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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

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委員會文件編號：001-39202

Annovis Bio，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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101 Lindenwood Drive，Suite 225

馬爾文, 帕19355

(主要執行機構地址，包括郵政編碼)

(484) 875-3192

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：無。

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐  不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13條或第15條（d）款提交報告，則用複選標記進行標記。是的 ☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒*不是。☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*不是。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用勾號表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

檢查是否有任何錯誤更正是重複的，需要根據第240.10D—1（b）節對註冊人的執行官在相關恢復期內收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

檢查註冊人是否為空殼公司（如交易法第12b—2條所定義）。是的 ☐不是的。☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$91,527,093根據紐約證券交易所公佈的收盤價

截至2024年3月26日，發行人普通股的流通股數量為 11,011,299.

引用成立為法團的文件

如本報告中明確描述的，註冊人2024年股東周年大會委託書的某些部分通過引用納入本年度報告表格10—K的第三部分。

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目錄

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關於前瞻性陳述的警示説明。

這份Form 10-K年度報告包含符合1995年美國私人證券訴訟改革法的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將”和/或這些術語的否定來識別前瞻性陳述。或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告10-K表格中包含的每個前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

有關可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本年度報告第I部分10-K表中的第11A項“風險因素”。由於在“風險因素”和其他條款中描述的風險、不確定性和假設，我們不能向您保證本年度報告中的10-K表格中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。

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你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。我們沒有義務在本報告發布之日之後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述符合新的信息、實際結果或我們預期的變化，除非法律要求。

風險因素總結。

以下是本年度報告表格10-K第I部分第1A項“風險因素”中描述的主要風險的摘要。我們相信，“風險因素”一節中描述的風險對投資者來説是重要的，但我們目前不知道的或我們目前認為不重要的其他因素也可能對我們產生不利影響。以下摘要不應被視為我們面臨的重大風險的詳盡摘要，應結合“風險因素”一節和本年度報告10-K表所載的其他信息一併閲讀。

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第一部分

項目1.業務

我公司

Annovis Bio，Inc.是一家臨牀階段的藥物平臺公司，致力於治療阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神經退行性疾病。我們正在開發我們的主要候選產品Buntanetap，它旨在治療AD、PD和潛在的其他慢性神經退行性疾病。Buntanetap是一種人工合成的小分子、口服、腦透性化合物。在幾項研究中，觀察到Buntanetap可以抑制神經毒性蛋白-APP/Aβ(APP)、tau/pho-tau(“tau”)和α-synuclein(“αSYN”)的合成，這些蛋白是導致神經退行性變的主要原因之一。高水平的神經毒性蛋白導致軸突運輸受損，軸突運輸負責神經細胞之間和神經細胞內的溝通。當這種交流受到損害時，免疫系統就會被激活，並攻擊神經細胞，最終殺死它們。我們在對早期AD和早期PD患者的臨牀研究中以及在小鼠和大鼠的臨牀前研究中觀察到，Buntanetap降低了神經毒性蛋白水平，從而改善了軸突運輸，減少了炎症，降低了神經細胞死亡，並改善了受影響的功能。

2021年，我們完成了兩項1/2期臨牀研究：一項在14名早期AD患者中進行，一項在54名早期帕金森病患者中進行(合計為AD/PD試驗)。在AD/PD試驗中，早期AD患者被定義為迷你智力狀態檢查(MMSE)評分在19到28之間的患者，早期PD患者被定義為處於Hoehn&Yahr階段1、2或3級的患者。MMSE是一種用於評估認知功能的簡短篩查工具，總分在0到30之間，得分越低表明疾病嚴重程度越高，而Hoehn&Yahr量表是一種醫學評估，用於衡量與PD相關的功能障礙的分期，其中階段越高，疾病越嚴重。在與阿爾茨海默病合作研究(ADCS)的合作下，我們還對16名早期AD患者進行了試驗(ADCS試驗)。在ADCS試驗中，早期AD患者被定義為MMSE評分在19到28之間的患者。所有三項臨牀試驗都是雙盲、安慰劑對照研究。我們設計了這些研究，應用我們對潛在的神經退行性疾病狀態的理解，並測量患者脊髓液中的目標和途徑驗證，以確定患者在治療後是否有所改善。除了滿足其安全性和耐受性的主要終點和Buntanetap的藥代動力學的次要終點外，我們的AD/PD試驗還滿足了在AD患者的生物標誌物測量和認知改善以及PD患者的功能方面的探索性終點。我們認為，AD/PD試驗代表了第一個雙盲安慰劑對照研究，顯示了ADAS-Cog測量的AD患者和UPDRS測量的PD患者的改善。在AD/PD試驗完成後，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了我們的數據，並請求指示進一步在早期PD患者中開發Buntanetap。在FDA的指導下，我們於2022年8月在早期帕金森病患者中啟動了一項3期研究(我們的“3期PD研究”)。在第三期帕金森病研究中，早期帕金森病患者被定義為Hoehn&Yahr期1、2或3期，每天休息時間少於2小時。關閉時間是指在藥物劑量之間出現PD馬達和/或非馬達症狀的時間。我們還向FDA提交了一份治療中度AD的建議方案，在獲得繼續進行的許可後，我們於2023年2月啟動了一項針對輕度至中度AD患者的2/3期研究(我們的“2/3期AD研究”)。在2/3期AD研究中，輕度至中度AD患者被定義為MMSE評分在14至24之間的患者。在ADCS試驗完成時，數據顯示Buntanetap在人類中是一種翻譯抑制劑，就像在動物中一樣，我們進一步觀察到，就像在AD/PD試驗中一樣，早期AD患者的認知有統計上的改善。

我們的第三階段PD研究和第二階段/第三AD研究都包含了中期分析。我們的第三階段PD研究在兩個月後納入了中期分析，其結果於2023年3月31日披露。我們的數據分析提供商根據所有隊列中的132名患者進行了預先計劃的中期分析，這些患者總共有基線和兩個月的數據。由於中期分析是在6個月終點的兩個月時進行的，且僅對132名患者進行，因此它可能不代表整個患者羣體在6個月時的結果，因為隨着試驗的進展，臨牀結果可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而發生實質性變化，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。根據中期分析的結果，我們按照先前制定的協議，按計劃進行了第三階段PD研究。這項研究於2023年12月4日完成，自那以來我們一直在整理和清理數據。我們仍然對第三階段PD研究視而不見，目前還沒有試驗的安全性或有效性數據。我們在2023年10月23日公佈了我們的第2/3期AD研究的中期分析結果，至於根據中期分析結果進行的PD研究，我們按計劃進行了研究。公元2/3期研究已於2024年2月13日完成。同樣，就像PD研究一樣，我們正在組織和清理數據，而我們仍然對所有數據視而不見。AD 2/3期試驗的TOPLINE療效數據預計將於4月份公佈。我們計劃與FDA協商

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在完成兩項研究的全面分析後，獲得對未來計劃中的AD和PD研究的反饋，包括進行疾病修改研究和開放標籤延長。

到2026年底，我們的目標是進行必要的關鍵研究，使Buntanetap能夠向FDA提交兩個新藥申請(NDA)。

我們相信，我們是唯一一家開發治療AD和PD藥物的公司，該藥物旨在抑制不止一種神經毒性蛋白，並具有恢復神經細胞軸突和突觸活動的作用機制。通過改善大腦功能，我們的目標是治療與AD相關的記憶力喪失和痴呆症，以及與PD相關的身體和大腦功能。根據迄今收集的臨牀前和臨牀數據，我們認為Buntanetap有可能成為第一個幹擾神經退行性變潛在機制的藥物，可能使Buntanetap成為唯一改善AD認知和PD運動功能的藥物。該行業在專門針對一種神經毒性蛋白方面遇到了挑戰，無論是APP、tau還是αSYN，這表明這樣做不會改變神經退化的過程。我們的目標是通過利用我們的臨牀和臨牀前數據來抑制三種最相關的神經毒性蛋白，從而開發一種用於神經變性患者的疾病修正藥物(DMD)。研究發現，AD和PD是美國最常見的神經退行性疾病，因此，如果DMD得到開發和批准，這些疾病代表着老齡化人口和兩個潛在的巨大美國市場的兩個未得到滿足的需求。

我們的領導團隊擁有豐富的經驗和廣泛的行業知識，在滿足臨牀時間表、登記進度和數據讀數方面取得了成功。

我們的創始人、首席執行官總裁和瑪麗亞·L·馬切奇尼於2008年5月創立了Annovis，以開發更好的神經退行性變療法。她之前是一家生物技術公司Symphony PharmPharmticals/Annovis的創始人兼首席執行官，該公司於2001年出售給Transgenics。她也是瑞士巴赫姆股份公司的美國子公司巴赫姆生物科學公司的總經理。馬切奇尼博士在加州理工大學和羅氏免疫學研究所分別完成了一次博士後研究。她的生物化學博士學位來自巴塞爾生物中心，在洛克菲勒大學獲得了為期兩年的訪問獎學金。

我們的首席財務官Henry Hagopian在上市公司和非上市公司的企業融資、會計、財務和融資方面擁有30多年的經驗。在加入安諾維斯之前，哈戈皮安先生是有機生成公司的財務和財務主管高級副總裁，在那裏他協助籌集了幾輪超過3.1億美元的資本。他在AT&T、朗訊技術和CIRCOR International，Inc.任職15年。Hagopian先生擁有波士頓學院卡羅爾管理研究生院的工商管理碩士和碩士學位。

安德魯·沃爾什，我們的副財務長總裁，擁有超過12年的上市公司和私營公司不同的財務經驗。在加入安諾維斯之前，沃爾什先生曾在奧庫根擔任董事高級財務和財務主管，該公司是一家在納斯達克上市的生物技術公司，開發基因和細胞療法。在那裏，他提供對所有財務領域的監督，包括美國證券交易委員會報道、FP&A以及財政部。安德魯之前還曾在私募股權支持的材料製造商波特工業公司擔任董事財政部和税務局局長。安德魯在畢馬威開始了他的職業生涯，當時他是税務部門的一名成員。他擁有德雷克塞爾大學會計學學士學位，以優異成績畢業。

程芳，高級副總裁，研發，具有廣泛的科學知識和十多年的神經退行性疾病領域的工作經驗。她之前曾在Clarivate Analytics和康奈爾醫學研究所工作。作為波士頓大學的研究助理教授，她設計了有關普里恩病和阿爾茨海默病的項目。她擁有賓夕法尼亞州立大學生物學和神經科學博士學位。她還擁有南京大學生物藥劑學學士學位。

伊芙·達米亞諾，高級副總裁，監管部門，在生物技術領域有超過35年的經驗，專注於監管戰略的制定和執行。達米亞諾女士在整個職業生涯中擔任過各種高級管理職位，在Centocor、MedImmune、OraSure Technologies和Vicuron PharmPharmticals等公司積累了豐富的經驗。達米亞諾女士在制定和執行監管戰略方面有過往記錄。她擁有德雷克塞爾大學醫學院的碩士學位。

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Mike·克里斯蒂，我們的副總裁總裁，過程化學，在製藥行業有40多年的經驗，專注於過程化學研發、中試生產和GMP操作。他曾在大型(SmithKline、羅地亞、Teva)和中型(Cephalon)公司擔任高級管理職位，並是一家提供合同工藝研發服務的公司(後來被ChiRex收購)的創始人。克里斯蒂博士是多項出版物和專利的聯合作者或共同發明人。他在密歇根大學獲得化學學士學位，在麻省理工學院獲得博士學位。

梅麗莎·蓋恩斯，副總裁，臨牀運營，是一位有成就的臨牀研究專業人士，擁有20多年的經驗，曾在學術界、合同研究機構和製藥公司擔任過職位。她之前是全球臨牀試驗的臨牀運營高級董事，並在Inc.Research擁有十多年的經驗。她在領導跨職能團隊以及推動運營成功方面證明瞭自己的成功。她擁有賓夕法尼亞州米爾斯維爾大學的心理學學士學位。

行動機制

我們的主要候選產品Buntanetap被設計為神經毒性聚集蛋白(TINAP)的口服翻譯抑制劑，如APP、tau和αSYN。為了瞭解Buntanetap如何潛在地抑制翻譯，我們採取了兩種互補的方法：宏觀方法檢測細胞中所有受Buntanetap影響的蛋白質，以及微觀方法利用分子生物學研究作用機制，以瞭解和驗證結合和功能。

首先，應用無偏倚蛋白質組學的方法來探索在總蛋白質宇宙中哪些蛋白質被Buntanetap特異性下調。我們觀察到，除了已知的Buntanetap減少的蛋白質外，其他神經毒性聚集蛋白-Huntingtin Protein(“HTT”)和TDP43-也下調。

在五個不同的實驗室使用多種方法對這些蛋白質水平的降低進行了詳細的分析。分析中觀察到的結果表明，這些蛋白質的mRNAs有一個特殊的區域，即一個非典型的莖環，該區域被保存下來，並負責它們的翻譯。當這個區域與RNA結合蛋白結合時，該信使核糖核酸不被翻譯。當這一區域空閒時，信使核糖核酸被翻譯。在神經退行性變的情況下，這些神經毒性蛋白的編碼基因被過度翻譯，產生高水平的這些蛋白，並導致它們變得有毒。觀察到Buntanetap特異性地增加了這一特殊區域與RNA結合蛋白之間的親和力，從而顯示出阻止mRNA釋放和翻譯的潛力。

這會導致較低的翻譯，較低的神經毒性蛋白水平，以及大腦中較少的毒性。通過防止這些神經毒性蛋白的過度表達，Buntanetap旨在逆轉導致神經變性和恢復內穩的下游毒性下跌。

這種理解作用模式的嚴格方法表明，雖然Buntanetap確實降低了不止一種神經毒性蛋白質的水平，但它對這些蛋白質的mRNAs中的非典型莖環是精緻特異的。

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下圖顯示了Buntanetap的作用機制：

Moa；陳曉強等人。藥劑學09-2021年鐵與神經退行性變；Wong F.等人。前沿衰老神經科學；2003年至2022年

MRNA中的特殊區域是一個5‘非編碼區鐵反應元件(“IRE”)，存在於所有神經毒性聚集蛋白的mRNAs中。RNA結合蛋白是鐵調節蛋白-1(“IRp1”)，它特異性地結合神經毒性聚集蛋白的IRES。

中毒導致神經細胞死亡和功能喪失的下跌

神經退行性變中的下跌中毒始於高水平的神經毒性蛋白，導致軸突運輸受損、炎症、神經細胞死亡，以及認知和運動功能的喪失。我們的候選產品Buntanetap和ANVS405旨在治療急性神經退行性變，包括創傷性腦損傷(“TBI”)，我們認為它們具有獨特的作用機制。該作用機制旨在抑制APP、tau和αSYN的過度翻譯並降低其水平，這三種蛋白在AD和PD的發病機制中都發揮着核心作用。這使得我們相信Buntanetap有潛力成為治療AD和PD的一種有前途的藥物。我們的方法是創新的，因為我們沒有單一的治療目標

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相反，我們正在開發一種技術平臺，有可能針對多種神經毒性蛋白的mRNAs，這些蛋白可能會對多種疾病產生影響。

在人類AD和PD患者的AD/PD試驗中，我們觀察到Buntanetap降低了神經毒性蛋白的水平，改善了軸突運輸和突觸功能，減少了炎症，改善了神經細胞的健康，改善了輕度至中度AD和PD患者的認知和功能。

我們觀察到，邦泰降低了動物體內多種神經毒性蛋白的水平，逆轉了動物體內下跌的全部毒性，並恢復了受影響的大腦、身體和眼睛的功能。

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管道

我們的治療方案包括：用於慢性神經變性(包括AD和PD)的Buntanetap；用於急性神經變性的ANVS405；以及用於晚期AD的ANVS301。

Buntanetap

我們的主要候選產品Buntanetap是一種正在開發的口服藥物，用於治療AD和PD等慢性指徵，在臨牀前研究中發現，它可以通過抑制過量產生殺死神經細胞的神經毒性蛋白來改善這些疾病的軸突運輸。Buntanetap進一步證明瞭AD小鼠的認知(包括記憶和學習)和PD小鼠的運動(包括結腸運動和握力)的改善。Buntanetap在三項1期臨牀研究中進行了測試，表明其耐受性良好。這一安全性數據適用於Buntanetap治療AD、PD和潛在的其他慢性神經退行性疾病的臨牀開發。我們已經完成了Buntanetap的三個1/2期臨牀試驗。我們目前在我們的3期PD研究中治療PD患者，在我們的2/3 AD研究中治療AD患者。

我們相信，Buntanetap有可能成為唯一一種既能改善AD患者的認知，又能改善PD患者運動功能的藥物。此外，觀察到Buntanetap可以保護創傷性腦損傷小鼠大腦中的神經細胞免於死亡，以及保護青光眼大鼠眼睛中的神經細胞免於死亡。

ANVS405

ANVS405是一種針對急性適應症正在開發的靜脈藥物，專注於保護腦外傷和/或中風後的大腦。ANVS405是與Buntanetap相同的化合物，用於急性頭部和腦損傷的病例。大鼠在腦損傷後靜脈注射ANVS405，以確定ANVS405是否在15分鐘內到達大腦，而口服ANVS405的時間為1.5小時。在創傷後接受ANVS405治療的TBI大鼠表現出記憶和學習能力的增強，以及小膠質細胞激活的降低，這是一種衡量炎症的指標。該項目的資金來自美國陸軍的一筆贈款，該撥款已經完成，我們計劃尋求額外的贈款資金，以進一步開發ANVS405，用於治療腦和神經創傷的急性指徵。如果我們獲得了足夠的資金，我們計劃進行一項後續研究，以評估創傷後不同時間間隔給予ANVS405的效果，以確定創傷後多長時間我們可以有效地治療患者。我們的計劃是尋求更多資金，在動物身上進行毒理學和藥代動力學(PK)研究，提交初步的新藥應用(IND)，在人體上進行安全性和PK研究，並繼續進行第二階段和第三階段的療效研究。

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ANVS301

ANVS301是一種口服藥物，正在開發中，旨在提高AD和痴呆症後期的認知能力。ANVS301被觀察到可以通過將錯誤次數從6次減少到3次，並將運行時間從大約75秒縮短到大約28秒來改善非常年長的大鼠的記憶和學習。ANVS301完成了由美國國立衞生研究院(NIH)進行並資助的單次遞增劑量第一階段臨牀試驗。

邦泰的臨牀試驗

阿爾茨海默病的發展規劃

預計針對AD的Buntanetap的開發將包括正在進行的顯示症狀療效的中度AD的短期研究，顯示疾病修改效果的早期AD的長達18個月的研究，以及針對晚期AD的第二個短期6個月研究，以及開放標籤擴展。

2023年2月，我們啟動了三項研究中的第一項：在320名輕中度AD患者中進行Buntanetap的2/3期臨牀試驗，這些患者被分成4個隊列，共80名患者(“AD 2/3期試驗”)。2/3期AD試驗在美國大約64個地點進行。2/3期AD試驗是一項治療輕度至中度AD的雙盲安慰劑對照療效研究。輕度至中度阿爾茨海默病的納入標準是MMSE評分14至24。參與試驗的患者年齡在55-85歲之間，有研究夥伴，未生育年齡或同意有效避孕，沒有自殺意念的證據。參與試驗的患者可以繼續服用他們經常服用的任何藥物，無論是治療AD還是其他疾病，只要他們對此類藥物保持穩定。患有不受控制的糖尿病、心血管問題或癲癇的患者、臨牀上有顯著異常化驗值的患者、最近一年內患有癌症的患者以及酗酒或濫用藥物的患者被排除在外。

患者被隨機分配到每天接受一次7.5、15或30毫克的Buntanetap或安慰劑。患者第一次到診所服藥，然後在家服藥12周。該研究計劃納入了一項為期六週的中期分析，其結果於2023年10月23日公佈。至於根據中期分析結果進行的PD研究，我們已按計劃進行研究。公元2/3期研究已於2024年2月13日完成。AD 2/3期試驗旨在評估Buntanetap的有效性、安全性、耐受性和PK。2/3期AD試驗的共同主要終點使用以下衡量標準進行評估：阿爾茨海默病評估量表-認知子量表11(ADAScog 11)，它衡量認知功能和非認知功能，如情緒和行為；以及ADCS-臨牀總體變化印象(ADCS-CGIC)，它側重於臨牀醫生觀察患者自試驗開始以來認知、功能和行為表現的變化。FDA要求包括兩個共同主要終點，以具有客觀主要終點(ADAScog，認知)和主觀主要終點(ADCS-CGIC，日常生活活動)。這些共同的主要終點旨在提供研究和治療結果的更完整的圖景。次要終端使用以下衡量標準進行評估：ADCS-日常生活工具活動量表(ADCS-ADL)，該量表測量日常生活項目的6項基本活動，包括基本的自我照顧任務，如餵養、行動和洗澡，以及17項日常生活項目的工具性活動，其中包括基於文化規範和性別角色的廣泛活動；MMSE；以及數字符號替代測試(DSST)，要求個人在一定時間內記錄不同符號和數字之間的聯繫，以評估認知。

在這一點上(2024年3月)，我們正在組織和清理數據，而我們仍然對所有數據視而不見。正如之前宣佈的那樣，我們預計Topline 2/3 AD階段試驗的療效數據將於4月份公佈。我們計劃在完成對這兩項研究的全面分析後，與FDA協商，以獲得對我們計劃的AD和PD研究的反饋，包括進行疾病修改研究和開放標籤延期。

我們打算進行的第二個AD試驗是在早期AD患者中進行的為期18個月的疾病修改階段3研究，在該階段中，患者將被隨機分配為每天接受一次安慰劑或一定劑量的Buntanetap，這將根據AD 2/3階段試驗的結果確定。

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我們打算進行的第三個試驗是對晚期AD患者進行的為期6個月的研究，預計將在為期18個月的疾病修改3期研究的後半部分進行。在這項為期6個月的研究中，患者將被隨機分配到每天接受一次安慰劑或一定劑量的Buntanetap，這將根據AD 2/3期試驗的結果確定。我們還可能增加一項開放標籤研究，以允許參與我們其他AD研究的患者繼續服藥。

帕金森病的研究進展

Buntanetap治療帕金森病的開發計劃預計將包括正在進行的針對早期帕金森病患者的短期研究，顯示出症狀療效的短期研究，在同一患者羣體中進行的為期18個月的長期研究，顯示出改善疾病的有效性，以及可能對晚期帕金森病患者進行第二次為期6個月的短期研究，以及一項開放標籤研究。

2022年8月，我們在450名早期帕金森病患者中啟動了Buntanetap的3期臨牀試驗，這些患者被分成3個隊列，150名患者(“3期PD試驗”)。第三階段PD試驗預計將在美國約53個地點和歐盟49個地點進行。帕金森病3期試驗是一項治療早期帕金森病的雙盲安慰劑對照療效研究。早期帕金森病的納入標準是Hoehn&Yahr 1、2和3，休息時間少於2小時，以及MMSE評分22到30。參與試驗的患者年齡在40-85歲之間，非生育年齡或同意有效避孕，沒有自殺意念的證據。參與試驗的患者可以繼續服用他們經常服用的任何藥物，無論是治療帕金森病還是其他疾病，只要他們對此類藥物的服用情況穩定。患有不受控制的糖尿病、心血管問題或癲癇的患者、臨牀上有顯著實驗室指標異常的患者、最近一年內患有癌症的患者以及酗酒或濫用藥物的患者被排除在試驗之外。患者被隨機分配到每天一次接受10或20毫克的Buntanetap或安慰劑。患者第一次到診所服藥，然後在家服藥6個月。研究計劃在兩個月後納入了中期分析，公司於2023年3月31日披露了中期分析結果。我們的數據分析提供商根據所有隊列中的132名患者進行了預先計劃的中期分析，這些患者總共有基線和兩個月的數據。由於中期分析是在6個月終點的兩個月時進行的，且僅對132名患者進行，因此它可能不代表整個患者羣體在6個月時的結果，因為隨着試驗的進展，臨牀結果可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而發生實質性變化，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。根據中期分析的結果，我們按先前的計劃進行第三期發展計劃研究。

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已經制定了協議。這項研究於2023年12月4日完成，我們一直在整理和清理數據。我們仍然對第三階段PD研究視而不見，目前還沒有試驗的安全性或有效性數據。

第三階段PD試驗的主要終點使用以下指標進行評估：MDS-統一帕金森氏病評定量表(MDS-UPDRS)第二部分和第三部分，這是一個42個條目的評定表，旨在評估帕金森氏症相關的殘疾和損害，並評估日常生活能力和運動功能；以及安全性和耐受性，使用體檢、生命體徵、臨牀實驗室測試結果、心電圖結果、導致研究停止的不良事件、藥物相關不良事件、不良事件和不良事件的嚴重性進行評估。具體地説，FDA要求兩個共同主要終點具有客觀主要終點(MDS-UPDRS第三部分，運動功能)和主觀主要終點(MDS-UPDRS第二部分，日常生活能力)。這些共同的主要終點旨在提供研究和治療結果的更完整的圖景。次要終點使用以下指標進行評估：MDS-UPDRS總分，包括第二部分和第三部分，包括精神狀態、行為和情緒症狀以及多巴胺能治療的併發症；參與者總體變化印象(PGIC)，參與者報告的結果，詢問他們的情況與治療開始時的情況相比有何變化；以及臨牀總體嚴重程度印象變化(CGIS)，由現場評分員評估運動障礙的嚴重程度。

在這一點上(2024年3月)，我們仍然對結果視而不見，我們組織和清理數據，類似於AD研究。

我們打算進行的第二個試驗是對早期帕金森病患者進行為期18個月的疾病調整第三階段研究，在該試驗中，患者將被隨機分配為每天接受一次安慰劑或一定劑量的Buntanetap，這將根據第三階段帕金森病試驗的結果確定。

我們打算進行的第三項研究是對晚期PD患者進行的為期六個月的研究，預計將在為期18個月的疾病調整第三階段研究的後半部分進行。在這項為期6個月的研究中，患者將被隨機分配到每天接受一次安慰劑或一定劑量的Buntanetap，這將根據第三階段PD試驗的結果確定。

我們還在考慮增加一個開放標籤的擴展，允許所有參與我們的一項PD研究的患者繼續接受藥物治療。

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第1/2階段AD/PD試驗

2021年，我們在美國12個地點完成了Buntanetap在14名早期AD患者和54名早期PD患者中的1/2期臨牀試驗(“AD/PD試驗”)。AD/PD試驗是一項雙盲安慰劑對照研究，治療輕中度AD和早期PD患者25+/-2天。AD/PD試驗中AD部分的納入標準為MMSE 18-28和45歲及以上，AD/PD試驗中PD部分的納入標準為MMSE 18-30、45歲及以上和Hoehn&Yahr 1、2或3。參與試驗的患者為未生育年齡或同意有效避孕，且沒有自殺意念的證據。參與試驗的患者可以繼續服用他們經常服用的任何藥物，無論是治療帕金森病、AD或其他疾病，只要他們在這些藥物上保持穩定。患有不受控制的糖尿病、心血管問題或癲癇的患者、臨牀上有顯著實驗室指標異常的患者、前一年內患有癌症的患者以及酗酒或濫用藥物的患者被排除在試驗之外。

AD/PD試驗旨在評估Buntanetap的安全性、耐受性和PK。這些研究達到了它們的安全性和耐受性的主要終點，通過與安慰劑組相比，Buntanetap治療組中出現治療緊急不良事件的患者的百分比來衡量，以及通過Buntanetap在血漿中的濃度來衡量Buntanetap的藥代動力學的次要終點。這些研究還達到了與神經毒性蛋白下跌相關的生物標記物的測量方法的探索性終點，以及AD患者認知和PD患者功能的改善。我們相信，AD/PD試驗是第一個雙盲、安慰劑對照研究，顯示ADAS-Cog測量的AD患者和UPDRS測量的PD患者的改善。

研究分兩部分進行。AD/PD試驗的第一部分是14名早期AD患者和14名早期PD患者。患者被隨機分配到每天接受一次80毫克的Buntanetap或安慰劑。AD/PD試驗的第二部分是對40名早期帕金森病患者的劑量反應分析，其中患者被隨機分配為每天接受一次5毫克、10毫克、20毫克或40毫克的Buntanetap。在AD/PD試驗的兩個部分，患者第一次到診所服藥，然後在家服藥，服藥期為25+/-2天。我們測量了所有患者的神經毒性蛋白、神經遞質、神經營養因子、炎症和神經細胞死亡的水平，以及認知和功能改善。

安全與PK

安全性結果顯示，邦達奈普在所有劑量組中耐受性良好。沒有嚴重不良反應的報道。觀察到的不良事件包括與中樞神經系統採樣相關的問題：頭痛、背部和腿部疼痛。AD和PD患者血漿中Buntanetap的PK參數與我們在健康志願者的單次遞增劑量(SAD)和多個遞增劑量(MAD)研究以及在輕度認知障礙(MCI)患者的概念驗證研究中的第一階段相似。

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神經毒性蛋白的減少

我們觀察到，給藥25天可降低AD患者分泌的APPα和β以及總tau和磷酸化tau水平，以及PD患者的α-突觸核蛋白水平。APP及其下游產物和tau是參與AD的神經毒性蛋白，而αSYN是PD的首要神經毒性罪魁禍首。

Buntanetap治療25天后生物標誌物的變化

*所有價值都是基於所有數據點與安慰劑進行比較。

在安慰劑和Buntanetap治療的患者中，在開始研究之前和研究結束時0-6小時提取腦脊液(“CSF”)。從0到6小時的數值被彙集在一起以降低變異性，而安慰劑的數值從處理的數值中扣除。在所有病例中，除了一例AB42外，我們發現Buntanetap治療的患者的水平低於安慰劑患者。關於AB42，我們觀察到AB42水平略高，這與我們的假設一致，即AB42水平在AD晚期較低，在AD早期較高。我們認為，我們觀察到的較高的AB42水平表明AD的病程被逆轉，患者的病情有所改善。

炎症

我們觀察到Buntanetap減輕了AD和PD患者的炎症，表現為補體C3、YKL-40、GFAP和sTREM2。

邦泰治療25天后炎症標誌物的變化

*所有價值都是基於所有數據點與安慰劑進行比較。

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再次，在基線和研究結束後6小時內提取腦脊液，並從接受Buntanetap治療的患者中減去安慰劑患者的值。我們觀察到，在兩組患者中，炎症標記物普遍降低。

軸突和突觸功能

我們觀察到，Buntanetap降低了AD和PD患者的神經絲光(NFL)水平，表明軸突完整性有潛在的改善。我們還觀察到，Buntanetap降低了AD和PD中的神經顆粒素(NG)水平，潛在地暗示了更完整的突觸功能。

邦泰治療25天后突觸標誌物的變化

*所有價值都是基於所有數據點與安慰劑進行比較。

用相同的腦脊液檢測治療前後神經絲蛋白和神經顆粒素的變化，並與安慰劑進行比較。在兩組患者中，治療組的神經絲光和神經顆粒素均低於安慰劑組。

我們認為這些結果表明，Buntanetap具有減少神經毒性蛋白、挽救軸突運輸、減少炎症和保護突觸功能的潛力。

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阿爾茨海默病患者的認知功能

我們進行了ADAS-COGS和WAIS編碼測試，以評估Buntanetap對AD患者認知的影響。

* P

在研究開始時，使用Buntanetap治療組和安慰劑組在研究開始時和第25天結束時進行ADAS-Cog11檢查。雖然這項研究並不是為了療效，但ADAS-Cog11提高了4.4分，在統計上顯著提高了28.57%。當結果是隨機發生的概率，而不是來自治療效果的概率足夠低時，結果被認為在統計上是顯著的。用於確定結果的統計顯著性的傳統方法被稱為“p值”，它表示隨機機會導致結果的概率(例如，p=0.01意味着控制組和處理組之間的差異有1%的概率純粹是由隨機機會引起的)。通常，p值小於0.05被認為具有統計意義。ADAS-Cog11的改善，反映在較低的ADAS-Cog11結果中，表明認知能力提高。在第25天，治療組較基線改善3.3分，或20.71%，優於安慰劑組較基線改善。

* P

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WAIS編碼測試測量運動和思維的速度。接受治療的AD患者顯示出6.6分，或16.17%，與基線相比有統計學上的顯著改善。此外，治療組較基線的改善為3.1分，或8.8%，優於安慰劑組較基線的改善。

帕金森病患者的運動功能

在帕金森病患者中，我們將最初的14名PD患者與另外40名PD患者彙集在一起，並觀察MDS-UPDRS和WAIS編碼測試，以評估Buntanetap對PD患者行動能力和功能的影響。54名PD患者每天接受5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg的Buntanetap治療或安慰劑治療。我們在第二部分、第三部分和第四部分分別觀察到了統計上的顯著改善。具體地説，MDS-UPDRS的第三部分測量運動功能，長期以來一直被用作評估藥物對患者活動能力的影響的標準。

** P

我們綜合了兩個最佳劑量，10和20毫克，以及所有劑量，與基線相比，10和20毫克的改善了3.6(16.4%)，所有劑量的聯合改善了2.4(13.3%)。

* p

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在WAIS編碼測試中，帕金森病患者在基線(10+20毫克為17.1%；所有劑量合計為13.3%)和安慰劑(10+20毫克為27.1%；所有劑量合計為23.3%)的基礎上均有顯著改善。

1/2期ADCS試驗

我們還結合ADCS在早期AD患者中完成了一項雙盲、安慰劑對照的1/2期研究。我們使用Buntanetap對患者進行了四周的治療，並測量了脊髓液中的靶點和路徑參與度。這意味着我們測量了神經毒性蛋白、神經遞質、神經營養因子、炎症和神經細胞死亡以及認知改善的水平。由於Buntanetap被設計為翻譯抑制劑，我們還測量了Aβ(絲素穩定同位素標記動力學研究)的合成和降解速度，以確定我們的藥物是否改變了翻譯速度。根據與ADCS所在的加州大學聖地亞哥分校達成的一項協議，我們簽約自費提供研究用品和PK分析，但ADCS試驗的剩餘費用由NIH支付。這項研究在16名患者入選並接受治療後結束。參與研究的患者是非生育年齡或同意有效的避孕措施，沒有自殺意念的證據。參與研究的患者可以繼續服用他們經常服用的任何藥物，無論是治療AD還是其他疾病，只要他們對此類藥物保持穩定。患有無法控制的糖尿病、心血管問題或癲癇的患者，臨牀上實驗室指標異常的患者，前一年內患有癌症的患者，以及酗酒或濫用藥物的患者被排除在研究之外。這項研究是在美國的六個地點進行的，包括加州大學聖地亞哥分校、約翰·霍普金斯大學、印第安納大學、華盛頓大學、克利夫蘭診所和哥倫比亞大學。雖然總共只有16名患者接受了治療，但基於Silk的數據，我們觀察到Buntanetap有可能減緩APP/Abeta的翻譯，導致總體水平較低，神經毒性蛋白的總體合成較低。治療患者的阿爾茨海默病評估量表-認知子量表(ADAScog)顯示了我們在小型AD/PD研究中觀察到的情況-治療一個月後認知能力的統計改善。

第一階段研究

Buntanetap的三項1期臨牀研究已經完成。對每天單次和重複口服Buntanetap的臨牀研究表明，Buntanetap的耐受性很好，劑量高達每天一次80毫克或一天四次60毫克。單次服用160毫克與噁心和嘔吐的發生率增加有關；因此，沒有測試更高的劑量。Buntanetap不是AChE抑制劑，但其N1二甲基代謝物具有一定的AChE抑制劑活性，可能與這些觀察結果有關。唯一一致的不良反應是頭暈/昏厥和頭痛。在所有劑量的Buntanetap和安慰劑組中，這些影響都不同程度地出現。在任何臨牀研究中都沒有出現嚴重的不良反應。在重複劑量研究中，每天四次60毫克的治療與任何副作用無關，這在安慰劑中也沒有看到。不良反應包括噁心、嘔吐和頭暈。

人類的概念驗證研究

在人類概念驗證(POC)研究中，4名MCI患者接受了Buntanetap為期10天的治療，劑量為60毫克，每天四次(240毫克/天)，我們在之前的一項安全性研究中觀察到這是一個耐受性良好的水平。分別於給藥前12小時和末次給藥後11天抽取腦脊液和血漿。在每個12小時內，共採集9份腦脊液樣本，測定各時間點血漿和腦脊液中的本坦泰普和代謝物水平。作為一種節約成本的措施，人類POC研究在完成之前停止。

藥代動力學

Buntanetap在血漿中的PK與我們在之前的臨牀安全性研究中看到的一致：半衰期為5小時。然而，在腦脊液中，Buntanetap的半衰期要長得多，超過12小時。我們在大鼠身上進行了一項相同的實驗，可以測量血漿、腦脊液和腦中Buntanetap的PK。通過獲取人血漿/腦脊液和大鼠血漿/腦脊液/腦水平，我們能夠外推到人腦水平，並計算出它們是血漿水平的8倍。這與我們在小鼠身上的數據大體一致，在幾項研究中，我們發現大腦中的Buntanetap水平大約是血漿中的6到8倍。

Buntanetap在大腦中的廣泛存在與其延長的效應相匹配，在整個測試的12小時內降低了APP、tau和α的水平。Buntanetap在四名人類患者中的擴展效果與在齧齒類動物大腦中的臨牀前數據大體一致。

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我們相信，Buntanetap在腦脊液和大腦中的持久性以及所觀察到的延長的藥效學效應，有可能使Buntanetap成為一天一次給藥的良好候選藥物。每天四次外推60毫克的Buntanetap腦部水平遠遠超過我們認為下調APP和αSYN所需的水平。降低神經毒性蛋白水平所需的Buntanetap劑量與有毒蛋白相似，這表明AD和PD的劑量相似。我們進一步比較了表現出記憶、學習和結腸運動改善的小鼠的Buntanetap腦水平，並估計測量的最佳腦水平在150到500 NM之間。使用三種不同的外推/比較計算，我們估計每天5毫克到25毫克的劑量可能能夠達到人類潛在的所需大腦水平。

藥效學

對取自上述每個人的相同的18個腦脊液樣本進行了Buntanetap藥效學研究。由於我們有四個患者的數據，每個患者有18個時間點，所以可以使用重複測量混合模型方差分析對數據進行統計分析。P值表示比較組之間的差異是由於偶然性而不是藥物效應造成的概率，當該概率小於5%時，或p

與健康志願者的比較

我們還比較了4名健康志願者和4名MCI患者服用Buntanetap 10天前後的水平。健康志願者沒有像MCI患者那樣完成整個研究。他們早上提供了一份腰椎穿刺術採集的腦脊液樣本，該樣本僅用於測量SAPPα、SAPPβ和Tau。

我們對每個MCI患者在第0天和第11天的每個早晨使用相同時間點的單一測量，因為這與健康志願者的時間相似。在這一非常有限的比較中，我們能夠顯示所有四名患者的Sappα、Sappβ和tau都有所下降。這些降低使接受治療的輕度腦梗塞患者的sAPPα、sAPPβ和tau的平均水平接近我們在健康志願者中測量的平均水平。

我們使用了從輕度認知障礙患者的腦脊液中收集的相同的18個樣本，並測定了4個炎症因子和1個對照因子。根據我們的假設，炎症標誌物水平顯着降低。我們還測量了FH因子，一種補體調節蛋白，作為我們的控制因子。正如我們預期的那樣，FH因子沒有被Buntanetap下調。

人神經細胞的軸突運輸

當神經細胞的信息駭維金屬加工速度減慢時，神經細胞就無法與其他神經細胞、內臟和外周進行適當的溝通，從而生病和死亡。

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神經細胞中的信息傳遞稱為軸突運輸，當運輸和突觸傳遞受損時，細胞釋放較低水平的神經遞質，導致神經細胞健康受損。然後，患病細胞受到免疫系統的攻擊，免疫系統在檢測到患病細胞時被激活，最終殺死細胞。因此，軸突運輸的障礙會導致炎症，最終導致神經細胞死亡。

臨牀前動物研究

通過抑制神經毒性蛋白的過度表達，Buntanetap在幾種動物模型中改善或預防了與慢性和急性神經變性相關的症狀。

APP/PS1轉基因AD小鼠模型的建立

APP/PS1 AD轉基因(“TG”)小鼠在接受Buntanetap治療1個月後，進行行為評估。在這個AD模型的2天的放射狀臂水迷宮測試中，觀察到Buntanetap在25 mg/kg口服劑量下改善空間工作記憶，並在10 mg/kg口服劑量下表現出劑量效應。在同一項研究中，觀察到Buntanetap以劑量依賴的方式改善了兩種劑量的海馬片的突觸功能和長時程增強。Buntanetap治療對野生型小鼠沒有影響。

AD-DS三體小鼠模型的建立

DS三體小鼠表現出幾種讓人想起AD的異常行為，包括記憶喪失。他們的APP水平升高，在老鼠身上被證明是導致記憶和學習障礙、認知障礙以及痴呆症的原因之一。DS三體小鼠被用作AD的模型，因為它們表現出與AD相似的缺陷。因此，我們考慮了Buntanetap能否像野生型小鼠那樣在這些小鼠身上重建健康的行為。我們測量了Y迷宮中的自發更改率，發現DS三體小鼠的更改率明顯低於反映工作記憶受損的野生型小鼠。雖然Buntanetap治療增加了DS三體小鼠的更改率，但對野生型小鼠沒有明顯影響。我們還發現，ARM條目的數量對探索活動產生了影響，這也反映了工作記憶的受損。所有接受Buntanetap治療的DS三體小鼠的工作記憶都有不同程度的改善。

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SNCAA53T和SNCAA30P小鼠帕金森病模型

我們使用這些PD TG小鼠作為早期胃腸功能障礙的模型，這種功能障礙在PD患者中很常見，並且比運動症狀的出現早了許多年到幾十年。未經治療的PD TG小鼠與帕金森氏症前期患者相似，在三個月大時表現出便祕症狀。在這裏，我們通過測量在4個月和7個月大時插入結腸的玻璃珠排出所需的時間來評估結腸的運動。Buntanetap顯著減少了Buntanetap組和安慰劑組小鼠之間的排珠時間(4個月時p=0.034，7個月時p=0.0001)，從而改善了PD TG小鼠的結腸動力。此外，即使在我們停止治療9周後，便祕仍然減少。

大鼠腦外傷模型的建立

腦外傷會導致嚴重的認知和神經功能障礙，使患者喪失行動能力，降低生活質量，並增加發病率和死亡率。眾所周知，腦外傷會增加患阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病的風險。幾項研究分析了腦損傷後大腦的變化，並確定了神經毒性蛋白的上調，如APP、tau和αSYN。

在我們的研究中(手稿正在準備中)，大鼠受到液壓衝擊損傷(“FPI”)或假手術的一側大腦。將三種不同劑量的ANVS405或生理鹽水分別給予FPI大鼠四周，第一次給藥是在傷後1小時。治療結束時，所有大鼠首先在水迷宮中測試表現，然後處死動物，進行活細胞腦組織染色和小膠質細胞活化測定。通過水迷宮測試，10 mg/kg ANVS405可改善小鼠的記憶和學習能力。此外，大腦的切片被酪氨酸羥化酶(TH)染色，其中TH僅對活細胞進行染色。測定腦片全紋狀體內TH免疫反應陽性細胞的數量。所有三個劑量的ANVS405治療的大鼠在同側大腦區域的TH染色高於賦形劑治療的大鼠。因此，ANVS405對大鼠局灶性腦損傷後的紋狀體具有保護作用。

由於FPI可以誘導小膠質細胞激活，我們接下來檢查ANVS405是否會逆轉這種病理。在我們的研究中，我們發現ANVS405增加了靜止的小膠質細胞的數量，減少了激活的小膠質細胞的數量。

中風小鼠

在卒中模型中測試Buntanetap，在該模型中，用MCAO誘導的卒中(頸動脈閉塞誘導的卒中)攻擊小鼠，並在四周後對存活神經元的數量進行量化。四周後，還評估了這些小鼠的運動功能、行為和認知能力。

在誘發中風後給予小鼠邦泰普和匹非菊酯-α(PFT-α)，可以改善小鼠的運動能力和認知功能。雖然兩種治療方法都改善了運動和認知功能，但Buntanetap/Pft-α聯合治療被證明能夠增強中風誘導的內源性神經發生，並改善中風動物的功能恢復。與PFT-α單一治療相比，聯合治療對認知功能的改善也更為顯著

市場

由於神經退行性疾病有非常大的潛在市場，大多數製藥公司都有一個研究神經和大腦退行性疾病的某些方面的計劃。一些較新的方法針對tau，它的表達與認知能力下降更密切相關。同樣，對於PD，有幾家公司正試圖抑制α同步。到目前為止，我們認為攻擊tau和αSYN的藥物都沒有顯示出積極的結果。因此，需要一種不同的疾病修正策略。阿爾茨海默病和帕金森病患者腦內存在多種神經毒性蛋白，這些神經毒性蛋白參與了AD和PD的發病機制。相當一部分AD患者的大腦表現出混合的帕金森病病理，反之亦然。因此，僅僅攻擊這些蛋白質中的一種可能會導致沒有或低於攻擊所有這些蛋白質的效果。為了證明這種方法是可能的，我們正在同時研究Buntanetap對AD和PD患者幾種神經毒性蛋白和其他替代標誌物水平的影響。

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阿爾茨海默病市場

AD是一種具有認知、功能和行為改變的神經退行性疾病。AD與年齡有關，隨着人口老齡化，AD的發病率呈上升趨勢。據估計，目前世界上有4400萬阿爾茨海默病患者，到2050年，全球將有超過1億人患有阿爾茨海默病。在美國，估計有600萬阿爾茨海默病患者。臨牀前阿爾茨海默病的人數幾乎是有症狀的阿爾茨海默病患者的8倍，而且有發展為顯性疾病的風險。迫切需要能夠預防或延緩阿爾茨海默病發病或延緩進展的疾病修正療法(DMT)。同樣，需要藥物有效地改善AD症狀期患者的認知或改善神經精神症狀，以改善記憶和行為。

阿爾茨海默病的發病率隨着年齡的增長而顯著增加。64歲到75歲的人發病率為0.4%，75歲到84歲的人增加到3.2%，85歲及以上的人最終增加到7.6%。這些發病率是按個人年齡累積的，也就是説，年滿90歲的人患阿爾茨海默氏症的機率為38%，而年滿95歲的人患阿爾茨海默氏症的機率為76%。隨着全球人口老齡化和發展中國家衞生系統的改善，AD正變得越來越普遍。有必要確定預防、推遲發病、減緩進展或改善阿爾茨海默病症狀的藥物。

帕金森氏病市場

帕金森病也是一種進行性神經退行性疾病，具有運動和非運動症狀，功能、行為和認知改變。與阿爾茨海默病一樣，帕金森病也與年齡有關，隨着世界人口的老齡化，帕金森病正變得越來越常見。帕金森病影響60歲以上人口的約1%，而在85歲以上的個人中，這一患病率達到5%，這突顯了年齡增長對罹患這種疾病的風險的影響。

帕金森病影響全球約1000萬人，其中近100萬在美國。2014年的一項研究估計，到2030年，美國的發病率將上升至120萬，但2022年晚些時候的一項研究發現，美國每年新增近9萬例帕金森氏症確診病例，這可能支持未來更高的發病率。

國家帕金森基金會估計，在美國，帕金森病每年造成的經濟負擔至少為250億美元。

到目前為止，還沒有能夠治癒帕金森病的可用的治療方法，目前的治療方法只尋求改善該病與多巴胺相關的運動症狀。對於能夠延緩或防止帕金森病進展的新的DMT，有一個明確的和未得到滿足的醫學需求。

混合病理市場

除了AD和PD患者未得到滿足的需求外，大約50%的患者表現出混合病理，有些病理類似AD，有些類似PD。

痴呆症在帕金森病患者中得到越來越多的認識，這種病例被稱為帕金森氏病痴呆(“PDD”)。α神經纖維病變從腦幹擴散到邊緣和新皮質結構似乎是帕金森病患者出現痴呆的最強神經病理關聯。高達50%的阿爾茨海默病患者出現足夠數量的Aβ斑塊和含有tau的神經原纖維纏結作為阿爾茨海默病的二次診斷，這些病理可能與α同步病理協同作用，提供更差的預後。

另一項研究着眼於社區居住的老年人的混合疾病的發生率。痴呆症患者通常有多種大腦病變，這大大增加了痴呆症的發病率。具體而言，在痴呆症患者中，超過50%的患者有多種診斷（AD，PD/Lewy體痴呆，PDD或梗死）。在考慮到年齡後，患有多項診斷的人患痴呆症的可能性是患有一項病理診斷的人的近三倍。

我們認為，僅針對A β、tau或α SYN的療法不太可能幫助患有混合疾病的患者。由於Buntanetap旨在抑制一種以上的神經毒性蛋白，我們相信它可能有減緩或最終阻止AD，PD和混合病理疾病的潛力。

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方法和競爭

阿爾茨海默病即將到來

事實證明，治療阿爾茨海默病的藥物開發非常困難。已被批准用於治療AD的藥物包括膽鹼酯酶抑制劑(他克林、多奈哌齊、利瓦斯汀、加蘭他明)和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)。AD藥物開發出現了許多失敗，小分子藥物和免疫療法都未能顯示出藥物/安慰劑的差異或具有不可接受的毒性。

進行的大多數臨牀試驗都針對澱粉樣蛋白靶點。由於Aβ在AD症狀顯現之前會積累多年，一些製藥公司正在更早地測試他們的藥物，包括認知正常的人或那些基因特徵使他們處於患AD的高風險的人。

越來越多的藥物針對tau相關的靶點。神經原纖維纏結是阿爾茨海默病的兩大病理特徵之一。Braak和Braak進行的相關研究表明，與澱粉樣斑塊負荷相比，神經原纖維纏結負荷與認知能力下降的關係更密切。用tau方法進行的幾項第三階段研究都失敗了。臨牀上仍有幾種抗tau的方法。

總而言之，目前我們認為市場上還沒有疾病改良劑。為AD開發DMD的第一次大規模努力針對的是Aβ42，但到目前為止，所有的Aβ42方法都失敗了。第一批檢測Tau的公司結果為陰性。許多公司已經退出了AD研究，正在等待什麼方法可能會有更好的結果。由於AD大腦中含有幾種神經毒性蛋白--澱粉樣前體蛋白及其毒素片段Aβ42和IC99，以及tau和αSYN。我們認為，一種DMD藥物需要針對不止一種有毒蛋白質才能有效，我們正在考慮這種方法來開發Buntanetap。

從對AD管道的審查中得出的一個令人擔憂的觀察結果是，缺乏針對AD中晚期階段的藥物。全球有超過1500萬人受到阿爾茨海默病的影響，迫切需要為中晚期疾病開發更有效的對症治療。針對這一人羣的藥物缺乏代表了AD藥物開發管道的一個重大弱點。

帕金森氏病即將到來

左旋多巴(“L多巴”)在40多年前被引入用於治療帕金森病，至今仍是改善該病症狀的主要治療方法。與無法穿過血腦屏障的多巴胺不同，L-多巴有效地被大腦吸收，在那裏它代謝成多巴胺。它通常每天服用五次，在一到五年的時間裏很好地控制症狀。不幸的是，L多巴對任何患者的療效都會隨着時間的推移而減弱。還有其他幾種藥物可用於治療帕金森病，這種藥物也尋求調節多巴胺水平。聯合藥物治療在帕金森病中很常見。例如，使用其他藥物類別，如兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑和單胺氧化酶(MAO)抑制劑，可以降低患者L-多巴的劑量水平。

儘管仿製藥的數量很大，但全球PD藥物的市場估計為20至30億美元。目前最重要的帕金森病治療方法L-多巴是仿製藥。儘管該類別的銷量增長預計將保持健康，但美元增長可能會保持相對持平，因為該類別的一些較大品牌正在努力應對仿製藥的進軍。目前的市場規模更多地反映了創新品牌療法的缺乏，而不是醫療需求。

到目前為止，我們認為只有Buntanetap和Exenatide處於疾病修飾的臨牀開發的後期階段，還沒有產品顯示出對PD患者的長期療效。儘管有幾種藥物在臨牀前研究中顯示出潛在的神經保護能力，但在臨牀研究中證明這些作用仍然是一個挑戰。除了藥物治療，一些細胞和基因治療方法也在探索中。在這些較新的技術平臺上，進展緩慢。

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知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和對我們業務的發展和實施至關重要的我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品相關的專利保護，以及其他方法來保護我們的專有地位。

Annovis已經提交了十(10)個系列的專利和專利申請，以延長Buntanetap的專利壽命。由Annovis發明並提交的未決專利申請包括針對以下各項的權利要求：

固體形式的化合物可以存在於不同的晶體結構中。Psiphen的一種晶體結構是Buntanetap。Annovis通過其研究努力，發明了一種新的晶體形式的波西芬，被稱為B型(ANVS402)。表格B(ANVS402)已經證明瞭對Buntanetap的某些改進，並被作為一種新的物質成分提交。

截至2024年2月9日，我們的專利組合包括36項已發佈專利和17項在不同司法管轄區的未決專利申請。

這些專利的到期日在2031年至2045年之間。根據我們的臨牀前研究，我們提交的第一個專利申請系列預計將於2031年到期，之後將進行任何專利期限調整或延長，涵蓋以低得多的劑量使用Buntanetap，並將其擴展到治療AD、PD和其他神經退行性疾病，如亨廷頓病、Pron病、肌萎縮側索硬化症、緊張症、額顳痴呆、路易體病和慢性創傷性腦病。2019年8月，美國專利商標局(“USPTO”)授予該系列Annovis的首批專利，涵蓋治療帕金森氏症和路易體疾病。隨後，美國專利商標局還授予了治療額顳葉痴呆症和普里恩病、脊髓灰質炎、慢性創傷性腦病、普里恩病、肌萎縮側索硬化症、阿爾茨海默氏症和亨廷頓氏病的專利。

第二個專利申請系列涵蓋ANVS405‘S用於急性腦和神經創傷，預計將於2036年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。2020年12月，歐洲專利局批准了整個專利，自那以後，該專利已在大多數國家獲得批准，並提交了一種通過在受傷前後注射ANVS405來治療急性神經和腦損傷的方法。相反，美國專利局要求我們將該專利分為四個分區申請，涵蓋中風、創傷性腦損傷、神經損傷和脊髓損傷。

第三個專利申請系列涉及使用Buntanetap和ANVS405的作用機制來預防和治療神經退行性疾病，預計將於2038年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。這項申請的第一個部門於2022年12月獲得批准，它涵蓋了神經退行性疾病的預防。

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第四專利申請系列涉及一種通過給藥Buntanetap或相關化合物來抑制、預防或治療由於病毒、細菌、真菌、原生動物或人體和動物中的寄生蟲感染而引起的神經損傷的方法。2020年5月，我們向美國專利商標局提交了一項專利申請，涉及一種通過給藥Buntanetap或相關化合物來抑制、預防或治療因病毒、細菌、真菌、原生動物或寄生蟲感染而對人類和動物造成的神經損傷的方法，該申請預計將於2041年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。

第五個專利系列申請針對的是一種維持重金屬動態平衡的方法，避免健康人體細胞中重金屬毒性水平的影響，或恢復患病人類患者的重金屬動態平衡。美國專利商標局於2023年3月7日授予了該家族的第一項專利，預計將於2039年到期，之後才會進行任何專利期限的調整或延長。

第六個專利申請系列涉及通過給藥Buntanetap或相關化合物治療腦轉移。2023年9月，我們向美國專利商標局提交了一項旨在通過給予Buntanetap或相關化合物治療腦轉移瘤的美國非臨時性專利申請，如果允許，該申請預計將於2043年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。

第七項專利申請涉及通過給藥Buntanetap或相關化合物治療精神疾病。2024年1月，我們向美國專利商標局提交了一項國際(PCT)申請和一項美國非臨時性專利申請，旨在通過管理Buntanetap或相關化合物治療精神疾病，如果允許，預計將於2044年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。

第八個專利申請系列涉及通過聯合給藥Buntanetap或相關化合物和另一種治療劑治療神經退行性疾病。2024年1月，我們提交了一項臨時美國專利申請，旨在通過給藥這種組合來治療神經退行性疾病。

第九個專利申請族涉及通過聯合給藥Buntanetap或相關化合物和另一種治療劑來治療神經退行性疾病，這與第七個專利申請族中的額外治療劑不同。2023年4月，我們提交了一項臨時美國專利申請，旨在通過給藥這種組合來治療神經退行性疾病。

第十個專利申請系列涉及Posiphen的新形式B(ANVS402)；它證明瞭它可以用於替代Buntanetap，包括在公司專利組合中上述Buntanetap的使用中。Posiphen形式B可能是Buntanetap當前使用中的選擇化合物，因為它可能具有更好的穩定性和更高的純度等有利性質。該公司已經向美國專利商標局提交了關於Posiphen Form B的兩項專利申請。公司預計將進一步提交關於Posiphen Form B及其用途的專利申請。關於這一系列涉及Posiphen Form B及其用途的專利申請，專利預計將在2044年到期，之後才會對專利期進行任何調整或延長。該公司還希望向美國食品和藥物管理局(FDA)申請Posiphen Form B的新化學實體地位，並在此基礎上尋求更多的監管排他性。

此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。

銷售和市場營銷

如果Buntanetap被批准用於AD或PD，我們計劃與一家或幾家製藥公司簽訂銷售和營銷協議，向神經科醫生、老年病專家和初級保健醫生銷售產品。我們還可以探索使用與一個或多個第三方的各種類型的合作、聯合促銷、分銷和其他營銷安排來將我們的候選產品商業化。

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製造業

Buntanetap是一種使用專利工藝製造的小分子。我們不擁有、經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。因此，我們目前和未來的潛在候選產品完全依賴於第三方承包商來生產臨牀用品，如果我們的任何候選產品獲得了市場批准，我們也計劃這樣做來生產商業用品。我們還依賴這些第三方來封裝、包裝和穩定臨牀試驗材料。目前，我們正在與一家美國供應商合作，生產符合良好製造規範(“cGMP”)的活性藥物成分(API)，以滿足我們對Buntanetap臨牀研究的供應需求。我們還聘請了一家後備原料藥製造承包商，主要業務在中國。我們與當地的一家美國供應商就臨牀試驗材料的封裝、包裝和穩定性達成了協議。這些安排將使我們能夠進入大型和長期的高級臨牀研究。我們對Buntanetap和我們的候選產品只有有限的供應協議，這些協議不延伸到商業供應。我們沒有關於Buntanetap、我們的任何其他候選產品或其他材料的長期承諾安排。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與藥物臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求，例如我們正在開發的那些公司。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許啟動臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃，然後才能在該機構啟動。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。

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FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。FDA可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。

FDA可能會優先審查那些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。根據目前的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。大多數有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病方面經過安全性和有效性測試，並提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能根據充分和受控的臨牀試驗獲得批准，該試驗確定，藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)更早測量的臨牀終點有效，該臨牀終點可以合理地預測IMM或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。

此外，根據2012年7月通過的食品和藥物管理局安全與創新法案的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。在我們的兩個第二階段試驗完成後，Annovis將向FDA申請將Buntanetap歸類為突破性療法。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥法案》，如果一種藥物用於治療罕見疾病或病症，FDA可以將其指定為“孤兒藥”。（通常意味着它在美國影響不到20萬人，在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療疾病或病症的藥品的成本的情況下，將從產品銷售中收回）。公司必須在提交NDA之前申請孤兒產品認定。如果申請獲得批准，FDA將披露治療藥物的身份及其潛在用途。孤兒產品的認定並不會在監管審查和批准過程中帶來任何優勢或縮短其持續時間。

如果一種孤兒狀態的產品獲得了FDA對某種疾病或狀況的第一次批准，該產品通常將獲得孤兒產品的排他性。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同有效成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。此外，如果產品含有不同的有效成分，FDA可能會批准一種以上的產品用於相同的孤兒適應症或疾病。此外，參賽者可能會獲得批准

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對於孤兒產品具有排他性的適應症的不同產品，或者對同一產品獲得批准，但對於該孤兒產品具有排他性的不同適應症。

上市審批和審批後要求

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是從標準NDA提交之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

FDA還可能要求提交REMS計劃，以確保藥物的益處超過其風險。REMS計劃可包括用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。雖然FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制。

一旦藥品或醫療器械獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品或器械只能用於批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

美國保險和報銷

我們的主要候選產品Buntanetap或我們可能尋求監管批准的任何其他產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於是否有足夠的財務覆蓋範圍和第三方付款人的補償，第三方付款人包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理性醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到付款人的質疑、降價或拒絕。

確定付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有FDA批准的產品。此外，當有價格較低的仿製藥或其他替代藥物可用時，第三方支付者可能會拒絕在其處方中包括品牌藥物，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。聯邦醫療保險D部分，即聯邦醫療保險的門診處方藥福利，包含了確保口腔腫瘤產品的保險和報銷的保護措施，所有D部分處方藥計劃基本上都必須涵蓋所有口服抗癌藥物。然而，付款人決定為產品提供保險並不意味着將有足夠的報銷率可用。私人支付者往往依靠政府支付者的帶頭提供保險和補償決定。因此，Buntanetap或任何其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付。獲得聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)和/或聯邦醫療保險行政承包商的有利承保範圍和報銷，通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和補償，我們可能需要進行研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。第三方付款人可能不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

我們受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們的銷售和營銷計劃。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運營的法律包括：

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美國以外的監管

如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

要在歐洲經濟區(“EEA”)銷售我們未來的產品，我們必須獲得單獨的監管批准。歐洲經濟區由28個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登以及許多其他外國司法管轄區組成。更具體地説，在歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的MA：

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。

數據和營銷排他性

在歐洲經濟區，授權營銷的新產品或參考產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他期防止仿製藥或生物相似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者

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從參考產品在歐盟最初獲得授權起，其產品在歐盟商業化的時間已經過去了10年。如果在10年的頭8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場專營期最多可以延長到11年。

孤兒藥物名稱

在歐洲經濟區，如果申辦者能夠證明該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱性疾病，在申請時影響歐盟不超過萬分之五的人，或者該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病，如果沒有激勵措施，在歐盟銷售該藥物不太可能產生足夠的回報，以證明必要的開發投資是合理的。對於這些情況中的任何一種，申請人必須證明不存在歐盟批准的令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果存在這種方法，該藥物將對受該疾病影響的患者產生顯著益處。

在歐洲經濟區，被指定為孤兒產品的申請可以在提交產品上市批准申請之前的任何時間提出。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在此市場專營期內，EMA或成員國主管當局不能接受針對同一適應症的類似醫藥產品的另一項營銷授權申請，或授予營銷授權。對於也符合商定的PIP的藥品，市場專營期延長兩年。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。只有在非常特殊的情況下，才能撤銷市場排他性，例如獲得營銷授權持有人的同意、無法供應足夠數量的產品、類似醫藥產品顯示出“臨牀優勢”，或在經過孤兒藥品委員會審查後，應成員國在市場排他期第五年提出的要求(如果認定標準已不再適用)。被指定為孤兒藥物的醫藥產品有資格獲得歐盟及其成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。

人力資本

截至2024年2月29日，我們有6名全職員工。我們還利用十名兼職員工或顧問的服務。我們與顧問和第三方簽訂合同，進行某些臨牀開發、會計和行政活動。隨着我們繼續推進臨牀試驗計劃，我們預計會招聘更多的員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、培訓、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們提供具有競爭力的薪酬方案，在我們行業內具有競爭力。我們通過基於組織績效的年度獎金計劃來激勵高績效，所有員工都有資格獲得獎金。我們還提供股權激勵計劃，其目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員。授予這些獎項是為了使員工和顧問的業績激勵與提高股東價值的目標保持一致。

企業信息

我們於2008年在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州馬爾文225號林登伍德大道101號，郵編：19355，電話號碼是(484)8753192。

可用信息

我們根據修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會有一個互聯網站www.sec.gov，其中包含報道，

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委託書、信息聲明和其他有關發行人(包括我們)的信息，這些信息以電子方式提交給美國證券交易委員會。我們以Form 10-K、Form 10-Q和Form 8-K提交給美國證券交易委員會的每份文件的副本以及對這些報告的修訂，可以在報告和修訂以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站www.AnnovisBio.com上免費查看和下載。我們的網站和我們網站上包含的或可以通過我們的網站訪問的信息不應被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。

項目1A.風險因素

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

如果我們無法獲得額外的融資，我們不斷出現的運營虧損、運營現金流為負以及累積的赤字，使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

管理層的結論是，自本10-K表格年度報告中所列財務報表之日起，公司在未來12個月內作為一家持續經營企業繼續經營的能力存在很大疑問。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為5,754,720美元，流動負債為4,279,110美元。我們相信，我們有足夠的資源支持我們的發展活動和業務運作，並履行我們在2024年第二季度之前的義務。截至本年度報告10-K表格的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營，至少在財務報表發佈之日之後的12個月內。

我們將需要大量的額外資金，為我們正在進行的臨牀試驗和未來的運營提供資金，並繼續執行我們的公司戰略。為了緩解人們對我們能否繼續經營下去的極大懷疑，我們計劃探索各種稀釋和非稀釋機會，包括股權和債務融資、戰略合作伙伴關係、業務發展和其他交易。公司未來的成功取決於我們獲得額外資金的能力。然而，我們不能保證，在我們可以接受的條件下，我們將成功地獲得足夠的資金，或者根本不能。如果在需要時不能以可接受的條件獲得足夠的資本，將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。因此，我們得出的結論是，在這些財務報表發佈後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問。

我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2023年12月31日的財政年度的經審計財務報表的報告中包含一個關於我們作為持續經營企業的能力的説明性段落。

核數師對本公司截至2023年12月31日止年度經審核財務報表的意見包括一段説明，指出本公司因經營業務而產生經常性虧損，令人對本公司自本年度報告10-K表格所載財務報表日期起計的未來12個月繼續經營的能力產生極大懷疑。雖然我們相信我們將能夠籌集到我們繼續運營所需的資本，但不能保證我們將成功地完成這些努力，或者能夠解決我們的流動性問題或消除我們的運營虧損。如果我們無法獲得足夠的資金，我們將需要大幅削減我們的業務計劃，並削減我們的部分或全部發展努力。因此，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果將受到實質性和不利的影響，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意提供額外的資金。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受淨虧損。我們目前沒有盈利，我們可能永遠不會實現或維持盈利。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，自成立以來一直虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為56,204,313美元和25,328,567美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為110,259,087美元。我們沒有將任何產品商業化，也從未從任何產品的商業化中獲得收入。到目前為止，我們已將大部分財政資源投入研發，包括臨牀前和臨牀工作，以及知識產權。

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我們預計，至少在未來幾年內，隨着我們通過臨牀開發、完成臨牀試驗、尋求監管批准並將藥物或任何其他候選產品商業化，至少在未來幾年內，我們將推動Buntanetap和任何其他候選產品的銷售。在臨牀開發過程中，將候選產品推進到每個臨牀階段的成本往往會大幅增加。因此，即使在一個司法管轄區，將我們的任何候選產品推向市場批准的總成本也將是巨大的。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠開始從任何產品的商業化中產生收入，或實現或保持盈利。我們的支出也將大幅增加，如果我們：

此外，我們成功地開發、商業化和授權任何候選產品並創造產品收入的能力也受到大量額外風險和不確定因素的影響，如“-與開發、臨牀測試、製造和監管批准相關的風險”和“-與商業化相關的風險”中所述。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成Buntanetap和任何其他候選產品的臨牀試驗，獲得更多候選產品，獲得Buntanetap和任何其他候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續出現淨虧損和負現金流。這些淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們未來的淨虧損數額將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。如果我們無法單獨或通過協作開發一個或多個候選產品並將其商業化，或者如果任何獲得營銷批准的產品的收入不足，我們將無法實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持盈利能力，也無法達到外界對我們盈利能力的預期。如果我們無法實現或維持盈利能力，或無法達到外界對我們盈利能力的預期，我們公司的價值將受到實質性和不利的影響。此外，這可能會削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化、實現我們的戰略目標甚至繼續我們的運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量額外資金為我們的運營提供資金，如果我們無法獲得必要的融資，我們可能無法完成Buntanetap的開發和商業化。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金來推動

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邦塔內塔普。如果我們獲得了對Buntanetap或任何其他候選產品的監管批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。我們將需要更多的資金來進一步開發Buntanetap和可能的商業化，還可能需要更早地籌集更多的資金，以更快地推動Buntanetap的發展。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法可靠地估計成功完成Buntanetap或任何其他候選產品的開發和商業化所需的實際資金數額。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們目前的現金和現金等價物以及來自現有贈款的資金將使我們能夠為2024年第二季度之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地部署可用的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們目前的現金和現金等價物將不足以完成Buntanetap或任何其他候選產品的開發，我們將需要大量資金來推動Buntanetap或任何其他候選產品通過臨牀試驗、監管批准和商業化。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，這些因素包括但不限於通脹、地緣政治事件的進展(包括與俄羅斯和烏克蘭衝突有關的事件)、流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，甚至停止運營。我們預計將通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發Buntanetap或任何其他候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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進行臨牀試驗和臨牀前研究，並可能確定未來的候選產品是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成必要的數據或結果，以獲得監管部門的批准並將Buntanetap或任何未來的候選產品商業化。如果獲得批准，Buntanetap和任何未來的候選產品可能無法獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，最初將來自Buntanetap的銷售，我們預計這種藥物在很多年內都不會投入商業使用，如果有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果我們由於缺乏資本而無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們盈利的能力將受到影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、知識產權、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止候選產品的開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們可能更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，或者以不如我們選擇的優惠條款。

我們的運營歷史有限，沒有藥品商業化的歷史。

我們成立於2008年，並開始運營。到目前為止，我們的業務主要集中在進行臨牀前和臨牀研究。我們尚未證明有能力成功完成大規模、關鍵的臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

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隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在不同季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，不應依賴任何特定季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們利用税收淨營業虧損的能力是不確定的。

自成立以來，我們發生了重大的淨運營虧損。截至2023年12月31日，我們結轉的美國聯邦淨運營虧損約為3810萬美元。我們利用這些淨營業虧損來抵消未來税負的能力取決於我們候選產品的成功開發和未來的財務表現。

此外，我們的淨營業虧損可能受到修訂後的1986年國內收入法第382條的約束(“第382條”)。一般而言，如果所有權變更在一個實體最近一次控制權變更交易結束之日起三年內發生，根據第382條，任何現有的淨營業虧損和某些固有虧損將受到額外限制。根據第382條的定義，當直接或間接擁有我們普通股5%或更多的股東之間的所有權變化，以及這些持有我們普通股50%以上的股東的所有權總體變化時，控制權發生變化。我們還沒有進行全面的研究，以評估自我們成立以來，是否發生了第382條所界定的所有權變更。如果確定我們無法利用我們的淨營業虧損來減少未來的税收負債，我們的財務狀況、經營業績和現金流可能會受到不利影響。

通貨膨脹可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

雖然近年來美國的通脹水平相對較低，但在2022年至2023年期間，美國經濟遇到了實質性的通脹水平。新冠肺炎的影響、俄羅斯-烏克蘭衝突等地緣政治事態發展以及全球供應鏈中斷繼續增加近期和長期經濟活動前景的不確定性，包括通脹是否會持續、持續多長時間、以什麼速度持續。通貨膨脹的增加增加了我們的商品、勞動力、材料和服務的成本，以及我們業務增長和運營所需的其他成本，如果不能以合理的條款確保這些成本，可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，通脹上升、地緣政治發展和全球供應鏈中斷已經並可能在未來導致全球經濟不確定性和利率環境的不確定性，這可能會使我們獲得額外融資變得更加困難、成本更高或稀釋。如果不能充分應對這些風險，可能會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對包括烏克蘭衝突在內的此類衝突而實施的制裁，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品，或者以比我們選擇的條件更差的條件開發和營銷這些候選產品。此外，如果我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟低迷，這可能直接影響我們按時按預算實現臨牀開發目標的能力。

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與開發、臨牀測試、製造和監管審批相關的風險

我們嚴重依賴我們最先進的候選產品Buntanetap的成功，該藥仍在臨牀開發中，如果該藥物未獲得監管部門的批准或未成功商業化，我們的業務將受到實質性損害。

我們沒有任何產品獲得監管部門的批准。目前，我們的主要臨牀階段候選產品是Buntanetap。因此，我們的業務完全依賴於我們是否有能力成功地完成Buntanetap的臨牀開發，獲得監管部門的批准，以及如果獲得批准，及時成功地將Buntanetap商業化。這可能會使我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，並且可能能夠更好地承受領先候選產品的延遲或失敗。在未獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將Buntanetap商業化；同樣，在未獲得可比外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能在美國以外的地方將Buntanetap商業化。在獲得監管機構批准將Buntanetap用於目標適應症之前，我們必須用在臨牀前研究和臨牀試驗(通常包括兩個充分和良好控制的臨牀試驗)中收集的大量證據證明，就美國的批准而言，使FDA滿意的是，Buntanetap用於該目標適應症是安全和有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的。如果FDA對我們收集的數據的數量和性質不滿意，我們可能會被迫進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗以獲得監管部門的批准，這將導致我們臨牀開發計劃的延遲，並導致我們產生額外的成本，這兩者都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。即使Buntanetap成功地獲得了FDA和類似的外國監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防或禁忌症有關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的影響。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對Buntanetap的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入來繼續開發我們未來可能許可、開發或收購的任何其他候選產品。此外，即使我們獲得了對Buntanetap的監管批准，我們仍然需要發展一個商業組織，建立商業上可行的定價，並從第三方和政府付款人那裏獲得足夠補償的批准。如果我們不能成功地將Buntanetap商業化，我們可能就無法賺取足夠的收入來繼續我們的業務。

如果我們不能成功地發現、開發和商業化更多的候選產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。

確定候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

我們的財力和人力資源有限，因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大市場潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決定可能導致它無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄該產品的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。如果我們在確定和開發其他產品方面不成功

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如果候選人或無法這樣做，我們的業務、經營結果、現金流、財務狀況和/或前景可能會受到重大不利影響。

業務中斷可能會損害我們完成臨牀試驗的能力，或者可能會實質性地推遲我們的臨牀試驗，以及導致FDA和其他政府機構的中斷。

我們的業務和與我們有業務往來的供應商、合同研究機構(“CRO”)、醫院、臨牀試驗地點、監管機構、顧問和其他第三方的業務可能會受到地震、電力短缺、電信或基礎設施故障、網絡安全事件、物理安全漏洞、缺水、洪水、颶風、颱風、暴風雪和其他極端天氣條件、火災和其他自然災害或人為災害或業務中斷的影響，我們主要為這些情況進行自我保險。我們依賴第三方製造商或供應商生產Buntanetap及其組件，並依賴CRO和臨牀站點進行臨牀試驗，我們候選產品的所有組件都沒有多餘的供應來源。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得Buntanetap或任何未來候選產品的臨牀或商業供應的能力可能會中斷，我們及時開始、進行或完成臨牀試驗的能力也可能同樣受到上述任何不利影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

臨牀試驗昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。

臨牀開發費用高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。由於臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定預測未來的結果，Buntanetap和我們的其他候選產品在以後的臨牀前和臨牀研究中可能不會有有利的結果，也不會獲得監管部門的批准。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高，特別是在開發的早期階段。此外，儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。我們可能會在啟動和完成我們打算進行的任何臨牀試驗方面遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者或按時完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

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如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或IECS、數據安全監測委員會(“DSMB”)、FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時的進行，儘管我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限，如“-與我們對第三方的依賴有關的風險”中所述。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得Buntanetap或任何其他候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，也可能永遠不會獲得Buntanetap或任何其他候選產品的監管批准。在我們從FDA獲得監管部門對NDA的批准之前，我們不被允許在美國銷售我們的任何候選產品。FDA和類似外國當局的批准可能會因各種原因而被推遲或拒絕，包括：

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在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。對於AD和PD等疾病，FDA表示，如果顯示出強大和毋庸置疑的療效，一個單一的第三階段試驗就足以獲得批准。然而，一項充分和對照的單一研究可以作為證明藥物有效性的唯一依據的情況是例外的。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，或放棄計劃，包括：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了監管審批程序並實現了商業化。這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門對Buntanetap或其他候選產品的銷售批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，FDA或適用的外國監管機構也可能批准的候選產品的適應症或患者人數比我們最初要求的更有限，FDA或適用的外國監管機構可能會批准候選產品，其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

我們將研發努力集中在AD和PD的治療上，這兩種疾病在藥物開發方面的成功有限。此外，Buntanetap基於一種治療AD和PD的新方法，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

生物製藥和製藥公司在治療AD和PD方面的努力在藥物開發方面取得的成功有限，而且沒有FDA批准的疾病修改治療方案可用於AD和PD患者。因此，由於這些疾病開發的新穎性，Buntanetap或任何未來的候選產品的臨牀試驗的設計和實施可能需要更長的時間、更高的成本或效率更低。我們不能確定我們的方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。在某些情況下，我們可能會使用監管機構可能認為沒有臨牀意義、我們可能不會繼續在臨牀試驗中使用的終點或方法，或者我們可能會在試驗開始後確定不再是合適的終點或方法。任何此類監管機構都可能要求在我們的臨牀試驗中對其他或不同的臨牀終點進行評估，或者最終確定這些臨牀終點不支持上市審批。此外，如果監管機構要求我們使用額外或不同的臨牀終點，Buntanetap可能無法在我們的臨牀試驗中達到或滿足此類臨牀終點。即使監管機構認為我們的臨牀試驗成功標準經過充分驗證並具有臨牀意義，在我們可能為我們的候選產品進行的任何關鍵或其他臨牀試驗中，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們的試驗也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中其他療效終點的結果不一致。監管機構還可以給予其他療效終點高於主要終點的壓倒一切的權重，即使我們在主要終點上取得了統計上顯著的結果，如果我們不對我們的次要療效終點這樣做的話。監管當局還會權衡產品的益處和風險，並可能從安全性的角度將療效結果視為不支持批准。

到目前為止，FDA批准的唯一治療AD和PD的藥物是針對這些疾病的症狀。自2003年以來，沒有批准過治療AD的新療法。2004年至2023年，具有不同作用機制的獨特化合物的2期和3期臨牀試驗

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旨在對抗AD的行動的開發成功率僅為2%。廣告候選藥物的失敗率最高，接近100%，而所有其他候選藥物的失敗率為50%至80%。因此，FDA在評估Buntanetap時可依賴的產品有限。這可能會導致比預期更長的監管審查過程，增加預期的開發成本，或者推遲或阻止用於治療AD和PD的Buntanetap的商業化。我們不能確定Buntanetap或我們開發的任何其他候選產品最終將被證明是安全有效的、可擴展的或盈利的。此外，公眾對藥物安全問題的看法，包括採用新的治療方法或新的治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，醫生可能會開出新的治療方法。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀試驗發展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化安全性、有效性、產量和生產批量，最大限度地降低成本，實現一致的質量和結果。例如，為我們計劃的臨牀試驗生產臨牀材料所使用的製造工藝與Buntanetap以前的試驗中使用的工藝不同。不能保證這些變化將實現這些預期目標。這些變化以及我們未來可能對Buntanetap或任何未來候選產品進行的任何更改也可能導致這些候選產品表現不同，並影響使用改變後的材料進行的未來臨牀試驗的結果。此類變化或相關的不利臨牀試驗結果可能會推遲額外臨牀試驗的啟動或完成，需要進行銜接研究或臨牀試驗，或重複一項或多項研究或臨牀試驗，增加開發成本，推遲或阻止潛在的上市批准，並危及我們將Buntanetap或任何未來候選產品商業化的能力(如果獲得批准)，併產生收入。

我們可能會開發Buntanetap和未來的候選產品，與其他療法結合使用，這可能會使我們面臨額外的監管風險。

我們可能會開發Buntanetap和未來的候選產品，與一種或多種其他經批准的AD或PD療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

此外，如果未經批准的AD或PD療法最終沒有單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們與未經批准的AD或PD療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的AD和PD療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。我們在招募足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗時可能會遇到延遲或無法招募，即使一旦招募，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。

臨牀試驗中患者的入選和保留取決於許多因素，包括：

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任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或識別為我們目標的疾病，這可能會對我們的試驗結果產生不利影響，並可能對潛在患者的安全產生影響。此外，針對這些相同疾病的其他製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會使我們的臨牀試驗更難完全登記。如果我們無法找到足夠數量的符合條件的患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，尋找和招募患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。如果患者出於任何原因不願意或不能參與我們的試驗，包括存在針對類似目標人羣的並行臨牀試驗、獲得批准或授權的治療方法的可用性，或者參加我們的試驗可能會阻止患者服用不同的產品，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行試驗和獲得我們產品候選的監管批准的時間表可能會被推遲。我們無法招募特定數量的患者參加我們未來的任何臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

臨牀前研究、早期臨牀試驗或分析的結果可能不代表後來的試驗結果。

我們候選產品的臨牀前研究、早期臨牀試驗或分析的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。此外，由於患者羣體大小的變化，早期臨牀試驗的結果可能與後來的臨牀試驗結果不同。到目前為止，我們已經完成的臨牀試驗包括有限的患者羣體，隨着患者羣體的增加，我們可能會觀察到Buntanetap和我們的其他候選產品的安全性和有效性的差異。因此，我們到目前為止觀察到的數據可能不能反映正在進行的和未來的臨牀試驗數據。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。此外，基於臨牀結果分析的有希望的數據得出的結論在前瞻性臨牀試驗中可能被證明是不正確的。即使我們的Buntanetap臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果將支持足夠的安全性和有效性，以獲得監管部門的批准。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定開發計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，其他人可能不同意我們確定的重大信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能會被其他人視為對未來關於特定候選產品或我們的業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面有意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務前景。

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我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並進一步受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。此外，過度依賴中期分析可能不利於我們的長期臨牀開發計劃，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們可能會不時公佈我們臨牀研究的臨時“一線”或初步數據，這些數據基於對當時可獲得的數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的臨時“背線”或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得Buntanetap和任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

此外，我們的第三階段PD研究和第二階段/第三AD研究均包括中期分析。我們的第三階段PD研究在兩個月後納入了中期分析，其結果於2023年3月31日披露。根據中期分析的結果，我們按照先前制定的協議，按計劃進行了第三階段PD研究。我們在2023年10月23日公佈了我們的第2/3期AD研究的中期分析結果，至於根據中期分析結果進行的PD研究，我們按計劃進行了研究。公元2/3期研究已於2024年2月13日完成。我們計劃在完成對這兩項研究的全面分析後，與FDA協商，以獲得對我們計劃的AD和PD研究的反饋，包括進行疾病修改研究和開放標籤延期。因此，如果我們所依賴的中期數據被證明與最終的、完整的研究結果有實質性的不同，我們制定發展計劃的基礎可能會受到質疑，我們獲得批准並將Buntanetap商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良事件或不良副作用，這可能會推遲或阻止上市審批，或者，如果獲得批准，將要求它們退出市場，要求它們包含安全警告，或者以其他方式限制它們的銷售。

與生物製藥的一般情況一樣，很可能會有與Buntanetap或任何未來候選產品的使用有關的不良副作用。Buntanetap或任何其他候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國機構延遲或拒絕監管批准。我們進行的任何臨牀試驗的結果都可能顯示出嚴重且不可接受的嚴重程度和副作用或意外特徵的盛行。到目前為止，接受大劑量Buntanetap治療的患者經歷了包括噁心、嘔吐和頭暈在內的不良事件。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA或進行我們研究的機構的IRBs，或者如果為我們的臨牀試驗而組成的DSMB，可以建議暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。此外，與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計將不得不培訓醫務人員

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使用我們的候選產品來了解我們的臨牀試驗以及任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果Buntanetap或任何未來的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或表現出意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或子羣中，從風險效益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙候選產品的進一步開發。

可能的是，隨着我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試Buntanetap或任何未來候選產品，包括不同的給藥方案，或隨着這些候選產品的使用在任何監管機構批准後變得更廣泛，更多的疾病，傷害，不適和其他不良事件比早期試驗中觀察到的。以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的新情況。如果此類副作用在開發後期或在批准時被發現（如有），則此類發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果獲得批准，Buntanetap或任何其他候選產品的市場機會可能比我們預期的要小，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們預計最初將尋求在美國批准Buntanetap治療AD和PD。我們希望通過Buntanetap或任何未來的候選產品解決的情況的確切發生率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測，都是基於一些內部和第三方的估計。這些估計是從各種來源得出的，包括相關的科學文獻、患者基礎和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些適應症的估計發病率或流行率。雖然我們相信我們的假設和支持我們估計的數據是合理的，但我們並未獨立核實我們所依據的第三方數據的準確性，這些假設和估計可能不正確，支持我們假設或估計的條件可能隨時發生變化，包括由於我們無法控制的因素，從而降低這些潛在因素的預測準確性。涵蓋Buntanetap和任何未來所有潛在適應症的總目標市場

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目錄表

候選產品最終將取決於最終標籤中包含的診斷標準，每個獲得這些適應症上市批准的候選產品，替代治療的可用性，以及這些候選產品相對於這些替代治療的安全性、便利性、成本和有效性，醫學界和患者的接受度，藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的候選產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠不會實現盈利。

我們從未獲得過候選產品的營銷批准，我們可能無法獲得或延遲獲得任何候選產品的營銷批准。此外，即使獲得了營銷批准，我們作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗。

我們從未獲得過候選產品的市場批准。FDA可能會拒絕接受我們為候選產品提交的任何NDA進行實質性審查，或者可能會在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得候選產品的上市批准。如果FDA不接受或批准我們的候選產品的NDA，它可能會要求我們進行額外的臨牀，臨牀前或生產驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他FDA要求的研究的程度，我們提交的任何NDA的批准可能會延遲，或可能需要我們花費比我們現有的更多的資源。也有可能，即使進行並完成了額外的研究，FDA也可能認為這些研究不足以批准我們的NDA。

在獲得營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將阻止我們將候選產品商業化、創造收入以及實現和維持盈利能力。如果出現上述任何一種情況，我們可能會被迫放棄為候選產品所做的開發工作，這可能會嚴重損害我們的業務。

此外，我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果Buntanetap或任何未來的候選產品最終獲得市場批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們沒有營銷、銷售或分銷生物製藥產品的經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

即使我們在美國獲得FDA對Buntanetap或任何其他候選產品的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得對Buntanetap或任何其他候選產品的批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們開發和商業化Buntanetap和任何未來在國外市場上候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得Buntanetap或任何未來產品候選的監管批准。為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，臨牀試驗

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目錄表

在一個國家進行的監管可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不保證任何其他國家的監管批准。

批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本增加，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家而異，可能會延遲或阻止我們的產品在這些國家的推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區（包括國際市場）獲批銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和維持所需的批准，或國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將減少，我們開發的任何產品的全部市場潛力將無法實現。

如果我們獲得監管機構對候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：

即使我們獲得了對Buntanetap或任何候選產品的監管批准，我們仍將面臨廣泛和持續的監管要求和義務，任何候選產品如果獲得批准，可能面臨未來的開發和監管困難。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的廣泛和持續的要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥品上市要求、繼續遵守與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求，

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目錄表

將樣品分發給醫生，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的記錄保存和GCP要求。

即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到候選產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，隨附的標籤可能會限制候選產品的批准指示用途，這可能會限制候選產品的銷售。FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品用於超出其批准適應症的用途，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDCA與促進處方藥有關的行為可能會導致FDA採取執法行動並進行調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

此外，FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，現任總統政府的某些政策可能會影響我們的商業和工業。也就是説，現任總統行政當局已經採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這些行政命令可能對國家造成重大負擔，或造成其他方面的重大負擔。

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延遲，FDA參與常規監管和監督活動的能力，如通過制定規則、發佈指南以及審查和批准營銷申請來實施法規。很難預測這些行政行動將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行動限制了FDA在正常過程中從事監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥提出的促銷主張，如Buntanetap或任何未來的候選產品，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了Buntanetap或任何未來候選產品的上市批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理Buntanetap或任何未來候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能會在PD的第一階段3研究結束時，以及AD的2/3階段研究結束時，分別在PD和AD的第一階段和第三階段研究結束時向FDA尋求Buntanetap的突破性治療指定。然而，我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為Buntanetap或我們的一個或多個其他候選產品尋求突破療法稱號。突破療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。即使我們獲得了突破性療法的指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

針對我們的潛在產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制、推遲或停止我們可能開發的任何產品的商業化。

在臨牀試驗中使用Buntanetap或我們可能開發的任何其他候選產品，以及銷售我們獲得營銷批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。如果我們將我們的候選產品商業化，這種風險會更大，特別是如果我們的產品被指定用於標籤外的用途(即使我們不推廣這種用途)。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。如果我們不能成功地對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本，或者被要求限制、延誤

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目錄表

或者停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們將來承保或購買的產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。在我們所有的臨牀研究中，我們在美國和歐洲為產品責任索賠提供保險。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙Buntanetap或任何未來的候選產品的商業化。儘管我們維持這種保險，但針對我們的產品責任索賠或一系列索賠成功可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的商業化。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些保單包括一般責任、就業福利責任、工人補償、產品責任和董事及高級人員保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。不能保證保險承運人在索賠發生後不會尋求取消或拒絕承保。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

與商業化相關的風險

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上獲得、開發和獲得新產品的營銷批准併成功營銷這些產品的能力。如果Buntanetap獲得批准，我們將面臨來自各種企業的激烈競爭，包括美國和其他司法管轄區的大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司。這些組織可能擁有更大的

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目錄表

我們擁有比我們更多的資源，並可能進行類似的研究；尋求專利保護；併為可能與我們競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。

我們的競爭對手可能會：

規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和患者登記、以及在獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比Buntanetap更有效、副作用更少或更少的產品，或者更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得Buntanetap的批准更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立或加強他們的市場地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品可能會使Buntanetap或我們開發的任何未來候選產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

Buntanetap和我們開發的任何其他候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、補償水平和定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起Buntanetap等處方藥至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受的承保和報銷水平，將影響我們成功將我們的藥物和我們開發的任何其他候選產品商業化的能力。因此，我們需要成功地為任何已獲批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。假設我們通過第三方付款人為我們的候選產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品是否可以在美國或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確保我們可能開發的任何產品都能在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，或在可接受的水平上獲得報銷，未來可能會減少或取消任何報銷。

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目錄表

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的收費提出挑戰，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物或生物製品提供保險和報銷，因為有同等的仿製藥、生物相似藥物或更便宜的療法可用。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並提出只向患者報銷價格較低的產品。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法為我們的候選產品獲得滿意的財務回報。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在確定新藥和生物製劑的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥物和生物製劑的覆蓋範圍和報銷政策的模型。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物治療的覆蓋範圍，然後才能報銷使用此類治療的醫療保健提供者。目前很難預測第三方付款人將如何決定我們候選產品的覆蓋範圍和報銷。

美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們候選產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常變化，有時是在短時間內通知的，我們認為這些細則和條例很可能會發生變化。

我們還可能受到美國以外廣泛的政府價格控制和其他市場法規的限制，我們相信其他國家對成本控制措施的日益重視已經並將繼續對醫療產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，醫療產品的價格受到國家衞生系統不同價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行確定醫療產品價格，但監督和控制公司利潤。

額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

即使Buntanetap或我們開發的任何候選產品獲得市場批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫療社區中商業成功所需的其他人的市場接受，這將對我們的業務產生不利影響。

Buntanetap和任何未來的候選產品可能不會在商業上成功。如果我們開發的Buntanetap或任何其他候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果它沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或盈利。如果我們的候選產品獲得批准，市場接受程度將取決於多個因素，包括但不限於：

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目錄表

由於我們預計，如果獲得批准，我們候選產品的銷售將在可預見的未來產生基本上所有的收入，因此，如果我們的候選產品未能獲得市場認可，將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們可能無法成功地將Buntanetap商業化。

我們沒有任何銷售、營銷或分銷Buntanetap的基礎設施，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了營銷我們的藥物或我們開發的任何候選產品併成功地將其商業化，如果獲得批准，我們必須建立我們的銷售、分銷、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方合作執行這些服務。

我們預計，在可預見的未來，如果我們的產品獲得批准，我們不會有資源分配給我們的候選產品在某些海外市場的銷售和營銷。因此，我們未來的成功將在一定程度上取決於我們為這些能力建立和維護合作關係的能力，合作者對產品的戰略興趣，以及這樣的合作者成功營銷和銷售產品的能力。如果獲得批准，我們打算就某些海外市場的Buntanetap的銷售和營銷達成合作安排；然而，不能保證我們能夠建立或保持這種合作安排，或者如果能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍。在我們依賴第三方進行營銷和分銷的程度上，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而且不能保證這種努力一定會成功。

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目錄表

如果我們無法建立自己的銷售隊伍或就Buntanetap的商業化談判達成合作關係，我們可能會被迫推遲該藥物的潛在商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍。如果我們需要增加我們的支出，為Buntanetap的商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。我們還可能不得不在最理想的情況下更早地就Buntanetap達成合作安排，並可能被要求放棄對我們不利的權利或以其他方式同意對我們不利的條款。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、經營業績和前景產生不利影響。

如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們就不會成功地將我們的候選產品商業化，也可能永遠不會盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

與國際化經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們目前沒有國際業務，但我們的業務戰略包括，如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們可能會進行國際擴張。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害未來的國際擴張和業務，從而影響我們的經營業績。

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目錄表

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問、供應商和我們可能從事的與開發和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、供應商和我們可能從事的與候選產品的開發和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為，包括故意、魯莽或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：FDA的法律和法規或其他當局的類似監管要求，包括那些要求向這些當局報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息、在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果針對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務。

我們目前依賴第三方合同製造組織(“CMO”)生產邦坦泰的臨牀用品，如果獲得批准，我們打算依賴CMO生產商業用品Buntanetap。我們對CMO的依賴可能會損害該藥物的開發和商業化，這將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們有製造經驗的人員有限，而且我們也沒有製造設施。相反，我們依賴並預計將繼續依賴CMO提供cGMP級臨牀試驗材料和商業數量的Buntanetap以及我們開發的任何候選產品(如果獲得批准)。與我們自己製造候選產品相比，依賴CMO可能會讓我們面臨更大的風險。我們打算生產足夠的臨牀供應的Buntanetap藥物物質，使我們能夠完成我們的臨牀試驗，我們還聘請了兩個CMO來提供藥物產品的臨牀和商業供應。

用於生產我們候選產品的設施必須由FDA和類似的外國當局進行檢查。雖然我們提供製造活動的監督，但我們不會也不會控制我們的CMO執行製造活動，並且基本上依賴我們的CMO來遵守我們候選產品的cGMP要求。因此，我們面臨的風險是，我們的候選產品可能存在我們無法防止的製造缺陷。如果CMO不能成功地製造符合我們的規範和法規要求的材料，我們將無法確保或保持監管部門對我們候選產品在臨牀試驗中的使用或用於我們候選產品的商業分銷的監管批准(如果獲得批准)。此外，我們對我們的CMO維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准或在未來發現缺陷，我們可能需要尋找替代製造設施，這將推遲我們的開發計劃，並嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或將我們的候選產品商業化的能力。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨可能不得不暫停生產我們的候選產品或獲得的批准可能被撤銷的風險。此外，CMO可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們現有的協議。他們還可以

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終止或拒絕續簽他們的協議的時間對我們來説代價高昂或不便。如果我們不能及時找到足夠的CMO或其他可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。

我們依賴並將繼續依賴CMO從第三方供應商那裏購買生產我們的候選產品所需的原材料。我們不會也不會控制我們的CMO收購這些原材料的過程或時間。原材料的供應可能會不時中斷，我們不能確保能夠在合理的時間範圍內以可接受的成本獲得替代供應，或者根本不能。此外，如果獲得批准，原材料供應中斷可能會推遲我們候選產品的商業發佈，或者導致供應短缺，這將削弱我們從銷售候選產品中獲得收入的能力。原材料成本和支出的增長也可能削弱我們以成本效益生產候選產品的能力。我們可以用來生產候選產品的原材料供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷我們候選產品的生產。

尋找新的CMO或第三方供應商涉及額外成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，新的首席營銷官開始工作時通常會有一個過渡期。雖然我們通常沒有也不打算開始臨牀試驗，除非我們相信我們手頭有或將能夠獲得足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但我們候選產品的供應或生產候選產品所需的原材料的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗的進行和潛在的監管部門對我們候選產品的批准。

作為製造我們候選產品的一部分，我們的CMO和第三方供應商應遵守並尊重他人的專有權利。如果CMO或第三方供應商在向我們提供服務的過程中未能獲得適當的許可證或以其他方式侵犯他人的專有權利，我們可能不得不尋找替代CMO或第三方供應商或針對侵權索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種情況都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們目前和未來打算依靠第三方來進行、監督和監督我們的臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同義務，或者如果他們的履行方式不令人滿意，這可能會損害我們的業務。

我們依賴並將繼續依賴CRO、CRO簽約供應商和臨牀試驗地點，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行。我們對CRO臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案和法律、法規和科學標準進行。

我們和我們的CRO將被要求遵守我們臨牀前研究的良好實驗室實踐要求和我們臨牀試驗的GCP要求，這些要求是由FDA執行的法規和指南，也是類似的外國監管機構的要求。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP要求。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。不能保證在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。因此，如果我們的CRO未能遵守這些要求，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

我們的CRO不是我們的員工，我們不能控制他們是否為我們的臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。我們的CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功

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將我們開發的任何候選產品商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

如果我們與任何CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。此外，與協作者合作會帶來風險，包括但不限於：

如果任何合作沒有導致產品成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據此類合作獲得任何未來的研發資金或里程碑或特許權使用費。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的繼續開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發更多的候選產品。本10-K表格年度報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於任何合作者的活動，不能保證我們的合作將及時或根本不會產生積極的結果或成功的產品。

此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的其中一個協作者參與了業務合併或以其他方式改變了其業務優先級，則該協作者可能會淡化或終止我們候選產品的開發或商業化。如果合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，對我們業務的看法和我們的股票價格可能會受到不利影響。

我們未來可能會與更多的製藥和生物技術公司合作開發治療產品，並可能將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的計劃，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本(如果獲得批准)，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和其他司法管轄區，我們預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管方面的改革和擬議中的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》頒佈，極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式。

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自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計未來可能會對ACA提出更多挑戰和修正案。目前還不確定任何此類變化可能會對我們的業務或財務狀況產生多大影響。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的預算控制法導致每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額減少了2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2027年。2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，作為更廣泛的税收改革的一部分，孤兒藥品税收抵免被減少。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，國會進行了調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施法規，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在美國以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：

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由於這些法律的廣度，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們的一些業務活動，包括我們的諮詢協議以及與醫生和其他醫療保健提供者的其他關係，其中一些人獲得股票或股票期權作為其服務的補償，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。確保我們當前和未來的內部運營以及與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務)，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們在EEA中進行的任何臨牀試驗計劃或參與的研究合作都可能使我們受到一般數據保護法規的約束。

如果我們在EEA進行臨牀試驗計劃或進行研究合作，我們可能會受到一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR在治外法權範圍內適用，並對個人資料的處理者和控權人實施嚴格的運作要求，包括例如在取得個人同意以處理其個人資料方面的高標準、向個人披露可靠的信息、全面的個人數據權利制度、對從歐洲聯盟(“歐盟”)向其他司法管轄區轉移數據的數據出口限制、數據泄露通知的短時間、對保留信息的限制、關於健康數據、其他特殊類別的個人數據和編碼數據的更多要求，以及如果我們在處理個人數據方面與第三方處理器簽約的額外義務。GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的法律和法規，限制處理個人數據，包括基因、生物識別或健康數據，這可能會限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或最高罰款2000萬歐元或上一財年全球年營業額的4%，以較高者為準，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18篇第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、美國愛國者法案和其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律在我們開展活動的國家。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當的付款或任何其他有價值的公共或私營部門收款。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段時將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能會被追究責任

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我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動，並且我們為防止此類活動而開展的任何培訓或合規計劃或其他倡議可能都是無效的。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。雖然我們使用的材料需要使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，但我們自己並不生產任何材料，並與第三方簽訂製造和處置這些材料和廢物的合同。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

最近的美國税法可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。

2020年3月27日，為應對新冠肺炎大流行，美國頒佈了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(簡稱《CARE法案》)。CARE法案除其他外，允許NOL結轉和結轉在2021年前開始的應税年度抵消100%的應税收入。此前，2017年12月31日後產生的不良貸款不得超過未來幾年應納税所得額的80%。此外，CARE法案允許將2018年、2019年和2020年發生的NOL追溯到之前五個納税年度的每一年，以退還之前繳納的所得税。CARE法案中的NOL結轉條款對我們沒有影響，因為我們在前幾年產生了税收損失。

2017年頒佈的美國税法顯著改變了美國企業的聯邦所得税，包括降低美國企業所得税税率，限制利息扣除，修改管理NOL的規則。這項立法可能會受到潛在的修訂和技術更正，以及美國財政部和國税局的解釋和執行法規的影響，其中任何一項都可能減少或增加該立法的某些不利影響。此外，目前尚不清楚美國聯邦所得税的這些變化將如何影響州和地方税，州和地方税通常使用聯邦應税收入作為計算州和地方税負債的起點。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為Buntanetap或任何未來的候選產品或技術獲得、維護和執行專利或其他知識產權保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將Buntanetap或任何未來候選產品商業化的能力可能會受到不利影響，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的藥物開發計劃和候選產品相關的知識產權。這些法律措施只能提供有限的保護，競爭對手或其他人可能獲得或使用我們的知識產權和專有信息。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得、維護和捍衞關於Buntanetap和任何未來候選產品的專利保護的能力。由於我們自2008年以來一直沒有對與Buntanetap相關的專利進行正式的操作自由分析，因此我們可能不知道從那時起發佈的專利，即第三方可能聲稱Buntanetap或任何未來的候選產品侵犯了我們的專利，這可能會嚴重削弱我們將Buntanetap或任何未來候選產品商業化的能力。我們通常尋求通過在美國和海外提交與Buntanetap和任何未來的候選產品、製造工藝和使用方法有關的專利申請來保護我們的專有地位。如果我們不能獲得、維持或執行專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們目前或未來可能追求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利頒發，是否會針對競爭對手或其他第三方提供足夠的保護，或者如果這些專利受到我們的競爭對手的挑戰，將被發現無效、不可強制執行或未被侵犯。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化。我們也有可能在公開披露之前，無法及時確定我們的研究和開發成果的可專利方面，以獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們可能無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術來與Buntanetap和任何未來的候選產品或技術競爭。此外，我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明在我們的任何許可專利或未決專利申請中聲稱的發明，或我們或我們的許可人是第一個使那些擁有或許可的專利或未決專利申請要求的發明，或我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。如果第三方能夠證明我們或我們的許可人不是第一個製造或第一個為此類發明申請專利保護的人，我們擁有或許可的專利和專利申請不得作為專利發佈，即使發佈，也可能被質疑、無效或無法執行。此外，即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避該專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能獲得額外的專利保護來延長我們候選產品的專利壽命，我們可能無法繼續開發我們的候選產品。

我們尋求通過在美國和海外提交與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請來保護和延長我們的專有地位。如果我們擁有的與我們的開發計劃和候選產品相關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為Buntanetap或任何未來的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，

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並威脅到我們將未來的候選產品商業化的能力。任何這樣的結果都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，我們的公司可能會不復存在。

Annovis已經提交了十個家族的專利申請，以延長Buntanetap的專利壽命。除非這些申請得到美國和國際專利局的批准，否則使用Buntanetap的專利期限是有限的。根據我們的臨牀前研究，我們提交的第一個專利申請系列預計將於2031年到期，涵蓋以低得多的劑量使用Buntanetap，並將其用於治療AD、PD和其他神經退行性疾病，如亨廷頓病、Pron病、肌萎縮側索硬化症、tauopathies和額顳痴呆。2019年8月，美國專利商標局授予該家族首批Annovis專利，涵蓋帕金森氏症和路易身體疾病。隨後，美國專利商標局還授予了tau病和tau病、慢性創傷性腦病、Pron病、肌萎縮側索硬化症、阿爾茨海默氏症和亨廷頓氏病的專利。第二個專利申請系列涵蓋ANVS405‘S用於急性腦和神經創傷，預計將於2036年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。2020年12月，歐洲專利局批准了整個專利，此後它也在其他一些國家獲得了批准。然而，美國專利商標局對正在治療的疾病進行了物種限制，因此我們目前正在尋求針對創傷性腦損傷的索賠。我們打算在我們對未決申請成功達成結論後提交額外的分區申請，假設我們無法涵蓋未決申請中正在尋求專利覆蓋的剩餘急性疾病(中風、神經損傷和脊髓損傷)。第三個專利申請系列涉及使用Buntanetap和ANVS405的作用機制來預防和治療神經退行性疾病，預計將於2038年到期，之後將進行任何專利期調整或延長。這項申請的第一個部門於2022年12月獲得批准；它涵蓋了神經退行性疾病的預防。2020年5月，我們向美國專利商標局提交了一項專利申請家族，涉及一種通過給藥Buntanetap或相關化合物來抑制、預防或治療由病毒、細菌、真菌、原生動物或寄生蟲感染引起的人類和動物神經損傷的方法，該藥物預計將在2041年到期，之後將進行任何專利期限調整或延長；第五項專利家族申請針對的是一種維持重金屬穩態的方法，該方法可避免健康人體細胞中重金屬的毒性水平的影響，或恢復患病人類患者的重金屬穩態。美國專利商標局於2023年3月7日授予該家族的第一項專利，預計將於2039年到期。第六個專利申請系列涉及通過給藥Buntanetap或相關化合物治療腦轉移。2023年9月，我們向美國專利商標局提交了一項非臨時性專利申請，旨在通過給予Buntanetap或相關化合物治療腦轉移瘤，如果允許，該申請預計將於2043年到期。第七項專利申請涉及通過給藥Buntanetap或相關化合物治療精神疾病。2024年1月，我們向美國專利商標局提交了一項國際(PCT)申請和一項美國非臨時性專利申請，旨在通過給予Buntanetap或相關化合物治療精神疾病，如果允許，該申請預計將於2044年到期。第八個專利申請系列涉及通過聯合給藥Buntanetap或相關化合物和另一種治療劑治療神經退行性疾病。2024年1月，我們提交了一項臨時美國專利申請，旨在通過給藥這種組合來治療神經退行性疾病。第九個專利申請族涉及通過聯合給藥Buntanetap或相關化合物和另一種治療劑來治療神經退行性疾病，這與第七個專利申請族中的額外治療劑不同。2023年4月，我們提交了一項臨時美國專利申請，旨在通過給藥這種組合來治療神經退行性疾病。第十個專利申請系列涉及Posiphen的新形式B(ANVS402)；它證明瞭它可以用於替代Buntanetap，包括在公司專利組合中上述Buntanetap的使用中。Posiphen形式B可能是Buntanetap當前使用中的選擇化合物，因為它可能具有更好的穩定性和更高的純度等有利性質。該公司已經向美國專利商標局提交了關於Posiphen Form B的兩項專利申請。公司預計將進一步提交關於Posiphen Form B及其用途的專利申請。至於這一系列涉及Posiphen Form B及其用途的專利申請，專利預計將於2044年到期。在獲得專利保護之前，我們有可能無法確定我們的研究和開發成果中更多可申請專利的方面。我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，這些專利要求進一步覆蓋美國或其他國家/地區的Buntanetap或任何其他候選產品。

我們的專利可能會在法院、專利局或其他行政機構受到挑戰，這可能會導致我們的專利無效、範圍縮小或無法強制執行，而我們的專利組合，加上專利訴訟的不可預測性，可能無法為我們提供足夠的權利，以同樣的方式挑戰其他方，或排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

即使專利確實成功發放，即使這些專利進一步涵蓋Buntanetap或任何未來的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。我們的專利權可能會受到這樣的優先權、有效性、發明權、範圍和可執行性的爭議。法律

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無論有沒有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的管理層和科學人員的正常責任，並通常損害我們的業務。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。然而，在某些情況下，美國的法律比外國的法律更具限制性。例如，最近美國最高法院的一系列案件縮小了被認為有資格申請專利的主題類型。因此，某些診斷方法被認為沒有資格申請專利，因為它們是針對“自然規律”的。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。這種挑戰可能會導致專利權利要求的範圍縮小、無效、全部或部分不可執行或期限縮短。這樣的結果可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、顧問、合作者或其他第三方作為任何潛在商業祕密的發明人、共同發明人或所有者在我們的專利權、任何潛在的商業祕密或其他知識產權中的利益的索賠。例如，我們可能會因參與開發我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰庫存或我們的專利權、任何潛在的商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方指控其專利和專有權受到侵犯的指控，或者我們可能需要捲入保護或執行我們的專利的訴訟，這可能會花費高昂、耗時、延遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他專有權置於危險之中。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不會指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利。在製藥和生物技術行業，與侵犯或挪用專利和其他知識產權有關的訴訟很常見，包括專利侵權訴訟、幹預、反對和向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的複審程序。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物技術和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國、歐盟和外國頒發的專利和未決的專利申請。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方知識產權的指控的風險增加。

我們可能會受到第三方索賠的影響，包括侵權、幹擾或派生程序、授權後審查和各方間在USPTO或其他司法管轄區的類似對抗性訴訟或訴訟中進行審查。即使我們相信

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如果第三方侵權索賠沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利是有效的、可執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利下的許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。挑戰我們的專利或我們許可的專利的訴訟也可能導致我們的專利主張無效或範圍縮小。同樣，如果我們的專利或專利申請在幹擾或派生程序中受到挑戰，法院可能會裁定第三方有權代替我們擁有某些專利所有權。此外，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的成分、配方、製造方法或治療、預防或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。此外，為此類索賠辯護將導致我們產生鉅額費用，如果成功，如果我們被發現侵犯了第三方的專利權，可能會導致我們支付大量損害賠償金。如果我們被發現故意侵犯這些權利，損害賠償可能會增加，可能包括律師費。此外，如果對我們或我們的第三方服務提供商提起專利侵權訴訟，我們與作為訴訟標的的產品或候選產品有關的開發、製造或銷售活動可能會被推遲或終止。修改我們的候選產品以圍繞第三方知識產權進行設計可能會導致我們的鉅額成本或延遲，並可能被證明在技術上是不可行的。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。此外，如果我們擁有或許可中的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國和歐洲的專利訴訟中，被告反訴無效或不可撤銷是很常見的。有效性質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏資格、缺乏新穎性、顯而易見性或不可行性。第三方可能會聲稱我們的專利不可撤銷，因為與專利起訴有關的人在起訴期間隱瞞了相關信息或作出了誤導性陳述。在專利訴訟期間，涉及無效和不可撤銷性斷言的訴訟結果是不可預測的。例如，關於專利的有效性，我們無法確定是否存在我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效現有技術。如果被告在無效或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們將失去至少部分，也許是全部，對我們候選產品的專利保護。此外，如果競爭對手圍繞我們受保護的技術進行設計，而不侵犯我們的專利或其他知識產權，我們的專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，因此在此類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而受到損害。還可以公佈審理結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者從負面角度看待這些公告，我們普通股的價格可能會受到不利影響。

最後，即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者對這些宣佈持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發、製造和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國、歐洲和歐洲的每一項第三方專利和待定申請

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與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的其他地方。例如，在美國，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的，都是保密的。美國、歐盟和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們未來候選產品或其製造或使用的專利申請目前可能尚未公佈。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國、歐盟或其他我們認為相關的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。

我們可能會不時地在與我們的產品和候選產品相同的一般領域識別專利或應用。我們可能會根據各種因素來確定這些第三方專利與我們的業務無關，這些因素包括我們對專利權利要求範圍的解釋，以及我們對專利到期時間的解釋。然而，如果專利被主張對我們不利，法院可能不同意我們的決定。此外，雖然我們可以確定專利申請將提出的權利要求的範圍不存在風險，但很難準確預測專利申請將提出的權利要求的範圍，我們的確定可能是不正確的，並且發出的專利可能對我們不利。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計我們的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥和製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。此外，2011年9月通過的《美國發明法》(AIA)導致了美國專利制度的重大變化。

AIA推出的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國過渡到了當主張同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利的先行申請制。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前做出了該發明。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方向美國專利商標局挑戰任何已發佈的專利提供機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，友邦保險及其實施可能會增加不確定性和成本

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圍繞我們或我們的許可人的專利申請的起訴以及我們或我們的許可人發佈的專利的強制執行或辯護。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，歐洲專利法的複雜性和不確定性在最近幾年也有所增加。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已發佈專利的定期維護和年金費用都應在專利的有效期內支付給美國專利商標局和歐洲及其他專利機構。此外，美國專利商標局和歐洲及其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，由於疏忽而未能支付這些費用或未能遵守這些規定可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來補救，但在某些情況下，這種不遵守將導致專利或專利申請的放棄或失效，以及在相關管轄區內部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括未能在規定時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能在規定時限內適當合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可人未能維護我們候選產品的專利和專利申請，或者如果我們或我們的許可人以其他方式允許我們的專利或專利申請被放棄或失效，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能損害我們成功商業化我們候選產品的能力。

對於某些專利，我們只享有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全世界所有國家申請、起訴和維護我們候選產品的專利將是極其昂貴的。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區內使用我們和我們許可方的技術開發自己的產品，並且可能會將侵權產品出口到我們和我們許可方享有專利保護的地區，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們和我們許可人的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止他們競爭。

此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。每項國家或區域專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關專利局拒絕，而由其他法域批准。此外，對可專利性的要求在某些司法管轄區和國家有所不同。例如，與其他國家不同，中國對專利性的要求更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律或規章制度，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，這可能會使

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對於我們來説，很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。在其他司法管轄區起訴專利申請往往是一個更長的過程，專利可能會在比美國更晚的日期授予，但期限更短。

在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們或我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都將受到不利影響。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們可以根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》和歐盟類似立法)，延長適用於每個候選產品的專利的有效期。哈奇-瓦克斯曼修正案允許涵蓋經批准產品的專利的專利期延長最多五年，以補償產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。包括延期在內的總專利期在監管部門批准後不能超過1400年。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，可能會大幅減少。

此外，在某些情況下，涵蓋我們的產品或候選產品的專利期限可以延長到專利申請在美國專利商標局待決期間所花費的時間，稱為專利期限調整(“PTA”)。USPTO計算PTA的基本法律和法規可能會發生變化，USPTO批准的任何此類PTA可能會受到第三方的挑戰。如果我們不能在這樣的挑戰下獲勝，PTA可能會減少或取消，導致專利期縮短，這可能會對我們排除競爭對手的能力產生負面影響。因為PTA增加了專利的期限，涵蓋

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醫藥產品具有特殊的價值，如果PTA被第三方成功挑戰，我們排除競爭對手的能力降低或消除，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權並不能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被挪用或泄露的可能性，與員工和第三方的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。

除了為我們的候選產品和專有技術尋求專利保護外，我們還可能依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們認為專有的商業祕密或機密專有技術和非專利專有技術對我們的業務非常重要。我們可能會依靠商業祕密或機密技術來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護的價值有限的情況下。因為我們希望依賴第三方來生產Buntanetap和任何未來的候選產品，並且我們希望在Buntanetap和任何未來的候選產品的開發上與第三方合作，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。然而，商業祕密或機密技術可能很難保密。

為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與我們簽訂保密協議，如果適用，還需要與我們簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。

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然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到任何潛在商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了適用的協議。分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。強制執行第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術的主張是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。如果我們的任何潛在商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們尚未在美國或其他司法管轄區註冊我們的商標。如果不能獲得此類註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們尚未在美國或其他司法管轄區註冊我們的商標。如果我們沒有成功註冊我們的商標，我們可能會在向第三方執行或無法執行我們的商標權時遇到困難，這可能會對我們的業務和我們在市場上有效競爭的能力產生不利影響。我們還沒有在任何司法管轄區為我們的任何候選產品註冊商標。當我們提交與我們的候選產品相關的商標註冊申請時，這些申請可能會被拒絕，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的可比機構中，第三方可以反對未決的商標註冊申請或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或撤銷訴訟，而我們的商標註冊可能無法通過此類訴訟。

此外，我們可能建議在美國與Buntanetap或任何未來的候選產品一起使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將建議的專有名稱註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定符合適用商標法的合適替代名稱，而不侵犯、挪用或以其他方式違反第三方的現有權利，併為FDA接受。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的未註冊商標或商號可能會被質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯、挪用或違反其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這種拒絕做出迴應，但我們可能無法克服它們。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。此外，在許多國家，擁有和維護商標註冊可能不會

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目錄表

對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

為了應對無法強制執行我們的專利權，或者在第三方對我們提起成功訴訟的情況下，或者在未來業務運營的正常過程中，我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而這些許可可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得。

由於專利侵權索賠，或為了避免潛在的侵權索賠，我們可能選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，這可能要求我們支付許可費或版税，或兩者兼而有之。此外，如果我們或我們的許可人在試圖強制執行我們的專利權的任何訴訟中不成功，該等專利和專利申請可能被縮小、無效或被視為不可執行，我們可能被要求從第三方獲得許可。儘管目前我們不知道有任何知識產權幹擾我們的知識產權或對我們的知識產權起到補充作用，並需要將Buntanetap商業化，但第三方也可能持有知識產權，包括對Buntanetap或我們未來的候選產品的未來開發或商業化非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將Buntanetap或我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果發生上述任何情況，此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們不能以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將我們的一個或多個候選產品商業化，被迫修改這些候選產品，或者停止我們業務的某些方面，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會受到以下指控：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了其前僱主或其他第三方的機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。雖然我們試圖通過確保我們與員工、承包商、合作者和與我們有業務往來的其他第三方的協議包括條款，要求這些各方將發明權利轉讓給我們，並且不在為我們的工作中使用他人的專有信息或專有技術，以保護我們對知識產權的所有權，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了員工前僱主或其他第三方的機密信息。此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟以抗辯上述任何索賠。在為這些索賠辯護時不能保證成功，如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如獨家所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭受安全漏洞。

在我們的正常業務過程中，我們在我們的數據中心和網絡中收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據以及臨牀試驗受試者和員工的個人身份信息。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。聯邦、州和外國政府的某些要求包括公司有義務通知個人涉及特定類別的個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。儘管，據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大安全漏洞，任何

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目錄表

這種入侵可能會危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被訪問、公開披露、丟失或被竊取。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、重大監管處罰、我們的運營中斷、我們的監管審批工作延遲、我們的聲譽受損、恢復或複製數據的成本以及對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的聲譽產生不利影響，並推遲我們的候選產品的臨牀開發。

如果發生任何安全漏洞或其他事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽和/或運營，導致我們產生重大成本和責任，包括法律費用，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來製造Buntanetap，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何實際或預期的中斷或安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的數據或應用程序，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，Buntanetap或任何未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會受到鉅額罰款、處罰或法律責任。此外，安全漏洞可能導致違反適用的隱私和其他法律。如果這些信息被第三方或團隊成員不適當地訪問和使用，用於非法目的，如身份盜竊，我們可能會對受影響的個人因盜用而造成的任何損失負責。在這種情況下，我們還可能受到監管行動、調查或政府當局的罰款或處罰，這些罰款或處罰與我們團隊成員或患者信息的完整性和安全性疏忽有關。我們可能需要花費大量的資本和其他資源來防範和補救任何潛在或現有的安全漏洞及其後果。此外，我們的補救努力可能不會成功，我們可能沒有足夠的保險來彌補這些損失。

安全漏洞還可能嚴重損害我們的品牌和我們在現有和潛在客户以及與我們有業務往來的第三方中的聲譽。任何公開的安全問題影響我們的業務和/或此類第三方的業務，可能會對市場對我們產品的看法產生負面影響，並阻止第三方與我們做生意。

與我們的員工、管理我們的增長和運營相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴博士Maria L.Maccecchini以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的開發、監管、商業化和業務發展專業知識。儘管我們與我們的高管簽訂了僱傭協議、聘書或諮詢協議，但這些協議並不能阻止他們隨時終止服務。

如果我們失去了一名或多名高管或關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發候選產品、獲得監管批准和將新產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能被我們以外的實體聘用，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。

與我們競爭合格人才的其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能

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經驗限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍都將大幅增長。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施或獲得新的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功地整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。此外，我們可能會遇到與其他公司的投資相關的損失，包括未能實現預期收益或意外負債或風險的實現，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的負面影響。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會在未來尋求達成合作、許可協議和其他類似的安排，但可能不會成功。

由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能尋求與第三方就Buntanetap和任何未來候選產品的開發或商業化達成合作、合資企業、許可安排或其他類似安排。這些關係或類似的關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們股東權益或擾亂我們管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為未來的任何候選產品和計劃建立或維持戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於協作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有證明安全性和有效性的必要潛力。即使我們成功地努力建立這樣的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利。例如，作為任何此類安排的一部分，我們可能需要放棄對我們未來的收入流、研究計劃、知識產權或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果我們參與這樣的合作，我們將有限地控制我們的合作者將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於任何未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，

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我們將實現證明這筆交易合理的收入或特定淨收入。此外，如果候選產品的開發或審批被推遲、候選產品的安全性受到質疑或已獲批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法保持此類合作。與我們的候選藥物相關的新的戰略合作伙伴協議的任何拖延也可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

涉及Buntanetap或任何未來產品候選產品的合作將給我們帶來重大風險，包括：

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我們未來的任何合作終止，或與Buntanetap或任何未來候選產品相關的合作的任何延遲，都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的信息技術系統或我們的任何服務提供商的系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。我們的計算機系統，以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害(包括颶風)、團隊成員的不當行為、人為錯誤、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的發展計劃受到實質性的破壞。例如，已完成、正在進行或計劃中的試驗中的臨牀前或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，Buntanetap或任何其他候選產品的進一步開發可能會被推遲。我們不可能防止所有威脅或對我們的信息技術系統和信息以及我們的第三方服務提供商的威脅，因為我們對這些系統和信息施加的控制較少，我們為此而實施的任何控制可能被證明是無效的。

影響或瞄準我們或我們的業務合作伙伴使用的計算機和基礎設施的中斷、故障或網絡安全漏洞可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

我們使用計算機和電信系統來分析和存儲財務和運營數據，並在公司內部、與外部業務合作伙伴以及跨越國際邊界進行通信。這些系統可能存在技術系統缺陷；斷電；網絡攻擊，包括病毒、惡意軟件、網絡釣魚、勒索軟件、恐怖主義和監控；未經授權的訪問；惡意軟件；員工或其他有權訪問的人故意或無意地違反數據隱私；黑客行為；勒索軟件；物理或電子入侵；火災或自然災害；供應鏈攻擊；以及其他網絡安全問題。我們不能保證我們的系統是適當的宂餘，以抵禦這些事件。因此，此類事件可能對我們的運營或系統或我們業務合作伙伴的運營或系統造成不利影響和實質性中斷；危及客户信息、員工信息、戰略項目、產品配方和其他商業機密、其他商業或個人敏感數據，包括我們擁有的第三方機密信息的安全性、完整性、可用性和機密性。泄露第三方機密信息可能會嚴重損害我們的聲譽，影響我們與此類各方的關係，並使我們承擔責任。雖然我們已經採取了許多安全措施，包括防火牆和信息技術安全政策和培訓，但這些措施可能無法提供適當的安全水平。安全漏洞或對我們信息的其他危害

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安全保障措施可能會使我們的機密信息，包括我們擁有的第三方機密信息(如客户信息)被竊取和濫用，這反過來可能對我們與此類第三方的關係產生不利影響，並對我們的業務、財務狀況、運營業績和現金跑道產生不利影響。

我們用來滿足營運資金和運營費用需求的現金和現金等價物存放在兩家金融機構的存款賬户中。如果一家或兩家金融機構倒閉，我們的存款賬户可能會因失去或延遲獲得全部或部分未投保資金而受到不利影響。

我們用來滿足營運資金和運營費用需求的現金和現金等價物存放在兩家金融機構的存款賬户中。這些賬户的存款餘額經常超過聯邦存款保險公司(“FDIC”)、標準存款保險限額或類似的政府擔保計劃。如果我們持有該等資金的一家或兩家金融機構倒閉或在金融或信貸市場受到重大不利條件的影響，我們可能面臨損失全部或部分此類未保險資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類未保險資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性和履行運營費用義務的能力產生不利影響。

例如，2023年3月10日，硅谷銀行（“SVB”）和Signature銀行被州監管機構關閉，FDIC被指定為兩家銀行的接管人。FDIC創建了繼任的橋樑銀行，SVB和Signature銀行的所有存款都根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外情況轉移到橋樑銀行。如果我們持有周轉資金和運營費用所需資金的一個或兩個金融機構倒閉，我們不能保證這些政府機構會採取類似的行動保護我們的未投保存款。

與我們普通股相關的風險

本公司普通股的市價過去一直波動及大幅波動，未來可能會繼續波動及大幅波動，這可能導致本公司普通股的購買者蒙受重大損失。

我們普通股的市場價格波動很大。例如，從2023年8月1日到2024年3月28日，我們普通股在紐約證券交易所的銷售價格從低至5.42美元到高達22.49美元，日交易量從7,300股到2,141,300股不等。我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，包括以下因素：

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此外，股市經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多公司股權證券的市場價格。這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素，以及一般的經濟、政治、監管和市場條件，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。我們普通股的市場價格可能會下跌，我們的股東可能會損失部分或全部投資。

我們未能滿足紐約證券交易所的持續上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌。

如果我們未能滿足紐約證券交易所的持續上市要求，例如公司治理要求或最低收盤價要求，紐約證券交易所可能會採取措施將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並將削弱我們的股東在他們希望出售或購買我們的普通股時出售或購買我們的普通股的能力。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，或防止未來不遵守紐約證券交易所的上市要求。

我們過去曾受到證券集體訴訟，未來可能會受到此類訴訟。

在過去，證券集體訴訟經常是在公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。在截至2021年12月31日的一年中，在披露AD/PD試驗的中期結果後，針對我們和我們的高管提出了兩起證券集體訴訟。原告在沒有偏見的情況下自願駁回了這兩項申訴。如果我們未來再次面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，並損害我們的聲譽，這可能會對我們的業務、財務狀況以及運營和前景產生實質性的不利影響。

我們的董事、高管和某些股東擁有我們相當大比例的普通股，如果他們選擇共同行動，他們將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的董事、高管以及與我們的董事和高管有關聯的股東擁有我們已發行普通股當前投票權的25.6%。因此，通過共同行動，他們有能力對提交給我們董事會或股東批准的所有事項產生重大影響。例如，這些持有人可能能夠控制我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、我們組織文件的修改、或任何合併、資產出售或其他重大公司交易的批准。這些股東的利益可能並不總是與我們的公司利益或其他股東的利益相一致，他們可能會以我們的股東可能不同意的方式行事，或者可能不符合我們其他股東的最佳利益。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。只要他們繼續持有我們的大量股權，這些持有者就能夠有力地影響或有效地控制我們的決策。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的普通股發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師可能發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果我們的財務業績沒有達到分析師的預期，或者一個或多個跟蹤我們的分析師下調了我們的普通股評級，或者改變了他們對我們普通股的看法，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

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由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們的股東在可預見的未來投資我們普通股的唯一收益來源。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。有關更多信息，請參閲“股利政策”。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再有資格成為一家新興成長型公司之後，我們將招致鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(下稱《薩班斯-奧克斯利法案》)、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、《紐約證券交易所的上市要求》以及其他適用的證券規則和法規對美國上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理實踐。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高，這反過來可能會使我們更難為董事會吸引和留住合格的高級管理人員或成員。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。根據《薩班斯法案》第404條，我們必須提交一份由我們的高級管理層提交的關於我們財務報告的內部控制的報告。雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。

為了遵守第404條，我們被要求參與一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試確認控制措施按照文件規定的方式運作，並保持財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。我們過去對財務報告的內部控制存在重大缺陷，不能向您保證未來我們的財務報告內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到紐約證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的報告要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，如“創業啟動法案”(“JOBS法案”)所定義。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括免除遵守第404條的審計師認證要求，減少關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何金降落傘的要求。

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以前未批准的付款。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在2020年1月31日我們的首次公開募股(IPO)結束五週年之後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至我們上一個第二財季結束時，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元。以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

此外，根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書以及我們在IPO結束時生效的修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括本公司股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定包括為股東在年度會議上提交的建議設立預先通知附例規定，以及論壇選擇附例規定。

由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

此外，我們在IPO結束時生效的重述公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東對我們提起訴訟的大多數法律訴訟的唯一和獨家法院。我們認為，這一規定使我們受益，因為它使在解決公司糾紛方面特別有經驗的總理在適用特拉華州法律方面更加一致，與其他法院相比，以更快的時間表有效地管理案件，並保護我們免受多法院訴訟的負擔。然而，這項規定可能會起到阻止對我們的董事和高級職員提起訴訟的作用。其他公司的公司註冊證書中類似的選擇法院條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，在對我們提起的任何適用訴訟中，法院可能會發現我們重述的公司註冊證書中包含的選擇法院條款在此類訴訟中不適用或不可執行。

我們的章程指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是我們的股東可能就我們的公司和我們的董事提起的某些類型的訴訟和訴訟的獨家法院。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出股東認為有利於與我們或我們的董事發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事提出有價值的索賠。或者，如果法院發現我們憲章的這一條款不適用於或不能對一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序執行，我們可能會招致額外的費用。

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目錄表

與在其他司法管轄區解決此類問題相關，這可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們之所以採納這一條款，是因為我們認為，它降低了我們被迫在多個論壇上為重複訴訟辯護的費用的可能性，也降低了原告律師利用此類訴訟迫使我們達成其他不合理和解的可能性，我們認為法院拒絕執行這一條款的風險微乎其微，因為特拉華州大會已經專門修訂了特拉華州公司法，授權採用此類條款。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

​

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

公司採用了旨在識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險的流程，這些流程已整合到公司的整體風險管理系統和流程中。這些程序包括對我們的數據和信息系統的安全性、保密性、完整性和可用性面臨的內部和外部威脅以及我們業務面臨的其他重大風險作出反應和評估。該公司參考美國國家標準與技術研究院網絡安全框架來幫助識別、評估和管理網絡安全風險，並已採用並測試了正式的網絡安全事件響應計劃。作為我們風險管理流程的一部分，公司聘請第三方供應商定期進行成熟度評估。該公司將數據存儲在雲環境中，併為所涉及的數據提供適當的安全性，並對訪問和可接受使用、備份和恢復以及供應商風險評估等方面採取了控制措施。

我們的網絡安全項目由安諾維斯事件管理委員會(“AIMC”)管理。AIMC是負責管理企業範圍內所有平臺的網絡安全政策、維護和合規性的核心團隊。AIMC負責檢測和初步評估潛在的網絡安全威脅和事件。AIMC對檢測到的網絡事件進行分類，以確定優先順序、響應和上報。為內部報告流程記錄事件，並定期與高級管理人員分享。

我們的第三方IT服務提供商是我們網絡安全計劃的關鍵部分。我們與一家網絡安全公司合作，利用他們的技術和專業知識更好地保護公司。我們不時地與該供應商接洽以監控我們的環境，其中包括一個外包的安全運營中心。我們還可能不時邀請合作伙伴進行定期滲透測試和脆弱性評估。我們打算繼續努力使我們的網絡安全計劃正規化，包括為第三方服務提供商網絡風險監督和管理制定流程。

一旦發生潛在的網絡安全事件，AIMC將進行評估，以確定事件的性質和範圍，並根據我們的事件應對計劃對事件進行管理，直到事件得到控制和解決。AIMC將記錄調查結果，並將其提供給披露委員會，該委員會包括來自法律、財務、投資者關係和業務部門的跨職能高級管理層代表。披露委員會會同第三方專家，包括外部法律顧問，負責評估任何網絡安全事件的重要性，並協調外部溝通和披露，包括與美國證券交易委員會的溝通和披露。

截至2023年12月31日，我們不知道有任何網絡安全威脅對公司的業務戰略、運營結果或財務狀況產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響，儘管我們未來可能會受到此類風險或未來重大事件的重大影響。有關網絡安全風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的業務運營相關的風險-影響或針對我們或我們的業務合作伙伴使用的計算機和基礎設施的中斷、故障或網絡安全漏洞可能對我們的業務和運營產生不利影響”。

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目錄表

治理

角色和責任

網絡安全是我們風險管理流程的重要組成部分，也是Annovis管理層和董事會關注的一個領域。我們繼續投資於網絡安全，並加強我們的內部控制和流程，旨在幫助保護我們的系統及其包含的信息。

本公司董事會積極參與評估、監督及管理可能影響本公司的重大風險。董事會已委託審計委員會負責監督本公司的信息技術和網絡安全風險的完整性，並評估與網絡安全威脅有關的風險和事件。雖然我們的董事會和審計委員會負責監督網絡安全風險，但管理層通過AIMC負責網絡安全風險管理系統和流程的實施和管理，並負責將事件傳達給高級管理層和審計委員會。

AIMC每季度與審計委員會會面，並至少每年與BOD會面。此外，審計委員會定期與公司內部審計職能部門的成員會面，討論風險管理活動、合規、最佳做法和其他相關事項。

​

項目2.財產。

我們的辦公室位於賓夕法尼亞州的馬爾文，根據一項短期租賃協議，我們在那裏租賃了1500平方英尺的辦公空間。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。

​

第三項：法律訴訟。

在正常業務過程中，我們可能會不時受到訴訟和索賠的影響。吾等目前並無參與任何重大法律訴訟，吾等並不知悉任何針對吾等的未決或威脅的法律訴訟，而吾等相信該等訴訟可能會對吾等的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

第四項礦山安全披露。

不適用。

​

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目錄表

第II部

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在紐約證券交易所上市，代碼是“ANVS”。我們的普通股於2021年11月18日在紐約證券交易所開始交易。從2020年1月29日，也就是我們首次公開募股的日期，到2021年11月17日，我們的普通股在紐約證券交易所美國交易所交易。在2020年1月29日之前，我們的股票沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2023年3月28日，約有23名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括我們普通股的實益持有人，他們通過經紀賬户或其他被提名人以街頭名義持有股票。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目要求提供的有關股權薪酬計劃的信息，通過引用本年度報告第III部分第12項以10-K表格的形式併入。

發行人購買股票證券

沒有。

最近出售的未註冊證券

2023年11月27日，該公司以私募方式向董事和高級管理人員出售了207,660股普通股，每股價格為6.10美元，總收益為127萬美元。這些證券是根據修訂後的1933年證券法第4(2)條獲得的註冊豁免而出售的。

​

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告末尾的10-K表格中的相關附註。本討論和分析中包含的一些信息或本10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。你應該閲讀《關於前瞻性陳述的警示説明》和第1a項。本年度報告以10-K表格的形式介紹風險因素，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

概述

公司概述

我們是一家臨牀階段的藥物平臺公司，致力於治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。我們正在開發我們的主要候選產品Buntanetap，它旨在治療AD、PD和其他潛在的慢性神經退行性疾病。Buntanetap是一種人工合成的小分子、口服、腦透性化合物。在幾項研究中，觀察到Buntanetap可以抑制神經毒性蛋白-APP/Aβ的合成

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目錄表

(“APP”)、tau/pho-tau(“tau”)和α-突觸核蛋白(“αsyn”)--這些都是神經退行性變的主要原因之一。高水平的神經毒性蛋白導致軸突運輸受損，軸突運輸負責神經細胞之間和神經細胞內的溝通。當這種交流受到損害時，免疫系統就會被激活，並攻擊神經細胞，最終殺死它們。我們在對早期AD和早期PD患者的臨牀研究中以及在小鼠和大鼠的臨牀前研究中觀察到，Buntanetap降低了神經毒性蛋白水平，從而改善了軸突運輸，減少了炎症，降低了神經細胞死亡，並改善了受影響的功能。

2021年，我們完成了兩項1/2期臨牀研究：一項在14名早期AD患者中進行，一項在54名早期帕金森病患者中進行(合計為AD/PD試驗)。在與阿爾茨海默病合作研究(ADCS)的合作下，我們還對16名早期AD患者進行了試驗(ADCS試驗)。所有三項臨牀試驗都是雙盲、安慰劑對照研究。我們設計了這些研究，應用我們對潛在的神經退行性疾病狀態的理解，並測量患者脊髓液中的目標和途徑驗證，以確定患者在治療後是否有所改善。除了滿足其安全性和耐受性的主要終點和Buntanetap的藥代動力學的次要終點外，我們的AD/PD試驗還滿足了在AD患者的生物標誌物測量和認知改善以及PD患者的功能方面的探索性終點。在AD/PD試驗完成後，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了我們的數據，並請求指示進一步在早期PD患者中開發Buntanetap。在FDA的指導下，我們於2022年8月在早期帕金森病患者中啟動了一項3期研究(我們的“3期PD研究”)。我們還向FDA提交了一份治療中度AD的建議方案，在獲得繼續進行的許可後，我們於2023年2月啟動了一項針對輕度至中度AD患者的2/3期研究(我們的“2/3期AD研究”)。在ADCS試驗完成時，數據顯示Buntanetap在人類中是一種翻譯抑制劑，就像在動物中一樣，我們進一步觀察到，就像在AD/PD試驗中一樣，早期AD患者的認知有統計上的改善。我們的第三階段PD研究和第二階段/第三AD研究都建立了中期分析，這兩個階段都很有希望。

根據中期分析的結果，我們按照先前制定的協議，按計劃進行了第三階段PD和第二/第三階段AD研究。這兩項研究都已經完成，目前我們正在組織和清理數據，而我們仍然對所有數據視而不見。我們計劃在完成對這兩項研究的全面分析後，與FDA協商，以獲得對我們計劃的AD和PD研究的反饋，包括進行疾病修改研究和開放標籤延期。到2026年底，我們的目標是進行必要的關鍵研究，使Buntanetap能夠向FDA提交兩個新藥申請(NDA)。

我們相信，我們是唯一一家開發治療AD和PD藥物的公司，該藥物旨在抑制不止一種神經毒性蛋白，並具有恢復神經細胞軸突和突觸活動的作用機制。通過改善大腦功能，我們的目標是治療與AD相關的記憶力喪失和痴呆症，以及與PD相關的身體和大腦功能。根據迄今收集的臨牀前和臨牀數據，我們認為Buntanetap有可能成為第一個幹擾神經退行性變潛在機制的藥物，可能使Buntanetap成為唯一改善AD認知和PD運動功能的藥物。該行業在專門針對一種神經毒性蛋白方面遇到了挑戰，無論是APP、tau還是αSYN，這表明這樣做不會改變神經退化的過程。我們的目標是通過利用我們的臨牀和臨牀前數據來抑制三種最相關的神經毒性蛋白，從而開發一種用於神經變性患者的疾病修正藥物(DMD)。研究發現，AD和PD是美國最常見的神經退行性疾病，因此，如果DMD得到開發和批准，這些疾病代表着老齡化人口的兩個未得到滿足的需求和兩個潛在的巨大美國市場。

我們從來沒有盈利過，自成立以來就出現了淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為110,259,087美元。我們預計在可預見的未來會出現虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些虧損將會增加。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。

財務運營概述

以下討論闡述了我們行動説明的某些組成部分以及影響這些項目的因素。

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目錄表

研究和開發費用

我們的研發(R&D)費用包括與我們的候選產品相關的開發和臨牀研究中發生的費用，包括：

研究和開發成本要麼作為已發生費用計入，要麼作為預付資產單獨記錄，並在提供服務時確認費用。我們候選產品的臨牀開發費用是我們目前研發費用的重要組成部分。臨牀開發後期的候選產品通常比早期開發階段的產品有更高的研究和開發費用，這主要是由於臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們跟蹤並記錄有關我們進行的每項研究或試驗的外部研發費用的信息。我們不時地在臨牀研究中使用第三方CRO、承包商實驗室和獨立承包商。我們根據每個報告期結束時完成的每項研究的百分比，在我們的臨牀研究中確認與第三方為我們提供這些服務相關的費用。

我們2023年的研發費用主要與我們針對早期帕金森病患者的3期研究和針對AD患者的2/3期研究有關。我們2022年的研發費用主要與我們針對早期帕金森病患者的3期研究有關。我們預計2024年和未來幾年的研發費用將繼續居高不下，這是因為完成我們的PD第三階段試驗、我們的AD第二/3階段試驗以及向FDA提交NDA文件之前的後續計劃活動的相關成本。這些支出在完成的時間和成本方面存在許多不確定因素。我們的臨牀開發和臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，時間長度通常會根據我們候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有所不同。由於在臨牀開發過程中產生的差異，臨牀試驗的成本在項目的整個生命週期中可能會有很大的差異。

由於我們的研發階段，我們無法準確確定我們開發Buntanetap的持續時間或完成成本。由於很難預測Buntanetap的研發成本以及上文討論的其他不確定性，我們無法確定我們將在何時以及在多大程度上從經批准的候選產品的商業化和銷售中產生收入。

一般和行政費用

一般和行政(“G&A”)費用主要包括行政、財務、會計和行政職能人員的工資、福利和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。我們的一般和行政費用還包括法律服務的專業費用，包括與專利相關的費用、諮詢、税務和會計服務、保險、租金和一般公司費用。我們預計，隨着我們候選產品的持續開發和潛在商業化，我們的一般和管理費用將會增加。我們預計，隨着員工數量的增加，2024年和未來幾年的一般和行政費用將顯著高於2023年。

所得税

截至2023年12月31日，該公司的美國聯邦淨營業虧損(“NOL”)為38,085,386美元，可用於抵消未來的所得税負債。2017年產生的聯邦NOL結轉及之前的2,764,240美元將從2032年開始到期。從2018年開始產生的剩餘聯邦NOL結轉不會到期。從2018年開始產生的NOL結轉允許在未來幾年抵消80%的應納税所得額。截至2023年12月31日，本公司還擁有美國國家NOL結轉的40,632,269美元，可用於抵消未來的所得税債務，將於2028年開始到期。

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目錄表

淨額利息及税項抵免結轉須受美國國税局(“國税局”)審核及可能作出調整，並可能在主要股東的所有權權益於三年期間累計變動超過國税法第382及383條所界定的50%時受到年度限制。這可能會大大限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據我們在所有權變更之前的價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。我們還沒有進行全面的研究，以評估自我們成立以來，是否發生了第382條所界定的所有權變更。

經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

業務費用和其他收入由下列各項組成：

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研究和開發費用

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研發費用增加了22，27.51,000美元。這一增長主要是由於與我們的臨牀試驗和CMC成本相關的費用增加了23,707.8,000美元，這是因為我們的主要CRO和其他外包合作伙伴已全面投入運營，並在2023年全年進行第二階段和第三階段研究。這一增長被研發股票薪酬支出減少1160.9萬美元部分抵消，這是由於股票價格下跌導致2023年攤銷的公允價值低於2022年，以及用於研發的員工成本分配減少45.22萬美元。

一般和行政費用

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用減少了2751.3萬美元。減少的主要原因是股票薪酬支出減少3,363.3,000美元，這是由於股票價格下跌導致2023年攤銷的公允價值低於2022年，與2023年現金獎金減少相關的員工成本減少237.9,000美元，以及由於續期保費同比下降，公司保險支出減少204.6,000美元。這些減少額因專業費用增加942.3千美元而被部分抵銷，這主要是由於2023年發現的重大弱點和相關補救工作導致會計、審計和法律費用增加。

認股權證公允價值變動

在截至2023年12月31日的年度內，認股權證的公允價值變動較截至2022年12月31日的年度減少11837.2千美元。這一變化歸因於從2023年第四季度發行之日至2023年12月31日，我們的負債分類CANACCORD認股權證公允價值變化的損失。公允價值的變化主要是由我們的股票價格在2023年第四季度的變化推動的。

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目錄表

利息收入

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度利息收入增加了48.78萬美元。這一增長主要是由於與上一年相比，我們的現金和現金等價物賺取的利率更高。

流動性與資本資源

自2008年成立以來，我們將大部分現金資源投入到研發以及一般和行政活動中。我們的運營資金主要來自出售普通股、可轉換優先股和可轉換本票的收益。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。自成立以來，我們從運營中蒙受了虧損，產生了負現金流。截至2023年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，總計575.7萬美元。

股權融資

於2023年3月31日，本公司與美國銀行證券公司(“美銀”)及ThinkEquity LLC(“ThinkEquity”及“銷售代理”)作為銷售代理訂立自動櫃員機股權發售銷售協議SM(“銷售協議”)，據此，本公司可不時透過銷售代理髮售及出售每股面值0.0001美元的公司普通股股份(“普通股”)，總髮行價最高可達5,000萬美元。

2023年4月4日，本公司向美國銀行和ThinkEquity發出書面通知，要求根據銷售協議第9(A)條終止自2023年4月9日起生效的銷售協議。本公司不受任何與終止銷售協議有關的終止處罰。

在銷售協議終止之前，公司根據銷售協議以每股10.88美元的價格出售了704,000股普通股，扣除佣金後的毛收入為760萬美元。由於銷售協議終止，本公司將不會根據銷售協議提供或出售任何額外普通股股份。

2023年4月7日，該公司以私募方式向董事會和管理層個人出售了84,453股普通股，每股價格為12.61美元，總收益為106萬美元。

於2023年10月31日，本公司與Canaccel Genuity LLC就出售1,250,000個單位訂立包銷協議(“包銷協議”)，其中包括(I)一股普通股及(Ii)隨附認股權證(“Canaccel認股權證”；每份認股權證將購買一股普通股)。公開發行價為每單位6.00美元。與普通股一起出售的每份普通股認股權證意味着有權以每股9美元的行使價購買一股我們的普通股，並可根據公司的選擇權，在提前30天書面通知後，以相當於每份認股權證0.001美元的贖回價格贖回全部或部分普通股。在(I)公司公開宣佈其帕金森氏病患者第三階段關鍵研究的正面Topline數據(根據認股權證協議的定義)之後的任何時間，以及(Ii)公司普通股在其交易所在的主要交易所或交易機構的收盤價等於或超過14.25美元和(B)公司普通股連續兩個交易日的日均交易值(ADTV)等於或超過200萬美元的日期。Canaccel認股權證可立即行使，將於2028年11月2日到期，自發行之日起五年。在扣除承銷折扣、佣金和發售費用並不包括行使任何認股權證後，此次發售的淨收益約為683萬美元。

2023年11月27日，該公司以私募方式向董事會和管理層個人出售了207,660股普通股，每股價格為6.10美元，總收益為127萬美元。

2023年12月28日，該公司收到了50,000份Canaccel認股權證的行使通知，行使價格為每股9.00美元。這些活動產生了總計42萬美元的收益，扣除承銷商佣金。

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目錄表

未來資本需求

我們手頭沒有足夠的資本來支持我們未來12個月的運營，需要籌集更多的資本來履行我們到期的義務。我們相信，我們目前的現金和現金等價物以及來自現有贈款的資金將足以支付我們在2024年第二季度之前的運營費用和資本支出需求，包括我們正在進行的2/3 AD階段試驗和正在進行的3階段PD試驗。我們將需要籌集大量額外資本，通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他融資選擇，完成我們候選產品的開發和商業化。然而，我們不能保證我們會成功地籌集到額外的資本，或者如果有的話，我們不能保證這些資本的條款是我們可以接受的。我們沒有承諾的外部資金來源。如果我們無法籌集足夠的額外資本或推遲足夠的運營費用，我們可能會被迫縮小我們的業務範圍。因此，我們得出的結論是，在這些財務報表發佈後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問。

我們預計在可預見的未來將出現重大的運營虧損，隨着我們加大臨牀開發計劃並開始商業投放準備活動，這些虧損還會進一步增加。我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他目前未知的因素，這些因素可能會對我們的業務產生不利影響。

我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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目錄表

與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們將繼續需要額外的資本來滿足運營需求和與該等運營計劃相關的資本要求。如果我們通過發行股權證券來籌集更多資金，我們的股東可能會受到稀釋。我們未來參與的任何債務融資可能會對我們施加限制我們業務的額外契約，包括對我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購我們的普通股、進行某些投資或從事某些合併、合併或資產出售交易的能力的限制。我們籌集的任何債務融資或額外股本可能包含對我們或我們的股東不利的條款。

在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。我們可能無法在需要的時候籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和我們實施商業戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集所需的額外資金，我們可能需要推遲、減少或終止部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求將我們的權利出售或許可給某些地區的候選產品，或者我們本來更願意開發和商業化的跡象。如果我們被要求達成合作和其他安排來滿足我們的流動性需求，我們可能不得不放棄某些限制我們開發和商業化我們候選產品的能力的權利，或者可能有其他對我們或我們的股東不利的條款，這可能會對我們的業務和財務前景產生實質性和不利的影響。有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲本年度報告中題為“風險因素”的Form 10-K部分。

現金流

下表彙總了我們的經營、投資和融資活動的現金流。

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經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，運營中使用的現金為39,967.3萬美元，而截至2022年12月31日的一年為17,312.9萬美元。運營中使用的現金增加的主要原因是與我們的AD/PD試驗相關的成本和更高的人員費用。

我們預計，與2023年相比，2024年用於經營活動的現金將增加，這是因為我們預計與持續開發我們的候選產品相關的運營虧損增加，以及計劃增加我們的人員數量。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為17,344.3,000美元，這主要歸因於發行普通股和募集資本的認股權證的收益，以及行使我們的Canaccel認股權證的收益。

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為4.6萬美元，可歸因於行使股票期權的收益。

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目錄表

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有任何表外安排，我們目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規中定義的任何表外安排。

關鍵會計政策和估算的使用

我們的管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計，以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的收入和支出。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與臨牀開發費用和基於股票的薪酬相關的估計和判斷。將我們的任何候選產品推向市場批准的臨牀開發成本是巨大的，並涉及與藥物產品開發相關的許多風險和不確定性。因此，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，因此，隨着成本的發生，臨牀開發費用可能會有很大不同。我們使用適用於股票支付的會計準則來計量和記錄薪酬支出，使用Black-Scholes期權定價模型來評估期權獎勵，這需要使用主觀假設，包括期權的預期壽命和預期股價波動。在計算股票獎勵的公允價值時使用的這些假設代表我們的最佳估計，並涉及固有的不確定性和判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，我們使用了不同的假設，基於股票的薪酬支出可能與基於股票的獎勵有實質性的不同。

儘管我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格末尾的經審計財務報表附註2中進行了更全面的討論，但我們認為以下會計政策對於我們在編制財務報表時做出重大判斷和估計的過程至關重要。

研究與開發費用和臨牀試驗應計項目

作為編制本年度報告(Form 10-K)中其他部分的綜合財務報表過程的一部分，我們需要估計和記錄費用，其中很大一部分是研發費用。除其他類別外，研發費用包括開發、臨牀試驗、專利成本以及與研究機構、合同製造商和其他第三方供應商發生的合規成本。我們依賴第三方進行臨牀研究，並提供其中許多服務，包括數據管理、統計分析和電子彙編。在每個報告期結束時，估計過程包括確定第三方代表我們提供的服務、根據對完成特定任務的進度的評估以及我們在估計時已知的事實和情況在我們的合併財務報表中估計和應計費用，以及評估這些估計的準確性，以確定是否需要進行調整。我們定期與第三方供應商合作，以幫助確定我們的估計。由我們的第三方供應商進行的這些活動的付款是基於與我們的第三方供應商的個別安排的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在合併財務報表中反映為預付或應計研發費用(視情況而定)。我們相信我們的估計和假設在當前條件下是合理的，但實際結果可能與這些估計不同。對估計的任何變化將記錄在已知導致估計變化的情況的期間，並且任何估計變化的影響可能是重大的。

基於股票的薪酬

我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)會計準則編纂(“ASC”)主題718核算我們的股票薪酬獎勵。薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。我們已經根據ASC 718發佈了基於股票的薪酬獎勵，即股票期權。ASC 718要求所有基於股票的支付，包括股票期權的授予，都必須根據授予日期的公允價值在綜合經營報表中予以確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。我們會在罰沒發生時予以確認。與股票薪酬獎勵相關的費用根據被授予股票薪酬獎勵的個人的基本職能被記錄為研發費用或一般和行政費用。估計股票期權的公允價值需要輸入主觀假設，包括股票期權的預期期限，

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目錄表

股價波動、無風險利率和預期股息。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的假設代表了我們的最佳估計，涉及許多變量、不確定性、假設和我們判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。

我們的柏力克—舒爾斯期權定價模式所採用的假設如下：

預期期限。由於吾等並無足夠的歷史行使數據以提供合理的基礎以估計預期年期，因此，僱員期權的預期年期乃採用美國證券交易委員會第107號員工會計公告所規定的“簡化”方法釐定，即預期年期等於期權的既得期限與原始合約期限的算術平均值。

預期的波動性。預期波動率是根據本公司及本行業內類似實體在與假設預期期限相稱期間的歷史波動率計算的。

無風險利率。無風險利率乃根據授出時有效的美國國庫證券應付利率計算，期間與假設預期年期相當。

預期股息。預期股息收益率為0%，因為我們在歷史上沒有支付過，在可預見的未來也不會支付我們普通股的股息。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基於股票的薪酬支出分別為460萬美元和920萬美元。截至2023年12月31日，我們有220萬美元的未確認股票薪酬支出，預計將在0.92年的剩餘加權平均期間確認。

普通股認股權證負債的估值

普通股認股權證負債的公允價值採用蒙特卡羅估值模型確定。確定適當的公允價值模型和計算普通權證的公允價值需要相當大的判斷力。所用估計數的任何變化都可能導致該值高於或低於報告的值。普通股認股權證不在活躍的市場交易，公允價值是使用估值技術確定的。該等估計可能與財務報表所記錄的估計有重大差異，原因是在估計該等工具的公允價值時使用判斷，以及在估計該等工具的公允價值時存在固有的不確定性，而該等工具並未在活躍的市場中報價。公允價值的所有變動都記錄在每個報告期的經營報表中。

近期會計公告

2016年6月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2016-13號，《金融工具-信用損失：金融工具信用損失計量》(ASC 326)，其中改變了實體如何通過淨收益(包括可供出售債務證券)對金融資產和其他工具(包括可供出售債務證券)的信用損失進行會計處理。本公司自2023年1月1日起實施該指引，對其經營業績或財務狀況並無重大影響。

2023年12月，FASB發佈了美國會計準則委員會第2023-09號，所得税(專題740)：改進所得税披露(ASU 2023-09)，它通過要求：(1)税率調節中一致的類別和更多的信息分解，以及(2)按司法管轄區分類繳納的所得税，改進了所得税披露。它還包括一些其他修訂，以提高所得税披露的有效性。ASU 2023-09在2024年12月15日之後的年度期間有效。允許及早領養。ASU指出，所有實體都將前瞻性地適用指導意見，並有權對財務報表列報的每個期間追溯適用。本公司尚未確定ASU 2023-09可能對本公司財務報表披露產生的影響。

《就業法案》

JOBS法案第107節還規定，“新興成長型公司”可以利用證券法第107節第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。換句話説，一個

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目錄表

“新興成長型公司”可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露。

較小的報告公司不需要填寫此項。

項目8.財務報表和補充數據。

我們的財務報表、附註和獨立註冊會計師事務所的報告從F-1頁開始以表格10-K的形式包含在本年度報告中，並以參考方式併入本項目8。

第9項會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

項目9A。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告10-K表格所涵蓋期間結束時，我們的披露控制和程序(該術語在《交易所法》下的規則13a-15i和15d-15(E)中定義)的有效性。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層在評估可能的控制和程序的成本效益關係時必須運用其判斷。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序有效，以確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息已被記錄、處理、彙總和報告，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內報告；我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息經過積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官作為我們的主要財務和會計官，以便及時做出有關所需披露的決定。

對以前發現的實質性弱點進行補救

在審計我們截至2022年和2021年12月31日的財務報表以及截至2022年和2021年12月31日的年度財務報表時，我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。重大弱點與研發費用的正確分類有關，這影響了我們之前發佈的截至2022年3月31日的三個月、截至2022年6月30日的三個月和六個月以及截至2022年9月30日的三個月和九個月的簡明財務報表。

由於公司採取了加強現有控制和程序的行動，管理層得出結論，自2023年12月31日起，這一重大弱點已得到補救。糾正重大弱點並改善我們對財務報告的內部控制的補救措施包括：

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目錄表

管理層關於財務報告內部控制的報告

管理層負責按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的適當內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

管理層利用特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，評估截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。根據評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

作為一家新興的成長型公司，管理層對財務報告的內部控制的評估不受我們獨立註冊會計師事務所的認證。

財務報告內部控制的變化

在截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告中，我們披露了公司在對財務報告進行有效內部控制方面存在的重大缺陷，這些財務報告涉及不適當地歸類為研發費用的重大金額，這些費用本應歸類為預付資產和其他資產。在發現重大缺陷後，管理層立即採取了上述補救措施。我們相信，這些和其他方面的改進提高了管理層有效運營的能力，並改善了我們對財務報告的內部控制。根據我們對這些改進措施的評估，管理層得出結論，截至本年度報告Form 10-K所涉期間結束時，重大弱點已得到補救。

項目9B。其他信息。

2024年3月15日，Annovis Bio，Inc.(“本公司”)與一家機構投資者(“買方”)簽訂了一份證券購買協議(“購買協議”)。根據購買協議的條款，本公司已同意按每股8.92美元發行及出售合共114,911股普通股，每股面值0.0001股(“普通股”)，總收益為1,025,000美元。

2024年3月21日，Annovis Bio，Inc.(“本公司”)與一家機構投資者(“買方”)簽訂了一份證券購買協議(“購買協議”)。根據購買協議的條款，本公司同意按每股9.48美元發行及出售合共316,455股普通股，每股面值0.0001股(“普通股”)，總收益3,000,000美元。

​

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

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目錄表

第III部

項目10.董事和高級管理人員與公司治理

我們參考將提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目10所需的信息。

以下為截至本年報日期的執行人員名單。

​

項目11.高管薪酬

我們通過參考將提交給SEC的2024年度股東大會的最終委託書，納入本項目11所要求的信息。

第12項：某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。

我們通過參考將提交給SEC的2024年度股東大會的最終委託書，納入本項目12所要求的信息。

股權薪酬計劃信息

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​

第13項：某些關係及關聯交易和董事獨立性。

我們通過參考將提交給SEC的2024年度股東大會的最終委託書，納入本項目13所要求的信息。

項目14.主要會計師費用及服務。

我們通過參考將提交給SEC的2024年度股東大會的最終委託書，納入本項目14所要求的信息。

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95

目錄表

第IV部

項目15.物證和財務報表附表。

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目錄表

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沒有。

第16項：10-K總結表格。

沒有。

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97

目錄表

ANNOVIS BIO，INC.

目錄表

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F-1

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Annovis Bio，Inc.股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Annovis Bio，Inc.(本公司)截至2023年12月31日的資產負債表、相關的經營報表、截至該年度的股東(虧損)權益和現金流量的變化，以及相關的附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃。財務報表不包括這種不確定性可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 安永律師事務所

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自2023年以來，我們一直擔任公司的審計師。

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費城，賓夕法尼亞州

2024年3月29日

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F-2

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Annovis Bio，Inc.的股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了Annovis Bio，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日的資產負債表以及截至2022年12月31日的年度的相關經營報表、股東權益和現金流量變化以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

對持續經營的實質性懷疑

所附財務報表的編制假定該實體將作為一個持續經營的企業繼續存在。正如財務報表附註1所述，該實體有經常性虧損和運營現金流為負的歷史，這令人對其作為持續經營企業的能力產生很大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。關於這件事，我們的意見沒有改變。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ WithumSmith+Brown，PC

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我們於2019年至2023年擔任本公司的核數師。

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新澤西州東不倫瑞克

2023年3月31日

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PCAOB ID號100

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F-3

目錄表

ANNOVIS BIO，INC.

資產負債表

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見財務報表附註。

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F-4

目錄表

ANNOVIS BIO，INC.

營運説明書

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見財務報表附註。

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F-5

目錄表

ANNOVIS BIO，INC.

股東（虧損）權益變動表

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