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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格：10-K

(標記一)

截至本財年的2023年12月31日

或

在過渡時期， 到  ­      

委託文件編號：001-32587

ALTIMMUNE，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號

(240)654-1450

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

如果註冊人根據法案第13條或第15條（d）款不需要提交報告，則用複選標記進行標記。 是的 ☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內），註冊人是否已經以電子方式提交了根據法規S—T（本章第232.405節）第405條要求提交的所有交互式數據文件。 是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

通過複選標記檢查註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條對財務報告內部控制有效性的評估（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所執行。 是的 ☐*☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐*☒

非關聯公司持有的投票權和無投票權普通股的總市值，基於註冊人的普通股在納斯達克全球市場的收盤價，約為2023年6月30日， $184.4百萬美元。

截至2024年3月22日，有70,895,286登記人普通股的股份，每股面值0.0001美元，流通。

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ALTIMMUNE，INC.

表格10-K的年報

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前瞻性陳述

本截至2023年12月31日止年度的Form 10-K年度報告(“本年度報告”)包含根據經修訂的1933年證券法(“證券法”)第27A節、經修訂的1934年證券交易法第(21E)節(“交易法”)及1995年的“私人證券訴訟改革法”所指的前瞻性陳述。構成前瞻性陳述的書面或口頭陳述可由我們或以我們的名義作出。諸如“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”、“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“目標”、“策略”、“打算”、“計劃”、“指導”、“可能”、“通常”、“潛在”或這些詞的否定或這些詞的變體的類似表達，或類似的術語旨在確定此類前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些辨識性詞語。有許多重要的風險和不確定因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的行業和市場的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設。這些陳述不是對未來業績的保證，涉及某些難以預測的風險、不確定因素和假設，可能導致我們的實際結果、業績或成就與任何前瞻性陳述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素包括但不限於與以下方面相關的風險：

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本年度報告所包含的前瞻性陳述是基於我們在本年度報告發布之日所掌握的信息。除非法律要求，否則我們沒有義務修改或更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。建議您參考我們未來可能向美國證券交易委員會提交的報告中可能做出的任何額外披露，包括關於Form 10-K的年度報告、關於Form 10-Q的季度報告以及關於Form-8-K的當前報告。

本文中包含的所有前瞻性陳述都明確地受到前述警告性陳述的限制。除非另有説明，本年度報告中的信息是截至2023年12月31日。

關於商標的説明

“Altimmune”、我們的標誌以及本年度報告中出現的公司的其他商標、商號或服務標誌，包括NasoVAX、HepTcell、EuPort、Densigen和RespirVec均為公司的財產。本年度報告中出現的其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。我們無意使用或展示其他公司的商標、商號或服務標誌，以暗示該等公司對我們的支持或贊助，或與該等公司的任何關係。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號可在沒有^®或TM符號。

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風險因素摘要

本年報10-K表格中題為“風險因素”的第1a項所詳述的風險因素，是我們相信對我們的投資者有重大影響的風險，讀者應仔細考慮。這些風險並不是我們面臨的所有風險，如果發生這些風險，我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他因素也可能影響我們的業務。以下是第1a項詳細列出的風險因素摘要：

與我們的業務、融資要求、產品開發和臨牀試驗相關的風險

與監管審批流程相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

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與公司候選產品商業化相關的風險

與報銷和政府監管相關的風險

與我們的證券相關的風險

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第一部分

第2項：業務

概述

Altimmune，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發肥胖和肝病的治療方法。我們的主要候選產品Pemviduide(以前稱為ALT-801)是一種GLP-1/高血糖素雙受體激動劑，正在開發中，用於治療肥胖和代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(MASH)，以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。除上下文另有説明外，凡提及“本公司”、“本公司”或“本公司”，均指本公司及其附屬公司。

噴維度胺

我們於2019年7月完成了對噴火製藥公司(Spitfire Pharma，Inc.)所有股權的收購。Spitfire是一傢俬人持股的臨牀前製藥公司，主要資產是Pemviduide，這是一種新型的基於多肽的GLP-1/胰高血糖素雙受體激動劑候選產品，旨在治療肥胖和導致MASH的代謝功能障礙。

肥胖是全球醫療保健系統的重大負擔，在全球非傳染性疾病導致的主要死亡原因中，有三分之二與肥胖有關。肥胖的一些主要風險因素或並存疾病包括高低密度脂蛋白膽固醇(“LDL-C”)和其他血脂，高肝脂含量，高總膽固醇，高血壓，2型糖尿病，缺血性心臟病，腦血管事件，膽囊病，骨關節炎，睡眠呼吸暫停和呼吸問題，某些癌症和MASH。根據疾病控制和預防中心的數據，按2019年美元計算，美國肥胖的年醫療成本估計接近1730億美元。在全球範圍內，僅減肥市場規模在2022年就達到24億美元，預計到2030年將達到540億美元。以前治療肥胖症的方法與安全性相關，限制了這些方法的成功；然而，在臨牀結果研究中，新的基於胰島素的治療方法已經證明瞭顯著的減肥和有益的心血管效應。

美國肥胖並存的患病率

MASH涉及多種代謝途徑，導致肝臟脂肪異常堆積、有毒脂肪代謝產物和炎症，導致纖維化，增加因心血管疾病和肝臟死亡的風險。

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失敗了。MASLD是MASH的脂肪肝先兆，高達75%的肥胖症患者存在MASLD，高達20%的MASLD患者進展為MASH。我們認為，肥胖症的治療是治療MASH的基石，也是MASH的主要發病率。此外，最近潛在的MASH產品試驗的臨牀證據表明，減少肝臟脂肪可能在消解肝臟炎症和改善肝纖維化方面發揮重要作用。我們認為，將減少肝臟脂肪含量與減輕體重結合起來可能是治療MASH的最佳方法。

Pemviduide的雙激動劑作用機制旨在將GLP-1減少食慾和炎症的活性與胰高血糖素的活性結合起來，包括增加能量消耗、脂肪褐變和通過脂解和減少脂質合成動員肝臟脂肪。Pemvidutie結合了一條專有的側鏈，稱為EuPort結構域，旨在增強胃腸道耐受性的藥代動力學，並允許每週給藥。在一個公認的肥胖症和MASH的臨牀前模型中觀察到，培美度肽能夠誘導顯著的體重減輕，並伴隨着肝臟脂肪含量、炎症和纖維化的減少。在一項首次在超重和肥胖志願者身上進行的人類隨機、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量研究中，我們觀察到在12周時體重和包括低密度脂蛋白-C在內的血脂顯著降低。2023年11月，我們宣佈了為期48周的Pemviduide Momentum第2期試驗的TOPLINE結果，該試驗對391名肥胖或超重且至少有一種併發症且沒有糖尿病的患者進行了試驗。我們觀察到體重和血脂的強勁下降和血壓的改善，沒有心臟事件的失衡、心律失常或臨牀上有意義的心率增加。

除草劑靶標分佈

此外，在涉及MASH的多個代謝途徑的臨牀前試驗中，Pemviduide顯示出代謝功能的改善和多效性作用。在這些研究中，通過使用RNA測序，我們還觀察到與脂肪變性、炎症和星狀細胞纖維化相關的基因被抑制。此外，在對MASLD患者進行的Pemviduide 1b期試驗中，我們觀察到在治療12周和24周時，肝臟脂肪含量顯著迅速下降和恢復正常，體重和血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)顯著降低。我們認為，培美度肽是目前正在開發的僅有的幾種MASH候選藥物之一，它結合了對肝臟脂肪減少和肝臟炎症的快速效果，並顯著減輕了體重。

培美度多臨牀試驗的規範依據

2020年11月9日，我們宣佈，我們獲得了人類研究和倫理委員會的批准，並在開始我們的首次人體試驗之前向澳大利亞監管機構提交了臨牀試驗通知。2021年9月28日，我們宣佈，在我們開始在MASLD進行派維度肽1b期試驗之前，我們在MASH中獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)對我們的研究性新藥(IND)申請的批准。2022年1月23日，我們進一步宣佈，在開始為期48周的培美度多治療肥胖症的Momentum第二階段試驗之前，我們獲得了FDA對我們IND申請的批准。2023年10月24日，FDA批准Pemviduide治療MASH的快速通道指定。

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第一階段臨牀試驗結果-肥胖

2021年9月，根據臨牀試驗申請，我們宣佈在澳大利亞完成為期12周的Pemviduide第一階段臨牀試驗。這項試驗是首次在非糖尿病超重和肥胖志願者中進行的人類隨機、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量(MAD)研究。第一階段試驗的終點是評估Pemviduide的安全性、耐受性和藥代動力學，主要讀數是安全性、藥代動力學和體重減輕。其他讀數包括代謝和血脂譜、心血管指標和葡萄糖穩態。12周後，服用培維度肽的受試者在1.2毫克、1.8毫克和2.4毫克劑量下的平均體重分別下降了4.9%、10.3%和9.0%，而安慰劑組的平均體重下降了1.6%，而且沒有限制卡路里或改變生活方式。體重下降迅速且持續超過12周。

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1.8毫克劑量組的體重下降幅度最大，100%的受試者體重下降至少5%，55%的受試者體重下降至少10%。在給定樣本大小和重疊的可信區間的情況下，1.8毫克和2.4毫克劑量的體重減少量相似。體重減輕的幅度與年齡或基線體重指數(BMI)之間沒有相關性。在二次測量中觀察到了有利或有統計學意義的趨勢，包括收縮壓和舒張壓、血脂和HOMA-IR(衡量胰島素抵抗的指標)的下降。如下表所示，對血脂的影響尤其顯著，在1.8毫克劑量內，包括已知的增加心血管疾病風險的低密度脂蛋白-C降低超過25%，以及總膽固醇和甘油三酯的顯著降低。此外，還觀察到血清酮小體的升高和血清三棕櫚素的下降，這分別與胰高血糖素對肝臟脂質氧化的刺激作用和潘維度肽對甘油三酯合成的抑制作用相一致。

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這項試驗的副作用為輕微到中度，沒有嚴重或嚴重的治療-緊急不良事件報告。沒有因不良事件而中斷的報告。

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與大多數使用GLP-1類藥物(包括雙激動劑和三激動劑)的其他臨牀試驗不同，劑量滴定在試驗中沒有使用，劑量滴定是在幾周到幾個月的時間內逐漸增加受試者體內的劑量以提高耐受性。即使沒有這個劑量滴定，接受1.2毫克和1.8毫克培美度肽治療的受試者所經歷的症狀也主要是輕微的，不需要治療，並且與基於GLP-1的療法的已知效果一致。觀察到耐受性在最高劑量水平下降。一名服用安慰劑的受試者和一名服用培維度肽1.8毫克的受試者的ALT水平比基線升高了3到5倍，在暫停服藥後很快就消失了。在這項試驗中，通過空腹血糖評估，沒有血糖控制的擾動

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和血紅蛋白A1c(“HbA1c”)，在肥胖/超重的糖尿病前期的受試者中觀察到；事實上，觀察到胰島素抵抗的減少，正如預期的那樣，體重顯著下降。

第一階段臨牀試驗結果-肝臟脂肪含量

儘管MAD研究的試驗納入標準沒有預先指定最低肝臟脂肪含量(LFC)，但該試驗確實招募了一些通過磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)確定的可測量LFC的受試者。對試驗數據進行的6周後分析顯示，8名受試者患有肝臟脂肪變性，定義為基線時肝臟脂肪含量大於或等於5%(這8名受試者的LFC範圍為5.5%至19.5%)。在所有接受1.8毫克或2.4毫克劑量的培維度肽治療的脂肪變性患者中，LFC在治療後6周內低於檢測限(LOD)，或低於1.5%，這意味着肝臟脂肪含量平均減少了90%以上(見下圖)。這些發現加強了培美度多的臨牀前研究的結果，在這些研究中，我們觀察到在統計上比同等劑量的賽馬路德對肝臟脂肪的減少更大。我們認為這些發現支持減肥和高血糖素激動劑對肝臟脂肪含量的潛在聯合有益影響。

具有代表性的MRI-PDFF圖像在基線和第6周的圖像

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下表顯示了8名脂肪變性患者在第6周時的肝臟脂肪含量與基線相比的變化：

臨牀試驗結果--為期12周的1b期(MASLD)

2022年9月，我們宣佈了為期12周的培美度胺1b期臨牀試驗在MASLD受試者中的TOPLINE結果。該試驗是一項雙盲、安慰劑對照研究。受試者被隨機分為1：1：1：1至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的潘維度胺或安慰劑，每週服用一次，療程為12周。1.2 mg或1.8 mg劑量不進行劑量滴定，2.4 mg劑量進行短時4周的劑量滴定。主要療效終點是LFC較基線下降的百分比(%)，關鍵的次要療效終點是較基線體重減輕的百分比，兩者均在治療12周時。這項MASLD試驗是在沒有附加飲食和運動幹預的情況下進行的，這些幹預本來是肥胖試驗的標準。

94名受試者在全美13個地點隨機接受治療。基線時的平均BMI約為36公斤/米²MRI-PDFF測量的平均LFC約為22%。27名(29%)受試者在基線時患有2型糖尿病，大約75%的研究受試者是西班牙裔種族。下表詳細説明瞭基線研究的人口統計數據。

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該試驗在所有培維度肽治療組中均達到了主要終點。如下表所示，顯示了1.8 mg劑量下所有受試者通過MRI—PDFF測量的LFC降低（伴和不伴糖尿病），培維度肽實現肝臟脂肪含量平均降低68.5%，94.4%的受試者實現肝臟脂肪降低30%，72.2%實現肝臟脂肪降低50%，55.6%的受試者達到肝臟脂肪正常化，定義為肝臟脂肪分數為5%或更低。

*p

此外，如下表所示，所有受試者的平均血清ALT水平均下降，基線血清ALT高於30 IU/L的受試者中，所有劑量水平下的水平下降超過17 IU/L，2.4 mg劑量隊列中的水平下降超過27. 0 IU/L。

*p

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這項試驗還達到了在所有培美度胺治療組中減肥的關鍵次要終點。如下表所示，採用療效估計，在1.8和2.4毫克劑量下，非糖尿病患者的平均體重減輕4.9%(安慰劑調整後的4.7%)，糖尿病患者的平均體重減輕4.4%(安慰劑調整後的3.9%)。

LSM最小二乘均值；*p

據報道，噴維度胺的耐受性一般良好。胃腸道反應是主要的不良反應(“不良反應”)。即使沒有劑量滴定，受試者經歷的症狀也主要是輕微的和短暫的，與已知的GLP-1類效應一致。沒有嚴重或嚴重急性腦炎的報告。2例因不良反應而停用培美度胺的受試者[1(4.3%)在1.8毫克和1(4.2%)在2.4毫克]，兩者都繼發於胃腸道不耐受。沒有觀察到臨牀上有意義的ALT升高(定義為升高到正常上限的3倍或更高)。血糖控制沒有受到影響，HbA1c或空腹血糖沒有臨牀意義的變化。觀察到臨牀上有意義的收縮壓降低，以及GLP-1類藥物典型的每分鐘2-3次心率的增加。下表總結了安全調查結果。

臨牀試驗結果--24周1b期延期(MASLD)

2022年12月，我們宣佈了針對MASLD受試者進行的為期24周(延長12周)的培美度肽1b期臨牀試驗的TOPLINE結果。在完成最初為期12周的MASLD 1b期試驗的83名受試者中，66人(66人)同意參加這項為期12周的延長試驗，總共接受24周的治療，64人

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受試者被登記在冊。試驗在沒有輔助性飲食和運動幹預的情況下進行，在擴展研究期間保持試驗的雙盲。採用了與12周的母公司MASLD試驗相同的終點，主要療效終點是肝臟脂肪含量減少百分比(%)；關鍵的次要終點是肝臟炎症的減少，以血清ALT水平和校正的T1(“CT1”)衡量，以及體重減輕的百分比。

為期12周的延長試驗的人羣具有與父母的人羣相似的基線特徵，為期12周的階段1b MASLD試驗。在基線時，所有治療組的平均BMI為36.7公斤/米²MRI-PDFF測量的平均LFC為22.2%。26.6%的受試者患有2型糖尿病，73.4%的受試者為西班牙裔。

這項試驗在所有培美度多治療組中都達到了主要終點。在1.8 mg和2.4 mg劑量下，服用該藥的受試者肝臟脂肪含量的平均相對減少率分別為75.2%和76.4%；在1.8 mg和2.4 mg劑量下，受試者的肝脂減少率分別為92.3%和100%，分別有84.6%和72.7%的受試者達到50%的肝脂減少率，53.8%和45.5%的受試者將肝脂含量正常化到5%以下。正如在為期12周的1b期MASLD試驗中一樣，所有服用Pemviduide的受試者的平均血清ALT水平都有統計上的顯著下降，而在基線血清ALT≥為30IU/L的受試者中，在所有劑量水平下，ALT水平至少下降了17IU/L。在接受CT1反應評估的受試者中，分別接受1.8毫克和2.4毫克Pemviduide的受試者中，75.0%和100%的受試者CT1鬆弛時間減少了80毫秒(Ms)。CT1是一種基於MRI的定量指標，用於評估肝臟炎症和纖維化的複合體。CT1鬆弛時間的延長與重大不良心臟事件(“MACE”)和主要不良肝臟結局(“MALO”)的風險增加相關，而80ms的減少與NAFLD活動評分(“NAS”)降低2分相關。

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這項試驗還達到了在所有培美度胺治療組中減肥的關鍵次要終點。通過療效估計，在1.8毫克劑量下，非糖尿病受試者的平均體重減輕7.2%(安慰劑調整後6.0%)，所有受試者平均體重減輕6.2%(安慰劑調整後4.8%)。主要的一次和二次療效結果摘要如下：

肝臟脂肪正常化定義為≤5%；CT1反應定義為較基線變化80ms；最小二乘均值

由於糖尿病受試者數量較少，†變異性較高(分別為5、3、6、3個治療組)

* p

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培美度替丁的耐受性一般良好。總共報告了三例嚴重或嚴重的不良反應，每一例都與研究用藥無關(擇期心臟支架置入後胸痛；沙門氏菌感染；以及治療完成後三週以上的高血壓)。三種不良反應導致停止治療，一種是沙門氏菌感染，兩名受試者出現輕度(1級)腹痛不良反應，一種(6.3%)劑量為1.2毫克，一種(6.7%)劑量為1.8毫克。正如預期的那樣，胃腸道事件佔不良反應的大多數，性質主要是輕微的。未觀察到有臨牀意義的ALT升高。觀察到有意義的收縮壓降低，並且心率的增加在每分鐘0到4次時微乎其微，並且與劑量無關。以下是安全調查結果的摘要：

*p

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如下表所述，糖尿病受試者的血糖控制得以維持，所有培維杜肽組均顯示空腹血糖改善趨勢，在24周治療期間，HbA1c維持或顯示改善趨勢：

Ib期試驗—12周2型糖尿病安全性試驗

2023年3月，我們公佈了為期12周的培維度肽Ib期安全性試驗的最後結果，該試驗評估培維度肽在超重或肥胖和2型糖尿病受試者中的安全性特徵。該試驗由54名受試者組成，按1：1：1隨機分配至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg培維度肽或安慰劑每週一次給藥，持續12周。沒有使用熱量限制或生活方式幹預。要求受試者年齡為18—65歲，BMI ≥ 28 kg/m²2型糖尿病患者接受穩定的飲食和運動方案，二甲雙胍伴無或輕度GI症狀，或SGLT—2治療至少3個月。

在12周治療期間，接受培維度肽的受試者在1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg劑量下的平均體重減輕分別為4.4%、6.1%和7.7%，安慰劑組的平均體重增加為0.8%（使用MMRM分析的療效估計值）。以下是療效結果總結：

¹MMRM（重複測量混合模型），* p

在整個12周治療期間維持血糖穩態，空腹血糖或HbA1c無顯著變化，無高血糖AE。在接受培維度肽治療的患者中未觀察到SAE。GI AE的發生率較低，沒有導致研究中止的AE。以下是安全性結果總結：

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²神經根型頸椎病

Momentum 2期肥胖試驗--48周分析

2023年11月30日，我們宣佈了為期48周的Pemviduide動量第二期肥胖試驗的背線結果。這項試驗招募了391名肥胖或超重的受試者，他們至少有一種共同發病，並且沒有糖尿病。受試者被隨機分為1：1：1：1至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的潘維度胺或安慰劑，在飲食和鍛鍊的同時，每週服用一次，為期48周。1.2毫克和1.8毫克的劑量沒有進行劑量滴定，而2.4毫克的劑量則採用了較短的4周滴定週期。與其他以GLP-1為基礎的肥胖症研究不同，劑量減少是不允許的。在基線時，受試者的平均年齡約為50歲，平均BMI約為37公斤/米²平均體重約104公斤。大約75%的受試者是女性。

在48周時，服用培美度肽的受試者在1.2毫克、1.8毫克和2.4毫克劑量下的平均體重下降了10.3%、11.2%和15.6%，而服用安慰劑的受試者體重下降了2.2%。在治療結束時，觀察到2.4 mg劑量的持續體重下降呈近乎直線的軌跡。超過50%的受試者在2.4毫克劑量下至少減輕了15%的體重，超過30%的受試者至少減輕了20%的體重。與以前的臨牀試驗一樣，培美度多能顯著降低血脂和改善血壓，而不會出現心臟事件的失衡、心律失常或臨牀上有意義的心率增加。血糖穩態保持不變，空腹血糖或糖化血紅蛋白沒有明顯變化。以下是療效調查結果的摘要：

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¹MMRM，²CMH(Cochran Mantel Haenszel)，³協方差分析(ANCOVA)

*p

與服用安慰劑的受試者相比，接受派維度多的受試者更多地堅持研究，74.1%的受試者完成了試驗，而安慰劑受試者的比例為61.9%。噁心和嘔吐是主要的不良反應，嚴重程度以輕到中度為主。只有一名受試者經歷了與藥物相關的SAE，即2.4毫克劑量下的嘔吐。在接受安慰劑的受試者中，導致不良反應的發生率為6.2%，而在接受1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg培美度肽的受試者中，導致不良反應的發生率分別為5.1%、19.2%和19.6%。2.1%的安慰劑受試者和4.1%、16.2%和15.5%的受試者分別接受1.2毫克、1.8毫克和2.4毫克的Pemvidude治療，與研究藥物相關的研究中斷，其中大多數研究中斷是在治療的前16周內發生的。沒有觀察到特別感興趣的不良反應或MACE，心臟不良反應的發生率很低，包括心律失常，在培美度胺組和安慰劑組之間沒有不平衡。以下是安全調查結果的摘要：

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⁴ 嘔吐

臨牀發展計劃

2023年8月，我們啟動了為期48周的2b期試驗，IMPACT，以評估培美度肽在MASH受試者中的安全性和有效性。這項由活組織檢查驅動的試驗預計將招募大約190名糖尿病患者和非糖尿病患者，他們以1：2：2的隨機比例接受為期48周的每週1.2毫克、1.8毫克的培美度多或安慰劑的治療。關鍵的療效終點是治療24周後MASH的消退和纖維化的改善，受試者還需要再跟蹤24周到總共48周，以評估安全性和其他生物標記物的反應。這項試驗的24周主要結果預計將在2025年第一季度公佈。

HepT細胞

HepTcell是一種免疫治療產品，適用於慢性感染乙肝病毒(“乙肝病毒”)的患者。全球約有3億慢性乙肝病毒感染者，其中美國約有240萬。慢性乙肝病毒感染會導致嚴重的併發症，包括肝硬變和肝癌。全球每年約有82萬人死於肝硬變和肝癌。目前的抗病毒藥物可防止疾病進展，但很少能清除慢性感染。HepT細胞的設計是為了在所有種族背景的患者中驅動CD4+和CD8+T細胞對所有HBV型的反應。刺激慢性感染的乙肝患者的T細胞反應一直是具有挑戰性的，因為慢性感染乙肝病毒會強烈抑制針對該病毒的T細胞免疫。HepTcell將T細胞反應集中在乙肝病毒蛋白質組的離散的、高度保守的區域。我們相信，我們的方法允許HepT細胞通過激活T細胞來打破免疫耐受，從而降低由於病毒突變而導致的免疫逃逸的可能性。HepT細胞基於我們的合成肽技術平臺，通過肌肉注射給藥。2018年，我們在英國和韓國完成了針對成年慢性乙肝患者的第一階段試驗。HepT細胞1期試驗是一項雙盲、安慰劑對照、隨機、劑量遞增的試驗

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這項研究納入了61名慢性乙肝患者，他們的HBeAg陰性，並且獲得了許可的抗病毒藥物的良好控制。共有41名患者接受了兩種劑量水平的HepT細胞之一的治療，分別使用和不使用IC31^®，一種由Valneva SE開發的倉庫形成TLR9佐劑，而20名對照組患者接受IC31^®單獨服用或服用安慰劑。患者每隔28天接受三次注射，並在最後一次注射後隨訪6個月。所有劑量組合總體上耐受性良好，並達到了安全的主要終點。與安慰劑相比，在兩個輔助性的HepT細胞組中，T細胞對乙肝病毒的反應顯著增加。

下面的圖表展示了在我們的第一階段臨牀試驗中展示的針對乙肝病毒表位的免疫原性：

我們於2020年第四季度在美國、加拿大、歐洲和亞洲啟動了一項第二階段試驗，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，涉及80名HBs Ag陰性的非活動性慢性乙肝和乙肝表面抗原水平約為200IU/mL的成年患者，與水平較高的患者相比，≤水平較低的患者更有可能對乙肝病毒產生有效的T細胞應答。這項研究設計的基本原理是基於我們的理解，即HepTcell可以與較新的直接作用劑結合使用，後者可能比目前的核苷類似物更有效地將乙肝表面抗原降低到這個水平。因此，選擇乙肝表面抗原水平為200IU/ml的患者可能會模仿≤細胞與正在開發的新型抗病毒藥物的最終組合。HepTcell以低劑量的HepTcell加IC31分6次給藥^®每4周間隔24周，並對患者進行為期一年的隨訪，以評估反應的安全性和持久性。主要的療效終點是病毒學應答，定義為在24周時，乙肝表面抗原水平從基線水平或乙肝表面抗原清除水平下降1對數。次要療效終點包括重新激活抗HBVT細胞反應和其他病毒學反應評估。這項試驗的登記工作已於2023年4月完成。

2024年3月27日，我們宣佈，第二階段試驗的總體反應被認為不足以保證臨牀試驗的進一步發展。因此，我們已經停止了任何與HepT細胞相關的進一步開發。

我們的戰略

我們的策略的關鍵元素包括以下幾點：

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我們的技術平臺

某些候選產品基於我們的專有平臺技術，如下所述：

基於Euport的多肽技術

EuPort是一種平臺技術，它包括疏水結構域(例如，取代或未取代的烷基鏈)和與多肽的非末端氨基酸連接的親水性基團(例如，糖)。以培美度多肽為基礎的這項技術允許多肽與白蛋白廣泛結合，白蛋白是血液中一種豐富的蛋白質，減緩了多肽的消除，增加了其血清半衰期，例如，允許每週而不是每天服用一次。EuPort技術還可以減緩這種多肽在皮下注射後進入循環的速度，這可能會改善這種多肽的耐受性、心血管風險和其他特性，就像用Pemviduide觀察到的那樣。我們有權開發基於Euport技術的任何適應症的氧諾莫莫林(GLP1/高血糖素雙受體激動劑)為基礎的多肽療法。

我們的EuPort技術的關鍵方面得到了我們臨牀前研究和臨牀試驗結果的支持，包括其潛力：

合成肽技術公司-Densigen

Densigen是我們的合成碳氟多肽技術平臺。HepTcell是一種使用我們的Densigen平臺開發的免疫療法，旨在激活T細胞，以產生針對細胞內病原體的細胞毒性免疫反應。這種合成肽技術基於30-40個氨基酸的多肽，這些多肽包含高密度的CD4和CD8 T細胞表位，選擇這些表位是為了將T細胞反應集中在高度保守的靶標上，並允許不同的人羣對候選產品做出反應。Densigen技術受我們擁有的專利保護。

我們的Densigen技術的關鍵方面得到了我們臨牀前研究和臨牀試驗結果的支持，包括其潛力：

競爭

生物製藥行業競爭激烈，技術進步迅速。總體而言，藥品之間的競爭在一定程度上是基於產品的有效性、安全性、可靠性、可用性、價格和專利地位。一個重要的因素是我們的產品和我們競爭對手的產品進入市場的相對時機。因此，我們開發產品、完成臨牀試驗和審批流程以及向市場提供商業批量產品的速度是一個重要的競爭因素。我們的競爭地位還取決於我們是否有能力以更有效的產品(尤其是在相關目標人羣中)、提供更好的安全性或耐受性、更便宜或更快製造的產品，或代表這些優勢的組合來顯示差異化。我們還依賴於我們吸引和留住

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獲得專利保護或以其他方式開發專有產品或工藝，併為技術構思和商業銷售之間往往相當長的時期獲得足夠的資本資源。

禮來公司、羅氏通過收購Carmot和D&D Pharma、諾和諾德、輝瑞、阿斯利康、安進、勃林格-英格爾海姆和默克等大型老牌公司與我們的候選產品在同一個市場上競爭。這些公司以其更豐富的經驗和資源與我們競爭，以支持他們的研發努力，進行測試和臨牀試驗，獲得監管機構對產品的銷售批准，大規模生產此類產品，並獲得市場批准的產品。這些公司還通過擁有比我們強大得多的研究和營銷能力來與我們競爭，也可能擁有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的產品過時的新化合物。我們還面臨着來自較小公司的競爭，這些公司像我們一樣，依賴投資者為研發提供資金，並與大型和老牌製藥公司爭奪共同開發和許可的機會。

我們面臨着Pemviduide的競爭，這是我們治療肥胖症和MASH的雙重GLP-1/高血糖素雙激動劑。在肥胖方面，我們面臨着來自諾和諾德等公司的競爭，諾和諾德的GLP-1激動劑，品牌名為Wegoy，或複合名稱Semaglutie，於2021年6月被批准用於減肥。其他具有潛在競爭力的產品或候選產品的公司包括禮來公司，其GLP-1/葡萄糖依賴型胰島素多肽受體(“GIP”)雙激動劑，包括Zepound，或化合物名稱tirzepatide，已於2023年11月被批准用於肥胖；勃林格-英格爾海姆、阿斯利康、InnoventBiologics/Eli Lilly；以及羅氏通過收購Carmot和D&D Pharma，其GLP-1/高血糖素受體雙激動劑；Hanmi製藥和Eli Lilly，GLP-1/GIP/GIP三激動劑；Amgen及其GLP-1激動劑/GIP拮抗劑抗體；諾和諾德，Amylin和Amylin-GLP-1組合候選公司。其他公司一直在開發GLP-1單激動劑或GLP-1/GIP雙受體激動劑的口服候選藥物，包括輝瑞、禮來、Structure Treateutics、通過收購Eccogene的阿斯利康和通過收購Carmot的羅氏。此外，諾和諾德有一種FDA批准的口服GLP-1療法，Rybelsus或化合物名稱Semaglutie。我們在MASH領域面臨着來自以下公司的競爭：Madrigal PharmPharmticals、Terns、Aligos和Viking Treeutics正在開發口服甲狀腺激素受體(“Thr”)β選擇性激動劑；Akero Treeutics、89Bio、諾和諾德和波士頓製藥正在開發成纖維細胞生長因子21(“FGF21”)類似物；諾和諾德正在開發GLP-1激動劑；默克/韓米制藥正在開發GLP-1/高血糖素雙激動劑Eli Lilly，正在開發GLP-1/GIP雙重激動劑Inventome，正在開發泛過氧化增殖物激活受體(PPAR)激動劑；Sagimet正在開發脂肪酸合成酶抑制劑，HEC Pharma正在開發GLP-1/FGF-21雙重激動劑，以及輝瑞和禮來公司正在開發小分子GLP-1激動劑。此外，許多其他小公司正在開發其他針對肥胖症或MASH的新技術。

知識產權

我們通常在美國和國外為我們的技術和候選產品尋求專利保護。生物技術公司可獲得的專利覆蓋範圍通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。我們的成功將在一定程度上取決於我們能否：

我們依靠某些專有的商業祕密、技術訣竅和持續的技術進步來發展競爭地位。為了保護商業祕密、專有信息和開發的機密性和所有權，我們的所有員工都必須執行保密協議，並將他們在受僱於我們期間開發的任何發明和工藝的所有權利轉讓給我們。我們將來可能會

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使用許可協議獲取外部產品和技術，並將我們自己的知識產權轉讓給他人。我們將能夠保護我們的專有權利，使其不被第三方未經授權使用，前提是我們的專有權利受到有效和可強制執行的專利的保護，或者我們的專有權利被有效地作為商業祕密保留。

與我們的EuPort平臺技術相關的專利權

EuPort技術公司-從Mederis糖尿病公司獲得許可

根據公司與Mederis糖尿病有限責任公司(“Mederis IP許可協議”)之間的許可協議(“Mederis IP許可協議”)，我們是Mederis擁有的專利權的獨家許可持有人，可以開發和商業化表面活性物質功能化(“Euport域”)基於胰島素的多肽療法，包括用於任何適應症的表面活性物質功能化(EuPort域)/oxyntomodlin及其變異體，包括用於任何適應症的Pemviduide，並且Mederis擁有在公司基於胰島素的多肽療法的專有領域之外使用Euport技術的某些專利權。EuPort結構域包括疏水結構域(例如，取代或未取代的烷基鏈)和與該肽的非末端氨基酸連接的親水性基團(例如，糖)。美國、日本和韓國已經根據Mederis知識產權許可協議授予了專利，美國、日本和其他與商業相關的司法管轄區的申請正在等待中。權利要求涉及多肽(至少四個氨基酸長度)，包括結合與烷基糖表面活性物質結合的胰升糖素和/或GLP-1受體的多肽，烷基糖苷表面活性物質包括烷基糖苷表面活性物質。未決申請(S)產生的專利和(如果頒發)專利(S)的到期日不早於2032年5月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。受Mederis知識產權許可協議約束的專利也已在美國、加拿大、歐洲、韓國、澳大利亞、以色列和日本被授予，在美國、歐洲、日本、中國和其他商業相關司法管轄區的申請正在等待中，其中權利要求針對與EuPort域結合的特定GLP-1和/或高血糖素肽。未決申請(S)產生的專利和(如果頒發)專利(S)的到期日不早於2035年5月。

與我們的Densigen平臺技術相關的專利權

氟碳抗原遞送載體

我們正在開發一種氟碳抗原構建平臺技術。我們的專利涉及這項技術在美國、中國、日本和某些歐洲國家，包括英國、德國和法國。其他與商業相關的司法管轄區還頒發了更多專利，美國的一項申請正在等待中。權利要求涉及氟碳連接的抗原組合物、包括該組合物的組合物以及使用該組合物刺激免疫反應的方法。由未決專利申請產生的專利以及(如果頒發)專利(S)的到期日預計不早於2025年4月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

抗原遞送載體的製備--抗原遞送載體最終配方的製造工藝

我們正在開發一種製造方法，用於溶解某些可溶於水溶液的氟碳肽及其最終凍幹組合物，我們已在美國、歐洲、韓國和日本以及其他商業相關司法管轄區頒發了專利，並在美國正在申請專利。權利要求涉及使用醋酸製劑溶解某些氟碳抗原肽的方法及其製造的可溶於水溶液的凍幹組合物。由未決專利申請產生的專利和(如果頒發)專利(S)的到期日預計不早於2031年12月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

與我們的候選產品相關的專利權

Pemviduide，GLP-1/Glucagon雙重肥胖症和MASH雙重激動劑

我們是Mederis擁有的專利權的獨家許可獲得者，可以開發和商業化基於表面活性物質功能化(GLP-1-葡糖素)/氧肌動調節蛋白的多肽療法及其變體，包括培維度肽，用於任何用途，包括治療肥胖症、代謝綜合徵、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病。

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Mederis知識產權許可協議下的專利已在美國、歐洲、日本、澳大利亞和墨西哥授予，在美國、歐洲、日本和韓國以及其他商業上相關的司法管轄區也有未決申請。這些權利要求涉及與表面活性物質結合的GLP-1/高血糖素雙激動劑多肽及其用於治療代謝綜合徵、肥胖和其他相關疾病。未決申請(S)產生的專利和(如果頒發)專利(S)的到期日不早於2032年5月至2035年5月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。使用培美度多肽治療MASH或MASLD(在專利和專利申請中稱為NASH或NAFLD)進一步受到Mederis知識產權許可協議的涵蓋和約束，該協議在美國獲得授權專利，並在美國、歐洲、日本和其他商業相關司法管轄區待決申請。這些專利以及(如果頒發)由未決專利申請產生的專利(S)的到期日預計不會早於2039年1月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

在美國、歐洲、日本和韓國以及其他商業相關司法管轄區的未決申請中，進一步涵蓋了在耐受性、劑量和治療方案得到改善的方法中使用培美度胺，這些司法管轄區由我們所有，不受Mederis知識產權許可協議的約束。這些權利要求涉及液體制劑和在耐受性改善的治療劑量方案中使用培美度肽。如果頒發，由未決申請(S)產生的專利(S)的到期日不會早於2041年2月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔支付所有相關費用。

在美國、歐洲、日本和韓國以及我們擁有的不受Mederis知識產權許可協議約束的其他商業相關司法管轄區的未決申請中，進一步涵蓋了在誘導減肥的方法中使用Pemviduide。這些聲明針對的是在慢性體重管理的治療性劑量方案中使用培美度肽。如果發佈，由未決申請(S)產生的專利(S)的到期日不早於2041年12月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

我們擁有的美國專利申請和相應的國際(PCT)專利申請進一步涵蓋了在人類脂肪肝患者的減肥方法中使用培美度肽，但不受Mederis知識產權許可協議的約束，我們預計將從這些專利申請中向商業相關的司法管轄區提交國家階段專利申請。權利要求涉及在患有或不伴有II型糖尿病的MASH或MASLD(在專利和專利申請中稱為NASH或NAFLD)的人中用於減輕體重的方法。如果發佈，由未決申請(S)產生的專利(S)的到期日不早於2043年9月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

在降低心血管(CV)疾病風險的方法中使用培美度肽，在我們擁有的不受Mederis知識產權許可協議約束的美國專利申請和相應的國際(PCT)專利申請中進一步涵蓋，我們預計將在商業相關司法管轄區提交國家階段專利申請。這些主張針對的是在降低患有或不患有2型糖尿病的人的心血管(CV)疾病風險的方法中使用培美度胺。如果發佈，由未決申請(S)產生的專利(S)的到期日不早於2043年11月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

肝細胞，慢性乙肝免疫治療

我們已在美國、歐洲、日本和韓國為含有特定多肽乙肝病毒抗原序列的氟碳結構的組合物頒發了乙肝免疫治療技術專利，並在美國、歐洲、日本和中國以及其他商業相關司法管轄區正在申請中。權利要求涉及含有連接到碳氟鏈的T細胞表位的乙肝抗原肽序列和含有乙肝抗原肽序列組合的組合物。這些專利，以及如果頒發，是由未決專利申請產生的專利(S)，預計到期日不早於2033年12月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。與我們的Densigen平臺技術相關的專利和專利申請也涵蓋了HepTcell。

一項未決的美國臨時專利申請進一步涵蓋了使用HepT細胞治療慢性乙肝感染患者的問題，我們預計將從該申請中提交美國和國際(PCT)專利申請。這些聲明針對的是以低乙肝表面抗原為特徵的慢性乙肝感染患者的治療。

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(“乙肝表面抗原”)。如果發佈，由未決專利申請(S)產生的專利(S)預計到期日不早於2044年12月，不會使任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。

美國政府監管

FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C法案)、公共衞生服務法案(PHS法案)、聯邦法規第21和42章下的法規(第21 CFR和第42 CFR)以及其他聯邦、州和地方法規和法規來監管藥品和生物製品。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應的法規對藥品和生物製品的測試、研究、製造、批准、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、報告、銷售、廣告和其他促銷活動進行管理。IND申請必須在藥物和生物製品的臨牀測試開始之前生效。在藥品和生物製品上市之前，必須獲得FDA的批准。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力，每個過程可能需要幾年的時間才能完成，儘管某些可能適用於我們候選產品的加速計劃，例如FDA對某些新藥的快速通道指定，可能會解決某些嚴重或危及生命的疾病的未滿足醫療需求，可能會加快開發和/或審批過程。某些聯邦激勵計劃也可能適用於我們的候選產品，例如治療罕見疾病的“孤兒藥物”。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的候選產品。此外，FDA可能會限制使用適應症，或者在任何可能限制產品商業應用的批准上施加其他條件。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響。

毒品和 生物製品開發流程

FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在人體上測試任何候選藥物或生物製品之前，候選產品進入臨牀前研究階段。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。某些臨牀前研究的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP和動物福利法。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀試驗方案一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前研究仍可能繼續。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。FDA還可能在這30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。即使在IND生效和臨牀測試開始之後，FDA也可能出於安全考慮或不遵守規定的原因，部分或全部暫停臨牀試驗。例如，部分臨牀擱置可以將試驗限制在一定的劑量或一定的時間長度或特定數量的受試者。FDA發佈的完整臨牀暫緩令將推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知該公司臨牀研究可能會繼續或恢復。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦試驗開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，將候選產品給健康志願者或患者服用。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件(AEs)發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。在適用的開發階段，每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA的法規和GCP要求進行和監測，這些規定為臨牀試驗的進行、數據記錄和報告建立了標準，目的是確保數據和結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、安全和福祉得到保護。GCP要求包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮以下事項：參與臨牀試驗的個人所面臨的風險(不僅來自研究產品本身，還包括在試驗期間進行的任何必要程序或研究訪問)是否降至最低，以及相對於預期效益而言是否合理。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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批准後臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，特別是用於長期安全性隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意外的不良反應，必須及時向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗和其他來源表明對人類受試者有重大風險，或任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。贊助商必須在確定信息符合報告條件後的15個日曆日內提交IND安全報告。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後7個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在有限的情況下，FDA還允許根據其擴大的准入監管機構對患者進行研究用小分子藥物或生物製品的管理。根據FDA擴大的訪問權限，不能參與臨牀試驗的患者可能有資格訪問研究產品，包括通過與提出請求的醫生合作使用個人同情或緊急使用。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，開發關於候選藥物或生物製品的物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA的某些計劃可用於促進和加快新藥的開發和審查，這些新藥旨在解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的需求。這些加快的計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。這些計劃中的每一個都有自己的特點和資格標準。贊助商必須提交一份快速通道指定、突破性治療指定或優先審查的申請，這可能會也可能不會得到FDA的批准。對於快速通道和突破性治療指定，FDA可能會在以後決定該產品不再符合指定條件，並可能撤銷該指定。對於加速批准，贊助商通常會在開發過程中與FDA討論加速批准的可能性，FDA可能同意也可能不同意加速批准是特定藥物的合適途徑。這些快速計劃中的一些可能適用於我們的候選產品，儘管這一點不能保證，而且我們目前沒有任何具有快速計劃指定的產品。

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臨牀試驗的贊助商或贊助商指定的責任方可能被要求登記有關試驗的某些信息，並在政府或獨立註冊網站上披露某些結果，如ClinicalTrials.gov。此外，治療嚴重疾病或病情的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上張貼其關於評估和迴應個別患者獲得這種研究藥物的請求的政策。這一要求適用於研究藥物的2期或3期試驗首次啟動時，或(如果適用)藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內。

審查和批准程序

在完成候選藥物或生物製品的臨牀試驗後，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准，然後才能開始該產品的商業營銷。NDA或BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據修訂後的《兒科研究公平法》，NDA或BLA或NDA或BLA的補充物一般必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以根據指定的提交路徑，批准數據提交的延期或全部或部分豁免。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受NDA或BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個NDA或BLA必須伴隨着一筆可觀的申請費。PDUFA還對生物製品徵收處方藥產品計劃年費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。

在提交申請後，FDA審查NDA或BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA或BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入的實質性審查。FDA的績效目標通常規定在60天提交日期後10個月內對NDA或BLA採取行動，而提交日期將在12個月內。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。對於被授予優先審查指定的產品，目標行動日期也可以縮短為60天申請日期的6個月，或提交後8個月，因為它們旨在治療嚴重或危及生命的情況，並顯示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA審查NDA或BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保產品的身份、安全性、質量、效力和純度。FDA可以將新穎的或提出安全性或有效性難題的藥物或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在NDA或BLA審查過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保藥物或生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准NDA或BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的範圍內一致生產

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規格。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗的進行符合IND研究要求和GCP要求。為了確保符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定NDA或BLA不符合其批准的監管標準。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，而不是我們解釋相同的數據。如果機構決定不批准目前形式的NDA或BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改；或者重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的建議行動，以供FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決完整回覆信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。批准後對藥物產品的修改，如適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，可能需要在新的或補充的NDA或BLA中開發和提交額外的信息或數據，這也需要事先獲得FDA的批准。

審批後要求

在產品獲得監管批准後，產品將受到廣泛的持續監管和批准後的要求。例如，作為批准NDA或BLA的條件，FDA可能要求上市後進行測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。此外，獲得批准的NDA或BLA的持有者必須保持廣泛的記錄，提交年度報告，向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關其產品的廣告和促銷標籤的要求。此外，質量控制和製造程序必須繼續符合cGMP法規和實踐，以及NDA或BLA中規定的批准製造條件。藥品製造商及其分包商和提供產品、成分和成分的製造商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，FDA定期檢查生產設施，以評估對cGMP的遵守情況，cGMP對程序、實質性和記錄保存提出了一定的要求。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果在獲得批准後，一家公司對製造設備、地點或工藝進行了重大更改(所有這些都在某種程度上納入了保密協議或BLA)，則可能需要額外的監管審查和批准。

FDA未來的檢查可能會在製造商或第三方供應商的設施中發現cGMP合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源來糾正和防止任何缺陷的再次發生，並可能導致監管機構的罰款或處罰。此外，發現產品問題或未能遵守適用的要求可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回產品，或FDA發起的其他自願或司法行動，包括警告信、罰款、禁令、民事處罰、許可證吊銷、扣押、完全或部分暫停生產或刑事處罰，其中任何一項都可能延誤或禁止進一步的營銷。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症。

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某些美國監管激勵措施和其他計劃

市場排他性與專利期恢復

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，也被稱為哈奇-瓦克斯曼修正案，為FDA批准的新藥設定了一定的營銷排他期，包括在美國境內向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供五年的非專利營銷排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA不得接受由另一申請人為該藥物提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，但申請人不擁有或無權參考批准所需的數據。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。《哈奇-瓦克斯曼修正案》還規定，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要(例如，批准藥物的新適應症、劑量或強度)，則NDA、505(B)(2)NDA或NDA的補充物的市場排他期為三年。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有活性成分的藥物用於其他使用條件的ANDA。

對於生物製品，2009年《生物製品價格競爭與創新法》(“BPCIA”)在美國為被發現與先前根據保密協議或BLA許可的生物“參考產品”“生物相似”(在某些情況下“可互換”)的生物製品開闢了一條簡短的監管審批途徑。這種簡化的批准途徑旨在通過在一定程度上依賴參考產品贊助商產生的數據和FDA先前對參考產品的審查和批准，允許生物類似物更快、更便宜地進入市場。根據BPCIA，生物相似贊助商通過簡化途徑尋求或獲得批准的能力受到FDA授予參考產品的NDA或BLA持有者的排他期的限制。一般來説，在參考產品首次獲得FDA許可的4年後，FDA才能接受任何生物相似申請進行審查，一旦被接受，直到參考產品首次獲得FDA許可的12年後，生物相似申請才能獲得最終批准。

雖然我們預計我們的適用候選產品將被授予這12年的獨佔期，但如果獲得批准，這段參考產品市場獨佔期僅適用於生物相似途徑，例如，不會針對根據傳統NDA或BLA根據贊助商自己的研究數據獲得FDA批准的任何生物製品提供保護。還有一種風險是，由於國會的行動，生物參比產品的12年獨佔期可能會縮短，或者如果我們的候選產品獲得批准，FDA將不會考慮將其作為競爭產品的參比產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。一旦獲得批准，生物仿製藥可能會與之前批准的參考產品競爭，在某些情況下，根據法律可能被認為是可以互換的。一旦獲得批准，一種生物類似物將在多大程度上取代我們的任何一種候選產品，如果獲得批准，其替代方式將類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。鑑於這種不確定性，如果獲得批准，我們產品的生物相似競爭對手可能會對我們的業務產生不利影響。特別是，如果FDA批准，生物相似產品推向市場的成本可能會顯著低於我們的產品，價格也會顯著低於我們的產品。

此外，根據NDA或BLA批准的產品可能有資格恢復在產品開發和FDA審查申請期間丟失的部分專利期，如果申請的批准是含有有效成分的藥物的首次允許商業營銷。專利期恢復期限一般為IND生效日期或專利授予日期(以較晚者為準)與提交保密協議或BLA之日之間的時間的一半，加上提交NDA或BLA之日與FDA批准該產品之日之間的時間。最長恢復期限為五年，自FDA批准該產品之日起，專利不能延長至超過14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准專利期限恢復的申請。

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兒科排他性

藥品和生物製品，如我們的候選產品，可能有資格獲得兒科獨家專利，這是一項旨在鼓勵兒童醫療產品研究的激勵措施。如果授予兒科專有權，可能會將適用於批准的藥物的某些專利或監管專有期增加6個月，將適用於批准的生物製品的監管專有期增加6個月。這額外的六個月的排他性可能是根據FDA的書面請求完成一項或多項兒科試驗而授予的。有可能，但不能保證，我們目前或未來的某些候選產品可能是針對兒科人羣的。

孤兒藥物名稱

FDA可以將用於治療在美國影響不到20萬人的“罕見疾病或疾病”的藥物，或在美國影響超過20萬人的藥物，授予孤兒藥物稱號，因為沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可以為臨牀試驗成本、税收優惠和FDA用户費用豁免提供贈款資金。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的適應症的批准，該產品可能有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不會批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。我們當前或未來的某些候選產品可能會針對罕見疾病或疾病，這是可能的，但不是肯定的。

美國影響醫療保健公司的法規

擁有由聯邦醫療保險和醫療補助等美國聯邦資助的醫療保健計劃報銷的產品的製藥商，將受到所謂的欺詐和濫用法律的約束，包括虛假索賠和反回扣法律。

聯邦反回扣法禁止任何人在知情和自願的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何報酬，目的是(或作為回報)轉介個人或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可由聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃報銷的醫療保健項目或服務。法院對這項法律的解釋非常寬泛，包括認為，如果薪酬的一個目的是產生轉介，即使有其他合法目的，也已發生違規行為。此外，《反回扣法》規定的責任可在不證明對法律的實際瞭解或違反的具體意圖的情況下確定。有法定的例外情況和監管的安全港，以保護某些安排免受起訴或行政制裁，但例外情況和安全港的範圍很窄。一項安排不屬於安全港這一事實並不一定使這種行為在《反回扣法》下是非法的，但根據事實和情況，這一安排可能會受到審查。涉及向開處方、購買或推薦藥品的人支付報酬的做法，包括某些折扣，或聘用顧問、顧問和演講者等個人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能會受到審查。此外，教育和研究撥款、慈善捐款、產品支持和患者援助計劃等許多常見做法都沒有安全的避風港。違反反回扣法的行為可能會受到民事和刑事處罰、損害賠償、罰款或被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃之外。許多州都頒佈了類似的法律，其中一些法律無論付款人如何都適用。

聯邦民事虛假索賠法案(“FCA”)禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用對聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重大意義的虛假記錄或陳述，或明知而隱瞞或故意不正當地避免、減少或隱瞞向政府支付或轉移金錢或財產的義務。FCA通常針對那些提交涉嫌虛假的聯邦醫療保險或醫療補助索賠的人，以及那些誘使或幫助他人提交虛假索賠的人。“虛假申報”不僅可能是因為不遵守適用的政府報銷計劃(如醫療補助或醫療保險)的明示要求，也可能是因為不遵守其他法律，如反回扣法或要求

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在服務交付中提供優質服務。根據FCA提起的訴訟可以由政府或被稱為“告密者”的舉報人提起，他們可以以政府和個人的名義發起訴訟，並可以分享任何金錢追回。違反FCA可能導致三倍的損害賠償，強制性的每項索賠處罰，並被排除在聯邦醫療保健計劃的參與之外。大多數州都採用了類似的州虛假申報法，其中一些法律比FCA更廣泛，這些州法律有自己的處罰，可能是對FCA處罰的補充。

醫療改革法大大加強了FCA和聯邦反回扣法的條款，這可能會導致舉報人或舉報人訴訟的可能性增加，其中明確規定，違反聯邦反回扣法可以成為聯邦FCA責任的基礎。提起任何FCA或其他執法調查或行動，即使不成功，也可能要求我們投入資源調查併為行動辯護，並導致聲譽損害。不遵守欺詐和濫用法律可能會導致重大的民事和刑事處罰和成本，包括吊銷執照以及參與聯邦和州醫療保健計劃的能力，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，這些法律中的許多都是模糊的，可能會被修改，並受到檢察和監管當局不斷變化的解釋的影響，增加了不遵守的風險。我們無法預測適用法律或法律解釋的變化，或我們的服務或營銷實踐因適用法律或法律解釋的變化而發生的變化，是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。

除上述規定外，其他幾項法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)等一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。一些州的法律限制製藥公司是否以及何時可以向醫療保健專業人員提供膳食或從事其他與營銷相關的活動；一些州要求某些合規計劃要素和披露；某些州和城市要求銷售代表的身份或許可證。

例如，1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》及其實施條例(統稱為HIPAA)禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與交付、或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務。與反回扣法類似，個人或實體可能被判違反HIPAA欺詐法規，而不實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖。違反HIPAA欺詐條款可能會導致刑事、民事和行政處罰、罰款和損害賠償，包括被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

隱私法

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據保護問題。許多聯邦和州法律和法規，包括州數據泄露通知法、健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，FTC法案第5節、HIPPA和加州消費者隱私法案(CCPA))，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的許多在很大程度上彼此不同，在解釋和適用方面可能因司法管轄區不同而不一致，從而使遵約工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。如果我們未能或被認為未能遵守此類法律，可能會導致政府執法行動、訴訟、罰款和處罰和/或負面宣傳，並可能對我們的聲譽和業務產生不利影響。

例如，CCPA對數據的使用和共享透明度設定了某些要求，併為加州居民提供了有關其個人數據的某些權利。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)，該法案對CCPA進行了重大修訂，併成立並資助了專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局。引入的修正案

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CPRA於2023年1月1日生效，目前尚不完全清楚CCPA和CPRA將如何執行和解釋。CCPA和CPRA的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和開支以努力遵守。其他某些州也通過了類似於CCPA的立法，將為個人提供新的隱私權，並增加處理此類個人某些個人數據的實體的隱私和安全義務。例如，2021年3月，弗吉尼亞州頒佈了《消費者數據保護法》，並於2023年1月1日生效。2021年7月，科羅拉多州通過了《科羅拉多州隱私法案》，該法案將於2023年7月1日生效。此外，2022年3月，猶他州頒佈了《猶他州消費者隱私法》，該法案將於2023年12月31日生效。此外，2022年5月，康涅狄格州簽署了康涅狄格州數據隱私法案，該法案將於2023年7月1日生效。

其他一些州已經提出了全面隱私立法的法案，其中某些法案有可能獲得通過。在美國不同的州存在新的全面隱私法，如果通過，可能會增加額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險。此類新法律還可能需要在合規計劃中投入額外的資源，影響有關個人數據的戰略和可用性，並將導致合規成本增加和/或業務做法和政策的變化。

在聯邦一級，HIPAA規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

在美國以外，隱私和數據安全的立法和監管格局繼續變得更加全面。隱私和數據安全問題越來越受到關注，這些問題可能會影響我們的業務，包括歐盟和英國的一般數據保護法規以及英國的數據保護法。歐盟GDPR(以及英國法律中的法規)對違規公司處以高達2000萬歐元(1750萬GB)或全球年收入4%的罰款。此外，美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲頒佈的法律法規增加了潛在的執法和訴訟活動。

如果我們、我們的代理或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守這些或其他適用的數據保護和隱私法律法規，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。任何相關的索賠、調查或調查或其他政府行動可能會導致對我們的業務產生實質性影響的不利結果，包括通過鉅額罰款、金錢判決或和解(包括我們以及我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任)、增加的合規成本、新產品開發中的延誤或阻礙、負面宣傳、增加的運營成本、轉移管理時間和注意力，或其他損害我們業務的補救措施，包括命令我們修改或停止現有的業務做法。

美國醫改法案

我們的財政前景可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業中運營，與醫療保健可獲得性或醫療保健產品和服務的交付方法或支付方式等相關的新法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

例如，美國對促進醫療改革非常感興趣，美國頒佈了經2010年《醫療和教育和解法案》(統稱為《醫療改革法》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，就是明證。《醫療改革法》極大地改變了醫療保健由政府和商業付款人提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《衞生保健改革法》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，包括提高醫療補助藥品退税計劃下製造商應支付的最低退税，將退税計劃擴大到參加醫療補助管理保健計劃的個人，解決

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一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣，並根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額徵收一定的年費。

《衞生保健改革法》設立了一個新的以患者為中心的結果研究所，併為其提供了大量資金，以協調和資助比較有效性研究。雖然比較有效性研究的目的是開發信息，以指導提供者選擇最有效的療法，但比較有效性研究的結果可能會影響被確定為成本效益低於其他療法的報銷或承保範圍。如果我們的任何產品獲準銷售，但隨後被確定為低於替代療法的成本效益，這些產品的報銷水平或報銷意願可能會受到影響，這可能會對我們的財務業績產生重大影響。

《衞生保健改革法》的某些條款受到司法挑戰，並受到廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋或執行的努力。例如，2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，取消了根據修訂後的1986年《國税法》第5000A條對未能維持最低基本保險的個人的税基支付，該條款通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了聯邦醫療保險法規，自2019年1月1日起生效，通過將聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃下的製造商折扣提高到70%，減少了大多數聯邦醫療保險處方藥計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。與《醫療改革法》相關的其他立法改革、監管改革和司法挑戰仍有可能，但這些潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。目前尚不清楚《醫療改革法》及其實施、廢除、取代或以其他方式修改或廢止《醫療改革法》或其部分內容的努力，以及未來可能採取的其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。醫療改革法的另一項條款，通常被稱為醫生支付陽光法案或開放支付計劃，要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接支付和向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院進行的其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬在公司持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務已擴大到包括向某些非醫生提供者轉移價值，如醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士-助產士。CMS將這些報告中的信息發佈在一個公開的網站上。我們遵守這些規則還可能帶來額外的成本，並可能影響我們與醫生、教學醫院和其他非醫生醫療保健提供者的關係。

此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，經2012年美國納税人救濟法修訂的2011年預算控制法，除其他外，導致從2013年4月1日開始的每個財年，向服務提供商支付的包括處方藥和生物製品在內的所有項目和服務的醫療保險支付總額平均減少2%，由於後續立法，將持續到2030年(但由於新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外)。暫停後，1%的減免從2022年4月1日開始，一直持續到2022年6月30日，2%的減免於2022年7月1日恢復。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。作為另一個例子，從2022年1月1日開始的日曆季度，製造商將被要求報告Medicare計劃下某些藥品的平均銷售價格，無論我們是否參加Medicaid藥品返點計劃。此前，只有參與該計劃的製造商才需要這樣的報告。從2023年開始，製造商必須為根據聯邦醫療保險B部分報銷並以單劑容器或一次性包裝包裝的單一來源藥物或生物製品或生物相似生物製品向聯邦醫療保險支付退款，其報銷單位超過聯邦醫療保險B部分對該藥物的總允許費用的10%。未能支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。

2022年8月，《降低通貨膨脹法案》(IRA)簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限、根據Medicare Part D對製造商施加新的強制性折扣、允許美國

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政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本單一來源藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分定價進行談判，並要求公司為藥品價格增長快於通脹的情況向聯邦醫療保險支付回扣。****為某些符合條件的生物仿製藥提供了五年臨時增加的聯邦醫療保險B部分付款，並推遲了要求將藥房福利經理的回扣轉嫁給受益人的回扣規則。****對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

可能會採用額外的立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的產品候選產品的營銷審批和報銷。

此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日起對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。

目前頒佈或未來可能修改或以其他方式修改的《醫療改革法》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險支付和其他醫療保健融資的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方法，以及我們收到的任何經批准的產品的覆蓋和支付以及價格的更大下行壓力。例如，根據IRA，國會已經頒佈了一項計劃，允許Medicare談判Medicare B部分和D部分下某些單一來源藥物和生物製品的定價。IRA還根據法定參考期徵收Medicare B部分和D部分基於通脹的回扣，根據這兩種回扣，如果藥品的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商應支付額外回扣。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。這些持續的醫療改革措施可能會對以下方面產生不利影響：

國會還可以制定額外的變化，影響我們的總體回扣責任和我們向政府報告的信息，作為價格報告計算的一部分。此外，國會可以制定一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些高額醫療保險支出的單一來源藥物的價格將參考非聯邦制造商的平均價格進行上限。這一或任何其他立法變化可能會影響我們產品的市場狀況。我們還預計，國會、機構和其他機構將繼續審查政府價格報告和定價。

承保和報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人支付者可獲得的保險範圍和償還範圍是

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對於大多數患者來説，能夠負擔得起基因治療產品等治療是必不可少的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定可能由CMS做出。CMS決定某些新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。

環境法規

我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和潛在的聯邦、州或地方法規的監管。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，以及我們在運營中產生的廢物。我們的研究和開發涉及危險材料、化學品和病毒的受控使用。儘管我們相信我們處理和處置此類材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。此外，對於含有受控物質的製劑，我們必須遵守《藥品執法法》的規定。

定價規則

在過去的幾年裏，聯邦和州的立法在藥品和生物製品的定價、政府控制和美國醫療保健系統的其他變化方面進行了一些修改。國會議員和前幾屆總統政府繼續表達對藥品定價的擔憂。目前還不確定這種立法變化將如何通過，也不確定聯邦、州或醫療商品和服務的私人付款人可能會採取什麼行動來回應這種立法。我們無法預測這些醫療改革將對我們的業務產生什麼影響，也不能保證任何此類改革不會產生實質性的不利影響。

非美國政府法規

歐洲藥物開發

我們的產品還將受到歐盟(“EU”)的廣泛監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。請參閲下面的“歐洲營銷授權”。

在歐盟，新的臨牀試驗法規536/2014已於1月31日起適用。2022年《臨牀試驗條例》廢除並取代了《臨牀試驗指令》，並對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革，包括將在多個歐盟成員國進行的臨牀試驗授權的新的協調程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。新的《臨牀試驗條例》的暫時性條款規定，先前根據《臨牀試驗指令》授權的正在進行的臨牀試驗可以保留在該指令下，也可以過渡到該條例。到2025年1月31日，屆時所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新規定。新條例直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的批准。新規定的主要特點包括：通過臨牀試驗通過單一入口點簡化申請程序

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信息系統或CTIS；為臨牀試驗贊助商準備和提交的單一文件以及簡化的臨牀試驗申請報告程序；以及臨牀試驗申請評估的統一程序，該程序分為兩部分(第一部分載有科學和醫藥產品文件，第二部分載有國家和患者一級的文件)。第一部分由歐盟所有成員國(相關成員國)提交臨牀試驗授權申請的主管當局對參考成員國編寫的報告草案進行協調審查進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。對臨牀試驗申請的評估也設定了嚴格的最後期限。

與FDA類似，歐洲藥品管理局的人用藥品委員會(CHMP)已採用ICH S6作為指導生物製劑臨牀前試驗的指南。贊助商通常必須進行藥效學研究，例如體外培養結合分析和體內評估產品的藥理活性並確定其作用機制的研究。生物製品通常使用相關物種進行單次和重複劑量的毒性研究。安全藥理學研究，評估產品對主要身體系統和特定器官的功能影響，以及局部耐受性測試，可以單獨進行，也可以歸入毒性測試。贊助商還通常進行單劑量和多劑量的藥代動力學和/或毒代動力學研究，以評估吸收、處置、暴露和清除(特別是抗體介導的清除)，並探索劑量-反應關係。這些信息被用來預測人體研究的安全邊際。免疫原性測試可能包括篩查和機制研究。

臨牀試驗的良好臨牀實踐和其他考慮因素

醫療產品(包括生物製品)的臨牀試驗必須符合GCP，如CHMP已採納的關於良好臨牀實踐的指令2005/28/EC和ICH E6指南所述。該指南和指南描述了臨牀試驗的一般指導原則。審判對象的權利、安全和福祉必須凌駕於科學和社會利益之上。調查人員必須在每個受試者登記之前獲得每個受試者自由給予的知情同意。臨牀試驗信息的處理、記錄和存儲必須遵守相關的保密和隱私規則。試驗必須遵守世界醫學協會《赫爾辛基宣言》的倫理原則。具體的GCP指南適用於高級治療藥物產品的試驗(即基因治療、體細胞治療和組織工程藥物)。這些指南規範了人體組織和細胞的捐贈、採購和檢測；可追溯性系統的實施；以及關於安全報告和長期跟蹤的具體規則。根據《臨牀試驗條例》，對未成年人和其他不能給予知情法律同意的人進行的臨牀試驗適用特殊要求。這些要求旨在維護受試者的尊嚴，確認受試者的利益大於風險，並確保受試者的代表在受試者儘可能多的參與的情況下表示同意。CHMP還發布了一份關於臨牀試驗期間含有生物或生物技術衍生物質的研究用藥品的質量要求的指南。該指南描述了應作為贊助商的研究藥品檔案(“IMPD”)的一部分提交給主管當局的質量文件。除其他事項外，IMPD應包括(1)對過程和過程控制的充分描述，包括所有連續步驟的流程圖和過程中測試的細節；(2)對“在藥物製造過程中的任何再加工”的描述和理由。該指南還承認，贊助商將在臨牀開發期間改進和優化其製造工藝，並描述了贊助商在這些變化後應採取的步驟。具體而言，贊助商必須比較變更前和變更後的生物活性物質以及相關中間體的質量屬性，並在必要時進行可比性。對於首例人體臨牀試驗，贊助商應使用代表非臨牀試驗階段所用材料的產品。最後，關於定性，準則要求提供有關生物活動的詳細資料，同時認識到定性數據的範圍將在以後的階段進一步擴大。

研究設計注意事項

研究設計的一般管理指南適用於生物製品和小分子藥物。根據指導意見，發展階段和研究類型之間存在“密切但可變的相關性”，但一種類型的試驗可以在幾個不同的階段進行。因此，該指南確定了每個階段最典型的研究類型。

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第一階段通常包括將研究產品引入人類受試者的初始階段，這一階段的研究通常具有非治療性目標。具體地説，第一階段研究通常調查初始安全性和耐受性、PK、PD和/或藥物活性，以初步確定一種藥物的潛在治療益處。第一階段研究可以在健康志願者或某些類型的患者中進行。如果藥物有明顯的潛在毒性(例如，細胞毒性產品)，試驗通常將在患者身上進行。

最典型的2期研究是一項治療探索性研究，探索在定義狹窄、相對同質的患者組中的療效。最初，研究可能使用各種設計(例如，同時對照和與基線狀態的比較)。隨後的第二階段試驗通常是隨機和同時對照的，允許對特定適應症的藥物的安全性和有效性進行評估。這一階段的一大目標是確定三期試驗的劑量(S)。

第三階段通常涉及治療性驗證性研究，旨在核實在第二階段獲得的初步證據，併為上市授權提供充分的基礎。第三階段的研究還可能進一步探索劑量反應關係，或探索該藥物在更廣泛的人羣中、在疾病的不同階段或與另一種藥物聯合使用的情況。對於長期服用的藥物，延長暴露試驗通常在第三階段進行，儘管贊助商可能在第二階段開始試驗。

為了確保所有三個開發階段的臨牀試驗都足以支持營銷授權申請(MAA)，贊助商在設計這些試驗時應該考慮到MAA的要求。某些生物製品需要符合第2003/63/EC號指令附件一第III部分(該指令修訂了歐盟核心藥品立法，第2001/83/EC號指令)中規定的要求，高級治療藥物產品需要符合第III部分中所述的要求。

與歐洲藥品管理局進行磋商

贊助商可以從EMA獲得有關醫藥產品開發的科學建議。雖然該建議不約束EMA，也不約束未來MAA的目的，但它可能有助於指導開發人員對產品執行適當的臨牀前和臨牀測試，或在更具體的方面，如指導臨牀試驗方案的修訂。EMA的發言將只涉及科學問題，一般將集中在諸如終點和比較器的選擇、治療或後續行動的持續時間以及關鍵研究的設計等問題上。建議還可以解決贊助商提出的偏離CHMP指南的建議。如果申請者決定不遵循EMA的建議，它應該在MAA中為這一決定辯護。EMA指南詳細説明瞭徵求科學建議的程序。申請人要求EMA提供諮詢的事實並不排除它也可以向國家主管當局或外國監管機構(如FDA)尋求諮詢。從國家主管當局獲得諮詢意見的過程往往沒有向環境管理機構徵求諮詢意見那麼正式，事實證明，這種諮詢意見可能是有幫助的。因此，尋求這樣的建議是申請者的普遍選擇。通常，並行科學程序(由EMA和FDA粉碎的計劃)可用於“重要的突破性藥物”，即EMA和FDA已確定屬於重疊興趣的治療領域的產品(例如，腫瘤學產品、疫苗和血液產品)。這些會議的目的是澄清每個區域的監管要求以及它們之間存在差異的原因。請求平行科學建議的贊助商應授權各機構交換有關該產品的所有信息，包括商業祕密。在並行的科學諮詢程序之後，每個機構將就爭議問題提供自己的獨立諮詢。不能保證對產品的可批准性提供協調一致的建議或相同的監管決定。

歐洲營銷授權

在包括歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登在內的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能投放市場。MAA是基於對有關藥物進行的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的結果。有兩種類型的營銷授權：

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根據上述程序，在批准上市之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。

《銷售許可申請書》：內容及審批標準

許多生物製品屬於集中程序的範圍，如上所述，這對於通過生物技術方法開發的藥物是強制性的，例如重組DNA技術；編碼生物活性蛋白的基因在原核生物和真核生物中的受控表達，包括轉化的哺乳動物細胞；雜交瘤和單抗方法。基因治療和細胞治療產品也作為高級治療藥物產品接受集中程序。儘管如此，一些生物製品仍在成員國層面獲得批准。例如，某些類型的疫苗不屬於中央程序的強制性範圍(儘管出於公共健康的利益，它們可能符合中央程序的條件)。EMA發佈了一份指南，旨在協調將包括在人類疫苗的產品特徵摘要和患者信息傳單中的質量方面。

關於集中程序，生物技術產品的批准標準與化學合成藥物的批准標準相同。這兩種產品都必須是安全有效的，並具有適當的質量。然而，由於生物技術產品的特殊性，它們必須符合幾個額外的檔案要求。例如，申請者必須詳細描述製造過程，並必須：(1)提供有關起始材料的來源和歷史的信息；(2)證明活性物質符合防止動物和人類海綿狀腦病傳播的具體措施；(3)如果使用細胞庫，則證明細胞特性在生產的傳代水平(及以後)保持不變；(4)提供關於種子材料、細胞庫、血清或血漿池以及所有其他生物來源材料中是否存在不定病原體的信息，如果不可能避免潛在致病不定病原體的存在，則表明進一步加工可確保消除或滅活病原體；(5)如有可能，疫苗生產應建立在種子批次制度和已建立的細胞庫的基礎上；(6)如果藥物來自人血或血漿，則説明起始材料的來源、標準和儲存程序；(7)描述生產設施和設備。其他特別規則適用於某些類型的生物藥物。例如，對於血漿衍生的醫療產品，申請人必須提供一份信息檔案，即血漿主檔案。對於流感以外的疫苗，MAA需要包含疫苗抗原主文件。特殊規則也適用於高級治療藥物產品，包括基因治療、體細胞治療和組織工程產品。

歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，新的化學實體(包括小分子和生物醫藥產品)，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權和

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額外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，仿製藥或生物相似藥的申請者在申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在這樣的八年期限之後，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但兩年內不能銷售仿製藥或生物相似產品。如果在數據獨佔期內，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限最長可延長至11年。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的應用程序的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟中的孤兒認定

歐盟委員會還可以在醫藥產品方面授予孤兒稱號。醫療產品的合格必須用於診斷、預防或治療(I)在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(Ii)在歐盟出現危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，在沒有激勵措施的情況下，在歐盟銷售該醫療產品不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。此外，歐盟不能存在診斷、預防或治療有問題的疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，醫藥產品必須對受該疾病影響的人有重大好處。

孤兒藥品仍然受到相同的監管審批程序的約束，儘管它們總是通過集中程序進行評估。自2018年9月19日起，申請孤兒指定的贊助商必須使用EMA的安全在線IRIS平臺。然而，孤兒醫藥產品的贊助商有資格受益於所提供的一系列激勵措施，包括為醫藥產品的開發提供某些援助，降低MAA的費用，以及在醫藥產品獲得授權後保護其免受市場競爭，如下所述。

如果一種孤兒醫藥產品獲得銷售授權，歐盟委員會、歐洲藥品管理局和歐盟成員國主管當局在十年內不得接受另一份營銷授權申請，或批准一項營銷授權，或接受延長一種類似醫用產品的現有授權的申請，除非：(I)原孤兒醫藥產品的營銷授權持有人已同意第二名申請人；(Ii)原孤兒醫藥產品的營銷授權持有人不能供應足夠數量的該醫藥產品；或者(Iii)第二申請人可以證明第二種藥物比授權的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。

歐盟和聯合王國的其他政府法規

如果我們活躍在歐盟和英國，歐盟、歐盟成員國和英國擁有與我們相關的各種其他主題的廣泛法律法規，包括但不限於關於數據隱私、藥品定價和報銷、廣告以及與醫療保健專業人員互動的法律法規。

其他司法管轄區

除了美國和歐盟的法規外，我們可能還受其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。由於英國不再是歐盟成員國，這一點可能也適用於英國。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國類似監管機構的批准，才能在這些國家開始臨牀試驗，並獲得外國監管機構的批准，才能在這些國家銷售產品。指導臨牀操作的審批過程和要求

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試驗、產品許可、定價和報銷因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

國外臨牀試驗在美國和歐盟的接受度

FDA已經發布了管理其接受不是在IND下進行的外國臨牀數據的規定，以支持IND申請或營銷授權，如BLAS。FDA可以接受設計良好、進行良好、非IND的外國研究作為IND或營銷應用的支持，如果該研究是根據GCP進行的，並且如果FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證該研究的數據。如果營銷申請完全基於外國數據，則需要額外的要求，包括證明外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐。

歐盟指令2001/83/EC允許在歐盟審查上市授權期間考慮在歐盟以外進行的臨牀試驗，如果此類試驗的設計、實施和報告基於與臨牀試驗條例相同的原則，包括良好的臨牀實踐和倫理原則。此外，它們還應遵守《赫爾辛基宣言》中概述的倫理原則。申請人必須提交一份聲明，聲明遵守了這一規定，作為營銷授權的一部分。2008年12月和2012年4月，EMA發佈了一份關於接受外國臨牀試驗數據的戰略文件，這些試驗在“第三國”進行，特別是那些“傳統的”西歐和北美研究地區以外的國家。根據2008年的戰略文件，“無論是在監管機構中，還是在公眾辯論中，從道德和科學/組織的角度來看，這些試驗的實施情況都越來越令人擔憂。”EMA呼籲參與臨牀試驗監督的國際監管機構加強合作，並提出瞭解決這些問題的其他建議。

製造和供應來源

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了用於臨牀試驗和非臨牀研究的材料，這些製造商是我們的供應商。我們打算在向FDA提交保密協議或BLA之前，確定和資格更多的合同製造商，以提供商業規模的生產。

員工與人力資本管理

截至2023年12月31日，我們有59名全職員工，其中22人擁有醫學或博士學位，37人擁有其他高級學位。在我們的總勞動人口中，39人主要從事研究和開發活動，20人主要從事行政、財務和會計以及行政職能。截至2023年12月31日，57名員工位於美國，2名員工位於英國。在我們的員工中，53%是女性，47%是男性。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

企業文化

我們的價值觀-合規、協作、誠信和高績效-建立在我們僱用的員工和我們相互對待的方式促進創造力、創新和生產力的基礎上，這些都是我們成功的動力。這種文化在很大程度上取決於我們是否有能力吸引、留住和發展我們組織各級的各類人才和高績效員工。我們提供具有市場競爭力的薪酬和福利計劃，提供參與他們幫助創造的成功的機會，同時讓員工參與有關組織績效的重要對話，我們創造了一種包容的文化，所有同事都有機會在其中茁壯成長。我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。

薪酬和福利計劃

我們的薪酬計劃旨在吸引和獎勵那些擁有支持我們的業務目標、幫助實現我們的戰略目標併為我們的公司創造長期價值的技能的有才華的人。

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股東。我們為所有員工提供我們認為非常有競爭力的薪酬和保險福利組合，以及參與我們的股權計劃。

雜交文化

在2020年第二季度，我們決定轉向混合工作場所模式，這意味着我們的某些員工可以選擇100%遠程工作、全職在辦公室工作，或者可以靈活地在辦公室和遠程之間工作。這一舉措為我們的員工提供了持續的靈活性，可以面對面、遠程或混合模式工作。

可用信息

我們的股票在納斯達克全球市場（“納斯達克”）交易，代碼為“ALT”。我們的主要行政辦公室位於910 Clopper Road，Suite 201S，Gaithersburg，Maryland 20878。我們的電話號碼是（240）654—1450，我們的互聯網網站是www.example.com，我們的投資者關係網站位於“投資者”標籤下。本公司網站上或可透過本公司網站查閲的資料並非本年報的一部分，亦不以引用方式納入本年報。

在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站(www.altimmune.com)免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的修訂。我們還在我們的網站上提供我們的高管和董事以表格3、4和5提交的關於他們對我們證券的所有權的報告。我們的商業行為和道德準則，以及對我們的商業行為和道德準則的任何修訂，也可以在我們的網站上的“投資者”選項卡下找到。

美國證券交易委員會設有一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為www.sec.gov。

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項目1A.風險因素

除了本年度報告中包含的其他信息外，在評估對我們的投資時，應仔細考慮以下風險因素。這些風險因素和其他不確定因素可能導致我們未來的實際結果或業績與本報告和我們所作的其他公開聲明中明示或暗示的任何未來結果或業績大不相同。此外，由於這些風險和不確定性，以及影響我們經營業績的其他變量，我們過去的財務業績並不一定預示着未來的業績。見本年度報告第1項中的“前瞻性陳述”。

與我們的業務、融資要求、產品開發和臨牀試驗相關的風險

我們自成立以來就遭受了重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，尚未從產品銷售中獲得收入。到目前為止，我們幾乎所有的收入都來自過去與政府機構簽訂的贈款和合同。自成立以來，我們在大多數時期都出現了淨虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度的淨虧損分別為8840萬美元和8470萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.663億美元。到目前為止，我們還沒有收到監管部門對任何產品的批准，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來不會產生任何產品收入。我們不知道我們是否或何時會產生產品收入或實現盈利。

我們將大部分財務資源投入到研究和開發中，包括臨牀前和臨牀候選產品的開發。我們還沒有完成任何候選產品的關鍵臨牀試驗。我們的領先候選產品仍處於早期臨牀開發階段，可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。即使我們獲得監管部門的批准來銷售候選產品，我們未來的收入也將取決於我們的候選產品獲得批准的任何市場的規模、我們獲得足夠市場接受的能力、第三方支付者的報銷和其他因素。

我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指標。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們的盈利能力取決於我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，獲得監管機構對這些候選產品的批准，與第三方建立戰略合作伙伴關係和聯盟，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們的部分或全部候選產品被證明不是安全、純淨和有效的，那麼我們可能不得不完全放棄這些候選產品，我們將無法從此類產品的銷售中獲得收入。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計在以下情況下，我們的支出將大幅增加：

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由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或其他監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，如果在完成我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發方面出現任何延誤，或者如果我們出於營銷目的選擇進行額外的研究，我們的費用可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。

未來的情況可能要求我們對我們的資產進行大量減記，這將對我們的資產負債表和經營業績產生不利影響。

每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，我們就會審核我們的長期有形資產和無形資產的減值。我們也會在第四季度，或當事件或商業環境的變化表明報告單位的賬面價值可能超過其公允價值時，至少每年測試我們的無限壽命無形資產的減值。來自HepTcell第二階段試驗的初步數據表明，結果不足以保證該候選產品的進一步發展。因此，我們為收購的一項正在進行的研發資產記錄了1240萬美元的非現金減值費用，這與我們的候選產品HepTcell的停產有關。這項減記以及未來對我們長期資產的其他重大減記可能會對我們的資產負債表和經營業績產生不利影響。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時未能獲得必要的資本，將迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

我們預計，在可預見的未來，我們不會從產品銷售、許可費、特許權使用費、里程碑、合同研究或其他來源獲得足夠的收入來充分支持我們的運營。因此，我們將使用我們現有的現金資源，並將需要額外的資金來維持我們的運營，繼續我們的研發計劃，開始未來的臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門的批准，以及製造和銷售我們的產品。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、限制性現金和短期投資為1.979億美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金將足以支付自2023年12月31日財務報表發佈之日起至少12個月期間我們預計的運營費用和資本支出需求。然而，我們預計這些資金不足以使我們完成尋求上市批准或將我們的任何候選產品商業化所需的臨牀試驗。

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此外，由於許多目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早的額外資金。

我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源開發我們的候選產品。這些支出將包括與研發、維護我們的知識產權、可能獲得新技術、獲得監管批准和製造產品、建立合作伙伴關係和戰略聯盟，以及營銷和銷售獲準銷售的產品(如果有的話)相關的成本。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

由於有利的市場條件或戰略考慮，我們也可能尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。如果我們在需要時沒有足夠的資金可用，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他可能是將我們的候選產品商業化所必需的活動。

我們籌集資金的能力可能會受到適用法律和法規的限制。

使用S-3表格上的擱置登記聲明籌集額外資本通常比其他方式所需時間更短，成本也更低，例如以S-1表格登記聲明進行發行。然而，我們使用擱置登記聲明籌集資金的能力可能會受到美國證券交易委員會規章制度等的限制。根據美國證券交易委員會規則和法規，如果我們的公開流通股(非關聯公司持有的我們普通股的市值)低於7,500萬美元，則我們或代表我們根據S-3表格在任何12個月期間出售的證券的總市值不得超過我們公開流通股的三分之一。雖然我們的公開流通股目前超過7500萬美元，但我們過去一直受到這一限制，未來我們可能還會受到這一限制。如果我們的

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使用S-3註冊表進行證券首次公開發行的能力被限制為我們公眾流通股的三分之一，我們可以根據證券法規定的豁免註冊或根據S-1註冊表進行此類發行，並且我們預計這兩種選擇中的任何一種都會增加與使用S-3註冊表相比的額外資本籌集成本。

我們及時籌集足夠額外資本的能力也可能受到納斯達克對涉及發行我們的普通股或可轉換為我們普通股的證券的交易的股東批准要求的限制。例如，納斯達克要求，涉及我們以低於賬面價值或市值的價格出售、發行或潛在發行普通股(或可轉換為普通股的證券)的任何交易，(連同我們高管、董事和主要股東的銷售)相當於當時已發行普通股的20%或更多，必須徵得股東的批准，除非納斯達克將該交易視為“公開發行”。此外，我們之前的某些銷售可能會與我們未來可能提出的任何發售合併在一起，進一步限制我們在未經股東批准的情況下在任何未來發售中籌集的資金。納斯達克還要求，如果納斯達克將考慮增發或潛在發行額外股份，以導致我們公司控制權的變更，我們必須獲得股東的批准。

獲得股東批准是一個既昂貴又耗時的過程。如果我們被要求獲得股東對潛在交易的批准，我們預計將花費大量額外的資金和資源。此外，尋求股東批准將推遲我們收到其他可用資本或改變交易條款，這可能會對我們執行業務戰略的能力產生重大不利影響，而且不能保證我們的股東最終會批准擬議的交易。

籌集額外資本可能會對股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資以及通過與第三方的戰略合作伙伴關係達成許可和開發協議來為我們的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務或優先股融資，如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，如招致額外債務、發行額外股本、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的戰略合作伙伴關係籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以其他方式以不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的領先候選產品或臨牀前候選產品的產品開發或商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品或產生產品收入。

我們的臨牀前和臨牀結果不一定能預測我們正在進行的或未來的臨牀試驗的最終結果。臨牀前研究的成功可能不能預測臨牀試驗期間在人體上的類似結果，候選產品的早期或小規模臨牀試驗的成功結果可能不會在後來的更大規模的臨牀試驗中複製。

臨牀試驗費用昂貴，耗時長，結果不確定，我們不能保證這些活動中的任何一項都會成功。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對於我們候選產品的療效沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可能會阻止或推遲我們候選產品的上市批准，或者我們可能決定暫停開發或放棄特定的候選產品。例如，我們暫停了基於Densigen平臺的候選產品Frunisyn的開發，該產品正被開發為治療流感的T細胞疫苗，轉而支持NasoVAX。對該候選產品的臨牀試驗表明，它通常耐受性良好，能夠誘導強大的T細胞反應

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與代表的病毒序列進行了比較，但在後期臨牀試驗中對整個研究人羣的比較顯示，在幾項保護措施方面，接種疫苗組和安慰劑組之間沒有統計差異。

此外，我們不能保證我們已經正確估計了為我們的程序尋找合作伙伴、聯合開發人員或收購者所需的資源或人員。如果最終需要更多的勞動力或具有不同技能的人員來維持這些運營，我們可能無法最大限度地利用現有計劃。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期和初步結果可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到額外的審計、驗證和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們會不時發佈中期數據，包括我們臨牀試驗的中期主要結果或初步結果。隨着更多患者數據的出現，我們臨牀試驗的任何中期數據和其他結果都可能發生實質性變化。初步或主要結果仍需經過審計、驗證和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的中期和初步數據大不相同。因此，中期和初步數據可能不能預測最終結果，應謹慎看待，直到最終數據可用。一旦我們收到並充分評估了額外的數據，我們也可能會得出不同的結論，或者考慮到可能會對這些結果進行限定。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會對我們的業務產生不利影響。

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在材料採購、工藝開發或擴大我們的製造能力方面。

我們候選產品的製造是複雜的、高度監管的，並受到多重風險的影響。與我們的候選產品製造相關的複雜流程使我們面臨各種製造挑戰和風險，其中可能包括延遲生產我們的候選產品，限制我們提高製造能力的能力，以及可能幹擾我們的臨牀開發計劃並增加額外成本的產品故障和產品差異。由於控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，我們可能會在產品開發或商業化期間的不同時間點對我們的製造工藝進行更改。這樣的更改可能代價高昂，並存在無法實現預期目標的風險，或者這些更改可能會導致我們的候選產品表現不同，並影響當前或未來臨牀試驗的結果，或商業化產品的性能。在某些情況下，生產工藝的變化可能需要我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行分析或臨牀可比性研究，並收集更多數據，這樣的研究可能會給計劃帶來額外的成本或延遲。我們可能需要從任何修改的工藝中收集額外的臨牀數據，然後才能獲得使用這種修改的工藝生產的候選產品的市場批准。如果臨牀數據在安全性或有效性方面最終不能與早期試驗中看到的相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改和/或進行額外的臨牀測試，這兩者中的任何一種都可能顯著推遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

符合cGMP要求以及其他質量或法規問題可能會出現在我們當前或未來的合同製造組織(“CMO”)中。此外，必須定期進行生產後的持續穩定性研究，以證明我們的每一種候選產品在其保質期內不會經歷不可接受的變質。如果發現影響我們候選產品或CMO質量的問題，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救該問題。只要在正在進行的臨牀試驗中使用了任何不利影響的材料，FDA可以強制臨牀暫停我們的試驗，以調查和補救質量問題。我們不能保證任何製成品或候選產品不會損失穩定性，也不能保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的其他問題。

此外，由於資源限制，包括製造能力、材料限制，或者由於勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

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目錄表

我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們的臨牀試驗可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性，令適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。我們不能保證臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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目錄表

我們、FDA、美國以外的其他監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停臨牀試驗，包括臨牀試驗似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA或美國以外的一個或多個其他監管機構發現我們的IND或美國以外的類似應用程序或試驗的進行中存在缺陷。延誤，包括上述因素造成的延誤，可能代價高昂，並可能對我們完成臨牀試驗的能力產生負面影響。例如，我們之前的臨牀試驗，包括為NasoVAX進行的臨牀試驗，由於FDA或其他監管機構強制實施臨牀擱置，以及要求提供與提交給FDA的IND相關的疫苗產品測試的額外或新信息，而導致延遲。我們之前在製造用於NasoVAX第二階段臨牀試驗的臨牀材料過程中經歷了多次失敗。

我們不能保證我們能夠及時或完全解決FDA或美國以外其他監管機構未來實施的任何臨牀暫停，或由於製造故障或上述其他因素或任何其他因素造成的任何延遲。如果我們不能成功地啟動和完成臨牀試驗，我們將無法獲得監管部門的批准，也將無法將我們的候選產品商業化。

即使我們的臨牀試驗按計劃成功完成，結果也可能不支持根據FDA或美國以外其他監管機構的法律法規批准我們的候選產品。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對於其預期用途既安全又有效。臨牀前和臨牀的數據和分析往往能夠以不同的方式進行解釋。即使我們認為我們的結果是有利的，如果監管機構有不同的觀點，我們仍然可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。這反過來又會對我們的業務前景產生重大不利影響。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗。

確定和確定參與我們候選產品臨牀試驗的受試者是我們成功的關鍵。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募受試者參與測試我們的候選產品的速度。如果受試者由於旅行或醫療機構政策的限制、生物技術行業不良事件的負面宣傳、公眾對疫苗安全問題的看法或其他原因(包括類似患者羣體的競爭性臨牀試驗)而不願參加我們的試驗，招募受試者、進行研究和獲得監管機構批准潛在產品的時間表可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、我們產品開發的延遲、我們技術有效性測試的延遲或臨牀試驗的完全終止。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的受試者，或者那些具有在試驗中實現多樣性所需或期望的特徵的受試者，以及時完成我們的臨牀試驗。科目招生受多個因素影響，包括：

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目錄表

如果我們不能招募足夠數量的合格受試者參加監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。

即使我們招募了足夠數量的合資格受試者來啟動我們的臨牀試驗，我們也可能無法按照臨牀試驗規程的要求在整個臨牀試驗過程中保持這些受試者的參與，在這種情況下，我們可能無法使用這些受試者的研究結果。例如，我們在確定患有活動性疾病的患者羣體以登記慢性乙肝患者的HepT細胞臨牀試驗時可能會遇到困難。其他涉及活動性乙肝病毒患者的臨牀試驗在與這些患者羣體合作時有時會遇到困難，其中可能包括大量有治療依從性困難的個人，如活躍的吸毒者。雖然我們正在制定解決這一問題的戰略，但不能保證這些戰略將被證明是成功的。

如果我們難以招募和維持足夠數量的受試者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務產生不利影響。

對於我們的候選產品，可能很難預測產品開發的時間和成本，不可預見的問題可能會阻礙我們候選產品的進一步開發或批准。

由於我們的候選產品涉及新的治療方法，因此可能很難預測產品開發的時間和成本。例如，Densigen平臺涉及合成肽T細胞疫苗，而EuPort平臺涉及一種新型基於多肽的雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑。我們的疫苗和治療方法存在不可預見的問題，可能會阻礙我們候選產品的進一步開發或批准。由於我們方法的新穎性，我們開發的疫苗和療法可能存在未知的安全風險，或者我們在試驗中建立的臨牀終點可能不會被監管機構普遍接受，因此可能需要我們進行大規模的現場研究來證明有效性。不能保證我們未來可能遇到的任何發展問題不會造成重大延誤或意外成本，也不能保證這些發展問題能夠得到解決。

此外，包括在我們基於Densigen技術的候選產品HepTcell中的新型疫苗佐劑可能會增加患者的安全風險。佐劑是一種添加到疫苗抗原中的化合物，用於增強疫苗的活性，提高疫苗的免疫應答和效力。與治療藥物的典型情況相比，開發具有新佐劑的疫苗需要在批准之前在更多的患者中進行評估。FDA和其他監管機構和專家委員會已經制定了評估帶有新型佐劑的疫苗的指南。任何疫苗，由於佐劑的存在，可能會有副作用，被認為對患者構成太大的風險，不能保證疫苗的批准。傳統上，監管當局要求對新型佐劑進行廣泛研究，因為疫苗通常接種給健康人羣，特別是嬰兒、兒童和老年人，而不是疾病患者。因此，儘管預計HepTcell的目的是

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目錄表

對於患有疾病的患者的治療，FDA等監管機構可能會要求我們在獲得批准之前進行廣泛的安全測試，以證明我們的候選產品(包括新型疫苗佐劑)引起罕見和嚴重不良事件的風險較低。

如果獲得批准，疫苗的新作用機制可能會對醫生和患者對我們產品的感知和接受產生不利影響。公眾對疫苗安全問題的看法，包括採用新的疫苗作用機制，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，可能會影響開出和接受新疫苗的意願。例如，葛蘭素史克在2002年2月從市場上召回了一種獲得批准的預防萊姆病(Lymerix)的疫苗，此前坊間證據顯示關節疼痛導致受試者不願接種疫苗。FDA沒有發現疫苗造成安全風險的證據；然而，葛蘭素史克撤回了疫苗，因為公眾對關節疼痛的報道產生了負面看法，導致銷售低迷。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果他們沒有正確和成功地履行對我們的義務，我們可能無法獲得對我們候選產品的監管批准。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，以協助管理、監測和以其他方式開展我們的臨牀試驗。我們與許多其他公司爭奪這些第三方的資源。我們通常所依賴的第三方可能會在任何時候終止他們的合約，而導致我們達成替代安排將推遲我們候選產品的開發和商業化。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，FDA和外國監管機構要求在設計、實施、監測、記錄、分析和報告臨牀試驗結果時遵守適用的法律、法規和標準，包括GCP，以確保數據和結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構將確定我們的臨牀試驗中是否有任何符合GCP要求。雖然我們依賴第三方進行臨牀試驗，但我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的法律、法規和標準進行，包括我們的總體研究計劃和方案。

此外，如果這些第三方未能成功履行其協議下的職責，如果他們獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守臨牀試驗規程或監管要求而受到影響，或者如果他們未能遵守臨牀試驗規程或未能在預期的最後期限內完成，則我們候選產品的臨牀試驗可能不符合監管要求。如果臨牀試驗不符合法規要求，或者如果需要更換這些第三方，則臨牀前開發活動或臨牀試驗可能會被延長、推遲、暫停或終止。如果發生上述任何事件，我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內履行合同義務，如果他們由於公共衞生危機對其運營或所監管地點的影響而無法履行其合同職責或義務，如果他們需要更換他們，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或監管要求或其他原因而受到損害，我們的開發時間表，包括臨牀開發時間表，可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

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目錄表

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的第三方服務提供商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的第三方服務提供商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。

我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司的激烈競爭，這可能會導致其他公司比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們未來的成功取決於我們在候選產品的設計、開發和商業化方面展示和保持競爭優勢的能力。我們的目標是設計、開發和商業化具有卓越療效、便利性、耐受性和安全性的新產品。在許多情況下，我們打算商業化的產品，如果成功商業化，將與現有的市場領先產品競爭。

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造藥品方面擁有豐富的經驗。

禮來、羅氏、諾和諾德、輝瑞、阿斯利康、安進、勃林格-英格爾海姆和默克等大型老牌公司與我們的候選產品在同一個市場上競爭。這些公司以其更豐富的經驗和資源與我們競爭，以支持他們的研發努力，進行測試和臨牀試驗，獲得監管機構對產品的銷售批准，大規模生產此類產品，並獲得市場批准的產品。這些公司還通過擁有比我們強大得多的研究和營銷能力來與我們競爭，也可能擁有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的產品過時的新化合物。我們還面臨着來自較小公司的競爭，這些公司像我們一樣，依賴投資者為研發提供資金，並與大型和老牌製藥公司爭奪共同開發和許可的機會。

我們面臨着Pemviduide的競爭，這是我們治療肥胖症和MASH的雙重GLP-1/高血糖素雙激動劑。在肥胖方面，我們面臨着來自諾和諾德等公司的競爭，諾和諾德的GLP-1激動劑，品牌名為Wegoy，或複合名稱Semaglutie，於2021年6月被批准用於減肥。其他具有潛在競爭力的產品或候選產品的公司包括禮來公司，其GLP-1/葡萄糖依賴型胰島素多肽受體(“GIP”)雙激動劑，包括Zepound，或化合物名稱tirzepatide，已於2023年11月被批准用於肥胖；勃林格-英格爾海姆、阿斯利康、InnoventBiologics/Eli Lilly；以及羅氏通過收購Carmot和D&D Pharma，其GLP-1/高血糖素受體雙激動劑；Hanmi製藥和Eli Lilly，GLP-1/GIP/GIP三激動劑；Amgen及其GLP-1激動劑/GIP拮抗劑抗體；諾和諾德，Amylin和Amylin-GLP-1組合候選公司。其他公司一直在開發GLP-1單激動劑或GLP-1/GIP雙受體激動劑的口服候選藥物，包括輝瑞、禮來、Structure Treateutics、通過收購Eccogene的阿斯利康和通過收購Carmot的羅氏。此外，諾和諾德有一種FDA批准的口服GLP-1療法，Rybelsus或化合物名稱Semaglutie。我們在MASH領域面臨着來自以下公司的競爭：Madrigal PharmPharmticals、Terns、Aligos和Viking Treeutics正在開發口服甲狀腺激素受體(“Thr”)β選擇性激動劑；Akero Treeutics、89Bio、諾和諾德和波士頓製藥正在開發成纖維細胞生長因子21(“FGF21”)類似物；諾和諾德正在開發GLP-1激動劑；默克/韓米制藥正在開發GLP-1/高血糖素雙激動劑Eli Lilly，正在開發GLP-1/GIP雙重激動劑Inventome，正在開發泛過氧化增殖物激活受體(PPAR)激動劑；Sagimet正在開發脂肪酸合成酶抑制劑，HEC Pharma正在開發GLP-1/FGF-21雙重激動劑，以及輝瑞和禮來公司正在開發小分子GLP-1激動劑。此外，許多其他小公司正在開發其他針對肥胖症或MASH的新技術。

由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護和/或FDA批准，或者發現、開發和商業化產品。此外，我們開發的任何新產品

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與批准的產品競爭必須在療效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。

我們在很大程度上依賴於我們的領先產品候選產品Pemvidutie的成功。如果我們最終無法開發、獲得監管部門的批准或將Pemvidude或任何其他候選產品商業化，我們的業務將受到嚴重損害。

我們目前還沒有獲準商業分銷的產品。我們的業務戰略是利用我們的專利平臺建立一系列候選產品，包括我們的領先候選產品Pemviduide，並通過臨牀開發來改進候選產品，用於治療不同類型的疾病。我們可能無法開發出對我們目標的所有或任何適應症都安全有效的產品。即使我們成功地建立了產品管道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發，原因有很多，包括造成有害的副作用或表現出其他表明獲得上市批准或獲得市場接受的可能性較低的特徵。如果我們識別潛在候選產品的方法無法產生潛在可行的候選產品，那麼我們作為一家企業的成功將取決於較少的潛在候選產品的成功，這給我們的商業模式帶來了風險，並對我們可能取得的任何成功造成了潛在的限制。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。此外，在我們能夠建立更廣泛的候選產品管道之前，如果有的話，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與之相關的任何不利發展都將對我們的整體業務產生更重大的不利影響。

如果我們不能建立和保持與培美維多相關的戰略合作伙伴關係，我們將承擔與其開發相關的所有風險和成本，這些風險和成本可能會對培美維多的發展產生負面影響，並對我們的業務和財務狀況產生實質性影響。

即使當前或未來的候選產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得了市場批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法結合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

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例如，即使我們的產品已經獲得FDA的批准，醫生和患者也可能不會立即接受它們，可能會很慢地採用它們。如果我們的產品沒有在醫生、患者和第三方付款人中獲得足夠的接受度，我們可能不會產生有意義的收入，我們也可能無法盈利。

我們在英國、歐洲聯盟(下稱“歐盟”)或任何其他國家進行審訊時，未必能符合外國司法管轄區的要求。

我們過去曾在美國和其他國家進行臨牀試驗；未來可能會在其他外國司法管轄區進行臨牀試驗。我們在任何其他國家/地區成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力會受到在外國開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們未能成功滿足在美國境外進行臨牀試驗的要求，我們可能會延遲獲得或無法獲得美國或美國以外國家對我們的候選產品的監管批准。

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功開發我們的產品，進行我們的臨牀試驗，並將我們的候選產品商業化。

我們高度依賴我們的高級管理層成員，包括我們的首席執行官總裁博士、我們的首席財務官Richard Eisenstadt、我們的首席醫療官John Scott Harris博士、我們的首席科學官S.M.Scot Roberts博士和我們的首席商務官Raymond Jordan t。雖然我們已經與這些高級管理人員和關鍵員工中的每一位簽訂了僱傭協議，但這些人中的任何一位失去服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現研發、商業化和業務發展目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學招聘科學和臨牀人員的競爭

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目錄表

和研究機構。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於本公司以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對本公司的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

在美國發生的大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務造成不利影響。

我們的全球業務使我們面臨與公共衞生危機和流行病/流行病相關的風險，例如新冠肺炎。這些風險包括嚴重的波動性、不確定性和世界範圍內的經濟混亂，這些都可能導致經濟放緩的持續時間延長。未來類似的事件可能會影響我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動、監管審查和我們的供應鏈可能會中斷。例如，未來爆發的傳染病，如COVID 19，以及可能出現的任何未來變種或亞變種，可能會由於實驗室和醫院資源對爆發或其他因素的優先處理而推遲臨牀前測試和登記參加我們的臨牀試驗，並且如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能不願參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案，這將推遲我們進行臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並可能推遲我們獲得監管批准和將我們的候選產品商業化的能力。

傳染病的傳播，包括COVID 19、其亞型和其他SARS-CoV-2病毒，可能會影響主要政府機構的運作，如FDA，這可能會推遲我們候選產品的開發，也可能導致我們的供應商無法及時或根本無法交付零部件或原材料。此外，醫院可能會減少人員編制，減少或推遲某些治療，以應對傳染病的傳播。我們所依賴的第三方和CRO也可能減少人員編制，這可能會影響我們在預期時間框架內繼續進行臨牀前測試和臨牀試驗的能力。此類事件可能導致一段時間的業務中斷，導致運營減少，或者醫生和醫療提供者可能不願參與我們的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

為了響應COVID 19相關的政府和公共衞生指令和命令，我們實施並繼續維持針對某些員工的在家工作和混合政策。這些政策的影響可能會對生產率產生負面影響，擾亂我們的業務，推遲我們的臨牀計劃和時間表，並可能對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們的普通股和其他生物製藥公司的交易價格可能會因為大流行、流行病或傳染病的傳播而高度波動。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。傳染病的大規模爆發可能導致廣泛的健康危機，可能對全球經濟和金融市場造成不利影響，導致經濟下滑，可能影響我們的業務、財務狀況和運營結果。

供應鏈中的勞動力短缺和限制可能會對我們的運營結果產生不利影響。

許多因素可能會對我們可用的勞動力產生不利影響或增加勞動力成本，包括高就業水平、聯邦失業補貼、其他僱主提供的加薪、疫苗強制要求和其他政府法規以及我們對此的迴應。隨着越來越多的僱主提供遠程工作，我們可能會更難招聘到需要現場出席的工作。如果我們無法招聘和留住能夠在高水平上表現的員工，我們的業務可能會受到不利影響。由於大流行、流行病或傳染病傳播或一般宏觀經濟因素導致的持續勞動力短缺、熟練勞動力缺乏或員工基礎內人員流動率增加，可能會對我們的業務和運營業績產生實質性的不利影響。

此外，最近國家和世界供應鏈放緩的事態發展，包括以色列和加沙地帶的衝突以及烏克蘭的衝突，導致用品和材料的成本增加和供應減少。無法預測這種供應鏈放緩將持續多久，或將對我們的業務運營造成多大影響，但我們的供應成本很可能會增加。

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目錄表

我們的整體表現在一定程度上取決於全球經濟狀況和不確定性。

全球通貨膨脹率上升到幾十年來未曾見過的水平，這可能會導致我們的運營成本增加，包括我們的勞動力成本、信貸和流動性緊張、政府支出減少以及金融市場的波動，這可能會對公司的業務和財務狀況產生不利影響。此外，即將到來的2024年美國總統選舉可能會帶來額外的法律、政治和經濟不確定性。美聯儲和其他國際政府機構已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹風險的擔憂。提高信貸和債務利率，這將增加我們可能不時進行的任何借款的成本，並可能影響我們進入資本市場的能力。

我們的收購可能會使我們面臨未知的負債。

由於我們在歷史上收購了大多數被收購公司的所有流通股，我們對這些公司的投資現在或將受制於它們的所有債務，而不是我們在收購時支付或將支付的各自債務。如果有未知的債務或其他義務，我們的業務可能會受到實質性影響。我們還可能遇到與財務報告的內部控制有關的問題，可能會影響我們遵守薩班斯-奧克斯利法案的能力的問題，美國國税局或州税務當局進行的税務審查，或者可能影響我們遵守其他適用法律的能力的問題。

税法可能會改變。

參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部不斷審查涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。最近幾年，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來由於立法、行政或司法決定而導致的税法變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果或我們普通股的持有者產生不利的税收後果。股東應就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分，這可能會損害我們的運營業績。

截至2023年12月31日，我們有美國聯邦和州的淨營業虧損分別約為1.527億美元和1.433億美元，其中聯邦和州的一部分分別為710萬美元和1.433億美元，其20年結轉期將於2024年開始的不同日期到期。根據現行法律，聯邦政府剩餘的1.456億美元有一個無限期的期限，通常不能追溯到之前的納税年度。對於2017年12月31日之後開始的應納税年度產生的淨營業虧損，我們可以扣除淨營業虧損，扣減幅度不得超過該年度應納税所得額的80%。結轉的淨營業虧損受到與所有權變更相關的382-限制。根據《守則》第382節，公司在進行“所有權變更”時，其利用淨營業虧損(“NOL”)來抵銷美國聯邦和州應税收入的能力受到限制。就此等目的而言，若本公司在任何三年期間內的所有權累計變動超過50%，則通常會發生所有權變動。我們已審查了2021年1月1日至2023年11月3日期間IRC第382條所定義的任何所有權變更，並確定在此期間所有權變更不到50%。我們現有的淨資產受先前所有權變更影響時間和金額的限制，該等變化的影響反映在上文披露的淨資產金額中。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致所有權變化。因此，我們可能無法利用我們的NOL的很大一部分，這可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

截至2023年12月31日，我們已針對我們的遞延税淨資產記錄了8300萬美元的估值撥備。

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目錄表

與監管審批流程相關的風險

我們不能保證監管機構需要多長時間來審查我們的候選產品申請，而且我們可能無法獲得必要的監管批准來營銷我們的候選產品。如果我們不能獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國及其他司法管轄區其他監管機構的全面監管。如果我們的候選產品未能獲得市場批准，我們將無法在這些市場上將其商業化。

我們尚未獲得監管機構在任何司法管轄區銷售任何候選產品的批准，我們目前的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得我們開始產品銷售所需的適當監管批准。

我們預計將依靠第三方CRO和顧問來協助提交和支持必要的申請，以獲得市場批准。要獲得上市批准，需要向監管機構提交我們每個候選產品的每個治療適應症的大量臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定這些候選產品對這些適應症的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。

獲得監管批准的過程既耗時又不可預測，涉及大量成本，並耗費管理時間和注意力。我們不可能以任何程度的確定性預測獲得監管部門批准的時間或成功與否，因此，很難預測我們未來的財務業績或前景。監管審批過程中的任何意外發展，包括監管審批的延誤或拒絕，或者監管機構要求對我們的候選產品進行重大修改，都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們的股票價格造成重大損害。

要獲得上市批准，美國法律要求：

審查和批准一種藥物的過程是耗時的、不可預測的，並且依賴於我們控制之外的各種因素。FDA和其他司法管轄區的相應監管機構在決定是否批准上市申請方面擁有相當大的自由裁量權。我們的候選產品可能無法獲得FDA或美國以外類似監管機構的監管批准，原因包括：

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目錄表

FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前和臨牀測試，這可能會推遲或阻止我們的批准和商業化計劃，或者導致我們放棄開發計劃。此外，我們獲得的任何批准可能比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不包括候選產品成功商業化所必需的標籤聲明，或者可能取決於我們進行昂貴的上市後臨牀試驗。這些情況中的任何一種都可能對候選產品的商業前景造成實質性損害，我們的運營將受到不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，從而延遲或阻止其監管批准或限制其商業潛力。

我們的候選產品或開發中的競爭產品使用共同的行動機制所引起的重大不良事件可能會導致我們、IRB或倫理委員會和/或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致臨牀試驗挑戰，例如患者招募、留住和遵守方面的困難，FDA或其他監管機構拒絕監管批准，以及潛在的產品責任索賠。被認為是由我們的候選產品引起的嚴重不良事件可能會對我們候選產品的發展和我們的整體業務產生實質性的不利影響。在使用Densigen平臺開發的候選產品的臨牀試驗中觀察到的最常見的不良事件包括注射部位反應、頭痛、不適和疲勞。

隨着我們收集更多信息，可能會改變我們對候選產品和這些事件之間關係的理解，以及我們對其他候選產品未來臨牀試驗中報告的不良事件的理解，並可能觀察到更多意想不到的不良事件。此外，基於涉及有限數量患者的批准前臨牀試驗，不能完全確定藥物的副作用概況。對上市後安全監測和臨牀試驗的常規審查和分析將提供額外的信息，例如，罕見的、特定於人羣的或長期不良反應的潛在證據，並可能對產品的商業化產生不利影響，甚至導致暫停或撤銷產品營銷授權。

如果我們或其他人在收到上市批准之前或之後發現我們的產品候選產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或保持對我們候選產品的市場批准和市場接受度，並可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

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目錄表

FDA的快速通道指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

FDA的快速通道計劃旨在加快某些合格產品的開發，這些產品旨在治療嚴重疾病和疾病。如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明該產品有潛力滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請FDA快速通道認證。2023年10月，我們宣佈FDA批准我們的臨牀項目獲得快速通道稱號，該項目研究培美度胺治療MASH。即使有了快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的Pemviduide開發過程、審查或批准，並且快速通道指定根本不能確保候選產品將獲得上市批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。

如果我們未能在美國以外的司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在這些司法管轄區銷售我們的產品。在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區獲得或保持對我們的候選產品的監管批准。

如果獲得批准，我們打算在英國和美國以外的其他國際市場銷售我們的某些候選產品。這樣的營銷將需要在每個市場獲得單獨的監管批准，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外測試的要求，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。此外，在美國以外的許多國家，例如歐盟的某些國家，疫苗或治療藥物在獲準在該國銷售之前，必須獲得批准進行報銷，包括可能收取的價格。在這些國家，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價討論可能需要相當長的時間，可能需要進行額外的臨牀研究，以便能夠將我們候選產品的成本效益與其他可用的替代產品進行比較。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得批准，可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，這些產品也將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外費用和其他限制，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品可能用於市場的已批准指示用途的限制或批准條件的限制。我們還可能被要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以監測該產品可能在未來多年內的安全性和有效性。如果FDA或其他監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否符合cGMP和GCP。製造商和製造商的工廠也被要求遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。任何此類限制都可能導致巨大的額外費用，或者可能限制批准產品的銷售。如果我們或我們所依賴的任何第三方未能滿足這些要求，FDA或美國以外的類似監管機構可以啟動執法行動。其他後果包括髮出罰款、警告信、臨牀試驗的無標題信件或暫停、產品扣押或扣留或拒絕允許我們的候選產品進出口，以及永久禁令和同意法令，包括施加民事或刑事處罰等後果，這可能會嚴重削弱我們成功將給定產品商業化的能力。

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目錄表

後來發現批准的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造操作或工藝，可能會導致以下情況，其中包括：

此外，政府機構(如FDA)的適用監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，這些法規可能會影響我們可能獲得的對我們候選產品的任何監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者無法保持監管合規性，我們可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或我們現有或未來的任何合作伙伴獲得對我們當前候選產品和我們開發的任何其他候選產品進行商業化的批准。

我們可能開發的任何當前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、進口、出口和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得任何候選產品的上市許可，而且我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠都不會獲得監管部門的批准。我們沒有提交和支持獲得營銷批准所需的申請的經驗，預計將依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要數年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准

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目錄表

獲得的產品可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何當前或未來候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥或生物相似版本，或者如果我們沒有獲得我們希望實現的批准產品的專營期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們的候選產品可能面臨來自ANDA或505(B)(2)候選產品的競爭，這些候選產品涉及我們的藥物產品，以及來自參考我們生物產品的生物仿製藥候選產品。根據適用法律，某些ANDA和某些生物相似產品被認為可與我們的生物製品“互換”，一旦獲得批准，可根據適用的州法律替代我們的候選產品。

我們還可能受到來自歐盟生物相似產品的競爭。到目前為止，許多生物相似產品在向歐洲藥品管理局申請集中營銷授權後，已獲得歐盟委員會的授權。與美國一樣，歐盟對生物相似產品的監管審批程序也被簡化。然而，生物相似贊助商仍必須提供所有臨牀前和臨牀數據，以證明其產品與參考產品的相似性。所需的數據水平是在個案的基礎上進行評估的，但將低於原始生物製品所需的水平。這一途徑比獲得非生物產品仿製版授權所遵循的簡化程序要複雜得多，但它仍然可以使生物相似產品比我們的原始產品更快、更便宜地推向市場。也就是説，在歐盟，與生物相似產品相關的營銷授權申請受到適用於非生物仿製產品的相同數據和市場排他性規則的約束，因此在此類排他性適用於我們的產品期間，任何生物相似產品都不能獲得批准或投放市場。生物相似產品在歐盟的銷售授權並不保證該生物相似產品可以替代參考產品。EMA不評估生物相似產品與參考產品的互換性，但這一決定留給每個成員國。在這個階段，我們不能知道任何生物相似產品在多大程度上可以與我們的參考產品互換，這可能會因成員國而異。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求兒科專營權，但可能無法成功獲得。還有一個風險是，競爭對手可能獲得兒科獨家專利，這將推遲我們候選產品的任何潛在批准。在美國，如果贊助商應FDA的書面要求對兒童或青少年人羣進行特定測試，FDA有權為批准的產品授予額外的排他性。如果獲得批准，兒科專有權可能會使批准的藥物的某些專利或監管專有期增加6個月，以及批准的生物製品的監管專有期增加6個月。在歐盟，兒科研究也受到額外排他性獎勵的激勵。兒科研究計劃(“PIP”)必須與EMA的兒科委員會達成一致，除非豁免或延期適用於該產品。如果就被指定為孤兒藥品的醫藥產品提交了銷售許可申請，並且該申請包含按照批准的PIP進行的研究結果，則該孤兒藥品的市場排他性可以延長兩年。如果就未被指定為孤兒醫藥產品的醫藥產品提交了銷售授權申請，並且該申請包含按照經批准的PIP進行的研究的結果，則可以獲得將延長醫藥產品專利保護的補充保護證書延長六個月。

孤兒藥物指定提供了另一個可能對我們和我們的競爭對手可用的監管激勵。FDA可以將用於治療在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的“罕見疾病或疾病”的產品指定為孤兒藥物，並且無法合理預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從在美國的銷售中收回。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可以為臨牀試驗費用、税收優惠和FDA用户費用豁免提供贈款資金。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的適應症的批准，

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目錄表

產品可能有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不會批准任何其他銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。

在歐盟，孤兒毒品地位提供的福利與美國相似，但並不相同。我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求孤兒藥物指定，但不能保證獲得這樣的指定。即使我們獲得了罕見藥的獨家專利權，競爭對手也可能獲得批准，要麼針對相同的適應症使用不同的產品，要麼針對不同的適應症使用相同的產品，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。此外，如果競爭對手獲得了治療與我們候選產品相同的疾病和適應症的產品的孤兒藥物指定，則FDA或類似的歐洲監管機構可能會推遲批准我們的候選產品。

與我們的知識產權有關的風險

保護我們的所有權是困難和昂貴的，我們可能無法確保他們的保護。如果我們的專利地位和其他知識產權不能充分保護我們的候選產品，其他人可能會與我們競爭(包括直接競爭)，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性損害。

我們依靠專利、專利申請、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的產品候選、平臺技術和專有技術相關的知識產權。生物技術公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。此外，一些國家不批准針對治療人類的方法的專利主張，在這些國家，可能根本沒有專利保護來保護我們的候選產品。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可或許可給第三方的技術，使我們依賴於我們的許可人、被許可人或合作者。因此，不得以符合公司業務最佳利益的方式起訴和執行這些專利和專利申請。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作者未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會丟失或受損。如果我們的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面與公司不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。

如果我們持有或已獲得許可的關於我們候選產品的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作。我們和我們的許可方已經提交了幾項專利申請，涵蓋了我們候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度，或者任何已頒發的專利是否會被發現無效、不可強制執行或將被第三方成功挑戰。

在美國和大多數其他國家，專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些在發佈之前一直是保密的。我們不能確定我們的許可人是第一個滿足與任何特定發明相關的專利權所必需的要求的人。此外，如果第三方已提交此類專利申請，則可由該第三方或美國專利商標局本身在美國啟動干涉程序，以確定誰最先發明瞭我們專利申請的專利權利要求所涵蓋的任何標的。

即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效。對我們的專利或專利申請的任何成功挑戰，或對由或

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目錄表

授權給我們，可能會剝奪我們防止來自第三方競爭所需的權利，這可能會損害我們可能開發的任何候選產品的商業成功。不能保證與我們的專利和專利申請或我們許可人的專利和申請相關的所有潛在先前技術都已被找到，並且我們尚未確認的先前技術可能被第三方用來使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請，或我們許可方的專利，也可能無法充分保護我們的技術，為我們的候選產品提供排他性，阻止其他人使用類似產品繞過我們的專利進行設計，或者阻止其他人在我們沒有尋求專利保護的司法管轄區內運營。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

任何失去或未能獲得專利保護都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能無法阻止競爭對手以與我們的產品相似或相同的產品進入市場。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在一些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度不支持專利的強制執行和其他知識產權保護，這可能會使我們難以從總體上阻止對我們專利的侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在包括美國在內的大多數國家，專利的自然失效時間是自專利申請提交之日起20年。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。在特定國家可能會有不同的專利期延長；然而，在所有情況下，專利的有效期及其提供的保護都是有限的。如果我們在獲得監管部門批准方面遇到拖延，我們銷售受專利保護的產品的時間可能會縮短。我們希望在我們起訴專利的任何國家/地區都能獲得專利期限的延長。這種可能的延長包括美國1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許的延長，該法案允許將專利期延長至多五年，以涵蓋FDA批准的產品。延長的實際長度將取決於該產品在臨牀試驗期間失去的專利期。但是，適用當局，包括美國的USPTO和FDA，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或可能授予比我們要求的更有限的延期，或可能不授予監管排他性。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，然後可能能夠比其他情況下更早推出他們的產品。

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目錄表

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，可能有必要提起訴訟，以強制執行或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密和/或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。此類訴訟既昂貴又耗時，可能會轉移管理資源，損害我們的業務和財務業績。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來起訴知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。

專利主張，包括提起訴訟，增加了被指控的第三方尋求縮小我們主張的專利或使其無效的可能性。我們主張的專利的範圍和有效性可能會在美國專利商標局和外國專利局的各種授權後訴訟中受到質疑。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋有爭議的技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。因此，任何訴訟程序或其他法律程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

第三方對知識產權侵權或挪用的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及使用我們或我們的許可人的專有技術而不侵犯第三方專利和專有權利的能力。在我們正在開發的領域中存在大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請，並可能開發我們的候選產品。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。我們可能沒有確定影響我們業務的所有美國和外國專利或公佈的專利申請，無論是通過阻止我們將候選產品商業化的能力，還是通過覆蓋影響我們市場的類似技術。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，例如，對材料、配方、製造方法、分析方法和/或治療方法的權利要求。

在某些情況下，我們可能無法識別此類相關的第三方專利或專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的專利申請和在該日期之後提交的某些專利申請在作為專利發佈之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。除上述例外情況外，美國和其他地方的專利申請通常只有在最早提交後約18個月的等待期後才會公佈。因此，涉及我們平臺技術或我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的未決專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術或候選產品和/或候選產品的使用、分析和/或製造。

如果任何第三方專利由有管轄權的法院持有，涵蓋我們的材料、配方、製造方法、分析方法和/或治療方法的各個方面，任何此類專利的持有者可以獲得金錢損害賠償，或獲得禁令或其他公平救濟，或兩者兼而有之。賠償金額可能很大，可能包括三倍的損害賠償金和故意侵權行為的律師費。禁令救濟裁決可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，直到該專利到期或除非我們獲得許可證。此類許可證可能不會以可接受的條款提供，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，我們可能會被迫重新設計侵權產品，阻止產品商業化，或者

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目錄表

如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們將被迫停止某些方面的業務運營。

無論結果如何，針對專利侵權或挪用商業祕密的指控進行辯護都可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。

如果第三方認為我們不正當地獲取和使用該第三方的商業祕密，我們可能面臨挪用公款的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用此類商業祕密，限制我們開發候選產品的能力，並可能被要求支付損害賠償金。

在任何專利或其他知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品、平臺技術或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係的能力產生不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

我們可能會受到指控，稱我們的員工、獨立承包商或顧問錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業機密，或者我們的員工可能會對我們專利的發明提出質疑。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些人，包括我們的高級管理層成員，簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們盡合理努力確保我們的員工、獨立承包商和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。

我們可能會因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。此外，我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們已經授權了我們的部分知識產權，如果我們未能履行我們在這些安排下的義務，我們可能會失去此類知識產權或欠此類知識產權許可方的損害賠償金。

我們是許多對我們的業務很重要的許可協議的締約方，我們可能會在未來簽訂更多的許可協議。我們的某些授權知識產權涵蓋或可能涵蓋EuPort技術，以及我們的某些候選產品，包括Pemvidutie。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們的各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果公司與我們的許可合作伙伴在許可協議下的權利或義務方面存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的付款義務而引起的任何此類衝突、爭議或分歧，我們可能會承擔損害賠償，我們的許可方可能有權終止受影響的許可，以及我們在

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目錄表

我們的產品發現和開發工作以及我們與受影響的候選產品簽訂合作或營銷協議的能力可能會受到不利影響。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而這些許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。

第三方可能持有對我們候選產品的開發或商業化非常重要或必要的知識產權，包括專利權。如果第三方的專利或專有技術是我們將候選產品商業化所必需的，我們將被要求從這些第三方獲得許可。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，甚至根本無法獲得，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權泄露專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還依靠保密協議來保護可能無法申請專利或我們可能選擇不申請專利的商業祕密和專有技術、難以實施專利的方法以及我們的技術和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。特別是，我們尋求通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議要求，在個人與我們的關係過程中，個人開發的或公司向個人披露的所有機密信息必須保密，不得向第三方披露。我們還與我們的員工簽訂協議，規定個人在為公司提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。儘管我們採取合理措施保護我們的專有技術，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的專有技術或其他專有信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲得我們的專有技術或獨立開發基本上相同的信息和技術。

強制要求第三方非法獲得並使用我們的任何專有技術是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不像美國法院那樣願意保護專有技術。挪用或未經授權披露我們的專有技術可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與本公司類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。例如，我們正在追求的兩個商標遭到了威脅或實際的反對。我們決定停止使用這些商標中的一個，另一個問題以有利的條件得到解決。雖然這些問題已經在沒有對公司造成實質性損害的條款下得到解決，但我們未來可能會受到其他商標挑戰的影響。如果我們不能根據我們的商標和商號建立長期的名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

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目錄表

與公司候選產品商業化相關的風險

我們未來的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得顯著的市場接受度。

即使我們為我們的候選產品或我們未來可能開發或收購的任何其他候選產品獲得市場批准，該產品也可能無法獲得醫生、第三方付款人、患者和醫學界其他人的市場接受。市場對任何經批准的產品的接受程度取決於許多其他因素，包括：

市場接受度對我們創造可觀收入的能力至關重要。任何候選產品，如果獲得批准並商業化，可以只接受有限的能力，或者根本不接受。如果任何批准的產品沒有被市場接受到我們預期的程度，我們可能無法產生可觀的收入，我們的業務將受到影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和相關材料，如果獲得批准，我們的產品以及我們的臨牀試驗和臨牀前研究，這些第三方的表現可能不會令人滿意。

我們沒有任何生產設施或人員，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商和供應商生產和供應疫苗、藥物和藥物產品，用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗，以及相關材料，如乙肝病毒產品和潘維度肽。我們依靠少數第三方製造商和供應商來製造和供應原料藥和藥品，併為我們的初步臨牀試驗填充成品疫苗。這種對少數第三方的依賴增加了風險，即我們將沒有足夠數量的候選產品或我們的臨牀前研究和臨牀試驗所需的其他產品，或者這些數量的產品將以可接受的成本或質量為我們生產，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們所依賴的這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。此外，我們對這些第三方製造活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有與製造有關的規定的責任。

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目錄表

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀前研究和臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA或其他監管機構採取行動的基礎，包括臨牀扣押、罰款、禁令、民事處罰、吊銷執照、召回、扣押、完全或部分暫停生產或刑事處罰。

此外，我們的候選產品涉及技術複雜的製造流程，即使生產過程中任何一點的微小偏差都可能導致生產失敗，並可能導致我們候選產品的生產中斷，可能會持續很長一段時間。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始合同製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，合同製造商可以擁有該合同製造商獨立擁有的與我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對該合同製造商的依賴，或要求我們從該合同製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家合同製造商生產我們的候選產品。

第三方製造商可能無法遵守適用的cGMP、法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。

此外，如果我們因任何原因被要求更換合同製造商，我們將被要求核實新合同製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新合同製造商核查相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

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目錄表

我們的第三方製造商可能會受到火災、自然災害或人為災難、停電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、金融破產、破產和類似事件的損害或中斷。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。對於大量藥物的多餘供應或第二來源，我們有有限的安排。如果我們現有的合同製造商不能按照約定履行合同，我們可能被要求更換這些製造商，而且可能會非常困難和耗時地尋找潛在的替代製造商來生產我們的候選產品。因此，在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們無法以足夠的數量或產量生產我們的產品，或者無法獲得監管機構對我們產品的製造設施的批准，我們可能會在產品開發、臨牀試驗、監管批准和商業分銷方面遇到延誤。

完成我們的臨牀試驗和我們的候選產品的商業化需要獲得或開發設施，以足夠的產量和商業規模生產我們的候選產品，而這種製造涉及一個複雜的過程，我們對此缺乏經驗。即使臨牀試驗成功，我們仍然可能無法將產品商業化，因為我們的工程流程難以獲得監管部門的批准，或者在將該流程擴大到商業生產方面存在問題。我們沒有製造或管理第三方製造我們的任何候選產品的經驗，這些產品將是支持大規模臨牀試驗或商業銷售所必需的。建立這些能力的努力可能達不到最初的預期，如進度、擴大規模、重複性、產量、純度、成本、效力或質量。

我們預計將依賴第三方生產我們候選產品的臨牀產品，如果獲準上市，還將生產商業數量的產品。這些第三方製造商還必須獲得FDA或其他適用的政府機構的批准，才能生產臨牀材料或商業產品。我們的產品可能會與其他產品競爭這些設施的使用權，如果第三方給予其他產品更高的優先權，可能會導致製造延遲。我們可能無法以可接受的條款或在及時的基礎上達成任何必要的第三方製造安排。此外，我們可能不得不簽訂技術轉讓協議，並與第三方製造商分享我們的技術訣竅，這可能會很耗時，並可能導致延誤。

我們的代工組織可能會遇到與開發或製造有關的技術或科學問題，而我們可能無法及時或利用可用的資金解決這些問題。如果我們或我們的製造合作伙伴無法擴大製造流程以生產我們的候選產品的商業批量，或者我們的製造合作伙伴沒有通過所需的監管審批前檢查，我們的商業化努力可能會受到不利影響。

我們對合同製造商的依賴可能會對我們的運營產生不利影響，或導致不可預見的延誤或其他我們無法控制的問題。由於合同限制和具有專業知識的第三方製造商的數量有限，需要獲得監管批准和設施才能在商業規模上生產我們的產品，因此更換製造商可能既昂貴又耗時，並可能導致我們候選產品的生產中斷。第三方製造商也可能在生產中遇到困難。這些問題可能包括：

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目錄表

我們產品生產的任何延誤或中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們獲得上市許可並決定獨立商業化的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。

未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會建立一個集中的銷售和營銷基礎設施，以在美國和歐洲營銷或聯合推廣我們的一些候選產品。我們建立自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

如果我們不建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而是與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

隨着我們尋求通過臨牀試驗和商業化來推進我們的候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為公司提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合

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目錄表

增加管理、行政人員，如有必要，還包括銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展業務。

我們可能無法成功建立和維持戰略合作伙伴關係，這可能會對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響。

我們戰略的一個關鍵部分是在未來尋求戰略合作伙伴關係，包括可能與主要生物技術或製藥公司建立戰略合作伙伴關係，以便對我們的候選產品進行後期開發和商業化。我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使公司能夠成功地與我們的候選產品合作，潛在合作伙伴必須將這些候選產品視為在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值，因為我們正在尋求的條款以及其他公司提供的其他產品可供授權使用。即使我們成功地建立了戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對公司不利，例如，如果產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

此外，我們未來可能達成的任何合作伙伴關係都會帶來許多風險，包括我們的合作伙伴可能會違反他們與公司的協議，而我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，潛在合作伙伴可能會就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策，如果獲得批准，可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。

如果我們未能建立和維護與我們的候選產品相關的戰略合作伙伴關係，包括Pemviduide，我們將承擔與開發任何此類候選產品相關的所有風險和成本，我們可能需要尋求額外的資金，僱用更多的員工，並以其他方式開發我們沒有和預算用於的專業知識。這可能會對任何未合作的候選產品的開發產生負面影響，並對我們的業務和財務狀況產生重大影響。

我們可能會收購其他業務、組建合資企業或對其他公司或技術進行投資，這些可能會對我們的經營業績產生負面影響、稀釋我們的股東所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購資產或資產許可證，包括臨牀前、臨牀或商業階段的產品或候選產品、業務、戰略聯盟、合資企業和合作，以擴大我們現有的技術和運營。

未來，我們可能找不到合適的合作伙伴或收購候選者，我們可能無法以有利的條件完成此類交易，如果有的話。如果我們進行任何收購，我們可能無法將這些收購成功地整合到我們現有的業務中，我們可能會承擔未知或或有負債。任何未來的收購也可能導致債務、或有負債或未來無形資產或商譽的沖銷，其中任何一項都可能對我們的現金流、財務狀況和經營業績產生負面影響。被收購公司的整合還可能擾亂正在進行的運營，並需要管理資源，否則我們將專注於發展現有業務。我們可能會遇到與投資其他公司相關的損失，這可能會損害我們的財務狀況和運營結果。我們可能無法及時、在成本效益的基礎上識別或完成這些交易，並且我們可能無法實現任何收購、許可、戰略聯盟或合資企業的預期利益。

為了為這樣的交易融資，我們可以選擇發行普通股作為對價，這將稀釋我們股東的所有權。如果我們的普通股價格較低或波動較大，我們可能無法收購其他公司或以我們的股票為代價為合資項目提供資金。或者，我們可能需要通過公共或私人融資或通過發行債務為這些活動籌集額外資金。額外的資金可能無法以對公司有利的條款獲得，或者根本沒有，任何債務融資可能涉及限制或限制我們採取某些行動的能力的契約。

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目錄表

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。

即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

未能以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。我們目前在全球範圍內為我們的臨牀試驗投保產品責任保險，總金額為1,000萬美元。雖然我們承保產品責任保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們的信息技術系統出現故障，可能會對我們的業務造成重大破壞。

我們的業務和我們業務合作伙伴的業務，如CRO、供應商和其他管理敏感數據的公司，高度依賴信息技術系統，包括基於互聯網的系統，這些系統可能容易受到計算機病毒、計算機黑客、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、惡意軟件、社會工程、惡意代碼、員工盜竊、欺詐、不當行為或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信及電氣故障、故障、不當入侵、數據泄露和惡意攻擊等的破壞或中斷。近年來，信息安全風險普遍上升。我們的系統和我們的第三方提供商的系統可能容易受到數據安全漏洞或網絡攻擊的攻擊，無論是員工還是其他人，這可能會將敏感數據暴露給未經授權的人。數據安全漏洞或泄露可能導致商業祕密或其他知識產權的損失，其價值可能取決於我們的保密性，或可能導致

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目錄表

公開暴露臨牀試驗參與者、我們的員工和其他人的個人信息(包括敏感的個人醫療信息)，或對科學研究和臨牀試驗的進行產生不利影響，包括提交研究結果以支持營銷授權。這可能需要我們花費大量的努力和資源或產生大量的費用來消除這些問題和解決相關的安全問題。此外，程序和保障措施必須不斷髮展，以應對新的數據安全挑戰，加強保護以及進行調查和補救可能會給公司帶來額外成本。如果我們或我們的第三方提供商遭遇網絡安全危害或入侵或其他安全事件，我們的系統、存儲、分發或跟蹤出現故障，我們可能會遇到影響我們業務的重大中斷、供應鏈中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有、個人或機密信息的丟失或損壞，以及可能對我們與客户、合作伙伴、供應商和其他第三方的關係產生負面影響的聲譽損害，以及私人方和/或政府機構對我們提出索賠所產生的罰款和處罰。

與報銷和政府監管相關的風險

如果我們的候選產品獲得批准，它們在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的產品。

任何經批准的產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於第三方支付者是否提供足夠的保險和補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。第三方付款人，如政府醫療保健計劃，以及私人健康保險公司和健康計劃，決定他們將為哪些藥物提供保險並建立報銷水平。第三方付款人的承保範圍和補償決定可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從每個政府和其他第三方付款人那裏獲得任何批准的產品的承保和報銷批准可能需要我們分別向每個支付方提供使用此類產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，但不能保證我們能夠提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的接受。我們不能確保我們的任何候選產品都能獲得保險或足夠的報銷，我們也不能確保保險決定或報銷金額不會減少對我們產品的需求或降低我們產品的價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法將我們的某些產品商業化，即使它們獲得了FDA或其他監管機構的批准。此外，在美國，第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療費用。因此，對於第三方付款人是否以及多少將補償患者使用新批准的藥物，存在很大的不確定性，這反過來將給藥品定價帶來壓力。

可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家/地區，在收到上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長時間

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目錄表

產品。此外，作為費用控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會在保險、價格和補償水平方面施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。多個歐盟成員國使用的參考定價以及平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步減少收入。在一些國家，可能需要進行額外的臨牀研究，以便能夠將我們的候選產品(如果獲得批准)的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或保持覆蓋範圍、報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。在美國，國會議員和總統政府表達了對藥品定價的擔憂。不能保證我們的候選產品如果獲得批准，將被第三方支付者視為具有成本效益，不能保證有足夠的報銷水平，也不能保證第三方支付者的報銷政策不會對我們銷售產品的盈利能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到不利影響。

我們受制於多項實質性的聯邦和州醫療保健及其他法律，如果我們的候選產品商業化，我們的監管合規義務的複雜性可能會增加。

我們的業務運營和活動可能直接或間接地受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦FCA及其實施條例。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要調查人員和研究對象的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。

此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州政府對患者隱私的監管。除了反回扣法規、FCA和醫生支付陽光法案及其實施條例外，可能影響我們運營能力的法律包括但不限於：

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此外，我們的任何候選產品在美國以外的監管批准和商業化也將使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束，以及遵守這些國家/地區內某些協會的業務守則(例如，英國製藥業協會(ABPI)在英國)。

幫助確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律和業務守則的努力可能會涉及鉅額成本。我們採取的政策和做法旨在幫助確保公司、我們的員工、高級管理人員、代理人、中間人和其他第三方遵守適用的法律，但並不總是能夠確保遵守適用的要求，我們為實現合規而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守這些法律或法規而引起的。政府和執法當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於公司的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、業務縮減或重組，以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。

最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出方面的其他變化對公司的影響目前尚不清楚，可能會對我們的商業模式產生不利影響。

我們的財政前景可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業中運營，與醫療保健可獲得性或醫療保健產品和服務的交付方法或支付方式等相關的新法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

例如，正如美國2010年頒佈的《平價醫療法案》(“醫療改革法”)所證明的那樣，美國對推動醫療改革非常感興趣。《醫療改革法》極大地改變了醫療保健由政府和商業付款人提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《醫療改革法》包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，例如，通過增加製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的最低退税，將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理保健計劃的個人，解決計算醫療補助藥物回扣計劃下製造商欠下的回扣的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額徵收某些年費。

《衞生保健改革法》設立了一個新的以患者為中心的結果研究所，併為其提供了大量資金，以協調和資助比較有效性研究。雖然所陳述的比較意圖

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有效性研究是為了開發信息，以指導提供者選擇最有效的療法，比較有效性研究的結果可能會影響被確定為成本效益低於其他療法的報銷或覆蓋範圍。如果我們的任何產品獲準銷售，但隨後被確定為低於替代療法的成本效益，這些產品的報銷水平或報銷意願可能會受到影響，這可能會對我們的財務業績產生重大影響。

《衞生保健改革法》的某些條款受到司法挑戰，並受到廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋或執行的努力。例如，2017年的減税和就業法案取消了對未能保持1986年國税法第5000A條規定的最低基本覆蓋範圍的個人的税基支付，修訂後的税法通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了聯邦醫療保險法規，自2019年1月1日起生效，通過將聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃下的製造商折扣從50%提高到70%，減少了大多數聯邦醫療保險處方藥計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。與《衞生保健改革法》相關的其他立法改革、監管改革和司法挑戰仍然是可能的。目前尚不清楚《醫療改革法》及其實施，以及廢除、取代或以其他方式修改或廢除《醫療改革法》或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。我們無法預測醫療改革法的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響，特別是在拜登政府的領導下。

此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，經2012年《美國納税人救濟法》等修訂的《2011年預算控制法》為國會制定了削減開支的措施，其中包括將支付給醫療服務提供者的醫療保險總支出平均每財年削減2%，這些措施將一直有效到2032年。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。2012年的美國納税人救濟法進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物的價格，或者任何此類候選藥物的處方或使用頻率。

可能會採用額外的立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的產品候選產品的營銷審批和報銷。例如，2021年7月9日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和審批，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙生物相似競爭的努力。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。例如，《2022年降低通貨膨脹率法》(IRA)包括了幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元降低到2,000美元，從而消除所謂的覆蓋差距；根據聯邦醫療保險D部分對某些藥物施加新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些藥品價格增長快於通脹的速度向聯邦醫療保險支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。****的實施目前受到持續不斷的訴訟，質疑

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目錄表

****的醫療保險藥品價格談判計劃。****對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。

目前頒佈或未來可能修改或以其他方式修改的《醫療改革法》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險支付和其他醫療保健融資的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方法，以及我們收到的任何經批准的產品的覆蓋和支付以及價格的更大下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致商業支付者支付的類似減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。這些持續的醫療改革措施可能會對以下方面產生不利影響：

與藥品商業化相關的某些商業行為受到監管當局的審查，也受到普通公民根據聯邦和州法律提起的訴訟的審查。不遵守適用法律或在訴訟中做出不利決定可能會給公司帶來不利後果。

在我們的候選產品商業化後，管理我們在美國的行為的法律可以通過刑事、民事和行政處罰執行。違反法律，如反回扣法規和FCA、FD&C法案或在其授權下頒佈的任何法規，可能會導致監禁、罰款或被排除在聯邦和州計劃之外，這可能由Medicare、Medicaid、國防部、其他監管機構和法院決定。不能保證我們的活動不會受到監管機構和其他政府機構的審查，也不能保證我們的做法不會被發現違反適用的法律、規則和法規，也不能保證我們的行為不會引發普通公民根據聯邦或州虛假索賠法律提起訴訟。在美國，可能影響我們產品運營和營銷能力的法律包括但不限於：

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目錄表

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目錄表

提起任何FCA或其他執法調查或行動，即使不成功，也可能要求我們投入資源調查併為行動辯護，並導致聲譽損害。不遵守欺詐和濫用法律可能會導致重大的民事和刑事處罰和成本，包括吊銷執照以及參與聯邦和州醫療保健計劃的能力，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，這些法律中的許多都是模糊的，可能會被修改，並受到檢察和監管當局不斷變化的解釋的影響，這增加了不遵守的風險。我們無法預測適用法律或法律解釋的變化，或我們的服務或營銷實踐因適用法律或法律解釋的變化而發生的變化是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的候選產品是商業化的，那麼我們還將被要求向CMS報告詳細而複雜的定價信息(扣除包括的折扣、返點和其他優惠)，以便計算國家報銷水平、某些聯邦價格以及某些聯邦和州返點義務，我們將需要開發專業知識，以及用於收集和向CMS準確報告這些數據的系統，並已建立合規計劃，以確保收集的信息在所有方面都是完整的。未能向美國政府準確報告此類定價信息的公司可能會受到罰款和其他制裁(包括潛在的FCA責任)，這可能會對他們的業務產生不利影響。

我們必須遵守數據隱私和安全法律法規，如果不遵守這些法律法規，我們可能會承擔重大責任。

我們必須遵守聯邦政府和我們開展業務的州以及美國以外的其他司法管轄區(如英國、歐洲經濟區(EEA)和我們進行臨牀試驗的亞洲)在美國運營的各種數據隱私和安全法規。我們的業務包括收集、使用、披露、傳輸和處理敏感和個人信息。此外，我們的業務擴展到商業合作伙伴關係和第三方處理器，每一項都可能受到各自不同的隱私法規和網絡安全法律的管轄。這些法律不斷演變，並受到不同解釋的影響，這要求我們定期更新政策和程序，以保持合規性。

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束，包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條和加州消費者隱私法(CCPA))，這些法律管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。其中許多法律和法規在很大程度上彼此不同，這些法律的影響可能會有所不同，因此可能會使合規工作複雜化。遵守這些法律是困難的、不斷髮展的和耗時的，因此我們可能需要產生大量的成本和費用才能遵守它們。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。

例如，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。不遵守這些法律和法規可能會導致重大處罰和其他責任。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

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目錄表

例如，CCPA為位於加州的個人確立了數據隱私權，並對企業如何收集和使用有關他們的個人數據提出了某些要求。加州隱私權法案(CPRA)大幅修改了CCPA，並對覆蓋的企業施加了額外的義務，包括擴大消費者對其個人數據的權利，並建立了一個有權執行CCPA的州機構。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。其他州，如弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州、康涅狄格州、德克薩斯州、俄勒岡州、田納西州、特拉華州和愛荷華州，最近也通過或頒佈了類似的全面隱私和數據保護立法。許多州的隱私法和數據保護法在很大程度上存在差異，目前尚不完全清楚這些法律將如何執行和解釋。遵守《全面和平協議》和其他不斷演變的立法的義務可能要求我們更新我們的通知，並在內部和與我們的合作伙伴一起制定新的程序。

在歐洲，收集和使用個人信息，包括健康數據，受歐盟的一般數據保護條例和英國實施該條例(統稱為GDPR)的監管。GDPR的範圍很廣，對所涵蓋的公司施加了許多要求，包括與有關數據處理活動的個人通知有關的要求、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰。不遵守規定可能會導致高達2000萬歐元的罰款，或全球公司年收入的4%。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

雖然我們希望制定符合GDPR要求的基本合規計劃和控制措施，但我們遵守法規可能會給我們帶來額外成本，我們無法預測對要求的解釋或針對新要求或對要求的解釋而改變的做法是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。歐洲數據保護當局的任何調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或醫藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴在與我們做生意時猶豫不決、不情願或拒絕與我們做生意，因為某些數據保護機構在解釋歐洲隱私和數據保護法律(包括GDPR)時強加給他們的當前和未來數據保護義務可能會帶來風險。這些客户或合作伙伴可能會認為任何替代合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不再與我們保持關係。上述任何情況都可能對我們的業務、前景、財務狀況以及運營和前景的結果造成重大損害，我們可能需要承擔大量成本和開支，以努力履行我們的法律和法規義務。

儘管由於充分性決定和法規，數據通常在英國和歐洲經濟區之間自由流動，反之亦然，但為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外，必須按照GDPR實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款(“SCC”)，用於將數據從歐洲經濟區內的控制器或處理器(或以其他方式受GDPR約束)傳輸到歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受GDPR約束)。自2022年12月27日起，新的SCC將取代之前根據歐盟數據保護指令採用的SCC。英國不受歐盟委員會新的SCCS的約束，相反，它發佈了《英國國際數據傳輸協議》(IDTA)和《新SCCS的國際數據傳輸附錄》(“附錄”)，允許從英國進行數據傳輸。對於新的轉移，IDTA(或SCC和附錄)必須到位，並且從2024年3月21日起，所有來自英國的現有轉移必須到位。依賴SCC或IDTA管理向第三國轉移個人數據的公司還需要評估數據進口商是否能夠確保充分保障GDPR下的個人數據安全，包括對接受國的法律進行分析。在根據歐盟GDPR和英國GDPR(即英國退歐後GDPR的換位)進行限制性數據傳輸時，我們必須確保這些保障措施到位。

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目錄表

我們受到廣泛的政府合規和道德監督，未來我們需要制定更廣泛的合規和道德政策。

我們的業務受到廣泛的政府監管和道德監督，如果我們成功地將產品商業化，這些監管將變得更加複雜和廣泛。我們已經制定了各種合規政策和程序，根據處於發展階段的公司的適當情況管理我們的業務做法。這些政策和程序通過對我們的員工、經銷商和供應商進行教育、培訓和監督來實施。然而，我們採用和執行這些不同的政策和程序並不能確保我們將避免相關政府機構的調查或施加處罰。

此外，為了加強對適用的醫療保健法律的遵守，並在發生不遵守的情況下減輕潛在的責任，HHS的OIG等監管機構建議採用和實施全面的醫療合規計劃，該計劃通常包含美國量刑委員會指南手冊第8B2.1節所述的有效合規和道德計劃的要素。越來越多的美國製藥公司有這樣的計劃。儘管我們認為我們現有的合規政策和程序對於我們目前的運營是足夠的，但這些政策和程序不會被視為與HHS OIG建議一致的全面醫療合規計劃。根據我們未來業務的性質，我們預計未來將制定更廣泛的合規計劃。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商進行欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，違反FDA和類似外國監管機構的法律；未能遵守我們制定的製造標準，或違反聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律法規；未準確報告財務信息或數據，包括向我們的監管機構，如FDA和類似的外國監管機構報告；或未向公司披露未經授權的活動。特別是，保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止不當行為的廣泛法律和法規的約束，包括欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和銷售、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。我們已經通過了《商業行為和道德準則》以及其他政策和實踐，旨在幫助確保公司、我們的員工、高級管理人員、代理、中介和其他第三方遵守適用的法律，但並不總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對公司提起任何此類訴訟，在某些情況下，無論這些訴訟的是非曲直如何，這些訴訟都可能對我們的業務產生重大影響，包括調查、和解安排、施加民事、刑事和行政處罰的成本(例如，如果我們受到公司誠信協議和其他安排的約束，則需要額外的報告要求和監督，損害賠償、罰款、交還、監禁，以及可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外)、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們必須遵守環境法律法規，而不遵守這些法律法規可能會使我們承擔重大責任。

我們在業務的某些方面使用危險化學品和生物材料，並遵守管理這些材料的使用、生成、製造、分銷、儲存、搬運、處理和處置的各種聯邦、州和地方法律和法規。我們無法消除因使用、製造、分配、儲存、搬運、處理或處置危險材料而造成意外傷害或污染的風險。在污染的情況下

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如果發生事故或受傷，或未能遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律和法規，我們可能要對由此產生的任何損害負責，並且任何此類責任都可能超出我們的資產和資源。此外，我們可能被要求支付與我們未投保的第三方索賠有關的損害賠償或民事判決，包括與人身傷害(包括接觸危險化學品和生物材料)、產品質量問題、財產損壞或對補救義務的貢獻有關的損害賠償或民事判決。

與我們的證券相關的風險

我們普通股的交易價格一直波動很大，成交量很大，這可能會給我們普通股的購買者和現有股東造成重大損失。

我們的股票價格一直在大幅波動，未來也可能出現大幅波動。例如，2018年9月13日，我們修改了修訂和重新發布的公司註冊證書，以30%的比例進行反向股票拆分(簡稱反向股票拆分)。反向股票拆分於2018年9月13日生效，我們的普通股於2018年9月14日開始在納斯達克進行反向股票拆分。自從我們實施反向股票拆分以來，我們股票價格的波動性增加了。自2018年9月14日我們的普通股開始在後反向股票拆分的基礎上交易以來，直到2023年12月31日，我們的股票一直在1.51美元的低點和36.25美元的高點之間交易。

此外，股票市場，特別是生物製藥公司市場經歷了極端波動，往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於股票支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的股權比例大幅稀釋。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中出售普通股或其他可轉換為普通股或交換為普通股的證券，並以我們不時決定的方式，以可能與其他投資者支付的每股價格不同的價格出售普通股或其他證券，這可能會對我們的股東造成稀釋。在未來的交易中，我們出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於其他投資者支付的每股價格。新投資者還可以獲得優先於我們普通股現有持有者的權利、優惠和特權。此外，如果發生股票分紅、股票拆分、重組或影響我們普通股的類似事件，我們可能需要按比例調整轉換價格、行使價格或在行使我們的已發行認股權證時可發行的股票數量。

如果我們不符合納斯達克繼續上市的標準，我們的普通股可能會被摘牌，這可能會限制投資者用我們的普通股進行交易的能力，並使我們受到額外的交易限制。

我們的普通股在納斯達克上市，這是一家全國性的證券交易所，對上市股票實施持續上市要求。如果吾等未能符合持續上市標準，包括維持最低股價，或如果納斯達克酌情確定存在導致吾等無理由繼續在聯交所進行交易的條件，納斯達克可發出不符合標準的函件或啟動退市程序。

如果我們的證券在納斯達克交易所退市，我們的證券可以在場外交易市場或粉色公開市場報價。因此，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括：

我們未來可能因某些融資交易而發行的股票，以及在行使認股權證和期權後可供未來發行的股票，可能會稀釋我們的股東，並壓低我們普通股的市場價格。

在購買、轉換或行使上述證券時發行或預期發行大量普通股，可能會壓低我們股票的市場價格，而發行此類股票將稀釋我們現有股東的股權。我們未來可能因某些融資交易而發行的股票，以及在行使認股權證和期權後可供未來發行的股票，可能會稀釋我們的股東，壓低我們普通股的市場價格，並導致我們現有證券的轉換條款的調整。

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目錄表

我們不能保證我們再也不會分紅了。

Altimmune從未為我們的普通股支付過任何股息。雖然需要定期審查，但我們目前的政策是保留所有收益(如果有的話)，主要用於為我們未來的增長或完成戰略交易(如合併或其他業務合併)的能力提供資金。我們不保證將來會派發股息，不管是現金還是其他形式。我們未來是否派發股息，將取決於我們的財務狀況、經營業績和其他我們將考慮的因素。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C.網絡安全

治理

作為其監督職能的一部分，我們董事會的審計委員會負責監督網絡安全風險暴露以及管理層識別、評估、緩解和補救網絡安全威脅的行動。審計委員會每季度定期收到我們的首席財務官和信息技術高級董事關於我們的網絡安全風險計劃的報告。我們的首席財務官還向董事會提供季度更新，其中包括我們網絡安全風險計劃的摘要，以便在董事會層面討論網絡安全風險管理。審計委員會每年審查我們的信息安全政策和計劃，並向董事會提出建議。審計委員會由具有財務專門知識的成員和一名擁有網絡安全監督認證的成員組成。

我們的首席財務官全面負責我們的網絡安全，並擁有20多年管理生物技術和製藥公司信息技術部門的經驗。我們的信息技術高級董事除了負責管理安全風險、評估保障措施和建議安全改進外，還負責制定和實施IT部門控制、政策、基礎設施和日常運營，並擁有七年以上生物技術公司管理IT部門的經驗。我們利用第三方供應商至少每季度對我們的安全控制進行評估，以幫助加強我們的信息安全風險管理。

風險管理和戰略

我們的網絡安全風險管理計劃由以下部分組成：

首席財務官和信息技術高級董事與公司的其他部門合作，瞭解網絡安全事件潛在後果的嚴重性，並根據對業務的重要性等因素，決定如何優先處理緩解措施和其他計劃。所有員工和承包商都接受網絡安全培訓，我們計劃為所有員工和

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目錄表

承包商。所有培訓的目的都是提高對網絡安全威脅的認識，以減少我們的脆弱性，並鼓勵考慮各職能部門的網絡安全風險。

項目2.財產

我們的主要執行辦公室位於馬裏蘭州蓋瑟斯堡，在那裏我們佔據了大約19,699平方英尺的實驗室和辦公空間。有關更多信息，請參閲我們的合併財務報表附註5。管理層相信，這些設施是適當和足夠的，可以滿足我們的預期需求。

項目3.法律訴訟

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。有時，我們可能會捲入各種法律訴訟或調查，這些訴訟或調查可能代價高昂，並給管理層和員工帶來重大負擔。任何當前或未來訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟都可能因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“ALT”。

持有者

截至2024年3月22日，我們的普通股有181名紀錄保持者。記錄持有人的數量是根據我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人人數計算的，並不反映“街道名稱”的股份持有人或存管信託公司所維護的證券頭寸清單中所列的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

分紅

除緊接合並前的特別股息外，我們從未宣佈或支付過任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策相關的決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料載於本年報第III部分，第(12)項股權薪酬計劃，並在此併入作為參考。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股權證券及關聯購買

沒有。

​

第6項。[已保留]

​

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告中其他部分的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息包含前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。有關可能導致實際結果或事件與我們的前瞻性陳述大不相同的某些因素的討論，請參閲本年度報告第I部分的“前瞻性陳述”和本年度報告第I部分第11A項的“風險因素”一節。

概述

Altimmune，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發肥胖症和肝病的治療方法。我們的主要候選產品Pemviduide(以前稱為ALT-801)是一種GLP-1/高血糖素雙受體激動劑，正在開發中，用於治療肥胖和代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(MASH)，以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。除上下文另有説明外，凡提及“本公司”、“本公司”或“本公司”，均指本公司及其附屬公司。

2023財年業務更新

2023年10月24日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了用於治療MASH的快速通道名稱Pemviduide。

培美度多-Impact試驗

2023年8月1日，我們宣佈，我們在2b期試驗中招募了第一個受試者，IMPACT，以評估派維度肽在MASH受試者中的安全性和有效性。這項由活組織檢查驅動的試驗預計將招募大約190名糖尿病患者和非糖尿病患者，他們以1：2：2的隨機比例接受為期48周的每週1.2毫克、1.8毫克的培美度多或安慰劑的治療。關鍵的療效終點是治療24周後MASH的消退和纖維化的改善，受試者還需要再跟蹤24周到總共48周，以評估安全性和其他生物標記物的反應。這項試驗的24周主要結果預計將在2025年第一季度公佈。

Pemviduide-Momentum試驗

48周分析

2023年11月30日，我們宣佈了為期48周的Pemviduide動量第二期肥胖試驗的背線結果。這項試驗招募了391名肥胖或超重的受試者，他們至少有一種共同發病，並且沒有糖尿病。受試者被隨機分為1：1：1：1至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的潘維度胺或安慰劑，在飲食和鍛鍊的同時，每週服用一次，為期48周。1.2毫克和1.8毫克的劑量沒有進行劑量滴定，而2.4毫克的劑量則採用了較短的4周滴定週期。與其他以GLP-1為基礎的肥胖症研究不同，劑量減少是不允許的。在基線時，受試者的平均年齡約為50歲，平均體重指數(BMI)約為37公斤/米²平均體重約104公斤。大約75%的受試者是女性。看見項目1.業務本年度報告的詳細討論數據讀數。

為期12周的2型糖尿病安全性試驗

2023年3月，我們宣佈了為期12周的培美度肽1b期安全性試驗的TOPLINE結果，該試驗旨在評估培美度肽在超重或肥胖和2型糖尿病患者中的安全性。這項試驗由54名受試者隨機組成，分別為1：1：1：1至1.2毫克、1.8毫克、2.4毫克的潘維度胺或安慰劑，每週服用一次，為期12周。看見項目1.業務本年度報告的詳細討論數據讀數。

HepT細胞

2023年4月11日，我們宣佈完成了治療慢性乙型肝炎(CHB)的免疫療法HepTcell的第二階段臨牀試驗。

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這項多中心臨牀試驗在北美、歐洲和東南亞的26個地點進行，招募了大約80名患有非活動性慢性乙肝和低水平乙肝表面抗原(“乙肝表面抗原”)的受試者。受試者被隨機分成1：1組，分別服用HepT細胞或安慰劑。試驗的主要終點是臨牀反應，定義為乙肝表面抗原降低或清除超過1個對數。次要終點包括乙肝病毒(“乙肝”)DNA、前基因組RNA和其他病毒學應答標誌物水平的變化。

2024年3月27日，我們宣佈，第二階段試驗的總體反應被認為不足以保證臨牀試驗的進一步發展。因此，我們已經停止了任何與HepT細胞相關的進一步開發。

財務運營概述

以下提供的合併財務信息包括Altimmune，Inc.，Altimmune UK，Ltd.，Spitfire Pharma，LLC的賬户。和Altimmune AU Pty，Ltd.。所有公司間賬户和交易已在合併中取消。

收入

到目前為止，我們還沒有從銷售任何產品中獲得任何收入。從歷史上看，我們的收入主要來自政府和基金會的撥款以及支持我們在特定研究項目上努力的合同。這些贈款和合同一般規定償還核準的費用，因為這些費用是由我們產生的。研究補助金和合同及相關應收賬款在發生可償還費用和履行義務完成時確認為已賺取。在提供服務之前收到的付款記為遞延收入。我們正在完成一份這樣的合同，在截至2023年12月31日的一年中報告的任何收入都是用於間接費率調整。

研發費用

研發費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的成本，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，使用我們的供應商、CRO和臨牀站點提供給我們的信息和數據來確認的。

我們不能確定我們候選產品的當前或未來臨牀試驗的持續時間和完成成本，也不能確定如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們是否、何時或在多大程度上將從我們候選產品的商業化中產生銷售額。我們候選產品的成功開發具有很高的不確定性，可能永遠不會產生批准的產品。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，而不是我們目前預計的完成候選產品臨牀開發所需的試驗，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。此外，我們可能會進行額外的試驗，以支持我們的候選產品的銷售和營銷。

我們計劃在可預見的未來增加我們的研究和開發費用，因為我們繼續開發臨牀和臨牀前候選藥物。我們目前正在進行和計劃中的研究和開發活動包括：

我們的研究和開發工作中有很大一部分與Pemviduide和HepT細胞的開發有關。2024年3月27日停止了對HepT細胞的開發。我們不會將與人員相關的成本、與我們的一般研究平臺改進相關的成本、折舊或其他間接成本分配給特定的項目。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括人員的工資和相關費用，包括基於股票的薪酬和員工在行政、運營、財務和人力資源職能方面的差旅費用。其他一般和行政費用包括保險費、與設施有關的費用和董事的專業費用、會計和法律服務，以及與獲取和維護我們的知識產權相關的費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研發活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計與審計、法律、監管和税務相關的服務、董事和高管保險、董事和高管保險相關的審計、法律、監管和税務相關服務的支出將增加，以及與上市公司相關的其他成本。此外，如果我們認為第一個候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，特別是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，人員配備和相關費用將會增加。

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經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度之比較（以千計）：