美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-33672

Palisade Bio公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 704-4900

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

登記人的非關聯公司持有的普通股的總市值，基於登記人的普通股在2023年6月30日的收盤價，這是納斯達克資本市場在日期，大約是$11.6百萬美元。什每位高管和董事以及可能被視為註冊人關聯公司的其他人持有的普通股ARE已被排除在本次計算之外。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

截至2024年3月21日，註冊人已 12,771,015 s普通股，每股面值0.01美元，流通。

以引用方式併入的文件

沒有。

目錄表

有關以下事項的警示前瞻性陳述和風險因素摘要

這份Form 10-K年度報告包括“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，其中包含修訂後的1933年證券法第27A條和修訂後的1934年證券交易法第21E條所指的“前瞻性陳述”。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。其中一些因素在本年度報告的表格10-K中題為“風險因素”的第1A節以及本報告的其他部分有更充分的討論.

前瞻性陳述可能包括但不限於關於以下方面的陳述：

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“打算”、“應該”、“可能”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“項目”、“預測”、“潛在”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表達來識別前瞻性陳述。不能保證前瞻性陳述中預期的任何事件都會發生，或者，如果發生了任何事件，它們將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生什麼影響。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受第一部分第1A項風險因素和本年度報告其他部分所述的風險、不確定性、假設和其他因素的影響。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險和不確定因素可能會不時出現，我們無法預測可能對本年度報告中的任何前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定因素。這些陳述反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設的，受風險和不確定因素的影響。因此，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中表達的結果大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

此外，這些前瞻性陳述僅代表我們截至包含適用陳述的文件日期的估計和假設。除法律另有規定外，我們不承擔任何更新或修改任何

前瞻性陳述，以反映新信息或未來事件或發展。因此，您不應該認為我們隨着時間的推移保持沉默意味着實際事件如此類前瞻性聲明中所表達或暗示的那樣存在。您應閲讀本10-K表格年度報告，以及我們之前提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對上述文件中的所有前瞻性聲明進行限定。

風險因素摘要

我們面臨許多風險和不確定性，正如本年度報告Form 10-K在“風險因素”標題下更全面地描述的那樣。下面的摘要並不包含可能對您很重要的所有信息，您應該閲讀此摘要以及“風險因素”中包含的對這些風險和不確定性的更詳細討論。

與我們的研究療法的開發、商業化和監管批准相關的風險

與我們的業務相關的風險

與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們的金融業務相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們的證券有關的其他風險

第一部分

如本年度報告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本報告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或類似名稱指的是Palisade Bio，Inc.、特拉華州的一家公司及其子公司。凡提及“普通股”或“普通股”，指的是我們的面值為0.01美元的普通股。凡提及“A系列優先股”，均指我們的A系列4.5%可轉換優先股。任何有關“領先生物科學公司”的提法。或“LBS”是指我們在2021年4月27日完成與Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)的合併(“合併”)之前的業務。我們目前擁有或將來可能獲得權利的任何技術都被我們稱為“候選產品”或“候選產品”。此外，本文中提及的任何臨牀前研究也指非臨牀研究。

第1項。公事。

概述

2023年9月1日，我們就吉安特製藥公司S(“吉安特”)當前和未來建議的產品達成了一項研究合作和許可協議(“吉安特許可協議”)。根據GIANT許可協議的條款，我們獲得了開發、製造和商業化GIANT現在和將來的所有化合物，以及含有或交付任何許可化合物的任何配方或劑量的任何產品，用於全球任何和所有適應症的所有人類和非人類治療用途，包括作為我們主要候選產品PALi-2108(“GIANT許可資產”)的技術基礎的權利。根據吉安特許可協議的條款，臨牀前開發PALi-2108將由吉安特和我們共同承擔，部分開發費用由吉安特目前的撥款支付。在研究新藥申請(“IND”)或加拿大臨牀試驗申請(“CTA”)首次獲得批准後，我們將承擔所有開發、製造、監管和商業化成本。

2023年8月9日，我們公佈了來自美國第二階段配置文件研究的背線數據，顯示我們之前的主要候選產品LB1148沒有達到其主要終點。試驗中的隨機患者還報告了228次不良事件(“不良反應”)，其中131例接受LB1148治療，97例接受安慰劑治療。此外，總共有三起與LB1148有關的嚴重不良事件(SAE)，而與安慰劑有關的一起。基於美國第二階段Profile研究的有效性和安全性價值結果，我們終止了LB1148的開發。

簽署Giant許可協議後，我們已將業務大幅重塑為一家臨牀前階段的生物技術公司，專注於為患有自身免疫性、炎症性和纖維性疾病的患者開發和推進新型療法。我們正在開發PALi-2108，用於治療炎症性腸病(IBD)患者，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。

戰略

我們的目標是使自己成為針對自身免疫、炎症和纖維化疾病市場的差異化候選產品開發方面的領導者，我們相信這將滿足患有自身免疫和炎症疾病的患者的大量、公認的需求。

我們相信，我們戰略的關鍵要素包括：

我們的投資組合

我們目前正在開發一種治療IBD的PALi-2108，包括UC和CD，並正在研究PALi-1908。下表總結了我們研究和臨牀前計劃的當前階段：

PALi-2108

P我們的主要產品Ali-2108是一種前藥PDE4抑制劑，在結腸組織中通過複雜的機制發揮作用，靶向關鍵酶磷酸二酯酶-4(PDE4)。該酶在cAMP水解酶中起關鍵作用，通過抑制PDE4，細胞內cAMP水平升高。這種升高導致炎性細胞因子的下調和細胞黏附分子的表達減少。通過調節這些過程，PALi-2108有效地阻止了結腸組織中炎症細胞的局部滲透和激活，為UC的治療提供了一種有針對性的方法。有了半乳糖衍生的糖部分，PALi-2108保持最低限度的吸收，直到被結腸細菌酶β-葡萄糖醛酸酶激活。該前藥在DSS誘導的UC小鼠模型和惡唑酮誘導的結腸炎小鼠中表現出結腸偏好，表現出其局部的生物激活和結腸特異性分佈。

我們的目標接合研究似乎表明，在結腸中與cAMP特異性PDE4具有類似的結合。PALI-2108‘S的療效呈劑量依賴關係，耐受性劑量研究顯示無全身毒性，臨牀前模型研究結果前景看好，使其成為治療中重度UC的新型靶向療法。

我們已經生產了符合良好生產規範(GMP)的PALi-2108研究藥物批次。我們已經完成了齧齒動物和啟動了非齧齒動物非關鍵IND/CTA啟用PALi-2108的臨牀前研究，目前正在啟動關鍵的啟用IND/CTA的臨牀前研究，我們預計將於2024年第三季度末完成。我們計劃在2024年第三季度提交IND/CTA，並在2024年第四季度啟動PALi-2108的臨牀試驗。到2024年底，我們計劃提交一份IND/CTA，並啟動一項1a期臨牀研究，包括對正常健康志願者的食物效應，評估安全性、耐受性和藥代動力學，並評估PDE4相關生物標記物升高的UC患者的藥效學效應。來自1a階段SAD/MAD試驗的背線數據預計將在2025年上半年晚些時候公佈。隨着1a期SAD/MAD試驗的完成，我們計劃在2025年下半年在UC患者中啟動1b/2期POC試驗。

巴利-1908

PALi-1908是一種口服的、選擇性的PDE4抑制劑前藥，它在CD患者的迴腸末端被局部激活，並被設計為對PDE4具有高選擇性。PALi-1908目前處於研究階段，我們已經開展了電子生物信息學項目來展示PALi-1908的潛在好處，它在IBD中具有多效性(抗炎和抗纖維化)。我們計劃在2025年上半年啟動PALi-1908的臨牀前開發。此外，我們目前正在致力於電子生物信息學項目，以證明PALi-1908的潛在好處，它在IBD中具有多效性(抗炎和抗纖維化)。

PALi-2108的臨牀前開發和評估

我們目前的臨牀前評估，如下所述，似乎表明PALi-2108在已建立的UC小鼠模型中具有劑量依賴的臨牀療效。我們相信，PALi-2108是一種很有前途的治療藥物，因為它可以局部、腸道限制地釋放一種有效的PDE4抑制劑，這是一種具有良好特徵的炎症途徑的關鍵。

DSS誘導的急性結腸炎模型中受試化合物的臨牀前評估

我們評估的目標是測試PDE4抑制劑在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中的療效。研究表明，預期的結腸炎誘導的體重減輕和臨牀評分(DAI)從第4天開始增加，直到第7天處死。與DSS對照組(圖1)相比，PALi-2108 21、4和0.75 mg/kg的每日2次和1.5 mg/kg的治療顯著降低了DAI的平均評分(圖1)。體重下降也顯著減緩了21和4 mg/kg BID治療組(圖2)。根據這項評估的結果，我們認為PAL2108在與結腸炎相關的負擔方面具有劑量依賴性的減少，並值得進一步研究。

圖1

與DSS未治療組相比，PALi-2108在每天21、4、0.75 mg/kg和1.5 mg/kg的劑量下，隨着時間的推移(報告為AUC超過7天)DAI平均評分降低。

圖2

DSS小鼠模型體重隨時間的變化。

評估PALi-2108在腸道和血漿中的分佈。

在這項評估中，我們給小鼠注射3%惡唑酮(另一種急性結腸炎小鼠模型)以誘導結腸炎。給藥後，我們以4.2 mg/kg的劑量給小鼠注射PALi-2108，連續3天，然後比較PALi-2108、PALi-0708(非活性中間體)和PALi-0008(前藥PALi-2108的活性藥物產物)的分佈。這項研究表明，與PALi-0008相比，PALi-2108在結腸組織中具有優先的生物激活作用，而所有形式的血漿水平幾乎都檢測不到。根據對患病動物的評估，我們認為Pali-2108主要在Colin被激活，同時保持可接受的全身水平。

PDE4在小鼠結腸勻漿中的靶向結合

我們開發了一種經典的細胞熱位移試驗（CETSA），以評估給予阿普斯特、PALI—2108或溶劑的結腸組織勻漿中的靶向PDE 4結合，並檢測熱穩定性的變化。該靶點結合研究表明，阿普斯特和PALI—2108與結腸勻漿中PDE 4的結合相當。此外，然後在體內給予阿普斯特、PALI—2108或溶劑對照的動物的組織中驗證靶點接合。對於這兩項研究，觀察到PDE 4的熱穩定效應，證實了PALI—2108與PDE 4的靶點接合。

總之，PALI—2108的劑量依賴性療效、耐受劑量研究中證明的缺乏全身毒性以及臨牀前模型中的有希望的結果使其成為中重度UC的新型靶向療法。

IBD市場

IBD是一種以胃腸道炎症為特徵的慢性疾病。它包括兩種主要的疾病：UC和CD。UC主要影響結腸和直腸。炎症發生在結腸的最內層，導致潰瘍。症狀包括血性腹瀉、腹痛、腸急和頻繁排便。鎘可影響胃腸道的任何部位，從口腔到****。它的特點是炎症蔓延到腸壁的多層。症狀包括腹痛、腹瀉、體重減輕、疲勞和併發症，如狹窄或瘻管。這兩種情況都會在身體健康、情緒健康和症狀出現的不可預測性方面顯著影響患者的生活質量。

IBD影響全世界數百萬人，在發達國家和發展中國家的流行率和發病率都在增加。在美國，估計目前約有240萬人患有IBD，每年約有70，000名患者新診斷。UC在美國的患病率約為90萬人，CD在美國的患病率約為80萬人。根據美國克羅恩病和結腸炎基金會的研究，IBD治療藥物市場預計將經歷穩定增長，這是由疾病患病率上升，診斷率上升和治療範式演變的推動。

存在一系列的藥物選擇，包括抗炎藥、免疫抑制劑和生物製品。治療計劃通常根據個別患者的疾病嚴重程度、部位和對治療的反應而量身定做。在某些情況下，可能需要手術幹預，如腸切除或造口成形術，以管理併發症或提高生活質量。

IBD中未滿足的需求

儘管有各種治療方法，但在IBD的管理方面仍有重大未滿足的需求。這些挑戰影響患者的預後和整體疾病管理。我們認為有必要改進IBD的關鍵治療方法。

基於我們的臨牀前研究和開發，我們相信PALi-2108具有解決許多需要改進的領域的潛力。

我們的精準醫學方法

我們正在開發一種基於生物標記物的患者選擇方法，如果開發出來，將幫助臨牀醫生識別哪些患者可能對局部作用的PDE4抑制劑(如PALi-2108)的治療有反應。我們正在與專注於精確醫學的生物信息學開發人員團隊合作，識別生物標記物並開發最佳算法，以幫助選擇患者，我們相信這可能會豐富應答者羣體，並提高以前使用PDE4抑制劑證明的臨牀應答率。這涉及到使用來自大量患者羣體的臨牀和多組學數據，這些數據將用於識別與疾病相關、與嚴重程度相關、與臨牀生物標記物相關的PDE4相關生物標記物，並通過結腸局部PDE4抑制劑治療進行修改。此外，我們還整理了臨牀研究數據，包括縱向生物標記物和臨牀結果數據，以深入瞭解患者對PDE4治療的反應潛力。最後，我們正在與潛在合作伙伴討論訪問更多大型炎症性腸病數據庫，包括臨牀、患者報告和摩貝，這些數據庫將用於支持和進一步驗證該方法。此外，我們已經開始為這些與PDE4相關的生物標記物開發相應的生物標記物分析，這些生物標記物將用於臨牀研究，目的是開發FDA批准的測試，以選擇PALi-2108的潛在響應者。

戰略協議和協作

Giant許可協議

2023年9月1日，我們簽訂了Giant許可協議。根據GIANT許可協議的條款，我們獲得了開發、製造和商業化GIANT現有和未來的所有化合物，以及含有或交付任何許可化合物的任何產品，以任何配方或劑量用於全球任何和所有適應症的所有人類和非人類治療用途，包括作為PALI-2108基礎的那些技術。根據吉安特許可協議的條款，臨牀前開發PALi-2108將由我們和吉安特的代表共同承擔，我們將支付或報銷聯合開發費用的一部分。在IND或CTA首次批准後，我們將承擔所有開發、製造、監管和商業化成本。此外，根據Giant許可協議的條款，我們將支付(I)某些里程碑付款(在我們選擇的情況下是現金或股票)和(Ii)特許權使用費付款。

與Newsoara達成共同開發和分銷協議

LBS與Newsoara訂立經修訂的共同開發及分銷協議(“Newsoara共同開發協議”)，Newsoara是與Biolad Medical Technology Limited成立的合資企業。根據Newsoara共同開發協議(及其後的轉讓協議)，LBS根據若干專利授予或許可Newsoara獨家權利，以開發、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式商業化Newsoara的任何及所有適應症產品(“Newsoara許可產品”)，包括香港及澳門地區，但不包括臺灣(“地區”)。Newsoara許可的產品僅包括稱為LB1148的藥物資產。這項權利包括向第三方授予再許可的權利，但須得到LBS的書面同意，前提是雙方同意Newsoara將被允許將某個合作伙伴用於開發目的。根據Newsoara共同開發協議，Newsoara有義務最初使用LBS作為Newsoara在該領土上對Newsoara許可產品的所有要求的獨家供應商。在Newsoara共同開發協議期限內，Newsoara可要求在領土內生產Newsoara許可產品，但須滿足某些條件，使LBS合理滿意。LBS有義務在沒有不當拒絕或拖延的情況下批准Newsoara的製造權。如果我們根據Newsoara共同開發協議進行任何研發或製造活動，我們將Newsoara的費用報銷記錄為研發費用的減少。

考慮到根據Newsoara共同開發協議授予Newsoara的權利，Newsoara向LBS一次性支付了100萬美元的預付費用。此外，Newsoara有義務(I)在實現某些監管和商業里程碑時支付總計高達675萬美元的費用，(Ii)在實現監管里程碑時支付每個許可產品的低六位數範圍內的費用，以及(Iii)在許可產品年淨銷售額的中位數至低兩位數百分比範圍內的分級許可使用費支付，視特定情況下的許可使用費百分比進行調整，包括控制權變更、某些專利權到期以及Newsoara第三方支付的特許權使用費。到目前為止，Newsoara已經履行了Newsoara共同開發協議下的所有付款義務。

Newsoara共同開發協議將於領土內涵蓋Newsoara許可產品的任何許可專利的最後有效權利要求的最後有效權利要求的較晚日期到期。此外，Newsoara共同開發協議可以(I)由任何一方在書面通知後的一段特定時間內仍未得到補救的重大違約或與另一方破產相關的事件終止，(Ii)如果Newsoara挑戰或試圖幹擾任何許可的專利權，由LBS終止，(Iii)由Newsoara在指定的事先書面通知後出於任何原因終止。

與加州大學校董會簽訂的許可協議

我們與加州大學董事會簽訂了三份經修訂的許可協議，就某些專利、技術和專有技術的獨家商業權利達成協議。在我們決定終止LB1148開發的同時，我們於2023年10月20日終止了與Regents的兩項許可協議。截至2023年12月31日，與Regents剩餘的唯一許可協議是2015年8月與LBS簽訂的，並於2019年12月和2022年9月修訂的許可協議(“2015 UC許可”)。保留2015年UC許可證的唯一目的是維護Newsoara共同開發協議，根據該協議，我們可能會在許可證期限內收到未來的里程碑或特許權使用費付款。因此，根據2015年UC許可證，我們有義務將根據Newsoara共同開發協議從Newsoara收到的非特許權使用費許可收入的一定比例支付給董事，比例為從Newsoara收到的預付款和里程碑付款的三分之一的30%至35%。

2015年統一通信許可證將在2015年統一通信許可證許可的最長生命期專利權到期之日到期。如果：(I)我們的重大違規行為在60天內未得到糾正，(Ii)我們提出索賠，聲稱Regents許可的專利權無效或不可強制執行，或(Iii)我們申請破產，則Regents可能會終止2015年UC許可證。我們還有權在至少90天的書面通知後隨時終止2015年的UC許可證。

商業廣告

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們打算制定一項計劃，通過內部基礎設施和/或外部合作伙伴關係，在美國和其他關鍵市場將其商業化，以使我們能夠實現我們計劃的全部商業價值。鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。

製造和供應

我們目前沒有擁有或運營用於產品製造、測試、存儲和分銷的設施。我們依賴第三方提供我們在PALi-2108中使用的活性藥物成分(“原料藥”)的臨牀前和臨牀供應，並向Newsoara供應Newsoara許可產品。

隨着我們開發我們的領先候選產品，我們的製造和供應鏈管理戰略旨在確保在生產我們的候選產品時達到最高的質量、合規性和效率。

為了支持我們正在開發的候選產品的臨牀前和臨牀製造，我們聘請了一個由第三方合同開發和製造組織(CDMO)和合同製造組織(CMO)組成的網絡。這些合作伙伴關係是基於對包括技術能力、法規遵從性、質量保證體系和生產能力在內的標準的嚴格審查而進行戰略選擇的。

我們選擇CDMO和CMO的過程包括對潛在合作伙伴進行深入評估，以確保與我們的質量標準、生產需求和時間表要求保持一致。這些組織負責藥物開發和製造的各個階段，包括但不限於：

PALi-2108

我們目前與第三方簽訂了協議，為我們的原料藥提供臨牀前和臨牀供應。這些協議通常是非特定的主服務協議，允許實體分別開始未來製造或毒理學服務的過程。隨着我們開始臨牀開發活動，我們預計這些協議將進行修訂，以規定我們的開發計劃所需的具體交付成果和相關成本。

LB1148

根據我們的Newsoara共同開發協議，我們是Newsoara許可產品的獨家供應商。我們目前已與ThermoFisher Science(“Thermo”)達成協議，根據Newsoara共同開發協議的要求，向我們提供Newsoara許可產品。與Thermo的協議是一項非特定的主服務協議，允許我們根據需要更改服務範圍。

競爭

作為一家臨牀前生物技術公司，我們面臨着來自制藥和生物技術行業的各種公司的競爭。這場競爭既包括小公司，也包括擁有比我們自己更多的財務和技術資源以及更長的運營歷史的大公司。我們還與學術、政府和私人研究機構的知識產權、技術和產品開發努力競爭。

我們的競爭對手可能擁有比我們多得多的財力；在市場上有更穩固的存在；在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面有更多的專業知識；在獲得監管批准和報銷方面有更多經驗；在營銷批准的產品方面比我們有更多的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是如果它們與大公司建立合作安排的話。

我們在生物製藥行業內競爭激烈的環境中運營。我們專注於局部起作用的PDE4抑制劑前體藥物，以及使用精確藥物治療IBD，這既帶來了機遇，也帶來了挑戰。

雖然系統可獲得的PDE4抑制劑已被證明具有顯著的療效，但也存在劑量限制毒性。此外，精確醫學已經成功地應用於腫瘤學，它在IBD中的應用仍然是一個未得到滿足的需求。我們的競爭對手包括老牌生物製藥公司、新興生物技術公司和仿製藥製造商。

擁有廣泛資源和成熟管道的大型製藥公司在IBD領域展開競爭。他們現有的產品和研究努力對我們的競爭能力構成了重大挑戰。這些競爭對手在開發和商業化IBD療法方面有過往記錄，這可能會影響我們的市場份額。

新興的公共和私營生物技術公司也在努力開發治療IBD的新療法。然而，Palisade尚未發現其他PDE 4抑制劑正在開發治療潰瘍性結腸炎（UC）或結腸狹窄性克羅恩病。新興的生物技術公司擁有與Palisade Bio相似的靈活性和專注度，使他們能夠探索新的方法。Palisade Bio與這些新興企業競爭資金、人才和市場關注度。

仿製藥和生物仿製藥製造商正在開發現有IBD藥物的仿製藥，生物仿製藥對市場構成威脅。隨着專利到期，競爭加劇。Palisade Bio必須區分其PDE 4抑制劑，

精準醫療方法從仿製藥中脱穎而出。然而，我們不知道是否有PDE4抑制劑獲批用於IBD將成為仿製藥。

影響我們開發的任何產品（如果獲得批准）成功的關鍵競爭因素很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方支付方的補償。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的任何候選產品的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，並且可能比我們更快地將產品商業化。

如果獲批用於治療中重度IBD患者，我們的產品組合將與TNF抗體競爭，包括Humira（AbbVie）、Remicade（Johnson & Johnson），以及Kidoni（Johnson & Johnson）；IL—12/23和IL—23抗體，包括Stelara（Johnson & Johnson）和Skyrizi（AbbVie）；α 4 β 7抗體Entyvio（Takeda）；JAK抑制劑包括Xeljanz（Pfizer）、Rinvoq（AbbVie）；和S1P1受體調節療法，包括Zeposia（Bristol Myers Squibb）。

我們知道有幾家公司正在開發治療IBD患者的候選產品，包括Merck的MK—7240、Roivant的RVT—3101和Teva的TEV—48574 TL1A抗體和Spyre的SPY002；其他IL—23，包括Tremfya。（Johnson & Johnson）和mirikumab（Lilly）和Spyre's SPY003；另外的S1P1調節劑etramod（Pfizer）；和口服抗整合素劑，包括Morphic Therapeutics的MORF—057、Gilead的GS—1427、Ventyx的VTX002、Spyre的SPY001和Dice Therapeutics（Lilly）的發現計劃。

這些技術，連同其他模式，如小分子和生物製劑，可能被用來開發治療候選物，將與我們目前和潛在的未來候選物競爭。此外，我們希望我們開發的任何放氧化合物在其目標適應症中與已建立的治療方法（如果有的話）競爭。

知識產權

專利

我們獨家授權Giiant的全球專利組合，包括與已授權資產相關的待審專利申請，包括PALI—2108。在美國，我們擁有一項未決專利申請的專有權（申請號17927827）。在國際上，我們有七項專利申請正在申請中（申請號：(i)2021280418、（ii）3174137、（iii）20218005868815、（iv）21813913、（v）2022—573665、（vi）1020227045933和（vii）MX/a/2022/014416）。

待決專利均涉及（i）製備藥物組合物的方法，（ii）藥物組合物，和（iii）使用PALI—2108藥物組合物和Giiant許可的其他資產的方法。

我們的成功將部分取決於我們能否在美國和其他國家獲得和維持與我們的技術有關的專利和其他知識產權保護，包括PALI—2108和Giiant授權的其他資產。我們還部分依賴商業祕密、版權和商標法，以及與員工和第三方簽訂的保密、許可和其他協議，所有這些都只能提供有限的保護。我們尋求通過在美國和國外提交和起訴與我們的技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專利地位。

除了與PALI—2108相關的未決專利外，我們還保留了與LB1148相關的專利系列。其餘專利家族涉及包含LB1148的四種組分的組合物及其在治療休克和其它適應症中的治療用途。該專利系列包括歐洲的一項專利，美國的三項授權專利，臺灣的兩項授權專利，澳大利亞、印度、日本、墨西哥、韓國（KR 2397379）和加拿大（CA 2942358）的授權專利，以及美國的一項待審申請，所有這些都是我們自己擁有的。此外，該系列還包括我們之前轉讓給Newsoara的中國授權專利，以支持我們的共同開發協議，如上文所述。已發行專利（或任何由待決申請而可能發行的專利）的預期到期日為2035年，不包括可能對專利期限的任何調整或延長。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，發行，

我們所擁有的專利的範圍，有效性，可轉讓性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可人為保護我們的所有權而採取的措施可能不足以防止在美國境內和境外盜用我們的所有權信息或侵犯我們的知識產權。

此外，審查過程可能要求我們縮小我們的許可未決專利申請的權利要求，這可能會限制如果這些申請被髮布可能獲得的專利保護範圍。我們未決的許可專利申請和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選產品全部或部分，或阻止其他候選競爭產品商業化。專利的範圍也可以在專利頒發後重新解釋。根據我們申請的專利可能授予的權利可能無法為我們提供我們所尋求的專有保護或競爭優勢。即使專利申請是以專利的形式發佈的，它們的發佈形式也不能為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。如果我們無法為我們的技術或PALi-2108或我們的其他候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠，我們的競爭對手可能會以非侵權的方式開發和商業化類似或優於我們的產品，我們成功將PALi-2108或我們的其他候選產品和未來技術商業化的能力可能會受到不利影響。我們也有可能無法確定在我們的開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。

此外，專利起訴過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。儘管我們與我們的員工、合作者和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們也有可能無法及時確定我們的研究和開發努力中的可申請專利的方面，以獲得專利保護。

我們的許可待決申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的發明的第三方強制執行，除非和直到此類申請發佈了涵蓋侵權第三方活動的權利要求的專利。由於專利的發佈對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們從第三方許可或未來擁有的已發佈的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰，包括通過反對程序、派生程序、授權後審查、各方之間的審查、幹擾程序或訴訟。此類訴訟可能導致專利保護的喪失、此類專利的權利要求縮小或此類專利的無效或不可執行性，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們技術的專利保護期限。防止未經授權使用我們的專利發明、商標和其他知識產權是昂貴、耗時、困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能發現第三方對我們知識產權的侵犯或挪用，即使是與已發佈的專利主張有關的侵權行為也是如此，而要證明任何此類侵權行為可能更加困難。如果我們不能獲得、維護和保護我們的知識產權，我們的競爭優勢可能會受到損害，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景造成實質性的不利影響。

商業祕密和保密

在某些情況下，我們依靠商業祕密和其他機密信息來保護我們的非專利技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、合作者、科學顧問、供應商、承包商和其他第三方簽訂保密和保密協議，來保護我們的商業祕密和專有技術和流程。此外，我們簽訂了僱傭協議，要求員工將他們在受僱於我們期間開發的任何發明、商業祕密或訣竅轉讓給我們。

此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業祕密和其他專有信息可能會被泄露。我們可能對任何違規行為沒有足夠的補救措施，並可能因此類違規行為而丟失我們的商業祕密和其他專有信息。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。我們的顧問，

如果承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、訣竅和發明的權利產生爭議。

政府管制與產品審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、省衞生服務局(PHSA)以及實施這些法律的法規和指導性文件來監管藥品。除其他事項外，FDCA、PHSA及其相應的法規還管理與藥品有關的測試、製造、安全、純度、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動。在進行藥物產品的人體臨牀測試之前，需要得到FDA的同意。在銷售新藥產品之前，新藥申請(“NDA”)也必須獲得FDA的批准。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要繼續花費大量的時間和財政資源。

美國小分子新藥產品開發過程

任何新藥產品都必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。在銷售批准的藥物產品以獲得新的適應症或使用條件之前，還需要獲得FDA的批准。FDA在新藥候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

候選產品的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力。滿足FDA的上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。在人體上測試任何候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內動物試驗，以評估候選產品的潛在安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗申辦者必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案，作為IND的一部分。IND在FDA收到30個日曆天后自動生效，除非FDA在此之前提出了與擬議臨牀試驗相關的擔憂或疑問，包括擔心人類研究受試者將暴露於不合理的健康風險，並將臨牀試驗暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，由於安全問題或不符合要求，對候選產品實施部分或全部臨牀暫停。如果FDA強制暫停臨牀試驗，則未經FDA授權，試驗不得開始或重新開始，並且只能在FDA授權的條款下進行。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，會出現部分或完全暫停或終止此類研究的問題。

IND下的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下對健康志願者或患者進行試驗用藥物給藥，這些研究者通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生。臨牀試驗必須根據書面研究方案進行，其中詳細説明瞭試驗的目的、受試者的選擇和排除、試驗程序、用於監測安全性的參數、待評估的標準和統計分析計劃。每個方案和方案的任何修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。

此外，臨牀試驗必須按照聯邦法規和GCP要求進行，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與臨牀試驗的知情同意書，以及由參與臨牀試驗的每個研究地點的IRB或中央IRB進行審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能是FDA要求的，也可能是在最初批准後自願進行的。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。

書面IND安全性報告必須及時提交給FDA和研究者：嚴重和非預期不良事件;其他研究、體內實驗室試驗或體外試驗的任何結果表明對人類受試者有顯著風險;或嚴重疑似不良反應發生率超過方案或研究者手冊中列出的發生率的任何臨牀重要增加。申辦者必須在申辦者確定信息符合報告要求後15個日曆日內提交IND安全性報告。申辦者還必須在首次收到信息後的七個日曆日內通知FDA任何非預期的致命或危及生命的疑似不良反應。申辦者獲得的與先前提交的IND安全性報告相關的其他信息必須作為隨訪IND安全性報告提交。該報告應在申辦者收到信息後15個日曆日內提交。

關於某些臨牀試驗的信息，包括研究的描述，在某些情況下，研究結果，必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院，以便在其www.example.com網站上公開傳播。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重或危及生命的疾病或病症的試驗產品的製造商或分銷商，如果沒有其他類似或令人滿意的治療方案，還必須有一個公開的政策，以評估和迴應擴大使用的請求，有時稱為“同情使用”請求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，定期審查累積數據，並就試驗的持續安全性向研究申辦者提供建議。該小組被稱為數據和安全性監測委員會或數據和安全性監測委員會，也可以審查中期數據，以評估臨牀試驗的持續有效性和科學價值。該組在臨牀試驗期間可獲得非盲態數據的特殊訪問權，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或基於其他原因（如未證明有效性），可建議申辦者停止臨牀試驗。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。如果IRB未能遵守IRB的要求，或者如果試驗對受試者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB還可以要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗。FDA或IRB也可以對臨牀試驗的進行施加條件。臨牀試驗贊助商也可能因為受試者面臨的風險、缺乏有利的結果或業務優先事項的變化而選擇停止臨牀試驗。

符合cGMP要求

藥品生產商必須遵守適用的cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和參與此類產品生產和分銷的其他人也必須在FDA和某些州機構註冊其機構。國內和國外的生產企業必須在最初參與生產過程時註冊並向FDA提供更多信息。工廠可能會接受政府部門的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對產品、製造商或已批准NDA的持有者施加限制，並可能擴大到要求產品從市場上撤出。FDA不會批准NDA，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的臨牀前研究，並且還必須開發關於候選產品物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業批量生產候選產品的工藝。為了幫助降低使用小分子產品引入外源因子或引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次，除其他要求外，申辦方必須開發檢測鑑別、規格、質量，

最終產品的純度和效力。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。

對於可能在其他國家進行的臨牀試驗，以期獲得上市授權，有類似的cGMP要求和其他國家實施的監管規則。

美國FDA審查和批准程序

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前試驗，臨牀前試驗和臨牀試驗的結果連同與產品CMC相關的詳細信息，包括陰性或模糊結果以及陽性結果，以及擬議標籤等，均提交FDA，以獲得NDA批准，以上市產品用於一種或多種適應症。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每份保密協議必須附有一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對批准的治療產品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不對NDA評估使用費，除非該候選產品還包括非孤兒適應症。

此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，新活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的保密協議必須包含足以評估該產品在所有相關兒科人羣中聲稱的適應症的安全性和潛力的數據，並支持該產品對每個兒科人羣安全的劑量和給藥。此外，申請用於治療成人癌症的候選產品，針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，贊助商必須在申請時提交分子靶向兒科癌症研究的報告，該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的影響。

FDA在提交後60天內對NDA進行審查，以確定在該機構接受其備案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的文件被接受備案，FDA就開始對NDA進行深入、實質性的審查。

FDA審查NDA，以確定擬議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的治療產品的申請或提出安全性或有效性難題的治療產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保候選產品的安全使用。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。如果FDA確定製造工藝和設施不符合cGMP要求，或者不足以確保產品的一致性生產，則FDA將不批准該產品候選

符合所需規格的應聘者。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。

根據保密協議和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。

如果候選產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA還可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性，並要求進行測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。

每五年，FDA同意在PDUFA下的NDA審查中確定具體的績效目標。目前的目標之一是在FDA接受NDA備案後10個月內審查標準NDA，並在6個月內審查優先NDA，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或NDA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前的會議。

任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。如果一種產品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它的安全性和有效性將顯著提高，則該產品可能有資格接受優先審查。

快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

如果一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並通常提供比現有療法更有意義的優勢，則該產品也有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響，後者合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論認為，只有在分銷或使用受到限制的情況下，才能安全使用被證明有效的藥物，它可能會要求進行其認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。

此外，如果一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品在一個或多個臨牀重要終點上可能比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物

發展計劃。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

批准後，還需要對批准的產品繼續收取年度計劃用户費用，在某些情況下，孤兒產品除外。

FDA對藥品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP要求方面。製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

其他適用於藥品的審批後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。此外，FDA還進行與藥理產品的安全性、純度和效力監管標準相關的實驗室研究。

此外，參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，列出其產品，並接受FDA和這些州機構的定期公告和突擊檢查，以確保其遵守當前的cGMP和其他要求，這些要求對我們和第三方製造商施加了某些程序和文件要求。製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合當前的cGMP。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要FDA事先批准或通知才能實施，而對已批准產品的其他類型更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需接受FDA的進一步審查和批准。

此外，《藥品質量和安全法》對藥品製造商規定了與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告，包括年度報告和偏差報告。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、實施部分或全部臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或貼標籤、提供糾正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、根據REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、暫停和取消政府合同的資格，以及拒絕現有政府合同下的訂單。排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，並導致不利宣傳，以及其他不利後果。

贊助商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如禁止宣傳與產品批准的標籤不符的產品用於或在患者羣體中使用(稱為“非標籤使用”)。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。與促進非標籤使用相關的違規行為可能會導致調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用及其他法律，以及州消費者保護法。然而，公司通常會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實和非誤導性信息。發現以前未知的問題或未能遵守適用的法規

要求可能導致限制產品的銷售或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商面臨行政或司法民事或刑事訴訟以及負面宣傳。這些行動可能包括拒絕批准未決的申請或補充申請、撤回批准、臨牀擱置、IRB暫停或終止臨牀試驗、警告或無題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款或其他罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫療保健提供者的溝通、禁止、恢復原狀、返還利潤或其他民事或刑事處罰。

在其他國家，大致相同的要求和控制通常適用於提交銷售授權申請，以及在批准後，適用於持有此類銷售授權。

Hatch-Waxman修正案與仿製藥競爭

橙色圖書清單

一旦一種藥物產品根據NDA獲得批准，該產品就會被列入FDA的出版物“具有治療等效性評估的經批准的藥物產品”，通常被稱為橙皮書。國家藥品監督管理局批准的藥品將在橙色手冊中被指定為參考上市藥物(RLD)。經批准的NDA的贊助商必須向FDA列出其專利要求涵蓋該產品的有效成分、配方或經批准的藥物使用方法。

專利期限延長

根據FDA批准我們的候選治療藥物使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據FDCA的Hatch-Waxman修正案(“Hatch-Waxman”)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman允許專利恢復期最長為五年，作為對藥物產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品或治療候選藥物批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查期間，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的產品或候選治療藥物的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以增加其在當前到期日之後的專利壽命，這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期時長和其他因素(S)。

仿製藥ANDA審批流程

Hatch-Waxman還為被證明與FDA之前通過NDA程序批准的藥物在藥學和生物上等效的仿製藥建立了一個簡化的FDA批准程序。銷售和分銷這些藥物的批准是通過向FDA提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)獲得的。ANDA規定了具有與上市藥物相同強度和劑型的相同活性成分並已被證明與上市藥物具有生物等效性的藥物產品的營銷。ANDA是一份綜合報告，其中除其他外，包含與活性藥物成分、藥物產品配方、規格和仿製藥的穩定性有關的數據和信息，以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序。ANDA被稱為縮寫，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，仿製藥申請者必須證明其產品與創新藥物具有生物等效性。在某些情況下，涉及沒有或有限的全身吸收的藥物，ANDA必須包括臨牀終點(療效)研究，以證明生物等效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。

第505(B)(2)條保密協議審批流程

作為FDA批准對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的另一種途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，使申請人能夠部分地依賴FDA先前對類似產品的批准，和/或出版的文獻，以支持其藥物產品的安全性和/或有效性。第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：批准所需的至少部分信息來自不是由申請人進行的或為其進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果第505(B)(2)條的申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上是合適的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症或第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症批准新產品候選。

ANDA和505(B)(2)產品推向市場的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。此外，當藥房為RLD開處方時，RLD的仿製版本通常會自動取代RLD。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。

ANDA和505(B)(2)NDA專利認證要求

任何申請ANDA尋求批准橙冊中所列藥物的仿製藥等效版本或涉及橙冊中所列藥物的第505(B)(2)條NDA的申請人必須向FDA證明(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利到期的日期；(四)申請人認為該專利無效或者不因製造、使用或者銷售其申請的藥品而受到侵犯的。最後一項認證稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)NDA連同第四段證明一起提交給FDA，申請人還必須向RLD的NDA持有人和被申請人質疑的上市專利所有人(S)提供“第四段通知”，提供詳細的書面陳述，説明申請人關於相關專利(S)無效或不會受到侵犯的立場的依據。如果專利所有人在第四款通知後45天內對申請人提起專利侵權訴訟，FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准將自動暫停30個月，如果ANDA或505(B)(2)NDA是在NDA批准後4年至5年之間提交的，則直到RLD NDA批准日期後7年半。如果法院裁定專利無效或不會受到侵犯，任何此類暫停都將被提前終止。在某些情況下，申請人可以選擇提交關於所列使用方法專利的“第八節”聲明，證明擬議的ANDA或505(B)(2)產品的標籤不包含(或刻出)任何會侵犯RLD橙皮書中所列專利使用方法的語言。

ANDA或505(B)(2)的申請也將在橙皮書中列出的該參考藥物的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准，如下所述。

監管排他性

新的化學實體排他性

Hatch-Waxman修正案為第一個批准的藥物提供了為期五年的非專利營銷排他性，該藥物包含一種新的化學實體(“NCE”)作為有效成分。NCE是一種活性成分，在任何其他NDA中都沒有得到FDA的批准。如果固定聯合藥物產品的有效成分之一是NCE，則可以獲得NCE排他性，但如果其所有有效成分之前都已獲得批准，則不能。“活性部分”被定義為負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在五年的專營期內，FDA不能接受任何尋求批准含有相同活性部分的產品的ANDA或505(B)(2)NDA的申請，但如果申請包括上市專利的第四段證明，FDA可以在四年後接受此類申請。對於在參照藥獲得批准後四至五年內接受備案的此類申請，由及時提起的專利侵權訴訟引發的30個月的審批期將延長必要的時間，直到參照藥NDA獲得批准後七年半。

新的臨牀試驗(3年)排他性

一種藥物，包括根據第505(B)(2)條批准的藥物，如果一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度研究除外)對批准申請或補充申請至關重要，並且是由申請人進行/贊助的，則可獲得特定適應症或批准條件的三年排他期，或更改上市產品，如先前批准產品的新配方。如果發生這種情況，FDA將被禁止批准任何ANDA或第505(B)(2)條的受保護修改申請，直到三年排他期結束。然而，與NCE排他性不同的是，FDA可以接受申請，並在三年排他性期間開始審查程序。

《孤兒藥品法》規定的孤兒藥物指定和孤兒排他性

FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物產品的孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，但沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題上對患者護理做出重大貢獻。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果某個候選產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們的一種產品被指定為孤兒藥物，並且獲得了上市批准，其適應症的範圍比指定的更廣，則該產品可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

兒科排他性

兒科專營權是美國提供的另一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。根據《兒童最佳藥品法》，如果贊助商進行兒科研究，並提交FDA書面要求的與兒童使用該產品或候選治療藥物的活性部分有關的新臨牀信息，則某些治療候選藥物可獲得額外六個月的排他性。這些數據不需要支持兒科使用的標籤更改；相反，如果兒科臨牀試驗被認為已經公平地迴應了FDA的書面請求，則授予額外的保護。儘管FDA可以對批准或未批准的適應症發出書面研究請求，但只有在確定與產品或候選治療藥物在兒科人羣或部分兒科人羣中的使用有關的信息可能會對該人羣產生健康益處的情況下，FDA才可以這樣做。書面申請的發出不要求主辦方進行所述的審判。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

其他醫療保健法律法規

我們的業務活動，包括但不限於研究、銷售、促銷、分銷、醫學教育以及產品批准後的其他活動，將受到除FDA之外的許多美國聯邦和州監管和執法機構的監管，可能包括司法部、衞生與公眾服務部(HHS)及其各個部門，包括監察長辦公室、醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生資源和服務管理局、退伍軍人事務部、國防部以及州和地方政府。

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源(包括醫療保健提供者)的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用法律法規的約束，這些法律法規可能會限制製造商進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷其獲得上市批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

此外，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區的數據隱私和安全法規的約束。經2009年《臨牀健康信息技術法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對承保實體、業務夥伴及其承保分包商提出了某些要求，包括強制性合同條款，涉及某些被稱為受保護健康信息的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。除其他事項外，HITECH通過其實施條例，使HIPAA的安全標準和某些隱私標準直接適用於商業夥伴，其定義為為HIPAA監管的職能或活動代表覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或組織。HITECH還加強了可能對覆蓋實體、商業夥伴、分包商和個人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，其他聯邦和州法律可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能無法先發制人，從而使合規工作複雜化。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

在歐盟，數據隱私法通常被認為比適用於美國的法律更嚴格，幷包括將個人數據從歐盟轉移到美國的具體要求，以確保歐盟的數據隱私標準將適用於此類數據。

違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會導致重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、監禁，以及額外的報告要求和監督，如果一個人受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控。此外，對於品牌處方藥的製造商來説，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法倡議，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

例如，2010年3月，ACA簽署成為法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。ACA中對我們的業務非常重要的條款包括：

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，在2022年8月，總裁·拜登簽署了《2022年通脹削減法案》(簡稱《****》)，其中包括將對個人在ACA市場購買保險的強化補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，****還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。

自ACA以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，通過2011年《預算控制法案》創建的程序，2013年4月生效的醫療保險提供者的醫療保險付款每財年自動減少2%，在2015年兩黨預算法案和基礎設施投資和就業法案通過後，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2031年。然而，新冠肺炎救濟支持立法暫停了2020年5月1日至2022年3月31日期間2%的醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。

鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查，這也導致了行政命令、國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，總裁·特朗普利用幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA於2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，

除非法律規定降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港。該規定的實施被推遲到2032年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，****指示衞生與公眾服務部部長建立藥品價格談判計劃(以下簡稱計劃)，以降低聯邦醫療保險B和D部分所涵蓋的某些單一來源處方藥和生物製品的價格，其依據是根據****制定的標準。根據該計劃，衞生與公眾服務部部長將公佈一份“精選藥物”清單，然後與製造商協商最高公平價格。從2026年開始，也就是該計劃的第一年，數量將被限制在10種D部分藥物和生物製品。到2029年，以及之後的幾年裏，D部分和B部分涵蓋的藥物和生物製品的數量將增加到20種。HHS與製造商之間的協議將繼續有效，直到一種藥物或生物製品不再被視為用於談判目的的“選定藥物”。不遵守該計劃規定的談判價格的製造商將被徵收消費税，其基礎是“選定藥物”總銷售額的高達95%的百分比，以及可能的民事罰款。此外，****根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS在九十(90)天內提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。

在州一級，美國各州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和治療產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。一些第三方付款人還需要預先批准新的或創新的設備或療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。

我們預計，這些舉措以及未來可能採取的其他醫療改革措施，以及管理型醫療保健的趨勢和管理型醫療保健組織越來越大的影響力，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施當前和未來的成本控制措施或其他醫療改革可能會對我們的運營產生不利影響，並阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

數據隱私和安全

在我們的正常業務過程中，我們收集、處理和存儲機密和敏感信息，包括個人信息、知識產權、商業祕密以及由我們或其他第三方擁有或控制的專有信息。我們以及我們所依賴的第三方使用複雜的信息技術、軟件和服務來處理、存儲、使用、生成、傳輸和披露信息以及由我們或其他第三方控制的其他敏感信息。

我們還可能受聯邦、州和外國數據隱私和安全法律法規的約束。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條規定了健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護可能適用於我們的運營或我們依賴的合作伙伴、供應商或其他第三方的運營。與收集、使用、保留、保護、披露、共享、轉移、安全和其他處理全球個人數據有關的立法和監管框架正在迅速演變。數據保護法律和法規的數量和範圍正在不斷變化，適用於不同的應用和解釋，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致，或與其他規則、法律或其他數據處理義務相沖突。努力確保我們當前和未來的業務安排，包括我們與CRO或其他供應商的關係

代表我們處理數據、遵守適用的數據隱私和數據安全法律法規的人將涉及大量費用。

例如，經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所(稱為承保實體)及其業務夥伴和承保分包商實施了有關隱私、安全和傳輸可單獨識別的健康信息的要求，這些承保分包商提供的服務涉及為此類承保實體或代表此類承保實體創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息。因違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA不遵守的指控，可能會受到鉅額民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。此外，故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息的實體可能受到民事和刑事處罰。根據聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，侵犯消費者隱私權或未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5條的不公平行為或做法或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

同樣，我們預計美國、歐盟和其他司法管轄區將繼續制定與隱私和數據保護相關的新法律、法規和行業標準，例如2018年加州消費者隱私法（“CCPA”），該法案被認為是美國頒佈的首個“類似GDPR”的隱私法規。雖然CCPA豁免了在臨牀試驗環境中處理的某些數據，但CCPA在適用於我們業務和運營的範圍內，可能會增加我們的合規成本和與我們維護的加州居民個人信息相關的潛在責任。CCPA除其他影響外，為加州消費者創造了個人隱私權（如法律所定義），對處理消費者或家庭的某些個人數據的實體增加了隱私和安全義務，要求涵蓋的公司向消費者披露數據收集、使用和共享做法，要求涵蓋的公司允許用户選擇退出某些個人信息的銷售或轉讓，併為消費者提供對某些數據泄露行為的私人訴訟權。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長開始採取執法行動的權力從2020年7月1日開始。正如目前所寫的，CCPA可能會影響我們的業務活動，並使我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中變得脆弱。此外，《加州隱私權法案》（“CPRA”）最近被加州居民投票成為法律。CPRA對CCPA進行了重大修訂，並對在加州開展業務的受保護公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序和選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，專門負責執法，這可能會導致加州企業在數據保護和安全領域的監管審查。受CPRA規限的業務的實質性規定於2023年1月1日生效，並於2023年7月1日生效。類似的法律，《消費者數據保護法》最近在弗吉尼亞州通過，並於2023年1月1日生效。

我們也受到或將受到我們成立所在地、銷售或營銷我們產品或進行臨牀試驗所在地的司法管轄區的隱私法的約束。例如，在歐盟，我們在收集、控制、處理和其他使用個人數據（即與已識別的或可識別的活着的個人相關的數據）方面，受法規（EU）2016/679、GDPR的約束。我們處理與歐洲經濟區（“EEA”）臨牀試驗參與者相關的個人數據，包括這些參與者的健康和醫療信息。GDPR直接適用於每個歐盟和歐洲經濟區成員國，但它規定歐盟和歐洲經濟區成員國可能會引入進一步的條件，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據（包括健康和醫療信息）的能力的限制，或可能導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響。如上所述，GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據控制器和處理器維護其數據處理記錄，並實施政策，作為其授權的隱私治理框架的一部分。它還要求數據控制者保持透明，並向數據主體披露其個人信息的使用方式（以簡明、易懂和易於訪問的形式），對保留個人數據施加限制；首次定義以術語命名（即，密鑰編碼）數據；引入強制性的數據泄露通知要求；併為數據控制者設定更高的標準，以證明他們已獲得

有效同意某些數據處理活動。我們還遵守歐洲經濟區有關個人數據在歐洲經濟區以外跨境傳輸的規定。如上所述，歐盟最近的法律發展已經在將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國方面造成了複雜性和不確定性，例如，2020年7月16日，歐盟法院（“CJEU”）宣佈歐盟—美國隱私盾框架無效，根據該協議，個人數據可以從歐洲經濟區轉移到根據隱私盾計劃進行自我認證的美國實體。雖然歐洲聯盟委員會支持標準合同條款（歐洲聯盟委員會批准的標準合同形式，作為一個適當的個人數據轉移機制，也是隱私盾的潛在替代方案）是足夠的，但它明確指出，單靠這些條款未必在所有情況下都足夠。現在必須逐案評估標準合同條款的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監視法和個人權利，可能需要採取額外措施和（或）合同條款，但這些額外措施的性質目前尚不確定。2021年6月4日，歐盟委員會根據GDPR通過了新的標準合同條款，適用於受GDPR約束的實體的數據傳輸，以將個人數據傳輸到EEA以外。新的標準合同條款規定了額外的義務，包括進行轉讓影響評估的義務，以及根據一方在轉讓中的作用，實施額外的安全措施和更新內部隱私做法的義務。如果我們選擇依賴標準合同條款進行數據傳輸，我們可能需要花費大量時間和資源來更新我們的合同安排並遵守新的義務。此外，2020年9月8日，瑞士數據保護局（聯邦數據保護和信息專員）得出結論，根據瑞士聯邦數據保護法，瑞士—美國隱私盾沒有為瑞士向美國的個人數據傳輸提供足夠的保護。隨着監管機構發佈關於個人數據輸出機制的進一步指導，包括無法使用標準合同條款的情況，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們運營的國家和地區之間傳輸個人數據，這可能影響我們提供服務的方式，地理位置或我們相關係統和運作的分隔，並可能對我們的財務業績造成不利影響。

在我們成立或受GDPR約束的那些歐盟司法管轄區，我們受當地數據保護機構的監督。對違反GDPR的某些行為的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元，佔全球年營業額的4%。此外，在英國於2020年1月31日退出歐盟後，根據英國和歐盟之間商定的過渡安排，我們將必須遵守GDPR和在英國實施的GDPR，每個制度都有能力處以最高2000萬歐元/GB 1700萬歐元或全球營業額的4%的罰款。在2020年12月31日以及英國和歐盟之間的退歐後過渡安排到期之後，儘管GDPR的數據保護義務很可能繼續適用於以基本不變的形式和方式與英國相關的個人數據處理，但至少在此後的短期內，英國和歐盟在數據保護法某些方面的關係仍然不清楚。例如，目前尚不清楚聯合王國是否將成為歐盟委員會所謂充分性決定的對象，因此也不清楚歐盟/歐洲經濟區成員國與聯合王國之間的數據傳輸將如何處理。與英國和歐盟在數據保護法方面的立場有關的任何變化都可能導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險。除上述外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律和法規可能導致監管調查、聲譽損害、停止/改變我們使用數據的命令、執行通知、無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營的能力，或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。

此外，我們使用第三方服務提供商和分處理商來幫助我們經營業務並代表我們進行處理。如果我們、我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方經歷過或在未來經歷過任何安全事故，導致任何數據丟失、刪除或破壞，未經授權訪問、丟失、未經授權獲取或披露敏感信息，或意外暴露或披露敏感信息，或與安全性、保密性、我們（或其）信息技術、軟件、服務、通信或數據的完整性，可能會導致重大不利影響，包括但不限於監管調查或執法行動、訴訟或在某些司法管轄區無法處理數據。此外，適用的數據保護法律、隱私政策和數據保護義務可能要求我們通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户和監管機構。該等披露成本高昂，披露或未能遵守該等規定可能導致重大不利影響，包括但不限於監管調查或執法行動。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。

美國《反海外腐敗法》

美國《反海外腐敗法》（“FCPA”）禁止美國公司和個人從事某些活動以獲得或保留海外業務或影響以官方身份工作的人。直接或間接向任何外國政府官員、政府工作人員、國際公共組織的官員或僱員支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，或政黨或政治候選人，目的是影響外國實體的任何行為或決定，企圖獲得或保留業務，或以其他方式影響在官方能力。FCPA的範圍包括與外國國有或附屬醫院、大學或研究機構的醫療保健專業人員的互動。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國境外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、剝奪、監督、暫停和取消政府合同，以及拒絕根據現有政府合同下達的命令。其他外國也通過了類似的法律，規定了類似或可以説更廣泛的義務。

附屬公司

我們兩家全資子公司，蘇州神經幹細胞生物製藥有限公司(“蘇州”)，依法組建的人民Republic of China，和倫敦銀行。蘇州由Seneca設立，目的是贊助2013年至2016年在北京進行的NSI-566的非國內生產總值第二階段臨牀試驗，中國説。截至2023年12月31日，蘇州的運營有限，唯一的目的是繼續觀察參與NSI-566臨牀試驗的一小部分患者，並通過聘請顧問來管理NSI-566資產的清盤。蘇州沒有員工，也沒有其他業務。我們目前正在對蘇州子公司進行清盤。我們的另一家子公司是領先生物科學公司，這是我們的運營實體。

或有價值權

就在合併完成之前，Seneca發行了Seneca登記在冊的股東持有的每股普通股，一項或有價值權利(“CVR”)。CVR持有人(“CVR持有人”)有權與其他CVR持有人按比例收取從緊接合並完成前Seneca所擁有、獲許可或控制的知識產權(“遺留技術”)的出售或許可所得款項淨額(如有)的80%，並受若干最低分派限制(“CVR付款金額”)的規限；但前提是CVR持有人只有在該等遺留技術的出售或許可發生於2022年10月27日或之前(“遺留貨幣化”)時才有權收取該CVR付款。根據CVR協議(“CVR協議”)的條款，CVR持有人只能在合併完成後48個月內收到CVR付款。CVR協議還規定，如果CVR持有人的分配金額低於30萬美元，則不會向CVR持有人進行分配。

如下文所述，關於Legacy Technology，在CVR Legacy貨幣化期間，我們簽訂了：(I)與NSI-189相關的資產轉讓協議(“ATA”)，以及(Ii)與NSI-532.IGF-1相關的許可證。

NSI-189-獨家許可和後續購買選項的行使

在合併之前，Seneca獨家許可了我們NSI-189資產的某些專利和技術，包括包括合成中間體的次級許可(“189許可”)，以及2023年12月16日之前的購買選擇權(“購買選擇權”)。2021年10月22日，ALTO神經科學公司(“ALTO”)同意了189許可證下提前行使購買選擇權的條款，並簽訂了資產轉讓協議(“ATA”)。Alto是一家總部位於美國的

該公司是一家公共的臨牀階段生物製藥公司，其使命是通過利用神經生物學開發個性化和高效的治療方案來重新定義精神病學。

根據CVR協議之條款，由於CVR付款金額經扣除維持189牌照所需之成本及開支後少於300，000元，故毋須向CVR持有人作出分派。根據CVR協議的條款，出售NSI—189資產的所得款項淨額（扣除任何適用的交易成本和開支）存入CVR託管，用於支付與我們其他遺留技術貨幣化相關的成本和開支。

此外，Alto將被要求支付給我們總計高達450萬美元的NSI—189（或含有或衍生自NSI—189的產品）的某些開發和監管批准里程碑，即現在稱為Alto—100。如果Alto在達到特定臨牀開發里程碑之前向第三方出售或授予了Alto—100的專利和其他權利的許可，則Alto將被要求向我們支付Alto從該許可或銷售中獲得的任何對價的低兩位數百分比，前提是Alto將根據ATA向我們支付的最大總對價，包括預付款和所有潛在里程碑和與交易有關的付款，將不超過500萬美元。

Alto已成功完成ALTO—100的2a期臨牀試驗，目前正在登記2b期臨牀試驗，預計2024年下半年將獲得頂線數據。在ALTO—100的III期臨牀試驗入組患者後，根據ATA，Alto將支付150萬美元的里程碑付款。倘此情況於合併完成後48個月內發生，CVR持有人將有權獲得CVR付款金額，而所得款項淨額的餘下20%存入CVR託管。倘於合併完成後48個月達成該里程碑，則所有所得款項淨額將支付予我們。無法保證CVR持有人將從出售NSI—189資產中獲得CVR付款金額。

NSI-532.IGF-1

於2022年10月27日，我們訂立協議，向密歇根大學（“密歇根大學”）董事會授權NSI—532. IGF—1，以維持NSI—532. IGF—1細胞系、持續開發、維持專利保護及尋求獲授權人。我們沒有收到許可證的預付費。NSI—532.IGF—1是一種臨牀前細胞療法，正在研究作為預防和治療阿爾茨海默病的潛在療法。密歇根大學將承擔專利申請、起訴、維護和專利權執行的100%費用。我們將獲得密歇根大學通過專利權中最後到期的專利權許可所獲得的淨收入的50%，除非提前終止，減去專利權訴訟中產生的所有合理和實際的自付費用。無法保證NSI—532.IGF—1將成功貨幣化，也無法保證CVR持有人將從出售NSI—532.IGF—1資產中獲得CVR付款金額。

人力資本資源

概述

截至2023年12月31日，我們有9名全職員工，沒有兼職員工。該等全職僱員中，四名僱員主要從事研發活動，五名僱員主要從事財務、企業策略及業務發展以及其他一般行政職能。我們聘請了多名臨時僱員和顧問，以協助財務、運營、人力資源、法律、投資者關係和信息技術職能，以及在需要時協助我們的臨牀前和臨牀運營。我們與員工並無訂立集體談判協議，亦無任何停工情況。我們於2023年10月27日進行了裁員，主要包括裁員約25%，以使我們的資源更好地配合我們的建議業務計劃。

我們認為我們與員工的關係良好。

薪酬、福利和專業發展

我們的薪酬計劃，包括股權激勵計劃，旨在通過支持實現我們的主要業務目標，使員工的利益與增長和股東回報的驅動因素保持一致。我們的目標是吸引和留住那些人才，他們的才能、專業知識、領導力和貢獻有望支持和促進增長，並推動長期股東價值。因此，我們提供我們認為在我們的行業內具有競爭力的員工工資，我們定期評估我們的薪酬和福利的有效性

針對行業基準的方案。我們將薪酬的年度變動與公司整體業績以及每個人對所取得成果的貢獻聯繫起來，力求使員工的利益與股東的利益保持一致。強調公司整體業績的目的是使員工的財務利益與股東的利益保持一致。我們亦致力於提供全面的福利選擇，並致力於提供福利，讓員工及其家人過上更健康、更安全的生活。所有員工都有資格享受醫療、牙科和視力保險、帶薪和無薪假期、團體人壽和個人意外保險，以及參加我們的401（k）計劃和補充團體人壽和短期殘疾保險的選擇。

企業信息

註冊人最初於2001年在特拉華州註冊，名稱為神經幹細胞公司。2019年10月，神經幹細胞公司更名為Seneca Biophma，Inc.。2021年4月，我們完成了合併，LBS成為Seneca的全資子公司。2021年4月，我們從Seneca Biophma，Inc.更名為Palisade Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州卡爾斯巴德A套房7750El Camino Real，郵編：92009，我們的電話號碼是(858704900)，我們的網站地址是www.palisadeBio.com。

我們網站上的信息並未以引用方式併入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的任何其他文件中。我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告以及我們目前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。

第1A項。國際扶輪SK因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。我們在下面描述了一些不確定性和風險，除了本年度報告中其他地方提出的不確定性和風險外，這些不確定性和風險可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。在評估我們、我們的業務和我們證券的價值時，應仔細考慮以下列舉的不確定性和風險以及本年度報告中其他地方提出的不確定性和風險。2023年9月1日，我們宣佈與吉亞特簽訂了吉安特許可協議，獲得吉安特資產的全球獨家許可。因此，我們改變了戰略重點。

與我們的研究療法的開發、商業化和監管批准相關的風險

我們的業務依賴於我們最近獲得許可的治療化合物的成功臨牀前和臨牀開發、監管批准和商業化，包括我們的主要資產PALi-2108。

2023年9月1日，我們宣佈，我們已經簽訂了Giant許可協議，根據該協議，我們許可Giant當前和未來的所有技術，包括PALi-2108。PALi-2108是一種臨牀前資產，也是我們唯一正在積極開發的資產。我們的成功取決於PALi-2108的開發，它受到一些風險的影響，包括：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，其中許多是我們無法控制的，我們可能會遇到重大延誤或無法獲得監管部門的批准或無法將我們建議的候選產品商業化。這種拖延可能會導致成本增加，並無法完成任何必要的監管活動。即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們不能保證，如果獲得批准，我們將能夠通過銷售任何候選產品來產生足夠的收入，以便為我們的業務提供內部資金。

藥物開發存在巨大的固有風險，因此，我們可能無法成功開發PALi-2108。

我們的研究和開發工作集中在一種基於PDE4抑制劑的治療方法上。我們對PALi-2108的開發還處於早期階段。然而，這種技術在我們炎症性腸病的目標適應症中的商業可行性和接受性尚不清楚。科學研究和開發需要大量的資金，如果能夠實現的話，也需要很長時間才能達到商業可行性。在研發過程中，我們可能會遇到一些我們可能無法克服的技術障礙。此外，我們開發計劃中的某些基本前提尚未得到證實。由於這些和類似的不確定性，我們的候選產品可能無法實現商業化。如果我們不能成功地開發和商業化我們的候選產品，我們將無法創造收入，也無法建立可持續或有利可圖的業務。

我們依賴與吉亞特的許可協議來允許我們使用與PALi-2108相關的專利和專利申請。終止這些權利或未能履行本協議下的義務可能會對我們的業務造成實質性損害，並阻止我們開發或商業化我們的主要候選產品PALi-2108。

我們與吉安特簽署了一項許可協議，根據該協議，我們被授予了對我們的業務至關重要的專利和專利申請的權利。我們依靠這份許可協議能夠使用對我們的業務至關重要的各種專有技術，包括涵蓋PALi-2108的某些商業祕密和專利申請。我們使用這些知識產權和採用這些專利申請中所要求的發明以及商業祕密中所包含的發明的權利取決於我們許可協議條款的延續和遵守。如果我們未能履行與吉安特簽訂的許可協議下的任何義務，吉安特可能有權終止許可協議，在這種情況下，我們將無法繼續開發PALi-2108。此外，根據許可協議，可能會出現與受該許可協議約束的知識產權有關的糾紛。如果圍繞我們已經許可或未來許可的知識產權的糾紛可能會許可、阻止或損害我們以可接受的條款維護任何許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品和技術並將其商業化。

臨牀前和臨牀藥物開發非常昂貴、耗時且不確定。

候選產品的臨牀前和臨牀開發非常昂貴、耗時、難以設計和實施，而且結果本身就不確定。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的批准，並且在那些獲得批准的候選產品中，許多產品並不包括

發展的成本。此外，我們、我們將來可能與之合作的任何合作伙伴、FDA或其他監管機構（包括州和地方機構以及外國的對應機構）或我們試驗中心的機構審查委員會（“IRB”），一旦開始，可以隨時暫停、延遲、要求修改或終止我們的臨牀試驗。

我們預計，我們的運營和開發PALI—2108將需要比我們目前更多的資金，我們無法保證何時或是否能夠獲得這些額外資金.

我們過去一直通過出售證券為我們的運營和前期開發工作提供資金。根據我們現有的現金資源以及我們目前或未來的經營計劃，我們沒有足夠的資本為完成PALI—2108的開發提供資金。因此，我們可能需要獲得額外的資金。如果我們將來不能取得資金，或以可接受的條件取得資金，我們可能要縮減我們的研究和發展工作，以及我們的業務。

不能保證我們的候選產品將獲得監管部門的批准。

人類治療產品在美國和外國司法管轄區的銷售需要經過廣泛和耗時的監管批准，其中包括：

我們目前正在開發的候選產品PALI—2108將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資，以獲得監管部門的批准，然後才能商業化。我們的研究和PALI—2108人體臨牀試驗的結果可能不符合法規要求。如果獲得批准，PALI—2108還可能需要完成上市後研究。無法保證PALI—2108將成功開發和批准。完成臨牀前和臨牀測試以及獲得所需批准的過程預計需要數年時間，並需要使用大量資源。此外，無法保證PALI—2108將在臨牀試驗中被證明是安全有效的，或獲得適用的監管批准。如果我們未能獲得監管部門的批准，其將無法銷售PALI—2108，我們的業務可能會受到不利影響。

如果PALi-2108的臨牀前和臨牀研究沒有成功的結果，那麼我們可能不會繼續開發PALi-2108。

我們必須通過廣泛的臨牀前和臨牀試驗證明PALI—2108在人體中安全有效。我們的研究和開發計劃處於開發的早期階段。我們可能會在測試過程中或測試過程中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止任何產品的商業化，包括：

我們完成臨牀前研究和臨牀試驗的時間可能比我們估計的要長，而且我們可能根本無法完成它們。

儘管出於規劃目的，我們預計臨牀前研究和臨牀試驗的開始、繼續和完成；許多因素，包括與參與研究人員和/或臨牀醫生以及研究或臨牀機構的日程安排衝突，以及在識別或招募符合試驗資格標準的患者方面的困難，可能會導致重大延誤。我們可能不會像目前設想的那樣開始或完成涉及PALi-2108的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能無法成功地進行它們。

即使我們的臨牀研究取得成功並獲得監管部門的批准，批准的產品標籤可能比我們預期的更有限，這可能會限制PALi-2108的商業前景。

當治療性藥物被批准上市時，它們會被FDA或其他監管機構貼上“產品標籤”。在大多數國家，該標籤列出了批准的營銷適應症，並確定了給醫生和患者開處方的潛在安全問題。雖然我們打算為PALi-2108尋求儘可能寬的產品標籤，但我們可能會收到比我們或第三方(如股東和證券分析師)預期的更窄的標籤。例如，任何批准的產品可能只被指定用於治療難治性患者(即那些未能通過其他一線治療的患者)。同樣，可能只有特定的患者子集對PALI-2108安全有效。因此，即使在臨牀試驗中取得成功，PALi-2108也只能被批准用於部分患者。此外，安全考慮可能會導致禁忌症，這可能會進一步限制批准的產品標籤的範圍。任何這些或其他安全性和有效性方面的考慮都可能限制PALi-2108的商業前景。

即使PALi-2108被批准商業化，未來的監管審查或檢查可能會導致其暫停或撤回、關閉設施或處以鉅額罰款。

如果獲得銷售PALi-2108的監管批准，監管機構將對PALi-2108以及製造設施進行持續審查和定期檢查。如果發現產品或製造和實驗室設施存在以前未知的問題，或者我們未能遵守適用的監管批准要求，監管機構可能會對PALi-2108或我們施加限制。該機構可能會要求將PALi-2108從市場上召回，關閉該設施或處以鉅額罰款。

我們未來可能會在美國以外的地方進行PALi-2108的臨牀試驗，FDA或適用的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們未來可能會選擇在美國境外進行臨牀試驗。雖然FDA或適用的外國監管機構可能會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，但FDA或適用的外國監管機構接受此類研究數據可能會受到某些條件或排除的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非此類數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由公認能力的臨牀研究人員進行；並且數據被認為是有效的，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，這類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律所規限。不能保證FDA或適用的外國監管機構會接受在美國或適用母國以外進行的試驗數據。如果FDA或適用的外國監管機構不接受這些數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們業務計劃的各個方面。

我們預計依賴第三方CRO和其他第三方來進行和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不符合我們的要求或以其他方式按要求進行研究或試驗，我們可能無法履行我們的合同義務，或無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或將其商業化。

我們可能依賴第三方CRO來進行和監督我們預期的臨牀前研究和臨牀試驗以及產品開發的其他方面。我們還希望依靠各種醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室按照我們的臨牀方案和所有適用的法規要求進行試驗，包括FDA的法規和良好臨牀實踐(GCP)要求，這些要求是旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗贊助商角色的國際標準。

管理人員和監督員，以及管理藥品和生物製品的處理、儲存、安全和記錄保存的州法規。預計這些CRO和其他第三方將在進行這些試驗以及隨後從臨牀試驗中收集和分析數據方面發揮重要作用。我們預計將在很大程度上依賴這些方面來執行我們的臨牀試驗和臨牀前研究，並將只控制他們活動的某些方面。我們和我們的CRO和其他第三方承包商將被要求遵守GCP和良好實驗室操作規範(GLP)要求，這些要求是由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行這些GCP和GLP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP和GLP要求，或在審核或檢查中發現不符合要求，在我們的臨牀試驗中產生的任何臨牀數據都可能被認為是不可靠的，FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們或我們合作伙伴的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀或臨牀前試驗是否符合適用的GCP和GLP要求。此外，我們的臨牀試驗通常必須使用cGMP法規下生產的化合物進行。我們不遵守這些法規和政策可能需要它重複臨牀試驗，這將是昂貴的，並延誤監管批准過程。如果我們的任何CRO終止與我們的合作，我們不能保證我們能夠與其他CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。

如果獲得批准，PALi-2108的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和醫療保險公司建立足夠的補償水平和定價政策的程度。

任何獲得批准的候選藥物的銷售將在一定程度上取決於第三方支付者的承保範圍和報銷情況，例如政府保險計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃、私人健康保險公司、健康維護組織和其他與醫療保健相關的組織，這些組織越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格。因此，覆蓋範圍和補償可能是不確定的。如果第三方付款人不提供保險，醫療界對任何藥物的採用可能會受到限制。此外，新近批准的藥品的報銷狀況存在很大不確定性。成本控制舉措可能會降低任何藥物的覆蓋範圍和支付水平，進而降低我們能夠收取的價格和/或我們的銷售量。我們無法預測私人或政府付款人將應用的保險範圍或補償方法的所有變化。任何否認私人或政府付款人覆蓋範圍或補償不足的行為都可能損害我們的業務或未來的收入(如果有的話)。如果我們就我們的任何候選產品與第三方合作，我們可能會依賴該合作伙伴從政府和私人付款人那裏獲得藥物的報銷(如果獲得批准)，而該合作伙伴未能建立足夠的報銷可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響。

此外，美國聯邦和州政府以及外國政府繼續提出和通過影響保險和報銷費率的新立法、法規和政策，旨在控制或降低醫療保健成本。可能會有進一步的聯邦和州提案以及醫療改革，這可能會限制我們開發的候選產品的價格，並可能進一步限制我們的商業機會。如果我們的產品獲得批准並商業化，未來的變化可能會導致我們候選產品的潛在承保範圍和報銷水平減少，我們無法預測未來任何變化的範圍或這些變化對我們運營的影響。

如果有待批准的PALI-2108的未來報銷大幅低於預期，或者與其相關的返點義務大幅高於預期，我們未來的淨收入和盈利能力(如果有的話)可能會大幅減少。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，可能會導致候選產品的重大責任，並可能不得不限制我們的商業化。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。臨牀試驗參與者、消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，可能會招致鉅額債務。無論此類索賠的是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能導致：

我們的保險範圍可能不足以補償它可能遭受的所有費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障其免受損失。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，它也可能無法實現醫生和患者廣泛採用和使用商業成功所必需的程度。

我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將在很大程度上取決於醫生和患者對該藥物的廣泛採用和使用。如果獲得批准，醫生和患者採用一種產品的程度和比率將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們的任何候選產品被批准使用，但未能實現商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用，我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響，這可能會推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

我們已經與吉亞特簽訂了一項關於臨牀前開發的合作研究協議，這將需要吉安特及其人員的努力，而這不是我們所能控制的。

與Giant的許可協議規定了與臨牀前研究和開發相關的PALi-2108的某些聯合研究和開發。我們的業務戰略依賴於這樣的合作，以縮短提交和IND所需的時間，並加快與許可技術相關的商業祕密和其他專有技術的知識轉讓。總體而言，開發PALi-2108的成功將取決於我們管理這種關係的能力，在一定程度上取決於Giant的努力，而這是我們無法控制的。

與我們的業務相關的風險

我們的經營歷史有限，從未從產品銷售中獲得任何收入。

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。我們最初成立於2001年，到目前為止，我們的業務僅限於與我們的候選產品相關的業務規劃、籌集資金和其他研究和開發活動。我們還沒有證明有能力成功完成任何臨牀試驗，也從未完成過任何候選產品的開發，也從未從產品銷售或其他方面獲得任何收入。因此，我們沒有有意義的業務來評估我們的業務，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

我們的商業模式假設收入來自營銷或授權我們開發的產品等活動。PALi-2108處於開發的早期階段，由於我們與PALi-2108的開發歷史很短，因此您可以評估我們的業務和前景的有關我們的信息有限。

我們沒有批准的藥物，因此還沒有開始銷售任何產品，也沒有從任何產品的商業化中獲得收入。我們最近批准了PALi-2108，因此，我們只有有限的歷史來評估我們開發PALi-2108的能力，因為它仍處於開發的早期階段。因此，我們的經驗有限，尚未證明我們有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素，特別是在生物製藥領域。

例如，要執行我們的業務計劃，我們需要：

如果我們不能成功實現這些目標，我們可能無法開發我們提出的產品、籌集資金、擴大業務或繼續運營。

我們已收到納斯達克股票市場的退市通知，基於我們的出價連續三十(30)個交易日低於1.00美元。如果我們不能重新遵守納斯達克資本市場適用的持續上市要求或標準，納斯達克可以將我們的普通股退市。

如果我們從納斯達克資本市場退市，或者如果我們無法將上市交易轉移到另一個股票市場，我們公開或私下出售股權證券的能力以及我們普通股的流動性可能會受到不利影響。為了維持這次上市，我們必須滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準，包括要求我們普通股的最低出價維持在每股1.00美元(“最低出價要求”)。於2023年10月19日，吾等接獲納斯達克證券市場有限責任公司(“納斯達克”)發出之通告(“通告”)，通知吾等於通告日期前連續三十個交易日，本公司普通股之買入價已連續三十個交易日收於低於根據納斯達克上市規則第5550(A)(2)條規定於納斯達克資本市場繼續上市所需之每股最低買入價1.00美元。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們必須在2024年4月16日之前重新遵守最低出價要求。如果在此期間的任何時間

如果我們的普通股的收盤買入價至少為1.00美元，至少連續10個營業日，我們將重新遵守最低買入價要求，我們的普通股將繼續有資格在納斯達克資本市場上市，而不遵守任何其他繼續上市的要求。如果我們未能在2024年4月16日之前恢復合規，我們可能有資格獲得額外的180個日曆天寬限期，前提是我們符合上市公司的市值的持續上市要求和納斯達克資本市場的所有其他首次上市標準，但出價除外。我們會向納斯達克發出書面通知，説明我們打算在第二個合規期內通過實施反向股票分割（如有必要）來彌補缺陷。

如果我們在分配的合規期內（包括納斯達克可能授予的任何延期）未能恢復合規，納斯達克將通知我們的普通股將被摘牌。然後，我們將有權向納斯達克上市資格委員會提出上訴，並要求舉行聽證會。我們不能確定我們的股價將符合我們的股份在納斯達克資本市場繼續上市的要求，或它將符合其他繼續上市的要求。

儘管如此，我們不能向閣下保證，我們的證券將來將符合繼續在納斯達克上市的上市要求。如果我們的普通股被納斯達克摘牌，它可能會導致一系列負面影響，包括對我們的普通股價格的不利影響，我們的普通股的波動性增加，我們的普通股的流動性降低，我們的普通股的市場報價有限，失去聯邦對州證券法的優先購買權，以及獲得融資的更大困難。此外，我們的普通股退市可能會阻止經紀交易商在我們的普通股中做市或以其他方式尋求或產生興趣，可能導致某些賣方分析師失去當前或未來的覆蓋範圍，並可能阻止某些機構和個人投資我們的證券。除牌亦可能導致我們的合作者、供應商及員工失去信心，這可能會損害我們的業務及未來前景。

如果我們的普通股被納斯達克摘牌，我們的普通股可能有資格在場外交易公告牌、OTCQB或其他場外交易市場交易。任何此類替代方案都可能導致我們更難通過公開或私下出售股本證券籌集額外資金，以及投資者更難出售我們的普通股或獲得準確的市場價值報價。此外，無法保證我們的普通股將有資格在任何此類替代交易所或市場交易。此外，如果我們的普通股被摘牌，它可能屬於《交易法》下的"便士股"的定義，該法對向非正式客户和認可投資者出售證券的經紀商施加了額外的銷售慣例要求。例如，我們和/或經紀交易商必須就購買此類證券作出特別的適合性決定，並且必須在購買之前獲得購買者對交易的書面同意。此外，除非豁免，否則在涉及便士股的交易之前，便士股規則要求交付SEC規定的有關便士股市場的披露時間表。經紀—交易商還必須披露應付經紀—交易商的佣金、證券的當前報價，如果經紀—交易商是證券的唯一做市商，則披露他們是唯一做市商的事實及其對市場的推定控制。最後，必須向此類細價股持有人發送每月報表，披露有限市場的近期價格信息。這些要求可能會減少我們普通股在二級市場的交易活動，並可能影響經紀交易商出售我們證券的能力或意願，這可能會限制股東在公開市場出售其證券的能力。

我們已收到納斯達克股票市場的通知，由於最近董事辭職，我們的審計委員會沒有三(3)名獨立成員。如果我們不能及時任命一家符合董事證券市場要求的獨立審計委員會，納斯達克可能會將我們的普通股退市。

如果我們從納斯達克資本市場摘牌，或者如果我們無法將我們的上市轉移到另一個股票市場，我們公開或私下出售股票證券的能力和我們普通股的流動性可能會受到不利影響。為維持上市，我們必須符合若干持續上市標準，包括但不限於審核委員會的組成。於2024年3月22日，我們收到納斯達克的通知，稱根據董事會（“董事會”）若干成員最近辭職，我們變得不符合納斯達克上市規則5605（c）（2）（A）的要求，該規則要求我們擁有至少由三（3）名獨立董事組成的審計委員會。我們目前只有兩（2）名獨立董事在審核委員會任職。

該通知指出，根據納斯達克上市規則5605（c）（4），納斯達克將為我們提供一個補救期，以恢復合規（i）直到公司下一次年度股東大會或2025年3月4日的較早日期，

或（ii）倘下一屆股東周年大會於二零二四年九月三日前舉行，則吾等必須不遲於二零二四年九月三日前證明合規。

如果我們沒有在分配的合規期內重新獲得合規，包括納斯達克可能批准的任何延期，納斯達克將發出通知，我們的普通股將被退市。然後，我們將有權就這一決定向納斯達克上市資格委員會提出上訴，並要求舉行聽證會。我們不能確定我們將能夠任命一位具有適當經驗和專業知識的新董事來擔任我們的審計委員會成員，以遵守我們的股票未來繼續在納斯達克資本市場上市的要求，或者我們將能夠遵守其他繼續上市的要求。

我們的成功有賴於吸引和留住具有相關專業知識的高級管理層和科學家。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們關鍵員工的持續服務，包括我們的高級科學、技術和管理人員。我們沒有為我們的任何高管維護關鍵人物人壽保險，我們也沒有與許多高級員工維護僱傭協議。製藥行業對合格員工的競爭非常激烈，我們執行戰略的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力繼續吸引和留住合格的科學家和管理層。如果我們無法找到、聘用和留住合格的人員，就很難及時實施我們的商業計劃，甚至根本不能。

我們可以選擇在開發期間或批准後的任何時間停止開發或商業化我們的任何候選產品，或者選擇不將經批准的適應症的候選產品商業化，這可能會對我們和我們的運營產生不利影響。

在任何時候，我們都可以出於各種原因決定停止開發或暫停開發我們當時存在的任何候選產品，這些原因包括新技術的出現使我們的候選產品過時、來自競爭對手產品的競爭、或更改或不符合適用的法規要求。如果我們暫時暫停或終止我們已投入大量資源的計劃，我們將不會收到任何投資回報，我們也將錯過將這些資源分配到潛在更具生產力的用途的預期機會，這可能會對我們和我們的業務產生不利影響。

我們無法成功地授權、獲取、開發和營銷其他候選產品或已獲批准的產品，這可能會削弱我們發展業務的能力。

PALi-2108是我們目前正在積極開發的唯一候選產品。我們可以授權、收購、開發和營銷其他產品和候選產品。由於我們的內部研發能力有限，它可能依賴製藥公司、學術或政府科學家和其他研究人員向其銷售或授權產品或技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別和挑選有前景的候選藥品和產品的能力，與其現有所有者談判許可或收購協議，併為這些安排提供資金。

確定、談判和實施候選產品或批准產品的許可證或收購的過程既漫長又複雜。其他公司，包括一些擁有更多財務、營銷、銷售和其他資源的公司，可能會與我們競爭候選產品和批准產品的許可或收購。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可機會上，或者我們可能無法實現此類努力的預期好處。我們可能無法以它認為可接受或根本不能接受的條款獲得其他候選產品的權利。

此外，我們獲得或許可的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括臨牀前或臨牀測試，並獲得FDA和適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易出現典型的藥品開發失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能保證其收購的任何經批准的產品將以有利可圖的方式製造或銷售，或獲得市場認可。

我們可能會尋求利用加快開發或批准其未來可能追求的候選產品的機制，例如快速通道或突破性指定，但此類機制實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能尋求利用快速通道指定、突破性指定或未來可能追求的產品候選的優先審查。例如，如果一種藥物是用於治療嚴重的或

如果存在危及生命的情況，並且該藥物顯示出解決這種情況未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。然而，FDA對這些機制擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為某個特定的候選產品有資格加入任何此類機制，它也不能保證FDA會決定批准。即使我們認為候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。即使它確實獲得了快速通道或優先審查指定或追求加速審批途徑，我們可能也不會體驗到比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持某一特定的指定，它可能會撤回該指定。

與我們依賴第三方相關的風險

我們希望依靠與第三方的合作來成功開發我們的候選產品並將其商業化。

我們希望依靠第三方的努力來成功開發我們的候選產品並將其商業化。我們候選產品的臨牀和商業成功可能取決於與第三方合作伙伴保持成功的關係，這些合作伙伴面臨許多重大風險，包括：

我們不能保證我們將能夠建立或維護第三方關係，以便成功開發我們的候選產品並將其商業化。

我們預計完全依賴第三方承包商為我們的候選產品供應、製造和分銷臨牀藥物供應。

我們目前沒有，也不打算獲得供應、儲存、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的基礎設施或能力。此外，我們還沒有簽訂向我們提供此類藥物物質或產品的長期商業供應協議。因此，如果我們的候選產品獲得批准，我們開發和商業化我們候選產品的能力取決於我們能否成功地從第三方獲得我們候選產品中使用的原料藥和其他物質和材料，並根據法規要求由第三方製造成品，以及有足夠數量的產品用於臨牀前和臨牀前測試和商業化。如果我們不能發展和維護與這些第三方的供應和其他技術關係，我們可能無法繼續開發或商業化我們的產品和候選產品，這可能會對我們和我們的業務造成不利影響。

我們依賴我們的合同供應商和製造商日常遵守適用的法律，並依賴cGMP來生產我們建議的產品和原料藥。如果任何產品或候選產品或組件的安全或質量因未能遵守適用法律或其他原因而受到損害，我們可能無法將受影響的產品或候選產品成功商業化或獲得監管部門的批准，並且我們可能要對由此造成的傷害承擔責任。

我們預計將繼續依賴第三方合同供應商和製造商。我們的供應和製造協議並不保證合同供應商或製造商將提供足夠的服務來滿足我們的需求。此外，我們的第三方製造商或供應商的設施或設備的任何損壞或破壞，甚至是由於不可抗力，都可能嚴重損害我們及時生產我們的產品和候選產品的能力。我們對合同製造商和供應商的依賴進一步暴露了這樣一種可能性，即他們

或有權訪問其設施的第三方可能會盜用我們的商業祕密或其他專有信息。此外，我們的某些供應商的製造設施可能位於美國以外。這可能會導致在將我們的產品或候選產品或其組件進口到美國或其他國家時出現困難。

與我們的金融業務相關的風險

我們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力表示了極大的懷疑。

管理層認為，在本報告發表後，我們作為一家持續經營的公司能否繼續經營一年，這一點存在很大的疑問。這一決定是基於綜合考慮的條件和事件作出的，這些情況和事件使人對我們在財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑，包括：(I)由於我們控制之內或之外的因素導致我們的預期運營水平發生重大變化，導致我們的可用現金不足以為我們未來12個月的預期運營水平提供資金的可能性；以及(Ii)我們努力獲得許可或獲得新產品候選產品的成本和時間的不確定性。我們未來的合併財務報表可能包括關於我們作為持續經營企業繼續經營的能力的類似限制。我們編制年終和中期合併財務報表時假設它將繼續作為一個持續經營的企業，不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的業務活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意向我們提供額外的資金。

我們有淨虧損的歷史，我們預計將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現盈利。

自成立以來，我們發生了淨虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度淨虧損分別為1230萬美元和1430萬美元。我們預計，在可預見的未來，我們的運營虧損將繼續下去，因為它將繼續我們的藥物開發和發現努力。為了實現盈利，我們必須直接或通過許可和/或合作關係達到某些里程碑，成功開發一種或多種候選藥物並獲得監管部門的批准，並有效地製造、營銷和銷售我們成功開發的任何藥物。即使我們能夠成功地將獲得監管部門批准的候選產品商業化，它也可能無法實現使其實現或保持盈利的收入水平。因此，我們可能永遠不會產生大量收入，即使它確實產生了大量收入，它也可能永遠不會實現盈利。

如果不能糾正財務報告內部控制的重大缺陷，可能會導致我們的合併財務報表出現重大錯報。

我們的管理層發現了我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷。造成這一重大缺陷的原因是在財務結賬和報告過程中缺乏控制，包括缺乏職責分工以及關於創建和過帳日記帳分錄和賬户調節的正式流程和程序的文件和設計。

如果我們的剩餘重大弱點沒有得到糾正，或者如果我們發現我們的內部控制中存在更多的重大弱點，我們未能建立和維護有效的披露控制程序和財務報告內部控制，可能會導致我們的合併財務報表中出現重大錯報，並無法履行我們的報告和財務義務。

不斷變化的環境和市場條件，其中一些可能超出我們的控制，可能會削弱我們獲得現有現金和現金等價物和投資以及及時向主要供應商和其他人付款的能力。

不斷變化的環境和市場條件，其中一些可能超出我們的控制，可能會削弱我們獲得現有現金和現金等價物和投資以及及時向主要供應商和其他人付款的能力。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被聯邦存款保險公司(FDIC)接管，導致SVB的客户暫時無法使用SVB持有的所有資金。雖然我們在SVB沒有任何資金，但如果與我們有銀行關係的其他銀行和金融機構因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而在未來進入破產管理或破產，我們可能無法使用，也可能會失去我們現有的部分或全部現金和現金等價物，只要這些資金沒有得到FDIC的保險或其他保護。此外，在

在這種情況下，我們可能無法及時向關鍵供應商和其他人付款。我們定期維護未投保或超過FDIC保險限額的現金餘額。我們獲取現金和現金等價物的能力(或部分或全部此類資金的損失)或及時向主要供應商和其他供應商付款的任何延誤都可能對我們的運營產生實質性的不利影響，並導致它需要比計劃更早地尋求額外資金。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法獲得、維護或執行覆蓋我們候選產品的全球專利權或其他知識產權，以及具有足夠廣度以防止第三方與我們競爭的技術。

我們在當前和未來候選產品方面的成功在一定程度上將取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持專利保護，保護我們的商業祕密，並防止第三方侵犯我們的專有權。我們保護我們的候選產品不被第三方未經授權或侵權使用的能力在很大程度上取決於我們在世界各地獲得和維護有效和可執行的專利的能力。

專利申請程序，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們和我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法在所有需要的國家以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們目前的許可人，或任何未來的許可人或被許可人，也有可能在獲得專利保護之前，無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些以及我們的任何專利和申請。此外，我們的競爭對手可以獨立開發同等的知識、方法和訣竅，或發現不構成侵權的專利變通辦法。這些結果中的任何一項都可能削弱我們強制執行我們可能擁有的任何已發佈或未決專利的排他性的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們獲得、維護和執行專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，特別是在不同國家之間。因此，任何現有專利或我們可能獲得或許可的任何專利下的權利可能不涵蓋我們的候選產品，或者可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，使我們能夠在競爭產品或工藝(包括品牌、仿製藥和非處方藥公司的競爭產品或工藝)面前提供可持續的商業優勢。此外，我們不能保證我們擁有或授權給我們的任何待決或未來的專利或其他類似申請將授予任何專利或其他知識產權。即使專利或其他知識產權已經發布或將發佈，我們也不能保證這些專利和其他權利的權利主張通過或將由法院通過禁令或其他方式保持有效或可強制執行，或將為我們提供任何針對競爭產品的重大保護，或在我們可能瞄準的每個具有商業意義的國家/地區對我們具有商業價值。

我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。我們沒有尚未頒發的專利，涵蓋了我們技術的所有最新發展，也不確定我們將成功獲得的專利保護(如果有的話)。即使專利確實成功發佈，第三方也可能繞過或質疑此類已發佈專利或我們擁有或許可的任何其他已發佈專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、無效或不可執行。如果我們持有或追求的專利對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到挑戰，可能會阻止公司與我們合作開發或威脅我們將候選產品商業化或融資的能力。

一些外國司法管轄區的法律不像美國那樣規定知識產權的範圍或期限，許多公司在獲得、維護、保護、捍衞、特別是在外國司法管轄區執行此類權利時遇到了巨大的困難。如果我們在保護知識產權方面遇到這樣的困難，或因其他原因而無法在外國司法管轄區有效保護我們的知識產權，我們的商業前景可能會受到嚴重損害，特別是在國際上。

專有的商業祕密和非專利的專有技術對我們的業務也非常重要。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，與第三方簽訂保密協議，並與高級管理人員、董事、員工以及某些顧問和顧問簽訂知識產權保護協議，但我們不能保證有約束力的協議不會被法院違反或強制執行，我們不能保證對任何違規行為有足夠的補救措施，包括禁令和其他公平救濟，或者我們的商業祕密不會被法院違反或強制執行。

未獲專利的專有技術不會被我們或我們的代理和代表以其他方式知曉、無意中披露，或被我們的競爭對手獨立發現。如果我們的商業祕密被獨立發現，我們將無法阻止其使用，如果我們或我們的代理或代表無意中泄露了商業祕密和/或非專利專有技術，我們可能無法檢索這些商業祕密和/或非專利專有技術並保持其以前持有的排他性。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

對我們的候選產品進行專利申請、起訴和辯護並不能保證排他性。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求有所不同。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，特別是在授予使用和其他種類的專利以及允許什麼樣的執行權方面，特別是在民事侵權訴訟中的禁令救濟方面。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，甚至無法阻止第三方推出我們產品的相同版本，儘管我們在該國擁有有效的專利。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術，或生產仿製產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但侵權活動執法不足或我們沒有專利的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不會阻止他們競爭。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利和貿易局(USPTO)和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求遵守一系列程序，包括專利申請過程中的某些文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，無意中的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，僅僅因為不知道和/或不及時支付起訴費，就可能導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未在規定的期限內支付費用，以及未能以國家要求的格式和風格適當地合法化和提交正式文件。如果我們或我們的許可方因任何原因未能保留涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。

如果我們未能履行知識產權許可協議下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們已經就我們的主要候選產品PALi-2108簽訂了許可內協議。本許可協議對我們施加了各種盡職調查、里程碑、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，許可方可以終止許可。失去這些權利將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到專利侵權索賠的影響，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。

由於我們所參與的領域的知識產權格局正在迅速發展，而且是跨學科的，因此很難對我們在不侵犯第三方權利的情況下運營的自由進行最終評估。如果對我們提出任何專利侵權索賠，無論成功與否，我們可能會產生鉅額費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移出去。這可能會對我們的運營結果和前景產生負面影響。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會受到其他人的挑戰，甚至可能成功。

此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的客户、被許可人和其他與我們有業務關係的人提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因此類索賠而遭受的任何損害。索賠可能要求我們代表客户、被許可方和

其他當事人，無論這些索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。如果我們不能以商業上合理的條款獲得所有必要的許可證，我們可能無法繼續銷售此類產品。

我們可能會受到指控，稱我們的高級職員、董事、僱員、顧問或獨立承包商錯誤地使用或向我們披露了他們的前僱主或他們的以前或現在的客户的所謂商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們的某些員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。此外，我們聘請顧問服務來協助我們開發我們的候選產品，他們中的許多人以前受僱於或可能曾經或正在為其他生物技術或製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工或顧問無意中或以其他方式錯誤地使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。雖然到目前為止，我們並不知道有任何這類索償個案，但如果出現這類索償個案，可能需要進行訴訟以抗辯任何這類索償個案。即使我們成功地對抗了任何此類索賠，任何此類訴訟都可能曠日持久、代價高昂，分散我們管理團隊的注意力，不被投資者和其他第三方看好，並可能導致不利的結果。

與我們的證券有關的其他風險

我們未來將需要籌集額外的資金來為我們的運營提供資金，這些資金可能不會以優惠的條款提供給我們，也可能根本不會。

我們將需要大量額外資本為我們的運營提供資金，並進行昂貴且耗時的研究和開發、臨牀前研究和必要的臨牀工作，以尋求監管機構對候選產品的批准。我們未來的資本需求將取決於一系列因素，包括：候選產品的數量和時間；臨牀前測試和臨牀試驗的進展和結果；生產足夠的藥物供應以完成臨牀前和臨牀試驗的能力；準備、提交、獲取、起訴、維護和執行專利和其他知識產權索賠所涉及的成本；以及獲得監管批准和有利的補償或處方接受所涉及的時間和成本。籌集額外資本可能代價高昂或難以獲得，並可能嚴重稀釋股東的所有權利益，或抑制我們實現業務目標的能力。如果我們通過公開或私人股本出售我們的證券籌集額外資金，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們的股東的持股比例將會下降。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集更多資本，我們可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他權利給我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃，或者以可能對我們不利的條款授予許可。即使我們獲得了額外的資金，也不能保證我們或我們的股東可以接受的條件下獲得這些資金。

我們的普通股價格可能會非常不穩定。

自2021年4月27日完成與Seneca Biophma，Inc.的合併以來，我們的股價一直處於大幅波動之中。從歷史上看，生物技術和其他生命科學公司證券的市場價格波動特別大，可能會受到每日價格大幅波動的影響。可能導致我們股票市場價格波動的一些因素包括但不限於：

此外，生物技術行業的股票市場總體上經歷了很大的波動，這種波動往往與個別公司或某個行業的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們股票的交易價格產生不利影響。過去，在一家公司的證券市場價格出現波動後，股東通常會對這些公司提起集體證券訴訟。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的盈利能力和聲譽。

我們利用了適用於規模較小的報告公司的減少的披露和治理要求，這可能導致我們的普通股對投資者的吸引力降低。

截至2023年6月30日，也就是我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，我們的公開流通股不到2.5億美元，因此，根據美國證券交易委員會規則，我們有資格成為一家規模較小的報告公司。作為一家規模較小的報告公司，我們可以利用降低的披露要求，例如在我們提交給美國證券交易委員會的文件中簡化高管薪酬披露和降低財務報表披露要求。在我們提交給美國證券交易委員會的文件中，這種減少的披露可能會讓投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用適用於較小報告公司的報告豁免，直到我們不再是一家較小的報告公司，一旦我們的公眾流通股超過2.5億美元，這一地位將終止。在這種情況下，如果我們的年收入低於1億美元，而且我們的上市流通股不到7億美元，我們仍然可以成為一家規模較小的報告公司。

我們預計在可預見的未來不會支付任何股息。

目前的預期是，我們將保留未來的收益，為業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們股票的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場正在並將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能選擇不提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果它確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們普通股的價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

未來大量出售我們的普通股，或可能發生這樣的出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

未來在公開市場出售我們普通股的股票，包括行使我們的已發行股票期權或認股權證時發行的股票，或者市場認為這些出售可能發生的情況，可能會降低我們普通股的市場價格，或使其難以籌集額外資本。

我們的業務可能會因維權股東的行動而受到負面影響，這種激進主義可能會影響我們證券的交易價值。

股東可能不時參與委託書徵集或提前提出股東建議，或以其他方式試圖對我們的董事會和管理層施加變化和影響力。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變我們董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。委託書競爭將需要我們產生大量的法律和諮詢費用、委託書徵集費用以及行政和相關成本，並需要我們的董事會和管理層投入大量時間和精力，從而轉移他們對我們業務戰略追求的注意力。任何有關我們未來方向和控制權、我們執行戰略的能力的不確定性，或我們董事會或高級管理團隊的組成因代理權競爭而產生的變化，都可能導致我們對業務方向的變化或不穩定的看法，這可能導致失去潛在的商業機會，使我們更難實施我們的戰略舉措，或限制我們吸引和留住合格人員和業務合作伙伴的能力，任何這些都可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。如果最終有特定議程的個人被選入我們的董事會，可能會對我們有效實施業務戰略和為股東創造額外價值的能力產生不利影響。吾等可能選擇因委託書爭辯或因委託書爭辯產生的事宜而提起訴訟，這將進一步分散本公司董事會及管理層的注意力，並要求吾等招致重大額外成本。此外，基於暫時性或投機性的市場看法或其他不一定反映我們業務的潛在基本面和前景的因素，上述行動可能會導致我們的股票價格大幅波動。

證券集體訴訟可能會轉移我們管理層的注意力，損害我們的業務，並可能使我們承擔重大責任。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了生命科學和生物技術公司股權證券的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們普通股的市場價格下降。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。即使我們成功地為未來可能提出的索賠辯護，此類訴訟也可能導致鉅額成本，可能會分散我們管理層的注意力，並可能導致不利的結果，可能對我們的財務狀況和前景產生不利影響。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們的管理層。

我們公司註冊證書和章程中的條款可能會推遲或阻止收購或管理層的變更。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受DGCL第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併。儘管我們相信這些規定將通過要求潛在收購者與我們的董事會進行談判，從而提供機會接受更高的出價，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些規定仍將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東更換或撤換現有管理層的任何企圖。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和納斯達克的規則和規定的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠在當年提交的Form 10-K年報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們承擔大量的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。我們在及時滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。

我們的管理層發現了我們在財務報告內部控制方面的重大弱點。如果我們不糾正這一重大弱點，或者如果我們在內部控制中發現進一步的重大弱點，我們未能建立

維持有效的內部財務和會計控制和程序可能會導致我們的合併財務報表出現重大錯報，並無法履行我們的報告和財務義務。

如果我們不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的合併財務報表。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的董事會擁有廣泛的自由裁量權，可以發行額外的證券，這可能會稀釋現有股東每股普通股的有形賬面淨值。

根據我們的公司註冊證書，我們有權發行最多2.8億股普通股和700萬股“空白支票”優先股。我們的空白支票優先股的股份為我們的董事會提供了廣泛的權力來決定投票、股息、轉換和其他權利。截至2023年12月31日，我們擁有流通股、普通股或可轉換為普通股的證券，總計9270,894股。因此，我們被授權根據經修訂的公司註冊證書額外發行最多270,729,106股普通股或普通股等價物。此外，根據(I)1,000,000股A系列4.5%可換股優先股(其中200,000股已發行)及(Ii)1,460股B系列可換股優先股(無已發行股份)的首次發行，吾等獲授權增發最多6,800,000股優先股。我們預計未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們現有的股東可能會經歷大量稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致對我們現有股東的實質性稀釋，新投資者可能獲得高於現有股東的權利。根據我們的股權激勵計劃和員工股票購買計劃，管理層被授權分別向員工、董事和顧問授予股票期權、限制性股票單位和其他基於股權的獎勵，並向員工出售普通股。由於行使已發行期權、已發行股票獎勵的歸屬或結算，或根據員工購股計劃購買股票而導致的任何流通股數量的增加，都將導致股東經歷額外的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。

一般風險因素

我們的業務可能會受到健康流行病或流行病（例如COVID—19疫情）的影響，這可能會對我們的營運以及我們當前或未來的首席營銷官、首席營銷官及我們依賴的其他第三方造成重大幹擾。

衞生流行病或流行病，如新冠肺炎大流行，過去和未來可能再次導致隔離、在家工作訂單、遠程工作政策或其他類似事件，這些事件可能會擾亂業務，推遲我們的研發計劃和時間表，對生產力產生負面影響，並增加與網絡安全相關的風險，未來風險的大小在一定程度上將取決於限制的持續時間和嚴重程度以及其他限制。更具體地説，這類事件可能會對第三方製造設施的人員或材料的可用性或成本產生負面影響，這可能會擾亂我們的供應鏈。此外，我們的試驗可能會受到負面影響。由於醫院資源的優先順序，臨牀站點啟動和患者登記可能會延遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法或不願意遵守試驗方案。我們招募和留住患者、首席調查人員和現場工作人員(作為醫療保健提供者，他們可能有更高的曝光率)的能力可能會受到阻礙，這將對我們的試運行產生不利影響。我們的旅行能力受到幹擾或限制，以監測我們的試驗數據或進行試驗，或參加我們試驗的患者或試驗點工作人員的旅行能力受到幹擾或限制，以及我們的試驗合作伙伴和CMO設施的臨時關閉，都將對我們的試驗活動產生負面影響。此外，我們依賴獨立的臨牀研究人員、CRO和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行某些臨牀前研究和臨牀試驗，包括從我們的試驗中收集數據，以及健康流行病或流行病的影響，例如新冠肺炎大流行可能會影響他們將足夠的時間和資源投入我們的項目或前往現場為我們開展工作的能力。同樣，我們的審判可能會被推遲和/或中斷。因此，數據讀出的預期時間表，包括數據收集和分析以及其他相關活動的不完整，以及某些監管申報可能會受到負面影響，這將對我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的業務、財務狀況和業績產生不利影響

運營和前景。此外，對FDA或類似外國監管機構運作的影響可能會對我們計劃的試驗和審批過程產生負面影響。最後，經濟狀況和商業活動可能會受到負面影響，可能不會像預期的那樣迅速恢復。

不穩定的經濟和市場狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的不確定性，全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、通貨膨脹和貨幣供應轉變、利率上升、銀行倒閉、勞動力短缺、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升、衰退風險以及經濟和地緣政治穩定的不確定性(例如，與持續的俄羅斯-烏克蘭和以色列-哈馬斯衝突有關)。我們持有現金和現金等價物的金融機構面臨倒閉的風險。例如，最近圍繞某些銀行的事件，包括硅谷銀行、第一共和銀行和簽名銀行，在政府實體採取行動之前，對其客户超過聯邦存款保險公司限額的現金存款造成了暫時的不確定性。雖然我們預計與任何此類銀行的任何發展都不會對我們的現金和現金等價物餘額、預期運營結果或可預見的未來的財務業績產生實質性影響，但如果我們持有存款的金融機構進一步倒閉，我們可能會面臨額外的風險。我們的現金和現金等價物的任何此類損失或限制都將對我們的業務產生不利影響。

這些條件對我們的運營和財務業績的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行我們的業務戰略和計劃的能力，以及我們所依賴的第三方的能力，將取決於不確定和無法預測的未來發展。不能保證經濟或市場狀況不會進一步惡化，也不能保證這些挑戰會持續多久。如果當前的股票和信貸市場進一步惡化，或者沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難，成本更高，稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

如果我們的信息系統或數據或我們依賴的第三方的信息系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，它可能會處理如上所述的專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的患者數據)、知識產權和商業機密(統稱為敏感信息)。我們可能依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、員工電子郵件、CRO和其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。我們可能與第三方共享或從第三方接收敏感信息。

安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊、網絡入侵、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐，普遍存在，而且隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，風險普遍增加。這些威脅正變得越來越難以發現並來自各種來源，包括傳統的計算機黑客、威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括可能嚴重擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們產品的能力的網絡攻擊。

我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級的持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障。勒索軟件攻擊，包括有組織的

犯罪威脅行為體、民族國家和民族國家支持的行為體正變得越來越普遍，可能導致我們的業務嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都有所增加。

此外，我們的遠程員工對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險，因為我們的大多數員工在家工作，使用外部的網絡連接。

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全漏洞或中斷。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類安全漏洞或其他中斷，但如果發生此類事件，可能會導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息，並導致我們的運營中斷，包括我們的開發計劃和業務運營的重大中斷。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防止安全漏洞和中斷。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們未來可能無法檢測到我們的信息技術系統中的漏洞，因為這種威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要到安全漏洞或破壞發生後才能被檢測到。儘管我們努力識別和補救我們的信息技術系統中的漏洞，但我們的努力可能不會成功。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們在某些安全漏洞和中斷時通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或其依賴的第三方)遭遇安全漏洞或其他破壞，或被認為經歷了此類事件，我們可能會遇到不利後果，包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括集體索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。特別是，由於我們贊助臨牀試驗，任何危及患者數據和身份的漏洞或中斷都可能產生嚴重的聲譽損害，這可能會影響對我們的信任以及我們為未來臨牀試驗招募人員的能力。此外，已完成或未來的臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。此外，我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或此類保險將支付未來的索賠。

如果發生系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們目前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有遭遇任何重大事件，但隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。此外，由於我們贊助臨牀試驗，任何泄露患者數據的漏洞

而導致侵犯隱私的身份可能會產生重大的聲譽損害和法律責任，以及恢復和修復的成本，包括影響對我們招募未來臨牀試驗的信任。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

項目1B。未解決的員工評論。

無

項目1C。網絡安全.

在我們的正常業務過程中，我們可能會處理專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的患者數據)、知識產權和商業機密(統稱為“敏感信息”)。我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、員工電子郵件、CRO和其他功能的第三方提供商。安全地維護這些敏感信息和我們的信息技術系統對我們的業務非常重要。為此，我們有旨在評估、識別和管理信息技術系統上或通過信息技術系統發生的潛在未經授權事件的風險，這些事件可能會對這些系統和其中駐留的數據的機密性、完整性和可用性造成不利影響。這些流程由我們的第三方信息技術顧問管理和監控，包括旨在防止或減少數據丟失、失竊、誤用或其他影響數據的安全事件或漏洞並維護穩定的信息技術環境的機制、控制、技術、系統和其他流程。

我們正計劃建立適當的保密框架和文件管理系統，以保護敏感信息，以及我們的第三方服務提供商提供的保障。這種保密框架可能包括使用第三方信息技術專家來管理和監督我們的敏感信息，並直接與我們的管理層合作，監督網絡安全風險及其適當的應對措施。此外，我們計劃在適當時諮詢外部顧問和專家，以協助評估和識別網絡安全風險，包括預測未來的威脅和趨勢，以及它們對我們風險環境的影響。

在上一個財政年度，我們尚未識別出已知網絡安全威脅（包括任何先前網絡安全事件）對我們造成重大影響的風險，但我們面臨某些持續的網絡安全風險威脅，如果這些威脅得以實現，將合理地對我們造成重大影響。關於我們面臨的網絡安全風險的其他信息，在第一部分第1A項"風險因素"標題下討論。如果我們或我們所依賴的第三方的信息系統或數據受到或曾經受到損害，我們可能會因此類損害而遭受不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售損失；以及其他不利後果“和”我們的業務和運營將在系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷的情況下受到影響。”

我們的董事會，作為一個整體和委員會層面，監督我們面臨的最重大風險，以及我們識別、優先排序、評估、管理和減輕這些風險的流程。 審核委員會由獨立董事組成，由董事會指定監察網絡安全風險。審核委員會於有需要時收到有關網絡安全及資訊科技事宜及相關風險的最新資料。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們根據不可撤銷的設施經營租約為公司總部租賃辦公空間，面積為2，747平方英尺，位於加利福尼亞州卡爾斯巴德。初步合約期為39個月，自二零二二年六月一日起至二零二五年八月三十一日止。我們可選擇於初始租期完成後按現行市價租金再續租36個月。我們預計租約期滿後不再續租。

有關我們租賃協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註9。

項目3.法律法律程序。

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的業務活動過程中出現的。雖然訴訟及索償的結果不能肯定地預測，但我們並不相信本行是任何索償或訴訟的一方，而該等索償或訴訟的結果若被裁定為對吾等不利，將合理地預期個別或整體將對吾等的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人共有股份的市場股權、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為“PALI”。2024年3月21日，我們的普通股在納斯達克資本市場上的最後一次銷售價格為每股0.39美元。

持有者

截至2024年3月21日，有158名登記在冊的普通股持有人，其中不包括以街頭名義持有股票的股東，也不包括其股份可能由其他實體信託持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、合同限制、一般業務條件以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

近期出售的未註冊股權證券

2023年11月21日，我們有條件地授予我們的首席執行官J.D.芬利，直到2021年股權激勵計劃下有足夠的可用股票為止：(I)購買45,000股普通股的期權，期限為十(10)年，行使價為每股0.59美元，在授予日價值22,114美元；(Ii)38,000股限制性股票單位，價值22,420美元。授予芬利的每一份期權和限制性股票單位，在三年內按季度分12次等額分期付款。

2023年11月21日，我們在有條件的基礎上授予我們的首席醫療官Mitchell Jones，M.D.，Ph.D.，直到2021年股權激勵計劃下有足夠的可用股票為止：(I)購買33,160股普通股的期權，期限為10年，行使價為每股0.59美元，在授予日價值16,296美元；(Ii)28,000個限制性股票單位，價值16,520美元。授予瓊斯博士的每一份期權和限制性股票單位在三年內按季度分12次等額分期付款。

根據證券法第4(A)(2)節或根據證券法頒佈的D規則506，本文所述證券的要約、銷售和發行被視為不涉及公開發行的發行人的交易，因此被視為豁免根據證券法註冊。在每項交易中，證券的接受者僅為投資而購買證券，而不是為了與其任何分銷相關的目的或為出售而購買，並在這些交易中發行的證券上貼上了適當的圖示。這些交易中的每一位證券接受者都是證券法下法規D規則501所指的認可投資者，並通過僱傭、業務或其他關係充分接觸到有關公司的信息。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

項目6.Re上菜了。

項目7.管理層對FIN的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。我們的實際結果、業績或成就可能與這些前瞻性陳述中討論的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於“風險因素”一節中討論的那些因素。

如本年度報告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本報告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或類似名稱指的是Palisade Bio，Inc.、特拉華州的一家公司及其子公司。凡提及“普通股”或“普通股”，指的是我們的面值為0.01美元的普通股。凡提及“A系列優先股”，均指我們的A系列4.5%可轉換優先股。任何有關“領先生物科學公司”的提法。或“LBS”是指我們在2021年4月27日完成與Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)的合併(“合併”)之前的業務。我們目前擁有或將來可能獲得權利的任何技術都被我們稱為“候選產品”或“候選產品”。此外，本文中提及的任何臨牀前研究也指非臨牀研究。

概述

2023年9月1日，我們就吉安特製藥公司S(“吉安特”)當前和未來建議的產品達成了一項研究合作和許可協議(“吉安特許可協議”)。根據GIANT許可協議的條款，我們獲得了開發、製造和商業化GIANT現有和未來的所有化合物，以及含有或交付任何許可化合物的任何產品，以任何配方或劑量用於全球任何和所有適應症的所有人類和非人類治療用途，包括作為PALI-2108基礎的那些技術。根據吉安特許可協議的條款，臨牀前開發PALi-2108將由我們和吉安特共同承擔，部分開發費用由吉安特目前的撥款支付。在研究新藥申請(“IND”)或加拿大臨牀試驗申請(“CTA”)首次獲得批准後，我們將承擔所有開發、製造、監管和商業化成本。

2023年8月9日，我們宣佈來自LB1148的美國第二階段配置文件研究的背線數據不符合其主要終點。根據美國第二階段Profile研究的有效性和安全性價值結果，我們終止了LB1148的開發。

由於我們簽署了Giant許可協議，我們將業務顯著重塑為一家臨牀前階段的生物技術公司，專注於為患有自身免疫性、炎症性和纖維性疾病的患者開發和推進新型療法。我們的主要候選產品PALi-2108正在開發中，用於治療患有炎症性腸病(IBD)的患者，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

財務業績

截至2023年12月31日的年度，我們的運營虧損約為1,310萬美元，其中包括研發費用和一般及行政費用，分別約為690萬美元和620萬美元，以及約20萬美元的重組成本，但被約30萬美元的許可收入部分抵消。在截至2023年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額約為1110萬美元，其中包括經與經營資產和負債變化相關的40萬美元現金淨流入以及影響淨虧損的某些非現金項目調整後的1230萬美元淨虧損。在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金約為1,120萬美元。

最近的融資

2023年1月，我們完成了普通股和認股權證的登記直接發行和同時私募，以購買普通股，淨現金收益為220萬美元，其中包括250萬美元的總現金收益減去約30萬美元的現金股權發行成本。

2023年4月，我們完成了普通股和認股權證的登記直接發行和同時私募，以購買普通股，淨現金收益約為530萬美元，其中包括600萬美元的現金收益總額，減去約70萬美元的現金股權發行成本。

2023年9月，我們完成了普通股的登記直接股權發行，現金收益淨額約為170萬美元，其中包括200萬美元的現金收益總額，減去約30萬美元的現金股權發行成本。

2024年2月，我們完成了一項認股權證激勵交易，淨現金收益約為220萬美元，其中包括250萬美元的現金收益總額，減去約30萬美元的現金股權發行成本。

我們打算將最近這些融資的淨收益用於營運資金和一般企業用途，包括開發用於治療IBD的PALi-2108。根據我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物餘額1,240萬美元，以及2024年2月完成的權證激勵交易的額外現金淨收益約220萬美元，我們相信我們有足夠的現金為我們目前計劃的業務提供資金，直到2025年第一季度，包括我們的主要候選藥物Pali-2108預期開始的第一階段臨牀試驗。

財務概述

許可證收入

我們沒有從銷售我們的候選產品中獲得任何收入。於截至2023年12月31日止年度，吾等從與Newsoara共同開發及分銷協議(“Newsoara共同開發協議”)(“Newsoara共同開發協議”)中確認約30萬美元的許可收入，Newsoara是與Biolad Medical Technology Limited成立的經修訂合資企業。在截至2022年12月31日的一年中，我們沒有確認任何許可收入。

研究和開發費用

研究和開發費用歷來主要包括我們候選產品LB1148的臨牀開發成本。2023年8月9日，根據美國第二階段Profile研究的療效和安全性數據結果，我們終止了LB1148的開發。研究和開發費用包括：

雖然我們已經決定不再進行LB1148的臨牀開發，但在截至2023年12月31日的一年中，我們繼續產生與其開發相關的費用。我們預計2024年或以後不會因為相關臨牀試驗的關閉而產生任何額外的成本。儘管我們的研究和開發費用的性質預計將從臨牀活動轉移到與PALi-2108的開發相關的臨牀前活動，但我們預計我們的總體淨研究和開發費用將與前幾個時期保持一致。

我們的直接研發費用由候選產品跟蹤，主要包括外部成本，如根據第三方許可協議支付的費用，以及與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造、臨牀開發和監管活動相關的外部顧問、合同研究組織(CRO)、臨牀站點、合同製造組織(CMO)和研究實驗室的費用。我們不會將員工成本和與我們的發現工作、實驗室用品和設施相關的成本(包括其他間接成本)分配給特定的候選產品，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不是單獨分類的。根據需要，我們管理受僱進行我們的(I)研究活動、(Ii)臨牀前、臨牀和轉化科學開發活動以及(Iii)過程開發的第三方。根據我們在共同開發協議下進行任何研發或製造活動的情況，一旦共同開發合作伙伴批准支付報銷金額，我們將從共同開發合作伙伴那裏獲得的費用報銷記錄為研發費用的減少。根據我們在聯合開發計劃下進行研究和開發活動的協議，例如我們與吉安特的合作，根據吉安特許可協議的條款，符合條件的開發成本將作為已發生的研究和開發成本支出。

一般和行政費用

一般費用和行政費用主要包括與工資和員工相關的成本和福利、法律、知識產權、投資者和公共關係方面的專業費用、會計和審計服務、保險費用、董事費用和津貼以及一般公司費用。

重組成本

為了更好地利用我們的資源來實施我們重新定位的業務計劃和公司戰略，我們承諾在2022年9月9日製定成本削減計劃(2022年成本削減計劃)，並於2023年10月27日進行裁員(2023年RIF)。2022年成本削減計劃主要包括裁員20%，以更好地將我們的資源與我們提議的業務計劃相結合。2023年的RIF包括我們的員工隊伍減少了25%，特別是研發人員，他們不再被認為是我們開發PALi-2108的關鍵。

持續經營的企業

我們相信我們有足夠的現金為我們目前計劃的業務提供資金，一直持續到2025年第一季度。儘管如此，我們的管理層對所有條件和事件進行了評估，這些情況和事件對我們在這些財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了很大的懷疑，包括：(I)由於我們控制之內或之外的因素導致我們的預期運營水平發生重大變化，導致我們的可用現金不足以為我們未來12個月的預期運營水平提供資金的可能性，以及(Ii)我們獲得許可或獲得更多候選產品的努力的成本和時間的不確定性。管理層認為，除其他因素外，這些因素使人對我們在提交本10-K表格年度報告之日以及自綜合財務報表發佈之日起一年內繼續作為持續經營的企業的能力產生重大懷疑。

反向拆分股票

於2022年11月15日，我們將已發行及流通在外普通股進行1比50的反向股票拆股（“反向股票拆股”）。由於反向股票分割，我們的每一位股東在緊接反向股票分割生效時間之前持有的每50股股份就可獲得一股新的普通股。除另有説明外，本綜合財務報表所載之所有普通股股份、每股普通股數據及相關可換股優先股、購股權及普通股認股權證之普通股股份（包括該等股本工具之行使價（如適用）已予追溯調整，以反映所有呈列期間反向股份拆股之影響。

經營成果

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績（以千計）：

許可證收入

在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了根據Newsoara共同開發協議實現里程碑所賺取的約30萬美元的許可收入。在截至2022年12月31日的年度內，我們未確認任何許可收入。

研究和開發費用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和開發費用約為690萬美元。與截至2022年12月31日的年度相比，研發費用增加了30萬美元，增幅為5%，這是由於與我們於2023年9月1日簽署的Giant許可協議相關的成本增加，以及員工相關成本和員工招聘成本的增加，但與我們開發LB1148直接相關的成本下降部分抵消了這一增長，該協議於2023年8月停止。

截至2023年12月31日止年度，我們確認與Giant許可協議相關的開支約為110萬美元。在這些費用中，約有70萬美元直接與我們根據Giant許可協議(PALi-2108)許可的新鉛資產的聯合開發有關。我們預計這些成本將隨着我們圍繞PALi-2108開發的臨牀前活動的增加而增加，這些成本主要是在2023年第四季度確認的。此外，在簽訂Giant許可協議的同時，我們確認截至2023年12月31日止年度的非現金開支約為40萬美元，包括初始確認及其後重新計量交易中產生的或有代價里程碑付款責任的公允價值20萬美元，以及與交易相關的成本20萬美元。

在截至2023年12月31日的一年中，與截至2022年12月31日的年度相比，研發員工薪酬相關成本增加了約10萬美元，這主要是由於截至2023年大部分時間的員工人數與2022年相比有所增加。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研發員工招聘成本增加了約20萬美元，這與我們於2023年9月5日聘用首席醫療官有關。2023年10月27日，2023年RIF導致員工人數減少25%，全部由研發人員組成，他們不再被認為對我們的PALi-2108開發至關重要。

2023年8月，我們決定不再進行LB1148的臨牀開發，包括我們的美國第二階段Profile研究和美國第三階段腸功能恢復研究，我們也停止了所有直接相關的研發活動。因此，與截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的一年中，與直接臨牀試驗相關的成本，包括臨牀試驗供應商費用、研究人員現場費用以及臨牀試驗顧問和承包商費用，減少了約70萬美元。同樣，藥品製造成本

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度減少了約90萬美元，與監管活動相關的成本減少了約30萬美元。部分抵消了這些下降的是，在截至2023年12月31日的一年中，與LB1148相關的翻譯研究成本增加了約80萬美元，其中2022年沒有任何這些成本。

一般和行政費用

一般及行政開支減少約260萬美元，或29%，由截至2022年12月31日止年度的約880萬美元降至截至2023年12月31日止年度的約620萬美元，主要是由於我們在2022年第三季度及第四季度實施的成本節約措施，包括與2022年成本削減計劃相關的措施。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政員工薪酬成本減少了約140萬美元，這主要是由於工資和福利減少了約90萬美元，以及基於股票的薪酬支出減少了約50萬美元。與去年相比，截至2023年12月31日的一年的一般和行政開支減少了大約30萬美元：(I)專業費用，包括會計和法律費用以及財務印刷費用減少了大約30萬美元；(Ii)投資者和公關成本以及股東服務費用減少了大約30萬美元；(Iii)顧問和合同勞動力成本減少了大約20萬美元；(Iv)一般和行政僱員招聘費用減少了大約20萬美元；(V)保險成本減少了大約20萬美元。

重組費用

與2023年RIF和2022年成本削減計劃相關，我們確認截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的重組費用分別約為20萬美元和約40萬美元，包括根據僱傭協議支付的遣散費和福利以及執行遣散費和離職協議。我們預計不會產生與2022年成本削減計劃或2023年RIF相關的任何其他重大成本。

其他收入(費用)

在截至2023年12月31日的一年中，其他淨收益約為80萬美元，主要包括我們將過剩現金短期投資於三個月或更短期限的貨幣市場基金所產生的約70萬美元的股息收入，以及與本年度我們的負債分類認股權證重估相關的約10萬美元的非現金收益。

在截至2022年12月31日的一年中，其他淨收益約為150萬美元，其中包括與該期間我們的負債分類認股權證重估相關的約240萬美元的非現金收益，以及約20萬美元的股息收入，但這部分被髮行認股權證的110萬美元的非現金虧損所抵消。於2022年1月31日，我們向若干投資者發行45,000份普通股認股權證，作為根據相關認股權證協議(“2022年1月認股權證”)放棄若干權利的代價。作為此次發行的結果，我們在2022年1月權證發行時確認了約110萬美元的非現金損失，這是權證在發行之日的公允價值。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們通過出售證券、發行長期債務、行使投資者普通股認股權證以及較少程度的贈款和研究合同以及將我們的知識產權授權給第三方來為我們的運營提供資金。請參考上文財務概述部分“持續經營”標題下的段落，以瞭解管理層對我們作為持續經營企業的持續經營能力的評估。

流動資金來源

我們預計在可預見的未來將出現鉅額運營虧損。我們將需要通過股權發行、債務融資、合作和其他類似安排的組合來籌集額外資本。我們籌集額外資本的能力可能受到以下因素的不利影響：(I)總體政治或經濟狀況，(Ii)通貨膨脹，(Iii)利率上升，(Iv)持續的供應鏈中斷，(V)持續的全球衝突，包括烏克蘭和中東的衝突，(Vi)流動性有限、違約、不良表現或其他影響金融機構、交易對手或金融服務業其他公司的不利事態發展，(Vii)新冠肺炎、新冠肺炎變種或其他流行病的死灰復燃。如果我們無法獲得額外資本，我們可能需要縮減或大幅削減我們的業務，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

最近的股票發行

2023年9月11日，我們根據提交給美國證券交易委員會的S-3有效擱板登記書(以下簡稱《2023年9月11日普通股登記説明》)，完成了普通股的登記直接發行。2023年9月發行的現金收益總額為200萬美元，扣除約30萬美元的現金股票發行成本後，現金收益淨額為170萬美元。

2023年4月3日，我們完成了登記直接發行和同時定向增發普通股和認股權證購買普通股(簡稱2023年4月發行)。2023年4月上市的現金收益總額為600萬美元，扣除約70萬美元的現金股票發行成本後，現金收益淨額為530萬美元。

2023年1月4日，我們完成了登記直接發行和同時定向增發普通股和認股權證購買普通股(簡稱2023年1月發售)。2023年1月發售的現金收益總額為250萬美元，扣除約30萬美元的現金股票發行成本後，現金收益淨額約為220萬美元。

2022年8月16日，我們完成了註冊公開募股(簡稱2022年8月募股)。包括全面行使承銷商超額配售選擇權在內，2022年8月發行的現金收益總額為1380萬美元，扣除約180萬美元的現金股票發行成本後，現金收益淨額約為1200萬美元。

2022年5月10日，我們完成了登記直接發行和同時定向增發普通股和認股權證購買普通股(簡稱2022年5月發行)。2022年5月發售的現金收益總額為200萬美元，扣除約60萬美元的現金股票發行成本後，現金收益淨額約為140萬美元。

參閲附註6，股東權益於本年度報告表格10-K的第II部分第8項內，請參閲本公司近期股權交易的進一步詳情。

搜查證演習

在截至2023年12月31日的年度內，我們從普通股認股權證行使中獲得約280萬美元的現金收益，其中約140萬美元與2022年12月30日的普通股認股權證行使有關，我們於2023年1月收到相關現金。在截至2022年12月31日的一年中，我們收到了約230萬美元的現金收益總額，用於行使已發行的普通股認股權證。

於2024年1月30日，吾等與若干尚未發行普通股認購權證的若干認可持有人及機構持有人(統稱“認股權證持有人”)訂立權證誘因協議(“認股權證誘因協議”)，該等認股權證是根據(I)2022年5月發售、(Ii)2023年1月發售及(Iii)2023年4月發售，以及自2022年8月發售(“2022年8月認股權證”)(統稱“現有認股權證”)發行的若干未償還普通股認購權證(統稱“現有認股權證”)而發行。根據認股權證激勵協議，每份現有認股權證的行使價降至每股0.7313美元。根據認股權證誘因協議行使其現有認股權證的各認股權證持有人，每行使一份現有認股權證可獲一份替代認股權證，每份該等替代認股權證的年期為自發行起計五年，每股行使價格為0.7313美元。

認股權證持有人合共行使3,422,286份現有認股權證。作為演習的結果，我們總共發行了3422,286股我們的普通股。交易於2024年2月1日完成，我們收到了約220萬美元的現金淨收益，其中包括250萬美元的現金收益總額，減去與交易相關的費用和約30萬美元的配售代理費。

請參閲附註13，後續事件在本年度報告的表格10-K的第II部分第8項中，請參閲我們的權證誘因交易的進一步詳情。

現金流

截至2023年12月31日，我們擁有1250萬美元的現金、現金等價物和限制性現金。下表顯示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流摘要(單位：千)：

經營活動中使用的現金淨額

截至2023年12月31日止年度，經營活動中使用的現金為1,110萬美元，經與營運資產及負債變動有關的現金流入淨額40萬美元及若干影響淨虧損的非現金項目調整後，淨虧損1,230萬美元，主要包括確認股票薪酬及相關費用的非現金開支60萬美元，以及與確認根據吉安特許可協議交易產生的或有代價債務公允價值有關的非現金開支20萬美元。營業資產和負債的現金淨流入是由於(I)預付款、其他流動資產和其他非流動資產減少帶來的70萬美元現金流入，這主要是由於我們預付保單的當前和非流動部分的攤銷，以及(Ii)應計補償和福利增加帶來的30萬美元現金流入，但被(I)因支付時間而導致的應付帳款和應計負債現金流出50萬美元以及(Ii)與我們經營租賃的支付有關的10萬美元現金流出部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金為1340萬美元，反映了經與經營資產和負債變化有關的130萬美元現金淨流入以及某些非現金項目調整後的1430萬美元淨虧損，這些非現金項目包括：(1)從2022年1月權證發行中確認的110萬美元虧損；(2)在此期間認股權證負債公允市場價值變化中確認的240萬美元收益；以及(3)為股票補償確認的100萬美元非現金支出。

用於投資活動的現金淨額

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度投資活動中使用的現金包括租賃改進付款。

融資活動提供的現金淨額

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為1,120萬美元，主要歸因於2023年1月、2023年4月和2023年9月發行的940萬美元的現金淨收益。本年度融資活動帶來的現金收入還包括來自行使普通股認購權證的280萬美元，其中包括2023年1月初從2022年12月30日行使認股權證中收到的140萬美元其他應收款項，但被60萬美元的股票發行成本和40萬美元的保險融資安排支付所部分抵消。

在截至2022年12月31日的年度內，融資活動提供的現金1530萬美元可歸因於2022年5月發售的180萬美元現金收益和2022年8月發售的1260萬美元現金以及現金

來自行使普通股認購權證的230萬美元的收益，部分被年內支付的60萬美元的股票發行成本和80萬美元的保險融資安排所抵消。

合同義務s

寫字樓租賃

2022年5月12日，我們為公司總部簽訂了一份新的、不可取消的設施運營租賃(“公司辦公租賃”)，取代了於2022年7月31日到期的現有公司總部租賃。公司寫字樓租賃的是加利福尼亞州卡爾斯巴德的一棟2747平方英尺的寫字樓。最初的合同期為39個月，自2022年6月1日起至2025年8月31日止。我們有權在初始租期結束後，按市值租金將公司辦公室租約再續期36個月。我們已經確定，我們不太可能行使這一續簽選擇權。

從2022年6月1日開始，我們前12個月的合同月租付款為10,850美元，外加某些公用事業公司，在第一、第二和第三個租賃開始週年時上漲3%。截至2023年12月31日，與公司寫字樓租賃相關的未來剩餘最低租賃付款總額約為229,000美元，包括按10.75%的貼現率計算的18,000美元的預計利息，將在剩餘約1.7年的租賃期內支付。

保險融資安排

與過去的做法一致，2023年6月，我們達成了一項協議，為2023年5月續簽的一份保險單提供資金。2023年6月簽訂的融資安排規定年利率為7.92%，分9個月支付，首期付款從2023年6月30日開始。保險融資安排由相關保險單提供擔保。截至2023年12月31日，我們的保險融資安排下的總餘額為158,000美元。

除了2024年到期的剩餘保險融資安排付款外，截至2023年12月31日，我們沒有要求在2024年或之後支付其他最低債務。

勞動力的減少

與2023年RIF相關，我們確認截至2023年12月31日的年度的重組成本約為20萬美元，包括根據僱傭協議支付的遣散費和福利以及執行遣散費和離職協議，其中約10萬美元的剩餘金額預計將在2024年上半年以現金支付。

董事會辭職

於2023年12月，董事會（“董事會”）根據其年度自我評估，決定根據我們的發展階段及僱員人數，縮減董事會規模屬適當。於2024年第一季度，五名董事自願辭去董事會職務。我們預期不會確認與董事會辭職有關的任何重大開支或現金支付。我們預計，董事會規模的縮減將在未來期間大幅節省成本。

未來的流動性需求

自成立以來，我們已產生重大經營虧損及經營負現金流量。迄今為止，我們未能產生可觀的收入，也未能實現經營盈利。根據我們截至2023年12月31日的現金及現金等價物餘額1240萬美元，我們相信我們有足夠的現金為我們目前計劃到2025年第一季度的運營提供資金。儘管如此，如果我們的預期運營水平發生重大變化，我們可能會在2025年第一季度之前需要額外融資。此外，2025年第一季度之後，我們將需要額外融資，以繼續維持預期的運營水平。如果我們無法獲得所需的資金，我們將被迫推遲、縮減或取消部分或全部開發活動，或可能停止運營。

關鍵會計政策和估算

我們的綜合財務報表乃根據美國公認會計原則（“美國公認會計原則”）編制。根據美國公認會計原則編制財務報表要求我們作出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設影響資產負債表日期的資產和負債報告金額以及或有資產和負債的披露以及報告期內的支出報告金額。吾等之估計乃根據過往經驗、已知趨勢、事件及吾等認為在有關情況下屬合理之多項其他因素作出，其結果構成對無法從其他來源輕易得知之資產及負債賬面值作出判斷之基準。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。於作出估計及判斷時，管理層採用關鍵會計政策。

吾等編制綜合財務報表所採用的主要會計政策，詳情載於第二部分第8項附註2。本年度報告的“財務報表和補充數據”表格10—K。我們相信，以下會計政策對全面瞭解及評估我們的財務狀況及經營業績最為關鍵：

應計研究與開發費用

我們要求估計我們與研發合作伙伴、CRO、臨牀前和臨牀研究中心、製造商、供應商和顧問（如適用）就開展研發活動而訂立的合同或協議項下的義務所產生的應計費用，包括根據Giiant許可協議條款預付或償還給Giiant的聯合藥物開發相關的藥物。此過程涉及審閲未結合同和採購合同，與我們的人員、顧問和研發合作伙伴溝通，以確定代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。

根據Giiant許可協議的條款，Giiant於每個歷月的1日及15日或前後就根據協定的共同發展計劃產生或將產生的任何合資格成本或開支向我們開具發票。Giiant與CRO、臨牀前研究中心、製造商、供應商及顧問所訂立合約之財務條款須經磋商，並因合約而異。這往往會導致付款流與提供服務的期間或在聯合開發計劃下達到的里程碑不匹配。僅當符合條件的費用是通過將這些費用與我們估計的服務和努力所花費的時間或藥物開發或相關活動的其他方面的完成時間相匹配而產生的，我們才確認與Giiant許可協議相關的研發費用，例如可能包括研究授權、研究開始、研究結果里程碑的提交。倘根據共同開發計劃確定確認的開支超過向Giiant支付的款項，我們確認共同開發開支的應計。此外，向Giiant支付的款項可能超過所提供服務的水平，導致預付共同開發費用。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。

或有對價義務

根據Giiant許可協議，我們產生一項或然代價責任，包括里程碑付款。由於與里程碑付款相關的或有代價可能僅在本公司的選擇下以普通股股份結算，我們已確定應根據會計準則法典（“ASC”）480入賬， 區分負債與股權（“ASC 480”），因此我們已將其確認為按其估計公允價值計量的負債。於二零二三年九月一日（或然代價責任產生日期），該負債之公平值釐定為約200，000元。

在每個報告期結束時，我們將或有對價債務重新計量為其估計公允價值，由此產生的任何變化在綜合經營報表中確認為研究和開發費用。或有對價債務的公允價值是使用基於概率的模型確定的，該模型估計了成功實現每個已定義里程碑的可能性，然後使用我們的遞增借款利率將其貼現為現值。公允價值測量基於在市場上不可觀察到的重要輸入，因此表示ASC 820中定義的3級測量，公允價值計量和披露。截至2023年12月31日，約有143 000美元的或有對價債務在合併資產負債表的應計負債中確認，因為預計將在資產負債表日起一年內結清。截至2023年12月31日，或有對價負債的餘額約61,000美元在合併資產負債表中確認為非流動負債。截至2023年12月31日的年度，或有對價負債的初始公允價值和或有對價負債的公允價值微不足道的變動在綜合經營報表的研究和開發費用中確認。

衍生金融工具

我們不使用衍生工具來對衝現金流、市場或外匯風險的風險敞口。我們評估我們的金融工具，包括我們的普通股股權證，以確定此類工具是否為衍生品或包含符合嵌入衍生品資格的特徵。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定衍生品的公允價值，或者當基於基礎衍生品工具的條款需要將各種未來事件和結果計入估值時，使用蒙特卡洛模擬模型來確定衍生品的公允價值。衍生工具在開始時、相關金融工具的行使等事件發生時及隨後的報告期進行估值。衍生工具的分類，包括該等工具是否應記錄為負債，會在每個報告期結束時重新評估。

我們審查債務工具、股權工具和其他融資安排的條款，以確定是否存在嵌入的衍生工具特徵，包括要求作為衍生金融工具分開核算的嵌入轉換期權。此外，在發行融資工具方面，我們可能會發行獨立期權和普通股認股權證。

我們根據ASC 480和ASC 815對普通股認股權證進行會計處理。衍生工具和套期保值(“ASC 815”)。根據ASC 480和ASC 815的規定，如果普通股認股權證需要淨現金結算，或者它讓持有人選擇淨現金結算，或者如果它不符合股權分類標準，我們將普通股認股權證作為負債入賬。如果合同要求實物結算或淨實物結算，或如果我們可以選擇實物結算或淨實物結算，且普通股認股權證符合歸類為股權的要求，則我們將普通股權證計入權益。歸類為負債的普通股股權證於授出日按公允價值入賬，並於每個資產負債表日按公允價值重新計量，抵銷調整於綜合經營報表內認股權證負債的公允價值變動中記錄。如果以前被歸類為負債的普通股認股權證的條款被修訂，並且根據該修訂符合被歸類為股本的要求，普通股權證將按修訂之日的公允價值重新歸類為股本，且不會在隨後重新計量。當普通股認股權證與其他權益分類金融工具一起發行時，按相對公允價值入賬。

截至2023年12月31日，我們未發行的負債分類認股權證的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估值模型確定的，這是因為估值日我們普通股的市場價格相對於未償還普通股認股權證的行使價格較低，因此公允價值微不足道。截至2022年12月31日，我們的負債分類權證的估計公允價值約為10萬美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們確認了與負債分類認股權證公允價值變化相關的收益，分別約為10萬美元和240萬美元。我們預計，我們的負債分類認股權證的公允價值變化帶來的任何收益或損失在未來期間都將微不足道。

近期發佈和採納的會計公告

見本年度報告中其他表格10-K所列合併財務報表附註2。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務報表和補充數據。

合併財務報表索引

關於獨立RE的報告GISTERED會計師事務所

致Palisade Bio，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Palisade Bio，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的兩個年度的相關綜合經營報表、可轉換優先股和股東權益、現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的不確定性

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如綜合財務報表附註1所述，本公司已蒙受經營虧損及負現金流，並於2023年12月31日錄得累計虧損，令人對其持續經營的能力產生極大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

複雜金融工具的會計處理

關鍵審計事項説明

如綜合財務報表附註4及附註6所述，本公司於年內進行了數項交易，包括髮行普通股及認股權證。

我們將這些複雜金融工具的會計問題確定為一個關鍵的審計問題。這既包括評估作為潛在衍生工具的各種特徵，也包括確定工具各自的公允價值。適用於交易的會計準則的應用是複雜的，因此，將這種準則應用於合同條款是複雜的，需要審計師的重大判斷。

如何在審計中處理關鍵審計事項

處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。除其他外，這些程序包括：

研究協作和許可協議的會計處理

關鍵審計事項説明

如綜合財務報表附註5及附註8所述，本公司與吉安特製藥有限公司(“吉安特”)(“吉安特交易”)訂立研究合作及許可協議(“協議”)。

我們將Giant交易的會計處理確定為一個關鍵的審計問題。這既包括對協定各項條款的評價，也包括對未來里程碑付款的或有對價債務公允價值的確定。適用於吉安特交易的會計準則的應用是複雜的，因此，將這種準則應用於合同條款是複雜的，需要審計師的重大判斷。

如何在審計中處理關鍵審計事項

處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。除其他外，這些程序包括：

/s/Baker Tilly US，LLP

自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。

馬薩諸塞州圖克斯伯裏

2024年3月26日

Palisade Bio公司

合併巴拉NCE薄片

(單位為千，不包括每股和每股金額)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

Palisade Bio公司

綜合政治家業務部

(單位為千，不包括每股和每股金額)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

Palisade Bio公司

可換股債券合併報表股票和股東’ 權益

(單位為千，不包括份額)