有關前瞻性陳述的注意事項

本年度報告中的10-K表格包含符合1933年證券法(修訂)第27A節和1934年證券交易法(“交易法”)第21E節含義的前瞻性陳述。

在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“假設”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“進行中”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。前瞻性陳述不是對未來業績或結果的保證，也不一定準確地説明實現這種業績或結果的時間或方式。前瞻性陳述基於作出陳述時可獲得的信息，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的結果、活動水平、業績或成就與本報告中前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。這些因素包括：

您應閲讀“風險因素”中描述的事項和本報告中的其他警示説明，這些説明適用於本報告中出現的所有相關前瞻性陳述。我們不能向你保證，本報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的，因此，鼓勵你不要過度依賴前瞻性陳述。你應該完整地閲讀這份報告。除法律要求外，我們沒有義務更新或修改這些前瞻性陳述，即使我們的情況在未來可能會發生變化。

我們告誡讀者，不要過度依賴任何只在發表之日發表意見的前瞻性陳述，並認識到前瞻性陳述是對未來結果的預測，這可能不會如預期的那樣發生。由於本年度報告第I部分第1A項中描述的風險和不確定性，以及我們可能認為不重要或目前沒有預料到的其他因素，實際結果可能與前瞻性陳述中預期的和歷史結果大不相同。儘管我們相信前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不知道我們的預期是否會被證明是正確的。我們在前瞻性陳述中反映的預期可能會受到我們可能做出的不準確假設的影響，或者受到已知或未知風險和不確定性的影響，包括本年度報告第一部分第1A項中描述的風險和不確定性。本年度報告第I部分第1A項所述的風險和不確定因素並非排他性的，有關我們和我們的業務的進一步信息，包括可能對我們的財務業績或狀況產生重大影響的因素，可能會不時出現。我們沒有義務更新前瞻性陳述，以反映實際結果或影響此類前瞻性陳述的因素或假設的變化。我們建議股東和投資者參考我們在提交或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的後續10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和當前8-K表格報告中可能做出的相關主題的任何進一步披露。

II

第一部分

項目1.商務活動

Panbela治療公司及其全資子公司Panbela Research，Inc.、癌症預防制藥有限公司(愛爾蘭)和癌症預防制藥公司(統稱為“我們”、“Panbela”和“公司”)存在的主要目的是開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者。Panbela Treateutics Pty Ltd是Panbela Research，Inc.的全資子公司。癌症預防制藥有限責任公司和癌症預防制藥有限公司(英國和威爾士)是癌症預防制藥公司的全資子公司。我們公司的原始業務實體於2011年根據特拉華州的法律成立。術語“普通股”指的是我們的普通股，每股票面價值0.001美元。

癌症預防制藥公司收購完成

2022年6月15日，Panbela通過合併收購了一傢俬人臨牀階段公司，開發降低癌症和罕見疾病風險和復發的療法，包括(A)304股普通股，包括保留到2023年6月15日的普通股(根據合併協議的定義)，(B)以加權平均行權價每股6,743.41美元購買最多42股普通股的替代期權，和(D)重置認股權證，以每股6720.00美元的加權平均行權價購買最多4股普通股，並在交易完成後支付最高6000萬美元的或有付款，但須滿足里程碑的要求。

控股公司重組

從2022年6月15日起，Panbela根據控股公司重組成為Panbela Research，Inc.(前身為Panbela Treateutics，Inc.，“前身”)的後續發行人，其中前身成為Panbela的直接全資子公司。Panbela根據修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)頒佈的第12G-3(A)條規則成為前身的繼任者。

反向股票拆分

2024年1月18日，我們進行了反向股票拆分，比例為公司普通股的20股(1：20)。2023年6月1日，我們按公司普通股的30股(1：30)的比例進行了反向股票拆分，2023年1月13日，我們按公司普通股的40股(1：40)的比例進行了反向股票拆分。我們普通股的所有股票和每股金額都已進行追溯調整，以反映這些反向股票拆分。

業務概述

Panbela是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者。我們目前正在招募患者參加我們治療胰腺癌的隨機雙盲安慰劑對照臨牀試驗，這是一項由美國國家癌症研究所(NCI)資助的第三階段臨牀試驗，旨在研究結腸癌風險降低和結腸腺瘤治療(CAT)，這是一種針對結直腸癌倖存者或患有高危結腸息肉的預防性治療方法。此外，我們正在為家族性腺瘤性息肉病(FAP)設計一項第三階段登記試驗，FAP是一種罕見的遺傳性疾病，可導致數千例結直腸腺瘤(即腺瘤性息肉)的生長，後者被認為是結腸癌的關鍵風險因素。我們還支持幾項由研究人員發起和公司贊助的臨牀前試驗，其中包括：(1)由青少年糖尿病研究基金會資助的治療早發性1型糖尿病的第一階段和第二階段臨牀試驗；(2)由美國國家癌症研究所資助的治療胃癌的第二階段臨牀試驗；(3)治療具有STK11突變的非小細胞肺癌(“NSCLC”)的第一/第二階段臨牀試驗；(4)治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的第二階段臨牀試驗；以及(5)我們在孤兒疾病和癌症領域贊助的第二階段臨牀前研究。

該公司的主要資產是依司匹林(SBP-101)、弗林波維^TMEflornithine(CPP-1x)和eflornithine(CPP-1x)，它們提供了一種多靶點的方法來重置存在於許多類型的疾病中的失調的生物學，如癌症和自身免疫。許多腫瘤需要大量升高的多胺來支持它們的生長和存活。這些藥物以互補連接處的多胺途徑為靶點，已證明這些連接在疾病中會發生變化。特別是，我們的鉛資產具有抑制和防止腫瘤生長、增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性以及調節免疫系統的潛力。

依司匹明是一種專有的多胺類似物，旨在誘導多胺代謝抑制。伊司匹林在胰腺癌患者的臨牀試驗中顯示出令人鼓舞的抗轉移疾病活性。在我們完成的I期臨牀試驗中，伊維司汀聯合吉西他濱和NAB-紫杉醇一線治療轉移性胰腺癌的有效性和安全性結果為目前的隨機、雙盲、安慰劑對照研究提供了支持，該研究為以前未接受治療的轉移性胰腺癌患者聯合使用伊司匹林和吉西他濱和NAB-紫杉醇提供了支持。我們相信，如果開發成功，伊司匹林可能代表着一種有效治療胰腺癌患者的新方法，並可能成為該市場的主導產品。在過去的十年中，兩種聯合化療方案，即四聯氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)和二聯方案、奈巴紫杉醇和吉西他濱已被用作一線治療標準。第一個是基於III階段的試驗，但沒有得到食品和藥物管理局(FDA)的批准，而後者是基於導致FDA批准的III階段試驗。最近，FDA批准Onivyde(伊立替康脂質體注射劑)聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(NALIRIFOX)作為治療成人轉移性胰腺癌的一線藥物。這是FDA十多年來第一次批准一線mPDAC。伊司匹林在美國獲得了治療胰腺癌的快速通道狀態和孤兒藥物指定狀態，我們在歐洲也獲得了孤兒藥物指定。

我們於2022年6月收購CPP，以多種形式增加了公司的第二大主要資產——eflorithine。首先，一種正在研究的新藥Flynpovi是多胺合成抑制劑依氟噻嗪和非甾體抗炎藥舒林酸的組合，其次，依氟噻嗪作為單一藥物。依氟噻嗪是多胺生物合成中的第一個限速酶—鳥鳥脱羧酶（ODC）的酶激活的不可逆抑制劑。舒林酸是一種非甾體抗炎藥（"NSAID"），促進多胺的出口和分解。Flynpovi具有獨特的雙重作用機制，即它抑制新多胺的合成，並增加飲食和微生物組中多胺的輸出和分解。我們認為Flynpovi的獨特之處在於它的設計是治療風險因素（例如，息肉）導致FAP手術和結腸癌，因此可能有能力預防各種類型的結腸癌。在FAP—310 III期試驗中，對Flynpovi（依氟噻嗪（CPP—1X）和舒林酸）在成人FAP中的療效和安全性進行了對比。雖然該研究錯過了主要複合終點（Burke等人，2020），但事後分析顯示，聯合治療組中沒有患者進展為需要下消化道（"LGI"）手術長達48個月，而舒林酸和依氟噻嗪組中的患者分別為13. 2%和15. 7%（Balaguer等人，2022）。這些數據對應於聯合治療和任一單藥治療之間LGI手術需求的風險降低接近100%。鑑於LGI組的統計學顯著性，向FDA提交了新藥申請（"NDA"）；然而，由於這是基於探索性分析的結果，因此發佈了完整的回覆函。為解決這一缺陷問題，公司必須提交一項或多項充分且控制良好的臨牀試驗的結果，證明對臨牀終點有影響。目前還沒有批准的藥物治療FAP。

其他項目正在評估單藥片劑依氟噻嗪或高劑量粉末依氟噻嗪囊用於幾種適應症，包括預防胃癌、近期發作的1型糖尿病、轉移性去勢抵抗性前列腺癌和STK—11突變型NSCLC。臨牀前研究和I期或II期藥物啟動的試驗表明依氟噻嗪治療耐受性良好，具有潛在活性。

Flynpovi在美國獲得了Fast Track稱號，在美國和歐洲獲得了FAP的孤兒藥物稱號。此外，我們還獲得了依氟鳥氨酸在美國和歐洲作為治療神經母細胞瘤的單一藥物以及在美國治療胃癌的孤兒藥物指定地位。

臨牀試驗

伊司匹林(SBP-101)

2015年8月，FDA接受了我們的研究新藥(IND)關於我們的IVOSPEMEN候選產品的申請。我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23人在第一個治療週期結束前或8周結束時使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。這項已完成的臨牀試驗的安全性和初步療效信號的摘要稍後包含在I伏斯敏(SBP-101)的臨牀研究進展–胰腺癌，第一階段臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)。

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了4個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價的受試者(隊列4和IBN=29)中，最佳反應為完全緩解(CR)1例(3%)，部分緩解(PR)13例(45%)，穩定期(SD)10例(34%)，進展性疾病(PD)5例(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位無進展生存期(PFS)現在最終為6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已經證明瞭長期存活：一名患者在30.3個月(最終數據)，另一名患者在33.0個月，截至2022年3月18日仍然存活。截至2022年3月18日的數據截止日，有7名受試者仍然活着，其中1名來自第2組，6名來自第4組加Ib。有關研究設計、安全性和臨時療效信號的更多詳細信息，請參閲下面的《商業》一節異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌，Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療).

在我們的Ia/b期研究中顯示的安全性結果和對腫瘤生長的抑制為2022年1月啟動的伊司匹林隨機研究提供了支持。這項試驗被稱為ASPIRE試驗，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，聯合使用吉西他濱和NAB-紫杉醇，用於以前未接受治療的轉移性胰腺癌患者。這項試驗正在全球範圍內的美國、歐洲和亞太地區約95個地點進行。ASPIRE試驗於2022年開始，所有國家都開放註冊。

ASPIRE試驗將評估總體存活率作為主要終點，並將在中期分析中進行檢查。還將對PFS進行分析，以提供額外的療效證據。這項試驗設計得到了Ia/Ib期一線轉移性胰腺癌試驗的最終數據的支持，該試驗於2020年12月完成登記。ASPIRE研究將招募600名受試者，預計需要36個月的時間才能完成登記，中期分析將於2024年年中提供。獨立數據安全監測委員會已經召開了兩次會議，最近一次是在2023年11月。DSMB成員對214名患者的安全性進行了評估。兩次dsmb會議的結果證實沒有安全問題，試驗繼續進行，沒有任何修改。2024年1月25日，該公司宣佈，ASPIRE試驗的登記人數已超過50%，預計該試驗將於2025年第一季度全面納入。有關研究設計和預期時間的更多詳細信息將在本“商務”一節後面的異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌，隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)。

如果我們成功地完成了FDA推薦的所有臨牀研究，我們打算尋求FDA、歐洲藥品管理局(EMA)(歐盟)和治療藥物管理局(TGA)(澳大利亞)的上市授權。由於在美國和歐洲已被指定為孤兒藥物，因此可以免除在美國和歐洲的提交費用。

2022年4月初，該公司在美國癌症研究協會年會上宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了依司匹林(也稱為SBP-101)作為卵巢癌多胺代謝調節劑的研究結果，該年會隨後於2022年6月發表在《國際分子科學雜誌》(Holbert等人)上。2022年)。海報和出版物得出的結論是，注射VDID8+卵巢癌細胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林治療，顯著延長了生存時間，降低了總體腫瘤負擔。這些結果表明，伊維司汀可能在卵巢癌的臨牀治療中發揮作用，該公司打算繼續進行卵巢癌的臨牀前和臨牀研究。2023年4月，該公司宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了卵巢癌的額外臨牀前工作。這張海報突出了SBP-101與標準護理化療藥物聯合治療鉑耐藥卵巢癌的療效。吉西他濱、拓撲替康和阿黴素的治療已被證明顯著增加體外培養SBP-101對順鉑敏感和耐藥卵巢癌細胞的毒性。紫杉醇和多西紫杉醇已被證明沒有任何額外的好處體外培養單單是SBP-101。海報的結論是，對含有VDID8的C57BL/6小鼠的治療⁺聯合應用SBP-101和阿黴素的卵巢癌患者顯著延長了生存期，降低了總的腫瘤負擔。

發表在11月的《血液》雜誌增刊上的數據調查了伊維司匹林和CPP-1X對骨髓瘤細胞系體外生長和活力的影響。當艾司匹林和CPP-1X聯合使用時，細胞生長幾乎完全消失。這些結果證明瞭依斯普明和CPP-1X的抗腫瘤潛力，併為其臨牀開發為潛在的有前途的多發性骨髓瘤治療方案提供了令人信服的理由。這項工作反映了該公司正在與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的研究人員合作，在臨牀前模型中評估多胺代謝抑制劑療法與CAR-T細胞療法的結合。

弗林波維

2009年12月，FDA接受了我們的聯合產品Flynpovi的IND申請。Flynpovi在NCI支持的隨機、安慰劑對照的IIb/III期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，以預防復發的結腸腺瘤，特別是高危癌前息肉。在該試驗中，375名切除散發性腺瘤的患者接受了依氟鳥氨酸(500 mg/d)+舒林酸(150 mg/d)為期3年的治療。[N = 191]）或匹配的安慰劑/安慰劑（N = 184）。結果表明，與安慰劑相比，活性聯合治療方案發生異時性腺瘤的風險顯著降低（70%），發生晚期腺瘤的風險降低92%，發生多發性腺瘤的風險降低95%（Meyskens et al. 2008）。這種聯合方案通常耐受良好。

鑑於散發性和FAP相關性腺瘤性息肉病的發病機制相似，以及Flynpovi在預防散發性腺瘤和FAP患者進行性息肉方面的作用機制，FAP啟動了第三階段計劃，並與西南腫瘤學小組(“SWOG”)和美國國家癌症研究所合作啟動了第三階段計劃，研究降低結腸癌風險。

在2019年完成的FAP-310 III期研究中，在患有家族性腺瘤性息肉病的成人中進行了依氟鳥氨酸和舒林酸聯合治療與任一藥物單獨治療相比的療效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例隨機分配接受依氟鳥氨酸、舒林酸或兩者，每日一次，持續48個月。在至事件發生時間分析中評估的主要終點是疾病進展，定義為大手術、內鏡下切除晚期腺瘤、直腸或貯袋高度異型增生診斷或十二指腸疾病進展的複合終點。共有171例患者接受了隨機化。依氟鳥氨酸-舒林酸組56例患者中有18例（32%）發生疾病進展，舒林酸組58例患者中有22例（38%）發生疾病進展，依氟鳥氨酸組57例患者中有23例（40%）發生疾病進展，風險比為0.71（95%置信區間 [詞彙表]與舒林酸相比，依氟鳥氨酸-舒林酸為0.39~1.32(P=0.29)，與依氟鳥氨酸相比為0.66(95%CI，0.36~1.23)(Burke等人)。2020)。各治療組的不良反應和嚴重不良反應相似。在一項專案後的分析中，聯合用藥組的患者在長達48個月的時間內都沒有進展到需要進行LGI手術，而舒林酸和依氟鳥氨酸組的患者分別為7名(13.2%)和8名(15.7%)(Balaguer等人)。2022年)。這些數據表明，聯合用藥和單一用藥相比舒林酸和依氟鳥氨酸的HR=0.00(95%可信區間，0.00-0.48；p=0.005)和HR=0.00(95%可信區間，0.00-0.44；p=0.003)的聯合用藥和單一用藥相比，胃腸損傷手術的風險降低了近100%。考慮到LGI組的統計學意義，FDA提交了一份保密協議。由於研究未能達到主要終點，而保密協議是基於探索性分析的結果，因此發出了一封完整的回覆信。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，證明對臨牀終點的影響。

在NCI和SWOG的合作下，已經啟動了第三階段臨牀試驗，以研究Flynpovi作為結腸癌倖存者使用的治療方法的好處。這項試驗被命名為“依氟鳥氨酸和舒林酸預防腺瘤和癌症”。PACE試驗由NCI資助，由SWOG管理。這是一項正在進行的第三階段雙盲安慰劑對照試驗，Flynpovi用於預防0-III期結腸癌或直腸癌患者的高風險腺瘤和第二原發結直腸癌的復發。這項研究的目的是評估Flynpovi(與相應的安慰劑相比)在每日服藥三年後，與對照ARM相比，癌症或高風險腺瘤複發率是否降低。出於監管和商業目的，我們擁有來自試驗的數據的獨家權利。該公司正在評估其在歐盟和亞洲的CAT選項。

2023年4月，該公司宣佈，由於CPP與One-Two Treateutics Assets Limited之間的許可協議從2023年7月4日起終止，它重新獲得了在FAP患者中開發和商業化Flynpovi的北美權利。

依氟鳥氨酸（CPP-1X）和依氟鳥氨酸小袋（CPP-1X-S）

為 除了單藥依氟鳥氨酸外，還有一項正在進行中的試驗以評估依氟鳥氨酸膠囊(CPP-1X-S)，該試驗正在進行中，以評估今年開始的STK11突變非小細胞肺癌患者的I/II期試驗；以及兩項正在進行中的試驗，以評估依氟鳥氨酸片(CPP-1X-T)，這兩項試驗是針對最近開始的I型糖尿病聯合依氟鳥氨酸進行的，以及用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的II期試驗，這兩項試驗都始於去年。最後，評估依氟鳥氨酸預防胃癌的第二階段試驗於2021年完成，數據分析正在進行中。

截至2024年3月22日，我們擁有：

胰腺癌

胰腺癌在歐洲約有151,000人受到影響(《歐洲流行病學和高危人羣篩查建議》，Partyka等人，2023年7月)，美國每年約有64,000人(美國癌症協會。《2023年癌症事實和數字》。喬治亞州亞特蘭大：美國癌症協會；2023年胰腺癌概述)和全球29.3,000人-不包括歐洲和美國(GLOBOCAN 2020)。它已被確定為歐洲第四大癌症死亡原因(GLOBOCAN 2020)和美國第三大癌症死亡原因(SEER癌症統計概況2021)。平均而言，胰腺導管腺癌(“PDA”)約佔給定歷年診斷的所有胰腺癌的95%。考慮到使用兩種最常用的治療方案，以前未接受治療且狀態良好的患者的總生存期中值在8.5個月(Von Hoff 2013)至11.1個月(Conroy 2011)之間，有效的PDA治療仍然是一個主要的未得到滿足的醫療需求。

胰腺癌通常不能及早診斷，因為最初的臨牀體徵和症狀是模糊的和非特異性的。最常見的症狀包括體重減輕、上腹部(腹部中央上部)和/或背部疼痛和黃疸。與上腹痛相比，背部疼痛通常是遲鈍的、持續的、內臟起源的，輻射到背部，而上腹痛是模糊的和間歇性的。不太常見的症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉、厭食和新發的糖尿病(這可能是早期信號)或葡萄糖不耐受(Hidalgo 2010)。

手術仍然是唯一具有治療意圖的治療選擇，儘管只有大約20%的患者在診斷時適合手術切除。接受根治性手術的患者存活率仍然有限，平均為23個月(Macarulla T，et al Clin Transl Onol 2017)。

對於少數患有可切除疾病的患者來説，手術是治療的選擇。根據腫瘤的位置，手術過程可能涉及頭部胰腺十二指腸切除術，稱為“惠普爾手術”，即遠端胰腺切除術或全胰腺切除術。胰酶缺乏症和糖尿病是該病和這些外科手術的常見併發症。高達70%的胰腺癌患者存在膽道梗阻，可通過經皮或內窺鏡支架置入術緩解。然而，即使腫瘤被完全切除，胰腺癌患者的結果也令人失望(Hidalgo 2010，Seufferlein 2012)。在三個大型隨機臨牀試驗(Hidalgo 2010)中，術後化療改善了無進展和總存活率，但所有三個試驗中接受治療的患者的手術後存活率中位數相似，僅為20-22個月。術前(新輔助)化療越來越受到人們的關注，其目的是提高手術切除率和長期療效。

對於患有無法切除、局部晚期或轉移性疾病的患者，這些患者佔大多數PDA患者的比例，治療選擇範圍從單純化療到結合放射治療和化療的治療形式。然而，由於聯合治療的毒性增加，這種聯合方案的隨機試驗的登記人數很低，因此無法得出關於在化療中增加放射治療的任何好處的確鑿結論(Hidalgo 2010)。

吉西他濱是現代管理時代第一個被批准用於治療PDA患者的化療藥物，提供了5.65個月的中位生存期(Burris 1997)。吉西他濱單一療法一直是轉移性胰腺癌患者的標準治療方案，直到吉西他濱聯合厄洛替尼(Tarceva®)被證明可將中位生存期延長兩週。這一適度的好處被顯著的副作用和高昂的成本所緩和，限制了它作為標準治療方案的採用。隨後，多藥化療聯合FOLFIRINOX被證明比單用吉西他濱提供了4.3個月的中位生存期(總生存期(OS)=11.1個月)，但其顯著的副作用限制了該方案選擇表現良好的患者，並經常需要補充白細胞生長因子療法。NAB-紫杉醇(Abraxane®)獲得了與吉西他濱聯合使用的上市授權(FDA批准，2013年)，因為顯示出與吉西他濱單獨使用相比，總體生存期增加了7周(Von Hoff，2013年)。

2024年2月13日，奧****德®(伊立替康脂質體注射劑)聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(NALIRIFOX)被美國食品和藥物管理局批准為治療成人mPDAC的一線藥物。這是自Abraxane被批准以來，第一個被批准為PDA一線治療的藥物。林帕爾扎®於2019年12月被批准用於惡性或疑似有害胚系BRCA突變(“gBRCAm”)轉移性胰腺癌患者的維持治療，該患者的疾病在一線鉑和化療方案至少16周內沒有進展。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種罕見的、可能危及生命的遺傳疾病，在美國大約每10,000人中就有一人發生。FAP主要由結腸腺瘤性息肉病(“APC“)腫瘤抑制基因。裝甲運兵車突變通常作為常染色體顯性遺傳性狀遺傳，但多達25%的FAP患者具有相同的種系突變，沒有家族病史。每10,000人中只有1人會患上FAP。據估計，美國的年流行率約為30,000，歐洲約為50,000。如果不治療，患者將在整個結腸和直腸形成數百至數千個息肉。FAP通常發生在青少年早期，如果不治療，到40歲時，幾乎100%的終生風險會患上結直腸癌。市場上沒有批准的FAP藥物。

大多數患者多年沒有症狀，直到腺瘤變大和眾多，並導致直腸出血，甚至貧血，或癌症發展。一般來説，癌症在息肉出現十年後開始發展。非特異性症狀可能包括便祕或腹瀉、腹痛、可觸及的腹部腫塊和體重減輕。

預防癌症和保持良好的生活質量是FAP患者管理的主要目標。到十幾歲或二十出頭的時候，結直腸癌預防性手術被提倡。預防性手術通常需要全腹結腸切除迴腸-直腸吻合術(“IRA”)和隨後頻繁的內窺鏡監測，並根據需要進行息肉切除和燒灼/激光消融。廣泛直腸受累的患者必須接受全直腸切除迴腸袋肛管重建術。儘管如此，大約50%接受全直腸切除迴腸袋****重建術的患者會在新直腸(迴腸袋)發生腺瘤性息肉。十二指腸癌和硬纖維瘤是全結腸切除術後死亡的兩個主要原因，需要及早發現和治療。高位內窺鏡檢查是必要的，以減少壺腹和十二指腸癌的風險。進展期腫瘤和不能切除疾病的患者可以通過細胞毒性化療和手術(如果可能的話，進行手術)的組合來緩解或穩定。FAP患者有100%患CRC的風險；然而，當患者進入篩查治療計劃時，這種風險顯著降低。

在FAP患者的治療中，一個尚未得到滿足的主要需求是一種治療手段，它可以推遲或避免重大手術幹預的需要，特別是使用IRA的結腸切除術或使用IPAA迴腸外科袋的直腸切除術。此類幹預措施往往需要臨時或永久性迴腸造口術，並伴隨着長期或永久性的生活質量缺陷，如頻繁排便(平均每天6次)、夜間大便失禁，以及女性患者生殖潛力下降。關鍵是要找到非手術替代方案，以延遲或避免重複的內窺鏡和外科手術來維持患者的生活質量。對於那些結腸特別完整的患者，藥物治療提供了有意義地控制或延緩息肉進展的機會，併為他們提供了更多的選擇，選擇何時或是否接受預防性結腸切除術/直腸切除術，以優化生活質量。

這一潛在的好處實際上可能是最強大的潛在好處，因為FAP的長期病程基本上要求大多數患者接受最終的結腸切除術。安全地將這種激進的手術推遲數年對年輕患者的價值怎麼強調都不為過。

目前還沒有批准和上市的藥物治療FAP患者。1999年，塞來昔布根據在FAP患者身上進行的隨機雙盲安慰劑對照研究中觀察到的息肉數量的減少，被FDA有條件地批准用於治療FAP，但它還有待市場授權持有人輝瑞公司提供額外的數據。2011年，FDA要求輝瑞自願將Celebrex(塞來昔布)膠囊的FAP適應症從市場上撤回，因為旨在驗證臨牀益處的上市後研究尚未完成，並作為H分部要求的批准條件。在2011年的一封信中，輝瑞要求FDA從市場上撤回Celebrex(塞來昔布)膠囊的FAP適應症。自2012年起，Celebrex膠囊的FAP適應症的批准被撤回。在2003年10月歐洲藥品管理局進行科學審查後，塞來昔布還被歐洲委員會授權在“特殊情況下”進行FAP集中治療。授權是根據產品生命週期中的特定義務授予的，主要是為了提供有關其有效性和安全性的進一步數據；然而，申請人/授權持有人不能履行這一中央授權後義務。根據公開提供的信息，授權後研究於2004年第一季度啟動，歐盟集中營銷授權因持有者無法提供所需數據而被撤回。

卵巢癌

在世界範圍內，卵巢癌每年的發病率約為314,000人，每年的死亡人數約為207,000人(Globocan 2020)。在美國，卵巢癌約佔所有新發癌症病例的1%，約為22,000例(美國癌症協會。《癌症事實與數字2021年》。佐治亞州亞特蘭大：美國癌症協會；2021年)，轉移性疾病的五年存活率約為29%(SEER情況説明書卵巢2022)。根據美國癌症協會的數據，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，死亡人數超過女性生殖系統的任何其他癌症。

由於檢測早期疾病的篩查方法失敗，近70%的患者被診斷為晚期(Giornelli 2016；Partridge等人，2009；Bast等人，2007；Gohagan等人，2000；Chudecka-Głaz，2015)。因此，大多數患者在確診後的頭兩年內會復發，即使在進行了最佳的初次細胞減少術和標準的卡鉑/紫杉醇輔助化療6個週期後也是如此。

二線化療主要取決於無病間隔(“DFI”)(完成一線化療和臨牀復發之間的時間)或無進展間隔(“PFI”)(最後一次化療用於復發和進展之間的時間)。有三種分類：鉑-難治/耐藥/耐藥，在鉑治療期間復發(難治)，或最後一次基於鉑的化療後DFI/PFI為12個月，或對鉑部分敏感，自最後一次以鉑為基礎的化療後無病生存DFS/PFS在6至12個月之間。

根據Pignata等人的説法。2017年，在鉑敏感患者中，與單一藥物或非鉑組合相比，以鉑為基礎的組合治療與PFS優勢相關。對於部分敏感的復發患者(PFI在6個月到12個月之間)，有兩種選擇：鉑類藥物或非鉑類藥物治療(單一藥物或聯合治療)。最後，耐藥或難治性復發的患者(PFI

結直腸癌

根據美國癌症學會發布的美國癌症統計數據，2022年在美國，結直腸癌估計將成為男性和女性中最常見的第三種癌症，並將成為與癌症相關的死亡的第三大原因。高危腺瘤性息肉被認為是結直腸癌的關鍵危險因素。據估計，2015年美國將有5.2萬人死於這種疾病。歐盟的發病率甚至更高，根據Globocan 2020概況介紹，那裏每年約有25.5萬人死於CRC。

在全球範圍內，每年約有1,931,000例新診斷病例(預計2020年北美約為180,000例)。呈現速度在亞洲也變得重要(中國和日本)。結直腸腺瘤(或“息肉”)被認為是結直腸癌的關鍵危險因素。醫學界和科學界的普遍共識是，這些息肉是90%以上的結直腸癌的先兆。

結腸癌佔美國所有結直腸癌的近四分之三。儘管有可能通過手術(包括或不包括輔助化療)治癒結腸癌，但局部和局部晚期結腸癌患者仍面臨相當大的結腸腺瘤、遠處復發、繼發性結腸癌形成和結直腸癌相關死亡的風險。息肉切除術似乎是降低結腸癌死亡率的有效方法，但這種方法的廣泛採用受到成本和患者可接受性的限制(Newcomb等人。1992年；Selby等人。(1992年)。某些類型的大腸息肉增加了進展為結直腸癌的風險。高危息****有絨毛組織學的息肉，大小為≥1釐米，高度不典型增生，或定義為3或3以上的多發性腺瘤)已成為結直腸腫瘤發生研究的重點，因為這些病變的惡性可能性較高(Lotfi等人)。1986年；斯賓塞等人。1984年；Winawer等人。1993年；Martinez等人。2009年)。目前對切除的結腸癌患者的護理標準是通過臨牀檢查、實驗室分析和結腸鏡評估進行監測(不包括手術和必要時的輔助化療)。然而，數據表明，結腸鏡檢查並不能在整個結腸範圍內一致地預測結直腸癌的死亡--事實上，沒有觀察到右側結直腸癌從結腸鏡檢查中獲得任何死亡益處(Baxter等人。2009年)。結腸鏡檢查的其他潛在問題包括(很少)穿孔、感染、出血和不遵守當前的建議。因此，安全有效的化療預防幹預為補充和改進當前的結腸癌監測範例提供了巨大的潛力。 與用於治療CAT的其他療法不同，Flynpovi是一種非手術和非侵入性選擇，有可能既提高患者的生活質量，又減少更高的醫療保健系統費用負擔。

專有技術

多胺的功能和特性

多胺是人體細胞內代謝不同的實體，結合並促進DNA複製、RNA轉錄和加工以及蛋白質(如胰酶)的合成。人體細胞含有三種必需的、天然存在的多胺--腐胺、亞精胺和精胺。多胺具有許多細胞增殖、凋亡和蛋白質合成所必需的功能。細胞內多胺的臨界平衡由幾種酶維持，如ODC和亞精胺/亞精胺N1乙酰轉移酶(SSAT)。所有這些動態酶都是短暫的、可快速誘導的細胞內蛋白，用於緊密和持續地調節天然多胺庫。這些酶在細胞內不斷地將多胺維持在一個非常窄的濃度範圍內。

多胺代謝與癌症

多胺是細胞增殖所必需的。據認為，許多癌症，特別是癌基因驅動的癌症，可能對多胺代謝的幹擾敏感。天然多胺腐胺、亞精胺和精胺與生長相關的過程、傷口癒合和癌症的發展密切相關。在正常情況下，多胺庫通過合成、分解代謝和運輸機制的調節受到嚴格控制(Gerner和Meyskens 2004)。失去這種嚴密的控制可能會導致多胺的過度積累，這有利於細胞的惡性轉化。因此，隨着癌細胞生長控制的喪失，轉化的細胞可能比正常細胞對多胺的耗盡更敏感。因此，多胺代謝途徑是治療幹預的合理目標(Casero 2018)。

免疫系統需要多種可溶性和細胞成分，包括多胺，才能發揮正常的免疫功能。因此，多胺是免疫反應的重要調節劑，特別是在腫瘤微環境中，它們的濃度很高。在自身免疫性疾病中，腫瘤細胞和自身反應性B細胞和T細胞中存在高水平的多胺。多胺的調節失調可導致腫瘤免疫逃避、細胞壓力增加和自身免疫增強。通過治療幹預重置多胺途徑，有可能恢復正常的免疫功能。

重置多胺途徑的藥物治療方法

該公司的主要資產是伊司匹林和依氟鳥氨酸(包括Flynpovi)，這兩種藥物提供了一種多靶點的方法，可以重新調整癌症和自身免疫等多種疾病中存在的失調生物學。例如，許多腫瘤需要極高水平的多胺來支持它們的生長和生存。這些藥物將多胺途徑定位於互補連接，而這些連接已被證明在疾病中發生了變化。特別是，這些藥物具有抑制和防止腫瘤生長、增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性以及調節免疫系統的潛力。

多胺類似物–-異丙酚(SBP-101)

許多腫瘤，包括胰腺癌，對多胺的攝取率增加。多胺類似物，如伊司匹林，在結構上類似於自然產生的多胺，並被細胞的多胺攝取系統識別，使這些化合物能夠隨時進入細胞。我們認為胰腺腺泡細胞，由於其非凡的蛋白質合成能力，表現出對多胺和多胺類似物的增強攝取。由於胰腺腺泡細胞的這種優先攝取，多胺類似物如伊司匹林破壞了細胞的多胺平衡和生物合成網絡，並通過caspase 3激活和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)切割等過程誘導細胞程序性死亡或凋亡。概念驗證已經在多個人類胰腺癌模型中得到證實，兩者體內和體外培養胰腺導管腺癌對伊司匹林敏感。

依司匹明是一種專利的多胺類似物，我們認為由於其獨特的化學結構，它積聚在胰腺外分泌腺泡細胞中。伊司匹林是由佛羅裏達大學藥學院的雷蒙德·J·貝傑隆教授發現並廣泛研究的。

正如實驗室研究所表明的那樣，已證明伊司匹林的主要作用機制包括促進該化合物在胰腺外分泌的攝取；因此，胰腺癌是該化合物最初發展的合乎邏輯的原因。在動物模型中，足夠高的劑量會導致相應的天然多胺水平下降，caspase3激活，PARP裂解，外分泌腺泡和導管細胞的凋亡破壞(程序性細胞死亡)，而沒有炎症反應。重要的是，分泌胰島素的胰島細胞在結構和功能上與腺泡細胞不同，不受異丙酚的影響。在兩個獨立實驗室的動物模型中，伊維司汀顯示了對移植的人胰腺癌細胞的顯著抑制，包括轉移性胰腺癌的生長。

我們認為，伊司匹林利用了胰腺外分泌、肝和腎以及胰腺導管腺癌細胞的天然親和力，而不損害產生胰島素的胰島細胞。目前的大多數癌症治療方法，包括化療、放射治療和手術，都伴隨着嚴重的副作用，進一步降低了患者的生活質量。然而，根據迄今臨牀研究評估的數據，我們認為，在導致骨髓抑制或周圍神經病變方面，伊司匹林的不良反應與典型化療方案的副作用並不重疊或加劇。如下所述，在我們的第一階段研究的第5個隊列中觀察到的劑量限制毒性在較低劑量下沒有觀察到，並且預計不會與標準化療通常相關的骨髓抑制和周圍神經病變的不良事件重疊。在最近完成的Ia/Ib期擴張階段評估的劑量和給藥計劃低於最大耐受劑量MTD，在此劑量水平下，預計人胰腺的外分泌和內分泌都不會受到伊司匹林的影響，因此治療不會對胰腺酶或胰島素水平產生影響。新的ASPIRE試驗中的劑量水平和劑量計劃將與Ia/Ib研究擴展階段評估的劑量水平和劑量計劃相同。

鳥氨酸脱羧酶抑制劑–-依氟鳥氨酸(CPP-1X)

鳥氨酸脱羧酶是多胺生物合成中的第一個限速酶，它催化鳥氨酸轉化為腐胺，並調節哺乳動物和許多真核細胞中多胺的生物合成。依氟鳥氨酸，又稱α-二氟甲基鳥氨酸，是一種鳥氨酸類似物。依氟鳥氨酸不可逆地與ODC1結合，並阻止天然ODC1底物鳥氨酸訪問酶的活性部位(Meyskens和Gerner 1999)。給予依氟鳥氨酸可降低ODC活性和多胺濃度。在帶有APC基因突變的遺傳小鼠模型中，給予依氟鳥氨酸可通過抑制ODC和抑制腫瘤發展來降低多胺濃度，從而減少腸癌的發生(Erdman等人，1999年)。

用依氟鳥氨酸治療動物會抑制ODC的活性，特別是在細胞分裂迅速的組織和器官中。多胺生物合成已被證明對真核細胞的生長和分化至關重要，抑制多胺生物合成可以刺激或抑制細胞分化，具體取決於所研究的模型(Gerner和Meyskens 2004)。因此，依氟鳥氨酸在各種模型中促進或抑制細胞分化。

多胺的生物合成也是化學致癌、細胞轉化和腫瘤細胞增殖的關鍵步驟，越來越多的證據表明，依氟鳥氨酸對細胞增殖和腫瘤發生的抑制作用可能涉及癌基因、多胺代謝和ODC活性之間的複雜相互關係。MYC是一種癌基因，它編碼正常細胞增殖所需的轉錄因子，但當過度表達時會導致細胞異常生長(Gerner和Meyskens 2004)。此外，c-Myc是ODC基因的轉錄激活子(Pena等人)。1993年)(貝洛-費爾南德斯、帕克漢姆和克利夫蘭1993年)。此外，依氟鳥氨酸已經被證明可以減少神經母細胞瘤細胞中的N-Myc mRNA和人結腸癌細胞中的c-Myc mRNA(Celano等人。而亞精胺優先刺激c-Myc的轉錄和表達，但不刺激c-Fos的轉錄和表達(Tabib和Bachrach 1999)。綜上所述，這些結果表明，多胺在轉錄水平上對某些癌基因的表達起反饋作用。

攜帶大腸腺瘤性息肉病突變的小鼠(“APC”)腫瘤抑制基因發生腸道腫瘤的數量與FAP患者中發現的數量相似。基因的突變APC基因增加了ODC的活性，並導致腸道多胺水平增加。在FAP動物模型中的研究表明，單用依氟鳥氨酸可以有效地減少腸道腫瘤的數量(Erdman等人。1999年)和結腸腫瘤負擔(Yerussalmi等人)。2006)。依氟鳥氨酸可以降低大腸粘膜和皮膚細胞中的多胺水平(Gerner和Meyskens 2004)。

依氟鳥氨酸有益的主要臨牀證據來自前瞻性、隨機、安慰劑對照的臨牀研究，這些研究表明，依氟鳥氨酸單一療法用於某些癌症(前列腺癌和基底細胞皮膚癌)風險較高的患者。在一項隨機、安慰劑對照的臨牀研究中，有結腸息肉切除史的受試者中，依氟鳥氨酸減少了直腸粘膜組織中的多胺。這一標記物研究與FAP患者特別相關，在FAP患者中，目標組織包括腸道和結腸粘膜(Meyskens等人。1998年)。

依氟鳥氨酸已於2023年獲得監管部門的批准，作為一種治療一種非洲昏睡病的高劑量靜脈給藥，作為治療多毛症(頭髮通常沒有或最少生長的身體部位的過度毛髮生長)的局部藥物，並於2023年作為一種口服劑型獲得批准，以降低患有高危神經母細胞瘤的成人和兒童的復發風險。

亞精胺/精胺N-乙酰轉移酶激活劑(“SSAT1”) –舒林酸

多胺的轉運是由過氧化物酶體增殖物激活受體-g(“PPARg”)維持的。該受體正向調節SSAT轉錄，促進多胺乙酰化和多胺向細胞外的運輸。在正常條件下，K-RAS分子對PPARg沒有活性。然而，K-RAS基因的突變會產生一種產物，抑制PPARg對SSAT翻譯的影響，從而導致多胺庫增加和腫瘤發生(Babbar等人。2003年)。非甾體抗炎藥，如舒林酸，通過PPARg增強SSAT的轉錄，從而增加多胺的分解代謝和輸出。

舒林酸是非甾體抗炎藥中芳基烷酸類藥物的一員，是前列腺素合成過程中環氧合酶的非選擇性抑制劑。為了瞭解舒林酸的潛在作用機制，我們測量了舒林酸碸(一種缺乏環氧合酶抑制活性的舒林酸代謝物)處理人結腸腫瘤來源細胞後的基因表達模式(Babbar等人)。2003年)。舒林酸磺酸抑制細胞生長，誘導細胞凋亡和亞精胺/精胺N-乙酰轉移酶(SSAT1)的表達，這是一種與多胺出口有關的多胺分解代謝酶(Xie，Gillie和Gerner 1997)。舒林酸磺酸通過環氧合酶非依賴的轉錄激活SAT1基因中特定的PPARγ反應元件PprE的轉錄激活來誘導SAT1的表達。用舒林酸磺酸處理細胞可誘導SAT1表達並刺激多胺輸出。

在人類細胞和小鼠模型中的實驗結果表明，舒林酸和其他非甾體抗炎藥激活了多胺分解代謝(Gerner和Meyskens，2009)。因此，非甾體抗炎藥可以補充多胺合成的抑制劑，如依氟鳥氨酸，以降低組織中的多胺水平。在細胞培養中，舒林酸代謝物以劑量依賴的方式減少體外細胞存活，在24小時暴露時間超過150微米時(Lawson等人。2000)。

在小鼠和大鼠結腸癌模型上的實驗都證明瞭舒林酸的預防作用(Babbar等人。2003年)。舒林酸阻止了多發性腸道腫瘤(Min)小鼠的腫瘤形成，Min是一種模仿FAP的APC突變相關腸道癌變的小鼠模型。在Min小鼠中，腫瘤預防劑量的舒林酸抑制了組織中前列腺素E2和環氧合酶-2的水平(Boolbol等人。1996年)。在其他非臨牀研究中，舒林酸對大鼠和小鼠模型中的膀胱、肺和前胃腫瘤的形成有抑制作用(Kelloff，Boone等。1994年，Kelloff，Crowell等人。(1994年)。

雙重瞄準–- 弗林波維

通過雙重作用機制減少多胺庫的能力，即抑制合成和增強分解代謝和輸出，導致假設Flynpovi在預防腫瘤發展方面相互補充，在多胺庫增加導致腫瘤形成增強的患者羣體中。依氟鳥氨酸是ODC的不可逆抑制劑，負責多胺的從頭合成，而舒林酸調節SSAT，SSAT在多胺的輸出和分解代謝中發揮作用。因此，這種名為Flynpovi的組合抑制了新的多胺的產生，也去除了從飲食和微生物羣中獲得的多胺。

Flynpovi在臨牀前和臨牀環境中都有能力減少胃腸道中的多胺。在Igantenko等人的研究中，Eflornithine單獨以及與非類固醇抗炎藥舒林酸或塞來昔布聯合使用對腸道腫瘤的數量、分級和多胺含量的影響被評估為APC^最小值/+小鼠（Ignatenko等人，2008年）。依氟拉明與舒林酸聯合給藥明顯優於每種單藥（PApc^最小值/+小鼠此外，在本研究中，除0.5%依氟噻嗪治療組外，所有治療組均顯著發展（PApc^最小值/+小鼠，它沒有降低高級別腺瘤的百分比。而依氟拉明與舒林酸聯合用藥顯著（P

依氟噻嗪和舒林酸治療組抑制高級別腺瘤的能力是一個關鍵發現，因為該模型中的高級別腺瘤與FAP患者中觀察到的高級別腺瘤相關，是臨牀上切除和手術事件的指示。這些數據支持依氟拉明聯合舒林酸治療FAP患者的基本原理，以降低腸內多胺含量和高級別腸腺瘤的發生率。

更重要的是，Flynpovi聯合治療可顯著降低既往散發性腺瘤患者異時性結直腸腺瘤的發生率（Meyskens et al. 2008）。Meyskens及其同事進行了一項IIb/III期、雙盲藥物預防散發性結直腸腺瘤研究（PSCA研究），其中375名已切除散發性腺瘤的受試者接受依氟拉明（500 mg，每日一次）+舒林酸（150 mg，每日一次）治療3年 [N = 191])或匹配的安慰劑/安慰劑(N=184)。結果顯示，與安慰劑相比，與安慰劑相比，主動聯合療法顯著降低了異時性腺瘤的風險(70%)，降低了晚期腺瘤的風險92%，降低了多發性腺瘤的風險95%。這種聯合療法總體上耐受性良好。

散發性和FAP相關性腺瘤性息肉病的發病機制，以及依氟鳥氨酸和非甾體抗炎藥在預防散發性腺瘤和FAP患者進行性息肉中的作用機制，導致了FAP-310試驗在FAP相關患者中的發展。裝甲運兵車生殖系突變。

進行了FAP—310 III期研究，該研究評價了依氟噻嗪和舒林酸聯合用藥與任一種單獨用藥相比的療效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例隨機分配接受依氟噻嗪、舒林酸或兩者每日一次，治療長達48個月。在事後分析中，聯合治療組中沒有患者進展為需要LGI手術長達48個月，而舒林酸和依氟拉明組中有7例（13. 2%）和8例（15. 7%）患者（Balaguer et al. 2022）。這些數據對應於聯合治療與任一單藥治療之間LGI手術的風險降低接近100%，聯合治療與舒林酸相比HR = 0.00（95%CI，0.00—0.48；P = 0.005），聯合治療與依氟拉明相比HR = 0.00（95%CI，0.00—0.44；P = 0.003）。

依司匹明(SBP-101)的發展計劃

艾司匹林用於胰腺癌適應症的開發包括臨牀前階段和臨牀階段。臨牀前階段在2015年基本完成，由四個主要組成部分組成：化學、製造和控制(CMC)、臨牀前(實驗室和動物)藥理學研究、臨牀前毒理學研究以及澳大利亞和美國的監管提交。

準備治療胰腺癌的依司匹明Ind需要我們的製造、臨牀前毒理學、藥代動力學和代謝專家、我們的監管事務項目管理和我們內部的臨牀專業知識的合作。2015年8月，FDA接受了我們的申請。

在澳大利亞，人類研究倫理委員會的申請連同隨後的臨牀試驗通知CTN提交給TGA。

我們在以前治療的局部晚期或轉移性胰腺癌患者中進行的初步臨牀試驗是在澳大利亞和美國的臨牀地點進行的I期臨牀試驗，這是第一次人類劑量遞增安全性研究。我們聘請了在澳大利亞墨爾本和阿德萊德的主要癌症治療中心以及亞利桑那州斯科茨代爾的Mayo Clinic Scottsdale和HonorHealth治療胰腺癌的專業臨牀醫生。這些關鍵的意見領袖，在胰腺癌研究中表現良好，同意作為研究人員參與我們的第一階段人類第一研究。

我們對既往治療過的胰腺癌患者進行的第一階段安全性試驗於2016年1月開始，並於2017年9月完成。這項試驗的結果在異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌， I期臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)下面

我們於2020年12月完成了第二次臨牀試驗的患者招募工作。這項第二項臨牀試驗是一項Ia/Ib期研究，研究了依斯普明與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。截至2020年12月，共有25名受試者進入Ia階段的四個隊列，另有25名受試者進入擴展Ib階段。這項試驗的安全性和中期療效結果在艾司匹林(SBP-101) 臨牀發展–-胰腺癌，Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療)下面。

2022年1月，我們開始了第三次臨牀試驗。這項新試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，研究ivospormin與兩種標準化療藥物吉西他濱和nab—紫杉醇聯合給藥的安全性和有效性。試驗設計和預期時間見 臨牀發展–-胰腺癌，隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)。

此外，我們正在探索對合適的胰腺癌患者進行新的輔助治療。也有臨牀前數據表明，伊司匹林可能對胰腺癌以外的癌症具有潛在的治療用途。2021年2月，我們與約翰霍普金斯大學醫學院達成了一項研究協議。合作的重點是Panbela的研究試劑依維司普明的進一步開發，包括胰腺癌以外的細胞系的活性，為診斷提供信息的生物標記物，以及與檢查點抑制劑的潛在結合。2021年12月，該公司宣佈了積極的臨牀前數據，支持在卵巢癌細胞系中使用伊維司普明的活性，該數據於2022年提交併發表(Holbert等人。2022年)。預計與約翰·霍普金斯大學醫學院的持續關係將產生進一步的數據。

依司匹明(SBP-101)的臨牀研究進展–胰腺癌

到目前為止，我們在胰腺癌方面的臨牀進展包括：

這些計劃的細節如下。

I期臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)

我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23名在使用RECIST治療第一個週期的八週結束前或在治療結束時可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。

沒有可能與常規化療藥物使用中常見的不良事件重疊的不良事件的存在，支持將伊司普明與常規化療藥物，如吉西他濱、NAB-紫杉醇，甚至FOLFIRINOX聯合使用。

Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療)

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了4個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價受試者(4個隊列，IBN=29個)中，最佳反應為CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位PFS，現在是6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已經證明瞭長期存活：一名患者在30.3個月(最終數據)，另一名患者在33.0個月，仍然活着。

圖4。 SBP 101期Ib一線聯合治療安全性試驗評價-  最佳總體響應

來源：Singhal，N.，海報演示，ASCO GI 2022

隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)

2022年1月，該公司宣佈啟動一項新的臨牀試驗。這項試驗被稱為ASPIRE，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用，這是一種標準的胰腺癌治療方案，適用於以前未治療過轉移性胰腺癌的患者。這項試驗將在美國、歐洲和亞太地區的大約88個地點進行。

雖然美國和世界其他地區臨牀站點的開放速度慢於最初的預期，部分原因是醫學界的資源疲軟，但所有站點都是在截至2024年3月31日的季度開放的。

該試驗最初設計為II/III期試驗，樣本量較小(150)，以支持基於PFS和總體生存(OS)主要終點的中期分析所需的事件。作為對歐洲和FDA監管反饋的迴應，這項研究被修改為包括總試驗樣本量(600)和修改後的設計，以總存活率作為主要終點，在中期分析中進行檢查。還將對PFS進行分析，以提供額外的療效證據。這項修訂得到了Ia/Ib期一線轉移性胰腺癌試驗的最終數據的支持，該試驗於2020年12月完成登記。這項研究將招收600名受試者，預計需要36個月的時間才能完成登記。

2024年1月25日，該公司宣佈，該試驗已超過50%的登記人數。該公司預計，全面登記將於2025年第一季度完成，基於總體生存情況的中期數據分析應於2024年年中提供。

如果我們能成功完成FDA推薦的所有臨牀研究，我們打算尋求FDA、EMA、厚生福利省(日本)和TGA(澳大利亞)的上市授權。在依司匹林已被指定為孤兒藥物的地區，提交費用可以免除，如“孤兒藥物狀態”中所述。

氟波維和依氟鳥氨酸的發展計劃(CPP-1X)

2009年12月，FDA接受了CPP關於聯合產品Flynpovi的IND申請，Flynpovi是候選產品，並於2009年11月和2018年8月接受了IND對依氟鳥氨酸的申請。

Flynpovi的CPP執行的FAP和結腸癌預防的開發計劃包括臨牀前/非臨牀和臨牀階段。非臨牀階段由四個主要部分組成：CMC、臨牀前(實驗室和動物)藥理學研究、臨牀前毒理學研究以及美國和歐洲的監管提交。同樣，幾種不同適應症的依氟鳥氨酸和依氟鳥氨酸香包的開發計劃包括美國監管機構提交的大部分相同的主要成分。

臨牀發展–弗林波維

到目前為止，我們對Flynpovi的臨牀開發包括：

FAP-310 III期試驗

在FAP-310 III期研究中，在患有FAP的成人中進行了Flynpovi（ES combo）組合與藥物依氟鳥氨酸或舒林酸單獨相比的療效和安全性。共有171例患者接受了隨機化。Flynpovi組56例患者中有18例（32%）發生疾病進展，舒林酸組58例患者中有22例（38%），依氟鳥氨酸組57例患者中有23例（40%）發生疾病進展，風險比為0.71（95% CI，0.39至1.32），Flynpovi與舒林酸（P = 0.29）相比，為0.66（95% CI，0.36至1.23）。在事後分析中，聯合治療組中沒有患者進展至需要LGI手術長達48個月，而舒林酸和依氟鳥氨酸組分別有7例（13.2%）和8例（15.7%）患者。這些數據對應於聯合治療與單藥治療之間需要LGI手術的風險降低接近100%，HR = 0.00（95%CI，0.00-0.48; P HR = 0.00（95%CI，0.00-0.44; P = 0.003）。

考慮到LGI組的統計學意義，FDA提交了一份保密協議。由於研究未能達到主要終點，而保密協議是基於探索性分析的結果，因此發出了一封完整的回覆信。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，證明對臨牀終點的影響。

結腸癌生存者的III期臨牀試驗

在NCI和SWOG的合作下，已經啟動了第三階段臨牀試驗，以研究Flynpovi作為結腸癌倖存者使用的治療方法的好處。這項試驗被命名為“依氟鳥氨酸和舒林酸預防腺瘤和癌症”。PACE試驗由NCI資助，由SWOG管理。這是一項正在進行的Flynpovi的雙盲安慰劑對照試驗，旨在預防0-III期結腸癌或直腸癌III期患者高危腺瘤和第二原發結直腸癌的復發。這項研究的目的是評估氟波維，依氟鳥氨酸和舒林酸的組合，(與相應的安慰劑相比)在每日服藥三年後，與對照ARM相比，癌症或高風險腺瘤複發率是否降低。出於監管和商業目的，我們擁有來自試驗的數據的獨家權利。

臨牀發展–依氟鳥氨酸（CPP – 1X)

到目前為止，我們對依氟鳥氨酸的臨牀開發包括：

II期胃癌預防試驗

H.幽門 是人類最常見的細菌感染，並導致所有人的胃炎。胃炎沿着"Correa級聯"從胃炎到萎縮性胃炎癌前階段（特化胃上皮的丟失）和腸上皮化，再到胃腺癌（Correa 1992）。響應於 幽門螺桿菌感染宿主激發強烈的先天性和適應性免疫應答，其導致粘膜炎症，但不能根除生物體。幾項研究表明，免疫應答的失敗可能與L-精氨酸代謝和多胺的失調有關，包括巨噬細胞對鳥氨酸脱羧酶（“ODC”）的上調（Chaturvedi等人，2010年; Chaturvedi，de Sablet，Coburn等人，2012年）（Chaturvedi，de Sablet，Peek，et al. 2012），（Chaturvedi et al. 2011）（Xu et al. 2004）（Chaturvedi et al. 2014）（Chaturvedi et al. 2004）。多胺的水平增加， 幽門螺桿菌-誘導的小鼠胃炎，口服DFMO治療降低胃多胺水平， H.幽門 定植和胃炎（Chaturvedi et al. 2010）。在沙鼠模型中， 幽門螺桿菌- 誘導的胃癌，多胺水平與胃炎水平、DNA損傷和向異型增生/癌的進展相關。在該模型中，依氟鳥氨酸降低多胺水平和DNA損傷，並將異型增生和癌的發生率降低>50%（Chaturvedi et al. 2014）。

與範德比爾特大學的研究人員合作，並由NCI資助，在洪都拉斯和波多黎各進行的安慰劑啟動的II期試驗是一項隨機，雙盲研究，在胃癌前病變患者中比較每日一次依氟鳥氨酸與安慰劑長達18個月的治療期。該試驗已完成，正在進行數據分析。該公司已收到孤兒藥指定使用依氟鳥氨酸治療胃癌在美國。

I期和II期近期發作1型糖尿病（“T1D”）試驗

T1 D是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特徵在於胰腺β細胞的慢性免疫介導的破壞，導致部分或在大多數情況下絕對胰島素缺乏。大多數病例由自身免疫介導的胰腺β細胞破壞引起，其發生率可變。當大約90%的胰腺β細胞被破壞時，患者出現臨牀症狀。因此，保留β細胞功能是有前景的治療目標（Couper et al. 2014）。ODC活性在早期糖尿病腎病中上調，導致腎臟肥大和超濾（Pedersen et al. 1992; Deng et al. 2003）。 活體內在新近發作的T1 D的實驗模型中評價依氟鳥氨酸的研究證實了其在抑制腎肥大和增生的發展、降低糖尿病的發病率、增加β細胞羣的存活和再生、減少胰島素炎和維持T細胞亞羣的免疫耐受平衡中的作用。

該公司與印第安納大學的研究人員合作進行了一項由JDRF資助的I期研究，以評估在近期發作的1型糖尿病患者中增加依氟噻嗪劑量的安全性和有效性。已完成的I期試驗表明，在近期發作的T1D兒童和成人中，口服依氟噻嗪3個月療程耐受良好，不良事件特徵良好（Sims et al 2023）。尿多胺數據顯示依氟拉明治療有效地抑制了ornithine脱羧酶的活性，反映在尿腐胺值的劑量依賴性降低。此外，儘管沒有把握檢測代謝療效，750 mg/m治療的受試者²/天和1000 mg/m²治療後6個月，依氟噻嗪的C肽AUC高於安慰劑，表明β細胞功能改善（Sims et al 2023）。這些數據表明依氟噻嗪單獨或聯合治療方案可以改善β細胞功能，以治療或預防1型糖尿病，包括免疫治療。基於I期試驗結果，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究於2023年初啟動，旨在評估依氟噻嗪治療在1型糖尿病中保存胰島素生成的療效和安全性。這是一項由印第安納大學研究人員領導的JDRF資助的試驗。主要目的是檢查1000 mg/m的臨牀療效²口服DFMO/天以穩定或改善近期發作T1D患者的β細胞功能喪失（基於DFMO治療6個月後治療組中混合餐刺激的C肽AUC），並評價1000 mg/m的安全性和耐受性²新發T1D患者口服DFMO的天數。第二個目標是闡明DFMO治療與新發T1D患者的內質網應激指標、多胺濃度、免疫學和其他機制結局的關係，並表徵新發T1D患者的飲食多胺攝入量和尿多胺排泄。這項研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照、2：1隨機分配的研究，對象為70名患者。

I/II期STK-11突變型NSCLC試驗

STK 11是肺腺癌中第四大最常見的突變基因，在所有病例中高達30%發生功能喪失（Laderian et al. 2020）。LKB 1缺失患者細胞毒性T細胞浸潤減少，無論PDL-1狀態如何，對抗PD 1或抗PDL-1治療反應較差。在CheckMate-057試驗中，攜帶KRAS和STK 11共突變的肺腫瘤對PD-1軸抑制劑的應答較差（Skoulidis et al. 2018）。這些結果表明，STK 11突變的腫瘤被發現具有冷免疫微環境，無論KRAS狀態如何。

使用兩個註釋良好的肺腺癌數據集的生物信息學分析鑑定了鳥氨酸脱羧酶（依氟鳥氨酸的靶點）的上調。此外，LKB 1缺失腫瘤顯示了幾種溶質轉運蛋白的顯著上調（SLC7A2, SLC14A2，以及SLC16A4). SLC7A2已知負責陽離子氨基酸精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的膜轉運。此外，LKB1失去了精氨酸途徑，在該途徑中精氨酸被轉化為鳥氨酸和尿素(通過精氨酸酶)，鳥氨酸被轉化為腐胺(通過ODC1)。綜上所述，這些結果表明ODC1可能是LKB1缺失肺癌的關鍵代謝驅動因素。

在其他模型系統中，依氟鳥氨酸治療已被證明可以調節腫瘤微環境。一項先前研究的隊列顯示，ODC1可能有助於免疫抑制(Chamaillard等人。1997年)。由於依氟鳥氨酸是一種ODc1抑制劑，推測用依氟鳥氨酸抑制代謝酶ODc1將增加LKB1缺失腫瘤中腫瘤浸潤性淋巴細胞的數量，並恢復PD(L)-1阻斷對這些患者的益處。

該公司已經啟動了一項由研究人員發起的I/II期試驗，以評估STK-11突變NSCLC 2024患者的依氟鳥氨酸。

前列腺癌II期抗去勢轉移試驗

前列腺癌一旦逃出前列腺癌的界限，就會一律致命，每年導致約30,000名美國患者死亡(Jemal等人。2008年)。自20世紀40年代查爾斯·哈金斯(Charles Huggins)發現雄激素消融療法(Huggins 1941)以來，雄激素消融療法一直是複發性/轉移性癌症患者的標準護理。雖然雄激素消融治療提供了顯著的姑息性益處，但所有接受雄激素消融的患者最終都會復發，無論如何完全給予雄激素消融都不再有效(Crawford等人。1989年，Laufer et al.2000)。約翰霍普金斯大學研究人員最近的臨牀試驗表明，從高劑量的兩極極端快速循環到閹割血清雄激素水平，雙極雄激素療法(“BAT”)(Denmeade等人)。(2010年)，耐受性良好，並顯示出臨牀受益的跡象。臨牀前研究表明，依氟鳥氨酸的加入增強了BAT療法的抗腫瘤效果。

該公司已經啟動了一項由研究人員發起的第二階段試驗，以確定與歷史對照相比，聯合使用二氟甲基鳥氨酸(DFMO或Eflornithine)和高劑量睾酮是否會提高轉移性去勢抵抗型前列腺癌患者的前列腺特異性抗原(PSA)應答率。這項審判於2023年10月開始，正在招募受試者。

神經母細胞瘤試驗

神經母細胞瘤是一種起源於未成熟神經細胞的罕見癌症，佔兒童癌症死亡的近15%。Panbela治療公司的子公司癌症預防制藥公司與領先的神經母細胞瘤研究小組廣泛合作，如神經母細胞瘤髓母細胞瘤轉化研究聯盟(NMTRC)(現已擊敗兒童癌症)、神經母細胞瘤治療新進展(NANT)、兒童腫瘤學小組(COG)和NCI在依氟鳥氨酸作為神經母細胞瘤治療藥物的臨牀開發方面的合作。

2023年7月，該公司宣佈已將其依氟鳥氨酸兒童神經母細胞瘤項目的某些資產剝離給US WorldMeds®(“USWM”)，一家總部位於肯塔基州的專業製藥公司。根據協議條款，Panbela有權獲得高達約950萬美元的非稀釋資金，以換取出售其用於依氟鳥氨酸的兒科神經母細胞瘤計劃中的某些資產。Panbela將在USWM成功完成與依氟鳥氨酸的臨牀開發、監管批准和商業銷售相關的里程碑後收到付款。

2023年12月，該公司宣佈USWM獲得FDA批准，將依氟噻嗪用作緩解期神經母細胞瘤的維持治療。

總開發成本

ivosporemin的開發涉及臨牀前和臨牀開發階段。我們完成了胰腺癌的初步臨牀前開發工作和兩項I期臨牀試驗。II/III期試驗於2022年啟動，目前正在進行中。可能需要額外的臨牀試驗才能獲得FDA或其他外國司法管轄區的批准。額外臨牀試驗的成本和時間在很大程度上取決於試驗的性質和規模。

Flynpovi的開發還涉及FAP和結腸癌預防的臨牀前和臨牀開發工作。在尋求開發或許可合作伙伴之前，公司打算獲得FDA和EMA關於全球註冊試驗的共識。

孤兒藥物狀況

《孤兒藥品法》規定，旨在安全有效地治療、診斷或預防罕見疾病的藥物具有特殊地位，這些疾病在美國影響不到20萬人，或影響超過20萬人，但製造商不應收回開發和銷售此類藥物的成本。指定孤兒藥物的好處是通過以下方式降低藥物開發成本：(I)簡化FDA的審批程序，(Ii)為與藥物開發相關的費用提供税收減免，(Iii)允許孤兒藥物製造商獲得FDA的援助，資助批准孤兒藥物所需的臨牀測試，以及(Iv)促進藥物開發工作。更重要的是，FDA在批准後授予該製造商七年的美國獨家營銷權，大大提高了這家孤兒藥物製造商收回開發藥物投資的能力。因此，將候選產品指定為孤兒藥物可能會使其贊助商有機會採用更快、更便宜的途徑將其產品商業化。

我們於2014年和2023年初在歐洲獲得了ivosporemin的美國孤兒藥地位。

我們已經在美國(分別為2013年和2011年)和歐洲(分別為2013年和2011年)獲得了FAP的Flynpovi和Eflornithine的孤兒藥物指定資格。此外，我們還在美國(2010年)和歐洲(2011年)獲得了依氟鳥氨酸作為神經母細胞瘤單一藥物的孤兒藥物指定資格，在美國獲得了治療胃癌(2015年)的孤兒藥物指定資格。

快速通道

2020年6月，我們獲得了FDA的快速通道指定，用於開發與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用時用於治療轉移性PDA一線患者的伊維司汀。

此外，2017年9月，我們獲得了FDA的快速通道指定，用於開發治療FAP的Flynpovi。

通過快速通道指定，我們或我們的北美合作伙伴可能會與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成前對NDA的部分進行審查。如果我們提供了提交剩餘信息的時間表，且FDA批准，申請人支付了適用的用户費用，則可以進行滾動審查。然而，FDA的申請審查期在提交NDA的最後一部分之前才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

知識產權

由於我們的合同製造商Syngene International Ltd努力改進合成工藝，開發了一種新的更短的合成工藝，該工藝於2021年8月24日發佈，專利（US 11，098，005 B2）“生產（65，155）—3，8，13，18—TETRAAZAICOSANE—6，15—DIOL”，並轉讓給Panbela。該專利要求涵蓋了一種新的生產ivosporemin的工藝，並將合成步驟從19個減少到6個。該專利已在澳大利亞、美國、歐洲（德國、法國、西班牙、英國和意大利）、印度和日本等地區發佈，並在其他幾個地區進行專利申請。

此外，ivosspemin是一項用於治療癌症的使用專利，在幾個不同的地區進行專利申請，並有可能在2041年之前獲得專利覆蓋。

對於Flynpovi來説，有一種物質專利的成分是依氟鳥氨酸和舒林酸的固定劑量組合，它被廣泛國有化，提供了到2037年的潛在保護。此外，我們持有Flynpovi和/或Eflornithine用於治療家族性腺瘤性息肉病、神經母細胞瘤和新近發病的1型糖尿病的幾種使用方法專利。

我們正在評估提供額外知識產權的其他機會。

人力資本管理

截至2024年3月22日，我們共有8名員工，其中7名為全職員工。我們的員工沒有工會代表或集體談判協議的保護。我們相信我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新員工、顧問和顧問。我們的股權及現金獎勵計劃的主要目的是透過授出股票及現金薪酬獎勵來吸引、挽留及獎勵員工，鼓勵該等人士盡其最大努力，實現我們的目標，並導致本公司的成功及增加股東的價值。

我們重視勞動力背景和視角的多樣性，我們的政策是，我們不基於種族、宗教、信仰、膚色、民族血統、血統、身體殘疾、精神殘疾、醫療條件、遺傳信息、婚姻狀況、性別認同、性別表達、年齡、軍人和退伍軍人身份、性取向或聯邦、州或地方法律確立的任何其他受保護的特徵而進行歧視。

我們相信，運營責任可以由我們現有的員工、獨立顧問和我們的全球CRO來管理。我們歷來使用獨立顧問和承包商的服務來提供各種專業服務。我們相信，第三方服務提供商的這種使用增強了我們將一般和管理費用降至最低的能力。我們打算定期評估我們的人員和人才需求，如果這成為更合適的資源替代方案，我們預計會增加員工。

競爭

治療癌症的新產品的開發和商業化競爭激烈，並受到快速和重大技術變化的影響。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們在目前的候選產品方面面臨競爭，在未來的候選產品方面也將面臨競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場的細分市場，這些市場尋求針對與癌症相關的分子改變和信號通路的方法。我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更便宜或具有更好安全性的藥物，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。

此外，我們可能需要與診斷公司合作開發我們的候選產品，在建立這些合作時，我們將面臨來自其他公司的競爭。我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、免疫治療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但只要它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能會被批准作為伴隨療法，而不是與當前的療法競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都將構成挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中的進步，護理標準將是什麼。

商業化

我們還沒有建立銷售、營銷或產品分銷基礎設施，也沒有投入大量的管理資源來規劃這樣的基礎設施，因為我們的主要候選產品仍處於早期臨牀開發階段。我們目前預計，我們將與一家擁有履行這些職能的專業知識和能力的更大的製藥機構合作。

製造業和供應商

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗，以及我們可能商業化的任何產品的商業生產。如果需要，我們打算通過簽訂供應協議或通過其他安排，與第三方製造商接洽，為我們提供額外的伊司匹林臨牀供應。在我們向FDA提交保密協議之前，我們確定了有資格的製造商為我們的初始候選產品提供活性藥物成分和灌裝和完成服務，並預計將繼續對其他候選產品使用這種方法。

材料協議

我們與UFRF於2011年12月22日簽訂的《標準獨家許可協議》(“許可協議”)授予我們對已頒發的美國專利號US 5,962,533(已於2016年2月到期)和US 6,160,022(已於2020年7月到期)所涵蓋的專有技術的獨家許可，以及許可協議所定義的專有技術，UFRF保留用於學術或政府用途。根據這項協議，我們同意向UFRF支付各種特許權使用費、費用和里程碑付款。許可協議於2016年12月修訂(“第一修正案”)，並於2019年10月再次修訂(“第二修正案”)。根據第二修正案，許可協議中定義的所有最低特許權使用費和里程碑付款都被取消。此外，特許權使用費的支付期限被更改為(I)自第一次商業銷售之日起十(10)年或(Ii)各國市場排他期的較短期限。UFRF還可以因標準和類似原因終止本許可證，如重大違反協議、破產、未能支付特許權使用費和其他習慣性條件。該協議允許，如果在2025年12月31日之前沒有進行第一次商業銷售，UFRF可以終止。

政府監管：

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥物產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括研究人員的手冊、關於產品化學、製造和控制的信息、潛在的副作用和風險，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(GCP)，這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議進行。每個涉及對美國患者進行測試的方案和某些後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(“IRB”)批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將該藥物引入健康的人體受試者/患者中，對該藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物對特定適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行關鍵或第三階段試驗，以獲得有關大量患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在許多情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的第三階段臨牀試驗來證明該藥物的療效。如果研究是一項大型的多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現了對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義的影響並具有潛在的嚴重後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，則具有其他確認性證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。在NDA獲得批准後，可能會進行第四階段試驗，以評估長期安全性、生活質量或成本效益。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、毒理學、製造、控制和任何擬議的標籤有關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本很高，而且費用通常每年都會增加。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在審查NDA時設定某些績效目標，以鼓勵及時性。大多數標準審查藥品申請在提交後12個月內進行審查；大多數優先審查藥物申請在提交後8個月內進行審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。如果獲得優先審查，FDA的目標是在六個月內對申請採取行動。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前良好的生產實踐(“cGMP”)，這是一個規範生產的質量體系，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。

在FDA評估NDA和生產設施後，它會發出批准函或完整的回覆函。完整的回覆函通常會概述提交材料中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果FDA在重新提交NDA時滿意地解決了這些缺陷，FDA將發佈批准函。FDA承諾在兩個月或六個月內審查這些重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對已批准申請中確定的某些條件的變更，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，需要在實施變更之前提交新的NDA或NDA補充申請並獲得FDA批准。新適應症的NDA補充通常需要與原始申請中相似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充時使用與審查NDA相同的程序和行動。

快速通道指定和加速批准

FDA被要求促進下列藥物的開發和加快審查：(1)用於治療嚴重或危及生命的疾病，或(2)沒有有效治療方法的情況，以及證明有潛力解決這種情況的未得到滿足的醫療需求的藥物。根據快速通道計劃，新候選產品的贊助商可以要求FDA在候選產品的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。

根據快速通道計劃和FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。

在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成IV期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的優先審查。

如果申請被授予快速通道認定，申辦者可能會與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成前審查NDA的部分內容。如果申請人提供並獲得FDA批准，申請人支付適用的用户費用，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道認定，則FDA可能會撤銷該認定。

突破性治療指定

FDA還需要加快開發和審查用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物的批准申請，其中初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有實質性改善。根據突破性治療計劃，新候選產品的申辦者可以要求FDA將特定適應症的候選產品指定為突破性治療。FDA必須在收到申辦者的申請後60天內確定候選產品是否符合突破性治療的資格。

孤兒藥物的指定和排他性

《孤兒藥品法》為開發用於治療罕見疾病或疾病的產品提供了激勵措施。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從產品的銷售中收回。如果贊助商證明一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA將批准該產品的孤兒指定為孤兒疾病適應症，前提是同一藥物尚未被批准用於贊助商正在尋求孤兒指定的適應症。如果相同的藥物已經被批准用於贊助商尋求孤兒指定的適應症，贊助商必須提出看似合理的臨牀優勢假説，才能獲得孤兒指定。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA批准孤兒稱號後，FDA披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

孤兒指定可以為製造商提供福利，如研究撥款、税收抵免、《處方藥使用費法案》(PDUFA)申請費用減免和獲得孤兒藥物專營權的資格。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或疾病的活性部分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這在七年內禁止FDA批准另一種含有相同活性成分的產品用於相同的適應症，除非在有限的情況下。在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的具有相同活性成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。此外，FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病，只要這些產品含有不同的有效成分。此外，競爭對手可能獲得對孤兒藥物具有排他性的適應症的不同產品的批准，或獲得對同一產品但對孤兒藥物具有排他性的不同適應症的批准。

在歐洲聯盟，孤兒藥物指定還使締約方有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，並在藥物或生物製品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果不再滿足孤兒藥物指定標準，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至6年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解策略，或REMS，以及監測批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後，必須繼續符合當前的良好生產實踐或cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求其實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

附加規例及環境事宜

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育資助項目必須遵守《社會保障法》、《虛假申報法》中的反欺詐和反濫用條款，我們的活動可能會牽涉到《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)和類似的州法律中的隱私條款，每項法律都經過了修訂。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有法定的例外和監管的避風港，保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。雖然我們有理由相信我們的做法符合《反回扣法規》，但我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《平價醫療法案》修訂了《反回扣法規》下的意圖標準，使之成為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦《虛假申報法》(下文進一步討論)，包括因違反聯邦《反回扣法令》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事金融處罰條例授權對任何個人或實體施加嚴厲的經濟處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦虛假申報法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的用途，從而導致提交虛假聲明，因此不能報銷。

此外，聯邦欺詐法規將禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重要事實偽造、隱瞞或掩蓋，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》(“HITECH”)及其實施條例修訂，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規努力複雜化。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(除某些例外情況)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商報告與向醫生、其他指定的保健專業人員和教學醫院或應醫生、其他指定的保健專業人員和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告由醫生和其他指定的保健專業人員及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。一些州也有類似的法律，要求製造商報告向覆蓋的個人和實體轉移的某些價值。為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州註冊藥品和生物製品的製造商和批發商，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減和重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

承保和報銷

我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供的保險範圍和為該等產品建立適當的補償水平。在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療服務提供者、醫療保險公司和其他組織。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或用於確定該付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症產品。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的候選產品可能不被認為是醫療必需或成本效益。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。醫療保險報銷也是如此，不同的供應商處理付款，因此一個供應商的承保不能保證所有其他供應商都能提供承保。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，美國聯邦政府在藥品定價相關事宜上的立場正在演變且不確定，任何變化都可能對美國的藥品定價產生重大影響，包括我們的候選產品（如獲批准）。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。英國的國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)也需要考慮成本效益分析。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得商業銷售監管批准的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

可用信息

我們的網站位於www.Panbela.com。本網站所載或與本網站有關的資料並非本招股章程的一部分。我們已經包括我們的網站地址作為事實參考，並不打算它是一個積極的鏈接到我們的網站。

我們根據《交易法》第13（a）條或第15（d）條向SEC提交或提供的網站材料，包括我們關於10—K的年度報告、10—Q的季度報告、我們關於8—K的當前報告以及這些報告的修訂。這些材料在我們以電子方式向SEC提交或提供給SEC後，在合理可行的情況下儘快發佈到我們的網站上。

公眾可以閲讀和複製我們向SEC提交的任何材料，地址是450 Fifth Street，NW，Washington，DC 20549。有關公共參考室運作的信息可致電SEC 1—800—SEC—0330。SEC維護一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及關於我們和其他發行人的其他信息，這些信息以電子方式提交， Http://www.sec.gov.

在投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下有關風險的信息，以及本報告中包含的其他信息。倘下文所述任何情況或事件實際發生或發生，我們的業務、經營業績、現金流及財務狀況可能受到損害。

與我們的業務和財務狀況有關的風險

我們是一家收入前公司，有負經營現金流的歷史。

自成立以來，我們的經營活動出現負現金流，主要是由於我們的主要候選藥物商業化所需的投資。由於出售股本證券及發行承兑票據所得款項，我們的融資現金流量歷來為正數。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，我們的經營活動所用現金淨額分別為2520萬美元及1530萬美元，2023年12月31日，我們的營運資金為930萬美元，2022年12月31日，營運資金為600萬美元。營運資金定義為流動資產減流動負債。

我們的業務面臨着與開發新產品有關的所有風險、困難、併發症和延誤，以及我們競爭的製藥和生物技術行業特有的風險。投資者應該考慮公司開發新產品、服務和技術市場時經常遇到的延遲、費用、問題和不確定性來評估我們。我們可能永遠無法克服這些障礙。

由於我們的財務流動性有限，我們和我們的核數師對我們繼續作為 “繼續經營”

由於我們目前的財務流動性有限，我們的二零二三年財務報表核數師報告（作為本報告的一部分）載有關於我們繼續“持續經營”能力的聲明。我們有限的流動性可能使我們更難獲得額外融資或按我們可接受的條款（如有的話）建立策略性關係，並可能對我們可能獲得的任何融資條款和我們的一般公眾股票價格造成重大不利影響。

我們作為一家“持續經營企業”的持續經營有賴於從運營中獲得正現金流，並在必要時利用外部資源增加現金流，以滿足我們的現金需求。我們實現正現金流的計劃主要包括髮行證券。其他潛在的資金來源包括協商我們當前和潛在的未來候選產品的預付款和里程碑付款，或通過銷售我們的產品獲得監管批准的特許權使用費，以及與此類批准的產品相關的任何里程碑付款。這些現金來源可能會得到融資或其他戰略協議的補充。然而，我們可能無法實現這些目標，也可能無法以商業上合理的條件獲得所需的資金，或者根本無法實現這些目標，因此我們可能無法繼續經營下去。

我們可能無法獲得執行業務計劃所需的額外資本，這可能會限制我們的增長能力。

我們的現有資金及其他現有資源僅足以提供有限的營運資金，並不足以為我們預期的持續發展機會提供資金。雖然我們預計，我們目前的資本資源將為我們的運營提供資金，包括增加的臨牀試驗成本，直到2024年第二季度，我們將需要額外的資本來繼續運營我們的業務並完成我們的臨牀開發計劃。

未來的研發，包括臨牀試驗成本、資本支出和可能的收購，以及我們的行政要求，如工資、保險費用和一般管理費用，以及法律合規成本和會計費用，將需要大量額外的資本和現金流。我們無法保證我們將能夠以商業上合理的條款籌集所需的額外資金，以資助我們的持續業務。

我們打算通過各種融資交易或安排，包括合作安排、債務融資、股權融資或其他方式，尋求額外資金來源。我們可能無法以商業上合理的條款、在所需的時間內或根本無法找到合適的融資交易，也可能無法通過其他方式獲得我們所需的資本。如果我們不能成功地籌集到更多的資本，我們的資源將不足以為我們未來的行動提供資金。

通過出售股權籌集的任何額外資本都可能稀釋我們股東的所有權比例。這也可能導致我們股權證券的公平市場價值下降，因為我們的資產將由更大的未償還股本池擁有。我們在未來資本交易中發行證券的條款可能對我們的新投資者更有利，可能包括優惠、更高的投票權以及發行權證或其他可能具有進一步稀釋效果的衍生證券。

我們獲得所需融資的能力可能會受到資本市場（一般而言，尤其是製藥和其他藥物開發行業）、我們活動多樣性有限和/或關鍵人員流失等因素的影響。如果我們能夠從融資活動中籌集的資本金額不足以滿足我們的資本需求，即使我們減少業務，我們也可能被要求停止業務。

我們在尋求未來資本融資時可能會產生大量成本，包括投資銀行費、律師費、會計費、證券法合規費、印刷和分銷費用以及其他成本，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

我們候選產品的市場競爭激烈，並受到快速科學變化的影響，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們所競爭的製藥和生物技術行業競爭激烈，其特點是快速而重大的技術變革。我們面臨着來自制藥和生物技術公司以及學術和研究機構和政府機構等組織的激烈競爭。其中一些組織正在尋求基於與我們的技術類似的技術的產品。這些組織中的其他組織已經開發並正在銷售產品或正在尋求其他技術方法，旨在生產與我們的候選產品競爭的產品，這些競爭產品對我們候選產品針對的疾病具有治療效果。我們的競爭對手可能會發現、開發或商業化比我們開發的任何產品或其他新技術更有效、更安全或更便宜的產品或其他新技術。我們的競爭對手也可能比我們的候選產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准。

我們的許多競爭對手比我們大得多，擁有比我們更多的資本資源、研發人員和設施。此外，我們的許多競爭對手在藥物發現、開發和商業化、獲得監管批准以及藥物製造和營銷方面都更有經驗。

我們預計，與我們的候選產品和技術的競爭將基於一系列因素，包括產品效率、安全性、可用性和價格。我們計劃推出的未來候選產品和競爭產品的上市時機也將影響產品之間的競爭。我們預計，如果需要，我們能夠開發我們的候選產品、完成所需的臨牀試驗、建立戰略合作伙伴併為後期試驗提供適當數量的候選產品的相對速度將是重要的競爭因素。我們的競爭地位還將取決於我們是否有能力吸引和留住合格的人員，在我們目前沒有的非美國市場獲得專利保護，或者以其他方式開發專有產品或工藝，並確保在技術構思到商業銷售或向製藥合作伙伴發放許可證期間有足夠的資本資源。如果我們不能以成功和及時的方式開發和部署擬議的候選產品，我們很可能就沒有競爭力。

我們缺乏多元化增加了對我們公司的投資風險，如果我們不多元化，我們的財務狀況和運營結果可能會惡化。

我們的董事會將注意力集中在我們的藥物開發活動上，這些活動目前集中在有限數量的候選產品上。我們能否使我們的投資多樣化，將取決於我們能否獲得更多的資本和資金來源，以及能否獲得和確定合適的機會。

規模較大的公司有能力通過多元化經營來管理風險。然而，就我們業務的性質和地理範圍而言，我們缺乏並預計將繼續缺乏多元化。因此，我們可能會受到影響我們競爭的製藥和生物技術行業的因素的影響，而不是我們的業務更加多元化，從而提高我們的風險狀況。如果我們不能使我們的業務多樣化，我們的財務狀況和運營結果可能會惡化。

如果我們不吸引和留住人才，我們的業務可能會受到影響。

我們的成功在很大程度上將取決於我們的管理層和其他人員在開展業務時的能力、專業知識、判斷力、判斷力、誠信和誠意。我們的管理團隊規模很小，失去一名關鍵人員或無法吸引到合適的合格員工，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的成功有賴於我們的管理層、員工、顧問和戰略合作伙伴(如果有的話)有能力正確地解讀市場數據，並解讀和迴應經濟市場和其他條件，以便找到和採用適當的投資機會，監控此類投資，並最終在必要時成功剝離此類投資。此外，不能保證我們的主要人員將繼續與我們聯繫或僱用，也不能保證能找到具有類似技能的替代人員。我們將努力確保管理層和任何關鍵員工得到適當的補償；但他們的服務不能得到保證。如果我們不能吸引和留住關鍵人才，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能被要求為訴訟辯護或為產品責任索賠支付損害賠償金。

產品責任是生物技術和醫藥產品測試和營銷中的一大風險。在人體臨牀試驗和監管批准後的產品銷售中，我們可能面臨大量的產品責任敞口。產品責任索賠，無論其是非曲直，都可能超過保單限制，轉移管理層的注意力，並對我們的聲譽和對我們產品的需求造成不利影響。在任何此類情況下，您對我們證券的投資都可能受到實質性的不利影響。

與新藥開發和審批有關的風險

我們的候選產品所需的臨牀試驗既昂貴又耗時，其結果也非常不確定。如果我們的任何藥物試驗被推遲或產生不利的結果，我們將不得不推遲或可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

我們必須對每一種候選產品進行廣泛的測試，然後才能獲得監管部門的批准，才能將其推向市場並銷售。我們需要進行臨牀前動物試驗和人體臨牀試驗。進行這些試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。這些測試和試驗可能不會取得良好的結果，原因有很多，其中包括候選產品未能證明安全性或有效性、因接觸候選產品而發生嚴重或危及生命的不良事件或副作用、在臨牀試驗中登記和維護受試者的困難、候選產品或對照藥物供應不足，以及臨牀研究人員、試驗監督員、承包商、顧問或試驗受試者未能遵守試驗方案。臨牀試驗可能會失敗，因為它沒有包括足夠數量的患者來檢測被測量的終點或達到統計學意義。臨牀試驗也可能失敗，因為試驗中包含的研究藥物的劑量(S)太低或太高，無法確定研究藥物在疾病背景下的最佳效果。許多臨牀試驗是在獨立數據監測委員會(“IDMC”)的監督下進行的，這些獨立監督機構由外部專家組成，他們審查正在進行的臨牀試驗的進展情況，包括現有的安全性和有效性數據，並根據臨時的、非盲目的數據就試驗的繼續、修改或終止提出建議。我們正在進行的任何臨牀試驗都可能中斷或修改，以迴應負責的IDMC基於對此類中期試驗結果的審查而提出的建議。

如果我們的候選產品測試不佳，我們將需要重新評估它們，要麼進行昂貴且耗時的新試驗，要麼放棄我們的藥物開發計劃。即使我們從臨牀前或臨牀試驗中獲得了積極的結果，我們也可能不會在未來的試驗中取得同樣的成功。生物製藥行業的許多公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。臨牀試驗未能證明所需適應症的安全性和有效性，可能會損害我們候選產品的發展，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性損害。

我們在產品候選開發工作中面臨着重大風險。

我們的業務依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。我們目前正專注於開發用於治療PDA的首批候選產品SBP-101，在我們獲得FDA的NDA批准之前，或在任何外國司法管轄區獲得必要的批准之前，我們不允許在美國銷售它。開發新藥和/或治療產品的過程本質上是複雜的、不可預測的、耗時的、昂貴的和不確定的。我們必須進行長期投資並投入大量資源，才能知道我們的開發計劃是否會導致藥物獲得監管部門的批准並獲得市場接受。一種在所有開發階段看起來都很有希望的候選產品可能無法上市，原因有很多，根據臨牀計劃的結果和數據，這些原因可能無法預測。候選產品可能在臨牀試驗期間被發現無效或可能導致有害的副作用，可能需要比預期更長的臨牀試驗進展時間，可能無法實現預定的臨牀終點，即使可能已經獲得臨牀益處，可能無法獲得必要的監管批准，可能被證明以合理的成本和可接受的質量進行商業批量生產是不可行的，或者可能無法獲得市場接受。

我們無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准將我們的候選產品商業化，因此，我們無法預測該產品或其他候選產品未來的任何收入時間(如果有的話)。FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。例如，FDA：

如果我們開發的初始候選產品或未來候選產品未能獲得監管部門的批准，將極大地限制我們創造收入的能力，而我們認為合適的所有適應症和標籤聲明如果未能獲得此類批准，可能會減少我們的潛在收入。

我們的候選產品基於一種現有技術的新配方，該技術從未被批准用於任何癌症的治療，因此固有的風險。對我們候選產品的安全性和有效性的擔憂可能會限制我們未來的成功。

在基於新技術的候選產品的開發中，我們面臨着固有的失敗風險。這些風險包括我們創建的任何候選產品都可能無效，我們當前的候選產品將不安全、無效或無法獲得必要的監管批准，或者我們的候選產品將難以大規模生產或對市場不划算。

許多藥品會導致多種潛在的併發症和副作用，並不是所有的都可以準確預測，而且許多副作用可能因患者而異。長期的跟蹤數據可能會揭示出與我們的候選產品相關的額外併發症。潛在醫生和其他人對有關併發症的信息的反應可能會實質性地影響市場對我們候選產品的接受程度，這反過來又會對我們的業務造成實質性損害。

由於我們依賴第三方進行臨牀試驗，我們無法直接控制臨牀試驗的時間、進行、費用和質量，這可能會對我們的臨牀數據和結果以及相關監管批准產生不利影響。

我們廣泛外包我們的臨牀試驗活動，並預計只直接執行計劃試驗準備階段的一小部分。我們依賴獨立的第三方CRO來執行我們的大部分臨牀試驗，包括文件準備、場地識別、篩選和準備、研究前訪問、培訓、項目管理和生物分析分析。CRO為我們提供的許多重要服務都不是我們直接控制的。如果我們與CRO的關係出現任何爭議或中斷，我們的臨牀試驗可能會被推遲。此外，在我們提交的監管文件中，我們依賴於第三方CRO所做臨牀工作的質量和有效性。如果CRO的流程、方法或結果被確定為無效或不充分，我們自己的臨牀數據和結果以及相關的監管批准可能會受到不利影響或無效。

我們依賴第三方供應商和其他第三方來生產我們的候選產品，而我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進步和我們候選產品的開發。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方提供進行臨牀前研究和臨牀試驗所需的原材料和藥品供應。在2021年期間，該公司與我們的製造合作伙伴合作，確認了一種新的更短、更便宜的活性藥物物質的合成。然而，第三方的生產延遲可能會推遲我們的臨牀試驗或對任何商業活動產生不利影響。此外，我們依賴第三方製造和配製我們的候選產品，這意味着我們面臨產品可能存在製造缺陷的風險，而我們預防或控制這些缺陷的能力有限。儘管我們監督這些活動以確保符合我們的質量標準、預算和時間表，但我們已經並將繼續對我們的候選產品的製造進行更少的控制，而不是生產我們的候選產品。此外，與我們打交道的第三方可能會遇到人員配備困難、優先順序可能發生變化或可能陷入財務困境，這將對我們候選產品的製造和生產產生不利影響。

臨牀前研究和已完成的臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果，我們目前的候選產品在以後的研究或試驗中可能不會有有利的結果。

臨牀前研究和第一階段臨牀試驗主要不是為了測試候選產品在普通人羣中的療效，而是為了測試初步安全性，研究藥代動力學和藥效學，研究選定疾病人羣中少數研究患者的有限療效，以及識別和嘗試瞭解候選產品在不同劑量和劑量計劃下的副作用。臨牀前研究或已完成的臨牀試驗的成功並不能確保以後的研究或試驗，包括持續的臨牀前研究和大規模臨牀試驗將取得成功，也不一定能預測未來的結果。早期研究或試驗中的有利結果可能不會在後來的研究或試驗中重複，而後期試驗中的候選產品可能無法顯示出可接受的安全性和有效性，儘管通過了早期試驗。

與我們業務監管相關的風險

聯邦和州藥品營銷合規性和報告要求可能會使我們面臨州政府或其他政府當局的監管和法律行動。

食品和藥物管理局現代化法案(“FDMA”)建立了公開的臨牀試驗公開登記，涉及旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，以提高公眾對這些臨牀試驗的認識和獲得這些臨牀試驗的機會。根據FDMA，藥品製造商和其他試驗贊助商必須公佈這些試驗的一般目的，以及試驗的資格標準、地點和聯繫信息。如果不遵守任何臨牀試驗張貼要求，我們可能會面臨負面宣傳、罰款和其他處罰，所有這些都可能對我們的業務造成實質性損害。

近年來，包括加利福尼亞州、佛蒙特州、緬因州、明尼蘇達州、新墨西哥州和西弗吉尼亞州在內的幾個州頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，並定期提交有關銷售、營銷、定價和其他活動的報告。其他州也在考慮類似的立法。其中許多要求是新的和不確定的，可用的指導是有限的。除非我們完全遵守這些法律，否則我們可能面臨執法行動、罰款和其他處罰，並可能受到負面宣傳，所有這些都可能損害我們的業務。

如果我們開發的候選產品受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到損害。

我們未來的收入、盈利能力和獲得資本的機會將受到政府和私人第三方付款人通過各種手段控制或降低醫療成本的持續努力的影響。我們預計有幾個聯邦、州和外國的提案將通過政府監管來控制藥品成本。我們不確定最近的醫療改革立法可能對我們的業務產生的影響，也不確定聯邦、州、外國和私人付款人可能會採取什麼行動來回應最近的改革。因此，很難預測任何已實施的改革對我們業務的影響。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政當局(如美國的Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他組織對此類候選產品和相關治療費用的報銷程度。新批准的保健產品的報銷狀況存在很大的不確定性，特別是對於目前沒有有效治療或通常沒有尋求醫療護理的適應症。可能沒有足夠的第三方保險使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品研發方面的投資的適當回報。如果政府和第三方付款人沒有為我們的候選產品的使用提供足夠的保險和報銷水平，我們的候選產品可能無法獲得市場認可，我們的運營結果將受到損害。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

影響政府處方藥採購和報銷計劃的立法和監管行動發生得比較頻繁。在美國，ACA於2010年頒佈，以擴大醫療保險覆蓋範圍。自那時以來，人們作出了許多努力，以廢除、修改或行政限制《反腐敗法》的全部或部分。例如，總裁·特朗普於2017年簽署成為法律的減税和就業法案廢除了個人醫療保險授權，這被認為是ACA的關鍵組成部分。2018年12月，德克薩斯州一家聯邦地區法院以個人醫療保險授權違憲為由推翻了ACA，儘管這一裁決已被擱置等待上訴。ACA面臨的持續挑戰和新的立法提案導致了ACA未來的生存能力和醫療保險市場不穩定的不確定性。由此對我們業務的影響是不確定的，可能是實質性的。

控制處方藥價格的努力也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，2018年，總裁·特朗普和美國衞生與公眾服務部部長髮布了《美國患者優先藍圖》，並已開始實施某些部分。該倡議包括增加仿製藥和生物相似藥的競爭，使醫療保險計劃能夠更直接地談判藥品價格，提高藥品價格的透明度，以及降低消費者自掏腰包成本的方法。特朗普政府還提議建立一個“國際定價指數”，作為確定成本的基準，並可能限制聯邦醫療保險B部分下藥品的報銷。在其他與製藥製造商行業相關的提案中，國會提出了一些法案，以改變聯邦醫療保險D部分的福利，在聯邦醫療保險D部分實施基於通脹的回扣，並改變福利結構，以增加製造商在災難性階段的繳費。在本屆國會的領導下，與藥品定價相關的法案數量急劇增加，由此對我們業務的影響是不確定的，可能是實質性的。

此外，許多州提出或頒佈立法，尋求間接或直接監管藥品定價，例如要求生物製藥製造商公開報告專有定價信息，或對國家機構購買的藥品設定最高價格上限。例如，2017年，加利福尼亞州州長簽署了一項處方藥價格透明度州法案，要求處方藥製造商對超過指定門檻的某些藥品的漲價提供事先通知和解釋。國會和州立法機構都在考慮各種法案，這些法案將改革藥品採購和價格談判，允許更多地使用利用管理工具來限制聯邦醫療保險D部分的覆蓋範圍，促進從美國以外進口價格較低的藥品，並鼓勵使用仿製藥。這些舉措和立法可能會給我們的產品帶來額外的定價壓力。

聯邦或州一級的醫療補助計劃的變化也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。可能影響我們產品的覆蓋範圍和報銷範圍的提案，包括給予各州更大的靈活性來管理醫療補助計劃覆蓋的藥品，以及允許從加拿大或其他國家重新進口處方藥，可能會通過限制我們產品的使用和覆蓋而產生實質性的不利影響。此外，由於聯邦基本醫療補助退税的增加，州醫療補助計劃可能會要求對我們的產品進行額外的補充退税。在一定程度上，私營保險公司或管理保健計劃跟蹤醫療補助覆蓋範圍和支付情況，他們可以利用這些增加的回扣的頒佈來對我們的產品施加定價壓力，而他們採用較低的支付時間表可能會放大不利影響。

其他擬議的影響製造商的監管行動可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。很難預測任何此類擬議的立法和監管行動或由此產生的州行動對我們產品在美國的使用和報銷產生的影響，但我們的運營結果可能會受到不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護和執行我們的所有權，我們可能就無法有效競爭或盈利運營。

對於依維司明，我們與佛羅裏達大學研究基金會(UFRF)簽署了許可協議，對於Flynpovi，我們與亞利桑那大學董事會簽署了許可協議。被許可的知識產權和其他生物製藥公司的專利通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。

我們開發和商業化藥物的能力在很大程度上取決於我們的能力：(I)獲取和/或開發廣泛的、可保護的知識產權；(Ii)在必要時以商業合理的條款獲得其他人的專有權利的額外許可；(Iii)在不侵犯他人專有權利的情況下運營；(Iv)防止他人侵犯我們的專有權利；以及(V)保護我們的公司專有技術和商業祕密。

我們可能獲得的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，根據這些專利授予的權利可能不會為我們提供專有保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術或複製我們開發的任何技術。由於潛在候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後的一小段時間內失效或保持有效，從而削弱該專利的任何優勢。

由於美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後至少12個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，而且科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，我們和我們的許可人都不能確定我們或我們的許可人是第一個提出已發佈專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們是第一個申請保護這些專利申請中規定的發明的人。

此外，UFRF此前選擇僅在美國為許可技術的某些元素尋求保護，申請國際專利保護的時間已過。這限制了公司在某些市場的知識產權地位，並可能影響公司對潛在企業合作伙伴的整體價值。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付等規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們可能面臨第三方的侵權或挪用索賠，如果判定對我們不利，可能導致我們支付重大損害賠償金。

在製藥和生物技術行業，已經發生了大量關於專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟。我們可能會不時成為各類專利訴訟或其他與知識產權有關的訴訟的一方，即使在我們沒有也不打算使用訴訟中涉及的任何知識產權的情況下也是如此。

任何專利訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為我們的競爭對手可能擁有更多的財政資源。如果針對我們的任何專利訴訟或其他訴訟得到解決，我們或我們的合作者可能被禁止在未經對方許可的情況下開發、製造、銷售或進口我們的藥物，並可能被要求承擔重大損害賠償責任。我們可能無法以商業上可接受的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。

專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。

與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止我們的專有技術、商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會阻礙我們的競爭能力。

由於我們在醫療技術開發的高科技領域開展業務，我們在一定程度上依賴於商業祕密保護，以保護我們專有的商業祕密和非專利技術。然而，商業祕密很難保護，我們不能確定其他人不會自行開發相同或類似的技術。我們已經採取措施，包括與我們所有的員工、顧問和公司合作伙伴簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和非專利技術。這些協議一般要求對方保密，不向第三方披露任何由該方開發的或我們在與我們的關係過程中向該方透露的任何機密信息。我們通常也從這些當事人那裏獲得協議，其中規定當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。強制執行一方非法獲取並使用我們的商業祕密或專有技術的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業祕密或專有技術。如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

與我們普通股相關的風險

如果我們的普通股不能繼續在國家證券交易所上市，可能會嚴重損害我們股票的流動性和我們籌集資金的能力。

2024年3月5日，納斯達克通知我們，納斯達克聽證會小組已決定我們的普通股退市，我們的普通股於2024年3月7日停牌。納斯達克將在適用的上訴期限過去後，通過向美國證券交易委員會提交表格24退市通知來完成退市。小組之所以作出決定，是因為本公司違反了上市規則第5550(B)(1)條中關於最低250萬美元股東權益的要求，並且無法遵守上市規則第5550(B)條中的任何替代要求(統稱為“最低股東權益要求”)。我們可以向納斯達克上市和聽證審查委員會提出上訴的期限已經過去，但委員會可以在接到有關決定的通知後45個歷日內決定對委員會的決定進行審查。儘管我們正在尋找一切可能的機會，以重新遵守最低股東權益要求或獲得在全國證券交易所的替代上市，但我們相信，即使我們能夠重新遵守所有適用的納斯達克繼續上市要求，納斯達克也很可能會繼續將我們的普通股退市。

正如此前披露的那樣，吾等過去曾收到納斯達克上市資格部的通知，指出本公司普通股連續30個工作日沒有維持(I)納斯達克上市規則第5550(A)(2)條所規定的每股1.00美元的最低收市價(“最低買入價要求”)；(Ii)最低股東權益要求；以及(Ii)納斯達克上市規則第5550(A)(4)條所規定的公開持有股份最少500,000股的最低持股量要求(“最低流通股要求”)。2024年2月，我們收到納斯達克的一封信，確認我們已經解決了最新發現的最低投標價格要求和最低浮動要求下的缺陷。

雖然我們在過去已經重新獲得合規，但如果出於任何原因，納斯達克將我們的證券從納斯達克資本市場的交易中退市，並且我們無法在另一家聲譽良好的國家證券交易所上市，則可能會發生以下部分或全部減記，其中每一項都可能對我們的股東造成重大不利影響：

此外，如果我們停止在納斯達克資本市場上市，我們可能不得不在認可度或認可度較低的市場進行交易，例如場外交易市場，我們的股票可能會被當作“細價股”進行交易，這將使我們的股票交易變得更加困難和繁瑣，我們可能無法以優惠的條款獲得資金，因為在另類市場交易的公司可能會被視為吸引力較低、相關風險較高的投資，從而現有或潛在的機構投資者可能對投資我們的普通股不那麼感興趣，或者被禁止投資。這也可能導致我們普通股的市場價格進一步下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東或限制我們的運營。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對他們作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些事件中的任何一個都可能對我們實現產品開發和商業化目標的能力造成不利影響，並損害我們的業務。我們預計目前不會因缺乏可用的信貸安排而產生任何不利影響。

發行普通股或根據股票購買權的行使而發行普通股可能會導致我們普通股的價格下跌，並導致投資者損失很大一部分投資。

如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或在第144條規定的任何法定持有期到期時，或在適用於流通股的鎖定期到期時，或在行使未償還期權或認股權證時發行的鎖定期到期時，可能會造成通常被稱為“懸空”的情況，預計我們普通股的市場價格可能會下跌。存在懸而未決的情況，無論是否已經發生或正在發生，也可能使我們在未來以我們認為合理或適當的時間和價格通過出售股權或股權相關證券籌集額外融資的能力變得更加困難。截至2024年3月22日，我們擁有以加權平均行權價每股14,410.38美元購買607股普通股的未償還期權，剩餘合同期限為8.50年，以及以加權平均行權價每股3.13美元購買9,095,943股普通股的未償還認股權證，平均剩餘行權期為5.23年。

證券分析師可能不會主動報道或繼續報道我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

普通股價格往往受到證券分析師發佈的關於公司及其業務的研究和報告的重大影響。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證證券分析師會覆蓋或繼續覆蓋我們的普通股。如果證券分析師不覆蓋我們的普通股，缺乏研究覆蓋可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們的普通股被證券分析師覆蓋，而我們的股票評級被下調，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們，或未能發佈有關我們的定期報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們的章程文件和特拉華州法律可能會阻止股東認為有利的收購。

我們的公司註冊證書和章程的規定以及特拉華州法律的適用規定可能會使第三方在未經我們董事會批准的情況下更難或阻止第三方獲得我們的控制權。這些規定：

此外，特拉華州一般公司法第203條通常限制我們與擁有15%或以上已發行有表決權股票的某些人或在過去三年中任何時候擁有15%或以上已發行有表決權股票的任何聯營公司或附屬公司進行任何業務合併的能力，除非我們的董事會已預先批准了導致這種所有權的收購。這些規定可能會鞏固我們的管理團隊，並可能剝奪股東以高於現行價格的溢價向潛在收購方出售股份的機會。這種潛在的無法獲得控制權溢價的情況可能會降低我們普通股的價格。

我們不能保證反向股票拆分將在所需的時間段內提高我們的股價，或保持我們在國家證券交易所的上市。

我們最近的反向股票拆分都伴隨着我們普通股的市場價格最初的上漲；然而，反向股票拆分對我們普通股市場價格的持續影響不能有任何確定的預測，其他公司的反向股票拆分的歷史也各不相同。一些投資者可能會對一個或多個反向股票拆分持負面看法。

儘管全國性證券交易所的規則對上市公司可能進行反向股票拆分的次數沒有具體限制，但納斯達克等某些交易所表示，一系列反向股票拆分可能會削弱投資者信心，尤其是在首次股票反向拆分是在稀釋交易之後。因此，國家證券交易所可以認定，即使我們遵守所有適用的初始或繼續上市標準，維持或接受我們的上市也不符合公共利益。

此外，反向股票拆分可能不會導致每股價格吸引不交易低價股票的投資者。儘管我們相信反向股票拆分可能會增強我們普通股對某些潛在投資者的適銷性，但我們不能向您保證，反向股票拆分後我們的普通股對投資者將更具吸引力。即使我們已經實施了反向股票拆分，但由於與反向股票拆分無關的因素，包括我們未來的業績或市場總體趨勢，我們普通股的市場價格可能會下降。如果普通股的交易價格下跌，作為絕對數字和佔我們總市值的百分比，跌幅可能會大於沒有反向股票拆分的情況下的跌幅。

近期和未來的反向股票拆分可能會降低我們普通股的流動性，並導致更高的交易成本。

我們普通股的流動性可能會受到反向股票拆分的負面影響，因為這樣的反向股票拆分減少了流通股數量，特別是如果股票價格沒有因為反向股票拆分而增加的話。此外，如果實施反向股票分割，將增加持有不到100股普通股的“零頭”股東的數量。單手交易的經紀佣金和其他成本通常高於100股以上普通股的交易成本。因此，反向股票拆分可能無法達到如上所述提高我們普通股可銷售性的預期結果。

最近的反向股票拆分並沒有伴隨着我們授權股份的減少。

儘管反向股票拆分沒有對我們的股東產生任何直接稀釋效應，但反向股票拆分導致的流通股減少降低了我們股東擁有的股份相對於授權發行股份的比例，使董事會可以酌情決定有效增加可供發行的授權股份的相對數量。董事會可不時認為，進行交易及其他風險投資，包括髮行本公司普通股，符合本公司及其股東的最佳利益。如果董事會批准在反向股票拆分後發行額外的普通股，我們現有股東的所有權權益可能會比沒有進行這種反向股票拆分時發生的稀釋更大。

如果我們發行優先股，我們普通股持有人的權利和這些普通股的價值可能會受到不利影響。

本公司董事會有權發行各類或系列優先股，股東無需採取任何行動。董事會亦有權在未經股東批准的情況下，釐定任何該等類別或系列優先股的條款，包括投票權、股息權及在股息或本公司業務清盤、解散或清盤時相對於普通股的優惠權及其他條款。如果我們在未來發行優先股，在支付股息方面或在清算、解散或清盤時優先於普通股，或者如果我們發行具有投票權的優先股，稀釋普通股的投票權，普通股持有人的權利或普通股的價值將受到不利影響。

如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制，我們普通股的價格可能會受到不利影響。

我們被要求建立和保持對財務報告的適當內部控制。未能建立這些控制，或一旦建立這些控制，可能會對我們關於業務、財務狀況或運營結果的公開披露產生不利影響。這些控制的任何失誤也可能阻止我們保持準確的會計記錄，並發現會計錯誤和財務舞弊。

管理層對財務報告內部控制的評估可能會找出需要解決的弱點或可能引起投資者擔憂的其他潛在事項。在我們對財務報告的內部控制或披露管理層對我們的財務報告的內部控制的評估方面需要解決的任何實際或預期的弱點可能會對我們的普通股價格產生不利影響。

我們未來將需要籌集更多資金來為我們的運營提供資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

我們的經營出現了經常性虧損，經營現金流為負，並出現了累計赤字。我們必須籌集更多的資金，以便繼續為我們的行動提供資金。如果我們在需要時或在可接受的條款下無法獲得額外資本，我們可能無法繼續根據我們的業務計劃經營我們的業務，或者我們可能不得不完全停止我們的業務。通過出售股權或股權支持證券籌集的任何額外資本可能會稀釋我們股東的所有權百分比，也可能導致我們股權證券的市值下降。我們在未來資本交易中發行的任何證券的條款可能對新投資者更有利，並可能包括優先權、優先投票權和發行認股權證或其他衍生證券，這可能對我們當時任何未發行證券的持有人產生進一步的攤薄影響。

如果我們無法在需要時或在可接受的條件下獲得額外資金，我們可能會被要求推遲，減少或消除重大計劃支出，重組，削減或消除我們的部分或全部業務，處置技術或資產，以可能導致股東投資損失的價格尋求第三方收購我們的公司，申請破產或完全停止運營。任何該等事件均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。此外，如果我們不能及時獲得額外資金，我們繼續作為持續經營的能力將受到嚴重質疑，破產的風險將增加，股東的投資將全部損失。

沒有。

我們在生物技術領域運營，該領域面臨各種網絡安全風險，這些風險可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括知識產權盜竊、;欺詐、;勒索、;對員工或客户的傷害;違反隱私法以及其他訴訟和法律風險;以及聲譽風險。我們已經實施了基於風險的方法來識別和評估可能影響我們的業務和信息系統的網絡安全威脅。我們使用各種工具和方法來管理網絡安全風險，並定期進行測試。我們還通過定期漏洞掃描、滲透測試和威脅情報饋送，持續監控和評估我們的網絡安全態勢和性能。我們要求能夠訪問個人、機密或專有信息的第三方服務提供商實施並維護符合適用法律標準和行業最佳實踐的全面網絡安全實踐。我們的業務依賴於我們的信息系統、網絡、數據和知識產權的可用性、可靠性和安全性。由於網絡安全威脅或事件而對我們的系統或數據造成的任何中斷、危害或破壞，都可能對我們的運營、客户服務、產品開發和競爭地位產生不利影響。它們還可能導致違反我們保護利益相關者隱私和機密性的合同義務或法律義務。此類漏洞可能使我們面臨業務中斷、收入損失、贖金支付、補救成本、對受影響各方的責任、網絡安全保護成本、資產損失、訴訟、監管審查和行動、聲譽損害、客户不滿、我們的供應商關係受到損害或失去市場份額的風險。該公司目前正在實施更正式的網絡安全計劃。

我們的主要業務職能由我們的員工和獨立承包商在分散的基礎上執行。因此，我們不租賃或擁有任何不動產，目前所有員工都在家中工作。我們的主要郵寄地址是明尼蘇達州瓦科尼亞Vista大道712號的Suite 305。

我們目前沒有參與任何實質性的法律程序。在我們的正常業務活動所引起的法律訴訟中，我們可能會不時被列為被告。我們相信，我們已經獲得了足夠的保險範圍或獲得與可能出現的法律訴訟相關的賠償權利。

沒有。

第II部

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“PBLA”。2024年3月5日，納斯達克通知我們，納斯達克聽證會小組已決定將我們的普通股退市，我們的普通股在納斯達克於2024年3月7日暫停交易。納斯達克將在適用的上訴期限過後，通過向美國證券交易委員會提交Form 25退市通知來完成退市。在此期間，儘管納斯達克暫停交易，我們預計我們的普通股仍將有資格在場外粉色市場以我們現有的代碼“PBLA”報價。我們正在評估所有可能的機會，以重新遵守納斯達克適用的持續上市標準，或在另一家全國性證券交易所上市。在此期間，我們可能會在OTCQB市場上尋求報價資格。

截至2024年3月22日，共有55名普通股持有者。

分紅

我們從未為我們的任何證券支付過現金股息。我們目前打算保留任何收益用於運營，並預計在可預見的未來不會支付現金股息。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

公司購買股權證券

沒有。

關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論應與我們的財務報表以及本年度報告其他部分所列財務報表的附註一併閲讀。本討論包含前瞻性陳述，這些陳述基於我們對業務未來的假設。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中包含的結果大不相同。請閲讀“有關前瞻性陳述的注意事項”包括在本年度報告的開頭，以獲得更多信息。

概述

Panbela治療公司(“Panbela”及其直接和間接子公司“我們”、“我們”、“我們”和“公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發顛覆性療法，用於治療緊急的未得到滿足的醫療需求的患者。

我們的主要候選藥物是依維司明(SBP-101)，我們已經從佛羅裏達大學研究基金會公司和Flynpovi(依氟鳥氨酸(CPP-1X)和舒林酸)獲得了獨家授權。Flynpovi是以口頭形式提供的。該公司擁有將亞利桑那大學董事會的Flynpovi商業化的全球獨家許可證。

由於Panbela專注於利用多胺平臺開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者，我們參與了兩項贊助的研究協議，以單獨和聯合評估多胺對各種疾病的治療。目前，與約翰·霍普金斯大學醫學院的合作主要集中在作用機制和實體腫瘤方面，而MD-Anderson癌症中心的合作主要集中在血液系統惡性腫瘤上。一篇關於艾司匹林和CPP-1X(也稱為DFMO或eflornithine)在多發性骨髓瘤(細胞系)中的研究摘要已被美國血液學學會(ASH)會議網站上的在線出版物接受，發表在2023年11月的補充期刊《血液》上，以及一篇關於艾司匹林與阿黴素聯合治療卵巢癌模型的摘要已被接受，將於2024年4月10日在AACR年度會議上發表。

伊司匹林(SBP-101)

2015年，食品和藥物管理局(FDA)接受了我們的研究新藥(IND)關於我們的伊夫司明候選產品的申請。2022年5月，我們接到通知，美國採用NAMES(“USAN”)已採用伊文司匹林作為SBP-101的USAN。安非他明的用藥信息 已發佈在USAN網站(Www.ama-assn.org/go/usan).

我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23人在第一個治療週期結束前或8周結束時使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了四個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價受試者(4個隊列，IBN=29個)中，最佳反應為CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位PFS，現在是6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已證明長期存活。一個是30.3個月(最終數據)，另一個是33.0個月，在2022年3月18日數據庫鎖定時仍然活着。7名受試者在數據庫鎖定時仍然活着，1名來自2號隊列，6名來自4號隊列加Ib期。

2022年1月，該公司宣佈啟動一項新的臨牀試驗。這項試驗被稱為ASPIRE，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用，這是一種標準的胰腺癌治療方案，適用於以前未治療過轉移性胰腺癌的患者。這項試驗將在美國、歐洲和亞太地區的大約94個地點進行。該公司於2022年8月宣佈了在澳大利亞參加試驗的第一名患者。2022年9月，該公司宣佈，他們已獲得監管部門的批准，可以在西班牙、法國和意大利開設網站。2023年12月31日，有85個網站在10個國家開放。

雖然在美國和世界其他地區開設臨牀診所的速度慢於最初的預期，部分原因是醫療界的資源枯竭，但該公司預計所有診所將在2024年第一季度開放。

該試驗最初設計為第二階段/第三階段，初始樣本量較小。作為對歐洲和FDA監管反饋的迴應，這項研究被修改為包括總試驗樣本量(600)和修改後的設計，以利用總存活率(主要終點)在中期分析中進行檢查。所有國家都開放了，預計到2024年第一季度末，所有網站都將全部開放。獨立的數據安全監測委員會(DSMB)開會進行了預先指定的安全分析，並建議繼續進行試驗而不做任何修改。這項研究預計需要36個月的時間才能完成600名受試者的登記，中期分析將於2024年年中完成。2024年1月25日，該公司宣佈，該試驗已超過50%的登記人數。該公司預計，全面登記將於2025年第一季度完成，基於總體生存情況的中期數據分析應於2024年年中提供。

2023年4月初，該公司在美國癌症研究協會年會上宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了作為卵巢癌多胺代謝調節劑的依司匹林的研究結果。海報的結論是，注射VDID8+卵巢癌細胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林化療後，顯著延長了生存時間，並降低了總體腫瘤負擔。結果表明，依斯匹明聯合標準護理化療可能在卵巢癌的臨牀治療中發揮作用，該公司打算繼續進行卵巢癌的臨牀前和臨牀研究。

可能需要額外的臨牀試驗才能獲得FDA或其他國家的批准。額外臨牀試驗的成本和時間在很大程度上取決於試驗的性質和規模。

氟波維(依氟鳥氨酸(CPP-1X)和舒林酸)

2009年，FDA接受了我們的聯合產品Flynpovi的IND申請，該產品是候選產品。

在一項第三階段的研究中，與單用依氟鳥氨酸或單用舒林酸相比，依氟鳥氨酸和舒林酸聯合治療家族性腺瘤性息肉病(“FAP”)的有效性和安全性被進行了研究。共有171名患者接受了隨機分組。Flynpovi組56名患者中有18名(32%)，舒林酸組58名患者中有22名(38%)，依氟鳥氨酸組57名患者中有23名(40%)出現疾病進展，危險比為0.71(95%可信區間[詞彙表]，0.39至1.32)，與舒林酸(p=0.29)和0.66(95%CI，0.36~1.23)，與依氟鳥氨酸相比。在一項專案後的分析中，Flynpovi組的患者在長達48個月的時間內沒有進展到需要進行下胃腸道(LGI)手術，相比之下，舒林酸和依氟鳥氨酸(CPP-1X)組的患者分別為7名(13.2%)和8名(15.7%)。這些數據對應於Flynpovi和HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；p =0.005)，HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；p =0.003)氟波維與依氟鳥氨酸。考慮到LGI組的統計學意義，向FDA提交了新藥申請(“NDA”)。由於研究未能達到主要終點，而保密協議是基於探索性分析的結果，因此發出了一封完整的回覆信。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以證明對臨牀終點的影響。

2023年4月，由於CPP和One-Two Treateutics Assets Limited之間的許可協議終止，公司重新獲得了在FAP患者中開發和商業化Flynpovi的北美權利。

我們還有一項正在進行的Flynpovi雙盲安慰劑對照試驗，用於預防0-III期結腸癌或直腸癌患者高危腺瘤和第二原發結直腸癌的復發，III期-使用依氟鳥氨酸和舒林酸預防結腸腺瘤(“PACE”)。這項研究的目的是評估依氟鳥氨酸和舒林酸(與相應的安慰劑相比)是否對高度不典型增生、具有絨毛特徵的腺瘤、一釐米或更大的腺瘤、多發性腺瘤、任何>/=0.3釐米的腺瘤、全部晚期結直腸事件或全部結直腸事件具有療效。PACE試驗由國家癌症研究所(“NCI”)與西南腫瘤集團(“SWOG”)合作資助。該公司於2023年6月28日宣佈，PACE試驗通過了預先計劃的無效性分析。

依氟鳥氨酸（CPP-1X）/依氟鳥氨酸小袋（CPP-1X-S）

在2009年和2018年，FDA接受了我們的依氟鳥氨酸IND申請。

有一項試驗計劃在今年開始評估STK11突變的非小細胞肺癌患者的依氟鳥氨酸香包。對於依氟鳥氨酸片，與印第安納大學和青少年糖尿病研究基金會(“JDRF”)合作，於2023年1月11日開始了早發性I型糖尿病的第二階段試驗。兩個海報演示討論了第一階段T1D的結果，一個在內分泌學會會議上，另一個在2023年6月糖尿病免疫學學會會議上，並於2023年11月發表在細胞報告醫學上。此外，在一項II期試驗中，依氟鳥氨酸正在接受大劑量睾酮和苯扎魯胺治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的評估。

於2023年7月17日，本公司出售其依氟鳥氨酸小兒神經母細胞瘤計劃的若干權利、所有權及權益。這些資產中包括一項正在進行的試驗，該試驗評估了由兒童腫瘤組（“COG”）/NCI支持的複發性難治性神經母細胞瘤中的依氟鳥氨酸小袋根據與US World Meds®的協議條款，公司有權獲得高達約950萬美元的非稀釋性資金，以換取出售這些資產。公司在交易結束時收到了40萬美元的首期付款，如果收購公司成功完成與臨牀開發、監管批准和商業銷售相關的某些里程碑，剩餘款項將是應收款項。

財務概述

2024年1月18日，我們實施了反向股票拆分，比例為公司普通股的20股(1：20)。2023年6月1日，我們按公司普通股的40股(1：30)的比例進行了反向股票拆分，2023年1月13日，我們按公司普通股的40股(1：40)的比例進行了反向股票拆分。我們普通股的所有股票和每股金額都已進行追溯調整，以反映這些反向股票拆分。

自2011年以來，我們已經蒙受了1.255億美元的損失。在截至2023年12月31日的一年中，我們發生了2530萬美元的淨虧損。沒有反映在當年淨虧損中，但記錄為累計虧損增加的是為促使認股權證行使而進行的非現金調整價值約910萬美元。在此期間，我們還從經營活動中產生了大約2520萬美元的負現金流。隨着我們繼續進行研發活動和商業化，我們預計將繼續招致重大虧損，這將產生來自經營活動的負淨現金流。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金分別約為260萬美元和130萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，現金增加了大約1.3美元，這是由於來自運營的大約2520萬美元的負現金流量被淨融資活動產生的大約2610萬美元所抵消。由於在目前的隨機臨牀試驗中除了使用伊司匹林外，Abraxane還用於藥物短缺，該公司已開始負責為臨牀試驗採購這一標準護理成分，在截至2023年12月31日的一年中，當該藥物提供給我們的臨牀站點時，用於研究和開發的費用約為370萬美元。該公司繼續探索採購供應的所有途徑，未來可能需要提前付款。這些預付款是在交付之前很久就要求的，將作為預付費用留在資產負債表上，並反映在業務中使用的現金期間。淨融資活動包括登記公開發行普通股、預先出資的認股權證和認股權證，淨收益約為2150萬美元。該公司還通過其在市場上的銷售安排出售普通股，淨收益約為160萬美元。在同一時期，該公司還記錄了160萬美元的貸款償還。該公司還在第四季度進行了自願和誘致性認股權證演習，淨收益總計約470萬美元。

2024年1月31日，公司完成了普通股和認股權證的盡力發行。此次發行的淨收益總額約為820萬美元。

公司於2024年3月7日支付了總計約126萬美元的本金和利息，並在貸款人延長的適用寬限期內支付。

我們需要籌集額外資金，以在2024年第一季度之後繼續運營並執行業務計劃，包括完成所需的未來試驗，並在美國、歐盟和其他國際市場尋求監管部門的批准。過往，我們主要透過出售股本證券及債務為營運提供資金。雖然我們過往已成功取得所需資金以支持我們的營運，並可能透過類似方式尋求額外融資，但無法保證我們將能夠在商業上合理的條款及條件下取得額外融資，或根本無法取得額外融資。如果我們的臨牀數據不是積極的，或者如果經濟或市場條件惡化，這種風險就會增加。隨附綜合財務報表乃假設吾等將繼續按持續經營基準編制，預期於正常業務過程中變現資產及清償負債。

如果我們無法在需要時獲得額外的融資，我們將需要縮減我們的運營規模，採取行動，其中可能包括減少使用外部專業服務提供商，減少員工或員工薪酬，大幅修改或推遲我們候選產品的開發，向第三方授權將我們候選產品商業化的權利，或停止運營。

本公司並未因新冠肺炎疫情而對我們的業務造成任何重大中斷。

我們運營結果的關鍵組成部分

一般和行政費用

我們的銷售、一般及行政開支主要包括薪酬、福利及其他成本，包括行政人員及行政人員的股票薪酬；法律及其他專業費用；差旅費、保險及其他企業成本。

研究和開發費用

研發成本包括在進行人體臨牀試驗過程中產生的費用，第三方服務提供商執行各種測試並積累與我們的臨牀前研究相關的數據的費用;贊助的研究協議;開發和擴展生產工藝所需的費用，以生產足夠數量的SBP-101、Flynpovi和CPP-1X化合物用於我們的臨牀前研究和人體臨牀試驗;具有與執行我們候選產品開發計劃相關的專業知識的諮詢資源;人員成本，包括工資、福利和基於股份的薪酬;以及許可和維護我們許可的知識產權的成本。

臨牀試驗的完成可能需要幾年或更長時間，時間長短通常根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有所不同。由於臨牀開發過程中出現的差異，臨牀試驗的成本在項目的整個生命週期內可能會有很大差異，其中包括：

我們收取研發費用，包括臨牀試驗費用，在發生時計入費用。我們的人體臨牀試驗在臨牀試驗現場進行，由我們在CRO的協助下聯合管理。建立臨牀試驗地點的費用在研究協議簽署後應計。與臨牀試驗績效相關的費用通常根據合同金額和商定里程碑的實現而累計，例如站點開放、患者登記、患者隨訪等。我們通過與臨牀試驗站點和CRO的溝通，監控每個重要合同下的業績水平，包括患者登記和其他活動的程度，並根據需要按季度調整估計數，使臨牀費用反映每個臨牀試驗站點和每個CRO的實際工作支出。

研發成本還包括知識產權研發。這項資產是從CPP的證券持有人手中收購的，並在2022年6月15日資產收購後立即註銷為研發費用。

當確定受許可約束的知識產權未來沒有其他用途時，我們會支付與獲得專利技術許可相關的成本。

其他收入(費用)

其他收入(支出)包括利息收入、現金和非現金利息支出以及以我們的功能貨幣以外的貨幣計價的交易產生的交易損益。

關鍵會計估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是按照美國公認的會計原則(“GAAP”)編制的。在編制這些財務報表時，我們需要做出影響資產、負債和費用報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估這些估計和判斷，包括下面描述的那些。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。這些估計和假設構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。實際結果和經驗可能與這些估計大相徑庭。

雖然我們的重要會計政策在F-1頁開始的綜合財務報表附註4中有更全面的描述，但我們認為以下對關鍵會計估計的描述對於幫助您充分理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的，並影響我們在編制財務報表時使用的更重要的判斷和估計。

基於股票的薪酬

在以股份為基礎的獎勵的會計核算中，我們根據授予日期和這些獎勵的公允價值來計量和確認員工和非僱員服務的成本，以換取股權工具的獎勵。計算基於股份的薪酬費用需要輸入高度主觀的假設，這些假設代表了我們的最佳估計，涉及內在的不確定性和管理層判斷的應用。補償成本在歸屬期內採用直線分配法按比例確認，歸屬期被認為是必要的服務期。

股票獎勵的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。股票獎勵的公允價值的確定受我們的股票價格以及關於一些複雜和主觀變量的假設的影響。無風險利率以美國國債利率為基礎，適用於每項獎勵的預期期限。預期波動率以公司本身的波動率為基礎。假設股息收益率為零，因為我們預計在可預見的未來不會宣佈任何股息。所授予期權的預期期限是使用“簡化”方法確定的。根據這一辦法，預期期限被推定為平均歸屬日期和合同期限結束之間的中間點。

我們向員工和非員工授予選擇權，包括我們的董事。發放給新員工的補助金是根據具體情況發放的。對員工的期權授予通常在授予之日起的三年內每年授予。授予我們非僱員董事的期權一般在授予之日之後的一年內授予。授予其他非僱員的期權通常在三年內授予。發放給員工和非員工的期權通常最長期限為十年。

對非僱員的期權授予是與他們作為我們的顧問的服務相結合的。這些顧問中的某些人還以私募方式購買了股票，但據瞭解，沒有人實益擁有我們已發行普通股的5%或更多。

兼併與收購會計

ASC 805，企業合併，提供了一個模型，用於確定收購是否代表企業合併。為了成為一項業務，被收購實體的一系列綜合活動需要有一個投入和一個實質性過程，共同對創造產出的能力作出重大貢獻。被收購實體亦須通過“篩選測試”，該測試涉及根據所收購總資產的公平值是否“絕大部分”集中於單一資產或一組類似資產，釐定收購是否屬實質資產收購。此評估不包括若干已收購資產，例如現金、遞延税項及與遞延税項有關之商譽，但包括所有其他總資產，包括轉讓超出已識別資產之任何代價。

該公司在確定交易不符合業務合併的標準後，將收購CPP作為資產收購入賬。本公司確定，收購的總資產的公允價值基本上全部集中於單一可識別資產或一組類似的可識別資產，其中最重要的是與CPP的候選產品相關的知識產權研發資產。淨資產在收購之日按公允價值入賬，知識產權研發在公司的綜合經營報表中記為研發費用。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的經營成果比較(以千計)

一般及行政(“G&A”)及研發(“R&D”)開支包括因發行股票期權而產生的非現金股票薪酬開支。基於股票的獎勵的條款和授予時間表因贈款類型和受贈人的就業狀況而異。截至2023年12月31日的獎勵是根據時間和表現條件授予的。我們預計未來將記錄額外的非現金補償費用，這可能是相當可觀的。下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的綜合經營報表和全面虧損中的基於股票的補償費用(以千為單位)：

一般和行政費用

2023年併購支出下降16.7%，至500萬美元，低於2022年的600萬美元。G&A費用減少的主要原因是法律和財務諮詢費用減少。

研究和產品開發費用

我們的研發費用從2022年的2800萬美元下降到2023年的2060萬美元，降幅為26.5%。在扣除截至2022年12月31日的一年中約1770萬美元的非現金知識產權研發註銷後，2023年的研發支出增加了1030萬美元。這一增長主要是由於與我們的伊維司明隨機試驗相關的臨牀試驗成本增加所致。隨着我們擴大臨牀研究，預計研發費用將繼續增加。知識產權研究與開發的核銷是與收購CPP的會計有關的一次性事件。

其他收入(費用)，淨額

在截至2023年12月31日的一年中，其他淨收益為20萬美元，而截至2022年12月31日的一年中，其他淨支出為100萬美元。2023年的收入主要與知識產權銷售收益有關，2022年的費用主要與外幣交易損失有關。

所得税優惠

所得税優惠從2022年的11.6萬美元增加到2023年的18.6萬美元。我們的所得税優惠主要來自與我們在澳大利亞進行的研發活動相關的可退還税收優惠，隨着ASPIRE試驗於2023年擴大到澳大利亞的幾個地點，這一優惠在2023年有所增加。

流動資金和資本資源將繼續保持增長勢頭。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日以及截至2023年12月31日和2022年12月31日的每個財年的流動性和資本資源，旨在補充以下更詳細的討論(以千為單位)：

營運資金

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物總額為260萬美元，而截至2022年12月31日的現金及現金等價物總額為130萬美元。截至2023年12月31日，我們有1230萬美元的流動負債和930萬美元的負營運資本。截至2022年12月31日，我們有780萬美元的流動負債和600萬美元的負營運資本。營運資本的計算方法是流動資產減去流動負債。

現金流

經營活動中使用的現金淨額

2023年，用於經營活動的現金淨額為2520萬美元，而2022年為1530萬美元。這些期間使用的現金淨額主要反映這些期間的淨虧損，並被經營資產和負債變化的影響部分抵消。在截至2022年12月31日的年度內，知識產權研發的非現金註銷約為1,770萬美元，對我們在運營中使用的現金產生了積極影響。

用於投資活動的現金淨額

在截至2023年12月31日的一年中，投資活動提供的現金是出售知識產權收益的結果。在截至2022年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為70萬美元。2022年使用的現金淨額主要是用於收購CPP過程結束時產生的法律和財務顧問費用的現金支出。

融資活動提供的現金淨額

2023年融資活動提供的現金淨額為2,610萬美元，主要是年內幾次公開發行的淨收益以及為購買普通股而行使某些認股權證的現金。這筆募集資金被應付未付票據本金165萬美元的支付所抵消。2022年融資活動提供的現金淨額約為540萬美元，這是2022年10月登記發行的淨收益。

2023年12月31日以後的融資活動提供的現金淨額

2024年1月31日，公司完成了普通股和認股權證的登記公開發行。這些證券的總髮行價為普通股和2個認股權證每股2，06美元，或每個預先融資的認股權證和2個認股權證2.059美元。此次發行的淨收益總額約為820萬美元。

資本要求

隨着我們繼續開展業務和執行我們的業務計劃，包括完成我們治療胰腺癌的首個候選產品依維司普明的臨牀開發計劃，以及尋求美國、歐盟和其他國際市場的監管批准，我們預計將繼續招致大量和不斷增加的虧損，這將繼續從經營活動中產生負的淨現金流。

我們未來的資本使用和需求取決於許多當前和未來的因素。這些因素包括但不限於：

截至2023年12月31日，我們沒有任何現有的信貸安排可以借入資金。從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售股權、證券和債務。儘管我們過去成功地獲得了必要的資本來支持我們的運營，我們可能會通過類似的方式尋求額外的融資，但不能保證我們將能夠以商業上合理的條款和條件獲得額外的融資，或者根本不能。

負債

CPP於2022年6月15日向Sucampo GmbH(“貸款人”)發出經修訂及重訂的承付票(“本票”)，本金金額約為620萬美元(“本金”)。該票據以任何未償還本金為單利，年利率為5%。2024年3月8日，該公司支付了第二期應付餘額1.0美元，外加約259,000美元的應計和未付利息。這筆款項是在貸款人提供的寬限期到期之前支付的。所有剩餘未付本金，連同當時任何未付及應計利息，須支付如下：(I)100萬元，另加於2025年1月31日及2026年1月31日或之前的所有應計利息；及(Ii)所有剩餘本金加於2027年1月31日或之前的應計未付利息。本公司已按計劃於2023年1月31日支付100萬美元外加應計利息。截至2023年12月31日的未償還本金餘額約為520萬美元。截至2023年12月31日，應計和未付利息總額約為238,000美元。請參見腳註7。

Panbela已為向貸款人發行的票據的全部金額提供了以貸款人為受益人的付款擔保。

在2023年12月31日之後發行普通股和認股權證

2024年1月31日，該公司完成了登記公開發行，發行了總計794,000股普通股、按每股0.001美元的行使價購買最多3,581,000股普通股的預融資權證和購買最多8,750,000股普通股的認股權證。認股權證的初始行權價為每股相關股份2.06美元。這些證券的發行價格為普通股和認股權證每股2.06美元的綜合發行價，以購買最多兩股額外的普通股，或每股預先融資的認股權證和認股權證2.059美元。此次發行的淨收益總額約為820萬美元。截至2024年3月7日，沒有未償還的預融資權證。這些證券是根據S-1表格中的有效登記聲明發行的。

2023年和2022年普通股和認股權證的發行

2023年12月21日，我們與我們現有C類認股權證的持有人簽訂了認股權證行權誘因要約函，以購買我們普通股的股份，據此，持有人同意以現金方式行使其C類認股權證，按現有行使價每股15.60美元購買總計127,800股我們的普通股，以換取我們同意以與C類認股權證基本相同的條款發行新的認股權證，購買最多255,600股我們的普通股。我們從持有人行使C類認股權證中獲得的總收益約為200萬美元。此次發行的淨收益總額約為190萬美元。在行使C類認股權證時可發行的普通股股份由持有人根據S-1表格的現有登記聲明登記轉售。

於2023年11月2日，吾等與若干現有認股權證持有人訂立認股權證行權誘因要約函件，以購買普通股股份，據此，持有人同意以現金方式行使其現有認股權證，以按每股15.60美元的摺合行使價購買106,500股普通股，以換取吾等同意按與現有認股權證大致相同的條款發行新認股權證，以購買最多213,000股普通股及於行使現有認股權證時全數支付的現金支付每股現有認股權證0.125美元。我們從持有人行使現有認股權證和出售誘導權證中獲得的總收益總額約為190萬美元。此次發行的淨收益總額約為180萬美元。在行使現有認股權證時可發行的本公司普通股股份是根據S-1表格的現有登記聲明進行登記的。

2023年6月21日，該公司完成了登記公開發行，發行了總計29,300股普通股、按每股0.001美元的行使價購買最多84,200股普通股的預融資權證和以每股75美元的原始行使價購買最多227,000股普通股的權證。這些證券的綜合發行價為普通股和認股權證每股75美元，購買兩股的認股權證，或購買兩股的預融資認股權證和認股權證每股74.999美元。此次發行的淨收益總額約為770萬美元。截至2023年12月31日，所有預籌資金權證均已行使。這些證券是根據S-1表格中的有效登記聲明發行的。

於2023年1月31日，本公司完成登記公開發售，併發行合共8，070股普通股、按行使價每股0. 001美元購買合共最多3，054股普通股的預融資認股權證及合共最多22，250股普通股的認股權證。該等認股權證經就適用的攤薄公開發售重新定價後的行使價現時為每股1. 0992。這些證券的發行價為每股普通股和2份認股權證的合併發行價為1，350.00美元，或每份預融資認股權證和2份認股權證的發行價為1，349.999美元。此次發行的淨收益總額約為1370萬美元。所有預付資金認股權證已於2022年12月31日前行使。該等證券是根據表格S—1上的有效登記聲明發售的。

於2022年10月4日，本公司完成登記公開發售，併發行合共295股普通股、按行使價每股0. 001美元購買合共最多542股普通股的預配認股權證及合共最多1，256股普通股的認股權證。該等認股權證的行使價在為攤薄性公開發售及其後為反向股票拆股重新定價後為每股12.386美元。這些證券的發行價為每股普通股7，200美元和1.5份認股權證，或每股預融資認股權證和1.5份認股權證的發行價為7，199.999美元。此次發行的淨收益總額約為530萬美元。所有預付資金認股權證已於2022年12月31日前行使。該等證券是根據表格S—1上的有效登記聲明發售的。

2022年7月19日，Panbela Therapeutics，Inc. (the本公司與Roth Capital Partners，LLC（“代理人”）簽訂了銷售協議，以不時通過“在市場上”的股權發售計劃（“ATM計劃”）出售總銷售價格高達8，400，000美元的公司普通股。截至2022年12月31日止年度的最後一個月，該公司根據ATM發售出售了47股普通股，產生了約93，000美元的總收益。本公司產生約44，000美元的融資成本，於二零二二年十二月本公司開始根據ATM發售出售股份時計入額外繳足資本。根據ATM計劃，本公司向代理人支付相當於根據ATM計劃銷售普通股總收益的3.0%的佣金。截至二零二二年十二月三十一日止年度的所得款項淨額約為46，000元。截至2023年12月31日止年度，該公司根據ATM計劃出售了915股普通股，總收益約為160萬美元。截至2023年12月31日止年度的銷售所得款項淨額約為160萬美元。

未來資本需求

我們需要額外的資金來繼續我們的運營和執行我們的業務計劃，包括完成所需的未來試驗，並在美國、歐盟和其他國際市場尋求監管部門的批准。我們過往主要透過出售股本證券及債務為營運提供資金。雖然我們過往已成功取得所需資金以支持我們的營運，並可能透過類似方式尋求額外融資，但無法保證我們將能夠在商業上合理的條款及條件下取得額外融資，或根本無法取得額外融資。我們相信，我們的現有現金及於2024年1月通過公開發售籌集的現金將足以為我們2024年第二季度的營運開支提供資金。

如果我們無法在需要時獲得額外的融資，我們將需要縮減我們的業務，採取行動，其中可能包括減少使用外部專業服務提供商，減少員工或員工薪酬，大幅修改或推遲我們的候選產品開發，向第三方授權將我們的候選產品商業化的權利，否則我們將尋求其他應用，或暫停運營。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們現有股東的利益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們發行優先股，可能會影響我們股東的權利或降低我們普通股的價值。特別是，授予未來優先股持有者的具體權利可能包括投票權、股息和清算的優先權、轉換和贖回權、償債基金條款，以及對我們與第三方合併或向第三方出售資產的能力的限制。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何這些事件都可能對我們實現監管批准和商業化目標的能力造成不利影響，並損害我們的業務。

我們未來的成功取決於我們獲得額外融資、II/III期臨牀試驗和所需的未來試驗的能力，以及我們在美國、歐盟和其他國際市場獲得候選產品上市批准的能力。如果我們無法在需要時獲得額外資金，如果我們的II/III期臨牀試驗不成功，如果我們沒有獲得未來試驗所需的監管批准，或者如果這些研究結束後，我們沒有獲得ivosporemin候選產品的上市批准，我們將無法繼續作為一個持續經營企業，並將被迫停止運營。本報告所載之財務報表乃假設我們將持續經營而編制，且不包括因該等不確定因素而可能導致之資產可收回性或分類或負債金額之任何調整。

許可協議

根據我們與UFRF的獨家許可協議（最後一次修訂於2019年10月4日），我們須支付特許技術開發的特許產品淨銷售額的2. 5%至5%的特許權使用費，期限以較短者為準：特許產品首次商業銷售起計十（10）年或按國家為基準的市場獨佔期。最新修訂取消了所有未來里程碑付款。該公司仍然承諾支付每年10，000美元的許可證維護費。

作為一家較小的報告公司，我們不需要根據這一項提供信息。

根據本項目要求編制的財務報表及其附註從本年度報告表格10-K的F-1頁開始。

沒有。

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，對我們的披露控制和程序進行了評估。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序有效地確保了我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的與公司相關的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，包括確保此類信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。

財務報告內部控制的變化

於最近完成的財政季度內，我們並未發現我們的財務報告內部控制有任何重大影響，或合理地可能會對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義。財務報告內部控制是指由我們的首席執行官和首席財務官設計或監督，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括以下政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制不能提供及時防止和發現錯報的絕對保證。可以在程序中設計保障措施，以減少--儘管不是消除--錯誤陳述得不到及時預防或發現的風險。

我們的管理層根據報告中提出的框架，對財務報告內部控制的有效性進行了評估內部控制—集成框架由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布，稱為COSO(2013年框架)。基於這一評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

本報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告。根據《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》第989G節，管理層的報告不受我們獨立註冊會計師事務所的認證，該條款豁免了較小的報告公司的審計師認證要求。

沒有。

第三部分

關於我們的執行官員的信息

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，55歲，自二零二零年七月起擔任本公司總裁兼首席執行官及董事。在加入本公司之前，Simpson博士曾擔任Delcath Systems，Inc.的總裁兼首席執行官以及董事會成員。（納斯達克股票代碼：DCTH），2015年至2020年6月。自2012年以來，她曾在Delcath擔任過其他各種領導職務。從2011年到2012年，Simpson博士擔任ImClone Systems，Inc.全球營銷副總裁，腫瘤品牌負責人。（Eli Lilly and Company的全資子公司），在那裏她負責所有產品商業化活動和後期資產之一的發佈準備。從2009年到2011年，Simpson博士擔任副總裁，產品冠軍，並從2008年到2009年擔任ImClone產品Ramucirumab的副總裁，產品冠軍。從2006年到2008年，Simpson博士擔任Ortho Biotech（現為Janssen Biotech）的腫瘤治療營銷產品總監，Ortho Biotech是一家總部位於賓夕法尼亞州的生物技術公司，專注於免疫學，腫瘤學和腎臟病學的創新解決方案。在她職業生涯的早期，辛普森博士花了十多年的時間擔任血液學/腫瘤學護士執業者和教育工作者。Simpson博士曾在Eagle Pharmaceuticals，Inc.的董事會、提名和公司治理委員會任職。自二零一九年八月起及自二零二一年七月起為CytRx Corporation董事會成員。辛普森博士獲得了博士學位。匹茲堡大學流行病學碩士羅徹斯特大學護理學學士，紐約州立大學水牛城分校的護理專業。

現年64歲的蘇珊·霍瓦特自2018年4月以來一直擔任我們的副總裁兼首席財務官。霍瓦斯曾在製藥、醫療保健和消費者組織中擔任過財務和運營職位。除了在該公司的職位外，霍瓦斯女士還是董事會成員，併為Photonic Pharma，LLC提供財務諮詢服務。Photonic Pharma，LLC是一傢俬人持股公司，專注於早期藥物發現的效率。在加入Panbela團隊之前，Horvath女士於2016年至2018年1月擔任過Enobobs，LLC的首席財務官，這是一家專注於矯正視力的私人公司；於2014年至2016年擔任過私人持股的安全產品公司Tensiious Holdings，Inc.(d/b/a Ergodyne)的首席財務官兼首席財務官；從2011年至2014年，擔任HealthSense，Inc.的首席財務官兼副總裁；HealthSense，Inc.是一家新一代技術(SaaS)和遠程監控公司，專注於為老年人和脆弱的成年人提供安全和改善生活質量，同時降低總體醫療成本；他於2008年至2010年擔任首席財務官，負責運營和人力資源部的副總裁，於2008年至2010年擔任處於商業化階段的早期醫療器械公司血球公司的運營與人力資源部副總監；於2004年至2007年擔任專注於開發和營銷強大消費品牌的上市消費保健品公司CNS，Inc.的副總裁和團隊負責人。Horvath女士擁有伊利諾伊大學香檳分校會計學學士學位，是一名註冊管理會計師和註冊公共會計師，不活躍。

關於我們董事會的信息

我們的業務由董事會監督，董事會分為三個類別，數量儘可能接近相等，董事通常被選為指定類別，任期三年。以下載列有關董事會現任成員的若干資料：

第二類董事--任期將於2024年屆滿

邁克爾·T·卡倫，M.D.，M.B.A.，現年78歲，自2021年5月從本公司僱員身份退休以來，一直擔任本公司董事會主席和非僱員董事。自2011年11月公司共同創立以來，庫倫博士一直擔任公司執行主席和董事董事。庫倫博士為我們公司帶來了33年的製藥經驗，包括與開發階段公司合作規劃、設計和推進候選藥物從臨牀前到臨牀開發的專業知識。庫倫博士在2018年10月至2020年7月期間擔任我們的總裁兼首席執行官。他曾在2011年11月至2015年6月期間擔任我們的首席醫療官和總裁。從2009年到2011年，卡倫博士為製藥行業提供了盡職調查諮詢，此前他在衞材製藥提供了一年的過渡諮詢服務。2000年至2008年，他在MGI Pharma Inc.擔任首席醫療官，之前在SunPharm公司擔任G.D.Searle公司的首席醫療官，並在世界第五大合同研究機構IBAH Inc.擔任臨牀諮詢副主任總裁，在那裏他提供商業戰略諮詢服務，為製藥行業的幾家處於發展階段的公司制定發展計劃、監管事項和設計臨牀試驗。庫倫博士也是IDD醫療公司的聯合創始人和首席執行官，這是一家制藥初創公司。卡倫博士於1988年加入3M製藥公司，致力於心血管、肺部、風濕病和免疫反應調節藥物的開發。在他的職業生涯中，庫倫博士幫助獲得了10種藥物的批准，其中包括自2004年以來的3種：ALOXI®、Dacogen®和Lusedra®。庫倫博士擁有內科委員會認證，1977年至1988年在明尼蘇達州奧瓦託納診所執業，在那裏他擔任總裁。卡倫博士在明尼蘇達大學獲得醫學博士和理學學士學位，在聖託馬斯大學獲得工商管理碩士學位，並在北卡羅來納大學教堂山分校和北卡羅來納大學威爾明頓分校完成內科住院醫師和董事會認證。

D. Robert Schemel先生，68歲，自2015年9月起擔任董事。Schemel先生曾擔任Sun BioPharma Research，Inc.的董事。自2012年3月以來。Schemel先生在農業行業擁有超過39年的經驗。從1973年到2005年，Schemel先生在明尼蘇達州的Kandiyohi縣擁有並經營一家農場，建立了一個5,000英畝的種植玉米、大豆和甜菜的農場。Schemel先生在董事會任職方面擁有豐富的經驗。從1992年至1996年，他擔任ValAdCo的董事會成員，然後從1996年至2003年，他擔任鳳凰生物複合材料的董事會主席。

第三類董事-任期於2025年屆滿

Arthur J. Fratamico，58歲，自2019年12月起擔任本公司董事。彼為註冊藥劑師，於醫藥行業擁有逾30年經驗，並自二零二一年五月起擔任Radiant Biotherapeutics之首席執行官，該公司正推進一項專注於開發多價及多特異性抗體Multabodies之新型抗體平臺。在加入Radiant之前，Fratamico先生曾擔任Galera Therapeutics，Inc.的首席商務官，一家生物製藥公司，致力於發現和開發新型歧化酶模擬物，目標是改變癌症放射治療，自2017年1月以來。在加入Galera之前，Fratamico先生曾擔任Vitae Pharmaceuticals，Inc.的首席商務官，納斯達克上市的臨牀階段生物技術公司，從2014年5月到2016年12月出售給Allergan。在加入Vitae Pharmaceuticals之前，他曾在多家生物技術公司擔任類似的行政職務，領導其業務發展工作，包括促進Gemin X Pharmaceuticals，Inc.的銷售。和MGI Pharma，Inc.除了負責眾多許可交易和收購外，他還指導企業戰略並管理外部企業溝通。他還曾擔任多個高級營銷、產品規劃和新產品開發職位。Fratamico先生擁有費城藥學與科學學院的藥學學士學位和工商管理碩士學位。來自德雷克塞爾大學

Jeffrey S. Mathiesen先生，63歲，自二零一五年九月起擔任本公司董事。Mathiesen先生還擔任NeuroOne Medical Technologies Corporation（一家上市醫療器械公司）的董事和審計委員會主席。自2021年6月起，Mathiesen先生擔任Helius Medical Technologies，Inc.的首席財務官、司庫兼祕書。（納斯達克：HSDT），一家上市醫療器械公司，開發專注於神經健康的非侵入性平臺技術，他自2022年5月起擔任董事，此前曾於2020年6月至2021年6月擔任董事兼審計委員會主席。此外，Mathiesen先生曾擔任Healthcare Triangle，Inc.的董事和審計委員會主席。（納斯達克：於二零二二年三月至二零二二年十二月期間，彼曾擔任eNeura，Inc.（一家為醫療保健及生命科學提供雲及數據轉型平臺及解決方案的上市供應商）的董事及審核委員會主席，一傢俬人控股的醫療技術公司，從2018年7月到2020年2月提供急性治療和預防偏頭痛的治療。Mathiesen先生曾擔任Teewinot Life Sciences首席執行官的顧問，Teewinot Life Sciences是一傢俬人控股的生物製藥公司，專注於2019年10月至2019年12月的純藥用級大麻素的生物合成生產，並於2019年3月至2019年10月擔任首席財務官。於二零二零年八月，Teewinot Life Sciences根據美國破產法第11章提出自願呈請。此前，他曾擔任Genphire Therapeutics Inc.的首席財務官，2015年9月至2018年9月，一家上市生物製藥公司。2015年8月至2015年9月，他擔任Genphire的顧問。他曾擔任陽光之心公司的首席財務官，一家上市醫療器械公司，2011年3月至2015年1月。Mathiesen先生自1993年起在上市公司擔任行政職務，包括副總裁和首席財務官。Mathiesen先生持有學士學位。在會計從南達科他大學，也是一個註冊會計師。

第一類董事-任期於2026年屆滿

Daniel J. Donovan，59歲，自2022年6月起擔任董事。彼自二零一一年起擔任CPP之董事兼首席商務官（非僱員職位），直至緊接Panbela於二零二二年六月完成收購CPP前為止。他曾擔任rareLife Solutions，Inc.的首席執行官，自2014年創立以來，它一直是一傢俬人公司。他自2023年1月起在Intensity Therapeutics董事會任職，是審計委員會成員。在加入rareLife之前，多諾萬於2001年創立了Envision Pharma，擔任董事總經理，然後擔任總裁，直到2011年。Envision Pharma於2008年被United BioSource Corporation收購，Donovan先生擔任戰略和市場開發高級副總裁，並是領導團隊的成員。Donovan先生的職業生涯始於輝瑞，曾擔任多個職務，責任越來越大，從美國和國際的銷售到市場研究和營銷，最終擔任董事和歐洲團隊負責人。在輝瑞任職期間，他在製藥行業一些最成功產品的商業化方面發揮了關鍵作用。

傑弗裏·E.雅各布先生，62歲，自二零二二年六月起擔任董事。彼自二零零九年起擔任CPP首席執行官，直至緊接Panbela於二零二二年六月完成收購CPP前為止。他也是圖森製藥風險投資有限責任公司的負責人，這是一家總部位於亞利桑那州的生物製藥諮詢和投資公司，他自2004年以來一直擔任該職位。2004年，Jacob先生創立了Systems Medicine Inc.，他是一家將系統生物學、預測性藥物基因組學和臨牀試驗設計創新應用於開發新癌症藥物的初創公司，並擔任其首席執行官，直到2007年出售，此後他擔任部門首席執行官，直到2008年底。1987年至2004年，Jacob先生受僱於Research Corporation Technologies，最近擔任高級副總裁。在此期間，他領導了Research Corporation Technologies從專利開發和許可組織轉型為早期技術孵化和風險部署公司。他曾擔任Research Corporation Technologies的董事會成員，目前擔任其主席。他也是創始董事會成員，曾擔任關鍵路徑研究所的首席項目官。Jacob先生擁有麻省理工學院工程碩士學位和技術與政策碩士學位，以及亞利桑那大學工程學士學位。

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，自2020年7月起擔任我們的總裁兼首席執行官以及本公司董事。見”關於我們的執行官員的信息“以上有關辛普森博士的背景和經驗的進一步信息。

拖欠款項第16(A)條報告

1934年《證券交易法》第16(A)條規定，持有超過10%普通股的董事、高管和實益擁有人必須向美國證券交易委員會提交初始所有權報告和所有權變更報告。持有我們普通股10%以上的董事、高管和實益所有者必須向我們提供他們提交的所有第16(A)條表格的副本。僅根據對向我們提供的此類表格副本的審查以及我們董事和高管的書面陳述，截至2023年12月31日的財年，所有第16(A)條的備案要求都得到了滿足。

道德準則和商業行為準則

本公司已採納適用於本公司主要行政人員、主要財務人員、主要會計人員或財務總監或執行類似職能的人士，以及其他僱員和董事的道德及商業行為守則(“守則”)。該守則張貼在我們網站www.panbela.com的投資者關係-公司治理部分。我們打算在我們的網站上，在Form 8-K所要求的時間內，對適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官、財務總監或執行類似職能的人員的《守則》中適用於我們的任何條款，以及與美國證券交易委員會法規S-K第406(B)項中列舉的道德守則定義的任何元素有關的任何條款進行修訂或放棄。

有關董事局委員會的某些資料

審計委員會

審計委員會由三名成員組成：主席馬蒂森先生、多諾萬先生和斯佩爾先生。除其他外，委員會的主要職能是：(A)協助董事會履行其在審計本公司賬簿和記錄以及監督其會計和財務報告做法方面的法定和受託責任；(B)進行適當的監督，以確定本公司及其子公司有足夠的行政和內部會計控制，並按照規定的程序和行為準則運作；以及(C)獨立審查本公司分發給股東和公眾的財務信息。

審計委員會的所有成員都符合美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)適用的規章制度對金融知識的要求。我們的董事會已經確定Jeffrey S.Mathiesen有資格擔任審計委員會的財務專家，因為該術語是由美國證券交易委員會的適用規則定義的。審計委員會的每一名成員都符合《證券交易法》第10A-3(B)(1)條的獨立性要求。

獲提名的行政人員的薪酬

以下披露的重點是我們被任命的高管。在2023財年，我們的“指定高管”包括我們僅有的兩位高管，辛普森博士和霍瓦斯女士。

我們任命的每一位高管的基本工資最初是根據與適用高管的公平談判確定的。我們董事會的薪酬委員會每年都會審查我們高管的薪酬。在談判或審查基本工資時，薪酬委員會根據其成員的經驗、高管對我們未來成功的預期貢獻以及其他高管的相對薪酬和責任來考慮市場競爭力。

薪酬彙總表

下表提供有關我們指定的行政人員於2023財年賺取的薪酬的信息（統稱為“薪酬”）。高管”):

截至2023年12月31日的未償還股權獎

現金激勵性薪酬

2023年和2022年，薪酬委員會根據臨牀發展和財務里程碑為每位高管制定了業績目標。每名執行人員在實現目標後的潛在報酬等於下文進一步説明的執行人員僱用協議中規定的目標。2024年第一季度，薪酬委員會決定，辛普森博士2023年的獎金批准支付目標的86.18%，霍瓦斯的獎金批准支付目標的****%。辛普森博士已經放棄了她2023年的現金獎勵薪酬。霍瓦斯2023年的獎金預計將在2024年第一季度支付。薪酬委員會批准的2022年現金激勵，並於2023年第一季度支付。

僱傭協議

我們與每一位高管都簽訂了僱傭協議。除以下概述的具體條款外，每位高管都有資格參加我們的員工普遍可獲得的其他薪酬和福利計劃，包括我們的其他高管(如果有的話)。每項此類僱用協議還包括慣例的競業禁止和競業禁止契約，並要求執行機構執行一項關於知識產權保密和轉讓的補充協議。

根據僱傭協議，我們董事會的薪酬委員會每年對每位高管的基本工資進行審查。根據僱傭協議，委員會可批准適用年度的加薪，但不得將高管的基本工資降至低於當時的水平，除非獲得高管的同意或根據我們幾乎所有高管的一般減薪。如上所述，賠償委員會確定了2023年的業績標準，並在實現這些目標的基礎上核準了現金付款。辛普森博士放棄了現金付款，霍瓦斯女士的現金付款是在2024年第一季度支付的。

總裁與首席執行官

根據她的僱傭協議，辛普森有資格獲得年度績效現金獎金，目標金額不低於她基本工資的50%。紅利金額的支付取決於我們董事會將制定的指標的完成情況，以及她在適用的現金紅利期間結束時繼續受僱於公司。

財務副總裁兼首席財務官總裁

根據她的僱傭協議，霍瓦斯有資格獲得年度績效現金獎金，目標金額不低於她基本工資的40%。紅利金額的支付取決於我們董事會將制定的指標的完成情況，以及她在適用的現金紅利期間結束時繼續受僱於公司。

終止或控制權變更時的潛在付款

根據他們各自的僱傭協議，如果任何高管的僱傭被我們以“原因”以外的任何原因(定義見適用的僱傭協議)或他或她的“充分理由”(定義見適用的僱傭協議)終止，則他或她將有資格獲得相當於他們各自的年薪外加終止發生的年度現金獎金目標(如果有)的按比例計算的金額，以及在終止日期或之前累積的其他金額。如果在“控制權變更”之前的六個月內或“控制權變更”後的兩年內(如適用的僱傭協議所界定的)發生任何此類解僱，則執行人員將獲得相當於其各自年薪的數額，外加相當於其在終止發生當年的全額現金獎金目標的數額。

董事薪酬

下表列出了有關在最近結束的財政年度擔任非僱員董事的人員的某些薪酬信息。

在2023年期間，我們公司向非僱員董事報銷了因參加董事會及其委員會會議而產生的自付費用。

2022年2月，薪酬委員會批准了對非僱員董事現金薪酬的更新。下列修訂的年度金額自2022年1月1日起生效，自2024年1月1日起的一年內並未更改。這些每年的金額將按月支付。

股權薪酬計劃信息

下表列出截至2023年12月31日根據本公司股權補償計劃授權發行的普通股股份數量：

某些實益所有人和管理層的擔保所有權

下表列出了有關截至2024年3月22日我們的已發行普通股的實益擁有權的某些信息，這些信息包括：(I)在下表中列出的我們被點名的每一位高管；(Ii)我們的每一位董事；(Iii)我們所有的高管、董事和董事提名的人作為一個整體；以及(Iv)持有我們已發行普通股5%或更多的每個其他實益所有者。所有權百分比基於截至同一日期收盤時已發行的4,854,861股普通股。根據美國證券交易委員會規則確定實益權屬。據我們所知，除非另有説明，並受適用的社區財產法的約束，以下所列股票的持有者對所擁有的股票擁有唯一投票權和投資權。下表包括自2024年3月22日起60天內可行使的普通股基礎權利的股份數量。除非下面另有説明，表中列出的每個董事或官員的地址是C/o Panbela Treateutics，Inc.，712Vista Blvd#305，Waconia，Minneota 55387。

某些關係和關聯方交易

以下是本公司自2022年1月1日以來參與的交易摘要，涉及金額超過86,000美元，約佔截至我們最後兩個完整會計年度結束時我們總資產平均水平的1%，在這些交易中，我們的任何董事、高管或持有超過10%的股本的實益所有者曾經或將擁有直接或間接的重大利益，但標題下描述的補償安排除外。高管薪酬：僱傭協議“在第11項中。

2022年6月15日，CPP與現為Panbela董事員工的Jacob先生簽訂了離職協議(“離職協議”)，在緊接我們對CPP的收購完成之前，雅各布先生辭去了首席執行官、員工及所有其他職位。考慮到Jacob先生在分居協議中提出的確認、陳述、保證、契諾、釋放和協議，CPP同意向Jacob先生支付總計350,000美元，相當於其辭職時基本工資的一倍。這筆款項將在(I)CPP或其母公司完成重大融資和(Ii)成交日期兩年紀念日或2024年6月15日較早的日期到期。截至2023年12月31日，剩餘的25000美元分期付款仍應支付給雅各布先生。這筆款項是在2024年1月31日支付的。作為進一步考慮，CPP還同意通過《綜合總括預算調節法》向Jacob先生償還僱主為他支付的保費部分，以便他在12個月內繼續目前的醫療保險。

董事及高級職員的責任限制及賠償

我們的公司證書在特拉華州法律允許的最大程度上限制了董事的責任。

我們的章程規定，我們將在法律允許的最大程度上或根據賠償協議(如果適用)向董事和高級管理人員賠償和墊付費用。它們還規定，我們可以選擇不時地對公司的其他員工或代理人進行賠償。此外，《特拉華州公司法》和公司細則還允許我們代表任何高級職員、董事、僱員或其他代理人，為他們在為本公司提供服務時因其行為而產生的任何責任投保，無論公司細則是否允許賠償。我們有一份董事和高級職員責任保險單。

目前，並無任何涉及任何現任或前任董事或高級職員的未決訴訟或法律程序涉及需要或允許作出賠償的事宜，而我們亦不知悉有任何訴訟或法律程序可能引致索償的威脅。

對於根據證券法產生的責任的賠償可能根據前述條款允許註冊人的董事、高級管理人員和控制人，註冊人已被告知，美國證券交易委員會認為這種賠償違反證券法中表達的公共政策，因此無法執行。

關聯人交易審批政策

我們的董事會已經通過了一項關於與關聯人交易的書面政策，我們稱之為我們的關聯方交易審批政策。我們的關聯方交易審批政策要求，任何擬與“關聯方”進行交易的高管通常必須迅速向我們的審計委員會披露擬進行的交易以及與此相關的所有重大事實。在審核交易時，我們的審計委員會將考慮所有相關事實和情況，包括(1)條款的商業合理性，(2)對我們的利益和預期利益，(3)替代交易的機會成本，(4)關聯方利益的重要性和性質，以及關聯方的實際或表面利益衝突。

我們的審計委員會不會批准或批准關聯方交易，除非它在考慮所有相關信息後確定該交易對我們的公司和股東有利，並且交易條款對我們的公司是公平的。沒有我們審計委員會的批准或批准，任何關聯方交易都不會完成。我們的政策將是，董事的成員將回避與他們有利害關係的擬議或實際關聯方交易有關的任何投票。根據我們的關聯方交易審批政策，“關聯方”包括我們的任何董事、董事被提名人、高管、任何持有超過5%普通股的實益所有者以及上述任何人的任何直系親屬。不受我們政策約束的關聯方交易包括以相同條款向我們所有員工和股東提供的交易，以及我們與關聯方之間的交易，當與我們與關聯方或其關聯公司之間的所有其他交易金額合計時，涉及的金額不到我們公司在過去兩個完整會計年度年底的平均總資產的1%。

董事獨立自主

根據《納斯達克股票市場持續上市規則》(以下簡稱《納斯達克規則》)的規定，董事會的多數成員必須是《納斯達克》中所定義的“獨立董事”。我們的董事會已經確定多諾萬先生、弗拉塔米科先生、馬蒂森先生和斯梅爾先生都是“獨立董事”。

審計費

Cherry Bekairt LLP(PCAOB ID 00677)在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度擔任我們的獨立註冊會計師事務所。下表列出了Cherry Bekairt LLP提供的與該財年相關的專業服務的總費用：

前置審批政策

審計委員會制定了一項政策，規範我們使用獨立註冊會計師的服務。根據這項政策，審計委員會須預先批准我們的獨立註冊會計師提供的所有審計及準許的非審計服務，以確保該等服務的提供不會損害該等會計師的獨立性。在2023年和2022年，櫻桃貝卡爾特有限責任公司根據美國證券交易委員會的要求批准了上文在“審計費”項下確定的所有費用。

Panbela治療公司
合併資產負債表 (千元，不包括股份)

所有期間的股票和每股數據都進行了調整，以反映2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分、2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分。

合併財務報表附註是這些報表的組成部分。

Panbela治療公司

合併經營報表和全面虧損 (千元，不包括每股和每股金額)

所有期間的股票和每股數據都進行了調整，以反映2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分、2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分。

合併財務報表附註是這些報表的組成部分。

Panbela治療公司

股東合併報表（虧損）

(單位為千，不包括份額)