美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-41200

VIGIL Neuroscience，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 254-4445

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名資深發行人，則應勾選複選標記。是的， 不是的 ☒

如果註冊人不需要根據《法案》第13條或第15（d）條提交報告，請勾選複選標記。 是的， 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒ 無

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒ 無

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為美元，233.1根據2023年6月30日（註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日）納斯達克全球精選市場普通股股票的收盤價計算，在確定非附屬公司普通股的市場價值時，登記人的普通股股份由管理人員、董事和附屬公司實益擁有已被排除在外。對於其他目的，這種附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年2月29日，註冊人已發行普通股的數量為36,884,712.

目錄表

彙總風險因素

我們面臨眾多風險及不確定因素，包括下文10—K表格年報“風險因素”一節中進一步描述的風險及不確定因素，這些因素代表了我們在成功實施策略及業務增長方面所面臨的挑戰。特別是，以下考慮因素（其中包括）可能會抵消我們的競爭優勢或對我們的業務策略產生負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績、未來增長前景造成重大不利影響，或導致我們普通股價格下跌：

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。這些説法只是預測。您不應過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，在某些情況下，這些因素超出了我們的控制範圍，並可能對結果產生重大影響。除歷史事實陳述外，所有陳述均為可被視為前瞻性陳述的陳述。可能導致實際結果與當前預期有重大差異的因素包括（其中包括）上文“與我們業務相關的重大風險概要”和標題為“風險因素”一節以及本年報表格10—K的其他地方所列的那些因素。如果一個或多個風險或不確定性發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中隱含或預測的事件或結果有很大差異。任何前瞻性陳述均不能保證未來業績。您應閲讀本10—K表格年度報告以及我們在本10—K表格年度報告中引用的文件，並已提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會（SEC），作為完整的證據，並瞭解我們的實際未來結果可能與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果有重大差異。

本Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告發布之日的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-K表格日期之後的任何日期的觀點。

本10—K表格的年度報告還包含有關我們行業、業務和候選產品市場的估計、預測和其他信息。根據估計、預測、預測、市場研究或類似方法編制的資料固有地受不確定性影響，而實際事件或情況可能與本資料所假設的事件及情況有重大差異。除非另有明確説明，我們的行業、業務、市場和其他數據來自我們自己的內部估計和研究，以及市場研究公司和其他第三方編制的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源。雖然我們並不知悉有關本10—K表格年報中所列第三方資料的任何錯誤陳述，但其估計（尤其是與預測有關）涉及多項假設，受風險和不確定性影響，並可能會根據各種因素而有所改變，包括“風險因素”一節和本10—K表格年報其他地方所討論的因素。

第一部分

第1項。公事。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於通過開發疾病修正療法來恢復小膠質細胞的警惕，以改善受到罕見和常見神經退行性疾病影響的患者、照顧者和家庭的生活。小膠質細胞是大腦的前哨免疫細胞，在維持中樞神經系統(CNS)健康和應對疾病造成的損傷方面發揮着關鍵作用。利用最近關於神經退行性疾病中涉及小膠質細胞功能障礙的研究，我們利用精確醫學方法開發了一系列治療候選藥物，最初針對基因定義的患者亞羣，我們相信這些藥物將激活和恢復小膠質細胞功能。我們的首批候選治療藥物旨在激活在髓樣細胞2(TREM2)上表達的觸發受體，這是一種關鍵的小膠質細胞受體蛋白，它介導對環境信號的反應，以維持大腦健康，其功能障礙與神經退行性變有關。我們有兩個針對TREM2的臨牀計劃。我們的主要臨牀候選藥物VGL101(Iluzanebart)是一種完全人源性單抗(MAb)TREM2激動劑，目前正在進行第二階段概念驗證(PoC)試驗，用於成人起病的軸突球形和神經膠質色素沉着(ALSP)患者，這是一種罕見且致命的神經退行性疾病。我們的第二個臨牀候選藥物VG-3927是一種口服小分子TREM2激動劑，我們計劃評估其對阿爾茨海默病(AD)的潛在治療作用，初步探索VG-3927在伴有小膠質細胞功能障礙的遺傳亞羣中的生物標記物反應。VG-3927目前正在健康志願者身上進行第一階段臨牀試驗。

我們相信，我們正在開發的每一種候選治療藥物都有可能被開發用於多種神經退行性疾病。我們的精確醫學方法從罕見的、基因定義的疾病開始，這些疾病的小膠質細胞功能障礙被認為是疾病病理的關鍵驅動因素，然後利用這些努力的發現，為擴展到更大、更常見的神經退行性疾病提供信息。我們相信，我們的戰略有可能降低下游的翻譯風險，因為我們尋求通過早期開發和進入臨牀來推進我們的計劃。我們相信，這種迭代、循序漸進的方法是一個關鍵的差異化因素，有可能使我們能夠高效地生成臨牀PoC，並利用我們的初始開發計劃以及其他人的研究，尋求更多的神經退行性疾病機會。

我們的主要臨牀候選藥物iluzanebart目前正在進行IGNITE研究，這是一項2期PoC試驗，也是首次在ALSP患者中進行的介入試驗。ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經系統疾病，具有高外顯性。ALSP是由集落刺激因子1受體(CSF1R)功能喪失突變引起的，CSF1R是一種與TREM2共享下游信號通路的受體，在美國估計有10,000人受到影響，歐洲和日本的患病率類似。目前還沒有批准的治療ALSP的方法，這突顯了這種嚴重、快速發展的疾病患者的需求尚未得到滿足。FDA已經批准了用於治療ALSP的iluzanebart的快速通道指定和孤兒藥物指定。歐盟委員會還批准了伊魯扎尼巴特的孤兒藥物稱號。

2023年11月，我們報告了正在進行的第二階段INIGET試驗的中期數據，這些數據來自前6名患者，他們接受了20毫克/公斤的伊魯扎尼巴特治療6個月。這些數據進一步支持了先前在健康志願者身上進行的第一期SAD/MAD試驗中證明的良好的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)概況。重要的是，根據腦脊液中sTREM2、sCSF1R和骨橋蛋白的變化來衡量，伊魯扎尼巴特表現出明顯的靶向參與。接受伊魯扎尼巴特治療的ALSP患者在磁共振成像(MRI)和神經絲輕鏈(NFL)生物標誌物方面也顯示出方向性的支持性變化。第二階段IGNITE臨牀試驗的登記工作已經完成，有20名患者參加了試驗，超過了最初計劃的15名患者。第二階段IGNITE試驗的下一次數據分析計劃在2024年第三季度進行，屆時我們預計將提供20 mg/kg劑量組患者的12個月隨訪數據和40 mg/kg劑量組患者已完成6個月的數據。

除了IGNITE之外，我們還在進行LIGNINE，一項關於CSF1R突變的症狀和前驅攜帶者的自然歷史研究，這些突變是ALSP的致病因素。如果個體有三個或三個以上ALSP的典型臨牀症狀，我們將其定義為有症狀；如果他們有ALSP的早期MRI證據且臨牀症狀少於三個，我們將其定義為前驅症狀。這項研究的目的是為了更好地描述疾病進展的特徵，併為我們的臨牀試驗設計提供信息。照明研究的重點是瞭解有症狀的ALSP患者的MRI表現和某些液體生物標誌物水平，以及這些生物標誌物作為ALSP疾病病理生理和進展的可測量描述指標的潛力。2023年11月，我們報告了正在進行的照明研究的發現。這些結果為MRI和流體生物標記物以及它們在ALSP中的存在方式提供了關鍵的見解。特別是，在前驅和症狀性ALSP患者中，可溶性CSF1R(SCSF1R)水平都發生了變化，將這一指標定位為ALSP疾病病理的一個新的生物標誌物。同樣，NFL水平在有症狀的ALSP患者中高度升高，這表明

該生物標記物可用於表徵ALSP的活動性神經退行性變。這些數據還表明，腦室體積和灰質體積的MRI測量也正在成為疾病進展的可測量指標。基於LALINATE的12個月數據，我們還觀察到MRI生物標記物與認知變化之間的相關性。

與我們的利益相關者，包括患者、科學和提供者社區的接觸，是我們應對罕見神經退行性疾病方法的核心。我們已經建立了世界上第一個面向患者的ALSP信息網站，以提高對疾病的認識，並積極支持患者倡導組織。通過這項工作，我們創建了一個強大的全球網絡，由關鍵意見領袖(KOL)、卓越中心和遺傳諮詢實踐組成，每個中心都治療ALSP患者並與受疾病影響的家庭合作。2023年5月，我們推出了ALSPAware，這是一個提供免費基因檢測以幫助診斷ALSP的計劃，以及支持性諮詢服務。該計劃同時考慮到患者和醫療保健提供者，包括針對有ALSP家族史的個人的單基因確證測試，以及可供醫生用於診斷遲發性神經退行性疾病的定製基因小組。訓練有素的遺傳顧問可以促進檢測和討論結果，參與者將可以獲得為支持參與者及其家人而創建的一系列專門信息和服務。

除了伊魯扎尼巴特外，我們還在開發VG-3927，這是我們的口服小分子TREM2激動劑，用於治療與小膠質細胞功能障礙相關的常見神經退行性疾病，初步開發用於治療AD。全基因組關聯研究表明，TREM2突變(R47H)是阿爾茨海默病最大的遺傳危險因素之一，僅次於載脂蛋白E4(ApoE4)基因。我們治療AD的精確醫學策略是初步探索VG-3927在遺傳定義的伴有小膠質細胞功能障礙的AD亞羣中的生物標記物反應，包括攜帶TREM2和其他變異體的亞羣。我們的小分子候選VG-3927具有不同的作用機制，並與伊魯扎尼巴特結合到不同的位置，為在不同的患者羣體中定位VG-3927提供了潛在的選擇，並可能與TREM2抗體療法區分開來。VG-3927已被臨牀前證明是一種高活性、選擇性和腦穿透的小分子TREM2激動劑，旨在作為一種分子粘合劑，增強TREM2對自然損傷配體的信號反應。在臨牀前測試中，VG-3927在常見和罕見的TREM2變種中都顯示了靶點上的TREM2激活。我們在健康志願者中評估VG-3927的第一階段臨牀試驗於2023年10月開始劑量，目前FDA正在進行與最大暴露限值有關的部分臨牀擱置。我們正在與FDA合作解決部分臨牀擱置問題。根據臨牀前研究，我們認為VG-3927的最大暴露限量超過了預測的有效劑量，目前我們預計VG-3927的當前開發計劃不會有任何延遲。我們計劃在2024年年中報告VG-3927在健康志願者中的中期第一階段數據讀數。

我們相信，我們專注於小膠質細胞、精準醫學方法和跨越多種模式的流水線，使我們能夠成為神經退行性治療領域的差異化領導者。隨着時間的推移，我們計劃通過內部發現和開發和/或通過與學術組織或製藥或生物技術公司的戰略合作或聯盟來擴大我們的渠道。

我們的業務戰略

我們的目標是成為小膠質細胞靶向、疾病修正療法的開發和商業化的領先者，這些療法可以減緩或阻止一系列罕見和常見的神經退行性疾病的進展。我們業務戰略的關鍵要素是：

小膠質細胞及其在中樞神經系統健康和神經退行性變中的作用

小膠質細胞是大腦的前哨免疫細胞，通過感知和響應病原體以及疾病或損傷造成的損害，在維持中樞神經系統健康或穩態方面發揮關鍵作用。它們在大腦環境中的日常維護和“家務管理”中也起着核心作用。近年來，科學界對小膠質細胞在腦健康和神經退行性變中的作用的瞭解取得了顯著進展。例如，《科學》雜誌2020年發表的一篇綜述文章強調了小膠質細胞的“基礎作用”，它是“成人大腦中神經元功能和動態平衡的調節者”。在自我平衡狀態下，小膠質細胞監測潛在的損害。小膠質細胞在大腦中感知多種類型的信號，包括由感染、細胞死亡和分解以及細胞成分更換產生的信號。當感覺到損傷時，動態平衡的小膠質細胞可以轉變為疾病相關的小膠質細胞(DAM)表型，然後協調信號特異性的下游反應，如增強小膠質細胞的生存和增殖，激活小膠質細胞的吞噬作用(由先天免疫細胞清除細胞碎片)，以及移除不必要的神經連接(軸突修剪)以維持突觸健康。在這樣做的過程中，他們表現出一種保護中樞神經系統環境的表型。在神經退行性疾病的背景下，處於水壩狀態的小膠質細胞被認為通過反應並移除或隔離在神經退行性疾病患者大腦中積聚的蛋白質塊和細胞碎片來保護健康細胞，在較小程度上，在正常衰老期間也是如此。這些團塊和碎片可能對附近的細胞有毒，因此，小膠質細胞的反應和保護功能被認為對於預防或減緩神經炎症和

導致疾病進展的神經病理學。我們最初專注於小膠質細胞和小膠質細胞靶向治療的研究，是基於將小膠質細胞功能受損與罕見和常見的神經退行性疾病聯繫起來的研究，這些疾病是通過幹擾小膠質細胞的正常前哨和反應功能的基因突變來實現的，從而使個人容易患上導致神經退化的疾病。這些疾病包括白質腦病和白質營養不良，這是一組罕見的、主要影響神經元和白質的遺傳性疾病，如ALSP、MLD、Krabbe，以及最常見的痴呆症原因。由於其多功能，小膠質細胞還與其他中樞神經系統疾病有關，包括額顳葉痴呆(FTD)、多發性硬化症(MS)、帕金森病(PD)、肌萎縮側索硬化症(ALS)和某些罕見的癲癇。

TREM2：我們最初的治療目標

我們最先進的治療計劃旨在開發TREM2的激動劑，TREM2是一種跨膜受體，專門表達於大腦中的小膠質細胞。在各種疾病狀態下，TREM2對小膠質細胞的動態平衡維持功能和對炎性中樞神經系統損傷的反應是必不可少的。TREM2就像一個傳感器，可以檢測大腦中的細胞損傷，例如來自死亡神經元和髓鞘碎片(細胞碎片)的損傷，以及形成斑塊的蛋白質塊。一旦小膠質細胞遇到損傷相關物質，TREM2就為小膠質細胞傳遞信號，使其做出適當的反應，例如，過渡到堤壩，遷移到損傷部位，通過吞噬清除碎片，並作為屏障防止進一步損傷。在多個神經退行性疾病模型的臨牀前研究中，已經表明從穩態小膠質細胞到完全激活的DAM的轉變需要激活TREM2受體。

通過GWAS發現TREM2在神經退行性疾病中的保護作用。 在細胞和動物中的後續研究已經證明瞭該受體在神經退行性疾病模型中啟動小膠質細胞的神經保護反應中的重要作用。TREM2通過相關蛋白質複合物發出信號，該複合物觸發一系列生化變化，維持小膠質細胞穩態，促進小膠質細胞遷移到損傷部位，激活吞噬作用，並促進細胞存活和增殖。

多項臨牀前研究表明，TREM2缺乏可能是神經變性的促成因素，我們相信這些研究為治療性激活TREM2信號傳導以治療神經變性疾病提供了令人信服的理論依據。TREM2的功能喪失突變，例如與AD和其他神經退行性疾病相關的突變，通過降低腦碎片與TREM2的結合和/或通過降低細胞表面的TREM2水平來破壞信號傳導。以下發現進一步支持了TREM2功能喪失與疾病之間的聯繫：

到目前為止，在我們的臨牀前研究中，我們沒有觀察到TREM2激動劑引起的任何不良反應。據我們所知，功能獲得突變之間還沒有建立聯繫TREM2以及任何疾病。AD和其他神經退行性疾病的動物研究數據表明，TREM2激動劑的慢性治療有可能改善AD的病理。

我們的精準醫學發展之路

我們正在追求一種精確的醫學方法，以開發一系列治療神經退行性疾病的方法。我們相信，我們正在開發的每一種候選藥物都可以用於治療多種神經退行性疾病，其中一些疾病的患者羣體非常大。我們的發展戰略是從罕見的、基因定義的疾病開始，小膠質細胞功能障礙是疾病病理的關鍵驅動因素，並利用這些努力的發現，為擴展到更大、更常見的神經退行性疾病適應症提供信息。我們相信，這種迭代、順序的方法是一個關鍵的差異化因素，它將有助於降低下游轉換風險，並有可能使我們能夠有效地生成臨牀PoC。我們相信，我們可以利用我們最初的開發計劃以及其他人的研究來尋求更多的神經退行性疾病機會。

我們正在對我們的主要候選產品VGL101執行這種方法，VGL101最初是為治療ALSP而開發的。ALSP與小膠質細胞功能障礙有很強的遺傳學、機械性和生物化學相關性。瞭解遺傳缺陷、分子途徑缺陷、TREM2激動劑緩解缺陷的潛力，以及靶向參與和疾病生物標誌物的可用性，以支持我們為這種疾病的VGL101快速實現臨牀PoC的努力。我們相信，如果這些試驗成功，ALSP的重大未得到滿足的需求和缺乏批准的治療方法有可能使更有效的臨牀開發途徑獲得監管批准。我們計劃利用我們在ALSP方面的工作，針對其他罕見的白質腦病和白質營養不良，如MLD和Krabbe。

我們也在VG-3927上遵循這種方法，它最初是為治療AD而開發的。已有研究表明，TREM2功能缺失突變會增加患AD的風險。參與小膠質細胞對神經病理反應的其他基因的突變也被證明會增加AD的風險。這些數據表明，阿爾茨海默病的一個基因亞型，其中小膠質細胞功能受損可能是疾病病理的重要因素。我們治療AD的精確醫學戰略是，初步探索VG-3927在遺傳定義的具有小膠質細胞功能障礙的AD亞羣中的生物標記物反應，包括那些攜帶TREM2和其他變異的亞羣，並利用這些結果為患者選擇和我們後續更大規模AD試驗的發展戰略提供信息。

我們的臨牀開發計劃

我們的精準醫學戰略專注於推進旨在開發小膠質細胞靶向TREM2激動劑的流水線，用於治療神經退行性疾病。我們相信，我們通過開發大分子(即可注射的)抗體和小分子(即口服可用)藥物來區分我們。我們目前的臨牀候選藥物包括我們的全人單抗TREM2激動劑iluzanebart和口服小分子TREM2激動劑VG-3927。

Iluzanebart，單抗TREM2激動劑候選者

我們的主要臨牀候選藥物iluzanebart是一種針對人類TREM2的高度選擇性的全人單抗，用於治療罕見的基因定義的小膠質細胞病。Iluzanebart目前正在進行IGNITE研究，這是一項針對ALSP患者的第二階段概念驗證試驗。

ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經系統疾病，具有高外顯性。由於ALSP是常染色體顯性遺傳，這種疾病只需要兩個基因拷貝中的一個發生突變就可以發展。它是由基因突變引起的CSF1R基因，在美國影響大約10,000人，估計每年大約有1,000到2,000個新病例發生。ALSP已在世界各國得到診斷，主要聚集區在北美和南美洲、中歐和北歐以及亞洲。FDA已經批准了用於治療ALSP的iluzanebart的快速通道指定和孤兒藥物指定。歐盟委員會還批准了伊魯扎尼巴特的孤兒藥物稱號。

ALSP直到2012年才被確認為一種獨特的疾病。這種疾病的初始症狀有時類似於其他神經退行性疾病，如FTD、MS和AD，導致誤診。因此，我們認為已公佈的患病率數據可能低估了ALSP患者的人數。隨着最近CSF1R突變的基因檢測以及我們和患者倡導團體建立疾病意識的努力，我們預計診斷的數量將會增加。

ALSP是由細胞功能缺失突變引起的CSF1R基因，導致小膠質細胞功能障礙。CSF1R+/-小膠質細胞，缺少一個功能性或野生型的拷貝CSF1R，不能執行穩態功能，如吞噬和清除髓鞘碎片，以及通過軸突修剪維持突觸健康。這種小膠質細胞功能障礙導致少突膠質細胞的丟失，以及軸突損傷，表現為脱髓鞘、軸突球形，以及毀滅性的神經變性和神經炎性表型。ALSP患者在腦白質區域同時經歷小膠質細胞丟失和功能障礙。隨着疾病進展的加速，血腦屏障功能受損，外周免疫細胞滲入大腦，促成ALSP的促炎病理生理。

這種疾病通常出現在40多歲的成年人中，通過基因測試診斷為CSF1R突變和既定的臨牀/放射學標準，以認知功能障礙、神經精神症狀和運動障礙為特徵。這些破壞性症狀通常進展迅速，受影響的人在症狀出現後的平均預期壽命約為6至7年。

據我們所知，目前還沒有批准用於ALSP的產品，除了伊魯扎尼巴特之外，還沒有臨牀開發中的產品，這突顯了這種罕見適應症的高度未滿足需求。目前的醫療實踐僅限於運動和精神症狀的管理。這提供了有限的支持性護理和對生活質量的適度改善，並且沒有解決最令人衰弱的症狀，如認知能力下降。此外，這些方法對潛在的疾病過程沒有影響，也不會減緩疾病的進展。學術研究人員曾在少數患者身上嘗試過造血幹細胞移植。在一份發表的關於7名患者的中位數為11個月的跟蹤報告中，儘管調查人員報告了一些改善，但所有患者都經歷了一定程度的疾病進展和MRI損害進展，其中3名患者經歷了移植物抗宿主病，1名患者死亡，此外還有其他副作用。對症狀性治療(例如，抗帕金森病藥物)的非標籤使用似乎對ALSP患者的益處微乎其微。

艾魯扎尼巴特在高寒地區的治療原理

導致ALSP發生的CSF1R基因突變會導致適當的受體信號的喪失，從而減少小膠質細胞的數量和活性。根據小膠質細胞標記物IBA-1的測量，ALSP患者的腦組織顯示與正常組織相比，小膠質細胞的數量減少。CSF1R和TREM2均表達於小膠質細胞表面，在激活後的下游信號轉導中具有共同的元件，如SYK的磷酸化。伊魯扎尼巴特的設計目的是作為激動劑與TREM2結合，啟動下跌的細胞反應，包括SYK的磷酸化。治療假説是，用iluzanebart激活TREM2將啟動小膠質細胞中的信號轉導，從而彌補功能障礙的sCSF1R造成的缺陷，並作為ALSP的治療手段。

人類遺傳數據表明TREM2和CSF1R在功能上有相似之處。TREM2功能喪失突變導致罕見的致命遺傳病NHD。ALSP和NHD的疾病表現、成人發病、影像表現和腦病理相似，突出了匯聚的、功能失調的生化途徑產生相似的病理生物學。

在……裏面體外培養在模擬ALSP中CSF1R功能喪失的系統中，我們已經證明瞭TREM2的iluzanebart激活可以彌補CSF1R信號的不足。在這些研究中，我們使用了來自誘導多能幹細胞(IPSCs)的人小膠質細胞，這些細胞依賴生長因子CSF1生存和分化。在一個這樣的實驗中，我們通過用選擇性CSF1R抑制劑PLX5622處理小膠質細胞來誘導CSF1R信號缺陷。與未處理的細胞相比，單獨用PLX5622處理的小膠質細胞的存活率顯著降低。用PLX5622處理的培養物暴露在伊魯扎尼巴特中，細胞從CSF1R抑制的影響中解救出來，並恢復了活力。

我們還證明瞭伊魯扎尼巴特治療調節了表達ALSP突變的人小膠質細胞中CSF1R的磷酸化。如圖1所示，CSF1R中I794T突變的雜合表達導致CSF1R的磷酸化減少。這種缺陷可以通過使用iluzanebart治療這些小膠質細胞來挽救，表明TREM2激活增加轉化為CSF1R激活增加。

伊魯扎尼巴特的設計目的是與TREM2結合，啟動下跌的細胞反應。我們認為，由於CSF1R和TREM2在下游信號轉導方面具有共性，因此iluzanebart有可能成為ALSP的一種治療方法。在臨牀前研究中，伊魯扎尼巴特激活TREM2可以彌補CSF1R信號通路的不足。人類遺傳學表明TREM2和CSF1R在功能上相似。TREM2功能喪失突變導致罕見的致命遺傳病NHD。ALSP和NHD的疾病表現、影像表現和腦病理相似，突出了匯聚的、功能失調的生化通路產生相似的病理生物學。

我們已經在體外研究中證明瞭在ALSP中建立CSF1R功能喪失模型的機制證明。在這些研究中，我們使用了來自誘導多能幹細胞(IPSCs)的人小膠質細胞，這些細胞依賴生長因子CSF1生存和分化。如圖1所示，CSF1R中I794T突變的雜合表達導致CSF1R的磷酸化降低。這種缺陷可以通過使用iluzanebart治療這些小膠質細胞來挽救，表明TREM2激活增加轉化為CSF1R激活增加。

圖1：Iluzanebart在修復CSF1R缺乏下的小膠質細胞活性中的機制證明

CSF1R信號缺陷的Iluzanebart補償

人IPSC來源的小膠質細胞表達CSF1R野生型或已知的ALSP相關突變體CSF1R(I794T)，用VGL101或Ig G Control刺激7d。用磷酸化CSF1R定量檢測活化形式的CSF1R的水平。數據被報告為多個實驗的平均值+/-平均值的標準誤差。

我們認為，有一些可量化的疾病相關生物標誌物與疾病嚴重程度或疾病進展相關，並可能具有在ALSP臨牀試驗中檢測治療效果的測量屬性。已公佈的數據表明，腦部病變的MRI可能與疾病進展相關。在我們正在進行的ALSP的自然歷史研究中，我們觀察到ALSP的NFL和CSF1R水平與基線年齡校正後的預期水平相比發生了很大的變化，可能有助於衡量疾病的嚴重程度。這項研究的數據也支持容量磁共振測量評估疾病進展和治療效果的潛力。隨着這種疾病的高度需求未得到滿足，我們相信這些可量化的生物標誌物的可用性使ALSP成為治療伊魯扎尼巴特的一個有吸引力的初始適應症。

阿爾茨海默病患者伊魯扎尼巴特臨牀研究進展

患者參與度和招募

我們創建了一個由KOL、卓越中心和遺傳諮詢實踐組成的強大的全球網絡，每個中心都治療ALSP患者並與受疾病影響的家庭合作。這些區域覆蓋所有地理區域，但主要集中在已發現ALSP集羣的地區(北美、歐洲、亞洲和拉丁美洲)。

我們推出了世界上第一個面向患者的ALSP信息網站，並積極支持第一個也是唯一一個致力於ALSP的患者倡導組織-姐妹希望基金會。與姐妹希望基金會等患者組織建立牢固的合作伙伴關係，使我們能夠不斷地瞭解ALSP，並加深我們與社區的關係。我們還與基因檢測公司合作，提高對疾病的認識和獲得基因檢測的機會。2023年5月，我們推出了ALSPAware，這是一個提供免費基因檢測以幫助診斷ALSP的計劃，以及支持性諮詢服務。該計劃同時考慮到患者和醫療保健提供者，包括針對有ALSP家族史的個人的單基因確證測試，以及可供醫生用於診斷遲發性神經退行性疾病的定製基因小組。

我們還與更大的腦白質營養不良傘形組織合作，包括聯合白質營養不良基金會、Hunter‘s Hope和Alex the Leukodystrophy Charity，以及罕見疾病傘形組織如國家罕見疾病組織(NORD)、全球基因和EveryLife Foundation，以提供疾病教育和提高對ALSP的認識。

我們正在與ALSP家庭和醫療保健提供者接觸，他們提供全面的患者和照顧者視角。這包括對患者體驗要素的指導，以幫助我們將患者的聲音和見解嵌入到我們臨牀計劃的各個方面。

我們在開發ALSP KOL網絡以支持全球協作方面發揮着核心作用。我們打算讓這個有組織的KOL網絡專注於精簡疾病狀態定義和疾病測量工具並建立共識，以及致力於教育神經學家識別和測試相關基因突變的方法。

通過這些努力，我們已經確定了相當數量的有症狀、症狀前期和無症狀的攜帶者。CSF1R突變，我們預計這將有助於招募到我們的臨牀試驗。

罕見腦白質營養不良的適應證擴展

根據美國國家神經疾病和中風研究所的數據，腦白質營養不良包括50多種罕見的遺傳性疾病，這些疾病選擇性地影響中樞神經系統的白質，通常是由影響其生成、維護和修復的缺陷引起的。在美國，它們總共影響了大約99,000人。

我們計劃在這個領域尋求更多的適應症，在這個領域，健康的小膠質細胞功能的崩潰要麼是神經退化過程的驅動者，要麼是貢獻者。在操作上，我們的決定取決於翻譯工具的可用性、總體疾病概況、醫療需求和臨牀開發的可控性、競爭和商業可行性。從機制的角度來看，我們的方法是優先考慮TREM2激動劑可能解決的靶適應症。

我們已經確定了幾種白質疾病作為潛在的治療機會，這些疾病具有ALSP的共同特徵，似乎是由過氧化物酶體或溶酶體缺陷所驅動，如MLD和Krabbe。我們的假設是，在這些疾病中，使用TREM2激動劑可以恢復因功能喪失突變而導致的小膠質細胞功能。

小分子TREM2激動劑治療神經退行性疾病

我們正在推進我們的口服可用小分子TREM2激動劑計劃，用於治療與小膠質細胞功能障礙相關的更常見的神經退行性疾病。具有新作用機制的口服可用、高活性、TREM2選擇性和CNS穿透性小分子在大型慢性適應症中具有許多潛在的臨牀和商業優勢，包括在門診環境中易於管理和使用。2022年，我們啟動了該計劃的IND使能研究，並在2023年10月將我們的主要臨牀候選VG-3927推進到第一階段臨牀開發。

我們治療AD的臨牀候選藥物VG-3927

我們正在開發VG-3927，一種口服小分子TREM2激動劑，用於治療與小膠質細胞功能障礙相關的常見神經退行性疾病，初步開發用於治療AD。我們治療AD的精確醫學策略是初步探索VG-3927在遺傳定義的伴有小膠質細胞功能障礙的AD亞羣中的生物標記物反應，包括攜帶TREM2和其他變異體的亞羣。

AD是痴呆症最常見的原因，是記憶和其他認知能力喪失的總稱，嚴重到足以幹擾日常生活。AD佔痴呆病例的60%-80%，大多數AD患者年齡在65歲及以上。阿爾茨海默病是一種進行性疾病，通常表現為輕度記憶喪失，進展包括定向障礙、主動性或判斷力喪失、自我照顧困難、行為問題和一般精神衰退。65歲及以上的人在確診後平均存活四到八年，有些人的壽命長達20年。這些數據反映了這種疾病緩慢、不確定的發展過程，在美國，這種疾病是第六大死亡原因。

阿爾茨海默氏症協會估計，到2023年，美國有670萬人患有阿爾茨海默病。到2050年，這一數字預計將上升到近1300萬。AD患者的醫療保健和長期護理的成本對我們的醫療體系來説是巨大的。根據阿爾茨海默氏症協會的數據，到2023年，AD和其他痴呆症的總成本預計為3450億美元，到2050年，這一數字可能會增加到近1萬億美元。

VG-3927治療AD的理論基礎

功能喪失的TREM2變異發生在7%到8%的AD人羣中，並與更快的疾病進展和更糟糕的患者結局有關。中的幾個遺傳變異TREM2包括R47H變異體，這是發展為阿爾茨海默病的最強烈的遺傳風險因素之一，僅次於與載脂蛋白E4基因分型。R47H變異代表了AD人口的2%到3%，據報道，GWAAD風險增加了兩倍，與非變異攜帶者相比，痴呆症的進展速度快23%。其他TREM2突變也被認為是阿爾茨海默病的危險因素，包括R62H、H157Y和T96K，所有這些都是功能喪失的突變。

我們對小膠質細胞功能障礙在AD斑塊形成中作用的理解是基於觀察到正常功能的小膠質細胞減少了腦中有毒澱粉樣斑塊的水平，而增加了惰性的、緻密的核心斑塊的數量。此外，正常的TREM2功能是防止AD相關的tau蛋白聚集體形成所必需的。AD模型表明，TREM2在疾病發展的所有階段都發揮着保護作用。

攜帶R47H的AD患者TREM2變異後，與澱粉樣斑塊相關的小膠質細胞數量減少，表明對斑塊損傷信號的反應存在缺陷。R47HTREM2AD患者還經歷了更快的疾病進展和更多的共病，例如神經病理蛋白堆積，稱為a--聯核症。

我們相信，強有力的實驗和遺傳證據表明，TREM2是小膠質細胞對AD神經變性相關病理和過程反應的關鍵調節器，激活TREM2有可能為患有這種疾病的人提供疾病改善方面的好處。

我們已經在臨牀前研究中證明，我們的小分子TREM2激動劑VG-3927是一種高度選擇性的TREM2激動劑，我們認為它具有高度的中樞神經系統滲透性，口服後很容易通過血腦屏障。基於我們的臨牀前數據，我們認為VG-3927的物理化學和藥理學屬性使其有望進一步開發，包括口服生物利用度、臨牀前安全性、支持每日一次給藥方案的藥代動力學以及體內支持靶點參與和潛在藥理作用的藥效學。

VG-3927在體外檢測人IPSCs來源的小膠質細胞中的TREM2激活時顯示出低個位數的納摩爾效價。此外，它在TREM2的關鍵遺傳變異中保持着相似的活動水平，據信這些變異與AD風險增加有關。VG-3927對靈長類TREM2具有高度選擇性，不與人TREM1結合或激活。

我們的臨牀前數據表明，基於我們進行的一系列生化、結構和分子生物學實驗，VG-3927通過一種新的作用機制發揮作用。VG-3927結合到與抗體TREM2激動劑不同的位置，為在不同患者羣體中定位VG-3927提供了潛在的選擇，並提供了與TREM2抗體療法的潛在區別。VG-3927被設計成一種分子粘合劑來促進受體

TREM2激活和信令需要複雜的集羣。在臨牀前測試中，VG-3927在常見和罕見的TREM2變種中都顯示了靶點上的TREM2激活。此外，VG-3927增強了TREM2對自然損傷配體的反應，從而潛在地增強了小膠質細胞中TREM2對損傷相關內源性配體的反應。圖2顯示了VG-3927在硫脂存在下對TREM2信號的放大，硫脂是髓鞘的一種脂質成分，也是不同濃度的天然TREM2配體。VG-3927和損傷相關配體之間的這種協同作用可能會在疾病狀態下實現更高的特異性，這可能有助於獲得良好的耐受性。

圖2：VG-3927增強TREM2對損傷相關配體的反應

培養的人IPSC來源的小膠質細胞在沒有(灰色)或存在不同水平的VG-3927(淺藍和深藍)的情況下，與不同納摩爾濃度(NM，x軸)的腦提取的磺基糖脂TREM2配體硫脂共同刺激。為了定量TREM2信號的小分子增強，將數據歸一化並表示為在沒有VG-3927(0 nM設置為100%)的情況下硫脂刺激誘導的最大PYK水平的百分比。

此外，VG-3927的體內藥理學特徵表明，它概括了在AD小鼠模型中觀察到的抗體TREM2激動劑的激動劑效果。我們已經證明瞭VG-3927和iluzanebart之間由數百個大腦標誌物組成的無偏見小組的良好相關性。這些數據表明，VG-3927引起了體內在中樞神經系統內，TREM2反應的幅度和特異性與伊魯扎尼巴特相似。

我們已經開發出一種複雜的體外培養包含人類小膠質細胞以及處於大腦代表性狀態的星形膠質細胞和神經元的三元培養系統。這種多細胞系統可以維持較長時間，也可以受到神經炎性刺激，如脂多糖(LPS)的挑戰，以建立活動性神經變性的模型。在這種情況下，觀察到神經退行性變的標誌物水平增加，如NFL和tau，如下面的圖3所示。在臨牀前試驗中，VG-3927治療阻止了這些炎症標誌物細胞外水平的增加。這些和其他數據表明，VG-3927調節小膠質細胞具有良好的特徵，可以廣泛地作用於多個神經退行性生物標記物。

圖3：VG-3927對炎症誘導的神經變性生物標記物的保護作用

用含有人IPSC來源的小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的15天齡CNS培養物，在有或沒有VG-3927(100 Nm)共刺激的情況下，用炎性刺激脂多糖(LPS)處理4d。從第1天至第4天每天收集三種培養上清液，測定神經退行性變的細胞外縱向標誌物神經絲光(NFL)和牛磺酸(Tau)。將數據與第1天的變化進行歸一化處理，並進行雙因素方差分析。

我們還對非人類靈長類動物進行了翻譯研究，重點是用於臨牀評估的腦脊液靶標生物標記物，如sTREM2。圖4展示了在口服VG-3927後，從sTREM2的顯著減少可以看出非人類靈長類動物的腦脊液靶向參與。這些數據支持靶參與生物標記物在臨牀開發中的使用。

圖4：口服劑量的VG-3927在非人類中通過減少腦脊液中sTREM2而顯示中樞神經系統的活動

給非人類靈長類動物口服我們的小分子TREM2激動劑，測量腦脊液中sTREM2水平隨時間(x軸)與基線(y軸)的百分比變化。

VG-3927在阿爾茨海默病的臨牀進展

材料協議

為了增強和進一步開發我們的候選產品，我們已經並可能繼續與大學、醫院、獨立研究中心、非營利組織、製藥和生物技術公司以及其他實體簽訂研究、開發或商業化協議，以補充或開發新技術。

與安進簽訂的獨家許可協議。

2020年7月，我們與安進簽訂了獨家許可協議，根據協議，我們獲得了由安進擁有或控制的某些知識產權的獨家、版税許可，可以商業開發、製造、使用、分銷和銷售含有與TREM2綁定的化合物的治療產品。特別是，我們已經獲得了由安進擁有或控制的在美國和外國司法管轄區申請的專利許可，包括聲稱與TREM2綁定的化合物的某些專利的獨家許可。我們的獨家授權專利包括但不限於聲稱TREM2激動劑化合物的組合物及其使用方法的專利。

根據許可協議的條款，我們必須使用商業上合理的努力來開發、製造、獲得營銷授權，並在幾個主要市場地區中的每個地區至少銷售一種單抗產品和至少一種小分子產品。此外，安進還自費為我們提供與轉讓許可材料和開發產品相關的諮詢支持。我們還有權對根據許可協議授予我們的權利進行再許可。

作為許可證的初始對價，我們預付了500,000美元，並在初始交易時向安進發行了6,928,566股A系列優先股，隨後在里程碑交易結束時發行了1,963,093股A系列優先股。作為許可的額外代價，我們被要求在第一個單抗產品和第一個小分子TREM2激動劑產品的特定監管里程碑實現時向安進支付總計8000萬美元，並在所有這些單抗產品和小分子產品實現特定商業里程碑時支付總計3.5億美元的里程碑付款。根據許可協議，到目前為止還沒有實現任何監管或商業里程碑。我們還被要求按許可證涵蓋的產品的年淨銷售額支付低至中個位數百分比的分級版税。如果許可專利權內的有效權利要求不包括對產品的開發，則應按照慣例將淨銷售額的使用費費率降低一定的百分比。專利權使用費期限將在下列較晚的時間終止：(I)許可專利權內最後一項有效權利要求的到期日，以及(Ii)此類產品在該國首次商業銷售十(10)週年。

許可協議在區域內產品的最後一個到期的許可使用費期限屆滿時到期。許可協議到期後，授予我們的許可將被視為全額支付、不可撤銷和非獨佔。如果另一方在書面通知發出後90天內或在破產、資不抵債、解散或清盤的情況下未能糾正該違約行為，則我們或安進均可終止許可協議。如果我們、我們的關聯方或再被許可人直接對任何許可專利的可專利性、可執行性或有效性提出質疑，安進有權在書面通知我們的情況下完全終止許可協議，除非在再被許可人提出質疑的情況下，我們在60天通知內終止從屬許可。如果我們不選擇將令人分心的產品(如許可協議中的定義)視為許可協議下的新添加產品，安進有權終止許可協議。如果由於科學、技術、監管或商業原因，我們得出結論認為產品的開發不再具有商業可行性，我們將有權終止許可協議。

關於許可協議，安進簽訂了與這項投資相關的某些股東協議。請參閲：特定關係和關聯方交易

與富士膠片簽訂主服務協議

2021年2月，我們與富士膠片生物科技英國有限公司、富士膠片生物科技公司德克薩斯州有限責任公司、富士膠片生物科技美國公司和富士膠片生物科技丹麥公司或統稱為富士膠片簽訂了主服務協議，根據協議，富士膠片為我們的某些候選產品提供研究、開發、測試和製造服務，這些產品根據工作範圍協議被指定或將被指定為計劃。這類服務的費用在每個工作協議範圍中都有規定。我們可能會為某些研發和技術諮詢服務支付額外費用，這些服務涉及消耗品的採購、測試和管理；分包工作(包括向此類分包商運送材料)；工藝專用設備(包括其安裝和鑑定)；改裝；以及特殊廢物。

任何一方可以通過向另一方發出三個月的書面通知來終止富士膠片協議，前提是在發出通知之日沒有未完成的程序，或在違約方無法補救的重大違約、違約未在六十(60)天內治癒、或未在60天內開始並努力在60天內尋求補救的情況下。每個工作範圍將持續到(I)工作範圍中指定的日期，或如果沒有指定該日期，則工作範圍中所指的計劃或部分計劃完成之日，或(Ii)主服務協議或相關工作範圍的終止日期中較早的日期。此外，在提供書面通知後，為方便起見，我們可能會取消某些階段或計劃，富士膠片可能會因某些不可預見的技術錯誤而終止。如果我們根據富士膠片協議的條款決定終止富士膠片協議，我們也可能被要求支付富士膠片取消費用，按適用工作範圍協議下應支付費用的百分比計算。

知識產權

我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依賴與我們的專利技術相關的商業祕密和技術訣竅作為我們的候選產品和持續的技術創新，我們可能會依靠許可機會來開發、加強和保持我們在基於小膠質細胞的療法和TREM2激動劑領域的優勢，這可能對我們的業務發展至關重要。

專利保護

我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。我們積極尋求在美國和其他國家和地區的專利保護，包括各種技術，包括有效成分，如伊魯扎尼巴特和VG-3927，藥物組合物和使用方法，如治療神經退行性疾病，以及基於生物標誌物選擇患者羣體的方法。我們決定在美國以外的特定海外市場尋求專利保護是基於許多因素，例如我們的可用資源、商業市場的規模、當地專利法提供的專利保護，以及根據當地專利法授予專利時有效執行專利的能力。

我們的候選產品主要受物質和使用方法的組合、專利和專利申請的保護。我們的專利保護伊魯扎內巴特和我們的小分子TREM2激動劑，包括VG-3927，摘要如下。

Iluzanebart專利產業

Iluzanebart的主要專利保護是由安進公司獨家授權的，基於針對物質組成(抗體TREM2激動劑)和使用方法的專利系列。該專利系列已在美國、歐洲、日本、澳大利亞、加拿大、中國和其他30多個國家和地區的主要市場申請。該專利系列的申請已在某些國家/地區頒發，包括美國(美國11,186,636)。在該系列中頒發的專利的標準期限為20年，2038年到期；在每種情況下，只要支付所有適當的維護費，但不包括各國可能提供的任何專利期限調整、專利期限延長或補充保護證書(SPC)。

此外，我們控制着涉及伊魯扎尼巴特的潛在商業相關使用方法的各種專利家族。如果時間及時，相關的專利系列已經在主要市場申請，包括美國、歐洲和日本，而且往往在更多的國家更廣泛地申請。在這些系列中頒發的專利有一個標準的20年期限，在2041年至2043年之間到期；在每種情況下，只要支付所有適當的維護費，但不包括可能在每個國家獲得的任何專利期限調整、專利期限延長或補充保護證書(SPC)。

VG-3927和小分子TREM2激動劑專利

我們與安進共同擁有並獨家擁有兩個針對小分子TREM2激動劑化合物的專利家族，以及相應的組合物和使用方法。這些專利系列在主要市場申請，包括美國、歐洲、日本、澳大利亞、加拿大、中國和其他30多個國家和地區。在這些家族中頒發的專利的標準期限為20年，2041年到期；在每種情況下，只要支付所有適當的維護費，但不包括各國可能獲得的任何專利期限調整、專利期限延長或補充保護證書(SPC)。

此外，我們獨家擁有針對小分子TREM2激動劑化合物的各種專利家族，以及相應的組合物和使用方法。在這些系列中頒發的專利有一個標準的20年期限，在2042年至2044年之間到期；在每種情況下，只要支付所有適當的維護費，不包括可能在每個國家獲得的任何專利期限調整、專利期限延長或補充保護證書(SPC)。

商業祕密

我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求保護我們的專有技術和過程，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議和發明轉讓協議，根據這些協議，他們有義務向我們轉讓他們在受僱或服務期間做出的發明。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(包括歐洲聯盟)的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對藥品和生物製品的許可和監管

在美國，我們最初專注於產品開發，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)監管藥品，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。我們目前正在開發將受FDCA和/或PHSA及其實施法規監管的候選產品，作為藥物或生物製品，具體取決於每個候選產品的形態。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製劑的申請人通常必須令人滿意地完成以下每個步驟：

在產品開發過程（包括臨牀前試驗、臨牀試驗、批准過程或批准後過程）的任何時候未能遵守適用的美國要求，可能導致申請人在研究的實施、監管審查和批准和/或行政或司法制裁方面受到延誤。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准待決申請、暫停或撤銷許可證、撤回批准、發出警告或無標題信件、負面宣傳、產品召回、市場限制、產品扣押、進口扣留和拒絕、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、FDA或司法部（DOJ）以及其他政府實體（包括國家機構）提起的罰款、民事或刑事調查和處罰。

臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體中測試任何治療產品候選者之前，候選產品必須接受臨牀前測試。臨牀前試驗包括產品化學、配方和穩定性的實驗室評價，以及在動物研究中評價潛在療效和毒性的研究。臨牀前試驗的進行和試驗化合物的配製必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果，連同生產信息，分析數據和擬議臨牀研究的計劃，作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDCA的豁免，允許未經批准的候選產品在州際貿易中運輸用於臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND自FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前對產品或擬議臨牀試驗的實施提出擔憂或疑問，包括擔心人類研究受試者將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決FDA的任何未決問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照申辦者在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或IND審查過程中的任何時間提出關注或疑問，它可以選擇部分或完全暫停臨牀。FDA可能會在關注患者安全性時實施臨牀暫停，可能是由於臨牀、臨牀前和/或化學、生產和控制方面的新數據、發現或進展，或不符合監管要求。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀試驗，或導致正在進行的試驗暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA通知該公司可以繼續進行調查。在藥物開發過程中進行的每一個連續臨牀試驗都必須單獨提交給現有IND，FDA必須在每一個臨牀試驗開始前給予許可，無論是明示還是默示的不反對。

支持NDA或BLA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究者監督下，向健康志願者或患有待治療疾病或病症的患者給予候選研究藥物。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭試驗目的、給藥程序、入選和排除標準、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準。每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意要求。

申辦者希望在美國境外進行臨牀試驗，可以（但不需要）獲得FDA授權以根據IND進行臨牀試驗。當根據IND進行國外臨牀試驗時，除非豁免，否則必須滿足FDA IND的所有要求。FDA將接受一項設計良好且未按照IND進行的國外臨牀研究，如果該研究是按照GCP要求進行的，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證數據。GCP要求涵蓋臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的法規旨在幫助確保非IND外國臨牀試驗中受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們進一步幫助確保非IND外國試驗以與在美國進行臨牀試驗所需的方式進行。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會會考慮多項事宜，包括臨牀試驗設計、病人知情同意、道德因素、受試者的安全，以及機構可能須負上的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照GCP要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會(DSMB)或數據監測委員會(DMC)。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些現有數據，在指定的檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb/dmc才能獲得。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並記錄根據加速批准條例批准的產品的臨牀益處。如果沒有對進行4期臨牀試驗進行盡職調查，可能會導致撤回對產品的批准。

有關適用的臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意想不到的可疑不良事件、其他研究或動物或體外試驗的結果表明對人類受試者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。

根據2003年的《兒科研究公平法》，NDA、BLA或其補充物必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDCA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或申請人計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商和FDA必須就PSP達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直至產品批准用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《食品和藥物管理局安全和創新法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒名稱的產品。

符合cGMP要求

在臨牀試驗的同時，公司必須根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對生物製品等屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。不遵守此類要求可能導致FDA在這些檢查期間發現不利結果；在嚴重或持續不遵守的情況下，此類不利發現可作為FDA採取額外監管行動的基礎，包括但不限於警告和“無標題”信件。

審查和批准保密協議或BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及陽性發現，作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個指定的適應症。保密協議或BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數NDA和BLAS的提交需要繳納申請使用費。獲得批准的保密協議或BLA的贊助商還需繳納年度計劃費。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定是否接受其備案，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。如果提交的申請已被接受，FDA將開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人作出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA和BLA的目標日期。FDA要求提供更多信息或澄清，可能會大大延長審查過程。如果FDA要求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。

FDA審查NDA或BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果以及FDA為確保符合GCP而對臨牀前和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請不被批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下，概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或製造相關的重要和耗時的要求。收到完整回覆信的贊助商有一年的時間向FDA提交代表對FDA確定的缺陷的完整迴應的信息。然後，FDA將重新審查申請，考慮到迴應，並確定申請是否符合批准標準。未能回覆完整的回覆信將被視為撤回申請。在任何完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品提交給諮詢委員會。

通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制批准的適應症(S)使用該產品。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後該產品的有效性和/或安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS計劃，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA提供的計劃旨在促進和加快新產品的開發和審查，這些新產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。這些指定並不是相互排斥的，候選產品可能符合其中一個或多個計劃的資格。雖然這些計劃旨在加快產品開發和批准，但它們不會改變FDA批准的標準。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，FDA可指定該產品為快速通道指定產品。對於具有快速通道指定的產品，贊助商可能會與FDA有更頻繁的互動，如果符合相關標準，該產品可能有資格獲得加速批准和優先審查，FDA可能會在申請完成之前啟動對具有快速通道指定產品的部分申請的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定具有快速通道指定的產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級員工經理參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的領導；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。如果產品不再符合資格標準，突破性指定可能會被撤銷。

FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與其他可用的治療方法相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性提高，可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣中安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。如果產品不再符合資格標準，優先審查指定可能會被撤銷。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

加速批准途徑最常用於病程較長、需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA被允許酌情要求

批准後的一項或多項驗證性研究應在批准之前或在批准加速批准的產品批准之日後的規定時間內進行。贊助商還被要求每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現招募目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。不進行必要的批准後研究，在上市後研究期間確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將使FDA能夠迅速將該產品從市場上召回。此外，FDA通常要求，除非該機構另行通知，否則在加速批准下批准的候選產品的促銷材料必須事先批准，這可能會對該產品的商業投放時間產生不利影響。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響少於20萬人或在美國影響20萬人或更多人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。在FDA批准孤兒稱號後，該產品必須像任何其他產品一樣經過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意，或者贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能在市場獨佔期內批准另一家制造商生產的相同產品用於相同的適應症。

兒科排他性

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，則規定在任何現有監管專有權的期限上附加額外6個月的市場專營權，包括對所有有效部分的配方、劑型和適應症以及藥品專利條款的孤兒專營權。如果NDA或BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這6個月的獨家經營權，前提是在授予兒科獨家經營權時，還有不少於9個月的期限。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長6個月。

美國專利期的恢復和延長與市場排他性

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥或生物製品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延長的專利獲得批准，涵蓋某一產品的專利的恢復期通常為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與最終批准日期之間的時間，但審查期限應縮短申請人沒有進行盡職調查的任何時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

FDCA下的營銷排他性條款也可能延遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期內，FDA可能不接受另一家公司提交的簡化新藥申請（ANDA）或505（b）（2）NDA進行審查，申請人不擁有或不擁有批准所需的所有數據的合法引用權。但是，如果申請書中包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。FDCA還為NDA、505（b）（2）NDA或現有NDA的補充提供了三年的市場獨佔權，如果由申請人進行或申辦的新臨牀研究（生物利用度研究除外）被FDA認為對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或規格。這項為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。

生物仿製藥與排他性

經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，於2010年3月簽署成為法律，包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）的副標題。BPCIA建立了一個監管計劃，授權FDA批准生物仿製藥和可互換生物仿製藥。生物仿製藥是指與FDA許可的現有"參考產品"高度相似的生物產品。FDA已經發布了多份指導文件，概述了生物仿製藥的審查和批准方法。根據BPCIA，製造商可以提交生物製品許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或"參考產品"具有生物仿製藥"或"可互換"。為了讓FDA批准生物仿製藥產品，必須發現參比產品和擬定生物仿製藥產品在安全性、純度和效價方面沒有臨牀意義的差異。對於FDA批准生物仿製藥與參比產品可互換，FDA必須發現生物仿製藥可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，和（對於多次給藥的產品）生物製劑和參比生物製劑在先前給藥後可以互換，而相對於單獨使用，參考生物。

根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請必須在參考產品批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA不得批准生物仿製藥產品，直到參比產品批准之日起12年。即使某個產品被認為是符合排他性的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，則另一家公司可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了一定的排他性期。在這個節骨眼上，目前還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥房法管轄的藥店輕易取代。自BPCIA通過以來，許多州已經通過了法律或法律修正案，包括國家監管的製藥實踐法，以規範生物仿製藥的使用。

審批後規例

如果產品或現有產品的新適應症獲得監管批准，申辦者將被要求遵守所有批准後監管要求以及FDA作為批准過程一部分實施的任何特定批准後要求。申辦者將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤、記錄保存以及產品跟蹤和追溯要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合現行監管要求，包括cGMP法規，這些法規對製造商施加了某些程序和文件要求。因此，申辦方及其第三方生產商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP法規和其他法規要求。

生物製品也可能需要經過官方批放行，這意味着製造商需要在放行分銷之前對每批產品進行某些檢測。如果產品需要正式批放行，則製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及一份放行方案，其中包括該批次的生產歷史總結和製造商對該批次進行的所有檢測結果。FDA還可以在放行銷售批次之前對某些產品的批次進行某些確認性測試。最後，FDA將進行與藥品安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這項規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途或患者羣體，這反映在該產品的處方信息中(稱為“標籤外”使用)。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出用於此類標籤外用途的藥物，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。處方藥和生物宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。

如果一家公司，包括該公司的任何代理或代表該公司發言的任何人，被發現促進了標籤外的使用，該公司可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

聯邦和州數據隱私和安全法

美國衞生與公眾服務部(HHS)根據1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》或HITECH修訂的HIPAA及其條例，包括最後的總括規則，也對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時規定了某些義務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦行政、民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長已經提起民事訴訟，尋求禁令和因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而產生的損害賠償。已經提出了管理隱私和安全的新法律和法規，並可能在未來通過。

除聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理適用於我們業務的個人信息(包括健康信息)的機密性和安全性。例如，許多州都頒佈了全面的消費者隱私法，賦予數據主體權利，並增加了處理消費者或家庭個人數據的實體的隱私和安全義務。許多其他州也通過了類似的法律，其他州也提出了類似的新隱私法。儘管許多現有的州隱私法免除了HIPAA管轄的臨牀試驗信息和健康信息，但未來的隱私和數據保護法的範圍可能更廣，從而使合規工作複雜化。此外，在我們收集或以其他方式處理個人信息的範圍內，我們還可能受到在這些第三國生效的隱私或數據保護法律的約束。

由於這些法律的廣度和這些法律下的法定例外情況的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一個或多個法律的挑戰。越來越嚴格的合規環境以及在多個司法管轄區需要遵守不同的隱私合規和/或報告要求，可能會增加我們無法完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的業務被發現違反了任何適用的隱私或數據安全法律或法規，我們可能會受到重大處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或額外的監督，以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

管理美國境外藥品批准的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。例如，歐盟對醫藥產品的審批流程與美國大體相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求在產品可以在歐洲聯盟銷售和銷售之前，向有關主管當局提交銷售授權申請，並由這些主管部門授予銷售授權。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)，取代了臨牀試驗指令。CTR於2022年1月31日開始應用。CTR的暫時性條款規定，先前根據該指令授權的正在進行的臨牀試驗可以保留在該指令下，或者可以過渡到CTR。到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到CTR。CTR徹底改革了歐盟之前的臨牀試驗審批制度。具體地説，CTR直接適用於所有歐盟成員國(這意味着不需要在每個成員國制定國家執行立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並提高其透明度。例如，CTR通過單一入口點(臨牀試驗信息系統)提供了簡化的申請程序，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。申請程序分為兩部分；第一部分包括

科學和醫藥產品文件和第二部分包含國家和患者層面的文件。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，歐洲藥品管理局(EMA)發起了一項倡議，以促進開發治療候選藥物的適應症，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物(Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選治療藥物的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專門的EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，申請者必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。銷售授權只能授予在歐洲聯盟或歐洲經濟區其他成員國(挪威、冰島和列支敦士登)(歐洲經濟區)設立的申請人。第1901/2006號條例規定，在獲得歐洲聯盟的銷售許可之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中涵蓋兒科人口所有子集的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了針對特定產品的豁免、類別豁免或延期。EMA兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。所有銷售授權程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品(即使結果為陰性)有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

集中程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國以及歐洲經濟區其他成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括用於治療癌症、艾滋病毒、艾滋病、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須對特定產品強制實行集中管理程序，這些產品包括生物技術生產的藥物、被指定為孤兒的產品、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)。對於含有歐盟尚未批准的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。評估MAA的最長期限為210天，不包括申請人在回答CHMP提出的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者做出授予營銷授權的最終決定，授權在收到EMA建議後67天內發出。在特殊情況下，當一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

國家營銷授權由歐洲聯盟成員國主管當局頒發，僅涵蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制性範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲聯盟成員國銷售，這種國家授權可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家授權，它可以通過分散程序在各成員國同時獲得批准。

根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲市場管理局或歐洲聯盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，目前在北愛爾蘭繼續承認集中營銷授權)。2024年1月1日，MHRA建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA可能會考慮EMA和某些其他監管機構關於批准營銷授權的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的營銷授權，以期更快地在聯合王國或英國批准營銷授權。

歐盟的數據和市場排他性

在歐洲聯盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的第2001/83/EC號指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體(包括小分子和生物醫藥產品)有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。如果獲得數據排他性，仿製藥或生物相似藥的申請人在申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在歐盟首次授權參考產品之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何醫藥產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權前的科學評估期間被認為與目前批准的療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。不能保證產品將被EMA視為新的化學實體，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司根據具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包的MAA獲得營銷授權。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐洲聯盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長6個月；對於孤兒藥品，可以將孤兒市場專營權延長兩年。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，營銷授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA(對於中央授權的產品)或授權成員國的主管當局(對於國家授權的產品)對風險-收益平衡進行重新評估而無限期續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何在批准後三年內未在授權後三年內將藥物投放到歐洲聯盟市場(在中央程序的情況下)或在授權的成員國的市場上(在國家程序的情況下)，或在授權期間的任何時間連續三年沒有投放市場的任何批准，都不再有效(所謂的日落條款)。

營銷授權後的監管要求

批准後，上市授權持有人必須遵守適用於藥品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求，並必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括指令2001/83/EC、指令(EU)2017/1572、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。

就像美國的《反回扣法案》一樣，歐盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為，通常受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管英國脱離了歐盟，該條款仍適用於英國。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然醫療產品的廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，每個國家可能會有所不同。

孤兒指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥品，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過萬分之五的人，或(Ii)沒有孤兒身份帶來的好處，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報來證明對其開發的必要投資是合理的；(3)歐洲聯盟沒有批准的診斷、預防或治療有關疾病的令人滿意的方法，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大益處。

我們已經在歐盟獲得了伊魯扎尼巴特的孤兒藥品稱號。被指定為孤兒提供了一系列好處，包括費用減免、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。對孤兒藥品的銷售授權導致在該孤兒產品獲得上市批准後給予十年的市場獨佔期。在本市場獨佔期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國只有在下列情況下才可對同一治療適應症的“類似醫藥產品”授予營銷授權：(I)第二申請人可以證明其產品儘管與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至6年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。在提交上市審批申請之前，必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會於2023年4月提出了立法提案，如果付諸實施，將取代歐盟目前對所有藥物（包括罕見病和兒童藥物）的監管框架。歐洲聯盟委員會已向歐洲議會和歐洲理事會提交立法提案，供其審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正的報告草案，並將由歐洲議會進行辯論。一旦歐洲聯盟委員會的立法提案獲得批准（無論是否修正），它們將被納入歐洲聯盟法律。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。歐盟和英國締結了一項貿易與合作協定，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施了歐洲聯盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，目前英國的監管制度與歐盟的監管制度大體一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。然而，儘管根據TCA沒有對歐盟製藥立法進行批發承認，但根據MHRA於2024年1月1日實施的上述新的國際認可框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

歐洲數據保護條例

如果我們正在處理有關歐洲經濟區或英國個人的個人數據，包括個人健康數據，除非另有説明，否則我們的活動受歐盟一般數據保護條例(GDPR)和英國一般數據保護條例(GDPR)以及2018年英國數據保護法(UK GDPR)的約束，歐盟GDPR在本文檔中統稱為“GDPR”。GDPR適用於在歐洲經濟區/聯合王國設立的公司，以及在歐洲經濟區/聯合王國以外設立的任何公司，如果他們收集和使用與向歐洲經濟區/聯合王國內的個人提供商品或服務或監測其在歐洲經濟區/聯合王國的行為有關的個人數據。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區/英國以外的國家(包括美國)實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(英國GDPR為1750萬英鎊)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求我們改變我們的業務做法，以確保完全遵守。

承保和報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大。美國和海外的政府和其他第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

此外，政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律的放鬆，都可能降低藥品的淨價。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》頒佈，除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；增加了大多數製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用登記在醫療補助管理的護理組織中的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税費；創建了一項新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

其他醫保法

製藥公司受聯邦政府、州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷任何我們獲得上市許可的產品的財務安排和關係。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、縮減或重組運營、誠信監督以及

報告義務、禁止參與聯邦和州保健方案以及責任人可能被監禁。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

此外，我們受上述每一項醫療保健法律和法規的州和外國等同條款的約束，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，並可能適用於支付人。美國許多州已經採納了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排以及涉及非政府支付方（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠。此外，一些州還通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月《藥品製造商合規計劃指南》和/或《美國藥品研究和製造商與醫療保健專業人員互動守則》。一些州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府披露營銷或價格，並要求藥品銷售代表註冊。在某些情況下，州法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多情況在很大程度上彼此不同，並且通常不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。關於遵守這些州要求的要求存在模糊不清，如果我們未能遵守適用的州法律要求，我們可能會受到處罰。最後，有嚴格的外國法律管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大方面彼此不同，從而使合規工作複雜化。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術變化迅速、競爭激烈和對知識產權的高度重視。這些特徵也適用於神經退行性疾病，特別是AD的治療的開發和商業化。雖然我們相信我們的專注、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自幾個不同來源的競爭，包括大小生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究組織，這些機構開展研究，尋求和獲得專利保護，並建立合作安排，有時是排他性的，開發、製造和商業化。

競爭可能來自第三方，這些第三方正在尋求靶向與我們候選產品相同的分子靶點，正在開發用於與我們候選產品相同的疾病或病症的治療劑，或兩者兼而有之，靶向相同的分子靶點並正在開發用於與我們候選產品相同的疾病或病症的治療劑。一般而言，我們認為我們最接近的競爭對手是正在進行臨牀試驗以評估此類療法的第三方。

我們根據候選產品可能解決的疾病或病症的性質進一步定義和評估競爭。例如，我們更廣泛地考慮罕見疾病的競爭，更狹義地考慮常見疾病或病症的競爭。也就是説，我們更傾向於將第三方視為競爭對手，如果該第三方正在臨牀上開發用於我們正在開發的候選產品的相同罕見疾病的治療藥物，無論該第三方治療藥物的分子靶點是什麼。另一方面，在常見疾病的情況下，我們不太傾向於將第三方視為競爭對手，除非第三方在臨牀上開發與我們候選產品靶點相同的治療藥物。然而，競爭環境，特別是常見疾病，是高度複雜的，並可能受到第三方治療的成敗的影響，這些治療正在開發的疾病或病症與我們的候選產品相同。因此，無論我們是否認為該等第三方為競爭對手，我們的股價均可能受到該等第三方活動的正面或負面影響。

我們瞭解到，第三方正在尋求針對與我們候選產品相同的分子靶點的治療方法。由於我們目前的候選產品以TREM2為目標，我們認為以下第三方是我們最接近的競爭對手：Alector，Inc.（"Alector"），其正在與AbbVie，Inc.合作開發AL002，一種TREM 2靶向抗體，用於阿爾茨海默病。

對於正在開發的治療與我們候選產品相同的疾病或病症的治療藥物，我們認為主要競爭對手如下：

我們的許多競爭對手擁有豐富的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。這些競爭對手還在招聘合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記以及獲取新技術方面與我們競爭。如果我們成功獲得任何候選治療藥物的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們治療藥物的安全性和有效性，我們治療藥物的易於管理，這些產品的監管批准的時間和範圍，生產的可用性和成本，營銷和銷售能力，價格，報銷範圍和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。競爭性產品或技術方法可能會使我們開發的任何產品過時或無競爭力，直到我們收回開發和商業化治療候選藥物的費用。如果我們不能有效地競爭，我們從銷售我們可能開發的治療藥物中獲得收入的機會可能會受到不利影響。

人力資本資源

截至2024年2月29日，我們共有69名全職員工，其中21名員工擁有醫學博士學位。或博士度在我們的員工隊伍中，45名員工從事研發工作，24名員工從事業務發展、財務、法律、以及一般管理和行政工作。我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問。我們的員工沒有工會代表或集體談判協議的保護。我們認為我們與員工的關係良好。

企業信息

我們於2020年6月22日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為“Vigil Neuroscience，Inc.”。我們的主要公司辦公室位於100 Forge Road，Suite 700，Watertown，MA 02472，我們的電話號碼是（857）254—4445。我們的網站地址是www.viguneuro.com。本公司不會將本公司網站上或可透過本公司網站查閲的資料納入本10—K表格年報內，閣下亦不應將本公司網站上或可透過本公司網站查閲的任何資料視為本10—K表格年報的一部分。

可用信息

我們的網站地址是www.iligiline.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)節提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“媒體與投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

我們的行為準則、企業管治指引以及我們的審計委員會、研究與發展委員會、薪酬委員會及提名及企業管治委員會的章程可於本公司網站的“投資者”部分查閲。此外，我們經常在網站的“投資者”欄目中發佈對發明者可能很重要的信息。我們鼓勵投資者和潛在投資者定期訪問我們的網站，瞭解有關我們公司的重要信息。

第1A項。風險因素.

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關附註，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分。這些風險可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。

與我們有限的經營歷史、業務和財務狀況相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來已產生重大經營虧損，並預期在可預見的將來會產生重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或盈利，而且，如果我們實現了盈利，我們可能無法維持它。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2020年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、確定候選治療方案、建立我們的知識產權組合和進行臨牀前研究，以及最近的臨牀研究。作為一家早期臨牀組織，我們最近才完成了我們的第一次臨牀試驗，尚未完成任何後期臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測都是投機性的。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何產品收入。如果我們的候選治療藥物沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何或任何可觀的收入。截至2023年12月31日的一年中，我們的淨虧損為8260萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.228億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選治療藥物在能夠申請或可能獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，將需要大量額外的開發時間和資源。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的候選治療藥物並可能將其商業化，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終實現產品商業化，這些產品相對於銷售成本產生可觀收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括開發我們的臨牀候選藥物，發現其他候選藥物，在提交研究性新藥申請（IND）之前進行臨牀前研究，獲得此類IND的批准，完成我們候選藥物的額外臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選治療藥物的監管批准和生產，營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何產品。我們大多數活動只是處於初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。此外，我們尚未證明有能力成功克服在新的和快速發展的領域，特別是在生物製藥行業，公司經常遇到的許多風險和不確定性。由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對公司的價值產生不利影響，並可能損害我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、多樣化治療候選人甚至繼續運營的能力。本公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

我們有限的運營歷史可能使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們的未來業績。雖然有幾家公司已經進行或正在進行涉及神經退行性疾病的研究，其中小膠質細胞缺乏是疾病病理的關鍵驅動因素，但這些研究與使用我們的精準醫學方法開發的治療候選人評估的相關性可能難以確定。我們作為一家運營公司的短暫歷史和新穎的治療方法使我們未來的成功或生存能力的評估受到很大的不確定性。

我們將在快速發展的領域遇到早期企業經常遇到的風險和困難。未能成功應對這些風險將導致我們的業務受到影響。同樣，我們預計我們的財務狀況和經營業績將因各種因素而按季度和按年大幅波動，其中許多因素超出我們的控制範圍。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一個早期的公司，我們會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的情況。隨着我們將我們的治療候選物推進到臨牀並通過臨牀，並走向潛在的商業化，我們將需要從一家專注於研究和臨牀開發的公司過渡到一家也有能力支持商業活動的公司。我們可能會在這個過渡中失敗。

我們將需要額外的資金來實現我們的目標，如果在需要時以可接受的條件或根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物藥物治療候選物的開發是資本密集型的。我們預計，我們的費用將隨着我們正在進行的和計劃的活動而增加，特別是當我們對我們的開發項目進行臨牀前研究，為我們的候選治療進行當前和啟動新的臨牀試驗，以支持我們的候選治療和我們可能開發的任何未來候選治療尋求監管批准時。如果我們的任何候選治療藥物獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都是高度不確定的，我們無法合理估計成功完成候選治療藥物的開發和商業化所需的實際金額。

此外，作為一家上市公司，我們正在並預計將繼續承擔與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果在需要時或在有吸引力的條件下不能籌集資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，現有現金、現金等價物及有價證券將使我們能夠為二零二五年下半年的營運提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用我們的資本資源。我們的營運計劃及對現金資源的其他需求可能會因我們目前未知的許多因素而改變，我們可能需要通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源（包括潛在合作、許可證及其他類似安排），提前尋求額外資金。此外，即使我們相信我們有足夠資金執行當前或未來的經營計劃，我們可能會因有利的市場條件或戰略考慮而尋求額外資金。試圖獲得額外資金可能會分散我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發治療候選人的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會大幅波動。有時，我們可能會與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，以獲得新技術的使用權，或獲得比我們的技術更高的許可。任何此類協議都可能包括髮展資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。例如，根據我們與安進的獨家許可協議，我們必須在第一個mAb TREM2激動劑產品(mAb產品)和第一個小分子TREM2激動劑產品(小分子產品)的指定監管里程碑實現時向Amgen支付最高8,000,000美元，以及在所有該等mAb產品和小分子產品實現特定商業里程碑時支付總計3.5億美元，以及許可證涵蓋的產品年淨銷售額的低至中個位數百分比的分級特許權使用費。這些里程碑式的付款在不同時期可能會有很大差異，這種差異可能會導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。

此外，我們根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的支出。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括但不限於：

該等因素的累積影響可能導致季度及年度經營業績出現大幅波動及不可預測性。因此，將我們的經營業績按期比較未必有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為未來表現的指標。這種可變性和不可預測性也可能導致我們在任何時期都無法滿足行業或金融分析師或投資者的期望。如果我們的經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。即使我們滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，也可能發生這種股價下跌。

如果我們未來無法設計和維持對財務報告的有效內部控制，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌。

確保我們對財務報告有足夠的內部控制，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。根據美國證券交易委員會關於遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的規章制度，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司或收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。如果不遵守美國證券交易委員會的規章制度，我們可能會受到美國證券交易委員會、適用的證券交易所或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。我們已經開始編制必要的體系和處理文件，以執行未來遵守美國證券交易委員會規章制度所需的評估，但我們可能無法及時完成我們的評估、測試和任何必要的補救。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可以發現我們在財務報告內部控制方面的缺陷，而我們管理層的評估可能無法發現這些缺陷。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們不能保證未來不會發現財務報告內部監控的重大弱點。對財務報告保持足夠的內部控制，並確保我們能及時編制準確的財務報表，可能會分散我們的管理人員和員工的注意力，並帶來大量成本。任何未能保持充分性，或因此無法及時編制準確的財務報表，都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在其他重大缺陷；如果我們無法及時遵守SEC的規則和條例的要求；或者，如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能下跌，我們還可能受到我們普通股上市的證券交易所、SEC或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源。

我們的內部信息技術系統和基礎設施，或我們的第三方CRO或其他供應商、承包商或顧問的系統和基礎設施的故障或安全漏洞、數據丟失或泄漏，或其中的其他中斷，可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密或受保護的信息（包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息）。我們還將我們的運營部分外包給第三方，因此，我們管理着許多第三方臨牀研究組織（CRO）、供應商以及其他承包商和顧問，他們可以訪問和維護我們的機密或受保護的信息、系統和/或基礎設施。

儘管實施了安全措施，但由於其規模和複雜性以及它們維護的機密或受保護信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統和基礎設施以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統和基礎設施容易受到服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障，以及我們的員工、第三方CRO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、數字勒索、商業電子郵件泄露、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息、系統或基礎設施的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的系統基礎設施、數據或第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的基礎設施，或導致數據泄露、濫用、挪用或泄露。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，尤其是通過包括計算機黑客、外國政府、內部威脅和網絡恐怖分子在內的網絡攻擊或網絡入侵，安全妥協、入侵或破壞的風險普遍增加。此外，我們採用混合工作模式，使員工能夠在辦公室工作和在家工作之間分配時間。因此，我們可能會增加網絡安全和數據安全風險，因為家庭wi-fi網絡和虛擬專用網絡的使用增加，對員工的物理監督減少，以及物理機器的支出增加。雖然我們實施IT控制以降低網絡安全或數據安全危害或漏洞的風險，但不能保證這些措施足以保護所有系統、數據或基礎設施，特別是在遠程工作員工數量增加的情況下。網絡犯罪分子使用的技術經常變化和演變，可能在啟動之前不會被認識到，並且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、內部威脅、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。導致我們的數據、系統、基礎設施或應用程序或第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的數據、系統、基礎設施或應用程序丟失或損壞的中斷或安全妥協或漏洞，或機密、受保護或專有信息的不當使用、訪問或披露，可能會產生責任和聲譽損害，如果獲得批准，可能會推遲iluzanebart、VG-3927或任何未來候選治療藥物的進一步開發和商業化。與重大安全損害、入侵或中斷相關的成本可能是重大的，不在我們針對此類風險提供的網絡安全保險的覆蓋範圍內，也不超過我們針對此類風險提供的網絡安全保險的限額。我們對第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的信息技術系統或基礎設施的中斷、妥協或破壞的追索權可能有限，我們可能不得不花費大量資源來應對、緩解和補救此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。

我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資並不排除我們的系統或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統出現重大故障、數據泄漏、漏洞、妥協或漏洞，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況造成重大不利影響的網絡事件。iluzanebart、VG—3927或任何其他未來臨牀候選藥物的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的上市批准工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

此外，我們或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的內部信息技術系統、數據或基礎設施的安全漏洞、破壞或重大中斷，可能導致損失、盜用和/或未經授權訪問、使用、獲取或披露，或阻止訪問，機密或受保護的信息（包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息），這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何導致未經授權訪問、使用、獲取或披露機密、受保護或個人信息（包括有關臨牀試驗受試者或員工的個人信息）的此類事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國同等法律，並迫使我們採取強制性糾正措施，並以其他方式使我們承擔保護受保護信息（包括個人信息）的隱私和安全的法律法規下的責任，包括通過訴訟或監管調查或執法行動，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損失，從而可能對我們的業務產生不利影響。

我們過去和將來都依賴於通過我們的市場（ATM）發售計劃出售我們的普通股。 股票證券（尤其是普通股）的市場價格波動性增加和下跌，可能會對我們通過ATM發售出售普通股的意願和/或能力產生不利影響。這些銷售額的減少可能會影響股本的成本或可用性，這反過來又可能對我們的業務產生不利影響，包括目前的運營、未來的增長、收入、淨收入和我們普通股的市場價格。

2023年3月21日，我們向美國證券交易委員會提交了一份表格S—3（經修訂）的註冊聲明，該聲明於2023年3月30日宣佈生效（文件編號333—270710），內容涉及普通股、優先股、債務證券、權證及其任何組合的註冊。我們亦同時與Jefferies LLC（銷售代理）訂立公開市場銷售協議（銷售協議），以規定不時以2023年架下的“在市場上”發售方式發售、發行及銷售總額最多為1億美元的普通股，並受其限制。根據銷售協議之條款，吾等同意向銷售代理支付最多為銷售協議項下普通股銷售所得款項總額3. 0%的現金佣金。截至2024年3月25日，我們已根據ATM計劃出售了1，000，000股普通股，並收到了總計320萬美元的淨收益。截至2024年3月25日，約9670萬美元的普通股仍可根據我們的ATM計劃發行。

鑑於資本市場的波動性，我們可能不願意或無法通過ATM計劃籌集額外的股本。因此，我們可能需要轉向其他可能對我們不利的資金來源，或在資本限制下減少我們的業務運營。 此外，我們在公開市場上出售大量已發行普通股的股份可能隨時發生。這些出售，或市場上認為大量普通股持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。我們無法預測未來普通股或其他股票相關證券的銷售對我們普通股市場價格的影響。在不同時間購買本次發行股票的投資者可能會支付不同的價格，因此可能會在其投資結果中經歷不同的結果。我們將根據市場需求酌情更改出售股份的時間、價格和數量，並且沒有最低或最高銷售價格。投資者可能會因以低於其支付價格出售股份而經歷其股份價值下跌。

在銷售協議的某些限制和遵守適用法律的情況下，吾等有權在銷售協議期限內的任何時間向銷售代理遞送配售通知。銷售代理在遞送配售通知後出售的股票數量將根據銷售期間我們普通股的市場價格、我們在任何出售股票指示中與銷售代理設定的限制以及銷售期間對我們普通股的需求而波動。由於出售的每股股票價格將在銷售期內根據我們普通股的市場價格波動，因此在現階段無法預測最終將發行的與出售相關的股份數量或籌集的總收益(如果有的話)。

與我們的治療候選藥物的發現、開發和監管批准相關的風險

我們的發展工作還處於早期階段。我們尚未成功完成任何後期臨牀試驗，如果我們無法完成目前的臨牀試驗或通過以下途徑識別和推進其他候選治療方法：

臨牀前研究和臨牀試驗，獲得上市批准並最終商業化，或在這方面經歷重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們的開發工作處於早期階段，我們尚未證明我們有能力成功完成任何後期臨牀試驗，包括大規模關鍵臨牀試驗，獲得監管部門批准，生產商業規模產品，或安排第三方代表我們這樣做，或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動。迄今為止，我們已經投入了大量的研究工作，以確定潛在的治療候選人，並進行臨牀前和臨牀研究。作為一家處於早期階段的公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。我們最近完成了我們的第一個臨牀試驗，一個I期健康志願者研究iluzanebart，我們的主要臨牀候選人。Iluzanebart是一種TREM 2激動劑，目前正在進行一項II期臨牀試驗，用於患有軸突球狀體和色素膠質細胞（ALSP）的成人發作性白質腦病患者。 此外，我們正在對ALSP患者進行非幹預性自然病史研究。

此外，我們正在開發VG—3927，一種新型小分子TREM 2激動劑。2023年9月，我們收到FDA關於我們評價VG—3927的IND申請的通知。VG—3927的IND是開放的，我們已經開始給研究受試者給藥，我們在健康志願者中進行的I期臨牀試驗允許在與最大暴露限值相關的部分臨牀暫停下繼續進行。

我們可能永遠不會將這些項目推進到目前的臨牀試驗之外，將任何其他當前或未來的候選治療藥物提交IND申請，或獲得FDA的批准，以開始我們當前或未來的候選治療藥物的額外臨牀試驗。我們創造產品收入的能力，我們不認為這會發生多年，如果有的話，將在很大程度上取決於我們的治療候選藥物的成功開發和最終商業化，這可能永遠不會發生。我們目前沒有任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

一般來説，在美國開始臨牀試驗取決於FDA對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。為了讓FDA接受IND，我們必須根據良好實驗室實踐(GLP)完成毒理學和其他臨牀前研究，這可能不會成功，或者可能需要比我們預期的更長的時間。FDA可能要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們可能被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他請求，而這些請求目前可能是未知的或預期的，這可能會導致我們的第一次臨牀試驗的開始被推遲或阻止我們進行臨牀試驗。即使我們收到並納入監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，施加比我們目前預期更嚴格的條件，或可能阻止我們進行臨牀試驗。在其他國家，包括英國和歐洲聯盟(EU)的國家，臨牀試驗申請也有同樣的程序和風險。

我們可能確定和開發的治療候選藥物的成功將取決於許多因素，包括：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選治療藥物商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法將我們的候選治療藥物推向臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選治療藥物商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們可能會將有限的資源用於尋求特定的治療候選物或適應症，例如我們最初專注於開發用於ALSP的iluzanebart和用於AD的VG—3927，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選物或適應症。因此，我們的業務高度依賴於我們項目的臨牀進展，尤其依賴於我們臨牀候選人的成功。

我們的策略之一是確定和追求除了iluzanebart和VG—3927以外的治療候選人的臨牀開發。鑑於我們有限的人力資本和財政資源，我們必須專注於研究項目和我們確定的特定適應症的候選治療。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選治療的機會，或ALSP和AD以外的適應症，這些適應症後來證明具有更大的商業潛力。我們高度依賴於正在進行的和未來的臨牀試驗，我們的主要臨牀候選人，以及正在進行的相關自然史研究的成功，其結果尚不確定，以進一步開發我們的管道候選人，以常見的神經退行性疾病開始，從與小膠質細胞功能障礙相關的已知遺傳變異的患者部分。如果我們的任何一個臨牀候選產品遇到安全性、有效性、供應或製造問題、開發延遲、監管或商業化問題或其他問題，我們的管道價值可能會大大降低，我們的開發計劃可能會被削減，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選療法上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選療法。如果我們沒有準確評估特定候選治療藥物的商業潛力或目標市場，或誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是對於神經退行性疾病，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該治療候選藥物的寶貴權利，在這種情況下，我們將更有利地保留對該治療候選藥物的獨家開發和商業化權利。

在任何時候，出於任何原因，我們可能會確定我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療計劃沒有足夠的潛力來保證將資源分配給該計劃或候選治療計劃。因此，我們可以選擇不開發潛在的候選治療方案，或者選擇暫停、剝奪或終止我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療方案。暫停、剝奪或終止我們在其中投入了大量資源的計劃或候選治療方案，意味着我們將在不能提供全部投資回報的計劃上花費資源，並可能錯過將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會，包括現有或未來的方案或候選治療方案。

我們將很大一部分研究和開發努力集中在神經退行性疾病的治療上，這是一個在藥物開發方面取得有限成功的領域。此外，我們的候選治療是基於新的方法，這使得很難預測候選治療開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們的研究和開發工作集中在神經退行性疾病的治療方法。總的來説，生物製藥公司在神經退行性疾病領域的努力在藥物開發方面取得了有限的成功。ALSP患者沒有有效的治療選擇，AD和其他神經退行性疾病的選擇有限。我們未來的成功高度依賴於我們治療神經退行性疾病的候選治療的成功開發。開發用於治療神經退行性疾病的候選治療方案使我們面臨許多挑戰，包括證明安全性和有效性，以及獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些機構只有有限的先例可供依賴。

我們正在尋求一種精準醫學方法，為患有罕見的、遺傳定義的神經退行性疾病的患者開發廣泛的小膠質細胞靶向療法，並隨後進展到影響更大患者羣體的神經退行性疾病。通過針對罕見的遺傳定義的神經退行性疾病，我們的策略是通過降低下游轉化風險來推進我們的管道，有效地生成機制的臨牀證明和概念證明，並擴展到多個神經退行性疾病適應症，其中基於小膠質細胞的治療可能對疾病進展和患者生命產生有意義的影響。這種策略可能不會成功。我們不能確定我們的方法將產生令人滿意的治療產品，這些產品是安全有效的，可擴展的或有利可圖的。

我們目前進行並在未來可能進行採用“開放標籤”試驗設計的臨牀試驗，這些試驗受各種限制，可能誇大治療效果或影響不良事件的報告，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時知道。

我們目前正在進行並在未來可能進行使用“開放標籤”試驗設計的臨牀試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究者都知道患者是否正在接受研究性治療候選藥物或現有獲批藥物或安慰劑的試驗。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只檢測研究性治療候選物，有時可能在不同的劑量水平下進行。開放標籤臨牀試驗受各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時都知道。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，一方面，患者認為他們的症狀已經改善，只是因為他們意識到接受實驗性治療。另一方面，知道自己正在接受實驗性治療的患者可能會預期並報告負面結局，這可能會影響開放標籤試驗期間不良事件的報告。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到"研究者偏倚"的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結局的人知道哪些患者接受了治療，並可能更有利地解釋治療組的信息。在任何情況下，開放標籤試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果，包括盲態和/或對照試驗，用於測試我們的任何候選治療。

我們可能無法證明安全性和有效性，以符合相關監管機構的要求，這可能會阻止我們及時開發的任何治療候選物商業化（如果有的話）。

開發治療候選人失敗的風險很高。目前無法預測任何候選治療藥物何時或是否會在人類中被證明有效或安全，或將獲得監管部門的批准。在從監管機構獲得銷售任何候選治療藥物的上市批准之前，我們必須完成臨牀前開發，提交IND或國外等同藥物以允許啟動臨牀研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選治療藥物在人體中的安全性和有效性。作為一家公司，我們在準備和提交監管文件方面的經驗有限，並且之前從未提交過新藥申請（NDA）、生物製品許可申請（BLA）或其他類似的外國監管文件。

在我們開始為候選治療藥物進行臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們的IND和其他監管文件。我們無法確定候選治療藥物的及時識別或臨牀前測試和研究的完成或結果，也無法預測FDA或其他監管機構是否會接受任何其他擬議的臨牀項目，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持任何候選治療藥物的進一步開發。進行臨牀前測試是一個漫長、耗時且昂貴的過程。時間長度可能根據項目的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，每個項目通常可以是幾年或更長時間。因此，我們不能確定我們是否能夠在我們預期的時間表上為臨牀前項目提交IND或外國等同產品，我們也不能確定提交IND或外國等同產品將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要多年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在試驗的任何階段，這可能由多種因素引起，包括但不限於試驗設計缺陷、劑量選擇問題、患者入組標準以及未能證明有利的安全性或療效特徵。目前尚無治療藥物被批准用於治療ALSP，並且ALSP治療藥物批准的調控途徑尚不確定。由於缺乏先例，我們在識別和確立FDA認為具有臨牀意義的臨牀終點方面可能會遇到困難。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要進行多少次伊盧扎尼巴特、VG—3927或任何其他候選治療藥物的臨牀試驗，也無法確定這些試驗應如何設計。即使FDA收到並評論了我們的臨牀試驗設計，FDA也可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者可能改變批准要求。因此，儘管未來的監管互動和建議，我們可能無法成功和有效地執行和完成必要的臨牀試驗，導致監管提交和批准我們的任何治療候選藥物。此外，由於我們的主要臨牀候選藥物iluzanebart的初始目標適應症是一種罕見疾病，我們可能面臨識別患者和招募臨牀試驗的挑戰，這可能會推遲或阻止此類試驗的完成。臨牀試驗也可能無法證明我們的治療候選物對人類是安全的，對指定用途有效。成功完成臨牀試驗是向FDA提交NDA或BLA或向其他監管機構提交類似上市申請的先決條件。即使臨牀試驗取得成功，開發期間上市批准政策的變更、其他法規、法規或指南的變更或頒佈或頒佈，或每個提交的產品申請的監管審查變更都可能導致申請的批准或拒絕。

其他可能妨礙成功入組、啟動或及時完成臨牀開發的事件包括：

我們可能會在正在進行或計劃中的臨牀試驗的開始、登記或完成方面遇到重大延誤，這可能會阻止我們獲得必要的監管批准或及時將我們開發的任何候選治療藥物商業化。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構或數據安全監測委員會(DSMB)建議暫停或終止，我們的開發計劃可能會遇到延遲。暫停或終止可能是由於多種因素造成的，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品或治療方法的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。我們於2023年10月在健康志願者中啟動了VG-3927的第一階段試驗，該試驗受到與最大暴露限值相關的部分臨牀擱置。儘管我們正在與FDA就部分臨牀擱置進行合作，但我們解除部分臨牀擱置的努力可能不會成功。如果我們不能與FDA就解除部分臨牀擱置達成協議，我們可能無法在美國完成VG-3927的臨牀試驗，我們的臨牀開發計劃可能會出現延誤，並可能產生額外的臨牀開發成本，其中任何一項都可能推遲或削弱我們獲得美國監管機構對VG-3927的批准的能力。

此外，如果任何臨牀試驗的結果不是決定性的，我們可能需要進行額外的臨牀試驗以支持批准。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選治療藥物被拒絕監管批准。

如果未能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與臨牀試驗，可能會推遲或阻止我們啟動或繼續對我們的候選治療方案進行臨牀試驗。由於我們的一些候選治療方案的目標患者羣體，特別是我們最初關注的罕見疾病的目標患者羣體相對較少，因此可能很難成功地確定要納入臨牀試驗的患者。這一點尤其重要，因為我們可能會向自然史研究的某些志願者提供ALSP的幹預性臨牀試驗的登記，因此自然史研究登記的任何潛在延遲可能會對我們的iluzanebart臨牀開發計劃產生不利後果。

此外，由於外部因素，例如本地站點或IRB政策的變化、站點工作人員的可用性或變更或公共衞生危機，我們可能會在臨牀試驗的啟動或登記過程中遇到延遲或中斷。此外，我們的一些競爭對手正在進行候選治療的臨牀試驗，這些候選治療與我們計劃針對我們的候選治療的適應症相同，例如AD和罕見的白質腦病和腦白質營養不良，如MLD和Krabbe，並可能在未來啟動我們的主要臨牀適應症ALSP的試驗。因此，原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選治療藥物的臨牀試驗。患者登記或試驗完成可能受到其他因素的影響，包括：

我們無法確定適合入組我們的觀察性和幹預性臨牀試驗的患者，或無法入組足夠數量的患者，將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能導致我們治療候選藥物的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們無法納入具有適用基因突變和/或變異的症狀患者，這可能會限制我們尋求參與FDA加速開發項目的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或尋求加速臨牀開發和監管時間表。

即使我們能夠為臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在臨牀試驗中保留患者。在我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗中，包括安慰劑組，一些患者可能會感覺到他們沒有接受正在測試的候選治療，他們可能會決定退出我們的臨牀試驗，尋求其他替代療法，而不是繼續接受安慰劑的感覺。難以招募或保留足夠數量的患者進行我們的臨牀試驗，可能要求我們延遲、限制或終止臨牀試驗，其中任何情況都會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們在臨牀測試或上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將增加。我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能無法按計劃開始，可能需要重組，或可能無法如期完成，或根本無法完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化候選治療藥物的獨家權利的任何時間，並可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功商業化候選治療藥物的能力，並損害我們的業務和運營結果。

使用我們的候選治療藥物可能與副作用、不良事件或其他屬性或安全風險有關，這可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選治療藥物，限制批准標籤的商業形象，或導致其他重大負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們尚未完成任何候選治療藥物的後期臨牀試驗，我們對這些候選藥物的臨牀安全性概況的瞭解仍僅限於我們正在進行的第二階段臨牀試驗、第一階段臨牀試驗和臨牀前研究。可能會出現與我們的候選治療方案相關的嚴重不良事件或不良副作用。據我們所知，沒有獲得批准的產品針對TREM2。此外，無法預測我們可能開發的任何治療候選藥物何時或是否在人類身上被證明是安全的。就像生物製藥的一般情況一樣，使用我們的候選治療藥物很可能會有副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選治療藥物引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，臨牀試驗的性質是利用潛在患者人羣的樣本。由於患者數量有限，暴露持續時間有限，我們的候選治療藥物的罕見和嚴重副作用只有在暴露於候選治療藥物的患者數量顯著增加時才可能被發現。在臨牀試驗中，與我們的治療候選物相關的任何不良副作用或非預期特徵可能導致我們選擇放棄其開發或將其開發限制在更狹窄的用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度更可接受，這可能會限制治療候選物的商業預期（如果獲得批准）。我們還可能被要求在我們開始臨牀試驗後根據發現修改我們的試驗計劃。許多最初在早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，阻止該化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或需要額外的測試來確認這些確定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選治療劑，或者當這些候選治療劑的使用變得更廣泛時，如果他們獲得監管機構的批准，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的情況，可能會被報告。在開發後期或在任何批准後發現此類副作用可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

接受我們治療的患者，如果獲得批准，可能會出現以前未報告的不良反應，FDA或其他監管機構可能會要求提供額外的安全性數據，作為我們努力獲得候選治療批准的條件或與之相關。

如果我們的任何候選治療藥物進入市場，安全性問題隨後可能會出現或被發現，我們可能會做出決定或被監管機構要求修改治療藥物的標籤、召回治療藥物或甚至撤銷對治療藥物的批准，或者（如適用）暫停或終止任何正在進行的研究。

如果存在與我們可能開發的任何候選治療相關的安全性問題或嚴重不良事件，我們可能：

我們的候選治療藥物受到廣泛的監管和合規要求，這是昂貴和耗時的，此類監管可能會導致意想不到的延誤或阻止獲得將我們的候選治療藥物商業化所需的批准。

我們的候選治療藥物的臨牀研究、開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷、分銷和不良事件報告，包括提交安全和其他信息，都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選治療藥物。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選治療方案的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。批准政策或法規可能會發生變化，FDA在藥物批准過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准治療候選藥物。儘管在治療藥物的臨牀開發上投入了大量的時間和費用

對於候選人來説，監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的批准之前，我們以及目前或未來的任何合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選治療藥物。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選治療藥物，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市生物藥物安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選治療藥物商業化。

早期臨牀前研究和先前臨牀試驗的結果不一定能預測後期臨牀前研究和我們候選治療藥物的任何後續臨牀試驗的結果，我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的頂線和初步數據可能會隨着更多數據的可用而改變，並受審核和驗證程序的約束，這可能會導致月最終數字

候選治療藥物的早期臨牀前研究的結果可能無法預測候選治療藥物的後期臨牀前研究和任何臨牀試驗的結果。在臨牀試驗後期階段的候選治療可能無法顯示預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。特別是，雖然我們已經進行了某些臨牀前研究，雖然iluzanebart已經在健康志願者的I期臨牀試驗中進行了研究，並且正在ALSP患者的II期臨牀試驗中進行了研究，但我們沒有

在ALSP患者中完成了任何試驗，我們不知道其在先前的臨牀試驗和臨牀前研究中的表現是否將指示iluzanebart在ALSP患者中的表現。同樣，儘管VG—3927已經在臨牀前研究中進行了研究，並且正在健康志願者中進行I期臨牀試驗，但我們不知道其在臨牀前研究中的表現是否可以指示VG—3927在健康志願者或AD患者中的表現。我們也不知道我們的其他潛在治療候選物在臨牀前研究中的表現是否會指示其在臨牀試驗中的表現。我們在早期GLP和非GLP臨牀前研究、動物和動物研究中觀察到了我們的候選治療藥物的積極結果。 體外培養模型可能無法預測我們未來的臨牀試驗。這可能是該項目特有的技術挑戰的結果，也可能是每個項目特有的生物學風險。當我們通過臨牀開發推進我們的項目時，可能會出現新的技術挑戰，導致整個項目失敗。此外，對於我們正在考慮或研究的某些跡象，沒有動物模型能夠充分反映人類疾病來預測任何水平的陽性結果。在這些研究中觀察到的意外觀察結果或毒性，或在我們任何其他開發項目的IND啟用研究中觀察到，可能會延遲iluzanebart、VG—3927或我們其他開發項目的臨牀試驗。

我們可能會不時公開披露臨牀試驗的中期、初步或尾線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能完成的臨牀試驗中的中期、頂線或初步數據存在一個或多個臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步、頂線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選療法或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體價值。生物製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了有希望的結果，而且那些認為他們的候選治療方案在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司仍然未能獲得FDA的批准。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息將基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來有關特定產品、候選治療藥物或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選藥物商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們可能不會成功地擴大我們的候選治療渠道。

我們認為，小膠質細胞在感知和協調對組織損傷和疾病的反應中所起的核心作用，為許多神經退行性疾病提供了治療機會，無論是通過激活TREM2還是潛在的其他小膠質細胞靶點。隨着時間的推移，我們計劃擴大我們的渠道，要麼是通過內部發現和開發，要麼是通過與學術組織、製藥或生物技術公司的戰略合作或聯盟。

儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了一系列潛在的計劃和治療候選方案，但我們可能無法確定其他小膠質細胞靶點和開發治療候選方案。我們還可能尋求機會收購或許可更多的業務、技術或治療候選對象，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，以補充或擴大我們現有的業務。然而，我們可能無法通過這種收購或許可為我們的流水線確定任何治療候選藥物。

即使我們成功地繼續建立和擴大我們的管道，我們確定的潛在候選治療可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是在臨牀試驗中取得成功或獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不成功地開發候選藥物並將其商業化，我們將無法在未來獲得藥物收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

針對我們或我們的合同開發和製造合作伙伴(CDMO)的臨牀試驗和產品責任以及其他訴訟可能會轉移我們的資源，可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選治療藥物的商業化。

我們面臨着與我們在臨牀試驗中開發的任何候選治療藥物的測試相關的固有的臨牀試驗和產品責任風險以及其他風險，如果我們將可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。此外，我們還依賴CDMO的服務，他們生產我們的候選治療藥物或代表我們進行臨牀試驗。我們與CDMO的協議可能要求我們在因使用或製造我們的候選治療藥物而產生第三方索賠的情況下對CDMO進行賠償，這可能會轉移我們的資源並導致重大責任，可能是在我們的候選治療藥物可能商業化之前。我們或我們的CDMO在臨牀試驗中使用候選治療藥物，以及未來任何經批准的產品的銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些針對我們或我們的CDMO的索賠可能是由使用該產品的患者、我們產品的購買者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地為自己或我們的CDMO辯護，反對我們的候選治療藥物或產品造成傷害的指控，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

如果我們擴大我們的臨牀試驗活動，或者如果我們開始任何候選治療藥物的商業化，我們將需要在目前維持的基礎上增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果保險得到保障，我們的保險單也可能有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有保險。

即使我們與任何未來的公司合作者達成協議，我們有權就損失獲得賠償，但在出現任何索賠時，此類賠償可能無法提供或充分，此類賠償也不能使我們免受潛在的聲譽損害。如果成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保責任或超出投保責任而被起訴，我們的資產可能不足以支付該等索賠，我們的業務運營可能受到損害。

我們可能會開發目前或未來的治療候選人，並與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們可能會開發目前或未來潛在的治療候選藥物，並結合一種或多種目前批准的治療或正在開發的治療藥物。即使我們目前或未來的任何治療候選物獲得上市批准或與其他現有治療物聯合使用，我們仍將面臨FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能撤銷對與我們任何治療物聯合使用的治療物的批准的風險，或安全性、療效，這些現有療法可能會出現生產或供應問題，這可能會影響我們與這些療法聯合使用的候選產品的狀態。此外，在未來，我們的治療候選人被批准使用的現有療法可能會失寵或降級到後續治療線。這可能導致需要為我們的治療候選人或我們自己的產品確定其他聯合療法，從市場上撤下或商業上不太成功。

我們還可能會與一種或多種尚未獲得FDA、EMA或類似國外監管機構批准上市的其他療法聯合評估我們當前或未來的候選治療。我們將無法將任何候選治療藥物與最終未獲得上市批准的任何此類未經批准的治療藥物組合上市和銷售。

此外，我們不能確定我們將能夠獲得穩定的此類治療供應，用於開發與我們的治療候選藥物在商業上合理的條款或所有。任何未能獲得此類療法用於臨牀開發以及在市場上購買療法的費用可能會延遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們開發候選療法作為商業可行療法的能力。如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構不批准或撤回對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇與我們當前或未來的任何候選療法聯合評價的療法出現安全性、療效、商業採用、生產或供應問題，我們可能無法獲得批准或成功銷售我們目前或將來開發的任何一種或所有治療候選藥物。此外，如果與我們當前或未來候選治療藥物聯合使用的治療或開發中的治療藥物的第三方供應商無法生產足夠數量的臨牀試驗或用於我們當前或未來候選治療藥物的商業化，或者如果聯合治療的成本過高，我們的開發和商業化工作將受到影響，這將對我們的業務產生不利影響，財務狀況、經營業績和增長前景。

在適當情況下，我們計劃通過使用加速批准途徑（例如加速批准），獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能需要進行超出預期範圍的額外臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA、EMA或類似監管機構的加速批准，如果我們的確證性試驗未能驗證臨牀獲益，或者如果我們不符合嚴格的上市後要求，FDA、EMA或其他監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

在可能的情況下，我們計劃在高度未滿足需求的領域推行加速發展戰略。我們可能會尋求FDA、EMA或類似的國外監管機構對我們的一種或多種候選治療藥物的加速批准途徑。根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》中的加速批准條款，以及FDA的實施條例，FDA可以加速批准用於治療嚴重或終身疾病的候選治療藥物，當確定候選治療對替代終點或中間臨牀終點具有合理的影響時，與現有治療相比，可以預測臨牀效益。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。加速批准途徑可用於新藥優於現有療法的情況下，可能不是直接的治療優勢，而是從患者和公共衞生角度來看具有臨牀意義的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀獲益。根據《2022年食品藥品綜合改革法案》（FDORA），FDA有權酌情要求在批准前或在批准日期後的特定時間段內進行批准後確證性研究。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果申辦者未能及時進行此類研究，向FDA發送此類研究的狀態更新每180天由FDA公開發布，或者如果此類批准後研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。FDA有權對未能盡職調查進行任何批准後確證性研究或及時向FDA提交進展報告的公司採取行動，例如罰款。

在尋求加速批准之前，我們將尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的反饋，否則將評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議或BLA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA、EMA或類似的外國監管機構隨後提供反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提出加速批准的申請，也不能保證這種申請會被接受，或者任何批准都會及時批准，或者根本不能保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮申請之前進行進一步的臨牀前或臨牀研究

或給予任何類型的批准，包括，例如，如果其他產品通過加速途徑獲得批准，並隨後由FDA轉換為完全批准。如果我們的候選治療藥物未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選治療藥物商業化的時間更長，可能會增加該候選治療藥物的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。此外，即使我們能夠加速批准我們的任何候選治療藥物，也不能保證批准後的研究能夠證實臨牀益處，這可能導致FDA撤回我們的批准。

我們已經獲得了伊魯扎尼巴特的快速通道指定和孤兒藥物指定。我們未來可能會為我們的一個或多個候選治療藥物尋求這些和其他指定，例如突破性治療指定和/或FDA的優先審查或其他監管機構的類似指定。即使我們的一個或多個候選治療藥物持有或在未來獲得任何這些指定，我們也可能無法獲得或保持與此類指定相關的益處。

FDA已經建立了各種名稱，以促進更快、更有效地開發和批准某些類型的藥物。這些指定包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和孤兒藥物指定。快速通道指定旨在促進開發和加快對滿足未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病的治療的審查。具有快速通道指定的項目可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查以及提交滾動申請以進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於候選治療，也適用於正在研究的特定適應症。雖然我們已經獲得了iluzanebart的快速通道指定，但如果iluzanebart或我們的任何候選治療藥物在未來可能獲得快速通道指定，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題或其他問題而被推遲、暫停或終止，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題或其他問題而被推遲、暫停或終止，我們將不會獲得與快速通道計劃相關的好處。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

另一方面，突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果。對於被指定為突破性療法的候選療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權，被FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准和優先審查。即使我們的一個或多個候選療法符合FDA標準的突破性療法，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選治療藥物尋求突破性的治療指定，也不能保證我們將獲得突破性的治療指定。

即使在沒有獲得快速通道和/或突破性治療指定的情況下，贊助商也可以在提交營銷申請時尋求優先審查。FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與其他可用的治療方法相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。如果產品不再符合資格標準，優先審查指定可能會被撤銷。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構也可能將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物，這種罕見疾病通常被定義為在美國每年患者人數不到20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國沒有合理的預期從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，如果一種產品旨在用於診斷，歐盟委員會可以將其指定為孤兒醫療產品，預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響不超過歐盟每10,000人中的5人，或者如果沒有孤兒身份帶來的好處，在歐盟銷售該藥物不太可能產生足夠的回報，證明對其開發進行必要的投資是合理的。歐盟委員會已經提出了一項立法，如果得到實施，在某些情況下可能會縮短孤兒營銷排他性的十年期限。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會，並可能使該療法有權在美國和歐盟獲得獨家經營權。

監管部門可能不會批准我們指定孤兒的請求，或者可能要求在做出決定之前提交額外的數據。例如，即使我們在美國FDA獲得了孤兒藥物稱號，在歐盟獲得了伊魯扎尼巴特的孤兒藥品稱號，我們也可能無法在未來從其他衞生當局或其他候選產品獲得孤兒藥物稱號。此外，即使在獲得包括伊魯扎尼巴特在內的候選治療藥物的孤兒藥物指定後，我們也可能無法獲得或保持該候選治療藥物的孤兒藥物排他性。

如果我們的任何計劃或候選療法獲得快速通道、突破性治療、優先審查、FDA指定的孤兒藥物或其他監管機構的類似指定，即使收到，也不能保證我們將從此類計劃中獲得任何好處，或我們將繼續滿足保持此類指定的標準。即使我們獲得了這樣的認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。快速通道、突破性治療、優先審查或孤兒藥物指定不能確保候選治療藥物獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回任何此類指定。

與我們對第三方的依賴有關的風險

根據我們與安進公司的許可協議，我們可能需要為某些TREM2激動劑支付鉅額款項，如果我們違反了與安進公司與這些TREM2激動劑相關的許可協議，我們可能會失去繼續開發和商業化TREM2激動劑的能力。

2020年7月，我們獲得了由安進擁有或控制的某些知識產權的獨家使用費許可，用於商業開發、製造、使用、分銷和銷售含有與TREM2綁定的化合物的治療產品(安進協議)。根據許可協議，到目前為止還沒有實現任何監管或商業里程碑。我們還被要求按許可證涵蓋的產品的年淨銷售額支付低至中個位數百分比的分級版税。如果里程碑或其他非特許權使用費義務到期，我們可能沒有足夠的資金來履行我們的義務，這將對我們的業務運營和財務狀況產生重大不利影響。有關與安進的許可協議條款的更多信息，請參閲《與安進的商業-獨家許可協議》。

我們依賴於安進授權的專利、專有技術和專有技術。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選治療藥物或任何未來的治療候選藥物的能力，並在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們和我們許可方的專有技術。如果我們嚴重違反或違約履行許可協議下的任何義務，安進有權完全終止許可協議。終止與安進的許可協議可能會導致重大權利的喪失，並可能損害我們開發和商業化我們的候選治療藥物的能力。

我們和安進之間以及任何未來的潛在許可方之間也可能會發生關於受許可協議約束的知識產權的糾紛，包括：

如果我們許可的知識產權糾紛阻礙或損害了我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選治療藥物並將其商業化。

此外，我們目前根據其許可知識產權的《安進協議》是複雜的，某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在安進協議下的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如，根據安進協議，如果我們被認為直接或間接地實施、啟用或參與了任何分散注意力的計劃(如安進協議中所定義的)，並且我們沒有選擇將該計劃添加到協議中，則安進有權終止協議。對於某個項目是否會被視為讓人分心的項目，可能會存在分歧。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選治療藥物並將其商業化，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，包括生產我們在臨牀前或臨牀開發中測試的任何候選治療藥物的合同製造組織(CMO)，以及進行臨牀前測試和研究的CRO，以及進行中和計劃中的臨牀試驗的CRO。例如，iluzanebart是一種單抗，只有在《安進協議》中規定允許的CMO才能從重組細胞系中生產，其替代需要得到安進的批准。我們已經與這些CMO建立了非獨家關係，用於製造伊魯扎尼巴特藥物物質和藥物產品，並與其他第三方建立了測試、填充表面以及包裝和標籤方面的關係。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。需要達成替代安排可能會推遲我們的產品開發活動。CMO生產伊魯扎尼巴特藥物物質或藥物產品的延遲將推遲我們進行和完成臨牀試驗的能力。此外，這些第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選藥物，我們將繼續負責確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守旨在支持IND和上市授權申請的臨牀前研究的GLP，以及進行、記錄和報告臨牀試驗結果的GLP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊適用的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們嚴重依賴這些當事人，但我們只控制他們活動的某些方面，因此，我們不能保證這些第三方將按照法規和其他法律要求以及我們的內部政策和程序充分履行他們對我們的所有合同義務。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的GLP或GCP，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的臨牀前和臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能

要求我們暫停、臨牀擱置或終止這些試驗，或要求我們在批准營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定，或適用的臨牀前研究是否符合GLP。此外，我們的臨牀試驗必須在符合FDA當前良好製造規範(CGMP)的條件下生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

儘管我們打算為我們可能開發的任何候選治療藥物設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。我們預計將不得不與CRO和試驗地點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些CRO和我們聘請的任何其他第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程而受到影響，或者如果他們違反了他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們可能開發的任何候選治療藥物的開發、監管批准和商業化可能會被推遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的候選治療藥物商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性且不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們的候選治療藥物的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和我們候選治療藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

我們未能或這些第三方未能遵守這些法規，包括實施和維持適當的標準操作程序以遵守，或招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。此外，如果這些第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

對於我們在臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律法規的行為，我們可能會收到警告信或執行行動，其中可能包括民事處罰，最高可包括刑事起訴。

如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們會這樣做

未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND提交和批准我們可能開發的任何候選治療藥物所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們依賴第三方供應商提供某些許可證、產品和服務，我們的業務和運營（包括臨牀試驗）可能會因我們重要的第三方供應商的問題或面臨的挑戰而中斷。

我們聘請多家第三方供應商和服務提供商提供關鍵商品和服務，如合同研究服務、合同製造服務和信息技術服務。這些供應商和服務提供商的業務、財務穩定或運營中斷，包括罷工、勞資糾紛或其他勞動力中斷，例如，如果由於大流行或政府政策，員工無法上班，或他們生產或交付此類產品或提供此類服務的意願和能力滿足當局提出的要求，或以滿足我們自己的要求的方式，可能會影響我們及時開發和營銷我們未來的候選治療藥物的能力。如果這些供應商和服務提供商不能或不願意繼續以預期的方式提供他們的產品或服務，或者根本不願意，我們就很難找到替代供應商。即使我們能夠及時獲得合適的替代供應商，此類產品或服務的成本也可能大幅增加。

我們依賴並可能繼續依賴單一來源的供應商來提供我們正在開發的治療候選物中使用的某些成分和材料。

我們依賴並可能繼續依賴單一來源的供應商來提供我們正在開發的候選治療藥物中使用的某些成分和材料。例如，我們目前依賴與富士的主服務協議（定義見“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”），據此，富士是我們為我們的某些候選產品（包括iluzanebart）提供某些研究、開發、測試和製造服務的唯一供應商（富士協議）。如果FUJIFLM協議終止，我們滿足預期臨牀開發時間表的能力可能會受到重大影響，我們的業務將受到影響。我們不能確保我們的任何供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，或者他們不會被我們的競爭對手或其他不感興趣繼續與我們合作的公司收購。我們使用單一來源的原材料、組件、關鍵工藝和成品供應商可能會使我們面臨多項風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交付。一般而言，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些組件、材料和工藝建立額外或替代供應商可能需要大量的時間，並且可能難以建立符合法規要求的替代供應商。任何單一來源供應商或服務供應商的供應中斷均可能導致供應延遲或中斷，從而損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

如果我們不得不改用替代供應商，我們可能開發的任何候選治療藥物的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果需要，建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們治療中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足研究藥物需求的能力。

我們可能會與第三方就我們可能開發的某些候選治療藥物的研究、開發和商業化達成合作、許可和其他類似安排。如果任何這樣的安排都不成功，我們可能無法利用這些候選治療藥物的市場潛力。

我們可能會為我們可能開發的某些候選治療藥物的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作伙伴用於我們可能尋求與他們共同開發的任何治療候選藥物的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於這些合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們達成的任何安排的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選治療方案的合作給我們帶來了許多風險，包括：

如果我們的合作未能成功開發和商業化治療候選藥物，或如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能不會根據合作安排收到任何未來的研究資金或里程碑或版税。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們對治療候選人的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發治療候選人。此外，如果我們的一名合作者終止與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會延遲，或對我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

此外，本年度報告中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。

這些關係，或類似的關係，可能要求我們承擔非經常性和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行證券稀釋我們現有股東，或擾亂我們的管理和業務。如果我們向我們或我們的合作者可能開發的任何治療候選人授予權利，如果我們無法成功地將其與我們現有的運營和公司文化整合，我們可能無法實現此類交易的好處。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的治療程序和其他專有技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的治療程序和我們開發的其他專有技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得並維持與我們可能開發的治療方案和其他專有技術有關的專利保護。為了保護我們的專利地位，我們已經並打算在美國和國外提交與我們的治療方案和我們可能開發的其他專利技術相關的額外專利申請；但是，不能保證任何此類專利申請將作為授權專利發佈，或者授權專利將為我們的治療方案提供足夠的覆蓋。如果我們無法獲得或維持有關我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

專利申請程序昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時識別研發成果中的可專利方面，以獲得專利保護。雖然我們與有權訪問我們研發成果的機密或專利方面的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問和其他第三方）簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在專利申請提交前披露該等成果。從而損害了我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和維護有效和可執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術更具有專利權。此外，科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在申請後18個月才公佈。或者在某些情況下根本沒有。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明在我們的任何擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明，或我們或我們的許可人是第一個申請專利保護的該等發明。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功獲得並執行涵蓋我們所有技術、發明和改進的專利主張。我們在美國或其他主要市場頒發的專利可能不會涵蓋我們的所有技術或候選療法。對於被許可的和公司擁有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利。此外，即使頒發了專利，我們也沒有權利在我們的治療方法商業化方面實踐我們的技術。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性，第三方可能會阻止我們的專利，這些專利可能被用來阻止我們將我們的專利候選療法商業化和實踐我們的專利技術。我們已頒發的專利以及我們擁有或許可的未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們為治療候選藥物提供的專利保護期的長度。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會將現有技術的第三方發行前提交給美國專利商標局(USPTO)或其他司法管轄區，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方間審查，或其他類似的挑戰我們專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行，允許第三方將我們的治療計劃和其他

我們可能會開發專有技術並與我們直接競爭，而不向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選治療藥物。

我們開發和商業化我們的候選治療藥物的權利在一定程度上受制於第三方授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們的知識產權許可協議、我們未來簽訂的許可協議下的義務，或者我們與當前或任何未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們正在並預計將繼續依賴第三方許可方的某些專利和其他知識產權，這些專利和知識產權對我們的治療計劃、候選治療和專有技術的開發是重要的或必要的。例如，我們依靠安進協議獲得了我們的單抗TREM2激動劑計劃所需的技術許可，包括iluzanebart和相關分子、知識產權和製造技術，以及我們的小分子激動劑計劃，包括VG-3927，該計劃包括大約1,000種化合物的組合。安進協議規定，我們預計未來的任何許可協議都將對我們施加特定的勤奮、里程碑付款、特許權使用費、商業化、開發和其他義務，並要求我們遵守開發時間表，或盡最大努力或商業上合理的努力來開發和商業化許可產品，以維護許可。

此外，如果我們嚴重違反協議，且未能在指定期限內糾正該等違約行為，或如果我們發生某些破產事件，我們的許可方有權或將來可能有權終止許可證。儘管我們盡了最大努力，但我們當前或未來的許可方可能認為我們實質上違反了許可協議，並可能因此終止許可協議。如果我們的許可協議被終止，我們可能會失去開發和商業化治療候選物和技術的權利，失去專利保護，我們的治療候選物和技術的開發和商業化經歷重大延誤，並承擔損害賠償責任。如果這些許可被終止，或者如果相關知識產權未能提供預期的排他性，我們的競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門批准，並銷售與我們相同或具有競爭力的產品和技術，我們可能被要求停止我們的某些治療候選物和技術的開發和商業化。此外，我們可能會尋求從我們的許可方獲得額外的許可，在獲得此類許可時，我們可能同意以可能對許可方更有利的方式修改我們現有的許可，包括同意可能使第三方（包括我們的競爭對手），獲得受我們現有許可的部分知識產權的許可，並與我們可能開發的任何治療候選物和我們的技術競爭。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們作為一方的任何當前或未來的許可協議（包括我們與安進公司的許可協議）可能會很複雜，並且該等協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能會縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為我們在相關協議下的勤勉、開發、監管、商業化、財務或其他義務。此外，如果我們已授權的知識產權糾紛或與我們的許可協議相關的任何其他糾紛妨礙或損害我們按照商業上可接受的條款維持現有許可協議的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的治療候選藥物和技術。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們將來可能簽訂的許可協議可能是非排他性的。因此，第三方也可能從該等許可方獲得關於根據該等許可協議授予我們的知識產權的非獨家許可。因此，該等許可協議可能不會向我們提供使用該等許可專利及其他知識產權的獨家權利，或可能不會向我們提供在所有相關使用領域以及我們可能希望開發或商業化我們的技術及我們將來可能開發的任何治療候選物的所有領域使用該等專利及其他知識產權的獨家權利。

此外，如果我們的部分在許可中的專利和其他知識產權在未來會受到第三方利益的約束，例如共同所有權，而我們無法獲得對該第三方共有權人利益的獨家許可，則該第三方共有權人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可方可能需要我們的許可專利和其他知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行，並且此類合作可能不會提供給我們或我們的許可方。

此外，在某些情況下，我們可能無法完全控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。在這種情況下，我們的許可人提交、起訴和維護許可專利和專利申請，對侵權人執行專利，或對此類專利的有效性質疑或可撤銷性主張進行辯護，可能不如我們自己進行的有力，因此，我們無法確定這些專利和專利申請將被準備、提交、起訴，以符合我們業務最佳利益的方式維護、執行和維護。如果我們的許可人未能提交、起訴、維護、執行和捍衞這些專利和專利申請，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們可能許可的權利可能會減少或取消。我們開發和商業化我們的任何技術的權利以及我們可能開發的任何治療候選物，這些許可權的主題可能會受到不利影響，我們可能無法防止，競爭對手或其他第三方製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地的所有司法管轄區對我們的技術和我們正在開發或可能開發的任何治療候選藥物的專利和其他知識產權進行申請、起訴、維護、強制執行和辯護，費用將高得令人望而卻步，因此，我們在美國以外的某些司法管轄區的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。在某些情況下，我們或我們的許可人可能無法在美國以外的地區獲得某些技術和治療候選藥物的專利或其他知識產權保護。此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度與美國聯邦和州法律不同。我們和我們的許可人可能無法在美國以外的所有司法管轄區獲得我們正在開發或可能開發的任何治療候選藥物的專利或其他知識產權，因此可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。例如，第三方可能在我們和我們的許可人沒有申請和獲得專利或其他知識產權保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口其他侵權、挪用或違規產品，但執法力度不如美國。

此外，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些司法管轄區的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權，或在總體上違反我們的知識產權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們或我們許可人的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利和其他知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，如果我們或我們的許可人勝訴，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多司法管轄區也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被迫向第三方授予許可證，許多司法管轄區還限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些司法管轄區，專利所有人可能擁有有限的補救措施，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

已頒發的專利涵蓋我們正在開發或可能開發的候選治療藥物，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。

我們擁有和許可的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權和可執行性的爭議。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項都不成功，這些專利權可能會被縮小、無效或無法強制執行。上述情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

例如，如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的任何候選治療方法或我們的技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、幹預程序、派生程序、撥款後審查、各方間審查和類似的程序，如在外國司法管轄區的異議、無效和撤銷程序。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的一個或多個治療候選物或我們的技術，或不再阻止第三方與我們可能開發的任何治療候選物或我們的技術競爭。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。為這些索賠辯護，無論其價值如何，都將涉及大量費用，並將分散管理層和其他僱員的注意力。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知情。如果第三方在無效或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們可能會失去至少部分，甚至全部，我們的一個或多個治療候選物或技術的專利保護。有關喪失專利保護可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而

在有關司法管轄區內部分或全部喪失專利權。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國或全球專利法的變化可能會降低專利的價值，從而削弱我們保護我們可能開發的任何治療候選物和我們的技術的能力。

美國和世界範圍內專利法或專利法解釋的變更，包括《Leahy—Smith America Invents Act》等專利改革立法（Leahy—Smith Act），可能會增加圍繞起訴任何擁有或正在許可的專利申請和維護的不確定性和成本，執行或辯護任何當前在許可中的已發佈專利以及我們可能擁有或在未來許可中的已發佈專利。Leahy—Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手挑戰專利有效性提供更有效和更具成本效益的途徑，並在專利起訴期間允許第三方向USPTO提交現有技術，以及在USPTO管理的授予後程序中攻擊專利有效性的額外程序，包括授予後審查， 各方間審查和派生程序。假設在2013年3月之前，在美國滿足了專利性的其他要求，第一個發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提出專利申請的人，2013年3月後，根據《萊希—史密斯法案》，美國過渡到了先申請制度，即假設符合其他法定專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得發明的專利，而不管是否第三方是第一個發明所要求的發明。因此，Leahy—Smith法案及其實施可能會增加我們的專利申請的起訴以及根據我們未來可能擁有或正在許可的專利申請以及已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

Leahy—Smith法案還包括一些可能影響專利訴訟的重大變化。這些包括由美國專利商標局管理的授予後程序，包括授予後審查，各方間審查和派生程序的其他程序來攻擊專利的有效性。由於USPTO訴訟程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，所以第三方可能在USPTO訴訟程序中提供足夠的證據，以使USPTO認定其不可專利，即使如果在地區法院訴訟中首次提出，相同的證據不足以使其無效。因此，第三方可以嘗試使用USPTO程序來審查我們的專利申請的專利性，如果第三方在地區法院訴訟中作為被告首先提出質疑，則這些專利申請不會被無效。因此，Leahy—Smith法案及其實施可能會增加我們擁有或正在授權的專利申請的起訴以及我們擁有或正在授權的已發佈專利的強制執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。作為一個例子，在Assoc的案例中。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能僅僅因為它們已從周圍材料中分離出來而獲得專利。此外，2012年，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的數額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利條件的主題而駁回。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選治療藥物的專利期延長和數據排他性，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選治療藥物和我們的技術進行上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可或可能擁有的美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的期限，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或者製造方法的權利要求。

延期申請必須在申請延期的專利到期前和FDA批准後60天內提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利來尋求專利期延長，我們將需要該第三方的合作。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的治療候選藥物或技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰發明權或我們或我們的許可人對我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們可能開發的任何治療候選藥物或我們的技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功地獲得我們可能通過收購和許可開發的候選治療藥物的必要權利。

我們目前擁有或獨家許可涵蓋我們治療計劃某些方面的知識產權。其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。然而，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術是必要的任何成分、使用方法、方法或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選治療方案，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能會阻止或推遲我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的開發和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，新的程序包括各方間還進行了審查和贈款後審查。如上所述，這項改革增加了未來對我們專利提出挑戰的可能性的不確定性。

在我們正在商業化或計劃商業化我們的治療方案以及我們正在開發其他專有技術的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴大和更多專利的頒發，我們的治療方案和商業化活動可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們無法向您保證，我們可能開發的治療方案和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，並且第三方，例如，我們正在開發治療方案的領域的競爭對手，可能聲稱我們侵犯了專利。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，或我們知道的第三方擁有的專利申請，但我們不認為我們侵犯了或我們認為我們對任何專利侵權索賠有有效抗辯，可能被發現被我們侵犯，例如與我們的一種或多種治療候選物有關。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且最終可能發佈的任何專利權利要求的範圍難以預測，因此目前可能存在一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們可能侵犯並因此損害我們的業務。

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或我們未經授權以其他方式使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定該等專利有效、可強制執行並被我們侵犯。在這種情況下，這些專利的持有者可能能夠阻止我們將侵權產品或技術商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的治療候選藥物或技術，這可能會嚴重損害我們的業務。此外，我們無法預測是否會有任何所需的許可證可用，或者是否會以商業合理的條款提供。如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。

我們可能會在未來對第三方專利提起無效訴訟。在法律上宣佈無效之後，結果是不可預測的。即使解決對我們有利，這些法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。該等訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。如果我們在專利訴訟中沒有獲勝，第三方可能會針對我們的治療候選人提出專利侵權索賠。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括所涉及的技術為由拒絕阻止另一方使用爭議發明。此外，我們的專利權可能涉及發明人權、優先權或有效性爭議。反擊或辯護這些索賠可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。

我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。該等第三方註冊商標所有人可能會尋求並獲得法院命令，以阻止我們繼續使用我們的商標或商號，或下令支付金錢損害賠償金。我們為執行、保護或捍衞與商標、商號、域名或其他知識產權有關的所有權所作的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選治療藥物可能需要特定的配方才能有效發揮作用，我們可能開發包含我們的化合物和現有藥物化合物的候選治療藥物，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供一項或多項與我們候選治療藥物的配套診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。

我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律和合同義務的約束，這可能會增加合規成本，如果我們不遵守這些法律和合同義務，我們可能會面臨鉅額罰款或罰款，否則會損害我們的業務。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前和臨牀研究相關的機密業務和患者健康信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這些法律法規可能會受到不同的解釋，這增加了處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括健康信息隱私法、安全違規通知法和消費者保護法。這些法律中的每一條都有不同的解釋，並在不斷演變。舉例來説，1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和問責法》(HIPAA)對“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的商業夥伴(為承保實體或代表承保實體提供服務而創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或實體)提出了隱私和安全要求，並規定了關於可單獨識別的健康信息的違規報告義務。被發現違反HIPAA的實體可能面臨鉅額民事、刑事和行政罰款和處罰和/或額外的報告和監督義務。即使HIPAA不適用，未能採取適當措施保護消費者個人信息安全也可能構成不公平的行為或做法，違反《聯邦貿易委員會法》(FTCA)第5(A)節，《美國法典》第15編第45(A)節。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

此外，某些州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加利福尼亞州頒佈了2018年加州消費者隱私法(CCPA)。這部法律於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行，對個人信息進行了廣泛的定義。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，並對法律涵蓋的企業規定了嚴格的隱私和安全義務，包括向加州消費者提供有關他們的數據收集、使用和共享做法的詳細披露的義務，併為這些消費者提供選擇退出某些個人信息銷售或轉讓的方法。它還規定了對違規行為的民事處罰，並允許對數據泄露行為提起私人訴訟，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者在某些敏感個人信息方面的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構被授予實施和執行CCPA的權力。經《全面和平協議》修訂的《全面和平協議》的許多方面及其解釋仍然不清楚。因此，它對我們的業務和運營的全面影響仍然不確定。此外，其他13個州已經通過了類似CCPA的全面隱私法，隨着其他幾個州正在提出法案，美國其他州很可能會效仿。美國超過一半的州和美國國會提出了新的隱私和數據安全法律。除了這些全面的消費者隱私法和提案外，其他一些州也通過或提出了更有限的隱私法，專注於特定的隱私問題，如生物識別數據以及健康和醫療信息的隱私，例如華盛頓州的我的健康我的數據法案。該國不同州的隱私法的存在將使我們的合規義務變得更加複雜和昂貴。

當我們對美國以外的受試者進行研究時，我們可能會在其他司法管轄區受到額外的、更嚴格的隱私法的約束。最值得注意的是，我們在歐洲經濟區(EEA)進行研究，並受歐盟一般數據保護法規(EU GDPR)的約束。歐盟GDPR管理着歐洲經濟區個人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，歐盟GDPR對個人數據的安全和向國家數據保護主管部門通報數據泄露情況施加了嚴格的要求，對個人數據的保留施加了限制，對數據主體的同意或確保其他適當的法律基礎適用於個人數據的處理施加了嚴格的要求，要求我們保存處理活動的記錄，並在存在高風險處理的情況下記錄數據保護影響評估，確保與第三方處理器一起採取某些措施，提供廣泛的個人數據定義，並要求向臨牀試驗對象和調查人員發出詳細通知。此外，歐盟GDPR加強了對臨牀試驗個人數據轉移的審查

位於歐洲經濟區的網站被轉移到美國和其他司法管轄區，而歐盟委員會(EC)並不承認這些網站有“足夠的”數據保護法。除非實施有效的轉讓機制，如歐共體發佈的標準合同條款(SCCs)、具有約束力的公司規則或歐共體於2023年7月10日通過的歐盟-美國數據隱私框架認證，否則禁止此類轉讓。任何無法按照數據保護法將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的行為都可能阻礙我們進行試驗的能力，並可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。歐盟GDPR對違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球合併年度總收入的4%)。歐盟GDPR還授予對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，可以向主管國家數據保護當局提出投訴，尋求司法補救措施，並獲得因違反歐盟GDPR而造成的損害賠償。不遵守規定還可能導致強制執行停止數據處理活動的命令。

特別是，歐盟成員國的國家法律實施的國家法律可能部分偏離歐盟GDPR，並在不同國家施加不同和更具限制性的義務，因此我們預計歐盟不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及處理和傳輸敏感數據(如健康數據)，歐盟GDPR明確允許歐盟成員國制定法律，施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來差異很大，導致了額外的不確定性。

英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的S數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但基本上與歐盟的數據保護制度保持一致，其要求與歐盟GDPR的要求相同。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。它不受新形式的SCC的約束，但已經發布了自己的轉移機制--英國國際數據轉移協議和附錄。此外，2023年9月21日，英國政府通過了《2023年數據保護(充分性)條例》，也被稱為“英美數據橋”，允許公司根據歐盟-美國數據隱私框架將個人數據從英國轉移到美國。英國S政府證實，個人數據從英國向歐洲經濟區的轉移仍然是自由流動的。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，除非歐盟委員會延長或延長該決定，否則英國的充足率決定將於2025年6月自動失效。今後可能會有進一步的分歧，包括在行政負擔方面。英國政府在提交給英國立法程序的數據改革法案中宣佈了改革本國數據保護法律框架的計劃。如果該法案獲得通過，可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度的相似性，並威脅到歐盟委員會對英國S充分性的決定。歐盟GDPR和英國GDPR的規定和執行在未來可能會進一步分化，英國未來的法律法規及其與歐盟法律的互動缺乏明確性，可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險敞口，因為我們可能不再能夠在歐洲經濟區和英國採取統一的方法。不遵守英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。

這些和其他有關數據保護法和數據跨境流動的未來發展可能會增加在某些市場提供我們服務的成本和複雜性，並可能導致政府和/或數據保護機構的執法行動、訴訟、罰款和處罰或不利宣傳，這可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

隨着這些隱私、數據保護和數據安全法律的不斷髮展，我們可能會被要求對我們的業務進行更改，包括在合同中承擔更繁重的義務，限制我們對數據的存儲、傳輸和處理，實施某些安全控制和相關技術，以及在某些情況下，限制我們在某些地點的活動。這些法律的變化也可能會增加我們的潛在風險，因為不遵守規定的潛在處罰明顯增加。此外，由於這些法律的不確定性和潛在的相互衝突的解釋，這些法律和法規的解釋和應用可能在不同司法管轄區之間不一致，並可能與其他規則或我們的慣例相沖突。我們未能遵守適用法律或令人滿意地保護我們的系統、基礎設施和機密或受保護信息（包括個人信息）的任何失敗或被認為失敗可能導致政府和/或數據保護機構的執法行動、訴訟或負面宣傳，其中任何一種都可能抑制我們發展業務的能力。我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務的潛在指控（即使我們沒有被認定為負責任）可能會花費昂貴和耗時的辯護，並可能導致不利的宣傳，從而損害我們的業務。

組織也越來越多地受到針對其網絡、系統、基礎設施和端點的各種複雜攻擊，包括員工憑據的盜竊和隨後的濫用、拒絕服務攻擊、勒索軟件攻擊、數字勒索、業務電子郵件泄露、惡意軟件、病毒和社交工程（包括網絡釣魚）。用於獲得未經授權的訪問或破壞存儲數據或傳輸數據的系統、網絡、基礎設施或物理設施的技術，或我們的服務和運營所依賴的技術，經常演變和變化，通常在針對目標啟動之前不會被識別。我們和我們的第三方服務提供商可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。

損害我們的數據安全或與我們有業務往來或我們服務和運營依賴的第三方的數據安全，未能防止或減輕機密或受保護信息（包括個人或業務信息）的丟失，以及延遲檢測、補救或及時通知任何此類損害或損失，都可能擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，導致業務或客户損失，使我們承擔訴訟、政府行動或其他額外費用和責任，可能對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。任何因違反我們的安全措施而造成的聲譽損害都可能導致對我們公司的不信任。此外，我們的保險範圍可能不足以涵蓋與此類事件相關的成本、開支和損失，並且在任何情況下，此類保險可能不涵蓋我們為調查、響應和補救安全事故或損害（包括安全漏洞）而可能產生的所有類型的成本、開支和損失。因此，我們可能需要花費大量額外資源來防範這些中斷和安全漏洞的威脅，或解決和緩解這些中斷、妥協、事故或漏洞造成的問題，包括部署額外人員和保護技術、培訓員工以及聘請第三方專家和顧問（包括法律顧問）的費用，可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

與政府監管相關的風險

即使我們的任何治療候選物獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛和持續的監管要求和義務，這可能導致重大額外費用，任何治療候選物，如果獲得批准，可能面臨未來的開發和監管困難。

我們獲得上市批准的任何候選治療藥物將受到FDA和其他監管機構的廣泛和持續的要求和審查，包括與該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口以及廣告和促銷活動等相關的要求。這些要求包括提交安全

和其他上市後信息和報告，企業註冊和藥品上市要求，繼續遵守與生產、質量控制、質量保證以及相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求，遵守適用的產品跟蹤和追溯要求，關於向醫生分發樣本的要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的記錄保存和GCP要求。

即使批准了候選治療藥物的上市，批准也可能受到對該治療候選藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。如果候選治療藥物獲得市場批准，附帶的標籤可能會限制該產品的批准指示用途，這可能會限制該產品的銷售。FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品用於超出其批准適應症的用途，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案，可能會導致FDA採取執法行動並進行調查，指控其違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供六個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

在美國獲得並保持我們的候選治療藥物的上市批准或商業化，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選治療藥物的營銷批准，反之亦然。如果不能在美國或外國司法管轄區獲得營銷批准，我們可能開發的任何治療候選藥物都將無法在這些司法管轄區上市，這反過來又會嚴重削弱我們的創收能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選治療藥物，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。

要在歐盟獲得產品的營銷授權，申請者必須根據歐盟市場管理局管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交營銷授權申請。我們

預計對於我們正在開發的候選產品，集中化程序將是強制性的。中央程序規定由歐盟委員會授予在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。詳情請參閲“企業-政府監管--營銷授權”.

美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准產品在該國銷售之前，必須先批准產品的報銷。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。

FDA的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥物商業化所需的批准，這將嚴重損害我們產生收入的能力。

我們與醫療保健提供者、患者和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨重大處罰，包括刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

雖然我們目前市場上沒有任何藥物，但我們目前和未來的運營仍須遵守額外的醫療保健法定和監管要求，以及聯邦政府、我們開展業務所在的州和外國政府的執法。醫療保健提供者和第三方支付者將在iluzanebart、VG—3927和我們獲得上市批准的未來治療候選藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷iluzanebart、VG—3927和我們獲得上市批准的未來治療候選藥物的業務或財務安排和關係。有關與這些法律法規相關的風險的更多信息，請參閲“商業—政府法規—其他醫療保健法律.”

為確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規，將涉及大量成本。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境以及構建和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區的需求增加了醫療保健公司可能違反一項或多項要求的可能性。

這些法律的範圍和執行是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、聲譽損害、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們將面臨額外的報告義務和監督。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和個人監禁。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

我們受某些美國和某些外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因為違反而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受腐敗或不正當付款或從公共或私營部門的收款人那裏獲得任何其他有價值的東西。違反這些法律可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他營銷批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

醫療保健立法改革的論述和潛在的或已頒佈的措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響，圍繞價格改革的願望和實施的立法或政治討論可能會對我們的業務產生不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃，以限制政府支付的醫療費用的增長表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷以及要求以仿製藥替代品牌處方藥。可能影響我們業務的其他變化包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、報銷變更、醫療保險交易所下處方藥福利的規則以及欺詐和濫用和執法。ACA的持續實施和其他法律法規的通過可能會導致新計劃的擴大，如醫療保險支付績效計劃，並可能影響現有的政府醫療保健計劃，如通過改善醫生質量報告系統和反饋計劃。有關最近頒佈和未來立法的風險的更多信息，請參見 “企業—政府監管—醫療改革”。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

我們預計未來將採取額外的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些藥品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，以及旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購的措施。

第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們藥物的最終需求或對我們的藥物定價造成壓力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成負面影響。

我們的候選治療藥物的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界其他人對這些候選治療藥物的市場接受程度。

我們的候選治療可能在商業上不成功。即使我們的任何治療候選物獲得監管機構的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健支付者或醫療界的市場認可。我們目前或未來的任何候選治療藥物的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用以獲得批准的適應症。市場對我們療法的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選治療藥物獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的療法的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

有一些神經退行性疾病的治療方法已經獲得監管機構的批准，但最終未能獲得醫生，醫院，醫療保健支付者或患者的足夠接受水平。例如，2024年1月，Biogen，Inc.宣佈將停止ADUHELM的開發和商業化®（aducperidab—avwa）於二零二一年獲批准治療AD。

即使我們能夠將我們的候選治療藥物商業化，產品也可能無法從美國和其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依賴第三方支付者來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）的充分覆蓋和補償以及商業支付者對新產品的接受至關重要。我們能否成功將候選治療藥物商業化，部分取決於政府衞生管理當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現我們投資的充分回報的定價。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。有關更多信息，請參閲"企業--政府監管--保險和報銷。“

第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物或生物製品提供保險和報銷。第三方付款人可能會將我們的產品候選視為可替代產品，並只提出向患者報銷較便宜產品的費用。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有第三方療法的定價可能會限制我們對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從我們對候選產品的投資中實現適當的回報。

我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品是否可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。在美國，第三方付款人和政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法從我們對候選產品的開發投資中獲得滿意的財務回報。在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他外國司法管轄區對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。我們目前無法預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格產生額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准或許可(如果有)可能會產生什麼影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們遵守許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險、放射性和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們使用有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現行環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能會因未能遵守該等法律及法規而產生重大成本及責任，包括（其中包括）民事或刑事罰款及罰款、財產損失及人身傷害索賠、與我們設施的升級、維護及建設或更改我們的營運程序有關的成本及索賠，或限制或改變我們的業務的禁令。雖然我們購買了工人補償保險，以支付我們可能因使用有害材料而導致員工受傷而產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。我們不為與我們儲存或處置生物、危險或放射性材料有關的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

美國税法的立法或其他變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則經常受到參與立法程序的人員以及國税局和美國財政部的審查。税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們普通股持有人造成不利影響。近年來，適用税法已作出許多變動，未來可能會繼續發生變動。

税法的未來變動可能對我們的業務、現金流量、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。無法預測新税法是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈，或根據現行税法或新税法頒佈、頒佈或發佈規章和裁定，這可能會導致我們或我們的股東税務責任或要求改變我們的經營方式，以儘量減少或減輕税法或其解釋。我們敦促投資者諮詢他們的法律和税務顧問，瞭解税法的潛在變化對我們普通股投資的影響。

我們使用美國淨營業虧損結轉和某些其他美國税收屬性的能力可能會受到限制。

我們使用美國聯邦和州的淨經營虧損來抵消潛在的未來應課税收入和相關所得税的能力取決於我們未來應課税收入的產生，我們無法確定何時或是否會產生足夠的應課税收入來使用我們的所有淨經營虧損。

根據現行法律，從2017年12月31日開始的納税年度產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不受到期的影響，可以無限期結轉。這種美國聯邦淨營業虧損一般不能追溯到之前的納税年度，但2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損可以追溯到此類虧損納税年度之前的五個納税年度中的每一個。此外，對於2020年12月31日之後的納税年度，此類美國聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。此外，如果我們經歷了“所有權變更”，我們當前和未來未使用的美國聯邦淨營業虧損和税收抵免都可能受到修訂後的1986年《國税法》(以下簡稱《準則》)第382和383條的限制，所有權變更通常被定義為公司某些股東在三年滾動期間的股權所有權變化超過50%(按價值計算)。私募和自成立以來發生的其他交易的完成，可能會根據第382條觸發此類所有權變化，我們未來可能會因為我們股票所有權的後續變化而經歷所有權變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。任何此類限制，無論是由於合併、先前的私募、我們現有股東出售我們的普通股，還是由於我們在合併後額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。根據州法律，我們的淨營業虧損和税收抵免也可能受到減值或限制。截至2023年12月31日，由於前期虧損，我們有大約9570萬美元的美國聯邦和9830萬美元的州淨運營虧損結轉。我們的聯邦NOL可以無限期延續，我們的州NOL從2040年開始在不同的日期到期。

與員工事務和管理我們的增長有關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住關鍵員工，以及吸引、留住和激勵合格員工。

我們高度依賴我們執行官員的專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議和/或聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。我們在大波士頓地區開展業務，該地區有許多其他製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於藥企之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。任何或所有這些相互競爭的因素都可能限制我們繼續吸引

並保留高素質的人員，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選治療藥物以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。

為了吸引有價值的員工留在公司，除了工資、福利和現金獎勵外，我們還提供了隨時間推移而歸屬的股票期權。隨時間推移歸屬的股票期權對僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股票價格變動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理層、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。例如，我們的主要僱員是隨意僱用的，這意味着我們的任何僱員都可以隨時離職，無論是否通知。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們將需要擴大規模和能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2024年2月29日，我們有69名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務以及如果我們的候選治療藥物獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。我們正在繼續努力招聘和聘用必要的員工，以支持我們近期計劃的運營。然而，生物技術和生物製藥行業的公司之間對合格員工的競爭非常激烈，無法保證我們能夠吸引、聘用、留住和激勵我們所需要的高技能員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的責任，包括確定、招聘、整合、維持和激勵更多的員工，並有效地管理我們的內部發展努力，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務。我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家預期增長的公司方面經驗有限，以及潛在發展銷售、營銷和分銷基礎設施，我們可能無法有效管理我們的業務擴張或招聘和培訓額外的合格人員。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化iluzanebart或VG-3927、我們的其他流水線候選藥物或任何未來候選藥物所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括那些要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健和就業法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止員工和其他第三方的不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施在

控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控和削減我們的業務)。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們面臨着巨大的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或治療候選藥物的速度比我們快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術變化迅速、競爭激烈和對知識產權的高度重視。這些特徵也適用於神經退行性疾病，特別是AD的治療的開發和商業化。雖然我們相信我們的專注、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自幾個不同來源的競爭，包括大小生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究組織，這些機構開展研究，尋求和獲得專利保護，並建立合作安排，有時是排他性的，開發、製造和商業化。

競爭可能來自第三方，這些第三方正在尋求靶向與我們候選產品相同的分子靶點，正在開發用於與我們候選產品相同的疾病或病症的治療劑，或兩者兼而有之，靶向相同的分子靶點並正在開發用於與我們候選產品相同的疾病或病症的治療劑。一般而言，我們認為我們最接近的競爭對手是正在進行臨牀試驗以評估此類療法的第三方。

我們根據候選產品可能解決的疾病或病症的性質進一步定義和評估競爭。例如，我們更廣泛地考慮罕見疾病的競爭，更狹義地考慮常見疾病或病症的競爭。也就是説，我們更傾向於將第三方視為競爭對手，如果該第三方正在臨牀上開發用於我們正在開發的候選產品的相同罕見疾病的治療藥物，無論該第三方治療藥物的分子靶點是什麼。另一方面，在常見疾病的情況下，我們不太傾向於將第三方視為競爭對手，除非第三方在臨牀上開發與我們候選產品靶點相同的治療藥物。然而，競爭環境，特別是常見疾病，是高度複雜的，並可能受到第三方治療的成敗的影響，這些治療正在開發的疾病或病症與我們的候選產品相同。因此，無論我們是否認為該等第三方為競爭對手，我們的股價均可能受到該等第三方活動的正面或負面影響。

我們知道，第三方正在尋求與我們的候選產品具有相同分子靶點的治療方法。由於我們目前的候選產品針對TREM2，我們認為Alector是我們最接近的競爭對手，該公司正在與AbbVie，Inc.合作為AD開發一種TREM2靶向抗體AL002。

對於正在開發的治療與我們候選產品相同的疾病或病症的治療藥物，我們認為主要競爭對手如下：

我們的許多競爭對手擁有豐富的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。這些競爭對手還在招聘合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記以及獲取新技術方面與我們競爭。如果我們成功獲得任何候選治療藥物的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們治療藥物的安全性和有效性，我們治療藥物的易於管理，這些產品的監管批准的時間和範圍，生產的可用性和成本，營銷和銷售能力，價格，報銷範圍和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。競爭性產品或技術方法可能會使我們開發的任何產品過時或無競爭力，直到我們收回開發和商業化治療候選藥物的費用。如果我們不能有效地競爭，我們從銷售我們可能開發的治療藥物中獲得收入的機會可能會受到不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能會受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或市場的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和中斷，最近的直接或間接原因是新冠肺炎大流行、創紀錄的通脹、俄羅斯和烏克蘭衝突，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升和經濟穩定不確定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生，無論是由於這些事件還是其他事件。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，或者沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高，或者根本不可能。

未能及時以優惠條款獲得必要融資，可能對我們的增長戰略、財務表現和股價造成重大不利事件，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務供應商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟困難時期生存下來，這可能會直接影響我們按計劃和預算實現運營目標的能力。我們的股票價格可能下跌，部分原因是股票市場波動及整體經濟低迷。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2024年2月29日，我們的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其關聯公司實益持有我們已發行的有表決權股票的約66%，這是根據這些重要股東根據交易法第13(D)和13(G)條提交的最新文件中報告的金額計算的。

這些股東共同行動，可能能夠影響需要股東批准的事項。例如，他們可能會影響董事選舉，修改我們的組織文件或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或對我們普通股的要約，投資者可能認為這是他們作為我們的股東之一的最佳利益。這羣股東的利益可能並不總是與每個投資者的利益或其他股東的利益一致，他們的行為方式可能會促進他們的最大利益，而不一定是其他股東的利益，包括為其普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的ATM設施或2021年計劃，可能導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研究和開發活動以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。截至2024年3月25日，我們已通過自動櫃員機出售了100萬股普通股。此外，根據我們的2021年股票期權和激勵計劃(2021年計劃)，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。如果我們根據2021年計劃保留的股份數量根據2021年計劃的條款增加，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

二零二一年計劃的管理人獲授權行使其酌情權以重新定價股票期權及股票增值權，倘二零二一年計劃的管理人行使該酌情權，可能會對我們的業務產生不利影響。

根據二零二一年計劃，我們獲授權向僱員、董事及顧問授出股權獎勵，包括購股權及股票增值權。薪酬委員會為二零二一年計劃的管理人，並獲授權行使其酌情權以降低購股權或股票增值權的行使價或重新定價該等獎勵。雖然我們預計短期內無需行使此酌情權，或根本無需行使此酌情權，但如果2021年計劃的管理人未經事先獲得股東批准而行使此酌情權，某些代理顧問公司或機構投資者可能不支持此類行動，並公開批評我們的薪酬做法。而代理顧問公司可建議我們的薪酬委員會成員投"反對票"或"不投"票。此外，如果我們被要求在任何此類重新定價時或之後就指定行政人員薪酬進行諮詢投票（稱為“薪酬發言權”投票），代理顧問公司很可能會對我們的薪酬投票權發出“反對”建議，機構投資者可能不支持我們的薪酬發言權投票。如果代理顧問公司或機構投資者成功地將他們的觀點與我們更廣泛的股東基礎保持一致，而我們需要對董事會及其委員會的組成進行調整，或者如果我們需要對我們的薪酬和企業管治慣例進行重大調整，我們的業務可能會受到幹擾，我們的股價可能會受到負面影響。即使我們能夠成功地合理地運用這種酌情權，防止任何針對薪酬委員會成員的“反對”或“不同意”建議，任何針對我們對薪酬投票或公眾批評的“反對”建議，都可能分散管理層的注意力，而對這些公司或投資者的這種立場作出迴應，即使作出補救，也可能是昂貴和費時的。

此外，如果2021年計劃的管理人確實決定重新定價股票期權或股票增值權，即使沒有代理諮詢公司和機構投資者的負面反應，我們也可能產生鉅額成本，包括會計和行政成本以及律師費。我們還可能被要求確認由於這種重新定價而產生的增量補償費用。這些行動可能會導致我們的股價下跌，並經歷一段時間的波動加劇，這可能會給我們的業務帶來實質性的不利後果。

籌集額外資本可能會導致股東稀釋、限制我們的運營或要求我們放棄對我們技術或治療候選人的權利。

我們的發展和商業化工作沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外資金，或根本無法確定。在此之前（如果有的話），我們希望通過股權發行、債務融資或其他資本來源（包括潛在合作、許可證和其他類似安排）為我們的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利造成不利影響的優惠。任何未來債務融資和優先股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或抵押我們的資產以擔保未來債務。該等限制可能會對我們進行營運及執行業務計劃的能力造成不利影響。

由於我們運營的經常性虧損和運營的經常性負現金流，我們維持足夠的流動性以有效運營業務的能力存在不確定性。如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或治療候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的治療候選藥物的權利。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家規模較小的報告公司，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括：

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到出現以下最早的情況：(I)本財年的最後一天，我們的年收入超過12.35億美元；(Ii)我們有資格成為“大型加速申報公司”的日期，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；(Iii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(Iv)截至2022年1月我們首次公開募股五週年之後的財年的最後一天。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少我們在Form 10-K年度報告和定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於其股票價值的任何增值。

公司註冊證書、公司章程和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他外，這些規定包括：

此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本股份中獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的章程將某些法院指定為可能由我們的股東發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的章程規定，除非我們以書面形式同意另一個法庭，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法庭，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們或我們的任何現任或前任董事、高級職員和僱員對我們或我們股東的受信責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程(包括其解釋、有效性或可執行性)的任何規定而產生的任何訴訟，特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的附例進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院應是解決根據證券法(聯邦法院條款)提出的一個或多個訴訟因由的任何投訴的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已注意到並同意上述條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們將繼續增加成本，我們的管理層將投入大量時間來實施相關的合規舉措。

作為一家上市公司，我們必須遵守經修訂的1934年證券交易法(交易法)、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和保護法以及美國證券交易委員會和納斯達克已經通過和即將通過的規則的報告要求。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。此外，我們預計這些規則和法規將繼續要求我們產生大量的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴，這將增加我們的運營費用。我們無法準確預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

此外，作為一家上市公司，我們需要承擔額外的成本和義務，以遵守SEC執行《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的規定。根據該等規則，吾等須對吾等財務報告內部控制的有效性作出正式評估，一旦吾等不再是一間新興增長型公司，吾等可能須納入由吾等獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。為遵守第404條，我們已採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄

我們對財務報告的內部監控是否足夠，繼續採取適當措施改善監控流程，通過測試驗證監控設計和運作是否有效，並實施持續報告和改善財務報告內部監控的流程。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們普通股的市場價格可能會波動，投資者可能會損失他們的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會因各種因素而高度波動，並受到廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

全球經濟，包括信貸和金融市場，經歷了極端動盪和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升、通貨膨脹率上升以及經濟穩定不確定。例如，當前的俄羅斯—烏克蘭衝突、以色列—加沙衝突以及最近在全球航道上的武裝襲擊，造成了全球資本市場的極度動盪，預計將對全球經濟產生進一步影響，包括全球供應鏈和能源市場的中斷。對美國保健改革立法的持續關切也加劇了動盪。任何該等波動及中斷均可能對我們或我們所依賴的第三方造成不利影響。

廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。除本“風險因素”一節及本年報其他章節討論的因素外，該等因素包括：

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的行動可能依賴的其他政府機構提供的資金受到政治進程的影響，政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果或我們的供應商產生不利影響。對全球經濟和資本市場的任何負面影響都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。全球金融危機或全球或區域政治動盪可能導致資本市場極度波動，導致流動性和信貸供應減少、利率上升、消費者信心下降和經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定不確定。

此外，地緣政治緊張局勢的影響，如美國和中國雙邊關係的惡化或烏克蘭持續的戰爭和中東衝突，包括任何由此產生的制裁、出口管制或其他限制性行動，也可能導致全球市場的中斷、不穩定和波動，以及我們與這些地理區域的供應商合作的能力。立法提案正在等待通過，如果獲得通過，可能會產生負面影響

美國為某些生物技術供應商提供資金，包括我們的一些供應商，這些供應商與某些外國政府有關係，或對國家安全構成威脅。對與任何受影響的生物技術供應商只有商業關係的實體的潛在下游不利影響尚不清楚，但可能包括供應鏈中斷或延誤。

嚴重或長期的經濟衰退或政治動盪可能會給我們的業務帶來各種風險，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或下滑的經濟或政治動盪也可能給我們的製造商或供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致任何未來客户無法需求和支付伊魯扎內巴特或VG-3927，如果其中任何一種獲得批准。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見政治或經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

項目1B。未解決的員工意見.

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

本公司在董事會審計委員會的監督下，實施並維護了一項企業風險管理計劃，其中包括旨在識別、評估和緩解網絡安全威脅的關鍵風險的網絡安全風險管理計劃。

我們的網絡安全風險管理計劃遵循行業標準，包括但不限於使用自動化工具持續監控來自網絡安全威脅的潛在關鍵風險。我們有一個旨在監控和解決已識別的網絡安全風險的流程。為了支持我們的網絡安全風險管理計劃，我們利用受管安全服務提供商(MSSP)，並視情況與其他第三方提供商和網絡安全顧問接洽，包括聘請第三方協助進行受管檢測和響應以及漏洞管理，並執行定期滲透測試和其他漏洞分析。

作為我們網絡安全風險管理計劃的一部分，我們有一套流程來評估和審查某些第三方供應商和服務提供商的網絡安全實踐，這些供應商和服務提供商可能對我們的業務運營至關重要，並有權訪問我們的信息系統或存儲我們的機密數據，包括（如適用）通過審查供應商問卷和在合同中納入網絡安全要求。

我們還設有員工教育和培訓計劃，在入職期間及其後定期提供，旨在提高各職能部門對網絡安全威脅的認識，並鼓勵我們考慮整個公司的網絡安全風險。作為員工培訓計劃的一部分，我們定期進行網絡釣魚模擬，旨在提高員工對此類風險的認識。

我們尚未發現任何對我們造成重大影響或合理可能對我們造成重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務策略、經營業績或財務狀況；然而，與我們行業的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商不時經歷與我們和我們的第三方供應商信息系統有關的威脅和安全事件。有關更多信息，請參閲本年報表格10 K中的第1A項“風險因素”。

網絡安全計劃監督和治理

我們的信息技術主管擔任我們的信息安全官（ISO），主要負責管理我們的信息技術團隊和外部服務提供商，以及一般評估和管理我們的網絡安全風險管理計劃。目前，ISO的角色由一名擁有超過20年領導信息安全團隊經驗的個人擔任，併為其他上市生物技術公司實施和管理網絡安全計劃。我們的ISO經驗包括開發和維護旨在保護用於存儲、處理和傳輸個人和機密數據的內部計算機和電信網絡的工具和流程。

我們的ISO直接向首席財務官（CFO）彙報並定期與其會面，討論和審查我們的網絡安全風險管理流程，包括我們的網絡安全指標，並酌情聽取公司MSSP和其他第三方供應商和網絡安全顧問的意見。我們的ISO還與首席合規官（CCO）密切合作，建立和管理支持我們網絡安全風險管理計劃的控制和流程，並定期與包括首席執行官在內的整個行政管理團隊會面，討論網絡安全威脅和我們的網絡安全風險管理計劃。我們已實施一套流程，讓ISO向管理團隊成員（包括首席財務官和首席財務官（視情況而定）報告由第三方顧問進行的滲透測試和網絡安全評估的相關結果。

我們的董事會已將公司網絡安全計劃的監督權委託給董事會的審計委員會。根據審計委員會章程的規定，審計委員會負責審查和討論公司的信息安全和風險管理計劃、控制措施和程序，包括對公司面臨的威脅環境以及公司減輕網絡安全風險和潛在違規行為的戰略進行高級別審查。根據審計委員會章程，審計委員會還負責審查任何計劃外停機或安全漏洞的恢復和通信計劃（如適用）。

在監督我們更廣泛的企業風險管理計劃方面，我們的ISO定期向審計委員會提交關於我們網絡安全計劃狀況的報告，包括為監控和應對網絡安全威脅風險而採取的措施。審計委員會主席和ISO向全體董事會提交關於網絡安全風險管理的定期報告。

第二項。財產。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州的沃特敦，在那裏我們租賃並佔用了19，734平方英尺的實驗室和辦公空間。

我們Watertown的當前租約年期自租金開始日期二零二二年十二月起十年屆滿，幷包括五年續租選擇權。就會計目的而言，租賃於二零二三年一月開始，當時租賃空間可供本公司使用。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。為了滿足我們未來的業務需求，我們可能會租賃額外的或替代的空間，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

第三項。法律訴訟。

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

第四項。煤礦安全信息披露.

不適用。

第II部

第五項。註冊商的市場的普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券。

普通股市場信息

自2022年1月7日我們的普通股首次公開募股以來，我們的普通股一直在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為VIGL。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。截至2024年2月29日，共有12名普通股持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留所有可用資金和未來收益，用於業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的債務工具可能會實質性地限制我們支付普通股股息的能力。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、當時現有債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

最近出售的未註冊證券

無

我們公開發行普通股所得款項的使用

2022年1月6日，美國證券交易委員會宣佈我們在表格S—1（文件號333—261230）上的註冊聲明生效，該表格與我們的IPO或註冊聲明有關。根據登記聲明，我們登記了7，000，000股普通股的要約和出售，建議的最高總要約價約為136，850，000美元。摩根士丹利有限責任公司和傑富瑞有限責任公司擔任此次發行承銷商的代表。2022年1月11日，我們以每股14.00美元的價格發行並出售了7，000，000股普通股。於2022年1月11日完成首次公開募股後，我們收到所得款項淨額約91，100，000元（扣除承銷折扣及佣金後，但未扣除我們應付的發行成本3，100，000元）。概無直接或間接向（i）我們的任何高級職員或董事或彼等的聯繫人、（ii）擁有我們任何類別股本證券10%或以上的任何人士或（iii）我們的任何聯屬公司支付該等費用。

概無直接或間接向我們的任何董事或高級職員或彼等的聯繫人或擁有我們普通股10%或以上的人士或我們的任何聯屬公司產生或支付任何承銷折扣及佣金或發行費用。

在出售根據註冊聲明登記的所有證券後，發售終止。根據證券法第424(B)(4)條(文件編號333-261230)，我們於2022年1月6日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述的首次公開募股所得資金淨額的預期用途沒有實質性變化，然而，正如之前披露的那樣，我們不再計劃進行iluzanebart的1b期生物標記物試驗或iluzanebart用於治療CALD的2期臨牀試驗，這將減少用於這些計劃的收益的使用。

發行人購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

第六項。已保留

不適用。

第7項。管理層的討論與分析財務狀況和經營業績。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。許多因素，包括本年度報告10-K表中“風險因素”部分所列的因素，可能會對我們的實際結果產生重大不利影響，這些結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於通過開發疾病修正療法來恢復小膠質細胞的警惕，以改善受到罕見和常見神經退行性疾病影響的患者、照顧者和家庭的生活。小膠質細胞是大腦的前哨免疫細胞，在維持中樞神經系統(CNS)健康和應對疾病造成的損傷方面發揮着關鍵作用。利用最近關於神經退行性疾病中涉及小膠質細胞功能障礙的研究，我們利用精確醫學方法開發了一系列治療候選藥物，最初針對基因定義的患者亞羣，我們相信這些藥物將激活和恢復小膠質細胞功能。我們的首批候選治療藥物旨在激活在髓樣細胞2(TREM2)上表達的觸發受體，這是一種關鍵的小膠質細胞受體蛋白，它介導對環境信號的反應，以維持大腦健康，其功能障礙與神經退行性變有關。我們有兩個針對TREM2的臨牀計劃。我們的主要臨牀候選藥物VGL101(Iluzanebart)是一種完全人源性單抗(MAb)TREM2激動劑，目前正在進行第二階段概念驗證(PoC)試驗，用於成人起病的軸突球形和神經膠質色素沉着(ALSP)患者，這是一種罕見且致命的神經退行性疾病。我們的第二個臨牀候選藥物VG-3927是一種口服小分子TREM2激動劑，我們計劃評估其對阿爾茨海默病(AD)的潛在治療作用，初步探索VG-3927在伴有小膠質細胞功能障礙的遺傳亞羣中的生物標記物反應。VG-3927目前正在健康志願者身上進行第一階段臨牀試驗。

我們相信，我們正在開發的每一種候選治療藥物都有可能被開發用於多種神經退行性疾病。我們的精確醫學方法從罕見的、基因定義的疾病開始，這些疾病的小膠質細胞功能障礙被認為是疾病病理的關鍵驅動因素，然後利用這些努力的發現，為擴展到更大、更常見的神經退行性疾病提供信息。我們相信，我們的戰略有可能降低下游的翻譯風險，因為我們尋求通過早期開發和進入臨牀來推進我們的計劃。我們相信，這種迭代、循序漸進的方法是一個關鍵的差異化因素，有可能使我們能夠高效地生成臨牀PoC，並利用我們的初始開發計劃以及其他人的研究，尋求更多的神經退行性疾病機會。

我們的主要臨牀候選藥物iluzanebart目前正在進行IGNITE研究，這是一項2期PoC試驗，也是首次在ALSP患者中進行的介入試驗。ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經系統疾病，具有高外顯性。ALSP是由集落刺激因子1受體(CSF1R)功能喪失突變引起的，CSF1R是一種與TREM2共享下游信號通路的受體，在美國估計有10,000人受到影響，歐洲和日本的患病率類似。目前還沒有批准的治療ALSP的方法，這突顯了這種嚴重、快速發展的疾病患者的需求尚未得到滿足。FDA已經批准了用於治療ALSP的iluzanebart的快速通道指定和孤兒藥物指定。歐盟委員會還批准了伊魯扎尼巴特的孤兒藥物稱號。

2023年11月，我們報告了正在進行的第二階段INIGET試驗的中期數據，這些數據來自前6名患者，他們接受了20毫克/公斤的伊魯扎尼巴特治療6個月。這些數據進一步支持了先前在健康志願者身上進行的第一期SAD/MAD試驗中證明的良好的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)概況。重要的是，根據腦脊液中sTREM2、sCSF1R和骨橋蛋白的變化來衡量，伊魯扎尼巴特表現出明顯的靶向參與。接受伊魯扎尼巴特治療的ALSP患者在磁共振成像(MRI)和神經絲輕鏈(NFL)生物標誌物方面也顯示出方向性的支持性變化。第二階段IGNITE臨牀試驗的登記工作已經完成，有20名患者參加了試驗，超過了最初計劃的15名患者。第二階段IGNITE試驗的下一次數據分析計劃在2024年第三季度進行，屆時我們預計將提供20 mg/kg劑量組患者的12個月隨訪數據和40 mg/kg劑量組患者已完成6個月的數據。

除了IGNITE之外，我們還在進行LIGNINE，一項關於CSF1R突變的症狀和前驅攜帶者的自然歷史研究，這些突變是ALSP的致病因素。如果個體有三個或三個以上ALSP的典型臨牀症狀，我們將其定義為有症狀；如果他們有ALSP的早期MRI證據且臨牀症狀少於三個，我們將其定義為前驅症狀。這項研究的目的是為了更好地描述疾病進展的特徵，併為我們的臨牀試驗設計提供信息。照明研究的重點是瞭解有症狀的ALSP患者的MRI表現和某些液體生物標誌物水平，以及這些生物標誌物作為ALSP疾病病理生理和進展的可測量描述指標的潛力。2023年11月，我們報告了正在進行的照明研究的發現。這些結果為MRI和流體生物標記物以及它們在ALSP中的存在方式提供了關鍵的見解。特別是，在前驅和症狀性ALSP患者中，可溶性CSF1R(SCSF1R)水平都發生了變化，將這一指標定位為ALSP疾病病理的一個新的生物標誌物。同樣，NFL水平在有症狀的ALSP患者中高度升高，這表明該生物標記物可能有助於表徵ALSP的活動性神經變性。這些數據還表明，腦室體積和灰質體積的MRI測量也正在成為疾病進展的可測量指標。基於LALINATE的12個月數據，我們還觀察到MRI生物標記物與認知變化之間的相關性。

與我們的利益相關者，包括患者、科學和提供者社區的接觸，是我們應對罕見神經退行性疾病方法的核心。我們已經建立了世界上第一個面向患者的ALSP信息網站，以提高對疾病的認識，並積極支持患者倡導組織。通過這項工作，我們創建了一個強大的全球網絡，由關鍵意見領袖(KOL)、卓越中心和遺傳諮詢實踐組成，每個中心都治療ALSP患者並與受疾病影響的家庭合作。2023年5月，我們推出了ALSPAware，這是一個提供免費基因測試以幫助診斷的項目，以及支持性諮詢服務。該計劃同時考慮到患者和醫療保健提供者，包括針對有ALSP家族史的個人的單基因確證測試，以及可供醫生用於診斷遲發性神經退行性疾病的定製基因小組。訓練有素的遺傳顧問可以促進檢測和討論結果，參與者將可以獲得為支持參與者及其家人而創建的一系列專門信息和服務。

除了伊魯扎尼巴特外，我們還在開發VG-3927，這是我們的口服小分子TREM2激動劑，用於治療與小膠質細胞功能障礙相關的常見神經退行性疾病，初步開發用於治療AD。全基因組關聯研究表明，TREM2突變(R47H)是阿爾茨海默病最大的遺傳危險因素之一，僅次於載脂蛋白E4(ApoE4)基因。我們治療AD的精確醫學策略是初步探索VG-3927在遺傳定義的伴有小膠質細胞功能障礙的AD亞羣中的生物標記物反應，包括攜帶TREM2和其他變異體的亞羣。我們的小分子候選VG-3927具有不同的作用機制，並與伊魯扎尼巴特結合到不同的位置，為在不同的患者羣體中定位VG-3927提供了潛在的選擇，並可能與TREM2抗體療法區分開來。VG-3927已被臨牀前證明是一種高活性、選擇性和腦穿透的小分子TREM2激動劑，旨在作為一種分子粘合劑，增強TREM2對自然損傷配體的信號反應。在臨牀前測試中，VG-3927在常見和罕見的TREM2變種中都顯示了靶點上的TREM2激活。我們在健康志願者中評估VG-3927的第一階段臨牀試驗於2023年10月開始劑量，FDA正在進行與最大暴露限值有關的部分臨牀擱置。我們正在與FDA合作解決部分臨牀擱置問題。根據臨牀前研究，我們認為VG-3927的最大暴露限量超過了預測的有效劑量，目前我們預計VG-3927的當前開發計劃不會有任何延遲。我們計劃在2024年年中報告VG-3927在健康志願者中的中期第一階段數據讀數。

我們相信，我們專注於小膠質細胞、精準醫學方法和跨越多種模式的流水線，使我們能夠成為神經退行性治療領域的差異化領導者。隨着時間的推移，我們計劃通過內部發現和開發和/或通過與學術組織或製藥或生物技術公司的戰略合作或聯盟來擴大我們的渠道。

最新發展動態

自成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司、研究和開發活動、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過股票發行籌集了大約3.163億美元的毛收入，其中包括1.4億美元的可轉換優先股，9800萬美元的我們普通股的首次公開發行(IPO)，5320萬美元的普通股私募銷售，2180萬美元的預融資認股權證的銷售，以及330萬美元的市場發行。截至2023年12月31日，我們擁有1.179億美元的現金、現金等價物和有價證券。

我們自營運開始以來已產生重大經營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力，將在很大程度上取決於我們目前的一個或多個治療候選物或任何未來治療候選物的成功開發和最終商業化。於2022年12月31日，我們的累計虧損分別為140.1百萬元及222.8百萬元。我們預計將繼續引起重大的

在可預見的未來，隨着我們通過臨牀前和臨牀開發推進我們當前和未來的治療候選藥物，繼續建設我們的業務，並過渡到作為一家上市公司運營。

我們的淨虧損可能在不同時期有很大波動，這取決於我們研究和開發活動的支出時間。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，這主要包括研發費用以及一般和行政費用。支付這些費用的時間對用於支付運營費用的現金有影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們預計至少在未來幾年將繼續出現淨運營虧損，我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選治療藥物的批准。如果我們獲得任何候選治療藥物的監管批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選藥物。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

我們還希望增加我們的行政職能的規模，以支持我們的業務增長。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及與其他研究和開發活動相關的費用。

因此，我們將需要大量額外資金來開發我們的候選治療藥物，並支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售或其他來源獲得可觀收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，其中可能包括潛在合作、戰略夥伴關係或與第三方的營銷、分銷、許可或其他戰略安排的收益。我們可能無法籌集更多資金，或無法以優惠條件達成此類協議或安排，或者根本無法。我們籌集額外資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響

以及最近俄羅斯/烏克蘭軍事衝突等對美國和全球信貸和金融市場的幹擾和波動。如果我們不能在需要時籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選治療藥物的開發或商業化，或者授予開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的治療候選藥物的權利。

我們未能以可接受的條款獲得足夠的資金，可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響，包括要求我們不得不推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加的費用或時機，或者我們是否能夠實現或保持盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。我們不能保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選治療藥物的批准。如果我們獲得任何候選治療藥物的監管批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用，因為此類銷售、營銷和分銷不是潛在合作者的責任。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選藥物。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

我們運營結果的組成部分

運營費用

自成立以來，我們的運營費用僅包括研發費用以及一般和行政費用。

研究與開發

研發費用包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的發現工作和我們的項目的開發。這些費用包括：

研發開支佔我們經營開支的重要部分。我們將研發成本按發生時支出。將用於未來研發活動的貨物和服務的不可退還預付款，在開展活動或收到貨物而非付款時列為支出。當第三方服務供應商的賬單條款與我們的期末不一致時，我們需要估計我們在特定會計期間對該等第三方產生的責任，並於期末記錄應計費用。我們根據我們對研發計劃、期內提供的服務、相關活動的過往歷史以及第三方服務合同的預期期限（如適用）的瞭解作出該等估計。如果時間表或合同因待執行工作範圍的變化而被修改，我們會根據未來的基準相應地修改我們對應計費用的估計。實際結果可能與我們的估計不同。

我們的直接研發費用按項目逐一進行跟蹤，主要包括外部成本，例如支付給CRO、CMO、中心實驗室和與我們的研究和發現、臨牀前開發、工藝開發、生產、臨牀開發、監管和質量活動有關的外部顧問的費用。我們不會將員工成本或設施成本（包括折舊或其他間接成本）分配給特定的計劃，因為這些成本是跨多個計劃分配的。我們的內部資源負責我們的研究和發現活動，並管理我們的臨牀前開發和工藝開發、生產和臨牀開發活動。

下表概述了我們按項目產生的研發費用：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選治療藥物通常比處於早期階段的候選治療藥物具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。因此，我們預計我們的研發費用將在未來幾年內增加，因為我們預計（i）繼續臨牀開發我們的iluzanebart和VG—3927項目，（ii）開發iluzanebart用於其他適應症，包括其他罕見的腦白質營養不良和白質病變，以及（iii）將我們的模式不可知產品管道擴展到TREM 2以外的其他小膠質細胞靶點。

我們的治療候選物的成功開發和商業化是高度不確定的。目前，我們無法合理估計或瞭解完成我們任何候選治療藥物的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

在臨牀前和臨牀開發中，任何這些變量的結果的任何變化可能意味着與這些治療候選物開發相關的成本和時間的顯著變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃開始的臨牀試驗，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他試驗，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中出現了嚴重的延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選治療藥物的臨牀開發。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，即使我們這樣做，藥物商業化也需要數年的時間和數百萬美元的開發成本。

一般和行政

一般及行政開支主要包括行政、會計、業務發展、法律、人力資源及行政職能人員之人事開支，包括薪金、福利及股票薪酬開支。一般及行政開支亦包括未計入研發開支的企業設施成本、折舊及其他開支，包括未計入研發開支的直接或分配開支、設施維修及保險，以及法律、諮詢、投資者及公共關係、會計及審計服務的專業費用。

我們預計，隨着我們增加員工人數以支持項目的持續研發以及業務增長，我們的一般及行政開支將於可見將來增加。我們還預計將繼續承擔與作為上市公司運營相關的費用，包括與審計、法律、監管、合規、董事和高級管理人員保險、投資者和公共關係以及與遵守美國證券交易委員會（SEC）的規則和法規以及適用於在全國證券交易所上市公司的標準相關的税務相關服務相關的費用增加。額外的保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務。

其他收入(費用)

利息收入，淨額

利息收入淨額主要包括從我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息。自二零二三年第一季度開始將現金投資於有價證券以來，我們的利息收入有所增加。

其他費用，淨額

其他開支淨額主要包括重新計量外幣交易至本集團功能貨幣的收益及虧損。

所得税

自我們成立以來，我們沒有為我們每年發生的淨虧損或我們的研發税收抵免記錄任何所得税優惠，因為我們認為，根據現有證據的權重，我們的所有淨營業虧損或NOL、結轉和税收抵免更有可能實現。截至2023年12月31日，我們有大約9570萬美元的聯邦NOL結轉和大約9830萬美元的州NOL結轉，這些結轉可能可用於抵消未來的應税收入，並將於2040年開始到期。聯邦NOL總額為9,570萬美元，不會到期。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州税收研發抵免結轉，分別約為780萬美元和220萬美元，以抵消2040年開始到期的未來納税義務。截至2023年12月31日，我們已針對我們的遞延税項淨資產記錄了完整的估值準備金。截至2023年12月31日，我們沒有未確認的税收優惠。

經營成果

截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較

下表彙總了我們對 截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較：

研究和開發費用

截至2023年12月31日的一年，研究和開發費用為6090萬美元，而截至2022年12月31日的一年為4740萬美元。增加的1350萬美元主要包括：

一般研究活動淨減少90萬美元，部分抵消了研究和開發費用的增加。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為2790萬美元，而截至2022年12月31日的一年為2140萬美元。增加的650萬美元主要包括：

利息收入，淨額

截至2023年12月31日的一年的淨利息收入為620萬美元，而截至2022年12月31日的一年為60萬美元。增加的560萬美元主要包括我們自2023年第一季度開始將現金投資於有價證券以來從現金、現金等價物和有價證券中賺取的利息。

流動性與資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大運營虧損和運營現金流為負的情況。我們預計，在可預見的未來，隨着我們推進候選治療藥物的臨牀開發，我們將招致鉅額費用和運營損失。自公司成立至2023年12月31日，我們的運營資金主要來自出售可轉換優先股和普通股的淨收益，總收益約為3.163億美元。截至2023年12月31日，我們擁有1.179億美元的現金、現金等價物和有價證券。

於2022年1月，我們完成了普通股的首次公開發售，其中我們以每股14. 00美元的價格發行合共7，000，000股普通股，現金收益總額為9，800萬美元（未扣除承銷折扣及佣金）。扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得約8800萬美元的淨收益。

於2022年8月，我們亦完成一項私人配售，當中我們以每股7. 30美元的價格發行7，293，084股普通股及以7. 2999美元的購買價發行2，980，889份預配認股權證，所得款項總額為7，500萬美元，未扣除配售代理費用及其他發售開支。我們收到的淨收益為7130萬美元。

2024年1月，我們根據我們的公開市場銷售協議或銷售協議，以每股3.28美元的價格出售了1,000,000股普通股，扣除佣金和其他320萬美元的發售費用後的淨收益。

根據我們目前的運營計劃，我們預計目前的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們計劃的運營費用和資本支出提供資金，直至2025年下半年。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

截至2023年12月31日止年度，經營活動主要包括8260萬美元的淨虧損和150萬美元的有價證券攤銷/折讓。這部分被310萬美元的經營資產和負債變動、890萬美元的股票補償費用、40萬美元的折舊和攤銷以及140萬美元的非現金經營租賃費用所抵消。淨虧損主要包括6 090萬美元的研發費用、2 790萬美元的一般和行政費用，部分被620萬美元的利息收入淨額抵消。

於截至2022年12月31日止年度，經營活動主要包括我們的淨虧損6830萬美元及經營資產及負債變動330萬美元，部分被550萬美元股票補償開支及90萬美元經營租賃開支變動所抵銷。淨虧損主要包括4 740萬美元的研究和開發費用、2 140萬美元的一般和行政費用，部分被60萬美元的利息收入淨額抵消。

投資活動

截至2023年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額包括1.475億美元的有價證券購買和70萬美元的資本支出，部分被出售和有價證券到期所得款項8300萬美元所抵銷。

截至2022年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額包括90萬美元的資本支出。

融資活動

截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額主要包括行使購股權產生的90萬美元。我們還花費了2.3萬美元的融資租賃債務。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額主要包括首次公開發售所得款項淨額89，900，000美元、2022年8月私募普通股所得款項淨額50，600，000美元、發行預融資權證所得款項淨額20，700，000美元、行使購股權所得款項淨額20，000美元。我們還花費了4.3萬美元的融資租賃債務。

我們現金的主要用途是資助我們與iluzanebart和小分子TREM2激動劑項目相關的研發活動、人員成本、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。

除租賃責任及於二零二一年九月就馬薩諸塞州沃特敦的實驗室及辦公室租賃訂立的90萬美元備用信用證外，我們目前並無預期會影響未來五年流動性的持續重大融資承諾。備用信用證於2032年12月到期。見"合同義務和承諾"。

資金需求

迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入。除非我們成功完成iluzanebart或VG—3927的臨牀開發、獲得監管部門批准和商業化，否則我們不希望從產品銷售中產生收入, 我們不知道何時會發生這種情況，或是否會發生。我們預計我們的開支和資本需求將大幅增加，與我們的持續活動有關，特別是當我們繼續研究和開發我們的iluzanebart和VG—3927項目並尋求市場批准時。此外，如果我們的任何候選治療藥物獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷和分銷相關的重大費用，但這些銷售、營銷和分銷並非潛在合作者的責任。我們還可能需要額外的資金，以尋求在許可證或收購其他候選藥物。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要大量額外資金來開發我們的治療候選人並支持我們的持續運營。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

識別潛在的治療候選物以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠不會生成獲得監管部門批准和將我們的治療候選物商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選治療藥物，如果獲得批准，可能無法取得商業成功。我們的商業收入（如有的話）將來自銷售我們預計多年內不會上市的產品（如有的話）。因此，我們將需要繼續依賴額外融資以實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外融資。

在此之前（如有的話），由於我們可以從產品銷售或其他來源產生重大收入，我們預期通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的業務提供資金，其中可能包括潛在合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷、許可或與第三方的其他類似安排的所得款項。然而，我們可能無法籌集額外資金或以優惠條款訂立此類協議或安排，或根本無法達成。俄羅斯/烏克蘭軍事衝突或其他因素導致的市場波動也可能對我們在需要時獲取資金的能力造成不利影響。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利造成不利影響的優惠。任何未來債務融資和優先股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或抵押我們的資產以擔保未來債務。該等限制可能會對我們進行營運及執行業務計劃的能力造成不利影響。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選療法的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們不能在需要時籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選治療藥物的開發或商業化，或者授予開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的治療候選藥物的權利。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金，屆時我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。

合同義務和承諾

2021年9月，我們簽訂了馬薩諸塞州沃特敦實驗室和辦公空間的租約，初始租期為十年，初始租賃期結束時有五年的續訂選擇權。每月租金約為20萬美元，按年遞增約3%。租約包括370萬美元的建築津貼。沃特敦租賃於2023年第一季度開始，當時租賃空間可供使用。最低基本租金由每年190萬元不等，並在未來5年內每年增加至210萬元。從第6年到租賃期結束之日，租金約為910萬美元。

除了上述有付款承諾的合同外，我們還在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方簽訂了臨牀前研究和測試、臨牀試驗和製造服務的合同。這些合同不包含任何最低採購承諾，我們可以提前通知取消合同，因此不包括在上面的合同義務和承諾表中。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款和截至取消之日為止發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。

我們未來可能會根據我們簽訂的許可和合作協議支付潛在的使用費，並將與各種實體簽訂許可協議，根據這些協議，我們對某些知識產權進行了內部許可，例如我們與安進的獨家許可協議。由於根據這些協議需要付款的事件的實現和時間的不確定性，我們目前需要支付的金額不是固定的或可確定的。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的管理層對我們的財務狀況和經營成果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則（GAAP）編制的。編制財務報表及相關披露要求我們作出影響資產、負債、開支的呈報金額及財務報表中或然負債披露的估計及判斷。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件以及吾等認為在有關情況下屬合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。我們持續評估我們的估計和假設。根據不同假設或條件，我們的實際業績可能與該等估計有所不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們在編制經審核財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

研究與開發

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程涉及在我們還沒有收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務的水平和為該服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。在每個期間結束時，我們與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括與支付給下列人員的費用有關的費用：

我們根據我們對收到的服務和花費的工作量的估計來記錄與合同研究和製造相關的費用和應計費用，考慮到許多因素，包括我們對完成研究、開發和製造活動的進展的瞭解；合同項下迄今的發票；CRO、CMO和其他公司關於這段時間內發生的尚未開具發票的任何實際成本的溝通；以及合同和採購訂單中包括的成本。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，並可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整，但不能保證未來不會有任何此類調整。

新興成長型公司的地位

2012年的《創業創業法案》（JOBS）允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長過渡期的優勢，遵守適用於上市公司的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已經選擇不"選擇退出"這種延長的過渡期，這意味着當一項標準被髮布或修訂時，它對公共或私營公司的申請日期不同，我們會在私營公司採用新準則或經修訂準則時採用新準則或經修訂準則，直至我們（i）無可爭議地選擇"退出"該延長的過渡期，或（（二）不再符合新興成長型公司的資格。我們目前正在評估《就業法》提供的其他豁免和減少報告要求。例如，作為一家“新興增長型公司”，我們不受1934年《證券交易法》（Securities Exchange Act of 1934）第14A（a）和（b）條的約束，否則，這將要求我們（1）將某些高管薪酬事宜提交股東諮詢投票，如“按薪發言權”、“按頻發言權”和“黃金降落傘”；"及（2）披露若干與行政人員薪酬有關的項目，例如行政人員薪酬與工作表現的關係，以及行政總裁薪酬與僱員薪酬中位數的比較。我們還打算依賴一項規則的豁免，該規則要求我們根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條提供關於我們財務報告內部控制的審計師證明報告。我們將繼續保持“新興增長型公司”的地位，直至以下情況中的最早者：（1）首次公開募股完成之日起五週年後的財政年度最後一天；（2）年度總收入等於或超過12.35億美元的財政年度最後一天；（3）我們在過去三年中發行超過10億美元的不可轉換債券的日期；或（4）根據SEC的規則，我們被視為大型加速申報人的日期。

近期發佈的會計公告

最近發佈的可能影響我們的財務狀況、經營結果和現金流的會計聲明的描述，在本年度報告中其他部分的合併財務報表附註2中披露。

第7A項。量與質關於市場風險的披露。

利率風險

截至2023年12月31日，我們擁有1.179億美元的現金、現金等價物和有價證券。利息收入對利率總水平的變化很敏感。我們的盈餘現金被投資於美國政府及其機構發行的證券、投資級公司債券和貨幣市場基金。我們沒有以交易或投機為目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期和中期到期投資的保本為基礎的，我們認為利率立即變化一個百分點不會對我們投資組合的公平市場價值產生重大影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有未償債務。因此，我們不會面臨與債務相關的利率風險。

我們的所有員工和業務目前都位於美國。我們不時地以美元以外的貨幣與承包商或其他供應商簽訂合同。

到目前為止，我們目前還沒有受到與外幣匯率變化相關的重大市場風險的影響。我們的業務未來可能會受到外幣匯率波動的影響。

我們不認為通貨膨脹對我們的業務、財務狀況或經營結果有實質性影響。我們的業務在未來可能會受到通貨膨脹的影響。

第八項。財務報表和補充數據。

我們的綜合財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，從截至2023年12月31日的年度報告F-1頁開始。

第九項。變更和分歧會計與財務披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序.

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序（定義見1934年證券交易法（經修訂）或《交易法》第13a—15（e）條和第15d—15（e）條）旨在確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到記錄、處理，在SEC規則和表格規定的時間內彙總和報告，並累積並傳達給管理層，包括首席執行官（首席執行官）及首席財務官（首席財務官），以便及時就所需披露作出決定。在設計及評估我們的披露監控及程序時，管理層認識到，無論設計及運作如何妥善，任何監控及程序均只能為達成其目標提供合理保證，而管理層在評估可能的監控及程序相對於其成本的效益時，必須作出判斷。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)或15d-15(F)條規定，對財務報告的內部控制是由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，目的是根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。我們會繼續檢討我們對財務報告的內部控制，並可能不時作出改變，以提高其有效性，並確保我們對財務報告的內部控制與我們的業務同步發展。

管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在《內部控制-綜合框架》(2013年)中建立的框架對我們的財務報告內部控制進行了評估。根據評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。本年度報告不包括我們的註冊會計師事務所關於財務報告的內部控制的證明報告，這是由於就業法案為“新興成長型公司”設立的豁免。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《外匯法案》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息.

在截至2023年12月31日的季度內，董事或本公司高級職員(定義見交易法第16a-1(F)條)通過, 改型或已終止“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語在條例S-K第408項中定義。

項目9C。關於外國公司的信息披露妨礙檢查的司法管轄區。

不適用。

第三部分

第10項。董事、行政人員和公司治理。

第10條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第11項。高管薪酬.

本第11項要求的信息將包含在我們就2024年股東年會向SEC提交的授權委託書中，除S—K法規第402（v）項要求的信息外，這些信息以引用的方式併入本文。

第12項。特定的安全所有權實益擁有人及管理層及相關股東事宜。

第12條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第13項。某些關係和相關交易，以及董事獨立。

第13條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第14項。主要會計費用 和服務。

第14條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

標準桿T IV

項目15.物證、資金對帳單明細表。

作為本年度報告的一部分，以表格10—K提交的展品載於本年度報告的簽署頁前的展品索引。該展覽索引以引用的方式併入本文。

第16項。表格10-K摘要

沒有。

合併財務報表索引

Repor獨立註冊會計師事務所T

致維吉爾神經科學公司董事會和股東。

對財務報表的幾點看法

我們已審計Vigil NeuroScience，Inc.及其附屬公司(“本公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表，以及截至該等年度的相關綜合營運及全面損益表、可轉換優先股及股東權益(虧損)及現金流量表，包括相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

物質的側重點

正如綜合財務報表附註1所述，該公司將需要額外的資金為未來的運營提供資金。附註1還討論了管理層對事件和情況的評價以及減輕這些問題的計劃。

/s/ 普華永道會計師事務所

波士頓，馬薩諸塞州

2024年3月26日

自2021年以來，我們一直擔任公司的審計師。

VIGIL Neuroscience，INC.

勞斯白化的資產負債表

(單位為千，不包括每股和每股金額)