粵ICP備16011231號-10001894562錯誤2023財年.321670.10.3216700018945622023-01-012023-12-3100018945622023-06-30ISO 4217：美元00018945622024-02-23Xbrli：共享00018945622023-12-3100018945622022-12-310001894562美國-公認會計準則：非關聯方成員2023-12-310001894562美國-公認會計準則：非關聯方成員2022-12-310001894562美國-公認會計準則：關聯方成員2023-12-310001894562美國-公認會計準則：關聯方成員2022-12-31ISO 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美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格10-K
(標記一)
| | | | | | | | | | | | | | |
☑ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | | | | | | | | | | |
☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
委託文件編號：
001-41536
PRIME MEDICINE，INC.
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
特拉華州 | | 84-3097762 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | | (美國國税局僱主 識別號碼) |
伊利街21號, 劍橋, 體量 | | 02139 |
(主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：
(617)564-0013
根據該法第12(B)條登記的證券： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
班級名稱 | | 交易代碼 | | 註冊所在的交易所名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.00001美元 | | PRME | | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☑
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☑
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☑沒有☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☑沒有☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ | 非加速文件服務器 | ☑ | 規模較小的報告公司 | ☑ | 新興成長型公司 | ☑ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☑
根據納斯達克全球市場普通股股票2023年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為1美元。603,127,652
截至2024年2月23日，有119,939,247普通股，每股面值0.00001美元，已發行。
以引用方式併入的文件
註冊人將在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條提交的2024年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分，其範圍在本文所述範圍內。
目錄
| | | | | | | | |
| 第一部分 | 頁面 |
| 第1項。 | 業務 | 1 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 59 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 122 |
項目1C。 | 網絡安全 | 122 |
| 第二項。 | 屬性 | 123 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 124 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 124 |
| | |
| 第II部 | |
| 第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 125 |
| 第六項。 | [已保留] | 125 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 126 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 133 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據 | 134 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 134 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 134 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 135 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 135 |
| | |
| 第三部分 | |
| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 136 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 136 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 136 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 136 |
| 第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 136 |
| | |
| 第四部分 | |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 | 137 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 139 |
對Prime Medicine的引用
在本10-K表格年度報告中，“Prime Medicine”、“本公司”、“我們”、“我們”和“我們”以及類似的表述，除文意另有所指外，均指Prime Medicine公司及其合併子公司，而“我們的董事會”指Prime Medicine，Inc.的董事會。
我們可能會不時使用我們的網站、我們的推特帳户(@PrimeMedicine)或我們在LinkedIn上的個人資料(https://www.linkedin.com/company/prime-medicine)來分發材料信息。我們的財務和其他重要信息通常會發布到我們網站的投資者部分，並可在www.primeedicine.com上獲得。我們鼓勵投資者查看我們網站的投資者部分，因為我們可能會在該網站上發佈我們沒有以其他方式傳播的重要信息。我們的網站或社交媒體中包含並可通過其訪問的信息不包含在本10-K表格年度報告中，也不構成該表格的一部分。我們打算申請與我們的業務運營相關的各種商標。本Form 10-K年度報告還可能包含第三方的商標、服務標記和商號，這些都是其各自所有者的財產。我們在Form 10-K年度報告中使用或展示第三方的商標、服務標記、商標名或產品，並不是為了、也不暗示我們與我們的關係、背書或贊助。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標、服務標記和商號可不使用®，SM和™符號，但省略此類引用並不意味着我們不會在最大程度上根據適用法律主張我們的權利或這些商標、服務標記和商號的適用所有人的權利。
關於前瞻性信息的注意事項
本年度報告中的10-K表格包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。本Form 10-K年度報告中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“設想”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“戰略”、“目標”、“潛力”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”、“考慮，“願景”和類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。
我們的業務和我們在這份Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括但不限於我們在以下方面的陳述中固有的風險和不確定性：
•我們研發計劃、候選產品、臨牀前研究和未來臨牀試驗的啟動、時間、進度和結果；
•我們演示臨牀前概念驗證的能力和時機體內適用於多個項目；
•我們有能力推進任何當前和未來的候選產品，以確定併成功完成任何臨牀研究，包括製造任何此類候選產品；
•我們追求我們的重點領域和任何其他我們可能推進的額外計劃的能力；
•我們有能力在最初的目標適應症內快速利用計劃，並進展其他計劃，以進一步發展我們的渠道；
•我們提交研究用新藥申請的時間；
•我們的Prime Editing技術能夠滿足患者未得到滿足的醫療需求；
•執行我們的業務、計劃和技術的戰略計劃；
•我們能夠為我們的Prime Editing技術建立和維護的知識產權的保護範圍和持續時間；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展；
•我們有能力利用基因治療和基因編輯計劃取得的臨牀、監管和製造方面的進步，以加快我們的臨牀試驗和候選產品的批准；
•我們識別和簽訂未來許可協議和合作的能力；
•與我們的Prime編輯技術相關的發展；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們吸引和留住關鍵科學和管理人員的能力；
•我們對費用、資本需求、額外融資需求的估計；
•全球經濟狀況導致的不利宏觀經濟狀況或市場波動的影響；
•其他風險和不確定性，包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定性。
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了重要因素，特別是在“概要風險因素”和“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與前瞻性結果大不相同。
我們所做的陳述。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本年度報告中使用的Form 10-K中的所有市場數據都涉及多個假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。我們相信，來自這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的。由於各種重要因素，我們經營的行業面臨着高度的不確定性和風險，其中包括標題為“摘要風險因素”和“風險因素”的章節中描述的那些因素。
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點：
•自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少、取消或優先考慮我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。
•基因編輯，包括Prime Editing等平臺，是一種相對較新的技術，尚未被廣泛的臨牀驗證用於人類的治療用途。我們正在採取的發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生意想不到的成本或遇到延遲。
•臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。由於基因編輯是新奇的，管理我們當前和未來候選產品的監管格局是不確定的，可能會發生變化，因此我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們真的獲得批准的話，我們當前和未來的候選產品。
•我們可能會與比姆治療公司或其他第三方等合作者和戰略合作伙伴就Prime Editing技術和我們可能開發的某些候選產品的研究、開發、交付、製造和商業化進行合作。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們的Prime Editing平臺或候選產品的市場潛力。
•如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。
•如果我們無法為我們開發的任何候選產品和我們的Prime Editing技術獲得並維持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，第三方可以開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，我們的Prime Editing技術可能會受到不利影響。
•我們開發和商業化我們的Prime Editing平臺技術和候選產品的權利受他人授予我們的許可證的條款和條件的約束。如果我們未能遵守我們在協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權，或者我們與許可方的業務關係中斷，我們可能會失去對我們業務至關重要的許可權。
•我們的授權內已頒發專利以及擁有和授權內的專利申請可能無法為我們的Prime Editing技術和我們未來的候選產品提供足夠的保護，或導致任何競爭優勢。
•圍繞我們使用或計劃使用的技術(包括基因編輯技術)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。
•隨着時間的推移，我們預計將擴大我們的研究、開發、交付、製造、商業化、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
•FDA、EMA和美國國立衞生研究院(NIH)在對基因治療治療的監管中表現出了謹慎和對潛在長期影響的擔憂，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對
我們可能開發的任何候選產品的開發和商業化，這可能很難預測。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家生物技術公司，致力於提供一種新型的差異化一次性治療性基因療法，以解決最廣泛的疾病。我們正在部署Prime Editing技術，我們相信這是一種通用、精確和高效的基因編輯技術。
在過去的40年裏，導致許多疾病的遺傳疾病變得更加清楚。與疾病有關的基因突變是多樣的，範圍從一個鹼基錯誤，即所謂的點突變，到從兩個鹼基延伸到幾個甚至數千個鹼基的錯誤，包括多鹼基插入、缺失、重複或其組合。一些突變影響基因的編碼區，而另一些突變影響控制基因功能的調控序列，並可能影響較大的生化和遺傳途徑的功能。此外，正如種羣水平的基因組研究所揭示的那樣，眾所周知，自然遺傳變異可以預防或增加疾病風險。鑑於這些見解，我們相信基因編輯具有治療甚至治癒許多人類疾病的潛力。
在過去的十年裏，遺傳醫學領域發生了巨大的變化，在基因治療、細胞治療、核糖核酸或RNA治療以及最近的基因編輯方面取得了突破性的進展。在過去的一年裏，美國食品和藥物管理局首次批准了基於CRISPR/CASGEV9的基因編輯療法(CASGEVY™)，用於治療鐮狀細胞疾病。這些技術代表着遺傳療法的重大進步，但我們相信Prime Editing是唯一一種本身可以編輯、更正、插入和刪除任何目標組織中的脱氧核糖核酸(DNA)序列的基因編輯技術。我們相信Prime Editing技術具有變革性的潛力，可以改變許多疾病的治療過程，並克服與目前的遺傳療法相關的挑戰。
Prime Editing最初由劉博士和Anzone博士開發，並於2019年在《自然》雜誌的一篇出版物中首次描述，具有潛在的廣泛治療應用。Prime Editing是唯一一種可以編輯、更正、插入和刪除任何目標組織中的DNA序列的基因編輯技術。它可以糾正許多組織、器官和細胞類型的突變，包括分裂和非分裂的人類細胞。例如，Prime Editing技術具有修復各種突變的能力，包括所有類型的點突變、缺失突變、插入和複製突變以及插入-缺失突變。我們對國家生物技術信息中心ClinVar數據庫中發現的75,000多個病理性或致病突變進行的分析表明，Prime Editing技術可解決的突變約佔與疾病相關的遺傳變異的90%。因此，我們相信Prime Editing技術在理論上具有修復許多組織、器官和細胞類型中約90%的已知致病突變的潛力。
此外，我們相信我們的Prime Assisted Site-Special Integrase gene Editing，即PASSIGETM技術，可能使Prime Editing能夠精確插入基因大小的序列，潛在地滿足巨大的患者市場。PASSIGE使用Prime Editing在基因組中精確選擇的位置插入一個或多個重組酶識別序列。在我們的臨牀前研究中，我們已經證明瞭定點重組酶可以定位重組酶識別序列並進行DNA重組，導致所需的大DNA序列插入到基因組中所需的位置。我們相信，這種技術有可能在基因組中預定的特定位置精確插入“基因大小”的DNA片段。綜上所述，Prime Editing的多功能基因編輯功能有可能釋放數千種潛在適應症的機會。
主編輯程序還能夠在其自然基因組位置創建永久修改，從而產生可傳遞給子代細胞的持久編輯，並保留其原始的生理控制。我們的下一代基因編輯技術旨在在目標序列上產生各種精確、可預測和高效的遺傳結果，同時最大限度地減少不需要的旁觀者編輯和非目標編輯，並避免雙鏈DNA斷裂。我們的主要編輯程序旨在僅在基因中的正確位置進行正確的編輯。
如果説核酸酶基因編輯方法是基因組的“剪刀”，鹼基編輯是“鉛筆”，擦除和重寫基因中單個字母的子集，那麼Prime Editing就是一個“文字處理器”，它搜索正確的位置，替換或修復各種各樣的目標DNA。
為了最大限度地發揮Prime Editing技術的潛力，為儘可能廣泛的疾病提供一次性治療性基因療法，我們建立了圍繞核心焦點領域組織的多樣化研究治療方案組合：血液學和免疫學、肝、肺、眼和神經肌肉。我們正在推進更多的計劃，作為潛在的合作機會。
我們產品組合中最新的計劃亮點包括：
•PM359是我們關注的血液學領域的第一個候選產品，它針對的是慢性肉芽腫疾病的p47Phox變體，即CGD，這是一種在兒童時期出現的嚴重威脅生命的疾病。PM359由經過修飾的自體造血幹細胞或HSC組成離體使用Prime Edtors，這些編輯器被設計來糾正含有致病突變的高比例細胞。我們計劃在2024年上半年向FDA提交新藥研究申請和/或臨牀試驗申請。我們相信Prime Editing非常適合處理這種形式的CGD。我們已經完成了初步臨牀試驗設計，並選擇了全球試驗地點，以最大限度地接觸患者並加快PM359臨牀試驗的登記。2023年8月，我們從FDA獲得了針對PM359的罕見的兒科藥物指定，或RPDD。此外，在2024年1月，我們收到了FDA對PM359的孤兒藥物名稱或ODD。
•同樣在我們的血液學和免疫學重點領域，2023年6月，我們與Cimeio Treateutics，Inc.或Cimeio達成研究合作，將我們的Prime Editing平臺與Cimeio的屏蔽細胞和免疫療法對(SCIP)平臺相結合，開發針對遺傳病、急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵的Prime Editing SCIP。這項研究的總體目標是減少調節方案的毒性，並引入新的治療方案，以有意義地擴大造血幹細胞移植的效用，並使體內選擇編輯過的造血幹細胞，潛在地完全消除移植的需要。
•我們已經展示了對所有領先項目的臨牀前細胞的Prime編輯，預測的治療相關水平，包括肝臟焦點區域的威爾遜氏病和糖原儲存疾病1b，眼睛焦點區域的視網膜色素/視紫紅質，以及神經肌肉焦點區域的Friedreich共濟失調。在2023年，我們展示了多個項目的臨牀前研究，包括來自體內齧齒動物和大型動物的研究。具體地説，就是：
▪2023年10月，我們報告了臨牀前數據，證明瞭以肝臟為靶標的Prime編輯者能夠高效準確地糾正非人類靈長類動物和小鼠模型中最常見的GSD1b致病突變之一。這些數據是NHP中的第一個Prime Editing數據，我們相信這為我們的Prime Editing方法提供了進一步的概念證明，以潛在地解決廣泛的疾病。
▪我們提供了其他體內2023年10月的數據，證明Prime Edents可以高效和準確地糾正導致Rho相關的常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性的主要突變。這些數據表明，我們專有的雙腺相關病毒或AAV平臺可以有效地將Prime Edents輸送到眼睛，具有治療一系列視網膜疾病的潛力。
•在我們的肺部重點領域，我們已經擴大了我們的努力，開發用於治療囊性纖維化(CF)的Prime Edtors，並於2024年1月與囊性纖維化基金會(CFF)簽訂了一項治療開發協議，其中CFF同意向Prime Medicine提供高達1500萬美元的資金，以支持CF熱點編輯和PASSIGE的開發，以及我們開發脂質納米顆粒(LNPs)以輸送到肺部的持續努力。通過熱點編輯，我們的目標是使用少量Prime編輯解決突變熱點的多個突變，潛在地使用少數Prime編輯解決很大比例的CF患者。同時，使用PASSIGE，我們的目標是使用單一的超外顯子插入策略來解決幾乎所有的CF患者。
•在我們的嵌合抗原受體T細胞或CAR-T計劃中，我們在2023年12月公佈了臨牀前數據，證明瞭PASSIGE在非病毒、位點特異性地將嵌合抗原受體遞送到原代人類T細胞以產生CAR-T細胞方面的效率高於80%，並且可以
在其他目標站點通過非病毒式一步傳送與Prime Editing進行多路傳輸，而不會降低效率。
•最後，我們用於識別潛在非靶標事件的全面分析套件已擴展到包括新的、無偏見的全基因組工具。這些分析繼續表明，極少或根本沒有可檢測到的非目標編輯、染色體重排或易位。在我們的任何領先項目中，包括CGD、威爾遜病、GSD1b和Rho，都沒有檢測到非靶點活動。我們相信，這些針對多個編輯程序的初步分析表明，它的安全性可能是一流的。
•我們相信，我們的Prime Editing計劃處於有利地位，能夠充分利用迄今為止在基因治療、基因編輯和交付方式方面取得的臨牀、監管和製造方面的進展，以加速進入臨牀試驗和潛在的批准。為了在廣泛的治療應用中釋放我們的Prime Editing技術的全部潛力，我們正在尋求一套全面的經臨牀驗證的並行交付方式。對於給定的組織類型，我們打算使用具有最引人注目的生物分佈的遞送方式。我們最初的計劃依賴於三種不同的遞送方法：(A)電穿孔有效地遞送到血細胞和免疫細胞離體(B)脂納米粒，或LNP，用於非病毒體內(C)用於病毒傳播的AAV體內到眼睛、耳朵、中樞神經系統或中樞神經系統，以及肌肉。
•我們相信，我們平臺的模塊化意味着我們將能夠加快我們正在進行的努力，並能夠快速生成新的候選產品。我們相信，Prime Editing、交付、製造、偏離目標的分析、臨牀和監管等核心組件可以被用來推動我們流水線的加速、效率和執行。
組隊
我們於2020年夏天開始運營，最初是由世界著名的基因編輯領域領軍者David·劉博士與聯合創始人安德魯·安扎諾博士共同創立的，後者與劉博士等人一起構思並開發了Prime Editing。Anzone博士加盟，擔任我們的平臺開發主管，擁有多年的Prime編輯經驗。Keith Gottesdiener，醫學博士，於2020年加入，擔任我們的總裁兼首席執行官。在Prime Editing能夠改變基因編輯領域的前景的吸引下，我們組建了一支多元化且不斷增長的團隊，截至2023年12月31日，團隊已發展到約230人，所有關鍵職能領導層和員工都到位了。我們的研究、技術和臨牀開發團隊由以下領域的專家組成：基因編輯和Prime編輯、計算生物學、自動化、數據科學、非目標生物學、結構生物學、RNA化學、蛋白質工程和分子進化、遺傳學、藥理學、轉化醫學、基因藥物的製造和交付，以及臨牀醫學和監管事務。
與David·劉博士的關係。
我們受益於與劉博士的密切工作關係。除了是聯合創始人外，劉博士還是我們的科學諮詢委員會主席和董事會觀察員，定期與公司代表會面，並根據諮詢協議或劉諮詢協議向我們提供諮詢服務，該協議與用於人類治療或預防用途的基因編輯和相關技術有關。
我們還授權劉博士在遠大研究所的實驗室對Prime Editing進行某些改進，劉博士與我們簽訂了一項協議，根據該協議，劉博士有義務將他為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們。
我們的戰略
我們的目標是通過我們突破性的Prime編輯平臺和技術的應用來改變虛弱疾病患者的生活。我們致力於使用Prime Editing方法開發安全高效的治療方法，以滿足從罕見基因到罕見基因等多種疾病的高度未滿足需求
從疾病到嚴重、慢性和急性疾病，並最終做到防患於未然。我們戰略的主要組成部分如下：
•發揮Prime Editing為患者服務的最廣泛潛力。我們相信我們的Prime Editing技術和能力代表了基因編輯的未來，並可能在醫學和生命科學中開啟廣泛的應用。由於我們獲得了突破性技術的專有權，以及我們為增強這種基因編輯方法而持續投資，我們在Prime Editing領域確立了明確的領導地位。我們已經建立了一支由敬業、對科學充滿好奇心的個人以及Prime編輯和藥物開發方面的專家組成的跨學科團隊，他們對幫助患者活得更長、更健康的共同目標充滿熱情。
•部署我們的技術，將一次性潛在治癒療法的應用擴展到我們認為以前無法解決的領域。為了在廣泛的治療應用中釋放我們的Prime Editing技術的全部潛力，我們打算將多個治療計劃推進到臨牀，最初專注於我們認為具有快速、直接的方法治療患者的遺傳疾病，以及那些高度未滿足的需求目前無法使用其他基因編輯方法解決的疾病。例如，在我們的神經肌肉項目中，我們最初專注於重複擴張性疾病是許多潛在的區別於其他基因治療和編輯方法的領域之一，並被選中來展示我們認為Prime Editing具有獨特的遺傳方法，該方法可以應用於大量具有高度未滿足需求的相關疾病：精確移除自然基因位置的致病重複，使患者的基因組恢復到野生型遺傳學。隨着時間的推移，我們打算推動新的和創新的技術開發，以最大限度地發揮Prime Editing的多功能治療潛力，並釋放我們最初計劃中的遺傳病以外的廣泛機會，可能包括免疫性疾病、癌症、傳染病和針對常見疾病的遺傳風險因素。
•推進我們的流水線，同時增強、驗證和啟用我們的模塊化平臺。我們已經建立了圍繞核心焦點領域組織的多樣化的研究治療計劃：血液學和免疫學、肝、肺、眼和神經肌肉。此外，我們正在推進其他項目，如CAR-T，作為潛在的合作機會。我們在每個核心領域內設計了一個模塊化平臺，我們相信這將加快我們正在進行的努力，並使新產品候選產品能夠快速生成。我們相信，Prime Edtors、非目標分析、交付、製造、臨牀和監管等核心組件可以被利用，以加快我們進入臨牀試驗和潛在批准的管道。
為了充分發揮我們的Prime Editing技術在我們的重點領域的潛力，我們正在並行尋求多種經過臨牀驗證的交付方式。對於給定的組織類型，我們打算使用具有最引人注目的生物分佈和最佳編輯效率的交付方式。我們目前的重點是三種輸送方式：(A)電穿孔輸送到血細胞和免疫細胞離體(B)用於非病毒的LNP體內未來向肝臟、肺和可能的其他器官傳遞；以及(C)AAV病毒體內傳遞到眼睛、耳朵，可能還有中樞神經系統、肺和肌肉。我們的目標是開發高度模塊化的交付系統，使我們能夠利用之前的方法和數據，快速開發針對相同細胞/組織/器官的新產品。
•通過優化和擴展我們的Prime Editing技術和能力，繼續推動基因編輯領域的創新前沿。我們計劃繼續投資於我們的技術、團隊和知識產權，重點是加強我們的領導地位，並在為患者提供更好的治療方面取得根本性進展。
•機會主義地評估協同和創造價值的合作伙伴關係，以最大限度地發揮我們平臺的廣泛潛力。我們的流水線項目是內部生成的，我們保留所有項目的全球開發和商業化權利。鑑於我們技術的廣闊潛力，我們打算讓業務發展在建設Prime Medicine方面發揮重要作用，目標是加快我們的渠道，支持我們的財務資源，並最大限度地發揮Prime Editing的潛力。我們的總體合作戰略包括：1)在我們的核心領域內進行合作，以加快我們目前處於“正確”發展階段的管道項目並使其全球化；2)在我們的核心領域之外，
現在就達成合作或許可協議，以實現我們在短期內不會追求的計劃；以及3)獲得賦能創新，如交付和製造能力。
•用我們的誠信、道德、創新和尊重的文化引領我們所做的每一件事。我們相信，Prime Editing的潛力只有通過我們團隊的協調努力以及學術界和工業界合作伙伴的支持才能實現。為了推動基因編輯的發展方向，我們致力於共同定義和維護一種透明的文化，這種文化發展信任，尊重誠信和道德，把患者放在第一位，以科學和數據為導向，並鼓勵創新。
Prime Edents：下一代基因編輯技術
我們正在開發Prime Edents作為一種潛在的新療法類別，具有變革的潛力，將治療性精密遺傳藥物的應用擴展到最廣泛的疾病範圍。
與疾病有關的基因突變是多種多樣的，從稱為點突變的單個鹼基的錯誤，到延伸到單個鹼基以外的錯誤，如插入、缺失、重複或其組合。其他突變可以影響控制基因功能的調控序列，並可能影響較大的生化和遺傳途徑的功能。此外，眾所周知，種羣水平的基因組研究揭示的自然遺傳變異可以預防或增加疾病風險。為了最大限度地發揮這些基因洞察的影響，我們相信，在基礎水平上以通用、精確、高效和廣泛的方式改變人類基因組的能力可能會對人類疾病產生最大的治療影響。
在過去的十年裏，基因治療、細胞治療和核糖核酸治療方面的突破性進展導致了幾次基因藥物的批准，這些藥物改變了某些嚴重遺傳病和癌症的治療以及傳染病的預防，例如新冠肺炎的信使核糖核酸疫苗。最近，基於CRISPR-CAS的第一代用於基因中斷的基因編輯方法已經證明有能力通過以下方式解決由基因突變引起的疾病：體內或離體給人類送貨。2023年，首個基於CRISPR/CASGEVY的療法(CASGEVY™)被美國食品和藥物管理局批准用於治療鐮狀細胞病，隨後不久又被批准用於治療β-地中海貧血。除了第一代CRISPR方法外，幾種鹼基編輯研究藥物能夠靶向引入某些點突變，已經獲得FDA的IND批准，臨牀試驗已經開始。
基因藥物領域當前面臨的挑戰
儘管在基因治療、細胞治療和RNA治療方面取得了重大進展，但目前的遺傳醫學方法仍然存在相當大的侷限性，阻礙了它們真正向最廣泛的患者提供治癒的一次性治療的承諾。
非靶向基因治療
非靶向基因治療包括使用病毒載體(如AAV)或逆轉錄病毒(如慢病毒)向細胞傳遞新的基因副本或轉基因。它還包括廣泛的可移動基因元件，如反轉錄轉座子和轉座子。這些方法通常不會糾正基因，而是以非靶向的方式將新的基因拷貝或部分基因插入細胞中。雖然非靶向基因治療方法有一些重要的好處，但也有許多關鍵的侷限性。某些非整合的病毒載體，如AAV，可能具有有限的持久性，而且對這些載體的預先存在的免疫力可能會限制它們的使用和重新給藥的能力。對於整合基因的方法，包括轉座子、反轉錄轉座子和逆轉錄病毒載體，基因整合可能在人類基因組中數百或數千個位置隨機發生，因為目前不可能將它們整合到特定的、所需的遺傳位置。隨機整合的方法也存在插入突變的風險。此外，非靶向基因治療方法不能利用基因表達的正常內源性調節，而是由於無法微調每個細胞的載體拷貝數而導致基因表達的變化。
核酸酶基因編輯和鹼基編輯
第一代基因編輯方法依賴於一類稱為核酸酶的酶，如CRISPR、ZFN、工程巨核酸酶和TALEN，以在目標位置產生DNA雙鏈斷裂。DNA
然後可以通過兩種自然發生的DNA修復途徑之一進行修復：(1)非同源末端連接(NHEJ)，它將染色體的斷裂末端修補在一起，並隨機產生插入、插入和缺失；或(2)同源定向修復，或HDR，它可以通過傳遞正確DNA的模板來更準確地替換目標切割位置的DNA。然而，由於NHEJ通常是細胞中主要的修復途徑，並且由於修復效率低和與HDR相關的複雜性，臨牀上大多數基於核酸酶的編輯程序都集中在NHEJ指導的敲除方法來改變或沉默基因表達。
基於核酸酶的基因編輯方法有幾個關鍵的限制。首先，NHEJ中目標位置的遺傳結果缺乏可預測性，例如隨機創建Indels(如果目標是幹擾或敲除某個基因，則有效)。使用HDR進行校正、替換或插入具有低百分比的編輯效率，不能校正未分裂細胞中的基因，因為HDR DNA修復機制僅在分裂細胞中表達，並且需要同時提供具有所需的校正的基因序列的DNA模板，這增加了複雜性。
核酸酶編輯還會導致與雙鏈斷裂相關的不必要的DNA修飾，包括細胞死亡反應、基因組不穩定、非靶標編輯和腫瘤發生的可能性。最後，對在多個基因組位置產生雙鏈斷裂的核酸酶進行多次編輯可能會導致不必要的大規模移位和重排，潛在地限制了多重編輯的適用性。
鹼基編輯是一種新興的基因編輯技術，它利用CRISPR-Cas9將脱氨酶傳遞到目標DNA位點，從而可以有效地編輯單個鹼基。鹼基編輯避免了雙鏈斷裂和與第一代核酸酶編輯相關的有害影響，同時分別使用胞嘧啶鹼基編輯程序或CBE或腺嘌呤鹼基編輯程序或ABE實現C-T或A-G鹼基替換編輯。
基礎編輯有幾個關鍵限制。目前，鹼基編輯只能可靠地糾正12個可能的單鹼基突變中的4個，並且鹼基編輯不能進行或糾正插入或缺失，這限制了鹼基編輯可以解決的疾病的數量。此外，每個鹼基編輯器（CBE或ABE）具有在特定位置校正或僅引入單個點突變的能力。鹼基編輯還顯示在靶位點附近產生某些類型的不需要的靶向副產物，稱為旁觀者編輯，例如，修改未被靶向但落在編輯窗口內的附近鹼基。最後，鹼基編輯由於其較小的編輯窗口而可能具有有限的靶向突變的可選性。
Prime編輯：下一代基因編輯方法
Prime Editing是下一代基因編輯方法，我們相信它可以解決疾病的遺傳原因，並可能為患者提供持久的治療。雖然Prime Editing是一項正在開發的技術，尚未在臨牀研究中得到驗證，但它於2019年12月首次在Nature出版物中進行了描述，此後得到了廣泛的驗證 體外培養在動物研究中，我們公司以及迄今為止在主要科學文獻中發表的150多篇論文都是如此。
我們的Prime編輯平臺的優勢
我們相信Prime Editing是一種通用、精確、高效和廣泛的基因編輯技術，具有以下關鍵優勢：
多功能性：深度和高度差異化的編輯功能工具箱，支持各種治療應用程序
•適用於廣泛的靶點突變或DNA的改變，包括所有十二種類型的單鹼基對校正，以及插入和刪除DNA序列的能力。
•在Prime Editing的大多數應用中，直接校正DNA，而不需要交付校正的DNA序列。
•由於編輯窗口更大，因此與其他方法相比，在編輯網站可用性方面具有更大的可選性。
•可編程，這意味着基因組中指定的靶位置和定向編輯類型都可以通過替換Prime Editor的Prime Editing guide RNA或pegRNA元件來輕鬆修改。
•用於靶向廣泛的突變的模塊化，這意味着通過重新設計pegRNA，可以靶向新的突變以進行校正。
•多種潛在的治療應用，包括但不限於靶向基因校正、基因沉默或激活，例如通過改變基因的調控區、插入或產生提前終止密碼子，或通過修飾剪接序列、熱點區域置換、同時多重編輯幾個基因，以及野生型變體修飾以保護免受疾病或改變疾病風險。
•能夠通過將Prime Editing與專有的重組酶技術相結合，以我們稱為PASSIGE的方法插入，刪除或反轉DNA酶量的基因組DNA。
精確度：高度特定和可預測的基因編輯
•專門設計用於在所需的目標位置僅製作定向類型的Prime Edit。
•避免與雙鏈斷裂相關的潛在負面影響，這導致最小至可能沒有不需要的靶向或脱靶副產物，並保持細胞活力。
•在靶位點進行旁觀者編輯的可能性有限，這是鹼基編輯的潛在不良影響。
效率：持久的基因編輯，具有卓越的治療活性潛力
•單一治療，通過將目標基因恢復到其野生型序列，永久糾正致病突變。
•永久、持久的編輯，在細胞中持續存在，並傳遞給子細胞，為終身、“一次完成”的治療結果創造潛力。
•在細胞中通過對基因進行原位或在其天然基因組環境中的修飾來保持基因的自然調節和正常拷貝數。
•以核酸酶為基礎的方法通常無法實現高效、有效的治療相關水平的精確基因校正。
廣度：能夠解決多種組織類型的各種疾病
•適用範圍廣泛的人類細胞，包括有分裂和未分裂的人類細胞、各種器官和細胞類型，以及各種其他生物，以及包括肝細胞、造血幹細胞和神經元等原代細胞。
•修復所有已知可導致基因驅動疾病的突變類型中約90%的潛在能力。
•廣泛的治療潛力不僅限於罕見的遺傳病，還可能包括嚴重、慢性和急性疾病。除了糾正致病突變外，基因修飾還具有編輯已知可預防或改變疾病風險的基因內自然發生的變異的潛力。
機制
Prime編輯者至少有兩個主要成分，Prime編輯者蛋白和pegRNA。我們的Prime Editor蛋白質包含兩個蛋白質結構域。第一個結構域是可編程DNA結合域，通常是CRISPR-CAS結構域或CAS結構域。CAS蛋白可以靶向特定的DNA序列，它們已經被改造和工程，以高度特異性地靶向人類細胞中所需的基因組位置。在Prime Edtors中，可編程的DNA結合域，如CAS結構域，例如Cas9蛋白，被修改以使它們不會導致DNA雙鏈斷裂。Prime Edtors的第二個蛋白質結構域是逆轉錄酶酶結構域，即RT結構域。逆轉錄酶是一種DNA聚合酶，通過
從RNA模板複製。在Prime Editing中，RT結構域將編輯後的DNA序列直接複製到進行編輯的目標基因組位置。
Prime Editing的另一個主要組件是pegRNA。pegRNA包含一個搜索序列，也稱為間隔區，為Prime Editor提供靶基因組地址。這使得Prime Editor能夠特異性地靶向所需的基因序列。pegRNA還含有Prime Editing特有的第二個序列，即替換序列或編輯模板，其為將對靶DNA序列進行的編輯提供藍圖。
如下圖中的第二個面板所示，我們的Prime Editor蛋白(以Cas蛋白為例)和pegRNA使用pegRNA的搜索序列定位DNA目標位置。當找到正確的DNA目標時(如下所述)，Prime編輯的CAS結構域切割或切割兩條DNA鏈中的一條，形成單鏈3‘瓣。另一條DNA鏈保持完整，不被Prime編輯者切割，從而避免形成雙鏈DNA斷裂。接下來，3‘瓣結合到pegRNA中替換序列的一個區域(“編輯檢查2”)，並“啟動”DNA合成，如下面的第三個面板所示。Prime編輯者的RT結構域複製pegRNA的替換序列，直接將正確的DNA序列寫入基因，如第四幅圖所示。在正確的序列被完全複製後，細胞DNA修復優先結合正確的3‘瓣(“編輯檢查3”)，同時去除多餘的原始DNA序列。互補的DNA鏈也被校正，使用Prime編輯的DNA鏈作為模板。通過添加缺口引導RNA或ngRNA，可以更有效地將校正整合到互補DNA鏈中，Prime編輯者也會瞬時缺口互補DNA鏈。總的結果是目標基因序列在DNA的兩條鏈上都被糾正了。
正如上面強調的，在Prime Editing途徑中有三個不同的步驟，需要目標DNA和pegRNA序列之間的精確匹配。因此，Prime Editing的過程有效地啟動了三個“編輯檢查”，或三個連續的步驟，其中只有在匹配準確的情況下才會發生下一步。除了缺乏雙鏈DNA斷裂之外，我們認為這些“編輯檢查”也很重要，有助於確保以所需的方式精確編輯基因組中的正確序列，從而最大限度地減少靶上和靶外的錯誤編輯。
Prime編輯的編輯機制圖解--沒有雙鏈DNA斷裂
進一步加強Prime編輯平臺
自從Prime Editing首次被描述以來，在過去的四年裏，效率的提高以及應用範圍的擴大已經在多份出版物和摘要以及我們團隊的貢獻中得到了證明和報道。Prime Editing的多功能性允許從多達10,000種可能的選擇中為特定的基因編輯選擇合適的工具，以高效和精確地在目標位置優化所需的效果，同時將更遠的染色體位置的偏離目標的編輯降至最低。
我們Prime Editing平臺的多項增強功能，包括設計的pegRNAs、增強型Prime Edtors和DNA錯配修復調製，為我們提供了將Prime Editing應用於多種疾病的多功能工具箱。此外，我們對高通量篩選和機器學習的關注使我們能夠增長我們在Prime Editing優化方面的內部技術專長，並被用於開發同時具有
更高效、更精準。最後，我們正在通過整合Prime Editing中的最新創新來拓寬我們可以進行的編輯類型，包括雙瓣Prime Editing、長瓣Prime Editing和PASSIGE。
雙襟翼Prime編輯和長襟翼Prime編輯
我們已經授權了由David在布羅德研究所的實驗室開發的某些雙瓣Prime編輯技術，並對其用途進行了擴展和改進。與傳統的Prime Editing相比，雙瓣Prime Editing使用兩個Prime Editing而不是一個。在目標基因的不同位置，每個Prime編輯者在DNA中創建一個缺口並創建一個翻蓋；這兩個翻蓋通常被設計為彼此緊密結合。這導致了主編之間的DNA循環，被新的DNA取代。雙瓣Prime Editing旨在實現對更廣泛編輯類型的高效編輯，包括精確替換或插入長度為100個鹼基或更多鹼基的DNA序列，其效率可能高於標準Prime Editing。此外，雙瓣Prime Editing可以精確刪除多達數千個鹼基的DNA，如重複擴張性疾病的數據所示(見下文的投資組合部分)。除了它的高效率，它還達到了相同的精度水平，我們相信它導致了最小的偏離目標的編輯，正如臨牀前研究所顯示的那樣，類似於更標準的Prime Editing形式。雙瓣Prime Editing可以用來刪除重複擴張性疾病中出現的那些擴展重複序列，用正確的序列替換突變熱點，或者在基因組的安全港或其他位置插入序列，就像我們的PASSIGE方法一樣。
此外，我們還開發了一種長波幅Prime Editing方法，與標準Prime Editing相比，該方法旨在更高效地插入或替換長度為100個鹼基或更多的更大DNA片段，同時還可以精確刪除多達數千個鹼基對。Long-Flat Prime Editing可以應用於與雙Flat Prime Editing類似的應用，包括編輯DNA中的熱點區域、插入PASSIGE的重組酶位點以及切除擴展的重複序列。雙襟翼Prime Editing和長襟翼Prime Editing共同擴展了我們Prime Editing平臺的功能。
PASSIGE-將基因大小的DNA片段精確地導入基因組
我們已經從布羅德研究所獲得許可，並正在開發一項技術，允許我們擴展我們的基因編輯工具箱，以包括對數千個DNA鹼基的可編程插入、刪除或倒置。通過將Prime Editing與整合酶或特定部位的重組酶相結合，我們可以利用Prime Editing的精確度，並將大基因大小的貨物引入基因組，作為患者潛在的一次性治療。這種專有的方法擴展了Prime Editing的多功能性，我們相信，Prime Editing可以進行的永久性基因組編輯範圍更廣，包括將整個基因精確地插入患者基因組中以治療疾病的能力。儘管定點重組酶已被用作生物學研究工具來執行大片段DNA在基因組中的插入、缺失或反轉，但它們在治療應用中的應用受到了極具挑戰性的任務的限制，即將定點重組酶設計成可編程的或靶向於基因或基因組中的特定序列。PASSIGE技術是對雙瓣Prime Editing的補充，它能夠刪除大片段的DNA，最大可達數千個鹼基，但目前只能精確地插入較小的DNA片段。因此，在需要更大修改的情況下，這種可編程技術可以用於插入或反轉幾千鹼基大小的DNA片段。
PASSIGE利用Prime Editing的可編程性在基因組中精確選擇的目標位置插入重組酶識別序列，如下圖所示。位點特異性重組酶，要麼融合到Prime Editor上，要麼作為單獨的酶瞬時傳遞到靶細胞中，定位一個或多個識別序列，並在這些識別序列上進行DNA重組，在基因組中的期望位置產生所需的大DNA序列編輯。我們相信，這種技術有可能在基因組中預定的特定位置精確地插入“基因大小”的DNA片段。
如下圖所示，PASSIGE可用於插入含有治療性基因的DNA，如嵌合抗原受體或CAR，或任何其他基因的開放閲讀框架。或者，使用多重Prime Editing，可以插入兩個重組酶DNA靶序列，以便特定部位的重組酶可以替換、刪除或反轉插入的DNA序列。這些編輯能力使治療機會能夠潛在地治療發生在單個基因內的大範圍DNA序列中的基因突變，並使治療機會能夠設計細胞療法來治療疾病。
PASSIGE™-擴展原始編輯以在基因組中精確插入基因大小的序列
將優質編輯轉化為產品候選人--優質編輯的多種模式
我們優質編輯的優化設計和高效生成是我們流水線發展的基礎。我們有能力設計和優化我們的Prime Edcher，並設計和開發LNP、載體基因組、Prime Editing所需的組件離體此外，我們還將開發生產工藝和分析方法，以確保高質量中間體和產品的穩健、可擴展生產，以支持我們的項目。其中許多工作流程都是自動化的，以實現快速機器學習和/或基於人工智能的數據分析、關聯、可視化以及迭代優化和創新。
對於我們正在籌備中的每個項目，我們都會確定提供Prime Editor的最佳選項，併為給定的組織類型選擇具有最具吸引力的生物分佈的交付技術。我們最初的計劃依賴於三種不同的輸送方式：(A)電穿孔輸送到血細胞和免疫細胞離體(B)LNPs，用於非病毒體內未來向肝臟、肺和可能的其他器官輸送；以及(C)病毒的AAVs體內傳播到眼睛和耳朵，可能還有中樞神經系統、肺和肌肉。Prime Editing和相關交付方法的一個關鍵特徵是技術平臺的模塊化。一旦為每個遞送平臺建立了第一個方案，設計算法、工作流程、非臨牀和CMC數據以及製造工藝和大多數分析都可以被利用並應用於僅在pegRNA方面不同的下一個方案。
我們相信，這些交付技術是成功將我們的流水線項目推向臨牀的基礎，我們正在戰略性地開發我們的交付平臺並生成數據，以加快我們的流水線進度。此外，我們繼續評估在細胞和基因治療領域正在取得的新穎和試驗性交付方法的許多進展，並打算許可事實證明提供突破的創新交付技術。
我們正在設計Prime Editing產品候選產品，以提供“一次完成”的待遇。我們通過多管齊下的方法實現我們的投資組合，包括：
•PegRNA設計、高通量篩選和合成：我們能力的一個重要元素是利用高通量自動篩選和設計算法來識別最佳的pegRNA序列。這些數據還被用來開發專有的機器學習算法，用於pegRNA活性預測。內部化學能力有助於高通量優化和製造寡核苷酸體內研究。我們已經建立了內部高通量pegRNA合成，具有結構-活性-關係的pegRNA修飾來改善候選藥物的性質，以及pegRNA過程化學。
•Prime Editing蛋白質和重組酶蛋白質的優化：我們開發了內部蛋白質工程能力來優化Prime Editing蛋白質和重組酶蛋白質(用於PASSIGE)，並開發了內部mRNA設計和優化、酶化學和工藝開發能力，以增強候選藥物的特性和表徵mRNA，以便高效、耐受和一致地輸送和翻譯Prime Editor蛋白質。
•優質編輯特性和評估：對所有潛在的非目標活動進行強有力和不偏不倚的評估是我們努力的關鍵要素。我們最大限度地減少非目標編輯的方法是從篩選非目標活動非常低的Prime編輯候選人開始。然後，我們使用全面、敏感和最先進的方法，通過確定Prime編輯有可能(無論多小)竊取DNA的地方，來確定所有假定的目標外站點。我們已經開發了多種互補但不同的方法來衡量這種可能發生的事件。我們的方法包括評估：(A)基因組中針對特定pegRNA或ngRNA序列的脱靶活性；(B)與pegRNA或ngRNA序列無關的類似活性；以及(C)基因組重排。
•電穿孔：電穿孔是一種經過臨牀和商業驗證的技術離體向CD34+細胞遞送，利用電脈衝增加細胞膜的滲透性，從而遞送Prime Editing組件。在我們的CGD計劃中使用了電穿孔技術離體CD34+細胞。我們已經建立了可用於自體CD34+細胞的模塊化細胞加工製造平臺流程，並可用於下一步離體HSC計劃，以及具有多路複用的同種異體T細胞。未來，我們計劃過渡到體內編輯幹細胞和其他淋巴細胞。
•LNP：LNP交付最初專注於體內將Prime Editing送到肝臟。我們在整個研發組織中建立了端到端的能力，包括脂質設計、脂質合成、使用條形碼技術篩選從我們專有的脂庫中發現高通量LNP、用於組織靶向遞送的LNP配方工藝開發，以及支持我們的臨牀前和IND使能研究的製造。我們正在開發一種由5個組件組成的通用肝臟靶向LNP，並計劃將其模塊化用於我們針對肝臟Prime Editing的各種程序，以及解決同一適應症中的其他突變。類似的方法也被用於開發肺、造血幹細胞和T細胞的模塊化LNPs。
•病毒傳遞：我們正在使用病毒傳遞到目前只能通過AAV到達的組織和位置。為了實現這種遞送方法，我們開發了設計和優化載體基因組的能力，以有效地將Prime Edents遞送到目標組織。我們使用我們內部的AAV試劑生產核心、分析開發團隊以及外包資源和合作夥伴來生成AAV Prime編輯器、質量控制測試以及對它們進行表徵。
•戰略製造夥伴關係：我們的總體戰略是設計製造平臺，使Prime Editing組件和相關交付系統具有高吞吐量、高質量、高純度、模塊化和可擴展性。我們正在內部和與供應商合作開發製造流程和分析方法，以確保臨牀前研究、IND申請提交和未來臨牀研究所需的Prime Editing組件和Prime Editing藥物產品的質量和一致性。
我們的管道
為了最大限度地發揮我們Prime Editing技術的潛力，我們圍繞核心焦點領域建立了多樣化的研究治療方案組合：血液學和免疫學、肝、肺、眼和
神經肌肉。我們正在推進更多的計劃，作為潛在的合作機會。下表總結了我們某些計劃的狀態：
我們的血液項目
慢性肉芽腫性疾病
《疾病》
慢性肉芽腫性疾病，或CGD，是一種罕見的遺傳性血液疾病，其特徵是容易發生嚴重的、難以治療的感染和炎症/自身免疫併發症。CGD是由組成NADPH氧化酶複合體的任何一個亞基的突變引起的，吞噬細胞，特別是中性粒細胞，破壞許多入侵微生物所需的NADPH氧化酶複合體。據估計，在美國，每10萬到20萬名新生兒中就有一人發生CGD致病突變，大多數兒童在出生後的頭三年內被確診。從童年開始，CGD患者就會受到一系列典型和非典型細菌、真菌和分枝桿菌的感染。這些感染可能存在於各種器官系統中，長期感染可能會導致長期的器官損傷和衰竭。此外，患者有非傳染性炎症性疾病，最常見的表現為炎症性腸病、軟組織肉芽腫和尿路或消化道狹窄。如果不診斷或不治療，CGD的感染表現很快就會致命。大約60%的CGD患者達到30歲，頑固性或抗菌素耐藥性感染是死亡的主要原因。
NADPH氧化酶複合體有五個結構域，由五個獨立的基因編碼。這些基因中的任何一種功能喪失突變都可以表現為CGD。第二種最常見的形式，約佔病例的25%，是由編碼p47Phox蛋白的NCF1基因的兩個副本的雙等位功能喪失突變引起的。超過78%的p47Phox CGD患者在NCF1基因中有一個特殊的2核苷酸缺失，或ΔGT。NCF1基因的定位是複雜的，也包含假基因或NCF1基因的副本，在大多數健康個體和慢性萎縮性腦病患者中，ΔGT突變使其失活。臨牀前研究表明，只要糾正NCF1GT基因或任何假基因中ΔGT突變的一個拷貝，就可以恢復蛋白質表達和完整的NADPHOX活性。
我們的方法和結果：直接糾正流行的CGD突變或熱點
PM359是我們關注的血液學和免疫學領域的第一個候選產品，針對的是cgd的p47Phox變體。我們已經能夠證明Prime Editing準確地糾正了NCF1基因中的ΔGT突變，以恢復p47Phox蛋白的表達和NADPH氧化酶的活性。PM359由修改後的自體HSC組成離體使用Prime Edtors，該編輯器旨在更正包含以下內容的高百分比單元格
致病突變。PM359是作為一種自體HSC移植提供的，旨在恢復p47Phox CGD患者的正常免疫功能，沒有移植物抗宿主病(GVHD)、移植物排斥反應和與同種異體移植相關的移植後免疫抑制的風險。
為了開發PM359，一種治療p47Phox CGD患者的候選治療產品，我們篩選了pegRNA和ngRNA，以確定具有高活性並在NCF1基因座進行精確編輯的Prime編輯指南和指南對。由於健康捐獻者有攜帶相同ΔGT突變的NCF1偽基因，我們已經能夠利用健康捐贈者CD34+造血幹細胞來展示對ΔGT突變的精確編輯。使用健康的供體CD34+造血幹細胞，我們也已經能夠在小鼠模型中展示出非常低的非靶向潛能，以及強大的植入和造血功能。我們已經用p47Phox CGD患者來源的HSCs證實了這些發現，此外還證明瞭Prime Editing能夠恢復患者來源細胞中的NADPH氧化酶活性。
生成PM359的整個過程遵循與其他調查所採用的類似的範例離體HSC CRISPR-Cas9療法已在臨牀上得到驗證，並進行了一些值得注意的修改。Prime編輯複合體通過電穿孔傳遞給CD34+造血幹細胞。Prime Editor信使核糖核酸是由體外培養轉錄，通過固相RNA合成產生pegRNA和ngRNA。Prime Editor複合體是通過同時電穿孔編碼Prime Editor蛋白的mRNA以及pegRNA和ngRNA來傳遞的。我們認為，在一段時間內，該mRNA被翻譯成Prime Editor蛋白，然後Prime Editor蛋白與pegRNA或ngRNA組裝，複合體進入細胞核，Prime Editing從基因組中的目標位置開始。
我們已經鑑定出一種初級編輯複合體，能夠在至少一個ΔGT基因座(健康供者為假基因，患者為假基因或NCF1)糾正80%以上的健康供者CD34+細胞或慢性萎縮性腦病患者CD34+細胞。為了能夠了解Prime Editing對修改的CD34+細胞的功能的影響，並確定Prime Editing細胞的持久能力體內，我們將Prime Editing CD34+細胞移植到一種專門的免疫低下小鼠模型NBSGW小鼠中，該模型能夠支持如下圖所示的人HSCs植入。在這些實驗中，小鼠通常被跟蹤16周，以允許長期HSCs植入，長期HSCs重新繁殖免疫系統，並評估效果的持久性。
當Prime Editing健康供者或CGD患者CD34+細胞被移植到NBSGW小鼠體內時，它們能夠植入，編輯後的細胞增殖並重新填充造血系統。下圖中的左圖和中圖展示了一個具有代表性的實驗的結果，在該實驗中，健康的捐贈者CD34+細胞，無論是Prime編輯的還是模擬處理的，都被移植到NBSGW小鼠身上。在下圖的左圖中，通過人類CD45+表面標記區分的人類造血細胞能夠高效地成功植入，模擬處理細胞和Prime編輯細胞之間沒有差異。在中間一組中，在小鼠體內16周後，長期植入的人CD34+造血幹細胞保留了非常高的編輯度：超過80%的細胞至少在一個位點上表現出ΔGT突變的糾正，而模擬編輯的細胞中這一比例為0%。根據對CGD致病突變攜帶者的自然史研究，至少20%的中性粒細胞恢復p47Phox功能被認為足以保護其免受CGD相關病原體的嚴重感染。總而言之，這些數據表明Prime Editing能夠糾正ΔGT突變，其效率比預計的治療效益閾值下限高出許多倍，Prime Editing細胞可以在輸注後有效地定位並穩定地植入骨髓。
來自p47Phox CGD患者的CD34+HSCs被Prime編輯離體，並將這些細胞分化為離體以評估髓系後代的NADPH氧化酶活性。下圖右側的面板顯示了一種常用的NADPH氧化酶活性測量方法--二氫羅丹明(DHR)分析的結果。模擬編輯的CGD患者來源和分化的細胞產生了微不足道的NADPH氧化酶，反映在沒有任何DHR陽性細胞。相比之下，NADPH氧化酶的活性在
大約80%的Prime Editing CGD患者細胞，與中間面板中健康捐贈者CD34+細胞的編輯率非常接近。這一水平大大超過了根據自然病史研究預測的20%的中性粒細胞DHR活性的治療最低閾值，這些中性粒細胞被認為足以預防嚴重感染。此外，這些結果證實了CGD患者來源的CD34+細胞的編輯率與健康供體細胞的編輯率相似，健康供體細胞是瞭解用於產生PM359的Prime Editing試劑的有用指標。
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HSC=造血幹細胞；LT-HSC=長期HSC；DHR=二氫羅丹明；正常化為健康供者對照。在ASGCT和ESGCT 2023年上提交的數據。
Prime Editing顯示出非常低的不良基因變化水平。廣泛的硅膠技術，離體和體內已經進行了分析。下圖展示了具有代表性的分析。在左面板中，550個最有可能的候選非靶點根據計算機評估進行提名，並詢問Prime Editing健康捐贈者CD34+細胞的非靶點編輯；沒有檢測到顯著的非靶點編輯。在中間一組，接受模擬或Prime編輯的人CD34+細胞的NBSGW小鼠的骨髓在植入16周後被評估是否有大的缺失或易位；在模擬處理和Prime編輯的細胞之間沒有差異，也沒有任何刪除或易位超過顯著水平的可檢測到的證據。在右圖中，在沒有Prime Editing機器的情況下，將針對NCF1的spCas9基因轉染人細胞系。與Prime Editing不同，spCas9在DNA中引入雙鏈斷裂，作為其預期作用機制的一部分。與Prime編輯器不同，spCas9本身引入了很高的易位率。
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1CGD程序編輯的CD34+細胞的分析：550個潛在的非靶點編輯的體外靶向分析。2來自體內分析的數據來自植入完成後16周收集的小鼠骨髓。3積極對照。
總體而言，上面兩張圖中的數據有力地支持了PM359在p47Phox CGD患者中的臨牀評估。我們認為這些數據表明，PM359有潛力達到並超過足以實現疾病改善的預測突變校正率，並且PM359具有與潛在相關的安全事件的低概率離體基因編輯的HSC產品。
接下來的步驟
基於這些結果，我們已經選擇了一個開發候選者，命名為PM359，並正在與該候選者一起完成支持IND的研究。我們計劃在2024年上半年向FDA提交IND和/或CTA。我們已經完成了我們的初步臨牀試驗設計，並在美國和其他國家選擇了領先的CGD移植中心作為臨牀試驗地點，以最大限度地接觸患者並加快PM359臨牀研究的登記。
研究PRIME-0101是一項計劃中的多國首例人體試驗，旨在評估PM359在成人和兒科研究參與者中的安全性、生物活性和初步療效，這些參與者因NCF1中的ΔGT突變而患有p47Phox CGD，並且醫學上適合接受自體造血幹細胞移植。自體CD34+細胞將通過動員和分離收集並轉移到中央製造設施，在那裏它們將與Prime Editing試劑一起電穿孔，冷凍保存並進行質量控制測試，以產生PM359。PM359將在清髓性條件作用後注入，在初步研究中，研究參與者將被跟蹤三年，作為長期隨訪期的一部分，還將再跟蹤12年。最初的研究參與者將是患有穩定疾病的成年人。一旦最初的參與者證明瞭安全性和生物活性，這項研究將招募感染或炎症活躍的參與者，以及青少年和兒科參與者，在數據監測委員會的監督下進行。為了安全起見，將對參與者進行跟蹤，包括移植和重建造血系統，以及恢復免疫功能的早期生物標誌物，包括DHR檢測，以及長期解決和預防CGD的感染和炎症性併發症。我們相信，PM359是唯一非常適合恢復免疫功能並解決p47Phox CGD患者的感染和炎症性疾病的藥物。
2023年8月，我們從FDA獲得了用於治療CGD的PM359的RPDD。對於一種罕見的兒科疾病，獲得新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)批准的公司可能有資格獲得優惠券，優先審查不同產品的後續營銷申請。如果我們收到優先審查代金券，它可能會被我們使用或出售給第三方。此外，在2024年1月，我們從FDA獲得了治療CGD的PM359的孤兒藥物指定。
Discovery中的其他計劃
我們繼續在血液學和免疫學重點領域的其他項目上取得進展。我們正在探索細胞屏蔽，以擴大我們的HSC關注領域，超越罕見疾病。2023年6月，我們與Cimeio達成研究合作，將我們的Prime Editing平臺與Cimeio的SCIP平臺相結合，為遺傳病、急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵開發Prime Editing SCIP。這項研究的總體目標是減少調節方案的毒性，並引入新的治療方案，以有意義地擴大造血幹細胞移植的效用，並使體內選擇編輯過的造血幹細胞，潛在地完全消除移植的需要。此外，我們還在研究範可尼貧血，這是一種罕見的危及生命的DNA修復障礙，由23個基因中的任何一個基因的功能喪失突變引起。
我們的肝臟計劃
脂類納米粒體內非病毒遞送
LNP是多組分的，它包裹Prime Editor貨物，以防止其被生物液中普遍存在的內切酶降解，從而使Prime Editor能夠在細胞中瞬時遞送和表達。我們正在進行戰略性投資，將我們的LNP配方作為一種平臺技術進行交付，以實現目標組織的交付。具體地説，我們正在建立端到端的能力，包括設計和合成專有脂質、高通量LNP篩查體內使用互補和正交方法，例如DNA條形碼和下一代測序，LNP配方工藝開發，臨牀前配方的製造，以及體內對LNP提供的主要編輯的評估。我們正在集成自動化、分析質量控制和表徵數據，體外培養和體內臨牀前數據，以及數據知識管理工具，如機器學習，開發相關分析，我們相信可以加快LNP的發現，併為藥物產品配方開發和藥物產品規格制定提供信息。我們相信，建立一個迭代和集成的系統將提高識別有效和安全的LNPs的效率，這些LNPs能夠將Prime Edents運送到肝外組織。
對於我們的第一次體內我們正在學習現有的LNP技術，以開發一種通用型靶向LNP遞送系統，該系統針對肝臟，並專門針對肝細胞。我們相信，這種方法將改善靶細胞類型的生物分佈。LNP系統將是模塊化的，因為簡單地交換pegRNA(如果需要的話，還有ngRNA)將產生一種新產品。這種方法將使我們能夠迅速將現有的肝臟計劃轉移到臨牀並建立概念證明，並有可能在此後迅速提出更多的肝臟計劃。為了開發和優化LNP平臺，Prime在老鼠身上開發了一個模型系統，以迭代地研究和優化我們的LNP配方和Prime編輯貨物的性能。在這個系統中，我們通過在基因中精確地引入一個終止密碼子來使PCSK9基因失活。PCSK9蛋白是一種控制細胞從血液中攝取脂蛋白的因子。這個系統使我們能夠查看血液中PCSK9蛋白的水平，以響應編輯。在此係統中進行優化後，只需將指南RNA替換為PCSK9 Prime Editing以替換特定於計劃的指南RNA，即可生成可在人源化小鼠身上進行評估的測試文章，或在肝臟計劃的NHP中進行評估。含有三種不同信使核糖核酸批次的主編碼子的優化是用我們的一種LNP配方配製的。我們優化的一批mRNA顯示，整個肝臟有超過40%的編輯，導致循環中的PCSK9蛋白水平降低了90%以上。
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專家組展示了一項將LNPs運送到肝臟的實驗，其中包含一個Prime編輯程序，該程序將一個終止密碼子精確地引入到小鼠的PCSK9基因中。本實驗檢測了3個不同的mRNA批次。左圖顯示了PCSK9在七天內的精確編輯，並優化了大量的mRNA。編輯後，血液中的PCSK9蛋白水平下降了90%以上，右圖。請注意，LNPs主要運送到肝臟的肝細胞。因此，預計最大可能的編輯量不超過60%。
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面板顯示了通用靶向LNP的示意圖，其中封裝了Prime Editor藥物成分(左)和劑量響應性全肝體內Prime編輯小鼠PCSK9基因，使用2種不同的領先LNP配方。在將LNPs送入肝臟的實驗中，含有Prime編輯者精確地將終止密碼子引入小鼠的PCSK9基因。請注意，靶向的LNPs遞送到肝臟的肝細胞。因此，預計最大可能的編輯量不超過60%。
領先的Prime Editor LNP配方導致全肝小鼠PCSK9的Prime編輯具有劑量響應性。在對該系統中的組件及其配方進行優化後，通過僅將PCSK9 Prime Editor的指南RNA(pegRNA和ngRNA)替換為可在人源化小鼠中評估的特定於程序的指南RNA測試文章，或在肝程序、威爾遜病和糖原儲存疾病的NHP中進行評估。
威爾遜病
《疾病》
威爾遜病，或WD，是一種毀滅性的罕見的肝臟疾病，全身都有表現，是由銅蓄積引起的。大多數人被診斷為WD的年齡在5歲到35歲之間，報告的患病率在1萬分之一到1萬分之一之間，預計美國和歐洲將有超過3.5萬到10萬名患者受到影響。還可以理解的是，WD可能存在嚴重的漏診。
正常情況下，過量的銅會以膽汁的形式通過肝臟排出。對於WD患者，銅沒有被正確排除，並積累到有毒的水平。雖然病理的關鍵部位是肝臟，而且許多患者存在肝臟疾病，但患者經常表現出持續的神經問題，包括不自主運動、震顫、步態障礙以及腎臟、血液或精神問題。
WD是由ATP7B基因的兩個基因組拷貝突變引起的，ATP7B基因編碼一種銅轉運蛋白，可以清除多餘的銅。在WD中描述了兩種主要的突變：
1.H1069Q，在美國約40%的患者中發現，在歐洲發現18%至72%；以及
2.R778L經常在亞洲患者和亞洲血統的患者中發現，報告在46%的中國人、38%的韓國人和25%的日本WD患者中存在。
這兩個突變都位於熱點或具有其他致病突變的區域附近，我們目前正在為這些熱點或區域設計Prime編輯程序。
在診斷過程中不常規進行ATP7B基因分型，必要時用於確認症狀診斷。
我們的方法和結果：直接糾正流行的ATP7B突變
我們治療WD的初步方法是在基因組位置糾正肝細胞中普遍存在的ATP7B、H1069Q和R778L突變。一個修正R778L的Prime編輯也將修正R778W和R778G突變，這是在美國和歐洲看到的比較罕見的突變。我們還在評估R778L附近ATP7B基因區域的熱點編輯程序，這些編輯程序可能會針對更多的患者。我們已經進行了pegRNA和ngRNA篩查，並確定了糾正致病點突變的指南組合。糾正肝臟中的基因應該通過正常化身體清除肝臟中銅的過程來解決疾病的方方面面。
在帶有人類WD突變的肝細胞系中，我們已經鑑定出Prime Edtors在大約80%的細胞中展示了H1069Q ATP7B的精確校正，如下圖左側所示。我們進一步證明，在攜帶帶有H1069Q突變的人ATP7B基因的原代人源化小鼠肝細胞中，H1069Q突變的精確度約為40%，並且我們還觀察到，在原代NHP肝細胞中使用代理Prime編輯器的精確度約為50%，如下圖右側所示。
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請注意，左圖中的每個數據點代表來自不同的獨立Prime Editor的結果，紅色圓圈突出顯示性能最佳的Prime Editor，條形圖中顯示了單元格的平均精確度修正百分比。
原代肝細胞中這種高水平的精確編輯符合我們預測的臨牀相關效應的25%至50%的閾值。為了支持這一點，我們在正常的肝細胞和具有致病性H1069 Q突變的肝細胞中進行了銅毒性挑戰，並進行了不同程度的精確編輯校正。如下圖所示，我們觀察到在健康細胞（WT;左條）和具有未編輯的致病突變的肝細胞（0%;第二條）之間存在高水平銅的情況下細胞存活率的顯著差異。第三和第四條顯示了不同程度的精確校正，如14%和55%，Prime Edited細胞在銅毒性中存活的能力恢復到正常水平，校正水平越高。
使用患者細胞和人類肝細胞的初步全基因組研究尚未發現任何可檢測的脱靶編輯。
接下來的步驟
利用我們的模塊化通用靶向LNP交付平臺，我們目前正在進行臨牀前研究，以在人源化小鼠模型和NHP中優化我們的H1069Q和R778L Prime編輯器。
糖原貯積症1b
2023年10月，我們報告了新的臨牀前數據，證明瞭以肝臟為靶標的Prime編輯者有能力高效而準確地糾正NHP和小鼠模型中最常見的GSD1b致病突變之一。這些數據是NHP中的第一個Prime Editing數據，我們相信這些數據為我們的Prime Editing方法提供了進一步的概念證明，以潛在地解決廣泛的疾病。
《疾病》
GSD1b是一種罕見的、嚴重的進展性和致命性疾病，影響約1500名患者，由糖原代謝受損引起。這種常染色體隱性遺傳病是由葡萄糖-6-磷酸轉運蛋白G6PT突變引起的，也被稱為SLC37A4。這種轉運蛋白的缺乏會導致低血糖或低血糖水平，如果患者不堅持嚴格的緩釋葡萄糖方案，包括過夜餵養，這可能是致命的。大多數患者在生命的前六個月內出現症狀，表現為低血糖、乳酸酸中毒或肝臟大。它們還可表現為癲癇發作和低白細胞水平，導致反覆的細菌感染和口腔和腸道粘膜潰瘍。許多患者都有肝腫瘤，這可能會發展為肝癌。可能會出現多種其他嚴重的表現。
我們的方法和結果：直接糾正SLC37A4的流行突變
我們治療GSD1b患者的初步方法是使用我們的通用靶向LNP平臺將Prime Editor複合體輸送到肝臟的肝細胞，以糾正導致這種疾病的兩個最常見的突變，這兩個突變位於基因中彼此非常接近的位置：L348fs和G339C。在高加索人羣中，45%的患者同時發現這兩種主要突變。根據患病率數據，我們估計美國約有650名GSD1b患者，歐洲約有1,450名患者，我們估計有
大約有950名患者帶有這些突變。雖然雜合子攜帶者沒有疾病，而且對GSD1b的動物研究表明，只有11%的正常活動有可能恢復正常血糖，我們使用的估計是20%的活動使空腹血糖正常化。
如左圖所示，我們已經確定了Prime Edtors，它們在攜帶L348fs突變的原代肝細胞中展示了對第一個突變的精確糾正，效率約為80%。我們在通用目標LNP平臺中制定了Prime Edtors，如下圖所示，還演示了體內在人源化SLC37A4小鼠的肝臟中以大約80%的效率編輯第一個突變，其中小鼠基因已被含有L347fs突變的人類基因取代。
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NHP Prime編輯者被定向到SLC37A4基因中與人類Prime編輯者相同的位置，但NHP基因組序列與人類序列略有不同，因此使用了代理。
為了進一步評估我們的通用目標LNP平臺，我們還能夠演示體內如下圖所示，使用代理SLC37A4 Prime編輯器在NHP中進行編輯的效率約為70%。在我們的初步安全性研究中，通用靶向LNPs在大鼠和NHP中都有良好的耐受性。使用患者細胞和人類肝細胞進行的初步全基因組研究尚未發現任何可檢測到的脱靶編輯。
接下來的步驟
我們目前正在對我們的GSD1b Prime Edtors進行領先的優化，建立一套有效和安全的數據包，包括基因-表型生物標記物反應和偏離目標的安全性。此外，我們還開發了一系列Prime Editing，以高水平的編輯效率精確糾正G339C突變，並正在對它們進行評估體內人性化的小鼠研究。
肝臟管道的擴張機會
為了加速我們的肝臟項目，我們正在繼續開發我們專有的肝臟通用靶向LNP平臺。既然我們已經建立了通過LNP向肝細胞遞送Prime Editor的能力， 體內，我們可能會更快地推進其他Prime Editing肝臟程序，反映出我們平臺的多功能性和模塊化，這可能會通過更換pegRNA來快速創建新的候選產品。
我們的肺部項目
囊性纖維化
《疾病》
CF是一種進行性肺部疾病，其特徵在於產生厚粘液肺分泌物，導致氣道阻塞、炎症和肺部感染，最終進展為肺衰竭。它也以類似的方式影響胰腺和肝臟的膽道系統，導致胰腺外分泌衰竭和一些患者的輕度至中度膽汁淤積性肝病。大多數患者在兩歲之前通過新生兒篩查或由於肺部疾病的症狀而被診斷出來，結合可使用汗液測試確認的鹽性皮膚。通過支持性治療和抗生素治療，患者的中位生存期已增加到30歲出頭，如果可行，肺衰竭需要肺移植。美國和歐洲的總體CF患病率為
約70，000至90，000人（美國約40，000人），雖然過去十年的重大進展為許多患者創造了治療選擇（例如Trikaftor），但沒有治癒，現有治療對約15%的患者無效或不耐受。
這種疾病是遺傳性的，是由一種叫做CF跨膜傳導調節因子（CFTR）的氯蛋白轉運蛋白的功能缺失突變引起的。大約65%到75%的CF患者在CFTR基因中有三個核苷酸缺失，稱為F508 del。絕大多數剩餘患者在CFTR基因的少數遺傳熱點中具有幾種常見突變之一，包括N1303 K，W1282 X，G542 X或G553 X/G551 D和I507 del等突變。F508 del和幾種其他突變導致CFTR蛋白的錯誤摺疊，其不能到達質膜，而其他突變導致蛋白完全缺失或即使定位在細胞中的正確位點也不起作用的蛋白。CFTR不能在細胞表面發揮作用，導致細胞分泌物缺乏足夠的鹽和水，導致高粘度和無法清除肺和胰腺的分泌物。
我們的方法：糾正CFTR基因的流行突變和突變熱點
我們打算採用兩種不同的策略來應用Prime Editing治療CF：熱點編輯和PASSIGE。通過熱點編輯，我們的目標是用少量的Prime編輯器解決CFTR突變熱點處的多個突變。這種策略有可能解決大部分CF患者的問題，而只需少數Prime Editor，特別關注15%無法用當前療法治療的患者。我們生成的臨牀前數據表明，僅使用8個熱點Prime編輯器就可以使93%以上的CF患者受益，包括那些患有無意義和罕見突變的患者，他們的疾病不適合使用目前批准的療法治療，以及那些不耐受現有療法的患者。
與此同時，通過PASSIGE，我們的目標是通過單一CFTR superexon插入策略解決幾乎所有CF患者的問題。我們的初步篩選已確定熱點總理編輯器，實現高水平的精確校正。如下圖所示，我們觀察到患者細胞中G542 X突變熱點（左條）的約70%精確編輯，以及包含I507 del和流行F508 del突變的熱點（右條）的約50%精確編輯。
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1G542 X和I507 del是“高度未滿足需求”突變; F508 del是最普遍的CF突變之一; 2數據顯示在患者誘導的多能幹細胞中的校正。每個點顯示不同的Prime編輯器。
在最初的概念驗證研究中，我們開發了一種腸道類器官腫脹試驗，使我們能夠測試我們的Prime Editors對CFTR蛋白功能的影響。如下圖所示，健康供體腸道類器官在受到刺激時會膨脹，這是由於CFTR通道將鹽和水泵入類器官（左上圖）。CF患者的類器官不腫脹（右上圖）。 然後，我們編輯了患者的類器官
G542 X突變，並證明我們的Prime編輯將腫脹恢復到健康供體類器官中的水平（右下圖）。
接下來的步驟
在CFF的支持下，根據與囊性纖維化基金會（CFF）的治療開發協議，我們的目標是提供一次性的非病毒治療，為所有患有CF的患者提供首次治癒。我們將從早期篩選中對熱點Prime編輯器進行優化，以提高效率，並針對其他突變優化Prime編輯器。此外，我們正在開發一種使用Prime PASSIGE技術的superexon插入方法。針對PASSIGE的Prime Editors和superexon模板的篩選正在進行中，我們正在構建一系列試驗來評估我們的Prime Editors對CFTR蛋白功能恢復的影響。我們正在患者來源的細胞中測試Prime Editors，包括iPSC，腸類器官和人支氣管上皮細胞。已經開發了用含有人突變的人CFTR基因替換部分小鼠CFTR基因的人源化小鼠，用於將Prime Editor最初遞送到含有肺幹細胞羣體的肺上皮基底細胞。我們正在開發和優化LNP配方，以有效地將我們的Prime Editors輸送到人支氣管上皮細胞 體外培養和肺基底細胞體內.
我們的眼科項目
視紫紅質突變引起的視網膜色素變性：我們使用AAV遞送技術的第一個眼部適應症
《疾病》
視網膜色素變性，或稱RP，是一組相關的遺傳性視網膜疾病或IRD的子集，其疾病進展的特徵是在兒童或成年早期喪失夜間視力，然後是外圍視力喪失，並最終在以後的生活中導致失明。最常見的IRD之一是常染色體顯性遺傳RP，或ADRP，由Rho基因突變引起，Rho基因編碼由視網膜桿狀感光細胞表達的光敏視紫紅質蛋白(RhoP)。這種疾病是顯性的，或者即使基因組中兩個基因副本中的一個發生突變也會表現出來，因為突變的RhoP對桿狀光感受器有毒，導致功能喪失，繼而桿狀死亡。在美國，大約有6,000-7,000名患者患有由Rho突變引起的ADRP。我們最初關注的是P23H的主要突變，以及發生在突變熱點中的兩個突變V345L和P347L。這三種突變在美國非常普遍，並已被確定為在大約60%的患者(約3,000-4,000名患者)中導致疾病。隨着我們推進我們的產品組合，我們相信其他頻繁的突變也可能是Prime Editing的合適目標。
我們的方法和結果：直接糾正視網膜光感受器中Rho基因的普遍突變
我們最初研究adrp的方法是開發兩個Prime編輯程序來糾正Rho P23H點突變和Rho中位於其自然基因組位置的桿狀光感受器中的一個突變熱點。我們相信，一個糾正P23H突變的Prime編輯也可以糾正更罕見的附近的P23L和P23A突變，而一個熱點編輯可以糾正該基因組位置的18個不同的致病突變，包括最常見的突變V345L和P347L。自然史研究表明，僅矯正25%的視杆感光細胞將產生重要的臨牀影響，因為當25%或更多的視杆細胞被保留時，對中樞視覺至關重要的視錐細胞感光細胞就完全保存了。與肝臟計劃類似，我們開發了一個模塊化交付平臺，用於將Prime Edents交付到視網膜。就視網膜而言，我們的模塊化交付平臺是一個雙AAV系統。我們已經優化了AAV基因組，以準確和高效地遞送Prime Editor蛋白和Prime Editor引導RNA，並優化了AAV衣殼，以便遞送到光感受器。
如下圖所示，我們已經確定了Prime Editing，它們演示了高達65%到70%的光感受器精確度體內這些藥物通常耐受性很好，沒有檢測到免疫反應。在輸送到的視網膜區域，Prime Edents防止了視網膜退化體內。在人類光感受器中也沒有檢測到偏離目標的編輯，也沒有檢測到病毒載體整合到視網膜細胞中的證據。
接下來的步驟
對於我們的眼科項目，我們正在優化模塊化的雙AAV系統，該系統包括優化的AAV衣殼以改善光感受器的轉導，優化AAV基因組以增加Prime Editor組件的表達，以及新的AAV生產工藝，我們相信這些生產工藝將使我們能夠有效地支持多種產品。我們正在人源化的Rho adrp小鼠身上評估模塊化的Dual-AAV，包括評估Prime Editor交付後視網膜的保存情況，我們計劃在NHP研究中評估我們的方法，在NHP研究中，Prime Edvisor將通過視網膜下注射或脈絡膜上注射來模擬臨牀預期的給藥途徑。
在我們用P23H和V345L-P347L的兩個Prime Editing推進Rho計劃的同時，我們還在尋找其他Prime Editing，可以糾正Rho adrp基因中的其他普遍突變。
Discovery中的其他計劃
此外，在我們的眼睛焦點區域，建立在我們眼睛平臺的模塊化和從視紫紅質程序中學習的基礎上，我們還在研究USH2A突變導致的RP，從而導致Usher綜合徵。通過
只要在我們的視網膜AAV遞送系統中交換pegRNA和ngRNA，我們就有可能加速Usher綜合徵計劃，並在未來推進更多的視網膜變性計劃。
此外，我們正在研究Fuchs內皮角膜營養不良，這是一種影響角膜的常見重複擴張性疾病，會導致進行性角膜混濁和失明。我們繼續在這兩個項目上取得進展。
我們的神經肌肉項目
弗裏德賴希氏共濟失調
《疾病》
弗裏德賴希共濟失調或FRDA是一種多系統常染色體隱性遺傳神經退行性疾病，影響中樞和外周神經系統以及心臟和其他器官。FRDA顯著降低了患者的生存率，平均死亡年齡為39歲。FRDA的特徵是進行性共濟失調，或缺乏肌肉控制或隨意運動的協調，平均發病年齡約為5至16歲。絕大多數患者在兩年內進展到失去無支撐的坐姿，並且從診斷開始平均10至15年失去上肢。此外，患者會出現心肌病或心力衰竭或功能障礙，這是過早死亡的最常見原因。在美國，估計約有4，000人受到FRDA的影響，而全球估計有15，000至19，000名患者。
FRDA是一種由編碼共濟蛋白的FXN基因的第1內含子中的GA重複核苷酸序列擴增引起的重複擴增疾病，其在線粒體中起重要作用。擴增的重複序列在基因的早期發生，並導致FXN基因轉錄成RNA的破壞，導致低水平的共濟失調蛋白，這是臨牀疾病的發病機制。已發表的文獻表明，去除擴展重複序列可以恢復共濟失調蛋白的表達， 體外培養.
我們的方法和結果：直接和精確地移除FXN基因中致病的GAA重複序列
我們的Prime Editing技術使我們能夠精確地刪除導致FRDA的擴展重複序列。我們的目標是使用雙瓣和長瓣Prime Editing技術從FXN基因的內含子1中精確去除病理性擴增的GAA重複序列，以恢復正常的FXN調節和共濟失調蛋白的正常表達。主要靶組織是腦和脊髓區域，但去除心肌中FXN的重複序列也是預防心肌病和降低死亡率的理想選擇，我們計劃也解決心肌細胞問題。
我們已經進行了篩選，以鑑定實現高效和精確去除擴增重複序列的pegRNA對。我們已經證明瞭從健康供體中去除病理性重複序列，這些供體只有很短的重複序列。我們展示了高達77%的精確編輯，這導致致病性重複區域的完全刪除，沒有錯誤，如下圖所示，每個點代表一個單獨的候選Prime Editor。此外，右圖顯示了FRDA患者來源的誘導多能幹細胞（iPSC）中高達66%的精確編輯，這些細胞含有大量的病理性重複序列，編號為420至541個核苷酸三聯體重複序列。值得注意的是，使用雙瓣Prime Editing，精確刪除的序列總長度可以超過7，000個核苷酸，或7個鹼基。
與在患者iPSC中觀察到的高水平精確校正一致，我們還觀察到共濟失調蛋白表達恢復到接近在健康供體iPSC中觀察到的水平。這在下圖中示出，該圖説明瞭在將Prime Editor遞送至患者iPSC後共濟失調蛋白表達的恢復。
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FRDA =弗裏德賴希共濟失調，GAPDH =對照管家蛋白（甘油醛-3-磷酸脱氫酶）。
Friedreich‘s共濟失調的特徵之一是背根神經節或DRGs的退化。中樞神經系統的這些結構包含向大腦皮層傳遞信息的感覺神經元。為了評估Prime Editing對DRG感覺神經元生長和功能能力的影響，我們開發了來自患者幹細胞的DRG有機體，這是一種感覺神經系統生長的模型。這些DRG是多細胞3D結構，模擬患者DRG的生長。在下圖中，未經編輯的患者DRG器官(患者)產生的軸突(以綠色纖維顯示)比健康供者器官(健康供者)少得多。
接下來，我們用FXN Prime編輯器編輯了患者DRG類器官。當我們校正FXN基因的100%拷貝時，患者DRG的感覺軸突生長完全恢復（患者100%校正）。甚至，當我們糾正50%的FXN基因拷貝時，也完全恢復了背根神經節的感覺軸突生長。我們相信這些 體外培養結果表明，PrimeEditors可能具有恢復患者感覺神經元正常功能的潛力。
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來自健康供體或患者的背根神經節或DRG的低放大倍數熒光顯微鏡圖像，顯示細胞核（藍色）和軸突（綠色）。與健康供體相比，患者DRG顯示非常少的軸突。在Prime Editing去除擴增的重複序列並精確校正FXN基因後，患者DRG顯示正常的軸突生長。
我們已經建立了初步的雙AAV遞送系統，用於將Prime Editing有效遞送到神經元和神經膠質細胞 在活動中因此，如下圖所示，其中我們已經觀察到注射部位內超過95%的神經元的穩健轉導（左條），並且其中我們觀察到約80%的轉導神經元中的精確編輯（右條）;這種高編輯效率支持了神經元的穩健性。 雙-AAV系統。該系統允許我們審問有前途的Prime編輯，同時我們繼續開發優化的雙AAV傳輸系統，如下面的“下一步”所述。
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我們將Tool Prime Edents打包到我們初步的雙AAV系統中，並與記者一起將AAV注射到健康成年小鼠的大腦中。4周後，收集腦組織，分離表明AAV轉導成功的熒光區，並進行靶點編輯。
接下來的步驟
對於我們的神經肌肉計劃，我們正在建立一個模塊化的雙AAV系統，其中包括優化的AAV衣殼，以使用微創給藥途徑改善關鍵大腦區域的轉導，優化AAV基因組，以提高Prime Editor組件的安全性、特異性和表達能力，以及我們相信將使我們能夠有效支持多種產品的新型AAV產品。除了我們初步實驗中使用的雙瓣技術外，我們還在評估一種長瓣方法來精確校正FXN中擴展的GAA重複，這兩種方法中最有希望的Prime編輯者將被整合到我們的模塊化雙AAV系統中，在包含擴展GAA重複的人源化FXN小鼠中進一步評估，以確認編輯效率體內。我們還將在NHP中使用工具或代理Prime編輯器來評估模塊化Dual-AAV方法。
強直性肌營養不良症1型
《疾病》
強直性肌營養不良I型，或DM1，是一種常見的歐洲血統常染色體顯性肌營養不良症，主要是一種影響骨骼肌和心肌的肌肉疾病，具有多系統表現。最近的新生兒篩查研究表明，DM1的真實流行率為2,300人中有1人(美國約有140,000名患者)。臨牀上可將患者分為三組：先天性DM1、兒童/少年DM1和成年型DM1。先天性DM1的患者通常有800多個重複，出生時就表現出嚴重的虛弱、反射不足或缺乏反射，以及呼吸功能不全，死亡率為40%，其中心臟傳導異常約佔死亡率的70%。倖存者有遠端虛弱、認知障礙和神經心理障礙。兒童/青少年DM1更類似於5至15歲的成人疾病，表現為發育遲緩以及言語和學習困難。在青少年患者中，肌肉無力、肌強直或肌肉無法放鬆，以及胃腸道症狀最為突出。
DM1是一種由DMPK基因3‘端非編碼區CTG重複序列擴增引起的重複擴張性疾病。當轉錄成RNA時，擴展的重複核苷酸在細胞核中形成有毒的RNA焦點，隔離關鍵的核剪接因子，從而阻止許多調節細胞功能的基因的正確功能。
我們的方法和結果：直接和精確地移除DMPK基因中的病理性重複
我們在DM1的目標是利用我們的Prime Editing技術精確地刪除DMPK基因UTR區域的重複序列，將DMPK的調節和DMPK蛋白的表達恢復到正常水平。主要的靶組織是心肌和骨骼肌，我們認為這可能會對患者產生轉化作用；中樞神經系統是一個重要的次要靶組織。
我們已經進行了篩選，以確定能夠高效和精確地移除擴展重複序列的pegRNA對，並已展示了從DMPK基因中精確移除病理性重複序列。在包含約1,600個病理性重複序列的患者來源的IPSCs中，我們已經展示了對重複序列的精確刪除，我們最好的Prime編輯人員實現了90%以上的精確度編輯和病理性重複序列的刪除。這些數據如下圖所示，每個點代表不同Prime編輯者的數據。
如上所述，這種疾病的一個標誌是有毒的rna。焦點，由重複序列形成，隔離了患有這種疾病的細胞中的關鍵剪接因子。例如，肌肉盲-1，或MBLN1，是一種已知的剪接因子，在這些患者細胞中缺乏。
我們已經開發出鑑定這些有毒RNA重複序列的方法。如下圖左側所示，重複CUG序列或(CUG)n的有毒重複序列可在患者心肌細胞(左欄，頂部)的細胞核中發現，但在健康供體心肌細胞(未示出)中未見。正如預期的那樣，這些有毒的(CUG)n重複隔離MBLN1(左欄，底部)。我們使用我們的一個Prime編輯程序編輯患者心肌細胞，以刪除病理性重複序列，並評估其對有毒RNA重複序列形成的影響。如下圖右側所示，已100%糾正病理性DMPK基因的心肌細胞的RNA焦點不再可檢測到(右列，上圖)；也不能檢測到MBNL1染色(右列，下圖)，只能檢測到背景染色。右側顯示了結果的量化和分析，100%正確的患者細胞顯示了RNA水平焦點與健康供體細胞中的類似。
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左手小圖顯示患者心肌細胞核的高倍熒光顯微鏡圖像。共染色心肌細胞以顯示毒性RNA病灶中的RNA（CUG）n重複序列（紅色）和MBLN 1剪接因子（綠色）。未進行預處理編輯的心肌細胞顯示在最左列圖像中，或預處理編輯後的心肌細胞顯示在右列圖像中。箭頭表示與隔離的MBLN 1共定位在細胞核中的（CUG）n RNA重複序列（藍色）。在引物編輯後，毒性RNA病灶不可見。右圖顯示了來自心肌細胞的自動化高含量成像分析的每個核的RNA病灶的結果。列顯示患者心肌細胞100%校正或0%校正（未編輯）和健康供體。
我們已經建立了一個初步的雙AAV遞送系統，用於將Prime Editing高效地遞送到肌肉，如下圖所示，左面板和右面板中，我們使用工具Prime Edtors觀察到心肌細胞中高達90%的精確編輯，在右面板中，我們觀察到骨骼肌管中高達50%的精確編輯。該系統使我們能夠研究有前途的DM1 Prime編輯，同時我們繼續開發一種優化的肌肉輸送系統，如下面的“下一步”所述。
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用不同滴度的Tool Prime Edtors處理IPSC來源的人心肌細胞(左上)和從成肌細胞分化而來的小鼠骨骼肌管(右上)，並對目標位置的精確編輯進行評估。
接下來的步驟
我們正在評估Prime Editing糾正一組已知由於有毒RNA焦點而錯誤拼接的基因的錯誤拼接的能力。與此同時，我們計劃在患者來源的骨骼肌細胞中進行類似的實驗。為了最終將Prime Eders提供給心臟和骨骼肌，我們預計最初將依靠AAV衣殼的取向，優化以將我們的Prime Edents提供給心臟和骨骼肌。我們已經建立了一個AAV系統，可以在神經元和神經膠質細胞中高效地傳遞Prime Editing體內，如圖所示
上圖是弗里德里希的共濟失調。我們正在為DM1計劃優化這一系統，並計劃在含有帶有病理重複的人類DMPK基因的小鼠的疾病模型中評估我們的Prime Editing。雖然AAV交付是我們為像這樣的早期程序提供的主要途徑，但我們正在積極確定是否可以使用非病毒交付系統來有效地將Prime Editor交付給肌肉。
Discovery中的其他計劃
在我們關注的神經肌肉領域，我們還在探索其他重複擴張性疾病，包括肌萎縮側索硬化症，一種以進行性運動神經元喪失為特徵的快速進行性神經退行性疾病；亨廷頓病，一種影響青少年至中年人的常染色體顯性進行性神經退行性疾病；脆性X綜合徵，一種與X染色體連鎖的罕見顯性疾病，是兒童智力殘疾和自閉症的最常見單基因原因；以及眼嚥肌營養不良症，一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特徵是眼瞼周圍肌肉以及舌頭和咽部肌肉進行性無力。
除了重複擴張性疾病外，我們還在研究Duchenne肌營養不良症，這是一種影響男孩的X染色體連鎖隱性疾病，其特徵是早發性進行性肌肉無力影響四肢。
其他計劃
作為我們整體合作戰略的一部分，我們正在推進以下計劃作為合作機會：
嵌合抗原受體T細胞程序(CAR-T)
我們正在為自身免疫和腫瘤學適應症開發研究CAR-T細胞療法。與Multiex Prime Editing相結合，我們相信PASSIGE可能能夠克服開發用於人類治療用途的CAR-T細胞的現有挑戰--例如製造時間、成本、自體細胞治療的產量、細胞質量問題以及與半隨機整合和多個基因組座位上的雙鏈斷裂相關的安全風險。使用PASSIGE的Multiex Prime Editing有可能創建一種同類最佳的同種異體CAR-T細胞產品。2023年12月，我們公佈了臨牀前數據，表明PASSIGE在非病毒、部位特異性地將嵌合抗原受體輸送到原代人類T細胞以產生CAR-T細胞方面的效率高達80%，並且可以通過非病毒一步輸送在其他目標部位與Prime Editing進行多路複用，而不會降低效率。PASSIGE產生的CAR-T細胞顯示出強大的抗原特異性功能和細胞毒作用離體和體內針對在免疫缺陷小鼠體內生長的已建立的人類B細胞腫瘤。我們相信，我們的CAR-T方法使用Prime-Edted的潛在優勢如下表所示。
如下圖所示，我們已經在T細胞中實現了多重Prime編輯，以敲除B2M基因和內源性T細胞受體(TRAC)，與單一位置編輯相比，效率不會降低(左圖)。我們還將Prime Editing組件和DNA重組酶組件(PASSIGE組件)一步到位地提供給人類原代T細胞，而不需要使用病毒。被稱為Bxb1的位點特異性重組酶使用的短重組酶DNA靶序列在TRAC處被插入到人類原代T細胞中
在高達80%T細胞中，3.5kb的抗CD19 CAR基因盒被準確地插入到重組酶位置，導致這些T細胞(中間板)陽性表達CAR。結果，T細胞獲得了CD19+腫瘤細胞的殺傷活性，在細胞分析中這種活性依賴於細胞劑量，這表明整合的CAR是有功能的(右圖)。
PASSIGE和Multiplex Prime Editing可以創建潛在的同類最佳同種異體CAR-T細胞產品
下一步
這一探索性計劃正在接近領先優化。Prime編輯器和PASSIGE組件的額外優化正在進行中，可擴展的細胞治療流程正在開發中。目前正在開發一套評估細胞潛能和細胞適合性的檢測方法，我們計劃評估CAR-T細胞導聯體內在已建立的腫瘤殺滅研究中。
Discovery中的其他計劃
除CAR-T外，我們還在研究遺傳性聽力損失，包括III型Usher綜合徵，其特徵是進行性舌後聽力損失、可變性前庭功能障礙，以及由CLRN1基因編碼的Clarin 1蛋白突變引起的視網膜色素變性引起的青少年進行性視力喪失；以及非綜合徵性聽力損失因GJB2基因突變引起的非綜合徵性聽力損失，GJB2是非綜合徵性聽力損失中最常見的突變基因，佔遺傳性聽力損失的三分之二。
我們的許可和協作協議
與布羅德學院簽訂的許可協議
2019年9月，我們與遠大研究院簽訂了許可協議，2020年5月、2021年2月和2022年12月，我們對該許可協議進行了修訂。我們將這一修改後的許可協議稱為廣泛許可協議。根據遠大許可協議，遠大研究所根據其擁有或控制的某些專利權向我們授予某些權利和許可，這些權利和許可與使用Prime Editor編輯DNA序列有關。一些被許可的專利權由布羅德研究所與麻省理工學院和哈佛共同擁有，某些專利權由布羅德研究所與哈佛共同擁有。2022年12月，在及時行使了與遠大研究院現有期權協議下的期權後，我們與遠大研究院簽訂了第二份許可協議，我們稱之為2022年遠大許可協議。根據2022年遠大許可協議，遠大研究所根據其擁有或控制的某些專利權授予我們某些權利和許可，這些專利權與MMR抑制和主要編輯改進相關。被許可的專利權由布羅德研究所與哈佛大學、普林斯頓大學或普林斯頓大學的受託人以及加州大學或加州大學的董事會共同擁有。
廣泛的許可協議
遠大研究所根據遠大許可協議授予我們的許可僅限於預防或治療人類疾病領域，而根據遠大許可協議授予我們的大多數許可進一步限於通過編輯(包括修改或轉換)或靶向DNA來預防或治療人類疾病離體, 體內，或通過異種移植方法。我們將該字段稱為素數寬域。
根據遠大許可協議，遠大研究院向我們授予(I)許可專利權項下的獨家全球許可，以僅提供、銷售、銷售和進口此類許可專利權所涵蓋的產品，或僅供在Prime BRoad領域內使用的許可產品(受某些特定限制和某些申請的排除)，(Ii)僅製造、製造、要約銷售、銷售和進口僅供Prime BRoad領域使用的許可產品的非獨家全球許可，(Iii)非獨家、根據許可專利權，我們僅有權制造、製造、要約出售、銷售、銷售和進口通過(A)許可專利權或(B)使用遠大研究所轉讓給我們的某些材料，僅用於預防或治療人類疾病的其他產品，我們稱之為使能產品，以及(Iv)僅用於內部研究的非獨家全球許可。
所有上述許可證授予明確不包括人類生殖系修改、刺激植物或動物種羣內特定基因或特徵的偏向遺傳，以及對煙草植物的某些修改，並受布羅德研究所、麻省理工學院和哈佛大學以及美國聯邦政府的某些保留權利的約束。博德研究所還保留自己、麻省理工學院和哈佛大學以及其他非營利性研究組織和政府機構為研究、教學、教育和學術目的實踐許可專利權的某些權利。此外，由於HHMI的一名員工是某些許可專利權的發明人，授予我們的與此類專利權有關的許可受HHMI的非獨家、不可撤銷的全球許可的約束，以用於研究目的行使任何此類專利權。
我們被允許將已許可的專利權再許可給我們的關聯公司和第三方，但必須滿足某些要求，包括任何此類再許可協議必須符合並符合遠大許可協議的條款。此外，任何此類再許可協議必須包括某些習慣條款，以確保我們有能力遵守遠大許可協議。我們還對適用的從屬被許可人違反從屬許可協議的任何行為負責，並對遠大許可協議項下因操作任何此類從屬許可而應向遠大學院支付的所有款項負責。
我們的許可受制於遠大研究院的包容性創新模式，根據該模式，遠大研究院保留在特定情況下向第三方(我們的特定競爭對手除外)授予許可專利權的權利，否則這些許可將屬於授予我們的獨家許可的範圍。如果第三方向布羅德研究所提供了一份真誠的建議書，要求開發受許可專利覆蓋的產品，並針對特定的基因靶點，布羅德研究所可能會將該建議書通知我們，包括該基因靶標的身份和提出建議的第三方。博大研究院不需要與我們分享申請者提供的與包容性創新模式相關的任何其他信息。在發出此類通知後的一段特定時間內，我們可能會向遠大研究所提供證據，證明(I)我們(我們自己，或通過我們的關聯公司或再被許可人)目前正在開發一種或多種針對適用基因靶標的許可產品，或(Ii)我們有善意地開發針對該基因靶標的許可產品(我們自己，或通過我們的關聯公司或再許可人)，或將我們對該基因靶標的權利直接再許可給該第三方或另一方。如果我們通知布羅德研究所，我們目前正在開發針對該基因靶點的許可產品，或者我們對開發針對該基因靶點的許可產品具有善意的興趣，我們有特定的時間段向布羅德研究所提供發展計劃，並根據該發展計劃分別繼續或開始此類活動，以證明此類活動或興趣。我們必須繼續作出商業上合理的努力，繼續推進這類活動。如果我們通知遠大研究院，我們將把我們的權利轉授給該第三方或另一第三方，我們具有善意的利益，我們有一段特定的時間與第三方談判並簽訂轉授許可協議。如果我們(I)通知遠大研究院我們沒有興趣開發該產品(內部或與另一第三方)或不迴應建議的產品通知，或(Ii)如上所述通知遠大研究院我們的興趣，並且沒有在指定的時間段內完成或對於內部計劃開始這些活動，遠大研究院有權在一定條件下終止我們對該基因靶標的權利，並可能授予該
建議第三方在專利權下獲得排他性或非排他性許可，以開發被許可的專利權涵蓋的產品，並針對這種基因靶標，我們稱之為引入許可。遠大尚未向第三方發放任何進場許可證。
除了包容性創新模式，我們的許可證還受博德研究所每年指定個位數的基因目標的權利的約束，在這些目標中，博德研究所有善意的利益，為其自己的產品開發保留針對此類基因目標的專利權。這種保留的基因靶點被稱為保留的博德研究所靶點。如果遠大研究院通知我們，它希望對給定的基因目標行使該權利，而我們在指定的時間段內沒有證據表明我們(自己或通過附屬公司或分被許可人)有正在進行的計劃或善意地追求針對該基因目標的Prime Editing產品計劃，遠大研究院可能會終止我們關於該基因目標的許可證，該基因目標將成為遠大研究院的保留目標。我們有權與有興趣許可此類保留目標的權利的第三方營利性公司談判再許可，我們必須在指定的時間內完成，之後遠大研究所可以將此類權利授予該第三方。布羅德研究所尚未行使其指定任何保留基因靶點的權利。
根據遠大許可協議，我們必須根據我們準備並提交給遠大研究所的發展計劃，在優質遠大油田使用商業上合理的努力來開發許可產品，其中包括我們被要求在指定年限內達到的許可產品的幾個開發里程碑。如果我們真誠地認為需要更新發展計劃，以提高我們實現這些發展里程碑的能力，我們可能會不時更新發展計劃。如果我們未能使用商業上合理的努力或實現發展里程碑，遠大研究院有權終止遠大許可協議，但我們有權按照某些程序延長或修改該里程碑。我們可以通過向遠大研究院提供合理的解釋和計劃來請求延長開發里程碑時間表，在遠大研究院批准延期請求後，適用的里程碑截止日期將自動修改(如果我們要求延期少於指定年數)。我們還沒有要求任何這樣的延期，並且已經達到了已經發生的盡職調查里程碑的最後期限。如果我們能夠成功地獲得監管機構對任何特許產品的批准，我們必須採取商業上合理的努力，將任何此類特許產品推向商業市場，並將其商業化，併合理地向公眾提供該等特許產品。
作為根據遠大許可協議授予我們的權利的部分對價，我們向遠大研究所支付了50萬美元的預付款，並向遠大研究所發行了總計623,529股我們的普通股。根據2021年2月和2022年12月的修正案，作為增加與主要編輯改進相關的許可專利權的部分代價，我們分別向遠大研究所支付了約10萬美元和10萬美元的修正案費用。
我們還有義務在協議期限內向布羅德研究所支付低至六位數的年度許可證維護費。布羅德研究所還有權為每個許可產品獲得總計2000萬美元的臨牀和監管里程碑付款，具體取決於獲得許可產品治療的患者達到適用里程碑的人數。如果我們在遠大許可協議期限內的任何時間發生控制權變更，某些臨牀和監管里程碑付款將按特定百分比增加。布羅德研究所還有權獲得基於銷售的里程碑付款，每種授權產品最高可達5400萬美元，這取決於通過授權產品治療的患者達到適用的里程碑。只要啟用的產品而不是授權的產品實現了臨牀和法規里程碑或基於銷售的里程碑，布羅德研究所有權獲得較低的付款。
布羅德研究所有權獲得特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比版税，以及啟用產品的較低個位數百分比版税。支付給遠大研究所的特許權使用費取決於對特定國家/地區的產品的慣常補償和減額，最低限額。在逐個國家和逐個產品的基礎上，產品在該國家/地區的專利權使用費期限將在以下時間中的最晚一天終止：(I)在涵蓋該產品的許可專利權範圍內的已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後到期之時；(Ii)該產品在該國家/地區的監管排他期；或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後十(10)年。遠大研究所還有權獲得我們從分被許可人那裏獲得的一定比例的對價，這樣的百分比處於較低的兩位數和
減少到較高的個位數，取決於遠大許可協議下的產品在再許可執行時的開發階段。
Broad Institute負責所有許可專利權的起訴和維護，儘管我們有權對獨家許可專利權的起訴和維護活動進行某些諮詢，評論和審查。我們有義務償還布羅德研究所在起訴和維護此類許可專利權時產生的有記錄的自付費用。只要我們仍然是Prime Broad Field許可專利權的獨家被許可人，我們就擁有在Prime Broad Field執行許可專利權的優先權。
除非較早前終止，否則遠大許可協議將一直有效，直至(I)我們許可產品的許可專利權內已發佈專利或未決專利申請的有效權利主張最後失效，或(Ii)許可產品在一個國家/地區的最後一個許可使用費期限屆滿。為方便起見，我們可以在事先書面通知遠大學院後終止遠大許可協議。任何一方均可因對方未治癒的重大違約行為而終止《遠大許可協議》。遠大研究院也可以立即終止遠大許可協議：(I)如果我們(或我們的關聯公司或再被許可人)對許可專利權提出質疑；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果我們未能購買和維持保險。
2022年與Broad Institute簽訂許可協議
除下文概述者外，二零二二年廣泛許可協議的一般條款（包括許可授予的範圍及範疇）在所有重大方面與上文概述的廣泛許可協議的條款相同。
根據2022年廣泛許可協議授權的專利權由布羅德研究所、哈佛大學、普林斯頓大學和加利福尼亞大學共同擁有，統稱為2022年廣泛許可協議共同所有人。根據2022年廣泛許可協議授予的許可受2022年廣泛許可協議共同擁有人以及美國聯邦政府和HHMI的廣泛許可協議所載的相同保留權利的限制。
作為根據2022年Broad許可協議授予我們的權利的部分代價，我們向Broad Institute支付了20萬美元的預付費，並有義務在協議期限內向Broad Institute支付每年五位數的許可維護費。
Broad Institute有權為有限類別的許可產品或啟用產品（我們稱之為版税產品）獲得臨牀和監管里程碑付款，每個版税產品的總額最高為200萬美元。布羅德研究所有權獲得基於銷售的里程碑付款，每種含特許權使用費的產品最高可達300萬美元，具體取決於達到適用里程碑的含特許權使用費的產品所治療的患者人羣。倘我們於2022年廣泛許可協議年期內任何時間發生控制權變動，若干臨牀及監管里程碑付款將按指定百分比增加。Broad Institute有權獲得較低的付款，只要臨牀和監管里程碑或基於銷售的里程碑是通過作為啟用產品的含版税產品而不是作為許可產品的含版税產品實現的。Broad Institute有權獲得特許權使用費產品淨銷售額的不到0.2%的特許權使用費，以及特許權使用費產品淨銷售額的較低特許權使用費。應付予遠大研究所的特許權使用費須受有限的慣常抵銷及扣減所規限。Broad Institute有權收取我們從分許可證持有人收取的代價的一定百分比，該百分比取決於執行分許可證時2022年廣義許可協議項下產品的開發階段，均低於1%。2022年廣泛許可協議項下附帶使用費產品的使用費年期按與廣泛許可協議相同的方式釐定。
對遠大學院和哈佛大學的承諾
於2021年2月，我們承諾自2021年起，每年向博德研究所及哈佛大學捐贈500萬元，為期14年，即承諾。該承諾旨在用於與新的基因組編輯技術相關的研究和開發，例如Prime Editing，改進現有的基因組編輯技術，確定這些技術的交付機制，並將這些技術應用於瞭解和治療罕見遺傳疾病。我們可酌情終止承諾，但須由
終止日期。於2022年8月，我們修訂及重列承諾，以澄清有關資金可供Broad Institute成員及哈佛大學教職員David Liu的實驗室使用。
與Beam Therapeutics的合作和許可協議
於二零一九年九月，我們與Beam Therapeutics Inc.訂立合作及許可協議，我們稱之為Beam合作協議，或者光束我們的創始人之一David Liu也是Beam的創始人。
根據《比姆合作協議》，我們授予比姆獨家(即使對我們及其附屬公司)全球範圍的許可：(I)我們在初始期限內控制的某些Prime Editing專有技術，以及我們在初始期限後指定年限內控制的改進，以及(Ii)我們在協議期限內涵蓋該等Prime Editing專有技術的專利權，以及(Ii)我們在某些共同擁有的合作技術中的權益，在每種情況下，僅限於開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化許可產品。BEAM領域限於(A)人類疾病的預防、修改、改善、改善或治療，包括基於細胞的療法和一個或多個保護性突變的產生，通過管理結合或包含合格Prime編輯劑的許可產品，所述合格Prime編輯劑是使用Prime Editing在一個或多個DNA靶標的序列中進行一個或多個轉換點突變(即，C到T、T到C、A到G或G到A)的大分子或大分子複合體，而不故意進行任何非轉換突變或其他改變，包括插入、刪除、複製、插入、轉譯或其組合，並且不包含或包含任何其他Prime Editing代理或不是合格Prime Editing代理的其他基因編輯方法，或(B)通過管理包含或包含更廣泛定義的Prime Editing代理的許可產品來預防、修改、改進、改善或治療鐮狀細胞疾病。我們將波束字段的(A)和(B)子句中的每一個稱為子域。我們還根據某些CRISPR或交付相關技術、訣竅和專利權授予BEAM非獨家全球許可，該許可僅限於在BEAM領域開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化許可產品。
根據比姆合作協議，比姆向我們授予某些技術、訣竅和專利權下的某些非獨家全球許可，包括它在初始期限內控制的某些CRISPR或與交付相關的技術、訣竅和專利權，以及比姆在初始期限後指定年限內控制的對這些技術、訣竅和專利權的改進，僅限於開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化僅限於預防、修改、改進或治療人類疾病(不包括鐮刀細胞疾病)的產品。包括以細胞為基礎的治療和創造一個或多個保護性突變，通過給予含有或加入不是合格Prime編輯劑的Prime編輯劑的產品或服務，但不包括(A)BEAM場，(B)任何含有或加入鹼基編輯者的產品或服務的管理，(C)某些亞洲地區與人體菌羣中微生物細胞有關的場，以及開發針對四個命名基因靶標的產品。為清楚起見，Prime字段包括包含或併入以下內容的產品或服務：(X)至少一個不是合格Prime Editing代理的Prime Editing代理和(Y)任何其他基因編輯方法，包括其他Prime Editing代理，其可能包括一個或多個合格Prime Editing代理，但受上述排除的限制。比姆根據比姆合作協議向我們授予的許可受某些第三方協議的條款和第三方保留的某些權利的約束。
除了正在進行的許可，根據BEAM合作協議，我們雙方都有義務遵守技術轉讓計劃，根據該計劃，我們雙方同意披露或以其他方式共享許可給另一方的技術、訣竅和專利權，並在行使許可時向另一方提供合理協助。
根據BEAM協作協議向每一方授予的許可可再許可給關聯公司和第三方，但須滿足某些要求，包括向另一方提供每個已簽署的再許可協議的副本，以及確保任何再被許可人遵守BEAM協作協議的條款。
除非我們行使授權產品的利潤分享選擇權(如下所述)，否則比姆將根據比姆合作協議，獨自負責比姆領域授權產品的開發和商業化。在(A)美國和(B)其他一個指定的主要市場國家/地區，BEAM必須以商業上合理的努力在BEAM油田的每個子領域開發和尋求至少一種許可產品的營銷批准，並將獲得營銷批准的任何此類許可產品商業化。如下文所述，我們有權根據比姆公司對每種授權產品的開發和商業化，從比姆公司獲得持續的里程碑和特許權使用費付款。
根據下一段中的規定，在逐個許可產品的基礎上，我們有權選擇與比姆平分比姆在美國的授權產品的損益。我們可以在規定的時間內對每個授權產品行使該權利。我們對其行使該權利的任何此類許可產品，我們稱為協作產品。如果我們行使這項權利，我們同意在美國平均分攤每個此類合作產品的成本、利潤和損失，而不是根據比姆在美國的開發和銷售獲得里程碑和特許權使用費。為了清楚起見，我們仍然有權在美國以外的地區開發和銷售每一種此類協作產品，並獲得里程碑和版税。我們還有權在規定的時間內選擇與比姆在美國共同推廣每一種協作產品，並分享利潤和損失。只要我們就給定的協作產品行使我們的聯合促銷選擇權，我們和比姆必須在獲得營銷授權的主要市場的比姆領域內，做出商業上合理的努力，將這種協作產品商業化。在我們對協作產品行使了利潤分成的權利後，我們可以在Beam協作協議期限內的任何時間，基於協作產品的基礎，在事先書面通知Beam的情況下，選擇退出關於任何協作產品的損益分攤和共同促銷活動。
儘管有上述權利，但在特許產品的IND備案之前或30天內的任何時候，比姆可以指定最多個位數的特許產品，這些產品(I)我們不被允許行使我們的利潤分享權，(Ii)比姆擁有獨家控制權和決策權，並承擔與此類產品的開發和商業化有關的所有成本和開支。根據比姆合作協議，“受保護產品”是指(A)吾等尚未行使我們的利潤分成選擇權或(B)比姆已根據前述規定指定為受保護產品的許可產品。為了清楚起見，我們有權從比姆公司獲得基於其在全球受保護產品的開發和商業化的持續里程碑和特許權使用費。在比姆將許可產品指定為受保護產品時如果該產品是為非鐮狀細胞疾病開發的，比姆需要支付500萬美元，如果該產品是為鐮狀細胞疾病開發的，則需要支付1000萬美元。
作為根據比姆合作協議授予彼此的許可證和權利的部分代價，比姆向我們發行了500萬美元的普通股，而我們向比姆發行了總計1,608,337股我們的普通股。BEAM還有權任命一名代表進入我們的董事會，但這一權利已經到期。
我們有權從比姆·比姆開發的受保護產品(為清楚起見，包括我們尚未行使利潤分享選擇權的任何授權產品)和協作產品的開發里程碑付款。對於受保護產品，我們有權根據比姆開發的受保護產品按受保護產品獲得總計3,550萬美元，對於協作產品，根據比姆在美國境外開發的此類協作產品，我們有權按協作產品獲得總計約1,780萬美元，在每種情況下，如果該授權產品達到用於治療孤兒疾病的給定里程碑，我們有權獲得更低的金額。我們還有權從BEAM獲得基於銷售的里程碑付款，該付款基於授權產品的淨銷售額。對於受保護產品，我們有權根據此類受保護產品在全球的淨銷售額，按受保護產品逐個獲得總計8,450萬美元；對於協作產品，我們有權根據協作產品在美國以外的淨銷售額，按協作產品逐個協作產品獲得總計約4,230萬美元。
與比姆合作的鐮刀細胞疾病產品是比姆合作協議下的許可產品。比姆沒有將該產品指定為受保護產品，我們也沒有收到任何關於比姆利用該產品的開發或銷售里程碑。
BEAM有義務向我們支付從高至個位數百分比到低兩位數百分比的分級版税，但在全球受保護產品的淨銷售額和美國以外的協作產品的淨銷售額上，按受保護產品逐個保護產品的淨銷售額和以協作產品逐個協作產品的淨銷售額計算，不到10%。我們的特許權使用費受到慣例的補償和減少，其下限考慮到我們有義務向包括遠大研究院在內的第三方許可人支付的任何特許權使用費。此外，在比姆合作協議下獲得許可的某些權利是從第三方再授權的，比姆同意償還我們因比姆行使我們授予比姆的任何再許可而需要向我們的第三方許可人支付的某些款項，包括我們根據遠大許可協議向遠大學院支付的款項。
如果我們開發的產品屬於比姆根據比姆合作協議許可給我們的技術、專有知識或專利權，我們稱為優質產品，我們有義務向比姆支付按優質產品和國家/地區的基礎上按優質產品和國家/地區的基礎上對任何此類產品的全球淨銷售額支付較低的個位數百分比的版税。
每一方支付其他專利使用費的義務在每個國家和產品的基礎上到期，最晚的時間是：(A)在適用的許可專利權範圍內的已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求在該國失效，(B)該產品在該國的監管排他性失效，或(C)該產品在該國首次商業銷售後十(10)年。
如果我們對協作產品行使利潤分成選擇權，我們將平均分擔任何此類協作產品在美國的損益，並分擔美國以外任何此類協作產品的開發或商業化成本的較低部分。
根據比姆合作協議，比姆將比姆自己或與我們或其他人聯合進行的某些改進的所有權轉讓給我們，將我們許可給比姆的某些技術、訣竅和專利權轉讓給比姆，我們將比姆自己或與比姆或其他人聯合進行的所有改進的所有權轉讓給比姆，比姆授權給我們的某些技術、訣竅和專利權。每一方都將某些排他性和非排他性許可返還給另一方，以進行此類改進。除任何此類改進外，雙方均擁有其根據比姆合作協議開發的任何其他發明，並在共同開發的任何發明中與另一方享有平等的、不可分割的權益。
我們負責起訴和維護我們授權給比姆的專利權，同時讓比姆合理地瞭解情況，併為比姆提供機會就我們在獨家許可領域向比姆獨家授權的專利權提供意見和提出請求。比姆有插手的權利，只要我們拒絕或未能起訴任何獨家許可給比姆並適用於比姆領域的專利權。BEAM負責起訴和維護其授權給我們的專利權，同時向我們提供合理的信息，併為我們提供機會，在每一種情況下，就BEAM在獨家許可領域向我們獨家許可的任何專利權提出意見和請求。
BEAM有權優先執行我們在BEAM領域獨家授權給BEAM的任何專利權，以對抗任何第三方在BEAM領域開發的產品，該產品與BEAM正在根據BEAM合作協議開發的許可產品競爭。如果比姆拒絕或未能發起此類執法行動，我們有權介入任何此類執法行動。
除非根據其條款提前終止，否則BEAM合作協議將在(A)一方有義務向另一方支付使用費的產品的最後一次使用費期限屆滿或(B)關於任何合作產品的日期(雙方均未在美國開發或商業化任何此類合作產品)到期。
在初始期限期滿後，為了方便起見，比姆可以完全終止比姆合作協議，也可以在提前九十(90)天書面通知Prime的情況下，按許可產品或子領域逐個領域終止合作協議。每一方均可在以下情況下終止BEAM合作協議：(A)另一方在收到違約通知後九十(90)天內未治癒的重大違約行為；(B)在另一方破產或破產時，如果該訴訟在提交後九十(90)天內未被駁回；或(C)在另一方(或其關聯公司或再被許可人)對許可給該方的專利權提出質疑的情況下，立即終止該協議。
我們的業務發展和合作戰略
我們的願景是通過建立一家完全集成的生物製藥公司，使Prime Medicine成為基因編輯領域的領先者，利用我們的Prime Editing平臺，率先發現、開發Prime Editing療法並將其商業化，這些療法可以對具有高度未滿足醫療需求的廣泛疾病的治療產生革命性影響。我們Prime Editing技術的潛在治療應用是廣泛的，我們渴望充分開發這一潛力。
為了實現我們的願景，除了獨立發現、開發Prime Editing產品並將其商業化外，我們還將尋求有選擇地進行戰略合作，以最大限度地發揮Prime Editing平臺的潛力。這樣的合作還可以通過利用我們合作伙伴已有的能力，以及通過資助開發新的Prime Editing平臺或公司能力，促進我們進入其他治療或地理領域，然後我們可以利用這些平臺或公司能力在此類合作伙伴之外的其他Prime Medicine產品中使用。在某些情況下，我們可能會利用夥伴關係在我們可能不打算在短期內進入的領域創造價值。在我們的合作中，我們可能會與我們的合作伙伴合作開發和商業化產品，可以選擇這樣做，或者將產品授權給我們的合作伙伴進行開發和商業化。在每種情況下，我們都希望收到預付款和里程碑的形式的價值，這將在短期內為我們提供額外的資本，以及特許權使用費和利潤分享，以參與通過將Prime Editing產品商業化而創造的價值。
我們還可能尋求通過許可證或合作伙伴關係獲取或開發使能技術或特定能力。我們將評估與學術和企業實體的夥伴關係，這些潛在的合作可能在結構和範圍上有所不同。可能實現Prime Editing應用的技術可能包括病毒和非病毒傳遞方式、製造，以及可能與Prime Editing或Prime Editing產品協同的技術。
競爭
製藥和生物技術產業，包括基因治療和基因編輯領域，具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護有力的特點。我們相信我們的Prime Editing技術是高度差異化的，我們在Prime Editing和擴展其功能方面的豐富專業知識，以及我們團隊廣泛的藥物開發和製造經驗，加上這項技術的獨家許可，使我們處於先進精密遺傳藥物領域的前沿，為我們提供了顯著的競爭優勢。然而，我們面臨着來自多家公司的潛在競爭。有幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Kamau Treateutics，Inc.等。其他幾家公司，如Sangamo治療公司、精密生物科學公司和藍鳥生物公司，使用基於核酸酶的替代基因組編輯技術，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治療公司利用鹼基編輯技術。此外，其他私營公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已經宣佈了他們在重組酶DNA和RNA基因編寫器方面的工作，儘管人們對他們的科學或投資組合知之甚少。其他公司已經宣佈有意進入基因編輯領域，如Moderna和輝瑞。最近，新的表觀遺傳編輯公司出現了，如Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和細胞治療治療方法的公司的競爭。幾家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.，Mammoth Biosciences，Inc.和Metagenomi，Inc.正在積極尋找新的基因組編輯組件，報告發現了新的DNA切割酶，並宣佈了基因編輯程序。其他公司在LNP遞送技術方面很活躍，並將這些技術推進到治療領域
基因療法，包括Recode Treateutics，Inc.，Verve Treateutics，Inc.，Generation Bio Co.和Beam Treeutics Inc.等。
我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能獲得批准的產品候選疾病。這可能包括擁有其他編輯方法的基因編輯公司，以及其他類型的療法，如小分子、RNAi、抗體和/或蛋白質療法。
此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和批准的產品方面都比我們今天擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致資源越來越集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人才、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、在代工組織獲得製造機位以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與這些公司競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效的產品，特別是如果它們代表治療方法、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。
製造業
我們目前沒有商業製造能力。對於我們的第一波臨牀項目，我們打算使用在基因藥物方面具有相關製造經驗的合格第三方合同製造組織或CMO。我們計劃與供應商和CMO合作，生產或加工關鍵原材料、大宗化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，用於IND支持活動和早期臨牀試驗。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是建立一些核心技術的內部GMP製造能力，還是繼續依賴第三方為我們可能成功開發的任何產品生產商業批量。
知識產權
概述
我們在2023年實現了許多重大里程碑，包括頒發了兩項授權內的美國專利，並批准了另一項授權內的美國專利申請，該專利申請後來作為美國專利發佈，此外，2022年發佈的美國專利都涵蓋Prime Editing方法及其組件和系統。我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的平臺技術、我們的程序和與我們的業務相關的技術訣竅獲得和維護額外的知識產權保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密和其他機密或專有信息的機密性，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人任何知識產權的情況下運營。我們尋求保護我們的專利地位，其中包括獨家許可美國和某些外國專利申請，並頒發專利和提交與我們的平臺技術、現有和計劃中的計劃和改進相關的專利申請，這些對我們的業務發展非常重要，在這些領域可以獲得專利保護。雖然我們授權了四項已發佈的專利，但我們目前在任何司法管轄區內都沒有任何涵蓋我們Prime Editing技術或候選產品的已發佈的專利。有關與我們的知識產權相關的風險的信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。
我們全資擁有的專利申請和我們授權的已頒發專利和專利申請涵蓋了我們Prime Editing平臺和我們的程序的各個方面，包括：
•主編
•Prime編輯指南RNA，或pegRNA，和修改後的pegRNA
•優質編輯複合體和方法
•雙瓣Prime編輯技術
•程序特異性pegRNAs及其治療方法
•具有增強的活動或屬性的Prime編輯者
•基因工程pegRNAs
•交付方式
我們打算在可能的情況下繼續尋求額外的專利保護，包括針對我們的平臺技術和我們產品組合中的程序的物質組成、使用方法、交付方式和工藝要求。我們還打算擴大和擴展我們的Prime Editing平臺和程序，並獲得以下權利： 交付方式，通過第三方的一個或多個許可證。
擁有的專利
截至2024年2月28日，我們擁有約20項待決美國臨時專利申請、20項待決PCT申請、9項待決美國非臨時專利申請和13項待決前美國專利申請。美國以外的專利申請是在歐洲專利局、日本、中國和某些其他外國司法管轄區提交的。我們擁有的專利申請通常與我們的Prime Editing技術有關，包括對修飾的pegRNA的權利要求;具有增強活性或特性的Prime Editors（例如，改進的Prime編輯效率或更小的Prime編輯器）和使用這樣的Prime編輯器和pegRNA的方法;針對靶向和校正特定突變的程序特異性pegRNA和在治療上使用這樣的pegRNA的方法;包括Prime編輯器和整合酶或重組酶的PASSIGE系統，和使用PASSIGE的方法;脱靶測試方法;用於合成pegRNA的方法;以及用於遞送Prime Editors的新型脂質和LNP。臨時專利申請只有在我們在提交一項或多項相關臨時專利申請後的12個月內提交非臨時專利申請後才有資格成為已頒發專利。根據任何這些美國臨時專利申請及時提交的任何美國非臨時專利申請，如果發佈，並且如果支付適當的維護或年金費用，預計最早將於2044年到期，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限或外國司法管轄區的類似規定。我們目前擁有的美國非臨時專利和PCT專利申請，如果發佈並支付適當的維護或年金費用，預計最早將於2042年到期，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限或外國司法管轄區的類似規定。
授權專利
截至2024年2月28日，我們已授權四項已發佈的美國專利，一項已授予的美國前專利，約12項未決的美國非臨時專利申請，三項未決的PCT申請，一項未決的美國臨時申請和83項未決的美國前專利申請，在每種情況下，都與Broad Institute的Prime Editing有關。美國以外的專利申請是在歐洲專利局、日本、中國和某些其他外國司法管轄區提交的。從我們的Prime Editing許可組合中獲得的已發佈專利和專利申請通常涉及Prime Editors、pegRNA、Prime Editing複合物和系統;包括Prime Editors、pegRNA和Prime Editing複合物作為組分的組合物;使用此類Prime Editors、pegRNA和Prime Editing複合物和系統的方法，包括用於治療適應症的方法; pegRNA靶向和糾正治療相關的DNA序列; 用於PASSIGE的包含Prime編輯器和整合酶或重組酶的系統; 和用於Prime編輯系統的遞送模式，包括在用於Prime編輯器的病毒遞送的分離AAV系統中使用AAV。已授權的專利和專利申請涵蓋與Prime Editing平臺技術相關的各個方面，包括採用CRISPR-Cas蛋白結構域（如Cas9切口酶）和DNA聚合酶結構域（如逆轉錄酶結構域）的Prime Editors。獨家授權專利和專利申請還涵蓋雙瓣Prime Editing技術，包括雙瓣Prime Editing組合物和使用這種技術用於治療適應症的方法，以及工程化的pegRNA，包括包含這種pegRNA的組合物和方法。我們目前授權的美國和外國專利和專利申請，如果發佈並支付適當的維護或年金費用，預計將
最早將於2040年到期，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限或外國司法管轄區的類似規定。
其他知識產權
我們還依靠商業祕密、專有技術、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議，努力保護我們的專有技術和工藝。我們亦透過維持我們處所的實體安全以及我們資訊科技系統的實體及電子安全，力求維持我們資料及商業機密的完整性及保密性。
政府監管
在美國，生物製品，包括基因編輯產品，受到聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)和公共衞生服務法(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行管理。在啟動臨牀試驗之前，基因治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須得到FDA的審查和批准。此外，生物製品在美國上市前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。
美國生物製品開發進程
美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成非臨牀實驗室測試和動物研究，包括那些要求按照實驗室良好做法或GLP進行操作的實驗，除非對實驗動物的人道使用或其他適用法規有合理和適用的要求；
•向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每項研究開始之前，由獨立的機構審查委員會或IRB或倫理委員會在每個臨牀試驗中心批准方案和相關文件;
•根據FDA法規（通常稱為藥物臨牀試驗質量管理規範或GCP）以及保護人類研究受試者及其健康信息的任何其他要求，進行充分且受控良好的人體臨牀試驗，以確定擬定生物製品用於其預期用途的安全性、純度和效價;
•向FDA提交BLA以獲得上市批准，其中包括充分的證據證明擬議生物製品用於其預期適應症的安全性、純度和效價，包括非臨牀試驗和臨牀試驗的結果;
•圓滿完成FDA對生產生物製品的生產設施的檢查，以評估是否符合現行藥品生產質量管理規範（cGMP），以確保設施、方法和控制措施足以保持生物製品的特性、規格、質量和純度，以及（如適用）FDA現行組織質量管理規範（CGTP），用於人體細胞和組織產品;
•對生成支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗中心的潛在FDA稽查;
•在適當的情況下或在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；
•支付FDA審查BLA的用户費用（除非適用費用豁免）;以及
•FDA對BLA的審查和批准，或許可證。
在人體測試任何生物產品（包括基因編輯產品）之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對候選產品的生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括某些非臨牀研究的GLP。
IND是FD&C法案的豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸，用於研究性臨牀試驗，並要求FDA授權將此類研究性產品用於人類。在州際運輸和給藥任何候選產品之前，必須獲得此類授權，這些候選產品不是已批准的BLA或現有IND的主題。為了支持IND申請，申請人必須提交每個臨牀試驗的方案，並且任何後續方案修訂必須作為IND申請的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND申請的一部分提交給FDA。FDA要求在提交每個IND後的30天等待期內才能開始臨牀試驗。該等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究受試者是否會暴露於不合理的健康風險。在這30天內的任何時間，FDA可能會對IND中概述的試驗的實施提出擔憂或問題，並實施臨牀暫停，可能是全部或部分暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。
在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行全部或部分臨牀暫停。臨牀暫停是FDA向申辦者發佈的延遲擬定臨牀研究或暫停正在進行的研究的命令。部分臨牀暫停是指僅延遲或暫停根據IND開展的部分臨牀研究。在實施全部或部分臨牀暫停後30天內，FDA將向申辦者提供暫停依據的書面解釋。在發佈全部或部分臨牀暫停後，只有在FDA通知申辦者可以繼續進行研究後，才能恢復研究。還有一些要求管理向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。關於某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間範圍內提交，以便在www.clinicaltrials.gov網站上發表。
申辦者可以選擇，但不要求，在IND下進行國外臨牀試驗。當在IND下進行國外臨牀試驗時，必須符合所有FDA IND要求，除非豁免。當國外臨牀試驗不是在IND下進行時，申辦者必須確保研究符合FDA的某些監管要求，以便將研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。特別是，此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准以及受試者的知情同意。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。
代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會，或DSMB。該小組根據預先規定的標準和對研究揭盲數據的訪問，就試驗是否可以在指定的檢查點繼續進行向申辦者提供建議。
除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還受到機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點在美國國家衞生研究院(NIH)的指導方針中規定
涉及重組或合成核酸分子的研究，或NIH指南。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資金的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段：首先將生物製品引入健康人體，並對其安全性進行測試。在一些針對嚴重或危及生命的疾病的產品的情況下，特別是當產品可能因其固有毒性而無法合乎道德地給健康志願者服用時，最初的人體測試通常在患者身上進行。
•階段2.在有限的患者羣體中對生物製品進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和給藥時間表。
•第三階段：生物製品在地理上分散的臨牀試驗地點進行更廣泛的臨牀試驗，以在擴大的患者羣中進一步評估劑量、療效、效力和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比，併為批准和產品標籤提供充分的基礎。
批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些臨牀試驗被用來收集預期治療適應症患者的治療額外數據，特別是用於長期安全隨訪。FDA通常建議，整合了伽馬逆轉錄病毒和慢病毒載體和轉座子元件等載體的人類基因治療產品的贊助商以及基因組編輯產品的贊助商，應對研究對象進行長達15年的潛在基因治療相關延遲不良事件的觀察，包括5年的年度檢查，然後通過電話或問卷對研究對象進行10年的年度詢問。
FDA和歐洲藥品管理局(EMA)都為開發治療罕見疾病的候選藥物產品提供了快速途徑，特別是具有高度未得到滿足的醫療需求的危及生命的疾病。這些候選藥物可能有資格在有限患者羣體中進行單一臨牀試驗後進行註冊，有時被稱為1/2階段試驗，但在適用的監管機構審查試驗設計和主要終點後，該試驗可能被視為關鍵或註冊試驗。被視為關鍵試驗或註冊試驗的要求的確定取決於適用的監管機構的科學判斷，這些要求在美國和歐盟或歐盟可能有所不同。
在臨牀開發的所有階段，FDA要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA、NIH和調查人員，以瞭解嚴重和意想不到的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物或體外培養這些測試表明對人類受試者有重大風險，或者與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可以隨時暫停臨牀試驗，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國審查和審批流程
在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品在美國進行商業營銷之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。
在提交申請後60天內，FDA審查BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起10個月完成對標準申請的初步審查並對申請人做出迴應，以及自提交日期起6個月內完成優先審查的申請。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這一審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出‘’備案‘’決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保該產品持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在其BLA審查期間，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/Ps的方法以及使用的設施和控制，這些HCT/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下，通過適當的篩選和測試來評估捐贈者。此外，在批准BLA之前，FDA通常會
檢查一個或多個臨牀站點，以確保臨牀試驗符合IND研究要求和GCP要求。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
根據《兒科研究公平法案》（PREA），新產品的BLA或BLA的補充（例如，新活性成分、新適應症等）必須包含評估生物製品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於任何已獲得孤兒藥資格的生物製品。
儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。
如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會顯著地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行批准後的臨牀試驗，以進一步評估生物製品的安全性、純度或效力，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的經批准產品的安全性。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。
孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是完全相同的。
罕見兒科疾病指定和優先審查憑證
根據FD&C法案，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從在美國銷售此類藥物或生物製品中獲得。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物或生物製品獲得批准日期後獲得後續人類藥物或生物製品申請的優先審查，稱為優先審查憑證，或PRV。贊助商可以在提交其BLA之前請求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。
加快發展和審查計劃
FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。要有資格獲得快速通道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以要求FDA在產品的臨牀開發過程中的任何時候將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動獲得快速通道指定的產品的營銷申請的審查部分。
根據FDA的突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受快速通道計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。
任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。
此外，產品可能有資格獲得加速批准。對治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性進行了研究的藥物或生物製品，以及提供了比現有治療方法更有意義的治療獲益的藥物或生物製品，可以獲得加速批准，這意味着它們可以在充分和良好對照的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些臨牀試驗確定了產品對替代終點的影響，該替代終點可以合理地預測臨牀獲益，或基於對除存活或不可逆發病率以外的中間臨牀終點的影響。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的申辦者盡職盡責地進行充分且受控良好的上市後臨牀試驗，並且根據2022年《食品和藥物綜合改革法案》（FDORA），FDA可以酌情要求在批准前或批准後的特定時間段內進行此類試驗。
獲得加速批准的產品的批准日期。根據FDORA，FDA增加了快速程序的權力，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤銷對加速批准的產品或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有旨在傳播或出版的廣告和宣傳材料均應提交該機構審查，這可能對產品的商業上市時間產生不利影響。
根據FDORA，如果滿足某些條件，藥物或生物製品中包含或使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術。申辦者可以在提交IND申請的同時或之後的任何時間，要求FDA將平臺技術指定為指定平臺技術，該IND申請包含或利用了作為申請主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或包含平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。指定的平臺技術狀態並不能確保藥物能夠更快地開發或獲得FDA批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，則FDA可以撤銷指定。
RMAT名稱
國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學高級療法（RMAT）的有效開發計劃並加快其審查，其中包括細胞和基因療法，治療性組織工程產品，人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。RMAT不包括僅受PHS法案第361條和21 CFR第1271部分監管的HCT/P。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加速審查，這些療法旨在治療，修改，逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並有資格獲得RMAT指定。FDA有60個日曆日的時間來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明該藥物有可能解決嚴重或危及生命的疾病或病症的未滿足的醫療需求。已獲得RMAT認定的再生醫學治療的BLA可能有資格通過使用替代或中間終點（合理可能預測長期臨牀獲益）或依賴從大量臨牀試驗機構獲得的數據進行優先審評或加速批准。RMAT認定的好處還包括與FDA的早期互動，以討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並符合批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法可以通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）的臨牀證據來滿足這些要求;收集更大的確證性數據集;或在其批准之前對用這種療法治療的所有患者進行批准後監測。與FDA的其他加速開發項目一樣，RMAT認定不會改變批准標準，但可能有助於加快開發或批准過程。
審批後要求
要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。我們目前依賴，並可能繼續依賴第三方生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能進行某些確認性檢查
在放行批次供製造商分銷之前，對一些產品進行批次測試。此外，FDA還就生物製品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。
我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求，禁止將產品用於產品批准標籤中未描述的用途或患者人羣（稱為“標籤外使用”），行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能會導致產品上市受限或產品從市場撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程中、批准過程中或批准後的任何時候未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及不利的宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、禁止、歸還、利潤上繳或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。
生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體，以及那些提供產品、成分和成分的實體，必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。
美國專利期限恢復與市場排他性
根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和具體情況，根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》，可能從我們的待決專利申請中頒發的一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半加上BLA的提交日期和申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期，並且一項專利只能對單一產品延期一次。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素，為我們的待決專利申請中可能頒發的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。然而，我們不能保證我們正在處理的專利申請將會發布，或我們將受益於任何專利期限的延長或對我們未來可能擁有的或許可中的任何專利的條款進行有利的調整。
生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，所有制劑、劑型和生物適應症的現有專營期將增加6個月。這一為期六個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予，前提是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的期限。
ACA為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於單獨使用參考生物而降低療效的風險。
參考生物製品從產品首次獲得許可之時起被授予四年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。
附加法規
除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。
美國《反海外腐敗法》
我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。
美國以外的政府監管
除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。
指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和
適用的法規要求和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。
歐盟臨牀試驗法規
2014年4月，歐盟對歐盟臨牀試驗審批制度進行了全面改革。新的臨牀試驗條例的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到新的條例。具體地説，新條例直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。
歐盟藥品審查和批准
在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。要獲得歐盟監管機構對藥品的批准，我們必須提交營銷授權申請，即MAA。集中營銷授權由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發，在整個歐盟和歐洲藥品管理局的其他成員國(挪威、冰島和列支敦士登)有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。
根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，但不包括計時器停頓時間，屆時申請人須提供補充書面或口頭信息，以回答《氣候變化框架公約》提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者將在收到EMA的建議後67天內發出營銷授權的最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。
授權期和續期
原則上，營銷授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA對中央授權產品的風險收益餘額或授權成員國的主管當局對國家授權產品的風險收益餘額進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權後三年內將產品投放到歐盟市場(在集中化程序的情況下)或授權成員國的市場上(對於國家授權的產品)，或者如果產品連續三年從市場上移除，則不再有效(所謂的日落條款)。
數據和營銷排他性
歐盟還為市場排他性提供了機會。一旦在歐盟獲得營銷授權，創新的醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似的營銷授權，並可以參考創新者的數據，但在市場專營期到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年中的前八年，營銷授權持有人獲得了一個或多個新治療適應症的授權，則與現有療法相比，該授權將帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並擁有藥物測試、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以營銷該產品的另一版本。然而，不能保證一種產品將被歐盟監管機構視為創新醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。
孤兒藥物的指定和排他性
歐盟認定“孤兒藥”的標準原則上與美國相似。孤兒藥品有資格獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用。孤兒藥認定申請必須在上市許可申請之前提交。如果孤兒藥認定已獲得批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市許可時該認定仍在等待中，則不會。孤兒認定在監管審查和批准過程中沒有任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的時間。
在歐盟被認定為孤兒藥的產品可以獲得10年的市場獨佔權，在此期間，不得將用於相同適應症的“類似藥品”投放市場。“類似藥品”定義為含有與獲批孤兒藥相似的活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。如果符合兒科研究的商定兒科研究計劃，孤兒藥還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨佔權。任何補充保護證書或SPC的延期都不能基於孤兒適應症的兒科研究而獲得。
如果在第五年年底確定該產品不再符合孤兒藥認定標準，例如，如果該產品有足夠的利潤，不需要維持市場獨佔，則10年的市場獨佔期可縮短為6年。否則，只有在非常特殊的情況下，才可以撤銷孤兒藥的市場獨佔權，例如：
•第二個申請者可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•被授權的孤兒藥品的銷售授權人同意第二次申請孤兒藥品的；或者
•授權的孤兒藥品的銷售授權人不能供應足夠的孤兒藥品。
兒科發展
在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃(PIP)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求營銷授權的產品的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的上市授權申請必須包括
根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的營銷授權的產品有資格獲得SPC下的保護延長六個月，即使試驗結果為陰性，前提是在提交該產品的SPC申請的同時或在SPC到期前的任何時候提出延長保護的申請。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
素數標號
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃或Prime計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的產品開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，其中MAA將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐洲經濟區沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。如果申請者擁有令人信服的非臨牀數據和產品初步臨牀試驗的耐受性數據，來自中小型企業的產品可能比較大的公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或CAT的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面上對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。
審批後控制
在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：
•上市許可持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名有資格的個人負責藥物警戒，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。
•所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測、更頻繁地提交PSURs或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。
•產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然廣告的一般要求和
醫藥產品的促銷是根據歐盟指令建立的，細節由每個歐盟成員國的法規管理，並且各國可能有所不同。
上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。
歐盟監管框架的改革
歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施，以及發佈的GMP文件，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，除了新的歐盟臨牀試驗法規外，英國的監管制度在許多方面都與歐盟現行的藥品法規保持一致，儘管由於英國的監管制度獨立於歐盟，這些制度未來可能會有更大的差異，而且TCA也沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法。
然而，儘管根據TCA沒有批發承認歐盟藥品立法，但在藥品和保健產品監管機構(MHRA)的新框架下，MHRA表示，在考慮英國營銷授權的申請時，它將考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。
英國和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，用一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”，將於2025年1月1日起生效。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。
其他醫療保健法律和合規性要求
保險和承保範圍
在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康支付，無論是在國內還是在國外
醫保、管理型醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。
與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
此外，許多第三方支付者越來越多地限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供預先確定的定價折扣，並對醫療產品的價格提出質疑。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平如何。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，例如平均銷售價格或ASP和最佳價格。在某些情況下，如果未準確及時地提交此類指標，則可能會受到處罰。此外，這些藥物的價格可能會因政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣而降低。政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物的法律的放鬆，也可能降低藥物的淨價格。
其他醫療保健法律和合規要求
在美國，除FDA外，我們目前和未來的業務還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於CMS、HHS的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部或司法部、司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》中的反欺詐和濫用條款、虛假索賠法律、1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似的州法律。
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或作為交換，轉介個人，或購買、租賃、訂購、安排或推薦根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)可能全部或部分支付的任何商品、設施、物品或服務；個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規。違規行為將被處以民事和刑事罰款，每一次違規行為都將受到懲罰，外加最高三倍的薪酬、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外。此外，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
為了聯邦虛假索賠法案或聯邦民事罰款的目的。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。此外，政府可以斷言，根據聯邦虛假索賠法或聯邦民事罰款法規，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法，包括《虛假報銷法》，其中禁止個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的報銷，要求向Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃付款或批准，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府支付或傳輸金錢或財產的虛假或欺詐性索賠或義務具有重要意義，或故意隱瞞或故意不正當地避免或減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢或財產的義務。根據《虛假申報法》，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。“虛假申報法”還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了“虛假申報法”，並參與任何金錢追回；
•HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋任何詭計或裝置，或作出任何與提供或支付醫療福利有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述或陳述，與醫療保健事項有關的項目或服務。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月發佈的最終綜合規則，對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所及其各自的業務夥伴提出了要求，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；
•《平價醫療法案》(ACA)下的聯邦透明度要求，包括通常被稱為《醫生支付陽光法案》的條款及其實施條例，其中要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可獲得付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)、某些其他有執照的醫療從業者和教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益有關的付款或其他價值轉移的信息；
•聯邦政府價格報告法，它要求我們準確和及時地計算和報告複雜的定價指標給政府項目；
•聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動；
•與上述每一項聯邦法律類似的州和外國法律，例如可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司或患者)報銷的物品或服務的反回扣和虛假索賠法律；要求製藥公司遵守行業自願合規指南和聯邦政府或
否則，限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州和地方法律要求銷售代表獲得執照；州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息；外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規可能比美國更嚴格(如歐盟，它通過了2018年5月生效的一般數據保護條例)；在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果；以及
•在涉及私營保險公司的索賠案件中，州法律與保險欺詐有關。
由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。
執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、刑事和/或民事處罰、損害賠償、罰款、交還、名譽損害、監禁、排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和禁止與美國政府簽訂合同，和/或削減或重組我們的業務。以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。
我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。除其他事項外，ACA：
•擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任；
•將醫療補助藥品退税計劃擴大到參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方使用；
•確定對某些品牌處方藥製造商徵收的年費和税費；
•創建了Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；以及
•擴大了340B藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2021年3月22日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等制定了國會削減開支的措施，其中包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)支出總額削減高達2%，這一措施將一直有效到2031年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。
此外，2018年，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。
2022年8月，《降低通貨膨脹法案》或《****》簽署成為法律。IRA包括幾項將在不同程度上影響我們業務的條款，包括為Medicare Part D受益人創建2,000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥品施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的定價進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向Medicare支付回扣，以及推遲要求將藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的回扣規則。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但只有當它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。 如果一個產品獲得了多個孤兒名稱或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。****的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑****的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。****對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。
除了定價法規外，監管審批框架的改革可能會對我們的定價策略產生不利影響。例如，本屆政府已經發布了多項尋求降低處方藥成本的行政命令。2023年2月，衞生部還發布了一項提案，以迴應本屆政府2022年10月發佈的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過 加速審批途徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，現任政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。州立法機構也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制，
折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。
很難預測醫療保健領域未來的立法格局及其對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景的影響。然而，我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施。
員工與人力資本資源
截至2023年12月31日，我們擁有234名全職員工，其中112人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，202名員工從事研發工作，32名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。
我們的公司信息
我們於2019年9月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Prime Medicine，Inc.。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號，郵編：02139。我們的電話號碼是(617)564-0013，我們的網站是www.primeedicine.com。對本網站的引用僅為不活躍的文本引用，本網站的內容不應被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。
可用信息
我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的對這些報告的任何修訂，在提交或提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.primeedicine.com。這些報告也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上看到。
我們的商業行為和道德準則張貼在我們的網站上，網址是https://investors.primemedicine.com/corporate-governance/documents-charters.我們的公司治理準則以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會章程的副本已張貼在我們的網站www.primeedicine.com的“投資者-公司治理”標題下，任何想要副本的人都可以通過撥打電話(617564.0013)聯繫我們或寫信給Prime Medicine，Inc.，21 Erie Street，Cambridge，Massachusetts 02139獲取這些準則的印刷本。
第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。在您就我們的證券作出投資決定之前，您應該仔細考慮以下所述的風險，以及本10-K表格年度報告中的所有其他信息，包括標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分，以及我們的財務報表和相關説明。下面以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中描述的風險和不確定性可能並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。下列任何事件或事態的發生，如果真的發生，都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。因此，我們普通股的市場價格可能會下降，您可能會失去對我們普通股的全部或部分投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.981億美元和1.218億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.913億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自首次公開募股、後續公開發行和私募優先股的收益。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們產生的淨虧損可能每年都有很大波動，因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指標。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們目前的研究計劃和任何我們已經確定或未來可能確定的候選產品的臨牀前開發；
•尋求確定並改進其他研究計劃和候選產品；
•對我們已經確定或未來可能確定的任何候選產品啟動臨牀前研究和臨牀試驗；
•遇到全球健康危機造成的任何延誤或中斷，包括臨牀前試驗和臨牀試驗的延誤，或任何當前或未來候選產品的供應鏈中斷；
•進一步發展我們的內部許可和公司所有的基因編輯平臺，我們稱之為我們的Prime Editing平臺；
•維護、擴大、執行、捍衞和保護我們的知識產權組合，併為與我們的專利組合相關的第三方費用提供報銷；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何療法商業化；
•為我們可能開發的候選產品開發、維護和增強可持續的、可擴展的、可重複的和可轉讓的製造工藝；
•在我們目前的計劃之外招聘更多的研發人員；
•聘用臨牀、運營、監管和商業人員；
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發的人員；
•獲得或授權候選產品、知識產權和技術，和/或與戰略合作伙伴合作，支持和擴大我們的科學和臨牀項目；
•建立和維護合作關係；
•如果我們決定這樣做，建立和維護一個商業規模的當前良好的製造實踐，或cGMP，製造設施；
•作為一家上市公司運營；以及
•確定新的機會，以擴大Prime Editing的使用，而不是目前科學和臨牀上可用的那些。
我們還沒有啟動任何候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們必須直接或通過合作者開發並最終將一種或多種具有市場潛力的療法商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的療法。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。
對於我們最先進的候選產品，我們已經從研發過渡到臨牀前開發。由於與開發Prime Editing候選產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少、取消或優先考慮我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加，特別是在我們確定、繼續研究和開發、啟動候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及尋求營銷批准的情況下。由於我們的財務和管理資源有限，我們已經確定了研究計劃的優先順序，並在許多潛在的選擇中領導了特定適應症的優化工作。具體地説，我們的四個重點領域是血液、肝臟、眼睛和神經肌肉適應症。由於這種優先順序，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大臨牀或商業潛力的其他適應症的機會，我們可能需要在未來重新確定重點。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的療法。
此外，如果我們為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作伙伴的責任。此外，作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。
截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資為1.217億美元，不包括限制性現金，或1.352億美元，包括受限現金。關於我們於2022年10月完成的首次公開募股，我們發行和出售了11,721,456股普通股，其中包括1,427,338股根據承銷商行使的認購額外股份的選擇權，向公眾公佈的價格為每股17.00美元。作為IPO的結果，在扣除承銷折扣、佣金和發行成本1910萬美元后，我們獲得了1.802億美元的淨收益。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金和現金等價物和短期投資，加上我們在2024年2月進行的後續公開募股的淨收益，將足以支付我們到2025年第三季度的運營費用和資本支出需求。然而，由於目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要尋求
融資時間比計劃的要早。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括題為“我們自成立以來已發生重大虧損”的風險因素中討論的那些因素。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
任何額外的籌款活動都可能使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化我們可能開發的任何候選產品的能力產生不利影響。我們不能肯定是否會以可接受的條件或根本不會提供額外資金。我們並無額外資本的承諾來源，倘我們無法籌集足夠金額或按我們可接受的條款籌集額外資本，我們可能須大幅延遲、縮減或終止任何候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們的許可和合作協議以及任何未來的合作協議也可能被終止。我們可能會被要求為當前或未來的潛在候選產品尋找合作者，這比我們原本計劃的時間要早，或者比我們原本計劃的時間更不利。我們還可能被要求在某些市場以不利的條款放棄或許可我們對候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。
籌集額外的資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或要求我們放棄我們可能開發的技術或產品候選人的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息和可能的其他限制。此外，如果我們通過額外的許可和協作協議、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入流、研究計劃或我們可能開發的候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以對我們不利的條款授予許可。
我們短暫的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
我們是一家早期的公司。我們成立於二零一九年九月，並於二零二零年七月開始營運。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、收購和開發我們的平臺和技術，以及確定和推進當前和未來候選產品的臨牀前測試。我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明有能力啟動或成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得上市許可，生產商業規模的治療，安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，從發現新療法到可用於治療患者，大約需要10到15年的時間來開發新療法。
我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的歷史很短，因此對我們未來成功或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。我們將遇到風險和困難，這些風險和困難往往是處於快速發展階段的公司在快速發展的領域中遇到的。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。
此外，作為一項新業務，我們可能會遇到其他不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於研究的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成開發並獲得將我們可能確定用於開發的候選產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計產品銷售不會在很多年內產生收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者成功實現以下目標的能力：
•確定候選產品併成功完成我們可能確定的任何候選產品的研究開發;
•為我們完成臨牀試驗的任何候選產品尋求並獲得監管和營銷批准;
•通過建立銷售團隊、營銷和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出並商業化我們可能獲得監管和營銷批准的任何候選產品;
•對於我們可能獲得監管和營銷批准的任何候選產品，有資格獲得政府和第三方付款人的充分承保和報銷;
•與第三方建立並保持供應和製造關係，這些第三方能夠提供數量和質量充足的產品和服務，以支持我們獲得監管和營銷批准的任何候選產品的臨牀開發和市場需求;
•為我們可能開發的候選產品開發、維護和增強可持續的、可擴展的、可重複的和可轉讓的製造工藝；
•應對競爭性技術和市場發展;
•在我們可能達成的任何合作、許可或其他安排中協商有利條款，並履行我們在此類合作中的義務;
•獲得醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界其他人的市場認可;
•維護、保護、執行、捍衞和擴大我們的知識產權和其他所有權組合，包括專利、商業祕密和專有技術;
•針對第三方知識產權侵權、盜用或其他侵權行為提出的索賠進行辯護;以及
•吸引、聘用和留住人才。
如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們可能開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。此外，此類產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響。即使我們能夠從銷售任何經過批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們未來利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
自成立以來，我們一直在虧損，可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，根據現行法律，我們未使用的美國聯邦淨營業虧損或NOL可能會結轉，以抵消未來應税收入的一部分(如果有的話)。此外，我們繼續產生營業税抵免，包括研發税收抵免，一般可結轉以抵銷部分未來應納税所得額(如有)，但須受該等抵免結轉期滿的限制。根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為擁有該公司至少5%股權的一個或多個股東或股東團體，他們的股權總所有權增加超過50個百分點(按價值計算)
在三年期間，該公司使用其變動前的NOL和其他變動前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵消其變動後的收入或税收的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們之前的股票發行和我們股票所有權的其他變化可能導致了過去的所有權變化。此外，由於我們的股票所有權的變化，我們未來可能會經歷所有權的變化，其中一些是我們無法控制的。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前NOL或其他變動前税收屬性來抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。由於我們的公司結構，我們的子公司產生的NOL可能無法用於抵消我們子公司的應税收入，因此我們利用我們的NOL來抵消未來應納税收入的能力可能會出現額外的限制。由於税法的變化、法規的變化或其他不可預見的原因，我們現有的NOL或營業税抵免可能到期或無法抵消未來的所得税義務，這是有風險的。在州一級，可能還會有暫停或以其他方式限制使用NOL或營業税抵免的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法通過使用我們的NOL或税收抵免來實現税收優惠。
國家或全球經濟狀況導致的不利宏觀經濟狀況或市場波動，包括那些影響金融服務業的情況，可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
由於國家或全球經濟發展、政治動盪、高通脹、利率上升、國際貿易關係變化和軍事衝突(如俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突和以色列衝突、後COVID環境或其他因素)導致的不利宏觀經濟狀況或市場波動，可能會對我們的業務運營產生實質性和不利影響。例如，涉及流動性有限、違約、業績不佳或其他不利事態發展的實際事件，影響到金融機構、交易對手或金融服務業或整個金融服務業的其他公司，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本不接受的條件獲得融資。此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致我們的供應商虧損或違約，進而可能對我們當前和/或計劃中的業務運營以及我們當前或預期的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。嚴重或長期的經濟低迷或更多的全球金融危機可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們開發的任何候選產品的需求減弱，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。
此外，美國政府的撥款受到了更大的美國政府預算問題和相關立法的影響。由於許多因素，包括外部威脅環境、未來政府優先事項和政府財政狀況，政府支出水平在短期內很難預測。政府支出的重大變化或美國政府優先事項、政策和要求的變化可能會對我們的運營結果、財務狀況或流動性產生實質性的不利影響。
上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
與發現、開發和商業化相關的風險
基因編輯，包括Prime Editing等平臺，是一種相對較新的技術，尚未被廣泛的臨牀驗證用於人類的治療用途。我們正在採取的發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們可能會在完成或最終無法完成任何候選產品的開發和商業化過程中產生意想不到的成本或遇到延遲。
我們專注於利用基因編輯技術開發治療方法，這是相對較新的技術，尚未得到廣泛的臨牀驗證。我們已經獲得許可並在我們的研究計劃中使用的Prime Editing技術尚未經過臨牀測試，我們也不知道任何安全性或臨牀試驗
功效是由第三方使用Prime Editing或類似技術完成的。支持基於基因編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。候選產品的成功開發將需要我們安全地將基因編輯程序輸送到靶細胞，優化候選產品的效率和特異性，並確保候選產品的治療選擇性。我們可能還需要解決其他安全問題，並展示這些產品的全部價值，我們需要通過單一的管理實現這些目標，並展示永久性的糾正。我們不能保證我們的Prime Editing平臺將實現這些目標，導致基因療法的開發，或者成功地解決任何或所有這些問題。
我們未來的成功高度依賴於基因編輯技術、細胞遞送方法和該技術的治療應用的成功開發。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有了新的數據，我們在開發基因編輯療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的技術將產生令人滿意的產品，在我們的初始適應症或我們追求的任何其他適應症中，這些產品是安全有效、可擴展或有利可圖的。其他基因編輯或基因治療技術公司的臨牀開發工作的不利發展可能會對我們的努力或投資者和監管機構對我們可能開發的任何候選產品的看法產生不利影響。
同樣，其他基因治療方法可能被確定為比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我們決定開發那些涉及Prime Editing的基因編輯技術以外的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。儘管我們的兩位聯合創始人都與我們簽訂了協議，根據協議，他們就他們為我們提供的服務將任何發明轉讓給我們，但此類轉讓義務受到一定限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得我們的聯合創始人分配給這些機構的知識產權，我們需要與這樣的機構簽訂許可協議，例如布羅德研究所，Inc.或布羅德研究所、霍華德·休斯醫學院或HHMI，以及哈佛大學或哈佛大學，這些可能是以商業合理的條款或根本不能獲得的。此外，我們與David·劉的諮詢協議受(I)某些機構的政策和法規以及(Ii)該聯合創始人與某些第三方之間的某些協議的約束，這些第三方包括比姆治療公司或比姆治療公司。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，與採用新療法或新的治療方法有關的公眾看法和相關媒體報道，以及與基因編輯特別相關的倫理關切，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果任何治療方法獲得批准，醫生和患者可能會接受這些新的和個性化的治療。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、新技術和新治療方法的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療方法。醫生可能不願意接受採用這些新穎的和潛在的個性化療法的培訓，可能會認為特定的療法太複雜或可能有風險，不能在沒有適當的培訓的情況下采用，並且可能選擇不實施該療法。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對公眾的負面看法、道德關切或財務考慮的反應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們可能開發的任何候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和付款人可能會決定這些新療法的好處不會或不會超過它們的成本。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。因為基因編輯是相對較新的，我們可能開發的任何候選產品都將受到監管
由於不確定，而且可能會發生變化，我們無法預測任何候選產品獲得監管批准的時間和成本(如果我們真的獲得了批准的話)。
從FDA、EMA或其他類似的外國監管機構獲得我們當前或未來的任何候選產品的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使我們可能開發的任何候選產品的初始臨牀試驗都是成功的，這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管這些產品已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。
由於基因編輯相對較新，管理我們開發的任何新的候選基因編輯產品的監管要求可能會繼續演變。在更廣泛的基因治療領域，到目前為止，少數基因治療產品已獲得FDA和EMA的營銷授權。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。FDA的治療產品辦公室(OTP)負責審查基因和細胞療法及相關產品，並已被提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。基因治療臨牀試驗也可能受到機構生物安全委員會(IBC)的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的某些基礎和臨牀研究。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構(如IBC)的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗並批准了其啟動。例如，最近，一些基因編輯公司在獲得FDA允許啟動其臨牀試驗的授權方面出現了重大延誤，並已暫停正在進行的試驗，原因是FDA對其IND申請進行了臨牀擱置。
這同樣適用於歐盟。EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物產品(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)的質量、安全性和有效性。CAT的作用是準備一份關於基因治療候選藥物上市授權申請的意見草案，提交給人用藥品委員會(CHMP)，然後CHMP採納其意見，該意見提交給歐盟委員會，以供是否批准上市授權的最終決定。在歐盟，EMA發佈了基因治療藥物產品的開發和評估指南，以幫助準備上市授權申請，但這些指南仍在不斷審查中。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。
基因治療產品、細胞治療產品或通過應用基因編輯技術開發的產品的上市後經驗或其他人進行的臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改對我們當前或未來候選產品的開發或批准要求，或限制使用基因編輯技術的產品，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基因編輯技術生產和銷售產品。在……裏面
此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或最終產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。
我們和我們的合作者(如果有)可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或我們可能確定和開發的任何候選產品的商業化，包括監管延遲、臨牀試驗的陰性或不確定的結果、設計受控良好的臨牀試驗的困難、我們的臨牀試驗缺乏監管授權，以及患者或臨牀試驗地點退出試驗。
上述監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。
由於我們正在開發幾乎沒有臨牀經驗的基因藥物領域的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。
為了進行我們確定的任何候選產品的臨牀開發，我們將需要向監管機構提交申請，如IND申請和臨牀試驗申請，或CTA，並獲得監管批准才能開始臨牀開發。因為我們確定的候選產品是基於新的基因編輯技術，我們可能無法成功地獲得監管機構的批准，繼續進行臨牀開發。為了開始臨牀開發，我們需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們最初尋求確定和開發候選產品來治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病，雖然我們可能有機會在開始臨牀開發之前與監管機構討論我們的臨牀開發計劃，但FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議的臨牀試驗終點，以提供具有臨牀意義的結果(反映患者的切實好處)，或者可能要求額外的終點來評估患者的安全性，因此風險增加。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。對於我們計劃為其開發候選產品的許多基因定義的疾病，這可能是一個特別大的風險，因為許多這些疾病，如Friedreich的共濟失調，患者人數較少，設計和執行具有適當統計能力的嚴格臨牀試驗比患者人數較多的疾病更困難。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種相對較新的技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。此外，我們預計我們的臨牀試驗將包括替代終點，這些終點可能是新的，或者FDA或監管機構對其缺乏熟悉或經驗，這可能會增加FDA或其他監管機構可能不同意此類終點是否足夠的風險，並可能要求進行更多試驗。很少有基因治療產品獲得歐盟委員會或FDA的上市授權或上市批准，只有一種基因編輯治療產品在美國和歐洲獲得批准。其中一些基因治療產品需要數年時間才能註冊，並不得不處理上市後經驗中的重大問題。
我們的開發工作處於非常早期的階段，我們還沒有啟動候選產品的臨牀開發。因此，我們預計，如果我們將任何候選產品商業化，也需要很多年時間。如果
我們無法將我們當前或未來的候選產品推進到臨牀試驗並通過臨牀試驗，無法獲得營銷批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化產品的能力。我們的開發工作還處於早期階段，到目前為止，我們的研究和開發工作都集中在我們的Prime Editing平臺上，開發我們的Prime Editing，並確定和推進我們最初的針對性疾病適應症，以支持IND的研究和啟動臨牀試驗。儘管我們相信我們可以展示Prime Editing的許多關鍵優勢，但由於我們的開發工作還處於非常早期的階段，我們還不確定我們可能獲得的結果，這可能對我們產品的註冊和商業化很重要。這些不確定性包括但不限於我們可以解決的致病突變集的實際大小、我們可以產生的編輯效率水平、我們可能遇到的不需要的副產品的程度、我們在一次管理中實現編輯成功的能力或我們編輯的持久性。我們還沒有證明臨牀前編輯的有效性可以產生臨牀上重要的影響，也沒有證明我們的臨牀前模型中的生物標記物研究結果可以在臨牀試驗中轉化為積極的結果。Prime Editing的一種特殊形式是使用重組酶將目標“基因大小”的DNA插入基因組，它處於比我們的直接目標適應症和我們的分化適應症更早的研究和開發階段。我們認為這種很有前途的Prime Editing形式需要不止一個DNA來源作為模板，可能會產生較少的效果。
我們的所有產品開發項目仍處於研究或臨牀前開發階段。我們已經宣佈了我們的第一個候選產品PM359，用於治療CGD，目前正在進行支持IND的研究。我們的研究方法可能不能成功識別其他候選產品，我們的候選產品可能被證明在臨牀前有有害的副作用體外培養在實驗或動物模型研究中，它們可能不會在此類實驗或研究中顯示出有希望的治療效果信號，或者它們可能具有其他特性，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。由於供應鏈中斷，我們可能會在進行或完成臨牀前研究方面遇到延誤，這可能會導致此類研究所需的材料或動物短缺。例如，據報道，用於生物醫學研究的非人類靈長類動物短缺，用於臨牀前研究。我們的許多計劃還沒有實現臨牀前的概念驗證，也不能保證我們會在任何特定的計劃中實現這一點。我們建議的當前或未來候選產品的給藥方法從未在人體臨牀試驗中進行過評估。此外，我們還不知道有任何涉及Prime Editing技術的臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們可能開發的任何候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
此外，儘管我們相信Prime Editing將使我們能夠迅速擴展我們的候選產品組合，而不僅僅是我們在對候選產品結構進行微小更改後可能開發的初始候選產品，但我們尚未成功開發出任何候選產品，我們擴展產品組合的能力可能永遠不會實現。
在美國開始臨牀試驗還取決於FDA接受我們的IND申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，FDA或其他監管機構也可能不同意我們滿足他們的要求以開始我們的臨牀試驗，或者改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成更多的研究或試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。例如，基因治療公司在接受IND之前一直受到臨牀擱置，FDA要求提供進一步的信息，如臨牀前研究的額外對照數據和對某些非靶標編輯實驗的進一步分析。因此，我們可能不會在提交時立即獲得IND接受，FDA可能會要求提供更多信息或研究。在其他國家，包括歐洲，也有同樣的流程和風險適用於臨牀試驗申請。
我們的一些方法可能需要監管部門的互動和批准，而不僅僅是對個別候選產品的具體要求。例如，我們的“沿着染色體向上行進”的個性化醫學方法可能需要使用傘形或籃子臨牀研究，在一次臨牀試驗中研究一種疾病中的一種以上突變或在一次臨牀試驗中研究一種以上疾病的突變，甚至在一次臨牀試驗中研究不同疾病的突變。我們的一些方法可能還需要在一個IND下研究一個以上的Prime Editor，或者申請註冊一套Prime Editor產品，以允許對單一疾病的廣泛突變進行廣泛的治療覆蓋。
即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，以便在美國或任何其他司法管轄區將我們目前或未來的候選產品商業化，而且任何此類批准可能會比我們尋求的適應症範圍更窄。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。我們可能會在位於美國境外的一個或多個試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件，而且不能保證FDA會接受在美國以外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。同樣，美國FDA的上市批准即使獲得，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的候選產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。
我們可能開發的任何候選產品的商業化還需要在多個司法管轄區獲得臨牀前和臨牀開發;監管和營銷批准，包括獲得美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局;的批准；製造供應、能力和專業知識；建立商業組織；以及重大的營銷努力。
我們可能確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：
•及時和成功地完成臨牀前研究，包括毒理學研究、生物分佈研究和動物最低有效劑量研究，如適用，;
•有效的IND應用程序或類似的國外應用程序，允許開始我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗，用於我們可能開發的任何候選產品;
•成功登記和完成臨牀試驗，包括根據fda的當前良好臨牀實踐(GCP)、當前良好實驗室實踐(GLP)以及來自外國監管機構的任何其他法規要求;
•我們未來的臨牀試驗的積極結果支持在目標人羣中發現安全性和有效性以及可接受的風險-收益概況;
•收到適用監管機構的上市批准;
•通過我們自己的設施或與第三方製造商建立臨牀供應安排，並在適用的情況下建立商業製造能力;
•對我們可能開發的任何候選產品的專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護或法規排他性的建立、維護、辯護和執行
•我們可能開發的任何候選產品的商業發佈，如果獲得批准，無論是單獨開發還是與其他;合作
•接受我們可能開發的候選產品的益處和使用，包括管理方法，如果患者、醫學界和第三方付款人批准的話。;
•與其他療法的有效競爭；
•保持我們可能在批准;和
•建立和維持醫療保險，並由付款人進行適當的報銷。
如果我們不能成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。
我們可能會發現，考慮到我們確定或開發的任何候選產品針對的疾病患者數量有限，我們很難招募患者參加我們的臨牀試驗。如果我們在招募患者參加臨牀試驗方面遇到延遲或困難，我們的臨牀開發活動和必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
儘管我們目前處於臨牀前開發階段，但隨着我們計劃的進展，如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA、EMA或美國以外其他類似監管機構所要求的這些試驗，或者根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們在最先進的項目中瞄準的一些罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，我們潛在產品候選的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品將與我們當前或未來的候選產品具有相同的適應症，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。
患者入選還受到其他因素的影響，其中一些因素可能包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•患者羣體的大小和識別患者的程序，包括臨牀試驗地點的近似性和對具有較小患者池條件的潛在患者的可用性；
•設計試驗方案，包括努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•被調查疾病的批准藥物的可獲得性和有效性；
•對潛在患者進行基因檢測，以及在治療期間和治療後對患者進行充分監測的能力；
•獲得和維護患者知情同意的能力；
•參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
•有關試驗的資格和排除標準；
•接受調查的候選產品和作為治療方法的基因編輯的感知風險和好處；以及
•醫生的病人轉介做法。
此外，我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，其中一些風險可能包括：
•難以建立或管理與CRO和醫生的關係；
•進行臨牀試驗的不同標準；
•為特定疾病的患者提供不同的護理標準；
•難以在當地找到合格的顧問、醫生和合作夥伴；以及
•遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對製藥和生物技術產品及治療和基因編輯技術的監管。
我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們當前或未來候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗或整個臨牀計劃，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
基因編輯領域是一個相對較新的領域，正在迅速發展，使我們面臨更多的發展挑戰和風險。我們正將研發重點放在使用Prime Editing技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術比Prime Editing具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
到目前為止，我們一直將精力集中在我們的Prime Editing平臺上。然而，還有許多其他公司正在推進處於臨牀前或臨牀開發階段的基因編輯和基因治療候選產品。其中一些其他公司之前曾使用成簇的規則間隔短迴文重複(CRISPR)或其他形式進行基因編輯技術的研究和開發，例如鹼基編輯、鋅指核酸酶(ZFN)、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)，但到目前為止，還沒有一家公司獲得候選產品的上市批准。不能確定Prime Editing技術將導致基因療法的發展，或者其他基因編輯技術不會被認為對療法的開發更好或更具吸引力。例如，轉座子，或“跳躍基因”，可以將自己插入基因組的不同位置，並將特定的DNA序列攜帶到特定的位置，而不需要在DNA中進行雙鏈斷裂，儘管這種方法目前不能針對特定的位置。多家公司也在開發替代基因編輯技術，包括Tessera Treateutics，該公司聲稱正在開創基因寫入™技術，這是一種新的基因組工程技術，將治療信息寫入基因組，從根源上治療疾病；Metagenomi，該公司聲稱正在使用元基因組學--研究從世界自然微生物環境中發現的生物中恢復的遺傳物質--和機器學習，以發現用於治療開發的新型基因組編輯系統；Arbor BioTechnologies，該公司聲稱正在通過發現可編程的DNA編輯器，開發基因藥物，使患者能夠獲得療效；Chroma Medicine和Moonwalk Treeutics，這兩家公司都專注於表觀遺傳編輯，以治療疾病。此外，光束治療公司正在開發新的鹼基編輯技術。我們已經與比姆治療公司簽訂了一項合作和許可協議，根據該協議，我們授予比姆治療公司在某些領域的Prime Editing技術的某些獨家和非獨家權利。我們授予比姆治療公司的許可證並不涵蓋Prime Editing的所有領域和應用，我們保留在授權給比姆治療公司的領域之外使用授權的Prime Editing技術的大部分權利。Beam Treeutics開發的基本編輯或其他基因編輯技術有可能與我們的業務競爭，也有可能此類編輯技術可能被認為比Prime Editing更具吸引力。因此，BEAM治療公司可能會使用這種技術開發與之競爭的產品。欲瞭解有關我們與比姆治療公司的協議的更多信息，請參閲“業務-我們的許可和合作協議-與比姆治療公司的戰略關係”。
同樣，其他尚未被發現的新基因編輯技術可能會被確定比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我們決定開發那些涉及Prime Editing的基因編輯技術以外的技術，我們不能確定我們是否能夠獲得此類技術的權利。儘管我們目前在基因編輯技術領域向我們提供諮詢和諮詢服務的兩位聯合創始人都與我們簽訂了協議，根據協議，他們將為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們，但此類義務受到限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得這些聯合創始人分配給遠大學院、HHMI和哈佛大學等機構的知識產權，我們需要與這些機構簽訂許可協議，這些協議可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不能獲得。此外，我們與David劉的諮詢協議是
受制於(I)某些機構的政策和法規，以及(Ii)該等聯合創辦人與某些第三方(包括BEAM Treeutics)之間的某些協議。此外，儘管我們的聯合創始人在我們公司擔任長期的支持或僱傭角色，與我們的成功有財務利害關係，在某些情況下，他們的諮詢或僱傭協議中還包含非競爭條款，但此類非競爭義務僅限於任何和所有基因編輯和技術領域。因此，他們有可能在未來開發不在其競業禁止義務範圍內但可能對我們的業務具有競爭力的新技術。此外，其他公司可能會使用Prime Editing在他們認為不在我們的基礎許可頒發的專利、專利申請或專有技術範圍內的領域開發候選產品。也有一些大型製藥和生物技術公司目前營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們有研究計劃的疾病適應症的產品，使用基因編輯方法以外的方法。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
而且，因為我們的體內由於基因編輯技術可能涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着其他基因編輯療法和基因療法所面臨的許多挑戰和風險，包括不斷變化的對基因和基因編輯療法產品的監管指導，對基因序列進行不當調整的潛在風險，以及監管機構可能要求延長的後續觀察期。
我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何遞送方法或基因編輯方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。如果我們當前或潛在的候選產品、我們的Prime Editing技術或我們所依賴的管理它們的交付模式缺乏效力，或導致嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵，此類結果可能會延遲或阻止監管部門對候選產品的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。
我們正在開發一套廣泛的交付技術來支持我們的Prime Editing計劃。這將導致開發一套相應的技術能力以支持這些方案的重大挑戰。特別是，可能發生各種嚴重不良事件、不良副作用或非預期特徵。此類事件、副作用或特徵可能會延遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的監管批准，限制商業潛力或在任何潛在的營銷批准後導致重大負面後果。此外，我們的Prime Editing技術本身可能會導致其他問題，例如在臨牀試驗中測試時無法提供所需的療效或安全性相關後果。
我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何給藥方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。此外，到目前為止，我們還沒有產生任何臨牀試驗結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。許多候選產品最初在治療各種疾病的早期測試中表現出希望，但後來被發現缺乏療效或引起副作用，阻礙了候選產品的進一步臨牀開發。
此外，只有非常有限數量的臨牀試驗涉及使用任何基因編輯技術，並且沒有涉及與我們的Prime Editing技術類似的基因編輯技術。無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會在人類中證明安全。在基因治療領域，過去曾發生過幾起來自基因治療的重大不良事件，包括編輯技術的影響，以及用於傳達基因編輯技術的遞送方法。這些包括各種安全性問題，包括報告的白血病、其他癌症、重大發病率和死亡病例。無法保證基因編輯技術（如我們的Prime Editing技術）或我們計劃使用的交付方法不會導致此類不良副作用。
我們無法確定我們的Prime Editing技術或我們計劃的任何交付方法不會導致長期的不良影響，例如對患者DNA的不當編輯導致淋巴瘤，白血病，
其他癌症或其他異常功能細胞或其他尚未鑑定的發現。很多時候，副作用表現出來或僅在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後才能檢測到，或者在某些情況下，在批准後以商業規模向患者提供後才能檢測到。FDA指南建議接受基因治療的患者進行長達15年的長期隨訪觀察，以確定潛在的不良事件。如果額外的臨牀或長期隨訪經驗表明，我們目前或未來的任何候選產品具有副作用或導致嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管批准，則此類批准可能會被撤銷或限制。嚴重或危及生命的副作用也可能導致我們可能開發的任何候選產品的顯著延遲或感知改變，即使我們後來能夠證明這些影響與我們的候選產品無關。任何不良事件都可能導致我們延遲、限制或終止其他計劃中的臨牀試驗，例如任何使用類似交付方法或使用Prime Editing類似方面的臨牀試驗，其中任何一項都會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。此外，許多最初在早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會導致後期副作用，從而阻止候選產品的進一步臨牀開發。
此外，任何基因編輯候選產品的重大風險是可能發生“脱靶”編輯或遠離基因編輯的預期位點的編輯，或靶上和脱靶編輯的意外後果，這可能導致嚴重的不良事件，不良副作用或意外特徵。導致“脱靶”編輯的一個主要原因是在基因編輯期間形成雙鏈斷裂。如果發生雙鏈斷裂，它們也可能導致編輯細胞中細胞活力降低，DNA的大缺失或結構重排，染色體易位或一條染色體與另一條染色體的連接增加。在Prime Editing的某些用途中，例如使用雙瓣方法，或在使用切口引導RNA的某些情況下，沿着靶位點發生不止一次編輯，並且Prime Editing的這些變體的使用可能導致與雙鏈斷裂觀察到的那些類似的不利影響。 我們可能會在我們當前或未來的候選產品中檢測到此類脱靶編輯或其他非預期後果。我們目前或未來候選產品的臨牀前信息有限，我們無法確定Prime Editing與我們可能開發的任何候選產品一起使用不會導致罕見的雙鏈斷裂，也無法確定脱靶編輯或其他非預期的靶向或脱靶編輯後果不會發生，並在我們未來的任何臨牀試驗中導致嚴重不良事件。此外，迄今為止在任何臨牀前研究中未觀察到嚴重副作用，並不能保證我們可能開發的任何候選產品的人體臨牀試驗中不會發生此類副作用，這將對我們的產品開發計劃和業務產生不利影響。
由於對DNA的永久性編輯或用於攜帶遺傳物質的候選產品的其他成分，暴露在Prime Editing療法之後還存在延遲不良事件的潛在風險。此外，由於Prime Editing會進行永久性的更改，因此即使在觀察到副作用之後，也不能撤回該療法。這些風險也適用於“靶上”的錯誤編輯，也經常被稱為“插入”，或編輯不是有意的，但發生在基因校正的目標位置，這可能也會產生上述所有後果，以及尚未預見的不利影響。
在我們的血液項目中，我們正在開發用於自身免疫或腫瘤學適應症的下一代CAR-T細胞產品(S)(S)。雖然我們相信我們潛在的CAR-T產品與現有產品有所不同，但我們的方法使用了PASSIGE技術，這需要使用重組酶和Prime Editing。重組酶在人類治療中的使用是新的，並有可能導致在基因組中非靶標插入。FDA最近根據CAR-T產品的腫瘤學風險，包括由整合載體如慢病毒或逆轉錄病毒載體引起的繼發性T細胞惡性腫瘤，在所有CAR-T產品上放置了黑盒警告。我們不能確定我們的方法不會導致不良事件或受到未來黑箱警告的影響。儘管我們和其他人已經展示了設計基因編輯器的能力，這種能力旨在提高實驗室環境中編輯的特異性，但我們不能確保我們的工程努力將在我們可能開發的任何候選產品中有效。例如，我們可能無法設計一個編輯者來進行所需的更改，可能會降低我們所做的編輯的有效性或導致負面影響。到目前為止，在我們正在進行的實驗和計劃中還沒有觀察到這些類型的不良反應。一些Prime編輯方法，如使用錯配修復或MMR抑制的方法，也可能潛在地導致不利影響。由於我們對Prime Editing中使用的MMR的禁止可能是暫時的，在大多數時間到幾天內持續，我們相信與MMR禁止相關的風險很小。
我們也不能確定我們的Prime Editing技術或任何我們計劃的交付方法不會導致不良反應，包括過敏反應、安全參數的其他變化、肝功能測試的增加或臨牀試驗中注意到的許多其他潛在問題。我們的Prime Editing或我們的交付方法也可能會導致顯著的免疫原性，這可能會導致不良影響，還可能阻止任何在未來需要時重新應用交付方法或基因編輯方法的機會。
在我們的某些項目中，我們計劃使用脂質納米顆粒(LNPs)來提供我們的Prime Editing。據報道，LNPs在臨牀試驗中會導致肝臟毒性，在臨牀前研究中，LNPs在一定劑量下會引起肝臟的氧化應激。雖然我們的目標是繼續優化我們的LNPs，但不能保證我們的LNPs不會產生不良影響。我們的LNP可以全部或部分地促進以下一種或多種反應：免疫反應、輸注反應、補體反應、調理反應、抗體反應，包括IgA、IgM、IgE或其某種組合，或與LNP相關的某些脂質或聚乙二醇酯對聚乙二醇酯的反應。我們研究療法的某些方面可能會引發來自mRNA或脂質的免疫反應，以及肝臟途徑內的不良反應或mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們未來的一項或多項臨牀試驗中發生重大不良事件。許多這種類型的副作用已經在遺留的LNPs中被看到。任何此類不良事件的根本原因都可能存在不確定性，這將使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用，並將導致我們的計劃顯著延遲。
我們計劃使用腺相關病毒，或AAVs，這是一種相對較新的疾病治療方法。AAV載體有已知的副作用，未來可能會出現額外的風險。在過去由其他人用AAV載體進行的臨牀試驗中，基因治療引起了幾個顯著的副作用，其中包括報道的神經毒性、肝臟毒性和死亡病例。其他潛在的副作用可能包括免疫反應和插入致癌，即在對細胞生長或分裂至關重要的基因附近插入功能基因導致不受控制的細胞分裂，這可能會增加惡性轉化的風險。AAV載體也可能在細胞中持續很長一段時間，可能是永久性的，並可能導致長期的不良影響。如果我們使用的AAV載體顯示出類似的副作用或其他不良事件，我們可能會被要求停止或推遲我們當前或未來候選產品的進一步臨牀開發。此外，FDA指出，非AAV載體具有可能導致延遲不良事件的高風險的特徵。這種延遲的不良事件可能以較低的比率出現在其他病毒載體中，包括AAV載體。
除了我們可能開發的任何候選產品引起的副作用和不良事件外，我們的電穿孔管道中可能使用的調節、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用和不良事件。基因治療患者通常會接受細胞毒性藥物的治療，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修飾後的幹細胞植入和產生新細胞創造足夠的空間。這一過程會損害患者的免疫系統。將來，如果我們不能證明這些不良事件是由使用的調理方案、給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們可能為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明不良事件與藥物產品或該藥物產品的給藥無關，此類事件也可能影響患者招募、登記患者完成臨牀試驗的能力或任何獲得監管批准的候選產品的商業可行性。雖然我們正在開發一種細胞屏蔽方法，結合抗體去除骨髓幹細胞，有可能成為一種良性的方法，為患者的造血幹細胞移植提供條件，但抗體介導的細胞屏蔽條件作用處於臨牀前階段，可能不會成功，或者可能有意想不到的安全問題。
我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。
我們還可以考慮其他交付方式，這可能會帶來更多已知和未知的風險。例如，我們打算將新的分裂內含子技術用於AAV基因治療，該技術允許我們提供Prime編輯程序並通過與兩種病毒混合感染來指導RNA構建，其中每種病毒包含一半的編輯程序。支持基於該技術開發候選產品的可行性的科學證據是有限的。我們還打算使用LNP來交付我們的一些主要編輯。雖然LNPs已被用來傳遞較小的分子，如RNAi，但它們傳遞大RNA分子的能力的臨牀證據有限，例如我們打算用於我們的Prime Editing的那些分子。此外，與許多AAV介導的基因治療一樣
某些患者的免疫系統可能會阻止成功分娩，從而潛在地限制了這些患者的治療結果。即使我們目前或未來可能開發的任何候選產品的初步臨牀試驗都是成功的，我們可能開發的這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。
將來，如果我們無法證明上述任何不良事件是由我們的候選產品或我們的交付方法以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件與產品和/或交付無關，此類事件也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或可能導致我們的項目和潛在註冊的顯著延遲。此外，如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止任何臨牀試驗，則此類候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何此類候選產品中產生產品收入的能力可能會被延遲或消除。任何此類事件都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
我們在快速技術變革的環境中面臨着巨大的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管批准，或者開發出比我們更安全、更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的財務狀況以及我們成功營銷或商業化我們可能開發的任何候選產品的能力。
新藥品的開發和商業化競爭激烈。此外，基因編輯領域的特點是快速變化的技術，激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，這些競爭涉及我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他從事研究、尋求專利或其他知識產權保護以及建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究組織。
有許多大型製藥和生物技術公司目前正在營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們研究項目的疾病適應症的產品。其中一些競爭產品和療法基於與我們相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。
有幾家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技術，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Kamau Treateutics，Inc.等。其他幾家公司，如Sangamo治療公司、精密生物科學公司和藍鳥生物公司，使用基於核酸酶的替代基因組編輯技術，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治療公司和Verve治療公司是使用鹼基編輯技術的許多公司之一。此外，其他私營公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已經宣佈了他們在重組酶DNA和RNA基因編寫器方面的工作，儘管人們對他們的科學或投資組合知之甚少。其他公司已經宣佈有意進入基因編輯領域，如Moderna和輝瑞。最近，新的表觀遺傳編輯公司出現了，如月球漫步生物科學公司，Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和細胞治療治療方法的公司的競爭。幾家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.，Mammoth Biosciences，Inc.和Metagenomi，Inc.正在積極尋找新的基因組編輯組件，報告發現了新的DNA切割酶，並宣佈了基因編輯程序。其他公司在LNP遞送技術方面也很活躍，並將這些技術推進到使用基因療法的療法中，其中包括Recode治療公司、Verve治療公司、世代生物公司和光束治療公司等。
我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭，這些療法被批准用於治療我們可能治療的相同疾病
我們可能開發的任何候選產品都需要獲得批准。這可能包括其他類型的療法，如小分子、抗體和/或蛋白質療法。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的候選產品比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或不具競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們當前或未來的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。
此外，由於我們的專利或其他知識產權到期或成功挑戰，我們可能面臨與我們成功阻止或延遲競爭對手產品推出的能力有關的風險。競爭對手產品的可用性可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和價格。
公眾對基因療法、基因編輯和Prime Editing的負面看法可能會對我們潛在產品的監管批准和/或需求產生負面影響。
我們潛在的治療產品包括編輯人類基因組，並進行可能不可逆轉的永久性改變。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的理解和接受。公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響，即基因編輯是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我們可能開發的任何候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，一名極罕見的Duchenne肌營養不良症患者的死亡，據報道是由於對基因治療中使用的載體的免疫反應引起的。該患者參加了一項臨牀試驗，評估了一種由非營利性組織Cure Rare Disease發起的基於CRISPR的個性化基因治療候選產品。此外，據報道，在石墨生物公司進行的一項研究基因療法的臨牀試驗中，第一名患者出現了嚴重的不良事件，在該公司得出結論認為該事件可能與研究治療有關後，石墨生物公司後來宣佈停止進一步開發其基因治療產品候選產品。這些報告引發了人們對基因編輯方法的擔憂，這種方法可能會持續到獲得細節之前或之後。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。
此外，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，包括美國在內的幾個國家的學術科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎基因的嘗試，作為基礎研究的一部分。
儘管我們不會，也不會使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論，以及對這一問題的更嚴格的監管審查，可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何候選產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或學術研究中的不良事件
使用基因編輯技術的研究人員，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，以及負面宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對當前或未來候選產品的測試或批准對那些獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。
如果我們可能開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們可能開發的許多候選產品的目標患者人數較少，因此我們必須能夠成功識別患者並在醫學界獲得市場接受度，以確保顯著的市場份額，以保持盈利和增長。
我們的研究和產品開發重點是治療罕見的遺傳性疾病。我們可能開發的許多候選產品預期針對單一的，通常是主要的突變;因此，相關的患者人羣可能很小。雖然我們的目標是擴大我們的直接目標適應症，包括更廣泛的人羣，但這些方法將需要監管機構的批准，如題為“我們的開發工作還處於早期階段，尚未啟動任何候選產品的臨牀開發。因此，我們預計將在許多年之前，我們商業化任何產品的候選人，如果有的話。如果我們無法推進我們當前或未來的候選產品進入臨牀試驗並通過臨牀試驗，獲得上市批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在此過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害.”在罕見的基因定義疾病中，我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們可能開發的候選產品治療中受益的患有這些疾病的人的子集的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲及其他地區的患者人數可能低於預期，患者可能不適合使用我們可能開發的候選產品進行治療，或可能越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。此外，由於我們開發的任何候選產品都有可能治癒目標疾病，我們可能無法從患者那裏獲得經常性收入，並可能通過治療性治療耗盡患者人羣的患病率。
針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的內在臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有正在進行臨牀試驗的產品或已被批准用於商業銷售的產品，但我們未來在臨牀試驗中使用候選產品，以及在未來銷售任何經批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對我們可能開發的任何候選產品或產品的需求減少
•終止臨牀試驗
•損害我們的聲譽和重大負面媒體關注
•臨牀試驗參與者退出研究
•為任何相關訴訟進行辯護的重大費用
•對試驗參與者或患者;的鉅額金錢獎勵
•收入損失;
•減少管理層用於執行業務戰略的資源;和
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前不承保任何臨牀試驗責任保險。我們計劃在擴大我們的臨牀試驗和/或如果我們開始將我們的候選產品商業化時獲得保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能出現的責任的金額獲得和維持保險。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。
如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們承保特定的生物或危險廢物保險(根據這項保險，我們目前的保險總額約為200萬美元)。然而，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
基因療法是新的，我們開發的任何候選產品都可能是複雜的，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或生產問題，從而導致我們的開發計劃延遲、限制我們可能開發的候選產品的供應或以其他方式損害我們的業務。
我們可能開發的任何候選產品都可能需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。例如，我們Prime Edents的一個組件是GUIDE RNA，稱為Prime Editing Guide RNA，或我們目前從合作伙伴和供應商那裏獲得的pegRNA；未來的需求可能需要額外的pegRNA長度或提高純度，這可能超出我們的合作伙伴和供應商所能做到的範圍
目前正在供應。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們打算開發的候選產品，通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品將以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延誤我們潛在的IND備案的進展。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。例如，目前製造AAV載體的方法可能無法提供臨牀前研究或臨牀試驗後期階段所需的劑量，FDA可能會要求我們證明我們擁有適當的製造工藝，以支持我們的臨牀前研究或臨牀試驗中的高劑量組。此外，我們可能開發的任何候選產品都需要複雜的輸送方法，如電穿孔、LNPs或病毒載體，每一種都會在製造過程中引入額外的複雜性。我們也可能遇到與其他公司類似的問題，這些公司在獲得FDA或其他監管機構的批准以進行監管批准和/或藥品釋放所需的關鍵效力分析時遇到了困難。
此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
此外，我們打算使用新技術進行基因編輯。我們的新型Prime Edtors有兩個主要組件共同作用來編輯DNA：(I)Prime Editor蛋白質，包括CaS蛋白質和逆轉錄酶之間的融合；以及(Ii)pegRNA，它將Prime Editor定位於特定的基因組位置，併為對目標DNA序列進行所需的編輯提供模板。此外，我們正在通過整合Prime Editing中的創新來拓寬我們可以進行的編輯類型，包括雙瓣Prime Editing和PASSIGE。支持基於這些技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的，尚未在臨牀規模上生產。
我們還可能在聘用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們可能開發的任何候選產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。
我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料的能力，並滿足我們開發和商業化的任何候選產品的市場需求。
如果我們可能確定和開發的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們
在完成或最終無法完成此類候選產品的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲。
在獲得監管部門對我們可能確定和開發的任何候選產品的銷售批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。
此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。
我們和我們的合作者(如果有)可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：
•延遲與監管機構就試驗設計達成共識；
•監管機構、機構審查委員會或獨立倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•延遲或未能與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議；
•我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗都可能產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發或研究計劃；
•如果我們、IRBs或其倫理委員會、數據審查委員會或數據安全監測委員會或FDA、EMA或其他外國監管機構因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查；
•由於倫理方面的考慮，難以設計良好控制的臨牀試驗，這可能使用可有效地與治療臂進行比較的對照臂進行試驗是不合適的；
•設計臨牀試驗和為尚未得到充分研究的疾病選擇終點的困難，以及對疾病的自然歷史和病程知之甚少；
•我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；這些臨牀試驗中合適的參與者的招募可能會比我們預期的延遲或緩慢；或者患者退出這些臨牀試驗的比率可能比我們預期的更高；這些臨牀試驗對我們最先進計劃中針對的一些罕見的基因定義疾病可能具有特別的挑戰性；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；
•監管機構、IRBs或獨立倫理委員會可能會要求我們或我們的調查人員暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀研究或臨牀試驗，原因包括不符合法規要求、發現不良副作用或其他意外特徵，或參與者暴露在不可接受的健康風險中，或在檢查我們的臨牀試驗操作或試驗地點後；
•我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；
•我們可能開發的任何候選產品的供應或質量，或對我們可能開發的任何候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不足，包括
我們或與我們簽約履行某些功能的第三方可能開發的任何候選產品的測試、驗證、製造和交付過程中的延遲；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•臨牀試驗站點退出試驗的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•發生與我們可能開發的任何候選產品相關的嚴重不良事件，而這些事件被認為超過了它們的潛在好處；或
•在由其他贊助商進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件；以及監管要求和指南的變化，需要修改或提交新的臨牀方案。
如果我們或我們的合作者被要求對我們可能開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者不能成功完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：
•對於我們可能開發的或根本不能獲得上市批准的任何此類產品，延遲獲得上市批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•通過包括重大使用或分發限制或安全警告(包括盒裝警告)的標籤獲得批准；
•受制於產品使用方式的變化；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
•讓監管機構撤銷或暫停對該產品的批准，或以風險評估和緩解戰略(REMS)的形式或通過修改現有的REMS對其分銷施加限制；
•被起訴；或
•我們的聲譽受到了損害。
如果我們或我們的合作者在臨牀試驗或其他測試或獲得上市批准方面遇到延遲，產品開發成本也將增加。我們不知道是否有任何臨牀試驗將按計劃開始，是否需要重組，是否會按計劃完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化我們可能開發的任何候選產品的專有權的任何時間，可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能損害我們成功商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，其中任何一種都可能損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。
社交媒體活動和對擴大我們當前和未來候選產品的訪問權限的需求可能會對我們的聲譽產生負面影響，並損害我們的業務。
我們正在開發未得到滿足的醫療需求領域的候選產品，這些領域目前有有限的或沒有可用的治療選擇，未來可能會收到請求，要求我們的某些當前和未來的候選產品有權嘗試使用或在同情的基礎上擴大使用。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定提供或不提供任何當前和未來候選產品的訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。
此外，一些患者在獲得商業批准之前通過慈悲使用、擴大獲得計劃或嘗試獲得藥物的權利獲得藥物，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。在這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果我們向這些患者提供這些產品，可能會對我們潛在產品候選的安全狀況產生負面影響，這可能會導致重大延遲或無法成功將我們當前和未來的候選產品商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們在擴大准入計劃下向患者提供我們當前和未來的候選產品，我們未來可能需要重組或暫停任何同情使用和/或擴大准入計劃，以便執行監管批准和我們當前和未來候選產品成功商業化所需的受控臨牀試驗，這可能會引發與此類計劃當前或潛在參與者相關的負面宣傳或其他幹擾。
與我們與第三方的關係相關的風險
我們已經就Prime Editing技術和我們可能開發的某些候選產品的研究、開發、交付、製造和商業化與第三方進行了合作，並可能進行更多的合作。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們的Prime Editing平臺或候選產品的市場潛力。
作為我們戰略的一部分，我們已經進行了合作，並打算尋求與第三方就我們可能開發的一個或多個計劃或候選產品進行更多的合作。我們任何其他合作安排的可能合作者包括製藥和生物技術公司、學術機構和基金會。我們可能會為我們可能開發的某些候選產品的研究、開發、交付、製造和商業化尋找這樣的第三方合作伙伴和戰略合作伙伴。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者致力於協作的資源的數量和時間進行有限的控制，包括我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發、交付、製造或商業化。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者和戰略合作伙伴成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究、開發、擴展我們的技術或我們可能開發的任何候選產品的合作給我們帶來了許多風險，包括：
•協作者和戰略合作伙伴在決定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權，不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或者可能基於臨牀試驗結果、協作者的戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創造相互競爭的優先事項的收購)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃。
•合作者和戰略合作伙伴可能在他們的興趣和能力、研發活動和產品候選方面與我們有顯著重疊，這可能會導致潛在的利益衝突。
•我們的合作者、戰略合作伙伴和我們之間的關鍵技術轉讓可能不完整、延遲或不符合我們的質量標準。
•合作者和戰略合作伙伴可能會推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。
•合作者和戰略合作伙伴可以獨立開發或與第三方一起開發與我們的療法或候選產品直接或間接競爭的產品，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以在比我們的更具經濟吸引力的條款下商業化，我們可能會開發這些產品。
•擁有一種或多種療法的營銷和分銷權利的合作者和戰略合作伙伴可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷這種療法或療法。
•協作者和戰略合作伙伴可能有權或可能認為他們有權對我們的Prime Editing技術進行比合作預期更廣泛的轉授許可。
•合作伙伴和戰略合作伙伴可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或可能以某種方式使用我們的知識產權或專有信息，從而招致訴訟，從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟。
•合作伙伴和戰略合作伙伴可能無法正確使用我們的技術、執行低於質量標準的活動或錯誤解釋結果，其中任何一項都可能導致公眾對Prime Editing的負面看法，或對我們當前和未來候選產品的監管批准和/或需求產生負面影響。
•在解釋我們已經或可能達成的任何合作協議下的義務和交付成果方面，可能存在含糊不清的地方，包括合作者和戰略合作伙伴與我們之間可能產生的糾紛，這些糾紛可能導致我們的療法或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源。
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷了控制權的變更，並且可能會降低確定計劃優先順序和分配資源的能力。
•合作可能會被終止，如果終止，可能會導致為此類合作設定的部分或全部目標不完整，或者導致需要額外資金來進一步開發我們可能開發的適用產品或將其商業化。
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
如果我們的合作沒有帶來成功的研究或交付方法，或者沒有成功地開發和商業化候選產品，或者如果我們的某個合作者或戰略合作伙伴終止了與我們的協議，可能會產生不良後果。例如，根據合作協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作伙伴或戰略合作伙伴終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代者或吸引新的合作伙伴，失去獲得關鍵技術的機會，或者我們的開發計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險都適用於我們的合作者和戰略合作伙伴的活動。
這些關係，或類似的關係，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，導致我們的股票價值損失或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者和戰略合作伙伴方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者和戰略合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們向我們或我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能開發的任何候選產品授予許可權，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。
如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。
如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或
對於其他公司，與我們可能開發的候選產品具有競爭力的相關領域的產品是這些與我們合作的主題。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們可能開發的任何候選產品的支持。
我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。例如，比姆治療公司，目前是我們的戰略合作伙伴之一，可能會在兩家公司都有自由追求發展的領域開發候選產品。有關我們與比姆治療公司達成的協議的更多信息，請參閲題為“基因編輯領域是一個相對較新的領域，正在迅速發展，使我們面臨更多的發展挑戰和風險。我們正將研發重點放在使用Prime Editing技術的基因編輯上，但可能會發現其他基因編輯技術比Prime Editing具有顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。”
我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，阻止我們及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能將足夠的資源投入到合作努力中，包括產品的開發、交付、製造和商業化。這些進展中的任何一個都可能損害我們的公司和產品開發努力。
我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗和研究的某些方面，以及我們交付方法的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。
我們目前並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀前實驗室和臨牀研究人員，進行我們研究的某些方面。例如，我們可能依賴第三方進行電穿孔、供應LNPs或AAVs，或進行一些臨牀前動物實驗。根據某些標準，這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。
我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA、EMA和其他監管機構要求我們以及與我們合作的研究地點和調查人員遵守進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的標準，通常稱為GLP和GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
儘管我們打算為我們當前和未來的候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行臨牀前研究和未來臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。在可能延遲或影響我們當前和未來候選產品的開發的其他原因中，外部各方可能：
•有人員配備困難；
•不履行合同義務的；
•遇到監管合規問題；
•優先順序發生變化或陷入財務困境；或
•與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。
這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行此類臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守法規要求，我們當前和未來候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們潛在的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。
我們可能還希望依賴其他第三方為我們未來的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們的療法商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。
我們與第三方簽訂合同，為我們的研究計劃和預期的臨牀試驗製造材料，並希望在未來的臨牀試驗和我們可能開發的任何候選產品的商業化方面繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何療法的風險，或者這些供應將無法按時或以可接受的成本提供給我們。
我們目前沒有任何生產設施。我們目前依賴第三方製造商生產我們的許多研究材料，並預計將繼續這樣做，用於臨牀前研究和臨牀試驗。我們還沒有制定我們可能開發的任何候選產品的商業供應計劃，或者我們或我們的合作者可能在未來獲得營銷批准的任何候選產品的商業供應計劃，但我們未來的決定可能會受到以下討論的類似風險的影響。
我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，其中一些風險可能包括：
•第三方可能違反制造協議；
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的時間終止或不續訂協議；以及
•依賴第三方提供法規遵從性和質量保證。
第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或療法、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們療法的供應產生重大和不利影響，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能開發的任何療法都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物物質的多餘供應制定安排。如果與我們簽約的任何第三方製造商未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有設施或資源，或者與不同的第三方製造商達成協議，而我們可能無法以合理的條件這樣做，如果根本沒有協議的話。
在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始第三方製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換第三方製造商，我們將被要求核實新的第三方製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們當前和未來的候選產品。與新的第三方製造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，第三方製造商可能擁有該第三方製造商獨立擁有的與我們候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對該第三方製造商的依賴，或要求我們獲得該第三方製造商的許可，以便讓另一家第三方製造商生產我們的候選產品，這些產品可能無法以商業合理的條款提供，或者根本無法獲得。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。
我們目前和預期未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品或療法，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的療法商業化的能力產生不利影響。
如果我們不能以商業上合理的條款或根本不能及時地建立合作，我們可能不得不改變、減少或推遲我們的開發和商業化計劃，或者增加我們的支出，以自費為開發或商業化活動提供資金。
對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能決定與其他製藥和生物技術公司合作開發和潛在商業化這些候選產品，這是一個複雜而耗時的談判和記錄過程。我們是否達成最終的合作協議將取決於我們對合作者或戰略合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者或戰略合作伙伴對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或美國以外的類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、生產和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們技術所有權方面存在的不確定性、如果這種所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及行業和市場的一般條件，這種挑戰就可能存在。合作者或戰略合作伙伴還可以考慮可用於合作的類似適應症的替代候選產品或技術，以及此類合作是否比與我們的合作更具吸引力。此外，我們與合作者或戰略合作伙伴在風險承受能力上可能存在差異，這可能會影響此類合作在時間和其他考慮方面的發展和執行。
根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，無法與潛在合作者在某些條款下籤訂未來合作協議。此外，大型製藥公司之間最近進行了大量的業務合併，導致未來潛在合作者的數量減少，這進一步增加了我們在尋求潛在合作時面臨的競爭。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這
可能無法以可接受的條件或根本無法提供給我們。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法開發候選產品或將其推向市場併產生產品收入。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們開發的任何候選產品和我們的Prime Editing技術獲得並維持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利和其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，第三方可以開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們成功商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，我們的Prime Editing技術可能會受到不利影響。
我們的商業成功將在很大程度上取決於我們獲得和維護專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護的能力，我們的Prime Editing技術、候選產品和其他技術、用於製造它們的方法和治療方法，以及成功捍衞我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰的能力。保護我們的Prime Editing技術和候選產品是困難和昂貴的，我們可能無法確保他們的保護。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們可能開發的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密下建立權利的程度。
我們尋求通過許可與我們的平臺技術相關的知識產權，並在美國和國外提交與我們的Prime Editing技術和對我們的業務至關重要的候選產品相關的專利申請，來保護我們的專有地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或維持有關我們可能開發的Prime Editing技術和候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，則第三方可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
專利申請過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴、維護、執行、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能無法及時確定我們的研究和開發成果中可獲得專利的方面，以獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、諮詢師和其他第三方）簽訂了保密協議，但任何一方都可能違反協議，在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和維護有效和可執行專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明相對於現有技術獲得專利。此外，科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，或者在某些情況下根本沒有。因此，我們無法確定我們或我們的許可方是第一個在我們擁有或許可的待審專利申請或許可中的已發佈專利中提出的發明，或者我們或我們的許可方是第一個為該等發明申請專利保護的人。如果第三方能夠證明我們或我們的許可方不是第一個對此類發明進行專利保護或申請專利保護的人，則我們擁有或許可的專利申請可能不會作為專利發佈，即使發佈，也可能受到質疑和無效或無法執行。
生物技術和製藥公司的專利地位一般來説是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。基因組編輯領域一直是廣泛的專利活動和訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值具有高度不確定性，我們可能會捲入複雜而昂貴的訴訟。我們正在申請的和未來的專利申請可能不會導致專利被頒發，以保護我們的Prime Editing技術和我們可能開發的候選產品，或有效地防止其他人將競爭性技術和候選產品商業化。例如，我們的臨時申請可能永遠不會導致頒發專利。臨時專利申請沒有資格成為已頒發專利，除非我們在提交相關專利申請後12個月內提交非臨時專利申請。
臨時專利申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去與我們的臨時專利申請有關的優先日期，以及對我們臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測我們針對我們的技術和產品候選的任何專利申請是否會導致有效保護我們的技術和產品候選的專利的頒發。 任何未能獲得或保持與我們的技術和產品候選有關的專利保護都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
關於基因組編輯領域允許的索賠範圍，包括Prime Editing技術，美國還沒有出現一致的政策。美國以外地區的專利保護範圍也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利權的範圍。對於許可內和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否有效和可強制執行並提供足夠的保護，不受第三方的影響。
此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會大大減少，並且其範圍在發佈之後可能會重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們也可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有或許可的任何專利申請，如果作為專利發佈，可能會受到第三方的質疑，縮小，規避或無效。因此，我們不知道我們可能開發的任何平臺進步和候選產品是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利申請。此外，鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，可能頒發的保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。
我們擁有和授權的一些專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。對於任何由第三方共同擁有的專利申請，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供獨家許可。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利申請中的權益的獨家許可，我們可能無法阻止該共同所有人將他們在專利申請下的權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，我們的競爭對手可能能夠銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要我們未來專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類未來專利，而此類合作可能不會提供給我們。
我們開發和商業化我們的Prime Editing平臺技術和候選產品的權利受他人授予我們的許可證的條款和條件的約束。如果我們未能遵守我們在協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權，或者我們與許可方的業務關係中斷，我們可能會失去對我們業務至關重要的許可權。
我們目前沒有任何已頒發的專利，嚴重依賴我們從第三方獲得許可的某些專利權和專有技術，這些專利權和專有技術對我們的Prime Editing技術和候選產品的開發非常重要或必要。例如，我們與布羅德學院簽訂了兩項許可協議。2019年9月，我們與遠大研究院簽署了許可協議，並於2020年5月、2021年2月和2022年12月對該許可協議進行了修訂。2022年12月，我們與遠大學院簽訂了新的許可協議，即2022年遠大許可協議。根據修訂的遠大許可協議和2022年遠大許可協議，遠大研究所根據其擁有或控制的與我們的Prime Editing技術和候選產品相關的某些專利權授予我們某些權利和許可。每個許可協議都對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。我們的許可證受制於遠大研究院的包容性創新
根據這一模式，遠大研究院保留在某些情況下向第三方(我們的特定競爭對手除外)授予許可專利權的權利，否則這些許可將屬於授予我們的獨家許可的範圍。所有基因靶標，即程序所針對的任何人類基因，都受到布羅德研究所的進場許可的約束，這意味着布羅德研究所有權在某些條件下終止我們的基因靶標許可證，並可能使一個或多個基因靶標對我們不可用。然而，如果我們根據每個許可協議的條款啟動一個針對基因靶點的計劃，我們可以通過做出某些展示並通過繼續使用商業上合理的努力來繼續推進這種發展來阻止進場請求。在內部，我們通過考慮以下因素來確定針對基因靶標的計劃何時啟動：基因靶標是否已被確定為計劃的主題；用於研究、開發和/或設計和使用計劃試劑的時間或資源有多長；以及正在進行的此類計劃的臨牀前試驗的數量。如果我們未能履行當前或未來許可協議中的這些或其他義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售我們的Prime Editing技術或本協議許可的知識產權所涵蓋的任何其他候選技術或產品。如果當前或未來的任何許可終止，如果我們的許可人未能遵守許可的條款，如果我們的許可人未能針對侵權第三方強制執行許可的專利，如果許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務將受到嚴重損害。如果我們的許可協議終止，或者我們在這些協議下的許可權利減少或取消，我們可能不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可，或者我們可能沒有足夠的知識產權來運營我們的業務。此外，如果我們的某些許可協議終止，我們可能需要繼續許可或將我們的某些知識產權轉讓給適用的交易對手。
我們根據遠大許可協議從遠大學院獲得的某些專利權由遠大研究所與哈佛共同擁有，遠大許可協議下的某些許可專利權由遠大研究所、哈佛大學和麻省理工學院共同擁有。我們根據2022年遠大許可協議從遠大研究院獲得的專利權由遠大研究院與哈佛大學、普林斯頓大學或普林斯頓大學的受託人以及加州大學或加州大學的董事會共同擁有。此外，獲得許可的專利和專利申請的一些發明人現在或曾經是HHMI的員工，HHMI保留對其員工發明的專利和專利申請的某些權利。我們對布羅德學院授權的專利和專利申請的權利在一定程度上取決於布羅德學院、哈佛大學、麻省理工學院、加州大學、普林斯頓大學和HHMI之間的機構間或其他運營協議。如果布羅德研究所、哈佛大學、麻省理工學院、加州大學、普林斯頓大學或HHMI違反或終止此類機構間或運營協議，我們獲得此類授權內專利和專利申請的權利可能會受到不利影響。我們還從劉博士在布羅德研究所的實驗室獲得了Prime Editing的某些改進許可。例如，劉博士在布羅德研究所的實驗室開發了工程pegRNAs，或epegRNAs，我們已經獨家授權。劉博士已經與我們簽訂了一項協議，根據協議，他有義務將他為我們提供的服務方面的任何發明轉讓給我們。然而，這種義務是有限制的，不適用於他在其他領域的工作，也不適用於他在哈佛、HHMI和布羅德研究所工作所產生的知識產權。為了獲得這種知識產權，我們需要與這些機構簽訂許可協議，而這種許可協議可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。
此外，2019年9月，我們與比姆治療公司建立了戰略合作關係，後者是一家生物技術公司，使用其專有的鹼基編輯技術開發基因編輯產品。根據我們與比姆治療公司的許可和合作協議，或比姆合作協議，雙方向其他方授予某些獨家和非獨家許可以及某些Prime Editing、CRISPR和交付技術在某些特定領域使用的權利。Prime和比姆治療公司根據比姆合作協議開展的活動可能導致共同擁有的專利和專利申請。
這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的Prime Editing技術和產品候選產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。授予我們的某些許可明確受制於許可方或某些第三方所擁有的某些先前存在的權利。因此，我們可能無法阻止第三方在某些地區或領域開發競爭產品並將其商業化。例如，根據每個許可協議授予我們的權利受博德研究所、麻省理工學院、
哈佛大學、普林斯頓大學、加州大學、HHMI和美國聯邦政府，以及BEAM合作協議下授予我們的權利受某些第三方協議和由第三方保留的某些權利的約束。此外，與布羅德研究所的每個許可協議都規定，我們的使用領域僅限於預防或治療人類疾病領域，根據與布羅德研究所的每個許可協議，我們獲得的大多數許可進一步限於通過編輯(包括修改或轉換)或靶向DNA來預防或治療人類疾病離體, 體內，或通過異種移植方法，幷包括其他指定的排除。如果我們確定將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢所必需的其他領域的權利，包括特別排除的領域，我們可能需要獲得遠大研究院和/或其他第三方的許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或允許我們的競爭對手或其他第三方有機會獲得對我們的業務至關重要的技術。
我們不控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，這些專利和專利申請涵蓋我們從遠大研究所或比姆治療公司獲得許可的技術。例如，根據我們與遠大研究所和比姆治療公司的許可，我們的許可人保留對其全資擁有的專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護的控制權。我們依賴這樣的許可人來確定他們的專利申請的發明性和完美的優先級。我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果遠大研究所或比姆治療公司未能起訴或維護此類專利和專利申請，或失去此類專利和專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發作為此類許可權利標的的我們可能開發的任何候選產品並將其商業化的權利可能會受到不利影響，並且我們可能無法阻止第三方製造、使用和銷售競爭產品。此外，我們並不控制從遠大研究所獲得許可的專利和專利申請的所有強制執行。我們的許可人針對侵權者執行專利或針對有效性挑戰或可執行性主張進行辯護的力度可能不如我們自己執行，或者可能不符合我們的最佳利益。
我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利權的唯一和獨家所有者。如果其他第三方對我們的許可內頒發的專利和專利申請擁有所有權，在需要共同所有人同意才能授予此類許可的司法管轄區內授予我們的許可可能無效，而我們沒有獲得獨家許可的這些共同所有人可能能夠將此類專利權許可給包括我們的競爭對手在內的第三方，而這些第三方可能能夠銷售競爭產品和技術。
此外，我們的一些授權專利和專利申請中包含的發明都是使用美國政府資金進行的。我們依賴我們的許可方確保遵守此類資金產生的適用義務，例如及時報告，這是與我們授權的專利和專利申請相關的義務。如果我們的許可方未能履行其義務，可能會導致權利的喪失或此類申請可能頒發的相關專利的不可執行性。例如，美國政府可以在這種授權內頒發的專利和專利申請中擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表美國使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府也可以行使其遊行權利。例如，如果美國政府認為有必要，美國政府可以行使其進行權，並向第三方製造商發放許可，將我們的任何或所有未來產品或當前或未來的候選產品涵蓋在許可內的專利和使用美國政府資金提出的專利申請中。此外，我們對此類獲得許可的美國政府資助的發明的權利可能會受到某些要求的約束，以便在美國製造包含此類發明的候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。
如果我們的任何第三方許可方認定，儘管我們做出了努力，我們仍嚴重違反了許可協議或未能履行許可協議項下的某些義務，則其可以選擇終止許可協議，或者在某些情況下終止適用許可協議下的一個或多個許可(S)，並且這種終止將導致我們不再有能力開發和商業化該許可協議或許可所涵蓋的候選產品和技術。如果第三方許可終止，或者第三方許可下的基本專利權未能提供預期的排他性，第三方可能能夠尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
根據我們與BEAM Treeutics和布羅德研究所的許可協議，我們一般負責對任何第三方提起任何訴訟，以侵犯我們從該交易對手那裏獲得許可的某些專利權，但受某些條件的限制。與遠大研究院達成的每項許可協議的某些條款還要求我們在規定的時間框架內達到開發門檻，以維護許可，包括為產品的開發和商業化設定一個既定的時間表，而BEAM協作協議的一些條款要求我們使用商業上合理的努力來開展協作產品的開發活動。儘管我們做出了努力，遠大研究所、比姆治療公司或我們可能尋求從其獲得知識產權許可的任何未來許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了此類許可協議下的義務，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可協議終止，或者如果基礎專利權未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能能夠尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場，我們可能被要求停止我們的Prime Editing技術或候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•根據我們的合作開發關係，將專利權再許可給第三方；
•與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可協議項下關於使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人和我們及其合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
此外，我們目前從Beam Therapeutics和Broad Institute許可知識產權的協議很複雜，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。根據我們現有的許可協議或我們可能簽訂的未來許可協議可能產生的任何合同解釋分歧的解決方案可能會縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或擴大我們認為許可方對我們的知識產權和技術的權利範圍，或增加我們認為我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。例如，根據Beam合作協議，我們在某些領域向Beam Therapeutics獨家許可和分許可了我們擁有和許可的某些知識產權。此類協議可能會受到多種解釋的影響，任何合同解釋分歧的解決可能會擴大我們授予Beam Therapeutics的排他性或其他權利的範圍，因此，縮小我們對此類許可知識產權的排他性或權利的範圍。此外，如果我們已授權的知識產權糾紛妨礙或損害了我們的能力，
如果我們不按照商業上可接受的條款維持目前的許可安排，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可的任何終止或爭議都可能導致我們喪失開發和商業化我們的Prime Editing技術或其他候選產品的能力，或者我們可能失去其他重要權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。在某些情況下，第三方也有可能獲得某些相同技術的有限許可。
我們的授權內已頒發專利以及擁有和授權內的專利申請可能無法為我們的Prime Editing技術和我們未來的候選產品提供足夠的保護，或導致任何競爭優勢。
我們已授權四項已發佈的美國專利，一項已授予的前美國專利，並擁有和授權了多項專利申請，涵蓋Prime Editing方法及其組件和系統。我們和我們的許可方已經提交了專利申請，旨在專門涵蓋我們的Prime Editing技術和在治療特定疾病和病症方面的用途。雖然我們授權了四項已頒發的美國專利，但我們目前不擁有任何或授權任何其他已頒發的美國專利。
我們擁有四項授權的美國專利和一項授權的前美國專利，所有這些專利都涵蓋Prime Editing方法及其組件和系統。我們擁有和授權的專利申請包含針對我們Prime Editing候選產品的物質組成的權利要求，以及針對使用此類候選產品進行基因治療的方法。使用方法專利並不阻止競爭者或其他第三方開發或銷售用於專利方法範圍之外的適應症的相同產品。此外，關於使用方法專利，即使競爭對手或其他第三方沒有積極宣傳其產品用於我們可能獲得專利的目標適應症或用途，供應商也可以建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者可以自己這樣做。
專利在生物技術和製藥領域的優勢涉及複雜的法律和科學問題，並且可能是不確定的。專利的頒發並不決定其發明人身份、範圍、有效性或可轉讓性，我們或我們許可人的當前和未來專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們擁有或許可中的專利申請可能無法獲得已發佈的專利，這些專利的權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家的用途。例如，當我們或我們的許可人的專利申請正在審理中時，此類專利申請現在或將來可能會受到第三方向美國專利商標局（USPTO）提交的現有技術的發佈前提交的約束，或在外國司法管轄區涉及干涉或派生訴訟或同等訴訟。例如，現有技術是由一個或多個第三方提交的，涉及我們的某些專利合作條約（PCT）專利申請以及在歐洲專利局提交的專利申請，這些專利申請由Broad Institute授權給Prime Editing。第三方可以通過異議、撤銷、複審、授予後和撤銷等方式，對我們的授權專利以及我們或我們的許可人成功發佈的專利申請的發明人身份、發明優先權、有效性、可重複性或範圍提出質疑。 各方間 審查程序和訴訟。此外，我們或我們的許可人之一可能必須參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權或授權後的質疑程序，例如在外國專利局的異議，質疑發明的優先權或其他專利性特徵。任何此類提交、程序或訴訟中的不利決定可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的範圍縮小、無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，允許第三方商業化我們的技術或候選產品，並直接與我們競爭，而無需向我們付款。限制我們的技術和候選產品的專利保護期限，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，即使它們不受挑戰，我們的專利權也可能無法充分保護我們的知識產權，或阻止其他人圍繞我們的平臺技術或候選產品進行設計。如果我們的授權專利或我們擁有的專利申請或授權專利提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發，並威脅到我們商業化的能力，我們的候選產品。此外，如果我們在新候選產品的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。
鑑於在美國和其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，在任何時候，我們都不能確定我們或我們的許可人過去或將來是第一個提交與我們的Prime Editing技術或候選產品相關的專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能存在我們或我們的許可人不知道的現有技術，這些技術可能會影響專利主張的有效性或可執行性，並且我們或我們的許可人可能會受到優先權糾紛的影響。對於我們的許可內專利組合，我們依賴我們的許可人來確定庫存，並在優先申請轉換為PCT申請之前獲得並提交優先申請的發明人轉讓。如果不能及時做到這一點，可能會對從這種PCT申請國有化的外國申請的優先權提出挑戰。我們或我們的許可人未來可能成為歐洲或其他外國司法管轄區訴訟程序或優先權糾紛的一方。失去任何歐洲或其他外國專利權的優先權，或失去任何其他專利權，都可能對我們的業務行為產生重大不利影響。
我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限，這些專利可能來自我們自己的或授權內的專利申請。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們或我們的許可人知道但我們或我們的許可人不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的授權專利和專利申請，如果發佈，將被法院、專利局或其他政府機構宣佈為有效或可執行，或者即使專利主張被發現不是無效或不可執行的，第三方的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利權。此外，即使我們的許可內專利和專利申請被宣佈為有效和可強制執行，並且第三方的技術或產品被發現侵犯了我們的專利權，法院或其他政府當局也可以拒絕阻止第三方的技術或產品上市，法院或政府當局將決定第三方向我們支付的使用費費率。我們分析我們認為與我們的活動相關的第三方的專利或專利申請，但第三方可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠阻礙了我們的努力，或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。第三方可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品或類似於我們的基因編輯技術。這些專利申請可能優先於我們的授權內專利以及擁有和授權內的專利申請，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。也存在這樣的可能性，即其他人將在獨立的基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，這些產品不侵犯我們的許可內專利或可能從我們自己的或許可內專利申請中頒發的專利或其他知識產權，或者將圍繞我們許可內專利的權利要求或我們可能從我們擁有或許可內專利申請頒發的涵蓋我們產品候選產品的專利進行設計。
同樣，我們的授權內已頒發專利以及當前擁有和未授權的專利申請，如果作為專利發佈，則針對我們授權內和公司所有的Prime Editing技術和我們的候選產品，預計將在2040年至2045年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。如果作為專利發佈，我們的授權內已頒發專利或擁有或在授權內的專利申請可能會在我們的第一個候選產品在美國或外國司法管轄區獲得營銷批准之前或之後不久到期。此外，不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局將批准我們目前或未來擁有的或正在許可的任何未決專利申請。在我們當前擁有或授權的專利申請中可能頒發的此類專利到期後，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利權的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。
我們的授權內已發行專利以及我們擁有和授權內的專利申請和其他知識產權可能會受到優先權、庫存或所有權糾紛和類似程序的影響。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項都不成功，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業上合理的條款或根本不能獲得，或者停止開發、製造和
我們的一個或多個候選產品的商業化，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們或我們的許可方可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的授權已發佈專利或擁有或授權專利申請或其他知識產權擁有權益的索賠。如果我們或我們的許可人在任何干涉訴訟或其他優先權中失敗，（包括任何專利異議）、發明權或所有權糾紛，我們或他們可能會因失去我們擁有或許可的部分或全部專利權、失去我們擁有或許可的專利權的獨家所有權或獨家使用權而失去寶貴的知識產權，或我們或我們許可人的專利權利要求的範圍縮小、無效或不可撤銷。如果因任何此類爭議而導致專利權喪失，我們可能需要從第三方（包括參與任何此類干涉程序或其他優先權、發明人或所有權爭議的各方）獲得並維持許可。此類許可可能無法以商業上合理的條款獲得或根本無法獲得，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維持此類許可，我們可能需要停止開發、生產和商業化一種或多種候選產品。排他性的喪失或我們專利權的縮小可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和候選產品的能力。即使我們或我們的許可人在發明權或所有權糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。
我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
我們目前擁有一項前美國授權專利，涵蓋Prime Editing組件和使用方法。雖然我們擁有並授權了許多美國以外的專利申請，但我們在美國以外的知識產權有限。在全球所有國家/地區對我們的Prime Editing技術和候選產品進行專利申請、起訴和辯護的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能不如在美國的知識產權廣泛。外國法律對知識產權的保護程度與美國聯邦和州法律不同，即使在我們或我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區也是如此。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，我們或我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且可能會將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們或我們的許可人的待決專利申請或其他知識產權可能不會有效或足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止第三方侵犯我們的知識產權和專有權利，侵犯我們未來的專利或營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的未來專利或我們許可人的專利或未來專利和知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的未來專利或我們許可人的專利或未來專利面臨被無效或狹義解釋的風險，以及我們或我們許可人的專利申請可能無法發放的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，第三方發起訴訟以質疑我們或我們的許可人在外國司法管轄區的專利權的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。因此，我們或我們的許可人在世界各地執行我們或我們的許可人的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利或未來專利的一個或多個許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
我們可能無法成功地獲取或許可關鍵技術或我們可能開發的任何候選產品的必要權利。
我們目前擁有知識產權的權利，可以通過第三方的許可來識別和開發候選產品，我們希望通過向關鍵技術授予額外的權利，部分地尋求擴大我們的候選產品管道。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品和技術的權利。儘管我們過去曾成功地從比姆治療公司和遠大研究所獲得技術許可，但我們不能保證我們將能夠以可接受的條款或根本不接受的條款從比姆治療公司、遠大研究所或其他第三方獲得任何候選產品或技術的內許可或額外權利。例如，布羅德研究所正在對Prime Editing技術進行改進，我們可能會發現獲得許可證是必要的或有用的。此外，我們與BEAM治療公司和布羅德研究所達成的協議規定，我們的使用領域不包括特定領域。如果我們確定這些領域的權利對於將我們的技術或候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要獲得比姆治療公司或布羅德研究所的許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選技術或產品。此外，我們可能會尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許第三方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款。此外，在我們最終確定我們的候選產品後，我們可能會確定有第三方擁有與基因編輯相關的技術或我們可能需要許可的其他技術，包括涉及使用CAS蛋白質和逆轉錄酶的知識產權。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或允許我們的競爭對手或其他第三方有機會獲得對我們的業務至關重要的技術。
此外，在基因編輯領域還開展了廣泛的專利活動。製藥公司、生物技術公司和學術機構正在與我們競爭，或預計將在基因編輯技術領域和提交可能與我們的業務相關的專利申請方面與我們競爭，我們知道某些第三方專利申請，如果發佈，可能會允許第三方規避我們的專利權。例如，我們知道有幾項第三方專利和專利申請可能被解釋為涵蓋我們的Prime Editing和PASSIGE技術和候選產品或與之相關。為了營銷我們的候選產品，我們可能會發現從此類第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。但是，對於我們可能開發的候選產品和我們的Prime Editing技術，我們可能無法從第三方獲得此類許可，或以其他方式獲取或獲得許可內的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。我們還可能需要從第三方獲得某些額外技術的許可證，包括與Prime Editing相關的技術，如指南RNA修飾、目標序列、Cas9等Cas蛋白、Moloney鼠白血病病毒逆轉錄酶等逆轉錄酶，以及我們可能開發的候選產品的交付技術。對於我們的PASSIGE技術，我們可能需要從第三方獲得重組技術的額外許可證。
此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，這樣的機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
圍繞我們使用或計劃使用的技術(包括基因編輯技術)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。
基因編輯領域還比較新，目前只有一款治療性基因編輯產品上市。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局正在演變和變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與我們擁有的和未授權的以及其他第三方、知識產權和專有權利相關的重大知識產權訴訟和行政訴訟。
我們的商業成功取決於我們的能力，以及我們的合作者以及現在和未來的被許可人開發、製造、營銷和銷售任何候選產品的能力，以便我們可以開發和使用我們的專有技術，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、當事各方之間的審查、授予後審查和在美國專利商標局的複審程序或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。對於我們可能開發的Prime Editing和PASSIGE技術和產品候選產品，我們可能會受到或可能在未來成為與知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間審查、派生訴訟和美國專利商標局的複審程序，以及外國司法管轄區的類似訴訟，例如歐洲專利局或歐洲專利局的反對。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，他們可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而無論其是非曲直。
隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的Prime Editing技術和候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的療法、產品或它們的使用或製造方法。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與使用或製造我們的候選產品相關的技術、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。
在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們的候選產品使用基於CRISPR的技術，這是一個專利申請非常活躍的領域。截至2022年3月，據報道，全球有超過11,000個專利家族與CRISPR基因編輯發明及其用途有關。與CRISPR相關的大量專利申請使我們很難全面評估可能涵蓋我們的Prime Editing技術和候選產品及其使用或製造的相關專利和未決申請的範圍。可能存在與使用或製造我們的Prime Editing Platform技術和候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們知道有多個
專利和專利申請涉及CRISPR技術、包括Cas9在內的CAS蛋白質及其在基因編輯中的用途。例如，我們知道加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier共同擁有的一個專利組合，我們統稱為CVC，其中包含多項專利和針對基因編輯的未決申請。我們還知道與基因編輯有關的專利和專利申請，包括那些可能與我們的Prime Editing和PASSIGE技術相關的專利和專利申請，這些專利和專利申請由布羅德研究所、麻省理工學院、洛克菲勒大學、哈佛大學、ToolGen Inc.和Sigma-Aldrich擁有或共同擁有。我們所知的和針對基因編輯的其他專利和專利申請，包括那些可能與我們的Prime Editing和PASSIGE技術相關的專利和專利申請，由通用醫院公司、巴斯夫公司、SNIPR Technologies Ltd.、諾華公司、哥倫比亞大學、安捷倫技術公司、Thermo Fisher Science、Life Technologies Corporation、加利福尼亞大學、Intellia、Editas Medicine、Tome Biosciences、旗艦先鋒創新公司、Cariou Biosciences、華盛頓大學、加州大學、斯坦福大學、Cellectis和Inscripta擁有或共同擁有。
如果我們需要但無法獲得這些專利的許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的Prime Editing技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
幾項專利和未決申請涉及CRISPR-Cas9基因編輯的基礎方面，目前正在USPTO進行幹擾程序。美國專利商標局的專利審判和上訴委員會（PTAB）宣佈，在雙方之間的第一次干涉於2018年終止後，2019年，CVC共同擁有的14項待決申請與布羅德研究所、麻省理工學院、洛克菲勒大學和哈佛大學共同擁有的13項專利和一項待決申請之間發生了第二次干涉。於2022年2月，PTAB就第二次幹預作出決定，授予波士頓許可方共同擁有的專利及待決申請優先於CVC共同擁有的待決申請。於二零二二年九月，CVC就PTAB的決定向美國聯邦巡迴上訴法院提出上訴，上訴仍在進行中。在第二次幹擾進行中，Toolgen加入專利糾紛，並於二零二零年十二月宣佈另外兩項幹擾，即Toolgen擁有的一項待決申請與CVC共同擁有的多項待決申請或波士頓許可方共同擁有的專利與待決申請。於2021年6月，波士頓授權方共同擁有的專利及申請或CVC共同擁有的待決申請與Sigma-Aldrich擁有的待決申請之間的兩項額外幹擾被宣佈。PTAB隨後暫停了涉及Toolgen和Sigma-Aldrich的幹擾，直到聯邦巡迴法院在CVC和波士頓許可方之間就PTAB在第二次幹擾中的決定提出上訴。目前尚不清楚誰將在這些訴訟中佔上風，誰將擁有或部分擁有受到這種幹擾的專利。如果我們有必要獲得一項或多項專利的許可，這些專利目前涉及此類干涉訴訟，這些專利可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得許可。例如，我們知道波士頓許可方和CVC之前已將某些此類專利許可給第三方。如果我們無法以商業上合理的條款獲得涵蓋我們的候選產品或Prime Editing技術的相關第三方專利的許可，我們在美國和國外商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。
由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，第三方可能聲稱他們擁有包括我們的候選產品、技術或方法的專利權。第三方可能聲稱我們未經授權使用他們的專有技術，並可能對我們提起專利侵權索賠或訴訟，如果我們被發現侵犯了此類第三方專利，我們可能被要求支付損害賠償金、停止侵權技術的商業化或從此類第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得。此外，我們過去已經並可能在未來收到第三方關於其專有知識產權的許可要約，他們可能認為這些知識產權包含我們的候選產品和技術。我們將評估這些報價是否與我們的業務相關。
即使我們認為第三方聲稱我們或我們的技術或產品候選人侵犯、盜用或以其他方式侵犯該第三方的知識產權是沒有根據的，也不能保證法院會在侵權、有效性、可撤銷性或優先權問題上對我們有利。一
具有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利有效、可執行且受到侵犯，這可能會對我們將所主張的第三方專利所涵蓋的候選產品和任何其他候選產品或技術商業化的能力產生重大不利影響。為了在聯邦法院成功地質疑任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一責任很高，要求我們就任何此類美國專利權利要求的無效性提出明確和令人信服的證據，因此不能保證具有管轄權的法院會使任何此類美國專利的權利要求無效。此外，即使我們成功抗辯任何該等申索，該等申索可能要求我們轉移本可用於業務的大量財務及管理資源。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們無法證明這些專利是無效或不可執行的，我們可能會被迫（包括通過法院命令）停止開發，製造和商業化侵權技術或產品候選人。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會被發現承擔重大的金錢損失，包括三倍賠償和律師費。我們還可能被要求從該第三方獲得許可，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的候選產品和我們的技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得許可給我們的相同技術，並且可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的Prime Editing技術或候選產品商業化，或者此類商業化工作可能會被顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。我們盜用第三方的機密信息或商業祕密的主張可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生類似的重大不利影響。
此外，我們與某些供應商和與我們有業務往來的其他第三方簽訂的協議要求我們在這些方涉及專利侵權索賠的情況下為他們辯護或賠償。 我們還可以自願同意在我們沒有義務這樣做的情況下為第三方辯護或賠償，如果我們確定這對我們的業務關係很重要。如果我們被要求或同意就任何侵權索賠為第三方辯護或賠償，我們可能會產生重大成本和開支，可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響。
為侵犯挪用公款或侵犯知識產權的第三方索賠辯護涉及大量訴訟費用，並將大量分流管理層和員工的時間和資源。一些第三方可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會捲入訴訟，以保護或強制執行我們未來的專利，或我們許可人已頒發的專利或未來的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致發現此類專利不可執行或無效。
競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們未來的專利或我們許可人已發佈或未來的專利，或者我們可能被要求對侵權、挪用或其他違規行為的索賠進行抗辯。此外，我們未來的專利，或我們許可人已發佈或未來的專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或可執行性爭議。對此類指控進行反擊或辯護可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或正在許可的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們未來擁有的專利和正在許可的專利和未來的專利不包括有爭議的技術為理由，拒絕阻止對方使用有爭議的技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們未來擁有的一項或多項專利或授權中的專利或未來專利面臨被無效或狹義解釋的風險。
在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括複審、撥款後審查、各方間外國司法管轄區的覆核、幹擾訴訟、派生訴訟及同等訴訟(例如：，反對程序)。這類訴訟可能導致撤銷或修改我們的授權內專利或未來的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們，我們的許可人，我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們的技術和/或候選產品的至少部分甚至全部專利保護。對這些類型的索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
相反，我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性，方法是要求美國專利商標局在重新審查、授權後審查中審查專利權利要求。各方間外國司法管轄區的覆核、幹擾訴訟、派生訴訟及同等訴訟(例如：，反對程序)。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品、Prime Editing技術或其他專有技術可能侵犯了我們的專利。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。某些第三方，包括我們的競爭對手，可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。
即使我們確定競爭產品侵犯了我們未來的任何專利或已頒發或未來許可內的專利，法院也可能決定不發佈禁止進一步侵權活動的禁令，從而允許侵權產品繼續由競爭對手銷售。在美國專利訴訟中很難獲得禁制令，法院可以決定競爭對手應該向我們支付法院所確定的“合理的使用費”，和/或其他金錢損害賠償。合理的特許權使用費或其他金錢損害可能是也可能不是足夠的補救措施。失去獨家經營權和/或競爭對手的競爭產品將對我們的業務產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
定期維護費、續期費、年金費以及與專利和申請有關的各種其他政府費用應在我們的許可內專利、擁有或許可的專利申請以及可能從此類申請頒發的專利的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的外國專利代理機構。在某些情況下
在這種情況下，我們依靠我們的許可人向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和外國專利代理機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然根據適用規則，有時可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽或不遵守這類要求的情況，但在某些情況下，不遵守規定可能導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生不合規事件，第三方可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的Prime Editing Platform技術和候選產品的能力。
與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及我們已頒發的許可內專利和未來頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本。
美國國會負責通過確立可專利性標準的法律。隨着時間的推移，對專利標準的解釋可能會發生重大變化。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的有效性和可執行性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們或我們的許可人已經獲得或未來可能獲得的專利的能力。
例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。Myriad在生物技術發明中的應用一直在繼續發展，並可能隨着時間的推移而繼續變化。
此外，美國最高法院最近對此案進行了裁決安進訴賽諾菲這些專利權利要求僅通過抗體與特定抗原的結合來定義一類抗體。美國最高法院裁定，安進的權利要求廣泛涵蓋了整個抗體類別，而專利説明書僅描述了少數抗體以及製造和使用所有要求保護的抗體的試錯方法。美國最高法院認為，專利權利要求是無效的，因為安進的專利説明書沒有使權利要求超過其廣泛的範圍。我們專利組合中的某些權利要求涉及廣泛的基因編輯器。如果法院發現我們的專利説明書沒有允許如此廣泛的基因編輯器，法院可能會發現這種索賠無效。
同樣，外國法院已經並可能繼續改變其各自司法管轄區的專利法解釋方式。我們無法預測專利法解釋的未來變化，也無法預測外國立法機構可能頒佈的專利法變化。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變動亦可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。
例如，一個專門處理專利案件的新法院系統最近在歐盟開始運作。統一專利法院（UPC）於2023年6月1日開始受理專利案件。UPC是一個共同的專利法院，對歐盟多個成員國的專利侵權和撤銷訴訟具有管轄權。UPC的廣泛地理覆蓋範圍可以使第三方在UPC的單一程序中尋求撤銷我們受UPC管轄的任何歐洲專利。根據UPC，在UPC下成功撤銷歐洲專利的程序可能導致在許多歐盟國家部分或完全失去專利保護。失去專利保護可能會對我們的業務產生重大不利影響，包括我們將技術和候選產品商業化的能力。此外，剛果愛國者聯盟的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，我們無法預測審判案件的結果
在UPC之前。UPC的判例法可能會對我們執行或捍衞歐洲專利有效性的能力產生不利影響。專利所有人可以選擇退出其歐洲專利，不受UPC的管轄，默認為UPC前的執行機制。我們已經決定退出我們所有的歐洲專利和專利申請從UPC在這個時候。但是，如果不符合某些手續和要求，我們的歐洲專利和專利申請可能會受到UPC的管轄。此外，我們未來的歐洲專利和專利申請可能不受選擇退出條款的約束。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的有效期是有限的。單個專利的期限取決於授予專利的國家的專利法定期限。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維持費，專利的自然到期日通常為自適用國家最早的非臨時申請日起20年。然而，專利所提供的實際保護因國家而異，取決於許多因素，包括專利的類型，其覆蓋範圍，與監管相關的擴展的可用性，特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可撤銷性。可以提供各種延長，包括專利期限延長（PTE）和專利期限調整（PTA），但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利期限到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得PTE，我們的業務可能會受到重大損害。
根據FDA對我們可能開發的候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案規定了長達五年的PTE期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求私人技術轉讓，它也可能不會被批准，例如，由於在測試階段或監管審查過程中沒有進行盡職調查，未能或無法在適用的最後期限內申請，未能在相關專利到期之前申請，或任何其他未能滿足適用要求的情況。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利進行PTE，我們將需要該第三方的合作，而這可能是不可用的。如果我們無法獲得PTE或任何此類延期的期限少於我們的要求，第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的技術和產品候選尋求專利保護外，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方的保密協議、保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可獲得的情況下。
我們的政策是要求我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方在開始與我們建立僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議一般規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與我們的關係過程中開發或向其透露的所有關於我們的業務或財務的機密信息都將保密，不向第三方披露。就僱員而言，協議一般規定，所有
由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議一般規定，與所提供的服務有關的所有發明都是我們的專有財產。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程或參與知識產權開發的每一方達成了此類協議。此外，知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。其中任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。
除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和技術訣竅很難保護，我們目前還沒有正式的商業祕密政策。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給第三方，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由第三方獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
此外，美國國內外的一些法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
第三方可能會聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了機密信息或盜用了商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學、研究機構或其他生物技術和製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工、顧問、獨立承包商或其他第三方不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到我們或我們的員工、顧問、獨立承包商或其他第三方無意或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。某些第三方，包括我們的競爭對手，可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。不確定因素
專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們目前並不擁有任何註冊商標。 我們的未註冊商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•我們的候選產品，如果獲得批准，最終將以仿製藥或生物仿製藥形式上市；
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因治療產品，或者使用類似的基因編輯技術，但這些產品不在我們擁有或許可的已頒發專利或專利申請的權利要求範圍內，或者我們未來可能擁有或許可的專利範圍內；
•我們，我們的許可人，或我們現在或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們，我們的許可人，或者我們現在或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們或他們的某些發明的專利申請的人；
•我們，我們的許可人，或我們當前或未來的合作伙伴，可能無法履行我們對美國政府關於任何許可內專利或由美國政府撥款資助的專利申請的義務，導致專利權的喪失或無法強制執行；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
•我們的未決、擁有或許可的專利申請或我們將來可能擁有的專利申請可能不會導致已發佈的專利；
•有可能之前的公開披露可能會使我們擁有的或許可內的專利權無效，或我們擁有的或許可內的專利權的一部分無效；
•有可能存在未公佈的專利申請或保密的專利申請，這些專利申請可能在以後發佈涉及我們的候選產品或類似於我們的技術的權利要求；
•我們擁有的或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應列為發明人(S)的個人(S)，或包括不應列為發明人(S)的個人(S)，這可能導致從這些專利申請中頒發的一項或多項專利無效或無法強制執行；
•我們將來獲得的專利，如果被頒發，可能會被認定為無效、不可強制執行或範圍縮小，包括由於包括我們的競爭對手在內的第三方的法律挑戰；
•我們擁有或授權的專利的權利主張，如果發佈，可能不包括我們的候選產品；
•外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的專有權利或許可合作伙伴或當前或未來合作者的專有權利；
•我們擁有或許可的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手打交道，開發圍繞我們的專利或專利申請進行設計的產品或工藝，或對我們或他們被指定為發明人的專利申請或專利申請可能發佈的專利、專利申請或專利懷有敵意；
•第三方可能在我們沒有專利權的國家開展研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們過去從事過科學合作，未來也將繼續這樣做，我們的合作者可能會開發不在我們專利或專利申請範圍之外的相鄰或競爭產品；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•我們開發的任何候選產品都可能受到第三方專利或其他獨家權利的保護；
•他人的專利可能會損害我們的業務；或
•為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能會選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋此類知識產權的專利。
一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與監管和其他法律合規事項相關的風險
FDA、EMA和美國國立衞生研究院(NIH)在對基因治療的監管方面表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發和商業化受到額外的監管或限制，這可能很難預測。
FDA、EMA和NIH都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的商業化。此外，基因治療可能與不良或不可接受的副作用、意想不到的特徵或其他嚴重的不良事件有關，包括死亡、脱靶DNA切割或在靶序列以外的位置引入DNA切割。這些非靶標切割可能導致DNA中非預期位置的基因或遺傳調控序列中斷，或者，在我們還提供一段DNA作為修復模板的情況下，有可能在非靶標切割事件發生後，來自此類修復模板的DNA可能在非預期位置整合到基因組中，潛在地擾亂另一個重要的基因或基因組元件。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因療法後還存在發生延遲不良事件的潛在風險。由於監管機構對基因療法的開發及其潛在的未知長期效果的擔憂，基因療法臨牀試驗的參與者可能還需要長達15年的長期隨訪。
美國和其他司法管轄區管理基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。最近，FDA發佈了幾個關於基因治療產品的新指導文件，2024年1月，FDA敲定了其指導文件，提供了對人類基因組編輯基因治療產品的建議。除了政府監管機構外，我們將在每個機構進行目前或未來的臨牀試驗的IBC和IRB
候選產品，或中央IRB，如果合適，將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何潛在候選產品的批准要求。同樣，EMA管理着歐盟的基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。在我們推進當前和未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管機構和委員會協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於增加或延長監管審批過程或進一步限制我們當前和未來候選產品的開發而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來候選產品商業化的能力產生負面影響。
即使我們或我們的任何合作伙伴或戰略合作伙伴獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，批准條款和對此類候選產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和銷售此類候選產品的方式，這可能會嚴重損害我們產生收入的能力。
我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告，設施註冊和藥物上市要求，與質量控制、質量保證和相應記錄和文件維護相關的cGMP要求，適用的產品跟蹤和追溯要求以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，我們的製造和測試設施將被要求接受許可前檢查和批准前檢查。即使候選產品獲得上市批准，批准也可能受到產品上市的指示用途或批准條件的限制，或包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監測產品的安全性或有效性。
因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得我們開發的一種或多種候選產品的上市批准，我們和此類合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。如果我們和該等合作者無法遵守批准後的監管要求，我們和該等合作者可能會被監管機構撤銷我們產品的上市批准，我們或該等合作者未來銷售任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力的能力產生不利影響。此外，遵守批准後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。
政府業務的減少還可能推遲監管機構對製造設施進行必要的檢查，並對我們可能開發的任何候選產品的供應產生不利影響。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
為食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構提供的資金不足，包括由於政府關門或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者
否則，阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平，法律，法規和政策變化，FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來有所波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的供資受制於政治進程，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的幹擾也可能減緩生物製劑或批准生物製劑的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不解僱關鍵的FDA員工並停止關鍵活動。
醫療保健和其他改革立法可能會增加我們和我們可能必須獲得營銷批准的任何合作者的難度和成本，並將我們可能開發的任何候選產品商業化，並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續努力實施有關醫療保健系統的立法和監管改革。此類變更可能會阻止或推遲我們可能開發、限制或規範審批後活動的任何候選產品的上市審批，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得營銷審批的任何候選產品的能力。儘管我們無法預測醫療保健或其他改革努力將取得成功，但這些努力可能會導致更嚴格的覆蓋標準，對我們或我們未來的合作伙伴可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力，或者導致其他可能對我們實現或保持盈利能力產生不利影響的後果。
在美國國內，聯邦政府和各州積極推行醫療改革，證據是通過了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，以及正在進行的修改或廢除該立法的努力。ACA極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，包含了一些影響藥品覆蓋和報銷的條款，和/或可能減少對藥品需求的條款，例如增加州醫療補助計劃下品牌處方藥的藥品回扣，並將這些回扣擴大到醫療補助管理的醫療保健，以及評估根據某些政府計劃報銷的品牌處方藥製造商和進口商的費用，包括聯邦醫療保險和醫療補助。醫療改革的其他方面，如擴大政府執法權力和可能增加合規相關成本的更高標準，也可能影響我們的業務。修改已經在前特朗普政府的領導下實施，可能會發生額外的修改或廢除。有關詳細信息，請參閲“商業--其他醫療法律和合規要求--醫療改革。”
政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：
•對我們的任何候選產品的需求，如果獲得批准；
•有能力設定我們認為對我們的任何候選產品公平的價格，如果獲得批准的話；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，增加了
國會對FDA審批過程的審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。
此外，美國和國外的政府和第三方支付機構越來越多地限制或降低醫療保健成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣越來越大。具體而言，最近美國國會進行了幾次調查，並提出和頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。未能為我們的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷可能會限制我們的產品收入。
我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。有關更多信息，請參閲“商業-其他醫療法律和合規要求-保險和承保範圍”。
在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將潛在的候選產品有利可圖地商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。
雖然我們打算向FDA和類似的外國監管機構尋求我們當前和未來的候選產品的指定，以提供更快的開發過程或更快的監管途徑等好處，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。
FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了特定的名稱，旨在鼓勵旨在解決條件的候選產品的研究和開發
有嚴重的醫療需求這些指定可能會帶來一些好處，例如與監管機構的額外互動，可能加速監管途徑和優先審查。然而，不能保證我們將成功獲得任何候選產品的此類認證。此外，雖然這種指定可以加快開發或批准過程，但它們通常不會改變批准標準。即使我們為一個或多個當前或未來的候選產品獲得此類認證，也不能保證我們將實現其預期利益。例如，我們可能會為我們目前和未來的一些候選產品尋求快速通道認證。如果治療預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且治療的非臨牀或臨牀數據證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則治療申辦者可以申請快速通道認定。FDA對是否授予該認定有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品符合該認定條件，也不能保證FDA會決定授予該認定。即使我們確實獲得了快速通道認定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發流程，審查或批准，獲得快速通道認證並不能保證最終獲得FDA的批准。此外，如果FDA認為快速通道認定不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，則FDA可能會撤銷該認定。此外，我們可能會為我們目前或未來的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他治療組合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的治療，並且初步臨牀證據表明該治療可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出相對於現有治療的實質性改善。對於已被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。被FDA指定為突破性療法的療法也可能有資格獲得加速批准。FDA可自行決定是否將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們目前或未來的候選產品之一符合突破性療法的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據常規FDA程序考慮批准的療法相比，候選產品獲得突破性療法認定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保獲得FDA的最終批准。此外，即使我們目前或未來的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA也可能在以後決定這些候選產品不再符合資格條件。此外，我們可能會為我們目前或未來的一些候選產品尋求再生醫學高級治療或RMAT指定。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修飾的遺傳修飾細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMAT的有效開發和加速審查，這些RMAT旨在治療，修改，逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症。新藥申請或RMAT的BLA可能符合優先審評或加速批准的條件，因為（1）替代或中間終點有合理的可能預測長期臨牀獲益，或（2）依賴於從大量研究中心獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA的早期互動，以討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並符合批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）來滿足這些要求;收集更大的確證性數據集;或在批准前對接受此類療法治療的所有患者進行批准後監測。RMAT認定由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們目前或未來的候選產品之一符合再生醫學高級療法的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，候選產品獲得RMAT認定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保獲得FDA的最終批准。此外，即使我們目前或未來的一個或多個候選產品符合RMAT認定，FDA可能會在以後決定生物製品不再符合資格條件。
未來，我們還可能根據FDA的加速審批程序尋求候選產品的批准。如果產品設計用於治療嚴重或危及生命的疾病或
在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響時，或者在比不可逆發病率或死亡率或IMM合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的效果更早地測量的臨牀終點上，該候選產品通常提供比可用療法更有意義的優勢。FDA認為臨牀益處是在特定疾病(如IMM)的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。根據FDORA，FDA被允許根據需要要求在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否則所有打算傳播或出版的廣告和促銷材料都必須提交給FDA審查。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這樣的途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。
如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以要求對我們可能開發的候選產品進行優先審查。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。
此外，在歐盟，我們可能會尋求參加我們的候選產品的Prime計劃。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過歐盟的中央程序提出。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。然而，不能保證我們的
候選產品將被視為符合Prime計劃的資格，即使我們確實參加了Prime計劃，但在開發過程中，如果藥物不再符合資格標準，Prime計劃下的支持可能會被撤回。
我們可能無法獲得當前或未來候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權，即使我們這樣做了，該指定也可能無法提供加速開發或監管審查或批准過程，我們可能獲得的批准產品的任何孤立藥物獨家許可可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。
我們從FDA獲得了治療CGD的PM359的孤兒藥物指定。我們還可能為我們當前或未來的一些其他候選產品尋求罕見的孤兒疾病稱號。根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將候選產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品候選產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這將阻止FDA或EMA(視情況而定)在該時間段內批准同一孤兒治療適應症的另一類似候選產品的另一營銷申請。美國的適用期限為7年，歐洲聯盟為10年(如果贊助商遵守商定的兒科調查計劃，則可延長至12年)。如果在第五年結束時確定一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，包括如果該產品足夠有利可圖，使市場獨佔性不再合理，則歐洲聯盟的專營期可縮短至六年。歐盟委員會提出了一項立法，如果得到實施，在某些情況下可能會縮短孤兒營銷排他性的10年期限。
為了使FDA向我們當前或未來的候選產品之一授予孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該候選產品用於治療在美國影響少於200,000人或在美國影響200,000人或更多人的疾病或疾病，並且無法合理預期開發和提供針對該疾病或疾病的候選產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可能會被批准用於相同的條件。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒排他性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的候選產品用於相同的疾病。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。
FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。此外，歐盟委員會在2023年4月提出了一項立法提案，如果得到實施，可能會縮短某些孤兒藥物目前在歐盟的10年營銷排他期。根據FDA和歐盟委員會可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
我們可能會為我們當前或未來的某些候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號，但我們可能不會獲得這樣的稱號，即使我們得到了這樣的稱號，我們也可能無法實現這樣的稱號的預期好處。
我們從FDA獲得了用於治療CGD的PM359的罕見兒科疾病指定。我們還可能為我們當前或未來的一些其他候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號。將候選產品指定為一種罕見兒科疾病的產品並不能保證該候選產品的營銷申請在申請獲得批准時符合兒科罕見疾病優先審查憑證(PRV)的資格標準。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案，我們將需要在我們最初的營銷申請中為任何潛在的候選產品申請一種罕見的兒科疾病PRV
獲得罕見兒科疾病稱號。FDA可以確定，任何此類候選產品的營銷申請，如果獲得批准，都不符合PRV的資格標準。根據當前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商對作為此類申請主題的藥物或生物具有罕見兒科疾病稱號，並且該稱號是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能就批准的罕見兒科疾病產品申請授予PRV。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見的兒科疾病PRV。然而，國會有可能進一步延長FDA授予罕見兒科疾病PRV的權力。因此，如果我們在2026年9月30日或之前沒有獲得對我們當前或未來候選產品的營銷申請的批准，並且如果PRV計劃沒有通過國會行動延長，我們可能不會收到PRV。
我們可能會尋求將我們的Prime Editing Platform技術指定為指定平臺技術，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做了，這樣的指定也可能不會帶來更快的監管審查或審批過程。
我們可能會尋求將我們的Prime Editing Platform技術指定為指定平臺技術。根據《藥品和生物製品條例》，在以下情況下，被納入藥品或生物製品或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據NDA或BLA批准的藥物使用；(2)由獲得批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據，或已被授予對此類藥物申請中提交的數據參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始NDA或BLA。即使我們認為我們的Prime Editing Platform技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，獲得平臺技術的這種指定並不能確保藥物開發得更快，或得到FDA更快的審查或批准程序。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可能會撤銷指定。
我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險，如果我們開始臨牀試驗，我們的主要研究人員也會面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、EMA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA、EMA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。WE採用了適用於我們所有員工的行為準則和內幕交易政策，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的
業務、財務狀況、經營結果和前景，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。
《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。
同樣，英國《2010年反賄賂法》對與英國有關聯的公司和個人具有域外效力。英國《反賄賂法》禁止對公職人員以及私人和組織進行引誘。遵守《反海外腐敗法》和英國《反賄賂法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束，此類法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的變化可能會對我們的業務產生不利影響。
我們正在或可能會受到適用於我們個人信息的收集、傳輸、存儲、使用、披露、傳輸、維護和其他處理的數據隱私和保護法律、規則、法規、政策、標準和合同義務的約束。在美國和歐洲以及全球其他司法管轄區，隱私和數據保護的立法和監管格局正在迅速演變，這可能會導致對隱私和數據保護要求的監管審查加強。由於適用於我們業務的數據隱私和保護法律法規的複雜性，以及這些法規將如何應用和解釋的不確定性，我們不能保證我們正在或已經遵守所有這些
規章制度。此外，我們依賴某些第三方供應商代表我們處理某些機密、敏感或個人信息。我們或我們的第三方供應商未能或被認為未能遵守任何這些法律、規則、法規、合同義務或標準，可能會導致通知義務、執法行動、監管調查或調查、鉅額罰款、公司官員入獄和公眾譴責、受影響的個人、客户或業務合作伙伴提起訴訟和索賠損害、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
在美國，與個人信息隱私和安全相關的聯邦和州法律、規則和法規適用於或可能適用於我們的業務。例如，在聯邦一級，根據1996年《健康保險可攜帶性和責任法》頒佈的條例確立了數據隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。
如果我們不遵守適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨重大的民事和刑事處罰。衞生與公眾服務部(HHS)有權在不試圖通過非正式手段解決違規行為的情況下施加懲罰。此類執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，我們對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。
美國各州的法律也管理着個人信息的隱私和保護。例如，《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)為位於加州的個人確立了數據隱私權，並對企業如何收集和使用此類個人的個人信息提出了某些要求。加州隱私權法案(CPRA)大幅修改了CCPA，並對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，包括擴大消費者在個人信息方面的權利，並建立了一個有權執行CCPA的州機構。其他許多州也通過或實施了類似的全面隱私和數據保護立法。此外，各州正在通過旨在保護特定類別個人信息的法律，最引人注目的是華盛頓的《我的健康數據法案》(My Heath Data Act)，該法案為消費者健康數據提供了額外的一層保護，定義廣泛。許多州的隱私法和數據保護法在很大程度上存在差異，目前尚不完全清楚這些法律將如何執行和解釋。因此，我們可能被要求為遵守這些規定而產生大量成本和費用，並可能被要求修改我們的數據收集和使用做法。
此外，所有50個州都制定了法律，可能要求企業向個人信息因數據泄露而被泄露的客户提供通知。確定個人信息是否已按照適用的州違規通知要求、隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到法律和合同解釋的影響，因此可能會使我們的合規工作複雜化。
此外，聯邦貿易委員會(FTC)以及其他州總檢察長對我們的隱私政策和其他公開聲明的內容進行監管，這些聲明對我們的數據隱私和保護做法提供承諾和保證。我們通過我們的隱私政策、我們網站上提供的信息和新聞聲明，就我們對個人信息的使用、收集、披露和其他處理髮表公開聲明。儘管我們努力遵守我們的公開聲明和文件，但我們有時可能無法遵守或被指控未能遵守。如果這些陳述被發現具有欺騙性、不公平或與我們的實際做法不符，我們可能會要求我們採取政府執法行動或提出其他法律索賠。在過去的一年裏，聯邦貿易委員會將執法努力的重點放在了保護個人健康信息方面的隱私上。
在歐洲，個人信息的收集和使用受歐盟的一般數據保護條例和英國實施該條例(統稱為GDPR)的監管。不遵守GDPR的要求可能會導致鉅額罰款和其他行政處罰。此外，我們可能需要建立額外的機制，以遵守歐洲和其他全球司法管轄區目前和未來的隱私和數據保護法規，這些法規現在或將適用於我們的業務。這可能會中斷或推遲我們的開發活動和/或要求我們改變我們的業務做法，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
隨着新的法律、規則和法規的生效並帶來持續的法律挑戰，數據隱私和保護立法和執法將繼續是國內和國際層面不斷髮展的格局，我們遵守這些法律、規則和法規的努力可能不會成功。這些法律、規則和條例可能會以與我們的做法不一致的方式解釋和應用，並且可能彼此不一致。如果任何此類立法獲得通過，我們可能需要投入大量資源來了解和遵守此類立法，而美國在數據隱私和保護法律方面缺乏統一的方法可能會導致複雜的合規要求，並可能相互衝突。任何未能或被認為未能遵守這些法律、規則或法規，或任何相關的政府調查，都可能需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
與員工事務、管理增長和信息技術相關的風險
我們未來的成功取決於我們能否留住我們的總裁和首席執行官、我們的聯合創始人、我們的首席財務官、我們的首席科學官、我們的首席技術官和其他關鍵高管，以及吸引、保留和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴Keith Gottesdiener，我們的首席執行官總裁和首席執行官David R.劉和Andrew Anzone，我們的聯合創始人Allan Reine，我們的首席財務官Jeremy Dufffield，我們的首席科學官Jeremy Dufffield，我們的首席技術官Ann Lee，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。Gottesdiener博士、Liu博士、Anzone博士、Dufffield博士、Lee博士和這些主要成員“隨意”訂婚，這意味着我們或他們可能隨時終止關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。
劉博士在我們的科學顧問委員會任職，並擔任我們的受薪顧問，並保留他在哈佛大學、HHMI和博德研究所的職位和聯繫。此外，劉博士也是我們的主要股東之一。劉博士在哈佛、HHMI和遠大研究院的職位可能會導致或可能造成與我們從哈佛、HHMI和遠大研究院獲得知識產權許可相關的利益衝突，以及我們可能不時與哈佛、HHMI和遠大研究院建立的其他合同關係。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。此外，我們的公司建設努力和公司文化的建立對於在一個高度發展的領域發展創新公司也是重要的。考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法成功地將Prime Medicine打造成一個有吸引力和令人興奮的職業發展場所，或者以可接受的條件吸引和留住這些類型的人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
隨着時間的推移，我們預計將擴大我們的研究、開發、交付、製造、商業化、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
隨着我們流水線的增長和發展，以及作為一家上市公司，我們預計將增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張或招聘和培訓更多合格的人員。而且，我們目前
實體和實驗室空間可能不足以滿足我們近期的研發招聘計劃，預計我們業務的實體擴張可能會導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
作為一家成長型生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求新的平臺和候選產品。成功開發適用於所有這些治療領域和疾病狀態的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑，需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們當前或未來的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。
我們的內部計算機和信息技術系統，或我們的第三方供應商、協作者、承包商、顧問或其他第三方的系統，可能會出現故障或遭遇安全事件或數據泄露，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，泄露與我們業務相關的機密、敏感或個人信息，或者阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
我們的內部計算機和信息技術系統，以及我們當前和未來的任何第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的系統，都容易受到計算機病毒、計算機黑客、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、惡意軟件、社會工程、惡意代碼、員工盜竊、欺詐、不當行為或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障等的破壞或中斷。與當前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突有關的網絡戰也可能增加網絡事件的風險，包括惡意軟件可能擴散到與衝突無關的系統。此外，我們的部分員工目前正在遠程工作。這可能會增加我們的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使我們更容易受到通信中斷的影響。雖然我們尋求保護我們的信息技術系統不受系統故障、事故和安全危害或破壞的影響，但我們在過去和未來可能會遇到網絡釣魚和其他安全事件，這些事件可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有、個人或機密信息的丟失，還是由於其他中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。
我們的信息技術部門和其他第三方採用的控制措施可能被證明是不充分的，我們監控這些第三方的數據安全做法的能力是有限的。由於適用的法律、規則、法規和標準或合同義務，我們可能要對第三方供應商與其支持的基礎設施或我們與其共享的信息相關的任何信息安全危害、故障或網絡安全攻擊負責。
如果我們遇到與我們的信息系統或數據有關的網絡安全妥協或入侵或其他安全事件，與調查、補救和可能向交易對手、監管機構和數據主體通知違規相關的成本、時間和工作可能是重大的。我們在檢測和預防安全事件的努力中可能會產生巨大的成本，而且如果發生實際或感知的安全事件，我們可能會面臨更高的成本和花費大量資源的要求。此外，用於破壞或未經授權訪問存儲數據或通過其傳輸數據的網絡的技術頻繁變化，隨着時間的推移變得更加複雜，通常直到針對目標啟動才能識別。作為一個
因此，我們和我們的第三方供應商可能無法預見這些技術，或無法足夠快地實施足夠的預防措施，以防止電子入侵我們的系統或服務或危害關鍵信息。我們不能保證我們將能夠發現或防止任何此類事件，我們的補救努力可能不會成功或及時。我們努力提高安全性，保護系統和數據不受損害，也可能發現以前未發現的數據泄露或其他網絡安全事件。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有、個人或機密信息的丟失或損壞。此外，雖然我們目前維持網絡安全保險，但承保範圍可能不足以涵蓋實際損失，或可能不適用於與任何特定損失有關的情況。
如果任何中斷、損害或安全漏洞導致我們或我們的第三方供應商、合作者、承包商、顧問或其他第三方的數據，包括機密、個人或專有數據，或應用程序或不適當的披露、丟失、破壞或更改，或訪問機密、個人或專有信息，我們可能會招致重大責任，包括訴訟暴露、重大處罰和罰款，我們可能成為監管行動、調查或調查的對象，我們的競爭地位可能會受到損害。我們可能會招致嚴重的聲譽損害，我們可能開發的任何候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。
人工智能的開發和使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。對於經過法律和信息安全審查的特定用例，我們可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們、我們的供應商或我們的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。
與我們普通股所有權相關的風險
我們不知道我們普通股的市場是否會持續，也不知道我們普通股的市場價格是多少，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股份。
雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但活躍的普通股交易市場可能無法持續。如果我們普通股的市場不能持續，你可能很難以有吸引力的價格出售你的普通股。我們無法預測我們普通股的交易價格。在未來的一個或多個時期，我們的經營結果可能會低於公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下跌。
我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給投資者帶來重大損失。
我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，其中一些因素可能包括：
•現有或新的競爭產品或技術的成功;
•我們可能開發的任何候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的時間和結果；
•我們的任何開發和研究項目失敗或中斷；
•競爭對手候選產品的任何臨牀前研究、臨牀試驗或監管批准的結果，或競爭對手新研究計劃或候選產品的公告；
•發展或改變對基因療法使用的看法，包括涉及基因編輯的那些；
•開始或終止我們產品開發和研究項目的合作；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或其他知識產權或專有權利有關的發展或糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們可能開發的任何研究計劃、臨牀開發計劃或候選產品相關的費用水平；
•我們努力開發候選產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的實際或預期變化，如有，涵蓋我們的股票；
•宣佈或預期將作出額外的融資努力；
•我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
•市場對峙或鎖定協議到期；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•公共衞生危機、大流行、自然災害或重大災難性事件；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
近年來，股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。特別是，與圍繞通脹的不確定性以及美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)減緩通脹的措施有關，股市一直異常波動。無論我們的實際經營業績如何，市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。
如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。
未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。
由於大量出售我們普通股的股票或認為這些出售可能發生，我們的股價可能會下跌。這些出售，或認為這些出售可能發生的看法，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。
截至2023年12月31日，我們有97,377,121股普通股已發行。已發行和已發行的未歸屬限制性股票的股份將在該等股份歸屬後立即可供出售(視情況而定)。根據我們的股權激勵計劃下可能授予的未來獎勵或根據該等計劃授予的未來獎勵行使股票期權時發行的股票，將在適用的歸屬時間表、任何適用的市場對峙和鎖定協議以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，在公開市場上出售。
在某些條件的限制下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於出售其股票的登記聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們已經登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股的要約和出售，這些股票可以在公開市場上出售，除非該等股票受到我們的歸屬限制或上文描述的鎖定限制。一旦我們為註冊權持有人登記了股票的要約和出售，這些股票就可以在發行時在公開市場上自由出售，但要遵守鎖定協議。
此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。
內部人士對我們有很大的影響力，這可能會限制您影響關鍵交易結果的能力，包括控制權的變更。
我們的董事和高管及其關聯公司實益擁有我們已發行普通股的相當大比例。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，並可能影響我們普通股的市場價格。
我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義，我們可能在長達五年的時間裏仍是一家新興成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或SOX第404條的審計師認證要求，不需要遵守任何補充審計師報告提供有關審計和財務報表信息的要求，減少了關於高管薪酬的披露義務，以及免除了就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款的要求。作為一個
因此，我們向股東提供的信息將與某些其他上市公司的信息不同。
此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，儘管我們是一家新興成長型公司，但我們將不會在新的或修訂的會計準則適用於其他非新興成長型公司的上市公司的同時受制於這些會計準則。由於這次選舉，我們的財務報表可能無法與其他上市公司的財務報表相比，這些公司遵守截至上市公司生效日期的新的或修訂的會計聲明。
我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層必須將大量時間投入到合規倡議和公司治理實踐中。
作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，我們將繼續需要招聘更多的會計、財務和其他人員，以努力遵守上市公司的要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持對這些要求的遵守。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，作為一家上市公司，適用於我們的規章制度使我們更難和更昂貴地維護董事和高級管理人員責任保險，這可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
根據《薩班斯法案》第404條的規定，我們必須提交一份管理層關於財務報告內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內達到SOX第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，通過一項詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟
為適當改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定運行，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合SOX第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。
我們預計在可預見的未來不會有任何紅利。投資者可能永遠無法從他們的投資中獲得回報。
你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們預計，在可預見的未來，我們不會向普通股持有者支付任何股息。相反，我們計劃保留任何收益，以維持和擴大我們現有的業務。此外，任何未來的信貸安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，作為實現投資回報的唯一途徑。因此，尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。
一般風險因素
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局、美國財政部和非美國税務當局的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。例如，根據守則第174條，在2021年12月31日之後的納税年度，在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。我們無法預測税務法律、法規和裁決是否、何時、以何種形式或生效日期可能被頒佈、頒佈或決定，或者它們是否會增加我們的納税義務，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。
如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。
確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。我們將繼續審查我們的內部控制和程序，並對其進行適當的更改，以遵守SOX第404條，該條款要求管理層對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度評估。
對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的管理人員和員工的注意力，需要大量的成本來修改我們的現有流程，並需要大量的時間來完成。然而，該等變動未必能有效維持我們內部監控的充足性，而未能維持該充足性或因此未能及時編制準確的財務報表可能會增加我們的經營成本並損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的普通股價格，並使我們更難以有效地向新客户和現有客户營銷和銷售我們的服務。
如果我們未能在未來對財務報告保持有效的內部控制，我們可能無法準確報告我們的財務狀況或經營業績，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。
設計和實施有效的財務報告內部控制的過程是一項持續的工作，要求我們預測業務以及經濟和監管環境的變化並作出反應，並花費足夠的大量資源來履行我們的報告義務。我們沒有按照美國證券交易委員會的規則和條例的要求，對我們的財務報告內部控制進行正式評估，也沒有要求我們聘請獨立的註冊會計師事務所對我們在任何資產負債表日或財務報表中報告的任何期間的財務報告內部控制進行審計。根據SOX第404條，我們的管理層必須就我們對財務報告的內部控制提交報告。我們的獨立註冊會計師事務所將首先被要求證明我們的內部控制的有效性，財務報告為我們的年度報告表10-K的第一年，我們不再是一個“新興增長公司”或“較小的報告公司”。未能遵守美國證券交易委員會的規則和法規可能會使我們受到美國證券交易委員會、適用的證券交易所或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。我們已經開始編制系統和處理必要的文件，以執行未來遵守SEC規則和法規所需的評估，但我們可能無法及時完成評估，測試和任何必要的補救措施。對財務報告內部控制有效性的獨立評估可以發現管理層評估可能無法發現的財務報告內部控制缺陷。我們對財務報告的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。
我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的公司章程以及特拉華州法律中的條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購將有利於我們的股東，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。
我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會阻礙、延遲或阻止股東可能認為有利的我們控制權的變更或我們管理層的變更，包括您可能會因您的股份而獲得溢價的交易。我們第三次修訂和重述的公司註冊證書和章程包括以下條款：
•授權“空白支票”優先股，可由我們的董事會發行，無需股東批准，並可能包含投票權、清算、股息和其他優於我們普通股的權利；
•創建一個分類的董事會，其成員交錯任職三年；
•明確規定股東特別會議只能由本公司董事會召開；
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•為股東在年度股東大會上的批准建立一個預先通知程序，包括建議提名的董事會成員人選；
•規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不到法定人數；
•規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；
•明確規定任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權；
•明確授權我們的董事會制定、更改、修訂或廢除我們經修訂和重述的章程;以及
•要求我們的普通股持有人的絕對多數票修改我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程細則的規定。
這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，因此我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變化的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們普通股股份中獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們修訂和重述的章程指定特定法院作為股東可能提起的某些訴訟的專屬法庭，這可能會限制股東獲得與我們發生爭議的有利司法法庭的能力。
根據我們修訂和重述的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟包括：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高管或其他員工違反對我們或我們股東的受信責任的訴訟；(Iii)根據DGCL、我們的第三次修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程的任何條款或DGCL授予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；或(Iv)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇條款管轄的索賠的訴訟。特拉華論壇條款將不適用於根據證券法或1934年修訂的證券交易法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據證券法、交易法、根據該法頒佈的相應規則和法規或聯邦論壇條款而提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守。
我們認識到，我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟成本，特別是如果股東不居住在特拉華州或附近的情況下。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。
我們面臨着與健康流行病、流行病和其他廣泛爆發的傳染性疾病(包括新冠肺炎)相關的風險，這些風險可能會嚴重擾亂我們的運營、影響我們的財務業績或以其他方式對我們的業務造成不利影響。
傳染性疾病的重大爆發和其他不利的公共衞生事態發展可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。例如，新冠肺炎和後COVID環境，包括供應鏈、勞動力市場和其他中斷，以及全球金融市場的波動，在每個案例中都是由疫情驅動的，都影響了全球經濟和我們的運營。全球大流行或任何高度傳染性或傳染性疾病的爆發可能會對我們的運營、研究和開發產生不利影響，隨着我們的不斷髮展，我們可能進行的任何臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動，其中一些可能包括：
•我們或我們的合作者可能進行的研究計劃、臨牀前研究、臨牀試驗或研究新藥，或支持IND的研究的延遲或中斷；
•FDA、EMA和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲;
•從我們的合同製造組織(CMO)向臨牀前或臨牀研究地點供應藥物物質和藥品的供應中斷或延遲，或合同研究組織(CRO)進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的延遲或中斷；
•地方、州或聯邦當局為應對大流行或類似的公共衞生危機而對我們的業務運作施加的限制；以及
•潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉以及對在家工作員工的日益依賴造成的業務中斷、正在進行的實驗室實驗和操作的中斷或延遲、人員短缺、差旅限制以及網絡安全和數據可訪問性或安全問題。
此外，衞生流行病和流行病，如新冠肺炎，可能繼續對全球金融市場造成重大和長期的幹擾或波動，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。新冠肺炎和後COVID時代的環境對我們的業務、運營結果和財務狀況的影響程度將取決於未來的發展。如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇更多關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、我們的運營結果和前景產生重大不利影響。此外，新冠肺炎大流行、新冠肺炎後環境或未來的任何大流行或其他傳染性疾病的爆發都可能加劇本節所述的其他風險。
我們的業務很容易受到災難、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。
我們的工廠位於馬薩諸塞州。我們沒有對重大洪災、停電、恐怖活動、流行病或其他災難對我們的業務和財務結果的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些事件制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
我們認識到評估、識別和管理與網絡安全威脅相關的重大風險的重要性，因為這一術語在S-K條例第106(A)項中定義。這些風險包括：運營風險、知識產權盜竊、欺詐、敲詐勒索、對員工的傷害以及違反數據隱私或安全法律。
監督與治理
我們的網絡安全風險管理計劃是我們整體風險管理計劃的重要組成部分，我們的董事會已將該計劃委託給董事會審計委員會(“審計委員會”)。根據審計委員會章程的規定，審計委員會負責酌情與管理層和董事會協商，審查、評估和審議本公司的整體風險管理政策和程序，包括我們的主要風險敞口，如網絡安全。
我們的高級管理層成員，包括首席執行官、首席財務官以及法律和信息技術部門的領導，負責評估和管理網絡安全威脅。該團隊在構建和領導各種機構的信息系統和網絡安全團隊方面擁有深厚的專業知識。
風險管理和戰略
由內部和第三方網絡安全專業人員組成的團隊負責監督基於國家標準與技術研究所網絡安全框架的網絡安全風險管理：
•識別-建立組織瞭解，以管理系統、人員、資產、數據和功能的網絡安全風險。
•保護-制定和實施適當的保障措施，以確保關鍵服務的提供。
•檢測-制定和實施適當的活動，以確定網絡安全事件的發生。
•響應-制定和實施適當的活動，以針對檢測到的網絡安全事件採取行動。
•恢復-制定和實施適當的活動，以維持彈性計劃，並恢復因網絡安全事件而受損的任何功能或服務。
作為我們更廣泛的風險管理體系和流程的一部分，我們維護一個全面的流程，用於識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，該體系和流程以三個關鍵組件為中心：
•風險識別：我們根據需要從多名外部專家和內部威脅情報團隊獲取有關安全行業和威脅趨勢的網絡安全風險管理計劃的意見。
•威脅評估：我們評估組織漏洞和風險情景可能發生的可能性，包括對我們現有系統的風險評估、滲透測試和其他漏洞分析。在被批准與公司合作之前，此評估還擴展到重要的第三方，如合同研究組織，幷包括對服務組織控制類型2報告的審查。
•執行：內部和第三方專家協調實施必要的安全控制，以防止或降低安全漏洞暴露的風險。
我們還維持一個持續的終端用户網絡安全意識計劃，旨在提高對網絡安全威脅的認識，以減少我們的漏洞，並鼓勵考慮各種功能的網絡安全風險，包括季度培訓和模擬網絡釣魚活動。
審計委員會和董事會定期收到高級管理層的最新情況，包括我們信息技術和法律部門負責人關於網絡安全問題的最新情況。這些更新包括現有和新的網絡安全風險、管理層如何處理和減輕這些風險的狀況、網絡安全和數據隱私事件(如果有)以及關鍵信息安全舉措的狀況。
項目2.財產
我們目前租賃和佔用以下空間：
•馬薩諸塞州坎布里橋市伊利街21號約10,000平方英尺的實驗室和辦公空間，郵編：02139，我們已發出終止通知，該終止將於2024年6月生效；
•馬薩諸塞州02139，劍橋市悉尼街38號約13,000平方英尺的辦公空間，租期將於2024年12月到期；
•馬薩諸塞州02139，劍橋市悉尼街64號約27,000平方英尺的綜合實驗室和辦公空間，租期將於2025年4月到期；以及
•馬薩諸塞州沃特敦阿森納街480號，馬薩諸塞州02472，約16,000平方英尺的綜合實驗室和辦公空間，租約於2027年4月到期。
除了這些空間外，我們還在馬薩諸塞州劍橋第一街60號獲得了約148,941平方英尺的新辦公和實驗室空間，我們預計將於2024年年中開始使用。
我們相信，我們的設施足以滿足我們目前和可預見的未來的需要，並將在需要時以商業上合理的條件提供適當的額外或替代空間。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何重大法律或仲裁程序的一方。沒有懸而未決的政府訴訟，據我們所知，也沒有人打算對我們不利。我們目前並未參與任何重大訴訟，而在該訴訟中，董事、吾等高級管理人員或聯營公司的任何一方對吾等或吾等的附屬公司不利，或擁有不利吾等或吾等附屬公司的重大利益。在正常業務過程中，我們不時涉及與知識產權、商業安排和其他事項有關的訴訟、索賠、調查、訴訟和訴訟威脅。任何這類法律程序的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何這樣的法律程序中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券市場信息
我們的普通股自2022年10月20日起在納斯達克全球市場公開交易，代碼為PRME。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
截至2024年2月26日，我們的普通股約有76名登記持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。
分紅
自成立以來，我們從未宣佈或支付過任何現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會向普通股持有者支付任何現金股息。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
關於我們的股權補償計劃的信息通過引用第12項併入本文，某些實益所有人的擔保所有權以及 管理層及相關股東事宜，本年度報告的表格10-K。
最近出售的未註冊證券
沒有。
發行人購買股票證券
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。
登記證券所得收益的使用
2022年10月，我們的S-1表格登記聲明(文件第333-267579號)被美國證券交易委員會宣佈生效，根據該聲明，我們以每股17.00美元的價格向公眾發行和出售了11,721,456股普通股，其中包括根據承銷商行使的增發選擇權而發行的1,427,338股普通股。在扣除承銷折扣、佣金和發行成本1,910萬美元后，我們從此次出售中獲得了180.2美元的淨收益。摩根大通證券有限責任公司、高盛有限責任公司、摩根士丹利有限責任公司和傑富瑞有限責任公司擔任此次發行的聯合簿記管理人。
我們計劃使用2022年10月21日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述的淨收益用途沒有實質性變化。
第六項。[已保留]
不適用。
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分以Form 10-K格式包含的相關説明和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。在討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素時，您應審閲本年度報告中的“10-K表格”中的“風險因素”。
概述
我們是一家生物技術公司，致力於提供一種新型的差異化一次性治療性基因療法，以解決最廣泛的疾病。我們正在部署Prime Editing技術，我們相信這是一種通用、精確和高效的基因編輯技術。
為了最大限度地發揮Prime Editing技術的潛力，我們圍繞血液學和免疫學、肝臟、肺臟、眼科和神經肌肉等核心領域建立了多樣化的研究治療方案組合。我們正在推進更多的計劃，作為潛在的合作機會。
慢性肉芽腫性疾病是我們最先進的血液項目，我們已指定PM359作為我們的開發候選項目。我們計劃在2024年上半年向美國食品和藥物管理局提交一份調查性新藥申請。
我們其他重點領域的計劃處於臨牀前開發的早期階段，包括：
•肝臟計劃：肝豆狀核變性和糖原蓄積症1b
•肺計劃：囊性纖維化
•眼科檢查：視紫紅質突變引起的視網膜色素變性。
•神經肌肉計劃：Friedreich共濟失調和強直性肌營養不良1型
•附加計劃：CAR-T
我們相信，我們的Prime Editing計劃處於有利地位，能夠充分利用迄今為止在基因治療、基因編輯和交付方式方面取得的臨牀、監管和製造方面的進展，以加速進入臨牀試驗和潛在的批准。
我們運營結果的組成部分
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發。這些費用包括：
•分配給收購正在進行的研究和開發的成本，未來沒有與資產收購或許可知識產權交易相關的其他用途，如我們的廣泛許可協議；
•與我們對遠大學院的承諾有關的費用；
•與人員有關的費用，包括從事製造、研究和開發職能的員工的工資、獎金、福利和股票薪酬；
•與繼續我們當前的研究計劃和我們可能確定的任何候選產品的臨牀前開發相關的費用，包括與第三方(如顧問和承包商)達成的協議；
•開發和驗證我們的製造工藝以用於我們的臨牀前研究和未來臨牀試驗的成本；
•實驗室用品和研究材料；以及
•設施、折舊和與研究和開發活動有關的其他費用，包括設施和水電費的租金和維護的直接費用或分配費用。
我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。我們的大部分研發費用都與早期開發活動有關。今後，任何單個候選產品的外部研發成本將從候選產品提名開始進行跟蹤。我們不會將員工成本、與我們的探索工作相關的成本、實驗室用品和設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品開發計劃，因為這些成本部署在多個計劃和我們的平臺上，因此沒有單獨分類。
預付款和里程碑付款在里程碑很可能達到監管批准的時間點時應計和支出。在監管部門批准後支付的里程碑付款將在相關產品的剩餘使用壽命內資本化和攤銷。
我們預計，在可預見的未來，隨着我們計劃的與開發任何未來候選產品相關的研究和開發活動，包括對製造的投資，我們的研發費用將繼續大幅增加，因為我們將推進我們可能確定的任何候選產品，並開始進行臨牀試驗。
一般和行政費用
一般和行政費用包括行政、法律、財務和會計、人力資源和其他行政職能人員的薪金和與人事有關的費用，包括股票薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；為會計、審計、諮詢和税務服務支付的專業費用；保險費；辦公室和信息技術費用；以及設施、折舊和其他一般和行政費用，其中包括設施和公用事業的租金和維護的直接或分配費用。
我們預計，隨着我們增加員工以支持研發活動，未來我們的一般和行政費用將會增加；隨着我們繼續作為上市公司運營，會計、法律、保險以及投資者和公關成本將增加；以及隨着我們提交專利申請以保護我們的研發活動產生的創新，與知識產權相關的額外費用將會增加。
其他收入(費用)
其他收入(費用)，淨額包括：
•短期投資所賺取的利息和其他收入；以及
•我們在BEAM治療公司(“BEAM”)的短期投資的公允價值變化與BEAM合作協議有關，該協議將在項目1中進行更詳細的討論。業務，本年度報告的表格10-K。
經營業績--截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較
運營費用
研究和開發費用
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 研發費用： | | | | | | |
| 實驗室用品 | | $ | 59,609 | | | $ | 30,658 | | | $ | 28,951 | |
| 人員費用 | | 51,095 | | | 31,624 | | | 19,471 | |
| 與設施相關 | | 24,221 | | | 16,100 | | | 8,121 | |
| 專業人士及顧問費 | | 6,845 | | | 2,186 | | | 4,659 | |
| 許可證、知識產權費用和其他 | | 6,135 | | | 6,157 | | | (22) | |
| 研發費用總額 | | $ | 147,905 | | | $ | 86,725 | | | $ | 61,180 | |
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研究和開發費用增加了6120萬美元，主要原因是：
•實驗室用品支出增加2,900萬美元，這是因為我們繼續進行發現努力和擴大研發活動，包括正在進行的支持IND的活動，以及我們研發職能部門的人員增加；
•人事支出增加1,950萬美元，包括基於股票的薪酬支出增加350萬美元，專業人員和諮詢費增加470萬美元，這都是由於我們繼續擴大研發職能而增加的員工人數；以及
•與設施相關的支出增加810萬美元，主要是由於我們的辦公室和實驗室空間的擴建和建設。
結算付款關聯方
2024年1月，我們與Myelid達成和解協議，以解決兩項仲裁程序。根據協議條款，雙方同意解決和解決雙方之間的所有糾紛，並解除雙方之間關於雙方許可協議和仲裁的所有索賠，以換取我們向Myelid支付1,350萬美元、某些相互契約和其他對價。
一般和行政費用
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 一般和行政費用： | | | | | | |
| 專業人士及顧問費 | | $ | 17,642 | | | $ | 13,013 | | | $ | 4,629 | |
| 人員費用 | | 17,076 | | | 11,094 | | | 5,982 | |
| 與設施相關的和其他 | | 8,669 | | | 5,712 | | | 2,957 | |
| 一般和行政費用總額 | | $ | 43,387 | | | $ | 29,819 | | | $ | 13,568 | |
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度一般和行政費用增加1360萬美元，主要原因是：
•專業人員和諮詢費增加460萬美元，人事費用增加600萬美元，其中包括基於股票的薪酬支出增加390萬美元，兩者都是由於#年的增長
我們作為一家上市公司運營，並支持我們不斷增長的研發職能；以及
•與設施相關的費用增加了300萬美元，主要是由於我們的辦公空間的擴建和建設。
其他收入(費用)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
| 短期投資關聯方公允價值變動 | | $ | (2,382) | | | $ | (8,128) | | | $ | 5,746 | |
| 其他收入，淨額 | | 8,762 | | | 1,903 | | | 6,859 | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | | $ | 6,380 | | | $ | (6,225) | | | $ | 12,605 | |
關聯方短期投資公允價值變動
就所有呈列期間而言，各呈列期間的關聯方短期投資公平值變動乃Beam自各相關年度年初至各相關年度年末的股價變動所致。
其他收入(費用)，淨額
就所有呈列期間而言，其他收入淨額主要包括來自短期投資的利息收入。
流動性與資本資源
自成立以來，我們已經遭受了重大的經營虧損。我們預計在可預見的未來，隨着我們開始我們項目的臨牀開發並繼續我們的平臺開發和早期研究活動，我們將產生重大費用和經營虧損。我們尚未將任何產品商業化，我們預計在數年內不會從產品銷售中產生收入。
到目前為止，我們的運營資金主要來自出售優先股和公開發行普通股的收益。截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物、短期投資和關聯方短期投資為1.217億美元（不包括受限制現金），或1.352億美元（包括受限制現金）。
於二零二三年十一月，我們訂立公開市場銷售協議，SM(the我們與Jefferies LLC（“Jefferies”）簽訂了一份銷售協議（“銷售協議”），根據該協議，我們可以不時發行和出售我們的普通股股份，銷售所得總額最高為3億美元，在一系列一個或多個市場股票發行（“2023 ATM計劃”）中。Jefferies不需要出售任何特定數量的股票，而是作為我們的銷售代理，使用與其正常交易和銷售慣例一致的商業合理努力。我們將向傑富瑞支付相當於我們每次出售普通股所得總收益的3.0%的佣金。根據銷售協議，任何股份將根據我們於2023年11月3日向SEC提交的S-3表格（文件編號333-275321）上的貨架註冊聲明出售，包括其中包含的基本招股説明書，由SEC於2023年11月13日宣佈生效。我們的普通股將以出售時的現行市場價格出售，因此，價格可能會有所不同。截至2023年12月31日，我們尚未根據2023年ATM計劃出售任何普通股。
2024年2月，我們以每股6.25美元的價格向公眾發行並出售了22，560，001股普通股，其中包括行使承銷商購買額外股份的選擇權後發行的3，360，000股普通股。此外，在代替普通股給某些投資者，我們出售預出資認股權證購買3，200，005股普通股的公開發行價格為6.24999美元每股預出資認股權證，這代表每股普通股的每股公開發行價格減去每股行使價0.00001美元每股預出資認股權證.由於這次發行，我們收到了大約1.509億美元的淨收益，扣除承銷折扣，佣金和估計發行成本1010萬美元。
現金流
下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 現金、現金等價物和限制性現金的淨變化 | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (165,412) | | | $ | (131,827) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | | 18,711 | | | (47,096) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | | 655 | | | 181,494 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金的淨變化 | | $ | (146,046) | | | $ | 2,571 | |
經營活動
截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額主要由以下現金用途驅動：
•淨虧損1.981億美元;
•租賃負債變動1 230萬美元;
•預付款和其他流動資產變動950萬美元。
這些減少額被下列因素抵消：
•計入淨虧損的非現金金額為3010萬美元，主要包括基於股票的補償費用、非現金租賃費用、折舊和攤銷費用以及短期投資相關方的公允價值變動;
•應計結算付款變動1 350萬美元-關聯方;
•應付賬款變動910萬美元;
•應計費用和其他資產變動180萬美元。
截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額主要由以下現金用途驅動：
•淨虧損1.218億美元;
•應計費用和其他流動負債變動2 590萬美元;
•租賃負債變動1 020萬美元;
•預付款和其他流動資產變動170萬美元。
這些減少額被下列因素抵消：
•2540萬美元的非現金金額計入淨虧損，主要包括非現金租賃費用、短期投資相關方的公允價值和股票補償費用的變化;
•應付賬款變動250萬美元。
投資活動
截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額主要由以下因素驅動：
•2,760萬美元的短期投資到期日，扣除購買；被
•購買財產和設備870萬美元。
截至2022年12月31日的年度投資活動中使用的現金淨額主要受以下因素驅動：
•3,030萬美元購買短期投資，不包括到期日；以及
•購買財產和設備1610萬美元。
融資活動
截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要由以下因素推動：
•首次公開募股中出售普通股的淨收益1.853億美元；被
•支付400萬美元的遞延發行成本。
資金需求
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並將其商業化，而我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和研究以及啟動臨牀試驗的情況下。此外，如果我們獲得監管機構對任何候選產品的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。此外，作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續承擔與運營相關的成本。我們的經營開支的時間和數額將在很大程度上取決於上述因素。有關更多信息，請參閲“風險因素--與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險”。
我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以滿足我們到2025年第三季度的運營費用和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。我們預計我們將需要額外的資金來：
•繼續我們目前的研究開發活動；
•確定候選產品；
•為我們確定的未來候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；
•發展、維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•進一步發展我們的Prime編輯平臺；以及
•聘請更多的研究、臨牀和科學人員。
如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，這取決於我們選擇在哪裏進行商業化。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開發行、債務融資、額外合作、戰略聯盟以及與第三方的營銷、分銷或許可安排相結合的方式來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，所有權權益可能會被大幅稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或營銷，或分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、任何未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或取消我們的產品開發或未來
商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
合同義務和其他承諾
租契
截至2023年12月31日，我們未來剩餘的運營租賃付款為1,460萬美元，與我們在合併資產負債表上確認的租賃相關。此外，我們還有一份已簽訂但尚未開始的租約，截至2023年12月31日，我們預計將在10年租賃期內支付約2.087億美元。參閲附註10，租約，關於我們租賃義務的更多信息，請參閲本年度報告中的Form 10-K綜合財務報表。
根據我們的許可和合作協議，我們可能有義務支付某些里程碑、版税、許可維護費和專利維護費用的報銷。這些數額視未來事件的發生情況而定，這種潛在債務的時間和可能性尚不能確切知道。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內發生的收入和費用的報告金額。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源難以看出的收入和支出。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在附註2中有更詳細的描述，重要會計政策摘要，對於本年度報告中以Form 10-K的形式出現的合併財務報表，我們認為以下會計政策對我們編制合併財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
基於股票的薪酬費用
首次公開募股後，我們根據授予員工、董事和非員工的公允價值，使用股票期權布萊克-斯科爾斯期權定價模型來衡量授予員工、董事和非員工的股票獎勵。這些賠償金的補償費用是在必要的服務期內確認的，服務期通常是各個賠償金的歸屬期間，採用直線法。當股票獎勵發生時，我們會考慮它們的沒收。
用於確定股票期權公允價值的布萊克-斯科爾斯期權定價模型包括各種假設，包括獎勵的預期期限、預期波動率、預期無風險利率、預期股息支付以及基於股票獎勵的普通股的公允價值。
我們認為預期波動率是一個關鍵的會計估計。由於我們沒有足夠的交易歷史，我們使用一組具有代表性的上市生物製藥公司的平均歷史波動率來計算預期波動率，以用於Black-Scholes期權定價模型。這一假設反映了我們的最佳估計；但確定具有代表性的同齡人羣體涉及主觀考慮。因此，如果使用不同的同行組來估計波動率，由此產生的波動率可能會對我們的基於股票的薪酬支出產生實質性影響。
首次公開募股前發行普通股公允價值的確定
在我們2022年10月首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。因此，在我們首次公開募股之前，我們普通股的估計公允價值是由我們的董事會在每個期權的日期確定的
在管理層的參與下，考慮到我們最新可用的第三方普通股估值，以及我們董事會對其他客觀和主觀因素的評估，我們認為這些因素是相關的，並且從最近一次估值之日起到授予之日可能發生了變化。
預付和應計的研究與開發費用
作為編制合併財務報表的一部分，我們需要估計研究和開發費用。這一過程包括審查報價單和合同，確定已為我們提供的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所提供的服務水平和服務產生的相關成本。這些對開支的估計是根據我們當時所知的事實和情況而作出的。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能對報告的金額產生重大影響。
如果支付的款項超過發生的費用，超出的金額將反映為預付費用和其他流動資產。如果發生的費用超過已支付的款項，差額反映為應計費用和其他流動負債。
將來收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將被遞延，並以預付費用和其他流動資產的形式資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
近期發佈和採納的會計公告
附註2披露了最近發佈的會計聲明的説明，這些聲明可能會影響我們的財務狀況和經營業績，重要會計政策摘要在本年度報告中以Form 10-K的形式顯示我們的合併財務報表。
新興成長型公司的地位
2012年的JumpStart Our Business Startups Act允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期，這意味着當一項標準發佈或修訂時，如果它對上市公司或私人公司有不同的應用日期，我們將在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準，並將一直這樣做，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。由於這次選舉的結果，我們的綜合財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的其他上市公司進行比較。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
利率風險
我們面臨與我們的現金等價物和短期投資組合的利率變化有關的市場風險。截至2023年12月31日，我們持有現金及現金等價物、短期投資和關聯方短期投資1.217億美元，不包括限制性現金，包括現金、貨幣市場基金、股票證券和美國國債，或1.352億美元，包括受限現金。由於我們的現金等價物和美國國債的到期日較短，我們的投資風險較低，立即將利率改變10%不會對我們的現金等價物或美國國債的公平市場價值產生實質性影響。
通貨膨脹的影響
通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和研發成本來影響我們。雖然到目前為止，我們並不認為通脹對我們的財務狀況或經營業績有重大影響，但我們可能
由於研發成本、我們吸引和留住合格人才所產生的勞動力成本以及其他運營成本的影響，我們在未來會遇到一些影響。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引見項目15，展品和財務報表附表，本年度報告的表格10-K。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序的有效性，這些控制和程序符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條的規定。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，或酌情履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。
根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
我們的管理層負責建立和維護對我們財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的規則13a-15(F)和15d-15(F)中對財務報告的內部控制定義為由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以提供關於財務報告的可靠性和根據美國公認會計原則為外部目的編制財務報表的合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映我們對我們資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便根據美國公認會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間的任何有效性評估的預測都會受到控制措施可能成為
由於條件的變化而不充分，或遵守政策或程序的程度可能惡化。
我們的管理層評估了截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層採用了特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制--綜合框架中提出的標準。根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
註冊會計師事務所認證報告
由於就業法案對“新興成長型公司”的豁免，本年度報告不包括外部註冊會計師事務所的認證報告。
財務報告內部控制的變化
我們不斷尋求提高我們內部控制的效率和效力，這可能會導致我們的系統發生變化，我們的流程也會得到改進。然而，在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據交易所法案規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息在此通過參考公司根據第14A條規定的最終委託書納入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息(不包括“薪酬與績效”副標題下的信息)在此併入，參考公司根據第14A條的最終委託書，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息在此通過參考公司根據第14A條規定的最終委託書納入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息在此通過參考公司根據第14A條規定的最終委託書納入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的信息在此通過參考公司根據第14A條規定的最終委託書納入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
第四部分
項目15.展品和財務報表附表
(一)財務報表
關於本報告所列財務報表一覽表，請參閲本年度報告F-1頁表格10-K中的綜合財務報表索引，作為參考併入本項目。
(2)財務報表附表
由於不需要或不適用，或者信息已包含在本文中，因此省略了附表。
(3)展品
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| 展品編號 | | 展品説明 |
| 3.1 | | 優質醫藥公司第三次修訂和重新註冊證書(通過引用註冊人於2022年10月24日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件3.1併入) |
| 3.2 | | 修訂和重述Prime Medicine，Inc.的附例(通過引用註冊人於2022年10月24日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告的附件3.2而併入) |
| 4.1 | | 修訂和重新簽署了註冊人與其部分股東於2021年4月20日簽訂的《投資者權利協議》(合併內容參考了註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記説明書(第333-267579號文件)附件4.1) |
| 4.2 | | 普通股股票表格(參考2022年10月17日提交的註冊人S-1/A表格(文件編號333-267579)附件4.2) |
| 4.3* | | 證券説明(參考美國證券交易委員會於2023年3月9日提交的註冊人2022年年報10-K表附件4.3) |
4.4 | | 預先出資認股權證表格(參考註冊人於2024年2月16日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件4.1併入) |
| 10.1# | | 經修訂的2019年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式(通過參考2022年10月17日提交的註冊人登記聲明S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.1併入) |
| 10.2# | | 2022年股票期權和獎勵計劃及其獎勵協議的格式(通過引用註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記聲明(文件編號333-267579)附件10.2而併入) |
| 10.3# | | 2022年員工購股計劃(參考登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記説明書(文件編號333-267579)附件10.3) |
| 10.4# | | 高級管理人員現金獎勵獎金計劃(參照登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-267579)附件10.4) |
| 10.5# | | 非僱員董事薪酬政策(參考2022年10月17日提交的登記人S-1/A表格(檔號333-267579)附件10.5併入) |
| 10.6# | | 官員彌償協議書表格(參考登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格(檔案編號333-267579)的註冊説明書附件10.6而併入) |
| 10.7# | | 董事賠償協議表(參照登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記説明書附件10.7(檔號333-267579)合併) |
| 10.8# | | 登記人與基思·戈特斯迪納於2022年7月7日修訂和重新簽署的就業協議(通過參考登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.8而併入) |
| 10.9# | | 登記人與傑裏米·達菲爾德於2022年7月20日修訂和重新簽署的僱傭協議(通過參考登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記聲明(文件編號333-267579)附件10.9而併入) |
| 10.10# | | 註冊人與李安於2022年7月11日簽訂的經修訂及重新簽署的僱傭協議(參閲註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格(檔案編號333-267579)註冊説明書附件10.10) |
| | | | | | | | |
| 展品編號 | | 展品説明 |
| 10.11# | | 登記人與卡曼·阿倫森之間於2022年7月7日修訂和重新簽署的就業協議(通過參考登記人於2022年10月17日提交的登記説明書S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.11而併入 |
| 10.12# | | 登記人與梅雷迪思·戈爾德瓦瑟於2022年7月7日修訂和重新簽署的僱傭協議(通過參考登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格登記聲明(文件編號333-267579)附件10.12而併入) |
10.13# | | 註冊人與艾倫·萊恩之間的僱傭協議，於2024年1月17日生效(合併內容參考註冊人於2024年1月5日向美國證券交易委員會提交的當前8-K表格報告的附件10.1) |
10.14† | | BEAM治療公司和註冊人之間的合作和許可協議，日期為2019年9月26日(通過參考註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格註冊説明書附件10.13(文件編號333-267579)合併) |
10.15† | | 遠大研究院和註冊人之間的許可協議，日期為2019年9月26日，經修訂(合併時參考註冊人於2022年10月17日提交的註冊説明書S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.14) |
10.16† | | 遠大研究院公司與註冊人之間於2020年5月5日簽訂的許可協議的第1號修正案(通過參考註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-267579)附件10.15合併而成) |
10.17† | | 遠大研究院公司與註冊人於2021年2月18日簽訂的許可協議的第2號修正案(通過參考註冊人於2022年10月17日提交的S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-267579)附件10.16合併而成) |
10.18† | | 布羅德研究所公司和註冊人之間於2022年12月22日簽署的許可協議的第3號修正案(通過引用註冊人於2023年3月9日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告的附件10.17合併而成) |
10.19† | | 遠大研究所公司和註冊人之間的許可協議，日期為2022年12月22日(合併內容參考註冊人於2023年3月9日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告附件10.17) |
10.20 | | 優質醫藥公司與註冊人之間2022年8月修訂和重述的承諾(通過參考2022年10月17日提交的註冊人註冊説明書S-1/A(文件編號333-267579)附件10.17合併而成) |
10.21+ | | MIL 21E有限責任公司與註冊人之間的許可協議，日期為2020年3月16日，經修訂(合併時參考註冊人於2022年10月17日提交的註冊説明書S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.18) |
10.22* | | 對2023年10月2日MIL 21E有限責任公司與註冊人之間的許可協議的第12號修正案 |
10.23+ | | 註冊人與David劉的諮詢協議，日期為2019年9月13日(參考註冊人於2022年10月17日提交的註冊人S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.19) |
10.24 | | 註冊人與David劉於2021年10月22日簽訂的《諮詢協議》第1號修正案(參考2022年10月17日提交的註冊人S-1/A表格(檔案號：333-267579)附件10.20) |
10.25+ | | 安德魯·安扎諾，日期為2019年12月20日的邀請函(通過參考2022年10月17日提交的註冊人註冊聲明S-1/A表格(文件編號333-267579)附件10.21而併入) |
10.26 | | 安德魯·安索諾，2020年10月16日簽署的保密、轉讓和非邀約協議(通過引用登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-267579)附件10.22而併入) |
10.27# | | 行政人員聘用協議表格(參照登記人於2022年10月17日提交的S-1/A表格(檔案編號333-267579)註冊説明書附件10.23 |
10.28# | | 註冊人和基思·戈特斯迪納於2023年7月6日修訂和重新簽署的僱傭協議的第1號修正案(通過引用附件10.1併入註冊人於2023年11月3日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告中)。 |
10.29 | | 西北劍橋物業所有人，有限責任公司和註冊人之間的租賃協議，日期為2021年11月22日(通過參考註冊人於2023年8月7日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1而合併) |
| | | | | | | | |
| 展品編號 | | 展品説明 |
| 21.1 | | 註冊人的子公司(參照註冊人於2022年10月17日提交的註冊人S-1/A表格(文件編號333-267579)附件21.1成立) |
23.1* | | 獨立註冊會計師事務所普華永道律師事務所同意 |
| 31.1* | | 依照依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 |
| 31.2* | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
| 32.1** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
97.1* | | Prime Medicine，Inc.補償追回政策，日期為2023年9月15日 |
| 101.INS* | | 內聯XBRL實例文檔 |
| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
| 104* | | 封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中) |
__________________
*現送交存檔。
**本合同附件32.1和附件32.2中提供的證明被視為本年度報告的10-K表格，不會被視為根據修訂後的《1934年證券交易法》第18節的規定而被視為已提交。除非註冊人通過引用明確地將其納入，否則此類證明不會被視為通過引用被納入1933年證券法(修訂本)或1934年證券法(修訂本)下的任何文件。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
根據S-K法規第601(B)(10)項，本展品的†部分(用星號表示)已被省略。
+根據S-K法規第601(A)(5)和(6)項，這些協定的某些證物和附表已被省略。註冊人將應要求向證券交易委員會提供任何展品和時間表的副本。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
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| 優質醫藥公司 |
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2024年3月1日 | 發信人： | /S/基思·哥德斯迪納 |
| | 基思·哥德斯迪納 |
| | 總裁與首席執行官 |
授權書和簽名
以下個人簽名的每一人在此授權並任命Keith Gottesdiener、Allan Reine和Carman Alenson，他們各自具有完全的替代和再替代的權力，並在沒有其他人的情況下完全有權行事，作為其真正和合法的事實受權人和代理人，以其名義、地點和代理行事，並以每個人的名義和代表以下所述的每一身份行事，並以表格10-K的形式提交對本年度報告的任何和所有修訂，並將其連同所有證物和與此相關的其他文件提交證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人及其每一人作出和執行每一項作為和事情的全部權力和權力，批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們中的任何一人或他們的替代者可以合法地作出或導致作出的一切行為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/基思·哥德斯迪納 | | 董事首席執行官總裁 (首席行政主任) | | 2024年3月1日 |
| 基思·哥德斯迪納 | | | |
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撰稿S/艾倫·賴因 | | 首席財務官 (首席財務官) | | 2024年3月1日 |
艾倫·萊恩 | | | |
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| 撰稿S/卡曼·阿倫森 | | 首席會計官 (首席會計主任) | | 2024年3月1日 |
| 卡曼·阿倫森 | | | |
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| /S/託馬斯·卡希爾 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 託馬斯·卡希爾 | | | |
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| 撰稿S/鍾文迪 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 鍾文迪 | | | |
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| /S/凱·福斯特 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 凱·福斯特 | | | |
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/發稿S/邁克爾·凱利 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 邁克爾·凱利 | | | |
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/S/Jeff/馬拉佐 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
Jeff·馬拉佐 | | | |
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| /S/羅伯特·尼爾森 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 羅伯特·尼爾森 | | | |
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撰稿S/David·申肯 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| David·申肯 | | | |
PRIME MEDICINE，INC.
合併財務報表索引
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| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：238) | F-2 |
合併資產負債表 | F-3 |
合併經營報表和全面虧損 | F-4 |
可贖回可轉換和可轉換優先股及股東權益（虧損）合併報表 | F-5 |
合併現金流量表 | F-6 |
合併財務報表附註 | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Prime Medicine，Inc.董事會和股東
對財務報表的幾點看法
我們已審計所附Prime Medicine，Inc.及其附屬公司(“本公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表，以及截至該等年度的相關綜合營運及全面損益表、可贖回及可轉換優先股及股東權益(虧損)及現金流量，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
物質的側重點
正如綜合財務報表附註1所述，該公司將需要額外的資金為未來的運營提供資金。附註1還説明瞭管理層對事件和情況的評價以及減輕這些問題的計劃。
/s/ 普華永道會計師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年3月1日
自2021年以來，我們一直擔任公司的審計師。
PRIME MEDICINE，INC.
合併資產負債表
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (單位為千，不包括每股和每股金額) | | 2023 | | 2022 |
| 資產 |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 41,574 | | | $ | 187,620 | |
| 短期投資 | | 74,639 | | | 98,467 | |
| 短期投資關聯方 | | 5,452 | | | 7,834 | |
| 預付費用 | | 19,057 | | | 2,451 | |
| 其他流動資產 | | 2,254 | | | 246 | |
| 流動資產總額 | | 142,976 | | 296,618 |
| 財產和設備，淨額 | | 22,659 | | 19,009 | |
| 經營性租賃使用權資產 | | 13,941 | | 29,545 | |
| 受限現金 | | 13,496 | | 13,496 | |
| 其他資產 | | 779 | | 1,646 | |
| 總資產 | | $ | 193,851 | | | $ | 360,314 | |
| 負債和股東赤字 |
| 流動負債： | | | | |
| 應付帳款 | | $ | 19,537 | | | $ | 4,332 | |
應計費用和其他流動負債(1) | | 14,110 | | 10,688 | |
| 應計結算付款關聯方 | | 13,500 | | — | |
| 經營租賃負債 | | 9,276 | | 11,694 | |
| 流動負債總額 | | 56,423 | | 26,714 |
| 經營租賃負債，當期淨額 | | 4,357 | | 17,051 |
| 非流動遞延税項負債 | | — | | 279 |
| 總負債 | | 60,780 | | | 44,044 | |
| 承付款和或有事項(附註12) | | | | |
| 股東權益 | | | | |
普通股，面值$0.00001每股；775,000,000授權股份；97,377,121和97,209,213截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | | 2 | | | 2 | |
| 額外實收資本 | | 624,414 | | | 609,849 | |
| 累計其他綜合損失 | | (15) | | | (384) | |
| 累計赤字 | | (491,330) | | | (293,197) | |
| 股東權益總額 | | 133,071 | | | 316,270 | |
| 總負債和股東權益 | | $ | 193,851 | | | $ | 360,314 | |
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(1)包括關聯方金額$0.3截至2022年12月31日，為1.2億美元。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合併經營報表和全面虧損
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位為千，不包括每股和每股金額) | | 2023 | | 2022 | | |
| | | | | | |
| 運營費用： | | | | | | |
研發(1) | | $ | 147,905 | | | $ | 86,725 | | | |
| 結算付款關聯方 | | 13,500 | | | — | | | |
| 一般和行政 | | 43,387 | | | 29,819 | | | |
| 總運營費用 | | 204,792 | | | 116,544 | | | |
| 運營虧損 | | (204,792) | | | (116,544) | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 短期投資關聯方公允價值變動 | | (2,382) | | | (8,128) | | | |
| 其他收入，淨額 | | 8,762 | | | 1,903 | | | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | | 6,380 | | | (6,225) | | | |
| 所得税前淨虧損 | | (198,412) | | | (122,769) | | | |
| 從所得税中受益 | | 279 | | | 948 | | | |
| 淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | | | |
| | | | | | |
| 優先股累計股息 | | — | | | (20,193) | | | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (142,014) | | | |
| 普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | | $ | (2.18) | | | $ | (4.19) | | | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 | | 90,969,327 | | | 33,891,264 | | | |
| | | | | | |
| 綜合損失： | | | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | | | |
| 投資未實現虧損變動(扣除税項) | | 369 | | | (357) | | | |
| 綜合損失 | | $ | (197,764) | | | $ | (122,178) | | | |
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(1)包括關聯方金額$0.61000萬美元和300萬美元0.7 截至2023年及2022年12月31日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
可贖回可轉換和可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | *可贖回可轉換優先股 | | *可轉換優先股 | | | 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合損失 | | 累計赤字 | | 股東權益合計(虧損) |
| (單位為千，不包括份額) | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
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| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | | 115,761,842 | | | $ | 196,157 | | | 45,658,957 | | | $ | 199,643 | | | | 32,413,860 | | | $ | — | | | $ | 15,163 | | | $ | (27) | | | $ | (171,376) | | | $ | (156,240) | |
| 行使股票期權時發行普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 59,774 | | | — | | | 219 | | | — | | | — | | | 219 | |
| 遠期合同關聯方的重新分類 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 1,101,525 | | | — | | | 12,020 | | | — | | | — | | | 12,020 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 首次公開發行結束時可轉換優先股轉換為普通股 | | (115,761,842) | | | (196,157) | | | (45,658,957) | | | (199,643) | | | | 51,923,758 | | | 1 | | | 395,800 | | | — | | | — | | | 395,801 | |
從首次公開發行中發行普通股，扣除發行成本和承銷費$5.1百萬 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 11,721,456 | | | 1 | | | 180,188 | | | — | | | — | | | 180,189 | |
| 回購未歸屬的限制性普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (11,160) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 6,459 | | | — | | | — | | | 6,459 | |
| 投資未實現虧損變動(扣除税項) | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (357) | | | — | | | (357) | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (121,821) | | | (121,821) | |
| 2022年12月31日的餘額 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 97,209,213 | | | $ | 2 | | | $ | 609,849 | | | $ | (384) | | | $ | (293,197) | | | $ | 316,270 | |
| 行使股票期權時發行普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 167,908 | | | — | | | 655 | | | — | | | — | | | 655 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 13,910 | | | — | | | — | | | 13,910 | |
| 投資未實現虧損變動(扣除税項) | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 369 | | | — | | | 369 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (198,133) | | | (198,133) | |
| 2023年12月31日餘額 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 97,377,121 | | | $ | 2 | | | $ | 624,414 | | | $ | (15) | | | $ | (491,330) | | | $ | 133,071 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合併現金流量表
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 經營活動中使用的現金流： | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | |
| 基於股票的薪酬費用 | | 13,910 | | | 6,459 | |
| 非現金租賃費用 | | 12,788 | | | 9,790 | |
| 折舊費用 | | 4,653 | | | 2,224 | |
| 短期投資關聯方公允價值變動 | | 2,382 | | | 8,128 | |
| 財產和設備處置損失 | | 28 | | | 8 | |
| 短期投資溢價和折價攤銷 | | (3,408) | | | (250) | |
| 遞延所得税 | | (279) | | | (964) | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | | (9,455) | | | (1,738) | |
| 應付帳款 | | 9,140 | | | 2,458 | |
| 應計費用和其他流動負債 | | 1,758 | | | (25,873) | |
| 應計結算付款關聯方 | | 13,500 | | | — | |
| 租賃責任 | | (12,296) | | | (10,248) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (165,412) | | | (131,827) | |
| 由投資活動提供(用於)的現金流： | | | | |
| 投資到期日 | | 132,556 | | | 93,000 | |
| 購買投資 | | (104,951) | | | (123,336) | |
| 購置財產和設備 | | (8,724) | | | (16,095) | |
| 保證金的支付 | | (170) | | | (665) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | | 18,711 | | | (47,096) | |
| 融資活動提供的現金流： | | | | |
| | | | |
| | | | |
| 行使股票期權的淨收益 | | 655 | | | 219 | |
| 首次公開發行的收益，扣除承銷折扣和佣金以及遞延發行成本 | | — | | | 185,317 | |
| 遞延發行費用的支付 | | — | | | (4,042) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 655 | | | 181,494 | |
| | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金的淨變化 | | (146,046) | | | 2,571 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | | 201,116 | | | 198,545 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | | $ | 55,070 | | | $ | 201,116 | |
| | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金的對賬： | | | | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | | $ | 55,070 | | | $ | 201,116 | |
| 受限現金 | | 13,496 | | | 13,496 | |
| 現金及現金等價物合計 | | $ | 41,574 | | | $ | 187,620 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合併現金流量表 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | |
| 補充現金流信息： | | | | | | |
| 租賃終止導致使用權資產減少 | | $ | 6,081 | | | $ | — | | | |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | | $ | 3,265 | | | $ | 28,590 | | | |
| 補充披露非現金投資和融資活動： | | | | | | |
| 應付賬款和應計費用中所列財產和設備的購置 | | $ | 575 | | | $ | 969 | | | |
| 首次公開發行結束時可轉換優先股轉換為普通股 | | $ | — | | | $ | 395,800 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 關聯方遠期合同結算 | | $ | — | | | $ | 12,020 | | | |
| 已繳納的現金税款 | | $ | — | | | $ | 141 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合併財務報表附註
1.業務性質和列報依據
Prime Medicine公司及其合併子公司(“本公司”)是一家生物技術公司，致力於提供一種新型的差異化一次性治療性基因療法，以治療最廣泛的疾病。該公司正在部署Prime Editing技術，它認為這是一種通用、精確和高效的基因編輯技術。該公司於2019年9月在特拉華州註冊成立。它的主要辦事處設在馬薩諸塞州劍橋市。
流動性與資本資源
自成立以來，該公司將其幾乎所有的資源都投入到建立其Prime編輯平臺和推進其節目組合的開發、建立和保護其知識產權、進行研究和開發活動、組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，該公司的運營資金主要來自出售優先股和公開發行普通股的收益。
2024年2月，公司發行並出售22,560,001普通股的股份，包括3,360,000根據行使承銷商購買額外股份的選擇權，向公眾出售的價格為$6.25每股。此外，作為向某些投資者出售普通股的替代，公司出售了預先融資的認股權證以購買3,200,005普通股，公開發行價為$6.24999每股預籌資權證，代表每股普通股的公開發行價減去$0.00001每股預籌資權證的行權價。作為此次發行的結果，該公司獲得了大約$150.9淨收益：扣除承銷折扣、佣金和估計發行成本$10.11000萬美元。
自成立以來，該公司已蒙受了鉅額虧損。截至2023年12月31日，公司累計赤字為美元。491.3預計在可預見的未來將產生運營虧損和負運營現金流。截至2023年12月31日，公司維持現金、現金等價物、短期投資和關聯方短期投資$121.7並預計，連同2月份股票發行的淨收益約為1,000萬美元150.9從本年度報告以Form 10-K的形式發佈之日起，至少未來12個月的資金將足以支付運營所需資金。
該公司將需要額外的資金來支持其持續運營和實施其增長戰略。在該公司能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，它預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來為其運營提供資金。公司可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或簽訂此類其他協議。如果不能在需要時籌集資金，將對公司的財務狀況和執行其業務戰略的能力產生負面影響。該公司將需要創造大量收入來實現盈利，而且它可能永遠不會這樣做。
風險和不確定性
該公司受到生物技術行業早期公司常見的風險和不確定因素的影響，包括但不限於完成臨牀前研究和臨牀試驗、獲得候選產品的監管批准、產品的市場接受度、競爭對手對新技術創新的開發、對關鍵人員的依賴、吸引和留住合格員工的能力、對第三方組織的依賴、對專有技術的保護、對政府法規的遵守，以及為運營籌集額外資本的能力。該公司目前正在開發的候選產品將需要大量的額外研究和開發工作，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試以及商業化前的監管批准。這些努力需要大量的額外資本、足夠的人員和基礎設施以及廣泛的合規報告能力。即使該公司的開發努力取得了成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表反映了本公司及其全資子公司的經營情況。公司間餘額和交易已在合併中沖銷。所附綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。本附註內對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(“FASB”)的會計準則編纂(“ASC”)及會計準則更新(“ASU”)所載的權威公認會計原則。
合併原則
該公司的綜合財務報表包括Prime Medicine公司及其全資子公司Prime Medicine馬薩諸塞州證券公司的賬目。所有重大的公司間餘額和交易都已在合併中沖銷。
反向拆分股票
2022年10月12日，關於本公司的首次公開發行，本公司對其已發行和已發行普通股進行了1-3.10880的反向股票拆分，並按比例調整了本公司各系列優先股的現有換股比例。因此，隨附的簡明綜合財務報表及其附註中列報的所有期間的所有股份和每股金額已追溯調整(如適用)，以反映股票拆分和優先股換股比率的調整。
2.重要會計政策摘要
預算的使用
根據公認會計原則編制本公司的合併財務報表時，管理層需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內的支出金額。本公司根據過往經驗、已知趨勢及其他其認為在當時情況下屬合理的特定市場因素或其他相關因素作出估計。隨着環境、事實和經驗的變化，管理層不斷評估其估計數。實際結果可能與這些估計或假設大不相同。本公司確定的重大估計數在項目7中有更詳細的討論，管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析.
信用風險的集中度
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物、短期投資和受限現金。該公司投資於美國國債，並在高質量和經認可的金融機構維持其現金和現金等價物，其金額可能超過聯邦保險的限額。現金等價物投資於貨幣市場基金。然而，本公司並不認為在與商業銀行關係有關的正常信貸風險之外，本公司會受到不尋常的信貸風險。
現金和現金等價物
本公司將初始購買時原始到期日為三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。
受限現金
限制性現金包括與公司的租賃安排有關的、需要保留的信用證。本公司根據限制的預期釋放日期，將其受限現金在綜合資產負債表上歸類為流動或非流動。
短期投資與關聯方短期投資
該公司的短期投資包括在購買之日剩餘到期日超過三個月、自資產負債表日起一年或更短時間的美國國庫券的投資。該公司將其投資歸類為可供出售，並按公允市場價值計價。公司可供出售債務證券的未實現虧損計入合併經營報表中的其他全面虧損和全面虧損。
當公允價值的下降被判斷為非暫時性時，短期債務證券被視為減值。本公司於季度評估其短期投資的潛在減值時，會諮詢其投資經理，並考慮現有的定量及定性證據。如個別投資的成本超過其公允價值，本公司會評估(其中包括)一般市場情況、公允價值低於成本的持續時間及程度，以及其持有該投資的意向及能力。一旦公允價值的下降被確定為非暫時性的，減值費用將計入綜合經營報表和全面虧損的其他收入(費用)淨額。
公司的短期投資相關方是從與納斯達克交易所上市公司比姆的合作協議中獲得的。於每個報告日期，本公司於綜合資產負債表確認短期投資相關方的公允價值。公司股權投資的未實現和已實現損益作為其他收入(費用)的組成部分計入綜合經營表和全面損益表。在計算已實現和未實現損益時，債務證券和股權證券的成本是基於特定的確認方法。
公允價值計量
根據公認會計原則，某些資產和負債按公允價值列賬。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被視為可見，最後一個級別被視為不可見：
•第1級-相同資產或負債在活躍市場的報價。
•第2級-可觀察到的投入(第1級報價除外)，例如類似資產或負債活躍市場的報價、相同或類似資產或負債非活躍市場的報價、或可觀察到或可由可觀察市場數據證實的其他投入。
•第三級--很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，這些活動對確定資產或負債的公允價值具有重要意義，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。
本公司的現金等價物及短期投資按公允價值列賬，按上述公允價值層級釐定。由於這些負債的短期性質，公司應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊列報。折舊費用在每項資產的估計使用年限內使用直線法確認，具體如下：
| | | | | | | | |
資產類別 | | 預計使用壽命 |
| 實驗室設備 | | 5年份 |
| 傢俱和固定裝置 | | 5年份 |
計算機硬件和軟件 | | 3年份 |
| 租賃權改進 | | 剩餘租期或使用年限較短 |
尚未投入使用的資本資產的成本被資本化，並在投入使用後計入折舊。在報廢或出售時，處置資產的成本以及相關的累計折舊和攤銷將從賬目中扣除，任何由此產生的收益或損失都將計入運營虧損。不能改善或延長相關資產壽命的維修和保養支出在發生時計入費用。
長期資產減值準備
長期資產主要包括財產和設備以及經營性租賃使用權資產。待持有和使用的長期資產在發生事件或商業環境變化表明資產的賬面價值可能無法完全收回時，進行可回收測試。本公司在決定何時進行減值審核時考慮的因素包括與預期有關的業務表現顯著欠佳、行業或經濟趨勢出現重大負面影響，以及資產用途的重大改變或計劃改變。
如果進行減值審查以評估長期資產組的可回收性，本公司將長期資產組的使用和最終處置預期產生的未貼現現金流的預測與其賬面價值進行比較。當資產組的使用預期產生的估計未貼現未來現金流量少於其賬面金額時，減值虧損將在運營虧損中確認。如該等資產組別被視為已減值，則應確認的減值虧損按減值資產組別的賬面價值超出其公允價值而計量。
租契
本公司根據ASC 842對租賃進行會計處理， 租契。根據ASC 842，公司在開始時確定一項安排是否為租約或包含租約。如果合同轉讓了在一段時間內控制已確定資產的使用權以換取對價，則該合同是租賃或包含租賃。本公司於租賃開始日將租賃分類為經營性租賃或融資租賃，並將初始租賃期超過12個月的所有租賃的使用權資產和租賃負債記錄在綜合資產負債表上。初始租期為12個月或以下的租約不會記錄在資產負債表中，但付款在租賃期內以直線方式確認為費用。該公司已選擇不承認期限為12個月或以下的租約。
如果租賃開始時符合下列任何一項標準，則租賃符合融資租賃的條件：(I)租賃資產的所有權在租賃期結束時轉移給公司，(Ii)公司持有購買租賃資產的選擇權，該期權是合理地確定將行使的，(Iii)租賃期是租賃資產剩餘經濟壽命的主要部分，(Iv)租賃支付總額的現值等於或超過租賃資產的全部公允價值，或(V)租賃資產的性質是專門的，預計在租賃期結束時不會為出租人提供任何替代用途。所有其他租約均記作經營租約。
本公司訂立既包含租賃內容又包含非租賃內容的合同。非租賃部分可能包括維護、水電費和其他運營成本。本公司在其租賃安排中將固定成本的租賃和非租賃部分合併為單一租賃部分。變動成本，如水電費或維護費，不計入使用權資產和租賃負債的計量，而是在決定支付變動對價金額的事件發生時計入費用。
融資及經營租賃資產及負債於租賃開始日按租賃期間租賃付款的現值按租賃隱含的貼現率確認。如果隱含利率不容易確定，本公司將根據租賃開始日的現有信息對其遞增借款利率進行估計。經營租賃資產根據預付或應計租賃付款進行進一步調整。經營租賃付款採用直線法作為租賃期間的經營費用計提。該公司的某些租約包括延長或終止租約的選擇權。本公司使用權資產及租賃負債所釐定的金額一般不假設已行使續期選擇權或提前終止條款(如有)，除非合理地確定本公司將行使該等選擇權。如果最初確定它不是合理確定的，但隨後公司
如本公司認為合理地肯定會行使其續期選擇權或提前終止條款，本公司將重新評估租賃分類，重新計量租賃負債，並調整使用權資產。
除評估屬於租賃的安排外，本公司還審查與供應商、供應商和外部各方的其他合同，以確定該等合同是否包含嵌入租賃，並(如適用)根據ASC 842記錄該等嵌入租賃。
細分市場信息
為了評估業績和作出經營決策，本公司將其業務作為一個單一部門進行運營和管理。公司首席執行官是首席運營決策者，他在綜合的基礎上審查公司的財務信息，以評估財務業績和分配資源。該公司的所有長期資產都位於美國，公司的所有收入都來自美國。
研究和開發費用
研究和開發費用在發生時計入費用。研發費用可能包括與收購的正在進行的研發和進行研發活動相關的成本，包括根據與外部供應商和受聘進行臨牀前研究和製造研發材料以用於此類研究的顧問達成的協議而產生的金額、工資和相關人員成本、基於股票的薪酬、顧問費和第三方許可費。
許可證協議項下的預付款在收到許可證時支出，許可證協議項下的年度維護費在維護期間支出。許可協議下的里程碑付款在里程碑被確定為可能實現且相關金額可合理評估的期間應計，並確認相應的費用。
將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
收購的正在進行的研究和開發
本公司根據收購或許可資產或一組資產的成本(包括交易成本)來計量和確認不被視為業務組合的資產收購或知識產權許可。商譽不在資產收購或許可知識產權的交易中確認。在一項資產收購或知識產權許可中，分配給收購正在進行的研發(“IPR&D”)且未來沒有其他用途的成本在收購日確認為研發費用。
預付款和里程碑付款在里程碑很可能達到監管批准的時間點時應計和支出。在監管機構批准後支付的里程碑付款將在相關產品的剩餘使用壽命內資本化和攤銷。
專利費用
本公司在因支出收回的不確定性而產生的期間內，支出與專利申請的提交和起訴有關的所有專利相關費用。發生的金額在經營報表和全面損失報表中歸類為一般費用和行政費用。
或有事件
本公司受制於在正常業務活動過程中產生的或有負債，如法律訴訟和索賠。當損失變得可能並可合理估計時，公司應計或有損失。如果對損失的合理估計是一個範圍，而該範圍內的任何金額都不是更好的估計，則該範圍的最低金額在合併資產負債表中作為負債記錄。這個
公司不會為其判斷認為合理可能但不可能發生的或有損失應計；但它披露了合理可能損失的範圍。
基於股票的薪酬
該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型，根據授予日獎勵的公允價值來衡量授予員工、董事和非僱員的股票獎勵。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用基於股票的獎勵的預期期限、預期波動率、無風險利率、股息率和普通股的公允價值來估計股權獎勵的公允價值。
本公司採用“簡化”方法估計股票期權的預期壽命，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。由於缺乏足夠的公司特定歷史和隱含波動率數據，本公司的預期波動率計算基於一組具有代表性的上市公司的歷史波動率，這些公司具有與本公司相似的特徵，包括產品開發階段和生命科學行業重點。期權預期期限內的無風險利率是根據期權授予期間有效的美國國債收益率曲線計算的。預期股息收益率假設為零，因為該公司從未支付過股息，目前也沒有為其普通股支付任何股息的計劃。公司在發生沒收行為時予以確認。
在首次公開募股之前，普通股相關股票獎勵的公允價值是基於公司董事會在每個授予日的估計。本公司根據《美國註冊會計師協會執業援助--作為補償發行的非上市公司股權證券估值》中概述的指導意見，在考慮同期和追溯估值的情況下，確定其普通股在不同日期的估計每股公允價值。這些投入中的每一項都是主觀的，通常需要管理層的判斷和估計。
在首次公開招股後，基於共享獎勵的普通股的公允價值是公司普通股在授予日的報價市場價格。
本公司以直線法確認以服務為基礎的獎勵所必需的服務期內的股票薪酬支出，該服務期通常為歸屬期間。股票補償支出在綜合經營報表和綜合損失報表中的分類方式與獲獎者的工資成本分類或獲獎者的服務付款分類的方式相同。
綜合損失
綜合損失包括淨損失以及除與股東的交易和經濟事件以外的交易和經濟事件導致的股東權益的其他變化。該公司其他全面虧損的唯一要素是有價證券的未實現損益。
普通股股東應佔每股淨虧損
由於本公司已發行符合參與證券定義的股份，故本公司在計算普通股股東應佔每股淨虧損時採用兩類法。兩級法根據宣佈或累積的股息以及未分配收益的參與權來確定每一類普通股和參股證券的每股淨虧損。兩級法要求普通股股東在該期間可獲得的損失根據他們在未分配收益中的份額權利在普通股和參與證券之間進行分配，就好像該期間的所有損失都已分配一樣。由於參與證券在合約上並無責任分擔本公司的虧損，因此在虧損期間，兩級法下並不需要進行分配。該公司沒有未償還的參與證券。
普通股股東應佔每股基本淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，不包括可能稀釋的普通股和未歸屬的限制性普通股。可歸因於稀釋每股淨虧損
普通股股東應佔淨虧損是通過調整普通股股東應佔淨虧損以根據稀釋證券的潛在影響重新分配未分配收益來計算的。普通股股東應佔稀釋每股淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔稀釋淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，包括潛在的稀釋性普通股。
在本公司報告普通股股東應佔淨虧損期間，普通股股東應佔稀釋每股淨虧損通常與普通股股東應佔基本每股淨虧損相同，因為如果稀釋性普通股的影響是反攤薄的，則不假設已發行稀釋性普通股。
所得税
本公司採用資產負債法對所得税進行會計處理，該方法要求就已在合併財務報表或本公司納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果確認遞延所得税資產和負債。遞延税項資產及負債乃根據資產及負債之財務報表基準與税項基準之差額，按預期撥回有關差額之年度之現行税率釐定。遞延所得税資產和負債的變動計入所得税撥備。本公司評估其遞延所得税資產將從未來應納税所得額中收回的可能性，如果本公司認為，根據現有證據的權重，遞延所得税資產的全部或部分很可能無法實現，則通過所得税費用的扣除建立估值備抵。遞延税項資產之收回潛力乃透過估計預期未來應課税溢利及考慮審慎可行之税務規劃策略進行評估。
公司對合並財務報表中確認的所得税的不確定性進行會計處理，採用兩步法來確定應確認的税收優惠金額。首先，必須對税收狀況進行評估，以確定税務機關在外部審查後維持這種狀況的可能性。如果税務狀況被認為更有可能持續，則對税務狀況進行評估，以確定在合併財務報表中確認的利益金額。可確認的受益金額是在最終和解時實現的可能性大於50%的最大金額。所得税撥備包括被認為適當的任何由此產生的税收準備金或未確認的税收優惠的影響，以及相關的淨利息和罰款。
最近發佈的尚未採用的會計公告
財務會計準則委員會或其他準則制定機構不時發佈新的會計公告，並由本公司自指定生效日期起採納。該公司符合2012年《創業公司法》中定義的“新興成長型公司”的資格，並選擇不“退出”與遵守新的或修訂的會計準則有關的延長過渡期，這意味着當一項準則發佈或修訂時，它對上市公司和非上市公司的應用日期不同，公司將在非上市公司採用新的或經修訂的準則時採用新的或經修訂的準則，並將這樣做，直到公司（i）合理地選擇“退出”該延長的過渡期或（ii）不再符合新興增長公司的資格。由於這一選擇，本公司的財務報表可能無法與那些遵守新的或修訂的會計公告的上市公司的上市公司生效日期。本公司可選擇提早採納任何新訂或經修訂的會計準則，只要該等提早採納適用於非公眾公司。
截至2023年12月31日，並無預計會對公司財務報表產生重大影響的新會計聲明。
3.公允價值計量
下表列出了該公司按公允價值經常性計量的資產的公允價值等級，並指明瞭用於確定此類公允價值的公允價值等級：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (單位：千) | | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | — | | | $ | 24,209 | | | $ | — | | | $ | 24,209 | |
| | | | | | | | |
| 短期投資： | | | | | | | | |
| 美國財政部和政府證券 | | — | | | 74,639 | | | — | | | 74,639 | |
| 關聯方短期投資： | | | | | | | | |
| BEAM股權證券 | | 5,452 | | | — | | | — | | | 5,452 | |
| 現金等價物和投資總額 | | $ | 5,452 | | | $ | 98,848 | | | $ | — | | | $ | 104,300 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| (單位：千) | | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 現金等價物： | | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | — | | | $ | 120,511 | | | $ | — | | | $ | 120,511 | |
| 短期投資： | | | | | | | | |
| 美國財政部和政府證券 | | — | | | 98,467 | | | — | | | 98,467 | |
| 關聯方短期投資： | | | | | | | | |
| BEAM股權證券 | | 7,834 | | | — | | | — | | | 7,834 | |
| 現金等價物和投資總額 | | $ | 7,834 | | | $ | 218,978 | | | $ | — | | | $ | 226,812 | |
本公司根據可觀察到的投入對貨幣市場基金進行估值，這代表了公允價值體系中的第二級計量。該公司根據每種證券的基本合同到期日將其美國國債歸類為短期證券。該公司的美國國債和政府證券的公允價值被歸類為2級，因為它們使用可觀察的投入進行估值，以報價市場價格、基準收益率、報告的交易、經紀商/交易商報價或具有合理價格透明度的替代定價來源和美國國債。
債務證券投資
債務證券投資的未實現損益包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (單位：千) | | 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現虧損 | | 公允價值 |
| 債務證券的短期投資： | | | | | | | | |
| 美國財政部和政府證券 | | $ | 74,654 | | | $ | 7 | | | $ | (22) | | | $ | 74,639 | |
| 債務證券的短期投資總額 | | $ | 74,654 | | | $ | 7 | | | $ | (22) | | | $ | 74,639 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| (單位：千) | | 攤銷成本 | | 未實現收益 | | 未實現虧損 | | 公允價值 |
| 債務證券的短期投資： | | | | | | | | |
| 美國財政部和政府證券 | | $ | 98,851 | | | $ | — | | | $ | (384) | | | $ | 98,467 | |
| 債務證券的短期投資總額： | | $ | 98,851 | | | $ | — | | | $ | (384) | | | $ | 98,467 | |
該公司持有的債務證券投資的合同到期日如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 在一年內到期 | | $ | 74,639 | | | $ | 98,467 | |
| | | | |
未實現損失頭寸中的有價證券包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (以千為單位，證券數量除外) | | 證券數量 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 |
| 連續虧損12個月以下的投資： | | | | | | |
| 美國財政部和政府證券 | | 11 | | | $ | 28,348 | | | $ | (22) | |
4.財產和設備，淨額
財產和設備，淨額包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 財產和設備： | | | | |
| 實驗室設備 | | $ | 23,873 | | | $ | 19,422 | |
| 租賃權改進 | | 579 | | | 564 | |
| 傢俱和固定裝置 | | 278 | | | 235 | |
| 計算機硬件和軟件 | | 11 | | | 11 | |
| 在建工程 | | 5,402 | | | 1,608 | |
| 總資產和設備 | | 30,143 | | | 21,840 | |
| 減去：累計折舊 | | (7,484) | | | (2,831) | |
| 財產和設備合計(淨額) | | $ | 22,659 | | | $ | 19,009 | |
與財產和設備有關的折舊費用如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 折舊費用 | | $ | 4,653 | | | $ | 2,224 | |
5.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 應計費用和其他流動負債 | | | | |
應計僱員薪酬和福利 | | $ | 8,270 | | | $ | 6,529 | |
| 應計專業費用 | | 2,273 | | | 2,162 | |
| 實驗室相關用品和服務 | | 1,962 | | | 1,219 | |
應計研發費用關聯方 | | — | | | 329 | |
| 其他 | | 1,605 | | | 449 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | | $ | 14,110 | | | $ | 10,688 | |
6.股東權益
反向拆分股票
如注1所述，業務性質和列報依據關於公司2022年10月的首次公開募股，公司對其已發行普通股和已發行普通股進行了3.10880股1股的反向股票拆分，並按比例調整了公司各系列優先股的現有換股比例。因此，隨附的簡明綜合財務報表及其附註中列報的所有期間的所有股份和每股金額已追溯調整(如適用)，以反映股票拆分和優先股換股比率的調整。
普通股
根據第三次修訂和重新頒發的公司註冊證書，公司普通股的面值為#美元。0.0001每一股普通股使持有者有權一對提交股東表決的所有事項進行表決。普通股持有人有權獲得公司董事會宣佈的股息。
市場上的股票計劃
本公司於2023年11月訂立公開市場銷售協議SM(“銷售協議”)與擔任公司代理及/或委託人的Jefferies LLC(“銷售代理”)就一項“按市場發售”計劃訂立，根據該計劃，公司可不時全權酌情決定發行及出售其普通股股份，總髮行價最高可達$300.0通過銷售代理獲得1000萬美元。截至2023年12月31日，並無根據《銷售協議》出售普通股。
7.基於股票的薪酬
2019年股權激勵計劃
公司《2019年股票期權與授予計劃》(以下簡稱《2019計劃》)規定，公司可向公司高級管理人員、員工、顧問及其他關鍵人員授予激勵性股票期權(ISO)、非限制性股票期權、非限制性股票獎勵、限制性股票獎勵(RSA)及其他以股票為基礎的獎勵(統稱“獎勵”)。2019年計劃由董事會管理，或由董事會的一個委員會酌情管理。行使價格、歸屬和其他限制由董事會或其委員會(如果授權)酌情決定。
2022年10月，公司完成首次公開募股，董事會決定不再根據2019年計劃授予任何進一步的獎勵。在2022年股票期權及激勵計劃(“2022年計劃”)生效後，2019年計劃下剩餘可供授予的股份被納入2022年計劃。此外，根據2022年計劃，本公司在授予之前沒收、註銷或重新收購的任何獎勵所涉及的未使用的普通股股票將再次可用於授予獎勵。
2022年股票期權和激勵計劃
2022年2月9日，公司董事會通過，2022年10月10日，公司股東批准了2022年計劃，該計劃在本公司首次公開募股登記聲明被美國證券交易委員會宣佈生效之日之前立即生效。2022年計劃允許公司對其高管、員工、董事和顧問進行基於股權和現金的激勵獎勵。2022年計劃規定授予激勵性股票期權、不合格股票期權、股票增值權、限制性普通股獎勵、限制性股票單位等以股票為基礎的獎勵。
2022年計劃規定在2023年1月1日及之後的每年1月1日自動增加預留和可供發行的股份數量，五前一年12月31日普通股已發行股數的百分比或薪酬委員會確定的較少股數。2024年1月1日，2022年計劃的年度增長導致了額外的4,868,856被授權發行的股票被添加到2022年計劃中。
截至2023年12月31日，公司擁有16,681,3022022年計劃和2019年計劃保留的股份，以及8,627,709根據2022年計劃可供發行的股票。
2022年員工購股計劃
2022年2月9日，公司董事會通過，2022年10月10日，公司股東批准了2022年員工購股計劃(“2022年員工購股計劃”)，該計劃在本公司首次公開募股登記聲明被美國證券交易委員會宣佈生效的前一天生效。
2022年ESPP規定從2023年1月1日開始每年增加，此後每年1月1日至2032年1月1日 1，至少增加(I)971,350普通股股份，(二)一(三)2022年ESPP管理人確定的普通股數量。2022年ESPP在2024年1月1日沒有年度增長。截至2023年12月31日，公司擁有1,942,700根據2022年ESPP可供發行的股票。
不是本公司普通股在截至2022年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度內根據2022年ESPP發行。
股票期權估值
下表在加權平均的基礎上提出了布萊克-斯科爾斯期權定價模型中用來確定授予的股票期權的公允價值的假設：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| | | | |
| 無風險利率 | | 3.7 | % | | 3.0 | % |
| 預期期限(以年為單位) | | 6.0 | | 6.0 |
| 預期波動率 | | 80.00 | % | | 74.77 | % |
| 預期股息收益率 | | — | % | | — | % |
基於時間的股票期權
下表彙總了該公司截至2023年12月31日的年度的基於時間的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 選項數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 聚合內在價值(以千為單位) |
| 在2022年12月31日未償還 | | 3,954,265 | | | $ | 6.43 | | | 9.02 | | $ | 48,030 | |
| 授與 | | 4,167,494 | | | 12.67 | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (167,908) | | | 3.91 | | | | | |
| 被沒收 | | (311,988) | | | 8.76 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | | 7,641,863 | | | $ | 9.79 | | | 8.68 | | $ | 12,014 | |
| 於2023年12月31日歸屬並可行使 | | 2,334,721 | | | $ | 7.18 | | | 8.19 | | $ | 6,860 | |
| 已歸屬及預期於二零二三年十二月三十一日歸屬 | | 7,641,863 | | | $ | 9.79 | | | 8.68 | | $ | 12,014 | |
與該公司基於時間的股票期權活動有關的其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| 已授予期權的加權平均公允價值 | | $ | 8.96 | | | $ | 7.40 | |
| 已行使期權的內在價值（千） | | $ | 1,368 | | | $ | 681 | |
截至2023年12月31日，40.9與基於時間的未歸屬股票期權相關的未確認補償成本總額的600萬美元，公司預計將在剩餘的加權平均期間確認該金額2.7好幾年了。
基於業績的股票期權
該公司已向某些員工授予股票期權，以購買普通股，這些普通股包含與公司里程碑相關的某些基於業績的歸屬標準。以業績為基礎的股票期權被授予“按現金計算”，期限為10好幾年了。
績效購股權計劃下的每一項購股權的公允價值是在授予之日估計的。當業績狀況被認為可能實現時，開始確認與這些基於業績的股票期權相關的基於股票的薪酬費用，使用管理層的最佳估計，該估計考慮了與里程碑的未來結果有關的內在風險和不確定性。
下表彙總了本公司截至2023年12月31日止年度的業績股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 選項數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 聚合內在價值(以千為單位) |
| 在2022年12月31日未償還 | | 411,730 | | | $ | 6.65 | | | 9.17 | | $ | 4,912 | |
| 授與 | | — | | | — | | | | | |
| 已鍛鍊 | | — | | | — | | | | | |
| 被沒收 | | — | | | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | | 411,730 | | | $ | 6.65 | | | 8.15 | | $ | 1,362 | |
| 於2023年12月31日歸屬並可行使 | | 121,160 | | | $ | 5.11 | | | 8.06 | | $ | 454 | |
與該公司基於業績的股票期權活動有關的其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| 已授予期權的加權平均公允價值 | | $ | — | | | $ | 9.55 | |
截至2023年12月31日，2.3與基於業績的股票期權相關的未確認薪酬成本總額中的100萬美元。
限制性普通股獎勵
公司根據其2019年計劃向員工和非員工授予限制性普通股，並可能根據2022年計劃繼續向員工和非員工授予限制性普通股。每股限制性普通股的公允價值以授予之日公司普通股的市場價格為基礎。這些限制性股票獎勵的授予是基於時間或業績的。
自承授人終止起最長六個月內，本公司有權及選擇權以(I)每股原始收購價($)較低者，回購未歸屬的限制性普通股0.00004)或(Ii)本公司選擇行使其回購權之日的每股公平市價。
基於時間的限制性普通股獎勵
大多數受限普通股具有基於時間的歸屬條件，並且歸屬於四年制期間，以僱員在該歸屬日期繼續受僱於本公司或服務於本公司為準。補償費用在歸屬期間以直線方式確認。
下表總結了公司以時間為基礎的限制性普通股獎勵活動截至2023年12月31日的年度：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份數量 | | 加權平均授予日公允價值 |
| 於2022年12月31日未歸屬的受限制普通股 | | 5,015,034 | | | $ | 0.10 | |
| 已發佈 | | — | | | — | |
| 既得 | | (4,111,807) | | | 0.08 | |
| 已回購 | | — | | | — | |
| 截至2023年12月31日的未歸屬限制性普通股 | | 903,227 | | | $ | 0.17 | |
自.起2023年12月31日, 有一塊錢0.2與未歸屬的基於時間的限制性普通股有關的未確認補償成本總額的百萬美元，公司預計將在加權平均期間確認0.7好幾年了。
基於業績的限制性普通股獎勵
基於業績的限制性普通股獎勵基於與公司里程碑相關的基於業績的里程碑的實現。
如果業績狀況被認為有可能實現，則根據公司對實現業績里程碑的歸屬時間的最佳估計，確認與業績為基礎的受限普通股相關的基於股票的補償費用。在每個報告期內，公司都會更新對實現以業績為基礎的里程碑的可能性的評估。受限制普通股的公允價值以授予之日公司普通股的公允市場價值為基礎。
下表總結了公司基於業績的限制性普通股獎勵活動截至2023年12月31日的年度：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份數量 | | 加權平均授予日公允價值 |
| 於2022年12月31日未歸屬的受限制普通股 | | 3,832,769 | | | $ | 0.07 | |
| 已發佈 | | — | | | — | |
| 既得 | | — | | | — | |
| 已回購 | | — | | | — | |
| 截至2023年12月31日的未歸屬限制性普通股 | | 3,832,769 | | | $ | 0.07 | |
自.起2023年12月31日，有一美元0.3與未歸屬的基於業績的限制性普通股相關的未確認薪酬成本總額的百萬美元。
基於股票的薪酬
下表彙總了與股票期權和限制性普通股獎勵相關的公司股票薪酬支出在合併經營報表和綜合虧損中的分類：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 基於股票的薪酬費用： | | | | |
| 研發 | | $ | 7,950 | | | $ | 4,440 | |
| 一般和行政 | | 5,960 | | | 2,019 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | | $ | 13,910 | | | $ | 6,459 | |
8.所得税
所得税(福利)費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 當前撥備： | | | | |
| 聯邦制 | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | | — | | | 16 | |
| 總當期撥備 | | — | | | 16 | |
| 遞延所得税優惠： | | | | |
| 聯邦制 | | 279 | | | 314 | |
| 狀態 | | — | | | 650 | |
| 遞延所得税優惠總額 | | 279 | | | 964 | |
| 所得税福利共計 | | $ | 279 | | | $ | 948 | |
美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 按法定税率計算的聯邦所得税支出 | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除聯邦福利後的州所得税 | | 7.3 | % | | 7.7 | % |
| 税收抵免 | | 2.0 | % | | 2.9 | % |
| 永久性差異 | | (0.9) | % | | (0.9) | % |
| 其他 | | (0.4) | % | | — | % |
| 更改估值免税額 | | (28.9) | % | | (30.0) | % |
| 有效所得税率 | | 0.1 | % | | 0.7 | % |
遞延税項淨資產(負債)包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 資本化的研發成本 | | $ | 49,990 | | | $ | 19,974 | |
| 美國和各州淨營業虧損結轉 | | 35,977 | | | 20,427 | |
| 折舊及攤銷 | | 13,204 | | | 13,307 | |
| 税收抵免 | | 12,863 | | | 7,268 | |
| 應計項目 | | 5,817 | | | 1,649 | |
| | | | |
| 租賃責任 | | 3,711 | | | 7,853 | |
| 股票薪酬 | | 1,473 | | | 122 | |
| 其他 | | 9 | | | — | |
| 遞延税項資產總額 | | 123,044 | | | 70,600 | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| | | | |
| 使用權資產 | | (3,794) | | | (8,072) | |
| | | | |
| 其他 | | — | | | (675) | |
| 遞延税項負債總額 | | (3,794) | | | (8,747) | |
| 估值免税額 | | (119,250) | | | (62,132) | |
| 遞延税項淨資產(負債) | | $ | — | | | $ | (279) | |
以下是該公司的淨營業虧損和税收抵免結轉的摘要，這兩項可能都可用於減少未來的納税義務：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 | | |
| 美國聯邦淨營業虧損--不過期 | | $ | 131,608 | | | $ | 75,202 | | | |
國家淨營業虧損-從2039年開始在不同日期到期 | | 132,009 | | | 73,339 | | | |
聯邦研發税收抵免-從2040年開始在不同的日期到期 | | 8,085 | | | 4,865 | | | |
州研發税收抵免-從2036年開始在不同的日期到期 | | 6,047 | | | 3,042 | | | |
由於以前發生或將來可能發生的某些所有權變更，美國聯邦和州政府的淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的使用可能受到1986年《國税法》第382和383節以及州法律相應條款的實質性年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額和納税義務的結轉金額。一般來説，根據第382條的定義，所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易。本公司並無進行研究，以評估是否已發生控制權變更，或自成立以來是否已多次變更控制權，因為此類研究涉及重大複雜性及成本。如果本公司自成立以來的任何時間經歷了第382條所界定的控制權變更，則對結轉的淨營業虧損或研發税收結轉抵免的使用將受到年度限制，該限制首先通過將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税率來確定，然後可能會受到額外調整的限制。任何限制都可能導致結轉的淨營業虧損或研發税收抵免的一部分在使用前到期。此外，在公司完成研究並瞭解任何限制之前，不會將任何金額作為不確定的税務狀況列報。
《減税和就業法案》要求納税人在2021年12月31日之後開始的納税年度將第174條規定的研發支出資本化和攤銷。該規則於截至二零二二年十二月三十一日止年度對本公司生效。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司資本化研發成本為$137.21000萬美元和300萬美元80.7 百萬，分別。如果研發在美國進行，公司將在5年內攤銷這些成本，如果研發在美國境外進行，則在15年內攤銷這些成本。
本公司已評估影響其變現遞延税項資產能力的正面及負面證據。管理層考慮了公司自成立以來的累計淨虧損歷史、對未來虧損的預期以及缺乏其他積極證據。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司處於遞延税項資產淨額狀況，因此就其遞延税項資產部分錄得估值撥備，而該部分不能由現有遞延税項負債的未來撥回完全支持。公司已確定，與其短期投資關聯方未實現收益相關的遞延所得税負債的不確定性只能支持80%的聯邦遞延所得税資產，而不能支持任何州遞延所得税資產。本公司於各報告期間重新評估正面及負面證據。
截至2023年12月31日止年度，估值撥備增加主要由於淨經營虧損結轉、資本化研發成本以及研發税收抵免結轉增加。估值撥備變動如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 年初的估值免税額 | | $ | 62,132 | | | $ | 25,253 | |
| 計入所得税撥備的增加(減少) | | 57,118 | | | 36,879 | |
| 年終估值免税額 | | $ | 119,250 | | | $ | 62,132 | |
本公司評估其所得税狀況的不確定性，以確定本公司的税務狀況是否更有可能在審查後維持，包括根據該狀況的技術優點解決任何相關的訴訟程序上訴。對於達到“可能性大於不可能”門檻的税務狀況，在財務報表中確認的税額將減去與相關税務機關最終結算時實現可能性大於50%的最大利益。截至2023年12月31日，本公司已 不為不確定的税務狀況或相關利息和罰款記錄任何準備金。
本公司根據其經營所在司法權區的税法規定提交所得税申報表。在正常的業務過程中，公司受到聯邦和州司法管轄區（如適用）的審查。由於本公司處於虧損結轉狀態，因此本公司一般須接受美國聯邦、州和地方所得税當局對可結轉虧損的所有年度的審查。截至2023年12月31日，概無待決税務審查。本公司自二零一九年至今可根據法規接受未來税務審查。
9.租契
馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號租賃公司
於2020年3月，本公司訂立經營租約，以分租位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號的辦公室及實驗室空間。該租約可作多項修訂，最後一項重大修訂於二零二三年四月訂立，以增加辦公室及實驗室空間，並將分租年期延長至二零二五年三月。經修訂的租賃協議規定每月租金遞增，每次付款包括固定費用和財產税。根據修訂後的租約條款，0.7 於2023年12月31日的合併資產負債表中分類為其他資產。於2023年11月，本公司行使其選擇權終止該租賃， 七個月通知在截至2023年12月31日的年度內，該終止被視為合理確定，公司重新評估了租賃並記錄了$6.1公司在簡明綜合資產負債表上的經營租賃負債及其經營租賃使用權資產減少100萬歐元。
38 Sidney Street，劍橋市，馬薩諸塞州租賃
2021年7月，本公司簽訂了一項不可撤銷的經營租賃，轉租位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公空間。租約於2021年8月開始，2024年12月到期。本公司有權將租約延長至一其他內容六個月以分地主確定並經公司同意的市場匯率計算的期限。延長租賃期的選擇權不包括在使用權資產和租賃負債中，因為它不能合理確定是否被行使。租賃要求公司根據實際發生的金額分攤按比例分攤的費用和財產税；這些金額不是未來期間的固定金額，因此不包括在租賃的計量中。
64 Sidney Street，劍橋，馬薩諸塞州租賃
於2021年7月，本公司訂立不可撤銷的營運租約，轉租位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街64號的辦公空間。租約於2022年4月開始，將於2025年4月到期。本公司有權將租約延長至一其他內容六個月以分地主確定並經公司同意的市場匯率計算的期限。租約要求公司根據實際發生的金額分攤按比例分攤的費用和財產税未來期間的軟管金額不是固定的，因此，這些金額將不包括在租賃的計量中。
馬薩諸塞州劍橋市第一街60號租賃公司
於2021年11月，本公司就馬薩諸塞州劍橋市的辦公及實驗室空間訂立租約，租金自2024年3月起計，受制於租約條款所規定的任何信貸。此外，根據租賃條款的任何信用，公司預計最高可支付約$208.7在租賃的初始不可撤銷期限內十年，而該公司有權選擇將租約再延長一段時間十年期權期間的租金是當時公平的市場租金。“公司”(The Company)
以一美元的價格獲得租約13.11000萬保證金，截至2023年12月31日和2022年12月31日在合併資產負債表上記為限制性現金。
根據ASC 842，公司預計租約將於2024年3月開始。
馬薩諸塞州沃特敦阿森納街480號租賃公司
2022年5月，本公司簽訂了一項不可撤銷的經營租賃，轉租位於馬薩諸塞州沃特敦阿森納街480號的辦公空間。租約於2022年5月開始，將於2027年4月到期。租賃要求公司根據實際發生的金額分攤按比例分攤的費用和財產税；這些金額在未來期間不是固定的，因此這些金額將不包括在租賃的計量中。公司以一美元的價格獲得了租約0.41000萬保證金，截至2023年12月31日和2022年12月31日在合併資產負債表上記為限制性現金。
於租賃期間，本公司訂立一項轉租協議，將位於馬薩諸塞州沃特敦的阿森納街480號的部分辦公空間轉租(“阿森納街轉租”)。軍器廠街的分租於2022年5月開始，將於2025年4月到期。本公司並未因轉租而解除其於經營租約下的主要責任。
已確認租賃成本彙總表
下表彙總了根據ASC 842確認的租賃成本以及與本公司截至該年度的經營租賃有關的其他信息2023年12月31日和2022年12月31日.
租賃費的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 租賃費： | | | | |
| 經營租賃成本 | | $ | 13,664 | | | $ | 10,999 | |
| 可變租賃成本 | | 2,145 | | | 1,111 | |
| 短期租賃成本 | | 2,816 | | | 1,401 | |
| 轉租收入 | | (168) | | | (294) | |
| 總租賃成本 | | $ | 18,457 | | | $ | 13,217 | |
加權平均剩餘租期和貼現率如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | 1.9年份 | | 2.7年份 |
| 加權平均貼現率 | | 6.92 | % | | 4.92 | % |
不可撤銷經營租賃項下的未來年度租賃付款，如的2023年12月31日 w如下所示：
| | | | | | | | |
| (單位：千) | | 未打折
金額 |
| 未貼現的租賃付款： | | |
| 2024 | | $ | 9,669 | |
| 2025 | | 2,656 | |
| 2026 | | 1,683 | |
| 2027 | | 567 | |
| | |
| 未貼現的租賃付款總額 | | 14,575 | |
| 減去：推定利息 | | (942) | |
| 經營租賃總負債 | | $ | 13,633 | |
作為劍橋第一街60號辦公和實驗室空間的租約，馬薩諸塞州尚未開始2023年12月31日上表不包括與此租賃有關的任何金額。 根據租賃條款的任何信貸，公司預計將支付高達約$208.7在租賃的初始不可撤銷期限內十年.
10.許可和協作協議
有關我們的許可和合作協議的詳細討論，請參閲第1項， 業務-我們的許可和合作協議，本年度報告的表格10-K。
與Broad Institute的許可協議
2019年與Broad Institute的許可協議
於二零一九年九月，本公司與Broad Institute，Inc.訂立許可協議。於二零二零年五月、二零二一年二月及二零二二年十二月，本公司就與通過編輯或靶向DNA預防或治療人類疾病領域相關的若干專利訂立修訂本許可協議（“廣泛許可協議”）。根據Broad許可協議，Broad Institute授予本公司（i）特許專利權項下的全球獨家許可，僅可提呈出售、出售、已出售及進口該等特許專利權所涵蓋的產品或特許產品，僅供在PrimeBroad Field內使用（ii）在被許可的專利權下的非排他性的、全球性的許可，僅用於製造、已經制造、要約銷售、出售、已出售和進口僅用於Prime Broad Field的許可產品，（iii）許可專利權下的非排他性全球許可，僅用於製造、已製造、要約銷售、出售、已出售和進口（a）許可專利權或（b）Broad Institute轉讓給公司的某些材料的使用所允許的其他產品，僅用於預防或治療人類疾病，以及（iv）僅用於內部研究的非獨家全球許可。此外，關於許可專利權所涵蓋的DNA遞送或靶嚮應用，Broad Institute授予本公司的獨家許可僅限於“prime editor”產品，並明確排除與小分子或大分子的生產或加工相關的應用，包括用於預防或治療人類疾病。根據廣泛許可協議，本公司亦有權向其聯屬公司及第三方授出分許可，惟須符合若干規定。作為許可證的部分代價，該公司預付了$0.5億元，研究所。
與Broad許可協議同時，本公司與Broad Institute訂立認購協議（“Broad認購協議”），據此，本公司發行 623,529公允價值為$的普通股39,000. 2021年4月，遠大研究院增購了 761,844A系列優先股，價格為美元1.00每股總收益為$0.81000萬美元。
根據廣泛的許可協議，該公司有義務從2022年開始向廣泛研究所支付每年六位數美元的低許可證維護費。布羅德研究所還有權獲得臨牀和監管里程碑付款，總額最高可達100萬美元。20.0100萬美元和基於銷售額的里程碑式付款，總額高達54.0每種授權產品100萬美元。此外，博德研究所有權獲得特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比版税，以及啟用產品的較低個位數百分比版税。
除非較早前終止，否則廣泛許可協議將一直有效，直至(I)本公司許可產品的許可專利權內已發佈專利或未決專利申請的有效權利主張最後失效，或(Ii)許可產品在一個國家/地區的最後一個許可使用費期限屆滿。為方便起見，本公司可在事先書面通知遠大學院後的一段時間內終止遠大許可協議。任何一方均可在收到違約通知後的規定時間內，終止另一方未治癒的重大違約行為的《遠大許可協議》。遠大研究院亦可在以下情況下立即終止遠大許可協議：(I)本公司(或其聯屬公司或分被許可人)對經許可專利權提出質疑；(Ii)本公司破產或無力償債；或(Iii)本公司未能購買及維持保險。
2022年與Broad Institute簽訂許可協議
2022年12月，本公司與遠大學院簽訂第二份許可協議(《2022年遠大許可協議》)。根據《2022年遠大許可協議》，遠大研究所根據其擁有或控制的專利權向我們授予某些權利和許可，涉及MMR抑制和原文編輯改進，具體地説，(I)在許可專利權下的獨家全球許可，僅提供、銷售、銷售和進口此類許可專利權所涵蓋的產品，或僅供在Prime BRoad領域內使用的許可產品(受某些特定限制和某些申請的排除的約束)，(Ii)在許可專利權下僅製造、作出、要約銷售、銷售、已銷售的非獨家全球許可，這些許可產品包括：(I)許可專利權下的非獨家全球許可，僅限於在Prime BRoad領域使用；(Iii)許可專利權下的非獨家全球許可，僅用於製造、製造、要約銷售、銷售、銷售和進口其他產品，這些產品由(A)許可專利權或(B)使用遠大研究所轉讓給我們的某些材料，僅用於預防或治療人類疾病；以及(Iv)非獨家全球許可，僅用於內部研究。此外，關於許可專利權所涵蓋的DNA遞送或靶嚮應用，博德研究所授予我們的獨家許可僅限於“主要編輯”產品，具體不包括與生產或加工小分子或大分子有關的應用，包括用於預防或治療人類疾病的應用。根據遠大許可協議，本公司還有權向其聯屬公司和第三方授予再許可，但須遵守某些要求。
該公司還有義務在協議期限內每年向遠大研究所支付五位數的許可證維護費。布羅德研究所還有權為有限類別的版税產品獲得臨牀和監管里程碑付款，總額最高可達$2.0100萬美元和基於銷售額的里程碑式付款，總額高達3.01000萬美元。此外，遠大研究所有權獲得低於0.2特許權使用費軸承產品淨銷售額的%。
除非較早前終止，否則2022年遠大許可協議將繼續有效，直至(I)我們許可產品的許可專利權內已發佈專利或未決專利申請的有效權利要求最後到期，或(Ii)某個國家/地區專利使用費產品的最後一個許可使用費期限屆滿為止。為方便起見，公司可在事先書面通知遠大學院後終止2022年遠大許可協議。每一方都可以因另一方未治癒的實質性違約而終止2022年遠大許可協議。遠大研究院還可以立即終止《2022年遠大許可協議》：(I)在我們(或我們的關聯公司或再被許可人)對許可專利權提出質疑的範圍內；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果我們未能購買和維持保險。
《寬泛承諾》
2021年2月，該公司承諾捐贈美元5.0每年向布羅德學院和哈佛大學捐贈1000萬美元14五年，從2022年開始(“誓言”)。該承諾旨在用於與新的基因組編輯技術相關的研究和開發，例如Prime Editing，改進現有的基因組編輯技術，確定這些技術的交付機制，並將這些技術應用於瞭解和治療罕見的遺傳病。本公司可自行決定終止該承諾，但須自終止之日起提供一年的資助。2022年8月，本公司修訂並重新聲明瞭《承諾》，以澄清資金可能用於遠大研究所成員、哈佛大學教員David·劉的實驗室。
該公司將這一承諾作為研究和開發費用入賬，因為它可以訪問因該承諾而產生的某些數據。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度，公司確認了5.0與《承諾》有關的研究和開發費用為100萬美元。
BEAM協作協議關聯方
2019年9月，本公司與比姆簽訂了一項合作協議(“比姆合作協議”)，就特定領域內某些Prime Editing產品的研究、開發、製造和商業化進行合作，並向對方提供某些專有技術的訪問和許可，以促進對方的進步。根據比姆合作協議，公司向比姆授予了(I)某些Prime Editing項下的獨家(即使是本公司及其附屬公司)全球許可
公司在初始期限內控制的技術、專有技術和專利權，以及公司在初始期限後特定年限內控制的對這些技術、訣竅和專利權的改進，以及(Ii)公司在某些共同擁有的合作技術中的權益，在每種情況下，僅限於開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、進口和商業化比姆領域的許可產品。比姆公司在某些技術、專有技術和專利權(包括某些CRISPR或與交付相關的技術、專有技術和專利權)下授予公司某些非獨家全球許可，這些許可在初始期限內由比姆公司控制，在初始期限之後的特定年限內由比姆公司控制，僅用於開發、製造、製造、使用、出售、銷售、進口和商業化公司領域的產品。
在符合某些條款的情況下，在逐個許可產品的基礎上，我們有權選擇與比姆平分比姆的授權產品在美國的損益。我們可以在規定的時間內對每個授權產品行使該權利。我們對其行使該權利的任何此類許可產品，我們稱為協作產品。
前前後後30在根據比姆合作協議為正在開發的候選開發項目提交IND後的幾天內，比姆可以選擇指定最多中位數至個位數的許可產品，而公司不允許對其行使利潤分享權(“比姆期權”)。根據比姆合作協議，公司沒有對其行使利潤份額選擇權或比姆對其行使比姆選擇權的特許產品統稱為“受保護產品”。除非公司對特許產品行使其利潤分享選擇權，否則比姆公司將根據比姆合作協議，獨自負責比姆領域特許產品的開發和商業化。如果比姆行使其對受保護產品的選擇權，比姆將欠Prime$5.0如果該產品是為非鐮狀細胞疾病開發的，則為1000萬美元或10.0如果該產品是為鐮狀細胞疾病開發的，則為70萬美元。
根據BEAM合作協議的條款，該公司有權實現以下里程碑：
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發展里程碑 | |
受保護產品 | 最高可達$35.5百萬 |
協作產品 | 最高可達$17.8百萬 |
銷售里程碑 | |
受保護產品 | 最高可達$84.5百萬 |
協作產品 | 最高可達$42.3百萬 |
對於符合條件的產品，比姆有義務向公司支付分級版税，但要遵守慣例的抵消和減少，範圍從高個位數百分比到低兩位數百分比，但不到受保護產品全球淨銷售額和美國以外協作產品淨銷售額的十分之一。此外，比姆必須償還公司因比姆行使公司授予比姆的任何再許可而需要向其第三方許可人支付的某些款項，包括根據遠大許可協議向遠大研究所支付的款項。
如果公司開發的產品屬於比姆根據比姆合作協議授權給公司的技術、專有知識或專利權所涵蓋的產品(稱為優質產品)，則公司有義務向比姆支付按主要產品和國家/地區進行的此類產品的全球淨銷售額的較低個位數特許權使用費，但必須遵守某些慣例的降低。
除非根據其條款提前終止，否則BEAM合作協議將在(A)一方有義務向另一方支付使用費的產品的最後一次使用費期限屆滿或(B)關於任何合作產品的日期(雙方均未在美國開發或商業化任何此類合作產品)到期。
在初始期限期滿後，為了方便起見，比姆可以在事先書面通知公司的情況下，完全終止比姆合作協議，或按許可產品或子領域逐個終止協議。每一方可以終止關於(A)另一方的未固化材料的光束合作協議
(B)在另一方破產或破產時，或(C)在另一方(或其關聯方或分被許可人)對許可給該方的專利權提出質疑的範圍內立即違反專利權。
在BEAM合作協議一週年之際，公司收到200,307BEAM普通股，公允價值為$5.5百萬美元，作為回報，公司向比姆發行了1,608,337公司普通股，公允價值為#美元0.21000萬美元。
會計方面的考慮
本公司的結論是，橫樑合作協議及橫樑相互認購協議應合併，並視為一項單一安排，以供會計之用，因為該等協議是同時訂立並互相考慮的。該公司確定合併後的協議在主題606下説明，收入確認。該公司確定了以下履行義務：(I)某些Prime專利的獨家全球許可，(Ii)CRISPR技術的非獨家全球許可，以及(Iii)聯合研究委員會的參與。
本公司還評估了比姆期權和公司在比姆合作協議中選擇合作產品的權利是否代表將產生履約義務的重大權利，並得出結論，比姆期權和公司選擇合作產品的權利都不會向比姆傳達重大權利，因此不被視為樑合作協議中的單獨履約義務。到目前為止，還沒有受保護的產品或協作產品。根據比姆合作協議，無論是否行使任何期權，公司都有資格獲得某些里程碑和特許權使用費，這被認為是可變對價。於每一報告期內，本公司會評估是否有可能達到里程碑，並在未來期間不會出現重大逆轉的情況下，估計將計入交易價格的金額。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公司做到了不收到任何里程碑式的付款，以及與光束協作協議相關的所有可變對價仍然受到完全限制。該公司評估了上述承諾，並確定某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可代表了主題606範圍內的履行義務。某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可被視為功能性知識產權，有別於合同中的其他承諾。某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可被視為功能許可，在BEAM協作協議的上下文中是不同的，因為BEAM可以單獨或與其他隨時可用的資源一起受益於這些許可。由於某些Prime產品的獨家許可和CRISPR技術的非獨家許可同時交付，因此它們在合同開始時被視為一項履約義務。聯合研究委員會的履約承諾在合同範圍內是無關緊要的。
公司在樑合作協議開始時確定主題606項下的交易價格為$5.22,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元，其中包括比姆相互認購協議項下的比姆股權投資的價值，按公允價值計算，減去向比姆發行的優質股票的價值#0.21000萬美元。Prime向Beam發行的股票代表向客户支付的款項，因此是交易價格的降低。
公司在某個時間點確認許可證履約義務的收入，因為這些許可證的控制權在發行時轉移，Beam可以開始使用並受益於許可證。有 不是截至2023年或2022年12月31日止年度確認的收入。
公允價值變動 本集團將由必恩股份構成的關聯方短期投資確認為 未實現收益（損失）i於綜合經營報表及全面虧損內列賬。
與髓系相關方的研究合作、選擇權和許可協議
於二零二一年十二月，本公司與關聯方Myeloid訂立Myeloid協議。於訂立Myeloid協議後，Myeloid有權收取預付款項$30.0 100萬美元現金， 1,101,525本公司股份我的股票，當時的公允價值為美元12.0 2022年1月，Myeloid收到了這兩筆款項。
在2023年第二季度，公司向Myeloid發出通知，表示有意終止於2023年第三季度生效的Myeloid協議。
於二零二三年九月，Myeloid向美國仲裁協會提出仲裁申索，指稱本公司違反其於Myeloid協議項下的責任，未能支付一筆$17.5 100萬美元的里程碑付款，並尋求，除其他外，損害賠償金，17.51000萬美元。於二零二三年十月，本公司向美國仲裁協會提出仲裁申索，指稱Myeloid違反協議項下的多項責任，並尋求（其中包括）宣佈Myeloid違反協議、撤銷協議及損害賠償金美元43.5 萬於二零二四年一月，本公司與Myeloid訂立和解協議，解決兩項仲裁程序。根據和解協議的條款，雙方同意解決和解決雙方之間的所有爭議，並解除雙方之間有關許可協議和仲裁的所有索賠，以換取本公司向Myeloid支付美元13.5 萬元、若干共同契約及其他代價。因此，截至2012年12月31日止年度 2023年12月31日，該公司記錄的費用為#美元。13.5 在其合併資產負債表和合並經營報表中，
11.承付款和或有事項
租契
本公司根據其經營租賃的承諾載於附註9， 租契.
許可和協作協議
本公司訂立多項許可及合作協議，據此，本公司有責任作出附註10所述的固定及或有付款， 許可和協作協議.
法律訴訟
本公司可能不時涉及與日常業務過程中產生的申索有關的法律程序或其他訴訟。當未來很可能會發生支出，且這些支出可以合理估計時，本公司就這些事項計提負債。釐定可能性及估計風險承擔金額均須作出重大判斷。與該等訴訟有關的法律費用及其他成本於產生時支銷。如附註10所述， 許可和協作協議，截至2023年12月31日止年度，本公司確認$13.5 根據與Myeloid達成的和解協議，截至2022年12月31日，本公司並無涉及任何重大法律訴訟或申索。
12.每股淨虧損
如注2所述，重要會計政策摘要，就本公司錄得虧損淨額之期間而言，潛在攤薄證券具有反攤薄影響，故並無計入每股攤薄虧損淨額之計算。因此，用於計算每股基本和攤薄淨虧損的已發行普通股加權平均數相同。本公司於計算所示期間之每股攤薄虧損淨額時，不包括以下按期末未償還金額呈列之潛在普通股，原因為計入該等股份會產生反攤薄影響：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 反稀釋普通股等價物： | | | | |
| | | | |
| 購買普通股的股票期權 | | 7,763,023 | | | 4,365,995 | |
| 非既得性限制性普通股獎勵 | | 4,735,996 | | | 8,847,803 | |
| 總反稀釋普通股等價物 | | 12,499,019 | | | 13,213,798 | |
每股基本和攤薄虧損的計算方法是淨虧損除以已發行的加權平均普通股：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| *(以千為單位，不包括每股和每股數據) | | 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | |
| | | | |
| 優先股累計股息 | | — | | | (20,193) | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | $ | (198,133) | | | $ | (142,014) | |
| 分母： | | | | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股 | | 90,969,327 | | | 33,891,264 | |
| 普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | | $ | (2.18) | | | $ | (4.19) | |
13.關聯方交易
創始人諮詢服務
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，公司支付了0.2每期向聯合創始人的一名股東支付100萬美元用於科學諮詢和其他費用。截至2023年12月31日和2022年，應付賬款中沒有列入任何數額。
髓系治療學
於2021年12月，本公司與Myelid訂立了Myelid合作協議及Myelid認購協議，在此期間，本公司與Myelid有一名共同董事會成員，此人亦為本公司普通股持有人之一NewPath的聯屬公司。2023年，該公司終止了與髓細胞的合作協議。
2024年1月，本公司與Myelid達成和解協議，解決了附註10所述的兩項仲裁程序。許可證和協作協議。根據和解協議的條款，雙方同意解決和解決雙方之間的所有爭端，並解除雙方之間關於許可協議和仲裁的所有索賠，以換取公司向Myelid支付#美元。13.51000萬美元，某些相互契約和其他考慮因素。
該公司確認了以下與髓繫有關的金額：
| | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 已發生的費用 | | | | |
| 安置點 | | $ | 13,500 | | | $ | — | |
| 研發 | | 560 | | | 688 | |
| 應計金額 | | | | |
| 安置點 | | 13,500 | | | — | |
| 研發 | | — | | | 329 | |
14.後續事件
囊性纖維化基金會
2024年1月，該公司與囊性纖維化基金會達成協議，開發治療囊性纖維化的療法。根據協議條款，該公司有權獲得最多$151000萬美元。來自囊性纖維化基金會的資金將使Prime Medicine在應用Prime Editing治療囊性纖維化方面取得兩種不同的戰略。如果成功，囊性纖維化基金會有權獲得淨銷售額的版税。
公開發行
2024年2月，公司發行並出售22,560,001普通股的股份，包括3,360,000根據行使承銷商購買額外股份的選擇權，向公眾出售的價格為$6.25每股。此外，作為向某些投資者出售普通股的替代，公司出售了預先融資的認股權證以購買3,200,005普通股，公開發行價為$6.24999每股預籌資權證，代表每股普通股的公開發行價減去$0.00001每股預籌資權證的行權價。作為此次發行的結果，該公司獲得了大約$150.9淨收益：扣除承銷折扣、佣金和估計發行成本$10.11000萬美元。
