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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-38662

蘇特羅生物製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(650) 881-6500

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示發行人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的. ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

根據納斯達克全球市場報告的註冊人普通股收盤價4.65美元計算，註冊人非關聯公司於2023年6月30日(註冊人第二財季最後一個營業日)持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為美元。278.3百萬美元。

截至2024年3月20日，註冊人的普通股流通股數量為62,441,963.

以引用方式併入的文件

Sutro Bioburma，Inc.

表格10-K的年報

目錄

前瞻性陳述

本年度報告表格10—K或年度報告包含1934年證券交易法第21E條（經修訂）或交易法，以及1933年證券法第27A條（經修訂）或證券法含義內的前瞻性陳述。本年度報告中包含的所有聲明，除歷史事實聲明外，包括有關我們未來經營業績和財務狀況的聲明，我們現有現金的使用和充足性以實現我們的業務目標，業務戰略，我們候選產品的市場規模，潛在的未來里程碑和版税支付，我們持有Vaxcyte普通股的價值，潛在的增長機會，非臨牀和臨牀開發活動，我們候選產品的療效和安全性特徵， 我們保持和認識到候選產品獲得的某些指定的好處的能力，我們成功利用快速通道指定的能力， 非臨牀研究和臨牀試驗的時間和結果，與第三方的合作，健康流行病的影響，區域地緣政治衝突，利率變化，通貨膨脹，債務上限的潛在不確定性和與此相關的潛在政府關閉，對我們的運營，以及潛在的監管指定，批准和候選產品商業化的接收和時間，是前瞻性聲明。“相信”、“可能”、“將”、“潛在”、“估計”、“繼續”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“將”、“應該”、“項目”、“計劃”、“預期”和類似表達未來事件或結果的不確定性的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定因素和假設的影響，包括第1A項“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險、不確定因素和假設。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。雖然我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將實現或發生。我們沒有義務在本報告日期後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述符合實際結果或我們預期的變化，除非法律要求。閣下在閲讀本年報時應明白，我們的實際未來業績、活動水平、表現及事件和情況可能與我們的預期有重大差異。

除上下文另有規定外，在本表格10—K的年度報告中，“我們”、“我們的”和“公司”指的是Sutro Bioclma，Inc.。

商標

10—K表格的年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、服務商標和商號。本年報表格10—K中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有人的財產。我們無意使用或展示其他公司的商號、商標或服務標記暗示與這些公司的關係，或由這些公司對我們的認可或贊助。

風險因素摘要

我們的業務受到多項風險及不確定因素的影響，包括“風險因素”一節所強調的風險及不確定因素。其中一些風險包括：

標準桿T I

第1項。 業務

概述

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，通過我們專有的集成無細胞蛋白質合成平臺XpressCF，開發特定部位和新格式的抗體藥物結合物或ADC®，和我們的特定部位結合平臺XpressCF+®。我們的目標是使用最相關和最有效的方式來設計和開發治療方法，包括ADC、雙特異性ADC、免疫刺激ADC或iADC、雙共軛ADC或ADC2S，以及細胞因子衍生物。我們的分子主要針對臨牀驗證的目標，在這些目標中，當前的護理標準是次優的。我們相信，我們的平臺使我們能夠通過快速和系統地評估蛋白質結構-活性關係來創建優化的同質候選產品，從而加速發現和開發潛在的一流和/或一流分子。我們的使命是通過為未得到滿足的需求領域創造更好的治療方案來改變患者的生活。

我們最先進的候選產品是STRO—002，或luveltamab tazevibulin，或luvelta，一種針對葉酸受體α或FolR α的ADC，用於表達FolR α的癌症患者，包括卵巢癌。2019年，我們開始招募患者參加luvelta的I期臨牀試驗，該試驗專注於卵巢癌和子宮內膜癌。評估Luvelta治療鉑耐藥卵巢癌的安全性、耐受性和初步療效的I期試驗已經完成。2024年1月，我們報告了這項I期試驗的接近最終結果，其中luvelta在受試患者人羣中表現出可控的安全性特徵以及有希望的初步療效數據，詳情如下。我們還提供了1b期試驗的數據，這些試驗評估了luvelta聯合貝伐珠單抗治療卵巢癌和子宮內膜癌的安全性、耐受性和初步療效。2021年8月，luvelta獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的快速通道認證，用於治療既往接受過1至3線系統治療的鉑耐藥上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。我們於2023年6月開始招募患者參加Luvelta治療鉑耐藥卵巢癌的II/III期試驗，即REFR α ME—O1研究。

此外，我們一直在提供luvelta的同情性使用，以治療複發性/難治性CBFA 2T3—GLIS2或CBF/GLIS、急性髓細胞白血病或AML（通常稱為RAM表型AML）的兒科患者。更新的同情使用數據繼續顯示Luvelta在複發性/難治性CBF/GLIS AML兒童患者中的抗白血病活性，並在2023年12月第65屆美國血液學學會年會和博覽會（ASH 2023）上發表。數據顯示，luvelta作為單藥治療藥物以及與標準癌症治療聯合使用時耐受性良好。Luvelta於2022年12月在該兒科患者人羣中獲得FDA授予孤兒藥指定。我們預計將在2024年下半年開始招募Luvelta用於治療兒童RAM表型AML的註冊指導試驗。

我們還有兩種臨牀前候選產品，STRO—003和STRO—004。這些候選產品是分別針對抗受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）和組織因子（TF）的單一均質ADC，我們打算開發每一種均質ADC用於治療實體瘤。我們預計準備分別在2024年和2025年提交STRO—003和STRO—004的IND。

通過我們專有的XpressCF實現®和XpressCF+®在平臺上，我們與腫瘤學領域的領先製藥和生物技術公司達成了多靶點、以產品為重點的合作，包括與Astellas Pharma Inc.的免疫刺激性抗體—藥物結合物合作，或Astellas，一個細胞因子衍生物與Merck Sharp & Dohme Corp.合作，默克公司的子公司，公司，Kenilworth，NJ或Merck；a B細胞成熟抗原，或BCMA，與Celgene公司或Celgene，Bristol Myers Squibb Company，New York，NY的全資子公司，或BMS合作的ADC；與Merck KGaA，Darmstadt Germany（在美國和加拿大以"EMD Serono"的名稱經營）或EMD Serono的MUC1—EGFR ADC合作。我們的XpressCF®和XpressCF+®平臺還支持Vaxcyte，Inc.，或Vaxcyte，專注於發現和開發用於治療和預防傳染病的疫苗。於2023年第四季度，Vaxcyte行使其選擇權，以獲得開發和生產用於開發和生產其疫苗產品的無細胞提取物的擴大權利，其中包括若干其他權利。

我們相信XpressCF® 該平臺是目前第一個也是唯一一個符合良好生產規範（cGMP）要求的、可擴展的無細胞蛋白質合成技術，該技術已導致多種候選產品，

臨牀發展。我們相信，我們的無細胞蛋白質合成平臺相對於傳統生物藥物發現和開發的主要優勢包括：

我們計劃利用這些能力來加速潛在的一流和一流分子的發現和開發。

我們XpressCF的優點® 和XpressCF+®這些平臺已經導致了與腫瘤學領域的領導者的合作，包括安斯泰來，默克，BMS和EMD Serono。2022年，我們與安斯泰來訂立許可及合作協議，以開發最多三種生物靶點的免疫刺激性抗體—藥物結合物，目前仍在進行中。我們與Merck的合作導致MK—1484，一種選擇性IL—2激動劑，默克正在開發作為單藥治療，並與pembrolizumab聯合用於治療實體瘤。我們宣佈在2022年第三季度的一項I期研究中為首例患者服用MK—1484。我們的BMS合作產生了CC—99712，一種針對BCMA的新型ADC治療劑。BMS於2023年6月選擇終止CC—99712的開發，隨後候選產品的權利恢復給我們。最後，我們與EMD Serono的合作產生了一種新型的靶向EGFR和MUC1的雙特異性ADC候選產品，稱為M1231，該產品於2020年提交了IND申報。EMD Serono決定於2023年第一季度終止M1231的開發。截至2023年12月31日，我們共收到約854美元 從我們所有的合作中獲得了數百萬美元的付款，其中包括大約5400萬美元的股票投資。我們打算選擇性地與那些尋求高效和有效的藥物發現、臨牀前開發和製造能力的合作伙伴進行更多的合作，以創造新的治療方法。

我們正在開發用於治療卵巢癌和子宮內膜癌的luvelta。除上述開發外，2022年第二季度，一個評估預防性培非格司亭聯合Luvelta給藥效果的擴展隊列開始入組；該隊列的中期結果最近於2024年1月公佈。

Luvelta的其他研究包括一項評估Luvelta與貝伐珠單抗聯合治療卵巢癌的試驗，以及FolR α選擇的子宮內膜癌擴展隊列，該隊列於2021年第四季度開放入組。我們打算在資源允許的情況下繼續開發LUVETA治療這些適應症。此外，在同情使用的基礎上，向患有CBF/GLIS AML的兒童患者提供了luvelta。翻譯工作也在進行中，以支持一種研究性新藥（IND）申請啟動非小細胞肺癌研究，該研究計劃於2024年上半年提交。

於二零二一年十二月，我們訂立天士力特許協議（於二零二二年四月修訂），以在大中華地區開發及商業化luvelta。我們相信，我們與天士力的合作將擴大機會，通過在大中華區的臨牀開發和商業化來實現luvelta的潛在價值。

我們之前正在開發STRO—001，這是一種針對CD 74的ADC，CD 74是一種在許多B細胞惡性腫瘤中高度表達的抗原。我們在多發性骨髓瘤和NHL的I期試驗中完成了STRO—001劑量遞增的入組，並確定了STRO—001的最大耐受劑量。

2021年10月， 我們簽訂了BioNova期權協議，根據該協議，BioNova被授予在大中華區開發和商業化STRO—001的權利。2024年3月，BioNova通知我們，已決定終止BioNova選項協議和STRO—001在大中華區的臨牀開發。在收到通知後，我們決定暫停STRO—001的開發。

我們在臨牀前開發方面最先進的資產是STRO—003和STRO—004。我們相信STRO—003有潛力成為針對ROR1的同類第一和同類最佳ADC，STRO—004有潛力成為針對TF的同類最佳ADC。臨牀前數據表明，STRO—003和STRO—004均具有強效抗腫瘤活性，並具有差異化安全性特徵的潛力。

除了這些項目和合作，我們正在開發更廣泛的下一代蛋白質療法管道，®和XpressCF+®平臺我們的蛋白質工程和化學工作專注於最大限度地提高治療指標，我們的技術使我們能夠快速測試我們的治療假設，在顯着更多的候選產品比傳統蛋白質合成允許，以確定最佳的分子推進臨牀。我們還在積極探索和開發其他新型ADC和下一代ADC模式，包括iADC、雙特定ADC和ADC2s.

我們的戰略

我們的目標是使用我們專有的XpressCF®該平臺主要針對臨牀驗證目標創建候選產品。我們的策略的主要內容是：

癌症仍然是一個未滿足的主要醫療需求

癌症是美國第二大死亡原因，也是65歲以下人羣死亡的主要原因。美國癌症協會估計，到2024年，美國將有超過200萬例新診斷癌症病例，約有61.2萬人死於癌症。

傳統癌症治療學

癌症治療傳統上包括化療、放療、手術或這些方法的組合。化療藥物和其他小分子靶向療法對某些類型的癌症可能有效，但它們也可能引起毒性，可能導致危及生命的後果，降低生活質量或提前終止治療。此外，這些藥物在許多類型的癌症中提供有限的療效。

在過去的20年中，癌症研究和治療的新範式已經出現，以解決現有治療的侷限性。一些最有前途的新方法涉及生物療法，包括抗體藥物綴合物或ADC。在過去的十年中，ADC已經顯示出了希望，在美國有12種上市產品，在臨牀上研究了200多種ADC候選產品。ADC利用單克隆抗體和小分子藥物的基礎，將化療藥物靶向遞送至腫瘤。它們在血液學和實體瘤中顯示出臨牀益處，並且通常比全身性化療藥物具有更好的安全性。我們相信XpressCF®該平臺將提供治療癌症的增強治療方法，以解決這些未滿足的需求，並正在探索下一代生物製劑，包括ADC，iADC和ADC，2S.預期多種治療方式將用於新型聯合治療患者，並提供最有效的抗癌效果。

抗體—藥物偶聯物（ADC）

ADC是單克隆抗體腫瘤治療的高效改進。ADC的關鍵組分包括抗體、穩定的接頭和細胞毒性劑（彈頭）。該抗體用於靶向和遞送細胞毒性劑至腫瘤細胞。ADC可以是單特異性、雙特異性或多特異性的。與傳統化療相比，這種強大和有針對性的方法的預期結果是更大的腫瘤細胞死亡和更少的全身耐受性問題。下圖顯示了ADC的組成部分。

目前，有超過200種ADC正在臨牀開發中進行研究。Kadcyla和Adcetris是第一個被批准用於治療乳腺癌和淋巴瘤的特定亞羣的新一代ADC。目前美國市場上還有幾款ADC：Besponsa、Mylotarg、Polivy、Zynlanta和Zevalin被批准用於治療白血病和淋巴瘤的特定亞羣；Padcev被批准用於治療膀胱癌和尿路癌；Enhertu和Trodelvy分別被批准用於治療乳腺癌以及胃癌和尿路癌；Tivdak被批准用於治療宮頸癌；mirvetuximab soravtansine（Elahere）®）被批准用於治療卵巢癌。這些批准的治療方法表明ADC在癌症治療的設備中具有新興的作用。

當前ADC方法的侷限性

儘管這些ADC獲得了批准，但在實現該模式的全部臨牀潛力方面仍存在挑戰。我們認為，這些挑戰與以下方面直接相關：

實現IADC和ADC的雙共軛2解決目前以extecan為基礎的ADC的侷限性和優化治療指數(TI)的方法

XpressCF® 能夠將非天然氨基酸結合到抗體序列中，並導致藥物有效載荷的部位特異性結合。最近，我們開發了能夠合併兩種不同的非天然氨基酸的技術，允許兩種不同有效載荷的特定部位結合，從而提供了將藥理作用結合到單個分子中的機會。我們相信，這是首次將傳統細胞毒素與免疫刺激有效載荷相結合，不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可以產生針對腫瘤的免疫反應。這些IADC分子利用免疫激動劑TLR7、TLR8和STING在腫瘤微環境中誘導天然免疫細胞的激活，在臨牀前腫瘤模型中產生更完整的反應和保護性的抗腫瘤免疫反應。這種雙重共軛方法是我們與Astellas合作研究的基礎，該研究重點是發現用於實體腫瘤的IADC分子。除了免疫調節劑，我們的雙重結合方法還可以加入額外的有效載荷。這些ADC2 有效載荷集中在對現有治療方法反應不佳的上調腫瘤靶點上。我們的目標是通過結合兩種可能抵消耐藥機制的有效載荷，在難以治療的腫瘤中提供更持久的反應。

基於細胞因子的免疫腫瘤治療

細胞因子是一種具有生物活性的小蛋白，在免疫細胞功能中起着至關重要的作用。細胞因子對細胞間的交流很重要，並負責控制免疫細胞的生長和分化。重組人細胞因子是最早用於治療的生物技術產品之一，在腫瘤學領域，刺激免疫系統攻擊癌細胞的細胞因子被視為一種潛在的新方法。

某些細胞因子在T細胞功能中發揮核心作用，有助於在有益和有害免疫反應之間仔細平衡。它們可以是免疫系統的強大激活劑，但也可以通過某些具有抑制功能的特殊T細胞來抑制免疫反應。一種先前批准的細胞因子治療性前白介素A®已經在少數癌症患者中顯示出治療效果，但由於毒性，其治療用途受到限制。其他公司的科學家將研究重點放在尋找修飾細胞因子的方法上，以便在保持治療益處的同時減少毒性。一種改良的細胞因子與一種免疫檢查點抑制劑相結合的觀察到的療效表明了這種新方法的潛力。根據這些數據和我們之前對細胞因子的研究，我們開始了一項基於細胞因子的研究

使用我們的XpressCF計劃® 和XpressCF+®設計細胞因子的平臺技術，旨在改善暴露和耐受性。我們與默克公司的合作重點是開發細胞因子衍生品，產生了一種IL-2衍生品，於2022年進入第一階段。我們相信，免疫腫瘤學的最新進展與新的蛋白質工程技術相結合，為發現具有優越治療指數的基於細胞因子的新型療法創造了機會。

我們專有的XpressCF®站臺

而ADC、IADC、ADC2S和工程細胞因子前景看好，使用這些複雜生物製劑的藥物開發商面臨着巨大的設計和開發挑戰。優化這些複雜的生物結構是一個具有挑戰性的、反覆嘗試的過程，需要同時改進幾個特性。這種迭代過程非常繁瑣，並且充滿了巨大的侷限性。因此，被提名進行開發的候選藥物經常受到低效設計屬性的困擾，當在臨牀上進行研究時，這會轉化為次優的治療指數。

我們的XpressCF®平臺試圖解決這些重大缺陷。我們相信，我們的基於無細胞的蛋白質合成技術允許在提名主要候選藥物之前進行有效和適當的設計探索。此外，我們相信，我們可以以一種理想的方式來優化設計這些類型的複雜生物製劑，以便隨後進行相應規模的生產和製造。我們相信，我們是唯一一家擁有臨牀開發產品的公司，有能力大規模生產基於無細胞的蛋白質合成。我們相信，與其他開發方法相比，我們在這一領域擁有顯著優勢。

我們的XpressCF概述®站臺

我們的XpressCF®Platform與傳統的基於細胞的蛋白質合成方法根本不同，因為我們將細胞團的生產與蛋白質的生產分開。

我們首先從我們專有的細胞系中產生細胞團，從那裏我們獲得製造蛋白質的內部細胞機器。細胞團是由我們高度工程的大腸桿菌變體產生的，並且已經過優化，可以提取出產生複雜哺乳動物蛋白質的提取物。這些細胞在幾天的過程中生長，收穫，分離，澄清，並作為細胞團儲存，以供未來生產我們的蛋白質療法。我們將這種專有的細胞團稱為提取液，或XtractCF®。提取物包括能量產生、轉錄和翻譯所必需的成分，並可用於支持無細胞蛋白質合成。然後，這種提取物可以不可知地用於製造各種治療性蛋白質和蛋白質片段，而不需要產生更多的細胞系。

結果，蛋白質合成變成了一種可預測和可重複的生化反應，不受細胞的限制。將特定的DNA序列添加到提取液中，在不到24小時的時間內編碼和表達所需的蛋白質。利用這個過程，我們可以在同一無細胞提取系統中同時表達成百上千個DNA序列，從而可以同時製造和純化成百上千個獨特的蛋白質。這使我們能夠在發現早期對許多變體進行快速表達、測試和鑑定，以闡明結構-活性關係。結構-活性關係是指蛋白質結構的變化如何導致分子性質的改善，如結合、內化、功能活性和穩定性，這些性質是治療蛋白質在患者中的有效性和耐受性的關鍵。因此，我們能夠優化許多具有高特異性的性質，包括：與每個抗原靶標的結合效率、空間定位、連接子設計、靶向殺傷效率、免疫學活性、蛋白質表達以及摺疊效率和穩定性。

我們的XpressCF的優勢®站臺

我們相信，我們基於無細胞的蛋白質合成技術平臺的優勢包括：

我們的XpressCF®用於ADC、IADC、雙功能ADC和ADC的解決方案2治療學

我們相信，我們的技術能夠實現ADC、IADC、雙功能ADC和ADC的新方法2藥物的發現、開發和製造。關鍵屬性是：

因此，我們使用XpressCF®通過經驗確定基於喹啉的免疫腫瘤療法、ADC、iADC、雙特異性ADC和ADC的最佳結構—活性關係，發現和開發癌症療法的平臺2並將這些產品過渡到符合cGMP的生產。

我們的合作驗證了我們的技術

我們的XpressCF®Platform引起了領先製藥和生物製藥公司的注意，並導致了發現和開發新療法的合作。我們利用這些戰略合作伙伴關係來擴展我們自己的能力，並擴大我們的XpressCF的範圍®站臺。截至2023年12月31日，我們的所有合作已為我們提供了總計約8.54億美元的付款，其中包括對我們股票的約5400萬美元投資。我們目前正在進行的合作包括：

我們當前的候選產品以及Discovery和臨牀前階段計劃，都基於我們專有的XpressCF®平臺，摘要見下表：

我們的候選產品

針對靶向葉酸受體-α(FolRα)的腺苷脱氫酶

概述

我們正在開發LuvelTamab tazeviBulin或Luvelta，這是一種針對癌症靶點FolRα的優化設計的ADC，最初專注於卵巢癌和子宮內膜癌。Luvelta是為改進治療指數而設計和優化的，它使用我們專有的XpressCF+在抗體內的四個特定位置放置了精確數量的連接彈頭®站臺。我們於2023年6月啟動了一項2/3期試驗，以評估盧維塔治療鉑耐藥卵巢癌的療效，即REFRAME-O1研究。

第一階段試驗登記，重點是卵巢癌和子宮內膜癌，於2019年3月開始。我們在2024年1月報告了一個接近最終的數據集。根據這些報道的數據，Luvelta顯示出可管理的安全性概況和有希望的初步療效數據。第一階段試驗的劑量遞增和劑量擴大部分都被完全納入，以評估4.3和5.2 mg/kg劑量水平的盧維塔的有效性、安全性和耐受性。此外，評估盧維塔和貝伐單抗聯合治療卵巢癌的聯合隊列於2021年12月開始登記，FolRa選擇的子宮內膜癌的擴大隊列於2021年第四季度開始招募患者。子宮內膜隊列的中期結果顯示，在FolRα選擇的患者中，令人鼓舞的初步抗腫瘤活性，由FolRα表達>25%的腫瘤比例評分或TP定義，其安全性與先前在鉑耐藥卵巢癌患者中的數據一致，並於2023年10月在2023年10月舉行的歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈。2022年第二季度開始了一項擴大隊列，評估預防性服用派格列格明與盧維他聯的效果；該隊列的中期結果也於2023年1月公佈。2024年1月公佈了盧維塔與貝伐單抗聯合治療卵巢癌的中期研究結果，以及評估盧維塔與派格列汀聯合治療卵巢癌的隊列的最新結果。2021年8月，我們被FDA批准為Luvelta的快車道，用於治療對鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，這些患者已經接受了一到三種先前的系統治療。2021年12月，我們與Tasly簽訂了合作和獨家許可協議，在大中國開發和商業化Luvelta。

Luvelta通過對復發/難治性CBF/GLIS AML的兒科患者的同情心使用而提供，這些數據在2022年ASH和2023年ASH上公佈。數據顯示，盧維塔作為一種單一治療藥物以及與標準癌症治療相結合的耐受性很好。2022年12月，盧維塔被FDA授予這一兒科適應症的孤兒藥物稱號。

卵巢癌概述

卵巢癌是美國婦科腫瘤導致癌症死亡的最常見原因，也是女性癌症死亡的第五大常見原因。據美國癌症協會估計，僅在美國，2024年就會新增19680例卵巢癌確診病例，約有12740名女性會死於這種疾病。鑑於卵巢癌的早期症狀輕微、非特異性或無症狀，大約75%的卵巢癌患者被診斷為III期和IV期，預後很差。卵巢癌的標準術前或術後化療是用鉑類化合物和紫杉烷，例如卡鉑和紫杉醇，加或不加貝伐單抗進行聯合治療，在70%至80%的患者中獲得完全或部分緩解。越來越多的PARP抑制劑被用於維護環境。對鉑類藥物治療無效或耐藥的患者將接受一系列額外的姑息化療藥物的治療，每一種藥物都只顯示出微弱的益處。 單藥化療有效率10~12%，無進展生存期3~4個月。這代表着一個重大的未得到滿足的需求。

子宮內膜癌概述

在治療復發或轉移性子宮內膜癌方面，還有一個重要的未得到滿足的需求。美國癌症協會估計，僅在美國，2024年就有6.78萬例新的子宮內膜癌病例，約有13250名女性將死於這種疾病。III/IV期疾病的一線治療通常是紫杉醇/卡鉑。最近，Lenvatinib和Pembrolizumab的組合被批准用於治療晚期轉移性子宮內膜癌患者，這些患者在之前的鉑雙聯繫統治療後病情惡化。由於在標準護理治療後進展的患者缺乏可用的治療方法，長期生存前景很差，即使在無進展生存或總體生存(OS)方面有輕微改善的新治療方法，可能會被考慮加快監管批准。

兒童AML CBFA2T3-GLIS2(CBF/GLIS)表型概述

兒科患者的CBF/GLIS急性髓細胞白血病的治療仍有很大的需求未得到滿足。CBF/GLIS亞型AML是一種罕見的侵襲性AML，通常影響中位年齡為1.5歲的兒科患者。CBF/GLIS AML在兒童AML中的患病率為1%~3%，最近的研究確定其發病率為1.3%~1.8%。這種疾病的預後是嚴峻的，5年OS為15%-30%。這種疾病的一線治療方法是化療，目的是減輕疾病負擔，使患者能夠接受骨髓移植。雖然骨髓移植的目的是治癒，但大多數患者最終會復發，治療結果很差。對初次化療無效或骨髓移植後復發的患者沒有額外的治療選擇，治療結果也很差。鑑於這些患者缺乏治療選擇，一種新的治療方法可以為這些患者提供機會，使他們有資格接受骨髓移植，可能會考慮加快監管審查。

我們的解決方案，LuvelTamab tazeviBulin(Luvelta)

路維達針對的是FolRα，這是一種在正常組織中有限表達的表面蛋白，在包括卵巢癌在內的多種癌症中過表達，這使得FolRα成為一種有前途的ADC法。

Luvelta使用一種可切割的連接物，在腫瘤細胞內釋放一種細胞毒性藥物，同時穩定並抵抗普通循環中的切割。Luvelta中使用的細胞毒性藥物是我們專有的半胱氨酸部分。從安全的角度來看，我們設計的Luvelta具有我們認為的最佳效力安全比。因此，我們合理地選擇了具有優化DAR為4的同質ADC。

根據臨牀前的研究結果，我們相信我們的高效均質設計的盧維塔可以提供抗腫瘤活性、穩定性和安全性，有可能將非靶標損害降至最低，並提高臨牀效益。我們相信，改進的治療指數可以將盧維塔與傳統技術區分開來，用於治療卵巢癌和子宮內膜癌。為了測試這一點，我們在傳統技術的基礎上創建了一種基準FolRα靶向代理分子，它具有一個異質的ADC，具有類似的DAR，利用dm4連接彈頭。我們已經在多個臨牀前模型中測試了該基準分子對Luvelta的作用。然而，還需要進行更多的臨牀前和臨牀試驗，以確定盧維塔的安全性和有效性，並獲得監管部門的批准(如果獲得的話)。

臨牀發展計劃

我們對盧韋塔的第一階段試驗是一項開放標籤研究，評估盧韋塔作為卵巢癌和子宮內膜癌患者的單一療法。這項試驗分兩部分進行，劑量遞增和劑量擴大。我們於2019年3月開始招募卵巢癌患者，2020年12月和2021年5月報告了完成劑量遞增隊列的最新數據。臨牀試驗的主要目標是確定安全性和耐受性，確定推薦的第二階段劑量水平和間隔，並評估初步的抗腫瘤活性。我們的次要目標是表徵人類的藥代動力學和附加的安全性、耐受性和有效性措施。

我們最初招募了患有晚期和/或難治性卵巢癌的成年患者，他們沒有合適的治療方法。這些患者被認為患有不治之症，需要反覆進行延長生命和姑息治療。最初的1期試驗納入了卵巢癌患者，無論他們的FolRα表達水平如何。這些卵巢癌患者參加了劑量遞增隊列，在21天週期的第一天服用盧維塔。由於在第一階段試驗的完全登記劑量遞增部分觀察到了抗腫瘤活性，我們於2021年1月開始招募患者參加這項臨牀研究的劑量擴大部分，並正在治療未接受重度治療的卵巢癌患者。Luvelta的這一階段研究的劑量擴展部分已經完成。

2021年5月，我們宣佈了我們正在進行的Stro-002在卵巢癌患者中的第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分的數據。該試驗的劑量遞增部分於2020年8月完全納入39名患者。患者接受了嚴格的預治療，並接受了六種先前治療的中位數，包括基於鉑的標準治療方案、貝伐單抗、PARP抑制劑和檢查點抑制劑。

第一階段試驗的劑量遞增部分包括34名接受臨牀活躍劑量水平(2.9 mg/kg或更高)治療的患者，其中31名患者進行了基線後掃描，並可評估RECIST反應。截至2021年4月23日的數據截止日，31名可評估患者中的結果包括：

基於上述結果，我們確定了4.3和5.2 mg/kg的劑量水平，以在第一階段試驗的劑量擴展部分進行研究。在劑量擴張部分，我們在2021年1月給第一名患者開了藥，並治療了治療前不太嚴重的卵巢癌患者。我們在2024年1月報告了接近最終的數據。我們還啟動了一項15名患者的探索性劑量擴展隊列，以評估5.2 mg/kg的盧維塔與預防性的派格列汀聯合治療的安全性，該隊列的中期結果也於2023年1月和2024年1月公佈。

卵巢癌的劑量擴展隊列完全納入了44名患者，他們之前經歷了最多三種治療方法，並被隨機分為從4.3 mg/kg(N=23)和5.2 mg/kg(n=21)開始的劑量水平。81%的患者對鉑類藥物耐藥，66%和82%的患者以前分別接受過貝伐單抗和PARP抑制劑的治療。

這些患者還被評估了FolRα的表達水平，這是根據與較高應答率相關的TPS來計算的。就生物標記物濃縮策略而言，我們已經確定TPS是一種潛在的適合Luvelta的評分算法。在這一隊列中的44名患者中，9名患者的TPS評分小於或等於25%，而35名患者的TPS評分大於25%。在這35名患者中，截至2022年11月8日的數據截止日期，32名患者至少進行了一次基線後掃描，因此可以評估RECIST V1.1的反應。

結果表明，盧維塔在FolRα選擇的患者中提供了顯著的臨牀益處，按TPS>25%定義，無論起始劑量如何，總有效率為37.5%，中位DOR為5.5月，中位PFS為6.1月。結果還表明，較高的起始劑量5.2毫克/公斤比較低的起始劑量4.3毫克/公斤提供了更大的患者益處。FolRα選擇的患者約佔晚期卵巢癌患者總數的80%，如第一階段研究中的患者分層所示。

特別是：
 

在5.2毫克/千克和4.3毫克/千克的起始劑量水平下，44名患者發出的安全信號與劑量遞增隊列的數據一致，包括：

2022年，我們啟動了一個由15名患者組成的探索性隊列或隊列C，以評估5.2 mg/kg的盧維塔與預防性的派格列汀聯合治療的安全性，並於2023年1月公佈了來自該隊列的10名患者的初步數據。2024年1月，我們宣佈了基於16名患者的這一隊列的最新數據。尤其是：

2024年1月，我們提供了Luvelta第一階段試驗的彙總數據集。這一數據集包括在第一階段研究中將盧維塔作為單一療法治療的所有卵巢癌患者的數據，無論FolRα表達水平、盧維塔的劑量水平，還是鉑的敏感性或耐藥性，總共對應於99名患者，其中92名可通過RECIST評估，21%的患者對鉑類藥物敏感，78%的患者對鉑類藥物無效。患者接受了前三條治療路線的中位數。有72%的患者之前接受過貝伐單抗治療，70%的患者接受過PARP抑制劑治療。這些患者沒有選擇FolRα的表達水平，而是接受了起始劑量水平的≤2.9 mg/kg、4.3 mg/kg、5.2 mg/kg或≥5.6 mg/kg的治療。

根據這些彙總的數據顯示，盧維塔的安全性是可管理的，中性粒細胞減少導致的中斷率很低。主要的TEAE是中性粒細胞減少，包括中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少和中性粒細胞計數減少，69.7%的患者報告有任何嚴重的中性粒細胞減少，64.6%的患者報告有3級或更高的中性粒細胞減少。神經病和關節痛是其他最常見的顯著TEAE，分別有57.6%和16%的患者報告任何級別和3級或更高的關節疼痛，44%和7%的患者分別報告任何級別和3級或更高的神經病變。觀察到的中性粒細胞減少症基本不復雜，發熱性中性粒細胞減少症的發生率不到5%。中性粒細胞減少和關節痛分別導致1.5%的患者停止治療。神經病導致2.9%的患者停止治療。有6名患者在研究中經歷了5級安全事件，其中1例被評估為可能與Luvelta有關，其餘的被評估為與Luvelta無關。

我們還提供了我們的Luvelta第一階段試驗的聚合數據的子集，在這些患者中，43名被選為FolR RTPS≥25%的鉑耐藥卵巢癌患者，或者≥25%的腫瘤細胞在任何染色強度下表達FolRα的腫瘤患者，接受了4.3mgKg或5.2mgKg劑量的Luvelta治療，對應於有資格登記參加REFRAME-O1註冊研究的所有在第一階段研究中接受治療的患者。觀察到這一亞羣人羣的ORR為28%，DOR為5.7個月，PFS為5.8個月。

基於我們第一階段計劃的數據，我們選擇FolR≥的α表達水平為25%作為Luvelta臨牀開發的目標合格界值或閾值。我們估計大約80%的對鉑耐藥的卵巢癌患者將有資格接受盧維塔治療，這是基於tps≥25%的FolRα表達閾值。.

此外，我們於2021年12月啟動了一項第一階段試驗，以評估Stro-002和貝伐單抗聯合治療卵巢癌的效果，並於2024年1月公佈了這項研究的初步結果。這項研究的安全信號與以前報道的基本一致，盧維塔和貝伐單抗的聯合治療顯示出接受治療的患者的臨牀活性，無論他們的FolRα表達狀態如何。

我們還在2021年第四季度開始招募患者參加FolRα選擇的子宮內膜癌的擴展隊列，並在2023年10月舉行的ESMO大會上公佈了這項研究的初步結果。在這項試驗中，盧維塔在FolRα選擇的患者中顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性，定義為FolRα表達>25%，安全性與之前在對鉑耐藥的卵巢癌患者中的數據一致。我們預計將在2024年公佈貝伐單抗聯合研究的最新結果。此外，我們計劃在2024年上半年提交一份用於治療非小細胞肺癌合併盧韋塔的IND。

除上述第1階段研究外，我們還於2023年6月啟動了盧維塔治療鉑耐藥卵巢癌的第2/3階段研究，即REFRαME-O1研究。這項研究包括兩個部分：在第一部分，我們預計納入50名患者，隨機1：1到兩個不同劑量的盧維塔，4.3 mg/kg或5.2 mg/kg加預防性派格列汀，兩個週期，然後減少到4.3 mg/kg。在進行到研究的第二部分後，非優化劑量的盧韋塔將被放棄，大約516名患者將被隨機分配到選定的盧韋塔劑量或研究人員選擇的化療中。該議定書將包括對ORR和DOR的可選中期分析，以支持潛在的加速批准申請，將評估潛在全面批准的端點是PFS和OS。REFRαME-O1研究的患者羣體包括那些對鉑耐藥的卵巢癌患者、接受過一到三次治療的患者以及在Tps為25%時表達FolRα的腫瘤，但不包括原發鉑難治患者和東部合作腫瘤組表現狀態為0-1的患者。我們於2023年6月宣佈啟動REFRαME-O1研究的第一部分，該研究仍在進行中。我們預計第一部分將在2024年上半年全面註冊。

我們還在尋求開發盧維塔用於治療兒童患者的CBF/GLIS AML。在這一適應症中，已通過同情使用提供了初步獲得Luvelta的機會。關於盧維塔在17名復發/難治性CBF/GLIS AML兒童患者中的抗白血病活性的初始數據在2022年ASH上公佈，並在2023年ASH上更新，包括另外8名患者的數據。

ASH 2023報告包括25名患有復發/難治性CBF/GLIS亞型AML的兒童患者的結果，盧維塔每兩到四周接受一次劑量高達4.3或5.2 mg/kg的治療，DOR為15.9周(3-73.1周)，68%的患者接受至少五劑治療。Luvelta作為一種單一治療藥物以及與標準護理療法相結合的耐受性良好。在25名接受治療的患者中，19名有5%的≥原始細胞，被認為是形態疾病或MD，8名有

在用於治療兒科患者CBF/GLIS AML的Luvelta開發的下一階段，我們預計將於2024年下半年開始登記註冊試驗REFRαME-P1。在研究的第一部分，患者將在3.5 mg/kg和4.3 mg/kg兩種劑量的Luvelta之間隨機分配，以確定最佳劑量。在選擇了最佳劑量後，我們計劃在大約18名復發/難治性CBFA2T3：：GLIS2AML患者中測試最佳劑量，這些患者的≥5%的骨髓受累於白血病母細胞。計劃的關鍵終點是CR率、MRD陰性應答率、無事件生存期或EFS、無釋放生存期或RFS、OS、安全性和藥代動力學。

STRO-003，一種針對ROR-1的ADC

2022年，我們提名了STRO-003進行進一步開發。Stro-003是一種針對ROR1的ADC，用於治療ROR1表達的實體腫瘤，包括三重陰性乳腺癌，或TNBC、NSCLC和卵巢癌。Stro-003是一種用我們的XpressCF+偶聯的抗ROR1人IgG1抗體®平臺技術到可切割的DBCO-聚乙二醇化β-葡糖醛酸酶-exatecan連接物-有效載荷，DAR約為8。目前，還沒有針對ROR1的治療藥物被批准，儘管有一種針對ADC、ziloverTamab vedotin或ZV的ROR1靶向藥物，也被稱為MK-2140或VLS-101，在第二階段測試中針對DLBCL、套細胞淋巴瘤或MCL、NSCLC和乳腺癌。基於臨牀前研究體外培養和體內我們相信，與ZV相比，Stro-003具有改善治療指數的潛力。我們相信，這些功能為Stro-003的臨牀開發提供了一個獨特的機會，以滿足血液系統惡性腫瘤、卵巢癌、TNBC和非小細胞肺癌方面未得到滿足的醫療需求。

我們相信，Stro-003經過了精確的設計和優化，有可能提供一款針對RoR-1的同類最佳ADC。我們專有的非天然氨基酸為我們專有的β-葡萄糖醛酸酶可切割的exatecan接頭彈頭的結合提供了底物，我們認為它位於我們高親和力抗ro1抗體的氨基酸序列中的最佳位置，從而增強了臨牀前的性能和穩定性。體外培養和體內模特們。這些模型還表明，我們的β-葡萄糖醛酸酶可裂解連接物相對於

提供exatecan有效載荷的蛋白酶可裂解連接物。特別是，在一項非人類靈長類動物的安全性研究中，即使在Stro-003的最高劑量隊列中，我們也沒有觀察到中性粒細胞減少症、眼毒性信號或肺毒性信號。最後，我們的臨牀前測試表明，Stro-003提供的exatecan有效載荷引起了強大的腫瘤細胞殺傷、旁觀者活性和免疫原性細胞死亡，我們相信這可能會為患者提供有意義的臨牀益處。

STRO-003商機

我們認為，由於ROR1在正常組織中的有限表達，以及它在實體瘤和B細胞惡性腫瘤(包括CLL、DLBCL、MCL、TNBC、NSCLC和卵巢癌)中的流行，ROR1是ADC的良好靶點。其在不同腫瘤中的表達與預後不良有關。目前，還沒有針對ROR1的已獲批准的治療藥物，但它是一個越來越受關注的靶點，幾個臨牀階段的ADC正在開發中，包括ZV(第二階段)、NBE-002(第一階段)和CS5001(第一階段)。

針對組織因子的ADC STRO-004

我們最近提名了STRO-004進行進一步開發。Stro-004是一種針對轉鐵蛋白的ADC，用於治療轉鐵蛋白表達的實體腫瘤，可能包括宮頸癌、肺癌和乳腺癌。Stro-004是一種用我們的XpressCF+偶聯的抗TF人IgG1抗體®平臺技術到可切割的DBCO-聚乙二醇化β-葡糖醛酸酶-exatecan連接物-有效載荷，DAR約為4。已批准針對Tf、TIVDAK的ADC®，由西雅圖遺傳公司和Genmab A/S聯合開發，被批准用於治療復發或轉移性宮頸癌。在臨牀前階段體外培養和體內研究將Stro-004與TIVDAK進行比較®作為替代分子，我們觀察到了類似的抗腫瘤活性，但在非人類靈長類動物安全性研究中，Stro-004的劑量水平提高了5到10倍。因此，我們相信Stro-004具有改善臨牀治療指數的潛力，超過現有的護理標準。我們相信，這些功能為Stro-004的臨牀開發提供了一個獨特的機會，以滿足宮頸癌、肺癌和乳腺癌患者未得到滿足的醫療需求。

我們相信，Stro-004經過了精確的設計和優化，可以提供一流的針對TF的ADC。我們專有的非天然氨基酸為我們專有的β-葡萄糖醛酸酶可切割的exatecan接頭彈頭的結合提供了底物，我們認為它位於我們高親和力抗tf抗體的氨基酸序列中的最佳位置，從而增強了臨牀前的性能和穩定性。體外培養和體內模特們。這些模型還表明，我們的β-葡萄糖醛酸酶可裂解接頭可能提供更強的腫瘤特異性和增強的耐受性，相對於提供Exatecan有效載荷的蛋白酶可裂解接頭。特別是，在一項非人類靈長類動物的安全性研究中，我們沒有觀察到中性粒細胞減少、眼毒性信號或肺毒性或ILD信號，即使在Stro-004的最高劑量隊列中也是如此。最後，我們的臨牀前測試表明，Stro-004提供的exatecan有效載荷引起了強大的腫瘤細胞殺傷、旁觀者活性和免疫原性細胞死亡，我們相信這可能會為患者提供有意義的臨牀益處。

STRO-004商機

我們認為，由於其有限的正常組織表達，以及它在包括宮頸癌在內的實體瘤中的普遍存在，TF是ADC的有利靶點。其在不同腫瘤中的表達與預後不良有關。

其他發現工作

我們還在積極研究，以確定新的ADC添加到我們的管道中。我們正在使用我們的XpressCF+進行多個ADC發現計劃®站臺。我們的蛋白質工程和化學努力專注於最大化治療指數，我們的技術使我們能夠在比傳統蛋白質合成所允許的產品更多的候選產品中快速測試我們的治療假設，以便確定進入臨牀的最佳分子。我們還擴展了我們的ADC技術平臺，以包括iADC。我們的XpressCF+®Platform已經實現了一項突破性技術，可以在單個ADC分子上設計均質、雙共軛免疫刺激和細胞毒性彈頭。我們新穎的IADC設計旨在將兩種不同的藥物直接輸送到腫瘤中，不僅可以殺死腫瘤細胞，還可以在局部啟動對患者特定腫瘤細胞的免疫反應。我們相信，我們的IADC方法通過將ADC的最佳特徵與個性化疫苗的生物學相結合，創造了一個新的治療機會。

此外，我們的XpressCF+的開發®實現同質、雙共軛iADC的平臺還使我們能夠發現、開發和製造ADC2分子。在這些ADC中2 兩個不同的接頭彈頭在特定的位置精確地結合在一起，將兩個不同的小分子有效載荷輸送到單個癌細胞。我們正在積極研究不同的有效載荷組合，以確定具有不同毒性特徵的協同配對。我們相信這樣的ADC2分子有可能以可接受的安全性和耐受性提供下一代高度有效的癌症治療方法。

我們的雙特異性抗體藥物發現計劃專注於雙特異性ADC。我們相信，這種化合物可以提高腫瘤的特異性，並有可能使健康組織免於表達雙特異性ADC靶向的一種抗原，但不是兩種。

我們的技術使我們能夠快速地在不同數量和位置加入非天然氨基酸，以確定最佳的細胞因子修飾，以實現藥理活性、藥代動力學和安全性。此外，我們的技術能夠實現快速的臨牀前開發和向cGMP生產的過渡，確保了在一個前景廣闊的領域實現臨牀的速度。我們的藥物發現團隊正在探索新的免疫腫瘤療法，包括基於細胞因子的療法。

協作和許可協議

默克協作

2018年7月，我們與默克公司簽訂了獨家專利許可和研究合作協議(2018年默克協議)，共同開發最多三個專注於癌症和自身免疫性疾病細胞因子衍生品的研究項目。

根據2018年默克協議，我們在2018年8月從默克公司收到了一筆6000萬美元的不可退還、不可計入的預付款，用於使用我們的技術以及識別和臨牀前研究和開發兩個目標計劃，並允許默克公司在支付額外金額後，選擇讓我們在第三個計劃中繼續這些活動。將活動擴展到第三個計劃的選項已於2021年1月到期。2021年12月，默克公司沒有延長合作的第二個研究計劃的研究期限，該研究計劃恢復到我們手中。合作的第一個項目是MK-1484，一種用於治療癌症的獨特的細胞因子衍生分子。2022年7月，在一項第一階段研究中，第一名患者服用了MK-1484。

假設相關候選治療藥物的開發和銷售以及合作下確定的所有可能的適應症，我們有資格為默克公司選擇的目標計劃獲得總計約5億美元的或有付款。如果目標計劃中的一個或多個產品是為非腫瘤學或單一適應症開發的，我們將有資格獲得減少的總里程碑付款。此外，我們有資格從協作可能產生的任何商業產品的全球銷售中獲得從個位數中位數到較低的青少年百分比的分級版税。

默克公司可在提前60天書面通知的情況下隨時終止2018年默克公司協議。我們或默克都有權基於對方未治癒的重大違約或破產來終止2018年默克協議。

阿斯特拉斯協議

於二零二二年六月，我們與安斯泰來訂立許可及合作協議，或安斯泰來協議，以開發最多三種生物靶點的免疫刺激性抗體—藥物結合物，由安斯泰來鑑定。我們將根據我們與安斯泰來之間的研究計劃條款，在三個項目中的每一個項目中對任何化合物（由安斯泰來指定）進行研究和臨牀前開發。安斯泰來將擁有開發和商業化任何此類指定化合物的全球獨家許可證，但我們有權在美國參與成本和利潤分享，如下所述。

根據安斯泰來協議，我們於截至2022年12月31日止年度收到安斯泰來一次性、不可退還、不可貸記的預付款90. 0百萬美元。

我們還有資格為每個候選產品獲得高達4.225億美元的開發、監管和商業里程碑，以及可能因合作而產生的任何商業產品的全球銷售額從低兩位數到10—10—25%不等的分層特許權使用費，但在某些情況下會按慣例扣除。我們還可以選擇將任何候選產品轉換為成本和利潤分享安排，僅適用於美國。如果我們作出這樣的選擇，我們將與安斯泰來在美國平均分擔與該候選產品相關的商業化成本和利潤，安斯泰來不會就該候選產品在美國的淨銷售額向其支付任何版税。

安斯泰來協議包含終止的習慣性條款，包括安斯泰來為方便而提前30天書面通知終止，以及任何一方因原因終止，包括重大違約（可予補救）終止。我們對與若干終止事件有關的候選產品擁有若干回覆權。

Vaxcyte（原名SutroVax）關係

2013年，我們和強生創新公司通過強生開發公司為Vaxcyte，Inc.提供了初始共同資金，或Vaxcyte，我們與該公司簽訂了許可協議、供應協議、期權協議和與某些開發和製造權相關的製造權協議。根據許可協議，Vaxcyte有權使用XpressCF。® 和XpressCF+®發現和開發用於治療或預防傳染病的候選疫苗的平臺。Vaxcyte的主要項目是VAX—31和VAX—24，分別是31價和24價肺炎球菌結合疫苗候選物。Vaxcyte負責執行所有的研究和開發活動，我們提供技術支持和XtractCF供應®和其他材料的作用。

2018年5月，我們與Vaxcyte簽訂了一份供應協議，根據Vaxcyte的要求，Vaxcyte委託我們供應提取物和定製試劑。定價乃基於協定成本加安排。

於2022年12月，我們與Vaxcyte訂立書面協議或Vaxcyte協議，並授予Vaxcyte一項選擇權或該選擇權，以獲得XtractCF ®的開發及生產權，當行使時，將授予Vaxcyte生產及採購我們的無細胞提取物的權利，用於研究、開發及生產預防及治療傳染病的疫苗。

根據Vaxcyte協議，我們於2022年12月收到一次性、不可退還、不可貸記的預付款10，000，000美元現金及167，780股公允價值為7，500，000美元的Vaxcyte普通股。

此外，根據Vaxcyte協議，吾等與Vaxcyte同意磋商在Vaxcyte行使選擇權時訂立的形式最終協議或形式終止協議的條款及條件。2023年9月，我們與Vaxcyte雙方就《格式協議》達成協議，並於2023年10月，我們收到Vaxcyte的500萬美元付款。

我們與Vaxcyte簽署了第3號修訂案，或修訂3，我們與Vaxcyte之間的特定許可協議，日期為2014年8月1日，並於2015年10月12日修訂和重申，並於2018年5月9日和2018年5月29日再次修訂，或許可協議。修訂3修訂了許可協議的若干條款，包括（i）在相關專利權利要求到期時適用的特許權使用費削減條款，這將導致

Vaxcyte在若干情況下應支付的特許權使用費較低；（ii）根據許可協議許可或產生的若干知識產權的擁有權、起訴、維護及執行；及（iii）特許權使用費支付計算的財務報告時間及形式。

於2023年11月或行使日期，Vaxcyte透過向吾等提交書面通知行使購股權，並同時支付50，000，000美元現金作為購股權行使價的兩個分期付款中的第一個。根據Vaxcyte協議，Vaxcyte有責任於行使日期起計六個月內向我們額外支付2500萬美元現金，作為期權行使價的兩筆分期付款中的第二筆。一旦發生某些監管里程碑，Vaxcyte將有義務向我們支付某些額外里程碑付款，總額高達6000萬美元現金。如果Vaxcyte發生控制權變更，某些權利和付款可能會加速。

我們持有70萬股Vaxcell普通股，根據許可協議，我們有資格從任何用於人類健康的候選疫苗的全球淨銷售額中獲得4%的特許權使用費，但黑石集團擁有的用於預防侵襲性肺炎的疫苗(如VAX-24或VAX-31)的銷售特許權使用費除外，如下所述。此外，我們保留髮現和開發疫苗的權利，用於治療或預防任何非傳染性病原體引起的疾病，包括癌症。

為方便起見，Vaxcell有權提前書面通知終止Vaxcell許可協議。在某些情況下，任何一方都可以因另一方的重大違約行為而終止合同。

甜蜜的關係

2021年12月，我們與Tasly簽訂了Tasly許可協議，授予Tasly在中國大區開發和商業化Stro-002的獨家許可。TASLY將致力於STRO-002的臨牀開發、監管批准和商業化，用於大中國的多種適應症，包括卵巢癌、非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌和其他適應症。我們保留了STRO-002在包括美國在內的大中國以外的全球範圍內的開發權和商業權。

根據Tasly許可協議，Tasly有義務向我們支付4,000,000美元的初始付款，與開發、監管和商業化或有付款和里程碑相關的額外潛在付款總額高達3.45億美元。我們將根據適當的臨牀和商業供應服務協議向Tasly提供Stro-002。商業化後，我們將獲得基於STRO-002在大中國地區的年淨銷售額至少十年的分級版税，從STRO-002在大中國地區的第一次商業銷售開始計算。2022年2月，Tasly表示希望討論和重新談判Tasly許可協議的條款。

2022年4月，我們簽署了《Tasly許可協議》的第1號修正案，即《Tasly修正案》。根據Tasly修正案，Tasly最初應支付的不可退還預付款修改為2,500萬美元，並將在實現某些監管里程碑時向我們支付1,500萬美元。Tasly修正案還在Tasly許可協議中增加了一筆額外的監管里程碑付款，除了上述付款外，還提供了與開發、監管和商業化里程碑相關的總計高達3.5億美元的額外潛在付款，並進行了某些其他部長級編輯。

2023年6月，我們與Tasly簽訂了總開發和臨牀供應協議，或2023年Tasly供應協議，其中Tasly要求我們提供開發、製造和供應鏈管理服務，包括臨牀產品供應。

2023年9月，我們從Tasly那裏收到了500萬美元的或有付款，扣除50萬美元的預扣税，這與在REFRAME-O1試驗中服用盧韋塔的第一名患者有關。REFRAME-O1研究由兩部分組成，第一部分是劑量發現部分，第二部分是研究的重點是從第一部分中選擇的劑量，目的是產生數據，以便能夠對Luvelta進行潛在登記。雖然我們目前打算進行REFRAME-O1研究直到完成，但我們有權隨時終止REFRAME-O1研究。因此，我們同意Tasly的意見，如果我們在給第二部分中的第一名患者給藥之前終止REFRAME-O1研究，我們將在該研究終止後30天內退還我們收到的或有付款。

2023年10月，在Tasly在中國大區獲得國家醫療產品管理局(NMPA)的第一次IND許可後，我們收到了Tasly的500萬美元或有付款，扣除預扣税50萬美元。

Tasly有權在事先書面通知後，出於方便或Tasly許可協議中規定的其他原因終止Tasly許可協議。

Blackstone關係

2023年6月，我們與Blackstone或Blackstone協議簽訂了一項買賣協議，向Blackstone出售我們對Vaxcell產品未來潛在銷售的4%特許權使用費的收入權益，其中包括Vaxcell的肺炎球菌結合疫苗(PCV)產品，如VAX-24及其第二代PCV產品VAX-31。

根據Blackstone協議，Blackstone於2023年6月向吾等支付了1.4億美元的初步預付款，根據Blackstone協議向Blackstone觸發的各種回報門檻觸發的潛在付款總額高達2.5億美元。此外，根據Blackstone協議，吾等同意有關行使其在Vaxcell許可協議下的權利的若干公約，包括修訂、轉讓及終止Vaxcell許可協議的權利。Blackstone協議包含其他習慣條款和條件，包括對各方有利的陳述和保證、契諾和賠償義務。

在與Vaxcell就形式最終協議及修訂生效達成協議後，Vaxcell的PCV產品以外的Vaxcell產品未來潛在銷售的4%特許權使用費的收入權益恢復到我們手中。因此，我們保留Vaxcell在銷售除PCV產品以外的所有產品(如VAX-24或VAX-31)的版税中的收入利息。

BMS協作

2014年9月，我們與BMS簽署了一項合作和許可協議，利用我們專有的集成無細胞蛋白質合成平臺XpressCF，發現和開發主要專注於免疫腫瘤學領域的雙特異性抗體和/或ADC®。2017年8月，我們與BMS簽訂了修訂和重述的合作和許可協議，將合作重點重新放在四個正在推進臨牀前開發的項目上，其中包括針對B細胞成熟抗原的ADC計劃，或BCMA ADC，CC-99712。

2019年5月，美國食品和藥物管理局批准了由我們發現並製造的BCMA ADC的IND申請，這是第一個合作項目IND。

2023年6月，我們收到了來自BMS的終止通知，表明由於產品組合優先順序的決定，它將終止BMS協議並停止CC-99712的開發。BMS協議的終止自2023年10月7日或終止日期起生效。終止日期後，我們擁有CC-99712的全球獨家經營權。

EMD Serono協作

我們分別於2014年5月和2014年9月與EMD Serono簽署了合作協議和許可協議，這兩項協議都是在考慮到對方的情況下籤訂的。合作協議被歸入許可協議或MDA協議，該協議是為多個癌症靶點開發ADC。我們與EMD Serono的合作已經產生了一種針對EGFR和MUC1的新型雙特異性ADC產品候選產品，稱為M1231，該產品已於2020年下半年提交了IND申請。2023年3月，EMD Serono披露了其決定關閉M1231在實體瘤患者中的1a階段試驗，並不啟動先前計劃的擴大研究。EMD Serono表示，這一決定是基於戰略組合考慮。

比奧諾瓦關係

於2021年10月，吾等訂立BioNova期權協議，賦予BioNova獨家權利在大區中國開發及商業化Stro-001，並於2023年第一季度修訂與BioNova的BioNova期權協議。2024年3月，BioNova通知我們，它已決定終止BioNova期權協議和STRO-001在中國大區的臨牀開發。在收到這一通知後，我們決定暫停開發Stro-001。

斯坦福大學執照

2007年10月，我們與利蘭·斯坦福初級大學(Stanford)董事會簽訂了修改和重新簽署的獨家協議或斯坦福許可協議，授予我們獨家許可，並有權根據Stanford擁有的專利權再許可，涵蓋與我們的XpressCF相關的某些技術權利®表達系統。

我們被要求為某些發展和監管里程碑的完成向斯坦福大學支付大約930,000美元的里程碑式付款，截至2021年12月31日，總金額已支付。根據斯坦福大學的許可，不需要支付額外的里程碑付款。此外，我們還欠斯坦福大學每年75,000美元的許可證維護費，這筆費用可以從該年度賺取的版税中扣除，並需要償還斯坦福大學持續的專利相關費用。我們還被要求就淨銷售額向斯坦福大學支付較低的個位數版税，並分享與許可技術相關的任何分許可收入。我們可以在提前30天書面通知的情況下隨時終止協議。

製造業

我們在治療性生物製劑的生產方面擁有豐富的專業知識。我們專有的XpressCF®Platform是一種無細胞蛋白質合成技術，能夠實現快速和系統的工藝開發、簡化的放大和GMP製造。

萃取物和試劑

我們在加利福尼亞州聖卡洛斯的GMP製造工廠生產我們的無細胞提取物和相關試劑，用於我們的臨牀試驗和供應承諾。我們已經確定了一家合同製造組織，即CMO，作為我們生產無細胞提取物的戰略合作伙伴，並已開始向該CMO轉讓技術。同樣，我們已經確定了一家CMO來生產用於我們的無細胞生產的定製試劑，並啟動了這項技術轉讓。生產定製試劑的技術轉讓在2023年基本完成，我們預計生產無細胞提取物的技術轉讓將在2024年上半年基本完成。

藥材和藥品

我們的工藝開發和製造戰略是為快速推進我們的候選產品而量身定做的，包括使用現有CMO的供應鏈來確保成功執行。抗體的生產將由我們或CMO完成，這取決於我們內部的cGMP生產能力。我們已經確定了一家CMO來大規模生產我們產品的抗體成分，製造過程的技術轉讓正在進行中。生產我們的ADC候選產品的所有其他必要元素的生產，以及ADC藥物產品的最終制造，將完全由CMO處理。我們的XpressCF+®該平臺已經成功地用於製造幾種含有非天然氨基酸的抗體，並且需要最小的工藝優化來支持早期臨牀階段的製造。我們利用工業上建立的生產步驟來純化我們的抗體。我們選擇的CMO在cGMP製造方面有着良好的記錄，在細胞毒劑的臨牀或商業藥物製造、抗體的大規模製造、治療性生物製劑的偶聯和填充劑方面具有專業知識。從無細胞提取物生產到配方藥物生產的所有活動都是為了保持積極的時間表並將延誤降至最低。

競爭

生物技術和生物製藥行業以及免疫腫瘤子行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，知識產權保護有力。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們的專有XpressCF®生物製藥和免疫腫瘤學領域的平臺和科學專長為我們提供了競爭優勢，包括大型生物製藥公司、專業生物技術公司、學術研究部門以及公共和私營研究機構在內的各種機構正在積極開發具有潛在競爭力的產品和技術。我們面臨着來自開發免疫腫瘤學產品的生物技術和生物製藥公司的激烈競爭。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的生物製藥、生物技術和治療公司，以及許多小公司。此外，我們還與大學和其他研究機構開發的當前和未來的療法競爭。

如果我們最先進的候選產品獲得批准，它們將與一系列正在開發或目前已上市的治療方法展開競爭。目前上市的腫瘤學療法包括一系列生物療法，按類別劃分最暢銷的產品包括腫瘤靶向單抗、ADC、免疫檢查點抑制劑、T細胞結合免疫療法、CAR-T細胞療法。此外，許多化合物正在臨牀開發中用於癌症治療。癌症的臨牀開發流水線包括來自各種公司和機構的小分子、抗體、疫苗、細胞療法和免疫療法。

我們還面臨着來自生物技術和生物製藥公司的激烈競爭，這些公司正在開發具有FolRα靶向療法的產品，包括裸抗體、小分子藥物結合物、ADC和T細胞重定向分子。到目前為止，針對FolRα的最先進的臨牀活性藥物是ELAHERE® (Mirvetuximab Soravtansine IMGN853)，一種ADC，由FolRα結合抗體通過可切割的連接子連接到破壞微管蛋白的美丹素DM4組成。其他大型製藥公司正在開發一種針對FolRα的ADC，用於治療癌症，包括卵巢癌。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售、供應和人力資源或經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准並獲得廣泛的市場接受，從而使我們的治療過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業加速的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們的同類產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。我們相信，決定我們計劃成功的因素將是我們候選產品的有效性、安全性和便利性。

知識產權

我們致力於保護和增強對我們業務具有商業重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得授權。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專利技術、發明、改進、平臺和候選產品相關的專利保護，這些對我們的業務的發展和實施至關重要。我們的專利組合旨在涵蓋但不限於我們的技術平臺、我們的候選產品及其組件、它們的使用方法和生產工藝、我們的專有試劑和檢測試劑以及對我們業務具有商業重要性的任何其他發明。我們還依賴於商業祕密保護我們的機密信息和專有技術、平臺和候選產品、持續創新和許可中的機會，以發展、加強和保持我們在XpressCF中的專有地位®平臺，XpressCF +®平臺和產品候選人。我們預計將依賴於數據獨佔性、市場獨佔性、專利期限調整和專利期限延長。我們的商業成功可能部分取決於我們獲得和維護專利和其他專有保護的能力，保護我們的技術、發明和改進；保護我們的商業祕密的機密性；維護我們使用第三方擁有或控制的知識產權的許可；保護和執行我們的專有權利，包括我們的專利；對第三方聲稱其知識產權的主張進行辯護和質疑；以及在不對第三方有效和可執行的專利和其他所有權進行未經授權的侵犯的情況下運營。

我們相信，我們擁有強大的全球知識產權地位，並擁有與我們XpressCF相關的大量專業知識和商業祕密。® 平臺，XpressCF +® 平臺和產品候選人。截至2023年12月31日，我們的專利組合包含29項美國頒發的專利和263項在美國以外的司法管轄區（包括歐洲、中國、日本、澳大利亞和新加坡）頒發的專利，以及43項在美國以外的司法管轄區（包括歐洲、中國、日本、澳大利亞和新加坡）待決的專利申請。這些專利和專利申請包括與以下有關的權利要求：

在我們獨資擁有的專利組合中，我們已頒發的專利以及可能從我們未決的專利申請中頒發的任何專利預計將在2030年1月至2044年10月之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

此外，我們獨家授權了斯坦福大學的以下專利組合：9項美國專利和31項在美國以外司法管轄區頒發的專利，包括歐洲、中國、加拿大、印度、澳大利亞、韓國、歐亞大陸和新加坡。該專利組合包括與以下方法相關的權利要求體外培養我們在XpressCF中使用的蛋白質合成®平臺和XpressCF+®為發現、開發和製造我們的候選產品提供平臺。

我們從斯坦福大學獲得許可的專利組合中的剩餘專利預計將在2024年7月至2028年1月之間到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

至於XpressCF®平臺，XpressCF +®對於我們開發和商業化的平臺、候選產品和流程，在正常業務過程中，我們打算在適當的情況下尋求與成分、製造方法、分析方法、使用方法、適應症處理、劑量和配方有關的專利保護或商業祕密保護。我們還可以在產品開發過程和技術方面尋求專利保護。

下表介紹了我們擁有或許可的潛在重大專利和專利申請。

隨着我們開發新的平臺技術和候選產品，我們不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略需要提交專利申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備提交更多的專利申請。此外，我們準備在與我們開發的新技術相關的情況下，在我們認為適當的情況下提交專利申請。除了在美國提交和起訴專利申請外，我們還經常在歐盟和我們認為此類外國申請可能有益的其他國家/地區提交對應的專利申請，包括但不限於澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非、韓國和臺灣的任何或所有國家或地區。

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。但是，對於因遵守FDA要求或因美國專利商標局或美國專利商標局在起訴過程中遇到的延誤而引起的延誤，美國專利的有效期可以延長。例如，哈奇-瓦克斯曼法案允許FDA批准的藥物在專利到期後延長最多五年的專利期。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選生物製藥產品獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些候選產品的專利期限。我們打算在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長；然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。我們目前頒發的專利可能會在2033年至2040年之間到期，除非我們獲得專利期限延長或專利期限調整，或兩者兼而有之。如果我們的待決專利申請獲得專利，那麼產生的專利預計將在2034年至2044年之間到期，除非我們獲得專利期限延長或專利期限調整，或兩者兼而有之。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於免疫療法領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。

美國和其他國家專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決或監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方直接或間接製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的任何專利發明的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選產品以及用於製造這些平臺和候選產品的方法方面將具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在平臺候選產品的商業化方面實踐我們的技術的權利。然而，生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將其專利商業化的專利。®平臺，XpressCF +®平臺、產品候選和實踐我們的專有技術。我們已發佈的專利和未來可能發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或者限制我們對XpressCF的專利保護期®平臺，XpressCF +®平臺和產品候選。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們的XpressCF可能會面臨競爭®平臺，XpressCF +®平臺和產品候選。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，在任何特定的候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而削弱了該專利的任何優勢。有關這一風險以及與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權相關的風險”一節。

我們打算在包括美國在內的不同司法管轄區提交與我們的候選產品相關的商標註冊申請。我們已經申請了Sutro Biophma商標的商標保護，XpressCF® MARK和XpressCF+®用USPTO做記號。此外，我們還申請了XpressPDF的商標保護® 標記，XpressRNAP®標記，XpressRS®馬克，XpresstRNA® 標記和擴展cf®用USPTO做記號。我們還申請了臨牀試驗標誌的商標保護。XpressCF®指的是我們的無細胞蛋白質合成技術，XpressCF+® 特指含有一種或多種非天然氨基酸的無細胞蛋白質合成。Sutro Biophma商標於2014年和2018年由美國專利商標局註冊，XpressCF®MARK於2017年被美國專利商標局註冊，XpressCF+®馬克於2017年被美國專利商標局註冊。XpressRNAP®馬克，XpressRS®Mark和XpresstRNA® MARK於2021年在美國專利商標局註冊。XpressPDF® Mark和XtratCF®MARK於2022年在美國專利商標局註冊。

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的機密和專有信息作為商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本上相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議和其他協議要求他們為他們根據此類協議提供的工作或服務而發明的發明轉讓或授予我們許可證，或授予我們談判使用此類發明的許可證的選擇權。

信息安全

我們力求維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們辦公場所的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。我們的信息安全治理委員會由高級管理人員、設施和信息技術員工組成，在我們董事會審計委員會的監督下，負責設計、實施、監控和提高我們機密和/或專有信息的安全性。我們定期對我們的信息安全系統進行審計，包括現場和基於雲的信息系統，並努力不斷提高我們的安全和信息恢復系統的健壯性，以應對例如危及我們數據完整性的網絡攻擊或自然災害。此外，我們對員工進行定期培訓和測試，以識別和報告網絡攻擊，包括網絡釣魚和其他形式的社會工程。我們還針對網絡攻擊維持有限的保險政策，如果我們受到信息安全攻擊，可能會提供一定程度的補償。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的安全措施過去已經被破壞，未來可能還會被破壞，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何破壞。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案或FDC法案以及其他聯邦和州法規和條例，除其他外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案的監管，但FDC法案中管理新藥申請或NDA審批的部分除外。根據公共衞生服務法(PHS Act)的規定，生物製品通過生物製品許可證申請(BLA)獲準上市。然而，BLAS的申請程序和批准要求與NDAS非常相似，生物製品與藥物具有類似的批准風險和成本。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀封存、FDA拒絕批准待決的BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品或對獲批產品的某些變更的生物製品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND（必須在臨牀試驗開始前生效），以及充分和良好控制的臨牀試驗，以確定尋求FDA批准的每個適應症的生物製品的安全性和有效性。滿足FDA上市前批准要求通常需要多年時間，實際所需時間可能因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。

臨牀前試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評價，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好的非臨牀研究質量管理規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、生產和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。長期臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性動物試驗，可在IND提交後繼續進行。在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每份IND後等待30天。如果FDA在這30天內既沒有評論也沒有質疑IND，則可以開始IND中提出的臨牀試驗。臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下對健康志願者或患者給予試驗用生物製劑。臨牀試驗必須：（i）符合聯邦法規；（ii）符合良好臨牀試驗質量管理規範（GCP），這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗申辦者、管理者和監查員角色的國際標準；以及（iii）根據詳細説明試驗目的、監測安全性所用的參數和評估的有效性標準的方案。每個涉及美國患者試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持BLA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但階段可能重疊。在第1階段，首次將生物製品引入健康人類受試者或患者中，對產品進行檢測，以評估代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及（如果可能）有效性的早期證據。在腫瘤學臨牀試驗中，療效終點也經常在I期進行探索。2期通常涉及在有限患者人羣中進行的試驗，以確定藥物或生物製劑對特定適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果化合物在II期評價中顯示出有效性和可接受的安全性特徵，則進行III期試驗，以獲得更多患者（通常是在地理位置分散的臨牀試驗中心）的臨牀療效和安全性的額外信息，以允許FDA評估整體效益藥物或生物製品的風險關係，併為產品標籤提供充分的信息。在某些情況下，試驗階段可能會被截短或合併為一個或多個組合階段或適應性設計試驗。在大多數情況下，FDA要求進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗，以證明該生物製劑的療效。在某些腫瘤學條件下，一項具有其他確證性證據的單項III期試驗可能已足夠，該試驗是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現，即對死亡率、不可逆發病率或具有潛在嚴重結局的疾病的預防具有臨牀意義，並且在第二項試驗中證實結果在實際或倫理上是不可能的。

對嚴重或危及生命的疾病進行2期或3期臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應擴大准入請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

完成所需的臨牀試驗後，準備BLA並提交給FDA。在產品開始在美國上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他試驗的結果，以及與產品藥理學、化學、生產和控制相關的數據彙編。準備和提交BLA的費用是巨大的。大多數BLA的提交還需要支付大量的應用程序用户費用，目前2024財年超過4，048，000美元。根據批准的BLA申請人還需繳納年費，目前超過$416,0002024財年每種處方藥產品。這些費用通常每年都會增加。FDA自收到BLA之日起有60天的時間來確定是否將根據該機構的門檻確定申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。一旦提交了文件，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在BLAS審查中的某些績效目標。大多數這樣的標準審查生物製品申請在FDA提交BLA之日起10個月內審查；大多數優先審查生物製品申請在FDA提交BLA之日起6個月內審查。優先審查可以應用於FDA確定具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力的生物，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面比現有治療方法有顯著改善。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新型生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請，提交給諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查生產生物製品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前的良好製造規範或cGMPs，並且BLA包含的數據提供了大量證據，證明該生物在所研究的適應症中是安全、純淨、有效和有效的。

在FDA對BLA和製造設施進行評估後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或當這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。批准函授權該生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為BLA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保生物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。針對新適應症的BLA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時相同。

快速審批指定和加速審批

FDA被要求促進生物製品的開發，並加快審查，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，而這些疾病或狀況沒有有效的治療方法，並且證明有可能滿足這種狀況的未得到滿足的醫療需求。根據快速通道計劃，新的生物候選的贊助商可以要求FDA在提交候選人的IND的同時或之後將特定適應症的候選指定為快速通道生物學。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該生物候選者是否有資格獲得快速通道指定。除了其他好處，如與FDA進行更頻繁的互動的能力，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品的BLA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的生物製劑，該生物製劑為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。

在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的生物候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後試驗，或在上市後試驗期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將生物製劑從市場上召回。根據Accelerated批准的所有生物候選人的宣傳材料

這些規定必須經過FDA的事先審查。最近頒佈了《食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，其中包括與加速審批途徑有關的條款。根據FDORA，FDA被授權要求在批准之前或在批准後的特定時間段內進行批准後研究。FDORA還要求FDA規定任何必要的批准後研究的條件，其中可能包括里程碑，如研究完成的目標日期，並要求贊助商提交所需批准後研究的進度報告，以及FDA要求的任何條件，不遲於批准後180天，不低於研究完成或終止後每180天的頻率。FDORA使FDA能夠對未能盡職進行所需的批准後研究的情況採取執法行動，包括未能滿足FDA規定的任何要求條件或未能及時提交報告。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的生物製品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。

在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露生物製品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的具有特定主要分子結構特徵的產品用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的BLA申請者，有權在美國為該適應症的該產品享有七年的獨家營銷期。在七年的排他期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。如果一種產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，那麼它在臨牀上就是優越的。在生物製品的情況下，相同的藥物是包含相同的主要分子特徵的藥物。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同生物製品。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用費。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，BLAS或BLAS的補充劑必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對生物製品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被批准為孤兒指定的適應症的生物製品，但含有新活性成分的產品除外，該新活性成分是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展實質相關的分子靶點。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，規定如果滿足某些條件，生物的任何非專利專有權都可以延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新生物有關的信息可能對該人羣產生健康益處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意進行研究，以及

在法定時限內報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

生物製品的其他控制措施

為了幫助降低引入外來劑的增加風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHS法案還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能受到正式批次發佈的影響。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。與藥品一樣，在生物製品獲得批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或暫停生產，並在獲得批准後接受定期檢查。

審批後要求

一旦BLA獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，經批准後，質量控制、生物製品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP。生物製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

生物製品可能依賴於體外培養配對診斷，用於選擇對治療有反應的患者。如果一個體外培養如果診斷對治療產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。

尋求FDA批准一項體外培養伴隨診斷通常需要上市前批准，或PMA，用於診斷。根據FDA的最終指導文件，以及FDA過去對伴隨診斷的治療，FDA可能會要求PMA批准體外培養伴隨診斷，以確定適合癌症治療的患者羣體。對這些問題的回顧體外培養伴隨診斷包括協調FDA生物製品評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查。在批准新藥時，通常需要獲得伴隨診斷的批准。

PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等。PMA申請需要繳納申請費，2024財年，大多數PMA的申請費超過483,000美元。此外，設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷在多個實驗室的多個用户之間產生了可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

PMA的批准並不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲或阻止批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA註冊並列出他們的設備。醫療器械製造商的製造流程必須符合QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。國內工廠的記錄和製造工藝都要接受FDA的定期檢查。

不遵守適用的監管要求可能會導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何制裁：警告或無標題信件、罰款、禁令、民事或刑事處罰、召回或扣押當前或未來的產品、運營限制、部分暫停或完全停產、拒絕提交新產品或撤回PMA批准。

其他醫保法

除了FDA對藥品銷售的限制外，近年來，其他幾種類型的州和聯邦法律也被用於限制製藥行業的某些一般商業和營銷實踐。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他醫療保健法律法規。

聯邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘導，或作為回報，購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購醫療保險，醫療補助，或其他聯邦資助的醫療保健項目或服務。由《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法案》，統稱為ACA，修訂了聯邦法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，以實施違反。本法規已被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港，保護某些共同活動免受起訴或其他監管制裁，但這些例外和安全港的含義很窄，涉及旨在誘導開處方、購買或建議的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述，以支付虛假索賠。這包括對聯邦政府報銷的項目(如醫療補助)以及聯邦政府是直接購買者的項目(如在聯邦供應時間表外購買)提出的索賠。幾個

根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被起訴，罪名是它們向定價服務機構報告的藥品價格被抬高，而定價服務機構又被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助的報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，而客户希望客户為該產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，ACA還修訂了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為聯邦虛假索賠法案規定的責任基礎。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，如果要約人或付款人知道或應該知道這可能會影響受益人命令受益人接受特定供應商提供的可報銷物品或服務，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)創建的附加聯邦刑法，其中禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾獲得的計劃，任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。

此外，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA向某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所(稱為承保實體)及其業務夥伴施加了義務，這些服務涉及存儲、使用或披露個人可識別的健康信息，包括在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面的強制性合同條款，並要求在某些違反個人可識別的健康信息安全的情況下通知受影響的個人和監管機構。此外，許多州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，而且往往不會被HIPAA搶先。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法案(CCPA)為覆蓋的公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權。2023年1月1日，對CCPA進行實質性修改的《加州隱私權法案》(CPRA)正式生效。CCPA和CPRA規定了對違規行為的無限制民事處罰，以及對數據泄露行為的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。弗吉尼亞州的消費者數據保護法於2023年1月1日生效，該法案要求受該法案約束的企業在某些情況下進行數據保護評估，並要求消費者同意獲取和處理他們的敏感個人信息，其中包括揭示消費者身心健康診斷的信息，以及可以識別消費者身份的基因和生物識別信息。科羅拉多州頒佈了《科羅拉多州隱私法》，康涅狄格州頒佈了《康涅狄格州數據隱私法》，每一部都於2023年7月1日生效，猶他州頒佈了《消費者隱私法》，於2023年12月31日生效，這些法律中的每一部都可能增加複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，並可能需要增加合規成本以及商業做法和政策的變化。其他州也已經制定、提出或正在考慮提出數據隱私法，這可能會使合規努力進一步複雜化，增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求處方藥製造商收集並報告向醫生、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院支付或轉移價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的投資權益。報告必須每年提交一次，報告的數據每年以可搜索的形式張貼在公共網站上。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。

此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用，並報告這些州向個人保健從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。越來越多的州要求報告某些定價信息，包括與新藥漲價和新藥介紹價有關的信息，併為其提供理由。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷代碼。其他州和地方司法管轄區，如內華達州、康涅狄格州、芝加哥和哥倫比亞特區，要求藥品銷售代表註冊、獲得執照和/或滿足繼續教育要求。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。如果一家制藥公司的運營被發現違反了任何此類要求，它可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、削減或重組其業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務以及聲譽損害。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。對被指控或涉嫌違規的任何行動都可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

承保範圍、定價和報銷

管理新藥品的覆蓋範圍、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，製藥公司可以在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後受到價格法規的約束，從而推遲該產品的商業推出。

一家制藥公司成功地將任何產品商業化的能力還將部分取決於政府當局、私營健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和適當補償的程度。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。即使一種或多種產品成功推向市場，這些產品也可能不被認為具有成本效益，而且此類產品的報銷金額可能不足以讓它們在競爭的基礎上銷售。越來越多地，向患者或醫療保健提供者報銷的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低生物製藥產品的收費或報銷金額。

此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證足夠的償還率會得到批准，或者其他付款人也會為該產品提供保險。此外，美國沒有統一的保險和報銷政策。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

在獲得新批准的藥品的報銷方面可能會出現重大延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准產品的目的更有限。如果適用，臨時報銷水平也可能不足以支付製藥公司的費用，可能不會成為永久性的。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥品在所有情況下都將得到補償，或按涵蓋藥品的費率進行補償。

公司的成本，包括研發、製造、銷售和分銷。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。

醫療改革

已經實施並可能在未來實施的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下應支付的回扣增加，以及藥品價格面臨更大的下行壓力。最近，幾項醫療改革提案最終通過了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中允許衞生與公眾服務部(HHS)直接談判每年CMS根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的法定數量的藥物和生物製品的銷售價格，CMS只能選擇已批准至少11年(藥品為7年)的高支出單一來源生物製品進行談判，談判價格在選擇年度後兩年生效。聯邦醫療保險D部分產品的談判將於2024年進行，談判價格將於2026年生效，聯邦醫療保險B部分產品的談判將於2026年開始，談判價格將於2028年生效。2023年8月，HHS宣佈了它選擇進行談判的十種Medicare Part D藥物和生物製品。HHS將在2024年9月1日之前宣佈協商的最高公平價格，這一不能超過法定最高價格的價格上限將於2026年1月1日生效。僅針對一種罕見疾病或病症指定孤兒藥物的藥物或生物製品將被排除在****的價格談判要求之外，但如果它收到了針對多種罕見疾病或病症的指定，或如果批准了不在該單一指定罕見疾病或病症範圍內的適應症，則將失去這一排除，除非在CMS評估用於談判的藥物選擇時，此類額外指定或取消資格的批准已被撤回。****還對價格漲幅大於通貨膨脹率的聯邦醫療保險D部分和B部分藥品徵收回扣。****還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。這些規定已經並可能繼續受到法律挑戰。例如，與高支出單一來源藥品和生物製品銷售價格談判有關的條款在製藥商提起的多起訴訟中受到挑戰。因此，雖然目前還不清楚****將如何實施，但它可能會對生物製藥行業和處方藥產品的定價產生重大影響。我們預計未來將頒佈和實施更多的法定、監管和行政醫療改革舉措。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們擁有302名全職員工和22名全職合同制員工。在這些員工中，79人擁有醫學博士或博士學位。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係很好。

我們認識到，吸引、激勵和留住各級人才是我們繼續取得成功的關鍵。我們通過多種方式對員工進行投資，包括通過高質量的福利和各種健康和健康計劃，並提供有競爭力的薪酬方案(基本工資和激勵計劃)，確保內部薪酬實踐的公平性。我們的激勵計劃(獎金和股權)的主要目的是提供符合我們利益相關者和股東長期利益的留任激勵。

為了進一步吸引和激勵我們的員工，我們還提供了一系列支持專業發展和成長的機會。我們通過為與個人當前或未來職位相關的課程提供適當水平的報銷來支持持續教育，我們通過鼓勵他們親自和/或虛擬參加促進他們發展的會議和研討會來支持我們的科學團隊，我們擁有穩健的內部調動做法，以使我們現有的人才在其職能領域內外獲得成長機會。我們啟動了一項全公司的領導力發展計劃，為每一名員工提供繼續學習的機會。對於我們的人才管道評估和發展，我們與個別科學和商業職能部門負責人密切合作，通過進行全公司範圍的人才評估，確定我們的高表現和高潛力員工。

和校準。這項評估每年完成一次，以確保我們將激勵、發展和認可捆綁在一起，以留住和吸引我們推動成功所需的人員。

我們為我們的團隊提供持續的資源，旨在促進心理和身體健康。我們與我們的員工援助計劃密切合作，該計劃提供重要的精神健康服務和資源。我們有一個健康和健康倡議，鼓勵健康的行為，旨在創造積極的終身習慣。我們有一種合作文化和合作原則，我們有意培養這種文化。我們關於多樣性、公平、包容性和歸屬感的倡議旨在學習、傾聽和採取行動支持這些原則。我們積極參與我們的社區，其中包括指導服務不足的社區，支持我們員工和患者的慈善利益。

我們還認識到，在我們的一名或多名高級管理人員離職的情況下，保持管理層的連續性對本組織的持續成功至關重要。為此，我們已經為我們的高級管理人員準備了一份正式的書面繼任計劃，併為我們的下一代領導人提供指導，以確保在高管離職時有秩序和順利地過渡。雖然高級管理層主要負責制定我們的繼任計劃，但我們董事會的提名和公司治理委員會(針對首席執行官)和董事會的薪酬委員會(針對其他高管)監督和指導我們的流程和思維。

企業信息

我們於2003年4月根據特拉華州的法律成立，命名為基礎應用生物學公司。我們後來更名為Sutro Biophma，Inc.。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州舊金山南部Oyster Point Boulevard，郵編94080，電話號碼是(650)881-6500。我們的網站地址是www.sutroBio.com。我們網站上包含的或可以通過本網站訪問的信息不是本報告的一部分，也不會通過引用將其納入本報告。

可用信息

我們根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人(包括我們)的信息，這些信息以電子方式向美國證券交易委員會備案。公眾可以獲取我們向美國證券交易委員會提交的任何文件，網址為Www.sec.gov。我們提交給美國證券交易委員會的每份文件的副本也可以在我們的網站上免費查看和下載，Ir.sutroBio.com，在報告和修正案以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會之後。

第1A項。國際扶輪SK因素

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險，以及這份Form 10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

與我們的業務相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有任何產品被批准用於商業銷售。我們有重大虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利，這可能導致我們普通股的市值下降。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。

到目前為止，我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.594億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.068億美元和1.192億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。此外，如果FDA或外國監管機構要求我們在目前預期為我們的候選產品進行的研究和臨牀試驗之外進行研究或臨牀試驗，或者如果我們或我們的合作伙伴在完成臨牀試驗或開發我們的任何候選產品時出現任何延誤，我們的費用可能會超出預期。我們的技術和候選產品處於不同的開發階段，在基於新技術的候選產品開發過程中，我們面臨固有的失敗風險。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性的能力，特別是在生物技術行業。此外，在可預見的未來，我們預計不會從商業產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本，以及我們候選產品的監管批准程序，以及我們候選產品的臨牀和早期商業供應的生產，我們預計將繼續產生重大運營虧損。我們預計，隨着我們進一步推進我們的Lead計劃的臨牀開發，並創建額外的基礎設施來支持上市公司的運營，我們的淨虧損將大幅增加。然而，我們未來的損失數額是不確定的。我們可能永遠不會從我們或我們的合作者的產品的商業銷售中獲得收入。我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於我們或我們現有的或未來的合作伙伴成功開發候選產品、評估相關的商業機會、獲得監管機構對候選產品的營銷和商業化批准、以商業合理的條款生產任何批准的產品、為任何批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，以及籌集足夠的資金為業務活動提供資金。如果我們或我們現有或未來的合作伙伴無法開發我們的技術並將我們的一個或多個候選產品商業化，或者如果任何獲得批准的候選產品的銷售收入不足，我們將無法實現盈利，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。

我們將需要大量的額外資金來推進我們候選產品的開發，如果不能獲得足夠的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。我們可能很難以合理的甚至任何條款獲得額外資本，以繼續我們的產品和平臺開發或其他運營，並可能不得不就我們的臨牀和臨牀前候選產品的開發和潛在合作做出艱難的優先順序決定。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。隨着我們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力。我們使用了大量資金來開發我們的候選技術和產品，並將需要大量資金對我們的候選產品進行進一步的研究和開發以及臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准，生產可能被批准用於商業銷售的提取物和產品(如果有的話)，建立營銷和銷售能力以將我們的候選產品商業化，併為我們的合作者的產品開發提供支持。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

自成立以來，我們投入了大量的精力和財力用於臨牀階段候選產品的研究和開發活動，以及我們技術平臺的開發，包括我們的內部製造能力。到目前為止，我們候選產品的臨牀試驗需要大量資金，並將繼續需要大量資金才能完成。截至2023年12月31日，我們擁有3.337億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，在可預見的未來，隨着我們尋求通過臨牀開發、製造、監管審批程序和商業推出活動(如果獲得批准)推進多種候選產品，以及與我們技術平臺和製造能力的持續發展相關的支出，我們將產生大量支出。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的可用現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。然而，我們未來的資本需求以及我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發以及其他公司活動而有所不同。由於與我們的候選產品的成功研究和開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和任何經批准的產品的營銷和商業化活動。例如，我們的運營支出的時間和金額將在很大程度上取決於：

如果我們不能及時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能不得不推遲、減少或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗，限制戰略機會，或進行裁員或其他公司重組活動。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄一些我們原本會自己追求的技術或產品候選產品的權利。我們不能保證預期的合作者付款真的會收到。我們預計在可預見的將來，在我們的候選產品經過臨牀測試、批准商業化併成功上市之前，不會實現商業產品的銷售收入或授權產品的特許權使用費收入。到目前為止，我們主要通過根據我們的合作和其他相關協議收到的付款、出售股權證券、債務融資和特許權使用費貨幣化協議為我們的業務提供資金。我們將被要求在未來尋求更多資金，目前打算通過更多合作和/或許可協議、公共或私募股權發行或債務融資、信貸或貸款安排、特許權使用費貨幣化或一個或多個這些資金來源的組合來實現這一點。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。

如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。如果我們通過許可或與第三方的協作安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品有價值的權利，或者以對我們不利的條款授予許可。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。任何未來的債務融資，如果可行，很可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還。如果在需要時未能按可接受的條款獲得資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們當前或未來候選產品的產品開發和商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的候選產品處於不同的開發階段，可能會在開發中失敗，或受到競爭產品的影響，或遭受延誤，從而對其商業生存能力產生實質性和不利的影響。如果我們或我們的合作者無法完成我們的候選產品的開發或商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們在市場上還沒有產品，我們所有的癌症治療候選產品都在臨牀開發中。我們最先進的候選產品Luvelta正在接受REFRαME-O1的評估，這是一項治療鉑耐藥卵巢癌女性的2/3期關鍵試驗，以及正在進行的其他臨牀研究，包括治療子宮內膜癌女性和兒童急性髓細胞白血病。此外，我們有一些項目正在由臨牀試驗合作伙伴和我們在發現和臨牀前開發的早期階段進行評估，可能永遠不會進入臨牀開發階段。我們實現和維持盈利的能力取決於我們的候選產品獲得監管部門的批准併成功商業化，無論是單獨還是與第三方合作，我們不能向您保證我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。我們在進行和管理獲得監管批准所需的臨牀試驗方面經驗有限，包括FDA的批准。在獲得監管部門對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們或現有或未來的合作者必須

進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。

如果我們遇到任何延遲或阻礙監管機構批准或我們將候選產品商業化的問題，我們可能沒有財力繼續開發候選產品，或修改現有候選產品或與其進行新的合作，包括：

我們或我們的合作伙伴無法完成我們的候選產品的開發或商業化，或由於這些因素中的一個或多個而導致重大延誤，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的業務依賴於我們的候選產品的成功，包括Luvelta，它是由我們專有的XpressCF生成的®和XpressCF+®站臺。我們候選產品的現有和未來臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們專有的XpressCF®和XpressCF+®平臺和我們的專利產品候選產品Luvelta、Stro-003和Stro-004。我們創造商業產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計這種收入在很多年內都不會發生。我們以前沒有向FDA提交過任何候選產品的新藥申請或NDA或生物製品許可證申請或BLA，或向可比的外國當局提交過類似的監管批准文件，我們不能確定我們的候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，儘管我們相信，我們的REFRαME-O1期2/3關鍵試驗盧維塔用於治療對鉑耐藥的卵巢癌女性患者將提供足夠的數據集，支持向美國食品和藥物管理局或類似監管機構提交血乳酸，但我們不能向您保證，美國食品和藥物管理局會同意我們的結論，或在批准之前要求提供數據。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來營銷我們的候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入。

我們計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選產品在美國和選定的外國進行商業化。雖然其他國家的監管批准範圍大致相似，但為了在其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。其他國家/地區也有自己的法規，管理臨牀試驗和商業銷售，以及我們候選產品的定價和分銷，我們可能需要花費大量資源來獲得監管批准，並遵守這些司法管轄區正在進行的法規。

Luvelta、Stro-003和Stro-004以及我們未來的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

這些因素中的許多都是我們無法控制的，如果我們不能及時或根本實現其中的一個或多個因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或治療性生物製劑。此外，我們希望依靠我們的合作者、CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們希望達成協議來規範他們承諾的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果處方醫生遇到與招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗相關的未解決的倫理問題，而不是開出已建立安全性和有效性特徵的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。

此外，我們在過去有過，將來可能會為了比較的目的而創造基準分子。例如，我們已經創建了針對抗體-藥物結合物的基準FolRα，使用傳統技術可以產生不同種類的ADC混合物。我們已經在多個臨牀前模型中將盧韋塔與該基準分子進行了比較。我們相信，這些測試的結果有助於我們瞭解Luvelta的治療指數與競爭對手的候選產品相比如何。然而，我們不能確定我們創建的任何基準分子與我們試圖重新創建的分子相同，並且將任何此類基準分子與任何其他潛在或當前候選產品進行比較的測試結果可能與與競爭對手分子進行的任何其他潛在或當前候選產品的正面測試的實際結果不同。將需要額外的臨牀前和臨牀測試，以評估我們潛在或當前候選產品的治療指數，並瞭解它們相對於其他正在開發的候選產品的治療潛力。雖然我們相信我們的ADC在開發方面可能優於其他調查機構，但如果我們的候選產品獲得批准，如果我們的產品候選獲得批准，我們將無法在我們的宣傳材料中聲稱優於其他產品。

如果我們不能在我們預期和計劃的時間框架內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲，我們的股票價格可能會下跌。

我們不時地估計各種科學、臨牀、法規、商業和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，是由於我們無法控制的原因，例如衞生流行病和流行病、全球不穩定以及我們進行臨牀試驗的地區內的地緣政治衝突。例如，我們打算在以色列開設一個臨牀試驗地點，由於該區域內的衝突，該地點可能面臨登記、操作或其他困難，例如，通過以色列海關進口臨牀研究藥物的困難、患者登記的困難或患者的困難。

或醫務人員使用適當的醫療設施。此外，我們依賴第三方供應商、承包商和顧問提供與我們的臨牀試驗相關的服務。如果這些第三方不及時或熟練地履行他們的服務，我們的臨牀研究可能會被推遲。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到這些里程碑，我們產品的商業化可能會推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。

我們發現和開發治療方法的方法是基於新技術，包括前所未有的免疫刺激抗體藥物結合物(IADC)和雙重抗體藥物結合物(ADC)2技術，未經驗證，可能不會產生適銷對路的產品。

我們正在使用我們專有的XpressCF開發一系列候選產品®和XpressCF+®站臺。我們相信，通過我們的產品發現平臺確定的候選產品可以利用精確的設計和快速的經驗優化提供改進的治療方法，從而減少與現有產品相關的劑量限制毒性效應。然而，形成我們努力開發基於我們的XpressCF的候選產品的科學研究®和XpressCF+®平臺正在進行中。此外，支持基於我們的XpressCF開發治療方法的可行性的科學證據®和XpressCF+®平臺既是初步的，也是有限的。

到目前為止，我們的臨牀階段候選產品已經在有限數量的臨牀試驗患者中進行了測試。我們最終可能會發現我們的XpressCF®和XpressCF+®平臺和由此產生的任何候選產品不具有治療效果所需的某些性質。XpressCF®候選產品也可能無法在藥物到達目標組織所需的時間段內在人體內保持穩定，或者它們可能會觸發免疫反應，從而抑制候選產品到達目標組織的能力或導致對人類的不良副作用。我們目前只有有限的數據，也沒有確鑿的證據表明，我們可以將這些必要的特性引入到從我們的XpressCF派生的產品候選中®和XpressCF+®站臺。我們可能會花費大量資金試圖引入這些物業，但可能永遠不會成功。此外，基於我們的XpressCF的候選產品®和XpressCF+®平臺在患者身上可能表現出與實驗室研究不同的化學和藥理學特性。雖然我們的XpressCF®和XpressCF+®儘管平臺和某些候選產品在動物研究中取得了成功的結果，但它們可能在人類身上表現出不同的化學和藥理特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。此外，到目前為止，在我們的腫瘤學臨牀試驗中，我們使用穩定疾病的成就作為我們的候選產品的疾病控制(穩定疾病、部分緩解或完全緩解)的證據；然而，FDA並不將穩定疾病視為FDA批准的目的的客觀反應。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。不良副作用可能會導致我們或監管機構出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。到目前為止，在我們的臨牀試驗中，我們的候選產品總體上耐受性良好，最常見的導致治療延遲或劑量減少的緊急治療不良事件(TEAE)是可逆性中性粒細胞減少症。我們還觀察到關節痛作為TEAE。當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着我們候選產品的使用在任何監管批准後變得更加廣泛，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才知道，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

如果基於我們的XpressCF的候選產品®和XpressCF+®平臺無法證明足夠的安全性和有效性數據來獲得上市批准，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品，我們可能無法盈利，我們普通股的價值將會下降。與其他更知名或經過廣泛研究的候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。據我們所知，目前沒有任何公司使用我們對ADC、IADC或ADC的方法開發一種治療方法2開發，沒有監管機構批准這種治療方法。我們認為，FDA在腫瘤學或其他疾病領域的治療經驗有限，這可能會增加我們候選產品的監管審批過程的複雜性、不確定性和長度。例如，我們的XpressCF®ADC候選產品包含可切割或不可切割的鏈接式彈頭

當在人體內使用時，可能導致不可預見的事件的組合或新型彈頭。我們和我們現有的或未來的合作伙伴可能永遠不會獲得營銷和商業化任何候選產品的批准。即使我們或現有或未來的合作者獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤。我們或現有或未來的合作者可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或接受上市後測試要求以維持監管批准。如果由我們的XpressCF產生的產品®如果我們的平臺被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們的整個平臺和管道將幾乎沒有價值，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步結果也不一定預測未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。雖然我們公司的某些相關成員擁有豐富的臨牀經驗，但我們通常在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗以支持上市審批。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們當前或未來的合作者認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們候選產品的上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗患者的退學率。此外，同情地使用我們的候選產品，例如用於治療兒科CFB/GLIS AML的Luvelta，其結果可能不會在公司贊助的試驗中得到證實，和/或可能對我們候選產品的上市批准前景產生負面影響。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

我們宣佈的臨牀試驗的臨時、主要或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們已不時公開披露，並將在未來披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，研究的最終結果可能與最初報告的主要結果不同，一旦評估了額外的數據，最終結果可能會顯示不同的結論。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看最重要的數據。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的數據，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。如果最終結果與中期、頂線或初步數據不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

此外，我們不時地公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據，未來也可能披露。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多數據的獲得，一個或多個結果可能會發生實質性變化。一方面，營收、初步或中期數據與最終數據之間的不利差異，可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會對特定候選產品的批准或商業化產生負面影響。

市場可能不會接受我們基於新的治療方式的候選產品，我們可能不會從候選產品的銷售或許可中產生任何未來的收入。

即使獲得了對候選產品的監管批准，我們也可能無法從該產品的銷售中產生或維持收入，原因包括該產品是否能夠以具有競爭力的成本銷售、我們已經獲得或可能獲得批准的治療領域的競爭，以及該產品是否會被市場接受。從歷史上看，人們一直對ADC的安全性和有效性感到擔憂，一種ADC藥物在很長一段時間內自願退出市場。這些歷史問題可能會對市場參與者對ADC的看法產生負面影響，包括我們的候選產品。此外，我們正在開發的候選產品基於我們專有的XpressCF®和XpressCF+®平臺，這是新技術。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如醫生和第三方付款人，可能不會採用ADC產品或基於我們新的無細胞生產技術的產品或治療方法，我們可能無法説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何候選產品，或為其提供優惠的報銷。市場是否接受我們的候選產品將取決於以下因素，以及其他因素：

由於我們的候選產品基於新技術，我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造和加工成本。此外，我們對任何跡象的潛在市場規模的估計可能與我們開始產品商業化(如果有的話)時發現的存在重大差異，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和

前景看好。此外，如果我們商業化的任何候選產品未能獲得市場接受，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

IADC和ADC2這些都是新技術，這使得很難預測開發的時間、風險和成本，以及隨後獲得監管機構對這些潛在候選產品的批准。

我們的某些臨牀前候選產品是基於我們專有的IADC和ADC2技術我們未來的一些成功取決於這項技術和基於它的產品的成功開發。據我們所知，沒有任何監管機構批准包括我們在內的任何個人或實體使用我們新穎和史無前例的IADC或ADC來營銷和商業化治療藥物2技術我們可能永遠不會獲得將任何潛在的IADC或ADC推向市場和商業化的批准2產品候選。

如果我們發現與我們的IADC和ADC相關的任何以前未知的風險2技術，或者如果我們在開發IADC或ADC時遇到意外或無法解決的問題或延遲2如果我們無法及時或有利可圖地完成我們的臨牀前研究和臨牀試驗、履行我們的協作和許可協議的義務或將我們的候選產品商業化，我們可能無法完成我們的候選產品。如果在基於我們的IADC或ADC的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到嚴重的不良事件或不可接受的副作用2技術，或者如果iADC或ADC2S被證明療效有限，我們基於我們的IADC或ADC開發其他候選產品的能力2技術將受到不利影響。

我們已經，並可能在未來尋求與第三方合作，使用我們的XpressCF開發和商業化我們的候選產品®和XpressCF+®站臺。如果我們不能進行這樣的合作，或者這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們的XpressCF的市場潛力®和XpressCF+®平臺和由此產生的產品候選。

自2014年以來，我們已經進行了幾次合作，以開發某些癌症和其他療法並將其商業化。我們的XpressCF®和XpressCF+®平臺還支持了一家衍生公司Vaxcell Inc.，該公司專注於發現和開發用於治療和預防傳染病的疫苗。此外，我們未來可能會為其他治療技術或候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。生物製藥公司是我們任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排的先前和可能的未來合作伙伴。關於我們現有的協作協議，以及我們預計未來任何協作協議的情況，我們已經並預計將有限地控制我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。此外，我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們候選產品的協作目前並將繼續給我們帶來以下風險：

由於上述原因，我們目前和未來的任何合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。此外，如果我們的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，任何未能成功開發我們的候選產品或將其商業化的情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們與安斯泰來、默克、Vaxcyte和天士力的現有合作對我們的業務非常重要。如果我們的合作者根據現有或未來的合作協議停止開發工作，未能履行其合同義務，或者如果其中任何一項協議被終止，這些合作可能無法導致商業產品，我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑付款或未來的版税。

我們已經與其他生物技術公司進行合作，開發或商業化我們的幾個候選產品，目前這種合作代表了我們產品管道和發現和臨牀前項目的重要一部分。迄今為止，我們的大部分收入來自我們的合作，我們未來收入和現金資源的大部分預計將來自其中一些協議、我們的特許權使用權貨幣化協議或與Blackstone Life Sciences或Blackstone的關聯公司簽訂的購買協議，或我們將來可能簽訂的其他類似協議。研發合作之收益取決於合作的持續性、研發及其他服務及產品供應之付款，以及達成里程碑、或然付款及自我們研究開發之未來產品產生之特許權使用費（如有）。倘我們未能成功推進候選產品的開發、達成里程碑或根據我們的合作協議或特許權使用權貨幣化協議賺取或有付款，未來收入及現金資源將大大低於預期。

我們無法預測我們合作的成功，我們可能無法意識到我們戰略合作的預期利益。我們的合作者有權決定和指導工作和資源，包括停止所有工作和資源的能力，這些工作和資源適用於此類合作所涵蓋的候選產品的開發和（如果獲得批准）商業化和營銷。因此，我們的合作者可能會選擇降低我們的項目的優先級，改變他們的戰略重點或追求替代技術，導致我們減少、延遲或沒有收入。例如，EMD Serono和BMS都根據戰略組合考慮，選擇不繼續培養其有執照的候選人。我們的合作者可能與其他公司（包括我們的部分競爭對手）合作，擁有其他已上市產品和候選產品，他們的企業目標可能與我們的最佳利益不一致。我們的合作者也可能在開發或商業化我們的產品方面失敗。倘我們的合作不成功，我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。我們的合作者可能無法遵守與我們達成的協議的條款，這將要求我們根據協議中規定的爭議解決程序尋求執行我們的協議。這些程序可能要求我們參與訴訟或仲裁，以執行我們的

我們的管理層和董事會可能會花費大量的時間和精力。此外，解決此類爭端的類型和時間難以預測；而且，我們有可能部分或全部無法執行我們的權利。最後，即使我們成功地行使了與合作者的協議下的權利，也有可能在訴訟或仲裁後無法恢復我們的預期，特別是對於不受美國法院管轄的合作者。

此外，我們可能不時與合作者發生爭執。我們可能與合作者發生的任何爭議或訴訟程序可能會延遲開發計劃、減少或消除潛在里程碑或其他付款、對知識產權所有權造成不確定性、分散管理層對其他業務活動的注意力以及產生大量開支。

此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發這些候選產品，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本並保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功地進行戰略交易，包括我們尋求的任何其他合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，例如額外的合作、公司收購、資產購買或出售，以及我們認為將補充或增強我們現有業務的候選產品或技術的退出或退出許可。特別是，我們將評估，如果在戰略上有吸引力，我們將尋求進行更多的合作，包括與主要生物技術或生物製藥公司的合作。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程既耗時又複雜。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲、已批准候選產品的銷售達不到預期，或者協作者終止協作，我們可能無法維持任何新協作。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在戰略合作伙伴的數量減少。此外，反壟斷法或其他競爭法，包括在美國國內加強醫療保健領域的執法，也可能限制我們與某些企業進行合作或充分實現戰略交易的好處的能力。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對戰略合作伙伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議戰略合作伙伴對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術的所有權存在的不確定性，如果這種所有權受到挑戰時可能存在的不確定性，而不考慮挑戰的優點，以及一般的行業和市場狀況。此外，如果我們收購具有前景的市場或技術的資產，我們可能無法實現收購此類資產的好處，因為我們無法成功地將它們與我們現有的技術相結合，並且可能在開發、製造和營銷因戰略收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，從而推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。

我們不能向您保證，在任何此類合作或其他戰略交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。例如，此類交易可能要求我們產生非經常性或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並對整合或實施構成重大挑戰，或擾亂我們的管理或業務。這些交易將帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知債務、中斷業務和轉移管理層的時間和注意力以管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術、為支付交易對價或成本而產生的鉅額債務或稀釋發行的股權證券、高於預期的合作、收購或整合成本、資產減記或商譽或減值費用、攤銷費用增加、在促進任何收購業務的合作或合併業務和人員方面的困難和成本、減值

由於管理層和所有權的變化以及無法留住任何收購業務的關鍵員工，與任何收購業務的關鍵供應商、製造商或客户的關係。

因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，如果不參與任何對我們有利的額外合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

到目前為止，在無細胞製造平臺上開發的產品還沒有獲得FDA的批准，因此使用我們的XpressCF製造產品的要求®和XpressCF+®平臺是不確定的。

我們已經在加利福尼亞州聖卡洛斯投資建立了自己的符合現行良好製造規範(CGMP)的製造工廠。在這個設施中，我們正在開發和實施新的、專有的無細胞生產技術，以提供我們計劃的臨牀前和臨牀試驗。然而，在我們可以啟動臨牀試驗或將我們的任何候選產品商業化之前，我們必須向FDA證明我們候選產品的化學、製造和控制符合適用的要求，並且在歐盟或歐盟，必須獲得相應歐盟監管機構的製造授權。FDA已經允許我們的候選產品Luvelta和我們的合作伙伴默克的MK-1484候選產品進行臨牀試用，其中部分產品是在我們的San Carlos製造工廠生產的；然而，由於在無細胞製造平臺上生產的產品尚未在美國獲得批准，因此還沒有製造設施證明有能力滿足FDA對後期臨牀開發或商業化的要求，因此，證明符合FDA要求的時間框架是不確定的。延遲確定我們的製造工藝和設施符合cGMP，或我們製造工藝的中斷、實施新的內部技術或擴大活動，可能會推遲或中斷我們的開發努力。

我們正在進行技術轉讓，以實現大規模生產萃取物和使用我們的XpressCF生產產品所需的試劑®和XpressCF+®站臺。這些大規模的技術轉讓可能會失敗或延遲，從而對我們的開發時間表和與生產我們的開發產品相關的成本造成影響。

我們預計將依靠第三方進行某些臨牀前研究或臨牀試驗。如果這些第三方未按合同要求履行、未能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生潛在的實質性和不利影響。

我們自己沒有能力獨立進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們在某些情況下依賴第三方臨牀研究人員、臨牀研究組織或CRO、臨牀數據管理組織和顧問來協助或提供我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的設計、實施、監督和監控。由於我們打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行所有臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀前研究和臨牀試驗相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一個人

臨牀前研究和臨牀試驗是根據試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA要求臨牀前研究必須按照良好的實驗室實踐進行，臨牀試驗必須按照良好的臨牀實踐進行，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。由於我們對第三方的依賴，我們的臨牀前研究或臨牀試驗出現任何不利的發展或延遲，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們無法生產足夠數量的候選產品，或失去第三方供應商，或我們或他們未能遵守適用的法規要求，或未能以可接受的質量水平或價格供應足夠數量的產品，都將對我們的業務產生實質性的不利影響。

製造業是我們業務戰略的重要組成部分。為確保及時和一致的產品供應，我們目前採用混合產品供應方式，其中候選產品的某些元素在我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的製造工廠內部生產，而其他元素（包括原材料和中間材料）則在合格的第三方CMO處生產。由於我們自己的生產設施可能受到限制或無法生產我們的某些臨牀前和臨牀試驗產品材料和供應品，我們依賴第三方合同製造商來生產此類臨牀試驗產品材料和供應品，以滿足我們或我們的合作者的需要。例如，我們與EMD Millipore Corporation簽訂了生產協議，將適用的接頭—彈頭與我們的luvelta和STRO—003候選產品的抗體組分結合。我們還與Capua Bioservices，S.p.A.簽訂了協議。並與AGC Biologics GmbH合作生產某些試劑，用於生產我們的XpressCF產品®和XpressCF+®平臺無法保證我們的臨牀前和臨牀開發產品供應不會受到限制、中斷或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。此外，雖然我們努力使原材料及中間材料來源多樣化，但在某些情況下，我們向唯一供應商採購原材料及中間材料。特別是，我們製造商的任何替換都需要付出大量的努力和專業知識，因為合格的替換者數量可能有限。此外，更換一個製造商可能需要向新制造商轉讓技術，這涉及轉讓可能無法成功或可能被推遲的技術風險，並可能產生大量費用。

候選產品的製造過程要接受FDA和外國監管機構的審查。我們以及我們的供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。如果我們或我們的合同製造商不能成功地製造符合我們的規格和FDA或類似的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，我們可能無法依賴我們或他們的製造設施來製造我們候選產品的元素。此外，我們不控制合同製造商的製造過程，完全依賴他們來遵守當前的法規要求。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因而受到限制或中斷，我們可能被迫自己製造材料或與另一第三方達成協議，而我們可能根本無法以合理的條款這樣做。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們自己可能難以應用這些技能或技術，或將其轉讓給另一第三方。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便使我們或讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求驗證新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南；我們還可能被要求重複一些開發程序。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得任何候選產品的監管批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。在我們現有或將來與第三方達成生產安排的情況下，

我們將依賴這些第三者及時履行其責任，以符合合約及監管規定，包括與品質控制及保證有關的規定。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或無法以商業上合理的條款進行，我們可能無法成功開發和商業化候選產品。我們或第三方未能執行我們的生產要求和遵守cGMP可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

此外，我們和我們的合同製造商可能會由於資源限制、勞資糾紛、不穩定的政治環境、流行病、流行病或傳染性疾病或我們製造供應鏈中的故障或延誤而遇到製造困難。例如，包括中國在內的政府對旅行施加的限制，或我們的合同製造商對工廠人員許可的限制，可能會限制我們的主題專家訪問我們的製造商和協助技術轉讓的能力。如果我們或我們的合同製造商遇到任何這些事件或其他不可預見的事件的中斷，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們或第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功擴大我們的候選產品或用於製造候選產品組件的材料的規模，這將延遲或阻止我們開發候選產品並將批准的產品商業化(如果有的話)。

為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們需要大量生產它們。我們或任何製造合作伙伴可能無法及時或具有成本效益地成功提高我們的任何候選產品的製造能力，或者根本無法。此外，在擴展活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造合作伙伴無法以足夠的質量和數量成功擴大我們的候選產品或用於製造候選產品組件的材料的生產規模，則該候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

擴大生物製造過程是一項艱鉅且不確定的任務，我們可能無法成功轉移我們的生產系統，或者我們的第三方製造商可能沒有完成實施和開發過程所需的能力。如果我們無法在我們自己的製造設施或我們現有製造商的製造設施中充分驗證或擴大製造過程，我們將需要轉移到另一家制造商並完成製造驗證過程，這可能是一個漫長的過程。如果我們能夠在我們的製造設施或與合同製造商充分驗證和擴大我們的候選產品的製造工藝，我們仍然需要與該合同製造商談判商業供應協議，並且不確定我們是否能夠就我們可以接受的條款達成協議。

生物製品的生產是複雜的，我們或我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供候選產品的能力、我們獲得市場批准的能力或我們為患者提供產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止。

我們的候選產品被認為是生物製品，製造生物製品和用於製造我們產品部件的材料的過程可能複雜、耗時、監管嚴格，並受到多重風險的影響。我們和我們的合同製造商必須遵守臨牀試驗中使用的生物製品的cGMPs、法規和指南，如果獲得批准，還必須生產上市產品。到目前為止，我們和我們的合同製造商在製造我們候選產品的cGMP批次和用於製造我們候選產品部件的材料方面經驗有限。

由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性的變化以及生產工藝的困難，生物製品的生產極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的製造設施或我們的第三方製造商的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。此外，如果FDA確定我們或我們的第三方製造商的製造設施不符合FDA的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA可能會拒絕批准BLA，直到缺陷得到糾正，或者我們將BLA中的製造商替換為符合法規的製造商。

此外，大規模生產用於臨牀試驗或商業規模的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、遵守cGMP、批次一致性、原材料的及時可獲得性以及其他技術挑戰。即使我們或我們的合作者獲得了我們的任何候選產品的監管批准，也不能保證製造商能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求或未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們不能向您保證，未來不會發生與我們的任何候選產品或產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。如果我們或我們的第三方製造商遇到任何這些困難，我們在計劃的臨牀試驗中向患者提供任何候選產品的能力將受到威脅，一旦獲得批准，我們向患者提供產品的能力將受到威脅。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲計劃的臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。任何影響我們候選產品或產品的臨牀或商業生產的不利發展，如流行病、流行病或傳染病，都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們候選產品或產品供應的其他中斷。我們還可能不得不進行庫存註銷，併為產品候選或不符合規格的產品產生其他費用和支出，進行昂貴的補救努力或尋求更昂貴的製造替代方案。因此，在我們供應鏈的任何層面上遇到的故障或困難都可能對我們的業務產生不利影響，並延遲或阻礙我們的任何候選產品或產品的開發和商業化，如果獲得批准，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

作為我們工藝開發工作的一部分，我們還可能出於各種原因，如控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同時間點對我們的製造工藝進行更改。這些變化有可能無法實現預期目標，任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響我們正在進行的臨牀試驗或未來臨牀試驗的結果。在某些情況下，製造過程中的更改可能需要我們執行離體在進行更高級的臨牀試驗之前，進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。例如，在臨牀開發過程中，我們的過程中的變化可能要求我們證明