附錄 99.1
Stoke Therapeutics 公佈了在 1/2a 期研究（MONARCH 和 ADMIRAL）和 SWALLOWTAIL 開放標籤延期（OLE）研究中接受了 STK-001 治療的患者的積極新安全性和有效性數據
這些正在進行的研究的全部數據表明，2至18歲的患者具有臨牀益處，包括減少 發作以及認知和行為的改善，這支持了疾病改變的可能性
1/2a 期 ADMIRAL 研究數據 STK-001（70mg）：接受初始劑量 2 或 3 次治療的患者驚厥發作頻率顯著持續降低；與基線相比，最後一次給藥後 3 個月的中位數降低 80%（n=6），最後一次給藥後 6 個月的中位數降低 80% 和 89%（n=3）
OLE 研究數據 STK-001（30mg，45mg）：持續降低驚厥發作頻率，改善認知和行為
MONARCH & ADMIRAL 研究安全數據：在 74 名使用 10 毫克至 70 毫克的單劑量和多劑量治療的患者中，STK-001 的耐受性總體良好
完成 1/2a 期研究後，預計將在 2024 年第一季度提供更多數據
管理層將於美國東部時間今天上午 8:00 為分析師和投資者舉辦網絡研討會和電話會議
馬薩諸塞州貝德福德，2023 年 7 月 25 日 Stoke Therapeutics, Inc.（納斯達克股票代碼：STOK）是一家致力於通過使用基於 RNA 的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病根本原因的生物技術 公司（納斯達克股票代碼：STOK）今天公佈了正在進行的兩項 1/2a 期研究（MONARCH 和 ADMIRAL）和針對兒童的 SWALLOWTAIL 開放標籤擴展 (OLE) 研究中接受 STK-001 治療的患者的積極新安全性和有效性數據患有德拉維特綜合徵的青少年。這些新數據表明，接受多劑量 STK-001 治療的 2 至 18 歲患者獲得 臨牀益處。觀察到的驚厥發作頻率的降低以及認知和行為的顯著改善 支持了高難治患者羣體中改變疾病的可能性。
這些數據共同支持 STK-001 有可能通過治療癲癇發作以及使這種疾病如此複雜和毀滅性的認知和行為問題來解決 Dravet 綜合徵的根本原因。Stoke Therapeutics首席執行官愛德華·凱伊醫學博士説，我們正在進行的研究使人們更好地瞭解劑量和給藥方案，這種劑量和給藥方案可能為患者帶來實質性和持續的益處，同時總體耐受性良好。 我們有望在年底前完成1/2a期研究，並期待在2024年第一季度分享這些數據以及開放標籤擴展研究的數據。
這些研究中的患者已經在服用現有最好的 抗癲癇藥物，這使得觀察到的額外發作減少非常有意義。加州大學舊金山分校神經病學和兒科教授兼小兒癲癇卓越中心主任、德拉維特綜合症著名研究人員約瑟夫·沙利文醫學博士説，我們看到的最令人興奮的事情之一是，早期跡象表明，除了癲癇發作外，我們還可能有一種療法 能夠治療該綜合徵。我們從自然史數據中瞭解到，德拉維特綜合徵患者認知功能的嚴重缺陷往往不會自行改善，這使得多項認知和行為評估中顯示的改善令人信服。
關於1/2a期研究
MONARCH 和 ADMIRAL 是多中心的 1/2a 期研究，針對已確診為 Dravet 綜合徵的兒童和青少年。美國 MONARCH 和英國的 ADMIRAL 的主要 目標是評估 STK-001 的安全性和耐受性，以及確定血漿中的藥代動力學和 腦脊液的暴露。次要目標是根據驚厥發作頻率與基線相比的百分比變化，評估 STK-001 作為輔助抗癲癇治療的療效。
來自1/2a期研究綜合分析的主要功效發現 MONARCH 和 ADMIRAL
今天報告的綜合療效分析基於45名患者的臨牀可評估數據，這些患者在這兩項正在進行的研究中接受了多劑量（30mg、45mg、70mg） 治療。在ADMIRAL研究中，在少數接受兩到三劑70mg劑量治療的患者（n=11）中，驚厥發作頻率下降幅度最大。對來自ADMIRAL研究的70mg 多劑量隊列的分析主要包括接受三劑 STK-001（n=5）治療的患者。該公司預計，剩餘的ADMIRAL研究數據將主要包括接受兩劑70mg（n=6）治療的 名患者。（請參閲下面的關鍵安全調查結果。）
基於這些新數據以及對 STK-001 作用機制和產生臨牀效果所需時間的越來越多的理解，該公司進行了多項分析，包括一項納入給藥期間和 一段時間的直通分析，以及一項在給藥完成後的特定時間點採集數據的 at 分析。兩項分析的結果報告如下。該公司認為，at分析可以更準確地捕捉到 STK-001 的 效應，並且將與未來的研究和 STK-001 的總體開發計劃最為相關。
觀察到不同劑量組的驚厥發作頻率降低*
| 與基線相比減少的中位百分比 在驚厥發作頻率中 |
30mg MAD （3 劑，n=18） |
45mg MAD （3 劑，n=16） |
70mg MAD ** （3 劑，n=5） （2 劑， n=6） | |||
| 在最後一次服藥後 3 個月時 | 27% (n=16) | 19% (n=14) | 80% (n=6) | |||
| 在最後一次服藥後 6 個月時 | 4% (n=13) | 45% (n=8) | 89% (n=3) | |||
| 最後一次服藥後的第 29 天至 3 個月 | 28% (n=17) | 18% (n=16) | 42% (n=8) | |||
| 最後一次服藥後的第 29 天至 6 個月 | 24% (n=16) | 26% (n=14) | 42% (n=6) | |||
| * | 患者數量主要是可變的，因為即使患者尚未到達該時間段的最後一個時間點，每個時間段內數據點 ≥ 50% 的患者也被包括在適用的隊列中（底部的兩行數據）。 |
| ** | 僅限 ADMIRAL 患者。MONARCH的研究正在評估70mg的單劑量，該隊列的數據尚不可用 。 |
| | 最後一次給藥後 5/6 名患者（3 個月時）、3/3 名患者（6 個月時）、5/8 名患者（第 29 天至 3 個月）和 5/6 名患者 （第 29 天至 6 個月）接受了 3 劑 70 mg 的治療 |
SWALLOWTAIL 開放標籤 擴展研究的主要功效發現
在 1/2a 期 MONARCH 研究中接受治療後，符合研究進入標準的患者有資格繼續在 SWALLOWTAIL 中使用 STK-001 進行治療。對其中一部分患者進行了分析，以評估正在進行的 STK-001 治療的潛在影響。該分析僅基於 這組患者，他們在 MONARCH 中累計總劑量至少為 30 毫克的 STK-001，然後每四個月繼續在 SWALLOWTAIL 接受每四個月劑量 30 毫克或 45 毫克的治療。26名患者在開始接受SWALLOWTAIL治療時符合這些標準。
該分析的數據提供了 證據，表明持續使用 STK-001 治療有可能改變疾病。在整個治療過程中，觀察到驚厥發作頻率持續下降。來自混合 模型重複測量（MMRM）分析的數據表明，對認知和行為的多項評估從基線到12個月有顯著改善，包括：
| | 由 Vineland 適應行為量表 (VABS-III) 衡量的表達和接受性溝通 |
| | 由 VABS-III 測量的總運動技能 |
| | 執行功能由《執行功能行為評級清單——學齡前版》（BRIEF-P）衡量 |
| | 護理人員和臨牀醫生報告的 “全球變化印象” 分數 |
該公司BUTTERFLY自然史研究的數據顯示，在使用目前可用的抗癲癇藥物治療的患者中，這些評估幾乎沒有變化。
對1/2a期MONARCH和ADMIRAL研究的分析得出的主要安全性發現：
今天報告的1/2a期研究的安全性分析基於74名患者的數據，這些患者接受了單劑或多劑量 STK-001（10mg、20mg、30mg、45mg、70mg）的治療，並在最後一次給藥後進行了長達六個月的隨訪。
| | 在1/2a期研究中，在74名接受10mg至70mg的 單劑量和多劑量治療的患者中，STK-001 的耐受性總體良好，沒有與研究藥物相關的停藥。 |
| | 32%（24/74）的患者出現了與研究藥物相關的治療緊急不良事件（TEAE）。與研究藥物有關的 最常見的 TEAE 是腦脊液蛋白升高、嘔吐和易怒。 |
| | 20％（15/74）的患者出現了治療後出現的嚴重不良事件（TESAE）。 15人中有14人經歷的TeSAEs被認為與研究藥物無關。 |
| | 一名在ADMIRAL 研究中接受多劑量70mg STK-001 的患者出現了疑似意外嚴重不良反應（SUSAR），研究人員將其歸因於 STK-001。患者繼續完成了研究。 |
| | 隨後，對ADMIRAL的研究方案進行了修訂，允許研究人員決定在患者有資格註冊LONGWING OLE之前，在ADMIRAL研究中是否服用兩劑或三劑 STK-001（70mg）（70mg）。 |
繼續接受SWALLOWTAIL OLE（n=44）治療的患者的安全性發現與MONARCH和ADMIRAL的發現一致，唯一的例外是 腦脊液蛋白升高的發生率更高。在 SWALLOWTAIL 中，64%（28/44）的患者的腦脊液蛋白值至少為 1 個 >50 mg/dL。儘管有一名患者因腦脊液蛋白升高而停止了 SWALLOWTAIL 的治療，但尚未在這些患者中觀察到任何臨牀表現。
關鍵的 PK 和 CSF 暴露結果：
| | 觀察到血漿中研究藥物暴露的劑量依賴性增加。在接受相同劑量水平治療的 MONARCH 和 ADMIRAL 患者中，血漿 PK 分佈一致 。 |
| | 服用 3 劑 30 毫克和 45 毫克後，腦脊液中的 STK-001 藥物水平升高， 表明 STK-001 在中樞神經系統組織中積聚。在多劑鞘內注射 STK-001 後的六個月內，可以測量腦脊液暴露量，這表明 STK-001 在大腦中持續暴露 。來自70mg隊列的腦脊液暴露數據將包含在研究結束分析中。 |
臨牀進展更新和後續步驟
| | 這些數據計劃在2023年9月2日至6日在愛爾蘭都柏林舉行的第35屆國際癲癇大會，以及2023年12月1日至5日在佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國癲癇協會（AES）上公佈。 |
| | 該公司預計，2024年第一季度將有更多數據，包括來自MONARCH（包括接受70mg單劑量治療 的患者）和ADMIRAL的研究結束數據，以及來自SWALLOWTAIL和LONGWING OLE的其他數據。 |
| | 公司計劃在2024年上半年分享第三階段規劃的最新情況，等待 已完成的1/2a期研究和正在進行的OLE的結果。 |
Stoke為分析師和投資者舉辦的網絡研討會和電話會議
斯托克將於美國東部時間2023年7月25日星期二上午8點為分析師和投資者舉辦網絡研討會和電話會議，介紹來自正在進行的兩項1/2a期研究（MONARC和ADMIRAL）以及針對Dravet綜合徵兒童和青少年的SWALLOWTAIL開放標籤延期研究的積極新數據 。該網絡研討會將在 Stokes網站的 “投資者與新聞” 欄目直播，網址為 https://investor.stoketherapeutics.com/。網絡研討會的存檔重播將在活動結束後的至少 90 天內提供。想要加入電話會議並提問的參與者可以在這裏註冊 以接收撥入號碼和唯一的 PIN，以便無縫接入通話。否則，請點擊此處訪問僅限收聽的網絡研討會。
關於德拉維特綜合症
Dravet 綜合徵是一種嚴重的 進行性遺傳性癲癇，其特徵是發作頻繁、持續時間和難治性，發作始於出生後的第一年。Dravet 綜合徵難以治療，長期預後也很差。該疾病的併發症通常 會導致患者及其護理人員的生活質量差。這種疾病的影響不僅限於癲癇發作，通常還包括智力障礙、發育遲緩、運動和平衡問題、語言和言語障礙、 生長缺陷、睡眠異常、自主神經系統中斷和情緒障礙。由於與 疾病相關的發育遲緩和認知障礙，該疾病被歸類為發育性腦病和癲癇性腦病。與一般癲癇人羣相比，Dravet綜合徵患者在癲癇（SUDEP）中突然死亡的風險更高。尚無經批准的針對德拉維特綜合徵患者的疾病改善療法。 每16,000名嬰兒中就有一名出生時患有德拉維特綜合症，這種綜合徵並不集中在特定的地理區域或族裔羣體。
關於 STK-001
STK-001 是一種用於治療 Dravet 綜合徵的研究性新藥，目前正在進行的臨牀試驗中進行評估。斯托克認為，專有的反義寡核苷酸 (ASO) STK-001 有可能成為第一種針對 Dravet 綜合徵遺傳原因的 疾病改善療法。STK-001 旨在通過利用 的非突變體（野生型）拷貝來上調 nav1.1 蛋白的表達SCN1A基因可恢復生理Nav1.1水平，從而減少癲癇發作和嚴重的非發作合併症的發生。STK-001 已被美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局 授予孤兒藥稱號，美國食品藥品管理局將罕見兒科疾病指定為德拉維特綜合徵的潛在新療法。
關於MONARCH 1/2a期研究（美國）
MONARCH 研究是一項 1/2a 期開放標籤研究，針對年齡在 2 至 18 歲之間、已確診為 Dravet 綜合徵且有證據表明該綜合徵存在基因突變的兒童和青少年 SCN1A基因。該研究的主要目標是 評估 STK-001 的安全性和耐受性，以及確定血漿中的藥代動力學和腦脊液暴露。次要目標是根據驚厥發作頻率與基線相比的百分比變化，評估作為輔助性 抗癲癇治療的療效。斯托克還打算將該疾病的非發作方面，例如生活質量，作為 次要終點來衡量。有關 MONARCH 研究的更多信息，請訪問 https://www.monarchstudy.com/。
參與MONARCH研究並符合研究進入標準的患者有資格在SWALLOWTAIL中繼續 治療。SWALLOWTAIL是一項開放標籤延期（OLE）研究，旨在評估重複給藥 STK-001 的長期安全性和耐受性。我們預計，SWALLOWTAIL 還將提供寶貴的 信息，説明 STK-001 對癲癇發作的初步影響，以及該疾病的非發作方面，例如生活質量和認知質量。SWALLOWTAIL 中 的註冊和劑量仍在進行中。
關於第1/2a期ADMIRAL研究（英國）
ADMIRAL 研究是一項 1/2a 期開放標籤研究，針對 2 歲兒童和青少年 SCN1A 基因。該研究的主要目標是評估多劑量 STK-001 的安全性和耐受性，以及確定血漿中的 藥代動力學和腦脊液暴露。次要目標是評估多劑量 STK-001 作為輔助抗癲癇療法對驚厥發作頻率與基線相比 百分比變化的影響。斯托克還打算測量該疾病的非發作方面，例如整體臨牀狀況和生活質量，作為次要終點。
參與ADMIRAL研究並符合研究入學標準的患者有資格繼續接受LONGWING治療。LONGWING是一項開放標籤延期 （OLE）研究，旨在評估重複給藥 STK-001 的長期安全性和耐受性。我們預計，LONGWING 還將提供有關 STK-001 對癲癇發作的初步影響以及該疾病的非發作方面（例如生活質量和認知質量）的寶貴信息。
LONGWING 的註冊和給藥仍在進行中。
關於 TANGO
TANGO（靶向增強核基因輸出）是斯托克斯的專有研究平臺。斯托克最初應用這種 技術的是基因的一個拷貝正常運作而另一個基因發生突變的疾病，也稱為單倍體功能不全。在這些情況下，突變基因不產生其應有的蛋白質，從而導致疾病。斯托克研究人員使用TANGO方法 和對RNA科學的深刻理解，設計了與前mRNA結合並幫助功能（或野生型）基因產生更多蛋白質的反義寡核苷酸（ASO）。TANGO旨在通過增加或刺激健康基因的蛋白質輸出來恢復缺失的蛋白質，從而補償該基因的突變拷貝。
關於斯托克療法
Stoke Therapeutics（納斯達克股票代碼： STOK）是一家生物技術公司，致力於通過使用基於RNA的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病的根本原因。斯托克正在使用斯托克專有的TANGO（靶向 增強核基因輸出）方法，開發反義寡核苷酸（ASO），以選擇性地恢復蛋白質水平。斯托克的第一個化合物 STK-001 正在臨牀測試中，用於 治療德拉維特綜合徵，這是一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。德拉維特綜合症是眾多綜合症之一
由單倍體功能不全引起的疾病，在這種疾病中，正常蛋白質水平的損失約50％會導致疾病。斯托克正在開發用於治療常染色體顯性視神經萎縮（ADOA）的 STK-002，這是最常見的遺傳性視神經疾病。斯托克最初關注的是單倍體功能不全以及中樞神經系統和眼睛的疾病，儘管概念驗證已在其他器官、組織和系統中得到證實，這支持了其對專有方法的廣泛潛力的信念。斯托克總部位於馬薩諸塞州貝德福德，在馬薩諸塞州劍橋設有辦事處。欲瞭解更多信息， 訪問 https://www.stoketherapeutics.com/ 或在 Twitter 上關注 Stoke，網址為 @StokeTx。
關於前瞻性陳述的警示説明
本新聞稿包含 1995 年《私人證券訴訟改革 法案》安全港條款所指的前瞻性陳述，包括但不限於 STK-001 治療德拉維特綜合徵根本原因和減少癲癇發作或在指定劑量水平下或完全改善 非癲癇發作合併症的能力，以及臨牀試驗、數據讀取和演示的時間和預期進展。包含 計劃、將來、繼續、預期或持續等詞語的陳述以及未來時態陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定性以及 假設，如果這些假設被證明不正確或未完全實現，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述所表達或暗示的結果存在重大差異，包括但不限於與 相關的風險和不確定性：公司推進、獲得監管部門批准並最終將其候選產品商業化的能力；臨牀前和臨牀試驗的時機和結果；風險臨牀試驗的陽性結果可能不是 在後續試驗中複製，或在早期臨牀試驗中取得成功，可能無法預測後期試驗的結果，正在進行的試驗的初步中期數據可能顯示結果在這些試驗完成後發生變化； 公司資助開發活動和實現發展目標的能力；公司保護其知識產權的能力；以及 公司10-K表年度報告風險因素標題下描述的其他風險和不確定性在截至2022年12月31日的年度中，10-Q表格的季度報告，以及公司不時向美國證券交易委員會提交的其他文件。這些前瞻性陳述僅代表截至本新聞稿發佈之日，公司沒有義務修改或更新任何前瞻性陳述以反映本新聞稿發佈之日之後的事件或 情況。
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