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目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格：10-K

(標記一)


☒	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或


☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的過渡報告

在從日本到日本的過渡期內，日本從日本到日本的過渡期是從日本到日本的過渡。

委託文件編號：001-37625

旅行者治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州

46-3003182

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(美國國税局僱主

識別號碼)


海登大道75號, 列剋星敦, 馬薩諸塞州		02421
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(857) 259-5340

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：


每個班級的標題	交易代碼	註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.001美元	VYGR	納斯達克全球精選市場

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒*編號： ☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*編號： ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型數據庫加速的文件管理器	☐	加速的文件管理器	☐
非加速文件服務器	☒	規模較小的新聞報道公司	☒
		新興成長型公司	☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，用勾號表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正. ☐

用複選標記標明這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據 240.10D-1(B)節對登記人的任何執行幹事在相關恢復期間收到的基於獎勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是 ☐*編號： ☒

截至2023年6月30日，即註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人的普通股價格計算的註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值約為$488.8百萬(基於截至該日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。

截至2024年2月21日，有54,300,627註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

註冊人關於其2024年股東周年大會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告第III部分的表格10-K(如有説明)。此類委託書預計將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

目錄表

		頁面
第一部分。
第1項。	業務	7
項目1A.	風險因素	49
項目1B。	未解決的員工意見	111
項目1C。	網絡安全	111
第二項。	屬性	112
第三項。	法律訴訟	112
第四項。	煤礦安全信息披露	112

第二部分。
第5項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	112
第6項。	[已保留]	113
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	113
項目7A。	關於市場風險的定量和定性披露	123
第8項。	財務報表和補充數據	124
第9項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	124
項目9A。	控制和程序	124
項目9B。	其他信息	125

第三部分。
第10項。	董事、高管與公司治理	126
第11項。	高管薪酬	126
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項	126
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	126
第14項。	首席會計師費用及服務	126

第四部分。
第15項。	展品和財務報表附表	126
第16項。	表格10-K摘要	127

簽名

目錄表

前瞻性陳述

本10-K表格年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除本年度10-K表格報告中所載的歷史事實陳述外，所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險，不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果，業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果，業績或成就存在重大差異。

“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“計劃”、“目標”、“潛力”、“設想”、“預期”、“目標”、“將會”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”，“類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

●

我們計劃基於腺相關病毒或AAV、基因療法和我們的專有抗體來開發和商業化我們的候選產品；

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我們有能力繼續開發我們的專有基因治療平臺技術，包括我們的示蹤劑^TM（通過RNA的細胞類型特異性表達的AAV的向性重定向）發現平臺和我們的載體化抗體平臺，我們的專有抗體程序，以及我們的基因治療和載體化抗體程序;

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我們識別和優化候選產品和專有AAV衣殼的能力；

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我們與合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.的戰略合作和許可協議，以及來自合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.的資金。和諾華製藥公司，或諾華，和我們的許可證持有人Alexion，阿斯利康罕見病（前許可證持有人輝瑞公司的利益繼承人）;

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我們正在進行的和計劃的臨牀前開發工作、相關的時間表和研究；

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我們進入未來合作、戰略聯盟或選項和許可安排的能力；

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提交申請的時間和我們為我們的候選產品獲得和維護監管批准的能力，包括為我們的計劃提交研究新藥或IND申請的能力；

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我們對收入、費用、或有負債、未來收入、現有現金資源、資本需求和現金跑道的估計；

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我們的知識產權地位以及我們為我們的專有資產獲得、維護和執行知識產權保護的能力；

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我們對候選產品的潛在市場規模以及我們為這些市場提供服務的能力的估計；

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我們對額外資金的需求以及我們籌集額外資本的計劃和能力，包括通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及期權和許可安排；

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我們的競爭地位和競爭產品的成功，這些產品已經或可能成為我們正在追求的跡象；

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政府法律法規的影響，包括在美國，歐盟和其他重要地區，如日本;以及

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我們有能力控制成本，並根據我們的戰略計劃成功地確定候選產品流水線和平臺開發目標的優先順序。

這些前瞻性陳述只是預測，我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望。您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本年度報告10-K表格中包含的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“第一部分，第1A項--風險因素”中，這些因素可能會導致未來的實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、戰略合作、許可證、合資企業或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

我們從我們的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及由第三方進行的研究、調查、研究和試驗中獲得了本Form 10-K年度報告中的統計數據和其他行業和市場數據，以及我們提交作為Form 10-K年度報告證物的文件。一些數據也是基於我們的善意估計，這些估計來自管理層對行業和獨立來源的瞭解。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，儘管我們相信本Form 10-K年度報告中包含的市場機會信息以及我們作為Form 10-K年度報告證物提交的文件是可靠的，並且基於合理的假設，但此類數據包含風險和不確定因素，並可能因各種因素而發生變化，包括在“風險因素”一節中討論的因素以及我們作為Form 10-K年度報告證物提交的文件中所述的那些因素。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日向我們提供的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

我們擁有各種美國聯邦商標註冊和申請以及未註冊商標，包括我們的公司徽標。本Form 10-K年度報告和作為Form 10-K年度報告證物提交的文件包含對本Form 10-K年度報告中提及的商標、服務標記和商號的引用，以及此處包含的信息，包括可能沒有®或TM符號出現的徽標、插圖和其他視覺顯示，但此類引用並不打算以任何方式表明，根據適用法律，我們不會在最大程度上主張我們或適用許可方對這些商標、服務標記或商號的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標、服務標誌或商標，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。本Form 10-K年度報告中包含或以引用方式併入本Form 10-K年度報告中的所有商標、服務標記和商號，以及作為Form 10-K年度報告證物存檔的文件均為其各自所有者的財產。

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風險因素摘要

投資我們的證券涉及風險和不確定性，您在評估我們的業務時應注意這些風險和不確定性。以下是我們認為我們業務面臨的主要風險的摘要，詳見“第一部分，第1A項-風險因素”和本年度報告表格10-K的其他部分。下文所述的風險及不明朗因素並非我們面對的唯一風險及不明朗因素。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

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我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

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我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得。未能在需要時獲得這些必要的資金可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的某些產品開發工作或其他業務。

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我們的AAV基因療法和其他生物療法候選產品是基於專有技術，在幾個疾病領域，未經驗證的治療方法，這使得預測我們候選產品的開發時間和成本以及隨後獲得監管批准變得困難和不可行。

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生物和基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。這樣的要求可能會延長監管審查過程，要求我們修改當前的研究或進行額外的研究，或者增加我們的開發成本，這反過來可能會迫使我們推遲、限制或終止某些項目。

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我們的開發工作還處於早期階段。我們所有的活性候選產品目前都處於臨牀前開發階段，或者正在進入臨牀。我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗的開始、登記或完成過程中遇到重大延遲或困難，或者我們可能無法證明安全性和有效性令相關監管機構滿意，任何這些都可能阻止我們及時將當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)。

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我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。

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在技術快速變化的環境中，我們面臨着巨大的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管批准或開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們的候選產品的能力。

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我們的基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

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我們未來的成功取決於我們留住管理和研發團隊關鍵成員的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

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我們的基因治療和載體抗體方法利用了來自選擇性工程病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。

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負面輿論和加強對基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們基因治療候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的基因治療產品候選產品的能力產生不利影響。

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如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

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第一部分

第1項：業務

我們是一家生物技術公司，其使命是利用人類遺傳學的力量來改變神經疾病的過程並最終治癒。我們正在籌備的項目包括阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、帕金森病以及多種其他中樞神經系統疾病。我們的許多程序都源自我們的示蹤劑™(通過細胞類型特異的RNA表達重定向AAV)腺相關病毒，或AAV，衣殼發現平臺，我們已使用該平臺生成新的衣殼，或跟蹤衣殼，並識別相關受體，以潛在地使基因藥物在靜脈給藥後實現高大腦滲透。我們的一些項目是全資擁有的，有些項目正在與獲得許可的人和合作夥伴一起推進，其中包括Alexion、阿斯利康稀有疾病公司(Alexion)、諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)、Neurocrine Biosciences，Inc.和Sangamo Treateutics，Inc.

我們專注於利用我們在衣殼發現和神經藥理學方面的專業知識來解決制約遺傳醫學和神經學學科的交付障礙，目標是阻止或減緩疾病進展或降低症狀嚴重程度，從而為患者提供臨牀上有意義的影響。我們正在推進我們自己的神經系統疾病候選藥物的專利流水線，重點是AD。我們全資擁有的優先流水線項目包括針對AD的抗tau抗體；針對ALS的超氧化物歧化酶1(SOD1)沉默基因療法；以及針對AD的tau沉默基因療法。我們在2023年第一季度為我們的抗tau抗體計劃確定了一個領先的開發候選者，並預計在2024年上半年為該計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究新藥或IND申請。我們相信，這項試驗可能會在2026年通過tau正電子發射斷層掃描(PET)成像產生概念驗證數據，以減緩病理性tau的傳播。我們在2023年第四季度確定了SOD1沉默基因治療計劃的領先開發候選者，我們預計在2025年年中提交該計劃的IND申請。我們在2024年第一季度將我們的tau沉默基因治療計劃推廣為優先計劃，基於臨牀前數據顯示，在小鼠模型中tau信使RNA或mRNA顯著減少，我們預計將於2026年提交IND。我們的專利流水線還包括一項早期研究倡議，開發一種治療AD的基因療法。該計劃尋求將矢量化的抗澱粉樣蛋白抗體與示蹤劑衣殼相結合。

我們還與我們的合作伙伴在多個項目上進行合作。2019年1月和2023年1月，我們與Neurocrine簽訂了合作和許可協議。根據我們與Neurocrine達成的協議，我們正在積極推進兩個較晚的臨牀前階段計劃：針對帕金森病和其他由GBA1介導的疾病的葡萄糖腦苷酶1(GBA1)基因治療計劃，以及針對Friedreich‘s共濟失調(FA)的Frataxin(FXN)基因治療計劃。根據這些協議，我們還在與Neurocrine合作五個早期項目，用於研究、開發、製造和商業化基因療法，旨在治療與罕見遺傳靶點相關的中樞神經系統疾病或疾病。我們還與諾華、Alexion和Sangamo等被許可方簽訂了協議，以獲得某些示蹤劑衣殼的獨家許可或提供獲得獨家許可的選項。如下文進一步描述的那樣，2023年12月，我們與諾華公司簽訂了一項許可和合作協議，向諾華公司提供有關開發用於治療脊髓性肌萎縮症的潛在基因治療產品候選產品的某些權利，並與諾華公司合作開發用於治療亨廷頓病的基因治療產品候選產品。聯合指導委員會與Neurocrine在2024年第一季度為FA計劃選擇了一名開發候選人，預計將在2025年進入第一次人體臨牀試驗。我們預計，到2025年底，我們的合作伙伴和被許可人將至少提交一份合作計劃的額外IND申請，並啟動相關計劃的臨牀開發。

我們全資和合作流水線中的所有基因療法都利用了來自我們的Tracer™衣殼發現平臺的新型衣殼。Tracer是一個廣泛適用的、基於RNA的篩查平臺，它能夠快速發現AAV衣殼，強大地穿透血腦屏障，並在包括非人類靈長類動物在內的多種物種中增強中樞神經系統(CNS)的趨向性。

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願景、使命和戰略

我們的願景是一個世界，在這個世界裏，數百萬患有神經系統疾病的人可以獲得變革性的治療和治療。我們的使命是通過確定有效的靶點，推進多種治療方式，並將藥物輸送到中樞神經系統內的正確區域，創造出治療疾病的神經遺傳藥物。

我們的戰略是定義併成為神經遺傳醫學領域的領導者。我們打算通過以下戰略舉措實現我們更廣泛的願景、使命和戰略要務：

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通過實現臨牀前和臨牀里程碑並建立生物學驗證和概念驗證來推進我們優先考慮的中樞神經系統管道。

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通過啟動和推進基因治療和神經遺傳醫學的其他治療方法的研究計劃來推動我們的未來。

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通過推進我們旨在改變神經疾病治療的全資和合作資產，為所有利益相關者實現價值最大化。

我們的管道概述

我們利用我們的示蹤劑發現平臺和其他基因治療平臺、我們在專有抗體、矢量化小幹擾RNA或siRNA、基因敲除、基因傳遞和我們的矢量化抗體平臺方面的專業知識，組裝了一系列專有抗體、AAV基因治療和其他遺傳醫學計劃，用於治療神經系統疾病。我們根據以下標準為我們的開發確定了流水線計劃的優先順序：高度未滿足的醫療需求、靶標驗證、獲得人類生物學證據的有效途徑、強大的臨牀前藥理學和強大的商業潛力。根據疾病的不同，我們正在尋求開發AAV基因療法，這種療法將使用基因替代、基因沉默或載體抗體方法，以及將使用被動給藥方法的抗體。

我們正在籌備的所有項目都處於臨牀前開發階段，總結如下：

我們的平臺

我們在神經遺傳醫學的病毒和非病毒方法方面都有專業知識。

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我們的示蹤劑衣殼發現平臺是一個廣泛適用的基於RNA的篩查平臺，能夠快速發現AAV衣殼，強大地穿透血腦屏障(BBB)，並增強在包括NHP在內的多種動物物種中觀察到的CNS趨向性。Tracer使我們能夠識別專有的AAV衣殼，即包裹構成載體有效載荷的遺傳物質的外層病毒蛋白外殼。Tracer使用定向進化來促進具有增強的組織遞送特性的AAV衣殼的選擇，例如更有效地跨血腦屏障遞送和細胞特異性轉導。示蹤劑發現平臺是一個廣泛適用的、基於RNA的功能性AAV衣殼發現平臺，允許在包括NHP在內的多種物種中快速進化具有細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。我們相信，與傳統衣殼相比，這些示蹤劑衣殼具有顯著提高我們的單劑候選基因治療產品的活性和安全性的潛力，我們希望通過全身輸液來提供這些產品。我們利用示蹤劑發現平臺，在靜脈注射後產生具有強大中樞神經系統趨向性的多個示蹤劑衣殼家族。我們在科學會議上提交的數據顯示，大腦中的多個區域和多種動物物種的活動都有很強的轉導。我們已經與包括Alexion、Novartis和Sangamo在內的被許可方達成協議，向我們的某些示蹤劑衣殼授予許可或提供獲得獨家許可的選項，以開發特定適應症的AAV基因治療候選藥物並將其商業化。

向量工程與優化

AAV載體的關鍵組成部分包括：(A)衣殼；(B)治療性基因或轉基因；(C)有效載荷控制元件，包括啟動子或其他調節轉基因表達的DNA序列。我們已經或打算推進我們的多個臨牀前計劃，以使用我們認為最適合我們每個計劃的AAV載體，通過使用我們現有的衣殼，通過行使由第三方覆蓋的衣殼序列的非獨家全球商業許可，或者通過設計或優化示蹤劑衣殼，來選擇領先的臨牀候選方案。我們還已經或打算建立在我們的AAV載體內設計、篩選和推進基因序列的能力，包括轉基因和有效載荷控制元件，以為我們的每個臨牀前計劃創建優化的候選治療方案。

非病毒遞送

我們在發現和開發單抗以及受體介導的非病毒傳遞到中樞神經系統方面擁有更多的專業知識。作為抗tau抗體計劃和其他研究計劃的一部分，我們已經發現了多種抗體。其中一些程序是在矢量化環境下進行的，例如我們的抗澱粉樣蛋白程序，而另一些程序是在非矢量化環境下進行的，例如抗tau抗體程序。

另外，我們已經確定了一些示蹤劑衣殼的受體以及特定受體的配體，並正在進行實驗，以評估利用我們的受體在血腦屏障中運送非病毒遺傳藥物的可能性。

全資擁有的節目

抗Tau抗體(VY-TAU01)治療阿爾茨海默病

疾病概述

AD是一種進行性神經退行性疾病，估計在美國影響600萬人，全球高達4.16億人。這種疾病會導致記憶力喪失，並可能升級為獨立性下降、溝通障礙、偏執和焦慮等行為障礙，以及缺乏身體控制。2023年，美國照顧阿爾茨海默氏症和其他痴呆症患者的總成本估計為3450億美元。

我們的治療方法

長期以來，我們一直致力於開發專有的和互補的方法來幹擾tau病理的進展，據信tau病理是AD和其他tauopathy的核心。減少有毒的牛磺酸聚集體

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可能會減緩這些疾病的疾病進展和認知能力下降。我們選擇VY-TAU01作為我們的人源化抗tau抗體的主要候選抗體，以促進抗AD的進展。我們認為，VY-TAU01不同於其他基於表位的抗tau抗體，或能夠產生免疫反應的外來蛋白或抗原的部分，它的靶標位於tau蛋白的C-末端，而不是N-末端、中間域或微管結合區。

臨牀前研究

在2022年8月舉行的阿爾茨海默病協會國際會議上，我們展示了我們專有的抗tau抗體的數據，該抗體針對的是具有高親和力的中間結構域和C末端，並在小鼠模型的臨牀前研究中顯示出良好的生物物理特性和強大的活性。在P301S播種繁殖型tau病小鼠模型中，我們的C末端靶向抗tau抗體阻斷了細絲tau的播種/繁殖，並顯示出誘導tau病理的顯著減輕。2023年3月，我們在阿爾茨海默氏症和帕金森病，或AD/PD，2023年會議上公佈了數據，強調了導致選擇領先候選人VY-TAU01的差異化特徵。2024年3月，我們將在AD/PD 2024年會議上公佈數據，證明VY-TAU01耐受性良好，其血清藥代動力學曲線與NHP研究預期的一致。

計劃狀態

2023年1月，我們選擇VY-TAU01作為我們的主要人源化抗tau抗體候選，以推進抗AD的研究。2023年4月，我們收到了FDA對VY-TAU01的Pre-IND書面反饋。已經啟動了合同製造商的工藝開發和製造，我們在2023年第三季度啟動了良好實驗室實踐或GLP毒理學研究，以使IND能夠提交。

這些GLP毒理學研究正在進行中，我們計劃在2024年上半年向FDA提交VY-TAU01的IND申請。在IND獲得批准後，計劃的第一階段臨牀試驗旨在評估VY-TAU01在健康受試者中進行的單次遞增劑量(SAD)研究的安全性，預計將於2024年啟動。一項針對輕度認知障礙或早期AD受試者的多次遞增劑量(MAD)研究預計將於2025年啟動。MAD研究有可能在2026年通過tau PET成像產生概念驗證數據，以減緩病理性tau的傳播。

SOD1沉默基因治療ALS的研究進展

疾病概述

我們正在開發一種基因療法，利用BBB穿透性、中樞神經系統親和性示蹤劑衣殼，通過基因沉默的方法治療由SOD1突變引起的ALS。肌萎縮側索硬化症是一種進行性神經退行性疾病，運動神經元萎縮死亡，導致失去説話、運動、進食和最終呼吸的能力。SOD1ALS通常在症狀出現後大約兩到五年內死亡。據估計，美國約有2萬人感染這種疾病。多個基因與肌萎縮側索硬化症有關；SOD1基因突變估計發生在大約2-3%的肌萎縮側索硬化症病例中，或者説在美國多達600人。ALS患者的SOD1突變被認為會導致有毒的功能獲得，導致脊髓、腦幹和大腦皮層上運動神經元的整個長度的運動神經元退化。

我們的治療方法

我們相信，通過靜脈注射AAV基因療法提供矢量化的高效siRNA構建的治療性方法可能使SOD1的廣泛CNS敲除成為可能。這可能會減緩SOD1突變的ALS患者功能能力的下降。我們已經選擇了一個有效的、特異的針對SOD1的載體siRNA轉基因，使用一種新的示蹤劑衣殼遞送。我們相信，一項證明腦脊液中SOD1減少和血漿中神經絲輕鏈減少的第一階段臨牀試驗將分別提供靶點參與和運動神經元丟失減弱的證據。

目錄表

臨牀前研究

在2022年5月舉行的美國基因與細胞治療學會第25屆年會或ASGCT 2022年會議上，我們提交了臨牀前數據，顯示在所有水平的脊髓中都有強大的SOD1基因敲除，並且使用小鼠血腦屏障穿透性衣殼靜脈注射矢量化siRNA後，SOD1-ALS小鼠模型的運動能力、體重和存活率都有了顯著改善。當我們在2023年第四季度宣佈選擇開發候選者時，我們透露，在NHP的一項研究中，候選者顯示，在食蟹猴靜脈注射一次劑量後，頸脊髓運動神經元SOD1減少了73%。候選人還展示了SOD1在所有水平的脊髓和運動皮質中的強有力的敲除。此外，候選人還展示了轉導神經元和星形膠質細胞的能力，這兩種細胞被認為在肌萎縮側索硬化症中發揮重要作用。

計劃狀態

我們已經確定了一種有效且特異性的載體化siRNA轉基因，當在小鼠模型中使用BBB滲透衣殼遞送時，該轉基因可顯著延長壽命和運動功能，並於2023年12月6日宣佈為我們的SOD 1計劃選擇領先的開發候選人。我們計劃在2025年年中向FDA提交IND申請，以獲得我們的主要開發候選藥物，並在此後儘快在SOD 1 ALS受試者中啟動1期臨牀試驗。我們希望在這項1期試驗中評估其SOD 1 ALS候選產品的安全性和生物活性。

Tau沉默基因治療方案治療AD

疾病概述

我們的治療方法

我們長期以來一直專注於開發專有和互補的方法，以破壞被認為是AD和其他tau病變的核心的tau病變的進展。毒性tau聚集體的減少可以減緩這些疾病的疾病進展和認知能力下降。除了我們前面提到的抗tau抗體計劃外，我們正在推進一種基因療法，該療法利用靜脈內遞送的含有載體化siRNA的TRACER衣殼，特異性靶向tau mRNA。

臨牀前研究

2024年3月，我們將在AD/PD 2024會議上展示數據，證明在表達人tau的小鼠中單次靜脈注射我們的tau沉默基因療法，導致AAV在多個腦區廣泛分佈，tau mRNA水平劑量依賴性降低高達90%，這與整個大腦中人tau蛋白水平的穩健降低相關。

計劃狀態

2024年第一季度，我們將tau沉默基因治療項目提升為優先項目，並根據其體內概念驗證的演示，將其提升至全資管道的後期研究階段，預計將在兩到三年內推進到IND。我們正在評估該計劃的有效載荷和衣殼的最佳組合，以選擇開發候選物。我們預計將在2026年提交IND。

目錄表

抗澱粉樣蛋白抗體治療AD的早期研究項目

2023年8月，我們宣佈了一項早期研究計劃，旨在研究一種靶向抗澱粉樣蛋白的基因療法，用於治療AD。該程序將載體化的抗澱粉樣蛋白抗體與靜脈內遞送的TRACER衣殼結合。

合作項目

Friedreich的共濟失調計劃：VY-FXN01(2019 Neurocrine協作)

疾病概述

弗裏德賴希共濟失調是一種使人衰弱的神經退行性疾病，導致腿和臂的協調性差、行走能力的進行性喪失、全身無力、感覺喪失、脊柱側凸、糖尿病和心肌病以及視力、聽力和言語受損。典型的發病年齡為10至12歲，預期壽命嚴重縮短，患者通常在35至45歲之間死於神經和心臟併發症。根據弗裏德賴希共濟失調研究聯盟的數據，美國大約有6,400名患者患有這種疾病。雖然最近FDA批准了一種治療弗裏德賴希共濟失調的方法，但我們認為仍有大量未滿足的需求。

Friedreich‘s共濟失調患者的FXN基因突變減少了Frataxin蛋白的產生，導致感覺通路退化和各種衰弱症狀。弗里德里希共濟失調是一種常染色體隱性遺傳病，這意味着一個人必須從父母雙方那裏獲得FXN基因的缺陷副本，才能患上這種疾病。一個健康的FXN基因拷貝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以預防疾病表型。因此，我們認為，通過AAV基因治療將FXN蛋白水平恢復到正常水平至少50%可能是一種成功的治療方法。

我們的治療方法

我們正在尋求開發一種AAV基因治療方法，我們相信這種方法將通過靜脈注射將功能性版本的FXN基因傳遞到感覺通路。我們認為這種方法有可能改善Friedreich‘s共濟失調患者的平衡、行走能力、感覺能力、協調能力、力量和功能能力。大多數Friedreich‘s共濟失調患者產生的Frataxin蛋白水平較低，儘管不足以預防疾病，但會使患者的免疫系統暴露於Frataxin。這降低了AAV基因療法表達的FXN蛋白引發有害免疫反應的可能性。

臨牀前研究

我們最初在NHP中進行了臨牀前研究，並在鞘內注射後在脊髓區域的目標感覺神經節或神經元簇中獲得了高水平的FXN表達。最近，我們通過靜脈注射對NHP進行了臨牀前研究，並實現了感覺神經節和心臟中FXN的目標表達水平。使用AAV載體在大腦中觀察到的FXN表達水平平均高於對照正常人腦組織中的FXN水平。在小腦齒狀核也觀察到FXN的表達，這是中樞神經系統的另一個區域，經常受到Friedreich共濟失調的影響，通常被認為很難作為治療的靶點。

我們的計劃狀態

根據2019年1月與Neurocrine簽訂的合作和許可協議，或2019年Neurocrine合作協議，我們正在開發用於治療Friedreich共濟失調的VY-FXN01。VY-FXN01目前處於臨牀前開發階段。2024年2月，與Neurocrine的聯合指導委員會為其FA計劃選擇了一種將FXN基因替代有效載荷與新型示蹤劑衣殼相結合的開發候選方案，預計將在2025年進入首個人類臨牀試驗。

目錄表

治療帕金森病的GBA1基因替代計劃(2023 Neurocrine Collaboration)

疾病概述

我們正在開發一種基因療法，利用BBB穿透性、中樞神經系統親和性示蹤劑衣殼，通過基因置換方法治療與GBA1突變有關的疾病。我們這種基因治療的主要適應症是帶有GBA1突變的帕金森病。GBA1是編碼溶酶體葡萄糖腦苷酶或GCase的基因，它的突變是帕金森氏病等共核病最常見的遺傳風險因素。帕金森氏症是最常見的神經退行性疾病之一，在美國約有100萬名患者，全球有1000多萬名患者。多達10%的帕金森氏症患者有GBA1突變，這些突變使患帕金森氏症的風險增加約20倍。GBA1突變會降低GCase的活性，導致GCase底物的積累，而GCase底物與被認為對神經元有毒的α-突觸核蛋白聚集體有關。

我們的治療方法

我們認為，恢復GCase活性可能會減緩疾病的進展，並可能減緩神經退行性變。我們預計通過靜脈注射AAV基因療法來傳遞GBA1，使其能夠廣泛分佈到多個受影響的大腦區域，並避免需要更具侵入性的方法。我們認為，葡萄糖鞘氨醇等GCase底物作為腦脊液生物標記物的測量可能有助於生物學證據的有效臨牀論證。攜帶GBA1突變的帕金森氏病患者的腦脊液中GCase酶的這些底物會升高，我們預計如果我們的基因治療恢復了GCase酶在大腦中的表達，底物水平將會正常化。這種基因療法也可能在特發性帕金森病中具有潛在的實用價值，在特發性帕金森病中，有證據表明，即使沒有GBA1突變，也有證據表明帕金森病患者黑質中的GCase活性喪失，以及溶酶體功能障礙的證據。

臨牀前研究

在ASGCT 2022會議上，我們展示了臨牀前數據，展示了在GBA1功能喪失的小鼠模型中，CNS靶向參與和傳遞治療相關水平的GCase，以及靜脈注射後持續表達三個月或更長時間。在AD/PD 2023大會上，我們提出了來自其他小鼠療效研究的新數據，顯示三個潛在的開發候選對象在幾個有效性生物標誌物上都顯示出顯著的改善。我們在ASGCT 2023年會議上提交了總結小鼠研究結果的數據和來自NHP研究的其他數據，這些數據表明，與傳統的AAV9相比，通過使用兩種新型的BBB穿透性AAV衣殼通過單次靜脈注射注射報告基因轉基因顯著改善了殼核和黑質中的生物分佈和基因表達，這兩個區域都受到帕金森氏症的影響。

計劃狀態

根據2023年1月與Neurocrine簽訂的合作和許可協議，或2023年Neurocrine合作協議，我們正在開發針對編碼GBA1的基因的基因治療產品，用於治療帕金森氏症和其他與GBA1相關的疾病，或GBA1計劃。GBA1計劃目前正處於臨牀前開發階段。我們和Neurocrine正在確定由示蹤劑衣殼、啟動子和轉基因組成的主要候選基因。如果我們和Neurocrine成功地為該計劃確定了一個領先的開發候選者，我們計劃完成IND使能研究，以評估其安全性和有效性。

HD計劃(2023年諾華合作協議)

疾病概述

亨廷頓氏病是一種致命的遺傳性神經退行性疾病，會導致運動和認知功能的進行性下降以及一系列行為和精神障礙。亨廷頓病是由亨廷頓蛋白或HTT基因突變引起的。亨廷頓氏病是一種常染色體顯性遺傳病，這意味着

目錄表

如果父母中只有一方受到影響，個人就有遺傳疾病的風險。雖然HTT基因在健康個體中的確切功能尚不清楚，但它對於出生前的正常發育是必不可少的。HTT基因的突變最終會導致神經元細胞內亨廷頓蛋白的異常聚集和擴張，這可能會導致神經元細胞死亡。

計劃狀態

2023年12月28日，我們與諾華公司簽訂了許可和合作協議，即2023年諾華合作協議。諾華HD計劃目前正處於臨牀前開發階段。在諾華HD計劃的第一份IND申請提交後，我們和諾華公司同意諾華公司將獨自負責諾華HD計劃下基因治療產品和候選產品的開發和商業化，包括所有進一步的臨牀前和臨牀開發以及諾華HD計劃產品和候選產品的任何商業化。

協作計劃和許可協議

2023年諾華合作協議

於2023年12月28日或2023年諾華合作協議生效日期，我們與諾華簽訂2023年諾華合作協議，以：(A)向諾華提供有關某些示蹤劑衣殼的權利，以供諾華用於AAV基因治療產品和候選產品的研究、開發和商業化，包括用於治療脊髓性肌萎縮症或諾華SMA計劃的該等示蹤劑衣殼和有效載荷；以及(B)合作開發AAV基因治療產品和諾華HD計劃下的候選產品，在每個情況下，利用示蹤劑衣殼和我們控制的其他知識產權。

諾華SMA計劃和諾華HD計劃許可證

根據2023年諾華合作協議的條款，我們向諾華及其附屬公司授予：

●

非獨家的、不可轉讓的、不可再許可的(承包商的有限情況除外)、全球範圍內的、免版税的、受我們控制且與示蹤劑衣殼相關的任何專利或專有技術下的權利和許可，以評估用於開發諾華SMA計劃下的產品或候選產品或諾華SMA計劃產品的諾華SMA計劃產品，該產品包括諾華在2023年諾華合作協議生效日期開始至2023年諾華合作協議生效日三週年為止的期間內選擇的示蹤劑衣殼和有效載荷；

●

在2023年諾華合作期限內(定義如下)，根據我們控制的與所選示蹤劑衣殼相關的任何專利或專有技術，獨家(即使對我們)、可再許可、不可轉讓、全球範圍內承擔特許權使用費的權利和許可，以利用諾華SMA計劃產品中包含的用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途的示蹤劑衣殼；

●

在我們控制的任何專利和專有技術下，與開發諾華HD計劃下的產品或候選產品或諾華HD計劃產品相關的獨家(即使對我們)、不可轉讓、可再許可、全球範圍內承擔版税的權利和許可，以在2023年諾華合作期限內將其用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途。

治理

我們和諾華已同意通過一個聯合指導委員會管理諾華HD計劃，直到在第一個IND申請諾華HD計劃產品後解散。我們和諾華公司進一步同意

目錄表

諾華SMA計劃和諾華HD計劃的日常活動應由我們每個人和諾華公司指定的人員作為聯盟經理進行管理。

開發、監管審批、商業化和勤勉。

根據《2023年諾華合作協議》，諾華公司自費獨家負責諾華SMA計劃產品的開發，並擁有獨家決策權。

在諾華HD計劃的第一份IND申請提交後，雙方同意諾華將獨自負責諾華HD計劃產品的開發和商業化，包括所有進一步的臨牀前和臨牀開發以及諾華HD計劃產品和候選產品的任何商業化。

對於諾華SMA計劃產品和諾華HD計劃產品中的每一種，諾華有義務使用商業上合理的努力，在美國和2023年諾華合作協議中規定的某些其他國際市場至少開發一種此類產品，並獲得監管部門的批准。

知識產權

根據2023年諾華合作協議的條款，每一方都擁有在2023年諾華合作協議生效日期或之前存在的、由其控制且在2023年諾華合作協議生效日期或之前存在的所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益，或在2023年諾華合作協議規定的活動之外，僅由該方或其代表在2023年諾華合作協議生效日期之後發明、創作、發現、開發、創造或獲取的專利或專有技術。

我們和諾華進一步同意，任何一方或雙方在執行諾華HD計劃時或在諾華HD計劃產品的開發、製造和商業化過程中創造的所有專有技術，以及涵蓋該等專有技術的所有專利權，或共同擁有的2023年諾華產生知識產權，應如下所述：(I)我們獨家擁有所有2023年諾華產生知識產權，包括與任何示蹤劑衣殼相關的專有技術或其他知識產權，包括使用或製造任何示蹤劑衣殼，這是由我們的代表和諾華的代表共同創建的，或由諾華的代表通過使用我們的機密信息單獨創建的；以及(Ii)對於所有其他諾華新興知識產權，(A)我們單獨擁有由我們的代表單獨設立的所有該等2023年諾華新興知識產權，(B)諾華單獨擁有由諾華代表單獨設立的所有該等2023年諾華新興知識產權；及(C)雙方共同擁有由諾華和我們的代表共同設立的所有該等2023年諾華新興知識產權。

排他性

除某些限制和例外情況外，我們同意在2023年諾華合作期間，不(I)代表第三方進行任何全資擁有的計劃或計劃，該計劃或計劃旨在開發或商業化任何包含衣殼的治療產品中使用的衣殼，該衣殼與有效載荷相結合，旨在對雙方商定的作為諾華SMA計劃目標的基因在包裝成衣殼並交付到適當細胞時具有治療效果；(Ii)開發或商業化任何旨在對雙方同意作為諾華HD計劃目標的基因具有治療效果的任何競爭諾華HD計劃產品；或(Iii)授予任何第三方自2023年諾華合作協議生效之日起或在2023年諾華合作期限內，根據我們或我們的關聯公司(不包括收購實體)控制的任何專利或專有技術不主張或類似權利的任何權利、許可、選擇權、契諾，以使第三方能夠進行上述任何操作。

目錄表

終端

除非提前終止，對於2023年諾華合作協議下的任何許可產品(S)，2023年諾華合作協議將在該國家/地區該許可產品的最後一個到期版税期限或2023年諾華合作期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止2023年諾華合作協議。諾華還可以在符合特定條件的情況下，全部或部分終止《2023年諾華合作協議》，終止條件包括我們的破產、違反全球貿易管制法律的情況，或我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約的情況。如果諾華有權終止2023年諾華合作協議，原因是我們的重大違約未治癒，嚴重損害了諾華開發一個或多個許可產品的能力，諾華可以選擇2023年諾華合作協議繼續完全有效，而不是終止，如果沒有違反2023年諾華合作協議，諾華根據此類許可證應支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

財務術語

根據2023年諾華合作協議，諾華向我們支付了8000萬美元的預付款。對於諾華SMA計劃，我們有資格獲得總計2億美元的特定開發、監管和商業化里程碑付款，對於諾華HD計劃，我們有資格獲得總計2.25億美元的付款，每種情況下，第一個達到相應里程碑的相應產品都將獲得這筆付款。我們還有資格獲得(A)諾華SMA計劃的指定銷售里程碑付款，總額高達4.0億美元，諾華HD計劃的指定銷售里程碑付款總額高達3.75億美元，以及(B)諾華SMA計劃產品和諾華HD計劃產品的年淨銷售額從高個位數到低兩位數百分比的分級遞增版税。特許權使用費可能會按慣例減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

2023年諾華公司股票購買協議

我們和諾華公司還於2023年12月28日達成了股票購買協議，即2023年諾華公司股票購買協議，以每股9.324美元的價格向諾華公司出售和發行2,145,002股我們的普通股或諾華公司的股票，總購買價約為2,000萬美元。根據2023年股票購買協議的條款和條件，我們於2024年1月3日，即2023年諾華投資結束日，向諾華發行並出售了諾華股票。

2023年諾華公司投資者協議

我們和諾華公司還於2023年12月28日簽訂了投資者協議，或2023年諾華投資者協議，該協議於2023年諾華投資結束日生效，規定了停頓和鎖定限制。

根據《2023年諾華投資者協議》的條款，諾華已同意，在未經我們事先書面批准的情況下，並在符合特定條件的情況下，不會直接或間接收購我們已發行普通股的股份、公開尋求或提議投標、交換要約或雙方之間的合併、徵集委託書或同意投票表決我們發行的任何有投票權的證券，或採取與可能收購我們的額外股權有關的其他特定行動，或諾華的停滯限制。此外，諾華還同意，在符合特定條件或諾華禁售限制的情況下，在未經我們事先批准的情況下，不會出售或轉讓任何諾華股票，也不會導致其關聯公司出售或轉讓任何諾華股票。

諾華停頓限制和諾華鎖定限制在下列情況中最早發生時終止：(I)2023年諾華合作協議到期或提前終止；(Ii)2023年諾華投資結束日三週年之日；(Iii)我們的清算或解散；以及(Iv)

目錄表

註銷我們的普通股。諾華的鎖定限制也會在我們的控制權發生變化或諾華及其附屬公司在流通股基礎上實益持有的普通股少於3%之日終止。

2022年諾華選項和許可協議

協議摘要

在2022年3月4日或2022年諾華選項和許可生效日期，我們與諾華簽訂了選項和許可協議，或2022年諾華選項和許可協議。根據2022年諾華期權和許可協議，我們授予諾華期權或諾華許可期權，以許可示蹤劑衣殼或諾華許可衣殼與某些靶點獨家使用，以開發和商業化由諾華許可衣殼和針對該等靶點的有效載荷或諾華有效載荷組成的AAV基因治療候選藥物。

研究和許可選項

在自2022年諾華期權和許可證生效之日起至其一週年止的期間內，或者如果諾華已逐個目標地行使諾華許可期權的三週年，或在諾華研究條款的基礎上，我們已授予諾華非獨家研究許可證，以評估我們的示蹤劑衣殼，以便與諾華有效載荷相結合，用於針對三個指定基因或諾華初始目標的計劃中的潛在使用。在支付額外費用後，諾華還可能評估我們的示蹤劑衣殼與最多兩個其他目標或額外的諾華目標一起使用，條件包括該目標不是我們當前開發計劃的一部分，或不是我們當前開發計劃的合理競爭對手。我們將最初的諾華目標和額外的諾華目標統稱為諾華目標。在諾華研究期限內，如果適用，我們可以自行決定並支付費用，進行進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果我們選擇這樣做，我們已經同意在滾動的基礎上向諾華披露這種新的示蹤劑衣殼的性能特徵。

在諾華研究期限內，諾華可以總共行使最多三個諾華許可選項-或者如果諾華正在評估額外的諾華目標，則最多行使五個諾華許可選項-前提是諾華只能為每個諾華目標行使一個諾華許可選項。在行使任何諾華許可選項時，我們已授予諾華目標獨佔的全球許可，有權在我們的某些知識產權下再許可開發和商業化適用的諾華許可衣殼，將其併入包含相應諾華有效載荷的產品或諾華許可產品中。在行使諾華許可選項後，我們同意提供某些額外的技術訣竅，使諾華能夠利用諾華許可的衣殼和相應的諾華有效載荷，用於諾華許可的產品。在適用的諾華研究期限內，但在諾華許可選項行使後，諾華可以對我們的候選衣殼進行額外的評估，並有權用任何其他示蹤劑衣殼取代諾華許可的衣殼。

治理

在遵守上述披露義務的前提下，我們和諾華已同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由至少兩名聯盟經理管理，由雙方指定的一名經理組成。

開發、監管審批和商業化

根據《2022年諾華期權和許可協議》，諾華公司獨家負責諾華授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。諾華必須以商業上合理的努力，為其在(A)美國和(B)至少以下三個國家/地區行使諾華許可選擇權的每個諾華目標開發並獲得監管機構批准至少一種諾華許可產品：英國、法國、德國、意大利、西班牙

目錄表

和日本，我們將每一個國家稱為諾華的主要市場國家，受到一定的限制。諾華還必須做出商業上合理的努力，在美國和至少三個諾華主要市場國家/地區(諾華或其指定的關聯公司或再許可接受者已獲得監管部門對該諾華許可產品的批准)將每一種諾華許可產品商業化，但須受某些限制。

在諾華公司研究期內，我們已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以便根據要求進行評估。我們還向諾華授予了非獨家許可，該非獨家許可在諾華許可選擇權行使後生效，除了在上述我們的某些知識產權項下的目標獨家許可選項之外，還根據諾華許可的衣殼逐個按照諾華的許可衣殼的基礎，根據我們的某些技術訣竅，利用包含相應諾華有效載荷的諾華許可產品中合併的適用的諾華許可衣殼。

金融

根據2022年諾華期權和許可協議的條款，諾華向我們支付了5400萬美元的預付款。自2023年3月1日起，諾華公司行使其諾華許可選擇權，針對諾華的兩個未披露的初始目標，許可示蹤劑衣殼用於基因治療計劃。隨着諾華對諾華最初兩個目標的期權行使，我們在2023年4月收到了2500萬美元的期權行使付款，並有資格獲得相關的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及基於包含諾華授權衣殼的諾華授權產品的淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。諾華最初獲得許可的前兩個目標與我們全資和合作渠道中的目標截然不同。此外，在研究期內，諾華保留擴大協議的權利，以包括為最多兩個額外的諾華目標授權衣殼的選項，取決於它們的可用性，每增加一個諾華目標的費用為1800萬美元。在這樣的擴展下，我們將有資格為每多行使一次諾華Target獲得1,250萬美元的許可選擇權行使費，以及未來每增加一次諾華Target的潛在里程碑付款，以及包含諾華許可衣殼的諾華許可產品的分級中位數至高個位數的版税。

在適用的諾華許可選項到期之前，諾華選擇不根據2022年諾華選項和許可協議許可一個初始諾華目標的衣殼。與最初的諾華目標有關的所有權利都已歸還給我們。

知識產權

根據《2022年諾華選擇權和許可協議》的條款，每一方都擁有其控制的、在2022年諾華選擇權和許可生效日或之前存在的、或在2022年諾華選擇權和許可生效日之後僅由該方或其代表發明、開發、創造、生成或獲取的所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益。除某些特定的例外情況外，在2022年諾華期權和許可協議期間以及在雙方根據2022年諾華期權和許可協議進行活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和技術將遵循美國專利法的發明權。

排他性

在符合某些限制和例外的情況下，我們同意：(A)在諾華研究期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發我們的任何衣殼或將其商業化的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在此類衣殼中的權利而開發含有衣殼的任何治療產品的任何權利或許可；以及(B)在諾華行使諾華許可選擇權後，不會授予任何第三方或附屬公司任何權利或我們專利項下的任何許可，以開發適用的Novartis Target的任何諾華許可衣殼。

目錄表

終端

除非提前終止，否則《2022年諾華期權和許可協議》將在所有國家/地區的所有諾華授權產品的最後一個到期版税期限到期時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的材料違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止2022諾華期權和許可協議。諾華還可以根據特定條件全部或部分終止《2022年諾華期權和許可協議》，終止條件包括我們的破產、違反全球貿易管制法律或我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華可在向我們發出90天書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止2022年諾華期權和許可協議。

當諾華因某些原因終止時，我們根據《2022年諾華期權及許可協議》授予諾華的許可將成為不可撤銷和永久的，如果《2022年諾華期權及許可協議》仍然有效，諾華根據此類許可應支付的所有里程碑付款和版税將大幅減少。

2023年Neurocrine合作協議

協議摘要

2023年1月8日，我們簽訂了2023年Neurocrine合作協議，負責2023年Neurocrine項目的研究、開發、製造和商業化。

協作和許可

根據2023年Neurocrine合作協議，我們和Neurocrine已同意在2023年Neurocrine項目的實施方面進行合作。《2023年Neurocrine合作協議》在《1976年哈特-斯科特-羅迪諾反壟斷改進法案》(經修訂)下的所有適用等待期屆滿後生效，該法案於2023年2月21日或Neurocrine生效日期生效。根據《2023年Neurocrine合作協議》的條款，在我們保留的權利的約束下，自Neurocrine生效之日起，我們授予Neurocrine一個獨家的、有版税的、可再許可的全球許可，根據我們的某些知識產權，研究、開發、製造和商業化根據2023年Neurocrine計劃產生的基因治療產品或2023年合作產品。

根據雙方商定的發展計劃，在Neurocrine生效日期開始至Neurocrine生效日期三週年為止的期間內，經我們和Neurocrine雙方書面同意，或2023年發現期，該期間可延長，並在監督我們與Neurocrine持續合作的聯合指導委員會或JSC的監督下，我們負責確定符合目標標準的衣殼，產生開發候選者，並開展與2023年協作產品有關的其他非臨牀活動。Neurocrine已同意對我們為每個2023年Neurocrine計劃進行臨牀前開發活動而產生的所有成本負責。根據JSC商定的工作計劃和預算。如果我們違反了我們的發展責任，或者在某些情況下，在控制權發生變化時，Neurocrine有權但沒有義務承擔我們在2023年Neurocrine計劃下開展的活動。

我們已被授予在特定事件或2023年共同觸發事件發生時在美國GBA1計劃中共同開發和共同商業化2023年合作產品的選擇權或2023年聯合選擇權。如果我們選擇行使我們的2023年聯合選擇權，我們和Neurocrine同意達成一項成本和利潤分享安排或2023年聯合協議，根據該協議，我們和Neurocrine同意在美國聯合開發和商業化GBA1計劃中的2023年協作產品或2023年聯合合作產品，並平均分擔GBA1計劃的成本。在美國的損益，除特定的例外情況外，每一方都有權獲得或承擔2023年美國境內每個Co-Co產品的50%的利潤和損失。雙方同意，《2023年合作協議》將使我們有權在事先書面通知Neurocrine的情況下，以任何理由終止《2023年合作協議》，並允許Neurocrine有權

目錄表

在某些情況下，控制權發生變化時，終止或修訂2023年合作伙伴協定。如果我們行使2023年合作期權，雙方還同意Neurocrine有權獲得我們50%的利潤份額(除了其50%的利潤份額外)，直到我們償還Neurocrine在此類行使之前與GBA1計劃相關的所有開發成本的50%的義務從我們50%的利潤份額中支付為止。2023年Co-Co觸發事件是我們收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據的日期。

治理

根據《2023年合作協議》，我們的研究和開發活動將根據各方商定的計劃，在2023年之前的神經分泌計劃的基礎上進行，並由JSC監督，JSC由我們每個人和Neurocrine的同等數量的代表組成。JSC可以將其職權範圍內的事項委託給JSC的小組委員會。此外，《2023年合作協議》設立了工作組，按主題逐一處理特定事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，該事項將按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果執行幹事不能解決該問題，則(A)關於GBA1計劃，除特定的例外情況外，(X)Neurocrine有權在我們針對GBA1計劃行使我們的2023年共同共同選擇權之前或在我們選擇不行使我們的2023年共同共同選擇權的情況下解決此類問題，以及(Y)在我們行使針對GBA1計劃的2023年共同共同選擇權之後，根據此類問題的主題，Neurocrine在某些情況下將有權解決此類問題，或在其他情況下，雙方或JSC將有權解決此類問題，以及(B)關於2023年發現計劃，除非有指定的例外情況，Neurocrine有權決定與2023年發現計劃有關的任何懸而未決的問題，這些問題屬於JSC的權力範圍。

候選人選拔

任何一方都可以通知JSC它希望提名為開發候選對象的任何基因治療產品候選，其中包括旅行者衣殼和正在根據2023年Neurocrine計劃開發的有效載荷或協作候選對象。在這種情況下，聯委會應確定該提名的合作候選人是否符合某些發展標準。在2023年發現期內的任何給定時間，將最多有四個潛在的開發候選者正在根據任何2023年神經分泌計劃進行開發。如果協作候選者未能滿足JSC建立的標準，並且被排除考慮成為發展候選者或被命名為發展候選者，則新的協作候選者可被提名為潛在發展候選者，以取代失敗或成功的協作候選者，從而使得在2023年發現期期間的任何時刻考慮的每個計劃的潛在發展候選者不超過四個。

製造業

雙方同意，適用的發展計劃應具體規定在2023年發現期內，我們和Neurocrine之間在製造與適用的2023年Neurocrine計劃相關的協作候選者方面的責任分配。根據《2023年合作協議》，雙方還同意，如果我們進行合作候選者製造的任何部分，適用的開發計劃應包括我們有義務按照我們和Neurocrine共同商定的條款，按照Neurocrine的合理要求，協助將此類製造責任轉讓給Neurocrine或第三方合同製造組織。在2023年發現期結束後，Neurocrine將負責所有合作候選者和產品的製造。

財務術語

根據2023年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine向我們支付了約1.36億美元和約3900萬美元的預付款，作為2023年2月股權購買4,395,588股我們普通股的代價。2023年協作協議規定Neurocrine根據GBA1計劃為2023年協作產品向我們支付總計985.0美元的開發里程碑付款

目錄表

以及(B)2023年三個探索計劃中的每個計劃，每個2023年探索計劃最高可達1.75億美元。我們可能有權根據GBA1計劃獲得最多兩個2023年協作產品的總計商業里程碑付款，每個2023協作產品最高9.5億美元，以及每個2023發現計劃每個2023協作產品最高2.75億美元的總商業里程碑付款。

Neurocrine還同意根據2023年協作產品的未來淨銷售額向我們支付分級版税。對於美國國內和國外的淨銷售額，這樣的版税百分比範圍從(A)GBA1計劃的低兩位數到20和高個位數到十幾歲，以及(B)每個2023年發現計劃的高個位數到十幾歲和中個位數到低兩位數。按國家/地區和2023年Neurocrine計劃-2023年Neurocrine計劃計算，雙方同意，版税支付將於2023年協作產品在該國首次商業銷售時開始，並在(A)涵蓋2023年協作產品的組成或其在該國經批准的使用方法的最後一項專利到期、失效或被放棄時終止，(B)自2023年協作產品在該國首次商業銷售起至少十年，以及(C)該國監管排他性或2023年版税期限屆滿。在特定情況下，版税支付最高可減少50%，包括與2023協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在給定國家/地區獲得批准，或者需要向第三方支付與任何2023協作產品的開發和商業化相關的許可費。此外，授予Neurocrine的許可證將在適用於該國家/地區的2023年協作產品的2023年版税率到期後，自動轉換為按國家/地區的全額支付、永久且不可撤銷的免版税許可證，並在2023年前的協作產品基礎上轉換為2023年協作產品。

知識產權

根據2023年Neurocrine合作協議的條款，每一方都擁有Neurocrine生效日期或之前存在的、或在Neurocrine生效日期後僅由該當事方(包括通過其或其關聯公司的代表)在其根據2023年Neurocrine合作協議開展的活動之外創建或獲取的所有專利權或專有技術的所有權利、所有權和權益，以及對其控制的所有專利權或專有技術。雙方還同意，任何一方或雙方在2023年發現期內根據開發計劃開展的活動中或在合作候選者或產品的開發、製造和商業化過程中創造的所有專有技術，以及涵蓋這些專有技術的所有專利權，或共同擁有的2023年Neurocrine產生知識產權，將如下所述：(A)我們獨資擁有由我們和Neurocrine的代表共同創造的所有2023年Neurocrine產生知識產權，構成被掩蓋的專有技術和被掩蓋的專利權，以及由Neurocrine的代表通過使用我們的機密信息，包括我們的衣殼未公佈的序列信息，單獨創造的2023年Neurocrine產生IP；及(B)就所有其他2023年Neurocrine Creating IP而言，(X)吾等單獨擁有由吾等代表單獨設立的所有該等2023年Neurocrine Creating IP，(Y)Neurocrine獨自擁有由Neurocrine代表單獨設立的所有該等2023年Neurocrine Creating IP；及(Z)雙方共同擁有由Neurocrine及吾等的代表共同設立的所有該等2023年Neurocrine Creating IP。2023由我們擁有的Neurocrine產生IP包含在我們授予Neurocrine的上述許可證中。

排他性

在2023年Neurocrine合作協議的有效期內，任何一方及其任何附屬公司都不得直接或間接開發、製造或商業化針對任何2023年Neurocrine計劃下的目標的任何其他基因治療產品，或授予任何附屬公司或第三方許可證或再許可以使任何第三方能夠這樣做，但特定例外情況除外，包括雙方進行某些基礎研究，前提是Neurocrine或其附屬公司可以開發不含腺相關病毒作為病毒載體的有競爭力的產品。

終端

除非提前終止，否則2023年Neurocrine協作協議將於(A)全球所有2023年協作產品的最後一個2023年版税期限到期或(B)任何2023年合作協議到期或終止時較晚的日期到期。Neurocrine可以完全終止2023年Neurocrine合作協議或終止2023年Neurocrine計劃-2023年Neurocrine計劃和/或逐個國家

目錄表

提供至少(A)180天的提前通知(如果該通知是在終止適用的任何2023 Collaboration產品首次商業銷售之前提供的)或(B)如果該通知是在終止適用的任何產品首次商業銷售之後提供的提前一年通知。如果任何臨牀試驗的結果未能達到適用方案中規定的預先指定的主要終點(S)，或者如果在臨牀試驗期間發現與該2023年協作產品相關的安全發現(A)在患者體內基本上不可逆轉或不可監測，或者(B)導致Neurocrine決定將該2023年協作產品指定為2023年協作協議下的終止產品，Neurocrine可以在任何臨牀試驗完成後30天內向我們提供終止該2023年協作產品的書面終止通知，從而終止與該2023年協作產品有關的2023年Neurocrine協作協議。

如果Neurocrine對我們的專利權的有效性或可執行性提出質疑，我們可以終止與我們的特定專利權有關的2023年Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，任何一方都可以在發生全部或部分重大違約的情況下終止2023年Neurocrine合作協議，但須受特定條件的限制。

2023年Neurocrine股票購買協議

關於執行2023年Neurocrine合作協議，我們和Neurocrine還於2023年1月8日簽訂了股票購買協議，以每股8.88美元的價格向Neurocrine出售和發行4,395,588股普通股，總購買價約為3,900萬美元。根據股票購買協議的條款和條件，我們於2023年2月23日向Neurocrine發行並出售了這些股票。

2023年Neurocrine修訂和重新簽署投資者權利協議

關於執行2023年Neurocrine合作協議，我們和Neurocrine還於2023年1月8日修訂和重述了我們現有的投資者協議，或2023年修訂和重新簽署的投資者協議，規定了停頓和鎖定限制，以及關於我們由Neurocrine擁有的股份的投票協議。根據《2023年Neurocrine修訂和重新簽署的投資者協議》，我們於2023年2月23日任命Neurocrine首席科學官Jude Onyia博士加入我們的董事會，擔任第三類董事成員。我們已同意，當Onyia博士的初始任期按計劃結束時，我們將促使Onyia博士或Neurocrine指定的其他個人被提名參加我們董事會的選舉。根據經修訂及重訂的2023年Neurocrine投資者協議，Neurocrine指定一名個人為本公司董事會成員的權利及吾等提名該名人士進入本公司董事會的協議受特定條件規限，並將於(A)Neurocrine持有的已發行普通股少於10%；(B)吾等或Neurocrine的控制權變更；(C)吾等清盤或解散；及(D)自經修訂及重訂的投資者協議結束日期起十年後終止。

根據經修訂及重訂的《2023年Neurocrine投資者協議》的條款，Neurocrine已同意在未經吾等事先書面批准及受特定條件規限下，不會直接或間接收購吾等已發行普通股的股份、尋求或建議收購要約或交換要約或雙方之間的合併、就任何事項徵求委託書或同意、或採取與潛在收購吾等額外股權或Neurocrine停頓限制有關的其他指定行動。此外，Neurocrine還同意在符合特定條件或Neurocrine鎖定限制的情況下，在未經我們事先書面批准的情況下，不會出售或轉讓我們的任何股票，也不會導致其關聯公司出售或轉讓我們的任何股票。

此外，根據2023年Neurocrine修訂及重訂投資者協議的條款，Neurocrine已同意吾等擁有的任何股份須受一項投票協議所規限，以致在符合特定條件及排除特定特殊事項的情況下，Neurocrine已同意並已同意安排其獲準受讓人根據吾等董事會的建議投票，並已就前述事項或Neurocrine投票協議授予吾等不可撤銷的委託書。

Neurocrine停頓限制、Neurocrine鎖定限制和Neurocrine投票協議中的每一個都在下列日期中最早發生時終止：(I)生效日期的三週年之日

目錄表

2023 Neurocrine修訂和重新簽署投資者協議和(Ii)我們的清算或解散。Neurocrine停頓限制和Neurocrine鎖定限制也在我們的普通股註銷後終止，如果更早的話。Neurocrine鎖定限制和Neurocrine投票協議也在我們的控制權變更或Neurocrine及其附屬公司在已發行基礎上實益持有我們普通股不到3%的日期終止。Neurocrine停頓限制和Neurocrine投票協議也在(X)2019年Neurocrine合作協議到期或終止和(Y)2023年Neurocrine合作協議到期或終止時終止。

2019年Neurocrine合作協議

2019年1月，我們簽訂了2019年Neurocrine合作協議，對我們的某些AAV基因治療產品進行研究、開發和商業化。根據2019年Neurocrine協作協議，我們同意就四個合作計劃進行合作，我們統稱為2019 Neurocrine計劃：治療帕金森病的NBIb-1817(VY-AADC)計劃，或VY-AADC計劃；FA計劃，與VY-AADC計劃一起，我們稱為Legacy計劃；以及其他未披露的計劃，或2019發現計劃。

協作和許可證

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，在我們保留的權利的約束下，我們同意與Neurocrine合作，並向我們的某些知識產權授予獨家的、承擔版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途，用於基因治療產品的研究、開發和商業化，我們稱為2019年合作產品，根據(A)VY-ADC計劃在全球範圍內；(B)在美國和世界上所有2019年Neurocrine合作協議對於FA計劃仍然有效的國家的FA計劃；以及(C)2019年發現計劃的每一個全球範圍。與VY-AADC計劃相關的許可證已於2021年8月終止。

作為2019年6月賽諾菲Genzyme終止協議的結果，我們獲得了VY-HTT01亨廷頓病計劃的全球權利和FA計劃的美國以外的權利。隨後，根據2019年Neurocrine合作協議，我們將FA計劃的前美國權利轉讓給了Neurocrine。為了促進我們將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，我們和Neurocrine修改了2019年Neurocrine合作協議，我們從Neurocrine收到了500萬美元的付款。

根據由JSC監督的各方商定的發展計劃，除某些例外情況外，我們對每個2019 Neurocrine計劃或2019年過渡事件發生之前的每個2019 Neurocrine計劃的實施負有運營責任，並被要求使用商業上合理的努力來開發2019年協作產品。Neurocrine已同意根據商定的預算，為每個2019 Neurocrine計劃承擔我們在開展這些活動時產生的所有費用。如果我們違反了我們的發展責任或在某些情況下發生了控制權變更，Neurocrine有權利但沒有義務承擔此類2019 Neurocrine計劃下的活動。

在每個2019 Neurocrine計劃的2019年過渡活動發生後，Neurocrine同意承擔我們對此類2019 Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動的責任，並支付未來淨銷售額的里程碑和特許權使用費，如下所述。對於每個遺留計劃，我們都獲得了在發生指定事件或2019年共同觸發事件時共同開發和共同商業化2019年Neurocrine計劃的選擇權或2019年共同合作選擇權。我們同意，如果我們行使2019年聯合合作選擇權，將與Neurocrine達成成本和利潤分享安排，或2019年聯合合作協議，並(A)為此類2019年Neurocrine計劃或2019聯合合作產品共同開發和商業化2019年協作產品，(B)分擔其成本、利潤和虧損，以及(C)在適用的2019年聯合合作協議有效期內，喪失美國淨銷售額的某些里程碑和特許權使用費。鑑於與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議終止，2019年Co-Co期權已到期，2019年過渡事件和2019 Co-Co觸發事件不再適用。2019年剩餘的過渡事件是：(A)關於FA計劃，我們收到的背線數據是

目錄表

FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗；以及(B)對於每個2019年發現計劃，由我們準備並由Neurocrine批准將由Neurocrine向FDA提交的IND申請，以獲得該2019年發現計劃中的第一個開發候選產品。2019年FA計劃的Co-Co觸發事件是指實現JSC確定的適用發展計劃中規定的里程碑或指標。

根據2019年Neurocrine協作協議，除指定的例外情況外，我們和Neurocrine同意，我們2019年Co-Co選項下的利潤和虧損將分配(A)VY-AADC計劃2019年協作產品的Neurocrine和我們的50%，以及(B)2019年FA計劃協作產品的Neurocrine和我們的40%；然而，如果Neurocrine有權在FDA接受提交生物製品許可證申請(BLA)後的特定時間內選擇向我們支付3500萬美元的費率轉換費用，以將VY-AADC計劃的撥款更改為Neurocrine的55%和我們的45%。雙方同意，每個2019年共同合作協議將使我們有權在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下以任何理由終止我們的控制權變更時在某些情況下終止我們的控制權。

治理

根據2019年Neurocrine協作協議，我們的研發活動將根據各方商定的計劃，在逐個計劃的基礎上進行，並由由同等數量的各方代表組成的JSC監督。司法人員敍用委員會可將其職權範圍內的事項轉授給司法人員敍用委員會轄下的小組委員會。此外，2019年Neurocrine協作協議設立了工作組，以逐個主題的基礎上處理特定事項。如果工作組或小組委員會不能在規定時間內就其職權範圍內的事項達成一致，則應將該事項按順序提交聯委會，然後提交締約方的執行幹事。如果執行官員無法解決問題，則(A)對於每個遺留計劃，除特定的例外情況外，(X)Neurocrine有權在我們對該2019年Co-Co產品行使我們的2019年Co-Co期權之前解決該問題，或者如果該2019年Co-Co期權到期或未行使，以及(Y)在我們及時行使我們的2019年Co-Co期權之後，根據該事項的主題，Neurocrine在某些情況下，或者雙方或在其他情況下，將有權解決該問題，和(B)關於2019年發現計劃，除特定例外情況外，Neurocrine有權解決此類問題。

候選人選拔

雙方已承諾就一份最多八個目標基因或靶點的清單達成一致，Neurocrine有權從這些基因或靶點中提名兩個2019年發現計劃的靶點。2019年探索計劃提名的目標必須得到JSC或執行官員的共識批准。

製造業

在2019年Neurocrine計劃的2019年過渡活動之前，我們負責為2019 Neurocrine計劃製造任何2019年協作產品。在過渡事件發生後，雙方應根據任何適用的2019年共同合作協議的條款，就製造和供應責任進行談判。

財務術語

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已向我們支付了1.15億美元的預付款。關於2019年Neurocrine合作協議，Neurocrine還支付了5,000萬美元作為股權購買我們普通股4,179,728股的對價。2019年Neurocrine協作協議規定，Neurocrine根據(A)FA計劃向我們支付的2019年協作產品的開發里程碑付款總額為1.95億美元，(B)每個2019年發現計劃的兩個發現計劃中的每個計劃最高可達1.3億美元。我們可能有權為每個2019年協作產品獲得總計2.75億美元的商業里程碑付款，但所有2019年Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為11億美元。我們不再有資格

目錄表

鑑於與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議部分終止，收到VY-AADC計劃的里程碑或特許權使用費付款。

Neurocrine還同意根據2019年合作產品的未來淨銷售額向我們支付版税。對於美國境內和境外的淨銷售額，此類特許權使用費百分比（如適用）的範圍為：（a）FA計劃，分別從低10%到高10%和高個位數到10%;以及（b）對於每個2019年發現計劃，分別從高個位數到10%和10%到低10%。在逐個國家和逐個項目的基礎上，特許權使用費支付將從2019年合作產品的首次商業銷售開始，並在以下較晚者終止：（x）覆蓋2019年合作產品或其在該國家的使用方法的最後一項專利到期，（y）自2019年合作產品於有關國家首次商業銷售起計10年及（z）有關國家的監管獨佔權屆滿或2019年特許權使用費期限屆滿。在特定情況下，特許權使用費最多可減少50%，包括與2019年合作產品相關的專利權到期、生物類似藥產品在特定國家獲得批准或需要向與任何2019年合作產品的開發和商業化相關的第三方支付許可費。此外，授予Neurocrine的許可證應在適用於該2019年合作產品的2019年特許權使用費期限屆滿後，按國家和產品自動轉換為全額支付、無版税、永久、不可撤銷的獨家許可證。

知識產權

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，除其中指定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨作出的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益。

排他性

在2019年Neurocrine合作協議的有效期內，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對2019年合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

終端

除非提前終止，否則2019年Neurocrine合作協議將於(A)相關地區所有國家/地區的2019年協作產品的2019年版税期限最後一次到期或(B)所有2019年Co-Co協議到期或終止時(以較晚者為準)到期。Neurocrine可以通過提供至少(X)180天的提前通知(如果通知是在終止適用的2019協作產品首次商業銷售之前提供的)或(Y)一年的提前通知(如果通知是在終止適用的2019協作產品首次商業銷售之後提供的)來完全或按計劃或按國家/地區終止2019年Neurocrine協作協議。如果Neurocrine質疑我們某些知識產權的有效性或可執行性，我們可以在特定條件下終止2019年Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，在符合特定條件的情況下，如果另一方全部或部分發生實質性違約，任何一方都可以終止2019年Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止後，Neurocrine已同意向美國授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方談判確定此類知識產權的使用費費率。在我們違反2019年Neurocrine計劃的情況下，如果終止發生在2019年過渡事件之後，則(A)如果2019年合作協議就該計劃生效，則Neurocrine可以終止該計劃的2019年合作協議，我們將不再擁有關於2019年協作產品的共同開發和共同商業化權利，以及(B)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對該計劃產生的任何2019年協作產品承擔任何義務。

目錄表

2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止2019年Neurocrine合作協議，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起生效。根據該協議，2019年Neurocrine合作協議對彼此的計劃仍然完全有效。由於終止，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，我們授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證到期，我們重新獲得了關於VY-AADC計劃的全球知識產權。

Alexion選項和許可協議(前身為輝瑞選項和許可協議)

協議摘要

在2021年10月1日，也就是輝瑞生效日期，我們與輝瑞公司或輝瑞公司簽訂了選項和許可協議，或輝瑞協議，根據該協議，我們向輝瑞授予了某些示蹤劑衣殼的輝瑞許可選項，以開發和商業化由衣殼和特定輝瑞轉基因或輝瑞轉基因組成的特定AAV基因治療候選藥物。根據輝瑞協議的條款，在截至2022年10月1日的初始研究期限或輝瑞研究期限內，輝瑞有權評估衣殼與最多兩個輝瑞轉基因一起用於幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病的潛在用途。

研究和許可選項

在輝瑞研究期間，我們同意向輝瑞提供一定數量的編碼特定現有衣殼的材料，供輝瑞進行評估。此外，在輝瑞研究期間，我們同意滾動向輝瑞披露在輝瑞研究期間為所有此類衣殼候選人確定的性能特徵。輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其對針對該衣殼候選人行使輝瑞許可證選擇權的興趣。輝瑞有權行使最多兩個輝瑞許可選項，前提是它只能為每個輝瑞轉基因行使一個輝瑞許可選項。

自2022年9月30日起，輝瑞針對指定輝瑞轉基因的衣殼行使了輝瑞許可證選擇權，以可能治療一種罕見的神經系統疾病。輝瑞沒有行使其許可衣殼用於心血管疾病潛在治療的選擇權。因此，根據輝瑞協議的條款，輝瑞對心血管疾病行使輝瑞許可選擇權的權利已經終止，所有針對該心血管疾病的衣殼的權利已恢復到我們手中。輝瑞公司行使輝瑞許可選擇權將輝瑞研究期限延長至2024年10月1日，在此期間，我們可以自行決定並支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能對AAV基因療法有用的其他專利衣殼，以治療與行使適用的輝瑞許可選擇權相關的罕見神經疾病。

根據輝瑞許可選擇權的行使，我們向輝瑞授予了獨家的全球許可，並有權根據我們的某些知識產權，再許可利用候選衣殼並結合相應的輝瑞轉基因或輝瑞許可的中樞神經系統產品開發和商業化罕見神經疾病產品的權利。

2023年7月28日，Alexion從輝瑞公司購買了臨牀前基因治療資產和使能技術，並達成了最終購買和許可協議。交易於2023年9月20日完成後生效，Alexion根據輝瑞協議(我們現在稱為Alexion協議)獲得了輝瑞的所有權利，併成為輝瑞協議下的利益繼承人。此次收購不影響期權和許可協議的重要條款。在2024年10月1日之前，雖然我們沒有義務進行額外的研究活動來確定可能對AAV基因療法治療罕見神經疾病有用的其他專有衣殼，但我們已同意繼續滾動向Alexion披露所有此類候選衣殼的性能特徵(如果可用)，直到輝瑞研究期限(我們現在稱為Alexion研究期限)到期。在Alexion Research的任期內，Alexion可以對這些衣殼候選人進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選人取代輝瑞在行使輝瑞許可證選項時選擇的衣殼候選人。

目錄表

開發、監管審批和商業化

根據Alexion協議，Alexion獨家負責輝瑞授權的CNS產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權，我們現在將其稱為Alexion授權產品。Alexion必須以商業上合理的努力開發和獲得監管機構對至少一種Alexion許可的CNS產品的批准，這些產品是輝瑞在(A)美國和(B)以下至少一個國家/地區行使輝瑞許可選擇權的產品：英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本，我們將每個國家稱為Alexion主要市場國家，但受某些限制。Alexion還被要求以商業上合理的努力在美國和至少一個Alexion主要市場國家/地區將每種Alexion許可的CNS產品商業化，在這些國家/地區，Alexion或其指定的附屬公司或再許可持有人已獲得監管機構對該Alexion許可的CNS產品的批准，但受某些限制。

知識產權

根據Alexion協議的條款，每一方均擁有由其控制並於Alexion協議生效日期或之前存在的所有專利或專有技術的全部權利、所有權及權益，或在該生效日期後完全由有關各方或其代表發明、開發、創造、產生或獲取的專利或專有技術。

排他性

除某些特定的例外情況外，在Alexion協議期間以及在我們和Alexion根據Alexion協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術都將遵循美國專利法的發明權。在符合某些限制和例外的情況下，我們已經同意(A)在Alexion Research期限內，不會代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何候選衣殼的內部計劃或計劃，也不會授予任何第三方或附屬公司根據我們在該等候選衣殼中的權利或許可，在用於治療、診斷和預防人類及獸醫用途的任何適應症中開發任何治療性產品，以及我們現在稱為Alexion轉基因的任何輝瑞轉基因產品；以及(B)不會授予任何第三方或附屬公司在我們專利項下的任何權利或許可，以開發與任何Alexion轉基因結合使用的任何治療產品。

金融

根據Alexion協議的條款，輝瑞在2021年10月向我們支付了3,000萬美元的預付款。在輝瑞行使許可選擇權後，輝瑞向我們支付了1,000萬美元的費用。我們還有資格獲得指定的開發、監管和商業化里程碑付款，總額高達115.0億美元，用於實現相應里程碑的首個相應的Alexion許可的CNS產品。在Alexion許可的CNS產品按Alexion許可的CNS產品的基礎上，我們還有資格獲得(A)指定的銷售里程碑付款，每個Alexion許可的CNS產品的總金額高達175.0,000,000美元，以及(B)在每個Alexion許可的CNS產品的年淨銷售額的中到高個位數百分比的分級遞增的特許權使用費。特許權使用費在常規情況下可能會減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

終端

除非提前終止，否則Alexion協議將在所有國家/地區的所有Alexion授權CNS產品的最後一個到期版税期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止Alexion協議。Alexion還可以在符合特定條件的情況下全部或部分終止Alexion協議，終止條件包括我們的破產、違反全球貿易管制法律或我們不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。Alexion還可以在向我們發出90天的書面通知後，以任何或無任何理由全部或部分終止Alexion協議。

目錄表

一旦Alexion因某些原因終止，我們根據Alexion協議授予Alexion的許可將成為不可撤銷和永久的，如果Alexion協議仍然有效，根據該許可本來應由Alexion支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

與Sangamo的許可協議

2023年6月28日，我們與Sangamo達成了一項潛在的Pron疾病治療許可協議。利用他們專有的表觀遺傳調控平臺，Sangamo已經開發出鋅指轉錄調節劑，他們認為這種調節劑可以特異性和有效地阻止Pron蛋白的表達，Pron蛋白是Pron疾病的致病驅動因素。我們有資格賺取一定的許可費，任何使用我們的外殼的產品的潛在商業銷售的版税，如果Prion計劃被Sangamo取消許可，我們有資格獲得與該計劃相關的所有許可收入的一部分。

與Touchlight IP Limited的許可協議

2022年11月3日，我們與Touchlight IP Limited或Touchlight簽訂了一項許可協議或Touchlight許可協議，授權我們在歷史上使用特定DNA製備過程或主體DNA製備過程，並授權未來利用因使用主體DNA製備過程而產生的示蹤劑衣殼。

Touchlight許可協議的條款包括在2022年第四季度向Touchlight支付的500萬美元的一次性、不可退還的技術訪問費。

Touchlight許可協議的條款還包括未來的里程碑付款和我們或我們的計劃合作者或被許可人選擇在治療產品中使用特定示蹤劑衣殼時，我們或我們的計劃合作者或被許可人應向Touchlight支付的較低的個位數版税。此外，我們有義務就我們未來收到的與某些示蹤劑衣殼的許可相關的付款向Touchlight支付較低的個位數版税，這些示蹤劑衣殼是通過主題DNA製備過程的歷史使用而創建的，不包括我們任何治療計劃的許可或合作。

競爭

生物製藥行業的特點是開發新技術和專有療法的激烈和動態競爭。我們成功開發並商業化的任何候選產品都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們的基因治療平臺、產品計劃、候選產品以及基因治療和神經科學領域的科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更充足的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構、公共和私人研究機構的競爭。

我們預計，我們的示蹤劑發現平臺和臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

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我們針對阿爾茨海默病的抗tau抗體和tau沉默基因治療計劃將可能與Lundbeck Inc.，Merck&Co.Inc.與帝人有限公司、Roche Genentech Inc.與AC免疫公司、Eisai Co.，Ltd.、Janssen PharmPharmticals，Inc.、UCB S.A.、Bristol Myers Squibb Company與Prothera Inc.以及其他幾家公司合作開發的tau抗體展開競爭，以及Ionis與Biogen合作開發的反義寡核苷酸計劃；

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我們的單基因形式的ALS計劃可能會與Biogen與Ionis合作開發的Tofersen以及諾華基因療法公司和uniQure公司開發的基因療法展開競爭。及

目錄表

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我們的示蹤劑發現平臺將可能與開發AAV衣殼的各種公司競爭，包括：4D分子治療公司、Affinia治療公司、Apertura基因治療公司、Capsida BioTreateutics公司、Capsigen公司、Dyno治療公司、Kate治療公司和Shape治療公司。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的AAV基因療法，包括Abeona治療公司、Adverum BioTechnologies公司、Akouos公司(被禮來公司收購)、Alcyone治療公司、Amicus治療公司、Asklepios生物製藥公司(被拜耳收購)、Astellas基因治療公司、Beacon治療控股有限公司、Biogen，Inc.或Biogen，BioMarin PharmPharmticals，Inc.、GenSight Biologics S.A.、Homology Medicines，Inc.、LEXEO治療公司、LogicBieutics，Inc.Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.(被Eli Lilly收購)，RegenxBioInc.，Sarepta Treateutics，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treateutics，Inc.(被Roche Genentech Inc.收購)，TayshaGeneTreeties，Inc.和uniQure，Inc.，以及幾家公司。競爭對手在基因治療技術方面取得的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准以及將這些候選產品商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得候選產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的候選產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，並且在我們能夠收回開發和商業化任何候選產品的費用之前，可能會使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新的候選產品進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何候選產品都將以有效性、安全性、管理和交付的便利性、價格以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

製造業

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一種HEK 293瞬時轉基因製造工藝，該工藝可擴展用於大規模AAV製造--包括臨牀前研究活動以及臨牀和商業製造。我們不斷創新和開發先進的製造技術，以實現高產量和產品質量，我們在我們的現場，最先進的化學、製造和控制(CMC)為大型動物研究生產臨牀前AAV材料，

目錄表

開發設施。我們的新制造工藝正在轉移到我們的合同製造組織，以實現臨牀當前良好的製造實踐，或cGMP製造。

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的節目材料。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的cGMP製造能力。合同製造的使用和對協作夥伴的依賴相對具有成本效益，我們相信這消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工進行直接投資的需要。雖然我們希望依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

知識產權

概述

我們努力保護專有技術、發明和專有技術，以加強對我們業務發展具有重要商業意義的改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內機會來發展、改善和保持我們在神經基因藥物和基因療法領域的優勢，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密和專有技術保密；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和知識產權的情況下運營。我們是否有能力阻止第三方製造、製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品，可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證和專利擁有的權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可方強制執行。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品及其使用或製造方法方面具有商業用途。

我們擁有至少422項懸而未決的專利申請，至少有79項專利已在美國和其他司法管轄區頒發。我們共同擁有至少42項懸而未決的專利申請，至少有12項專利是由美國和外國司法管轄區的這些共同擁有的家族頒發的。至少有10項專利申請已經由授予我們技術獨家許可權的大學或其代表在美國和外國司法管轄區提交併正在等待中。到目前為止，至少有29項專利授予了我們的許可方，這些許可方授予了我們對該技術的獨家許可權。到目前為止，至少已向我們的許可方頒發了153項專利，這些許可方向我們授予了該技術的非獨家許可權，至少有58項申請正在審批中。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括：基於AAV的生物製品和構建物、抗體、非病毒治療方式、遞送所述基於AAV的生物製品和構造物的方法、抗體和非病毒方式、治療感興趣疾病的方法以及其工程和製造方法。我們還打算尋求專利保護或依靠專有技術和商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新生物產品的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。

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公司擁有的知識產權

牛頓病症

我們擁有針對tau抗體及其矢量化形式的7個正在申請的專利家族，有38項正在申請中。這些家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年、2041年、2042年和2043年開始到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。我們擁有一個治療緊張症的RNA抑制劑專利家族，有三個正在申請專利。這一系列授予的專利通常預計將於2043年開始到期，但可能會延長專利期限。

肌萎縮側索硬化症

我們擁有五個正在申請的專利家族，已有12項已頒發的專利和35項針對治療肌萎縮側索硬化症的SOD1的專利申請。我們共同擁有第六個專利系列，其中一項已授予專利，七項未決專利申請，涉及治療ALS的藥物組合物和方法，以保護我們的知識產權，這些專利來自肌萎縮側索硬化症協會的資助撥款。這些專利家族授予的專利一般預計將於2035年開始到期，一些申請將在2038年、2039年和2040年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

弗里德里希共濟失調

我們擁有三個正在申請的專利家族，其中一項已授予專利，21項專利申請。我們共同擁有一個正在申請的專利家族，其中八項專利申請針對編碼Frataxin結構的AAVs，用於治療Friedreich‘s共濟失調。這些專利家族授予的專利通常預計將於2036年開始到期，一些後來提交的申請將於2038年、2039年和2040年開始到期，所有這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

GBA1基因治療

我們擁有三個正在申請的專利家族，其中17個正在申請的專利針對編碼GBA1的AAVs，用於治療帕金森氏病、高謝病和路易體痴呆。根據這一專利系列授予的專利預計將於2041年、2043年和2044年開始到期，但可能會延長專利期限。

亨廷頓病

我們擁有5個正在申請的專利家族，其中8個已頒發專利，24個專利申請針對藥物組合物和靶向HTT治療亨廷頓病的方法。這一系列的專利通常預計將於2037年開始到期，一些申請將在2038年、2040年和2044年到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

帕金森氏病

我們擁有三個正在申請的專利家族，其中五個已頒發專利，至少23個專利申請針對編碼AADC基因用於治療的AAV結構。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年、2038年和2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

衣殼

我們在美國和外國司法管轄區擁有兩個正在申請的專利系列，這些專利針對示蹤劑發現平臺，用於選擇具有BBB交叉和細胞特異性轉導特性的AAV衣殼。在這兩個針對示蹤劑發現平臺的未決專利系列中，有11項申請正在審理中，一般預計將分別於2039年和2041年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還擁有7個未決專利系列，包括45個未決的美國和外國申請和1個

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獲得美國專利，以及針對使用示蹤劑發現平臺鑑定的衣殼變異體的10項未決臨時申請，顯示出比野生型AAV同類產品更好的性能。這些專利家族授予的專利和未決的臨時申請通常預計將於2041年、2042年、2043年、2044年和2045年開始到期，但可能會延長專利期限。我們擁有至少49項未決的臨時申請和5項未決的非臨時申請，這些申請涉及含有示蹤劑衣殼的構建物，以及用於治療中樞神經系統和其他適應症的特定有效載荷。根據這些未決的臨時和非臨時申請授予的專利通常預計將於2042年、2043年和2044年開始到期，但可能會延長專利期限。我們擁有一個正在申請中的專利家族和三個正在申請中的非臨時專利申請，還有一個正在申請中的臨時專利申請是針對衣殼受體的配體。根據這些未決的臨時和非臨時申請授予的專利通常預計將於2044年和2045年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們還在美國和外國司法管轄區擁有四個正在申請的專利家族，涉及使用其他方法產生的衣殼變體。在這4個正在申請的專利家族中，有3項已授權專利和18項正在申請的專利。這些專利家族授予的專利通常預計將於2038年和2039年開始到期，但可能會延長專利期限。我們還共同擁有三個針對其他衣殼變體的專利家族。在這三個待審專利家族中，有五項待審申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2039年和2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

矢量化抗體

我們擁有四個專利家族，其中兩個已頒發專利，八個針對矢量化抗體和相關平臺的專利申請正在申請中。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年開始到期，一些後來提交的申請將於2040年開始到期，所有這些申請都可能受到專利期限延長的影響。

可調控的表達

我們擁有一個正在申請的專利家族和三個正在申請的專利，這些專利是針對AAV轉基因的可調控表達控制的。這一專利系列授予的專利一般預計將於2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

載體與基因組工程

我們擁有三個專利家族，43項專利(其中15項在歐洲國家)，41項針對載體基因組工程的專利申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2035年、2037年和2038年開始到期，這些專利都可能受到專利期限延長的影響。

我們擁有一個專利家族和一個針對基因組工程的專利申請。這一專利系列授予的專利一般預計將於2040年開始到期，但可能會延長專利期限。

生產、化學、製造和控制

我們擁有21個正在申請的專利家族，其中兩項已授予專利，至少64項針對AAV生產和CMC的專利申請正在申請中。來自最早提交的專利家族的專利通常預計將於2035年開始到期，而來自最新提交的專利家族的專利通常預計將於2042年開始到期，所有這些都可能受到專利期限延長的限制。我們共同擁有一個正在申請的專利系列，其中包括9項已授權專利和10項針對AAV生產和CMC的正在申請的專利。這一專利系列授予的專利一般預計將於2037年開始到期，但可能會延長專利期限。

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其他

我們擁有一個正在申請專利的家族，一個正在申請的專利是針對編碼HER2抗體的AAVs，用於治療轉移性HER2陽性癌症。這些專利家族授予的專利一般預計將於2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有一個正在申請中的專利家族，其中一個專利申請針對插管輸送系統和使用方法。這一專利系列授予的專利一般預計將於2039年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們共同擁有兩個針對軌跡陣列輸送設備的正在申請的專利系列，包括可變軌跡陣列導向器或V-Tag®、設備和使用方法。第一個正在申請的專利家族有一項已授權專利和六項正在申請的專利，第二個正在申請的專利家族有一項已授權的專利和六項正在申請的專利。這些專利家族授予的專利通常預計將於2037年和2038年開始到期，但可能會延長專利期限。

經許可的知識產權

我們已經獲得了針對物質組成和使用方法的專利的獨家許可和非獨家許可。

在人類疾病的基因治療領域，我們已經授權了六個家族的專利和專利申請，針對來自馬薩諸塞大學的RNAi結構作為載體有效載荷，它們的設計和在神經疾病治療中的使用。六個專利和申請系列中的三個是獨家許可的，包括14項已授予的專利和7項在美國和其他地區的申請。六個專利和申請系列中的三個是非獨家許可的，包括56項已授予的專利和一項在美國和其他地區的未決申請。這六個家族的專利已在美國、加拿大、歐洲、以色列、日本、韓國和澳大利亞獲得授權。一些成員國的國有化已經在德國、西班牙、法國、英國、意大利和荷蘭發生。這些專利家族授予的專利通常預計將在2024年至2036年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們獨家授權了馬薩諸塞州大學針對AAV衣殼的一系列專利和專利申請。在這一正在申請的專利家族中，有15項已授權專利和3項正在申請的專利。這一專利系列授予的專利一般預計將於2031年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們擁有來自Ablexis，LLC的兩個正在申請的專利家族的非獨家許可。這些專利和專利申請系列在美國和其他地區正在申請和/或授權，包括50項已授權專利和6項申請。專利已在澳大利亞、加拿大、歐洲、韓國、新西蘭和美國獲得。一些成員的國有化已經在奧地利、比利時、丹麥、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞士和英國發生。這些專利家族授予的專利通常預計將在2029年至2031年之間到期，但可能會延長專利期限。

我們有兩個來自加州理工學院的針對AAV衣殼的非獨家授權專利家族。這些專利和專利申請系列在美國和國際上正在申請中，其中包括47項已授權專利和10項申請。專利已在美國獲得授權。這些專利家族授予的專利通常預計將於2034年和2036年開始到期，但可能會延長專利期限。

我們從賓夕法尼亞大學獲得了三個針對microRNA去靶向的非獨家許可專利家族。這些專利申請系列在美國和國際上都在等待申請，其中包括41項申請。這些專利家族授予的專利通常預計將於2039年、2041年和2042年開始到期，但可能會延長專利期限。

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商標保護

我們在美國擁有Voyager Treateutics、Voyager Treateutics徽標和Voyager(具有設計元素)商標註冊，並在歐盟和英國擁有Voyager(具有設計元素)商標註冊，用於“基因治療領域的藥物研究和開發”。我們還在美國、歐盟和英國註冊了Voyager(帶有設計元素)，並在美國等待Voyager和Voyager(帶有設計元素)的申請，商品包括用於治療各種疾病的基因療法的生物製劑。我們還在美國擁有Voyager和Voyager(帶有設計元素)的未決申請，在歐盟和英國擁有Voyager(帶有設計元素)的註冊申請，商品和服務包括“為臨牀試驗提供的醫療服務”等。

我們還擁有V標記和V標記徽標的美國商標註冊，意為“醫療系統，包括用於在醫療過程中引導、定位或放置診斷設備或治療設備的外科設備，即支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融；與MRI兼容的醫療系統，包括用於引導、定位或放置診斷設備或治療設備的與MRI兼容的手術設備，即在MRI引導的過程中使用的支架、探頭、針、引線、移植物、泵、注射器、導管和植入物，以及作為一個單元出售的相關軟件，上述設備均不用於心臟消融，以及類似商標類別的V-Tag在歐盟和英國的商標註冊。

我們還在美國和英國註冊了標記示蹤劑服務，其中包括“研究和開發通過腺相關病毒(AAV)衣殼基因輸送療法和藥物的平臺技術”。

我們計劃註冊與我們的生物製品相關的商標。

保護機密信息、專有技術和商業祕密

最後，在某些情況下，我們可能會依靠機密信息、技術訣竅和商業祕密來保護我們的技術。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的數據、技術訣竅和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的機密信息、技術訣竅和商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

政府監管

生物產品的研究、開發、檢測、製造、質量控制、包裝、標籤、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、促銷、廣告、營銷、銷售、定價和報銷都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。在美國以及在外國和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他監管要求，無論是批准前還是批准後，都需要花費大量的時間和財力。適用於生物製品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

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美國政府監管

美國生物製品開發進程

在美國，FDA批准並監管基因治療和抗體產品作為生物製品或生物製品。這些產品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得營銷許可，並受聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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完成非臨牀實驗室測試和動物研究FDA的GLP以及實驗動物人道使用的適用要求或其他適用規定；

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按照cGMPs標準編制臨牀試驗材料；

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設計臨牀方案並向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；

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在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會批准；

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根據FDA的良好臨牀實踐或GCP進行充分和受控的人體臨牀試驗，以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，以確定擬用於其預期用途的生物製品的安全性、純度、效力和有效性；

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向FDA提交供上市批准的BLA，其中包括來自非臨牀測試和臨牀研究結果的安全性、純度和有效性的實質性證據，包括支付應用程序使用費；

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在BLA批准生產生物製品的一個或多個製造設施之前，FDA滿意地完成檢查，以評估對cGMP的符合性，以確保設施、方法和控制足以保持生物製品的特性、強度、質量和純度；

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FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行檢查；

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可能召開FDA諮詢委員會會議，以徵求專家對關鍵問題的意見；

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FDA對BLA的審查和批准，或許可證；以及

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遵守任何審批後要求，包括實施風險評估和緩解戰略(REMS)的潛在要求，以及進行審批後研究的潛在要求。

臨牀前研究

在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。

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這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的新藥申請或NDA或BLA的候選產品之前，必須確保IND的安全。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗或研究提出擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀。FDA還可以暫停或部分暫停基於涉及研究產品的化學、製造和控制問題的臨牀研究。在任何一種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

代表每個參與臨牀試驗的機構的內部評審委員會也必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而且內部評審委員會必須至少每年進行一次持續審查和重新批准研究。IRB必須按照FDA的規定運作，它必須審查和批准研究方案和向研究對象提供的知情同意信息，然後研究才能在機構開始，並必須監督試驗直到完成。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據監測委員會，或DMC。該小組根據對研究的現有數據的審查，就試驗是否可以在指定的檢查點進行提供獨立的建議，只有DMC才能訪問這些數據。如果DMC因安全性或有效性而建議停止試驗，則可能會在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下對人類受試者進行研究產品候選，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面的臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和將被

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已評估。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

第一階段臨牀試驗最初在有限人羣中進行，可能是健康志願者或患有目標疾病的受試者，以測試候選產品的安全性，包括在健康人或患者中的不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關該產品候選藥物的藥代動力學和藥理作用的信息。

第二階段臨牀試驗通常在患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制和密切的監測。

如果先前的臨牀試驗證明候選產品潛在有效並具有可接受的安全性，則繼續進行第三階段臨牀試驗。第三階段臨牀試驗是在擬議的患者羣體中進行的，以提供臨牀有效性和安全性的證據。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗旨在提供數據，監管機構將使用這些數據來決定是否批准，以及如果批准，如何適當地標記新的生物產品。這種3期臨牀試驗被稱為“關鍵”試驗。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未得到滿足的醫療需求或罕見患者羣體的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。此類批准後試驗，通常稱為上市後研究或臨牀試驗，可在最初的上市批准後進行。這些試驗要麼用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，要麼用於評估感興趣的特定結果(安全性或有效性)。在某些情況下，FDA可以強制執行上市後研究或臨牀試驗，例如在根據加速審批條例批准的產品的情況下驗證臨牀益處。未能證明在進行強制性上市後研究或臨牀試驗方面的盡職調查可能會導致撤回FDA對產品的批准。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案旨在使快速納入

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向臨牀試驗企業發展技術和方法創新。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。儘管由於衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施條例方面存在很長時間的拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但在過去兩年中，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

支持FDA批准的美國境外臨牀研究

在我們項目的臨牀開發方面，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和獲得受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准，可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商有機會在臨牀開發計劃的特定時間點與FDA會面。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議，以及階段結束會議，如第二階段結束會議或EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應要求超過三個學科或部門的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

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FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

基因治療產品

我們預計，應用於基因治療產品的程序和標準將適用於我們可能開發的任何候選產品。FDA將基因治療產品定義為尋求修改或操縱基因表達或改變活細胞的生物特性以用於治療的產品。該產品可用於在體內修飾細胞，或在給受者給藥之前在體外轉移到細胞。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查統一在治療產品辦公室(OTP)。

FDA已經發布了各種關於基因療法的指導文件。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但指導文件提供了FDA目前對以下方面的想法：基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；適當設計測試以衡量產品效力以支持IND或BLA申請；以及根據此類影響的潛在風險，觀察接受研究性基因治療的參與者的潛在延遲不良反應的措施。對於AAV載體，FDA通常建議贊助商繼續監測參與者潛在的基因治療相關不良事件長達五年。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，申辦者通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產工藝。生產工藝必須能夠一致地生產候選產品的質量批次，除其他標準外，申辦方必須開發用於檢測成品的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在其有效期內不會發生不可接受的劣化。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

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兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在EOP2會議後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

FDA可主動或應申辦者的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准產品用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現產品或候選治療藥物在兒科試驗完成之前已準備好批准用於成人，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期延期或未能申請批准所需兒科製劑的申辦者發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求通常不適用於具有孤兒藥認定的產品，儘管FDA已採取措施限制PREA中被視為濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥認定，否則這些亞羣是常見疾病。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

向FDA提交BLA

任何新的生物製品在美國上市之前都需要FDA的批准。因此，假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的臨牀前和人體試驗，則以BLA的形式向FDA提交詳細的產品信息。根據《處方藥使用費法案》（PDUFA），每個BLA必須伴隨着大量的使用費，除非適用例外或豁免，例如小企業或BLA首次申請指定為孤兒藥的候選產品，除非候選產品包括不適用於罕見疾病或病症的適應症。對於2024財年，需要臨牀數據的應用程序的應用程序用户費用為4，048，695美元，而獲得許可的BLA的申辦者需要支付年度計劃費用，2024財年的費用超過416，734美元。

FDA在收到申請後的60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知申辦者申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，申請“在FDA收到所有相關信息和數據之前，不應被視為已提交”。如果FDA確定申請不符合本標準，則將向申辦者發出拒絕提交（RTF）決定。在這種情況下，必須重新提交BLA。

如果申請被接受備案，FDA的目標是在10個月內對BLA進行標準審查，或者，如果BLA涉及嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求，則在6個月內進行優先審查。FDA可將審查過程延長三個月，以考慮新信息，或者在申辦者提供澄清以解決FDA在原始提交後發現的未解決缺陷的情況下。儘管有這些審查目標，但FDA對申請的審查超出PDUFA目標行動日期的情況並不少見。

FDA可能會將新型生物製品或存在安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品批准過程中，FDA還將確定是否有

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REMS是確保生物製品安全使用所必需的。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS;如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在審查BLA時，FDA將檢查生產產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保臨牀試驗的實施符合IND研究要求和GCP要求。隨着FDORA的通過，國會明確了FDA進行檢查的權力，明確允許對參與提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、實施或分析的機構以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查。為了確保cGMP和GCP合規性，申辦者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

FDA審查申請，以確定產品是否安全，純淨和有效。為了達到這一目的，FDA必須確定研究產品是有效的，其預期受益超過其對患者的潛在風險。該“獲益-風險”評估是由BLA中有關產品安全性、純度和效價的大量證據提供的。該評估還受到其他因素的影響，包括：基礎疾病的嚴重程度以及當前可用療法如何滿足患者的醫療需求;上市前臨牀試驗證據如何外推到產品在上市後環境中的實際使用的不確定性;以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

FDA通常需要一個強大的安全數據庫和兩個充分和良好控制的臨牀研究，以確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA指出，具有某些特徵和額外信息的單一試驗可能符合該標準。FDA於2023年9月發佈了指南草案，概述了依賴確證性證據代替第二次臨牀試驗來證明療效的考慮因素。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。對於那些試圖挑戰FDA的CRL決定的人，FDA已經表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式解決爭端的請求。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要REMS來確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括上市後研究或臨牀試驗，以便在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後研究、臨牀試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，一些

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經批准的產品的變化類型，如增加新的適應症、製造變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據監管批准生產或分銷的生物產品須受監管當局普遍和持續的監管，其中包括與批准後臨牀試驗和研究的正式承諾、製造、記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、營銷、標籤、廣告和促銷以及產品不良反應報告相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過監管機構的事先審查和批准。

製造商將接受監管機構和國家或州機構的定期突擊檢查，以確定是否符合cGMP和其他要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得監管部門的批准才能實施。法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

此外，儘管醫生可能會為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品，這些通常被稱為“標籤外用途”，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了FDA在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE Act)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了其管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。然而，這些加速項目都沒有改變審批標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

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快速通道指定。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

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突破性治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明，這些候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有顯著改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效開發計劃的深入指導，確保高級管理人員和經驗豐富的員工深入參與積極、協作和跨學科的審查和滾動審查。

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優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。

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加速審批。被研究的生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的生物產品可能會得到更快的批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的生物製品候選的贊助商進行充分和良好控制的上市後研究或臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。

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隨着FDORA於2022年12月獲得通過，國會修改了有關加速批准藥物和生物製品的若干條款。具體而言，新立法授權FDA：要求申辦者在獲得加速批准之前進行確認性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的申辦者每六個月向FDA提交一次批准後研究的進度報告，直到研究完成;在確證性試驗未能證實候選產品的臨牀益處後，使用加速程序撤銷NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在其網站上公佈“批准後研究不適當或不必要的理由”，無論何時決定在批准加速批准時不要求進行此類研究。2023年3月，FDA發佈了指南草案，概述了其當前加速批准的思路和方法，用於設計、實施和分析旨在支持加速批准腫瘤治療藥物的試驗數據。

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再生性高級治療.隨着21世紀的到來，^ST2016年12月，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

美國的孤兒藥物指定和排他性

根據《孤兒藥法》，如果產品旨在治療罕見疾病或病症，通常是影響美國少於20萬人或超過200人的疾病或病症，對於在美國的1，000名個人，並且沒有合理的預期，在美國開發和製造藥物或生物製品的成本這種類型的疾病或病症將從ODD中規定的產品銷售中恢復。ODD必須在

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提交BLA。在FDA批准ODD後，FDA將公開披露治療藥物的身份及其潛在的孤兒用途。ODD是經濟激勵措施的一方，例如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會，税收優惠和用户費用豁免。ODD在監管審查和批准過程中沒有任何優勢或縮短其持續時間。

如果具有ODD的產品首次獲得FDA批准用於其具有此類指定的疾病或病症，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，以在七年內銷售相同適應症的相同產品，除非在有限的情況下，如不能為患者提供產品或顯示出臨牀優於孤兒藥專用產品。然而，競爭對手可能會獲得針對孤兒產品具有排他性的適應症的不同療法的批准，或者獲得針對孤兒產品具有排他性的不同適應症的相同產品的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同療法的批准，孤兒藥排他性也可能阻止我們的產品獲得批准七年。

2021年9月，美國第十一巡迴上訴法院裁定，為確定市場排他性的範圍，法規中的“相同疾病或病症”一詞是指指定的“罕見疾病或病症”，FDA不能將其解釋為“適應症或用途”。因此，法院得出結論，孤兒藥排他性適用於整個指定的疾病或病症，而不是“適應症或用途”。雖然有立法建議推翻這一決定，但尚未頒佈成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥的排他性與孤兒藥被批准的用途或適應症聯繫起來。

優先審查程序

優先審查憑證（PRV）是FDA在批准上市申請時向罕見兒科疾病或熱帶疾病產品申請的申辦者發放的憑證。申請人可以轉讓給其他申辦者，這些申辦者可以將其應用於他們的NDA或BLA。PRV允許持有人指定根據FDCA第505（b）（1）條或PHSA第351條提交的單一人用藥物申請符合優先審評的條件。FDA優先審評可加快上市申請的審評流程，將審評時間從正式接受申請後的10個月縮短至正式接受申請後的6個月。將PRV應用於上市申請並不能確保FDA批准上市申請，必須滿足支持產品安全性和有效性的所有要求。如果超過50%的患有罕見兒科疾病的患者年齡在18歲以下，則孤兒藥產品有資格獲得罕見兒科疾病認定。

生物仿製藥與排他性

當一種生物製品在獲得BLA批准後被FDA批准上市時，該產品可能有權享有某些類型的市場和數據排他性，禁止FDA在特定時間段內批准競爭產品。2010年3月，美國頒佈了經2010年《衞生保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法》，其中包括2009年《生物製品價格競爭和創新法》。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了生物相似產品和可互換的生物相似產品。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。351(K)申請的批准可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才生效，根據法規，這不包括補充劑和某些其他申請的許可日期。此外，生物相似或可互換生物製品的351(K)申請只有在參照產品根據PHSA第351(A)條首次獲得許可之日起四年後才能提交審查。然而，即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本

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贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

兒科排他性

兒科專有權在美國是一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以額外附加六個月的專有權。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及贊助商同意在法定時間框架內執行並報告所要求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長六個月。

美國專利期限恢復

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、持續時間和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》（通常稱為Hatch-Waxman修正案）獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限長達五年，以補償產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長超過14年。專利期限恢復期通常為IND生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間，減去申辦者未能盡職調查的時間。只有一項適用於已批准生物製品的專利才有資格獲得延長，延長申請必須在專利到期前提交。美國專利和商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能打算申請恢復我們目前擁有或許可的其中一項專利的專利期限，以延長專利期限超過其目前的到期日，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

其他醫保法

雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但如果我們的候選產品獲得FDA批准並獲得聯邦醫療保健報銷，我們將受到聯邦政府和我們開展業務的州當局的額外醫療保健法規和執法。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、隱私和安全以及醫生陽光法律和法規。此外，我們所遵守的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、縮減或重組我們的運營、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃以及監禁。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

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醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於生物製品定價、限制醫療產品覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統其他變化的提案。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療保健支出的增長，加強對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療保健行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，這將一直有效到2031年。

2013年1月頒佈的《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、影像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的挑戰，因為發現原告沒有資格質疑ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

儘管特朗普政府採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，但隨着總裁·拜登於2021年1月28日發佈行政命令，這些行動被撤銷，該行政命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥劑學L價格改革

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在除其他外，增加藥品定價的透明度，審查

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定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，在2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理根據D部分計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。最終的規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣的安全港，併為受益人的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。《2022年通貨膨脹削減法案》（IRA）將這一規則的實施進一步推遲到2032年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。為了解決這些成本，行政命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥物支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。此後，2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，共和軍由拜登總統簽署成為法律。新的立法對醫療保險D部分有影響，這是一個向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們可以選擇每月支付門診處方藥保險費。除其他事項外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（首次到期於2023年）;並用新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋差距折扣計劃。《****法》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。

目錄表

未遵守法律，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或接受超過通貨膨脹的價格上漲，可能會徵收消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案，構成了無償獲取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、美國藥物研究和製造商、阿斯特拉斯公司、諾和諾德公司、揚森製藥公司、諾華公司、阿斯利康公司和勃林格-英格爾海姆公司在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施，在某些情況下，這些條例旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方產品和其他衞生保健計劃。一旦獲得批准，這些措施可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料具有獨特的污染風險，因此在某些國家可能會限制其使用。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在這些國家開始人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，很像IND。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

目錄表

我們的公司信息

我們於2013年6月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號。其他業務，包括實驗室空間，位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號。我們租用了位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公室和實驗室，佔地約26,148平方英尺，位於馬薩諸塞州列剋星敦，佔地93,449平方英尺。我們在劍橋的租約將於2026年到期，我們在列剋星敦的租約將於2031年到期。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們在美國僱傭了162名全職員工，其中研發職位126人，一般和行政職位36人。我們大約有53名員工擁有醫學博士或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係是積極的。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、董事和選定的顧問。

可用信息

我們的互聯網地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我們在以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交材料後，在合理可行的範圍內儘快免費在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前的Form 8-K報告、委託書以及根據美國證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的任何修正案。我們網站上的信息不是本公司截至2023年12月31日的年度報告的一部分。

項目1A. 風險因素

本10-K表格年度報告中的下列風險因素及其他資料，包括本公司的財務報表及相關附註，應審慎考慮。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告10-K表格中“前瞻性陳述”標題下的討論。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們有遭受重大虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持持續的盈利能力。

我們是一家處於早期階段的生物技術公司，尚未從我們候選產品的銷售中獲得收入。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。對生物技術公司的投資具有高度的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何候選產品將無法安全有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的任何臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。為了將我們的候選產品商業化，我們繼續產生與研發和其他運營相關的鉅額費用。我們有遭受重大運營虧損的歷史。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨收益為1.323億美元，淨虧損為4640萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.612億美元。

目錄表

過去，我們主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、公開發行和私募我們的普通股，以及戰略合作來為我們的業務提供資金，包括我們之前與賽諾菲Genzyme公司、賽諾菲Genzyme、AbbVie Biotech Ltd和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作，以及我們與Neurocrine Biosciences，Inc.、Neurocrine、Novartis Pharma AG或Novartis的持續合作；我們與Alexion、阿斯利康罕見疾病公司或Alexion的期權和許可協議；以及我們與Novartis的期權和許可協議，或與Novartis的2022年Novartis期權和許可協議。我們將我們正在進行的與Neurocrine的合作統稱為Neurocrine合作。

到目前為止，我們已經將幾乎所有的財務資源投入到構建我們的基因治療平臺、選擇產品計劃、進行研究和開發，包括我們候選產品的臨牀前開發、建立我們的知識產權組合、建立我們的團隊以及建立戰略合作。我們預計，我們可能需要幾年時間才能擁有商業化的產品，如果有的話。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們還預計，由於一般經濟中存在的通脹狀況，商品和服務的成本以及支付給僱員的補償水平將會上升。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。

我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

●

開展臨牀前開發活動，並啟動與我們的抗tau抗體計劃和SOD1 ALS基因治療計劃相關的研究性新藥或IND，使其能夠應用的研究和臨牀試驗；

●

繼續投資於我們的專有抗體計劃、基因治療和矢量化抗體平臺和計劃，以及其他研究和開發計劃；

●

加大對示蹤劑的投入和支持力度^TM(AAV的趨向性重定向通過細胞類型特異性的RNA表達)，我們的專利發現平臺，以促進選擇腺相關病毒，或AAV，衣殼，並擴大我們的投資，以發現在中樞神經系統，或CNS和其他組織中具有細胞特異性轉導特性的示蹤劑衣殼，用於特定的治療應用；

●

增加我們在發現和開發受體介導的治療有效載荷到中樞神經系統的非病毒遞送方式方面的投資；

●

根據我們與Neurocrine於2019年1月簽訂的合作和許可協議，或2019年Neurocrine合作協議，根據我們與Neurocrine簽訂的合作和許可協議，或根據我們與Neurocrine於2023年1月與Neurocrine簽訂的合作和許可協議，我們為某些流水線項目的研究、開發和商業化進行聯合研發，包括我們針對Friedreich‘s共濟失調的FXN基因治療計劃，或FA計劃；根據我們與Neurocrine於2023年1月8日簽訂的合作和許可協議，或根據我們與Neurocrine於2023年1月8日簽訂的合作和許可協議，我們與Neurocrine簽訂的針對帕金森病和其他由GBA1介導的疾病的基因治療計劃，或GBA1計劃；和我們的亨廷頓病計劃，或根據我們與諾華公司於2023年12月28日簽訂的許可和合作協議或2023年諾華合作協議的諾華HD計劃；

●

為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發；

●

繼續我們的工藝研發活動，以及建立我們的研究級製造能力；

●

識別使用我們的AAV基因療法治療的其他疾病，並開發其他計劃或候選產品；

目錄表

●

尋求營銷和成功完成臨牀開發的任何我們的候選產品的監管批准；

●

維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

●

確定、收購或授權其他候選產品和技術；

●

擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力；

●

繼續我們的臨牀試驗保險覆蓋範圍，擴大我們的臨牀試驗，並在我們進行商業化努力後增加我們的產品責任保險；以及

●

繼續運營作為一家上市公司。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

●

美國食品和藥物管理局，或FDA，或歐洲藥品管理局，或EMA，或其他監管機構要求我們重新設計或修改試驗或研究，或進行目前預期之外的試驗或研究；

●

在收到監管批准以開始我們計劃的臨牀計劃方面存在任何延誤；或

●

在我們的臨牀試驗或候選產品的開發過程中，患者的招募或完成過程中存在任何延誤。

為了成為並保持盈利，我們必須單獨或與我們的合作伙伴開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗；為這些候選產品獲得市場批准；與在當前良好製造實踐或cGMP方面擁有專業知識的第三方簽訂合同，以臨牀和商業規模生產我們的候選產品；營銷和銷售那些獲得批准的產品；滿足任何上市後要求，並達到市場對該等產品的足夠接受程度，並從第三方付款人那裏獲得和保持足夠的承保範圍和報銷額度；以及保護我們的知識產權組合的權利。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們可能無法從候選產品的商業化中獲得足夠的收入，也可能永遠不會持續盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與我們的合作伙伴成功完成我們當前和未來候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠也不會成功做到這一點。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們以及我們的合作者和許可方在以下方面的成功：

●

完成我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，或採用我們的許可衣殼或其他技術的候選產品，並確定新的候選產品；

目錄表

●

為我們或他們完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得監管和營銷批准；

●

推出和商業化我們或他們通過建立銷售、營銷和營銷部門獲得監管和營銷批准的候選產品和分銷基礎設施，或者，或者，與商業化合作夥伴合作；

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獲取和如果我們的產品獲得批准，政府和第三方付款人將為我們的候選產品提供足夠的保險和補償；

●

為我們的載體和候選產品維護和增強可持續、可擴展、可重複和可轉讓的製造流程；

●

與第三方建立和維護供應和製造關係，這些第三方具有財務、運營和技術能力，能夠在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持臨牀開發和市場對我們或他們的候選產品的需求，如果獲得批准；

●

使我們或他們的候選產品獲得足夠的市場接受度，作為可行的治療方案；

●

應對任何相互競爭的技術和市場發展；

●

視需要實施更多的內部系統和基礎設施；

●

在我們可能加入的任何合作、選擇、許可或其他安排中談判有利條款，並在此類合作中履行我們的義務；

●

獲取、維護、保護、執行和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；

●

避免和抗辯第三方聲稱的幹擾或侵權行為；以及

●

吸引、招聘和退出留住合格人才。

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們重新設計或修改臨牀前研究或臨牀試驗，或者在我們目前預期的基礎上執行臨牀前研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們預計，隨着時間的推移，與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動我們的候選產品的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。作為一家上市公司，我們還繼續產生與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或進行業務開發交易，我們可能會被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或任何未來的商業化努力。

目錄表

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為$230.9百萬美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們在2023年12月31日的現有現金、現金等價物和有價證券，連同2024年1月收到的與2023年諾華合作協議有關的8000萬美元預付款、諾華購買股票所得的2000萬美元、2024年1月從我們的公開募股中收到的9350萬美元淨收益，以及預計將作為我們的與Neurocrine和諾華公司的合作和許可協議，某些近期里程碑，和利息收入，足以滿足我們到2027年的計劃運營費用和資本支出要求.

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

●

產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本候選人；

●

我們研發項目的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

●

我們的戰略合作、選項和許可協議以及我們未來可能達成的任何類似安排的進展和狀況，包括我們負責的任何研發成本，以及我們從合作伙伴或許可方收到的任何未來里程碑付款和特許權使用費；

●

我們有義務在多大程度上補償臨牀前開發和臨牀試驗費用，或實現里程碑或發生觸發里程碑和特許權使用費付款的其他開發，我們可能加入的任何協作或許可協議，例如我們與Touchlight IP Limited或Touchlight的許可協議，我們稱之為Touchlight許可協議;

●

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

●

我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

●

我們在多大程度上收購或許可其他候選產品和技術，包括與該等候選產品和技術相關的任何知識產權，收購或投資於其他業務，或超過我們的候選產品、外殼或其他技術的許可；

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提高我們的製造能力和確保商業前和商業生產的製造安排的成本；

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我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

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作為一家上市公司運營和維持足夠的產品、臨牀試驗以及董事和高級管理人員責任保險的成本；以及

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建立或簽約銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化能力的成本如果我們獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品.

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以維持我們的合作者的財務支持，或獲得營銷批准和實現產品

目錄表

銷售。如果我們無法實現證明這些計劃取得進展所需的里程碑，則當前或未來的合作伙伴或許可方可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。我們有能力為我們的任何領先基因療法或其他生物療法項目開發候選產品，這可能需要比我們預期的更長時間，或者根本不會發生，並且可能需要比我們預期更高的資金水平。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作或選項和許可協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費將來自銷售可能多年無法商業銷售的產品(如果根本沒有)。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資和業務發展來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資或業務發展交易，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及期權和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的合作伙伴Neurocrine和Novartis獲得某些研發費用的報銷、實現特定的監管和商業里程碑以及根據2019年Neurocrine合作協議、2023年Neurocrine合作協議和2023年諾華合作協議支付特許權使用費之外，我們沒有任何承諾的外部資金來源，以及我們有權從我們的被許可人Alexion和Novartis那裏獲得的金額，用於根據適用的選項和許可協議實現特定的開發、監管和商業化里程碑以及特許權使用費支付。在一定程度上，我們通過出售股權或股權掛鈎證券(包括可轉換債券)來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋。股東攤薄的金額將受到每次證券發行的規模和所出售證券的發行價的影響。發行價可能會反映我們證券的現行市場價格，隨着我們證券的現行市場價格下降，稀釋程度會增加。這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。例如，我們在2024年1月完成了向諾華公司私募2,145,002股我們的普通股，並承銷公開發行7,777,778股我們的普通股和預先出資的認股權證，以購買最多3,333,333股我們的普通股。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們發行更多的證券，無論是股權還是債務，或者發行這種證券的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下降。此外，我們現有的股東可能不同意此類融資的條款。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或期權和許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。因此，這種合作、聯盟或期權和許可安排可能會導致普通股的市場價格下跌。

我們發展努力的早期階段可能會使我們的股東很難評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的運營歷史僅限於建立我們的團隊、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合、確定要研究的神經疾病、推進我們的候選產品(包括交付和製造)以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。因此，任何對我們未來成功或生存能力的預測都可能不像我們預測的那樣準確

目錄表

有包括臨牀開發後期、臨牀開發完成或一個或多個候選產品商業化的運營歷史。我們所有活躍的候選產品目前都處於臨牀前開發階段。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素，例如以前在FDA擱置的臨牀項目中發生的監管挫折。這些事件和其他事件是我們經營歷史的一部分，可能會影響我們運營業務和籌集資金的能力。我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。為了實現我們目前的目標，我們需要在未來從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，因為我們將我們的計劃推進到臨牀階段。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們的aav基因療法和其他生物療法候選產品基於一項專利技術，在幾個疾病領域，還存在未經驗證的治療方法，這使得預測我們候選產品的開發持續時間和成本以及隨後獲得監管部門批准是困難的，也可能是不可行的。.

我們未來的成功取決於我們成功開發AAV基因療法和其他候選生物治療產品，包括我們的抗tau抗體候選產品。我們正在推進的每個候選產品，無論是單獨開發還是與我們的戰略合作伙伴一起開發，目前都處於臨牀前開發階段。

AAV基因療法是一項相對較新的技術。我們無法準確預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者這些候選產品是否會獲得上市批准。此外，不能保證我們在候選產品的臨牀前測試或開發過程中不會遇到問題或延遲，不能保證此類問題或延遲不會導致意外成本，也不能保證任何此類問題或延遲能夠及時或有利可圖地得到解決。我們還可能在擴大製造能力或將製造活動外包給合同製造商方面遇到意想不到的問題或延誤。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的候選產品相比，基因療法等新產品候選的監管審批過程可能更昂貴，所需時間也更長。在2017年8月之前，FDA從未批准過AAV基因治療產品。從那時起，它已經批准了有限數量的基因治療產品。在歐洲，同樣數量有限的AAV基因治療產品已獲得營銷授權。

很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定將我們的候選產品商業化需要多長時間。到目前為止，基因療法的少數監管批准可能不表明FDA、EMA或其他監管機構可能需要批准什麼，或者是否需要不同或額外的臨牀前研究或臨牀試驗來支持特定司法管轄區的監管批准。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

目錄表

FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)對人類使用的生物製品進行監管。組織和高級治療辦公室，或OTAT，前身為細胞、組織和基因治療辦公室，在CBER內審查基因治療和相關產品，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在其審查中向CBER提供建議。

美國法規要求每個臨牀試驗地點的機構審查委員會(IRB)審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。如果這類試驗的議定書被修正，則需要由每個機構各自的機構重新審查。任何方案或方案修正案的任何延遲或未能獲得機構IRB批准都可能推遲、中斷或限制在一個或多個參與的臨牀試驗地點進行臨牀試驗。

由我們或其他人進行的專利抗體和基因治療產品的臨牀試驗中的不利或不可預見的發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，歐盟內個別國家的EMA和當地衞生當局可能會發布關於基因治療藥物的臨牀開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。EMA和美國聯邦和州一級的機構都表示有興趣進一步監管新的生物技術，包括基因療法。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的開始、進行或完成的延遲。包括亞太地區在內的世界其他區域也可能面臨類似的問題。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。

任何無法從監管部門收到及時的、可操作的反饋也可能推遲或以其他方式阻礙我們的發展努力。這些和其他監管延遲可能要求我們產生額外的臨牀開發成本，減緩我們的候選產品開發和審批流程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和從候選產品中創造收入的能力。

我們計劃繼續尋求FDA的指導，並將其納入我們每一位潛在臨牀候選人的持續開發計劃中。如果我們未能諮詢監管機構或徵求監管機構的指導，或無法從監管機構獲得足夠頻繁或詳細的指導，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批過程增加或延長以及對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作伙伴產生負面影響’能夠及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預示晚期臨牀試驗的有效性。

我們所有的候選產品都處於早期開發階段，失敗的風險很高。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能無法展示

目錄表

在臨牀前試驗或臨牀開發中預期的安全性和有效性，儘管在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中顯示出有希望的結果。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。例如，儘管我們認為來自早期PD-1101 1b期臨牀試驗和評估VY-AADC(NBIb-1817)交付情況的單獨PD-1102 1期臨牀試驗的數據很有希望，但我們和我們的戰略合作伙伴Neurocrine沒有收到有利的數據，並且最終無法完成評估VY-AADC(NBIB-1817)治療帕金森氏症的Restore-1期2臨牀試驗。同樣，臨牀試驗產生的中期結果不一定能預測最終結果，一項已完成的臨牀試驗的結果可能不會在具有類似研究設計的後續臨牀試驗中重複。我們的一些臨牀試驗是在較小的患者羣體中進行的，沒有進行盲法或安慰劑對照，因此很難預測我們在此類試驗中觀察到的有利結果是否會在更大規模和更先進的臨牀試驗中持續或重複。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

通過臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。如果更多的患者沒有經歷陽性結果，如果這些結果不能重現，或者如果我們的產品隨着時間的推移顯示活性減少，我們的產品可能不會獲得EMA或FDA的批准。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延誤或拒絕。在較大患者羣體的晚期臨牀試驗中，如果不能通過證明我們產品的安全性和有效性來確認早期試驗的有利結果，可能會損害我們的業務，我們可能永遠無法成功實現商業化或創造產品收入。

我們未來可能會在美國以外的地點對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

到目前為止，我們只在美國進行了臨牀試驗。然而，我們未來可能會選擇進行一項或多項臨牀試驗，或將地點納入目前或未來美國以外的臨牀試驗。例如，我們可能會將美國以外的臨牀試驗地點納入我們計劃的第一階段臨牀試驗，以評估VY-TAU01。

儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使外國試驗數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非試驗滿足某些條件。例如，臨牀試驗必須經過精心設計，並由合格的研究人員按照道德原則進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並將推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。即使FDA接受了這樣的數據，它也可能要求我們修改我們計劃的臨牀試驗，以獲得在美國啟動此類試驗或在啟動後繼續此類試驗的許可。

目錄表

進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括：

●

可能限制或限制我們進行臨牀試驗的能力的外國監管要求；

●

遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的行政負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管；

●

由於醫療服務或文化習俗的差異，登記的患者未能遵守臨牀方案或對臨牀數據的收集和評估不足；

●

外匯波動；

●

相關司法管轄區對知識產權的保護減弱或喪失；以及

●

與特定外國有關的政治、經濟、環境和健康風險，包括與自然資源有關的風險災難或疾病爆發。

我們的開發工作處於早期階段，我們所有活躍的候選產品目前都處於臨牀前開發階段。在獲得監管部門批准銷售我們當前和未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。要進行臨牀試驗，我們必須首先完成臨牀前試驗和研究，以支持IND申請或其他司法管轄區的類似申請。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究是否及時完成或取得成功結果。

我們完成臨牀前測試和研究的能力取決於我們是否有能力獲得進行此類測試和研究所需的動物和其他用品。如果我們無法獲得這些物資，我們可能無法及時或根本無法完成這些臨牀前測試和研究。例如，我們的一些支持IND的毒理學、衣殼發現和其他研究需要某些非人類靈長類動物，或HEP，這些通常從美國以外的地方進口。我們無法及時或根本無法獲得足夠的這些NHP供應，可能會削弱或推遲我們完成臨牀前研究以支持衣殼發現努力或IND應用或其他司法管轄區的類似應用的能力。我們以前遇到過，將來也可能遇到，由於政府或監管行動導致在美國的進口限制或在原產國的出口限制，在獲得足夠的此類NHP供應方面的延誤。有時，當美國的核電供應受到限制時，我們會在美國以外的合同研究機構進行核電研究。在使用此類設施時，我們必須遵守候選產品及其零部件材料運輸的出口管制規定，以及向我們運送樣品以供評估和儲存的進口管制規定。為了按照這些規定進行我們的NHP研究，我們可能會被要求產生延誤或費用，如果我們不能達到這些規定，我們可能會受到額外的懲罰、延誤或費用。

此外，我們無法預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們計劃的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們臨牀前和臨牀計劃的進一步發展。例如，在我們用於治療亨廷頓病的VY-HTT01計劃方面，我們無法預測FDA將要求什麼，也無法獲得與FDA的第二次IND前會議，以與FDA討論候選產品的監管途徑。因此，在2020年10月，FDA通知我們，用於評估VY-HTT01的計劃中的第一階段和第二階段臨牀試驗的IND申請已被臨牀擱置。

目錄表

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，2022年12月，隨着《食品和藥物綜合改革法案》--即FDORA--的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。同樣，與歐盟臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。臨牀試驗失敗可能發生在測試的任何階段。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。同樣，我們未來臨牀試驗的啟動可能會有延遲或困難。例如，由於與基因治療產品相關的額外的監管不確定性，我們沒有啟動VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIB-1817)作為帕金森病的治療藥物，直到我們與OTAT會面討論了我們擬議的試驗設計和整體開發計劃。

我們在臨牀試驗方面的歷史經驗也非常有限。確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法根據FDA、EMA或其他監管機構的要求，及時或根本無法識別、招募和招募足夠數量的患者或具有所需或所需特徵的患者來完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：

●

用於治療神經系統和其他疾病的專有抗體和AAV基因治療方法的已知風險和好處；

●

對我們的候選產品進行配方更改，這可能需要我們進行額外的臨牀研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來；

●

患者羣體的規模和識別患者的程序；

●

試驗方案的設計；

●

資格和排除標準；

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對基因治療載體已有抗體的患者不能參與試驗；

●

接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；

●

競爭療法和臨牀試驗的可用性；

●

正在調查的疾病的嚴重程度；

目錄表

●

對潛在患者進行基因檢測的可用性；

●

為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；

●

缺乏對患者的適當補償；

●

獲得和維護患者同意的能力；

●

參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；

●

我們有能力找到受過適當培訓的醫生來進行此類臨牀試驗，特別是需要宂長和高度複雜的手術方案的臨牀試驗，這些試驗可能只有在主要的學術醫學中心或專門的外科中心才能實現；

●

患者是否願意參加安慰劑對照試驗；

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醫生的病人轉介做法；以及

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有能力在治療期間和治療後充分監測患者。

此外，我們計劃在美國、歐盟和其他司法管轄區尋求上市批准，這可能要求我們在外國進行臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

●

難以建立或管理與臨牀研究機構或CRO和醫生的關係；

●

進行臨牀試驗的不同標準；

●

在一些國家，缺乏具有足夠的監管專門知識來審查AAV基因治療方案的現有小組；

●

我們無法為此類臨牀試驗找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及

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遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管。

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止一些或所有地區正在進行或計劃中的臨牀試驗，這任何一種情況都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

●

延遲與監管當局或合作者就試驗設計、實施、管理達成共識或臨牀試驗的其他方面；

●

延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；

●

在每個臨牀試驗地點延遲開放臨牀試驗地點或獲得所需的IRB或獨立倫理委員會的批准；

目錄表

●

由於嚴重不良事件或SAE，或在對我們的臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查後，或在我們或我們的合作者做出決定後，或在監管機構或IRBs要求暫停或終止之後出於各種原因進行臨牀研究，包括不遵守法規要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險；

●

我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗方案或法規要求；

●

我們、我們的合作伙伴、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能按照FDA的良好臨牀實踐或GCP或歐盟適用的監管指南執行；

●

醫生未能遵守給藥方案導致結果多變；

●

我們的候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽訂合同執行某些功能的第三方的延遲；

●

我們候選產品的供應或質量不足或不充分，或進行我們候選產品臨牀試驗所需的其他材料；

●

延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；

●

臨牀試驗地點或患者退出試驗的比率高於我們的預期；

●

選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；

●

收到陰性或不確定的臨牀試驗結果；

●

與候選產品相關的SAE的發生被認為超過了其潛在的好處；

●

在其他發起人進行的同類藥物試驗中出現不良反應；

●

需要修改或提交新的臨牀方案的監管要求和指南的變化；或

●

我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高。

任何不能成功啟動或完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能給我們帶來額外的成本和潛在的延誤，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。例如，我們決定重新關注亨廷頓病項目，這意味着我們必須進行新的臨牀前研究，準備新的IND，提交給FDA，並解決FDA的任何潛在反對意見，然後才能讓我們的第一名患者參加新的臨牀試驗。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，例如我們之前從桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統過渡到基於HEK 293的生產系統，或者由於意外的臨牀試驗結果，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

目錄表

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或SAE，我們可能會：

●

延遲獲得我們的候選產品的市場批准，如果我們能夠做到這一點的話；

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獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

●

獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；

●

受制於產品使用方式的變化；

●

被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；

●

讓監管機構撤回或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制；

●

附加標籤説明，如警告或禁忌症；

●

被起訴或以其他方式成為爭議程序的一方；或

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我們的聲譽受到了損害。

我們的專利抗體和基因治療候選產品可能會引起針對相關候選產品的免疫反應或免疫反應。與我們候選基因治療產品相關的其他潛在副作用可能包括插入致癌，即在細胞生長或分裂中重要的基因附近插入功能基因導致細胞分裂失控的過程，這可能會增加惡性轉化的風險。在過去由其他人使用非AAV基因治療載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例。如果我們的載體表現出類似的不良反應或其他不良反應，我們可能會被要求停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者在批准後將該產品從市場上撤回。例如，在最近發表的一篇關於肝細胞癌患者的綜述中，發現有一小部分包含野生型AAV2的完整基因組序列，並提示AAV2可能與插入型腫瘤的發生有關。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程也可能引起副作用。如果將來我們不能證明這些副作用是由給藥過程或相關程序引起的，或者無法充分修改試驗方案來解決這些副作用，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。例如，設計用來“擊倒”或減少基因表達或其編碼蛋白生產的候選產品，可能會對身體的其他部位產生影響，或“偏離目標”，從而可能導致不可預見的毒性。即使我們能夠證明任何未來的SAE不是與產品相關的，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

目錄表

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保其好處大於其風險。我們認為，對於具有更多侵入性給藥途徑的治療，例如通過腦外科手術直接給藥，FDA要求使用REMS的可能性可能更高。除其他事項外，此類REMS可包括概述該產品分發給患者的風險的用藥指南，以及向衞生保健從業者或限制受過專門培訓的神經外科醫生和/或特定中心使用該產品的溝通計劃。此外，最初被認為與臨牀試驗的研究治療無關的不良事件後來可能被發現是由研究治療引起的。如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

●

監管部門可以暫停或撤回對該產品候選產品的審批；

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監管部門可能要求在標籤上附加警告；

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我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

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我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及

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我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或我們尋求此類指定的任何候選產品的獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得構成“相同藥物”的產品的孤立藥物獨家經營權，並與我們的候選產品具有相同的適應症，那麼我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。對於我們可能獲得孤立藥物指定或獨家經營權的產品，我們可能無法基於有關產品“相同”的監管決定阻止其他類似產品的批准或上市授權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》或《孤兒藥品法》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，而在美國，無法合理預期開發藥物或生物製品的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，其影響不超過歐盟每10,000人中就有5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得適用的監管當局不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該市場排他期內治療相同的適應症，但在有限的情況下除外。如果其他贊助商在我們之前獲得此類批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們可能會被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果新藥申請或BLA贊助商提交的兒科數據充分迴應了FDA對此類數據的書面請求，則美國的排他期可以延長六個月。在歐盟的專營期可以縮短到九年，如果

目錄表

產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果產品具有足夠的盈利能力，則不再有理由獲得市場排他性。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

我們認為，我們目前的某些計劃可能有資格獲得孤兒藥物指定。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物或生物製品可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA也可以隨後批准另一種藥物或生物製品治療相同的疾病，如果FDA得出結論，另一種藥物或生物製品不是“相同的藥物”或生物製品，或者即使它是，FDA也認為它在臨牀上更好，因為它被證明是更安全或更有效的，或者對患者護理做出了重大貢獻。2021年9月，FDA發佈了最終指導意見，描述了其目前對一種基因治療產品與另一種用於孤兒排他性目的產品的“相同”的看法。在該指導下，如果兩種基因治療產品之間的轉基因或載體不同，而不反映“微小”差異，這兩種產品將被視為用於孤兒藥物排他性目的的不同藥物。FDA將在個案的基礎上確定來自同一病毒類別的兩個載體是否相同，並可能在評估相同時考慮其他關鍵特徵。

在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

●

第二申請人可以在其申請中證明，其藥品雖然與已獲授權的孤兒藥品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢；

●

原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；

●

持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求藥物贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與先前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策，特別是考慮到美國第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“同一疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，上訴法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

目錄表

FDA為我們的候選產品指定的潛在突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們以前曾尋求並可能在未來為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製品，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物或生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些藥物或生物製品不再符合資格條件。

FDA為我們的候選產品指定潛在的再生藥物高級療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經並可能在未來為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT的稱號。根據《21世紀治療法案》或《治療法案》，候選產品必須(A)被認為是《治療法案》所定義的“再生醫學療法”；(B)打算治療、修改、逆轉或治癒一種或多種嚴重或危及生命的疾病或病症；以及(C)初步臨牀證據表明，有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。基因療法，包括轉基因細胞，導致細胞或組織的持久修改，可能符合《治療法案》中關於再生醫學療法的定義。

RMAT計劃旨在促進此類療法的有效開發和加快審查。已獲得RMAT指定的新藥申請或候選產品的BLA可能有資格通過(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點或(2)依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。已獲得加速批准的RMAT指定並受到批准後要求的候選產品可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、收集更大的驗證性數據集、或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足這些要求。

指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的其他候選產品之一符合RMAT指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA可能會在以後決定，獲得RMAT認證的候選產品不再符合指定條件。或者，我們或我們的合作伙伴可以決定不繼續對以前獲得RMAT認證的候選產品進行臨牀開發，或者決定針對尚未獲得RMAT認證的適應症繼續開發該候選產品。

目錄表

FDA的快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不能確保FDA批准我們的候選產品。

如果一種藥物預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決該疾病未滿足的醫療需求的潛力，則藥物申辦者可以申請FDA快速通道認定。我們已經尋求並可能在未來為我們的候選產品尋求這樣的指定。快速通道指定並不確保候選產品將獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，與傳統的FDA程序相比，快速通道產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為候選產品的臨牀開發項目數據不再支持該認定，則FDA可能會撤銷快速通道認定。快速通道認證本身並不能保證FDA優先審評程序的資格。

FDA指定的優先審查可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或任何當前或未來的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們或他們可能無法將我們的產品商業化，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。

獲得上市批准需要向各監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得監管批准還需要向相關監管機構提交有關產品生產工藝的信息，並由相關監管機構檢查生產設施。我們的候選產品可能無效，可能只有中等效果，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特徵。

FDA還可能要求我們候選產品的NDA提交包括兒科數據。根據PREA，某些藥物和生物製品的NDA、BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非申辦者收到FDA的延期或豁免。歐盟的適用立法還要求申辦者按照歐盟批准的兒科研究計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，

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歐洲藥品管理局兒科委員會或EMA，或獲得該委員會豁免或推遲進行這些研究。對於我們正在美國或歐盟尋求監管批准的任何候選產品，我們無法保證我們能夠獲得豁免或及時完成任何必要的研究和其他要求，或者根本無法保證，這可能導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動。

在美國和國外獲得上市許可的過程是昂貴的;如果需要額外的臨牀試驗，如果獲得批准，可能需要多年時間，並且可能會根據各種因素而發生很大變化，包括所涉及的候選產品的類型，複雜性和新穎性。例如，在美國，獲得FDA上市申請審查的申請用户費用超過400萬美元，未來可能會更高。開發期間上市批准政策的變更、其他法規或條例的頒佈或對每個已提交產品申請的監管審查可能會導致申請批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何當前或未來的合作者最終獲得的任何上市批准可能會受到限制或受到限制或批准後承諾的約束，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，如果我們或任何當前或未來的合作伙伴在獲得批准方面遇到延誤，或者我們或他們未能獲得或保留對我們的候選產品和設備的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力可能會受到嚴重損害。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們的候選產品獲得任何監管批准，它們仍將受到生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全性和其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們收到的候選產品的任何監管批准也可能受到REMS、產品上市的批准適應症限制或批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試要求，包括上市後研究或臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和有效性的監督。例如，已批准BLA的持有人有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA規範的任何情況。FDA指南建議，接受某些類型基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件隨訪觀察。獲得批准的BLA持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA對已批准產品、產品標籤或製造工藝的某些變更的批准。廣告和宣傳材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查，以及其他可能適用的聯邦和州法律。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則該監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

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發出警告信，聲稱我們違反了法律；

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尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；

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暫停或撤回監管審批；

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暫停任何正在進行的臨牀試驗；

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拒絕批准我們或我們的合作伙伴提交的懸而未決的BLA或類似的國外營銷申請或其任何補充；

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限制產品的銷售或製造；

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扣押或扣留該產品或以其他方式要求將該產品撤出市場的；

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拒絕允許進出口產品的；或

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拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為，原告可能會贏得他們的索賠，即FDA在批准米非司酮時武斷和反覆無常，沒有充分考慮與該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向或美國最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮製造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院審查上訴法院的裁決。2023年12月13日，美國最高法院批准了這些上訴法院裁決的移審令請願書。

此外，FDA和同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

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在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物製藥行業的特點是激烈和動態的競爭，以開發新技術和專有療法。我們成功地將任何候選產品開發成產品並商業化，可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。雖然我們相信，我們在專利抗體、基因治療和神經科學領域的基因治療平臺、矢量化抗體平臺、產品計劃、候選產品和科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自各種來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和公共和私人研究機構的競爭。

我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的專有抗體或AAV基因療法，還有幾家公司正在研究其他修改基因和調節基因表達的方法。競爭對手在抗體或基因治療技術方面的任何進步都可能被用來開發可以與我們的任何候選產品競爭的療法。

我們預計，我們的示蹤劑發現平臺和臨牀前項目將與開發中的各種療法競爭，包括：

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我們的單基因形式的肌萎縮側索硬化症計劃可能會與Biogen與Ionis合作開發的Tofersen以及諾華基因療法公司和uniQure公司開發的基因療法展開競爭；以及

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我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，擁有更大的財務，技術和其他資源，例如更大的研發，臨牀，營銷和製造組織。生物技術和製藥業的合併和收購，包括最近涉及一些基因治療公司的交易，可能導致更多的資源集中在少數競爭者手中。較小的公司和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作協議。如果競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，或者可能獲得孤兒藥或其他市場獨佔權，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者減少我們臨牀試驗的可用受試者數量，以支持我們產品的監管提交和批准。此外，我們的競爭對手開發或收購的技術可能會使我們的潛在候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地將我們的候選產品推向競爭對手。這些第三方還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心以及註冊臨牀試驗患者方面與我們競爭。

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此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手產品相關的專利的有效性和範圍的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到損害。

即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國的要求和行政審查期限，也可能比美國的要求更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗或生產控制要求。在美國以外的許多國家，候選產品必須單獨批准報銷，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見從歐盟委員會獲得批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，FDA或歐盟委員會也可能限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到損害。

此外，由於英國退出歐盟，我們在獲得英國營銷授權方面可能面臨更高的風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)根據國內法開始負責監管由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成的大不列顛的藥品和醫療器械，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，英國和歐盟已經同意了温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括關於英國醫藥產品的監管一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往整個英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面扮演任何角色。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。曾經是

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出版於2023年4月26日。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹、利率上升，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法，或BPCIA，是患者保護和平價醫療法案的一部分，經《保健和教育負擔能力協調法》修訂，或統稱為ACA，以建立一條批准生物相似和可互換生物製品的簡短途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的獨佔期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不依賴於參考產品或贊助商的數據，或者該公司不作為生物相似申請提交申請。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與第三方有關的風險

到目前為止，我們的所有收入都來自我們與Neurocrine、諾華、Alexion和Sangamo Treateutics，Inc.或Sangamo治療公司的持續合作和許可協議，以及我們之前與賽諾菲Genzyme、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司(AbbVie愛爾蘭無限公司)的合作。我如果任何持續或未來的協作、選項和許可或許可協議終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

到目前為止，我們的所有收入都來自我們與Neurocrine、諾華、Alexion和Sangamo的持續合作和許可協議，以及我們之前與賽諾菲Genzyme公司、AbbVie生物技術有限公司和AbbVie愛爾蘭無限公司的合作。如果任何持續或未來的協作、選項和許可或許可協議終止，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。例如，我們之前的某些合作被終止了。由於我們與賽諾菲Genzyme和艾伯維的合作終止，我們不再有資格根據合作獲得期權和里程碑付款，也不再有資格獲得與根據合作開發的任何潛在產品相關的版税。

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2021年2月2日，Neurocrine通知我們，它已選擇僅就VY-AADC計劃終止2019年Neurocrine合作協議。此終止於2021年8月2日生效，我們將其稱為Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期。根據該協議，2019年Neurocrine合作協議對彼此的計劃仍然完全有效。在VY-AADC計劃終止後，我們授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證到期，我們根據合作協議重新獲得了VY-AADC計劃的全球知識產權，我們開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃中指定靶點的基因治療產品的限制終止。如果Neurocrine終止2019年Neurocrine合作協議的剩餘部分，我們將負責與其餘Neurocrine計劃相關的所有研發費用，並且不會收到與此類計劃有關的2019年Neurocrine合作協議下的任何里程碑付款或特許權使用費付款。

2021年10月，我們與輝瑞簽訂了期權和許可協議，根據協議，我們授予輝瑞期權，以獲得我們使用我們的示蹤劑衣殼發現平臺生成的某些新型衣殼的獨家許可或輝瑞許可選項，以開發某些由衣殼和特定輝瑞轉基因(或輝瑞轉基因)組成的候選AAV基因並將其商業化。自2022年9月30日起，輝瑞對可能治療一種罕見神經系統疾病的指定輝瑞轉基因的衣殼行使了輝瑞許可選擇權。為了行使輝瑞針對一種罕見神經疾病的許可選擇權，我們向輝瑞授予了獨家的全球許可，並有權在我們的某些知識產權下，再許可利用候選衣殼並結合相應的輝瑞轉基因或輝瑞許可的中樞神經系統產品開發和商業化罕見神經疾病產品的權利。輝瑞沒有行使其許可衣殼用於心血管疾病潛在治療的選擇權。因此，根據輝瑞協議的條款，輝瑞對心血管疾病行使輝瑞許可選擇權的權利已經終止，所有針對該心血管疾病的衣殼的權利已恢復到我們手中。2023年7月28日，阿斯利康，阿斯利康，或Alexion，達成了從輝瑞購買臨牀前基因治療資產和使能技術的最終購買和許可協議。交易於2023年9月20日完成後生效，Alexion根據輝瑞協議獲得了輝瑞的所有權利，併成為輝瑞協議下的利益繼承人。我們將收購後的輝瑞協議稱為Alexion協議。此次收購不影響期權和許可協議的重要條款。

2022年3月，我們與諾華公司簽訂了期權和許可協議，或2022年諾華期權和許可協議，根據該協議，我們授予諾華公司獲得示蹤劑衣殼的獨家許可，以開發某些AAV基因治療候選藥物並將其商業化，這些候選藥物包括示蹤劑衣殼和用於特定基因靶點的特定基因有效載荷。根據2022年諾華期權和許可協議的條款，我們收到了5400萬美元的預付款。從2023年3月1日起，諾華公司行使了許可示蹤劑衣殼用於針對兩個未披露的神經疾病靶點的基因治療計劃的選擇權。隨着諾華對兩個目標的期權行使，我們在2023年4月收到了2500萬美元的期權行使付款，我們有資格獲得相關的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及基於諾華產品淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。此外，在研究期內，諾華公司保留擴大協議的權利，以包括為另外兩個稀有CNS靶標許可衣殼的選項，條件是這些靶標的可用性，每個靶標的費用為1800萬美元。在這樣的擴展下，我們將有資格為每個行使的目標獲得約1,250萬美元的許可選擇權行使費，以及每個目標未來的潛在里程碑付款，以及包含許可的衣殼的產品的中高個位數分級特許權使用費。諾華公司選擇在適用的期權期限到期之前，根據2022年諾華期權和許可協議，不對一個CNS目標的衣殼進行許可。因此，我們不再有資格獲得與該目標相關的開發、監管和商業里程碑付款或特許權使用費，並且與該目標有關的所有附屬權都已返還給我們。

我們當前的合作者或任何未來的合作者可能無法成功獲得對我們協作產生的候選產品的批准，或者無法將所產生的產品商業化或製造。此外，此類合作者與協作相關的目標可能與我們的最大利益不一致。對於我們授予協作者的權利，協作者可以採取可能對我們不利的行動，也可以停止、減緩或剝奪其在協作下的開發和商業化努力。在任何這樣的情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都可能受到實質性的損害。

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我們可能會尋求與其他第三方進行合作，並在未來進行外包許可交易。如果我們無法進行此類協作或授權外授權交易，或者如果這些協作或授權外授權交易不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能會尋求進行更多的協作，包括銷售、營銷、分銷、開發、選項、許可和/或更廣泛的協作協議。例如，2023年1月8日，我們與Neurocrine簽署了第二項合作協議，即2023年Neurocrine協作協議，用於針對編碼GBA1的基因的基因治療產品的研究、開發、製造和商業化，用於治療帕金森氏病和其他與GBA1相關的疾病，或GBA1計劃，以及三個新的計劃，專注於研究、開發、製造和商業化旨在治療與罕見遺傳靶點相關的中樞神經系統疾病或疾病的基因療法，即2023年發現計劃，並與GBA1計劃共同簽署了2023年Neurocrine計劃。2023年12月28日，我們簽署了諾華合作協議，以(A)向諾華提供關於我們的某些示蹤劑衣殼的權利，以供諾華用於AAV基因治療產品和候選產品的研究、開發和商業化，包括用於治療脊髓性肌萎縮症或諾華SMA計劃的該等示蹤劑衣殼和有效載荷，以及(B)合作開發AAV基因治療產品和諾華HD計劃下用於治療亨廷頓病的候選產品，在每個情況下，利用我們的示蹤劑衣殼和我們控制的其他知識產權。

我們可能的合作者、期權獲得者和被許可人包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司、生物技術公司和醫療器械製造商。但是，我們可能無法以優惠條款或根本無法達成其他協作或期權和許可交易。我們從協作以及期權和許可交易中獲得收入的能力將取決於我們和我們的合作者、期權接受者和被許可人成功履行在這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外，我們的合作者、受權人和被許可人可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議。此外，在我們的合作者、受選者或被許可人負責的任何臨牀試驗中，如果結果不成功，可能會損害我們專有抗體計劃、基因療法和矢量化抗體平臺的公眾認知和前景。

我們與當前或未來的任何合作伙伴、受選方或被許可方的關係可能會帶來幾個風險，包括：

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協作者、受權人和被許可人在確定他們將應用於這些協作以及期權和許可交易的努力和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權；

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合作者、受讓人或被許可人不能按預期或期望履行其義務；

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作為這些合作的一部分或由我們的被許可方進行的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功；

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合作者、受選人或被許可人不得對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，或可能基於臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者、受選人或被許可人的戰略重點或可用資金或外部因素(如收購)的變化而選擇不繼續或更新開發或商業化計劃；

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合作者、受選人或被許可人可以推遲臨牀前研究和臨牀試驗，為臨牀前研究和臨牀試驗提供足夠的資金，停止臨牀前研究或臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀前研究或臨牀試驗，或要求新的候選產品配方用於臨牀前研究或臨牀試驗；

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我們可能無法訪問或可能被限制披露與合作或被許可方正在開發或商業化的候選產品有關的某些信息，因此，向我們的股東告知此類候選產品的狀態的能力可能有限；

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如果協作者、受權人或被許可人認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款進行商業化，則協作者、被許可人或被許可人可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；

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與我們或被許可方合作開發的候選產品可能會被我們的合作者或被許可方視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者或被許可方停止投入資源將我們的候選產品商業化；

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對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權的合作者或被許可人，如果獲得監管部門的批准，可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷任何此類候選產品；

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與合作者、受權人或被許可人的分歧，包括對任何候選產品的專有權、合同解釋或首選開發過程的分歧，可能會導致此類候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對此類候選產品承擔額外的責任或支出(在合作的情況下)，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；

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在合作、許可和期權安排中，我們將知識產權許可給有權控制被許可知識產權起訴的合作者、被許可人和期權受讓人，可能會出現關於相關知識產權的起訴策略的爭議，這可能會損害我們執行我們首選的起訴策略或實現針對任何相關專利的預期保護的能力；

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合作者、受權人或被許可人可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致訴訟，從而危及或破壞我們的知識產權或專有信息，或使我們面臨潛在的訴訟；

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根據我們的合作或選擇權和許可交易開發的知識產權的所有權或發明權可能會產生爭議；

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合作者、受權人或被許可人可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；

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我們的合作或許可協議的條款可能會限制我們與其他第三方建立某些關係，從而限制我們的選擇；以及

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為了合作者的方便，我們可能會終止合作，如果終止，我們可能需要籌集額外的資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。

協作和許可協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們的合作或選擇權和許可交易不能成功地開發和商業化產品，或者如果我們的合作者、被選購者或被許可人之一終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。

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協作或選項和許可交易。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。如果我們無法實現必要的里程碑來展示我們與Neurocrine或Novartis的持續合作相關計劃的進展，Neurocrine或Novartis可能不願在所需的水平上資助這些計劃，或者根本不願意為這些計劃提供資金，這可能需要我們為這些計劃提供比我們預期更大的資助，拒絕追求某些計劃目標或停止一個或多個計劃。此外，在它對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者、受選人或被許可人蔘與了一項商業合併，它可能會淡化或終止我們選擇或許可給它的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的某位合作者、受權人或被許可人終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者、受權人或被許可人，我們在商界和金融界的形象可能會受到不利影響。本定期報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們的合作者、受權人和被許可人的活動。

我們在尋找合適的合作者、被選購者和被許可人方面將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們能否與任何未來的合作者、受選人和被許可人達成最終的合作或許可協議，將取決於我們對合作者、受選人或被許可人的資源和專業知識的評估，建議的合作或選擇權和許可交易的條款和條件，以及建議的合作者、受選人或被許可人對幾個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者、受權人或被許可人還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類協作或選項和許可交易是否會比我們與我們的候選產品交易更具吸引力。根據未來的許可協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者、受選方或被許可方按某些條款簽訂協議。此外，大型製藥公司之間最近發生了大量的商業合併，導致未來潛在的合作者、受選人和被許可人的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作或期權和許可交易，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的專有抗體計劃或基因療法和矢量化抗體平臺和程序。如果我們向候選產品授權，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們和我們的合作者一直依賴，我們和我們的合作者預計將繼續依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們和我們的合作者希望依靠CRO、臨牀試驗站點和其他供應商來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行。我們和我們的合作者還可能聘請第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行或協助我們的臨牀試驗或其他臨牀前和臨牀研究和開發工作。雖然我們和我們的合作者將有協議來管理他們的活動，但我們和我們的合作者對他們的實際表現的影響是有限的。我們和我們的協作者將只控制我們第三方服務提供商活動的某些方面。然而，我們和我們的合作者將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗

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按照適用的議定書、法律、質量、監管和科學標準進行。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，在幾個地點進行了VY-AADC的PD-1101階段1b臨牀試驗(NBIB-1817)和單獨的PD-1102階段1臨牀試驗(NBIb-1817)，探索使用後彈道交付VY-AADC。此外，在我們決定重新關注亨廷頓病計劃之前，我們曾預計將在美國多個地點啟動VY-HTT01的VYTAL第一階段和第二階段臨牀試驗。如果任何地點終止了特定的臨牀試驗，我們或我們的合作者將被要求找到其他方或地點進行此類臨牀試驗。我們和我們的合作者可能無法找到新的一方來對我們的候選產品進行新的試驗，或者為此類試驗獲得我們的候選產品或AAV載體的臨牀供應。如果我們或我們的合作者選擇將目前由我們的第三方服務提供商執行的與我們的臨牀前研究或臨牀試驗的實施相關的部分或全部活動內部化，或者如果我們或我們的合作者因服務提供商終止我們的關係而被要求這樣做，則我們或我們的合作者可能被要求採購額外的技術和人員來執行相關活動。我們和我們的合作者可能不會成功地將一些或所有相關活動內部化，無論是在期望的時間表上，還是根本不成功。

我們、我們的合作者和我們的第三方服務提供商必須遵守FDA的良好實驗室實踐，即GLP和GCP，以進行、記錄和報告啟用IND的臨牀前研究和臨牀研究的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們和我們的合作者還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和實驗室來執行這些GLP和GCP，FDA可能會在這些實驗室確定我們的臨牀前研究和臨牀試驗不符合GLP或GCP。如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守適用的GLP或GCP，在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的臨牀前或臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准相關的IND或營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的患者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們、我們的合作者或我們的第三方服務提供商未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。不遵守規定還可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們的第三方服務提供商不是我們的員工，因此我們和我們的合作者無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間、注意力、專業知識和資源。這些第三方服務提供商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。如果我們的第三方服務提供商未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的最後期限前完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

與製造業相關的風險

我們的基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造在技術上很複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。為了滿足我們目前和計劃中的未來試驗的要求，我們開發了一個基於專有技術的靈活製造平臺，併為臨牀前和

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臨牀AAV製作。我們正在使用基於HEK 293的瞬時轉基因製造工藝來支持我們的臨牀前研究活動。我們還擁有桿狀病毒/Sf9 AAV生產系統的專業知識，這是一種在昆蟲來源的細胞中大規模生產AAV基因治療載體的技術，我們過去曾將其用於我們的臨牀開發活動，未來可能會用於臨牀開發活動。隨着該領域的發展，我們將繼續評估其他可能適合未來臨牀和商業製造的新型製造技術。

我們目前與第三方簽訂合同，為我們的專利抗體和基因治療候選產品製造我們的計劃材料。我們還建立了現場最先進的工藝研究和開發設施，以便能夠製造用於大型動物研究的臨牀前AAV基因治療載體，包括啟用IND的GLP毒理學材料。我們目前正在評估我們的製造能力，目前我們還沒有自己的臨牀或商業規模的製造。合同製造的使用和對協作合作伙伴的依賴相對具有成本效益，並且消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工的直接投資的需要。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有製造和質量經驗的人員來監督我們的合同製造商。

到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們對計劃材料的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供足夠數量的我們的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。為了滿足我們對臨牀和商業製造的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要擴大他們的生產規模，或者我們可能需要獲得更多的供應商作為我們外部製造網絡的一部分。我們相信，我們的計劃材料有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定確定並建立與這些來源的關係和技術轉讓(如有必要)不會導致重大延誤或材料額外成本。但是，如果第三方製造商決定不與我們簽訂計劃材料的新合同，或者如果他們沒有能力滿足我們對計劃材料的需求，我們可以需要與其他供應商簽訂合同，條款可能對我們不太有利，或會導致額外的材料成本。

到目前為止，我們的第三方製造商已經達到了我們的程序材料的質量標準。藥品生產商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規以及適用的外國要求。我們或我們的合同生產組織未能遵守或記錄對此類監管要求的合規性，可能導致我們的臨牀研究項目材料的可用性延遲或中斷。如果我們或我們的製造商未能遵守FDA、EMA或其他監管機構的規定，可能會導致我們受到制裁，包括臨牀暫停、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，這也可能對我們未來的利潤率以及我們及時和有競爭力地將任何獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物製品本身就很難製造。我們的計劃材料是使用技術複雜的過程，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料，細胞和試劑，以及其他生產限制。其中幾種原材料、細胞和試劑由有限數量的供應商提供。儘管我們的目標是儘可能擁有原材料、細胞和試劑的備用供應和供應商，但如果我們的主要來源不可用，我們無法確定它們是否足夠。關鍵原材料、細胞系或試劑的短缺或生產過程中的技術問題可能導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能對我們的製造過程產生意外或不利影響，包括延遲。

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延遲獲得我們或我們合作者的生產流程和設施的監管批准或此類生產流程的中斷可能會延遲或中斷我們的商業化努力。直到最近，美國還沒有cGMP基因治療生產設施獲得FDA批准生產批准的基因治療產品。

在我們開始在我們自己的工廠或合作者的工廠商業化生產候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的生產工藝和合作者工廠的監管批准。還必須從相應的歐盟監管機構獲得生產許可。直到最近，美國沒有cGMP基因治療生產設施獲得FDA批准生產獲批的基因治療產品，因此，我們獲得此類批准所需的時間表尚不確定。此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，我們必須通過FDA和其他相關監管機構對我們或我們合作者的生產設施的批准前檢查。為了獲得批准，我們需要確保我們所有的工藝、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，我們可能會在與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時遇到生產延遲或中斷。cGMP要求管理生產工藝的質量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的過程中，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的質量標準和其他要求。如果我們未能遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能不被允許銷售我們可能開發的任何產品。

未能遵守持續的監管要求可能導致我們暫停生產或採取昂貴或耗時的補救措施。

監管部門在批准銷售產品後，可隨時對該產品的製造設施進行審計，或每兩年進行一次檢查。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用法規，或者如果違反產品規格或適用法規的情況獨立於此類檢查或審計發生，則相關監管機構可要求採取實施成本高昂或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉製造設施。對我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們施加的任何此類補救措施都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的第三方製造商、我們的合作伙伴或我們未能遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品候選申請或暫停或撤銷先前存在的批准。這種情況可能會導致我們的業務、財務狀況、經營結果和前景受到損害。

此外，如果任何第三方製造商的供應被延遲或中斷，我們的臨牀或商業材料的供應可能會嚴重中斷。我們與我們的合同製造商達成了協議，根據這些協議，我們正在合作cGMP製造工藝和分析方法，以生產我們專有的抗體和AAV候選產品。因此，如果我們無法與合同製造商達成協議，為我們的產品計劃生產臨牀或商業材料，或者如果我們與合同製造商的協議終止，我們將不得不尋找合適的替代製造商。這可能會推遲我們或我們的合作者進行臨牀試驗或將我們當前和未來的候選產品商業化的能力。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

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我們產品或候選產品製造過程中的任何污染，原材料、細胞或試劑短缺，或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果無法訪問或保護與製造我們的產品或候選產品相關的知識產權，可能會導致更改、延遲和/或無法制造此類產品或候選產品。

與生物製品生產有關的知識產權是複雜的。如果我們無法保持對製造技術的控制，例如我們的商業祕密，或者我們無法在足夠多的司法管轄區全面保護正在進行的改進，這將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

我們目前使用哺乳動物細胞系統生產我們的AAV候選產品。我們知道，第三方也在其產品的製造中使用該系統，並擁有其AAV製造系統的知識產權。如果我們確定某些第三方知識產權對於我們的產品和候選產品的製造是必要的，並且無法許可或以其他方式訪問該知識產權，則將影響我們生產用於商業銷售的產品或用於臨牀前測試或臨牀試驗的候選產品的能力，並且我們的開發時間表和運營時間表可能會受到不利影響。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功地確定或發現其他候選產品，也可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能獲得成功的計劃或候選產品。

我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化通過我們的專有抗體計劃以及我們的基因治療和矢量化抗體平臺和計劃產生的候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們的候選產品處於臨牀前開發階段。我們目前的候選產品組合可能會發生變化，因為我們將繼續進行臨牀前測試和開發候選產品，並根據這些結果和其他因素優先考慮或放棄候選產品。例如，2022年8月，我們宣佈根據一項評估重新確定我們的投資組合的優先順序，評估依據包括我們對這些計劃的競爭差異化潛力的評估、候選產品獲得人類生物學證據或機制證據(反映已驗證的生物標記物的可用性)的效率、未滿足的醫療需求、商業機會、與我們的整體戰略的一致性，以及支持性的臨牀前數據。由於幾個原因，我們也可能無法確定其他可用於臨牀開發的產品。例如，我們的研究可能無法成功確定潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行地製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。

此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。與我們之前在VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01計劃方面的投資類似，我們在當前和

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未來的研發計劃可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、選擇權和許可或其他安排，放棄對該候選產品有價值的權利，或者在保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。我們目前的幾個臨牀前項目以前都是與第三方合作的一部分。雖然我們已經在這些項目上投入了大量資源，但我們可能會在未來決定停止其中一個或多個項目的開發活動。

如果發生其中任何一種情況，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們未來的成功取決於我們留住管理和研發團隊關鍵成員的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴管理、科學和臨牀團隊主要成員的管理、技術和科學專業知識。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議或聘書，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功至關重要。目前缺乏具有豐富基因治療經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司以及學術機構之間存在競爭，爭奪擁有類似技能的個人。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。此外，未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，終止與合作者的關係，以及與開發新的投資組合和平臺戰略相關的員工減少，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和商業化目標的進展，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。我們不能保證我們將來會有足夠的資源來管理我們所有計劃的項目。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，可能導致顯著的額外成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和保留足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

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我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問、合作者和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了ACA，使之成為法律。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的聯邦醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。2019年12月18日，第五巡迴上訴法院確認下級法院的裁決，即

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ACA是違憲的，它將案件發回地區法院重新審議可分割性問題，並對ACA的條款進行補充分析。此後，美國最高法院同意審理此案。此案的口頭辯論於2020年11月10日進行。2021年6月17日，美國最高法院在裁定原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後駁回了此案。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。

在美國和其他司法管轄區，處方藥的價格也一直是大量討論的主題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本，以及改革政府計劃產品的報銷方法。2020年，前總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州、新罕布夏州、北達科他州、德克薩斯州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。2022年的通脹削減法案，或稱****，進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。

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2021年7月，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，****由拜登總統簽署成為法律。新的立法對醫療保險D部分有影響，這是一個向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們可以選擇每月支付門診處方藥保險費。除其他事項外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（首次到期於2023年）;並用新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋差距折扣計劃。《****法》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，如果我們的產品成為Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果任何藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現任何藥物產品的預期回報，也無法實現保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，****可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度保險限額和低於災難性時期的服務的個人必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，****包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

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因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來下行壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在其他國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品或候選產品與其他可用的療法進行成本效益比較。如果我們的產品或候選產品無法獲得報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

這些措施，以及未來採取的其他措施，可能會對我們或我們的合作者可能推向市場的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。因此，這些改革一旦實施，可能會對我們或我們的合作者可能成功開發並獲得營銷批准的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，一旦違反，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦、處方和使用我們的產品以及我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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聯邦《反回扣條例》除其他事項外，禁止任何人故意或故意索取、提供、接受或提供報酬，直接或間接地以現金或實物形式，誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購、推薦或安排可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付的任何商品或服務；

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聯邦政府虛假索賠法案對個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，除其他外，個人或實體故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠，或為支付虛假索賠提供虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和重大的按索賠處罰；

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1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案，或HIPAA，對實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃施加刑事和民事責任或者對醫療保健事項作出虛假陳述的；

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HIPAA，AS已修訂根據《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》及其實施條例，還規定了有關保護個人身份健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款；

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聯邦醫生支付陽光法案要求適用的製造商涵蓋向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院報告付款和其他價值轉移的產品；以及

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類似的州和外國法律法規，如州反回扣法、虛假索賠法和透明度法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求產品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

如果我們的業務或我們現在和將來的合作者的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們或他們的任何政府法規，我們或他們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款，以及削減或重組我們的業務。對我們業務的任何處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組都可能對我們或他們的財務業績產生不利影響。我們正在制定和實施一項企業合規計劃，旨在確保我們將按照所有適用的法律法規，營銷和銷售我們從我們的候選產品成功開發的任何未來產品，但我們不能保證該計劃將保護我們免受政府調查或其他因不符合此類法律或法規而引起的訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

確保我們與第三方的業務遵守適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。例如，我們正在進行一項持續的努力，以改進我們的醫療合規計劃，並建立更強大的合規基礎設施。我們可能無法建立適當的合規措施，即使制定了更強大的計劃，政府當局也可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

其他司法管轄區也禁止向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國的反賄賂法和英國《2010年反賄賂法》管轄。

在某些歐盟成員國向醫生支付的款項必須公開披露，而且往往必須事先通知醫生的僱主，並得到其合格專業人員的批准。

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組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策和合同義務的變化或我們未能遵守此類要求可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守任何這些法律和法規可能導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們業務做法的代價高昂的改變、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例建立了隱私和安全標準，限制使用和披露我們可以直接或間接從醫療保健提供者、健康計劃或其他醫療保健行業利益攸關方獲得的可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定我們是否處理受保護的健康信息以及是否按照適用的隱私標準和我們的合同義務處理這些信息可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法案》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的某些企業提出了許多要求。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA規定了對違反其要求的公司的重罰。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA可能適用於我們的一些商業活動。預計國會、聯邦一級和其他州未來也會考慮類似的法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。這個

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GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR一直並將繼續需要一個嚴格和耗時的過程，這一過程已經增加，並將繼續增加我們的業務成本，或要求我們改變我們的業務做法。儘管做出了這些努力，但我們或我們的合作者可能會因在歐盟發生的任何活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

GDPR對從歐盟向美國轉移個人數據的限制尚未解決，可能會影響我們的業務運營。GDPR一般禁止將歐盟數據主體的個人數據轉移到歐盟以外的地區，除非已實施合法的數據轉移解決方案或適用特定的例外情況。2020年7月，歐洲法院宣佈隱私盾牌計劃無效，該計劃是一個自願自我認證的隱私保護機制，為個人數據從歐盟轉移到美國提供便利。法院支持此類數據傳輸的替代合同機制的有效性，但要求公司採取額外步驟，例如評估可能需要採取的補充措施，以保護傳輸的個人數據。2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代隱私盾牌。2022年12月，歐盟委員會啟動了歐盟採用歐盟-美國數據隱私框架的進程，但尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。與歐盟-美國數據傳輸相關的持續不確定性可能會對我們在歐盟的業務運營產生不利影響。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。在英國退出歐盟後，英國2018年數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。其他幾個國家的隱私和數據安全法律大致遵循GDPR的模式，但往往包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終商業化和分銷。任何不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變做法、要求損害賠償或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；

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收入損失；

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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

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為相關訴訟辯護的重大時間和費用；

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臨牀試驗參與者的退出；

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無法將我們可能開發的任何候選產品商業化；以及

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損害了我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注。

儘管我們維持每次事件1,000萬美元的臨牀試驗責任保險金額，以及總計1,000萬美元，但這一保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次開始臨牀試驗時，我們都需要增加保險覆蓋面。此外，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要獲得產品責任保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們、我們的合作者或由我們或我們的合作者聘用的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的費用。

我們、我們的合作者以及我們僱傭的任何第三方製造商均受眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序和危險材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和處置以及暴露的法律法規，以及與職業健康和安全相關的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們因使用危險材料或任何其他與工作有關的傷害而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能產生的某些成本和支出維持一般責任保險和工傷賠償保險，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，對於任何當前或未來的合作者或第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。

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與我們的候選產品商業化相關的風險

我們候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。

我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法是前瞻性和投機性的。我們在為我們的目標適應症制定估計流行範圍時所使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。雖然我們相信這些來源是可靠的，但我們還沒有獨立核實數據。因此，應謹慎看待我們提交給或提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的定期報告和其他報告中包括的患病率估計。此外，此類報告中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能不同於我們的競爭對手所作的信息和估計，也不同於目前或未來由獨立來源進行的研究。

此類數據的使用涉及風險和不確定因素，這些數據可能會根據各種因素而發生變化。我們的估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變我們尋求解決的疾病的估計發病率或流行率。我們在美國、歐盟和其他地方的目標疾病患者數量可能會低於預期，或者可能不適合使用我們的產品進行治療，或者可能會變得越來越難以識別或接觸到新患者，所有這些都會損害我們的運營結果和業務。此外，由於我們在美國、歐盟和其他地方針對的一些疾病患者可能會增加對新冠肺炎的易感性，最近的新冠肺炎大流行可能會限制願意參加與我們產品相關的臨牀試驗或接受我們產品治療的患者數量，這將損害我們的運營結果和業務。

如果我們無法建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。

為了成功地將我們的臨牀開發計劃產生的任何產品商業化，我們將需要進一步開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。

根據2019年Neurocrine合作協議，Neurocrine同意通過宣讀VY-AADC的Restore-1階段2臨牀試驗(NBIb-1817)為臨牀開發提供資金。如果Neurocrine沒有終止關於VY-AADC的2019年Neurocrine合作協議(NBIB-1817)，在Restore-1期2臨牀試驗的數據讀出後，我們將可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分享安排，與Neurocrine在美國共同商業化VY-AADC(NBIB-1817)，並根據不在美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，基於全球銷售額獲得里程碑付款和特許權使用費的權利。根據FA計劃的2019年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine已同意通過VY-FXN01的第一階段臨牀試驗為開發提供資金。在達到JSC確定的適用開發計劃中指定的里程碑或指標後，我們可以選擇：(1)根據60/40的成本和利潤分享安排，在美國與Neurocrine共同商業化VY-FXN01，60%給Neurocrine，40%給我們，或(2)保留根據授予Neurocrine的全部全球商業權，基於全球銷售額獲得里程碑付款和特許權使用費的權利。

根據2023年Neurocrine合作協議，Neurocrine同意為GBA1計劃的非臨牀開發活動提供資金。在我們收到某產品第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據後

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對於根據GBA1計劃開發的候選產品，我們將可以選擇：(1)根據50/50的成本和利潤分享安排，將GBA1計劃中的協作產品與美國的Neurocrine共同商業化，並根據不在美國的銷售額獲得里程碑和特許權使用費，或(2)保留根據授予Neurocrine的完全全球商業權，根據全球銷售額獲得里程碑式付款和特許權使用費的權利。如果我們行使2023年合作期權，雙方還同意Neurocrine有權獲得我們50%的利潤份額(除了其50%的利潤份額外)，直到我們償還Neurocrine在此類行使之前與GBA1計劃相關的所有開發成本的50%的義務從我們50%的利潤份額中支付為止。2023年Co-Co觸發事件是我們收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據的日期。

根據2023年諾華合作協議，諾華對諾華SMA計劃下的產品或候選產品或諾華SMA計劃產品的開發自費負責，並擁有唯一的決策權。關於諾華HD計劃，雙方已同意根據研究計劃對諾華HD計劃產品進行研究和臨牀前開發，諾華將根據商定的預算補償我們在該計劃下的活動。在諾華HD計劃的第一份IND申請提交後，雙方同意諾華將獨自負責諾華HD計劃產品的開發和商業化，包括所有進一步的臨牀前和臨牀開發以及諾華HD計劃產品和候選產品的任何商業化。對於諾華SMA計劃產品和諾華HD計劃產品中的每一種，諾華有義務使用商業上合理的努力，在美國和2023年諾華合作協議中規定的某些其他國際市場至少開發一種此類產品，並獲得監管部門的批准。

未來，我們可能會尋求與其他實體就我們的其他候選產品達成合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。我們可能會面臨與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。我們的銷售人員也可能面臨接觸醫生或説服足夠數量的醫生使用或開出我們的產品的困難，或者如果我們缺乏補充產品則銷售我們的產品，這可能會使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於劣勢。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們努力向醫療界和第三方支付者宣傳我們候選產品的好處，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們某些潛在產品的複雜性和獨特性，這些工作可能需要比通常所需更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從該產品中獲得可觀的收入，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他機構報銷

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第三方付款人。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

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在其健康計劃下有保障的福利；

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安全、有效和醫學上必要的；

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適用於特定的患者和適應症；

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與替代療法相比，方便和易於管理；

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與替代療法相比，成本效益更高；以及

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既不是試驗性的，也不是調查性的。

在第三方付款人中，沒有關於生物製藥產品的保險和報銷的統一政策要求。因此，此類產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個不同的付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，並獲得醫學協會和技術評估委員會的支持。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資(包括我們的研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的足夠回報。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。此外，在獲得新批准的藥物和生物製品的保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。

與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。

CMS負責確定是否應根據聯邦醫療保險計劃批准產品的承保和報銷。很難預測CMS將就像我們這樣的新產品的覆蓋和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品，沒有大量的既定做法和先例。目前，CMS還沒有批准任何基因治療產品的覆蓋和報銷。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就保險做出什麼決定

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和報銷我們的候選產品，特別是考慮到我們候選產品的成本可能非常高，而且此類產品的定價非常不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。付款人越來越多地考慮將新的指標作為報銷率的基礎，如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。管理新藥和設備產品的上市審批、定價、覆蓋和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

因此，很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的基因治療產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學協會和技術評估委員會、醫生、患者和一般專利抗體和基因療法產品的醫療保健付款人的支持和接受，特別是我們的候選產品，因為它們是醫學上必要的、具有成本效益和安全的。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會成為

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利潤豐厚。專利抗體和基因療法產品，特別是我們的候選產品，如果獲準商業化銷售，市場接受的程度將取決於幾個因素，包括：

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臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；

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候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；

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相對於替代療法的治療費用；

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FDA或歐盟委員會或其他監管機構批准的候選產品的臨牀適應症；

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患者對基因分型的意識和意願；

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醫生開出新療法的意願；

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醫生願意接受有關我們產品候選人管理的專門培訓；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願；

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任何副作用的流行率和嚴重程度；

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FDA、EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准的標籤中包含的任何限制或警告，或對我們的產品與其他藥物一起使用的限制；

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相對方便和容易管理；

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有實力的營銷和分銷支持；

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競爭產品投放市場的時機；

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關於我們的產品或競爭產品和治療方法的宣傳；以及

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足夠的第三方付款人覆蓋範圍和報銷。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。

我們的基因治療和載體抗體方法利用了來自選擇性工程病毒的載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因治療的監管審查可能會損害公眾對我們基因治療候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的基因治療產品候選產品的能力產生不利影響。

基因和載體抗體療法仍然是新技術，到目前為止，美國和歐盟批准的基因療法產品很少。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。醫學事件，如最近的新冠肺炎大流行，強調某些病毒的有害影響，也可能間接培養公眾對基於病毒的療法的負面看法。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療處方涉及使用我們的

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替代或補充他們熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有治療方法的候選產品。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。

例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用非AAV基因治療載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二階段臨牀試驗中檢測到的一些患者的核磁共振異常，或涉及基因治療產品或我們競爭對手產品的其他臨牀試驗，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延誤，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，特別是在英國或歐盟，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們預計，在將我們的候選產品在美國境外商業化時，我們將面臨其他風險，包括：

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國外對藥品和生物製品審批的監管要求不同；

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減少或失去對我們知識產權的保護；

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關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；

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經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

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在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

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外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；

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在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；

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因影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的短缺；

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因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)、地震、颱風、洪水和火災等自然災害或經濟、社會或政治不穩定造成的業務中斷；以及

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在美國以外的司法管轄區執行我們的合同的難度更大。

我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在其中運作的每個司法管轄區的眾多法律和法規。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的

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國際業務的內部會計控制。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。在許多外國，其他人從事適用於我們的美國法律和法規禁止的商業行為是很常見的，包括《反海外腐敗法》。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，我們將被要求投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。儘管我們希望執行旨在遵守這些法律和政策的政策和程序，但不能保證我們的員工、承包商和代理商將遵守這些法律和政策。如果我們不能成功應對國際擴張和運營的挑戰，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於第三方對我們的技術和產品開發重要或必要的某些專利權和專有技術的許可，包括與我們的製造工藝和候選產品相關的技術。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的專有權。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所涵蓋的地區開發和商業化競爭產品。這些許可也可能要求我們向許可人授予某些權利和/或支付與使用許可知識產權有關的某些款項。例如，如果我們或我們的合作伙伴或TRACER Capsid許可證持有人使用根據Touchlight許可協議許可的某些DNA製備工藝創建的衣殼，則Touchlight許可協議規定我們有義務支付未來的里程碑和版税。

在某些情況下，特別是在與學術機構的許可中，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可。在這種情況下，其他被許可人可能有權在不受我們監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，通過倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除上述情況外，與我們從第三方許可的專利權相關的風險也將適用於我們擁有或未來可能擁有的專利權。

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此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。我們的某些許可協議還要求我們達到開發門檻以維持許可，包括為產品開發和商業化設定時間表，以及在產品開發和商業化過程中的最低年度勤勉義務。我們的某些許可協議包含“無異議”條款，這些條款禁止或阻止我們採取任何行動限制或縮小許可方的知識產權。在某些情況下，這些限制延伸到我們許可方的任何知識產權，而不僅僅是授權給我們的知識產權。這些限制可能會限制我們開發或商業化產品的能力，或將此類努力擴大到任何許可證範圍之外的能力。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

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根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

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我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

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根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；

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我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

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由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明或所有權；以及

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專利技術發明的優先權。

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止我們的任何涉及知識產權的協議，或減少或取消我們在這些協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。終止也可能導致與此類終止相關的不利條款，或者可能導致我方承擔許可或將知識產權返還給先前許可方的義務。

此外，導致我們某些特許專利權和技術的研究是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當在美國政府資助下開發新技術時，美國政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權美國政府或第三方代表美國政府將發明用於非商業目的的非排他性、免版税許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府或第三方代表政府行使此類權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

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我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得和維護關於我們的候選產品和製造技術的專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算在未來通過在美國和海外提交與我們的許多技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。

專利申請過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時地在部分或所有相關司法管轄區提交、起訴、維護、執行、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。例如，在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員和生物技術及生物製藥公司的工作已經進入公共領域，這可能會損害我們為與此類先前工作相關或基於此類先前工作的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們可能無法獲得任何此類專利，以防止其他人使用我們的技術，開發和銷售競爭產品來治療這些適應症。我們也可能無法在獲得專利保護為時已晚之前確定我們的研究和開發成果的可專利方面。在某些情況下，我們可能能夠獲得專利保護，但這些保護可能在我們將受這些權利保護的產品商業化之前到期，使我們的產品得不到有意義的保護。在其他情況下，當我們的知識產權由第三方合作者、被許可人或合作伙伴管理時，該第三方可能未能勤勉地起訴、維護、捍衞或執行我們的專利。這種行為可能導致無法維持或獲得保護、權利喪失、專利期限喪失，或者在第三方疏忽或不公平行事的情況下，專利被認定為不可執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的訴訟期間，基於該申請的任何專利的頒發可能取決於我們是否有能力生成額外的臨牀前或臨牀數據，以支持我們提議的權利要求的專利性。我們可能無法及時生成足夠的額外數據，或者根本無法生成。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和我們許可人的專利保護的價值、縮小範圍或消除其可執行性。

我們可能不知道所有可能與我們的候選產品相關的第三方知識產權，特別是由於競爭激烈和快速發展的基因治療專利格局。科學文獻中的發現往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，或者在某些情況下，僅在發佈時公佈或根本不公佈。因此，我們無法確定我們或許可人是第一個分別在任何擁有或任何許可專利或待決專利申請中提出發明的，或者哪個實體是第一個申請專利保護的，直到該專利申請作為專利公佈或發佈。專利和出版物的數據庫及其檢索方法本身就有侷限性，因此要審查和了解所有已發佈和待審專利申請的全部範圍是不切實際的。因此，我們和我們許可的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值是不確定的。

即使我們許可的或未來可能擁有的專利申請確實以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

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儘管存在有效性的法律推定，但專利的頒發並不決定其發明人身份、所有權、範圍、有效性或可撤銷性，這可能會在美國和國外的法院和專利局受到質疑。此類挑戰可能導致排他性喪失或專利權利要求被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

我們與第三方的知識產權許可可能會受到合同解釋分歧的影響，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致我們終止獲取此類知識產權，或增加我們對許可方的財務或其他義務。

我們目前從第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決任何可能產生的合同解釋分歧可能會縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，導致失去訪問權，或增加我們認為我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得對我們的候選產品的必要權利。

我們目前通過第三方許可擁有某些知識產權，以開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的專有權利，因此我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、許可或使用這些專有權利的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可我們認為對候選產品必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，幾家更成熟的公司可能會採取許可或收購我們認為有吸引力的第三方知識產權的策略。這些成熟的公司可能比我們具有競爭優勢，因為它們的規模，資本資源和更大的臨牀或技術開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願意向我們分配或許可權利。我們也可能無法許可或收購第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們目前與一個或多個第三方共同擁有某些知識產權。我們可能無法獲得第三方權益的許可，從而使我們獨家訪問和控制該等共同擁有的資產。在這種情況下，根據專利申請的管轄權，我們可能無法在未經其他共有人同意或向其他共有人説明的情況下許可、執行或利用共有權利。

我們有時與非營利性和學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻礙我們開發我們的項目的能力。我們還可能決定不行使此類機構權利的選擇權。

如果我們決定不獲得或無法成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或製造方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們獲得許可的專利和/或申請的有效期內，我們將向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種關於專利和/或申請的政府費用，以及我們未來可能擁有的任何專利權。我們依靠我們的外部法律顧問或我們的許可人向專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們獲得許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失，並可能損害我們投資組合中其他知識產權的實力。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

2019年2月1日，作為對美國某些制裁的迴應，委內瑞拉政府開始要求外國實體以Petro支付所有官方費用，包括專利費(無論是懸而未決的事項還是新的請願費)。Petro是尼古拉斯·S·馬杜羅政府於2018年2月創建的一種“加密貨幣”，旨在籌集美元，同時規避美國於2018年3月19日根據總裁·特朗普的行政命令發佈的金融制裁。該行政命令禁止涉及“由委內瑞拉政府、為委內瑞拉政府或代表委內瑞拉政府於2018年1月9日或之後發行的任何數字貨幣、數字硬幣或數字令牌”的交易。這項禁令適用於任何美國實體，除非獲得許可證豁免。我們沒有這樣的許可證，因此可能無法在委內瑞拉獲得專利。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。我們的知識產權可能因國而異，外國的保護可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家（尤其是某些發展中國家）的法律制度不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，尤其是與生物技術產品或治療方法有關的知識產權保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們專利的行為或違反我們所有權的競爭產品的營銷。例如，美國貿易代表辦公室2023年4月的一份報告指出，包括印度和中國在內的一些國家報告了專利權的採購和執行方面的挑戰。自1989年以來，包括印度和中國在內的幾個國家每年都被列入報告。隨着英國脱歐，在英國獲得、捍衞和執行知識產權存在不確定性。由於這種過渡而頒佈的國際條約和法規可能會阻礙或消除我們在英國獲得或維護有意義的知識產權的能力。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能導致大量成本，並轉移我們的努力和注意力，從我們的業務的其他方面，可能使我們的專利處於無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請處於無法發佈的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能無法在任何訴訟中獲勝，

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而所判的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選技術或產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。不可執行性主張的理由可能是指控與專利訴訟有關的個人，包括髮明人、公司僱員、合作者或顧問，在起訴期間向美國專利商標局隱瞞有關專利可執行性的信息材料，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括髮行前提交，單方面複查，撥款後審查，各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。其中一些機制甚至可能被第三方匿名利用。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或產品候選對象。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的被許可人或許可人在起訴期間並不知道。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們的支持技術的部分或全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護、保密和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問、合作者、承包商和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為關於我們的產品和技術的侵權訴訟索賠的一方或受到威脅，包括來自競爭對手或非執業實體的索賠，這些索賠沒有相關的產品收入，而且我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。此外，我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括單方面重新審查、撥款後審查和各方間在美國專利商標局或外國專利局之前進行審查。第三方可以

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目錄表

根據現有專利或未來可能授予的專利對我們提出侵權索賠，而不管索賠的是非曲直。

2022年11月，我們和Touchlight簽訂了Touchlight許可協議，以允許我們在歷史上使用特定的DNA製備過程或主體DNA製備過程，並授權我們未來利用我們之前使用主體DNA製備過程創建的示蹤劑衣殼。正如我們之前定期報告的風險因素部分所提到的，Touchlight在2022年初讓我們意識到，它認為它的一些知識產權可能會被主張對我們不利，儘管我們不同意這一評估。在訂立Touchlight許可協議的同時，Touchlight還同意釋放針對我們的任何潛在索賠，這些索賠涉及Touchlight的某些知識產權被指控在歷史上的使用，以及因被指控使用該知識產權而產生的示蹤劑外殼的開採。

潛在的當事人可能會出現，並選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們對我們的專利權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力造成不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何此類聲稱的第三方美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。類似的挑戰也存在於其他司法管轄區。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

競爭對手可能侵犯我們的知識產權或我們被許可人或許可人的知識產權，或者我們可能被要求對侵權索賠進行抗辯。反擊侵權或未經授權的使用索賠或對侵權索賠進行抗辯可能是昂貴和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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目錄表

我們可能會受到索賠，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密或其他專有機密信息或訣竅，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多董事、員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保這些個人在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工、顧問、顧問和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞專利申請的起訴以及專利申請的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“最先發明”制度轉變為“最先發明人申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在第一發明人到申請制下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論另一位發明人是否在更早的時候做出了該發明。美國專利商標局頒佈了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的許多專利法實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了投資提早提交申請的壓力，從而增加了圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並可能增加對我們已頒發專利的強制執行或保護，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)設立的行政法庭，即專利審判和上訴委員會，或稱PTAB，可能會對我們未來的業務運營產生影響。例如，自2013年成立以來，向PTAB提起的專利挑戰訴訟的初步結果導致許多美國專利主張無效。因此，PTAB作為一個成本更低、速度更快、可能更強大的專利挑戰法庭，可能會增加我們自己的許可專利受到挑戰的可能性，從而增加維護和執行這些專利的不確定性和成本。而且，如果發生這樣的挑戰，我們可能沒有權利控制防守。在某些情況下，我們可能需要依賴我們的許可方來考慮我們的建議併為此類挑戰辯護，可能它不會以最好地保護我們的利益的方式這樣做。

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目錄表

我們還可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與其他有爭議的程序，如異議、派生、複審、各方間審查，或授權後審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的產品。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定，因為法院正在處理基因或基因產品專利等問題。最近在以下項目下提供的指導伯克海默訴惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda製藥公司訴West-Ward製藥公司(2018年6月7日)指示USPTO審查員瞭解法院裁決適用於治療方法索賠、天然產品和原則(包括所有自然產生的核酸)的後果。我們某些候選產品的專利包含與自然產生的特定DNA序列相關的權利要求，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，美國專利商標局最近的指導意見可能使我們無法在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似的專利索賠。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述法院裁決、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測美國最高法院在梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室案和分子病理學訴Myriad Genetics公司或其他適用的法院裁決可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生影響。這些決定、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生不利影響。

此外，儘管美國最高法院裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

在美國以外，其他法院也開始處理基因材料的專利問題。2015年8月，澳大利亞高等法院裁定，孤立基因不能在澳大利亞申請專利。該決定沒有涉及使用遺傳材料的方法。其他國家類似範圍的任何裁決都可能影響我們知識產權的範圍。所有國家在遺傳物質專利方面的法律含糊不清和不斷變化，可能直接影響我們為基因治療產品獲得和/或維持專利保護的能力。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長和監管排他性，我們的業務可能會受到損害。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利(可能包括非基因治療化合物)可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。這個

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目錄表

Hatch-Waxman法案允許專利延長最多五年，以補償FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長超過14年，每個FDA批准的產品只能延長一項專利，並且只有那些涵蓋批准的藥物，批准的使用方法或製造方法的權利要求可以延長。此外，我們目前或將來的某些許可可能無法為我們提供控制許可方或其其他被許可方對橙皮書列表的決定或Hatch-Waxman法案下的專利期限延長決定的權利。因此，如果我們的一項重要許可專利符合《哈奇-韋克斯曼法案》規定的專利期限延長條件，並且除了我們自己的候選產品外，它還涵蓋了另一個被許可人的產品，那麼如果另一個被許可人首先尋求並獲得該延長，我們可能無法獲得該延長。但是，我們可能不會因以下原因而獲得延期，例如，未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查，未能在適用的截止日期內申請，未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。

BPCIA為參考生物製品提供了長達12年的市場排他性。我們可能無法為我們的產品獲得這樣的獨家經營權。此外，在任何此類延期期間提供的適用時間段或專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，這種權利可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

●

其他人可能能夠製造與我們的候選產品類似的抗體或基因治療產品，但這些產品不屬於我們擁有、許可或將來可能獲得的專利的權利要求範圍;

●

我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；

●

我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請；

●

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；

●

我們未決的專利申請或我們未來可能擁有的專利申請可能不會導致已頒發的專利；

●

我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；

●

我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

●

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

●

他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及

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目錄表

●

我們可以選擇不為某些發明、商業祕密或專有技術申請專利，第三方隨後可以申請涵蓋這些知識產權的專利。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當員工、顧問、顧問或有權訪問我們專有信息的人終止與我們的關係時，我們可能無法對我們的專有技術或商業祕密保持足夠的控制。

儘管我們努力保護我們的專有技術和商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過以前與我們有關聯但與其他公司(包括我們的競爭對手)建立了員工、承包商、顧問或顧問關係的人違反保密和/或競業禁止義務來發現這些信息或獲得這些信息的好處。最近某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的離職，以及我們組織的重組，可能會使我們更難執行保護這些信息的權利。此外，如果及時發現，我們執行權利以防止此類違規行為的努力可能在法律上是不可能的，或者如果開始的話，可能不會成功。

也有可能的是，隨着我們在多個地理區域發展壯大，可能無法始終保持與公司政策的一致性和/或合規性。在任何此類情況下，失去對我們專有信息的控制或適當管理的風險都可能危及我們的知識產權。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密、機密信息和專有技術，這增加了競爭對手發現它們或我們的商業祕密、機密信息和/或專有技術被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分候選產品並進行質量測試，而且由於我們與各種組織和學術機構合作推進我們的專有抗體計劃和基因治療以及矢量化抗體平臺和計劃，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息和專有技術的需要增加了此類商業祕密和機密信息和專有技術被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

儘管我們努力保護我們的商業祕密和專有技術，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密或專有技術在內的信息來發現我們的商業祕密或專有技術。競爭對手發現我們的商業祕密和/或專有技術將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

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目錄表

2024年1月，我們完成了向諾華公司私募2,145,002股我們的普通股，以及承銷公開發行7,777,778股我們的普通股和預先出資的認股權證，以購買最多3,333,333股我們的普通股。此外，根據我們的股票激勵計劃，受未償還期權或限制性股票單位或RSU約束的普通股股票，或根據我們的股票激勵計劃預留供未來發行的普通股，在各種歸屬時間表的規定以及修訂後的1933年證券法第144條和第701條允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。我們還提交了S-8表格的登記聲明，允許因行使期權或結算RSU而發行的普通股在公開市場上自由出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。我們還擁有一份有效的S-3表格登記聲明，用於出售總計高達3.0億美元的普通股和優先股，不確定本金的債務證券，以及不確定數量的存托股份、認購權、認股權證、購買合同和單位，其中我們已預留7,500萬美元用於根據我們於2022年11月8日與考恩公司簽訂的銷售協議，通過在市場上發行或談判交易來發行、發行和銷售普通股。

在符合特定條件的情況下，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們普通股的價格可能波動很大，這可能會給我們普通股的購買者造成重大損失。.

我們普通股的價格可能會波動，可能會有很大的波動。從2023年1月1日到2023年12月31日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的銷售價格從最高的14.34美元到最低的5.87美元不等。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

●

我們的成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化；

●

我們的候選產品或競爭對手的監管行動和臨牀試驗結果；

●

有競爭力的產品或技術的成功；

●

我們候選產品的臨牀試驗結果；

●

競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；

●

我們合作的開始、終止和成功，包括我們的合作伙伴履行對我們的義務的能力或意願；

●

美國和其他國家的法規或法律發展；

●

與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；

●

關鍵人員的招聘或離職；

●

與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

●

我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或技術的結果是，將此類候選產品商業化的成本，以及任何此類候選產品或技術的開發成本；

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目錄表

●

實際或證券分析師對財務業績、發展時間表或建議的估計發生預期變化；

●

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

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能夠為我們的候選產品獲得第三方報銷；

●

改變醫療保健支付制度的結構；

●

製藥和生物技術部門的市場狀況；

●

一般經濟、行業和市場狀況，包括利率和通脹；以及

●

本年度報告表格10-K中“風險因素”一節和其他部分所述的其他因素。

如果我們的經營業績在一段時間內低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們的經營業績在不同時期的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們財務業績的這種比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果我們不能獲得監管部門對我們候選產品的批准，或者如果我們無法將我們的產品商業化，我們還可能面臨證券集體訴訟。我們和我們的一些現任和前任官員和董事之前在一起據稱的集體訴訟中被列為被告。如果對我們提起這項訴訟和其他類似的訴訟，可能會導致我們為此類索賠辯護而產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在如何使用我們的可用資金方面擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些資金，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。

我們的管理層將在運用我們現有的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式使用這些資金。我們管理層未能有效利用我們的可用資金可能會導致財務損失，這可能會導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品和臨牀前項目的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的可用資金。

我們是一家“較小的申報公司”和適用於這類公司的信息披露要求的降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。.

我們是一家“較小的報告公司”，根據修訂後的1934年證券交易法第12b-2條規則的定義。如果我們(A)在上一財年擁有超過2.5億美元的非關聯上市公司和超過1億美元的年收入，或(B)擁有超過7億美元的非關聯上市公司，我們將不再有資格成為一家規模較小的報告公司，這兩種情況都是根據我們第二季度最後一個工作日的年度確定的。作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●

允許在本年度報告中以Form 10-K的形式提供兩年的經審計的合併財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；

●

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

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目錄表

●

不需要在我們的年報中提供股票業績圖表。

我們預計將繼續利用部分或全部可用的豁免，直到我們不再是一家規模較小的報告公司。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們一直是，將來也可能是，受到與我們的股票價格下跌相關的法律行動和訴訟，這可能會分散我們的管理層的注意力，並可能導致鉅額費用或對我們不利的重大判決。

生物技術和製藥行業公司證券的市場價格，包括我們普通股的市場價格，一直非常不穩定，並經歷了往往與這些公司的經營業績無關或不成比例的波動。2021年1月，針對我們以及我們的某些現任和前任高級管理人員和董事提起了一項可能的集體訴訟。2021年7月，首席原告在不損害所有被告和所有索賠的情況下自願駁回了該訴訟，該訴訟不再待決。然而，由於我們股價的波動或股東對我們股票價格的預期未實現，我們可能會在未來成為類似訴訟的目標。

在這類法律程序中，我們可能會產生鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍之內。我們還可能遭受對我們的聲譽的不利影響，以及管理層的注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成嚴重損害。

我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

●

建立一個分類的董事會，每年只選舉三類董事會成員中的一名；

●

經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；

●

限制股東從董事會罷免董事的方式；

●

制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；

●

要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；

●

限制誰可以召開股東大會；

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目錄表

●

授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，或所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及

●

要求我們的所有股東有權投票修訂或廢除我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的某些條款時，需要獲得至少75%的股東的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們股東可能提起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下情況的唯一和獨家論壇：(A)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(B)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和員工對我們或我們的股東負有受託責任的訴訟；(C)根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(D)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟，在每一案件中，均受衡平法院管轄，對其中被指名為被告的不可或缺的當事人擁有屬人管轄權。任何人士購買或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書的這項規定。這一選擇法院條款不適用於根據1934年《證券交易法》(修訂)引起的訴訟，我們同樣不打算將這種選擇法院條款應用於根據1933年《證券法》(修訂)引起的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出並非根據1934年《證券交易法》(修訂本)或《1933年證券法》(修訂本)提出的索賠的能力，因為他或她或她認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書的這一條款不適用於或不能就一種或多種指定類型的訴訟或訴訟程序執行，我們可能會招致額外的費用和業務中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

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目錄表

一般風險因素

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為5530萬美元和3320萬美元。州NOL將於2041年開始到期，而聯邦NOL不會到期。這些國家NOL結轉可能到期，未使用，不能用於抵消我們未來的所得税債務。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理NOL結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應納税所得額的能力。目前也不清楚各州將如何迴應TCJA、家庭第一冠狀病毒響應法或CARE法案。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。此外，如果大股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，則NOL結轉的使用可能會受到國內税法第382節或該法典以及類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的NOL結轉金額。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。我們公司自成立以來已經完成了幾筆交易，這些交易導致了根據守則第382條的所有權變更。此外，未來我們股票所有權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統都容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、贖金請求、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息丟失或其他類似中斷，並可能需要花費大量資源進行補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能面臨因挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們的信息系統和網絡中的信息(包括員工的個人信息)而導致的風險。外部方可能試圖侵入我們的系統或與我們簽訂合同的第三方的系統，或欺詐性地誘使我們的員工或該第三方的員工披露敏感信息以訪問我們的數據，或利用此類訪問以贖金的形式要求返還此類數據的現金賠償。

隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。儘管我們為網絡相關事件可能產生的某些費用提供網絡風險保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，或因贖金威脅而造成的現金損失，我們可能會招致責任，我們的競爭和財務狀況以及市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的信譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

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目錄表

項目1B。發佈了未解決的員工評論

不適用。

項目1C。負責網絡安全

我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的整體風險管理計劃/信息技術功能中。這些流程旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護員工、供應商和協作者信息免受未經授權的訪問或攻擊，並保護我們的網絡和系統。這些措施包括物理、程序和技術保障、應對計劃、對我們系統的定期測試、事件模擬，以及對我們的政策和程序進行例行審查，以識別風險並改進我們的網絡安全風險管理實踐。我們聘請某些外部各方，包括在信息安全、網絡安全事件應對和治理方面擁有專業知識的顧問，以加強我們的網絡安全監督。在與第三方信息技術服務提供商接觸之前，我們會考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。

我們的董事會不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。我們的審計委員會提供對網絡安全風險的直接監督，並向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會每年兩次收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到關於新的重大網絡安全威脅或事件的通知。

我們的信息技術副總裁總裁領導對全公司的網絡安全戰略、政策、標準和流程進行運營監督，並在相關部門之間開展工作，評估並幫助我們做好應對網絡安全風險的準備。此外，我們的信息技術部副部長總裁參與了管理層向審計委員會提交的半年一次的最新情況。在發生網絡安全事件時，我們的信息技術副部長總裁與我們的信息技術部門和其他受影響部門的適當代表一起評估和應對事件，並確定在這種情況下是否應該對事件進行內部和外部報告。我們的信息技術副總裁總裁擁有超過15年的網絡安全管理經驗，包括在特種材料行業的一家跨國公司擔任首席信息安全官。他在網絡安全相關法規和標準的合規項目方面擁有豐富經驗，這些法規和標準包括歐盟的一般數據保護條例、支付卡行業數據安全標準(PCI-DSS)以及美國食品和藥物管理局關於電子記錄和電子簽名的法規。他還參加了Gartner網絡安全計劃和會議，並接受了識別和預防網絡威脅(如垃圾郵件、網絡釣魚、魚叉式網絡釣魚、惡意軟件和社會工程)的培訓。

為了阻止和發現網絡威脅，我們每年為我們的所有人員，包括全職和兼職員工和臨時員工，提供數據保護、網絡安全和事件響應以及預防培訓和合規計劃，其中涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，以及立即報告所有事件的重要性。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。我們實施了主動的網絡安全監控計劃，旨在實現威脅檢測和快速響應，其中包括使用一流的工具來緩解漏洞並保護我們的信息資產和運營。我們還利用嚴格的終端安全實踐、防火牆上的地理圍欄和地理屏蔽，以及電子郵件的自動優先排序，使我們的信息技術部門能夠高效地確定應對最危險威脅的優先順序。

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目錄表

項目2. 的財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州的列剋星敦。其他業務，包括實驗室空間，都位於馬薩諸塞州的劍橋市。我們租用了位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公室和實驗室，佔地約26,148平方英尺，位於馬薩諸塞州列剋星敦，佔地93,449平方英尺。

項目3. 要求進行法律訴訟

在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、法律程序和訴訟威脅。雖然任何此類事項的結果都無法確切預測，但截至2023年12月31日，我們並未參與任何實質性的待決程序。沒有任何實質性的政府程序懸而未決，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們不參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。

項目4. --礦山安全披露

不適用。

第II部

項目5. 為註冊人的普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券提供市場。

我們的普通股自2015年11月11日起在納斯達克全球精選市場掛牌交易，交易代碼為VYGR。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2024年2月21日，我們的普通股約有12名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們從未就普通股支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

最近出售的未註冊證券

以下列出的是我們在截至2023年12月31日的12個月內發行的普通股和授予的股票期權的信息，這些股票和期權沒有根據修訂後的1933年證券法或證券法登記，也沒有在Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告中進行描述。

2023年10月1日，我們向六名員工授予了限制性股票單位獎勵，可用於支付總計211,500股我們的普通股。根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，這些限制性股票單位是在我們2015年的股票期權和激勵計劃之外訂立的，作為該個人接受與我們合作的就業機會的誘因材料。我們打算以S-8表格的形式提交一份登記聲明，以便在獎勵變得可行使或可結算(視情況而定)之前登記這些獎勵所涉及的普通股股份。

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目錄表

項目6.保留

項目7. 管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素，包括項目1a所列的因素。“風險因素”和“前瞻性陳述”列於本年度報告10-K表格中。

我們是一家生物技術公司，其使命是利用人類遺傳學的力量來改變神經疾病的過程並最終治癒。我們正在籌備的項目包括阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、帕金森氏病和多種其他中樞神經系統疾病。我們的許多程序源自我們的示蹤劑™(通過細胞類型特定表達的RNA重定向AAV)腺相關病毒，或AAV，衣殼發現平臺，我們已使用該平臺生成新的衣殼，或跟蹤衣殼，並識別相關受體，以潛在地使基因藥物在靜脈給藥後實現高大腦滲透。我們的一些項目是全資擁有的，有些項目正在與獲得許可的人和合作夥伴一起推進，其中包括Alexion、阿斯利康稀有疾病公司(Alexion)、諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)、Neurocrine Biosciences，Inc.和Sangamo Treateutics，Inc.

我們專注於利用我們在衣殼發現和神經藥理學方面的專業知識來解決制約遺傳醫學和神經學學科的交付障礙，目標是阻止或減緩疾病進展或降低症狀嚴重程度，從而為患者提供臨牀上有意義的影響。我們正在推進我們自己的神經系統疾病候選藥物的專利流水線，重點是AD。我們全資擁有的優先流水線項目包括針對AD的抗tau抗體；針對ALS的超氧化物歧化酶1(SOD1)基因療法；以及針對AD的tau沉默基因療法。我們在2023年第一季度為我們的抗tau抗體計劃確定了一個領先的開發候選者，並預計在2024年上半年為該計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究新藥或IND申請。我們相信，這項試驗有可能在2026年通過tau正電子發射斷層成像產生概念驗證數據，以減緩病理性tau的傳播。我們在2023年第四季度確定了SOD1沉默基因治療計劃的領先開發候選者，我們預計在2025年年中提交該計劃的IND申請。我們在2024年第一季度將我們的tau沉默基因治療計劃推廣為優先計劃，基於臨牀前數據顯示，在小鼠模型中tau信使RNA或mRNA顯著減少，我們預計將於2026年提交IND。我們的專利流水線還包括一項早期研究倡議，開發一種治療AD的基因療法。該計劃尋求將矢量化的抗澱粉樣蛋白抗體與示蹤劑衣殼相結合。

我們還與我們的合作伙伴在多個項目上進行合作。2019年1月和2023年1月，我們與Neurocrine簽訂了合作和許可協議。根據我們與Neurocrine達成的協議，我們正在積極推進兩個較晚的臨牀前階段計劃：針對帕金森病和其他由GBA1介導的疾病的葡萄糖腦苷酶1(GBA1)基因治療計劃，以及針對Friedreich‘s共濟失調的Frataxin基因治療計劃，或FA計劃。根據這些協議，我們還在與Neurocrine合作五個早期項目，用於研究、開發、製造和商業化基因療法，旨在治療與罕見遺傳靶點相關的中樞神經系統疾病或疾病。我們還與諾華、Alexion和Sangamo等被許可方簽訂了協議，以獲得某些示蹤劑衣殼的獨家許可或提供獲得獨家許可的選項。如下文進一步描述的那樣，2023年12月，我們與諾華公司簽訂了一項許可和合作協議，向諾華公司提供有關開發用於治療脊髓性肌萎縮症的潛在基因治療產品候選產品的某些權利，並與諾華公司合作開發用於治療亨廷頓病的基因治療產品候選產品。與Neurocrine的聯合指導委員會已經為2024年第一季度的FA計劃選擇了一名開發候選人，並預計將進入人類第一

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目錄表

2025年進行臨牀試驗。我們預計，到2025年底，我們的合作伙伴和被許可人將至少提交一份合作計劃的額外IND申請，並啟動相關計劃的臨牀開發。

儘管我們報告截至2023年12月31日的財年淨收益為1.323億美元，但我們有遭受重大虧損的歷史。我們報告截至2022年12月31日的年度淨虧損4640萬美元。我們報告截至2021年12月31日的年度淨虧損7120萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為261.2美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

●

開展臨牀前開發活動，並啟動與我們的抗tau抗體計劃和SOD1 ALS基因治療計劃相關的研究性新藥或IND，使其能夠應用的研究和臨牀試驗；

●

繼續投資於我們的專有抗體計劃、基因治療和矢量化抗體平臺和計劃，以及其他研究和開發計劃;

●

增加我們對Tracer的投資和支持，這是我們專有的發現平臺，以促進AAV衣殼的選擇，並擴大我們的投資，以發現中樞神經系統(CNS)中具有廣泛取向的示蹤劑衣殼，以及其他具有細胞特異性轉導特性的組織，用於特定的治療應用；

●

增加我們在發現和開發受體介導的治療有效載荷到中樞神經系統的非病毒遞送方式方面的投資；

●

在我們的戰略合作下進行聯合研發，以研究、開發和商業化我們的某些流水線項目，包括根據我們與Neurocrine於2019年1月簽訂的合作和許可協議或2019年Neurocrine合作協議制定的FA計劃，以及根據我們與Neurocrine於2023年1月8日簽訂的合作和許可協議或2023年Neurocrine合作協議制定的GBA1計劃；以及根據我們與諾華於2023年12月28日簽訂的許可和合作協議或2023年諾華合作協議制定的亨廷頓病計劃或諾華HD計劃;

●

為我們的其他項目啟動額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並繼續研究和開發；

●

繼續我們的工藝研發活動，以及建立我們的研究級製造能力；

●

識別使用我們的AAV基因療法治療的其他疾病，並開發其他計劃或候選產品；

●

尋求營銷和成功完成臨牀開發的任何我們的候選產品的監管批准；

●

維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合；

●

確定、收購或授權其他候選產品和技術；

●

擴大我們的運營、財務和管理系統和人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力；

●

繼續我們的臨牀試驗保險覆蓋範圍，擴大我們的臨牀試驗，並在我們進行商業化努力後增加我們的產品責任保險；以及

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目錄表

●

繼續運營作為一家上市公司。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了2023年Neurocrine協作協議的協作收入8,080萬美元，2023年諾華協作協議的協作收入8,000萬美元，我們與諾華公司於2022年3月4日簽訂的期權和許可協議或2022年諾華協議的協作收入7900萬美元，2019年Neurocrine協作協議的協作收入980萬美元，以及其他協作收入40萬美元。有關我們的收入確認政策的更多信息，請參閲標題為“-重要會計政策摘要和列報基礎”的部分。

在可預見的未來，我們預計我們幾乎所有的收入都將來自2019年Neurocrine合作協議、2023年Neurocrine合作協議、2023年諾華合作協議、2022年諾華期權和許可協議、我們與Alexion於2021年10月1日簽訂的期權和許可協議或Alexion協議，以及我們未來可能達成的任何其他戰略合作和外部許可安排。如果我們的開發努力取得成功，我們還可能從產品銷售中獲得收入。

費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的計劃發現工作，以及我們專有的抗體程序和基因療法以及矢量化抗體平臺和程序的開發，其中包括：

●

僱員-相關費用，包括工資、福利和基於股票的補償費用;

●

由代表我們進行研發、臨牀前活動、製造和生產設計的第三方進行的研究的資金成本;

●

購買用於設計、開發和生產臨牀前研究材料的實驗室用品和非資本設備的成本;

●

顧問費；

●

設施成本，包括租金、折舊和維修費用;

●

確保和保護與我們的研發活動相關的知識產權的成本;以及

●

維持費根據我們的第三方許可協議進行許可。

研究及開發成本於產生時支銷。某些活動（如生產、臨牀前研究和臨牀試驗）的成本通常根據使用我們的供應商和合作者提供給我們的信息和數據對特定任務完成進度的評估來確認。

研發活動是我們商業模式的核心。我們正在開發我們的候選產品的早期階段。在截至2023年12月31日的一年中，我們的研究和開發費用與前一年同期相比有所增加。隨着我們開發計劃的進展以及我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們在2024年啟動計劃的第一階段臨牀試驗以評估VY-TAU01，我們預計研究和開發成本

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目錄表

繼續增加。然而，目前，我們無法合理地估計或知道完成我們的候選產品開發所需的工作的性質、時間和估計成本。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。如果出現以下情況，我們的費用將會增加：

●

FDA或歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們重新設計或修改試驗或研究，或在目前預期的基礎上進行試驗或研究；

●

在收到監管批准以開始我們計劃的臨牀計劃方面存在任何延誤；或

●

在我們的臨牀試驗或候選產品的開發中，有任何患者登記或完成的延遲.

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、信息技術、業務發展、法律和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

在截至2023年12月31日的年度內，與上年同期相比，我們的一般和行政費用有所增加。隨着我們開發計劃的進展以及我們確定候選產品並啟動臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們在2024年啟動計劃中的第一階段臨牀試驗以評估VY-TAU01，我們預計一般和管理費用將增加，以支持這些額外的研究和開發活動。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要由我們有價證券的利息收入組成。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的綜合財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據情況、事實和經驗的變化評估我們的判斷和估計。對估計進行重大修訂的影響，將從估計發生變化之日起前瞻性地反映在財務報表中。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為，我們關於收入確認的會計政策的某些方面需要在編制財務報表時做出最重要的判斷和估計。

收入確認-ASC 606

我們根據財務會計準則委員會，或FASB，會計準則編纂，或ASC，主題606確認收入來自與客户的合同收入，或ASC 606。

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目錄表

我們簽訂了ASC 606範圍內的許可、選項和協作協議，根據這些協議，我們授權或提供選項來許可我們的某些候選產品，並在某些情況下執行研究和開發。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；開發、監管和商業里程碑付款；期權行使費；以及特許產品淨銷售額的特許權使用費。

我們根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額來估算交易價格。對價可以包括固定對價和/或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，我們評估潛在付款的金額和收到付款的可能性。我們使用最可能金額法或預期金額法來估計預期收到的金額，基於哪種方法最能預測預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

我們的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法進行評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則會受到限制。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。於每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展里程碑及任何相關限制的可能性，並於有需要時調整我們對整體交易價格的估計。鑑於我們與客户的合同中里程碑付款的性質，大多數可變對價受到不涉及重大判斷的限制。

我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格來分配交易價格。我們必須建立假設，這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們利用關鍵假設來確定履約義務的獨立銷售價格，這可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價和估計成本。此外，在確定材料權利的獨立銷售價格時，我們利用可比交易、產品開發和臨牀試驗成功的行業標準以及期權行使可能性的估計。我們不認為用於確定我們的履約義務的獨立銷售價格的假設的合理變化會對我們確認的收入金額產生實質性影響。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

2019年Neurocrine協作協議和2023年Neurocrine協作協議確認的收入的很大一部分與業績義務有關，根據業績義務，使用比例業績模型確認收入。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。我們根據與計劃聯合指導委員會的討論以及與我們的合作伙伴的討論，使用判斷來估計完成每項績效義務的研發服務的預期剩餘成本。我們評估每個報告期的進展指標，如有必要，調整該指標和相關收入確認。我們對完成績效義務研發服務的預期剩餘成本的估計發生變化，例如由於JSC就2019年Neurocrine協作協議做出的決定而在2021年第四季度發生的重大變化，可能會導致我們在每個時期確認的收入金額發生重大變化。

117

目錄表

經營成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較：

下表彙總了我們分別在2023年12月31日和2022年12月31日終了年度的業務成果，以及這些項目以美元計算的變化：


	截至的年度
	12月31日
	2023		2022		變化

	(單位：千)
協作收入	$	250,008	$	40,907	$	209,101
運營費用：
研發		92,172		60,764		31,408
一般和行政		35,822		30,980		4,842
總運營費用		127,994		91,744		36,250
其他收入，淨額：
利息收入		11,721		1,792		9,929
其他收入		3		2,653		(2,650)
其他收入合計，淨額		11,724		4,445		7,279
所得税前收入(虧損)		133,738		(46,392)		180,130
所得税撥備		1,408		16		1,392
淨收益(虧損)	$	132,330	$	(46,408)	$	178,738

協作收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，協作收入分別為2.5億美元和4090萬美元。協作收入的增長是由於在截至2023年12月31日的年度內確認的收入為7900萬美元，這與諾華決定根據2022年諾華期權和許可協議行使其兩個許可選項，或諾華許可選項，以及第三個諾華許可選項到期有關。此外，在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了與2023年諾華合作協議相關的收入8,000萬美元，與2023年Neurocrine合作協議相關的收入8,080萬美元，與2019年Neurocrine合作協議相關的收入980萬美元，以及其他合作收入40萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，合作收入主要與輝瑞根據Alexion協議作為Alexion的利益前身，決定行使Alexion協議下許可選項或輝瑞許可選項的第一項材料權利，以及與輝瑞許可選項相關的第二項材料權利到期而產生的已確認收入4,000萬美元有關。

研發費用

研發支出增加了3,140萬美元，從截至2022年12月31日的6,080萬美元增加到截至2023年12月31日的9,220萬美元。下表彙總了我們在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的研發費用：


	截至的年度
	12月31日
	2023		2022		變化

	(單位：千)
員工和顧問	$	42,445	$	29,209	$	13,236
外部研發		34,185		15,679		18,506
設施和其他		6,790		7,863		(1,073)
專業費用		8,752		8,013		739
研發費用總額	$	92,172	$	60,764	$	31,408

118

目錄表

截至2023年12月31日止年度的研發開支增加主要歸因於以下各項：

●

約1，320萬美元用於與研發職能部門員工人數增加相關的員工和顧問相關成本增加，這是由於我們的開發計劃取得了進展，與去年同期相比;以及

●

約1850萬美元用於與增加的項目相關支出相關的外部研發成本，特別是針對我們的抗tau抗體項目和SOD 1項目的製造和IND使能研究，以及2023年期間增加的神經分泌項目支持，以及根據我們的許可協議應支付給Touchlight的費用;

●

約70萬美元用於增加專業費用，以支持我們的管道計劃;部分抵消

●

大約110萬美元用於減少設施和其他成本，主要與2022年第二季度終止悉尼街75號辦公室和實驗室空間的租賃有關。

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2022年12月31日止年度的31. 0百萬元增加4. 8百萬元至截至2023年12月31日止年度的35. 8百萬元。一般及行政開支增加主要是由於與去年同期相比，一般及行政職能的員工人數增加導致薪酬成本及以股票為基礎的薪酬增加，以及對$的認可截至二零二三年十二月三十一日止年度，與二零二三年諾華合作協議有關的業務發展成本為190萬元，作為一般及行政開支。二零二三年十二月三十一日。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日止年度確認的其他收入淨額約為11. 7百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為4. 4百萬美元。截至2023年12月31日止年度的其他收入淨額主要與因有價證券結餘增加而導致利率上升的利息收入有關，而截至2022年12月31日止年度的其他收入淨額主要與冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法項下的僱員保留税抵免及有價證券結餘的利息收入有關。

流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過私募可贖回可轉換優先股、公開發行和私募我們的普通股、戰略合作以及期權和許可安排來為我們的運營提供資金，包括我們的2019年Neurocrine協議、2023年Neurocrine合作協議、2022年諾華協議、2023年諾華合作協議、Alexion協議以及我們之前的合作協議。

截至2023年12月31日，我們擁有2.309億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們預計，我們在2023年12月31日至2023年12月31日的現有現金、現金等價物和有價證券，連同2024年1月收到的與諾華合作協議有關的8000萬美元預付款，諾華公司股票購買的2000萬美元收益，2024年1月公開發行股票的9350萬美元淨收益(請參閲本年度報告中其他部分的合併財務報表附註15)，以及預計將作為我們與Neurocrine和諾華公司的合作和許可協議下的開發成本報銷的金額，以及某些近期里程碑，和利息收入，足以應付我們計劃的營運開支和非經常開支進入2027年。

119

目錄表

現金流

下表提供了截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金流信息：


	截至的年度
	12月31日
	2023		2022		2021

	(單位：千)
提供的現金淨額(用於)：
經營活動	$	77,919	$	(12,509)	$	(53,525)
投資活動		(141,643)		(7,339)		65,906
融資活動		33,645		1,110		612
現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增	$	(30,079)	$	(18,738)	$	12,993

經營活動的現金流

在截至2023年12月31日的一年中，運營活動提供的淨現金為7790萬美元，而截至2022年12月31日的一年，運營活動中使用的現金淨額為1250萬美元。這一增長主要是由於我們在截至2023年12月31日的年度的淨收益為1.323億美元，而截至2022年12月31日的年度的淨虧損為4640萬美元。這被截至2023年12月31日的年度內應收賬款增加8020萬美元所抵消，這主要是由於與2023年諾華合作協議相關的預付款，而截至2022年12月31日的年度內沒有應收賬款活動。

在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金為1250萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金主要是由運營費用(扣除基於股票的薪酬和折舊後的淨額)推動的，但被遞延收入的增加部分抵消，這部分是由於諾華公司在截至2022年12月31日的年度內與我們簽訂2022年12月31日的諾華協議有關的5400萬美元的預付款。

截至2021年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為5，350萬元。截至2021年12月31日止年度，經營活動所用現金主要由經營開支（扣除以股票為基礎的補償及折舊）所驅動。我們還收到了輝瑞公司作為Alexion利益相關方的3000萬美元預付款，與我們簽訂Alexion協議有關。

投資活動產生的現金流

截至2023年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為1. 416億美元。截至2023年12月31日止年度，投資活動所用現金主要來自購買有價證券2.24億美元及購買物業及設備330萬美元，被到期及出售有價證券所得款項8560萬美元所抵銷。

截至2022年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為730萬美元。截至2022年12月31日止年度，投資活動所用現金主要來自購買有價證券54. 8百萬美元及購買物業及設備2. 5百萬美元，被到期及出售有價證券所得款項50. 0百萬美元所抵銷。

截至2021年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為6，590萬元。截至2021年12月31日止年度，投資活動提供的現金主要來自到期的有價證券7，000萬美元及出售有價證券所得款項1，260萬美元，部分被購買有價證券的1，510萬美元及購買物業及設備的160萬美元所抵銷。

120

目錄表

融資活動產生的現金流

截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為3360萬美元，主要是由於與2023年Neurocrine合作協議有關的普通股發行所得款項3110萬美元以及行使股票期權所得款項，以及我們的員工根據員工股票購買計劃購買我們的普通股。

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為110萬美元，主要是由於行使股票期權的收益，以及我們的員工根據我們的員工股票購買計劃購買了我們的普通股。

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為60萬美元，主要是由於行使股票期權的收益，以及我們的員工根據我們的員工股票購買計劃購買了我們的普通股。

資金需求

截至二零二三年十二月三十一日止年度，由於我們的發展計劃取得進展及員工人數增加，我們的開支較去年增加。我們預計，隨着我們繼續研發、開展臨牀試驗以及尋求候選產品的上市批准，包括我們在2024年啟動計劃的1期臨牀試驗以評估VY-TAU 01，以及我們繼續簽訂或開展與合作協議有關的活動，我們的費用將繼續增加。此外，如果我們獲得任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與計劃銷售、營銷、製造和分銷相關的重大費用，而此類銷售、營銷和分銷並非潛在合作者的責任。此外，我們預計將產生與上市公司運營、執行財務報表控制、滿足監管和質量標準、滿足醫療保健合規要求以及維持產品、臨牀試驗和董事及高管責任保險範圍相關的成本增加。我們亦預期商品及服務成本以及支付予僱員的補償水平將因整體經濟存在的通脹情況而增加。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以可接受的條款籌集資金或進行業務開發交易，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券2.309億美元。根據我們目前的運營計劃，我們預計，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，連同2024年1月收到的與2023年諾華合作協議有關的8000萬美元預付款，諾華購買股票的2000萬美元所得款項，從2024年1月執行的公開募股中獲得的9350萬美元淨收益，以及根據我們與Neurocrine和諾華的合作和許可協議，某些近期里程碑，和利息收入，以滿足我們2027年的計劃運營費用和資本支出要求。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括:

●

範圍，我們產品的產品發現、臨牀前研究和臨牀試驗的進度、結果和成本候選人;

●

這個我們研發計劃的範圍、進度、結果、成本、優先順序和數量；

●

我們的戰略合作、選項和許可協議以及我們未來可能達成的任何類似安排的進展和狀況，包括我們負責的任何研究和開發成本、在這些協議之內或之外可能承諾的未來額外義務，以及我們從我們的合作伙伴或許可人那裏收到的任何未來里程碑付款和版税；

●

我們有義務償還臨牀前開發和臨牀試驗費用的程度，或里程碑的實現或觸發里程碑和版税的其他開發的發生

121

目錄表

支付，根據我們可能加入的任何合作或許可協議，例如Touchlight許可協議；

●

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

●

我們有能力以有利的條件為我們的候選產品建立和維持合作、分銷或其他營銷安排(如果有的話)；

●

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；

●

提高我們的製造能力並確保商業前和生產安排的成本商業化生產；

●

我們或我們的合作者在未來獲得市場批准的任何候選產品的產品銷售水平；

●

作為一家上市公司運營和維持足夠的產品、臨牀試驗以及董事和高級管理人員責任保險的成本；以及

●

建立或建立或承包銷售、製造、營銷、分銷和其他商業化如果我們獲得監管部門的批准，我們就有能力銷售我們的候選產品。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入(如果有)以及根據我們的協作協議支付的任何商業里程碑付款或特許權使用費付款，將來自銷售可能多年無法商業銷售的產品(如果根本沒有)。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資和業務發展交易來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在此之前，如果我們能夠產生足夠的產品收入來實現持續的盈利能力，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及期權和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。除了我們有權從我們的協作合作伙伴和許可人那裏獲得某些研發費用的報銷、潛在期權的行使、特定法規和商業里程碑的實現、我們合作項下的特許權使用費支付以及選項和許可協議(視情況適用)之外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或與股權掛鈎的證券(包括可轉換債券)籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、獲得額外資本、收購或剝離業務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或期權和許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品。

122

目錄表

開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

我們在正常的業務過程中與臨牀研究組織、合同製造組織和機構簽訂協議，以許可知識產權。這些合同通常可由我們在提前30至90天書面通知的情況下隨時取消。

我們的知識產權許可協議包括潛在的里程碑式付款，這取決於使用協議許可的知識產權的產品的開發，以及臨牀試驗或監管批准里程碑的實現。根據適用協議的條款，我們還可能被要求支付年度維護費或最低應付金額，從低四位數到低五位數不等。在某些情況下，我們還有義務根據產品銷售情況向許可方支付使用費(如果獲得批准)，並使用適用協議下許可的知識產權。

我們在劍橋和馬薩諸塞州列剋星敦的設施的辦公室和實驗室空間的租賃也產生了不可取消的運營租賃承諾。有關更多信息，請參閲本年度報告10-K表中其他部分包含的我們合併財務報表的附註7。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的適用規則定義的任何表外安排。

較小的報告公司狀態

截至2023年6月30日，我們已根據1934年《證券交易法》(經修訂)下的第12b-2規則定義，重新認證為“較小的報告公司”。如果我們(A)在上一財年擁有超過2.5億美元的非關聯上市公司和超過1億美元的年收入，或(B)擁有超過7億美元的非關聯上市公司，我們將不再有資格成為一家規模較小的報告公司，這兩種情況都是根據我們第二季度最後一個工作日的年度確定的。作為一家較小的報告公司，我們被允許並打算依賴於適用於其他非較小報告公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

●

允許在本年度報告中以Form 10-K的形式提供兩年的經審計的合併財務報表，相應地減少管理層對財務狀況和經營結果披露的討論和分析；

●

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

●

不需要在我們的年報中提供股票業績圖表。

我們預計將繼續利用部分或全部可用的豁免，直到我們不再是一家規模較小的報告公司。我們可能最早在2024年6月30日就不再有資格成為較小的報告公司，這將要求我們遵守適用於其他非較小報告公司的上市公司的披露要求，之後我們提交了截至2024年12月31日的Form 10-K年度報告，以及我們的最終委託書中與通過引用併入其中的2025年股東年會有關的任何部分。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。我們有政策要求我們投資於高質量的發行人，限制我們對任何單個發行人的敞口，並確保充足的流動性。我們主要接觸的是

123

目錄表

市場風險是利率敏感性，它受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資，包括現金等價物，以貨幣市場基金和有價證券的形式存在，並投資於美國國債。由於我們投資組合的持續時間較短，而且我們的投資風險較低，我們認為利率立即變化100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的市場風險；然而，我們未來可能會與位於亞洲和歐洲的供應商簽訂合同，屆時可能會受到外幣匯率波動的影響。

通貨膨脹通常通過增加勞動力、商品和服務的成本來影響我們。我們不認為通脹已經或立即發生100個基點的變化，對我們在截至2023年12月31日的一年中的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

項目8. 財務報表和補充數據

根據本項目8須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引見項目E15。

項目9. 在會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

項目9A。控制和程序

管理層對信息披露控制和程序的評估

我們堅持1934年《交易法》或《交易法》第13a-15(C)或15d-15(E)條規則中定義的“披露控制和程序”，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在證券交易委員會的規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。我們的披露控制和程序包括但不限於控制和其他程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息被累積並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時應用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據上述評估得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下有效。

我們繼續審查和記錄我們的披露控制和程序，並可能不時做出旨在提高其有效性的更改，以確保我們的系統與我們的業務一起發展。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。

124

目錄表

符合公認會計原則的對外報表，包括符合下列條件的政策和程序：

●

涉及到保持合理、詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置情況的記錄；

●

提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照管理層和董事的授權進行；以及

●

提供合理的保證防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

在首席執行官和首席財務會計官的監督和參與下，我們的管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會在內部控制-綜合框架(2013框架)中提出的標準，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(如交易法下的規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息

董事和高級職員交易安排

我們的董事或高級管理人員沒有采納或終止任何規則10b5-1交易安排或非規則10b5-1在截至2023年12月31日的季度期間內的交易安排(定義見S-K法規第408(C)項)。

項目9C。關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

125

目錄表

第三部分

項目10. 董事、高管和公司治理

我們通過引用納入了我們2024年股東年會委託書中的信息，我們預計將在與本10-K表格年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

項目11. 高管薪酬

項目12. 對某些受益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項

項目13. 某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

項目14. 首席會計師費用和服務

第四部分

項目15. 展品和財務報表附表

(A)(1)財務報表。


		書頁
獨立註冊會計師事務所報告PCAOB ID42		F-1

合併資產負債表		F-3

合併經營表和全面損益表(虧損)		F-4

股東權益合併報表		F-5

合併現金流量表		F-6

合併財務報表附註		F-7

126

目錄表

(A)(2)財務報表附表。

所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或因為所需資料已載於綜合財務報表或上文第(8)項所載的附註中。

(A)(3)展品。

請參閲緊接在本年度報告簽名頁前面的10-K表格中的附件索引。下列展品索引中所列的展品作為本10-K表格年度報告的一部分進行存檔或合併，作為參考。

項目16. Form 10-K摘要

這份10-K表格的年度報告不包括摘要。

127

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致旅行者治療公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Voyager Treateutics，Inc.(本公司)截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日期間每一年的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。


		比例績效模型下的收入確認
有關事項的描述		如綜合財務報表附註9所述，本公司於截至2023年12月31日止年度錄得協作收入1,100萬美元，截至2023年12月31日的遞延收入總額為7,520萬美元，根據按比例績效法訂立的若干許可及協作協議。本公司確認分配給按比例履約法隨時間交付的某些履約義務的安排對價。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。

F-1

目錄表

審計確認的協作收入尤其具有挑戰性和判斷性，因為比例績效計算涉及管理層對完成每項績效義務的研發服務的預期剩餘成本估計的主觀假設。待完成的預期剩餘成本的變化可能會對確認的協作收入金額產生重大影響。

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們的審計程序包括檢查公司的合同和測試基礎數據的完整性和準確性，這些數據用於確定完成按比例業績核算的每項履約義務的研發服務的預期剩餘成本。我們向研究和開發人員進行了詢問，並查閲了聯合指導委員會的會議記錄，以驗證管理層的估計並評估按比例計算業績的合理性。我們還進行了回溯性回顧，以評估公司完成研發服務的剩餘成本的歷史估計，並進行了敏感性分析，以評估管理層假設的合理變化的重要性。

/s/ 安永律師事務所

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

2024年2月28日

F-2

目錄表

旅行者治療公司

合併資產負債表

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)


	12月31日
	2023		2022
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	68,802	$	98,959
有價證券		162,073		19,889
應收賬款		80,150		—
關聯方協同應收		3,341		257
預付費用和其他流動資產		5,318		5,394
流動資產總額		319,684		124,499
財產和設備，淨額		16,494		17,857
存款和其他非流動資產		1,593		1,515
經營性租賃、使用權資產		13,510		15,485
總資產	$	351,281	$	159,356
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	1,604	$	2,566
應計費用		16,823		7,816
其他流動負債		3,200		2,832
遞延收入，當期		42,881		59,377
流動負債總額		64,508		72,591
遞延收入，非流動		32,359		6,450
其他非流動負債		18,094		21,295
總負債		114,961		100,336
承付款、或有事項和其他負債(見附註8)
股東權益：
優先股，$0.001面值：5,000,000授權股份；不是在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日發行和發行的股票		—		—
普通股，$0.001面值：120,000,000授權股份；44,038,333和38,613,891股票已發佈和傑出的2023年12月31日和2022年12月31日		44		38
額外實收資本		497,506		452,713
累計其他綜合損失		(48)		(219)
累計赤字		(261,182)		(393,512)
股東權益總額		236,320		59,020
總負債和股東權益	$	351,281	$	159,356

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-3

目錄表

旅行者治療公司

合併經營表和全面損益表(虧損)

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)


	截至的年度
	12月31日
	2023		2022		2021
協作收入	$	250,008	$	40,907	$	37,415
運營費用：
研發		92,172		60,764		73,787
一般和行政		35,822		30,980		37,246
總運營費用		127,994		91,744		111,033
營業收入(虧損)		122,014		(50,837)		(73,618)
其他收入，淨額：
利息收入(費用)		11,721		1,792		(390)
其他收入		3		2,653		2,811
其他收入合計，淨額		11,724		4,445		2,421
所得税前收入(虧損)		133,738		(46,392)		(71,197)
所得税撥備		1,408		16		—
淨收益(虧損)	$	132,330	$	(46,408)	$	(71,197)
其他全面收益(虧損)
可供出售證券未實現淨收益(虧損)		171		(81)		(4)
其他全面收益(虧損)合計		171		(81)		(4)
綜合收益(虧損)	$	132,501	$	(46,489)	$	(71,201)

每股淨收益(虧損)，基本	$	3.08	$	(1.21)	$	(1.89)
稀釋後每股淨收益(虧損)	$	2.97	$	(1.21)	$	(1.89)

加權平均已發行普通股，基本		43,020,747		38,356,810		37,668,947
加權平均已發行普通股，稀釋後		44,569,334		38,356,810		37,668,947

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4

目錄表

旅行者治療公司

股東權益合併報表

(金額以千為單位，共享數據除外)



						累計
				其他內容		其他
	普通股			已繳費		全面		累計		股東的
	股票	金額		資本		收入(虧損)		赤字		權益
2020年12月31日餘額	37,368,027	$	37	$	430,324	$	(134)	$	(275,907)	$	154,320
既得股票期權的行使	3,811		1		27		—		—		28
有限制股份單位的歸屬	346,551		—		—		—		—		—
根據ESPP發行普通股	200,006		—		918		—		—		918
基於股票的薪酬費用	—		—		10,990		—		—		10,990
可供出售證券的未實現虧損	—		—		—		(4)		—		(4)
淨虧損	—		—		—		—		(71,197)		(71,197)
2021年12月31日的餘額	37,918,395	$	38	$	442,259	$	(138)	$	(347,104)	$	95,055
既得股票期權的行使	89,012		—		629		—		—		629
有限制股份單位的歸屬	456,219		—		—		—		—		—
根據ESPP發行普通股	150,265		—		672		—		—		672
基於股票的薪酬費用	—		—		9,153		—		—		9,153
可供出售證券的未實現虧損	—		—		—		(81)		—		(81)
淨虧損	—		—		—		—		(46,408)		(46,408)
2022年12月31日的餘額	38,613,891	$	38	$	452,713	$	(219)	$	(393,512)	$	59,020
既得股票期權的行使	385,655		1		1,851		—		—		1,852
有限制股份單位的歸屬	531,560		—		—		—		—		—
發行與2023年Neurocrine合作協議有關的普通股	4,395,588		5		31,116		—		—		31,121
根據ESPP發行普通股	111,639		—		959		—		—		959
基於股票的薪酬費用	—		—		10,867		—		—		10,867
可供出售證券的未實現收益	—		—		—		171		—		171
淨收入	—		—		—		—		132,330		132,330
2023年12月31日的餘額	44,038,333	$	44	$	497,506	$	(48)	$	(261,182)	$	236,320

附註是這些綜合財務報表的組成部分。

F-5

目錄表

旅行者治療公司

合併現金流量表

(金額以千為單位)


	截至的年度
	12月31日
	2023		2022		2021
經營活動現金流
淨收益(虧損)	$	132,330	$	(46,408)	$	(71,197)
將淨收益(虧損)與經營活動提供(用於)的現金淨額進行調整：
基於股票的薪酬費用		11,153		9,344		11,324
折舊		4,441		6,191		5,165
有價證券溢價和折價攤銷		(3,626)		(16)		349
租賃終止收益		—		(2,468)		—
普通股及認股權證購買權益證券的公允價值變動		—		—		(2,460)
固定資產處置損失		178		377		—
經營性資產和負債變動情況：
應收賬款		(80,150)		—		—
關聯方協同應收		(3,084)		475		7,280
預付費用和其他資產		76		(1,967)		1,883
經營性租賃、使用權資產		1,975		3,462		2,606
其他非流動資產		—		(152)		69
應付帳款		(962)		1,992		(60)
應計費用		9,007		(3,148)		(3,335)
經營租賃負債		(2,833)		(3,922)		(3,428)
遞延收入		9,414		23,731		(1,721)
經營活動提供(用於)的現金淨額		77,919		(12,509)		(53,525)
投資活動產生的現金流
購置財產和設備		(3,256)		(2,491)		(1,609)
購買有價證券		(223,968)		(54,848)		(15,117)
有價證券的銷售收益和到期日		85,581		50,000		82,632
投資活動提供的現金淨額(用於)		(141,643)		(7,339)		65,906
融資活動產生的現金流
行使股票期權所得收益		1,852		629		28
發行與2023年Neurocrine合作協議有關的普通股所得款項		31,121		—		—
根據ESPP購買普通股的收益		672		481		584
融資活動提供的現金淨額		33,645		1,110		612
現金及現金等價物淨(減)增		(30,079)		(18,738)		12,993
期初現金、現金等價物和限制性現金		100,474		119,212		106,219
現金、現金等價物和受限現金期末	$	70,395	$	100,474	$	119,212
補充披露現金和非現金活動
經營租賃以經營租賃負債換取的使用權資產	$	—	$	—	$	664
已發生但尚未支付的資本支出	$	—	$	14	$	80

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6

目錄表

旅行者治療公司。

合併財務報表附註

業務性質

Voyager Treateutics，Inc.(“公司”)是一家生物技術公司，其使命是利用人類遺傳學的力量來改變神經疾病的進程並最終治癒。該公司正在籌備的項目包括阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、帕金森病和多種其他中樞神經系統疾病(CNS)。該公司的許多程序源自其跟蹤™腺相關病毒(“AAV”)衣殼發現平臺，公司已使用該平臺生成新的衣殼(“跟蹤衣殼”)並識別相關受體，以潛在地在靜脈給藥後通過基因藥物實現高大腦滲透。該公司的一些項目是全資擁有的，一些項目正在與被許可方和合作夥伴一起推進，其中包括Alexion、阿斯利康稀有疾病公司(“Alexion”)、諾華製藥公司(“Novartis”)、Neurocrine生物科學公司(“Neurocrine”)和Sangamo治療公司(“Sangamo”)。

該公司專注於利用其在衣殼發現和神經藥理學方面的專業知識來解決制約遺傳醫學和神經學學科的交付障礙，目標是阻止或減緩疾病進展或降低症狀嚴重程度，從而為患者提供臨牀上有意義的影響。該公司正在推進自己的神經系統疾病候選藥物專利流水線，重點是AD。該公司全資擁有的優先流水線項目包括針對AD的抗tau抗體、針對ALS的超氧化物歧化酶1(“SOD1”)沉默基因療法以及針對AD的tau沉默基因療法。該公司在2023年第一季度為其抗tau抗體計劃確定了領先的開發候選者，在2023年第三季度啟動了良好實驗室規範(GLP)毒理學研究，並預計在2024年上半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交該計劃的研究性新藥(IND)申請。該公司相信，這項試驗有可能在2026年通過tau正電子發射斷層成像產生概念驗證數據，以減緩病理性tau的傳播。該公司於2023年第四季度確定了SOD1沉默基因治療計劃的牽頭開發候選者，公司預計將於2025年年中提交其SOD1沉默基因治療計劃的IND申請。該公司在2024年第一季度將tau沉默基因治療計劃提升為優先計劃，該計劃基於臨牀前數據，顯示在小鼠模型中tau信使RNA(“信使RNA”)顯著減少，並預計將於2026年提交IND。該公司的專利流水線還包括一項早期研究計劃，開發一種治療AD的基因療法。該計劃尋求將矢量化的抗澱粉樣蛋白抗體與示蹤劑衣殼相結合。

該公司還與其合作伙伴在多個項目上進行合作。2019年1月和2023年1月，公司與Neurocrine簽訂了合作和許可協議。根據與Neurocrine的協議，該公司正在積極推進兩個較晚的臨牀前階段計劃：針對帕金森氏病和其他由GBA1介導的疾病的葡萄糖腦苷酶1(“GBA1”)基因治療計劃，以及針對Friedreich‘s共濟失調的Frataxin基因治療計劃(“FA計劃”)。根據這些協議，該公司還在與Neurocrine合作開展五個早期項目，用於研究、開發、製造基因療法，並將其商業化，這些基因療法旨在治療與罕見基因靶標相關的中樞神經系統疾病或疾病。該公司還與包括諾華公司、Alexion公司和Sangamo公司在內的被許可方簽訂了協議，對某些示蹤劑衣殼進行許可或提供獲得獨家許可的選項。如下文進一步描述的那樣，2023年12月，本公司與諾華公司簽訂了一項許可和合作協議，向諾華公司提供有關開發用於治療脊髓性肌萎縮症的潛在基因治療產品候選產品的某些權利，並與諾華公司合作開發用於治療亨廷頓病的基因治療產品候選產品。聯合指導委員會與Neurocrine在2024年第一季度為FA計劃選擇了一名開發候選人，預計將在2025年進入第一次人體臨牀試驗。該公司還預計，到2025年底，其合作伙伴和被許可方將至少提交一份合作計劃的額外IND申請，並啟動相關計劃的臨牀開發。

本公司在2023年營業收入之前有年度淨營業虧損的歷史。截至2023年12月31日，該公司的累計虧損為$261.2百萬美元。該公司尚未產生任何

F-7

目錄表

其業務主要通過公開發行和私募其股權證券，以及與其先前和當前合作及許可協議相關的費用、里程碑付款和成本補償提供資金。

截至2023年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和有價證券230.9百萬美元。根據其目前的運營計劃，公司預計其於2023年12月31日的現有現金、現金等價物和有價證券，連同預付的美元80.0截至2023年12月28日，公司與諾華公司之間的合作和許可協議(“2023年諾華合作協議”)於2024年1月收到百萬美元，$20.0諾華股權收購所得收益為100萬美元，93.5從2024年1月結束的公開募股中收到的淨收益為百萬美元，足以滿足公司計劃的運營費用和資本支出要求自這些合併財務報表發佈之日起至少12個月內。

不能保證公司能夠以公司可接受的條款獲得額外的債務或股權融資，或及時或根本不能從合作伙伴那裏獲得產品收入或收入。如果公司未能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對公司的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

2.	主要會計政策摘要和列報依據

陳述的基礎

隨附的合併財務報表是根據美國公認的會計原則(“公認會計原則”)以及美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)關於Form 10-K報告的規則和規定編制的。該公司的綜合財務報表包括Voyager治療公司及其全資子公司Voyager證券公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已註銷。

預算的使用

編制符合公認會計原則的合併財務報表要求管理層作出影響合併財務報表及其附註中所報告金額的估計和假設。在持續的基礎上，公司的管理層評估其估計，其中包括，但不限於，有關收入確認，研究和開發應計費用，股票為基礎的補償費用，和所得税的估計。本公司根據過往經驗及其他市場特定或其認為在有關情況下屬合理的其他相關假設作出估計。實際結果可能與該等估計或假設不同。

金融工具的公允價值

ASC主題820，公允價值計量(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立公允價值層次，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和公司自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。

ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收到的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次結構區分了以下各項：

●

第1級-相同資產或負債的活躍市場報價。

F-8

目錄表

●

二級-直接或間接可觀察到的一級投入以外的投入，如報價的市場價格、利率和收益率曲線。

●

第三級-使用公司制定的假設估計得出的不可觀察到的輸入，這些假設反映了市場參與者將使用的假設。

在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所行使的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次內的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平。

資產負債表中反映的現金及現金等價物、預付開支及其他流動資產、應付賬款及應計開支的賬面值因屬短期性質而接近其公允價值。

現金和現金等價物

本公司將收購時原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括銀行持有的現金和貨幣市場基金持有的金額。

有價證券

該公司將購買時剩餘期限超過三個月的有價證券歸類為可供出售證券。剩餘到期日大於一年的有價證券被歸類為非流動證券，公司有意願和能力在未來至少12個月內持有這些證券。

所有可供出售的債務證券均按公允價值列賬，未實現損益計入其他全面收益(虧損)，作為股東權益的組成部分，直至實現。在購買時產生的任何溢價或折扣將攤銷和/或增加利息收入和/或費用。已實現損益採用特定的確認方法確定，並計入其他收入。如果對公允價值的任何調整反映了投資價值的下降，本公司將使用基於預期損失的前瞻性方法來估計某些類型金融工具的信貸損失，包括應收貿易賬款和可供出售的債務證券。不是除暫時性損失或信用損失外，均已確認。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的現金、現金等價物和有價證券包括以下內容：


	攤銷		未實現		未實現		公平
	成本		收益		損失		價值

	(單位：千)
截至2023年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	65,589		—		—	$	65,589
有價證券：
美國國庫券		102,966		81		(3)		103,044
美國政府機構證券		31,068		10		(3)		31,075
公司債券		23,975		2		(7)		23,970
商業票據		3,985		—		—		3,985
貨幣市場基金和有價證券總額	$	227,583	$	93	$	(13)	$	227,663
截至2022年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	91,724	$	—	$	—	$	91,724
有價證券：
美國國庫券		19,980		—		(91)		19,889
貨幣市場基金和有價證券總額	$	111,704	$	—	$	(91)	$	111,613

F-9

目錄表

本公司於2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的所有有價證券的合約到期日均為一年或者更少。

只要一項投資的公允價值低於攤銷成本，且有證據表明一項投資的賬面價值在一段合理的時間內無法收回，本公司就會審查投資。就該等投資而言，本公司評估公允價值下降是否因信貸損失或其他因素所致，並考慮公允價值低於攤銷成本的程度、評級機構對該證券評級的任何改變，以及與該證券具體有關的不利情況等因素。如果這項評估表明存在信用損失，則將預期從證券中收取的現金流量現值與證券的攤餘成本基礎進行比較。如果預計收取的現金流量現值低於攤餘成本基礎，則存在信貸損失，並在簡明綜合資產負債表上計入信貸損失準備，但以公允價值小於攤餘成本基礎的金額為限。任何與信貸無關的減值都在其他全面收益(虧損)中確認。信貸損失準備的變動在綜合經營和全面收益(虧損)表中作為一般信貸損失費用和行政費用的準備金(或沖銷)入賬。當公司認為可供出售的證券確認無法收回時，或當滿足有關出售意向或要求的任何一項標準時，損失將計入備抵。

該公司持有美元44.2百萬美元和美元19.9截至2023年12月31日和2022年12月31日分別處於未實現虧損狀態的有價證券。2023年12月31日和2022年12月31日的未實現虧損是由於利率變化造成的，未實現虧損不代表信貸損失。本公司並不打算出售該等證券，亦不太可能需要在收回其攤銷成本基準前出售該等證券。

受限現金

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司維持的限制性現金總額約為美元1.6百萬美元和美元1.5分別以貨幣市場賬户的形式持有，作為本公司設施租賃義務的抵押品。餘額計入隨附的綜合資產負債表中的存款和其他非流動資產。下表提供了合併資產負債表內現金、現金等價物和限制性現金的對賬，這些現金合計為現金流量表中顯示的相同數額的總和：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022		2021

	(單位：千)
現金和現金等價物	$	68,802	$	98,959	$	117,433
包括在存款和其他非流動資產中的受限現金		1,593		1,515		1,779
現金總額、現金等價物和受限現金	$	70,395	$	100,474	$	119,212

財產和設備

財產和設備包括實驗室設備、傢俱和辦公設備以及租賃改進，並按成本減去累計折舊列賬。沒有改善或延長相關資產壽命的維護和維修在發生時計入運營費用；而主要增建和改造的成本則計入資本化。折舊是使用直線法在資產的預計使用壽命內計算的。

長期資產減值準備

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司評估長期資產的潛在減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預期未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果這類資產被認為是減值的，應確認的減值以賬面金額衡量

F-10

目錄表

資產價值超過其公允價值。自成立至2023年12月31日止，本公司並未確認任何減值損失。

收入確認

本公司簽訂在ASC 606範圍內的許可、期權和協作協議，與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)，根據該條款，公司許可或提供選項，以許可公司的某些候選產品，並在某些情況下提供研究和開發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費用；研究和開發成本的報銷；期權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；以及特許產品淨銷售額的版税。

公司安排中承諾的貨物或服務通常包括對公司知識產權和研發服務的許可權。本公司為合同中的其他項目提供期權，當客户選擇行使此類期權時，這些項目將作為單獨的合同入賬，除非期權為客户提供了實質性的權利。該公司評估客户的物質權利選擇，或免費或折扣獲得額外商品或服務的選擇。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。履約義務是合同中承諾的將一種獨特的貨物或服務轉讓給客户的貨物或服務，在以下情況下被視為獨特的：(A)客户可以單獨或與其他現成資源一起從貨物或服務中受益，以及(B)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮以下因素：基礎知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及該等商品或服務是否與合同中的其他商品或服務是不可分割或相關的。

本公司根據轉讓合同中承諾的貨物或服務的預期收入額估計交易價格。對價可以包括固定對價或變動對價。在包括可變對價的每項安排開始時，公司評估潛在付款的金額和收到付款的可能性。本公司採用最大可能金額法或預期金額法，根據哪一種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包含在交易價格中。

該公司的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款是根據最可能金額法評估的，如果很可能發生重大收入逆轉，則受到限制。不在公司控制或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到批准之前不被認為是可能實現的。於每一報告期結束時，本公司會重新評估達成該等發展里程碑的可能性及任何相關限制，並於有需要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。到目前為止，公司還沒有確認任何與實現開發、監管或商業里程碑收入有關的對價，這些收入來自公司的任何合作或許可安排。

對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，其中許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，公司將在(A)發生相關銷售時或(B)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，本公司尚未確認與本公司的任何合作或許可安排產生的基於銷售的特許權使用費收入有關的任何對價。

本公司根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格。公司必須建立假設，需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來

F-11

目錄表

確定服務義務的獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、交易談判中考慮的定價和估計成本。此外，在確定材料權利的獨立銷售價格時，該公司利用可比交易、臨牀試驗成功概率和對期權行使可能性的估計。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，而分配的金額與公司預期為履行每項履約義務而獲得的金額一致。

當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，本公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

預付款項和費用在綜合資產負債表的遞延收入內作為合同負債入賬，直至本公司履行其在該等安排下的義務。當公司的對價權利是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。2019年和2023年Neurocrine合作協議和2023年諾華合作協議確認的收入的一部分與業績義務有關，根據業績義務，使用比例業績模型確認收入。收入是使用基於投入的計量確認的，這涉及到根據實際發生的成本與預計總成本的比較來衡量每項履約義務的進展情況。本公司估計完成每項履約義務的研發服務的預期剩餘成本。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整該指標和相關的收入確認。

研究與開發

研究和開發成本計入進行研究和開發活動所發生的費用。這些成本包括員工薪酬成本、外部研究、顧問成本、贊助研究、許可費、工藝開發和設施成本。設施成本主要包括租金、水電費和折舊的分配。

租契

公司根據會計準則編碼(ASC)842確定一項安排在開始時是否為租賃或包含租賃租契。對於租期為12個月或以下的租約，公司不確認使用權資產或租賃負債。公司的經營租賃在其綜合資產負債表中確認為經營租賃、使用權資產、其他流動負債和其他非流動負債。本公司並無任何融資租賃。

使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日按租賃期內租賃付款的現值確認。由於本公司的租約通常不提供隱含利率，本公司根據租賃開始日可獲得的信息對其遞增借款利率進行估計，以確定租賃付款的現值。經營租賃使用權資產還包括任何租賃預付或遞延租賃付款的影響，並因租賃激勵而減少。租賃條款可包括在合理確定公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。租賃費用在租賃期內以直線法確認。

本公司與租賃和非租賃部分簽訂了租賃協議，這些部分通常單獨入賬。與公司租賃房地有關的非租賃部分一般指與房地有關的公共區域維修費。

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目錄表

研究合同成本和應計項目

公司與科研機構和其他公司簽訂了各種研發合同。這些協議通常是可以取消的。該公司記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計制估計與實際成本沒有實質性差異。

專利費用

本公司將專利申請和相關法律費用列為已發生的費用，並在所附經營報表中將該等費用歸類為一般和行政費用。

基於股票的薪酬費用

公司根據ASC主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行核算薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求向員工、董事和其他服務提供商(稱為非員工)支付的所有基於股票的付款，包括授予限制性股票單位和股票期權，都必須根據授予日期的公允價值在綜合運營報表和全面收益(虧損)中確認為費用。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予的期權的公允價值。公司使用其普通股的公允價值來確定限制性股票獎勵和限制性股票單位的公允價值。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的投入，包括(A)預期股價波動率，(B)預期獎勵期限，(C)無風險利率和(D)預期股息。該公司根據其普通股的歷史波動率對預期波動率進行估計。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。本公司採用《美國證券交易委員會職工會計公報》第107號規定的簡化方法，股份支付，計算授予員工的股票期權的預期期限，因為它沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。對於授予非僱員的股票期權，本公司利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫工具為基礎。預期股息收益率假設為零由於該公司從未支付過股息，目前也沒有計劃就其普通股支付任何股息。

本公司於相關服務期間(一般為接受相關服務的期間)按股票薪酬獎勵的公允價值按直線計算開支，並按實際沒收未歸屬獎勵的情況作出調整。

當管理層確定有可能達到業績條件時，公司將根據業績條件在剩餘的服務期間記錄基於業績的薪酬獎勵的費用。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度來評估何時可能達到績效條件。

所得税

所得税根據ASC主題740記錄，所得税(“ASC 740”)，其中使用資產和負債法計提遞延税項。在這種方法下，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報告和納税報告基礎之間的差額確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律預計在差額預期時生效。

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目錄表

倒車。除非根據現有證據的份量，遞延税項資產更有可能變現，否則本公司會就遞延税項資產淨額提供估值撥備。

根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。關於税收優惠是否更有可能實現的決定，是基於税收狀況的技術優點以及對現有事實和情況的考慮。截至2023年12月31日，本公司並無任何重大不確定税務頭寸。

綜合收益(虧損)

綜合收益(虧損)由淨收益(虧損)和其他綜合收益或虧損組成。其他綜合收益或虧損包括有價證券的未實現收益或虧損。

每股淨收益(虧損)

每股基本淨收益（虧損）的計算方法是將淨收益（虧損）除以該期間已發行普通股的加權平均數，不考慮潛在的稀釋性證券。每股攤薄淨收益（虧損）的計算方法是將淨收益（虧損）除以普通股和潛在攤薄證券的加權平均股數，該股數是使用庫存股票法和如果轉換法確定的。

就每股攤薄淨收益（虧損）而言，未歸屬的限制性普通股和未行使的股票期權被視為潛在攤薄證券。計算截至2023年及2022年12月31日止年度的每股攤薄虧損淨額時不包括未歸屬受限制普通股及尚未行使購股權，原因是其影響具有反攤薄作用，因此，截至2023年及2022年12月31日止年度的每股基本及攤薄虧損淨額相同。

下表載列在計算每股攤薄淨收入（虧損）時被排除在外的未償還潛在攤薄證券，因為這樣做會產生反攤薄影響：


	截至2013年12月31日。
	2023	2022	2021
非既得性限制性普通股獎勵	22,500	45,000	137,255
未歸屬限制性普通股單位	1,370,897	1,112,563	806,379
未償還股票期權	7,425,444	6,199,571	5,013,193
總計	8,818,841	7,357,134	5,956,827

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的基本淨收入（虧損）及已發行攤薄加權平均股份如下：


	截至2013年12月31日的年度
	2023		2022		2021

	(單位：千，共享數據除外)
分子：
淨收益(虧損)	$	132,330	$	(46,408)	$	(71,197)
每股基本淨收益（虧損）分母：
加權平均流通股-基本		43,020,747		38,356,810		37,668,947
每股攤薄淨收益（虧損）分母：
加權平均流通股		43,020,747		38,356,810		37,668,947
普通股期權和限制性股票單位		1,548,587		—		—
加權平均流通股-稀釋		44,569,334		38,356,810		37,668,947

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目錄表

信用風險和重要供應商的集中度

該公司擁有不是具有表外風險的金融工具，如外匯合約、期權合約或其他外幣對衝安排。可能使公司面臨集中信用風險的金融工具是現金和現金等價物。該公司的現金存放在金融機構的賬户中，可能會超過聯邦保險的限額。本公司並無在該等賬户出現任何信貸損失，亦不認為在該等資金上有任何重大信貸風險。

該公司依賴第三方製造商為其計劃中的研究和開發活動提供某些產品。特別是，該公司依賴一家獨家制造商向其提供與該公司的研究和開發計劃有關的特定載體。

細分市場信息

經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者(“CODM”)在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。公司和公司首席執行官CODM將公司的運營和業務管理視為一個單一的運營部門，即開發和商業化基因藥物的業務。

近期會計公告

2020年8月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU第2020-06號，債務--可轉換債務和其他期權(分主題470-20)和衍生工具和對衝--實體自身權益的合同(分主題815-40)。該準則修訂了關於可轉換工具的指引和實體自有權益中合同的衍生品範圍例外，並修訂了相關的每股收益(EPS)指引。ASU將對規模較小的報告公司在2023年12月15日之後的財年和這些財年內的中期有效。允許在2020年12月15日之後的財年提前採用，包括這些財年內的過渡期。本公司正在評估ASU 2020-06年度對合並財務報表的影響，預計不會產生實質性影響。

2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07號，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露。這一標準要求定期向CODM提供的年度和中期重大分部費用的披露。本次更新中的修訂還擴大了中期分部的披露要求。ASU 2023-07規定的披露要求也適用於具有單一可報告部分的公共實體。本標準適用於2023年12月15日之後的會計年度，以及2024年12月15日之後的會計年度內的中期。允許及早採用，並要求在追溯的基礎上應用此更新中的修訂。本公司正在評估ASU 2023-07對其合併財務報表的影響，預計不會產生實質性影響。

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(主題740)--所得税披露的改進。ASU 2023-09要求對按司法管轄區分列的税率對賬和繳納所得税的信息進行一致的分類和更多的分類，從而提高所得税披露的透明度和決策有用性。ASU 2023-09中的修正案在2024年12月15日之後的會計年度和該會計年度內的過渡期內有效，並適用於2025財年的公司。但是，允許追溯申請。提前領養也是允許的。除了所得税披露的變化外，本公司預計ASU 2023-09的採用不會對其綜合財務報表產生實質性影響。

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目錄表

3.公允價值計量

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，按公允價值經常性計量的資產和負債如下：


			報價：		意義重大
			在非活躍狀態		其他		意義重大
			市場正在等待		可觀察到的		看不見
			完全相同的資產		輸入量		輸入量
資產	總計		(一級)		(二級)		(第三級)

	(單位：千)
2023年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	65,589	$	65,589	$	—	$	—
有價證券：
美國國庫券		103,044		103,044		—		—
美國政府機構證券		31,075		31,075		—		—
公司債券		23,970		—		23,970		—
商業票據		3,985		—		3,985		—
貨幣市場基金和有價證券總額	$	227,663	$	199,708	$	27,955	$	—
2022年12月31日
包括在現金和現金等價物中的貨幣市場基金	$	91,724	$	91,724	$	—	$	—
有價證券：
美國國庫券		19,889		19,889		—		—
貨幣市場基金和有價證券總額	$	111,613	$	111,613	$	—	$	—

該公司根據活躍市場上相同證券的報價來衡量貨幣市場基金、美國國債和美國政府機構證券的公允價值。本公司根據最近在非活躍市場的證券交易或根據類似工具的報價市場價格以及源自可觀察市場數據或經可觀察市場數據證實的其他重要信息來計量二級證券、公司債券和商業票據的公允價值。

4.預付費用和其他流動資產

預付費用和其他流動資產包括以下各項：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022

	(單位：千)
其他流動資產	$	2,628	$	4,233
預付保險		607		696
預付研發合同		1,119		83
應計應收利息		964		382
總計	$	5,318	$	5,394

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目錄表

5.財產和設備，淨額

財產和設備，淨額由下列各項組成：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022

	(單位：千)
實驗室設備	$	20,536	$	19,675
租賃權改進		7,106		12,554
傢俱和辦公設備		2,625		2,333
其他		1,265		502
總資產和設備		31,532		35,064
減去：累計折舊		(15,038)		(17,207)
財產和設備，淨額	$	16,494	$	17,857

該公司記錄了$4.4百萬，$6.2百萬美元，以及$5.2於截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，折舊開支分別為百萬元。

6.應計費用

應計費用包括以下內容：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022

	(單位：千)
僱員補償成本	$	6,614	$	4,559
研發成本		5,225		1,895
應計貨物和服務		4,229		636
專業服務		755		726
總計	$	16,823	$	7,816

7.租賃義務

經營租約

截至2023年12月31日，公司擁有馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號的實驗室和辦公空間租約至2031年1月31日，以及馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號額外辦公和實驗室空間的租約至2026年11月30日。

於2021年9月，本公司與BioNTech US，Inc.(“BioNTech US”)訂立協議，分租本公司當時於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街75號租用的部分辦公室及實驗室空間(“分租協議”)。分租期約為3.3好幾年了。轉租並未解除本公司在租賃下的原有責任，因此本公司並未因轉租而調整經營租賃使用權資產，並將轉租作為獨立租賃入賬。

於二零二二年六月二十二日，本公司訂立租賃終止協議(“租賃終止協議”)，並終止位於悉尼街75號的辦公室及實驗室空間的租賃(“悉尼街75號租賃”)，即時生效。就租賃終止協議而言，本公司亦與BioNTech US訂立轉租終止協議(“轉租終止協議”)及終止轉租協議。該公司取消確認相關使用權資產約#美元。14.5百萬美元和經營租賃負債#美元17.0100萬美元，相應地，產生收益#美元2.5在截至2022年12月31日的一年中，

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目錄表

公司的租賃協議要求公司持有現金保證金或不可撤銷的信用證，總金額為#美元。1.5應向其房東支付100萬美元，作為其履行租約義務的擔保。

2023年8月11日，公司對其位於馬薩諸塞州列剋星敦海登大道75號的實驗室和辦公空間的現有租約簽訂了第一修正案(“第一修正案”)，據此，公司同意租賃約61,307平方英尺的額外辦公和實驗室空間。第一修正案的有效期從房東將空間提供給公司使用之日開始，並於2031年1月31日到期，除非提前終止或延長。截至2023年12月31日，公司尚未控制該空間，因此，租約尚未開始。第一修正案的生效日期為2024年2月1日。根據公司現有租約的第一修正案，預計合同義務約為#美元。37.8百萬美元，將在7年租期。

經營租賃的總租賃成本約為#美元3.6百萬，$4.6百萬美元，以及$6.8在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內分別產生了100萬美元。截至2023年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為5年，用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為7.4%.

下表彙總了截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度根據轉租協議產生的經營性轉租收入：


	截止的年數
	12月31日
	2023		2022		2021

	(單位：千)
經營性轉租收入	$	—	$	1,380	$	838

8.承付款、或有事項和其他負債

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，其他流動和非流動負債包括：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022

	(單位：千)
其他流動負債
租賃負債		3,200		2,832
其他流動負債總額	$	3,200	$	2,832

其他非流動負債
租賃負債	$	17,093	$	20,294
其他		1,001		1,001
其他非流動負債總額	$	18,094	$	21,295

戰略性結構調整

2021年8月6日，公司董事會批准了一項削減部分員工的戰略重組計劃，作為削減開支和加強運營的舉措的一部分。戰略重組計劃是在其投資組合重新評估工作和戰略轉變的情況下獲得批准的，該戰略轉變將在公司的示蹤器衣殼開發工作中投入更多資源。

截至2021年12月31日止年度內，本公司產生的重組成本約為$2.6100萬美元，其中包括與遣散費有關的費用。這些成本在公司的研究和開發費用以及一般和管理費用中報告。截至2023年12月31日，所有費用均已支付。

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目錄表

訴訟

該公司不是任何重大法律問題或索賠的一方，並不是截至2023年12月31日、2023年12月31日或2022年12月31日，沒有為任何訴訟責任建立應急準備金。

9.重要協議

2023年諾華許可和合作協議

於2023年12月28日(“2023年諾華合作協議生效日期”)，本公司與諾華訂立許可及合作協議(“2023年諾華合作協議”)，以(A)向諾華提供有關某些示蹤劑衣殼的權利，以供諾華用於AAV基因治療產品及候選產品的研究、開發及商業化，包括擬用於治療脊髓性肌萎縮症的該等示蹤劑衣殼及有效載荷(“諾華SMA計劃”)及(B)合作開發治療亨廷頓病的AAV基因治療產品及候選產品(“諾華HD計劃”)。利用公司控制的示蹤劑衣殼和其他知識產權。

諾華SMA計劃和諾華HD計劃許可證

根據2023年諾華合作協議的條款，該公司授予諾華及其附屬公司：

●

在2023年諾華合作協議生效之日起至2023年諾華合作協議生效日止的期間內，非獨家、不可轉讓、不可再許可(承包商的有限情況除外)、全球範圍內、免版税的、由公司控制且與示蹤劑衣殼相關的任何專利或專有技術下的權利和許可，用於評估用於開發諾華SMA計劃下的產品或候選產品的產品或候選產品(“諾華SMA計劃產品”)；

●

根據公司控制的與選定示蹤劑衣殼有關的任何專利或專有技術享有的獨家(即使對本公司而言)、可再許可、不可轉讓、在全球範圍內承擔特許權使用費的權利和許可，以利用諾華SMA計劃產品在期限內(定義如下)用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途的示蹤劑衣殼；以及

●

獨家(即使對本公司而言)、不可轉讓、可再許可、全球範圍內的、承擔版税的權利和許可，根據本公司控制的與開發諾華HD計劃下的產品或候選產品有關的任何專利和專有技術(“諾華HD計劃產品”)，在期限內將其用於所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途。

治理

該公司和諾華公司已同意通過一個聯合指導委員會管理諾華HD計劃，直到第一次IND申請諾華HD計劃產品後解散。公司和諾華公司還同意，諾華SMA計劃和諾華HD計劃的日常活動應由公司和諾華各自指定的人員作為聯盟管理者進行管理。

開發、監管審批、商業化和勤勉

根據《2023年諾華合作協議》，諾華公司自費獨家負責諾華SMA計劃產品的開發，並擁有獨家決策權。

關於諾華HD計劃，雙方已同意根據研究計劃對諾華HD計劃產品進行研究和臨牀前開發，諾華將向公司報銷

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目錄表

根據商定的預算，其在本協定項下的活動。在諾華HD計劃的第一份IND申請提交後，雙方同意諾華將獨自負責諾華HD計劃產品的開發和商業化，包括所有進一步的臨牀前和臨牀開發以及諾華HD計劃產品和候選產品的任何商業化。

對於諾華SMA計劃產品和諾華HD計劃產品中的每一種，諾華有義務使用商業上合理的努力開發並獲得監管部門的批准，至少一每種此類產品在美國和2023年諾華合作協議中規定的其他某些國際市場上的銷售情況。

終端

除非提前終止，對於合作協議下的任何許可產品(S)，在各國的基礎上，2023年諾華合作協議將在該國家/地區內該許可產品的最後一個到期版税期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止2023年諾華合作協議。諾華公司還可以在符合特定條件的情況下，全部或部分終止2023年諾華合作協議，終止條件包括公司破產、違反全球貿易管制法律或公司不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華公司可以因下列任何或任何原因終止2023年諾華合作協議的全部或部分90天‘向本公司發出書面通知。如果諾華有權終止《2023年諾華合作協議》，原因是公司重大違約未治癒，嚴重損害了諾華開發一個或多個許可產品的能力，則諾華可以選擇《2023年諾華合作協議》繼續全面生效，而不是終止該協議，如果沒有違反《2023年諾華合作協議》，諾華根據此類許可證應支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

財務術語

根據2023年諾華合作協議，諾華同意向公司支付首期預付款#美元80.0百萬美元。該公司有資格獲得指定的開發、監管和商業化里程碑付款，總額最高可達$200.0用於諾華SMA計劃的100萬美元，總計高達225.0對於諾華HD計劃，在每一種情況下，第一個相應的產品都達到了相應的里程碑。公司還有資格獲得(A)指定的銷售里程碑付款，總額最高可達$400.0用於諾華SMA計劃的100萬美元，總計高達375.0特許權使用費可能會按慣例減少，包括專利權到期、某些第三方許可證的付款以及生物相似產品的市場滲透率，但受特定限制的限制。

股票購買協議

根據2023年12月28日與諾華簽訂的股票購買協議(《2023年諾華股票購買協議》)，諾華同意購買2,145,002公司普通股(“諾華股份”)，總收購價約為$20.0百萬美元。

會計分析

該公司認定，2023年諾華合作協議是根據ASC 606與客户簽訂的合同。此外，2023年諾華合作協議沒有修改2022年諾華選項和許可協議的範圍或價格，如下所述。因此，該公司決定，2023年諾華合作協議應單獨入賬。

F-20

目錄表

諾華HD計劃的服務(“諾華HD研究服務”)。諾華HD計劃和諾華SMA計劃的開發和商業化許可證各不相同，因為諾華公司可以從這些許可證本身或行業中常見的其他資源中受益，因為受許可證約束的候選產品的開發階段。同樣，諾華HD計劃的研究和開發服務在合同範圍內為諾華公司提供了明顯的好處，與許可證無關。

分配給2023年諾華合作協議中履約義務的交易對價包括固定對價#美元。80.0百萬美元和可變對價，估計數為#美元24.2為諾華HD研究服務提供百萬美元的成本補償，最高可達$425.0潛在的發展里程碑付款，最高可達$775.0百萬潛在銷售里程碑付款，以及基於銷售的版税。與諾華HD研究服務有關的對價在服務執行時到期並按季度支付。

該公司使用最可能金額法估計可變對價。在合同開始時，公司已經確定這一對價應該受到限制。銷售里程碑付款和特許權使用費將在基礎銷售發生期間確認，因為這一對價與合同中主要的履行義務--兩個開發和商業化許可證有關。

本公司根據每項履約義務的相對獨立售價，將固定交易價格分配給獨立的履約義務。諾華SMA計劃和諾華HD計劃的開發和商業化許可證的獨立銷售價格是使用調整後的市場方法估計的。公司分配與諾華HD研究服務相關的可變對價，因為公司提供諾華HD研究服務而需要支付對價，將全部對價分配給諾華HD研究服務反映了公司預期有權因提供服務而獲得的金額。開發里程碑付款、銷售里程碑付款和特許權使用費分別分配給諾華SMA計劃和諾華HD計劃的開發和商業化許可證，因為可變對價與這些業績義務直接相關。

該公司確認了美元80.0分配給諾華SMA計劃和諾華HD計劃的開發和商業化許可證的固定交易價格，作為2023年12月向諾華交付開發和商業化許可證時的協作收入。根據2023年諾華股票購買協議，諾華股票於2024年1月發行給諾華，溢價為#美元。0.7百萬美元。溢價將分配給諾華HD計劃和諾華SMA計劃的開發和商業化許可證，預計將在根據2023年諾華股票購買協議發行諾華股票後，在2024年第一季度確認為合作收入。諾華HD研究服務於2024年第一季度開始。這一美元80.0截至2023年12月31日，在應收賬款中記錄了100萬固定交易價格。該公司有權無條件獲得這筆款項，並於2024年1月收取。

該公司產生了大約$1.9與2023年諾華合作協議有關的業務開發成本中，有100萬美元僅在執行協議時支付，因此被視為與客户簽訂合同的增量成本。鑑於諾華SMA計劃和諾華HD計劃的開發和商業化許可證於2023年12月交付的重大價值，該公司確認了1.9在截至2023年12月31日的年度內，一般成本和行政費用為百萬美元。

2022年諾華選項和許可協議

協議摘要

於2022年3月4日(“諾華生效日期”)，本公司與諾華訂立期權及許可協議(“2022年諾華協議”)。根據2022年諾華協議，本公司授予諾華期權(“諾華許可證期權”)，以許可示蹤劑衣殼(“諾華授權衣殼”)用於

F-21

目錄表

與某些靶點一起獨家使用，以開發和商業化由諾華授權的衣殼和針對此類靶點的有效載荷組成的腺相關病毒基因治療候選者(“諾華有效載荷”)。

自諾華生效之日起至一週年止，或如諾華行使諾華許可選擇權，則在其三週年期間內，按目標為基礎(“諾華研究條款”)，本公司授予諾華非獨家研究許可證，以評估本公司的示蹤劑衣殼與諾華有效載荷結合，在目標為目標的計劃中的潛在用途三特定的基因(“諾華最初的目標”)。在支付額外費用後，諾華公司還可能評估該公司的示蹤劑衣殼，以供最多二其他目標(“諾華額外目標”)，但須滿足某些條件，包括該目標不是公司當前發展計劃的一部分，或與之有合理競爭關係(最初的諾華目標和諾華的額外目標統稱為“諾華目標”)。在諾華研究期限內，如果適用，公司可自行決定和支付費用，開展進一步的研究活動，以確定更多的示蹤劑衣殼。如果公司選擇這樣做，公司已同意在滾動的基礎上向諾華公司披露這種新示蹤劑衣殼的性能特徵。

在適用的諾華研究期限內，諾華可能會行使三諾華許可選項-或最多五如果諾華正在評估額外的諾華目標，諾華的許可選項--總的來説，前提是諾華只能行使一每個諾華目標的諾華許可選項。在行使任何諾華許可選擇權後，公司同意授予諾華目標獨佔的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權，再許可開發和商業化適用的諾華許可衣殼的權利，將其併入含有相應諾華有效載荷的產品中(“諾華許可產品”)。在行使諾華許可選擇權後，公司同意提供某些額外的技術訣竅，使諾華能夠利用諾華許可的衣殼和相應的諾華有效載荷，用於諾華許可的產品。在適用的諾華研究期限內，但在行使諾華許可選擇權之後，諾華可以對公司的候選衣殼進行額外的評估，並有權用任何其他示蹤劑衣殼取代諾華許可的衣殼。

從2023年3月1日起，諾華公司行使了諾華公司的許可選擇權，許可示蹤劑衣殼用於基因治療計劃二諾華最初的目標不詳。

在遵守公司上述披露義務的前提下，公司和諾華公司已同意獨立開展各自的研究和評估活動，通信由二聯盟經理由本公司和諾華各自指定的一名經理組成。

根據《2022年諾華協議》，諾華公司獨家負責諾華授權產品的開發和商業化，並擁有獨家決策權。在諾華公司行使諾華許可選項的情況下，諾華公司被要求使用商業上合理的努力來開發和獲得監管機構的批准，至少一諾華已在(A)美國和(B)至少為每個諾華目標行使諾華許可選擇權的許可產品三以下國家/地區：聯合王國、法國、德國、意大利、西班牙和日本(每個國家都是“諾華公司的主要市場國家”)，但有一定的限制。諾華還被要求使用商業上合理的努力，將諾華許可的每一種產品在美國商業化，至少三諾華主要市場國家/地區，諾華或其指定的關聯公司或分被許可人已獲得監管部門對此類諾華許可產品的批准，但受某些限制。

在諾華公司研究期內，該公司已同意向諾華公司提供用於生產示蹤劑衣殼的質粒，以供應要求進行評估。

根據2022年諾華協議的條款，諾華向該公司預付了#美元。54.0百萬美元。自2023年3月1日起，諾華公司行使其諾華許可選擇權，許可示蹤劑衣殼用於基因治療計劃二諾華最初的目標不詳。

F-22

目錄表

根據《2022年諾華協議》的條款，每一方都擁有在諾華生效日期或之前存在的、或在諾華生效日期後僅由該方或其代表發明、開發、創造、產生或獲得的所有專利或專有技術的全部權利、所有權和權益。除某些特定的例外情況外，在2022年諾華協議期間以及在雙方根據2022年諾華協議開展活動的過程中，由雙方或其代表共同發明或以其他方式開發的任何專利和技術將遵循美國專利法的發明權。

除某些限制和例外情況外，公司同意：(A)在諾華研究期間，不代表第三方進行任何旨在開發或商業化任何公司衣殼的內部計劃或計劃，或根據公司對此類衣殼的權利授予任何第三方或附屬公司任何權利或許可，以開發含有衣殼的任何治療產品，並結合旨在對諾華任何目標產生治療效果的有效載荷；以及(B)在諾華公司行使任何諾華許可選擇權後，不得向任何第三方或關聯公司授予公司專利項下的任何權利或許可，以便為適用的諾華目標利用任何諾華許可的衣殼。

除非提前終止，否則《2022年諾華協議》將在所有國家/地區的所有諾華授權產品的最後一個到期使用費期限屆滿時到期。在治療期的約束下，任何一方在另一方未治癒的實質性違約的情況下，可在特定條件下全部或部分終止2022年諾華協議。諾華公司還可以在符合特定條件的情況下，全部或部分終止2022年諾華協議，這些條件包括：公司破產、發生違反全球貿易管制法律的事件，或公司不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。諾華公司可以因下列任何原因或不出於任何原因全部或部分終止2022年諾華協議90天‘向本公司發出書面通知。

一旦諾華公司因某些原因終止，公司根據2022年諾華協議授予諾華公司的許可將成為不可撤銷和永久的，如果諾華協議繼續有效，諾華公司根據這些許可本來應該支付的所有里程碑付款和特許權使用費將大幅減少。

會計分析

一開始，該公司確定2022年諾華協議是根據ASC 606與客户簽訂的合同。該公司評估了承諾的貨物和服務，並確定2022年諾華協議包含三履約義務包括三物質權利，一對於諾華的每個許可選項。該公司的結論是，諾華的每個許可證期權都提供了一項實質性權利，因為每個期權的對價都低於本公司在合同範圍外預期收到的金額。最初的承諾不包括在行使選擇權時將交付的基礎商品或服務，而是代表有權以指定的行使費行使諾華許可選擇權的客户的價值。在2025年3月4日之前，當諾華公司行使許可證選擇權時，雖然該公司沒有義務在任何選擇權行使時進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療中樞神經系統或心血管疾病的其他專有衣殼，但它已同意繼續滾動向諾華披露所有此類候選衣殼的性能特徵(如果有)。諾華公司可以對這些衣殼候選進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選替換它之前在行使諾華許可選項時選擇許可的諾華許可衣殼。該公司確定，向諾華公司提供評估和潛在地替換其先前在行使諾華許可選擇權時選擇許可的諾華許可衣殼的其他候選衣殼的能力的這一承諾，如果可用，是協議中的一項額外履行義務(“諾華替代權履行義務”)。該公司的結論是，增加諾華目標的期權不是實質性權利，因為價格反映了期權的獨立銷售價格。因此，如果行使諾華的額外目標，該公司將單獨核算這些選項。

公司收到了一筆不可退還的預付款#54.02022年諾華協議下的對價為100萬歐元，代表成立時的交易價格。在行使諾華許可選擇權或達到某些里程碑時向公司支付的額外對價不包括在

F-23

目錄表

交易價格，因為它們與期權費用和只有在行使期權後才能實現的里程碑有關。

本公司將交易價格分配至三基於其相對獨立售價的重大權利。各重大權利之估計獨立售價乃根據經調整市場評估法計算。該公司的結論是，市場將願意支付相等的金額為每個諾華許可證選擇權在獨立的基礎上。該公司在考慮了以下因素後得出了這一結論：（i）下游經濟學，包括與每個諾華許可證期權相同的期權費、里程碑和特許權使用費;（ii）可比市場數據。本公司釐定諾華替代權履約責任的獨立售價對使用相對獨立售價模式分配交易價格而言並不重大，因此並無將任何交易價格分配至諾華替代權履約責任。這一確定得到了獨立售價的定性和定量評估的支持，該評估考慮了識別其他潛在衣殼候選物的成本和許可替代的可能性。因此，根據每項資產的相對獨立售價，三重大權利，交易價格分配至單獨履約義務為$18.0每項物質權利的價值為100萬。

分配給每一項物權的金額記為遞延收入。

於截至2023年12月31日止年度內，本公司確認79.0與諾華協議相關的協作收入為100萬美元。在這美元中79.0百萬，$54.0百萬美元可歸因於諾華許可期權的兩項材料權利的行使和第三項材料權利的到期，此前已推遲至2022年12月31日。剩餘的$25.0百萬代表期權行權費。這筆款項是本公司在2023年第二季度收到的。

2023年Neurocrine合作協議

協議摘要

2023年1月8日，公司與Neurocrine簽訂了一項合作和許可協議(“2023年Neurocrine合作協議”)，以研究、開發、製造和商業化針對GBA1計劃的基因治療產品，以及三個早期研究計劃，專注於治療與罕見遺傳靶點相關的中樞神經系統(“CNS”)疾病或疾病的基因治療的研究、開發、製造和商業化(“2023年發現計劃”和與GBA1計劃統稱為“2023年Neurocrine計劃”)。2023年Neurocrine協作協議於2023年2月21日(“Neurocrine生效日期”)生效。

協作和許可

根據2023年Neurocrine合作協議，該公司和Neurocrine已同意就2023年Neurocrine項目的實施進行合作。根據2023年Neurocrine合作協議的條款，在本公司保留的權利的約束下，公司於Neurocrine生效之日授予Neurocrine一個獨家的、收取版税的、可再許可的全球許可證，根據公司的某些知識產權，研究、開發、製造和商業化2023年Neurocrine計劃下產生的基因治療產品(“2023年合作產品”)。

根據雙方商定的發展計劃，在自Neurocrine生效日期起至Neurocrine生效日期三週年為止的期間內，該期間可經本公司與Neurocrine雙方書面同意而延長(“2023年發現期”)，並由聯合督導委員會(“JSC”)監督與Neurocrine的持續合作，本公司負責識別符合目標標準的衣殼，產生開發候選藥物，以及進行與2023年協作產品有關的其他臨牀前活動。Neurocrine已同意根據JSC商定的工作計劃和預算，負責公司為每個2023年Neurocrine計劃進行臨牀前開發活動所產生的所有成本。如果公司在此期間違反其責任，或在某些情況下，當

F-24

目錄表

根據《2023年Neurocrine計劃》，Neurocrine有權但沒有義務承擔本公司的活動。

在公司收到根據GBA1計劃開發的候選產品的第一階段臨牀試驗的背線數據後，公司已被授予在美國GBA1計劃中共同開發和共同商業化2023協作產品的選擇權(“2023年合作選項”)。如果本公司選擇行使其2023年合作選擇權，本公司和Neurocrine同意達成一項成本和利潤分享安排(“2023年合作協議”)，根據該協議，公司和Neurocrine同意在美國共同開發GBA1計劃中的2023年合作產品(“2023年合作產品”)並將其商業化，並在美國平均分擔GBA1計劃的成本、利潤和虧損，雙方有權或對此負責。502023年美國每個Co-Co產品的損益百分比，但指定的例外情況除外。雙方同意，2023年合作協議將賦予公司在事先書面通知Neurocrine的情況下以任何理由終止2023年合作協議的權利，並賦予Neurocrine在某些情況下在控制權發生變化時終止或修訂2023年合作協議的權利。如果本公司行使其2023年聯席選擇權，雙方還同意Neurocrine有權獲得(除其50利潤份額(%)50本公司所佔利潤的%直至本公司履行償還義務50在此之前，Neurocrine與GBA1計劃相關的所有開發費用的%已從50公司利潤份額的%。

候選人選拔

任何一方都可以通知JSC它希望提名為開發候選的任何基因治療產品候選，其中包括公司衣殼和正在根據2023年神經分泌計劃開發的有效載荷(“協作候選”)。在這種情況下，聯委會應確定該提名的合作候選人是否符合某些發展標準。將會有最多四在2023年發現期內的任何給定時間，正在根據任何2023年神經分泌計劃進行開發的潛在開發候選者。如果協作候選未能滿足JSC建立的標準，並且被排除考慮成為發展候選或被命名為發展候選，則新的協作候選可以被提名為潛在的發展候選，以替換失敗或成功的協作候選，使得不超過四在2023年的發現期內，每個項目的潛在開發候選者都在考慮之中。

製造業

雙方同意，適用的開發計劃應明確規定在2023年發現期內，公司和Neurocrine在製造與適用的2023 Neurocrine計劃相關的協作候選者方面的責任分配。根據《2023年合作協議》，雙方還同意，如果公司進行合作候選者的製造的任何部分，適用的開發計劃應包括公司有義務按照公司和Neurocrine共同商定的條款，按照Neurocrine的合理要求，協助將此類製造責任轉讓給Neurocrine或第三方合同製造組織。在2023年發現期結束後，Neurocrine將負責所有合作候選者和產品的製造。

財務術語

根據2023年Neurocrine合作協議的條款，Neurocrine向公司預付了約#美元136.0百萬美元和約合人民幣39.0百萬美元用於購買4,395,588本公司普通股，價格為$8.882023年2月每股。2023年協作協議規定，Neurocrine向公司支付的2023年協作產品開發里程碑付款總額為：(A)GBA1計劃，金額最高可達$985.0百萬元；及。(二)每個三2023年最高可達美元的探索計劃175.0為每個2023年的探索計劃提供100萬美元。該公司可能有權獲得最高可達二2023個GBA1計劃下的協作產品，金額最高可達$950.0百萬美元/

F-25

目錄表

2023協作產品和一每個2023年發現計劃下的2023個協作產品，最高可達$275.0每2023年探索計劃100萬人。

Neurocrine還同意根據2023年協作產品的未來淨銷售額向公司支付分級特許權使用費。對於美國境內和境外的淨銷售額，此類特許權使用費百分比的範圍為：（a）對於GBA 1計劃，分別為低兩位數至20，高個位數至15，以及（b）對於每個2023年發現計劃，分別為高個位數至15，以及中個位數至低兩位數。在逐個國家和逐個2023年神經內分泌計劃的基礎上，雙方同意，特許權使用費支付將從2023年合作產品在該國家的首次商業銷售開始，並在以下最晚日期終止：（a）到期，涉及2023年合作產品組成或其在該國家獲批使用方法的最後一項專利無效或放棄，（b）十年2023年合作產品在該國家的首次商業銷售及（c）該國家的監管獨佔權屆滿（“2023年特許權使用費期限”）。特許權使用費可減少最多 50在特定情況下，包括與2023年合作產品相關的專利權到期，生物類似藥產品在每個國家的批准，或要求向與任何2023年合作產品的開發和商業化相關的第三方支付許可費。此外，授予Neurocrine的許可證應在適用於2023年合作產品的2023年特許權使用費期限在該國家到期後，按國家和2023年合作產品自動轉換為全額支付、永久、不可撤銷的免特許權使用費許可證。

終端

除非提前終止，否則二零二三年Neurocrine合作協議將於（a）全球所有二零二三年合作產品的最後一個二零二三年特許權使用期限屆滿或（b）任何二零二三年合營協議屆滿或終止（以較遲者為準）屆滿。Neurocrine可通過提供至少以下條件，整體或按2023年Neurocrine計劃和/或按國家終止2023年Neurocrine合作協議： 180- 提前一天通知，如果該通知是在終止適用的任何2023年合作產品的首次商業銷售之前提供的，或（b）一年制提前通知，如果此類通知是在終止適用的任何產品的首次商業銷售之後提供的。Neurocrine可於2023年內向本公司發出書面終止通知，終止有關特定2023年合作產品的2023年Neurocrine合作協議。三十天在任何臨牀試驗完成讀出後，如果該臨牀試驗的結果未能滿足適用方案中規定的預先規定的主要終點，或者如果在與該2023年合作產品相關的臨牀試驗期間存在安全性發現，即（a）在患者中基本上不可逆或不可監測，或（b）導致神經分泌根據2023年合作協議指定該2023年合作產品為終止產品的決定。

如果Neuromrine對該專利權的有效性或可轉讓性提出質疑，本公司可終止有關本公司特定專利權的2023年Neuromrine合作協議。受補救期的限制，任何一方如出現全部或部分重大違約情況，可在特定條件下終止二零二三年神經分泌合作協議。

2023年Neurocrine股票購買協議

就執行2023年Neurocrine合作協議而言，Neurocrine與本公司亦於2023年1月8日訂立股份購買協議(“2023年Neurocrine股份購買協議”)，出售及發行4,395,588將普通股出售給Neurocrine，價格為$8.88每股，總收購價約為$39.0百萬美元。根據《2023年Neurocrine股票購買協議》的條款和條件，本公司於2023年2月23日向Neurocrine發行並出售該等股份。

會計分析

一開始，本公司確定2023年Neurocrine協作協議是根據ASC 606與客户簽訂的合同，鑑於2023年Neurocrine協作協議沒有修改2019年Neurocrine協作協議的範圍或價格，因此不需要修改會計科目。因此，該公司決定，2023年Neurocrine協議應單獨入賬。2023年

F-26

目錄表

Neurocrine合作協議包括以下履行義務：(I)GBA1計劃的開發和商業化許可證，(Ii)GBA1計劃的研究和開發服務，以及(Iii)2023發現計劃中每個計劃的研究和開發服務，以及每個計劃的開發和商業化許可證。GBA1計劃的許可證是不同的，因為Neurocrine可以從這種許可證本身或行業中常見的其他資源中受益，因為受許可證約束的候選產品的開發階段。同樣，GBA1計劃的研究和開發服務在合同範圍內為Neurocrine提供了明顯的好處，與許可證無關。2023年發現計劃的研究和開發服務並不獨特，因為Neurocrine本身無法從此類許可證或行業中常見的其他資源中受益，而沒有相應的研究服務，這是因為該公司的獨特和專業知識在市場上並不容易獲得。2023年發現計劃的GBA1許可證、GBA1研發服務以及組合許可證和研發服務彼此不同，因為Neurocrine可以分別從每個計劃中受益。

該公司確定了$143.9百萬美元的固定交易價格，其中包括136.0預付費用為100萬美元，溢價為7.9百萬與美元相關39.0百萬股權投資4,395,588發行當日按公允價值計量的股份。

這些金額可根據發展計劃確定，公司有合同權利支付根據商定的計劃發展計劃產生的費用。

本公司採用最可能的金額法來估計費用償還，並得出結論認為這一對價應該受到限制。截至2023年12月31日，預計償還的估計數為#美元。11.3根據截至該日期的預期，產生的成本為百萬美元。銷售里程碑付款和特許權使用費將在基礎銷售發生期間確認，因為這一考慮與二開發和商業化許可是合同中的主要履行義務。

本公司已根據每項履約義務的相對獨立售價，將固定交易價格分配給獨立的履約義務。履約義務的估計獨立銷售價格是根據GBA1計劃和2023年三個Discovery計劃的許可證的估計銷售價格，使用主要調整的市場評估方法制定的，這些方法考慮了貼現、概率加權現金流分析以及特定於實體和市場的因素。本公司沒有將任何固定交易價格分配給GBA1研發服務履約義務，因為此類服務的對價反映了市場價格。

該公司的結論是，與每個計劃的費用報銷有關的可變對價將分配給每個計劃，因為費用報銷具體涉及根據2023年Neurocrine協作協議執行的各個計劃服務。研究服務的報銷是按市場費率進行的，並將固定對價分配給每個三2023年探索計劃履約債務描述了預計從這些債務中獲得的估計金額，不包括與研究報銷相關的可變對價。根據最初的發展計劃，截至2023年12月31日，分配給每個計劃的與預期費用報銷相關的總可變對價如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
可變考慮事項
GBA1計劃	$	5,920
2023年探索計劃1		3,779
2023年探索計劃2		780
2023年探索計劃3		780
總計	$	11,259

F-27

目錄表

在相對獨立銷售價格分配的基礎上，固定交易價格對單獨履約義務的分配如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
固定代價
GBA1計劃	$	69,459
2023年探索計劃1		24,807
2023年探索計劃2		24,807
2023年探索計劃3		24,807
總計	$	143,880

在向Neurocrine交付GBA1計劃的開發和商業化許可證後，該公司在2023年第一季度將分配給GBA1計劃的開發和商業化許可證的固定交易價格確認為協作收入。本公司正在使用基於投入的衡量標準(如迄今發生的成本)確認在服務期間按比例績效分配給三項2023發現計劃績效義務的對價，以估計已履行的比例，並在每個報告期結束時重新衡量完成進度。比例績效是根據工作計劃成本和時間表估算確定的。

於截至2023年12月31日止年度內，本公司確認69.5與2023年Neurocrine協作協議相關的收入中有數百萬與交付GBA1計劃的開發和商業化許可證有關。於截至2023年12月31日止年度內，本公司確認5.8與本期間進行的研發服務相關的協作收入百萬美元，以及GBA1計劃的相應成本償還。於截至2023年12月31日止年度內，本公司確認合共5.5與分配給該公司的固定交易價格相關的收入三2023發現計劃，以及在此期間進行的研究和開發服務。截至2023年12月31日，69.1與2023年Neurocrine協作協議有關的遞延收入，其中38.4百萬美元歸類為當期和#美元30.7百萬美元在隨附的資產負債表中根據預計提供服務的期間被歸類為非流動資產。此外，截至2023年12月31日，1.8應收關聯方合作的百萬美元與預期從Neurocrine收到的研究和開發服務的可償還費用有關。

該公司產生了大約$0.4獲得《2023年Neurocrine協作協議》的費用為100萬美元，只有在交易結束時才支付，因此被視為與客户簽訂合同的增量費用並資本化。這些費用記入預付費用，並按照確認分配給履約義務的對價的方式攤銷為業務費用。

2019年Neurocrine合作協議

協議摘要

自2019年3月起，本公司與Neurocrine就其若干AAV基因治療產品的研究、開發及商業化訂立合作協議(“2019 Neurocrine合作協議”)。根據2019年Neurocrine合作協議，公司同意就四項合作計劃(“2019 Neurocrine計劃”)進行合作，其中包括：(A)VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病(“VY-AADC計劃”)，(B)FA計劃(統稱為VY-AADC計劃，“遺留計劃”)，以及(C)兩項計劃(“2019發現計劃”)將由公司和Neurocrine稍後確定”).

2019年6月，隨着與賽諾菲Genzyme合作協議的終止，該公司獲得了FA計劃的前美國權利。根據2019年Neurocrine的條款，該公司在美國以外的FA計劃的權利隨後被轉移到Neurocrine

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目錄表

協作協議。為了促進將前美國對FA計劃的權利轉讓給Neurocrine，本公司與Neurocrine簽署了2019年Neurocrine合作協議修正案(“2019年6月修改”)，Neurocrine支付了$5.0給公司一百萬美元。根據2019年Neurocrine合作協議，要求履行的義務的定價或範圍沒有其他變化。

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已選擇終止僅與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議，自2021年8月2日起生效(“Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日期”)。根據該協議，2019年Neurocrine合作協議對彼此的計劃仍然完全有效。由於終止，Neurocrine不再有義務向公司償還與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動。

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，該公司最初同意與Neurocrine合作，並向其所有人類和獸醫診斷、預防和治療用途的某些知識產權授予獨家的、承擔版税的、不可轉讓的、可再許可的許可證，用於基因治療產品(“2019合作產品”)的研究、開發和商業化，在全球範圍內，VY-ADC計劃；(B)美國和世界上所有國家的FA計劃，其中2019年Neurocrine合作協議對於FA計劃仍然有效；以及(C)每個2019年探索計劃在全球範圍內。由於與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議終止，根據2019年Neurocrine合作協議的條款，本公司授予Neurocrine的關於VY-AADC計劃的許可證已到期，本公司已重新獲得關於VY-AADC計劃的全球知識產權，每種情況下均截至VY-AADC終止生效日期。

根據雙方商定的、由JSC監督的開發計劃，除某些例外情況外，公司有運營責任，負責在2019年Neurocrine計劃的指定事件(下稱“2019過渡事件”)發生之前進行每個2019年Neurocrine計劃，並要求公司使用商業上合理的努力來開發相應的2019年協作產品。Neurocrine已同意根據每個2019 Neurocrine計劃的商定預算，負責公司為每個2019 Neurocrine計劃開展這些活動所產生的所有費用。如果公司違反其開發責任或在某些情況下控制權發生變化，Neurocrine有權但沒有義務承擔此類2019 Neurocrine計劃下的活動。

在每個2019 Neurocrine計劃的2019年過渡活動發生後，Neurocrine已同意從公司承擔此類2019 Neurocrine計劃的開發、製造和商業化活動，並就未來的淨銷售額支付里程碑和特許權使用費，如下所述。由於Neurocrine終止了關於VY-AADC計劃的2019年Neurocrine合作協議，關於VY-AADC計劃的2019年過渡事件不再適用。剩餘計劃的2019年過渡事件是：(A)關於FA計劃，公司收到了FA計劃候選產品的初始第一階段臨牀試驗的背線數據；以及(B)對於每個2019年發現計劃，公司準備和Neurocrine批准了由Neurocrine向FDA提交的IND申請，用於此類2019發現計劃中的第一個開發候選。對於FA計劃，公司被授予在發生特定事件(“2019 FA共同觸發事件”)時共同開發和共同商業化FA計劃的選擇權(“2019 FA Co-Co選項”)。於行使FA聯席購股權時，本公司同意與Neurocrine訂立成本及利潤分成安排(“2019 FA聯席協議”)，並(A)共同為FA計劃開發及商業化2019年的協作產品(“FA Collaboration Products”)，(B)分擔其成本、利潤及虧損，及(C)於2019年FA聯席協議有效期內放棄若干里程碑及美國淨銷售額的特許權使用費。2019年FA共同觸發事件是指實現JSC確定的適用發展計劃中規定的里程碑或指標。

根據2019年Neurocrine合作協議，除協議規定的例外情況外，本公司和Neurocrine同意根據公司2019年FA Co-Co期權分配利潤和虧損60%至Neurocrine和40對於任何FA協作產品，向公司支付%。雙方同意2019年FA Co-Co

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目錄表

協議將賦予公司在事先書面通知Neurocrine和Neurocrine的情況下因任何原因終止的權利，以及在控制權變更時在某些情況下終止的權利。

根據2019年Neurocrine合作協議，公司的研發活動按照各方商定的計劃逐個計劃進行，並由JSC監督，詳見2019年Neurocrine合作協議。

根據2019年Neurocrine協作協議，各方承諾就最多八Neurocrine有權提名靶標的靶基因二2019探索計劃。該公司和Neurocrine完成了提名過程，JSC已經批准了二2019年探索計劃的發展目標。這個二目標目前正在制定中。

2019年Neurocrine協作協議規定預付款為#美元，不可退還115.0百萬美元，以及Neurocrine根據VY-AADC計劃就2019年協作產品向公司支付的總計開發和監管里程碑付款，金額最高可達$170.0由於2019年Neurocrine合作協議的部分終止，公司不再有資格獲得這筆100萬美元；(B)FA計劃，最高可達#美元195.0百萬美元；及。(三)二2019年探索計劃，最高可達$130.0每2019年探索計劃100萬美元。該公司可能有權為每個2019年協作產品獲得總計高達$275.0100萬，受所有2019年Neurocrine計劃的商業里程碑付款總額上限為$1.1十億美元。此外，關於2019年Neurocrine合作協議，Neurocrine購買了4,179,728該公司普通股的價格為$11.9625每股，總購買價為$50.0百萬美元。

Neurocrine還同意根據2019年協作產品的未來淨銷售額向公司支付特許權使用費。適用於美國境內和境外淨銷售額的此類特許權使用費百分比的範圍為：(A)對於VY-AADC計劃，由於2019年Neurocrine合作協議的部分終止，公司不再有資格獲得的使用費百分比分別為十幾歲至三十歲以下和十歲以下至二十歲以下；(B)對於FA計劃，分別為青少年至青少年和高個位數至青少年中期；以及(C)每個2019年探索計劃的費用，分別從高個位數到十幾歲中期和中個位數到低青少年。在逐個國家和逐個計劃的基礎上，版税支付將從2019年協作產品的首次商業銷售開始，並在(A)涵蓋2019年協作產品或其在該國家的使用方法的最後一項專利到期時終止，(B)。十年從2019年協作產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，以及(C)在該國家/地區的監管排他性到期時(“2019年版税期限”)。特許權使用費最高可減少50在特定情況下，包括與2019年協作產品相關的專利權到期、生物相似產品在特定國家/地區獲得批准或需要向第三方支付與任何2019協作產品的開發和商業化相關的許可費。由於Neurocrine終止了與VY-AADC計劃有關的2019年Neurocrine合作協議，公司不再有權獲得與VY-AADC計劃相關的特許權使用費。此外，授予Neurocrine的許可證應在適用於該國家/地區的2019年版税率期滿後自動轉換為按國家/地區和按產品計算的全額繳費、非版税、永久、不可撤銷的獨家許可證。

根據2019年Neurocrine合作協議的條款，除其中指定的例外情況外，每一方都擁有其員工或代理人在合作過程中單獨作出的所有知識產權的全部權利、所有權和權益。雙方共同擁有雙方僱員或代理人共同製造或發明的所有知識產權的所有權利、所有權和利益.

在2019年Neurocrine合作協議期間，任何一方及其各自的任何附屬公司均不得直接或間接開發針對2019年合作產品所針對的目標的任何基於AAV的基因治療產品，但符合特定的例外情況，包括雙方進行基礎研究活動。

除非提前終止，否則2019年Neurocrine合作協議將於以下日期（以較晚者為準）到期：（a）2019年合作產品在所有國家的最後一個到期的2019年特許權使用費期限到期;

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目錄表

相關地區或（b）任何2019年FA Co-Co協議屆滿或終止。Neurocrine可以通過提供至少（x）個項目或國家來整體或逐個項目或逐個國家地終止2019年Neurocrine合作協議。 180-如果在終止適用的2019協作產品的首次商業銷售之前提供此類通知，或(Y)。一年制如果此類通知是在終止適用的2019協作產品首次商業銷售之後發出的，請提前通知。如果Neurocrine對公司某些知識產權的有效性或可執行性提出質疑，公司可在符合特定條件的情況下終止2019年Neurocrine合作協議。在治療期的限制下，任何一方在另一方完全或部分實質性違約的情況下，均可在符合特定條件的情況下終止2019年Neurocrine合作協議。

在某些情況下終止時，Neurocrine已同意向本公司授予某些Neurocrine知識產權的許可證，但須經雙方談判確定此類知識產權的使用費費率。在公司違反2019年Neurocrine計劃的情況下，如果此類終止發生在2019年過渡事件之後，則(A)對於FA計劃，如果2019年FA共同合作協議生效，Neurocrine可以終止該計劃的2019年FA共同合作協議，並且公司將不再擁有關於FA協作產品的共同開發和共同商業化權利，以及(B)在任何許可協議的約束下，Neurocrine將不再對該計劃產生的任何2019年協作產品承擔任何義務。

VY-AADC計劃的終止

如上所述，自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效日起，本公司向Neurocrine授予的關於VY-AADC計劃的許可證到期，本公司重新獲得關於VY-AADC計劃的全球知識產權，本公司開發、製造或商業化針對VY-AADC計劃目標的基因治療產品的限制終止，每種情況下均根據2019年Neurocrine合作協議的條款終止。自Neurocrine VY-AADC計劃終止生效之日起，Neurocrine不再有義務向公司償還與VY-AADC計劃相關的研究和開發活動，並且公司不再有權收到與VY-AADC計劃相關的未來里程碑或特許權使用費付款。如果該項目存在任何正在進行的或未來的問題，公司將為研究申辦者和IND持有者Neurocrine提供支持。

會計分析

一開始，該公司確定2019年Neurocrine協作協議是根據ASC 606與客户簽訂的合同，幷包括以下履行義務：(A)每個遺留計劃的研發服務以及每個此類計劃的開發和商業化許可證，以及(B)每個2019年發現計劃的研發服務和每個計劃的開發和商業化許可證。逐個項目的研究服務和許可並不獨特，因為Neurocrine本身無法從此類許可或行業中常見的其他資源中受益，而沒有相應的研究服務，這是因為該公司的獨特和專業知識在市場上並不容易獲得。

該公司確定了$92.4百萬美元的固定交易價格，其中包括115.0百萬預付費用和$5.0從2019年6月的修改中獲得100萬美元的付款，並由$27.6百萬與美元相關50.0百萬股權投資4,179,728發行當日按公允價值計量的股份。公司還有權獲得公司在與每個2019 Neurocrine計劃相關的2019年過渡事件之前發生的費用的報銷。這些金額可根據計劃計劃和預算確定，公司有合同權利支付根據商定的計劃計劃產生的費用。該公司採用最可能數額法，估計預計費用報銷為#美元。431.1在一開始的時候是一百萬。該公司的結論是，這些金額不需要限制，已包含在最初的交易價格中。公司在每個報告日期考慮這一估計，並根據現有信息更新估計。在2021年第四季度，該公司將預期償還的估計數修訂為約#美元80.02021年第四季度舉行的JSC會議的決定導致公司在2019年提供的研發服務大幅減少，這是基於預期的百萬美元

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目錄表

Neurocrine協作協議。在2022年第四季度，本公司進一步修訂了預期償還的估計數，約為#美元81.7100萬美元，這是根據2022年第四季度舉行的聯委會會議作出的決定所產生的預期。在2023年第四季度，本公司進一步修訂了預期償還的估計數，約為#美元83.3100萬美元，這是根據2023年第四季度舉行的聯委會會議作出的決定所產生的預期。由於實現發展和監管里程碑的不確定性，在達到某些里程碑時向本公司支付的額外對價不包括在最初的交易價中。

本公司根據每項履約責任的相對獨立售價，或在對一項或多項履約責任有若干可變對價的情況下，將固定交易價格分配給獨立的履約責任。履約義務的估計獨立銷售價格，包括許可證和研究服務，是根據許可證的估計銷售價格、使用可比數據和市場數據、以及對執行研究服務的總體努力的估計以及研究服務的合理利潤而制定的。

截至2023年12月31日，分配給每個計劃的與預期費用償還相關的可變對價總額如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
可變考慮事項
VY-AADC計劃	$	53,863
FA計劃		20,309
2019探索計劃1		4,286
2019探索計劃2		4,793
總計	$	83,251

根據相對獨立售價分配，交易價格（不包括分配至個別履約責任的可變代價）分配至個別履約責任如下：


履行義務	金額
	(單位：千)
固定代價
VY-AADC計劃	$	49,045
FA計劃		20,647
2019探索計劃1		14,443
2019探索計劃2		8,247
總計	$	92,382

本公司使用基於投入的計量方法（如迄今已產生的成本），在服務期內按比例履約基準確認與各項履約義務相關的交易價格，以估計已履行的比例，並於各報告期末重新計量其完成進度。

本公司確定，部分終止2019年神經分泌合作協議有關的VY-AADC計劃代表了修改ASC 606下的安排，並在神經分泌VY-AADC計劃終止生效日期的剩餘固定交易價格為$42.2應根據FA計劃和2019年發現計劃1和2的獨立銷售價格重新分配100萬美元。因此，本公司錄得收入累計調整約$0.9由於各履約責任項下將予履行之餘下服務與修訂前之服務並無區分，故本集團就部分達成之餘下履約責任支付約人民幣100萬元。公司確定，公司對FA計劃，2019年發現計劃1和2019年發現計劃2履約義務的獨立銷售價格估計的合理變化不會對重新分配或根據累計追趕調整記錄的收入金額產生重大影響。

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目錄表

截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司確認9.8百萬美元和美元0.9與Neurocrine合作相關的收入分別為數百萬美元，與分配給三在此期間開展的項目和研發服務以及相應的應收費用報銷。截至2023年12月31日，6.1與2019年Neurocrine協作協議相關的遞延收入100萬美元，根據預計提供服務的期限，該協議在隨附的綜合資產負債表中被歸類為流動或非流動。此外，截至2023年12月31日，1.6與Neurocrine提供的研究和開發服務的可償還費用有關的應收協作款項為百萬美元。

與2019年Neurocrine協作協議下的公司協作計劃相關的成本包括內部和外部研發成本，其中主要包括：工資和福利、實驗室用品、臨牀前研究研究、臨牀研究、諮詢服務和商業開發。這些成本包括在公司綜合經營報表中的研究和開發費用中。

該公司產生了大約$0.8獲得2019年Neurocrine協作協議的數百萬成本，這些成本僅在交易完成時支付，因此被視為獲得與客户的合同的增量成本並資本化。這些費用記錄在預付費用和其他非流動資產中，並在提供研究服務期間攤銷。

下表列出了截至2023年12月31日的年度內，公司2023年Neurocrine協作協議和2019年Neurocrine協作協議的關聯方協作應收賬款和合同負債餘額的變化：


	餘額為						餘額為
	2022年12月31日		加法		扣除額		2023年12月31日

		((以千計)
關聯方協同應收	$	257	$	10,081	$	(6,997)	$	3,341
合同責任：
遞延收入	$	11,827	$	74,420	$	(11,007)	$	75,240

截至2023年12月31日止年度關聯方合作應收賬款餘額的變動主要是由於應收本公司提供研發服務的款項，抵銷了期內從Neurocrine收取的2023年Neurocrine合作協議和2019年Neurocrine合作協議的金額。截至2023年12月31日的年度遞延收入活動包括記錄的74.42023年第一季度與分配給每個三2023年發現計劃根據2023年Neurocrine合作協議承擔的績效義務，由美元抵消11.0在截至2023年12月31日的一年中，根據比例績效模型確認的2023年Neurocrine協作協議和2019年Neurocrine協作協議的協作收入均為百萬美元。

Alexion選項和許可協議(前身為輝瑞選項和許可協議)

協議摘要

2021年10月1日，公司與輝瑞公司(“輝瑞公司”)簽訂了一份期權和許可協議(“輝瑞協議”)，根據該協議，公司授予輝瑞獲得某些示蹤劑衣殼的獨家許可(“輝瑞許可選項”)，以開發和商業化由衣殼和特定輝瑞轉基因(“輝瑞轉基因”)組成的某些AAV基因治療候選藥物。根據輝瑞協議的條款，在截至2022年10月1日結束的初步研究期限內(“輝瑞研究期限”)，輝瑞有權評估衣殼的潛在用途，並與二輝瑞轉基因幫助治療各自的中樞神經系統和心血管疾病。

在輝瑞研究期間，該公司同意向輝瑞提供一定數量的編碼特定現有衣殼的材料，供輝瑞進行評估。此外，在輝瑞研究期內，該公司

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目錄表

同意在滾動的基礎上向輝瑞披露在輝瑞研究期限內為所有此類衣殼候選人確定的性能特徵。輝瑞有權自行決定選擇任何衣殼候選人進行評估，以確定其對針對該衣殼候選人行使輝瑞許可證選擇權的興趣。輝瑞有權行使最高二輝瑞許可選項，前提是它只能行使一每個輝瑞轉基因的輝瑞許可選項。

自2022年9月30日起，輝瑞針對指定輝瑞轉基因的衣殼行使了輝瑞許可證選擇權，以可能治療一種罕見的神經系統疾病。輝瑞沒有行使其許可衣殼用於心血管疾病潛在治療的選擇權。因此，根據輝瑞協議的條款，輝瑞對心血管疾病行使輝瑞許可選擇權的權利已經終止，所有針對該心血管疾病的衣殼的權利已恢復到公司手中。輝瑞公司行使了輝瑞許可選擇權，將輝瑞研究期限延長至2024年10月1日，在此期間，公司可自行決定並支付費用，進行額外的研究活動，以確定可能對AAV基因療法有用的其他專有衣殼，以治療與行使適用的輝瑞許可選擇權相關的罕見神經疾病。

根據輝瑞許可選擇權的行使，公司授予輝瑞獨家的全球許可，並有權根據公司的某些知識產權，再許可使用候選衣殼並結合相應輝瑞轉基因的罕見神經疾病產品的開發和商業化的權利(“輝瑞許可的中樞神經系統產品”)。

2023年7月28日，Alexion從輝瑞公司購買了臨牀前基因治療資產和使能技術，並達成了最終購買和許可協議。交易於2023年9月20日完成後生效，Alexion根據輝瑞協議(現為“Alexion協議”)獲得了輝瑞的所有權利，併成為輝瑞協議項下的利益繼承人。此次收購不影響期權和許可協議的重要條款。在2024年10月1日之前，雖然該公司沒有義務進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療罕見神經疾病的其他專有衣殼，但它已同意繼續滾動向Alexion披露為所有此類候選衣殼確定的性能特徵(如果有)。Alexion可在輝瑞研究期限(現為“Alexion研究期限”)期間對此類衣殼候選人進行額外評估，並有權用任何其他衣殼候選人替代輝瑞在行使輝瑞許可選擇權時獲得許可的衣殼候選人。

根據Alexion協議，Alexion獨家負責輝瑞授權的CNS產品(現為“Alexion授權產品”)的開發和商業化，並擁有獨家決策權。Alexion被要求使用商業上合理的努力來開發和獲得監管機構的批准，至少一Alexion許可輝瑞在(A)美國和(B)至少行使輝瑞許可選擇權的CNS產品一以下國家：英國、法國、德國、意大利、西班牙和日本（均稱為“Alexion主要市場國家”），但須受某些限制。Alexion還必須做出商業上合理的努力，在美國將每種Alexion許可的CNS產品商業化，一Alexion主要市場國家，Alexion或其指定的關聯公司或分許可證持有人已收到Alexion許可CNS產品的監管批准，但須遵守某些限制。

根據Alexion協議的條款，輝瑞向該公司支付了$的預付款30.02021年10月達到100萬。在行使輝瑞許可選擇權後，輝瑞向該公司支付了#美元的費用。10.0萬該公司還有資格獲得指定的開發，監管和商業化里程碑付款，總額高達$115.0第一個相應的Alexion許可CNS產品的價值為100萬美元，以實現相應的里程碑。在Alexion許可CNS產品的基礎上，公司還有資格獲得（a）指定的銷售里程碑付款，總額最高為$175.0每種Alexion許可CNS產品的版税為100萬美元，以及（b）按每種Alexion許可CNS產品年淨銷售額的中到高個位數百分比分層遞增的版税。特許權使用費可能會在常規情況下減少，包括專利權到期、某些第三方許可的支付以及生物類似藥市場滲透率，但須遵守規定的限制。

根據Alexion協議的條款，本公司及Alexion各自擁有由該方控制並於協議生效日期或之前存在的所有專利或專有技術的全部權利、所有權及權益。

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目錄表

Alexion協議，或在該生效日期後由該方或代表該方單獨發明、開發、創建、生成或獲取。

除某些特定的例外情況外，在Alexion協議期限內以及在Alexion協議項下公司和Alexion的活動過程中，由雙方或代表雙方共同發明或以其他方式開發的任何專利和專有技術將遵循美國專利法規定的發明權。在某些限制和例外的情況下，公司同意：（a）在Alexion研究期限內，不代表第三方進行任何內部計劃或計劃，旨在開發或商業化任何衣殼候選物，或授予任何第三方或關聯公司在此類衣殼候選物中的任何權利或許可，以利用任何治療產品，與任何輝瑞轉基因（現為“Alexion轉基因”）組合用於任何治療、診斷和預防人類和獸醫用途;以及（b）不授予任何第三方或關聯公司根據本公司專利開發任何許可衣殼與任何Alexion轉基因組合的任何權利或許可。

除非提前終止，否則Alexion協議在所有國家的所有Alexion許可CNS產品的最後到期特許權使用費期限到期時到期。在補救期的限制下，如果另一方的重大違約行為未得到補救，則任何一方均可在特定條件下全部或部分終止Alexion協議。Alexion還可以在特定條件下終止全部或部分Alexion協議，如公司破產，違反全球貿易管制法，或公司不遵守某些反賄賂或反腐敗公約。Alexion也可以終止Alexion協議，全部或部分，以任何理由或沒有理由， 90天‘向本公司發出書面通知。

在Alexion因故終止若干協議後，本公司根據Alexion協議授予Alexion的許可證將成為不可撤銷及永久的，而Alexion根據該許可證在Alexion協議仍然有效的情況下應支付的所有里程碑付款及特許權使用費將大幅減少。

會計分析

在成立之初，該公司確定Alexion協議是根據ASC 606與客户簽訂的合同。公司根據ASC 606評估了Alexion協議下承諾的商品和服務，並確定Alexion協議包含二履約義務包括二物質權利，一對於每個輝瑞許可選項。該公司的結論是，每個輝瑞許可證期權提供了一項實質性權利，因為每個期權的對價低於本公司在合同範圍外預期獲得的金額。最初的承諾不包括在行使選擇權時將交付的基礎商品或服務，而是代表有權以指定的行使費行使輝瑞許可選擇權對客户的價值。在2024年10月1日之前，輝瑞公司沒有義務在行使期權時進行額外的研究活動，以確定可能有助於AAV基因療法治療中樞神經系統或心血管疾病的其他專有衣殼，但公司已同意繼續滾動向Alexion披露所有此類衣殼候選的性能特徵(如果有)。Alexion可以對這些衣殼候選人進行額外的評估，並有權用任何其他衣殼候選人取代輝瑞在行使輝瑞許可選擇權時選擇的衣殼候選人。該公司認定，向Alexion提供評估和潛在替代其他衣殼候選者的能力的這一承諾，是協議中的一項額外履行義務(“Alexion替代權履行義務”)。輝瑞在行使輝瑞許可選擇權時選擇許可的衣殼候選人，如果可用的話。

公司收到了一筆不可退還的預付款#30.0作為Alexion協議項下的對價，這是成立時的交易價格。在行使輝瑞許可期權或達到某些里程碑時向公司支付的額外對價不包括在交易價格中，因為它們與期權費用和只有在行使期權後才能實現的里程碑有關。

該公司根據輝瑞許可期權的相對獨立銷售價格將交易價格分配給它們。每項材料權利的估計獨立銷售價格是根據調整後的市場評估方法確定的。該公司的結論是，市場願意為每個輝瑞許可證支付等額的費用

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目錄表

獨立的選項。本公司在考慮(A)下游經濟因素(包括與每個輝瑞許可選項相關的期權費用、里程碑和特許權使用費)相同以及(B)可比市場數據後得出這一結論。本公司確定Alexion替代權履行義務的獨立銷售價格對於使用相對獨立銷售價格模型分配交易價格並不重要，因此，沒有為Alexion替代權履行義務分配任何交易價格。這一決定得到了對獨立銷售價格的定性和定量評估的支持，該評估考慮了確定其他潛在的衣殼候選者的成本和許可證替代的可能性。因此，基於每個產品的相對獨立售價二在物質權利方面，單獨的履約義務的交易價格分配為#美元。15.0每項材料權利一百萬美元。分配給每項重大權利的金額最初記為遞延收入。

於截至2022年12月31日止年度內，本公司確認40.0與Alexion協議相關的協作收入為100萬美元。不是收入根據Alexion協議確認，截至2023年12月31日止年度。

與Sangamo的許可協議

2023年6月28日，該公司與Sangamo簽訂了一項潛在的Pron疾病治療的最終許可協議。利用他們專有的表觀遺傳調控平臺，Sangamo已經開發出鋅指轉錄調節劑，他們認為這種調節劑可以特異性和有效地阻止Pron蛋白的表達，Pron蛋白是Pron疾病的致病驅動因素。該公司有資格賺取某些許可費、任何使用旅行者的衣殼的潛在商業銷售產品的版税，如果Prion計劃是由Sangamo授權的，則從與該計劃相關的所有許可收入中提取一部分。於截至2023年12月31日止年度內，本公司確認0.4與Sangamo的許可協議相關的協作收入為數百萬美元。

與Touchlight IP Limited的許可協議

於二零二二年十一月三日，本公司與Touchlight IP Limited（“Touchlight”）訂立許可協議（“Touchlight許可協議”），以授權本公司過往使用若干DNA製備工藝（“受試者DNA製備工藝”），並授權預期利用使用受試者DNA製備工藝產生的TRACER衣殼。

Touchlight許可協議的條款包括一次性、不退還的技術訪問費$5.02022年第四季度支付。該公司記錄了$5.0 因此，截至2022年12月31日止年度，本集團已將200萬美元撥入研發開支。

Touchlight許可協議的條款還包括未來的里程碑付款和支付給Touchlight的較低的個位數特許權使用費，前提是公司或其計劃合作者或被許可人選擇在治療產品中使用歷史上使用過的主題DNA製備過程中產生的示蹤劑衣殼。此外，公司有義務向Touchlight支付較低的個位數特許權使用費，因為公司未來收到的與示蹤劑衣殼許可有關的付款不包括公司任何治療計劃的許可或合作，示蹤劑衣殼是通過主題DNA製備過程的歷史使用而產生的。

截至2023年12月31日止年度，本公司錄得0.5與Touchlight與2023年諾華合作協議相關的研發費用1.2億美元。

F-36

目錄表

10.普通股

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已授權120,000,000普通股，每股$0.001每股面值。

一般信息

普通股持有人的投票權、分紅和清算權受制於優先股持有人的權利、權力和優先權，並受其制約。普通股具有以下特點：

清算

普通股持有人有權在公司發生任何自願或非自願清盤、解散或清盤或發生被視為清盤事件時，按比例分享公司可供分配給股東的剩餘資產。

預留供未來發行的股份


	截至2013年12月31日。
	2023	2022
根據創辦人協議預留予歸屬限制性股票獎勵的股份	22,500	45,000
為行使已發行股票期權預留的股份	7,425,444	6,199,571
為歸屬已發行的限制性股票單位而保留的股份	1,370,897	1,112,563
根據2015年股票期權計劃為發行預留的股份	3,572,195	3,536,932
根據2015年員工購股計劃為發行預留的股份	2,158,966	1,884,309
	14,550,002	12,778,375

11.基於股票的薪酬

2014年股票期權和授予計劃

2014年1月，公司通過了2014年度股票期權和授予計劃(“2014計劃”)，根據該計劃，公司可以授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵、非限制性股票獎勵或限制性股票單位，以購買至多823,529向公司的員工、高級管理人員、董事和顧問發放普通股。

股票期權協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，並受制於2014年計劃的規定。本公司授予的限制性股票獎勵通常基於每位受讓人在授予後的特定時期內繼續為本公司服務的情況。授予員工的股票期權通常授予四年同25%歸屬於一年週年紀念和75按月按比例對剩餘部分進行歸屬三年。授予非僱員顧問的股票期權通常在一段時間內每月授予一至四年.

方正大獎

2014年1月，本公司發佈1,188,233向其創辦人(每名創辦人)發行限制性股票，原發行價為$0.0425每股。在授予創辦人的全部限制性股票中，835,292股票計劃轉售給一至四年，基於每位創始人作為科學顧問委員會成員、顧問、董事、高級管理人員或員工的不同身份為公司提供的持續服務，如每個受贈人的個人限制性股票購買協議中所述。

其餘的限制性股票獎勵將根據協議中的規定，在實現某些業績目標以及繼續為公司提供服務後授予。基於股票的薪酬

F-37

目錄表

當認為有可能達到業績條件時，根據管理層的最佳估計，確認與這些基於業績的獎勵相關的費用。該公司修改了某些獎勵，包括回購總共131,470截至2023年12月31日，作為獎勵基礎的股票，並修改歸屬條款，以便修改後的獎勵隨時間授予，而不是基於業績。在截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，與這些獎勵相關的基於股票的薪酬支出對公司的綜合財務報表並不重要。

2015年股票期權計劃

2015年10月，公司’S董事會及股東批准了2015年度股票期權和激勵計劃(“2015股票期權計劃”)，該計劃於公司首次公開發行(“IPO”)完成後生效。2015年的股票期權計劃為公司提供了靈活性，可以使用各種基於股權的激勵和其他獎勵作為薪酬工具來激勵員工。這些工具包括股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、非限制性股票、績效股票獎勵和現金獎勵。2015年的股票期權計劃取代了2014年的計劃。根據2014年計劃，任何未完成的備選方案或裁決仍未解決，而且有效。根據2015年股票期權計劃初步預留供發行的股份數目為(A)項之和。1,311,812普通股和(B)2014年計劃下不需要履行公司職責的股份數量’S對因2014年計劃項下的獎勵被沒收、到期、取消、終止或淨髮放而發出的獎勵承擔義務。根據2015年股票期權計劃可能發行的普通股數量也將在每個財政年度的第一天增加至多4%對公司的影響’S於上一年12月31日發行併發行普通股。

自2016年1月1日起生效，此後每週年增加一項4根據公司的“常青樹”條款，公司2015年的股票期權計劃中增加了已發行普通股的%，以供未來發行。這已經累積到總共12,531,505股票將持續到2024年1月1日。於截至2023年12月31日止年度內，本公司授予購股權1,753,800根據2015年股票期權計劃，向員工和董事發放普通股。截至2023年12月31日，有3,572,195根據2015年股票期權計劃，可供未來發行的股票。

2015年員工購股計劃

2015年10月，公司董事會和股東批准了《2015年員工購股計劃》(簡稱《2015員工持股計劃》)。根據2015年ESPP，公司的所有全職員工有資格每年購買兩次公司普通股，在每年結束時六個月付款期限。在每個支付期內，如此選擇的合資格僱員可授權扣減工資，扣除額為1%至10每個薪資期間員工基本工資的百分比(僅限整體百分比)。在每個支付期間結束時，累積的扣除額將用於以折扣價從公司購買普通股。總計262,362普通股最初是根據這一計劃授權發行的。

自2016年1月1日起生效，此後每週年增加一項1根據2015年ESPP的常青樹條款，已發行普通股的%被添加到ESPP中，以供未來發行。這已經累積到總共2,692,838股票截至2023年1月1日。本公司發行 111,639和150,265在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，根據2015年ESPP持有的普通股。截至2023年12月31日，有2,158,966根據2015年ESPP可供未來購買的股份。

誘因獎

於截至2023年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司發行非法定購股權以購買合共573,000, 390,000，以及76,500公司普通股和限制性股票單位獎勵的股份，總計 318,500, 163,000，以及13,000公司的普通股股份，分別在公司的2015年股票期權計劃以外的每一種情況下，作為誘導材料，以某些個人接受與公司根據納斯達克上市規則5635（c）（4）聘用要約.

F-38

目錄表

股票期權將歸屬於四年制句號，帶有25購股權獎勵相關股份的%於獎勵第一週年歸屬，而餘下股份則於獎勵第二週年歸屬。 75其後每月歸屬的獎勵相關股份的百分比 36- 月期間。限制性股票單位歸屬於三年制句號，帶有33在獎勵一週年時歸屬的限制性股票單位的%， 33%的限制性股票單位在第二週年歸屬，其餘限制性股票單位在第三週年歸屬。

基於股票的薪酬費用

在經營報表和綜合收益(損失)表中確認的所有基於股票的補償獎勵的總補償成本如下：


	截至2013年12月31日的年度
	2023		2022		2021

	(單位：千)
一般和行政	$	7,568	$	6,398	$	7,191
研發		3,585		2,946		4,133
基於股票的薪酬總支出	$	11,153	$	9,344	$	11,324

按合併業務報表所列獎勵類別分列的基於股票的薪酬支出和綜合收益(虧損)如下：


	截至2013年12月31日的年度
	2023		2022		2021

	(單位：千)
股票期權	$	7,627	$	5,938	$	7,438
限制性股票獎勵和單位		3,241		3,215		3,551
員工購股計劃獎勵		285		191		335
基於股票的薪酬總支出	$	11,153	$	9,344	$	11,324

限售股單位

截至2023年12月31日的年度，公司股權獎勵計劃下未歸屬限制性股票單位活動的狀況和變化摘要如下：


		加權
		平均值
		授予日期
		公允價值
	單位	按單位計算
截至2022年12月31日的未歸屬限制性股票單位	1,112,563	$	5.27
獲獎	999,250	$	7.58
既得	(531,560)	$	5.73
被沒收	(209,356)	$	6.08
截至2023年12月31日的未歸屬限制性股票單位	1,370,897	$	6.65

限制性股票單位的股票補償以授予之日公司普通股的公允價值為基礎，並在歸屬期間確認。於截至2023年12月31日止年度，本公司授予999,250等額歸屬的限制性股票單位，每年超過三年。基於股票的薪酬支出為#美元。3.1百萬，$2.9百萬美元，以及$3.3截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。

截至2023年12月31日，公司有未確認的與其未歸屬限制性股票單位相關的基於股票的薪酬支出美元。6.8百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間確認1.1三年了。

F-39

目錄表

股票期權

股票期權的狀況和變化摘要如下：


		加權		剩餘	集料
		平均值		合同	固有的
		鍛鍊		生命	價值
	股票	價格		(按年計算)	(單位：萬人)
截至2022年12月31日未償還債務	6,199,571	$	8.12
授與	2,326,800	$	8.58
已鍛鍊	(385,655)	$	4.98
取消或沒收	(715,272)	$	7.86
截至2023年12月31日未償還債務	7,425,444	$	8.52	7.3		11,293
於2023年12月31日可予撤銷	3,823,420	$	9.43	5.9	$	6,020

使用Black-Scholes期權定價模型，在截至2023年12月31日的年度內授予的期權的加權平均公允價值為$6.12。與授予股票期權獎勵有關的基於股票的薪酬支出為#美元。7.2百萬，$5.8百萬美元，以及$7.3截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。

每一種期權的公允價值在授予之日使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下加權平均假設下進行估計：


	截至2013年12月31日的年度
	2023		2022		2021
無風險利率	4.0	%	2.2	%	0.9	%
預期股息收益率	—	%	—	%	—	%
預期期限(以年為單位)	6.0		6.0		6.0
預期波動率	80.4	%	79.4	%	75.0	%

截至2023年12月31日，公司有未確認的與其未歸屬股票期權相關的基於股票的薪酬支出美元。16.6百萬美元，預計將在剩餘的加權平均歸屬期間確認2.9三年了。

12.401(K)儲蓄計劃

公司根據《國內收入法》第401(K)節(“401(K)計劃”)制定了一項固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲支付部分年度薪酬。該公司花費了大約$1.1百萬，$0.9百萬美元，以及$1.1在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，分別與僱主繳費有關的百萬美元。

F-40

目錄表

13.所得税

本公司每年評估其税務狀況。截至2023年12月31日的年度記錄的當前税項支出是利用税收屬性後與合作協議收入相關的應繳剩餘税。所得税規定如下：


	截至2013年12月31日的年度
	2023		2022		2021

	(單位：千)
當前
聯邦制	$	1,248	$	—	$	—
狀態		160		16		—
總電流		1,408		16		—

延期
聯邦制		—		—		—
狀態		—		—		—
延期合計		—		—		—
總税額撥備	$	1,408	$	16	$	—

截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，使用聯邦法定所得税税率計算的預期所得税撥備對賬如下：


	截至2013年12月31日的年度
	2023			2022			2021
按聯邦法定税率計算的所得税		21.0	%		21.0	%		21.0	%
扣除聯邦福利後的州税		5.4	%		5.2	%		6.6	%
須予退還的條文		0.9	%		3.2	%		4.9	%
一般業務信貸結轉		(0.4)	%		(3.5)	%		3.2	%
不可扣除的費用		0.5	%		(4.6)	%		(3.8)	%
其他		(0.4)	%		—	%		—	%
更改估值免税額		(26.0)	%		(21.3)	%		(31.9)	%
總計		1.00	%		—	%		—	%

該公司歷來出現淨營業虧損(“NOL”)。截至2023年12月31日，該公司的聯邦和州淨營業虧損結轉為美元。55.3百萬美元和美元33.2分別為100萬美元。截至2023年12月31日，公司擁有聯邦和州研發税收抵免結轉美元。19.6百萬美元和美元10.8分別為100萬美元，從2033年開始到期。截至2022年12月31日，公司擁有國家投資信用額度$0.4100萬美元，從2024年開始到期。

F-41

目錄表

公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的遞延税項資產和(負債)的重要組成部分如下：


	截至2013年12月31日。
	2023		2022

	(單位：千)
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	13,724	$	47,282
税收抵免結轉		28,427		32,060
租賃責任		5,544		6,318
遞延收入		1,675		17,984
股票薪酬		5,157		4,630
不可扣除的應計項目和準備金		2,613		1,603
資本化研究費用		31,347		14,351
無形資產		554		610
其他暫時性差異		—		(1)
遞延税項資產總額		89,041		124,837
減去估值免税額		(82,612)		(117,416)
遞延税項淨資產		6,429		7,421
遞延税項負債
使用權資產		(3,691)		(4,231)
折舊及攤銷		(2,738)		(3,190)
其他暫時性差異		—		—
遞延税金淨額	$	—	$	—

根據ASC 740的要求，管理層已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行了評估，這些資產主要包括NOL結轉、税收抵免結轉和資本化研究費用。管理層已確定，該公司極有可能不會確認其聯邦和州遞延税項資產的利益，因此，將計入#美元的估值津貼。82.6百萬美元和美元117.4百萬已分別於2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日成立。州NOL將於2041年開始到期，而聯邦NOL不會到期。估值津貼減少#美元。34.8截至2023年12月31日的年度，主要是由於使用了NOL結轉和2023年的税收抵免。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司不是未確認的税收優惠。本公司正在完成對其研發信貸結轉的研究。本公司已於本年度作出調整，以反映研究及發展研究的初步結果。該研究的完成可能會導致對本公司的研發信貸結轉進行額外的調整；然而，在研究完成之前，不是金額被作為不確定的税收狀況列報。本公司已就研究及發展信貸撥備全數估值免税額，如需作出調整，則估值免税額的調整將抵銷此項調整。因此，如果需要進行調整，不會對資產負債表或業務表和全面收益(虧損)產生影響。

與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將在隨附的經營報表中歸類為所得税費用。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已不是與不確定的税務狀況相關的應計利息。由於本公司處於虧損結轉狀況，因此在所有存在虧損結轉的納税年度，該公司通常都要接受美國聯邦、州和地方所得税當局的審查。

14.關聯方交易

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司獲得來自以下人士的科學諮詢服務：一其前任高管Dinah Sah博士公司的前首席科學官。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，就所提供的服務向薩博士支付的費用總額為$0.7百萬，$0.5百萬美元，以及$0.2分別為100萬美元。

F-42

目錄表

截至2022年12月31日止年度，本公司獲得Alfred Sandrock，M.D.，博士，2022年3月開始以總裁兼首席執行官的身份任職之前，曾擔任本公司現任總裁兼首席執行官以及本公司董事會成員。向Sandrock博士支付的服務費總額為美元。60,000截至2022年12月31日的年度。

根據2019年Neurocrine合作協議及2023年Neurocrine合作協議，本公司及Neurocrine已同意就本公司若干AAV基因治療產品進行研究、開發及商業化活動（附註9）。應收Neurocrine款項反映為應收關聯方合作款項。截至2023年12月31日，本公司錄得約$3.3與2019年Neurocrine合作協議及2023年Neurocrine合作協議相關的應收關聯方合作款項為200萬美元。

15.後續活動

於二零二四年一月四日，本公司與Citigroup Global Markets Inc.（“Citigroup Global Markets”）訂立包銷協議（“包銷協議”）。和Guggenheim Securities，LLC，作為其中指定的幾家承銷商（“承銷商”）的代表，關於承銷的公開發行， 7,777,778本公司普通股，面值$0.001每股，以及，代替普通股的某些投資者，預先注資認股權證（“預先注資認股權證”），以購買高達 3,333,333普通股股份。公司普通股公開發行價格為美元9.00每股，而預集資認股權證的公開發售價為$8.999每一個預配資認股權證的基礎。包銷商已同意根據包銷協議向本公司購買本公司股份，價格為8.46及本公司根據包銷協議發行的預付資金認股權證，價格為$8.459每份預付資金認股權證的基礎每股。根據承銷協議的條款，本公司亦授予承銷商一項選擇權，可行使30天，以購買最多一個額外的1,666,665以公開發行價減去承銷折扣和佣金的普通股。此選項在以下期間未執行30天行權期，該期權於2024年2月2日到期。

該公司從公開發售中獲得淨收益約為#美元93.5扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用後的100萬歐元。

本公司與諾華於2023年12月28日訂立股份購買協議(“2023年諾華股份購買協議”)，出售及發行2,145,002本公司普通股(“諾華股份”)以$$的價格出售給諾華9.324每股，總收購價約為$20.0百萬美元。根據2023年諾華股票購買協議的條款和條件，公司於2024年1月3日向諾華發行並出售了諾華股票。

2024年2月，該公司宣佈，聯合指導委員會及其合作者Neurocrine為FA計劃選擇了一名領導開發候選人，這引發了一筆$5.0向公司支付百萬美元的里程碑付款。該公司預計將收到$5.02024年第一季度為100萬美元。

F-43

目錄表

展品索引

通過以下引用將其併入：

展品
不是的。

描述

表格或
進度表

展品
不是的。

歸檔
日期：
美國證券交易委員會

美國證券交易委員會：文件
數

已提交申請
特此聲明

3.1

註冊人註冊成立證書的修訂和重訂

8-K

3.1

11/16/2015

001-37625

3.2

已修訂及重新修訂附例註冊人的

8-K

3.2

11/16/2015

001-37625

4.1

註冊人普通股證書樣本

10-K

4.1

03/14/2018

001-37625

4.2

預先出資認股權證的格式

8-K

4.1

01/08/2024

001-37625

4.4

註冊人的證券説明

10-K

4.4

03/03/2020

001-37625

10.1#

2014年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式

S-1/A

10.1

10/28/2015

333-207367

10.2#

2015年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式

S-1/A

10.2

10/28/2015

333-207367

10.3†

註冊人和賽諾菲Genzyme公司之間的合作協議，日期為2015年2月11日

S-1/A

10.3

11/06/2015

333-207367

10.4*

註冊人和Genzyme公司之間的終止協議，日期為2019年6月14日

10-Q

10.3

08/09/2019

001-37625

10.5*

註冊人和Genzyme公司之間於2019年6月14日修訂和重新簽署的期權和許可協議

10-Q

10.4

08/09/2019

001-37625

10.6*

修訂和重新簽署的與Genzyme公司的期權和許可協議的第一修正案，日期為2020年9月20日

10-Q

10.1

11/09/2020

001-37625

10.7†

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議，日期為2019年1月28日

10-K

10.28

02/26/2019

001-37625

10.8

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議的第1號修正案，日期為2019年6月14日

10-Q

10.5

08/09/2019

001-37625

目錄表

10.09*

由註冊人和輝瑞簽署並簽署的期權和許可協議，日期為2021年10月1日

10-Q

10.2

11/02/21

001-37625

10.10

註冊人與Up 64 Sidney Street，LLC之間簽訂的租賃協議，日期為2015年12月23日

10-Q

10.6

05/12/2016

001-37625

10.11

註冊人與悉尼大街64號有限責任公司之間簽訂的租賃協議第一修正案，日期為2018年6月1日

8-K

10.2

06/05/2018

001-37625

10.12

登記人與HCP/King 75 Hayden LLC之間的租賃協議，日期為2020年3月16日

8-K

10.1

03/19/2020

001-37625

10.13

註冊人與其董事須訂立的彌償協議格式

S-1/A

10.9

10/28/2015

333-207367

10.14

註冊人與其行政人員之間須訂立的賠償協議格式

S-1/A

10.10

10/28/2015

333-207367

10.15#

2015年員工購股計劃

S-1/A

10.12

10/28/2015

333-207367

10.16#

2015年員工購股計劃第1號修正案

10-K

10.21

03/14/2018

001-37625

10.17#

登記人與Dinah Sah博士簽訂的退休協議，日期為2019年5月20日

8-K

10.1

05/21/2019

001-37625

10.18#

登記人和邁克爾·希金斯之間的僱傭協議，日期為2021年5月19日

8-K

10.2

05/19/2021

001-37625

10.19#

登記人與格倫·皮爾斯醫學博士之間簽訂的僱傭協議，日期為2021年5月19日

8-K

10.3

05/19/2021

001-37625

10.20#

登記人和格倫·皮爾斯之間的僱傭協議第1號修正案，日期為2021年6月7日

8-K

10.1

06/08/2021

001-37625

10.21#

登記人和羅伯特·W·赫斯萊因之間的僱傭協議，日期為2019年1月15日

10-Q

10.5

05/07/2019

001-37625

10.22#

登記人和羅賓·斯沃茨之間修訂和重新簽署的就業協議，自2022年2月7日起生效

8-K

10.2

02/03/2022

001-37625

目錄表

10.23#

註冊人和Dinah Sah博士之間的諮詢協議，日期為2019年6月28日

10-Q

10.6

08/09/2019

001-37625

10.24#

註冊人與Dinah Sah博士之間於2019年9月16日簽署的《諮詢協議》的第1號修正案

10-Q

10.2

11/06/2019

001-37625

10.25#

註冊人和Alfred SandRock之間的諮詢協議，自2022年2月7日起生效

8-K

10.1

02/03/2022

001-37625

10.26#

非限制性股票期權激勵協議的格式

10-K

10.27

02/26/2019

001-37625

10.27#

限制性股票單位激勵協議的格式

10-K

10.33

02/26/2019

001-37625

10.28

註冊人與Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2022年11月8日

S-3

1.2

11/08/2022

333-268240

10.29*

註冊人和Alfred SandRock之間的諮詢協議，自2022年2月7日起生效

8-K

10.1

02/03/2022

001-37625

10.30*

註冊人和諾華製藥公司之間的期權和許可協議，日期為2022年3月4日

10-K

10.36

03/07/2023

001-37625

10.31#

登記人與阿爾弗雷德·桑德羅克醫學博士之間簽訂的僱傭協議，自2022年3月22日起生效。

8-K

10.1

03/22/2022

001-37625

10.32#

註冊人與格倫·皮爾斯醫學博士之間的諮詢協議，自2022年6月6日起生效

8-K

10.1

06/07/2022

001-37625

10.33

註冊人和Peter Pfreundscheh之間的僱傭協議，於2022年9月7日生效

8-K

10.1

09/07/2022

001-37625

10.34

登記人和託德·卡特博士之間的第二次修訂和重新簽署的就業協議，自2022年9月7日起生效

8-K

10.2

09/07/2022

001-37625

10.35*

註冊人與Touchlight IP Limited之間的專利和專有技術許可，日期為2022年11月3日

10-K

10.43

03/07/2023

001-37625

目錄表

10.36

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的股票購買協議，日期為2023年1月8日

10-K

10.44

03/07/2023

001-37625

10.37*

註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.之間的合作和許可協議，日期為2023年1月8日

10-K

10.45

03/07/2023

001-37625

10.38

由註冊人和Neurocrine Biosciences，Inc.修訂和重新簽署的投資者協議，日期為2023年1月8日

10-K

10.46

03/07/2023

001-37625

10.39#

公司和Robert W.Hesslein之間的過渡、分離和解除索賠協議，日期為2023年2月22日。

8-K

10.1

02/23/2023

001-37625

10.40

登記人與羅伯特·W·赫斯萊因之間簽訂的諮詢協議，日期為2023年4月28日

10-Q

10.5

03/31/2023

001-37625

10.41#

登記人和傑奎琳·費希·桑德爾之間的僱傭協議，2023年7月5日生效

8-K

10.1

07/10/2023

001-37625

10.42

註冊人和LS 75 Hayden，LLC之間的租賃協議第一修正案，日期為2023年8月11日。

8-K

10.1

08/16/2023

001-37625

10.43*

註冊人和諾華製藥公司之間的許可和合作協議，日期為2023年12月28日

10.44

註冊人和諾華製藥公司之間的股票購買協議，日期為2023年12月28日

10.45

註冊人和諾華製藥公司之間的投資者協議，日期為2023年12月28日

10.46

註冊人與Dinah Sah博士之間於2022年6月27日簽署的《諮詢協議》第2號修正案

10.47

註冊人與Dinah Sah博士之間於2023年5月1日簽署的《諮詢協議》的第3號修正案

21.1

註冊人的子公司。

目錄表

23.1

獨立註冊會計師事務所安永同意書.

24.1

授權書(見本年度報告的10-K表格簽名頁)。

31.1

根據交易法規則13a-14或15d-14對首席執行官的認證。

31.2

根據交易法規則13a-14或15d-14對首席財務官的認證。

32.1+

根據《交易法》第13a-14(B)條或15d-14(B)條和《美國法典》第18編第1350條的規定對首席執行官和首席財務官進行認證。

97.1

賠償追討政策

101.INS

XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

101.SCH

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

101.CAL

內聯XBRL分類擴展計算文檔。

101.LAB

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔.

101.PRE

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

101.DEF

內聯XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔。

104

封面交互數據文件-封面交互數據文件不會顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中

#根據表格10-K年度報告指示第15(A)(3)項提交的管理合同或補償計劃或安排。

†表示，已對某些部分給予保密待遇，這些部分已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會。

*根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，本展覽的四個部分已被省略

目錄表

+ 本合同附件32.1中提供的證明被視為與本年度報告中的10-K表格一起提供，並且不會被視為就修訂後的1934年證券交易法第(18)節的目的而被“存檔”，除非註冊人通過引用明確地將其納入其中。

目錄表

簽名：

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本表格10-K由經正式授權的以下籤署人代表其簽署。


日期：2024年2月28日	旅行者治療公司。
	發信人：	/S/阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士
		阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士，博士。首席執行官總裁和董事

簽名和授權書。

我們，以下籤署的Voyager Treateutics，Inc.(“公司”)董事和高級管理人員，特此分別組成並任命Alfred SandRock和Peter Pfreundscheh，他們是我們真正和合法的律師，對他們有完全的權力，並以我們的名義以下列身份簽署本表格10-K年度報告的任何和所有修正案，和向美國證券交易委員會提交或安排將其連同其所有證物和其他相關文件存檔，授予上述受權人和他們每一人充分的權力和授權，以完全按照我們每個人可能或可以親自進行的所有意圖和目的，進行和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，並在此批准和確認所有上述受權人以及他們每一人或他們的替代品憑藉本授權書而作出或導致作出的一切行為和事情。

根據《要求根據1934年《證券交易法》的規定，本10-K表格年度報告已由下列人員以指定的身份和日期簽署。


名字	標題	日期

/S/阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士	首席執行官總裁和董事	2024年2月28日
阿爾弗雷德·桑德洛克，醫學博士，博士。	(首席行政主任)

/S/Peter P.Pfreundscheh	首席財務官	2024年2月28日
彼得·P·普弗倫德舒赫	(首席財務會計官)

/S/邁克爾·希金斯	董事(董事會主席)	2024年2月28日
邁克爾·希金斯

/S/格蕾絲·E·科隆，博士	董事	2024年2月28日
格蕾絲·E·科隆博士

/S/吉姆·傑拉蒂	董事	2024年2月28日
吉姆·傑拉蒂

/S/史蒂文·海曼，醫學博士	董事	2024年2月28日
史蒂文·海曼醫學博士

/S/凱瑟琳·J·麥基，博士	董事	2024年2月28日
凱瑟琳·J·麥基博士。

/S/裘德·奧尼婭，博士	董事	2024年2月28日
裘德·奧尼婭博士

S/格倫·皮爾斯醫學博士	董事	2024年2月28日
格倫·皮爾斯，醫學博士，博士

/S/喬治·斯坎戈斯博士	董事	2024年2月28日
喬治·斯坎戈斯博士。

/S/南希·維塔萊	董事	2024年2月28日
南希·維塔萊