這個

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至該年度為止12月31日, 2023

或

的過渡期 至

委託文件編號：000-51173

Gyre Therapeutics公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(619) 949-3681

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據證券交易法第13條或第15條（d）款提交報告，則用複選標記進行標記。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權普通股的總市值（基於該股票於2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日在納斯達克資本市場的收盤價）約為 $11.1百萬.每名管理人員和董事以及每名已知擁有10%或以上的已發行普通股的人持有的普通股股份已被排除在外，因為這些人可能被視為註冊人的關聯公司。對於其他目的，這種附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年3月19日，註冊人普通股的流通股數量，面值0.001美元，每股， 85,423,246.

Gyre Therapeutics公司

表格10-K的年報

目錄

部分 I

前瞻性陳述和市場數據

本年度報告中的10-K表格(“年度報告”)和本文引用的文件包含符合1933年證券法(“證券法”)第27A條和1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E條含義的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含或引用的有關我們的戰略、未來經營結果、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖和管理目標以及這些陳述所依據的假設的所有陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述不應被視為對未來事件的預測，因為我們不能向您保證這些陳述中反映的事件或情況將會實現或將會發生。前瞻性表述使用諸如“相信”、“預期”、“可能”、“將”、“應該”、“尋求”、“打算”、“計劃”、“形式”、“估計”或“預期”等詞語或這些詞語和短語的否定或這些詞語和短語的其他變體或類似術語來識別，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。此類前瞻性陳述是基於管理層根據管理層目前掌握的信息、管理層的經驗及其對歷史趨勢、當前狀況、預期未來發展的看法以及管理層認為合適的其他因素而作出的假設和評估。

你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述所依據的假設。例如，前瞻性陳述包括有關以下方面的任何陳述：

任何此類前瞻性陳述都不是對未來業績的保證，可能會受到某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與此類前瞻性陳述中預期或預期的結果大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本年度報告中描述的風險和不確定因素，包括第一部分第1A項中描述的風險。風險因素、“和第二部分第7項：”管理’關於財務狀況和經營成果的討論與分析以及目前我們可能認為無關緊要或沒有預料到的其他風險和不確定性。本年度報告中描述的風險和不確定性，包括第一部分第1A項，風險因素、“和第二部分第7項：”管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析不是獨家的，有關我們公司和我們業務的進一步信息，包括可能對我們的經營業績或財務狀況產生重大影響的因素，可能會不時出現。所有前瞻性陳述都是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本年度報告中的所有陳述一樣，這些陳述僅説明截止日期，我們沒有義務考慮未來的發展來更新或修改這些陳述。我們提醒投資者，我們的業務和財務表現受到重大風險和不確定因素的影響，您應該仔細考慮我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告或文件中闡述的因素。

本年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些藥品市場的估計、預測和其他信息，包括這些市場的估計規模、預計增長率和某些醫療條件的發生率。基於估計、預測、預測或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與此類信息所反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。

項目1.BU天真的。

在本節中，除非另有説明，否則提及的“我們”、“我們”、“我們”和“我們的公司”是指Gyre治療公司和我們的多數間接擁有的子公司北京大陸醫藥有限公司(d/b/a Gyre PharmPharmticals Co.，Ltd.)。(“Gyre製藥”)。

摘要

我們是一家財務可持續的製藥公司，有財務成功的記錄，開發和商業化針對器官疾病的小分子抗炎和抗纖維化藥物，特別是專注於器官纖維化。纖維性疾病是指有大量未得到滿足的醫療需求的患者。纖維化是一個複雜的、多階段的過程，有多條途徑。雖然有許多潛在的抗纖維化治療靶點，既有已建立的，也有正在出現的，解決單一的分子途徑可能不足以預防、阻止或逆轉纖維化。我們的戰略是利用我們在ETUARY成功開發和商業化方面的經驗®(吡非尼酮)擴展到新的適應症並開發類似的候選藥物。

吡非尼酮是日本、歐盟、美國和中國批准用於特發性肺纖維化的第一種抗纖維化藥物，是一種小分子藥物，可抑制腫瘤生長轉化因子-1、腫瘤壞死因子-α和其他纖維化和炎症調節劑的合成。我們已經在中國獲得了用於IPF的ETUARY(吡非尼酮)的批准。

GYRE製藥公司成功地將Pirfenidone從研發(“R&D”)推進到中國治療IPF的商業化。ETUARY的年銷售額每年都在持續增長，2023年達到1.121億美元。除IPF外，Pirfenidone正在進行另外三項與間質性肺疾病相關的結締組織病(“CTD-ILD”)的3期研究，以擴大其適應症和市場：SSC-ILD、DM-ILD和塵肺(“PD”)。

F351，我們的主要開發候選者，是ETUARY(吡非尼酮)的結構衍生物。它是一種新的口服化學實體，具有抗纖維化、轉化生長因子-1靶向作用機制，我們在主要市場擁有專利。研究表明，F351及其主要代謝物的藥物相互作用風險最小。儘管在IPF中有潛在的療效，但由於巨大的潛在市場和重大的未得到滿足的需求，我們正在優先考慮F351用於治療肝纖維化。

GYRE製藥公司已經完成了F351在中國治療慢性乙肝相關性肝纖維化的第二階段試驗。2期試驗表明，F351的耐受性很好，沒有明顯的毒性，接受治療的患者顯示出統計上顯著的肝纖維化改善，270毫克/天的療效最佳。根據這些結果，中國正在進行一項驗證性的第三階段試驗。驗證性3期試驗的248名患者的招募工作已經完成，最後一名患者預計將於2024年出院，臨牀結果預計將於2025年初公佈。

在美國，我們已經完成了F351在健康志願者身上的第一階段臨牀試驗。我們正在準備IND申請，預計在2024年底提交。根據CHB相關性肝纖維化PRC第三階段試驗的結果，並等待我們IND的批准，我們預計將在2025年啟動一項2a階段試驗，評估F351治療與NASH相關的肝纖維化。

業務合併

於2022年12月26日，根據Catalyst與賣方於2022年12月26日訂立的若干資產購買協議(“F351協議”)，位於特拉華州的Catalyst Biosciences，Inc.向GNI Group Ltd.(一家根據日本法律註冊成立的有限責任公司(“GNI Japan”))及GNI Hong Kong Limited(一家根據香港法律註冊成立的有限責任公司(“GNI Hong Kong”，連同GNI Japan，“賣方”)收購(“F351收購”)F351資產(定義見下文)。根據F351協議，Catalyst收購了主要與賣方專有F351化合物有關的所有資產及知識產權(統稱為“F351資產”)，但位於中國的該等資產及知識產權除外。根據F351協議的條款及於F351協議預期的交易生效時，Catalyst以下列形式向賣方支付35,000,000美元：6,266,521股Catalyst普通股，每股面值0.001美元(“普通股”)；以及12,340股Catalyst X系列可轉換優先股，每股面值0.001美元(“可轉換優先股”)。

同樣於2022年12月26日，美國特拉華州公司(“GNI USA”)、GNI日本、GNI香港、上海基因組學有限公司(一家根據中國法律成立的公司)、列於該商業合併協議(經修訂，“商業合併協議”)附件A內的個別人士(個別為“少數股東”及統稱為“少數股東”)及開曼羣島股份有限公司(“CPI”)訂立業務合併協議，據此，除其他事項外，CATALYST將收購北京大陸醫藥有限公司的間接控股權，這是一家根據中國法律成立的公司(目前的業務名稱為Gyre製藥有限公司)。(“BC”或“Gyre PharmPharmticals”)，根據以下交易：(A)GNI USA將把其在CPI資本中的所有普通股，每股面值0.0001美元貢獻給Catalyst(“CPI貢獻”)，(B)GNI USA將貢獻其在根據法律成立和存在的進一步挑戰者國際有限公司的權益。

(C)每名少數股東將其所持有的各自實體(定義見業務合併協議)的權益(連同消費物價指數供款及功能界別供款，即“供款”)100%供款予催化劑。

於2023年10月27日，Catalyst與GNI USA就私募訂立證券購買協議(“證券購買協議”)(“私募”)。根據證券購買協議，GNI USA同意購買合共8,110,000股單位(“單位”)，相當於(I)811股可換股優先股及(Ii)最多811股可換股優先股的認股權證(“認股權證”)。每個單位的收購價為0.6165美元，總收購價約為500萬美元。私募於2023年10月30日結束。該等認股權證可即時按可轉換優先股每股4,915.00美元的行使價行使，但須按認股權證條款作出調整，並於2033年10月30日到期。本段提及的股份和每股金額並不反映反向股票拆分(定義見下文)。

生效時間為凌晨12：01美國東部時間2023年10月30日(“截止日期”)，Catalyst(I)將普通股的授權股數從100,000,000股增加到400,000,000股，(Ii)實施了15股中1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)，(3)更名為“Gyre Treateutics，Inc.”。

同樣於完成日期，Gyre根據若干業務合併協議完成先前公佈的業務合併，並於實施反向股份分拆後，(I)GNI USA將其於CPI股本中的所有普通股以換取45,923,340股普通股予Gyre，(Ii)GNI USA將其於FC的權益以換取17,664,779股普通股予Gyre，及(Iii)每名少數股東將其於各自實體持有的100%權益以換取合共10,463,627股普通股。緊接出資後，假設就F351協議發行的可換股優先股及就私募發行的可換股優先股進行轉換，於緊接出資前，Catalyst的股東擁有Gyre約2.5%的流通股，GNI USA擁有Gyre約85.3%的流通股，少數股東擁有Gyre約12.3%的流通股。

捐款完成後，註冊人開展的業務主要由Gyre開展，Gyre是一家生物製藥公司，致力於器官纖維化創新藥物的研究、開發、製造和商業化。

概述

我們致力於將更好的治療方法通過對器官纖維化患者的創新。我們尋求實施以下戰略，以實現我們的使命和目標：

利用我們在中國的資源和專業知識，通過具有成本效益和效率的臨牀前研究和早期臨牀開發，實現快速的概念驗證，並將其應用於世界其他地方

Gyre PharmPharmticals成立於2002年，2023年通過業務合併交易成為我們公司的一部分。在中國，通過成功開發和商業化治療IPF的ETUARY(吡非尼酮膠囊)，它已經建立了強大的市場份額，佔據了相當大的市場份額。ETUARY的成功使Gyre PharmPharmticals能夠發展全面的製藥能力，包括進行各種臨牀試驗的強大且具有成本效益的研發資源、製造能力以及在中國廣泛的全國銷售和營銷網絡。此外，政府對中國生物技術項目的支持增強了Gyre製藥公司有效和經濟地進行臨牀前和臨牀開發過程的能力。我們期望利用Gyre PharmPharmticals在中國的研究中獲得的知識和技術，作為進行臨牀研究的基礎，以解決世界其他地區器官纖維化方面未得到滿足的醫療需求。

建立我們在治療纖維化疾病方面的地位，發展我們的產品組合，並探索適應症的擴展

我們已經成功地將ETUARY用於治療IPF的藥物在中國商業化，我們預計將繼續研究和開發ETUARY的用途在……裏面建立我們市場地位的其他適應症，包括正在中國進行的治療SSc-ILD、DM-ILD和PD的第三階段臨牀試驗。我們還成功地完成了ETUARY治療糖尿病腎病(“DKD”)計劃的第一階段臨牀試驗。

除了擴大ETUARY的適應症外，我們的臨牀階段計劃還包括我們的主要候選產品F351，用於治療CHB相關性肝纖維化，根據Frost&Sullivan的數據，2022年中國CHB相關性肝纖維化的患病率達到6360萬患者，以及美國的NASH相關性肝纖維化的治療。我們於2022年1月開始在中國招募患者參加我們的F351第三階段臨牀試驗，並於2023年10月全面納入248名患者的研究。我們已經在美國完成了F351的第一階段臨牀試驗，預計將於2024年底提交IND。我們的臨牀階段流水線還包括用於治療急性/急性-慢性肝衰竭(“ALF/ACLF”)的F573。我們於2023年3月在中國啟動了F573的第二階段臨牀試驗。

我們的臨牀前階段產品線包括用於治療COPD的F528和用於治療PAH的F230。我們認為，F528可以為COPD提供一線治療，並減少長期的肺功能退化。2024年3月13日，我們向中華人民共和國國家醫療產品管理中心提交了F230的IND申請。

進一步加強學術宣傳，擴大銷售網絡

加強學術推廣是我們的主要銷售方式之一。我們致力於與學術組織保持密切和長期的合作，促進專家共識，出席國際和國內學術會議，與關鍵意見領袖(“KOL”)密切溝通，提高我們的品牌認知度。我們積極參與線上和線下的學術活動，並舉辦學術會議，以促進市場教育，提高我們的品牌認知度，增加我們產品的臨牀使用。

我們已經在中國建立了全面的銷售網絡，一旦候選產品獲得批准，我們就可以迅速實現銷售。我們為我們的銷售團隊提供在職培訓，讓他們瞭解最新的研究和臨牀實踐，並深入瞭解我們產品組合的臨牀益處。為了擴大產品銷售的地域覆蓋面，準確定位臨牀需求並提高市場滲透率，我們將銷售團隊和資源部署到醫院，並將觸角伸向中國更多的中小城市。

通過增值業務開發和戰略協作審慎構建我們的產品組合

與我們內部的研發努力相輔相成的是，我們通過收購、內部授權或合作引入符合我們發展戰略和研發原則的產品和技術，繼續與行業前沿技術和產品發展保持同步。我們打算建立一支敬業和經驗豐富的業務開發團隊，尋找增值機會，以支持我們日益增長的業務發展需求。

我們主動而審慎地尋找、識別和執行有前景的許可內或收購機會。我們已經從GNI Japan獲得了某些候選藥物的知識產權，特別是中國以外的F351的知識產權。利用我們的醫療和製藥網絡，我們將繼續與國內和跨國行業領先者合作，優化我們的流水線結構，最大限度地提高我們產品組合的臨牀和商業價值。

我們繼續專注於高質量的產品，這些產品與我們現有的產品線具有協同效應。例如，為了豐富我們的肝臟產品線，我們已經獲得了治療慢性肝病患者血小板減少症的有希望的產品。同時，利用我們的研發和商業經驗，我們還在探索其他疾病領域，如多發性硬化症。

擴大和升級我們的設施，以提高生產能力和控制生產成本

為了促進產品線的研發，滿足日益增長的市場需求，實現我們的銷售擴張計劃，我們在北京順義開始建設創新藥物研發和生產中心

2022年6月。我們計劃到2024年再增加5億粒膠囊的產能，並根據我們的銷售以及市場對我們產品和候選產品的需求繼續擴大產能。

此外，我們希望隨着我們產品的開發和商業化進程而提高我們的生產能力。為了確保以合理的價格穩定和充足的高質量活性藥物成分(“原料藥”)供應，我們在中國滄州建立了原料藥生產中心，並通過技術升級擴大了產能。我們已經完成了這次升級，滄州工廠的年生產能力為50噸原料藥。我們的原料藥生產能力減少了我們對上游原材料供應商的依賴，改善了我們的成本管理，併為我們提供了定價優勢。

不斷吸引、培養和留住高素質人才

作為一家盈利和創新的製藥公司，保持一支精簡、有才華的團隊以適應我們產品線的特點和我們的發展需求是我們成功的關鍵。為了吸引和留住人才，我們致力於持續發展具有凝聚力和活力的企業文化，並高度重視每位員工的培訓和發展。

我們經驗豐富的銷售和營銷團隊對我們的持續增長至關重要。為了擴大我們的全國網絡並滲透到中國的中小城市，我們打算通過逐步增加這一領域的員工來進一步加強我們的銷售和營銷能力。作為一家創新型公司，我們在中國和美國的相關領域招聘經驗豐富和熟練的生產技術人員和研發人才。我們還計劃建立我們的業務開發團隊，以協調和實施我們的戰略合作計劃。

我們相信，以下優勢使我們能夠執行我們的戰略：

長期致力於治療器官纖維化，ETUARY是全球首批批准用於治療IPF的三種藥物之一

我們的渠道和2023年和2022年ETUARY分別為1.121億美元和9920萬美元的收入，為我們在器官纖維化治療方面奠定了堅實的基礎。ETUARY是中國第一個治療IPF的藥物，也是世界上首批被批准用於治療IPF的三種藥物之一。

此外，我們還有一系列候選藥物，專注於治療各種器官的纖維化，包括肺、肝和腎。其中，F351正在開發中，用於治療慢性乙肝和NASH相關性肝纖維化。我們還在將我們的治療適應症擴大到各種其他疾病。

開發F351作為中國首個被批准用於治療慢性乙肝相關性肝纖維化的藥物，以及在美國開發治療NASH相關性肝纖維化的候選藥物。

憑藉對肺纖維化疾病近20年的專注研究和在器官纖維化治療方面積累的深厚知識，再加上纖維化發生在不同器官具有相似的致病機制，我們已從肺纖維化擴展到肝纖維化的治療，以滿足未滿足的臨牀需求和不斷增長的市場。我們的創新小分子藥物F351已在臨牀試驗中顯示出治療慢性乙肝相關性肝纖維化的良好效果。其目的是通過抑制肝星狀細胞的增殖，同時阻斷轉化生長因子-1信號通路來逆轉肝纖維化，這兩個信號通路在慢性乙肝相關性肝纖維化中都發揮着重要作用。由於疾病的嚴重性和F351與現有治療方法相比的臨牀試驗進展，2021年3月，中國國家藥品監督管理局藥物評價中心(CDE)授予F351突破性治療稱號，這有助於加快對早期證據表明該藥物可能比現有治療方法有實質性改善的藥物的審查。我們於2022年1月開始招募患者參加我們的3期臨牀試驗。截至2023年10月，我們已經完成了248個科目的全面招生，我們預計2024年將有最後一名患者出院，並於2025年初在中國提交NMPA F351的申請。

在美國，我們正在積極準備於2024年底提交IND申請，進行第二階段臨牀試驗，以評估F351治療NASH相關性肝纖維化的療效。

專業的營銷團隊和遍佈全國的銷售網絡

由於患者稀缺，將孤兒藥物商業化的門檻極高。在ETUARY商業化的過程中，我們建立了一支專業的銷售和營銷團隊和廣泛的銷售網絡，這證明瞭ETUARY強勁的銷售記錄和主導的市場地位。目前，我們的銷售網絡覆蓋中國30個省、自治區、直轄市。我們的銷售網絡顯著增長，2022年和2023年分別覆蓋2901家和35512家醫院和藥店。

截至2023年12月31日，我們的銷售和營銷團隊有391名員工，平均擁有9年的工作經驗。其中，我們負責銷售的副總裁總裁擁有超過25年的跨國製藥公司和中國創新型製藥公司的經驗，我們的核心區域經理平均擁有17年的行業經驗和11年的管理經驗。我們銷售團隊的其他成員中有三分之一在國際製藥公司工作，四分之一擁有生物、醫學或藥學學士或以上學位。我們相信，我們整合的銷售網絡以及積累的管理和銷售經驗將使我們繼續成為中國IPF市場的主導企業，並在新產品推出時實現一次快速銷售。

大型內部製造設施和嚴格的質量控制

我們在內部生產原料藥和藥品的能力為我們提供了對供應鏈的嚴格控制，這使我們能夠保持具有成本效益的生產，並降低我們對不可預見的供應鏈中斷的風險。有關我們的兩個製造中心、製造能力和工藝的更多詳細信息，請參閲“-財產-Gyre製藥公司的財產“和”-生產和質量控制--內部製造設施。”

經驗豐富的高級管理團隊，執行力強

我們擁有一支經驗豐富的管理團隊，具有強大的執行能力，並在美國和中國擁有平均20多年的行業經驗。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們保護核心技術和知識產權的能力。我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力通過各種方法來保護它，包括在美國和國際上為我們的候選產品、新的目標、適應症和應用以及其他對我們的業務重要的發明獲得和維護專利保護。對於我們的候選產品，我們通常追求涵蓋物質成分、製造方法和使用方法的專利保護。隨着我們進一步開發我們的候選產品，我們計劃確定更多可能提高商業成功的專利保護新候選對象，包括尋求針對新的治療適應症的權利主張。我們與製藥公司和其他行業參與者簽訂合作協議和其他關係，以利用我們的知識產權或獲得他人的知識產權。

專利

截至本年度報告日期，Gyre在全球擁有15項已授權專利、11項在中國的待決專利申請以及8項專利合作條約(“PCT”)專利申請。 截至本年度報告日期，我們是對我們的業務具有重大意義的所有專利和專利申請的所有者。

個別專利的期限取決於授予專利的司法管轄區的專利法律術語。在大多數法域中，發明的專利期是自適用法域內的非臨時專利申請的最早要求的提交日期起20年。專利提供的實際保護因逐項權利要求和國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、是否有任何專利期延長或調整、某一特定國家是否有法律補救辦法以及專利的有效性和可執行性。

儘管ETUARY(Pirfenidone)的物質專利已於1993年8月到期，但Gyre目前持有一項2038年到期的工藝專利和一項2024年到期的關於Pirfenidone的劑量和給藥專利。此外,

GYRE擁有一系列使用Pirfenidone組合物治療某些細胞毒性或輻射引起的損傷(如肺炎)的方法專利，包括在歐洲、日本、中國、加拿大和美國授予的專利。

我們的F351專利組合目前包括六個專利系列，包括在不同國家和PCT下的專利和/或專利申請。第一個專利系列是關於其藥物組合物，以及製備或使用F351治療纖維化的方法，其中一項美國專利將於2024年9月22日到期。第二個專利系列是關於製備F351的方法，包括在中國的一項已授權專利將於2028年到期，在日本已授權的兩項專利，這兩項專利都將於2037年到期，以及在中國的2項PCT專利申請和6項未決專利申請。第三個專利系列是關於製備F351晶體形式的方法，由一項在中國授予的專利組成，該專利將於2041年到期。第四個專利系列涉及使用F351治療和/或預防慢性乙肝合併肝纖維化的方法，包括一項PCT專利申請和一項正在申請中的專利申請，分別在中國、加拿大和澳大利亞。第五個專利系列涉及將藥物組合物或藥盒用於製備治療或緩解肺纖維化或改善肺纖維化症狀的藥物，包括一項在中國正在申請中的專利申請和一項PCT專利申請。第六個專利系列是關於使用F351治療肝纖維化、肝硬變、晚期乙肝和NASH的F351組合物和方法，包括一項PCT專利申請和一項正在申請的專利，分別在中國、澳大利亞、加拿大、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和美國。

對於F573，Gyre在中國擁有兩項已授權專利，這兩項專利都將於2031年到期，一項在中國的專利申請，一項PCT的專利申請。對於F528，Gyre在中國、日本、歐洲和美國分別擁有一項PCT專利申請和一項專利申請。

我們預計將繼續提交專利申請，以涵蓋治療其他適應症的方法，以及生產F351和其他候選藥物的新劑型、配方和方法。

商業祕密

在某些情況下，我們可能依賴商業祕密和/或機密信息來保護我們技術的各個方面。我們尋求通過與顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議，在一定程度上保護我們的專有技術和工藝。我們已經與我們的高級管理層、研發團隊的關鍵成員以及其他能夠接觸到我們業務的商業祕密或機密信息的員工簽訂了保密協議和競業禁止協議。

此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。有關與此相關的風險的詳細信息，請參閲-風險因素-與我們的知識產權有關的風險”.

商標和域名

我們以“大陸”或“大陸”的品牌開展業務。“。”截至2023年12月31日，我們在中國擁有4項註冊藝術品著作權、23項註冊軟件著作權和35個註冊商標。我們在香港擁有七個註冊商標，一個國際商標“ETUARY”，以及“ETUARY”商標在美國、歐盟和日本等七個國家和地區的商標申請。截至同一日期，我們還擁有28個活躍域名。

我們在美國的業務

在本節中，“我們”、“我們的”、“我們”和“我們的公司”指的是Gyre治療公司。

我們的美國業務總部設在加利福尼亞州聖地亞哥，主要專注於治療NASH相關性肝纖維化的F351(Hydronidone)的開發和商業化。F351在NASH相關性肝纖維化中的開發戰略是基於在NASH齧齒動物模型中獲得的機制研究結果以及Gyre治療公司在中國評估F351治療慢性乙肝誘導的肝纖維化的第二階段臨牀試驗的結果，該試驗達到了安全性和有效性的主要終點，並取得了突破

美國國家藥品監督管理局指定的治療方法。我們已經在美國完成了F351的第一階段臨牀試驗，並打算在2024年第四季度為我們的第二階段臨牀試驗提交IND。

疾病概述-NASH

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種嚴重的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，也稱為代謝功能障礙相關性脂肪變性肝病(MASLD)，是由肝臟中多餘的脂肪積聚引起的一系列疾病，非酒精攝入引起，組織學特徵是額外存在炎症和肝細胞損傷，如可見的氣球膨脹，預後明顯較差，有可能進展為肝纖維化、肝硬變或肝細胞癌(肝細胞癌)。

納什代表着美國和世界範圍內一個巨大且迅速增長的問題。確診病例一直在上升，預計未來十年將大幅增加。NAFLD和NASH的流行主要是由全球肥胖流行推動的，NAFLD影響全球約25%的人口，NASH在大約20%至30%的NAFLD患者中發展。因此，近幾十年來，NASH的患病率顯著增加，與肥胖症、胰島素抵抗和2型糖尿病的患病率類似。由於不健康的營養習慣，例如食用高果糖、蔗糖和飽和脂肪的飲食以及久坐不動的行為，這些疾病的患病率預計將進一步增加。

NASH發生和發展的關鍵病理生理機制包括透明脂代謝能力降低、胰島素抵抗增加、肝細胞損傷和肝細胞損傷所致的肝纖維化。NASH患者的肝臟脂肪過度堆積，主要是由於熱量攝入超過了能量需求。健康的肝臟含有不到5%的脂肪，但患有NASH的人的肝臟可以含有20%以上的脂肪。這種異常的肝臟脂肪導致NASH的進展，NASH是一種肝臟壞死性炎症狀態，可能導致瘢痕形成，也稱為纖維化，對一些人來説，可能會進展為肝硬化和肝功能衰竭-大約20%到45%的患者會發展為肝硬變。在某些情況下，肝硬變進展為失代償性肝硬變，這會導致永久性肝損傷，從而導致肝功能衰竭。此外，據估計，8%的晚期纖維化患者將發展為肝細胞癌。NASH是一種複雜的、多方面的疾病，不僅影響肝臟。NASH患者經常有其他重要的代謝合併症，如肥胖、高血糖、血脂異常和全身性高血壓(一系列通常被稱為代謝綜合徵)，這些進一步增加了心血管疾病的風險。

NASH的病因學

對導致NASH的病理生理機制的瞭解在最近幾年有了進展，但仍然不夠清楚。過多的熱量超載、代謝失調、心臟代謝共病和遺傳風險因素增加了NASH發生的可能性，有許多潛在的機制因素對病理生理學有貢獻。在NASH中，肝臟處理主要代謝能量底物碳水化合物和脂肪酸的能力不堪重負。當有過多的遊離脂肪酸沉積在肝臟中或它們從肝臟中的處置受到損害時，就會發生這種情況。多餘的遊離脂肪酸的積累會導致有毒脂質的形成。這些有毒的脂質然後誘導內質網應激、氧化應激和炎症反應，從而導致肝細胞損傷和死亡。這可能會導致纖維化和基因組不穩定，隨着時間的推移，這可能會分別惡化到肝硬變和肝癌。NASH發生和發展的關鍵病理生理機制包括(1)處理脂質的能力降低，(2)胰島素抵抗增加，(3)肝細胞損傷，(4)肝細胞損傷導致肝纖維化的發生和發展。

診斷學

大多數NASH患者都沒有症狀，他們的疾病通常是在肝臟成像程序(如超聲波)後偶然發現的，這些程序是出於其他原因開出的，或者是作為肝酶升高調查的一部分。一旦臨牀懷疑NASH，就需要肝活檢來明確診斷NASH，NASH需要聯合出現脂肪變性、氣腫和小葉炎。一旦病理證實，NAFLD和NASH的嚴重程度使用組織學驗證的NAS來確定，NAS對疾病活動性進行0到8的評分。NAS是脂肪變性(0到3)、小葉炎(0到3)和肝細胞氣球(0到2)的單個評分的總和，但不包括纖維化評分。纖維化分期(F0-F4)依賴於Kleiner分類

(F0=無纖維化；F1=肝竇周圍或門靜脈周圍纖維化(不是兩者都有)；F2=肝竇周圍和門靜脈周圍纖維化；F3=橋性纖維化；F4=肝硬變)。

組織學診斷仍然是評估NASH和纖維化的金標準。然而，鑑於肝活檢與疼痛、出血和其他發病率的風險以及高昂的成本相關，該程序不適用於普通患者的篩查。此外，組織學診斷因評估一個大的異種器官的一小片可能不代表整個器官，以及在閲讀幻燈片時的顯著可變性，包括讀者間和讀者內的可變性而混淆。臨牀風險評分、血清標記物和成像技術等幾種非侵入性工具越來越多地被用於評估NASH患者。纖維掃描-AST評分、Fibrosis-4指數、增強肝纖維化評分和振動控制瞬時彈性成像等非侵入性測試(NITS)已經得到驗證，並得到越來越多的使用。這些NITS對檢測晚期(≥F3)纖維化具有極好的陰性預測值和可接受的陽性預測值，並越來越多地在臨牀環境中使用。此外，越來越多的證據表明，核磁共振質子密度脂肪分數測量的脂肪變性的減少和ALT≥17U/L的減少與肝臟活檢的組織學改善之間存在相關性。在他們的指南草案中，FDA鼓勵贊助商識別生化或非侵入性成像生物標記物，一旦FDA確定並同意這些標記物，就可以在臨牀試驗中取代肝臟活檢用於患者選擇和療效評估。

我們預計，這些NITS的驗證和隨後的採用將導致未來NASH的診斷和治療率的增加。

我們的臨牀階段產品候選：f351

F351概述

F351是我們的第一階段臨牀候選藥物，具有治療NASH相關性肝纖維化的潛力。我們預計將於2024年在美國提交IND申請並啟動治療NASH相關性肝纖維化的2a期臨牀試驗。

F351是批准的抗纖維化(肺纖維化)藥物ETUARY的結構類似物，但使用了經過修改的藥物化學，以潛在地減少與第一階段代謝相關的安全責任。F351通過Smad7介導的轉化生長因子β降解抑制肝星狀細胞(“HSC”)的激活，並減少纖維化相關基因的表達，從而治療肝纖維化。轉化生長因子是一種 組織中纖維形成的中樞性介質。肝星狀細胞的激活被認為是肝纖維化進展過程中的中心事件，而轉化生長因子是其中的關鍵介質之一。

F351已被證明能抑制體外培養P38γ激酶活性和轉化生長因子-β1誘導的HSC過度合成膠原。這進一步得到了它對肝臟中HSCs的抗增殖作用的支持。離體F351的抗纖維化作用也在幾個已建立的研究中得到證實體內肝纖維化齧齒動物模型，如四氯化碳(CCL)4)誘導的小鼠肝纖維化模型、DMN誘導的大鼠肝纖維化模型、HSA誘導的大鼠肝纖維化模型以及NASH纖維化(CCL)小鼠模型4+西部[高脂肪]飲食)。在NASH小鼠模型中，F351顯著減輕了纖維化的嚴重程度，並顯示出受影響肝組織的功能、生化和組織病理學屬性的改善，包括羥脯氨酸含量和肝酶(ALT)、天冬氨酸(AST)的顯著降低，肝臟脂肪變性的減少，以及幾種炎性細胞因子水平的降低(3-10 mg/kg/天)，以及CCL的NAS評分下降4WD誘導的纖維化和細胞膨脹NASH模型，劑量為15-50 mg/kg Bid(HEDs 144-480 mg)，與人體暴露相關。因此，F351‘S在肝纖維化動物模型中的分子作用機制的關鍵屬性支持了其在包括與NASH相關的各種病因的肝纖維化中的療效潛力。

階段1

F351在美國的臨牀開發包括一項完成的第一階段臨牀試驗，該試驗評估了單劑和多劑F351在美國健康志願者中的安全性、耐受性和PK，並收集了與中國健康志願者獲得的數據相銜接的數據。F351的這一期臨牀試驗是在

IND的基礎是2016年申請的F351，作為一種抗纖維化藥物，重點是與一系列慢性肝病相關的肝纖維化。

在試驗第一部分單次口服F351 30 mg或120 mg後，F351迅速吸收，呈現線性PK模式，平均消除半衰期為5-6小時，M3和M4代謝物為5-7小時。在試驗第二部分重複口服F351 30毫克或120毫克TID 7天后，F351膠囊迅速吸收，暴露模式和半衰期與單劑F351相似。重複30 mg或120 mg TID後，觀察到F351、M3和M4的適度蓄積(增加不到1.5倍)。劑量歸一化F351 C最大值男性和女性的AUC值相似。

總體而言，當單次口服30毫克或120毫克，以及連續7天重複口服30毫克或120毫克TID時，F351的耐受性良好。在這項試驗中，沒有因不良事件(AEs)而過早終止試驗，沒有嚴重不良事件(SAEs)，也沒有死亡報告。在試驗的第一部分中，在單劑給藥後報告的緊急治療不良反應包括鼻溢聲發射和分散的、孤立的、可逆的實驗室異常。在試驗的第二部分重複給藥後報告的緊急治療不良反應包括頭痛(25.0%)、便祕(16.7%)和嗜睡(12.5%)。腹部不適和腹脹也被報告為胃腸道不良反應各一名受試者。可歸因於試驗藥物產品的安全實驗室測試總體上沒有臨牀上的重大變化，包括沒有證據表明有任何重大的藥物引起的肝損傷，或可歸因於試驗藥物產品的生命體徵、心電參數或體格檢查的臨牀上重大總體變化。

第二階段

我們計劃啟動F351在NASH相關性肝纖維化中的2a期臨牀開發。擬議的2a期臨牀試驗的目標是在NASH相關性肝纖維化患者中獲得F351的早期概念驗證(PoC)，作為擴展到更全面的2/3期臨牀計劃的基礎。這項試驗將在一種新的IND下進行，反映了該藥物在NASH患者人羣中可能具有的獨特的風險-收益概況。為了支持IND的申請和擬議的2a期臨牀試驗的啟動，我們計劃交叉引用在美國目前活躍的IND下完成的試驗中獲得的所有非臨牀和臨牀數據，以及之前在中國完成的那些數據。我們認為，在這些非臨牀和臨牀研究中獲得的結果提供了關於該藥物當前臨牀風險/益處概況的充分信息，並允許安全地啟動擬議的F351治療NASH相關性肝纖維化的2a期臨牀試驗。關於收購F351，GNI啟動了IND的所有權轉讓給我們。

與F351計劃相關的協議

F351資產購買協議

2022年12月26日，我們從GNI日本和GNI香港收購了F351資產。根據F351協議，吾等收購主要與GNI日本及GNI香港的專有F351化合物有關的所有資產及知識產權，但位於中國的該等資產及知識產權除外。F351資產包括15項在中國境外的已發行或未決專利和專利申請，最後一項已發行專利預計將於2037年8月到期。根據F351協議的條款及於F351協議預期的交易生效時間，吾等以以下形式向GNI Japan及GNI Hong Kong支付35,000,000美元：6,266,521股普通股及12,340股可換股優先股。

競爭

生物製藥行業競爭激烈，受到快速創新和重大技術進步的影響。我們相信，影響F351和任何未來候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥的便利性、價格、仿製藥競爭水平和報銷。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司、大學和其他研究機構。許多生物技術和製藥公司正在開發或營銷針對我們所針對的相同疾病的藥物。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。考慮到高價

隨着NASH的發生，尋求開發治療肝臟和心臟代謝疾病的產品和療法的公司數量可能會增加，例如NASH。

如果F351被批准用於治療NASH相關性肝纖維化，未來的競爭還可能來自五類主要藥物，它們旨在進入當前NASH市場：法尼類X受體激動劑、成纖維細胞生長因子21、甲狀腺激素受體-β激動劑、胰高血糖素樣肽1激動劑和PPAR激動劑，但也有其他藥物。Madrigal製藥公司的β-甲狀腺激素受體激動劑Resmetirom成為第一個被FDA批准用於治療患有中晚期肝纖維化的成人非肝硬化性NASH的藥物，可與飲食和運動一起使用；其他候選藥物包括Viking治療公司的β-甲狀腺激素受體激動劑VK2809；NGM生物製藥公司的FGF19類似物Aldafermin；Sagimet Biosciences公司的新型脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑Denifanstat；默克公司的FGFR1c/Kager ist抗體MK-3655；Akero治療公司的F21融合蛋白GFGFfermin。89bio，Inc.的FGF21融合蛋白Pegozafermin；Galectin Treateutics Inc.的Galectin-3抑制劑Belapectin；Galmed製藥有限公司的膽酸和花生四酸的合成結合物Aramchol；Novo Nordisk A/S的GLP-1受體激動劑Semagluide；Altimmune的GLP-1/GLP-1雙激動劑Pemviduide/ALT-801；Eli Lilly and Company的GIP/GLP-1雙重受體激動劑Tirzepatide；Invenva公司的PPARα/Delta/Gamma激動劑Lanifibror；Novo Nordisk的NNC0194-0499，GF21類似物；波士頓製藥公司的BOS-580，an GF21類似物；和BFKB8488A，來自Genentech的FGFR1/KLB激動劑抗體；以及pegozafermin，來自89io，Inc.的特殊工程的成纖維細胞生長因子21的糖基化類似物。

製造和供應

支持NASH相關性肝纖維化2a期臨牀試驗所需的F351活性藥物成分(“原料藥”)和藥品供應的製造在中國無錫廣州市完成。原料藥和藥物產品具有當前良好製造規範(“cGMP”)級別的質量，批次釋放和穩定性研究符合適用的法規要求。

鑑於最近出臺的《生物安全法》禁止聯邦機構與使用相關生物技術公司的生物技術設備或服務的實體簽訂採購合同，我們採取了幾項措施，以加強我們的供應鏈，以防藥明生物公司(“藥明生物”)或我們的其他製造商受到影響。我們正在仔細監測和評估圍繞藥明生物的情況，並考慮各種選擇，包括在美國為F351臨牀試驗改用不同的CDMO。我們還將繼續密切關注地緣政治風險，並根據需要實施額外的緩解措施和供應鏈宂餘。見風險因素《大規模製造藥品是高度嚴苛和複雜的，我們和我們的第三方製造商在這個過程中可能會遇到問題》。

美國的政府管制

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、產品批准、製造、質量控制、製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、促銷、廣告、銷售、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們目前的候選產品預計將被作為藥品進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及商業化前後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守情況，是我們產品的生產和營銷以及我們的研發活動的重要因素，需要花費大量的時間、人力資本和財力。

藥品的審評和審批

在美國，FDA和其他政府實體根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其頒佈的法規以及其他聯邦和州法規和法規對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間未能遵守美國適用的法律和法規要求，可能會使我們受到各種

行政或司法制裁，例如FDA延遲批准或拒絕批准待決申請、撤回批准、延遲或暫停臨牀試驗、發佈警告信和其他類型的監管函、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事罰款、拒絕或取消政府合同、聯邦醫療保健計劃的排除、賠償、利潤返還、FDA、美國司法部、州總檢察長和/或其他機構的民事或刑事調查、虛假索賠法案訴訟和/或其他訴訟、和/或刑事起訴。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須履行以下義務：

臨牀前研究和IND

要提交IND，組織必須提供用於臨牀試驗的實際藥物物質和藥物產品的批次。該批次的藥物物質和藥物製品在釋放前需要進行分析表徵，並置於穩定狀態。提交時，至少一個月的穩定性數據必須包括在IND中。

臨牀前研究可以包括體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下，建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。其他研究包括實驗室評估製造的原料藥或原料藥的純度、穩定性和物理形式，以及配方藥物或藥物產品的物理性質、穩定性和重複性。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分，以證明擬議的臨牀研究可以安全進行。一些臨牀前測試，如長期毒性測試、生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA可能會暫停該試驗。臨牀擱置是FDA向贊助商發出的推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的臨牀研究的命令。

調查。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

支持NDA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前審核和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的評審和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。

有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

第一階段：該候選產品最初被引入健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。

第二階段：將候選產品用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段：在良好控制的臨牀試驗中，將候選產品應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以生成足夠的數據來統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會在後期臨牀試驗中檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。在美國，當一項外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求，而且FDA的決定可能會放棄一些要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA適用的法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可證申請的支持，包括該研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會進行審查和批准，以及使用適當的程序從受試者那裏獲得知情同意，並且FDA能夠驗證來自

如果FDA認為有必要，通過現場檢查進行研究。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。

向美國食品和藥物管理局提交保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，對於需要臨牀數據的申請，大多數NDA的提交還需要繳納申請使用費，目前約為2024財年的400萬美元，而獲得批准的NDA的贊助商也需要繳納年度計劃費，目前約為2024財年的40萬美元。這些費用每年都會調整。

在某些情況下，FDA將免除小企業提交審查的第一份人類藥物申請的申請費。小企業的定義是員工人數少於500人的公司，包括附屬公司的員工。如果一個商業實體控制或有權控制另一個商業實體，或第三方控制或有權控制這兩個實體，則關聯企業被定義為與第二商業實體有關係的商業實體。此外，銷售已被指定為孤兒的處方藥產品的申請不受處方藥使用費的限制，除非申請包括指定用於治療藥物的罕見疾病或疾病以外的其他指示。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒，該藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者沒有合理的預期，即美國的銷售額將足以收回開發和生產成本。

FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並在FDA收到提交材料後第74天通知贊助商，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

FDA還可能要求提交REMS計劃，以減輕任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權產品的商業營銷，並提供特定的處方信息。

有跡象表明。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出一封批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。批准後，FDA可能會根據上市後研究或監測計劃的結果，尋求阻止或限制產品的進一步營銷。對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道指定、加速批准、優先審查、孤兒藥物指定和突破性治療計劃

快速通道

FDA有幾個項目旨在幫助促進符合某些標準的新藥的開發。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。在新藥的臨牀開發期間，新藥的贊助商可以隨時要求FDA將該藥物指定為快速跟蹤產品。在快速通道指定下，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

優先審查

如果產品是用於治療嚴重疾病的藥物，並且如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，將在治療、診斷或預防疾病的安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以促進審查。

加速審批

正在研究中的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並提供比現有治療方法更有意義的優勢的產品可能會獲得加速批准，這意味着它可能會基於充分和受控的臨牀試驗，確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於可以早於併合理可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響的中間臨牀終點的效果而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。根據2022年食品和藥物綜合改革法案，FDA可能會酌情要求此類研究在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。FDA還增加了加快程序的權力，如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則可以撤銷對加速批准下批准的產品或適應症的批准。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一疾病的相同藥物的銷售申請，除非在有限的情況下。這些情況是無法提供足夠數量的藥物，或藥物的新配方顯示出更好的安全性或有效性，或對病人護理有重大貢獻。然而，如果競爭對手提前獲得相同藥物的相同適應症批准，這種排他性也可能在七年內阻止其產品獲得批准。

FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋可能會改變。FDA對《孤兒藥物法案》的長期解釋是，排他性僅限於該藥物實際獲得批准的孤兒適應症。因此，排他性的範圍一直很窄，只受到保護，不受來自相同“使用或適應症”的競爭，而不是更廣泛的“疾病或狀況”的競爭。在2021年9月的案件中CATALYST製藥公司訴FDA，一家聯邦巡迴法院擱置了FDA的狹隘解釋，裁定孤兒藥物的排他性涵蓋了孤兒指定的疾病或疾病的全部範圍，無論該藥物是否僅獲得批准用於較窄的用途。該決定涉及amifamprdine，一種用於治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的藥物。根據FDA如何在本案之後實施這一決定，它可能會限制可以獲得排他性的藥物。

突破性治療指定

一種產品也有資格獲得突破性療法稱號。突破性療法的指定旨在加快FDA對一種潛在新藥的審查，該新藥旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病，如果“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將一種藥物指定為突破性療法提供了與快速通道計劃下提供的相同的好處，以及FDA對該產品開發計劃的密集指導。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但它們可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。

FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括不良事件或意外嚴重性或頻率的製造工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大刑事和民事責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

1984年，隨着1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。為支持此類申請，仿製藥製造商可依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。然而，要參考這些信息，ANDA申請人必須證明，FDA必須得出結論，該仿製藥實際上與其聲稱複製的RLD的作用方式相同。具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。然而，申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為在固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即一種含有多種有效成分的藥品)。

同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與RLD的吸收速度和程度沒有明顯差異，則仿製藥在生物上等同於RLD。在ANDA獲得批准後，FDA表示該仿製藥與RLD在治療上是“等效的”，並在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中為批准的仿製藥指定了治療等效性評級。醫生和藥劑師認為這種療法

等效性評級意味着仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性評級通常會導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明它不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，505(B)(2)保密協議的批准可以被擱置，直到要求參考產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的關於參考產品的任何非專利專有權，例如獲得新化學實體的批准的排他性已經到期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，要求新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長。這些修正案允許對產品期間丟失的專利期進行最長五年的專利恢復

開發和FDA監管審查。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(例如：，監察長辦公室)、美國司法部(“司法部”)和司法部內的各個聯邦檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育補助計劃必須符合《社會保障法》、《虛假索賠法》、《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)的隱私條款以及經修訂的類似州法律的反欺詐和濫用條款。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。有法定的例外和監管的避風港，保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。

此外，《平價醫療法案》修訂了《反回扣法規》下的意圖標準，使之成為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假申報法(下文討論)，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦虛假申報法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述。由於2009年《欺詐執法和追回法》的修改，索賠包括

向美國政府提出的對金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷該產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途，從而導致提交虛假聲明。HIPAA制定了新的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》(“HITECH”)及其實施條例修訂，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

美國還有許多州隱私法，例如經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，在某些情況下管理個人信息的隱私和安全。CCPA/CPRA適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並對在加州做生意的某些企業施加義務，包括在隱私通知中提供具體披露，以及向加州居民提供與其個人信息有關的權利。健康信息屬於CCPA/CPRA對個人信息的定義，在這種情況下，它識別、涉及、描述或合理地能夠與特定消費者或家庭相關聯或能夠合理地與其相關聯--除非它受HIPAA的約束--並被列入新的個人信息類別--“敏感個人信息”，該類別得到了更大的保護。其中一些法律和法規施加了不同的要求，在某些情況下，要求比HIPAA更嚴格。不遵守這些法律和法規可能會導致重大的民事和/或刑事處罰，以及面臨私人訴訟，所有這些都可能導致財務和聲譽風險。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商報告與向各種醫療保健專業人員(包括醫生、醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、註冊助產士和教學醫院)進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，或應以下要求或以其名義指定的實體或個人，醫生和教學醫院，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向

國家規定，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。聯邦醫療保險報銷也是如此，不同的供應商處理付款，因此一個供應商的保險不能保證所有其他供應商都會提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，美國聯邦政府在藥品定價相關問題上的立場正在演變和不確定，任何變化都可能對美國的藥品定價產生實質性影響，如果獲得批准，也可能對我們的候選產品產生實質性影響。最近，美國政府通過了降低通貨膨脹法案，授權美國衞生與公眾服務部與參與聯邦醫療保健計劃的製造商談判某些藥品的價格。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。英國的國家健康與護理卓越研究所(NICE)也需要考慮成本效益分析。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使是有利的覆蓋面

如果我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了報銷資格，未來可能會實施不太優惠的承保政策和報銷費率。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規定了在我們的行動中使用、處理和處置各種生物、化學和放射性物質以及由此產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須在開始臨牀試驗或產品在國外上市前獲得監管機構的必要批准。美國以外的某些國家有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，就像IND一樣。例如，在歐盟，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦臨牀試驗申請按照國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以進行。由於生物來源的原材料具有獨特的污染風險，因此在某些國家可能會限制其使用。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

根據歐盟監管制度，要獲得研究藥物的監管批准，我們必須提交上市授權申請。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

員工 在美國

我們認為，我們招聘、留住和激勵員工的能力對我們的成功至關重要。我們是一個機會均等的僱主，並從根本上致力於創造和維護一個尊重和尊重員工的工作環境。我們努力按照平等就業機會的原則，即基於個人技能、知識、能力、工作表現和其他合法標準，不考慮種族、膚色、宗教、性別、性取向、性別表達或身份、族裔、民族血統、血統、年齡、智力或身體殘疾、遺傳信息、任何退伍軍人身份、任何軍事身份或兵役申請、或適用法律保護的任何其他類別的成員身份，來管理與僱用、晉升、補償、福利和解僱有關的所有人力資源政策、做法和行動。

截至2023年12月31日，我們在美國有4名全職員工。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的目標是為員工提供有競爭力的薪酬和福利，使他們能夠實現良好的生活質量，並規劃未來。我們的福利基於當地規範和市場偏好，但包括當地法律要求的所有工資和社會福利(包括帶薪休假和病假)以及許多超出法律要求的額外福利。

美國商業組織

我們於2002年開始運營，是特拉華州的一家公司。2015年8月20日，我們與Targacept，Inc.合併，2023年10月30日，我們完成了捐款，成為Gyre治療公司。我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥。我們主要在加利福尼亞州聖地亞哥進行我們的研發活動以及一般和行政職能。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的修訂，在以電子方式提交給或提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的情況下儘快在www.gyretx.com上免費獲取。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。

我們在中國的業務：GYRE製藥

在本節中，“我們”、“我們”、“我們”和“我們公司”是指北京大陸醫藥有限公司(d/b/a Gyre PharmPharmticals Co.，Ltd.)(“Gyre製藥”)。

GYRE製藥公司成立於2002年，是中國一家致力於治療器官纖維化疾病的創新型藥物開發企業，集研發、生產和商業化於一體。Gyre製藥公司是Gyre治療公司的間接控股子公司。

我們在中國的業務概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司，致力於器官纖維化創新藥物的研究、開發、製造和商業化。我們最初專注於IPF的治療，並逐漸將我們的治療領域和研發努力擴大到其他器官纖維化領域。我們的旗艦產品ETUARY於2011年在中國獲得批准，是全球首批批准用於IPF的三種藥物之一。此後，我們開發了其他創新候選藥物F351、F528、F230和F573的流水線，並已成功將ETUARY商業化十年。

作為中國首個獲批的治療特發性肺功能衰竭的藥物，ETUARY自2017年起被列入中國國家報銷藥品目錄(NRDL)。作為第一個獲得批准的IPF治療方法，ETUARY填補了中國的空白，發展迅速，並在中國保持了主導市場份額。2022年，中國IPF治療的總市場規模估計為1.274億美元，預計到2031年將增長到6.986億美元。

弗羅斯特和沙利文。此外，由於不同器官纖維化疾病的發病機制和纖維化過程相似，我們正尋求擴大ETUARY的使用範圍，以包括其他肺纖維化疾病，如ILD和塵肺病，以及導致腎臟纖維化的疾病，如DKD。ETUARY在IPF藥物市場的成功為我們的研發和註冊戰略奠定了基礎，我們將進一步擴大此類藥物的使用範圍，使其適用於患者人數較多的適應症。

通過內部研發努力和與GNI Japan的合作安排，除ETUARY外，我們還開發了臨牀開發不同階段的候選藥物，包括F351、F528、F230和F573。具體地説，肝纖維化是我們關注的一個領域，我們在這一領域的關鍵候選產品是F351。F351目前處於第三階段臨牀試驗，有可能成為世界上第一個被批准用於治療與慢性乙肝相關的肝纖維化的藥物。根據Frost&Sullivan的數據，2022年中國肝纖維化患者的數量達到1.403億人，其中約45.3%，即6360萬人是由慢性乙肝引起的肝纖維化。我們的F351第二階段臨牀試驗顯示，在逆轉纖維化過程方面取得了積極結果，F351於2021年3月被CDE授予突破性治療指定。我們於2022年1月開始招募患者參加3期臨牀試驗，並於2023年第四季度完成招募。

基於我們多年對器官纖維化的研究，我們還擴大了我們的研發範圍，包括COPD、PAH和ALF/ACLF的潛在治療方法：

F528。我們正在評估F528在治療COPD的臨牀前研究中的作用。F528是一種新型抗炎藥，以抑制多種炎性細胞因子為靶點，具有低毒改善COPD進展的潛力體內.根據Frost & Sullivan的數據，中國慢性阻塞性肺病患者人數於二零二二年達到106，400，000，000，000。目前的護理標準主要用於緩解症狀，降低疾病惡化的頻率和嚴重程度，並提高心臟耐力。我們期望F528可以為COPD提供一線治療，並減少長期肺功能退化。

F230.我們正在評估F230，一種選擇性內皮素受體拮抗劑，用於治療PAH的臨牀前研究。PAH是一種進行性、危及生命的心血管疾病。根據Frost & Sullivan的數據，中國的PAH患者人數於二零二二年達到57，882人，預計到二零三一年將達到70，279人。2024年3月13日，我們在中國提交了F230的IND申請。

F573。我們正在評估F573治療ALF/ACLF的第二階段臨牀試驗。根據Frost&Sullivan的數據，2022年中國ALF/ACLF患者的數量達到39,247人。ALF/ACLF的主要治療方案包括綜合內科治療、非生物人工肝支持治療和肝移植。然而，目前還沒有批准的小分子或生物藥物來治療ALF/ACLF。我們於2022年1月招募了第一名受試者參加第一階段臨牀試驗，並於2023年3月啟動了我們的第二階段臨牀試驗。

在推進我們的流水線產品研發的同時，我們是中國僅有的幾家專注於器官纖維化藥物的生物製藥公司之一，具有製造和商業化能力，並有既定的記錄。有關我們的兩個製造中心、製造能力和工藝的更多詳細信息，請參閲“-屬性—GYRE製藥公司的性質“和”-生產和質量控制--內部製造設施。有關我們專業的銷售團隊和全面的銷售網絡的更多詳細信息，請參閲-銷售、市場營銷和分銷部門。”

我們也是中國為數不多的生物製藥公司之一，這些公司已經從一家發展階段的公司成長為實現持續盈利的公司。這一增長主要是由於市場對ETUARY的需求增加，ETUARY是第一種在中國上市的IPF藥物。我們在IPF藥物市場面臨有限的競爭，我們將我們的營銷資源用於鼓勵醫生採用ETUARY。

我們的產品和產品線

ETUARY：2011年批准的國家1.1類IPF新藥

概述

ETUARY(吡非尼酮膠囊)於2011年被批准為國家1.1類新藥，用於治療罕見疾病IPF。鑑於中國尚無經批准的IPF待遇，ETUARY於2017年被納入NRDL，此後一直佔據主導市場份額。臨牀研究表明，ETUARY能有效延緩肺功能下降和IPF疾病進展。此外，鑑於不同器官纖維化的發病機制和纖維化過程相似，我們目前正在努力將ETUARY的治療適應症擴大到其他肺纖維化疾病，如SSc-ILD、DM-ILD和塵肺，以及導致腎臟纖維化的疾病，如DKD。

行動機制

肺纖維化是由於肺上皮損傷後肺泡細胞活化，分泌一系列促炎細胞因子，激活成纖維細胞增殖和肌成纖維細胞分化，降低細胞凋亡率而引起的。ETUARY通過抑制促纖維化介質，包括轉化生長因子1、血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子的表達，減少I型膠原的表達，最終減少成纖維細胞的增殖和膠原纖維的合成，並減少細胞外基質的積累。它還抑制腫瘤壞死因子-α、白介素1等炎症介質，從而減輕炎症反應。

下圖説明瞭吡非尼酮的作用機理。

市場機遇與競爭

IPF

IPF是一種罕見的疾病，定義為肺部原因不明的慢性進行性纖維性間質性肺炎，主要發生在老年人。它的特點是呼吸困難和肺功能的進行性惡化，並與預後不良有關。IPF患者的平均5年生存率為32%，平均10年生存率降至16%。根據Frost&Sullivan的數據，IPF在中國的患病率從2017年的83,002人增加到2022年的131,654人，複合年均增長率為9.7%，預計到2027年將增加到214,664人，2022年至2027年的複合年均增長率為10.3%，到2031年將增加到320,677人，複合年均增長率為10.6%。IPF於中國的總市場規模由二零一七年的1,360萬元增至二零二二年的127.4元，複合年均增長率為56.3%，並預期於二零二七年及二零三一年分別達三億四千四百九十萬元及六億九千八百六十萬元，複合年均增長率由二零二七年至二零二七年的22.0%及二零二七年至二零三一年的19.3%。

肺組織的疤痕是不可逆轉的。然而，適當的治療可能會減緩纖維化的速度，提高患者的存活率，緩解患者的症狀，提高患者的生活質量。目前，中國批准的IPF藥物有兩種：吡非尼酮和九替達尼。臨牀證明，它們都能減緩IPF患者肺部疤痕組織的形成，是中國唯一被認為有效治療器官纖維化的藥物。根據美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲胸科協會發布的最新IPF治療指南，吡非尼酮和9tedanib是僅有的兩種有條件推薦的中等質量證據的IPF藥物。

自在中國商業化以來，ETUARY一直是IPF藥物市場的主導者。ETUARY的銷售額持續增長，從2022年的9920萬美元增加到2023年的1.121億美元，我們預計我們的銷售額將繼續增長。儘管仍是主導者，但伊曲維的市場份額最近有所下降，主要是因為新藥的市場份額不斷上升，包括2022年銷售額為1,350萬美元的安博司和2022年銷售額為6,700萬美元的奧非昔布(Ofev)。2022年，在中國，在非正規醫療費用報銷前，中國每位患者在ETUARY、安博司和OFEV方面的年支出分別為13,106美元至13,378美元，10,553美元和15,132美元。儘管近期ETUARY在IPF市場的市場份額有所下降，但由於IPF患病率持續上升，以及ETUARY未來擴大用於治療ILD、塵肺病和其他疾病的適應症，我們預計ETUARY的銷售表現強勁。此外，潛在的市場進入者還有各種進入壁壘。例如，由於器官纖維化藥物的銷售和營銷策略與病因治療藥物的銷售和營銷策略有很大不同，新進入者很難在短期內建立一支經驗豐富和專業化的銷售和營銷團隊，而與KOL和醫院的長期穩定合作對於開發和優化產品組合、有效教育和滲透市場以及招募患者進行臨牀試驗至關重要。

SSC-ILD和DM-ILD

CTD-ILD為非特發性間質性肺炎。結締組織病(CTD)是一種自身免疫性疾病，以血管和結締組織的慢性炎症為基礎，對全身各種器官造成損害。間質性肺疾病(ILD)是最嚴重的肺部併發症之一，與CTD相關時可導致顯著的發病率和死亡率。

硬皮病是一種以退行性微血管現象和免疫系統激活為特徵的CTD，導致皮膚和內臟纖維化。ILD在受SSc影響的患者中非常常見，患病率約為50%，是SSc相關死亡的主要原因。皮肌炎(DM)的特徵是近端骨骼肌無力和肌肉炎症。在糖尿病患者中，ILD是發病率和死亡率的主要原因。據報道，根據診斷方法的不同，糖尿病患者中ILD的發生率在5%到45%之間。

根據Frost&Sullivan的數據，中國CTD-ILD的患病率從2017年的約230萬人增加到2022年的240萬人，預計2027年將達到250萬人，2031年將達到260萬人。在2022年CTD-ILD患者中，大約8.4%是SSC-ILD和DM-ILD患者。2022年，SSC-ILD/DM-ILD患者的抗纖維化藥物的市場規模為910萬美元，預計到2027年將達到5310萬美元，到2031年將達到1.176億美元，2022年至2027年的複合年增長率為42.4%，2027年至2031年的複合年增長率為22.0%。

SSc-ILD和DM-ILD是由已知因素引起的，包括特定的暴露或自身免疫性疾病(如硬皮病和類風濕性關節炎)。症狀包括慢性咳嗽、咳痰、咯血、進行性呼吸困難和間歇性發熱。CTD-ILD的治療(包括SSc-ILD和DM-ILD)是CTD的免疫抑制治療和ILD的抗纖維化治療的結合，能有效地阻止甚至逆轉ILD病變的進展，保護患者的肺功能。推薦的免疫藥物包括環磷酰胺、黴酚酸酯和硫唑嘌呤。CTD相關ILD不同類型的抗纖維化治療方法在時機、藥物選擇、劑量和療程等方面有所不同。推薦的抗纖維化藥物包括吡非尼酮和九替達尼。

吡非尼酮是一種具有抗炎特性的抗纖維化藥物，包括抑制促炎細胞因子和抑制炎症細胞增殖。儘管他們的臨牀表現不同，但IPF，

SSc-ILD和DM-ILD具有相同的發病機制，包括結構細胞損傷、成纖維細胞活化、肌成纖維細胞聚集、成纖維細胞因子和生長因子的表達以及進展性ILD。根據吡非尼酮的臨牀前研究結果，我們正在進行第三階段臨牀試驗，評估其對SSc-ILD和DM-ILD患者的療效。目前，9tedanib被批准用於治療SSc-ILD患者的抗纖維化。

塵肺病

塵肺病是指由吸入礦物質粉塵引起的一系列肺部疾病，通常是由於某些職業造成的。主要病理特徵包括慢性肺部炎症和進行性肺纖維化，最終可導致呼吸和/或心力衰竭死亡。塵肺病在全球範圍內普遍存在，是一個嚴重的全球公共衞生問題。其高發病率和高死亡率是由於職業防護不當，缺乏早期診斷方法和有效治療所致。

根據Frost&Sullivan的數據，在中國，塵肺病的患病率從2017年的850,299人增加到2022年的926,769人，預計到2027年將增加到962,562人，到2031年將增加到980,917人。預計到2027年，塵肺抗纖維化藥物的市場規模將達到1210萬美元，到2031年，市場規模將達到6410萬美元，2027至2031年的複合年增長率為51.7%。

到目前為止，在中國，有兩種吡非尼酮產品可用於治療不同臨牀階段的塵肺病。我們於2022年6月在我們的ETUARY治療塵肺的3期臨牀試驗中招募了第一名患者，使ETUARY成為中國治療塵肺的臨牀最先進的抗纖維化藥物。截至2023年12月31日，中國尚未批准用於治療塵肺的小分子或生物抗纖維化產品。

對二氧化硅誘導的大鼠肺纖維化的實驗研究表明，吡非尼酮連續給藥14天和28天可延緩肺上皮細胞向間充質細胞的轉化。這些治療與顯著下調波形蛋白和上調E-鈣粘附素有關，表明吡非尼酮可以抑制二氧化硅誘導的大鼠上皮-間充質轉化。

DKD

DKD是一種由糖尿病引起的慢性腎臟疾病(CKD)。糖尿病腎病(DKD)是糖尿病患者腎臟的一種特殊病理結構和功能改變。此外，DKD已成為CKD進展為終末期腎臟疾病的主要原因，也是導致腎臟纖維化的主要疾病之一。DKD是我國糖尿病的嚴重併發症之一，具有患病率高、知曉率低、治療率低、控制率低的特點。

根據Frost&Sullivan的數據，DKD在中國的患病率從2017年的4540萬人增加到2022年的5320萬人，預計到2031年將增加到6150萬人。中國的DKD市場從2017年的242億美元增加到2022年的372億美元，預計到2027年將擴大到515億美元，到2031年將擴大到603億美元。

對DKD的護理標準一直是血糖控制、血壓控制和血液控制。然而，目前的治療策略遠未完全有效，因為目前尚無有效的治療方法成功預防DKD，許多患者仍進展為終末期腎臟疾病。目前治療DKD的藥物主要有降血糖藥、降壓藥和降血脂藥。截至2023年12月31日，世界許多地區都批准了一種治療DKD的藥物，非那瑞酮(以KERENDIA的名稱上市)。

吡非尼酮以其獨特的作用機制對DKD有積極的治療作用。腎臟局部產生的幾種生長因子或細胞因子似乎與進展性DKD的細胞外基質積聚、炎症和瘢痕形成有關。轉化生長因子-1系統被激活，並在1型和2型糖尿病動物模型的DKD中起致病作用。此外，在1型和2型糖尿病患者中的幾項研究表明，轉化生長因子-β1的腎臟產生增加。最近，根據患者的循環血液水平和腎臟中的基因表達，腫瘤壞死因子-α系統也與人類糖尿病腎病聯繫在一起。

DKD。在腎臟疾病的實驗動物模型中，吡非尼酮被發現抑制轉化生長因子-1的產生和隨後的基質沉積。在動物模型和細胞培養研究中，吡非尼酮也減少了腫瘤壞死因子-α的產生。先前的研究也表明，在已建立的DKD發病後，db/db小鼠口服吡非尼酮能有效地減輕腎小球硬化。

臨牀結果總結

截至2023年12月31日，Gyre製藥公司和上海基因公司(“SG”)已經進行了10多項臨牀試驗，以探索吡非尼酮在中國的臨牀益處。作為中國首個被批准用於IPF的藥物，ETUARY在完成2a期臨牀試驗後獲得批准。以下是ETUARY目前的主要臨牀試驗。

吡非尼酮治療特發性肺纖維化2a期註冊臨牀試驗

本試驗為隨機、雙盲、多劑量、平行對照、多中心2a期臨牀試驗，觀察吡非尼酮聯合基礎治療對特發性肺纖維化的療效。目的：通過觀察吡非尼酮膠囊對特發性肺纖維化患者的肺功能(包括動脈血氣分析)、6分鐘步行試驗(6MWT)、生存時間、生活質量和高分辨率CT掃描的療效，評價其安全性和有效性，並確定最合適的臨牀治療劑量。治療組分為兩個劑量組，400 mg/tid治療組和600 mg/tid治療組。每組患者24例。安慰劑組也被分為兩組，四粒膠囊/tid組和六粒膠囊/tid組，每組12名患者。治療組和安慰劑組按2：2：1：1的比例分配，患者被分層和隨機分配接受吡非尼酮或安慰劑。主要觀察指標為肺功能參數、6MWT結果和生存率。

這項試驗已經完成，總共有72名患者入選。

試驗的療效結果如下：

17例患者發生SAE，但無一例與藥物有關。安慰劑組、400 mg組和600 mg組的藥物不良反應發生率分別為41.67%、29.17%和45.83%，三組間差異無統計學意義。治療組皮疹發生率與安慰劑組差異有統計學意義，所有600 mg治療組皮疹發生率均為20.83%。常見的不良反應包括噁心(400 mg治療組和600 mg治療組各為12.5%)、光敏反應(400 mg治療組為4.17%和600 mg治療組為12.5%)和嗜睡(600 mg治療組為8.33%)，但與安慰劑組相比差異無統計學意義。安慰劑組、400 mg組和600 mg組的不良反應發生率分別為70.83%、66.67%和66.67%，三組間差異無統計學意義。安慰劑組、400 mg組和600 mg組SAEs的平均發生率為54.17%，三組間無統計學差異。安慰劑組、400 mg組和600 mg組的SAEs發生率(包括死亡率和住院率)分別為29.17%、20.83%和20.83%，三組間差異無統計學意義。

治療12個月後，吡非尼酮能有效延緩6MWT後即刻DLCO%、DLCO、SaO2和SpO2的下降。未觀察到與藥物有關的不良反應，皮疹和噁心是最常見的不良反應。結果表明，吡非尼酮具有治療特發性肺纖維化的潛力。

吡非尼酮治療SSc-ILD的3期臨牀試驗

我們正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心3期臨牀試驗，以評估吡非尼酮治療SSc-ILD的有效性和安全性。主要終點是治療52周時與基線相比的FVC%的變化。計劃招募144名患者參加試驗，其中治療組108人，對照組36人。

這項試驗於2018年6月招募了第一名患者。由於新冠肺炎的爆發和符合條件的患者的稀缺，這項試驗仍在招募患者的過程中，因此目前還沒有臨牀結果可供分析。

吡非尼酮治療DM-ILD的3期臨牀試驗

我們正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心3期臨牀試驗，以評估吡非尼酮治療DM-ILD的有效性和安全性。主要終點是治療52周時與基線相比的FVC%的變化。將有152名患者參加試驗，其中治療組114人，對照組38人。

這項試驗於2018年6月招募了第一名患者。由於新冠肺炎的爆發和符合條件的患者的稀缺，這項試驗仍在招募患者的過程中，目前還沒有臨牀結果可供分析。

吡非尼酮治療塵肺的3期臨牀試驗

我們正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的3期臨牀試驗，以評估吡非尼酮治療塵肺的療效和安全性。主要終點是治療52周時與基線相比的用力肺活量的變化。將有272名患者參加試驗，其中治療組136人，對照組136人。

我們於2022年1月獲得倫理委員會的批准，並於2022年6月招募了第一名患者。

Pirfenidone在我們的DKD計劃中的1期臨牀試驗

我們進行了一項開放標籤、平行對照、單中心的臨牀試驗，目的是評估單劑量吡非尼酮膠囊對CKD G2和G3a期患者的安全性和PK。入選受試者24例，其中腎功能不全患者12例，健康志願者12例。

第一階段臨牀試驗於2022年3月完成。在本試驗中，慢性腎臟病G2和G3a患者使用吡非尼酮是耐受性的，與健康對照組相比，主要藥動學參數沒有顯著變化，也不需要調整劑量。

我們的臨牀階段產品-F351：逆轉CHB相關性肝纖維化的1類新藥

概述

F351是我們的第三階段臨牀候選產品，有可能成為第一個被批准治療慢性乙肝相關性肝纖維化的藥物。根據Frost&Sullivan的數據，慢性乙型肝炎是中國導致肝纖維化的頭號原因，2022年中國的肝纖維化患者數量約為1.403億人，其中約45.3%是由慢性乙肝引起的。到目前為止，還沒有有效的臨牀治療方法來治療肝纖維化，也沒有特效的治療藥物在全球範圍內獲得批准。F351在其第二階段臨牀試驗中顯示出逆轉纖維化過程的積極結果。F351可能通過抑制肝星狀細胞增殖和轉化生長因子-β1信號通路逆轉肝纖維化，這兩個信號通路在慢性乙肝相關性肝纖維化中起重要作用。由於CHB誘導的肝纖維化的第二階段臨牀試驗的結果，以及作為首批宣佈的治療肝纖維化的藥物之一，F351於2021年3月獲得CDE的突破性治療指定，我們於2022年1月開始招募患者參加第三階段臨牀試驗。我們在2023年第四季度完成了登記，預計2024年將有最後一名患者出院，並於2025年初在中國提交NMPA F351的申請。

行動機制

當損傷發生，上皮和/或內皮細胞受損時，促炎細胞因子由凝血下跌釋放，用於免疫細胞募集，主要是中性粒細胞和巨噬細胞。這些被招募的免疫細胞起到清道夫的作用，清除組織碎片和死亡細胞，導致急性炎症。與此同時，免疫細胞本身會釋放趨化因子和細胞因子等因子來放大炎症反應。接下來，釋放的因子，如轉化生長因子1、血小板衍生生長因子、白介素13和白介素4，誘導有限的肌成纖維細胞的激活和增殖。F351有望通過抑制HSC的增殖和轉化生長因子-1信號通路來治療和逆轉慢性乙型病毒性肝炎的肝纖維化。

下圖説明瞭F351的作用機理：

市場機遇與競爭

在亞洲，CHB是肝臟發病率和死亡率的主要原因。慢性感染乙肝病毒的患者往往會出現肝纖維化，並可能發展為終末期肝病，如失代償性肝硬變和肝癌，而不進行幹預。在中國，大約70%的肝硬化是由乙肝病毒感染引起的，這反映了對慢性乙肝相關性肝纖維化治療的巨大需求。

根據Frost&Sullivan的數據，全球慢性乙肝相關肝纖維化的患病率從2017年的2.211億患者增加到2022年的2.578億患者。2017年至2022年，中國慢性乙肝相關肝纖維化的患病率從6,360萬至6,640萬患者不等，預計未來10年將保持穩定。中國的抗肝纖維化藥物市場已從2017年的1.38億美元增加到2022年的1.627億美元，我們預計2027年和2031年的市場規模將分別增長到3.38億美元和8.012億美元，複合年均增長率分別為15.8%和24.1%。

病因治療是目前治療肝纖維化最常見的方法。對於慢性乙肝相關的肝纖維化，抗病毒治療只能抑制病毒感染，但不能預防、減緩或逆轉纖維化的進展，這表明對有效的抗肝纖維化治療的需求仍未得到滿足。中晚期肝纖維化和早期肝硬變的治療建議採用抗肝纖維化治療。截至2023年12月31日，沒有全球或中國批准的治療肝纖維化的化學或生物藥物。在全球範圍內，目前有一系列治療肝纖維化的藥物處於晚期(2期或更晚)臨牀試驗階段。在這些臨牀階段藥物中，F351是中國臨牀上最先進的候選產品，有可能有效逆轉纖維化過程。

在我們的臨牀試驗中，F351在逆轉肝纖維化方面顯示出有希望的結果。我們對慢性乙型肝炎合併肝纖維化患者的第二期臨牀結果表明，以Ishak分期的病理評分作為主要預後指標，在治療52周後，治療組在逆轉肝纖維化方面的效果優於安慰劑組。特別是，在270毫克組中，大約56.1%的患者實現了>1的纖維化消退。我們於2022年1月開始3期臨牀試驗的患者登記，並於2023年10月完成登記。

臨牀結果總結

截至2023年12月31日，由我們或SG贊助的五項以上臨牀試驗被用於探索F351的臨牀風險/益處。以下是F351精選關鍵臨牀試驗的結果。

F351在中國治療慢性乙肝相關性肝纖維化的2期臨牀試驗

我們進行了一項2期隨機、雙盲、安慰劑對照、基於恩替卡韋(治療慢性乙肝病毒感染的一線藥物)、多中心、劑量遞增試驗，評估F351治療中國慢性乙肝相關性肝纖維化患者的安全性和有效性。第二階段試驗隨機將240名患者分為4個劑量遞增組(安慰劑、180毫克/天、270毫克/天和360毫克/天)，主要終點是服用F351和恩替卡韋後肝纖維化評分(Ishak評分系統)降低大於或等於一級。

這項試驗達到了其主要終點，即與安慰劑相比，在52周的治療中，肝纖維化評分在統計上有顯著改善(p=0.0245)。肝纖維化消退>1者分別為25.58%(安慰劑組)、40.48%(180 mg/d)、56.10%(270 mg/d)和43.90%(360 mg/d)。因此，270毫克/天的治療組顯示出能夠達到主要終點的患者比例最高。

在這項試驗中，與安慰劑相比，F351顯示出更好的安全性結果。安慰劑組、180 mg組、270 mg組、360 mg組SAEs發生率分別為4.65%、2.38%、2.38%、7.32%，差異無統計學意義。在整個試驗過程中，共有7名受試者(4.17%)經歷了7次SAE：安慰劑組2人(4.6%)，180毫克組1人(2.38%)，270毫克組1人(2.38%)，360毫克組3人(7.32%)，無統計學意義。實驗室檢查異常、轉氨酶升高、栓塞性腦梗塞、粉碎性骨折、骨質疏鬆症、意外妊娠和高血壓。沒有人死亡。

F351在中國治療慢性乙肝相關性肝纖維化的3期臨牀試驗

我們正在進行一項3期隨機、雙盲、安慰劑對照、基於恩替卡韋的多中心試驗，評估F351治療中國慢性乙肝相關性肝纖維化患者的安全性和有效性。第三階段臨牀試驗設計為在248名患者中隨機進行，這些患者的主要終點是服用F351和恩替卡韋後肝纖維化評分(Ishak評分系統)降低至少一個級別。

我們於2022年1月開始招募患者參加F351的3期臨牀試驗，並於2023年10月完成招募。目前還沒有臨牀結果可供分析。我們預計到2025年初會有最好的結果。

F573：治療ALF/ACLF的潛在1類新藥

概述

F573是一種半胱氨酸天冬氨酸氨基轉移酶抑制劑，可能成為治療ALF/ACLF的1類新藥。根據Frost&Sullivan的數據，2022年中國ALF/ACLF患者的數量達到39,247人。ALF/ACLF的主要治療方案包括綜合內科治療、非生物人工肝支持治療和肝移植。目前，還沒有專門治療ALF/ACLF的藥物。我們於2022年1月招募了第一個受試者參加第一階段臨牀試驗，並於2023年3月啟動了第二階段臨牀試驗。

行動機制

炎症反應和免疫功能障礙可導致大量肝細胞死亡，從而導致ALF/ACLF。因此，抑制正常肝細胞的凋亡過程有助於延緩ALF/ACLF的進展。肝細胞凋亡的主要途徑包括線粒體途徑和死亡受體途徑，其中caspase家族作為主要執行分子起着重要的作用。F573的主要作用機制是抑制caspase家族，包括caspase1、3、6、7、8和9的活性，減少對多聚ADP核糖聚合酶的切割作用，從而阻斷內源或外源信號介導的細胞凋亡過程。因此，F573有望緩解肝功能衰竭。

下圖説明瞭F573的作用機理：

市場機遇與競爭

ALF/ACLF是由多種因素引起的嚴重肝損害，導致合成解毒、代謝和生物轉化功能嚴重受損或喪失。ALF/ACLF可伴有黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合徵、肝性腦病和腹水等症狀。ALF/ACLF的病因很複雜，包括肝炎病毒(尤其是乙肝病毒)和其他病毒、藥物、肝毒性物質(例如：酒精和化學制劑)、細菌和寄生蟲。在中國，乙肝病毒、藥物和肝毒性物質是ALF/ACLF最常見的原因。

根據Frost&Sullivan的數據，2017年中國ALF/ACLF的患病率為43,123名患者，2022年為39,247名患者，預計2027年為34,969名患者，2031年為31,485名患者。2017年，ALF/ACLF在中國的市場規模為2.786億美元，2022年為2.535億美元，預計2027年為2.259億美元，2031年為2.033億美元。

肝功能衰竭的主要治療選擇包括綜合內科治療、非生物人工肝支持治療和肝移植。內科治療主要包括一般支持治療、對症治療、病因治療和併發症治療。

F573的療效已在四項臨牀前研究中得到證實。在……裏面體外培養研究表明，F573對多種細胞的凋亡有明顯的抑制作用。具體地説，F573對HeLa細胞、人正常肝細胞L02和Jurkat細胞具有保護作用，同時抑制Caspase-3酶活性，降低其切割底物AC-DEVD-AMC的能力。F573能改善D-GalN/脂多糖誘導的大鼠暴發性肝衰竭所致的肝功能，減輕肝損傷，顯著抑制肝細胞的壞死和凋亡，對急性和嚴重肝損傷具有防治作用。在D-半乳糖/脂多糖致小鼠急性肝損傷的藥效學實驗中，F573對D-半乳糖和脂多糖所致的KM小鼠急性肝損傷有保護作用，並能延長KM小鼠的存活時間。F573對ConA誘導的BALB/c小鼠急性肝功能衰竭有改善肝功能和減輕肝損傷的作用。F573能顯著抑制肝細胞壞死和細胞凋亡，對急性和嚴重肝損傷具有防治作用。

臨牀發展計劃

F573治療ALF/ACLF的1期臨牀試驗

2022年1月，我們為第一階段臨牀試驗招募了第一名受試者，以評估單劑和多劑F573的耐受性和PK。我們招募了100名健康受試者參加這項試驗，並於2022年7月完成了耐受性和PK的第一階段臨牀觀察。F573的Cmax在0.5~2.0 mg/kg範圍內無劑量依賴性，AUC0-t和AUC0-∞符合線性藥動學規律。F573的吸收速率存在性別差異。F573每天給藥一次，連續七天，在人體內沒有蓄積。

F573治療ALF/ACLF的2期臨牀試驗

我們於2023年3月啟動了我們的第二階段臨牀試驗。第二階段臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗。這項試驗的主要目的是評估注射用F573治療肝損傷/衰竭的有效性和安全性。第二階段試驗分為三個階段：

在徵得受試者同意後，在這項試驗中，將為第1和第2階段的CHB患者採集藥物動力學血樣。

48名符合篩查條件的受試者預計將以3：1的比例接受試驗藥物或安慰劑，每天一次，持續28天。受試者還將同時接受藥物乙酰半胱氨酸注射。停藥後，受試者將接受為期90天的安全跟蹤。

我們的臨牀前階段候選產品

F230：EPA對PAH的選擇性拮抗劑

F230是一種選擇性內皮素A受體拮抗劑，用於治療PAH。PAH是一種罕見的疾病，是一種進行性的、危及生命的疾病，其特徵是將血液從心臟輸送到肺的肺動脈壓力增加。PAH的一個共同病理特徵是血管重塑，包括肺動脈硬化和增厚。這會限制通過肺部的血液流動，導致肺動脈高壓，並使心臟更難將血液輸送到肺部。PAH的確切原因尚不清楚，也沒有已知的治療方法。PAH是一種嚴重的疾病，如果不治療，預期壽命很短。PAH的治療預後不佳，死亡率高，在缺乏標準治療的情況下生存不到三年。

根據Frost&Sullivan的數據，中國的PAH患病率從2017年的49,004名患者增加到2022年的57,882名患者，預計到2027年將增加到67,682名患者，到2031年將增加到70,279名患者。PAH在中國的市場規模從2017年的2.9億美元增加到2022年的3.7億美元，預計到2027年將增加到4.7億美元，到2031年將增加到5.2億美元。

在低氧誘導的大鼠肺動脈高壓的研究中，F230使平均肺動脈壓、右室收縮壓、右室/左室加室間隔和肺動脈壁厚度顯著降低或呈下降趨勢。即使在最小有效劑量下，治療組和PAH組之間的這些指標的差異也有統計學意義。

F528：COPD的潛在一線治療

F528是為治療COPD而開發的抗炎小分子候選藥物。F528是一種新型抗炎藥，以抑制多種炎性細胞因子為靶點，以極低的毒性改變COPD的進展體內。COPD是一種慢性炎症性肺部疾病，導致肺部氣流阻塞。它由三種不同的疾病組成：肺氣腫、慢性支氣管炎和慢性阻塞性哮喘。慢性阻塞性肺疾病會破壞肺內肺泡之間的屏障，導致呼吸道腫脹並被粘液堵塞。在大多數情況下，COPD發展非常緩慢，在被診斷之前可能會出現多年的症狀。

根據Frost&Sullivan的數據，中國的COPD患病率從2017年的1.027億人增加到2022年的1.064億人，預計2027年和2031年分別增加到1.086億人和1.101億人。中國的慢性阻塞性肺疾病市場從2017年的9億美元增加到2022年的11億美元。預計到2027年，這個市場將擴大到13億美元，到2031年將擴大到15億美元。

COPD的藥物治療主要用於緩解症狀，減少疾病惡化的頻率和嚴重程度，提高心臟耐力和健康。目前，沒有確鑿的臨牀試驗證據表明，現有藥物可以減緩肺功能的長期下降。對於晚期COPD患者，目前可用的治療方案取得的治療效果有限。來自外部的臨牀研究結果表明，2%的患者在經過24個月的標準藥物治療後運動能力有所改善，沒有人報告獲得與健康相關的生活質量改善。因此，慢性阻塞性肺疾病患者的臨牀需求有很大的未得到滿足。

我們相信F528可能成為COPD的一線治療方法。在煙霧暴露和氣管注射脂多糖誘導的COPD大鼠中，F528對其影響的臨牀前研究表明，F528治療後大鼠的肺指數、肺泡間隙和肺損傷評分顯著降低。

其他候選藥物

為了補充和豐富我們的候選產品線，我們獲得了某些仿製藥的營銷權，包括用於治療慢性阻塞性肺疾病相關性血小板減少的馬來酸阿曲莫普、用於治療多發性硬化症的鹽酸芬託莫特、用於治療中重度痤瘡的米諾環素泡沫，以及用於治療黏液過多的呼吸系統疾病的乙酰半胱氨酸注射劑。

職業、健康、安全和環境問題

我們受到各種健康、安全、社會和環境法律法規的約束，我們的運營受到當地政府當局的定期檢查。我們致力於承擔社會責任，並認為環境、社會和治理對我們的持續發展至關重要，我們相信我們有足夠的政策來促進遵守適用的健康、安全、社會和環境保護法規。

在高級管理層的監督下，我們積極識別和監測與環境、社會和氣候相關的風險對我們的業務、戰略和財務業績的實際和潛在影響，並將對這些問題的考慮納入我們的業務、戰略和財務規劃，特別關注員工責任、環境責任和公共責任等領域。企業社會責任被視為我們核心增長理念的一部分，也是我們為股東創造可持續價值的關鍵。

此外，我們還監督和執行我們的業務對環境、健康和安全法律法規的遵守情況。這項責任是通過培訓、制定和實施戰略、政策、標準和指標，通過協調員團隊傳達環境、健康和安全政策和程序，環境、健康和安全審計以及事件響應規劃和實施來履行的。在我們管理層的監督下，我們的質量控制團隊評估此類風險發生的可能性和任何潛在影響的估計程度。

許可證和其他批准

截至2023年12月31日，我們已收到業務營運所需的所有重大許可及批准。截至2023年12月31日，我們的全資附屬公司（北京大地生物醫學科技有限公司，有限公司，根據中華人民共和國法律成立的公司）已取得營業執照，但沒有經營業務。下表載列材料許可證、許可證及批准的詳情：

我們的研究和開發

我們始終如一地投入資源進行研發，以實現長期增長。我們相信，通過內部研發和外部合作實現產品線的多樣化和擴展，對我們的長期競爭力和成功至關重要。

截至2023年12月31日，我們在中國擁有一支由85名員工組成的專注的內部研發團隊。我們的研發部門由以下部門組成：藥物發現、化學、製造和控制(CMC)、臨牀開發、醫療事務和監管事務。我們的研發人員在分子生物學、化學法規事務和臨牀開發方面擁有豐富的專業知識。通過跨職能協作，我們的研發組織使我們能夠開發新藥產品，以滿足未得到滿足的臨牀需求。

我們採用臨牀需求導向和市場驅動的方法來進行研發工作。我們首先確定合適的藥物開發目標，根據我們的發展戰略進行項目評估和總體項目設計，然後通過協調不同的實驗平臺來探索和建立實驗方法論。我們通過平衡每個候選藥物的商業潛力及其成功開發的可能性、潛在的競爭和最終的市場規模來謹慎地選擇藥物開發計劃。

藥物發現

我們的分子篩選和設計能力增加了將分子從臨牀前研究推向市場的成功可能性，使創新的治療方法成為可能，並支持圍繞關鍵途徑和靶點構建的豐富流水線資產。我們建立了高效的目標識別和驗證、複合材料設計和篩選以及引導複合材料優化的體系。在發現階段，對候選藥物進行測試，以確定其

通過結構修飾來優化化合物的吸收、分佈、代謝、排泄和毒理性質，以達到最大的療效和最小的毒性。我們的研發中心支持有針對性的藥物發現和篩選平臺，該平臺可以高效地完成靶點識別和驗證、化合物設計和領先優化。

在藥物發現階段，我們探索新的研發機會，進行可行性研究，並對機會進行評估。我們還設計和製備新化合物，對新藥的製造工藝和質量管理進行系統研究，並開發技術平臺來支持、管理和監督相關技術。

化學、製造與控制

中央軍委集團

CMC小組是發現和臨牀研究之間的關鍵紐帶。它負責開發化學和製藥過程，以便製造具有所需物理和化學特性的藥物物質，並將其配製成實現最大生物利用度和穩定性的配方。在CMC階段，對每個原料藥分子的合成進行徹底的研究，以確保藥物物質能夠達到預定的質量標準，製造工藝安全、堅固、經濟和環保，藥物產品具有良好的穩定性和合適的儲存條件和保質期。

臨牀開發小組

我們的臨牀開發團隊監督藥物開發的臨牀試驗，建立臨牀事務的程序標準，並處理臨牀醫學事務。我們的臨牀開發團隊還專注於臨牀開發戰略、臨牀試驗方案設計、臨牀試驗操作協調、藥物警戒和臨牀試驗質量控制。我們的臨牀開發團隊成員專門管理我們臨牀試驗的所有階段，包括臨牀試驗設計、實施、藥物供應以及試驗數據的收集和分析。我們與多個領域的頂尖臨牀專家合作，作為我們的主要研究人員，利用行業領先的臨牀研究機構的運營能力，並依託中國和海外知名的學術醫療機構和臨牀試驗中心，促進我們在中國的臨牀試驗的高質量和高效實施。

臨牀試驗設計與實施

我們的臨牀開發團隊管理臨牀試驗的所有階段，包括方案設計、操作以及臨牀數據的收集和分析。我們的快速試驗進展得益於(I)我們以出色的臨牀前結果啟動臨牀階段試驗的戰略決定，(Ii)嚴格的試驗設計，(Iii)與來自不同地區的眾多醫院和主要研究人員的長期合作關係，以及(Iv)高質量的執行。利用我們在臨牀試驗方面的豐富知識和經驗，我們的臨牀開發專家根據在臨牀試驗中觀察到的不同特性，為我們的候選藥物識別獨特的治療機會，並相應地改進臨牀計劃。

競爭

器官纖維化市場受到快速變化的影響。雖然我們相信我們強大的創新產品和候選藥物渠道、強大的銷售和營銷能力以及經驗豐富的領導團隊為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，這些來源正在努力開發針對我們上市藥物或候選藥物所針對的相同適應症的療法。其中包括大型製藥公司、各種規模的專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有藥物和未來可能出現的任何新藥競爭。

我們的產品主要是在療效、價格和醫療專業人員和醫院普遍接受的市場認可度的基礎上與類似條件下指示的產品競爭。我們主要競爭對手的身份因產品或候選藥物的不同而不同，在某些情況下，我們的競爭對手可能在以下方面擁有更多的財務資源和專業知識

在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准的藥物方面，我們比我們做得更好。

我們相信，我們的持續成功將主要取決於我們有能力開發創新產品和先進技術，將技術應用於所有生產線，不斷開發廣泛的產品組合和流水線，有效地商業化和營銷我們現有和未來的產品，擴大我們的分銷網絡並維護客户關係，吸引和留住經驗豐富和有才華的技術開發人員，保持高質量標準，保持高效的運營模式，以及獲得和維護監管部門的批准。

生產與質量控制

內部製造設施

我們的製造工廠位於中國河北省的北京和滄州。在截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度內，我們銷售的100%吡非尼酮是在北京和滄州的工廠生產的。我們的製造設施的設計和運行都符合cGMP規定。

質量管理

我們相信，產品質量是確保患者安全和實現我們長遠發展的根本。我們的質量管理團隊根據NMPA的規定監控我們運營的每個階段。我們在整個生產過程中實施質量管理措施，包括供應商審查、原材料檢驗和測試以及過程控制，所有產品在放行前都經過徹底的檢驗和測試。

採購質量控制

我們已經建立了內部程序，管理原材料供應商的選擇和質量控制，以滿足相關的cGMP和藥品註冊法規的要求。我們根據各種因素選擇我們的原材料供應商，包括他們的經濟狀況、資本、聲譽、質量控制管理、生產規模和技術實力，並根據他們的資質、對我們調查問卷的反饋和我們的現場檢查對他們進行評估。

物流與配送管理

我們已經與第三方簽訂了物流服務協議。根據該安排，物流服務提供商按照我們的要求安全、及時地提供送貨服務，而我們對貨物的質量負責。我們的物流服務提供商在提供包括轉運、裝卸、運輸和交付在內的物流服務過程中因疏忽而造成的任何損失，均由我們的物流服務提供商負責。我們的物流服務提供商也負責聯繫和處理保險方面的事宜，而我們則安排支付保險費和運費。

庫存管理

我們的庫存主要包括原材料、在製品、半成品(代表原料藥)和製成品。我們努力將庫存保持在一個合理的水平，足以維持我們的生產不間斷。我們根據年度銷售計劃、生產計劃和採購計劃簽訂供應協議。

銷售、市場營銷和分銷

我們的內部銷售和營銷團隊

截至2023年12月31日，我們的內部銷售和營銷團隊覆蓋了中國30個省、自治區和直轄市的市場。我們的銷售和營銷團隊主要負責與覆蓋區域內的門店建立和維護關係。

我們相信，我們銷售和營銷團隊相對較高的醫學知識和技能對於實施我們的學術營銷方法和維護我們作為領先製藥公司的聲譽非常重要。截至2023年12月31日，我們的內部銷售和營銷團隊包括391名員工，平均擁有9年以上的藥品銷售經驗。我們更有經驗的員工也會定期分享他們的學術推廣網絡經驗。

有關我們員工資歷的更多詳情，請參閲“-員工與人力資本“在這一節中。

學術晉升

在我們的銷售和營銷工作中，我們強調學術推廣和患者服務。我們致力於通過教育醫生和其他醫療專業人員瞭解ETUARY、我們的其他候選產品及其各自的適應症，來促進和加強我們在醫學專家中的學術認知度和品牌意識。我們相信，我們與醫療專家的合作關係有助於提升我們的知名度，增強醫學界和患者對ETUARY的認識，提高醫療保健提供者的臨牀能力，併為我們提供寶貴的臨牀數據來改善ETUARY，所有這些都有助於我們更有效地營銷和銷售ETUARY。

分佈

經銷商是我們的直接客户，他們將我們的產品轉售給包括醫院、其他醫療機構和藥店在內的網點。分銷商主要負責產品的交付和付款，而我們內部的銷售和營銷團隊負責開展學術營銷活動和其他促銷活動。

由於分銷渠道的整合和經銷商業務管理的不穩定，我們不時終止或選擇不與某些經銷商續簽合作關係。與此同時，我們增加新的經銷商主要是因為我們的銷售網絡不斷擴大和優化。總體而言，我們與主要分銷商的關係保持穩定。

產品定價

我們在決定價格時會考慮多個因素，其中主要包括我們的研發、生產和營銷成本和開支、產品的感知價值、我們的市場份額和競爭格局。此外，我們的定價策略也受到強加於醫藥行業的法規和政策的影響，包括醫療保險報銷標準和對醫療和定價做法的監管。我們的商業化團隊密切關注影響中國醫藥產品定價的新政策，並不斷更新我們的定價策略，以適應不斷變化的監管環境，並應對不同省份的當地政策和競爭，以維持我們產品的價格水平，並最大限度地提高我們在中國的整體銷售額。詳情請參閲“-我們在中國的業務：Gyre製藥-中國的監管要求-與製藥行業有關的其他中國法規-價格控制”.

國家報銷藥品目錄

參加國家公共醫療保險計劃的人有資格全額或部分報銷NRDL中包含的藥品的採購價格，其中規定了基本醫療保險、工傷保險和生育保險基金下的藥品支付標準。自2017年起，政府開始定期調整NRDL，ETUARY於同年成功進入NRDL。最新版本的NRDL已於2023年3月1日起實施。有關詳情，請參閲“-我們在中國的業務：Gyre製藥-中國的監管要求-與製藥行業有關的其他中國法規-國家醫療保險計劃的覆蓋範圍”.

兩票制

2016年12月26日，國務委員醫改委、國家衞生計生委、國家發展改革委等有關政府部門聯合印發《關於在公立醫療機構推行藥品採購兩張發票制度的實施意見(試行)》，對國家層面推行兩張發票制度作出了實施細則。詳情請參閲“-我們在中國的業務：Gyre製藥-中國的監管要求-其他與製藥行業有關的中國法規-藥品分銷和兩發票制“。”為了遵守相關規定，我們主要採用單層分銷模式，由經銷商直接將我們的產品轉售給醫院和公立醫療機構。某些分銷商可以聘請分銷商向藥房銷售藥品，這些藥房不受兩張發票制度的約束。

集中招標流程和集中批量採購系統

在中國，出售給公立醫院和公立醫療機構的大部分藥品的價格是通過省級或市級的競爭性集中招標程序確定的，並有不同的條款和程序。在集中招標過程中，將允許中標藥品生產公司以中標價向公立醫院和其他公立醫療機構銷售其產品。集中招標過程可能會在替代產品或被市場認為是替代產品的產品中造成定價壓力，並導致中國藥品定價和採購方式的重大變化。

原材料和供應商

除了我們“合格供應商名錄”中的供應商外，我們的每個重要原材料供應商都有備用供應商。此外，每種材料都有不止一個製造商，每個製造商都有多個經銷商。這些經銷商擁有合理的庫存儲備。如果我們需要尋找新的供應商，我們會進行比較研究，並在確認後，將該供應商添加到我們的合格供應商目錄中，以確保產品供應。

中國的監管要求

中國政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、產品審批、製造、質量控制、製造變更、包裝、儲存、記錄保存、標籤、推廣、廣告、銷售、分銷、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。我們目前的候選產品預計將作為藥品進行監管。在中國取得監管批准的過程，以及在商業化前和商業化後遵守適用的法規和法規以及其他監管機構，是我們產品的生產和營銷以及我們的研發活動的一個重要因素，需要花費大量的時間和財力。

藥品監管制度

中國的藥品監管制度由全國人民代表大會常務委員會、國務院和國務院下屬的多個部委和機構組成，其中包括國家藥品監督管理局(其前身為中國食品藥品監督管理局)、國家衞生委員會(其前身為中華人民共和國國家衞生和計劃生育委員會及國家醫療保障總局)。

國家藥品監督管理局是在國家市場監管總局(“SAMR”)的監督下，負責藥品、化粧品和醫療設備註冊和監管的監管機構。

NHC是中國的首席醫療監管機構，主要負責起草國家醫療政策，監管中國的公共衞生、醫療服務和健康應急制度，協調中國的醫療改革，並監督中國醫療機構的運營和醫務人員的執業。

衞生部負責起草和實施醫療保險、生育保險和醫療救助的政策、計劃和標準，管理中華人民共和國的醫療基金，制定統一的藥品醫療保險目錄和支付標準，監管醫療用品和醫療保健服務，制定和管理藥品和醫療用品的招投標政策。

與藥品有關的法律法規

醫藥產品開發

在中國，國家藥品監督管理局監測和監督藥品以及醫療器械和設備的管理。中華人民共和國地方省級醫療產品管理部門負責本行政區域內的藥品監督管理工作。根據《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)，藥品是指用於預防、治療和診斷人類疾病、調節人體生理機能的物品，包括中國傳統藥品、化學藥物和生物製品。《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》確立了藥品管理的法律框架，適用於從事藥品研究、生產、經營、應用、監督管理的單位和個人。

非臨牀研究和動物試驗

國家市場監管總局要求臨牀前數據支持進口和國產藥品的註冊申請。根據《關於非臨牀實驗室研究良好實驗室操作規範認證管理辦法的通知》,國家藥品監督管理局負責中國非臨牀研究機構的認證，地方省級醫療產品管理部門負責中國非臨牀研究機構的日常監管。國家藥品監督管理局通過評估機構的組織管理、研究人員、設備設施和非臨牀藥物項目的運營管理，決定該機構是否具有承擔藥物非臨牀研究的資格.如果滿足所有相關要求，國家食品藥品監督管理局將頒發GLP證書，該證書也將在國家食品藥品監督管理局的網站上公佈。當符合GLP要求時，國家藥品監督管理局將批准並頒發有效期為5年的藥品GLP證書。

《實驗動物管理條例》、《實驗動物良好操作管理辦法》和《實驗動物證書管理辦法(試行)》對實驗動物的使用和飼養進行了規範，在動物身上進行實驗需要持有實驗動物使用證。

新藥臨牀試驗的審批與改革

根據《藥品註冊管理辦法》、《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，新藥申請必須進行臨牀試驗。國家藥品監督管理局已經採取了一系列措施來提高臨牀試驗申請的審批效率，並顯著加強了對藥物試驗良好臨牀實踐(“中華人民共和國GCP”)的監督和執行，以確保數據的完整性。

《藥品註冊管理辦法》確認了一系列改革行動，包括但不限於：(一)全面實施上市授權人制度，默示批准臨牀試驗的啟動；(二)對藥品、輔料和包裝材料實施關聯審查；(三)引入藥品快速註冊程序。在完成非臨牀研究後，新藥註冊申請必須進行臨牀試驗，申請者必須在進行臨牀試驗之前向國家藥品監督管理局或疾控中心申請批准IND。

《國務院關於藥品醫療器械審評審批制度改革的意見》確立了藥品醫療器械審評審批制度改革的框架。

中國藥品監督管理局關於藥品註冊審評審批若干政策的公告，進一步簡化了藥品審批流程，規定新藥IND實行一次性傘式審批，不再採取申報審評或分期審批的方式。根據《國家藥品監督管理局關於調整藥品臨牀試驗審評審批程序的公告》，在IND受理並繳納費用後60天內，申請人未收到CDE的否定意見或質疑意見的，可按提交的臨牀試驗方案進行該藥物的臨牀試驗。

《藥品上市許可優先審查和審批程序(試行)》進一步明確，創新藥物將獲得快速通道IND或藥品註冊途徑。

關於國際多中心臨牀試驗

根據國家藥監局頒佈的《國際多中心臨牀試驗指南(試行)》，國際多中心臨牀試驗申請者可以使用相同的臨牀試驗方案在不同的中心同時進行臨牀試驗。申請人擬在中國境內實施國際多中心臨牀試驗的，必須遵守《藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品註冊管理辦法》。此外，申請者必須執行GCP，參考ICH-GCP等國際通用原則，並遵守參與國際多中心臨牀試驗的國家的法律法規。申請人擬使用國際多中心臨牀試驗數據在中國批准藥品註冊的，申請必須至少涉及包括中華人民共和國在內的兩個國家，並必須符合《關於發佈國際多中心臨牀試驗指南(試行)的通知》和《藥品註冊管理辦法》等相關法律法規對臨牀試驗的要求。

藥物臨牀試驗註冊

根據《藥品註冊管理辦法》，申請人經藥品監督管理局批准後，在進行藥物臨牀試驗前，必須在藥品臨牀試驗註冊與信息公告平臺上登記臨牀試驗方案信息。

根據《藥物臨牀試驗信息平臺公告》，經國家藥品監督管理局批准在中國進行的所有臨牀試驗必須完成臨牀試驗登記，並通過藥物臨牀試驗信息平臺發佈試驗信息。申請人必須在獲得IND批准後一個月內完成試驗預登記，以便在第一個受試者登記參加試驗之前獲得試驗的唯一註冊號並完成某些後續信息的登記。如果在IND批准後一年內沒有完成註冊，申請人必須提交説明，如果申請人的第一次提交沒有在三年內完成，IND的批准將自動失效。

臨牀試驗階段及與CDE的溝通

根據《藥品註冊管理辦法》，臨牀試驗分為1期、2期、3期、4期和生物等效性試驗。研究內容除藥品的特點和研究目的外，還必須包括《藥品註冊管理辦法》規定的臨牀藥理研究、探索性臨牀試驗、驗證性臨牀試驗和上市後研究。

根據《藥品研究、開發和技術評審溝通管理辦法》，在研發期間和創新新藥的註冊申請(等)中，申請人可以提議與CDE舉行溝通會議。溝通會議可以分為三種類型。召開第一類會議，討論藥物臨牀試驗中的關鍵安全問題和突破性治療藥物研究和開發中的關鍵技術問題。第二類會議在藥物的關鍵研究和開發期間舉行，主要包括在IND申請之前的會議、在第二階段試驗結束時和在第三階段試驗開始之前的會議

在提交新藥上市申請和風險評估和控制會議之前。第三類會議指的是不屬於第一類或第二類的會議。

人類遺傳資源的採集與歸檔

《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》進一步規定，有關藥品和醫療器械在中國境內的上市許可，在未出口人類遺傳資源材料的臨牀機構開展利用中國人類遺傳資源的國際臨牀試驗合作，無需批准。但是，雙方必須將擬使用的人類遺傳資源的種類、數量和用途向國務院科學技術行政部門備案，方可開始臨牀試驗。根據《人類遺傳資源採樣、採集、交易、輸出或帶出境外審批行政許可事項服務指南》(以下簡稱《服務指南》)，外商投資主辦單位對人類遺傳資源的採樣、採集或研究活動屬於國際合作範疇，中華人民共和國合作機構須報經中國人類遺傳資源管理辦公室批准。

根據《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，在未出口人類遺傳資源材料的臨牀機構開展利用中國人類遺傳資源的國際臨牀試驗合作，無需獲得批准即可在中國獲得相關藥品和醫療器械的上市許可。但是，雙方必須在臨牀試驗開始前，向國務院科學技術行政部門申報擬使用的人類遺傳資源的種類、數量和用途。

2023年6月1日，科技部公佈了《人類遺傳資源管理條例實施細則》(《HGR實施細則》)，自2023年7月1日起施行。《人類遺傳資源管理實施細則》對《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》進行了細化，包括但不限於細化人類遺傳資源信息的定義，明確外來實體的認定標準，調整採集許可範圍，調整和完善國際合作科研審批程序和行政監管規則。

藥品上市登記

根據《藥品註冊管理辦法》，申請人必須完成藥學、藥理學、毒理學研究以及藥品臨牀試驗。申請人必須在確定質量標準、驗證商業規模製造工藝並準備接受藥品註冊審查後，按照提交要求提交藥品上市許可申請和相關研究材料。一旦提交申請，CDE將召集藥劑師、醫療專業人員和其他技術專家分析該藥物的安全性、有效性和質量控制。經綜合評審後，批准該藥品上市，並頒發藥品註冊證。

銷售授權持有者制度

根據《藥品管理法》，國家對藥品管理實行藥品上市授權人制度。藥品上市授權人是取得藥品註冊證，按照藥品管理法的規定負責藥品的非臨牀研究、臨牀試驗、生產經營、上市後研究、不良反應監測、報告和加工的企業或藥品開發機構。

根據中國食品藥品監督管理局《關於推進藥品上市許可持有人制度試點有關事項的通知》(《關於藥品上市許可持有人制度的通知》)，藥品上市許可持有人必須建立藥品質量保證體系，並配備專人獨立負責藥品質量管理。此外，藥品上市許可持有人必須定期審查藥品製造商和藥品分銷商的質量管理體系，並監督其持續的質量保證和控制能力。藥品上市許可持有人自行生產藥品的，應當按照《藥品經營許可通知》的規定取得藥品生產許可證

持有者制度，並委託合格的藥品製造商。國務院藥品監督管理機構制定了藥品委託生產質量指引，指導和監督藥品上市授權人和委託生產企業履行藥品質量保證義務。2023年10月17日起施行的《國家藥品監督管理局關於加強藥品上市許可持有人委託製造監督管理的公告》，重申了對藥品上市許可持有人委託製造進行監管的重要性，對藥品上市許可持有人委託製造的許可、質量、監管等方面作出了更加嚴格和細化的要求。

藥品註冊分類

根據《藥品註冊管理辦法》，藥品分為中華人民共和國藥品、化學藥品、生物製品和其他藥品。根據國家藥品監督管理局《關於印發化學藥品註冊分類改革方案的通知》，將化學藥品的註冊分類調整為五類。第一類藥物是指尚未在世界任何地方上市的創新化學藥物。世界上沒有在任何地方銷售的經過改進的新化學藥物屬於第二類藥物。與國外已上市但尚未在中國境內上市的原創藥品具有同等質量和療效的仿製藥，列為第三類藥品。與原藥品質量和療效相當並已在中國上市的仿製藥屬於第四類藥品。第5類藥物是指已在國外上市，但尚未在中國獲得批准的藥物。1類、2類藥品必須按照《藥品註冊管理辦法》的新藥註冊申請程序辦理；3類、4類藥品必須按照仿製藥申請程序辦理；5類藥品必須按照《藥品進口管理辦法》的申請和管理要求辦理。

根據《化學藥物註冊分類及申請資料規定》，創新化學藥物和改良新化學藥物被分類為5.1類藥物，而應已在海外上市但尚未在中國獲得批准的仿製化學藥物則被歸類為5.2類藥物。

針對罕見病的藥品專項審批和快速審批

根據《關於公佈罕見病名錄制定程序的通知》，罕見病命名必須同時滿足以下四個標準：(1)疾病在國內外發病率或流行率較低；(2)疾病對患者及其家人有重大影響；(3)有明確的診斷方法；(4)疾病可以以經濟上可行的方式進行治療或幹預，如果對疾病沒有有效的治療或幹預，則已將其納入國家科學研究項目。由於某些針對罕見病的藥物被列入國家罕見病名錄，一家公司可能有資格獲得國家藥品監督管理局對這些疾病的新藥的優先審查和批准。

根據《新藥註冊特別審批管理規定》，下列情況適用於新藥註冊申請：(一)從植物、動物、礦物中提取的藥物的有效成分及其製劑從未在中國上市，且發現新發現的原料藥及其製劑；(二)藥品的化學原料及其製劑和生物製品未經批准在國內或國外上市；(三)對艾滋病、惡性腫瘤等疾病具有明顯臨牀治療優勢的新藥；或(4)針對目前缺乏有效治療的疾病的新藥。

根據《國務院關於藥品醫療器械審評審批制度改革的意見》，對創新藥品實行專項審評審批制度，加快艾滋病、癌症、重大傳染病、罕見病等疾病防治創新藥品審評審批進程。

根據國家藥品監督管理局和國家藥品監督管理局《關於優化藥品註冊審評審批的公告》，CDE將優先配置資源用於已納入優先審評審批範圍的註冊申請的審評、審查和審批。

良好的製造規範

根據藥品管理法，從事藥品生產活動應當遵守GMP，建立健全GMP管理制度，確保藥品生產全過程符合法定要求和國務院藥品監督管理部門依照藥品管理法制定的GMP要求。藥品生產企業的法定代表人和主要負責人對企業的藥品生產活動負全部責任。

《藥品良好生產規範》為產品的質量管理、組織和人員配置、生產場所和設施、設備、材料和產品、認可和檢驗、文件維護、生產管理、質量控制和質量保證、產品的合同製造和合同檢查、產品交付和召回提供了指導。

藥品生產許可證

根據國家藥品監督管理總局頒佈的《藥品生產監督管理辦法》，從事藥品生產活動的人員，須經從事藥品生產活動的省、自治區、直轄市藥品行政管理部門批准，依照國家藥品監督管理總局頒佈的《藥品生產監督管理辦法》取得《藥品生產許可證》，嚴格遵守藥品生產質量管理規範，確保生產過程始終符合法定要求。《藥品生產許可證》有效期為五年。《藥品生產許可證》期滿仍需繼續生產藥品的，應當在《藥品生產許可證》有效期滿6個月前向原發證機關申請補發《藥品生產許可證》。

《藥品經營許可證》和《良好供應規範》要求

根據《藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》的規定，公司從事藥品批發、零售業務，必須取得當地藥品監督管理機構頒發的《藥品經營許可證》及相應的《經營範圍》，並遵守國務院藥品監督管理局頒佈的《藥品生產質量管理規範》。根據2024年1月1日起施行的《藥品經營使用質量監督管理辦法》，《藥品經營許可證》有效期為5年。“藥品經營許可證”的持有者必須在許可證有效期屆滿前兩個月至六個月內申請延期。否則，持有者應當在有效期屆滿時停止經營活動，直至藥品監督管理機構頒發新的《藥品經營許可證》。

中華人民共和國有關製藥業的其他規定

藥品召回

根據《藥品召回管理辦法》，藥品召回是指藥品上市授權持有人按照規定程序召回已上市但存在質量問題或其他安全隱患的藥品，並採取相應措施及時管控風險、消除隱患的活動。質量問題或者其他安全隱患，是指藥品因研發、生產、儲運、標籤等原因，不符合法定要求，或者存在其他可能危及人體健康和生命安全的不合理風險。

新藥的行政保護期和監測期

根據《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，基於保障公眾健康的需要，國家藥品監督管理局可以對藥品生產企業生產的新藥設定不超過五年的觀察期，在觀察期內不得批准其他生產企業生產或者進口該藥品。

醫藥產品的包裝

根據《藥品管理法》的規定，藥品包裝必須印刷或者貼有標籤，並按照規定包括文獻。根據《藥品包裝管理辦法》，藥品包裝必須符合國家標準和行業標準。未經開發和批准符合包裝標準的藥品，不得在中國境內銷售或銷售(軍用藥品除外)。根據中華人民共和國藥品監督管理局的規定，研究產品的包裝標籤必須註明僅用於臨牀試驗的信息、臨牀試驗信息和用於臨牀試驗的藥物信息，但可以保持盲目試驗狀態。

插入藥品説明書和標籤

根據《藥品説明書和標籤管理規定》的規定，藥品説明書和標籤應經國家藥品監督管理局審批。藥品説明書應包括有關藥品安全性和有效性的重要科學數據、結論和信息，以指導安全合理用藥。藥品的內標籤應當標明藥品的名稱、適應症或者功能、強度、劑量和用途、生產日期、批號、有效期、生產廠家等信息，外標籤應當標明藥品的名稱、成分、説明書、適應症或者功能、強度、劑量和用途、不良反應、禁忌症、注意事項、儲存、生產日期、批號、有效期、批准文號和生產廠家等信息。

醫藥產品的廣告宣傳

根據《藥品、醫療器械、膳食補充劑、醫療專用食品廣告審查暫行管理辦法》的規定，藥品廣告的內容必須以國務院藥品監督管理部門批准的藥品説明書為依據。藥品廣告涉及藥品名稱、適應症或者主要作用、藥理作用的，不得超出説明書範圍，必須在醒目位置標明禁忌症和不良反應。處方藥廣告還必須在顯著位置標明“廣告僅供醫療和製藥專業人員閲讀”，非處方藥廣告還必須在顯著位置標明非處方藥標籤(OTC)，並在顯著位置標明“請按照藥品説明書或在藥劑師的指導下購買和使用藥品”。

藥物技術轉讓

藥品技術轉讓，是指所有者將藥品生產技術轉讓給作為受讓方的藥品生產企業，並由作為受讓方的藥品生產企業按照《藥品技術轉讓登記管理規定》的規定申請註冊。國家藥品監督管理局頒佈了《藥品技術轉讓登記管理規定》，規範藥品技術轉讓登記程序，包括藥品技術轉讓登記的申請、評估、審查、批准和監督。藥品技術轉讓申請必須向省藥品監督管理部門提出，國家藥品監督管理局最終將根據藥品審評中心的綜合意見做出批准決定。符合條件的申請將收到一份批准函和補充申請的藥品批准編號。

網上藥品信息服務

根據《互聯網藥品信息服務管理辦法》，經營性互聯網藥品信息服務是指通過互聯網提供醫療信息(含醫療器械)等服務的活動。網站提供互聯網藥品信息服務的，必須向國家藥品監督管理局地方省級主管部門提出申請，經國家藥品監督管理局審批，方可取得互聯網藥品信息服務資格。《互聯網藥品信息服務資格證書》的有效期為五年，經有關部門複核，可以在有效期屆滿前至少六個月續展。

藥品集中採購和使用

根據《國務院辦公廳關於印發國家藥品集中採購使用試點方案的通知》和《國家醫療保障局關於國家藥品集中採購使用試點醫療保險配套辦法的意見》，選擇11個試點城市作為國家組織藥品集中採購使用試點城市。集中採購的藥品範圍包括從與仿製藥對應的仿製藥名稱中挑選出通過質量和療效一致性評價的品種。試點地區公立醫療機構完成採購後，以中選藥品為優先藥品，試點採購期內中選藥品使用量不低於非中選藥品。

根據國家醫療保障局、國家藥品監督管理局等多部門發佈的《關於擴大國家藥品集中採購使用試點地區範圍的實施意見》，國家組織藥品集中採購和使用的數量集中採購模式正在全國推廣。該模式適用於國家組織藥品集中採購和使用試點中的25種指定仿製藥。

國家醫療保險計劃的覆蓋面

根據《國務院關於建立城鎮職工基本醫療保險制度的決定》，城鎮所有用人單位都要為職工參加基本醫療保險，用人單位和職工必須共同繳納保險費。根據《國務院關於城鎮居民基本醫療保險試點的指導意見》，試點區的城鎮居民可以自願參加城鎮居民基本醫療保險，而不是城鎮職工。《國務院關於整合城鄉居民基本醫療保險制度的意見》要求整合城鎮居民基本醫療保險和新型農村合作醫療制度。此外，《國務院關於試點城鎮居民基本醫療保險的指導意見》建立了統一的基本醫療保險制度，覆蓋除農民工以外的所有城鄉居民和參加城鎮職工基本醫療保險的靈活就業人員。計劃參與者有資格獲得醫療保險目錄中包括的藥品費用的全部或部分報銷。

根據《關於城鎮職工藥品基本醫療保險覆蓋範圍管理暫行辦法的通知》，列入醫保目錄的藥品必須為臨牀必需、安全、有效、價格合理、使用方便、數量充足的藥品，並必須符合以下要求之一：(1)列入《中華人民共和國藥典》，(2)符合國家藥品監督管理局頒佈的標準，(3)經國家藥品監督管理局批准進口藥品。

中華人民共和國勞動和社會保障部與其他政府部門有權確定納入國家醫療保險目錄的藥品。納入國家醫保目錄的西藥和中成藥分為A部分和B部分，要求省級政府將所有列入國家醫保目錄的A部分和B部分藥品納入本省醫保目錄。使用甲方藥品所產生的費用，可按基本醫療保險的規定報銷。使用B部分產生的費用由患者和基本醫療保險分擔。B部分藥品的基本醫療保險報銷比例由地方當局規定，因此在中國不同地區可能會有所不同。

國家基本藥物目錄

根據《國務院辦公廳關於完善國家基本藥物制度的意見》《關於印發《國家基本藥物目錄管理辦法》和《國家基本藥物目錄(2018)》(《國家基本藥物目錄》)的通知，政府出資的基本醫療機構(主要是縣級醫院、縣級中醫院、鄉村診所和社區診所)必須儲存和使用列入國家基本藥物目錄的藥品。列入《國家基本藥物目錄》的藥品，必須實行集中招標採購，並實行國家發改委價格管理。補救

國家基本藥物目錄中的藥品列入國家基本醫療保險目錄，該藥品的採購價格有權全額報銷。

醫保報銷標準

根據《國務院關於建立城鎮職工基本醫療保險制度的決定》、《關於建立新型農村合作醫療制度的意見》、《國務院關於試點城鎮居民基本醫療保險的指導意見》、《國務院關於整合城鄉居民基本醫療保險制度的意見》，實現城鄉職工和居民醫保全覆蓋。

根據《關於全國城鎮職工基本醫療保險覆蓋的醫療服務設施診療管理、範圍和支付標準的意見通知》，基本醫療保險計劃將覆蓋部分診療器械費用和診斷檢測費用。報銷範圍和報銷費率由省級政策確定。

國務院辦公廳發佈的《關於進一步深化基本醫療保險支付方式改革的指導意見》的主要目的是發展包括診斷相關羣體、人均上限和人均牀日上限在內的多元化報銷機制。這些新的報銷制度已在全國範圍內實施，取代了以前以服務類別和產品價格為基礎的報銷方式。

價格管制

對於價格由市場決定的藥品，《中華人民共和國藥品管理法》規定，藥品價格由市場決定，上市許可持有人、藥品生產經營者、藥品經銷機構和醫療機構必須按照公平、合理、誠實信用、質價一致的原則進行定價。藥品和醫療機構的上市許可持有人、生產經營者、經銷商必須遵守國務院藥品價格主管部門制定藥品價格的藥品價格管理規定，禁止暴利、價格壟斷、價格欺詐等行為。

根據《中華人民共和國價格法》，藥品價格的確定必須遵循價值規律。大多數商品和服務的價格是市場調節價，極少數商品和服務的價格是政府指導價或政府定價。醫藥產品價格主要由市場競爭決定。政府主要通過建立集中採購機制、修訂醫療保險報銷標準以及加強對醫療和價格行為的監管來調控價格，而不是直接的政府價格管制。

國家醫療保障局頒佈的《關於當前有效開展藥品價格管理的意見》，尋求進一步完善藥品價格形成機制，強調市場化的藥品定價機制。雖然麻醉藥品和第一類精神藥品實行政府定價，但其他藥品由藥品經營者根據市場定價。同時，國家和省級醫療保障部門可以實施或委託第三方對藥品供應商進行價格成本調查，調查結果可作為確定藥品是否以不公平價格銷售的依據。

藥品流通與兩發票制

《關於推進公立醫療機構藥品採購兩張發票制度的實施意見(試行)》(《兩票制通知》)是要求藥品流通過程中只開兩張發票的制度，即藥品生產企業向藥品經銷商開具一張發票，藥品經銷商向公立醫療機構開具另一張發票。兩張發票制度排除了通過連鎖分銷商銷售產品，這將導致公共醫療機構的最終藥品價格上升。製藥公司必須遵守兩張發票制度，才能與公立醫院進行採購流程。

根據《國務院辦公廳關於進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》，在公立醫院改革試點地區推廣兩張發票制，並已於2018年在全國推行。製藥公司必須遵守兩張發票制度，才能與公立醫院進行採購流程。

關於知識產權的規定

專利

根據《中華人民共和國專利法》和《中華人民共和國專利法實施細則》，發明創造是指發明、實用新型或者外觀設計。授予專利權的發明和實用新型和發明創造必須具有新穎性、創造性和實用性。國家知識產權局專利局負責專利申請的受理和審批工作。發明專利的保護期為二十年，實用新型專利的保護期為十年，外觀設計專利的保護期為十五年，自專利申請之日起計算。專利權人或者利害關係人未經專利權人授權，可以向人民法院起訴使用專利或者進行其他侵犯專利行為的個人或者單位，並可以請求監管部門責令侵權人立即停止侵權行為或者對侵權人處以罰款。構成犯罪的，依照有關法律追究專利侵權人的刑事責任。根據《中華人民共和國專利法》，出於公共衞生的目的，中華人民共和國國家知識產權局可以對生產專利藥品並出口到中國加入的有關國際條約所涵蓋的國家或地區授予強制許可。此外，根據專利法，任何組織和個人在外國申請在中國設立的發明專利或者實用新型專利，都必須向國家知識產權局報告保密審查。

商標

根據《中華人民共和國商標法》和《中華人民共和國商標法實施條例》，註冊商標的有效期為10年，自批准註冊之日起計算。商標註冊人期滿繼續使用註冊商標的，必須在期滿前12個月內按照規定辦理續展手續。如果不這樣做，商標註冊人可以獲得六個月的寬限期。每次續展的有效期為10年，自最後一個有效期屆滿之日的次日起算。在寬限期內未辦理續展手續的，撤銷商標註冊。

版權所有

中華人民共和國的著作權受《中華人民共和國著作權法》和《中華人民共和國著作權法實施條例》的保護。這些法律法規對作品的分類以及版權及其相關權利的獲取和保護作出了規定。

域名

域名受工業和信息化部發布的《互聯網域名管理辦法》和中國互聯網絡信息中心發佈的《中國國家代碼頂級域名註冊實施細則》保護。工信部是負責中國互聯網域名管理的監管機構。中國互聯網絡信息中心負責中國國家代碼頂級域名註冊管理工作。

商業祕密

根據《中華人民共和國反不正當競爭法》和《最高人民法院關於審理侵犯商業祕密民事案件適用法律若干問題的規定》的規定，商業祕密是指不為公眾所知、具有實用性、可能為其合法所有人或者權利人創造商業利益或者利潤，並由其合法所有人或者權利人保守祕密的技術和商業信息。根據《中華人民共和國反不正當競爭法》，禁止商人侵犯他人的商業祕密

(一)以盜竊、賄賂、詐騙、脅迫、電子入侵或者其他非法手段從權利人那裏獲取商業祕密的；(二)以前款規定的方式泄露、使用或者允許他人使用從權利人那裏獲取的商業祕密的；(三)泄露、使用或者允許他人使用其掌握的商業祕密，違反保密義務或者權利人對商業祕密保密的要求的；(四)教唆、引誘、協助他人獲取、披露、使用、允許他人使用權利人的商業祕密，違反其保密義務或者權利人對商業祕密保密的要求的。

《環境保護條例》

根據《中華人民共和國環境保護法》、《中華人民共和國建設項目環境保護管理條例》、《中華人民共和國環境影響評價法》和《中華人民共和國固體廢物污染環境防治法》，企業造成環境污染並排放其他危害公眾的物質的，必須在經營活動中實施環境保護辦法和程序。建設項目建成後可能對環境產生影響的，建築施工企業必須向有關環境保護部門提交環境影響報告書(表)或者環境影響登記表。依法需要編制環境影響報告書(表)的項目，其環境影響評價文件必須經有關環境保護部門批准，否則不得開工建設。根據《排污許可管理辦法(試行)》和《排污許可證管理條例》，排污單位必須依法持有排污許可證，並按照排污許可證排放污染物。任何單位排放污染物，必須取得排污許可證。首次發放的排放許可證有效期為三年，續發的許可證有效期為五年。

根據《國務院辦公廳關於印發《污染物排放控制許可制度實施方案》和《固定污染源排污許可分類管理目錄(2019年版)》的通知，國家根據排污企業和其他製造企業的排污量、排放量和環境破壞程度，對排污權實行集中管理、簡化管理和登記管理。製造藥材和化學藥物的製造劑量(簡單混合或分裝的化學藥物劑量製造除外)屬於嚴格監管的行業，必須按照規定的期限取得排放許可。

危險化學品

《危險化學品安全管理條例》對危險化學品的安全生產、儲存、使用、操作和運輸提出了管理要求。中華人民共和國政府嚴格控制危險化學品生產、儲存的統籌規劃和合理佈局，嚴格審查危險化學品生產、儲存建設項目的安全條件。生產、儲存危險化學品的企業，必須指定有資質的機構，每三年對其安全生產條件進行一次安全評價，並編制安全評價報告。

根據《危險化學品登記管理辦法》，國家對危險化學品實行登記制度。危險化學品登記實行企業申請、兩級審查、統一發證、分級管理的原則。登記企業未辦理危險化學品登記手續或者危險化學品登記種類變更或者其生產、進口的危險化學品具有新的危險特性未辦理危險化學品登記內容變更手續的，登記企業必須改正，可以處5萬元以下的罰款。登記企業拒不改正的，處5萬元以上10萬元以下罰款。情節嚴重的，責令登記企業停產停業整頓。

產品責任

根據《中華人民共和國產品質量法》，製造商應當對其生產的產品的質量負責，並保證產品質量符合法律規定的要求，不得在產品中摻入雜質或仿冒品，不得以假冒偽劣、以次充好。銷售商被要求採取措施確保其銷售的產品的質量。產品存在缺陷，造成產品本身以外的人身傷害或者財產損害的，製造商應當承擔賠償責任，但製造商能夠證明：(一)產品從未流通；(二)產品流通時不存在造成傷害或者損壞的缺陷；(三)流通時的科學技術水平不足以發現缺陷。

根據《中華人民共和國民法典》，產品缺陷危害他人人身、財產安全的，生產者、銷售者應當依法承擔民事責任。

勞動保護

根據《中華人民共和國勞動法》，用人單位必須依法制定和完善規章制度，保障勞動者享有勞動權利，履行勞動義務。用人單位要建立健全勞動安全衞生制度，嚴格執行國家勞動安全規程和程序。用人單位必須防範勞動安全事故，減少職業危害，勞動安全衞生設施必須符合國家標準。用人單位必須為勞動者配備符合國家規定的安全衞生條件的必要勞動防護裝備，並對從事職業病危害作業的勞動者定期進行健康檢查。從事特種作業的勞動者必須經過專門培訓，取得相應的從業資格。

根據《中華人民共和國勞動合同法》和《中華人民共和國勞動合同法實施條例》的規定，用人單位和勞動者必須簽訂書面勞動合同，才能建立僱傭關係。已經建立勞動關係但尚未訂立正式合同的，必須在職工開始工作之日起一個月內簽訂書面勞動合同。此外，工資不得低於當地最低工資標準。

根據《勞務派遣暫行規定》，用人單位只能聘用臨時、輔助或替代崗位的派遣勞動者，並必須嚴格控制派遣勞動者的數量，不得超過其勞動者總數的10%。

社會保險和住房公積金條例

根據《中華人民共和國社會保險法》、《社會保險費徵收暫行條例》、《工傷保險條例》、《失業保險條例》和《企業職工生育保險試行辦法》，用人單位必須參加基本養老保險、基本醫療保險、生育保險、工傷保險和失業保險等社會保險計劃。基本養老金、醫療、失業保險繳費由用人單位和職工共同繳納，工傷保險和生育保險繳費僅由用人單位繳納。用人單位未及時足額繳納社保費的，由社保費徵收機構責令限期補繳或者補繳，並處以自繳費之日起按每日0.05%計算的滯納金；逾期不繳的，由有關管理部門處以欠繳金額一倍以上三倍以下的罰款。

根據住房公積金管理條例，用人單位必須向住房公積金主管管理中心登記，經主管管理中心審核後，辦理職工住房公積金繳存銀行開户手續。用人單位還必須代表職工及時足額繳納和繳存住房公積金。違反《住房公積金條例》，未按規定期限到住房公積金管理中心為職工開立住房公積金賬户或未到開户的用人單位

為職工辦理住房公積金開户手續的，處以約1,412美元至7,062美元以下的罰款。

外商投資

《中華人民共和國外商投資法》和《外商投資法實施條例》適用於外國自然人、企業或其他組織直接或間接進行的任何投資活動，在《外商投資法》生效日期前設立的外商投資企業應當調整其法律形式或治理結構，以符合《中華人民共和國公司法》或《中華人民共和國合夥企業法》的規定，並於2025年1月1日前完成修訂登記。根據《中華人民共和國外商投資法》，國家對外商投資實行准入前國民待遇加負面清單管理制度，對負面清單以外的外商投資給予國民待遇。此外，《外商投資法實施條例》還規定了實施辦法和細則，以確保外商投資法的有效實施。

2019年12月30日，中國商務部和國家市場監管總局聯合發佈了《外商投資信息申報辦法》，自2020年1月1日起施行。根據該辦法，設立外商投資企業，包括通過購買境內非外商投資企業股權設立或認購境內非外商投資企業增資設立及其後續變更，需通過企業登記系統提交初始報告或變更報告。

《外商投資特別管理措施(2021年版)》(《負面清單》)統一規定了股權和高級管理人員要求等外商投資准入特別管理措施。對未列入負面清單的領域，實行內外資一視同仁的管理原則。境內企業從事負面清單禁止投資領域的業務，必須經國家有關主管部門審查批准後，方可在境外發行股票並上市交易。境外投資者不得參與企業的經營管理，其股權比例參照境外投資者境內證券投資管理的有關規定執行。

關於對外投資的規定

根據《對外投資管理辦法》，商務部和省級商務主管部門根據投資實際情況，對企業境外投資實行備案或確權管理。涉及敏感國家或地區、敏感行業的境外投資實行確認管理。其他情況下的境外投資，實行備案管理。

根據《企業對外投資管理辦法》，中國境內企業(“中華人民共和國投資者”)進行境外投資，應當辦理境外投資項目(“投資項目”)的確認、備案等手續，上報有關情況，並配合進行監督檢查。中國投資者直接或通過其控制的境外企業進行的敏感投資項目，應予以核準；由中國投資者直接進行的非敏感投資項目，即涉及中國投資者直接出資資產或權益或提供融資或擔保的非敏感投資項目，應予以備案。前款敏感投資項目是指涉及敏感國家、地區或者敏感行業的投資項目。發改委公佈《對外投資敏感行業目錄(2018年版)》，對敏感行業進行詳細列出。

企業所得税

根據《中華人民共和國企業所得税法》(《企業所得税法》)及其實施細則，中國居民企業自2008年1月1日起按現行統一税率徵收25%的企業所得税，除非按

特定的資格標準。“居民企業”一詞是指在中國成立的任何企業，以及在中國境外成立並在中國境內設有“有效管理場所”的任何企業。

於二零一八年，我們獲得北京市政府頒發的高新技術企業（“高新技術企業”）資格證書，並於二零二一年續期。倘於有關年度符合高非軍事技術人員資格的所有標準，此續期證書賦予我們自二零二一年至二零二三年三年期間享有15%的優惠所得税率。

非居民企業税收安排

吾等於中國的附屬公司支付予其直接離岸母公司的股息(如有)須按10%的税率繳納中國預提所得税，惟該等股息須與離岸母公司在中國的任何設立或地點並無實際關連。依照適用的税收條約或者税收安排的規定，可以減免10%的預提所得税税率。香港與中國內地訂有税務安排，規定在符合若干條件及要求(包括(其中包括)香港居民企業直接擁有中國企業至少25%的股權，並且是股息的“實益擁有人”)時，須就股息徵收5%的預扣税。根據企業所得税法及其實施規則，非居民企業出售中國居民企業股權所取得的收益，須按10%的税率繳納中國預提所得税。根據適用的税收條約或税收安排，可以減免10%的預提所得税税率。收益是根據銷售收益與原始投資基礎之間的差額計算的。若直接轉讓中國居民企業的股權，亦須繳交印花税。印花税按轉讓價值的0.05%計算，由轉讓人和受讓人各自支付。

《國家税務總局關於非居民企業所得税源頭扣繳有關問題的公告》(《第37號通知》)旨在明確執行上述制度中的若干問題，其中包括股權轉讓收入和計税依據的定義、計算預提金額時使用的外匯匯率以及預提義務的發生日期等。具體來説，第37號通知規定，非中國居民企業分期付款取得的應從源頭扣繳的轉移所得，可以先按收回以前投資的成本處理；收回全部成本後，再計算扣繳税款。

增值税(“增值税”)

根據《中華人民共和國增值税暫行條例》及其實施細則，除有關法律法規另有規定外，任何在中國境內從事貨物銷售、提供加工、修理和更換服務、銷售服務、無形資產和房地產以及進口貨物的企業和個人，一般都需要繳納增值税。

根據《財政部、國家税務總局關於調整增值税增值税税率的通知》(《通知32》)，原適用17%和11%税率的增值税銷售行為或進口貨物，税率分別調整為16%和10%。對原適用17%税率和17%出口退税率的出口貨物，將出口退税率調整為16%。對原適用11%税率、11%出口退税率的出口貨物和跨境應税行為，出口退税率調整為10%。第32號通告於2018年5月1日生效，取代了與第32號通告不一致的現有規定。

根據《關於深化增值税改革政策的公告》(《第39號通知》)，對原適用16%和10%税率的增值税銷售行為或進口貨物，税率分別調整為13%和9%。對原適用16%税率和16%出口退税率的出口貨物，將出口退税率調整為13%。對原適用10%税率和10%出口退税率的出口貨物和跨境應税行為，出口退税率調整為9%。第39號通告於2019年4月1日生效，取代了與第39號通告不一致的現有規定。根據《關於罕見病藥品增值税政策的通知》，生產、銷售罕見病藥品，按照簡化辦法按3%的税率計算繳納增值税。

外匯交易

根據《中華人民共和國外匯管理條例》，中國機構和個人的外匯收支和外匯業務經營，以及境外機構和個人在中國境內進行的外匯收支和外匯業務經營，均適用外匯管理。人民幣可自由兑換用於支付經常項目，如與貿易和服務相關的外匯交易和股息支付，但不能自由兑換資本支出項目，如在中國境外的直接投資、貸款或證券投資，除非事先獲得外匯局或當地對應機構的批准。

根據《結售滙管理條例》，外商投資企業經常項目下的外匯收入，可以按外匯局規定的最大限度保留。超過該額度的部分，應向外滙指定銀行或通過外匯掉期中心出售。

根據《關於進一步簡化和完善直接投資外匯管理政策的通知》，銀行應直接審核辦理境外直接投資項下外匯登記。國家外匯管理局及其分支機構對銀行直接投資的外匯登記實行間接監管。

根據《國務院關於取消和調整一批行政審批事項的決定》，取消外匯局及其分支機構對境外上市募集資金匯回結匯事項的行政審批。根據《關於境外上市外匯管理有關問題的通知》，境內公司應當自境外上市發行結束之日起15個工作日內，向設立地外匯局分支機構辦理境外上市登記。境內公司境外上市募集資金可以匯入境內賬户，也可以存入境外賬户，但其用途應當與招股説明書等披露文件的內容一致。

根據《關於改革和規範資本項目結算管理政策的通知》，資本項目中的外幣收益，對保持外匯結算意願相關政策並已明確實施的(包括境外上市募集資金召回)，可根據境內機構實際業務需要在銀行進行結匯業務。境內機構資本項目外匯收入結匯暫定為100%，外匯局可根據國際收支情況適時調整。

第37號通知要求，中國居民直接設立或間接控制離岸實體進行境外投資融資，其合法擁有的境內企業資產或股權或離岸資產或權益須向外滙局當地分支機構登記。如未能遵守上述各項外管局登記要求，可能會導致根據中國法律逃避外匯管制的法律責任。《關於進一步簡化和完善直接投資外匯管理政策的通知》允許銀行代表外匯局直接審核和辦理第37號通知規定的外匯初始登記和變更登記。

關於股票獎勵計劃的條例

外匯局發佈了《關於境內個人參與境外上市公司股票激勵計劃有關問題的通知》或《股票期權規則》，規定參與境外上市公司股票激勵計劃的中國公民或者在中國境內連續居住滿一年的非中國公民(外國駐華外交人員和國際組織駐華代表除外)，應通過該公司所屬境內公司集體委託境內機構(可以是參與股票激勵計劃的境外上市公司的中國關聯機構)，或者該公司依法指定具有資產信託業務資格的其他境內機構辦理外匯登記，並委託境外機構辦理期權的行使、買賣等事項

相應股票或股權的轉讓和相應資金的調撥。此外，如果股票激勵計劃發生實質性變化，境內機構還需修改股票激勵計劃的外匯局登記。

關於股利分配的規定

管理外商投資企業在中國的股利分配的主要法律、法規和規章是《中華人民共和國公司法》和《外商投資法及其實施條例》。根據這些要求，外商投資企業只能從按照中國會計準則和法規確定的累計利潤中支付股息。一家中國公司必須在彌補前幾年的累計虧損(如有)後，每年至少撥出其税後利潤的10%，作為某些資本公積金的資金，直至這些公積金的總額達到其註冊資本的50%。

企業所得税法及其實施細則規定，自2008年1月1日起，向非中國居民企業申報的股息將適用10%的預提所得税税率，除非根據中國中央政府與非中國居民企業註冊成立的其他國家或地區政府之間的條約或安排另有減免。

香港與內地中國訂有税務安排，規定香港居民企業在符合若干條件及規定時，須就派發股息徵收5%的預扣税，其中包括該香港居民企業直接擁有該中國企業最少25%的股權，並且是該股息的“實益擁有人”。

股息、分配和其他轉讓

一般而言，現金透過本公司以下列方式轉移至本公司：(I)根據香港法律成立的有限責任公司(“BJC有限公司”)，或從其他境內股東以出資或股東貸款的形式，按需要從CPI轉移資金；及(Ii)吾等可透過BJC Limited向CPI支付股息或其他分派，或向其他境內股東支付股息或其他分派。

將來，從海外融資活動中籌集的現金收益可能會通過出資或股東貸款(視情況而定)轉移給我們。

自BC成立至本年報日期止，BJC Limited、BC、BC Biomedical之間或投資者之間並無任何轉讓、股息或分派(上文所披露者除外，且不包括股東出資)。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益用於其業務運營，並預計在可預見的未來不會就其股本支付任何現金股息。儘管如此，任何派發現金股息的決定均由Gyre董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括Gyre的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及Gyre董事會認為相關的其他因素。有關其他信息，請參閲Gyre治療公司經審計的財務報表在本年度報告的其他地方。

根據開曼羣島法律，CPI可通過貸款或出資向其子公司提供資金，而不受資金數額的限制，前提是此類資金符合CPI的最佳利益並用於適當目的。在遵守適用償付能力規定的情況下，開曼羣島並無進一步限制BC以股息方式分派的資金數額，但除利潤或CPI的股份溢價賬户(受若干法定限制所規限)外，不得支付任何股息。開曼羣島不對向股東支付股息徵收預扣税。

我們最大的股東是BJC有限公司。根據香港法律，如果BJC Limited能夠宣佈派息，該等股息只能由BJC Limited在香港法律允許的情況下從其可分配利潤(即以前未用於分配或資本化的累計已實現利潤減去先前未在資本減少或重組中註銷的累計已實現虧損)中支付。股息不能從股本中支付。香港法律對改裝並無任何限制或限制。

將港幣兑換成外幣，以及將貨幣匯出香港。根據香港税務局的現行做法。BJC Limited支付的股息在香港無需繳納預扣税。

根據中國法律和法規，我們在外匯和跨境現金轉移方面受到限制，包括向母公司和美國股東轉移。將收益分配給母公司和美國股東的能力也有限。根據中國現行法規，吾等只能從根據中國會計準則及法規釐定的累積利潤中向BJC Limited支付股息。我們必須預留至少10%的税後利潤作為法定公積金，直到法定公積金的累計金額達到我們註冊資本的50%或更多為止，如果有的話，為我們的法定公積金提供資金，這些公積金不能作為現金股息分配。此外，我們的收入和資產一般以人民幣(“人民幣”)計價，不能自由兑換成其他貨幣。中國政府對人民幣兑換成外幣以及在某些情況下將貨幣匯出中國實施管制。因此，外幣短缺可能會限制我們向與我們有關的離岸實體匯出足夠的外幣，以便這些離岸實體支付股息或支付其他款項或以其他方式履行其以外幣計價的債務。我們的離岸股東為間接股東Gyre及根據香港法例註冊成立的有限公司尼泊爾控股有限公司(“NEPENTH”)、在英屬維爾京羣島註冊成立的有限責任公司Ratel Holdings Limited(“Ratel”)、根據香港法例註冊成立的有限責任公司Aling Limited(“Aering”)、在英屬維爾京羣島註冊成立的公司Rosefinch Holdings Limited(“Rosefinch”)、CPI及各自由Gyre全資擁有的另一家挑戰者。

我們為組織內部的現金流建立了嚴格的控制和程序。實體之間、跨境和向美國股東的每一次現金轉移都需要得到內部批准。要實現現金轉賬，需要執行一些步驟，包括但不限於開具付款收據、登錄網上銀行系統並完成其驗證過程、檢查發票和付款執行。一名員工不允許完成現金轉移的每一個階段，而只允許完成整個程序的一部分。只有財務部門有權進行現金轉賬。在財務部門內，付款審批、付款執行、記錄保存和審計的角色是分開的，以將風險降至最低。

根據《中華人民共和國外商投資法》及其實施細則，共同確立外商投資公司管理法律框架的《中華人民共和國外商投資法》規定，外國投資者可根據其他適用法律，將其出資、利潤、資本收益、資產處置所得、知識產權、取得的特許權使用費、獲得的賠償或賠償以及清算所得，以人民幣、人民幣或任何外幣在中華人民共和國境內自由調入或調出，任何單位或個人不得在貨幣、金額和頻率上非法限制此類調撥。根據中國公司法及其他中國法律及法規，吾等只能從彼等根據中國會計準則及法規釐定的各自累積利潤中派發股息。此外，我們每年必須從累積的税後利潤中撥出至少10%作為某一法定儲備基金，直至該基金的總額達到其註冊資本的50%為止。如果法定公積金不足以彌補上一財政年度的虧損，則在提取法定公積金之前，應先將本財政年度的累計税後利潤用於彌補虧損。吾等可酌情根據中國會計準則將本公司税後溢利的一部分撥入酌情儲備基金。

人民幣不能自由兑換成其他貨幣。中國政府對人民幣兑換成外幣以及在某些情況下將貨幣匯出中國實施管制。可用外幣的短缺可能會限制我們向與我們有關的離岸實體匯出足夠的外幣，以便這些離岸實體支付股息或支付其他款項或以其他方式履行我們以外幣計價的債務。我們的離岸股東是Gyre，這是一個間接股東，以及NEPENTH、Ratel、Aering、Rosefinch、CPI和進一步的Challenger，每一個都由Gyre全資擁有。目前人民幣在“經常項目”下是可兑換的，“經常項目”包括股息、貿易和服務相關的外匯交易，但不能在“資本項目”下兑換，“資本項目”包括外國直接投資和外幣債務，包括我們可能為在岸子公司獲得的貸款。

目前，我們可以在沒有國家外匯管理局或外匯局批准的情況下，按照一定的程序要求，購買外幣來結算 的“經常項目交易”。然而，中國有關政府當局可能會限制或取消我們未來購買外幣進行經常賬户交易的能力。中國政府可能會繼續加強其資本管制，外管局可能會對同時屬於經常賬户和資本賬户的跨境交易實施額外的限制和實質性的審查程序。任何現有和未來的貨幣兑換限制都可能限制我們利用以人民幣產生的收入為我們在中國境外的業務活動提供資金或以外幣向我們的證券持有人支付股息的能力。資本項目下的外匯交易仍受限制，需要獲得外管局和其他相關中國政府部門的批准或登記。這可能會影響我們通過債務或股權融資為BC及其子公司獲得外匯的能力。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們共有員工593人，其中北京168人，滄州40人，其他地區385人，主要是我們在全國各地的銷售和營銷員工。我們根據許多因素招聘員工，包括工作經驗、教育背景和相關職位空缺的要求。我們為我們的管理人員和其他員工提供各種領域的內部和外部培訓，如產品知識、項目開發和團隊建設。我們定期向員工提供反饋，並根據員工的表現對員工進行評估，以確定他們的工資、晉升和職業發展。

根據相關的中國勞動法，我們與我們的員工簽訂個人僱傭合同，內容包括條款、工資、獎金、員工福利、工作場所安全和解僱理由等。我們員工的薪酬待遇包括工資和獎金，一般是根據他們的資歷、行業經驗、職位和表現而定。我們認為，與國內競爭對手相比，我們員工的薪酬待遇具有競爭力。在截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度內，我們為員工足額繳納了社會保險和住房公積金。

我們還受中國的安全法律和法規的約束。我們實施了各種內部職業健康和安全程序，以維護安全的工作環境，包括在我們的生產中心採取保護措施，定期檢查我們的設備和設施，以識別和解決安全隱患，並定期對我們的員工進行安全意識培訓。

截至2023年12月31日，我們成立了一個工會來代表我們的員工。我們相信，我們與員工保持着良好的工作關係。於截至2023年12月31日止年度內，本公司並無因違反職業健康安全法律或法規而遭受任何重大索償、訴訟、處罰或行政行動，亦未經歷任何對本公司業務有重大影響的罷工、勞資糾紛或勞工行動。

中華人民共和國税收

根據《中華人民共和國企業所得税法》第二條，居民企業是指根據中國法律在中國設立的企業，或者根據外國(地區)法律設立但有效管理地點位於中國的企業。就中國税務而言，我們是一家中國居民企業，因為我們是在中國北京註冊的法人實體。

由於吾等為中國居民企業，就企業所得税而言，吾等支付予直接離岸母公司的股息(如有)須按10%的税率繳納中國預提所得税，惟該等股息須與離岸母公司在中國的任何設立或地點並無實際關連。此外，非居民企業出售中國居民企業股權所取得的收益，按10%的税率繳納中國預提所得税。依照適用的税收條約或者税收安排的規定，可以減免10%的預提所得税税率。見標題為“”的部分風險因素-與我們在中國的業務運營相關的風險-由於Gyre PharmPharmticals是在中國北京註冊的法人實體，因此就中國所得税而言，該公司被默認歸類為中國税務居民，這種分類導致Gyre PharmPharmticals及其非中國股東面臨不利的税收後果.”

對於出售或以其他方式處置股份所實現的收益，中國税務機關可以根據國家税務總局《關於非居民企業間接財產轉讓徵收企業所得税若干問題的公告》或《國家税務總局第七號通知》規定的間接轉讓規則徵收所得税，但此類交易可能屬於其規定的避風港。見標題為“”的部分風險因素-與我們在中國的業務運營相關的風險-Gyre PharmPharmticals及其股東面臨有關間接轉讓中國居民企業股權或歸因於中國成立的非中國公司的其他資產，或歸屬於中國成立的非中國公司的其他資產的不確定性。中國税務機關加強對收購交易的審查，可能會對Gyre PharmPharmticals的離岸重組交易或出售Gyre PharmPharmticals離岸控股公司的股票或涉及中國應税資產的投資產生負面影響.”

第1A項。風險因素。

以下部分包括可能對我們的業務和運營產生不利影響的最重要因素。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性以及本10-K表格年度報告中包含的所有信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。下面是我們面臨的主要風險的摘要。下面將更全面地討論這些風險。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

在競爭激烈的環境下，我們的業務在很大程度上依賴於我們在中國銷售的產品ETUARY的銷售，我們可能無法維持或提高ETUARY的銷售量、定價和盈利能力。

我們是一家生物技術公司，僅從中國批准的ETUARY和某些仿製藥的商業銷售中獲得收入。我們只有一種產品和某些仿製藥可供商業銷售，其他候選產品的開發仍處於早期階段。我們在很大程度上依賴ETUARY的銷售，但我們可能無法保持ETUARY的銷售量、定價水平或利潤率。2023年和2022年，ETUARY的銷售額分別佔我們總收入的98.9%和96.9%，我們預計ETUARY的銷售額在不久的將來將繼續佔我們總收入的很大比例。因此，ETUARY銷售額或利潤率的任何下降都將對我們的業務和運營結果產生實質性的負面影響。

此外，製藥行業的特點是科技日新月異，工業技術不斷提升，新產品不斷湧現，使我們的目標市場競爭激烈。值得注意的是，中國IPF藥物市場的特點是競爭日益激烈，除我們的產品ETUARY外，還有一種吡非尼酮產品和一種九替達尼產品獲得批准並商業化。還有幾種候選藥物已經進入第二階段或更高級的臨牀試驗階段。隨着IPF藥物滲透率的提高和整體市場的擴大，包括過去的新市場參與者，我們預計將有更多的市場主體加入IPF市場，因此，我們的產品ETUARY的銷售額從2021年佔總市場份額的55.3%下降到2021年的78.8%，並可能

繼續減少。詳情請參閲“-業務-我們的產品和產品管道—ETUARY：2011年批准的國家1.1類IPF新藥—市場機遇與競爭在這份年度報告中。中國IPF市場的新進入者可能會對我們的ETUARY平均售價施加下行壓力，這可能會對ETUARY的銷售和/或利潤造成負面影響。

我們的許多競爭對手，包括外國製藥公司，可能比我們擁有更多的臨牀、研究、監管、製造、營銷、財務和人力資源。我們的某些競爭對手可能在我們已有產品或正在為現有產品開發候選產品或新適應症的領域積極參與研究和開發。其他公司可能會比我們更快或更成功地發現、開發、收購或商業化產品。此外，我們的競爭對手之間的製藥行業也可能出現重大整合，或者競爭對手之間的合資企業可能會增加他們的市場份額。此外，我們的競爭對手可能會比我們更快地在中國、美國或其他國家申請和獲得與我們的仿製藥、ETUARY和候選產品具有相同預期用途的產品的上市批准。有關當局，如國家藥品監督管理局、食品藥品監督管理局或其他類似的外國監管機構，同時審查同一類型創新藥物的多個上市申請的能力可能有限。因此，當我們與競爭對手的產品同時審查我們的候選產品時，這些當局對我們候選產品的審查可能會延遲，我們產品的註冊過程可能會延長。

除了針對同一疾病的仿製藥和其他產品或療法的市場競爭之外，本文中討論的許多因素風險因素部分條款可能對ETUARY的銷售產生不利影響，包括但不限於，政府政策和政府醫療保險覆蓋範圍內或之外造成的定價壓力、醫療界的市場認可度、生產或分銷中斷、產品質量或副作用問題以及知識產權糾紛。此外，儘管我們做出了努力，我們可能無法開發或獲得新的產品，從而使我們的業務多樣化，並減少我們對ETUARY的依賴。

我們業務和財務結果的未來在很大程度上取決於我們的候選產品在臨牀和臨牀前階段的進展和成功，例如ETUARY在中國的未來適應症，F573在中國，F351在中國和中國以外的其他市場。我們面臨着無法完成它們的臨牀開發、獲得必要的監管批准或成功完成它們的上市的風險，否則我們可能會在這些過程中遇到重大挫折。

我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們候選產品的開發成功完成，獲得必要的監管批准，以及我們候選產品的製造和商業化，這取決於各種因素，包括：

我們可能無法及時實現或根本無法實現上述一個或多個因素。因此，我們可能會遇到產品、ETUARY和候選產品的審批和/或成功商業化的重大延誤或獲得或無法獲得批准，這將使我們無法實現計劃中的里程碑，並對我們的藥物開發前景造成實質性損害。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠維持或提高季度或年度的盈利能力。未能維持或提高盈利能力將壓低我們普通股的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使產品供應多樣化甚至繼續運營的能力。我們普通股價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

為了支持我們的研發活動和運營的增長，我們需要更多的資金，這些資金可能無法以優惠的條件獲得，也可能完全無法獲得。如果我們不能在關鍵時刻獲得所需的資金，我們可能不得不推遲、縮減或停止我們的一些發展項目、市場引入倡議或其他操作方面。

生物製藥產品和候選產品的開發、商業化、製造、營銷、銷售和分銷是資本密集型的。我們僅從ETUARY和某些仿製藥在中國的商業銷售中產生收入，在我們獲得國家藥品監督管理局、FDA或其他監管機構批准銷售我們的其他候選產品之前，我們將無法產生除ETUARY和某些仿製藥產生的任何產品收入。到目前為止，我們只從ETUARY和某些仿製藥的商業銷售中獲得了收入，在其他候選產品獲得監管部門批准之前，我們預計不會從這些候選產品中產生任何收入，因此我們將需要籌集大量額外資本，以資助我們未來的研發，包括任何新的臨牀試驗、產品開發、與第三方的合作伙伴關係和戰略合作。如果我們繼續進行臨牀前和臨牀開發活動，我們將繼續產生與我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發相關的費用。然而，我們預計需要籌集大量額外資本來繼續ETUARY在中國的臨牀開發，F573、F528和F230在中國，以及F351在中國和潛在的中國以外的額外市場，根據資金的可獲得性，可能需要推遲或停止我們的部分或全部候選產品的開發。即使我們籌集了更多的資本，我們也可能選擇將我們的努力集中在一個或多個發展項目上，並推遲或停止其他發展項目。

雖然我們預期我們的策略和業務計劃的實施將需要我們部分依賴外部融資來源，但我們能否以商業上合理的條件獲得額外資本受到各種因素的影響，其中許多因素不是我們所能控制的，包括我們未來的財務狀況、經營業績和現金流、全球經濟狀況、行業和競爭狀況、利率、信貸市場的現行狀況以及政府的貸款政策。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以可接受的條件獲得這些資金，或者根本沒有。如果沒有足夠的資金，我們可能被要求推遲、縮小或取消我們的部分或全部研究或開發計劃，我們可能無法執行目前設想的戰略和業務計劃，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

由於我們的候選產品的成功開發還不確定，我們無法估計完成研究和開發並將我們正在開發的產品商業化所需的實際資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

此外，我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化的不利影響，以及美國和世界各地的信貸和金融市場最近因公共衞生危機、俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、哈馬斯-以色列戰爭或對穿越紅海的海上船隻的襲擊而中斷和波動。有關中美關係風險的詳情，請參閲“-與我們在中國的業務運營相關的風險—中國政府的政治和經濟政策或中美關係的變化可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫縮減我們計劃的業務和我們戰略的追求。

如果我們的董事會選擇尋找產品候選進行開發，我們將面臨本節中列出的與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險，以及本部分描述的其他風險。風險因素一節。

通過發行證券或通過許可安排籌集額外資金可能會對股東造成稀釋，限制我們的業務或要求我們放棄所有權。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，股東將被稀釋，這些新證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。我們目前與Piper Sandler&簽訂了股權分配協議

這允許我們，在遵守適用的美國證券交易委員會法規的情況下，按照當時的市場價格，以“按市場”交易的方式，發行最多5,000萬美元的普通股。

債務融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、候選產品或未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們也可能在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。我們不能保證，如果有需要，我們將能夠獲得額外的撥款。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、縮減或取消我們的一個或多個或全部開發計劃，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們可能會通過收購部分擴大我們的業務，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並對我們管理業務的能力產生重大不利影響，我們可能無法成功完成此類收購或提高未來收購後的業績。

為了促進我們的增長並使我們的產品開發、技術進步和分銷網絡受益，我們過去已經並可能繼續收購業務、產品、技術或訣竅或建立戰略合作伙伴關係。任何已完成的、正在進行的或潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

我們通過這樣的收購來發展業務的計劃可能不會像預期的那樣實現。

我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內的高毛利率可能是不可持續的。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們保持了高水平的毛利率。於截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的利潤率分別為95.9%及95.3%，這是由於我們成熟的技術及規模效應令成本大幅下降所致。然而，我們不能保證我們將保持

未來的毛利率也會同樣高。各種因素可能會影響我們的毛利率，其中許多因素是我們無法控制的。例如，相關市場競爭格局的變化可能會降低ETUARY的平均售價，這可能會對我們的毛利率產生負面影響。此外，我們的毛利率將受到我們成本的各個組成部分的影響，例如原材料成本。有關詳細信息，請參閲“-與產品製造和供應有關的風險-如果我們不能將成本增加轉嫁給我們的客户，我們原材料和能源供應的價格波動以及與我們的生產過程相關的其他成本可能會對我們產生實質性的不利影響在這一風險因素部分。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，我們最大的五個客户佔了我們收入的相當大一部分，這使我們面臨集中度風險。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，我們的五大客户貢獻了我們相當大的收入。因此，我們可能面臨信用風險，不能保證我們能夠對客户信用狀況的變化進行適當的評估並及時做出反應。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年，我們的信用風險集中在10%。此外，截至2023年12月31日，50.5%和85.5%的貿易應收賬款以及截至2022年12月31日的45.1%和78.3%的貿易應收賬款分別來自我們最大的客户和我們的五個最大客户。如果這些客户的現金流、營運資金、財務狀況或經營業績下降，他們可能無法或不願意迅速或根本不願支付欠我們的貿易應收賬款。任何重大違約或延遲都可能對我們的現金流產生重大和不利影響，如果我們因此類客户違約或延遲付款而終止與我們客户的關係，那麼這可能會對我們的現金流和運營產生不利和實質性的影響。

如果我們的任何主要客户在未來停止購買ETUARY或大幅減少訂單規模，無論是由於我們與該客户的合同關係的終止或修改，還是由於任何其他與我們無關的原因，我們可能無法及時識別ETUARY並將其銷售給其他客户，或者根本不能。因此，我們的業務和財務業績可能會受到實質性的不利影響。

我們可能面臨庫存陳舊的風險。

我們的庫存包括原材料、在製品、半成品和製成品。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的庫存價值分別為430萬美元和610萬美元。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，我們並無發現需要計提減值準備的材料庫存項目，我們相信維持適當的庫存水平有助我們及時滿足市場需求。我們通常根據估計的需求和製造能力來採購物資，我們的管理系統涵蓋了倉儲過程的每個階段。我們對庫存的儲存和分配進行密切監控，以保持庫存和日誌的一致性。然而，隨着我們業務的擴大，我們的庫存水平可能會增加，過時的風險可能會相應增加。此外，供應中任何意想不到的材料波動或客户偏好的變化都可能導致需求減少和供應積壓，並增加過時的風險。

如果我們的無形資產減值，我們的經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。

我們擁有主要由正在進行的產品開發、專利、技術訣竅和計算機軟件組成的無形資產，截至2023年12月31日和2022年12月31日，這些資產佔我們總資產的相當大一部分。我們無形資產的價值是基於我們管理層做出的一些假設。如果上述任何假設未能實現，或者如果我們的業務表現與這些假設不一致，我們可能不得不註銷我們的無形資產的一大部分，並記錄重大減值損失。此外，我們對無形資產是否減值的確定需要估計無形資產的賬面價值和可收回金額。如果賬面金額超過其可收回金額，我們的無形資產可能會減值，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們在向客户收取應收貿易賬款時可能會面臨信用風險。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的應收貿易賬款分別為1,520萬美元和1,560萬美元，其中主要是我們分銷商的應收餘額。我們的流動性和現金流受到直接影響

這取決於我們的客户是否有能力及時向我們付款，但不能保證我們的客户將來不會違約，儘管我們努力進行信用評估。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度內，我們的應收賬款週轉天數分別為50天及46天。

如果我們的任何客户的業務、現金流、經營狀況或業績下降，該等客户可能無法或不願意迅速或根本不願支付欠我們的應收賬款。我們主要客户的破產或信用狀況惡化也可能對我們的應收貿易賬款產生實質性的不利影響。有關與我們面臨的信用風險集中相關的風險的詳細信息，請參閲“-在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，我們最大的五個客户佔了我們收入的相當大一部分，這使我們面臨集中度風險。在這一風險因素部分。如果未能及時結清欠我們的鉅額款項，我們可能會發生重大沖銷，我們的流動資金和現金流可能會受到不利影響。

我們歷史上曾獲得政府撥款，並享有税收優惠，但未來我們可能不會繼續獲得政府的財政激勵。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度裏，我們歷來接受與我們的某些研發和製造活動相關的政府撥款，並確認其他收入和收益項下的政府撥款分別為100萬美元和90萬美元。有關本公司其他已確認收入的詳情，請參閲Gyre治療公司經審計的財務報表在本年度報告中。作為高新技術企業，我們還享有截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年度15%的優惠企業所得税税率。此外，我們的產品ETUARY在中國獲得批准，享受3%税率的增值税優惠。然而，不能保證繼續提供這種優惠待遇。我們是否有資格獲得政府補助金和優惠税率取決於各種因素，包括但不限於對我們對現有技術改進的評估、相關政府政策以及不同撥款機構的資金可獲得性。此外，政府財政獎勵的時間、金額及準則由中國政府當局全權酌情決定。政府的財政激勵是非經常性的，不能保證我們會繼續得到政府的激勵。此外，一些政府財政獎勵可能需要滿足某些條件，包括遵守適用的財政獎勵協議和完成其中的特定項目，而我們可能無法滿足這些條件。任何減少或取消我們目前獲得的政府財政獎勵都可能對我們的財政狀況產生不利影響。

與我們的業務運營和候選產品相關的風險

我們在中國銷售的產品ETUARY以及未來可能獲得批准的任何其他產品可能無法在醫生、醫療機構、藥房、患者、第三方付款人和更廣泛的醫療社區中獲得足夠的市場接受度，這對它們的商業生存至關重要。

我們現有的和未來批准的產品(如果有的話)的商業成功取決於這些產品可以達到的市場接受程度，特別是在醫生、醫院、藥房和其他醫療機構中，這取決於許多因素。此類影響市場對當前或未來批准產品的接受度的因素可能包括：

如果我們現有的和未來批准的產品(如果有)未能獲得或保持廣泛的市場接受度，或者如果我們的競爭對手推出的新產品被醫療從業者和患者認為更有利、更具成本效益或使我們的產品過時，對我們產品的需求可能會下降，我們的業務和盈利能力可能會受到實質性和不利的影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們可能無法成功完成開發中藥物的臨牀試驗，包括在中國用於未來適應症的ETUARY、在中國的F573和在中國以及在中國以外的其他市場的F351，或證明我們候選產品的安全性和有效性令監管機構滿意。

在獲得監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明其安全性和有效性，但由於臨牀藥物開發本身的不可預測性，不能保證此類試驗將以及時或具有成本效益的方式完成。我們開發的一種產品ETUARY用於治療中國的IPF，僅獲得監管部門的批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件可能包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，包括ETUARY在中國的未來適應症，F573、F528和F230在中國，以及中國以外的潛在額外市場，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗，包括中國的未來適應症的ETUARY，中國的F573，F528和F230，F351和中國以外的潛在額外市場或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

因此，完成臨牀試驗的任何延遲都可能增加我們的成本，推遲我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們將批准的產品商業化和創造收入的能力。

肝纖維化是我們關注的一個領域，我們在這一領域的關鍵候選產品是F351。我們未來對F351的臨牀試驗可能不會成功。

我們預計將投入大量的精力和財力進行F351的研發。F351目前正在中國進行第三階段臨牀試驗，有可能成為世界上第一個被批准用於治療與慢性乙肝相關的肝纖維化的藥物。F351於2021年3月被NMPA的CDE授予突破性治療稱號，我們的3期臨牀試驗的患者登記於2022年1月開始。截至2023年10月，中國的248名患者3期臨牀試驗全面納入。然而，F351的S突破性療法指定並不增加F351最終獲得美國國家藥品監督管理局或其他類似監管機構批准的可能性。我們預計最後一名患者將於2024年出院，並於2025年第一季度在中國提交F351的NMPA申請。

此外，我們 正在積極準備IND申請，我們預計在2024年底提交第二階段臨牀試驗，以評估F351治療與NASH相關的晚期肝纖維化。在IND清除後，我們計劃於2025年在美國啟動一項2a期PoC臨牀試驗，以評估F351對與非肝硬化性NASH相關的晚期肝纖維化患者的安全性、耐受性、PK和PD。FDA已經就計劃中的F351 2a階段試驗的設計提供了IND前的建議，並就IND備案的內容提供了指導。如果我們在F351的2a階段試驗中觀察到積極的趨勢，我們預計將在美國啟動F351的第二階段試驗。

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，F351將需要更多的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、在多個司法管轄區的營銷批准、大量投資和重大營銷努力。在我們獲得美國食品藥品監督管理局、FDA和類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣F351或任何其他候選產品，而且我們可能永遠也不會獲得這樣的營銷批准。

F351的成功將取決於多種因素。我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。因此，我們不能向您保證，即使獲得批准，我們也將能夠通過銷售F351產生收入。如果我們沒有成功地將F351商業化，或者在商業化方面嚴重拖延，我們的業務將受到實質性的損害。

如果我們在臨牀試驗的開始或臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法找到、登記和保持足夠數量的符合條件的患者參加這些試驗，我們或我們的合作者可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗，這是美國國家藥品監督管理局、FDA或中國或美國以外的類似監管機構的要求。

此外，招募NASH患者存在固有的困難，目前只能通過肝臟活檢來明確診斷。具體地説，在現有的臨牀指標缺乏敏感性和特異性的情況下，確定最有可能滿足NASH活檢登記標準的患者是一個持續的挑戰。因此，NASH試驗通常在基線肝活檢的中央審查後出現高水平的篩查失敗，這可能導致登記人數較低。由於這些困難和在臨牀試驗中招募NASH患者的激烈競爭，我們或我們未來的合作者可能無法招募我們需要的患者來及時完成臨牀試驗，或者根本無法招募。此外，我們的競爭對手，其中一些擁有比我們多得多的資源，正在為相同的適應症進行臨牀試驗，並尋求招募患者參加他們的研究，否則可能有資格參加我們的臨牀研究或試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這可能會進一步減少我們可以在這些地點進行臨牀試驗的患者數量。其他批准的產品和臨牀試驗中的其他產品的可用性已經並可能限制願意參加我們的臨牀試驗的患者數量。

患者入選受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們進行的臨牀試驗的登記延遲也可能導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致公司價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們在研發方面的大量投資，以開發我們的產品、ETUARY和其他候選產品，並增強我們的技術，最終可能無法實現。

全球藥品市場不斷髮展，我們必須跟上新技術和新方法的步伐，以保持我們的競爭地位。我們未來的成功在一定程度上取決於我們推出滿足不斷變化的市場需求的新產品的能力，特別是能夠有效治療新疾病和疾病的新藥。然而，我們不能保證我們能夠通過及時改進我們的產品組合來應對新興或不斷髮展的趨勢，或者根本不能。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們發生了與我們的產品ETUARY和其他候選產品的研發相關的大量支出，我們預計將繼續投入大量人力和資本資源來開發我們的產品和候選產品，同時加強我們的技術，使我們能夠推進我們的流水線產品。我們還打算繼續加強我們在藥物發現、開發和製造方面的技術能力，這是資金和時間密集型的。然而，不能保證我們能夠開發、改進或適應新的技術和方法，成功地發現新的技術機會，或者開發新的或增強的產品並將其推向市場。

我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品，如果獲得批准，可能會被排除在國家、省或其他政府資助的醫療保險計劃之外。

根據中國的醫療保險計劃，患者有權獲得NRDL、相關省級報銷藥品清單或其他醫療保險報銷清單所列藥品的全部或部分費用的報銷。然而，這樣的納入是基於各種因素，包括臨牀需求、使用頻率、療效、安全性和價格，這些可能不是我們所能控制的。此外，中國政府有關部門可不時審查和修訂醫療保險報銷清單中所列產品的報銷範圍或更改報銷範圍。

雖然我們的產品ETUARY在中國獲得批准，自2017年以來因其IPF適應症而被列為NRDL的B類藥物，但不能保證它將繼續如此列出，或不受報銷範圍變化的負面影響。如果我們未來批准的候選產品不包括在任何醫療保險報銷列表中，或者如果任何此類保險計劃被更改或取消，導致此類候選產品從相關醫療保險報銷列表中刪除，患者可以選擇，醫院、藥店和其他醫療機構可以推薦替代治療方法，這可能會減少對我們的產品、ETUARY和未來產品的需求，如果獲得批准，將對我們的銷售產生不利影響。

我們可能面臨降低我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY以及任何其他未來產品(如果獲得批准)的價格的壓力，以便該等產品有資格獲得醫療保險報銷或由於市場競爭。

我們可能會面臨壓力，要求降低我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY的價格，以及任何其他未來產品(如果獲得批准)的價格，以便將這些候選產品包括在醫療保險報銷清單中，而這種低價和報銷不一定會導致銷售增加。很難估計價格下降和銷售增加對我們盈利能力的淨影響，如果我們大幅降低價格而沒有更大的銷售增長，我們未來產品的銷售利潤可能會下降。

此外，典型的情況是，由於替代產品的競爭加劇、醫院或醫院的招標過程，藥品的價格將在產品的整個生命週期內下降。

政府主管部門、相關政府主管部門的定價政策或製藥公司自願調整價格。由於市場競爭，我們現有的或未來批准的產品的任何戰略性下調價格都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

此外，我們在市場上銷售的ETUARY有可能被納入中國的集中批量採購計劃。有關詳細信息，請參閲“-未來，中國政府制定的集中批量採購政策可能涵蓋我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品，如果獲得批准，這些產品的價格可能會下降，進而可能對我們的收入、財務狀況和經營業績產生重大不利影響在這一風險因素部分。

我們可能無法通過集中招標程序將我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品(如果獲得批准)出售給中國公立醫院。

由於我們銷售給分銷商的相當大一部分藥品銷往中國的公立醫院和其他醫療機構，我們必須在集中招標過程中提交投標，以便以指定的價格向這些機構供應我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來的產品。中國的每家公立醫療機構一般必須通過省級藥品集中採購平臺採購藥品，並通過集中招標程序實質上完成其所有藥品採購。我們在集中招標過程中提交的投標通常是根據相對於替代產品的價格和該等替代產品的臨牀有效性，以及我們的產品和服務的質量等因素來考慮的。因此，我們的銷售量和ETUARY的盈利能力取決於我們能否成功地差異化我們的產品，並以一種使我們能夠在有利可圖的水平上在集中招標過程中取得成功的方式為我們的投標定價。

然而，我們可能會因各種因素而未能在集中招標過程中中標，這些因素包括對有關產品的需求減少、投標價格不具競爭性、未能滿足某些質量要求，或相關產品被認為臨牀效果不如競爭產品。如果我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來的產品，如果獲得批准，沒有在一個或多個地區的集中招標過程中被選中，我們向這些地區的公立醫院銷售相關產品可能會遇到困難，我們的市場份額、收入和盈利能力可能會受到不利影響。

未來，中國政府制定的集中批量採購政策可能涵蓋我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品(如果獲得批准)，該等產品的價格可能會下降，進而可能對我們的收入、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

中國政府當局已經實施了旨在進一步提高藥品可負擔性的政策，包括集中批量藥品採購制度。有關更多詳細信息，請參閲“業務-產品定價-集中招標流程和集中批量採購系統和“商業.中華人民共和國的管理要求.與製藥業有關的其他中華人民共和國條例.集中藥品採購和使用在這份年度報告中。

中國政府未來的採購預計將包括NRDL中列出的具有巨大市場需求和較高採購價的藥物，該等未來採購預計將逐步涵蓋中國臨牀使用所需且質量可靠的所有類型的國內銷售藥物。因此，所有適當的藥品都可以根據該條款在中國採購。可積極探索適當的“孤兒藥”和短缺藥品採購辦法，確保穩定供應。

我們的上市產品ETUARY目前不受集中批量採購流程的約束。然而，不確定未來是否會擴大以數量為基礎的集中採購範圍，並導致我們的產品ETUARY(在中國獲得批准)或其他候選產品如果商業化，可能會導致其零售價下降。此外，如果任何與我們的產品、仿製藥或候選產品(如果商業化)具有可比性或相似的產品被納入集中批量採購，患者使用此類產品的意願可能會受到實質性和不利的影響，我們可能需要改變定價策略。如果發生上述任何一種或全部情況，我們的銷售收入可能會下降，這反過來將對我們的財務狀況、盈利能力和經營業績產生重大不利影響。

我們產品和候選產品的真正市場潛力可能比預期的要小。我們的擴張可能會受到中國目前和正在出現的IPF患者數量的限制，等待ETUARY在中國和我們的其他候選產品的未來適應症的擴展申請的批准和有利可圖的推出。

我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品，因為我們候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。同樣，我們在中國獲得批准的產品ETUARY的實際市場規模可能沒有我們預期的那麼大。總的潛在市場機會將取決於醫學界和患者對該產品的接受度、產品定價和報銷情況。此外，潛在市場中的患者數量可能低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。此外，新的研究可能會改變我們的候選產品目標疾病的估計發病率或流行率。上述任何不利發展都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。特別是，如果中國現有的和新發現的IPF患者病例少於我們的預期，我們的增長和財務狀況可能會受到負面影響，直到ETUARY和我們的其他候選產品(如F351)的擴大適應症獲得批准並實現盈利。

根據Frost&Sullivan的數據，中國的IPF患病率已從2017年的83,002人增加到2022年的131,654人，預計到2027年將增加到214,664人，到2031年將增加到320,677人。儘管IPF患病率短期上升，但隨着中國公共衞生體系的加強以及醫療和技術的進步，未來導致IPF的潛在風險可能會降低或消除，進而可能導致IPF在中國的患病率相應下降。因此，IPF在中國的普及率不斷下降，可能會對ETUARY的市場規模產生負面影響。

我們可能無法進行有效的學術營銷。

有效的市場營銷和成功的銷售對於我們提高ETUARY在中國的市場滲透率、擴大我們的醫院、藥房和其他醫療機構的覆蓋範圍以及推廣新產品(如果有的話)至關重要。特別是，我們非常重視學術營銷，通過學術營銷向醫療專業人員、醫院、藥店和其他醫療機構推廣ETUARY。雖然我們的銷售和營銷團隊積極與醫療專業人員、醫院、藥房和其他醫療機構合作，我們努力向他們介紹ETUARY與競爭對手的產品相比的獨特特點、優勢、安全性和有效性，但我們可能無法成功地提高我們的產品意識。

我們可能無法保持一支合格的銷售和營銷隊伍。

為了成功地營銷和銷售我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY以及任何其他未來產品(如果獲得批准)，我們的銷售和營銷團隊應具備相對較高的技術知識水平、對行業趨勢的最新瞭解、相關治療領域和產品的必要專業知識，以及足夠的宣傳和溝通能力。然而，不能保證有足夠數量的有能力的銷售專業人員具有相關的罕見疾病知識和/或學術KOL或醫生網絡可供聘用。因此，如果我們不能有效地培訓我們的內部銷售代表，或者監督和評估他們的學術營銷表現，我們的銷售和營銷可能會不如預期的成功。

此外，我們吸引、激勵和留住足夠數量的合格銷售專業人員的能力尤其重要，因為我們主要依靠我們內部的銷售隊伍來營銷我們的產品。由於對有經驗的營銷、推廣和銷售人員的競爭非常激烈，我們可能無法吸引、激勵和留住足夠數量的營銷、推廣和銷售專業人員。如果我們不能保持一支合格的銷售和營銷隊伍，我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品的銷售量如果獲得批准，可能會受到不利影響，我們可能無法擴大我們的醫院、藥店和其他醫療機構的覆蓋範圍或增加我們的市場滲透率。

我們可能無法為我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY以及任何其他未來產品(如果獲得批准)維持或擴大有效的分銷網絡，或進一步擴大我們的分銷渠道。

由於我們主要依靠我們的分銷商網絡在中國分銷商業化產品ETUARY，並打算繼續與分銷商合作銷售我們的商業化產品ETUARY以及任何其他未來產品，如果獲得批准，在可預見的未來，我們維持和發展業務的能力取決於我們維持和管理足夠數量的分銷商和廣泛的銷售網絡的能力，我們可能由於多種原因而無法實現這一點。如果獲得批准，我們的分銷商可能無法維持或擴大他們的銷售網絡，或者在銷售我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品時可能會遇到困難。我們的經銷商可能會因為各種原因選擇不與我們續簽協議或以其他方式終止與我們的業務關係，例如價格控制或其他因素，如果獲得批准，他們可以通過轉售我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品獲得的利潤率大幅下降。此外，如果獲得批准，我們可能無法為我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品找到合適的經銷商羣體，或者這樣做的成本可能會變得令人望而卻步。我們分銷網絡的任何中斷，包括我們未能維持關係、形成新的關係或續簽現有的分銷協議，都可能對我們銷售商業化產品ETUARY和任何其他未來產品的能力產生負面影響，如果獲得批准，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能不能充分和及時地對製藥行業的臨牀需求和市場變化做出反應。

醫藥產品的臨牀需求和市場條件可能會迅速而顯著地發生變化，我們的成功在一定程度上取決於我們預測產品供貨週期和需求、識別客户偏好並使我們的產品適應這些偏好的能力。我們可能需要根據客户需求、銷售趨勢和其他市場狀況，調整我們的研發計劃、生產規模和時間表、產品組合和庫存水平。然而，我們不能保證我們能夠及時或根本不對臨牀需求和採購模式的變化做出充分和迅速的反應。

地緣政治事件和全球經濟狀況，如公共衞生危機、俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及以色列-哈馬斯戰爭，可能會影響我們產品ETUARY和候選產品的第三方供應，包括中國的ETUARY未來適應症、中國的F573、F528和F230，以及中國以外的潛在額外市場，這增加了我們將沒有足夠數量的此類產品、仿製藥或候選產品或無法以可接受的成本獲得此類數量的風險，這將推遲、阻止或損害我們的商業化、營銷或開發努力。

如果我們的產品、ETUARY或候選產品(包括用於未來適應症的ETUARY、中國的F573、F528和F230、中國的F351以及中國以外的潛在額外市場)的原材料供應顯著延遲，或者如果我們為我們的臨牀前試驗和臨牀試驗提供任何材料或生產任何產品的第三方因任何原因而停止供應，包括由於全球經濟狀況的影響，包括通貨膨脹和利率上升、公共衞生危機、俄羅斯與烏克蘭之間的衝突以及哈馬斯-以色列戰爭，當我們確定和鑑定替代供應商或製造商時，我們可能會在推進這些測試和試驗方面遇到延遲，並且我們可能無法以對我們有利的條款獲得替代供應。此外，如果我們不能獲得足夠的產品、仿製藥或候選產品或用於製造它們的物質的供應，我們將更難將我們的產品、仿製藥或候選產品(視情況而定)商業化、營銷或開發，並有效競爭。

我們目前和預期對第三方供應商的依賴可能會對我們開發產品、仿製藥和候選產品的能力產生不利影響，並可能推遲我們的臨牀試驗和開發計劃以及營銷和商業化努力，否則會損害我們的運營和財務狀況，增加我們的成本和支出。請參閲“-與我們對第三方的依賴相關的風險-因為我們的某些原材料依賴於有限數量的供應商，我們可能會遇到供應中斷，這可能會損害我們製造產品的能力.”

有關中美關係風險的詳情，請參閲“-與我們在中國的業務運營有關的風險—中國政府的政治和經濟政策或中美關係的變化可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。”
 

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的分銷商、供應商、研究機構合作者和其他業務合作伙伴的業務可能會受到自然災害或人為災難、健康流行病或業務中斷的影響，我們主要是為這些業務提供自我保險。火災、自然災害、衞生疫情、斷電、通訊故障、未經授權進入或其他事件對我們和我們合作伙伴的管理、開發、研究、製造或存儲設施造成損害或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部ETUARY、我們的仿製藥或候選產品的開發或商業化，嚴重損害我們和我們合作伙伴的運營和財務狀況，並增加我們和我們合作伙伴的成本和開支。

我們的保險範圍有限，任何超出我們保險範圍的索賠都可能導致鉅額成本和資源轉移。

我們經營的是製藥行業，這涉及到許多操作風險和職業危害。我們維持的保單是根據適用的法律和法規以及我們對我們的運營需求和行業實踐的評估而要求的。然而，不能保證現有的保險範圍足以補償遭受或發生的實際損失。此外，還有某些類型的損失，如戰爭、恐怖主義行為、健康或公共安全危害、地震、颱風、洪水和其他自然災害造成的損失，我們無法以合理的費用或根本不能為這些損失購買保險。如果發生非保險損失或超過保險限額的損失，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。關於在發生產品責任索賠和環境責任時保險覆蓋範圍不足的具體風險的詳細情況，請參閲“-我們可能會受到產品責任索賠的影響，這可能會使我們面臨成本和責任“和”-如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本“，分別在本節中。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於我們確定的特定適應症的開發計劃和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或為這些候選產品尋找後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們可能無法識別、發現或開發新的候選產品，或無法為我們的候選產品確定額外的治療機會，以擴大或維持我們的產品線。

我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品來豐富我們目前的渠道。為了開發我們的候選產品以獲得更多的適應症，並確定新的候選產品和產品目標，研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀

發展。例如，候選產品可能會顯示出有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能成功開發，更不用説獲得市場批准和獲得市場認可了。如果我們不根據我們的方法成功地開發和商業化候選產品，我們將對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

臨牀前或早期臨牀試驗的結果，包括我們的ETUARY、F351和F573的臨牀前測試和早期臨牀試驗的結果，可能不會在以後的試驗中得到證實，也不能預測後來的臨牀試驗的成功。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。我們的候選產品在更多患者中的試驗可能不會有類似的療效結果，並可能導致在早期患者數量較少的試驗中沒有觀察到的不良反應。

我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗證明我們的候選產品是安全有效的，然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。在我們之前的臨牀前研究中，有效性或可接受的安全性特徵的展示並不意味着未來的臨牀試驗將產生同樣的結果。例如，雖然ETUARY在中國被批准用於治療IPF，但它可能不被批准用於其他適應症的治療，如SSc-ILD、DM-ILD、塵肺或DKD，或在其他市場上。此外，我們不知道F351是否會像F351在中國進行的臨牀前研究和早期臨牀試驗中那樣在未來的臨牀試驗中發揮作用，儘管F351在美國的S一期試驗顯示出良好的耐受性證據，PK和我們在中國的第二期臨牀試驗顯示出逆轉慢性乙肝相關纖維化的結果，但到目前為止，還沒有有效的肝纖維化臨牀療法，也沒有特定的治療產品在全球範圍內獲得批准。我們也不知道F573是否會像在耐受性和PK的第一階段臨牀觀察中那樣，在ALF/ACLF的第二階段臨牀試驗中表現出來。候選產品，包括ETUARY、F351和F573，儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但在後期臨牀試驗中可能無法證明足夠的安全性和有效性，足以讓美國國家藥品監督管理局、FDA和其他類似的外國監管機構滿意。監管當局還可能限制後期試驗的範圍，直到我們在早期試驗中證明瞭令人滿意的安全性或有效性結果。特別是，儘管ETUARY在中國被批准用於治療IPF，但它可能不會在治療SSc-ILD和DM-ILD的第三階段臨牀試驗、治療塵肺病的第三階段臨牀試驗或DKD計劃的ETUARY的第一階段臨牀試驗中發揮作用。此外，我們 正在積極準備IND申請，預計將於2024年底提交第二階段臨牀試驗，以評估F351治療與非肝硬化性NASH相關的晚期肝纖維化。在IND清除後，我們計劃於2025年在美國啟動一項2a期PoC臨牀試驗，以評估F351對與非肝硬化性NASH相關的晚期肝纖維化患者的安全性、耐受性、PK和PD。FDA已經審查了計劃在美國進行的F351 2a階段試驗，並對設計、試驗評估和IND文件的內容提供了評論。如果我們在F351的2a階段試驗中觀察到積極的趨勢，我們預計將在F351啟動更大的第二階段試驗。儘管我們在中國進行的第二階段臨牀試驗中與慢性乙肝患者相關的肝纖維化數據表明，F351具有改善肝纖維化的潛力，但在NASH模型的先前臨牀前研究中，F351的療效並不意味着未來的臨牀試驗將產生同樣的結果。

除了提供的IND前指導外，在審查IND申請時，美國國家藥品監督管理局、FDA或其他類似的外國監管機構可能要求在接受IND文件之前進行額外的調查(非臨牀)和分析(非臨牀和臨牀，包括在中國進行的支持性臨牀試驗的分析)，以確保有關於人類受試者風險的充分和充分的信息。這種額外的要求可能會推遲IND申請和啟動計劃中的NASH相關性肝纖維化2a期試驗的時間表。此外，如果美國國家藥品監督管理局或FDA認為需要額外的數據來補充我們的臨牀研究數據和2a期臨牀試驗數據，那麼美國國家藥品監督管理局或FDA可能會要求我們在擴展到更廣泛的第二階段臨牀試驗之前進行更多的試驗。不能保證NMPA、FDA和其他類似的外國監管機構會考慮在美國計劃的2a期試驗中預期獲得的數據足以讓我們在更大的2期或驗證性3期臨牀試驗中擴大F351的開發。不能保證我們能夠在我們預期的時間內完成這類審判，也不能保證這類審判將產生積極結果。對我們進行臨牀試驗能力的任何限制都可能推遲或阻止監管部門的批准，或者限制我們可以向其銷售我們的候選產品的患者羣體的規模，如果獲得批准的話。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極結果後，在後期納什臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，美國國家藥品監督管理局、FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。我們可能進行的任何第二階段、第三階段或其他臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、“頂線”或中期數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束。

我們已經公開披露，並可能在未來公開披露我們臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們對這些數據分析的一部分，而沒有機會全面和仔細地評估完整的數據。因此，我們報告的初步或最重要的結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行全面評估或隨後進行審計和核實程序，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。

在最終數據可用之前，應謹慎查看任何初步數據或主要數據。我們還不時地披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據，未來也可能披露。中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化的可能性，以及我們公司的總體情況。此外，我們可能會不時披露有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的重要信息或摘要信息。此類摘要信息必然基於更繁瑣和廣泛的信息，投資者或監管機構可能不同意我們認為是重要的或以其他方式確定為適合包括在我們的披露中的信息。如果我們報告的初步、主要或中期數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們也可能尋求監管機構批准我們的候選產品，包括中國的ETUARY、中國的F573和F351以及中國以外、中國和美國以外的其他市場，因此，如果我們獲得必要的批准，包括外國不同的監管要求，我們預計我們將面臨與在外國運營相關的額外風險。與國際業務相關的風險可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們在中國獲得批准的產品ETUARY和候選產品，包括中國未來適應症的ETUARY、中國的F573、F528和F230、中國的F351以及中國以外的潛在其他市場，可能會導致或被認為會導致重大不良事件、毒性或其他不良副作用，這些副作用可能會導致安全狀況中斷、延遲或停止臨牀試驗，推遲或阻止監管部門的批准、上市批准或市場接受，限制它們的商業潛力和獲得批准的

標籤，對我們的聲譽和經營結果產生不利影響，或導致任何監管批准後的重大負面後果。

如果我們的候選產品，包括ETUARY、F351、F573、F528和F230，單獨使用或與其他批准的產品或IND聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，或與其他經批准的產品或IND一起使用時，與不良副作用或其他特徵相關，或具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或子羣中，從風險效益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。許多時候，只有在研究候選產品在大規模的3期試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明，我們目前的任何候選產品和任何未來的候選產品都有嚴重的或危及生命的副作用或其他副作用，超過了潛在的治療益處，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品獲得了市場批准，這種批准可能會被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們的候選產品在我們的臨牀試驗中報告的任何不良事件或嚴重不良事件都可能導致嚴重的負面後果。此類後果可能包括：

不良或意想不到的副作用可能是由許多我們無法控制的因素造成的，包括臨牀測試中未揭示的潛在副作用、個別病例中不常見但嚴重的副作用、我們的質量管理體系未檢測到的缺陷產品以及最終用户對我們產品的誤用。

此外，如果其他製藥公司的產品、仿製藥和未來產品含有與我們的產品、仿製藥和未來產品相同或相似的活性藥物成分、原材料或輸送技術，如果獲得批准，導致或被認為已經導致嚴重副作用，或者如果監管機構或國際機構確定含有與我們產品、仿製藥和未來產品相同或相似的藥物成分的產品，如果獲得批准，可能會導致嚴重副作用，則可能被視為造成嚴重副作用。我們的產品、仿製藥和未來的產品，如果獲得批准，也可能被認為會導致嚴重的副作用，因為對嚴重副作用的原因沒有或無法獲得決定性的確定。

總體而言，F351的預期臨牀試驗將包括晚期肝纖維化患者，他們有進一步發展為肝硬變和惡化的風險，但不是危重患者。在用F351治療的乙肝肝纖維化患者中，有一定比例的患者經歷過不良事件，包括胃腸道疾病、耳朵和迷路疾病、全身疾病、代謝和營養疾病、皮膚和皮下組織疾病、心臟器官疾病和肝膽系統疾病。然而，F351在NASH中的風險/益處可能不同於在乙肝肝纖維化患者中顯示的風險/益處，並且總是存在不良事件的嚴重性和頻率可能惡化的風險。見標題為“”的部分-商務-F351概述.”

此外，在我們的各種第三階段臨牀試驗中，使用我們的候選產品治療的患者羣體患有嚴重的疾病，使他們容易受到重大健康風險的影響。因此，這些患者可能會經歷不良事件，包括嚴重的不良事件。

在進行藥物研究和開發時，我們面臨潛在的責任；特別是可能導致我們招致重大責任的產品責任索賠或訴訟。

如果我們的候選產品在臨牀測試期間造成或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們將面臨由於臨牀試驗而產生的固有產品責任風險。無論是非曲直或最終結果如何，此類責任索賠除其他外，可能導致：

為了支付臨牀試驗引起的此類責任索賠，我們為我們的所有試驗提供臨牀試驗保險，這些試驗是批准我們的流水線產品商業化所必需的。然而，我們的責任有可能超出我們的保險範圍，或者我們的保險不會涵蓋可能向我們提出索賠的所有情況。我們也可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以支付可能出現的任何責任的保險範圍。

在中國獲得批准的我們的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品的非標籤使用所產生的不良藥物反應和負面結果，如果獲得批准，可能會對我們的商業聲譽、產品品牌名稱和財務狀況造成重大損害，並使我們承擔責任。

在藥品市場上分銷或銷售的產品可能屬於非標籤藥物使用，並可能被開出適應症、劑量或不符合監管部門批准的用法和標籤的劑型。因此，我們的產品、ETUARY和未來的產品，如果獲得批准，可能會被非標籤藥物使用，並可能被開給患者羣體，或者以未經主管部門批准的劑量或劑型，這可能會使我們的產品、仿製藥和未來的產品，如果獲得批准，效果較差或完全無效，並導致藥物不良反應。這些事件中的任何一種都可能造成負面宣傳，並對我們的

商業聲譽、產品品牌、商業運營和財務狀況，包括我們的股價。這些事件還可能使我們承擔責任，導致或導致我們臨牀試驗進度的延遲，並可能最終導致我們的候選產品無法獲得監管部門的批准。

FDA為任何候選產品指定突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

F351於2021年3月被中國國家藥品監督管理局CDE授予突破性治療稱號，其3期臨牀試驗的患者登記工作於2022年1月開始。然而，F351的S突破性療法指定並不增加F351最終獲得美國國家藥品監督管理局或其他類似監管機構批准的可能性。

未來，我們可能會根據臨牀試驗中臨牀益處的穩健性，為我們的候選產品在美國或其他外國司法管轄區(如有)申請突破療法稱號。在美國，突破療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

與我們的產品和候選產品的製造和供應相關的風險

大規模的商業生產醫藥產品是非常嚴格和複雜的，我們和我們的第三方製造商在這個過程中可能會遇到問題。

醫藥產品的製造非常複雜，在製造過程中可能會因為各種原因而出現問題，包括但不限於：

儘管我們有質量控制和保證體系和程序，但我們可能無法消除此類風險，這些風險可能會延遲或暫停我們的生產活動，並且我們可能無法以我們可以接受的條款、質量和成本，為我們的產品、仿製藥或候選產品找到臨時的替代製造商，或者根本無法獲得。如果我們遇到任何生產問題，包括上述問題、我們的臨牀試驗和/或我們在中國獲得批准的產品ETUARY、仿製藥和未來的產品(如果獲得批准)的商業銷售可能會被推遲，我們可能會花費大量的時間和成本來糾正這些問題並在我們的製造設施維持生產。此外，有質量問題的產品可能不得不報廢，導致產品短缺或額外費用。

此外，為了優化生產過程和結果，生產方法和配方有時會隨着候選產品的開發而改變，從臨牀試驗到批准，再到商業化。此類更改存在無法實現這些預期目標的風險，並且這些更改中的任何更改都可能導致候選產品的表現不同，並影響使用更改後的材料進行的計劃臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲候選產品的商業化，並需要過渡研究或重複一項或多項臨牀試驗，這可能會導致臨牀試驗成本增加，產品審批延遲，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們計劃使用藥明生物生產的F351膠囊，未來可能會繼續使用國外的CRO和CMO。藥明生物已經完成了我們計劃在美國進行的2a期臨牀試驗的一批F351膠囊的生產。外國CMO可能會受到美國法律的約束，包括擬議的生物安全法、制裁、貿易限制和其他外國監管要求，這些要求可能會增加成本或減少我們可用材料的供應，推遲此類材料的採購或供應，或者對我們獲得政府購買我們潛在療法的重大承諾的能力產生不利影響。

例如，中國的生物製藥行業受到中國政府的嚴格監管。影響生物製藥公司的中國法規或政府政策的變化是不可預測的，可能會對我們在中國的合作伙伴產生重大不利影響，從而可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。中國公共衞生、經濟、政治和社會條件的不斷變化，以及圍繞中國與其他政府(如美國和英國)關係的不確定性，也可能對我們為計劃中的臨牀試驗生產我們的候選產品的能力產生負面影響，或對我們獲得政府資金的能力產生不利影響，這可能對我們的財務狀況產生不利影響，並導致我們推遲臨牀開發計劃。有關詳情，請參閲“-與我們在中國的業務運營相關的風險—中國政府的政治和經濟政策或中美關係的變化可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。”

此外，我們計劃與第三方製造商就我們其他候選產品的藥物物質和藥物產品製造達成各種開發、製造和臨牀供應服務協議。如果我們的第三方製造商不能及時提供足夠數量或質量的候選產品，或者根本無法提供，無論是由於生產短缺或其他供應延遲或公共衞生危機或其他原因造成的中斷，我們的臨牀前試驗、臨牀試驗或監管批准(如果適用)可能會被推遲。我們的很大一部分研發資源都集中在製造業上。如果我們的任何第三方製造商在擴大生產方面遇到困難，或由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤或不適當的存儲條件而導致產品損失，受影響候選產品的潛在試驗將被推遲，甚至可能大幅推遲，這可能會對我們的業務產生實質性和不利影響。

我們和我們的合同製造商在製造我們的產品ETUARY(在中國獲得批准)和我們的候選產品方面將受到嚴格的監管。延遲完成和接受監管部門對我們和我們的第三方製造設施的批准可能會推遲我們的開發計劃或商業化努力。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們和任何ETUARY和我們的其他候選產品的合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照GMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來製劑或其他污染物，或無意中改變產品、仿製藥或候選產品的性能或穩定性，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。

我們現有的和計劃中的製造設施，以及我們的製造流程，以及我們的第三方製造設施和流程，都將接受美國食品藥品監督管理局、FDA或其他類似監管機構的持續定期檢查，以確保符合GMP，這通常是獲得上市批准的先決條件。此外，我們和我們的第三方製造商必須在物業開發的不同階段從相關行政部門獲得生產設施和其他場所的各種許可證、證書和其他批准，包括規劃許可證、建築許可證、土地使用權證書、環境評估、消防評估、建築竣工檢查和所有權證書。不遵守適用的法規可能會導致：

其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性和不利的損害。

我們的生產基地可能會受到嚴重幹擾，我們的產品ETUARY(已在中國獲得批准)以及未來的產品(如果獲得批准)的生產可能會出現問題。

我們依賴於我們在中國北京和中國滄州的製造設施。由於許多因素，我們的製造設施的持續運營和我們的生產安全可能會被大幅中斷，其中許多因素不是我們所能控制的。這些因素可能包括火災、洪水、地震、停電、燃料短缺、機械故障、恐怖襲擊和戰爭或其他自然災害，以及執照、證書和許可證的損失、政府對這些設施或其附近土地的規劃變化以及監管變化。此外，由於政府政策或法規，包括環境保護或組織公共活動，我們的製造設施上的生產活動可能會暫時停止。如果我們的任何製造設施的運營受到嚴重幹擾，我們可能無法更換這些設施的設備或庫存，或使用不同的地點或第三方承包商以合法、及時和具有成本效益的方式或根本無法繼續我們的生產。雖然吾等為若干物業、機器及設備及對吾等擁有、營運或被視為重要的其他資產維持財產保險，但根據中國的行業慣例，吾等並無投保某些類別的保險，例如業務中斷保險。我們的保險金額和性質可能不足以在我們的任何製造設施發生重大中斷的情況下賠償任何重大損失。

自2021年9月以來，由於煤炭供應短缺，加上製造商對電力的高需求，中國經歷了大範圍的停電。中國政府已經實施了電力限制，包括對中國多個省份的工廠實施電力限制，以應對能源供需失衡的問題。截至2023年12月31日，我們沒有收到任何來自政府有關部門的通知，要求我們暫時停產或限產，我們的北京和滄州生產中心也不受任何電力限制。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，中國政府實施的電力限制對我們的業務營運或財務表現並無重大不利影響。

我們可能無法滿足我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY和任何其他未來產品的日益增長的需求，如果獲得批准，我們可能無法保持足夠的製造能力或成功管理我們的預期增長。

為了生產ETUARY和我們越來越多的候選產品，如果獲得批准，我們認為需要滿足預期市場需求的數量，我們可能需要通過建設新的製造設施和生產線，在最初的生產水平上提高我們的生產能力。然而，我們成功實施提高產能的擴張計劃的能力受到許多風險和不確定因素的影響，包括但不限於施工延誤和設備採購延誤的風險，以及我們及時招聘足夠的合格員工以支持我們產能提高的能力。如果我們無法做到這一點、延誤、面臨經濟上不可行的成本或找不到第三方製造商，我們可能無法生產ETUARY和我們未來批准的候選產品，如果有的話，足以滿足未來的需求。此外，我們增加產能的計劃需要大量資本投資，擴建計劃的實際成本可能會超過我們最初的估計，這可能會對我們的支出回報產生不利影響。

此外，鑑於我們現有和計劃中的製造設施的規模，我們可能無法在開始運營後的一段合理時間內充分利用。在建設和投產期間，製藥行業的宏觀經濟可能會發生重大變化，其中包括市場需求、產品和供應定價趨勢以及客户偏好。這一領域的任何不利趨勢都可能導致我們設施的運營效率低下和未使用的能力。

如果我們不能將成本增加轉嫁給我們的客户，我們的原材料和能源供應價格的波動，以及與我們的生產過程相關的其他成本，可能會對我們產生實質性的不利影響。

為了生產我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY以及任何其他未來產品(如果獲得批准)，我們必須以商業上可接受的價格及時獲得足夠數量的優質原材料以及穩定的能源和電力供應，這使我們面臨與原材料價格波動相關的風險。此類材料的價格可能受到多種因素的影響，包括市場供求、中國、美國或國際環境和監管要求、自然災害以及全球和當地的經濟狀況。此外，我們可能會受到與我們的生產過程相關的其他成本波動的影響，例如廢物處理成本，這些成本是我們無法控制的。我們及時增加收入的能力可能有限，而此類成本的大幅增加可能會增加我們的銷售成本，並對我們的利潤率產生負面影響。

如果不能保持最佳庫存水平，可能會增加我們的運營成本或導致客户訂單無法完成。

我們需要保持最佳的庫存水平，以滿足來自我們分銷網絡的需求，併成功地滿足客户的需求。然而，由於產品生命週期的快速變化、不斷變化的臨牀需求、產品開發和推出的不確定性，以及中國動盪的經濟環境，我們可能無法維持我們在中國獲得批准的商業化產品ETUARY、仿製藥和任何其他未來產品的適當庫存水平。不能保證我們能夠準確預測這些趨勢和事件，避免我們的商業化產品ETUARY、仿製藥和任何其他未來產品獲得批准後積壓或庫存不足。此外，如果獲得批准，對我們的商業化產品ETUARY、仿製藥和任何其他未來產品的需求可能會在訂購產品和準備交付之間發生重大變化。

庫存水平超過需求可能會導致庫存減記、產品過期或庫存持有成本增加，並對我們的流動性產生潛在的負面影響。另一方面，如果我們低估了需求，我們可能會遇到庫存短缺，這可能會導致客户訂單無法履行，從而對我們的客户關係產生負面影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們已經建立並可能繼續建立合作協議和戰略夥伴關係。然而，無法保證我們將完全從這些合作、聯盟或許可協議中獲得預期收益，並且可能會與我們現有或潛在的合作伙伴產生衝突。

我們過去已經並可能在未來尋求和建立戰略聯盟、合資企業或其他合作，包括與第三方達成許可安排，我們相信這將補充或加強我們現有商業化產品ETUARY(在中國獲得批准)、仿製藥和候選產品(包括ETUARY、F351、F573、F528、F230)以及我們可能開發的任何未來產品的開發和商業化努力。我們與合作伙伴的戰略協作包含許多風險。我們可能無法從交易中實現預期的收入和成本協同效應，因為這種協同效應本身就是不確定的，並受到重大商業、經濟和競爭不確定性和意外事件的影響，其中許多是難以預測和超出我們控制的。此外，我們與合作伙伴協作產生的協同效應可能會被協作過程中產生的其他成本所抵消，包括其他費用的增加、運營虧損或與我們的協作無關的業務問題。

此外，我們與當前或未來的合作伙伴之間可能會發生糾紛。此類糾紛或我們的合作伙伴未能充分履行其義務可能會導致我們的產品、仿製藥或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。特別是，國際業務關係可能會使我們面臨額外的風險，這些風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生實質性的不利影響，包括在當地司法管轄區有效執行合同條款的困難，以及第三方合作伙伴可能無法正確獲取、維護、保護或執行我們的專利、商業祕密和其他知識產權以及對我們的產品、仿製藥或候選產品的監管排他性，或者可能使用我們的知識產權使我們面臨潛在的訴訟或其他可能危及或使我們的知識產權無效的知識產權相關訴訟。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否與合作者達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀前試驗的設計或結果，美國國家食品藥品監督管理局、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性和任何此類批准的監管途徑，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付產品的成本和複雜性，以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代產品、候選產品或技術，以獲得可能可供協作的類似適應症，以及此類協作是否會比與我們的協作更具吸引力。也不能保證我們會達成任何合作協議，也不能保證任何此類協議都會以有利的條件進行。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，並增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們開發和商業化一些候選產品的權利，在一定程度上受制於其他公司授予我們的許可證的條款和條件。

我們與合作伙伴的合作能否成功取決於各方根據相關合作協議履行各自義務的情況。此類協議可能對美國施加產品開發或商業化方面的勤勉義務、在實現某些開發或監管里程碑和銷售時的付款義務以及其他義務。如果我們未能履行我們目前或未來協議規定的義務，

我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷協議涵蓋的候選產品。終止這些協議規定的許可或轉讓，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新的或修訂的協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

此外，我們可能沒有專有權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們獲得許可或從第三方轉讓的產品或候選產品。如果這些專利和專利申請沒有以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，我們對相關知識產權的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化協議涵蓋的產品、仿製藥或候選產品的權利可能會受到不利影響。

此外，我們在某些專利權和其他知識產權的許可方面所依賴的第三方，對於我們的產品、仿製藥或候選產品的開發、製造或商業化是重要或必要的，這些第三方本身可能依賴於其他第三方的上游許可。此類子許可可能不會在我們希望開發或商業化我們的候選產品的所有相關使用領域或所有地區提供獨家使用所涵蓋知識產權的權利，並增加了我們在相關協議下的權利範圍的進一步不確定性和複雜性。

此外，我們已經或將在未來簽訂的許可或轉讓協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能通過我們與其合作伙伴的合作關係對我們的發展產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究和任何臨牀試驗的某些方面，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成該等任務或試驗。

我們依賴第三方，如CRO、醫療機構和臨牀研究人員進行臨牀前開發的某些方面，包括分析開發和測試，並招募合格的患者，並進行、監督和監督臨牀試驗。有關更多詳細信息，請參閲“-業務-我們的研究和開發在這份年度報告中。我們對這些第三方進行臨牀前和臨牀開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。然而，我們對這些第三方的依賴不會減輕我們的監管責任，包括確保我們的臨牀研究符合良好的臨牀實踐，以及相關監管申請(如IND)中包含的研究計劃和方案。此外，與我們簽約的CRO可能無法按時完成活動，或者可能沒有按照法規要求或我們的臨牀研究設計進行我們的臨牀前研究或臨牀研究。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的截止日期前完成，或由於未能遵守我們的臨牀方案或法規要求而影響CRO或我們的研究人員獲得的臨牀數據的質量或準確性，或者生產的產品質量不符合GMP，我們為完成產品、仿製藥和候選產品的開發和獲得監管批准並將其商業化所做的努力可能會被推遲或阻止。

此外，我們、我們的臨牀項目CRO和我們的研究人員在臨牀開發中的所有候選產品都必須遵守GCP。如果我們或我們的任何CRO或研究人員未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，NMPA、FDA或類似的監管機構可能會要求我們在考慮是否批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

如果我們的分銷商違反相關協議，或者如果我們沒有與我們簽訂分銷協議的分銷商不遵守我們的分銷商同意遵守的政策和措施，我們的業務、前景和聲譽可能會受到實質性和不利的影響。

雖然我們依靠分銷協議以及我們制定的政策和措施來管理我們的經銷商，但我們不能保證這些協議、政策和措施能夠有效地管理我們的經銷商，或者我們的經銷商將遵守我們的協議和政策。如果我們的經銷商採取以下一項或多項行動，我們的業務、運營結果、前景和聲譽可能會受到不利影響：

我們的分銷商實際或據稱違反或不遵守分銷協議、我們的政策或任何適用的法律和法規，都可能導致我們的商譽受到侵蝕，使我們承擔責任，擾亂我們的分銷網絡，並造成公眾對我們的產品、ETUARY、仿製藥和未來產品的質量的不利印象(如果獲得批准)。

此外，我們的一些分銷商聘請分銷商來分銷我們的產品，我們不直接與這些分銷商接觸，也不與他們保持合同關係。相反，我們主要依靠我們的分銷商根據法規要求、我們與分銷商之間的分銷協議條款以及我們對分銷商的政策來管理和控制他們的子分銷商。由於我們對這些分銷商的控制有限，因此不能保證這些分銷商將遵守與我們的分銷商商定的地域限制或我們的分銷協議和政策下的其他分銷要求。因此，我們不能保證我們能夠及時發現或糾正任何分銷商的任何做法，這些做法可能會損害我們的業務，或者根本不會對我們的運營結果和聲譽產生不利影響。

由於我們的某些原材料依賴於有限數量的供應商，我們可能會遇到供應中斷的情況，這可能會損害我們生產產品的能力。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年裏，我們有少量供應商，我們相信他們與我們有穩定的關係。然而，我們供應商的運營和業務戰略的穩定性超出了我們的控制，也不能保證我們能夠與我們的大型供應商保持穩定的關係和高質量的外包原材料或服務。

與員工事務、管理增長和我們的業務運營相關的風險

我們的持續成功有賴於我們留住關鍵高管以及招聘、留住和激勵熟練專業人員的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的執行管理和科學人員。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。此外，我們還需要增加人員來實現我們的業務目標。失去我們的任何高管、其他關鍵員工的服務，以及我們無法找到合適的替代者，或者我們無法招聘新的臨牀開發和製造人員，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

我們在加利福尼亞州聖地亞哥的工廠開展美國業務。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。在中國，我們與其他製藥和生物技術公司、大學和研究機構爭奪合格的人才。合適的候選人有限，在目前的工資水平下，我們可能無法聘用和留住足夠的技術和經驗豐富的科學家或其他技術人員，可能需要提供

更高的薪酬和其他福利，這可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

為了吸引有價值的員工留在我們這裏，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但管理團隊和科學與發展團隊的成員已經終止，並可能在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們的員工是在任意僱傭安排下工作的，這意味着我們的任何員工都可以隨時離職，無論事先通知與否。如果不能留住、替換或招聘人員，可能會損害我們的業務。

我們未來的業績還將在一定程度上取決於我們能否成功地將新聘用的高管納入我們的管理團隊，以及我們能否在高級管理層之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些個人並在他們和其他管理層成員之間建立有效的工作關係，可能會導致我們的產品、仿製藥和候選產品的開發和商業化效率低下，損害未來的營銷審批、我們的產品、仿製藥和候選產品的銷售以及我們的運營結果。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和合作者的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意未能遵守美國國家藥品監督管理局、美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會以及非中國和美國監管機構的規定，向美國國家藥品監督管理局、美國食品和藥物管理局以及非中國和美國監管機構提供準確信息，未能遵守中國、美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規，未能準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究期間獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

作為上市公司運營，我們將繼續產生巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間來遵守與上市公司運營相關的法規。

作為一家上市公司，為了遵守薩班斯-奧克斯利法案和多德-弗蘭克華爾街改革與消費者保護法案以及美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則，我們已經並將繼續產生鉅額法律、會計和其他費用，包括與上市公司報告和公司治理要求相關的成本。股東激進主義、政治環境以及目前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前未預料到的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來遵守與上市公司運營相關的法規。此外，這些規章制度使我們很難獲得董事和高級管理人員責任保險，而且成本也很高，我們可能需要產生大量成本來維持我們目前的此類保險水平。我們預計，為了遵守作為一家上市公司強加給我們的要求，我們每年將產生鉅額費用。

我們的管理團隊此前從未管理和運營過一家美國上市公司。這些高管和其他人員將需要投入大量時間來獲取與上市公司報告要求和遵守適用法律法規有關的專業知識，以確保我們遵守所有這些

要求。這些報告要求、規則和規定，加上上市公司可能面臨的訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人士擔任董事會或董事會委員會成員，或擔任執行董事，或以可接受的條件獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。

勞動力成本的增加對我們的運營產生了負面影響，並對我們的盈利能力產生了不利影響。

我們的戰略和業務增長可能需要我們僱傭更多的員工，我們也可能因為收購而招聘更多的員工。近年來，由於通貨膨脹、政府強制加薪和中國勞動法的其他變化，以及製藥公司之間對人才和合格員工的競爭，中國的平均勞動力成本一直在穩步上升。因此，勞動力成本的增加可能會對我們的增長產生負面影響，並降低我們的盈利能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們或我們的許可人未能確保、維護、捍衞或延長我們在中國批准的產品ETUARY以及全球任何候選產品的足夠專利和其他知識產權，或者如果這些知識產權的廣度不足，我們在我們市場上有效競爭的能力可能會受到影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的產品、ETUARY和候選產品相關的知識產權。為了保護我們認為具有商業重要性的技術、產品和候選產品，我們已經並將繼續在中國、美國和其他國家提交專利申請。然而，申請專利保護是一個昂貴和耗時的過程，我們可能無法以合理的成本或及時成功地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們可能無法阻止競爭對手在所有這些領域和地區開發競爭產品並將其商業化。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。例如，由於科學或專利文獻中的發現與實際發現和專利申請之間的延遲，不能保證我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中聲稱的發明。根據中國和最近美國採用的“先申請”制度，即使經過合理的調查，我們也可能無法確定我們的產品、產品候選、工藝、技術、改進和其他相關事項是否是或可能成為不可專利的，因為第三方就與我們的發明相同或基本相似的發明提交了或可能比我們提交的專利申請更早或更早。第三方可能會對我們專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致這些專利的範圍縮小或失效。我們擁有的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在中國、美國或其他國家/地區的產品和候選產品。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的產品或候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。我們的某些專利還涵蓋了工藝，執行起來可能很困難。這些結果中的任何一個都可能削弱我們防止來自第三方的競爭的能力，這些競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們持有或已經獲得ETUARY、我們的程序或候選產品的專利或專利申請被無效或未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的產品或候選產品提供有意義的排他性，可能會威脅到我們將未來產品商業化的能力。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。在中國，《中華人民共和國專利法修正案》(下稱《經修訂的《中華人民共和國專利法》)對專利期延長和專利關聯作出了規定。修訂後的《中華人民共和國專利法》及相關實施條例規定了訴訟理由，允許專利持有人在藥品監管審查過程中提起聲明性訴訟，以確定該藥物是否屬於專利範圍，這可能與美國的專利聯動制度相媲美。該制度要求NMPA在創新者提起任何訴訟期間繼續審查潛在的侵權後續申請。但是，國家專利商標局可以不批准後續申請，等待專利訴訟的解決，有利於

後續申請或指定的時間段，以較短的時間為準。與美國類似，修改後的《中華人民共和國專利法》和相關實施條例也規定，應專利權人的請求，對新藥在監管審查過程中失去的專利期限進行延長。延長的專利期不超過5年，新藥上市後的總專利期不超過14年。然而，我們在中國獲得許可或擁有的專利可能沒有資格在監管審查過程中失去的任何專利期內獲得延長。可以有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會受到仿製藥的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術，以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們還通過維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全，來維護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

儘管我們期望我們的所有員工和顧問將其適用的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們的專有技術、信息或技術的任何第三方簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或競爭對手將無法以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。此外，我們的一些員工，包括高級管理人員，可能已經受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。這些僱員可能簽署了與以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。我們可能會受到這些員工使用或披露任何此類員工前僱主的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)的指控。如果有必要對此類索賠提起訴訟，我們可能會受到金錢上的損害，並失去寶貴的知識產權或人員。

此外，在全球所有國家/地區對我們的產品ETUARY和候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在中國和美國以外的一些國家的知識產權沒有中國和美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式也不如中國或美國的法律。因此，我們可能會在保護和捍衞我們在中國、美國和海外的知識產權方面遇到重大問題。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，我們可能涉及其他司法管轄區的知識產權侵權索賠和糾紛，為這些索賠或糾紛辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

中國國家知識產權局和其他政府專利機構要求在專利申請期間遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定

專利申請流程。例如，在專利有效期內的幾個階段，應向CNIPA和其他專利機構支付定期維護費。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或以其他方式補救疏忽，但不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。此類不遵守規定的事件可能包括未及時對官方行動作出迴應、未支付費用以及未正確提交正式文件。此外，根據中國專利法，任何申請人在外國為在中國完成的發明或實用新型申請專利，都必須向國家知識產權局報告進行保密審查。申請人未向國家知識產權局報告進行保密審查的，以後在中國提出申請的，不得授予專利權。

我們的專利保護範圍可能是不確定的，第三方對知識產權侵權或挑戰我們專利的發明權或所有權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請將作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，醫療器械公司的專利地位普遍具有高度的不確定性，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的對象。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。在中國和美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾、向CNIPA、USPTO或其他相關知識產權局提交先前技術的第三方、反對、各方間在CNIPA、USPTO和相應的外國專利局之前的複審程序和授權後的程序，如反對、派生、撤銷、無效、複審或各方間在外國司法管轄區對我們的發明的優先權或我們的專利和專利申請的其他可專利性特徵提出質疑的審查、幹擾程序或類似程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的產品、ETUARY和候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加。

第三方可能聲稱，我們的產品ETUARY和我們的候選產品的製造、使用或銷售侵犯了這些第三方持有的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的產品、仿製藥和候選產品有關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求與我們產品、仿製藥和候選產品的成分、材料、配方、製造方法或治療方法有關。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品或當前產品可能會侵犯已頒發的專利。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個產品ETUARY和我們的候選產品，除非我們重新設計侵權產品(這可能是不可能的)或根據適用專利獲得許可(這些專利可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得)，或者直到該等專利到期。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟中。

競爭對手可能會侵犯我們的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們或我們的合作者可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利無效、不可強制執行和/或未被侵權，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。第三方提交、訴訟或訴訟的不利裁決或結果可能導致專利權或排他性的喪失，或專利權利要求的縮小、無效或無法執行，

這可能會限制我們阻止競爭對手使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制我們的技術、產品、ETUARY和候選產品的專利保護期限。

由第三方引起或由我們提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得權利許可。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在法律可能不像中國或美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論其是非曲直，都會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。如果針對我們的侵權索賠成功，除了支付版税、重新設計侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可外，我們可能還必須支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

專利法的改變可能會降低專利的總體價值，這可能會削弱我們保護ETUARY和我們的候選產品線的能力。

中國全國人民代表大會和國家知識產權局的決定可能會以不可預測的方式改變管理專利的法律和法規，這可能會影響我們獲得新專利或執行我們現有專利和/或未來專利的能力。美國已經制定並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。其他司法管轄區法律的類似變化可能會影響我們專利權或其他知識產權的價值。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，還存在關於一旦獲得專利的價值(如果有的話)的不確定性。隨着中國和其他司法管轄區有關專利的法律和法規的演變，這些變化可能會對我們的知識產權保護產生負面影響。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有對我們的候選產品開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們可能無法保護我們的商標和商號，這可能會對我們在感興趣的市場上建立品牌認知度的能力產生負面影響。

我們目前擁有已頒發的商標註冊，並正在處理商標申請，以便在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴和客户中建立知名度。然而，這種商標註冊和申請使我們面臨商標無效、淡化和侵權的風險。我們的商標註冊和申請可能會受到政府或第三方的反對，並可能受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用。如果已發佈的商標註冊或商標申請被成功挑戰，則我們可能無法註冊或維護此類商標註冊或申請。此外，隨着我們的產品ETUARY繼續在市場上銷售，這類產品對我們商標的依賴可能會增加，以使我們與競爭對手區分開來。我們可能無法阻止第三方採用、註冊或使用侵犯、稀釋或以其他方式侵犯我們商標權的商標和商業外觀，或從事構成不正當競爭、誹謗或其他侵犯我們商標權的行為。此外，包含我們的註冊或未註冊商標或商號變體的其他註冊商標或商標的所有者可以向我們提出商號或商標侵權索賠。如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權可能無法解決我們的業務或競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。現有知識產權保護制度的侷限性包括：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們候選產品的監管審批和其他合規性問題相關的風險

我們的產品ETUARY的研究、開發、製造和商業化的所有實質性方面都受到嚴格的監管，該產品在中國獲得批准。

獲得監管批准並保持遵守適用的法律和條例是一個漫長、昂貴和不確定的過程，需要花費大量的時間和財政資源。在藥物開發過程或批准過程中或在批准之後的任何時候，如果不遵守適用的要求，我們可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於監管機構拒絕批准待決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、警告或無標題信件、自願或強制性產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、進口警報、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退回或民事或刑事處罰。

美國國家食品藥品監督管理局、FDA和類似的外國監管機構的批准程序廣泛、曠日持久，而且本質上是不確定的。未能獲得必要的批准或在審批過程中遇到延誤，將使我們無法營銷我們的候選產品，例如ETUARY在中國的未來用途，F573在中國，F351在中國和中國以外的其他市場，這可能會嚴重影響我們的收入創造。

在中國、美國和國外，獲得監管批准的過程是不可預測的、昂貴的，如果獲得批准，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並且可能根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。

除某些仿製藥外，我們只有一種成功商業化的產品ETUARY，該產品在中國獲得批准用於治療IPF。ETUARY目前在中國處於治療SSc-ILD和DM-ILD的第三階段臨牀試驗，治療塵肺病的第三階段臨牀試驗，以及針對DKD計劃的ETUARY第一階段臨牀試驗。儘管ETUARY在中國被批准用於治療一種適應症，但我們可能無法在中國成功地將ETUARY用於治療其他適應症的商業化。

此外，F351目前正在中國進行與慢性乙肝相關的肝纖維化的3期臨牀試驗。此外，F351目前在美國FDA有一項正在進行的IND申請，用於治療與多種慢性肝病相關的肝纖維化。在未來，預計將為F351提交專門用於與NASH相關的肝纖維化的額外IND，我們可能會為未來的適應症或未來的產品候選提交更多的IND申請。如果任何這樣的未來IND沒有得到FDA的及時批准，我們的臨牀開發時間表可能會受到負面影響，任何未來的臨牀計劃都可能被推遲或終止。因此，我們可能無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品成功商業化。

我們也有一個早期臨牀階段的產品線，其中包括用於ALF/ACLF治療的F573。F573已在中國進入第二階段臨牀試驗。我們於2022年7月完成了耐受性和PK的第一階段臨牀觀察，並於2023年3月啟動了F573的第二階段臨牀研究。我們還建立了分級的臨牀前產品線。例如，我們正在研究和開發用於治療COPD的F528。此外，我們的候選產品F230目前處於臨牀前階段，並已在動物試驗中證明瞭顯著緩解PAH的潛力，2024年3月13日，我們在中國提交了F230的IND申請。

我們不能保證任何臨牀前研究和臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們候選產品的臨牀開發在藥物開發的任何階段都容易受到失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在合適的患者羣體中證明療效，發生嚴重的或醫學上或商業上不可接受的不良事件，未能遵守規程或適用的法規要求，以及NMPA、FDA或任何類似的外國監管機構確定藥物產品不可批准。即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。

我們不能在中國或美國將候選產品商業化，除非分別獲得美國國家食品藥品監督管理局或美國食品和藥物管理局的監管批准。同樣，在沒有獲得類似外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能將候選產品在中國或美國以外的地方商業化。在獲得監管機構批准我們的候選產品的商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品對於每個目標適應症都是安全有效的。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。此外，我們的候選產品，包括用於未來適應症的ETUARY、中國的F573、F528和F230，以及中國和中國以外的潛在額外市場的F351，可能沒有效果，可能只是適度有效，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻礙我們獲得上市批准。

美國國家藥品監督管理局、FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括：

我們對候選產品的審批要求可能會因司法管轄區而異，因此在一個司法管轄區取得成功並不一定意味着在其他司法管轄區取得成功。

我們可能會因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下相關的延遲：