美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財年：12月31日, 2023

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

對於 ，從_的過渡期

佣金 文件編號：001-38793

INMUNE BIO INC.

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

225 NE Mizner Blvd, 640號套房

博卡拉頓, 平面33432

（主要行政辦公室地址 ）（郵政編碼）

(858)964 3720

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

檢查 註冊人是否（1）在過去12個月內（或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法 第13條或第15（d）條要求提交的所有報告，以及（2） 在過去90天內是否遵守了此類提交要求。 是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為美元106截至註冊人最近 完成的第二財政季度（2023年6月30日）的最後一個營業日，根據納斯達克資本市場報告的註冊人普通股當日的收盤價 計算。僅就本計算而言，所有執行官和董事均被視為 關聯公司。 

截至2024年3月27日， 18,026,473普通股，每股流通股面值0.001美元。

通過引用併入的文檔

表格 10-K

截至2023年12月31日止年度

目錄表

第 部分I

本報告中出現的所有 品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除上下文另有規定外，本報告中提及的“Inmune Bio”即“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指內華達州的Inmune Bio公司。

前瞻性陳述

本 Form 10-K年度報告(本“年度報告”)包含“前瞻性陳述”和前瞻性陳述 反映我們對未來事件的當前看法。在本報告中使用的“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“未來”、“打算”、“計劃”或這些術語的否定或類似表述，當它們與我們或我們的管理層有關時，都是前瞻性陳述。此類陳述包括但不限於本報告中包含的與我們的業務戰略、我們未來的經營業績以及流動性和資本資源前景有關的陳述。 前瞻性陳述基於我們目前對我們的業務、經濟和其他未來狀況的預期和假設。由於前瞻性陳述與未來有關，它們在難以預測的情況下會受到固有的不確定性、風險和變化的影響。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。它們既不是對歷史事實的陳述，也不是對未來業績的保證。因此，我們提醒您 不要依賴這些前瞻性聲明中的任何一項。可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大相徑庭的重要因素包括但不限於我們籌集資本為持續運營提供資金的能力；我們保護我們知識產權的能力；任何針對我們的侵權訴訟或其他訴訟的影響；來自其他提供商和產品的競爭 ；我們開發產品和服務並將其商業化的能力；政府監管的變化； 我們完成融資交易的能力；以及與我們的行業、我們的運營和運營結果有關的其他因素(包括本年度報告 題為“風險因素”的部分所包含的風險)。實際結果可能與預期、相信、估計、預期、預期或計劃的結果大不相同。

可能導致我們的實際結果不同的因素或事件可能會不時出現，我們無法預測所有這些因素或事件。我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。除適用法律(包括美國證券法)要求外，我們不打算更新任何前瞻性陳述以使這些陳述 與實際結果相符。

第 部分I

第 項1.業務

我們的 戰略

我們的目標是開發我們的候選產品並將其商業化，以治療先天免疫系統功能失調導致或導致患者疾病的疾病。先天性免疫功能障礙的發生有多種原因，包括遺傳、生活方式和其他因素。然而，年齡在免疫功能障礙的發生發展中起着重要的作用。先天免疫功能障礙可見於癌症，其中自然殺傷(“NK”)細胞受損，並促進腫瘤逃避免疫系統和隨後的疾病進展 。此外，免疫介導的慢性炎症導致MUC4的表達，誘導腫瘤微環境中的免疫抑制細胞增殖，保護腫瘤免受患者免疫系統的攻擊。慢性炎症與神經系統和代謝性疾病有關，在這些疾病中，慢性炎症損害天然免疫系統。我們最初的重點是癌症的治療、阿爾茨海默病(AD)、難治性抑鬱症(TRD)和外許可策略。在癌症方面， 我們計劃實施兩個並行開發計劃：(1)使用INKmune，我們正在治療患有去勢耐受的轉移性前列腺癌(“mCPRC”)的男性；(2)使用INB03，我們計劃開發在某些上皮癌細胞表面表達MUC4的癌症的臨牀前數據，目標是超越該計劃。MUC4的表達似乎預示着免疫治療的耐藥性，包括MUC4表達HER2+乳腺癌和其他潛在的MUC4耐藥癌症的婦女。

我們的第三種候選藥物XPro1595(“XPro”)針對阿爾茨海默病和TRD。XPro for AD已完成第一階段試驗，第二階段試驗 已在英國、歐盟、澳大利亞和加拿大開放。XPro for TRD正在為第二階段試驗做準備，將在當前AD全球第二階段試驗完成招募後開始。2023年初，該公司還公佈了杜切內氏肌營養不良症(Duchene‘s Muscle Dystrophy，簡稱DMD)的臨牀前數據，其中包括新的知識產權，目的是試圖為該項目的開發尋求合作伙伴。DMD是一種X連鎖遺傳病，最常發生在年輕男孩中。DMD患者不會產生Dstrophin，這是一種正常骨骼肌功能所必需的蛋白質。患者出現骨骼肌無力，最初被認為是站立和行走乏力。 隨着時間的推移，疾病的發展迫使患者在十幾歲的早期不得不坐輪椅。這些患者通常在30歲之前因呼吸和心力衰竭而英年早逝。DMD的治療方法延緩了病情進展，目前還沒有治癒的方法。

為實現這些目標，我們業務戰略的總體主要組成部分是：

尋求開發和監管審批途徑。我們認為，INKmune、INB03和XPro的審批路徑可能比基於新活性成分的藥品通常可用的路徑更短，包括根據《孤兒藥品法》作為孤兒藥物，以及根據食品和藥物管理局(FDA)加速審批計劃批准 。 我們尚未與藥品和保健產品監管機構(MHRA)和/或FDA就此類指定進行討論，但計劃在未來進行。我們認為，INKmune治療耐閹割前列腺癌的計劃可能有資格成為孤兒。我們認為，一旦我們申請申請，至少需要6個月才能獲得孤兒藥物狀態 ，提交申請後，至少需要12個月才能獲得指定資格。我們可能永遠不會進行這些討論，根據《孤兒藥品法》或FDA加速審批計劃提交申請，或者如果我們這樣做了，這些申請也不會獲得批准。

採取雙管齊下的專利戰略。我們正在推行雙管齊下的產品開發戰略，尋求鞏固我們現有的知識產權以防止競爭，並將我們的知識產權套件擴展到相關的治療領域。我們相信，我們的核心授權內知識產權(見 “知識產權”)將允許我們自由運營，並提供強大的保護，免受外部競爭。我們 將繼續投資擴展我們的專利套件。我們還將尋求通過尋求與我們關注先天免疫系統相關的許可內IP來進一步加強我們的知識產權地位。

向第三方付款人提供明確的價值主張 ，以獲得我們產品候選人的報銷資格。我們正在設計我們的臨牀開發計劃，以向患者和處方者展示令人信服的競爭優勢，並向第三方付款人展示價值主張。我們相信，在腫瘤進展和因腫瘤死亡的高風險患者中使用INKmune和/或INB03應該會延長患者的生存期，改善患者的生活質量，並降低這些致命惡性腫瘤患者的總護理成本。例如，癌症患者經常復發。每一次復發都需要一個複雜的治療方案，而這種方案的益處是遞減的。將INKmune作為門診患者進行治療可能會提供更持久的緩解，並限制與治療相關的住院需求。在患者層面， 我們相信INKmune如果獲得批准，應該會提高存活率和生活質量。在付款人層面，我們認為，如果獲得批准，INKmune應該會提供更可預測的成本和結果。出於醫療、社會和經濟原因，治療阿爾茨海默氏症是必要的。 政府為阿爾茨海默氏病付出的代價很大，而且還在不斷增加。最近批准的以澱粉樣蛋白為靶點的療法對疾病進展的影響不大，而且由於一些患者的副作用而難以使用。對家庭和照顧者來説，AD的成本是真實的，也是沉重的。我們相信，使用XPro治療痴呆症患者，包括阿爾茨海默病，可能會提供一種策略 來改變當今社會這種疾病的昂貴動態。

協作 最大限度地發揮我們技術的價值。我們認為，我們與其他公司合作有兩個原因。首先是對INKmune、INB03、XPro和DN-TNF的進一步開發，通過為產品提供額外的創新，包括組合治療策略，和/或提供資源來提高開發過程的速度和廣度。第二是在全球或區域範圍內優化我們產品的商業化。理想的伴侶對我們兩方面都有好處。

我們 繼續尋找利用我們的獨特能力優化細胞療法臨牀應用的方法。我們相信，我們已經為醫學研究和生物技術社區開發了一種製造人類間充質基質細胞的方法，該方法可以提供大量高質量、低傳代的人臍帶間充質基質細胞，批次之間的變異性最小。根據我們與英國Anthony Nolan臍帶血庫的協議，我們已經建立了可靠的人類臍帶血供應，未來可能會從美國尋求更多的供應。我們開發了一種經過驗證的製造工藝，可以可靠地生產臨牀 級(“cGMP”)質量的間充質基質細胞，我們稱之為CORDstrom。製造過程目前在合同製造現場進行，由公司首席技術官Mark Lowdell指導。到目前為止，我們正在支持CORDstrom在英國進行的多中心 學術臨牀試驗。這是由倫敦大奧蒙德街兒童醫院贊助的一項I/IIb期試驗，治療患有最嚴重形式的紅斑性大皰病(“EB”)的兒童，這是一種毀容、有時甚至致命的皮膚疾病 類似於二級燒傷。免疫生物公司正在為這些患者的治療提供臨牀產品。在臨牀現場的主要研究人員宣佈之前，公司 不知道這項試驗的結果。我們已經確定了英國有能力生產cGMP幹細胞的合同製造商。我們預計與學術實驗室或生物製藥公司的商業安排將是服務費和許可的組合，不需要我們進行額外投資 。如果資源可用，我們將在未來利用該平臺為我們自己的產品組合尋求治療機會。骨髓間充質幹細胞產品的治療應用的監管途徑已經確立，類似於其他細胞療法的監管批准程序。當產品由第三方開發時，我們只負責與生產 間充質基質細胞相關的法規遵從性。當為 公司的商業組合開發治療產品時，公司將負責監管過程的所有方面。

腫瘤免疫治療概述

免疫系統有兩部分，先天免疫系統和獲得性免疫系統。先天免疫系統是人體抵禦感染的第一道防線，它提供即時的、非特異性的反應來清除體內的有害細胞。先天免疫系統的組成部分包括細胞因子、趨化因子、巨噬細胞、中性粒細胞和NK細胞等。

獲得性免疫系統通常最初由先天免疫系統觸發，對患病細胞產生延遲反應，並起到防止再次感染的作用。獲得性免疫反應是對病原體或抗原高度特異的，是從以前的暴露中形成或學習的。適應性免疫系統的關鍵組成部分包括與抗原結合並將其標記為被其他免疫細胞破壞的抗體，暴露於抗原時產生這些抗體的B細胞，以及攻擊並清除患病細胞的T細胞。

生物製藥行業在利用先天免疫系統和獲得性免疫系統的特定成分用於治療方面取得了重大進展。下面總結了其中的一些方法。

細胞因子。 腫瘤壞死因子α是XPro和INB03關注的焦點。腫瘤壞死因子生物學有四種成分，包括兩種細胞因子，即可溶性腫瘤壞死因子和跨膜腫瘤壞死因子，以及兩種受體，即腫瘤壞死因子受體1和受體2(TNFR1和TNFR2)。根據所使用的腫瘤壞死因子系統的元件，腫瘤壞死因子受體連接的生物學特性有很大的不同。STNF與TNFR1結合負責炎症和細胞死亡，而sTNF與TNFR2結合促進調節性T細胞(Treg)的增殖。在晚期癌症患者中，升高的sTNF不利於長期生存，因為它促進了上皮-間充質轉化和轉移，同時使腫瘤微環境更加免疫抑制，從而促進了對治療的抵抗。在中樞神經系統，sTNF促進神經細胞死亡、脱髓鞘和突觸修剪，而tmTNF促進神經細胞存活，改善突觸功能，刺激再髓鞘形成。簡而言之，s腫瘤壞死因子是“壞”的腫瘤壞死因子，而tmTNF是“好”的腫瘤壞死因子。在癌症、感染或神經系統疾病患者中，阻斷tmTNF功能會產生負面後果，如免疫抑制、感染增加、突觸功能障礙和脱髓鞘。

免疫治療的早期應用之一是使用細胞因子，包括幹擾素和白介素2(“IL-2”)。幹擾素是一種分子，可以抑制疾病細胞的生長和複製，並刺激先天免疫細胞攻擊它們。它們已被用作乙肝、丙型肝炎和多發性硬化症的標準治療藥物，在較小程度上也被用於某些癌症的治療，包括慢性粒細胞白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。然而，由於嚴重的不良事件，幹擾素的使用在過去幾年中普遍下降(例如：雖然α-幹擾素仍然是治療某些血液病的首選藥物，但仍是治療血液病的首選藥物，例如紅細胞增多症。IL-2能激活T細胞和NK細胞攻擊病變細胞。IL-2已經被用於治療特定的癌症，但由於其相對較差的安全性，醫生通常只在最先進的環境下采用這種療法。

抗體 治療。抗體以三種形式存在：單抗、寡聚/多克隆和抗體-藥物結合物。單抗代表了一種有效的治療方式，對各種疾病的治療模式具有重要意義。藥品製造商 利用單抗的能力來誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，或ADCC效應，以開發更好的治療方法 ，以延長患者的生存和生活質量。此外，旨在抑制免疫系統中特定檢查點的單抗已經克服了體內的免疫抑制，由此產生的免疫反應對某些患者產生了深遠的治療效益。 然而，這些療法的療效程度嚴重依賴於患者的免疫系統，其中許多患者的免疫功能嚴重受損。 此外，單抗的製造過程複雜，需要對從細胞系產生的細胞產品進行純化。多特異性抗體，例如雙特異性抗體，能夠針對一個以上的抗原。它們通常用於使和效應性T細胞與靶細胞接觸。抗體藥物結合物是附着在毒素、化療或放射治療上的單抗，可將癌症殺滅有效載荷直接傳遞給癌症。

樹突狀細胞療法。這種方法旨在通過利用樹突狀細胞向T細胞呈遞抗原的作用來間接刺激患者的T細胞。癌症疫苗是樹突狀細胞最常見的應用。FDA批准的樹突狀細胞療法，如Provenge， 需要收集患者的單核細胞，使其成熟為樹突狀細胞，離體使用患者的癌症抗原，然後重新注入患者體內。目前，這一過程既繁瑣又昂貴，同樣， 依賴於患者完整而有效的免疫系統。我們的競爭對手正在進行更多的臨牀前研究和臨牀試驗，旨在解決與該方法相關的某些限制。到目前為止，目前樹突狀細胞療法的臨牀結果喜憂參半。

CAR-T和TCR療法。T細胞通過與疾病細胞表面或內部存在的抗原結合的受體識別疾病細胞。CAR-T療法需要對T細胞進行基因工程，使其表達合成的CARS，將T細胞定向到癌細胞表面的抗原。TCR療法改變T細胞以表達高親和力的腫瘤特異性TCRs，這種TCRs識別必須呈現在靶細胞表面的細胞內抗原。在早期臨牀試驗中，CAR-T和TCR療法在少數血液病癌症中表現出了令人印象深刻的抗腫瘤活性，並引起了研究機構和生物製藥公司的極大關注。我們認為，適應性自體免疫療法的一個關鍵限制是需要從癌症患者身上提取未受損的免疫細胞，這需要複雜而昂貴的製造工藝來開發這種療法。這一個性化流程的複雜性反映在兩種已獲批准的療法的價格上。CAR-T療法-組織凝集素和阿昔卡班環磷酰胺分別用於晚期白血病和淋巴瘤。單次治療的成本高達數十萬美元。由於需要採集活躍的T細胞，目前的自體CAR-T細胞治療的I期臨牀試驗在很大程度上是從高度精選的、通常是相對早期的癌症狹窄的癌症譜中招募患者，包括巨大的血液病。此外，CAR-T細胞免疫療法的I期臨牀試驗報告了細胞因子釋放綜合徵和神經毒性的嚴重不良反應，需要住院、預適應，在某些情況下，需要在與細胞因子釋放綜合徵相關的副作用後進入重症監護病房。因此，儘管我們的競爭對手繼續開發他們的CAR-T和TCR候選產品，以解決與這些方法相關的某些限制，但我們認為這些嚴重的挑戰可能會限制它們的潛力 並在包括實體瘤在內的各種適應症中使用。

檢查點抑制器。 免疫細胞表達的蛋白質是控制和下調免疫反應的免疫檢查點。它們在T淋巴細胞中定義最好，包括PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG3。腫瘤細胞表達這些受體的配體。當T細胞將配體 與腫瘤細胞上的這些蛋白質結合時，T細胞被關閉，不會試圖攻擊腫瘤細胞。因此，檢查點抑制物(CPI)是腫瘤用來逃避患者免疫系統的複雜策略的一部分，並對免疫治療的抵抗負有責任。生物製藥公司已經成功地開發出CPI，它可以阻斷受體/配體的相互作用，以促進對腫瘤的適應性免疫反應。目前已批准六種CPI，即Pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、Avelumab、Durvalumab和ipilimumab，用於治療各種實體腫瘤，包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌和其他。更多的CPI 正在開發中，更多的腫瘤類型將在未來幾年被添加到敏感腫瘤名單中。CPI已成為癌症治療的中堅力量，有望成為未來最暢銷的藥物類別。

NK 細胞。NK細胞通常佔循環淋巴細胞的2%到13%，是負責天然免疫的免疫系統的關鍵組成部分。與適應性免疫細胞不同，它們一直存在並隨時準備攻擊，具有固有的檢測和消除疾病細胞的能力，而不需要抗原呈遞，這就是為什麼它們被稱為“天然殺手”。

NK細胞與疾病細胞表達的應激配體結合，並直接清除它們。這種結合誘導NK細胞釋放細胞因子，包括幹擾素和GM-CSF，它們是宿主招募額外的先天和獲得性免疫反應所必需的。NK細胞也是ADCC的關鍵效應細胞，因此，與人類抗體結合的靶細胞，無論是由患者的身體制造還是注射，都會被NK細胞選擇性地摧毀。

我們的天然免疫顯性負性腫瘤壞死因子(“dN-TNF”)候選產品

當XPro用於癌症相關適應症時，我們將其從Xencor獲得許可 重命名為INB03。當用於治療神經和精神疾病時，我們將繼續將其稱為XPro，包括下面討論的阿爾茨海默病和TRD。INB03和XPro是同種藥物，但名稱不同。INB03中和腫瘤微環境中的可溶性腫瘤壞死因子(“TME”)。中和TME中的sTNF有兩個主要作用--減少腫瘤組織中MUC4的表達，以及將促進腫瘤生長的免疫抑制腫瘤轉化為促進腫瘤細胞死亡的免疫活性TME。INB03可改變TME的免疫環境，促進腫瘤殺傷。INB03抑制MDSC的增殖，促進細胞毒性T細胞向TME募集，並可能將免疫抑制的腫瘤巨噬細胞轉化為腫瘤吞噬巨噬細胞。在小鼠模型中，這些變化使腫瘤逆轉了對單獨使用免疫療法或與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(如拉帕替尼和圖卡替尼)聯合治療的耐藥性。腫瘤產生的sTNF增加了MUC4的表達。MUC4通過空間位阻阻止曲妥珠單抗與HER2的結合，導致HER2+乳腺癌和胃癌細胞對曲妥珠單抗治療產生耐藥性。通過用INB03中和sTNF，減少MUC4的表達，使曲妥珠單抗與HER2結合。 由於曲妥珠單抗-deruxtecan(Enhertu，TDxd)的成功，基於曲妥珠單抗的免疫治療在治療HER2表達的腫瘤中的重要性最近有所增加。TDXD可改善HER2高表達和低表達腫瘤中HER2+轉移性乳腺癌患者的存活率。在HER2+曲妥珠單抗耐藥的HER2+乳腺癌小鼠模型中，MUC4的表達抑制了TDxd的腫瘤殺傷作用。INB03聯合TKI提高療效的機制仍在研究中。通過使用INB03作為癌症聯合治療的一部分，我們相信患者的免疫反應失調，這是癌症進展和治療抵抗的標誌，可以轉化為協調的免疫反應，可以在表達MUC4的癌症中克服免疫治療的抵抗機制。這些免疫反應已經在至少兩個動物模型中進行了研究。在炎症性癌症的小鼠模型中，皮下注射3-甲基膽鹼會導致多發性皮膚纖維肉瘤的發展。這一模型是由Y Akamatsu於1967年在美國國立衞生研究院國家癌症研究所工作時開發的。尼古拉·武亞諾維奇教授在 上發表的研究報告癌症免疫學研究2016年，INB03的治療導致癌症變得更小、更少，生存率提高。INB03是一種經過改造的聚乙二醇化蛋白質，可以中和人可溶性腫瘤壞死因子，這是一種人類炎症細胞因子，在晚期癌症患者中會增加。通過特異性中和細胞因子，STAT3的磷酸化減少，這是MDSC羣體增殖和分泌免疫抑制細胞因子所必需的步驟。MDSC增殖減少和免疫抑制細胞因子減少相結合，可使免疫系統對腫瘤做出反應。這一數據發表在《癌症免疫學研究》中一篇題為《抑制可溶性腫瘤壞死因子預防化學誘導的小鼠癌變》的文章中癌症 免疫研究，2016年。綜上所述，INB03作為天然免疫系統檢查點抑制因子發揮作用，通過消除提供保護腫瘤的免疫抑制盾牌的MDSC羣體，患者的免疫系統能夠正常運作 對患者有利--它可以攻擊腫瘤。腫瘤壞死因子在乳腺癌中發揮重要作用(Schillaci R，Front.Oncol.， 2020年4月22日Https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00584)。在使用耐曲妥珠單抗的JMIT-1細胞的小鼠乳腺癌模型中，INB03下調了JMIT-1 HER2+乳腺癌細胞表面的MUC4表達，使耐曲妥珠單抗的細胞變得對曲妥珠單抗敏感(來自Bruni，NYAS 2020的圖 A)，以減少腫瘤的生長(摘自Schillaci SABCS 2018，圖B)。JMIT-1細胞也對拉帕替尼具有耐藥性，拉帕替尼是一種TKI抑制劑，用於對曲妥珠單抗耐藥的HER2+乳腺癌女性患者進行二線治療。在動物模型中，在拉帕替尼中加入INB03可以部分地通過減少MUC4的表達來逆轉拉帕替尼的耐藥性(來自Bruni NYAS 2020，圖C)。除了通過減少MUC4表達來減少對曲妥珠單抗的耐藥性外，INB03還減少了免疫抑制的腫瘤微環境(Schillaci SABCS 2018，Bruni NYAS 2020)。最近，Schillaci博士報告説，表達三重陰性乳腺癌(TNBC)的MUC4患者的總體生存率較差。(Schillaci SABCS 2021)。最近，Schillaci發現MUC4對曲妥珠單抗ADC(曲妥珠單抗-durextecn； TDxd)產生耐藥性。與INB03的聯合治療克服了這種乳腺癌模型中的耐藥性。這些數據可能與所有表達HER2或MUC4的腫瘤有關，包括上消化道惡性腫瘤，如胃癌和胰腺癌。我們認為MUC4的表達是一種耐藥的生物標誌物，可能會改善臨牀團隊的治療決策。

由於INB03針對的是患者的免疫系統而不是腫瘤，我們認為INB03是一種免疫療法，可用於治療多種類型的血液系統惡性腫瘤和實體瘤，作為聯合療法的一部分。在患者身上使用INB03的決定將基於生物標誌物， 應該預測患者將從該藥物的治療中受益。我們認為理想的生物標記物易於使用，並在治療開始前確定。上皮性腫瘤的MUC4表達就是這種生物標記物的一個例子。我們的I期臨牀試驗在確定MUC4為生物標記物之前，專注於確定INB03作為晚期實體瘤患者單一療法的安全性。這是癌症第一人臨牀試驗的典型I期臨牀試驗設計。我們預計將使用INB03作為聯合療法的一部分，並將批准的癌症療法作為第二階段開發的一部分。我們預計不需要修改INB03療法來治療每一種不同類型的癌症，因為INB03療法針對的是免疫系統，而不是癌症。我們確實希望在第二階段之後開發INB03，以針對特定類型的癌症，以滿足目前的監管批准制度。例如，INB03可能被批准用於治療HER2+/MUC4+乳腺癌患者。為了獲得隨後對MUC4+TNBC或MUC4+胰腺癌患者的治療批准，我們將需要分別在TNBC和胰腺癌患者中進行關鍵試驗。在第一次獲得監管批准後， 如果獲得批准，我們相信實現這些標籤延期的難度和成本將隨着每次批准而下降。 目前，我們無法預測沒有炎症生物標誌物、MDSC或細胞因子升高或 MUC4表達增加的患者是否會從INB03的治療中受益。這些研究可能會在未來進行，但不是當前的優先事項。我們繼續 生產臨牀前數據，以便在癌症適應症中使用INB03，目標是找到開發合作伙伴或獲得該計劃的許可。 本公司目前沒有計劃使用INB03進行臨牀試驗。

XPro 以與INB03中和腫瘤微環境中的可溶性腫瘤壞死因子完全相同的方式中和腦中的可溶性腫瘤壞死因子，但中和腦部可溶性腫瘤壞死因子的效果不同。腦內破壞性神經炎的原因是小膠質細胞和星形膠質細胞。神經膠質細胞是神經單位中四個細胞中的兩個，也包括少突膠質細胞和神經細胞。激活的小膠質細胞被認為是大腦的常駐巨噬細胞。小膠質細胞的主要作用是保護神經單位免受感染。當先天免疫功能障礙導致慢性炎症時，激活的小膠質細胞會產生可溶性的腫瘤壞死因子，從而激活星形膠質細胞。激活的神經膠質細胞導致神經細胞和少突膠質細胞功能障礙，導致突觸修剪、神經細胞死亡和神經元脱髓鞘。這些病理在一定程度上導致了神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症、亨廷頓病、青光眼和腦外傷(創傷性腦損傷)，可能導致神經精神疾病，如抑鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、自閉症、精神分裂症和創傷後應激障礙。在AD的背景下，小膠質細胞的激活導致樹突狀細胞的修剪、突觸功能障礙和神經細胞死亡，從而導致認知能力下降和AD的行為表現，包括抑鬱、攻擊性、睡眠障礙、幻覺和快感缺乏。消除小膠質細胞的激活應該會逆轉這些症狀。由於可溶性腫瘤壞死因子是炎性細胞因子下跌中的頂端細胞因子，因此用XPro中和可溶性腫瘤壞死因子應可阻止膠質細胞的激活，並使神經單位的功能恢復正常。

該公司已經完成了使用XPro逆轉阿爾茨海默病患者神經炎症的I期試驗。這項試驗是在澳大利亞 進行的，部分資金來自阿爾茨海默氏症協會提供的100萬美元的部分雲獎勵。這項臨牀試驗是該公司治療痴呆症的開發計劃中的第一項。在外周炎症生物標誌物(C反應蛋白>1.5 mg/L、糖化血紅蛋白>6.0、血沉>10秒或有載脂蛋白E4之一)的阿爾茨海默病患者中進行的開放式標籤劑量遞增試驗將XPro作為每週一次皮下注射治療，為期3個月。有一個炎症生物標誌物的AD患者被歸類為AD伴神經炎症(ADI)。該公司估計，這羣患者至少包括40%的AD患者。患者在治療前和治療期間檢測了多種神經炎症生物標誌物，包括血液和腦脊液中的可溶性生物標誌物， 行為生物標誌物(AD的神經精神症狀)，腦電和MRI神經成像生物標誌物。這項簡短的開放標籤研究的主要目標是證明XPro治療可以安全地減少神經炎症，並確定XPro在第二階段試驗中使用的劑量。

該公司正在澳大利亞(“AUS”)、加拿大 (“Can”)、英國(“UK”)、西班牙(“ES”)、法國(“FR”)、德國(“DE”)、波蘭(“PO”)、捷克共和國(“CZ”)、斯洛伐克(“SL”)和美國(“US”)對患有早期AD的ADI患者進行全球隨機二期試驗。KBI生產的XPro正在第二階段試驗中使用。 在第二階段試驗完成後，患者將被允許登記參加第二階段開放標籤延長試驗(OLE)。在AUS完成I期試驗的患者的擴展 准入方案。第二階段試驗的目標將是證明長期控制痴呆症患者的神經炎症將有助於控制認知能力下降。

I期試驗納入18名患者，劑量分別為0.3、0.6和1.0 mg/kg，每週皮下注射一次，為期三個月。10 mg/kg組的患者可以延長藥物使用時間，最長可達12個月。3名患者繼續使用XPro達12個月。在2020年7月13日的網絡研討會上介紹了初步數據。2021年1月21日公佈了更多數據，使用OLINK Target 48細胞因子(https://www.olink.com/products/olink-target-48-cytokine/)， 測量45個細胞因子/趨化因子，對9名患者在每週治療12周前和治療12周後進行了細胞因子/趨化因子檢測(圖AD1)。

在每週1 mg/kg劑量的6例患者中，僅有一種細胞因子和趨化因子--幹擾素-γ(INFg)在患者的腦脊液中沒有變化，其餘的均平均下降了15%。分析的數據提供了證據，證明XPro可以減少阿爾茨海默病患者的神經炎症。

我們相信這些數據支持使用XPro治療其他疾病，在這些疾病中，神經炎症是疾病病理生理的一部分。該公司研究了目標劑量組(Xpro1 mg/kg，為期12周)中的6名患者使用TMT校準器™平臺使用蛋白質組科學技術觀察腦脊液蛋白質組時，降低神經炎症的效果 。鑑定出了大量蛋白質數據集。對26個AD相關蛋白的早期分析顯示，使用XPro治療後，炎症、神經元和突觸蛋白髮生了變化，這是由於XPro治療後神經炎症減少所致(圖AD2)。蛋白質組也表現出明顯的劑量反應，與低劑量XPro治療(12周內每週0.3vs1.0 mg/kg)相比，受目標劑量 影響的蛋白質數量更多(圖AD3)。僅對腦脊液蛋白質組數據進行了部分分析。 這些正在進行的分析可能會產生更多數據。

I期研究的結果表明，XPro安全地減輕了ADI患者的神經炎症，這些患者具有外周炎症的生物標記物或ApoE4陽性，每週服用一次1 mg/kg，至少3個月。使用XPro減少神經炎症似乎可以減少神經退行性變，改善突觸功能，促進髓鞘再生。XPro對AD患者腦生物學和免疫學的影響提示XPro治療外周炎症標誌物或載脂蛋白E4等位基因(S)的患者可能會影響認知能力下降。儘管有接受目標劑量的XPro的患者改善認知功能的軼事，但這一點無法得到證實，因為這項試驗不是盲法隨機試驗。使用XPro控制神經炎症對認知的影響將在第二階段計劃中進行研究，該計劃是一項隨機、盲法、安慰劑對照的臨牀試驗。

正在進行的針對早期ADI患者的全球隨機二期盲法試驗將以2：1的比例(XPro：安慰劑)招募201名患者，每週一次。試驗 目前正在招收研究對象。患者將接受為期6個月的治療。主要終點是早期/輕度阿爾茨海默病認知複合體(EMACC)，這是一種敏感的認知終點，經驗證可用於早期阿爾茨海默病患者。將測量次級認知(ADAS-Cog13、CDR-SB和NPI)和功能(GAS、ADCS-ADL)終點。使用EEG和MRI DTI的腦功能和結構完整性的探索性結構和功能生物標記物將用於部分或全部患者。在Open Label延期試驗中，所有患者都有資格再繼續使用XPro 12個月。在擴展試驗期間，將遵循臨牀和核磁共振指標。

TRD的有效 治療是一個巨大的未滿足需求。20%的重度抑鬱症患者患有TRD。三分之一的TRD患者 存在炎症外周生物標誌物（CRP升高）。這是一個龐大的患者羣體。Emory University醫學博士Andrew Miller教授在一項小型開放標籤臨牀試驗中探索了TNF和抗TNF治療劑的作用 ，該試驗證明TNF水平升高的患者 對英夫利西單抗治療有反應（Miller，2011）。

該公司從美國國家精神衞生研究所(“NIMH”)獲得了290萬美元的獎勵，用於使用XPro治療TRD。這項盲法隨機第二階段試驗將使用外周炎症的生物標記物來選擇TRD患者進行登記。患者將接受為期6周的治療。主要終點包括臨牀和神經影像測量。最終試驗設計正在進行中，與FDA的討論 尚未完成。該公司預計將在24年下半年獲得啟動臨牀試驗的授權。在這一點上，公司可以開始根據裁決向NIMH申請資金。

INB03和XPro是皮下注射，類似於胰島素治療或減肥GLP-1藥物，每週給藥一次。未來的適應症不能排除更頻繁的治療 。因為這是一種簡單的皮下注射，類似於胰島素注射(患者為治療1型糖尿病而給自己提供的療法)，我們希望患者自己或照顧者 進行治療，而不需要昂貴或後勤困難的診所就診才能接受治療。

發佈INB03和XPro藥品供應

用於腫瘤學I期、AD I期和新冠肺炎II期試驗的GMP DN-腫瘤壞死因子產品(INB03和XPro)是由龍沙公司在新漢普郡的一個地點生產的。 龍沙公司的產品供應有限，但允許完成阿爾茨海默病的I期研究和擴展研究中的患者支持 12個月。已經生產了新批次的XPro，以支持未來的臨牀試驗。該公司聘請KBI Biophma在科羅拉多州博爾德市的工廠使用原始的主細胞庫和更新的製造工藝生產6批XPro/INB03。其中一批已使用Vetter Pharma的美國灌裝/完成設施轉換為藥物產品。第一批中的一半被凍結為-80℃的藥物物質，並計劃轉換為藥物產品，因為需要臨牀用品來支持2024年5月的AD和TRD第二階段試驗 。解凍的藥物產品正用於正在進行的AD02 AD試驗。最初發酵的其餘部分被冷凍為細胞糊，並計劃加工成藥材。該公司預計將藥物物質轉化為藥物產品1H25。 細胞糊劑的下游加工和藥物產品的填充/整理將於2025年進行，以支持臨牀試驗 。我們計劃使用兩步法來提高發酵過程中藥物物質的產量。該公司有兩個正在進行的第三階段準備計劃，為AD患者的第三階段關鍵試驗做準備。該公司正在使用現有的以大腸桿菌為基礎的系統來研究藥物產品的產量。第二個計劃側重於藥品製造計劃中的下游工藝改進。一旦新的菌株和工藝得到驗證併發揮作用，我們將進行藥物生產活動，以供未來的臨牀試驗使用。未來，該公司可能會考慮更換菌株，以進一步提高發酵步驟的產量。 隨着臨牀開發計劃的進行，將在未來做出菌株改進和菌株更換的決定。

與監管機構就INB03和XPro開發進行互動

我們已經完成了INB03在腫瘤學方面的I期試驗。目前，我們沒有計劃在腫瘤學中使用INB03進行更多的臨牀試驗。XPro在阿爾茨海默病患者中的I期試驗正在進行中。治療阿爾茨海默病的第二階段計劃於2022年開始。XPro在阿爾茨海默病患者中的I期試驗是在澳大利亞TGA監管機構的監管下，使用臨牀試驗豁免(CTX)計劃在澳大利亞進行的。我們與監管機構的第一次互動發生在2018年3月。公司 於2018年5月21日獲準在晚期實體腫瘤患者中啟動INB03的第一階段試驗。第二次與監管機構的互動 發生在2019年3月。公司於2019年5月獲得批准在阿爾茨海默病患者 中啟動XPro的第一階段試驗，並於2022年1月5日獲得授權在輕度AD患者中啟動第二階段試驗。我們與FDA的第一次互動發生在2020年7月，這是Quellor第二階段計劃的一部分，該計劃旨在治療新冠肺炎感染住院患者的呼吸衰竭 。新制造的XPro將用於支持AD第二階段試驗和擴展的 訪問方案。

INB03產品開發路徑：繼續進行臨牀前研究以尋找合作伙伴或獲得該計劃的許可

晚期實體腫瘤患者的I期開放標記研究已經完成。所有未來的癌症研究都將使用INB03作為聯合治療的一部分。腫瘤學護理標準的演變很快。免疫檢查點抑制劑(“CPI”)是5年前推出的。CPI的成功將癌症治療的重點從以細胞毒為主的癌症方案轉變為以免疫療法為基礎的癌症方案。2022年批准的曲妥珠單抗(“TDxd”)對錶達HER2的癌症也有類似的效果。例如，在HER2+乳腺癌中使用曲妥珠單抗治療需要3+HER2表達。對於TDxd，低HER2表達(1+或2+但不為空)有利於TDxd。這使得符合條件接受曲妥珠單抗免疫治療的女性數量從20%增加到乳腺癌女性患者的一半。乳腺癌護理標準的這一戲劇性變化影響了我們針對乳腺癌INB03的開發計劃。第二階段試驗計劃在TDxd治療失敗的女性身上進行。接受TDxd治療的女性中約有一半對治療有抵抗力。我們相信，但需要確認的是，這些女性中的許多人表達MUC4。我們認為TDxD後進展的女性患者有必要進行探索性的單臂開放標籤II期治療。 我們相信TDxD、INB03和TKI的組合將是有效的。我們繼續在表達腫瘤的MUC4中進行INB03的臨牀前研究。該公司目前不打算在腫瘤學中使用INB03進行進一步的臨牀研究。我們在尋找合作伙伴或外部許可機會時，將繼續支持臨牀前研究 。

INB03臨牀前研究和/或合作

我們計劃採用高效的註冊策略，使用INB03來改善癌症患者和耐藥生物標記物(如MUC4)的生活。我們相信這一策略適用於許多類型的實體腫瘤，包括CPI失敗的患者、酪氨酸激酶抑制劑(“TKI”) 和抗癌抗體治療，如曲妥珠單抗和基於曲妥珠單抗的抗體藥物結合物。我們有一個積極的合作立場，因為它與INB03在癌症中的發展有關，儘管目前正在對INB03進行有限的合作討論 。

我們的INB03平臺可以在許多方面用於癌症患者。I期試驗建議，該藥物不應單獨用於治療癌症 ，而應與其他癌症治療方法(包括細胞毒化療、免疫治療、放射治療和手術)聯合使用，但不限於此。我們認為INB03也可用於治療多種類型的血液病和上皮性腫瘤。

XPro監管策略

將使用足夠強大、設計良好的研究來開發來自DN-TNF平臺的藥物，目標是向患者證明有意義的臨牀益處。 在第一階段之後，這些藥物通常是盲目隨機臨牀試驗，使用已獲得監管機構(FDA、TGA、MHRA、EMA等)授權的有效終點。目前，所有計劃中的研究都將在北美、AUS、歐盟和/或英國進行。由於沒有類似於XPro的療法在任何市場獲得批准，我們計劃利用為治療具有高度未滿足需求的市場的療法提供的監管機會。在美國，這包括孤兒藥物指定和加速審批計劃 ，包括加速審批、突破性治療指定、快速通道指定和優先審查(參見“政府 法規”)。如果沒有與FDA、EMA和其他主管監管機構進行進一步討論，我們無法預測我們將從這些計劃中受益。INB03的合作伙伴或被許可人可以採取類似的方式註冊為XPro。公司無法 預測任何INB03註冊策略的詳細信息。

免疫療法治療阿爾茨海默病

XPro 正在被開發用於治療阿爾茨海默病。小膠質細胞激活和神經炎症是導致痴呆和阿爾茨海默病患者認知功能下降的突觸功能障礙和神經細胞死亡的重要原因。β澱粉樣斑塊和tau神經原纖維纏結之間的關係是複雜的，tau是AD藥物開發的傳統靶點和神經炎症。我們認為，以斑塊和纏結為目標的益處有限。針對神經炎症，這是導致突觸功能障礙和神經細胞死亡的常見途徑，可能是一種有效的治療策略。大量臨牀前數據支持XPro在AD小鼠模型中的使用。大量間接數據支持XPro在人類中的使用，包括使用非選擇性腫瘤壞死因子抑制劑治療類風濕關節炎和直接向棘旁靜脈叢注射治療患者的AD風險降低。 由於與非選擇性腫瘤壞死因子抑制劑相比，XPro的作用機制不同，我們預計免疫抑制 和多發性硬化症(MS)等脱髓鞘併發症的風險較低。該公司在2020年7月13日和2021年1月21日報告了初步數據，支持使用XPro來減少阿爾茨海默病患者的神經炎症和外周炎症的生物標誌物(見上文)。

我們在AUS完成了一項開放標籤、生物標記物指導的I期臨牀試驗，將AD作為一種免疫性疾病進行研究。診斷為AD的痴呆患者的慢性炎症生物標誌物包括hs-CRP>1.5 mg/L、血沉>10 mm/h、HbgA1C>6.0%或ApoE4陽性之一的患者接受XPro治療12周。進行了三個劑量隊列：每週皮下注射0.3、0.6和1.0 mg。患者在治療前、治療後6周和治療後12周進行多項炎症標誌物檢測。據報道，血液和腦脊液中存在生物標誌物。包括白質束神經炎症的MRI測量、軸突質量和軸突髓鞘的MRI測量以及灰質質量的MRI測量的經驗生物標記物。認知終點不是第一階段臨牀試驗的重點，因為納入的疾病嚴重程度範圍很廣，而且缺乏安慰劑組。在I期試驗中登記的患者的MMSE從24到12不等。登記時疾病嚴重程度的廣泛範圍以及缺乏盲目的同時控制組 不允許確定除了幾個軼事報道之外的認知益處。第一個患者是在2019年11月最後一週參加低劑量0.3 mg/kg/周隊列的 。安全審查委員會於2020年1月7日召開電話會議，審查了第一個隊列中患者的病程，並投票決定開放第二個隊列，每週1.0 mg/kg。 第一批患者是在2020年2月第二週進入隊列的。根據2020年7月13日和2021年1月21日發佈的初步數據，我們在完成0.6 mg/kg治療組後關閉。我們取消了用3.0毫克/公斤治療患者的計劃。來自第一階段試驗的數據為上述第二階段試驗的設計提供了信息。

XPro 註冊學習和/或合作

我們計劃積極推行使用XPro的高效註冊策略，以改善ADI患者的生活。我們將ADI定義為具有炎症生物標誌物的阿爾茨海默病。我們認為ADI並不是XPro在神經退行性疾病和神經精神疾病中的唯一適應症。我們計劃在資源可用時尋求神經退行性疾病的其他適應症。我們已收到NIMH資金，以支持希望在2024年開始患者登記的第二階段TRD計劃。我們有一個積極的合作伙伴立場，因為它與神經退行性疾病和神經精神疾病的XPro開發有關，儘管目前正在進行有限的合作討論。這種新型免疫療法在治療神經和精神疾病方面有兩個合作機會。第一種是傳統的合作關係 ，專注於開發適用於所有神經退行性和神經精神病學應用的藥物。第二種是更有針對性的合作，開發XPro，作為公司現有療法的聯合療法的一部分。在完成概念驗證階段II 研究後，我們將決定使用XPro的公司可以使用的最有效的註冊策略。

DN-腫瘤壞死因子治療杜氏肌營養不良症

該公司還在探索神經退行性疾病以外的合作機會，與DMD等糖尿病腎病-腫瘤壞死因子合作。DMD是一種X連鎖的肌肉營養不良，在美國每3500名男性新生兒中就有一名發生。這種疾病是由肌營養不良蛋白缺陷引起的，肌營養不良蛋白是骨骼肌高效功能所需的一種蛋白質。患有DMD的男孩出現骨骼肌無力，早期表現為站立和行走困難。 男孩在青春期後期坐輪椅，並在20多歲時死於呼吸和心臟衰竭。沒有治癒的方法。對症治療包括皮質類固醇和替代營養不良蛋白的新策略，包括ASO和基因治療。需要更好的治療方法。

DMD的病理是炎症、骨骼肌細胞破壞、肌肉纖維被脂肪取代和纖維化。皮質類固醇是使用最廣泛的治療方法，主要用於減輕骨骼肌炎症。儘管皮質類固醇具有抗炎作用，但它會引起代謝和免疫問題，包括胰島素抵抗、肥胖、多毛、身材矮小、抑鬱和行為問題。長期使用皮質類固醇會加劇骨骼肌無力。

在與加州大學歐文分校的Armando Vallarta教授的合作下，該公司已經完成並正在進行關於DMD小鼠模型的dN-TNF的研究。動物模型顯示，糖尿病腎病-腫瘤壞死因子治療可減少炎症和肌肉降解，促進肌肉再生，減少纖維化。與市場上或正在開發的其他療法相比，這是一組獨特的屬性。 因為肌肉細胞產生腫瘤壞死因子，我們相信糖尿病腎病-腫瘤壞死因子療法的好處超出了改變T細胞和巨噬細胞滲透的明顯免疫學屬性。臨牀前的動物研究繼續更好地確定這些效應的確切機制。

該公司已在全球範圍內申請了使用DN-腫瘤壞死因子治療肌肉營養不良的知識產權。該公司已將知識產權和專有技術放入一家名為DN02，Inc.的全資子公司。這種結構的目的是促進合作和/或共同開發用於DMD的DN-TNF ，其方式不會使用於中樞神經系統疾病的XPro的開發複雜化或受損。該公司正在積極尋找合作伙伴，以 開發用於DMD的DN-TNF。我們無法預測是否、何時或在什麼條件下將形成合夥關係。

INKmune： 我們的NK細胞導向產品候選

INKmune 是我們的主要候選產品，可將患者的靜止NK細胞轉化為與NK細胞類似的癌症記憶，這是允許它們參與患者癌症免疫控制的關鍵步驟 。我們已經在體外的人類組織細胞培養中證明瞭這一點，我們相信這將在體內發揮作用，這也是我們計劃的臨牀試驗的目的。

癌症生長和復發是因為它們逃避免疫系統。在許多癌症中，NK細胞是消除導致癌症復發的殘留疾病的最重要的細胞。NK細胞以癌細胞為靶細胞 基於癌細胞表面的一系列複雜抗原，這些抗原向NK細胞發出信號以激活和殺死癌細胞。NK細胞形成記憶樣NK細胞表型以增強對癌細胞的殺傷力。這種表型需要多個信號同時傳遞到NK細胞。IL12、IL15和IL18三種細胞因子的混合物可用於將靜止的NK細胞轉化為細胞因子誘導的記憶樣NK細胞(“CIML”)。[Fehneger 2016]或用INB16(TpNK腫瘤免疫NK細胞)免疫刺激。雖然這兩種策略的細胞內生物學尚未確定，但它們似乎並不相同。總之，INKmune將靜息的NK細胞轉化為腫瘤殺傷記憶，就像NK細胞一樣，在TME的惡劣環境中發揮良好的作用。(下圖1)。

NK細胞殺傷腫瘤細胞的能力取決於細胞-細胞相互作用的強度和持續時間。這就是貪婪。親和力越高，對腫瘤細胞的殺傷力越大。細胞因子刺激可增加NK與某些癌細胞的親和力，而在迄今為止的所有實驗中，免疫刺激可增強NK與所有被測癌細胞的結合。對特定癌細胞親和力的相對增加是細胞因子特異性的；如下所示，IL15增加卵巢癌細胞系SKOV-3的NK親和力，而IL2的作用有限。IL15誘導的NK細胞可殺傷Skov-3細胞，而IL2誘導的NK細胞則不能。免疫刺激的NK細胞(TpNK)對腫瘤細胞的親和力和細胞毒作用最強。很可能 多種細胞因子的使用將達到與INKmune相同的親和力和細胞毒性水平，但對多種細胞因子的研究 尚未進行(見下圖)。

我們已經在實驗室研究中證明瞭TpNK對多種腫瘤類型的殺傷作用。無論NK細胞的來源是什麼(正常志願者或癌症患者)，腫瘤激發都是有效的，而且在許多類型的腫瘤中都是有效的--包括細胞系和患者的原發腫瘤。 急性髓系白血病(AML)患者的兩個I期試驗也證明瞭TpNK殺傷的原理。 這些試驗沒有得到我們的支持，而是使用了不同於INKmune產品和治療策略的第一代個性化細胞治療產品和治療策略。在這些試驗中，從一級親屬通過白細胞分離獲得的單倍體相合的NK細胞被用我們從中獲得INB16-INKmune的親本細胞系的裂解物體外啟動。一旦TpNK療法產生並通過質量檢測，患者接受條件性治療和化療(環磷酰胺和氟達拉濱)，啟動的半相合NK細胞通過靜脈輸注給患者。已經使用第一代過繼細胞療法治療策略進行了兩個I期臨牀試驗。2009年在倫敦皇家自由醫院進行的一項由研究人員發起的試驗得到了英國一家慈善機構的資助。15名復發的高危急性髓細胞白血病患者參加了試驗。由於疾病進展、產品生產延遲和條件化治療的併發症而退出，15名患者中只有7人接受了TpNK細胞產品的治療。7名患者中有4名明顯受益於TpNK產品的治療，持續無復發緩解，1名患者部分緩解轉為完全緩解。沒有一種緩解是持久的；所有患者最終都死於疾病的進展。該產品的安全性被發現是化療/放療調節方案和TpNK療法的聯合毒性。總體而言，併發症耐受性良好，儘管確實需要醫療幹預，包括兩名經過嚴格預處理的患者的再生障礙期延長，通過支持性護理得以解決。這項研究的結果已發表在醫學雜誌(PLoS One)上。2015年6月10日；10(6)：e0123416。DOI：10.1371/Joural.pone.0123416.ECollection 2015)。2013年，美國使用相同的產品和程序進行了第二次開放的多中心試驗，使用相同的產品和程序，但目標人羣略有不同。在第二次試驗中，12名首次緩解的AML患者接受了使用第一代體外啟動程序生產的單倍體相同的TpNK產品治療。單純化療後，患者接受3×10~(-5)、1×10~(-6)或3×10~(-6)~3×10~(-6)個劑量的TpNK治療。為了安全和無復發生存，對患者進行了隨訪。這項試驗證實了TpNK治療急性髓系白血病患者的安全性，並強化了第一次試驗中看到的許多療效發現，沒有任何以前經歷的副作用。患者受益於半相合的TpNK治療，延長了無復發生存期，其中包括兩名患者，他們在治療42個月後仍處於緩解狀態。這個試驗已經發表了。(生物骨髓移植。2018年3月 26.電話號碼：S1083-8791(18)30132-0。DOI：10.1016/j.bbmt.2018.03.019.)實驗室和第一階段研究的結果提供了證據，證明我們治療殘留病的策略是明智的，但未經證實。

由於INKmune使NK細胞以自然產生的抗原為靶標，我們相信INKmune可用於治療多種癌症，包括血液系統惡性腫瘤(AML、MM、CML、高危MDS)和實體腫瘤(腎、前列腺、乳腺、卵巢、胰腺和肺)。 我們預計INKmune敏感腫瘤的名單將繼續擴大。

INKmune的主要作用將是針對患者在去除細胞毒性化療和手術等癌症治療後殘留疾病的免疫治療。 目前，我們計劃將INKmune作為單一療法使用。我們不排除在未來使用INKmune作為聯合療法的一部分的可能性。我們預計不需要修改INKmune來治療這些額外類型的癌症，因為我們相信INKmune是一種通用的癌症療法，“一刀切”。我們認為，INKmune要想獲得每一種癌症適應症的監管批准， 將需要進行臨牀試驗，以證明其作為治療每一種癌症的安全性和有效性。我們相信，如果獲得批准，實現這些標籤延期的難度和成本將隨着每一次批准而下降。例如，如果INKmune被證明對耐去勢前列腺癌患者有效，我們將需要進行單獨的關鍵試驗，以批准用於肺癌、前列腺癌或腎癌。

為INKmune人體臨牀試驗做準備的三個步驟：

關於I/II期臨牀材料的GMP放大

用於臨牀試驗的患者的工作細胞庫和個人INKmune產品已由皇家自由醫院/倫敦大學學院細胞、基因和組織治療中心生產，以獲得完整的cGMP(MHRA MIA(IMP)11149)。所有的生產都是在Mark Lowdell教授的指導下進行的。該公司可以生產足夠的INKmune來完成其在男性轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCRPC)中的I期臨牀試驗。我們已經驗證了INKmune在氣相氮氣中存儲長達3年之久，並已有一個完全可擴展的封閉式系統製造工藝在驗證中，該工藝在I期和II期試驗期間每週可生產多達6劑患者劑量。在中等規模，我們可以在一個15升的生物反應器中每週生產40劑。重要的是，我們已驗證了INKmune的存儲温度為-80^oC最多27天，這極大地方便了藥物的運送和本地儲存，以供臨牀試驗和商業化後使用。相比之下，據我們所知，所有其他NK細胞療法和T細胞療法都需要在-150以下的氣相中複雜地運輸藥物產品^oC以及在臨牀站點進行持續存儲的專門安排。我們可能需要額外的INKmune用於未來的臨牀試驗。

與監管機構就互聯網發展進行互動

高風險MDS的INKmune第一階段研究正在英國和希臘進行。作為科學建議會議的一部分，我們會見了藥品和保健品監管機構(“MHRA”)，即英國版的FDA，為我們的第一個計劃項目提交CTA做準備。

針對高危MDS患者的第一階段研究建議的產品開發路徑

在2021年期間，我們啟動了一項針對高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的開放式標籤I期癌症研究。正在納入完成常規治療後疾病負擔較低的患者 。首批患者是在2021年第一季度登記的。在I期試驗中，骨髓和/或外周血中可檢測到殘留疾病的患者(

首例患者於2021年第二季度接受治療。這名患者現在已經離開了INKmune治療超過12個月。患者是第一個隊列的一部分，作為住院患者，在第1天、第8天和第15天接受了1x10^8個INKmune細胞。患者不需要任何類型的條件治療或細胞因子支持。病人耐受了三次輸液，沒有出現任何問題。患者接受了超過120天的嚴密監測。這位第一位患者有4項觀察。患者循環中被激活的“記憶樣”自然殺傷細胞數量顯著增加。類記憶NK細胞(Memory-like NK cell，mlNK)是一種激活的NK細胞，具有獨特的細胞表面蛋白表型，在體外可增強腫瘤細胞的溶解能力。在INKmune治療後，患者外周血中mlNK細胞水平升高的時間超過119天，試驗結束時。患者mlNK在體外主動殺傷NK耐藥的腫瘤靶點。 最終，患者的臨牀症狀有了顯著改善，ECOG評分從2降至0，血液產品支持顯著減少 。

我們還處理了三個富有同情心的用例 。兩名年輕的急性髓系白血病患者，之前的造血幹細胞移植(HSCT)失敗。 第一個接受體恤治療的患者中性粒細胞和血小板計數得到改善， 這是她六個月來第一次出院。第二位接受同情心治療的患者未能通過兩次高危HSCT，並進入了INKmune治療過程，其骨髓中有高比例的原始細胞。他的血液NK細胞如所希望的那樣分化為mlNK細胞，但現在確定INKmune是否提供了任何臨牀益處還為時過早。由於市場機會，該公司已結束高風險的MDS試驗，將重點放在實體腫瘤上。該公司計劃將其所有的INKmune開發工作投入正在進行的美國第一/第二階段試驗 ，用於患有mCRPC的男性患者。

註冊研究和/或合作

2023年3月，該公司啟動了INKmune治療轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCPRC)的I/II期試驗申請。這項臨牀試驗是一項針對男性轉移性去勢耐藥前列腺癌的開放式標籤I/II期試驗。該試驗採用改進的貝葉斯設計，允許每個劑量水平的3名患者進行I期試驗，然後進行6名患者的II期試驗。所有患者將在第1、8和15天接受3次INKmune輸注。低、中、高劑量INKmune的三個劑量分別為每次輸注1×10^8、3×10^8和5×10^8個細胞。INKmune輸液是門診患者在使用前使用的藥物或附加的細胞因子。在第一次注射INKmune後，對患者進行6個月的仔細監測。該試驗有四個目標-確定目標人羣的安全性；免疫學療效、抗腫瘤效果和為關鍵試驗選擇劑量。免疫效果取決於患者循環中類似記憶的NK細胞數量的增加以及這種增加持續的時間。一般來説，我們預計mlNK的數量將翻一番，並在患者的循環中持續120天以上。抗腫瘤效果將通過連續檢測血前列腺表面抗原水平(血PSA)來監測，前列腺特異性膜抗原核醫學掃描(PmSA掃描用P18；Pylarify®)和循環腫瘤DNA。該公司在2023年12月27日的開放標籤低劑量I階段隊列中招募了第一名 患者。第二名患者是在2024年2月登記的。低劑量隊列中的最後一位患者於2024年3月入選。這項試驗將在2024年全年招收患者。第二階段 隊列中的最後一名患者預計將在1H25登記，數據鎖定2H25。作為開放式標籤試驗，2024年期間可能有機會查看患者數據 。其他實體癌症也令人感興趣，包括鼻咽癌(“鼻咽癌”)，它是NK細胞的已知靶標 ，也是大陸中國等新興市場尚未得到滿足的重要臨牀需求。腎細胞癌也是INKmune的已知目標。 我們可能尋求合作或出售INKmune。雖然我們的發展戰略重點放在北美和歐洲，但我們相信INKmune對環太平洋、南亞和南美市場也有吸引力，但會等待合作伙伴幫助這些地區的發展 ，但目前我們沒有與任何潛在的合作伙伴進行談判。

重要的是，我們已經發表了數據，證明瞭在體外激活同種異體NK細胞的免疫效果(如上所述)，這包括從臍帶血來源的造血幹細胞分化的NK細胞(Domogala等人)細胞療法2017年：19：710-720)。許多公司正在開發使用臍帶血來源的NK細胞產品的治療策略，一家或多家公司可能希望與我們合作 通過與INKmune共同孵化或共同管理來增強他們的產品。我們還知道一些公司正在開發細胞因子激活的NK細胞(CIML)用於癌症的治療。我們認為腫瘤刺激的NK細胞優於體外或體內的細胞因子策略。

我們的候選產品面臨的市場挑戰

新的腫瘤療法市場競爭激烈、複雜且發展迅速。我們將與歷史更悠久、規模更大、資金更充足、經驗更豐富的公司競爭。有兩種類型的製藥公司--開發公司和商業公司。開發公司冒着開發新產品的風險進行概念驗證。一旦實現了概念驗證， 如果藥物提供了臨牀益處，則產品通常由商業公司收購，後者完成藥物的臨牀開發並將產品推向市場。我們是一家開發公司，將尋求開發從工作臺到牀邊的INKmune等產品，以演示概念驗證。我們的目標是成功開發此類產品，使其成為吸引潛在合作伙伴/收購者的 目標。

根據最近的一份市場和市場報告，免疫治療市場正以每年超過13%的速度快速增長。最近，市場偏向於基於T細胞的免疫療法，包括雙特異性抗體療法、檢查點抑制劑和基於CAR-T細胞的療法。 有大量的臨牀試驗專注於適應性免疫系統，而臨牀試驗則側重於治療癌症的先天免疫系統。我們的挑戰將是教育合作伙伴以NK細胞為基礎的治療策略的價值。教育人們認識INB03的重要性同樣具有挑戰性。在學術和投資者層面，對MUC4在導致免疫療法抵抗中所起的作用認識很少。添加一種藥物來改變TME的免疫抑制環境以使免疫治療有效的概念也是新的。我們將負責教育他們瞭解MUC4表達、TAM、MDSC的重要性，以及為什麼INB03可能是腫瘤學家的重要補充。我們認為，與試圖將我們的公司與其他許多癌症免疫治療公司區分開來相比，教育投資者和合作夥伴瞭解新的治療機會是一項更容易的任務。我們計劃結合出版、演示和投資者關係來討論INKmune和INB03，並教育臨牀、生物製藥和投資者羣體這些新的治療方法的價值。

DN-腫瘤壞死因子 競爭

據我們所知，沒有其他公司正在開發一種治療MUC4+HER2+腫瘤患者的方法。這組生物標誌物預測了一種對治療具有抵抗力的腫瘤。我們認為，MUC4的表達意味着患者將對基於曲妥珠單抗的一線免疫治療產生抗藥性，並對CPI產生抗藥性。INB03是一種獨特的癌症治療方法。它不會殺死癌細胞。INB03調節TME的免疫學，使現有的治療更有效。這一策略的優點是，它可以前瞻性地使用，而且不會增加現有治療方法的毒性。

INKmune比賽

我們的行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。我們相信，影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素 是療效、安全性、耐受性、可靠性、價格和報銷水平。我們的許多潛在競爭對手，包括下面列出的許多組織，比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構的產品批准以及這些產品的商業化方面擁有更多的 經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA的批准，並使他們的藥物被市場廣泛接受。我們競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何 藥物更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的候選產品過時或失去競爭力，然後我們才能收回開發 和將我們的任何候選產品商業化的費用。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈且日益激烈的競爭。此外，針對我們的目標情況開發新的治療方法可能會使我們的藥物失去競爭力或過時。

INKmune是一種免疫療法，它利用NK細胞的生物學來治療癌症。治療癌症的免疫治療策略有很長的清單，癌症免疫治療市場正在迅速增長。至少有三種方法可以對癌症的免疫療法進行分類。以下列表對免疫治療策略進行了分類，從與INKmune關係最密切的策略開始：

我們 不知道有任何經批准的治療方法被歸類為NK細胞療法。我們知道NK細胞治療業務中的上市公司，如世紀治療公司、免疫生物公司、Nkarta公司、命運治療公司、糖莖公司和其他公司。這些公司正在開發涉及替換或補充患者NK細胞用於治療癌症的產品。他們的產品需要廣泛的體外細胞操作，對於世紀治療公司和命運治療公司來説，可能包括基因治療。下一個更大的集團 公司從事個性化免疫腫瘤學業務，產品專注於T細胞激活策略。最受歡迎的是CAR-T細胞療法，這是一種針對單一疾病(例如：兒科ALL)的患者特異性體外基因療法。CAR-T療法最近變得非常流行，包括許多私營公司、較新的上市公司如藍鳥、Juno治療 和野馬生物以及老牌公司如諾華和吉列德。對於許多公司來説，CAR-T細胞療法是他們唯一的業務。對於後兩者，CAR-T細胞療法是一種新獲得許可的項目，在美國獲得了營銷授權。最後，精準免疫腫瘤學類別還包括擁有抗癌抗體產品和較新的“檢查點”抑制劑的公司。抗體療法都是為了“照亮”癌症的先天免疫系統(NK細胞)。單抗是最初的免疫療法，推動了包括基因泰克/羅氏、安進、默克等知名生物製藥公司的發展。這些產品中的每一種都是針對疾病的(即：僅治療HER2+乳腺癌)。現代治療性抗體是更復雜的雙特異性和三特異性抗體，它們試圖將癌症與適應性免疫系統中激活的T細胞聯繫起來。檢查點抑制劑是目前免疫腫瘤學中增長最快的產品類別。這些CTLA-4(Ipilimumab)和PD-1抑制劑(pembrolizumab和nivolumab)專門阻斷了一種保護癌症免受T細胞殺傷的機制。這項業務的兩家公司是默克(Pembrolizumab)和葛蘭素史克(ipilimumab和nivolumab)。還有許多其他公司試圖加入這一前景看好的治療領域，包括BMS和羅氏等大公司。

美國食品和藥物管理局批准的幾種藥物可以提高天然免疫系統(NK細胞)治療癌症的能力，包括單克隆抗體療法(例如：利妥昔單抗®；羅氏/基因泰克公司銷售的阿瓦斯丁®和赫賽汀®)；以及“Check-point”抑制劑(Yerway®和Opdivo®，BMS，Keytruda®，Merck等)。在免疫檢查點抑制劑領域，包括阿斯利康、默克、輝瑞、默克、羅氏、葛蘭素史克、諾華和安進在內的製藥巨頭以及過去兩年湧現的許多初創企業、小公司和大學分支機構都開展了大量的開發活動。例子(按字母順序)包括Agenus、Alliator Bioscience、Ambrx、AnaptysBio、Argenx、Bioceros、BioNovion、Cellerant Treeutics、Checkpoint Treateutics、Compugen、CureTech、Eumal、Five Prime Treateutics、Genmab、GITR、ImmuNext、IOMet Pharma、iTeos Treateeutics、Joss、KAHR Medical、Multimer BioTreatetics、Nativis、Orega Biotech、Pelica Treeutics、Pieris PharmPharmticals、Prima BioMed、 RedPharma、Sorrento Treateeutics、Tesaro、TG、Theravectys和ToTech活躍在該領域。試圖將癌症與細胞毒性T細胞聯繫起來的具有多重特異性抗體的公司名單很長，包括私營和上市公司 (安進、Xencor、F-Star、Merus和許多其他公司)。最後，兩種CAR-T細胞療法最近被批准用於治療ALL-Kymriah™(諾華)和Yescarta™(吉列德)。我們預計更多的藥物將在免疫腫瘤學領域獲得營銷授權。

據我們所知，目前還沒有開發中的具有INB03獨特特性的天然免疫檢查點抑制劑 可以中和sTNF：i)減少MDSC的增殖；ii)通過停止產生免疫抑制細胞因子來減少MDSC引起的局部和全身免疫抑制，以及iii)改善NK/DC的相互作用 以招募適應性免疫系統來抗擊癌症。

知識產權

我們尋求通過在美國專利商標局(USPTO)、世界知識產權組織(WIPO)根據《專利合作條約》(PCT)在美國專利商標局(USPTO)、世界知識產權組織(WIPO)以及各個外國司法管轄區的專利局持續開發涵蓋新組合物、配方、用途受限組合物、組合 治療、醫療方法和其他發明的專利屬性來保護我們的治療 計劃。雖然每項發明都是獨一無二的，保護地區也是根據具體情況來決定的，但我們通常會在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和美國申請專利， 有時也會在巴西、中國和/或韓國申請專利。我們目前的產品組合中有十五(15)項已頒發的專利和二十三(23)項待處理的專利申請，包括公司所有和授權內的物業。以下各節和對應的表格彙總了截至本文件準備時間 ，對於我們當前的每個治療計劃、我們正在申請的和已授予的專利，在公開範圍內的情況：

腫瘤壞死因子平臺技術(腫瘤學、中樞神經系統疾病、急慢性外周疾病)

DN—TNF平臺技術涵蓋多種顯性陰性腫瘤壞死因子（"DN—TNF"）變體蛋白，包括 稱為XPro和INB 03的聚乙二醇化DN—TNF蛋白變體。這些DN—TNF蛋白變體可被視為治療與許多疾病表現相關的潛在免疫功能障礙的平臺技術 。與批准的抗TNF治療劑不同，DNTNF 選擇性靶向並中和可溶性TNF，因此不具有免疫抑制作用。此外，XPro已被證明在外周給藥後可穿過血腦屏障，使其在治療中樞神經系統疾病中具有吸引力。下表總結了 涵蓋DN—TNF平臺技術的當前IP：

INB-16/INKmune(腫瘤學)

INKmune 是我們專有的INB-16細胞系的複製不能衍生品。INKmune的一個商業應用包括用作治療組合物，旨在增強患者自身NK細胞尋找、識別和消除癌症的能力。INKmune的另一個商業應用包括用作細胞因子樣(“假因子”)製劑，以增強NK細胞殺傷特異性、效力和基於NK細胞的療法的療效。作為一種治療方法，INKmune旨在作為一種靜脈注射產品 提供，其中包含複製不能複製的生物底物單元，每個生物底物單元適合於向患者自己的NK細胞呈遞蛋白質配體和/或受體的聚集體。體內。當與患者的NK細胞接觸時，INKmune會將靜止的NK細胞轉化為我們所説的“預置”NK細胞(“pNK”)。數據表明，pNKs顯示出對腫瘤細胞的增強殺傷力，因此INKmune可能間接地提高患者自身對癌症的免疫反應。作為一種假性因子，INKmune可用於接觸NK細胞治療產品的NK細胞。體外培養例如在製造過程中，用於增強NK細胞的治療特性並提供改進的產品。下表彙總了覆蓋INB-16/INKmune的當前IP：

一般 知識產權披露：

我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護我們當前和未來候選產品的專利和商業祕密保護(如果適用)以及用於製造它們的方法，以及成功地保護我們的專利免受第三方 挑戰。

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力取決於 我們在涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業機密下擁有的權利的程度，以及我們是否能夠執行此類 權利。我們不能向您保證，我們未決的專利申請將導致頒發專利，或者無論是否尋求專利權，任何或所有權利都將在每個司法管轄區強制執行。

國際PCT專利申請覆蓋了PCT的所有152個簽署國。然而，我們的全球知識產權戰略通常以澳大利亞、加拿大、歐洲、日本和美國為目標，有時還將巴西、中國和/或韓國作為延長PCT專利保護的目標。關於哪些國家/地區擴大PCT下的專利覆蓋範圍的決定取決於具體情況，取決於正常的 商業考慮因素，如價值和投資回報。鑑於我們正在開發的產品市場，我們認為上述 司法管轄區相當於本文中使用的與知識產權有關的“全球”覆蓋範圍。

上述與專利和專利申請有關的披露可能會根據戰略專利組合構建決定而發生變化，其中可能包括重新提交和重新發布、某些放棄，包括支持繼續專利申請的放棄、從臨時申請到非臨時申請的到期 ，以及其他定期專利起訴活動。

商標

在MUNE簡歷中的名稱^TM，INB16^TM、Inkmune^TM，PSEUDOKINE^TM和XPro^TM是Inmune Bio，Inc.的商標。部分或所有這些商標可能會受到美國專利商標局和全球其他商標註冊機構的申請保護。作為商標註冊過程的一部分，我們可能被要求提交一份使用説明書，以證明誠實守信每一商標在商業中的使用。由於生物製藥業務的性質，在獲得監管機構的營銷授權之前，必須滿足與某些產品和/或服務相關的特定監管要求，因此可能需要一段時間才能提供產品和/或服務供銷售，並且可以提交使用聲明以完善商標註冊 。出於這些原因，我們可能需要獲得延長時間，或重新提交申請，以尋求註冊商標 。我們不能保證給定的商標申請將在每個司法管轄區的相應辦公室獲得批准或頒發。

IP 許可協議

免疫風險投資，有限責任公司許可協議

2015年10月29日，本公司與免疫風險投資有限責任公司(“免疫風險投資”)簽訂了獨家許可協議(“INKmune許可協議”)。根據INKmune許可協議，我們獲得了將INKmune商業化的全球獨家、可分許可、 版税許可(“INKmune許可”)。考慮到INKmune許可證，我們 有義務向免疫風險投資公司支付某些里程碑和版税。

免疫風險投資協議的有效期從2015年10月29日開始，如果沒有根據協議更早終止，則在存在專利權的最後一項專利權到期之日起逐個國家 終止。根據授予、與起訴相關的 專利期限調整以及維護和續訂要求，最新到期的專利將於2038年3月15日(“自然到期”)到期。當免疫風險投資協議自然到期時，我們將擁有一個全額支付的、永久的、免版税的許可證，而無需承擔免疫風險投資公司的進一步義務。免疫風險投資公司可終止免疫風險投資協議 如果我們在收到通知後60天內仍未支付免疫風險投資協議項下的款項 ，則可終止免疫風險投資協議。2018年7月18日，雙方修訂了協議，根據該協議，本公司必須根據協議 實現里程碑。2020年10月30日，雙方簽署了對協議的附加修正案，根據該修正案，本公司必須實現以下里程碑：

在2023年10月29日之前啟動第二階段臨牀試驗或同等試驗；

在2025年10月29日之前啟動第三階段臨牀試驗或同等試驗；以及

在2026年10月29日或之前提交保密協議或同等文件。

如果 我們沒有實現上述里程碑，我們需要真誠地與免疫風險投資公司進行談判，以確定我們可以 如何補救失敗或實現替代發展。如果我們沒有做出任何必要的努力，或者努力沒有在免疫風險投資書面通知後60天內補救 ，免疫風險投資可能會發出終止許可的通知，或者 將其轉換為非獨家許可。

匹茲堡大學許可協議

2017年10月3日，公司與從匹茲堡大學獲得許可的免疫風險投資公司簽訂了與知識產權相關的轉讓和承擔協議。根據轉讓及承擔協議(“轉讓協議”)，免疫創投根據匹茲堡大學(“批准方”)與免疫創投(“被許可方”)簽訂的獨家許可協議(“皮特協議”)，將其所有權利、義務及責任轉讓給免疫生物(“被許可方”)。

根據PIT協議，作為 對價，我們有義務支付：(I)年度維護費，(Ii)基於使用許可技術的產品的銷售而支付的特許權使用費，以及(Iii)里程碑付款。

在2022年，根據皮特協議，公司支付了5,000美元作為年度維護費。

PIT協議將在以下日期中較早的日期到期：(I)構成PITT協議標的的專利權的最後一項權利要求到期；或(Ii)自協議生效之日起20年的日期(2037年6月26日)。

公司可以提前3個月書面通知終止PIT協議，前提是許可證項下的所有付款都是有效的。在下列情況下，許可方 可在書面通知下終止《PIT協議》：(I)公司在收到書面通知後60天內未能履行重大債務，但仍未得到解決；或(Ii)公司停止開展業務、破產或資不抵債，申請或同意任命其資產的受託人、接管人或清盤人，或根據任何 法律尋求幫助債務人的救濟。

Xencor 許可協議

於2017年10月3日，本公司與Xencor，Inc.(“Xencor”)簽訂許可協議，Xencor，Inc.發現並開發了一種抑制可溶性腫瘤壞死因子的專有生物分子(“Xencor協議”)。於2021年6月，本公司與Xencor簽訂《許可協議第一修正案》。根據Xencor協議，Xencor在許可專利權、許可技術和許可材料(定義見 Xencor協議)方面授予公司 全球獨家許可，允許其以任何劑量或配方單獨或與一種或多種活性成分 組合製造、開發、使用、銷售和進口任何含有、含有或加入Xencor稱為“XPro”的專有蛋白質(或許可蛋白質的所有修飾、配方和變體，用於特異性結合可溶性腫瘤壞死因子)的任何藥品。Xencor協議將於以下時間中較晚的一天到期：(A)涵蓋 任何藥品的最後一個有效索賠到期時，該藥品單獨或與一個或多個有效成分以任何劑量或配方組合含有、組成或加入Xencor的稱為XPro的專有蛋白質。(B)在該國家/地區首次向第三方銷售許可產品後的十年 。任何許可產品的淨銷售額為 我們為銷售許可產品開出的發票總額減去實際產生的扣減。有效索賠是指截至2017年10月3日，由Xencor控制的專利權已發出、未到期的 或未決索賠，在該領域(該領域指所有人類疾病治療申請)或產品專利權尚未失效、被放棄、被撤銷或被裁定為不可申請專利的情況下，製造、開發、使用、銷售、出售、要約銷售和進口許可產品所需的專利權。 法院或其他政府機構或主管司法管轄區的最終判決無效或不可執行，在允許上訴的時間內不能受理或不予受理上訴，且未通過重新簽發、重新審查、 免責聲明或其他方式承認無效或不可執行。產品專利權是指製造、開發、使用、銷售、 在現場銷售、要約銷售和進口許可產品所必需的任何和所有專利權，包括針對許可產品的任何改進或專利權。如果違約方在非違約方發出書面終止通知後60天內(違約10天)內未糾正違約，則任何一方均可在另一方違反本協議任何重大條款後60天(違約10天)提前書面通知另一方終止《Xencor協議》。我們可以提前180天書面通知Xencor終止Xencor協議。如果我們對Xencor對Xencor的所有權或專利的可執行性或有效性提出異議、反對或挑戰，或協助任何一方對Xencor的所有權或專利的可執行性或有效性提出異議、反對或挑戰，Xencor可在書面通知下終止Xencor協議的全部內容或任何特定許可產品。 截至2017年10月3日，Xencor控制的專利權對於在該領域開發、使用、銷售、銷售、提供銷售和進口許可產品是必要的。任何一方在另一方破產、破產、解散或清盤時或之後，或在為該另一方債權人的利益進行或尋求進行或安排轉讓，或啟動自願或非自願破產程序時或之後，任何一方均可終止Xencor協議 ，或在超過60天的時間內仍未撤銷或未擱置訴訟。

在 考慮Xencor協議時，我們同意支付特許權使用費和收到的任何付款的一定比例，以換取分許可證。

研究與開發

我們 希望在管理層的直接監督下，使用第三方進行臨牀前和臨牀試驗。

開工 製造

我們 打算與第三方簽訂合同，生產用於研究目的的化合物，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業銷售的任何FDA批准的產品。INKmune早期臨牀試驗的臨牀前和臨牀材料已在Mark Lowdell的指導下在一家獲得許可的良好製造規範(GMP)設施中生產。 主細胞庫、工作細胞庫和個人產品劑量已於2018年7月完成。此臨牀材料計劃在I/II期臨牀試驗中使用。隨着我們臨牀項目的進展，更多的工作細胞庫和治療產品將從現有的主細胞庫生產出來。這一過程大約需要6個月，預計不會推遲I/II階段試驗的啟動或登記。完成這些第二階段研究後，我們可能會將生產轉移到不同的商業合同製造組織 。

人骨髓間充質幹細胞

於2017年11月(2022年10月修訂)，我們與英國曆史最悠久、規模最大的非定向臍血庫Anthony Nolan臍帶血銀行(“AN”)簽訂了材料轉讓和許可協議，以供應間充質幹細胞的起始材料 ，即臍帶血採集後未使用的臍帶。Mark Lowdell的研究小組開發並驗證了一種生產大量臨牀級臍帶間充質幹細胞(“HucMSC”)的方法。 我們相信，我們處於有利地位，可以成為需要臨牀項目中的MSC的公司的首選製造合作伙伴。HucMSC的製造在Mark Lowdell的指導下，在許可的GMP設施中進行，該設施是作為現有研發協議的一部分與公司簽約的。HucMSC產品的起始材料由AN提供。在該設施生產的HucMSC產品 完全有資格用於研究或臨牀試驗。我們已經開發了一種經過驗證的製造工藝 ，可以可靠地生產臨牀級別(“cGMP”)質量的間充質幹細胞的合同製造商，我們稱之為CORDstrom。 到目前為止，我們正在支持CORDstrom的兩項學術臨牀試驗。其中一個項目是英國的一個項目，治療患有紅斑性大皰性皮膚病的兒童，這是一種兒童的毀容皮膚病，類似於二級燒傷，並治療成人的系統性狼瘡。這兩項研究都在進行中。免疫生物公司正在為這些患者的治療提供臨牀產品。在臨牀現場的主要研究人員宣佈之前，公司不知道這些試驗的結果。目前，我們計劃將HucMSC 提供給第三方用於研究和臨牀試驗，作為商業產品開發過程的一部分。如果商業和/或發展機會需要擴展，我們可以決定 在未來擴展此協議。目前， 我們預計該計劃的資金將來自商業銷售收入。與An的協議將於2027年11月29日終止。如果捐贈者撤回對繼續使用由AN獲得的臍帶組織樣本的同意，則AN可在書面通知我們的情況下終止許可證。此外，如果另一方嚴重違反本協議的任何條款，且此類違規行為(在可補救的範圍內)在向另一方發出書面請求後30天內未得到補救，任何一方均可提前30天書面通知另一方終止本協議。

免疫治療產品市場的挑戰

政府 法規

FDA和其他聯邦、州、地方和外國監管機構對藥品的臨牀開發、批准、標籤、生產、營銷和分銷提出了實質性要求。這些機構對研發活動以及我們候選產品的測試、審批、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、廣告 和促銷等進行監管。監管審批過程通常漫長且昂貴，無法保證取得積極的結果 。此外，不遵守適用的FDA或其他要求可能會導致民事或刑事處罰、召回或扣押產品、禁令救濟(包括部分或全部暫停生產)或將產品從市場上撤回。

各監管機構根據FDA及其他法規和實施條例對藥品在美國的研究、製造、推廣和分銷進行監管。FDA在候選處方藥產品 可以在美國上市之前所需的流程通常包括以下幾個方面：

測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的候選產品。

臨牀前試驗包括產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及動物毒性評估研究和其他動物實驗。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在提交了IND之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND還包括一個或多個初始臨牀試驗的 方案和一份研究人員手冊。IND在FDA收到後30天內自動生效 ，除非FDA在30天內對IND中概述的擬議臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在任何臨牀試驗開始之前解決 任何懸而未決的問題或問題。出於安全考慮或不符合法規要求，臨牀試驗暫停也可在 之前或研究期間的任何時間強制實施。建議進行臨牀試驗的每個臨牀中心的獨立機構審查委員會，或IRB，必須在該中心開始任何臨牀試驗計劃之前進行審查和批准。IRB除了考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期收益相比是否合理。IRB還批准試驗參與者簽署的同意書，並必須監督研究直到完成。

FDA提供了幾個監管機制，為我們正在努力的適應症中的選定藥物提供快速或加速的審批程序 。這些措施包括根據該機構的NDA批准條例H分部分加快批准， 快速通道藥物開發程序和優先審查。

美國、歐盟和其他司法管轄區可能會將治療“罕見疾病或疾病”的藥物指定為孤兒藥物，在美國，這種疾病或疾病通常影響不超過200,000人。在歐盟，在以下情況下可被授予孤兒藥物稱號：該疾病危及生命或使人長期虛弱，在歐盟每100,000人中影響不超過50人；如果沒有激勵措施，藥物不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資；並且沒有令人滿意的治療這種疾病的方法，或者如果存在，新藥將為受這種疾病影響的人提供顯著的 好處。如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了其具有該稱號的適應症的第一次監管 批准，則該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着適用的 監管機構不得批准針對同一適應症銷售相同藥物的任何其他申請，除非在有限情況下， 在美國為期七年、在歐盟為期10年的孤兒藥物稱號並不阻止競爭對手 為同一適應症開發或銷售不同的藥物或針對不同的適應症銷售相同的藥物。在提交保密協議之前，必須申請孤兒藥物名稱 。在批准孤兒藥物指定後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將公開披露。孤兒藥物指定不會在審查和審批過程中傳遞優勢，也不會縮短持續時間。然而，這一指定提供了營銷和授權(NDA)費用的豁免。我們計劃在INB03或XPro上遵循類似的道路，儘管確切的指示要等到我們在開發過程中走得更遠才能確定。

臨牀試驗

第一階段臨牀試驗通常包括將候選產品引入健康人體志願者的初始階段。在第一階段臨牀試驗中，候選產品通常要經過安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學測試。

第二階段臨牀試驗在有限的患者羣體中進行，以收集關於特定靶向適應症候選產品的有效性的證據；確定劑量耐受性和最佳劑量；並確定可能的不良反應和安全風險。

第三階段臨牀試驗在地理上分散的臨牀試驗地點進行，以評估臨牀療效並在擴大的患者羣中測試安全性。3期臨牀試驗的規模取決於候選產品和疾病的臨牀和統計考慮，但有時可能包括數千名患者。第三階段臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險-收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。

臨牀 試驗涉及在合格醫學調查人員的監督下 根據批准的協議給人類受試者服用候選產品，這些協議詳細説明瞭研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準、 以及用於監測參與者安全性的參數。在我們將工作的每個國家，監管程序都不同。例如，在美國，在招募患者參加臨牀試驗之前，每個方案都作為IND的一部分提交給FDA進行審查和同意。美國並不是唯一進行臨牀試驗的地方。大多數國家都有制度，允許學者和公司贊助新療法在患者身上的臨牀試驗。出於財務和技術原因，該公司將在英國和澳大利亞進行我們計劃的第一階段臨牀試驗。美國將包括在第二階段和/或第三階段計劃中。歐洲、加拿大、日本和其他環太平洋國家等其他場館可能會被納入未來的發展計劃。

INB03第一階段試驗已經完成，並提供了安全性和藥效學藥物效應的證據，這是將該計劃轉移到癌症第二階段臨牀試驗所需的炎性生物標誌物的減少。第二階段臨牀試驗將把INB03與批准的二線療法結合起來，用於HER2+乳腺癌患者，這些患者有或沒有腦轉移，這些患者在接受TDxd治療後病情惡化。這是一項聯合試驗，在未批准任何藥物的情況下，將INB03添加到批准的二線治療中可能會為疾病提供另一種治療選擇。該公司並未失去將INB03與免疫檢查點抑制劑(CPI)相結合的興趣，但這一領域對患者的競爭非常激烈。我們的計劃是尋求治療表達MUC4的腫瘤作為我們的主要適應症。表達MUC4的腫瘤對所有形式的免疫治療都具有抵抗力，這是由於腫瘤中MDSC增加、腫瘤巨噬細胞(TAM)吞噬功能減少、腫瘤炎症減輕(“冷”瘤)以及MUC4和可溶性腫瘤壞死因子對HER2功能的直接影響。如果與INB03聯合治療會減少MUC4的表達並改變TME，使“冷”的腫瘤變得“熱”，那麼添加CPI將是合理的。目前，治療MUC4+TDxd耐藥HER2+表達癌的聯合試驗是我們最有可能的INB03註冊策略。這包括將INB03與曲妥珠單抗藥物結合療法TDxd與TKI和/或CPI相結合。目前對TDxd耐藥癌症的治療方法是通過錯誤的方法進行試驗。使用MUC4表達作為預測耐藥性的生物標記物，可能會為這一困難的臨牀場景帶來一種精確的醫學方法。在治療MUC4+癌症的治療方案中添加INB03可能會將“冷”瘤轉變為“熱”瘤，使符合條件的 可以用CPI治療。第二階段試驗的設計和成功完成並不保證臨牀相關性或商業可行性。市場上有多種治療耐藥乳腺癌的方法或正在開發中。將TDXD引入臨牀醫生的醫療機構是一項新的和不斷髮展的工作。未來的護理標準尚不清楚。INB03的註冊和開發 戰略是跨國的。第二階段計劃可能在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究新藥申請(IND)後，在包括美國在內的其他國家/地區招收患者。如果合作在INB03開發的任何 階段取得成功，我們預計合作伙伴將影響藥物商業化所需的開發和監管決策。最後，用於治療對曲妥珠單抗或CPI耐藥的患者的聯合療法並不是INB03的唯一腫瘤學應用。INB03可以與其他免疫腫瘤學治療相結合，以提高療效和/或安全性。INB03可作為免疫腫瘤藥物聯合療法的一部分，與細胞毒性化療、激酶抑制劑、細胞療法或放射療法等傳統療法配對使用。該公司正在其中一些領域尋求臨牀前數據。當出現積極進展時，我們會將其傳達給股東。還有其他監管場所對我們的兩種產品都很重要--最大、最重要的監管場所是歐洲。在歐洲，歐洲藥品管理局(“EMA”)負責授權成員國進行臨牀試驗。在歐盟，可能需要在獲得EMA 授權的同時獲得個別國家/地區的授權。INB03和XPro的最初開發是在澳大利亞進行的，隨後在包括美國在內的其他監管管轄區進行了試驗。INKmune的開發將從英國開始，然後在美國進行試驗。根據2019年2月獲得的部分雲獎，XPro正在開發用於治療阿爾茨海默病的 。生物標記物導向的I期試驗是在AUS 中使用與用於癌症的INB03相同的調控策略進行的。監管部門於2019年2月8日獲得了啟動試驗的批准。XPro治療小膠質細胞激活和先天免疫失調可能是某些患者阿爾茨海默病的原因。據我們所知，很少有公司使用抗炎策略來治療阿爾茨海默病。這些公司包括德納利治療公司(納斯達克：DNLI)；開發針對腫瘤壞死因子途徑中調節炎症和細胞死亡的關鍵信號蛋白的DNL747。阿爾克託(納斯達克：ALEC)與艾伯維合作正在開發針對小膠質細胞上的TREM2的AL002。格里亞科正在利用一種小分子候選基因GC021109針對阿爾茨海默病的小膠質細胞。

Lecanemab (leqembi™；EISAI)於2023年1月被批准用於治療早期AD患者，這是第二個獲得批准的治療早期AD的抗澱粉樣蛋白藥物。多納明(禮來公司)是治療早期AD的第三種抗澱粉樣蛋白治療藥物，預計將於24季度獲得批准。這兩種藥物的療效和安全性相似。常見的安全問題之一是ARIA(阿爾茨海默病相關成像異常)的發展，導致治療延遲或中斷。ARIA是與神經炎症相關的副作用，在表達ApoE4的患者中更為常見。温和的療效、次佳的安全性和使用難度使聯合療法治療早期AD成為一種有吸引力的發展和治療策略。本公司正密切關注這一領域的發展。該公司相信，抗澱粉樣蛋白療法將緩慢擴大市場份額，但由於其安全性和有效性，將會有對不針對澱粉樣蛋白的更安全、更有效的療法的需求。

臨牀測試必須滿足FDA的廣泛規定。必須至少每年向FDA提交詳細的臨牀試驗結果報告，對於嚴重和意外的不良事件，必須提交安全報告。早期臨牀試驗的成功並不能確保後期臨牀試驗的成功。FDA、IRB或我們可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。

新的 藥物應用

假設 成功完成所需的臨牀試驗，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為保密協議的一部分提交給FDA。保密協議還必須包含廣泛的製造信息，以及為成品 建議的標籤。NDA申請者必須開發有關藥物的化學和物理特性的信息，並根據cGMP確定生產產品的工藝。製造工藝必須能夠在FDA批准的規格範圍內始終如一地生產質量良好的產品。製造商必須制定測試最終產品的質量、純度和效價的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明產品在保質期內不會發生不可接受的變質。在批准之前，FDA將對生產設施進行檢查，以評估cGMP的合規性。

FDA在接受提交的所有NDA進行備案之前，會對其進行審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議 進行備案。在這種情況下，保密協議必須與其他信息一起重新提交，並在FDA接受其備案之前進行審查。在提交申請後，FDA可將NDA提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議 是否應批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會拒絕批准保密協議 。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。FDA可能會發布一份完整的回覆信，其中可能需要額外的臨牀或其他數據，或施加為確保NDA最終批准而必須滿足的其他條件 。如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值 。此外，FDA可能要求我們進行包括臨牀試驗在內的第四階段測試，以在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求監控計劃以監控已商業化的批准產品的安全性 。一旦發佈，如果不符合持續的監管要求，或如果產品上市後出現安全或療效問題，FDA可能會撤回產品批准。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先接受FDA的審查和批准。對於任何銷售的產品和製造此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及針對具有臨牀數據的補充應用 的新申請費。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合GMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了一定的程序和文件要求。對生產流程的更改 受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。 FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他合規方面的要求。如果我們未來的供應商 不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗，要求我們從分銷中召回產品 ，或撤回對該產品的批准。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂已批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。

FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能提出經FDA批准並符合經批准的標籤的規定的與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。未能遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為產品標籤中未説明且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生 可能認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

其他 醫療保健法律和合規要求

產品批准後，我們的銷售、促銷、醫學教育、臨牀研究和其他活動將受到除FDA之外的許多美國監管和執法機構的監管 ，可能包括聯邦貿易委員會、司法部、醫療保險和醫療補助服務中心或CMS、美國衞生與公眾服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的宣傳和科學/教育計劃必須遵守 聯邦反回扣法規、民事虛假索賠法案、醫生支付透明度法、隱私法、安全法以及其他類似於上述規定的聯邦和州法律。

聯邦反回扣法規禁止在知情和自願的情況下，直接或間接提供、接收、招攬或支付報酬，以換取或誘導患者轉診，包括購買、訂購或租賃任何商品、設施、項目或服務，這些商品、設施、項目或服務的全部或部分費用將由Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃支付。薪酬 被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金、不正當折扣、免費或降價物品和服務。 聯邦反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與 處方者、購買者、處方經理和受益人之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外和避風港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦的報酬的做法 如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查 。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不構成聯邦反回扣法規下的行為本身違法。相反，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估該安排的合法性 。幾家 法院將法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則違反了聯邦反回扣法規。政府已執行聯邦反回扣法規，以基於虛假研究或諮詢以及與醫生的其他財務安排與醫療保健公司達成大規模和解。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可聲稱，違反聯邦反回扣法規而產生的包括物品或服務的索賠 根據《虛假索賠法案》構成虛假或欺詐性索賠。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人付款人。

聯邦 虛假索賠和虛假陳述法律，包括聯邦民事虛假索賠法案或FCA，規定個人或實體 除其他事項外，故意提交或導致提交虛假或欺詐性索賠，或未按照聯邦醫療保健計劃的索賠付款或批准而提供索賠。FCA被用來起訴“導致” 提交不準確或欺詐性付款申請的個人或實體，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息 ，在標籤外推廣產品，提交未按聲稱提供的服務的索賠，或提交已提供但並非醫療必要的服務的索賠 。根據《反海外腐敗法》提起的訴訟可以由司法部長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害。 聯邦政府正在利用FCA以及隨之而來的重大責任威脅，對全國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，推廣未經批准的產品用於 用途和其他非法銷售和營銷行為。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據《反海外腐敗法》獲得了數百萬和數十億美元的和解。此外，被發現違反FCA的某些公司被迫實施廣泛的糾正行動計劃，並經常受到同意 法令或公司誠信協議的約束，限制它們開展業務的方式。

1996年《聯邦健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，禁止 明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃；明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述；以及 故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查。與聯邦反回扣法規一樣，《平價醫療法案》 修改了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或具有違反法規的具體意圖即可實施違規。

考慮到實際和潛在和解的巨大規模，我們預計政府將繼續投入大量資源 調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。此外，許多州 除了根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務外，還有類似的欺詐和濫用法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。此外，如果我們的產品一旦商業化， 在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

此外，最近有一種趨勢是，聯邦和州政府對支付給醫生和其他醫療保健提供者的費用進行了更多的監管。經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，除其他事項外，對某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商提出了新的報告 要求，這些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款，但有特殊例外，即 他們向醫生和教學醫院進行的付款或其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益 。承保製造商必須收集並報告詳細的付款數據，並每年向政府提交此類數據準確性的法律證明。未能提交所需信息可能會導致對未及時、準確和完整地在年度提交中報告的所有付款、轉移價值或所有權或投資利益處以每年高達150,000美元的民事罰款(或如果“明知失敗”，則每年高達100萬美元)。此外， 不遵守強制性報告要求的實體可能會受到公司誠信協議的約束。某些州還 強制實施商業合規計劃，對承保製造商的營銷行為施加限制，和/或 要求跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健專業人員支付的禮物、薪酬和其他薪酬。

我們 還可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。 經《健康信息技術和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例 對某些醫療保健提供者、計劃和信息交換所(統稱為“承保實體”) 及其“商業夥伴”提出了具體要求，涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。 除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴，“定義為為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務的 創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，某些州有自己的法律來管理特定情況下健康信息的隱私和安全，其中許多法律彼此之間和/或HIPAA在很大程度上不同，可能不會產生相同的效果，從而使 合規工作複雜化。

承保 和報銷

藥品的銷售 在很大程度上取決於第三方付款人提供的保險範圍和適當的報銷範圍 。第三方付款人包括州和聯邦政府醫療保健計劃、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的產品候選人提供保險和報銷 ，但如果獲得批准，我們不能確定這一點。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查成本效益， 並減少醫療產品和服務的報銷。此外，新批准的保健產品的報銷狀態存在重大不確定性 。美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋範圍和報銷限制以及非專利產品的替代要求 。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有 控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益，因此 可能不在保險範圍內或未得到充分報銷。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴，因為每個付款人都會自行決定是否承保產品以及報銷級別。因此，一個付款人決定為產品提供承保和足夠的補償並不能保證另一個付款人將提供承保 或補償水平將是足夠的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的 產品。

醫療保健 改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了多項立法和監管建議，以改變 醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法舉措的重大影響。

例如，2010年3月，《平價醫療法案》(“ACA”)簽署成為法律，旨在擴大醫療保險的覆蓋面，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革 。ACA中對我們的潛在候選藥物具有重要意義的條款包括：

此外，自《ACA》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括 2011年《預算控制法案》，該法案要求從2013年4月1日起，每個財年對醫療保險提供者的醫療保險支付總額最多減少2%，並且由於後續的立法修訂，該法案將一直有效到2024年，除非國會採取額外行動 。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的多家醫療服務提供者的醫療保險支付，將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效 從三年延長至五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少 ，如果獲得批准，這可能會對我們的候選產品客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將保持當前形式的有效 。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，除其他事項外，指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求在內的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及 為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要障礙的政策。

2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品回扣上限，目前為藥品平均製造商價格的100%。支付方法也可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，醫療保險和醫療補助服務中心可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府也加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了 聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃藥品報銷 方法。舉例來説，2022年8月，《2022年通脹削減法案》或《****》簽署成為法律。除其他事項外，IRA要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以協商，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲 (首次將於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分承保缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部祕書在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚****將如何實施， 或****對我們業務的影響。

在州一級，美國的立法機構也越來越多地通過立法並實施旨在 控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品的准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家/地區進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序 來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。

我們 預計ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的承保標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷 都可能導致私人支付者支付的類似減少。 實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現 盈利或將我們的藥品商業化。

人力資源 資本資源

截至2023年12月31日，我們有11名全職員工和6名兼職員工。我們認為員工的智力資本是我們業務的重要推動力，也是我們未來前景的關鍵。我們密切監控我們的薪酬計劃，併為所有員工提供我們認為非常有競爭力的薪酬和保險福利組合，以及參與我們的 股權計劃。我們的任何員工都不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會的代表。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們 於2015年9月25日根據內華達州法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於博卡拉頓FL 33432,640套房，NE Mizner大道225號，我們的電話號碼是(858)964-3720。

第 1a項。風險因素

風險因素摘要

下面是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。本摘要並未解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論， 可以在下面的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應該仔細考慮 本10-K表格和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

您 應仔細考慮以下描述的風險以及本文檔中提供給您的其他信息，包括本文檔標題為“有關前瞻性陳述的信息”一節中的信息 。如果實際發生以下任何風險 ，公司的業務、財務狀況或經營結果可能會受到重大不利影響，公司普通股價值可能會下跌，您的投資可能會全部或部分損失。

與我們業務相關的風險

人們懷疑我們是否有能力繼續 作為一家持續經營的企業。

截至2023年12月31日， 公司累計虧損121,022,000美元。虧損主要是由於公司候選產品的研究和開發所需的大量資源所致，其中包括與公司組織和產品開發相關的一般和管理費用，以及在公司產品商業化之前缺乏收入來源。這些因素使人對該公司是否有能力在這些財務報表發佈之日起12個月內繼續經營下去產生很大的懷疑。這些財務報表不包括任何調整，以反映這些不確定性的結果可能對資產的可回收性和分類或負債的金額和分類造成的未來可能影響。管理層打算尋求更多資金並實施其戰略計劃，以使公司有機會繼續作為一家持續經營的企業，但不能保證我們會成功做到這一點 。我們的獨立註冊公眾賬户對我們截至2023年12月31日的年度經審計財務報表的意見 包含一段説明段落，説明我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業。

不能保證 我們將成功籌集到為我們的業務計劃提供資金所需的額外資金。如果我們不能在不久的將來籌集到足夠的資本 ，我們的持續運營將處於危險之中，我們可能會被迫停止運營並出售或以其他方式轉讓我們所有或基本上所有剩餘資產。

要為我們的運營提供資金並償還債務，我們將需要產生大量現金。我們產生現金的能力 取決於許多因素，其中一些是我們無法控制的，任何不能履行我們的債務義務都將對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大的不利影響，並可能導致我們普通股的市值 下跌。

當前的經濟狀況以及金融、商業和其他因素，其中許多都是我們無法控制的，可能會影響我們償還債務的能力 。如果我們不能產生足夠的現金流來償還債務，我們可能不得不實施其他融資計劃，如債務再融資或重組、出售資產、減少或推遲資本投資或尋求籌集額外的資本。或者，我們也可以嘗試對某些債務進行再融資，例如，延長到期日。我們重組債務或對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。如果我們無法進入資本市場，無論是因為這些資本市場的狀況，還是因為我們自身的財務狀況或在這些資本市場中的聲譽， 我們可能無法對債務進行再融資。此外，我們債務的任何再融資都可能以更高的利率進行，並可能要求我們 遵守更繁瑣的契約，這可能會進一步限制我們的業務運營。我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務或以商業上合理的條款對我們的債務進行再融資，或者根本無法產生足夠的現金流，這可能會對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大的不利影響，並可能導致我們的普通股和/或債務證券的市值下降。

我們繼續減少債務的能力將取決於我們未來的經營業績、我們進入資本市場為現有債務再融資的能力、當前的經濟狀況以及金融、商業和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證我們將減少多少債務，如果真的有的話。此外，償還債務將導致可用於其他目的的現金流減少，包括運營成本和研發成本 。

我們的 債務協議包含契約限制，可能會限制我們運營業務的能力。

我們債務協議的 條款包含限制我們經營業務能力的契約限制，我們未來的任何其他債務協議都可能包含這些限制，包括對我們產生額外債務或出具擔保、創建留置權、回購股票或進行其他受限付款以及對指定債務進行某些自願預付款的能力的限制。由於 這些公約，我們應對商業和經濟狀況變化並進行有益交易的能力可能會受到限制，包括 根據需要獲得額外融資的能力。此外，我們不遵守我們的債務契約可能導致我們債務協議下的違約，這可能允許持有人加快我們償還債務的義務。如果我們的任何債務加速，我們可能沒有足夠的資金來償還它。

我們 在主要候選產品所瞄準的市場中面臨激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有比我們大得多的資源，我們預計我們正在開發的所有候選產品都將面臨來自現有或未來藥物的激烈競爭 。

我們 預計，我們正在開發的候選產品如果獲得批准，將面臨來自大公司銷售的現有和未來藥物的激烈競爭。這些競爭對手可能會成功地營銷與我們的產品競爭的產品，成功識別候選藥物，或者比我們更早開發產品，或者開發比我們更有效、副作用更少或成本更低的產品，如果有的話。

此外， 如果競爭對手在我們對與我們的候選產品相似的藥物之前獲得FDA批准，則由於非專利專有期和/或競爭對手 在FDA列出的涵蓋其新近批准的藥物產品的專利，可能會排除或推遲FDA對我們的候選產品的批准。現有藥物的新版本(如我們當前的候選產品)的非專利專有期最長可延長至三年半。請參閲“企業-政府監管”。

這些 競爭因素可能需要我們進行大量新的研究和開發活動，以建立新的產品目標，這將是昂貴和耗時的。這些活動將對我們將產品商業化並實現收入和利潤的能力造成不利影響。

競爭 和技術變革可能會降低我們的候選產品和技術的吸引力或使其過時。

我們 與老牌製藥和生物技術公司競爭，這些公司正在尋求其他形式的治療，以獲得我們正在尋求的相同適應症 ，這些公司擁有更多的財力和其他資源。其他公司可能會成功地開發出比我們更早的產品，更快地獲得FDA對產品的批准，或者開發比我們的候選產品更有效的產品。其他人的研究和開發可能會使我們的技術或產品過時或不具競爭力，或者導致的治療或治癒 優於我們開發的任何療法。我們面臨着來自公司的競爭，這些公司在內部開發競爭技術或從大學和其他研究機構獲取競爭技術。隨着這些公司開發其技術，他們可能會發展出具有競爭力的 職位，這可能會阻礙、徒勞或限制我們的產品商業化努力，這將導致我們能夠從銷售任何產品中獲得的收入減少 。

不能保證我們的任何候選產品將像這些或其他競爭療法一樣容易被市場接受。 此外，如果我們競爭對手的產品在我們之前獲得批准，我們可能更難獲得FDA的批准。即使我們的產品被所有監管機構成功開發並批准使用，也不能保證醫生和患者會接受我們的產品(S)作為一種治療選擇。

此外， 醫藥研究行業是多樣化、複雜和快速變化的。就其性質而言，與之相關的業務風險是眾多且重大的。競爭、知識產權糾紛、市場接受度和FDA法規的影響使我們無法準確甚至有把握地預測收入或收入。

如果我們未能保護我們的知識產權，我們追求技術和產品發展的能力將受到負面影響 。

我們的成功將在一定程度上取決於我們獲得專利並對我們的技術和產品保持足夠保護的能力。如果 我們沒有充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會利用我們的技術在與我們直接競爭的情況下生產和銷售藥品，侵蝕我們的競爭優勢。一些外國缺乏保護知識產權的規則和方法，對專有權利的保護程度不如美國。許多公司在這些國家/地區保護其專有權利時遇到了困難。我們可能無法防止我們的專有權被挪用。

我們已經獲得了許多治療疾病的化合物和方法的專利保護，目前正在尋求專利保護。然而，專利過程存在許多風險和不確定性，不能保證我們會通過獲得和保護專利來成功保護我們的產品 。這些風險和不確定性包括：可能頒發或許可的專利可能受到挑戰、無效或規避，或以其他方式可能不提供任何競爭優勢；我們的競爭對手，其中許多擁有比我們多得多的資源，並且許多在競爭技術上進行了重大投資，可能尋求或可能已經獲得專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們在美國或國際市場製造、使用和銷售我們潛在產品的能力 ；美國政府和其他國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求它們限制美國境內和境外的專利保護範圍，這些專利保護被證明是有關全球健康問題的公共政策的成功；美國以外的國家可能沒有美國法院所支持的專利法那麼嚴格，從而允許外國競爭對手利用這些法律來 創造、開發和營銷競爭產品。

此外，向我們頒發的任何專利可能不會為我們提供有意義的保護，或者其他人可能會挑戰、規避或縮小我們的專利範圍。第三方也可以獨立開發與我們的產品類似的產品、複製我們的非專利產品或圍繞我們開發的產品的任何專利進行設計 。此外，潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間。 雖然可能會因監管延遲而延長專利期限，但在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利，即使有延期，也可能在商業化後短期內到期或保持有效， 從而降低了專利的任何優勢。

此外，美國專利商標局(USPTO)和其他司法管轄區的專利局經常 要求限制或大幅縮小與藥品和/或生物技術相關發明的專利申請範圍，僅涵蓋專利申請中例證的特定創新，從而限制了對競爭性挑戰的保護範圍 。因此，即使我們或我們的許可方能夠獲得專利，專利範圍也可能比預期的要窄得多。

我們的成功依賴於獨家授權給我們的專利申請，以及我們可能獲得轉讓或許可的其他專利。但是，我們可能不知道所有專利、已發佈的申請或已發佈的文獻可能會影響我們的業務，可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，阻止候選產品對我們或我們的許可人的可專利性，或者覆蓋可能使我們的專利失效、限制我們未來專利主張的範圍或對我們營銷候選產品的能力產生不利影響的 相同或類似技術。

除專利外，我們還依靠商業祕密、保密性、保密和其他合同條款以及安全措施來保護我們的機密和專有信息。這些措施可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有信息。如果他們沒有充分保護我們的權利，第三方可能會使用我們的技術，我們可能會 失去我們可能擁有的任何競爭優勢。此外，其他人可能會獨立開發類似的專有信息或技術，或者以其他方式獲取我們的商業機密，這可能會損害我們可能擁有的任何競爭優勢。

專利保護和其他知識產權保護對我們的業務和前景的成功至關重要，存在着此類保護被證明不充分的巨大風險。

通過與研究合作者合作，專利權可能由不同的各方共同擁有。

我們的某些許可方 可能依賴第三方顧問或協作者，因此我們的許可方不是我們授權的專利的唯一和獨家所有者 。如果其他第三方對我們的許可內專利擁有所有權，則授予我們的此類共同所有專利的許可可能無效。在沒有達成協議的情況下，每個共同所有人可以獨立出售、許可或以其他方式使用共同擁有的專利，而無需得到另一個共同所有人(S)的批准，也不必相互交代他們的收入。 沒有所有共同所有人的合作，任何人都不能向第三方授予獨家許可。此外，除非所有所有者都加入訴訟，否則共同擁有的專利不能 強制執行。如果共同所有人拒絕參與，訴訟將無法繼續。我們從Xencor獲得的某些授權專利顯示Xencor與第三方共同擁有。Xencor就其授予許可證規定的權利的能力提供了陳述和認股權證 。此外，Xencor必須就違反其在協議中作出的陳述、保證和契諾的任何行為向我們進行賠償。

此外，我們對當前或未來許可內專利和專利申請的權利可能在一定程度上依賴於此類許可內專利和專利申請的共同所有者之間的機構間或其他 運營協議。如果一個或多個此類共同所有人 違反此類機構間或運營協議，我們對此類授權內專利和專利申請的權利可能會受到不利影響 。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，例如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守此類法規可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

某些授權內專利(即來自匹茲堡大學的專利)通過使用美國政府資金得到支持。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。這些美國政府權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外， 美國政府有權在某些有限的情況下，要求我們將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，條件是：(1)尚未採取足夠的步驟將 發明商業化；(2)政府必須採取行動以滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動以滿足聯邦法規規定的公共使用要求(也稱為遊行權利)。如果美國政府對我們當前或未來通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權行使進行權 ，我們可能會被迫 許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果獲獎者未能向政府披露發明或未能在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們花費大量資源。 此外，美國政府還要求任何包含這些發明的產品或通過使用這些 任何發明而生產的產品基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已做出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構 可以放棄對美國行業的這種優惠。這種對美國行業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

我們 從其他公司獲得專利許可。如果這些所有者不妥善維護或執行作為此類許可證基礎的知識產權， 我們的競爭地位和業務前景可能會受到損害。我們的許可人也可能尋求終止我們的執照。

我們 是許多許可證的參與方，這些許可證使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權。 為此，我們依賴於我們與Xencor，Inc.、免疫風險投資公司、有限責任公司和匹茲堡大學的許可證。我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可方獲取、維護和執行我們許可的知識產權的能力。我們的許可人可能 不會成功起訴我們擁有許可的任何知識產權申請或維護知識產權，可能決定不對侵犯此類知識產權的其他公司提起訴訟，或者可能不像我們那樣積極提起此類訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供類似的產品供銷售， 這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。如果我們失去使用第三方知識產權的任何權利，可能會對我們將我們的技術、產品或服務商業化的能力產生不利影響，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。

我們 依賴與Xencor的許可協議，終止該協議可能會對我們的業務產生不利影響。

2017年10月3日，公司與Xencor，Inc.簽訂許可協議，Xencor，Inc.發現並開發了一種抑制可溶性腫瘤壞死因子的專有生物 分子。根據許可協議，Xencor在許可專利權、許可技術和許可材料方面向公司授予了全球獨家許可，允許其以任何劑量或配方單獨或與一種或多種活性成分一起製造、開發、使用、銷售和進口含有、含有或加入Xencor專有蛋白質XPro的任何藥品。XPro可抑制可溶性腫瘤壞死因子(或與可溶性腫瘤壞死因子特異性結合的許可蛋白質的所有修飾、配方和變體)。如果我們違反本協議，Xencor 可能會終止該協議，這可能會對我們的業務產生負面影響。

我們的高級管理人員和董事擁有我們向其授予INKmune專利的公司。

2015年10月29日，我們與免疫風投LLC(免疫風投)簽訂了獨家許可協議。許可協議與我們的自然殺手計劃INKmune有關。免疫風險公司由我們的首席執行官兼董事會主席RJ Tesi，我們的首席財務官兼財務主管David·莫斯和我們的首席科學官Mark Lowdell擁有。由於我們的高級管理人員和董事也擁有免疫風險投資公司，因此可能存在固有的利益衝突，這可能會導致意外的行動，對我們產生不利影響。

我們 的運營歷史有限，預計將產生顯著的額外運營虧損。

我們 是一家成立於2015年9月的早期公司，只有有限的運營歷史。因此，用於評估我們業績的歷史財務信息非常有限。我們的前景必須考慮到公司在運營初期經常遇到的不確定性、風險、費用和困難。隨着我們的研究、開發和商業活動的增加，我們預計在未來幾年將產生大量的額外運營費用。未來虧損的金額以及我們何時(如果有的話)實現盈利還不確定。我們能否創造實質性收入並實現盈利，將取決於我們的候選產品(S)成功完成臨牀前和臨牀開發； 獲得FDA和國際監管機構必要的監管批准；成功實施製造、銷售、 和營銷安排；以及籌集足夠的資金為我們的活動提供資金。如果我們的部分或全部業務不成功， 我們的業務、前景和運營結果可能會受到重大不利影響。

INKmune 代表了癌症治療的一種新方法，給我們帶來了巨大的挑戰。

我們相信INKmune代表了一種治療癌症的新方法。推進這一新療法給我們帶來了巨大的挑戰， 包括：

即使 如果我們能夠將我們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

我們候選產品的商業成功將在很大程度上取決於國內外，我們候選產品的費用 將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付， 或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法成功將我們的候選產品商業化 。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立 並保持足夠的定價來實現有意義的投資回報。

與第三方付款人覆蓋範圍和新藥報銷相關的重大不確定性。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家/地區而異。有些國家/地區要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家/地區，定價審查期在獲得營銷或產品許可批准後開始。 在某些非美國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後仍受到政府的持續控制 。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們能夠 從該國家/地區銷售該產品中獲得的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力 ，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們 依賴於獲得某些專利並保護我們的專有權利。

我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得專利、維護商業祕密保護以及在不侵犯第三方專有權或第三方規避我們權利的情況下運營的能力。我們已經為我們的候選產品提交併正在積極申請專利申請 。生物技術、生物製藥和製藥公司的專利地位可能高度不確定 ，涉及複雜的法律和事實問題。因此，不能保證我們的專利申請將導致頒發專利，不能保證我們將開發其他可申請專利的專有產品，不能保證向我們頒發的任何專利將為我們提供任何競爭優勢或不會受到任何第三方的挑戰，不能保證其他人的專利不會阻礙我們開展業務的能力 ，也不能保證第三方無法繞過我們的專利。此外，不能保證其他人不會 不獨立開發類似產品、複製我們任何不受專利保護的產品，或者，如果向我們頒發了專利， 不會圍繞我們開發或將開發的專利產品進行設計。

我們 可能需要從第三方獲得許可，以避免侵犯專利或其他專有權。不能保證 任何此類專利或專有權利所需的任何許可證是否會按照我們認為可以接受的條款提供。 如果我們沒有獲得此類許可證，我們可能會在產品推出方面遇到延遲，或者可能會發現需要此類許可證的產品的開發、製造或銷售可能被禁止。

許多製藥、生物製藥和生物技術公司以及研究和學術機構已經就可能與我們的業務相關或影響我們的業務的各種技術開發了技術、提交了專利申請或獲得了專利。其中一些技術、應用或專利可能與我們的技術或專利申請衝突。這種衝突可能會限制專利的範圍， 如果有的話，我們可能會獲得或導致我們的專利申請被拒絕。此外，如果將涵蓋我們活動的專利 頒發給其他公司，則不能保證我們能夠以合理的成本獲得這些專利的許可 或者能夠開發或獲得替代技術。如果我們沒有獲得此類許可證，我們可能會在產品的推出方面遇到延遲，或者可能會發現需要此類許可證的產品的開發、製造或銷售可能會被禁止。此外，在針對我們可能侵犯的專利對我們提起的訴訟中，或者在對其他人提起訴訟以宣佈此類專利無效的情況下，我們可能會產生大量的辯護成本。

我們的許多技術訣竅和技術可能無法申請專利。為了保護我們的權利，我們計劃要求員工、顧問、顧問和 合作者簽訂保密協議。但是，不能保證在發生任何未經授權的使用或披露的情況下，這些協議將為我們的商業祕密、專有技術或其他專有信息提供有意義的保護。此外，我們的業務可能會受到獨立開發競爭技術的競爭對手的不利影響，特別是如果我們沒有獲得或僅獲得狹隘的專利保護。

我們 受到各種政府法規的約束。

在美國和其他司法管轄區，人類治療產品的製造和銷售受各種法規和法規的管轄。 這些法律要求批准生產設施、受控的產品研究和測試，以及政府審查和批准包含製造、臨牀前和臨牀數據的提交，以便在確定產品的安全性和有效性的基礎上獲得上市批准，包括在生產和儲存期間遵守當前的cGMP，並控制 營銷活動，包括廣告和標籤。

我們目前正在開發的產品在商業化之前將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資。獲得所需批准的過程可能既昂貴又耗時，而且不能保證我們成功開發此產品或任何未來產品，或此產品或我們開發的任何未來產品將在臨牀試驗中被證明是安全有效的或獲得適用的監管批准。潛在投資者和股東 應該意識到我們可能遇到的風險、問題、延誤、費用和困難，因為我們的業務受到廣泛的監管 環境的控制。

如果我們不能跟上我們所在領域的快速技術變化或有效競爭，我們將無法盈利。

我們 從事的是一個快速變化的領域。其他將與我們正在尋求開發和營銷的產品直接競爭的產品和療法目前已經存在或正在開發中。來自完全整合的製藥公司和更成熟的生物技術公司的競爭非常激烈，預計還會增加。與我們相比，這些公司中的大多數在發現和開發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和營銷方面擁有更多的財務資源和專業知識 。較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型製藥公司和老牌生物製藥或生物技術公司的合作安排。其中許多競爭對手擁有已獲批准的重要產品或正在開發中，並運營着資金充足的大型發現和開發項目。學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織也進行研究，尋求專利保護，並在治療產品和臨牀開發和營銷方面建立合作安排 。這些公司和機構在招聘和留住高素質的科學和管理人員方面與我們競爭。除上述因素外，我們還將面臨基於產品功效和安全性、監管批准的時間和範圍、供應、營銷和銷售能力的可用性、報銷範圍、價格和專利地位的競爭。不能保證我們的競爭對手不會開發比我們更有效或更實惠的產品，或者 不會比我們更早實現專利保護或產品商業化。

其他 公司可能比我們更早開發產品，比我們更快地獲得FDA和歐洲藥品管理局(“EMA”)的批准，或者開發比我們建議 開發的產品更有效的產品。雖然我們將尋求擴大我們的技術能力以保持競爭力，但不能保證其他人的研究和開發不會使我們的技術或產品過時或缺乏競爭力，或導致治療或治癒 優於我們開發的任何療法，或者我們開發的任何療法將優先於任何現有或新開發的技術。

我們 將來可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA可能不會對我們的候選產品進行優先審查。 此外，即使FDA指定該產品進行優先審查，該指定也可能不會導致更快的監管審查或 審批過程，而且在任何情況下都不能保證FDA批准。

如果FDA確定我們的候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療，我們 可能有資格獲得我們候選產品的優先審查指定。優先審查指定意味着FDA的目標是在六個月內對申請採取行動，而不是標準的十個月審查期限。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權 ，因此即使我們認為特定候選產品 有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。因此，雖然FDA已批准對其他腫瘤疾病產品進行優先審查，但如果我們決定尋求優先審查，我們的候選產品可能不會獲得類似的稱號。此外， 即使我們的候選產品被指定為優先審查對象，這樣的指定也不一定意味着監管審查過程更快 ，或者與FDA傳統程序相比，在批准方面也不一定具有任何優勢。收到FDA的優先審查 並不保證在加快的時間線內或之後獲得批准。

我們 相信，在某些情況下，我們可能能夠獲得FDA或類似的非美國監管機構的批准，以使用加速的 開發途徑。如果我們無法獲得此類批准，我們可能需要進行超出我們預期的額外臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並延遲收到必要的市場批准 。

我們 預計我們可能會為我們的候選產品尋求更快的審批途徑。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)和FDA實施條例中的加速審批條款，FDA可以在確定產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，對旨在治療嚴重或危及生命的疾病而設計的產品進行加速審批 ，以提供比現有療法更有意義的治療效果 。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點 是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響 或其他臨牀益處。加速審批途徑可用於以下情況：新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善 。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行 額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究 未能確認該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在尋求此類加速審批之前，我們將徵求FDA的反饋意見，否則將評估我們尋求並獲得此類加速審批的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定繼續 或提交新藥申請或NDA，以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣， 不能保證在FDA後續反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速審批或其他快速監管指定(例如突破性治療指定)的申請，則不能 保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他非美國當局也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果未能獲得加速審批或任何其他形式的加速開發， 對我們候選產品的審查或批准將導致該候選產品商業化的時間更長， 可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們的候選產品的開發和商業化時產生額外成本或延遲 。

我們的候選產品要麼處於早期臨牀開發階段，要麼尚未進入臨牀試驗並處於開發階段。因此，我們的候選產品失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會被證明有效或在人體上是安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。在從監管部門獲得銷售任何候選產品的市場批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間 才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們候選產品的臨牀開發容易受到藥物開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括 未能在臨牀試驗中或在廣大患者中證明療效，發生嚴重的、醫學上或商業上不可接受的不良事件，未能遵守規程或適用的法規要求，以及FDA或任何類似的非美國監管機構確定藥物產品對其預期用途不安全或有效。可能的情況是，即使我們的候選產品具有有益的效果，也不會在臨牀評估過程中由於一個或多個 各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)而檢測到該效果。相反，由於相同的因素，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到候選產品的毒性或耐受性 ，或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳，而事實並非如此。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後， 在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們無法 確定我們不會面臨額外的挫折。

臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准；然而，臨牀試驗的設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好或完成之前不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的市場批准。即使我們 認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的非美國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在 某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。 我們可能進行的任何臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。臨牀試驗的初步成功 可能不代表這些試驗完成後或後期試驗取得的結果。

臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功 可能不代表這些試驗完成後所取得的結果。特別是，我們計劃的早期臨牀試驗的患者數量較少，可能會使這些試驗的結果不太能預測後續臨牀試驗的結果。例如，即使 成功，我們對XPro的初始臨牀試驗的結果也可能無法預測該候選藥物或我們的任何其他候選藥物的進一步臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。我們未來的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們的任何候選藥物的進一步臨牀開發。候選藥物通過 臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，儘管在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景造成實質性的損害。

臨時 我們不時宣佈或公佈的計劃臨牀試驗的主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈我們計劃的臨牀試驗的臨時主要數據或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現而發生實質性變化的風險。初步數據或主要數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA和類似的非美國監管機構滿意的安全性和有效性，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或經歷延遲。

未經FDA批准，我們 不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。類似的非美國監管機構，如EMA，也施加了類似的限制。我們可能永遠不會獲得這樣的批准。 我們必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性 我們才能獲得這些批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。我們 之前沒有向FDA提交過保密協議，也沒有向類似的非美國監管機構提交過任何 候選產品的類似藥品審批文件。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的 都可能導致我們的額外成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及版税中獲得收入的能力。此外，如果(1)我們被要求對我們的候選產品進行超出我們預期的臨牀試驗或其他測試，(2) 我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，(3)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或(4)與我們的候選產品相關的不可接受的安全問題 ，我們除了招致額外的成本外，還可能：

如果 我們遇到了與我們的任何候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的事件，則可能會推遲或阻止該候選產品的上市批准或商業化。

我們 在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的任何候選產品的上市批准，包括：

產品 如果我們在測試或尋求上市審批方面遇到延誤，我們的開發成本將會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗，併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道 任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否將按計劃開始、是否需要重組或將按計劃完成，還是全部完成。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

如果 我們在臨牀試驗的患者登記方面遇到延遲或困難，我們可能無法在我們預期的時間表內完成臨牀開發，或者根本無法完成，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們 無法找到並招募足夠數量的符合條件的患者參與臨牀試驗，我們 可能無法啟動或繼續INKmune我們的DN-TNF產品平臺或任何其他候選產品的臨牀試驗。患者入選是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，受多種因素影響，包括：

我們無法為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，這可能會導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄 一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加 ，延遲或停止我們候選產品的開發和審批流程，並危及我們實現臨牀開發時間表和目標的能力，包括我們將開始、完成和收到臨牀試驗結果的日期 。登記延遲還可能延遲或危及我們開始銷售產品並從候選產品中創造收入的能力。 上述任何一項都可能導致公司價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力(如果需要)。

我們 需要獲得FDA對任何擬議的產品品牌名稱的批准，任何與批准相關的失敗或延遲都可能對我們的業務造成不利的 影響。

在我們完成嚴格和廣泛的監管審查 流程(包括批准品牌名稱)之前，藥品不能在美國或其他國家/地區銷售。無論我們是否獲得了美國專利商標局或美國專利商標局的正式商標註冊，我們打算用於候選產品的任何品牌名稱都需要獲得FDA的批准。 FDA通常會對建議的產品品牌名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的情況 。如果FDA認為產品品牌名稱不適當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品品牌名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用另一個品牌名稱。如果我們採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請的好處，並可能需要 花費大量額外資源，以努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利並可被FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的 品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

我們 可能依賴於孤兒藥狀態來開發和商業化我們的候選產品，但如果獲得孤兒藥指定，可能不會 賦予上市排他性或其他預期商業利益。

市場 孤兒藥物指定所提供的排他性通常是為了激勵藥物開發商投資開發和商業化 針對影響有限數量患者的獨特疾病的產品。FDA可能會授予用於治療罕見疾病或病症的藥物的孤兒藥物名稱，這種疾病或病症在美國通常影響不到200,000人 。保持孤兒藥物狀態的資格通常由監管機構在孤兒藥物專營期內進行監督，目前是從美國批准之日起七年。

我們 打算為我們治療AML和卵巢癌的候選產品在美國尋求孤兒藥物稱號， 我們預計我們的候選產品依賴孤兒藥物獨家經營權。即使獲得批准，孤兒藥物指定和相關市場在美國的排他性也可能會喪失。此外，即使我們被授予孤兒藥物地位，FDA仍然可以批准不同的 藥物用於治療相同的適應症或疾病，這將為我們創造一個更具競爭力的市場，我們的收入將 減少。

此外， 對於我們的候選產品，另一家也持有同一候選產品的孤立藥物名稱的公司可能會 在我們之前獲得相同適應症的上市批准。如果發生這種情況，在競爭公司的排他期到期之前，我們的申請可能不會獲得批准。即使我們是第一個獲得孤兒藥物適應症上市授權的公司 ，也有可能在七年的市場獨佔期內批准競爭產品用於相同的適應症，例如，如果後者被證明在臨牀上優於孤兒產品， 或者如果後來的產品被認為是與我們的產品不同的產品。此外，七年的市場排他性不會阻止競爭對手 獲得與我們相同的候選產品的批准，用於我們已被授予孤兒藥物名稱的適應症以外的適應症，或用於與我們的孤兒產品具有相同適應症的其他類型的產品。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品的目標患者人數較少，因此我們必須能夠成功地 識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現並保持盈利。

我們將研究和產品開發的重點放在某些癌症適應症的治療上。我們對其他療法失敗或此類適應症的醫療選擇有限的人數的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變估計的發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的此類疾病患者數量可能會低於預期，或者可能無法使用我們的產品進行治療， 或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都會對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，由於我們的目標患者人數較少，我們將被要求佔據相當大的市場份額以實現並保持盈利能力。

我們 可能無法遵守法規要求.

我們的成功將取決於我們以及我們的協作合作伙伴遵守法規要求(包括cGMP)和安全報告義務的能力。未能遵守適用的監管要求可能導致罰款、禁令、民事處罰、完全或部分暫停監管審批、拒絕批准待決申請、召回或扣押產品、運營和生產限制以及刑事起訴等。

即使我們的候選產品獲得市場批准，他們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度，而候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們 從未將產品商業化。即使INKmune、我們的DN-TNF產品平臺(INB03或XPro)或我們 開發的任何其他候選產品獲得適當的監管機構批准進行營銷和銷售，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人 的足夠市場接受度。例如，醫生通常不願 將患者從現有療法切換到其他療法，即使新的、可能更有效或更方便的療法進入市場也是如此。 此外，患者通常會適應他們目前正在接受的療法，不想切換，除非他們的醫生建議 切換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而要求他們切換療法。

努力讓醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，並且 可能不會成功。如果我們的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能無法盈利。市場對Inmune或我們開發的任何其他候選產品的接受程度， 如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計 基於許多假設，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，這些假設本質上是不確定的，並且這些假設的合理性尚未由獨立來源進行評估。 如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計 。

即使 如果我們從我們的DN-TNF平臺(INB03、XPro)獲得對INKmune和/或任何產品的監管批准，這些批准和對我們產品的持續監管 可能會限制我們生產和營銷產品的方式，這可能會阻止我們實現我們努力的全部好處。

如果 我們獲得監管批准、INKmune和/或DN-TNF產品平臺，並且用於其生產的製造設施將接受FDA以及其他美國和外國監管機構的持續審查，包括定期檢查。 此外，監管機構可能會對INKmune或我們可能開發的其他產品的指定用途或營銷施加重大限制 。這些因素和其他因素可能會大大限制我們成功地將INKmune商業化的能力。

我們和我們的許多供應商和供應商將被要求遵守當前的良好製造規範或GMP，其中包括與質量控制和質量保證以及相應的記錄和文檔維護有關的要求 。此外， 任何製造設施在用於生產之前都需要得到監管機構的批准，並且還將接受額外的監管檢查。我們可能對製造流程進行的任何重大更改都可能需要獲得FDA和州或外國監管機構的批准。不遵守FDA或其他適用的法規要求 可能會導致刑事起訴、民事處罰、召回或扣押產品、部分或全部暫停生產或從市場上撤回產品 。

我們 還必須報告使用我們的產品時發生的不良事件。如果發現INKmune、用於生產INKmune的 dN-tf產品平臺或製造設施出現以前未知的問題，或發現dn-tf產品平臺存在以前未知的問題，可能會對我們的產品或製造設施造成限制或制裁，包括將我們的產品撤出市場。監管機構可能還會要求我們重新配製我們的產品、進行額外的臨牀試驗、更改我們產品的標籤或重新獲得批准。這可能會導致我們在市場上的聲譽受損或受到訴訟，包括集體訴訟。

如果 我們的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物不如之前認為的有效 或導致以前未確定的不良副作用，則我們營銷藥物的能力可能會受到影響。

我們的候選產品的臨牀試驗將在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行。 因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在我們的候選產品 獲得批准後，我們或其他人發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了之前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類產品的製造流程、資格測試、批准後的臨牀數據、標籤和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續和額外要求的約束。

這些 要求包括提交安全和其他上市後信息、報告、註冊和上市要求、良好的製造規範或與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護以及記錄保存有關的GMP要求。即使我們的候選產品獲得上市批准，批准也可能受到產品可能上市的指定用途的限制，或受批准條件或包含昂貴的上市後測試和監控要求的限制 以監控產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品的批准後營銷和促銷活動，以確保此類產品僅針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。

此外，如果後來發現我們的產品、製造流程存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致各種不良後果，包括：

我們 目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生 產品收入。

我們 目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有作為一家公司營銷產品的經驗。如果我們發展內部銷售、營銷和分銷組織，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間，我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果 我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求有關產品銷售、營銷和分銷的協作安排 。但是，我們可能無法建立或維護這樣的協作 安排，或者如果我們能夠這樣做，他們的銷售團隊可能無法成功地營銷我們的產品。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制此類第三方的銷售、營銷和分銷工作，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的收入 。我們在尋找第三方協助我們銷售、營銷和分銷候選產品的過程中也面臨競爭。不能保證我們將能夠發展內部銷售、營銷分銷能力，或者與第三方合作伙伴建立或維護關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

我們 面臨來自其他製藥和生物技術公司的激烈競爭，如果我們不能 有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計，在我們的產品平臺INKmune以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品方面，我們將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。具體地説， 由於大量未得到滿足的醫療需求、全球人口結構和相對有吸引力的報銷動態，腫瘤學市場競爭激烈 ，目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在 開發治療癌症的候選產品。我們的競爭對手可能會成功開發、獲取或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更有效、副作用更少或更容易容忍或成本更低的技術和藥物產品 ，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。

我們 依賴關鍵人員，如果我們無法留住或激勵關鍵人員或聘用合格人員，我們可能無法有效增長 。

我們 依賴於某些管理層成員，其中一個或多個成員的服務中斷可能會對我們產生實質性的不利影響。 具體而言，我們的成功在很大程度上取決於總裁博士兼首席執行官Raymond J.Tesi博士的持續服務。 Tesi博士自成立以來一直負責管理Inmune Bio，領導我們的增長和運營戰略，併成為我們專利的發明人 。雖然我們已經與Tesi博士簽訂了僱傭協議，但如果他仍然終止與我們的僱傭關係 ，失去Tesi博士的服務將對我們的增長、收入和未來業務產生實質性的不利影響。 我們還高度依賴我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們目前不知道我們的任何關鍵人員 有任何離開公司或退休的意圖。失去我們的任何關鍵人員，或無法吸引和 留住合格的人員，可能會顯著延遲或阻止我們實現研究、開發或業務目標，並且 可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們有效管理增長的能力將要求我們繼續實施和改進我們的管理系統，並招聘和培訓 新員工。不能保證我們將能夠成功地吸引和留住技術和經驗豐富的人員。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何 產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的 知情同意，但我們 仍面臨因候選產品的臨牀測試而導致產品責任索賠的固有風險。如果我們以商業方式銷售我們 可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間據稱造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。索賠 也可以根據州消費者保護法提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護， 我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

儘管我們計劃維持一般責任保險，但該保險可能不能完全涵蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。此外，保險覆蓋範圍也變得越來越昂貴。如果我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，則可能會阻止或阻止我們候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們 將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

要執行我們的業務計劃，我們需要迅速增加其他管理、會計、監管、製造和科學人員。 我們目前有11名全職員工，6名兼職員工，並在獨立承包商的基礎上保留額外人員的服務 。我們將需要吸引、留住和激勵大量新的額外管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及高技能的科學和醫療人員，並擴大我們的能力，以成功地進行我們的研究、開發、製造和商業化工作，並確保與市場和分銷我們的產品的合作。這種增長可能會給我們現有的管理、運營、財務和其他資源帶來壓力。隨着我們擴大臨牀試驗和研究能力，我們還打算在我們的研發和製造部門增加人員 。如果 無法吸引和留住合格的員工來實現我們的計劃增長並建立更多能力，或者我們無法有效管理我們的增長，都可能延遲或限制我們的產品開發和商業化努力，並損害我們的業務。

如果我們或我們的任何第三方製造商不保持高標準的製造，我們開發和商業化候選產品的能力可能會被推遲或減少。

我們 以及未來可能用於生產我們產品的任何第三方必須繼續遵守FDA通過其設施檢查計劃嚴格執行的cGMP規定。如果我們的設施或生產我們產品的第三方設施未通過審批前檢查，FDA將不會批准我們的候選產品上市。為了遵守cGMP，我們 和任何第三方製造商將需要在生產、記錄保存和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力 以確保我們候選產品的每個組件都符合適用的規格和其他要求。我們或這些第三方 製造商中的任何一家也可能受到類似或更嚴格的外國監管機構的監管。如果我們或我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們可能會受到監管行動的影響，這可能會推遲或削弱我們開發、獲得監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的能力。如果我們的零部件製造商和供應商未能提供質量足夠且符合我們要求的規格的組件，我們候選產品的臨牀試驗或商業化 可能會被推遲或停止，並可能面臨產品責任索賠。不能保證我們可以生產可擴展數量的產品用於臨牀試驗或商業化。

如果我們或我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們和任何第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們和此類製造商將受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們將 努力確保我們使用、存儲和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法 完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能 超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們 計劃依靠第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗。如果第三方未能履行與我們候選產品的臨牀開發相關的義務 ，可能會推遲或削弱我們獲得監管機構批准我們候選產品的能力。

我們 計劃依靠學術機構和私人腫瘤學中心進行與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們對第三方進行臨牀試驗的依賴可能會危及所生成的臨牀數據的有效性，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。

此類 臨牀試驗安排將為我們提供有關臨牀數據的信息權，包括訪問和引用來自臨牀試驗的數據，包括用於我們自己的監管備案。如果研究人員或機構 違反了他們對我們候選產品的臨牀試驗的義務，或者如果數據被證明是不充分的，那麼我們設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們在研發活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將設計我們的臨牀試驗，並將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果可信和準確，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性 。我們對不受我們控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的 數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁 。

此外， 這些第三方還可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方 沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲我們的努力。

我們 還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗存儲和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能延誤我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化 ，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

最近的立法和監管活動可能會對我們產品的潛在定價和報銷施加下行壓力，如果獲得批准， 可能會對我們將此類產品商業化的機會產生重大影響。

美國和其他幾個司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管提案 ，以改變醫療保健系統的方式，如果獲得批准，可能會影響我們銷售任何產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，以實現所述的控制醫療成本、提高質量和/或擴大醫療保健服務的目標。在美國，製藥 行業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經並可能繼續有旨在擴大醫療保健可獲得性並控制或降低醫療保健成本的立法和監管提案。我們無法預測未來可能採用的計劃 。政府、保險公司、管理醫療組織和醫療保健服務的其他付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本可能會對以下方面產生不利影響：

2010年3月，《平價醫療法案》或《平價醫療法案》在美國成為法律(參見《企業-政府監管條例》)。 《平價醫療法案》的目標是降低醫療成本、擴大醫療保險的可及性、限制醫療支出、加強針對欺詐和濫用行為的補救措施、增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求、對醫療行業徵收税費、實施額外的醫療政策改革，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。雖然我們無法預測這項立法將對聯邦報銷政策產生的總體影響或對我們業務的具體影響，但ACA可能會導致藥品報銷的下行壓力，如果我們的任何產品獲得批准，這可能會對市場 產生負面影響。

我們 無法預測未來可能會採取什麼醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會有進一步的發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。此類改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響， 可能會影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

美國專利法的變化 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

正如其他製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是獲得 和執行專利。在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性， 因此，成本高昂、耗時長，而且本質上不確定。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了增加了我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這一系列事件還增加了獲得專利後的價值的不確定性。

2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》或《美國發明法》簽署成為法律。AIA包括對美國專利法的多項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局目前正在制定法規和程序，以管理AIA的管理，以及與AIA相關的專利法的許多實質性變化。目前尚不清楚友邦保險還會對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。此外，友邦保險及其實施可能會增加圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

AIA引入的一個重要變化是，自2013年3月16日起，美國過渡到“先申請”制度，即當要求同一發明的不同方提交兩項或更多專利申請時，決定應授予哪一方專利。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。這將要求我們 瞭解從發明到專利申請提交的時間。此外，我們是否有能力獲得和維護 有效和可強制執行的專利取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得 專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

在AIA引入的其他一些變化中，包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供在美國專利商標局挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，甚至包括那些在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足夠的證據 以使USPTO認定權利要求無效，即使如果在地區法院訴訟中首次提交相同的證據將不足以使權利要求無效 。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑，我們的專利主張將不會被宣佈無效。

政府法規可能會影響我們為產品定價的能力

美國 和國際政府法規強制對患者使用我們正在開發的藥物進行價格控制或限制， 為我們的潛在產品創建覆蓋標準或確定政府實體或計劃支付的價格可能會影響我們的業務， 此類法規或政策的變化可能會對我們未來的業績產生不利影響。除了最近在美國擴大了IRA的價格控制外，在新司法管轄區採用限制性覆蓋政策和價格控制，在現有司法管轄區採用更嚴格的 控制，或者未能獲得或保持及時或足夠的覆蓋範圍和定價，也可能對未來收入產生不利 影響。我們預計藥品和疫苗的定價壓力和其他成本控制措施將在全球範圍內繼續下去。

在美國，藥品定價受到政府和公眾的監督，並受到改革的呼聲，因此我們的許多產品 面臨着越來越大的定價壓力。我們預計，美國國會和拜登政府將繼續把重點放在監管定價和藥品獲取上。例如，2022年8月，****的藥品定價條款簽署成為法律，其中包括要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判，這將允許CMS為選定的藥品設定最高公平價格，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣以懲罰超過通脹的價格上漲 ，並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃。****的藥品定價條款於2022年開始實施，預計未來幾年將繼續實施。2023年8月，拜登政府公佈了首輪受醫療保險藥品定價談判計劃約束的藥品。Health 計劃除了在聯邦醫療保險計劃配方表上優先安置的最高公平價格外，還可能需要返點。Medicare 藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰，因此，340B計劃的結果仍不確定。

付款人 可能會更積極地推廣仿製藥和生物仿製藥以節省成本，並試圖刺激額外的價格競爭。 此外，我們預計藥店連鎖店、批發商和PBM之間的整合和整合將增加行業的定價壓力 。一些州已經實施，另一些州正在考慮在州監管計劃(包括醫療補助計劃)下限制患者訪問或削減成本。州立法機構也繼續專注於解決藥品成本問題，通常是通過增加價格透明度或試圖限制國家監管保險的藥品價格上漲。監管藥品價格或付款的措施 ，包括藥品進口立法，例如最近獲得FDA批准的佛羅裏達州藥品進口計劃，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們 在我們可能開展業務的其他國家/地區可能會遇到類似的監管和立法問題。在某些市場，例如歐盟成員國、英國、日本、中國、加拿大和韓國，政府作為大的單一支付者擁有很大的權力來監管價格、准入標準或實施其他成本控制手段，特別是在最近的全球融資壓力下。

美國、加拿大和全球總體經濟狀況的惡化，包括長期通貨膨脹對我們的供應商、第三方服務提供商和潛在合作伙伴的影響，可能會損害我們的業務和運營結果。

我們的業務和運營結果可能會受到國家或全球經濟狀況變化的不利影響。這些條件 包括但不限於通貨膨脹、利率上升、資本市場可用性、能源供應和成本、大流行病和公共衞生危機造成的負面影響、俄羅斯與烏克蘭軍事衝突造成的負面影響以及政府管理經濟狀況舉措的影響。此類條件的影響可能會以更高的勞動力和材料成本、更高的研究人員費用、可能減少的全行業研發和收購支出以及更高的資本成本的形式傳遞到我們的業務中。

公共衞生威脅可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。

公共衞生威脅，如新型冠狀病毒(新冠肺炎)、流感和其他高度傳染性疾病或病毒可能對我們的運營產生不利影響，並擾亂我們正在或計劃中的研發活動。我們目前無法預測未來任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度，但如果我們或與我們接觸的任何第三方，包括與我們開展業務的供應商、臨牀試驗地點、監管機構和其他第三方遭遇關閉或 其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的 負面影響。

我們 面臨與貨幣匯率相關的風險。

我們有很大一部分業務是在美國以外開展的。由於我們的財務報表是以美元表示的，貨幣匯率的變化已經並可能在未來對我們的經營業績產生重大影響。 我們的經營業績將換算為美元。

我們的 員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括 不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們 面臨員工、主要調查人員、顧問和合作者的欺詐或其他不當行為的風險，包括 故意不遵守FDA或監察長辦公室的規定或類似的非美國監管機構的規定，向FDA或類似的非美國監管機構提供準確的信息，遵守我們制定的製造標準 ，遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的非美國監管機構執行的類似法律和法規。向我們準確報告財務信息或數據或披露未經授權的活動 。這些各方的不當行為還可能涉及對臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用， 這可能會導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止不當行為， 我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失 或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此類行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

網絡安全事件和其他技術中斷可能會對我們的業務和我們與客户的關係產生負面影響。

我們在業務運營的幾乎所有方面都使用技術。移動設備、雲計算和互聯網等技術的廣泛使用帶來了網絡安全風險，包括安全漏洞、間諜活動、系統中斷、盜竊和信息意外泄露。我們的業務涉及存儲和傳輸多種類型的敏感和/或機密信息和知識產權，包括與供應商有關的信息、員工的私人信息以及有關我們和我們的業務合作伙伴的財務和戰略信息。如果我們不能有效地評估和識別與在我們的業務運營中使用技術相關的網絡安全風險，我們可能會越來越容易受到此類風險的影響。此外，雖然我們已經實施了 防止安全漏洞和網絡事件的措施，但我們的預防措施和事件響應努力可能並不完全有效 。敏感和/或機密信息或知識產權的盜竊、銷燬、丟失、挪用或泄露，或對我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方技術系統的幹擾，可能導致業務中斷、負面宣傳、品牌損害、違反隱私法、客户流失、潛在責任和競爭劣勢。

使用社交媒體平臺會帶來新的風險。

我們 相信我們的潛在患者羣體在社交媒體上很活躍。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如， 患者可能會使用社交媒體平臺對候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會 導致報告義務。此外，還存在在任何社交網站上不當披露敏感信息或負面或不準確的 關於我們或我們的候選產品的帖子或評論的風險。此外，我們的員工或與我們簽訂合同的第三方，如我們的CRO或CMO，可能會故意或無意地使用社交媒體，從而可能導致 責任、導致商業祕密或其他知識產權的損失或導致我們 員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息或有關我們的產品候選或臨牀試驗的信息公開。這些 事件中的任何一個都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。

之前根據我們與BTIG LLC的銷售協議就我們在市場上發行的產品出售的某些 股票可能違反了聯邦和州證券法，可能會受到撤銷權和其他處罰，要求我們回購根據該協議出售的股票 。

關於我們的銷售協議，我們瞭解到我們的S-3表格(檔案號為333-237368)中的貨架登記聲明(《之前的登記聲明》)已於2023年4月2日過期。在知悉到期日之前，吾等根據銷售協議(“銷售協議”)，於預先登記聲明屆滿後至2023年7月17日，根據預先登記聲明，按每股平均價約10.56美元出售合共75,697股普通股，總額約799,212美元(“銷售”)。由於《事先登記聲明》已經過期，此次銷售可被確定為未登記的證券銷售，根據證券法第5條，銷售中的直接購買者可享有 撤銷權，據此，他們有權在自交易日期起計一年內將股票返還給吾等時，有權追回為該等股份支付的金額和法定利息。此外，我們可能會受到聯邦和/或州監管機構的執法行動或處罰以及 罰款。我們無法預測針對我們提出任何索賠或訴訟的可能性，也無法預測與銷售相關的任何罰款或罰款金額。

與我們的普通股相關的風險

我們 在可預見的未來不打算分紅。

我們 到目前為止還沒有為我們的普通股支付任何股息，我們預計在可預見的未來不會向我們普通股的持有者支付任何股息。雖然我們未來的股息政策將基於業務的經營業績和資本需求，但我們預計 我們將保留任何收益，為我們未來的擴張和業務計劃的實施提供資金。作為投資者，您 應該注意，缺少股息會進一步影響我們普通股的市場價值，並可能顯著 影響對我們公司的任何投資的價值。

我們 受制於聯邦證券法的報告要求，這可能代價高昂，並可能從其他項目中分流資源， 從而損害我們的能力增長。

我們 是一家公共報告公司，因此必須遵守《交易法》和其他聯邦證券法的信息和報告要求，包括遵守2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(以下簡稱《薩班斯-奧克斯利法案》)。 準備和向美國證券交易委員會提交年度和季度報告、委託書和其他信息以及向股東提供經審計報告的成本 將導致我們的費用高於我們保持私人持股的情況下的費用。

對於我們來説，制定和實施《薩班斯-奧克斯利法案》所要求的內部控制程序和報告程序可能非常耗時、困難且成本高昂。我們可能需要聘請額外的財務報告、內部控制和其他財務人員，以便 制定和實施適當的內部控制程序和報告程序。

我們 是《1933年證券法》(經修訂)或《證券法》所指的“新興成長型公司”，如果我們決定利用適用於新興成長型公司的各種報告要求的某些豁免，我們的 普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們 將一直是一家新興成長型公司，直到(1)本財年總收入達到12.35億美元或更高的財政年度的最後一天，(2)2024年12月31日(我們首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天)，(3)我們在前三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券 ，以及(4)根據修訂後的1934年《證券交易法》(br})或《交易法》(即，在我們(A)我們的非附屬公司持有的未償還普通股權益超過7,000萬美元(Br)每年在我們第二財季的最後一天衡量，並且(B)上市至少12個月)之後，我們被視為“大型加速申請者”的日期。

即使在我們不再符合新興成長型公司的資格後，我們仍有資格成為“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括免除遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的審計師的要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少有關高管薪酬的披露義務 。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們可能會 依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

我們的股價可能會波動。

我們普通股的市場價格可能波動很大，可能會隨着各種因素而大幅波動， 其中許多因素是我們無法控制的，包括以下因素：

此外，證券市場不時會經歷與特定公司的經營業績無關的重大價格和成交量波動。這些市場波動也可能對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

您 可能在交易和獲取我們普通股的報價方面遇到困難。

我們的 證券交易不活躍，我們普通股的出價和要價可能會大幅波動。因此，投資者可能會發現很難處置我們的證券，也很難獲得我們證券的準確報價。這嚴重限制了普通股的流動性 ，可能會降低我們普通股的市場價格，並阻礙我們籌集額外資本的能力。 我們的證券市場有限。因此，投資者可能會無限期地承擔投資我們證券的經濟風險 。

將來的其他股票發行可能會稀釋您對我們公司的所有權百分比。

鑑於我們的計劃和預期我們可能需要額外的資本和人員，我們可能需要發行額外的普通股 或普通股可轉換或可行使的證券，包括可轉換優先股、可轉換票據、股票 期權或認股權證。未來增發的證券將稀釋當時現有股東的持股比例。

反收購 我們的股東權利計劃中的條款可能會使第三方收購我們變得困難。

我們 有一項股東權利計劃，可能會阻止主動提出的收購提議。具體地説，根據股東權利計劃 發放的權利可能會對試圖以未經我們董事會事先批准的條款收購我們的個人或集團造成嚴重稀釋。配股計劃不是為了防止收購，我們相信它將使我們的所有股東 能夠充分實現他們在本公司的投資的潛在價值，並保護本公司及其股東不會試圖獲得 對本公司的控制權，這與本公司及其股東的最佳利益不一致。該計劃下的權利將於2024年12月30日到期，除非延期，否則可能會在股東權利計劃規定的範圍內提前到期。

我們的員工(包括我們的高管)出售我們的普通股 可能會導致我們普通股的交易價格下跌或 出於各種原因阻止其上漲，這些人的出售可能會被其他投資者視為負面。

根據修訂後的《交易法》規則10b5-1規定的指導方針、適用司法管轄區的同等法規和我們的股權交易政策，我們的一些員工，包括高管，可以採用股票交易計劃 ，根據這些計劃，他們已安排在未來不定期出售普通股。一般來説，我們的高管和董事出售普通股，包括根據此類計劃進行的銷售，都需要公開申報。這些人出售我們的普通股可能會 導致我們的普通股價格下跌或阻止其上漲。如果員工、高管或董事的銷售導致我們的大量普通股可以在公開市場上購買，我們的普通股價格可能會 下降，也可能不會上升。此外，我們普通股的持有者和潛在購買者可能會對此類人員的銷售持負面看法。

項目 1B。未解決的員工意見

不適用 。

項目 1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們 有評估、識別和管理網絡安全風險的流程，這些流程內置於我們的信息技術職能 中，旨在幫助保護我們的公司免受網絡威脅以及保護我們的網絡和系統。這些流程包括保障措施、 響應計劃以及審查我們的政策和程序以識別風險。我們聘請外部機構來加強我們的網絡安全監督 。

治理

我們的董事會審計委員會或審計委員會負責監督網絡安全風險，並定期 向我們的董事會通報此類事項。審計委員會定期收到管理層關於網絡安全問題的最新信息，並在更新期間收到有關任何新的重大網絡安全威脅或事件的通知。我們不認為 目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險可能會對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。

我們的首席財務官 負責對全公司相關部門的網絡安全戰略、政策和標準進行運營監督 ，以評估和幫助我們做好應對網絡安全風險的準備。

第 項2.屬性

本公司在佛羅裏達州博卡拉頓向第三方租用了約5,000平方英尺的辦公空間，作為本公司的總部。本租約將於2027年3月到期，我們目前每月支付約16,000美元。

我們 相信我們現有的設施是合適和足夠的，可以滿足我們目前的需求。

項目 3.法律訴訟

我們 目前不是任何重大訴訟或其他重大法律程序的當事人。我們可能會不時受到法律程序和正常業務過程中產生的索賠的影響。

第 項4.礦山安全信息披露

不適用 。

第 第二部分

第 項5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

普通股 股票

我們的普通股在納斯達克上的交易代碼是 INMB，並於2019年2月4日開始公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開的 市場。

截至2023年12月31日，共有26名普通股持有者。由於我們普通股的股票由託管機構、經紀商和其他被指定人持有，因此我們股票的受益持有人數量遠遠超過記錄持有人的數量。

分紅政策

我們 自成立以來從未宣佈對我們的普通股進行任何現金股息，在可預見的 未來也不會支付此類股息。我們計劃保留未來的任何收益，用於我們的業務運營。關於未來支付現金股息的任何決定 將取決於我們的收益和財務狀況以及董事會認為相關的其他因素。

第 項6.[已保留]

第 項7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

您 應閲讀以下關於我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及本年度報告中其他部分的財務報表和附註。除歷史財務信息外，以下討論和分析包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們將在本10-K表格中討論我們認為可能導致或促成這些差異的因素，包括在“風險因素”和“前瞻性陳述”中陳述的那些因素。

概述

我們 是一家臨牀階段的免疫學公司，專注於開發可能重新編程患者天生免疫系統以治療 疾病的藥物。我們認為，這可能是通過針對先天免疫系統的細胞來實現的，這些細胞會引起急性和慢性炎症，並與與癌症和神經退行性疾病等慢性疾病相關的免疫功能障礙有關。該公司的藥物 正在進行臨牀試驗，尚未獲得監管機構的批准。公司有兩個治療平臺--顯性陰性的腫瘤壞死因子平臺(“dN-腫瘤壞死因子”、“XPro™”、“Xpro1595™”或“Pegipanermin“)和 自然殺手(“NK”，或“INKmune™”)平臺。DN-腫瘤壞死因子平臺中和可溶性腫瘤壞死因子(“sTNF”) 而不影響跨膜腫瘤壞死因子(“tmTNF”)或腫瘤壞死因子受體--TNFR1和TNFR2。這一獨特的生物機制將dN-TNF藥物與目前批准的同時抑制sTNF和tmTNF的非選擇性腫瘤壞死因子抑制劑區分開來。保護腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子受體的功能，同時中和腫瘤壞死因子的功能，是一種有效的抗炎策略，不會導致免疫抑制或脱髓鞘，而目前已批准的非選擇性腫瘤壞死因子抑制劑會發生這種情況。目前批准的非選擇性腫瘤壞死因子抑制劑治療自身免疫性疾病，但在感染、癌症和神經系統疾病患者中是禁忌，因為它們分別增加了感染、癌症和脱髓鞘神經疾病的風險；這些安全問題是由於抑制tmTNF的非靶向作用。NK平臺針對癌症患者中功能失調的自然殺傷細胞。NK細胞是癌症正常免疫反應的一部分，在預防癌症的免疫監測和通過消除殘留疾病防止復發方面發揮着重要作用。殘留病是指治療結束後遺留下來的癌症。殘留的疾病可能會增長，導致復發。INKmune提高患者NK細胞殺死癌症的能力的機制是複雜的。癌症患者的NK細胞失去了結合和殺死癌細胞的能力。衡量NK細胞與癌細胞結合的一個指標是親和力。親和力越高，NK細胞與癌細胞之間的結合力越強，因此NK細胞對癌細胞的殺傷作用就越強。INKmune增加NK親和力，進一步改善線粒體功能，上調營養受體。這些代謝變化可能有助於INKmune啟動的NK細胞在敵對的腫瘤微環境中發揮作用，並持續更長時間。這些機制提高了免疫刺激的NK細胞克服患者癌細胞免疫逃避的能力。我們認為，在患者完成其他癌症治療後，INKmune最適合用於消除殘留疾病 。DN-TNF平臺和INKmune平臺都可以用於治療多種疾病。該平臺將被用作治療癌症和神經退行性疾病的免疫療法。INKmune正在被開發用於治療NK敏感型血液系統惡性腫瘤和實體瘤。

我們相信，我們的DN-TNF平臺 可用於治療中樞神經系統(“中樞神經系統”)，靶向激活膠質細胞以防止阿爾茨海默病(AD)的進展；靶向治療難治性抑鬱症(TRD)的神經炎症；可用於預防Duchene肌營養不良症(DMD)的肌肉 退化、防止纖維化和促進肌肉再生；以及用於癌症治療 以降低免疫療法的抵抗力。該公司XPro開發工作的主要重點是AD。使用XPro開發的下一個標誌將是TRD。當為這些計劃找到合作伙伴時，DMD和癌症的治療就會發生。根據腫瘤學和中樞神經系統的適應症，該藥物的名稱不同；分別為INB03XPro或™，但它是相同的藥物產品。對於DMD， 公司正在探索針對DMD的治療進行優化的DN-TNF化合物。這種新型化合物具有相同的作用機理，但具有新的知識產權保護。在每種情況下，我們都認為中和sTNF是治療這些疾病的基石。作為一種治療癌症的免疫療法，我們正在使用INB03中和耐HER2+曲妥珠單抗的乳腺癌產生的sTNF，以逆轉對靶向治療的耐藥性。腫瘤產生的腫瘤壞死因子導致MUC4表達上調，導致曲妥珠單抗與HER2+乳腺癌細胞上HER受體結合的空間障礙。如果沒有綁定，基於曲妥珠單抗的治療是無效的。中和sTNF逆轉MUC4的表達，將曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細胞轉化為曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細胞。此外，INB03可能通過減少免疫抑制髓系細胞、髓系抑制細胞和腫瘤活性巨噬細胞的數量，增加TME中的細胞毒性淋巴細胞和吞噬細胞的數量， 改變腫瘤微環境的免疫生物學。 該公司已經完成了一項針對多條治療路線失敗的轉移性實體腫瘤癌症患者的開放標籤劑量遞增試驗。在表達MUC4+的腫瘤和臨牀試驗中的臨牀前數據表明，INB03是安全和耐受性良好的，從而為未來第二階段試驗的設計提供了依據，定義了進入第二階段試驗的INB03劑量，並證明瞭藥效學 終點。該公司不打算在晚期MUC4+表達癌症的患者中開始第二階段試驗，直到找到合作伙伴。

同樣，我們相信，通過改善大腦微環境(“BME”)，DN-TNF平臺可以用於治療選定的神經退行性疾病。該公司認為認知衰退的核心病理是神經退行性變和突觸功能障礙的組合。神經變性是神經細胞的死亡，可能包括脱髓鞘。突觸功能障礙意味着神經細胞之間的連接停止有效工作，數量可能會減少。神經退行性變和突觸功能障礙的組合會導致與阿爾茨海默病(AD)相關的認知能力下降和行為改變。XPro完成了治療阿爾茨海默病患者的第一階段試驗，該試驗由阿爾茨海默病協會的部分雲獎資助。我們認為XPro的靶點是激活大腦中的小膠質細胞和星形膠質細胞，產生sTNF，促進神經細胞丟失、突觸功能障礙和防止髓鞘修復 --這是痴呆症發生的關鍵因素。在動物模型中，sTNF的消除可防止神經細胞功能障礙，逆轉突觸修剪並促進髓鞘修復。對患有AD的炎症生物標誌物患者的I期試驗已經完成。開放的 標籤劑量遞增試驗旨在證明XPro可以安全地減少ADI患者的神經炎症。ADI是用來描述具有炎症生物標誌物的AD患者的術語。試驗的終點是通過測量中樞神經系統炎性細胞因子水平的變化和使用MRI-DTI 測量腦微結構的變化來測量血液和腦脊液中的神經炎症和神經變性。每週1 mg/kg劑量的XPro可減少腦脊液中的炎性細胞因子，表明XPro可以減輕AD患者的神經炎症。我們還通過測量腦脊液蛋白質組的變化和量化新的腦白質MRI生物標記物的變化，研究了減少神經炎症的下游好處。XPro顯著降低神經退行性變的生物標誌物，通過腦脊液蛋白質組包括神經絲輕鏈、磷酸化Tau 217和VILIP-1的變化來衡量 ；治療3個月後分別下降84%、46%和91%。三個月的XPro治療改善了突觸功能的測量，根據腦脊液蛋白質組的測量，包括Contactin 2增加了222%，神經顆粒素減少了56%，這些變化有助於改善突觸功能。

AD I期試驗的成功完成為早期ADI患者設計了一項隨機、安慰劑對照的盲法II期試驗。 早期ADI患者包括至少有一種炎症生物標誌物(ADI和MCI)的AD和MCI患者²)。早期ADI試驗是一項隨機雙盲試驗，旨在測試XPro治療早期AD患者的神經炎症是否會影響認知能力的下降。在ADI早期進行的第二階段試驗有六個重要因素。201名患者以2：1的比例入選(XPro 與安慰劑)。患者每週皮下注射1 mg/kg，為期6個月。將使用與第一階段試驗中使用的成功策略相同的濃縮策略來確保患者患有神經炎症。患者將需要有一個或多個濃縮標準：C反應蛋白、血紅蛋白A1c、血沉和至少一個載脂蛋白E4等位基因中至少一個的血液水平升高。主要終點將是早期/輕度阿爾茨海默病認知複合體(EMACC)，這是一種經過驗證的認知測量，比許多早期AD患者研究中使用的傳統終點更敏感。AD計劃在美國、澳大利亞、加拿大、英國、法國、德國、西班牙、捷克共和國和斯洛伐克開放。在延期試驗中，所有患者將被提供至少12個月的治療。臨牀和生物標記物數據將在擴展試驗期間收集。

至少有4個臨牀里程碑與AD的II期試驗相關。參加第二階段AD試驗的201名患者應在年中完成登記。 在最後一名患者登記六個月後，EMACC的頂級認知數據將可用。次要終端包括 血液生物標記物、神經成像和其他神經精神病學終端，將在數據基礎鎖定後2-3個月提供。最後，在分析所有數據幾個月後，該公司計劃與FDA召開第二階段結束會議，以敲定關鍵第三階段試驗的計劃 。該公司計劃在2024年申請加速通道。用於治療AD的XPro可能有資格 獲得一個或兩個加速審批途徑。公司計劃於2024年提交快車道狀態。我們預計在2025年第二階段完成後，有資格獲得 突破狀態。

TRD的有效治療是一個巨大的未得到滿足的需求。20%的嚴重抑鬱障礙患者患有TRD。1/3的TRD患者外周血中有炎症的生物標誌物(CRP升高)。這是一個龐大的患者羣體。艾默裏大學醫學博士安德魯·米勒教授在一項小型開放式臨牀試驗中探索了腫瘤壞死因子和抗腫瘤壞死因子療法的作用 ，證明患者的腫瘤壞死因子水平升高了 ，英夫利昔單抗治療了他們的抑鬱症(Miller，2011)。該公司從美國國家精神衞生研究所(“NIMH”)獲得了290萬美元的獎勵，用於使用XPro治療TRD。這項盲法隨機第二階段試驗將使用外周炎症的生物標記物來選擇TRD患者進行登記。患者將接受為期6周的治療。主要終點包括臨牀 和神經成像措施。最終的試驗設計正在進行中，與FDA的討論尚未完成。該公司獲得授權 於2024年1月在美國啟動AD臨牀試驗。TRD試驗預計將在AD第二階段試驗完成患者登記後開始登記。

我們相信INKmune提高了患者自身NK細胞攻擊腫瘤的能力。INKmune與患者的NK細胞相互作用，將它們從惰性靜止的NK細胞轉化為記憶樣的NK細胞，從而殺死患者的癌細胞。INKmune是一種複製能力不強的專有細胞系，在確定i)患者的循環中有足夠的NK細胞，以及這些NK細胞在體外暴露於INKmune時具有功能後，給予患者。INKmune的設計目的是在患者的免疫系統在細胞毒化療後恢復後給他們服用，以針對細胞毒治療後殘留的疾病。我們相信INKmune可用於治療多種血液系統惡性腫瘤和實體瘤，包括白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腎癌和前列腺癌。該公司進行了使用INKmune治療高危MDS/AML患者的I期試驗，MDS/AML是白血病的一種形式。兩名患者在第一階段試驗中接受了MDS治療，三名患者在AML中接受了同情治療，另一名MDS患者預計很快就會得到治療。在2024年3月，該公司決定終止MDS/AML試驗的進一步登記。 在患者中，INKmune療法是安全的，可以在體外產生記憶樣的NK細胞，在體外殺死癌症，並促進癌症的發展 殺死患者4個月循環中的記憶樣NK細胞。該公司啟動了一項獨立的INKmune I/2期試驗，用於治療轉移性去勢耐藥前列腺癌。開放標籤試驗於2023年12月招募了第一名患者。

使用INKmune治療轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCPRC)的I/II期試驗是一項開放標籤試驗。患者的生物標記物數據將在患者接受治療時可見。一旦數據可用，該公司將報告每個隊列的數據。除臨牀 數據外，該公司還將在試驗的第一階段部分完成登記後進行溝通。預計將於2024年9月完成。 由於修改後的貝葉斯設計，該公司預計試驗將在25年上半年完全納入，並在6個月後提供頂級數據 。TOPLINE數據分為免疫學變量和腫瘤反應變量。最重要的免疫反應變量 與記憶，如NK細胞的持久性有關。這是患者血液中mlNK細胞的數量與基線相比有多長時間。腫瘤反應有3個重要變量：1)血PSA的變化；2)PMSA掃描的變化；3)循環腫瘤DNA(CtDNA)的變化。我們不希望這項6個月的試驗能提供生存數據。

我們繼續產生大量的開發和其他與我們持續運營相關的費用。因此，我們沒有，也從來沒有盈利，自我們成立以來，每個時期都出現了虧損，導致人們對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。我們報告截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別淨虧損3,000萬美元和2,730萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金和現金等價物分別為3580萬美元和5220萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受重大損失 ，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力(如果有的話)。

在截至2023年12月31日的年度合併財務報表發佈後，我們的經常性淨虧損 和運營現金流為負，令人對我們在一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中獲得足夠的收入 之前，我們預計將通過公開或私下出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，例如政府資金、合作、戰略聯盟、非核心資產的撤資、 或與第三方的許可安排。到目前為止，該公司一直依靠股權和債務融資為其運營提供資金。

作為一家上一財年營收低於12.35億美元的公司，根據《就業法案》，我們有資格成為“新興成長型公司”。作為一家新興的成長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他要求，否則 一般適用於上市公司。這些規定包括：

我們 已選擇利用上述豁免，我們可能會在長達五年的時間內利用這些豁免 或更早的時間，使我們不再是一家新興成長型公司。如果我們的年收入超過12.35億美元，非關聯公司持有的股票市值超過7億美元，或者我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將不再是一家新興成長型公司。我們可能會選擇利用這些減輕的負擔中的一部分，但不是全部。

經營成果的組成部分

運營費用

研究和開發

研究和開發費用包括為發現和開發我們的候選產品而進行研究和開發活動所產生的費用。這包括進行臨牀前研究和臨牀試驗、製造開發工作以及與候選產品的監管備案相關的活動。我們確認研究和開發費用是按實際發生的金額計算的。我們的研究和開發費用主要包括：

下表按候選產品彙總了我們在指定時期的研發費用(以千為單位)：

我們 通常在整個發展計劃中使用員工資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤外包開發成本，但不會將包括工資和基於股票的薪酬在內的內部成本分配給特定候選產品或開發計劃 。

我們 通過我們在澳大利亞的全資子公司參與澳大利亞研發税收激勵計劃， 我們符合條件的研發支出的一定比例由澳大利亞政府報銷，此類激勵 體現為研發費用的減少。確認澳大利亞研發税收獎勵 只有在合理保證將收到獎勵、已發生相關支出並且能夠可靠地衡量對價金額的情況下。

到目前為止，我們的所有研究和開發費用基本上都是與我們當前和未來的候選產品相關的。 我們預計在可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發推進更多候選產品的數量，我們的研究和開發費用將大幅增加 ，包括進行我們計劃的臨牀試驗和生產用於這些臨牀試驗的藥物。進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時 。候選產品的成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計完成任何候選產品剩餘開發所需的性質、時間或成本。這是由於與候選產品開發相關的眾多風險和不確定性 。

由於但不限於以下原因，臨牀試驗的成本在項目的整個生命週期內可能會有很大差異：

我們 預計我們的任何候選產品至少在未來幾年內都不會上市，如果有的話。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續 產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，這些虧損可能會在季度之間和年度之間大幅波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

一般費用 和管理費用

一般費用和行政費用主要包括工資和人事費用，包括基於股票的薪酬；法律、諮詢、會計和税務服務的專業費用 ；保險、管理費用，包括租金和水電費；以及其他未歸類為研發費用的一般運營費用 。

其他 淨收入

其他支出主要包括債務產生的利息支出，部分被貨幣市場投資的利息收入所抵消。

關鍵的會計政策和重要的判斷和估計

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表， 我們是根據美國公認的會計原則編制的。在編制財務報表時，我們需要做出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和費用。我們在持續的基礎上評估這些估計和判斷。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的其他各種因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些 估計值不同。

正在進行的 研究和開發

公司評估無限期無形資產的賬面價值，包括正在進行的研究與開發(“IPR&D”)、 年度或在存在減值指標時更頻繁地評估。如果無形資產的公允價值低於賬面價值，將發生無限期無形資產減值。當事件或環境變化顯示該等資產的賬面價值可能無法收回時，有限壽命的無形資產會進行減值測試 。如果存在這些事實和情況，本公司將通過比較資產的賬面價值及其未來的未貼現淨現金流量來評估回收情況。 在編制預期的 未貼現現金流量時，對未來經營業績的預測需要重大的管理層判斷力。

知識產權與發展 在相關研發項目完成或放棄之前，資產被視為無限期生命期。 在資產被視為無限期生命期內，對其進行減值測試。如果相關項目終止或被放棄，本公司可能會有與知識產權研發資產相關的全部或部分減值，以其賬面價值超過公允價值計算。估值過程非常複雜，需要使用有關公司未來收入和費用增長率、營運資金使用的變化、選擇適當的貼現率以及其他假設和估計的內部和外部來源進行大量的投入和判斷。

研究 和開發（"R & D"）

研發費用 主要包括與臨牀研究和外部服務相關的成本、人員費用和其他研發費用。 臨牀研究和外部服務成本主要涉及臨牀研究機構和相關臨牀 或開發製造成本、材料和用品、備案費用、監管支持和其他第三方費用。人事費用 主要用於薪金、福利和按份額計算的薪酬。研發支出在發生時計入運營費用。

我們 確認澳大利亞政府為研發支出應收的研發税收抵免為研發支出的減少。

基於股票的薪酬

我們 根據授予服務提供商、員工和董事的所有股票獎勵在授予日的估計公允價值來衡量和確認所有基於股票的獎勵的薪酬支出。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型計算授予日股票期權的估計公允價值，該模型受到普通股公允價值的影響，以及有關許多高度複雜和主觀變量的假設的變化 。這些變量包括但不限於授予日普通股的市值、預期股息收益率、預期獎勵期限、無風險利率和期權獎勵期限內預期的普通股價格波動。預期波動率是基於我們行業內幾家不相關的上市公司最近一段時間的歷史波動率，與我們股票期權的估計預期期限相稱 因為我們沒有關於我們普通股股價波動性的足夠歷史信息。我們使用簡化的 方法來確定預期期限，因為我們沒有足夠的與股票期權行使相關的數據。期權合同期限內的無風險利率 以授予時有效的美國國債收益率為基礎。我們從未宣佈或支付過股息，在可預見的未來也沒有這樣做的計劃。

我們 在要求服務提供商提供服務以換取獎勵的期間(通常為授權期)，以直線方式確認股票期權的公允價值。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

表外安排 表內安排

在本報告所述期間，我們沒有任何美國證券交易委員會規則定義的表外安排。

許可 和協作協議

我們 預計，內部許可、外部許可和戰略協作將成為我們運營中不可或缺的一部分，為 公司提供機會，利用我們合作伙伴的專業知識和能力進一步擴大我們的技術、候選產品和收入流的潛力。

Xencor

2017年10月，我們從Xencor那裏獲得了 INB03(也稱為XPro)的許可。這一獨家、全球、不受限制的許可證附帶了大量的技術訣竅、知識產權、臨牀前數據、法規文件和產品庫存。目前，我們正專注於將該資產用於神經適應症。 未來，我們可能會在廣泛的治療領域開發該資產，由我們自己或與合作伙伴 合作開發各種交付技術。

運營結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的比較

收入

在2023年和2022年，該公司將MSC出售給一個客户，分別確認了155,000美元和374,000美元的收入。

常規 和管理

截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為960萬美元，而截至2022年12月31日的年度為930萬美元。一般和行政費用的增加是由於基於股票的薪酬增加(截至2023年12月31日的年度增加10萬美元)、差旅費用增加(截至2023年12月31日的年度增加10萬美元)以及專業費用增加(截至2023年12月31日的年度增加10萬美元)。

研究和開發

在截至2023年12月31日的年度中，研發費用從截至2022年12月31日的1,710萬美元增至2,030萬美元。與2022年12月31日相比，在截至2023年12月31日的一年中，研發費用增加了 ，這主要是由於公司與INKmune臨牀試驗相關的成本增加了180萬美元，阿爾茨海默氏症臨牀試驗的成本增加了120萬美元，內部成本增加了70萬美元，應計研發回扣減少了50萬美元，但被臨牀前和其他費用減少了100萬美元所部分抵消。

其他 費用，淨額

在截至2023年12月31日的財年，其他支出淨額降至30萬美元，而截至2022年12月31日的財年，淨支出為130萬美元。其他費用的減少是由於公司在2023年從貨幣市場投資中獲得了更高的利息收入(增加了130萬美元)，部分被公司2023年債務的利息支出增加(增加了30萬美元)所抵消。

流動性 與資本資源

流動性 是公司籌集資金以支持其當前和未來運營、履行其義務以及持續運營的能力 。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司分別錄得淨虧損30,008,000美元及27,299,000美元。截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度，經營活動使用的現金淨額分別為11,980,000美元和22,686,000美元。自成立以來，我們的運營資金主要來自出售我們的普通股的收益。截至2023年12月31日，我們擁有35,848,000美元的現金和現金等價物。我們預計，隨着我們正在開發的產品的發展，未來幾年用於運營活動的運營虧損和淨現金 將會增加。

我們的資本的主要用途是，我們預計將繼續用於第三方臨牀和臨牀前研發服務， 生產我們正在開發的藥物所產生的成本，薪酬和相關費用，法律、專利和其他監管費用 以及一般管理費用。我們相信，CRO的使用為我們在管理支出方面提供了靈活性。

該公司在澳大利亞和英國產生了鉅額的研發費用。美元與英鎊、英鎊和澳元之間匯率的波動可能會對我們的財務業績產生不利影響，包括我們的費用 以及資產和負債。我們目前不對衝外幣，但將繼續評估這一策略是否合適。 截至2023年12月31日，我們的海外子公司持有的美元以外貨幣的現金餘額約為 50萬美元。

我們的經常性淨虧損和運營現金流為負，以及對持續虧損和運營現金流為負的預測，令人對我們在截至2023年12月31日的年度合併財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了嚴重的 懷疑。在我們能夠從候選產品的商業化中獲得足夠的收入之前， 我們希望通過公開或私下出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，例如政府資金、合作、戰略聯盟、非核心資產的撤資或與第三方的許可安排。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為3580萬美元，流動資產總額為2150萬美元，公司預計這些現金和現金等價物將不足以維持其運營至財務報表發佈之日起的一年。

額外資本可能無法以合理條款 獲得，如果有的話。如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集更多資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發，或者停止 運營。如果我們通過發行額外的債務或股權證券籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的股權稀釋，固定支付義務增加，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並且 可能包含限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的契約，例如限制我們招致額外債務的能力、限制我們獲取、銷售或許可我們的知識產權的能力，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。這些事件中的任何一項都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們 可能採取的融資策略包括但不限於公開或私下出售股權、債務融資或來自其他資本來源的資金， 例如政府或贈款資金、合作、戰略聯盟、剝離非核心資產，或與 第三方達成許可安排。不能保證將有額外的資金來確保獲得額外的融資，或者如果有的話，也不能保證它 將足以以優惠的條件滿足我們的需求。如果我們無法以我們可以接受的條款或足夠的金額籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的一個或多個候選產品。 如果我們通過公開或私下出售股權或債務融資來籌集額外資金，可能會導致我們現有股東的股權稀釋或固定支付義務增加，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能 包含限制我們的運營並可能損害我們競爭力的契約，例如我們招致額外債務的能力限制、我們收購能力的限制、出售或許可我們的知識產權和其他可能對我們的業務運營能力產生不利影響的運營限制 。這些事件中的任何一項都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

自動櫃員機 銷售協議

在2023年7月期間，該公司銷售了75,697購買其普通股的股票 ，平均價格為$10.56在自動櫃員機計劃下的每股收益。 總淨收益約為$775,000在提供費用後。 

定期貸款

於2021年6月10日，吾等與SVB及SVB聯屬公司訂立貸款及擔保協議，提供1,500萬美元定期貸款。 定期貸款的年利率等於(I)《華爾街日報》當時的最優惠利率加4.50%及(Ii)7.75%兩者中較大者，幷包括相當於貸款全數償還及到期日較早時應付的原始本金的66.5%的最後付款費用。這筆定期貸款將於2024年到期。

現金流

下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的現金流信息：

淨額 經營活動中使用的現金

我們用於經營活動的現金主要是由我們的淨虧損推動的。

截至2023年12月31日的年度，經營活動使用了1,200萬美元現金，主要原因是我們淨虧損3,000萬美元，但淨現金流入1,040萬美元被我們淨運營資產和負債的變化以及基於非現金股票的薪酬費用740萬美元所部分抵消。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於應收研發税收抵免減少620萬美元， 預付費用和其他流動資產減少250萬美元，應付賬款和應計負債增加 270萬美元，但長期應計負債減少60萬美元部分抵消了這一影響。

在截至2022年12月31日的一年中，運營活動使用了2,270萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損2,730萬美元，我們的淨運營資產和負債的變化導致現金淨流出290萬美元，以及基於非現金股票的薪酬費用 為710萬美元。我們淨營業資產和負債的變化主要是由於研發增加了320萬美元的應收税收抵免，以及170萬美元的預付費用和其他流動資產，但通過增加150萬美元的應收賬款和應計負債部分抵消了 。 

淨額 融資活動提供的現金

在截至2023年12月31日的年度內，根據公司與BTIG的自動取款機計劃，公司出售了75,697股普通股，淨收益為80萬美元。

在截至2023年12月31日的年度內，公司償還了500萬美元的債務。

在截至2022年12月31日的年度內，本公司向若干高級管理人員及董事出售82,900股普通股，價格約為 70萬美元。

第 7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們 面臨外幣匯率變化帶來的市場風險。

第 項8.財務報表和補充數據

合併財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告{br

致 公司股東和董事會

信息 Bio Inc.

博卡拉頓，佛羅裏達州

對財務報表的意見

我們審計了Inmune生物股份有限公司(“本公司”)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的兩個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量的變化，以及相關的 票據(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則

解釋性段落--持續關注

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如附註2所述，本公司已出現重大淨虧損，經營活動的現金流為負，並需要 額外資金以維持營運。這些情況令人非常懷疑該公司是否有能力繼續經營下去 。附註2也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括 這一不確定性結果可能導致的任何調整。

徵求意見的依據

這些 財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們 按照PCAOB的標準進行審計。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。公司 不需要對其財務報告的內部控制進行審計，也沒有聘請我們進行審計。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的 審計包括執行程序，以評估財務報表重大錯報的風險，無論是由於錯誤 還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的金額和披露有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計 為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 馬庫姆有限責任公司

Marcum 有限責任公司

我們 自2017年起擔任本公司的審計師。

德克薩斯州休斯頓

2024年3月28日

INMUNE BIO INC.

合併資產負債表

（以 千計，不包括股份和每股金額）

請參見 這些綜合財務報表的隨附附註。

INMUNE BIO INC.

合併 經營報表和全面虧損

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度

(單位： 千，不包括股份和每股金額）