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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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(標記一)

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☒   根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的年度報告

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截至本財政年度：2023年12月31日

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☐   根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的過渡報告

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關於從到的過渡期

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委託文件編號：001-38302

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NRX製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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奧蘭治街1201號, 600套房

威爾明頓, 德19801

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

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(484) 254-6134

(註冊人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

是☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。

是 ☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒*否☐

在過去的12個月內（或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內），註冊人是否以電子方式提交了根據S—T法規第405條（本章第232.405節）要求提交的每個交互式數據文件。 是 ☒*否☐

通過複選標記來確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》規則12b—2中的“大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型申報公司”和“新興增長公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。他説：☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐*不是。☒

根據2023年6月30日在納斯達克全球市場上公佈的註冊人普通股收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值為美元，29.7百萬美元。

截至2024年3月25日，註冊人已 95,699,780已發行普通股股份.

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索引

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警示聲明

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本文件和通過引用併入本文的信息包括《安全港》條款含義內的“前瞻性聲明”。 美國私人證券訴訟 改革1995年法案， 可能包括但不限於 致，關於我們的財務前景、產品開發、業務前景、市場和行業趨勢和狀況的聲明，以及 公司的戰略、計劃、目標和 目標。這些前瞻性陳述是基於當前的信念， 期望， 估計， 預測， 和 預測 的， AS 井 AS 假設 製造 通過, 和 先前相關報告 可用致，這個公司的管理層。話 例如"期望"， “期待，” “應該，” 相信，希望 "目標""項目" “目標。” “估計。” "潛力""預測" “五月，” "會"，"可能" “會不會，”"尋求"，"計劃"，"意圖" "應當，" 這些術語的變化或這些術語的否定和類似表述旨在識別這些前瞻性陳述。這些前瞻性聲明 是， 被他們的 大自然，面臨重大風險和不確定性，其中許多 涉及到超出了 公司的控制這些風險和不確定性 包括但不限於 致，我們的相對 有限的經營歷史；我們擴大、留住和激勵員工以及管理增長的能力；與一般行業條件和競爭有關的風險；一般經濟因素，包括利率和貨幣匯率波動；美國和國際製藥行業法規和醫療保健立法的影響；技術 預付款，競爭對手獲得的新產品和專利； 新產品開發中固有的挑戰，包括獲得監管 批准；這個公司的準確預測未來市場狀況的能力；製造困難或延遲； 法律，關於下列事項的規則或條例 任何方面 公司的商業運作或一般經濟、市場和商業狀況；國際經濟體的金融不穩定性和主權風險；依賴於金融機構的有效性 公司的專利和其他保護 為創新 產品；以及訴訟風險， 包括 專利 訴訟， 和/或 監管部門 行為。 此外， 那裏 能 BE 不是 擔保 對於管道產品，產品將受到必要的監管， 批准或者他們會 證明 至 BE 商業上 成功。 如果 潛在的 假設 證明 不準確 或 風險 或 不確定性成為現實，實際結果 可能與前瞻性陳述中所述的內容有重大差異。本公司不承擔任何義務，也不打算更新或以其他方式修改 任何前瞻性聲明，無論是由於新信息，未來事件或其他原因，除非適用 法律。由於該等及其他風險、不確定性及假設、前瞻性事件， 環境 vbl.討論，討論 此處 力所能及 不 vbl.發生，發生 在……裏面 這個 道路 那 這個 公司的 管理 期望， 如果 根本因此，你 不應該依賴於任何前瞻性陳述，以及全前瞻性陳述在本文中以警告性陳述為準。 上面。

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第一部分

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除文意另有所指外，本年度報告中提及的“NRX”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似名稱均指NRX製藥公司及其子公司。

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項目1.業務

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公司概況和歷史

NRX是一家臨牀階段的生物製藥公司，它開發並將通過其全資運營子公司NeuroRx，Inc.(“NeuroRx”)和Hope Treateutics，Inc.(“Hope”)分銷用於治療包括自殺抑鬱、慢性疼痛和創傷後應激障礙在內的中樞神經系統疾病的新療法。NeuroRx是一家傳統的研發(R&D)公司，而HOPE是一家專業製藥公司(SpecPharma)，旨在向為自殺抑鬱症和創傷後應激障礙患者提供服務的診所分銷氯胺酮和其他治療方案。

2023財年是NRX非同尋常的增長和轉型之年。*年內，公司重組了管理層，以克服資本形成、臨牀試驗登記和公司增長方面的挑戰，從而為2023年帶來了明顯的里程碑，並使公司有望在2024年實現增長。2023年和截至本申請之日取得的里程碑包括：

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該公司目前有兩種先導化合物，一種是氯胺酮的專利產品NRX-100，另一種是D-環絲氨酸和盧拉西酮的專利固定劑量組合NRX-101。這兩種產品都獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道認證，用於治療自殺性雙相情感障礙。此外，NRX-101還擁有突破性治療指定和來自FDA的BiomMarker支持信。據該公司所知，NRX-101是在第二階段試驗中被證明可以減少自殺意念的唯一口服抗抑鬱藥。

由於與中樞神經系統N-甲基-D-天冬氨酸(CNS NMDA)拮抗劑特性無關的機制原因，NRX-101幹擾某些細菌的細胞壁形成，使其成為一種有效的抗生素證明能殺死某些治療耐藥的尿路細菌。因此，NRX-101已被FDA授予合格的傳染病產品稱號和快速通道稱號，用於治療複雜的尿路感染和腎盂腎炎。我們的戰略是將創新科學應用於已知分子，以尋求治療包括致命性條件(NeuroRx)在內的高度未得到滿足的需求的方法，並將氯胺酮和輔助療法分發給治療自殺抑鬱患者(HOPE)的合格診所和從業者。該公司已宣佈計劃將HOPE剝離給一家獨立的公司，其中一半將由公司擁有，一半由個人股東擁有。

NeuroRx由醫學博士喬納森·賈維特和醫學博士Daniel·賈維特於2015年創立，是一傢俬人資助的研發公司，目標是精神病學藥物開發，並在2016年吸引了足夠的資本進入2b/3階段研究。在接下來的三年裏，它制定和製造了NRX-101的臨牀用品，啟動並完成了Stabil-B試驗，並建立了FDA精神病學產品部門發佈的第一個特別協議，用於在醫院急診科急性自殺雙相抑鬱患者使用NRX-100誘導後進行NRX-101的驗證性試驗。該試驗於2019年11月啟動，由於COVID大流行封鎖，於2020年2月暫停。2020年3月，瑞士救濟治療公司要求NeuroRx公司承擔靜脈注射Aviptadil的臨牀藥物開發工作，Aviptadil是一種人血管活性腸肽(VIP)的合成形式。

2020年12月，一家特殊目的收購公司(納斯達克股票代碼：BRPA)--巨石合夥收購公司就潛在的業務合併事宜與NeuroRx接洽。2021年5月24日，BrPA完成了與NeuroRx和Big Rock Merge Corp.的合併協議和計劃(經修訂，合併協議)，Big Rock Merge Corp.是BrPA的全資直屬子公司，是特拉華州的一家公司。根據合併協議，於二零二一年五月二十四日(“截止日期”)，合併Sub與NeuroRx合併，並併入NeuroRx，而NeuroRx則於合併後繼續存在(“合併”及，連同合併協議擬進行的其他交易，稱為“業務合併”)。截止日期，BrPA更名為NRX製藥公司(“NRX製藥”或“公司”)。該公司的股票代碼改為“恩智浦”。

該公司研製了Aviptadil(後來命名為Zyesami^®)用於人工給藥，並獲得美國食品和藥物管理局的批准，在從項目開始到第一個10周內啟動第一個治療新冠肺炎呼吸衰竭的人體試驗

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病人已接受治療。公司贊助的Aviptadil與安慰劑對照的隨機雙盲臨牀試驗顯示，在使用新冠肺炎呼吸機的患者中，死亡率比安慰劑降低50%，同時炎症標誌物(細胞因子)顯著減少，胸部X光檢查結果有所改善。這些結果導致Zyesami從5,000種候選藥物中被選為唯一一種在美國國立衞生研究院全國計劃的Active-3危重護理部門測試新冠肺炎新藥的研究化合物。該公司還與以色列生物研究所(IIBR)建立了合作伙伴關係，以測試一種新的COVID疫苗(BriLife^®)，NRX承諾在高加索地區進行的臨牀試驗中進行測試。不幸的是，IIBR沒有成功地按照FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他嚴格監管機構要求的良好製造規範(GMP)標準制造BriLife，從而阻止了BriLife項目的臨牀啟動。

COVID的封鎖於2022年3月結束，公司董事會一致投票決定將NRX的重點重新放在CNS藥物開發上，並招聘一位具有法律和商業技能的新首席執行官，這將補充公司創始人、董事長和首席科學家的科學實力。隨後，在2022年6月，美國國立衞生研究院的試驗宣佈，它試圖在使用新冠肺炎呼吸機的患者中複製阿維他地爾的生存益處的嘗試是徒勞的，隨後披露，它未能完全治療隨機服用阿維他地爾的患者中的30%。這項試驗不能重新開始，因為它在大流行之後不能招募。2022年12月，該公司同意將Aviptadil的所有資產歸還Reliptadil，以換取Reliptadil承諾使用商業上合理的努力開發Aviptadil，並向NRX支付超過3000萬美元的特許權使用費和未來成功的里程碑(如果有的話)。

2022年7月，公司聘請美國國家科學委員會主席委任的美國國家科學委員會成員Stephen Willard，JD先生擔任首席執行官和公司董事會成員，賈維特博士繼續擔任首席科學家的領導職務。2023年12月，公司重組後的董事會再次選舉賈維特博士為董事長。與此同時，該公司宣佈計劃成立HOPE治療公司，作為一家專業製藥公司，以開發氯胺酮和其他治療自殺抑鬱症的臨牀市場。

最新發展動態

2024年2月推出

於二零二四年二月二十七日，吾等與EF Hutton LLC(“代表”)訂立包銷協議(“包銷協議”)，有關承銷5,000,000股普通股的公開發售(“二零二四年二月公開發售”)。普通股的公開發行價為每股0.3美元，承銷商根據承銷協議以每股普通股0.276美元的價格購買普通股。2024年2月28日，2024年2月公募截止(《截止日期》)。總收益總額2024年2月公眾在扣除承保折扣和佣金以及估計該公司應支付的費用之前，此次發行約為150萬美元。

根據本公司與代表之間於2024年2月22日訂立的包銷協議及聘書，本公司同意向代表發出有關2024年2月公眾認股權證指購買最多若干普通股股份的認股權證，相當於普通股股份的5.0%，以及已售出的任何期權股份(定義見下文)，初始行使價為每股0.33美元，但須作出某些調整(“承銷商認股權證”)。於2024年2月28日，本公司向代表發出承銷商認股權證，認購最多250,000股普通股(“承銷商認股權證股份”)。承銷商的認股權證可在承銷協議日期後六個月行使，並於承銷協議日期的五年週年日終止。

根據包銷協議，本公司亦授予代表一項為期45天的選擇權，以按發售股份相同的條款購買最多750,000股普通股(“購股權”)(“超額配股權”)。2024年3月5日，承銷商行使(“超額配售”)超額配售選擇權，額外購買了750,000股普通股。在超額配售方面，我們額外發行了一份承銷商認股權證，以購買最多37,500股普通股。超額配售工作於2024年3月6日結束。

2024年2月29日，我們與投資者簽訂了一項證券購買協議，規定發行和出售2,700,000股普通股和認股權證，以購買最多2,700,000股普通股(The

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“二月認股權證”)，每股普通股及附隨認股權證價格為0.38美元，較2024年2月公開發售時的發行價溢價26.7%。普通股及二月認股權證是根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)第4(A)(2)條下的私募(“2024年2月私募”)發行的。2月份的認股權證的行使價為每股0.38美元，最初可在發行日後6個月開始行使，並將於發行日起5年內到期。該公司從2024年2月定向增發中獲得的現金淨收益總額約為100萬美元。

NRX產品正在開發中

NRX-101

NRX-101是一種NMDA/5-HT組合_2A-針對抑鬱症和自殺意念而設計的靶向藥物，由D-環絲氨酸(DC)和盧拉西酮的專利口服固定劑量組合組成。雖然DCs作為一種抗感染藥物已有70多年的歷史，但其容易引起迷幻副作用，再加上維持藥物穩定性的挑戰，限制了其臨牀應用，到2000年，DCs在美國已很少使用。在NRX最近的專利發現之前，人們還不知道在這些疾病的治療中達到臨牀效果所需的DC的臨界劑量。

Daniel·賈維特的關鍵發現是，同時使用5-羥色胺靶向藥物可以減輕DCs的迷幻副作用，這一關鍵發現為這種有希望的分子創造了新的生命，此前它的使用受到迷幻效應的限制。同樣，DCs的製造也受到形成環絲氨酸環的二聚體和三聚體的不活躍傾向的限制，在過去的50年裏，沒有進行現代的製造計劃。該公司現在已經實現了所需分析方法的現代化，實現了現代商業藥物製造所需的雜質控制，並以在公司第二階段計劃中實現五年貨架穩定的方式解決了穩定性挑戰，並有望在商業規模上覆制這種穩定性。

目前，有許多針對5-HT2A受體的非典型抗精神病藥物被批准用於治療雙相情感障礙。然而，眾所周知，所有這些都會增加一種名為靜坐不能的副作用，這種副作用與自殺念頭和行為密切相關，並且都在標籤上貼上了關於自殺風險增加的黑框警告。相比之下，至少有兩項臨牀試驗(Nierenberg 2022)證明瞭這種藥物的有效性⁶，陳2019⁷)為了減少自殺念頭，氯胺酮的一項發現也得到了證實(abbar 2022⁸，Grunebaum 2017⁹)。由於它的作用與5-羥色胺靶向藥物的抗抑鬱作用具有協同作用，而且由於其對自殺意念的特殊作用，大腦中的NMDA受體越來越被視為治療抑鬱和自殺的關鍵靶點。據該公司所知，NRX-101是第一個用於治療急性自殺意念和行為(“ASIB”)患者的嚴重雙相抑鬱的研究藥物。

一種安全的口服藥物治療自殺性抑鬱症代表着一個關鍵的未得到滿足的醫學需求，因為目前唯一被批准的這種疾病的治療方法是電休克療法(ECT)。雖然N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑藥物的作用最早是由賈維特在1989年報道的，但由於直接作用的N-甲基-D-天冬氨酸靶向藥物容易導致神經毒性、成癮、迷幻效應和血壓升高，這一點一直阻礙着NMDA靶向藥物的發展。賈維特發現並申請了專利的發現是，當將5-羥色胺靶向藥物添加到NMDA靶向藥物中時，NMDA靶向藥物的致幻副作用被阻止，同時，NMDA成分阻止了靜坐不能，這是5-羥色胺靶向藥物的已知副作用-與自殺念頭和行為相關的副作用。

D-環絲氨酸，nrx-101的nmda靶向成分，是一種混合的nmda激動劑/拮抗劑，已被非臨牀研究證明沒有潛在的神經毒性。¹⁰或者上癮。²雖然作為單一治療時，它可能有迷幻作用，但在四項不同的研究中，沒有發現DCs的迷幻作用，在這些研究中，DCs與5-羥色胺靶向藥物一起使用。此外，賈維特還發現了一種混合NMDA激動劑/拮抗劑的DCs，併為其申請了專利，必須給予臨界劑量的DCs(每天400 mg-500 mg)才能發揮其NMDA拮抗劑的特性。這一發現解釋了為什麼在一些已發表的低劑量試驗中，DC未能證明臨牀效果，在這些試驗中，它作為NMDA受體的激動劑。¹¹

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儘管NRX-101的開發始於2015年，當時NeuroRx，Inc.是私人資助的，但由於研究地點關閉，COVID大流行在2020年3月中斷了臨牀開發。由於全球供應鏈和其他國際挑戰，該公司繼續在中國生產其研究產品的努力受到阻礙。因此，當該公司在2022年2月籌集資金重新啟動精神藥物開發計劃時，公司做出了一項戰略決定，將所有生產轉移到美國，並在進入第三階段試驗之前將NRX-101的化學制造控制(CMC)水平升級到商業標準。

製造是藥物審批的關鍵組成部分，目前的估計表明，更多的第三階段生物技術產品因製造問題而失敗或延誤，而不是安全性和有效性。此外，註冊研究要求試驗要麼與商業級研究產品一起進行，要麼迫使贊助商進行後續的銜接研究，以證明與商業級產品的生物等效性。2022年3月，該公司執行了招標程序，選擇了Alcami，Inc.(“Alcami”)(北卡羅來納州威爾明頓)作為其製造合作伙伴。技術轉讓在3個月內完成，第一階段3/商業規模批次於2022年8月完成。2023年1月，該公司在一次C型會議上與FDA就其擬議的註冊、製造和穩定計劃達成一致。

2023年2月，該公司在一次B型會議上與FDA結盟，概述了NRX-101註冊的臨牀和臨牀前要求。總體而言，FDA建議擴大NRX-101的安全數據庫，以允許長期/間歇性使用NRX-101，並擴大(根據SPA或其他)適應症的可尋址人羣，包括嚴重雙相抑鬱和最近急性自殺的患者，無論最初的穩定是如何實現的。這一更廣泛的適應症將使該公司能夠潛在地展示使用NRX-101對使用氯胺酮(NRX-100)或其他標準護理治療方法穩定下來的患者的急性自殺保持穩定。FDA鼓勵該公司要求為NRX-101召開一次突破性治療規劃會議。

2022年末，我們面臨着在傳統的臨牀試驗地點模式中招募自殺患者的挑戰。“我們瞭解到，”自殺狀態“是足夠短暫的，簡單地讓試驗地點向現有的已知雙相情感障礙患者數據庫提供我們的治療方法，既不足以吸引足夠數量的患者參加臨牀試驗，也過於容易吸引尋求二次獲益的參與者。我們實施了一項基於人工智能(AI)的國家招聘戰略，旨在識別和招募真誠尋求NRX-101提供的潛在好處的參與者。我們將這與由Science 37，Inc.開發的分佈式臨牀試驗模型配對，在該模型中，出差的護士能夠訪問預期的臨牀試驗參與者，然後由他們自己的醫生進行治療，而不是依賴於我們識別哪些參與者住在離“磚頭和砂漿”研究地點不遠的地方。因此，為了實現對一種極其複雜和潛在致命疾病的臨牀試驗可行性，我們在2023年發明並展示了一種新的臨牀試驗招募和實施模式。

精神病學試驗的成敗建立在高度自信的基礎上，即心理測量評分是以可靠的方式實施的，從一個研究地點到另一個研究地點是一致的。一個完整的行業已經出現了第三方評級公司，它們試圖代表贊助商實現這種一致性。遺憾的是，現場評級和中央評級之間的滯後時間與實現實時質量控制不一致。因此，我們發展了內部能力，使用內部總評分員團隊，在24小時內審查研究站點評級。該行業標準傳統上允許現場評價者和第三方評級公司之間存在10%的差異，作為“一致性”的標準，並允許研究網站和中央評價者之間的符合率達到90%。我們收緊了這一標準，只允許站點評分員和中央主評分員之間存在5%的差異，並證明可以保持94%的一致性，但有一個研究站點除外，它在研究早期(在任何數據解盲之前)被排除在研究之外，並在我們的獨立數據安全和監控委員會的指導下替換，因為它未能保持評級質量。

我們將上述技術基礎設施應用到我們的臨牀試驗中，NRX-101用於治療亞急性自殺意念和行為(SSIB)患者的嚴重雙相抑鬱，我們現在將這種適應症稱為“自殺治療阻力雙相抑鬱”。每年有70萬至100萬美國人患有難治性雙相情感障礙，25000至5萬人自殺。2023年3月，獨立的數據安全監測委員會(Data Security Monitor Board)對登記的患者進行了審查，確定沒有無效信號，這意味着他們觀察到NRX-101相對於比較器具有潛在的數字優勢。

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根據FDA在最近的B型會議上關於登記的急性自殺試驗和一個潛在的更廣泛的適應症的評論和指導，以及它從DSMB收到的關於正在進行的NRX-101治療SSIB患者嚴重雙相抑鬱的2b/3期臨牀研究的指導，該公司正在評估其NRX-101註冊計劃的變化，並將尋求將最初預計參加ASIB研究的患者整合到目前招募的2b/3階段試驗中。這將可能使NRX-101登記為自殺治療抵抗型雙相抑鬱，無論穩定的機制是什麼，根據FDA的指導，只有在穩定後才在門診環境中招募患者參加急性(SPA)研究，這項試驗的設計已經有效地與目前招募的2b/3期試驗相一致；這兩組患者都被認為患有有自殺傾向的難治性雙相抑鬱。這一更廣泛的適應症也可能在商業化方面提供顯著的優勢，同時消除了在自殺穩定中為氯胺酮單獨進行NDA的必要性。我們預計這項綜合試驗將在2024年第二季度公佈主要數據。

最後，該公司還將繼續探索創傷後應激障礙和慢性疼痛的早期信號發現研究。

NRX-100

NRX-100是一種外消旋氯胺酮，FDA批准其為非專利麻醉劑。NRX-100已在一些抑鬱症和自殺的臨牀研究中顯示出療效。¹²在該公司的Stabil-B研究中，在接受NRX-101或盧拉西酮治療之前，NRX-100用於雙相抑鬱患者的初步穩定，這些患者也有急性自殺傾向。該公司已經向FDA提交了一份研究新藥(IND)文件，目的是開發氯胺酮作為一種快速誘導劑，用於治療具有急性自殺意念和行為的嚴重雙相抑鬱。FDA授予了這種用途的Fast Track稱號。

儘管該公司最初沒有計劃開發氯胺酮作為快速治療自殺抑鬱症的單一療法，但FDA在2023年1月指導NRX這樣做。由於迫切需要，該公司選擇許可來自幾項控制良好的、由公共資金資助的臨牀試驗的數據，這些試驗尚未提交給FDA，並以嚴格的患者級別的電子表格準備這些數據，這是FDA審查臨牀試驗數據所必需的。這些試驗表明，氯胺酮明顯優於安慰劑和活性比較劑(咪達唑侖)，並且氯胺酮並不低於護理電休克治療的標準。該公司還與南卡羅來納州西哥倫比亞市的Nephron製藥公司簽訂了製造合同，以製造一種用於商業銷售的氯胺酮專有配方。該公司預計將於2024年上半年通過其HOPE治療部門提交氯胺酮新藥申請，並實現2024年FDA對該申請的審查日期(PDUFA日期)。

Zyesami(Aviptadil)

2020年3月至2022年年中，該公司根據與救濟治療控股公司簽署的合作協議，參與開發用於治療新冠肺炎呼吸衰竭的醋酸阿維他地爾(®)。ZYESAMI最初在靜脈給藥給急性呼吸衰竭患者時表現出希望，在隨機、前瞻性臨牀試驗中給藥時，死亡率在統計上顯著降低2倍。在一項受控良好的多中心試驗中，存活率得到了顯著改善。¹³這一發現被美國FDA認為是“假設生成”，因為死亡率被宣佈為臨牀試驗的次要終點，而主要終點呼吸衰竭的恢復被認為接近(P=0.08)，但不夠重要，不足以保證緊急使用授權。這項研究進一步記錄了血氧水平的立即改善和炎性細胞因子的減少，這是生物活性的證據。

隨後由美國國立衞生研究院(US National Institutes Of Health)實施的一個大型多中心項目於2020年5月因徒勞而被叫停。NIH發表的報告顯示，在隨機接受阿維他地爾治療的參與者中，約有三分之一在NIH的研究地點沒有得到充分的治療。因為這項試驗只考慮了意向治療分析，這種未能治療大量參與者的情況可能是導致發現無效的原因之一。2022年，我們暫停了開發用於所有適應症的藥物產品Aviptadil醋酸酯的努力，這是與Aviptadil的原始開發商Reliptaditics達成的協議的一部分。

2022年12月20日，該公司將其在Aviptadil開發計劃中使用的所有資產轉讓給救濟公司。救濟現在擁有專有的控制權，並有義務利用商業上合理的努力來開發

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並將Aviptadil產品商業化。如果成功，Reliptadil有義務向NeuroRx支付(I)里程碑付款，前提是Reliptadil產品成功獲得商業批准(無論是針對新冠肺炎還是任何其他跡象)，以及(Ii)根據Aviptadil產品未來銷售額的百分比(無論是新冠肺炎還是任何其他跡象)確定的特許權使用費，總額最高可達3,000萬美元。此外，救濟公司還同意利用商業上合理的努力，在美國繼續實施Aviptadil現有的試用權計劃至少兩年。

其他潛在的精神科產品

我們的知識產權使我們能夠尋求其他已知分子的組合，包括右美沙芬、d-美沙酮和其他命名的NMDA拮抗劑。大多數抑鬱症患者有嚴重的抑鬱障礙(MDD)。此外，創傷後應激障礙是一個高度未得到滿足的需求領域，幾乎沒有藥物治療選擇。創傷後應激障礙也可能與自殺和抑鬱有關，尤其是嚴重的創傷後應激障礙。雖然雙相情感障礙的抑鬱發作是間歇性的，往往在兩到三個月內消失，但抑鬱是MDD的慢性特徵，它也可以與創傷後應激障礙相關。NRX-102是一種潛在的新產品，我們希望將固定劑量的DC與米氮平配對，米氮平是目前批准的抗抑鬱藥。在2013年的第2階段研究中，臨牀數據證明瞭與單用SSRI抗抑鬱藥相比，聯合使用DCS治療難治性MDD患者的潛在療效。我們希望恢復NRX-102的探索性臨牀前開發。此外，我們已經確定了其他5-HT2A拮抗劑，它們可能與DCs適當配對。我們還得到了我們專利和出版物中披露的臨牀前數據的進一步指導，這些數據表明，DC可以抑制SSRI抗抑鬱藥誘導的靜坐不能。

現有的臨牀數據表明，DCs是一種有用的初始治療藥物，用於靶向NMDA受體上的甘氨酸位置。然而，DCs具有混合的激動劑/拮抗劑作用，其拮抗劑特性僅在高劑量的DCs時才表現出來。我們已經確定了其他小分子NMDA拮抗劑，它們在較低劑量下有效，並可能與5-HT2A拮抗劑配對產生雙靶向前藥。因此，我們計劃探索設計倡議，以開發候選前藥，擴大NRX-101和NRX-102的雙重靶向特性。

NRX-201/202將分別針對雙相抑鬱和MDD/PTSD，並預計將用一種比針對相同甘氨酸位點的DC更特異的分子來取代NRX-101/102的DCs成分。我們的專利組合包括許多此類雙重目標組合的已發佈和未決權利要求。

投資組合的背景

我們的投資組合基於Daniel·賈維特的基礎科學發現，他是哥倫比亞大學精神病學教授，也是NRX的聯合創始人。1987年，Daniel·賈維特發現阻斷大腦的N-甲基-D-天冬氨酸受體(腦細胞表面的一種分子)在產生精神病中的作用。這一發現是在試圖確定苯環利定(天使粉：一種曾經很受歡迎的濫用藥物，經常添加到大麻中)導致高比例吸毒者急性精神病的分子機制的背景下做出的。Daniel·賈維特發現苯環利定通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體發揮其精神致病作用，並在隨後的職業生涯中致力於研究精神分裂症、抑鬱症和相關疾病的大腦化學。Daniel·賈維特是分子精神病學發表最廣泛的科學家之一。

在最初發現大約10年後，人們瞭解到，抑制NMDA是氯胺酮、右美沙芬和其他NMDA拮抗劑發揮抗抑鬱作用的機制。賈維特隨後進行了開創性的觀察，即當NMDA拮抗劑，特別是D-環絲氨酸(“DC”)與傳統的(5-羥色胺靶向)抗抑鬱藥或抗精神病藥物聯合使用時，這兩種藥物具有協同效應，其中抗抑鬱活性增強，副作用減少。這種協同作用的機制已在多個非臨牀模型中得到證實。這一發現導致了我們現在擁有的廣泛的專利組合，並導致了NRX-101的開發，這是第一種專門針對具有自殺傾向的雙相抑鬱的研究藥物。

NRX由喬納森·賈維特和Daniel·賈維特博士於2015年創立，旨在開發旨在治療精神疾病的藥物，其基礎是最初發現的N-甲基-D-天冬氨酸受體上的苯環利定結合位點，以及N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑在精神分裂症和實驗性精神病中的作用。賈維特隨後發現，當NMDA拮抗劑與大腦5-HT2A受體抑制劑(例如，SSRI抗抑鬱藥和非典型藥物)聯合使用時，會產生協同效應

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抗精神病藥物)。這種協同效應現在已經在實驗室齧齒動物行為實驗和多個第二階段臨牀試驗中得到證明，並導致在美國和多個外國司法管轄區授予物質組合物專利。賈維特隨後觀察到，當抑鬱症患者接受NMDA拮抗劑DC與抗抑鬱藥聯合治療時，他們表現出更強的抗抑鬱效果，但沒有表現出之前報道的幻覺和其他NMDA效應。他進一步觀察到，DCs似乎減少了所有已知的5-羥色胺靶向抗抑鬱藥常見的一些抗抑鬱藥副作用(靜坐不能)。

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圖1抑制NMDA受體的藥物阻斷由5-羥色胺靶向藥物和5-羥色胺靶向藥物引起的靜坐不能，進而阻斷NMDA抑制劑的迷幻作用的物質的協同組成。美國專利10583138的基礎。消息來源：NeuroRx，Inc.

這些專利發現支持NRX-101，這是第一個獲得快速通道指定和突破性治療指定的研究用口服抗抑鬱藥，以及FDA針對ASIB患者嚴重雙相抑鬱的特別協議。NRX致力於該產品和其他產品的研究、開發和未來的商業化，用於治療在雙相抑鬱和嚴重抑鬱障礙(“MDD”)以及創傷後應激障礙(PTSD)和潛在的慢性疼痛中患有自殺意念的患者。抑制大腦NMDA受體而不受氯胺酮限制的藥物引起了人們的極大興趣，自從發現氯胺酮在減少抑鬱和自殺意念方面具有強大的效果以來，人們一直在探索用於治療上述疾病的藥物。我們認為，NRX-101和我們將不同分子結合在一起的知識產權可能會產生使用NMDA抑制藥物用於此目的的競爭優勢，因為其他化合物可能會受到不利因素的限制，如神經毒性(長期使用)、幻覺、潛在的習慣性(即成癮特性)、血壓升高和/或缺乏口服生物利用度。

這種協同效應是下文所述專利組合背後的一項關鍵發現。科學發現表明，NMDA藥物的一些副作用可以被5-HT2A藥物阻斷，反過來，NMDA成分可以阻止靜坐不能，這是5-HT2A阻斷藥物的已知副作用，眾所周知，它容易導致自殺。這種雙重目標的方法是我們全球專利組合的主要基礎，目前包括38項未決申請，以及多個司法管轄區的48項已授權專利，涵蓋物質的組成和使用方法(見“NRX專利組合”)。此組合中的相關專利和專利申請由NeuroRx擁有，由GlyTech，LLC(“GlyTech”)獨家授權給NeuroRx，GlyTech是一家特拉華州的有限責任公司，由Daniel·賈維特博士全資擁有(“GlyTech許可證”)，或由Sarah Herzog Memory Hospital Ezrat Nashim(“SHMH”)獨家授權給NeuroRx，後者是根據以色列法律組織的非營利性組織(“SHMH許可證”)。

NeuroRx擁有一項美國合成物質專利，涵蓋NRX-101。GlyTech許可下的專利涵蓋物質的組成(包括NRX-101和流水線治療候選藥物)和使用方法(包括使用NRX-101治療有自殺意念的躁鬱症和治療創傷後應激障礙的方法)，已在美國、歐洲(包括歐洲專利公約18個成員國的驗證)、日本、澳大利亞和中國獲得授權。

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GlyTech許可證下的其他專利申請涵蓋NRX-101以外的流水線候選治療藥物的物質組成和使用方法，以及NRX-101在治療其他中樞神經系統疾病中的使用方法。這些專利在美國、加拿大、以色列、歐洲、日本、澳大利亞和中國等地都在申請中。假設每個司法管轄區都及時支付了所有維護費，並且法院或專利局沒有裁定專利無效或不可強制執行，那麼GlyTech授予NeuroRx的專利將在2033年(對於NRX-101基礎專利)和2038年(對於創傷後應激障礙治療專利)在其獲得授權的每個司法管轄區到期。有關更多信息，請參閲“NRX材料許可義務摘要-NRX-100/101-GlyTech開發和許可協議”。我們打算在法律允許的情況下尋求專利延期。

SHMH許可證下的專利涵蓋了單獨或與抗抑鬱劑或抗精神病藥劑(包括但不限於盧拉西酮)一起使用DCS治療抑鬱症的方法，這些專利已在美國和歐洲獲得批准，在這些國家以及以色列和加拿大還有其他涉及類似主題的專利申請正在進行中。假設每個司法管轄區都及時支付了所有維護費，並且法院或專利局沒有裁定專利無效或不可強制執行，那麼SHMH授權給NeuroRx的專利將於2032年在授予這些專利的每個司法管轄區到期。有關更多信息，請參閲“NRX材料許可義務摘要-NRX-100/101-Sarah Herzog紀念醫院許可協議”。

NRX-101用於治療急性自殺意念和行為(ASIB)

有關指示的背景資料

雙相情感障礙，以前被稱為躁鬱症，是一種公認的精神病學診斷。根據美國國立衞生研究院的數據，在過去的12個月裏，估計有2.8%的美國成年人患有雙相情感障礙，而美國成年人的終生患病率為4.4%。與患有MDD、思維障礙和人格障礙的患者相比，雙相抑鬱發作期間的患者患ASIB的風險特別高。終生自殺行為發生在25%到56%的雙相抑鬱患者中。2021年，美國約有48,000人死於自殺，其中很大一部分可能與躁鬱症有關。藥物濫用在這一人羣中很高，藥物過量造成的死亡通常不被算作自殺。此外，根據疾控中心的説法，新冠肺炎的流行增加了許多自殺的風險因素。雙相抑鬱患者企圖自殺的可能性是普通人羣的20-30倍。一些流行病學研究數據表明，在五年的過程中，大約五分之一的雙相抑鬱症患者可能試圖自殺或有嚴重的自殺企圖。雙相情感障礙患者的自殺死亡率大約是普通人羣的10到30倍。那些曾試圖自殺的人經歷過另一次自殺未遂或死於自殺的風險明顯更高。因此，ASIB在雙相抑鬱中具有獨特的致死性臨牀特徵。

躁鬱症患者ASIB的當前治療選擇

儘管ASIB具有致命的特點，但目前還沒有批准的藥物治療雙相抑鬱患者的ASIB。因此，電休克療法(ECT，俗稱“休克療法”或“電休克療法”)，通常與住院精神護理相結合，仍然是FDA批准的治療雙相抑鬱ASIB患者的唯一方法，儘管ECT的副作用已得到充分證明，包括記憶力喪失和精神錯亂，而且成本很高。近年來，幾種聯合使用的D2/5-HT2a拮抗劑已被證明對治療雙相抑鬱有效(奧氮平/氟西汀聯合、奎硫平、盧拉西酮、卡里普秦、魯馬西酮)，治療指南支持將其作為急性雙相抑鬱的一線標準治療。雖然這些藥物在減少抑鬱症的整體症狀方面是有效的，但它們並不特別減少自殺念頭，可能會潛在地增加自殺的風險。盧拉西酮在兩項雙相抑鬱登記研究中的應用^14,15由於擔心自殺可能加劇，有自殺意念的個人被明確排除在外。同樣，急性自殺患者通常被排除在其他實驗性抗抑鬱藥物的臨牀試驗之外。因此，雙相抑鬱的ASIB代表了一種主要的未得到滿足的醫療需求，必須經常在高度監督的條件下自願或非自願住院治療，在某些情況下還必須使用ECT。

儘管所有已批准的治療抑鬱症的藥物主要通過單胺類機制發揮作用，但偶然發現氯胺酮可以對抑鬱和自殺產生快速而深遠的影響，這導致人們認識到穀氨酸系統和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)在抑鬱和自殺中也可能發揮重要作用。

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自殺。在我們的2b期/研究中，急性自殺和抑鬱的雙相患者接受了單一低劑量的靜脈注射氯胺酮以確定臨牀反應。⁶對氯胺酮的自殺和抑鬱症狀有顯著改善的患者(NRX-100每天兩次口服NRX-101，持續時間長達六週)。

在ASIB使用NRX-101的基本原理

NRX-101是一種固定劑量的口服膠囊，由DCs和盧拉西酮組成，用於減輕雙相抑鬱患者的急性自殺症狀。

DCs是一種廣譜抗生素，被批准用於治療結核病(瑟黴素或環絲氨酸)。DCS已用於數百萬患者，並具有眾所周知的安全性。它的抗抑鬱作用最初被認為是在接受大劑量DCS抗結核治療的合併肺結核和抑鬱症患者中偶然觀察到的，隨後在前瞻性研究中得到證實。然而，當時沒有進一步研究這些藥物，因為在高劑量給藥時，DC容易引起明顯的精神分裂副作用。

臨牀前觀察

1989年，DCs與NMDA受體的相互作用首次被證實，NMDAR阻滯劑作為潛在的抗抑鬱藥物引起了一些興趣。例如，在抑鬱症的強迫游泳試驗中，DCs和相關化合物ACPC在小鼠身上都被證明是活躍的。DCs效應的跨物種轉換是基於血漿水平，因此當血漿水平>25μg/ml(~250μM)時，可以一致地觀察到NMDAR拮抗劑效應。這一血漿水平在劑量>30毫克/公斤的齧齒類動物和劑量>10毫克/公斤的人類身上達到。在這些劑量下的功能靶點參與的證據來自1)齧齒動物行為研究，2)精神分裂症的DCs臨牀研究，以及3)DCs在抑鬱症的臨牀研究。

1990年，Hood等人首次評估了DCs對NMDAR激活的影響，他們注意到，在與我們建議的活性劑量相似的劑量下，DCs抑制了NMDAR的激活。這些作用隨後被Watson等人證實，1990年，Lanthorn等人廣泛討論了DCs的高劑量拮抗作用的問題。

在用DCS進行的大多數齧齒動物行為研究中，使用30 mg/kg的DC在恐懼增強的驚嚇試驗中產生了顯著的劑量依賴性的抗焦慮效果，這與已知的NMDAR甘氨酸位點拮抗劑7-氯尿酸產生的效果相似。提交人陳述如下：“…本研究的結果表明，D-環絲氨酸在較高劑量下顯示出抗焦慮活性，這一效果與拮抗劑活性一致，“並證明瞭DC在治療焦慮和恐懼相關疾病方面的潛在有效性，包括廣泛性焦慮症或PTSD。

早期臨牀結果

高劑量(>500毫克)的DCs隨後被證明可以減少MDD患者的持續性抑鬱症狀，這些患者儘管接受了經批准的抗抑鬱藥物的治療，但仍然抑鬱。採用緩慢的DCS滴定，250 mg/dX3天，然後500 mg/d，持續18天(即，直到第3周結束)；然後750 mg/天，持續1周(即，直到第4周結束)，然後1000 mg/天(即，直到研究結束)。在這項研究中(圖2)，與安慰劑對照組相比，13名有SSRI無反應性抑鬱症狀的受試者觀察到了顯著的有益效果。改善在兩週內明顯，並在整個六週的治療期間持續。這些數據表明效果大小>0.9。在第4週末，即開始劑量>500毫克/天的1周內，觀察到組之間的統計分離。這項研究的一個意想不到的發現是，聯合使用DC和抗抑鬱藥的精神擬態效應微乎其微，這表明治療的兩個組成部分之間存在意想不到的協同作用。

盧拉西酮是一種非典型的抗精神病藥物，被批准用於治療成人和兒童患者(10-17歲)中與雙相I型抑鬱症相關的抑鬱發作，作為單一療法和成人鋰或丙戊酸鹽的輔助治療。它還被批准用於治療13-17歲的成年人和患者的精神分裂症。

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當與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)抗抑鬱藥聯合治療難治性抑鬱症患者時，以及當與非典型抗精神病藥物，特別是盧拉西酮聯合使用時，DCs顯示出與對照組的分離，並有能力在口服後6周內保持從自殺和抑鬱中緩解(圖2)。

圖2在使用D-環絲氨酸(N=13)和安慰劑(N=13)進行6周輔助治療期間，≥對21項漢密爾頓抑鬱量表(HAMD)的改善50%。資料來源：Heresco-Levy et。美國，2013年¹⁶

臨牀前安全性

使用阻斷NMDAR通道部位的藥物的一個主要問題是，它們容易在長期或更高水平的暴露下在額腦區域(“Olney病變”)引起神經毒性。這種神經毒性的傾向已經在直接通道阻滯劑NMDAR中觀察到，但沒有在任何甘氨酸位點調節劑中觀察到，如NRX-101。對神經毒性的擔憂導致FDA發佈了新的NMDAR靶向抗抑鬱藥開發指南，根據FDA同意的方案，要求進行神經毒性研究。在未來幾年，NMDAR靶向使用抗抑鬱藥的這一因素可能會變得越來越重要，因為含有氯胺酮和右美沙芬的藥物，這兩個已知對人類具有神經毒性的分子已被提議重複給藥治療抑鬱症。

2016年，我們聽取了FDA的建議，根據FDA和NRX製藥公司事先達成的協議，進行了一項齧齒動物神經毒性研究。NRX藥物序貫療法的藥物組合(DCs、Lurasidone和氯胺酮)根據該方案進行測試，發現沒有證據表明有神經毒性(圖3)，證明氯胺酮、DCs和Lurasidone的安全係數分別是4倍、16倍和7.4倍。每一種擬議的藥物在人類安全使用方面都有很長的歷史，而且它們的不良事件特徵也很好。

圖3齧齒動物神經毒性研究顯示由NMDAR通道阻滯劑MK-801(左)誘導的“Olney損傷”。最大非致命量為2000 mg/kg的NRX-101(中)或氯胺酮12.5 mg/kg後再注射NRX-101(右)未觀察到明顯的神經毒性。資料來源：Jordan等人，2022年的圖2、3、4¹

直接阻斷NMDAR靶向的抗抑鬱藥已經顯示出很大的成癮傾向和濫用傾向，這一傾向在甘氨酸位點調節劑中還沒有看到。這種傾向可能與以下理論有關

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已有研究表明，這些藥物也能與阿片受體結合。DCs還在使用靜脈自我給藥的藥物濫用傾向分析中進行了調查。氯胺酮和S-氯胺酮在齧齒動物中都有顯著的濫用責任和支持自我管理。與右美沙芬有關的大量濫用責任也是已知的。我們進行了一項齧齒動物虐待責任研究，研究了氯胺酮、S-氯胺酮和DC支持自我給藥的相對能力(圖4)。不出所料，氯胺酮(灰條)和S-氯胺酮(黃條)都顯著取代了氯胺酮，與臨牀較高的濫用潛力一致。在這項檢測中，DCs並沒有顯著替代氯胺酮，這與臨牀使用超過50年的臨牀濫用報告的缺乏一致。

圖4不同治療組的自身輸液次數。S-氯胺酮在很大程度上替代了氯胺酮，而DC在任何劑量下都沒有顯示出替代氯胺酮的跡象。(n=12每組；平均值±掃描電子顯微鏡；n：不顯著，*：P²

一項支持使用NRX-101的美國專利獲得許可

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該公司已經與阿普卡里安技術公司簽訂了一項許可協議，授權使用美國專利8,653,120治療慢性疼痛，該專利聲稱使用D-環絲氨酸治療慢性疼痛，以換取在慢性疼痛領域達到發展里程碑時支付里程碑和特許權使用費的承諾。這項專利得到了大量非臨牀數據和早期臨牀數據的支持，這些數據表明NMDA拮抗劑藥物，如NRX-101，有可能同時減輕慢性疼痛和神經性疼痛，同時有可能減少對阿片類藥物的渴望。

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該公司已與西北大學範伯格醫學院生理學、麻醉學、外科和神經科學研究所教授瓦尼亞·阿普卡里安博士簽署協議，加入NRX製藥科學顧問委員會(SAB)。

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截至2023年12月31日，公司已記錄了價值20萬美元的與專利許可有關的費用，並在合併經營報表和全面虧損報表中記錄了研究和開發費用。

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如果該公司成功地為cUTI市場提供10%的服務，該公司相信來自NRX-101的潛在特許權使用費流有可能每年超過10億美元。

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2期臨牀試驗-序貫療法(NRX-100和NRX-101)治療雙相抑鬱症急性自殺意念和行為：第一項Stabil-B研究

進行了一項初步研究，以確認DCs和Lurasidone的選定劑量水平，並評估NRX藥物序貫治療方法。這項研究納入了患有嚴重雙相抑鬱和急性自殺意念和行為的患者。嚴重抑鬱症狀被定義為在雙相症狀量表(BISS)得出的MADRS評分(BDM)上的分數為30或更高。使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)將有或無計劃、但需要住院的積極自殺意圖定義為4分或5分。在第一階段，所有受試者都接受了氯胺酮(0.5 mg/kg)或生理鹽水的盲注治療。對階段1的反應被定義為BDM改善25%，C-SSRS 3或更低。第一階段的應答者參加了為期6周的雙盲試驗

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NRX-101與單用盧拉西酮的對比研究這項研究的目的是證明NRX-101與單獨使用盧拉西酮相比在維持改善和預防靜脈注射成功的氯胺酮治療後復發方面具有顯著優勢。

目標劑量分別為950毫克和66毫克。這兩種化合物在最初的5天治療中都被滴定到更高的水平。靈活的劑量允許減少副作用的劑量，或增加激動劑的劑量。主要終點包括NRX-101和盧拉西酮之間BDM評分的相對變化。次要終點包括自殺傾向，這反映在C-SSRS評分和臨牀醫生評定的全球自殺印象評分(“CGI-SS”)和復發上。

第一階段：22名受試者進入第一階段。17人被分配到靜脈注射氯胺酮(NRX-100)，5人被分配到生理鹽水中。對第一階段靜脈注射氯胺酮的17名受試者的第二階段數據進行了分析。這些受試者被隨機分為NRX-101組(n=12)和盧拉西酮對照組(n=5)。在最後一次觀察分析中，與單獨使用氯胺酮/盧拉西酮序貫治療相比，氯胺酮/NRX101序貫治療顯著減少了抑鬱症狀(P=0.032)。⁶在平行的MMRM分析中，兩組間的統計學差異為P=0.09。此外，在NRX-101治療期間沒有復發(0/12，0%)，而單用盧拉西酮組有2例復發(2/5，40%)。P=0.0735的組間顯着性水平不顯著，但表明在給定類似反應模式的情況下，用較大的樣本檢測差異是可行的。

在次要終點的LOCF分析中，C-SSR(P=0.02)和CGI-SS(P=0.019)的組間差異也非常顯著。這些發現表明，在最初的氯胺酮治療後，自殺傾向復發的風險在組間有明顯的臨牀差異。兩種影響在MMRM分析中均無顯著差異(P=0.11；P=0.15)。

圖5： (圖表)第一階段輸注氯胺酮與安慰劑的患者(n=22)以及第一階段對氯胺酮有反應並在第二階段隨機接受NRX-101或Lurasidone的患者(n=17)的主要終點。表描述了在階段2(n=17)中隨機分組的主要和次要端點。；*，P⁶

在兩組中都沒有觀察到與治療相關的重大安全問題，研究中也沒有報告死亡。在研究期間達到的血漿DCs水平在基於先前人類PK研究的預期範圍內。

這是(據該公司所知)第一次臨牀試驗，證明使用抗抑鬱藥物治療可以同時減少抑鬱和自殺。在公佈結果後，FDA於2018年11月批准了突破性治療指定。2018年4月，FDA批准了一項特別議定書協議(SPA)。基於這些結果，該公司於2019年根據FDA的主要候選產品NRX-101的特別協議啟動了關鍵的2b/3期臨牀試驗，但由於COVID大流行導致研究地點關閉，該試驗於2020年2月暫停。試驗的令人鼓舞的結果表明，在門診治療的亞急性自殺患者中，可能使用NRX-101而不事先給藥氯胺酮。

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2b/3期臨牀試驗：NRX-101與盧拉西酮治療成人雙相抑鬱伴亞急性自殺意念或行為的隨機雙盲對照研究

在COVID暫停期間，我們推進了NRX-101的商業化製造，將製造從中國轉移到美國。該公司於2022年完成了這一過渡，並在2023年使用預期的商業製造工藝產生了NRX-101的臨牀供應。2022年，我們啟動了NRX-101在伴有SSIB的雙相抑鬱患者中的2期試驗。然而，使用傳統的基於研究現場的招聘方法的招聘不足以招募研究參與者，2023年初，該公司委託Zachary Javitt設計和實施基於互聯網/人工智能的全國招聘戰略。

2023年2月，我們在2023年1月11日舉行的B型會議上收到了FDA的反饋。FDA指導該公司擴大了NRX-101的整體臨牀計劃，將能夠根據ICH要求長期/間歇使用NRX-101的安全數據包括在內。ICH要求短期1500例，6個月300-600例，12個月至少100例。這可能為美國約700萬雙相情感障礙患者中更廣泛的羣體長期使用NRX-101提供途徑。

根據這一反饋，該公司與Alvogen和蓮花公司合作，為一個顯著擴大的患者市場計劃了一個比最初設想的更大的第三階段計劃。已經在進行的2b/3階段試驗被重新配置為效果大小的靶向試驗。這項研究使用了比Stabil-B更快的DCs滴定程序，這使得建議的治療劑量水平可以更快地獲得。除此之外，研究方法保持不變。這項研究的目的是複製Kantrowitz等人2015年的發現¹⁷研究(NMDA拮抗劑治療雙相抑鬱；NCT01833897)和Stabil-B試驗⁶在沒有使用氯胺酮的情況下，服用6周的NRX-101口服療程，症狀迅速緩解。主要的假設是，NRX-101在建立和維持抑鬱症和自殺傾向的緩解方面將優於單獨使用Lurasidone，這反映在MADRS和C-SSRS量表評定的抑鬱症和自殺傾向得分上的顯著組間分離，以及在防止臨牀醫生評級的復發方面。在2024年第一季度，該研究實現了74名成年受試者的目標登記，隨機分為NRX-101和Lurasidone。這項試驗的臨牀方案和統計分析計劃可在臨牀試驗網站上獲得。NCT03396068(Https://storage.googleapis.com/ctgov2-large-docs/92/NCT03395392/Prot_SAP_000.pdf).

2023年1月10日收到FDA關於NRX-101計劃的化學、製造和控制(CMC)方面的C類會議指導

針對要求就NRX-101計劃的化學、製造和控制(CMC)方面提供C類指導的請求，FDA於2023年1月10日提供了書面答覆。正如先前在2022年10月宣佈的那樣，提交了更新的NRX-101模塊3，以將預期的商業製造商添加到IND。根據FDA的書面迴應，NRX製藥公司似乎已就其擬議的註冊、製造和穩定性監測計劃與FDA達成一致。因此，正在用NRX-101進行的所有臨牀試驗和擴大准入計劃現在都是用按商業標準生產的研究產品進行的。

數據安全監測委員會2b/3期臨牀試驗NRX-101治療嚴重雙相抑鬱和亞急性自殺意念或行為的回顧

2023年2月，公司報告了一個獨立的數據安全監測委員會(DSMB)的建議，該委員會審查了公司用於治療嚴重雙相抑鬱和亞急性自殺意念或行為的NRX-101第二階段臨牀試驗的前50名登記參與者的安全結果(www.Clinicaltrials.gov NCT NCT03395392)。基於對前50名入選患者的安全性分析，dsmb建議繼續按計劃登記參加試驗，並未發現與藥物相關的嚴重不良事件或其他令人擔憂的安全問題。

2023年3月，該公司報告了DSMB的建議，該建議審查了公司NRX-101治療嚴重雙相抑鬱和亞急性自殺意念或行為的第二階段臨牀試驗受試者的初步療效結果。在試驗的這個階段，dsmb沒有發現無效的信號，dsmb建議繼續按計劃登記參加試驗。他説：根據研究的統計分析計劃，

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未能確定無效性要求研究藥物相對於對照治療的數字優勢必須由dsmb觀察到。Dsmb將在試驗中繼續監測安全性和有效性。

精神病學臨牀試驗中的數據完整性監測

精神病學臨牀試驗通常包括心理測量儀器作為終點。評價員間可靠性(IRR)是同一患者同一儀器上兩名或多名評分員之間的一致性，必須達到令人滿意的高水平，否則信號檢測和統計能力將會降低，有可能導致試驗失敗。¹⁸臨牀醫生管理的評分表中較差的IRR有許多原因，包括缺乏對結構化和半結構化面試的堅持、評分者得分差異、面試持續時間不一致、面試質量差以及評分者偏見。^19,20NRX採取了一種獨特的方法來確保內部收益率。我們的新型患者評級系統是一種先驗定義的、特定於協議的、數據驅動的方法，可優化每個站點評級的心理測量培訓、數據有效性和可靠性。在這個系統中，贊助商聘請了在培訓、指導和分析臨牀醫生評級的感興趣的量表方面具有豐富經驗的專家評分員。在此患者評級系統中，這些評價員計劃經理(RPM)與臨牀運營團隊密切合作，選擇合適的臨牀試驗地點，記錄現場評價員資格和培訓，並確認所有數據管理符合研究方案和GDP&GCP指南。最重要的是，RPM在24至48小時內審查現場評分員的心理測量評估，以確定不一致之處，並根據需要根據定義的裁決程序提供糾正反饋。

這一獨特的方法在2b/3期臨牀試驗“NRX101用於抗自殺治療的雙相抑鬱”(ClinicalTrials.gov標識：NCT03395392)中非常成功。雖然有人建議蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)上一個標準差(6分)的利差是可以接受的，但我們選擇了更嚴格的3分一致性。在236個評分樣本(58名患者)中，使用這個3分界值，網站評分和盲目獨立RPM評分之間的IRR為94.49%(223/236)。MADRS評分對的絕對平均差值為1.77分(95%可信區間：1.58~1.95)。(F=124.35，P

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NRX-101用於治療抑鬱症等創傷後應激障礙症狀

創傷後應激障礙(PTSD)影響着1300萬美國人，每年每100名美國成年人中就有5人患有創傷後應激障礙。²¹PTSD經常伴隨抑鬱症。 然而，創傷後應激障礙的標誌是創傷性事件的反覆記憶，通常被稱為“閃回”，這可能導致迴避行為，消極想法，過度覺醒和自殺意念。 雖然有幾種針對PTSD的抗抑鬱藥，但沒有一種針對P—P的抗抑鬱藥在消除患者的恐懼記憶方面有作用。最近，Sala和同事們在創傷後應激障礙的齧齒類動物模型中證明瞭恐懼記憶的消失。²²同樣的齧齒動物模型也由NRX實施，以研究NRX-101對恐懼記憶消退的影響。

圖6：DCs(深藍色)和NRX-101(淺藍色)在WKY齧齒動物模型中消除恐懼記憶的效果。

文件上的數據，NRX製藥公司

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目錄表

De Kleine和他的同事進行了一項小型臨牀試驗，在該試驗中，低劑量的DCs(50毫克/天)顯示了心理治療對創傷後應激障礙的反應增強(圖7)。²³在一篇相關的社論中，克里斯特爾建議：“一些具有挑釁性的發現表明，當在D-環絲氨酸注射期間發生恐懼消退時，通常形式的神經可塑性得到增強，並招募了其他形式的神經可塑性，這可能會增強消退和防止恢復。²⁴2017年對7項治療創傷後應激障礙的DCS臨牀試驗、2項比較DCS與安慰劑作為正在進行的穩定藥物治療的附加治療的試驗以及5項比較DC與安慰劑在暴露治療前給予的試驗的薈萃分析的作者指出，“D-環絲氨酸可能在加強暴露治療方面發揮作用。”²⁵

圖7完整分組的每一次完成會話的自我報告創傷後應激障礙症狀評分(創傷後應激症狀量表-自我報告；PSS-SR)的估計模型平均值，錯誤條指示標準錯誤。DC、D-環絲氨酸。資料來源：De Kleine，et.艾爾2012年²³

賈維特在動物模型中證明，為了使DC最大限度地發揮其對恐懼記憶的影響，必須達到超過25微克/毫升的血漿劑量，這意味着口服劑量超過500毫克/天。正如在美國專利10881665B2中指出的，低劑量的DC沒有顯示出對恐懼記憶(凍結行為)的有益影響，而足以達到這個血漿閾值的DC劑量確實顯著減少了凍結行為。

該公司在2022年完成了第三階段/商業規模的NRX-101製造，使NRX-101能夠根據FDA的良好臨牀實踐進行治療創傷後應激障礙的臨牀試驗。

治療慢性疼痛的NRX-101

慢性疼痛通常被定義為持續3個月以上並超過正常組織癒合時間的疼痛。據信，18%至34%的美國人患有慢性疼痛。²⁶使用阿片類藥物治療慢性疼痛已經導致了一場全國性的危機，導致了廣泛的成癮和死亡。幾乎沒有出現阿片類藥物的替代品，既能治療慢性疼痛，又能潛在地減少慢性疼痛患者對阿片類藥物的渴望。最近的流行病學研究表明，慢性背痛是美國導致殘疾的首要原因，也是全球第七大致殘原因。²⁷

各種非臨牀研究表明，NMDA拮抗劑藥物可能在治療動物疼痛模型中有用。靜脈注射氯胺酮已被廣泛用於標籤外治療慢性疼痛，劑量與抑鬱症研究中使用的劑量相似。一項對代表94名參與者的7項研究的薈萃分析表明，疼痛評分持續改善，但一致發現與氯胺酮注射相關的噁心和擬精神症狀。²⁸

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目錄表

Schnitzer和他的同事在慢性下腰痛患者中進行了D-環絲氨酸治療慢性疼痛的初步研究。²⁹這項研究隨機選擇了41名參與者進行安慰劑對照劑量遞增研究，分別為100毫克、200毫克和400毫克(每劑持續兩週)與安慰劑對照。主要的結果衡量標準是背部疼痛強度，評分範圍為1-10。這項研究被認為沒有達到其主要終點，即在6周內檢測DCS和安慰劑之間的差異。然而，事後分析顯示，基線和六週之間存在顯著差異(P

圖8：在CBP中，背部疼痛強度評級超過六週，劑量遞增，安慰劑或DCS治療。(A)所有受試者的平均背痛，以0-10數字評分表的主要結果衡量標準進行評估。(B)受試者內疼痛的變化，相對於基線，使用0-10數字分級標準。錯誤條是SEM。來源：Schnitzer 2016年。²⁹

雖然作者表達了從基線開始的時間上的後組臨牀效果，但觀察到直到達到NRX專利組合中記錄的臨界閾值時，DCs才表現出NMDA拮抗劑效應，這與我們對DCs作用機制的理解是一致的。2024年，該公司可能會啟動一項使用NRX-101治療慢性疼痛的試點研究，每天的劑量超過500毫克/天。該公司在2022年完成了第三階段/商業規模的NRX-101製造，使NRX-101能夠根據FDA的良好臨牀實踐進行治療慢性疼痛的臨牀試驗。

NRX-101治療複雜性尿路感染和急性腎盂腎炎

D-環絲氨酸(DC)是一種廣譜抗生素，目前已獲FDA批准用於治療肺部或肺外結核病以及尿路感染(UTI)。³⁰該藥物抑制細菌細胞壁肽聚糖生物合成途徑中的兩種順序酶，丙氨酸外消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶。³¹DCs還拮抗第三種細菌酶--D-氨基酸脱氫酶。³²根據所需濃度或微生物的不同，DCs具有殺菌或抑菌作用。由於DC大多是由腎臟原封不動地排泄出來的，藥物在尿液中達到相當高的水平。事實上，在20世紀50年代和60年代，包括尿路感染在內的各種類型的感染都被用於治療，許多報告顯示了其臨牀療效。^33-36然而，在20世紀70年代，使用DCs作為治療尿路感染的抗生素失去了人們的青睞，因為它可能會引起中樞神經系統的副作用。

尿路多藥耐藥病原菌的發病率超過了新型抗菌藥物的開發。從2010年到2022年，FDA只批准了17種新的全身抗生素和1種相關的生物藥物，而且很少有抗生素在臨牀開發中。³⁷這迫使人們對更老的抗菌藥物重新產生了興趣。Lurasidone的加入應該允許以允許在具有劑量限制的副作用的情況下在尿路中殺菌的劑量給藥。

NRX測試了DCs和NRX-101(DCs+盧拉西酮)對各種尿路病原菌的抑制作用，包括幾種多重耐藥菌株。DC對所有測試的細菌分離物(表1)顯示出活性，最低抑菌濃度(MIC)低於尿液中可以達到的水平。不出所料，盧拉西酮單獨沒有抗菌活性，也不幹擾DC的抗菌活性。基於這些結果，美國食品和藥物管理局授予NRX-101合格的傳染病產品和快速通道稱號，用於治療包括急性腎盂腎炎在內的複雜性尿路感染。

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表1.陽離子調節Mueller Hinton肉湯中的最小抑菌濃度

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A，慶大黴素；b，粘菌素；c，妥布黴素；d，環丙沙星

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NRX-100(氯胺酮)-在HOPE治療公司的開發

鹽酸氯胺酮是一種遊離的、快速起效的全身麻醉劑，用於靜脈或肌肉注射，被批准用於外科麻醉。氯胺酮在多個隨機臨牀試驗中表明，有可能迅速減少抑鬱症狀和自殺意念。然而，已證明靜脈給藥的臨牀效果在給藥後3-7天減弱，而S對映體鼻腔給藥的臨牀效果在給藥後2天減弱。由於氯胺酮可能上癮，根據《管制物質法》，它被列為附表三物質。

氯胺酮是一種直接的NMDA通道阻滯劑，它與苯環利定結合部位結合，而高劑量的DCs則通過與甘氨酸結合部位的相互作用而發揮NMDA拮抗作用。這種效果顯然與其作為抗感染藥物的特性無關。通過將DCs延長氯胺酮的抗抑鬱作用的潛力與盧拉西酮的抗精神病特性相結合，NRX藥物順序療法有可能在急性危機期間穩定雙相抑鬱患者，並滿足嚴重的醫療需求。

與對照組相比，靜脈注射鹽酸氯胺酮0.5 mg/kg，持續40分鐘，可以顯著降低雙相抑鬱患者的自殺和抑鬱發生率。許多報告已經證明，在有自殺意念和抑鬱症的患者中，單次輸注氯胺酮可使MADR減少約50%，自殺發生率降低高達75%。

該公司已承諾根據在政府主持下進行的現有臨牀試驗，彙編一份用於自殺性抑鬱症的氯胺酮新藥申請，該公司及其監管律師認為，這些試驗構成了藥物批准所需的“充分受控研究”的安全性和有效性的證據。該公司已經與哥倫比亞大學和一個由8家法國政府所有的精神病院組成的財團簽署了使用這些試驗的基本數據的許可證。

在美國國立衞生研究院的資助下，哥倫比亞大學進行了一項氯胺酮治療雙相抑鬱患者自殺意念的隨機對照試驗。與咪達唑侖相比，在注射氯胺酮後24小時內，在貝克氏自殺意念量表上，自殺意念有統計學意義和臨牀意義的改善。

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圖9：臨牀上有明顯自殺念頭的雙相抑鬱受試者在亞麻藥靜脈注射氯胺酮或咪達唑侖對照輸注期間自殺意念的嚴重程度。該圖描述了使用Beck自殺意念量表(SSI)從基線到輸液後24小時測量的嚴重程度的變化。誤差條代表平均值(SEM)的±1個標準誤差。來源：Grunebaum 2017⁹

Abbar及其同事在法國8家醫院進行了一項隨機、對照的多中心試驗。⁸有急性自殺意念與雙相抑鬱、嚴重抑鬱障礙和其他障礙相關的參與者被隨機分配接受氯胺酮或安慰劑輸注。總體而言，研究表明，注射氯胺酮的參與者中63%的人在第3天從自殺念頭中得到緩解，而服用安慰劑的參與者中這一比例為31%(P<.01 however the finding was most pronounced for subset of participants with bipolar depression vs. p an odds ratio ketamine placebo.>

氯胺酮與安慰劑在住院自殺抑鬱症患者中的多中心試驗結果摘要。總的優勢比為3.7(P⁸

一項隨機前瞻性開放試驗被用來確定氯胺酮與電休克(電休克)治療雙相抑鬱症自殺意念的療效。上述臨牀結果除了為開發氯胺酮作為治療雙相抑鬱症自殺意念的誘導藥物提供了依據外，還為使用NMDA拮抗劑治療這種疾病提供了重要的臨牀支持。

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參考文獻

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NRX材料許可義務摘要

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NRX-100/101

開發和許可協議(“GlyTech DLA”)

該公司是在與Daniel·賈維特創立的GlyTech公司達成開發協議的基礎上成立的。最初的GlyTech開發協議於2015年8月6日簽署，隨後於2016年5月2日修訂，

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2016年10月19日、2018年6月13日、2019年4月16日、2020年12月31日、2022年8月6日、2022年11月6日、2023年1月31日。

許可證

根據《GlyTech DLA》，GlyTech向NeuroRx授予不可撤銷的、永久的、獨家的(即使對於GlyTech)免版税許可，並有權使用許可技術(定義見下文)開發、製造和銷售用於治療人類雙相情感障礙相關抑鬱和自殺的藥物產品，包括含有(A)DC(包括其代謝物及其結構變體)與抗抑鬱劑或抗精神病劑(包括但不限於盧拉西酮)，或(B)DC(包括其代謝物及其結構變體)用於治療所有類型的雙相情感障礙的所有產品抑鬱和/或焦慮障礙和/或其症狀。支持NRX的Key Composal of Matter專利(美國專利號10,583,138)於2021年1月由GlyTech轉讓給我們，不再是GlyTech DLA授權的對象；和(2)如果在2024年3月31日或之前收到我們的書面通知，GlyTech同意將對製造或銷售NRX-101不是必要的許可技術和排除技術(定義如下)的剩餘部分轉讓和轉讓給NRX，無需額外考慮。(I)在緊接任何指定日期之前的連續二十(20)個交易日內，GlyTech所持NRX股權(“GlyTech Equity”)的總價值至少為5,000萬美元，及(Ii)當時適用於GlyTech的GlyTech Equity所代表的所有證券的出售並無法律或合同限制(或可合理預見在接下來的二十個交易日內適用於GlyTech)。該公司正在與GlyTech合作，以延長這一選項。

GlyTech還同意在涉及NRX的合併、收購或其他交易完成的同時，將許可技術和排除技術轉讓給我們，無需額外對價，因為此類交易的結果是，GlyTech作為NRX的股東，在交易完成時獲得了至少5000萬美元的現金收益。

在GlyTech DLA的這一節中使用的術語“總流動資金價值”是指在適用於該日期的合格計量期間內每個交易日的每日流動資金價值的總和，而對於任何特定交易日的“每日流動資金價值”是指如果GlyTech在該交易日出售該數量的GlyTech Equity股票將獲得的總收益，相當於該交易日出售的普通股或後續股票總數的5%。“許可技術”是指專利權利，以及如何披露、描述或主張與GlyTech或其關聯公司控制的一種或多種抗抑鬱藥或一種或多種非典型抗精神病藥物(如Lurasidone)聯合使用DC相關的主題。“排除的技術”是指GlyTech擁有的任何其他專利權和專有技術，但不專門與含有DCS或Lurasidone的組合物有關。無論選擇哪種方案，NRX都擁有按照目前的預期開展業務所需的知識產權。

NRX義務

GlyTech DLA規定了NRX在維護GlyTech許可證方面的某些義務，包括：

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目錄表

GlyTech終止權

除非一方或雙方根據其條款終止，否則GlyTech DLA的期限將無限期持續。在以下情況下，GlyTech有獨立權利終止GlyTech DLA：(A)NRX嚴重違反GlyTech DLA，包括重大違反上述義務，並且未在通知後三十(30)天內糾正該違規行為(除非該違規行為不能在該三十(30)天期限內糾正，且NRX努力以商業合理的方式糾正該違反行為)；或(B)NRX破產或對其提起自願或非自願破產訴訟。

如果GlyTech終止GlyTech DLA，則GlyTech許可證將被吊銷，NRX必須將其所有資產轉讓給GlyTech，包括但不限於NRX從許可技術開發的任何發明、專利權和專有技術，以及與許可技術和產品相關的所有數據和研究，無論採用何種格式。

NRX目前正在履行其在GlyTech DLA下的義務。

Sarah Herzog紀念醫院許可協議

D-環絲氨酸的最初臨牀試驗是由Uri Hersco-Levy博士和Daniel·賈維特博士在耶路撒冷的Sarah Herzog紀念醫院(SHMH)進行的，並獲得了SHMH擁有的一項專利，Heresco-Levy和賈維特共享發明。NeuroRx與SHMH簽訂了獨家許可協議，日期為2019年4月16日(“SHMH許可協議”)。

許可證

SHMH許可協議向NeuroRx授予獨家的、全球範圍的、具有版税的許可，該許可授予NeuroRx美國專利號9,789,093，當時正在處理的某些專利申請以及隨後在同一優先權家族中提交的專利申請，以及從這些專利頒發的專利，包括相應的外國專利和專利申請(統稱為許可專利)，以開發、製造、提供銷售和以其他方式商業化治療與人類雙相情感障礙相關的抑鬱和自殺的藥物產品，包括含有(A)DCs(包括其代謝物及其結構變體)與抗抑鬱劑或抗精神病藥物(包括但不限於盧拉西酮)組合的某些產品，或(B)DC(包括代謝物及其結構變體)((A)和(B)統稱為“許可產品”)，用於治療所有類型的躁鬱症、抑鬱症和/或焦慮症和/或其症狀。我們有權根據商定的次級許可程序授予次級許可，但如果次級被許可人違反次級許可，我們將對SHMH負責。

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NRX義務

為了維護許可證，我們需要支付一定的費用，包括：

里程碑付款

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在某些情況下，通過應用某些子許可費，上述應支付的里程碑付款可能會減少25%。

版税

特許權使用費的數額等於：(A)包含許可產品的任何產品在至少一項許可專利仍然有效的情況下銷售收入的1%，如果該產品不在銷售發生的國家或地區的有效索賠(定義如下)所涵蓋的範圍內，或(B)在製造或銷售該產品的國家或地區至少一項有效索賠涵蓋的任何許可產品銷售收入的2.5%。“有效權利要求”是指在許可專利中仍然有效的任何已發出的權利要求，而該權利要求並未最終被宣佈無效或被裁定為不可強制執行。如果我們在SHMH許可協議期間開始對任何許可專利的有效性、可執行性或範圍提出法律挑戰，並且不在該訴訟中獲勝，上述許可費費率可能會翻一番。

特許權使用費也適用於次級被許可人銷售特許產品所產生的任何收入，但不得超過我們從次級被許可人收到的與此類銷售相關的付款的8.5%。

年度維護費

在2021年4月16日支付了100,000美元的固定金額，此後在SHMH許可協議期限內該日期的週年日應支付150,000美元的固定金額。

特許專利的費用

我們需要向SHMH償還在SHMH協議有效期內提交和起訴許可專利所產生的任何費用。我們還負責直接支付與許可專利維護相關的任何持續成本。

其他義務

SHMH許可協議對我們施加了某些其他義務，包括：

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如果我們不履行SHMH許可協議下的付款和其他義務，包括上述義務，我們在許可專利下的獨家權利將面臨風險。我們目前正在履行SHMH許可協議下的義務。

衞生及衞生局局長終止權

SHMH許可協議的有效期持續到最後一項許可專利到期或最後一項許可專利的無效或不可執行性的最終判決為止。

如果NRX(A)存在重大違約，且未在書面通知違約後六十(60)天內糾正該違約行為，或(B)破產，或已提起自願或非自願破產訴訟，且該訴訟未在六十(60)日內撤銷，SHMH有權終止SHMH許可協議。如果我們提出的申請或主張質疑任何許可專利的有效性、可執行性或範圍，SHMH也有權終止與此類訴訟中包括的許可專利有關的SHMH許可協議。

一旦SHMH許可協議終止，使用許可專利的許可將終止，其中包括的所有權利應恢復到SHMH。

截至本文日期，我們尚未收到SHMH的任何通知，指控NRX有任何實質性違反SHMH許可協議的行為。

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NRX專利組合

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製造協議

2022年，該公司與阿爾卡米公司簽訂了製造NRX-101的製造協議。這使得以前在中國完成的製造工藝技術轉移到美國。2022年10月，該公司向美國食品和藥物管理局提交了模塊3 IND修正案，允許其在美國生產臨牀用品。

2022年12月，作為我們與救濟治療公司協議的一部分，我們將我們為ZYESAMI(Aviptadil)獲得的所有制造權和技術訣竅轉讓給Reliptadil，包括我們與Nephron PharmPharmticals和Alcami作為合同製造商的合作，以及與多肽集團作為活性藥物成分(API)供應商的合作。這項技術轉讓不會影響我們與Alcami和Nephron簽訂其他合同的能力。

2023年，該公司與Nephron PharmPharmticals，Inc.簽訂了一項開發和製造鹽酸氯胺酮(NRX-100，HTX-100)的協議，該公司打算通過其HOPE治療專營權分銷該產品。製造最初將由氯胺酮的通用配方組成，採用一種新穎的抗轉移呈現。根據協議的開發部分，該公司打算開發一種pH平衡的氯胺酮新配方，該配方將適合皮下使用，並可能適合於口服，具有可預測的全身吸收。

政府管制與產品審批

美國和其他國家的聯邦、州和地方政府當局對與我們正在開發的藥品相關的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口、定價和政府合同等方面進行廣泛監管。在美國和國外獲得營銷批准的過程，以及隨後對適用法律和法規的遵守，需要花費大量的時間和財力。

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美國政府監管

在美國，FDA根據FFDCA及其實施條例對藥品進行監管。獲得市場批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁或其他行動，例如FDA推遲審查或拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置或研究終止、發佈警告信或無標題信、強制修改宣傳材料或發佈糾正信息、請求產品召回、同意法令、公司誠信協議、暫緩起訴協議、產品扣押或拘留、拒絕允許產品進口或出口。完全或部分暫停或限制或施加與生產或分銷、禁令、罰款、禁止政府合同和拒絕現有合同下的未來命令、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃、FDA禁止、歸還、返還或民事或刑事處罰有關的其他要求，包括罰款和監禁。

FDA在新藥可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

此外，如果一種藥物被認為是受控物質，在開始上市之前，DEA還必須考慮FDA的建議，確定受控物質時間表。

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臨牀前研究和IND提交

臨牀前研究包括對產品化學、藥理、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。一旦提交了IND，贊助商必須等待30個日曆天才能啟動任何臨牀試驗。在此期間，FDA有機會審查IND的安全性，以確保研究對象不會受到不合理的風險。FDA可能會對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

對NRX-100/101的影響

我們已經提交了IND，FDA已經接受了NRX-100和NRX-101的IND分別為134025和129194。FDA已經通知我們，提交NRX-100的NDA不需要進一步的臨牀前研究。FDA建議我們，我們同意在提交NRX-101的NDA之前，需要進行一項遺傳毒性研究和一項關於潛在胎兒影響的非臨牀母嬰研究。此外，可能慢性或慢性/間歇性使用的藥物確實需要進行臨牀前致癌研究。根據FDA的最新互動，我們可能會被要求這樣做，即使我們最初的目標適應症是6周。然而，FDA表示，他們將審查我們的豁免請求，我們打算提交。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據CGCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者實施IND，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供書面知情同意，並由機構審查委員會(IRB)進行審查和批准。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準以及統計分析計劃等方案進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的中央或地方IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須在臨牀試驗進行期間繼續監督臨牀試驗，包括任何變化。有關某些臨牀試驗的信息，包括研究和研究結果的描述，必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其臨牀試驗網站上公開發布。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在第一階段，該藥物首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。在第二階段，該藥物通常通過對具有目標疾病或狀況的有限受試者人羣進行良好控制的研究來給予，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在兩個充分和控制良好的臨牀試驗中用於擴大的受試者羣體，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的有效性和安全性供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。此外，根據藥物的預期使用情況(如急性、間歇性、慢性)，監管要求可能包括一個超出療效研究受試者數量的安全數據庫。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，研究用藥物產品在美國以外的出口受到接受國的監管要求以及美國根據FFDCA的出口要求的約束。

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詳細説明臨牀試驗結果的進展報告和其他概要信息必須至少每年提交給FDA，如果發生某些意外的嚴重不良事件或發現其他重要的安全信息，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險，或試驗未按照適用的法規要求或方案進行。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物與受試者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會(DSMB)或數據監測委員會(DMC)。該小組定期審查積累的數據，並就試驗受試者、潛在試驗受試者的持續安全性以及臨牀試驗的持續有效性和科學價值向研究發起人提供建議。我們還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

對NRX-100/101的影響

在NRX-100/101的情況下，FDA已書面同意我們的意見，即研究產品符合505.b.2(通常稱為藥物再利用)途徑的標準，因此可以引用關於NRX-101個別成分的廣泛安全文獻，而不是重複各種臨牀前和I期臨牀研究。

由於近年來贊助商收到了完整的回覆信，原因是與FDA沒有就提交NDA所需的研究路徑達成一致，我們與FDA合作了一年，以談判一項管理NRX-101開發並定義靶向適應症所需的2i期試驗的特別議定書協議(SPA)。如果臨牀試驗成功。該SPA於2018年4月發佈給我們，定義了提交NRX-101治療具有急性自殺意念或行為的雙相抑鬱症所需的單一臨牀試驗。除了SPA中規定的要求外，FDA可能還需要額外的臨牀安全性數據，特別是如果FDA認為藥物的使用可能是間歇性的或慢性/間歇性的。如前所述，我們最近收到了FDA的書面指導，該公司正在進行評估。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。這些使用費必須在第一次提交申請時提交，即使申請是滾動提交的。申請人可以申請免除應用程序使用費。豁免申請使用費的一個依據是，如果申請人僱用的員工少於500人，包括附屬公司的員工，申請人沒有根據人類藥物申請獲得批准並引入或交付進入州際商業的藥物產品，並且申請人包括其附屬公司正在提交其第一個人類藥物申請。根據目前生效的處方藥使用費法案(“PDUFA”)指導方針，FDA已同意關於其審查申請的時間的某些績效目標。FDA的目標是在接受備案後10個月內審查所有標準審查申請的90%，並在接受優先審查申請後6個月內審查所有標準審查申請。

此外，根據《兒科研究平等法》，新活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的NDA或補充NDA必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

FDA還可能要求在申請過程中或在藥物批准後提交風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃，以確保藥物的好處大於風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險跟蹤和最小化工具。

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FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交申請並提供其他信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

根據FFDCA，在批准一種沒有活性成分(包括任何活性成分的酯或鹽)的藥物之前，FDA必須將該藥物提交外部諮詢委員會，或在行動信中提供FDA沒有將該藥物提交諮詢委員會的原因摘要。由於某些其他問題，包括臨牀試驗設計、安全性和有效性以及公共衞生問題，其他藥物也可能需要外部諮詢委員會審查。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保製造商及其所有分包商和合同製造商在要求的規格下一致生產產品。此外，在批准NDA之前，FDA將檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP規定。

保密協議的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止上市批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前試驗或其他信息，以便FDA重新考慮申請。FDA的審查目標是在收到後兩個月或六個月內完成對90%重新提交的審查，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA可能會簽發批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括黑盒警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控該產品，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷限制或其他風險管理機制，這可能對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，某些情況可能需要FDA通知、審查或批准，以及進一步的測試。這些可能包括對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改、附加標籤聲明或新的安全信息。

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FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破療法指定(定義如下)，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求或對現有治療方法進行重大改進的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或提供一種基於有效性、安全性或公共健康因素的潛在優於現有療法的療法，則該產品將滿足未滿足的醫療需求。如果獲得快速通道指定，藥物贊助商可能有資格參加更頻繁的開發會議和與FDA的通信。此外，FDA可以在申請完成之前啟動對NDA部分的審查。如果申請者提供並且FDA批准了剩餘信息的時間表，則可以使用這種“滾動審查”。

在某些情況下，Fast Track產品可能有資格獲得加速審批或優先審查。

FDA可以優先審查那些旨在治療嚴重疾病並在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供重大改進的藥物。優先審查意味着FDA的目標是在6個月內審查申請，而不是根據當前PDUFA指南的標準審查10個月。這六個月和十個月的審查期是從“提交”日期開始計算的，而不是從收到日期開始計算的，後者通常從提交之日起增加大約兩個月的時間進行審查和作出決定。符合快速通道指定資格的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，為治療嚴重或危及生命的疾病或病症而研究的安全性和有效性以及滿足未得到滿足的醫療需求的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定藥物產品對替代終點的影響合理地很可能預測臨牀益處，或者在臨牀終點可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。

此外，根據2012年頒佈的新的食品和藥物管理局安全與創新法案的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物符合如上所述的快速通道指定功能、早在第一階段試驗就開始的高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA承諾讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與主動合作的跨學科審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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對NRX-101的影響

在SPA發佈後，2018年11月，FDA也向NRX-101頒發了突破性治療稱號。突破性治療稱號授予那些已證明對治療嚴重疾病有效的初步證據的藥物，而這些嚴重疾病的醫療需求尚未得到滿足。

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、製造、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告與產品和藥品短缺有關的不良經歷的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和國家機構登記其機構，並向FDA列出在其設施中生產的藥品。這些設施還將接受FDA和這些州機構的定期公告和突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法規要求。對生產過程的更改受到嚴格的監管，可能需要事先獲得FDA的批准，或者在實施之前或之後通知FDA。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。雖然執業醫師可以為未經批准的適應症開具批准的藥物，但製藥公司不得在批准的處方信息中銷售或推廣其藥品用於批准的適應症以外的用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當營銷或推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，包括根據FFDCA和虛假索賠法案受到刑事和民事處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、被禁止參加政府合同和拒絕根據現有合同未來的訂單，以及根據公司誠信協議或暫緩起訴協議的強制性合規計劃。

此外，包括樣品在內的處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，除其他事項外，該法還規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

此外，最近頒佈的《藥品質量和安全法》對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤有關的新義務。在這項新立法的要求中，製造商將被要求向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關藥品的某些信息，在藥品上貼上產品標識，並保留有關藥品的某些記錄。製造商向隨後的產品所有者傳遞信息最終將被要求以電子方式完成。製造商還將被要求核實購買製造商產品的人是否獲得了適當的許可。此外，根據這項新立法，製造商將承擔藥品調查、檢疫、處置以及FDA和貿易夥伴的通知責任，涉及假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品，這些產品將導致嚴重的不良健康後果或死亡，以及作為欺詐交易對象的產品，或者以其他方式不適合分銷，從而合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡的產品。

藥品監督管理局的管理條例

我們被要求評估我們的候選產品的濫用潛力。如果我們的任何候選產品被認為是受控物質，我們將需要遵守額外的法規要求。NRX-100(氯胺酮)是一種具有很高濫用潛力的受控物質。NRX-101的兩種成分都是批准的藥物(dcs和盧拉西酮)，都不是受控物質。我們已經完成了對分佈式控制系統的濫用責任研究，沒有發現濫用的可能性。

根據1970年《受控物質法》和DEA實施條例的定義，某些藥品可能被管制為“受控物質”。DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為具有最高的濫用風險，而附表V物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。FDA向DEA提供了關於一種藥物是否應該被歸類為受控物質以及適當的管制水平的建議。如果需要DEA調度，藥物產品可能在調度過程完成之前不能上市，這可能會推遲產品的發佈。

根據時間表的不同，藥品可能受到DEA管理的註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷、進口、出口、庫存、配額和其他要求的約束，這些要求直接適用於產品申請者、合同製造商以及受管制物質的分銷商、處方者和分配者。DEA通過封閉的分銷鏈管理受管制物質的處理。此控件

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擴大到用於製造和包裝的設備和原材料，以防止損失和轉入非法商業渠道。

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨登記，每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。同樣，對於不同的設施，也需要單獨註冊。

毒品和犯罪問題辦公室通常在發放登記之前定期檢查設施，以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。必須保存所有受控物質的處理記錄，並可能要求就某些受控物質的分配向DEA提交定期報告。還必須報告任何受控物質被盜或重大損失的情況。為了執行這些要求，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。不遵守適用的要求，特別是損失或轉移方面的要求，可能導致行政、民事或刑事強制執行。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或提起行政訴訟撤銷這些登記。在某些情況下，違反行為可能導致刑事訴訟或同意法令。各個州也獨立地對受控物質進行監管。

聯邦和州醫療保健相關、欺詐和濫用、數據隱私和安全法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用以及其他法律法規和要求限制了生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規，關於向醫療保健專業人員提供付款或其他價值項目的州和聯邦透明度法律，以及適用於醫療行業(包括製藥製造商)的數據隱私和安全法律法規和其他要求。還有適用於授予和履行聯邦合同和贈款的法律、法規和要求。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購任何可根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃全部或部分報銷的物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

《平價醫療法》還擴大了《反回扣條例》的適用範圍，除其他外，修改了《聯邦反回扣條例》的意圖要求和《醫療欺詐刑事法規》的某些條款(下文討論)，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或有違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》規定，政府可以主張，違反《聯邦反回扣條例》而產生的對物品或服務的付款索賠，就《民事虛假申報法》而言，構成虛假或欺詐性索賠。違反反回扣法規的處罰包括刑事罰款、監禁、民事處罰和損害賠償、被排除在聯邦醫療保健計劃和公司誠信協議或暫緩起訴協議之外。定罪或民事判決也是取消政府合同的理由。

聯邦民事虛假索賠法案禁止任何人故意向美國政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，包括根據聯邦撥款支付的虛假記錄或陳述。一個

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索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。虛假申報法也適用於導致政府獲得低於其應得金額的虛假提交，如回扣。根據《民事虛假申報法》，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費。公司還被起訴，因為公司營銷產品用於未經批准的或標籤外的用途，導致提交虛假聲明。此外，聯邦醫療保健計劃要求藥品製造商報告藥品定價信息，這些信息用於量化折扣和建立報銷率。多家制藥和其他醫療保健公司因報告據稱虛假的定價信息而被起訴，這些信息導致製造商少報應得的回扣，或者在用於確定報銷率時，導致向供應商支付過高的費用。違反民事虛假索賠法可能會導致民事處罰和損害賠償，並被排除在聯邦醫療保健計劃和公司誠信協議或暫緩起訴協議之外。根據《刑事虛假索賠法》，美國政府可能會進一步起訴構成虛假索賠的行為。刑事虛假索賠法案禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向美國政府提出或提交索賠，而且與民事虛假索賠法案不同，該法案要求提供提交虛假索賠的意圖證據。違反刑事虛假申報法可能會導致刑事罰款和/或監禁，以及被排除在參加聯邦醫療保健計劃之外。定罪或民事判決和其他行為也是取消美國政府合同和贈款的理由。

HIPAA還制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。如上所述，《平價醫療法案》修訂了HIPAA某些醫療欺詐條款的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。違反HIPAA的欺詐和濫用條款可能會導致罰款或監禁，以及被排除在聯邦醫療保健計劃之外，具體取決於相關行為。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

《退伍軍人醫療法案》要求承保藥品的製造商按照聯邦供應時間表提供銷售，這要求我們遵守適用的聯邦採購法律和法規，並使我們受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和其他醫療保健提供者的費用的監管。《平價醫療法案》制定了新的聯邦要求，要求承保藥品的適用製造商報告向醫生和教學醫院的付款和其他價值轉移，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益。某些州還要求實施商業合規計劃，並遵守制藥業的自願合規指南和美國政府頒佈的適用合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或提供其他有價值的物品；對營銷行為施加限制；和/或要求藥品製造商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款、禮物和其他有價值物品有關的信息。

我們還可能受到美國政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經HITECH及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。違反HIPAA的處罰包括民事處罰、刑事處罰和監禁。除其他事項外，HITECH通過其實施條例，使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“商業夥伴”，其定義為創建、接收、維護

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或代表受保險實體傳輸受HIPAA監管的職能或活動的受保護健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

此外，其他聯邦和州法律在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保和報銷

我們候選產品的商業成功以及我們成功地將任何經批准的候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人為我們的候選治療產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方支付者越來越多地對承保範圍施加額外要求和限制，試圖限制藥品和其他醫療產品和服務的報銷水平或監管價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況。例如，在美國，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率報銷承保的處方藥。聯邦計劃還通過對聯邦機構和聯邦資助的醫院和診所的購買實施強制性最高價格，以及對聯邦醫療補助和Tricare支付的零售藥房處方強制回扣來實施價格控制。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。根據政府計劃，改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。此外，聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定保險和補償政策的典範。

此外，美國對管理型醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、治療類別內的競爭、仿製藥的可用性、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、覆蓋和補償政策以及總體定價相關的司法裁決和政府法律法規。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及未來實施的任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

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醫療改革對覆蓋範圍、報銷和定價的影響

《醫療保險現代化法案》對醫療保險受益人的處方藥的分配和定價提出了新的要求。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃根據聯邦法規提供門診處方藥和藥房藥物。D部分計劃包括獨立的處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍，作為Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。一般來説，D部分處方藥計劃發起人在D部分藥物的承保範圍方面具有靈活性，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及在哪個級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物，但某些例外情況除外。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的任何產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們未來產品的任何協商價格都可能被打折，從而降低我們向藥店銷售的淨價。此外，雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。聯邦醫療保險D部分導致的任何付款減少都可能導致非政府支付者支付的類似減少。

2009年的《美國復甦和再投資法案》為美國政府提供資金，用於比較同一疾病不同治療方法的有效性。衞生與公眾服務部、醫療保健研究與質量局和國家衞生研究院將制定一項研究計劃，並將向國會提交關於研究狀況和相關支出的定期報告。雖然比較有效性研究的結果並不是要為公共或私人支付者規定承保政策，但尚不清楚，如果任何此類產品或其打算治療的情況是研究的主題，研究將對任何產品的銷售產生什麼影響。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的候選產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會將我們的候選產品作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們認為支付水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響，包括最近的《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，該法案於2010年3月成為法律，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。在其他成本控制措施中，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立了不可扣除的年度費用；新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；擴大了醫療補助福利，並推出了一個新公式，增加了製造商根據聯邦醫療補助藥品返點計劃必須支付的回扣；以及擴大了340億美元的藥品折扣計劃，要求向某些醫院、社區中心和其他符合條件的提供者提供折扣。未來，可能會繼續有其他與美國醫療體系改革有關的提案，其中一些提案可能會進一步限制我們能夠收取的價格或我們的候選產品獲得批准後可獲得的報銷金額。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。

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違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

競爭產品的排他性和批准性

Hatch-Waxman專利排他性

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請人的產品或使用該產品的方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙色手冊中列出的藥物可以被潛在競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA。一般而言，ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同的濃度、劑型和給藥途徑的相同有效成分，並已通過體外或體內試驗或其他方式證明與所列藥物具有生物等效性。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。505(B)(2)國家藥品監督管理局通常是就先前批准的藥物產品的變更提交的，例如新的劑型或適應症。

ANDA或505(B)(2)NDA申請人被要求在產品申請中向FDA提供關於FDA橙皮書中所列批准產品的任何專利的證明，但申請人未尋求批准的涉及使用方法的專利除外。具體而言，申請人必須就每項專利證明：

通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利都已過期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人對一項列出的專利提出質疑，或者該列出的專利是一種未在尋求批准的專利使用方法。建議的產品不會侵犯已獲批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款證明。我們可能會為我們的候選產品申請第四段認證。如果申請人未對所列專利提出質疑，或未表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已向FDA提供了第四段認證，則在FDA接受申請備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解、侵權案件中有利於ANDA申請人的裁決或法院確定的其他期限。

Hatch-Waxman非專利排他性

FFDCA中的市場和數據排他性條款也可能推遲提交或批准某些競爭產品的申請。FFDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他性。

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如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質治療活性的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，該公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

FFDCA還為NDA、505(B)(2)NDA、現有NDA或505(B)(2)NDA或505(B)(2)NDA提供三年的市場排他性，前提是FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請或補充是必不可少的。對以前批准的藥物產品的改變，如現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型，可能會獲得三年的獨家經營權。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用於原始、未經修改的藥物的仿製藥版本。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准全面的保密協議；然而，提交全面保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

兒科排他性

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果被授予，則規定在任何現有的監管專有權的期限上附加額外的六個月的市場保護，包括上述非專利專有期。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該藥物的無論是法定或監管的獨家或橙皮書列出的專利保護期限都將延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA因監管排他性或列出的專利而不能批准ANDA或505(B)(2)申請的監管期限。

孤兒藥物的指定和排他性

《孤兒藥品法》為開發用於治療罕見疾病或疾病的藥物提供了激勵措施，這些疾病或疾病通常是指在美國每年影響不到20萬人的疾病或疾病，或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期在美國開發和提供藥物的成本將從美國的銷售中收回。

此外，如果FDA已經批准了一種用於相同適應症的藥物，並且FDA認為該藥物與已經批准的藥物相同，則贊助商必須提出一個可信的假設，説明臨牀優勢才能獲得孤兒藥物指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒藥物指定的適應症的批准，該產品通常有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請的授權。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，然後才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。這個

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審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

歐盟藥品審批程序

為了獲得一種藥物在歐盟的上市授權，我們可以根據所謂的集中式或國家授權程序提交MAA。

集中程序

集中化程序規定，根據EMA的有利意見，授予單一的營銷授權，該意見在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於通過特定生物技術過程生產的藥物、被指定為孤兒藥物產品的產品以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障礙，集中程序是強制性的。對於代表重大治療、科學或技術創新的產品，或者其授權將有利於公眾健康的產品，集中程序是可選的。根據中央程序，環保局對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時器，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以答覆人用藥品委員會(“CHMP”)提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。

國家授權程序

還有另外兩種可能的途徑來授權幾個歐盟國家的醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

在歐洲聯盟，經授權上市的新產品(即參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據專有期防止仿製藥申請人在八年內申請歐盟仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，而不是參考產品最初在歐盟獲得授權所依據的數據。市場專有期禁止成功的仿製藥申請者在歐洲聯盟將其產品商業化，直到參考產品在歐洲聯盟獲得最初授權的十年後。如果在十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則十年的市場專營期最多可以延長到十一年。

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第1A項。風險因素

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我們是一家處於早期階段的公司，有虧損的歷史，我們的業務面臨着重大的風險和不確定因素，下面概述並在下一節更全面地描述這些風險和不確定因素。如果這些風險中的一個或多個發生，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響發生.此外，我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。因此，在評估我們的業務時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含或引用的其他信息外，我們鼓勵您考慮以下對風險因素的整體討論。 以下風險因素摘要以本項目1A所列風險因素的全面説明為準。

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風險因素摘要

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• 全球經濟、政治和社會狀況、武裝衝突以及我們所服務的市場的不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。

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• 在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。

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與初創公司相關的風險

我們是一家早期的公司，有虧損的歷史。我們過去從未盈利，未來可能無法實現或維持盈利。

自成立以來，我們每年均經歷淨虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的淨虧損3020萬美元和3980萬美元。我們相信，由於我們將繼續在業務上投入大量資金，特別是在我們的研發工作、臨牀試驗計劃以及未來的銷售和營銷工作方面，我們將在短期內繼續產生經營虧損和負現金流。

這些 投資 可能 不 結果 在……裏面 收入 或 生長 在……裏面 我們的 公事。 在……裏面 此外， AS a 新— 公共的公司，我們承擔了大量額外的法律，會計和其他費用，我們沒有承擔作為私人 公司。這些增加的支出 可能製作更難 為我們要實現和維護未來 盈利能力。直到我們 有候選產品 已批准由.美國食品和藥物管理局這可能 拿走幾個幾年來，收入 生長 將要 不 BE 有可能， 和 我們 是 不太可能 至 實現 或 維護 盈利 此外， 那裏 我們不能保證我們正在開發的產品將 批准用於 年銷售額美國或其他地方

我們預期未來大部分收入將來自銷售及分銷候選產品，但在其中一個候選產品獲批准出售前，我們難以預測未來經營業績。即使我們成功地開發了一個或多個候選產品並將其商業化，我們預計將產生巨大的淨虧損和負現金流 為 這個 可預見的 未來 到期 在……裏面 零件 至 增加 研究 和 發展 費用， 包括 臨牀 審判， 以及增加租賃設施和增加人員的費用。因此，我們將需要產生顯著的 收入以實現並保持 盈利能力。我們可能不是有能力的生成這些 收入或實現盈利， 未來。即使我們確實實現了 盈利能力、 我們可能無法維持或增加盈利能力。

我們可能在未來遭受重大損失 為有很多原因，我們 可能遭遇 意外費用、困難、複雜情況和延誤以及其他未知數 事件 因此，我們的損失 可能比預期的要大，我們 可能蒙受重大損失 為這個可預見的未來我們 可能沒有實現盈利 什麼時候 預期的， 或 在… 全, 和 甚至 如果 我們 做, 我們 可能 不 BE 有能力的 至 維護 或 增加 盈利能力。此外，如果我們的未來 生長運營業績未能達到投資者或分析師的預期，或者如果我們 有未來負現金流或我們在獲取客户或擴大業務方面的投資所造成的損失，這可能會 有對我們的業務造成重大不利影響， 條件以及手術的結果。

我們的經營業績和財務狀況可能會在不同時期波動。

是否以及何時 任何我們預計， 結果 和 金融 條件 將要 波動 從… 季度到季度 和 按年計算 到期 至 一個數字 的 因素， 許多 的 哪一個 將要 不 BE 在 我們的 控制力。 兩者都有 我們的 業務 和 這個 醫藥行業 是 正在改變 和 進化 迅速地， 和 我們的 運營中 結果 在……裏面 任何 vt.給出 年 可能 不 BE 用於 預測 我們的 未來 運營中 結果。 如果 我們的 運營中 結果 做 不 見面 這個 導向 那 我們 提供給 這個 市場 或 這個 期望值 的 證券 分析師 或 投資者們， 這個 市場 價格 的 我們的 普通股 將要 似然 拒絕。 波動 在……裏面 我們的 未來 運營中 結果 和 金融 條件 可能 BE 到期 至 很多因素， 包括：

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我們有一個有限的經營歷史，作為投資決策的基礎。

我們有限的運營歷史 可能阻礙你的能力， 評估由於缺乏歷史財務數據， 未經證實 可能產生 利潤。你 應該評估考慮到與早期業務相關的風險、不確定性、費用和困難，財務和運營成功的可能性，其中許多 可能我們無法控制 包括：

我們的業務僅限於組織和配備我們的公司，收購、開發和保護我們的專有技術和知識產權，以及對我們的主要候選產品進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。這些操作為您評估我們將候選產品商業化的能力提供了有限的基礎。此外，本登記表所載的備考簡明合併財務資料未必能很好地預測我們的未來經營業績及財務狀況。

我們需要籌集額外的資金來經營我們的業務。倘我們未能取得營運所需的資金，我們將無法繼續或完成產品開發，亦可能無法持續經營。

我們是一家專注於產品開發的公司， 有不產生 任何產品收入至約會。如果我們收到 批核從林業局等監管部門 為我們的候選產品，我們不能出售我們的藥物， 有產品收入。 我們截至2023年12月31日，該公司擁有現金及現金等價物約460萬美元。 然而，我們將需要繼續不時地尋求資金，以繼續我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括任何擴展我們的臨牀計劃，以促進使用NRX-101作為慢性或慢性間歇性治療的更大安全數據庫，正如FDA在最近的B型會議上建議的那樣，並收購和開發其他候選產品。因此，我們認為，我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營以及2024年我們候選產品的開發和潛在商業化。我們可以通過未來的股票發行、發行債務工具和發放資金來籌集資金。我們的實際資本要求將取決於許多因素。例如，我們的業務或運營可能會以比預期更快的方式消耗可用資金，可能需要大量額外資金來維持運營、為擴張提供資金、開發新的或增強的產品、收購互補的產品、業務或技術或以其他方式應對競爭壓力和機會，例如監管環境的變化或首選抑鬱症治療的變化。如果我們經歷了意料之外的事情

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對於現金需求，我們可能需要尋求額外的融資來源，而這些融資來源可能不會以優惠的條件提供，如果根本沒有的話。

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我們可能無法在需要的時候或在優惠的條件下獲得資金。如果我們不能籌集足夠的資金來滿足我們的資本要求，我們將不得不推遲、縮減或取消我們的研發活動、臨牀研究或未來的運營，我們可能無法完成計劃中的非臨牀研究和臨牀試驗，也無法獲得FDA和其他監管機構對我們候選產品的批准。此外，我們可能被迫停止產品開發，減少或放棄銷售和營銷努力以及有吸引力的商業機會，減少管理費用，或者無法繼續經營下去。我們還可能被要求通過與合作者的安排獲得資金，這一安排可能要求我們放棄某些我們原本不會考慮放棄的技術或產品的權利，包括未來產品候選或某些主要地理市場的權利。我們可能不得不進一步將我們的技術授權給其他人。這可能導致我們分享收入，否則我們可能會為自己保留收入。這些行為中的任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

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我們可能需要的資本額取決於許多因素，包括我們產品開發計劃的進度、時間和範圍；我們的非臨牀研究和臨牀試驗的進度、時間和範圍；獲得監管批准所需的時間和成本；進一步開發製造工藝和安排合同製造所需的時間和成本；我們建立和保持合作、許可和其他商業關係的能力；以及我們的合作伙伴對我們產品的開發和商業化所做的時間和資源承諾。

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我們可能無法進入資本市場，即使我們可以籌集額外的資金，我們可能需要在稀釋的條款下這樣做。

對於像我們這樣不盈利的公司來説，資本市場在最近的過去一直是不可預測的。此外，在目前的市場條件下，企業普遍很難籌集到資金。像我們這樣的公司能夠籌集到多少資金，往往取決於我們無法控制的變量。因此，我們不能向您保證，我們將能夠以對我們有吸引力的條款獲得融資，或者根本不能。如果我們能夠完善一項融資安排，籌集的資金可能不足以滿足我們未來的需要。如果不能以可接受的條款獲得足夠的資金，或根本不能獲得足夠的資金，我們的業務、運營結果、財務狀況和我們的持續生存能力將受到重大不利影響。

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我們 將要 有 廣泛 酌處權 在……裏面 使用 這個 收益 的 股票 售出 至 投資者們， 和 我們 可能 不 花費 這個 有效收益 舉止。

我們在使用出售給投資者的股票收益方面不受限制。我們可能會將這些收益用於營運資金和一般企業用途，以支持我們的增長，支付我們已發行證券的股息，或用於收購或其他戰略投資。我們沒有將這類資金分配給任何特定用途，我們的管理層將有權根據其決定分配收益。我們可能不會有效地運用收益。

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與我們的商業和工業有關的風險

NRX-101仍處於臨牀測試的2/3階段。

NRX-101正處於臨牀測試的2b/3階段，FDA於2018年4月20日發佈了突破性治療指定、生物標誌物信函和特別協議。特別議定書協議是FDA表示，擬議的臨牀試驗如果成功，將足以支持藥物批准申請的機制。FDA的批准要求候選藥物完成2i期研究計劃，該計劃在大樣本患者上測試候選藥物的安全性和有效性。我們正在進行一項新的註冊研究，NRX-101用於ASIB患者在使用NRX-100(氯胺酮)初步穩定後出現嚴重的雙相抑鬱。我們使用的是新制造的材料，這些材料是使用預期的商業流程製造的。此外，我們還啟動了一項亞急性自殺意念和行為的雙相抑鬱的2期臨牀研究。這一人羣比患有ASIB的雙相抑鬱人羣要大得多，不需要使用NRX-100進行初步穩定。2023年1月3日，該公司宣佈，它的第一個臨牀試驗場地已經簽約進行NRX-101的第二/第三階段臨牀試驗，用於治療患有急性自殺意念和行為的患者的嚴重雙相抑鬱，這種潛在的致命疾病目前每年奪走數千美國人的生命。由於NRX-101是一種突破性療法，我們預計能夠在一次成功的2i期試驗的基礎上提交新藥申請(“NDA”)。雖然我們不能肯定地預測我們是否或何時可能提交保密協議進行監管批核NRX—101， 我們的目標是在滾動的基礎上向FDA提交一份NDA，以便NRX—101在2024年在美國獲得監管批准和商業化。

我們的 產品 候選人 是 新配方 和 我們 有 不 還沒有 按比例調整 製造業 至 水準儀 那 將要 需要持續 銷售。

NRX-101是在cGMP下研製的，長期穩定(即，五年)已經是 達到為我們的NRX-101固體劑量配方。儘管該公司完成了C類會議，FDA在會上同意了該公司的藥品製造化學制造控制和穩定計劃，NRX-101的生產已轉移到商業規模的cGMP生產 工廠在南卡羅來納州，我們還沒有嘗試大規模生產。

任何當前或未來的糾紛、索賠、仲裁和訴訟的結果都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在未來，我們可能會捲入一個或多個訴訟、索賠或其他程序。這些訴訟可能涉及合同糾紛、僱傭訴訟、員工福利、税收、環境、健康和安全、欺詐和濫用、人身傷害和產品責任等問題。

我們正在與該公司的一名前僱員就他們被解僱一事提起訴訟。雖然本公司將積極為此事中聲稱的索賠進行辯護，但訴訟仍在進行中，我們可能會受到其他訴訟、索賠或訴訟的影響。有關這類程序的完整説明，見“項目3.法律程序”。

如果 我們 失敗 至 獲取 或 維護 林業局 和 其他 監管部門 間隙 為 我們的 產品， 或 如果 這樣的 間隙 被推遲了，我們 將要 BE 無法 至 商業上 分配 和 市場 我們的 產品。

我們的產品受到世界各地國家監管機構的嚴格監管， 林業局在美國. 尋求監管許可的過程， 批核銷售藥品是昂貴和耗時的，儘管， 努力以及所發生的費用、清關或 批核從來沒有得到保證。如果我們未能及時獲得許可， 批核我們的產品來自 美國食品和藥物管理局我們可能永遠不 有能力的產生可觀 收入在美國和可能BE 被迫 至 焦點 在……上面 國際 市場 哪裏 我們目前沒有存在或建立的夥伴關係， 將要 限制 這個 收入潛能 產品。

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在美國, 這個林業局允許新藥品的商業分銷，只有在產品， 有 收到 批核 的 一個 NDA 已歸檔 使用 這個 美國食品和藥物管理局 尋覓 權限 至 市場 這個 產品 在州際貿易中， U.S. 這個NDA過程 代價高昂， 漫長而不確定。 任何NDA應用程序 已歸檔 通過 我們 將要 有 至 BE 支撐點 通過 廣延 數據， 包括， 但 不 有限 致， 技術、非臨牀、臨牀試驗、製造和標籤數據，以向FDA的滿足安全需求 和 藥效 的 這個 產品 為 它的 意欲 使用。

從FDA和其他國家的監管機構獲得許可或批准可能會給我們帶來意想不到的鉅額成本，並消耗管理層的時間和其他資源。FDA和其他機構可以要求我們補充提交的材料，收集非臨牀數據，進行額外的臨牀試驗或採取其他耗時的行動，或者他們可能乾脆拒絕我們的申請。此外，即使我們在其他國家獲得了NDA批准或上市前批准，如果上市後數據顯示存在安全問題或缺乏有效性，批准也可能被撤銷或施加其他限制。我們無法肯定地預測FDA將如何或何時採取行動。如果我們無法獲得必要的監管批准，我們的財務狀況和現金流可能會受到不利影響，我們在國內和國際上增長的能力可能會受到限制。此外，即使獲得批准或批准，我們的產品也可能不會被批准用於成功商業化或盈利最必要或最可取的特定適應症。

吾等根據股份購買協議(定義見下文)及吾等於2022年11月4日向Streeterville發出並於2023年3月、2023年7月及2024年2月修訂的票據，完成未來融資的能力須受若干合約義務及限制所規限。

根據吾等與施特特維爾於二零二二年十一月十四日就發行票據至斯特里特維爾而訂立的證券購買協議(“股份購買協議”)，吾等於票據有效期內發行證券的能力受若干限制所規限。具體而言，除其他事項外，我們已同意在發行任何債務證券或某些股權證券之前，在此類股權證券的定價與我們普通股的公開交易價格掛鈎的情況下，徵得斯特里特維爾的同意，並避免簽訂任何鎖定、限制或以其他方式禁止我們與斯特里特維爾或其任何關聯公司進行可變利率交易的協議或契約，或向斯特里特維爾或其任何關聯公司發行普通股或其他股權或債務證券。如果我們未能在發行任何債務證券或某些股權證券(包括與本次普通股發售相關的證券)之前獲得施特特維爾的同意，則此類發行可能違反股份購買協議，而施特特維爾可能有義務賠償因我們違反或涉嫌違反股份購買協議而產生的損失或損害，這可能會影響我們的業務運營和財務狀況。

此外，我們還必須向Streeterville提供在票據有效期內購買未來股票和債務證券發行最多10%的權利(“參與權”)，但須受某些例外和限制的限制。如果我們無法在發行任何債務證券或某些股權證券之前獲得斯特特維爾的同意，我們可能有義務向斯特特維爾支付相當於斯特特維爾根據參與權有權投資的金額的20%的違約金。

此外，我們已同意應貸款人的要求按月支付某些贖回款項。我們未能在到期時支付此類贖回，根據我們與貸款人的協議，可能會導致違約。如本行未能履行本票項下的責任，貸款人可將本票視為即時到期及應付，並可選擇大幅提高本票的利率。我們可能沒有所需的資金來支付所需的票據贖回，而此類贖回或與此相關的罰款可能會對我們的現金流、經營業績以及償還到期的其他債務的能力產生不利影響。

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我們的收入來源將取決於第三方報銷。

一旦我們的候選產品通過或已批准監管部門表示，我們的產品在國內和國際市場上的商業成功將在很大程度上取決於第三方是否覆蓋率而報銷是可用為使用我們的產品。然而，這個 可用性 的 保險 覆蓋率 和 報銷 為 新開 已批准 藥物 是 不確定， 和 因此，第三方覆蓋可能 即使我們的產品， 已批准國家監管機構認為安全有效。許多患者使用現有的 已批准治療通常可以報銷 全或部分產品成本由政府和民間保險支付 計劃。是這樣的支付者 正越來越多地試圖通過限制兩者， 覆蓋率以及新藥的報銷水平，因此， 可能沒有支付或提供足夠的付款 為這些產品。提交申請 為報銷 批核一般不發生在提交之前， NDA為該產品和 可能而不得批 為在幾個月後， 保密協議批准。 為了獲得償還安排 為這些產品，我們或我們的商業化合作夥伴 可能有至 同意 至 a 網絡 銷售額 價格 較低 比 這個 網絡 銷售額 價格 我們 力所能及 裝藥 在……裏面 其他 銷售額 渠道政府和第三方的持續努力 支付者 控制或降低醫療成本， 可能限制我們 收入。最初依賴於我們產品的商業成功 可能製作我們的收入特別容易受到 任何成本控制或降低 努力。

我們可能與我們的合作伙伴發生衝突，從而延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。

我們不是 意識 的任何建材商業 衝突 那 可能 延遲 或 防患於未然 發展 或 商業化 然而， 商業衝突，如合同義務的解釋，付款 為服務、發展義務或知識產權所有權， 任何共同開發 活動。如果任何衝突產生， 任何我們的合作伙伴，這樣的合作伙伴 可能以不利於我們最好的方式行事 興趣。任何這種分歧可能導致以下一個或多個，其中每一個都可能 延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化，進而阻止我們產生收入： 不願意 在……上面 這個 零件 的 a 合作伙伴 至 支付 我們 a 分享 在……裏面 利潤 那 我們 相信 是 到期 至 我們 合作；由於我們的合作活動而產生的知識產權所有權的不確定性，這可能會阻止我們進行更多的合作； 這個 零件 的 a 合作伙伴 至 保持 我們 知情的 關於 這個 進展 的 它的 發展 和 商業化活動或允許公開披露這些活動的結果；任何一方發起訴訟或替代性爭議解決方案以解決爭議；或任何一方試圖 終止協議。

我們的產品將在該等產品的市場上面臨重大競爭，如果他們不能成功競爭，我們的業務將受到影響。

我們的候選產品面臨並將繼續面臨來自大型製藥公司、專業製藥和生物技術公司以及學術和研究機構的激烈競爭。 我們在一個具有以下特點的行業中競爭：（一）技術迅速變化，（二）不斷演變的行業標準，（三）新興競爭和（四）新產品引進。我們的競爭對手 有現有的產品和技術將與我們的產品和技術競爭， 可能開發和 商業化 其他內容 產品 和 技術 那 將要 競爭 使用 我們的 產品 和 技術.

由於幾個競爭對手的公司和機構擁有比我們更多的財政資源，他們可能能夠：（i）提供更廣泛的服務和產品線，（ii）在研究和開發方面作出更大的投資，以及（iii）進行更大的研發計劃。我們的競爭對手也比我們擁有更強的開發能力，在進行產品的非臨牀和臨牀測試方面擁有更豐富的經驗， 批准， 以及製造和銷售藥品 產品。他們也有更大的知名度和更好的接觸客户， 我們。我們在精神病學領域的主要競爭對手包括強生、輝瑞、伊萊等公司， 莉莉， 聖人治療， 阿克塞姆， 和 雷爾馬達， 其中 其他。

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我們 是 面臨 使用 激烈 競爭 和 快速 技術 變化, 哪一個 可能 製作 它 更多 困難 為 我們要實現顯著的市場滲透。如果 我們不能與其他藥物成功競爭市場份額 公司， 我們 可能 不 實現 足夠 產品 收入 和 我們的 業務 將要 受苦受難。

市場為我們的候選產品具有激烈的競爭和快速的技術， 預付款。 如果我們的候選產品接受監管 批核在……裏面任何在司法管轄範圍內，它們將與其他公司開發、生產和銷售的許多現有和未來的藥物和療法競爭。如果我們競爭對手的現有產品或新產品比我們未來的產品更有效或被認為更好，那麼商業機會 為我們的候選產品將被減少或淘汰。現有 或 未來 競合 產品 可能 提供 更大 治病 方便性 或 臨牀 或 其他 優勢為比我們的產品更具體的適應症，或 可能提供可比性能 在…更低的成本。 我們面對來自完全整合的製藥公司和與大型製藥公司、學術機構、政府機構和其他公共和私營研究組織合作的小型公司的競爭。如果我們成功打入相關市場， 為與我們的候選產品，其他公司的待遇 可能被市場吸引。我們的許多競爭對手 有產品 已經 已批准 或 在……裏面 發展。 在……裏面 此外， 許多 的 這些 參賽者， 要麼 單獨 或 與他們的合作伙伴一起，比我們更大， 有更大的財政，技術，研究，營銷， 銷售量，分銷和其他資源比我們 做。我們的競爭對手 可能開發或銷售比 任何我們正在開發或營銷的產品。我們的競爭對手 可能獲得監管 批准， 在我們之前， 做。這些事態發展， 有對我們的財務狀況造成了巨大的負面影響。即使 我們 是 有能力的 至 競爭 成功地， 我們 可能 不 BE 有能力的至 做 所以 在……裏面 a 有利可圖 舉止。

未來的產品可能永遠無法獲得市場認可。

我們可能開發的未來產品可能永遠無法獲得醫生、患者和醫學界的市場認可。市場對我們任何產品的接受程度將取決於多個因素，包括我們產品的實際和感知有效性和可靠性；與使用我們產品有關的任何長期臨牀試驗的結果；替代技術的可用性、相對成本和感知的優缺點；使用我們產品的治療在多大程度上獲得公共和私人保險公司的批准；我們的營銷和分銷基礎設施的實力；以及醫生和醫院對我們產品的教育水平和意識。我們的任何產品未能顯著滲透當前或新市場將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生負面影響。

至BE 商業上 成功， 內科醫生 必須 BE 説服 那 使用 我們的 產品 是 有效 替代現有療法， 治療。

我們我們相信醫生和其他醫生不會廣泛採用我們的產品，除非他們根據經驗、臨牀數據和已發表的同行評審期刊文章確定使用我們的產品提供了其他療法和治療的有效替代品。患者研究或臨牀經驗 可能表明使用我們的產品治療不能為患者提供足夠的益處和/或質量改善， 生活。我們我認為，建議和支持 為使用我們的醫療協會和/或有影響力的醫生的產品將是必不可少的， 為廣泛的市場接受。我們的產品還在開發中 舞臺 和 它 是 過早 至 嘗試 至 利得 支持 從… 內科醫生 在… 這 時間到了。 我們 能 我們不能保證會得到這種支持。如果我們的產品沒有得到這些醫生和長期數據的支持，醫生 可能不使用或繼續使用使用,和醫院可能不購買或繼續購買，我們的 產品。

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我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化，以迴應產品責任訴訟。

醫療產品的檢測和營銷存在固有的產品責任風險。如果因使用我們的候選產品而發生嚴重不良反應，我們可能會承擔責任。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的藥品的商業化。我們目前承保臨牀試驗責任保險，但目前不承保產品責任保險。

雖然我們計劃在即將商業化的情況下獲得產品責任保險，我們,或任何企業合作者，可能不是有能力的獲得保險在…合理的成本，如果完全沒有。即使我們與之達成協議任何未來的企業合作者使我們有權獲得損失的賠償，例如可能不是可用或在以下情況下足夠任何索賠就出現了。

對於我們的產品，我們可能無法在其他司法管轄區獲得《哈奇-瓦克斯曼法案》的營銷排他性或同等的監管數據排他性保護。

如果我們的產品沒有獲得或未能保持專利保護，我們打算在一定程度上依靠Hatch-Waxman獨家經營權將我們的產品在美國商業化。Hatch-Waxman法案為第一個根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FFDCA)的特定條款獲得NDA批准的申請者提供市場獨家經營權，該產品使用FDA以前未批准的活性成分(即，五年)或新的劑型、路線或適應症(即，三年)。這種市場排他性不會阻止FDA批准競爭對手的NDA，如果競爭對手的NDA是基於它所進行的研究，而不是我們的研究。然而，不能保證我們將獲得Hatch-Waxman對我們產品的獨家經營權，或者如果獲得這種獨家經營權，將保護我們免受直接競爭。

同樣，在歐盟，授權上市的新產品(即，參考產品)有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家銷售授權，如果獲得，將防止仿製藥申請者依賴我們的臨牀前和臨牀試驗數據。然而，不能保證歐洲當局會為我們的產品授予數據獨佔權。即使我們的產品被授予歐洲數據獨佔權，這也可能無法保護我們免受直接競爭。擁有我們產品的仿製版本的競爭對手可以在我們產品的數據獨佔期內，通過提交營銷授權申請(“MAA“)具有不完整的非臨牀和臨牀數據包。

在未來，我們可能會承諾 國際 運營， 哪一個 會不會 主題 我們 至 風險 固有的 使用 運營 美國以外的國家

雖然我們目前沒有任何海外製造或分銷業務，但我們可能會尋求在我們認為可能產生重大機會的外國市場獲得市場許可。然而，即使在商業化夥伴的合作下，在外國進行藥物開發也存在固有的風險，包括但不限於：人員配置、資金和管理外國業務的困難；監管要求的意外變化；出口限制；關税和其他貿易壁壘；保護、獲得知識產權、強制執行和提起知識產權訴訟的困難；貨幣匯率的波動；以及潛在的不利税收後果。

我們需要獲得適當的監管、定價和報銷部門的批准，才能在國際上營銷我們提議的任何產品，而我們可能無法獲得外國監管部門的批准。尋求外國監管機構的批准將既耗時又昂貴。不同國家和外國監管機構的規定可能有所不同可能需要不同的或額外的臨牀 比我們為了獲得 fda批准 為我們的候選產品。此外，這些國家的不良臨牀試驗結果，如因副作用導致的死亡或受傷，不僅可能危及監管， 批准， 但 如果 批核 是 就算如此， 可能 也 鉛 至 市場營銷 限制。 我們的 產品 候選人還可以 面對外國監管要求， 物質.

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如果 我們 是 至 體驗 任何 的 這個 困難 掛牌 上圖， 或 任何 其他 困難， 任何 國際發展 活動 和 我們的 總括 金融 條件 可能 受罪 和 原因 我們 至 減縮 或 停止我們的國際開發和註冊 努力。

我們候選產品的國際商業化需要成功的合作。

我們我們計劃通過與外國合作伙伴的合作關係，將我們的部分產品推向國際市場。 我們有有限的外國 監管，臨牀和商業資源。未來的合作伙伴對我們的國際成功至關重要。 然而，我們可能不是有能力的與適當夥伴簽訂合作協議 為在可接受的條件下，重要的國外市場，或 完全沒有。未來與外國夥伴的合作 可能沒有效果或利潤 為 我們。

我們的業務活動可能因流行病和其他突發公共衞生事件而面臨中斷。

我們監測流行病和其他突發公共衞生事件，並就其對我們的業務、運營、財務狀況和結果的潛在影響做出了某些假設，以用於我們的運營規劃和財務預測，包括關於大流行的持續時間和嚴重程度以及大流行對全球宏觀經濟影響的假設。然而，儘管我們進行了仔細的跟蹤和規劃，但我們無法準確預測流行病和其他公共衞生突發事件對我們的業務、運營和財務狀況和業績的影響程度。如果出現新的大流行和公共衞生緊急情況，我們產品的研發將被推遲，我們可能無法充分履行合同，這可能會導致成本增加和收入減少。這些增加的費用可能不能完全收回，也不能由保險充分覆蓋。任何疫情對全球經濟和我們的長期影響將很難評估或預測，可能包括我們產品的市場價格下降、員工健康和安全風險、我們產品和服務的部署風險以及受影響的地理位置的銷售額下降。在我們的任何目標市場，為應對突發公共衞生事件而實施的任何長期限制措施，都可能對我們的業務運營和運營結果產生重大和不利的影響。以前對新冠肺炎疫情可能造成的業務中斷的擔憂與公司的業務運營不再相關。

全球 經濟上， 政治 和 社交 條件、武裝衝突 和 不確定因素 在……裏面 這個 市場 那 我們 發球 可能 對我們的 公事。

我們的業績取決於我們潛在客户的財務健康和實力，而潛在客户的財務狀況又取決於我們和我們的客户所在市場的經濟狀況。

近期全球經濟下滑、金融服務部門和信貸市場的困難、持續的地緣政治不確定性以及其他宏觀經濟因素都影響了潛在客户的消費行為。歐洲，美國，印度、中國和其他國家可能導致最終用户進一步推遲或減少技術採購。

我們亦面臨財務困難或我們依賴的供應商、分銷商或其他第三方所面臨的其他不確定性風險。如果第三方無法向我們提供所需的材料或組件，或以其他方式協助我們經營業務，我們的業務可能會受到損害。

為例如，與我們接觸的國家之間可能發生貿易爭端和關税， 可能影響成本 未加工的材料，我們產品中使用的成品或組件以及我們在各種市場銷售產品的能力 市場的此外，俄羅斯與烏克蘭之間持續衝突的後果，包括相關制裁和對策，以及全球通脹上升的影響，難以預測，並可能對我們的業務和運營造成不利影響。 其他變動 美國社會、政治、管理和經濟條件 或 在……裏面 法律 和 政策 治理 國外 貿易， 製造業， 發展 和 投資 可能也對我們的業務產生不利影響。

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由於新的國際衝突或任何其他地緣政治緊張局勢對全球經濟和資本市場造成的負面影響，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

由於地緣政治緊張局勢和軍事衝突，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及供應鏈中斷，美國和全球市場普遍經歷了波動和破壞。

此外，國際制裁和其他懲罰可能擾亂支付系統和進出口，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性，有可能使我們更難獲得額外資金。任何此類中斷也可能放大 本年度報告中描述的其他風險的影響。

我們可能無法成功聘用和留住關鍵員工和承包商。

我們未來的運營和成功在很大程度上取決於我們高級管理團隊主要成員的持續服務，我們高度依賴他們來管理我們的業務，包括我們的首席執行官。如果他終止與我們的關係，這樣的離開可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們未來的成功還取決於我們識別、吸引、聘用或聘用、留住和激勵其他合格的管理、技術、臨牀和監管人員的能力。我們將需要招聘更多具有非臨牀藥理學和毒理學、藥物開發、臨牀研究、監管事務、製造、銷售和營銷專業知識的合格人員。我們與眾多生物製藥公司、大學和其他研究機構競爭合格的個人。對這樣的人的競爭，特別是在美國，是 強烈的， 和 我們 可能 不 BE 有能力的 至 僱工 足夠 人員支持我們 努力 不能保證這些專業人士會 可用在市場上，或者我們將 有能力的保留現有專業人員或滿足或繼續滿足他們的補償要求。此外，與此種賠償有關的費用基數， 可能包括股權補償， 可能 增加 值得注意是， 哪一個 可能 有 a 材料 逆序 效應 在……上面 我們。 失敗 至 建立及維持一個有效的管理團隊及員工隊伍，可能會對我們的經營、發展及管理業務的能力造成不利影響。

我們的 員工 可能 參與 在……裏面 不當行為 或 其他 不適當 活動, 包括 不合規 使用 監管標準和 要求。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不履行以下職責：

特別是，銷售量，醫療保健行業的營銷和業務安排受到廣泛的影響， 法律 和 條例 意欲 至 防患於未然 詐騙， 回扣， 自我交易 和 其他 辱罵 實踐這些 法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷， 銷售額 佣金， 客户 激勵措施 節目 和 其他 業務 安排好了。 員工行為不端 可能 也 涉及到 這個 不適當 使用 的 信息 已獲得 在……裏面 這個 課程 的 臨牀 審判， 這可能會 結果 在……裏面 監管部門 制裁 和 嚴重的 危害 至 我們的 聲譽。 我們 有 通過 a 業務 行為守則和反腐敗 政策， 但它不是 總是 可以識別和阻止員工的不當行為， 和 這個 預防措施 我們 拿走 至 檢測 和 防患於未然 這 活動 可能 不 BE 有效 在……裏面 控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動 或 訴訟 詞幹處理 從… a 失穩 至 BE 在……裏面 遵守 使用 這樣的 法律 或 規章制度。 如果 任何 這種行動 是 提起 vbl.反對，反對 我們, 和 我們 是 不 成功 在……裏面 防守 我們自己 或 斷言 我們的 權利， 那些行為 可能 有 a 顯着性 影響 在……上面 我們的 業務 和 結果 的 運營， 包括 這個 處以鉅額罰款或其他 制裁。

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我們與潛在客户和付款人的關係將受到適用的反回扣，欺詐和濫用， 透明度， 和 其他 醫療保健 法律 和 法規， 哪一個 可能 暴露 使用 至 罪犯 制裁， 民事處罰， 合同 損害賠償， 聲譽 傷害，和行政性 負擔.

醫療保健提供商，醫生和 支付者 在建議和處方方面發揮主要作用 任何候選產品為這是我們可能獲得上市 批准。我們的安排 支付者 和客户 可能使我們面臨廣泛適用的欺詐行為， 虐待 和其他醫療保健 法律和法規 可能限制我們營銷、銷售和分銷的業務或財務安排和關係 任何候選產品為這是我們可能獲得上市 批准。根據適用的聯邦、州和外國醫療保健的限制 法律和法規可能影響我們的能力， 操作， 包括：

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管理 我們的 生長 AS 我們 擴展 運營 可能 應變 我們的 資源 和 我們 可能 不 成功 管理我們 成長。

我們 期望 至 需要 至 增長 迅速 在……裏面 訂單 至 支持 此外， 更大， 和 潛在 國際， 樞紐 臨牀 審判 的 我們的 藥物 候選人， 哪一個 將要 地點 a 顯着性 應變 在……上面 我們的 財務， 管理和 可運營 資源 在……裏面 訂單 至 實現 和 管理 生長 有效地， 我們 必須 繼續 至 改進和 擴展 我們的 可運營 和 金融 管理 能力。 此外， 我們 將要 需要 至 增加 人員配置和 至 火車， 激勵 和 管理 我們的 員工。 全 的 這些 活動 將要 增加 我們的 費用 和可能要求我們比預期更快地籌集額外資金。如果我們 增長重要的是， 生長會對我們的管理，以及行政，運作和財政資源造成重大壓力。 至為了應付這一增長，我們必須擴大設施，加強運作，財務和管理系統，內部監控和基礎設施，以及聘用和培訓更多合資格的人才。我們未來的成功 是 沉重地 依賴於 在 生長 和 驗收 的 我們的 未來 產品。 如果 我們 是 無法 至 比例尺 我們的業務適當地或以其他方式適應預期， 生長以及新產品的引進，我們的業務和財務狀況將得到改善。 受到了傷害。