美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

☒ 根據《1934年財產交換法》第13條或第15（d）款提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

對於 從到的過渡期

佣金 文件編號：001-38022

MATINAS BIOPHARMA HOLDINGS，INC.

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

206號公路南1545號, 302號套房

貝德明斯特, 新澤西 07921

(主要執行機構地址 )(郵編)

908-484-8805

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。

是 不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。

是 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。

是 ☒No☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。

是 ☒No☐

通過複選標記確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報 公司還是新興增長型公司。參見《交易法》規則12b—2中"大型加速申報人"、"加速申報人"、"小型 申報公司"和"新興增長公司"的定義。

新興的 成長型公司☐

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

檢查 註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所。 ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

參考 普通股於2023年6月30日出售的價格計算的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值約為美元75.9百萬美元。

截至2024年3月18日， 217,482,830註冊人的普通股，面值0.0001美元，已發行。

通過引用併入的文檔

無.

MATINAS BIOPHARMA HOLDINGS，INC.

表格10—K年度報告

財政 年度截至2023年12月31日

目錄表

第 部分I

有關前瞻性陳述的警示性説明

本《Form 10-K》報告包含根據《1995年私人證券訴訟改革法》(修訂後的《1933年證券法》第27A節)和《1934年證券交易法》(經修訂的《證券交易法》第21E節)的安全港條款作出的前瞻性陳述。前瞻性表述包括有關我們的信念、計劃、目標、目標、預期、預期、假設、估計、意圖和未來表現的表述，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能是我們無法控制的，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。除 歷史事實以外的所有陳述均為前瞻性陳述。您可以通過我們的 使用“可能”、“可以”、“預期”、“假設”、“應該”、“表示”、“相信”、“考慮”、“預期”、“尋求”、“估計”、“繼續”、“計劃”、“指向”、“項目”、“預測”、“可能”等詞語來識別這些前瞻性陳述。“ ”“有意”、“目標”、“潛在”和其他類似的詞語和表達未來。

有許多重要因素可能會導致實際結果與我們發表的任何前瞻性聲明中所表達的結果大相徑庭。這些因素包括但不限於：

這些 前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，基於截至本年度報告10-K表格日期的估計和假設，受風險和不確定性的影響。我們在“風險因素”一節中更詳細地討論了其中的許多風險。此外，我們的運營環境競爭激烈且瞬息萬變。 新的風險時有出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性 陳述。

您 應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們引用並作為證物提交到Form Form 10-K年度報告的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對本年度報告中的10-K表格中的所有前瞻性陳述進行限定。除非法律另有要求，我們 不承擔公開更新任何前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

公司 概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於使用我們的脂質納米晶體(LNC)平臺 輸送技術(LNC平臺)提供突破性的治療。我們正在尋求開發一種利用LNC平臺的內部產品流水線，以成功地 包裹小分子和小寡核苷酸，並促進靶向和肝外輸送到所需的細胞和組織 而不會產生毒性。此外，我們相信LNC平臺還可以支持為尋求開發新型配方的領先製藥公司構建外部產品管道，以利用LNC平臺的獨特特性來促進、增強和優化複雜分子的傳遞，包括小分子、反義寡核苷酸(ASO)和沉默或短幹擾 RNA(SiRNA)。

我們目前的主要候選產品是MAT2203(口服兩性黴素B)，這是一種高度有效的抗真菌藥物，通過LNC遞送， 已被製成口服、安全和耐受性良好的長期給藥，用於威脅生命的侵襲性真菌感染患者。繼成功實施治療隱球菌性腦膜炎的ACT 2期試驗後，MAT2203現在將進行單一的3期註冊試驗(ORALTO試驗)，以支持新藥申請(NDA)，用於治療治療選擇有限的患者的侵襲性麴黴病。

其他 內部發現計劃目前針對的是：

我們 致力於最大化與我們獨特的LNC平臺相關的價值。這項專有平臺技術部分地依賴於羅格斯大學對某些知識產權的全球獨家許可，以納米封裝化學和生物 有效載荷的方式促進了各種分子在細胞內的安全、高效和定向輸送。LNC已被成功地用於體內輸送各種治療性化合物，包括小分子、多肽、蛋白質和小分子寡核苷酸。重要的是，LNC與其他脂類納米粒傳遞技術有很好的區別。

我們的LNC主要由磷脂，如磷脂酰絲氨酸(PS)、鈣(保持LNC完好無損所需)和指定的治療貨物組成，這些貨物被困在LNC雙層內或雙層之間，形成高度穩定的晶體結構，保護貨物，並允許口服在胃腸道條件下存活。在細胞外，如胃腸道液體和血液中，正常的細胞外鈣水平維持這種晶體結構，而在組織中，LNC被專業吞噬細胞以及感染、炎症和惡性細胞貪婪地吸收。在低鈣的胞漿環境中，LNC失去其晶體結構，並在細胞內釋放其貨物。

LNC 具有一種新的靶向性，利用PS促進膜融合和PS受體介導的內吞作用。根據正在接近的治療靶點，貨物可能在特定細胞內產生直接影響，或者，中性粒細胞等血細胞可以作為載體間接將貨物運送到靶組織，例如在感染或炎症的情況下。與脂質納米粒(LNP)遞送不同，LNC還具有中性免疫原性，能夠重複給藥，而脂質納米粒(LNP)遞送由於固有的細胞毒性也可能無法重複給藥。獨特的是，LNC高度穩定的結構允許口服給藥(LNP不可能)，因為LNC結構內的貨物受到保護，不受胃腸道惡劣環境的影響。

臨牀前和臨牀研究一致表明，口服LNC可以成功地運送治療貨物。體內， 到感染部位、炎症區域和腫瘤。所有這些靶組織都有暴露在其表面的PS細胞(這為直接與細胞膜融合創造了機會)，以及組織駐留的專業吞噬細胞上的特定PS識別受體(這有助於通過內吞作用進行額外的細胞吸收)。靶向病變組織的能力和潛在的避免靶外效應的能力--通過融合和內吞機制進入細胞的能力，以及LNC包裹和輸送廣泛治療藥物的能力--為創建廣泛的內部產品候選和外部合作伙伴關係提供了堅實的基礎。雖然近年來治療性核酸的輸送有了很大的進步，但到目前為止，口服給藥的寡核苷酸療法除了針對肝臟的結合寡核苷酸之外幾乎沒有什麼進展。同樣，小分子(具有增強安全性和有效性的潛力)和小寡核苷酸在腫瘤學領域也有巨大的潛在機會。

MAT2203

我們基於LNC平臺的主要候選藥物是MAT2203，這是兩性黴素B的口服制劑，是一種著名且高效的抗真菌藥物 。兩性黴素B目前僅在與嚴重腎毒性有關的靜脈製劑中可用，並已在美國標記了 限制使用長達2周，在世界大多數地區僅有1周，原因是毒性，其中最普遍的是嚴重腎毒性。儘管有這些侷限性，兩性黴素B由於其效力，目前被用於並被批准用於治療各種侵襲性和潛在的致命真菌感染。使用我們的LNC平臺配製的MAT2203具有 保留甚至提高兩性黴素B療效的潛力，同時消除了腎毒性風險，並提供了更方便和更具成本效益的口服給藥。MAT2203的S產品簡介允許醫生和患者使用MAT2203的時間和範圍比之前在門診環境中使用的兩性黴素B更長、更廣泛。

到目前為止，MAT2203是在美國國立衞生研究院(NIH)的國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的援助和財政支持下開發的。MAT2203已被指定為合格的傳染病產品(QIDP)，具有快速通道 狀態，用於治療侵襲性念珠菌病、麴黴菌病、預防正在接受免疫抑制治療的患者的IFI，最近還被指定為治療隱球菌病的孤兒。我們計劃尋求更多的孤兒名稱 用於治療麴黴病、侵襲性念珠菌病和某些地方性真菌病的治療。批准後， MAT2203有資格在美國獲得最長12年的監管或營銷排他性。

MAT2203的最初適應症是在治療選擇有限的患者中早期停用兩性黴素B，用於治療侵襲性麴黴病。侵襲性麴黴病是一種嚴重的、危及生命的侵襲性真菌感染，主要發生在免疫功能嚴重受損的血液系統惡性腫瘤患者和移植受者中。最初的降壓適應症 是一個入門適應症，因為我們計劃將MAT2203擴大到其他侵襲性真菌感染(IFI)的治療 ，甚至可能用於預防免疫受損患者(如移植患者)的IFI。

制定(口服兩性黴素治療隱球菌性腦膜炎的臨牀試驗)第二階段研究是一項第二階段前瞻性、隨機、開放標籤、順序隊列研究，由NIH NINDS資助，評估MAT2203在100名HIV陽性隱球菌性腦膜炎患者中的安全性、耐受性和有效性。ACT試驗總共包括4個患者隊列，前兩個隊列將MAT2203測試為在14天誘導期內靜脈注射兩性黴素B後的早期降壓治療，後兩個隊列測試MAT2203為可能的全部口服治療。每個隊列中的所有患者(活動或對照)的誘導期為14天，然後在鞏固/維持期間額外進行四周的治療(活動或對照) 。隊列1和3分別是對隊列2和4的安全引導，而隊列2和4是制定的關鍵療效隊列。

ACTE的主要終點是早期殺菌活性(EFA)，這是腦脊液真菌清除的衡量標準。EFA是抗真菌藥物療效的有效量化指標，也是生存的關鍵替代標記物。小於0.20對數的EFA₁₀ 每天每毫升腦脊液中隱球菌集落形成單位(CFU)與顯著較高的死亡率和較差的臨牀結局相關¹。超過這一閾值測量的EFA具有臨牀意義，代表着強大的真菌清除能力。在ACTE的第二個隊列中，使用MAT2203治療的患者實現的平均EFA為0.38log₁₀CFU/毫升/天，95%的可信區間 (0.30至0.46)顯著高於預先指定的>0.20的主要終點閾值。所有使用MAT2203治療完成誘導期的患者在治療期間(無論是在誘導期或早期鞏固階段)都進行了無菌腦脊液培養。 在MAT2203治療期間至10週期間，沒有觀察到任何患者出現突破或復發的隱球菌感染的證據。在隊列2中，在隨機接受MAT2203治療的40名患者中，18周後總存活率為90%。

2022年10月，IDWeek在IDWeek上公佈了MAT2203(口服兩性黴素B)治療隱球菌性腦膜炎(CM)的第2階段ACT研究第4隊列的中期數據。作為IDWeek的一部分，ACT摘要獲得了美國傳染病學會頒發的傑出摘要獎和IDSA獎。在ACT試驗中，MAT2203超過了早期殺菌活性(EFA)的主要終點閾值0.20log₁₀CFU/毫升/天，平均EFA為0.30對數₁₀CFU/毫升/天，95%可信區間為0.22-0.38。

隊列4還產生了關鍵的次要終點，包括總體存活率和安全性。在接受MAT2203治療的40名患者中，總存活率在18周內保持在90%，而第2周的存活率為95%(這是即將進行的隱球菌性腦膜炎第三階段登記試驗的主要終點)。重要的是，在整個ACT試驗中，與傳統的IV型兩性黴素B標準護理治療相比，MAT2203治療與腎功能和貧血相關的不良事件的發生率顯著降低，即使在口服MAT2203治療長達6周的情況下，也沒有腎臟毒性的證據。

2024年2月，我們宣佈與美國食品和藥物管理局(FDA)達成協議，在治療選擇有限的侵襲性麴黴病患者中設計MAT2203的單一3期註冊試驗 ，包括就MAT2203註冊路徑的所有關鍵要素 達成共識(ORALTO試驗)。

ORALTO 是一項3期隨機、多中心、開放標籤、裁判者盲法研究，旨在與治療選擇有限的侵襲性麴黴病患者的護理標準進行比較，以評估MAT2203作為口服遞減療法在使用AmBisome®(脂質體IV-兩性黴素B)治療後的有效性和安全性。主要療效終點是研究第42天的全因死亡率。

主要 次要目標包括：

¹*臨牀感染Dis。2020;71(5):e45-49

登記 預計將包括大約216名最近診斷為可能或證實患有侵襲性麴黴病的成年人，他們正在接受AmBisome的治療 ，原因是他們無法接受靜脈注射黴菌活性唑，而且替代治療選擇有限。在接受AmBisome最初治療的兩天後，符合條件的研究參與者將被納入研究，並以2：1的比例隨機 接受口服MAT2203或繼續接受AmBisome治療，然後接受標準護理。

所有研究參與者將從接受AmBisome治療的第一天開始接受最長12周的治療。預計所有研究參與者將在最初的AmBisome治療期間住院。在口服MAT2203後，研究參與者可能會出院，根據臨牀情況繼續門診治療。

一個獨立的數據審查委員會將對治療視而不見，將裁決主要和次要終點，包括臨牀、放射學和真菌學反應。一旦約75%的參與者登記在冊，獨立的數據安全監測委員會將以盲目的方式審查總體彙集的全因死亡率，以確保樣本量假設是合理的 ，並確保研究得到足夠的支持。如果彙集的事件與預期水平有很大差異，可對試驗進行樣本量調整。

ORALTO 將在美國、歐洲、南美、中東和亞太地區的大約65個調查地點進行。註冊工作預計於2024年下半年開始，預計需要大約24個月的時間。

我們 正在積極參與MAT2203的持續合作進程，尋找一個或多個開發和/或商業化合作夥伴。 我們將要求(I)完成合作交易，或(Ii)在開始 ORALTO試驗之前籌集額外資金。

除了進行ACT試驗之外，還建立了MAT2203慈悲/擴展使用訪問計劃，在慈悲使用的基礎上提供MAT2203。要加入該計劃，患者申請者必須滿足某些資格標準，包括：

到目前為止，已有19名患者在多家醫療機構登記參加該計劃，其中包括密歇根大學、約翰·霍普金斯大學、全國兒童醫院、希望之城、範德比爾特大學醫療中心、國家衞生研究院、費城兒童醫院、紀念斯隆·凱特琳癌症中心和加州大學聖地亞哥醫學院。大多數登記的患者是移植後患者或正在接受潛在惡性腫瘤的治療。使用MAT2203治療的感染包括各種微生物(包括麴黴菌, 毛黴屬種, 念珠菌病, 鐮刀菌 並懷疑球孢子蟲)發生在多個感染部位，包括腦、膀胱/結腸、骨、肺、鼻竇和皮膚。大多數患者在登記前接受了AmBisome®治療，但出現了治療限制性的腎毒性，大多數患者還需要對耐藥菌進行治療，或者臨牀上未能進行唑類治療，並且沒有其他治療選擇。

在參加該計劃的19名患者中，15名患者已獲得隨訪，4名患者最近開始或即將開始使用MAT2203進行治療。

重要的是，所有在接受AmBisome治療後出現腎毒性的患者在過渡到MAT2203治療後，他們的腎功能恢復到基線水平，並且在延長MAT2203治療的過程中沒有遭受進一步的腎臟副作用。

LNC 平臺工作

除了將MAT2203推進到ORALTO第三階段試驗之外，我們還繼續擴大LNC平臺的使用，將小分子和小寡核苷酸 應用於傳染病之外，針對炎症和腫瘤學。

炎症

我們 正在研究針對炎性細胞因子IL-17A和腫瘤壞死因子α 的兩種小分子寡核苷酸的各種LNC配方，並進行了一系列體外培養和體內在咪喹莫特(Imiquimod)誘導的小鼠銀屑病模型中，評估與口服相關的生物活性以及IL-17A基因敲除相關的臨牀益處的研究。

這些初步研究記錄了細胞因子抑制形式的生物活性，並提供了一些證據，表明在這種定性的牛皮癬模型中，皮損外觀(發紅、結垢)的改善與相關的有形臨牀益處有關。這些數據仍在評估中，分析的重點是(A)澄清細胞因子抑制的強度和時間過程，以及(B)評估這些模型中的細胞因子mRNA水平和特定的組織反應，以更好地理解和解釋這些數據。

在2023年12月，我們公佈了一系列體內研究展示了兩種LNC配方的小單鏈寡核苷酸成功地口服給藥，這兩種小單鏈寡核苷酸專門針對關鍵的炎症細胞因子腫瘤壞死因子α和IL-17A，在模擬人類疾病中出現的急性炎症反應的成熟和驗證的動物模型中進行了驗證。

急性結腸炎研究(“腫瘤壞死因子α”)

採用葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型，評價了口服LNC遞送的特異性靶向腫瘤壞死因子αm RNA合成的小分子寡核苷酸。實時定量聚合酶鏈式反應分析顯示，口服活性α後，結腸組織中腫瘤壞死因子α的表達水平降低，與患病但未治療的動物相比，血清中腫瘤壞死因子mRNA量顯著降低37%。重要的是，研究中關鍵時間點的臨牀疾病活動性評分也因使用活性LNC配方而顯著改善。

急性銀屑病研究(“IL-17A”)

用咪喹莫特(“ImQ”)誘導的小鼠銀屑病模型被用來評估口服LNC遞送的小分子寡核苷酸 旨在抑制IL-17A mRNA的合成，它對銀屑病皮膚皮損的進展起重要作用。與DSS結腸炎模型相似，口服活性LNC後，ImQ銀屑病模型皮膚組織中IL-17A mRNA的表達水平低於單純ImQ。在這個模型中，雖然IL-17A血清水平預計不會改變，但臨牀疾病的皮膚紅腫和鱗屑標誌物得到了改善，進一步驗證了這些小分子寡核苷酸的生物活性。

腫瘤學

在2023年11月，我們宣佈了一項體內多西紫杉醇口服LNC製劑的動物研究，多西紫杉醇是一種著名的化療藥物，用於治療多發性轉移和無法切除的腫瘤。在第14天，每日口服LNC-多西紫杉醇的抗腫瘤效果與靜脈注射多西紫杉醇相當，與未經治療的對照組相比，腫瘤體積顯著減少(高劑量口服LNC-63%；低劑量口服LNC-57%；靜脈注射多西紫杉醇-68%)，第14天腫瘤重量減輕相似。沒有發現全身毒性 。體重在治療期間穩定，血液學參數與未經治療的對照組相似。

2024年3月，我們宣佈了在健康小鼠身上進行的另外一項LNC-多西紫杉醇體內研究的積極結果。這項研究的目的是確定口服LNC製劑多西紫杉醇是否可以改善常規靜脈注射多西紫杉醇的整體安全性。 該研究包括24只健康BALB/c小鼠，分為三組：(1)口服生理鹽水對照組，(2)靜脈注射多西紫杉醇(30 mg/kg，或0.6 mg/劑量)，連續三週，(3)口服LNC-多西紫杉醇(37.5 mg/kg，或0.75 mg/劑量)，每天一次，持續三週。這項研究的主要終點是治療期間體重的變化，這是毒性在該模型中的主要表現。

主要 要點如下：

接下來的步驟包括評估目前的LNC-多西紫杉醇製劑在其他腫瘤模型中的療效。此外，我們計劃評估小分子寡核苷酸LNC製劑的潛在抗腫瘤活性。

戰略

我們 專注於通過我們的LNC平臺及其應用重新定義核酸和小分子的細胞內遞送 ，以克服當前在安全有效地遞送小分子、核酸、基因療法、蛋白質/肽、 和疫苗方面的挑戰。

我們戰略的關鍵元素 包括：

我們的脂質納米晶(LNC)平臺

安全、高效和有針對性的細胞內藥物輸送仍然是當今製藥和生物技術行業面臨的最大挑戰之一 。隨着對細胞內複雜生物學的瞭解不斷加深，針對驅動細胞內代謝活動的遺傳機制的治療方法也越來越複雜。然而，挑戰依然存在，特別是對於造成重大毒性的小分子，以及治療性寡核苷酸在以下領域的挑戰：安全有效地將貨物運送到細胞內部 ，運送到肝臟以外的靶標，以及為長期口服提供機會以增加便利性 ，併產生潛在的重大藥物經濟學影響。

從戰略上講，我們正在尋求利用LNC平臺的獨特功能和磷脂酰絲氨酸的生物學特性來擴展潛在的應用 ，用於高效但劇毒的小分子的細胞內遞送以及小寡核苷酸的口服靶向遞送。

LNC -背景

科學文獻中最初的描述是由於添加鈣而形成的複雜、圓柱狀、多層狀結構。⁺⁺涉及磷脂酰絲氨酸(PS)在水溶液中的超聲脂質體制劑，其片層以螺旋晶體構型摺疊，不包括水。當存在足夠的外部鈣時，這些結構 保持結晶狀態，而在這些製劑中添加乙二胺四乙酸(EDTA)(去除鈣) 會導致失去穩定的螺旋晶體結構(圖1)。

圖 1：蝸形結構

我們 已經開發出一種技術，可以在蝸殼組裝時將貨物分子嵌入其中。這些新的載貨結構(稱為脂質納米晶，簡稱LNC)已成功地將幾種不同的貨物分子輸送到細胞體外培養對動物和人類也是如此體內。由於其特殊的穩定性(無水晶體結構)和獨特的組成 (含PS的雙層)，我們認為LNC是一種很有前途的替代方案，用於在細胞內輸送各種小分子 -蛋白質、多肽-以及小寡核苷酸，如ASOS和siRNA。此外，由於腸道中正常生理水平的鈣可以保持其晶體結構，LNC製劑也可能被口服，因為包裹的 貨物不會被惡劣的環境條件或酶降解(圖2)。

圖 2：LNC在無水環境中封裝和保護其貨物

磷脂酰絲氨酸的重要性

磷脂酰絲氨酸(PS)幾乎存在於所有細胞中，是細胞膜的組成部分。PS通常通過活躍的細胞過程定位於膜雙層的內部，通常不會暴露在外部(圖3)。然而，當細胞受到損傷和/或凋亡時，PS從內層移動到外層，是驅動專業吞噬細胞以泡飲方式清除凋亡細胞的主要信號。

關於攜帶LNC的貨物的研究已經證明，在正常、健康的動物的組織中缺乏貨物積累，而在受感染的動物中，貨物顯著地輸送到受影響的組織。LNC潛在穩定性的另一個重要方面是它們不會在血液中釋放其貨物(由於存在穩定的鈣水平)，並且貨物的運送僅限於 受影響的細胞和組織。

從機制上講，LNC的細胞進入是由PS驅動的，PS是凋亡細胞的胞吐清除和生理性細胞融合過程的重要參與者(圖3)。正如所指出的，在其表面表達PS的凋亡細胞被專業吞噬細胞識別和清除，而不會引發正常的炎症反應，否則可能會導致細胞死亡。專業吞噬細胞本身有幾個非常特異的PS受體，有助於這種清除。順便提一句，包膜病毒利用這一機制來促進免疫細胞對病毒的吸收--“病毒凋亡擬態” --請注意，包膜病毒的“包膜”基本上是由PS組成的。因此，專業吞噬細胞(和一些非專業吞噬細胞)對LNC的吞噬作用成為LNC細胞內轉運的一種機制。

圖3：磷脂酰絲氨酸(PS)在細胞凋亡吞噬中的重要性

如上所述，除了作為吞噬細胞吸收凋亡細胞的“吃我”信號外，PS還在正常的生理性細胞融合過程中扮演着非常重要的角色--作為“融合我”信號(例如，成肌細胞形成肌管，成骨細胞形成破骨細胞，精子受精形成受精卵形成受精卵) 甚至作為“修復我”信號(如損傷或修復受損細胞膜後的軸突融合)。因此，PS在LNC表面和靶細胞表面(由於損傷或炎症可能表達PS)的存在為通過直接細胞融合在細胞內傳遞創造了額外的機會(圖4)。

圖4-磷脂酰絲氨酸(PS)在細胞融合中的重要性

LNC 藥物遞送

由於其潛在的穩定性，LNC不會在血液中釋放貨物(由於存在穩定的鈣水平)，並且貨物的運送僅限於受影響的細胞和組織。利用放射性標記的兩性黴素的LNC配方的研究顯示， 在正常的健康組織中沒有蓄積，而多項研究表明，在系統性真菌感染的情況下，攜帶兩性黴素的LNC具有臨牀意義的組織水平。

口服給藥後，LNCs通過胃腸道內的細胞轉運(通過細胞轉運)。由於其大小，LNCs不會進入門靜脈循環，因此避免了肝臟的首過代謝。取而代之的是，它們通過腸道淋巴管運輸到胸腔導管，並通過上腔靜脈進入循環系統。一旦它們進入循環，LNC就被專業的吞噬細胞(以及通過其他非細胞機制)運送到損傷或感染的地方，在那裏它們被感染/受傷的細胞貪婪地吸收，這些細胞的細胞膜外層有PS。最後，當暴露在細胞內部的極低鈣環境中時，負責維持LNC結構穩定的力量不再那麼強大 ，LNC釋放它們的貨物。

區別於LNP

血液中的常規LNPs通過識別ApoE的低密度脂蛋白受體將ApoE結合到它們的表面，並通過網狀蛋白介導的內吞作用進入細胞。LNPs從早期的內吞體內破壞內吞體膜，進入胞漿。LNPs的內體逃逸是一個非常低效的過程，通常內體逃逸的比率為

治療性靶點

感染

我們專利遞送技術的治療應用最初專注於交付高效、有效的抗感染 藥物，這些藥物具有治療限制的潛在毒性，包括對腎臟和聽力功能的不可逆轉毒性影響。在MAT2203中， 我們開發了一種毒性較低的口服生物利用型殺菌劑兩性黴素B，該製劑在治療致命真菌感染方面可以安全地使用比目前傳統兩性黴素更長的時間。這反過來又創造了以常規制劑無法實現的方式使用兩性黴素B的潛在機會，並在常規兩性黴素被證明毒性太大的情況下創造了兩性黴素治療的機會，併為更長期的治療創造了可能性，這將使患者的總體結果得到改善， 具有顯著的藥物經濟學影響。

炎症

通過觀察到LNCs被天然免疫細胞(單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞)貪婪地攝取，我們相信LNCs在治療炎症性疾病方面可能會非常有用。我們已經獲得了一些小分子寡核苷酸，它們能夠非常選擇性地擊倒單個細胞因子--特別是IL-17A和腫瘤壞死因子ɑ。我們已經成功地用這些小寡核苷酸推進了程序，首先是成功的、高效封裝的LNC配方，然後是 體外培養LNC配方的有效性驗證。最近，我們已經將其中兩個LNC配方的小寡聚物進展為體內動物疾病模型研究，在兩個不同的模型中成功地展示了可測量的生物活性和潛在的治療效果。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中，我們觀察到組織IL-17A mRNA減少，伴隨着皮膚髮紅和結垢的改善。同樣，在炎症性腸病的DSS小鼠模型中，每天口服LNC製劑的腫瘤壞死因子ɑ靶向寡核苷酸 可導致結腸腫瘤壞死因子ɑ基因表達減少，血清腫瘤壞死因子ɑ水平顯著降低，疾病活動評分顯著改善。

癌症

在MAT2203成功創造了一種安全、有效的兩性黴素配方的基礎上，我們將LNC技術的應用擴展到腫瘤學應用。一些腫瘤細胞系的表面PS表達水平也相對較高，這為那些對LNC介導的化療呈陽性反應的腫瘤提供了潛在的方向性。 根據我們對MAT2203的經驗，我們認為LNC可以在兩個特定領域提供主要進展：

我們 開始了一些化療藥物的初步配方工作，最終選擇了多西紫杉醇。我們已經展示了 體外培養治療效果證明比傳統的多西紫杉醇更好，並迅速轉移到體內研究 並進入同基因小鼠黑色素瘤模型(已知表面PS高表達)。在這個模型中，我們的口服LNC製劑多西紫杉醇 被證明與傳統的靜脈注射多西紫杉醇具有同樣的效果。此外，儘管每天口服LNC製劑，但對體重沒有不良影響，也沒有任何血液毒性的跡象。通過這項工作，我們已經證明瞭每天給藥的多西紫杉醇LNC口服制劑可以給腫瘤提供與傳統靜脈注射多西紫杉醇相當的治療效果，而且沒有任何毒性跡象。其他內容體內在健康小鼠中的研究表明，更高劑量的LNC多西紫杉醇(大50%)同樣沒有毒性，而靜脈注射多西紫杉醇劑量類似的增加 伴隨着毒性指徵，平均體重減輕約20%。

我們的LNC臨牀分期資產：MAT2203

我們的主要候選產品MAT2203是一種名為兩性黴素B的廣譜抗真菌藥物的LNC口服配方。傳統上，兩性黴素B是一種靜脈注射藥物，用於治療對三氮唑和棘球菌素耐藥的系統性真菌感染，包括耐藥念珠菌病、隱球菌性腦膜腦炎和麴黴菌病。到目前為止，臨牀上幾乎沒有觀察到兩性黴素B的耐藥性報告，這進一步支持了這種化合物在可預見的未來最有可能成為治療真菌感染的最後手段的使用。然而，兩性黴素B的使用相對有限，因為它目前只作為靜脈注射的產品提供，並且有記錄的嚴重毒性(最明顯的是腎毒性)。通過利用我們的LNC平臺納米包封兩性黴素B，我們為該藥物的口服和靶向輸送到受感染的細胞和組織創造了機會，我們相信這種藥物的副作用可能比目前可用的兩性黴素B靜脈製劑更少，並由於能夠安全地更長時間地給藥兩性黴素 B而潛在地產生更大的療效。

我們的兩性黴素B的LNC遞送改變了生物分佈，導致感染部位的兩性黴素B水平較高，而自由循環藥物的水平較低。通過減少循環藥物的數量，我們的LNC平臺可能會降低整體毒性。重要的是，由於攜帶藥物的吞噬細胞向炎症區域的遷移特性，藥物濃度將只在目標組織中較高。 根據迄今產生的數據，我們相信MAT2203具有提高安全性和降低毒性的潛力，因此，我們相信MAT2203將能夠提供一種截然不同的改進配方，將口服兩性黴素 B直接輸送到感染部位的目標細胞。

MAT2203的動物毒性和人體研究數據表明，在觀察到的毒副作用方面，MAT2203比其他兩性黴素B製劑具有顯著優勢，我們認為這是由兩個主要因素驅動的：

MAT2203的特性有助於兩性黴素B的口服、靶向和無毒給藥，有可能從根本上改變IFI的治療模式，IFI是一個迅速增長的全球威脅。

真菌病原菌日益增多的問題

真菌 病原體和感染是日益嚴重的全球公共衞生問題。由於危重患者和免疫缺陷患者的醫療管理方面的進步，全球國際金融機構的數量正在增加。耐藥IFI的出現導致住院時間延長，並增加了昂貴且往往劇毒的二線抗真菌藥的使用。

真菌引起的感染種類繁多，但目前僅有四種全身性抗真菌藥物(多烯、唑類、棘球菌素、嘧啶)，口服制劑中只有兩類(唑類、嘧啶類)。這些抗真菌藥物的使用通常需要相當專業的專業知識來管理這些脆弱患者的潛在毒性和複雜的藥物-藥物相互作用，而有效的多烯和棘球菌素需要長期住院才能靜脈給藥。因此，對更有效、耐受性更好、更安全的口服抗真菌藥物的迫切需求尚未得到滿足，以治療嚴重的、危及生命的、通常具有耐藥性的IFI患者。

世界衞生組織(WHO)最近承認IFI是一個全球公共衞生問題。2022年末，世界衞生組織發佈了真菌優先病原體清單，將煙麴黴、金黃色念珠菌和白色念珠菌列為關鍵優先組(即最高公共衞生威脅)，毛黴目、熱帶假絲酵母菌和近緣念珠菌屬於高優先組，球狀念珠菌屬於中等優先組。麴黴菌、念珠菌、球孢子菌和隱球菌屬也是構成嚴重和危及生命風險的合格病原體，根據聯邦法規第21-fda標題317.2-CFR-Code被列入合格指定名單。

我們 相信MAT2203有潛力成為治療IA和更廣泛的其他IFI的一流療法，它提供了 以下關鍵的潛在好處：

MAT2203開發歷史和規劃

臨牀前數據

MAT2203在幾種動物模型中口服時顯示出抗真菌活性隱球菌, 念珠菌，以及麴黴菌 感染[Zarif等人，2000; 佩林，2004; Lu等人，2019年]。在這些動物模型中的療效已被證明 顯示出與IV兩性黴素B相當或更好的抗真菌活性，但毒性較低。

體內MAT2203在多種感染小鼠模型中顯示出療效新生隱球菌；這些研究是由國立衞生研究院的彼得·威廉姆森博士進行的[Lu等人，2019年]。多項研究表明，MAT2203有可能與5FC聯合使用，為治療隱球菌性腦膜炎提供有效的口服制劑。使用延遲3天的小鼠隱球菌性腦膜腦炎模型和大劑量接種A型強毒株新生芽孢桿菌，MAT2203與5FC合用的療效相當於兩性黴素B與5FC合用，優於口服氟康唑，且未觀察到任何毒性反應。在接受治療的小鼠中，隨着大腦中兩性黴素藥物的顯著水平，熒光MAT2203顆粒也被轉移到大腦中，並且免疫學特徵與常規兩性黴素B治療的小鼠相似。這些研究表明，一種已知的殺菌藥物 有可能成為一種有效的口服制劑來對抗鞘內隱球菌病。因此，MAT2203為CM提供了一個有前途的治療選擇。

此外還進行了MAT2203的臨牀前研究，以研究其他IFI的治療方法。口服MAT2203在多項非臨牀研究中被證明有效。離體研究表明，MAT2203 LNC製劑對兩性黴素B的抗真菌活性沒有影響 口服MAT2203在幾種系統性真菌感染的小鼠模型中被證明有效 念珠菌、麴黴和毛黴。在免疫功能低下小鼠和免疫功能正常小鼠的念珠菌感染模型中，口服MAT2203在存活和減輕感染動物肺、肝、腎等靶器官的組織負擔方面與腹腔注射兩性黴素B的療效相當。在麴黴屬小鼠感染模型中，口服MAT2203在存活方面與腹腔注射兩性黴素B的療效相當，並呈劑量依賴性地減少真菌組織負荷。口服MAT2203還展示了 體內治療效果觀察德爾馬爾乳桿菌或環狀分枝桿菌S在免疫抑制小鼠肺部感染中的作用，並導致肺和腦中真菌孢子的減少，與兩性黴素B脂質體靜脈注射的結果相當。

實施 第二階段試驗

基於全面的臨牀前數據包，美國國立衞生研究院資助了明尼蘇達大學的撥款申請，以在烏幹達進行ACTE 2a/b期試驗。這項研究於2019年10月啟動，探索在隱球菌性腦膜炎的誘導和維持治療中使用MAT2203，隱球菌性腦膜炎是艾滋病毒 患者最常見和機會性感染之一。鑑於艾滋病毒患者中與CM相關的高發病率和高死亡率，臨牀上未得到滿足的需求非常高，全球每年的負擔估計為100萬例。

法令 由兩部分組成。在有隱球菌病病史的HIV陽性患者中進行了ACTE第一部分，評估了MAT2203的遞增口服劑量，並確定了試驗第二部分的安全最大耐受量。

ACTE的第2部分是一項前瞻性、隨機、開放的序貫隊列臨牀試驗，旨在與SOC相比，研究口服MAT2203在100名HIV陽性隱球菌性腦膜炎患者中的安全性、耐受性和有效性。ACTE試驗總共包括4組患者，前兩組測試MAT2203是在14天誘導期內使用IV型兩性黴素B進行初步治療後的早期降壓治療，後兩組測試MAT2203可能全部為口服治療。每個隊列中的所有患者(活動或對照)的引導期為14天，然後在鞏固/維持期期間再進行四周的治療(活動或對照) 。隊列1和3分別是隊列2和4的安全引導，而隊列2和4是制定的關鍵療效隊列。

ACTE的隊列2旨在評估口服MAT2203治療CM感染的可能性，在僅靜脈注射兩性黴素治療兩天後立即進行誘導治療階段，在早期維持治療期間繼續使用MAT2203治療多達 6周。ACT第2部分的主要療效終點是早期殺菌活性(EFA)，定義為腦脊液(CSF)中隱球菌的清除率(LOG₁₀菌落形成單位[CFU]/毫升/天)，在治療的頭兩週通過一系列定量真菌培養進行測量。

在Enact的 隊列2中，我們報告了以下結果：

有效的早期殺菌活性(EFA)，腦脊液(CSF)滅菌，在使用MAT2203治療期間沒有突破性感染的證據

生存

²*臨牀感染Dis。2020年；71(5)：E45-49

安全

在Enact的 隊列4中，我們報告了以下結果：

功效 與全民教育

生死存亡

安全問題

ACT試驗結果發表在2023年8月的《臨牀傳染病雜誌》上，作為編輯選擇的手稿。

擴展/富有同情心的 使用訪問計劃

在ACTE試驗完成後，我們在2022年啟動了我們的擴展/同情使用訪問計劃，以證明MAT2203在治療侵襲性真菌感染患者方面具有顯著影響，這些患者的治療選擇有限或沒有治療選擇，與我們認為將參加第三階段臨牀試驗的患者非常相似 。

到目前為止，已有19名患者在多家醫療機構登記參加該計劃，其中包括密歇根大學、約翰·霍普金斯大學、全國兒童醫院、希望之城、範德比爾特大學醫療中心、國家衞生研究院、費城兒童醫院、紀念斯隆·凱特琳癌症中心和加州大學聖地亞哥醫學院。大多數登記的患者是移植後患者或正在接受潛在惡性腫瘤的治療。使用MAT2203治療的感染包括各種微生物(包括麴黴菌, 毛黴屬種, 念珠菌病, 鐮刀菌 並懷疑球孢子蟲)發生在多個感染部位，包括腦、膀胱/結腸、骨、肺、鼻竇和皮膚。大多數患者在登記前接受了AmBisome®治療，但出現了治療限制性的腎毒性，大多數患者還需要對耐藥菌進行治療，或者臨牀上未能進行唑類治療，並且沒有其他治療選擇。

在參加該計劃的19名患者中，15名患者已獲得隨訪，4名患者最近開始或即將開始使用MAT2203進行治療。

重要的是，所有在接受AmBisome治療後出現腎毒性的患者在過渡到MAT2203治療後，他們的腎功能恢復到基線水平，並且在延長MAT2203治療的過程中沒有遭受進一步的腎臟副作用。

我們 計劃繼續評估在同情的基礎上為患者提供MAT 2203的機會，因為我們認為這些機會 可以在臨牀試驗環境之外展示MAT 2203的安全性和有效性，這代表了 FDA和潛在合作伙伴審查的重要額外患者數據。

奧拉利托第三階段試驗

2024年2月，該公司宣佈已與FDA就ORLALTO試驗的設計達成協議，包括就MAT 2203註冊路徑的所有關鍵要素達成共識 。

ORALTO 是一項3期、隨機、多中心、開放標籤、裁判者盲法研究，旨在與治療選擇有限的侵襲性麴黴病患者的標準護理相比，評估MAT2203作為口服降壓性治療的有效性和安全性。該研究是在AmBisome(脂質體IV-兩性黴素B)治療後進行的。主要療效終點是研究第42天的全因死亡率。主要 次要目標包括：

登記 預計將包括大約216名最近診斷為可能或證實患有侵襲性麴黴病的成年人，他們正在接受AmBisome的治療 ，原因是他們無法接受靜脈注射黴菌活性唑，而且替代治療選擇有限。在接受AmBisome最初治療的兩天後，符合條件的研究參與者將被納入研究，並以2：1的比例隨機 接受口服MAT2203或繼續接受AmBisome治療，然後接受標準護理。

所有研究參與者將從接受AmBisome治療的第一天開始接受最長12周的治療。預計所有研究參與者將在最初的AmBisome治療期間住院。在口服MAT2203後，研究參與者可能會出院，根據臨牀情況繼續門診治療。

一個獨立的數據審查委員會將對治療視而不見，將裁決主要和次要終點，包括臨牀、放射學和真菌學反應。一旦約75%的參與者登記在冊，獨立的數據安全監測委員會將以盲目的方式審查總體彙集的全因死亡率，以確保樣本量假設是合理的 ，並確保研究得到足夠的支持。如果彙集的事件與預期水平有很大差異，可對試驗進行樣本量調整。

ORALTO 將在美國、歐洲、南美、中東和亞太地區的大約65個調查地點進行。註冊工作預計於2024年下半年開始，預計需要大約24個月的時間。

我們 正在積極參與MAT2203的持續合作進程，尋找一個或多個開發和/或商業化合作夥伴。 我們將要求(I)完成合作交易，或(Ii)在開始 ORALTO試驗之前籌集額外資金。

根據ACTE第2和第4組中產生的數據、我們正在進行的擴大准入計劃的數據，以及我們與FDA就ORALTO第三階段試驗設計達成協議 之後，我們相信我們有一條明確的途徑提交MAT2203的NDA，作為治療有限治療選擇的患者侵襲性麴黴菌病的初步適應症。我們的總體發展戰略是擴大MAT2203的適應症，以包括其他IFI的治療，甚至是一旦通過計劃中的ORALTO試驗建立了與IV兩性黴素之間的藥效學橋樑，就可以進行預防。

總體 臨牀數據包

為評估MAT2203而進行的臨牀研究包括兩項針對健康志願者的已完成的1期研究(研究CAM-102和MB-70011)、 和3項類似2期的研究：1項已完成的針對中重度外陰****念珠菌病患者的研究，1項針對對標準非IV療法無效或不耐受的皮膚粘膜念珠菌病患者的研究，以及1項針對隱球菌性腦膜炎患者的2期研究。

截至2024年3月，MAT2203已經通過我們的擴展/同情使用訪問計劃在四個臨牀試驗中總共給了202名受試者， 使用情況如下：

在這些研究中，單次劑量高達2.0g的MAT2203和重複劑量高達2.0g/天的MAT2203和長達48個月的重複劑量的MAT2203是安全的和耐受性良好的。

關於治療選擇有限的患者中的侵襲性麴黴病

侵襲性麴黴病(IA)是一種嚴重的、危及生命的侵襲性真菌感染，主要發生在免疫功能嚴重受損的惡性血液病患者和移植受者。由於這些患者的醫療管理的進步，IA在全球範圍內一直在增加，最近已被公認為全球公共衞生問題。2022年，世界衞生組織發佈了他們的真菌優先病原體名單，指定煙麴黴菌，是感染的最常見原因，屬於關鍵的 優先組(即感知到的最高公共衞生威脅)。麴黴菌也包括在FDA合格指定 構成嚴重和危及生命風險的病原體名單中。

據報道，接受實體器官移植的IA患者的一年死亡率為41%，而接受幹細胞移植的患者的一年死亡率高達75%。儘管自從黴菌活性氮唑的開發以來，結果有所改善，但這些藥物的使用往往因為治療限制毒性、藥物與藥物的相互作用以及最近出現的耐藥性而變得複雜。

美國傳染病學會(IDSA)的治療指南建議IA患者至少接受黴菌活性的唑類藥物治療6至12周，這主要取決於免疫抑制的程度和持續時間、發病部位和疾病證據。儘管黴菌活性的唑類藥物通常是有效的，但它們的使用需要相當高的專業知識來管理毒副作用和藥物與藥物的相互作用，這往往會限制治療持續時間。

IA 由麴黴菌由於長期使用唑類化合物和在農業中廣泛使用唑類殺菌劑，全球對黴菌活性唑類化合物產生抗藥性的物種一直在增加。這種新出現的耐藥性特別令人擔憂，因為IA是由於對唑類的耐藥性麴黴菌是一種死亡率很高的危及生命的疾病。

血液系統惡性腫瘤患者和移植受者經常在高危時期接受黴菌活性氮唑的抗真菌預防，以防止感染。最近，在接受抗真菌預防的患者中有報道發生突破性IA的病例。這些明顯的預防失敗的原因 可能是不依從、吸收不良、藥物相互作用或感染了耐藥 麴黴菌物種。

IDSA治療指南推薦靜脈注射兩性黴素B，如AmBisome，作為無法接受黴菌活性唑治療的IA患者的替代方案。然而，靜脈注射兩性黴素B可引起腎毒性和電解質異常，通常需要住院密切監測和電解質補充。靜脈注射兩性黴素B的其他併發症包括急性輸液反應，包括呼吸困難、缺氧、胸背痛、靜脈注射部位靜脈炎、貧血和肝毒性。因此，靜脈注射兩性黴素B超過幾周通常是不安全或不可行的。沒有可用的口服抗真菌藥物可以使這些患者完成推薦的6至12周的治療。因此，迫切需要有效且耐受性良好的口服抗真菌藥物來治療這些IA患者，這一需求尚未得到滿足。

MAT2203監管指定

FDA已授予MAT2203合格傳染病產品(QIDP)和侵襲性念珠菌病和麴黴病治療快速通道的稱號，用於預防接受免疫抑制治療的患者的IFI，並治療隱球菌病。 我們最近還獲得了美國FDA和EMA對治療隱球菌病和相關CM的MAT2203的孤兒藥物稱號。FDA可將用於治療罕見疾病或疾病的候選產品指定為孤立藥物，其通常定義為在美國患者人數少於200,000人，或在美國患者人數超過200,000人，且無法合理預期開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物名稱的疾病的特定活性成分的第一批批准，則孤兒藥物名稱可在FDA批准後獲得美國的孤兒藥物獨家經營權 。對於基於合理假設獲得罕見藥指定的產品 在臨牀上優於已被批准用於相同適應症的相同藥物的產品，要在獲得批准後獲得孤兒藥物排他性，必須證明該產品相對於已被批准用於相同孤兒適應症的相同藥物的臨牀優越性。 孤兒藥物排他性意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括NDA，以銷售相同適應症的相同藥物。除非在有限的情況下，例如FDA發現孤兒藥物專有權的持有者沒有證明它可以保證獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有疾病或指定藥物的情況的患者的需求。同樣，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，這意味着後一種藥物 更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA可以隨後在排他期內批准具有相同活性部分的藥物用於相同的疾病。孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵 ，例如獲得臨牀試驗費用贈款資金的機會，免除支付使用者費用，免除對兒科患者進行臨牀研究，除非FDA法規另有要求，以及臨牀研究費用的税收抵免。

根據《立即產生抗生素獎勵法案》或《增益法案》提供的QIDP指定，為開發新的抗菌或抗真菌藥物提供了某些獎勵，包括獲得快速通道指定的資格、優先審查，以及如果獲得FDA批准， 有資格獲得額外五年的市場獨家經營權。快速通道指定可實現與FDA更頻繁的互動 以加快藥物開發和審查。快速通道指定不會更改審批標準，我們不能保證 我們可以保持MAT2203的快速通道指定，或此類指定將導致更快的監管審查速度。通過孤兒指定提供的七年市場獨佔期 如果獲得批准，再加上QIDP指定職位MAT2203提供的額外五年市場獨家經營權，在FDA批准時有可能在美國獲得總計12年的市場獨家經營權。

抗真菌 市場機會

2023年全球抗真菌藥物市場總價值約為158億美元，預計到2030年將達到約205億美元 。2021年，全球侵襲性真菌感染市場價值超過72.1億美元，預計2030年將達到103.6億美元。這包括在住院和門診環境中用作積極治療或預防(預防性)的療法、用於治療住院病人的療法和用於治療出院病人的療法。重要的是，由於延長了住院時間，每次就診的私人保險成本從每位患者約4萬美元到15萬美元不等(2019年本尼迪克特)。我們估計，每年有超過150萬例由不同物種的假絲酵母菌，麴黴菌和隱球菌，全球最常見的三種侵襲性真菌病原體。在美國，這些疾病的估計發病率約為46,000例侵襲性念珠菌病、15,000例侵襲性麴黴菌病和4,900例CM。例如，僅在美國，與麴黴病相關的住院治療成本估計就超過13億美元，而間接成本則高達4.85億美元。與記錄在案的IFI相關的疾病快速發展和高死亡率(20%-50%)通常導致對疑似(未確診)病例實施抗真菌治療，或作為預防措施對高危患者實施抗真菌治療。此外，免疫抑制藥物在癌症化療、器官移植或自身免疫性疾病治療中的應用日益廣泛，導致面臨IFI風險的患者數量不斷增加。此外，由唑類、棘球菌素類和多烯類組成的全身性抗真菌藥物種類有限，以及它們的廣泛使用，導致了耐藥菌株感染人數的增加。疾病控制和預防中心(CDC)已將對氟康唑的抗藥性列入名單 念珠菌作為一種需要迅速和持續採取行動的嚴重威脅，還發現棘球絛蟲耐藥性上升，特別是在光滑假絲酵母。2022年，世界衞生組織發佈了真菌優先病原體清單，包括新型隱球菌、煙麴黴菌和金黃色葡萄球菌和白色念珠菌，由於高度未得到滿足的需求，將其作為抗真菌開發的關鍵優先事項。我們認為，這強調了對新藥物的迫切需求，這些藥物具有抗耐藥菌株的活性，並且可以顯著降低 毒性，並有可能提前出院，以減少住院時間和相關成本。

LNC 平臺擴展

除了將MAT2203推進到ORALTO第三階段試驗之外，我們還繼續擴大LNC平臺的使用，將小分子和小寡核苷酸 應用於傳染病之外，針對炎症和腫瘤學。

炎症

我們 正在研究針對炎性細胞因子IL-17A和腫瘤壞死因子α 的兩種小分子寡核苷酸的各種LNC配方，並進行了一系列體外培養和體內在咪喹莫特(Imiquimod)誘導的小鼠銀屑病模型中，評估與口服相關的生物活性以及IL-17A基因敲除相關的臨牀益處的研究。

這些初步研究記錄了細胞因子抑制形式的生物活性，並提供了一些證據，表明在這種定性的牛皮癬模型中，皮損外觀(發紅、結垢)的改善與相關的有形臨牀益處有關。這些數據仍在評估中，分析的重點是(A)澄清細胞因子抑制的強度和時間過程，以及(B)評估這些模型中的細胞因子mRNA水平和特定的組織反應，以更好地理解和解釋這些數據。

在2023年12月，我們公佈了一系列體內研究展示了兩種LNC配方的小單鏈寡核苷酸成功地口服給藥，這兩種小單鏈寡核苷酸專門針對關鍵的炎症細胞因子腫瘤壞死因子α和IL-17A，在模擬人類疾病中出現的急性炎症反應的成熟和驗證的動物模型中進行了驗證。

急性結腸炎研究(“腫瘤壞死因子α”)

採用葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型，評價了口服LNC遞送的特異性靶向腫瘤壞死因子αm RNA合成的小分子寡核苷酸。實時定量聚合酶鏈式反應分析顯示，口服活性α後，結腸組織中腫瘤壞死因子α的表達水平降低，與患病但未治療的動物相比，血清中腫瘤壞死因子mRNA量顯著降低37%。重要的是，研究中關鍵時間點的臨牀疾病活動性評分也因使用活性LNC配方而顯著改善。

急性銀屑病研究(“IL-17A”)

用咪喹莫特(“ImQ”)誘導的小鼠銀屑病模型被用來評估口服LNC遞送的小分子寡核苷酸 旨在抑制IL-17A mRNA的合成，它對銀屑病皮膚皮損的進展起重要作用。與DSS結腸炎模型相似，口服活性LNC後，ImQ銀屑病模型皮膚組織中IL-17A mRNA的表達水平低於單純ImQ。在這個模型中，雖然IL-17A血清水平預計不會改變，但臨牀疾病的皮膚紅腫和鱗屑標誌物得到了改善，進一步驗證了這些小分子寡核苷酸的生物活性。

腫瘤學

在2023年11月，我們宣佈了一項體內多西紫杉醇口服LNC製劑的動物研究，多西紫杉醇是一種著名的化療藥物，用於治療多發性轉移和無法切除的腫瘤。目前，多西紫杉醇是通過靜脈給藥的，可能與顯著的副作用和毒性有關。這項研究表明，在一個得到充分驗證的小鼠黑色素瘤模型中，腫瘤大小與全身靜脈注射多西紫杉醇相當。在口服劑量的10天內，LNC製劑沒有觀察到任何毒性。療程主要是有針對性的療效，需要進一步研究和評估，並延長服藥時間。

每日口服LNC-多西紫杉醇的抗腫瘤作用與靜脈注射多西紫杉醇相當，第14天與未經治療的對照組相比，腫瘤體積顯著縮小(高劑量口服LNC-63%；低劑量口服LNC-57%；靜脈注射多西紫杉醇-68%)，第14天腫瘤重量減輕相似。未發現全身毒性。體重在治療期間穩定，血液學參數與未經治療的對照組相似。

2024年3月，我們宣佈了在健康小鼠身上進行的另外一項LNC-多西紫杉醇體內研究的積極結果。這項研究的目的是確定口服LNC製劑多西紫杉醇是否可以改善常規靜脈注射多西紫杉醇的整體安全性。 該研究包括24只健康BALB/c小鼠，分為三組：(1)口服生理鹽水對照組，(2)靜脈注射多西紫杉醇(30 mg/kg，或0.6 mg/劑量)，連續三週，(3)口服LNC-多西紫杉醇(37.5 mg/kg，或0.75 mg/劑量)，每天一次，持續三週。這項研究的主要終點是治療期間體重的變化，這是毒性在該模型中的主要表現。

主要 要點如下：

在同基因小鼠黑色素瘤模型中，每天口服LNC-多西紫杉醇的劑量比LNC-多西紫杉醇劑量高50%，給藥總量高3.5倍，該研究證明瞭LNC-多西紫杉醇的抗腫瘤活性與IV-多西紫杉醇相當。

接下來的步驟包括評估目前的LNC-多西紫杉醇製劑在其他腫瘤模型中的療效。此外，我們計劃評估小分子寡核苷酸LNC製劑的潛在抗腫瘤活性。

涉及LNC平臺的戰略協作

我們 仍然相信，我們的LNC平臺可以用於重新配製各種分子和藥物，這些分子和藥物(I)需要輸送 技術來有效保護體內的分子和藥物，並可受益於目標細胞的有效輸送和細胞攝取，以及(Ii)目前僅在IV配方中提供，或者(Iii)經歷顯著的毒性相關不良反應。我們已在概念驗證動物研究中使用我們的LNC平臺測試了一系列重新配製的藥物化合物，包括寡核苷酸 (mRNA、siRNA、DNA質粒)、疫苗、抗炎藥、非甾體抗炎藥和阿託瓦酮。我們打算尋求單獨或與其他製藥或生物技術公司合作開發產品的機會，這仍然是我們戰略的關鍵部分 以最大化這一獨特且具有顛覆性的LNC平臺的價值。

2019年12月，我們宣佈與羅氏公司Genentech開展可行性合作，利用我們的LNC平臺評估幾種Genentech化合物的配方。最初的協議規定合作最多三種基因泰克專有化合物 體外培養測試。其中兩個項目已經完成。每個都證明瞭LNC配方的小分子和寡核苷酸成功地在細胞內遞送，沒有伴隨的毒性。我們選擇放慢這種合作，將重點放在我們在炎症方面的內部小寡核苷酸計劃和我們在腫瘤學方面的小分子計劃上。

2020年12月，我們宣佈與NIAID合作開發吉列德的瑞希韋的口服制劑，目前僅可作為對抗新冠肺炎的靜脈療法。在2021年和2022年期間，NIAID與北卡羅來納大學教堂山分校流行病學系一起進行了兩項體內在標準的SARS-CoV-2轉基因小鼠模型上測試我們的吉列德科學公司的Redesivir(LNC-RDV)的LNC配方。在這些動物模型中，在感染5天后，口服LNC-RDV可降低病毒滴度，改善體重和充血評分的臨牀參數，其效果與皮下注射雷米昔韋的效果相似。在與Gilead討論和審查數據 後，公司獲悉，Gilead將專注於其內部開發的瑞拜韋前體藥物，因為這些藥物的臨牀應用較先進。

2022年4月，我們與專注於mRNA技術的全球製藥公司BioNTech SE一起宣佈了一項獨家研究 合作，以評估BioNTech的mRNA格式與我們專有的LNC平臺的組合。根據與BioNTech的 協議條款，我們收到了275萬美元的排他費，BioNTech資助了我們與合作相關的某些研究費用 。我們密切合作，在制定、優化和體外培養測試和單個在體內 這項研究於2023年進行。這個體內口服信使核糖核酸的研究沒有顯示出口服的臨牀前活性。此配方 成功傳遞了mrna體外培養在進入多個細胞系之前體內在健康的小鼠身上進行研究。額外的 內部體內類似的非脂質納米晶(“LNC”)mRNA製劑的研究顯示，當系統地(肌肉和腹膜內)給藥時，確實顯示出活性。此外，這些配方在4攝氏度下表現出至少17周的高度穩定性，這與脂質納米粒(LNPs)相比是有利的；Matinas 與BioNTech之間的研究合作於2023年5月結束體內研究結果。

2023年1月，我們與National Resilience，Inc.(Resilience)簽訂了一項材料轉讓和評估協議，重點是探索 口頭交付識別的核酸的潛力。我們已通知Resilience，我們已將我們在小分子寡核苷酸方面的內部工作列為優先事項，但未來可能會重新考慮這一合作。

我們 繼續評估與其他感興趣的生物技術和製藥合作伙伴的其他潛在戰略合作。這些 早期概念驗證評估可以提供一條高效、成本更低的途徑，在創新醫學領域創建眾多戰略垂直市場，同時利用成熟合作伙伴的開發專業知識和財務資源。來自這些評估的數據 可以將我們定位為LNC平臺的許可方，使眾多戰略合作伙伴能夠更好地吸收藥物開發的風險和成本，同時使我們的公司成為有潛力產生預付許可證、里程碑和特許權使用費付款的許可費聚合器，同時最大化整個LNC平臺的價值。

與羅格斯大學簽訂獨家許可協議

通過我們對Aquarius BioTechnologies Inc.的收購，我們從羅格斯大學獲得了與LNC平臺相關的某些專利的許可。 我們隨後將Aquarius BioTechnologies Inc.的名稱更改為Matinas BioPharma NanoTechnologies，Inc.，並於2022年2月， 雙方同意了第二次修訂和重新簽署的獨家許可協議。該協議規定(1)在使用此類許可技術的產品的淨銷售額的低個位數和中位數個位數之間按階梯 計算版税，(2)當使用許可技術的產品的銷售額達到指定銷售門檻時，一次性支付100,000美元的里程碑費用，以及(3)在許可協議期限內支付50,000美元的年許可費。如果將根據《協定》授予的專有專利權再許可給第三方，則支付給羅格斯大學的對價也有所減少。考慮到羅格斯大學在經修訂的許可協議中作出的讓步，公司於2022年2月向羅格斯大學發行了400,000股普通股。 我們還同意繼續承擔支付涉及該技術的所需專利訴訟和維護費的責任。

除非 任何一方以其他方式終止，許可證的期限應以國家/地區為基礎，從產品在使用許可技術的國家/地區首次商業銷售之日起，或至根據協議許可的最後一期專利權到期之日起8年半內較長的時間，兩者以較長的時間為準。如果我們在 第二次修訂和重新簽署的許可協議生效之日起八年內沒有開始至少一種使用許可技術的產品的商業銷售，羅格斯有權終止許可協議。

知識產權

我們的候選產品以及我們的發現計劃、流程和技術訣竅的專有性質和保護對我們的業務 至關重要。我們將尋求通過專利、商業祕密、專有技術、FDA排他性和合同披露限制的組合來保護我們的產品和相關技術的製造和開發。我們的政策是追求、維護和捍衞專利權，並保護對我們業務發展具有重要商業意義的技術、發明和改進。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術和發明及專有技術的專利和其他專有保護 ，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密 的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營 。我們還嚴重依賴專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

與我們的專有LNC平臺和MAT2203相關的獨家許可和Matinas擁有的知識產權

我們從羅格斯大學獨家授權的專利和專利申請為我們的某些工藝中使用的專利化學 技術提供了一些專利保護，以製造我們的脂質納米晶體和地酸鹽蝸牛，並配製在該交付技術內交付的活性藥物 成分，如在我們的主導產品MAT2203中，我們的主導產品組成了LNC平臺。根據我們的許可 協議，我們獲得了截至2023年12月31日的投資組合的權利，其中包括1項未決的美國非臨時專利申請、9項美國專利和49項已授予的外國專利，這些專利將專利保護延長至至少2033年，不包括專利期限調整 或延長。授權專利已在歐洲、中國、印度、巴西、俄羅斯、加拿大、日本、韓國、澳大利亞和墨西哥等國獲得授權。

馬蒂納斯擁有的專利組合涵蓋我們的LNC平臺和用户。這一專利組合包括5項待審的美國臨時申請，2項待決的美國非臨時申請，2項待決的PCT申請，13項待決的外國申請，20項已授權的外國專利。 外國的待定申請和已授權的專利分佈在歐洲、中國、巴西、加拿大、日本、韓國、澳大利亞和墨西哥等國家

截至2023年12月31日，我們擁有一項已頒發的美國專利，7項在澳大利亞、加拿大、歐洲和日本頒發的外國專利，以及一項在韓國的未決外國專利申請，涉及用於增強LNC中活性物質的組織滲透的組合物和方法。 這些專利預計將於2036年到期，由未決申請頒發或聲稱具有優先權的專利也將於2036年到期，不包括專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、歐洲和日本擁有9項外國專利，涉及治療分枝桿菌感染的LNC組合物和方法。這些專利預計將於2036年到期，不包括專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有一項美國已頒發專利，一項正在申請中的非臨時美國專利，2項在日本和澳大利亞獲得的外國專利，以及4項在中國、韓國、加拿大和歐洲正在申請中的專利，涉及治療隱球菌感染的LNC組合物和方法。這些專利預計將於2037年到期，由未決申請頒發或聲稱具有優先權的專利也將於2037年到期，不包括專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有一項未決的美國非臨時專利申請，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、日本和墨西哥的四項未決申請，涉及治療隱球菌感染的LNC成分和方法。由未決申請頒發或要求獲得優先權的專利也預計將於2040年到期，但不包括專利期限調整 或延期。

截至2023年12月31日，我們擁有一個針對LNC顆粒大小控制方法的PCT應用程序。由未決申請頒發或聲稱具有優先權的專利預計也將於2043年到期，但不包括專利期調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有一項針對LNC組合物和治療毛黴菌病方法的PCT申請。由未決申請頒發或聲稱具有優先權的專利預計也將於2043年到期，不包括專利期限調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有三項針對LNC平臺改進的美國臨時申請，用於交付治療性 藥物，包括小分子寡核苷酸。由待決申請頒發或聲稱擁有優先權的專利預計也將於2044年到期，不包括專利期調整或延長。

截至2023年12月31日，我們擁有一項針對核酸輸送的脂質顆粒製劑的美國臨時申請。由未決申請頒發或要求獲得優先權的專利也預計將於2044年到期，但不包括專利期限調整 或延期。

截至2023年12月31日，我們擁有一項針對LNC組合物和癌症治療方法的美國臨時申請。由未決申請頒發或要求獲得優先權的專利也預計將於2044年到期，但不包括專利期限調整 或延期。

我們 不能確保我們的任何待決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都將獲得專利授權，也不能確保我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。有關此風險以及與我們的知識產權相關的更全面的風險，請 參閲“風險因素-與我們的知識產權和監管排他性相關的風險”。

除了專利之外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們專有的LNC平臺的重要方面是基於非專利的商業祕密和技術訣竅。商業祕密和專有技術很難保護 。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議旨在 保護我們的專有信息，並在發明轉讓協議的情況下，授予我們對通過與第三方的關係開發的技術的所有權。我們還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們數據和交易機密的完整性和機密性。 雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被 競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會因相關或由此產生的專有技術和發明的權利而產生糾紛。

我們 還計劃在適當的情況下，在美國和美國以外的地方尋求商標保護。我們 打算將這些註冊商標用於我們的藥品研發以及我們的候選產品。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括商業製藥和生物技術企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。這些公司中的許多公司擁有更多的人力和財力，可能有處於更高級開發階段的候選產品，許多公司將在我們的候選產品 之前投放市場。競爭對手還可能開發更有效、更安全或更便宜的產品，或者具有更好的耐受性或便利性 。

儘管 我們認為我們的專有LNC平臺、經驗和在我們重點領域的知識為我們提供了競爭優勢，但潛在的競爭對手可能會減少我們的商業機會。對於我們的許多候選產品，我們預計將面臨來自其他產品的競爭，這些產品是在通用基礎上提供的，價格較低。其中許多仿製藥已由第三方銷售多年，深受醫生、患者和付款人的接受。

我們 相信，MAT2203和我們未來可能使用我們專有的LNC平臺進行的任何其他開發方案，與我們在藥物輸送領域的科學和開發專業知識相媲美，將為我們提供相對於同行的競爭優勢。然而， 我們面臨來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更充足的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自仿製藥製造商、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。

MAT2203將主要與已批准用於治療真菌和黴菌感染的抗真菌類藥物競爭，這些抗真菌藥物包括多烯、氮唑和棘球菌素。批准用於這些適應症的品牌療法包括Cansidas(卡泊芬淨，由默克公司銷售)、Eraxis(由輝瑞公司銷售的anidulafungin)、Mycamine(米卡芬淨，由Astellas Pharma美國公司銷售)、地氟康(由輝瑞公司銷售的氟康唑)、諾沙非(泊沙康唑，由默克公司銷售)、Vfend(伏立康唑，由輝瑞公司銷售)、Sporanox (伊曲康唑，由Jansen製藥公司銷售)、Csimilba(由Astellas Pharma，Inc.銷售)、Ambiome(liposal，兩性黴素B，由輝瑞公司銷售)由Astellas Pharma US，Inc.營銷)Abelcet(脂質複合體兩性黴素B，由Sigma Tau製藥公司銷售)、Rezzayo(Rezafungin，由Melinta Treeutics銷售)、Brexafemme(由葛蘭素史克銷售的Ibrexafungerp)和兩性黴素B脱氧膽酸鹽(由X-Gen製藥公司銷售)。在MAT2203市場批准時，目前有且可能有這些產品的更多通用版本可供使用，這將帶來額外的競爭。除了已批准的療法外，我們預計MAT2203可能會與我們所知的第三方臨牀開發候選產品展開競爭，如olorofim(由F2G，Ltd.開發)、Fosmanogepix (由Basilea開發)，以及AM2-19，兩性黴素B的衍生品由伊利翁治療公司開發。

製造業

我們 目前租賃並運營我們主要的LNC平臺候選產品MAT2203的內部製造能力，以及我們在小分子和小寡核苷酸領域的LNC平臺發現計劃的內部製造能力。雖然足以生產進行我們正在進行的臨牀試驗和可能的早期商業化所需的產品的臨牀用品 ，但我們正在探索與備受尊敬的第三方合同製造商之間的關係，以配製和製造必要的MAT2203，以支持NDA的備案 並支持該產品的商業生產。我們未來可能還需要擴大內部製造能力 。如果我們不能保留現有的製造設施，如果我們不能為MAT2203和我們的其他候選產品開發更多的內部製造能力 以生產這些產品的商業化產品，我們將 需要與第三方製造商發展關係來製造我們的候選產品，這可能會耗時 且成本高昂。

在 2022年第一季度，我們選擇並與Thermo Fisher Science達成協議，以支持MAT2203的擴展和製造，因為預計可能會提交保密協議。Thermo Fisher Science在全球超過65個地點，為所有開發階段提供集成的端到端能力，包括原料藥、生物製劑、病毒載體、cGMP質粒、配方、臨牀試驗解決方案、物流服務以及商業製造和包裝。在2022年期間，我們與Thermo Fisher合作，為我們在MAT2203配方和製造中使用的某些工藝的技術轉讓做好準備。作為我們決定 優先考慮FDA對我們3期試驗計劃的監管反饋，以及我們希望獲得藥品或政府合作伙伴以將MAT2203的開發推進到3期的決定的一部分，我們在2023年放慢了向Thermo Fisher的過渡和計劃的相關費用 。我們預計，一旦從這些來源中的一個或多個獲得額外資金，我們將恢復與Thermo Fisher的活動 。

兩性黴素B是我們領先臨牀階段的仿製活性藥物成分，有幾家潛在的第三方供應商 產品候選產品MAT2203。儘管到目前為止，我們還沒有簽訂正式的供應協議，以確保兩性黴素B的充足供應，以支持我們的MAT2203臨牀計劃，但我們相信，我們將能夠從一個或多個第三方供應商那裏獲得兩性黴素B的供應，以支持我們的MAT2203臨牀計劃。隨着我們為我們的候選產品進行開發， 我們希望達成關鍵活性藥物成分的長期供應安排。

銷售 和市場營銷

我們 目前沒有任何銷售和營銷基礎設施。我們計劃保留我們獲得營銷批准的候選產品在美國的營銷和銷售權或聯合促銷權 ，特別是在可以通過專注的專業銷售團隊進入市場的情況下。對於需要大量銷售隊伍才能進入市場的情況，並考慮到美國以外的市場，我們通常計劃通過與領先的製藥和生物技術公司 合作安排將我們的候選產品商業化。

在美國審查和批准藥品

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程 需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信和其他類型的信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、返還利潤、或由FDA和司法部(DoJ)或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

我們的 候選產品必須通過NDA或生物製品許可證申請(BLA)獲得FDA的批准，對於生物製品候選產品，必須經過 流程才能在美國合法上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須滿足以下條件：

非臨牀研究

非臨牀 研究包括對製成的藥品或活性藥物成分和配方藥品或藥品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估藥物的安全性和活性，用於在人體上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。非臨牀研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括cGLP法規。非臨牀試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起，作為IND的一部分提交給FDA。

公司 通常必須完成一些長期的非臨牀測試，例如生殖AEs和致癌性的動物測試，還必須 開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物的工藝。製造工藝必須能夠持續生產質量穩定的候選藥物批次，其中製造商必須開發用於測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

人類 支持監管批准的臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬進行的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許臨牀試驗 開始。

此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。 IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息等。 IRB必須按照FDA的規定運作。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，在IND下進行臨牀試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，只要臨牀試驗是根據GCP進行的，並且FDA能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據(如果FDA認為有必要)，則贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持NDA或IND。

人類 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊或合併：

階段 1：該藥物最初被引入少量健康的人體受試者或患有目標疾病(如癌症)或疾病的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能，獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。

階段 2：該藥物適用於更多的試驗參與者，多達數百人，他們通常患有實驗藥物治療的疾病或狀況 ，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的 療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

階段 3：這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，通常是指提供FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種藥物的數據的研究。在第三階段臨牀試驗中，該藥物在受控良好的 臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點應用於更多的患者羣體，以生成足夠的數據來對產品的有效性和安全性進行統計評估以供批准，建立產品的總體風險-收益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

進展 詳細説明臨牀試驗結果的報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良反應，則更頻繁。 第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成，或者根本不能成功完成。此外，FDA 或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象 面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

向FDA提交保密協議

大多數新藥或生物製品的監管批准是基於兩個充分且受控良好的第三階段臨牀試驗，這兩個試驗提供了有關擬議新藥安全性和有效性的證據。假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求， 非臨牀和臨牀試驗的結果連同與產品的化學、製造、 控制和建議的標籤等相關的詳細信息一起提交給FDA，作為NDA的一部分，請求批准將藥物產品 用於一個或多個適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需繳納申請使用費，獲得批准的NDA的贊助商還需繳納處方藥計劃年費和機構使用費。這些費用通常每年都會增加。

FDA 在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並在FDA收到提交後第74天通知贊助商申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起十個月內進行審查，大多數優先審查產品的申請將在提交後六個月內進行審查。FDA可因各種原因和不同的時間段延長審查程序，包括額外延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(如活性製藥 成分)、成品藥品製造和控制檢測實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內持續生產。此外，在批准保密協議之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。

FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的轉介。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和 就申請是否應獲得批准以及在何種條件下應予以批准提出建議。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快速跟蹤、突破性治療和優先審查指定

FDA 有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在滿足在治療 嚴重或危及生命的疾病或狀況時未得到滿足的醫療需求。這些計劃是快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

具體地説，如果一種產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且該產品有可能滿足此類疾病或病症的未得到滿足的醫療需求，則FDA可指定該產品進行快速通道審查。對於Fast-Track產品，贊助商可能與FDA有更多的互動，FDA可以在申請完成之前對Fast-Track產品的NDA部分進行審查 。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須向適用用户支付 費用。然而，FDA審查Fast Track申請的時間目標直到提交NDA的最後一部分才開始。 此外，如果FDA認為該指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回Fast Track指定。

其次， 2012年，國會頒佈了《食品和藥物管理局安全與改善法案》，簡稱FDASIA。這項法律建立了一個新的監管方案，允許加快對被指定為“突破性療法”的產品的審查。如果一種產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有 療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為 突破性療法。 FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供有關開發和批准的建議；讓更多高級人員參與審查 流程；為評審團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，如果一種藥物治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面有顯著改善，則FDA可以指定該產品進行優先審查。FDA根據具體情況確定與其他可用的治療方法相比，建議的藥物是否有顯著改善。顯著的改善可能表現為：有證據表明治療某種疾病的有效性增加，限制治療的藥物反應消除或顯著減少，記錄在案的患者依從性提高，可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。指定優先級旨在將整體注意力和資源引導到對此類應用程序的評估上，並將FDA對營銷應用程序採取行動的目標從10個月縮短至6個月。

根據FDCA第524條，FDA有權向符合法案規定標準的某些熱帶病產品申請的贊助商授予優先審查憑證。優先審查憑證可以由獲得它的贊助商使用，也可以 轉移給另一個贊助商，後者可以使用它來獲得不同申請的優先審查。優先審閲優惠券可將候選產品的審閲和審批時間縮短最多4個月。為了有資格獲得熱帶疾病優先審查券， 申請必須是：所列熱帶疾病；根據FDCA第505(B)(1)條或公共衞生服務法第351條提交；不含根據這些法定條款在任何其他申請中批准的有效成分的產品； 並且必須有資格獲得優先審查。FDA在指南中確定了用於預防或治療熱帶疾病的產品應用，這些應用可能有資格獲得優先審查憑證。

加速了 審批途徑

FDA 可加速批准一種藥物，用於嚴重或危及生命的疾病，該藥物可為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其依據是確定該藥物對替代終點的影響，該終點合理地很可能 預測臨牀益處。如果該產品對中間臨牀終點有影響，且可早於對不可逆發病率或死亡率或IMM的影響進行測量，並且考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地 有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，FDA也可批准加速批准此類疾病。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

就加速審批而言，替代終點是一個標記，如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。代理終端 通常比臨牀終端更容易或更快速地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，它被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面的經驗有限 ，但已表示，如果有結論認為治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀效益，則此類終點通常可以支持加速審批 如果終點所衡量的治療效果本身並不是臨牀益處和傳統審批的基礎。

加速審批路徑最常用於病程較長且需要延長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快 。加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行 額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品 必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀 益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上撤回。根據加速法規批准的候選產品的所有促銷材料 都必須經過FDA的事先審查。

FDA關於保密協議的 決定

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供針對特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述了提交中的不足之處 ，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。當這些不足之處在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決後，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了此附加信息， FDA最終仍可能判定該申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准某一產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後該藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或者 強加其他可能對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的條件。此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的益處大於潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模 、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在的不良反應的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。REMS可包括藥物指南、針對醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，其中可能包括但不限於針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

FDA 可能會根據上市後研究或監測計劃的結果阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後， 對已批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明， 將接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品 受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。經批准後，對已批准產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA的審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，還有持續的年度使用費要求，以及針對具有臨牀數據的補充應用 的新申請費。

此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和州政府機構登記其機構，並接受FDA和這些州政府機構的定期突擊檢查，以確定是否符合cGMP要求。對製造流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施 。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

批准後，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應 、製造工藝或未遵守監管要求，則可能導致 修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的 安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括 其他事項：

FDA 嚴格規範投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。僅可根據批准的適應症並根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案 規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣品的分配進行了限制 並規定了確保分配責任的要求。

仿製藥的新藥申請(ANDA)

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA之前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡化的新藥申請(ANDA)。為支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴於之前根據保密協議批准的藥品進行的非臨牀和臨牀測試，稱為參考上市藥物(RLD)。

具體來説，要使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥在治療方面是否與RLD相同。醫生和藥劑師 認為在治療上相同的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性通常會導致藥劑師在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下自動替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA在RLD的任何適用的非專利專有期到期之前不得批准ANDA。 FDCA為包含新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據專有期。在已授予排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交文件附有第四段認證，在這種情況下，申請人可在原始產品批准後四年提交申請。 如果NDA包括一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則FDCA還規定三年的排他性。這些研究是由申請人或為申請人進行的，對批准申請至關重要。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，例如新的劑量形式、給藥途徑、組合或適應症。

Hatch-Waxman 專利認證和30個月的有效期

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法的每項專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須向FDA證明與《橙色手冊》中所列參考產品有關的任何專利，但涉及ANDA申請人未尋求批准的使用方法的專利除外。 具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人未對所列專利提出異議或表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA申請將在要求所引用產品的所有所列專利均已過期之前不會獲得批准。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則在FDA接受ANDA備案後，申請人還必須將第四款認證的通知發送給NDA和專利持有人。然後，NDA和專利持有者可以針對第四段認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月(以較早者為準)。

兒科研究和排他性

根據《2003年兒科研究公平法》，保密協議或其附錄必須包含足夠的數據，以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須 包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計， 任何延期或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人 可以隨時請求修改計劃。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准將部分或全部兒科數據的提交推遲到該產品獲得成人使用批准後，或完全或部分免除兒科數據要求。關於延期請求和延期請求的附加要求 和程序載於FDASIA。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專營權，如果授予，則允許在任何現有法規專營權(包括非專利專有權)的條款上附加 額外六個月的市場保護。 如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可授予此六個月專營權。這些數據不需要顯示該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

孤兒 指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見疾病或疾病(通常指它在美國影響不到200,000人，或在 無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回)，FDA可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司在提交保密協議之前必須申請孤兒產品指定。 如果請求獲得批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品命名 不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批流程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品首次獲得FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的批准，則 該產品將有權獲得孤兒產品專營權。孤立產品排他性是指FDA可能在七年內不批准同一產品的同一適應症的任何其他申請 ，除非在某些有限的情況下。競爭對手可能會因該孤立產品具有排他性的適應症而獲得不同產品的批准 ，並且可能會獲得相同產品的批准，但 可能會獲得不同適應症的批准。如果被指定為孤立產品的藥物或藥物產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍 比其孤立產品申請中指定的範圍更廣，則可能無權獲得獨家經營權。

《21世紀治癒法》

2016年12月13日，國會通過了第21屆^ST世紀治療法案，或治療法案。《治療法案》旨在使醫療保健現代化和個性化，刺激創新和研究，並通過增加特定項目的聯邦資金來簡化新療法的發現和開發。它授權增加FDA用於創新項目的資金。新法律還修訂了《公共衞生服務法》，以重新授權和擴大對國家衞生研究院的資助。該法案設立了NIH創新基金，用於支付制定和實施戰略計劃、早期調查人員和研究的費用。NIH還負責領導和協調擴大的兒科研究。此外，《治療法案》還包括要求FDA評估和發佈有關使用新的臨牀試驗設計、在應用中使用真實證據、對某些適應症的補充申請進行摘要級別審查的可用性，以及藥物開發工具的資格的條款。由於Cures Act最近才頒佈，其對我們業務的潛在影響尚不清楚，但有一項條款要求我們公佈針對個人提供擴展訪問計劃的政策。由於這些條款允許FDA花幾年時間制定這些政策，對我們的影響可能會推遲。

通過對FDCA和公共衞生服務法(PHSA)的修正案，《治療法》第三章尋求加快新藥和醫療技術的發現、開發和交付。為此，除其他條款外，《治療法》重新授權了用於治療2026年前罕見兒科疾病的某些藥物的現有 優先審查代金券計劃；為被確定為重大國家安全威脅醫學對策申請的藥物申請創建了新的優先審查 代金券計劃；並修訂了 FDCA，以簡化對組合產品申請的審查。

《治癒法》第3042節授權了一條“有限人口途徑”，以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的嚴重或危及生命的感染的抗菌產品，而這些感染存在未得到滿足的醫療需求。根據這一規定批准的藥品必須遵守特殊的標籤要求，包括顯著的“有限人口”聲明。我們將監督《治療法案》的實施情況，但目前無法評估該計劃可能如何影響我們的業務。

其他 醫療保健法規

健康 隱私法

我們 受數據保護法律法規(即涉及隱私和數據安全的法律法規)的約束。在美國， 許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)，管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。不遵守數據保護法律和法規可能導致政府 執法行動，併為我們造成責任(可能包括民事和/或刑事處罰)、私人訴訟和/或不利的 宣傳，這可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們可能會從第三方 (例如，參與我們臨牀試驗的主要研究人員)獲取健康信息，這些第三方受《1996年健康保險攜帶和責任法案》(HIPPA)(經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂)的隱私和安全要求的約束。HIPAA通常要求承保實體(醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所) 在披露患者受保護的健康信息之前獲得患者的書面授權(除非適用 授權要求的例外情況)。如果需要授權，而患者未能執行授權或授權 未能包含所有必需的條款，則我們可能無法訪問和使用患者的信息，我們的研究 努力可能會受到損害或延遲。此外，根據有效患者授權向我們提供的受保護健康信息的使用受到授權中規定的限制(例如，用於研究和提交給監管機構以獲得產品批准)。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準以及不遵守的各種懲罰 直接適用於“業務夥伴”--代表覆蓋實體執行涉及創建或使用受保護健康信息或向覆蓋實體提供服務的特定職能的獨立承包商或代理 。雖然我們不相信我們是HIPAA下的“商業夥伴”，但監管機構可能會 不同意。

2016年通過的《一般數據保護條例》(GDPR)建立了一個監管框架，旨在保護收集的有關歐盟居民的個人數據的安全以及此類個人數據在歐盟成員國 國家的跨境流動，包括但不限於獲得與個人數據相關的個人同意的要求、向個人提供通知的性質和範圍、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知 以及在處理個人數據時使用第三方處理器。如果不遵守歐盟指令和GDPR，我們可能會受到監管制裁、臨牀試驗延遲、刑事起訴和/或民事罰款或處罰。此外，GDPR還創建了單個數據主體採取行動的直接原因。

欺詐和濫用法律

除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣法規和 虛假索賠法規。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買的回報， 租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務。 該法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。違反反回扣法規的行為可被處以監禁、刑事起訴、民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外。儘管有一些法定豁免和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但這些豁免和安全避風港範圍有限，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合豁免或安全避風港的資格，可能會 受到審查。

聯邦 虛假索賠法律禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意作出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。最近，幾家製藥公司和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是它們向定價服務機構報告的藥品價格被抬高， 這些藥品被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率，並被指控向客户免費提供產品 ，因為客户希望客户為該產品向聯邦計劃收費。此外，包括標籤外促銷在內的某些營銷行為也可能違反虛假申報法。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假申報法的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。

負擔得起的護理法案

2010年3月下旬，聯邦政府頒佈了全面的醫療改革方案，即《平價醫療法案》(ACA)。在其他條款中，ACA規定個人和僱主的健康保險要求，提供一定的保險補貼(例如保費和費用分攤)，強制進行廣泛的保險市場改革，創建新的醫療保險接入點(例如，基於州和聯邦的健康保險交易所)，擴大醫療補助計劃，促進對不同技術和程序的臨牀有效性比較研究 ，並對醫療保險計劃報銷產品和服務的方式進行一些更改。 ACA下的聯邦虛假索賠法案修正案使私人當事人更容易對公司提起訴訟 ，根據這些訴訟，舉報人可能有權從支付給政府的任何款項中獲得一定比例的報酬。

自頒佈以來，司法和國會對ACA的某些方面提出了質疑和修正案。ACA的實施仍然存在 不確定性，包括進一步修訂ACA的可能性，以及對ACA的法律挑戰或 廢除ACA的努力。如果ACA被廢除或進一步修改，或者如果ACA某些方面的實施被推遲， 此類廢除、修改或延遲可能會對我們的業務、戰略、前景、經營業績或財務狀況產生重大不利影響 。目前，我們無法預測ACA實施過程中的任何廢除、修改或延遲對我們的全面影響。由於CMS和其他機構將需要實施重大的監管改革，以及實施這些改革所需的眾多流程，因此我們無法預測哪些醫療保健計劃將在聯邦或州層面實施、任何此類改革的時間 或此類改革或任何其他未來立法或法規將對我們的業務產生的影響。

合格傳染病產品的指定和排他性

2012年，國會通過了一項名為《立即產生抗生素激勵措施法案》或《增益法案》的立法。這項立法旨在 鼓勵開發抗菌和抗真菌藥物產品，用於治療導致嚴重和危及生命的感染的病原體。 為此，法律在FDA指定為合格傳染病產品(QIDP)的藥品獲得NDA批准後，將額外給予五年的市場排他性。因此，對於QIDP，五年新化學實體獨佔期、三年新臨牀研究獨佔期和七年孤兒藥物獨佔期將分別變為10年、8年、 和12年。

Gain Act將QIDP定義為“用於治療嚴重或危及生命的感染的人類使用的抗菌或抗真菌藥物，包括由-(1)抗菌或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的傳染性病原體；或(2)某些”合格病原體“引起的感染。”“合格病原體”是指有可能對公眾健康構成嚴重威脅的病原體(例如，耐藥革蘭氏陽性病原體、耐多藥革蘭氏陰性細菌、耐多藥結核病和艱難梭菌)，幷包括在FDA建立和維護的名單中。藥品贊助商可以在提交保密協議之前的任何時間要求FDA將其產品指定為合格身份驗證產品。FDA必須在指定申請後60天內作出合格身份驗證決定。被指定為QIDP的產品將獲得FDA的優先審查，並有資格獲得“FAST Track”狀態。

根據《增益法案》，被FDA指定為QIDP的藥品的額外五年市場排他性僅適用於 在2012年7月9日或之後首次批准的藥物。此外，五年的專營權延期不適用於：根據FDCA第505(B)條針對延期有效或已過期的任何QIDP申請的補充申請 ；針對FDA批准的產品更改而提交的後續申請 ，該更改導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑量 形式、給藥系統、給藥裝置或強度；或基於其批准的用途不符合第505(G)條對QIDP的定義的產品。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在相關專利到期之前提交。涵蓋 多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐盟藥品審查和批准

要在美國以外銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家/地區和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多且各不相同的法規要求，並對臨牀試驗、營銷授權、藥品的商業銷售和分銷等進行監管。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始臨牀試驗或銷售該產品。審批流程最終會因國家和司法管轄區而異，可能涉及 額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准 並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

根據《歐洲臨牀試驗指令》，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應的國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

要根據歐盟監管制度獲得藥品的上市批准，申請人必須按照集中或分散程序提交上市授權申請或MAA。

集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲 歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術 工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或對患者有利的產品 ，集中化程序可能是可選的。

根據集中程序，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會或CHMP負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，如果申請人需要提供額外的信息或書面或口頭解釋以回答CHMP的問題，則評估MAA的最長時限為210天，不包括計時器停頓。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大的價值，CHMP可能會批准加速評估。在這種情況下，EMA確保在150天內給出CHMP的意見。

希望在多個歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用 分散程序，這些國家的產品 以前從未在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分權程序規定由一個或多個其他成員國或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提出申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國自收到參考成員國評估報告及相關材料之日起90日內，必須決定是否批准評估報告及相關材料。

如果成員國以對公眾健康的潛在嚴重危害為由不能批准評估報告和相關材料， 爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定 對所有成員國具有約束力。

藥品 覆蓋範圍、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性。 產品的銷售將部分取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理的醫療保健組織。確定付款人是否將為產品提供保險的流程 可能獨立於設置價格或報銷費率的流程，一旦保險獲批，付款人將為產品支付費用。第三方付款人可以將承保範圍限制在 已批准清單或處方集上的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有已批准產品。此外，控制醫療成本 已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。 美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會 進一步限制我們的淨收入和業績。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率 。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

在歐盟，定價和報銷方案因國家/地區而異。一些國家規定，藥品 只有在商定了報銷價格之後才能銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家醫療保險系統為其提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格， 也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。 其他成員國允許公司確定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家/地區，來自低價市場的跨境進口產品會帶來競爭壓力，這可能會降低一國國內的定價水平。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家/地區 都不允許優惠的報銷和定價安排。

保健 法律法規

醫療保健 提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮主要作用。與第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束。 根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管轄健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

人力資源 資本資源

截至2024年3月18日，我們有32名全職員工。我們沒有針對任何員工的集體談判協議。

我們 相信，我們的成功取決於我們吸引、發展和留住關鍵人才的能力。我們相信，關鍵員工的技能、經驗和行業知識對我們的運營和業績大有裨益。

員工 工作場所的健康和安全是我們的核心價值觀之一，我們為員工提供安全可靠的工作場所。

對員工 級別進行管理，以與業務發展步伐保持一致，管理層相信其擁有足夠的人力資本來成功運營業務 。

研究和開發

在截至2023年和2022年12月31日的年度內，我們在研發活動上的支出分別為14,489美元和16,678美元。這些 費用包括與開發我們的臨牀和臨牀前計劃有關的現金和非現金費用，包括我們的抗感染 候選產品MAT2203和MAT2501，以及支持和增強我們的LNC平臺。我們的研發費用 反映了在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，與CFF贈款協議相關的某些MAT2501計劃費用的報銷金額分別為8.8萬美元和81.1萬美元。

公司 和可用信息

我們 於2013年5月以Matinas BioPharma Holdings，Inc.的名稱在特拉華州註冊成立。我們有兩家運營子公司：Matinas BioPharma，Inc.，這是特拉華州的一家公司，最初成立於2011年8月12日，名稱為Nereus BioPharma LLC；Matinas BioPharma NanoTechnologies，Inc.， ，一家特拉華州的公司，最初成立於2015年1月29日，名稱為Aquarius BioTechnologies，Inc.。

我們的主要執行辦公室位於新澤西州貝德明斯特07921,302Suit3021545Routo206 South，我們的電話號碼是。我們的網站地址是www.matinasbiopharma.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過我們的網站訪問的信息不會被視為通過引用而併入本10-K表格年度報告或我們向美國證券交易委員會提交或提供的任何其他報告中。

我們 在以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的任何修正案。我們的美國證券交易委員會報告可以通過我們互聯網網站的投資者部分訪問。此外，本《Form 10-K》年度報告的副本可在美國證券交易委員會的公共資料室中找到，地址為華盛頓特區20549。如需瞭解公共資料室的運作情況，可致電美國證券交易委員會：1-800-美國證券交易委員會-0330。美國證券交易委員會維護着一個網站，該網站 包含有關我們提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為Http://www.sec.gov.

投資我們的普通股是投機性的，涉及很高的風險，包括您整個投資的損失風險。 在購買我們的普通股股票之前，您應該仔細考慮下面描述的風險和本年度報告中的其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性也可能 對我們的業務運營造成不利影響。如果以下風險因素中描述的任何事件實際發生，我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到嚴重影響。在這種情況下，我們普通股的價值可能會下降，您可能會損失購買我們普通股的全部或大部分資金。

風險因素摘要

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們 自成立以來遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠無法實現或 保持盈利。

自成立以來，我們 每年都發生重大運營虧損，並預計在可預見的 未來將出現淨運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為22,942,000美元和20,997,000美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為175,573,000美元。我們不知道我們是否或何時會盈利。到目前為止，我們 沒有從產品銷售中獲得任何收入，並通過私募和公開發行我們的股權證券來為我們的運營提供資金，在較小程度上，通過囊性纖維化基金會(CFF)和美國國立衞生研究院(NIH)的資金。我們已將幾乎所有的財力和精力投入到潛在候選產品的研究和開發上。我們所有的候選產品都處於開發階段，我們還沒有完成任何候選產品的開發。 我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會因季度和年度而大幅波動 。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們的創收能力。在我們能夠獲得一個或多個候選產品的營銷批准併成功將其商業化之前，我們預計不會產生可觀的收入 。這將 要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗、發現其他候選產品、獲得這些候選產品的監管批准、製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品、滿足任何上市後要求以及從私人保險或政府付款人處獲得產品報銷。我們僅處於這些活動中的大多數的初步階段 ，尚未開始其他這些活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入 。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間 或金額，以及我們何時或是否能夠實現盈利。如果美國食品和藥物管理局或FDA或類似的非美國監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們在完成臨牀試驗或任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會 增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、 保持我們的研發努力、使我們的候選產品渠道多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下跌 也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們 將需要大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們 預計我們的費用將隨着我們的持續活動而增加，特別是當我們對我們的候選產品進行更多的臨牀研究，包括潛在的MAT2203的3期臨牀試驗，並進行更多的臨牀前和臨牀試驗 ，以進一步驗證和擴展我們的LNC平臺，繼續研發，啟動臨牀試驗，如果開發成功， 尋求監管機構批准我們的候選產品。如果我們為其他候選產品啟動新的研究和臨牀前開發 努力，我們的費用可能會進一步增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計 作為上市公司運營會產生顯著的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會 被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們 相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和可交易債務證券(不包括限制性現金)為13,756,000美元，將使我們能夠為2024年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金 但不能超過。我們的估計是基於未來可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的資本資源 。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期， 由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比當前預期更多的資金。我們未來的資本需求，包括短期和長期，將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話， 將來自我們預計在很多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們 將需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款 獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本， 即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利 。

在 我們可以產生足以實現盈利的產品收入之前，我們預計將通過 公共或私募股權發行、債務融資、政府或其他第三方融資、合作和許可安排的組合來滿足我們的現金需求 。除了來自國家衞生研究院的有限贈款資金外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果 我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券來籌集額外資本，您的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護 ，這可能會對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)將導致 固定支付義務的增加，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取可能對我們開展業務的能力產生不利影響的 債務、資本支出或宣佈股息等特定行動的能力的契約。獲得額外融資可能需要我們的 管理層投入大量時間和精力，並且可能會將他們的注意力從日常活動中轉移開，這可能會對我們的 管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果 我們通過與第三方合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金 ，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利 ，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金 ，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予 開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們的 股東可能會因行使未償還期權而受到嚴重稀釋。

截至2023年12月31日，我們擁有未償還期權，可按加權平均行權價每股0.83美元購買46,707,934股普通股。行使此類未償還期權將導致我們股票的價值被稀釋。

我們到目前為止的運營歷史可能會使我們很難評估業務的成功程度和未來的生存能力。

我們 於2013年開始積極運營，我們的候選產品處於臨牀開發的早期階段。我們尚未證明 我們有能力成功獲得任何候選產品的監管批准、製造商業規模的產品，或 安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。 因此，您對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不像我們有更長的運營歷史 時那樣準確。

此外，我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤以及其他已知和未知的因素。即使我們 獲得監管部門的批准，我們也需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持 商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們 預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度間和年度間大幅波動 ，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度業績作為未來運營業績的指標。

與產品開發、監管審批、製造和商業化相關的風險

我們 的開發工作處於早期階段，可能不會成功。

因為 我們仍處於臨牀開發工作階段，正在確定當前和未來候選產品的總體臨牀開發路徑、我們將遵循的監管路徑的時間和成本。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終 商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。MAT2203和我們可能開發的任何其他候選產品的成功將取決於許多 因素，包括：

如果 我們不能及時實現這些目標中的一個或多個，或者根本不能實現，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們的候選產品商業化，這將損害我們的業務。

我們 不能確定我們的任何候選產品是否會獲得監管部門的批准，如果沒有監管批准，我們將無法銷售我們的任何 候選產品。審批過程中的任何延誤都會損害我們的業務。

我們 預計將把大部分資本投入到我們LNC平臺的開發中。我們是否有能力創造與產品銷售相關的收入， 我們預計至少在未來幾年內不會出現這種情況，這將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和監管 批准。我們的所有候選產品在商業化之前都需要監管審查和批准。 我們候選產品的監管審查或批准的任何延誤都會推遲市場發佈，增加我們的現金需求，並 導致額外的運營虧損。如果不能獲得監管部門的批准，我們的候選產品將無法投放市場 ，並將對我們的業務產生重大不利影響。

獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的流程通常需要數年時間，並且可能因所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外，這一審批流程極其複雜、昂貴、 和不確定性。我們可能無法為我們的任何產品在美國提交任何保密協議或在外國司法管轄區提交任何營銷批准申請 。如果我們向FDA提交包括任何修訂的NDA或補充NDA的NDA，以尋求我們任何候選產品的上市批准，FDA必須決定是接受還是拒絕提交的備案。我們不能確定FDA是否會接受這些申請中的任何 進行備案和審查，也不能確定向任何 其他監管機構提交的上市審批申請是否會被這些監管機構接受備案和審查。我們不能確定我們是否能夠在審查期內及時或根本不延遲潛在的監管行動來回應任何監管請求。 我們也不能確定我們的任何候選產品將從任何FDA諮詢委員會或 外國監管機構獲得有利的推薦，或獲得FDA或外國監管機構的批准上市。此外，延遲審批或拒絕營銷申請可能基於許多因素，包括監管部門要求額外分析、報告、數據和研究的監管問題、有關數據和結果的監管問題、產品開發期間監管政策的變化 以及有關此類候選產品的新信息的出現。

從臨牀前研究和臨牀試驗獲得的數據 可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止 對我們任何候選產品的監管審查或批准。此外，監管機構對證明安全性和有效性所需的數據和結果的態度可能會隨着時間的推移而改變，並可能受到許多因素的影響，例如出現新的信息，包括關於其他產品的信息、政策變化和機構資金、人員配備和領導。我們不知道未來監管環境的變化對我們的業務前景是有利還是不利。

此外，隨着時間的推移，審查我們的監管提交文件的環境也會發生變化。例如，FDA對NDA的平均審查時間近年來一直在波動，我們無法向任何監管機構 預測我們提交的任何文件的審查時間。審查時間可能受到各種因素的影響，包括預算和資金水平以及法定、監管和 政策變化。此外，考慮到與某些藥品的安全風險有關的廣泛報道的事件，監管機構、美國政府問責局成員、醫療專業人員和普通公眾都對潛在的藥品安全問題表示擔憂。這些事件導致了藥品的撤回，修訂了藥品標籤，進一步限制了藥品的使用，並制定了可限制藥品分銷等可再生能源管理措施。對藥物安全問題的更多關注可能會導致FDA在臨牀試驗中採取更謹慎的方法。臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的安全性審查，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能在完成之前終止臨牀試驗 ，或者需要更長時間或更多的臨牀試驗，這可能會導致大量的額外費用以及延遲或失敗獲得批准 ，或者可能導致批准的適應症比最初尋求的更有限。

我們 部分依賴第三方擁有或授權給我們的技術，失去這些技術將終止或延遲我們候選產品的進一步開發 ，損害我們的聲譽，或迫使我們支付更高的版税。

我們嚴重依賴LNC平臺和我們從羅格斯大學獲得獨家許可的某些專利。無法獲得這些 專利可能會嚴重損害我們的業務和未來的生存能力，並可能導致延遲開發、引入或維護我們的候選產品和配方，直到確定、許可和集成同等技術(如果可用)。此外， 我們許可的知識產權中的任何缺陷都可能阻止實施或損害我們的候選產品或配方的功能，推遲新產品或配方的推出，或損害我們的聲譽。如果我們被要求與第三方簽訂更換技術的許可協議，我們可能需要支付更高的版税。

我們 可能沒有或無法獲得足夠數量的產品來履行我們的供應和臨牀研究義務，並且我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

到目前為止，我們只為臨牀開發所需的LNC平臺開發了有限的內部製造能力，我們的 MAT2203候選產品。我們已與ThermoFisher的全資子公司Patheon達成協議，為MAT2203的商業化生產做準備。如果我們沒有為我們的LNC平臺候選產品開發足夠的長期製造能力來生產持續開發的產品，並且如果獲得監管部門的批准，那麼這些產品的商業化， 我們將依賴於少數第三方製造商來製造我們的候選產品。我們可能沒有與這些第三方中的任何一方簽訂長期協議，如果他們出於任何原因不能或不願履行合同，我們可能無法找到其他可接受的製造商或配方商，或與他們達成有利的協議。如果無法從這些第三方及時獲得足夠的我們的產品，可能會推遲臨牀試驗，並阻止我們以經濟高效的方式或及時開發我們的產品。此外，我們候選產品的製造商必須遵守cGMP和類似的國外 標準，我們無法控制我們的製造商遵守這些規定。如果我們的合同製造商之一未能保持合規，我們產品的生產可能會中斷，從而導致延誤和額外成本。此外， 如果這些製造商的設施沒有通過批准前或批准後的工廠檢查，FDA將不會批准 ，並可能對我們產品的營銷或銷售施加限制。

我們 可能依賴第三方製造商和供應商來滿足我們臨牀用品的需求。材料接收延遲、日程安排、發佈、客户控制和法規遵從性問題可能會對我們啟動、維護或完成我們贊助的臨牀試驗的能力產生不利影響。商業製造和供應協議尚未建立。由規模擴大、環境控制、公共衞生危機(如流行病和流行病)、設備要求或其他因素引起的問題 可能會對我們生產候選產品的能力產生不利影響。

如果我們不能成功地將我們的產品商業化，我們創造收入的能力將受到限制。

即使 如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們的長期生存和增長也取決於產品的成功商業化 ，這將帶來收入和利潤。醫藥產品開發是一個昂貴、高風險、漫長、複雜、資源密集型的過程。要取得成功，除其他事項外，我們必須能夠：

任何特定產品的開發計劃都將耗時數年，從而延遲我們創造利潤的能力。此外，在早期開發階段看似有希望的潛在產品可能會因多種原因而失敗，包括： 產品可能需要大量額外測試，或者最終證明不安全、無效、太難或太昂貴而無法開發或製造、太難管理或不穩定。如果我們的產品不能成功商業化，將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們的臨牀前和臨牀研究沒有產生積極的結果，如果我們的臨牀試驗被推遲，或者如果在此類研究或試驗期間發現了嚴重的副作用，我們可能會遇到延誤，產生額外的成本，最終無法將我們的候選產品商業化 。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀前 測試，以證明我們候選產品在動物上的安全性，並進行臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀前和臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間 才能完成。我們的一項或多項臨牀前研究或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們可能會在臨牀前測試和臨牀試驗過程中或在臨牀試驗過程中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化，包括：

此外，如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或審批方面遇到延誤，我們的 產品開發成本也會增加。我們不知道是否會按計劃啟動任何臨牀前 測試或臨牀試驗，是否需要重組或是否會按計劃完成。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短專利保護期，在此期間我們可能擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利。此類延遲可能會使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並削弱我們將產品或候選產品商業化的能力。

如果我們無法招募足夠的患者來完成臨牀試驗，我們的業務、財務狀況和手術結果可能會受到不利影響 。

我們產品的臨牀研究完成率取決於患者入院率等因素。患者登記 是多種因素的函數，包括：

我們 相信我們的患者登記程序是適當的；然而，推遲患者登記將增加成本，並推遲我們產品的最終商業化和銷售(如果有的話)。此類延誤可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們 可能無法維護我們的抗感染候選產品的孤立藥物指定或排他性。

我們 已在美國獲得MAT2203的孤兒藥物稱號，可能會為其他候選產品尋求其他孤兒藥物稱號 。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，則FDA可將其指定為孤兒藥物，在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於200,000人。通常，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得其具有該名稱的 適應症的首次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得監管或營銷排他期，在此期間，FDA或EMA不得批准該藥物的同一適應症的另一營銷申請。對於根據合理假設獲得罕見藥指定的產品 ，其臨牀療效優於已被批准用於相同適應症的相同藥物，為了在獲得批准後獲得罕見藥排他性，必須證明該產品相對於已被批准用於相同孤兒適應症的 相同藥物的臨牀優越性。專營期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場獨家地位，則歐洲獨家經營期可縮短至六年。孤立藥物 如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商 無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去排他性。

我們 不能向您保證將維持或批准MAT2203的孤兒藥物指定申請或與任何其他候選產品有關的任何未來申請。如果我們無法在美國保持孤兒藥物指定，我們將沒有資格 獲得可能因孤兒藥物指定而產生的市場獨佔期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟獎勵。即使我們獲得了產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好， 它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA 可以隨後針對相同的情況批准相同的藥物。

FDA的任何快速通道指定或授予優先審查地位實際上可能不會導致更快的開發或監管審查 或審批過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。此外，我們的候選產品可能會處理不符合優先審查券資格的適應症 。

我們 已獲得MAT2203的快速通道認證，用於治療侵襲性念珠菌病、麴黴病、預防因免疫抑制療法引起的侵襲性真菌感染和治療隱球菌病，並可能為我們的一些其他候選產品尋求快速通道認證 ，或優先審查某些適應症的產品候選審批申請。 如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出滿足該疾病未滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA Fast Track認證。如果候選產品在治療方面取得了重大進展，FDA可能會指定該產品有資格接受優先審查。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予這些認證，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這些認證，我們也不能向您保證FDA會決定是否授予這些認證。即使我們確實獲得了快速通道指定或優先審查，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查 或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持指定 ，它可能會撤回Fast Track指定。

FDA為我們的候選產品授予的任何突破性療法指定可能不會導致更快的開發或監管審查 或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們 可能為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀 證據表明，該藥物可能在一個或多個具有臨牀意義的 終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發路徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。如果符合相關標準，被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

FDA有權將 指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下， 與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准 ，也不能確保FDA最終批准。此外， 即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能會在以後決定這些產品不再符合資格條件，或者決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

不能保證將我們的候選產品指定為合格的傳染病產品，而且在任何情況下，即使獲得批准，也不一定會 導致更快的開發或監管審查，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

我們 已收到針對某些適應症的合格傳染病產品或QIDP認證，我們可能 有資格將未來的候選產品指定為QIDP。QIDP是“一種用於治療嚴重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌藥物，包括由抗菌或抗真菌耐藥病原體引起的感染，包括新出現的感染性病原體或某些”合格病原體“。被指定為QIDP的產品將獲得FDA的優先審查，並可能有資格獲得“快速通道”狀態。在FDA指定為QIDP的藥品的保密協議獲得批准後，除了該產品有資格獲得的任何其他監管獨佔期外，該產品還將獲得五年的監管獨佔期 。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這些稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可以決定不授予該稱號。此外，即使我們確實獲得了這樣的認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，並且 不能保證我們的候選產品即使被確定為QIDP也會獲得FDA的批准。

如果我們未能成功識別和開發其他候選產品，我們的增長潛力可能會受到影響。

即使我們獲得監管部門對MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品的批准，我們仍可能無法成功地 將這些產品商業化，我們從其銷售中獲得的收入(如果有)可能是有限的。

如果 被批准上市，MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品的商業成功將取決於它是否被醫學界接受 ，包括醫生、患者和醫療保健付款人。MAT2203或此類其他候選產品的市場接受度將取決於幾個因素，包括：

如果我們可能開發的MAT2203或任何其他候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫療保健付款人和患者的足夠接受程度，我們可能無法產生足夠的收入，我們可能無法實現或維持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解此類候選產品的好處的工作可能需要大量資源 ，而且可能永遠不會成功。

此外，即使我們獲得了監管部門的批准，任何批准的時間或範圍也可能會禁止或降低我們將此類候選產品成功商業化的能力。例如，如果審批過程太長，我們可能會錯過預期的市場機會，並使其他 公司有能力開發競爭產品或建立市場主導地位。我們最終獲得的任何監管批准都可能是有限的，或者受到限制或審批後承諾的限制，從而使此類候選產品在商業上不可行。例如， 監管機構可能批准的候選產品比我們要求的更少或更有限，可能不會批准我們打算對該候選產品收取的 價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該適應症成功商業化所必需或需要的標籤聲明。此外，FDA可能會在批准時附加條件，包括潛在要求或風險管理計劃，以及對REMS的要求，以確保藥物的安全使用。如果FDA斷定需要REMS，NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記表和其他風險最小化工具。這些審批或營銷限制中的任何一項都可能限制此類候選產品的商業推廣、分銷、處方或分發。此外，如果產品不符合監管標準，或在產品最初上市後出現問題，產品審批可能會被撤回。上述任何一種情況都可能對此類候選產品的商業成功造成重大損害。

我們 目前沒有銷售和營銷組織。如果我們無法建立令人滿意的銷售和營銷能力，即使獲得監管部門的批准，我們也可能 無法成功地將我們的任何候選產品商業化。

目前，我們沒有銷售或營銷人員。要將批准用於商業銷售的產品商業化，我們必須開發銷售和營銷基礎設施，或者與擁有此類商業基礎設施的第三方合作。如果我們選擇建立自己的銷售和營銷組織，我們最早也要到向FDA提交保密協議時才打算開始招聘銷售和營銷人員，而且我們也不打算在美國建立自己的銷售組織，直到FDA批准MAT2203或我們的任何其他候選產品。

我們 可能無法以經濟高效的方式建立一支直銷隊伍，也無法實現這項投資的正回報。此外，我們將不得不與老牌且資金雄厚的製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住 銷售和營銷人員。在沒有戰略合作伙伴或被許可方的情況下，可能會阻礙我們在美國將MAT2203或任何其他候選產品商業化的因素包括：

如果 我們未能成功招聘銷售和營銷人員或構建銷售和營銷基礎設施，或者如果我們未能成功達成適當的協作安排，我們將難以成功地將MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品商業化，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。在美國以外，我們可以通過與製藥合作伙伴簽訂合作協議，將我們的候選產品商業化。我們 可能無法以我們可以接受的條款或根本無法達成此類協議。此外，即使我們建立了這樣的關係， 我們對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動的控制也可能是有限的，甚至沒有控制。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。

如果 我們無法根據FDCA第505(B)(2)條申請批准MAT2203，或者如果我們需要生成與安全性和有效性相關的額外數據才能根據第505(B)(2)條獲得批准，我們可能無法滿足我們預期的開發和商業化 時間表。

我們為MAT2203提交NDA的當前計劃包括最大限度地減少為獲得該候選產品的營銷批准而需要生成的數據，從而縮短開發時間。我們打算依靠兩性黴素B的療效歷史，雖然我們在2019年、2021年和2022年與FDA會面討論了我們的MAT2203的開發計劃，但不能保證 我們將滿足FDA在505(B)(2)途徑下批准MAT2203的要求。提交和審查MAT2203保密協議的時間表是基於我們根據FDCA第505(B)(2)條提交保密協議的計劃，這將使我們能夠部分依賴公共領域或其他地方的 數據。我們尚未根據第505(B)(2)條為任何候選產品提交保密協議。根據FDA可能需要審批的數據，其中一些數據可能與FDA已經批准的產品有關。如果所依賴的數據與FDA已批准並受第三方專利覆蓋的產品有關，我們將被要求證明 我們沒有侵犯所列專利或此類專利無效或不可強制執行。作為認證的結果，第三方 在收到我們的認證通知後45天內可以對我們採取行動。

如果針對此類認證提起訴訟，在我們對此類訴訟進行抗辯期間，我們保密協議的批准可能會受到長達30個月或更長時間的限制 。因此，根據第505(B)(2)條對我們候選產品的批准可能會推遲到專利 獨家到期或我們成功挑戰這些專利對我們候選產品的適用性。或者，我們 可以選擇生成足夠的其他臨牀數據，以便我們不再依賴可能觸發我們候選產品審批的數據 。即使根據第505(B)(2)條不適用於我們的應用程序，FDA也有廣泛的自由裁量權 要求我們生成有關我們的候選產品的安全性和有效性的額外數據，以補充我們可能被允許依賴的第三方數據。在任何一種情況下，我們都可能被要求在獲得任何候選產品的市場批准之前，進行大量新的研發活動，而不是我們目前為獲得產品候選批准而計劃進行的活動。 這種額外的新的研究和開發活動將是昂貴和耗時的。

我們 可能無法縮短我們的任何候選產品的開發時間，FDA可能不會根據他們對提交的數據的審查來批准我們的保密協議 。如果我們所需的參考上市藥物產品因任何安全原因被FDA從市場上撤回，我們可能無法參考此類產品來支持我們的候選產品的505(B)(2)保密協議，並且我們 可能需要滿足第505(B)(1)節更廣泛的要求。如果我們需要生成額外的數據來支持審批， 我們可能無法滿足預期的開發和商業化時間表，可能無法以合理的成本生成額外數據，或者根本無法生成額外數據，並且可能無法獲得我們的主要候選產品的市場批准。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們在多個司法管轄區有 競爭對手，其中許多司法管轄區的知名度、商業基礎設施以及財務、技術和人力資源都比我們大得多。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括商業藥品和生物技術企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。老牌競爭對手 可能會投入巨資快速發現和開發新的化合物，這些化合物可能會使MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品過時或不經濟。任何與批准的產品競爭的新產品可能需要在功效、成本、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能在商業上取得成功。其他競爭因素，包括仿製藥競爭， 可能迫使我們降低價格或導致銷售減少，特別是那些由第三方銷售多年並受到醫生、患者和付款人良好接受的產品。此外，其他公司開發的新產品可能會 成為MAT2203或我們任何其他候選產品的競爭對手。如果我們不能有效地與當前和未來的競爭對手競爭，我們的業務將無法增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。

此外， 儘管我們認為我們專有的LNC平臺、經驗和在我們重點領域的知識為我們提供了競爭優勢，但MAT2203的潛在競爭對手可能會減少我們的商業機會。

即使 如果我們獲得了任何候選產品的營銷批准，我們也將受到持續義務和持續的監管審查的約束， 這可能會導致大量額外費用。此外，我們的候選產品可能會受到標籤和其他限制 並退出市場，如果我們未能遵守監管要求或如果我們未來的產品遇到 意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

即使我們獲得了美國監管機構對MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品的批准，FDA仍可能對其指示的用途或營銷或批准條件施加重大 限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究和上市後監測提出持續要求，以監控安全性和有效性。我們未來的產品還將 遵守持續的法規要求，規範企業和其他上市後信息的製造、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、宣傳、記錄保存和報告。這些要求包括在FDA註冊為 ，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的良好臨牀實踐法規或cGCP。 此外，藥品製造商及其設施受到FDA 和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合當前良好的生產實踐、cGMP、與質量控制相關的要求、 質量保證以及相應的記錄和文件維護。

FDA 有權要求REMS作為NDA的一部分或在獲得批准後，可對批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如將處方限制在經過專門培訓的特定醫生或醫療中心，將治療限制為滿足某些安全使用標準的患者，或要求患者測試、監測和/或在註冊中登記 。

對於我們或任何未來合作伙伴的銷售和營銷活動，廣告和促銷材料除了遵守美國其他適用的聯邦、州和當地法律以及其他國家/地區的類似法律要求外，還必須遵守FDA規則 。 在美國，向醫生分發產品樣本必須符合美國處方藥營銷法的要求。根據更改的性質，申請持有人必須獲得FDA批准才能更改產品和製造。 我們還可能通過我們的客户和合作夥伴直接或間接地受到各種欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於美國反回扣法規、美國虛假索賠法案和類似的州法律，這些法律除其他外，還會影響我們擬議的銷售、營銷和科學/教育資助計劃。如果我們參加了美國醫療補助藥品回扣計劃、美國退伍軍人事務部的聯邦供應時間表或其他政府藥品計劃，我們將受到有關報告和付款義務的複雜法律和 法規的約束。所有這些活動還可能受到美國聯邦和州 消費者保護和不正當競爭法律的約束。在其他國家的許多這樣的領域也存在類似的要求。

此外，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續監管審查的約束。 FDA嚴格監管有關處方藥的促銷聲明。產品不得用於產品經批准的標籤中所反映的未經FDA批准的用途。如果我們的候選產品獲得了市場批准， 醫生仍然可以合法地以與批准的標籤不一致的方式向他們的患者開出我們的產品。 如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會面臨重大責任和政府罰款。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規，被發現以不正當方式推廣非標籤用途的公司可能受到重大制裁，包括撤銷其上市批准。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂永久禁令的同意法令，根據這些法令，具體的促銷行為將被改變或減少。

如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件、生產該產品的設施存在問題，或者我們或我們的製造商未能遵守適用的監管要求， 我們可能會受到以下行政或司法制裁：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將MAT2203或我們的任何其他候選產品商業化 並創造收入的能力。不利的監管行動，無論是審批前還是審批後，也可能導致產品責任索賠 並增加我們的產品責任敞口。

未來的立法和/或FDA採用的法規和政策可能會增加我們進行和完成臨牀試驗所需的時間和成本。

FDA 建立了管理藥品開發和審批流程的法規，外國監管機構也是如此。FDA和其他監管機構的政策 可能會改變，可能會頒佈額外的法律或政府法規，以防止、限制、延遲但也加快對我們候選產品的監管審查。例如，2016年12月，《治療法案》被簽署為法律。除其他事項外，《治療法案》旨在實現藥品監管的現代化，並刺激創新。我們無法預測 治療法或FDA現有或未來的任何指導將對我們的候選產品的開發產生什麼影響。

醫保法和實施條例的變化 可能會對我們產生實質性的不利影響。

在 美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及 擬議的變更，這些變更可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品的能力。

在美國和其他地方的 政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥 行業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如， 在美國，2010年患者保護和平價醫療法案(“ACA”)極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式 並顯著影響了製藥業。 ACA的許多條款影響生物製藥行業，包括為了使生物製藥產品根據Medicare Part B和Medicaid計劃獲得聯邦報銷 ，或者直接銷售給美國政府機構，製造商必須將折****r}擴大到根據公共衞生服務法(PHS)有資格參與藥品定價計劃的實體。

此外，2022年生效的《2022年通貨膨脹率降低法案》還包括旨在對藥品價格產生直接影響並減少聯邦政府藥品支出的政策。這項立法包含實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立一個藥品價格談判計劃，要求製造商對聯邦醫療保險承保的某些特定藥品收取協商的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税， 為根據聯邦醫療保險B和D部分支付的某些藥品的製造商建立退税支付要求，以懲罰超過通脹的價格 ，並要求製造商對D部分藥品提供折扣。

控制藥品成本的立法、行政和私人付款人努力涵蓋了一系列建議，包括藥品價格談判、Medicare D部分重新設計、藥品價格通脹回扣、國際機制、仿製藥推廣和反競爭行為、製造商報告，以及可能影響使用加速審批途徑的療法的改革。我們無法預測ACA、通脹降低法案或其他聯邦和州醫療政策改革努力的最終內容、時間或效果 ，包括針對藥品定價的改革努力。不能保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務結果產生不利影響，我們也無法預測未來聯邦或州與醫療政策相關的立法、司法或行政改革將如何影響我們的業務。

我們 無法確定是否會頒佈更多的立法修訂，或政府法規、指導或解釋是否會更改，或者此類更改會對我們的候選藥物或產品(如果有)的上市審批、銷售、定價或報銷產生什麼影響 。我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施， 可能會導致更嚴格的承保標準，並給我們收到的任何批准藥物的價格帶來額外的下行壓力。 聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人付款人支付的類似減少 。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。

此外，FDA可能會以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式對FDA法規和指南進行修訂或重新解釋。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能增加我們的候選產品的額外成本或延長FDA的審查時間。我們無法確定法規、法規、政策、 或解釋何時以及如果發佈、實施或採用的變化可能會如何影響我們未來的業務。除其他事項外，此類更改可能需要：

此類 更改可能需要大量時間並帶來巨大成本，或者可能會降低我們候選產品的潛在商業價值 。此外，延遲收到或未能獲得任何其他產品的監管許可或審批將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

報銷費用 費率可能會因產品的使用和使用的臨牀環境而異，可能基於已獲得報銷的較低成本產品所允許的付款，可能會合併到其他產品或服務的現有付款中，並可能反映用於計算這些費率的聯邦醫療保險或醫療補助數據中的預算限制和/或缺陷。產品淨價可能會因政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣而 降低。此類立法或類似的監管變化 或放寬限制從其他國家/地區進口產品的法律，可能會降低我們未來銷售的任何產品的淨價。因此，我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。我們不能確定是否會為我們的任何候選產品提供報銷。此外，我們不能確定報銷政策不會降低對任何未來產品的需求或支付的價格。如果無法獲得報銷或在有限的基礎上提供報銷，我們可能無法 成功將我們開發的任何候選產品商業化。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入海外市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們將候選產品在國外市場商業化的能力，我們打算 依賴於與第三方的合作。如果我們將MAT2203或我們可能在國外市場開發的任何其他候選產品商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響，其中任何一項都可能對我們的運營結果產生不利影響。

如果 我們以違反醫療欺詐和濫用法律的方式推銷我們的候選產品，或者如果我們違反了政府價格報告 法律，我們可能會受到民事或刑事處罰。

FDA 執行法律法規，要求藥品促銷必須與批准的處方信息保持一致。雖然醫生可能會開出批准的產品用於所謂的“非標籤”用途，但製藥公司以與其批准的標籤不一致的方式宣傳其產品是違法的，任何從事此類行為的公司都可能使該公司承擔重大責任。同樣，歐盟和其他外國司法管轄區的行業法規禁止公司 從事標籤外促銷活動，各國的監管機構對違反法規的行為進行民事處罰。 雖然我們打算確保我們的促銷材料與我們的標籤一致，但監管機構可能不同意我們的評估 ，並可能發出無標題信函、警告信或提起其他民事或刑事執法程序。除了FDA 對藥品營銷的限制外，近年來還實施了其他幾種類型的州和聯邦醫療欺詐和濫用法律，以限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括美國反回扣法規、美國虛假申報法和類似的州法律。由於這些法律的廣度和安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。

美國《反回扣條例》禁止在知情的情況下故意提供、支付、索取或收取報酬 ，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦政府資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務。該法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。 雖然有幾項法定豁免和監管安全港保護某些常見活動不受起訴，但豁免和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘導開處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合豁免或安全港的資格，可能會受到審查。在所有情況下，我們的做法可能都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，除其他事項外，ACA修改了美國反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求；個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的特定意圖。此外，ACA還規定，就美國《虛假索賠法》而言，政府可以斷言，包括因違反《美國反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。聯邦虛假索賠法律 禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意 做出或導致虛假陳述以獲得虛假索賠付款。

在過去幾年裏，幾家製藥和其他醫療保健公司因各種涉嫌的促銷和營銷活動而被起訴，例如：涉嫌向處方者提供免費旅行、免費商品、虛假諮詢費和贈款以及其他 金錢利益；向定價服務報告虛高的平均批發價，然後被聯邦計劃用來設定報銷率；從事標籤外促銷，導致索賠提交給Medicare或Medicaid用於非承保、 標籤外用途；並向Medicaid返點計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少Medicaid返點的責任。 大多數州也有類似於美國反回扣法規和美國虛假申報法的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。根據這些聯邦和州法律，制裁 可能包括鉅額民事罰款、根據政府計劃將製造商的產品排除在 報銷範圍之外、鉅額刑事罰款和監禁。

我們 一直並預計將在很大程度上依賴我們的合作協議來開發MAT2203，這使我們 面臨依賴第三方性能的風險。

在 開展MAT2203的研究和開發活動時，我們目前並預計將繼續依賴與大學、政府機構和非營利組織的合作協議，以獲得戰略和財政資源。這些 協議中的關鍵是我們與美國國立衞生研究院就開發MAT2203達成的合作協議。如果我們或我們的 合作伙伴失去或未能根據任何適用的協議或安排履行職責，或我們未能為我們的候選產品獲得更多協議， 將極大地中斷或延遲我們的研發活動，包括我們正在進行的和預期的臨牀試驗。 任何此類損失都可能增加我們的費用，並對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們 預計我們將依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗，這將使我們面臨依賴第三方性能的風險。

我們 希望與第三方CRO或政府實體(如NIH)達成協議來實施和管理我們的臨牀項目。 我們嚴重依賴這些機構來執行MAT2203和我們的其他候選產品的臨牀研究，並且只能控制他們活動的某些和非常有限的方面。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對NIH或CRO的依賴 不會減輕我們的監管責任。我們、NIH和我們的CRO將被要求遵守cGCP，這是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行的法規和指南。FDA通過對試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點進行定期檢查來執行這些CGCP規定。如果我們或NIH或我們的CRO未能遵守適用的CCCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們 在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，FDA 在檢查後將確定我們的任何臨牀試驗是否符合CCCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行，這將需要許多測試對象。我們未能或NIH或我們的CRO未能遵守這些規定 可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程，還可能使我們面臨執法 行動，包括民事和刑事處罰。

因此，我們藥物開發項目的許多重要方面都不在我們的直接控制範圍之內。此外，NIH或CRO可能不會根據與我們的安排或按照法規要求履行其所有義務。如果NIH或CRO未能以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反其對我們的義務或未能遵守法規要求， MAT2203或我們可能開發的任何其他候選產品的開發和商業化可能會推遲，或者我們的開發 計劃可能會受到實質性和不可逆轉的損害。我們無法控制這些CRO將用於我們的 計劃或候選產品的資源的數量和時間。如果我們無法依賴我們CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、 延長臨牀試驗的持續時間或增加臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要顯著更大的支出 。如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排 。如上所述，我們的財務業績以及MAT2203和我們其他候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

我們 現在和將來都完全依賴第三方來生產我們的候選產品，如果這些第三方無法獲得FDA或類似的外國監管機構的生產批准、無法向我們提供足夠數量的候選產品或無法以可接受的質量 水平或價格進行商業化，我們的商業化工作可能會 被暫停、推遲或利潤下降。

我們 目前沒有，也不打算獲得在MAT2203或我們的任何候選產品中生產活性藥物成分 或原料藥的能力或基礎設施，用於我們的臨牀試驗或商業化產品(如果有)。因此， 我們將在整個開發過程中依賴合同製造商，然後如果MAT2203或我們的任何候選產品獲得商業化批准 。我們尚未與任何合同製造商簽訂任何商業供應協議，並且可能無法 以對我們有利的條款或在所有情況下與合同製造商就MAT2203或我們的任何候選產品進行商業供應。

我們的合同製造商用於生產我們的任何候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不控制合同製造合作伙伴的生產過程，並且完全依賴合同製造合作伙伴在生產活性藥物物質和成品藥物時遵守cGMP。 這些cGMP規定涵蓋與我們的候選產品相關的製造、測試、質量控制和記錄保存的方方面面。 如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。 如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將顯著 影響我們開發、獲得監管批准或營銷此類候選產品的能力。

我們的合同製造商將接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期突擊檢查，以瞭解是否符合cGMP和類似的法規要求。我們無法控制我們的合同製造商是否遵守這些法規和標準。如果我們的任何合同製造商未能遵守適用的法規，可能會導致 對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、未能批准我們的任何產品上市 候選產品、延遲、暫停或撤回批准、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能嚴重 並對我們的業務造成不利影響。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果我們的合同製造商未能遵守或保持這些 標準中的任何一項，可能會對我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的任何候選產品的能力造成不利影響。

如果， 由於任何原因，這些第三方不能或不願履行合同，我們可能無法終止與他們的協議，並且我們可能無法找到替代製造商或配方商或與他們達成有利的協議，我們無法確定 任何此類第三方是否有能力滿足未來的要求。如果這些製造商或任何替代的藥品成品製造商在其各自的原料藥或成品的製造流程中遇到任何重大困難，或者應該停止與我們的業務往來，我們可能會遇到產品供應嚴重中斷的情況，或者 可能根本無法創造任何候選產品的供應。如果我們遇到製造問題，我們生產充足產品供應的能力可能會受到負面影響。我們無法協調我們第三方製造合作伙伴的努力，或者我們的第三方製造合作伙伴缺乏可用產能，這可能會削弱我們在所需的 水平上供應任何候選產品的能力。由於我們需要滿足重要的法規要求才能獲得新的大宗或成品製造商的資格， 如果我們與當前的製造合作伙伴面臨這些或其他困難，如果我們決定將生產轉移到一個或多個替代製造商以應對這些困難，我們可能會遇到產品供應嚴重中斷的情況。

任何製造問題或合同製造商的損失都可能中斷我們的運營並導致銷售損失。此外， 我們依賴第三方提供生產我們潛在產品所需的原材料。對供應商的任何依賴都可能涉及 幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料，以及對生產成本、交貨計劃、可靠性和質量的控制降低。供應商問題對未來合同製造商造成的任何意外中斷都可能延誤我們候選產品的發貨，增加我們銷售商品的成本，並導致銷售損失。

我們 不能保證我們的製造和供應合作伙伴能夠隨着時間的推移降低任何候選產品的商業規模製造成本。如果商業規模的製造成本高於預期，這些成本可能會顯著影響我們的 運營業績。為了降低成本，我們可能需要開發和實施流程改進。然而，要做到這一點，我們將需要不時地通知監管機構或向監管機構提交意見，而改進可能需要得到監管機構的批准。我們不能確定我們是否會收到這些必要的批准，或者這些批准是否會及時獲得批准。 我們也不能保證我們將能夠在我們的商業製造過程中增強和優化產量。如果我們不能提高 並優化產量，隨着時間的推移，我們可能無法降低成本。

傳染病的爆發可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成實質性的不利影響。

我們面臨與衞生流行病或傳染病暴發有關的風險。由於我們的一些業務合作伙伴不在美國、中國和其他亞洲國家/地區，包括我們的有效藥物成分的生產運營、亞洲或其他地方的傳染病爆發，或者認為可能會發生此類疫情，以及受影響國家/地區政府採取的措施可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。例如，疫情可能會限制我們在中國內外旅行或運送材料的能力，並迫使我們所依賴的設施暫時關閉，從而 顯著擾亂我們的業務。

不利的全球環境，包括經濟不確定性，可能會對我們的財務業績產生負面影響。

全球 狀況、金融市場混亂或通貨膨脹可能對我們的業務造成不利影響。此外，全球宏觀經濟 環境已經並可能繼續受到以下因素的負面影響：全球經濟市場的不穩定、 美國貿易關税的增加和與其他國家的貿易爭端、全球信貸市場的不穩定、供應鏈的薄弱、地緣政治環境的不穩定和政治緊張以及外國政府債務問題。這些挑戰已經並可能 繼續導致本地經濟和全球金融市場的不確定性和不穩定性，這可能對我們的業務造成不利影響。

與我們的知識產權和監管排他性有關的風險

我們 依賴於授權給我們的某些技術。我們不控制這些技術，我們對這些技術的任何權利的喪失都可能 阻止我們發現、開發和商業化候選產品。

我們 依賴我們的LNC平臺和羅格斯大學獨家授權給我們的某些專利。我們並不獨家擁有支持LNC平臺的部分專利。我們使用我們獨家許可的專利的權利取決於與羅格斯大學的談判、繼續和遵守我們的許可協議的條款。根據我們與羅格斯大學的許可協議條款，我們控制對我們持有許可的專利的起訴、維護或備案，以及對第三方強制執行這些專利。然而，我們的一些專利和專利申請要麼是從另一家公司獲得的 ，後者從另一家公司獲得了這些專利和專利申請，要麼是從第三方獲得了許可。因此，這些專利和專利申請不是我們或我們的律師撰寫的，我們無法控制這些專利中的某些 的起草和起訴。如果我們是專利和申請的所有者並控制起草和起訴，前專利所有人和我們的許可人可能不會像我們一樣對這些專利和申請的起草和起訴給予同樣的關注。我們不能確定許可人對許可專利和專利申請的起草和/或起訴已經或將會遵守適用的法律法規，或將產生有效和可強制執行的專利 和其他知識產權。

我們 使用我們許可的技術的權利取決於所有者的知識產權的有效性。執行我們的許可專利或抗辯或任何聲稱這些專利無效的聲明通常受制於我們許可人的控制或合作 。可以對我們許可的知識產權的所有者提起法律訴訟，此類法律行動中的不利結果可能會損害我們的業務，因為這可能會阻止此類公司或機構繼續許可我們運營業務可能需要的知識產權 。此外，此類許可方可能會以使他們受益的方式解決此類訴訟，但會對我們將許可技術用於我們產品的能力造成不利影響。

我們與羅格斯大學的協議中包含的某些 許可條款允許許可方在以下情況下終止許可：(I)我們 違反了協議中的任何付款義務或其他重要條款，並且未能在書面終止通知後的固定時間內糾正違規行為；(Ii)我們或我們的任何附屬公司、被許可人或次級被許可人直接或間接地對任何許可專利的有效性、可執行性或延期提出質疑，或者(Iii)我們宣佈破產或解散。我們在許可證下的權利 取決於我們繼續遵守許可證的條款，包括支付許可證下到期的版税。這些許可證的終止 可能會阻止我們發現、開發和商業化基於LNC平臺的候選產品，包括我們領先的抗感染產品候選產品MAT2203。確定許可的範圍和相關的版税義務可能很困難 ，並可能導致我們與許可方之間的糾紛。此類糾紛的不利解決可能導致根據許可證支付的版税增加 。如果許可方認為我們沒有支付根據許可應支付的版税，或者沒有 遵守許可條款，許可方可能會嘗試撤銷許可。如果這種嘗試成功，我們 可能被禁止發現、開發和商業化基於LNC平臺的候選產品，包括我們領先的抗感染候選產品 。

保護我們的知識產權是困難和昂貴的，我們無法確保這些權利的保護。

我們的商業成功將在一定程度上取決於為我們的技術、產品和工藝獲得和維護專利保護， 成功地保護這些專利免受第三方挑戰，併成功實施這些專利以對抗第三方競爭對手。 製藥公司的專利地位可能高度不確定，涉及複雜的法律、科學和事實問題，因此重要的法律原則仍未解決。專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值。因此，我們無法預測在我們的專利(包括我們擁有和許可的專利)中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。我們目前擁有或擁有與我們的LNC平臺相關的30項已頒發專利的權利， 以及我們LNC平臺的未決專利申請，這些專利可能永遠不會得到美國或外國專利局的批准。此外，任何可能最終通過我們任何技術的現有專利申請頒發的專利，可能會被第三方挑戰、宣佈無效或規避，可能無法保護我們免受具有類似產品或技術的競爭對手的影響。

未來對我們的所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分 保護我們的權利，允許我們獲得或保持我們的競爭優勢，或者根本不能為我們提供任何競爭優勢。我們不能 確定第三方擁有的任何專利申請不會優先於我們提交的專利申請，或者我們 不會捲入美國或外國專利局的幹擾、反對或無效訴訟程序。

我們也依賴商業祕密來保護技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。 然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求員工、學術合作者、顧問和其他承包商 簽訂保密協議，但我們可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有或授權信息 。通常，研究合作者和科學顧問有權發佈我們可能有權 訪問的數據和信息。如果我們不能對我們的專有技術和其他機密信息保密，我們接受專利保護的能力和保護我們擁有的有價值信息的能力可能會受到威脅。強制要求第三方 實體非法獲取並使用我們的任何商業機密是昂貴和耗時的，結果不可預測。此外，與專利相比，法院有時更不願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。

如果我們無法為我們的技術獲取或維護專利或商業祕密保護，第三方可能會使用我們的專有信息，這可能會削弱我們在市場上的競爭能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。

我們 還可能開發商標，以將我們的產品與競爭對手的產品區分開來。我們不能保證我們或我們的業務合作伙伴提交的任何商標申請都會獲得批准。第三方也可以反對此類商標申請，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們使用的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的產品，這可能會導致品牌認知度的下降，並可能需要我們投入資源進行廣告和營銷 新品牌。此外，我們不能保證競爭對手不會侵犯我們使用的商標，也不能保證我們有足夠的 資源來執行這些商標。

我們的 候選產品可能會侵犯他人的知識產權，這可能會增加我們的成本，延遲或阻礙我們的開發和商業化努力。

我們的成功在一定程度上取決於避免侵犯他人的專有技術。製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟頻繁。識別可能與我們的專有技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於 專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，由於專利申請 在申請發佈之前一直保密，我們可能不知道MAT2203或任何未來的候選產品商業化可能侵犯的第三方專利。可能會有某些已頒發的專利和專利申請要求我們授予許可，以便研究、開發或商業化MAT2203或任何未來的候選產品，我們不知道 這些專利和專利申請是否可以按商業合理的條款獲得許可，或者根本不知道。第三方對我們提出的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管沒有第三方對我們提出侵權索賠，但其他人可能持有可能阻止MAT2203 上市的專有權利。任何針對我們要求損害賠償並試圖禁止與MAT2203或我們的工藝有關的商業活動的專利相關法律訴訟，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證才能繼續製造或銷售我們當前的候選產品或任何未來的候選產品。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝 或者這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供(如果有的話)。此外， 如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計MAT2203或任何未來的候選產品或流程以避免侵權。 因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可，可能會 阻止我們開發和商業化MAT2203或未來的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、 和經營業績。

我們 預計競爭對手可能會不時反對我們為新技術獲得專利保護或將專利 技術提交監管部門批准的努力。競爭對手可能試圖反對我們的專利申請，以延遲審批過程或挑戰我們已授予的專利，例如，通過向美國專利商標局或USPTO請求重新審查我們的專利，或通過向外國專利局提交反對意見，即使反對或挑戰幾乎沒有價值。此類訴訟通常技術含量高、費用高且耗時長，不能保證此類挑戰不會導致我們受到挑戰的任何專利的範圍縮小或完全撤銷。

一般 公司相關風險

我們 將需要擴大我們組織的規模以發展我們的業務，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2024年3月18日，我們擁有32名員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們將需要擴大管理、開發、運營、銷售、營銷、財務和其他資源的員工規模。未來的增長 將給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維護、激勵、 和整合更多員工。此外，我們的管理層可能不得不將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們未來的財務業績 以及我們將候選產品商業化的能力和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們 有效管理未來任何增長的能力。

如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的業務 戰略。此外，失去某些關鍵員工的服務將對我們的業務前景產生不利影響。

如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的業務 戰略。此外，失去某些關鍵員工的服務，包括首席執行官Jerome D.Jabbour和 總裁、首席開發官Theresa Matkovits和首席技術官劉輝博士，將對我們的 業務前景產生不利影響。

我們在競爭激烈的製藥行業中的競爭能力在很大程度上取決於我們吸引高素質的管理、科學和醫療人員的能力。為了吸引有價值的員工留在我們這裏，我們打算為員工提供隨時間推移而授予的股票 期權。隨着時間的推移，授予員工的股票期權價值將受到我們股票價格波動的重大影響，我們無法控制這些波動，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價 。

與我們競爭合格人才的其他 製藥公司擁有更多的財務和其他資源、不同的風險狀況、 以及比我們更長的行業歷史。它們還可能提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。 這些特點中的一些可能比我們提供的更吸引高素質的候選人。如果我們無法繼續 吸引和留住高素質人才，我們開發和商業化候選產品的速度和成功率將受到限制。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化 。

由於MAT2203或任何未來候選產品的臨牀測試，我們 面臨潛在的產品責任風險，如果我們將MAT2203或任何其他未來產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品或我們在產品中使用的任何材料據稱會造成傷害或在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會承擔鉅額責任或被要求限制MAT2203的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們 無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險以防範潛在的產品責任索賠 這可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。我們已經為我們的 臨牀試驗購買了產品責任保險，總金額大於或等於500萬美元。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外， 我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的任何由法院裁決的金額或在和解協議中協商的任何金額，並且我們可能沒有或 能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會 導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統 很容易受到計算機病毒、軟件錯誤、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及 電信、設備和電氣故障的破壞或破壞。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、 事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃 嚴重中斷。例如，我們的任何候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本 。此外，我們的信息安全系統和我們CRO的信息安全系統也受到法律法規的約束，要求我們 採取措施保護在我們的業務中收集和使用的某些信息的隱私和安全。例如，HIPAA及其實施條例除其他要求外，還對個人健康信息的隱私和安全提出了某些監管和合同要求。在歐盟，一般數據保護條例(GDPR)對所有個人信息，包括被編碼系統掩蓋的信息，都有更嚴格的限制。除HIPAA和GDPR外，許多其他聯邦和州法律，包括但不限於州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理個人信息的收集、使用、披露和存儲。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者機密或專有信息的不適當披露或被盜 ，我們可能會承擔責任，我們候選產品的進一步開發可能會延遲， 我們的競爭地位可能會受到損害，或者我們的商業聲譽可能會受到損害。

我們 未來可能會收購業務或產品，或結成戰略聯盟，但我們可能不會意識到此類收購的好處。

我們 可能會收購更多業務或產品、結成戰略聯盟或與第三方建立合資企業，我們認為這些業務將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購市場或技術前景看好的企業，如果我們不能成功地將它們與我們現有的業務和公司文化整合在一起，我們可能無法 實現收購這些企業的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時，可能會遇到許多困難，從而延遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能 向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，從而證明交易是合理的。

與我們的證券相關的風險

根據我們A系列優先股的條款，我們可能有義務支付可觀的版税。

根據我們A系列優先股的優惠、權利和限制指定證書(“指定證書”) 的條款，我們每年需要支付高達3500萬美元的特許權使用費。如果和當我們獲得FDA或EMA對MAT2203和/或MAT2501的批准(我們預計在2027年前不會發生)，和/或如果我們產生此類產品的銷售，或者我們 從MAT2203或MAT2501的許可或其他處置中獲得任何收益，我們必須向我們A系列優先股的某些前持有人 支付總計相當於(I)淨銷售額的4.5%(如指定證書中所定義)的特許權使用費， 在所有情況下均不得超過每歷年2500萬美元的上限，以及(Ii)許可收益的7.5%(如 指定證書所定義)，在所有情況下，上限均為每歷年1,000萬美元。版税付款權將在適用產品的專利 到期時到期，目前預計為2033年。

普通股持有人的權利可能會因可能發行的優先股而受到損害。

我們的公司章程使我們的董事會能夠指定和發行一個或多個系列的優先股。因此，董事會可能在未經股東批准的情況下發行新的系列優先股，包括投票權、股息、轉換、清算或其他可能對普通股持有人的相對投票權和股權產生不利影響的權利。 額外發行的優先股可能具有每股一票以上的權利， 可能會起到阻止、推遲或防止控制權變更的效果。對收購嘗試的可能影響可能會對我們普通股的價格 產生不利影響。雖然我們目前無意指定任何新的優先股系列或發行任何優先股，但我們可能會在未來這樣做。

我們 在可預見的未來不打算為我們的普通股支付股息。

董事會將在考慮我們的財務狀況、經營業績和資本要求以及其他因素後，自行決定我們的股息政策。我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付現金股息，您也不應期望獲得股息收入而投資於我們。

我們普通股的活躍公開交易市場可能無法持續。

雖然我們的普通股在紐約證券交易所美國交易所上市，但我們的股票市場表現出不同程度的交易活動，我們 不能向您保證活躍的交易市場將持續下去。缺乏活躍的市場可能會削弱您在您希望出售的時候或以您認為合理的價格出售我們普通股的能力。缺乏活躍的市場也可能降低我們普通股的價格。不活躍的市場還可能削弱我們通過出售股本來籌集資金的能力，並可能削弱我們以普通股為對價收購其他公司或技術的能力。

我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動。

我們普通股的市場價格歷史上已經經歷過，並可能繼續經歷大幅波動。我們在開發候選產品方面的進展、政府法規對我們產品和行業的影響、股東可能大量出售我們的普通股 、我們的季度經營業績、經濟或金融市場總體狀況的變化 以及影響我們或我們的競爭對手的其他事態發展可能會導致我們普通股的市場價格大幅波動，同時造成重大市場損失。如果我們的股東出售大量普通股，特別是如果這些出售是在短時間內進行的，那麼這些出售可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，並可能削弱我們 籌集資金的能力。此外，近年來，股票市場經歷了明顯的價格和成交量波動。這種波動 由於與公司經營業績無關的原因影響了許多公司發行的證券的市場價格，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。此外，我們可能會因股票價格波動而受到證券集體訴訟，這可能會導致大量成本以及管理層注意力和資源的轉移，並可能 損害我們的股票價格、業務、前景、運營結果和財務狀況。

如果 證券或行業分析師沒有發佈關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票進行了不利的修改，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的有關我們或我們業務的研究和報告的影響。我們的行業和金融分析師的研究覆蓋範圍目前有限。即使我們的分析師覆蓋率增加， 如果一個或多個跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師 停止報道我們的公司或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，進而可能導致我們的股價或交易量下降。

我們 可能會從紐約證交所美國交易所退市，這可能會嚴重損害我們股票的流動性和我們籌集資金的能力。

我們 過去很難滿足我們普通股在紐約證券交易所美國上市的要求，未來也可能會有困難。如果我們 無法恢復或維持此類合規，我們可能不再有資格在納斯達克上交易。在這種情況下：

我們普通股的反向股票拆分可能不會產生預期的後果。

2023年11月1日，我們的 股東批准了我們公司註冊證書的一項修正案，按照2股1股到1股50股的比例進行反向股票拆分，這將由董事會酌情決定，並將普通股的授權股份總數從 5億股減少到2.5億股，我們分別將其稱為反向股票拆分和授權股份削減。我們相信，股票反向拆分可能會導致我們普通股的市場價格上漲，增強我們普通股對金融界的吸引力，改善我們普通股的交易流動性，使我們有可能將我們的普通股 列入更高級別的證券交易所，並使我們有資格被納入某些生物技術和醫藥交易指數和交易所交易基金。

然而，我們不能向您保證，如果實施反向股票拆分，將帶來任何預期的好處，包括我們普通股的市場價格按比例增加，以減少我們已發行普通股的數量。此外，反向股票拆分 可能會降低我們的整體市值。不能保證反向股票拆分將導致將吸引機構投資者或投資基金的每股股價，也不能保證該股價將滿足機構投資者或投資基金的投資指南 或改善我們普通股的交易流動性。

此外，在實施反向股票拆分後，我們普通股可供發行的股票數量將增加，因為反向股票拆分減少了我們普通股相對於授權股票數量的流通股數量。此類可用股票可能用於未來的公司目的，包括未來的收購、投資機會、建立合作或其他戰略協議、涉及股權或可轉換債務證券的融資交易、未來在普通股市場上的發行、 或根據當前或未來的員工股權計劃發行，以及與此類交易相關的股權證券的發行 可能導致我們目前股東對我們的所有權利益的潛在重大稀釋。

本公司解散後，您可能無法收回全部或任何部分投資。

如果本公司發生清算、解散或清盤，無論是自願的還是非自願的，本公司的收益和/或資產將在交易生效後剩餘，我們所有債務和負債的支付將首先分配給我們的優先股持有人，然後按比例分配給普通股股東(包括我們的優先股持有人)。我們不能保證在本公司清算、解散或清盤時，我們將有可用的資產支付給普通股持有人或任何金額。在這種情況下，您 可能會損失部分或全部投資。

我們的公司註冊證書允許我們的董事會在沒有股東進一步批准的情況下創建新的優先股系列，這可能會對我們普通股持有人的權利產生不利影響。

我們的董事會有權確定和確定優先股的相對權利和優先股。我們的董事會 有權增發最多10,000,000股我們的優先股，而無需股東進一步批准。因此，我們的董事會可以授權發行一系列優先股，這將賦予持有人在清算時對我們的資產的優先權利，在股息分配給普通股持有人之前獲得股息支付的權利，以及 在贖回我們的普通股之前贖回股票的權利和溢價。此外，我們的董事會 可以授權發行一系列優先股，這些優先股擁有比我們的普通股更大的投票權，或者 可以轉換為我們的普通股，這可能會降低我們普通股的相對投票權，或者導致我們的 現有股東的股權被稀釋。

反收購 我們的公司註冊證書、章程和特拉華州法律的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們董事會和管理層的現任成員。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的某些 條款可能會阻止、推遲或阻止合併、收購或股東可能認為有利的其他控制權變更，包括您的股票可能獲得溢價的交易 。此外，這些規定可能會阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們董事會成員的企圖。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。希望參與這些交易的股東可能沒有這樣做的機會。除其他外，這些規定包括：

此外，我們還受《特拉華州公司法》(DGCL)第203節的規定管轄，除非符合某些 標準，否則可能禁止大股東，特別是那些擁有我們普通股15%或更多投票權的股東，在規定的時間內與我們合併或合併。

股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力可能受到限制。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是(I)代表我們提起的任何派生 訴訟或訴訟的獨家論壇，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、 高級管理人員或其他員工對我們或我們的股東負有受託責任的索賠的訴訟，(Iii)根據特拉華州 一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(Iv)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟。我們的公司註冊證書還規定，美利堅合眾國聯邦地區法院 將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院，受且取決於特拉華州對此類獨家法院規定的可執行性的最終裁決。這些排他性的 論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他 員工的此類訴訟。例如，向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院和聯邦地區法院也可能得出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決或結果可能對我們比我們的股東更有利。 一些採用類似聯邦地區法院論壇選擇條款的公司目前正受到特拉華州大法官 法院的訴訟，股東聲稱該條款不可執行。如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的任一法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用 ，這可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。例如，特拉華州衡平法院最近裁定，美利堅合眾國聯邦地區法院解決根據《證券法》提出的任何訴因的獨家法庭規定不能強制執行。由於這一決定，我們目前不打算執行我們公司證書中的聯邦論壇選擇條款，除非 上訴時推翻該決定。然而，如果該決定在上訴時被複審，並最終被特拉華州最高法院推翻，我們將執行聯邦地區法院排他性論壇條款。

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能會受到限制。

由於我們與Aquarius BioTechnologies，Inc.的合併，我們利用美國聯邦淨營業虧損、結轉和美國聯邦税收抵免的能力可能會受到修訂後的1986年國税法第382節的限制。如果發生第382節和第383節所定義的“所有權變更”，則適用限制 。通常，如果在適用的測試期內(通常為 三年)，一個或多個直接或間接“5%股東”擁有的股票價值的 百分比比其最低所有權百分比增加了 個百分點以上，則發生所有權變更。此外，我們股票所有權的未來變化可能不在我們的控制範圍內，可能會引發“所有權變化”，從而導致第382條和第383條的限制。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用變動前淨營業虧損結轉和其他税收屬性抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到 限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，税法除其他外，對利息扣除施加了重大的額外限制，並將淨營業虧損(NOL)扣除限制在2017年12月31日後開始的應税年度產生的虧損的80%。

網絡安全 風險管理和戰略

我們與行業內的其他公司一樣，面臨着與我們的業務相關的幾個網絡安全風險。到目前為止，我們的業務戰略、運營結果和財務狀況尚未受到網絡安全威脅風險的影響。在報告期內，我們沒有經歷任何重大的網絡事件，也沒有經歷一系列需要披露的非實質性事件。

在我們的正常業務過程中，我們使用、存儲和處理數據，包括員工、試驗參與者、合作伙伴、客户、 和供應商的數據。我們實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在識別、評估和緩解針對此數據和我們系統的網絡安全威脅帶來的風險。我們的網絡安全風險管理計劃包含多個組成部分，包括 信息安全計劃評估、使用自動化工具持續監控網絡風險和威脅、書面事件響應和災難恢復政策和程序，以及員工培訓。在我們首席財務官的指導下，我們的網絡風險管理計劃由一位擁有30多年技術工程經驗和多個高級學位的第三方IT顧問領導。我們還與其他聲譽良好的網絡安全軟件一起部署終端檢測軟件和設備管理。 此外，我們需要跨所有系統進行多因素身份驗證。

我們 定期邀請第三方進行風險評估和其他漏洞分析。最後，我們的計劃包括針對所有員工的網絡安全培訓。每半年一次的培訓重點是網絡威脅意識，包括網絡釣魚。

與網絡安全風險相關的治理

根據首席執行官(“CEO”)的最終指示，董事會將根據需要更新我們的網絡安全風險管理計劃，包括任何關鍵的網絡安全風險、持續的網絡安全計劃和戰略以及適用的監管要求和行業標準。首席執行官還向董事會通報任何網絡安全事件(疑似或實際)，並根據需要提供有關事件和網絡安全風險緩解活動的最新情況。

設施

我們的行政辦公室由新澤西州貝德明斯特約8,900平方英尺的辦公空間組成，租約將於2029年6月到期。我們還在新澤西州布里奇沃特租賃了約14,000平方英尺的實驗室空間，將於2027年7月到期。

我們 目前不是任何法律程序的一方，我們不知道有任何針對我們的索賠或訴訟懸而未決或受到威脅。在 未來，我們可能會不時捲入與我們的正常業務過程中產生的索賠有關的訴訟。

不適用

第 第二部分

我們的普通股在紐約證券交易所美國交易所掛牌交易，代碼為“MTNB”。

據《紐約證券交易所MKT》報道，2024年3月18日，我們普通股的收盤價為每股0.27美元，我們的普通股約有102名創紀錄的持有者。記錄持有人的數量是從我們的轉讓代理的記錄中確定的，不包括普通股的受益所有者，其股票以各種證券經紀人、交易商和註冊結算機構的名義持有 。VStock Transfer，LLC是我們普通股的轉讓代理和登記商。

分紅

我們 從未就我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股 支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。 未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制 以及我們董事會認為相關的其他因素。

最近銷售的未註冊證券

沒有。

發行人和關聯購買者回購股權證券

在本年報所述期間，我們 未購買任何註冊證券。

以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的財務報表以及本年度報告10-K表中其他部分的相關説明一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本10-K表格年度報告中其他部分列出的信息，包括與我們的業務計劃和戰略以及融資需求有關的信息。包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，應與本年度報告的10-K表格中的“風險 因素”部分一起閲讀，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同的重要因素。 由於各種因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括本年度報告以及我們提交給美國證券交易委員會的其他報告中討論的內容。 尤其是“風險因素”下的那些。除每股數據外，表格和段落格式中的所有美元金額均以千元表示，或以其他方式説明。

概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於使用我們的脂質納米晶體(LNC)平臺 輸送技術(LNC平臺)提供突破性的治療。我們正在尋求開發一種利用LNC平臺的內部產品流水線，以成功地 包裹小分子和小寡核苷酸，並促進靶向和肝外遞送到所需的細胞組織，而沒有 毒性。

我們戰略的關鍵元素 包括：

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我們的淨虧損分別為22,942美元和20,997美元。自成立以來，我們在每個 期間都發生了虧損，並預計在可預見的未來還會出現更多虧損。我們認為，手頭的現金、現金等價物和可銷售債務證券不足以為本年度報告提交日期起計未來12個月的計劃運營提供資金。我們將尋求通過公開或私募股權發行、債務融資、政府或其他第三方資金、合作和許可安排為我們的運營提供資金。按可接受的條款，我們可能無法獲得這些融資替代方案，或者根本不能。因此，人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力存在很大的懷疑。

財務 運營概述

收入

在截至2023年12月31日的一年中，我們通過與BioNTech SE和Genentech Inc.的研究合作產生了1,096美元的合同研究收入。在截至2022年12月31日的一年中，我們通過與BioNTech SE的研究合作產生了3,188美元的合同收入。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們早期候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計這在很多年內都不會發生。

研究和開發費用

研究和開發費用包括候選產品MAT2203的開發和我們LNC平臺的升級所產生的成本， 包括：

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內為我們的候選產品和開發平臺支付的直接研發費用。我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如與我們的開發工作相關的支付給承包商、顧問、分析實驗室和CRO和/或NIH的費用。我們通常使用 我們的員工和基礎設施資源來製作臨牀試驗材料、進行產品分析、研究方案開發 以及監督外部供應商。以下“內部人員編制、管理費用和其他”包括實驗室空間、用品、研發(R&D)員工費用(包括股票期權費用)、差旅和醫學教育費用。

研究和開發活動是我們業務模式的核心。我們預計我們的研發費用將隨着時間的推移而增加，因為處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀早期開發階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期人體試驗的規模和持續時間都有所增加。然而，我們預計2024年的研究和開發費用將低於2023年發生的費用，直到我們能夠獲得額外的 資金來支持啟動MAT2203的第三階段註冊試驗和提升我們的LNC平臺交付技術。

一般費用 和管理費用

一般費用和行政費用主要包括行政和財務職能人員的薪金和相關費用。其他 一般和行政費用包括設施成本、保險、投資者關係費用、法律專業費用、專利審查、諮詢和會計/審計服務。我們預計，與2023年發生的費用相比，我們2024年的一般和行政費用將略有下降 。

銷售淨營業虧損(NOL)和税收抵免

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，根據新澤西州技術業務税務證書計劃銷售未使用的淨營業虧損(NOL)和研發税收抵免所獲得的收入分別為484美元和3491美元。2023年記錄的收入包括與2022年納税年度有關的銷售額，而2022年記錄的收入包括與2021年和2020年納税年度有關的銷售額。

其他 淨收入

其他收入，淨額主要由利息收入(費用)和股息組成。

關鍵會計政策和會計估計的應用

關鍵會計政策對描述我們的財務狀況和經營結果都很重要，而且需要管理層做出最困難、最主觀或最複雜的判斷，這通常是因為需要對本質上不確定的事項的影響進行評估。

有關我們的重要會計政策的説明，請參閲“注3-重要會計政策摘要“在這些政策中，以下被認為對理解我們的綜合財務報表至關重要，因為它們需要 應用最困難、最主觀和最複雜的判斷；(I)研發成本，以及(Ii)商譽和其他無形資產。

當前 運營趨勢

我們目前的研發工作集中於通過臨牀開發推進我們的領先LNC候選產品MAT2203，並通過內部努力和與第三方的合作擴大我們LNC平臺的應用。我們的研發費用包括 製造工作和此類工作中使用的活性藥物成分和輔料的成本，支付給顧問的與臨牀試驗設計和監管活動相關的費用，支付給提供商的進行各種臨牀研究和分析此類研究結果的費用，以及涉及我們藥物潛在有效性和安全性的其他醫學研究的費用。 我們認為，在產品開發方面的重大投資是競爭的需要，我們計劃繼續進行這些投資，以實現我們的候選產品和專有技術的潛力。

我們 預計在不久的將來，我們的大部分研發費用將用於支持我們當前和未來的臨牀前和臨牀開發計劃。這些支出受到與完成時間和成本有關的許多不確定因素的影響。我們在大量臨牀前研究中測試化合物的安全性、毒理學和有效性。在適當的時候，如果得到監管部門的批准，我們預計將進行早期臨牀試驗。我們預計將自己資助這些試驗，並可能在聯邦撥款、合同或其他協議的幫助下 。當我們從試驗中獲得結果時，我們可能會選擇停止 或推遲某些產品的臨牀試驗，以便將資源集中在更有前景的產品上。臨牀試驗的完成可能需要 幾年時間，時間長短根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有很大不同。

我們產品的臨牀試驗的開始和完成可能會因許多因素而推遲，包括臨牀試驗期間缺乏療效、不可預見的安全問題、參與者招募速度慢於預期、缺乏資金或政府延誤。此外，由於多種因素，我們 可能會遇到監管延遲或拒絕，包括不支持我們候選產品的預期安全性或有效性的結果、臨牀試驗設計中的已知缺陷以及產品開發期間監管政策的變化。由於這些風險和不確定性，我們無法準確估計我們的臨牀開發計劃的具體時間和成本，或我們候選產品的現金流入時間(如果有的話)。我們的業務、財務狀況和運營結果可能會因我們臨牀試驗的任何延遲或終止，或FDA認定我們的試驗結果不足以證明監管部門批准的情況而受到重大不利影響，前提是相關藥物或計劃的現金流入將被推遲或不會發生。

運營結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營費用：

收入。 截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年，我們分別創造了1,096美元和3,188美元的收入。2023年的收入包括與BioNTech SE的研究合作和與Genentech的可行性研究協議產生的合同研究收入，而2022年的收入完全來自與BioNTech SE的研究合作。

研究和開發費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為14,489美元和16,678美元。 減少2,189美元是由於臨牀試驗費用減少了1,302美元，專業和諮詢費減少了541美元，這主要是由於我們暫停了MAT2203開發計劃，以及由於2022年記錄的許可協議修訂費用 減少了291美元。

一般 和管理費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的G&A費用分別為10,373美元和11,100美元。 較前一年減少727美元的主要原因是某些保險費減少，以及與前一年開始的某些項目相關的諮詢費和 設施費用下降。

銷售 淨營業虧損(NOL)和税收抵免。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，該公司分別確認了484美元和3491美元，與根據新澤西州技術營業税證書計劃向第三方出售州淨營業虧損和州研發抵免有關。2023年錄得的收入包括與2022年納税年度有關的銷售額，而2022年記錄的收入包括與2021年和2020年納税年度有關的銷售額。

流動性 和資本資源

流動資金來源

我們 自成立以來一直主要通過私募我們的優先股、普通股和普通股認股權證來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，自2013年成立以來，我們通過出售股權證券總共籌集了156,851美元的總收益和144,141美元的淨收益。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和可出售債務證券，不包括限制性現金，總額為13,756美元。

2020年市場銷售協議

於2020年7月2日，吾等與BTIG，LLC(“BTIG”)訂立市場銷售協議(“銷售協議”)，根據該協議，吾等可不時透過BTIG(作為銷售代理及/或委託人)發售及出售合共發行價高達5,000萬美元的普通股 股份，惟須受銷售協議所載有關吾等可提供及出售的普通股數量的若干限制所規限。BTIG將從每次出售的毛收入中獲得3%的佣金。我們可以隨時終止銷售協議；BTIG可以在某些有限的情況下終止銷售協議。於2023年或2022年期間，我們並無根據銷售協議出售任何普通股股份。截至2023年12月31日，銷售協議的可用容量為44,247美元。

現金流

下表列出了以下每個時期的主要現金來源和用途：

操作 活動

截至2023年12月31日的一年，經營活動中使用的現金淨額為15,278美元，而前一年為19,156美元。期內淨虧損減少3,878美元，主要是由於日常業務過程中的收付時間導致營運資本調整減少6,456美元，但被本期淨虧損增加1,945美元、基於股票的薪酬支出減少280美元以及與2022年的許可協議費用減少291美元部分抵銷。我們預計2024年運營中使用的現金數量將略高一些，因為我們將繼續推進我們的候選產品和LNC平臺的開發 週期。

投資 活動

截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為13,242美元，而截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為4,877美元。投資活動增加8,365美元，主要是由於有價證券的購買和到期日較上年淨減少7,691美元，設備和租賃改進的購買減少674美元。

為 活動提供資金

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用於融資活動和由融資活動提供的現金淨額分別為(7美元)和79美元。融資活動提供的現金減少86美元，主要是因為2022年行使股票期權所收到的99美元收益減少。

資金需求和其他流動資金問題

我們 預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，如果並隨着以下情況，我們的費用將大幅增加：

我們 不認為我們現有的現金、現金等價物和可出售債務證券將足以支付自本年度報告提交日期起計未來12個月內的運營費用和 資本支出需求。因此，人們對該公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大的懷疑。

在 我們能夠產生足以實現盈利的產品收入之前，我們預計將通過 私募和公開股權發行、債務融資、政府或其他第三方融資、協作和許可安排來為我們的現金需求融資。 如果我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算 或對您的普通股股東權利產生不利影響的其他優惠。債務融資和優先股權融資如果可用，將導致固定支付義務增加，並可能涉及包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約的協議 ，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。獲得額外融資可能需要我們管理層投入大量時間和精力 ，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移到不成比例的位置，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果 我們通過與第三方合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金 ，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利 ，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金 ，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予 開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們的財務狀況和運營結果還可能受到其他我們可能無法控制的因素的影響，例如全球供應鏈中斷、全球貿易爭端和/或政治不穩定。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。此外，不斷上升的通貨膨脹率可能會通過增加運營費用來影響我們，例如員工相關成本和臨牀試驗費用，從而對我們的運營結果產生負面影響。

合同義務和承諾

請參閲附註10-“承諾”在合併財務報表的附註中，討論公司的合同義務和承諾。

表外安排 表內安排

在提交期間，我們 沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則定義的任何表外安排，如與未合併實體或金融合夥企業的關係，這些實體通常被稱為結構性融資或特殊目的實體，旨在促進不需要反映在我們資產負債表中的融資交易。

最近 會計聲明

請參閲 註釋3-“重要會計政策摘要，“在合併財務報表附註中 ，討論最近的會計聲明。

不適用 。

我們的財務報表連同獨立註冊會計師事務所的財務報表，引用自 本年度報告第四部分第15項“證物，財務報表明細表”中的適用信息 ，其中包括EisnerAmper LLP(PCAOB ID：274).

不適用 。

對披露控制和程序進行評估

披露 控制和程序：

截至2023年12月31日，在我們首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們已經評估了我們的披露控制和程序(如1934年證券交易法修訂後的規則13a-15(E) 和15d-15(E)所定義的)的設計和運行的有效性。基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的 保證水平下是有效的。

我們的 披露控制和程序旨在提供合理的保證，確保我們根據交易法提交或提交的報告 中要求披露的信息在 美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保 根據交易所法案提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給我們的管理層(包括首席執行官和首席財務官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。

管理層關於財務報告內部控制的報告：

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告內部控制是指由我們的主要行政人員和主要財務官 設計或在其監督下設計的程序，目的是根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制綜合財務報表提供合理保證。我們對財務報告的控制包括以下政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及(3)提供合理保證，防止或 及時發現可能對合並財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行的任何有效性評估的任何預測都有可能會因為條件的變化而導致控制措施不足，或者政策和程序的遵守程度可能會惡化。

管理層 根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中建立的標準，評估了我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估， 管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的，因為管理層 沒有發現財務報告內部控制中被確定為重大弱點的任何缺陷。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此有合理的可能性年度或中期合併財務報表的重大錯報將不會得到預防 或及時發現。

財務報告內部控制的變化 ：

在本報告涵蓋的截至2023年12月31日的季度內，根據1934年《證券交易法》(經修訂的《證券交易法》)規則13a-15(E)和15d-15(E)(D)段所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有 發生變化 ，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響或很可能產生重大影響 。

沒有。

無

第 第三部分

所有 董事任期為一年，直至其繼任者選出並獲得資格為止。高級職員由我們的董事會任命，並根據適用的僱傭協議由董事會酌情決定任職。下表列出了有關我們的執行官和董事會成員的信息 。

管理

傑羅姆·賈博爾，JD於2018年3月被任命為首席執行官。他從2016年3月開始擔任我們的總裁。在此之前，他自2013年10月起擔任我們的執行副總裁總裁、首席商務官、總法律顧問兼祕書，並於2012年4月至2013年11月期間擔任我們的董事之一。賈布爾也是Matinas BioPharma的聯合創始人。在加入我們的管理團隊之前，他於2012年至2013年10月擔任MediMedia USA執行副總裁兼總法律顧問，該公司是一傢俬人持股的多元化醫療服務公司。在加入MediMedia之前，他曾擔任全球製藥和生物技術公司沃克哈特(Wockhardt)有限公司全球法律事務主管高級副總裁(2008年至2012年)，以及Reliant公司的高級律師兼助理祕書(2004年至2008年)。 在其職業生涯的早期，他曾在AlPharma，Inc.擔任商務法律顧問(2003年至2004年)和在Lowenstein(Br)Sandler LLP擔任企業助理(1999年至2003年)。賈布爾先生在新澤西州的塞頓霍爾大學法學院獲得法學博士學位，並在巴爾的摩的洛約拉大學獲得心理學學士學位。

詹姆斯·J·弗格森，醫學博士於2019年2月被任命為首席醫療官。在加入本公司之前，他於2016年至2019年在跨國生物製藥公司安進(納斯達克：AMGN)擔任美國醫療事務心血管和骨治療區域主管。在加入安進之前，弗格森博士曾在跨國製藥和生物製藥公司阿斯利康擔任過多個高級職位，包括美國心血管醫療和科學對外關係部副總裁、心血管全球醫療事務部治療領域副總裁、布林塔美國發展品牌負責人^®在加入阿斯利康之前，他是製藥公司外科和重症監護部的總裁副主任。此外，弗格森博士還擁有20多年的學術經驗，曾擔任德克薩斯心臟研究所臨牀心臟病學研究董事副研究員、休斯敦聖盧克聖公會醫院心臟病學獎學金培訓項目的聯合董事 、貝勒醫學院醫學副教授和休斯敦德克薩斯大學健康科學中心臨牀助理教授。弗格森博士在哈佛大學獲得生物學學士學位(以優異成績畢業)，在賓夕法尼亞大學醫學院獲得醫學博士學位，並在密歇根大學醫學中心、密歇根州安娜堡和馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列醫院完成研究生培訓。

託馬斯·J·胡佛，MBA自2021年12月以來一直擔任首席商務官。在加入本公司之前，胡佛先生於2016年至2021年擔任米倫多治療公司(現為暴風雨治療公司(納斯達克代碼：TPST))的首席商務官。 在加入米倫多之前，胡佛先生是全球生物製藥公司Sunovion製藥公司新產品規劃和企業開發與許可部的總裁副總裁。胡佛先生於2001年在葛蘭素史克開始了他的製藥業生涯，在全球商業戰略小組工作。在他職業生涯的早期，胡佛曾在波士頓諮詢集團工作。胡佛先生擁有北卡羅來納大學的工商管理碩士學位和哈佛學院的學士學位。

凱斯·庫欽斯基，MBA，註冊會計師於2019年1月被任命為首席財務官。他最近在2018年擔任私營醫療諮詢機構RemedyOne的首席財務官 。在此之前，他於2009年至2015年在PAR製藥公司擔任副總裁兼財務主管，PAR製藥公司是領先的仿製藥和特種品牌製藥公司Endo International plc的運營公司。此外，庫辛斯基先生還在巴爾製藥公司擔任過多個職務，包括董事財務與企業發展高級主管和董事財務助理兼高級財務主管。庫辛斯基先生是一名註冊會計師。他從聖母大學獲得工商管理會計學士學位，並從紐約大學倫納德·N·斯特恩商學院獲得金融與管理工商管理碩士學位。