依據第424(B)(4)條提交
註冊號碼333-277696

6250,000股

普通股

這是無國界生物公司首次公開發行普通股。我們將發行6,250,000股普通股。

在此次發行之前，我們的普通股一直沒有公開市場。首次公開募股價格為每股16.00美元。我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場上市，代碼為BOLD。

我們是一家新興的成長型公司和一家規模較小的報告公司，根據美國聯邦證券法的定義，因此， 已選擇遵守本招股説明書和未來備案文件中某些降低的上市公司報告要求。

請參閲第14頁開始的題為風險因素的章節，瞭解您在決定投資我們普通股之前應考慮的因素。

美國證券交易委員會或任何州證券委員會均未批准或不批准這些證券，也未就本招股説明書的準確性或充分性作出判斷。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

		每股				總計
首次公開募股價格			$16.00				$100,000,000
承保折扣和佣金(1)			$1.12				$7,000,000
扣除費用前的收益將捐給無國界生物公司。			$14.88				$93,000,000

(1)	有關向承銷商支付的賠償的説明，請參閲標題為？承保？的小節。

我們已授予承銷商為期30天的選擇權，可按首次公開募股價格減去承銷折扣和佣金，額外購買最多937,500股我們的普通股。

承銷商預計將於2024年4月2日在紐約交割股票。

高盛有限責任公司		Leerink合作伙伴		派珀·桑德勒		古根海姆證券

招股説明書日期為2024年3月27日

目錄

		頁面
招股説明書摘要			1
風險因素			14
關於前瞻性陳述的特別説明			77
市場和行業數據			78
收益的使用			79
股利政策			81
大寫			82
稀釋			84
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析			87
業務			101
管理			165
高管和董事薪酬			175
某些關係和關聯人交易			194
主要股東			197
股本説明			200
有資格未來出售的股票			206
美國聯邦所得税對非美國持有者的重大影響			209
承銷			214
法律事務			221
專家			221
在那裏您可以找到更多信息			221
財務報表索引			F-1

截至2024年4月21日(本招股説明書發佈後第25天)，所有購買、出售或交易我們普通股的交易商，無論是否參與此次發售，都可能被要求提交招股説明書。這一交付要求是對交易商S作為承銷商以及 未售出配售或認購時交付招股説明書的義務的補充。

吾等或承銷商均未授權任何人向閣下提供本招股説明書或由吾等或以吾等名義擬備的任何免費撰寫的招股説明書或我們已向閣下推薦的任何免費撰寫招股説明書以外的信息。對於其他人可能向您提供的任何其他 信息的可靠性，我們和承銷商不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們和承銷商僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售和尋求購買我們普通股的股票。本招股説明書或任何自由撰寫的招股説明書中包含的信息僅在其日期準確，無論其交付時間或我們普通股的任何出售時間。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

對於美國以外的投資者：我們沒有，承銷商也沒有采取任何措施，允許在任何需要為此採取行動的司法管轄區(美國除外)發行或擁有或分發本招股説明書。持有本招股説明書的美國境外人士必須告知自己，並遵守與發行本招股説明書股票和將本招股説明書分發到美國境外有關的任何限制。

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風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在做出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本招股説明書中的所有其他信息，包括本招股説明書中其他部分以及S財務狀況和經營業績的討論與分析章節中包含的財務報表和相關説明。如果發生以下任何一種風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失部分或全部投資。其他我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的風險和不確定性也可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的運營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀腫瘤學階段的公司，運營歷史有限，您可以據此評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，沒有任何產品獲準商業銷售，也沒有從我們的產品銷售中產生任何收入。到目前為止，我們主要專注於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、建立我們專有的SpyGlass平臺、發現我們的ecDTx、開發我們的ecDNA診斷、建立我們的知識產權 產品組合、進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、與第三方就我們的ecDTx的製造和相關原材料的供應建立安排，以及為這些 運營提供一般和行政支持。我們發現和開發ecDTx的科學方法，包括我們對SpyGlass平臺的使用，都未經證實，我們不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，我們只有兩個ecDTx，BBI-355和BBI-825處於早期臨牀開發階段，我們的其他ecDTx項目仍處於臨牀前或發現階段。我們尚未完成 任何臨牀試驗、成功開發和驗證診斷測試、獲得監管批准、生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功實現產品商業化所必需的銷售和營銷活動 。因此，如果我們有成功開發生物製藥產品並將其商業化的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們 沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們不能成功開發、獲得必要的批准並將我們的ecDTx商業化，我們可能永遠不會產生收入。截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4590萬美元和4940萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.361億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的ecDTx都需要大量額外的開發時間和資源，才能 申請或獲得監管批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損，我們預計這些虧損將大幅增加，因為我們將繼續開發我們的ecDTx，尋求監管機構的批准，並可能將我們的ecDTx商業化，並尋求發現和開發更多ecDTx，以及作為上市公司運營。

14

要實現並保持盈利，我們必須成功地發現、開發、獲得監管部門的批准，並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的ecDTx的臨牀試驗和臨牀前研究， 發現其他ecDTx，獲得這些ecDTx的監管批准，如果需要，還需要我們的ecDNA診斷，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們僅處於這些活動的初步 階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對公司價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使ecDTx渠道多樣化、實現我們的戰略目標，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

即使此次發行成功，我們也將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金，如果在 需要時未能以可接受的條款獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的ecDTx開發計劃、商業化努力或其他運營。

我們的ecDTx的開發，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、資本密集型和不確定的過程。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，並可能尋求監管機構批准我們目前的ecDTx和我們可能開發的任何ecDTx。如果我們的任何ecDTx獲得監管機構的批准，我們還預計會產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們的ecDTx的開發和商業化所需的實際資金量。此外，在此次發行完成後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和 短期投資，將足以為我們到2026年下半年的運營提供資金。特別是，我們預計此次發行的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠 通過來自增強試驗的初步臨牀概念驗證安全性和抗腫瘤活性數據為BBI-355的開發提供資金，通過來自Starmap試驗的初步概念安全性和抗腫瘤活性數據為BBI-825的開發提供資金， 併為我們的第三個ecx計劃提交IND。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。此次發行的淨收益，加上我們的現有資本，可能不足以完成我們的ecDTx或任何未來ecDTx的開發，此次發行後，我們將需要大量資金，以通過臨牀試驗、監管批准和商業化來推進我們的ecDTx和任何未來的ecDTx。因此，我們將 需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況、信貸和信貸的中斷和波動的不利影響

15

美國和世界各地的金融市場，流動性和信貸供應減少。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，甚至停止運營。我們預計將通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會 尋求額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。試圖獲得更多融資可能會將我們的管理層從我們的日常工作活動，這可能會對我們開發ecDTx的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

•

我們正在進行或將來可能選擇進行的ecDTx臨牀試驗和臨牀前研究的啟動、類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時間安排，包括在我們的臨牀試驗中用作聯合制劑的任何第三方產品的成本；

•

如果任何ecDTx獲得批准，我們ecDTx的製造成本和時間，包括足夠規模的商業製造；

•

如果需要，開發ecDNA診斷的成本和時間，以及其監管審查的結果；

•

我們的ecDTx的監管會議和審查的成本、時間和結果；

•

獲取、維護、強制執行和保護我們的專利以及其他知識產權和專有權利的成本。

•

我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；

•

隨着我們的臨牀和臨牀前活動的增加以及我們作為上市公司的運營，與僱用更多人員和顧問相關的成本增加。

•

如果任何ecDTx獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

•

我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的報銷，以及任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；

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患者是否願意支付費用 自掏腰包在第三方付款人沒有承保和/或充分補償的情況下，任何經批准的產品；

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建立和維護協作、許可和其他類似安排的條款和時間；以及

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與我們可能獲得許可或 獲取的任何產品或技術相關的成本。

進行臨牀試驗和臨牀前研究並發現潛在的ecDTx是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管批准和將我們的ecDTx商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的ecDTx如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的 商業收入(如果有)最初將來自我們預計多年內不會投入商業銷售的產品的銷售(如果有的話)。

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因此，我們將需要繼續依靠額外融資來實現我們的業務目標 。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能獲得足夠的額外融資，包括金融和信貸市場惡化或不穩定、市場範圍的流動性短缺、地緣政治事件或其他原因。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，包括本次發行普通股的購買者，限制我們的業務 或要求我們放棄對我們技術或ecDTx的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入， 我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們未來的收入流、ecDTx、研究項目、ecDNA診斷、知識產權或專有技術的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可接受的條款下通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們本來可能更願意自己開發和營銷的ecDTx的開發和營銷權利，或者以不如我們選擇的優惠條款進行開發和營銷。

與我們的ecDTx的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有兩個ecDTx。我們的所有其他ecDTx計劃仍處於臨牀前或發現階段 。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准，並最終將我們目前或未來的任何ecDTx商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作還處於早期階段，只有兩個ecDTx，BBI-355和BBI-825處於早期臨牀開發階段。我們所有的其他ecDTx項目仍處於臨牀前或發現階段。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力來開發我們的ecDTx，開發我們的ecDNA診斷作為一種潛在的患者選擇工具， 確定其他治療目標，並繼續開發我們專有的SpyGlass平臺。我們將需要通過首個人體臨牀試驗來推進BBI-355和BBI-825，並通過額外的臨牀前研究來推進我們的其他ecDTx計劃，以使我們能夠向FDA提交IND，並從FDA獲得啟動其臨牀開發的津貼。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們的ecDTx的成功開發和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。我們的ecDTx能否成功取決於幾個因素，其中包括：

•

成功啟動和登記臨牀試驗，及時完成臨牀試驗和臨牀前研究 並取得良好結果；

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•

允許根據FDA的INDS或類似的外國監管機構提交的類似監管文件繼續對我們的ecDTx進行臨牀試驗；

•

在臨牀試驗和臨牀前研究中觀察到的不良事件的頻率和嚴重程度；

•

維護和建立與合同研究組織(CRO)和臨牀站點的關係，以開發我們的ecDTx，以及此類CRO和臨牀站點遵守臨牀試驗方案、良好臨牀實踐要求(GCP)和其他適用要求的能力；

•

展示我們的ecDTx的安全性和有效性，使適用的監管機構滿意，包括 建立監管機構滿意的安全數據庫；

•

如果需要，成功開發、驗證和監管部門批准用於與我們的ecDTx一起選擇患者的配套診斷測試；

•

從FDA獲得相關監管機構的監管批准，包括批准新藥申請(NDA)，並保持此類批准；

•

維護與我們的第三方製造商的關係及其遵守當前良好製造規範要求(CGMP)的能力，並與我們的第三方製造商安排或建立我們自己的商業製造能力，其成本和規模足以支持商業化；

•

如果獲得批准，建立銷售、營銷和分銷能力，並啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；

•

獲取、維護、保護和執行我們的ecDTx的任何專利和商業祕密保護、專利期限延長(如果適用)和/或法規排他性；

•

在監管部門批准後，保持我們產品的可接受的安全狀況(如果有的話)；

•

維護和發展能夠開發我們產品並將其商業化的人員組織；以及

•

如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品。

如果我們無法開發我們的ecDTx，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們的ecDTx將成功商業化，或者如果我們由於上述任何因素或其他原因而出現延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們通過開發針對ecDNA的ecDTx來通過癌基因放大來治療癌症的方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭對手的方法是否會限制我們ecDTx的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的科學方法發現、開發和商業化產品的能力，我們的科學方法 專注於開發針對癌基因放大癌症的ecDNA的療法，這是一種未經驗證的新方法。雖然我們的某些ecDTx計劃已經獲得了良好的臨牀前研究結果，但我們尚未成功，也可能無法在臨牀試驗、獲得FDA或其他監管機構的監管批准或將此類ecDTx商業化方面證明我們的任何ecDTx的有效性和安全性。 BBI-355和BBI-825處於早期臨牀開發階段，作為一個組織，我們尚未完成任何ecDTx的臨牀試驗。我們的研究方法

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使用我們的SpyGlass平臺的科學方法可能無法成功識別和發現其他ecDTx，即使成功，我們也可能無法提交IND，並允許 此類IND繼續進行，使我們能夠在我們預期的時間內開始臨牀試驗(如果有的話)。我們發現的任何ecDTx可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或使ecDTx無法上市或不太可能獲得監管部門的批准。特別是，開發針對癌基因放大癌症的ecDNA的治療方法是一種新的方法，可能會產生意想不到的後果，包括阻礙我們的ecDTx成功開發和批准的不良事件。此外，由於我們目前的ecDTx和我們所有的發現計劃都是基於ecDNA的，與我們其中一個計劃有關的不利發展可能會對我們其他計劃的實際或預期成功和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否用我們的科學方法保持競爭地位。如果我們在利用我們的方法創建和開發ecDTx以及(如果需要)診斷測試方面不能保持在技術變革的前沿，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會因為現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而使我們的方法過時或限制我們產品或ecDTx的商業價值，從而潛在地消除我們認為從我們的方法中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，對於試圖使用類似方法的其他公司來説，不利的 事態發展可能會對我們的ecDTx的實際或預期價值和潛力產生不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫推遲、修改或放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的ecDTx可能不會在臨牀試驗或臨牀前研究中取得有利結果，也不會及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

臨牀和臨牀前開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行，包括我們是否能夠滿足預期的數據讀出時間框架，或是否能夠如期完成 ，以及在試驗或研究過程中的任何時間都可能發生失敗。儘管臨牀前或臨牀前的結果很有希望，但任何ecDTx都可能在臨牀或臨牀前發展的任何階段意外失敗。我們行業候選產品的歷史故障率很高，尤其是在開發的早期階段。

來自ecDTx或同類競爭對手S候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們ecDTx後來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果並不一定 指示最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，ecDTx可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。在臨牀試驗中觀察基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意外結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。如果在這些研究中或在我們的任何其他ecDTx開發計劃的未來啟用IND的研究中觀察到意外的觀察結果或毒性，此類結果可能會推遲或阻止此類ecDTx計劃的臨牀試驗的啟動。

此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的許多公司都受到了影響

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即使在早期研究中取得了令人振奮的結果，臨牀開發也遭遇了重大挫折。此類挫折已經發生，並可能發生的原因有很多，包括但不限於： 臨牀站點和研究人員可能因為缺乏培訓或其他原因而偏離臨牀試驗方案，我們可能無法及時檢測到任何此類偏差；患者可能無法遵守任何所需的臨牀試驗程序，包括任何治療後跟蹤的要求；我們的ecDTx可能無法在某些患者亞羣中證明有效性或安全性，這在早期試驗中沒有觀察到 由於樣本量有限、缺乏分析或其他原因；或者，我們的臨牀試驗可能不能充分代表我們打算治療的患者羣體，無論是由於我們試驗設計中的限制還是其他原因，例如在臨牀試驗中一個患者 亞組的代表性過高。儘管我們在早期或正在進行的研究中觀察到了數據，但不能保證我們不會遭受類似的挫折。根據負面或不確定的結果，我們或任何未來的 合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將導致我們產生額外的運營費用和延遲，可能不足以支持監管部門及時批准或根本不支持。

因此，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管部門批准我們的ecDTx用於這些和其他適應症的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們當前或計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究的任何開始或完成過程中的任何困難或延遲，或終止或暫停，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們的創收能力，或對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管機構批准銷售我們的ecDTx之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明ecDTx在人體上的安全性和有效性。在我們可以啟動臨牀前ecDTx的臨牀試驗之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括有關ecDTx的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們對任何ecDTx進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能會導致我們臨牀前ecDTx計劃的延遲和成本增加。此外，即使我們開始 臨牀試驗，也可能出現可能導致監管部門暫停或終止此類臨牀試驗的問題。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究的開始或完成或終止或暫停的任何此類延遲，都可能對我們的產品開發時間表和產品開發成本產生重大影響。

我們不知道我們計劃的臨牀試驗和臨牀前研究是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的試驗或研究是否會如期完成(如果有的話)。臨牀試驗和臨牀前研究的開始、數據讀出和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

•

無法獲得動物或材料來啟動和產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據，以支持臨牀試驗的啟動或繼續；

•

獲得監管部門的許可開始試驗或與監管部門就試驗設計達成共識的；

•

FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀試驗的設計或實施持不同意見；

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•

與CRO和臨牀試驗站點達成協議的任何失敗或延遲，其條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和試驗站點之間存在顯著差異；

•

在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤；

•

在臨牀試驗現場獲得一個或多個機構審查委員會(IRBs)或倫理委員會(ECs)的批准；

•

IRBs/ECS拒絕批准、暫停或終止研究地點的試驗，禁止招募更多患者，或撤回對試驗的批准；

•

修改臨牀試驗方案；

•

臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；

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我們的CRO未能按照GCP要求或其他國家/地區的適用法規要求或指南執行；

•

獲得生產足夠數量的ecDTx的原材料或獲得足夠數量的聯合療法或臨牀試驗和臨牀前研究所需的其他材料；

•

未能以我們預期的速度登記或繼續參加我們的試驗的患者，或未能返回進行治療後跟進的患者，包括由於行動限制、健康原因或其他任何未來公共衞生問題而未能繼續參加我們的試驗的患者；

•

患者為我們正在開發的ecDTx的適應症選擇替代治療方法，或參與 競爭性臨牀試驗；

•

缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗或臨牀前研究，或者成本高於我們的預期；

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出現嚴重或者嚴重的意外藥物不良反應的患者；

•

在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件，可能被認為與我們的ecDTx類似；

•

選擇需要長時間臨牀觀察或對結果數據進行延長分析的臨牀終點；

•

將製造過程轉移到由合同製造組織(CMO)運營的更大規模的工廠， 我們的CMO或我們未能對該製造過程進行任何必要的更改，或我們的CMO未能根據cGMP法規或其他適用要求生產臨牀試驗材料；以及

•

第三方不願或不能及時履行對我們的合同義務。

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用的監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的ECS或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照GCP和其他法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能

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證明使用藥物帶來的好處、政府法規的變化、行政行為或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響成本、時間安排或臨牀試驗的成功完成。

此外，未來我們可能會在國外進行臨牀試驗，這將帶來額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並因此類服務獲得 報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個ecDTx被拒絕監管批准。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停、或臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致ecDTx被拒絕監管部門的批准。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延遲都可能縮短我們獨家擁有ecDTx商業化權利的任何時間段。在這種情況下，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，而我們的ecDTx的商業可行性可能會顯著降低。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者遇到困難或延遲，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

成功並及時完成臨牀試驗將需要我們為每項臨牀試驗確定並招募特定數量的患者。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者來參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的ecDTx的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們 招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、競爭臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的ecDTx相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法。包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗識別和招募足夠數量的患者，並在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能無法充分診斷或識別出我們所針對的疾病， 這可能會對我們的試驗結果產生不利影響，並可能對潛在患者的安全產生影響。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者也可能不符合此類試驗的進入標準。

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特別是，由於我們的ecDTx專注於ecDNA上含有癌基因擴增的腫瘤患者，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者需要比我們預期的更長的時間，這是因為我們尋求目標的生物標記物的頻率，或者我們有效識別此類生物標記物的能力。我們還可能在識別和招募具有適合我們計劃的臨牀試驗的適當腫瘤特徵或疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對此類患者進行充分監測方面遇到困難。此外，其他針對這些相同類型癌症的製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會增加完全登記我們的臨牀試驗的難度。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確定，可能會 進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意或不能參與我們的試驗，包括存在針對相似目標人羣的並行臨牀試驗， 批准的療法的可用性，或者參加我們的試驗可能會阻止患者服用不同的產品，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行試驗和獲得監管機構對我們ecDTx的批准的時間表可能會推遲。此外，由於我們的臨牀試驗針對的是復發/難治性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的ecDTx無關的疾病 進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

此外，我們依賴並將繼續依賴CRO和臨牀試驗站點，以確保適當和及時地登記我們的臨牀試驗。雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能確定 我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設是否正確，或者我們在登記過程中不會遇到延遲或困難，或FDA或其他監管機構要求我們增加登記人數，這會導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的ecDTx可能與副作用、不良事件或 其他屬性或安全風險有關，這可能會推遲或阻止監管部門的批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄ecDTx，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的嚴重負面 後果。

與腫瘤學藥物的一般情況一樣，使用我們的ecDTx可能會有副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能顯示預期或意想不到的副作用或 意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率。當我們的ecDTx單獨使用或與批准的或正在研究的藥物聯合使用時，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致 更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或登記患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，如果我們的ecDTx在臨牀試驗中與不良副作用相關，或表現出意想不到的特徵，我們可能會選擇 放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這 可能會限制ecDTx的商業預期。當我們的ecDTx與標準護理治療相結合時，或者當我們的ecDTx與標準護理治療相結合時，某些毒性可能會出現不可接受的增強

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它們被用作單一代理。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中顯示出希望，但後來發現它們會產生副作用，阻礙這些化合物的進一步發展。

隨着我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的ecDTx，包括使用不同的劑量方案，或者隨着這些ecDTx的使用在任何監管批准後變得更廣泛，可能會發現比以前試驗中觀察到的更多的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的新情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們計劃研究我們的ecDTx與其他療法的結合，這些療法可能會加劇與ecDTx相關的不良事件。接受我們ecDTx治療的患者也可能正在接受手術、放射和/或化療，這可能會導致與我們的ecDTx無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會由於此類患者可能使用的其他療法或藥物，或由於此類患者病情的嚴重性而導致死亡或其他不良醫療事件。例如，我們 預計，在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後，一些登記參加臨牀試驗的患者將死亡或經歷重大臨牀事件。

此外，如果我們的一個或多個ecDTx獲得監管部門的批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成了不良副作用， 可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

•

監管部門可以撤銷、暫停或限制對此類產品的批准，或尋求禁止其製造或分銷的禁令；

•

我們可能會被要求召回一種產品或改變給患者服用該產品的方式；

•

監管機構可能要求在標籤上附加警告，如黑匣子警告或禁忌；

•

我們可能被要求實施風險評估和緩解策略(REMS)或創建藥物指南，概述此類副作用的風險以分發給患者；

•

我們可能被要求更改產品的分銷或管理方式，進行額外的臨牀試驗，或 更改產品的標籤，或被要求進行額外的上市後研究或監測；

•

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；

•

產品的銷售量可能大幅下降，或產品的競爭力可能下降；及

•

我們的聲譽可能會受損。

如果獲得批准，上述任何事件都可能阻止我們實現或保持對特定ecDTx的市場接受度，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從未完成過任何臨牀試驗，並且可能無法完成我們的任何ecDTx。

我們的ecDTx開發工作處於早期階段，從未完成任何臨牀試驗，我們將需要成功地 完成正在進行的、後期的和關鍵的臨牀試驗

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要獲得FDA或類似的外國監管部門的批准才能將我們的ecDTx推向市場。進行後期臨牀試驗和提交成功的NDA是一個複雜的過程。我們目前正在進行BBI-355的第一階段1/2臨牀試驗，最近啟動了BBI-825的第一階段1/2臨牀試驗。我們還沒有對我們的其他ecDTx或開發計劃進行任何臨牀試驗。作為一家公司，我們在準備和提交營銷申請方面經驗有限，之前從未提交過保密協議或其他類似的外國監管機構提交的任何ecDTx申請。此外，作為一家公司，我們與FDA的互動有限，與其他可比的外國監管機構沒有互動，無法確定我們的ecDTx還需要多少額外的臨牀試驗，也無法確定應如何設計此類試驗。因此，我們可能無法以提交和監管機構批准我們的任何ecDTx的方式成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗。我們可能需要比我們的競爭對手更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功獲得我們開發的ecDTx的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗可能會阻止或延遲我們提交包括NDA在內的營銷申請，並將我們的ecDTx商業化。

如果我們無法成功開發ecDNA診斷以使患者 能夠選擇我們的ecDTx，或者如果我們在此過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們的ecDTx的全部商業潛力。

我們戰略的一個關鍵組成部分將是我們從通過下一代患者腫瘤樣本測序獲得的基因組數據 中識別具有ecDNA癌基因擴增的腫瘤患者的能力。對這些患者的鑑定將需要開發和使用ecDNA診斷分析。我們已經聘請了第三方體外培養診斷公司開發我們的ecDNA診斷作為臨牀試驗化驗，用於我們的BBI-355第1/2期增強臨牀試驗。在未來，我們可能會繼續與該公司就此和/或其他ecDNA診斷分析進行合作，或者我們可能會選擇與其他第三方診斷開發商合作。我們可能難以與當前的第三方診斷開發商保持關係，或在未來與其他第三方診斷開發公司建立或維護關係，並且我們在建立這些關係時可能會面臨來自其他公司的競爭。

發展ecDNA診斷分析也有幾個風險。我們可能無法識別預測生物標記物來識別其腫瘤在ecDNA上具有癌基因擴增的患者。我們可能無法在臨牀上驗證ecDNA診斷和相關的生物標記物或它們的功能相關性。潛在的生物標誌物，即使在臨牀前得到驗證，也可能無法在人體臨牀試驗中得到功能驗證。我們或我們的第三方診斷開發商未能成功開發或獲得ecDNA診斷分析的營銷授權，或在此過程中出現任何延誤，都可能損害我們ecDTx的商業前景。

我們打算將我們的ecDTx與其他療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發我們目前和任何未來的ecDTx，以便與一種或多種目前批准的癌症療法結合使用。即使我們開發的任何ecDTx將獲得監管部門的批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能撤銷與我們的ecDTx結合使用的療法 的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發我們的ecDTx與其他藥物或生物製品聯合使用或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似的風險。就像我們計劃為ecDTx所做的那樣，使用經批准的療法開發聯合療法也使我們面臨額外的 臨牀風險，例如我們需要證明我們可能開發的任何聯合療法中每個有效成分的安全性和有效性。

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如果FDA或類似的外國監管機構撤銷對聯合用藥的批准，或者如果我們選擇與我們的ecDTx聯合評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案的批准或銷售我們的ecDTx。

此外，如果與我們的ecDTx聯合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們的ecDTx的商業化，或者如果聯合療法的成本過高，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的ecDTx或特定的ecDTx適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的ecDTx或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的ECDTX、開發計劃和適應症。因此，我們可能會放棄 或推遲尋找其他可能具有更大商業潛力的ecDTx的機會。我們的資源分配和其他決策可能會導致我們無法識別和利用可行的潛在ecDTx或針對我們的ecDTx或其他有利可圖的市場機會的其他指示。我們在當前和未來的研發計劃以及特定適應症的ecDTx上的支出可能不會產生任何商業上可行的ecDTx。如果我們沒有準確評估某一特定適應症或ecDTx的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄該ecDTx的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該ecDTx的獨家開發權和商業化權利會更有利。

我們未來可能會在美國以外的地方為我們的ecDTx進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們未來可能會在美國以外的地方為我們的ecDTx進行一項或多項臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據旨在作為美國監管批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非該數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；試驗由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；並且該數據可被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，則FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，如果相關研究不是根據IND進行的，FDA也不會接受該數據作為上市申請的支持，除非該研究是根據GCP 要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證來自該研究的數據。許多外國監管機構對在其各自管轄範圍外收集的臨牀數據也有類似的要求。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們的ecDTx臨牀試驗的數據，可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們的ecDTx的開發。

在美國以外進行臨牀試驗 也會使我們面臨更多風險，包括與以下相關的風險：

•

其他外國監管要求；

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•

外匯波動；

•

遵守國外的製造、海關、運輸和倉儲要求；

•

報告和評估臨牀數據和不良事件的標準不一致；

•

一些國家對知識產權的保護力度減弱；以及

•

公共衞生問題或政治不穩定、內亂、戰爭或類似事件，可能危及我們開始、進行或完成臨牀試驗並評估結果數據的能力。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們還會進行假設、 估計、計算和結論，我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、背線或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者在收到更多數據並進行充分評估後，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的背線或初步數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線和初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據進一步面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、背線數據或初步數據與最終數據之間的不利差異 可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定ECDTx或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的 信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來有關特定藥物、ecDTx或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的ecDTx商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

改變ecDTx的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着我們的ecDTx從臨牀試驗到監管批准和商業化的進展，ecDTx開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化安全性、有效性、產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。例如，在 中

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未來我們可能會考慮開發一種劑量強度更高的片劑，用於我們正在進行的BBI-355的1/2期增強臨牀試驗。不能保證此次或任何其他 未來的製造或配方更改將實現其預期目標。這些更改以及我們未來可能對ecDTx進行的任何更改也可能會導致這些候選者的表現不同，並影響使用更改後的材料進行的未來臨牀試驗的結果。此類變化或相關的不利臨牀試驗結果可能會推遲額外臨牀試驗的啟動或完成，需要進行銜接研究或臨牀試驗或重複一項或多項研究或臨牀試驗，增加開發成本，推遲或阻止潛在的監管批准，並危及我們的ecDTx商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

如果FDA或類似的外國監管機構要求我們獲得與我們的任何ecDTx批准相關的配套診斷測試(如我們的研究性ecDNA診斷)的批准，而我們沒有獲得FDA或外國對此類配套診斷的批准或在獲得此類配套診斷的外國批准方面面臨延誤，我們將無法將我們的ecDTx商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們目前正在與第三方合作開發一種ecDNA診斷分析，以識別在ecDNA上存在癌基因擴增的腫瘤患者。我們相信ecDNA診斷將有助於識別可能受益於我們的某些ecDTx的患者，包括BBI-355。如果FDA認為 我們任何ecDTx的安全有效使用取決於體外培養診斷，如我們的研究性ecDNA診斷，則可能需要在FDA批准我們的ecDTx的同時，批准或批准該診斷作為伴隨診斷。根據FDA的指導，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果配套診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果在此 情況下無法獲得ecDNA診斷或替代配套診斷，我們可能需要完成ecDNA診斷的開發或獲得受監管部門批准要求的替代配套診斷。獲取或創建此類診斷程序的過程既耗時又昂貴。

伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫療設備受到FDA和類似的外國監管機構的監管，FDA通常要求癌症治療的伴隨診斷獲得上市前批准。因此，我們預計我們可能需要獲得批准，才能開發用於我們的ecDTx的ecDNA診斷。批准或批准配套診斷作為治療產品的一部分，S進一步將治療產品的使用限制在那些表現出配套診斷開發目的是要檢測到的特定特徵的患者。

如果FDA或類似的外國監管機構要求 批准或批准我們的任何ecDTx的配套診斷，無論是在候選人獲得監管批准之前、同時還是之後，我們和/或第三方開發商在開發和獲得這些配套診斷的批准或許可時可能會遇到困難。我們或第三方開發商開發或獲得監管機構批准或批准配套診斷程序的任何延遲或失敗，都可能推遲或阻止相關產品的批准或繼續營銷。我們或我們的第三方開發人員在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴或協商保險報銷計劃方面也可能會遇到延遲，所有這些都可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的ecDTx商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。

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我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們 無法獲得此類批准，我們可能需要進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的監管批准的費用，並推遲收到必要的監管批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個ecDTx。根據加速審批計劃，FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品進行加速審批，以提供比現有療法更有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記物，如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於以下情況：新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，是臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於發起人S同意以 勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物對S的臨牀療效。如果此類驗證性研究未能確認S的臨牀療效或未及時完成，美國食品藥品監督管理局 可以加快撤銷對該藥物的批准。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。綜合法案中包括《2022年食品和藥物綜合改革法案》，其中包括賦予FDA新的法定權力，以減輕因繼續營銷以前獲得加速批准的無效藥物和對驗證性試驗進行額外監督而給患者帶來的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在尋求批准我們的任何ecDTx之前，我們打算徵求FDA的反饋意見，否則將評估我們尋求並獲得加速批准的能力。不能保證在我們評估反饋和其他因素後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或獲得任何其他形式的加速開發、審查或批准。 此外，如果我們決定為我們的ecDTx提交加速批准申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，也不能保證任何加速開發、審查或批准將在 的基礎上及時批准，或者根本不能保證。FDA還可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的藥物之前進行進一步的研究。如果我們的ecDTx未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或 批准，將導致此類ecDTx商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加此類ecDTx的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

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FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題而出現的混亂 ，可能會妨礙其僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或修改產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務造成負面影響 。

FDA和其他政府機構審批新產品的能力可能會受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、政府機構S聘用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能 以其他方式影響政府機構S履行日常職能的能力的事件。因此，FDA和其他政府機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或對批准藥物的修改 由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作 ，但未來的大流行可能會導致類似的檢查或行政延誤。如果未來發生任何長時間的政府停擺，或者如果全球健康擔憂阻止FDA或其他監管機構進行 定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們的ecDTx 開發計劃以及我們尋求或獲得監管部門批准或將ecDTx商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們依賴並打算繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問根據我們的臨牀規程和法規要求進行臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議來規範我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案以及法律、法規和科學標準和要求進行的，並且我們對CRO和其他第三方的依賴不會解除我們的監管責任。此外，我們和我們的CRO被要求遵守某些臨牀前研究的良好實驗室規範(GLP)要求，以及GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們所有ecDTx的臨牀試驗執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GLP或GCP或 其他要求，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀 試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合cGMP規定的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複進行臨牀試驗，這將推遲監管部門的審批過程。

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不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或研究，或按合同要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案、或滿足法規要求，或以其他不合格的方式執行，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。

如果發生未治癒的重大違約或在其他特定情況下，我們的CRO有權終止 與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款、及時或根本無法與替代第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，需要我們的管理層花費時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的 過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們努力謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產ecDTx進行臨牀和臨牀前開發，並希望在可預見的未來繼續這樣做。 這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的ecDTx或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發我們自己的臨牀或商業規模的製造能力 。我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的ecDTx以及用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產的ecDTx(如果我們的ecDTx獲得監管部門的批准)。第三方製造商用於生產我們的ecDTx的設施必須獲得FDA和任何類似的外國監管機構的批准，並在我們 向FDA或向外國監管機構提交保密協議或任何類似提交後進行檢查。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商來滿足生產產品的cGMP要求 。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法 確保和/或保持其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的ecDTx，或如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將顯著 影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的ecDTx的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回ecDTx或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的ecDTx供應造成重大和不利的 影響。

我們或第三方S未能以商業上合理的條款、及時並遵守CGMP或其他法規要求執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

•

無法啟動或繼續我們的ecDTx的臨牀試驗；

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•

延遲提交我們的ecDTx的監管申請或獲得監管批准；

•

讓第三方製造設施接受監管機構的額外檢查；

•

要求停止開發或召回我們的ecDTx批次；以及

•

如果我們的ecDTx獲準上市和商業化，將無法滿足我們的ecDTx的商業需求。

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法 與第三方製造商建立任何長期供應協議，或以可接受的條款或根本無法這樣做，這會增加無法以可接受的成本及時獲得足夠數量的ecDTx或此類數量的風險。 即使我們能夠與第三方製造商建立協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

•

第三方製造商未能遵守監管要求並保持質量保證；

•

第三方違反制造協議的；

•

沒有按照我們的規格製造我們的產品；

•

未能獲得足夠的原材料和製造所需的其他材料；

•

沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；

•

如果需要，未能成功擴大製造能力；

•

盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及

•

第三方在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續訂協議。

我們的ecDTx和我們可能開發的任何產品可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施 。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或監管批准， 任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前沒有安排為製造我們的ecDTx所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有或未來的第三方製造商不能按約定運行，我們可能會被要求更換這些製造商，並且我們可能無法及時或根本無法更換它們。

此外，我們目前和預期未來依賴他人生產我們的ecDTx或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准並具有競爭力的產品進行商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方來開發診斷和製造ecDTx並執行質量測試，因此我們必須在 次與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有權

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部分通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及(如果適用)與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂材料轉讓協議、協作研究協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知道、被有意或無意地納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手S或其他第三方S發現我們的專有技術和機密信息或其他 未經授權使用或披露此類技術或信息將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄 寶貴的權利，並且可能無法實現此類關係的好處。

如果獲得批准，由於開發或商業化ecDTx所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成合作、合資企業、許可證、 和其他類似的安排來開發或商業化我們的ecDTx。我們為我們的ecDTx建立或保持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們的ecDTx可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的ecDTx 不具備證明安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。即使我們成功地努力建立這樣的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利。例如，作為任何此類安排的一部分，我們可能需要放棄對我們未來的收入流、研究計劃、 知識產權、ecDTx或ecDNA診斷的寶貴權利，或按可能對我們不利的條款授予許可證，此類安排可能會限制我們與其他潛在的 合作者簽訂其他協議。此外，如果我們參與這樣的合作，我們將有限地控制我們的合作者將致力於我們的ecDTx的開發或商業化的資源的數量和時間。我們能否從這些安排中獲得收入，將取決於任何未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在協作、許可或戰略性交易之後，我們是否會獲得經濟利益，從而證明此類交易是合理的，而且此類交易可能不會為我們的渠道帶來額外的開發或ecDTx。此外，例如，如果ecDTx的開發或批准被推遲、ecDTx的安全性受到質疑或已批准的ecDTx的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，而我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，如果獲得批准，戰略合作伙伴可以協商某些權利以控制有關我們的ecDTx的開發和商業化的決策，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲進行與我們的ecDTx相關的合作，可能會推遲我們ecDTx的開發和商業化(如果獲得批准)，並在它們進入市場時降低其競爭力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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與我們的ecDTx商業化相關的風險

即使我們獲得了任何ecDTx的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致 大量額外費用。

我們可能獲得的ecDTx的任何監管批准都將要求向監管機構提交報告，讓我們接受監控以監控產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能 包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的ecDTx的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的ecDTx，我們 產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守cGMP和GCP要求。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和標準。未能遵守法規要求或後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，可能會導致以下情況，其中包括：

•

對我們產品的營銷或製造進行限制、將產品從市場上召回或自願或強制召回產品；

•

對產品分銷或使用的限制，或進行上市後研究或臨牀試驗的要求；

•

對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置 ；

•

罰款、賠償、返還利潤或收入、警告信、無標題信、不良宣傳要求、或暫停臨牀試驗；

•

FDA或其他監管機構拒絕批准我們提交的未決申請或已批准申請的補充申請 或暫停或撤銷批准；

•

扣押或扣留產品，或拒絕允許我們的產品進出口；以及

•

禁制令和施加民事或刑事處罰。

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將ecDTx商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

美國食品藥品監督管理局S和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲任何ECDTX的上市授權。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持 合規性，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

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FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方產品(如我們的ecDTx)提出的促銷聲明，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經食品和藥物管理局或其他監管機構批准的用途，如S批准的產品標籤所反映的那樣。如果我們 獲得監管部門對ecDTx的批准，醫生仍可能以與批准的標籤不一致的方式向患者開出該藥。如果我們被發現推廣這種標籤外的 用途，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止 幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽訂同意法令或實施永久禁令，根據這些法令或永久禁令，具體的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的ecDTx的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的ecDTx的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這種ecDTx的市場接受程度。

我們的ecDTx可能不會在商業上成功。即使我們的任何ecDTx獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界中獲得市場認可。我們目前或未來的任何ecDTx的商業成功將在很大程度上取決於這些 個人和組織對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

•

證明臨牀有效性和安全性，包括與任何更成熟的產品相比；

•

我們的ecDTx獲得批准的適應症；

•

我們目標患者羣體的限制以及FDA批准的任何標籤中包含的其他限制或警告；

•

醫療保健提供者及其患者接受用於相關適應症的新藥;

•

我們產品的定價和成本效益，以及與替代療法和療法相關的產品治療成本；

•

我們能夠從政府醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)獲得並保持足夠的第三方保險和足夠的報銷 計劃；

•

患者是否願意支付全部或部分費用 自掏腰包在沒有足夠的第三方保險和適當補償的情況下，與我們產品相關的成本;

•

對我們產品使用的任何限制，以及任何不良影響的普遍性和嚴重性；

•

潛在的產品責任索賠；

•

我們產品上市的時機以及競爭藥品的可用性、安全性和有效性；

•

我們或任何潛在的未來合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；以及

•

與該產品有關的不良宣傳。

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如果任何ecDTx獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的接受程度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們努力讓醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處 可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果獲得批准，我們的ecDTx的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險範圍的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。如果我們的ecDTx未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們的創收能力。

如果獲得批准，醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的ecDTx等處方藥至關重要。我們能否通過第三方付款人為我們的ecDTx實現覆蓋範圍和可接受的報銷水平，這將影響我們成功將這些ecDTx商業化的能力。因此，我們需要為任何已批准的ecDTx成功實施覆蓋範圍和 報銷策略。即使我們通過第三方付款人獲得了給定ecDTx的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。

如果我們參加醫療補助藥品返點計劃或其他政府定價計劃，在某些情況下，我們的ecDTx將受到此類計劃設定的最高價格限制，這可能會減少我們從任何此類ecDTx中獲得的收入。如果我們被發現違反了此類計劃下的任何適用義務，參與此類計劃還將使我們面臨重大民事罰款、制裁和罰款的風險。

第三方付款人越來越多地對生物製藥產品和服務的價格提出質疑，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時拒絕為特定藥物提供保險和報銷。 第三方付款人可能會將我們的ecDTx視為可替代產品，並僅向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭ecDTx提高了療效或改善了給藥的便利性 ，現有藥物的定價可能會限制我們為ecDTx收取的費用。這些付款人可能拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對ecDTx開發的投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的ecDTx商業化，也可能無法從我們可能開發的ecDTx上獲得滿意的財務回報。此外，如果我們開發與我們的ecDTx一起使用的配套診斷測試，一旦獲得批准，此類配套診斷測試將需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品的承保和報銷。獲得適用於醫藥產品的保險和報銷方面的類似挑戰也適用於配套診斷測試 。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如Medicare和Medicaid計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將 就我們產品的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。

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獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥品保險和報銷政策的模式。但是，美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策 。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程， 需要我們為使用我們的ecDTx單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下，在短時間內變化，我們認為這些規則和條例可能會變化。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們 相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的ecDTx的定價和使用帶來壓力，如果這些司法管轄區獲得批准的話。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的ecDTx收取的金額。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此他們可能無法為我們的ecDTx支付或提供足夠的付款。 由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織的影響力不斷增加以及額外的法律變化，我們預計將面臨與我們的ecDTx銷售相關的定價壓力。總體上，醫療費用，特別是處方藥、外科手術和其他治療費用的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。請參閲 風險因素和與我們的業務運營和行業相關的風險章節。當前和未來的醫療改革立法或法規可能會增加我們獲得ecDTx的承保範圍和商業化的難度和成本，並可能對我們可能設定的價格產生不利影響，以獲取更多相關信息。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的激烈競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手比我們更快地開發和商業化他們的候選產品，或者他們的技術或 他們的候選產品比我們的ecDTx更有效、更安全或更便宜，我們的業務以及我們開發和成功商業化ecDTx的能力可能會受到不利影響。

生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專有和新穎的產品和候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的ecDTx競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何ecDTx都將與 現有療法和未來可能推出的新療法競爭。我們相信，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發的ecDTx的適應症。特別是，腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療

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公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在腫瘤學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，而我們無法成功競爭可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗站點、招募患者進行臨牀試驗、識別和授權與新ecDTx相關的知識產權以及達成合作、合資企業、許可協議和其他類似安排方面 面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的任何ecDTx獲得批准，它們將與手術、放射和藥物治療競爭，包括化療、激素治療、生物 治療(如單抗和雙特異性抗體、抗體-藥物結合物、放射性藥物、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療)或任何此類方法的組合，無論是已批准的還是正在開發中的，這些方法旨在治療我們正在瞄準或可能瞄準的相同適應症，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、製造成本更低、更方便管理或與我們的ecx相比具有其他 優勢的方法。有許多公司正在開發我們可能競爭的精確腫瘤學藥物。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的ecDTx相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。我們在尋求未來與我們的ecDTx合作的任何潛在合作方面面臨着來自這些公司的競爭，以及 任何經批准的產品的潛在商業競爭。

具體地説，對於BBI-355，Acrivon治療公司、Eperas Pharma和PharmaEngine都有CHK1抑制劑處於臨牀開發階段。慈善AI、復星國際醫藥和Impact Treateutics已經公開披露了臨牀前階段的CHK1抑制劑。對於BBI-825，有幾種非專利批准的藥物可以抑制RNR，作為其更廣泛作用機制的一部分，包括吉西他濱和羥基尿素。對於我們的ecDTx計劃流水線，潛在的競爭包括可能針對類似目標推出計劃的老牌公司和新興生物技術公司；然而，我們不知道有任何公司在臨牀開發中擁有ecDNA導向的治療計劃，或 針對ecDNA使能的癌基因擴增的患者選擇策略。我們知道有一家早期的私人公司專注於ecDNA，即經濟生物科學的研究。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。 如果我們成功獲得任何ecDTx的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度、 患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品的監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利 地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化的費用之前，競爭產品可能會使我們開發的任何ecDTx過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，如果獲得批准，我們從銷售我們可能開發的任何ecDTx中獲得收入的機會可能會受到不利影響。

我們的ecDTx的市場機會可能僅限於不符合資格或之前未通過 治療的患者，而且可能規模較小或與我們的估計不同。

癌症治療是由治療路線以及治療--幼稚或先前治療狀態來定義的。通常，新療法的初始批准在後面幾行，隨後的批准在

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更早的生產線可能不可行。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療(包括手術、放射治療、靶向治療、免疫治療、化療、激素治療或這些療法的組合)被證明不成功時，可能會實施二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括抗體和小分子靶向治療，更具侵入性的手術形式，以及新技術。在已獲批准治療的市場上，不能保證我們的ecDTx即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線治療。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對我們 目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受晚期治療並有可能從我們的ecDTx治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。此外，具體到我們的生物標記物驅動戰略，來自數據庫的數據分析和信息可能無法準確地 反映潛在患者羣體，或者可能基於不正確的方法。由於癌基因擴增癌症的ecDNA是一種新的新方法，這增加了我們對合格患者人數的估計可能不準確的風險。 美國和其他主要市場及其他地方的患者數量可能最終低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的ecDTx獲得了很大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，但我們可能 永遠不會實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能需要投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也從未 將產品商業化。如果我們的任何ecDTx最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專業知識和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或取代我們自己的 銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們沒有營銷、銷售或分銷生物製藥產品的經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員的能力，產生足夠的銷售線索，為銷售和營銷人員提供足夠的培訓，以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊。 我們內部銷售、營銷和分銷能力的發展出現任何失敗或延遲，都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款或根本無法參與協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們進行銷售、營銷和分銷職能。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的ecDTx收入和盈利能力(如果有)可能會低於 如果我們營銷、銷售和分銷任何

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我們自己開發的ecDTx。我們很可能無法控制此類第三方，並且他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的ecDTx 。如果我們不能成功地將我們的ecDTx商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何ecDTx收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他 風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能部分取決於我們在國外市場開發和商業化ecDTx的能力。 在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不允許銷售或推廣我們的任何ecDTx，而且我們的任何ecDTx可能永遠不會獲得此類監管批准。為了在許多其他國家獲得 的監管批准，我們必須遵守關於安全性和有效性以及監管（除其他外）我們ecDTx的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求。 批准程序可能比美國的程序更為繁瑣，可能需要我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。如果我們的ecDTx獲得監管部門的批准，並最終在 國外市場實現ecDTx的商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

•

國外對藥品審批的監管要求不同；

•

減少對知識產權的保護；

•

是否存在與我們的業務潛在相關的額外第三方專利權；

•

遵守出口管制和進口法律法規以及關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

•

為居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

•

外匯波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務所附帶的其他義務；

•

國外報銷、定價和保險制度；

•

在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；

•

因影響國外原材料供應或製造能力的任何事件而導致的生產短缺；以及

•

因地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義、公共衞生大流行或流行病，或地震、颱風、洪水和火災等自然災害。

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能波動很大，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績 低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

•

與我們的ecDTx相關的研究、開發、監管審批和商業化活動的時間、成本和投資水平 這些活動可能會從

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不時，包括需要進行意想不到的臨牀試驗或比預期更大或更復雜的試驗；

•

我們招募患者參加臨牀試驗的能力和招募的時間；

•

我們的ecDTx或競爭產品的臨牀前研究或臨牀試驗的時機和成功或失敗，或行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；

•

與我們的ecDTx相關的保險和報銷政策(如果獲得批准)，以及與我們的ecDTx競爭的潛在未來藥物；

•

製造我們的ecDTx的成本，這可能會根據生產數量和我們與第三方製造商的協議條款而有所不同。

•

我們可能產生的獲取、開發或商業化其他ecDTx和技術的支出；

•

任何已批准的ecDTx的需求水平，可能差異很大，難以預測；

•

我們建立和維護協作、許可或其他安排的能力；

•

潛在的不可預見的業務中斷，增加了我們的成本或支出；

•

未來的會計聲明或我們會計政策的變化；以及

•

根據任何合作、許可或其他類似協議，我們應支付或應支付的任何里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和金額。

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和 不可預測。因此，將我們的運營結果與逐個週期基礎可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來業績的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們的 無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們達到了之前公佈的任何收入或我們可能提供的 收益指引，也可能發生這樣的股價下跌。

我們的成功取決於我們能否吸引和留住高素質的管理人員以及其他臨牀和科學人員。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、招聘、留住、管理和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。失去這些個人的服務可能會延遲或阻礙我們產品線的成功開發、我們臨牀試驗和臨牀前研究的啟動或完成、監管批准或我們的ecDTx的商業化。 儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或邀請函，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。 我們目前不為我們的高管或任何員工的生活維護關鍵人員人壽保險。缺乏保險意味着我們可能沒有足夠的賠償來補償這些個人的服務損失。

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此外，應聘者和現有員工通常會考慮與其工作相關的股票獎勵的價值。如果我們的股票獎勵的預期收益下降，無論是因為我們是一家上市公司，還是出於其他原因，這可能會損害我們招聘和留住高技能員工的能力。如果我們的員工所擁有的股票相對於股票的原始購買價格大幅升值，或者如果他們持有的期權的行權價格顯著低於我們普通股的市場價格，特別是在本文所述的鎖定協議到期之後，我們的員工可能更有可能離開我們。

我們需要擴大和有效管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理、臨牀和科學人才。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們無法吸引、整合、留住和激勵實現業務目標所需的人員，我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標、籌集額外資本的能力以及實施業務戰略的能力的限制。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

截至2024年3月1日，我們有72名全職員工。隨着我們繼續開發和追求ecDTx的潛在商業化，以及 向上市公司轉型，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、信息技術、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係，但我們可能無法成功做到這一點。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的ecDTx並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們 受到各種美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們不遵守這些法律法規可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款和 責任，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得監管部門批准的任何產品。這些法律包括：

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《聯邦反回扣法》，其中禁止個人或實體故意索取、提供、接受或提供任何報酬（包括任何回扣、賄賂或某些回扣），直接或間接，公開或祕密，以現金或實物，作為回報，無論是個人推薦或購買， 租賃或訂單，或安排或建議購買、租賃或訂購任何商品、設施、項目或服務，這些商品、設施、項目或服務可全部或部分根據聯邦醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）支付。個人 或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規或違反該法規的具體意圖即可實施違法行為；

•

聯邦虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，其中禁止， 除其他外，個人或實體故意

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向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准申請，故意做出、使用或導致做出或使用虛假的 與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明，或故意做出或導致做出虛假聲明以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。此外，政府可主張 根據《民事虛假索賠法》，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

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聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)，該法案對故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任 。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反該法規的具體意圖 即可實施違規；

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聯邦醫生支付陽光法案，要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或S兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非內科從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師和護士助產士)以及教學醫院和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移有關的信息以及該等保健專業人員及其直系親屬所持有的所有權和投資權益。和

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類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律要求生物製藥 公司遵守生物製藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項和其他價值轉移有關的信息或營銷支出；一些州法律要求生物製藥公司報告某些藥品的定價信息；以及一些要求註冊或藥品銷售代表的州和地方法律。

努力確保我們當前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規，這將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務做法，包括我們與部分以股票或股票期權形式獲得報酬的醫生簽訂的某些諮詢協議和顧問委員會協議，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法 。由於這些法律的廣泛性，法定例外和監管安全港的範圍很窄，以及它們受到的解釋範圍太廣，我們目前或未來的一些做法可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規， 我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid， 誠信監督和報告義務，

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合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的縮減或重組。防禦任何此類操作都可能成本高昂且耗時，而且可能需要大量的財力和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用的法律或法規，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括將 排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

當前和未來的醫療改革立法或法規可能會增加我們獲得ecDTx保險並將其商業化的難度和成本，並可能對我們可能設定的價格產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們有利可圖地銷售獲得監管批准的任何ecDTx的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取多項舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，美國於2010年頒佈了《平價醫療法案》(ACA)。ACA 對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體規定了不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到 登記在醫療補助管理的醫療機構中的個人；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了340B藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；根據醫療補助藥物回扣計劃提高了製造商必須支付的法定最低迴****r}；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，從2013年4月1日開始，根據2011年預算控制法案要求的自動減支，醫療保險 向提供者支付的金額減少，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的多家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了醫療補助藥品退税的法定上限。此前，S的退税上限為一種藥品製造商平均價格的100%。此外，鑑於處方藥成本的上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品的報銷方法。

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最重要的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通貨膨脹法案》(****)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，IRA要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以協商，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。****對製藥業的影響還不能完全確定，但很可能是巨大的。未來的立法中可能會出現更多的藥品定價建議。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和 大宗採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和 個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會降低對我們ecDTx的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些現有的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或 將我們的ecDTx商業化(如果獲得批准)。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制、推遲或停止我們的ecDTx的商業化。

由於我們的ecDTx的臨牀試驗，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將ecDTx商業化，如果獲得批准，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的ecDTx在產品測試、製造、營銷或 銷售期間據稱造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就ecDTx固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售將來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致鉅額責任，或者被要求限制、推遲或 停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

•

對我們的ecDTx的需求減少；

•

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

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•

臨牀試驗參與者的退出；

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相關訴訟的辯護費用；

•

分流了我們管理S的時間和資源；

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向試驗參與者或產品接受者提供大量金錢獎勵;

•

產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制；

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嚴重的財務負面影響；

•

無法將我們的ecDTx商業化；以及

•

我們的股票價格下跌。

我們目前總共擁有大約500萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大臨牀試驗或開始我們的ecDTx商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍 。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險以保護 免受潛在的產品責任索賠，這可能會阻礙或阻礙我們的ecDTx的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額 不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的由法院裁決或協商達成的和解金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付此類 金額。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些業務風險，這將使我們面臨重大的未投保債務。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括 財產責任、一般責任、員工福利責任、商務汽車、工人補償、產品/臨牀試驗責任、網絡責任、臨牀試驗、董事和高級管理人員責任以及僱傭實踐保險 。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。不能保證保險承運人在索賠發生後不會尋求取消或拒絕承保。 任何重大的未投保責任都可能需要我們支付大量費用，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們 和我們的服務提供商可能受到各種數據保護、隱私和安全義務的約束，包括法律、法規、標準和合同條款，這可能會增加合規成本，而我們實際或認為 未能遵守此類法律和義務可能會使我們承擔重大責任、罰款或處罰，並以其他方式損害我們的業務。

我們和我們的服務提供商維護與我們的臨牀試驗相關的大量敏感信息，包括機密的商業和患者健康信息，並受管理此類信息的隱私和安全的法律法規的約束。全球數據保護格局正在快速發展，我們和我們的服務提供商未來可能會受到現有、修訂或新的法律和法規的影響或 受到影響，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這些法律和法規可能會有不同的解釋，從而為我們和我們的服務提供商、戰略合作伙伴和未來客户帶來 潛在的複雜合規問題。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。任何故障或 感知故障

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如果我們遵守聯邦、州或外國的法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致 負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠以及我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和 前景產生重大不利影響。

隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、存儲、傳輸、披露、保護和其他處理的眾多聯邦和州法律法規，包括健康信息隱私法、數據泄露通知法和消費者保護法，可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。此外， 我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲取臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。因此，根據事實和情況， 如果我們故意從HIPAA承保的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA和S關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能會受到重大處罰。

此外，某些州法律管理與健康相關的信息和其他個人信息的隱私和安全，其中許多信息可能彼此不同，也可能與HIPAA不同，因此使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律，可能會導致重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，經《加州隱私權法案》(統稱為《CCPA》)修訂的《加州消費者隱私法》賦予加州居民與其個人信息如何使用有關的多項個人隱私權 。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟的可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。它還對覆蓋的企業施加了額外的數據保護義務，例如額外的消費者權利流程、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。CCPA還創建了一個新的加州數據保護機構， 授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。類似的法律已經在其他州通過，並將繼續在州和聯邦一級提出，反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。如果我們受到HIPAA、CCPA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

其他國家的隱私法也可能會影響我們的運營，無論是現在還是未來。例如，在歐洲，《一般數據保護條例》(GDPR)於2018年5月生效，對歐洲經濟區(EEA)內個人個人數據的收集、使用、披露、存儲、轉移或其他處理提出了嚴格要求。必須遵守GDPR的公司 面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及不合規公司可能被處以高達全球年收入2000萬或4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予在某些情況下對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽損害、下令停止或更改我們的數據處理活動、執行通知、評估通知(用於強制審計)和/或民事索賠(包括集體訴訟)。

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在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，目前歐洲經濟區(EEA)和美國之間的轉移機制的有效性和持久性仍不確定 。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法指出，僅依靠標準合同條款和歐洲委員會批准的標準合同形式作為適當的個人數據轉移機制並不一定在所有情況下都是足夠的，轉移必須在個案的基礎上進行評估。2023年7月10日，歐盟委員會通過了關於新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的充分性決定，使DPF成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。我們預計，有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF充分性決定將受到挑戰，向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能必須 進行某些操作更改，並且必須在要求的時間範圍內為現有數據傳輸實施修訂後的標準合同條款和其他相關文檔。

此外，在英國退出歐盟和過渡期結束後，從2021年1月1日起， 公司也可能受到英國《一般數據保護條例》和《2018年數據保護法》(統稱為英國GDPR)的約束。英國GDPR反映了GDPR下的罰款，並有能力最高罰款2000萬歐元/GB或全球營業額的4%。2023年10月12日，英國對DPF的擴展生效(經英國政府批准)，作為從英國到根據DPF自我認證的美國實體的數據傳輸機制。當我們擴展到其他國家和司法管轄區時，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務， 限制我們收集、存儲、使用、傳輸、披露和以其他方式處理數據的能力，更新我們的數據隱私和安全政策和程序，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。如果我們或我們的合作伙伴和我們的服務提供商未能遵守美國和國際數據保護法律法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或不利的 宣傳，並可能對我們的運營結果和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露此類信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的信息技術系統或我們的任何服務提供商的信息技術系統可能會出現故障或遭遇安全事件和其他中斷，這可能會導致我們的ecDTx開發計劃 發生實質性中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，包括但不限於知識產權、臨牀試驗數據、專有和機密業務信息以及員工和承包商的個人信息(統稱為機密信息)。我們的信息技術系統以及我們的第三方服務提供商、戰略合作伙伴和其他承包商或顧問的信息技術系統容易受到計算機病毒和惡意軟件(如勒索軟件)、惡意代碼、錯誤配置等的攻擊、損壞和中斷。

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漏洞或其他漏洞、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊，以及複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。此外，針對信息技術系統的攻擊的頻率、持續性、複雜性和強度都在增加，而且是由動機和專業知識各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。此外，由於用於獲得對系統的未經授權訪問或破壞的技術經常變化，而且通常在針對目標啟動之前無法識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到可能在較長時間內未被檢測到的安全事件。即使確定，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在 規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。也不能保證我們和我們的第三方服務提供商、戰略合作伙伴、承包商或顧問將全面實施、遵守或有效保護我們的系統、網絡和機密信息的網絡安全風險管理計劃和流程，包括政策、控制或程序。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。如果發生任何此類事件，無論是實際發生還是 感知到的，都可能影響我們的聲譽和/或運營，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救成本，或導致 我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方 生產我們的ecDTx，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何實際或預期的中斷或安全事件影響我們的系統(或我們的第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理機密信息，我們可能會招致責任，我們的ecDTx的進一步開發和商業化可能會延遲，我們可能會因違反某些隱私和安全法律而面臨鉅額罰款、處罰或責任。

我們還外包了我們的信息技術基礎設施的元素，因此，許多第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。如果我們的第三方供應商未能保護他們的信息技術系統和我們的機密信息，我們可能容易受到服務中斷和未經授權訪問我們機密信息的影響 ，我們可能會招致責任和聲譽損害。如果我們的第三方供應商、其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權 應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定類別的個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織所經歷的事件造成的。對我們或第三方系統或機密信息的可用性、完整性或保密性的任何不利影響都可能導致法律索賠或 訴訟(如集體訴訟)、監管調查和執法行動、罰款和處罰。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。儘管我們目前持有網絡安全

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保險，與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是重大的，並導致我們產生鉅額費用。

我們的業務受到大流行和流行病引發的風險的影響。

新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，並影響到我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。未來任何大流行或流行病爆發都可能擾亂供應鏈 以及我們ecDTx用於臨牀試驗和研究以及臨牀前研究的藥物物質和成品的製造或運輸，並延遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續研究和開發活動，阻礙我們臨牀試驗的啟動和招募以及患者繼續進行臨牀試驗的能力，根據參與者感染疾病或以其他方式增加觀察到的不良事件的數量來改變臨牀試驗的結果，阻礙測試、監測、數據收集和分析以及其他相關活動。其中任何一項都可能推遲我們的臨牀前研究和臨牀試驗，增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。未來的任何大流行或流行病爆發也可能進一步影響FDA、EMA或其他監管機構的業務，這 可能導致與我們計劃的臨牀試驗相關的會議延遲，並對全球經濟狀況產生不利影響，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時 籌集資金的能力。

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

我們目前在監管嚴格的行業的多個司法管轄區開展業務，我們可能會在美國或外國司法管轄區的各種事務上受到訴訟、政府調查和 執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何確定我們的運營或活動不符合現有法律或法規的行為都可能導致對我們施加罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括退還、禁令救濟和/或其他制裁，而對任何此類調查結果的補救可能會對我們的業務產生不利影響 。

法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動產生的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、禁令救濟、產品召回、聲譽損害 以及我們的業務做法的修改，這可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。即使最終做出對我們有利的訴訟、調查或執法行動，調查和辯護也可能需要大量的財務和管理資源。

我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他非法活動。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA和其他類似的法律和法規

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監管要求，包括要求向此類機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP 要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律；或(V)禁止內幕交易的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引發的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於，施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，和削減我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能會進行戰略性的 交易，這些交易可能會影響我們的流動性，增加我們的支出，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會時不時地考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種業務安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和 投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得 額外的融資，這些融資可能無法以優惠條款獲得，也可能根本無法獲得。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、有風險且成本高昂的工作，我們可能永遠無法實現其全部好處。此外，我們可能會遇到與其他公司的投資相關的損失，包括未能實現預期收益或意外負債或風險的實現，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的負面影響。因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何其他交易，但我們完成的任何其他交易都可能對我們的業務、運營結果、 財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能受到與此 產品或其他所有權變更相關的限制。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，預計在不久的將來不會盈利，而且可能永遠不會實現盈利。截至2023年12月31日，出於聯邦所得税的目的，我們的淨營業虧損(NOL)結轉約為6640萬美元和1.27億美元

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用於州所得税目的，如果有的話，可以用來抵銷我們未來的應税收入。我們的聯邦NOL結轉不會過期，但通常只能用於抵消應税收入的80%，這可能需要我們在未來幾年支付聯邦所得税，儘管有額外的聯邦NOL結轉可供使用。我們國家的NOL結轉在2040年開始以不同的金額到期。我們的NOL結轉和其他 税務屬性會受到美國國税局(IRS)和州税務機關的審查和可能的調整。

此外，根據修訂後的《1986年美國國税法》(本守則)第382節，如果我們已經或將來發生所有權變更，我們的聯邦NOL結轉可能或將受到年度限制。對於這些目的，所有權變更通常發生在持有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東團體在滾動的三年期間內，如果S股票的持有量比其最低持股百分比增加50個百分點以上。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未確定此次發售或其他交易導致我們所有權的累計變更金額，也未確定由此對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何 限制。然而，我們認為，由於所有權變更，包括與此次發行相關的潛在變更，我們利用NOL結轉和其他税務屬性來抵消未來應税收入或納税義務的能力可能受到限制。如果我們賺取應税收入，這些限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響 。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的ecDTx、ecDNA診斷或技術獲得、維護、維護和執行專利或其他知識產權保護，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將ecDTx商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的ecDTx、ecDNA診斷和專有技術依賴專利、商業祕密和商標保護的組合，以防止第三方利用我們的成果，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。這些法律措施只能提供有限的保護，競爭對手或其他人可能會訪問或使用我們的知識產權和專有信息。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得、維護、擴大、執行和捍衞我們的ecDTx、ecDNA診斷和我們可能開發的其他專有技術的知識產權保護範圍的能力。我們通常尋求通過在美國和海外提交與我們的ecDTx和診斷、製造工藝和使用方法有關的專利申請來保護我們的專有地位。為了保護我們的專有地位，我們可能會從第三方獲取相關的已發佈專利或未決專利申請，或將其納入許可範圍內。如果我們無法 獲得、維持、擴大、執行和捍衞我們的知識產權保護範圍，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲取、維護、擴大、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們目前或未來可能尋求或可能在許可中的專利申請是否將作為特定司法管轄區的專利頒發，任何已頒發專利的權利要求是否能針對競爭對手或其他第三方提供足夠的保護，或者如果這些專利受到我們的競爭對手的挑戰，這些專利是否會被發現無效、不可強制執行或未被侵犯。

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專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區內提交、起訴、維護、強制執行、辯護或許可所有必要或理想的專利申請或專利。我們也有可能無法及時識別我們研發成果的可專利方面 以獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問和顧問。和其他第三方，其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類產出 ，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們可能無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術與我們的ecDTx或 技術競爭。此外，我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個發明在我們擁有的任何專利或未決專利申請中聲稱的發明，或者我們或任何未來的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的 。如果第三方能夠證明我們不是第一個製造或第一個申請專利保護的此類發明，我們的專利和專利申請可能不會作為專利發佈，即使發佈，也可能會受到挑戰， 無效或無法執行。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們當前和未來的專利申請 可能不會頒發專利。

任何已頒發的專利可能不足以保護我們的ecDTx或其預期用途不受競爭對手的影響，也不能保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計、失效，或有效地阻止其他人將競爭技術或產品商業化。此外，即使授予這些 專利，它們也可能難以執行。獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。如果我們遇到無法糾正的不合規事件，我們失去了專利權，競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果在法庭上或在美國或其他國家/地區的行政機構(包括美國專利商標局(USPTO))受到挑戰，我們擁有的或未來可能許可的涵蓋我們ecDTx的任何已頒發專利都可能被縮小或發現無效或無法強制執行。此外，專利條款，包括我們可能獲得或可能無法獲得的任何延期或調整，可能不足以在足夠長的時間內保護我們在ecDTx上的競爭地位，我們可能會受到質疑我們專利和/或其他知識產權的發明性、有效性或可執行性的索賠。美國專利法或其他國家/地區法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的ecDTx的能力。此外，如果我們在ecDTx的開發和測試、臨牀試驗或監管審批方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售ecDTx的時間段可能會縮短(即，保護ecDTx的專利可能在ecDTx商業化之前或之後不久到期)。因此，我們的專利可能不會為我們 提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，也不會為我們提供任何有意義的競爭優勢。

此外，在授予相應的專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使專利申請作為專利頒發，也可能不會在

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將為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式。從我們擁有的和未來許可的專利申請中頒發的任何專利 可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的ecDTx和其他專有技術是可保護的，還是仍受有效和可強制執行的專利保護。即使授予專利，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代的 技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，我們的競爭對手或其他第三方可以利用1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼修正案》)下的安全港進行研究和臨牀試驗。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利權可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會被第三方在專利發佈後向美國專利商標局提交現有技術，以質疑我們的一項或多項專利權利要求或我們未來可能許可的專利的有效性。 第三方提交的專利也可能是在S發佈專利之前提交的，這排除了基於我們未決的專利申請或我們未來可能許可的專利申請授予專利。第三方也可以在訴訟中聲稱我們的專利 權利無效或不可執行。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。此外，我們可能會參與在美國和/或外國司法管轄區挑戰我們專利權的反對、派生、撤銷、重新審查、補發、授予後訴訟、訴訟程序、各方間審查、幹擾訴訟或其他類似訴訟。在任何此類提交、訴訟、 或訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，並可能允許包括仿製藥公司在內的第三方將我們的ecDTx和我們可能開發的其他專利技術商業化，並 與我們直接競爭。

此外，我們的一些專利權未來可能會與第三方共同擁有。在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。如果我們無法將獨家許可授予任何此類第三方 共同所有人，則這些共同所有人可以將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，而我們的競爭對手 可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要此類專利權的任何此類共同所有人的合作，以針對第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在全球所有國家/地區對我們的ecDTx申請、起訴、維護、強制執行和保護專利的費用都很高，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。與美國相比，對外國專利申請的起訴通常是一個更長的過程，專利授予的日期可能更晚，期限可能更短。可專利性的要求在某些司法管轄區和國家有所不同。此外，一些國家的專利法對知識產權的保護程度不及美國的法律。例如，其他國家可能會對權利要求的範圍施加實質性限制，將專利保護限制在具體披露的實施方式上。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的 發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可能會在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品

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此外，還可以向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能會與我們的產品競爭，我們的專利或我們未來可能許可的專利或其他知識產權可能不會有效或不足以阻止它們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品 。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，要求原始專利申請中的權利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中不存在的支持數據。根據這些更高的專利性要求，我們可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利和我們未來可能許可的任何專利面臨被無效或 狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請和我們未來可能許可的任何專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們 發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。此外，美國和其他國家的地緣政治行動(如俄羅斯和烏克蘭以及以色列和哈馬斯之間的戰爭)可能會增加圍繞起訴或維護我們的專利申請或任何未來許可方的專利申請以及維護、執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，這可能會損害我們的知識產權競爭地位。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，我們可能依賴任何未來的許可方採取必要的行動，以遵守任何許可知識產權的這些要求 。例如，定期維護費、續期費、年金費以及與專利和應用程序有關的各種其他政府費用將在我們的專利和應用程序的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們可能會依賴許可合作伙伴向美國和非美國專利機構支付這些費用。在某些情況下，可以通過支付滯納金或通過其他方式修復疏忽

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符合適用規則。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守某些外國申請要求。例如，在一些國家，包括美國、中國、印度和一些歐洲國家，在提交某些專利申請之前，需要獲得外國備案許可證。外國申請許可的要求因國家而異，並取決於各種因素，包括髮明活動的發生地、發明人的公民身份、發明人和發明人的居住地、發明人的營業地以及要披露的標的的性質(例如，與國家安全或國防有關的項目)。在某些情況下，可以根據適用規則追溯獲得外國備案許可證。但是，在有些情況下，不遵守規定可能會導致正在審理的專利申請被放棄，或者可能成為撤銷或宣佈已發佈專利無效的理由，從而導致相關法域中專利權的喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入相關市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們還將依賴任何未來的許可方採取必要行動，以 遵守關於我們未來可能許可的任何知識產權的這些要求。

公共衞生大流行(如新冠肺炎)、地緣政治不穩定(戰爭和恐怖主義)、自然災害或類似事件可能會削弱我們和我們的許可人遵守這些程序、文件提交、費用支付和政府專利代理機構施加的其他要求的能力，這可能會對我們為我們的產品和ECDTX獲取或維護專利保護的能力產生實質性的不利影響。

專利法或其解釋的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國或其他國家/地區的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴和已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設滿足可專利性的其他要求，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提出專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》) ，美國過渡到第一發明人申請專利制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得 發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後但在我們或我們的許可人之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們或我們的許可人在發明由該第三方製造之前已經制造了該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的ecDTx和 我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括在專利起訴期間允許第三方抗議和向美國專利商標局提交先前技術，以及其他程序，以

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通過USPTO管理的授權後程序攻擊專利的有效性，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。相應地，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利聲明或我們未來可能許可的任何專利聲明無效，而這些專利聲明如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑，則不會被宣佈無效。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局的裁決會如何影響我們專利權的價值。例如，美國最高法院在安進訴賽諾菲(2023)功能上要求的屬因未能遵守專利法的使能要求而無效。因此，我們的具有功能性聲明的專利權可能容易受到第三方的挑戰，因為規範中缺乏支持或足夠的支持而尋求使這些聲明無效。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們在未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。同樣，其他國家/地區或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們在未來獲得或可能獲得或許可的新專利或執行專利的能力。

2012年，歐盟專利包(EU Patent Package)法規獲得通過，旨在為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利套餐已於2023年6月1日實施。因此，所有歐洲專利，包括那些在歐盟專利包批准之前發佈的專利，現在默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍，除非另外 選擇退出。目前尚不確定UPC將如何影響生物技術和製藥行業授予的歐洲專利。如果我們的歐洲專利申請被髮布，可能會在UPC中受到挑戰。在聯合專利委員會S存在的頭七年裏，聯合專利委員會的立法允許專利權人將其歐洲專利選擇在聯合專利委員會的管轄範圍之外。我們可能會決定從UPC中退出我們未來的歐洲專利，但這樣做可能會阻止我們實現UPC的 好處。此外，如果我們不符合UPC下選擇退出的所有手續和要求，我們未來的歐洲專利可能仍然處於UPC的管轄之下。UPC將 為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務和我們將我們的技術商業化的能力產生實質性的不利影響，而ecDTx將因競爭加劇而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成影響。UPC和Unitary Patent是歐洲專利實踐中的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們ecDTx的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。

我們的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權、所有權和可執行性的爭議。與知識產權索賠有關的法律程序，無論有無正當理由，都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，並可能轉移大量資源

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我們的核心業務，包括分散我們的管理人員和科學人員的正常職責，並普遍損害我們的業務。如果我們或任何未來的許可方在這些訴訟中的任何一項都不成功，這些專利和專利申請可能會被縮小、無效或無法強制執行。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們ecDTx的專利，被告可以 反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施、缺乏充分的書面描述、未能要求獲得專利資格的主題，或 明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性或不一致的聲明， 。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方複審、幹預程序、派生程序，以及在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類 訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利權或我們未來可能獲得或許可的任何專利權，使其不再涵蓋我們的ecDTx或阻止第三方與我們的ecDTx競爭 。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的ecDTx的專利保護。這種專利保護的喪失 將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們的ecDTx的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們ecDTx的專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到包括仿製藥在內的競爭產品的競爭。考慮到新ecDTx的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類ecDTx的專利可能會在ecDTx商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們 提供足夠的權利來排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景將受到不利影響 。

如果我們的ecDTx沒有獲得美國以外的專利期延期和同等延期，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們的任何ecDTx的任何監管批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據Hatch-Waxman修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利期限延長最多五年，作為FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償 。一項專利期限延長不能超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，只能延長一項專利，並且只有那些涵蓋已批准專利的權利要求

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可以擴展藥物、其使用方法或其製造方法。在某些外國司法管轄區也有類似的專利期限恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。但是，我們可能會因各種原因而不被批准延期，包括未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足其他適用要求。此外，專利提供的適用時間段或保護範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望在將來可能從第三方獲得許可的專利的基礎上尋求專利期延長，我們可能需要該第三方的合作。如果我們 無法獲得專利期限延長或國外同等期限，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害)。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權的索賠。

我們可能會受到前員工、顧問、合作者或其他第三方作為發明人、共同發明人或商業祕密所有者在我們的專利權、商業祕密或其他知識產權中的 權益的索賠。例如，我們可能因參與開發我們的ecDTx和我們可能開發的其他專有技術的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗挑戰庫存或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的這些和其他索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的ecDTx和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他 員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們 無法保護我們商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的ecDTx和專有技術尋求 專利保護外，我們還可以依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問它們的 方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們不能保證我們已與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了適用的協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法針對此類違規行為獲得足夠的 補救措施。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證任何潛在的商業祕密 和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲得商業祕密。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他人合法獲取或獨立開發的

59

第三方，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，其他人可能會獨立發現類似的商業祕密和專有信息。如果我們的任何商業祕密被泄露或盜用，或者任何此類信息由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性損害和不利影響。

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能因員工、顧問或其他參與開發ecDTx的人員的義務衝突而產生糾紛 。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的ecDTx和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何 都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到以下索賠的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在工作中不使用他人的專有信息或專有技術 ，但我們可能會受到索賠，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，包括S現任或前任僱主的知識產權。可能需要通過訴訟來對這些索賠進行抗辯。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護， 訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求我們的員工 和可能參與知識產權構思或開發的承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法成功地與 實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的各方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這 可能會對我們的產品和ecDTx的開發和營銷能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是或將是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經識別或將識別與我們當前和未來ECDTX在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和海外的每一項第三方專利和未決專利申請。在美國和其他地方的專利申請直到大約18個月後才公佈

60

要求優先權的最早申請日，這種最早申請日通常稱為優先權日期。因此，涉及我們ecDTx的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利權利要求的文字、專利中的書面披露和專利S的起訴歷史確定。我們對專利或待決專利申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們的產品營銷能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或ecDTx不在第三方專利的覆蓋範圍內 ，或者可能會錯誤地預測正在申請專利的第三方S是否會提出相關範圍的權利要求。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被侵犯的結論。我們未能識別並正確解釋相關專利可能會對我們開發和營銷ecDTx的能力產生負面影響。 如果我們未能識別並正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。此外，由於已發佈的專利申請的權利要求在發佈和授予專利之間可能會發生變化，因此可能會有已發佈的專利申請最終可能會與我們侵權的權利要求一起發佈。隨着市場競爭對手數量的增長和這一領域專利獲髮量的增加，專利侵權索賠的可能性也隨之升級。此外， 近年來，非執業實體的個人和團體，通常稱為專利流氓，購買了專利和其他知識產權資產，目的是 提出侵權索賠，以求達成和解。我們可能會不時收到恐嚇信、通知或許可邀請函，或者我們的產品和業務運營侵犯或 侵犯他人知識產權的索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被 暫時或永久禁止將我們被認定為侵權的任何ecDTx商業化。如果可能，我們還可能被迫重新設計ecDTx或服務，以便我們不再侵犯第三方知識產權 。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能代價高昂且耗時 ，並可能阻礙或推遲我們的ecDTx的開發和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。生物技術和製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局或在外國司法管轄區進行的幹擾、派生和複審程序或異議和其他類似程序。

在我們計劃將我們的治療和診斷程序商業化的領域，以及我們正在開發其他專有技術的領域，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的ecDTx和診斷程序以及商業化活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的ecDTx和診斷程序以及我們開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。我們可能不知道已經頒發的專利，第三方，例如我們正在開發ecDTx和診斷程序的領域的競爭對手，可能會聲稱被我們侵犯了。第三方擁有的專利也有可能被發現被侵犯，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。

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由我們提供。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險， 但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們的ecDTx構成重大風險。因此，我們監測相關藥品市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能 發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會在以後導致我們可能會侵犯已頒發的專利。例如，已發佈的待定專利申請可以在受到某些限制的情況下，以涵蓋ecDTx或我們ecDTx的使用的方式進行修改。我們知道在美國和其他地方的某些專利申請包含權利要求，如果以目前的形式發佈，可能會涵蓋我們的ecDTx之一。雖然我們相信我們會對專利侵權索賠進行有效的辯護，但我們不能確定我們是否會在任何糾紛中獲勝，我們也不能確定不利的裁決將如何影響我們的業務。

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們未經 授權以其他方式使用他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類索賠沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定此類專利有效、可強制執行並被我們侵犯。對侵權索賠的辯護， 無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發侵權產品或技術或將其商業化。此外，我們可能被要求支付重大損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，許可也可能要求我們支付許可費和/或版税，而且授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的 競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。此外，我們未來可能會就第三方專利提起專利訴訟，包括作為對上述侵權索賠的抗辯。這些挑戰的結果是不可預測的。

即使解決方案對我們有利，上述訴訟程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且非常耗時。此類訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。這種程序還可能佔用我們的技術和管理人員的大量時間，分散他們對正常職責的注意力。此類程序帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。發生上述任何一種情況都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們未來可能會就第三方專利提起無效訴訟。在法律上斷言無效之後的結果是不可預測的。即使結果對我們有利，這些法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，還可以有公共的

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宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。 我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分開展此類訴訟。這些第三方中的一些人可能比我們更有效地承擔此類訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟的啟動和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。如果我們在專利訴訟中沒有勝訴，第三方可以針對我們的ecDTx提出專利侵權索賠。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能會侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利或我們未來可能許可的專利無效或不可強制執行，或者可以拒絕阻止另一方使用有爭議的發明。此外，我們的專利權可能涉及 發明權、所有權、優先權、可執行性或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利權面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟和訴訟程序需要大量的發現，我們的一些機密信息可能會因在此類訴訟和訴訟程序中的披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會 大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財務資源和更成熟、更發達的知識產權組合 。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能被質疑、侵犯、稀釋、規避或被宣佈為通用商標，或被確定為侵犯、盜用或侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度 。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這些拒絕做出迴應，但我們可能無法 克服它們。如果我們的商標被成功挑戰或被確定為侵犯、挪用或違反其他商標，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的下降， 並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。此外，在USPTO和類似的機構中

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許多外國司法管轄區、第三方都有機會反對未決的商標申請，並尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們可能建議在美國與我們的ecDTx一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的類似行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法的合適替代名稱， 不侵犯、挪用或以其他方式違反第三方的現有權利，併為FDA接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。

我們可能無法獲得、保護或執行我們對這些 商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱來在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們的註冊或未註冊商標或商號變體的商標的所有者可能會提出商號或商標侵權、挪用、稀釋或其他索賠。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭 ，我們的業務可能會受到不利影響。我們獲取、執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致 大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的 因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•

其他公司可能能夠製造與我們的ecDTx類似的產品或使用類似的技術，但這些產品不在我們擁有或未來可能許可的專利權利要求的範圍內；

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個做出我們當前或未來專利申請所涵蓋的發明的人。

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的發明的專利申請的人；

•

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；

•

我們擁有或可能許可的未決和未來的專利申請可能不會導致已頒發的專利；

•

我們將來擁有或許可的任何已頒發的專利都可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰；

•

其他人可能在未來非排他性的基礎上獲得授權給我們的相同的知識產權；

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•

我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們或我們的許可方沒有專利權的國家開展研發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

•

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

•

我們可能無法識別潛在的可申請專利的主題和/或可能無法對其進行備案；

•

他人的專利或其他知識產權可能會損害我們的業務；以及

•

我們可以選擇不申請專利保護，以維護某些商業祕密或專有技術，然後第三方可能會提交涉及該知識產權的專利申請或披露導致該商業祕密失去保護的信息。

如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方知識產權和專有權利的能力。例如，我們的ecDTx可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我們可能開發包含我們的 化合物和現有藥物化合物的ecDTx，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的ecDTx配套的一項或多項診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能會 要求這些共同所有人獲得許可，以獲得此類專利的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、流程或其他 第三方知識產權，或無法對其授予許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯、挪用或以其他方式違反這些知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非獨家的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得對我們授權的相同技術的訪問權限。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可 替換技術。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議 加快我們的研發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得S通過合作獲得的任何機構技術權利的許可。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能 無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下與機構協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻止我們 執行我們的計劃。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。

第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略，以便將我們的ecDTx商業化。更成熟的公司可能會有一個

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由於他們的規模、現金資源或更強的臨牀開發和商業化能力，因此比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或營銷的額外ecDTx的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發 ，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

與本次發行和我們普通股所有權相關的風險

我們的普通股一直沒有公開市場。活躍、流動和有序的普通股市場可能無法發展，或者我們未來可能無法滿足納斯達克繼續上市的要求，您可能無法以或高於首次公開募股價格轉售您的普通股，甚至根本無法轉售。

在此次發行之前，我們的普通股還沒有公開市場。雖然我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場(納斯達克)上市，但此次發行後，我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會發展，也可能無法持續。我們和承銷商代表通過協商確定了我們普通股的首次公開募股價格。這一價格並不一定反映市場投資者在此次發行後願意買賣我們股票的價格。此外，在本次發行完成後，活躍的交易市場可能不會發展，或者，如果發展起來，可能無法持續。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場還可能 削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果上市後，我們無法滿足納斯達克繼續上市的要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在願意的時候出售或購買我們普通股的能力。 如果退市，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來違反納斯達克的上市要求。

我們普通股的交易價格可能非常不穩定，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於首次公開募股價格出售其普通股。 我們普通股的市場價格可能受到本風險因素章節中討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

•

我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果，以及我們的競爭對手或我們市場領域的其他公司的試驗結果；

•

我們在未來的臨牀試驗中招募患者的能力；

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•

我們有能力獲得並維持監管部門對我們的ecDTx或其其他適應症的批准，或對其使用的特定標籤適應症或患者羣體的限制，或監管審查過程中的更改或延遲；

•

美國和其他國家的法規或法律發展；

•

改變醫療保健支付制度的結構；

•

我們開發、收購或許可其他ecDTx的努力的成功或失敗；

•

關於我們競爭對手的創新、臨牀試驗結果、產品批准和其他發展；

•

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業或資本承諾 ；

•

製造、供應或分銷延遲或短缺；

•

我們與任何製造商、供應商、合作伙伴或其他戰略合作伙伴關係的任何變化；

•

實現預期的產品銷售和盈利能力；

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我們的財務業績或發展時間表或被認為與我們相似的公司的財務業績或發展時間表的差異，包括與證券分析師或投資者的預期的差異；

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生物製藥行業的市場狀況和證券分析師報告或建議的發佈；

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本公司普通股成交量；

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無法獲得額外資金；

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我們、我們的內部人或我們的股東出售我們的股票，以及預期鎖定解除或市場對峙或鎖定協議到期；

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一般經濟、工業、地緣政治和市場狀況，如軍事衝突或戰爭、通貨膨脹和金融機構不穩定，或大流行或流行病爆發，其中許多是我們無法控制的；

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高級管理人員、董事或關鍵人員的增減；

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知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟或我們無法執行我們的知識產權 ；

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我們資本結構的變化，如未來發行證券和產生額外債務；以及

•

會計準則、政策、指引、詮釋或原則的變動。

此外，在過去，在生物製藥公司股票的市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，分散我們管理層對S的注意力和資源，並損害我們的聲譽，這可能對我們的業務、財務狀況以及運營和前景產生重大不利影響。

我們可能會以您和 其他股東可能不會批准的方式分配此次發行的淨收益。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，包括用於標題為使用收益的章節中描述的任何目的。因為

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決定我們使用本次發行淨收益的因素的數量和可變性，它們的最終用途可能與當前的預期用途有很大不同。我們的 管理層可能不會以最終增加您的投資價值的方式運用我們的淨收益，而我們的管理層未能有效地使用這些資金可能會損害我們的業務。在使用之前，我們可以將此次發行的淨收益 投資於美國政府的短期和中期計息債務、投資級票據、存單或直接或擔保債務。這些投資可能不會給我們的股東帶來良好的回報。如果我們不以提高股東價值的方式投資或運用此次發行的淨收益，我們可能無法實現預期的結果，這可能會導致我們的股票價格下跌。

你在此次發行中購買的普通股的有形賬面淨值將立即大幅稀釋。

本次發行結束後，我們普通股的首次公開發行價格大幅高於我們已發行普通股的調整後每股有形賬面淨值的預計價格。根據每股16.00美元的首次公開募股價格，此次發行普通股的購買者將立即經歷每股6.61美元的稀釋。 過去，我們發佈了以遠低於首次公開募股價格的價格收購普通股的期權。只要這些未償還期權最終被行使，在此次發行中購買普通股的投資者將遭受進一步稀釋。有關此次發行後您將立即經歷的稀釋的進一步描述，請參閲標題為稀釋的部分。

此次發行後，如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們將繼續有能力 顯著影響提交給股東批准的所有事項。

本次發行完成後，我們的高管、董事和超過5%的股東合計將擁有我們已發行普通股的約38.7%(假設不行使承銷商購買額外股份的選擇權和未行使的期權，且不影響此等人士在本次發售中的任何潛在購買)。因此，這些人一起行動，將有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免以及任何重大交易的批准，以及我們的管理層和商業事務。這種所有權集中可能產生以下效果：延遲、推遲或阻止控制權變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或阻止潛在收購方提出要約收購要約，或試圖 獲得對我們業務的控制權，即使此類交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此您的投資回報將限於我們普通股的價值。

我們從未就我們的普通股宣佈或支付任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票時的價格。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股份或認為這些出售可能發生的看法可能會顯著降低我們普通股的市場價格

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股票，並削弱我們通過出售額外股本或與股本掛鈎的證券籌集足夠資本的能力。

基於截至2023年12月31日的已發行普通股，本次發行結束後，假設沒有行使承銷商購買額外股份的選擇權和未行使的期權，我們將擁有總計22,239,333股普通股 。在這些股票中，只有我們在此次發行中出售的6,250,000股普通股，加上在行使承銷商購買額外股份的選擇權後出售的任何 股票，將在此次發行後立即在公開市場上自由交易，不受限制，除非它們是由我們的附屬公司之一購買的。

我們的董事和高管以及我們的幾乎所有證券持有人已與我們的代表簽訂了鎖定協議 ，根據該協議，除有限的例外情況外，除其他事項外，在本招股説明書發佈之日起180天內，未經高盛、Leerink Partners LLC、Piper Sandler&Co.和Guggenheim Securities，LLC事先書面同意，他們不得提供、出售或以其他方式轉讓或處置我們的任何證券。承銷商可自行決定是否允許受禁售協議約束的高級職員、董事及其他證券持有人在禁售協議期滿前隨時出售股份。見承銷部分。出售這些股票，或認為這些股票將被出售，可能會導致我們普通股的交易價格下跌。鎖定協議到期後，至多15,989,333股普通股將有資格在公開市場出售，其中8,604,336股將由董事、高管和其他關聯公司持有，並將受證券法第144條規定的成交量限制，而此等人士在本次發售中的任何潛在購買均不生效。

此外，截至2023年12月31日，在各種歸屬明細表、鎖定協議以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，受我們員工福利計劃下未償還期權約束的2,813,937股普通股有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

本次發行後，持有14,740,840股我們已發行普通股的持有者，或基於截至2023年12月31日的已發行普通股，約佔我們已發行普通股總數的66.3%，將有權根據證券法登記其股份，但須受歸屬和上述180天禁售期協議的限制。見《股本登記權利説明》一節。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司， 適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興成長型公司，並可能一直是一家新興成長型公司，直到本次發行完成五週年後的財政年度的最後一天。但是，如果某些事件在這五年期限結束之前發生，包括如果我們成為交易法定義的大型加速申報公司，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期限內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期限結束前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並打算依賴於某些豁免

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適用於其他非新興成長型公司的上市公司的披露要求。這些豁免包括：

•

除任何規定的未經審計的中期財務報表外，只能提供兩年的已審計財務報表，相應減少管理層對財務狀況和經營成果披露的討論和分析；

•

在根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)對我們的財務報告進行內部控制評估時，未被要求遵守審計師的認證要求；

•

未被要求遵守上市公司會計監督委員會 可能通過的關於強制輪換審計公司或補充S審計師報告提供有關審計和財務報表的額外信息的任何要求，除非美國證券交易委員會(SEC)確定新規則對於保護公眾是必要的 ；

•

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

•

免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。

我們利用了此招股説明書中減輕的報告負擔。特別是，在這份招股説明書中，我們只提供了兩年的經審計財務報表，沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有與高管薪酬相關的信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會降低或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇利用這一豁免，因此，我們可能不會受到與其他非新興成長型公司的上市公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。我們打算依賴JOBS法案提供的其他豁免，包括但不限於不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續 成為一家較小的報告公司。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可用的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東認為有利的收購，並可能導致 管理層的鞏固。

我們修改和重述的公司註冊證書以及將在緊接本次發行完成之前生效的修訂和重述的法律將包含可能大幅降低我們股票價值的條款，可能會導致潛在收購或延遲或阻止

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未經董事會同意控制或變更管理層。我們憲章文件中的規定將包括以下內容：

•

一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東改變我們大多數董事會成員的能力；

•

在董事選舉中沒有累積投票權，限制了小股東選舉董事候選人的能力 ；

•

我們董事會的獨家權利，除非董事會授予股東這樣的權利，否則我們有權選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或罷免而造成的空缺，這使得股東無法填補我們董事會的空缺；

•

要求獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准才能有理由罷免董事 並禁止無故罷免董事；

•

我們的董事會有權授權發行優先股，並確定這些股票的價格和其他條款，包括優先股和投票權，而無需股東批准，這可能被用來顯著稀釋敵意收購的所有權；

•

董事會在未經股東批准的情況下更改修訂和重述的公司章程的能力；

•

需要獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准，才能通過、修訂或廢除我們修訂和重述的公司章程，或廢除我們修訂和重述的公司證書中關於董事選舉和罷免的條款；

•

禁止股東通過書面同意採取行動，迫使股東在年度或特別股東會議上採取行動；

•

一項專屬法院條款，規定特拉華州衡平法院將是某些行動和程序的專屬法院；

•

要求股東特別會議只能由董事會召開，這可能會推遲我們的股東強制考慮提案或採取行動的能力，包括罷免董事；以及

•

股東必須遵守的預先通知程序，以便向我們的董事會提名候選人，或 在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在的收購方進行委託選舉，以選舉收購方S自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得我們的 控制權。

我們還必須遵守《特拉華州公司法》第203節中包含的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行業務合併，除非持有者持有該股票已有三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

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我們當前修訂和重述的公司註冊證書規定，以及我們修訂和重述的公司註冊證書將規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家論壇，聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工或承銷商的糾紛或導致此類索賠的任何要約。

我們當前修訂和重述的公司註冊證書規定，以及我們將在緊接本次發售完成之前生效的修訂和重述公司註冊證書將規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或程序、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟的獨家論壇，或者任何聲稱對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟；但前提是，本條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書還將規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟，並導致 投資者提出索賠的成本增加。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的訴訟地條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，法院有可能認定這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院 發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會 對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的現有股東和/或其關聯實體參與此次發行可能會 減少我們普通股的公眾流通股。

在我們現有股東及其關聯實體參與此次發行的範圍內，此類購買將減少我們股票的非關聯公眾流通股，這意味着我們普通股中未由高級管理人員、董事和控股股東持有的股份數量 。公眾流通股的減少可能會減少在任何給定時間可供交易的股票數量，從而對我們普通股的流動性產生不利影響，並壓低您能夠 出售在此次發行中購買的普通股的價格。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來制定新的合規計劃。

作為一家上市公司，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私營公司沒有發生的。我們將受制於交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求設立和維持

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有效的信息披露和財務控制以及某些公司治理實踐。此外，根據2010年多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域採用了額外的規章制度，例如，當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性薪酬表決權要求。股東激進主義、當前的政治環境和 當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預期的方式運營業務的方式 。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本高昂。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們減少其他業務領域的支出。例如， 我們預計這些規章制度將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能需要產生大量成本才能保持相同或類似的承保範圍。我們無法 預測或估計為遵守這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。如果這些要求將我們管理層和人員的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和 運營結果產生實質性的不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部S外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、美國愛國者法案和其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律在我們開展活動的國家 。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其員工、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收款人。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段時將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動，並且我們為防止此類活動而開展的任何培訓或合規計劃或其他倡議可能無效。

任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突而已經或可能實施的美國製裁可能

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影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能會使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、存儲或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及 當前或潛在的未來合作伙伴可能會使用生物材料、有效的化學制劑和危險材料，包括可能對人類健康和環境安全造成危險的化學品和生物製劑和化合物。 我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、生成、製造、存儲、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們或我們的第三方製造商和供應商都不能消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險 明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果我們或我們的製造商或供應商現場受到污染或傷害，我們可能 被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為某些成本和支出提供工人補償保險 我們可能會因員工因工傷而受傷，但該保險可能不足以應對潛在的責任。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本，隨着時間的推移，這些法律法規往往會變得更加嚴格。這些當前或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。 不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的運營以及我們的供應商、CRO、CMO和診所的運營可能會受到地震、電力短缺、電信 或基礎設施故障、網絡安全事件、物理安全漏洞、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、暴風雪和其他極端天氣條件、火災、公共衞生流行病或流行病(包括例如新冠肺炎大流行)以及其他自然災害或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商或供應商來生產我們的ecDTx及其 組件，並依賴CRO和臨牀站點來進行我們的臨牀試驗，並且我們ecDTx的所有組件都沒有多餘的供應來源。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得臨牀或商業供應我們ecDTx的能力可能會 中斷，我們及時開始、進行或完成臨牀試驗的能力也可能同樣受到上述任何因素的不利影響。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要的地震斷層和火區，這對我們的最終影響是

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在主要地震斷層和火區附近並在一定地理區域內進行加固是未知的。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不穩定的市場和經濟狀況以及金融機構的不利發展和相關的流動性風險可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定性的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯與烏克蘭和以色列與哈馬斯之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對此類衝突(包括烏克蘭衝突)而實施的制裁也可能對金融市場和全球經濟產生不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。此外，2023年，金融機構的關閉及其在聯邦存款保險公司的接管造成了銀行特定和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。未來在特定金融機構或更廣泛的金融服務業方面的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺，削弱公司獲得短期營運資金需求的能力，並造成額外的市場和經濟不確定性。無法保證未來信貸和金融市場的不穩定以及對經濟狀況的信心惡化不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、流動資金短缺、動盪的商業環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果股票和信貸市場惡化，或如果金融機構出現不利發展，可能會導致短期流動性風險， 還會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、財務和運營契約更加繁重，並更具攤薄作用。如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資， 可能會對我們的增長戰略、財務業績和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、金融機構、製造商和其他合作伙伴可能會受到上述風險的不利影響，這可能會直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響，或者對我們普通股投資的價值產生不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或 對我們不利的解釋、更改、修改或應用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得證券和行業分析師的研究報道。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響 。在我們獲得證券或行業分析師報道的情況下，如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者如果我們未能滿足其中一位或多位分析師的預期，我們的股價 可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止

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為了報道我們或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會下降，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley)第404條，我們的管理層將被要求從首次公開募股後的第二份年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去新興成長型公司的地位，並且沒有資格成為年收入低於1億美元的較小報告公司時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制 的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；並聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果 我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大弱點或重大缺陷，一旦該事務所開始其第404條審查，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到制裁 或納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查。未能彌補財務報告內部控制中的任何重大缺陷，或未能實施或維護上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，即使最終做出對我們有利的決定，也可能導致 鉅額成本和我們管理層對S的注意力和資源的分流，這可能會損害我們的業務。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包含有關我們和我們所在行業的前瞻性陳述。除本招股説明書中包含的歷史事實的陳述外，本招股説明書中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃、我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及我們ecDTx、ecDNA診斷候選方案和其他開發計劃的臨牀前研究的預期時間、成本、設計和進行的陳述、ecDTx的監管申請和批准的時間和可能性、我們將ecDTx商業化的能力(如果獲得批准)、ecDTx的定價和 報銷(如果獲得批准)、開發未來ecDTx的潛力、戰略合作的潛在好處以及我們達成任何戰略安排的意圖、成功的時機和可能性、未來運營的管理計劃和目標，以及預期ecDTx開發工作的未來結果，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過以下術語來識別前瞻性陳述：可能、將、應該、預期、計劃、預期、可能、意圖、目標、項目、設想、相信、估計、預測、潛在、繼續或這些術語或其他類似表達的否定。本招股説明書中的前瞻性陳述僅為預測。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件的預期和預測，以及我們認為可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果的財務和其他趨勢。這些前瞻性陳述僅説明截至本招股説明書發佈之日的情況，受許多風險、不確定因素和假設的影響，這些風險、不確定因素和假設在本招股説明書及其他部分的《風險因素》和《S管理對財務狀況和經營結果的討論和分析》一節中有所描述。 因為前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，有些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律另有要求，否則我們不承擔公開 更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述的義務，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。但是，您應該審閲我們在招股説明書公佈之日後將不定期向美國證券交易委員會提交的報告中所描述的因素和風險。請參閲標題為您可以找到更多信息的部分。

此外，我們相信的聲明和類似限定的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本招股説明書發佈之日向我們提供的信息，雖然我們 認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒你不要過度依賴它們。

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市場和行業數據

除了第三方進行的調查、調查和研究之外，我們還從獨立的市場研究、行業和一般出版物及調查、政府機構和公開信息中獲得了本招股説明書中使用的行業、市場和競爭地位數據，以及來自獨立市場研究、行業和一般出版物及調查的數據。除本招股説明書中明確規定的範圍外，這些第三方來源的內容不構成本招股説明書的一部分，也不包含在本説明書中。內部估計來自行業分析師和第三方來源發佈的公開信息、我們的內部研究和我們的行業經驗，並基於我們基於這些數據以及我們對行業和市場的知識做出的假設，我們認為這些假設是合理的。在某些情況下，我們並未明確提及此數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。

此外，雖然我們對本招股説明書中包含的所有信息負有責任，並且我們相信本招股説明書中包含的行業、市場和競爭地位數據是可靠的，並且基於合理的假設，但此類數據包含風險和不確定因素，並可能因各種因素而發生變化，包括標題為風險因素的章節和有關前瞻性陳述的特別説明中討論的那些。這些因素和其他因素可能會導致結果與獨立各方或我們的估計中所表達的結果大不相同。

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收益的使用

我們估計，基於每股16.00美元的首次公開募股價格，扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發行費用後，本次發行為我們帶來的淨收益約為8840萬美元(如果承銷商行使其全額購買額外股份的選擇權，則約為1.023億美元)。

此次發行的主要目的是獲得額外資本以支持我們的運營，為我們的普通股創造一個公開市場，併為我們未來進入公共股票市場提供便利。我們目前打算將此次發行的淨收益與我們現有的現金、現金等價物和短期投資一起使用，如下所示：

•

大約2,200萬美元，用於BBI-355的開發，包括通過來自增強試驗的BBI-355的初步臨牀概念驗證、安全性和抗腫瘤活性數據；

•

大約2900萬美元用於BBI-825的開發，包括通過STARMAP試驗中BBI-825的初步臨牀概念驗證、安全性和抗腫瘤活性數據；

•

約2,400萬美元，用於資助我們的其他ecDTx開發計劃、ecDNA診斷和望遠鏡平臺的研究和開發，包括通過為我們的第三個ecDTx計劃提交IND；以及

•

其餘部分(如果有的話)用於營運資金和其他一般公司用途。

我們還可以使用剩餘淨收益的一部分以及我們現有的現金、現金等價物和短期投資來授權、收購或投資於補充業務、技術、產品或資產。然而，我們目前沒有這樣做的承諾或義務。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和 短期投資，將足以為我們到2026年下半年的運營提供資金。我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。 此外，我們對現有現金、現金等價物和短期投資的預期使用以及此次發行的淨收益代表了我們基於當前計劃和業務條件的意圖，這些情況可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而在未來發生變化。我們實際支出的金額和時間可能會因多種因素而有很大不同，包括我們開發活動的進度和成本、臨牀試驗和臨牀前研究的狀況和結果、我們可能與第三方就我們的ecDTX進行的任何合作、我們在運營中使用的現金數量和任何不可預見的現金需求以及 《風險因素、管理層和S對財務狀況和運營結果的討論和分析》、《關於前瞻性陳述的特別説明》一節中所述的其他因素。本次發行的淨收益連同我們現有的現金、現金等價物、而短期投資將不足以完成我們ecDTx或ecDNA診斷測試的開發，在此次發行後，我們將需要大量資金，以通過臨牀試驗、監管批准和商業化來推進我們目前和任何未來的ecDTx和ecDNA診斷測試。在此之前，如果我們能夠產生可觀的ecDTx收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。但是，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，投資者將依賴我們管理層對應用的判斷。

79

這些淨收益。我們實際支出的時間和金額將基於許多因素，包括我們業務的預期增長。

在上述用途之前，我們計劃將淨收益投資於各種保本工具，包括短期計息債務、投資級工具、存單以及美國的直接或擔保債務。

80

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營提供資金，並預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。未來與我們的股息政策相關的任何決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、當前和預期的資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受適用法律和任何未來融資工具所包含的限制的約束。

81

大寫

下表列出了截至2023年12月31日的現金、現金等價物以及短期投資和資本化情況：

•

在實際基礎上；

•

按備考基準計算，以反映(I)可轉換優先股的所有流通股已自動轉換為14,740,840股普通股，並在緊接本次發售結束前將可轉換優先股的賬面價值重新分類為永久股本，以及(Ii)在緊接本次發售結束前提交及重述的經修訂及重述的公司註冊證書的有效性；及

•

以經調整的備考基準，以進一步實施我們在本次發行中以每股16.00美元的首次公開發行價發行和出售6，250，000股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的估計發行費用。

閣下應與本招股章程中包含的財務報表及相關附註、標題為 管理層財務狀況及經營業績之討論及分析章節及本招股章程中包含的其他財務資料一併閲讀本資料。“’”

		2023年12月31日
		實際				形式上				形式上 調整後的
(以千為單位，面值和共享數據除外)						(未經審計)				(未經審計)
現金、現金等價物和短期投資		$	120,752			$	120,752			$	209,102
可轉換優先股，面值0.0001美元；已授權、已發行和已發行的287,446,844股，實際；沒有已授權、已發行和已發行的股份，形式和調整後的形式		$	247,617			$	—			$	—
股東(赤字)權益：
優先股，面值0.0001美元；實際無授權、已發行和已發行股份；7000萬股已授權股份，無已發行和已發行股份，形式和調整後的形式
普通股，面值0.0001美元；已授權股份402,600,000股，已發行1,248,493股，已發行股份1,247,012股，實際不包括1,481股回購權利股份；700,000,000股已授權股份，15,989,333股已發行股份，15,987,852股已發行股份，不包括1,481股回購權利股份； 700,000,000股已授權股份，22,239,333股已發行股份，22,237,852股已發行股份，經調整後，不包括1,481股回購股份			—				2				2
額外實收資本			8,987				256,602				344,952
累計其他綜合損失			40				40				40
累計赤字			(136,109	)			(136,109	)			(136,109	)
股東(虧損)權益總額			(127,082	)			120,535				208,885
總市值		$	120,535			$	120,535			$	208,885

如果全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，截至2023年12月31日，我們的預計調整現金、現金等價物和短期投資、額外實收資本、股東權益總額和總資本將分別為2.231億美元、3.589億美元、2.228億美元和2.228億美元。

82

上表中我們已發行和已發行的普通股、預計和調整後的預計股數是根據截至2023年12月31日的15,989,333股我們的普通股計算的，其中包括1,481股受我們回購權利約束的普通股，在緊接本次發售結束之前，我們所有已發行的可轉換優先股自動轉換為14,740,840股我們的普通股，不包括：

•

2,813,937股普通股，可在2023年12月31日行使已發行的股票期權時發行，加權平均行權價為每股4.13美元。

•

840,292股可在行使2023年12月31日以後授予的股票期權時發行的普通股 ，加權平均行權價為每股8.19美元；

•

根據我們的2024計劃向我們的某些高管、董事、員工和顧問授予相當於本次發行結束時將發行的普通股數量的2.2%的IPO授予數量(按轉換後的基礎計算，並在實施本次發行中出售的我們普通股的數量並假設完全行使承銷商購買額外股份的選擇權)， 根據我們的2024計劃授予我們的某些高管、董事、員工和顧問，行使價等於本次發行中的初始公開發行價。

•

根據我們的2024計劃為未來發行預留的我們普通股的數量(包括IPO 授予)，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們的普通股數量的12.0%的股票數量(根據轉換後的基礎計算，並在此次發行中將出售的我們普通股的數量生效後，並假設承銷商充分行使購買額外股票的選擇權)，加上(2)我們2018年計劃下剩餘的24,841股普通股可供未來發行 截至2024年計劃的有效性，這些股票將在2024年計劃生效時添加到2024年計劃下的股份儲備中，加上(3)根據2024年計劃的條款任何潛在的常青樹增長；和

•

根據我們的ESPP為未來發行預留的普通股數量，該數量在與此次發行相關的 中生效，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們普通股流通股數量的1%的股份數量(根據轉換後的基礎計算，並假設承銷商充分行使購買額外股票的選擇權)，加上(2)根據ESPP的條款，任何潛在的常青樹增長。

83

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即大幅稀釋，稀釋程度為首次公開募股每股價格與預計值之間的差額，即緊隨此次發行後調整後的普通股每股有形賬面淨值。

截至2023年12月31日，我們的歷史有形賬面淨值(虧損)為127.1,000,000美元，或每股普通股101.79美元，基於截至該日期已發行和已發行的1,248,493股普通股，其中包括截至該日期受我們回購權利約束的1,481股。我們每股的歷史有形賬面淨值(虧損)等於總有形資產減去總負債和不包括在永久股本中的可轉換優先股，除以截至2023年12月31日的普通股流通股數量。

在預計基礎上，在實施將我們所有已發行的可轉換優先股自動轉換為14,740,840股普通股，並在緊接本次發售結束前將可轉換優先股的賬面價值相關重新分類為永久股權後，我們截至2023年12月31日的預計有形賬面淨值(赤字)約為1.205億美元，或每股普通股約7.54美元。

在以每股16.00美元的首次公開發行價格進一步出售和發行本次發行的6,250,000股我們的普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用 ，截至2023年12月31日，我們的預計有形賬面淨值約為2.089億美元，或每股約9.39美元。這一數額意味着我們現有股東的預計有形賬面淨值立即增加了約1.85美元，對於購買本次發行普通股的新投資者來説，預計有形賬面淨值立即稀釋了約每股6.61美元。

對新投資者的每股攤薄是通過從新投資者支付的每股首次公開募股價格中減去預計值作為本次發行後調整後的每股有形賬面淨值來確定的。下表説明瞭這種稀釋(不影響承銷商行使購買額外股份的選擇權)：

每股首次公開發行價格						$	16.00
截至2023年12月31日的每股有形賬面淨值(虧損)		$	(101.79	)
由於上述備考調整，截至2023年12月31日的每股有形賬面淨值預計增長		$	109.33
截至2023年12月31日的預計每股有形賬面淨值		$	7.54
可歸因於新投資者參與此次發行的預計每股有形賬面淨值的增加			1.85
預計為本次發行後調整後的每股有形賬面淨值							9.39
對參與此次發行的新投資者的每股攤薄						$	6.61

如果承銷商在本次發行中行使購買額外普通股的選擇權， 發售後調整後有形賬面淨值的預計值約為每股9.61美元，現有股東的調整後有形賬面淨值的預計增加額約為每股2.08美元， 此次發行中對投資者的每股攤薄將為每股6.39美元，每種情況下均基於每股16.00美元的首次公開募股價格。

84

下表在上述調整後的備考基礎上彙總了截至2023年12月31日向我們購買的股份數量、以現金支付給我們的總對價、現有股東為本次發行前發行的股票支付的加權平均每股價格和 新投資者在此次發行中將支付的價格之間的差額。以下計算基於每股16.00美元的首次公開募股價格，然後扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用。

		購入的股份								總對價								加權的- 平均值 價格每股
		數				百分比				金額				百分比
本次發行前的現有股東			15,989,333				71.9	%		$	253,492,717				71.7	%		$	15.85
參與此次發行的新投資者			6,250,000				28.1	%			100,000,000				28.3	%		$	16.00
總計			22,239,333				100.0	%		$	353,492,717				100.0	%

如果承銷商行使選擇權，全額購買我們普通股的額外股份：

•

本次發行後，現有股東持有的普通股比例將降至我們已發行普通股總數的約69.0%；以及

•

參與此次發行的新投資者持有的股票數量將增加到7,187,500股，約佔本次發行後我們已發行普通股總數的31.0%。

以上表格和計算(不包括歷史有形賬面淨值計算)是基於我們截至2023年12月31日的已發行普通股15,989,333股，包括受我們回購權利約束的1,481股，在緊接本次發售結束之前 將我們所有已發行的可轉換優先股自動轉換為14,740,840股我們的普通股後計算，不包括：

•

截至2023年12月31日，可通過行使已發行股票期權發行的普通股2,813,937股，加權平均行權價為每股4.13美元；

•

840,292股可在行使2023年12月31日以後授予的股票期權時發行的普通股 ，加權平均行權價為每股8.19美元；

•

根據我們的2024計劃向我們的某些高管、董事、員工和顧問授予相當於本次發行結束時將發行的普通股數量的2.2%的IPO授予數量(按轉換後的基礎計算，並在實施本次發行中出售的我們普通股的數量並假設完全行使承銷商購買額外股份的選擇權)， 根據我們的2024計劃授予我們的某些高管、董事、員工和顧問，行使價等於本次發行中的初始公開發行價。

•

根據我們的2024計劃為未來發行預留的普通股數量(該數量包括IPO 授予)，這將等於(1)數量

85

相當於本次發行結束時我們普通股發行數量的12.0%的股份(根據轉換後的基礎計算，並在本次發行中出售的我們普通股的數量生效後，假設承銷商全面行使購買額外股份的選擇權)，加上(2)根據我們的2018年計劃，未來可供發行的普通股剩餘24,841股，截至2024年計劃的有效性，這些股票將在2024年計劃生效時添加到2024計劃下的股份儲備中，加上(3)根據2024年計劃的條款進行的任何潛在的常青樹種植；和

•

根據我們的2024年ESPP為未來發行而預留的普通股數量，該數量將在與本次發行相關的 中生效，這將等於(1)數量相當於本次發行結束時將發行的普通股數量的1%的股份(按轉換後的基礎計算，並假設承銷商全面行使購買額外股份的選擇權)，加上(2)根據ESPP的條款，任何潛在的常青樹增長。

只要行使任何未行使的期權、根據我們的股權激勵計劃發行新的期權或其他股權獎勵，或者我們未來發行額外的股權或可轉換證券，參與此次發行的新投資者的權益將進一步稀釋。

86

管理層與S對財務狀況和 的討論與分析

行動的結果

您應 閲讀以下對我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及本招股説明書中其他部分包含的我們的財務報表和相關説明。此討論和分析中包含的一些信息在本招股説明書的其他部分闡述，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，以及涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於 許多因素，包括風險因素一節中列出的因素，我們的實際結果可能與以下 討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。另見關於前瞻性陳述的特別説明一節。

概述

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，致力於解鎖癌症治療的新範式，通過靶向ecDNA來解決癌基因擴增腫瘤患者未得到滿足的重大需求，ecDNA是超過14%的癌症患者觀察到的癌基因擴增的根本原因。使用我們專有的SpyGlass平臺，我們識別癌症細胞中ecDNA功能所必需的靶點，然後設計和開發ecDTx來抑制這些靶點，目的是防止癌細胞使用ecDNA生長、適應和對現有療法產生抗藥性。我們的ecDTx不像傳統的靶向治療方法那樣直接針對擴增的癌基因產生的蛋白質，而是打算在依賴ecDNA的腫瘤細胞中合成致命的。它們旨在擾亂使ecDNA正常運作的潛在細胞機制，如ecDNA複製、轉錄、組裝、修復和分離所必需的蛋白質。

我們的先導ecDTx， bbi-355，是一種新型的口服選擇性小分子CHK1抑制劑，正在進行研究第一個人類，1/2期加強癌基因擴增癌症患者的臨牀試驗。我們預計在2024年下半年，BBI-355作為一種單一藥物以及與靶向治療相結合的概念、安全性和抗腫瘤活性的初步臨牀數據將從大約50到90名入選患者中獲得(單一藥物隊列N=~30到40，聯合隊列N=~20到50)。我們的第二個ecDTx，BBI-825，是一種新型的口服選擇性小分子RNR抑制劑。2024年2月，我們啟動了人類首個1/2期STARMAP臨牀試驗，用於耐藥基因擴增的患者。我們的第三個ecDTx計劃，在藥物發現階段， 針對的是一個以前未用藥的激動素靶標，對細胞分裂過程中的ecDNA分離和遺傳至關重要，我們正在通過藥物發現推進這一計劃，以確定候選藥物，並預計在2026年上半年提交IND。我們繼續利用SpyGlass來識別和臨牀前驗證其他ecDNA必需的靶點。除了我們上述的三個ecDTx計劃外，我們還對多個額外的ecDNA靶點進行了臨牀前驗證，並已啟動ecDTx藥物發現工作，以確定針對這些靶點的候選藥物。我們希望在未來繼續使用我們的SpyGlass平臺識別和臨牀前驗證更多的ecDNA靶標。到目前為止，我們的所有ecDTx都是在內部發現的，我們保留所有計劃的全球權利。為了幫助識別可能從我們的ecDTx中受益的患者，我們開發了一種ecDNA診斷測試，內部稱為ECHO，通過常規的NGS分析檢測患者腫瘤樣本中的ecDNA。我們正在與一個體外培養診斷公司將ecDNA診斷開發為臨牀試驗化驗，我們打算將其用於我們正在進行的1/2期強化臨牀試驗。FDA已確定ecDNA診斷在用於增強型試驗的患者選擇時是一個非重大風險設備，這意味着我們將不需要獲得FDA對在此試驗中使用ecDNA診斷的IDE的批准。

自2018年開始運營以來，我們將幾乎所有的資源都投入到組織和配備我們的公司、業務規劃、 籌集資金、建立我們的專有

87

SpyGlass平臺，發現我們的ecDTx，開發ecDNA診斷，建立我們的知識產權組合，進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗， 與第三方就生產ecDTx和相關原材料建立安排，併為這些操作提供一般和行政支持。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損1.361億美元。我們 預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計這些損失將大幅增加，因為我們將繼續開發我們的ecDTx，尋求監管機構對我們的任何ecDTx的批准，並可能將我們的任何ecDTx商業化，並尋求 發現和開發更多ecDTx，開發我們的ecDNA診斷，進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，繼續我們的研發活動，利用第三方生產我們的ecDTx和相關原材料，招聘更多人員，擴大和保護我們的知識產權，以及產生與上市公司相關的額外成本。如果我們的任何ecDTx獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們的淨虧損可能會從 季度到季度和年復一年，取決於我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們的其他研發活動和資本支出。

截至2023年12月31日，我們總共籌集了2.535億美元，主要來自出售和發行我們的可轉換優先股的毛收入。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資1.208億美元。 根據我們目前的運營計劃，我們相信此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和短期投資，將足以為我們的運營提供資金，直至2026年下半年。

我們沒有任何產品被批准銷售，到目前為止也沒有產生任何收入。在我們成功完成一個或多個ecDTx的開發並獲得監管批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入 ，我們預計這將需要數年時間，而且可能永遠不會發生。除了此次發行的淨收益外，我們還需要大量額外資金，以支持我們的持續運營和實現我們的長期業務計劃，包括完成我們的ecDTx的開發和商業化(如果獲得批准)。因此，在我們能夠從銷售ecDTx中獲得可觀的收入 之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。但是，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能 迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或授予我們開發和營銷ecDTx的權利，否則我們更願意自己開發和營銷ecDTx。

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的ecDTx，用於臨牀前和臨牀試驗，以及用於商業生產(如果我們的ecDTx獲得了市場批准)。我們正在與我們目前的製造商合作，以確保我們將能夠擴大我們的製造能力，以支持我們的臨牀計劃。此外，我們依賴第三方包裝、標記、存儲和分發我們的ecDTx，如果獲得市場批准，我們打算依賴第三方提供我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時還使我們能夠將我們的專業知識和 資源集中在我們的ecDTx的發現和開發上。

88

我們運營結果的組成部分

收入

到目前為止，我們尚未從產品銷售中獲得任何收入 。我們預計不會產生任何這樣的收入，除非和直到那時，我們的ecDTx已經通過臨牀開發和監管批准，如果有的話。如果我們未能完成ecDTx的臨牀前和臨牀 開發或獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營結果和財務狀況將受到不利影響。

運營費用

我們的運營費用包括 研發費用以及一般和行政費用。

研究與開發

我們的研發(R&D)費用主要用於構建我們的SpyGlass平臺、我們的ecDTx發現工作、我們的臨牀前和臨牀開發活動，以及ecDNA診斷測試的開發。我們的研發費用包括：

•

直接計劃成本，包括：

•

與我們的CRO、調查地點和顧問達成協議以進行臨牀試驗和臨牀前研究所產生的成本，以及與開發ecDNA診斷測試相關的第三方成本。

•

與生產用於臨牀試驗和臨牀前研究的ecDTx相關的費用，包括支付給第三方製造商的費用；以及

•

間接成本，包括：

•

人員相關成本，包括從事研發職能的員工的工資、獎金、福利、差旅和股票薪酬費用 ，

•

包括顧問在內的第三方外部服務的費用，

•

實驗室和藥理用品的成本，

•

與設施有關的費用，包括租金和維護費用，以及包括保險、折舊、用品和雜項費用在內的其他費用，以及

•

其他費用，包括與差旅、維修維護、服務合同、計算機用品、軟件以及出版物和訂閲服務有關的費用。

研發費用被確認為已發生，在收到將用於研發的貨物或服務之前的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。我們主要使用內部資源進行我們的研究和發現活動，以及管理我們的臨牀前開發、流程開發、製造和臨牀開發活動。我們在特定開發計劃的基礎上跟蹤直接成本。間接成本不包括在計劃成本中，因為這些成本本質上是一般性的，並使我們所有的開發計劃和探索工作受益。

儘管研發活動是我們業務模式的核心，但我們ecDTx的成功開發仍存在很大不確定性。任何ecDTx的成功開發都有許多與之相關的因素，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段進行準確確定。此外，未來的監管

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我們無法控制的因素可能會影響我們的臨牀開發計劃。處於開發後期階段的候選產品通常比處於開發早期階段的產品具有更高的開發成本。因此，我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續進行持續的研發活動，推進臨牀開發的臨牀前研究計劃，進行臨牀試驗，招聘更多人員，以及維護、擴大、保護和加強我們的知識產權組合。

根據各種因素，我們未來的研發費用可能會有很大差異，例如：

•

我們的發現、臨牀前活動和臨牀試驗的數量和範圍、進度、費用和結果。

•

每名患者的試驗成本；

•

批准所需的試驗次數；

•

包括在試驗中的地點數目；

•

在哪些國家進行試驗；

•

登記符合條件的患者所需的時間長度；

•

開發ecDNA診斷測試的成本；

•

參與試驗的患者數量；

•

患者接受的劑量；

•

患者的輟學率或中途停用率；

•

監管機構要求的潛在額外安全監測；

•

患者參與試驗和隨訪的持續時間；

•

製造我們的ecDTx的成本和時機；

•

我國ECDTx的發展階段；

•

政府監管和監管指導的變化程度；

•

我們的ecDTx的有效性和安全性；

•

來自適用監管機構的任何批准的時間、接收和條款；以及

•

我們建立協作、許可或其他安排的程度。

與我們的任何ecDTx的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該ecDTx的開發相關的成本和時間。

進行必要的臨牀前和臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。我們目前的ecDTx或任何未來ecDTx的實際成功概率可能會受到各種因素的影響。我們可能永遠不會成功地獲得監管機構對我們的任何ecDTx的批准。臨牀前和臨牀開發 時間表、成功概率和總開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個ECDTX的持續評估，決定持續開展哪個ECDTX以及向每個ECDTX提供多少資金 。我們將需要在未來籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些ecDTx可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的發展計劃和資本需求。

90

一般和行政

一般和行政(G&A)費用主要包括與人事相關的成本，包括工資、獎金、福利、差旅和 執行會計和財務、業務發展、法律和其他行政職能的員工的股票薪酬費用。其他重大成本包括分配的設施相關成本、與知識產權和公司事務相關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用、保險成本和業務發展費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的G&A費用將大幅增加，因為我們將繼續增加一般和行政人員 ，以支持我們的持續研發活動，以及(如果任何ecDTx獲得市場批准)商業化活動，以及支持我們的總體運營。我們還預計與審計相關的費用、與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的法律、監管和税務相關服務、董事和高管保險費，以及與上市公司運營相關的投資者關係成本 都將增加。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額主要由我們的現金、現金等價物和投資賺取的利息收入組成。

經營成果

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在所示每個時期的行動結果：

		截至的年度十二月三十一日，
(單位：千)		2022				2023				變化
運營費用：
研發		$	37,159			$	42,637			$	5,478
一般和行政			9,310				12,159				2,849
總運營費用			46,469				54,796				8,327
運營虧損			(46,469	)			(54,796	)			(8,327	)
其他收入(費用)，淨額			568				5,362				4,794
淨虧損		$	(45,901	)		$	(49,434	)		$	(3,533	)

91

研究和開發費用

下表概述我們於所示各期間的研發開支：

		截至的年度十二月三十一日，
(單位：千)		2022				2023				變化
直接方案費用：
BBI—355		$	8,675			$	7,252			$	(1,423	)
BBI—825			5,553				5,912				359
其他發展計劃			2,971				4,456				1,485
直接計劃總成本：			17,199				17,620				421
間接研發成本
與人員相關的(包括股票薪酬)			11,538				13,688				2,150
外部服務和諮詢			2,182				4,326				2,144
實驗室和藥理用品			2,638				2,897				259
與設施相關(包括折舊)			2,388				2,776				388
其他發展計劃			1,214				1,330				116
間接計劃總成本：			19,960				25,017				5,057
研發費用總額		$	37,159			$	42,637			$	5,478

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度，研發費用分別為3720萬美元和4260萬美元。研發費用增加550萬美元，主要是由於我們啟動了BBI-355的1/2期增強臨牀試驗，導致外部服務成本增加270萬美元，由於員工人數增加和額外的股票薪酬支出，與人員相關的成本增加了210萬美元，以及租金支出和其他研發成本增加了70萬美元。

一般費用 和管理費用

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度，併購費用分別為930萬美元和1220萬美元 。280萬美元的增長主要是由於與人事相關的成本增加了130萬美元，這主要是由於員工人數增加、工資增加和基於股票的額外薪酬支出，額外的法律和其他專業成本為80萬美元，以及租金支出和其他運營成本和支出增加了70萬美元。

其他收入 (費用)，淨額

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額分別為60萬美元和540萬美元 。480萬美元的增長是由於我們的可供出售由於於2023年4月及5月出售C系列可轉換優先股股份所得的淨收益達9,970萬美元，以及該等投資證券的市場收益率較上一年同期有所增加，因此投資證券組合的淨收益為9,970萬美元。

92

流動性與資本資源

流動資金來源

截至2023年12月31日，我們共籌集了2.535億美元，主要來自出售和發行我們的可轉換優先股的毛收入。

未來的資金需求

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資1.208億美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信本次發行的淨所得款項，連同我們現有的現金、現金等價物和短期 投資，將足以為我們的運營提供資金，直至2026年下半年。然而，我們對財務資源將足以支持我們運營的時間段的預測是一項前瞻性陳述， 涉及風險和不確定性，實際結果可能會有重大差異。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更快地耗盡資本資源。此外， 進行臨牀前研究、生產ecDTx、開發ecDNA診斷產品以及在臨牀試驗中檢測ecDTx的過程成本高昂，而且這些研究和試驗的進展時間和費用也不確定。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損1.361億美元。我們 預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計這些損失將大幅增加，因為我們將繼續開發我們的ecDTx，尋求監管機構的批准，並可能將我們的任何ecDTx商業化，並尋求發現和開發更多ecDTx，進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，繼續我們的研發活動，利用第三方生產我們的ecDTx和相關原材料，招聘 額外人員，擴大和保護我們的知識產權，以及產生與上市公司相關的額外成本。如果我們的任何ecDTx獲得監管機構的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用 。我們的淨虧損可能會從季度到季度和年復一年，這取決於我們的臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們的其他研發活動和資本支出。

我們未來的資本需求很難預測，並取決於許多因素，包括但不限於：

•

我們正在進行或將來可能選擇進行的ecDTx臨牀試驗和臨牀前研究的啟動、類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時間安排，包括在我們的聯合臨牀試驗中用作聯合制劑的任何第三方產品的成本；

•

如果任何ecDTx獲得批准，我們的ecDTx的製造成本和時間，包括足夠規模的商業製造；

•

如果需要，開發ecDNA診斷的成本和時間，以及其監管審查的結果；

•

我們的ecDTx的監管會議和審查的成本、時間和結果；

•

獲取、維護、強制執行和保護我們的專利以及其他知識產權和專有權利的成本。

•

我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；

93

•

隨着我們的臨牀和臨牀前活動的增加以及我們作為上市公司的運營，與僱用更多人員和顧問相關的成本增加。

•

如果任何ecDTx獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

•

我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的報銷，以及任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；

•

患者是否願意支付費用 自掏腰包在第三方付款人沒有承保和/或充分補償的情況下，任何經批准的產品；

•

建立和維護協作、許可和其他類似安排的條款和時間；

•

與我們可能獲得許可或獲得的任何產品或技術相關的成本；以及

•

競爭的技術和市場發展的影響，以及信貸和金融市場的中斷和波動。

我們沒有其他承諾的資金來源。在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將主要通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們未來的現金需求。但是， 我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果可行，可能涉及 協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過其他合作或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入流、ecDTx、研究項目、知識產權或專有技術的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或者向我們原本更願意自己開發和營銷的第三方授予開發和市場ecDTx的權利，或者以不如我們選擇的優惠條款。

現金流

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在每個指定時期的現金流：

		截至的年度十二月三十一日，
(單位：千)		2022				2023				變化
用於經營活動的現金淨額		$	(39,596	)		$	(46,855	)		$	(7,259	)
投資活動提供的現金淨額			16,132				(38,260	)			(54,392	)
融資活動提供的現金淨額			126				97,897				97,770
增加(減少)現金、現金等價物和限制性現金		$	(23,338	)		$	12,782			$	36,119

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經營活動

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別為3960萬美元和4690萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們報告的淨虧損4590萬美元，扣除非現金費用(包括基於股票的薪酬支出、折舊和使用權資產攤銷)總計540萬美元，淨營業資產減少90萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們報告的淨虧損4940萬美元和淨營業資產增加80萬美元，經調整後的非現金費用(包括基於股票的薪酬支出、折舊和 使用權攤銷)總計340萬美元。與截至2023年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的年度內，運營中使用的現金有所增加，這主要是由於與人員相關的成本增加以及與我們的發現、開發和臨牀活動相關的第三方支出的增加。

投資活動

投資活動主要包括購買的現金流和投資證券的到期日，以及與購買財產和設備相關的現金流出。這些活動導致在截至2022年12月31日的年度內資金淨流出約1,610萬美元，主要來自我們的可供出售證券組合的淨到期日， 在截至2023年12月31日的年度內資金淨流出3830萬美元，主要來自淨買入可供出售證券投資組合。

融資活動

我們的融資活動通常包括出售我們的可轉換優先股和普通股的收益。 在截至2022年12月31日的一年中，由於我們的員工和顧問行使了普通股期權，融資活動提供的現金淨額為10萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為9790萬美元，這主要是由於2023年4月和5月出售和發行我們的C系列可轉換優先股所產生的淨收益。

合同義務和其他承諾

我們根據租賃協議租賃辦公室和實驗室空間，到期日到2035年。截至2023年12月31日，未來運營租賃承諾總額為7,420萬美元。在我們正常的業務過程中，我們簽訂研究和專業服務合同，併購買用於我們研究活動的實驗室用品。這些合同 一般規定在通知期後終止，因此是可撤銷的合同，不單獨提出。

表外安排

自成立以來，我們沒有，目前也沒有任何美國證券交易委員會規則和法規定義的表外安排 。

關鍵會計政策和重大估計和判斷

我們的管理層S對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些財務報表需要我們

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在我們的財務報表中作出影響資產、負債和費用報告金額以及或有資產和負債披露的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和股票薪酬相關的估計和判斷。我們的估計基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的主要會計政策在本招股説明書其他部分的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策和估計對我們財務報表的編制最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表流程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計研發費用。此流程包括審核未結合同和採購訂單、與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務 ，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計研發費用進行估計。我們應計研發費用中的重大估計包括我們的供應商提供與我們尚未開具發票的服務相關的服務所產生的成本。

我們根據與代表我們進行研發的供應商的報價和合同對收到的服務和花費的工作量的估計來計算與研發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，並可能導致付款不均衡。

在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致提前支付研發費用 。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的 估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研發活動的貨物和服務的預付款在活動進行或收到貨物時計入，而不是在付款時計入。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所執行服務的狀態和時間的估計與所執行服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對此類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性 差異。

基於股票的薪酬費用

基於股票的薪酬支出是指股票期權獎勵的估計授予日期公允價值的成本，按直線計算，在獎勵的必要服務期(通常為歸屬期間)內攤銷。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計所有股票期權授予的公允價值，並在發生沒收時確認沒收。

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在授予日使用估值模型(如布萊克-斯科爾斯期權定價模型)估計股權獎勵的公允價值，受到有關許多複雜變量的假設的影響，包括：

•

普通股公允價值。見下面標題為確定我們普通股公允價值的小節 。

•

預期波動率。鑑於我們的普通股在此次發行之前一直是私人持有的，我們的普通股沒有活躍的 交易市場。預期波動率假設是基於一組類似公司的波動性，這些公司的股價是公開的。同齡人小組是在生物技術行業公司的基礎上開發的。

•

無風險利率. 我們的無風險利率假設基於美國財政部S對美國財政部零息債券的利率，這些債券的到期日與被估值的預期期限相似。

•

預期期限。預期期限代表期權預計未償還的時間段。因為我們沒有重大的歷史行權行為，所以我們使用簡化的方法來確定預期壽命假設，該方法是期權的合同期限及其歸屬期限的平均值。

•

預期股息收益率。我們使用的預期股息收益率為零，因為我們從未對普通股 支付過股息，目前也無意在可預見的未來這樣做。

這些輸入是主觀的，通常需要進行大量分析和判斷才能形成。這些假設的變化可能會對公允價值以及最終確認多少股票薪酬支出產生重大影響。

截至2023年12月31日，所有尚未行使購股權的內在價值為3340萬美元，根據首次公開發行價每股16. 00美元計算，其中約1120萬美元與已歸屬購股權有關，約2220萬美元與未歸屬購股權有關。

2024年2月，我們授予股票期權，以每股8.19美元的行使價購買約80萬股我們的普通股，通常授予必要的四年服務期。我們在2024年2月授予的股票期權的行使價等於我們董事會在授予日確定的普通股在授予日的公允價值。鑑於在完成IPO方面取得的進展以及在估計我們的首次公開募股價格區間時收到的信息，我們初步確定了2024年2月授予的公允價值，用於財務報告目的，基於從2023年9月15日我們普通股的第三方估值到本次發行的初始價格區間的中點的直線插值法，以確定適當的基於股票的 補償費用。我們選擇使用2023年9月15日的第三方估值，因為這是我們的開發進展使我們能夠更好地瞭解IPO潛力的第一個時間點(加上最初提交的註冊聲明草案 )，自那時以來，我們研發計劃的持續進展和IPO可能性的增加導致了整個適用季度的應計價值增長。因此，雖然我們尚未編制2024年第一季度的財務報表，但我們僅出於財務報告的目的，預計將確認2024年2月贈款的基於股票的薪酬支出約950萬美元，將在 加權平均期限3.9年內攤銷。與這些期權相關的基於股票的薪酬支出金額是基於我們的估計，可能會隨着事件和情況的變化而變化。本次發行完成後，我們的普通股將公開交易，我們將根據我們普通股在授予日報告的收盤價來確定我們普通股的公允價值。

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我國普通股公允價值的確定

由於我們的普通股到目前為止還沒有公開市場，我們普通股的估計公允價值已由我們的董事會 董事會在每次期權授予日期確定，管理層的意見，考慮到當時普通股的獨立第三方估值，以及我們的董事會對其他客觀和主觀因素的評估，它認為這些因素是相關的，可能從最近的估值日期到授予日期發生了變化，包括：我們在公平交易中向外部投資者出售可轉換優先股股票的價格，以及更高的權利、優先股、以及每次授予時可轉換優先股相對於普通股的特權；我們公司S研發項目的進展情況，包括其發展階段、我們公司的S經營戰略；影響生物技術行業的外部市場和其他條件，以及生物技術行業內的趨勢；我們公司的財務狀況，包括手頭現金，以及我們歷史和預測的業績和經營業績；我們公司S普通股缺乏活躍的公開市場；考慮到當時的市場狀況，我們公司S證券持有人實現流動性事件的可能性，例如首次公開募股或出售公司；關鍵人員的聘用和管理經驗；以及對生物製藥行業同行公司首次公開募股和市場表現的分析，以及對同行公司完成的合併和收購。

這些獨立的第三方評估是根據美國註冊會計師協會《執業援助》中概述的指導進行的。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值(練習輔助)。確定我們普通股公允價值的方法包括使用市場方法估計企業的公允價值，該方法通過包括在多種不同情況下基於準則上市公司對企業價值的估計來估計公司的公允價值。《實踐輔助手冊》確定了在不同類別和系列股本中分配企業價值的各種可用方法，以確定普通股在每個估值日期的估計公允價值。

根據實踐援助計劃，我們考慮了以下方法：

•

期權定價方法(OPM)。根據OPM，股票的估值是通過創建一系列基於每個股權類別的清算優先選項和轉換條款的行使價格的看漲期權來進行的。通過對這些期權的分析，得出了可轉換優先股和普通股的估計公允價值。這種方法適用於以下情況：很難預測未來可能出現的結果，因此估計具有高度的投機性，而且解散或清算不是迫在眉睫。

•

概率加權期望收益率法(PWERM)。PWERM是一種基於情景的分析，基於預期未來投資回報的概率加權現值估計每股價值，考慮到我們可以獲得的每一種可能結果，以及每種股票類別的經濟和控制權。

•

混合方法。混合方法是PWERM和OPM的混合方法，其中權益價值在多個方案中以概率加權 值，但使用OPM來估計一個或多個方案中的價值分配。

基於我們的早期發展階段、預測特定結果範圍(及其可能性)的難度以及其他相關因素， 計算兩種情景(當前價值法(CVM)情景和OPM情景或市場調整的OPM情景)的概率加權價值的混合方法被認為最適合到2023年4月進行估值。對於2023年4月之後授予的期權，考慮到我們的開發進度和潛在的

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最終的IPO。在確定我們普通股的估計公允價值時，我們的董事會還考慮了我們的股東不能在公開市場上自由交易我們的普通股的事實。因此，我們根據加權平均預期流動性時間，應用折扣來反映我們普通股缺乏市場性。

在確定我們普通股的公允價值時，存在着內在的重大判斷和估計。這些判斷和估計包括對我們未來經營業績、完成首次公開募股或其他流動性事件的時間以及確定適當估值方法的 假設。如果我們做出不同的假設，我們的基於股票的薪酬費用、淨虧損和普通股每股淨虧損可能會有很大不同。

一旦我們的普通股公開交易市場與本次發行的完成相關，我們的董事會將不再需要估計我們普通股的公允價值，這與我們對授予的股票 期權或我們可能授予的任何其他此類獎勵的會計有關，因為我們普通股的公允價值將根據我們普通股在交易我們普通股的主要證券交易所授予日報告的收盤價確定。

最近採用的會計公告

有關最近採納的會計聲明，請參閲本招股説明書其他部分所載經審核財務報表及未經審核簡明財務報表附註2。

關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們的現金、現金等價物和短期投資包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金，以及短期債務證券。我們面臨着與利率和市場價格波動相關的市場風險。我們對市場風險的主要風險敞口是利率敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質，市場利率的突然變化預計不會對我們的財務狀況或運營結果產生實質性影響。

外幣

我們與國外的供應商簽訂合同，包括歐洲和亞太地區的國家。因此，我們受與這些協議相關的外幣匯率波動的影響。我們不對衝我們的外幣匯率風險。

已實現和未實現淨收益以及外幣交易損失在其他收入(費用)淨額和綜合損失表中列報。在報告的所有期間，外幣成本對我們運營的影響都可以忽略不計。

通貨膨脹風險

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營結果有實質性影響。

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新興成長型公司和較小的報告公司地位

作為一家符合《就業法案》的新興成長型公司，我們可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則 。這一期限允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計公告的公司進行比較。我們還打算依賴就業法案提供的其他豁免，包括但不限於不要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)本次發行完成五週年後的財政年度的最後一天；(Ii)我們的年度總收入至少為12.35億美元的財政年度的最後一天；(Iii)根據《交易法》第12b-2條規則定義，我們被視為大型加速申請者的財政年度的最後一天，如果截至該年度第二財季最後一個營業日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7000萬美元，將發生這種情況；或(Iv)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。只要我們的投票權和非關聯公司持有的非關聯公司持有的非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近完成的財年的年收入 低於1,000萬美元，並且我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7,000萬美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可用的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。

100

生意場

概述

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，致力於解鎖癌症治療的新範式，解決癌基因擴增腫瘤患者未得到滿足的重大需求。通過靶向染色體外DNA(EcDNA)，在超過14%的癌症患者中觀察到了癌基因擴增的根本原因。我們的使命是成為最頂尖的生物製藥公司，詢問ecDNA生物學，提供變革性療法，改善和延長以前難治的癌基因放大癌症患者的生命。

EcDNA是核DNA的大環狀單位，是基因擴增的主要機制，與癌基因擴增一樣，只在癌細胞中檢測到，在健康細胞中檢測不到。儘管在廣泛的癌症治療方面取得了巨大的進步，但患有癌基因擴增癌症的患者通常從現有的治療方法中獲益不多，例如分子靶向治療或免疫治療，而且與其他類型的癌症患者相比，患者的存活率更低。使用我們專有的SpyGlass平臺，我們識別癌基因擴增的癌症細胞中ecDNA功能所必需的靶點，然後設計和開發名為ecDNA導向的治療候選藥物(EcDTx)的小分子藥物來抑制這些靶點，目的是防止癌細胞使用ecDNA表達擴增的癌基因，並對現有治療方案產生生長、適應和抗藥性。我們的ecDTx不是直接針對擴增的癌基因產生的蛋白質，而是傳統的靶向治療方法，我們的ecDTx旨在對依賴ecDNA的腫瘤細胞產生合成致命作用。在藥物開發的背景下，合成致死性是一種治療方法，其中使用一種藥物從藥物上抑制一個靶點對攜帶對第二個靶點的特定基因改變的癌細胞是致命的，但對缺乏對第二個靶點的基因改變的健康細胞不是致命的。因此，我們的ecDTx被設計為優先殺死攜帶ecDNA的癌細胞，但不能殺死沒有ecDNA的健康細胞。它們的設計目的是擾亂使ecDNA正常運作的潛在細胞機制，如ecDNA複製、轉錄、組裝、修復和分離所必需的蛋白質。

我們的先導ecDTx，BBI-355，是一種新型的、口服的、選擇性的檢查點激酶1(CHK1)抑制劑，它管理癌細胞中的ecDNA複製和轉錄。BBI-355在ecDNA激活的臨牀前癌症模型中顯示出CHK1抑制和腫瘤消退，目前正在進行一項研究第一個人類，癌基因擴增癌症患者的1/2期臨牀試驗。我們將這項試驗稱為增強劑(評估與ecDNA相關的新型治療中斷放大的精確腫瘤學試驗 )。我們預計在2024年下半年，BBI-355作為一種單一藥物，與來自增強劑試驗的靶向治療相結合，從大約50到90名登記患者中獲得初步的臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據(單一藥物隊列N=~30到40， 組合隊列N=~20到50)。我們的第二個ecDTx，BBI-825，是一種新型的口服選擇性核糖核苷酸還原酶(RNR)抑制劑，它對癌細胞中ecDNA的組裝和修復是必不可少的。BBI-825在擴增使能的臨牀前癌症模型中顯示了RNR抑制和腫瘤消退。2024年2月，我們發起了一項 第一個人類，BBI-825對耐藥基因擴增患者的1/2期臨牀試驗。我們將這項試驗稱為STARMAP(治療獲得性耐藥性的研究：MAPK擴增)。我們希望在2025年下半年獲得BBI-825與星圖試驗靶向治療相結合的初步臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據。我們的第三個ecDTx程序針對的是一個以前未被下藥的Kinesin靶標，該靶標對細胞分裂過程中的ecDNA分離和遺傳至關重要。我們正在推進我們的第三個ecDTx計劃，通過藥物發現來確定候選藥物， 預計將在2026年上半年提交研究新藥申請(IND)。

為了幫助識別可能受益於 我們的ecDTx的患者，我們開發了一種ecDNA診斷方法，我們內部稱之為ECHO（攜帶癌基因的ecDNA），用於檢測患者腫瘤樣本中的ecDNA。本測試分析常規下一代 測序輸出的基因組數據

101

商業參考實驗室和學術實驗室通常使用的(NGS)分析方法，用於分析患者腫瘤樣本。我們正在與一個體外培養診斷公司將此診斷測試開發為臨牀試驗化驗，我們打算將其用於我們正在進行的1/2期增強臨牀試驗。FDA已經確定，ecDNA診斷在用於 增強試驗的患者選擇時是一個非重大風險設備，這意味着我們在此試驗中使用ecDNA診斷不需要獲得FDA的調查設備豁免(IDE)批准。

我們目前的流程包括三個針對三個不同ecDNA靶標的ecDTx程序，以及我們的ecDNA診斷。我們還繼續通過我們專有的SpyGlass平臺識別新的ecDNA靶標，包括新穎的和之前經過臨牀驗證的。我們已經建立了我們的SpyGlass平臺，以確定對癌細胞中ecDNA的形成和功能至關重要的特定、可藥物靶點 。據我們所知，SpyGlass是生物製藥行業中唯一專注於識別癌症中ecDNA啟用的脆弱性的平臺。我們的所有ecDTx都是在內部發現的，我們保留所有計劃的全局權利。

據我們所知，我們是第一家針對ecDNA開發抗癌新藥的公司，也是迄今為止唯一一家將ecDTx帶入臨牀治療癌症患者的公司，我們認為自己是世界上領先的ecDNA公司。我們的努力建立在我們科學創始人和顧問的工作基礎上，其中包括Paul Mischel博士，他是全球公認的ecDNA領域的領導者，撰寫了20多篇關於ecDNA的同行評議出版物，並且是國家衞生研究院S和英國癌症研究中心癌症重大挑戰團隊的組長，致力於ecDNA及其在癌症中的作用。米歇爾博士是我們科學顧問委員會的主席。我們利用這一獨特的專業知識來識別在攜帶ecDNA的癌細胞中具有合成致命性的新癌症靶點，併為癌基因擴增癌症患者開發新藥。

我們的管道和平臺

我們的先導ecdtx，bbi-355，是一種新型的口服選擇性小分子chk1抑制劑，正在進行研究。第一個人類，1/2期加強癌基因擴增癌症患者的臨牀試驗。Chk1是細胞對複製應激(RS)反應的主要調節因子。在ecDNA致癌基因放大的癌細胞中，RS升高，因此，代表了這些細胞的一個關鍵脆弱性。BBI-355旨在利用ecDNA激活的癌基因擴增中升高的RS

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[br]癌細胞通過破壞CHK1調節RS的功能，從而促進災難性RS相對於健康細胞優先殺死癌細胞。我們相信，使用CHK1抑制作為一種治療策略來靶向ecDNA誘導的RS，並結合我們的方法來專門識別其腫瘤攜帶ecDNA的患者，使我們有別於其他生物製藥行業針對CHK1或細胞RS響應的其他組件的治療性靶向。此外，BBI-355是口服給藥，與靜脈(IV)劑量CHK1抑制劑不同，它允許連續或慢性間歇給藥，我們認為這對靶向ecDNA生物學至關重要。BBI-355在多種腫瘤細胞系中顯示對CHK1的抑制作用，並證明體外培養和體內單劑腫瘤生長抑制或腫瘤消退在代表不同癌基因擴增和腫瘤類型的一系列腫瘤模型中。當與靶向治療相結合時，BBI-355也顯示出協同抑制腫瘤生長或腫瘤消退的作用體外培養和在體內，跨越多種癌基因擴增腫瘤環境。我們希望在2024年下半年從我們正在進行的增強臨牀試驗中獲得BBI-355作為單一藥物以及與我們正在進行的增強臨牀試驗的靶向治療相結合的概念、安全性和抗腫瘤活性數據的初步臨牀證據，這些患者總數約為50到90人(單一藥物隊列N=~30到40，聯合隊列N=~20到50)。

我們的第二個ecDTx，BBI-825，是一種新型的口服選擇性小分子RNR抑制劑。2024年2月，我們啟動了人類首個1/2期STARMAP臨牀試驗，用於耐藥基因擴增的患者。RnR是一種限速酶，負責細胞產生脱氧核糖核酸三磷酸(DNTPs)，dNTPs是DNA的組成成分，對ecDNA的組裝和修復至關重要。這個ecDTx計劃的前提是觀察到，在某些癌基因放大的癌症模型中，RNR抑制飢餓的、依賴於ecDNA的dNTPs的ecDNA、耗盡的ecDNA和 是合成致死的。BBI-825已經在多種腫瘤類型和不同的癌基因擴增中證明瞭概念的臨牀前證據，包括驅動癌基因和耐藥性設置。BBI-825在許多腫瘤細胞系中顯示出RNR抑制作用，並顯示出體外培養和體內在擴增使能的腫瘤模型中，特別是對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路靶向治療(如BRAF)產生耐藥性放大的癌症模型中，當與特定的靶向治療相結合時，單劑抑制腫瘤生長和協同作用，包括腫瘤的消退。^V600和KRAS^G12C抑制劑。我們預計將在2025年下半年獲得BBI-825與Starmap臨牀試驗的靶向治療相結合的初步臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據。

我們的第三個ecDTx計劃針對ecDNA分離，我們通過我們的SpyGlass平臺將其確定為ecDNA漏洞的唯一節點。具體地説，我們的目標是一種與ecDNA分離的細胞機制有關的激動素，以及由此導致的遺傳，進入分裂細胞。我們正在推進我們的第三個ecDTx計劃，通過藥物發現到候選識別，並預計在2026年上半年提交IND。

我們繼續利用SpyGlass來識別和臨牀前驗證其他ecDNA必需的靶點。在癌基因放大的癌症中，這些候選靶點跨越多個不同的ecDNA合成致命節點。除了我們上述的三個ecDTx計劃外，我們還對多個額外的ecDNA靶點進行了臨牀前驗證，並啟動了ecDTx藥物發現工作，以確定針對這些靶點的候選藥物。我們希望在未來繼續使用我們的SpyGlass平臺識別和臨牀前驗證更多的ecDNA靶標。

我們相信，我們開發ecDTx的獨特方法對患者有許多潛在的好處，包括：

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解決癌基因放大的癌症，這是一種沒有有效治療選擇的癌症；

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通過使用我們專有的ecDNA診斷來識別其腫瘤具有ecDNA並且可能從我們的ecDTx中受益的患者；以及

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採用腫瘤不可知的開發策略，專注於廣泛腫瘤類型的癌基因放大的癌症和放大的癌基因驅動因素。

自我們成立以來，我們已經從領先的生命科學投資者那裏籌集了2.521億美元 ，包括5%或更高的股東、ARCH Venture Partners、Fidelity Management&Research Company LLC、RA Capital Management、Leaps by Bayer、NeXTech Invest和Vertex Ventures HC以及其他投資者。潛在投資者 不應依賴我們現有投資者的投資決策，因為這些投資者可能具有不同的風險承受能力和策略，並在之前的發行中以低於此次發行時向公眾提供的價格購買了他們的股票。此外，這些投資者中的一些可能不受《交易法》第16條的報告要求的約束，因此，潛在投資者可能不一定知道每個先前投資者的總投資金額，以及一些先前投資者是否以及何時決定出售其任何股票。有關這些股東之前 購買和當前持有的更多信息，請參閲標題為？某些關係和相關人交易？和主要股東？的章節。

我們的戰略

我們的使命是成為最頂尖的生物製藥公司，詢問ecDNA生物學，提供變革性療法，改善和延長以前難治的癌基因放大癌症患者的生命。為了完成這一使命，我們的戰略是利用我們在ecDNA生物學方面的獨特專業知識及其在癌基因放大癌症中的作用，為這些無法通過現有治療方案成功治療的患者開創新型ecDTx的發現、開發和商業化。我們戰略的主要組成部分是：

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通過臨牀開發和監管批准，推動我們的領先產品ecDTx，一種CHK1抑制劑BBI-355在ecDNA使能的癌基因放大癌症患者中的應用。我們相信，有了BBI-355的優化生化圖譜，包括其口服給藥路線，再加上我們差異化的精確腫瘤學開發戰略和方法，使用我們的ecDNA診斷來識別ecDNA上有癌基因擴增的患者，我們可以克服使用之前的CHK1抑制劑遇到的歷史挑戰。截至2024年2月21日，我們已經招募了22名患者參加BBI-355在癌基因放大癌症患者中的1/2增強臨牀試驗，我們預計將獲得BBI-355作為單一藥物的初步臨牀證據安全性和抗腫瘤活性數據，並與2024年下半年的增強試驗中的靶向治療相結合，總共納入約50至90名入選患者(單一藥物隊列N=~30至40，聯合隊列N=~20至50)。

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通過臨牀開發推動我們的第二個ecDTx，BBI-825，一種RNR抑制劑和監管機構對患者的批准誰是癌症的港灣電阻放大。我們認為，故意設計用於RNR選擇性的口服RNR抑制劑將顯著區別於先前的非選擇性RNR抑制劑，如吉西他濱。在臨牀前模型中，BBI-825表現出對RNR的選擇性和對RNR的抑制。在臨牀前研究中，BBI-825在預防和治療MAPK途徑激活的腫瘤的擴增介導的耐藥方面都顯示出對腫瘤生長的抑制，包括逆轉。2024年2月，我們啟動了BBI-825在耐藥基因擴增患者中的1/2期人類首個臨牀試驗。我們預計在2025年下半年將BBI-825與Starmap試驗的靶向治療相結合的初步臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據。

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推進我們的ecDTx 3計劃以確定開發候選者，並將其推進到支持IND的研究中。通過SpyGlass，我們對細胞分裂過程中獨特的ecDNA分離機制有了更深入的瞭解，並確定了Kinesin靶標

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對於ecDNA分離是必不可少的，它的抑制對ecDNA激活的癌細胞是合成致死的。我們的第三個ecDTx計劃針對的是這種激動素，它是一類已知的可藥物蛋白質的成員，但沒有批准的藥物，據我們所知，也沒有其他公開披露的藥物發現努力。我們已經確定了這個靶點的小分子抑制劑，目前正在通過點擊率領先一代。我們正在通過藥物發現推進我們的第三個ecDTx計劃，以確定候選人身份，並預計在2026年上半年提交IND。

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部署我們的專有ecDNA診斷程序ECHO，以確定最有可能從我們的ecDTx中受益的患者我們的ecDNA診斷是一種軟件算法，旨在通過分析從商業參考實驗室和學術實驗室常用的常規NGS測試中獲得的樣本的基因組數據來檢測患者腫瘤樣本中的ecDNA。我們正在與一個體外培養診斷公司將我們的ecDNA診斷開發為臨牀試驗化驗，用於在我們的ecDTx臨牀試驗中選擇患者，包括我們正在進行的BBI-355的1/2強化臨牀試驗。FDA已確定ecDNA診斷在用於增強型 試驗的患者選擇時是一個非重大風險設備，這意味着我們將不需要獲得FDA對在該試驗中使用ecDNA診斷的調查設備豁免(IDE)的批准。據我們所知，這將是第一個臨牀使用的ecDNA診斷。隨着我們ecDTx臨牀研究數據的進展，我們打算與FDA討論ecDNA診斷是否適合或是否需要使我們的ecDTx實現商業化。

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利用SpyGlass繼續識別和臨牀前驗證其他ecDNA靶點，以擴大我們的新型ecDTx渠道 。我們利用望遠鏡來識別利用ecDNA使能癌症的細胞脆弱性的目標。到目前為止，我們的目標識別工作已經揭示了ecDNA生命週期中的多個不同的脆弱性節點。我們不斷將新的模型、工具和技術整合到我們的SpyGlass平臺中，以確定ecDNA啟用的癌症中新的合成致死點。除了我們上述的三個ecDTx計劃外，我們還有多個額外的ecDNA靶點經過臨牀前驗證，並已啟動ecDTx藥物發現工作，以確定針對這些靶點的潛在候選者。我們繼續部署SpyGlass來識別和臨牀前驗證其他ecDNA必需靶標，相信這些ecDNA靶標可能構成未來潛在的ecDTx開發機會。

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機會主義地尋求戰略協作，以加快開發時間表並最大限度地發揮我們的ecDTx的商業潛力 。我們的SpyGlass平臺在ecDNA生命週期中發現了大量潛在的幹預點，有可能為我們提供比我們自己可能能夠追求的更多的ecDNA靶點、ecDTx和臨牀開發策略。我們相信，這些豐富的潛在治療機會可能會提供有選擇地進入戰略合作的機會，涉及ecDNA靶標、我們的ecDTx、我們的ecDNA診斷 測試或我們的SpyGlass平臺，以最大限度地提高患者利益和我們研發組合的長期價值。

我們的歷史和 團隊

我們公司成立於2018年，由領先的醫療保健投資者ARCH Venture Partners和蓬勃發展的ecDNA領域的世界領先學術研究人員S共同創立。我們的科學聯合創始人之一，Paul Mischel，醫學博士，研究所學者Chem-H，斯坦福大學病理學系研究副主席兼教授，國家醫學院成員，因其在ecDNA和癌症生物學方面的專業知識而得到國際認可。米歇爾博士擔任我們的科學諮詢委員會主席。

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我們的其他科學聯合創始人包括：

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Vineet Bafna博士，加州大學聖地亞哥分校計算機科學與工程教授；數字蛋白質組學聯合創始人；我們科學顧問委員會現任成員。

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霍華德·張，醫學博士，董事個人動態調節中心成員，弗吉尼亞和路德維希大學癌症基因組學教授，斯坦福大學癌症基因組學教授，強調治療，製圖生物科學，子宮內膜組學和眼眶治療的聯合創始人，霍華德·休斯醫學研究員，美國國家科學院院士，現任我們的科學顧問委員會成員。

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本·克拉瓦特，博士，斯克裏普斯研究所化學生物學教授兼吉魯拉主席；ABBE治療公司、ActiveX生物科學公司、Belharra治療公司和Vividion治療公司的聯合創始人；2022年沃爾夫化學獎獲得者；美國國家科學院成員；現任我們的科學顧問委員會成員。

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普拉尚特·馬裏博士，加州大學聖地亞哥分校生物工程教授；Navega治療公司和Shape治療公司的聯合創始人。

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耶魯大學醫學院神經外科教授Roel Verhaak博士説。

2022年，由Mischel博士和多位無界生物科學聯合創始人 領導的團隊被宣佈為癌症大挑戰的獲勝者之一，這是一項由英國癌症研究所(CRUK)和國家癌症研究所(NCI)資助的全球計劃，旨在進一步研究ecDNA在癌症中的發病機制。

我們的行業聯合創始人之一是Jonathan Lim，醫學博士，Erasca的聯合創始人兼首席執行官兼董事長，Arch Venture Partners的風險合夥人，以及Ignyta的前聯合創始人兼首席執行官。林博士擔任本公司董事會主席。

為了支持我們為癌基因放大癌症患者提供世界上第一個ECDTX的使命，我們組建了一支高素質的 管理團隊，他們在精確腫瘤學、藥物發現和開發、診斷開發、公司建設、資金籌集以及戰略合作和收購方面擁有豐富經驗。該團隊來自Ignyta、Loxo Oncology、Sierra Oncology、Halozyme Treateutics和Inhibrx等專注於腫瘤學的領先組織，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)、基因泰克/羅氏、禮來、默克和諾華等領先製藥公司，以及摩根士丹利和高盛(Goldman Sachs&Co.LLC)等領先投資銀行。

我們的管理團隊由總裁和首席執行官扎卡里·霍恩比領導，他們曾擔任Ignyta的首席運營官和首席財務官(被羅氏/基因泰克收購)。在Ignyta，他領導了開發Rozlytrek的運營團隊^™， ，這是全球批准並商業化的NTRK +實體瘤和ROS1 +非小細胞肺癌。我們的首席科學官Chris Hassig博士將20多年的腫瘤學研究、靶點發現和藥物開發經驗帶給無國界生物公司。哈西格博士最近在塞拉腫瘤學公司(被葛蘭素史克收購)擔任首席科學官，在那裏他領導了S公司針對幾個腫瘤學和血液學目標的研究工作。我們的首席醫療官Klaus Wagner，醫學博士，博士，是一名執業腫瘤學家，他最近在Inhibrx 擔任首席醫療官和執行副總裁總裁(正在被賽諾菲收購)，在那裏他領導了一個綜合臨牀開發組織，負責將三個腫瘤學項目從Pre-IND推進到臨牀開發。我們的首席財務官Jami Rubin最近在EQRx(被Revine Medicines收購)擔任首席財務官，在那裏她領導了上市和融資流程。

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精準腫瘤學的進展

癌症是美國第二大致死原因，每年新增診斷約190萬例，死亡約60萬例。有許多遺傳變異，包括突變、融合和擴增，導致惡性細胞生長，最終導致癌症。

第一批被批准的精確腫瘤學藥物主要針對由基因突變或基因融合過度激活的癌基因產生的蛋白質。這些藥物針對特定類型的受體酪氨酸激酶，如BCR-ABL、HER2、EGFR、ALK等。自2001年以來，FDA已經批准了40多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用於癌症的治療。這一首批精確腫瘤學藥物，也被稱為靶向療法，在2022年產生了超過200億美元的全球銷售額。這些靶向療法之所以在商業上取得成功，很大程度上要歸功於它們能夠比傳統化療方案產生更深更持久的反應，同時將副作用和對正常健康組織的損害降至最低。

隨着對腫瘤生物學認識的進步，再加上基於基因組變化分割腫瘤亞羣的能力的提高， 超越了單一腫瘤或器官靶向癌症的新療法的發展。這種對癌症分子認識的提高導致了針對腫瘤特定基因組特徵但腫瘤類型不可知的治療方法的批准；一些例子是TRK抑制劑，包括entrectinib和larotrectinib，用於治療NTRK基因融合。腫瘤不可知適應症的這一趨勢代表着患者識別、藥物開發、臨牀試驗設計和上市速度方面的突破，儘管受益的患者人數相對較少。

儘管精確腫瘤學領域取得了這些進展，但治療耐藥性仍然是癌症的一個不幸的必然性。對靶向治療的主要耐藥機制是治療靶點的繼發性突變(例如，EGFR^T790M, ALK^G1202R)、其他途徑激活以及癌基因或抗性基因擴增。解決耐藥性的探索已經催生了新一代的靶向治療和治療模式，主要針對繼發性突變和替代途徑。然而，針對基因擴增患者的已批准或正在研究的療法仍然很少。

癌基因擴大性癌症中尚未滿足的重大醫療需求

雖然治療具有其他形式致癌基因改變的癌症的進展繼續取得進展，但癌症患者攜帶癌基因擴增仍然是一個高度未得到滿足的醫療需求。具有基因擴增的癌症的特徵是人類基因組中任何基因都存在兩個以上拷貝的異常；當一個基因存在八個以上拷貝時，這通常被稱為高拷貝數基因擴增。其激活突變或擴增與癌症相關的基因被稱為癌基因。根據對大型癌症患者數據庫的分析，超過25%的癌症病例涉及癌基因擴增，這表明僅在美國，癌基因擴增的癌症人羣每年可能代表着多種腫瘤類型的40多萬新患者 。

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與更廣泛的癌症人羣相比，攜帶癌基因擴增的腫瘤患者的存活率明顯更低。如下圖所示，與具有相同癌基因的其他形式的驅動突變的患者相比，具有癌基因擴增的患者的存活率也明顯較差。

癌基因擴增的癌症患者的存活率比癌基因突變或融合的患者差

具有擴增、點突變、融合或跳過缺失的原發或轉移癌症患者， 這些基因：AR、ALK、ARAF、BRAF、CCND1、CDK4、CDK6、EGFR、 ERBB2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4、HRAS、IDH1、IDH2、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MDM2、MET、MYC、NF1、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFB、PDGFRA、PDGFRb、PIK3CA、RAF1、RET、ROS1

使用MSK-MET(N=14,674名患者)和 MSK-IMPACT(N=1,115名患者)進行生物門户分析，p值=

P值是報告的結果純粹是偶然獲得的概率，因此，小於或等於0.05的p值意味着存在小於或等於 到5%的概率，即對照組和治療組之間的差異純粹是由於偶然。P值小於或等於0.05通常表示統計意義重大的結果。美國食品和藥物管理局S在評價臨牀試驗結果時的療效證據標準一般依賴於小於或等於0.05的p值。

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儘管精準醫學和針對這些其他形式的致癌基因改變的靶向治療以及針對癌症缺乏致癌基因的患者的免疫治療取得了進展，但事實證明，靶向治療和免疫治療對癌基因放大的癌症基本上無效。

未獲批准用於癌基因擴增的靶向治療實例

靶向藥物在癌症由其他癌基因突變(包括點突變、基因融合或跳過缺失)驅動的患者中顯示出有效性，但在腫瘤由癌基因擴增驅動的患者中通常無法顯示出強大的療效。儘管在癌基因擴增的癌症人羣中對靶向藥物進行了廣泛的臨牀測試，但仍缺乏針對癌基因擴增腫瘤的已獲批准的治療方法。臨牀研究表明，在治療慢性阻塞性肺疾病患者方面取得的成功有限EGFR, FGFR，以及CDK4擴增的實體腫瘤與匹配的分子靶向治療。例如，批准的和臨牀階段的CDK4/6抑制劑在以下情況下顯示出總體應答率(ORR)僅為2%CDK4放大的腫瘤，而FGFR抑制劑在患有 的患者中總共只有13%的ORR。FGFR放大的腫瘤。當在癌基因放大的腫瘤中進行測試時，已經在幾類靶向藥物中觀察到了這一不幸的趨勢。事實上，儘管精確腫瘤學領域不斷進步，但在FDA迄今批准的170多種靶向治療中，只有HER2抑制劑被批准用於癌基因擴增或過度表達的癌症人羣。

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FGFR抑制劑在慢性阻塞性肺疾病患者中的臨牀益處較少FGFR 與其他疾病患者相比FGFR改變(突變、融合)

癌基因擴增的存在也與患者接受免疫療法治療時缺乏反應有關，例如免疫檢查點抑制劑，如pembrolizumab。此外，免疫檢查點抑制劑與癌基因放大的腫瘤患者的快速臨牀惡化有關，稱為超進展。 越來越多的證據表明，癌基因放大可能是癌症用來逃避免疫監視或改變腫瘤免疫環境以避免被免疫系統排除的機制之一。

染色體外DNA(EcDNA)在癌基因擴增癌中的作用

染色體不穩定和腫瘤變異性，或異質性，是癌症患者靶向治療的許多失敗原因。癌基因 擴增是染色體不穩定的結果，染色體的數量和/或結構變化包括ecDNA的形成。人們早就認識到，癌基因不僅可以在染色體上擴增，還可以在ecDNA上擴增。然而，直到最近，ecDNA在癌症生物學中的頻率、重要性和具體作用才被很好地瞭解。我們相信，由我們的科學創始人最先闡明的ecDNA這門新興科學，現在是我們公司的核心關注點，它帶來了對癌症癌基因擴增的新理解。

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EcDNA是基因組DNA的癌症特異性環狀片段，編碼全長基因和啟動子等調控區域。EcDNA在物理上與染色體分離，但仍然駐留在細胞核中，並具有獨特的性質，使其成為癌基因擴增的常見細胞機制。EcDNA的大小通常在2-5兆鹼基對之間，可以通過各種形式的顯微鏡觀察到，如下圖所示。病理學家在癌細胞中觀察它們已經有60多年了，但直到最近才知道它們的功能。

染色體和ecDNA的顯微圖像

一些最常見的致癌基因，如EGFR, Myc, KRAS, FGFR等，被發現在ecDNA上被擴增，並可以賦予癌細胞選擇性的適應性優勢。在ecDNA上擴增的癌基因具有幾個區別於位於染色體上的擴增的特徵，包括：

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過度表達EcDNA上的基因與染色體上的基因的行為不同 ，因為ecDNA在表觀遺傳水平上沒有得到適當的調控。EcDNA具有環狀結構，與染色體相比不那麼緊密，從而更容易獲得它們的DNA。DNA更容易進入細胞轉錄機制，從而產生轉錄活性高的基因，這些基因的表達往往比位於染色體上的基因更活躍。

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異質性外源DNA缺乏着絲粒，着絲粒是細胞分裂中染色體分離的關鍵調節成分。因此，與染色體不同，ecDNA在細胞分裂過程中可以不平等地分離。這一特性支持ecDNA的非孟德爾遺傳模式，使極端基因 在相對較少的細胞分裂和廣泛的拷貝數異質性中發生拷貝數變化，從而推動快速適應性和腫瘤進化。

這些特徵將ecDNA上的癌基因擴增與其他形式的致癌改變區分開來，並獨特地使攜帶ecDNA的腫瘤能夠適應和規避靶向治療等批准的治療方法。

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環狀ecDNA增強轉錄活性，導致癌基因高表達

EcDNA通過非孟德爾模式遺傳，導致基因組異質性

直到最近，ecDNA在癌症中的存在被認為是一種罕見的事件，約佔癌症的1.4%，其意義尚不清楚。2014年，研究表明，ecDNA激活的基因擴增是腫瘤發生的主要驅動因素，在推動腫瘤異質性和使人對靶向治療產生耐藥性方面發揮關鍵作用。2017年， 進一步證明，ecDNA使能的基因擴增在許多人類癌症類型中觀察到，但幾乎從未在正常細胞中發現。最近的出版物顯示，超過14%的癌症患者存在ecDNA使能的基因擴增，這表明新發人口約為75萬。

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每年在美國、歐盟和日本等主要潛在市場的患者，其中美國每年約有200,000名新患者。在所有高拷貝數基因擴增(拷貝數值>8)的癌症病例中，有一半以上與ecDNA有關。

在美國、歐盟和日本，每年攜帶ecDNA的癌症患者估計為75萬人

如下圖所示，許多最具侵襲性的腫瘤類型含有最高的ecDNA，包括大約60%的膠質母細胞瘤和略低於50%的肉瘤。事實上，在以下腫瘤類型中，超過25%的病例中檢測到ecDNA：膠質母細胞瘤、食道癌、肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和胃癌。

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EcDNA廣泛存在於各種腫瘤類型中，但不存在於正常的健康組織中

不幸的是，由於ecDNA在癌細胞中的獨特性質，如下圖所示，具有ecDNA使能癌基因擴增的癌症患者的生存期顯著短於其腫瘤由其他分子變化驅動的癌症患者，例如突變、融合，甚至線性 (非ecDNA)擴增。這些數據強烈表明，ecDNA使能癌症患者迫切需要一種新的治療模式。

EcDNA癌基因擴增患者的生存率較差

EcDNA在腫瘤S耐藥中的作用

EcDNA激活的腫瘤具有非凡的基因組可塑性，使癌症能夠通過快速適應或改變致癌驅動因素來抵抗治療。

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ECDNAI S在分子靶向治療耐藥中的作用已經闡明。例如，如下圖所示，在一種含有FGFR2在ecDNA上擴增的結果表明，細胞對PAN-FGFR抑制劑infigratinib的耐藥性可能是由癌基因依賴關係從FGFR2在ecDNA上的擴增成為一種新的、快速的擴增EGFR在ecDNA上。令人驚訝的是，這種依賴被逆轉為FGFR2通過厄洛替尼在EGFR抑制壓力下擴增ecDNA。在每種情況下，最初的細胞羣體對各自的靶向治療都很敏感，導致了持續數週的短暫的抗增殖作用。靶向治療的再生和抗藥性與ecDNA上擴增的癌基因的轉換一致。

序貫靶向治療壓力對胃癌細胞ecDNA上癌基因平均拷貝數的動態影響

同樣，突變的癌基因，如BRAF^V600E， KRAS^G12C等，可在ecDNA上擴增，作為對相應靶向治療的耐藥機制，如BRAF或KRAS抑制劑。例如，一個變種人BRAF^V600E黑色素瘤細胞系出現ecDNA使能擴增BRAF^V600E 暴露於BRAF/MEK雙重抑制後。在黑色素瘤患者接受批准的BRAF/MEK抑制方案治療的臨牀病例中，也記錄了這種現象。與此相關的是，放大KRAS^G12C已報道ecDNA的表達是KRAS的臨牀耐藥機制，^G12C抑制劑阿達拉西布以及KRAS^G12C抑制劑sotorasib與EGFR抑制劑聯合使用；觀察到這種ecDNA能夠擴增， 體外培養和 體內為了賦予兩種臨牀驗證的KRAS耐藥性^G12C抑制劑阿達格拉西布和索托拉西布。

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用 KRAS治療結直腸癌細胞^G12C抑制劑通過擴增產生抗性 KRAS^G12C關於ecDNA

在其他模型中，EGFR抑制劑erlotinib的治療反應的逃避是由於迅速喪失了 個EGFRvIII在患者來源的膠質母細胞瘤細胞中的ecDNA擴增，同時出現了一個新的細胞羣體，其中包含MDM2放大 在ecDNA上；這種觀察到的效果與 同等缺乏對EGFR抑制劑的反應一致EGFR放大的癌症患者。

EcDNA還可以促進對靶向治療以外的治療性類別的抵抗。首先在一種小鼠癌細胞系中顯示了ecDNA使能的化療耐藥，在該細胞系中，甲氨蝶呤治療導致了DHFR在ecDNA上，在移除氨甲喋呤後丟失。類似的實例DHFRECDNA擴增已在多個人類癌細胞系中進行了重述。此外，已觀察到ecDNA上藥物外排泵基因的擴增，包括ABC轉運蛋白家族，以促進對各種化療藥物和其他方式的耐藥。

總而言之，這些數據突顯了顯著的基因組可塑性和ecDNA使能基因擴增的急劇上升，這既推動了腫瘤的發生，又使癌細胞能夠適應各種治療壓力，導致快速耐藥。EcDNA使能的基因組可塑性提供的快速適應性，包括癌基因轉換，有助於解釋針對癌基因擴增驅動的腫瘤的靶向治療失敗，導致無效的臨牀 就像打鼴鼠一樣現象。我們認為，需要一種新的差異化策略來幹擾導致腫瘤適應性、異質性和治療耐藥性的潛在ecDNA生物學。

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我們治療ecDNA致癌的方法

我們渴望通過開發幹擾癌細胞中ecDNA的形成和功能的藥物來改善癌基因放大癌症患者的臨牀結果。如上所述，ecDNA通過促進高拷貝數基因的擴增和表達而促進腫瘤的發生，並通過提供快速的基因組可塑性而促進治療耐藥。雖然癌細胞可以利用ecDNA獲得某些優勢，但它們對ecDNA的依賴也可能使它們暴露在潛在的脆弱性之下。我們使用我們專有的SpyGlass平臺來詢問癌症中的ecDNA生物學，目的是以細胞 靶點的形式識別這些漏洞，這些漏洞對於ecDNA使能的腫瘤細胞生存至關重要。

我們探索ecDNA的生命週期，以確定ecDNA使能癌症中合成致命性的結節。與目前專注於直接由癌基因突變或融合導致的蛋白質(如EGFR、BRAF、ALK)的精確醫學方法不同，我們的精確醫學方法專注於幹擾患者癌細胞中的ecDNA功能，這些患者是根據腫瘤中是否存在ecDNA使能的癌基因擴增而進行基因組選擇的。我們的新型小分子ecDTx不是針對ecDNA編碼的癌基因的特定蛋白質產物，而是設計用來抑制使ecDNA正常運行的細胞機械蛋白質，例如那些對ecDNA的形成、複製、修復和分離至關重要的蛋白質。

我們正在開發我們的ecDTx，可以作為單一藥物使用，並與其他療法結合使用。基於上述觀察，對癌基因擴增的癌細胞施加靶向治療或其他治療性壓力會導致它們通過增加對ecDNA的依賴來做出反應和適應。我們認為，這種對ecDNA生存的日益依賴使癌細胞更容易受到ecDTx的影響。我們將這種現象比作細胞惡爪概念，因為靶向治療將倖存的癌細胞羣體推向對ecDNA的更高依賴，而ecDTx殺死最依賴ecDNA生存的癌細胞。因此，我們的治療方法是基於ecDNA依賴的合成致命性的概念，並使用一種策略來幹擾癌症S利用ecDNA生長、適應和生存的能力。

雖然以ecDNA生物學為靶點是治療癌症的一種新方法，但我們的ecDTx藥物發現和開發過程植根於傳統的小分子藥物發現方法。

望遠鏡平臺

我們已經建立了我們的專有SpyGlass平臺來識別對癌細胞中ecDNA的形成和功能至關重要的特定的、可藥物的靶點。據我們所知，SpyGlass是識別癌症中ecDNA使能漏洞的唯一平臺。我們通過我們專門構建的驗證漏斗對每個ecDNA基本藥物靶點進行臨牀前驗證，該漏斗由多個癌基因放大的癌症模型組成。我們確定的和臨牀前驗證的靶點代表了癌基因放大的ecDNA使能腫瘤的合成致死性。

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望遠鏡平臺

望遠鏡由以下元素組成：

•

模型系統一個高度精選的癌基因擴增的癌症模型系統的文庫，包括ecDNA激活的模型和對照模型。我們將這個文庫稱為ecDNA綱要(ECDC)。ECDC由100多個具有良好特徵的癌症模型(體外培養和體內），包括：

•

一組ecDNA使能模型，代表多種不同的腫瘤類型，如結直腸癌、胃癌和肉瘤，以及多種不同的癌基因擴增，如EGFR, FGFR2, CDK4, KRAS，以及Myc;

•

一組不同基因擴增狀態的配對控制線，範圍從無擴增到染色體擴增。

•

EcDNA使能模型包括驅動癌基因擴增系統和治療誘導耐藥系統，前者是腫瘤發生的主要驅動因素，後者在靶向治療或化療等治療壓力下成為主要的耐藥機制；以及

•

體內模型，包括細胞來源(CDX)和患者來源(PDX)腫瘤異種移植。

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EcDNA綱要(ECDC)

•

分析工具-一套定製的分析工具，旨在檢測、量化、 表徵、監控和幹擾ecDNA：

•

用於視覺檢測和監測ecDNA的專有成像工具；

•

現成的測序工具與我們專有的分析方法相結合，以檢測、量化和表徵ecDNA；以及

•

全基因組和定製的CRISPR文庫和shRNA，用於幹擾ecDNA和ecDNA使能的癌細胞。

•

生物信息學數據使用大型數據庫，包括臨牀和臨牀前數據庫，以便為ecDNA相關觀察提供依據和背景：

•

我們分析癌症患者基因組和臨牀結果數據的臨牀數據庫，以支持對ecDNA患病率、患者羣體和臨牀結果的洞察。這樣的分析有助於我們優先考慮哪些腫瘤適應症代表了我們的新型ecDTx最大的機會和最高的未滿足需求。

•

作為對臨牀數據庫使用的補充，我們還使用臨牀前數據庫中的信息來支持靶標識別、靶標驗證、生物路徑圖和模型庫擴展。

目標識別和驗證

通過SpyGlass，我們對ecDNA生物學和促進腫瘤細胞部署ecDNA的關鍵細胞機制有了深入的瞭解 使腫瘤生長和對治療方法產生抵抗力。這一認識使我們對如何幹擾ecDNA功能和癌細胞生長有了新的見解。通過多種篩選方法，我們已經確定了幾個潛在的靶點，這些靶點不僅在類別上不同，而且在癌細胞中ecDNA的形成和功能中所起的作用也不同。

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為了補充我們的目標識別方法，我們建立了一個強大的目標驗證漏斗，我們所有的候選ecDNA目標必須通過該漏斗才能宣佈它們為適合啟動藥物發現工作的目標。此目標驗證漏斗包括：

•

在匹配的ecDNA陽性和ecDNA陰性癌細胞系的多細胞系組中存在差異的單藥敏感性 ；

•

基因抑制，如CRISPR，或藥物抑制ecDNA激活癌細胞中的候選靶點 體外培養 和/或 體內;

•

ecDNA激活的癌細胞中ecDNA功能的表型評估 體外培養和/或活體內；

•

癌細胞中ecDNA定位和分佈的表型評估；

•

在誘導型ecDNA試驗中，與各種治療類別組合的合成致死率評估 體外培養 和/或 體內及

•

體內在代表各種癌症類型（如胃癌、肉瘤、結直腸癌）的多種CDX和PDX異種移植模型中進行的評估，以及各種腫瘤驅動擴增， EGFR, FGFR2, CDK4，以及Myc.

目標識別和驗證過程

我們的平臺已確定適合於藥物發現工作的ecDNA基本靶點包括 靶點，這些靶點要麼是新的、先前經過臨牀驗證但缺乏批准的藥物，要麼是已批准的藥劑但對靶點沒有選擇性。似乎有廣泛的潛在靶標，其抑制影響ecDNA生命週期的不同方面，包括

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負責分離、複製、轉錄和修復ecDNA的酶機械。每一類靶點在最佳治療設置、療效、耐受性、治療指數以及單藥與聯合方法方面可能有不同的益處。除了我們已啟動藥物發現工作的目標外，我們還有多個額外的候選目標，我們目前正在進行臨牀前目標驗證工作。我們相信，我們識別和追求ecDNA基本目標的能力代表着一種獨特的能力和可持續的引擎，用於新的目標識別、藥物發現和價值創造。

我們的ecDNA導向治療候選方案(EcDTx)

我們正在開創一種新的、差異化的精準醫學方法，專注於開發ecDTx。我們的ecDTx是一種新穎的小分子，它針對的是被認為對癌細胞ecDNA功能至關重要的特定生物途徑。通過望遠鏡，我們能夠更好地瞭解ecDNA的生命週期，包括ecDNA的形成、分離、維持、複製、轉錄和 降解。我們已經確定了幾個用於治療幹預的ecDNA生物學的脆弱節點，並正在開發新的候選藥物來攔截這些節點。我們的藥物發現工作跨越多個ecDNA合成致命目標， 包括：

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Chk1：DNA複製檢查點激酶靶點，管理細胞對由ecDNA上的癌基因 擴增引起的RS的反應；

•

RnR：參與構建ecDNA組裝和修復所必需的核苷酸構建塊的細胞激酶靶標；以及

•

激動素：細胞分裂過程中ecDNA分離和遺傳所必需的靶點。

我們多樣化的ecDTx流水線目前包括三個針對新的和已知的癌症靶點的小分子程序。此外，我們的望遠鏡平臺繼續為未來潛在的藥物發現努力產生新的候選目標。

我們的管道和平臺

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我們的先導ecDTx：BBI-355 CHK1抑制劑

我們的先導ecDTx，BBI-355，是一種新型的口服選擇性小分子CHK1抑制劑，正在進行人類首個1/2期增強臨牀試驗，用於不同腫瘤類型的癌基因擴增癌症患者。在臨牀前模型中，BBI-355在許多腫瘤細胞系中顯示CHK1的抑制作用。CHK1是細胞對RS反應的主要調節因子。在ecDNA致癌基因放大的癌細胞中，RS升高，因此，代表了這些細胞的一個關鍵脆弱性。BBI-355旨在利用ecDNA致癌基因擴增的癌細胞中這種升高的RS，通過擾亂正常的CHK1調節RS的功能，從而促進災難性RS相對於健康細胞優先殺死癌細胞。我們希望獲得BBI-355作為單一藥物的初步臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據，並與2024年下半年的增強劑試驗的靶向治療相結合，從大約50到90名入選患者中(單一藥物隊列N=~30到40，組合隊列N=~20到50)。

癌基因擴增癌組織中Chk1的合成致死性

在哺乳動物的每一次細胞分裂中，由數十億個核苷酸組成的染色體必須與細胞週期相協調地精確複製，以避免失調的DNA複製或RS，這可能導致DNA損傷、遺傳物質的錯誤分離，如果不受調控，還會導致細胞死亡。RS的特徵是複製解旋酶和DNA聚合酶解偶聯，DNA合成減慢，和/或複製分叉停滯。這些導致脆性單鏈DNA(SsDNA)的長片段，通過與磷酸化的RPA蛋白(Prpa)結合暫時受到保護，以便為細胞RS反應的其餘部分留出時間來解決任何DNA損傷。癌細胞通過增加對緩解RS的特定細胞機制的依賴來耐受低水平的RS。相反，過量的RS可通過複製和/或細胞分裂災難導致廣泛的DNA損傷和細胞死亡。結果來自多個體外培養研究表明，在ecDNA上有基因擴增的癌細胞表現出固有的RS水平升高，並且對RS的進一步增加高度敏感，從而提供了利用這種易感性作為治療癌基因放大的癌症的治療策略的理論基礎。

環狀ecDNA造成了環上編碼的DNA異常高的可及性，這些DNA在整個細胞週期中都是可訪問的。開放的、可訪問的DNA可用於DNA複製和RNA轉錄的細胞機器。在健康細胞中，這兩個過程是緊密協調的，因此細胞不會在同一時間複製和轉錄相同的DNA區域。當轉錄和複製確實在同一時間和地點發生時，轉錄-複製衝突就會發生，導致複製分叉和RS停滯。因此，具有ecDNA的腫瘤細胞也有碰撞轉錄和 複製，因此如高水平的Prpa檢測到的那樣，處於大量的RS之下。這種升高的RS產生了一種獨特的、可用藥的、癌症特異性的脆弱性。

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EcDNA激活的癌細胞表現出內源性RS水平升高

我們正在尋求利用這種合成的致命關係來識別對攜帶ecDNA的細胞的生存至關重要的可用藥靶點。為此，如下圖所示，我們通過擴增抗癌藥物甲氨蝶呤的癌細胞進行了CRISPR動態組篩選。DHFR在ecDNA上。在這個ecDNA模型系統中，激酶CHK1的遺傳失活(編碼為切克1)導致了與ecDNA陰性細胞相比，ecDNA使能細胞的細胞毒性增強，提供了CHK1作為ecDNA使能腫瘤的潛在藥物靶點的證據。

CRISPR Kinome屏幕識別CHK1(切克1)抑制作為ecDNA使能的甲氨蝶呤耐藥(MTX-R)癌細胞的最大合成殺傷力

Chk1是RS反應的細胞主調控子。Chk1保護停滯的DNA分叉，管理DNA複製 原點激發，暫時阻止細胞週期，以便有時間進行DNA修復，並通過同源重組協調修復。因此，如下圖所示，CHK1在RS的管理中起着至關重要的作用，使其成為高RS腫瘤的潛在治療靶點，例如那些具有ecDNA使能癌基因擴增的腫瘤。

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Chk1是ecDNA誘導RS反應的細胞主調控子

在我們的研究中，與缺乏ecDNA的細胞相比，使用結構不同的 抑制劑的CHK1的遺傳失活和藥物抑制都導致了對ecDNA使能細胞的細胞毒性增強。這種合成致死關係在跨越不同癌症適應症和癌基因擴增的多個臨牀前模型中觀察到，例如EGFR, FGFR2、CDK4、MYC、和相見。Chk1抑制作為單一藥物和聯合靶向治療，導致腫瘤生長抑制和腫瘤消退，這與ecDNA激活的異種移植模型中基於ecDNA的基因擴增和蛋白表達水平降低有關。

CHK1抑制劑開發的歷史挑戰

Chk1多年來一直被認為是癌症的靶點，幾家生物製藥公司試圖開發治療癌症的CHK1抑制劑。過去，開發CHK1抑制劑治療癌症的一個主要挑戰是難以準確識別具有高RS或其他易損性的腫瘤，這些腫瘤將對這種治療方法產生良好的反應。儘管有強大的臨牀前數據和初步證據表明CHK1抑制的臨牀活性，包括一小部分患者的單一藥物反應，但沒有開發計劃進入註冊階段，我們認為這是由於缺乏足夠的預測生物標記物(S)和最佳臨牀開發策略。此外，一系列其他挑戰阻礙了先前CHK1抑制劑的臨牀進展。這些挑戰包括藥物性能不佳，潛在的複合支架特定的安全責任，如潛在的心臟毒性和藥物-藥物相互作用，以及較弱的效力或選擇性。此外，靜脈注射CHK1抑制劑使連續或慢性間歇給藥更具挑戰性，我們認為這對靶向ecDNA生物學至關重要。

我們差異化的方法

通過對ecDNA致癌基因放大的癌症模型的廣泛臨牀前研究，我們確定了我們認為針對ecDNA致癌腫瘤的最佳CHK1抑制劑 譜，並相應地設計了我們的先導ecDTx，BBI-355。我們相信，有了BBI-355的優化生化圖譜， 再加上我們差異化的精確腫瘤學開發戰略，再加上我們使用ecDNA診斷識別ecDNA上有癌基因擴增的患者的方法，我們可以克服使用以前的CHK1抑制劑所遇到的挑戰。BBI-355顯示了CHK1的皮摩爾生化抑制，在許多腫瘤細胞系中的低納摩爾活性，以及在代表幾種腫瘤類型和

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各種致癌基因擴增。我們正在開發BBI-355，用於治療癌基因擴增的實體腫瘤，包括那些通過我們專有的ecDNA診斷檢測到ecDNA擴增的腫瘤。

臨牀前研究中觀察到的BBI-355的特性如下所示。BBI-355是一種新型的、口服的、選擇性的CHK1小分子抑制劑，我們認為，基於以下因素，藥物相互作用和心血管風險預測較低在試管中CYP和HERG/心肌細胞研究結果。

BBI-355 CHK1抑制劑的臨牀前特性

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BBI-355體外臨牀前數據

BBI-355首先被廣泛地表徵體外培養。如下圖所示，BBI-355的激酶選擇性 在寬屏幕上進行了評估，顯示出最小的脱靶活性，並且在整個基因組中具有高的選擇性。

BBI-355的激酶選擇性

如下圖所示，BBI-355對多種腫瘤細胞株表現出廣泛的細胞毒性，IC₅₀範圍從~5海里到200海里。與ecDNA致癌基因擴增的癌細胞由於其固有的RS升高而對CHK1的依賴增強一致，我們觀察到ecDNA致癌癌細胞系比ecDNA陰性癌細胞系的敏感性增加。這一觀察結果以一對近等基因匹配的結直腸癌細胞株 (COLO320 ecDNA啟用(+)與COLO320 ecDNA(-))為例，其中BBI-355在ecDNA啟用的細胞中的細胞毒性約為10倍。重要的是，ecDNA激活的癌細胞中細胞毒的效力與IC平行₅₀ RS的細胞生物標記物，包括Prpa、pCHK1和gH2AX。

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BBI—355的增加 體外 在ecDNA+與ecDNA—癌細胞中的活性

在ecDNA+癌基因擴增的癌細胞中，BBI—355優先增加RS

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BBI—355單藥體內臨牀前數據

如下圖所示，進一步舉例説明瞭BBI—355的抗腫瘤活性 體內在代表幾種腫瘤類型和各種驅動癌基因擴增的多個ecDNA使能異種移植模型中。在ecDNA使能的CDK4擴增骨肉瘤CDX模型EGFR& MET擴增NSCLC PDX模型，ecDNA使能MYCN擴增的神經母細胞瘤CDX模型和ecDNA使能FGFR2 擴增胃癌PDX模型。

BBI—355演示單劑 在生活中 多個ecDNA+癌基因擴增模型的活性

另一種目前正在臨牀開發的CHK1抑制劑是prexasertib，它每14天給癌症患者靜脈注射一次。為了評估口服CHK1抑制劑的有效性，將每天或每隔一天口服BBI-355與每14天皮下注射一次Prexasertib進行比較，以模擬臨牀靜脈給藥。正面交鋒在大學裏學習MYCN擴增小鼠異種神經母細胞瘤模型。在這項臨牀前研究中，如下圖所示，與賦形劑和prexasertib相比，BBI-355更頻繁的口服劑量策略顯示出統計上顯著的更強的抗腫瘤活性，因為 通過腫瘤生長抑制來衡量，而沒有增加毒性，以體重增加來衡量。值得注意的是，在這項小鼠研究中，每14天服用15 mg/kg SC的prexasertib劑量提供了與報告的人類推薦第二階段劑量(RP2D)105 mg/m的臨牀暴露相當的治療性暴露，曲線下的匹配面積(AUC)。²靜脈滴注，每14天一次。

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正面交鋒BBI-355與Prexasertib的比較在生活中作為單一藥物的抗腫瘤活性、耐受性和藥代動力學MYCN擴增神經母細胞瘤CDX模型

BBI-355聯合應用於臨牀前的活體數據

攜帶放大的癌基因的癌症，如EGFR， FGFR或CDK4，通常對單劑靶向治療反應不佳。我們認為這是因為ecDNA可以促進基因組的快速可塑性，導致對選擇性治療壓力的抵抗。我們相信，通過將我們的ecDTx，如BBI-355與靶向藥物結合起來，阻斷ecDNA促進耐藥性的潛力，這種ecDNA啟用的耐藥性可以被克服。我們認為，這種ecDTx和靶向治療的組合策略可能對ecDNA上編碼的多個不同的癌基因有效，並可能導致與單一藥物靶向治療相比，更高的應答率、更深的迴歸和更長的反應持續時間。

臨牀前，我們觀察到，對ecDNA癌基因擴增的腫瘤施加靶向治療壓力會誘導腫瘤細胞通過基於ecDNA的耐藥機制逃避這種壓力，進一步增加RS和對CHK1的依賴。因此，與上述副夾點類比一致，BBI-355在ecDNA致癌基因擴增的異種移植模型中與靶向治療一起使用時顯示出聯合活性，該模型通常對單獨靶向治療具有耐藥性。

例如，在下圖中，當口服BBI-355與FGFR抑制劑infigratinib在ecDNA使能的情況下給藥時，會導致腫瘤消退FGFR2擴增的胃癌CDX模型。在這個模型中，單一藥物infigratinib的治療通過 導致快速抗藥性

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啟用ecDNA的擴增FGFR2。聯合使用BBI-355和infigratinib可抑制這種耐藥性，並誘導腫瘤退化。藥效學(Pd)分析表明，BBI-355抑制了預期的增加FGFR2拷貝數，否則將由單一藥物infigratinib引起，從而對infigratinib產生抗性。

BBI-355在生活中與Infigratinib聯合應用於ecDNA激活的抗腫瘤活性 FGFR2擴增的胃癌CDX模型

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這種組合方法的癌基因貨物不可知性反映在第二個ecDNA使能 EGFR放大的患者來源的胃癌異種移植模型。在這個模型中，EGFR抑制劑erlotinib的單一治療導致了有限的抗腫瘤活性，如下圖所示。然而，與口服BBI-355相結合，在統計上顯著更大和更長時間的腫瘤生長抑制，包括在某些情況下的倒退。

BBI-355在生活中Erlotinib聯合ecDNA激活的抗腫瘤活性 EGFR擴增的胃癌PDX模型

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如下圖所示，口服BBI-355與CDK4/6抑制劑Palbociclib在ecDNA激活的情況下給藥時，類似地導致腫瘤消退。CDK4擴增骨肉瘤CDX模型。在該模型中，單一藥物帕波西利治療導致快速耐藥。BBI-355與帕波西利聯合抑制這種耐藥並誘導腫瘤消退。

BBI-355在生活中EcDNA激活的ecDNA與Palbociclib聯合應用的抗腫瘤活性CDK4擴增骨肉瘤CDX模型

BBI-355臨牀發展計劃

通過對ecDNA使能基因擴增的流行率以及與使用靶向治療相關的臨牀結果的綜合分析，我們已經確定了患有癌基因擴增的特定高需求患者羣體。對於我們臨牀開發的最初目標適應症，我們優先考慮野生型癌症EGFR放大，FGFR1-4放大，或CDK4/6放大。

2023年5月，我們招募了正在進行的BBI-355在癌基因擴增癌症患者中進行的1/2期臨牀試驗的第一名患者。試驗的標題(NCT05827614)是：開放標籤，多中心，人類第一人，劑量遞增和劑量擴展，BBI-355和BBI-355與選擇性靶向治療相結合的1/2期研究，適用於具有癌基因擴增的局部晚期或轉移性實體腫瘤的受試者。我們也稱為試驗增強，用於精確腫瘤學試驗評估與ecDNA相關的新型治療 幹擾擴增。我們預計將在2024年下半年獲得BBI-355作為單一藥物的概念、安全性和抗腫瘤活性數據的初步證據，並與2024年下半年進行的增強型臨牀試驗的靶向治療相結合，從大約50到90名入選患者中(單一藥物隊列N=~30到40，組合隊列N=~20到50)。

該試驗的設計是一項開放標籤、非隨機、三部分、1/2期臨牀試驗，以評估安全性和耐受性、人體藥代動力學(PK)、PD生物標誌物和初步

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BBI-355的抗腫瘤活性，以及確定BBI-355作為單一藥物或與選定的靶向治療聯合使用的最大耐受量(MTD)和RP2D。在試驗中，BBI-355每隔一天(Q2D)口服一次，或按較低頻率的劑量計劃給藥，適用於具有癌基因擴增的局部晚期或轉移性 不可切除實體腫瘤的患者，這些患者的疾病儘管採用了所有標準治療，但病情仍在發展，或者沒有進一步的標準或臨牀可接受的治療方案。該試驗分為三個部分：第一部分是BBI-355作為單一藥物的劑量遞增，並將包括RP2D中對鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌或子宮內膜癌患者的單一藥物劑量擴展隊列。這項試驗的第二部分和第三部分將在三個獨立的模塊中進行，每個模塊測試BBI-355與選定的靶向療法之一的組合，即EGFR(模塊1)、PAN-FGFR(模塊2)或CDK4/6(模塊3)抑制劑，用於具有EGFR, FGFR1-4，或 CDK4/6，分別為。值得注意的是，例如，如果患者存在其他致病驅動因素癌基因突變，他們將被排除在試驗的任何部分之外EGFR, FGFR3, KRAS, BRAF突變或 ALK, NTRK, FGFR2、RET、ROS1融合。

在試驗的第一部分，通過標準的NGS檢測確定DIVER癌基因擴增的患者有資格參加登記。第1部分的目的是評價單藥BBI-355的安全性、耐受性、PK和PD，測定BBI-355的RP2D和MTD，並初步評價單藥在癌基因擴增患者中的抗腫瘤活性。單劑BBI-355將在RP2D的劑量擴展隊列中進一步測試，用於對鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌或有癌基因擴增的子宮內膜癌患者。

在試驗的第二部分，擴增了感興趣的癌基因的患者，EGFR, FGFR1-4，或CDK4/CDK6，由標準NGS測試確定，將被錄入相應的模塊。第二部分的目標是評估安全性、耐受性、PK和PD以及RP2D和MTD，並評估BBI-355與每個模塊中研究的相應靶向治療抑制劑，即EGFR抑制劑erlotinib(模塊1)、泛FGFR抑制劑futibatinib(模塊2)或CDK4/CDK6抑制劑abemaciclib(模塊3)聯合使用的初步抗腫瘤活性。

在試驗的第三部分，有感興趣的癌基因擴增的患者，EGFR, FGFR1-4，或 CDK4/CDK6，由ecDNA實現，通過我們的ecDNA診斷臨牀試驗檢測(參見下面的我們的精確醫學方法)確定，將被登記。第3部分的目標是進一步評估RP2D組合的抗腫瘤活性。

我們已經與大和腫瘤和禮來公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，分別免費供應Futibatinib和abemaciclib，用於本試驗第二部分和第三部分的適用模塊(該協議還規定共享某些臨牀試驗數據，但沒有財務義務，並在試驗結束時終止)。

預計本次試驗總共將有大約200至300名患者 參加。如果試驗的任何隊列顯示出令人信服的臨牀抗腫瘤活性跡象，以及可接受的安全性和耐受性，我們將尋求與FDA和其他全球監管機構接觸，討論潛在的註冊路徑，包括我們可能需要進行的任何額外臨牀試驗的設計，以支持BBI-355的潛在註冊。根據我們正在進行的研究和動態的臨牀治療情況，我們還可以考慮擴大這項試驗，增加匹配的靶向製劑和癌基因擴增隊列。

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BBI-355 1/2期強化臨牀試驗設計

增強劑試驗第一部分的初步結果

截至下面提到的日期，正在進行的增強劑試驗的初步數據是從試驗第一部分的六個劑量隊列中登記的22名受試者中獲得的。受試者已經接受或正在接受口服Q2D劑量方案的治療或正在進行中，劑量隊列依次為20 mg(N=3)、40 mg(N=4)、60 mg(N=3)和80 mg(N=4)，以及每週口服2天和5天停藥(2On/5OFF)，分別為80 mg(N=5)和120 mg(N=3)。

第一階段初步PK、PD和抗腫瘤活性數據

截至2024年2月21日的初步PK數據分析顯示，BBI-355在 劑量範圍內具有良好的口服生物利用度，包括Cmax和AUC值的劑量比例增加，以及一些受試者之間的變異性。BBI-355的平均半衰期約為40小時，從第1天到穩定狀態的平均藥物蓄積量約為2至3倍。在某些齧齒動物腫瘤異種移植模型中，40毫克、60毫克和80毫克Q2D劑量的平均PK暴露達到或超過了腫瘤消退所需的最低PK濃度。

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BBI-355初步多劑量擬合人PK數據

臨牀PD檢測通過免疫組織化學(IHC)檢測pCHK1，顯示CHK1靶點在整個劑量範圍內的皮膚穿孔活檢以及一位同意連續腫瘤活檢的患者的腫瘤組織中被激活。

BBI-355人類PD初步數據(系列活檢中的pCHK1)

至於初步的臨牀抗腫瘤活性，在RECIST可評估的18名受試者中，有5名觀察到了穩定的疾病(根據RECIST 1.1標準)，包括1名攜帶癌基因擴增的轉移性乳腺癌患者的靶點皮損消退了約20%，該患者已成為增強型試驗的受試者約6個月 並將繼續進行試驗。

第一階段安全和容忍度數據

截至2024年3月4日數據截止日的初步臨牀安全性數據顯示，BBI-355在Q2D的前三個劑量水平(20 mg、40 mg、60 mg)總體耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性(DLT)或與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)。在80 mg Q2D劑量水平下，4名受試者中有2名出現DLT，特別是4級血小板計數減少和中性粒細胞計數減少，該劑量水平被確定為超過目標毒性比率。因此，確定該給藥方案的MTD為60 mg。

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BBI-355也在2On/5OFF給藥方案中進行了評估。這種劑量方案的初步臨牀安全性數據顯示，截至2024年3月4日的數據截止日期，BBI-355在第一劑量水平(80 Mg)總體上耐受性良好，有一種DLT，具體地説，由於4級中性粒細胞計數的不良事件，在DLT 評估期內，由於4級中性粒細胞計數的不良事件，在該劑量水平的五分之一受試者中，BBI-355的給藥劑量低於預期劑量的70%。在120mg2On/5OFF劑量水平上，三名受試者中有兩名發生了DLT，其中一名受試者出現了4級血小板計數下降，另一名受試者在4級中性粒細胞計數下降後的DLT評估期內服用的劑量低於預期劑量的70%，因此該劑量水平被確定為超過目標毒性比率或MTD。

在對鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌或子宮內膜癌進行第一部分劑量擴展之前，我們可能會考慮評估其他劑量水平或劑量計劃，以進一步告知單劑RP2D和劑量計劃。我們預計，在繼續試驗的登記受試者以及我們可能在未來潛在的劑量遞增隊列中登記的受試者中，我們可能會觀察到CHK1抑制劑的新的或靶類效應，這也可能構成DLT和/或藥物相關的SAE。

報告的最常見的藥物相關不良事件(即有特定不良事件的受試者數量)以及所有劑量隊列中最常見的是中性粒細胞減少或中性粒細胞減少(N=4)、乏力(N=4)、噁心(N=4)、血小板減少(N=3)、淋巴細胞減少(N=3)、白細胞減少(N=3)、腹瀉(N=3)、嘔吐(N=2)、尿頻(N=2)、頭痛 (N=2)、食慾不振(N=2)和皮膚乾燥(N=2)。2名受試者發生藥物相關的SAE；1名受試者出現4級血小板減少和4級中性粒細胞減少，另1名受試者經歷3級貧血導致住院。所有觀察到的血液學毒性都是無症狀的，被認為是CHK1抑制劑的靶類效應，並且已經報道了其他幾種臨牀階段的CHK1/2抑制劑。

基於迄今為止觀察到的臨牀安全性、PK、PD和抗腫瘤活性的總體情況，增強型試驗最近進入研究的第二部分，BBI-355 40 mg Q2D將與各自的聯合療法一起服用，並打算升級到BBI-355 60 mg Q2D與各自的聯合療法一起服用。根據我們的臨牀前藥理學數據和人類PK數據，我們認為60毫克Q2D處於治療活躍的暴露範圍內。

BBI-355的可尋址患者羣體

我們估計，如果BBI-355被批准用於我們在增強試驗中目標的組合適應症，可以解決最初的潛在美國患者羣體，每年約30,000名新患者。EGFR, FGFR1-4，或CDK4/6 廣泛的腫瘤類型中的ecDNA擴增。在美國以外，我們估計，如果BBI-355被批准用於此類適應症，可以治療歐盟約40,000名此類患者和日本10,000多名此類患者 ，這意味着美國、歐盟和日本每年潛在的潛在患者總數為80,000名新患者。我們的目標是結合針對這些環境的靶向治療(例如，EGFR抑制劑、PAN-FGFR抑制劑和CDK4/6抑制劑)，實現BBI-355的腫瘤不可知標籤。在我們ecDNA診斷測試的指導下，我們正在評估這些適應症和治療設置的籃子試驗隊列。

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EGFR擴增的腫瘤類型使用按腫瘤類型劃分的美國SEER發病率數據並調整ecDNA流行率，我們估計僅在美國每年就有大約5,000名潛在的新患者。EGFR放大。這一估計包括食道癌和胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌和其他腫瘤患者。

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展示的類型EGFR驅動癌基因在ecDNA上的擴增，有可能擴展到ecDNA患病率較高的膠質母細胞瘤。

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FGFR1-4擴增的腫瘤類型挖掘潛在的潛力FGFR1-4放大的患者羣體，包括早期和晚期轉移性患者，僅在美國每年就代表着大約18,000名新患者。這一人羣包括乳腺癌、NSCLC鱗癌、食道癌和胃癌、膀胱癌和其他類型的腫瘤患者。FGFR1-4EcDNA上的致癌基因擴增。

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CDK4/6擴增的腫瘤類型挖掘潛力CDK4/6放大的患者羣體，包括早期和晚期轉移性患者，僅在美國每年就代表大約6,000名新患者。這一人羣包括脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、食道癌和胃癌以及其他類型的腫瘤患者。CDK4/6驅動癌基因在ecDNA上的擴增，有可能擴展到膠質母細胞瘤。

我們還估計，如果BBI-355被批准用於我們在增強試驗中針對的單一治療適應症，那麼在美國、歐盟和日本，BBI-355每年可以治療大約65,000名患有高級別漿液性卵巢癌或子宮內膜癌的潛在患者，每個患者都有癌基因擴增。

除了上述基因擴增的癌症類型外，我們目前正在進行BBI-355的臨牀前研究MDM2擴增的癌症和非突變的癌症KRAS放大的癌症；在未來，我們也打算尋求更多的基因擴增腫瘤設置。這些適應症中的一個或多個的臨牀成功可以擴大BBI-355的潛在可尋址患者羣體。

BBI-355的初步適應症表明，美國、歐盟和日本每年的潛在人口總數為145,000名新患者

中樞神經系統(CNS)滲透性CHK1抑制劑計劃：BBI-098

除了BBI-355，我們還確定了第二個CHK1抑制劑候選者，其特徵與BBI-355不同。這種新型的ecDTx化合物BBI-098是口服的，選擇性的，

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顯示了CHK1的微克分子生化抑制，並在臨牀前模型中顯示了中樞神經系統的穿透。我們已提名BBI-098作為開發候選，並已完成非良好實驗室操作規範(Non-GLP)劑量範圍發現毒理學研究。我們目前正在進行體內多種膠質母細胞瘤藥理模型的研究。如果這些研究成功，並且我們能夠用我們的BBI-355 ecDTx證明在攜帶ecDNA的癌症中抑制CHK1的臨牀活性，那麼我們打算將BBI-098推進到GLP毒理學研究和配方開發中，以尋求攜帶ecDNA的中樞神經系統適應症，如膠質母細胞瘤或腦轉移。臨牀前研究中觀察到的BBI-098的特性如下所示。

BBI-098中樞神經系統通透性CHK1抑制劑的臨牀前特性

我們的第二個ecDTx：BBI-825 RNR抑制劑

我們的第二個ecDTx，BBI-825，是一種新型的，選擇性的，口服的RNR小分子抑制劑。RnR是一種限速酶，負責細胞產生dNTPs，dNTPs是DNA的組成部分，對ecDNA的組裝和修復是必不可少的。我們已經證明，用BBI-825抑制RNR會飢餓依賴ecDNA的癌細胞的dNTPs，耗盡ecDNA，並在多種攜帶ecDNA的癌症中合成致死作用，包括驅動癌基因和耐藥性設置。2024年1月，我們獲得FDA的許可，啟動了人類首個1/2期STARMAP臨牀試驗，用於耐藥基因擴增的患者。我們於2024年2月啟動了Starmap試驗，預計在2025年下半年獲得BBI-825與Starmap試驗的靶向治療相結合的初步臨牀概念、安全性和抗腫瘤活性數據。

RnR在ecDNA激活的癌症中的合成致死性

RnR是一種限速酶，負責從頭開始DNTPs的合成，對ecDNA的組裝和修復是必不可少的。此ecDTx計劃的前提是基於

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臨牀前觀察到，抑制RNR可飢餓依賴於ecDNA的癌細胞的dNTPs，耗盡ecDNA，並對攜帶擴增的癌細胞合成致死作用。

例如，我們觀察到攜帶某些癌基因突變的癌細胞對RNR抑制特別敏感KRAS^G12C 和BRAF^V600，先前被證明具有高活性的dNTP合成，促進KEY的活性從頭開始核苷酸生物合成途徑酶，包括RNR。關鍵是，KRAS, BRAF，和其他參與MAPK信號轉導的基因經常在ecDNA上擴增，潛在地進一步加劇了對dNTPs的需求和對腫瘤細胞生存所依賴的RNR。

前藥RNR抑制劑的侷限性

作為一種治療癌症的藥理策略，RnR抑制已被批准的具有RNR抑制活性的藥物驗證，如吉西他濱和羥基脲。然而，這些藥物對RNR沒有選擇性，最初並不是為了RNR抑制劑的性能而設計的，也不是針對RNR抑制劑的性能進行優化的。它們有幾個缺點，包括PK性質差，靜脈注射(吉西他濱)，效力弱(羥基脲)，多藥，以及其他代謝缺陷。儘管有這些侷限性，具有RNR抑制活性的藥物已經在多種環境下顯示出臨牀活性，坊間證據支持吉西他濱在具有癌基因放大的高RS腫瘤中的合成致死性。到目前為止，還沒有選擇性RNR抑制劑被批准，據我們所知，也沒有被積極開發。此外，以前還沒有任何具有RNR抑制特性的化合物被批准用於患者選擇的生物標誌物。因此，我們認為，精準醫學方法有很大的機會通過故意設計的、選擇性的口服RNR抑制劑和生物標記物啟用的方法來選擇最有可能從這一治療策略中受益的癌症患者，從而實現這一臨牀驗證的癌症目標。

我們差異化的方法

為此，我們設計了BBI-825，這是一種新型的RNR選擇性抑制劑，優化了ecDNA激活的癌症，包括那些MAPK途徑激活的癌症(例如，BRAF^V600E和KRAS^G12C突變)。BBI-825可口服使用，並已顯示出選擇性的、低兩位數的納摩爾RNR生化抑制作用，在高等物種中具有令人鼓舞的PK特性，並具有HERG相互作用的有利條件。臨牀前研究中觀察到的BBI-825的特性如下所示。

BBI-825選擇性RNR抑制劑的臨牀前特性

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BBI-825體外臨牀前數據

BBI-825首先被廣泛地表徵體外培養。如下圖所示，在ecDNA啟用的情況下，細胞dNTP水平的失調FGFR2經BBI-825處理的放大的胃癌細胞與未處理的細胞相比，ecDNA顯著減少。EcDNA水平的降低 以濃度和時間依賴的方式與腫瘤細胞毒性直接相關。在其他腫瘤細胞系中也觀察到了類似的對ecDNA水平和細胞活力的影響，而不考慮特定的ecDNA擴增癌基因， 與代表ecDNA基本藥物靶點的RNR一致。

BBI-825選擇性抑制RNR導致ecDNA擴增的結直腸癌細胞dNTP耗竭、ecDNA減少和細胞毒作用

如下圖所示，與在KRAS^G12C 突變模型BBI-825也顯示了WiDR的抗腫瘤活性巴西F^V600E 突變的結直腸癌細胞。在這體外培養在模型中，WiDR細胞最初對BRAF抑制劑維莫拉非尼和EGFR抑制劑西妥昔單抗的組合敏感，但細胞通過擴增和隨後過度表達 而產生耐藥性。巴西F^V600。與在突變的KRAS環境中觀察到的結果一致，在維莫拉非尼和西妥昔單抗治療中加入BBI-825可完全抑制WiDR腫瘤細胞的生長。相比之下，單獨使用BBI-825或單獨使用維莫拉非尼和西妥昔單抗處理的細胞，在培養幾周後最終恢復生長。

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BBI-825克服了BRAF和EGFR聯合抑制所產生的擴增抗性BRAF^V600E突變的結直腸癌細胞

BBI-825的活體臨牀前數據

在腫瘤異種移植模型中使用BBI-825抑制RNR的藥理作用加強了這種ecDTx 治療擴增使能的癌基因依賴型癌症的潛力。BBI-825在具有驅動癌基因擴增的模型和對KRAS等MAPK通路靶向治療的反應中產生耐藥性放大的模型中顯示出抗腫瘤活性^G12C抑制劑。這個體內BBI-825的抗腫瘤活性已在ecDNA激活的FGFR2擴大型胃癌異種移植模型及ecDNA激活的研究KRAS^G12C-成癮同基因結直腸癌異種移植模型。

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如下圖所示，在 FGFR2在擴增的胃癌異種移植模型中，BBI—825顯示出單藥抗腫瘤活性，並且BBI—825和英菲拉替尼的組合產生的腫瘤消退比單藥單藥明顯更深。

BBI—825 在生活中單藥和 與Infigratinib聯合在ecDNA使能的腫瘤細胞中的抗腫瘤活性 FGFR2擴增的胃癌CDX模型

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MAPK通路激活的腫瘤中擴增介導的耐藥的預防

如下圖所示，在啟用ecDNA的KRAS中，^G12C抑制劑誘導耐藥結直腸癌異種移植模型^G12Cadagrasib誘導的ecDNA擴增抑制 KRAS^G12C同時 出現耐藥性和腫瘤再生長。這種耐藥機制與反覆出現的臨牀觀察結果一致， KRAS在接受 KRAS聯合治療後，^G12CAdagrasib的抑制和西妥昔單抗的EGFR抑制。BBI—825與阿達格拉西布聯合應用 KRAS^G12C結直腸癌異種移植模型導致了穩健的腫瘤消退，並抑制了擴增介導的對阿達格拉西布的抗性的發展。

BBI—825 In Vivo與Adagrasib聯合使用的抗腫瘤活性 KRAS^G12C大腸癌CDX突變模型：耐藥性的預防

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MAPK通路激活腫瘤中擴增介導耐藥的治療

如下圖所示，BBI—825在一種抗腫瘤藥物中也表現出顯著的抗腫瘤活性。 體內 KRAS^G12C大腸癌CDX模型已經發展出擴增介導的阿達格拉西布耐藥性。在這個模型中，擴增介導的KRAS抗性^G12C抑制劑治療已經確立，BBI-825作為單一療法顯著抑制腫瘤生長，與賦形劑或阿達格西布單獨治療相比，顯示出92%的腫瘤生長抑制，包括在多種動物中的腫瘤消退。

BBI—825 在Vivo中阿達西布耐藥單藥抗腫瘤活性的研究KRAS^G12C突變和擴增的結直腸癌CDX模型：耐藥的治療

BBI-825臨牀發展計劃

對於BBI-825的初步臨牀開發，我們根據迄今觀察到的BBI-825的臨牀前抗腫瘤活性和我們對不斷髮展的未得到滿足的癌症醫療需求的瞭解來優先考慮適應症。BRAF和KRAS^G12C抑制劑已顯示出比傳統化療方案更深入和更持久的反應，同時將患者的不良副作用和對正常健康組織的損害降至最低。BRAF^V600E或KRAS^G12C突變的癌症。不幸的是，對BRAF和KRAS的抵抗^G12C抑制因素幾乎總是不可避免的。對這些靶向治療的主要耐藥機制，包括在結直腸癌聯合使用EGFR抑制劑時，是癌驅動靶點的繼發性突變(布拉夫夫^600E或KRAS^G12C)，其他MAPK途徑激活，以及抗性基因 擴增。因此，我們最初打算探索BBI-825在局部晚期或轉移性不可切除的結直腸癌患者中的抗腫瘤活性。BRAF^V600E和KRAS^G12C突變， 和共生的抗性基因擴增。

2024年2月，我們啟動了BBI-825和BBI-825與選擇性靶向治療相結合的人類首個1/2期臨牀試驗，用於治療具有耐藥基因擴增的局部晚期或轉移性實體腫瘤。這項試驗(NCT待定)的標題是：BBI-825和BBI-825與具有耐藥基因擴增的局部晚期或轉移性實體腫瘤受試者的選擇靶向治療相結合的1/2期研究，這是一項開放標籤、多中心、首例人類、劑量遞增和劑量擴大的研究。我們也將該試驗稱為星圖，用於後天獲得性治療的研究。

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抗性：MAPK擴增。我們預計在2025年下半年將BBI-825的概念、安全性和抗腫瘤活性數據與STARMAP試驗的靶向治療相結合，獲得初步證據。

該試驗的設計是一項開放標籤、非隨機、三部分的1/2期臨牀試驗，以評估BBI-825作為單一藥物或與選定的靶向治療聯合使用的安全性，並確定其MTD和RP2D。試驗分為三個部分：第一部分是BBI-825作為單一療法的劑量遞增，而這項 試驗的第二和第三部分將在兩個獨立的模塊中進行，每個模塊測試BBI-825與兩種靶向療法的組合，即Enorafenib和西妥昔單抗(模塊1)，或阿達格西布和西妥昔單抗(模塊2)，用於基於擴增耐藥的患者 BRAF^V600E突變的結直腸癌或KRAS^G12C分別是突變的結直腸癌。

在試驗的第一部分，實體腫瘤患者將有資格參加登記。第1部分的目的是鑑定BBI-825的單劑RP2D和MTD，並初步評價單劑的抗腫瘤活性。

在試驗的第二部分，具有MAPK通路改變的局部晚期或轉移性不可切除結直腸癌患者，特別是BRAF^V600E和KRAS^G12C通過標準的NGS檢測確定的突變和共生的 抗性基因擴增將被登記在相應的模塊中。第2部分的目標是確定BBI-825的RP2D和MTD，以及初步的抗腫瘤活性，並結合在每個模塊中研究的各自的靶向治療，即在BRAF中基於擴增耐藥的患者，即恩可拉非尼和西妥昔單抗(模塊1)，或阿達格西布和西妥昔單抗(模塊2)。^V600E突變型結直腸癌或KRAS^G12C分別是突變的結直腸癌。

在試驗的第三部分，有MAPK通路改變的局部晚期或轉移性不可切除結直腸癌患者，特別是BRAF^V600E和KRAS^G12C由標準NGS檢測確定的突變和共生抗性基因擴增將被登記在相應的模塊中。第3部分的目標是評估RP2DS組合的初步抗腫瘤活性。

我們預計總共約有140至190名患者參加這項試驗。如果試驗的任何隊列顯示出令人信服的臨牀抗腫瘤活性跡象，以及可接受的安全性和耐受性，我們將尋求與FDA和其他全球監管機構接觸，討論潛在的註冊路徑，包括我們可能需要進行的任何額外臨牀試驗的設計，以支持BBI-825的潛在註冊。基於正在進行的臨牀前研究以及BBI-825未來的臨牀數據，我們還可以考慮將這項試驗擴大到泛腫瘤、泛RAS和/或泛RAF評估。

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BBI-825 1/2期STARMAP臨牀試驗設計

BBI-825的可尋址患者羣體

我們估計，如果BBI-825被批准用於我們在Starmap試驗中的目標適應症，那麼它可以解決美國最初的患者羣體，每年大約有7000名新的轉移性結直腸癌患者。BRAF^V600E或KRAS^G12C除了歐盟的9,000多名新患者和日本的3,000名新患者，美國、歐盟和日本每年潛在的潛在患者總數接近20,000名新患者；儘管在這個早期關頭，很難知道有多少患者最終通過耐藥基因擴增而對靶向治療產生耐藥性。

除了上述Starmap試驗中目前正在評估的適應症外，我們目前還在進行臨牀前研究，以評估BBI-825在其他MAPK途徑激活的癌症適應症中的作用，包括與其他KRAS激活相關的耐藥性(例如，KRAS^G12C非結直腸癌和KRAS^G12D結直腸癌)，BRAF^V600E非結直腸癌，以及其他。在這些適應症中的一個或多個取得臨牀成功可以擴大BBI-825的潛在可尋址患者羣體。我們估計，在未來，擴展到更多的非結直腸轉移性KRAS和BRAF實體瘤(例如，KRAS^G12C, KRAS^G12D, KRAS^G12V, KRAS^G12A, KRAS^G12R, BRAF^V600E，以及BRAF^V600K突變)可能會進一步擴大美國、歐盟和日本的潛在潛在患者總數，每年增加約335,000名新患者。

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BBI-825的初步適應症代表着美國、歐盟和日本每年近20,000名新患者的可尋址總人數，適應症擴展可能增加365,000名新患者

我們的第三個ecDTx計劃

我們的第三個ecDTx計劃針對的是一類可藥物蛋白中的一種新成員，即激肽。這個ecDTx目標沒有批准的藥物，據我們所知，也沒有其他公開披露的藥物發現努力。這種激動素參與了細胞分裂過程中的ecDNA分離，並利用了ecDNA不同於染色體、缺乏着絲粒的事實。

細胞進化出許多宂餘的機制來控制染色體與有絲分裂紡錘體的相互作用，有絲分裂紡錘體是由 因子組成的高度協調的網絡，在細胞分裂期間將染色體平等地分離為子細胞。染色體與有絲分裂紡錘體的主要和必要的連接點是通過着絲粒，儘管額外的非必要因素可以幫助獨立於着絲粒而引導染色體。鑑於這些着絲粒獨立的分離因子不是必需的 對於染色體分離，可能是由於外源DNA S缺乏着絲粒而需要外源DNA。與這一假設一致的是，當某些蛋白質被基因失活時，它會導致細胞分裂過程中異常的ecDNA分離。如下所示，這會導致ecDNA的聚集和最終丟失，這在統計上是顯著的。細胞分裂過程中的這種分離過程中的缺陷與ecDNA激活的腫瘤細胞的顯著細胞毒性直接相關，同時對沒有ecDNA的細胞的影響很小，因為目標不是必需的。

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新的動蛋白靶標的遺傳抑制與(1)ecDNA異常分離，(2)ecDNA水平耗盡，(3)對腫瘤細胞的細胞毒性有關

通過望遠鏡，我們發現了一種新的動蛋白，在細胞分裂過程中對ecDNA分離是必不可少的。我們 臨牀前驗證了這一目標體外培養通過證明其抑制與多種ecDNA腫瘤細胞系與非ecDNA腫瘤細胞系相比具有統計學意義的差異敏感性和ecDNA水平的降低有關。我們還在臨牀前驗證了這一目標體內通過在ecDNA放大的腫瘤模型中證明其抑制導致統計上顯著的腫瘤生長抑制。我們已經針對這個目標產生了 個納米分子抑制劑，目前正在通過點擊率領先一代。我們正在推進我們的第三個ecDTx計劃，通過 藥物發現到候選識別，預計在2026年上半年提交IND。

針對未來計劃的持續探索工作

除了上述三個ecDTx計劃外，我們還將繼續利用SpyGlass識別和臨牀前驗證其他ecDNA-Essential靶標。這些候選靶點跨越癌基因放大癌症中多個不同的ecDNA合成致命節點。我們已經在臨牀前驗證了多個額外的ecDNA靶點，並啟動了ecDTx藥物發現工作，以確定針對這些靶點的候選藥物。我們希望在未來繼續使用我們的SpyGlass平臺識別和臨牀前驗證更多的ecDNA靶標。

我們的精密醫學方法--ecDNA診斷測試

精密醫學旨在識別和治療具有特定生物標誌物的患者，以最大限度地提高治療效益的可能性，同時將副作用降至最低。我們開發了一種ecDNA診斷測試，內部稱為ECHO，用於檢測患者腫瘤標本中的ecDNA，並確定最有可能從我們的ecDTx中受益的患者。我們的ecDNA診斷是一種專利軟件算法，旨在通過分析原始數據輸出格式文件(如FASTQ或二進制序列比對圖(BAM)文件)形式的基因組數據來檢測ecDNA的存在，這些文件是由商業參考實驗室和學術實驗室常用的常規臨牀NGS分析生成的，用於分析患者腫瘤樣本。我們正在與一個在……裏面 體外診斷公司將我們的ecDNA診斷開發為臨牀試驗化驗，用於在我們的ecDTx臨牀試驗中選擇患者，包括我們的1/2階段增強臨牀試驗。FDA已經確定ecDNA診斷在我們的1/2期增強試驗中使用時是一個沒有重大風險的設備，這意味着我們將不需要 獲得FDA批准在此試驗中使用ecDNA診斷。據我們所知，這將是第一個臨牀使用的ecDNA診斷。隨着我們臨牀研究數據的成熟，我們打算與FDA 討論ecDNA診斷是否適合或是否需要使我們的ecDTx實現商業化。

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競爭

生物技術和製藥行業的特點是：技術的快速發展和對疾病病因的瞭解，激烈的發展和商業競爭，以及對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學能力、技術訣竅和經驗，特別是在ecDNA和精確腫瘤學領域的經驗，為我們提供了競爭優勢。儘管如此，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括主要的生物製藥、專業製藥和現有的或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及全球的公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有或將擁有比我們更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的協作安排。這些公司可能或可能會對開發ecDNA導向的治療候選藥物感興趣，並可能通過在癌基因放大的癌症背景下大規模研究ecDNA來迅速開發與我們競爭的項目。即使他們不採用與我們相同的行動機制(S)推進計劃，這些公司也可以開發與我們競爭的產品或候選產品，或者具有更好的產品形象並可能快速做到這一點。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求為基因定義的癌症患者開發精確的腫瘤學療法。此外，我們可能面臨來自開發基於癌症合成致命性的候選產品的公司的競爭。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療，如單抗和雙特異性抗體、抗體-藥物結合物、放射性藥物、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的ecDTx(如果有)獲得批准，可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的ecDTx可能無法與它們競爭。其中一些藥物帶有商標並受專利保護，其他藥物則是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何ecDTx若要獲得市場接受並獲得相當大的市場份額，可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

對於BBI-355，Acrivon Treeutics、Eperas Pharma和PharmaEngine都有CHK1抑制劑處於臨牀開發階段。慈善AI、復星國際醫藥和Impact Treateutics已經公開披露了臨牀前階段的CHK1抑制劑。

對於BBI-825，有幾種獲得批准的仿製藥可以抑制RNR，作為其更廣泛的作用機制的一部分，包括吉西他濱和羥基尿素。

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對於我們的ecDTx計劃流水線，潛在的競爭包括老牌公司以及針對ecDNA目標推出計劃的新興生物技術公司。然而，據我們所知，沒有任何公司在臨牀開發中有ecDNA指導的治療計劃，以及針對ecDNA使能的癌基因 擴增的患者選擇策略。我們知道有一家早期的私人公司專注於ecDNA，即經濟生物科學的研究。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的ecDTx更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或具有更有利的商業標籤的藥物，我們的潛在商業機會可能會減少或消失，無論他們是否將ecDNA作為一種作用機制。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們所有ecDTx成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、給藥途徑、便利性、價格、非專利競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

知識產權

我們努力通過各種方法保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專有技術。我們尋求獲得國內和國際專利保護，並努力在新的具有商業價值的發明出現時及時提交專利申請，以擴大我們的知識產權組合。我們還依靠專有技術和商業祕密來保護對我們的業務可能很重要的某些創新，並從它們的保密狀態中獲益。

截至2024年2月23日，我們的知識產權組合包括25個由我們獨家擁有的專利系列，其中包括12項未決的美國臨時專利申請，10項未決的美國非臨時專利申請，3項已頒發的美國專利，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡、南非和臺灣的未決專利申請，以及根據《專利合作條約》提交的6項未決申請。

我們不斷評估和完善我們的知識產權戰略，同時發現和驗證新的ecDNA目標，開發新的ecDTx候選產品，並改進我們的SpyGlass平臺和ecDNA診斷測試。為此，我們準備在適當的時候提交更多的專利申請，以支持我們的知識產權戰略，或者在我們尋求適應競爭或抓住商機的情況下。

我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能確保我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。有關與我們的知識產權戰略和投資組合相關的風險的其他 信息，請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險。

與我們的CHK1計劃相關的知識產權

關於我們的CHK1計劃，包括我們的BBI-355和BBI-098候選產品，截至2024年2月23日，我們擁有10個專利家族(其中2個還包括我們的RNR計劃)，包括5個正在申請的美國臨時專利申請，4個正在申請的美國非臨時專利申請，2項已頒發的美國專利，以及在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡、南非和臺灣正在申請的申請，以及根據《專利合作條約》(PCT)提交的3項正在申請的專利申請。這些專利權涉及物質的組成，以及使用CHK1抑制劑治療疾病的方法。我們預計

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這些專利和由這些申請頒發的專利(如果有)將在2041-2044年到期，而不考慮可能出現的任何專利期限調整或延長。

與我們的RNR計劃相關的知識產權

關於我們的RNR計劃，截至2024年2月23日，我們擁有8個家族(其中2個還包括我們的CHK1計劃)，包括2個未決的美國臨時專利申請，4個未決的美國非臨時專利申請，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、墨西哥和臺灣的未決申請，以及根據專利合作條約(PCT)提交的3個未決申請。這些專利權涉及物質的組成，以及使用RNR抑制劑治療疾病的方法。我們預計這些申請頒發的專利(如果有)將在2041-2044年到期，而不考慮可能出現的任何專利期限調整或延長。

與我們的Precision醫學計劃相關的知識產權

關於我們的精確醫學計劃，我們已經開發了一種專有的ecDNA診斷程序，基於常規用於分析患者腫瘤樣本的NGS測試的數據輸出來檢測ecDNA。截至2024年2月23日，我們擁有1個與癌症ecDNA簽名檢測方法相關的專利系列，該系列專利目前在美國、中國、歐洲、 和日本正在申請中。此外，我們擁有1項與我們的ecDNA診斷相關的美國臨時專利申請。我們預計這些申請頒發的專利(如果有)將在2041-2044年到期，而不考慮可能出現的任何專利期限調整或 延期。我們還將與ecDNA檢測相關的知識產權作為商業祕密進行保護。

知識產權保護的範圍和期限

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交的大多數國家/地區，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。然而，專利提供的實際保護在不同的逐個產品基準，自國與國之間，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。在某些情況下，美國專利的期限可能會因起訴過程中因USPTO造成的延誤而調整。此外，專利的有效期可以延長，因為它具體涉及FDA監管的產品。例如，對於根據《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA監管的藥物，FDA被允許將涵蓋此類藥物的排他性期限延長至正常專利到期日之後的最長五年，具體取決於專利發佈的時間、IND 申請、NDA申請和批准日期，並且前提是專利的有效期不超過NDA批准日期起計的14年。未來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的專利申請專利延期。我們打算在可獲得專利的司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期延長；然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於腫瘤治療領域專利中允許的權利要求範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利形勢更加不確定。美國和其他國家/地區專利法和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值

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屬性。特別是，我們是否有能力阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何專利發明直接或間接商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的候選產品及其製造方法 方面是否具有商業用途。

生物製藥行業的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，存在許多 風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將候選產品商業化和實踐我們專有技術的專利。我們未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關候選產品的能力。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，根據任何已發佈的 專利授予的權利可能不會為我們提供保護或競爭優勢，使我們無法對抗擁有類似技術的競爭對手。由於這些和其他原因，我們可能會對我們的候選產品進行競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此在任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而 減少了專利提供的任何保護。有關與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的這一風險和其他風險，請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險小節。

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施將我們的機密和專有信息作為商業祕密進行保護，包括通過與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂合同，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式訪問我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法將我們的技術作為商業祕密進行有意義的保護。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們的僱傭或諮詢關係開始時簽署保密協議。這些協議規定，在S與我們的個人關係期間開發或向個人披露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下 ，否則不得向第三方披露。對於員工，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問的協議要求他們為他們根據此類協議提供的工作或服務而發明的發明轉讓或授予我們 許可證，或授予我們談判使用此類發明的許可證的選擇權。儘管我們做出了這些努力，但我們不能保證所有此類 協議都已正式執行，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。

我們還試圖通過維護我們辦公場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來維護我們專有技術和流程的完整性和保密性。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生與由此產生的專有技術或發明相關的權利糾紛。

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我們在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護，如果可行，並在我們認為合適的時候 。我們目前在美國以及包括歐盟在內的某些外國司法管轄區註冊了我們的無邊界生物標誌。我們的註冊不受 公約的約束，在美國有拯救生命的標誌。我們還在美國提交了我們的ECHO標誌的商標註冊申請，我們的ECHO標誌已在某些外國司法管轄區註冊，包括歐盟。有關更多信息，請參閲與我們的知識產權相關的風險因素和風險部分。

製造業

我們不擁有或運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的ecDTx用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的ecDTx獲得了 市場批准)。我們與目前的製造商合作，確保我們能夠擴大我們的製造能力，以支持我們的臨牀計劃。我們還計劃繼續評估其他製造商，以在我們的供應鏈中建立宂餘 。此外，我們依賴第三方來包裝、標記、存儲和分發我們的ecDTx，如果獲得市場批准，我們打算依賴第三方提供我們的商業產品。我們相信，此戰略 使我們無需投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時還使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的ecDTx的設計和開發上。

商業化

我們打算保留我們的ecDTx的重要開發權和商業權，如果獲得市場批准，我們將在美國和其他地區單獨或可能與合作伙伴一起將我們的ecDTx商業化。我們目前沒有銷售、營銷、 或商業產品分銷能力。隨着我們的ecDTx的進一步發展，我們打算隨着時間的推移為美國以及可能的其他地區建立必要的基礎設施和能力。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響或改變我們的商業化計劃。

政府監管

美國聯邦、州和地方以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請(NDA)流程獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財力。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

•

根據GLPS和其他適用法規完成某些臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；

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•

向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

•

在每個臨牀試驗開始前，每個臨牀站點的獨立機構審查委員會(IRB)或倫理委員會批准；

•

根據《良好臨牀操作規程》(GCPs)進行充分和受控的人體臨牀試驗，以評估候選產品用於預期用途的安全性和有效性；

•

在所有關鍵試驗完成後向FDA提交NDA；

•

如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

•

令人滿意地完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合當前良好製造規範要求(CGMP)的情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物S的特性、強度、質量和純度；

•

滿意地完成對選定臨牀調查地點的潛在檢查，以評估GCP的遵從性； 和

•

FDA審查和批准NDA，以允許在美國使用的特定適應症的產品進行商業營銷。

一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA允許對人類使用研究藥物產品的請求。IND還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗包括療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗存在安全擔憂，或者不符合FDA特定的要求，在這種情況下，在FDA通知贊助商暫停暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。

所有臨牀試驗必須根據GCP在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的協議下進行。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，並且對於在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和任何後續的方案修改，都必須單獨提交給現有的IND。在IND處於活動狀態期間，必須至少每年向FDA提交總結自上次進展以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告 報告以及其他信息，並且必須向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，其中包括嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究的結果 表明暴露於相同或類似藥物的人類存在重大風險、動物試驗或體外試驗的結果表明對人類有重大風險，以及任何臨牀重要的可疑不良反應的發生率與方案或研究人員手冊中列出的結果相比增加了 。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，並且還必須批准

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必須向每個受試者或其法律代表提供有關試驗的信息和同意書，監督試驗直至完成，否則應遵守IRB的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB S的要求進行的，或者如果藥物與患者的意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定是否可以在指定的檢查點進行試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀試驗結果的要求，包括臨牀試驗網站。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

•

第一階段：候選產品最初被引入健康人類受試者或患有目標疾病或 病症的患者中，並進行安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄測試，如有可能，獲得其有效性的早期指示。

•

第二階段：將候選產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和適當劑量。

•

第三階段：候選產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供有效的實質性證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險-收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。

審批後試驗，有時稱為階段4研究，可在最初的市場審批之後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP最終確定商業批量生產產品的工藝。製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇適當的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲得豁免此類費用。

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在接受備案之前，FDA在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和 附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，食品和藥物管理局將審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及 其製造是否符合cGMP，以確保和保存產品的特性、強度、質量和純度。根據目前有效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交標準NDA之日起十個月 ，以便新的分子實體審查提交併採取行動。此審查通常需要自NDA提交給FDA之日起12個月，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後 做出備案決定。

FDA可以將新藥申請提交給諮詢委員會。 諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。 此外，在批准保密協議之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

在FDA評估保密協議並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交NDA，解決信件中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能會認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限於特定的疾病，而且劑量或使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估S的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估

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必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現該藥物在兒科臨牀試驗完成之前已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到200,000人，如果在美國影響超過200,000人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。提交保密協議之前，必須 申請孤立指定。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立指定不會在監管審批流程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批流程的持續時間。

如果具有孤兒指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔地位的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。此類藥物的指定還使一方有權 獲得用於臨牀試驗成本的贈款資金機會、税收優惠和用户費用減免。但是，競爭對手可能會獲得針對疾病或孤兒產品具有排他性的疾病的不同產品的批准，或者獲得針對同一產品但針對孤兒產品具有排他性的不同疾病或疾病的批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同藥物的批准，或者如果競爭對手S的產品被確定包含在競爭對手S的產品中，則孤立獨佔也可能在七年內阻止競爭對手 產品的批准。此外，如果指定的孤兒產品獲得了比指定範圍更廣的疾病或病情的營銷批准，則可能沒有資格獲得孤兒排他性產品。

加快發展和審查計劃

FDA有許多計劃旨在加快研究藥物上市申請的開發或審查。例如，快速通道指定計劃旨在加快或促進開發和審查符合特定標準的候選產品的流程。具體地説，如果研究藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，該申請可能有資格接受優先審查。關於快速通道候選產品，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

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打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能 有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該名稱 包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括 高級經理的參與。

提交FDA審批的任何候選產品，包括具有快速通道指定或突破性指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，例如優先審查和加速審批。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的NDA ，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後六個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDAS的時間為十個月。

此外，根據適用臨牀試驗的設計，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，在確定候選產品對可合理 預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效、可合理預測不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的情況下，可獲得加速批准。 考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行率以及是否有替代治療可用。作為批准的條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，並可能要求在批准加速批准之前進行此類驗證性試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的藥物可能會受到快速撤藥程序的約束。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使候選產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA 審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對批准產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，均需接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體被要求 向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查

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遵守cGMP和其他法律法規的國家機構。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要在實施之前獲得FDA的批准。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；對上市後研究或臨牀研究施加要求以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他事項外，其他 潛在後果包括：

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限制產品的銷售或製造，將產品從市場上完全撤出，或召回產品；

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罰款、警告信或無標題信；

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臨牀上堅持正在進行或計劃中的臨牀研究；

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FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷批准；

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扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；

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同意法令、企業誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；

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強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；

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發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或

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禁制令或施加民事或刑事處罰。

此外，FDA還密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會將合法獲得的產品開具處方，用於S標籤中未説明的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療方法時的行為。然而，FDA確實限制了製造商與S就其產品的標籤外使用問題進行溝通。

營銷排他性

FDCA下的市場排他性條款 可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體的NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據獨佔期。如果FDA以前沒有批准過含有相同活性部分的任何其他新藥，則藥物是一種新的化學實體，該活性部分是負責藥物 物質作用的分子或離子。在.期間

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在排他期內，FDA可能不接受另一家公司根據第505(B)(2)(505(B)(2)條(505(B)(2)NDA)為基於相同活性部分的另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，如果申請人不擁有或擁有合法的參考所有批准所需數據的權利。然而，如果申請包含創新者保密協議持有人向FDA列出的其中一項專利的無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請至關重要，例如現有藥物的新的適應症、劑量或強度，則FDCA可為NDA或現有NDA的補充提供三年的非專利排他性。這項為期三年的排他性規定僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA 或505(B)(2)NDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考權，以證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商響應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在現有的監管排他期或專利期內額外提供六個月的營銷排他性。發出書面申請並不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

我們認為，我們的某些ecDTx可能需要進行體外診斷，以確定合適的患者羣體，以進行研究和/或使用我們的ecDTx。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，FDCA及其實施條例以及其他聯邦和州法規和法規對醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前審批、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及 上市後監督等進行監管。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療設備的FDA營銷授權的兩種主要類型是 售前通知，也稱為510(K)許可和售前批准(PMA)。大多數腫瘤學候選產品的伴隨診斷，如我們正在開發的那些，都使用PMA途徑。

如果配套診斷的使用被認為對藥物產品的安全和有效使用至關重要，則FDA通常會要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，涉及體外伴隨診斷設備的開發和審批流程。根據該指導文件，對於新的候選產品，配套診斷設備及其對應的候選藥物應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或許可用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據美國食品和藥物管理局S的IDE法規，該診斷設備可能被視為重大風險設備。在這種情況下，診斷設備的贊助商將被要求提交併獲得批准

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