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美國

證券交易委員會

華盛頓特區 20549

表單10-K

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委員會檔案編號 001-36598

CELLECTAR 生物科學有限公司

(章程中規定的註冊人的確切名稱)

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校園大道 100 號

弗洛勒姆公園, 新澤西07932

(主要行政辦公室的地址，包括郵政編碼)

(608) 441-8120

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12（b）條註冊的證券：

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根據該法第12（g）條註冊的證券：

沒有

根據《證券法》第405條的規定，用複選標記表明註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。是的 ☐ 沒有 ☒

根據《交易法》第 13 條或第 15 (d) 條，用複選標記表明註冊人是否無需提交報告。是的 ☐ 沒有 ☒

用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。 是的 ☒沒有 ☐

用勾號指明註冊人是否在過去 12 個月（或在要求註冊人提交此類文件的較短時間內）以電子方式提交了根據第 S-T 法規 405（本章第 232.405 節）要求提交的所有交互式數據文件。 是的 ☒沒有 ☐

用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報公司”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。

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如果是新興成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂後的財務會計準則。 ☐

用複選標記表示註冊人是否已就其管理層對編制或發佈審計報告的註冊會計師事務所根據《薩班斯-奧克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）條對財務報告進行內部控制的有效性提交了報告和證明。 ☐

如果證券是根據該法第12（b）條註冊的，請用複選標記表明申報中包含的註冊人的財務報表是否反映了對先前發佈的財務報表錯誤的更正。 ☐

用勾號指明這些錯誤更正中是否有任何是重述，需要對註冊人的任何執行官在相關恢復期內根據§240.10D-1 (b) 收到的基於激勵的薪酬進行追回分析。 ☐

用複選標記表明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第12b-2條）。是的 ☐沒有 ☒

截至2023年6月30日，非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為美元，參照上次出售普通股的價格或此類普通股的平均買入價和要出價18,922,339.

截至 2024 年 3 月 21 日，有 32,260,510註冊人面值0.00001美元的已發行普通股的股份。

以引用方式納入的文檔

註冊人關於註冊人2023年年度股東大會的最終委託書的部分以引用方式納入本10-K表年度報告的第三部分。最終委託書將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後的120天內提交給美國證券交易委員會。

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CELLETAR BIOSCIENCES, INC

10-K 表格

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前瞻性陳述

Cellectar Biosciences, Inc.（“公司”、“Cellectar”、“我們”、“我們的”）10-K表格的這份年度報告包含經修訂的1934年《證券交易法》（我們稱之為《交易法》）第21E條所指的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述的示例包括：

在某些情況下，您可以通過術語識別前瞻性陳述，例如 “期望”、“預期”、“打算”、“估計”、“計劃”、“相信”、“尋求”、“可能”、“應該”、“可以”、“會” 或此類術語的否定詞或其他類似表述。因此，這些陳述涉及估計數、假設和不確定性，可能導致實際結果與其中所表達的結果存在重大差異。前瞻性陳述還涉及風險和不確定性，其中許多是我們無法控制的。參照本10-K表年度報告中討論的因素，對任何前瞻性陳述進行全面限定。

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您應該完整閲讀這份報告，並瞭解我們未來的實際業績可能與我們的預期存在重大差異。您應假設本報告中顯示的信息僅在發佈之日是準確的。由於此處提及的風險因素可能導致實際結果或結果與我們或代表我們所作的任何前瞻性陳述中表達的結果存在重大差異，因此您不應過分依賴任何前瞻性陳述。此外，任何前瞻性陳述僅代表其發表之日，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述以反映陳述發表之日之後的事件或情況或反映意外事件的發生。新的因素不時出現，我們無法預測哪些因素會出現。此外，我們無法評估每個因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合在多大程度上可能導致實際業績與任何前瞻性陳述中包含的業績存在重大差異。

本10-K表年度報告包含Cellectar Biosciences, Inc.的商標和服務標誌。除非本10-K表年度報告中另有規定，否則由™ 標識的商標均為Cellectar Biosciences, Inc.的商標。所有其他商標均為其各自所有者的財產。

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第一部分

第 1 項。業務。

業務概述

我們是一家處於後期階段的臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們的核心目標是利用我們專有的磷脂醚藥物偶聯物™（PDC™）交付平臺來開發專為靶向癌細胞而設計的PDC，並通過減少脱靶效應來提高療效和安全性。我們相信，我們的PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向療法的潛力，我們計劃獨立開發PDC，也可以通過研發合作。

我們的主要PDC治療藥物iopofosine I 131（iopofosine）是一種小分子PDC，旨在直接向癌細胞提供碘131的靶向輸送，同時限制對健康細胞的暴露。我們認為，這種特徵將異泊福辛與許多傳統的市場治療和放射治療區分開來。我們的Clover-WAM對復發/難治性（r/r）Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）患者進行iopofosine的2期關鍵研究已經完成，我們對復發/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者和復發/難治性中樞神經系統淋巴瘤（CNSL）的2b期研究正在進行中。針對各種兒科癌症的 CLOVER-2 1a 期研究已經結束，一項針對高級別神經膠質瘤兒科患者的1b期研究正在報名中。此外，威斯康星大學麥迪遜分校發起的一項由研究者發起的針對複發性頭頸部癌症患者的iopofosine I 131聯合外部光束輻射的1期研究也已經完成。與所有臨牀試驗一樣，在臨牀試驗期間，可能由於可能與臨牀試驗治療無關的醫療問題而導致的不良事件、嚴重的不良事件或死亡。

針對復發/難治性 B 細胞惡性腫瘤進行的 CLOVER-1 2 期研究達到了甲部分劑量發現部分的主要療效終點。CLOVER-1 2b期研究正在進行中，在高難治性多發性多發性硬化症和CNSL患者中，碘泊佛辛仍在進一步評估中。

Clover-WAM研究是一項關鍵註冊研究，評估了至少兩套先前療法復發的WM患者的碘泊弗辛，包括對布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（bTKI）的反應失敗或反應不佳。該研究於2023年第四季度完成招生，該研究的初步收入數據於2024年1月公佈。Clover-WAM是一項單臂研究，目標招募50名患者。報告了45名符合修改後的治療意向（MitT）人羣標準的患者的頭條安全數據，數據截止日期為2024年1月3日。Topline 療效可評估人羣（41）定義為服用 MiTT 且在最後一次給藥後至少接受了 60 天隨訪的患者。Clover-WAM 研究達到了其主要終點，主要回應率 (MRR) 為 61%（95% 的置信區間） [44.50%，75.80%，雙面 p 值

CLOVER-2 1a 期兒科研究是一項開放標籤、順序組、劑量遞增的研究，旨在評估患有復發或難治性惡性實體瘤（神經母細胞瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤）和淋巴瘤或複發性或難治性惡性腦腫瘤（高級別膠質瘤）的兒童和青少年的安全性和耐受性母細胞瘤等），沒有標準治療方法。該研究是在七個領先的兒科癌症中心進行的。CLOVER-2 1b 期兒科研究是一項開放標籤的劑量查找研究，評估了兩種不同劑量和給藥方案的異泊佛辛對患有復發/難治性腦腫瘤（高級別神經膠質瘤）的兒童和青少年的活性。這項研究的部分資金（約200萬美元）由美國國家癌症研究所的國立衞生研究院SBIR撥款。

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美國食品藥品監督管理局（FDA）為先前接受過兩種或更多治療方案的淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）和WM患者以及復發/難治性MM和復發/r/r瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者授予了碘泊福辛快速通道稱號。LPL/WM、MM、神經母細胞瘤、軟組織肉瘤（包括橫紋肌肉瘤）、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的孤兒藥名稱（ODds）已獲得批准。Iopofosine還被授予罕見兒科疾病稱號（RPDD），用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤。歐盟委員會授予了用於治療復發/難治性MM和WM的ODD，並授予了WM的PRIME稱號。

此外，2020年6月，歐洲藥品管理局（EMA）被歐洲藥品管理局（EMA）的微型、小型和中型企業辦公室授予了我們的中小型企業（SME）地位。中小企業地位使我們能夠參與重大的經濟激勵措施，包括在科學建議、臨牀研究方案設計、終點和統計考慮方面減免90％至100％的EMA費用，對設施進行質量檢查，以及對包括孤兒藥和PRIME名稱在內的選擇性EMA授權前後監管申請的費用減免。在審查臨牀數據之前，我們也有資格獲得EMA的質量和製造數據認證。其他經濟激勵措施包括EMA提供的市場授權所需的所有監管文件的翻譯服務，進一步減輕了市場授權程序的財務負擔。

我們的產品線還包括IND中基於PDC的α-發射器放射治療系列（CLR12120）、臨牀前PDC小分子化療項目、寡聚偶聯物項目、肽偶聯物項目以及多項合作的PDC資產。我們正在評估在實體和血液系統惡性腫瘤中含有多種α發射同位素（例如actinium和astatine）的CLR 12120系列。其他針對實體瘤的項目正在開發中。

我們已經利用我們的PDC平臺建立了三項持續的合作關係，這些合作包括四個獨特的有效載荷和行動機制。通過研發合作，我們的戰略是籌集短期資本，補充內部資源，獲得新分子或有效載荷，加快候選產品的開發，並擴大我們的專有和合作產品管道。

我們的 PDC 平臺旨在向癌細胞（血液系統癌症或實體瘤）、原發腫瘤或轉移性腫瘤以及癌症幹細胞選擇性輸送各種腫瘤有效載荷。PDC平臺的進入機制旨在不依賴於其他靶向遞送平臺所要求的特定細胞表面表位或抗原，而是依賴腫瘤細胞膜的獨特變化。我們的PDC平臺利用了腫瘤週期所有階段幾乎所有腫瘤細胞類型使用的代謝途徑（β氧化）。由於利用了這種代謝途徑，腫瘤細胞會修改細胞膜，形成特定的、高度組織的微域，通過這些微結構域將脂質和長鏈脂肪酸輸送到細胞質中。我們的 PDC 旨在與這些區域結合並直接進入細胞內隔間。這種機制允許PDC分子隨着時間的推移在腫瘤細胞中積累，我們認為這可以增強藥物療效。直接的細胞內輸送使我們的分子能夠避開被稱為溶酶體的特殊高酸性細胞隔間，這使PDC能夠提供以前無法以這種靶向方式輸送的有效載荷。此外，靶向特定細胞表面表位的分子在完全消滅腫瘤方面面臨挑戰，因為靶向抗原在細胞表面存在的總數量有限，限制了總潛在吸收並導致整個腫瘤的異源性吸收，從內化到重新定位的循環時間更長，再次降低了其結合的可能性，而且由於癌細胞的異質性質，並非所有腫瘤細胞都存在，進一步增加了的不均勻分佈藥物穿過腫瘤。這意味着始終存在針對特定表面表位的療法無法解決的腫瘤細胞亞羣。此外，所使用的表位還存在於其他正常組織上，從而產生脱靶毒性。

除了進入機制帶來的好處外，PDC平臺的特點還包括能夠與幾乎任何分子連接，顯著增加靶向腫瘤有效載荷輸送，更均勻的輸送，以及靶向所有類型的腫瘤細胞的能力。因此，我們相信，我們可以創建用於治療各種癌症的PDC，有可能提高腫瘤藥物有效載荷的治療指數，增強或維持療效，同時通過最大限度地減少向健康細胞的藥物輸送，增加對癌細胞和癌症幹細胞的輸送來減少不良事件。

我們採用藥物發現和開發方法，使我們能夠高效地設計、研究和推進候選藥物。我們的迭代過程使我們能夠快速、系統地生產多代逐步改進的靶向候選藥物，而不必花錢生成重要的化合物庫。

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我們的 PDC 候選產品的描述如下：

臨牀管道

我們的主要PDC治療藥物iopofosine是一種小分子PDC，旨在將碘131直接靶向輸送到癌細胞，同時限制對健康細胞的暴露。我們認為，這種概況使異泊福辛與許多傳統的市場療法和正在開發的療法區分開來。最近完成的針對復發/難治性白血病患者的Clover-WAM 2期關鍵研究對Iopofosine進行了評估，而針對復發/難治性MM和中樞神經系統淋巴瘤患者的2b期研究以及針對高級別神經膠質瘤兒科患者的 CLOVER-2 1b期研究正在進行中。所有研究的不良事件主要侷限於疲勞（39%）和血細胞減少；具體而言，血小板減少（75%）、貧血（61%）、中性粒細胞減少（54%）、白細胞減少（56%）和淋巴細胞減少（34%）。接受異泊福辛治療的患者因感染而死亡。

Clover-WAM的關鍵性2b期研究在2023年第四季度完成了對之前接受過至少兩線治療的WM患者的入組，其中包括對btKi療法失敗或反應不佳的患者。報告了45名符合麻省理工學院人羣標準的患者的頭條安全數據，數據截止日期為2024年1月3日。Topline 療效可評估人羣（n=41）定義為服用 MiTT 且在最後一次給藥後接受了至少 60 天的隨訪的患者。Clover-WAM 研究達到了其主要終點，MRR 為 61%（95% 的置信區間） [44.50%，75.80%，雙面 p 值

CLOVER-1 2期研究達到了針對復發/難治性B細胞惡性腫瘤的A部分劑量發現部分的主要療效終點，目前正在招收MM和CNSL擴展隊列（2b期）。2b期研究將評估三類、四藥和五類藥物難治患者的高難治性多發性硬化症患者，包括BCMA免疫治療後的患者和復發/難治CNSL患者。美國食品藥品管理局於2014年3月接受了最初的研究性新藥（IND）申請，此後提交了多個IND。1期研究旨在評估該化合物對復發/難治性多發性硬化症患者的安全性和耐受性，並確定最大耐受劑量（MTD），於2015年4月啟動。該研究完成了入組，最終的臨牀研究報告預計將在2025年上半年發佈。該2a期研究於2017年3月啟動，其主要目標是評估該化合物在各種血液系統癌症中的功效。

CLOVER-2 1a 期兒科研究在國際七個領先的兒科癌症中心進行。該研究是一項開放標籤、序列組、劑量遞增的研究，旨在評估異泊佛辛對復發或難治性癌症（包括惡性腦瘤、神經母細胞瘤、肉瘤和淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤）的兒童和青少年的安全性和耐受性。最大耐受劑量被確定為大於 60mCi/m²以分餾劑量給藥。CLOVER-2 1b期研究是一項開放標籤的國際劑量發現研究，評估了高級別神經膠質瘤復發/復發兒科患者的兩種不同劑量和給藥方案。這些癌症類型是根據臨牀、監管和商業理由選擇的，包括放射敏感性質和復發環境中持續未得到滿足的醫療需求，以及美國食品和藥物管理局根據《孤兒藥法》中當前的定義做出的罕見疾病決定。

2014年12月，美國食品藥品管理局批准了用於治療MM的IOPOFOSINE的ODD和RPDD。2018年，美國食品藥品管理局批准了用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的奧泊福辛的ODD和RPDD。2019年5月，美國食品藥品管理局批准了用於治療多發性硬化症的碘泊福辛的快速通道認證，並於2019年7月批准了用於治療DLBCL的快速通道認證。2019年9月，Iopofosine獲得了歐盟對MM的ODD。2019年12月，美國食品藥品管理局和歐盟分別批准了用於治療WM的碘泊福辛的ODD。2023 年 9 月，歐盟授予用於治療復發/難治性白血病的碘泊福辛的 PRIME 稱號。美國食品和藥物管理局於2020年5月批准了用於治療復發/難治性LPL和WM的碘泊磷的快速通道資格。

由於iopofosine被指定為RPDD，如果該產品獲得批准用於任何神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤或骨肉瘤的治療，我們可能有資格獲得優先審查憑證（PRV）。FDA 可能會

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將PRV授予符合其指定標準的RPDD產品申請的贊助商。接受PRV的關鍵標準是，該藥物必須獲準用於一種罕見的兒科疾病，並治療該疾病或病症的嚴重或危及生命的表現，主要影響18歲以下的人。為了獲得PRV，發起人必須獲得 “罕見兒科疾病產品申請” 的批准，該申請是用於預防或治療罕見兒科疾病的人用藥物申請，不含任何經FDA批准的活性成分，包括其任何酯或鹽；被視為符合優先審查資格；根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》（FDCA）第505（b）（1）條或第節提交《公共衞生服務法》（PHSA）351（a）；依賴於研究兒科的研究得出的臨牀數據針對該人羣的藥物的種羣和劑量；在最初的罕見兒科疾病申請中不尋求成人適應症的批准；並且在2016年9月30日之後獲得批准。根據該計劃，獲得針對罕見兒科疾病的藥物或生物製劑批准的贊助商可以獲得PRV，該PRV可以兑換，以接受對其他產品的後續上市申請的優先審查。此外，PRV可以交換或出售給其他公司，以便接收公司可以使用代金券。國會直到2024年9月30日才批准罕見兒科疾病優先審查券計劃。但是，如果候選藥物在2024年9月30日之前獲得RPDD，則如果該候選藥物在2026年9月30日之前獲得批准，則有資格獲得代金券。

Clover-WAM：2期關鍵研究：復發/複發性Waldenstrom巨球蛋白血癥患者

我們參加了2020年9月與美國食品藥品管理局舉行的C型指導會議。該指導會議的結果為我們提供了進行Clover-WAM研究的商定路徑；這是一項單臂關鍵性研究，對象是接受過先前兩種療法，包括對btKi療法失敗或反應不佳的WM患者。WM 是一種罕見、懶散且無法治癒的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，由需要新的、更好的治療選擇的患者羣體組成。

該研究招收了65名WM患者，他們之前接受過至少兩條療法，包括對btKI（即依魯替尼）的反應失敗或反應不佳。試驗中的患者在兩個週期（第一週期：第1、15天，第二週期：第57、71天）中接受了4劑異泊酚，每劑量為15mci/m²輸液。該試驗的主要終點是主要緩解率（MRR），定義為最低體內總劑量（待定）60 mcI 的患者的部分反應（IgM 至少降低 50%）或更好，次要終點為無治療生存（無治療緩解）、緩解持續時間和無進展存活率。獨立數據監測委員會（iDMC）對前10名入組患者進行了臨時安全性和無效性評估。如果10名患者中有3名出現臨牀顯著毒性（CST），則劑量將減少到12.5 mCi/m²。我們認為，該設計符合美國食品和藥物管理局在2020年9月舉行的指導會議和隨後的互動中收到的反饋。美國食品和藥物管理局接受了待測試劑量、我們關於對前10名患者進行安全性和徒勞性評估的提議、待評估的終點、統計分析計劃和MitT人羣中約50名患者的研究規模（>60mCi（待定）。根據該協議，啟動了這項關鍵研究。臨時的無效性和安全性評估於2022年進行，iDMC確定該研究超過了徒勞閾值且未達到CST閾值，因此該研究應在不改變給藥方案的情況下繼續入組。該研究在2023年第四季度實現了滿員入組，並報告了45名符合麻省理工學院人羣標準的患者的頭號安全數據，數據截止日期為2024年1月3日。在MitT患者中，中位年齡為71歲，使用異泊膦治療前的IgM中位數為2,185歲，90％的患者對btKI（18/36 50％）或抗CD20療法（18/41 40％）難治，26.7％的多類難治性，80％的患者以前接受過bTKi療法的治療。Topline 療效可評估人羣（n=41）定義為服用 MiTT 且在最後一次給藥後接受了至少 60 天隨訪的患者。CLOVER wAm 研究達到了其主要終點，主要回應率 (MRR) 為 61%（95% 置信區間） [44.50%，75.80%，雙面 p 值

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CLOVER-1：精選 B 細胞惡性腫瘤的 2 期研究

2 期 CLOVER-1 研究是一項開放標籤研究，旨在確定 CLR 131 在選定 B 細胞惡性腫瘤（多發性骨髓瘤（MM）、惰性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）/瓦爾登斯特龍巨球蛋白血癥（WM）中的療效和安全性，邊緣區淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL 和中樞神經系統淋巴瘤（CNSL），這些人以前曾因其潛在惡性腫瘤接受過標準療法治療。截至2022年3月，CLL/SLL、LPL/WM、MZL、MCL和DLBCL的研究部門已關閉。患者的劑量因疾病狀態隊列而異，並以待定值來衡量。

2016年7月，我們獲得了200萬美元的國家癌症研究所（NCI）快速通道小型企業創新研究補助金，以進一步推進碘氟辛的臨牀開發。這些資金支持了2017年3月啟動的2期研究，該研究旨在確定iopofosine在復發/難治性多發性硬化症和其他臨牀需求未得到滿足的利基血液學惡性腫瘤中的臨牀益處。這些利基血液學惡性腫瘤包括 CLL、SLL、MZL、LPL/WM 和 DLBCL。該研究在大約10個美國癌症中心進行，對象是孤兒指定復發或難治性血液系統癌症患者。計劃的研究招收人數最多為80名患者。

該研究的主要終點是臨牀益處反應（CBR），次要終點是接受三種待定量碘泊辛（60mCI）之一的患者接受三種待定量Iopofosine（60mCI）之一的療效指標，其次要終點是ORR、PFS、下次治療時間（ttnT）、總生存率中位數（MoS）、DOR 和其他療效指標，大約75-180天后可以選擇第二個週期。劑量以單劑量形式提供，也可以分批提供（分配的劑量水平分為兩劑），給藥第 1 天和第 15 天。在研究過程中，iopofosine的給藥方案從單劑量增加到兩個分餾給藥週期（15 mCi/m）²在第 1、15 天（週期 1）和第 57、71 天（週期 2）每劑量。至少25％的受試者發生的不良事件是疲勞（39％）和血細胞減少，特別是血小板減少症（75％）、貧血（61％）、中性粒細胞減少（54％）、白細胞減少症（51％）和淋巴細胞減少（25％）。超過5％的受試者發生的嚴重不良事件僅限於血小板減少症（9％）和發熱性中性粒細胞減少（7.5％）。

2a 期研究：r/r Waldenstrom 巨球蛋白血癥患者隊列患者

r/r WM 隊列中的患者接受的待定值均為 ≥ 60 mCi (25 mCi/m)²單丸，31.25 mCi/m²分餾，37.5 mCi/m²分餾或兩次循環的 mcI/m²分餾）可以是推注劑量，也可以是分餾的。我們的2a期 CLOVER-1 臨牀研究的當前數據顯示，六名WM患者的ORR為100％，主要緩解率為83.3％，其中一名患者實現完全緩解（CR），該緩解在上次治療後達到39個月。儘管尚未達到中位無治療生存期（TFS）（也稱為無治療緩解期（TFR））和DOR，但目前的平均治療TFS/TFR為330天。我們認為，這可能代表復發/難治性白血病治療的重要改善，因為我們認為，迄今為止，尚未有針對二線和三線患者的已獲批准或處於後期開發階段的療法報告CR。根據迄今為止的研究結果，患者對異泊佛辛的耐受性仍然良好，最常見的不良事件是血細胞減少和疲勞。

2a 期研究：復發/複發性多發性骨髓瘤患者隊列

2020年9月，我們宣佈，在接受60 mCi或更多待定治療的被視為三級難治性的難治性多發性硬化症患者中，觀察到40％的ORR。三類難治性藥物定義為對免疫調節、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 抗體藥物類別具有難治性的患者。40% 的 ORR（6/15 名患者）代表參加 Cellectar CLOVER-1 研究 A 部分的三類難治性患者，以及 2020 年 3 月至 5 月期間入組 B 部分並接受的其他患者 >60mcI 待定（25 mCi/m2 單丸、31.25 mCi/m2 分餾、37.5 mCi/m2 分餾或兩個週期 mci/m2 分餾），要麼以推注劑量計算，要麼分餾。MM 患者在首次輸注 CLR 131 後的 24 小時內同時接受了 40 mg 的地塞米松。所有加入擴張隊列的多發性硬化症患者都必須是三級難治性患者。2020年入組的另外六名患者接受了大量預治療，之前平均有九種多藥方案。三名患者收到的待定數為 >60 mCi 和 3 個 mCi 的接收量低於 60 mCi。與2020年2月公佈的數據一致，接受治療的患者 >60 mCi 通常表現出更大的響應。根據迄今為止的研究結果，患者對碘泊福辛的耐受性仍然良好，最常見且幾乎是唯一的治療不良事件是血細胞減少，例如血小板減少症、中性粒細胞減少症和貧血。

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目錄

2021 年 12 月，我們在美國血液學會 (ASH) 年會和博覽會上的一張海報中展示了來自我們正在進行的 CLOVER-1 二期研究的 11 MM 患者的數據。截至2021年5月，MM患者至少是三級難治性患者（定義為免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和單克隆抗體的難治性）。患者先前治療的中位數大於7種療法，其中50％被歸類為高風險。這些患者的初步結果顯示，ORR為45.5％，CBR為72.7％，疾病控制率（DCR）為100％。PFS中位數為3.4個月。在五名四聯/五類藥物難治患者中，療效有所提高，表明該高度治療難治組的ORR為80％，CBR為100％。最常觀察到的治療緊急不良事件是血細胞減少，包括3級或4級血小板減少症（62.5％）、貧血（62.5％）、中性粒細胞減少（62.5％）和白細胞數量減少（50％）。與先前的觀察結果一致，治療中出現的不良事件主要限於骨髓抑制。沒有患者出現過神經病變、心律失常、心血管事件、出血、眼部毒性、腎功能、肝酶改變或輸液部位反應或不良事件等治療緊急不良事件。我們繼續為復發/難治性多發性多發性硬化症患者隊列提供更多難治性患者，特別是招收四級難治性患者（三級加上最近批准的任何產品類別難治性）和在 BCMA 免疫治療後復發的患者。我們在2022年8月的《血癌雜誌》上報道説，在接受Iopofosine治療的患者中顯示出50％的ORR >60mCi 總給藥劑量（3/6 名患者）。

2a 期：復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者隊列

2020 年 2 月，我們公佈了針對非霍亂患者的 2a 期 CLOVER-1 研究的陽性數據，接受了三種不同劑量（>60mCi 待定）的治療。在 r/r NHL 隊列中，接受 ≥ 60 mcI 或 >60mCI 待定待定值的患者的呼吸率分別為 42% 和 43%，綜合發病率為 42%。這些患者也接受了大量的預治療，中位數為先前的三條治療路線（範圍為1至9），其中大多數患者對利妥昔單抗和/或依魯替尼有難治性。患者的平均年齡為70歲，範圍在51至86歲之間。所有患者的骨髓受累率平均為23％。除了這些發現外，還完成了對復發/難治性B細胞非霍亂患者的亞型評估。DLBCL 患者表現出 30% 的 ORR，其中一名患者達到 CR，這種情況持續到治療後將近 24 個月。CLL/SLL 和 MZL 患者的 ORR 為 33%。

根據在2a期研究中觀察到的對TBD為60mCi或以上的患者的劑量反應，我們確定關鍵研究中患者的碘泊福辛劑量為 >60mCi 待定。因此，患者現在被歸類為接受大於60mCi的待定患者。

所有患者中最常報告的不良事件是血細胞減少，其病程和時間表是可預測的。不良事件的發生頻率並未隨着劑量的增加而增加，血細胞減少的概況保持一致。重要的是，我們的評估是，這些細胞減少症的起始、最低點和恢復模式是可以預測的，並且是可以治療的。最高劑量（75mCI 待定）下最常見的≥3級事件是血液學毒性，包括血小板減少症（65％）、中性粒細胞減少（41％）、白細胞減少症（30％）、貧血（24％）和淋巴細胞減少（35％）。沒有患者出現心臟毒性、神經系統毒性、輸液部位反應、周圍神經病變、過敏反應、細胞因子釋放綜合徵、角膜病變、腎毒性或肝酶變化。r/r NHL 患者的安全性和耐受性與 r/r MM 患者相似，唯一的不同是任何級別的血細胞減少都較少。基於所有劑量組均具有良好的耐受性、觀察到的緩解率，尤其是高危和三級難治性或五級難治性患者等難以治療的患者，以及證實數據顯示有可能進一步改善當前的ORR和這些反應的耐久性，該研究已擴大到測試目標待定劑量優化方案 >60 mCi/m²的異泊磷。

2020年5月，我們宣佈，美國食品藥品管理局授予先前接受過兩種或更多治療方案的患者在WM中使用碘泊福辛的快速通道認證。

復發/複發性多發性骨髓瘤患者的1期研究

2020年2月，公佈了一項針對復發/難治性多發性多發性硬化症的IOPOFOSINE的多中心1期劑量遞增臨牀試驗的最終結果。該試驗旨在評估經過大量預處理的多發性硬化症患者在靜脈注射長達30分鐘的靜脈輸液中以單劑量或分餾劑量給藥的安全性和潛在的初始療效。該研究在三個試驗地點共招收了26名可評估患者。該試驗使用了經過修改的三加三劑量遞增設計，15名可評估的患者以單推劑量給藥，從12.5mci/m2到31.25mci/m2（待定 20.35-59.17 mcI），11名可評估患者按31.25mci/m2至40mci/m2（待定 54.915-89.17 mci）的分離劑量隊列給藥 107 mCi)。iDMC 未在任何隊列中發現劑量限制毒性。在試驗的26名可評估患者中，26名患者中有4名（15.4％）觀察到部分緩解且穩定

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26名患者中有22例（84.6％）出現疾病或反應微乎其微，疾病控制率為100％。還觀察到M蛋白和自由光鏈（FLC）的顯著減少。

Iopofosine與地塞米松聯合用於復發/難治性MM的成年患者正在研究中。MM是一種無法治癒的漿細胞癌，是第二常見的血液系統癌症。患者必須對至少一種蛋白酶體抑制劑和至少一種免疫調節劑產生難治性或復發。該臨牀研究是一項標準的三加三劑量遞增安全性研究，旨在確定最大耐受劑量。我們使用國際骨髓瘤工作組（IMWG）的反應定義，其中包括監測療效、M蛋白和FLC的替代標誌物。IMWG將PR定義為M蛋白降低50％或以上，或FLC水平降低50％或以上（對於M蛋白無法測量的患者）。次要目標包括通過評估替代療效標誌物（包括M蛋白、FLC、PFS和OS）來評估治療活性。所有患者都接受了大量的預治療，平均先前接受了五種療法。一項iDMC評估了碘泊福辛的安全性，最高可達其計劃的最大單劑量 31.25 mCi/m²或者待定大約 63 mCi。檢查的四個單劑量隊列為：12.5 mCi/m²（~25mCi 待定），18.75 mCi/m²（~37.5mcI 待定），25 mCi/m²（約 50mCi 待定）和 31.25 mCi/m²（~62.5mcI 待定），全部與低劑量地塞米松（每週40毫克）聯合使用。在第一組的五名患者中，有四名患者被評估為病情穩定，一名患者在給藥後的第15天進展並退出研究。在第二組收治的五名患者中，所有五名患者均被評估為病情穩定；但是，一名患者在給藥後的第41天進展並退出研究。四名患者被納入第三組隊列，所有患者均被評估為病情穩定。2017 年 9 月，我們公佈了隊列 4 的安全性和耐受性數據，在該隊列中，患者接受的單次輸液最長可達 30 分鐘 31.25mci/m²其中三名患者對異泊佛辛具有耐受性。此外，所有三名患者都經歷了CBR，其中一名患者獲得了部分緩解（PR）。接受公共關係的患者的FLC減少了82％。該患者未產生M蛋白，先前接受了七種治療，包括放療、幹細胞移植和多種三聯治療，包括一種不耐受的達拉妥單抗治療。一名患有穩定疾病的患者的M蛋白減少了44％。2019年1月，我們宣佈前四個隊列的合併MoS數據為22.0個月。2018年底，我們對這項研究進行了修改，以評估分餾給藥策略，該策略有可能提高療效並減少不良事件。

第五和第六隊列接受了31.25 mCi/m的分餾劑量²（~62.5mcI 待定）和 37.5 mCi/m²（約 75mCI 待定），每次在第 1 天和第 8 天給藥。在確定所有先前的給藥隊列均具有耐受性後，我們啟動了第七組隊列，使用40mCi/m2（約95mcI待定）分餾劑量，分別在第1天和第8天給藥20mci/m2（約40mcI待定）。第七隊列是預先計劃劑量最高的隊列，受試者已經完成了評估期。該研究完成了入組，最終的臨牀研究報告預計將於2022年上半年發佈。至少25％的受試者發生的不良事件是疲勞（26％）和血細胞減少，特別是血小板減少症（90％）、貧血（65％）、中性粒細胞減少（55％）、白細胞減少症（61％）和淋巴細胞減少（58％）。在兩名以上受試者中發生的嚴重不良事件僅限於發熱性中性粒細胞減少症 n=3（9.7%）。

2019 年 5 月，我們宣佈，美國食品藥品管理局批准了四線或後期復發/復發 MM 的碘苯酚的快速通道認證。我們正在進行的針對復發/難治性多發性淋巴瘤和其他特定 B 細胞淋巴瘤患者的 CLOVER-1 2 期臨牀研究中，對異泊福辛進行評估。研究中的患者在3個月內接受了多達四次（約20分鐘）的靜脈輸注，每個週期的劑量間隔14天，最多兩個週期。低劑量地塞米松每週40毫克（≥75的患者為20mg），提供長達12周。計劃的研究招收人數最多為80名患者。其主要終點是臨牀獲益率（CBR），其他終點是ORR、PFS、中位總存活率（OS）和其他療效標誌物。在研究過程中，在第1、15天（週期1）和第57、71天（週期2），iopofosine的給藥方案從單劑量增加到兩個分餾給藥週期，每劑量為15 mCi/m2。使用異泊福辛治療後，約91％的患者出現腫瘤標誌物減退，約73％的患者減少幅度超過37％。

CLOVER 2：針對特定實體瘤、淋巴瘤和惡性腦腫瘤的復發/復發兒科患者的1期研究

2017年12月，美國食品藥品管理局腫瘤學部接受了我們針對特定罕見癌症和孤兒指定癌症的兒童和青少年的Iopofosine的1期研究的臨牀試驗和研究設計。這項研究於2019年第一季度啟動。2017年12月，我們提交了針對特定實體瘤、淋巴瘤和惡性腦腫瘤的復發/復發兒科患者的IND申請。iopofosine的1期臨牀研究是一項開放標籤、序列組、劑量遞增的研究，旨在評估患有復發或難治性惡性實體瘤（神經母細胞瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤）和淋巴瘤或複發性或難治性惡性腦腫瘤的兒童和青少年靜脈注射碘泊福辛的安全性和耐受性沒有標準的治療方法。該研究的次要目標是確定碘伏辛的推薦有效劑量，並確定碘伏辛在兒童和青少年中的初步抗腫瘤活性（治療反應）。

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2020 年 8 月，基於來自 15mci/m 的四種劑量水平的數據²在高達60mCi/m2的情況下，iDMC允許開始評估下一個更高劑量的隊列，即75mCi/m2。根據初步數據，iDMC建議增加10歲以上HGG和尤因肉瘤患者的60 mCi/m2劑量水平。各種腫瘤參數的變化似乎顯示出初始反應和腫瘤吸收。這包括PFS超過五個月的復發HGG患者。2020 年 11 月，我們公佈了臨牀數據，表明已對兒科腦腫瘤進行了測量，證實了全身給藥碘伏辛會穿過血腦屏障進入腫瘤，並且數據顯示經過嚴格預處理的室管膜瘤患者的疾病得到控制。2021年11月，我們公佈了一項針對復發和難治性高級膠質瘤（HGG）和軟組織肉瘤的兒童和青少年的1期研究中各種腫瘤參數變化的有利數據。兒科 HGG 是侵襲性大腦和中樞神經系統腫瘤亞型（即瀰漫性內在腦膠質瘤、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤等）的集合，美國每年新診斷出約 400 例兒科病例。患有這些腫瘤的兒童預後不佳，5 年存活期有限。至少25％的受試者發生的不良事件是疲勞、頭痛、噁心和嘔吐（分別為28％）和血細胞減少，特別是血小板減少症（67％）、貧血（67％）、中性粒細胞減少（61％）、白細胞減少症（56％）和淋巴細胞減少（33％）。在超過2名受試者中沒有發生嚴重的不良事件。本1期研究的A部分已經結束，B部分已開始確定復發/難治性HGG兒科患者的適當給藥方案。2022年，NCI向Cellectar提供了190萬美元的SBIR第二階段撥款，用於在兒科HGG中探索異泊酚。

2018年，美國食品藥品管理局批准了用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的奧泊福辛的ODD和RPDD。如果iopofosine被批准用於這些兒科適應症中的任何一個，那麼第一個批准的RPDD將使我們能夠獲得優先審查憑證。發起人可以使用優先審查券來接受未來提交的新藥申請（NDA）或生物許可申請（BLA）的優先審查，這將使FDA的審查時間從12個月縮短到六個月。目前，這些代金券也可以轉讓或出售給其他實體。2020年12月，美國食品藥品管理局將罕見兒科疾病的優先審查券計劃延長至2026年9月。

復發/複發性頭頸癌的1期研究

2016年8月，威斯康星大學碳癌中心（UWCCC）獲得了NCI和美國國家牙科與顱面研究所為期五年的卓越研究計劃（SPORE）撥款，金額為1200萬美元，用於改善頭頸癌（HNC）患者的治療和預後。HNC是全球第六大最常見的癌症，美國每年新診斷出約56,000名患者。作為該撥款的關鍵組成部分，UWCCC的研究人員在各種動物HNC模型中完成了對異氟辛的測試，並於2019年第四季度啟動了首次人體臨牀研究，該研究招收了多達30名將碘苯酚和外束放射治療（EBRT）與複發性HNC相結合的患者。UWCCC已經完成了Iopofosine與EBRT聯合使用的安全性和耐受性研究的A部分內容，初步數據表明復發或難治性HNC的安全性和耐受性。減少EBRT的數量或分數（劑量）有可能減少與EBRT相關的不良事件（數量和嚴重程度）。HNC 患者通常在六週內接受大約 60-70 Grays (Gy) 的 EBRT，每日劑量為 2 — 3 Gy。在這種環境下重新照射後，患者可以長期控制腫瘤；但是，這種方法可能會對正常組織結構造成嚴重損傷，出現嚴重的不良事件，並降低生活質量。該研究的B部分是評估iopofosine與EBRT聯合使用在多達24名患者中的安全性和潛在益處。該研究的這一部分已全部入組，數據已在2024年3月2日的ASTRO 2024會議上公佈。64％的患者實現了完全緩解，ORR為73％（n=11）。在使用iopofosine I 131治療之前，有六名患者出現多次復發，一人患有轉移性疾病，這兩者都表明預後不佳。此外，該研究表明腫瘤控制具有持久性，12個月時的總存活率為67％，無進展存活率為42％。11名患者（92％）經歷了與治療相關的不良事件。在20％或以上的患者中發生的3級或以上的治療相關不良事件是血小板減少症（75％）、淋巴細胞減少（75％）、白細胞減少症（75％）、中性粒細胞減少症（67％）和貧血（42％）。觀察到的不良事件與iopofosine I 131的已知毒性特徵一致，其中最常見的是細胞減少。所有患者都康復了。我們認為，這些數據支持了將iopofosine I 131與外部光束輻射聯合使用以治療實體瘤時可以增強患者預後的觀點。

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臨牀前管道

我們認為，我們的PDC平臺有可能提供各種腫瘤學有效載荷的靶向交付，如下面列出的候選產品所示，這可能會改善目前治療各種人類癌症的護理標準（SOC）：

技術概述

我們的候選產品基於與脂筏相互作用的優化磷脂醚 (PLE) 類似物（磷脂醚專有輸送載體）的癌症靶向輸送平臺。脂筏是細胞膜磷脂雙層的特殊區域，含有高濃度的膽固醇和鞘脂，用於組織細胞表面和細胞內信號分子。由於富集和穩定了癌細胞（包括癌症幹細胞）中的脂筏，我們的候選產品比正常健康細胞更傾向於針對癌細胞的選擇性靶向。針對癌症的 PLE 運載工具經過精心設計，可與治療、診斷和成像分子結合使用。例如，細胞毒性放射性同位素碘131可以通過穩定的共價鍵附着在PLE上，從而產生我們的鉛PDC——碘伏辛。非放射性分子，包括許多類別的小分子化療化合物、寡聚物、肽和其他分子，也可以附着在運載工具上。

在推進我們在成人和兒科孤兒適應症中的主要PDC——iopofosine的臨牀開發的同時，我們仍然專注於探索從新發現到特徵明確的抗癌藥物有效載荷等其他PDC的創建。目標是通過結合我們的遞送載體和非靶向抗癌藥物來開發PDC化療藥物，通過定向遞送化療有效載荷來改善治療指標並擴大潛在適應症。除CLR 12120外，所有藥物均來自非放射治療模式，即臨牀前研究中靶向小分子、肽或寡核苷酸癌的化療藥物。迄今為止，已經從單一的化學核心結構中生成了多種針對癌症的產品概況，這是我們技術平臺的基礎。我們還認為，與最初作為單一療法的非靶向細胞毒性有效載荷相比，可以開發出更多具有增強治療指標的細胞毒性PDC。

惡性腫瘤靶向，包括靶向癌症幹細胞，已經得到證實 在活體中在動物模型和臨牀研究中。沒有完整免疫系統且接種了Panc-1（胰腺癌）細胞的小鼠在成像前24或96小時被注射了CLR 1502。 在體內光學成像顯示，與非靶器官和組織相比，腫瘤中CLR 1502明顯積累。同樣，使用成像劑CLR 124對攜帶腫瘤的動物（結腸、神經膠質瘤、三陰性乳腺和胰腺腫瘤異種移植模型）進行正電子發射斷層掃描（PET）成像清楚地顯示了原發腫瘤和轉移瘤（包括癌症幹細胞）的選擇性吸收和保留。在癌症異種移植模型中，同時注射異泊磷（用於治療）和CLR 124（用於成像）後的PET/CT分析顯示，腫瘤反應隨時間變化，並在九天內消失。我們相信，我們的技術能夠靶向癌症幹細胞並有選擇地被其保留 在活體中其表現是使用另一種熒光標記的PDC（CLR 1501）治療神經膠質瘤幹細胞衍生的正位腫瘤小鼠，然後切除腫瘤並分離出癌症幹細胞，即使在細胞培養三週後，癌症幹細胞仍顯示CLR 1501標籤。

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我們的化合物選擇性腫瘤靶向的基礎在於癌細胞的質膜與大多數正常細胞的質膜之間的差異。數據表明，脂筏是諸如異泊福辛和我們的多種藥物偶聯物等PDC的進入門户。與正常細胞相比，我們的化合物對癌細胞和非癌細胞具有明顯的選擇性，這可能是由於癌細胞維持了過多的脂筏以及質膜內這些微結構域的穩定。通過脂筏進入細胞後，iopofosine被輸送到細胞質中，在那裏它沿着高爾基體流動，並分佈到各種核周細胞器（包括線粒體和內質網）。脂質筏結構的破壞會顯著減少我們的PDC輸送載體對癌細胞的吸收，這一事實突顯了脂質筏所起的關鍵作用。

正在開發的產品

異泊弗辛

異泊福辛是一種小分子、放射性偶聯物，由我們專有的 PLE 18-(p-[I-131]碘苯基）十八烷基磷酸膽鹼，作為靶向癌症的遞送和保留載體，與碘131共價標記，碘131是一種細胞毒性（殺死細胞）的放射性同位素，半衰期為八天，已經普遍用於治療甲狀腺、兒科腫瘤和其他癌症類型，包括NHL。異泊福辛結合到癌細胞的細胞表面並被輸送到癌細胞的細胞質中。我們認為，正是這種殺死癌細胞的 “細胞內輻射” 機制，再加上對各種惡性腫瘤類型的傳播，才為異氟辛提供了抗癌活性和獨特的產品特徵。與正常細胞相比，癌症幹細胞的選擇性吸收和保留已得到證實，這為更持久的抗癌活性提供了前景。

幾十年來，放射性同位素治療腫瘤一直被用作基本的癌症治療方法。靶向癌症治療的目標——選擇性地提供破壞腫瘤組織的有效劑量的同位素、保護周圍正常組織以及不在肝臟和腎臟等重要器官中蓄積——仍然是新療法的目標。我們相信我們的定向交付技術有可能實現這些目標。動物模型和各種臨牀研究表明，異泊福辛可靠、幾乎普遍地積聚在癌細胞中，包括癌症幹細胞。這種策略使我們能夠在碘泊福辛的開發和潛在商業化中採取多適應症方法。迄今為止，該公司一直專注於需求未得到滿足的罕見癌症，包括WM、MM、肉瘤和HGG等。

市場概述

我們的目標市場廣泛，代表了癌症治療的市場。美國癌症協會估計，三分之一的人一生中會患上癌症。根據Straits Research於2022年8月發佈的一份報告，2022年美國將診斷出約192萬例新的癌症病例，美國約有609,360例癌症死亡病例。全球抗癌藥物市場的年銷售額達到1480億美元（2020年），複合年增長率（CAGR）為7.7％，到2030年可能達到2880億美元。這種增長將受到新興靶向療法的推動，這些療法有望改變癌症治療格局（Cowen Report 2020），以及抗癌藥物組合方案的使用增加。

Waldenstrom 的巨球蛋白血癥

WM 是一種罕見且無法治癒的疾病，由定義患者反應和長期療效的特定基因型亞型定義。美國的年發病率為1,500至1,900例，全球患病率約為26,000名和11萬名患者。WM 是一種淋巴瘤或淋巴系統的癌症。這種疾病發生在一種稱為B淋巴細胞或B細胞的白細胞中，該白細胞通常成熟為漿細胞，通過製造免疫球蛋白（抗體）來幫助人體抵抗感染，在人體免疫系統中發揮重要作用。在WM中，B細胞在成熟的晚期發生惡性變化，並繼續增殖為相同細胞的克隆，主要存在於骨髓中，但也存在於淋巴結以及淋巴系統的其他組織和器官中。這些克隆細胞過度產生一種叫做 IgM 的特定類別的抗體。

WM 細胞具有癌性 B 淋巴細胞 (NHL) 和漿細胞 (MM) 的特徵，它們被稱為淋巴漿細胞細胞。出於這個原因，WM 被歸類為一種名為 LPL 的非霍奇金淋巴瘤。大約 95% 的 LPL 病例是 WM；其餘 5% 不分泌 IgM，因此未被歸類為 WM。

有幾種藥物已顯示出單獨或聯合使用活性，但只有一類BtKi藥物，即兩種藥物（依魯替尼和扎努布替尼）獲得了監管部門的批准。治療主要集中在控制症狀和預防器官損傷上。WM 的一線治療包括單獨使用利妥昔單抗或與其他藥物（包括依魯替尼）聯合使用。在救助療法（第二線或以後）環境中，考慮btKi和其他組合（苯達莫司汀，

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蛋白體抑制劑等）。依魯替尼和扎努布替尼是唯一獲得監管部門批准（分別在2015年和2020年）作為救助療法的藥物；2019年底，依魯替尼獲準與利妥昔單抗聯合用於一線治療。長期血細胞減少、年齡、超粘度、快速控制疾病的需求、淋巴結腫大、合併症以及與IGM相關的終末器官損傷等因素是選擇治療的關鍵考慮因素。

多發性骨髓瘤

根據美國國家癌症研究所SEER數據庫，多發性骨髓瘤是第二常見的血液學癌症，美國的發病率為32,270例，復發或難治性患者羣體為43,727人。2022年，Datamonitor Healthcare估計，到2023年，百萬美元的市場規模將超過230億美元，預計到2031年將增加到近470億美元。在此期間，藥品銷售的增長將主要是由多發性硬化症發病率的增加所推動的，而美國市場仍然是最大的潛在市場。據信，由於老年人口擴大、治療人口增加以及早期治療存活率的提高，接受至少三種治療的患者增幅最大。根據決策資源小組獲得的數據，在接受後期治療的患者中，有40％以上雖然符合資格，但由於治療失敗率更高、不良事件嚴重以及治療給藥方案困難而拒絕治療。接受第四線和第五線治療的患者的平均緩解率分別為15％和8％。此外，這些患者的MoS也會因治療線而降低，並且在三線治療後不到9個月。

根據迄今為止在五線患者中展示的iopofosine 1期和2期產品概況，我們認為iopofosine可以解決上述經過大量預治療的患者羣體中未得到滿足的醫療需求。

B 細胞非霍奇金淋巴瘤

B 細胞非霍奇金淋巴瘤 (BCNHL) 代表淋巴系統的癌症。BCNHL 可能具有惰性或侵襲性，可在血液中循環或在淋巴結中形成腫瘤。根據美國癌症協會的數據，據估計，2023年美國的BCNHL發病率為68,468例。九種類型的 B 細胞淋巴瘤包括 CLL、SLL、MCL、MZL 和最常見的淋巴瘤 DLBCL。根據全球數據研究集團2019年6月的一份報告，2022年BCNHL的市場價值為72億美元，預計到2032年將增長至117億美元，複合年增長率為4.9％。

我們認為，由於二線和三線治療的死亡率持續居高不下，再加上反應的持續時間有限，B細胞淋巴瘤的醫療需求仍有大量未得到滿足。

根據迄今為止在單劑量治療的DLBCL患者中展示的iopofosine 2期產品概況，我們認為iopofosine也可以解決上述患者羣體中未得到滿足的醫療需求。

神經母細胞瘤

神經母細胞瘤是交感神經系統的腫瘤，是兒童時期最常見的顱外實體瘤，約佔美國兒童癌症的7-10％和嬰兒癌症的50％。NCI指出，在15歲以下的兒童中，發病率約為每100萬例每年10.54例，90％的患者在診斷時年齡在5歲以下。北美每年診斷出800多例新病例。大約50％的患者出現需要全身治療的轉移性疾病。臨牀後果包括腹脹、突出、骨痛、全血細胞減少、發燒和麻痺。

儘管臨牀模式下的治療率有所提高，但仍有一半的神經母細胞瘤兒童復發或對前期治療沒有反應。目前，復發或難治性神經母細胞瘤患者的四年總存活率為20％。

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高等級神經膠質瘤

High Grade Glioma (HGG) 是大腦或脊髓中一種快速生長的神經膠質細胞腫瘤。世衞組織根據生長速度將其歸類為3級或4級，這些腫瘤通常無法治癒。大約10-20％的兒科腫瘤是HGG，全球發病率約為33,000例。可用的治療方案僅限於手術、放射治療和侵略性化療組合。隨着靶向療法的發展，預後持續改善，但五年總存活率仍低於20％。

肉瘤

肉瘤代表一種異質性疾病羣體。肉瘤生長在結締組織或連接或支撐體內其他類型組織的細胞中。這些腫瘤最常見於骨骼、肌肉、肌腱、軟骨、神經和血管。肉瘤佔所有兒科腫瘤的15％，佔兒科實體瘤的21％。美國國家癌症研究所SEER數據庫估計，2019年有2,060例發病率。診斷時的平均年齡為3歲，死亡年齡中位數為5歲。

我們專注於肉瘤的三個子集：

根據市場洞察、流行病學和市場預測的信息，兒科肉瘤市場的全球市值預計將從2022年的4.9億美元增加近一倍，到2029年的10.1億美元。預計這種增長將受到兒科複發率高、特定市場發病率增加以及市場上新的高價療法的推動。

製造業

Iopofosine藥物產品是通過五步合成工藝製成的。該藥品的發佈規格已經制定並得到驗證。通過工藝改進，我們得以延長該化合物的有效期，延長成品的保質期，從而進一步促進從北美出境的分銷。

我們已經通過一家經過美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局檢查和批准的合同製造組織成功地大規模生產了這種藥物物質。我們還證明瞭乾燥和冷藏形式的藥物物質在小規模上具有60個月的穩定性，並且正在大規模複製。

AtomVie（前身為探針開發和商業化中心（CPDC））是一家經過驗證的專門從事放射性藥物的現行良好生產規範（cGMP）製造組織，是我們為正在進行的研究和臨牀研究（包括我們對異泊酚的1期和2期研究）提供藥物產品的主要來源。我們相信，AtomVie和我們的其他第三方製造商有能力提供大規模的臨牀和商業規模的材料。

銷售和營銷

美國的WM市場約為21億美元，是一個非常集中的市場，有10個州擁有60％的WM病例。基於美國WM市場的集中性，我們計劃建立一支可擴展且高效的商業團隊，以實現iopofosine的商業化。我們目前正在探索美國市場以外的WM機會的選擇，這將尋求與一家或多家在歐洲和全球部分市場擁有強大產品開發和商業化專業知識以及分銷基礎設施的生物技術或製藥公司達成協議。

我們當前和未來的臨牀階段化合物可能面臨的商業競爭

當前，存在許多具有不同作用機制的批准產品，包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、單克隆抗體、皮質類固醇以及用於治療液體和實體瘤的傳統化療藥物。還有大量的化合物正在研究和開發中

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治療癌症。我們專注於臨牀需求未得到滿足的成人和兒童孤兒指定適應症的產品開發和商業化。雖然評估了多項成人血液學適應症，但WM是根據迄今為止證明的碘泊福辛的療效和安全性特徵選擇的。還評估了監管途徑、未滿足的臨牀需求、有限的商業競爭和成本效率等其他考慮因素。我們認為，無論是成人還是兒童復發或難治性場合，iopofosine都是一種治療選擇，既可以作為單一療法，也可以與目前批准的藥物聯合使用，其中一些藥物具有放射敏感性，並保持與iopofosine不同的不良事件特徵。

知識產權

我們的核心技術平臺以 1994 年在密歇根大學進行的研究為基礎，最初是在密歇根大學設計、合成、放射性標記和評估磷脂醚類似物的。這項研究於1998年移交給威斯康星大學麥迪遜分校，隨後於2000年成立Cellectar，以進一步開發和商業化該技術。我們於 2003 年獲得了密歇根大學擁有的相關技術專利的專有權，並繼續開發 PDC 平臺，同時獲得了許多其他專利和專利申請的所有權（各種專利和專利申請的有效期至 2034 年，未經延期）。圍繞我們專有的癌症靶向PLE技術平臺，包括iopofosine和我們的PDC計劃，我們已經建立了廣泛的美國和國際知識產權組合。

PDC 化療項目

2015 年 11 月，我們將之前提交的作為抗癌藥物載體的磷脂醚類似物的臨時專利申請轉換為非臨時的美國和國際 (PCT) 專利申請，並於 2016 年 5 月由美國專利貿易局 (USPTO) 發佈。這些專利申請進一步保護了使用我們專有的磷脂醚遞送載體開發的PDC的物質成分和使用方法，該載體與任何現有或未來的細胞毒性藥物偶聯，包括用於靶向遞送癌細胞和癌症幹細胞的化療藥物。其他細胞毒性PDC化合物由正在申請的針對癌症治療物質成分和使用方法的專利申請涵蓋了其他細胞毒性PDC化合物，這為美國和多達157個其他國家提供了知識產權保護。如果獲得批准，這些申請將在美國和主要國際市場提供至少持續到2035年的保護。

異泊弗辛

我們採取了廣泛的方法來為iopofosine在美國和全球（包括所有主要市場）創造市場獨家經營權。這種方法包括大量專利、專利申請和監管申請，以提供最大的市場排他性。我們的碘氟辛專利組合包括所有典型申請以及獨特的使用方法、合成方法、組合用途、用於治療癌症幹細胞、新制劑等。除了我們的專利外，我們還於2014年12月獲得美國食品藥品管理局授予用於治療MM的Iopofosine的ODD，並於2020年1月獲得WM的ODD。此外，我們在2019年9月收到了歐盟為MM提供的ODD，並於2021年1月收到了WM的ODD。我們預計將為其他罕見疾病提交更多孤兒名單。我們將繼續評估其他血液學和實體瘤孤兒指定適應症中的異泊磷。我們的專利有不同的預期到期日期，有些專利可能會逐國延長。2018年，美國食品藥品管理局批准了用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的IOPOFOSINE的孤兒藥和RPDD。我們在2019年啟動了1期研究。

我們預計將繼續提交專利申請並獲得其他專利的許可，這些專利涵蓋使用方法、物質成分、配方、合成方法以及其他與iopofosine和新PDC相關的可專利索賠。這些專利申請將在全球主要商業市場提交。

除了上述針對iopofosine的專利/應用以及我們的PDC管道產品組合外，我們還擁有其他針對不同形式的磷脂醚、磷脂醚的使用方法和製造方法的專利/申請。

除任何專利保護外，在產品獲得監管機構批准後，每個國家/地區的各種化合物的數據獨佔權可長達10年（例如，在美國最多五年，歐洲最多十年）。

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目錄

許可/合作

2018年8月，我們與Orano Med合作，利用與我們的磷脂醚偶聯的α發射體鉛212開發新型PDC；兩家公司對多達三種腫瘤適應症的新型PDC進行了評估。此次合作成功地達到了終點。這個 在活體中動物數據表明，在所有測試的動物模型中，PDC與發射α的放射性同位素相結合，導致腫瘤體積顯著減少。但是，由於與鉛212相關的半衰期有限以及相關的後勤挑戰，Cellectar選擇了替代的α發射放射性同位素。

2021年7月，我們與臨牀階段生物技術公司LegoChembio進行了共同開發和商業化合作，利用其專有的藥物偶聯物鏈接毒素平臺進一步增強我們的下一代PDC療法產品組合。

研究和開發

迄今為止，我們的主要活動是研究和開發。這項研究歷來是在我們位於威斯康星州麥迪遜的工廠以及通過第三方實驗室和學術大學進行的。從 2018 年開始，我們不再使用威斯康星州麥迪遜市的設施進行這些活動。臨牀開發主要通過醫院和學術中心的合同研究組織完成。我們已經建立了協作外包模式，以利用第三方專業知識，加快項目進度，提高生產力並限制支出和固定成本。2023年和2022年，我們的研發費用分別約為28,211,000美元和19,160,000美元。

規則

在美國和其他國家，使用我們技術的產品的生產、分銷和銷售以及我們的開發活動都受到廣泛的政府監管。在美國，我們受經修訂的《聯邦食品、藥品和化粧品法》、FDA 的法規，以及其他聯邦、州和地方法規的約束，包括有關儲存、使用和處置危險物質（包括放射性同位素）的聯邦、州和地方法規的約束。這些法律以及美國以外的類似法律適用於臨牀和臨牀前測試、研發、製造、質量控制、安全性、有效性、批准、標籤、分銷、銷售、進口、出口、儲存、記錄、報告、廣告和促銷、抽樣以及藥物的跟蹤和追蹤。該監管框架內的產品開發和批准如果成功，將花費許多年時間，並涉及大量資源的支出。在任何階段違反監管要求都可能導致各種不利後果，包括FDA或其他衞生當局延遲批准或拒絕批准產品。違反監管要求也可能導致執法行動，包括民事罰款、禁令、沒收受監管產品以及民事和刑事指控。以下段落提供了有關某些法律和監管問題的更多信息，這些問題特別有可能影響我們的運營或未來採用我們技術的產品的營銷。

美國研究、開發和產品批准流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》（FDCA）和實施條例批准和監管藥物。在產品開發過程、批准過程中或批准後的任何時候未能遵守FDCA和其他適用法律的要求可能會使申請人和/或贊助商受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准待處理的申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信和其他類型的信函、產品召回、產品沒收、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，的拒絕政府合同, 歸還, 挪用利潤或民事或刑事調查和處罰.

美國和其他地方的研究、開發和批准程序既密集又嚴格，通常需要很多年才能完成。在治療藥物在美國上市之前，美國食品藥品管理局要求的典型流程包括：

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目錄

臨牀前測試

在臨牀前測試期間，對候選製劑的化學和物理特性進行研究。臨牀前研究包括實驗室評估以及體外和動物研究，以評估產品化學、配方、毒性以及藥物在人體中進行初步測試的活性，並確定治療用途的理由。這些研究受適用的 GLP 要求的約束。生物學測試通常在動物模型中進行，以證明該化合物對目標疾病或病症的活性，並評估新候選產品對各種器官系統的明顯影響及其相對的治療效果和安全性。臨牀前測試結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，作為臨牀研究的一部分提交給美國食品和藥物管理局。一些長期臨牀前測試，包括但不限於生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在提交IND後繼續進行。

IND 的提交

在開始人體研究之前，IND必須提交給美國食品和藥物管理局並生效。IND 是對 FDCA 的豁免，它允許未經批准的新藥在州際商業中運輸，用於臨牀試驗和申請 FDA 授權對人體使用在研藥物。為了支持IND，申請人必須提交每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，臨牀前測試結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻等，都將作為IND的一部分提交給FDA。美國食品和藥物管理局要求在提交每份IND後等待30天才能開始臨牀試驗。在這30天內或之後的任何時候，FDA可以對IND中概述的試驗進行提出擔憂或疑問，並實施臨牀暫停或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND發起人和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能開始或恢復臨牀試驗。代表每個參與臨牀試驗的機構的IRB必須在任何臨牀試驗的計劃開始之前對其進行審查和批准，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查並重新批准該研究。IRB可以暫停或終止對臨牀試驗的批准。

臨牀研究

人體臨牀研究項目通常遵循三個階段的過程。通常，1期研究是在少量健康志願者中進行的，有時也是在患有目標疾病的患者中進行的。進行1期研究的目的是確定候選產品在人體中的代謝和藥理作用以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得早期的有效證據。在第一階段，應獲得有關藥物安全性和耐受性、藥代動力學和藥理作用的充足信息，以便設計控制良好、科學有效的第二階段研究。在第二階段，對照臨牀研究通常在患有目標疾病或病症的較大羣體中進行，以確定與該藥物相關的常見短期副作用和風險，並獲得初步數據

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關於候選產品的安全性和有效性以及最佳劑量。此階段還有助於進一步確定候選產品的安全概況。在第三階段，通常對患有目標疾病或病情的患者進行大規模臨牀研究，以提供足夠的候選產品的有效性和安全性數據，從而評估藥物的整體益處風險關係，併為醫生貼標籤提供充足的依據，這是美國監管機構的要求所必需的。

對於某些嚴重或危及生命的疾病的產品，最初的人體試驗可能是在該疾病的患者中進行的，而不是對健康的志願者進行的。由於這些患者已經患有目標疾病或病症，因此此類研究也有可能提供傳統上在2期研究中獲得的結果。這些研究通常被稱為 “1/2期” 研究。但是，即使患者參與了初步的人體試驗並進行了1/2期研究，發起人仍有責任獲取通常在1期和2期研究中獲得的所有數據。

美國法律要求為支持產品營銷批准而進行的研究 “充分且控制良好”。通常，這意味着安慰劑或已經獲準用於治療正在研究的疾病或病症的產品都必須用作積極的參考對照組，但是，如果在未獲得批准的治療的患者羣體中進行檢測，並且僅提供安慰劑是不道德的，則與美國食品藥品管理局協調進行單臂、開放標籤的研究可能是可以接受的。研究還必須按照良好的臨牀實踐要求進行，並且必須獲得所有研究對象的知情同意。新化合物的臨牀研究過程可能需要十年或更長時間才能完成。

在這30天內或之後的任何時候，FDA可以對IND中概述的試驗進行提出擔憂或疑問，並實施臨牀暫停或部分臨牀擱置。如果除其他原因外，美國食品和藥物管理局得出結論，認為研究對象面臨不可接受的健康風險，則可能會阻止臨牀研究的開始，也可以在該過程的任何時候暫停臨牀研究。在這種情況下，IND發起人和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能開始或恢復臨牀試驗。機構審查委員會也可能阻止研究的開始或終止，機構審查委員會必須審查和批准所有涉及人類受試者的研究。臨牀研究期間報告的副作用或不良事件可能會延遲、阻礙或阻礙上市許可。同樣，在獲得上市許可後報告的不良事件可能導致對產品的使用施加更多限制，並可能導致正在進行的臨牀試驗終止和該產品退出市場。

提交保密協議

臨牀研究完成後，對數據進行分析，以確定研究是否支持產品批准申請。在美國，如果該產品作為藥物受到監管，則必須先提交保密協議並獲得批准，然後才能開始商業營銷。除其他外，保密協議必須包括來自臨牀前、實驗室、動物、毒理學和人體臨牀試驗的大量有關該化合物安全性和有效性的數據和其他信息，以及有關製造、產品質量和穩定性以及擬議產品標籤的數據和信息。

每個國內外製造機構，包括我們可能決定使用的任何合同製造商，都必須在保密協議中列出，並且必須在食品和藥物管理局註冊。通常，在美國食品和藥物管理局進行生產檢查，批准適用的製造工藝並確定該設施符合cGMP要求之前，該申請不會獲得批准。此外，在批准保密協議之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀場所，以確保符合GCP。此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請人開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略來確保產品的收益大於潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣規模、該藥物治療的疾病或病症的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。

根據經修訂的《處方藥使用者費用法》，美國食品和藥物管理局收取審查保密協議及其補充費以及商業製造機構和批准產品的年費。這些費用可能很高。對於2024財年，僅需要臨牀數據的申請的申請費為4,048,695美元，儘管由於我們是一家小型企業實體，我們可能有資格獲得這些FDA申請費的豁免。此外，經批准的保密協議的贊助商還需繳納年度計劃費用。申請和項目費用通常每年增加。

提交給 FDA 批准的每份保密協議通常都經過管理完整性審查，以便在收到申請後 60 天內進行實質性審查。如果認為已完成，美國食品和藥物管理局將 “提交” 保密協議，從而啟動對申請的實質性審查。美國食品和藥物管理局可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議進行申報。在這種情況下，應用程序

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必須連同其他信息一起重新提交。在FDA接受提交申請之前，重新提交的申請也需要接受審查。一旦申請獲準提交，美國食品和藥物管理局就會開始深入的實質性審查。美國食品和藥物管理局已經制定了審查保密協議的績效目標——優先審查的申請自提交之日起六個月，接受標準審查的申請自提交之日起十個月。但是，法律不要求美國食品和藥物管理局在這些期限內完成審查，這些績效目標可能會隨着時間的推移而發生變化。

FDA對申請的審查可能涉及獨立的FDA諮詢委員會的審查和建議。美國食品和藥物管理局必須將新藥的申請轉交給諮詢委員會或解釋為何沒有進行此類轉介。通常，諮詢委員會是一個由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請是否應獲得批准以及在什麼條件下獲得批准並提出建議。美國食品和藥物管理局不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決策時，它會仔細考慮這些建議。

根據美國食品和藥物管理局對保密協議的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果，食品和藥物管理局可能會簽發批准信或完整的回覆信。批准書授權該產品進行商業營銷，並附有針對特定適應症的具體處方信息。完整的回覆信通常會概述提交的缺陷，並且可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在重新提交的保密協議中得到了令美國食品和藥物管理局滿意的解決，FDA將簽發批准書。美國食品和藥物管理局打算根據所含信息的類型，在兩到六個月內審查此類重新提交的文件。即使提交了這些額外信息，美國食品和藥物管理局最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。

即使美國食品和藥物管理局批准了某一產品，它也可能限制產品標籤中描述的批准治療用途，要求在產品標籤中包含警告聲明，要求在批准後進行其他研究，包括4期研究，作為批准的條件，對產品分銷、處方或以REMS的形式分發施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。美國食品和藥物管理局可能會根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步銷售。批准後，對批准產品的許多類型的更改，例如添加新適應症、生產變更和其他標籤聲明，都需要接受進一步的測試要求並向美國食品和藥物管理局提交補充保密協議（snDA），這可能需要FDA的審查和批准。然後才能實施。新適應症的保密協議補充劑通常需要與原始申請中的臨牀數據相似的臨牀數據，並且FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA的程序和行動相同。

快速批准途徑

如果某些產品旨在滿足治療嚴重或危及生命的疾病或病症時未得到滿足的醫療需求，則美國食品和藥物管理局有權指定某些產品進行快速審查。這些計劃被稱為 “快速通道” 認定、“突破性療法” 認定和 “優先審查” 稱號。此外，加速批准為基於替代或中間臨牀終點的批准提供了可能性。2014年5月，美國食品和藥物管理局發佈了題為 “嚴重疾病藥物和生物製劑快速計劃” 的最終行業指南，該指南為旨在促進和加快新候選藥物開發和審查的FDA計劃提供了指導，以及通常適用於得出候選藥物是這些快速開發和審查計劃的候選藥物的結論的閾值標準。

如果某一產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，美國食品和藥物管理局可以指定該產品進行快速審查，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA進行更多互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對發起人提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行此滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並經美國食品和藥物管理局批准，並且贊助商必須支付適用的用户費用。但是，美國食品和藥物管理局對快速通道申請的審查時間要等到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果美國食品和藥物管理局認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道的認定，則該名稱可能會被FDA撤回。

如果一種產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明，該產品在一個或多個具有臨牀意義的終點上可能顯示出與現有可用療法相比的實質性改進，例如

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臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果。美國食品和藥物管理局可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與發起人舉行會議；及時向產品發起人提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查小組指定跨學科項目負責人；滾動審查；以及採取其他措施以有效的方式設計臨牀試驗。

美國食品和藥物管理局打算在60天申請之日起的十個月內審查標準審查藥品的申請；在六個月內審查優先審查藥物的申請。優先審查可以適用於美國食品和藥物管理局確定可治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。與其他可用療法相比，美國食品藥品管理局根據具體情況確定擬議產品是否具有顯著改善。顯著改善可能體現在病情治療的有效性得到提高、治療限制產物反應被取消或大幅減少的證據、有記錄的患者依從性增強可能導致嚴重預後改善以及新亞羣安全性和有效性的證據等方面。

在美國市場批准用於罕見兒科疾病的指定藥物後，美國食品和藥物管理局的RPDD允許優先審查憑證（PRV）資格。RPDD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。代金券是在保密協議或BLA批准後授予指定RPDD的發起人的，可以出售或轉讓給其他實體，持有人使用該憑證接受未來提交的NDA或BLA的優先審查，這將未來提交的此類申請的FDA審查時間從十個月縮短到六個月。

加速批准途徑

美國食品和藥物管理局可以加速批准一種用於嚴重或危及生命的疾病的藥物，這種藥物相對於現有療法具有有意義的治療優勢，前提是該藥物對替代終點有影響，這種藥物對有合理可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果該產品對中間臨牀終點有影響，可以比對不可逆的發病率或死亡率（IMM）的影響更早地進行測量，並且考慮到該病的嚴重性、罕見性或患病率以及替代療法的可用性或缺乏情況，可以合理地預測對IMM的影響或其他臨牀益處，美國食品藥品管理局也可以加速批准該藥物用於此類疾病。獲得加速批准的藥物必須符合與傳統批准相同的法定安全性和有效性標準。

為了加快批准的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、射線照相圖像、物理體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是衡量臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。中間臨牀終點是對治療效果的衡量標準，該療效被認為有可能預測藥物的臨牀益處，例如對免疫力的影響。美國食品和藥物管理局在基於中間臨牀終點加速批准方面的經驗有限，但它表示，如果有依據得出治療效果合理可能預測藥物的最終臨牀益處的結論，則此類終點通常可能支持加速批准，前提是終點衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。加速批准途徑最常用於疾病療程漫長的環境，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生，也需要很長時間來衡量藥物的預期臨牀益處。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，在這些藥物中，治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，而典型病程的持續時間需要漫長的，有時甚至是大規模的試驗才能證明臨牀或生存益處。

加速的批准途徑取決於發起人同意以勤奮的方式進行額外的批准後確認性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後合規性要求，包括完成4期或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行必要的批准後研究，或在上市後研究中確認臨牀益處，將使美國食品和藥物管理局能夠迅速將該藥物從市場上撤出。此外，所有根據加速法規批准的藥物的宣傳材料都必須經過美國食品和藥物管理局的事先審查。

保密協議後的法規

在FDA根據保密協議批准上市後，重要而普遍的持續法律和監管要求也適用。除其他外，其中包括與不良事件和其他報告、產品廣告和促銷相關的要求、持續遵守cGMP要求的要求，以及提交適當的新申請或補充申請並獲得的必要性

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目錄

美國食品和藥物管理局批准對已批准的產品標籤或製造流程進行某些更改。美國食品和藥物管理局還執行《處方藥銷售法》及其實施條例的要求，除其他外，這些規定了與向醫生分發產品樣本有關的各種要求。美國食品和藥物管理局還執行《藥品供應鏈安全法》（DSCSA），該法規範聯邦一級處方藥和處方藥樣本的分銷和追蹤，為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準，並規定了跟蹤和追蹤藥品、確保分銷問責制以及從市場上識別和清除假冒產品和其他非法產品的要求。

此外，參與制造和分銷批准藥物的藥品製造商和其他實體必須向美國食品和藥物管理局和州機構註冊其機構，並定期接受美國食品藥品管理局和這些州機構的突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。製造過程的變更受到嚴格監管，通常需要事先獲得美國食品和藥物管理局的批准才能實施。美國食品和藥物管理局的法規還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和發起人可能決定使用的任何第三方製造商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。以後發現產品存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程中的不良事件，或不遵守監管要求，可能會導致對批准的標籤進行修訂以增加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

美國食品和藥物管理局嚴格監管市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。只能針對經批准的適應症和符合批准標籤規定的藥物進行促銷。美國食品和藥物管理局和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。但是，醫生可能會根據其獨立的醫學判斷，開出合法可用的產品以供標籤外用途。美國食品和藥物管理局不監管醫生在選擇治療方法方面的行為，但美國食品和藥物管理局確實限制了製造商就其產品的標籤外使用問題進行溝通。

在我們的任何產品達到保密協議獲得批准所需的時間內，適用於我們產品管道的生產、分銷、營銷和/或銷售的監管框架可能會與此處提供的當前描述發生重大變化。

總體研究、開發和批准時間取決於多種因素，包括美國食品藥品管理局的審查期、美國食品藥品管理局在審查期間提出的問題數量、迴應食品藥品管理局的問題需要多長時間、有關疾病的嚴重程度或危及生命的性質、替代療法的可用性、臨牀研究人員和合格患者的可用性、臨牀研究患者入組率以及臨牀研究中顯示的風險和益處。

孤兒藥的指定和排他性

根據《孤兒藥法》，如果一種藥品旨在治療一種罕見的疾病或病症，美國食品和藥物管理局可以將其指定為 “孤兒藥”，這通常意味着它在美國影響的人數少於20萬人，或者如果沒有合理的預期在美國開發和提供用於治療該疾病或病症的藥物產品的成本將從產品的銷售中收回，則更高。在提交藥物和罕見疾病或病症的保密協議之前，公司必須申請ODD。ODD並未縮短監管審查和批准程序的目標日期，儘管它確實具有某些優勢，例如税收優惠和免除申請費。在美國食品藥品管理局批准ODD後，該藥物的名稱及其潛在的孤兒指定用途將由FDA公開披露。

如果具有孤兒稱號的產品首次獲得美國食品藥品管理局對其具有此類稱號的疾病或病症的批准，則該產品通常將獲得孤兒藥獨家經營權。孤兒藥獨家經營意味着，除非在某些有限的情況下，否則美國食品和藥物管理局在七年內不得批准其他發起人針對相同適應症的同一藥物的上市申請。孤兒排他性不會阻止針對相同罕見疾病或病症的不同藥物的批准，也不會阻止同一藥物對不同適應症的批准。如果被指定為孤兒藥的藥物最終獲得的上市批准範圍大於其孤兒藥申請中指定的適應症，則該藥物可能無權獲得獨家經營權。在某些情況下，孤兒獨家經營不妨礙其他產品的批准，包括後續產品具有

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基於更高的療效或安全性，或為患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒藥獨家經營權的公司無法滿足市場需求，針對相同適應症的相同藥物在臨牀上表現優於批准的產品。

兒科研究和排他性

根據2003年《兒科研究公平法》，保密協議或其補充材料必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中對聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年《食品藥品監督管理局安全與創新法》（FDASIA）的頒佈，發起人還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。

這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項擬議兒科研究的概述，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請人、食品和藥物管理局的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互磋商並商定最終計劃。美國食品和藥物管理局或申請人可以隨時要求修改該計劃。

美國食品和藥物管理局可以主動或應申請人的要求，批准將部分或全部兒科數據的提交推遲到該產品批准用於成人，或者完全或部分免除兒科數據要求之後。與延期請求和延期請求相關的其他要求和程序載於FDASIA。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於帶有孤兒名稱的產品。

兒科獨家經營是美國另一種非專利營銷獨家經營權，如果獲得授權，則規定在任何現有監管獨家經營權（包括非專利和孤兒獨家經營權）的期限內，額外增加六個月的營銷保護。如果保密協議發起人提交的兒科數據能夠公平迴應美國食品和藥物管理局對此類數據的書面請求，則可以授予這種六個月的獨家經營權。數據不必證明該產品對所研究的兒科人羣有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平迴應了美國食品藥品管理局的要求，則給予了額外的保護。如果在法定時限內向美國食品和藥物管理局提交所要求的兒科研究報告並獲得美國食品和藥物管理局的接受，則無論涵蓋該產品的任何法定或監管期限或專利保護期都將延長六個月。這不是專利期限的延長，但它實際上延長了FDA無法批准其他申請的監管期限。

仿製藥新藥申請的縮寫

1984年，隨着FDA的Hatch-Waxman修正案獲得通過，國會制定了一項簡短的監管計劃，允許FDA批准經證明與FDA先前根據保密協議批准的藥物具有相同活性成分且具有生物等效性的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交縮寫的新藥申請（ANDA）。ANDA 是一份全面的提交文件，其中包含與活性藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA之所以是 “縮寫的”，是因為它們通常不包括用於證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持此類應用，仿製藥製造商可以依賴先前對先前根據保密協議批准的藥品（稱為參考上市藥物（RLD））進行的臨牀前和臨牀測試。

具體而言，要使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。申請人可以提交ANDA適用性申請，請求美國食品和藥物管理局的事先許可，以提交在給藥途徑、劑型或強度上不同於RLD的藥物，或者在固定組合藥物產品（即含有多種活性成分的藥品）中含有一種不同活性成分的藥物的簡短申請。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物 “生物等效”。根據該法規，如果 “仿製藥的吸收率和程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯著差異”，則該仿製藥與RLD的生物等效。ANDA獲得批准後，FDA在其出版物《經批准的具有治療等效性評估的藥品》（也稱為 “橙皮書”）中指明該仿製藥是否與RLD “具有治療等效性”。醫生和藥劑師可能會認為治療等效的仿製藥完全可以替代RLD。此外，根據某些州法律和眾多健康保險計劃，美國食品藥品管理局對治療等效性的指定通常會導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

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505 (b) (2) 新藥申請

作為獲得 FDA 批准修改先前經美國食品和藥物管理局根據保密協議批准的產品的配方或用途的替代途徑，申請人可以根據 FDCA 第 505 (b) (2) 條提交保密協議。第505（b）（2）條是作為《Hatch-Waxman修正案》的一部分頒佈的，允許提交保密協議，前提是批准所需的至少部分信息來自非由申請人進行或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得推薦權。如果505（b）（2）申請人能夠證明依賴FDA先前的安全性和有效性調查結果在科學和法律上是適當的，則可能無需對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗。美國食品和藥物管理局還可能要求各公司進行額外的過渡性研究或測量，包括臨牀試驗，以支持對先前批准的參考藥物的更改。然後，美國食品和藥物管理局可以批准參考藥物已獲批准的全部或部分標籤適應症的新候選藥物，以及505（b）（2）申請人尋求的任何新適應症。

Hatch-Waxman 專利認證和 30 個月的停留期

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人必須向食品和藥物管理局列出其主張涵蓋申請人產品的每項專利。藥物獲得批准後，該藥物申請中列出的每項專利都將發佈在FDA的橙皮書中。

當ANDA申請人向美國食品和藥物管理局提交申請時，申請人必須就橙皮書中為參考產品列出的任何專利向食品和藥物管理局進行認證，但涉及使用方法的專利除外，ANDA申請人未尋求批准。如果第 505 (b) (2) 條申請人依賴於針對已獲批准的產品進行的研究，則申請人必須向美國食品和藥物管理局證明《橙皮書》中為該批准產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。具體而言，申請人必須證明（i）所需的專利信息尚未提交；（ii）所列專利已過期；（iii）列出的專利尚未過期但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或（iv）所列專利無效或不會被新產品侵犯。ANDA申請人還可以選擇提交一份聲明，證明其提議的ANDA標籤不包含（或刻出）任何有關專利使用方法的語言，而不是對列出的使用方法專利（稱為第八節聲明）進行認證。如果申請人不質疑所列專利，則在所有聲稱引用產品的列出專利到期之前，ANDA申請將不會獲得批准。證明新產品不會侵犯已獲批准的產品所列專利或此類專利無效的認證稱為第四段認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四段認證，則在FDA批准ANDA申請後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證通知。然後，保密協議和專利持有者可以針對第四段認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四段認證後的45天內提起專利侵權訴訟會自動阻止FDA批准ANDA，直到30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中作出有利於ANDA申請人的裁決，以較早者為準。

專利期限延長

保密協議批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，這允許恢復專利期限，以補償在FDA監管過程中損失的專利期限。允許的專利期限延期通常按從IND申請生效日期到NDA提交日期之間時間的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之間的時間（最多五年）來計算。如果食品和藥物管理局確定申請人沒有通過盡職調查尋求批准，則可以縮短時間。自產品批准之日起，延期後的專利總期限不得超過14年。只有一項適用於經批准的藥物的專利才有資格延期，只有那些涉及已批准藥物、其使用方法或製造方法的索賠才可以延期，並且延期申請必須在有關專利到期之前提交。但是，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查，未能在適用的截止日期內申請，未能在相關專利到期之前申請或以其他方式未能滿足適用要求。

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Hatch-Waxman 修正案下的排他性

此外，根據Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何適用的非專利獨家期到期之前，美國食品和藥物管理局不得批准引用特定藥物的ANDA或505（b）（2）保密協議。FDCA為一種含有新化學實體（NCE）的新藥提供了為期五年的非專利數據專有權。就本條款而言，NCE是一種不含活性成分的藥物，此前已獲得美國食品藥品管理局在任何其他保密協議中的批准。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。如果已授予此類NCE獨家經營權，則ANDA或505（b）（2）保密協議要到保密協議獲得批准之日起五年後才能向食品和藥物管理局提交，除非提交時附有第四段認證，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准四年後提交申請。

如果保密協議包括一項或多項新的臨牀研究（生物利用度或生物等效性研究除外）的報告，則FDCA還規定了三年的獨家期限，這些研究是由申請人進行或為申請進行的，對批准申請至關重要。這三年的獨家期通常可以保護先前批准的藥物產品的變化，例如新劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足新臨牀研究的法定要求，則含有先前批准的活性成分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，授予三年獨家經營權並不妨礙FDA接受ANDA或505（b）（2）份自原始藥物批准之日起尋求批准該藥物仿製藥的保密協議；但是，它確實阻止了FDA在獨家經營期間批准ANDA或505（b）（2）NDA。美國食品和藥物管理局通常在產品獲得批准前不久就授予數據獨家權做出決定。

其他美國監管要求

在美國，藥品和生物製品的研究、製造、分銷、營銷、銷售和推廣受美國食品藥品管理局以外的各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、美國衞生與公共服務部的其他機構（例如衞生與公共服務部監察長辦公室）、美國司法部和個人. 司法部以及州和地方政府的檢察官辦公室。適用的醫療保健法律法規的限制包括以下內容：

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努力確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律法規將涉及大量成本。政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用行為的現行或未來法規、法規或判例法或其他醫療保健法律法規。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地捍衞自己或維護我們的權利，則這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、撤資、罰款、個人監禁、額外報告義務和監督，如果我們受公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，可能被排除在聯邦醫療計劃之外、合同損失、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及業務削減或重組，所有這些都可能對我們的業務運營能力和經營業績產生不利影響。

我們對藥物的研發、製造和管理涉及有害物質的控制使用，包括化學品和放射性物質，例如放射性同位素。因此，我們受聯邦、州和地方法律法規的約束，管理這些材料和一些廢物的儲存、使用和處置，並且必須持有威斯康星州機構的製造商許可證和放射性材料許可證。

此外，我們現在正受其他聯邦、州和地方法律、法規和政策的約束，這些法律法規和政策涉及安全工作條件、實驗室慣例、動物的實驗用途，和/或使用、儲存、處理、運輸和處置人體組織、廢物和危險物質，包括放射性和有毒物質以及與我們的研究工作相關的傳染病病原體。

外國監管要求

我們和任何未來的合作伙伴都可能受外國法規的約束，這些法規可能與美國食品和藥物管理局管理臨牀研究、製造、產品註冊和批准以及藥品銷售的法規有很大不同。無論是否獲得美國食品和藥物管理局的批准，我們或任何未來的合作伙伴都必須在這些國家開始產品營銷之前，獲得外國相應監管機構的單獨批准。在某些國家，監管機構還制定了定價和報銷標準。批准程序因國家/地區而異，並且時間可能比FDA批准所需的時間更長或更短。此外，根據美國現行法律，未經美國食品和藥物管理局批准的產品的出口受到限制，具體取決於所涉國家和該產品在該國的地位。

報銷和定價控制

在我們或任何未來的合作伙伴將在監管部門批准後將產品商業化的許多市場中，藥品的價格受法律的直接價格控制，並受具有不同價格控制機制的藥品報銷計劃的約束。公共和私人醫療保健支付者通過各種機制控制成本和影響藥品定價，包括與製造商談判折扣，使用分層處方和其他機制，在治療類別中提供某些藥物優先於其他藥物的准入。付款人還設定了其他標準來管理一種藥物的用途，這種藥物被認為在醫學上是適當的，因此可以報銷或以其他方式承保。特別是，許多公共和私人醫療保健支付方將報銷和承保範圍限制在經美國食品藥品管理局批准或得到其他適當證據（例如已發表的醫學文獻）支持並出現在公認的藥物彙編中的藥物的使用範圍內。

根據醫療補助藥品回扣法規（42 U.S.C. § 1396r-8 (a) (1)），我們將被要求參與醫療補助藥物退税計劃（MDRP），才能為我們在醫療補助和醫療保險B部分下的產品提供聯邦補助。醫療補助是一項針對符合條件的低收入成人、兒童、家庭、孕婦和某些殘疾人的政府健康保險計劃。它由聯邦和州政府共同資助，由各州在聯邦政府規定的範圍內管理。因此，藥品和生物製劑的承保範圍和報銷要求因州而異。例如，藥物和生物製劑可能受醫療或藥房福利的保障，州醫療補助計劃可能會施加不同的使用管理控制措施，例如事先授權、分步療法或對藥物和生物製劑的數量限制，但須遵守聯邦政府對此類控制的限制。但是，如果製造商參與MDRP，則所有州通常都必須為製造商承保的門診藥品提供保險和報銷，該術語由適用法律定義。

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根據MDRP，除其他外，我們將需要為每個州的醫療補助計劃支付折扣，這些產品是門診使用的（某些例外情況除外），這些產品是分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付的。MDRP 返傭是使用法定公式、州報告的利用率數據和定價數據計算的，這些數據由我們計算並按月和按季度向 CMS 報告。這些數據包括製造商的平均價格，如果是單一來源和創新者多來源產品，則包括每種藥物的最優惠價格。

除了參與MDRP外，聯邦法律還要求製造商參與公共衞生局的340B藥品定價計劃，以便根據醫療補助和醫療保險B部分向製造商的藥品提供聯邦資金。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定受保實體收取的費用不超過製造商承保門診藥品的340B “上限價格”。這些340B的受保實體僅包括具有特定聯邦名稱或從特定聯邦計劃獲得資助的醫療保健組織，包括聯邦合格健康中心、瑞安·懷特HIV/艾滋病計劃受助者、某些類型的醫院和專科診所，以及某些為不成比例的低收入患者提供服務的醫院。《平價醫療法案》擴大了340B計劃的範圍，將其他類型的受保實體包括在內：某些兒童醫院、某些獨立的癌症醫院、重症醫院、某些農村轉診中心和某些唯一的社區醫院，均由《平價醫療法案》定義。但是，“孤兒藥”，即根據聯邦《食品、藥品和化粧品法》（FDCA）第526條指定的藥物，不受平價醫療法案（某些兒童醫院除外）對這些符合條件的實體的上限價格要求的約束。340B的上限價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據MDRP計算的承保門診藥物的平均製造商價格和折扣金額，通常，受MDRP約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。此外，在多次延遲之後，對製造商多收340億美元受保實體實施民事罰款的最終規則於2019年1月1日生效。因此，如果政府發現我們故意和故意向一家340B的受保實體多收了費用，我們可能會受到這樣的處罰。

聯邦法律規定，公司要有資格根據醫療補助和醫療保險B部分計劃使用聯邦資金支付其產品以及由某些聯邦機構和受贈方購買，還必須參與退伍軍人事務部（VA）聯邦供應計劃（FSS）的定價計劃。要參與，我們將需要與弗吉尼亞州就我們的產品簽訂FSS合同和其他協議，這些產品可能符合 “承保藥物” 的資格。根據這些協議，我們需要向 “四大” 聯邦機構——弗吉尼亞州、國防部（DoD）、公共衞生局（包括印度衞生局）和海岸警衞隊——提供我們的產品，其定價上限是根據1992年《退伍軍人醫療保健法》（VHCA）第603條規定的法定聯邦上限價格（FCP）公式設定的。FCP基於加權平均非聯邦制造商平均價格（非FAMP），製造商必須按季度和年度向弗吉尼亞州報告該價格。根據VHCA，在非FAMP申報中明知地提供虛假信息可能會使製造商因每項虛假信息而受到處罰，還可能導致其他潛在責任，包括《虛假索賠法》規定的責任。

FSS 合同是聯邦採購合同，包括標準的政府條款和條件、每種產品的單獨定價以及廣泛的披露和認證要求。FSS合同上的所有項目均受標準FSS合同條款的約束，該條款要求在定價降至商定的 “跟蹤客户” 的某些情況下降低FSS合同的價格。此外，除了 “四大” 機構外，所有其他聯邦機構和一些非聯邦實體都有權購買FSS合同。允許FSS承包商向除四大機構以外的FSS購買者收取不受FCP限制的承保藥品的 “協商定價”；相反，此類定價是在強制披露承包商的 “最受青睞客户” 商業定價的基礎上進行談判的。

此外，根據國防部為實施2008財年《國防授權法》第703條而發佈的法規，我們的每種承保藥物都將根據與國防衞生局（DHA）簽訂的協議上市，根據該協議，我們將同意在TRICARE零售網絡藥房向TRICARE受益人分發產品時遵守 “四大” 定價。更具體地説，我們將同意為此類使用提供折扣（或退款）。公司必須為 “承保藥物” 產品簽訂DHA協議，這樣受保藥物才有資格加入國防部處方集，無需預先授權即可向TRICARE受益人提供。確定折扣的公式在法規和我們的DHA協議中確定，並基於年度非FAMP和FCP之間的差額（如上所述，這些價格點必須由我們在VHCA下計算）。

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美國食品和藥物管理局和其他政府機構批准的產品的定價和報銷存在很大的不確定性。美國國會最近進行了幾項調查和擬議的聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低醫療保險下的藥品成本，改革政府的藥品計劃報銷方法。例如，2021年《合併撥款法》中包括多項藥品價格報告和透明度措施，例如新要求某些醫療保險計劃開發工具，以實時顯示Medicare D部分處方藥福利信息，並要求團體和健康保險發行人向衞生與公共服務部、勞工部和財政部部長報告藥房福利和藥品成本信息。此外，2021年3月11日，國會頒佈了《2021年美國救援計劃法案》，其條款中包括取消了《平價醫療法案》對藥品製造商在MDRP下的退税責任的上限。根據《平價醫療法案》，製造商的退税責任上限為承保門診藥物製造商平均價格的100％。自2024年1月1日起，製造商的MDRP退税責任將不再受到上限，這可能會導致製造商支付的MDRP返利超過其在銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣。2022年2月2日，拜登政府表示將繼續致力於癌症登月計劃，該計劃最初於2016年啟動。政府在公告中指出，該計劃下的新目標包括解決不平等問題，以確保更廣泛地獲得尖端癌症療法，以及投資強勁的新療法產品線。此外，拜登總統在2022年8月簽署了《2022年通貨膨脹降低法》，使之成為法律，該法案對醫療保險計劃進行了實質性修改，包括藥品定價改革和制定新的醫療保險通脹回扣。也就是説，如果根據醫療保險B部分和D部分報銷的產品的價格上漲速度快於通貨膨脹，IRA將對藥品製造商實施通貨膨脹回扣；對醫療保險D部分福利進行修改，從2025年開始，將受益人的年度自付支出限制在2,000美元，同時對藥品製造商施加新的折扣義務；從2026年開始，為所涵蓋的固定數量的高支出藥品和生物產品設定 “最高公平價格” 醫療保險 B 和 D 部分遵循與 CMS 的價格談判流程。2022年10月14日，拜登總統發佈了關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示衞生與公共服務部部長考慮是否選擇新的醫療保健支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，促進參加醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法的機會。最近，衞生與公共服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，該命令除其他外，選擇了三種潛在的藥物可負擔性和可及性模型供CMS創新中心進行測試。具體而言，該報告涉及：（1）一種允許D部分贊助商制定 “高價值藥物清單” 的模型，將某些普通仿製藥的最高自付額定為2美元；（2）一種以醫療補助為重點的模式，該模式將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立夥伴關係，從而就某些細胞和基因療法藥物達成基於多州結果的協議；（3）調整醫療保險部分的模型 B 用於推進新療法開發的加速批准計劃藥物的付款金額。

在州一級，越來越多的立法機構通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷的限制、成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量採購。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售也將部分取決於第三方付款人在多大程度上提供保險併為產品設定足夠的報銷水平。未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對製藥製造商產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工和人力資本

截至 2023 年 12 月 31 日，我們有 20 名員工，均為全職員工。在這二十名員工中，有十名員工從事研發。我們的員工均不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括視情況確定、招聘、留住、激勵和整合我們的現有和新員工、顧問和顧問。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過發放股票薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以激勵這些人盡其所能表現並實現我們的目標，從而提高股東價值和公司的成功。

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法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能是訴訟的當事方，但是，我們預計此類事項和爭議的結果不會對我們的財務報表產生重大影響。

企業信息

Cellectar Biosciences, Inc.，前身為Novelos Therapeutics, Inc.，於1996年6月在特拉華州成立。2011年4月8日，該公司與威斯康星州一傢俬營公司Cellectar, Inc. 建立了業務合併，該公司設計和開發了檢測、治療和監測各種人類癌症的產品。2014年2月11日，我們更名為Cellectar Biosciences, Inc.。我們的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為CLRB。

我們的主要行政辦公室位於新澤西州弗洛勒姆公園校園大道100號07932，我們的電話號碼是 (608) 441-8120。我們的公司網站地址是 www.cellectar.com。我們網站上包含或可通過我們的網站訪問的信息不屬於本年度報告的一部分。

第 1A 項。風險因素。

投資我們的普通股涉及高度的風險。您應仔細考慮下述風險，以及本10-K表年度報告其他地方包含的其他信息，包括第二部分第7項。“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析” 和第二部分，第8項。“財務報表”，以及我們在決定是否投資普通股之前向美國證券交易委員會（SEC）提交的其他文件。下述任何事件或事態發展的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度的風險。您應仔細考慮第一部分第 1A 項中討論的所有風險。本10-K表年度報告中的 “風險因素”，而不僅僅是在決定投資我們的證券之前，在本 “風險因素摘要” 中討論的那些因素。以下是其中一些風險的清單：

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與資本和我們的運營相關的風險

我們將需要額外的資金才能繼續運營，並且可能難以籌集額外資金。

我們預計，在可預見的將來，我們將繼續產生營業虧損。截至2023年12月31日，我們的合併現金餘額約為960萬美元。我們認為，截至2023年12月31日的現金餘額，加上投資者在2024年1月行使的認股權證所產生的資金（見本10-K項目8中經審計的財務報表附註13），足以為2024年第四季度的基本預算業務提供資金。

在截至2023年9月30日的第三季度中，公司完成了與某些機構投資者的私募配售，預計總收益將高達1.029億美元，其中包括公司在收盤時獲得的總收益2450萬美元。2024年1月，公司的A批認股權證全部行使，總收益為4,410萬美元，扣除預計發行費用後的淨收益約為4,280萬美元（見我們經審計的財務報表附註13）。公司執行當前運營計劃的能力取決於其通過出售股權和/或債務證券、戰略交易或其他資本來源獲得額外資金的能力。該公司計劃繼續積極尋求融資方案，但是，無法保證會獲得必要的資金，這引起了人們的極大懷疑

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關於公司在這些財務報表發佈之日起一年內繼續作為持續經營企業的能力。所附財務報表不包括因這種不確定性而可能產生的任何調整。

我們的資本要求和滿足這些要求的能力取決於許多因素，包括：

我們消耗可用資源的速度可能比目前的預期更快，從而需要比預期更快的額外資金。我們可能會尋求通過發行普通股、優先股、認股權證和債務融資的任意組合，或通過與企業合作伙伴或其他來源執行合作安排來籌集任何額外資金，其中任何一項都可能削弱現有股東或對我們當前或未來的業務前景產生重大影響。如果我們在需要時無法獲得足夠的融資，我們可能會被要求推遲、縮減或取消一項或多項研發計劃，或者與第三方簽訂許可或其他安排，將我們本來會尋求開發和商業化的產品或技術商業化。如果通過與合作伙伴的安排或其他來源獲得額外資金，我們可能必須放棄某些正在開發的技術或產品的經濟和/或專有權利，否則我們將尋求自己開發或商業化這些技術或產品。在這種情況下，我們的業務、前景、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

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COVID-19 疫情可能會對我們的業務產生重大不利影響。

由於疫情的傳播，或者聯邦、州和地方政府當局可能要求或授權的關閉，COVID-19 疫情可能會嚴重幹擾我們的業務，並可能使我們無法開展業務活動。業務中斷包括對我們旅行能力的限制以及臨時關閉。儘管除了臨牀試驗註冊延遲外，我們還沒有因疫情而受到任何重大影響，但目前無法估計它可能對我們的業務產生的最終影響。COVID-19 的持續影響，包括新的病毒株和政府當局採取的措施，造成了不確定性，並可能推遲我們正在進行的臨牀研究或用於臨牀研究的碘泊弗辛的生產或運輸。

衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害、公共衞生危機，包括傳染性疾病或疾病的發生，例如 COVID-19 冠狀病毒、網絡攻擊和總體不穩定，可能會對我們的業務產生不利影響。

衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害、公共衞生危機和網絡攻擊加劇了經濟不穩定和金融市場動盪。不穩定和動盪可能導致原材料成本增加。此外，氣候變化對總體經濟狀況，尤其是藥品製造和分銷行業的長期影響尚不清楚，供應、需求或可用能源以及與能源生產和交付相關的監管和其他成本的變化可能會影響我們經營業務所需的商品和服務的供應或成本，包括原材料和其他自然資源。敵對行動、軍事行動、恐怖主義行為、自然災害、公共衞生危機或網絡攻擊造成的不確定性和經濟混亂可能會影響我們或供應商的業務。因此，任何影響我們或我們任何供應商的衝突、軍事行動、恐怖襲擊、自然災害、公共衞生危機或網絡攻擊，都可能對我們的業務、流動性、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

戰爭、恐怖主義、其他暴力行為或自然或人為災害可能會影響我們經營的市場、我們的患者和研發活動所需的資源。

無論是什麼原因，包括戰爭、恐怖主義、暴動、民間起義或社會動亂，以及自然或人為災害，包括饑荒、洪水、火災、地震、風暴或流行病等疾病傳播，例如 COVID-19 疫情和俄羅斯對烏克蘭的重大軍事行動，我們的業務都可能受到政治動盪、混亂或破壞的不利影響。此類事件可能會提高研發活動所需資源的價格，或者限制我們接觸患者進行臨牀試驗的機會，從而影響我們的業務，這可能會推遲我們在一種或多種臨牀或臨牀前候選藥物方面的進展。

如果出現計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方製造商、合同研究機構和其他第三方的系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚嘗試、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信以及電氣故障的損害。如果這樣的事件發生並中斷我們的運營，可能會導致我們的業務出現實質性中斷。例如，丟失正在進行或計劃中的臨牀研究的臨牀研究數據可能會導致我們的監管批准工作延遲，並大大增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業祕密丟失、機密或專有信息的不當披露，包括受保護的健康信息或員工或前僱員的個人數據、無法訪問我們的臨牀數據或製造過程中斷，我們可能會承擔責任，候選藥物的進一步開發可能會延遲。我們也可能容易受到黑客的網絡攻擊或其他不當行為。這種類型的網絡安全漏洞可能會泄露我們的機密和財務信息，對我們的業務產生不利影響或導致法律訴訟。此外，這些網絡安全漏洞可能會對我們造成聲譽損害，從而導致市場價值下降並削弱公眾信任。

未能滿足投資者和利益相關者對環境、社會和公司治理或 “ESG” 問題的期望可能會損害我們的聲譽。

某些投資者、員工和其他利益相關者越來越關注ESG事宜。此外，與上市公司ESG實踐相關的公共利益和立法壓力持續增加。如果我們的 ESG 實踐不符合

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投資者、員工或其他利益相關者在環境管理、董事會和員工多元化、人力資本管理、公司治理和透明度、我們的聲譽、品牌、對投資者的吸引力和員工留用率等領域不斷變化的企業公民責任期望和標準可能會受到負面影響，這可能會對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響。

我們利用淨營業虧損結轉額和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。

根據經修訂的1986年《美國國税法》（《守則》）第382和383條，我們使用聯邦淨營業虧損和税收抵免結轉額的能力可能會受到限制。如果我們經歷 “所有權變動”，則這些限制適用，通常定義為某些股東在連續三年內股權的所有權變動超過50個百分點。州税法的類似規定也可能適用。我們尚未評估此前是否發生過此類所有權變更。如果我們自成立以來在任何時候經歷過所有權變更，那麼我們利用現有淨營業虧損和其他税收屬性來抵消應納税所得額的能力可能已經受到限制。此外，未來我們股票所有權的變更可能超出我們的控制範圍，可能會引發所有權變更，從而觸發該守則第382和383條規定的限制。因此，如果或當我們獲得淨應納税所得額時，我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性來抵消此類應納税所得額的能力可能會受到限制，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。

與製造和供應相關的風險

我們依賴協作性外包業務模式，與第三方合作者的中斷，包括我們唯一的iopofosine來源供應商AtomVie的潛在中斷，可能會阻礙我們獲得美國食品藥品管理局批准的能力，並延遲或損害任何產品的商業化。

我們正處於產品開發和商業化的臨牀前和臨牀研究階段。我們已經關閉了位於威斯康星州前公司總部的製造業務，並實施了協作外包模式，以更有效地管理成本。我們在很大程度上依賴與第三方簽訂的合同來使用他們的設施進行研究、開發和製造。

我們已經聘請了AtomVie（一家經過驗證的專門從事放射性藥物的cGMP製造組織）作為我們為正在進行的研究和臨牀研究（包括我們對iopofosine的1期和2期研究）提供藥物產品的獨家來源。

此外，我們完全依靠合同研究機構進行研發。這些組織無法滿足與我們的協議的要求都可能延遲或削弱我們獲得美國食品藥品管理局批准以及我們的藥物遞送技術和產品商業化的能力。

我們對第三方合作者的依賴使我們面臨與無法直接監督這些各方的活動相關的風險。此外，這些合作者，無論是國外還是國內，都可能遇到監管合規困難、機械停工、員工罷工或其他不可預見的行為，這些行為可能會延遲他們與我們的協議的履行。這可能會導致我們的臨牀試驗或商業生產活動的停止或延遲。例如，在2018年，我們的首席營銷官AtomVie在FDA檢查後被置於進口警戒狀態，這導致我們的研究被臨牀擱置，直到我們收到FDA的例外情況，允許我們進口研究藥物用於臨牀試驗。AtomVie的進口警報已於2019年刪除。這些合作者中的任何一個未能及時或以商業上合理的條件提供所需的服務，都可能嚴重延遲我們產品的開發和批准，增加我們的開支，並對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成重大損害。

我們當前和未來對這些第三方製造商的依賴可能會對我們及時開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，這可能會對銷售、經營業績和財務狀況產生不利影響。如果我們被要求將製造流程轉移給其他第三方製造商，並且我們能夠找到替代製造商，那麼我們仍然需要滿足各種監管要求。滿足這些要求可能會導致我們在獲得充足的產品和正在開發的產品供應方面遇到嚴重的延遲，並且可能代價高昂。此外，我們可能無法轉移製造商專有的流程（如果有）。這些製造商可能無法及時生產材料，也無法制造符合我們開發時間表和適用監管要求所需的質量水平或數量的材料，還可能出現合格人員短缺，包括受 COVID-19 疫情影響所致。我們可能無法維持或更新我們現有的第三方製造安排，或以可接受的條款簽訂新的安排，或者根本無法簽訂新的安排。我們的第三方

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目錄

製造商可以根據自己的業務優先事項終止或拒絕續訂我們的生產安排，而這對於我們來説代價高昂或不方便。如果我們無法簽訂合同，以可接受的條件生產足夠數量和足夠質量的材料，我們計劃的臨牀試驗可能會大大延遲。生產延誤可能會推遲我們的IND申請的提交和/或我們目前計劃或將來可能計劃的臨牀試驗的啟動或完成。

藥品製造商必須接受美國食品藥品管理局、緝毒局、歐洲藥品管理局、歐盟和英國國家主管當局以及其他聯邦和州政府和監管機構的持續突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們無法控制第三方製造商對這些法規和標準的遵守情況，他們可能無法遵守這些法規和標準。切換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能以可接受的條件快速找到替代製造商，或者根本無法找到替代製造商。此外，如果我們需要簽訂新的供應安排，我們可能無法及時或根本無法獲得美國食品藥品管理局對任何替代供應商的批准，這可能會延遲或阻礙任何相關候選產品的臨牀開發和商業化。我們的第三方製造商或我們未能遵守適用的法規，無論是由於 COVID-19 疫情還是其他影響，都可能導致對我們實施制裁，包括罰款、民事處罰、延遲或不批准我們的候選產品的上市許可、禁令、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品和化合物、運營限制和刑事起訴、警告或類似信件或民事、刑事或行政制裁針對公司，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。

我們相信我們與第三方合作者有良好的工作關係。但是，如果情況發生變化，我們可能需要在短時間內轉移這些活動，而且我們目前無法使用其他設施來轉移我們的研究、開發和/或製造活動。建立或尋找替代研究、開發和/或製造設施來開發我們的技術的成本和時間將是巨大的，並將延遲獲得美國食品藥品管理局的批准和產品的商業化。

此外，如果我們的產品獲準商業銷售，我們將需要與現有的第三方合作者合作，以確保有足夠的能力或聘請其他有能力的各方根據美國食品和藥物管理局和其他監管要求對我們的產品進行商業化生產。無法保證我們能夠成功建立任何此類產能或以可接受的條件確定合適的製造合作伙伴。

與研發和 FDA 相關的風險

我們無法保證正在開發的化合物的成功開發和商業化。

目前，我們的成功取決於以下一項或多項的成功發生：成功開發出用於治療血液系統或實體瘤癌症，包括瓦爾登斯特龍巨球蛋白血癥、多發性骨髓瘤和B細胞淋巴瘤或治療兒科實體瘤和淋巴瘤；開發新的PDC，特別是根據我們的PDC計劃開發的新產品，以及我們的PDC的進步通過研發和/或商業化合作夥伴關係進行C代理。

我們是一家後期臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們利用我們的PDC平臺專門靶向癌細胞。PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向藥物的潛力。PDC平臺的特點包括與幾乎任何分子連接的能力、顯著增加的靶向腫瘤有效載荷以及靶向所有腫瘤細胞的能力。因此，我們相信，我們可以生產用於治療各種癌症的PDC，有可能提高腫瘤藥物有效載量的治療指數，通過最大限度地減少向健康細胞的藥物輸送來增強或維持療效，同時減少不良事件，並增加對癌細胞和癌症幹細胞的輸送。

我們提出的產品及其潛在應用在臨牀和製造/工藝開發中，面臨藥品開發中固有的各種風險和不確定性，包括：

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目錄

如果我們未能成功應對任何風險，或者由於其他原因我們無法成功推進癌症靶向和交付技術的開發，我們的業務、前景、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

對於我們自己正在開發的化合物，我們已經根據對這些化合物的現有知識確定了啟動臨牀試驗的預期時間表。但是，我們無法保證我們會按照這些時間表進行臨牀開發。此外，先前完成的候選產品臨牀試驗的初步結果不一定能預測最終結果，並且結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。

由於不確定是否會在以後的臨牀試驗中觀察到積累的臨牀前證據（PK、藥效學、安全性和/或其他因素）或早期臨牀結果，因此我們無法保證未來臨牀試驗的可能結果或這些結果對我們業務的影響。

未能完成我們技術的開發，未獲得政府批准，包括所需的FDA批准，或不遵守現行政府法規，可能會阻止、延遲或限制擬議產品的推出或銷售，並導致無法實現收入或維持我們的持續業務。

我們的研發活動以及預期產品的製造和銷售受到美國和國外眾多政府機構的廣泛安全性、有效性和質量監管。在獲得美國食品藥品管理局批准上市我們提議的產品之前，我們必須證明我們的產品對待治療疾病的患者羣體是安全有效的。藥物的臨牀研究、製造和銷售須經美國食品藥品管理局和相應外國監管機構的嚴格測試和批准程序。《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦、州和外國的法規和法規規範並影響藥品和醫療器械的測試、製造、標籤、廣告、分銷和推廣。因此，臨牀研究和監管部門的批准可能需要很多年才能完成，並且需要花費大量的財務、管理和其他資源。

我們無法預測我們希望開發的任何產品是否會獲得監管部門的許可或批准。對我們來説特別重要的是與研發和測試有關的要求。與之相關的活動

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目錄

我們正在研發的iopofosine和其他未來候選藥物的研究、開發和商業化必須經過廣泛的臨牀試驗，這可能需要多年的時間，並且需要大量的支出，但要受到美國食品藥品管理局和其他監管機構以及其他國家類似機構的廣泛監管。如果獲得批准，在美國和其他外國司法管轄區獲得監管部門批准的過程既昂貴又漫長。

在開始人體臨牀試驗之前，我們或我們的合作伙伴需要提交IND申請並獲得美國食品藥品管理局的批准。臨牀試驗受機構審查委員會和食品和藥物管理局的監督，並且：

除了已經結束的試驗和目前正在進行的試驗之外，我們不知道是否允許我們對潛在產品進行臨牀試驗。我們或我們的合作伙伴需要幾年時間才能完成任何此類測試，並且在測試的任何階段都可能出現故障。試驗的中期結果不一定能預測最終結果，早期試驗中可接受的結果可能不會在以後的試驗中重演。包括生物技術公司在內的許多製藥行業的公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人鼓舞的結果。

在獲得歐盟或其他司法管轄區的FDA批准或類似批准以銷售產品之前，我們必須提供大量臨牀證據，證明該產品對患者羣體和將要治療的適應症是安全有效的。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻礙監管機構的批准。我們的臨牀試驗可能無法得出令美國食品藥品管理局或其他司法管轄區的監管機構滿意的結果。監管程序還需要臨牀前測試，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同的解釋。在候選產品的臨牀試驗中，我們可能面臨以下風險等：

FDA在批准過程中擁有很大的自由裁量權，可以拒絕批准任何NDA或sndA，並認為我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對所獲得數據的解釋各不相同

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目錄

臨牀前和臨牀試驗可能會延遲、限制或阻礙監管部門批准我們的產品用於任何個別的額外適應症。

為了實現商業可行性，我們必須成功地研究、開發、製造、引進我們的候選產品，並獲得上述所需的監管部門批准，以便營銷和分銷我們的候選產品。這包括實現許多關鍵的發展里程碑，包括：

實現這些發展里程碑所需的時間範圍可能很長且不確定，對於任何正在開發的預期產品，我們可能無法成功完成這些里程碑。

除了前面討論的風險外，我們的技術還面臨發展風險，其中包括以下內容：

此外，在產品開發、臨牀試驗和食品藥品管理局監管審查期間，未來立法或行政行動中的其他政府法規，或FDA政策的變化，可能會遇到延遲或拒絕。不遵守適用的 FDA 或其他適用的監管要求可能會導致刑事起訴、民事處罰、召回或沒收產品、全部或部分暫停生產或禁令、負面宣傳以及對我們的潛在產品或我們採取其他監管行動。

要進行必要的臨牀研究，以獲得美國食品和藥物管理局的批准才能銷售產品，必須獲得美國食品和藥物管理局的批准才能進行此類臨牀研究。出於安全原因，或者因為我們或我們的臨牀研究人員不遵守 FDA 進行臨牀研究的要求，FDA 可以隨時停止臨牀研究。如果我們的任何研究停止，除非我們能夠解決美國食品藥品管理局的擔憂，否則我們將無法獲得美國食品藥品管理局的批准。如果我們無法獲得對某一產品進行臨牀研究的許可，我們將無法在美國從該產品中獲得任何收入，因為未經美國食品藥品管理局批准，在美國銷售任何用於人類的藥物都是非法的。

如果某一產品獲得監管部門的批准，則該批准將僅限於通過臨牀試驗證明該產品安全有效的適應症或疾病狀態和病症。我們無法向您保證，我們單獨或與其他人共同開發的任何化合物將在臨牀試驗中被證明是安全有效的，並且將滿足獲得上市批准所需的所有適用監管要求。

即使我們的任何產品最終獲得了美國食品和藥物管理局的批准，這些產品也將受到廣泛的持續監管，包括管理任何此類藥物的製造、標籤、包裝、測試、配送、處方和採購配額、記錄保存、報告、處理、運輸和處置的法規。未能獲得和維持所需的註冊或未能遵守任何適用法規可能會進一步延遲或阻礙我們藥物的開發和商業化，並使我們面臨執法行動。

在美國以外，我們或合作伙伴銷售產品的能力取決於獲得相應監管機構的上市許可。這種外國監管機構的批准程序通常包括與上述FDA批准相關的所有風險和成本，還可能包括額外的風險和成本，例如此類外國監管機構通常有不同的監管和臨牀試驗要求、FDA的解釋和指導，可能需要額外的臨牀試驗或結果才能批准候選產品，其中任何一種都可能導致延遲、重大額外費用或未能獲得此類監管批准。但是，無法保證在獲得市場候選產品的批准之前，我們或我們的合作伙伴不必提供額外的信息或分析，也不必進行額外的臨牀試驗。

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目錄

美國食品藥品管理局已將iopofosine認定為罕見的兒科疾病RPDD，用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤；但是，我們可能無法從這種稱號中獲得任何價值。

Iopofosine已獲得美國食品藥品管理局的RPDD認證，用於治療神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和尤因氏肉瘤。美國食品藥品管理局將 “罕見兒科疾病” 定義為一種在美國影響少於20萬人的疾病，主要是年齡在18歲以下，或者美國患者人數超過20萬的疾病，前提是無法合理預期在美國開發和提供該藥物的成本將從該藥物或生物製品的銷售中收回。根據美國食品藥品管理局的罕見兒科疾病優先審查券計劃，一旦用於治療罕見兒科疾病的保密協議或BLA獲得批准，此類申請的發起人可能有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該券可用於獲得後續保密協議或BLA的優先審查。獲得優先審評券的罕見兒科疾病藥物的贊助商可以將代金券轉讓（包括通過銷售）給其他贊助商。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，代金券可以在使用代金券之前多次進一步轉讓。

如果獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物在批准之日起一年內未在美國上市，美國食品和藥物管理局也可以撤銷任何優先審查憑證。此外，優先審查憑證僅發放給 NCE。因此，如果iopofosine首先被批准用於非罕見兒科疾病的適應症，則我們的申請可能沒有資格獲得代金券。我們無法保證我們會收到罕見兒科疾病優先審查憑證，也無法保證它會加快後續上市申請的開發流程、審查或批准。此外，儘管優先審核券可以出售或轉讓給第三方，但不能保證如果我們出售優先審核代金券，我們將能夠實現任何價值。2020年12月，美國食品藥品管理局將優先審查券計劃延長至2026年9月，允許為罕見兒科疾病提供額外補助。即使我們獲得了iopofosine的批准並有資格獲得優先審查憑證，該計劃在獲得批准時也可能不再有效。

臨牀研究涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究的結果可能無法預測未來的研究結果。

為了獲得監管部門批准將我們的候選產品商業化，我們必須自費進行廣泛的臨牀研究，以證明這些候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，可能需要很多年才能完成，而且其結果尚不確定。在臨牀研究過程中，失敗可能隨時發生。

我們的候選產品的臨牀測試可能會出現延遲。我們不知道計劃的臨牀研究是否會按時開始、是否需要重新設計或按計劃完成（如果有的話）。臨牀研究可能由於各種原因而延遲，包括延遲獲得監管部門批准以開始研究、與潛在地點就可接受的臨牀研究條款達成協議、獲得機構審查委員會批准在前瞻性地點進行研究、招募患者參與研究或獲得足夠的臨牀研究材料供應。影響患者入組的因素有很多，包括患者羣體的規模、患者與臨牀場所的距離、研究的資格標準、競爭性臨牀研究以及批准用於我們正在研究的疾病的新藥。處方醫生還必須決定使用我們的候選產品，而不是已建立安全性和有效性的現有藥物或其他正在臨牀研究中開發的藥物。任何延遲完成臨牀研究都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和批准流程，並延遲我們的創收能力。

此外，我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀研究的結果不一定能預測後期臨牀研究的結果。儘管在初步臨牀測試中取得了進展，但處於臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。從我們的候選產品的臨牀研究中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或獲得美國或其他地方的監管批准。由於與藥物研發和監管審批相關的不確定性，我們無法確定我們是否或何時將獲得批准的產品用於商業化或實現銷售或利潤。

此外，我們通常依靠第三方臨牀研究人員進行臨牀試驗，並依賴其他第三方組織來監督此類試驗的運作並進行數據收集和分析。臨牀研究人員不是我們的員工，我們無法控制他們為我們的項目投入資源的數量或時間。第三方組織未能履行其義務，無論是由於持續的 COVID-19 疫情的影響還是其他原因，都可能對我們產品的臨牀開發產生不利影響。因此，如果這些各方不這樣做，我們可能會面臨我們無法控制的其他延遲因素

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及時履行其義務。例如，我們的臨牀試驗可能會導致延遲，從而導致許多此類問題。這種延誤可能是由於上述原因或其他原因造成的。如果我們在進行臨牀試驗或獲得監管部門批准方面出現延誤，我們的產品開發成本將增加。例如，我們可能需要向第三方調查人員和組織支付額外款項以保留他們的服務，或者我們可能需要支付招聘激勵措施。如果延誤幅度很大，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的盈利能力也將延遲。此外，這些第三方調查人員和組織還可能與其他商業實體有關係，其中一些商業實體可能會與我們競爭。如果這些第三方調查人員和組織以我們的費用幫助我們的競爭對手，可能會損害我們的競爭地位。

我們的臨牀研究可能無法證明我們的藥物具有足夠的療效水平，無法獲得必要的監管批准，而且我們提議的藥物可能未獲批准上市。

如果我們無法按照 FDA 或其他監管機構的要求找到和招募足夠數量的符合條件的患者參與這些臨牀試驗，則我們可能無法啟動或繼續對候選產品進行臨牀研究或試驗，無論是由於持續的 COVID-19 疫情的影響還是其他原因。即使我們能夠在臨牀試驗中招收足夠數量的患者，如果入組速度慢於我們的預期，候選產品的開發成本可能會增加，臨牀試驗的完成可能會延遲，或者我們的臨牀試驗可能變得過於昂貴而無法完成。臨牀測試的重大延遲可能會對我們的產品開發成本和時間產生負面影響。我們對時機的估計基於許多假設，包括基於過去其他臨牀項目經驗的假設。如果我們無法按預計的速度招收患者參加這些試驗，則臨牀計劃的完成可能會延遲，實施該計劃的成本可能會增加，這兩種情況都可能損害我們的業務。

由於意想不到的副作用或其他安全風險，我們可能被要求暫停或停止臨牀研究，這些風險可能妨礙我們的候選產品的批准。

由於多種原因，我們的臨牀研究可能隨時暫停。例如，如果我們認為臨牀研究對臨牀研究患者構成不可接受的風險，我們可能會自願暫停或終止我們的臨牀研究。此外，如果監管機構認為臨牀研究沒有按照適用的監管要求進行或對臨牀研究患者構成不可接受的安全風險，則可以隨時下令暫時或永久停止我們的臨牀研究。

給人服用任何候選產品都可能產生不良的副作用。這些副作用可能會中斷、延遲或中斷我們候選產品的臨牀研究，並可能導致美國食品藥品管理局或其他監管機構拒絕進一步開發或批准我們的任何或所有靶向適應症候選產品。最終，我們的部分或全部候選產品可能會被證明不安全，不適合人類使用。此外，如果任何志願者或患者因參與我們的臨牀研究而遭受或似乎遭受不利的健康影響，我們可能會承擔重大責任。

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目錄

與法律合規和訴訟相關的風險

我們或我們的第三方合作者為確保遵守所有適用法律和法規而採取的控制措施可能無效。

我們和我們的第三方合作者受聯邦、州和地方有關危險材料和廢棄物儲存、使用和處置的法律和法規的約束。當前或未來的法規可能會損害我們的研究、開發、製造和商業化工作。我們的第三方合作者出於任何原因都無法維持所需的許可證和許可證，都將對我們的製造和研發活動產生負面影響。此外，我們可能需要賠償第三方合作者因未能遵守此類法規和/或法律而產生的某些責任。如果我們或我們的第三方合作者未能遵守任何這些法規和/或法律，可能會產生一系列後果，包括暫停或終止臨牀研究、未能獲得候選產品的批准、對我們的產品或製造工藝的限制、我們的產品退出市場、鉅額罰款、被排除在政府醫療保健計劃之外或其他制裁或訴訟。

我們面臨產品、臨牀和臨牀前責任風險，如果我們被起訴，這些風險可能會造成沉重的財務負擔。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任和其他責任風險，這些風險是藥品測試、製造和營銷所固有的。此外，在我們的臨牀研究中使用我們或我們當前或潛在的合作者可能開發然後銷售的藥品，可能會導致我們承擔部分或全部產品責任風險。儘管我們的保險單每次發生的保險金額最高可達500萬美元，如果發生此類索賠，則總額為500萬澳元，但無法保證我們的保險足以涵蓋所有情況。此外，無法保證此類保險，或必要時提供額外保險，如果有的話，將按商業上合理的條件提供。此外，我們與之簽訂合作協議的現有和潛在合作伙伴，或我們未來的被許可方，可能不願意向我們賠償這些類型的責任，他們本身可能沒有足夠的保險，也可能沒有足夠的淨資產來滿足任何產品責任索賠。成功的產品責任索賠或針對我們提出的一系列索賠可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

與知識產權相關的風險

我們預計候選產品將依賴我們的專利以及孤兒藥分類等專業監管名稱，但監管藥物名稱可能不會賦予上市獨家經營權或其他預期的商業利益。

我們希望根據我們的候選產品申請ODD或其他監管機構名稱（快速通道、突破、優先審查等）。我們在美國獲得了 ODD 授權，因為它是治療多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤/Waldenstrom 巨球蛋白血癥的治療藥物。此外，我們在歐洲獲得了奧泊福辛作為治療多發性骨髓瘤和Waldenstrom巨球蛋白血癥的治療藥物的ODD。

根據《孤兒藥法》，美國食品和藥物管理局可以將一種用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑指定為孤兒藥，這種疾病或病症的定義是發生在美國患者人數少於20萬的患者中，或者在美國超過20萬的患者羣體中，如果沒有合理的預期開發該藥物的成本將從美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥的認定使一方有權獲得經濟激勵，例如獲得臨牀試驗成本補助資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果具有孤兒藥名稱的產品隨後首次獲得美國食品藥品管理局對該稱號的疾病的批准，則該產品有權獲得孤兒藥獨家經營權，這意味着美國食品和藥物管理局不得批准任何其他申請，包括完整的保密協議，在七年內將同一適應症銷售同一藥物的相同藥物，例如證明具有孤兒藥獨家性的產品具有臨牀優勢或製造商無法保證足夠的產品數量。

儘管我們已收到上述ODD，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得孤兒指定適應症上市批准的人。對於我們已經或將要獲得特定指標的ODD的任何候選產品，有可能另一家公司也持有ODD

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目錄

相同的候選產品將在我們之前獲得相同適應症的上市批准。如果發生這種情況，我們的指令申請可能要等到競爭公司的獨家經營期到期後才能獲得批准。此外，如果我們尋求批准範圍大於孤兒指定適應症的適應症，則孤兒指定適應症或任何未來候選產品的碘泊福辛在美國的獨家銷售權可能會受到限制；如果美國食品和藥物管理局後來確定指定申請存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則獨家銷售權可能會喪失。如果沒有我們的專利組合，我們將無法依靠它來排除其他公司在這些時間範圍內生產或銷售具有相同主要分子結構特徵且具有相同適應症的產品。即使我們是第一個獲得孤兒藥適應症上市許可的公司，在某些情況下，競爭產品可能會在七年的獨家上市期內獲得批准用於同一適應症，例如後一種產品被證明在臨牀上優於具有孤兒獨家經營權的產品。即使孤兒產品獲得批准，如果美國食品和藥物管理局得出結論，認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則美國食品和藥物管理局隨後也可以批准具有相同活性成分的同一種藥物用於相同的疾病。此外，如果我們尋求批准的適應症範圍大於孤兒指定適應症，則iopofosine或任何未來候選產品在美國的獨家銷售權可能會受到限制；如果美國食品和藥物管理局後來確定指定申請存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則獨家銷售權可能會喪失。

此外，即使我們獲得了某種產品的孤兒藥獨家經營權，這種排他性也可能無法有效保護該產品免受競爭，因為具有不同活性成分的不同藥物可以被批准用於相同的病症。此外，如果授予七年的市場獨家經營權，將不會阻止競爭對手在我們獲得ODD的適應症以外的其他適應症上獲得批准，如果不是我們的專利組合，也不會阻止競爭對手在其他適應症中使用與我們的孤兒產品相同適應症的產品獲得批准。此外，儘管ODD和排他性現已生效，但FDA有權隨時修改該評估。孤兒藥的指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使該藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

此外，國會正在考慮更新FDCA的孤兒藥條款，以迴應美國第十一巡迴上訴法院最近的一項裁決。孤兒藥條款的任何修改都可能改變我們獲得孤兒藥獨家經營權的機會或成功獲得孤兒藥獨家經營權的可能性，並將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

美國食品和藥物管理局指定快速通道實際上可能不會加快開發或監管審查或批准流程，也不能確保我們的候選產品獲得美國食品藥品管理局的批准。

如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則贊助商可以申請FDA的快速通道認定。快速通道名稱適用於產品的組合和正在研究的特定適應症。在產品開發期間，快速通道產品的贊助商有機會與審查小組進行更頻繁的互動，如果發起人提供了提交保密協議部分的時間表，FDA同意接受保密協議的某些部分並確定該時間表是可以接受的，並且贊助商在提交第一部分時支付任何所需的使用費，則FDA可能會考慮在提交完整申請之前滾動審查保密協議的各個部分保密協議。

但是，快速通道的指定不會改變批准標準，也不能確保候選產品獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，儘管美國食品和藥物管理局已為先前接受過兩種或更多治療方案的WM患者授予了iopofosine的快速通道認證，和/或我們可能會為未來的候選產品尋求並獲得快速通道認定，但與傳統的FDA程序相比，我們的開發過程、審查或批准可能不會更快。此外，如果美國食品藥品管理局認為我們的臨牀開發計劃數據不再支持快速通道指定，則可能會撤回該指定。僅憑快速通道的指定並不能保證獲得美國食品和藥物管理局優先審查程序的資格。

我們可能會面臨來自第三方的訴訟，聲稱我們的產品侵犯了他們的知識產權，特別是因為醫療專利的有效性和廣度通常存在很大的不確定性。

我們將來可能會因聲稱我們的技術、產品或活動侵犯了他人的知識產權或我們盜用了他人的商業祕密而面臨第三方的訴訟。醫療技術專利所涵蓋的權利要求的有效性和廣度以及商業祕密保護的廣度和範圍涉及複雜的法律和事實問題，而重要的法律原則尚未得到解決，這一事實加劇了這種風險。針對我們的任何訴訟或索賠，

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無論是否有效，都可能導致鉅額成本，給我們的財務和管理資源帶來巨大壓力，損害我們的聲譽。我們將來可能簽訂的許可協議可能要求我們支付與辯護此類訴訟相關的費用。此外，知識產權訴訟或索賠可能迫使我們採取以下一項或多項措施：

如果我們無法充分保護或執行我們的知識產權或擔保第三方專利的權利，我們可能會失去寶貴的權利，市場份額下降（假設），或者為保護我們的知識產權而引發昂貴的訴訟。

我們獲得專利許可、維護商業祕密保護以及在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力對於將任何正在開發的產品商業化至關重要。因此，技術獲取方面的任何中斷都可能大大延遲我們技術的發展。

對於涉及許可協議的產品，例如我們的生物技術和製藥公司的專利地位往往不確定，涉及複雜的法律和事實問題。此外，在專利頒發之前或在隨後的法律訴訟中，專利申請中主張的覆蓋範圍可能會大大減少。因此，我們的專利申請以及任何已頒發和許可的專利可能無法提供針對競爭技術的保護，如果受到質疑或規避，可能會被視為無效。就我們向第三方許可專利而言，任何此類許可協議的提前終止都將導致我們喪失使用所涵蓋專利的權利，這可能會嚴重延遲、抑制或消除我們基於許可專利開發和商業化合物的能力。我們的競爭對手還可能獨立開發與我們相似的產品，或者圍繞或以其他方式規避向我們頒發或許可的專利進行設計。此外，某些外國的法律可能無法像美國法律那樣保護我們的所有權。

我們還依靠商業祕密、技術知識和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。儘管我們通常要求員工、顧問、顧問和合作者執行適當的保密和發明轉讓協議，但我們的競爭對手可能會獨立開發基本相同的專有信息和技術，對我們的信息和技術進行逆向工程，或者以其他方式獲得我們的專有技術。我們可能無法切實保護我們在商業祕密、技術專有知識和其他非專利技術方面的權利。

我們可能必須訴諸訴訟來保護我們對某些知識產權的權利或確定我們的知識產權的範圍、有效性或可執行性。執行或捍衞我們的權利將是昂貴的，可能會導致我們的資源轉移，而且可能不會成功。任何未能執行或保護我們的權利的行為都可能導致我們失去排除他人使用我們的技術開發或銷售競爭產品的能力。

與我們的員工相關的風險

我們依賴少數關鍵人員，他們可能隨時終止在我們的工作，而我們的成功將取決於我們僱用更多合格人員的能力。

我們的成功在很大程度上取決於包括首席執行官詹姆斯·卡魯索在內的執行官的持續服務。我們的管理層和其他員工可以隨時自願終止在我們的工作，並且無法保證這些人會繼續為我們提供服務。我們的成功將取決於我們吸引和留住高技能人才的能力。如果有的話，我們可能無法及時招聘此類人員。關鍵人員的服務流失，或者無法吸引和留住更多的合格人員，可能會導致我們產品的開發或批准延遲、銷售損失和管理資源的轉移。

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目錄

與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分阻止我們的商業祕密和其他專有信息的披露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。

我們在小分子藥物研發的高科技領域開展業務，部分依賴商業祕密保護來保護我們的專有商業祕密和未獲得專利的專有技術。但是，商業祕密很難保護，我們無法確定我們的競爭對手不會自行開發相同或相似的技術。我們已採取措施，包括與員工、顧問、外部科學合作者、受助研究人員和其他顧問簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和未獲得專利的專有技術。這些協議通常要求另一方保密，不得向第三方披露該方在與我們的關係過程中開發或我們向該方透露的所有機密信息。此外，我們通常會獲得這些當事方的協議，即他們在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。但是，這些協議可能不會得到兑現，也可能無法有效地將知識產權轉讓給我們。強制執行有關一方非法獲得並正在使用我們的商業機密或專有技術的指控是困難的、昂貴的、耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業祕密或專有技術。未能獲得或維持商業祕密保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

我們可能會被指控我們的員工錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主的涉嫌商業祕密。

與生物技術和製藥行業一樣，我們聘用以前在其他生物技術或製藥公司工作的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手或受僱於學術研究機構的個人。儘管目前沒有針對我們的索賠待處理，但我們可能會被指控我們或這些員工無意中或其他原因使用或披露了其現任或前任僱主的商業祕密或其他專有信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要提起訴訟。即使我們成功地為這些索賠進行辯護，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

與我們的產品商業化相關的風險

我們的產品在市場上的接受程度尚不確定，未能獲得市場認可將阻礙或延遲我們創造收入的能力。

我們未來的財務業績將至少部分取決於我們提議的產品的推出和客户的接受程度。即使獲得必要的監管機構批准上市，我們的產品也可能無法獲得市場認可。市場接受程度將取決於幾個因素，包括：

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醫生、患者、付款人或整個醫學界可能不願接受、使用或推薦我們的任何產品。如果我們無法獲得監管部門的批准或按計劃將我們提議的產品商業化和銷售，我們可能無法獲得任何市場認可或創造收入。如果我們無法維持產品的預期銷售增長水平，如果獲得批准，我們可能需要減少運營費用，獲得其他現金來源或以其他方式修改我們的業務計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生負面影響。

FDA、歐盟委員會和其他監管機構對任何獲批產品的監管批准僅限於臨牀安全性和有效性已得到證實的特定適應症和條件，如果確定我們正在推廣 “標籤外” 使用任何未來候選產品，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任。

任何監管機構的批准僅限於那些被FDA、歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）和其他監管機構認為產品安全有效的特定疾病、適應症和患者羣體。除了新配方需要獲得美國食品和藥物管理局的批准外，批准產品的任何新適應症也需要獲得美國食品和藥物管理局的批准。如果我們無法就我們的產品和候選產品的任何預期未來適應症獲得美國食品藥品管理局的批准，則我們有效營銷和銷售產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

儘管醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀研究測試和監管機構批准的用途不同的用途開處方，但我們推廣產品的能力僅限於那些經美國食品藥品管理局或美國以外司法管轄區類似監管機構特別批准的適應症和患者羣體。這些 “標籤外” 用途在醫學專業中很常見，可能構成不同情況下的某些患者的適當治療方法。我們已經實施了合規和監督政策與程序，包括對促銷材料進行內部審查的程序，以阻止促銷非標籤用途。我們無法保證這些合規活動會阻止或及時發現銷售代表或其他人員在與醫療保健專業人員、患者和其他人的溝通中進行的標籤外促銷活動，尤其是在這些活動被公司隱瞞的情況下。美國的監管機構通常不監管醫生在選擇治療方面的行為。但是，監管機構確實限制了製藥公司就標籤外使用問題進行溝通。如果我們的促銷活動不符合 FDA 或其他國家主管機構的法規或指南，我們可能會受到這些監管機構的警告或執法行動。此外，我們未能遵守美國食品和藥物管理局有關促銷和廣告的規定和指導方針，可能會導致美國食品和藥物管理局發出警告信或無標題的信件，暫停或撤出市場，要求召回或處以罰款，這可能會導致資金流失、運營限制、禁令或民事或刑事執法，以及其他後果，其中任何一種都可能損害我們的業務。

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儘管監管部門對標籤外促銷有限制，但美國食品和藥物管理局和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們參與醫學教育活動，並就我們的臨牀試驗與研究人員和潛在研究人員進行溝通。如果美國食品和藥物管理局或其他監管或執法機構確定我們有關上市產品的溝通不符合相關監管要求，並且我們不當宣傳了標籤外用途，或者我們有關研究產品的溝通不符合相關監管要求，並且我們不當參與了預先批准的促銷，我們可能會承擔重大責任，包括民事和行政補救措施以及刑事制裁。

任何我們已獲得監管部門批准或將來獲得批准的產品都受FDA、EMA和其他類似監管機構的廣泛持續監管要求的約束，如果我們不遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們可能無法通過銷售此類產品創造收入，我們產生正現金流的潛力將是減少了，還有為我們提供資金所必需的資金業務將增加。

我們將來獲得監管部門批准的任何產品，以及此類產品的製造流程和慣例、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證及相應的記錄和文件維護相關的現行良好生產規範 (cGMP) 要求、有關向醫生分發樣本的要求、進出口要求和記錄保存。如果我們或我們的供應商在任何候選產品的製造、質量或合規方面遇到製造、質量或合規方面的困難，無論是由於持續的 COVID-19 疫情（包括全球運輸和產品運輸中斷造成的）影響還是其他原因，我們都可能無法獲得或維持監管部門的批准或滿足對此類產品的商業需求，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生不利影響。

此外，美國食品和藥物管理局通常要求上市後測試和監測，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後研究可能表明產品會引起不良的副作用或可能對患者構成風險。此外，美國食品和藥物管理局可能需要REMS來幫助確保該藥物的益處大於其風險。REMS可能需要包括各種內容，例如用藥指南或患者包裝説明書、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃、對誰可以開藥或配發藥物的限制、要求患者註冊登記或接受某些健康評估或美國食品藥品管理局認為確保藥物安全使用所必需的其他措施。

在獲得批准後發現我們的任何產品、製造商或製造流程中存在以前未知的問題，或者未能遵守監管要求，可能會導致以下行為：

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如果採取此類監管行動，我們公司的價值和經營業績將受到不利影響。此外，如果食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局或任何其他類似的國際監管機構撤回對已獲批准或可能獲得批准的產品的批准，我們將無法通過在相關司法管轄區銷售該產品產生收入，我們產生正現金流的可能性將減弱，為我們的運營提供資金所需的資本也將增加。因此，我們將繼續在所有監管合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督、上市後研究和質量控制。

如果我們的任何第三方承包商未能履行其遵守美國食品藥品管理局規章制度的責任，我們產品的營銷和銷售可能會延遲，我們可能會受到執法行動，這可能會減少我們的收入。

開展業務需要我們管理與第三方承包商的關係。因此，我們的成功部分取決於這些第三方能否成功履行其遵守FDA規章制度的責任。儘管我們對承包商進行了資格預審，而且我們認為他們完全有能力履行合同義務，但我們無法直接控制他們應用於這些活動的資源和專業知識的充足性和及時性。

如果我們的任何合作伙伴或承包商未能充分及時地履行其義務或未能遵守美國食品和藥物管理局的規章制度，那麼我們產品的營銷和銷售可能會延遲。美國食品和藥物管理局還可能根據向我們的承包商發現的合規問題對我們採取執法行動。如果發生任何此類事件，我們可能會承擔鉅額負債，這可能會減少我們的收入。例如，銷售和醫學聯絡員或 MSL 人員，包括承包商，必須遵守 FDA 對產品廣告和促銷的要求。

如果製造商在獲得批准後獲得我們產品的通用版本的批准，或者我們與之競爭的產品的批准，我們的業務可能會受到損害。

根據FDCA，FDA可以批准品牌藥物仿製藥的縮寫新藥申請（ANDA），而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試以獲得新藥上市的批准。通常，ANDA申請人通常只需要提交數據，證明其產品具有相同的活性成分、強度、劑型和給藥途徑，並且與品牌產品具有生物等效性，以代替此類臨牀研究。

FDCA要求申請批准品牌藥物仿製藥的申請人必須證明其仿製藥沒有侵犯該品牌藥物所有者在橙皮書中列出的任何專利，或者這些專利不可執行。這一過程被稱為第四段質疑。收到第四款質疑通知後，專利所有者有45天的時間向聯邦地方法院提起專利侵權訴訟，要求ANDA批准其一項專利所涵蓋的產品。如果提起此類訴訟，FDCA將允許FDA批准競爭對手的申請延期30個月。如果訴訟以有利於ANDA申請人的方式解決，或者受到質疑的專利在30個月的中止期限內到期，則中止措施將被取消，FDA隨後可以根據ANDA的批准標準批准該申請。一旦ANDA獲得美國食品藥品管理局的批准，仿製藥製造商就可以推銷和銷售該品牌藥物的仿製藥，與品牌藥物競爭。

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如果有爭議的專利得不到維持，或者發現仿製藥競爭對手沒有侵犯所有者的專利，ANDA程序可能會導致仿製藥競爭。如果這種情況發生在iopofosine或任何未來產品上，一旦獲得批准，我們的產品就會與之競爭，我們的業務就會受到損害。

一旦獲得批准，我們的產品可能會出現不可預見的安全問題，這可能要求我們更改處方信息以增加警告、限制產品的使用和/或導致訴訟。這些事件中的任何一個都可能對我們的業務產生負面影響。

一旦獲得批准，發現不可預見的安全問題或越來越關注與我們的產品有關的已知問題，可能會影響我們產品商業化的能力，並可能導致其允許用途受到限制，包括將該藥物撤出市場。

如果我們或其他人在批准後發現我們的產品會引起其他不良副作用：

一旦獲得批准，這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或維持對產品的市場認可，並可能大大增加我們的運營成本和支出，這反過來又可能推遲或阻止我們通過銷售任何獲得批准的產品創造可觀的收入。

如果在批准後出現安全問題，我們的客户、其患者或付款人可能會對我們提起昂貴的產品責任訴訟。產品責任索賠可能會轉移管理層對核心業務的注意力，增加辯護成本，並導致我們獲得可觀的損害賠償，而這可能不在保險範圍內。如果我們無法成功地為自己辯護，使其免受有關我們批准的產品造成傷害的索賠，我們將承擔鉅額責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

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目錄

我們提議的產品的市場正在迅速變化和競爭激烈，其他人可能開發的新療法、藥物和療法可能會削弱我們發展業務或提高競爭力的能力。

製藥和生物技術行業受到迅速而實質性的技術變革的影響。他人的開發可能會使我們的技術和擬議產品失去競爭力或過時，或者我們可能無法跟上技術發展或其他市場因素的步伐。來自制藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他多元化進入該領域的其他機構的技術競爭非常激烈，預計還會加劇。這些實體中的大多數的研發能力和預算都比我們高得多，而且營銷、製造、財務和管理資源也要多得多。這些實體對我們來説代表着激烈的競爭。大公司收購或投資競爭對手的製藥或生物技術公司可以增加競爭對手的財務、營銷、製造和其他資源。

我們的資源有限，我們可能會遇到我們的活動和新技術固有的管理、運營或技術挑戰。競爭對手已經開發或正在開發技術，這些技術現在或將來可能成為競爭的基礎。其中一些技術可能實現與我們的技術相似的治療效果，但方法不同。我們的競爭對手可能會開發比我們的預期產品更有效的藥物和藥物遞送技術，因此對我們構成嚴重的競爭威脅。

我們的替代療法可能得到廣泛接受，即使我們的產品已商業化，也可能會限制市場對我們的產品的接受。我們的許多靶向疾病和病症也可以通過其他藥物或藥物遞送技術進行治療。這些療法可能會被醫學界廣泛接受，並且具有更長的使用歷史。如果商業化，這些競爭性藥物的既定使用可能會限制我們的技術和產品獲得廣泛接受的可能性。

由於營銷、銷售和分銷的持續變化，我們在銷售擬議產品、建立直銷組織或與第三方建立關係方面可能無法成功。

我們還沒有為我們提議的產品建立營銷、銷售或分銷能力。在我們提議的產品進一步進入開發過程之前，我們不會為這項工作投入任何有意義的時間和資源。在適當的時候，我們將決定是發展自己的銷售和營銷能力，還是與第三方簽訂銷售我們的產品的協議。

我們在發展、培訓或管理銷售隊伍方面的經驗有限。如果我們選擇建立直銷隊伍，我們可能會在發展、培訓和管理此類組織方面產生大量額外費用。我們可能無法在具有成本效益的基礎上建立銷售隊伍，甚至根本無法建立銷售隊伍。此外，我們將與目前擁有廣泛營銷和銷售業務的許多其他公司競爭。我們的營銷和銷售工作可能無法與其他公司競爭。如果有的話，我們可能無法在具有成本效益或及時的基礎上建立足夠的銷售和營銷組織。

如果我們選擇與第三方簽訂協議來銷售我們提議的產品，我們可能無法在商業上合理的基礎上建立或維持第三方關係（如果有的話）。此外，這些第三方可能與我們的競爭對手有類似或更穩定的關係。

我們可能無法聘請合格的分銷商。即使參與其中，這些分銷商也可能：

如果我們未能發展銷售、營銷和分銷渠道，我們將面臨產品銷售延遲和成本增加，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

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如果我們無法説服醫生相信我們預期產品的好處，那麼在努力獲得市場認可的過程中，我們可能會出現延誤或額外費用。

要在癌症診斷和治療的目標市場上使用我們的產品，可能需要讓醫生了解這些產品及其預期益處。這種教育過程的時間和成本可能是巨大的。無法成功開展這一醫生教育過程可能會對我們提議的產品的市場接受度產生不利影響。我們可能無法及時教育足夠數量的醫生了解我們預期的擬議產品，以實現我們的營銷計劃和產品接受度。醫生教育的任何延遲都可能嚴重延遲或減少對我們擬議產品的需求。此外，在我們提議的產品得到認可或要求之前（如果有的話），我們可能會將大量資金用於醫生教育。

努力教育醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界的其他人瞭解我們的候選產品的好處，可能需要大量的資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准（如果有的話），但沒有達到足夠的接受水平，那麼我們可能不會產生可觀的產品收入，也可能無法持續盈利。

如果我們的產品無法從第三方付款人那裏獲得足夠的報銷，或者如果採取了額外的醫療改革措施，則可能會阻礙或阻礙我們的候選產品的商業成功。

我們將來獲得監管部門批准的任何產品的商業成功將在很大程度上取決於我們的產品或候選產品的成本在多大程度上由第三方付款人（包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司）支付。在醫療保健行業，公共和私人支付者呈現出控制或降低成本的顯著趨勢，包括採取以下措施等：減少支付者將承擔的費用部分，根據結果停止為某些產品提供全額付款，或者根本不涵蓋某些產品。如果付款人對我們的產品實施上述任何規定，將對我們的收入和經營業績產生不利影響。如果不提供承保範圍或補償有限，我們或我們的任何合作伙伴可能無法在某些司法管轄區成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的補償金額也可能無法支付我們的費用，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策；因此，不同付款人的產品承保範圍和賠償水平可能存在顯著差異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們分別向每位付款人提供科學、臨牀或其他支持以使用我們的產品，而不能保證持續適用保險和足夠的補償，也無法保證在第一時間獲得承保範圍和足夠的補償。

在美國和一些外國司法管轄區，都有許多立法和監管提案，旨在改變醫療保健系統，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。例如，2010年3月通過的《平價醫療法案》從根本上改變了政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，該法案一直受到司法、立法和監管機構的制約，以取代該法案或改變其解釋或實施。國會已經考慮通過立法廢除或廢除並取代全部或部分《平價醫療法案》。儘管國會尚未通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響《平價醫療法案》中某些税收實施的法案。2017年的《減税和就業法》包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》對某些未能在一年或部分時間內維持合格健康保險的個人徵收的基於税收的分擔責任補助金，這種補助通常被稱為 “個人授權”。此外，2020年的《進一步合併撥款法》完全廢除了平價醫療法案對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的 “凱迪拉克” 税，還取消了健康保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州最近對《平價醫療法案》提出的司法質疑，但沒有對該法律的合憲性作出具體裁決。目前尚不清楚最高法院的未來訴訟、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法變更。2011年8月，除其他外，2011年的《預算控制法》制定了國會削減開支的措施。負責建議在2013年至2021年期間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字的赤字削減問題聯合特別委員會未能實現所需目標，從而觸發了該立法對多個政府計劃的自動削減。這包括在2013年4月生效的每個財政年度對醫療保險提供者的醫療保險補助總額削減2％，並且由於隨後的立法修正案，將持續到2031年，除非國會採取更多行動

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目錄

採取。但是，COVID-19 救濟支持立法在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停了2％的醫療保險封存措施，隨後從2022年4月1日至2022年6月30日實施降至1％。為了抵消 COVID-19 疫情期間的臨時暫停，到2030年，上半年的醫療保險補助金將減少2.25％，下半年減少3％。2013年1月，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》（ATRA），使之成為法律，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的多家提供者的醫療保險補助金，並將政府向提供者追回多付款項的時效期限從三年延長至五年。

外國、聯邦和州各級已經有立法和監管提案，這些提案旨在擴大醫療保健的可得性，控制或降低醫療保健成本，並將繼續出現。我們無法預測未來可能採取的舉措。如果我們或我們可能聘用的任何第三方進展緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採納，或者我們或此類第三方無法保持監管合規性，則我們的候選產品可能會失去任何可能獲得的監管批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

頒佈和未來的立法可能會增加我們對候選產品進行商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國，國會最近進行了幾項調查和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商贊助的患者援助計劃之間的關係，並改革政府的藥品計劃報銷方法。有關近期可能影響我們運營能力的醫療改革措施的更多信息，請參閲第一部分第 1 項 “業務監管報銷和定價控制”。

我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的醫療改革舉措的可能性、性質或程度。但是，我們預計這些舉措將增加藥品定價的壓力。此外，某些不針對醫療保健行業的更廣泛立法仍可能對我們的盈利能力產生不利影響。任何額外的醫療改革措施都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們的候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們可能會直接或間接地受到聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法、虛假索賠法以及其他聯邦和州醫療保健法的約束，不遵守此類法律可能會導致重罰。我們的員工、獨立承包商、顧問、主要調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用行為以及其他醫療保健法律和法規，包括反回扣和虛假索賠法、數據隱私和安全法以及透明度報告法。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們已獲得監管部門批准或將來獲得監管部門批准的任何產品。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些業務安排，都受旨在防止欺詐、不當行為、賄賂回扣、自我交易和其他濫用或不當行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括推廣我們的產品的標籤外用途、佣金補償、某些客户激勵計劃、某些患者支持服務以及其他一般的業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用或虛假陳述在臨牀試驗患者招募過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥品，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。有關可能影響我們運營能力的醫療保健法律法規的更多信息，請參閲本年度報告10-K表上的 “第一部分，第1項，業務—法規—其他美國監管要求”。

我們還面臨員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商進行欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，這些行為不能：遵守美國食品和藥物管理局和其他類似外國監管機構的法律；向食品和藥物管理局和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規以及類似的外國欺詐性不當行為法；或準確地向或報告財務信息或數據未經授權披露

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目錄

對我們來説活動。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，也無法保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而導致的政府調查或其他行動或訴訟。

我們還面臨個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生此類欺詐或其他不當行為。努力確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律法規將涉及大量成本。政府和執法機構可能會得出結論，認為我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用行為的現行或未來法規、法規或判例法或其他醫療保健法律法規。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地捍衞自己或維護我們的權利，則這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括處以重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、撤資、罰款、監禁、額外報告義務和監督，如果我們受公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，可能被排除在醫療保險、醫療補助計劃之外的話其他聯邦醫療保健計劃、合同損害賠償、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及業務削減或重組，所有這些都可能對我們的業務運營能力和經營業績產生不利影響。

與內部控制相關的風險

未能維持有效的內部控制可能會對我們滿足報告要求的能力產生不利影響。

我們需要對財務報告建立和維持適當的內部控制。美國證券交易委員會根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條通過的規則要求對財務報告的內部控制進行年度評估，對於某些發行人，發行人的獨立註冊會計師事務所必須對這一評估進行認證。評估我們的財務報告內部控制是否有效的標準不斷變化且複雜，需要大量的文件和測試，如果不符合這些標準，可能需要進行補救。我們預計將產生鉅額開支，並將持續投入資源用於第 404 條的合規性。我們很難預測完成對每年財務報告內部控制有效性的評估，以及糾正財務報告內部控制中的任何缺陷需要多長時間或成本高昂。因此，我們可能無法及時完成評估和補救流程。此外，儘管我們的獨立註冊會計師事務所的認證要求目前不適用於我們，但我們將來可能會受到這些要求的約束，在完成由此產生的財務報告內部控制變更的實施方面，我們可能會遇到問題或延誤。

有效的內部控制對於我們為財務報告提供合理的保證並有效防止欺詐是必要的。未能維持有效的內部控制可能會對我們有關業務、前景、財務狀況或經營業績的公開披露產生不利影響。此外，管理層對財務報告內部控制的評估可能會發現我們的財務報告內部控制或其他可能引起投資者擔憂的事項中需要解決的弱點和條件。在財務報告內部控制或披露管理層對財務報告、業務和經營業績內部控制的評估方面，任何需要解決的實際或明顯的弱點和條件都可能受到損害，我們可能無法履行報告義務，並可能對我們的普通股價格產生重大不利影響。2023 年，已發現三個重大缺陷，將在下文第 9A 項中進一步描述。

與我們的股票證券相關的風險

未能滿足納斯達克的持續上市要求可能會導致我們的普通股退市，對普通股價格產生負面影響，並對我們籌集額外資金的能力產生負面影響。

如果我們的普通股退市，它將受到對出售我們證券的經紀交易商施加額外銷售行為要求的規則的約束。這些要求給經紀交易商帶來的額外負擔可能會阻礙經紀交易商進行普通股交易。這將對投資者交易我們普通股的能力產生不利影響，並將對我們普通股的價值產生不利影響。這些因素可能導致我們的普通股價格降低，買入價和賣出價差更大。如果我們試圖實施進一步的反向股票拆分以繼續在納斯達克上市，那麼這種反向股票拆分的宣佈或實施可能會對我們的普通股價格產生負面影響。

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目錄

我們的股價經歷了價格波動。

無法保證我們普通股的市場價格將保持在目前的水平，市場價格的下跌可能會給投資者帶來巨大損失。我們普通股的市場價格可能會受到以下一個或多個因素的重大影響：

由於增發普通股、可轉換證券、認股權證或期權，我們的普通股可能會進一步稀釋。

過去，我們發行過普通股、可轉換證券（例如可轉換優先股和應付票據）和認股權證以籌集資金。我們還發行了股權作為服務薪酬，併為員工和董事發行了激勵性薪酬。我們在行使某些證券時保留了普通股供發行，並且將來可能會增加為這些目的預留的股份。我們增發普通股、可轉換證券、期權和認股權證可能會稀釋我們的普通股，影響股東的權利，降低普通股的市場價格，導致未償還認股權證的行使價格調整（導致這些證券可以行使更多的普通股，視情況而定），或者使我們有義務向某些股東發行額外的普通股。

我們的公司註冊證書、章程和特拉華州法律的規定可能會使收購我們或管理層變更變得更加困難。

我們的公司註冊證書和章程中的某些條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括投資者本來可能會獲得股票溢價的交易。這些條款還可能限制投資者將來可能願意為我們的普通股或認股權證支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。希望參與這些交易的股東可能沒有機會這樣做。

此外，這些規定可能會阻止或阻礙我們的股東試圖更換或罷免我們的管理層。這些規定：

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目錄

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，因此我們受《特拉華州通用公司法》第203條的約束，除非滿足某些標準，否則該條款可能禁止大股東，特別是擁有15％或以上已發行有表決權股票的股東，在規定的時間內與我們合併或合併。

第 1B 項。未解決的員工評論

沒有。

第 1C 項網絡安全

我們已經實施了旨在識別、審查和管理潛在的網絡安全相關數據泄露風險、未經授權的入侵我們的信息技術系統以及通過我們的信息技術系統遭受的其他信息安全損失，這些損失可能會對我們的系統和電子信息的機密性、完整性和可用性造成不利影響。這些流程由我們的第三方信息技術服務提供商管理和監控，由我們的首席財務官（CFO）監督。我們的首席財務官在監督我們的網絡安全和信息技術計劃方面擁有經驗。我們嚴重依賴信息技術顧問提供建議和專業知識，以監測不斷變化的行業標準並監督我們對適用政策的遵守情況。我們的流程包括旨在防止或減少數據丟失、盜竊、濫用或其他影響數據的安全事件或漏洞以及維護穩定的信息技術環境的機制、控制、技術和系統。在第三方供應商的協助下，我們定期進行信息技術風險評估和安全審計。我們的信息技術團隊對關鍵技術供應商、承包商和供應商進行盡職調查。我們還提供有關網絡和信息安全等主題的持續教育交流，並監控網絡釣魚活動或其他虛假陳述的系統訪問請求，以識別任何可能需要額外培訓的員工。

董事會在審計委員會的協助下，監督我們面臨的最重大風險，並監督我們識別、優先排序、評估、管理和緩解這些風險的流程。作為其監督職責的一部分，審計委員會定期從我們的首席財務官那裏接收有關網絡安全和信息技術問題以及相關風險敞口的最新信息。

截至本報告發布之日，我們尚未發現任何對我們的戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅或入侵行為。但是，我們和我們的第三方服務提供商一直是網絡安全威脅的目標，我們預計這些威脅將繼續下去。有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參閲本10-K表年度報告中的第1A項 “風險因素”。

第 2 項。屬性。

我們在新澤西州弗洛勒姆公園和威斯康星州米德爾頓租賃行政辦公空間。2022年12月30日，我們與Campus 100 LLC簽訂了弗洛勒姆公園空間的修訂租賃協議（“修訂後的租約”）。新澤西州的空間佔地約4,000平方英尺，根據一項將於2029年4月30日到期的協議，租金約為每月12,100美元，可再延長五年。威斯康星州的空間佔地約300平方英尺，根據一項將於2025年2月28日到期的協議，租金約為每月3,400美元。

第 3 項。法律訴訟。

沒有。

第 4 項。礦山安全披露。

不適用。

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目錄

第二部分

第 5 項。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

普通股市場

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為CLRB。

2024年3月22日，我們的普通股共有100名登記持有人。該數字不包括以 “被提名人” 或 “街道” 名稱持股的股東。

我們尚未申報或支付普通股的任何現金分紅，預計在可預見的將來也不會申報或支付任何現金分紅。我們目前預計將保留未來的收益（如果有），用於業務的持續發展。

我們的過户代理人和註冊商是 Equiniti Trust Company LLC，6201 15^第四紐約布魯克林大道 11219

股權補償計劃

下表提供了截至2023年12月31日的有關根據我們的股權薪酬計劃批准發行的股票的信息，包括個人薪酬安排。

股權薪酬計劃信息

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近期未註冊股權證券的銷售

2022年10月20日，我們與其中提到的某些購買者簽訂了證券購買協議，根據該協議，我們同意在證券交易委員會註冊的交易中發行和出售更多證券，即普通認股權證，以購買總額為3,275,153股普通股。同一天，我們與其中提到的某些購買者簽訂了私募購買協議，根據該協議，我們同意發行和出售預先籌資的認股權證，總共購買1,875,945股普通股，普通認股權證，總共購買1,875,945股普通股。

2023年9月8日，在與某些機構投資者的私募中，我們發行了1,225股E-1系列優先股，以及購買2,205股E-3優先股的A批認股權證和購買1,715股E-4系列優先股的B批認股權證。E系列優先股以每股20,000美元的固定價格發行，總收益為2450萬美元，扣除配售代理費和其他慣常支出後的淨收益約為2,220萬美元。優先股的轉換價格如下：E-1或E-2系列優先股的轉換價格為每股普通股1.82美元，合計13,461,538股普通股；E-3系列優先股的轉換價格為每股3.185美元，合計13,846,154股普通股；對於E-4系列優先股，每股普通股4.7775美元，或共計7,179,487股普通股，每種情況下均需進行適當調整，以防出現任何股票分紅、股票分割、合併或其他類似資本重組。

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目錄

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第 6 項。[已保留]

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第 7 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析。

概述

我們是一家處於後期階段的臨牀生物製藥公司，專注於癌症治療藥物的發現、開發和商業化。我們的核心目標是利用我們專有的PDC交付平臺開發PDC，這些PDC旨在專門靶向癌細胞，並通過減少脱靶效應來提高療效和安全性。我們的PDC平臺具有發現和開發下一代癌症靶向療法的潛力，我們計劃獨立開發或通過研發合作開發PDC。

我們的主要PDC治療藥物iopofosine是一種小分子PDC，旨在將碘131直接靶向輸送到癌細胞，同時限制對健康細胞的暴露。我們認為，這種特徵將異泊福辛與許多傳統的市場療法區分開來。針對成人 B 細胞惡性腫瘤的多隊列 CLOVER-1 2 期研究和針對各種兒科癌症的 CLOVER-2 1 期研究目前正在對碘泊福辛進行評估。我們的產品線還包括一項臨牀前PDC化療項目（CLR 1900）和幾項合作的PDC資產。CLR 1900 系列以實體瘤為目標，其有效載荷可抑制有絲分裂（細胞分裂），這是一種經過驗證的癌症治療途徑。

運營結果

研究和開發費用。研發費用包括識別、開發、測試和製造候選產品所產生的成本，主要包括製造材料的成本、向合同研究機構支付的費用、支付給醫療機構的臨牀研究費用以及保護知識產權的費用。我們根據以下四個類別分析研發費用：臨牀項目、製造及相關項目、臨牀前項目，以及未分配到職能項目成本的一般固定和管理費用，包括人員成本、設施成本、相關管理費用和專利成本。

一般和管理費用。 一般和管理費用主要包括行政、財務和行政職能人員的工資和其他相關費用。其他費用包括保險、上市公司活動成本、投資者關係、董事費以及法律和會計服務的專業費用。

截至 2023 年 12 月 31 日和 2022 年 12 月 31 日的十二個月

研究與開發。截至2023年12月31日止年度的研發費用約為28,211,000美元，而截至2022年12月31日止年度的研發費用約為19,22萬美元。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度按類別劃分的研發成本：

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研發費用總額增加約8,991,000美元，增幅47％，這主要是由於與我們的關鍵和兒科試驗相關的活動時機以及一般研發成本增加約1,668,000美元，這主要是由於與我們的關鍵和兒科試驗相關的活動時機以及一般研發成本增加約1,668,000美元，這與支持臨牀試驗和建立約5,10.3萬美元的商業生產能力和約2,168,000美元的臨牀項目成本有關與人事相關的費用增加。

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目錄

一般和行政。截至2023年12月31日的年度的一般和管理費用約為10,749,000美元，而2022年約為959.4萬美元。1,155,000美元的增長，佔一般和管理成本的12％，主要是由人事成本的增加被專業費用的減少部分抵消的。

其他收入（支出），淨額。截至2023年12月31日止年度的淨利息收入約為38.7萬美元，而截至2022年12月31日止年度的淨利息收入約為15.3萬美元。這一增長是貨幣市場現金等價物的回報率增加的結果。其他收入約為53萬美元，這是2023年9月發行的未償認股權證的估值收益的結果，但部分被認股權證發行成本所抵消。

流動性和資本資源

截至2023年12月31日的年度，與截至2022年12月31日的年度相比

截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物為960萬美元，而截至2022年12月31日為1,990萬美元，減少了1,030萬美元。減少的主要原因是研發費用以及一般和管理費用。在截至2023年12月31日的十二個月中，用於經營活動的現金約為32,377,000美元。2023年發行普通股、優先股、認股權證的淨現金收益約為22,939,000美元。

從歷史上看，我們的現金需求是用於研發活動、財務和管理成本、資本支出和總營運資金。自成立以來，我們的運營現金流一直為負數，我們的運營資金主要來自普通股和其他證券的銷售。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為217,483,000美元。

流動性展望

自成立以來，我們將幾乎所有的精力都投入到研發上，因此蒙受了損失。在截至2023年12月31日的年度中，我們淨虧損約3,800萬美元，並將約3,240萬美元的現金用於運營。我們預計，在可預見的將來，我們將繼續產生營業虧損。截至2023年12月31日，我們的合併現金餘額約為960萬美元。我們認為，截至2023年12月31日的現金餘額，加上2024年1月行使認股權證產生的資金（見下文第8項中經審計的財務報表附註13），足以為2024年第四季度的基本預算業務提供資金。在此之後我們執行運營計劃的能力取決於我們通過出售股權和/或債務證券、戰略交易或其他方式獲得額外資金的能力。我們計劃積極尋求所有可用的融資方案；但是，無法保證我們會獲得必要的資金。除了我們獲得額外資金的能力和滿足納斯達克持續上市標準的能力方面的不確定性外，目前沒有可能對我們的流動性產生重大影響的已知趨勢、需求、承諾、事件或不確定性。

關鍵會計政策與估計

根據美國普遍接受的會計原則（GAAP）編制財務報表和相關披露要求管理層做出某些估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響截至財務報表日報告的資產和負債金額，以及所報期間報告的收入和支出金額。管理層的估計和判斷基於歷史經驗、對當前狀況的瞭解以及在當時情況下被認為是合理的各種其他因素，其結果構成了對資產和負債賬面價值做出判斷的基礎，而這些判斷從其他來源看不出來。實際結果可能與這些估計有所不同。我們會定期審查這些估計和假設，並在確定必要的時期內反映修訂的影響。

我們認為，以下會計政策反映了我們在編制財務報表時使用的更重要的判斷和估計。

應計負債。作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估算應計負債。該過程包括確定代表我們提供的服務，估算截至財務報表中每個資產負債表日提供的服務水平以及此類服務產生的相關成本。我們累計的估計費用示例包括：合同服務費，例如向臨牀研究組織和研究人員支付的與臨牀研究相關的款項；支付給供應商的與臨牀材料製造相關的費用；以及專業費用

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目錄

服務費，例如律師和會計師的服務費。就此類服務費用而言，我們的估算受影響最大的是我們對所提供服務的狀態和時間以及相對於此類服務提供商實際服務水平的理解。我們的大多數服務提供商每月為我們提供的服務向我們開具拖欠發票。如果我們沒有確定已開始產生的某些成本，或者我們高於或低估了所提供的服務水平或此類服務的成本，則我們在該期間報告的支出將過高或過低。某些服務的開始日期、在給定日期或之前提供的服務水平以及此類服務的費用通常是根據主觀判斷確定的。根據公認會計原則，我們根據已知的事實和情況做出這些判斷。

公允價值測量。我們按公允價值對某些金融資產進行核算，其定義是指在計量日市場參與者之間的有序交易中，在資產或負債的主要最有利市場中，出售資產或為轉移負債而支付的價格（即退出價格）。因此，公允價值是一種基於市場的衡量標準，它是根據市場參與者在對資產或負債進行定價時使用的假設確定的。結合2023年9月的融資，我們根據各自的估計相對公允價值分別分配優先股和認股權證。如果管理層做出不同的假設或判斷，公允價值的衡量可能會出現實質性差異。

認股證。根據ASC 480《區分負債和股權》（“ASC 480”）和ASC 815，衍生品和套期保值（“ASC 815”）中對認股權證具體條款的評估和適用的權威指導，我們將認股權證列為股票分類或負債分類工具。該評估考慮認股權證是否是ASC 480規定的獨立金融工具，是否符合ASC 480規定的負債定義，以及認股權證是否符合ASC 815下的所有股票分類要求，包括認股權證是否與公司自有普通股掛鈎，認股權證持有人在我們無法控制的情況下是否可能需要 “淨現金結算”，以及其他股票分類條件。該評估需要使用專業判斷，在認股權證簽發時進行，並在認股權證未到期期間的每個季度結束之日進行。如果這些工具最初被歸類為負債並隨後滿足權益分類的要求，我們會將公允價值重新歸類為權益。

優先股。我們根據優先股的具體條款和ASC 480和ASC 815中的權威指導對優先股進行核算，包括它們是否是獨立工具，是否存在任何贖回或轉換方面以及如何要求它們進行結算（特別是如果有現金結算方面），它們是否包含以類債務或股票為主的特徵，它們是否具有嵌入式衍生品，以及它們是否具有贖回功能。根據對這些標準的分析，優先股將被歸類為債務、臨時（或 “夾層”）股權或永久股權。然後，每季度對生成的分類進行評估，以確定是否需要對分類進行任何更改。

第 7A 項關於市場風險的定量和定性披露。

不適用。

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目錄

第 8 項。財務報表。

財務報表

CELLECTAR BIOSCIENCES, INC. 的財務報表索引

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目錄

獨立註冊會計師事務所的報告

致董事會和股東

Cellectar 生物科學公司

對合並財務報表的意見

我們審計了隨附的截至2023年12月31日和2022年12月31日的Cellectar Biosciences, Inc.及其子公司（“公司”）的合併資產負債表、截至該日止年度的相關合並運營報表、股東（赤字）權益和現金流以及相關附註（統稱為 “合併財務報表”）。我們認為，合併財務報表按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況以及截至該日止年度的經營業績和現金流量。

持續關注的不確定性

隨附的合併財務報表是在假設公司將繼續經營的情況下編制的。正如合併財務報表附註1所述，公司存在經常性運營虧損，累計赤字，預計在可預見的將來將出現虧損，需要額外的營運資金。這些原因使人們對公司繼續經營的能力產生了重大懷疑。附註1中也描述了管理層有關這些事項的計劃。合併財務報表不包含因這種不確定性而可能產生的任何調整。

意見依據

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的合併財務報表發表意見。我們是一家在上市公司會計監督委員會（美國）（“PCAOB”）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規章制度，我們對公司必須保持獨立性。

我們根據PCAOB的標準進行了審計。這些標準要求我們計劃和進行審計，以合理地保證合併財務報表是否不存在因錯誤或欺詐造成的重大錯報。公司無需對其財務報告的內部控制進行審計，也沒有聘請我們進行審計。作為審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部控制，但不是為了就公司對財務報告的內部控制的有效性發表意見。因此，我們沒有發表這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是錯誤還是欺詐所致，以及執行應對這些風險的程序。此類程序包括在測試的基礎上審查與合併財務報表中的金額和披露內容有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的總體列報情況。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

關鍵審計事項

下文通報的關鍵審計事項源於本期對合並財務報表的審計，該事項已通報或要求告知審計委員會，並且：（1）與合併財務報表相關的賬目或披露，（2）涉及我們特別具有挑戰性、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對合並財務報表的總體看法，而且通過通報下述關鍵審計事項，我們也不會就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨意見。

與2023年9月私募相關的優先股和認股權證的會計處理

關鍵審計事項描述

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目錄

如合併財務報表附註6所述，公司發行了E-1系列優先股，以及A批認股權證和B批認股權證，分別購買了E-3和E-4系列優先股。E-1系列在發行之日被歸類為夾層股權，經必要的股東批准，該股權證將在2023年第四季度被列為永久股權，公司發行的認股權證被歸類為負債，在每個報告期按公允價值入賬。

我們確定這些工具的會計構成關鍵審計事項的主要考慮因素包括相關會計指南的巨大複雜性以及該指導的適用所涉及的管理判斷和某些假設的範圍。此外，收集公司認股權證負債估值的某些審計證據尤其具有挑戰性，因為公允價值是基於公允價值方法的選擇以及公允價值確定中使用的各種投入、重要假設和估計不確定性。最後，審計工作包括使用具有相關專業知識的公司人員協助審計該交易和相關估值。

我們在審計中是如何解決這個問題的

我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：

/s/Baker Tilly 美國，LLP

自2016年以來，我們一直擔任公司的審計師。

威斯康星麥迪遜

2024年3月27日

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CELLECTAR 生物科學有限公司

合併資產負債表

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見獨立註冊會計師事務所的報告及合併財務報表附註。

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目錄

CELLECTAR 生物科學有限公司

合併運營報表

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見獨立註冊會計師事務所的報告及合併財務報表附註。

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目錄

CELLECTAR 生物科學有限公司

股東（赤字）權益合併報表

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見獨立註冊會計師事務所的報告及合併財務報表附註。

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目錄

CELLECTAR 生物科學有限公司

合併現金流量表

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見獨立註冊會計師事務所的報告及合併財務報表附註。

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目錄

CELLECTAR 生物科學有限公司

合併財務報表附註

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