美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-40602

ERASCA，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 465-6511

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。 是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為大約$297.02023年6月30日，即註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，.每名執行官和董事以及每名其他可能被視為註冊人關聯公司的人持有的普通股股份已被排除在此計算之外。為此目的而確定的附屬機構地位不一定是其他目的的決定性決定。

截至2024年3月21日，註冊人普通股的流通股數量為 151,494,161.

以引用方式併入的文件

目錄表

帕RT I

前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節(交易法)和修訂後的1933年證券法第27A條(證券法)的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，所有陳述包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃、我們正在進行的和計劃中的臨牀前研究以及我們候選產品的計劃臨牀試驗的預期時間、成本、設計和進行、我們候選產品的監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)、全球地緣政治和經濟事件以及戰爭對我們業務的影響、候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)、開發未來候選產品的潛力。本聲明中包含的現有和未來許可、收購以及與第三方的戰略安排的潛在好處，以及我們達成任何未來戰略安排的意圖，成功的時機和可能性，未來運營的管理計劃和目標，以及預期的產品開發努力的未來結果，都是前瞻性聲明。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的關於市場規模和增長的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然受到高度不確定性和風險的影響。

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“意圖”、“目標”、“項目”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述在表格10—K僅為預測。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和財務趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述僅在本年度報告的10—K表格上發表，並受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在不斷變化的環境中運作。新的風險因素及不確定因素可能不時出現，管理層無法預測所有風險因素及不確定因素。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。所有前瞻性陳述均受本警示性聲明的整體限制，該聲明是根據1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款作出的。

本10—K表格年度報告包括我們的商標以及屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本10—K表格年度報告中提及的商標和商品名不帶®和E—mail符號，但這些引用並不旨在以任何方式表明，我們不會在適用法律的最大範圍內主張我們的權利，或適用所有人不會主張這些商標和商品名的權利。™

我們有一個網站www.example.com，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿以及其他

關於我們的信息我們向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件在以電子方式提交或提供給SEC後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們向SEC提交的其他文件的一部分。

風險因素摘要

以下是一個主要因素，使投資於我們的普通股投機或風險的摘要。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，可以在下面關於10—K表格的年度報告第一部分第1A項中的“風險因素”標題下找到，並應仔細考慮本年度報告中關於10—K表格的其他信息以及我們向SEC提交的其他文件，然後再作出關於我們普通股的投資決策。

項目1.業務

概述

在伊拉斯卡，我們的名字就是我們的使命時代e 加州更糟的是。

我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專注於發現、開發和商業化RAS/MAPK通路驅動的癌症患者的治療方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常見的突變癌基因和MAPK通路，它們的分子變化每年導致全球約540萬新診斷為癌症的患者。我們公司是由精確腫瘤學和RAS靶向領域的領先先驅共同創立的，旨在創造新的療法和組合方案，旨在全面關閉RAS/MAPK途徑治療癌症。我們已經組裝了業內最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，專注於與我們的三種治療策略相一致的模式不可知計劃：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的、跨產品組合的臨牀開發工作，以確定單一藥物和聯合方法，目標是延長具有高度未滿足醫療需求的眾多患者羣體的生存時間。

我們的模式不可知的方法旨在允許我們有選擇地和有效地以最合適的模式針對關鍵信號節點，包括小分子療法和大分子療法。我們專門設計的計劃包括三個臨牀階段的計劃(泛RAF抑制劑、ERK抑制劑和中樞神經系統(CNS)穿透性EGFR抑制劑)，以及其他針對其他關鍵致癌驅動因素的發現階段計劃。我們相信，在我們的科學顧問委員會(SAB)的進一步指導下，我們世界級的團隊的能力和經驗，以及包括RAS/MAPK途徑方面的世界領先專家在內的科學顧問委員會，將使我們處於獨特的地位，能夠實現我們消除癌症的大膽使命。

在全球每年約540萬由RAS/MAPK途徑分子改變導致的新診斷癌症患者中，超過70%的患者具有有限的或沒有靶向治療選擇。雖然RAS/MAPK途徑已經基於多種已獲批准或正在開發中的針對下跌中離散信號節點的化合物進行了很好的表徵和驗證，但這些化合物中的大多數面臨着耐藥性和耐受性挑戰，這突顯了針對這一途徑的新方法的必要性。我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK這樣混雜信號的通路，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且並行針對多個節點和合作機制。如下圖所示，我們正在尋求三種治療策略，這三種策略可能與全面或協同關閉RAS/MAPK通路的目標相結合。

為了追求這些治療策略，我們已經組裝並正在開發針對多個信號節點的最深管道之一，以關閉RAS/MAPK途徑。我們打算單獨或在多種相關腫瘤類型的合理組合中研究這些藥物。下表彙總了我們目前用於根除RAS/MAPK途徑驅動的癌症的全資或全資控制的、與醫療形式無關的流水線，以及Erasca Ventures，LLC(Erasca Ventures)對第三方進行的投資所產生的計劃。

我們的主要候選產品是Naporafenib，我們計劃在2024年上半年啟動一項針對NRAS突變(NRASm)黑色素瘤患者的關鍵3期試驗。我們在2023年8月對患有RASQ61X實體瘤的患者進行了1b期試驗的第一名患者的劑量，以告知奈波拉非尼的其他臨牀開發路徑。Naporafenib是一種泛RAF抑制劑，對NRASm黑色素瘤、RAS Q61X實體瘤和其他RAS/MAPK通路驅動的腫瘤患者具有一流和最佳的潛力。RAF蛋白是廣泛表達的絲氨酸-蘇氨酸激酶，是RAS下游和MEK上游Ras/MAPK通路的關鍵節點。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)組成，它們通過二聚化被激活。RAF蛋白的突變已經在許多癌症中觀察到，例如黑色素瘤、結直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和甲狀腺癌。我們於2022年12月從諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)獲得了Naporafenib的許可。到目前為止，Naporafenib已經在500多名患者中使用，其中安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)已經在單一療法和選定的組合中建立，臨牀概念驗證(PoC)數據與曲美替尼聯合用於NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)，以及PoC初步臨牀數據與曲美替尼聯合用於RAS Q61X非小細胞肺癌患者。2023年12月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)批准奈波拉非尼與曲美替尼聯合用於治療無法切除或轉移性黑色素瘤的成年患者，這些患者已經進展或無法耐受基於抗程序性死亡-1(配體1)(PD-(L)1)的方案，並且其腫瘤包含NRAS突變(NRASm)。在臨牀開發期間，接受FTD的項目可能會受益於與FDA的早期和頻繁的互動

如果符合相關標準，FDA可以考慮在贊助商提交完整的申請之前審查營銷申請的部分內容。

我們正在推行納波拉非尼的廣泛發展戰略，其中包括我們的海洋試驗，旨在結合其他靶向療法評估納波拉非尼的發展機會。我們正在優先考慮在針對RAS Q61X實體腫瘤患者的1b期Seacraft-1試驗中快速開發納波拉非尼和曲美替尼，該試驗於2023年8月對第一名患者進行了用藥，並計劃在針對NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2試驗中進行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的臨牀PoC數據和KRAS Q61X非小細胞肺癌患者的初步臨牀PoC數據的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者臨牀PoC數據的支持，該數據由諾華公司在2022年歐洲醫學腫瘤學會大會(ESMO大會2022年)醫學會議上提出，並由De Braud等人於2023年3月發表。在臨牀腫瘤學雜誌。關於我們的SEACRAFT-1和-2試驗，我們已經宣佈與諾華公司就其MEK抑制劑曲美替尼(Mekinist)達成臨牀試驗合作和供應協議(CTCSA)。我們贊助和資助臨牀試驗，諾華公司免費向我們提供藥物。

我們的下一個最先進的候選產品是ERAS-007(我們的口服ERK1/2抑制劑)，它針對RAS/MAPK通路的最遠端節點。細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)，ERK1和ERK2，屬於調節細胞信號轉導的絲氨酸-蘇氨酸激酶家族。ERK蛋白傳播與細胞生長和分化有關的多種細胞功能的信號，這些功能在RAS/MAPK通路驅動的癌症中經常被過度激活。我們從阿莎娜生物科學(阿莎娜)那裏獲得了ERAS-007的許可，部分是基於臨牀前研究，這些研究證明瞭我們所知道的任何ERK抑制劑中最高的效力和最長的靶向駐留時間。在阿莎娜完成的晚期實體腫瘤患者的第一階段臨牀試驗中，ERAS-007被作為單一藥物進行評估。49名患者入選並接受ERAS-007每日一次(Qd)或每週一次(Qw)的治療。目的觀察RAS/MAPK通路均有改變(BRAF、HRAS和NRAS)的多種腫瘤類型(黑色素瘤、涎腺腫瘤、非小細胞肺癌和甲狀腺癌)患者在120 mg至250 mg QW劑量下的反應，支持ERAS-007 QW作為多種腫瘤類型患者的聯合治療。在這項試驗中，ERAS-007證明瞭一種可逆和可管理的不良事件概況。

我們已經制定了一項臨牀開發計劃，其中包括ERAS-007的多種腫瘤類型，我們將其稱為Herkules系列臨牀試驗。2021年9月，我們給Herkules-3的第一名患者開了藥，這是一項針對ERAS-007的1b/2期主方案臨牀試驗，與各種藥物聯合用於胃腸道(GI)癌症患者。在我們的Herkules-3試驗中，我們已經宣佈在關鍵的國際地區與輝瑞公司就其BRAF抑制劑Enorafenib(BRAFTOVI)、禮來公司(Lilly)的EGFR抗體西妥昔單抗(Erbitux)和Pierre Fabre的BRAF抑制劑Enorafenib(BRAFTOVI)達成CTCSA。在所有這些案例中，我們贊助和資助臨牀試驗，合作伙伴免費向我們提供藥物。

Herkules-3階段1b/2臨牀試驗的主方案提供了探索其他組合和擴展到其他胃腸道癌症適應症的靈活性。2023年5月，我們在2023年6月美國臨牀腫瘤學會年會上公佈的海報演示中宣佈了ERAS-007與恩可拉非尼和西妥昔單抗(EC)聯合治療EC-NAYVE BRAFm CRC患者的令人鼓舞的初步數據。

2023年6月，我們提供了Herkules-1試驗(針對RAS/MAPK通路改變引起的實體瘤患者)、Herkules-2試驗(針對 EGFR突變或KRAS突變的非小細胞肺癌)，以及我們的Herkules-3試驗的一個子研究(針對KRAS或NRAS突變的CRC和KRAS突變的PDAC患者)。這些更新包括以下內容：

由於這些剝奪，我們不再招募患者參加Herkules-1試驗、Herkules-2試驗或Herkules-3子研究，該研究由如上所述的ERAS-007加帕波西利組成。

關於Herkules-3階段1b試驗，在EC-naive BRAFm CRC患者中針對ERAS-007加EC的1b階段試驗，我們預計將在2024年上半年讀出1b階段劑量擴展數據。

我們的第三個臨牀項目是ERAS-801，一種研究中的中樞神經系統滲透性EGFR抑制劑。2022年2月，我們在我們的THundERBBOLT-1期臨牀試驗中為第一名患者服用了ERAS-801用於複發性膠質母細胞瘤(GBM)患者。2023年5月，我們宣佈FDA批准FTD給ERAS-801，用於治療伴有EGFR基因改變的成人GBM患者。2023年6月，我們宣佈FDA授予ERAS-801孤兒藥物名稱(ODD)，用於治療包括GBM在內的惡性膠質瘤患者。如果候選產品獲得FDA對孤兒指定疾病或疾病的批准，ODD將使一方有權獲得批准後七年的市場排他性，但須受某些豁免以及税收優惠和用户費用減免等財務激勵措施的限制。2023年11月，我們宣佈了最大耐受量(MTD) 被確認為Era-801。我們預計將在2024年公佈THunderBBOLT-1的第一階段單一治療數據。

2023年6月，我們宣佈，由於中小型生物製藥公司在KRAS G12C抑制劑市場上的競爭日益激烈，我們取消了我們的CNS穿透性KRAS G12C抑制劑ERAS-3490的市場地位，儘管該計劃在該市場具有差異化的潛力。

2023年11月，我們宣佈取消了FLAGSHP-1階段1b的ERAS-601 SHP2抑制劑與西妥昔單抗(Erbitux)的聯合試驗。雖然ERAS-601作為單一療法和與西妥昔單抗聯合使用取得了確認的反應，但初步數據並不證明這種聯合療法在FLAGSHP-1適應症中的進一步發展是合理的。

我們還在推進針對RAS/MAPK途徑中關鍵致癌驅動因素的更多計劃，在將這些計劃推進到臨牀開發之前，我們將需要通過發現和使能IND的活動來成功地進行這些計劃。

我們的核心價值觀、團隊和社會使命

我們是一個由經驗豐富的藥物發現者、開發者和公司建設者組成的團隊，他們共同致力於消除癌症的使命，並熱衷於創造潛在的拯救生命的精準腫瘤藥物，這些藥物特別專注於靶向RAS/MAPK通路。我們的領導團隊在腫瘤學領域擁有廣泛而深厚的經驗，包括將候選治療藥物從發現研究推進到臨牀開發、監管批准和商業化。我們的核心價值觀體現在我們對治癒的追求：

我們的董事長、首席執行官兼聯合創始人Jonathan Lim博士幫助開創了精準腫瘤學和藥物輸送領域的變革性進展，包括領導Yuyta為ROZLYTREK開拓全球組織不可知標籤的開拓性追求，該標籤成為生物製藥史上第一個與BTD（FDA）、PRIME（EMA）和Sakigake（PMDA）一起獲得前所未有的突破性命名三冠王的藥物。他曾擔任六家生物技術公司的董事長和/或首席執行官和創始投資者，這些公司共同獲得了全球監管機構的批准，並在腫瘤學、免疫學和藥物輸送領域推出了七種治療產品，造福了全球數千名患者。

Michael Varney博士，我們的研發主席，SAB成員，以及我們的董事會成員，是一個先驅的藥物發現者和生物技術領導者。他在Agouron的領導導致發現了多種目前上市的抗癌藥物，包括XALKORI和INLYTA。作為Genentech的研究和早期開發（gRED）執行副總裁兼負責人以及羅氏公司執行委員會的成員，他負責gRED創新、藥物發現和開發的各個方面，並建立了一個以團隊為基礎的組織，目前該組織為Genentech的開發組合貢獻了40%以上，包括已上市的抗癌藥物ERIVEDGE和COTELLIC。在他的領導下，gRED團隊發現並開發了成功的藥物，包括VENCLEXTA與AbbVie，第一種BCL—2抑制劑，以及POLIVY，一種用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的抗體藥物綴合物。

我們的首席醫療官香農·莫里斯博士最初以臨牀開發部高級副總裁的身份加入我們，並於2023年4月晉升為首席醫療官。她在生命科學行業擁有20多年的經驗，專注於腫瘤學藥物開發，包括在早期和晚期開發以及靶向和免疫治療方面的貢獻。在加入Erasca之前，她在Istari腫瘤學負責Lerapolturev的臨牀開發，Lerapolturev是一種基於脊髓灰質炎病毒的新型治療藥物，針對GBM。在加入Istari之前，她是COSELA批准的臨牀負責人。在葛蘭素史克和醫學免疫公司工作期間，她擔任了責任越來越大的職位，並參與了許多分子的開發，包括Mekinist的早期開發，並支持了IMFINZI成功的生物製品許可證申請 得了膀胱癌。

我們的首席財務官兼首席業務官David·查科博士從範思哲風險投資公司加盟我們，他是Versant Ventures的負責人，負責投資和運營。他幫助引領了多個治療領域的投資機會，並通過公司組建、籌資、企業和業務發展以及臨牀和監管活動推動了幾家Versant投資組合公司的運營。他之前在阿爾康/諾華、麥肯錫、SR One和摩根士丹利擔任的職務為Erasca帶來了在戰略、財務、籌資、業務發展和運營方面的豐富經驗。

我們領導團隊的許多成員以前曾在Ignyta或羅氏/基因泰克工作過，或從其他生物製藥和生命科學工具行業的領先公司加入我們，如Illumina、禮來、Medivation、默克、Myovant、Neurocrine、輝瑞和Turning Point，並曾開發過許多已獲批准並推出用於患者利益的腫瘤學藥物。

林博士與凱文·肖卡特博士(加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學系教授兼主任；加州大學伯克利分校化學教授；霍華德·休斯醫學研究所研究員)共同創立了Erasca。除了Shokat博士，我們的SAB還包括以下RAS/MAPK通路專家：

在Erasca，雖然我們消除癌症的使命激勵着我們，但我們知道我們可以做更多的事情來為社會做出更廣泛的貢獻。為此，我們正在推行符合我們核心使命的環境、社會和治理（ESG）舉措。

我們消除癌症的企業戰略

我們的使命是通過根除RAS/MAPK通路驅動的癌症來消除癌症。我們實現使命的企業戰略包括：

我們專注於RAS/MAPK通路

背景

RAS/MAPK通路是癌症中最常改變的信號通路之一。RAS/MAPK通路內關鍵信號節點的分子改變已被證明在廣泛的腫瘤類型中驅動細胞增殖。如下文進一步描述，我們的全資或控制的管道靶向所有紫色顏色的關鍵信號節點，直接或間接作為單一藥物或聯合使用，以延長廣泛患者人羣的生存期。

EGFR

像EGFR這樣的RTK是嵌入細胞膜的蛋白質，將生長信號從外部環境傳遞到細胞內部機制。在靜止狀態下，這些蛋白質以不活躍的單體存在於細胞膜上。鄰近細胞分泌的生長因子與特定的RTK結合，如與EGFR結合的表皮生長因子(EGF)，並使這些RTK二聚化。二聚化的RTK通過其胞內區的轉磷酸化相互激活。細胞內蛋白，如接頭蛋白，結合到這些磷酸化區域，並通過一個或多個信號通路在細胞內傳播促生長信號。細胞表達各種RTK，因此環境信號可以在特定的環境中傳遞給特定的細胞羣體。EGFR在皮膚、許多器官的導管和外表面介導促生長信號。

過度活躍的RTK信號可能導致不受控制的細胞生長和存活，將正常細胞轉化為癌細胞。

SHP2

Shp2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，是從RTK生長因子受體到促進正常細胞和癌細胞生長和存活的細胞內信號通路(包括RAS/MAPK和PI3K)的關鍵正向調節因子。因此，SHP2是上行RTK信號的匯聚節點，因此激活的SHP2上調(“調高”)信號中的正信號，並下調(“調低”)信號下跌中的負信號。Shp2也是RTK的生長和存活信號的中樞節點，如EGFR到Ras/MAPK等細胞內信號通路。Shp2是一個很有吸引力的靶點，因為SHP2抑制無處不在地阻斷來自多個RTK的生長信號，從而阻止癌細胞通過激活其他RTK生長因子受體(例如MET)來繞過對特定RTK(例如EGFR抑制劑)的阻斷。

NF1

NF 1，或神經纖維蛋白，是一種蛋白質，加速RAS蛋白從活性RAS—GTP狀態轉變為非活性RAS—GDP狀態。NF1被歸類為GTTR激活蛋白（GAP），因為它增強RAS將結合的GTP水解為GDP的能力。雖然RAS可以自主水解GTP，但它依賴於GAP（如NF 1）將其從激活狀態快速循環到非激活狀態，從而防止過度激活信號。如果NF 1由於突變而失活（NF 1功能喪失突變），RAS蛋白可能會在活性RAS—GTP狀態下花費更多時間。這可能導致過度活躍的RAS/MAPK通路激活，驅動異常細胞生長並最終導致腫瘤發生。這在受NF1基因體細胞突變引起的遺傳疾病影響的患者中觀察到，稱為1型神經纖維瘤病。在多種癌症中觀察到NF 1功能喪失突變，包括黑色素瘤和CRC，其中它們單獨激活RAS/MAPK信號傳導或與其他RAS/MAPK通路激活突變聯合激活。

RAS

RAS蛋白是廣泛表達的GTP酶蛋白。RAS蛋白家族由KRAS、NRAS和HRAS蛋白組成，在RAS/MAPK信號通路中起進入節點的作用。KRAS是表達最豐富的RAS蛋白，其次是NRAS，最後是HRAS。RAS蛋白作為信號轉導蛋白，因為它們被招募到激活的RTK複合體中，在那裏它們被轉化為活性構象(RAS-GTP)，使它們能夠激活下游的效應蛋白，如RAF蛋白。RAS蛋白的激活狀態由結合的鳥苷的磷酸化狀態決定；RAS在與GDP結合時採用非活性的RAS-GDP構象，當與GTP結合時採用活性的RAS-GTP構象。RAS到活性構象的轉換是通過與輔因子蛋白如SOS1結合來介導的，這些輔因子蛋白使RAS結合的核苷酸從GDP交換到GTP。在活性狀態下，Ras-GTP蛋白與多種效應蛋白相互作用，通過多種途徑傳遞細胞信號。例如，激活的RAS-GTP蛋白與RAF蛋白相互作用激活MAPK信號，PI3K蛋白激活PI3K通路信號。RAS可以通過將其結合的核苷酸從GTP水解到GDP，或者通過與輔因子蛋白(如NF1)的相互作用來催化，從而從活性狀態轉變為非活性狀態。RAS蛋白是癌症中最常見的突變癌蛋白。這些突變發生在熱點，如氨基酸殘基12、13和61，這些熱點突變削弱了RAS將GTP水解為GDP的能力。結果，突變體RAS-GTP長時間處於激活狀態，導致RAS/MAPK和其他通路的過度激活。

RAF

RAF蛋白是普遍表達的絲氨酸—蘇氨酸激酶，是RAS/MAPK通路的一部分，其活性受RAS蛋白調節。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF（RAF1）組成。在沒有活化的RAS—GTP的情況下，RAF蛋白呈現與下游效應蛋白MEK 1和MEK 2複合的自動抑制構象。RAF蛋白可以同源二聚化（例如，BRAF—BRAF二聚體）或異二聚體化（例如，CRAF—BRAF二聚體）。當RAF蛋白與活化的RAS—GTP結合時，它們採用活性構象，導致其激酶結構域的活化。激活的激酶結構域然後磷酸化複合的MEK蛋白，激活這些蛋白並將它們從RAF—MEK複合物中釋放出來。活化的MEK隨後進一步向RAS/MAPK通路傳遞信號。RAF蛋白的突變，特別是BRAF，已在許多癌症中觀察到，如黑色素瘤、CRC、NSCLC和甲狀腺癌。例如，在黑色素瘤中經常觀察到BRAF V600E突變（一種I類BRAF突變），並且該突變使BRAF能夠組成性地激活作為單體的MEK。獲批的I類突變BRAF抑制劑包括維羅非尼、達拉非尼和恩可非尼。II類BRAF突變使BRAF能夠組成型二聚化並激活MEK。III類BRAF突變削弱突變型BRAF蛋白磷酸化MEK的能力，但III類突變型BRAF蛋白可以異常地與野生型RAF蛋白二聚化，並使其二聚化的野生型RAF配偶體激活MEK。據我們所知，目前還沒有批准的BRAF II類或III類突變抑制劑。許多靶向BRAF II類和III類突變的抑制劑，以及旨在破壞野生型RAF信號傳導的泛RAF抑制劑，正在開發中；然而，據我們所知，沒有一個獲得監管批准。

MEK

MEK1和MEK2蛋白是普遍表達的絲氨酸蘇氨酸激酶，由RAF介導的磷酸化激活，並通過激活ERK蛋白向下遊傳遞信號。MEK1和MEK2蛋白在非活性狀態下與RAF蛋白形成複合物，並作為一個單位被招募到激活的RAS-GTP中。然後RAS-GTP通過與RAF結合激活RAF-MEK複合體，然後RAF通過磷酸化激活MEK並從RAF-MEK複合體中釋放。

激活的MEK然後選擇性地磷酸化ERK1和ERK2蛋白，這兩個蛋白是RAS/MAPK通路的末端節點。目前已被批准的MEK抑制劑，如曲美替尼、比尼美替尼、考比米替尼和賽魯米替尼，可以與MEK蛋白變構結合並抑制MEK的激活，無論是作為遊離蛋白單獨還是與RAF複合。由於RAS/MAPK通路中的負反饋環，MEK抑制劑對RAS/MAPK信號通路的抑制可導致MEK上游信號的上調。這種增加的信號壓力可以壓倒MEK抑制劑，導致MAPK信號的重新激活。大多數MEK抑制劑被批准與BRAF抑制劑聯合使用，部分原因是它們容易被MAPK信號重新激活所淹沒。在這種組合中，BRAF抑制劑減弱了MEK抑制劑的上游信號壓力，而MEK抑制劑進一步限制了不被BRAF抑制劑抑制的下游MAPK信號轉導。

ERK

細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)ERK1和ERK2是廣泛存在的絲氨酸-蘇氨酸激酶，在生理和病理狀態下調節細胞信號轉導，是Ras/MAPK通路的末端節點。一旦被MEK激活，ERK蛋白將數千種下遊蛋白磷酸化，在多種細胞功能中傳播RAS/MAPK信號。與目前已批准的變構MEK抑制劑不同，正在開發的ERK抑制劑是ATP競爭性的，因此，它們對ERK的激活狀態具有很強的效力。基於這一特性，ERK抑制劑有可能克服涉及RAS/MAPK信號通路重新激活的耐藥機制，例如，由於負反饋的緩解而導致的RAS/MAPK信號的反彈，或者上游的RAS/MAPK通路蛋白採用獲得性耐藥突變。

患者每年都面臨RAS/MAPK途徑改變的危險

在埃拉斯卡，我們肩負着消滅癌症的大膽使命。旅程會很長，也不會很容易。但癌症患者仍在等待，我們渴望儘快推出新的治療方法。我們的使命將包括向市場上的患者提供新的治療方法，在那裏，只有有限的或沒有批准的靶向治療，這被稱為“藍海”(改編自藍海戰略由Chan Kim和Renée Mauborgne)，以及已經獲得批准或即將獲得批准的產品供應的市場，或“紅海”。在全球每年由RAS/MAPK通路改變導致的約540萬新確診癌症患者中，超過70%(約400萬患者)生活在藍海中，靶向治療選擇有限或沒有。我們打算將我們的候選產品在美國商業化。在世界其他地區，我們打算在選定的地區探索合作夥伴關係，以最大限度地發揮我們項目的全球商業潛力。

我們阻斷RAS/MAPK通路的治療策略

我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK這樣混雜信號的通路，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且並行針對多個節點和合作機制。我們的內部和外部來源的RAS/MAPK途徑管道，包括幾個有針對性的治療計劃，是行業中最深入的之一。我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的、跨產品組合的臨牀開發工作，以確定旨在延長具有高度未得到滿足的醫療需求的眾多患者羣體的生存的單一藥物和組合方法。我們正在尋求三種治療策略，這些策略可能與全面、或許是協同作用地關閉RAS/MAPK途徑的目標相結合：

我們將戰略重點放在RAS/MAPK通路上，使我們能夠全面瞄準可能驅動信號傳遞的通路中的關鍵節點。如下圖所示，我們全資擁有或控制的管道直接或間接地將每個信令節點標為紫色。

我們的創新模式

由於消除癌症的挑戰巨大，我們正在將我們強大的內部發現和開發能力與全球內部許可和收購戰略相結合，以組建業內最深入的、不受模式限制的RAS/MAPK通路管道之一。我們相信，這些互補的創新方法為我們提供了重要的選擇，無論是在治療上還是在戰略上，因為我們正在努力為RAS/MAPK途徑驅動的癌症帶來下一代潛在差異化的靶向治療。

內部發現和發展

我們已經建立了一個高產高效的內部發現引擎，其核心是SBDD，這是發現新型小分子療法和蛋白質降解劑的關鍵工具。通過闡明與目標蛋白結合的潛在藥物分子或降解物的三維結構，科學家可以更好地理解和迭代其命中和先導化合物或降解物的結構-活性關係。

我們還使用計算生物學和計算化學來加速我們的發現活動。我們已經標準化了我們在體外/體內活性、藥物分佈、新陳代謝和PK、結構和二次藥理學分析中表徵化合物的方式，並集中存儲這些數據以進行自動化分析。我們的科學團隊不斷審查這些數據，並將有希望的趨勢，包括意外出現的意外趨勢，列為未來探索的優先事項。

我們用片段篩選和機器學習方法來補充我們的藥物化學工作。我們正在使用DNA編碼庫(Del)篩選來識別具有潛在活性的新化學物質，以對抗感興趣的目標。這些“成功”為我們的早期藥物發現計劃提供了起點，也為後期發現計劃提供了使分子設計多樣化的機會。DEL篩查詢問了數十億種化合物與我們目標的結合情況，並增加了我們發現最終可以轉化為有效療法的片段的可能性。我們還使用機器學習算法篩選我們的集成藥物發現數據集，以確定有意義的模式，這些模式有助於為我們的發現項目提供下一步的信息。這些分析是通過內部和外部合作進行的，包括專門從事人工智能的合作。

基於我們之前在Rocyta、Roche/Genentech、輝瑞和其他地方的集體經驗，我們的團隊擁有廣泛的精密腫瘤學專業知識，包括動態臨牀試驗設計，如適應性試驗，基於生物學的籃子和傘式研究，以及主方案。我們將繼續利用這一經驗，與行業和學術合作伙伴合作，以快速展示各種腫瘤類型的臨牀概念驗證，無論是單藥還是聯合治療。

創新的外部來源

我們相信，癌症治療的創新是一項集體的全球性努力，不太可能來自一家公司或一個平臺。全球範圍內有令人興奮的候選產品、技術和方法正在開發中，而我們的創新模式使我們能夠靈活地通過協作、授權內或收購，用外部資源的資產來補充我們的內部努力。我們亦於2021年3月成立全資附屬公司Erasca Ventures，對符合我們使命及策略的早期生物科技公司進行股權投資。於二零二二年三月，Erasca Ventures向Affini—T Therapeutics，Inc.進行股權投資。（Affini—T）正在開發針對多種致癌驅動突變（包括KRAS G12V和KRAS G12D）的潛在同類最佳T細胞受體（TCR）細胞療法。到目前為止，我們已經從多個地理區域獲得或獲得了新的治療，包括我們的主導項目naporafenib（我們從諾華公司獲得許可）和我們的口服ERK 1/2抑制劑ERAS—007（我們獲得許可） 從Asana

我們利用與我們的科學顧問委員會、研究、開發和商業顧問委員會以及領先的機構投資者、投資銀行、學術機構和生物製藥公司的廣泛首選關係網絡，使我們隨時瞭解具有戰略意義的資產。我們追求世界上最好的科學，無論其起源如何，並將繼續機會主義地評估其他機會，通過學術和生物製藥合作、授權、收購和戰略投資來加強和多樣化我們的流水線，以達到我們的高科學門檻，並幫助我們推進消除癌症的使命。

模態不可知流水線

癌症是一種複雜的、異質的疾病，不太可能屈服於一刀切的方法。我們認為，關閉癌症中的RAS/MAPK通路需要一種系統的、數據驅動的開發方法，其中一部分涉及為感興趣的靶點選擇最合適的技術，或者我們所説的與形態無關的方法。因此，我們尋求首先了解感興趣靶點的生物學，然後選擇最適合於最佳抑制該靶點的治療方式。我們目前正在利用幾種方法來靶向RAS/MAPK通路，包括小分子療法和大分子療法。

例如，我們正在開發專有的雙特異性抗體，旨在結合活躍和非活躍構象中的EGFR，潛在地導致對EGFR介導的RAS/MAPK通路信號的更深層次抑制。除了抑制EGFR信號外，我們的雙特異性抗體還可以誘導細胞表面聚集更高級別的EGFR受體，這可能會誘導免疫系統介導的抗腫瘤活性，如抗體依賴的細胞毒性、抗體依賴性的細胞吞噬作用和/或補體依賴性的細胞毒性。我們相信，這些設計屬性可以潛在地使我們專有的雙特異性抗EGFR抗體實現比目前批准的抗EGFR抗體(如西妥昔單抗、帕尼圖單抗和阿米凡塔單抗)更有意義地提高活性，因為這些抗體僅在非激活狀態優先結合EGFR，可能不會那麼強烈地引發抗腫瘤免疫反應。

我們的管道

我們已經組裝了行業中最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，包括與我們的三種治療策略相一致的模式不可知計劃：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。下表總結了我們目前的銷售渠道。我們擁有我們所有項目的獨家全球開發權和商業權(不包括我們正在籌備中的項目，這些項目是由Erasca Ventures對第三方進行投資而產生的)。

Naporafenib：我們的泛RAF抑制劑

我們的主要候選產品是naporafenib，我們計劃在2024年上半年啟動一項關鍵的III期臨牀試驗，用於NRASm黑色素瘤患者。我們於2023年8月在一項針對RAS Q16X實體瘤患者的Ib期試驗中給第一名患者服用，以告知naporafenib的其他臨牀開發途徑。Naporafenib是一種泛RAF抑制劑，對NRASm黑色素瘤患者具有一流和最佳的潛力， RAS Q61X實體瘤和其他RAS/MAPK通路驅動的腫瘤。迄今為止，納泊非尼已在500多例患者中接受治療，單藥治療和選擇聯合用藥均已確立了安全性、耐受性、PK和PD，NRASm黑色素瘤患者（包括NRAS Q61X黑色素瘤）與曲美替尼聯合用藥的臨牀療效數據，RAS Q61X NSCLC患者與曲美替尼聯合用藥的初步臨牀療效數據。

我們正在推行納波拉非尼的廣泛發展戰略，其中包括我們的海洋試驗，旨在結合其他靶向療法評估納波拉非尼的發展機會。我們正在優先考慮在針對RAS Q61X實體腫瘤患者的1b期Seacraft-1試驗中快速開發納波拉非尼和曲美替尼，該試驗於2023年8月對第一名患者進行了用藥，並計劃在針對NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2試驗中進行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的臨牀PoC數據和KRAS Q61X非小細胞肺癌患者的初步臨牀PoC數據的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者臨牀PoC數據的支持，該數據由諾華公司在2022年ESMO大會醫學會議上提出，並由De Braud等人於2023年3月發表。在臨牀腫瘤學雜誌.

naporafenib的臨牀前特徵

Naporafenib是一種可逆的、有效的和選擇性的ATP競爭性2型泛RAF激酶抑制劑。已證明其對BRAF和CRAF最有效，生化IC 50值分別為0.1和0.2 nM，但也顯示對ARAF的生化活性，IC 50為6.4 nM。Naporafenib被設計為對RAF家族激酶具有選擇性，在1 µ M時，僅對3種非RAF激酶進行生化抑制，濃度> 80%（即，PDGFRB、DDR1和DDR2）。

作為一種PAN-RAF抑制劑，奈波拉非尼與BRAF V600E抑制劑不同，因為它既抑制RAF單體又抑制二聚體。BRAF V600E抑制劑抑制單體BRAF V600E蛋白，同時使這些被抑制的單體與未被抑制的RAF蛋白二聚化，從而導致下游Ras/MAPK信號通路的矛盾激活。納波拉非尼抑制RAF單體和二聚體的能力使其能夠有效地抑制RAF突變體的下游信號，而不會像BRAF V600E抑制劑那樣出現矛盾的激活。

在KRAS Q61K突變的非小細胞肺癌細胞系CALU-6中，奈波拉非尼作用2小時後抑制下游MEK的磷酸化，IC50值為14 nM。在265個細胞系中，相對於Ras G12X/G13X突變型和Ras WT細胞系，奈波拉非尼對Ras Q61X突變的細胞系顯示出最強的抗腫瘤活性。在KRAS Q61K突變的NSCLC細胞來源的異種移植(CDX)模型CALU-6中，納波拉非尼在體內顯示出單一治療活性，口服100 mg/kg qd和300 mg/kg qd可實現腫瘤消退。在CALU-6CDX模型中，納波拉非尼和曲美替尼顯示出聯合的益處，實現了腫瘤的消退，而單獨治療僅取得了中等的腫瘤生長抑制(即腫瘤生長抑制率(T/C)≥為26%)。納波拉非尼和曲美替尼以RAS/MAPK途徑中兩個垂直相鄰的節點RAF和MEK為靶標，並將靶蛋白穩定在非活性狀態；納波拉非尼以ATP競爭的方式穩定靶蛋白，曲美替尼以變構的方式穩定靶蛋白，因此它們是理想的組合。

與RAS G12X/G13X突變或RAS野生型相比，納波拉非尼對含有RAS Q61X突變的細胞株顯示出最強的體外活性。較低的IC50值表示較強的活性。Naporafenib作用72-120h後，用CellTiter-Glo發光細胞活性測定法測定IC50值。IC50值歸一化為DMSO對照。

在KRAS Q61K突變的非小細胞肺癌CDX模型CALU-6中，奈波拉非尼(LXH_254)單用(左)和奈波拉非尼加曲美替尼(右)的體內活性。在這兩項研究中，納波拉非尼每天口服，曲美替尼每天或每隔一天口服。T/C百分比表示治療組在最後一個治療日相對於車輛的平均大小。T/C值越小，表明活性越好。通過治療組的平均腫瘤大小相對於賦形劑組的平均腫瘤大小的變化來衡量回歸。

在60%的患者來源的NRAS Q61X突變黑色素瘤模型(總共10例)中，奈波拉非尼和曲美替尼的聯合應用實現了腫瘤的消退。在體內顯示出協同作用，僅在聯合治療中觀察到迴歸，而在任何一種單一治療組中均未觀察到。

在10個NRASm黑色素瘤模型中，研究了LXH2 54單獨治療、曲美替尼單獨治療以及納波拉非尼和曲美替尼聯合治療的活性。每一條代表患者來源的異種移植(PDX)模型。選擇治療後第10天觀察到的最小腫瘤體積變化作為腫瘤體積變化的最佳反應。每個治療組由3-5只小鼠組成。腫瘤體積變化測量治療結束時的平均腫瘤大小相對於治療開始時的平均腫瘤大小。箭頭表示接受了劑量減少的曲美替尼治療的模型，劑量為0.0375毫克/公斤，每日一次。腫瘤的迴歸分級要求腫瘤體積變化的最佳反應範圍為≤-30%。

諾華公司納波拉非尼的臨牀研究進展

到目前為止，已有500多名患者作為單一療法或與其他抗癌藥物(研究或批准)聯合服用納波拉非尼。這些藥物包括曲美替尼(MEK抑制劑)、LTT462(rineterkib；ERK抑制劑)、達普拉非尼(BRAF V600E抑制劑)、核環素(CDK4/6抑制劑)、EGF816(EGFR抑制劑)和斯巴拉珠單抗(抗PD-1)。安全性、耐受性、PK和PD在單一療法和選擇的聯合療法中都已確定。具體地説，在1b期劑量發現和2期臨牀試驗中，已經對納波拉非尼與曲美替尼、rineterkib(LTT462)和核糖核酸庫的雙重組合進行了評估，在NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)中，納波拉非尼和曲美替尼的組合已經實現了POC，而在RAS Q61X NSCLC患者中，同樣的組合已經實現了初步的臨牀POC。

我們最初的開發戰略將專注於在這些患者羣體(例如NRASm黑色素瘤)以及這些患者羣體的擴大版本(例如RAS Q61X突變實體腫瘤)中使用納波拉非尼與曲美替尼的組合，這些患者羣體代表着高度未得到滿足的醫療需求，而沒有批准的靶向治療選擇。我們還將繼續評估在生物標記物定義的人羣中與其他組合的臨牀活性。我們的最終目標是使納波拉非尼在最大數量的癌症患者中獲得最大的臨牀益處。

諾華公司進行的8項臨牀試驗研究納波拉非尼作為單一療法或聯合療法已經完成或正在進行：

臨牀安全性和耐受性

單一療法。共有87名患者參加了納波拉非尼的首次人體試驗(CLXH244X2101)的單一治療劑量遞增部分，這些患者的腫瘤在標準護理(SOC)治療後發生了MAPK途徑的改變和進展。43例患者被納入6個qd劑量隊列(100 mg~1200 mg qd)，44例患者被納入4個bid劑量隊列(200 mg~800 mg bid)。QD計劃沒有確定MTD，而投標計劃的MTD/推薦擴張劑量(RDE)被確定為每天兩次600毫克(BID)。試驗的單一治療劑量擴展部分沒有開放，以專注於聯合開發。在奈波拉非尼單一治療劑量遞增期間，5名患者出現7種劑量限制毒性反應：血小板減少(1200 mg，qd)；神經痛、斑丘疹、瘙癢(600 mg，2次/d)；血膽紅素升高，低鈉血癥，周圍感覺神經病(800 mg，2次/d)。在單用藥隊列中，79名(90.8%)患者報告了任何級別的治療相關不良事件(TRAE)。最常見的(發生在≥的20%)是痤瘡皮炎(斑丘性膿皰疹)(24.1%，無3/4級皮疹)、皮疹(24.1%，3/4級：1.1%)和乏力(20.7%，3/4級：2.3%)。

Naporafenib+曲美替尼。兩項試驗已經評估了奈波拉非尼和曲美替尼的組合：劑量發現階段1b試驗CLXH254X2102和階段2試驗CLXH254C12201。

CLXH254X2102試驗納入了患有晚期或轉移性KRAS或BRAF突變NSCLC或NRASm黑色素瘤並在SOC治療後進展的患者。115例患者接受納波拉非尼聯合曲美替尼治療，共5個劑量組。4個隊列接受奈波拉非尼和曲美替尼(劑量分別為200/0.5(6例)、200/0.5(54例)、400/0.5(44例)、400/1(5例))和曲美替尼(劑量分別為200/0.5(6例)、200/0.5(44例)、400/1(5例))，第五組(6例)連續服用奈波拉非尼400 mg，曲美替尼1 mg，2次/d。共有36名患者參加了劑量升級，而30名患者參加了NRASm黑色素瘤擴展隊列。在劑量遞增期間，6名患者報告了6例DLT：痤瘡皮炎(200/1和400/0.5隊列中各1名患者)、斑丘疹(200/1和400/1隊列中各1名患者)、脂肪酶升高(200/1隊列中1名患者)和史蒂文斯-約翰遜綜合徵(400/1隊列中1名患者)。兩種藥物分別為奈波拉非尼200 mg，每日2次加曲美替尼1 mg，每日1次；奈波拉非尼400 mg，每日2次，加曲美替尼0.5 mg，每日1次。在試驗的劑量擴展部分，100%的患者報告了任何級別的TRAE。在參加劑量擴展的患者中，最常見的TRAE(發生在≥中的20%)是皮疹(80.0%，3/4級：33.3%)、噁心(30.0%，無3/4級事件)、腹瀉(30.0%，無3/4級事件)、血肌酸激酶升高(30.0%，3/4級：13.3%)、便祕(23.0%，無3/4級事件)、口腔炎(20.0%，3/4級：3.3%)和嘔吐(20.0%，3/4級事件)。沒有3/4年級的活動)。

CLXH254C12201試驗納入了患有NRASm或BRAFm黑色素瘤的患者，這些患者之前曾接受過基於PD-1/L1的抗PD-1/L1方案的不可切除或轉移性黑色素瘤的系統治療，並被限制為不能切除或轉移性黑色素瘤最多隻能接受兩種先前的系統免疫檢查點抑制物(ICI)免疫療法。評價奈波拉非尼聯合曲美替尼的RDEs分別為200/1(30例患者)和400/0.5(22例患者)，其中納波拉非尼聯合曲美替尼分別持續每日2次和每日1次。最常見的TRAE(發生於≥20%)依次為皮疹(39.6%，3/4：9.4%)、痤瘡(34.0%，3/4：7.5%)、瘙癢(26.4%，3/4：1.9%)、血肌酸激酶升高(20.8%，3/4：1.9%)、乏力(20.8%，3/4：1.9%)。

正在進行的諾華試驗的其他聯合用藥數據。上述試驗是在我們與諾華公司的許可協議生效日期之前由諾華公司發起的，我們將與諾華公司就這些試驗數據的公開發布進行協調。

總結。納波拉非尼作為單一療法給藥，在使用Qd或Bid時間表時，通常耐受性良好。當與曲美替尼聯合治療時，不良反應的頻率和嚴重程度增加，正如聯合治療和單一治療所預期的那樣。奈波拉非尼聯合曲美替尼最常見的毒性與皮膚髮現有關，所有這些都與曲美替尼單一治療或其他曲美替尼聯合治療觀察到的結果一致。雖然皮膚毒性(表現為皮疹和痤瘡皮炎)是一種常見的TRAE，但我們認為對皮疹進行強制性一級預防可以降低這些事件的頻率和嚴重性，從而增加改善長期耐受性和提高療效的潛力。這一方法已在SEACRAFT-1中實施，並將在SEACRAFT-2中實施。此外，納波拉非尼單一療法總體上耐受性良好，再加上它曾與多種作用機制不同的其他療法(如曲美替尼、LTT462、斯巴拉珠單抗)一起使用，而沒有臨牀相關的藥物-藥物相互作用，這表明納波拉非尼可能是聯合療法的最佳合作伙伴。

臨牀藥理學

單藥治療naporafenib表現出相對快速的吸收，達到峯值血漿濃度的中位時間（Tmax）約為2—4小時。當naporafenib與曲美替尼、LTT 462和ribociclib聯合給藥時，觀察到相似的中位Tmax範圍。有效半衰期約為20—25小時。在100 mg—1200 mg QD以及200 mg—600 mg BID的檢測劑量範圍內，臨牀暴露量大致與劑量成比例。在檢測的劑量範圍內，未觀察到納帕非尼與曲美替尼、LTT 462或ribociclib之間存在顯著的藥物相互作用。其他臨牀藥理學研究正在進行中。

臨牀療效

單一療法.在人類的第一個 劑量遞增試驗CLXH254X2101，兩名患者獲得確認的部分緩解(PR)：一名KRAS G12V突變的卵巢癌患者接受奈波拉非尼300 mg qd治療，另一名HRAS G13R突變的頭頸癌患者接受納波拉非尼400 mg qd治療。

Naporafenib+曲美替尼。在兩個不同的試驗(1b期CLXH254X2102和2期CLXH254C12201)中，71名NRASm黑色素瘤患者在免疫腫瘤學(IO)後環境中以兩種不同劑量聯合服用納波拉非尼和曲美替尼。所有這些試驗的綜合分析顯示，接受納波拉非尼200毫克Bid和曲美替尼1 mg Qd(200/1；兩種RDE中的一種)的39名患者的確認總有效率(ORR)為31%，而接受納波拉非尼400 mg Bid和曲美替尼0.5 mg Qd(400/0.5；另一種RDE)的32名患者的確認總有效率為22%。200/1合併數據集的應答持續時間(DOR)為7.4個月，中位無進展生存期(MPFS)為5.1個月，中位總生存期(MOS) 是13.0個月。400/0.5合併數據集的DOR為10.2個月，MPFS為4.9個月，MOS為14.1個月。在每個劑量下，彙集數據集的MPFS和MOS都比它們的可比基準長。

對於ORR和PFS，我們認為最可靠的基準是隨機3期NEMO試驗，這是一項評估比尼美替尼與達卡巴津治療NRAS黑色素瘤的隨機3期試驗。由於ORR和PFS都直接衡量試驗治療的活性，我們認為這項試驗中的數據適用於上述諾華公司1b期和2期試驗中登記的患者羣體，儘管NEMO試驗主要招募治療幼稚的患者(~80%)。 與ORR和PFS不同，NEMO第三階段試驗觀察到的OS結果不僅反映了試驗治療(達卡巴津或比尼美替尼)，還反映了患者在停止試驗治療後接受的治療。更具體地説，由於(I)在NEMO試驗的兩個分支中都有約45%的患者被報道在服用達卡巴津或比尼美替尼後接受了IO治療，並且(Ii)與當時可用的其他療法相比，IO治療延長了總生存期，因此，根據Kaplan-Meier分析衡量的MOS將高估沒有IO治療的情況下Dacarbazine或binimetinib提供的OS益處。相反，在兩項納波拉非尼聯合曲美替尼研究中，所有患者在登記前都接受了基於IO的治療，由於臨牀試驗中的OS是從患者進入試驗時開始衡量的，我們認為，與兩項納波拉非尼聯合曲美替尼研究相比，NEMO的結果可能高估了MoS值。此外，儘管我們認為NEMO的MOS結果可能高估了達卡巴津或比尼美替尼的潛在OS益處，但在NEMO試驗中，奈波拉非尼和曲美替尼聯合應用的MOS在數量上仍然比觀察到的任何一支手臂的MOS長。

由於還沒有完成IO後NRASm黑色素瘤患者的隨機試驗，其他 可用於與Naporafenib加Trametinib合併分析結果進行比較的潛在OS基準來自已發表的文獻，這些文獻描述了對可比患者羣體的回顧圖表，或者來自於在1b期或2期試驗中登記的類似患者羣體本身產生的數據。在四份出版物中 描述黑色素瘤患者的回顧圖表 在IO後環境中接受細胞毒性化療或MEK抑制劑單一治療，MOS大約為7個月。類似地，對於登記在第二階段試驗中的對BRAF/MEK抑制劑具有抵抗力的BRAFm黑色素瘤患者，使用納波拉非尼和曲美替尼治療，在這一特定患者羣體中沒有誘導反應，MOS約為7 月份。我們認為，在2期試驗中，回顧圖表回顧和抵抗BRAF/MEK抑制劑的BRAFm黑色素瘤患者的MOS值的一致性表明，對於在IO後環境中接受治療的黑色素瘤患者，他們的疾病自然病史表現為大約7個月的MOS。相比之下，MOS 接受納波拉非尼聯合曲美替尼治療的NRASm黑色素瘤患者的觀察時間約為13至14個月。 與上述歷史基準相比，naporafenib加trametinib顯示的操作系統幾乎翻了一番。

總之，在兩項試驗(1b期：CLXH254X2102和2期：CLXH254C12201)以及兩種不同劑量水平的納波拉非尼和曲美替尼的合併分析中，奈波拉非尼和曲美替尼在NRASm黑色素瘤患者中顯示出抗腫瘤活性。

總結。我們認為，在包括Q61X黑色素瘤在內的NRASm黑色素瘤患者中，臨牀POC和RAS Q61X非小細胞肺癌患者的POC已經初步建立，奈波拉非尼和曲美替尼的聯合應用旨在抑制RAS/MAPK通路的下游節點MEK。儘管由於試驗方案、條件和患者羣體的不同，不同試驗的臨牀試驗數據可能無法直接進行比較，但這些數據與用於治療在免疫治療方面取得進展的NRASm黑色素瘤患者的護理藥物標準觀察到的臨牀活動相比，是有利的。

奈波拉非尼的發展戰略

Naporafenib的臨牀開發計劃的中心是快速有效地資本化在NRASm黑色素瘤(包括NRAS Q61X黑色素瘤)患者中建立的臨牀PoC和在RAS Q61X NSCLC患者中建立的初步臨牀PoC。2023年12月，我們宣佈FDA批准奈波拉非尼聯合曲美替尼治療不能切除或轉移性黑色素瘤的成年患者，這些患者已經進展或對基於PD-(L)1的抗程序性死亡-1(PD-(Ligand)1)方案不耐受，並且其腫瘤包含NRAS突變(NRASm)。

NRAS突變黑色素瘤。NRASm黑色素瘤約佔6.9萬 世界各地新診斷的患者。NRASm黑色素瘤患者的一線治療標準是以PD-1/L-1為基礎的抗PD-1/L-1抑制劑免疫療法，PD-1/L-1抑制劑作為單一療法或聯合使用。在這個羣體中，未得到滿足的最高需求是在IO後的環境中，那裏沒有單一的全球監管或公認的SOC。相反，對黑色素瘤患者藥物監管批准情況的分析、公佈的治療指南以及北美、歐洲和澳大利亞的治療醫生參加的諮詢委員會的反饋表明，IO後患者羣體的治療選擇包括細胞毒性化療(如達卡巴肼、替莫唑胺等)、單藥MEK抑制劑(如曲美替尼、比美替尼、考比美替尼)和臨牀試驗。此外，對於應該給予哪種類型的化療或MEK抑制劑沒有明確的偏好。對NRASm黑色素瘤患者進行化療的最佳參考數據來自NEMO試驗。患者構成是82%的治療-天真，16%2發送線路，2%3研發行或更多行。這些參考數據的主要優點是，這是最大和最新的3期數據集，其中所有患者都患有NRASm黑色素瘤，並且相對同質，絕大多數是治療天真的。少校

缺點是隻有21%的患者以前接受過IO治療。在NEMO試驗中，化療的ORR為7%，MPFS僅為1.5個月，MOS為10.1個月。此外，NEMO試驗顯示，MEK抑制劑比尼美替尼的ORR為15%，MPFS為2.8個月，MOS為11.0個月。一項交叉試驗比較表明，PAN-RAF抑制劑聯合MEK抑制劑可能優於單獨抑制MEK或標準護理化療。我們計劃在IO後潛在登記的隨機對照試驗中測試這一假設(SEACTRAW-2)。

RAS Q61X實體瘤。NRASm腫瘤患者代表着全世界約399,000名新診斷的患者。在非臨牀模型中的研究表明，RAS Q61X和RAS G13R突變對PAN-RAF抑制特別敏感，這是因為對CRAF下游的RAS/MAPK通路信號的依賴。 這一假設已在NRASm黑色素瘤患者中得到早期證實，其中80%-90%的患者具有NRAS Q61X突變。在CLXH254X2102(1b期試驗)中，16名NRAS黑色素瘤患者的確診ORR為44%，其中15名患者存在Q61X突變。(見下圖左圖。)為了在其他類型的腫瘤中驗證這一假設，在49名KRAS突變的NSCLC患者中評估了納波拉非尼聯合曲美替尼，其中包括4名攜帶KRAS Q61X或G13R突變的腫瘤患者。客觀療效觀察4例中有3例。(見右圖。)值得注意的是，在3例KRAS Q61突變的腫瘤患者中，有2例確診為PR，3例研發應答者有一個KRAS G13R突變的腫瘤，並有未經證實的PR。相比之下，45名沒有KRAS Q61X或G13R突變的患者中只有1人有反應。基於這些早期信號， 奈波拉非尼聯合曲美替尼的另一條發展道路是在RAS Q61X突變的實體腫瘤患者中尋求組織不可知的適應症。我們正在進行的1b階段試驗(SEACRAFT-1)中驗證這一假設。

奈波拉非尼的臨牀發展計劃

納波拉非尼是我們最先進的臨牀階段方案。我們相信，它有可能改變一些高度未得到滿足的醫療需求的適應症的護理標準，包括NRASm黑色素瘤患者以及RAS Q61X實體瘤患者。

SEACRAFT—1。Seacraft-1試驗是一項1b期試驗，旨在為RASQ61X實體瘤患者的組織不可知性假説建立PoC。除了NRAS Q61X黑色素瘤和KRAS Q61X非小細胞肺癌外，該試驗還招募了攜帶任何RAS Q61X突變的其他實體腫瘤患者，這些患者要麼已經進展到標準護理治療，要麼無法耐受，或者沒有標準護理。如果POC是通過在廣泛的腫瘤類型中展示抗腫瘤活性來建立的，我們計劃與監管機構討論潛在的快速上市戰略，在沒有批准的治療標準的情況下，以解決高度未得到滿足的醫療需求。我們在2023年8月給SEACTRAFT-1試驗中的第一名患者開了藥。我們預計在2024年第二季度和第四季度之間將從Seacraft-1讀出1b階段的組合數據。

SEACRAFT—2。Seacraft-2試驗將正式測試NRASm黑色素瘤患者的臨牀PoC數據支持的假設。我們計劃將已經在SOC ICI治療中取得進展或對SOC ICI治療不耐受的NRASm黑色素瘤患者納入一項可能實現登記的隨機第三階段試驗，在該試驗中，患者將接受納波拉非尼加曲美替尼或醫生選擇的治療方法(達卡巴肼、替莫唑胺或曲美替尼單一療法)。我們根據已發表文獻中的基準來設計該試驗，以證明其在PFS和/或OS方面的優越性。試驗設計的重要細節，如主要終點和醫生選擇比較器臂中的治療選擇，已與監管當局進行了討論。此外，我們在試驗中增加了劑量優化階段

設計將能夠選擇最優的奈波拉非尼加曲美替尼給藥方案，然後將其併入試驗的潛在登記部分。我們預計在2024年上半年啟動SEACTRAFT-2試驗，並在2025年獲得第三階段第一階段的隨機劑量優化數據。

此外，我們計劃引入前瞻性安全管理，包括強制性一級皮疹預防，以及旨在提高參與我們試驗的患者對該方案的安全性和耐受性的其他要素。

其他發展機遇。將Naporafenib添加到我們的精確腫瘤學流水線中的一個強烈動機是Naporafenib與我們針對RAS/MAPK途徑的其他藥物的潛在協同作用，包括但不限於ERAS-007。這些組合將使我們能夠評估一些生物標記物定義的患者羣體，這些患者沒有獲得批准的靶向治療。這些突變可能包括除SEACTRAFT-1和SEACTRAFT-2正在研究的那些之外的其他RAS/MAPK途徑突變。這些發展機會可能會將奈波拉非尼的潛在影響擴大到更多的患者羣體。我們計劃在1b階段探索這些組合和患者羣體 審判我們正在進行臨牀前研究，以評估最佳適應症，以告知臨牀設計，然後在設計完成後開始試驗。

ERAS—007：我們的ERK抑制劑

ERAS—007是一種強效的選擇性口服ERK 1/2抑制劑。我們從Asana獲得了ERAS—007的許可，部分基於臨牀前研究，這些研究證明瞭我們所知的ERK抑制劑的最高效力和最長的目標停留時間。在Asana完成的一項I期臨牀試驗中，ERAS—007證明瞭單藥活性，包括在攜帶RAS/MAPK通路改變的腫瘤患者中的客觀緩解，並且耐受性良好。我們目前正在HERKULES—3臨牀試驗中評估ERAS—007，我們於2021年9月對首例患者進行了給藥。

ERAS—007的臨牀前特徵

ERAS—007是一種強效、可逆的ATP競爭性ERK 1和ERK 2抑制劑，對ERK 1和ERK 2的生化IC 50（50%抑制的指標）為2 nM，對pRSK的細胞機制IC 50為7 nM。在BRAF V600E CRC細胞系RKO中，ERAS—007表現出優於對照藥物ERKi、ulixertinib的效力，與MEK抑制劑binimetinib相當的效力。此外，ERAS—007在與ERK結合時表現出較長的生化停留時間，針對ERK 2測定為550分鐘。與其他臨牀階段ERK抑制劑相比，這種更長的目標停留時間可能允許患者的劑量間隔更長。

ERAS—007抗ERK 1和ERK 2的IC 50表現為生化激酶活性。基於細胞的IC 50特徵在於ERAS—007抑制ERK磷酸化其下游靶標之一RSK 1的能力。pRSK代表RSK1磷酸化。

分別通過BLI和SPR測定ERKi（s）、ERAS—007和ulixertinib以及MEKi（s）、曲美替尼和比尼美替尼的ERK 2停留時間。

與其他臨牀階段的ERK抑制劑化合物相比，這種生化效力已轉化為在RAS/MAPK途徑發生突變的細胞系中具有強大的抗增殖活性。在14個含有激活RAS/MAPK通路改變的細胞系中，ERAS-007顯示出較強的活性，IC50小於1微米。在兩個KRAS G12C細胞系中，ERAS-007顯示出比ERK抑制劑ulixertinib更強的效力，與MEK抑制劑binimetinib和KRAS G12C抑制劑sotorasib的效力相當。細胞信號轉導研究表明，ERAS-007抑制BRAF V600E CRC HT-29細胞ERK下游靶蛋白的磷酸化，如核糖體S6激酶(RSK)、Fos相關抗原(FRA)和含Ets結構域的蛋白(ELK)。為了證明其選擇性，在沒有任何激活RAS/MAPK途徑改變的八種細胞系中，有七種ERAS-007表現出弱抑制，IC50大於10微米。綜上所述，這些結果表明，相對於在這些環境中使用的其他藥物，ERAS-007是一種有效的、選擇性的ERK抑制劑，能夠抑制多種RAS/MAPK途徑驅動的癌症模型中的細胞生長。

在3個BRAF突變型、1個HRAS突變型、8個KRAS突變型、2個NRAS突變型和8個野生型RAS和野生型RAF細胞系中表達了ERAS-007、ulixertinib和ravoxertinib。納米分子的IC50值在y軸上表示。較低的IC50表示較強的活性。

對信號通路的抑制通常是通過以下兩種途徑實現的：(1)ATP競爭性抑制，通過抑制物阻斷ATP結合；(2)變構抑制，通過抑制物不阻斷ATP結合，而是結合到不同的區域以阻止激酶向下遊傳遞信號。目前批准的MEK抑制劑曲美替尼、比美替尼、塞魯米替尼和考比米替尼都是變構MEK抑制劑。這些變構MEK抑制劑的一個潛在限制是，它們優先結合處於非活性狀態的MEK，並且對激活的MEK蛋白具有較弱的抑制活性。另一個限制是，一些MEK抑制劑優先通過一個RAF家族成員(例如，BRAF)而不是另一個成員(例如，CRAF)來幹擾激活。由於RAS/MAPK通路的負反饋調節，抑制下游信號轉導節點可導致RAF家族多個成員介導的RAS/MAPK通路反饋再激活。這種增加的上游信號壓力可以作為對MEK抑制劑的耐藥機制，並已在臨牀上觀察到。ERAS-007作為一種ATP競爭性ERK抑制劑，已被證明比變構MEK抑制劑更有效地阻斷RAS/MAPK通路的再激活。如下圖所示，ERAS-007在KRAS G12C突變的CRC細胞系中持續抑制下游ERK活性；而RAS/MAPK通路早在三種MEK抑制劑處理24小時後就開始重新激活，這在隨後的Western blotts中出現了黑暗的P-RSK條帶(更暗的強度相當於更高的信號或重新激活)。

三種MEK抑制劑(selumetinib、binimetinib和trametinib)和兩種ERK抑制劑(ulixertinib和era-007)在KRAS G12C突變的CRC細胞系SW1463中的蛋白質印跡特徵。顯示了RSK(P-RSK)、ERK(P-ERK)、CRAF(P-CRAF)和MEK(P-MEK)的磷酸化狀態。條帶強度表示磷酸化水平。看家基因Total GAPDH(GAPDH)被用作蛋白質負荷的控制基因。以小時為單位的時間表示化合物孵化的持續時間。NT的意思是“不治療”，這個樣本作為陰性對照。P-RSK的水平以紅色虛線矩形突出顯示，表明ERK信號活動。P-RSK帶的缺失表明ERK信號活性受到抑制，從而抑制了Ras/MAPK信號通路。

當在BRAF V600E突變的細胞系中與恩可非尼聯合使用時，ERAS—007阻斷RAS/MAPK通路反饋再激活，這在使用濃度為十分之一的MEK或其他ERK抑制劑時觀察到。這些結果進一步支持ERAS—007抑制ERK可能導致RAS/MAPK通路的更完全和更持久的阻斷，無論單獨或聯合使用。

用恩可非尼聯合MEK抑制劑比尼替尼、ERK抑制劑ERAS—007、ERK抑制劑LY3214996和ERK抑制劑拉伏克替尼治療兩種BRAF V600E突變的CRC細胞系RKO和HT—29。蛋白質印跡凝膠顯示RSK（P—RSK）和ERK（P—ERK）的磷酸化。較高水平的磷酸化由較高（即，較暗）波段強度。總GAPDH蛋白（GAPDH）用作上樣對照。ERK信號傳導活性由RSK（P—RSK）的磷酸化狀態代表，RSK是ERK的下游靶點。列值表示化合物孵育持續時間長達72小時。

ERAS—007的臨牀前抗腫瘤活性

我們進一步顯示了ERAS—007在CRC、胰腺癌、黑色素瘤和神經母細胞瘤模型中具有RAS/MAPK通路的BRAF、NRAS或KRAS節點改變的範圍。在BRAF V600E突變型黑色素瘤CDX A375模型中，ERAS—007顯示出劑量依賴性腫瘤抑制，30 mg/kg BID劑量下腫瘤生長抑制（TGI）最大值為104%（p值100%表示腫瘤消退）。

在胰腺癌、CRC、黑色素瘤和神經母細胞瘤CDX模型中，ERAS—007在低至10 mg/kg BID的劑量範圍內顯示出顯著的TGI（p值

ERAS—007作為單藥治療以及與標準治療靶向治療和ERAS—601（我們的首個MAPKlamp）聯合使用，在BRAF V600E CRC和突變KRAS NSCLC CDX模型中顯示具有統計學意義的TGI。在BRAF V600E CRC CDX型號RKO中，ERAS—007作為單藥治療顯示出82%TGI（p值

在KRAS G12V NSCLC CDX模型NCI—H441中，30 mg/kg QD ERAS—007和15 mg/kg QD ERAS—601的MAPKlam聯合用藥達到113%的統計學顯著性TGI（p值100%表明腫瘤消退）。

ERAS—007在兩個BRAF V600E CRC CDX模型中進行了分析，RKO對恩可非尼和西妥昔單抗治療不敏感，WiDr對恩可非尼和西妥昔單抗治療敏感。在兩種模型中，ERAS—007組合顯示優於恩可非尼（Encorafenib.）和西妥昔單抗（Cetux.）單藥治療和恩可非尼和西妥昔單抗聯合治療（p值

至溶媒（p值

ERAS-007的臨牀應用進展

四項已完成或正在進行的臨牀試驗評估了ERAS-007作為癌症患者的單一療法或聯合療法：

單一療法。ASN007-101是一項1期開放標籤劑量發現試驗，以評估ERAS-007在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗腫瘤活性。試驗於2020年6月30日完成，主辦方(阿莎娜)在主要目標實現後終止試驗；主要目標是評估ERAS-007的安全性和耐受性，確定DLTS的特徵，確定MTD，並推薦第二階段劑量。49例患者接受ERAS-007單藥治療，劑量10~80 mg，每日1次(n=17)，每週1次，每次80~350 mg(n=32)。根據收集的所有安全性和耐受性數據，40 mg qd和250 mg qw分別被認為是qd和qw給藥方案的MTDS。ERAS-007吸收較快，Tmax一般在服藥後4小時內達到。終端半衰期(t1/2)約為30小時。ERAS-007的全身性暴露一般以與劑量有關的方式增加。觀察到的蓄積與ERAS-007的半衰期和給藥頻率一致。ERAS-007顯示了預期的、可逆的和可管理的安全結果。胃腸道、皮膚和眼部毒性是最常見的不良反應。目的在BRAF、HRAS和NRAS驅動的癌症患者中，觀察ERASS 007在不同腫瘤類型中的腫瘤反應和持久的疾病控制，劑量範圍為每週一次120至250 mg。

赫爾庫萊斯—1是一項1b/2期開放標籤、劑量遞增和劑量擴展試驗，旨在評估ERAS-007單一療法在晚期或轉移性實體腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK、探索性PD和臨牀活性的初步證據，以及ERAS-007與ERAS-601聯合使用的劑量遞增。Herkules-1單一療法部分的目的是評估ERAS-007的替代給藥時間表以及食物對ERAS-007給藥的影響。正如ASN007-101試驗中注意到的，雖然ERAS-007的QW時間表顯示了臨牀活性，且安全性結果可接受，但PK概況以及安全性結果表明，ERAS-007一天兩次，每週一次(BID-QW)方案可能會增加暴露，延長ERK1/2抑制，在保持可接受的安全裕度的同時提高抗腫瘤活性。因此，該方案的主要目標是確定ERAS-007作為BID-QW單一療法在晚期實體瘤患者中的MTD和推薦劑量(RD)。截至2023年11月30日，28名患者接受了ERAS-007單一療法的治療，劑量從50毫克到125毫克不等。BID-QW隊列的劑量遞增上限為125毫克，其每週劑量強度與QW時間表確定的MTD相同(即250毫克)。在BID-QW劑量發現隊列中未觀察到DLT。在BID-QW隊列中，26例(92.9%)患者報告了任何級別的TRAE，BID-QW隊列中沒有報告4級或5級TRAE。在BID-QW隊列中，最常見的(發生在≥中的)患者為噁心(42.9%，3級：3.6%)、痤瘡(39.3%，3級：0%)、疲勞(32.1%，3級：7.1%)、嘔吐(28.6%，3級：0%)、視網膜病變(28.6%，3級：3.6%)、腹瀉(25.0%，3級：0%)和視力模糊(21.4%，3級：3.6%)。在BID-QW隊列中可評估療效的18名患者中，1名KRAS G12V胰腺癌患者有未經證實的反應。截至2023年11月30日，有7名患者接受了ERAS-601和ERAS-007的聯合治療。唯一開放的劑量隊列給予ERAS-007 50 mg Bid-QW聯合ERAS-601 40 mg Bid(3/1)。在超過1名患者中報告的ERAS-007 TRAE包括排便障礙、腹瀉、腹痛、丘疹斑疹和疲勞。 在登記參加第一次劑量隊列的7名患者中(ERAS-007 50 mg BID-QW+ERAS-601 40 mg BID[3/1])，6個是DLT可評估的，2個

觀察到DLT：3級中性粒細胞減少，10天內中性粒細胞絕對數未恢復至≥1000個/mm~3，3級升高。由於DLT頻率超過了每個方案定義的標準，因此不再追求將劑量提升到下一個水平。基於無法增加超過第一個隊列的劑量，決定不再繼續進行這種聯合，隊列關閉了登記。

總結。作為一種單一療法, ERAS—007顯示出可逆和可管理的不良事件，我們認為這與其他RAS/MAPK通路抑制劑一致（例如，MEK抑制劑）。在首次人體試驗中，基於報告的TRAE，ERAS—007 QW給藥方案的耐受性優於QD給藥。在HERKULES—1中，BID—QW方案觀察到的TRAE表明，該方案可能為組合開發提供了替代間歇性選擇。使用QW或BID—QW給藥方案觀察到的一過性惡心和嘔吐是可控的。已注意到皮膚毒性是RAF、MEK或ERK抑制劑的一類效應。與連續每日給藥相比，間歇給藥ERAS—007觀察到皮膚毒性更低。在MEK靶向藥物治療期間觀察到眼部毒性，並在ERK抑制劑治療時發生，可逆性視網膜病變是眾所周知的MEK/ERK抑制劑類效應。

與其他靶向藥物聯合使用的理由

由於ERK是RAS/MAPK通路的末端節點，並激活數百至數千種下遊蛋白，我們認為ERK抑制劑是一種有吸引力的組合伴侶，以實現RAS/MAPK通路的最大抑制。ERK抑制劑與RTK、SHP 2、RAS和/或RAF抑制劑聯合使用，具有進一步抑制RAS/MAPK通路信號傳導並延遲耐藥性發展的潛力。RAS/MAPK通路受負反饋機制調節，當激活時，該機制使通路脱敏。在RAS/MAPK通路抑制劑的存在下，通路信號傳導活性降低，緩解負反饋機制並使RAS/MAPK通路對上游信號傳導敏感。這種致敏可阻止RAS/MAPK通路抑制劑達到治療水平的通路抑制。RAS/MAPK通路抑制劑的另一個挑戰是RTKs的激活，其可以產生足夠的上游RAS/MAPK通路信號傳導壓力，從而抑制RAS/MAPK通路抑制劑。將上游RAS/MAPK通路抑制劑與ERK抑制劑組合可能在不存在負反饋和存在額外上游信號壓力的情況下實現通路抑制。RAS/MAPK通路抑制劑的活性也可以通過位於下游的RAS/MAPK通路蛋白中的激活突變的出現而被繞過。例如，RAS中的激活突變可能成為突變型EGFR NSCLC中對EGFR抑制劑的耐藥機制，而MEK突變可能成為黑色素瘤中對BRAF加MEK抑制劑的耐藥機制。作為RAS/MAPK通路的終末節點，ERK抑制可以幫助解決激活RAS、RAF或MEK突變，這些突變可以作為RAS/MAPK通路抑制劑的耐藥機制。

以BRAF V600E CRC為例，ERK抑制可以減少耐藥性的出現

雖然BRAF抑制劑和EGFR抑制劑(Enorafenib加西妥昔單抗)的組合已被批准用於BRAF V600E結直腸癌的二線和三線治療，但只有20%的患者經歷了客觀緩解，並且只有一半的患者持續時間超過6個月。因此，耐藥性的出現是長期臨牀受益的主要治療障礙。對後進展活組織和無細胞DNA樣本的分析顯示，RAS/MAPK途徑中存在一系列不同類型的耐藥突變，包括KRAS、NRAS、MEK1和MEK2。馬薩諸塞州總醫院的研究人員進行了一系列已發表的實驗，在混合克隆模型系統和異種移植模型中模擬了這種臨牀耐藥性。以1%的等位基因頻率將7個不同抗性的BRAF V600E CRC細胞以1%的等位基因頻率引入敏感的BRAF V600E CRC細胞池中。在所有接受評估的聯合療法中，BRAF、EGFR和ERK的三重阻斷(用下圖周圍的紅框標識)被證明在縮小腫瘤體積和防止出現耐藥克隆方面最有效。

這些數據表明：(1)在高度依賴RAS/MAPK途徑的腫瘤中，如BRAF V600E CRC，耐藥機制主要是通過途徑內的突變重新激活這一關鍵途徑，以及(2)ERK抑制劑可以通過阻斷途徑的末端節點來潛在地克服這些耐藥機制。因此，我們認為，將ERAS-007與其他RAS/MAPK途徑抑制劑(如KRAS G12C和BRAF抑制劑)聯合作為接受RAS/MAPK途徑抑制劑治療的患者的初始治療或進展後設置，可能會導致臨牀活動的改善。

ERAS—007的發展戰略

我們正在結合批准的和研究中的藥物進行ERAS-007的臨牀開發。

如下面的模式所示， 赫爾庫萊斯—3 是一項評估胃腸道惡性腫瘤患者的新聯合療法的1b/2期主方案。分項研究A：赫庫爾斯-3試驗的重點是患有BRAF V600E突變的CRC的患者，全球每年約有18萬名新患者。這項臨牀試驗的主方案未來可能會擴大，以包括胃腸道癌症的其他新組合和適應症。我們給第一個病人下了藥赫爾庫萊斯—3 2021年9月

BRAF V600E結直腸癌患者在第二/第三線轉移環境中的標準治療是EC，這是一種抗BRAF和抗EGFR雙重治療。只有20%的患者有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病進展，最低生存時間不到9個月。處於EC後環境中的患者預後更差。在BRAF V600E結直腸癌的臨牀前模型中，在BRAF抑制劑+EGFR抑制劑的基礎上加入ERK抑制劑顯著增強了抗腫瘤活性，並減少了對BRAF抑制劑+EGFR抑制劑的耐藥性的產生。當為了減少Cmax驅動的毒性而將ERAS-007的劑量方案從QW改變為BID-QW時，a2部分是為升級開放的。安全性審查委員會評估和批准的最高劑量為100 mg ERAS-007 BID-QW，與EC的批准劑量相結合。雖然劑量升級最初招募了兩個患者羣體(BRAF V600E

對EC天真且已接受EC治療的結直腸癌患者)，擴展的重點是那些EC幼稚的患者。

赫爾庫萊斯—3 子研究A：BRAF V600E CRC

截至2023年3月23日，已有20名BRAFm結直腸癌患者接受了遞增劑量的ERAS-007與批准劑量的EC聯合治療。聯合用藥顯示出可接受的初步安全性和耐受性結果，17名(85%)患者經歷了ERAS-007相關的AEs，其中大多數是1級和2級，沒有4級或5級事件。與ERAS-007相關的不良反應最常見(發生在≥中的20%)是乏力(35%，3級：5%)、腹瀉(30%，3級：0%)、頭痛(25%，3級：5%)、貧血(25%，3級：10%)、噁心(25%，3級：0%)、視網膜下積液(20%，3級：0%)和嘔吐(20%，3級：0%)。截至2023年5月21日，在可評估EC-NAYVE療效的患者中，在所有劑量水平上，應答率為38%(3/8)，疾病控制率(完全有效[鉻]+部分響應[印刷機]+穩定期疾病[標清])為63%(5/8)。在評估的最高劑量(ERAS-007 100 mg Bid-qw)下，有效率為50%(3/6，2例確診PR，1例未確診PR)，疾病控制率為67%(4/6)。截至數據截止時，兩名確認的應答者仍在接受治療，暴露持續時間>40周。

總結。ERAS-007與EC相結合顯示出可接受的安全性和耐受性結果，最常見的ERAS-007相關事件與作用機制大體一致，沒有發現新的安全信號。在幼稚的EC患者中觀察到了令人鼓舞的臨牀活動，額外的登記正在進行中。更新的中期數據預計將於2024年上半年發佈。

ERAS-801：我們的中樞神經系統穿透性EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜蛋白，是ErbB受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，在正常情況下，它與各種生長因子結合，激活細胞信號，調節體內平衡。然而，當受體過度表達、擴增和/或突變時，它就會變得致癌，從而促進細胞存活、增殖和轉移。

EGFR介導的信號轉導在許多腫瘤類型的生長中起着關鍵作用。通過小分子和抗體靶向野生型EGFR(WtEGFR)和突變的EGFR(EGFRm)可改善NSCLC、CRC和HNSCC的患者預後。然而，這些藥物在中樞神經系統有效靶向wtEGFR和EGFRm的能力仍然是一個未得到滿足的醫學需求。例如，在像GBM這樣具有wtEGFR擴增和胞外區域突變表達的原發性中樞神經系統腫瘤中，最常見的是表皮生長因子受體變異體III(EGFRvIII)，已批准的小分子EGFR抑制劑尚未顯示出臨牀活性。

缺乏臨牀活性可能是多因素的，但我們認為，批准的EGFR抑制劑無效的主要原因有兩個：(1)分子不能很好地滲透到中樞神經系統；(2)分子是GBM相關突變EGFR蛋白的弱抑制劑，如EGFRvIII，作為同源二聚體或包括野生型EGFR的異源二聚體。

ERAS-801被設計為一種有效的、選擇性的、可逆的和口服可用的小分子藥物，具有：(1)高度增強的中樞神經系統穿透性(根據Erasca產生的最新PK數據，在小鼠中，腦與血漿的比例為8.2：1)和(2)針對EGFR突變的能力，例如，在GBM中發現的最常見的EGFR突變形式EGFRvIII，以及與EGFRvIII異源二聚的wtEGFR。

ERAS-801的高中樞神經系統滲透率

儘管批准的EGFR抑制劑對原發腦腫瘤的中樞神經系統滲透性不佳，如下所示，ERAS-801顯示出顯著更高的K值p 和KP，UU（分別測量結合和未結合藥物濃度的分配係數）與奧希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼進行比較。下圖僅供説明，並非頭對頭比較。這些數據來自不同的研究，在比較研究數據時應謹慎。

GBM中EGFR改變和wtEGFR的雙重靶向以解決異源二聚化問題

在GBM中發現的EGFR最常見的突變形式是EGFRvIII。鑑於EGFR信號傳導的混雜性質，ERAS—801專門設計為具有抗EGFR改變（如EGFRvIII和野生型EGFR）的活性，因為我們認為wtEGFR抑制對於損害EGFR改變的GBM生長至關重要，因為wtEGFR傾向於與EGFRvIII異二聚化以驅動致癌信號傳導，如下文所示，EGFRvIII和wtEGFR的大量共表達。

A組顯示，EGFR剪接變異體EGFRvIII可在GBM腫瘤細胞亞羣中表達，並可與野生型EGFR共表達。圖B顯示了含有野生型EGFR和EGFRvIII的GBM腫瘤細胞膜的放大圖。野生型EGFR可以與另一種野生型EGFR蛋白同源二聚，或與EGFRvIII異源二聚體，在每種情況下都可能導致致癌信號。在C組和D組中，免疫組織化學染色的GBM腫瘤組織切片顯示，野生型EGFR表達的腫瘤細胞為棕色，表達EGFRvIII的腫瘤細胞為藍色。棕色和藍色的區域都表達野生型EGFR和EGFRvIII蛋白，而棕色而不是藍色的區域只表達野生型EGFR。

ERAS—801的臨牀前特徵

在臨牀前研究中，ERAS—801已表現出強大的生化和細胞毒性，以及強大的生化選擇性。ERAS—801顯示出抗EGFR的高效力，生化IC 50為0.3 nM，CNS滲透率高。基於484種激酶的生化篩選，其中10 µ M ERAS—801僅抑制兩種非EGFR家族激酶，抑制率大於90%。

在細胞檢測中，ERAS-801對野生型EGFR的IC50為1.3 nM，對EGFRvIII的IC50為1.5 nM。在18個患者來源的體外GBM細胞組中，根據IC50值的測量，EGFR擴增的GBM模型中ERAS-801的體外活性顯著高於非擴增模型(t檢驗p值=0.01)。ERAS-801在83%的EGFR擴增模型(n=6)和僅17%的非EGFR擴增模型(n=12)中顯示亞微摩爾IC50。這種GBM細胞組包括在GBM中觀察到的最常見的EGFR改變類型：擴增、EGFRvIII、細胞外域突變(如A289V和A289D)和7號染色體多倍體。

研究了ERAS-801單劑量經口給藥對小鼠中樞神經系統的滲透作用。ERAS-801在小鼠體內表現出廣泛的中樞神經系統滲透。根據ERAS-801總濃度的AUC比率計算的腦-血漿分配係數(Kp)為8.2，而相應的未結合分配係數(Kpuu)為1.3。ERAS-801在大鼠中也顯示出廣泛的中樞神經系統滲透，在單次口服劑量和連續每天一次口服14天后進行測量。單次給藥後，ERAS-801的Kp值為9.3，Kpuu為1.7。服藥14天后，平均Kp為3.3~4.8。

ERAS-801在19個患者來源的膠質瘤模型中以25 mg/kg的qd進行評估。這個患者衍生的膠質瘤模型集旨在通過涵蓋各種疾病階段(例如，初發或復發)、患者性別和MGMT甲基化狀態來捕捉GBM的異質性。生存益處表明，與使用賦形劑治療的小鼠相比，使用ERAS-801治療的小鼠存活的時間更長。星號表示存活率收益在統計上顯著的模型(logrank檢驗p值

ERAS—801的發展戰略

GBM是一種難以治療的侵襲性癌症，可能發生在大腦或脊髓。目前的治療主要包括手術切除腫瘤，其次是放射和化療。一旦基底膜復發，患者的治療選擇就有限了。在高達60%的GBM病例中檢測到EGFR擴增和突變，通常預示着預後不良。2023年5月，我們宣佈FDA批准FTD給ERAS-801，用於治療伴有EGFR基因改變的成人GBM患者。2023年6月，我們宣佈FDA批准ODD-801用於治療惡性膠質瘤患者，其中包括GBM。2022年2月，我們給我們的THundERBBOLT-1期臨牀試驗中的第一名患者開出了複發性GBM的劑量，該藥物將評估ERAS-801作為單一藥物的安全性、PK和PD效應。對於有EGFR改變的腫瘤患者，也將進行抗腫瘤活性的初步評估。2023年11月，我們宣佈MTD成立，該計劃過渡到下一個開發階段，重點是確定推薦的第二階段劑量和療效信號尋求。THunderBBOLT-1試驗的初步臨牀數據預計將於2024年公佈。

ERAS—601：我們的SHP 2抑制劑

ERAS-601被設計為一種有效的、選擇性的SHP2口服抑制劑。在臨牀前研究中，相對於其他SHP2抑制劑(RMC-4550和TNO155)，ERAS-601顯示出強大的體外效力，以及良好的吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)和PK特性，我們相信這些特性支持它在廣泛的聯合治療中使用。

在我們的首個人體試驗FLAGSHP-1中，我們評估了ERAS-601在晚期或轉移性實體腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗腫瘤活性；然而，這項試驗在2023年11月被取消，儘管作為單一療法給予ERAS-601是安全和可耐受的，同時作為單一療法和與西妥昔單抗聯合應用取得了確認的反應。我們認為ERAS-601是一種潛在的與其他RAS/MAPK通路靶向化合物的聯合制劑，以及與標準護理製劑的聯合。

ERAS—601的臨牀前特徵

在生化試驗中，ERAS—601有效且選擇性地抑制全長SHP 2，IC 50值為4.6 nM，如下表所示。ERAS—601通過與僅存在於SHP 2非活性構象中的變構口袋結合，通過穩定蛋白處於非活性狀態來抑制SHP 2活性。沒有觀察到ERAS—601對10種其他磷酸酶（包括SHP 1）的活性，並且ERAS—601對300個激酶組中的任何激酶沒有顯示出強烈的抑制（即，1 µ M時抑制率小於30%），顯示出高選擇性，如下圖所示。

ERAS—601對SHP 2的生化靶向活性（左）和ERAS—601在一組12種磷酸酶中的生化活性（右）。PTPN11（SHP 2）催化域蛋白是SHP 2的截短形式（246—593 aa）。這種截短形式含有磷酸酶結構域，缺少兩個調節結構域。PTPN11（SHP 2）催化結構域由於這些缺失的結構域而不具有ERAS—601的結合位點，而PTPN11（SHP 2）全長蛋白確實具有ERAS—601的結合位點。

ERAS-601的ADME/PK特性已經在非臨牀研究中得到了廣泛的評估。如下表所示，ERAS-601表現出良好的物理化學和PK特性，包括低風險的藥物相互作用(DDI)、可忽略的CYP酶抑制和適度的血漿蛋白結合。它還顯示出在多種動物物種中的高口服生物利用度和低清除量。我們相信，這些特性支持時代-601‘S在廣泛的組合療法中的發展。

ERAS—601的臨牀前抗腫瘤活性

如下表所示，ERAS-601作為單一療法在18個體內模型中顯著抑制腫瘤生長，包括HPV陰性、三重野生型、KRAS G12D、KRAS G12V、EGFR擴增、BRAF I和III類以及NF1功能喪失突變。在13個模型中，ERAS-601按Qd和Bid劑量計劃給藥。兩種給藥方案的耐受性都很好，並顯示出顯著的TGI。在PK/PD中 研究中，ERAS-601還在KRAS G12C突變的NSCLC異種移植模型NCI-H358中實現了時間和劑量依賴性的血漿濃度增加和伴隨的RAS/MAPK信號通路的減少，如PERK測量。當ERAS-601的血漿總濃度超過或接近IC50/FU時，腫瘤細胞pERK1/2的水平降低了50%以上。

ERAS—601相對於溶劑對照顯示顯著的TGI（p值

ERAS—601聯合療法的臨牀前活性

如下圖所示，當與EGFR抑制劑聯合使用時，ERAS—601的TGI顯著高於這些抑制劑單藥治療。這種益處在包含SHP 2上游和下游突變的模型中觀察到。這些ERAS—601組合在試驗模型中通常耐受良好，如觀察到的最小百分比體重變化所證明。

ERAS—601聯合西妥昔單抗在4種CDX和PDX模型中顯示顯著的TGI。ERAS—601和西妥昔單抗（EGFR抑制劑）聯合在兩種HPV陰性HNSCLC CDX和PDX模型和兩種三聯野生型（KRAS/NRAS/BRAF野生型） 相對於車輛控制的CRC PDX模型（p值

ERAS—601的發展戰略

我們的開發計劃旨在將ERAS-601與其他靶向藥物聯合使用，以預防和克服適應性耐藥機制，以實現更持久的臨牀益處。 考慮到依賴SHP2的癌症的廣泛範圍，我們相信ERAS-601可以作為令人信服的聯合療法的支柱，以延長患者的生存時間。

MAPKLAMP：我們針對RAS/MAPK通路近端和遠端結節的治療策略

MAPKLAMP是我們針對RAS/MAPK通路上游和下游節點的新方法，旨在關閉或“鉗制”各種致癌驅動因素的信號，如RTK、NF1、RAS、RAF和MEK改變，捕獲在被抑制的節點之間。通過我們的MAPKLAMP方法，我們的目標是在RAS/MAPK途徑驅動的癌症中誘導腫瘤消退，同時也阻斷導致腫瘤耐藥的主要逃逸途徑。

ERAS-4：我們的計劃針對G12C以外的KRAS突變

每年有近200萬名患者 全世界都受到KRAS突變的影響，而不是KRAS G12C。例如，這些患者中有近70萬人受到含有KRAS G12D的腫瘤的影響，KRAS G12D是最常見的KRAS突變。激活超過G12C的KRAS突變導致RAS/MAPK通路信號的過度激活，在非小細胞肺癌、結直腸癌、子宮內膜癌和胰腺癌中經常觀察到。我們的ERAS-4計劃致力於開發能夠有效和選擇性地抑制G12C以外的KRAS突變的小分子，如KRAS G12D和KRAS G12V。這些抑制劑將通過將突變的KRAS鎖定在不活躍的GDP結合中來阻止RAS介導的信號轉導 狀態和/或阻止突變的KRAS結合下游效應蛋白的能力，如BRAF和CRAF。我們正在加快推進

通過利用我們在RAS-GDP和其他RAS-GTP項目中獲得的內部化學、生物和結構生物學專業知識，我們可以更好地利用這一項目。我們已經合成了多個系列口服生物可用PAN-KRAS抑制劑，在生化和細胞檢測中對KRAS G12D和KRAS G12V具有低納摩爾IC50效價，對NRAS和HRAS具有高選擇性。ERAS-11930是一種ERAS-4分子，口服給藥時的體內活性與MRTX1133相當，口服給藥時的MTD值為20 mg/kg，與MRTX1133相當。雖然MRTX1133沒有口服生物利用度，但它可以作為相關的基準，因為我們認為它是目前臨牀開發中最有效的KRAS G12D S-IIP結合選擇性抑制劑之一。

離體 效力 4種Era-4化合物(青綠色)和3種共生化合物(藍色)的齧齒動物PK。SPR表明ERAS-4與KRAS G12D和KRAS WT具有亞納摩爾結合親和力。在KRAS G12D PDAC細胞系HPAC和KRAS G12V CRC細胞系SW620中，ERAS-4分子對RAS/MAPK信號轉導和細胞活力的抑制作用相似。ERAS-4化合物顯示出良好的口服生物利用度，例如%F值>10。ERAS-4數據是在內部生成的，協競爭性數據在公開披露中列出。星號表示在G12X細胞系面板中生成的範圍。

ERAS-11930在KRAS G12D CDX PDAC模型HPAC中的腫瘤消退與非口服(即腹膜注射)20 mg/kg的MRTX1133小鼠模型的最大耐受量相當。ERAS-11930表現出劑量依賴性活性，在50 mg/kg BID和150 mg/KgBID時，TGI分別達到90%和109%(63%迴歸)。MRTX1133，20 mg/kg Bid，IP已實現

100%TGI (3%迴歸)。兩種ERAS-11930劑量在28天的治療期間耐受性良好，沒有體重減輕或健康觀察證明。

ERAS-12：我們的EGFR D2/D3雙特異性抗體計劃

抑制EGFR過表達介導的野生型EGFR信號轉導已顯示出在多種腫瘤治療中的應用前景，包括HNSCC和CRC。在EGFR過度表達被認為是EGFR信號轉導的主要驅動因素的腫瘤中，基於抗體的方法是靶向受體的最有效的方法，已批准的抗體通過抑制EGFR的激活和介導抗體依賴的細胞毒性而顯示出良好的耐受性和活性，抗體通過這一過程提醒免疫系統攻擊結合的腫瘤細胞。然而，所有已被批准的抗EGFR抗體僅靶向結構域III(D3)，這是野生型EGFR的非活性構象，而沒有已批准的抗體靶向結構域II(D2)，它是野生型EGFR的活性、配體結合的構象。當表皮生長因子(EGF)或EGF家族的其他成員過度表達時，針對D2的抗體預計會更有效。

我們正在開發一種雙特異性抗體，它對野生型EGFR的非活性構象和活性構象都有活性。

圖(A)顯示了EGFR抗體ER-2a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域II結合，當EGFR處於激活狀態時可訪問該結構域。當EGFR的配體被結合時(結合的配體以藍色顯示)，EGFR呈現活性狀態構象。圖(B)顯示了EGFR抗體ER-3a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域III結合，當EGFR處於非激活狀態時可訪問該結構域。在長方形中，ER-2b識別EGFR結構域II的部分和ER-3b識別EGFR結構域III的部分結合成雙功能抗體，在兩種狀態下都能結合EGFR。

通過與處於活性D2狀態的EGFR結合，我們的D2/D3雙特異性抗體可能更好地防止EGFR二聚化，並有可能實現比目前批准的EGFR抗體更高水平的EGFR抑制。達到更高水平的EGFR抑制可能會更好地控制腫瘤生長，並延遲涉及EGFR的耐藥機制的出現，這些機制花費更多的時間在活躍構象中。

通過ER-3a/2a和ER-2a抗體靶向D2顯示出對癌細胞增殖的濃度依賴性抑制。

雙特異性抗體ER-3a/ER-2a和EGFR活性狀態結合抗體ER-2a對HNSCC細胞株FaDu、大腸癌細胞株HCT-8和NSCLC細胞株H1975的細胞生長均有抑制作用。FaDu和HCT-8表達野生型EGFR，H1975表達帶有L858R和T790M兩個激活區突變的EGFR。EGFR的配體EGF被添加到這些細胞中，以進一步刺激EGFR的活性，並模擬表達EGF的環境。正如預期的那樣，只有識別EGFR活性狀態的兩種抗體ER-3a/ER-2a抑制了所有三種細胞系的增殖，融合百分比降低。

我們的收購和許可協議

諾華公司

2022年12月，我們與諾華公司簽訂了獨家許可協議(修訂後的諾華協議)，根據該協議，我們獲得了諾華公司擁有或控制的某些專利和其他知識產權的全球獨家、使用費許可，以在所有使用領域開發、製造、使用奈波拉非尼並將其商業化。我們有權(通過多個層次)再許可我們在諾華協議下的權利，但受某些限制和條件的限制，並被要求在某些地理市場上使用商業上合理的努力將許可產品商業化。

根據諾華協議授予的許可受諾華在以下方面的保留權利約束：（i）根據特許專利權和專門知識開發、生產、使用和商業化與naporafenib無關的化合物，（ii）將特許專利權和專門知識用於非臨牀研究目的，及（iii）在進行臨牀試驗所需的範圍內使用許可專利權和專有技術，並履行其在現有合同和諾華協議下的義務。

根據諾華協議，我們向諾華支付了2000萬美元的預付現金，並向諾華發行了12，307，692股普通股。 我們有義務在未來支付高達8000萬美元的監管里程碑付款和高達2億美元的銷售里程碑付款。我們還有義務支付所有授權產品的淨銷售額的特許權使用費，按較低的單位數百分比計算，但會有所減少。

諾華協議將於最後一個到期的特許權使用費期限到期，特許權使用費期限根據特許產品和國家的不同而確定，且為以下各項中的較遲者：（i）專利申請人在該國家首次商業銷售之日起10年；（ii）專利申請人在該專利申請人的專利申請中的最後一個有效權利要求；或（iii）該獲許可產品在該國家的所有監管獨佔權到期。諾華協議到期後，我們將根據許可產品和國家的許可產品，獲得全額付清的、永久的和不可撤銷的許可，以開發、生產、使用和商業化許可產品。

如果另一方發生未解決的重大違約，則任何一方均可完全終止諾華協議。如果我們出現特定破產、無力償債或類似情況，諾華可在發出書面通知後終止諾華協議。我們可以在向諾華提供事先書面通知後隨時終止諾華協議。

在諾華協議因任何原因終止後，授予我們的所有權利和許可均將終止。此外，在諾華協議因其自然到期以外的任何原因終止時，諾華可選擇就與我們擁有或控制的特許產品相關的任何專利權、專有技術或其他知識產權進行談判，以根據雙方協商的條款開發、生產和商業化特許產品。

Asana BioSciences

於2020年11月，吾等與阿莎娜及ASN產品開發有限公司(“阿莎娜合併協議”)訂立合併協議及計劃，據此，ASN成為吾等的全資附屬公司。阿莎娜與ASN先前已訂立許可協議，並於合併交易完成前修訂及重述該許可協議(阿莎娜許可協議及與阿莎娜合併協議合稱的阿莎娜協議)，據此，ASN取得阿莎娜擁有或控制的ERK1及ERK2抑制劑的若干知識產權的全球獨家許可，以開發及商業化所有用途的ERES-007及某些其他相關化合物。我們有權(通過多個層級)再許可阿莎娜協議項下的許可權利，但須受某些條件的限制。前述許可受阿莎娜的非排他性權利的約束，即實踐許可的權利，以特定的組合進行臨牀前藥理學研究和活動

化合物，受某些特定條件的限制。根據阿莎娜許可協議，除指定的例外情況外，阿莎娜和ASN均不能直接或間接開發某些類別的競爭產品。此外，我們被要求以商業上合理的努力在美國、歐洲至少一個主要市場國家以及中國或日本開發並獲得監管部門的批准。

根據Asana合併協議，我們預付了2000萬美元，並向Asana發行了4，000，000股B—2系列可轉換優先股。與我們的IPO有關，這些B—2系列可轉換優先股的股份被轉換為我們的3，333，333股普通股。 我們有義務為授權產品支付未來開發和監管里程碑現金，金額高達9000萬美元。此外，在實現與在特定臨牀試驗中成功證明概念驗證相關的發展里程碑後，我們將被要求向Asana發行3，888，889股普通股。我們沒有義務支付授權產品的淨銷售額的版税。

在我們向阿莎娜支付所有合併對價後，包括預付現金和股權付款、里程碑付款、與概念驗證開發里程碑相關的股權付款以及所有其他開發里程碑付款，但不需要在此時實現且在以後發生該里程碑時仍需支付的特定里程碑除外，所有許可權利將成為全額繳足、永久和不可撤銷。如果另一方有未治癒的重大違約行為，阿莎娜或我們均可終止許可協議。如果我們連續12個月未能從事支持ERS-007臨牀開發和商業化的實質性活動，不包括我們合理控制之外的原因並受某些限制，阿莎娜也有權終止阿莎娜許可協議。然而，一旦吾等向阿莎娜支付所有合併代價，或如果阿莎娜於吾等的股權公開交易並超過某一門檻值，則阿莎娜以任何理由終止阿莎娜許可協議的權利即告終止。如事先書面通知阿莎娜，吾等可隨時終止與阿莎娜的許可協議。

Katmai製藥公司

於二零二零年三月，我們與Katmai Pharmaceuticals，Inc.訂立許可協議（Katmai協議）。（Katmai），根據該協議，我們獲得了Katmai控制的某些專利權和專有技術的獨家、全球性的特許權，這些專利權和專有技術涉及開發調節EGFR的小分子治療和診斷產品，並能夠識別、診斷、選擇、治療和/或監測神經腫瘤學應用的患者，以開發、生產、使用，並將ERAS—801和某些其他相關化合物商業化在所有應用領域。我們有權（通過多個層次）在卡特邁協議下的權利，但須遵守某些限制和條件，並要求在商業上合理努力開發、製造和商業化許可產品，並在特定日期前滿足特定開發和發佈里程碑。我們有義務採取商業上合理的努力，首先開發用於神經腫瘤學領域的授權產品，然後再擴大開發力度，以納入腫瘤學領域的其他適應症。在首次實現任何適應症的臨牀概念驗證後，我們有權向Katmai提交非約束性要約，以：（i）購買Katmai擁有的所有許可專利權、專有技術和其他資產，這些對開發許可產品是必要的或有用的，或（ii）購買Katmai。根據Katmai協議，Katmai及我們均不能直接或間接開發若干特定類別的競爭產品。

根據卡特邁協議授予的許可證受加州大學董事會的保留權利：（i）為教育和非商業性研究目的使用許可的專利權和專門知識，並發表由此產生的結果，（ii）在沒有通知的情況下，向第三方授予許可的專有技術的許可，因為許可的專有技術是非——由加州大學董事會獨家授權給卡特邁。此外，根據卡特邁協議授予的許可證受美國政府根據《貝赫—多爾法案》的權利約束，包括：（i）在世界範圍內實施或已經實施被許可專利權所要求的發明的非排他的、不可轉讓的、不可撤銷的、已繳足的許可證，及（ii）在美國使用或銷售的任何特許產品實質上在美國製造的義務。

根據Katmai協議，我們預付了570萬美元，Katmai同意購買我們B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票，總價值為270萬美元。在我們的首次公開募股中，這些B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票總共轉換為我們普通股的395,555股。我們有義務支付未來發展和監管里程碑付款高達2600萬美元，其中200萬美元於2022年3月支付，商業里程碑付款高達1.01億美元。我們還有義務為每個授權產品的淨銷售額支付分級版税，費率從中位數到高個位數百分比不等，受最低六位數的最低年版税支付和某些允許的扣除額的限制。

我們的特許權使用費義務和《Katmai協議》將以許可產品和國家/地區為基礎，在以下較早的時間到期：(I)許可專利中包含的涵蓋該許可產品在該國的物質組成或使用方法的所有有效權利主張到期十週年，或(Ii)該許可產品在該國家首次商業銷售的二十週年。在Katmai協議到期後，我們將擁有一個全額支付和不可撤銷的許可證。

Katmai協議可由以下任何一方全部終止：(I)如果另一方發生未治癒的實質性違約，或(Ii)如果另一方受到特定破產、資不抵債或類似情況的影響。如果我們完全遵守Katmai協議，我們可以在書面通知Katmai後終止Katmai協議。在Katmai協議因任何原因終止後，根據該協議授予我們的所有權利和許可都將終止。在《Katmai協議》終止後，除其他事項外，我們有義務：(I)根據我們在終止時根據《Katmai協議》開發的所有發明和專有技術的所有權利、所有權和利益，向Katmai授予獨家許可，這些發明和專有技術是受許可化合物或產品特有的，包括但不限於與其開發有關的所有數據和結果，以及(Ii)將與受許可化合物和產品相關的所有監管備案的所有權和佔有權轉讓給Katmai。除非《Katmai協議》因我們的實質性違約而終止，否則雙方將真誠地談判進行上述行動所依據的財務條款，前提是我們履行此類行動的條件不得以進行或完成此類談判為條件。如果雙方不能在規定的時間內就此類條款達成一致，則各方將提交所有懸而未決的問題通過仲裁解決。

泥康療法

2020年2月，我們與尼康治療公司(Nikang)簽訂了一項許可協議(Nikang協議)，根據該協議，我們獲得了Nikang擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，這些知識產權與某些SHP2抑制劑相關，用於開發和商業化ERAS-601和其他某些相關化合物，用於所有應用。根據某些條件，我們有權(通過多個層級)再許可我們在尼康協議下的權利，並被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品。一旦許可產品達到一定的開發階段，雙方有義務進行一定期限的善意談判，授予尼康在大中國的獨家商業經銷權。

根據泥康協議，吾等向泥康預付5,000,000美元，並向泥康償還若干初步製造成本40萬美元。此外，在一項美國專利申請公佈後，我們額外支付了700萬美元，該專利申請涵蓋了Era-601的組成。我們還有義務支付(I)開發和監管里程碑付款，總額高達1600萬美元，用於第一個許可產品，其中400萬美元已於2021年1月支付，1200萬美元用於第二個許可產品，以及(Ii)商業里程碑付款，總額高達1.57億美元，用於第一個許可產品和1.51億美元的第二個許可產品。我們還有義務：(I)按所有許可產品的淨銷售額按個位數的中位數百分比支付分級許可使用費，但須有所減少；以及(Ii)在許可產品的第一階段臨牀試驗開始之前，我們與任何第三方簽訂的再許可協議下賺取的再許可收入淨額平均分配。

尼康協議將於許可使用費期限最後一次到期時到期，許可使用費期限根據許可產品和國家/地區的基礎確定，並且是：(I)自第一次商業銷售之日起十年，(Ii)涉及該許可產品的許可專利權內的最後一項有效權利要求到期，或(Iii)該許可產品在該國家/地區的所有監管排他性到期時。《尼康協議》期滿後，在逐個許可產品和每個國家/地區的基礎上，我們將擁有進行研究、開發許可產品和將許可產品商業化的全額繳費、非獨家許可。

如果我們未治癒的材料違約，包括我們未能使用商業上合理的努力來滿足某些特定的臨牀開發盡職里程碑，Nikang可能會完全終止Nikang協議。此外，如果我們直接或間接開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，耐康可能會被終止。此外，如果我們收購一家擁有競爭小分子的公司超過50%的股權或資產，而該競爭小分子旨在防止泥康協議中規定的相同目標切換到酶活性狀態，則我們必須要麼剝離該競爭產品，要麼終止泥康協議。如事先書面通知尼康，吾等可隨時終止與尼康的協議。當尼康協議因任何原因終止時，授予我們的所有權利和許可，以及我們根據該協議授予的任何再許可，都將終止。此外，在任何終止(但不是到期)尼康協議時，應尼康的要求，雙方有義務遵守並真誠地談判許可條款

從我們到尼康，允許尼康繼續開發、製造和商業化授權產品。

新興生命科學

2021年3月，我們與Emerge Life Science，PTE簽訂了資產購買協議(ELS購買協議)。我們購買了ELS針對EGFR結構域II(EGFR-D2)和結構域III(EGFR-D3)的EGFR抗體的所有權利、所有權和權益(包括所有專利和其他知識產權)，以及一種雙特異性抗體，其中一隻手臂針對EGFR-D2，另一隻針對EGFR-D3(抗體)。根據ELS購買協議，我們向ELS發行了500,000股普通股，並預付了200萬美元。我們沒有義務為所獲得的知識產權所涵蓋的產品的淨銷售額支付版税。根據ELS採購協議，ELS承諾對抗體進行某些研究，以協助開發活動，費用應由雙方商定，並由我們負責。

根據ELS購買協議，在ELS購買協議生效日期後12個月至36個月期間的任何時間，如果我們合理地確定由於安全性、有效性或CMC問題而不應將任何抗體用於人體臨牀試驗，則我們有權選擇ELS開發並獨家擁有的另一種抗體，該抗體不是許可、合作或選項的標的，轉給第三方(該選項)。如果我們選擇行使選擇權，ELS將向我們提供一份符合上述要求的所有可用抗體的列表，我們有權從該列表中選擇一種抗體。在我們選擇抗體後，ELS將授予我們對該抗體的所有權利、所有權和利益(包括專利和其他知識產權)，但須遵守任何先前存在的義務或限制。如果我們希望ELS對這些選擇的抗體進行任何研究，那麼在雙方就研究的範圍達成一致後，我們將負責該等研究的費用。

商業化

我們打算保持我們候選產品的全球獨家開發權和商業化權利(不包括我們正在籌備中的項目，這些項目來自Erasca Ventures對第三方的投資)，如果獲得營銷批准，我們打算通過建立一個專注於銷售和營銷的組織來開始商業化活動，以便在美國和可能的其他地區(如歐洲)銷售我們的產品。我們可能會在美國和歐洲以外的其他地區為我們的候選產品尋求商業化合作夥伴關係。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。隨着我們候選產品的進一步發展，我們打算隨着時間的推移建立必要的基礎設施和能力，以便在美國和可能的其他地區實現商業化。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施和製造需求的規模，以及我們管道的狀況，都可能影響或改變我們的商業化計劃。

競爭+合作(“合作競爭”)

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤學領域的特點是技術快速發展，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們更多地將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或營銷癌症治療方法的公司，包括致力於針對RAS/MAPK途徑的治療方法的大型製藥和生物技術公司，都是我們努力合作以消除癌症的公司。

與這些公司的合作緩解了新興公司在以下方面面臨的一些傳統挑戰：財務資源、在市場上確立的地位、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識、獲得監管批准和報銷以及營銷經批准的產品。同樣，招募和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記，以及獲得補充或必要的技術，都是所有開發或營銷癌症治療方法的公司面臨的挑戰。

也就是説，如果其他公司開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。其他公司也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致這些公司在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發更加複雜。

有許多公司開發或營銷癌症治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。這些治療包括小分子藥物產品、生物製劑、基於細胞的治療和傳統化療。也有一些製藥公司的候選產品正在開發中，目標是涉及RAS/MAPK途徑的節點。這些公司包括安進公司、阿斯利康公司、黑鑽石治療公司、生物醫學谷發現公司、勃林格-英格爾海姆公司、BridgeBio公司、百時美施貴寶公司、Deciphera製藥公司、禮來公司、雅可比奧製藥公司、揚森公司、默克公司、諾華公司、輝瑞公司、革命藥品公司、羅氏/基因泰克公司和賽諾菲公司。

知識產權

我們努力保護對我們的業務具有商業或戰略重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是未授權/從第三方獲得的。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維護我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期調整或延長(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的專有技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利或商標；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們在開發新的候選產品時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略包括此類申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備在任何適當的領域提交更多專利申請。此外，我們準備在我們認為適當的情況下提交與我們開發的新技術有關的專利申請。

我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能確保我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。

截至2023年12月31日，我們對下列項目的專利權包括17項已頒發的美國專利、25項未決的美國非臨時專利申請、8項未決的美國臨時專利申請、177項已頒發的外國專利、10項根據《專利合作條約》(PCT申請)提交的未決國際專利申請，以及209項在美國以外的不同市場的未決的外國專利申請。特別是，我們的每一種候選產品都有專利和/或專利申請正在申請中。

納波拉非尼

截至2023年12月31日，我們已經從諾華獲得了10個專利家族的授權。這十個專利家族涉及RAF抑制劑、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋納波拉非尼產品候選化合物和額外的RAF抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括4項已頒發的美國專利、86項已頒發的外國專利和5項未決的外國專利申請。另外9個獲得許可的家庭涵蓋了使用奈波拉非尼的其他方法、診斷方法和其他RAF抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括 美國專利4項，美國非臨時申請6項，PCT專利申請2項，外國專利40項，外國專利申請63項。已授予的專利以及來自十個獲得許可的家族的申請頒發的任何進一步的專利預計將在2034年至2043年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有兩個與奈波拉非尼及其使用方法相關的專利系列，包括兩個正在申請的美國臨時專利申請，兩個正在申請的PCT專利申請和兩個正在申請的外國專利

申請。從這些專利申請中獲得的任何專利預計都將在2044年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

ERAS—007

截至2023年12月31日，我們已從阿莎娜那裏獲得了三個專利家族的授權。這三個專利家族涉及ERK 1/2抑制劑、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋ERAS-007產品候選化合物和額外的ERK1/2抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括4項已獲美國專利、1項正在申請的美國非臨時專利、46項已獲授權的外國專利和8項正在申請的外國專利。額外的許可內系列涵蓋了使用ERAS-007的方法，包括兩項未決的美國非臨時專利申請和十二項未決的外國專利申請。已授予的專利以及由這三個獲得許可的家族的申請頒發的任何進一步的專利預計將在2036年至2042年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們還擁有六個與ERAS-007相關的專利家族。專利家族包括5項正在申請中的美國非臨時專利申請、1項正在申請的PCT專利申請和32項正在申請中的外國專利申請。這些專利申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2043年之間到期，而不會對專利期限進行任何調整或延長。

ERAS—801

截至2023年12月31日，我們已經從Katmai那裏獲得了四個專利家族的次級許可，Katmai從加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得了這些專利家族的內部許可。其中一個家族涵蓋ERAS-801產品候選化合物和其他EGFR抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括一項已發佈的美國專利、一項未決的美國非臨時專利申請、一項已發佈的外國專利和26項未決的外國專利申請。另外三個獲得許可的家族涉及其他EGFR抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括三項未決的美國非臨時專利申請和十項未決的外國專利申請。已授予的專利以及來自四個許可內專利家族的申請頒發的任何進一步專利預計將在2038年至2041年之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們與加州大學洛杉磯分校共同擁有一個專利系列，涉及其他EGFR抑制劑組合物、它們的製備和使用方法。該專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請。該申請頒發的任何專利預計都將在2041年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有兩個專利家族，涉及EGFR抑制劑多態形式和使用EGFR抑制劑組合物的方法。這些專利家族包括一項未決的美國臨時專利申請和一項未決的PCT專利申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2044年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

ERAS—601

截至2023年12月31日，我們已經從尼康獲得了兩個專利家族的授權。這兩個專利家族涉及SHP2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋ERAS-601產品候選化合物、其製備和使用方法，包括三項已頒發的美國專利、一項未決的美國非臨時專利申請、三項已頒發的外國專利和23項未決的外國專利申請。第二個家族涵蓋其他SHP2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法，包括一項已發佈的美國專利申請、一項已發佈的外國專利和六項未決的外國專利申請。已授予的專利以及由這兩個獲得許可的家族的申請頒發的任何進一步的專利預計將於2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們還擁有與ERAS—601及其使用方法相關的六個專利系列，其中包括四個未決的美國非臨時專利申請、兩個未決的PCT申請和十九個未決的外國專利申請。根據這些申請發佈的任何專利預計將在2041年至2042年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—4

截至2023年12月31日，我們擁有三個專利家族，涉及KRAS抑制劑、它們的製備和使用方法。這些專利家族包括五項未決的美國臨時專利申請、一項未決的PCT申請和一項未決的外國專利申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2044年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

ERAS—12

截至2023年12月31日，我們擁有兩個與EGFR抗體、它們的製備和使用方法有關的專利家族。專利家族包括一項未決的美國非臨時專利申請，一項未決的PCT專利申請和兩項未決的外國專利申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年至2043年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

其他知識產權計劃或專利

關於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求涵蓋成分、使用方法、劑量和配方的專利保護。我們還可能尋求有關製造和藥物開發過程和技術的專利保護。獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們可能無法在全球範圍內為我們的組合物、使用方法、劑量和配方、生產和藥物開發工藝和技術獲得專利保護。專利權可以在不同的期限內提供保護，這取決於專利申請的提交日期、專利權的發佈日期和獲得專利權的國家的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的專利可以提供自最早的申請日起20年的排除權。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以被延長，以重新獲得由於FDA監管審查期而實際損失的一部分，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過5年，包括恢復期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國專利商標局（USPTO）也可以調整美國專利的期限，以適應USPTO在審查美國專利申請期間造成的延誤。國會已經確定了申請人可以獲得對任期的調整的條件，這些要求在35 USC 154（b）中確立。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。在美國以外的專利期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日起20年。然而，專利所提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的擴展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可撤銷性。專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們產品的競爭地位。未來，如果我們的候選治療藥物獲得FDA批准，我們希望對涵蓋這些候選治療藥物的專利申請專利期延長。我們打算在任何司法管轄區尋求專利期限延長，如果我們有專利可能符合條件，但我們不保證適用當局，包括USPTO和FDA，將同意我們的評估，是否應授予此類延長，即使授予，此類延長的長度。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，可以用來阻止我們將候選產品商業化和實踐我們的專有技術，以及

我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

我們還依靠商業祕密來保護我們的技術和業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。為了保護這一知識產權，我們要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員以及其他服務提供商和顧問在與我們開始僱傭或建立其他關係時簽署保密協議。一般而言，這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的機密信息應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議進一步規定，由個人構思或付諸實踐的與我們的業務有關的、或實際的或明顯預期的、研究或開發的發明和發現，或在正常工作時間在我們的辦公場所或使用我們的設備、用品或專有信息進行的發明和發現，是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他服務提供商和顧問的協議要求他們分配或授予我們對他們根據此類協議提供的工作或服務所產生的發明的許可，或授予我們談判使用此類發明的許可的選擇權。

我們在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護，如果可行，並在我們認為適當的時候。目前，我們的“ERASCA”商標已在美國註冊，並在包括歐盟在內的其他司法管轄區等待註冊。我們還在美國和包括歐盟在內的外國司法管轄區提交了商標申請，要求註冊我們的“MAPKLAMP”商標。

製造業

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得上市批准，則用於商業生產。我們正在與現有的製造商合作，以確保我們能夠擴大我們的生產能力，以支持我們的臨牀計劃。我們亦在物色及鑑定其他製造商，以在供應鏈中建立宂餘。此外，我們依賴第三方包裝、標籤、儲存和分銷我們的候選產品，如果獲得上市批准，我們打算繼續依賴第三方處理我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們能夠保持一個更高效的基礎設施，消除我們對自己的製造設施、設備和人員的投資，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的候選產品的設計和開發上。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與藥物和生物製品的臨牀開發、生產、營銷和分銷（例如我們正在開發的產品）的公司施加了大量和繁重的要求。這些實體監管（其中包括）我們候選產品的研發、測試、生產、質量控制、安全性、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。

美國藥物和生物製品監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）及其實施條例監管藥物，並根據FDCA和《公共衞生服務法案》及其實施條例監管生物製劑。任何新的未經批准的藥物、生物製劑或劑型（包括先前批准的藥物或生物製劑的新用途）在美國上市之前，都需要FDA批准NDA或生物製劑許可申請（BLA）或補充。

FDA要求的此類候選產品在美國上市之前的流程通常包括以下內容：

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估潛在的安全性和有效性。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括適用於某些安全性/毒理學研究的GLP法規。

IND是FDA允許對人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制(CMC)信息，以及支持使用該研究產品的任何可用人類數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在啟動臨牀試驗之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許啟動臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究受試者或其法定代表人就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明納入和排除標準、試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他外，必須至少每年提交給FDA，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意想不到的可疑不良事件，其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物或生物製品中的人類的重大風險，來自動物或生物製劑的發現體外培養測試表明對人類有重大風險，任何臨牀上

與方案或研究者手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率顯著增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點啟動臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督試驗直到完成。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些試驗還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組稱為數據安全監測委員會或委員會，該委員會根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，並可能建議在確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由(如沒有顯示療效)的情況下停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

藥物的臨牀研究通常分為三個階段。雖然這些階段通常按順序進行，但它們可能重疊或合併。

上市後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，例如加速批准的藥物，FDA可能會強制要求將第四階段臨牀試驗的表現作為批准的條件。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究並開發有關候選產品生物學特性的額外信息，並且必須根據cGMP要求最終確定用於商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量和純度的方法，或生物製品的安全性、純度和效價的方法。

此外，在新藥或生物藥物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。

NDA和BLA審查程序

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發的結果，包括非臨牀研究和臨牀試驗的結果，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。提交保密協議或BLA需要向FDA支付大量的應用程序使用費，除非適用豁免或豁免。

NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的CMC和建議的標籤有關的詳細信息等。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自許多替代來源，包括由研究人員發起和贊助的試驗。

此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法案》要求，計劃提交藥物或生物製品的營銷申請的贊助商，如果該藥品或生物製品包含新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥路線，則應在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步的兒科試驗計劃。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的藥物或生物製品的適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA或NDA，以確定申請是否基本上完成，然後機構接受其提交。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA或BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。一旦NDA或BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA還可以將審查過程延長三個月，以審查被認為是對申請的重大修訂的額外信息。一旦被接受備案，FDA就會審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。在審查NDA或BLA時，FDA可以召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA評估NDA或BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL標誌着審查週期已經結束，申請不能以目前的形式獲得批准。CRL一般會描述FDA在NDA或BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在沒有進行任何必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使重新提交的NDA或BLA符合批准條件，包括要求提供額外的數據、信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA或BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA或BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求一個或多個第四階段上市後試驗和額外的監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後試驗的結果限制產品的進一步銷售。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的候選產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得FTD。FTD適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議或BLA，如果滿足相關標準，申請可能有資格優先審查。快速通道候選產品的保密協議或BLA也有資格進行滾動審查，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查。如果候選產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著改進，則NDA或BLA有資格優先審查。對於新的分子實體NDA和原始BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

此外，根據適用臨牀試驗的設計，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面進行安全性和有效性研究的候選產品可能會在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點、或在可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點、合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的替代終點上有效時，獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或盛行度以及替代療法的可用性或缺乏。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果，並可能要求在批准任何加速批准之前進行此類驗證性試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一個產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予ODD，該疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。ODD不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果具有ODD的候選產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，則該產品有權獲得孤立藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，以在七年內針對相同的疾病或狀況銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定藥物或生物藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其接受奇數治療的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的NDA或BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。藥品和生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後試驗或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥生物製藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

藥品營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請人提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

FDCA也可以為NDA提供三年的非專利排他性，或者如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度試驗除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則FDCA為現有NDA提供三年的非專利排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。兒科排他性規定，如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則在另一現有的監管排他期或專利期內附加額外六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

生物仿製藥和參考產品排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為高度相似、或與FDA批准的參考生物製品互換的生物製品創建了一條簡化的審批途徑。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。被證明與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的產品可能部分依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將該產品推向市場所需的成本和時間。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

如上所述，如果BLA贊助商自願完成一項兒科研究，並且公平地迴應了FDA進行此類研究的“書面請求”，生物製品也可以在美國獲得兒科市場排他性。

FDA對伴隨診斷的規定

如果安全和有效地使用藥物或生物藥物取決於體外培養如果FDA批准治療產品，那麼FDA可能要求該診斷產品的批准或批准，稱為伴隨診斷，同時FDA批准治療產品。2014年8月，FDA發佈了最終指南，澄清了將適用於治療產品和體外伴隨診斷的批准的要求。根據該指南，如果FDA確定伴隨診斷器械對於安全有效地使用新型治療產品或適應症至關重要，如果伴隨診斷器械未獲得該適應症的批准或批准，FDA可能不會批准該藥物或新適應症。伴隨診斷器械的批准或批准將確保器械已得到充分評價，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。審查 體外培養因此，伴隨診斷與我們候選產品的審查相結合，可能涉及FDA藥物評價和研究中心或FDA生物製品評價和研究中心以及FDA器械和放射健康中心體外診斷和放射健康辦公室的審查協調。

在FDCA的領導下，體外培養包括伴隨診斷在內的診斷被作為醫療器械進行監管。在美國，FDCA及其實施法規以及其他聯邦和州法規和法規管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、生產、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非豁免適用，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得FDA的上市許可或批准。適用於醫療器械的FDA上市許可的兩種主要類型是根據FDCA第510（k）節批准上市前通知（也稱為510（k）批准）和批准上市前批准申請（PMA）。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交FDA並由FDA審查，可能需要數年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。此外，某些器械的PMA通常必須包括廣泛的臨牀前和充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該器械對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規（QSR），該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出一份可批准函，要求申請人同意特定條件，如標籤變更，或特定附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或生產設施的評估不有利，FDA將拒絕批准PMA或發出不批准函。不可批准的信函將概述申請中的缺陷，並在可行的情況下確定使PMA獲得批准的必要條件。FDA還可以確定需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA批准可能會延遲數月或數年，同時進行試驗，然後在PMA修訂案中提交數據。如果FDA得出結論認為符合適用標準，FDA將針對已批准的適應症發佈PMA，其限制可能比申請人最初尋求的更大。PMA可以包括FDA認為必要的批准後條件，以確保器械的安全性和有效性，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果不符合批准後要求、批准條件或其他監管標準，或在首次上市後發現問題，FDA可能會撤銷PMA批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

其他美國監管要求

除了FDA對藥品的監管外，製藥公司還受到聯邦政府、州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健監管和執法，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷任何我們獲得上市許可的產品的財務安排和關係。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果他們的經營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃和監禁。

美國保險和報銷

我們可能尋求監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國的銷售將部分取決於是否有足夠的保險和第三方支付者的充分補償，其中包括醫療保險，醫療補助，TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理式醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降低或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。與其他可用的療法相比，第三方付款人可能不會認為我們的產品候選在醫學上是必要的或具有成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。

美國醫療改革

在美國，有關醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化已經並將繼續發生，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年3月，通過了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA將品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從製造商平均價格的15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥物收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了“個人授權”。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括對醫療保險提供者的總支付減少，該計劃於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除了從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少對包括醫院在內的多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付給醫療機構的訴訟時效期限從三年延長到五年。 此外,2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。2022年8月16日，2022年《降低通貨膨脹法案》或《****》頒佈成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，美國衞生與公眾服務部(HHS)公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品候選和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

歐盟藥品監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區(如中國和日本)開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐洲聯盟(歐盟)，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家的法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險，在大多數歐盟成員國，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何試驗受試者提供“無過錯”賠償。

美國以外的某些國家，包括歐盟，也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請(CTA)，就像IND一樣。CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA獲得國家衞生當局的批准，並且倫理委員會根據一個國家的要求對在相關成員國(S)進行的試驗給予了積極的意見，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，CTA必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據目前預計將於2022年初生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，其中一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

營銷授權

要在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售醫藥產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用藥品的批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA.)這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

根據上述程序，為了授予MA，EMA或歐盟成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—收益平衡進行評估。

根據集中程序，EMA評估MAA的最長時限為210天。如果產品涉及重大公共衞生利益和醫療需求未得到滿足，CHMP可在不超過150天的時間內對MA進行加速審查（不包括時鐘停止）。針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查項目，如PRIME計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是與開發有前途藥物的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於PRIME指定的產品開發商可以期望有資格進行加速評估，但這並不保證。PRIME指定的好處包括在提交MAA之前任命一名CHMP特別報告員，在關鍵開發里程碑時進行早期對話和提供科學諮詢，以及在申請過程早期對產品進行加速審評的可能性。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，授權可以根據風險—受益平衡的重新評估無限期地續期，除非EMA基於與藥物警戒相關的合理理由決定授權額外延長一個五年續期期。

數據和營銷排他性

歐盟也為市場獨佔提供了機會。在獲得MA後，新的化學品實體或參考產品候選者通常會獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期可防止仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，自參比藥品首次獲得歐盟授權之日起的8年內，依賴參比藥品申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟商業化其產品，直到參考產品在歐盟首次獲得授權後10年。如果在這10年的前8年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在其授權前的科學評估中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀效益，則總體10年市場獨佔期可延長至最長11年。然而，不能保證一種產品將被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能不符合數據獨佔的資格。

兒科發展

在歐盟，新醫藥產品的MAA候選必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並將試驗結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果在授權時有效)。

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性試驗。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

對於歐盟以外的其他國家，如拉丁美洲或亞洲國家(如中國和日本)，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

日本藥品監管

非臨牀研究和臨牀試驗

作為國際協調會議(ICH)的成員，日本的藥品法規與美國或歐盟的法規基本相似。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康安全性。非臨牀研究必須符合反映經濟合作與發展組織要求的日本良好實驗室規範(GLP)原則。目前，日本和歐盟對GLP有相互承認的協議，生成的符合歐盟要求的數據將被日本當局接受。與美國沒有類似的協議。

在日本，醫療產品的臨牀試驗必須根據基於ICH良好臨牀實踐指南(GCP)的日本法規進行。它們側重於臨牀試驗的倫理和對試驗對象隱私的保護。如果臨牀試驗的贊助商沒有在日本境內成立，它必須在日本國內指定一個實體作為其看守人，該實體應該被授權代表贊助商行事。贊助商必須購買臨牀試驗保險，並根據行業協議，為試驗造成的傷害制定共同的賠償政策。

在人體臨牀試驗開始之前，贊助商必須完成對研究產品的安全性評估，並經參與機構的IRB同意，提前向當局提交臨牀試驗通知和方案。噹噹局對通知不予置評時，發起人可以繼續進行臨牀試驗。

對試驗方案或提交的其他信息的任何重大改變都必須得到IRB的批准並通知當局。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。

產品批准

要在日本銷售藥品，我們必須獲得監管部門的批准。為了獲得試驗用藥品的監管批准，我們必須提交新藥申請。除其他外，這一過程取決於藥品的性質，目前有幾種不同的批准途徑。如果該產品設計用於治療某些“疑難疾病”或患者規模有限的疾病，如果其表現出獨特的治療價值，我們可能能夠獲得指定為孤兒藥產品。該等指定孤兒產品的批准申請將加快處理，當局對臨牀數據的要求將非常有限。另外，最新的法律修正案引入了不同的途徑：（i）具有獨特作用模式的真正創新產品，以及（ii）滿足未滿足醫療需求的產品。這些產品也將加快處理。

申請的評估將基於產品的風險—受益平衡評估，該評估基於有關其質量、安全性和有效性的科學標準。審查機構完成審查任務後，將由專家諮詢委員會審議，政府將根據委員會的積極建議予以批准。

臨牀數據的數量和質量將是批准決定的關鍵決定因素。根據ICH建議，海外生成的臨牀試驗數據將被接受為數據包的一部分。通常，需要針對日本受試者進行有限劑量效應臨牀試驗，以確保數據可外推至日本人羣。在最近的一項發展中，當局鼓勵製造商根據聯合方案組織一項國際聯合臨牀試驗，由一些日本人蔘與，以加快臨牀試驗進程。監管批准不會過期。

許可證規定

除批准要求外，製造商還必須持有適當類別的分銷許可證，以便在日本進行商業分銷。僅擁有產品許可證的非日本公司可以指定日本境內的適當許可證持有人進行產品的商業分銷，而不是自行分銷。許可證有效期為5年。

設施

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，根據2032年4月到期的租約，我們在那裏租賃了77,828平方英尺的辦公和實驗室空間，在某些情況下可能會提前終止。2024年1月，我們簽訂了一項協議，轉租10,000平方英尺的此類辦公空間，轉租期限為三年，其中包括分租人可以選擇續約一年，以及提前終止條款。

根據2032年10月到期的租約，我們還在加利福尼亞州舊金山南部租賃了29,542平方英尺的辦公和實驗室空間，並有權根據某些條件將租期延長5年。

我們相信，我們的現有設施足以滿足我們近期的業務需求，如有需要，將按商業合理條款提供額外空間。

員工

截至2024年2月29日，我們擁有126名全職員工(FTE)，其中45人擁有博士學位。在我們的全職員工中，90人從事研究和開發活動，36人從事一般和行政活動。我們的大部分員工位於加利福尼亞州聖地亞哥縣。我們的員工中沒有一個是由工會代表的，也沒有一個受到集體談判單位的保護。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新增員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過授予股票薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

企業信息

我們於2018年7月2日根據特拉華州法律註冊成立為Erasca，Inc.。我們的主要行政辦公室位於3115 Merryfield Row，Suite 300，San Diego，California 92121，我們的電話號碼是858—465—6511。我們的網站地址是www.erasca.com。我們的網站及網站所載或可透過網站查閲的資料，將不會被視為以提述方式納入本表格10—K的年報，亦不會被視為本年報的一部分。

我們是一家“新興增長型公司”，定義在2012年的《快速啟動我們的商業創業法案》。我們將繼續為新興增長公司，直至（i）財政年度最後一天：（a）在首次公開募股完成五週年後，（b）我們的年度總收入至少為12.35億美元，或（c）我們被視為大型加速申報者，也就是説，截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過了7億美元，及（ii）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。

可用信息

我們的網站地址是www.erasca.com。我們的表格10—K年度報告，表格10—Q季度報告，表格8—K當前報告，包括證物，委託書和信息聲明以及根據第13（a），14條提交或提供的這些報告的修訂，《交易法》第15條（d）款可通過“投資者”獲得。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交此類材料或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內，儘快免費提供我們網站的部分內容。此外，我們向SEC提交的文件可以通過SEC的交互式數據電子應用系統（www.sec.gov）訪問。我們的任何證券文件中所作的所有聲明，包括所有前瞻性聲明或信息，都是在包含聲明的文件之日作出的，我們不承擔或承擔任何義務更新任何該等聲明或文件，除非法律要求我們這樣做。

我們使用我們網站的“投資者”部分作為披露重要非公開信息的一種方式，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、SEC文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應關注此類網站。有關我們企業管治的資料亦載於我們的網站。SEC和我們的網站中的信息或通過SEC和我們的網站訪問的信息不包含在本10—K表格的年度報告中，也不被視為其一部分。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股風險很大.您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告表格10—K中的其他信息，包括我們的合併財務報表和本年度報告表格10—K和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”其他地方的相關附註，然後再作出有關我們普通股的投資決定。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。以下所述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司人員，業務規劃，籌集資金，確定、收購和授權我們的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些運營提供一般和行政支持。我們發現和開發候選產品的科學方法尚未得到證實，我們也不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，雖然諾華公司此前完成了納波拉非尼的第二階段臨牀試驗，但我們剩餘的候選產品仍處於早期臨牀開發或臨牀前或發現階段。我們尚未完成任何後期、大規模或關鍵的臨牀試驗、獲得監管批准、生產商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們不能成功地為我們的候選產品開發並獲得必要的批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.25億美元和2.428億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.06億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的任何候選產品並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、收購、許可或開發其他候選產品，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，發現、獲得或授權更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，可能會對公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發的能力

努力，使我們的候選產品多樣化，甚至繼續我們的運營。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，併為我們當前的候選產品和我們可能開發或以其他方式獲得的任何未來候選產品尋求監管批准時。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品，包括Naporafenib、ERAS-007、ERAS-801和ERAS-601。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計會產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們到2026年上半年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或流動性或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。例如，於2022年8月，吾等與Jefferies LLC(代理人)訂立公開市場銷售協議(銷售協議)，根據該協議，吾等可不時透過代理人出售總髮行價高達2億美元的普通股股份。然而，不能保證代理商將根據當時的市場條件或我們認為合適的數量或價格成功完成未來的銷售。此外，在向另一方發出特定通知後，我們或代理商可隨時終止銷售協議，或在某些情況下，包括髮生重大不利變化時，代理商可隨時終止銷售協議。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

進行臨牀試驗和臨牀前研究並確定潛在的候選產品是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能，包括由於金融和信貸市場惡化或不穩定、全市場流動性短缺、地緣政治事件或其他原因.

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

我們的投資組合或銀行存款可能會受到市場、利息和信用風險的影響，這些風險可能會降低它們的價值，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們投資的價值可能會因利率變化、債券和其他證券評級下調而縮水。 投資組合和全球金融市場的不穩定，降低了我們投資組合中的證券的流動性。此外，金融機構或更廣泛的金融服務業未來的不利發展可能會削弱我們從現有的投資和存款賬户或其他方面獲得支持短期營運資金需求所需資本的能力，並可能導致整個市場的流動性短缺，並造成更多的市場和經濟不確定性。此外，可能的經濟衰退、不斷上升的通貨膨脹和持續不斷的地緣政治事件已經並可能繼續對世界上一些或所有國家的金融市場產生不利影響。這些事件中的每一個都可能導致我們記錄費用，以降低我們投資組合的賬面價值，或者以低於我們的收購成本的價格出售投資。儘管我們試圖通過分散投資來緩解這些風險，但我們的投資價值可能會下降，我們為支持業務和臨牀開發計劃的短期和長期營運資本需求提供資金的能力可能會受到不利影響。此外，可用資金或現金和流動性資源的任何減少也可能導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准並最終將我們當前或未來的任何候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們對ERAS-007和ERAS-801的開發工作處於早期臨牀開發階段。此外，雖然諾華公司已經對奈波拉非尼進行了臨牀試驗，但我們尚未完成該候選產品的任何臨牀試驗。因此，我們對納波拉非尼開發潛力的假設在很大程度上是基於諾華公司進行的此類試驗產生的數據，當我們進行計劃中的臨牀試驗時，我們可能會觀察到實質性和相反的結果。我們所有的其他項目仍處於臨牀前或發現階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們無法開發我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們發現和開發候選產品的科學方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發任何具有商業價值的產品，或者競爭方法是否會限制我們候選產品的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的科學方法識別、開發和商業化產品的能力，我們的科學方法特別專注於關閉RAS/MAPK途徑，這是一種新穎且未經驗證的方法。雖然我們的某些開發項目已經取得了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在獲得FDA或其他監管機構的營銷批准或將此類候選產品商業化方面取得成功。ERAS-007和ERAS-801處於早期臨牀開發階段。此外，雖然諾華公司已經對奈波拉非尼進行了臨牀試驗，但我們尚未完成該候選產品的任何臨牀試驗。此外，儘管我們相信未來我們的開發計劃將產生多個額外的IND，但我們的發現努力可能不會成功，即使成功，我們也可能無法提交IND並接受這些IND，使我們能夠在預期的時間內開始臨牀試驗，如果有的話。我們的研究方法和科學方法可能是

未成功確定其他候選產品，任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。特別是，使用多個試劑同時關閉RAS/MAPK途徑的多個節點是一種可能會產生意想不到的後果的新方法，包括阻礙我們的候選產品成功開發和批准的不良事件。此外，由於我們目前所有的候選產品和開發計劃都是基於RAS/MAPK途徑的，我們其中一個計劃的不利發展可能會對我們其他計劃的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速發展。我們未來的成功將部分取決於我們是否有能力以我們的科學方法保持競爭地位。如果我們不能站在技術變革的最前沿，利用我們的方法來創建和開發候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或通過現有技術方法的進步或新的或不同方法的開發限制我們產品或候選產品的商業價值，可能會消除我們認為我們從我們的方法中獲得的優勢。相比之下，其他試圖使用與我們方法類似的方法的公司的不利發展可能會對我們候選產品的實際或感知價值和潛力產生不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫推遲、修改或放棄我們對某個或多個項目的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的任何候選產品在臨牀試驗中可能沒有良好的結果（如有），或及時獲得監管部門批准（如有的話）。

臨牀和臨牀前開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗，包括由於我們無法控制的因素。此外，我們可能無法滿足預期的數據讀出時間框架，例如我們的Seac臨牀試驗、Herkules臨牀試驗或我們的THunderBBOLT臨牀試驗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。

同一類別的候選產品或競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。此外，由於試驗方案、條件和患者羣體的不同，不同試驗的臨牀試驗數據可能無法直接進行比較。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，儘管在我們許可該化合物之前，我們認為在某些建議的適應症中顯示了POC或初步POC，並在2023年5月宣佈了ERAS-007與Enorafenib和西妥昔單抗(EC)聯合治療EC-初治BRAFm結直腸癌(CRC)患者的令人鼓舞的初步數據，但我們不知道這些候選產品中的任何一種將在我們計劃的臨牀試驗中表現如何，無論是由於設計差異、患者人數或其他原因。由於這些和其他原因，我們不知道我們的候選產品在正在進行的或未來的臨牀試驗中是否會像在之前的試驗和研究中那樣表現，或者在正在進行的試驗的初步或中期數據讀數中表現出來。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。如果在我們的任何開發計劃中觀察到意外的觀察結果或毒性，這些結果可能會推遲或阻止此類開發計劃的臨牀試驗的啟動。此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。這種挫折已經發生，並可能發生的原因有很多，包括但不限於：臨牀站點和研究人員可能由於缺乏培訓或其他原因而偏離臨牀試驗方案，我們可能無法及時檢測到任何此類偏差；患者可能無法遵守任何所需的臨牀試驗程序，包括對治療後跟進的任何要求；我們的候選產品可能無法在某些患者亞羣中證明有效性或安全性，這在早期試驗中因樣本量有限、缺乏分析或其他原因而未被觀察到；或者我們的臨牀試驗可能不能充分代表我們打算治療的患者羣體，無論是由於我們試驗設計的限制還是其他原因，

例如在臨牀試驗中一個患者亞組被過度代表的情況。儘管我們在早期或正在進行的研究中觀察到了數據，但不能保證我們不會遭受類似的挫折。根據負面或不確定的結果，我們或任何未來的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將導致我們產生額外的運營費用和延遲，可能不足以支持監管機構及時批准或根本不支持。

基於上述原因，我們無法確定我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究將取得成功。在我們針對目標適應症的任何臨牀試驗中觀察到的任何安全性問題都可能限制我們在這些和其他適應症中候選產品的監管批准前景，這可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體中的安全性、純度、效價和有效性。在我們啟動臨牀前候選產品的臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果連同其他信息提交給FDA或類似的外國監管機構，包括候選產品化學、生產和控制以及我們擬定的臨牀試驗方案的信息，作為IND申請或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能導致延遲並增加我們臨牀前開發項目的成本。此外，即使這些試驗開始，也可能出現問題，導致監管機構暫停或終止此類臨牀試驗。我們目前和未來候選產品正在進行的和計劃中的臨牀試驗的開始或完成的任何延遲都可能嚴重影響我們的產品開發時間表和產品開發成本。

我們不知道我們計劃的試驗是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的臨牀試驗是否會如期完成。臨牀試驗的開始、數據讀取和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並接受這些政府機構和臨牀試驗所在醫療機構的倫理委員會或IRB的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗方案給IRB進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，我們在國外進行的臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間表中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成

臨牀試驗，我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力，競爭的臨牀試驗和臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括任何可能被批准用於我們正在研究的適應症的新產品，以及任何正在開發的候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。特別是，由於我們的某些候選產品專注於RAS/MAPK途徑中具有特定分子變化的患者，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們在確定和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。此外，其他針對這些相同類型癌症的製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會使我們的臨牀試驗更難完全登記。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意參加我們的試驗，包括存在針對類似患者羣體的並行臨牀試驗，獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。此外，由於我們的臨牀試驗針對的是復發/難治性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的候選產品無關的疾病進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們已經簽署了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與腫瘤學藥物的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品單獨使用或與其他批准的或研究用的藥物或生物製品聯合使用時產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。當我們的候選產品與標準護理療法結合使用時，或者當它們作為單一藥物使用時，可能會看到某些毒性的不可接受的增強。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來發現它們會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這樣的副作用

在開發過程中或經批准（如有的話），此類發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們計劃結合其他療法來研究我們的候選產品，包括那些已知作用於RAS/MAPK途徑的療法，這些療法可能會加劇與這些候選產品相關的不良事件。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計在我們的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件，這在過去曾發生過。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們可能無法完成任何候選產品的臨牀試驗。

我們的候選產品開發工作處於早期階段，從未完成任何臨牀試驗，我們將需要成功完成後期和關鍵臨牀試驗，以獲得FDA或類似的外國監管機構批准，以銷售我們的候選產品。進行後期臨牀試驗，並向類似的外國監管機構提交成功的NDA或BLA或類似的監管申報是一個複雜的過程。我們剛剛開始為候選產品進行臨牀試驗，作為一家公司，我們在準備、提交和起訴監管申報方面的經驗有限，並且之前從未為任何候選產品提交過NDA、BLA或其他類似的外國監管申報。我們還正在進行並計劃在未來幾年內對多個候選產品並行進行多項臨牀試驗，這可能是一個困難的過程，以我們有限的資源管理，並可能轉移管理層的注意力。此外，我們與FDA或其他類似的外國監管機構的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，也無法確定這些試驗應如何設計。因此，我們可能無法成功有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致我們的任何候選產品提交監管機構並獲得批准。與競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗可能會阻止或延遲我們提交上市申請，包括NDA和BLA，並將我們的候選產品商業化。

我們打算開發我們的候選產品與其他療法相結合，這會使我們面臨額外的風險。

我們打算開發目前和未來的候選產品，用於與一種或多種目前批准的癌症療法聯合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或與其他現有療法聯合使用，我們將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們候選產品聯合使用的療法的批准，或這些現有療法可能出現安全性、療效、生產或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或生物製劑聯合使用，或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似風險。使用獲批治療藥物開發聯合療法，正如我們計劃為我們的候選產品所做的那樣，也會使我們面臨額外的臨牀風險，例如我們要求證明我們可能開發的任何聯合療法的每種活性成分的安全性和有效性。

此外，我們可能會結合一種或多種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他癌症療法，對我們的候選產品進行評估。我們可能無法營銷和銷售我們開發的任何候選產品，與任何此類未批准的癌症療法相結合，但最終沒有獲得上市批准。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他複方製劑或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品聯合評價的藥物或生物製劑出現安全性、療效、生產或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案候選產品的批准或上市。

此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，我們不被允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們獲得FDA監管部門對BLA或NDA的批准。獲得這種監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA和類似的監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但監管部門對候選產品的批准永遠不會得到保證。在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。

在獲得在美國或國外將候選產品商業化的批准之前，我們必須通過充分和良好控制的臨牀試驗的大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的，對於美國的生物製品，這些候選產品對於其預期用途是安全、純淨和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信現有的非臨牀或臨牀數據支持我們候選產品的安全性、純度、效力和/或有效性，這些數據可能不足以獲得FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。特別是，我們的海運臨牀試驗是根據諾華公司之前完成的臨牀試驗的經驗設計的。雖然我們相信我們已經與美國和歐洲衞生當局就我們的全球SEACRAFT-2註冊試驗的設計達成一致，但與FDA或歐洲衞生當局的後續發展可能與我們對監管會議結果的信念不一致，包括我們計劃的SEACTRAFT-2試驗如果成功，可能會支持奈波拉非尼的註冊。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。即使我們最終完成了臨牀試驗，並獲得了我們候選產品的BLA、NDA或類似的國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現和/或REMS的實施而批准，這可能是必需的，因為FDA認為有必要確保批准後產品的安全使用。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

由於我們有許多候選產品和開發計劃在我們的管道中，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而未能充分利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、開發計劃和適應症。我們還正在進行並計劃在未來幾年內對多個候選產品並行進行多項臨牀試驗，這可能會使我們決定關注哪些候選產品變得更加困難。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可證和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，如果保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

此外，我們可能會尋求額外的許可證內或收購開發階段資產或項目，這會給我們帶來額外的風險。確定、選擇和獲取有前途的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專門知識。這樣做的努力可能不會導致實際收購或獲得特定候選產品的許可，這可能會導致我們管理層的時間和資源支出的轉移，而不會帶來任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致獲得批准產品的項目，我們可能會花費大量的資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法為我們的投資帶來回報的產品。

我們可能無法獲得或維持我們的任何候選產品的孤兒藥名稱，我們可能無法維持與孤兒藥名稱相關的利益，包括潛在的市場獨佔性。

2023年6月，我們宣佈FDA授予ERAS-801孤兒藥物名稱(ODD)，用於治療包括複發性多形性膠質母細胞瘤(GBM)在內的惡性膠質瘤患者。我們可能會為我們的其他候選產品尋求奇數，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒產品候選產品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期表明，該藥物或生物藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果具有ODD的候選產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA或BLA，在七年內銷售相同疾病或條件的相同產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物和生物製品可以被批准用於相同的疾病或疾病。即使在孤兒藥物或生物藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物或生物藥物用於相同的疾病，如果監管機構得出結論認為較晚的藥物或生物藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。如果FDA後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，或者如果贊助商尋求批准比指定適應症更廣泛的適應症，孤立藥物的排他性也可能會喪失。此外，孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准針對同一疾病或條件的含有不同活性成分的競爭藥物或生物製品。此外，如果隨後的藥物或生物藥物被批准用於與我們獲得上市批准的任何候選產品相同或類似的疾病或疾病的上市，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤立藥物的排他性。ODD既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

在適用的情況下，我們還可以在其他司法管轄區為我們的候選產品尋求類似的稱號，這些稱號可能有不同的要求，還可能包括不被授予和/或在保護產品免受競爭方面無效的風險。

我們目前正在進行並可能在未來對美國以外的候選產品進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國等同機構可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成重大損害。

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，未來也可能進行這項試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；以及(Iii)數據可被認為是有效的，無需FDA的現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，則FDA

能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，即使外國臨牀試驗數據不打算作為批准的唯一依據，如果臨牀試驗不受IND的限制，FDA也不會接受該數據作為上市批准申請的支持，除非該試驗是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗和臨牀前研究的中期、頂部或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後可能會發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂部或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線和初步數據也仍需接受審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待最高和初步數據。我們還可能披露臨牀試驗的中期數據。

我們可能完成的臨牀試驗的中期數據也面臨隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而可能發生重大變化的風險。中期、頂線或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們的整體業務。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他有關特定藥物、候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力、我們的業務、經營成果、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們可能會嘗試通過使用加速批准途徑獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能會被要求進行超出預期範圍的其他臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA的加速批准（或類似的外國監管機構的加速批准機制），如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA（或類似的外國監管機構）可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速批准。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥或生物療法相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況下。如果獲得批准，加速批准和有條件批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類驗證性研究未能確認該藥物或生物的臨牀療效或未及時完成，FDA可以迅速撤回對該藥物或生物的批准。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。這項綜合法案包括2022年食品和藥物綜合改革法案，該法案除其他外，為FDA提供了新的法定權力，以減輕患者因繼續營銷先前獲得加速批准的無效藥物而面臨的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在尋求我們的任何候選產品的批准之前，我們打算從適用的衞生部門（如FDA）尋求反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速或有條件批准的能力。我們無法保證，在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交NDA、BLA或類似的國外上市申請，以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。

此外，如果我們決定為候選產品提交加速批准申請，則無法保證該等提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品的商業化時間較長（如有），可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

快速通道指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經在美國獲得了一項FTD，用於治療伴有表皮生長因子受體(EGFR)基因改變的成年膠質母細胞瘤患者，以及奈波拉非尼聯合曲美替尼治療無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者，這些患者進展或對基於抗程序性死亡-1(配體1)(PD(L)1)的方案不耐受，並且其腫瘤含有NRASm，我們可能會為我們當前或未來的候選產品尋求FTD。Fast Track計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品候選產品的過程。具體地説，如果藥物和生物製劑旨在單獨或與一種或多種藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得FTD。FTD適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。FTD允許在產品開發期間與FDA進行密切和頻繁的互動，一旦提交了BLA或NDA，申請可能有資格接受優先審查。為Fast Track候選產品提交的保密協議或BLA也可能是

有資格進行滾動審查，即FDA可在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號。即使我們相信某一特定的候選產品有資格獲得這一認證，我們也不能向您保證FDA會決定批准該認證。即使我們確實收到了任何候選產品的FTD，FTD也不保證FDA批准或加快對任何候選產品申請的審查。與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准上市。此外，FDA可能會在以後決定該候選產品不再符合FTD標準。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能能力的事件。近年來，FDA的平均審查時間一直在波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或對已批准藥物和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但病毒的任何捲土重來都可能導致其他檢查或管理延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

如果FDA或類似的外國監管機構要求我們獲得與我們任何候選產品的批准相關的配套診斷測試的批准，而我們在獲得FDA或外國對診斷設備的批准方面沒有獲得或面臨延遲，我們可能無法將此類候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品不是以其他方式商業上可用的，那麼FDA通常可能要求該診斷產品的批准或批准，稱為伴隨診斷，同時FDA批准我們的候選產品（如果有的話）。根據FDA指南，如果FDA確定伴隨診斷器械對於安全有效地使用新型治療產品或適應症至關重要，則如果伴隨診斷器械未被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新治療產品適應症。如果一種令人滿意的伴隨診斷產品在市場上無法獲得，我們可能需要開發或獲得一種符合監管批准要求的產品。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。

伴隨診斷與相關產品的臨牀項目一起開發，並受FDA和類似監管機構的醫療器械監管，FDA通常要求癌症治療伴隨診斷的上市前批准。作為治療產品標籤的一部分，伴隨診斷的批准限制了治療產品的使用，僅限於那些表達伴隨診斷旨在檢測的特定遺傳改變的患者。

如果FDA或類似的監管機構要求我們的任何候選產品的伴隨診斷產品的批准，無論是在該候選產品獲得上市批准之前、同時或之後，如果有的話，我們和/或未來的合作者在開發和獲得此類伴隨診斷產品的批准方面可能會遇到困難。如果我們或第三方合作者延遲或未能開發伴隨診斷產品或獲得監管批准，則可能會延遲或阻止此類候選產品的批准或繼續上市。我們還可能會遇到延遲，開發一個可持續的，可複製和可擴展的伴隨診斷產品的生產工藝，或將該工藝轉移給商業合作伙伴或談判保險報銷計劃，所有這些都可能阻止我們完成我們的臨牀試驗或商業化候選產品（如果獲得批准，及時或有利可圖的基礎上）。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、遵守適用的監管要求或在預期期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管批准或商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用並依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、學術機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案、法規要求和行業標準進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗和研究的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗和臨牀前研究都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用候選產品和根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到此類試驗或研究中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究員預計將不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA或BLA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

我們的CRO有權終止他們與我們的協議，如果發生未解決的重大違約事件。此外，如果可以合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止，如果我們為債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的部分CRO有權終止與我們的協議。如果我們與該等第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與其他第三方訂立安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們的管理層的時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。雖然我們審慎管理與CRO、調查人員及其他第三方的關係，但無法保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況及前景造成重大不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或任何類似的外國監管機構提交NDA或BLA或任何類似的提交後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商在生產候選產品和產品時遵守cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

此外，我們沒有與所有第三方製造商簽訂任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商訂立額外的供應協議，或無法以可接受的條款達成協議，這增加了以可接受的成本及時獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品可能與其他候選產品和產品競爭，以獲得生產設施。有數量有限的製造商根據cGMP法規運營，可能有能力為我們生產，特別是由於我們的候選產品具有高效力。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或上市批准，並且任何相關補救措施的實施可能成本高昂或耗時。我們目前並無安排多餘供應或第二來源，以供應我們候選產品的所有所需原材料。如果我們現有或未來的第三方製造商不能按約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時更換或根本無法更換。特別是，任何替換我們製造商可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換者可能數量有限。在某些情況下，製造我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在我們公司以外生產或實施，因此，如果我們試圖為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延誤。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。

由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或生產限制，我們可能尋求達成合作、合資企業、許可證和其他類似安排，以開發或商業化候選產品。這樣的協作發現工作可能不會為我們的管道產生額外的開發或產品候選。我們可能無法成功為候選產品建立或維持此類合作，原因是我們的研發管道可能不足，我們的候選產品可能被視為處於合作努力的早期開發階段，或第三方可能不認為候選產品具有證明安全性和有效性的必要潛力或重大商業機會。此外，我們在尋求合適的戰略夥伴方面面臨巨大競爭，談判過程可能耗時且複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，而此類安排可能會限制我們與其他潛在合作者簽訂額外協議。我們不能確定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，以證明該交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們同意的條款可能對我們不利，並且如果（例如）候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或候選產品的銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續監管義務和持續監管審查，這可能會導致重大額外費用。

我們可能獲得的候選產品的任何監管批准將要求向監管機構提交報告，並進行監督，以監測產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求REMS作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，我們產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的持續遵守cGMP和GCP要求。已批准產品的製造商及其設施須接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以符合cGMP法規和標準。稍後發現我們的產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經fda或其他監管機構批准的用途。

反映在產品批准的標籤上。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

ACA包括BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付者或患者的足夠接受水平，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法成為或保持盈利。我們教育醫療界和第三方支付方瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化（如果獲得批准）將部分取決於政府當局和醫療保險公司建立覆蓋範圍的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。未能為我們的產品獲得或維持覆蓋範圍和足夠的報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、私人醫療保險公司和其他第三方支付者提供的覆蓋範圍和報銷充分性對於大多數患者能夠負擔得起處方藥（如我們的候選產品）至關重要。我們實現覆蓋範圍和第三方付款人對我們產品的可接受的償付水平的能力將對我們成功商業化這些產品的能力產生影響。因此，我們將需要成功地為任何已批准的候選產品實施覆蓋和報銷策略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。對於在醫生監督下管理的產品，由於這些藥物的價格往往較高，因此獲得保險和充分的報銷可能特別困難。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確定我們可能開發的任何產品在美國、歐洲聯盟或其他地方是否可以獲得保險和補償，將來可能獲得的任何補償可能會減少或取消。

第三方支付者越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能拒絕為特定藥物提供保險和報銷，當有等同的仿製藥或較便宜的治療方法時。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並且只向患者提供較便宜的產品的補償。即使我們成功地證明瞭我們的產品的有效性或更好的給藥便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或為新的或現有的上市產品制定價格，其價格過低，以致我們無法從產品開發投資中獲得適當回報。如果無法獲得補償或僅在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並且可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。此外，如果我們開發與我們的產品一起使用的伴隨診斷測試，一旦獲得批准，此類伴隨診斷測試將需要與伴隨藥物或生物產品的覆蓋和報銷分開的覆蓋和報銷。在獲得適用於藥品或生物製品的保險和報銷方面，類似的挑戰也適用於伴隨診斷檢測。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物療法的覆蓋範圍，然後才向使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方付款人將決定我們產品的承保範圍和報銷。

獲得和保持償還狀態是耗時、昂貴和不確定的。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥物覆蓋和報銷政策的模型。然而，美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常變化，有時是在短時間內通知的，我們認為這些細則和條例很可能會發生變化。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制及其他市場法規的約束，我們相信，歐洲及其他國家日益重視成本控制措施，已經並將繼續對我們產品的定價及使用造成壓力。在許多國家，

作為國家衞生系統的一部分，醫療產品受到各種價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，我們產品的報銷可能比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的巨大競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或銷售癌症治療方法的公司，包括主要的製藥和生物技術公司，致力於研究靶向RAS/MAPK通路的治療方法，是我們努力與之合作的公司，以消除癌症的使命。也就是説，如果其他公司開發和商業化的產品比我們可能開發的產品更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便或更便宜，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品具有競爭力的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有大量產品正在開發中，未來可能會上市，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的適應症。尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更充足的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，他們可能在腫瘤學研究方面積極，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們在建立臨牀試驗中心、招募臨牀試驗受試者以及在新候選產品的識別和授權方面也將面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將與已批准或正在開發的小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療競爭，這些療法旨在治療我們正在靶向或可能靶向的相同適應症，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、生產成本更低的方法，更方便管理或具有其他優勢比我們的候選產品。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。我們面臨來自這些公司的競爭，尋求任何未來潛在的合作，以合作我們的候選產品，以及潛在的商業競爭任何批准的產品。

具體而言，還有許多製藥公司正在開發針對涉及RAS/MAPK通路的節點的候選產品。其中包括安進、阿斯利康、Black Diamond Therapeutics、BioMed Valley Discovery、勃林格殷格翰、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Deciphera Pharmaceuticals、Eli Lilly、Jacobio Pharmaceuticals、Janssen、Merck、Novartis、輝瑞、Revolution Medicines、Roche/Genentech和Sanofi。

我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功獲得任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的易於給藥以及患者接受相對較新給藥途徑的程度、這些產品的監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本，價格、報銷範圍和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品的方法可能會使我們開發的任何產品過時或失去競爭力。如果我們無法有效競爭，我們可能開發的產品（如獲批准）的銷售產生收入的機會可能會受到不利影響。

我們候選產品的市場機會可能僅限於不符合資格或既往治療失敗的患者，並且可能較小或與我們的估計不同。

癌症治療由治療線以及治療初治或既往治療狀態定義。通常，新療法的最初批准是在後面的生產線上，隨後在前面的生產線上獲得批准可能不可行。當癌症被發現足夠早，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命而不治癒。當一線治療（包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些治療的組合）證明不成功時，可以給予二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在已獲批治療的市場上，我們不能保證我們的候選產品（即使獲批）將被批准用於二線或一線治療。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對患有我們所針對癌症的人數，以及患有這些癌症的人羣中有能力接受後期治療並且有可能從我們候選產品的治療中受益的人的數量的預測，都基於我們的信念和估計。這些估計值來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國及其他主要市場及其他地區的患者數量可能低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或新患者可能越來越難以識別或接觸，所有這些都會對我們的經營業績及業務造成不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了可觀的市場份額，由於我們的一些潛在目標人羣非常小，即使我們獲得瞭如此可觀的市場份額，我們也可能永遠無法實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也從未將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以便在主要市場上將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售力量和已建立分銷系統的第三方合作。無論是增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，還是取代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們在生物製藥產品的市場營銷、銷售和分銷方面沒有任何經驗，在建立和管理銷售組織方面存在重大風險，包括我們聘請、保留和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在地理上的銷售和營銷團隊的能力。我們在內部銷售、營銷及分銷能力發展方面的任何失敗或延誤，都會對該等產品的商業化造成不利影響。我們可能無法在可接受的財務條款下進行合作或聘請顧問或外部服務提供商協助我們完成銷售、營銷和分銷職能。此外，如果我們依賴第三方履行這些職能，我們的產品收入和盈利能力（如有）可能低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，其中任何一方可能無法投入必要的資源和注意力來銷售和營銷我們的產品。

產品有效。如果我們未能自行或通過與一個或多個第三方的安排成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將產生重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質的管理人員和其他臨牀和科學人員的能力。

我們的成功部分取決於我們持續吸引、留住、管理和激勵高素質管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富人員的巨大競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的高級科學家和我們的管理團隊的其他成員。這些人員的服務損失可能會延遲或阻止我們產品線的成功開發、臨牀試驗和臨牀前研究的啟動或完成或我們候選產品的商業化。雖然我們已與高級管理團隊的每名成員簽訂僱傭協議或聘用函，但該等協議可隨時終止，不論通知與否，因此，我們可能無法按預期保留彼等的服務。我們目前並無就行政人員或任何僱員的生命購買“關鍵人士”人壽保險。這種缺乏保險意味着我們可能無法對這些個人的服務損失給予足夠的補償。

我們將需要擴大和有效管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。我們可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，並繼續吸引或保留合格的管理，臨牀和科學人員在未來，由於生物製藥，生物技術和其他業務，特別是在聖地亞哥地區的競爭激烈。近年來，我們的行業經歷了管理人員的高流動率。如果我們無法吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標、籌集額外資金的能力以及實施業務戰略的能力的限制。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

我們的組織已從2019年12月31日的30名員工增加到2024年2月29日的126名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們受多項美國聯邦、州及外國醫療保健法律及法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們未能遵守這些法律及法規可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款及責任，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可扣除的年費；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大醫療補助計劃的資格標準；擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格獲得折扣的實體；提高製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外,2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)正式生效。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在

鼓勵從其他國家進口和大宗採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，並對我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會妨礙我們產生收入、實現盈利或將候選產品商業化（如果獲得批准）。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人賠償、產品責任、惡意入侵我們的電子系統、臨牀試驗、董事和高級管理人員的僱傭做法和受託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。不能保證保險承運人在索賠發生後不會尋求取消或拒絕承保。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何潛在未來合作者成功將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告責任的時間將由我們知悉不良事件的日期以及事件的性質觸發。我們和我們未來任何潛在合作者或CRO可能無法在規定的時間內報告不良事件。如果我們或我們的任何潛在未來合作者或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、處以民事罰款、扣押我們的產品或延遲對未來產品的批准或批准。

我們的信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或當前或未來的合作伙伴的信息技術系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件或漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞，損害我們的聲譽，鉅額罰款、罰款、責任和客户或銷售損失。

在正常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理大量數據，包括但不限於專有業務信息和個人信息。儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統(包括基礎設施)以及我們當前和任何未來的CRO和其他承包商、顧問、第三方服務提供商、供應商和合作者的信息技術系統仍然容易受到無數和不斷變化的網絡安全風險的影響，包括來自國家支持的組織、機會主義黑客和黑客活動家等不同威脅行為者的風險，以及通過不同的攻擊媒介(例如拒絕服務攻擊、惡意軟件、勒索軟件、供應鏈攻擊、計算機病毒、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊)以及惡意代碼、錯誤配置、集成到我們(或我們的供應商或服務提供商)IT系統、產品或服務中的軟件中的“錯誤”或其他漏洞，以及自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障造成的損害。我們的系統還會受到內部威脅的威脅，如盜竊、誤用、未經授權的訪問或員工、供應商和其他合法訪問我們系統的第三方的其他不當或意外行為。第三方還可能試圖欺詐性地誘使我們的員工和承包商泄露敏感信息，如用户名、密碼或其他信息，或以其他方式危害我們的電子系統、網絡和/或物理設施的安全，以便訪問我們的數據。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且是由複雜的、有組織的團體和個人實施的，他們的動機、專門知識、技術和工具--包括人工智能--廣泛，以規避安全控制、逃避偵查和清除法醫證據。此外，我們目前在混合工作環境中工作，這可能會導致網絡安全風險增加，因為我們對互聯網技術的依賴，以及我們的員工(以及與我們建立戰略關係的供應商、承包商和其他組織的員工)的遠程工作數量，這可能會為威脅行為者利用漏洞創造更多機會。此外，在針對目標推出新技術之前，我們可能無法識別這些技術，我們可能無法預測這些技術或檢測事件、評估其嚴重性或影響、及時做出反應或適當反應或實施足夠的預防措施，從而導致潛在的數據丟失或對我們的信息技術系統造成其他損害。鑑於信息技術中斷的時間、性質和範圍的不可預測性，無法保證我們或我們的第三方合作伙伴和服務提供商實施的任何安全程序和控制措施將足以防止網絡攻擊的發生。妥協的延遲通常以幾個月來衡量，但也可能是幾年，我們可能無法及時檢測到妥協。

我們和我們的某些服務提供商和供應商不時受到網絡攻擊和網絡安全事件。雖然我們不相信到目前為止我們還沒有經歷過任何重大的系統故障或其他網絡安全事件，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權披露、訪問或以其他方式處理個人信息或個人可識別的健康信息(可能違反了某些隱私法)，或以其他方式對我們的信息系統或存儲在其中的任何信息的保密性、完整性和可用性產生不利影響，它可能會導致我們的開發計劃和我們的業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業祕密損失或其他類似的中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人信息的網絡安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。

任何安全漏洞或其他事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們還將我們的信息技術基礎設施的組成部分外包出去，因此，一些第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。不能保證我們的網絡安全風險管理計劃和流程，包括我們的政策、控制或程序，在保護我們的信息系統和個人或機密信息方面將得到全面實施、遵守或有效保護。如果任何實際或預期的中斷或網絡安全事件危及我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、供應商、承包商或顧問的系統)的機密性、完整性或可用性，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、泄露或以其他方式處理個人機密或專有信息，或損壞我們的數據或應用程序，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和網絡安全法律的行為而被處以鉅額罰款、處罰或責任。此外，我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋因我們的系統中斷或破壞而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失，或者我們未來將以經濟合理的條款或根本不提供適用的保險。

我們的業務受到新冠肺炎和其他流行病引發的風險的影響。

新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，影響了我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。到目前為止，我們的業務運營還沒有遇到實質性的中斷。

然而，新冠肺炎和任何未來的流行病可能會造成中斷，從而嚴重影響我們的業務、臨牀試驗、臨牀前研究和財務狀況，包括：

如果一種流行病對我們的業務和財務業績產生不利影響，它還可能會增加本節中描述的許多其他風險。此外，如果未來爆發另一種高傳染性或傳染性疾病或其他健康問題，我們可能會受到類似於之前的新冠肺炎大流行帶來的風險。

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區運營，我們可能會在美國或外國司法管轄區的各種事項上受到訴訟、政府調查和執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。

法律程序、政府調查和執法行動可能昂貴且耗時。任何該等訴訟、調查或執法行動所導致的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、產品召回、聲譽損害以及我們的業務慣例修改，這可能對我們的業務和經營業績造成重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、網絡安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響，

包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、資產購買以及知識產權、產品或技術的外授或內授許可，類似於我們內授和收購某些當前候選產品和開發計劃的方法。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種業務安排，包括分拆、戰略夥伴關係、合資企業、重組、剝離、業務合併和投資。任何未來交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致發行股本證券（包括我們的普通股）的潛在攤薄性，或產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的在過程中研發費用，其中任何一項都可能影響我們的財務狀況、流動性和經營業績。未來的收購也可能需要我們獲得額外的融資，這些融資可能無法以優惠的條件或根本無法獲得。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們的管理層花費大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、高風險和高成本的工作，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然無法保證吾等將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等確實完成的任何額外交易可能對吾等的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將在受限的情況下結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的虧損到期(如果有的話)。截至2023年12月31日，聯邦、加州和其他州的淨營業虧損(NOL)分別為2.09億美元、2.431億美元和250萬美元。

在2017年12月31日之後開始的納税年度中產生的聯邦NOL結轉可以無限期結轉。聯邦NOL結轉的扣除額可能是有限的。此外，我們的NOL結轉會受到美國國税局和州税務當局的審查和可能的調整。

根據經修訂的1986年國內税收法第382條（IRC），我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制，如果我們公司所有權發生某些累積變化。根據IRC第382條的“所有權變更”通常發生在一個或多個持有公司至少5%股份的股東或股東羣體在滾動三年期間內將其所有權增加超過其最低所有權百分比50個百分點以上。類似的規則也適用於州税法。我們尚未正式確定因我們的首次公開募股或其他交易而導致的所有權累計變動的金額，或對我們利用我們的NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。然而，我們認為，我們利用我們的NOL結轉和其他税務屬性來抵銷未來應課税收入或税務負債的能力可能會受到限制，包括與我們的首次公開募股有關的變動。倘我們賺取應課税收入，該等限制可能導致我們未來所得税負債增加，而我們的未來現金流量可能受到不利影響。由於不確定最終實現該等資產未來利益，吾等已就該等資產錄得全部估值撥備。

投資者對我們在環境、社會和治理因素方面的表現的預期可能會增加成本，並使我們面臨新的風險。

某些投資者、員工和其他利益攸關方越來越關注企業責任，特別是與環境、社會和治理因素有關的責任。一些投資者可能會利用這些因素來指導他們的投資策略，在某些情況下，如果他們認為我們與企業責任相關的政策不充分，包括如果他們認為我們與Erasca基金會相關的政策不充分，他們可能會選擇不投資我們。企業責任評級和公司報告的第三方提供商增加了，以滿足

投資者對衡量企業責任績效的需求日益增長。評估公司企業責任實踐的標準可能會發生變化，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取代價高昂的舉措來滿足這些新標準。如果我們選擇不這樣做或不能滿足這些新標準，投資者可能會得出結論，我們關於企業責任的政策是不充分的。如果我們的企業責任程序或標準不符合不同選民設定的標準，我們可能會面臨聲譽損害。

此外，如果我們的競爭對手的企業責任表現被認為比我們的更高，潛在的或現有的投資者可能會選擇與我們的競爭對手一起投資。此外，如果我們傳達關於環境、社會和治理事項的某些倡議和目標，包括關於我們作為Erasca基金會一部分確立的倡議和目標，我們可能在實現這些倡議或目標方面失敗，或被視為失敗，或者我們可能因此類倡議或目標的範圍而受到批評。如果我們未能滿足投資者、員工和其他利益相關者的期望，或者我們的計劃沒有按計劃執行，我們的聲譽和財務業績可能會受到實質性和不利的影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並維持專利保護，或者所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護關於我們的治療計劃、專有技術及其用途的專利保護和商業祕密保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，部分是通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或未決申請來保護我們的專有地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或保持對我們的候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們或我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否將針對競爭對手或其他第三方提供足夠的保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可方也有可能無法及時識別我們的研發成果的可專利方面，從而無法獲得專利保護。雖然我們與我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有的和許可內的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。

此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們擁有的和授權內的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有的和許可內的專利申請頒發的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到我們的治療計劃和最終候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們擁有的和正在授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的約束，或捲入異議、派生、撤銷、複審、授予後和各方間審查，或其他類似的訴訟程序，質疑我們的專利權。在任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能會縮小我們的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們可能開發的治療方案和其他專有技術商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化產品。此類程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層大量時間，即使最終結果對我們有利。

此外，我們擁有和許可的部分專利權現在和將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等專利權中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要該等專利權的任何共同擁有人的合作，以便對第三方強制執行該等專利權，但該等合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

此外，我們擁有和正在許可的專利權可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些專利權和技術的研究部分由美國政府資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有某些權利或進軍權。當新技術在政府資助下開發時，政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們的許可技術的進軍權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權，政府可以行使其進軍權。此外，我們在此類發明中的權利可能受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使該等權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們擁有的和授權內的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以

停止侵犯我們擁有的和授權內的專利，或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，包括要求在原始專利申請中要求權利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中不存在的支持數據。根據這些更高的專利性要求，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護，我們也可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和所有權的訴訟可能會導致高昂的成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們擁有的和正在授權的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們擁有的和正在授權的專利申請面臨無法發出的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、執行或保護的不確定性和成本。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們依賴於我們的許可方採取必要的行動，以遵守這些要求，以遵守有關我們的許可知識產權。例如，在我們擁有或授權的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴支付這些費用，因為美國和非美國專利機構。在某些情況下，可根據適用規則，通過支付滯納金或其他方式來補救意外過失。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

USPTO和各種非美國的。政府機構要求在專利申請過程中遵守某些外國申請要求。例如，在一些國家，包括美國、中國、印度和一些歐洲國家，在提交某些專利申請之前，需要外國備案許可證。外國申請許可證的要求因國家而異，並取決於各種因素，包括髮明活動的發生地、發明人的公民身份、發明人和發明人的居住地、發明人的營業地和要披露的標的物的性質(例如，與國家安全或國防有關的物品)。在某些情況下，可以根據適用規則追溯獲得外國備案許可證。然而，在有些情況下，不遵守規定可能導致放棄待決的專利申請，或者可能成為撤銷或宣佈已發佈專利無效的理由，從而導致相關法域中專利權的喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入相關市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。涵蓋ERAS-007作為物質組成的印度專利申請是在沒有從印度專利局獲得外國申請許可證的情況下提交的。因此，任何從

在印度待處理的專利申請可能容易受到印度專利局的撤銷或第三方的無效或不可執行性攻擊。

專利法的修改可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行、辯護和期限的不確定性和成本。在美國，假設滿足其他可專利性要求，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後但在我們或我們的許可人之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們或我們的許可人在該第三方製造該發明之前已經制造了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個：(I)提交與我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括對美國專利法的一些重大修改，涉及2013年3月16日之後提交的專利申請，這些修改將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們擁有的和授權內的專利權利要求無效，如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，這些權利要求不會無效。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO以及外國司法管轄區類似機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。例如，2023年6月，實施了歐洲專利包(EU Patent Package)條例，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲單一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。因此，所有歐洲專利，包括那些在歐盟專利包批准之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。在UPC存在的頭七年裏，我們可能會選擇將我們的歐洲專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。此外，如果我們不符合UPC下選擇退出的所有手續和要求，我們當前或未來的歐洲專利可能仍處於UPC的管轄範圍內。目前尚不確定UPC將如何影響生物技術和製藥行業授予的歐洲專利，如果我們的歐洲專利申請一旦發佈，可能會在UPC受到挑戰。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是

被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施、缺乏充分的書面描述或明顯的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方之間複審、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們擁有的和許可內的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品和候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間一般是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有和授權的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密，我們可能需要與目前或未來的合作伙伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和專有技術，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及與國家行為者有關聯或控制的人。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能會聲稱第三方對我們的商業祕密擁有所有權。例如，我們可能會因員工、顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而產生爭議。訴訟可能是必要的，以防禦這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術很重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地就該等索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

第三方對我們或我們的合作者的知識產權侵權、盜用或其他侵權行為的索賠可能會阻礙或延遲我們候選產品的開發和商業化。

我們的商業成功部分取決於我們是否有能力避免侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權。在生物技術和製藥行業，存在大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括USPTO的干涉、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。如上所述，最近，由於美國法律的變化，專利改革，包括各方間審查和授予後審查在內的新程序也已經實施。如上所述，這項改革增加了未來對我們擁有和正在授權的專利提出挑戰的可能性的不確定性。

在我們計劃將我們的治療和診斷項目商業化以及我們正在開發其他專有技術的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴大和更多的專利被頒發，隨着我們作為上市公司的知名度和市場曝光率的提高，我們的治療和診斷項目和商業化活動可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們無法向您保證，我們可能開發的治療方案和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，第三方（包括我們正在開發治療方案的領域的競爭對手）可能聲稱我們侵犯了我們的專利。我們也有可能發現我們所知悉的第三方擁有的專利，但我們不認為我們侵犯了該等專利，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠有有效的抗辯。在不同國家發佈的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，例如在一個國家，第三方專利不會構成重大風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們的產品或候選產品構成重大風險。因此，我們監控相關製藥市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們可能侵犯的已發佈專利。

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們以其他方式未經授權使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定此類專利有效、可強制執行並被我們侵犯。對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會對我們的

公事。此外，我們未來可能會就第三方專利提起專利訴訟，包括作為對上述侵權索賠的抗辯。這些挑戰的結果是不可預測的。

即使解決方案對我們有利，上述程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。這樣的法律程序還可能佔用我們的技術和管理人員的大量時間，分散他們對正常職責的注意力。此類訴訟帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上競爭的能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們擁有的和正在授權的專利和其他知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括所涉及的技術為由拒絕阻止另一方使用爭議發明。此外，我們的專利權可能涉及發明人權、優先權或有效性爭議。反擊或辯護這些索賠可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們有機會對這種拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，但這些訴訟可能無法繼續有效。此外，我們提議在美國與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法的合適替代名稱，且不侵犯第三方現有權利，併為FDA所接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們在一定程度上依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們部分依賴於從他人獲得的專利、專門知識和專有技術。我們是多項許可協議的一方，根據這些協議，我們獲得對我們業務重要的知識產權的權利，我們可能會在未來簽訂額外的許可協議。我們現有的許可協議規定，並且我們預計，未來任何我們在許可知識產權的許可協議將對我們施加各種開發、監管和/或商業盡職義務、里程碑和/或版税支付以及其他義務。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，或者我們面臨破產相關程序，許可方有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可證涵蓋的產品。

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以合理條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的候選產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴達成的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或者由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我們可能開發包含我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可該共同所有人對該等專利的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法

因此，我們可能需要尋求制定不侵犯這些知識產權的替代辦法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種替代辦法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或銷售的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

我們和我們的服務提供商可能受到各種數據隱私和安全法律以及合同義務的約束，這可能會增加合規成本，而我們實際或認為不遵守這些法律或義務可能會使我們面臨潛在的鉅額罰款或處罰，損害我們的聲譽，並以其他方式對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密商業和健康相關信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，並可能影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，使我們有必要接受合同中更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州數據隱私和安全法律法規，包括健康信息隱私法、安全違規通知法和消費者保護法。這些定律中的每一個都會受到不同的解釋，並不斷演變。例如，HIPAA對“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴和分包商、創建、接收、維護或傳輸與為承保實體或代表其提供服務有關的受保護健康信息的個人或實體及其承保分包商施加隱私和安全要求和違規報告義務。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

此外，某些州還通過了全面的、針對健康的數據隱私和安全法律法規，管理個人信息的隱私、處理和保護，其中一些法規比HIPAA更嚴格。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)對處理加州居民個人信息的承保企業施加了一系列義務。這個

CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及針對某些數據泄露行為的私人訴訟權利，這可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，包括由於除司法部長外，加州新成立的數據保護機構被授權執行CCPA。包括弗吉尼亞州、猶他州、康涅狄格州和科羅拉多州在內的其他州已經實施了類似的法律，並在其他州和聯邦層面制定或提出了類似的法律，反映出美國傾向於更嚴格的隱私相關監管。此類法律的頒佈造成了重疊但不同且可能相互衝突的要求的拼湊，可能會使合規面臨挑戰。此外，聯邦貿易委員會和許多州總檢察長繼續在各種數據隱私和安全問題上針對公司執行聯邦和州消費者保護法。如果我們受到HIPAA、CCPA或類似的州數據隱私法的約束，遵守可能涉及大量支出和資源，任何未能或被認為未能遵守這些法律的要求可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在歐洲，《歐洲聯盟一般數據保護條例》(EU GDPR)和英國《一般數據保護條例和數據保護法》(UK GDPR，連同EU GDPR，GDPR)管理歐洲經濟區內個人個人信息的收集、使用、披露、轉移或其他處理。

此外，GDPR還加強了對個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法。在所有情況下，僅依賴標準合同條款(SCC)可能並不足夠，我們預計有關國際個人數據傳輸，特別是向美國傳輸個人數據的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。由於我們對個人資料輸出機制的監管指引，包括無法使用SCC的情況，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們以其他方式無法在我們經營的國家和地區之間轉移個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和運營的隔離，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和網絡安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們的額外成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

本公司普通股股份的交易價格一直且可能繼續高度波動，購買本公司普通股的買家可能會蒙受重大損失。

我們的股票價格一直波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市價可能會受到本“風險因素”部分討論的因素以及許多其他因素的影響，包括：

此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們普通股的活躍、流動性交易市場可能無法維持。

我們不能保證我們能夠為我們的普通股維持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的約43%。因此，這些人一起行動，有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售大量普通股或認為這些出售可能發生可能會大大降低我們普通股的市場價格，並損害我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

持有71,263,685股我們已發行普通股的持有者，或截至2023年12月31日我們已發行普通股總數的約47.2%，根據證券法有權登記他們的股票。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東出售任何證券，或登記此類股票，都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們是一家新興成長型公司，也是一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定義的那樣，我們可能會一直是一家新興成長型公司，直到我們IPO完成五週年後的財年的最後一天。然而，如果某些事件在該五年期限結束之前發生，包括如果我們成為交易法定義的大型加速申報公司，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期限內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在該五年期限結束前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，受到相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息，只要：(I)在我們第二財季的最後一個營業日，我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的價值不到2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入不到1.00億美元，非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的市值在我們第二財季的最後一個營業日計算不到7.00億美元。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

本公司經修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州高等法院將是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法院，聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出訴訟原因的任何投訴的專屬法院，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇的能力，以解決與我們或我們的董事、管理人員或僱員或承銷商的糾紛，或任何引起此類索賠的要約。

我們的修訂和重述的註冊證書規定，特拉華州高等法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序、任何聲稱違反信託責任的訴訟、任何根據特拉華州普通公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程而對我們提出索賠的訴訟的專屬法院，或任何對我們提出索賠的訴訟，受內部事務原則管轄，但本條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，我們的修訂和重述的註冊證書還規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據《證券法》引起的任何訴因，包括針對該訴因中所列任何被告的所有訴因。為免生疑問，本規定旨在使我們、我們的高級管理人員和董事、引起此類投訴的任何要約的承銷商以及其專業授權該人或實體所作聲明的任何其他專業實體受益，並可由其執行，並已準備或認證要約相關文件的任何部分。這些法院選擇條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工的爭議的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟，並導致投資者提出索賠的成本增加。然而，通過同意這一條款，股東將不被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其規則和法規。此外，其他公司的公司註冊證書中類似的法院選擇規定的可適用性在法律程序中受到質疑，法院可能會認定這類規定不適用或無法執行。如果法院發現我們修訂和重列的公司註冊證書中的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有承擔的。我們遵守《交易法》的報告要求，其中要求我們向SEC提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當期報告。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》以及SEC和納斯達克隨後為執行《薩班斯—奧克斯利法案》條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，SEC在這些領域採納了額外的規則和法規，例如強制性的“薪酬發言權”投票要求和“薪酬與業績”披露要求，這些要求將適用於我們不再是一家新興增長型公司。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。

適用於上市公司的規則和法規大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。倘該等要求轉移我們管理層及員工對其他業務關注的注意力，則可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們的產品或服務的價格。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。

我們受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括美國1977年反海外腐敗法（經修訂）。美國《聯邦法典》第18章所載的美國國內賄賂法§ 201、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和夥伴直接或間接授權、許諾、提供、索取或收受不正當付款或任何其他有價值的東西給或從公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，一旦我們進入商業化階段，在海外銷售我們的產品，和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們可能對我們的員工、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

我們亦須遵守美國其他有關出口管制的法律及法規，以及對某些國家及個人的經濟制裁及禁運。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。美國已經或可能因其他國家的軍事衝突而實施的制裁可能會影響我們在此類制裁所涵蓋地區未來臨牀試驗中心繼續開展活動的能力。 如果我們不遵守進出口條例和此類經濟制裁，可能會受到處罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。 這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈造成不利影響。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能會使用強效化學制劑和有害材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或成本高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依靠第三方製造商生產我們的候選產品。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取候選產品臨牀供應的能力可能會受到影響。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近重大地震斷層和火災地帶，位於重大地震斷層和火災地帶附近並在某個地理區域鞏固對我們的最終影響尚不清楚。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。

不穩定的市場和經濟狀況以及金融機構方面的不利發展和相關的流動性風險可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。目前或預期的軍事衝突或戰爭、恐怖主義或其他地緣政治事件的影響也可能對金融市場和全球經濟產生不利影響。美國和其他國家為應對此類衝突而實施的制裁也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。未來在特定金融機構或更廣泛的金融服務業方面的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺，削弱公司獲得短期營運資金需求的能力，並造成更多的市場和經濟不確定性。不能保證未來信貸和金融市場的不穩定以及對經濟狀況的信心惡化不會發生。我們的一般業務策略可能會受到任何經濟衰退、流動資金短缺、動盪的商業環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果股票和信貸市場惡化，或者如果金融機構出現不利發展，可能會造成短期流動性風險，還會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、財務和運營契約更加繁重，稀釋程度也更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、金融機構、製造商和其他合作伙伴可能會受到上述風險的不利影響，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

税法的變動可能會對我們的財務狀況、經營業績及現金流量造成重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税法、法規、規則、規章或條例可能隨時頒佈，或解釋、變更、修改或適用對我們不利，其中任何可能對我們的業務運營和財務表現產生不利影響。目前尚不清楚這些變化是否能夠頒佈或實施。我們目前無法預測是否會發生這種變化。倘頒佈或實施該等變動，我們目前無法預測對我們業務的最終影響。我們敦促我們的投資者諮詢他們的法律和税務顧問關於税法的任何變化和投資我們普通股的潛在税務後果。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果一個或多個報道我們的分析師下調我們的股票評級，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止報道我們或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會下降，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興增長型公司”的地位並達到加速申報門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理層評估財務報告內部控制所需遵守的標準的規則十分複雜，需要大量的文件記錄、測試和可能的補救措施。為了遵守《交易法》規定的報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；並僱用額外的會計和財務人員。如果我們或（如有需要）我們的審計師無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的普通股的交易價格可能會下跌。

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法確定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審計，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市價下跌後對公司提起的。這種風險對我們尤其重要，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了重大的股價波動。如果我們面臨此類訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。未解決教育署工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。

我們的計劃是根據行業最佳實踐，如國家標準與技術網絡安全框架(NIST CSF)和專家第三方顧問的意見而開發和提供信息的。值得注意的是，我們採用NIST CSF是幫助識別、評估和緩解與我們的運營相關的網絡安全風險的藍圖，而不是對特定技術標準或要求的合規性認證。

我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中，並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程，以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

在短期內，我們的網絡安全風險管理計劃將包括針對服務提供商、供應商和供應商的第三方風險管理流程。

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

網絡安全治理

本委員會認為網絡安全風險是其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會監督網絡安全和其他信息技術風險。審計委員會監督管理層對我們的網絡安全風險管理計劃的實施。

審計委員會每年不少於兩次收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告。此外，管理層還在必要時向審計委員會通報任何重大網絡安全事件以及任何影響較小的事件的最新情況。

審計委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還聽取管理層關於我們的網絡風險管理計劃的簡報。董事會成員聽取首席運營官關於網絡安全主題的演講，這是董事會關於影響上市公司的主題的繼續教育的一部分。

我們的管理團隊，包括首席運營官，負責評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。總體而言，負責管理我們的網絡安全風險的IT安全團隊在降低網絡安全風險方面擁有50多年的經驗。

我們的管理團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部IT人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及由部署在IT環境中的網絡安全工具生成的警報和報告。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，根據2032年4月到期的租約，我們在那裏租賃了77,828平方英尺的辦公和實驗室空間，在某些情況下可能會提前終止。2024年1月，我們簽訂了一項協議，轉租10,000平方英尺的此類辦公空間，轉租期限為三年，其中包括分租人可以選擇續約一年，以及提前終止條款。

根據2032年10月到期的租約，我們還在加利福尼亞州舊金山南部租賃了29,542平方英尺的辦公和實驗室空間，並有權根據某些條件將租期延長5年。

我們相信，我們的現有設施足以滿足我們近期的業務需求，如有需要，將按商業合理條款提供額外空間。

項目3.法律P玫瑰花絮。

我們目前並非任何重大訴訟的一方。我們可能不時捲入法律訴訟或在日常業務過程中受到索賠。無論結果如何，由於辯護和和解成本、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利結果。

項目4.礦山安全 披露。

不適用。

P藝術二

項目5.註冊人的普通股權市場相關股東事項及發行人購買股本證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易代碼為“ERAS”。

我們普通股持有者

截至2024年2月29日，我們的普通股約有55名登記持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未就股本宣佈或支付任何現金股息。我們擬保留所有可用資金及未來盈利（如有），以資助我們的業務營運，且預期不會於可見將來派付任何現金股息。董事會在考慮財務狀況、經營業績、資本需求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後，酌情決定有關股息政策，並受任何未來融資工具所載的限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們股權補償計劃的信息將包含在我們就2024年股東年會向SEC提交的最終委託書中，並以引用方式併入本文。

股權證券的未登記銷售

沒有。

收益的使用

2021年7月15日，美國證券交易委員會宣佈，我們在與我們的IPO有關的表格S—1（文件編號333—257436）上的註冊聲明生效。我們於二零二一年七月二十日完成首次公開募股，我們以每股16. 00美元的價格發行及出售21，562，500股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。在扣除承銷折扣和佣金2420萬美元以及發行成本380萬美元之前，我們從首次公開募股獲得的總收益為3.45億美元。此次發行的管理承銷商為摩根大通證券有限責任公司、摩根士丹利有限責任公司、美國銀行證券公司，Evercore Group L.L. C古根海姆證券有限責任公司概無直接或間接向董事或高級管理人員、擁有任何類別股本證券10%或以上的人士或任何聯屬公司支付或應付發售成本。

截至2023年12月31日，我們已將IPO所得資金中的約2.954億美元用於一般企業用途，包括為ERAS-007、ERAS-601和我們其他專注於RAS/MAPK途徑的管道項目的研發提供資金。與招股説明書中所述的用途相比，該等收益的計劃用途沒有實質性變化。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。已保留

項目7.管理層對F的討論與分析財務狀況及經營業績。

以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，應與本年報表格10—K其他地方所載的綜合財務報表及其附註一併閲讀。 T他的討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，包括標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節中所述的那些。由於許多因素，包括本年報表格10—K的“風險因素”一節中所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所載的前瞻性陳述中所述或暗示的結果有重大差異。

概述

我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專注於發現、開發和商業化RAS/MAPK通路驅動的癌症患者的治療方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常見的突變癌基因和MAPK通路，它們的分子變化每年導致全球約540萬新診斷為癌症的患者。我們公司是由精確腫瘤學和RAS靶向領域的領先先驅共同創立的，旨在創造新的療法和組合方案，旨在全面關閉RAS/MAPK途徑治療癌症。我們已經組裝了業內最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，專注於與我們的三種治療策略相一致的模式不可知計劃：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。

下圖顯示了RAS/MAPK通路以及上面列出的三種治療策略如何試圖全面和協同地關閉RAS/MAPK通路。

我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的、跨產品組合的臨牀開發工作，以確定單一藥物和聯合方法，目標是延長具有高度未滿足醫療需求的眾多患者羣體的生存時間。我們的模式不可知的方法旨在允許我們有選擇地和有效地以最合適的模式針對關鍵信號節點，包括小分子療法和大分子療法。我們專門設計的計劃包括三個臨牀階段的計劃(泛RAF抑制劑、ERK抑制劑和中樞神經系統(CNS)穿透性EGFR抑制劑)，以及其他針對其他關鍵致癌驅動因素的發現階段計劃。我們相信，在我們的科學顧問委員會的進一步指導下，我們世界級的團隊的能力和經驗，以及包括RAS/MAPK途徑方面的世界領先專家在內的科學顧問委員會，將使我們處於獨特的地位，能夠實現我們消除癌症的大膽使命。

我們的主要候選產品是Naporafenib，我們計劃在2024年上半年啟動一項針對NRAS突變(NRASm)黑色素瘤患者的關鍵3期試驗。我們在2023年8月對患有RASQ61X實體瘤的患者進行了1b期試驗的第一名患者的劑量，以告知奈波拉非尼的其他臨牀開發路徑。納波拉非尼是一種泛RAF抑制劑，對NRASm黑色素瘤患者具有一流和最佳的潛力， RAS Q61X實體瘤和其他RAS/MAPK通路驅動的腫瘤。RAF蛋白是廣泛表達的絲氨酸-蘇氨酸激酶，是RAS下游和MEK上游Ras/MAPK通路的關鍵節點。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)組成，它們通過二聚化被激活。RAF蛋白的突變已經在許多癌症中觀察到，例如黑色素瘤、結直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和甲狀腺癌。我們於2022年12月從諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)獲得了Naporafenib的許可。到目前為止，Naporafenib已經在500多名患者中使用，其中安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學已經在單一療法和選定的聯合療法中建立，臨牀概念驗證(PoC)數據與曲美替尼(Mekinist)聯合用於NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)，以及PoC初步臨牀數據與曲美替尼聯合用於RAS Q61X非小細胞肺癌患者。2023年12月，我們宣佈，美國食品和藥物管理局(FDA)批准奈波拉非尼與曲美替尼聯合治療進展為或對抗腫瘤藥物不耐受的無法切除或轉移性黑色素瘤的成年患者的快速通道指定(FTD)‑程序性死亡-1(配體1)(PD‑(L)1)基於方案，其腫瘤包含NRAS突變(NRASm)。獲得FTD的項目可能會從臨牀開發過程中與FDA的早期和頻繁的互動中受益，如果符合相關標準，FDA可能會考慮在贊助商提交完整的申請之前審查部分營銷申請。

我們正在推行納波拉非尼的廣泛發展戰略，其中包括我們的海洋試驗，旨在結合其他靶向療法評估納波拉非尼的發展機會。我們正在優先考慮在針對RAS Q61X實體腫瘤患者的1b期Seacraft-1試驗中快速開發納波拉非尼和曲美替尼，該試驗於2023年8月對第一名患者進行了用藥，並計劃在針對NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2試驗中進行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的臨牀PoC數據和KRAS Q61X非小細胞肺癌患者的初步臨牀PoC數據的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者臨牀PoC數據的支持，該數據由諾華公司在2022年歐洲醫學腫瘤學會大會上提出，並由De Braud等人於2023年3月發表。在臨牀腫瘤學雜誌。關於我們的SEACRAFT-1和-2試驗，我們已經宣佈與諾華公司就其MEK抑制劑曲美替尼(Mekinist)達成臨牀試驗合作和供應協議(CTCSA)。我們贊助和資助臨牀試驗，諾華公司免費向我們提供藥物。

我們的下一個最先進的候選產品是ERAS-007(我們的口服ERK1/2抑制劑)，它針對RAS/MAPK通路的最遠端節點。我們已經制定了一項臨牀開發計劃，其中包括ERAS-007的多種腫瘤類型，我們將其稱為Herkules系列臨牀試驗。2021年9月，我們給Herkules-3的第一名患者開了藥，這是一項針對ERAS-007的1b/2期主方案臨牀試驗，與各種藥物聯合用於胃腸道(GI)癌症患者。在我們的Herkules-3試驗中，我們已經宣佈在關鍵的國際地區與輝瑞公司就其BRAF抑制劑Enorafenib(BRAFTOVI)、禮來公司(Lilly)的EGFR抗體西妥昔單抗(Erbitux)和Pierre Fabre的BRAF抑制劑Enorafenib(BRAFTOVI)達成CTCSA。在所有這些案例中，我們贊助和資助臨牀試驗，合作伙伴免費向我們提供藥物。

Herkules-3階段1b/2臨牀試驗的主方案提供了探索其他組合和擴展到其他胃腸道癌症適應症的靈活性。2023年5月，我們在2023年6月美國臨牀腫瘤學會年會上公佈的海報演示中宣佈了ERAS-007與恩可拉非尼和西妥昔單抗(EC)聯合治療EC-NAYVE BRAFm CRC患者的令人鼓舞的初步數據。

2023年6月，我們提供了Herkules-1試驗(針對RAS/MAPK通路改變引起的實體瘤患者)、Herkules-2試驗(針對 EGFR突變或KRAS突變的非小細胞肺癌)，以及我們的Herkules-3試驗的一個子研究(針對KRAS或NRAS突變的CRC和KRAS突變的PDAC患者)。這些更新包括以下內容：