ZNTL-20231231

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)


☒			根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或


☐			根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的關於從_的過渡期的過渡報告

委託文件編號：001-39263

Zentalis製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州

82-3607803

(述明或其他司法管轄權
公司或組織)

(税務局僱主
識別號碼)

百老匯1359號, 801套房

紐約, 紐約

(主要執行辦公室地址)

10018

(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號(212) 433-3791

根據該法第12(B)條登記的證券：


每個班級的標題	交易代碼	註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.001美元	ZNTL	納斯達克全球市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

(班級名稱)

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速文件服務器	☒	加速文件管理器	☐
非加速文件管理器：	☐	小型報告公司	☐
		新興成長型公司	☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據第12(B)條在該法案中，用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析T至§240.10D-1(B)。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，是，☐是，不是，是。☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值約為$1.5620億美元，基於納斯達克全球市場當天報道的28.21美元的收盤價。僅為本披露的目的，截至該日期註冊人的高管、董事和某些股東持有的普通股股份已被排除在外，因為這些持有人可能被視為關聯公司。

截至2024年2月22日，註冊人的已發行普通股數量為70,960,165.

以引用方式併入的文件

註冊人將在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交的與其2024年股東年會有關的最終委託書的部分通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K中。


		頁面
第一部分
第1項。	業務	1
第1A項。	風險因素	21
項目1B。	未解決的員工意見	65
項目1C.	網絡安全	65
第二項。	屬性	66
第三項。	法律訴訟	66
第四項。	煤礦安全信息披露	66

第II部
第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	67
第六項。	[已保留]	68
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	69
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	80
第八項。	財務報表和補充數據	80
第九項。	會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧	81
第9A項。	控制和程序	81
項目9B。	其他信息	82
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	83

第三部分
第10項。	董事、高管與公司治理	83
第11項。	高管薪酬	83
第12項。	某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東的事項	83
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	83
第14項。	首席會計費及服務	83

第四部分
第15項。	展示、財務報表明細表	83
第16項。	表格10-K摘要	87

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告中的10-K表格包含前瞻性陳述，其含義符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》(經修訂)和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條包含的前瞻性陳述安全港條款的含義。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“設計”、“目標”、“支持”、“推進”等術語來識別前瞻性陳述，“在軌道上”、“努力”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

•我們的競爭地位，包括與我們的競爭對手及其產品、候選產品和我們的行業有關的信息；

•我們對資本需求、額外資本需求、為未來現金需求融資、成本、費用、收入、資本資源、現金流、財務業績、盈利能力、納税義務、流動性、增長、合同義務、現金資源將為當前運營計劃提供資金的時間段、對財務報告的內部控制以及披露控制和程序的預期、預測和估計；

•我們的臨牀試驗能夠證明我們的候選產品的安全性和有效性，以及其他積極的結果；

•全球宏觀經濟環境以及通貨膨脹和利率上升；

•我們正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和重點，包括報告這些研究和試驗的數據，以及這些研究和試驗的時間和我們臨牀試驗開始登記的時間；

•我們對臨牀試驗將招募的患者數量的估計;

•我們候選產品的有益特性、安全性、有效性和治療效果；

•Azenosertib(ZN-C3)成為一流和最佳的潛力；

•ZN-d5具有同類最佳效力、選擇性和藥代動力學或PK特性的潛力；

•我們和我們的合作伙伴關於我們候選產品的開發、製造、供應、批准和商業化及其時機的戰略、計劃和期望；

•我們研究的設計以及從我們的研究中預期的信息和數據的類型以及預期的好處；

•我們獲得和保持任何營銷授權的能力，以及我們完成與此相關的上市後要求的能力；

•我們的合作者、許可人和被許可人支付的時間和金額，以及我們的合作和許可協議下的預期安排和好處，包括里程碑和版税；

•我們的流水線，包括其潛力，以及我們的相關研究和開發活動；

•我們的計劃與我們針對基因組高度不穩定的腫瘤的生物標記物濃縮策略有關，例如Cyclin E1陽性腫瘤、同源重組缺陷腫瘤和具有致癌基因突變的腫瘤；

•我們與我們的候選產品進一步開發相關的計劃，包括計劃時間表、潛在的註冊途徑以及我們可能尋求的其他適應症；

•我們有能力及時談判、確保和保持適當的定價、保險和報銷條款和流程，或者如果獲得批准，與我們候選產品的第三方付款人談判、確保和維持適當的定價、保險和報銷條款和流程；

•我們開發任何診斷工具的計劃，包括其成本；

•我們計劃評估更多的戰略機會，以最大限度地提高我們管道的價值；

•我們計劃推進我們正在進行的蛋白質降解劑計劃以及旨在抑制未披露靶點的新型小分子抑制劑的研究；

•我們計劃開發與其他療法相結合的候選產品；

•我們現有的合作，以及我們獲得和談判任何合作、許可或其他安排的能力，這些合作、許可或其他安排可能是開發、製造或商業化我們的候選產品所必需或需要的；

•我們研究、開發和商業化努力的時機和成功的可能性；

•預期里程碑的時間安排，包括我們首次為azenosertib申請新藥或NDA的時間安排及其公告；

•市場機會的大小為我們的候選產品；

•我們對批准和使用我們的候選產品作為第一、第二或後續治療線或與其他藥物聯合使用的期望；

•監管備案和批准的時間或可能性，包括我們為azenosertib提交的第一份NDA的目標時間；

•我們有能力獲得並保持監管部門對我們的候選產品的批准；

•美國、歐盟或歐盟和其他司法管轄區的現有法規和法規發展；

•我們的知識產權狀況，包括獲得和維護專利，與我們的專利和其他專有和知識產權有關的行政、法規、法律和其他程序的時間、結果和影響，以及這些程序的時間和解決辦法；

•我們的設施、租賃承諾和未來設施的可用性；

•會計準則和估計數、它們的影響及其預期完成時間；

•網絡安全和信息安全；

•預計將繼續依賴第三方，包括我們候選產品的開發、製造、供應和商業化；

•保險承保範圍；

•主要合同的預計履約期；以及

•需要僱用更多的人員，以及我們吸引和留住人員的能力，以及我們提供有競爭力的薪酬和福利的能力。

本年度報告Form 10-K中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-K年度報告的日期發表，受許多已知和未知的風險、不確定性、假設和其他重要因素的影響，包括下文“摘要風險因素”一節以及本Form 10-K年度報告題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”的章節以及本Form 10-K年度報告的其他部分。

由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此它們可能被證明是不準確的，您不應該依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果、財務狀況、業績或成就可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

ZENTALIS®其相關標識是Zentalis的註冊商標。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。本年度報告中以Form 10-K格式提供的所有網站地址僅供參考，並不打算作為活動鏈接或將任何網站信息納入本文檔。

行業和其他數據

這份Form 10-K年度報告包含行業、市場和競爭狀況數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及由第三方進行的行業和一般出版物以及研究調查和研究。行業出版物、研究報告和調查一般聲稱，它們是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們的內部數據和估計基於從貿易和商業組織以及我們所在市場的其他聯繫人那裏獲得的信息，以及我們管理層對行業狀況的瞭解。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或定義都沒有得到獨立消息來源的核實。

我們經營的行業由於各種因素而受到風險和不確定因素的影響，包括本10-K表格年度報告第一部分第1A項“風險因素”中所述的那些因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，包括本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”中所述的風險和不確定性。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

•我們的經營歷史有限，沒有任何產品被批准用於商業銷售，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

•自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

•我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

•我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品azenosertib(ZN-c3)和/或ZN-d5的成功，這兩種藥物目前正在進行臨牀試驗。如果我們不能及時完成這些候選產品的開發、審批和商業化，我們的業務將受到損害。

•我們候選產品的臨牀試驗可能不會顯示出令美國食品和藥物管理局(FDA)或其他類似的前美國監管機構滿意的安全性和有效性，或產生積極的結果。

•如果我們不能成功地開發生物標記物的診斷工具，使患者能夠選擇，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們候選產品的全部商業潛力。

•我們正在開發我們的候選產品，將其與其他療法結合使用，這將使我們面臨額外的風險。

•FDA和其他類似的前美國監管機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

•我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

•我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有平臺的能力。如果我們無法充分保護我們的知識產權和我們的專有平臺，或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，則其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務產生負面影響。

•我們現有的協作對我們的業務很重要，未來的許可證可能對我們也很重要，如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些安排不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

•我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

•在我們的行業中，人才的競爭尤為激烈。如果我們無法留住或聘用關鍵人員，那麼我們可能無法維持或發展我們的業務。

•不利的美國、全球、政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

•業務中斷可能會對我們的運營產生不利影響。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發針對癌症基本生物學途徑的小分子療法。我們的主要候選產品azenosertib(ZN-c3)是一種潛在的一流和最佳的WEE1抑制劑，用於晚期實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤。在多個正在進行的臨牀試驗中，Azenosertib正在作為單一療法和聯合療法進行評估。在臨牀試驗中，azenosertib耐受性良好，作為一種單一藥物在多種腫瘤類型中顯示出抗腫瘤活性，並與幾種化療主幹聯合使用。作為我們的azenosertib臨牀開發計劃的一部分，我們正在探索針對複製應激水平高的腫瘤的濃縮策略，例如Cyclin E1陽性腫瘤、同源重組缺陷腫瘤和具有癌基因驅動程序突變的腫瘤。我們還在開發一種bcl2抑制劑ZN-d5，與azenosertib聯合使用，我們相信我們是唯一一家在臨牀開發中同時擁有WEE1和bcl2抑制劑的公司。我們目前獨家授權或獨家擁有azenosertib和ZN-D5的全球開發和商業化權利。

我們還繼續利用我們在癌症生物學和藥物化學領域的廣泛藥物發現經驗和能力，即我們的集成發現引擎，來推進我們對未披露目標的蛋白質降解物的持續研究。我們相信，我們的候選產品有別於目前針對類似途徑的計劃，如果獲得批准，將有可能顯著影響癌症患者的臨牀結果。

戰略

我們的目標是成為一家領先的專注於腫瘤學的生物製藥公司。我們的戰略包括以下關鍵組成部分：

•迅速推進我們潛在的一流和一流的WEE1抑制劑azenosertib的臨牀開發，作為一種單一療法，朝着第一個監管批准的方向發展.到目前為止，我們的主要候選產品azenosertib在臨牀試驗中已經證明瞭在多種腫瘤類型中具有良好的安全性和單藥抗腫瘤活性，包括卵巢癌和子宮漿液性癌或USC。我們相信，在我們的DENALI（ZN-c3-005）試驗中，azenosertib作為鉑耐藥卵巢癌（PROC）的單藥治療，以及我們的TETON（ZN-c3-004）試驗中，azenosertib作為USC的單藥治療，可能會產生註冊數據。我們將於2025年上半年公佈DENALI的背線數據，並於2025年下半年公佈TETON的背線數據。我們預計在2026年提交首個azenosertib單藥治療婦科惡性腫瘤的NDA。

•執行我們的azenosertib臨牀開發戰略，建立azenosertib專營權. Azenosertib目前正在10多項正在進行和計劃進行的臨牀試驗中作為單藥治療和聯合治療（包括與化療和分子靶向藥物聯合治療）進行評估，涉及廣泛的腫瘤類型。我們相信，我們的azenosertib臨牀開發策略將使azenosertib能夠解決重大的未滿足需求，根據2023年的估計，美國和歐盟5國（法國、德國、意大利、西班牙和英國）每年的婦科和非婦科惡性腫瘤潛在可治療患者人羣為166，000例。

•執行我們針對具有高水平復制應激的腫瘤的azenosertib的患者富集策略.臨牀前模型顯示，具有高水平復制應激的腫瘤，如細胞週期蛋白E1陽性腫瘤、同源重組缺陷腫瘤和具有致癌驅動突變的腫瘤，對azenosertib的敏感性增加。我們的azenosertib患者富集策略包括（a）在DENALI試驗中評估細胞週期蛋白E1擴增和細胞週期蛋白E1免疫組織化學或IHC，（b）在MAMMOTH試驗中評估PARP標記物耐藥PROC（一種具有高水平復制應激的腫瘤），以及（c）評估BRAFV 600 E突變的轉移性結直腸癌或mCRC，一種具有高水平癌基因誘導複製應激的腫瘤類型，在我們與輝瑞公司合作的ZN-c3-016試驗中，或者輝瑞製藥我們相信，我們的azenosertib患者富集策略有可能使我們能夠確定從azenosertib中獲益最多的患者。

•推進我們潛在的同類最佳BCL-2抑制劑與azenosertib聯合用藥的臨牀開發.我們的BCL-2抑制劑ZN-d5被設計為具有同類最佳的效力、選擇性和PK特性。我們

我們將ZN-d5的臨牀開發集中在我們的臨牀試驗上，該試驗研究ZN-d5與azenosertib聯合治療複發性或難治性或R/R急性髓性白血病或AML。

•利用我們在癌症生物學和藥物化學領域的深厚專業知識和能力，推進我們的臨牀前項目.我們正在推進我們對蛋白質降解劑以及新型小分子抑制劑的研究，這些抑制劑旨在利用我們的集成發現引擎抑制未公開的目標。

•在我們現有的戰略合作伙伴關係下進行合作，並評估其他戰略機會，以最大限度地發揮我們的管道價值.我們與輝瑞、GSK plc或GSK和Dana-Farber癌症研究所或Dana Farber就azenosertib進行了開發合作，並於2024年1月將我們的ROR 1抗體-藥物偶聯物或ADC項目和ADC平臺授權給Immunome，Inc.，或免疫組。我們將繼續有選擇地評估與資產和能力與我們互補的合作伙伴的候選產品和研究計劃的額外戰略合作。

我們的管道

下表總結了我們的候選產品線：

我們的發展計劃

Azenosertib（WEE 1抑制劑）

Azenosertib是一種潛在的同類最佳和一流的口服小分子WEE 1抑制劑。WEE 1是一種DNA損傷反應激酶，其抑制作用會驅使癌細胞進入有絲分裂，而不能修復受損的DNA，導致細胞死亡，從而阻止腫瘤生長並可能導致腫瘤消退。目前，FDA還沒有批准WEE 1抑制劑。我們設計的azenosertib比其他靶向WEE 1的研究性治療更有優勢，包括更好的選擇性和PK特性。Azenosertib目前正在臨牀上作為單藥治療、與傳統化療和其他DNA損傷劑聯合治療以及與分子靶向藥物聯合治療晚期實體瘤和血液惡性腫瘤。我們的目標是在2026年提交我們的第一個用於婦科惡性腫瘤的azenosertib NDA。

以下臨牀試驗是azenosertib臨牀開發項目的一部分：

•Azenosertib治療鉑敏感性卵巢癌（PSOC）的臨牀試驗。我們計劃啟動一項臨牀試驗，評價azenosertib在PSOC患者中的一線維持治療。我們預計將於2024年下半年披露有關該試驗的更多細節，並於2025年啟動該試驗。

•單一療法-Cyclin E1驅動的高度漿液性卵巢癌、輸卵管或原發腹膜癌(HGSOC)的第二階段臨牀試驗(Denali-ZN-c3-005)。在第二階段臨牀試驗中，我們正在評估azenosertib作為單一療法用於Cyclin E1陽性的鉑耐藥HGSOC的患者。我們的Cyclin E1陽性濃縮策略得到了臨牀前數據的支持，這些數據表明Cyclin E1蛋白的高表達使癌細胞對azenosertib的抗腫瘤作用敏感，以及初步的回顧性臨牀數據，即Cyclin E1蛋白水平可能與抑制WEE1的臨牀益處有關。此外，在2023年4月，我們在2023年美國癌症研究協會(AACR)年會上公佈了臨牀前數據，表明azenosertib促進了Cyclin E1-High腫瘤細胞的癌細胞死亡體外培養並顯著抑制Cyclin E1的生長-高，患者來源，體內腫瘤模型。我們預計將在2025年上半年公佈這項試驗的背線數據。

•單一療法/聯合療法-1/2期臨牀試驗：作為單一療法和使用PARP抑制劑(PARPI)治療鉑耐藥卵巢癌(PROC)(MAMMOTH-ZN-C3-006)。我們正在評估azenosertib是一種單一療法，並與GSK的PARP抑制劑niraparib(ZEJULA)聯合使用®)，作為與GSK臨牀合作的一部分，在對PARPI治療失敗的proc患者進行的1/2期臨牀試驗中。這項臨牀研究得到了臨牀前數據的支持，這些數據表明，阿司諾替布和硝普利聯合治療卵巢癌可以產生協同殺傷細胞的作用。體內模特們。我們預計將在2024年下半年公佈這項試驗的背線數據。

•單一療法-複發性或持續性子宮漿液性癌(USC)的第二階段臨牀試驗(Teton-ZN-c3-004)。 Azenosertib目前正作為一種單一療法在南加州大學患者的2期臨牀試驗中進行評估。截至2022年9月14日的數據截止日期，共有43名患者入選並服藥。阿司諾司替布耐受性良好。最常見的治療相關不良事件(TRAE)是噁心(60.5%所有級別/9.3%三級或以上)、疲勞(46.5%所有級別/9.3%三級或以上)、腹瀉(37.2%所有級別/7.0%三級或以上)和嘔吐(32.6%所有級別/7.0%三級或以上)。FDA於2021年11月批准了對晚期或轉移性USC患者使用azenosertib的快速跟蹤治療，這些患者之前至少接受過一種以鉑為基礎的化療方案，用於治療晚期或轉移性疾病。我們相信，在這一患者羣體中的研究設計有可能支持在美國的登記。我們預計將在2025年下半年公佈這項試驗的背線數據。

•阿司諾司替聯合化療的1b期臨牀試驗(ZN-C3-002)。Azenosertib目前正在與紫杉醇、卡鉑、PLD和吉西他濱在四個獨立的隊列中進行聯合評估，這是一項針對PROC患者的1b期臨牀試驗。2023年5月25日，我們宣佈了這項1b期臨牀試驗的積極數據。在所有患者中，Azenosertib與多種化療相結合的耐受性很好，表現出令人鼓舞的臨牀活性，具有值得注意的客觀緩解率(ORR)和中位無進展生存期(MPFS)，但特別是在Cyclin E1陽性腫瘤患者中，這一亞組被認為預後較差，經化療治療後結果相對較差。共有115名患者參加了所有化療聯合組的研究。截至2023年4月10日，94人的回答可評估。在所有給藥方案中，氮塞替聯合紫杉醇的ORR最高，為50.0%(MPFS為7.4m；MDOR為5.6m)，其次是azenosertib加吉西他濱的ORR為38.5%(MPFS為8.3m，MDOR為6.2m)。AZenosertib聯合卡鉑的ORR為35.7%(MPFS為10.4M；MDOR為11.4M)，而AZenosertib聯合PLD的ORR為19.4%(MPFS為6.3M；MDOR為8.3M)。在有IHC可用組織的患者中，87%為Cyclin E1+(H評分>50)。IHC數據顯示，在可評估療效的患者羣體中，細胞週期蛋白E1+狀態與較高的ORR和較長的MPFS相關(ORR為40.0%比8.3%；MPFS為9.86vs3.25個月；HR=0.37；P=0.0078)，顯示了WEE1抑制與化療的潛在協同作用。在所有間歇給藥組中，最常見的≥3級TRAE(%)是血小板減少(27.5%)、中性粒細胞減少(25.5%)、貧血(15.7%)和疲勞(9.8%)。

每日連續給藥或每週間歇性給藥。在所有腫瘤類型中，74名患者接受持續給藥計劃，53名患者接受間歇給藥計劃。當在可比較的臨牀有意義的劑量水平下評估連續給藥和間歇給藥時，數據如下：與連續給藥相比，間歇給藥保持了安全性，並改善了氮諾司替布的耐受性。胃腸道症狀、疲勞感和血液學3級和4級的TRAE與持續給藥相似或有利。在間歇性隊列中沒有觀察到由於TRAE而中斷。由AUC測量的穩態暴露0-24，間歇給藥400 mg，連續給藥5天，停藥2天，與每天300 mg連續給藥相比，AUC增加了一倍以上，間歇給藥達到了比連續給藥更高的最大濃度水平。截至2023年6月2日，在接受間歇給藥的卵巢和USC聯合亞組患者中，確診的ORR為36.8%(7/19)，而接受連續給藥的患者的確認ORR為19.2%(5/26)。在接受間歇給藥的可評估療效的患者中，USC和卵巢癌的確認ORR分別為50%和30.8%。89%接受間歇給藥計劃的卵巢癌和南加州大學患者的目標病變比他們的基線掃描有所減少。在這一亞組中，接受間歇給藥計劃的患者的中位隨訪時間為4.4個月，截至2023年6月2日，63%(12/19)的患者仍在接受治療。2023年11月6日，我們公佈了這項試驗的最新數據。2023年10月25日在同一組患者(卵巢癌和南加州大學患者)中，2023年6月2日可進行應答評估的數據顯示，這些患者的ORR繼續為36.8%(7/19)。與2023年6月2日的數據相比，這一亞組患者的中位數隨訪時間增加到9.2個月，強積金計劃增加到6.5個月。截至2023年9月27日，通過增加可評估安全性的患者和更長時間的隨訪，azenosertib繼續顯示出良好的安全性和耐受性。我們預計在2024年下半年公佈這項試驗的最終結果。

•Azenosertib聯合化療治療復發或難治性骨肉瘤的1期臨牀試驗(ZN-C3-003)。我們在成人和兒童R/R骨肉瘤患者中完成了氮塞替布聯合吉西他濱的第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分。我們已經在該患者羣體中確定了建議的2期推薦劑量的氮烯舒替聯合吉西他濱，並觀察到了臨牀上有意義的活性。我們期望在一項由研究者發起的試驗中，繼續評估阿司諾替布聯合吉西他濱治療骨肉瘤的療效。我們從FDA獲得了治療骨肉瘤的阿司諾替布的孤兒藥物稱號和罕見兒科疾病稱號。我們預計將在2024年上半年公佈這項試驗的最終結果。

•Azenosertib聯合恩可拉非尼和西妥昔單抗(beacon方案)治療BRAF V600E突變轉移性結直腸癌的1/2期臨牀試驗(ZN-C3-016)。我們正在與輝瑞公司合作，在1/2期臨牀試驗中評估azenosertib聯合Enorafenib和西妥昔單抗(FDA批准的治療標準，稱為beacon方案)對BRAF V600E突變mCRC患者的療效。在臨牀前研究中，WEE1抑制在突變驅動的癌症中顯示出與許多靶向藥物的協同作用，並且在細胞系衍生的異種移植模型中，在信標方案中添加azenosertib增強了抗腫瘤活性。我們在2023年第一季度開始登記參加這項臨牀試驗，預計在2024年下半年公佈這項試驗的初步數據。

•阿司諾司替布聯合化療治療胰腺癌的1/2期臨牀試驗我們同意支持Dana Farber贊助的1/2期臨牀試驗，評估阿司諾替布和化療(吉西他濱)對胰腺癌患者的療效。

•阿奇諾替布、化療和培溴利珠單抗聯合治療三陰性乳腺癌的1/2期臨牀試驗。我們已同意支持由Dana Farber贊助的1/2期臨牀試驗，評估在TNBC患者中使用azenosertib、化療(卡鉑)和pembrolizumab。

鋅-d5(bcl2抑制劑)

逐步增加兩種藥物的劑量，以確定聯合用藥的劑量，這將在第二階段擴大隊列中進行評估(S)。這項研究預計將招募大約100名患者。這項臨牀試驗得到了臨牀前模型的支持，這些模型表明，ZN-d5與azenosertib的組合在包括R/R AML在內的幾個適應症中產生了顯著的活性增強，與將這兩種候選產品中的任何一種作為單一藥物顯示的活性相比。臨牀前模型也表明，ZN-d5與氮雜塞替聯合在小鼠中的耐受性良好。我們相信我們是唯一一家在臨牀開發中同時擁有WEE1和BCL-2抑制劑的公司。我們預計將在2024年下半年公佈這項試驗的初步數據。

集成發現引擎

我們目前還在利用我們的集成發現引擎推進對蛋白質降解劑和其他未披露目標的研究。我們的集成發現引擎使我們能夠在不到三年的時間內將我們的每個臨牀階段候選產品從最初的發現到研究性新藥申請或IND提交，在五年的時間裏總共有四個FDA批准的IND。我們首先根據一系列因素確定癌症的基本生物學途徑，包括通過先前的臨牀結果和影響大量患者羣體的能力來驗證該途徑，從而開始藥物發現過程。然後，我們分析針對這些癌症途徑的現有市場產品和正在開發的化合物，並評估它們的侷限性、有效性、安全性、耐受性、PK、患者便利性以及與其他療法結合使用的潛力。接下來，我們利用我們的藥物化學專業知識和對基於結構的藥物設計和靶向結構活性關係的廣泛瞭解來設計具有我們相信可以解決已上市產品或正在開發的其他化合物的觀察到的侷限性和次優藥物特徵的性能的候選產品，包括效力、溶解性、給藥途徑和PK屬性。

我們相信，克服這些限制也可能使我們能夠開發這些候選產品，以便與其他療法結合使用，包括如果獲得批准，與我們內部開發的候選產品一起使用。最後，我們努力生成臨牀前數據，以支持這些候選藥物在推動化合物進入臨牀開發之前，在我們預期的領先適應症中具有差異化的產品概況。

製造業

我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計在可預見的未來繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。我們要求我們的CMO生產活性藥物物質和成品藥物，符合現行的良好生產規範或cGMP以及所有其他適用的法律和法規。我們與我們的CMO保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。

我們已經聘請CMOS製造、包裝、標籤和分銷氮氮塞替布和ZN-D5，用於臨牀前和臨牀使用。我們以購買訂單的方式從這些CMO獲得臨牀試驗供應，並沒有制定長期供應安排。雖然我們目前還沒有為這兩種候選產品的供應鏈每個組成部分提供多餘供應的合同安排，但我們目前通過庫存管理減輕了azenosertib和ZN-D5的潛在供應風險。更廣泛地説，對於我們的每一種候選產品，我們打算在尋求監管部門批准之前，確定和資格更多的製造商來提供原材料、活性藥物和藥品。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。雖然我們相信我們的候選產品、開發能力、經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法競爭。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和

老牌公司。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。我們相信，如果我們的任何候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素將包括功效、可組合性、安全性、便利性、成本、針對這些產品的促銷活動水平以及知識產權保護。

偶氮塞替布

Aprea Treateutics，Inc.，或Aprea，已披露它正在對選擇性WEE1抑制劑APR-1051(以前的ATRN-W1051)進行臨牀評估。APR-1051最初由Atrin製藥公司開發，Atrin製藥公司於2022年5月被Aprea收購。Aprea披露，它在2024年2月提交了APR-1051的IND，在FDA批准IND之前，它計劃在2024年上半年啟動APR-1051的1/2a期劑量遞增試驗，作為對具有明確基因和/或分子特徵的患者的單一療法。德生物製藥公司披露，它正在對選擇性WEE1抑制劑Debio 0123進行臨牀評估，該藥物既是單一療法，也是與卡鉑或倫雷替布(Repare Treateutics Inc.開發的PKMYT1抑制劑RP-6306)聯合治療晚期實體腫瘤的藥物。Impact Treeutics公司披露，它正在研究WEE1抑制劑IMP7068，目前正處於晚期實體腫瘤的第一階段試驗。首耀控股披露，它正在研究WEE1抑制劑SY-4835，這是一項針對晚期實體瘤患者的第一階段試驗。薛定諤公司透露，它正在評估多種選擇性WEE1抑制劑，包括SGR-3515，作為治療婦科癌症和其他實體腫瘤的潛在單一療法或聯合療法。薛定諤透露，其WEE1項目目前處於臨牀前開發階段，計劃在2024年上半年提交SGR-3515的IND，並在2024年啟動候選項目的第一階段研究。Acrivon治療公司透露，它正在開發和評估一種雙WEE1/PKMYT1抑制劑，作為治療實體腫瘤的單一療法，目標是在2024年第一季度提交IND。藥明康德透露，WEE1抑制劑SC0191目前處於臨牀前開發階段，計劃研究SC0191作為晚期實體瘤的單一療法。幾家公司/機構也在進行WEE1蛋白質降解劑的臨牀前開發，包括Dana Farber、Degron Treeutics、GluBio Treeutics、嘉泰天清製藥集團、Neox Biotech和百時美施貴寶公司。這些實體都沒有公開設定在各自的WEE1降解器項目中提交IND的時間表。

鋅-d5

艾伯維公司，或稱艾伯維，已經開發並獲得了監管部門的批准®)，一種用於治療血液系統惡性腫瘤的bcl2抑制劑。AbbVie還在臨牀上評估Navitoclax(ABT-263)，它不僅抑制bcl2，而且抑制bclxl和bclw，用於治療骨髓纖維化，作為單一療法或與其他化療藥物如JAK抑制劑ruxolitinib聯合使用。Ascentage Pharma正在對選擇性bcl2抑制劑Lisaftoclax(APG-2575)進行臨牀評估，該藥既是單一療法，也是與其他藥物聯合治療多發性血液系統惡性腫瘤和實體瘤的藥物。百濟神州公司正在對Sonrotoclax(BGB-11417)進行臨牀評估，Sonrotoclax是一種選擇性bcl2抑制劑，用於治療血液系統惡性腫瘤，作為單一療法或與其他藥物聯合使用。

知識產權

我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術和候選產品相關的技術訣竅和持續的創新來發展、加強和保持我們的專有地位。此外，我們計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長或調整(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算，或理解我們的許可人和被許可人打算在可能的情況下尋求專利保護，涵蓋物質的組成、使用方法、劑量和配方。我們，我們的許可人或被許可人也可以申請專利

在製造和藥物開發過程和技術方面的保護。獲得和維護專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們、我們的許可人或被許可人可能無法為我們在世界各地的物質組成、使用方法、劑量和配方、製造和藥物開發過程和技術獲得專利保護。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早的非臨時或PCT申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，針對FDA批准的產品或要求FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為“專利期限延長”。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早的非臨時或PCT申請日期起20年，外加根據國內法律可能獲得的任何期限的延長。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們任何未決的專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，我們也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效、被視為不可執行或被規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，針對該產品的任何專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

許可內專利和專利申請

我們的全資子公司Zeno Management，Inc.，或ZMI，已經在美國和包括歐洲、日本和中國在內的全球許多其他主要司法管轄區獨家許可或是針對我們的技術的已頒發專利和專利申請的所有者/受讓人。針對azenosertib和ZN-D5的某些已頒發專利和專利申請已從Recurium IP Holdings，LLC或Recurium IP獨家授權。有關我們與Recurium IP的許可協議的更多信息，請參見第二部分，第7項。本年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可證協議和戰略合作”。

針對我們的WEE1抑制劑計劃(包括azenosertib)的已頒發專利的預期到期日為2038至2044年，外加根據國家法律可獲得的任何延長或調整期限。針對我們的BCL-2抑制劑計劃(包括ZN-D5)的專利或可能從任何專利申請中頒發的專利的預期到期日為2039至2044年，外加根據國家法律可獲得的任何延長或調整期限。然而，不能保證任何懸而未決的專利申請都會發布。此外，不能保證我們將受益於任何專利期限的延長或對任何已發佈專利的期限的有利調整，或未來任何未決專利申請可能發佈的專利。

適用當局，包括美國的FDA和美國專利商標局(USPTO)，可能不同意我們對是否應批准此類專利期限延長或調整的評估，如果批准，他們可能會批准比我們要求的更有限的延長或調整。

商標

我們的商標組合包括ZENTALIS商標和風格化的“Z”商標，這兩個商標都在美國以及主要的外國市場註冊，包括歐盟、英國、日本和中國。

此外，我們依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可機會來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問之間的保密和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與員工或第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

許可協議和戰略協作

Recurium IP Holdings，LLC許可協議

2014年12月，我們的全資子公司Zeno PharmPharmticals，Inc.與Recurium IP簽訂了許可協議或Recurium協議，該協議隨後進行了修訂，根據該協議，Zeno PharmPharmticals，Inc.獲得了Recurium IP擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於治療或預防疾病(提供止痛除外)的藥品。在本年報於10-K其他地方披露若干公司重組後，我們的全資附屬公司ZMI成為Rurium協議的Zentalis締約方。ZMI根據《遞歸協議》獨家許可的知識產權包括某些涵蓋azenosertib和ZN-d5的知識產權。見第二部分，第7項。本年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可證協議和戰略合作”以獲取更多信息。

輝瑞開發協議

2022年4月，我們與輝瑞公司達成了一項開發協議，以合作推進azenosertib的臨牀開發。我們沒有給予輝瑞任何經濟上的所有權或對azenosertib或我們產品線其餘部分的控制權。2022年10月，我們宣佈了與輝瑞公司的首次臨牀開發合作，啟動了一項針對BRAF V600E突變mCRC患者的1/2期劑量遞增研究，該研究聯合Enorafenib和西妥昔單抗(FDA批准的治療標準，稱為beacon方案)。

葛蘭素史克臨牀試驗合作與供應協議

2021年4月，我們與葛蘭素史克簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們正在評估azenosertib和niraparib的組合，niraparib是GSK的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，用於治療前列腺癌患者。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。

免疫組許可協議

2024年1月5日，我們與免疫公司簽訂了一項獨家的全球許可協議，根據該協議，免疫公司獲得了美國ZPC-21(現在稱為IM-1021)、一種具有同類最佳潛力的臨牀前ROR1 ADC以及我們的專有ADC平臺技術的許可。見第二部分，第7項。《管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--許可協議和戰略合作》，以獲取更多信息。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA或生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

•根據FDA的良好實驗室規範或GLP要求和其他適用法規完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；

•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀站點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；

•根據良好臨牀實踐或GCP的要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的藥物的安全性和有效性；

•在所有關鍵試驗完成後向FDA提交NDA/BLA；

•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

•令人滿意地完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估對cGMP要求的遵守情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度，並可能對選定的臨牀研究地點和贊助商進行檢查，以評估對GCP的遵守情況；以及

•FDA審查和批准NDA/BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。

在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND包括動物和動物的結果體外培養評估產品的毒理學、PK、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以發現嚴重和意外的可疑不良反應，來自其他研究的結果表明暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

•第一階段：最初將候選產品引入健康的人體受試者或患有目標疾病或條件的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在一些治療嚴重或危及生命的疾病(如癌症)的產品中，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體試驗通常在患者身上進行。

•第二階段：將候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。

•第三階段：候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行上市後要求，包括第4階段研究，作為批准NDA/BLA的條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可以在提交IND之前、在第一階段結束時、在第二階段結束時以及在提交NDA/BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。或者，計劃進行第二階段註冊研究的贊助商將利用第一階段試驗結束時的會議討論第一階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的第二階段註冊研究計劃。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為NDA/BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交一份

NDA/BLA需要支付大量的使用費；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不評估NDA/BLA的使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在接受備案申請之前，食品和藥物管理局在提交後的頭60天內對所有國家發展機構/BLA進行初步審查，以確定其是否足夠完整，以允許進行實質性審查，因為不完整可能導致拒絕提交。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA/BLA的備案。在這種情況下，必須重新提交NDA/BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交申請，FDA將審查NDA/BLA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案或PDUFA指南，FDA的目標是從標準NDA/BLA提交之日起10個月內，讓一個新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

如果FDA認為新藥的益處/風險存在問題，他們可以將新藥申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA/BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA/BLA之前，FDA通常會檢查贊助商和一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA對NDA/BLA進行評估後，它將發佈批准信或完整的回覆信。批准信授權該藥物的商業營銷，提供特定適應症的處方信息，並概述具有里程碑日期的上市後要求。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA/BLA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交NDA/BLA，或解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA/BLA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症(S)，並可能對該產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA/BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。一旦藥物獲得批准，如果沒有保持上市前和上市後要求的合規性，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求上市後要求，包括一個或多個階段4上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA/BLA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現該藥物在兒科臨牀試驗完成之前已準備好在成人身上批准使用，或者需要在完成之前收集額外的安全性或有效性數據

兒科臨牀試驗開始。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。

快速通道指定

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動。關於快速通道產品，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動審查NDA/BLA的部分，如果贊助商提供了提交NDA/BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA/BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA/BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。

突破性治療指定

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括FDA高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道指定或突破性治療指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。

優先審查

如果候選產品有可能在治療、診斷或預防疾病方面比市場上的產品有顯著改進，則NDA/BLA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在FDA接受提交日期的六個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新的分子實體NDA或原始BLAS的時間為十個月。

加速審批

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果，並可能要求在批准加速批准之前進行此類驗證性臨牀試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者此類研究未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品有資格參加其中一項或多項計劃，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物名稱

根據美國《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。申請人必須在提交NDA/BLA之前申請孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供有限贈款資金的機會、研究税收優惠和用户費用減免。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性。這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA/BLAS，在自批准之日起七年內銷售FDA定義的相同疾病或狀況的相同藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得批准，要麼是針對相同疾病或狀況的不同產品，要麼是針對不同疾病或狀況的相同產品。如果競爭對手獲得了同一種藥物的批准，或者如果該藥物被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的疾病或疾病，則孤兒獨佔也可能在七年內阻止一種產品的批准。如果一種被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，用於治療一種比指定範圍更廣的疾病或疾病，它可能沒有資格獲得孤兒獨家專利。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓給另一發起人，包括通過出售的方式。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

在本計劃中，“罕見兒科疾病”是指(A)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(B)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。國會只批准了2024年9月30日之前的罕見兒科疾病優先審查券計劃。因此，在該日期之後批准的營銷申請的贊助商將不會收到代金券，除非國會在該日期之前重新授權罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。然而，即使該計劃沒有重新授權，如果候選藥物在2024年10月1日之前獲得罕見兒科疾病指定，如果指定藥物的申請在2026年10月1日之前獲得FDA批准，則該藥物上市申請的發起人將有資格獲得代金券。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商和

他們的分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。隨後發現的產品先前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的AE，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性風險;或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；

•罰款、警告信或無標題信；

•臨牀堅持臨牀研究；

•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；

•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；

•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；

•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；

•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或

•禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為申請人提供了五年的美國境內非專利營銷排他期，以獲得對新化學實體的保密協議的批准。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

2010年3月簽署成為法律的《2010年患者保護和平價醫療法案》，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，或統稱為《ACA》，其中包括一個副標題，稱為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，簡稱BPCIA。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能不會批准生物相似產品，直到參考產品首次獲得許可之日起12年。這12年的專有期被稱為參考產品專有期，禁止批准生物相似產品，但特別是不阻止根據完整的BLA批准競爭產品(即，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明該產品的安全性、純度和有效性)。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。該法律還包括一個廣泛的程序，讓創新者生物和生物相似物製造商在批准生物相似物之前就專利侵權、有效性和可執行性提起訴訟。

外國政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗、營銷授權、上市後要求以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售候選產品之前獲得外國監管機構的必要批准。一個監管機構的批准並不能確保其他司法管轄區的監管機構也批准。審批過程因國家而異，可能涉及FDA要求之外的額外測試，並且可能比FDA批准的時間長或短。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他事項外，可能會被處以罰款或經營限制。

其他醫保法

藥品和醫療器械製造商受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於美國聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、消費者欺詐、價格報告和透明度法律和法規，以及美國以外司法管轄區的類似州和外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外的報告義務和監督

公司誠信協議或其他協議，以解決不遵守這些法律、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。任何新批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，承保範圍確定過程可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證將始終如一地應用承保範圍和充分的補償或首先獲得足夠的補償。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

第三方付款人越來越多地減少對藥品和服務的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對保險和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為具有成本效益的產品，不能保證即使有保險也能確定適當的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，ACA簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。例如，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；擴大了製造商的醫療補助回扣責任，將醫療補助管理保健組織支付的藥品包括在內；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施了一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。

自ACA頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革，包括對提供者的醫療保險付款的總體減少，這將在2032年之前一直有效，如果沒有額外的國會行動。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限。此前，回扣上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出和頒佈了立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。最重要的是，2022年8月16日，2022年通貨膨脹削減法案（IRA）簽署成為法律。該法規標誌着自2010年通過ACA以來國會對製藥行業採取的最重要行動。除其他事項外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（如適用，某些製造商於2023年首次到期）;並以新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋範圍差距折扣計劃。《****法》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是管制來執行其中許多規定。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的十種藥品名單。 HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指南，儘管醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但很可能是重大的。

FDA批准和監管伴隨診斷

如果安全有效地使用治療藥物取決於體外培養診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據該指南，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果該配套診斷設備沒有獲得批准或批准該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。的回顧體外培養因此，伴隨着對我們癌症治療方法的審查，可能需要協調FDA的藥物評估和研究中心以及FDA的設備和放射健康中心體外診斷和放射健康辦公室的審查。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。

除非適用豁免，否則在美國商業分銷的每一種醫療器械通常都需要FDA批准510(K)上市前通知，或批准上市前批准，或PMA申請。根據FDCA，醫療器械被分為三類--I類、II類或III類--取決於與每個醫療器械相關的風險程度，以及確保其安全和有效性所需的製造商和監管控制的程度。雖然大多數I類設備-通常對用户構成低風險的設備-不受510(K)上市前通知要求的限制，但大多數II類設備的製造商必須根據FDCA第510(K)節向FDA提交上市前通知，請求允許以商業方式分銷該設備。FDA允許商業銷售受510(K)上市前通知約束的設備通常被稱為510(K)許可。被FDA認為構成最大風險的設備，或具有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術的設備，自動被歸入III類，需要PMA批准，除非根據從頭開始“這是一條進入市場的途徑，為低到中等風險的新型醫療設備提供了一條途徑，基本上不等同於謂詞設備。

為了獲得510(K)許可，製造商必須向FDA提交上市前通知，證明擬議的設備與市場上已有的預測設備“基本等同”。判定設備是指不受上市前批准的合法銷售設備，即在1976年5月28日之前合法銷售的設備(修訂前設備)，不需要PMA的設備，已從III類重新分類為II類或I類的設備，或通過510(K)過程發現基本等同的設備。如果FDA同意該設備基本上相當於目前市場上的預測設備，它將批准510(K)批准該設備的商業營銷。如果FDA確定該裝置與先前批准的裝置“實質上不等同”，則該裝置自動被指定為III類裝置。然後，設備贊助商必須滿足更嚴格的PMA要求，或通過從頭開始“過程。

PMA流程比510(K)上市前通知流程要求更高，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致重大的民事和/或刑事處罰和數據處理限制

環境、社會和治理(ESG)

社交

Zentalis的目標是推動積極的社會影響，包括通過我們的治療方法和我們對多樣性、公平和包容性(DE&I)的關注來改善癌症患者的生活。下面是幾項展示我們對社會影響的關注的倡議：

•安全問題。我們把患者和員工的安全和福祉放在首位。我們的員工每年都會接受關於一般安全、現場實驗室安全程序、質量保證和標準操作程序的培訓，以幫助確保我們管理風險和安全運營。我們繼續評估我們的做法，以解決我們的員工的健康和福祉。

•下標(&I)。我們致力於成為一個機會均等的僱主，並在我們的整個業務中加強DE&I。我們為我們在整個公司和我們的管理團隊中培養的性別多樣性感到自豪。根據受聘時收集的數據，我們超過50%的員工自認為是女性，超過50%的副總裁及以上自認為是女性，超過50%的高管團隊自認為是女性。根據最近收集的數據，在我們的六名董事會成員中，有三名自稱是女性或來自不同的種族或民族。我們打算繼續發展我們的DE&I實踐，並提高我們員工的績效。我們的商業行為和道德準則禁止歧視任何受保護的羣體，我們的員工定期參加反騷擾培訓。

•薪酬和福利。我們致力於建設一支優秀的團隊，並努力提供具有競爭力的薪酬，包括工資、獎金和股權獎勵，以及吸引和留住頂尖人才的福利，以支持我們的業務目標，幫助實現我們的戰略目標，併為我們的股東創造價值。我們每年正式審查員工的表現，並根據某些目標的實現情況提供業績增長、獎金支付和年度股權獎勵。除了提供醫療、牙科、視力、401(K)與公司匹配、醫療保健和家屬護理的靈活支出、人壽保險以及短期和長期殘疾等福利外，我們還提供工作/生活平衡福利和員工發展機會。這些措施包括靈活的休假時間、自願的人壽-疾病-意外保險、健康挑戰和現場健康食品選擇。我們還舉辦了各種全公司範圍的活動，旨在支持同志情誼，鼓勵團隊合作。2021年，我們完成了根據Zentalis PharmPharmticals，Inc.2020員工股票購買計劃為所有選擇參與的全職員工提供的第一個招股期-我們為提供這一福利感到自豪，我們相信這有助於培養我們的企業文化，並鼓勵我們朝着共同的業務成功而合作。

人力資本管理

截至2023年12月31日，Zentalis擁有168名全職員工，他們都在美國。我們相信我們的員工技能很高，36%的員工擁有醫學博士或藥學博士學位。在這些全職員工中，有124名員工從事研發活動。這些員工都沒有工會代表，也沒有任何集體談判協議涵蓋的範圍。

Zentaris依靠熟練、創新和充滿激情的員工來開展我們的研究、開發和業務活動。生物製藥行業競爭非常激烈，招聘和留住員工對我們業務的持續成功至關重要。如上所述，為了吸引、維持和激勵我們雄心勃勃的專業團隊，我們的目標是提供有競爭力的薪酬和福利、協作的工作環境、持續的技能發展計劃、有吸引力的職業發展機會和重視DE&I的文化。在Zentaris，我們努力讓每個人的聲音都被聽到，讓工作有意義，讓員工跳出框框思考。

環境

Zentaris的目標是將我們業務對環境的影響降至最低，目標是成為“綠色化學家”，在實驗室中謹慎地應用我們的科學，以有效地利用和節約寶貴的資源。我們鼓勵所有員工通過回收和其他節能措施來減少浪費和排放。以下是我們關注環境影響的幾項舉措：

•我們以負責任的方式優先處理所有危險材料和廢物；遵守關於儲存、處理和處置危險、易燃、化學或生物廢物的嚴格協議。

•我們的員工被要求及時報告任何已知或懷疑違反環境法律的行為，或者任何可能導致危險材料排放或排放的事件。

•我們在所有設施中都有回收常規可回收物品和實驗室垃圾的協議。

此外，我們還受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。

治理

Zentalis將促進公平、透明和高效的商業實踐的治理系統和政策放在首位。以下是一些舉措，展示了我們對良好治理的關注：

•我們的董事會和執行領導團隊負責監督所有ESG問題。

•我們有員工培訓、程序和政策，對員工進行數據隱私和網絡安全方面的培訓。培訓定期進行，涵蓋威脅和網絡釣魚風險。我們還制定了明確的信息安全事件應對計劃，旨在幫助Zentaris檢測和管理網絡安全事件。見第I部分，項目1C。“網絡安全”獲取更多信息。

•我們通過了《商業行為和道德準則》，並定期就各種相關主題進行培訓，包括內幕交易合規和反騷擾。

企業信息

我們最初成立於2014年12月，名為Zeno PharmPharmticals，Inc.，是特拉華州的一家公司。結合公司重組，特拉華州有限責任公司Zeno Pharma，LLC成立，並於2017年12月根據合併協議收購了Zeno PharmPharmticals，Inc.。這次合併的結果是，Zeno製藥公司成為Zeno製藥公司的全資子公司。2019年12月，Zeno Pharma，LLC更名為Zentalis PharmPharmticals，LLC。2020年4月，關於我們的首次公開募股，Zentalis PharmPharmticals，LLC根據法定轉換被轉換為特拉華州的一家公司，並將其名稱更改為Zentalis PharmPharmticals，Inc.。

可用信息

我們的互聯網地址是www.zentalis.com。在我們的投資者關係網站https://ir.zentalis.com/，上，我們向投資者免費提供各種信息，包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、我們年度股東大會的委託書以及對這些報告的任何修訂，在我們以電子方式將這些材料提交或提供給美國證券交易委員會後，儘快在合理可行的範圍內提供這些信息。我們網站上的信息不是本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告的一部分。美國證券交易委員會還維護着一個網站，其中包含有關發行人的報告、委託書和其他信息，這些發行人和我們一樣，以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為https://www.sec.gov.

第1A項。風險因素

在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括本年度報告Form 10-K中其他部分以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分中的綜合財務報表和相關説明。如果發生上述任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閲“關於前瞻性陳述的告誡”。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。由於某些重要因素，包括下文所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，沒有任何產品被批准用於商業銷售，這可能會使您難以評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源和努力來組織和配備我們的公司、業務規劃、執行合作伙伴關係、籌集資金、發現、確定和開發潛在的候選產品、保護相關的知識產權以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，包括正在進行的azenosertib和ZN-D5的臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力獲得市場批准、按商業規模生產產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們未來的成功或生存能力。

此外，我們可能會遇到臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素和風險。我們還可能需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

自我們成立以來，我們在每個報告期都出現了淨虧損，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入，我們主要通過私人融資、首次公開募股(IPO)和普通股的後續公開發行來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了2.923億美元和2.371億美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.886億美元。我們的虧損主要是由於研究和開發我們的候選產品所產生的費用，以及我們在建設我們的業務基礎設施時產生的管理和行政成本以及其他費用。我們預計，即使有的話，也需要幾年時間才能擁有商業化的產品，並從產品銷售中獲得收入。即使我們成功地獲得了一個或多個候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計在發現、開發和營銷其他潛在產品時，我們將繼續產生大量的研發和其他費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續進行研究和開發工作，並尋求獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們產生的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本以及我們實現和保持盈利的能力產生不利影響。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現一系列目標的能力。

我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功發現、開發和商業化。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計未來幾年不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們或任何未來合作者實現一系列目標的能力，包括：

•成功和及時地完成我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，包括azenosertib和ZN-d5以及任何其他未來的候選產品，並滿足相關成本，包括由於公共衞生緊急情況、美國和全球經濟問題(如通貨膨脹和利率上升)或持續的軍事衝突等原因導致的臨牀前研究或臨牀試驗延遲所導致的任何不可預見的成本；

•如果適用，與我們的候選產品或任何其他未來候選產品相關的生物標誌物的診斷工具的可用性或成功開發；

•建立和維護與CRO和臨牀站點的關係，以便在美國和國際上開發我們的候選產品，包括azenosertib和ZN-d5，以及任何其他未來的候選產品；

•對於我們成功完成臨牀開發的任何候選產品，及時收到適用監管機構的上市批准；

•維護上市審批，包括向適用的監管機構作出任何必要的上市後審批承諾；

•為我們的候選產品開發高效和可擴展的製造流程，包括獲得適當包裝以供銷售的成品；

•與第三方建立和維護在商業上可行的供應和製造關係，這些關係可以在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發，並滿足市場對我們開發的候選產品的需求(如果獲得批准)；

•在獲得任何營銷批准後成功進行商業啟動，包括開發商業基礎設施，無論是在內部還是與一個或多個合作者合作；

•在我們的候選產品獲得上市批准後，繼續保持可接受的安全狀況；

•患者、醫學界和第三方付款人對我們的產品候選產品的商業認可；

•確定、評估和開發新的候選產品；

•在美國和國際上獲得、維護和擴大我們的知識產權，包括專利、商業祕密和專有技術，以及監管排他性；

•保護我們在知識產權組合中的權利；

•抵禦第三方幹擾或侵權索賠(如果有的話)；

•在開發、製造或商業化我們的候選產品所必需或需要的任何合作、許可或其他安排中協商有利條件；

•為我們開發的候選產品獲得醫院、政府和第三方付款人的適當定價、覆蓋和報銷；

•應對任何相互競爭的療法以及技術和市場發展；以及

•吸引、聘用和留住人才，特別是在當前的勞動力市場。

我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發工作、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們啟動和進行azenosertib、ZN-D5和我們任何其他候選產品的臨牀試驗並尋求上市批准的情況下。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。我們的開支可能會增加

如果FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，這將超出我們的預期。我們還可能與某些診斷公司合作，為與我們的候選產品和任何未來候選產品相關的生物標記物開發、製造和供應診斷工具而產生成本。其他意想不到的成本也可能出現。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，包括azenosertib和ZN-d5，我們預計將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際數量。作為一家上市公司，我們也已經並預計將繼續承擔與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續業務。

截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物和有價證券4.829億美元。根據目前的業務計劃，我們認為，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們2026年的運營費用和資本支出需求提供資金，但不足以為完成候選產品開發所需的所有活動提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期的更快地使用我們的可用資本資源。不斷變化的環境，其中一些可能超出我們的控制，可能導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，我們可能需要比計劃的更快地尋求額外的資金。

我們將大部分現金及現金等價物存放於主要美國及跨國金融機構的賬户中，而我們於若干該等機構的存款超過保險限額。市場條件會影響這些機構的生存能力。如果我們持有現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本獲得未保險的資金。任何無法獲取或延遲獲取該等資金的情況均可能對我們的業務及財務狀況造成不利影響。

我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或根本無法獲得。突發公共衞生事件、美國和全球經濟問題、全球供應鏈中斷、國際政治不穩定、通脹和利率上升或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲得資金的能力產生不利影響。我們未能按需或按可接受的條款籌集資金，將對我們的財務狀況及我們推行業務策略的能力產生負面影響，我們可能不得不延遲、縮小範圍、暫停或取消一項或多項研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品azenosertib和/或ZN-d5的成功，這些產品目前正在臨牀試驗中。如果我們不能及時完成這些候選產品的開發、獲得批准並將其商業化，我們的業務將受到損害。

我們未來的成功取決於我們及時完成臨牀試驗、獲得上市批准併成功商業化我們的主要候選產品的能力。我們在候選產品的研發上投入了大量的精力和財力，這將需要額外的臨牀開發、額外的臨牀、臨牀前和製造活動、政府監管機構的營銷批准、大量的投資和重大的營銷工作，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得FDA和/或類似的美國前監管機構的上市批准之前，我們不得銷售或推廣任何其他候選產品，並且我們可能永遠不會獲得此類上市批准。

我們的主要候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾點：

•成功並及時完成我們正在進行和計劃中的臨牀試驗;

•維護和建立與CRO和臨牀研究中心的關係，以便在美國和國際上對我們的候選產品進行臨牀開發;

•臨牀試驗中觀察到的AE的頻率和嚴重程度;

•有效性、安全性和耐受性特徵符合FDA和/或任何類似的美國前監管機構的上市批准要求;

•及時收到相關監管機構的上市批准;

•向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾的程度；

•如果適用，與我們的候選產品或任何其他未來候選產品相關的生物標誌物的診斷工具的可用性或成功開發；

•與第三方原料藥和製劑供應商和生產商維持現有的供應安排或建立新的供應安排，以用於我們候選產品的臨牀開發;

•與第三方製造商維持現有的或建立新的規模化生產安排，以獲得適用於我們候選產品（如果獲得批准）商業銷售的成品，包括我們正在與候選產品一起測試的藥物供應;

•獲得並維護我們在美國和國際上的知識產權，包括專利、商業祕密和專有技術，以及監管排他性;

•保護我們在知識產權組合中的權利；

•在任何市場批准後成功開展商業銷售；

•在任何上市批准後的持續可接受的安全概況；

•患者、醫學界和第三方付款人的商業承兑；以及

•我們與其他療法競爭的能力。

我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到市場批准，我們可能無法繼續運營。

我們已經並可能在未來與第三方合作，對我們可能開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果這些合作中的任何一項都不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們已經並可能在未來為我們的一個或多個候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。例如，我們正在與輝瑞、葛蘭素史克和Dana Farber合作開發azenosertib，我們將ZPC-21、我們的臨牀前ROR1 ADC和我們的ADC平臺技術授權給免疫公司。在我們未來可能達成的任何合作安排中，我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司和生物技術公司。如果我們與第三方達成任何合作安排，這些協議可能會限制我們對我們的合作者用於我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發和商業化的資源的數量和時間的控制。我們不能預測我們已經加入或可能加入的任何合作的成功。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

涉及我們的研究計劃、我們的候選產品以及我們可能開發的任何未來研究計劃或候選產品的合作給我們帶來了以下風險：

•協作者在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。

•協作者不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，也可能基於臨牀試驗結果、協作者的戰略重點或市場考慮因素的變化(包括業務部門或開發功能的出售或處置)、可用的資金或外部因素(如轉移資源或創造相互競爭的優先事項的收購或業務合併)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。如果發生這種情況，我們可能需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。

•合作者可能會推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，以不安全的方式在臨牀試驗中使用我們的候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。

•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品。

•在某些盡職義務的約束下，對一個或多個產品擁有營銷和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品。

•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或者可能以可能危及我們的專有信息或使我們的專有信息失效或使我們面臨潛在訴訟的方式使用專有信息。

•協作者可能擁有或共同擁有我們通過與他們合作而產生的產品的知識產權，在適用的情況下，我們不會擁有將協作知識產權商業化的獨家權利。

•我們的合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。

•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些權利，包括如果我們經歷控制權的變更。

•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。

•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。

•合作者可能無法遵守適用的法律、法規和指南，包括良好的實踐質量指南和法規，包括GLP、GCP和cGMP，或類似的前美國要求，或無法確保FDA或類似的前美國監管機構批准臨牀開發計劃。

•我們可能要求我們的合作者提供某些監管、臨牀、製造、財務和其他信息，如果不及時或根本不提供這些信息，可能會影響我們實現業務目標和/或遵守適用法律、法規和指南的能力。

如果我們沒有收到我們在這些協議下預期的資金或其他資源，我們的候選產品開發可能會延遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會延遲，或我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。本報告中描述的與產品開發、上市批准和商業化相關的所有風險均適用於我們合作者的活動。

我們未來可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發我們可能開發的任何候選產品，並將其商業化。這些和其他類似的關係可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作伙伴可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法將這些交易成功地與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。

我們的長期前景在一定程度上取決於發現、開發和商業化更多的候選產品，這些產品可能會在開發中失敗或遭受延誤，從而對其商業生存能力產生不利影響。

我們未來的經營業績取決於我們成功地發現、開發、獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化的能力，而不是我們目前在臨牀開發中擁有的產品。候選產品在臨牀前和臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，候選產品的歷史失敗率很高。

候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。

我們可能開發的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

•產生足夠的數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；

•獲得啟動臨牀試驗的監管許可；

•與必要的各方簽訂進行臨牀試驗的合同；

•成功招募患者，並及時完成臨牀試驗；

•及時生產足夠數量的候選產品以供臨牀試驗使用；以及

•正在進行臨牀試驗。

即使我們成功地將任何其他候選產品推向臨牀開發，它們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將我們的其他候選產品商業化或產生可觀的收入。

FDA和其他類似的前美國監管機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。前美國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和其他類似的前美國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了對我們候選產品的任何監管申請的批准，FDA和其他類似的前美國監管機構可能會批准我們的候選產品，因為它們的適應症或患者人數可能比我們最初要求的更有限。我們尚未提交或獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

•FDA或其他類似的前美國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計、實施或結果；

•FDA或其他類似的前美國監管機構可能會認定，我們的候選產品不安全有效，只有適度有效，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途；

•臨牀試驗中研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的全部人羣的有效性和安全性；

•FDA或其他類似的前美國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交NDA、BLA或其他提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准；

•我們可能無法向FDA或其他類似的美國監管機構證明，候選產品的風險-收益比對於其建議的適應症是可以接受的；

•FDA或其他類似的美國以外監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造流程、測試程序和規格或設施；

•如果FDA或類似的前美國監管機構要求批准或批准特定候選產品的配套診斷，而FDA或類似的監管機構不提供此類批准或許可，則該候選產品可能不被批准上市；和/或

•FDA或其他類似的前美國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

此外，FDA和其他類似的前美國監管機構在臨牀試驗方面的政策和做法可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規。例如，近年來，FDA發佈了指導意見草案，並啟動了旨在改革臨牀試驗贊助商在腫瘤藥物開發期間使用的劑量優化程序並使其現代化的計劃。儘管這些努力尚未導致FDA法規或政策的任何正式變化，但FDA在劑量選擇和優化方面的思維變化可能需要我們改變計劃或正在進行的臨牀試驗的設計，或者以其他方式進行超出我們目前預期的額外的臨牀前、臨牀或製造研究，這可能會增加我們的成本和/或推遲我們候選產品的開發。2022年4月，FDA還發布了一份關於臨牀試驗多樣性的指南草案。本指南草案的目的是就制定種族和族裔多樣性計劃的方法向開發醫療產品的贊助商提供建議，以招收來自美國代表性較低的種族和族裔人口的代表性人數的參與者。如果這一指導最終確定，FDA已經表示，它將評估種族和民族多樣性計劃，作為贊助商發展計劃的重要組成部分。這可能需要我們改變決定登記我們計劃的臨牀試驗的方式，這可能會增加我們的成本和/或推遲我們候選產品的開發。

此外，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗，包括正在進行的臨牀試驗，都將受到CTR條款的約束。我們、我們的協作者和第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的發展計劃。

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，即使我們獲得了我們的候選產品的批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹窄的適應症、警告和預防措施、REMS或類似的風險管理措施的形式施加重大限制。監管機構可能不會批准我們打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。

我們候選產品的臨牀試驗可能不會顯示出令FDA或其他類似的前美國監管機構滿意的安全性和有效性，也不會產生積極的結果。

在獲得FDA或其他類似的前美國監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，

包括潛在的生物標記物，即使在臨牀前得到驗證，也可能無法在臨牀試驗中得到功能驗證。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。我們不能保證FDA或類似的前美國監管機構會像我們一樣解釋試驗結果，在我們能夠提交尋求批准我們的候選產品的申請之前，可能需要進行更多的試驗，這可能需要我們花費可能無法獲得的大量資源，和/或導致我們計劃的時間表延遲。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

此外，我們可能部分依賴CRO、我們的合作者和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以便為我們的候選產品提交法規。雖然我們已經或將會達成協議來管理我們與這些第三方的關係，但我們對他們的實際表現影響有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。

我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始或按時招募患者，也不知道我們正在進行的和/或未來的臨牀試驗是否會如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

•FDA或類似的前美國監管機構對我們臨牀研究的設計或實施持不同意見；

•獲得開始試驗的監管授權或與監管機構就試驗設計達成共識;

•與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；

•獲得一個或多個IRBs或道德委員會的批准；

•IRBs或倫理委員會拒絕批准、暫停或終止在調查地點的試驗、禁止招募更多的受試者或撤回對試驗的批准；

•修改臨牀試驗方案；

•臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；

•生產足夠數量的候選產品或獲得足夠數量的用於臨牀試驗的聯合療法；

•受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療；

•受試者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；

•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；

•經歷嚴重或意外藥物相關不良反應的受試者；

•在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良反應的；

•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；

•生產我們的候選產品或其任何組件的工廠被FDA或類似的前美國監管機構要求暫時或永久關閉，原因是違反了cGMP法規或類似的前美國要求或其他適用要求，或在製造過程中對候選產品的感染或交叉污染；

•可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；

•第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，未按預期時間表或符合臨牀試驗規程、GCP或其他法規要求進行臨牀試驗；

•第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析;

•第三方承包商因違反法規要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用；和/或

•如果我們正在與第三方合作進行臨牀試驗，我們的合作者可能不會為我們的臨牀試驗投入足夠的資源或確定優先順序。

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的前美國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類暫停或終止可能是由多種因素引起的，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的前美國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs或倫理委員會進行重新審查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在美國以外的國家進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在前美國國家登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與前美國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些前美國國家相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的前美國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的前美國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的前美國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的前美國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們不能成功地開發生物標記物的診斷工具，使患者能夠選擇，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們候選產品的全部商業潛力。

我們戰略的一個組成部分可能包括使用診斷工具來指導患者選擇我們的候選產品。在某些情況下，診斷工具可以在市場上買到，例如，在腫瘤側寫儀錶板上。如果尚未上市，我們可能需要尋求與診斷公司的合作，為與我們的候選產品相關的生物標記物開發診斷。我們在建立或維持這種發展關係方面可能會遇到困難，在建立這些合作關係時，我們將面臨來自其他公司的競爭。

還有一些與生物標誌物識別和驗證相關的風險。我們與任何診斷合作伙伴合作，可能無法為我們的一個或多個項目識別預測性生物標誌物。我們可能無法驗證潛在的生物標記物(例如，某些基因組突變)或它們在臨牀前相關的功能相關性體外培養或體內模特們。來自數據庫的數據分析和信息可能不能準確地反映潛在的患者羣體，或者可能基於不正確的數據

方法論。潛在的生物標誌物，即使在臨牀前得到驗證，也可能在功能上無效或在人類臨牀試驗中得到驗證。

如果我們與這些各方合作，無法成功地為我們的候選產品開發診斷工具，或者在開發過程中遇到延誤，我們候選產品的開發可能會受到不利影響。某些診斷工具的開發，如伴隨診斷，需要大量的營運資本投資，而且可能不會產生任何未來的收入。這可能需要我們籌集更多資金，這可能會稀釋我們現有的投資者，或者影響我們未來繼續運營的能力。

還有與商業診斷相關的風險，包括我們可能無法獲得此類診斷的可靠供應，並且在未獲得監管部門批准的情況下，此類診斷可能無法得到報銷。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初始、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的初始、背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。其中某些數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎地查看初始數據、背線數據和初步數據。

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

如果我們報告的初始、中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

即使獲得批准，我們的候選產品也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

•在臨牀試驗中證明的與替代療法相比的有效性和安全性；

•候選產品和競爭產品的上市時機；

•產品候選獲得批准的臨牀適應症；

•如果適用，與我們的候選產品或任何其他未來候選產品相關的生物標記物的診斷工具的可用性；

•對我們的候選產品的使用進行限制，例如在標籤、REMS或類似的風險管理措施(如果有)中使用盒裝警告或禁忌症，替代療法和競爭產品可能不需要這些措施；

•候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；

•與替代治療相關的治療費用；

•包括政府當局在內的第三方付款人提供保險和適當的補償，以及定價；

•已批准的候選產品是否可用作聯合療法；

•相對方便和容易管理；

•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

•銷售和營銷努力的有效性；

•與我們的產品或候選產品或類似的經批准的產品或第三方正在開發的候選產品有關的不良宣傳；以及

•對相同適應症的其他新療法的批准。

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。

如果我們在臨牀試驗中患者的登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

患者登記是臨牀試驗時間安排的一個重要因素，臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。如果我們不能根據FDA或類似的前美國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的候選產品的臨牀試驗。此外，未來候選產品的某些臨牀試驗可能集中在患者人數相對較少的適應症上，這可能會進一步限制符合條件的患者的登記，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。

如果我們的競爭對手正在為與我們的候選產品相同的適應症正在開發的候選產品進行臨牀試驗，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而註冊我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗，則患者登記也可能受到影響。我們的任何臨牀試驗的患者登記都可能受到其他因素的影響，包括：

•患者羣體的規模和性質；

•正在調查的疾病的嚴重程度；

•被調查疾病的批准藥物的可獲得性和療效；

•方案中所定義的有關試驗的患者資格標準；

•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；

•臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品；

•努力促進及時登記參加臨牀試驗；

•醫生的病人轉介做法；

•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；

•按臨牀試驗地點繼續招募潛在患者；以及

•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險，或者因為他們可能是晚期癌症患者，無法在臨牀試驗的完整期限內存活下來。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

我們正在開發我們的候選產品，將其與其他療法結合使用，這將使我們面臨額外的風險。

我們正在開發azenosertib和ZN-d5與一種或多種其他已批准或未批准的療法相結合來治療癌症或其他疾病，未來可能會與其他已批准或未批准的療法相結合開發更多的候選產品。如果我們遇到任何已批准或未批准的療法的意外供應損失，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或者被要求重新啟動或重複。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或美國以外類似的前美國監管機構可能會撤銷與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被取代為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的前美國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們還可以選擇結合FDA或類似的前美國監管機構尚未批准上市的一種或多種癌症療法來評估我們的候選產品。如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的候選產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們開發的任何與未經批准的癌症治療相結合的候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏監管批准。

如果FDA或類似的前美國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷他們對我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物的安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

如果我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們的候選產品的治療。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。此外，我們的產品可能需要與醫生用於治療我們尋求批准的適應症的標籤外藥物競爭。這可能會使我們很難用我們的產品取代現有的療法。

特別是，在我們正在追求的腫瘤學領域存在着激烈的競爭。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還面臨着在建立臨牀試驗地點、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面的競爭。

我們已經選擇了最初解決經過充分驗證的生化目標，因此對於我們的每一種候選產品，我們預計都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。有大量的公司開發或營銷癌症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。與我們相比，許多現有和潛在的競爭對手擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源以及商業專業知識。尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得FDA或其他類似的前美國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、影響更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的標籤、更有效的營銷、得到報銷或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他類似的美國以外監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，如果到那時已經批准了任何競爭產品，它們的定價可能會比競爭對手的產品高出很多，導致競爭力下降。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時、缺乏競爭力或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品的機會，或尋求後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前和臨牀試驗進展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

我們的業務存在產品責任的重大風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種不能承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們在開發、測試、製造和營銷治療性藥物方面面臨重大的產品責任風險。產品責任索賠可能會延遲或阻止我們完成開發計劃。如果我們成功銷售產品，此類聲明可能導致FDA或其他監管機構對我們產品的安全性和有效性、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃進行調查。FDA或其他監管機構的調查可能會導致召回我們的產品或採取更嚴厲的執法行動，

對批准適應症的限制，或暫停或撤銷批准。無論其優點或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少，損害我們的聲譽，為相關訴訟辯護的成本，轉移管理層的時間和我們的資源，以及對試驗參與者或患者的大量金錢獎勵。我們目前有產品責任保險，我們認為這是適合我們的發展階段，並可能需要獲得更高的水平之前，營銷我們的任何候選產品，如果批准。我們已購買或可能購買的任何保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。獲得適用於藥品或生物製品的承保和報銷的類似挑戰可能適用於我們或我們的合作者可能開發的診斷工具，例如伴隨診斷。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

第三方支付者，包括政府衞生行政當局、私人醫療保險公司、管理式護理組織和其他第三方支付者，提供覆蓋面和覆蓋範圍以及充分報銷，對於大多數患者能夠負擔昂貴的治療至關重要。我們獲得營銷批准的任何候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本在美國和國際上將由第三方付款人支付和報銷的程度。如果無法獲得報銷，或者報銷額度有限，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現適當投資回報的定價。覆蓋範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果沒有承保和報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

新批准產品的第三方付款人覆蓋範圍和報銷存在重大不確定性。例如，在美國，關於新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）做出，CMS是HHS的一個機構。CMS決定一種新產品是否以及在多大程度上將在醫療保險下得到承保和報銷，私人第三方支付者往往在很大程度上遵循CMS關於承保和報銷的決定。然而，一個第三方支付者為候選產品提供保險的決定並不保證其他支付者也將為候選產品提供保險。因此，覆蓋範圍確定過程通常是耗時且昂貴的。這一過程將要求我們分別向每個第三方付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證在第一時間一致地應用或獲得覆蓋範圍和足夠的報銷。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

2022年8月，IRA被簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（如適用，某些製造商於2023年首次到期）;並以新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋範圍差距折扣計劃。有關州一級IRA和定價法規的更多信息，請參閲“與監管批准和其他法律合規事項相關的風險 - 我們可能會面臨現行法規和未來立法變化帶來的困難。”下面

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的約束，我們認為歐洲、加拿大和其他國家對成本控制措施的日益重視已經並將繼續對治療藥物（如我們的候選產品）的定價和使用施加壓力。在許多國家，特別是歐盟成員國，醫療產品價格受到國家衞生系統不同價格控制機制的制約。在這些國家，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間，

產品獲得營銷授權後的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司為產品定價，但監控公司利潤。美國以外的額外價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，我們或我們的合作者可能會開發診斷測試，包括配套的診斷測試，以供我們的候選產品使用。配套診斷試驗要求在其配套藥品或生物製品的承保和報銷之外，單獨承保和報銷。適用於醫藥產品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

我們可能無法獲得美國或前美國監管機構的批准，因此可能無法將我們的候選產品商業化。

我們的候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷等。在新藥上市之前，必須在美國和許多前美國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們不能保證我們可能開發的任何候選產品都會通過所需的臨牀測試，並獲得我們開始銷售這些產品所需的監管批准。

我們沒有進行、管理或完成大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA或任何其他監管機構的監管批准過程。獲得FDA和其他監管機構批准所需的時間是不可預測的，需要成功完成廣泛的臨牀試驗，這通常需要數年時間，具體取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其前美國同行在評估臨牀試驗數據時使用的標準可能會而且經常在藥物開發過程中發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。此外，FDA及其前美國同行可能要求批准或批准特定候選產品的配套診斷，如果監管機構不批准或批准配套診斷，則不得批准該候選產品上市。在藥物開發、臨牀試驗和FDA或前美國監管機構監管審查期間，由於新的政府法規，包括未來的立法或行政行動，或者FDA或前美國監管機構政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延誤或成本增加。

在尋求或獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都將對我們從我們正在開發和尋求批准的特定候選產品創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准都可能受到我們可能銷售該藥物的批准用途或適應症的重大限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS作為批准NDA或BLA的一部分，或在批准後，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。類似的要求可能存在於前美國司法管轄區。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多前美國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。除美國外的監管審批流程因國家/地區而異，通常包括與上述FDA審批相關的所有風險以及

可歸因於滿足除美國以外司法管轄區的當地法規的風險。此外，在美國以外的司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

我們當前或未來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良反應、毒性或其他不良副作用，從而可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門的批准，阻止市場接受，限制其商業潛力或導致重大負面後果。

就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們候選產品的使用相關的副作用和不良反應。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的前美國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或試驗性新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中的患者未來可能會遭受重大的不良反應或其他在我們的臨牀前研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到的副作用。我們的一些候選產品可能用於慢性治療或用於兒科人羣，監管機構可能會特別審查這些人羣的安全性問題。此外，如果我們的候選產品與其他療法結合使用，我們的候選產品可能會加劇與該療法相關的不良反應。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良反應，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到顯著的不良反應或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發努力。我們、FDA或其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者暴露在不可接受的健康風險或不良副作用中。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，在獲得批准後，與臨牀測試期間未見的此類候選產品相關的毒性也可能會發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗，在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施，對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。

FDA和其他類似的前美國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。

我們未來可能會選擇進行國際臨牀試驗。FDA或其他類似的前美國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。FDA或類似的前美國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自前美國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，

FDA通常不會僅根據美國境外數據批准申請，除非i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐; ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者按照現行GCP要求進行; iii）FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括研究的患者人羣的充分性和統計功效。此外，即使美國以外的研究數據不作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究按照GCP要求進行了良好的設計和實施，並且FDA能夠通過現場檢查（如有必要）驗證研究數據。許多前美國監管機構也有類似的批准要求。此外，此類在美國境外進行的試驗將受進行試驗的美國境外司法管轄區的適用當地法律的約束。不能保證FDA或任何類似的美國前監管機構將接受在其適用管轄範圍外進行的試驗的數據。如果FDA或任何類似的美國前監管機構不接受此類數據，則將導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延遲我們商業計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品無法在適用的司法管轄區獲得商業化批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准。例如，即使FDA批准了候選產品的上市批准，美國以外司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產，營銷和推廣以及報銷。但是，在一個管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他管轄區的監管批准流程產生負面影響。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也需要獲得批准。

獲得美國以外的監管機構批准以及建立和保持對美國以外的監管要求的合規性可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能延遲或阻止我們的產品在某些國家/地區的推出。如果我們或任何未來的合作者未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也將受到重大的上市後監管要求和監督。

我們可能收到的候選產品的任何監管批准將要求向監管機構提交報告和監督，以監測候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，例如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或前美國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、AE報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及持續遵守cGMP或類似的美國境外要求和GCP，以便我們在批准後進行任何臨牀試驗。此外，CMO及其設施須接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規或類似的美國以外的要求和標準。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如嚴重程度或頻率出乎意料的AE，或產品生產設施存在問題，監管機構可能會對該產品、生產設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場撤回產品或暫停生產。此外，未能遵守FDA和其他類似的美國以外的監管要求可能會使我們公司受到行政或司法制裁，包括：

•延遲或拒絕產品審批；

•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；

•對產品、製造商或製造工藝的限制；

•警告信或無標題信件；

•民事和刑事處罰；

•禁制令；

•暫停或撤回監管審批；

•扣押、扣留或禁止進口產品；

•自願或強制性的產品召回和宣傳要求；

•全部或部分停產；

•對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的FDA、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷可能會阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法定、監管和政策變化，以及其他可能影響FDA和前美國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和前美國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構(如EMA)在遷至阿姆斯特丹後發生的中斷以及隨之而來的人員變動，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府關閉或延誤可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地將我們的業務資本化並繼續運營。

另外，作為對新冠肺炎的迴應，FDA推遲了對國內和美國以外製造設施的多個地點的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致進一步的檢查或行政延誤。

如果我們無法從FDA或類似的前美國監管機構獲得加速批准或任何其他形式的加速開發或審查，我們可能需要進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准或另一種形式的加速開發或審查。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以核實和描述該藥物的臨牀益處。如果這種驗證性研究不能確認該藥物的臨牀益處，FDA可能會迅速撤回對該藥物的批准。此外，2022年12月，總裁簽署了2022年食品和藥物綜合改革法案，其中包括賦予FDA新的法定權力，以減輕繼續營銷先前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險，並對驗證性試驗進行額外監督。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在歐盟，根據集中程序，EMA的人用藥品委員會可以對營銷授權申請進行加速評估。要求加速評估程序的申請者必須證明候選產品具有重大的公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准或其他形式的加速開發或審查之前，我們打算徵求FDA或前美國監管機構的反饋，並以其他方式評估我們尋求和獲得加速批准或其他形式的加速開發或審查的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或其他形式的加速開發、審查或批准，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何此類加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的前美國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准，並影響我們銷售獲得批准的產品的盈利能力。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。 2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。目前尚不清楚其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2021年的美國救援計劃法案，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，最近政府對藥品製造商為其上市產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。最近一次是在2022年8月16日，****簽署成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(某些製造商在2023年首次到期，如果適用)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA或前美國法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品的上市審批產生什麼影響(如果有的話)。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人的關係與我們當前和未來的業務活動相關，可能會受到欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律法規的約束。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦、州和前美國醫療保健法律和法規的限制包括：

•除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意或故意索要、提供、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付。個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣條例》或違反該條例的具體意圖即可實施違法行為；

•聯邦虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，可由普通公民通過民事舉報人或訴訟強制執行，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以主張，包括因以下原因而產生的物品或服務的索賠

就民事虛假索賠法案而言，違反美國聯邦反回扣法規構成虛假或欺詐性索賠；

•1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，除其他外，禁止執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；

•聯邦開放式支付法案(以前稱為醫生支付陽光法案)要求可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向CMS報告此類法律定義的向醫生、某些非醫生從業者(包括醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付和轉移價值的信息，以及有關醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。所報告的信息可在可搜索的網站上公開獲得，並要求每年披露；以及

•類似的州和不包括美國的法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。

一些州法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。一些州的法律要求生物技術公司報告某些藥物產品的定價信息。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和前美國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或前美國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國，HIPAA除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不會直接受到HIPAA的要求或處罰，但我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。例如，經《加州隱私權法案》(California Privacy Rights Act)修訂的《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，或統稱為CCPA，要求處理加州居民個人信息的涵蓋企業除其他事項外：向加州居民提供有關其個人信息的收集、使用和披露的某些披露；接收和迴應加州居民訪問、刪除和更正其個人信息或選擇不披露其個人信息的請求，並與代表企業處理加州居民個人信息的服務提供商訂立具體合同條款。其他州也通過了類似的法律，並將繼續在州和聯邦層面提出建議，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

我們在海外的業務也可能受到數據保護部門更嚴格的審查或關注。例如，歐盟一般數據保護條例(GDPR)於2018年5月生效，對處理歐洲經濟區(EEA)內或我們在EEA活動中的個人數據提出了嚴格的要求。此外，我們處理的一些關於臨牀試驗參與者的個人數據是特殊類別的

或GDPR下的敏感個人數據，並受到額外的合規義務和當地法律的克減。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，行政處罰，以及不符合規定的公司可能面臨的高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽損害、下令停止/更改我們的數據處理活動、執行通知、評估通知(用於強制審計)和/或民事索賠(包括集體訴訟)。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。在……上面 2023年7月10日，歐盟委員會通過了關於新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的充分性決定，使DPF成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。我們目前依賴歐盟標準合同條款、歐盟標準合同條款的英國附錄和英國國際數據轉移協議(視情況而定)將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區和英國，包括轉移到美國，涉及集團內轉移和第三方轉移。在某些情況下，我們也可能依賴個人同意來轉移個人數據。我們預計，有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF充分性決定將受到挑戰，向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能不得不做出某些業務上的改變，我們將不得不在規定的時限內為現有的數據傳輸執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。

此外，從2021年1月1日起，我們必須同時遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達1750萬英鎊的罰款或全球營業額的4%。2023年10月12日，英國對DPF的延期生效(經英國政府批准)，作為一種數據傳輸機制，從英國向根據DPF自我認證的美國實體傳輸數據。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、CMO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些各方的不當行為可能包括未能遵守FDA和其他前美國當局的法規、向FDA或前美國監管機構提供準確的信息、遵守聯邦、州和前美國的醫療欺詐和濫用法律法規、未能準確地報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些方面的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

我們的業務活動可能受到美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》以及我們所在國家類似的反賄賂和反腐敗法律的約束，以及美國和某些前美國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。遵守這些法律要求可能會限制我們在美國以外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。

如果我們進一步擴大在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃運營的每個司法管轄區的眾多法律和法規。我們的業務活動可能受FCPA以及我們經營所在的其他國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。FCPA一般禁止公司及其員工和第三方中介機構直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權提供任何有價值的東西，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確、公正地反映公司交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與公職人員的重大互動，包括非美國政府官員。此外，在許多其他國家，由政府擁有和經營的醫院，以及醫生和其他醫院僱員將被視為FCPA下的前美國官員。最近，SEC和美國司法部增加了針對生物技術和製藥公司的FCPA執法活動。我們無法確定我們的所有員工、代理人或承包商或我們的關聯公司的員工、代理人或承包商是否會遵守所有適用的法律和法規，尤其是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致罰款、對我們、我們的管理人員或員工的刑事制裁、沒收以及其他制裁和補救措施，以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家提供產品的能力，並可能嚴重損害我們的聲譽，我們的品牌，我們的國際活動，我們吸引和留住員工的能力以及我們的業務，前景，經營業績和財務狀況。

此外，我們的產品和活動可能受到美國和美國以外國家的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能獲得任何所需的產品進出口授權（如適用），可能會損害我們的國際銷售並對我們的收入產生不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們產品在國際市場的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們產品出口到某些國家。此外，美國的出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁的目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們未能遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到處罰，包括罰款和/或拒絕某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或現有法規的執行或範圍的改變，或此類法規所針對的國家、人員或產品的改變，都可能導致我們產品的使用減少，或我們向現有或潛在的國際業務客户出口產品的能力下降。我們產品使用的任何減少或對我們出口或銷售我們產品的能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，我們面臨着對有經驗人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的主要管理人員和科學及醫務人員。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的替代人員，我們失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。生物技術領域的人才競爭激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務未來成功所需的人才。未來，我們可能難以吸引有經驗的人員加入公司，並可能需要花費大量財務資源來招聘和留住員工。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化我們候選產品的速度和成功將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。

如果我們無法建立有效的銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品，則我們可能無法成功銷售或營銷獲得監管部門批准的候選產品。

我們從未將候選產品商業化。為了將任何我們保留商業化權利的候選產品商業化，我們必須建立營銷、銷售、分銷、市場準入、管理和其他非技術能力，或與第三方達成安排，在我們可能獲準銷售或營銷我們候選產品的每個地區執行這些服務。我們可能不會成功地完成這些必要的任務。此外，對於我們不保留商業化權利的候選產品，我們將依靠合作者的幫助，成功地將任何獲得批准的候選產品商業化。

建立具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售、營銷和市場準入團隊來將我們的候選產品商業化將是昂貴和耗時的，需要我們的高管投入大量精力進行管理。可能影響我們將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。我們內部銷售、市場營銷、市場準入和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響，特別是如果我們也沒有與第三方就代表我們提供此類服務的安排。或者，如果我們選擇在全球或逐個地區的基礎上與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與該等第三方就擬議的合作進行談判並達成安排。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成此類安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，隨着我們繼續作為一家上市公司運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務、法律、合規和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；

•有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀、FDA和其他類似的美國以外監管機構對我們候選產品的審查流程，同時遵守我們可能對承包商和其他第三方承擔的任何合同義務；以及

•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們未來的財務業績以及我們成功開發候選產品並將其商業化(如果獲得批准)的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得我們候選產品的市場批准或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條款找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多第三方服務提供商來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務，包括我們的移動和基於網絡的應用程序。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括客户、我們的員工和承包商的知識產權、專有業務信息、臨牀試驗數據和個人信息，或統稱為機密信息。

儘管實施了安全措施，我們的信息系統以及我們當前和未來任何合同研究組織的信息系統，或CRO、CMO和其他承包商、顧問、合作者和第三方服務提供商的信息系統，都容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如，勒索軟件)、惡意代碼、錯誤配置、“漏洞”或其他漏洞、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或服務降級攻擊的攻擊、破壞和中斷。複雜的民族國家和民族國家支持的行為者，或本組織內部人員或有權訪問本組織內部系統的人員未經授權訪問或使用。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面也在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於持續的混合工作環境，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。不能保證我們和我們目前以及未來的任何CRO、CMO和其他承包商、顧問、合作者和第三方服務提供商的網絡安全風險管理計劃和流程，包括政策、控制或程序，將完全實施、遵守或有效地保護我們的系統、網絡和機密信息。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權獲取或訪問我們的保密信息，可能會導致我們的藥物發現和開發計劃受到實質性破壞。一些聯邦、州和前美國政府的要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們還依賴第三方來

製造我們的候選產品，以及與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或機密信息的不當披露，我們可能會面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反某些州、聯邦和/或國際隱私和安全法律而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保險單可能不足以補償我們因任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

歐盟的定價、藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐洲成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。

我們打算尋求批准在美國和選定的前美國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們的候選產品在一個或多個非美國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些前美國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府控制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

就像美國聯邦反回扣法令禁止的那樣，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品的行為在歐盟也是被禁止的。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知和/或獲得醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟成員國監管機構的批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對生物製藥產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果定價設置在不令人滿意的水平，或者如果我們的產品無法報銷或範圍或金額有限，我們的銷售收入以及我們任何候選產品在這些國家/地區的潛在盈利能力都將受到負面影響。

不利的美國、全球、政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到美國和全球經濟以及美國和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，最近的全球經濟低迷導致通貨膨脹和利率上升，並導致資本和信貸市場的極端波動和混亂。惡化或持續的經濟低迷或衰退可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及

對經濟狀況的信心不會出現。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，並導致我們供應的產品價格上漲或導致我們的客户推遲支付我們的服務。此外，目前的軍事衝突可能擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。相關制裁、出口管制或其他行動已經並可能在未來由包括美國、歐盟或俄羅斯在內的國家發起(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，這可能會對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

業務中斷可能會對我們的運營產生不利影響。

我們的業務很容易受到火災、惡劣天氣條件、停電、電信故障、恐怖活動、公共衞生危機和大流行疾病以及其他自然和人為災難或事件的幹擾。我們的工廠位於經常經歷惡劣天氣的地區。我們沒有對重大龍捲風、洪水、火災、地震、斷電、恐怖活動、公共衞生危機、大流行疾病或其他災難對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些災難制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我們的美國聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別約為3.961億美元和1.93億美元。我們的聯邦NOL中有3.752億美元是在2017年12月31日之後的應納税年度產生的，其中一些可以無限期結轉，但只能用於在未來時期抵消高達80%的應税收入。這一限制可能要求我們在未來幾年繳納美國聯邦所得税，儘管我們在前幾年產生了美國聯邦NOL。我們在2018年1月1日之前的納税年度中生成的美國聯邦NOL不受此限制，但根據適用的美國聯邦税法，只能結轉20個納税年度，如果不使用，將於2033年開始失效。我們州的NOL將於2033年開始到期。

此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為一個或多個“5%股東”在三年滾動期間所有權的累計變更超過50個百分點)，該公司利用所有權變更前的聯邦NOL和某些其他變更前的税收屬性，包括税收抵免，抵消其變更後的應税收入和所得税負債的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。我們已經完成了截至2023年6月30日的代碼第382節關於NOL結轉限制和其他税收屬性的分析。根據第382條規則，我們在2015年、2019年和2022年經歷了所有權變更。此外，我們的幾家子公司在2020年經歷了基於第382條規則的所有權變更，這段時間是在我們為合併集團之前的時間段，用於税務目的。我們的屬性受到年度限制，有些屬性可能會在到期之前過期而未使用。未來可能會發生更多所有權變更的風險。如果未來所有權發生變化，我們的NOL結轉和其他税收屬性可能會受到限制或限制。此外，我們在税務合併之前的NOL也受單獨的返還損失年度或SRLY規則的約束。SRLY規則可以限制一個成員在加入合併集團之前用另一個成員產生的虧損來抵消應税收入。因此，即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法利用我們的NOL和某些其他税收屬性的實質性部分，這可能會對我們的現金流和運營結果產生實質性的不利影響。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在美國以外國家/地區運營相關的額外風險，包括：

•前美國國家不同的監管要求和報銷制度；

•關税、貿易壁壘、價格和外匯管制等監管要求的意外變化；

•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是除美國以外的經濟體和市場的政治不穩定；

•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

•除美國外的税收，包括預扣工資税；

•除美國以外的貨幣波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；

•人員配備和管理前美國業務的困難；

•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

•根據《反海外腐敗法》或類似的美國以外法規可能承擔的責任；

•挑戰執行我們的合同和知識產權，特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的前美國國家；

•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及

•地緣政治行動造成的商業中斷，包括戰爭和恐怖主義。

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

•業務費用和現金需求增加；

•承擔額外的債務或或有負債；

•發行我們的股權證券；

•吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員有關的困難；

•將管理層的注意力從我們現有的計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上；

•關鍵員工的保留、關鍵人員的流失以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；

•與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和銷售批准；以及

•我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入，以實現我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。

此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，導致更多的訴訟，並分散管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們正在並將繼續遵守交易所法案、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規則和法規的情況有所增加，這將增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。我們被要求每季度披露財務報告的內部控制方面的變化。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制以達到這一標準，可能需要大量的資源和管理監督。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。我們可能還需要僱傭額外的員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準，包括圍繞網絡安全風險和治理的新披露要求，正在給上市公司帶來不確定性，增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們已經並打算繼續投資於資源，以遵守不斷變化的法律、法規和標準，這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響。

這些新的規章制度可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險的成本更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的高管。通過在要求我們作為上市公司提交的文件中披露信息，我們的業務和財務狀況將繼續變得更加明顯，我們相信這可能會導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或解決對我們有利的問題，解決這些索賠所需的時間和資源也可能轉移我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務。

我們主要候選產品的一部分生產是在包括中國在內的前美國國家/地區通過第三方製造商進行的。這些製造商運營的重大中斷、貿易戰或包括中國在內的這些前美國國家的政治動盪，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前將製造業務外包給第三方，我們的主要候選產品的臨牀數量是由包括中國在內的某些美國以外的第三方生產的，我們預計此類候選產品將繼續使用這些第三方製造商。我們在這些不屬於美國的國家/地區(包括中國)的任何生產中斷或製造商無法生產足夠數量的產品來滿足我們的需求，無論是由於自然災害還是其他原因，都可能會削弱我們日常運營業務和繼續開發我們的候選產品的能力。此外，由於這些製造商位於美國以外，如果美國或前美國政府的政策改變、政治動盪或包括中國在內的這些前美國國家的經濟狀況不穩定，我們將面臨產品供應中斷和成本增加的可能性。例如，貿易戰可能導致對我們使用的中國製造的化學中間體徵收關税。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務和經營結果產生實質性的不利影響。此外，這些製造商中的任何一家的生產中斷或未能遵守監管要求可能會顯著推遲潛在產品的臨牀開發，並降低第三方或臨牀研究人員對擬議試驗的興趣和支持。這些中斷或故障還可能阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。此外，我們可能會受到不屬於美國的國家當地貨幣價值波動的影響。未來本幣的升值可能會增加我們的成本。此外，我們的勞動力成本可能會繼續上升，因為工資水平上升，原因是對熟練勞動力的需求增加，而前美國國家的熟練勞動力供應減少，包括中國。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有平臺的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，我們和我們的許可人或被許可人在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力，以及我們和我們的許可人或被許可人成功捍衞我們的專利的能力，包括我們獲得內部許可或外部許可的專利，以抵禦第三方挑戰。如果我們或我們的許可人或被許可人無法保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以滿足我們的技術或我們的候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害。我們和我們的許可人或被許可人通常通過在美國和美國以外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途有關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利申請對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非或直到此類申請獲得專利，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的

專利申請將導致專利被髮布，或已發佈的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證一旦發佈，專利將被侵犯或不會被第三方設計。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們和我們的許可人或被許可人的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們或我們的許可人或被許可人的權利，或允許我們或我們的許可人或被許可人獲得或保持任何競爭優勢。我們和我們的許可人或被許可人在適當保護與我們候選產品相關的知識產權的能力方面的這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

儘管我們在美國和前美國國家/地區許可已頒發的專利，但我們不能確定在我們的其他美國待決專利申請、相應的國際專利申請和某些前美國國家/地區的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局、美國法院或前美國國家的專利局和法院視為可申請專利，也不能確定我們已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們的許可人或被許可人或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

•美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定，不遵守這些規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權；

•專利申請不得導致專利被授予；

•專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢；

•我們的競爭對手，其中許多人擁有比我們或我們的許可人或被許可人多得多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求、可能已經提交了專利申請，或者可能已經獲得了限制、幹擾或阻止我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力的專利；

•美國和前美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求其限制事實證明成功的疾病治療方法在美國境內和境外的專利保護範圍，這是有關全球衞生問題的公共政策問題；以及

•與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法可能對專利權人不那麼有利，這使得前美國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭產品。

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們或我們的許可人或被許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人或被許可人也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護針對我們超出許可或許可內的技術的專利，包括我們向被許可方和我們從許可方和第三方獲得許可的技術。我們也可能需要我們的許可人或被許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們不能確定我們的許可人或被許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去對我們許可內或許可外的任何適用知識產權的權利，因此我們和我們的被許可人開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們和我們的被許可人可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問、許可人、被許可人和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

如果我們未能履行我們向許可方和第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務至關重要的知識產權權利，我們可能會在未來簽訂其他許可協議。例如，我們的全資子公司ZMI與Recurium IP簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們擁有某些知識產權的獨家許可，包括涵蓋azenosertib和ZN-d5的某些知識產權。

本許可協議和我們現有的其他許可協議對我們施加了壓力，我們預計未來任何我們許可知識產權的許可協議都將對我們施加各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或版税和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到破產相關程序的影響，許可人可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法銷售許可證涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下不存在可能對我們的候選產品強制執行的第三方專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；

•我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•我們轉讓或轉讓許可證的權利；以及

•由我們的許可人及其附屬公司和分被許可人以及我們和我們的合作伙伴和分被許可人共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，我們的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，如果我們選擇再許可或向任何第三方轉讓根據Recurium協議獨家許可的某些專利權，我們可能需要向Recurium支付與此類交易相關的特定百分比的特定再許可收入。

如果我們的許可人或被許可人獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們的許可人或被許可人失去了我們許可的任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的存在、頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他競爭產品候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中權利要求的範圍可以在專利問題中的任何權利要求之前大幅縮小，權利要求範圍在專利問題發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們許可的任何專利都可能受到挑戰或

被第三方規避，或可能因第三方的質疑而縮小範圍或無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的授權內專利可能不包括我們的候選產品，或者可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能受到第三方向USPTO提交先前技術的發行前提交，或參與USPTO或前美國專利局挑戰我們專利權的反對、派生、撤銷、重新審查、授權後審查或PGR、各方間審查或IPR或其他類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於我們專利的有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可人或被許可人和專利審查員在起訴期間並不知道。不能保證已找到與我們的專利和專利申請或我們的許可人或被許可人的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術。也不能保證沒有我們或許可人或被許可人知道但我們不相信會影響我們的專利和專利申請或我們的許可人或被許可人的專利或專利申請中的索賠的有效性或可執行性的先前技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或使其無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款。此類許可內專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或不可執行，可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們某些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於我們的許可方或被許可方以及第三方。

我們或我們的許可人或被許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現缺陷，例如，關於適當的優先權權利要求、清單、書面描述、權利要求範圍或專利期限調整、專利期限延長或任何外國等價物的請求。如果我們或我們的許可人或被許可人，無論是現在的還是將來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人或被許可人在起訴、維護或強制執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，此類專利權可能會受到損害。如果我們許可的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

作為被許可人或許可人，我們可能依賴第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並根據我們的一些許可協議保護許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們可能無法對這些活動進行主要控制。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人或被許可人簽訂的許可協議的條款，許可人或被許可人可能有權控制我們許可專利的強制執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠的抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們的許可人或被許可人的合作。我們不能確定我們的許可人或被許可人是否會分配足夠的資源，或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或被許可人或我們未來的任何許可人或被許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，即使我們有權控制我們從第三方獲得或許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的許可人或被許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們從各種第三方(包括我們的許可方)獲取或許可的技術可能會受到保留權利的約束。根據與我們的協議，我們的許可人通常保留某些權利，包括將基礎技術用於我們許可的領域以外的領域或用於非商業性學術和研究用途、發表與技術相關的研究的一般科學發現，以及按慣例披露與技術相關的科學和學術信息。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵許可技術的權利，我們可能無法成功地開發、超過許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

如果確定我們的知識產權是通過政府資助的項目被發現的，我們的一些知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已經獲得或獲得許可或未來可能獲得或許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需求，政府行動是必要的；或(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商簽訂與此類知識產權相關的產品合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•其他人可能能夠開發出與我們的候選產品相似的產品，但這些產品不在我們擁有或許可的專利權利要求的範圍內；

•我們或我們的許可人可能不是第一個做出我們擁有或許可的已頒發專利或專利申請所涵蓋的發明的人；

•我們或我們的許可人或被許可人可能不是第一個提交涉及我們某些發明的專利申請的人；

•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；

•我們的許可人或被許可人的未決專利申請可能不會導致已頒發的專利；

•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或許可的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行；

•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及

•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

•如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，限制、幹擾或阻止我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，有大量涉及生物製藥行業專利和其他知識產權的訴訟和行政訴訟，包括專利無效和侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局、前美國專利局和/或法院提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量第三方美國和前美國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

•導致費用高昂的訴訟，可能造成負面宣傳；

•轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；

•造成開發延遲；

•阻止我們將我們的任何候選產品商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被最終裁定為無效或不可執行或未被侵犯；

•要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；

•使我們對第三方承擔重大責任；或

•要求我們簽訂專利費或許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的技術。

儘管截至本定期報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或開發我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的管理層和員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或流程，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或我們的許可人或被許可人可能被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，我們的許可人或被許可人可能需要提出侵權索賠，但他們可能選擇不提起此類索賠。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何許可人或被許可人或未來的潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以斷言我們的專利全部或部分無效、未被侵犯和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告指控所主張的專利無效和/或不可強制執行是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括專利不合格的主題、缺乏實用性、缺乏新穎性、明顯或缺乏書面描述，或不能實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利起訴有關的人故意向美國專利商標局或前美國專利局隱瞞重要信息或在起訴期間發表誤導性聲明。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或我們的許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。

由第三方引起的、由我們或我們的許可人或被許可人提起的、或由USPTO宣佈的、或在前美國專利局的類似程序可能是必要的，以確定關於我們或我們的許可人或被許可人的專利或專利申請的發明的優先權。不利的結果可能會

要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們或我們的許可人或被許可人對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。

2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(2)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他前美國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們或我們的許可人或被許可人未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或美國以外司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們或我們的許可人或被許可人獲得新專利或強制執行我們現有專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

我們或我們的許可人或被許可人可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人或被許可人可能會受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人或被許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們或我們的許可人或被許可人成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能有各種延期，但專利的期限及其提供的保護是有限的。即使獲得了針對我們候選產品的專利，一旦專利期屆滿，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，針對我們候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們或我們的許可人或被許可人沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、將其用於FDA批准的適應症的方法或製造該產品的方法的權利要求才可以延長。在監管機構批准我們的候選產品後，某些前美國國家/地區也可能會提供延長專利期或其等價物的服務。但是，我們或我們的許可人或被許可人可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們或我們的許可人或被許可人無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

雖然我們已經在美國和某些其他國家頒發了專利和正在處理的專利申請，但在世界所有國家提交、起訴和保護專利將是令人望而卻步的昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些前美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們或我們的許可人或被許可人擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可人或被許可人的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在保護和捍衞前美國司法管轄區的知識產權方面遇到了嚴重的問題。許多前美國國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們或我們的許可人或被許可人的專利或營銷競爭產品侵犯我們的專有權。為執行我們的或我們的

許可人或被許可人在美國以外司法管轄區的專利權可能會導致大量成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們或我們許可人或被許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們或我們的許可人或被許可人的專利申請可能無法發佈，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人或被許可人可能不會在我們或我們的許可人或被許可人發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們或我們的許可人或被許可人在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的許可人或被許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內的不同時間點支付給美國專利商標局和各種前美國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各種前美國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問、許可人、被許可人和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍然可以獲得這些信息，或者可能獨立地獲得這些信息或類似信息，我們無權阻止他們使用這些技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們的商業祕密失去保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們或我們的許可方或被許可方在公開披露之前未申請專利保護，或者如果我們無法以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息進行保密，則我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到損害。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能

對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商，包括CRO，都必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的美國以外監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的前美國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規和類似的前美國要求生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。此外，如果這些第三方中的任何一方違反了聯邦、州或前美國的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到不利影響。

此外，這些研究人員、CRO和其他第三方不是我們的員工，除合同外，我們將無法控制他們投入我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果獨立研究人員或CRO未能投入足夠的資源開發我們的候選產品，或者CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的截止日期前完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲或完全被排除在外。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，CRO可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗製造我們的候選產品，並預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。在我們組織成員的指導下，我們依賴，並將繼續依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品。我們沒有長期的供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的供應。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。我們目前通過庫存管理緩解了azenosertib和ZN-d5的潛在供應風險。如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。

我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

•第三方製造商未能按照我們的時間表製造我們的候選產品，或者根本沒有，包括如果我們的第三方製造商比我們的候選產品更優先於其他產品的供應，或者沒有按照我們與他們之間的協議條款令人滿意地履行；

•供應商減少或終止生產或交貨，或提高價格或重新談判條款；

•我們的第三方製造商在對我們來説代價高昂或不方便的時候終止或不續簽協議或協議；

•第三方製造商違反我們與他們的協議；

•第三方製造商未能遵守適用的監管要求；

•第三方製造商沒有按照我們的規格製造我們的候選產品；

•在臨牀用品上貼錯標籤，可能導致供應的劑量錯誤或活性藥物或安慰劑得不到正確識別；

•臨牀用品不能按時送到臨牀現場，導致臨牀試驗中斷，或者藥品供應沒有及時分發給商業供應商，造成銷售損失的；以及

•盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術。

我們無法完全控制我們的第三方合同製造合作伙伴的生產過程的所有方面，並依賴這些合作伙伴遵守cGMP法規或類似的前美國要求，以生產活性藥物物質和成品。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的第三方合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持市場對使用其製造設施生產我們的候選產品的批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的前美國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

藥品生產複雜，我們的第三方製造商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。

製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。製造藥物需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、貼標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、庫存回收或

壞了。在臨牀試驗中使用的任何生產批次的庫存回收或與我們的候選產品相關的類似操作都可能推遲試驗，或損害試驗數據的完整性及其在未來監管申報文件中的潛在用途。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。使用生物衍生成分還可能導致危害指控，包括感染或過敏反應，或由於可能的污染而關閉產品設施。如果我們的製造商由於這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

如果我們決定在未來建立合作，但不能在商業合理的條件下建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能會繼續尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，潛在地加速研發活動，併為第三方的商業化活動提供支持。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或類似的前美國監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性，競爭藥物的潛力，有關我們對知識產權的所有權以及行業和市場狀況的不確定性的存在。潛在的合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的適應症，以及這種協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。此外，我們為未來的候選產品建立協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為它們具有證明安全性和有效性的必要潛力。

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與潛在的合作者就某些條款達成未來的協議。

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會因各種因素而高度波動，並受到廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。除了本“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：

•我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果；

•競爭產品的成功或潛在競爭對手對其產品開發努力的宣佈；

•對我們的產品或我們競爭對手的產品採取的監管行動；

•相對於競爭對手，我們增長率的實際或預期變化；

•美國和其他國家的法規或法律發展；

•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；

•關鍵人員的招聘或離職；

•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾；

•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

•投資者認為公司估值的波動與我們不相上下；

•製藥和生物技術部門的市場狀況；

•改變醫療保健支付制度的結構；

•我們普通股的投機交易和賣空，以及“空頭擠壓”等交易現象；

•股價和成交量波動可歸因於我們股票的成交量水平不一致；

•宣佈或預期將作出額外的融資努力；

•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；

•市場對峙或鎖定協議到期；以及

•一般的經濟、行業和市場狀況。

此外，由於美國和全球經濟狀況的影響，其他生物製藥公司普通股的交易價格也出現了高度波動。這些事件可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法有把握地預測。

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

•與我們的候選產品或未來開發計劃的持續開發相關的費用水平的變化；

•臨牀試驗的結果，或由我們或潛在的未來合作伙伴增加或終止臨牀試驗或資助；

•我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們可能根據潛在的未來安排支付或收到付款的時間，或終止或修改任何此類潛在的未來安排；

•我司可能涉及的知識產權侵權、侵佔、侵權訴訟或異議、幹擾、撤銷訴訟；

•關鍵人員的增減；

•我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；

•如果我們的任何一個候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場對該候選產品的接受和需求；

•影響我們的候選產品或我們的競爭對手的監管發展；以及

•總的市場和經濟條件的變化。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能反過來導致價格

我們的股票將大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年12月31日，我們的高管和董事，加上持有我們普通股5%以上的股東，以及他們各自的關聯公司，擁有我們已發行普通股的相當大比例。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及與我們的管理和事務相關的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們普通股的流通股可以在證券法第144和701條允許的範圍內，或者已經根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，隨時在公開市場上自由出售。我們還登記根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股，或在行使未償還期權時可以發行的所有普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，一旦授予，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過公共或私人股本、債務融資或其他來源，包括預付款和戰略合作的里程碑付款。例如，在2020年8月、2021年7月、2022年5月和2023年6月，我們完成了普通股的承銷公開發行，2022年4月，我們完成了普通股的直接發行。在我們通過出售股權或可轉換債務或股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。這種融資可能導致對股東的稀釋、強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

公司註冊證書、公司章程和特拉華州法律中的條款可能會阻礙、推遲或阻止公司控制權的變更或管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們的公司註冊證書和章程中包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止公司控制權的變更或公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他外，這些規定包括：

•建立一個分類的董事會，以便不是所有董事會成員都是一次選舉產生的;

•董事會成員中應當有公司職工代表，公司章程另有規定的除外。

•規定董事只有在“有理由”的情況下才能被免職，而且必須得到三分之二股東的批准；

•授權發行“空白支票”優先股，董事會可以使用該優先股實施股東權利計劃（也稱為“毒丸”）;

•取消我們的股東召開股東特別會議的能力；

•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；

•禁止累積投票；

•授權本公司董事會修改公司章程；

•為提名我們的董事會成員或提出可由股東在年度股東大會上採取行動的事項規定事先通知的要求；以及

•需要股東的絕對多數票才能修改上述一些條款。

此外，特拉華州一般公司法第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東進行商業合併，除非該商業合併是以規定的方式批准的，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

我們的公司註冊證書、章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本中的股份獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是以下事項的獨家論壇：

•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；

•主張違反受託責任的任何訴訟；

•根據DGCL、我們的公司註冊證書或我們的附例提出針對我們的索賠的任何訴訟；以及

•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。

這一排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意本條款。如果法院發現我們公司註冊證書中的這一專屬法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。根據《證券法》或《交易法》提出索賠的股東，在符合適用法律的前提下，公司註冊證書中的任何條款都不會阻止他們向州法院或聯邦法院提出此類索賠。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價值增值。

我們從未宣佈或支付過股權證券的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於我們普通股價值的任何增值，這一點並不確定。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。根據第404條，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致我們的財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

我們的網絡安全計劃由數字和信息技術部高級副總裁高級副總裁負責管理，他的團隊負責領導我們企業範圍的網絡安全政策、戰略、標準和架構。

我們的網絡安全計劃符合行業標準，併為我們行業的同類公司提供合理的安全保障。我們還積極與業界參與者接觸，作為我們評估和提高我們的信息安全政策和程序的有效性的持續努力的一部分。我們可能會不時聘請顧問來幫助我們評估和改進我們的網絡安全計劃。

審計委員會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會監督網絡安全和其他信息技術風險。審計委員會監督管理層網絡安全計劃的實施，並定期收到有關該計劃的報告。這些報告包括我們信息安全計劃的最新情況以及加強我們信息安全系統的項目狀況。委員會還收到有關網絡安全風險的報告。

我們的管理團隊，包括數字和IT高級副總裁和首席法務官，負責評估和管理我們來自網絡安全威脅的風險。我們管理團隊的某些成員，包括數字和IT高級副總裁和首席法務官，是我們網絡事件響應團隊的成員，負責執行其中規定的流程，包括與我們的第三方服務提供商相關的流程。網絡安全事件將酌情上報給我們的董事會。我們的管理團隊的經驗包括作為信息技術部門負責人開發和監督信息技術安全計劃，以及獲得全國公司董事協會的網絡風險監督計劃認證。

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

項目2.財產

我們的主要行政辦公室位於百老匯1359，Suit801，New York，10018，根據2027年8月到期的租約，我們在那裏租賃了約4,115平方英尺的辦公空間。根據一份將於2032年9月到期的租約，我們還在加利福尼亞州聖地亞哥分別擁有約56,700平方英尺和17,900平方英尺的辦公和實驗室空間。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

我們不會受到任何實質性法律程序的約束。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

2020年4月3日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為ZNTL。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股票表現圖表

下表顯示了(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數從2020年4月3日(我們上市之日)到2023年12月31日的總回報。圖表和表格假設在2020年4月3日，我們分別投資了100美元在我們的普通股，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並且所有股息都進行了再投資。圖表假設我們在2020年4月3日的收盤價為每股23.20美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股18.00美元的首次公開募股價格。圖表中反映的比較代表過去的表現，並不是為了預測我們股票的未來表現，也可能不代表我們未來的表現。

持有者

截至2024年2月22日，我們的普通股約有12名登記持有者。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策相關的決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。

最近出售的未註冊證券

在截至2023年12月31日的年度內，本公司並無出售任何未根據證券法註冊的股本證券。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息通過引用第12項併入本文。本年度報告表格10-K的“某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東事項”。

第六項。

[已保留]

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

您應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註和其他財務信息。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的一些信息包含前瞻性陳述，這些陳述基於涉及重大風險和不確定性的當前計劃、預期和信念。由於許多重要因素的影響，包括“風險因素”和本10-K年度報告中其他部分闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。eNTS。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。

關於我們截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度的財務狀況和運營結果的討論，包括2023年和2022年的同比比較，如下所示。關於我們2021年12月31日終了年度的財務狀況和經營成果的討論，包括2022年和2021年的同比比較，請參閲第二部分，項目7。在我們於2023年3月1日提交的截至2022年12月31日的10-K年度報告中，《管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析》。

概述

我們的管道

下表總結了我們的候選產品線：

我們的發展計劃

Azenosertib（WEE 1抑制劑）

以下臨牀試驗是azenosertib臨牀開發項目的一部分：

•單一療法-Cyclin E1驅動的高度漿液性卵巢癌、輸卵管或原發腹膜癌(HGSOC)的第二階段臨牀試驗(Denali-ZN-c3-005)。在第二階段臨牀試驗中，我們正在評估azenosertib作為單一療法用於Cyclin E1陽性的鉑耐藥HGSOC的患者。我們的Cyclin E1陽性濃縮策略得到了臨牀前數據的支持，這些數據表明Cyclin E1蛋白的高表達使癌細胞對azenosertib的抗腫瘤作用敏感，以及初步的回顧性臨牀數據，即Cyclin E1蛋白水平可能與抑制WEE1的臨牀益處有關。此外，在2023年4月，我們在2023年AACR年會上公佈了臨牀前數據，表明azenosertib推動了Cyclin E1-High腫瘤細胞的癌細胞死亡體外培養並顯著抑制Cyclin E1的生長-高，患者來源，體內腫瘤模型。我們預計將在2025年上半年公佈這項試驗的背線數據。

得到臨牀前數據的支持，該數據顯示，氮烯舒替布和硝普利聯合治療卵巢癌可產生協同細胞殺傷作用。體內模特們。我們預計將在2024年下半年公佈這項試驗的背線數據。

•單一療法-複發性或持續性子宮漿液性癌(USC)的第二階段臨牀試驗(Teton-ZN-c3-004)。 Azenosertib目前正作為一種單一療法在南加州大學患者的2期臨牀試驗中進行評估。截至2022年9月14日的數據截止日期，共有43名患者入選並服藥。阿司諾司替布耐受性良好。最常見的TRAE有噁心(60.5%)、乏力(46.5%)、腹瀉(37.2%)、嘔吐(32.6%)和嘔吐(32.6%)。FDA於2021年11月批准了對晚期或轉移性USC患者使用azenosertib的快速跟蹤治療，這些患者之前至少接受過一種以鉑為基礎的化療方案，用於治療晚期或轉移性疾病。我們相信，在這一患者羣體中的研究設計有可能支持在美國的登記。我們預計將在2025年下半年公佈這項試驗的背線數據。

•阿司諾司替聯合化療的1b期臨牀試驗(ZN-C3-002)。Azenosertib目前正在與紫杉醇、卡鉑、PLD和吉西他濱在四個獨立的隊列中進行聯合評估，這是一項針對PROC患者的1b期臨牀試驗。2023年5月25日，我們宣佈了這項1b期臨牀試驗的積極數據。Azenosertib與多種化療相結合的耐受性良好，並顯示出令人鼓舞的臨牀活性，值得注意的ORR和MPFS在所有患者中都是如此，但特別是在Cyclin E1陽性腫瘤患者中，這一亞組被認為預後較差，在化療後表現出相對較差的結果。共有115名患者參加了所有化療聯合組的研究。截至2023年4月10日，94人的回答可評估。在所有給藥方案中，氮塞替聯合紫杉醇的ORR最高，為50.0%(MPFS為7.4m；MDOR為5.6m)，其次是azenosertib加吉西他濱的ORR為38.5%(MPFS為8.3m，MDOR為6.2m)。AZenosertib聯合卡鉑的ORR為35.7%(MPFS為10.4M；MDOR為11.4M)，而AZenosertib聯合PLD的ORR為19.4%(MPFS為6.3M；MDOR為8.3M)。在有IHC可用組織的患者中，87%為Cyclin E1+(H評分>50)。IHC數據顯示，在可評估療效的患者羣體中，細胞週期蛋白E1+狀態與較高的ORR和較長的MPFS相關(ORR為40.0%比8.3%；MPFS為9.86vs3.25個月；HR=0.37；P=0.0078)，顯示了WEE1抑制與化療的潛在協同作用。在所有間歇給藥組中，最常見的≥3級TRAE(%)是血小板減少(27.5%)、中性粒細胞減少(25.5%)、貧血(15.7%)和疲勞(9.8%)。

•單一療法-實體腫瘤1b期劑量發現臨牀試驗(ZN-C3-001)。我們目前正在評估氮烯舒替作為一種單一療法在1b期劑量發現臨牀試驗中用於實體腫瘤的治療。2023年6月6日，我們宣佈了這項臨牀試驗的積極數據。截至2023年4月24日，共有127名接受嚴重預治療的晚期實體腫瘤患者入選，接受單藥治療，劑量為≥300毫克，每日連續給藥或每週間歇給藥。在所有腫瘤類型中，74名患者接受持續給藥計劃，53名患者接受間歇給藥計劃。當在可比較的臨牀有意義的劑量水平下評估連續給藥和間歇給藥時，數據如下：與連續給藥相比，間歇給藥保持了安全性，並改善了氮諾司替布的耐受性。胃腸道症狀、疲勞感和血液學3級和4級的TRAE與持續給藥相似或有利。在間歇性隊列中沒有觀察到由於TRAE而中斷。由AUC測量的穩態暴露0-24，間歇給藥400 mg，連續給藥5天，停藥2天，與每天300 mg連續給藥相比，AUC增加了一倍以上，間歇給藥達到了比連續給藥更高的最大濃度水平。截至2023年6月2日，在接受間歇給藥的卵巢和USC聯合亞組患者中，確診的ORR為36.8%(7/19)，而接受連續給藥的患者的確認ORR為19.2%(5/26)。在接受間歇給藥的可評估療效的患者中，USC和卵巢癌的確認ORR分別為50%和30.8%。89%接受間歇給藥計劃的卵巢癌和南加州大學患者的目標病變比他們的基線掃描有所減少。在這一亞組中，接受間歇給藥計劃的患者的中位隨訪時間為4.4個月，截至2023年6月2日，63%(12/19)的患者仍在接受治療。2023年11月6日，我們公佈了這項試驗的最新數據。2023年10月25日在同一組患者(卵巢癌和南加州大學患者)中，2023年6月2日可進行應答評估的數據顯示，這些患者的ORR繼續為36.8%(7/19)。與2023年6月2日的數據相比，這一亞組患者的中位數隨訪時間增加到9.2個月，強積金計劃增加到6.5個月。截至2023年9月27日，azenosertib繼續表現出良好的安全性和

耐受性簡檔，增加了可評估安全性的患者和更長的隨訪時間。我們預計在2024年下半年公佈這項試驗的最終結果。

鋅-d5(bcl2抑制劑)

鋅-d5是一種潛在的類中最好的、選擇性的、口服的bcl2小分子抑制劑。BCL-2是一種蛋白質，在細胞死亡的調節中起着關鍵作用，也就是眾所周知的細胞凋亡。Bcl2的過度表達在多種癌症類型中經常被檢測到，它可以阻止癌細胞的凋亡。利用我們的藥物化學專業知識，我們設計的ZN-D5具有一流的效力、選擇性和PK特性。在對R/R AML(ZN-d5-004C)患者進行的1/2期劑量遞增臨牀試驗中，正在對鋅-d5與氮烯舒替聯合進行評估。這項試驗的第一階段將逐步增加這兩種藥物的劑量，以確定組合的劑量，這將在第二階段擴大隊列中進行評估(S)。這項研究預計將招募大約100名患者。這項臨牀試驗得到了臨牀前模型的支持，這些模型表明，ZN-d5與azenosertib的組合在包括R/R AML在內的幾個適應症中產生了顯著的活性增強，與將這兩種候選產品中的任何一種作為單一藥物顯示的活性相比。臨牀前模型也表明，ZN-d5與氮雜塞替聯合在小鼠中的耐受性良好。我們相信我們是唯一一家在臨牀開發中同時擁有WEE1和BCL-2抑制劑的公司。我們預計將在2024年下半年公佈這項試驗的初步數據。

流動性概述

自成立以來，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合以及對我們的產品線進行研究和開發。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，並將其商業化。我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的一年中，我們的淨虧損為2.923億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.886億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。截至2023年12月31日，我們擁有4.829億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券

2023年12月31日將足以滿足我們到2026年的運營費用和資本支出要求。我們基於的這些估計可能被證明是不準確的，我們可以比預期更快地利用我們可用的資本資源。

許可協議和戰略協作

Recurium IP Holdings，LLC許可協議

2014年12月，我們的全資子公司Zeno PharmPharmticals，Inc.與Recurium IP簽訂了Recurium協議，該協議隨後進行了修訂，根據該協議，Zeno PharmPharmticals，Inc.獲得了Recurium IP擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於治療或預防疾病(提供止痛除外)的藥品。在本年報10-K表格其他部分披露若干公司重組後，我們的全資附屬公司ZMI成為Rurium協議的Zentalis締約方。ZMI根據《遞歸協議》獨家許可的知識產權包括某些涵蓋azenosertib和ZN-d5的知識產權。ZMI有權根據遞歸協議再許可其權利，但須受某些條件的限制。ZMI被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一種產品，該產品包含或含有調節十種特定生物靶標之一的化合物，並執行某些開發活動。

根據Recurium協議的條款，ZMI有義務支付開發和監管里程碑付款，支付淨銷售額的特許權使用費，並就含有或含有調節十種特定生物靶標之一的化合物(包括azenosertib和ZN-d5)的產品進行某些再許可付款。ZMI有義務為每個此類許可產品支付高達4450萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，ZMI有義務為某些用於動物的特許產品支付高達15萬美元的里程碑式付款。ZMI還有義務為此類授權產品的銷售支付中高個位數百分比的版税。此外，如果ZMI選擇將其在Recurium協議下獨家許可的某些專利項下的權利再許可或轉讓給任何第三方，則ZMI必須向Recurium IP支付與此類交易相關的某些再許可收入的20%。

Recurium協議將於2032年12月21日晚些時候到期，並在每個國家/地區的基礎上，在該國所有許可產品的最後一個到期許可使用費期限屆滿之日到期，除非任何一方提前因原因或破產事件終止。

輝瑞開發協議

葛蘭素史克臨牀試驗合作與供應協議

2021年4月，我們與葛蘭素史克簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們正在評估azenosertib和niraparib的組合，niraparib是GSK的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，用於治療前列腺癌患者。根據這項協議，我們負責相關研究的進行和費用，並在由我們的代表和GSK代表組成的聯合開發委員會的監督下每季度舉行一次會議。葛蘭素史克正在為合作提供niraparib，我們不承擔任何費用。我們被要求在研究完成後向GSK提供臨牀數據和其他報告。

這項協議不授予參與未來臨牀試驗的任何第一談判權，任何一方都沒有授予另一方在任何其他臨牀研究中評估各自化合物的額外權利或能力，無論是作為單一療法還是與任何其他產品或化合物在任何治療領域的組合。

與葛蘭素史克的協議將在雙方完成協議項下的所有義務或由任何一方終止時失效。我們和葛蘭素史克各自有權因對方的實質性違約而終止協議。此外，如果任何一方出於安全考慮，或者如果任何一方出於醫療、科學、法律或其他原因而決定停止開發自己的化合物，或者如果監管當局採取任何行動阻止該方為研究提供其化合物，或者在另一方受到特定約束的情況下，協議可由任何一方終止。

破產、資不抵債或類似情況。如果葛蘭素史克以書面形式通知我們，它合理且善意地認為niraparib正被以不安全的方式使用，並且我們未能納入解決該問題的更改，並且該問題在提交給適當的各方後無法得到解決，GSK也有權終止本協議。

免疫組許可協議

2024年1月5日，我們與免疫公司簽訂了一項獨家的全球許可協議，根據該協議，免疫公司獲得了美國ZPC-21(現在稱為IM-1021)、具有同類最佳潛力的臨牀前ROR1 ADC以及我們專有的ADC平臺技術的許可。根據交易條款，我們收到了3500萬美元的現金和免疫公司普通股的預付款。除了中高個位數的版税外，我們有資格為ZPC-21和其他使用許可平臺技術的產品獲得高達2.75億美元的里程碑付款。

我們運營結果的組成部分

收入

迄今為止，我們尚未產生任何收入，我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。我們已經產生並可能在未來產生來自合作協議下收到的付款的收入，其中包括預付費、許可費、基於里程碑的付款以及研發工作的報銷。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：

•從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用；

•根據與第三方的協議產生的費用，包括代表我們進行研究、臨牀前活動和臨牀試驗的CRO和其他第三方，以及生產用於我們臨牀前研究和臨牀試驗的藥物材料的CMO；

•外部諮詢人的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關旅費；

•實驗室供應以及獲取、開發和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；

•為用於研究和開發活動的知識產權支付許可費；以及

•分攤的設施租金和維修費以及其他業務費用。

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。在某些合作安排下報銷的研究和開發費用被記為研究和開發費用的減少額，並在發生相關費用的期間確認。

我們按候選產品或開發計劃跟蹤外部開發成本，但不會將人員成本、根據我們的許可安排支付的一般許可證付款或其他內部成本分配給特定開發計劃或候選產品。這些費用包括在下表中未分配的研究和開發費用中。

下表按候選產品或開發計劃彙總了我們的研發費用：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
	(單位：千)
偶氮塞替布	$	67,019	$	48,841
鋅-d5	16,888		19,385


未分配的研究和開發費用	105,683		104,508
研發費用總額	$	189,590	$	172,734

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於

後期臨牀試驗規模和持續時間的增加。我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將繼續大幅增加，並將佔我們總支出的更大比例，因為我們完成了正在進行的臨牀試驗，啟動了新的臨牀試驗，繼續發現和開發更多的候選產品，併為成功完成臨牀開發的任何候選產品準備了監管文件。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品的現有和未來臨牀試驗的持續時間和成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的上市批准。我們的候選產品和未來可能開發的任何其他候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

•每名患者的試驗成本；

•參加每項試驗的患者人數；

•批准所需的試驗次數；

•包括在試驗中的地點數目；

•在哪些國家進行試驗；

•登記符合條件的患者所需的時間長度；

•患者的輟學率或中途停用率；

•臨牀試驗的任何延誤，包括全球宏觀經濟環境造成的延誤；

•監管機構要求的潛在額外安全監測；

•患者參與試驗和隨訪的持續時間；

•候選產品的開發階段；

•候選產品的有效性和安全性。

•臨牀試驗設計和患者參保率的不確定性；

•我們候選產品的實際成功概率，包括安全性和有效性、早期臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性；

•重大的和不斷變化的政府監管和監管指導；

•任何上市批准的時間和收據；

•提起、起訴、抗辯和執行任何專利權利要求和其他知識產權的費用；以及

•我們吸引和留住技術人才的能力。

對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、業務發展和行政職能人員的工資和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他業務費用。

我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持與我們的臨牀階段計劃相關的研究和開發活動，以及我們可能開發的任何其他候選產品，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將會增加，特別是現在我們不再是一家新興的成長型公司，包括與遵守納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。

利息收入

利息收入包括現金、現金等價物及可供出售有價證券所賺取的利息。

所得税

自成立以來，我們和我們的公司子公司在某些司法管轄區產生了累積的聯邦，州和外國淨經營虧損，由於在各自的結轉期內利用這些税收屬性的不確定性，我們沒有記錄任何淨税收優惠。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表概述我們截至2023年及2022年12月31日止年度的經營業績，連同該等項目的變動（以美元計）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		增加 (減少)
	(單位：千)
運營費用
研發	$	189,590	$	172,734	$	16,856
Zentera過程中研發	45,568		—		45,568
一般和行政	64,351		54,553		9,798
總運營費用	299,509		227,287		72,222
運營虧損	(299,509)		(227,287)		(72,222)
投資和其他收入，淨額	22,617		5,987		16,630

所得税前淨虧損	(276,892)		(221,300)		(55,592)
所得税優惠	(601)		(469)		(132)
權益損失法投資	16,014		16,282		(268)
淨虧損	(292,305)		(237,113)		(55,192)
非控股權益應佔淨虧損	(114)		(307)		193
可歸因於Zentalis的淨虧損	$	(292,191)	$	(236,806)	$	(55,385)

收入

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，我們沒有產生任何收入。

研究和開發費用

截至2023年12月31日的一年，研發費用為1.896億美元，而截至2022年12月31日的一年為1.727億美元。1,690萬美元的增長主要是由於與2023年6月終止的與Zentera的成本分攤關係相關的支出增加了750萬美元，與人員支出相關的支出增加了740萬美元，其中，非現金股票薪酬支出增加了580萬美元，設施和管理費用增加了280萬美元，諮詢費用增加了280萬美元。這些增加被協作費用、用品和其他費用分別減少280萬美元和90萬美元部分抵消。

Zentera正在進行的研發費用

截至2023年12月31日的一年，Zentera正在進行的研究和開發費用為4560萬美元，而截至2022年12月31日的一年為零。這一增長是由於在截至2023年12月31日的年度內，我們終止與Zentera的合作而向Zentera轉移了4560萬美元的現金和非現金對價，用於正在進行的研究和開發。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為6440萬美元，而截至2022年12月31日的年度為5460萬美元。增加980萬美元的主要原因是490萬美元的非現金經營租賃減值費用，510萬美元與人事費用有關的增加，其中370萬美元與非現金股票薪酬支出有關，140萬美元與外部服務有關。設施和間接費用及其他費用減少160萬美元，部分抵消了這一減少額。

投資和其他收入，淨額

截至2023年12月31日的一年，投資和其他收入為2260萬美元，而截至2022年12月31日的一年為600萬美元。1,660萬美元的增長主要是由於我們投資的有價證券回報率較高。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合以及對我們的產品線進行研究和開發。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們發生了重大的運營虧損。我們預計，在可預見的未來，隨着我們研究計劃和候選產品的臨牀前和臨牀開發，我們將招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，由於為我們當前和未來的研究計劃和候選產品進行更多的臨牀前研究和臨牀試驗，與CMOS簽訂合同支持臨牀前研究和臨牀試驗，擴大我們的知識產權組合，以及為我們的運營提供一般和管理支持，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。

因此，我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們將在需要時成功地獲得足夠的資金，以我們可以接受的條件或根本不能為我們的業務提供資金，特別是在全球宏觀經濟環境以及通脹和利率上升的情況下。如果我們無法在需要時獲得足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們對潛在許可證內或收購的追求。

由於與開發和商業化治療藥物相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。從成立到2023年12月31日，我們通過出售普通股和可轉換優先股的股票總共籌集了12億美元的毛收入。截至2023年12月31日，我們擁有2800萬美元的現金和現金等價物，4.549億美元的有價證券，以及8.886億美元的累計赤字。我們在主要金融機構的賬户中保留了大部分現金和現金等價物，我們在這些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。任何無法獲得或延遲獲得這些資金的情況都可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。截至2023年12月31日，我們沒有負債。

自動櫃員機計劃

2021年5月，我們與Leerink Partners LLC簽訂了一份銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以根據我們於2021年5月4日提交給美國證券交易委員會的S-3表格(文件編號333-255769)的登記聲明，不時在“在市場”發行和銷售總價值不超過2億美元的普通股或自動取款機。根據銷售協議，普通股的銷售(如果有的話)可以在證券法第415(A)條定義的“按市場發售”的銷售中進行，包括通過納斯達克全球市場或任何其他現有的普通股交易市場直接進行的銷售。於截至2023年12月31日止年度內，吾等並無根據銷售協議出售任何普通股。截至2023年12月31日，根據銷售協議，我們仍有1.403億美元的普通股可供出售。

現金流

下表彙總了本報告所述期間的現金來源和用途：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
	(單位：千)
用於經營活動的現金淨額	$	(207,822)	$	(163,751)
用於投資活動的現金淨額	(44,458)		(114,180)
融資活動提供的現金淨額	237,303		261,043
現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增	$	(14,977)	$	(16,888)

經營活動

我們從一開始就蒙受了損失。截至2023年12月31日止年度，經營活動中使用的現金淨額為2.078億美元，主要包括我們因主要產品候選人的研究活動相關費用而產生的淨虧損2.923億美元，以及發生的一般和行政費用，以及590萬美元的運營資產和負債變化，但被7860萬美元的非現金調整部分抵消。

截至2022年12月31日止年度，經營活動中使用的現金淨額為1.638億美元，主要包括我們為主要產品候選人發生的與研究活動相關的費用以及一般和行政費用而產生的淨虧損2.371億美元，但被1330萬美元的運營資產和負債變化以及6010萬美元的非現金調整部分抵消。

投資活動

在截至2023年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額為4,450萬美元，原因是投資了5.492億美元的超額現金以及購買了60萬美元的房地產和設備，但部分被5.053億美元的有價證券到期收益所抵消。

截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為1.142億美元，可歸因於投資5.332億美元的超額現金以及購買250萬美元的房地產和設備，但被4.215億美元的有價證券收益部分抵消。

融資活動

截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為2.373億美元，主要用於2023年6月的後續發行，提供了2.357億美元的現金淨額。另有160萬美元來自根據股權激勵計劃發行普通股。

在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為2.61億美元，主要涉及2022年5月的後續發行，提供了1.888億美元的現金淨額，2022年4月向輝瑞公司的直接發行，提供了2050萬美元的現金淨額，以及根據銷售協議出售的股票，提供了4860萬美元的淨收益。在從輝瑞公司獲得的2500萬美元的總收益中，有420萬美元的收益超出了投資當日我們普通股的公允價值。另有310萬美元來自根據股權激勵計劃發行普通股。

資金需求

我們的運營費用預計將在未來大幅增加，與我們正在進行的活動有關。

具體地説，我們的支出將隨着以下方面的增加而增加：

•推進腫瘤適應症治療用藥氮塞替布和ZN-d5的臨牀開發；

•繼續其他當前和未來研究計劃和候選產品的臨牀前和臨牀開發，以及(如果適用)與我們的候選產品和未來候選產品相關的生物標記物的診斷工具；

•授權或獲得其他產品、候選產品或技術的權利；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•僱用更多人員，包括研究、製造、監管和臨牀開發方面的人員以及管理人員；

•為成功完成臨牀開發的任何候選產品尋求監管批准，並在必要時尋求與此類候選產品相關的生物標誌物的診斷工具；以及

•擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們作為上市公司運營的人員。

截至2023年12月31日，我們的流動和長期租賃負債分別為260萬美元和4320萬美元。我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付我們到2026年的運營費用和資本支出要求。我們基於的這些估計可能被證明是不準確的，我們可以比預期更快地利用我們可用的資本資源。

由於與藥品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，很難確定地估計我們所需的營運資金數額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：

•我們針對氮胞苷和ZN-D5的臨牀試驗的進展、成本和結果；

•在我們未來啟動的其他研究計劃中的額外研究和臨牀前研究的進度、成本和結果，以及如果需要，與我們的產品候選和未來產品候選相關的生物標記物的診斷工具；

•與我們的候選產品和其他項目相關的工藝開發和製造擴大活動的成本和時機，因為我們在臨牀前和臨牀開發過程中推進了這些項目；

•我們建立和維持戰略合作、許可或其他協議以及此類協議的財務條款的能力；

•我們在多大程度上對其他產品、候選產品或技術進行許可或獲得權利；

•準備、提交和起訴專利申請、維護和保護我們的知識產權以及就任何與知識產權有關的索賠進行抗辯的成本和時間；以及

•我們吸引和留住技術人才的能力。

此外，我們的經營業績可能會在未來發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足與此類運營計劃相關的運營需求和資本要求。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。

我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

關鍵會計估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對攜帶的判斷的基礎。

從其他來源看不出來的資產和負債的價值。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的經審核綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。

研究和開發費用--臨牀試驗應計項目

方法論

判斷和不確定性

如果實際結果與假設不同，則影響

我們所有的臨牀試驗都是在CRO和其他供應商的支持下進行的。我們根據每項試驗完成的估計工作量計算CRO和其他供應商進行的臨牀試驗活動的成本。

對於臨牀試驗費用，在估算應計費用時使用的重要因素包括登記的患者數量、為每個患者進行的活動、活躍的臨牀站點的數量以及患者將參加試驗的持續時間。我們通過內部審查、與CRO的通信和合同條款的審查，儘可能地監測患者的登記水平和相關活動。

我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而，我們可能會獲得更多信息，這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。如果我們不確定我們已經開始產生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，沒有出現這樣的重大變化。

基於股份的支付

方法論

判斷和不確定性

如果實際結果與假設不同，則影響

我們維持股權激勵計劃，其中規定了基於股票的獎勵，包括股票期權、限制性股票單位或RSU、限制性股票和業績獎勵。我們還維護員工股票購買計劃。我們使用布萊克-斯科爾斯模型來確定股票期權獎勵和業績獎勵在授予之日的公允價值。我們使用授予日我們普通股的收盤市值來確定授予日的限制性股票獎勵的公允價值。

期權定價模型和普遍接受的估值技術要求管理層做出假設，並應用判斷來確定我們獎勵的公允價值。這些假設和判斷包括估計我們股票價格的未來波動性、預期股息收益率和未來員工的股票期權行使行為。這些假設的變化可能會對公允價值估計產生重大影響。

我們目前認為，我們用來確定基於股票的薪酬支出的估計或假設沒有合理的可能性發生重大變化。然而，如果實際結果與我們的估計或假設不一致，我們可能會面臨基於股份的薪酬支出的變化，這可能是重大的。

如果實際結果與使用的假設不一致，我們財務報表中報告的基於股份的薪酬支出可能不代表基於股份的薪酬的實際經濟成本。在截至2023年12月31日的一年中，我們的基於股票的薪酬支出變化10%，將影響2023年的税前收益約550萬美元。

近期會計公告

有關2023年採用或尚未要求實施並可能適用於我們未來業務的某些會計準則的進一步信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)中其他部分包含的經審計綜合財務報表的附註2。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性和通脹。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別持有2800萬美元和4310萬美元的現金和現金等價物。我們通常將現金存放在計息貨幣市場賬户中。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們現金等價物的短期到期日和我們投資的低風險狀況，利率立即變化100個基點不會對我們的現金等價物的公平市場價值產生實質性影響。

項目8.財務報表和補充數據

根據本項目8規定須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

對控制和程序有效性的固有限制

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時評估了我們的披露控制和程序的有效性(如《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。在我們管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)框架》對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這一框架下的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們對財務報告的內部控制於2023年12月31日生效。

我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性也已由我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，其報告如下所述。

財務報告內部控制的變化

在管理層根據交易法第13a-15(D)或15d-15(D)規則進行的評估中發現，在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(定義見交易法第13a-15(F)和15d-15(F)條)沒有發生重大影響或合理地很可能對財務報告的內部控制產生重大影響的變化。

獨立註冊會計師事務所報告

致Zentalis製藥公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們審計了Zentalis Pharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制綜合框架（2013年框架）（COSO標準）制定的標準，對財務報告進行內部控制。我們認為，Zentalis Pharmaceuticals，Inc. (the截至2023年12月31日，本公司（“本公司”）根據COSO準則在所有重大方面對財務報告保持有效的內部控制。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會（PCAOB）的標準，審計了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，我們對貴公司截至2023年12月31日止三個年度各期的合併經營報表、綜合虧損、股東權益變動和現金流量以及相關附註和我們日期為2024年2月27日的報告發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥

2月27日， 2024

項目9B。其他信息。

董事和軍官貿易安排

在……上面2023年11月16日, 揚·斯克瓦爾卡, a 公司董事會成員, 通過規則10 b5 -1交易安排，旨在滿足規則10 b5 -1（c）的肯定性辯護，以銷售高達 11,368截至2024年12月31日的公司普通股。

在……上面2023年12月5日, 戴安娜·豪斯曼，然後是一個公司董事會成員自2024年1月19日起，本公司首席醫療官，通過規則10 b5 -1交易安排，旨在滿足規則10 b5 -1（c）的肯定性辯護，以銷售高達 13,244截至2025年5月31日的公司普通股。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

第三部分

項目10.董事、行政人員和公司治理