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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-38938

斯托克治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(781) 430-8200

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日的納斯達克股票市場普通股股票的收盤價，約為美元。290萬截至2024年3月15日，註冊人普通股的流通股數量為 46,303,743.

以引用方式併入的文件

目錄表

前瞻性吳昌俊聲明

這份10-K表格年度報告包含前瞻性陳述，符合1933年《證券法》(下稱《證券法》)第27A節和1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)第21E節中有關前瞻性陳述的安全港規定。除本10-K年度報告中包含的有關當前和歷史事實的聲明外，包括但不限於有關STK-001在指示的劑量水平下或在特定的劑量範圍內治療德拉韋氏綜合徵、減少癲癇發作或在行為或認知方面表現出改善的能力、臨牀試驗的時機和預期進展、我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、計劃的臨牀前研究和臨牀或現場試驗、監管批准、研發成本、成功的時間和可能性以及未來運營的管理計劃和目標的聲明，均屬前瞻性聲明。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。

前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們目前掌握的信息。這類陳述受許多已知和未知風險、不確定性和假設的影響，由於各種因素，包括但不限於第二部分確定的因素，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”和第一部分第1A項“風險因素”。這些風險和不確定性包括但不限於：

閣下應全面閲讀本表格10—K年度報告及我們在此引用的文件，並瞭解我們的實際未來結果可能與我們的預期有重大差異。我們通過這些警示性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

標準桿T I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家臨牀階段公司，致力於通過使用基於RNA的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病的根本原因。使用我們專有的TANGO（靶向增強核基因輸出）方法，我們正在開發反義寡核苷酸（"ASO"），以選擇性地恢復蛋白質水平。我們的第一種化合物STK—001正在臨牀試驗中用於治療Dravet綜合徵，一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。Dravet綜合徵的特點是在生命的第一年內開始頻繁、長期和難治性癲癇發作。該疾病被歸類為發育性和癲癇性腦病，由於與其相關的發育遲緩和認知障礙。

Dravet綜合徵是由單倍不足引起的許多疾病之一，其中約50%的正常蛋白質水平損失導致疾病。我們還在尋求治療第二種單倍不足疾病，常染色體顯性視神經萎縮（ADOA），最常見的遺傳性視神經疾病。我們最初的重點是中樞神經系統和眼睛的單倍性疾病和疾病，儘管概念證明已經在其他器官，組織和系統中得到證明，支持我們對我們專有方法的廣泛潛力的信念。

我們的行政管理團隊在人類遺傳學和使用ASO調節RNA過程方面擁有廣泛的集體專業知識，以及罕見病藥物開發的成功記錄。我們的執行團隊和聯合創始人之前曾與其他公司一起參與許多罕見疾病治療方法的發現、開發和商業化，包括Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和Biogen的SPINRAZA。我們的科學和臨牀諮詢委員會由人類遺傳學、前mRNA剪接和ASO以及神經發育和神經退行性疾病領域的領先專家組成。他們在學術研究和臨牀實踐中的參與使我們能夠獲得對新興生物學和臨牀實踐的專有和早期洞察，為我們的業務戰略提供信息。

我們的戰略

我們正在使用我們專有的RNA治療平臺來創建用於治療嚴重疾病的ASO。我們戰略的關鍵組成部分包括以下活動：

我們專有的RNA治療平臺（TANGO）

TANGO（靶向增強核基因輸出）是我們的專有研究平臺。我們對這項技術的最初應用是基因的一個拷貝功能正常而另一個拷貝發生突變的疾病，也稱為單倍性缺失。在這些情況下，突變的基因不會產生它的蛋白質份額，所以身體不能正常運作。利用TANGO方法和對RNA科學的深刻理解，斯托克研究人員設計了與前mRNA結合並幫助靶基因產生更多蛋白質的ASO。TANGO旨在通過增加或刺激健康基因的蛋白質輸出來恢復缺失的蛋白質，從而補償基因的無功能拷貝。

TANGO利用獨特的剪接調節機制，以防止天然存在的非生產性mRNA的合成，並增加生產性mRNA的合成，導致功能蛋白質的產生增加。

人體細胞自然調節蛋白質的產生以維持健康。前mRNA剪接，包括選擇性剪接，是調節蛋白質數量和蛋白質變異體產生的重要機制。在剪接過程中，內含子被移除，外顯子被連接在一起以生成攜帶合成蛋白質的編碼的mRNA模板。哺乳動物中超過三分之一的選擇性剪接事件不產生功能性蛋白，並通過無義介導的mRNA衰變（"NMD"）導致mRNA降解。TANGO ASO在mRNA前體水平起作用，防止非生產性選擇性剪接，使身體產生更多的蛋白質編碼mRNA，從而產生更多的蛋白質。這種方法特別適用於由蛋白質生產不足引起的疾病。

2020年7月，我們在《自然通訊》雜誌上發表了數據，支持我們使用TANGO ASO精確上調蛋白質表達的專有方法。為了更廣泛地評估這種方法，Stoke的研究人員選擇了四個基因靶點，這些靶點在非生產性剪接事件的類型和豐度、基因大小和蛋白質功能方面有所不同： PCCA（丙酸血癥）； SYNGAP1（常染色體顯性智力低下5）； CD274 （自身免疫性疾病，包括色素層炎）；和 SCN1A（Dravet綜合徵）。斯托克研究人員設計了TANGO ASO靶向這些基因中的非生產性剪接事件，並評估了它們的活性。觀察到非生產性mRNA的劑量依賴性減少導致每個靶基因的生產性mRNA和蛋白質水平均增加。

TANGO ASO治療常染色體顯性單倍不足性疾病

我們最初專注於將平臺的變革潛力應用於開發針對常染色體顯性單倍性疾病的精準藥物，或僅一個基因的等位基因發生突變，導致約50%正常蛋白質表達的疾病。

下面所示的表1和2説明瞭TANGO在單倍不足的預期患者中增加蛋白質合成的機制。圖表1顯示了具有一個野生型等位基因和一個突變等位基因的單倍不足的前瞻性患者。突變等位基因被翻譯成非功能性蛋白質，並導致約50%的正常蛋白質表達。圖表2説明瞭用我們的ASO治療將阻止天然存在的非生產性mRNA的合成，並將增加生產性mRNA的合成，從而將靶蛋白恢復到接近正常水平。我們的臨牀前研究表明，突變mRNA的任何增加都不會對淨蛋白水平產生影響。

TANGO的作用機制

我們的ASO專門設計用於結合患者細胞核內的所需RNA序列，以防止非生產性剪接的發生。通過這樣做，我們的ASO減少了非生產性mRNA的數量，並增加了生產性mRNA的水平，導致產生更多的蛋白質。TANGO以突變獨立的方式運作，因為它利用了一個野生型等位基因，並且不改變蛋白質編碼剪接同種型。淨效應是野生型等位基因功能蛋白的表達增加。

一類適合TANGO的非生產性剪接事件是導致所得mRNA無義介導的mRNA衰變或NMD的選擇性剪接。NMD事件的一個例子是NMD外顯子，它存在於超過25%的基因轉錄本中。NMD外顯子是野生型基因序列的一部分。在某些情況下，NMD外顯子是正常基因調控的一部分。非生產性mRNA，包括這些NMD外顯子，在細胞的細胞質中通過無義介導的mRNA衰變而降解，並且不翻譯成蛋白質。我們的ASO與前mRNA結合並改變剪接機制以防止NMD外顯子的包含。這種剪接轉換減少了非生產性mRNA並增加了生產性mRNA，這被翻譯成來自野生型等位基因的蛋白質表達增加。與目前的外顯子跳讀療法（其去除編碼外顯子並導致截短蛋白）相反，我們的TANGO機制跳過非編碼NMD外顯子併產生全長功能蛋白。我們的先導產品候選物STK—001和STK—002靶向NMD外顯子，一般機制見下面的展示3和4，其中左側顯示的是

非生產性mRNA未能翻譯成蛋白質，右圖顯示我們的ASO與前mRNA結合並改變剪接機制。

來源：斯托克數據

TANGO的優勢

我們相信TANGO有能力解決疾病的潛在遺傳原因，與其他遺傳方法相比，TANGO可能有幾個關鍵優勢，包括：

我們的方法

我們採用了一種系統和資本高效的方法來開發針對基因定義患者人羣的ASO。我們依靠我們的專有數據庫來識別新的藥物靶點，並用現有知識證實這些發現，以提高我們在臨牀上成功的概率。我們相信，利用我們的專有數據庫，專注於靶點識別、臨牀和監管執行的核心競爭力，將使我們能夠減少藥物開發的時間、成本和風險。

目標識別

我們繼續在基礎設施方面進行重大投資，以加快目標識別的速度和規模。我們已經建立了一個重要的生物信息學能力，其中包括專有的生物信息學算法和廣泛的內部全轉錄組RNA測序專業知識，也稱為RNAseq。RNAseq使用下一代測序來確定樣品中RNA的數量和序列。我們利用來自已知可使用反義核酸尋址的關鍵組織的大型RNAseq內部數據集，例如CNS、眼睛、肝臟和腎臟，這些數據集旨在增強非生產性事件的捕獲。

我們採用機器學習來迭代地改進我們的搜索和評分標準，以基於內部目標驗證和命中識別數據的最可尋址的非生產性mRNA元件。我們的技術適用於大量突變，因此可能為由單個基因中的許多功能喪失突變引起的疾病提供單一藥物方法。我們已經確定了大約1200種單基因或單基因疾病，其中至少包含一種誘導NMD的非生產性事件， 我們認為這可能符合TANGO的要求我們相信，我們的方法具有高度的預測性，能夠快速系統地識別最有可能具有臨牀相關性的靶點，從而增加臨牀成功的可能性，並加速我們新興管道的擴張。

命中識別

一旦TANGO靶點在與疾病相關的細胞和組織中得到驗證，我們使用細胞系來快速篩選命中的ASO，其可以通過特異性地防止靶mRNA中非生產性事件的發生來增加靶蛋白表達。我們還投資於自動化設備，以有效地篩選大量的ASO。ASO陣列利用臨牀上可翻譯的先前驗證的ASO化學，如2 '甲氧基乙基硫代磷酸酯和PMO。在體內評估命中化合物，以鑑定具有適合臨牀前開發的有效性和安全性的先導ASO。隨後在動物疾病模型或離體疾病模型系統中評價先導ASO。

牽頭評價和確定優先次序

在我們確定了先導化合物後，我們根據項目特定和投資組合的考慮因素，對新開發候選物的進展進行評估和優先排序。除其他相關因素外，項目特定標準包括未滿足醫療需求的嚴重程度、治療效用的可能性、臨牀開發的可行性、開發成本和商業機會。產品組合範圍內的考慮因素包括展示平臺技術成功的能力，從而增加後續項目的成功概率和學習經驗。我們相信，從我們領導的Dravet綜合徵項目中獲得的經驗將顯著降低我們管道中後續項目開發的不確定性，特別是針對中樞神經系統的項目。

臨牀試驗和監管執行

我們採用多管齊下的方法，儘快推出新產品候選產品。我們的方法利用了先前驗證的ASO化學和已成功用於其他疾病的模式，以最大限度地減少潛在的安全性問題和開發風險。我們已經公佈了兩項STK—001治療Dravet綜合徵的I/2a期開放標籤研究的研究結束數據，分別是美國的MONNEWS和英國的ADMIRAL，每個研究的主要終點與獲批抗癲癇藥物（“ASM”）試驗相同。此外，我們計劃設計臨牀試驗，目標是捕捉我們的TANGO療法的潛在疾病改善作用。

商業化

我們打算保留廣泛的商業權利，並通過一個精簡的、有針對性的內部商業組織獨立地將我們的療法帶給患者，我們相信我們可以實現最大價值。為此，我們專注於確保我們能夠有效地識別和接觸那些可能從我們的候選產品中受益的患者。我們針對常規進行基因檢測的疾病，從而縮短診斷過程，並能夠快速識別攜帶相關基因突變的患者。我們與領先的基因信息公司Invitae合作，為兒童癲癇提供基因檢測，而無需患者支付任何費用。最後，為了最大限度地提高患者的使用率，我們的目標是利用具有豐富的類似藥物管理經驗的學術和三級中心的已建立網絡。

治療重點和候選產品

我們相信我們的ASO可以應用於治療廣泛的嚴重疾病，我們已精心設計和優先考慮我們的管道戰略，以最大限度地利用這一機會。我們專注於將我們的TANGO平臺的變革潛力應用於為已知基因異常且在單個基因中發現的疾病患者開發藥物。因此，我們準確地知道對於特定疾病，哪個基因需要上調，從而減輕疾病生物學的不確定性。我們目前專注於開發候選產品，以治療常染色體顯性單倍不足性疾病，或其中一個基因拷貝發生突變並導致約50%正常蛋白表達的疾病。在單倍性的情況下，我們正在優先考慮中樞神經系統和眼睛的遺傳疾病，為我們的近期發展努力。

我們的發展計劃

我們在生物製品、RNA剪接和反義寡核苷酸化學領域的技術、開發經驗和科學知識使我們能夠建立針對嚴重疾病根本原因的項目管道。下面的圖表5是我們的項目的摘要，重點是中樞神經系統和眼睛的遺傳疾病。

附件5：管道

來源：斯托克城企業介紹，2024年3月

STK—001治療Dravet綜合徵

STK—001是一種治療Dravet綜合徵的研究新藥，目前正在進行的臨牀試驗中進行評估。我們相信STK—001有可能成為第一種治療Dravet綜合徵遺傳原因的疾病改良療法。STK—001旨在上調鈉v1.1通過利用非突變體（野生型）拷貝蛋白質表達， SCN1A恢復生理Na的基因v1.1蛋白質水平，從而減少癲癇發作和顯著的非癲癇合併症的發生。

疾病概述

Dravet綜合徵是最嚴重的遺傳性癲癇之一，全世界每10萬人中約有6.4人受影響，其中每10萬人中有5—5.5人受影響。 SCN1A根據我們委託並由Health Advances，LLC或Health Advances Report編寫的2018年市場研究報告。該疾病是由基因突變或缺失引起的。 SCN1A約85%的患者。至少1700種不同 從頭開始突變 SCN1A 迄今為止，在Dravet綜合徵患者中已經鑑定出了多個基因，包括單核苷酸置換、小插入或缺失，甚至全基因缺失。 SCN1A編碼電壓門控鈉通道的α亞單位，或Nav1.1蛋白質，一種離子通道，對動作電位的產生和傳播至關重要。95%以上的致病突變 SCN1A導致功能喪失，導致Na的單倍不足（約減少50%v1.1蛋白質在大腦中的選擇神經元中。Na的損失v1.1抑制性中間神經元和其他神經細胞中的通道導致Dravet綜合徵。

Dravet綜合徵的特點是多種癲癇發作類型，可能進展為癲癇持續狀態或持續超過5分鐘的癲癇發作，需要立即幹預。患者通常在12個月之前經歷首次癲癇發作。超過90%的患者至少患有一種非癲癇共病，包括嚴重的智力和發育障礙、運動和言語障礙、自閉症、注意缺陷多動障礙和行為困難。Dravet綜合徵患兒的神經功能和認知功能通常正常至兩歲。然而，幾乎所有Dravet綜合徵患者在4歲時都表現出智力障礙，從輕微的學習困難到全面發育遲緩。1歲至8歲之間是幹預的關鍵時期。8歲後，幾乎所有Dravet綜合徵患者都表現出明顯發育遲緩的跡象。這種疾病的症狀導致生活質量顯著下降，預期壽命縮短，因此給個人和家庭帶來了巨大的負擔。

Dravet綜合徵的認知障礙並不純粹是癲癇發作的結果。很少發作的患者被觀察到具有嚴重的腦病，相反地，經常發作的患者被觀察到表現出相對最小的認知下降。此外，認知結果和認知能力之間似乎沒有相關性。 SCN1A 突變類型，無論是錯義或無義突變。

重要的是，Dravet綜合徵患者過早死亡的風險增加，主要是由於SUDEP或癲癇中的意外猝死。Dravet綜合徵患者的SUDEP發病率是所有癲癇中最高的。癲癇遺傳學研究項目的死亡率分析表明，Dravet綜合徵的死亡率為每1000患者年15.84例。SUDEP是Dravet綜合徵患者過早死亡的最常見原因（59%），相當於Dravet綜合徵特異性SUDEP發生率為9.32/1000患者年。這幾乎是成人難治性癲癇的兩倍。

Dravet綜合徵患者通常在3歲時被診斷出，無論是患者性別還是癲癇家族史都與Dravet綜合徵的風險無關。Dravet綜合徵發生在世界各地，並不集中在任何特定的地理區域或種族羣體。早期診斷是由提高對Dravet綜合徵和其他遺傳性癲癇疾病的認識，以及癲癇專家之間的共識，即早期診斷是成本效益和有利於預後的。根據斯托克委託並由Recon Strategy編寫的2021年市場研究報告，在兒童Dravet綜合徵患者中，北美和歐洲約90%的患者接受基因檢測，作為診斷檢查的一部分。

Dravet綜合徵的發病率約為每百萬新生兒64例，這意味着美國、加拿大、日本、德國、法國和英國的總體患病率約為35，000例，美國約有16，000例患者。

當前治療

目前的Dravet綜合徵治療方法只解決癲癇發作的發生，而不是根本原因，根據2017年發表在《發育醫學與兒童神經病學雜誌》上的一項研究，超過90%的Dravet綜合徵患者仍然報告使用現有ASM方案無法完全控制癲癇發作。因此，目前的治療策略涉及使用多種ASM，包括大麻二酚、施立戊醇、芬氟拉明、氯巴佔、丙戊酸鹽、託吡酯等的組合。患者通常用2—4種藥物同時服用，在大多數情況下，綜合療法提供的緩解是不夠的。

大麻二醇（Epidiolex）、芬氟拉明（Fintepla）和施替戊醇（Diacomit）是目前FDA批准的用於治療Dravet綜合徵的唯一ASM。這些獲批的ASM均未解決重大非癲癇合併症。此外，患者仍有可能受到非癲癇合併症的影響，並可能隨着時間的推移對這些ASM產生耐受性。

Dravet綜合徵患者需要一種新的治療方法，解決疾病的遺傳基礎，並治療大量癲癇發作和多種癲癇發作類型，儘管使用現有療法治療仍然存在。重要的是，需要額外的治療選擇來解決Dravet綜合徵發生的致殘合併症。如果STK—001獲得FDA批准，我們相信我們的精準醫療方法可能會對個人和家庭產生深遠的影響。

臨牀前數據

我們已經生成了令人信服的臨牀前數據，證明瞭STK—001的機制驗證。我們最初的靶點參與、藥理學和療效研究是在小鼠中進行的，包括野生型和Dravet綜合徵小鼠模型。靶向非生產性剪接事件 SCN1A 在包括小鼠、非人類靈長類動物和人類在內的多個物種中是高度保守的。STK—001的靶序列在各種屬之間也相同。

我們評估了STK—001的藥理學和效力，在雜合缺失的轉基因小鼠。 SCN1A.該模型是通過在第一個編碼外顯子中引入靶向缺失而建立的， SCN1A這些小鼠表現出Dravet綜合徵表型的許多方面，包括癲癇發作和過早致死。

通過側腦室注射單次給予新生（出生後第2天）Dravet綜合徵小鼠和野生型同窩仔對照組安慰劑（由磷酸鹽緩衝液組成）或20 µ g STK—001（n =約50/組）。監測每組動物直至第90天。在給藥後約7周（安慰劑：n = 11只野生型小鼠，n = 4只Dravet綜合徵小鼠；STK—001：n = 9只野生型小鼠，n = 10只Dravet綜合徵小鼠）和給藥後14周（安慰劑：n = 10只野生型小鼠，n = 10只Dravet綜合徵小鼠；STK—001：n = 10只野生型小鼠，n = 10只Dravet綜合徵小鼠）採集這些動物隊列的腦。值得注意的是，單次注射STK—001恢復了Na，v1.1 Dravet綜合徵小鼠的蛋白質水平在7周和14周時接近野生型小鼠的水平，如圖6所示。這些數據表明STK—001對Na有影響v1.1蛋白質表達，我們相信這可能轉化為人類有利的給藥方案。

證據6. Na的增加v1.1在Dravet綜合徵（DS）小鼠中，

來源：韓 等人.，科學跨醫學，2020

除了Na的增加，v1.1在新生Dravet綜合徵小鼠中，單次給藥20 µ g STK—001（出生後第2天）導致過早死亡率顯著降低。STK—001給藥使Dravet綜合徵小鼠在90天出生後觀察期內的存活率為97%（在STK—001 Dravet綜合徵小鼠組中觀察到34只小鼠中的33只存活），而安慰劑給藥小鼠的存活率為23%（62只小鼠中的14只存活）。這一點見圖7。

證據7. STK—001給藥後DS小鼠過早死亡率降低

來源：韓 等人.，科學跨醫學，2020

STK—001的進一步臨牀前研究顯示，Dravet綜合徵（DS）小鼠模型中癲癇發作頻率顯著降低。腦電圖（EEG）記錄數據顯示，76%（16/21）的STK—001給藥的DS小鼠無癲癇發作，而48%（10/21）的安慰劑給藥。與安慰劑相比，在給藥DS小鼠中也觀察到自發性癲癇發作的平均次數減少80%（3次癲癇發作vs 16次癲癇發作）。EEG是癲癇發作活動的一種高度敏感的測量方法，它使得能夠檢測到可能不以其他方式可見的癲癇發作。這些數據發表在Han等人，《科學》，2020年。

還進行了分析， 硅片瞭解STK—001的特異性。我們通過生物信息學分析針對所有註釋蛋白質編碼基因評估STK—001，以預測潛在的脱靶活性。結果顯示，在轉錄組的任何地方， SCN1A前mRNA表達，表明STK—001識別人轉錄組中的獨特序列，並且應具有最小的脱靶結合。

為了進一步支持我們的特異性分析，我們還評估了野生型新生小鼠的腦樣本，以確保STK—001不會改變高度同源性腦內其他通道的水平。 SCN家人重要的是，給予10 µ g STK—001後5天，小鼠腦中密切相關離子通道的mRNA水平未發生變化（安慰劑組n = 2，STK—001組n = 4），如下圖所示。在給藥後7周和14周接受20 µ g STK—001治療的野生型和Dravet綜合徵小鼠中進行了類似分析。如展示8中所示，STK—001處理的樣品顯示出蛋白表達的增加。 SCN1A基因，而不是其他任何一個 SCN家庭成員這些生物學研究表明，STK—001對 SCN1A在鈉通道基因的高度同源家族中，限制了脱靶活動的可能性。

第八章Scn基因家族離子通道mRNA的倍數變化

資料來源：斯托克城數據。

我們還在食蟹猴研究中研究了STK—001的藥理學、分佈和耐受性。作為一項初步實驗，本研究無需按照藥物非臨牀研究質量管理規範（"GLP"）進行。通過鞘內注射單次給予青春期前猴（2—2.5歲）STK—001（n = 3/組；給藥4組）或對照溶液（n = 2/組；給藥2組），劑量範圍我們認為與估計的治療劑量範圍一致，並且基於小鼠耐受性和相似化學分子的已發表數據，低於最大耐受劑量。在給藥後3天（n = 8）和29天（n = 8）處死動物。Na的增加V1.1與對照組相比，觀察到的水平範圍為1.1倍至2.0倍，隨解剖區域、劑量和屍檢日期而異，在大腦皮層觀察到的變化最大。Na的增加v1.1也與腦組織中STK—001的存在相關。此外，所有檢測劑量均未顯示藥物相關毒性，包括血小板計數或肝功能無變化，給藥後28天內無臨牀體徵或症狀，且無異常組織病理學。

在大鼠和食蟹猴中進行的單次給藥GLP毒理學研究（表徵STK—001的藥理學、暴露量和耐受性）已納入2019年底提交給FDA的研究新藥申請（“IND”）中。隨後向FDA和MHRA提交了額外的多次給藥GLP毒理學數據（英國，該公司希望在啟動STK—001的後期臨牀開發之前收到第二次慢性給藥GLP毒理學數據。

臨牀項目和數據

我們設計了我們的主要候選產品STK—001，用於治療Dravet綜合徵，一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。該計劃基於常規基因檢測和從批准用於治療Dravet綜合徵的藥物中獲得的經驗，以瞭解STK—001的臨牀和監管途徑。

我們已經宣佈了STK—001、美國MONATOR和英國ADMIRAL的兩項I/IIa期開放標籤研究的研究結束數據。MONDERA研究旨在評價Dravet綜合徵兒童和青少年中單次和多次鞘內給藥劑量水平遞增的STK—001。如果患者年齡在2歲至18歲之間，已確診為Dravet綜合徵，並有SCN1A基因致病性基因突變的證據，則有資格參加該試驗。試驗入組需要SCN 1A突變，可以獲得明確的病因診斷，更同質的患者人羣和基於精準醫學方法的量身定製治療。合格的患者在過去至少兩次癲癇治療失敗，目前正在服用至少一次ASM。該方案要求所有藥物和幹預措施在整個試驗期間保持不變，這允許使用各種ASM評估STK—001。

主要目的是評估STK—001的安全性和耐受性，以及表徵血液藥代動力學（"PK"）和腦脊液（"CSF"）暴露水平。次要目的是評估STK—001作為輔助性ASM治療在12周治療期間驚厥發作頻率較基線的百分比變化方面的療效。我們還測量了非癲癇發作方面的疾病，如生活質量作為次要終點。

這些終點以及其他探索性終點將根據我們為期兩年的觀察性研究（ButterfLY）獲得信息。ButterfLY的入組工作已完成，最終2年數據於2023年12月公佈。

ButterfLY旨在評估與該疾病相關的癲癇發作頻率和非癲癇合併症，包括運動和語言障礙，智力和發育障礙，行為缺陷和異常睡眠模式。該研究的數據將支持STK—001的臨牀開發計劃。來自ButterfLY的數據表明，常用的認知評估，Vineland—III（Vineland適應行為量表，第三版），BSID—III（Bayley嬰兒發育量表，第三版）和WPPSI—IV（韋克斯勒學齡前和初級智力量表，第四版）可能有助於評估Dravet綜合徵患者神經發育和適應行為的臨牀研究。雖然基線時臨牀指標的患者評分存在異質性，但在24個月的觀察期間，BUTTERFLY患者在大多數關鍵Vineland—III指標方面較基線無統計學顯著性變化。 此外，儘管ButterfLY患者使用最佳可用抗癲癇藥物治療，但24個月內，多個臨牀指標（包括Vineland—III）的平均改善率顯著低於神經典型同齡人，並且患者在24個月內繼續以與基線相似的頻率出現驚厥發作。

2020年3月，我們宣佈FDA已在MONNEWS研究中對超過20 mg的STK—001劑量進行部分臨牀暫停，等待額外的臨牀前測試以確定更高劑量的安全性。當對非人靈長類動物（"NHP"）給予超過公司預期在臨牀中給予的鞘內劑量時，觀察到不良的後肢輕癱。已知這一發現發生在鞘內遞送ASO至NHP之後，並且不知道轉化為人類經驗。當給予極高劑量水平時，STK—001給藥後立即觀察到急性驚厥。劑量水平遠高於臨牀給藥的相應人體劑量範圍，並且以比臨牀給藥濃度更高的製劑遞送。這些急性不良事件與STK—001的作用機制無明顯相關性。

自2020年3月以來，FDA已同意允許我們在美國增加額外的更高劑量水平。此外，該公司於2024年3月宣佈，FDA已批准在MONNEWS研究中評價三個劑量70 mg，並在我們的SWALLOWTAIL開放標籤擴展（“OLE”）研究中繼續給予45 mg。FDA部分臨牀暫停仍然有效，並將美國的劑量限制在這些水平。

ADMIRAL研究是一項針對2至20歲兒童和青少年的I/IIa期開放標籤研究。 SCN1A基因本研究的主要目的是評估STK—001多次給藥（高達70 mg）的安全性和耐受性，以及確定血漿中的藥代動力學和腦脊液中的暴露量。次要目的是評估STK—001多次給藥作為輔助性抗癲癇治療對24周治療期間驚厥發作頻率較基線的百分比變化的影響。疾病的非癲癇發作方面，如總體臨牀狀態和生活質量，也作為次要終點進行測量。

參加美國MONNEWS研究或英國ADMIRAL研究並符合研究入選標準的患者分別有資格繼續接受SWALLOWTAIL或LONGWING治療，這兩種治療均旨在評價STK—001重複給藥的長期安全性和耐受性。SWALLOWTAIL和LONGWING還提供了STK—001對Dravet綜合徵癲癇發作和非癲癇發作方面的初步影響的信息，如行為、認知和整體生活質量。龍翼的患者目前接受45 mg STK—001的長期劑量，2024年3月，我們宣佈FDA將允許美國SWALLOWTAIL的長期劑量增加到45 mg。

2024年3月，我們宣佈STK—001的I/IIa期開放標籤研究的研究數據結束。這些研究的彙總數據表明STK—001通常耐受良好。30%（24/81）的患者發生了與研究藥物相關的治療後出現的不良事件，最常見的是CSF蛋白升高和手術嘔吐。22%（18/81）的患者發生治療後出現的嚴重不良事件，除之前報告的1例患者發生疑似非預期嚴重不良反應外，均被評估為與研究藥物無關。

這些研究的幾個次要終點之一是通過每日發作日記測量和在4周內計算的驚厥發作頻率百分比變化的比較：基線和治療後12周之間；基線和研究結束之間。來自接受70 mg STK—001多次給藥治療的患者的數據表明，在標準治療的基礎上，驚厥發作的降低幅度最大，如下文圖表9所示。

第九章驚厥發作頻率隨時間推移的中位數降低

接受一次、兩次或三次70毫克治療的患者在最後一次服藥後的三個月和六個月內抽搐發作頻率顯著減少，如下面的圖表10所示。

圖10.服用70毫克劑量的患者抽搐發作頻率減少

*1名患者5-6個月的癲癇發作數據被排除，因為超過50%的癲癇發作日記丟失

†在改變背景抗癲癇藥物後，排除了2名患者的癲癇數據(1名患者在最後一次服藥後3個月之前，1名患者在最後一次服藥後6個月之前)

在第1/2a階段研究中，患者接受了至少30毫克的STK-001累積劑量，然後在兩個OLE中的一箇中每四個月繼續接受30毫克或45毫克劑量的STK-001治療，這些患者的其他數據表明，在整個治療過程中，抽搐發作的頻率持續減少，如下面的表11所示。

圖11：OLE研究中抽搐發作頻率的持續減少

對這些患者進行重複測量分析的混合效應模型的數據也表明，在12個月的時間裏，OLES在認知和行為的多個測量方面，包括Vinland-III的多個子域，比基線有了有意義的改善。

我們計劃與監管機構會面，討論一項註冊研究設計，其中包括初始劑量為70毫克，隨後繼續劑量為45毫克的STK-001，並預計在2024年晚些時候提供最新情況。

STK-002治療常染色體顯性遺傳性視神經萎縮

STK-002是我們治療ADOA的主要臨牀候選藥物。StK-002旨在通過利用OPA1的非突變(野生型)拷貝來上調OPA1的蛋白表達OPA1基因恢復OPA1蛋白的表達，目的是阻止或減緩ADOA患者的視力喪失。到目前為止，我們已經生成了臨牀前數據，展示了STK-002的機制驗證和概念驗證。

疾病概述

ADOA是臨牀上最常見的遺傳性視神經疾病。從出生後的第一個十年開始，ADOA會導致雙眼漸進性和不可逆轉的視力喪失。許多兒童和成年人逐漸失明。大約一半的ADOA患者沒有通過駕駛標準，高達46%的人登記為法定盲人。由於創始人效應，全球每30,000人中就有一人感染這種疾病，丹麥的發病率更高，約為每10,000人中就有一人感染。65%到90%的ADOA是由一個等位基因的突變引起的OPA1基因，其中大多數會導致單倍體功能不全和疾病表現。400多種不同的OPA1據報道，在被診斷為ADOA的人中發生了突變。大多數突變會導致OPA1蛋白正常含量的嚴重下降--最高可達50%。不存在很強的基因型-表型相關性。

OPA1是一種與動力蛋白相關的GTP酶，在維持線粒體結構和動力學方面起着關鍵作用。OPA1蛋白被輸入線粒體，是介導線粒體膜內融合和嵴形態發生的關鍵分子，對氧化磷酸化和三磷酸腺苷(“ATP”)的合成至關重要。OPA1活性不足會導致線粒體功能障礙，導致ATP生成不足，產生過多的活性氧，最終導致細胞死亡。高能量要求的細胞，如神經元和心肌細胞，特別容易受到線粒體功能障礙的影響，而視網膜神經節細胞(RGC)是一種最容易丟失OPA1蛋白的神經細胞類型，由以下原因引起的ADOA的RGC死亡就是明證OPA1單倍不足

ADOA的臨牀診斷是當患者符合以下部分或全部標準時作出的： OPA1患者或家庭成員中發現的基因；視力下降；顳盤蒼白；視野缺損；色覺缺損（獲得性藍黃缺失）；視網膜神經纖維層變薄和視覺誘發電位異常。臨牀發現基於：眼壓測量；視野評估；顏色辨別；擴張裂隙燈生物顯微鏡；光學相干斷層掃描；或視覺電生理學。建議懷疑患有ADOA的患者接受基因檢測，以確認臨牀診斷，幫助確定其他家庭成員誰，

並確保患者避免可能增加疾病進展的壓力源（如吸煙、酒精）。許多ADOA患者的預後較差，視力喪失率可能難以預測，因為家族間和家族內的顯著變異性。

當前的治療方法

目前尚無ADOA治療方法。由於ADOA導致視神經惡化，矯正輔助設備，如眼鏡或隱形眼鏡並不能幫助改善因疾病失去的視力。為視力嚴重下降的患者提供輔助服務和低視力輔助設備。我們的ASO旨在針對ADOA的根本原因，這是 OPA1單倍不足，通過減少非生產性mRNA剪接事件， OPA1基因增加產量 OPA1視網膜神經節細胞mRNA和OPA1蛋白表達。

臨牀前數據

我們先前在OPA1中鑑定了一種新的外顯子包含事件（"外顯子X"），其由於引入提前終止密碼子（"PTC"）而導致非生產性mRNA（下文展示12）。我們的臨牀前研究表明，我們的ASO阻斷外顯子X的摻入，由於OPA1 mRNA的外顯子X定向的NMD減少，生產性OPA1 mRNA和蛋白質呈劑量依賴性增加（下文展示13）。我們現在已經證明，在兔眼中單次注射ASO—14替代物導致視網膜中ASO蓄積的劑量依賴性增加，這與靶點接合增加（外顯子X的去除）和OPA 1蛋白增加相關（下文展示14）。本研究使用雌性新西蘭白兔進行，所述雌性白兔單次注射溶劑或含ASO的溶劑（n = 3/組）。在第15天和第29天，收集並分析視網膜組織。ASO—14替代物（ST—1102）的視網膜暴露量隨劑量增加而升高，在檢查的所有三個時間點均觀察到劑量依賴性靶點接合，在研究第15天和第29天均觀察到OPA 1蛋白的蛋白質增加。我們進一步表明，在OPA1單倍不足的人細胞中，通過處理細胞中ATP水平的實質性恢復來測量，ASO—14介導的OPA1蛋白增加轉化為改善線粒體功能（下文展示15）。ATP是由線粒體產生的，是細胞中關鍵的能量攜帶分子。我們在OPA1 +/—HEK293中觀察到20%ATP缺乏。用ASO—14處理將ATP水平恢復至約90%的對照細胞.

圖12：在非生產性mRNA剪接事件的代表性。 OPA1

圖表13：放線菌酮抑制NMD允許在體外評價該事件的丰度

圖表14：兔ASO在兔視網膜中顯示劑量依賴性OPA 1蛋白增加

資料來源：Venkatesh A，et al. Antisense寡核苷酸介導的OPA 1表達增加使用TANGO技術治療常染色體顯性視神經萎縮。在視覺和眼科研究協會；2020年5月3日至7日；巴爾的摩，MD。

圖表15：人類ASO顯示ATP上調， OPA1單倍不足的HEK293細胞

來源：斯托克數據

2021年5月，我們在視覺與眼科研究協會（ARVO）年會上展示了新的臨牀前療效數據，證明我們的TANGO ASO可以提高OPA1蛋白水平並改善來自不同OPA1突變的ADOA患者的人類細胞的線粒體功能。下面的圖表16表明，我們的TANGO ASO增加ADOA患者細胞中OPA1蛋白和ATP相關的線粒體呼吸。

圖表16：TANGO ASO增加ADOA患者細胞中OPA1蛋白和ATP相關的線粒體呼吸

來源（左圖）：Stoke數據來源（右圖）：Venkatesh A，et al. Antisense寡核苷酸介導的OPA 1增加改善了常染色體顯性視萎縮患者的成纖維細胞的線粒體功能。2021年5月1日至7日在視覺和眼科研究協會上發表。

2022年5月，我們提供了STK—002的進一步臨牀前數據，證明瞭STK—002給藥後在NHP視網膜組織中的體內劑量相關靶點接合和OPA 1蛋白上調，並具有持續效應（附件17）。此外，在STK—002處理的NHP的視網膜神經節細胞中檢測到OPA 1蛋白的劑量相關性增加。

第十七章STK—002 IVT給藥後NHP視網膜組織中的劑量相關靶點接合和OPA 1蛋白上調

來源Venkatesh A，et al. STK—002，an Antisense Oligonucleotide（ASO）for the Treatment of常染色體顯性視萎縮症（ADOA），is Taked Up by Retinal Ganglion Cells（RGC）and Uppreregulates OPA—1 Protein expression After Intrautreal Administration to Non—human Primates（NHP）. ASGCT；2022年5月16日至19日。

臨牀計劃

我們在美國、英國、意大利和丹麥的10個研究中心完成了為期兩年的前瞻性自然史研究（n = 48），這些研究對象是確診為ADOA的8—60歲人羣，這些人羣是由以下原因引起的。 OPA1突變（ECPCON研究）。該研究旨在評估結構和功能眼科評估的變化率。從ESCCON研究中收集的數據將支持STK—002的臨牀開發。

我們還在英國獲得了授權，對6至55歲的兒童和成年人進行了一項I期開放標籤研究（OSPREY），這些兒童和成年人已確診為ADOA，並有證據表明其基因突變。 OPA1基因本研究的主要目的是評估單次遞增劑量STK—002的安全性和耐受性，以及確定血液中的暴露量。次要目的是評估每例患者的一隻眼睛玻璃體內給予STK—002後的療效，如通過ADOA患者的視覺功能和眼部結構的變化以及生活質量的變化所測量的。我們預計OSPREY研究將於2024年開始。

其他產品機會

我們還在推進更多的項目，重點是多個靶點，包括中樞神經系統和眼睛的單倍不足性疾病。這些組織在許多嚴重的遺傳疾病中受到影響。

從長遠來看，我們認為使用TANGO設計的ASO可能有可能上調生物學途徑中的非突變基因，以治療罕見和非罕見疾病或由多個基因引起或多因素引起的病症。對於這些疾病，我們打算與生物製藥合作伙伴建立夥伴關係，這些合作伙伴的科學、開發或商業能力與我們的合作。

Eschdia許可證和合作協議

於2022年1月，本集團與Rendia Pharmaceuticals Inc.訂立許可證及合作協議。（“Rendia”）的發現、開發和商業化新型RNA藥物，用於治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是靶點SYNGAP 1，MECP2（Rett綜合徵），以及一個未公開的共同感興趣的神經發育靶點。針對每一個目標，我們將與Rendia合作，以確定潛在的治療方法，以進一步開發和商業化為授權產品。關於SYNGAP 1，我們已同意與Wenddia共同開發和共同商業化該等目標在全球範圍內的授權產品，並就此向Wenddia授予該等產品在全球範圍內的獨家（與我們）許可，

授權產品。關於MECP2和神經發育靶點，我們授予了全球範圍內的獨家許可，以開發和商業化針對此類靶點的授權產品。

根據協議條款，我們收到了Aidia的預付款6000萬美元。Aidia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育靶點的潛在許可產品，我們將與Aidia同樣資助研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們有資格獲得高達9.075億美元的潛在里程碑付款總額，基於三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現，假設每個里程碑至少實現一次。關於MECP2和神經發育目標的授權產品，我們也有資格獲得分級使用費，百分比範圍從中間個位數到中間的10—10—10。根據協議應付的特許權使用費須按標準特許權使用費扣減。對於我們共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將獲得50%的全球商業化利潤。

對於正在共同開發或共同商業化的每個SYNGAP 1許可產品，除非提前終止，否則協議將繼續有效，直到雙方同意永久放棄該許可產品的進一步開發和商業化。關於MECP 2和神經發育靶點的許可產品，除非提前終止，直至適用的許可使用費期限到期，在各個國家和各個許可產品的基礎上，該許可產品的許可應在該國家全額付清、免許可、永久且不可撤銷。

該協議還包含了由ESTA出於方便和任何一方出於原因而終止的習慣條款，包括重大違約（需補救）。我們擁有與若干提前終止事件有關的標準返還權。

SYNGAP1綜合徵是一種罕見的神經系統疾病，其特徵是在兒童早期明顯的中度至重度智力障礙。2009年首次發現了SYNGAP1基因（產生SynGAP蛋白）的突變，從那時起，越來越多的SYNGAP1綜合徵兒童被發現。正常水平的SynGAP蛋白對正常的大腦功能和發育至關重要。SYNGAP 1基因突變在癲癇性腦病（DEEs）的發展中也起着重要作用。症狀的嚴重程度和發作可能因患者而異。SYNGAP1綜合徵的特徵是發育遲緩或智力障礙、全身性癲癇和自閉症譜系障礙（ASD）和其他行為異常。超過80%的SYNAP1綜合徵病例是由SYNAP1基因的單倍不足引起的。SYNGAP1綜合徵估計佔所有智力殘疾病例的1%至2%。目前還沒有批准的SYNGAP1綜合徵的治療方法。

Rett綜合徵是一種罕見的，使人衰弱的神經系統疾病，主要發生在女性出生後的前六個月內明顯發育正常。Rett綜合徵常被誤診為自閉症、腦癱或非特異性發育遲緩。Rett綜合徵是由X染色體上一種名為MECP2的基因突變引起的。在MECP2基因上發現了200多種不同的突變，這些突變幹擾了其產生正常基因產物的能力。Rett綜合徵在全世界大約每10，000至15，000名女嬰中就有一名發生，在美國影響6，000至9，000名患者。Rett綜合徵導致大腦功能的問題，負責認知，感覺，情緒，運動和自主功能。通常情況下，症狀出現在6—18個月之間，患者經歷一段快速衰退的時期，伴隨着有目的的手使用（精細運動技能）的喪失、手刻板的發展、缺乏或受損的活動能力（粗運動技能）的喪失、交流技能（包括眼神接觸）的喪失以及無法獨立進行日常生活活動。症狀還包括癲癇發作、呼吸模式紊亂、脊柱異常左右彎曲（脊柱側凸）和睡眠障礙。目前，還沒有FDA批准的治療Rett綜合徵的藥物。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，通過臨牀前和臨牀後期測試來製造我們的產品，並預計所有商業製造都將使用第三方。我們不擁有或運營用於產品製造、包裝、儲存和分銷或測試的設施。我們擁有具有豐富的技術、製造、分析和質量經驗以及良好的項目管理經驗的人員來監督合同製造和測試活動。我們將繼續擴大和加強我們的第三方供應商網絡，但如果有技術需求或戰略或財務利益，我們也可能考慮在未來投資於更多的內部製造能力。

製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行程序和文檔要求。至少，這些規定管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的系統、程序和承包商必須遵守這些規定，並通過定期監測和正式審計進行評估。

藥用物質

我們最先進的項目對寡核苷酸藥物物質的要求可以很容易地被各種國內和國際承包商滿足。這些承包商中的許多人還能夠採購所有所需的原材料，這使我們能夠將原材料採購和藥品製造活動整合到一個供應商手中。為了確保供應鏈的連續性，我們計劃酌情與其他供應商建立供應協議。作為每個開發計劃的一部分，將努力投資於工藝更改，以根據需要提高純度和產率。

未來的藥物成分可能需要不同的製造能力，這將通過擴大現有承包商的能力或與新承包商建立製造供應關係來解決。這些構成的變化還可能需要與專門從事原材料製造的承包商簽訂新的供應鏈協議。我們的內部人員將努力識別並建立與承包商的關係，這些承包商可能非常適合滿足這些新的製造要求。

藥品

在不久的將來，我們預計我們所有的寡核苷酸藥物產品都將包含以生理鹽水、緩衝鹽水或其他適合鞘內、玻璃體內、皮下或靜脈注射的稀釋劑配製的藥物。這些類型的製劑可以使用普通工藝和容易獲得的材料來製造。我們正在與各種承包商達成協議，這些承包商有適當的裝備來製造、包裝和測試這些類型的寡核苷酸藥物產品配方，以便隨後運往臨牀地點。其中幾家製造商還將有能力為商業用途配製和包裝。

競爭

生物技術、生物製藥和基因藥物領域具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在生物製劑、RNA剪接和反義寡核苷酸化學領域的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私營研究機構。

雖然目前正在開發包括基因治療、基因編輯、修飾RNA和基於蛋白質的藥物在內的治療方法來解決單基因疾病，但這些方法大多集中在常染色體隱性或常染色體顯性功能獲得疾病上。這些方法的性質和根本侷限性使它們不太適合於解決常染色體顯性單倍體不足的根本原因。其他下一代反義寡核苷酸在上調單倍體不足的基因表達方面通常也取得了有限的成功，這是因為重點放在間接和弱驗證的作用機制上，如靶向與基因轉錄本相關的microRNAs或長的非編碼RNA。我們是開發治療單倍體不足的疾病修改療法的先驅，並處於獨特的地位，可以通過我們的探戈平臺利用這一重要機會。

如果我們目前的候選產品STK—001被批准用於治療Dravet綜合徵，它可能會與目前上市或開發中的其他產品競爭。目前市售的ASM範圍從大麻二酚，如Jazz Pharmaceuticals的Epidiolex，來自UCB的Fintepla ®（芬氟拉明），到GABA受體激動劑，如氯巴佔和施替戊醇，到穀氨酸鹽阻滯劑，如託吡酯。Ovid Therapeutics/Takeda、Xenon Pharmaceuticals、Shuai Pharmaceuticals、Epygenix、Longboard Pharmaceuticals、CAMP4、Encoded Therapeutics等公司也在開發Dravet綜合徵的治療方法。許多目前上市的ASM都是仿製藥。此外，許多化合物正在臨牀開發中用於治療癲癇。據我們所知，非疾病修飾療法的臨牀開發管道包括大麻素，5—HT釋放興奮劑，膽固醇24—羥化酶抑制劑，鉀通道開放劑和鈉通道拮抗劑，來自各種公司。重要的是，我們認為臨牀開發中的藥物都沒有解決Dravet綜合徵的潛在遺傳原因。然而，一家公司（Encoded Therapeutics）宣佈了一項Dravet綜合徵基因調控治療計劃的臨牀開發計劃，該計劃可能會解決Dravet綜合徵的潛在遺傳原因。

我們的第二個候選產品STK—002正在開發用於治療ADOA。目前沒有上市或臨牀開發中用於治療ADOA的產品。據我們所知，還有非常有限的臨牀前

開發努力超出我們的候選產品。我們相信PYC Therapeutics正在開發一種與ASO結合的細胞穿透肽PMO，用於治療ADOA。

我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與戰略合作伙伴的，都擁有比我們更多的資金、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手在研發、生產、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛市場接受方面可能比我們更成功，從而使我們的治療過時或無競爭力。生物技術和生物製藥行業的合併和收購活動可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。這些公司還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們的同類產品更有效、更安全、更低毒性、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會受到極大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立了強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方支付方鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷可用性。

報銷

管理新藥定價和報銷的法規因國家而異。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市許可後開始。在一些國外市場，處方生物製藥的定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，製藥公司可以在一個國家獲得監管部門的批准，但隨後受到價格法規的約束，從而推遲了該產品的商業上市。

製藥公司成功商業化任何產品的能力還將部分取決於第三方支付者（包括政府機構，如醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他組織）為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償的程度。為患者提供醫療服務的患者通常依賴第三方支付者償還與其治療相關的全部或部分費用。覆蓋範圍和從第三方付款人那裏得到充分的補償對於新產品的接受至關重要。即使一個或多個產品成功推向市場，這些產品可能不被認為具有成本效益，並且這些產品的報銷金額可能不足以使其在競爭基礎上銷售。向患者或醫療保健提供者進行補償的第三方支付者，如政府計劃，要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並尋求降低生物製藥產品的價格或報銷金額。

在獲得新批准的藥物或治療性生物製品的報銷方面可能會出現重大延誤，並且覆蓋範圍可能比FDA或類似外國監管機構批准的藥物或治療性生物製品的用途更有限。此外，報銷資格並不意味着任何藥物在所有情況下都將得到報銷，也不意味着以涵蓋製藥公司成本的費率報銷，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。

新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付製藥公司的成本，並且可能不會永久化。報銷率可能基於已報銷的較低成本藥物或治療生物製劑的支付，可能納入其他服務的現有支付，可能反映預算限制或醫療保險數據的不完善。藥物或治療性生物製品的淨價可能會因政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國的價格出售藥物或治療性生物製品的國家進口的法律而降低。此外，美國沒有統一的保險和報銷政策。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率，但除了醫療保險的決定外，也有自己的方法和審批流程。因此，付款人的承保範圍和償還可能有很大不同。

知識產權

我們致力保護及提升對我們業務具有商業重要性的專有技術、發明及改進，包括獲取、維護及捍衞專利權，不論是內部開發或獲第三方授權。我們的政策是尋求保護我們的所有權地位，除其他方法外，

在美國和美國以外的司法管轄區獲得與我們的專利技術、發明、改進、平臺和候選產品有關的專利保護，這些對我們的業務的發展和實施非常重要。我們的專利組合，包括授權專利和專利申請，旨在涵蓋但不限於我們的技術平臺、候選產品及其組件、其使用方法和製造工藝，以及對我們業務具有商業重要性的任何其他發明。我們還依賴於對與我們的專有技術、平臺和候選產品有關的機密信息和專有技術、持續創新以及許可證內機會的商業祕密保護，以發展、加強和保持我們在TANGO平臺和候選產品中的地位。我們的商業成功可能部分取決於我們獲得和維護專利和其他專利保護的能力，保護我們的商業祕密的機密性，維護我們使用第三方擁有或控制的知識產權的許可證，捍衞和執行我們的專利權，包括我們的專利權；防止第三方對其聲稱的知識產權提出的質疑和主張；以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和其他所有權的情況下運作。

關於我們的TANGO平臺，我們已經從南安普敦大學獨家授權我們的TANGO技術的知識產權，其中包括已發佈的美國和外國專利以及正在申請的涵蓋TANGO機制的美國和外國專利。截至2023年12月31日，已發佈的美國專利，已發佈的外國專利，未決的美國專利申請和未決的外國專利申請，我們已經從南安普敦大學授權預計將在2035年至2036年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

另外，我們已經獲得了專利並提交了專利申請，其具有權利要求，旨在涵蓋設計用於靶向許多遺傳疾病基因中的特定元件的寡核苷酸的物質組合物，我們認為這些遺傳疾病適合使用我們的TANGO平臺上調靶蛋白表達。截至2023年12月31日，已發佈的美國專利、已發佈的外國專利以及目前未決專利申請可能發佈的任何專利，包括PCT國際申請、美國專利申請和外國專利申請，預計將在2036年至2044年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

關於STK—001，截至2023年12月31日，我們已獨家授權涵蓋STK—001作用機制的美國專利，以及外國專利和待審外國專利申請。已發佈的專利以及這些未決專利申請可能發佈的任何專利預計將在2035年至2036年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。截至2023年12月31日，我們還擁有與STK—001相關的美國專利、未決PCT國際申請、未決美國專利申請、外國專利和未決外國專利申請，這些未決專利申請可能發佈的任何專利預計將在2038年至2044年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

關於STK—002，截至2023年12月31日，我們已獨家授權涵蓋STK—002作用機制的美國專利，以及外國專利和待審外國專利申請。已發佈的專利以及這些未決專利申請可能發佈的任何專利預計將在2035年至2036年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。截至2023年12月31日，我們還擁有與STK—002相關的已發佈的美國和外國專利、未決PCT國際申請、未決美國專利申請和未決外國專利申請，這些未決專利申請可能發佈的任何專利預計將在2038年至2044年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家，專利有效期為自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。然而，美國專利的有效期可能會因遵守FDA的要求或因美國專利商標局（“USPTO”）在起訴過程中遇到的延誤而延長。例如，對於FDA根據哈奇—韋克斯曼法案監管的藥物，允許將涵蓋此類藥物的專利期限延長至超過專利正常有效期的五年。有關專利期限延長的更多信息，請參見“企業—政府法規：哈奇—韋克斯曼法案—專利期限延長”。未來，如果我們的生物製藥候選產品獲得FDA批准，我們希望對涵蓋這些候選產品的專利申請專利期限延長。我們打算在任何司法管轄區為我們已發佈的專利尋求專利有效期的延長；但是，我們不能保證適用當局（包括USPTO和FDA）同意我們對是否應授予此類延長以及即使授予此類延長的期限的評估。我們目前發佈的專利可能會在2035年至2041年期間到期，除非我們收到專利期限延長或專利期限調整，或兩者兼而有之。如果我們的專利申請被授予專利，則最終的專利預計將於2036年至2044年到期，除非我們收到專利期限延長或專利期限調整，或兩者兼而有之。然而，專利所提供的實際保護因國家而異，取決於許多因素，包括專利的類型、覆蓋範圍、與監管相關的擴展的可用性、在特定國家是否有法律補救措施以及專利的有效性和可轉讓性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。在美國，關於基因治療領域專利所允許的權利要求範圍，沒有一致的政策。美國以外的專利情況更不確定。美國和其他國家的立法、司法決定或監管解釋對專利法律和規則的變更可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更普遍地説可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方直接或間接製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們的任何專利發明的能力，部分取決於我們在獲得、捍衞和執行涵蓋我們技術、發明和改進的專利要求方面的成功。就授權和公司擁有的知識產權而言，我們無法確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們將來提交的任何專利申請授予專利，我們也不能確定我們現有的任何專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選產品方面是否具有商業價值，用於製造它們的方法。此外，我們已發佈的專利以及未來可能發佈的專利可能無法保證我們在平臺候選產品商業化方面實踐我們的技術的權利。生物技術領域的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，存在着許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止性專利，這些專利可能會被用來阻止我們將TANGO平臺和候選產品商業化，並使用我們的專有技術。我們已發佈的專利以及未來可能發佈的專利可能會受到挑戰、縮小、規避或無效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或限制我們對TANGO平臺和候選產品的專利保護期限。此外，根據任何已發佈專利授予的權利可能不會為我們提供保護或競爭優勢，以對抗擁有類似技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。基於這些原因，我們預計TANGO平臺和候選產品將面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，在任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的時間內過期或有效，從而降低了專利的任何優勢。有關與我們的專利技術、發明、改進、平臺和候選產品相關的風險以及其他風險，請參閲標題為“風險因素—與我們知識產權相關的風險”的章節。

我們已經向美國專利商標局和外國商標組織申請了“Stoke Therapeutics”商標的商標保護。我們已在美國專利商標局和許多其他司法管轄區註冊並打算維護“Stoke Therapeutics”商標，包括但不限於歐盟、中國、印度和加拿大。

我們的機密和專有信息也依賴商業祕密保護。雖然我們採取措施保護我們的機密和專有信息作為商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問的合同方式，但第三方可能獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係期間，所有與我們的業務或財務事務有關的機密信息都必須保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明，與我們當前或計劃中的業務或研究與開發有關，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的，均為我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議和其他協議要求他們將他們根據這些協議提供的工作或服務而發明的發明轉讓或授予我們許可，或者授予我們談判使用這些發明的許可的選項。儘管作出了這些努力，我們無法保證所有此類協議都已得到適當執行，任何此類方都可能違反協議並披露我們的專有信息，並且我們可能無法就此類違約行為獲得足夠的補救。

我們亦力求通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來維護我們專有技術和流程的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生與所產生的專有技術或發明有關的權利有關的爭議。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素—與我們知識產權相關的風險”的章節。

許可證和研究協議

於二零一五年七月，本公司與CSHL就TANGO專利訂立全球許可協議（“CSHL協議”）。根據CSHL協議，本公司根據與TANGO有關的若干專利及申請獲得獨家（除若干政府權利及非獨家特許權外）全球特許權。CSHL協議規定本公司有義務視已達到的若干里程碑而定作出付款。本公司亦須支付專利權使用費，按每項授權產品的專利覆蓋範圍分級，每年淨銷售額由低個位數百分比至中個位數百分比不等。該等專利費義務按許可產品和國家的基礎適用，直至（i）涵蓋適用許可產品的CSHL專利的最後一項有效要求到期或（ii）適用許可產品的任何監管排他性到期。此外，如本公司根據CSHL協議再授權權利，則須向CSHL支付最多百分之二十的再授權收入，該金額可能已在達到適用獲授權產品的若干臨牀里程碑後減至百分之二十或中位數百分比。最後，該公司被要求支付0.01萬美元的年度許可證維護費，這筆款項可抵扣任何拖欠的版税或里程碑付款。應付的潛在里程碑付款最高總額約為90萬美元。此外，CSHL協議項下的若干許可要求本公司償還CSHL若干過往及持續的專利相關開支，惟截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度並無與該等可償還專利成本有關的開支。在完成90天等待期後，本公司於2023年5月終止CSHL協議。本公司預計終止CSHL協議不會對其任何現有候選產品（包括STK—001和STK—002）的知識產權或TANGO平臺的持續開發造成重大影響。

2016年4月，公司與南安普敦大學簽訂了獨家全球許可協議（“南安普敦協議”），據此，公司獲得了與公司TANGO技術相關的基礎技術的權利。根據南安普敦協議，本公司根據與TANGO有關的若干特許專利和申請獲得全球獨家特許權。根據南安普頓協議，公司可能有義務支付額外款項，這取決於實現某些里程碑，以及未來產品銷售的特許權使用費。該等專利使用費義務持續至（i）涵蓋申報產品的已許可專利的最後一項有效權利要求到期或（ii）申報產品在某一國家的任何監管獨佔權到期。此外，如果本公司根據南安普敦協議轉授其權利，本公司須向南安普敦大學支付轉授收入的中位數百分比。截至2023年12月31日，本公司已根據南安普頓協議支付70萬美元，因為與Aldia Pharmaceuticals Inc.簽訂。2022年1月的許可證及合作協議（見附註8）。此外，南安普敦協議項下的某些許可要求公司償還南安普敦大學的某些過去和正在進行的專利相關費用。截至2023年12月31日止年度，該等開支為20萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為20萬美元。

政府監管

FDA審批流程

在美國，製藥產品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（“FDCA”）和其他聯邦和州法規規範（其中包括）藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國法規可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀擱置、FDA拒絕批准待審新藥申請或NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的製藥產品開發或對獲批產品的某些變更通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，然後向FDA提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始前生效。需要來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據來證明藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前批准要求通常需要多年時間，實際所需時間可能因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。

臨牀前要求包括在動物試驗中對產品化學、配方、藥理學和毒性研究的實驗室評價，以評估產品的特性和潛在安全性和有效性。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀前測試的結果作為IND的一部分連同其他信息提交給FDA，包括產品化學信息，

生產和控制，以及擬議的臨牀試驗方案。長期臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性動物試驗，可在IND提交後繼續進行。

在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每份IND後等待30天。IND中提議的臨牀試驗可以在收到FDA的安全通信後開始。

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下對健康志願者或患者進行研究性新藥的給藥。臨牀試驗必須：（i）符合聯邦法規；（ii）符合臨牀試驗質量管理規範（GCP），這是一項旨在保護患者權利和健康並界定臨牀試驗申辦者、管理者和監查員的角色、資格和責任的國際標準；以及（iii）根據方案，詳細説明（其中包括）試驗的目的、用於監測安全性的參數和評估的有效性標準。每個涉及美國患者試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

FDA可以下令暫停臨牀試驗，即在任何時候暫時或永久停止臨牀試驗，或實施其他制裁，如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA要求進行，或對臨牀試驗患者造成不可接受的風險。如果FDA強制暫停臨牀試驗，未經FDA授權，臨牀試驗不能開始或重新開始，並且只能在FDA授權的條件下進行。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會（“IRB”）以獲得批准。IRB還可以要求研究中心暫停臨牀試驗，無論是暫時還是永久，因為不符合IRB的要求，或者可能施加其他條件。

支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但階段可能重疊。在第1階段，首次將藥物引入健康人類受試者或患者中，對藥物進行測試，以評估代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及（如果可能）有效性的早期證據。2期通常涉及在有限患者人羣中進行的試驗，以確定藥物對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在II期評價中證明瞭有效性和可接受的安全性特徵，則進行III期試驗，以獲得更多患者（通常是在地理位置分散的臨牀試驗中心）的臨牀療效和安全性的額外信息，以允許FDA評估藥物的總體獲益—風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA要求進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗，以證明藥物的療效。在罕見情況下，一項具有其他確證性證據的III期試驗可能足夠，包括（1）研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的結果表明，對死亡率有臨牀意義的影響，不可逆轉的發病率或預防具有潛在嚴重結局的疾病並在第二次試驗中確認結果在實踐或倫理上是不可能的，（二）與其他確證性證據一併提出的。

完成所需的臨牀試驗後，準備NDA並提交給FDA。產品在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品藥理學、化學、生產和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的費用是巨大的。大多數NDA的提交還需要支付大量的申請用户費用，目前2024財年為4，048，695美元，而獲批NDA的申請人也需要支付年度項目費用，目前每種處方藥產品為416，429美元。這些費用通常每年增加。申請獲得孤兒藥指定的藥物的申辦者免除這些使用費。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構關於申請是否足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定是否接受申請。FDA可能會要求提供更多信息，而不是提交保密協議。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA提交之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在新藥申請審查中的某些績效目標，以鼓勵及時性。大多數標準審評藥品的申請在向FDA提交新藥申請之日起10至12個月內進行審評；優先審評藥品的目標審查期為自新藥申請提交之日(FDA接受審評)之日起6個月。優先審查可以適用於治療嚴重疾病的藥物申請，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面比現有治療方法有顯着改善，或在沒有適當治療方法的情況下提供治療。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部藥物諮詢委員會--通常是一個由臨牀醫生、統計學家、患者代表和其他專家組成的小組--進行審查、評估，並就申請是否應該

批准了。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物物質和藥物產品的設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前良好的製造規範(“cGMP”)令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。即使申請人提交了額外的信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果或何時，這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解策略(“REMS”)，以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA還可能要求對已經上市的藥物進行REMS，如果它根據新的安全信息確定REMS計劃是必要的，以確保產品的好處大於其風險。

對已批准申請中確立的某些條件的變更，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，在實施變更之前，需要提交新的NDA或NDA補充並獲得FDA批准。新適應症的NDA補充通常需要與原始申請相似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充時使用與審查NDA相同的程序和行動。

快速通道指定、突破性指定、加速批准和優先審查

以下四個FDA計劃旨在促進和加快新藥的開發和審查，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求：快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查。

在快速通道計劃下，新藥候選人的申辦者可以要求FDA指定特定適應症的候選藥物為快速通道藥物，同時或之後申請候選藥物的IND。FDA必須在收到申辦者申請後的60天內確定候選藥物是否符合快速通道指定資格。快速通道指定旨在促進藥物的開發和加速審查，以治療嚴重和危及生命的疾病，以便批准的產品可以迅速進入市場。如果提交材料獲得快速通道指定，申辦者可以與FDA進行更頻繁的互動，FDA可以在完整申請完成之前審查NDA的章節。如果申請人與FDA同意，提供提交剩餘信息的時間表，則可進行滾動審查。然而，FDA在提交NDA的最後一部分之前不會啟動申請的審查時鐘。如果FDA認為快速通道指定不再得到開發過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷快速通道指定。

FDA可能會授予突破性治療指定，用於新藥的開發，也可用於獲批藥物的新用途或適應症。該指定需要治療效果的初步臨牀證據，可能代表治療嚴重疾病的現有療法的實質性改善。FDA預計，此類證據通常來自早期試驗，如I期或II期試驗。為突破性治療指定目的，初步臨牀證據是指足以表明該藥物與現有治療相比可顯著改善有效性或安全性的證據。突破性治療指定傳達了FDA對有效藥物開發計劃的更密集指導。林業發展局還承諾讓高級管理層參與此類指導。此類指南可包括在藥物開發過程中與申辦者和審評團隊舉行會議，就藥物開發及時向申辦者提供建議並與申辦者進行互動溝通，以確保開發計劃收集批准所需的非臨牀和臨牀數據儘可能高效，並採取措施，確保臨牀試驗的設計在科學上適當時儘可能有效，例如儘量減少接受可能不太有效治療的患者人數。

FDA的加速批准途徑可根據FDA的加速批准條例和FDCA對已獲得快速通道指定的藥物使用。FDA可批准一種用於嚴重或危及生命疾病的藥物，該藥物可根據合理可能預測臨牀獲益的替代終點或可在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響，考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏。

在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或病症的實驗室或臨牀體徵的測量，替代了對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。在此基礎上獲批的候選藥物必須遵守嚴格和強制性的上市後合規性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀獲益，將允許FDA加速從市場上撤回該藥物。根據加速法規批准的候選藥物的所有宣傳材料均須經過FDA的優先審查。最近頒佈了《食品和藥品綜合改革法案》（“FDORA”），其中包括與加速批准途徑有關的條款。根據FDORA，FDA有權要求批准前或批准後的特定時間段內進行批准後研究。FDORA還要求FDA詳細説明任何所需批准後研究的條件，其中可能包括里程碑，如研究完成的目標日期，並要求申辦者提交所需批准後研究的進展報告，以及FDA要求的任何條件，不遲於批准後180天，直到研究完成或終止。FDORA使FDA能夠對未能盡職調查進行所需的批准後研究，包括未能滿足FDA規定的任何必要條件或未能及時提交報告的情況採取執法行動。

如果候選藥物預期用於治療、診斷或預防嚴重或危及生命的疾病，證明有可能解決未滿足的醫療需求，或與上市藥物相比提供了顯著改善，則候選藥物有資格接受優先審評，或在FDA提交NDA後的六個月內進行審評。

孤兒藥物

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒藥稱號，通常是指在美國影響不到20萬人的疾病或病症。在FDA授予孤兒藥名稱後，FDA公開披露了該藥物的通用名稱及其潛在的孤兒用途。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性成分治療特定疾病的NDA申請人有權在美國為該產品的七年獨家上市期，用於該適應症。在七年的排他性期內，FDA不得批准任何其他針對同一疾病的相同藥物上市申請，除非在有限的情況下，例如顯示出與孤兒藥排他性產品相比的臨牀優勢。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准不同的藥物用於同一疾病或病症，或相同的藥物用於不同的疾病或病症。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA用户費。

罕見兒科疾病優先審查計劃

根據罕見兒科疾病優先審查計劃，FDA可以向用於治療或預防罕見兒科疾病的產品的獲批上市申請的申辦者授予優先審查憑證。憑證允許申辦者優先審查後續上市申請。

代金券只可授予批准的罕見兒科疾病產品申請。罕見兒科疾病產品申請是針對治療或預防嚴重或危及生命的疾病的產品的NDA或生物製品許可申請（“BLA”），其中嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個體；一般而言，該疾病在美國影響的此類個體必須少於200，000；NDA必須被視為有資格進行優先審查；NDA不得尋求其他成人適應症的批准（即，用於不同疾病/病症）；產品不得含有FDA先前批准的活性成分；NDA必須依賴於兒科人羣研究中獲得的臨牀數據，以便批准的產品可以充分貼上兒科人羣的標籤。在NDA批准之前，FDA可能會將開發中的產品指定為罕見兒科疾病的產品，但無需獲得代金券。

為獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，申辦者必須在提交NDA時通知FDA其申請憑證的意圖。如果FDA確定NDA是罕見兒科疾病產品申請，並且如果NDA獲得批准，FDA將在NDA獲得批准後向NDA的申辦者頒發代金券。FDA可能會撤銷罕見兒科疾病優先審查憑證，如果該憑證被授予的產品在產品批准後365天內未在美國上市。

該代金券可轉讓給另一個申辦者，可與隨後的NDA或生物製品許可證申請或BLA一起提交，並允許持有人優先審查附帶的NDA或BLA。提交優先審查憑證的申辦者必須在提交NDA或BLA前至少90天通知FDA其打算向NDA或BLA提交憑證，並且除任何其他要求的用户費用外，還必須支付優先審查用户費用。FDA必須在FDA提交NDA或BLA後六個月內對正在進行優先審查的NDA或BLA採取行動。

2020年12月27日，罕見兒科疾病優先審查計劃延期。根據目前的法定日落條款，2024年9月30日之後，FDA僅可授予獲批的罕見兒科疾病產品申請代金券，前提是申辦者對該藥物具有罕見兒科疾病指定，並且該指定在2024年9月30日之前獲得。如果沒有進一步的法律修訂，在2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查憑證。

審批後要求

一旦NDA獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品僅可用於批准的適應症並按照批准的標籤規定上市。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後檢測或研究，稱為第四階段承諾，REMS和監督，以監測已批准產品的影響，或者FDA可能會對可能限制產品分銷或使用的批准設置條件。此外，質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序必須在批准後繼續符合cGMP。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構。在FDA註冊後，實體必須接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查生產設施，以評估其是否符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果公司未能遵守監管標準，如果在首次上市後遇到問題，或者如果後來發現以前未被識別的問題，監管機構可以撤銷產品批准或要求產品召回。

兒科信息

根據《兒科研究公平法案》（“PREA”），NDA或NDA補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的安全性和有效性，並支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可批准全部或部分豁免或推遲提交數據。除某些例外情況外，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。

《兒童最佳藥品法》（BPCA）規定，NDA持有者在滿足某些條件的情況下，可以延長6個月的專利或非專利的藥物的專利權。排他性的條件包括FDA確定與兒科人羣中使用新藥相關的信息可能會在該人羣中產生健康益處，FDA提出兒科研究的書面申請，申請人同意在法定時限內進行並報告所要求的研究。根據BPCA提出的申請被視為優先申請，享有指定所帶來的所有好處。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品（包括藥物）臨牀試驗的申辦者必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者人羣、研究階段、研究中心和研究者以及臨牀試驗的其他方面相關的信息將作為註冊的一部分予以公開。申辦者也有義務在完成後討論其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的公佈可能會推遲到審判結束之日起最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關開發項目進展的知識。政府最近發佈了一項法規和政策，以擴大和加強與註冊和報告臨牀試驗結果有關的要求，這可能會導致未來更大程度地執行這些要求。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

橙色圖書清單

在通過NDA尋求藥物的批准時，申請人必須向FDA列出每一項專利，其權利要求涵蓋申請人的產品。在藥物獲得批准後，該藥物申請中列出的每一項專利隨後在FDA的批准藥品與治療等效性評估中公佈，通常稱為橘書。在橘子書中列出的藥物，反過來，可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持簡化新藥申請或ANDA的批准。ANDA規定上市銷售具有與上市藥物相同的活性成分、規格和劑型，並經生物等效性試驗證明與上市藥物在治療上等同的藥品。除生物等效性試驗要求外，ANDA申請人無需進行或提交臨牀前或臨牀試驗結果以證明其製劑的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製藥等同物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物編寫的處方進行替代。

ANDA申請人必須向FDA證明FDA的橘書中列出的已批准產品的任何專利。具體而言，申請人必須證明（i）所需專利信息尚未提交；（ii）所列專利已經過期；（iii）所列專利尚未過期，但將在特定日期過期，並在專利期滿後尋求批准；或（iv）所列專利無效或不會被新產品侵犯。ANDA申請人還可以選擇提交第viii節聲明，證明其擬議的ANDA標籤不包含（或雕刻）任何關於專利使用方法的語言，而不是證明所列的使用方法專利。如果申請人不對所列專利提出異議，則ANDA申請將不會獲得批准，直到所有所列專利聲稱引用的產品都已過期。證明新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利，或該等專利無效，稱為第IV段證明。如果ANDA申請人已向FDA提供了第IV段認證，則一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第IV段認證的通知。專利法和專利權人可以根據第四段證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四段認證後45天內提出專利侵權訴訟，FDA自動阻止其批准ANDA，直到30個月、專利期滿、訴訟解決或侵權案件中對ANDA申請人有利的決定（以較早者為準）。

ANDA申請也將在橙皮書中列出的引用產品的任何適用的非專利排他性到期之前不會獲得批准。

排他性

新化學實體（“NCE”）在NDA批准後，即不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物獲得五年的上市獨佔權，在此期間FDA不能收到任何尋求該藥物仿製版本批准的ANDA。如果提交了第四段認證，則可以在NCE獨佔權到期前一年提交ANDA。如果在奧蘭治書中沒有列出專利，則可能沒有第IV段認證，因此，在排他性期限屆滿前，不得提交ANDA。對藥物的某些變更，如在藥品説明書中增加新的適應症，如果申請，

包含申辦方進行或申辦的新臨牀研究（生物利用度研究除外）的報告，這些研究對申請批准至關重要。FDA不能批准在排他性期間包括變更的仿製藥的ANDA。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最多五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半（IND申請和NDA提交之間的時間）和所有審評階段（NDA提交和批准之間的時間最長為五年）。如果FDA確定申請人沒有盡職調查尋求批准，則可以縮短時間。延長後的總專利期限不得超過自產品批准之日起14年。只有一項專利適用於已批准的藥物才有資格獲得延期，只有涵蓋已批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延期，並且必須在專利期滿前提交延期申請。對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將延長專利期限一年，最多可延期四次。每授予一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利和商標局局長必須確定正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物的批准是可能的。對於尚未提交NDA的藥物，不提供臨時專利延期。

其他醫保法

除了FDA對藥品銷售的限制外，近年來，其他幾種類型的州和聯邦法律也被用於限制製藥行業的某些一般商業和營銷實踐。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他醫療保健法律法規。

聯邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘導，或作為回報，購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購醫療保險，醫療補助，或其他聯邦資助的醫療保健項目或服務。由《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法案》，統稱為ACA，修訂了聯邦法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，以實施違反。本法規已被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港，保護某些共同活動免受起訴或其他監管制裁，但這些例外和安全港的含義很窄，涉及旨在誘導開處方、購買或建議的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括聯邦民事虛假索賠法，禁止任何人或實體故意提出，或導致提交，虛假索賠支付聯邦政府，或故意作出，或導致作出虛假陳述有虛假索賠支付。這包括對聯邦政府報銷的項目（如醫療補助計劃）提出的索賠，以及聯邦政府是直接購買者的項目（如聯邦供應計劃外購買）。最近，幾家製藥公司和其他醫療保健公司因涉嫌誇大他們向定價服務報告的藥品價格而被起訴，這些價格反過來被政府用來設定醫療保險和醫療補助報銷率，並涉嫌向客户提供免費產品，期望客户將為該產品支付聯邦計劃的費用。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，ACA修改了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為根據聯邦虛假索賠法承擔責任的依據。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法規或條例，適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

與醫療欺詐和濫用有關的其他聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，要約人或支付人知道或應該知道可能會影響受益人命令從特定供應商接收可償還項目或服務，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》（"HIPAA"）創建的額外聯邦刑事法規，除其他外，故意或故意執行或企圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或以虛假或欺詐手段獲取，陳述或承諾由任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的任何金錢或財產。

此外，經2009年《健康信息技術經濟和臨牀健康法案》（“HITECH”）修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則，對某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療保健信息交換所（稱為“涵蓋”）施加了義務。

實體及其業務夥伴提供涉及存儲、使用或披露個人可識別健康信息的某些服務，包括與保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的強制性合同條款，並要求通知受影響的個人和監管機構個人可識別健康信息的某些安全漏洞。HITECH增加了可能對所涵蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，以便在聯邦法院提起民事訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求律師費和與進行聯邦民事訴訟有關的費用。此外，許多州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在重大方面彼此不同，並且可能不具有相同的效果，並且通常不受HIPAA的限制。例如，《2018年加州消費者隱私法》（“CCPA”）對適用的企業施加了義務，包括但不限於在隱私聲明中提供具體披露，並賦予加州居民與其個人數據相關的某些權利，儘管它豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據。此外，於2023年1月1日生效的《2020年加州隱私權法案》（“CPRA”）對該法案所涵蓋的公司規定了額外的義務，並大幅修改了《CCPA》，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。《公民權利法》還設立了一個新的國家機構，負責實施和執行《公民權利法》和《公民權利法》。弗吉尼亞州的《消費者數據保護法》於2023年1月1日生效，要求受該法律約束的企業在某些情況下進行數據保護評估，並要求消費者的選擇同意獲取和處理其敏感的個人信息，其中包括揭示消費者身體和精神健康診斷的信息以及可以識別消費者的遺傳和生物識別信息。此外，科羅拉多州頒佈了《科羅拉多隱私法》，康涅狄格州頒佈了《康涅狄格州數據隱私法》，均於2023年7月1日生效，猶他州頒佈了《消費者隱私法》，並於2023年12月31日生效，這些法律中的每一項都可能增加複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，並可能需要增加合規成本以及改變業務慣例和政策。其他州也已經頒佈、提議或正在考慮提議數據隱私法，這可能會使合規工作更加複雜，增加我們的潛在責任，並對我們的業務造成不利影響。

此外，根據作為ACA的一部分頒佈的聯邦醫生支付陽光法案，醫療保險和醫療補助服務中心，（“CMS”）發佈了一項最終規則，要求生產商的批准處方藥，這些處方藥是根據醫療保險，醫療補助，或兒童健康保險計劃報銷，但某些例外，每年收集和報告關於向醫生、醫生助理、某些類型的高級實習護士和教學醫院，或應請求或指定的實體或個人支付或轉讓價值的信息，每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。報告的數據每年以可搜索的形式在一個公共網站上公佈。未提交所需資料可能導致民事罰款。

此外，一些州現在要求處方藥公司報告與藥品銷售和推廣有關的某些費用，並報告這些州的個人醫療從業者的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷有關的活動，例如提供某些種類的禮物或膳食。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。越來越多的州要求報告某些定價信息，包括與價格上漲和新上市藥物價格相關的信息，或禁止處方藥價格欺詐。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷守則。某些州和地方司法管轄區還要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司面臨民事處罰。

為確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規而付出的努力涉及大量成本。如果發現製藥公司的運營違反了任何此類要求，則可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、削減或重組其運營、喪失獲得FDA批准的資格、被排除參與政府合同、醫療保健報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃，包括醫療保險和醫療補助，誠信監督和報告義務，監禁和聲譽損害。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。對被指控或涉嫌違規行為採取的任何行動都可能導致製藥公司產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

法律或政策的可能變化

已經採取的醫療改革以及將來可能採取的醫療改革可能導致藥品的覆蓋面和報銷水平的進一步減少，根據美國政府的規定支付的回扣增加。

回扣計劃和醫藥產品價格的額外下行壓力。幾項醫療改革提案最近以《降低通貨膨脹法》（“IRA”）的頒佈而告終，其中包括允許美國衞生與公眾服務部（“HHS”）直接談判每年規定數量的藥品和生物製品的銷售價格，這些藥品和生物製品由CMS根據醫療保險B部分和D部分報銷。只有獲批至少7年（單源生物製劑為11年）的高成本單源藥物才有資格入選CMS進行談判，談判價格自選擇年度後2年生效。Medicare Part D產品的談判將於2024年進行，談判價格將於2026年生效，Medicare Part B產品的談判將於2026年開始，談判價格將於2028年生效。2023年8月，HHS宣佈了10種醫療保險D部分藥物和生物製劑，這些藥物被選擇用於談判。HHS將在2024年9月1日之前公佈談判達成的最高公平價格，該價格上限不能超過法定上限，將於2026年1月1日生效。僅針對一種罕見疾病或病症的孤兒藥指定的藥物或生物製品將被排除在IRA的價格談判要求之外，但如果該藥物或生物製品獲得多種罕見疾病或病症的指定，或如果獲批用於不屬於該單一指定罕見疾病或病症的適應症，則該藥物或生物製品將失去該排除，除非在CMS評估藥物以供談判選擇時撤回此類額外指定或此類不合格批准。IRA還對醫療保險D部分和B部分藥物徵收回扣，這些藥物的價格增長率高於通貨膨脹率。此外，IRA將從2025年開始消除醫療保險D部分的覆蓋差距，大幅降低註冊者的最大自付費用，並要求製造商通過新建立的製造商折扣計劃補貼D部分註冊者的品牌藥物處方費用的10%，一旦達到自付最大值，補貼20%。IRA還將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括重大的民事罰款。 這些規定已經並可能繼續受到法律質疑。例如，高支出單源藥和生物製劑銷售價格談判相關規定，在製藥企業提起的多起訴訟中受到挑戰。因此，雖然目前還不清楚IRA將如何實施，但它可能會對生物製藥行業和處方藥產品的定價產生重大影響。目前尚不清楚將在多大程度上頒佈和實施其他法律、監管和行政舉措。

外國監管

臨牀試驗

除了美國的法規外，我們還將遵守各種管理臨牀試驗、商業銷售和分銷我們候選產品的外國法規，只要我們選擇在美國境外銷售任何產品。對於臨牀試驗，美國以外的許多國家都有類似的流程，要求提交與美國流程相似的臨牀研究申請。然而，各國對臨牀試驗進行的具體要求差異很大。例如，在歐盟，臨牀試驗受新的歐盟臨牀試驗法規（Reg. EU No. 536/2014）（“CTR”）管理，該法規已於2022年1月31日生效。CTR規定了臨牀試驗獲得主管當局批准的程序。根據CTR，試驗申辦者通過歐盟門户網站提交其批准申請。雖然批准程序是按照CTR的規定在相關歐盟成員國之間以協調的方式進行的，但批准仍須由進行試驗的歐盟成員國主管當局批准。與先前的立法，臨牀試驗指令2001/20/EC（“CTD”）相比，CTR簡化了申請和批准的程序。然而，在歐盟獲得臨牀試驗批准的過程仍然很複雜，可能會大大推遲多國臨牀試驗的開始。

在英國於2020年12月31日退出歐盟後，英國與歐盟適用不同的規則。在英國，臨牀試驗受2004年《人用藥物（臨牀試驗）條例》管轄。這些法規基於CTR的前身歐盟法規。聯合王國尚未採用《勞動合同法》。在英國根據法規，需要獲得MHRA的批准以及倫理委員會的積極意見。在英國進行的臨牀試驗。在NHS的醫院網站，通常這樣做的基礎上，規定了賠償條款。在英國，有人提議取代目前的英國。修訂的法規，包括透明度、批准途徑和監管要求方面的變化。

核準和償還

無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須獲得外國監管機構的產品批准或許可，然後才能在這些國家開始銷售產品。審批程序

商業藥物的批准和上市時間因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間更長或更短。

關於產品許可證、定價和報銷的要求因國家而異。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於任何在美國境外批准的產品。

為獲得歐盟監管體系下的藥品監管批准，申辦者必須提交上市許可申請。歐盟上市許可的授予受歐洲議會和理事會指令2001/83/EC管轄，共同體守則和條例（EC）第726號/2004年3月31日歐洲議會和理事會制定了共同體授權和監督人用和獸用藥品的程序，歐洲藥品管理局（EMA），通常稱為EMA法規。此外，關於高級治療藥物產品（“ATMP”）的第1394/2007/EC號法規規定了有關基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。EMA高級治療委員會（“CAT”）負責評估ATMP的質量、安全性和有效性。CAT的作用是為ATMP候選人的上市許可申請準備意見草案。EMA隨後提供關於上市許可申請的最終意見。歐盟委員會在EMA發表意見後批准或拒絕上市許可。

創新藥品在歐盟根據完整的上市許可申請獲得授權（而不是完全或部分依賴於另一種先前獲批藥品上市許可申報資料中的數據的上市許可申請）。創新藥品的上市許可申請必須包含對申請上市許可的藥品進行的藥學試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的結果。

歐盟立法規定了監管數據和市場獨佔制度。根據EMA法規第14（11）條和歐共體法規第10（1）條，在獲得上市許可後，根據完整獨立數據包批准的新化學品實體將享有8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。數據獨佔性使歐盟監管當局無法參考創新者的數據來評估仿製藥（簡稱）申請。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市許可，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥產品不得上市。如果上市許可持有人（或MAH）在10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，且在其許可前的科學評價中被認為與現有治療相比具有顯著臨牀獲益，則總體10年期限將延長至最長11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，並且創新者能夠獲得數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司根據具有完整獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的申請獲得上市許可。根據歐盟上市許可程序的時間和持續時間，根據法規（EC）No 469/2009，產品可能有資格獲得長達五年的補充保護證書或SPC。這種SPC擴展了藥物基本專利的權利。

在歐盟被授權為“孤兒藥品”的產品有權享受與創新藥品有關的額外福利。根據1999年12月16日關於孤兒醫藥產品的歐洲議會和理事會第141/2000號條例第3條，在下列情況下，醫藥產品可被指定為孤兒醫藥產品：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒醫藥產品地位的激勵，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。歐盟委員會2000年4月27日第847/2000號條例提供了關於這類標準的進一步指導，其中規定了執行將一種醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準的規定，以及“類似醫藥產品”和“臨牀優勢”概念的定義。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在授予營銷授權後，EMA和歐盟成員國主管當局不得接受另一項營銷授權申請，或批准營銷授權或接受延長現有營銷授權的申請，在批准或授權後十年內為相同的治療適應症的類似醫藥產品。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已經被批准，申請人可以獲得上市授權申請的費用減免，但如果在上市授權時該指定仍然懸而未決，則不能獲得費用減免

已提交。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年年底確定該產品不再符合孤兒藥認定標準，例如，如果該產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔權是合理的，則孤兒藥享有的10年市場獨佔權可縮短為6年。此外，在10年市場獨佔期內，如果滿足以下條件，可在任何時間對相同治療適應症的類似產品授予上市許可：

與美國規定的義務類似，歐盟授權的藥品可能受到授權後義務的約束，包括進行上市後安全研究(PASS)或上市後功效研究(PAES)的義務。

2023年4月，歐盟委員會通過了一項關於修訂和取代現有一般藥品立法的新指令和新條例的提案。建議的修訂包括重寫2001/83/EC號指令(即《共同體守則》)，以及設立一項新規例，列明歐盟對醫藥產品的上市授權，以取代有關孤兒藥物的(EC)第141/2000號規例和關於兒科藥物的(EC)第1901/2006號規例，以及修訂有關ATMP的(EC)第1394/2007號規例和第536/2014號規例，即CTR。這些建議包括重大變化，特別是關於醫藥產品的文件保護和市場專有期。2023年10月，歐洲議會對歐盟委員會的提案提出了修訂建議，在各個議題上意見不一。隨着立法進程的繼續，可能會有進一步的變化。

醫療產品的報銷在歐盟仍然是一個不統一的領域，但在很大程度上受到歐盟成員國法律的管轄。然而，有一些歐盟層面的法律框架必須加以考慮，包括理事會第89/105/EEC號指令(“價格透明度指令”)。價格透明度指令的目的是確保在歐盟成員國建立的定價和補償機制是透明和客觀的，不阻礙歐盟醫藥產品的自由流動和貿易，不阻礙、防止或扭曲市場競爭。然而，《價格透明度指令》並未就個別歐盟成員國作出定價和補償決定所依據的具體標準提供任何指導。它也不會對個別歐盟成員國的定價或補償水平產生任何直接影響。歐盟各成員國的國家當局可以自由地限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格和/或報銷。個別歐盟成員國採取政策，根據這些政策核準醫藥產品的具體價格或報銷水平。其他歐盟成員國採用參考定價制度，以其領土內的價格或補償水平為基礎，以其他國家的定價和補償水平為基礎，或以用於相同治療適應症的醫療產品的定價和補償水平為基礎。此外，一些歐盟成員國對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力實施直接或間接控制。

醫療產品的衞生技術評估(“HTA”)在一些歐盟成員國的定價和報銷程序中正變得越來越常見。HTA是一種程序，根據該程序，對某一特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估。HTA一般側重於個別醫藥產品的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對國家醫療保健系統的潛在影響。將醫療產品的這些要素與市場上提供的其他治療方案進行比較。

HTA的結果可能會影響個別歐盟成員國內特定藥品的定價和報銷狀況。定價和報銷決策受特定藥品HTA影響的程度在歐盟成員國之間存在差異。

歐盟於2021年12月13日通過了關於衞生技術評估的新歐盟條例、歐洲議會和2021年12月15日理事會關於衞生技術評估和修訂第2011/24/EU號指令的(EU)2021/2282號條例(“HTA條例”)。它將於2025年1月12日生效。《HTA條例》涵蓋了新藥和某些新的醫療器械，為歐盟層面的聯合臨牀合作提供了永久和可持續的基礎

在這些領域的評估。成員國將能夠在歐盟範圍內使用共同的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作：1)聯合臨牀評估，重點是對患者具有最大潛在影響的最具創新性的衞生技術；2)聯合科學磋商，開發者可以向HTA當局尋求建議；3)確定新興衞生技術，以及早發現有前景的技術；以及4)繼續在其他領域開展自願合作。各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷作出決定。

在聯合王國，在聯合王國退出歐盟後，歐盟藥品監管已被採納為獨立的聯合王國立法，並進行了一些修訂，以反映與上市授權和其他監管規定有關的程序和其他要求。

為了在英國銷售藥品，必須從英國藥品和保健產品管理局（“MHRA”）獲得許可證或上市許可。聯合王國的立法包括藥品申請的多種評估途徑，包括150天的國家評估或滾動審查申請。此外，在2023年12月31日之前，MHRA可以依賴歐盟委員會在集中程序（“ECDRP”）中批准新上市許可的決定，並有權考慮歐盟成員國批准的上市許可（“MRDCRP”）。2024年1月1日之後，這兩個認可程序（ECDRP和MRDCRP）都被新的國際認可框架所取代。

MHRA在上市許可申請時或作為該許可後續變更的一部分審查孤兒指定申請。為了符合孤兒認定的資格，一種藥物必須符合英國的某些標準，包括用於治療、預防或診斷危及生命或慢性衰弱疾病的藥物，該疾病的患病率不得超過10，000分之5，或者銷售不太可能產生足夠的回報來證明投資是合理的，而且沒有令人滿意的診斷方法，英國必須有預防或治療方法，或者，如果有這種方法，藥物必須對那些受疾病影響的人有顯著的好處。在獲得孤兒地位的上市許可後，自英國首次批准之日起，該藥品將享有獲批孤兒適應症的類似產品長達10年的市場獨佔權。

英國已通過新的立法，即2021年《藥品和醫療器械法》，並可能在未來對藥品的許可或授權作出修改。獨立的英國儘管英國有國際認可程序，但授權制度可能會導致額外的監管成本。此外，儘管聯合王國目前仍接受批檢和歐盟認證，但由於歐洲聯盟和聯合王國之間缺乏對批檢和相關管制措施的相互承認，可能會產生進一步的管制費用。

在聯合王國，由公共支付者（國民保健服務）組織使用的補償可能取決於國家保健和護理卓越研究所（"NICE"）的積極技術評估。NICE的積極建議將導致NHS組織有義務根據批准的條款提供資金。在評估任何新的藥品時，NICE將考慮產品的臨牀和經濟價值。

未能獲得積極的報銷建議或未能在國外獲得政府和第三方付款人報銷覆蓋，可能會影響獲得監管批准的任何候選產品的適銷性和商業銷售。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有110名員工，其中37名擁有醫學博士學位。或博士我們沒有遇到任何停工的情況。我們的員工均無工會代表或集體談判協議所涵蓋，我們認為我們與員工的關係良好。

我們致力於吸引、僱用和留住不同背景、不同年齡、性別、種族、宗教、母國和性取向的個人。截至2023年12月31日，我們約59%的員工為女性，而管理團隊（我們定義為副總裁及以上級別）約47%為女性。截至2023年12月31日，超過36%的員工自認為種族或族裔多元化。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、整合、激勵、發展和留住我們現有和更多的員工。我們的股權激勵和現金績效獎金計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用信息

斯托克治療公司成立於2014年6月，根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州貝德福德威金斯大道45號，郵編：01730，電話號碼是(7814308200)。我們的網站地址是www.stokeTreateutics.com。本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息不是本年度報告的一部分，也不會以引用方式併入本年度報告。

我們根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會維護一個互聯網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人(包括我們)的信息，這些信息以電子方式向美國證券交易委員會備案。公眾可以在www.sec.gov上獲得我們向美國證券交易委員會提交的任何文件。我們向美國證券交易委員會提交的每份文件的副本也可以在我們的網站WWW上免費查看和下載。StokeTreateutics.com，在報告和修正案以電子方式提交給美國證券交易委員會或向其提供之後。

第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資本公司普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括本公司的綜合財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

風險因素摘要

投資我們的普通股涉及各種風險，我們敦促潛在投資者在投資我們的普通股之前，仔細考慮“風險因素”一節中討論的事項。這些風險包括但不限於以下風險：

與產品開發和監管審批相關的風險

我們的發展工作還處於早期階段。如果我們無法開發STK—001、STK—002和我們未來的候選產品，獲得監管部門的批准和商業化，或者如果我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們已投入大量精力和財政資源開發我們的靶向增強核基因輸出（“TANGO”）技術和我們目前的主要候選產品STK—001，用於治療Dravet綜合徵。我們於2019年底向美國食品藥品監督管理局（“FDA”）提交了STK—001的研究性新藥申請（“IND”）。於2020年8月，我們在MONNEWS I/IIa期研究的單次遞增劑量部分以10 mg劑量水平對首例患者進行STK—001給藥。

此外，於二零二零年十一月，我們宣佈提名OPA 1作為我們臨牀前開發的下一個靶點，以治療常染色體顯性視神經萎縮（“ADOA”）。於二零二一年十一月，我們宣佈提名STK—002為治療ADOA的首選產品，並計劃投入大量精力及財政資源進行開發。我們於2023年初向英國藥品和保健產品管理局（“MHRA”）提交了STK—002的臨牀試驗授權（“CTA”）申請，MHRA於2023年4月批准了該等CTA，但患者的入組和給藥尚未開始。我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內實現，如果有的話，將在很大程度上取決於TANGO和我們的候選產品的成功開發和最終商業化，這可能永遠不會實現。我們目前沒有任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的每個項目和候選產品都需要臨牀前和臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得臨牀前、臨牀和商業生產供應、能力和專業知識、商業組織的建設、大量投資和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。STK—001、STK—002和我們未來的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構（如歐洲藥品管理局（“EMA”）或MHRA）的上市授權，然後才能將我們的任何候選產品商業化。

STK—001、STK—002以及我們未來候選產品的成功取決於多個因素，包括：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

早期臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能並不代表後期臨牀前研究和臨牀試驗的結果，包括我們的Dravet綜合徵項目或ADOA項目。

STK—001目前正在人體臨牀試驗中進行評估，未來我們可能會遇到意想不到的或負面的結果。我們將需要通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品安全有效，具有良好的獲益—風險特徵，用於其目標適應症，然後我們才能尋求監管部門批准其商業銷售。我們在臨牀前動物模型中觀察到的候選產品的積極結果可能無法預測我們未來的人體臨牀試驗，因為小鼠模型具有與所有臨牀前研究相關的固有侷限性。特別是，Dravet綜合徵小鼠模型比人類疾病更嚴重，並且提供了更短的症狀後觀察期。早期試驗的試驗設計和結果不一定能預測未來的臨牀試驗設計或結果，我們可能觀察到的初步陽性結果可能無法在後期臨牀試驗中得到證實。例如，儘管我們最近報告了STK—001的I/IIa期開放標籤研究的研究結束數據，表明中位驚厥發作頻率與基線相比降低，但這些結果是基於在美國（MONNEWS）和英國（ADMIRAL）進行的STK—001的I/IIa期開放標籤研究的彙總數據，其他試驗可能無法證實這些結果。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，即使它們成功地通過了初始臨牀試驗，並且正在進行的試驗的初步中期數據讀取可能會顯示當這些試驗完成時發生變化的結果。在Dravet綜合徵患者的臨牀試驗中，我們可能無法證明STK—001的疾病改善作用，即使我們能夠證明其在癲癇發作減少方面的療效，我們同樣可能無法證明STK—002在我們的ADOA項目或其他未來項目中的療效。此外，迄今為止，我們的臨牀試驗必然涉及相對較少的參與者。因此，我們根據迄今為止的試驗結果得出的結論可能無法在更大的參與者隊列或具有不同特徵的患者中重複。此外，即使我們的臨牀試驗證明STK—001、STK—002或我們未來候選產品的安全性和有效性可接受，我們通過與FDA或外國監管機構協商獲得的標籤可能不包括次要終點數據，並且可能不會為我們提供與其他獲批用於相同或相似適應症的產品相比的競爭優勢。

生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。此外，我們用來評估特定安全性或有效性參數的不同方法、假設和應用程序可能會產生不同的統計結果。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或外國監管機構的批准。臨牀前和臨牀數據可以用不同的方式解釋。因此，FDA或外國監管機構可能會從我們或我們的合作伙伴那裏以不同的方式解釋這些數據，這可能會推遲、限制或阻止監管批准。如果我們的研究數據不能始終如一地或充分證明我們的任何候選產品的安全性或有效性，包括用於Dravet綜合徵的STK-001或用於ADOA的STK-002，則在我們努力滿足批准要求時，對此類候選產品的監管批准可能會顯著延遲，或者，如果我們無法滿足這些要求，此類批准可能會被扣留或撤回。由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。

如果我們開發的STK-001、STK-002或任何其他候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA或外國監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生有利的結果，我們可能會在完成此類候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終可能無法完成。

在從監管部門獲得銷售任何候選產品(包括STK-001和STK-002)的市場批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。

FDA、外國監管機構或我們可能會因各種原因暫停臨牀試驗，包括但不限於：臨牀試驗進行中的缺陷，包括未能按照監管要求或臨牀方案進行臨牀試驗；臨牀試驗操作或試驗中心存在缺陷；證明有效性所需的試驗設計缺陷；臨牀試驗期間由於可能與臨牀試驗治療相關或可能無關的醫學問題而導致的死亡或其他不良反應；候選產品可能不比當前治療更有效；候選產品的質量或穩定性可能低於可接受標準；或動物研究的數據不足以支持擬定臨牀試驗的預期暴露量（劑量、給藥途徑和持續時間）。例如，在2020年3月，我們宣佈FDA已根據觀察到的不良反應，在MONNEWS研究中，

非人類靈長類動物的後肢輕癱，等待額外的臨牀前測試。在MONNEWS研究中，對於70 mg以上的單次和多次給藥，以及在SWALLOWTAIL開放標籤擴展研究中，對於45 mg以上的長期給藥，仍保留部分臨牀暫停。雖然我們現在已經宣佈MONNEWS研究的研究結束數據，但如果部分臨牀暫停未解除，我們成功完成與STK—001相關的其他研究的能力以及我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

此外，我們、FDA、外國監管機構或IRB或類似的外國審查委員會或委員會可能會因各種原因，隨時延遲啟動、暫停或限制候選產品臨牀試驗的劑量遞增，包括我們或他們認為健康志願者受試者或參與此類試驗的患者暴露於不可接受的健康風險。除其他原因外，候選產品或相關產品在臨牀前試驗中或在臨牀試驗中對健康志願者受試者或患者的不良副作用可能導致此類決定。例如，2022年11月，我們宣佈決定將開放標籤擴展研究中的長期劑量限制為美國SWALLOWTAIL 30 mg，以及英國LONGWING 45 mg。我們當時的決定是基於與監管機構的互動，以及對NHP研究的中期慢性毒理學數據的審查，其中NHP在1年內給藥的總藥物遠遠高於我們預期的臨牀試驗參與者。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在商業化之前，STK—001、STK—002和我們的其他未來候選產品必須根據美國的NDA以及EMA和美國境外類似監管機構的類似上市申請獲得FDA的批准。在美國和國外，獲得上市批准的過程是昂貴的，如果獲得批准的話，需要很多年，並且可能會根據各種因素而有很大的差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。未能獲得候選產品的上市批准將阻止我們將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得上市STK—001、STK—002或我們任何其他未來候選產品的批准。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗，如果監管機構指示我們可能提交此類申請，我們可能無法按照預期快速有效地提交。獲得上市批准需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持性信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得上市批准還需要向監管機構提交有關產品生產工藝的信息，並由監管機構檢查生產設施。我們的候選產品可能無效，可能只有中等有效，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特性。監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受或提交任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。

STK—001、STK—002和我們其他未來候選產品的批准可能會因多種原因而延遲或拒絕，包括：

即使我們的候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管機構也可能無法及時完成其審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不予批准或限制批准，則可能導致額外的延遲。此外，我們可能會遇到延遲或拒絕，原因是未來立法或行政行動的額外政府監管，或產品開發、臨牀試驗期間監管機構政策的變化，聯邦政府可能暫時關閉和審查過程。

監管機構還可以批准候選產品的適應症比要求的更有限，或者他們可以以狹窄的適應症、警告或風險評估和緩解策略（“REMS”）的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求使用條件方面的預防措施或禁忌症，或者他們可能會在進行昂貴的上市後臨牀試驗的情況下批准。此外，監管機構可能不批准我們候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況均可能嚴重損害我們候選產品的商業前景，並對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。雖然目前我們的臨牀試驗沒有因醫院人員短缺或全球宏觀經濟狀況而出現任何重大延誤或中斷，但我們考慮到這些短缺和狀況可能直接或間接影響我們的臨牀試驗入組、劑量和監管批准時間表。

我們尋求治療的某些疾病的患病率較低，可能很難識別患有這些疾病的患者，如果STK-001、STK-002或我們未來的候選產品獲得批准，這可能會導致我們試驗的登記延遲或商業收入增長放緩。

一般而言，基因定義的疾病，尤其是我們候選產品所針對的疾病，發病率和流行率較低。我們估計，Dravet綜合徵的全球發病率約為每16，000名新生兒中有一名，ADOA的發病率約為每30，000名新生兒中有一名。這可能會對及時招募和招募足夠數量的合格患者進入我們的試驗構成障礙，或限制候選產品的商業潛力。患者入組可能受到其他因素的影響，包括：

任何無法為我們計劃的臨牀試驗招募足夠數量的這些疾病患者的情況都將導致重大延誤，並可能導致我們無法啟動或完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

此外，我們對德雷特綜合徵或ADOA患者人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這種疾病患者的預測，是基於我們委託進行的一項市場調查研究得出的估計，該研究可能無法準確確定我們候選產品的市場規模。STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於我們候選產品的最終標籤，如果我們的候選產品在我們的目標適應症下被批准銷售，醫學界和患者准入的接受度，藥品定價和報銷。全球的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的候選產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

此外，考慮到受Dravet綜合徵和ADOA影響的潛在患者數量有限，我們的STK-001、STK-002和我們未來的候選產品(如果獲得批准)的每位患者治療定價必須很高，以便收回我們的開發和製造成本，資助更多研究並實現盈利。我們可能還需要在營銷候選產品時為患者支持計劃提供資金，這將對我們的產品收入產生負面影響。我們可能無法以足夠高的價格維持或獲得足夠的治療銷售量，以證明我們的開發努力以及我們的銷售、營銷和製造費用是合理的。

我們使用探戈來擴大我們的候選產品渠道並開發適銷對路的產品的努力可能不會成功。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。我們的業務依賴於我們在研究或在臨牀前開發中擁有的有限數量的內部產品的成功開發和商業化。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，開發我們確定的潛在候選產品也需要在額外的臨牀開發、臨牀前和製造活動的管理、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應能力、建立商業組織和重大營銷努力方面進行大量投資，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，這些候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於它們的有害副作用、有限的療效或其他表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場接受的產品的特徵。如果我們不能通過基於我們的技術方法成功開發和商業化候選產品來驗證探戈，我們可能無法在未來獲得產品收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

2021年11月，我們宣佈提名STK-002作為我們的主要候選產品，用於治療ADOA；然而，我們主要專注於我們的德拉韋特綜合徵的主導候選產品STK-001，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。我們對發現和開發新候選產品的生物學目標的理解和評估可能無法確定在隨後的臨牀前和臨牀開發中遇到的挑戰。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和其他美國和國際監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造相關的要求，包括當前的良好製造規範(GMP)、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向供應商分發樣品和保存記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品和生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA對製造商使用其產品的通信施加了嚴格的限制。如果我們以與FDA批准的標籤不符或不符合FDA規定的方式宣傳我們的候選產品，我們可能會受到執法行動的影響。此外，儘管我們相信我們的候選產品可能會提供比現有產品更好的安全概況，但除非我們進行面對面的研究，否則我們將無法對產品提出比較聲明，如果獲得批准。違反聯邦食品、藥物和化粧品法(“FDCA”)有關處方藥推廣的規定，可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法和國際司法管轄區的類似法律。

此外，後來發現我們的候選產品、製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐洲有關安全性監測或藥物警戒的要求，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐洲關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

如果我們未能在國際司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

為了營銷和銷售STK—001、STK—002和我們未來的候選產品，我們必須獲得單獨的上市批准，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國境外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才能批准產品在該國銷售。未能獲得外國監管批准或不遵守外國監管要求可能導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能延遲或阻止我們在某些國家推出候選產品。英國退出歐盟（“歐盟”），即“脱歐”，於2020年12月31日全面生效。英國脱歐繼續造成政治和經濟不確定性，特別是在英國和歐盟。在英國脱歐之前，英國的監管框架很大一部分來自歐盟的指令和法規。英國脱歐後，英國保留歐盟監管制度，並作出若干修訂，作為獨立英國。立法因此，英國。目前的監管制度與歐盟的法規相似，但聯合王國頒佈了新的立法，即《藥品和醫療器械法》。根據這項立法，英國。可能採用可能偏離歐盟藥物立法制度的變更法規，包括藥物的研究、開發和商業化，並已就未來的變更發佈了諮詢文件。英國脱歐可能會導致額外的監管成本，並可能對我們在英國或歐盟批准候選產品的監管制度造成重大影響。

如果我們未能遵守國際市場的監管要求並獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。如果我們的任何候選產品未能獲得另一個國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選產品的商業前景，我們的業務前景可能會下降。

STK—001、STK—002或我們未來的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾視為不安全，這可能會延遲或阻止其進入臨牀試驗或監管機構批准，限制商業潛力或導致重大負面後果。

儘管其他ASO已獲得監管批准，但我們通過靶向單倍性缺失的潛在遺傳原因來尋求上調蛋白質表達的方法為疾病治療提供了一種新的方法，這意味着STK—001、STK—002或我們未來的候選產品和反義寡核苷酸類藥物的安全性特徵存在不確定性。

除了由我們的候選產品引起的副作用外，鞘內或玻璃體內給藥過程或相關程序也可能引起不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們無法證明任何不良事件是由給藥過程或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA、英國MHRA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症候選產品。即使我們能夠證明所有未來嚴重不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、延遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，則該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何該等候選產品產生產品收入的能力可能會被延遲或取消。任何此類事件都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。最後，由Biogen Inc.生產的SPINRAZA，是一種利用鞘內給藥的ASO療法，如果發現SPINRAZA引起不良副作用或由於潛在的類效應而不安全，則可能會對STK—001和我們其他未來候選產品的需求產生不利影響。在臨牀開發中使用鞘內給藥的其他ASO也可能產生可能對STK—001和我們其他未來候選產品的臨牀、監管或商業認知產生不利影響的數據。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保產品的受益超過其風險，其中可能包括，例如，概述產品分銷給患者的風險的藥物指南，以及與醫療保健從業者的溝通計劃，或確保產品安全使用的其他元素。此外，如果我們或其他人後來發現由我們的候選產品引起的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

FDA指定的罕見兒科疾病並不保證產品的NDA在批准後有資格獲得優先審查憑證，也不會導致更快的開發或監管審查過程，也不會增加STK-001、STK-002或我們未來的候選產品獲得上市批准的可能性。

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，一旦獲得治療罕見兒科疾病的合格NDA的批准，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續生物製品許可證申請或NDA的優先審查。作為我們STK-001業務戰略的一部分，我們在2022年10月獲得了罕見兒科疾病稱號。我們也可能為未來的任何其他候選產品尋求罕見的兒科疾病稱號。如果候選產品在2024年9月30日之前被指定，如果在2026年9月30日之前獲得批准，就有資格獲得代金券。然而，我們不希望STK-001、STK-002或我們未來的候選產品將被指定，而不是STK-001，或在這些日期之前獲得批准，或者根本不希望該計劃進一步延長，因此，我們可能無法獲得任何優先審查憑證。此外，指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不能保證NDA將符合

在申請獲得批准時，獲得罕見兒科疾病優先審查券的資格標準。最後，罕見的兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加它獲得上市批准的可能性。

FDA的快速通道指定，即使被授予STK-001、STK-002或我們未來的任何候選產品，或任何加速審批途徑的使用，可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以向FDA申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號。即使我們相信某一特定的候選產品有資格獲得這一認證，我們也不能向您保證FDA會決定批准該認證。即使我們確實獲得了任何候選產品的快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快車道指定的藥物都未能獲得批准。

我們還可能尋求加速批准我們的候選產品。根據FDA的加速審批計劃，FDA可能會批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。完全批准與我們正在尋求加速批准的任何候選產品具有相同適應症的另一種產品，可能會使加速批准我們的候選產品變得更加困難。對於獲得加速批准的藥物，上市後的驗證性試驗需要描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，一般情況下，FDA可能要求在批准之前設計和/或啟動試驗。最近頒佈了《食品和藥物綜合改革法案》(“FDORA”)，其中包括與加速審批途徑有關的條款。根據FDORA，FDA被授權要求在批准之前或在批准後的特定時間段內進行批准後研究。FDORA還要求FDA具體説明任何所需的批准後研究的條件，其中可能包括里程碑，並要求贊助商提交所需的批准後研究的進度報告，以及FDA要求的任何條件。FDORA使FDA能夠對未能盡職進行所需的批准後研究的情況採取執法行動，包括未能滿足FDA規定的任何要求條件或未能及時提交報告。所有通過加速審批批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。此外，在下列情況下，FDA可撤回對加速審批路徑下批准的任何候選產品或適應症的批准：

FDA的突破性治療指定，即使授予STK—001、STK—002或我們未來的任何候選產品，可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為STK—001、STK—002或我們未來的一個或多個候選產品尋求突破性治療稱號。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出比現有療法的實質性改善。對於被指定為突破性治療的藥物，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效控制方案的患者數量。FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格進行優先審查。

是否將其命名為突破性療法由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們的候選產品符合指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統FDA程序考慮批准的藥物相比，獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不會確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA也可能在稍後決定候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。

制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

現有的監管政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或新政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能無法取得或失去已取得的任何上市批准，亦可能無法取得或維持盈利能力。

此外，在美國，已經並將繼續採取多項立法舉措來控制醫療費用。製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。此前，2010年3月，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法》（統稱為"ACA"）的頒佈，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對衞生行業徵收新的税費，並進行更多的衞生政策改革。

醫療改革舉措最近在2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法》（“IRA”），除其他外，允許美國衞生和公眾服務部（“HHS”）每年直接談判法定數量的藥品和生物製品的銷售價格，醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）醫療保險B部分和D部分的報銷。只有獲批至少7年（單源生物製劑為11年）的高成本單源藥物才有資格被CMS選擇進行談判，談判價格在選擇年度後2年生效。Medicare Part D產品的談判將於2024年進行，談判價格將於2026年生效，Medicare Part B產品的談判將於2026年開始，談判價格將於2028年生效。2023年8月，HHS宣佈了10種醫療保險D部分藥物和生物製劑，這些藥物被選擇用於談判。HHS將在2024年9月1日之前公佈談判達成的最高公平價格，該價格上限不能超過法定上限，將於2026年1月1日生效。僅針對一種罕見疾病或病症的孤兒藥指定的藥物或生物製品將被排除在IRA的價格談判要求之外，但如果該藥物或生物製品獲得多種罕見疾病或病症的指定，或如果獲批用於不屬於該單一指定罕見疾病或病症的適應症，則該藥物或生物製品將失去該排除，除非在CMS評估藥物以供談判選擇時撤回此類額外指定或此類不合格批准。經協商的價格將代表批發商及直接買家較平均價格的重大折扣。該法律還對醫療保險D部分和B部分藥物實行回扣，這些藥物的價格增長率高於通貨膨脹率。此外，該法律從2025年開始消除了醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”，通過新建立的製造商折扣計劃大幅降低受益人的最高自付費用，該計劃要求製造商補貼D部分註冊者的10%品牌藥物處方費用低於自付最高值，一旦達到自付最高值，補貼20%。IRA還將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。這些規定可能會受到法律質疑。例如，高支出單源藥和生物製劑銷售價格談判相關規定，在製藥企業提起的多起訴訟中受到挑戰。因此，雖然目前還不清楚IRA將如何實施，但它可能會對製藥行業產生重大影響。

此外，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該計劃於2013年生效，並將一直有效到2031年，但根據各種新冠病毒病救濟立法於2020年5月1日至2022年3月31日實施的臨時暫停除外，除非國會採取額外行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對幾家提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些新的法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會導致

如果我們的藥品獲得批准，對客户的不利影響，以及相應的我們的財務運營。此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA授權的情況下尋求治療；然而，根據當前的聯邦試用權法律，製造商沒有義務提供試驗性新藥產品。我們可以選擇為我們的候選產品尋求擴大准入計劃，或者利用其他國家/地區的類似規則，允許在指定患者的基礎上或在同情使用計劃下使用藥物。

此外，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些其他舉措，以期降低醫療費用。例如，2020年12月，CMS發佈了一項最終規則，根據醫療補助藥品返點計劃實施了重大的製造商價格報告變化，包括與原始藥物價格上漲掛鈎的產品線擴展的替代返點計算，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。此外，根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，取消了製造商為一單位藥品向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品回扣計劃的法定上限。在某些情況下，取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣。此外，從2023年1月1日起，基礎設施投資和就業法案增加了一項要求，要求某些根據聯邦醫療保險B部分單獨支付至少18個月並以單劑容器或包裝(稱為可退還的單劑容器或一次性包裝藥物)銷售的單一來源藥物的製造商，如果未使用或丟棄的部分超過法規或法規定義的適用百分比，則必須為分配的藥物的任何未使用和丟棄部分提供年度退款。製造商要接受定期審計，那些沒有為其可退還的單劑容器或一次性包裝藥品支付退款的企業將受到民事罰款。已經實施並可能在未來實施的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下應支付的回扣增加，以及藥品價格面臨更大的下行壓力。

我們預計，ACA、IRA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

在美國的州一級，立法機構正在越來越多地制定旨在控制藥品和生物製品定價的法律和法規，包括價格限制、對某些產品准入的限制、報告價格上漲和引入高成本藥物。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

我們可能無法成功獲得孤兒藥物指定或轉讓其他人獲得的用於未來產品候選的指定。而且，即使我們獲得了這樣的認證，我們也可能無法保持與孤兒藥物認證相關的好處，包括對STK-001、STK-002或我們未來的候選產品的市場排他性潛力。

作為我們STK-001業務戰略的一部分，我們於2019年在美國和2022年在歐盟獲得了治療德拉維綜合徵的孤兒藥物稱號。作為我們STK-002業務戰略的一部分，我們於2022年在美國獲得了治療常染色體顯性遺傳性視神經萎縮(ADOA)的孤兒藥物稱號。我們也可以在其他國家為我們的候選產品尋求這樣的稱號。然而，孤兒藥物指定並不保證未來的孤兒藥物市場獨家經營權，也不能保證我們將成功地為我們未來的候選產品獲得這樣的指定。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於治療相對較少患者人羣的藥物指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒藥，如果它旨在治療罕見疾病或病症，其定義為在美國的患者人羣少於20萬人。在美國，孤兒藥認定製度規定了財政獎勵措施的一方，如合格臨牀研究費用的税收抵免機會和處方藥使用者的豁免

費同樣，在歐盟，歐盟委員會在收到EMA孤兒藥品委員會對孤兒藥品認定申請的意見後，授予孤兒藥品認定。在歐盟，孤兒藥指定旨在促進預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的藥物的開發，這些疾病影響歐盟每10，000人中不超過5人，並且尚未批准令人滿意的診斷、預防或治療方法（或該產品將對受影響者產生重大益處）。在歐盟，孤兒藥指定使一方受到財政獎勵，如減少費用或免除費用。

一般而言，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得其具有此類名稱的適應症的首次上市批准，則該藥物有權享有一段上市獨佔期，這使得EMA或FDA在該期間內不得批准同一藥物和適應症的另一項上市申請，但在有限情況下除外。如果競爭對手能夠在我們之前獲得與我們候選產品構成相同活性部分且治療相同適應症的產品的孤兒藥獨佔權，則我們可能無法在很長一段時間內獲得適用監管機構對我們的藥物的批准，除非我們能夠證明我們的藥物在臨牀上優於獲批藥物。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥指定標準，或者如果該藥物具有足夠的利潤，市場獨佔權不再合理，則歐盟的獨佔期可以縮短至六年。

即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更優越，因為它被證明在相當大一部分目標人羣中更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後也可以批准隨後針對相同疾病的相同藥物的申請。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

《孤兒藥法》中所載的孤兒藥排他性一直是新聞界、一些國會議員和醫學界人士最近審查的主題。此外，FDA對孤兒藥法案的解釋還沒有在法庭上成功地受到質疑，未來的法庭判決可能會繼續這一趨勢。我們無法保證FDA批准的孤兒藥的獨家經營權將來不會被修改，或者如果獲得批准，任何此類變更可能會對我們的產品產生何種影響。

FDA和MHRA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的阻礙，包括預算和資金水平、政府關閉、僱用和保留關鍵人員的能力以及法律、法規和政策的變化。

FDA和MHRA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括預算和資金水平、政府關閉、僱用和保留關鍵人員的能力以及法律、監管和政策的變化。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

林業發展局、農業部和其他政府機構妥善管理其職能的能力在很大程度上取決於政府的資金水平和填補關鍵領導任命的能力，以及各種因素。延遲填補或更換關鍵職位可能會嚴重影響FDA、MHRA和其他機構履行職能的能力，並可能嚴重影響醫療保健和製藥行業。

2016年12月，《21世紀治癒法案》簽署成為法律，旨在推動醫療創新，並授權FDA直接聘用與藥物和器械開發和審查相關的職位。過去，FDA往往無法向關鍵領導候選人（包括科學家）提供與私營企業相比具有競爭力的薪酬方案。《21世紀治癒法案》旨在簡化FDA的招聘流程，並使FDA能夠通過擴大現有薪酬結構中提供的狹窄範圍來競爭領導人才。

FDA、MHRA和其他政府機構的中斷也可能會減緩新藥由必要政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的經營業績和業務造成不利影響。

我們的業務以及與未來客户、提供商和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少在內的懲罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與提供商、第三方付款人和客户的協議將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。

適用於美國聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

一些州和地方法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商向醫生和其他醫療保健提供者報告與支付和其他價值轉移有關的信息。其他州法律要求製藥公司報告超過法定門檻的營銷支出或價格上漲，以及價格上漲原因的信息，或報告價格上漲進入市場的情況。在某些情況下，州和外國法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將候選產品排除在政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）之外、撤資、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收入減少，以及削減

或重組我們的業務如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

與商業化和製造業相關的風險

我們的候選產品（包括STK—001和STK—002）的商業成功將取決於供應商、患者、患者倡導團體、第三方支付方和一般醫療界的市場接受程度。

對基因治療的倫理、社會和法律關注通常可能導致額外的法規限制或禁止我們的候選產品。即使獲得FDA、MHRA、EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功將部分取決於供應商、患者和第三方支付方對旨在提高蛋白質表達的藥物的接受程度，特別是我們候選產品，因為它們在醫學上是必要的、具有成本效益和安全性。此外，我們在尋求建立和增長STK—001、STK—002和任何未來候選產品的銷售方面可能面臨挑戰，包括接受玻璃體內注射、腰椎穿刺和鞘內給藥，這會帶來感染或其他併發症的風險。我們商業化的任何產品可能無法獲得供應商、患者、患者權益團體、第三方支付者和一般醫療團體的認可。如果這些產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生重大的產品收入，也可能無法盈利。基因藥物，特別是STK—001，STK—002和我們未來的候選產品，如果批准商業銷售，市場接受程度將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。

新獲批產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們的目標適應症，包括Dravet綜合徵和ADOA，是患者人羣較少的適應症。對於設計用於治療較小患者人羣的候選產品，以獲得商業可行性，此類候選產品的報銷必須相對較高，以彌補數量不足。因此，我們將需要為任何佔較小潛在市場規模的已批准候選產品實施覆蓋和報銷策略。如果我們無法從第三方付款人處建立或維持任何未來候選產品的覆蓋範圍和充分補償，則該等候選產品的採用和銷售收入將受到不利影響，這反過來又可能對營銷或銷售該等候選產品的能力產生不利影響（如獲得批准）。

我們預計，第三方支付者的覆蓋和報銷對於大多數患者能夠負擔得起這些治療至關重要。因此，STK—001、STK—002和我們未來候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式護理、藥房福利和類似的醫療保健管理組織支付，或將由政府機構、私人健康保險保險公司和其他第三方支付方報銷。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現我們投資的充分回報的定價。

新批准產品的保險範圍及報銷存在重大不確定性。在美國，政府當局對新產品的報銷主要決定通常由CMS作出，因為它決定新產品是否以及在多大程度上將在Medicare下得到承保和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為藥品提供保險，並不保證其他付款人也將為藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的補償率。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲準報銷。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司為產品定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方支付機構越來越多地努力限制或降低醫療保健費用，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的支付。由於管理醫療保健的趨勢、某些第三方支付者（如健康維護組織）的影響力不斷增加，以及額外的立法變化，我們預計銷售任何候選產品都會面臨定價壓力。總體醫療保健成本的下行壓力，特別是處方藥和外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入醫療保健市場的障礙越來越高。最近有一些情況，第三方支付者拒絕為FDA批准的產品標籤中指示的患者報銷治療費用。即使我們成功獲得FDA批准，將我們的候選產品商業化，我們也不能保證我們將能夠為所有需要我們候選產品治療的患者獲得報銷。

除了CMS和私人支付者，美國醫學協會等專業組織可以通過確定護理標準來影響新產品報銷的決策。此外，許多私人付款人與商業供應商簽訂合同，這些供應商銷售的軟件提供了指導方針，試圖限制某些被認為對現有替代品的益處有限的產品的使用，並因此對其進行補償。此類組織可能會制定限制報銷或使用我們候選產品的指導方針。即使我們或我們的合作者獲得監管部門批准的一個或多個候選產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

如果我們依賴第三方進行我們計劃的臨牀前研究、任何未來臨牀試驗或我們候選產品的生產，沒有按照合同要求履行，未能滿足監管或法律要求，或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成不利影響。

我們依賴第三方進行基因測試，並依賴第三方CRO、CMO、顧問和其他人來設計、實施、監督和監控與我們候選產品的發現、製造、臨牀前研究和臨牀試驗相關的關鍵活動，我們打算為與現有和未來計劃相關的未來活動做同樣的事情。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行所有必要的測試、發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行它們相比，我們對發現、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO、CMO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。與我們簽約的第三方在進行我們的發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致測試、發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗全部或部分延遲或不成功。此外，這些第三方可能受到宏觀經濟條件的影響，例如人員短缺和供應鏈或通脹壓力，這些壓力限制了他們實現預期時間表的能力，或導致我們付出更大成本。例如，我們意識到可用於臨牀前研究的NHP短缺，儘管這預計不會影響我們目前的業務，但如果我們開始新的產品開發計劃，我們可能會面臨更長的開發時間或難以完成必要的研究。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案以及法規要求進行的。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們在快速技術變化的環境中面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務、財務狀況以及我們成功營銷或商業化STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因藥物和反義寡核苷酸領域，以快速變化的技術、競爭和對知識產權的高度重視為特徵。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基於RNA的治療方法，還有幾家公司正在研究修改基因和調節蛋白質表達的其他方法。我們還預計將面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。

目前已有多種治療癲癇的方法，包括5-羥色胺激動劑(如UCB的Fintepla)、大麻二醇(如Jazz PharmPharmticals的Epidiolex)、GABA受體激動劑(如氯巴扎姆和司替普妥)以及穀氨酸阻滯劑(託吡酯的作用機制之一)。此外，許多化合物正在臨牀開發中用於治療癲癇。我們認為臨牀開發流水線包括大麻素、5-羥色胺釋放刺激劑、膽固醇24-羥基酶抑制劑、鉀通道開放劑和來自不同公司的鈉通道激動劑。除了來自這些小分子藥物的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如基因療法、基因編輯、tRNA療法、修飾的mRNA療法或其他ASO方法。例如，一家公司(編碼治療公司)宣佈了一項臨牀開發計劃，用於治療德拉韋綜合徵的基因調控療法，該療法可能解決疾病的潛在遺傳原因。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴，擁有比我們更多的財政、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭者手中。如果競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構的批准也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，

我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們目前或未來的候選產品變得不經濟或過時，而且我們可能無法成功地將候選產品與競爭對手競爭。

為了實現並保持盈利，我們必須開發並最終將具有巨大市場潛力的候選產品商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括完成臨牀前研究以及啟動和完成我們候選產品的臨牀試驗，為這些候選產品獲得上市批准，生產、營銷和銷售那些已批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

藥物的製造是複雜的，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到此類困難，我們為臨牀試驗提供STK—001、STK—002或未來候選產品供應的能力、獲得上市批准的能力或為患者提供候選產品（如果獲得批准）的能力可能會被推遲或停止。

我們與有限數量的供應商建立了生產關係，以生產我們負責臨牀前或臨牀開發的任何候選產品的原材料和原料藥。如果供應商不擁有或不屬於公共領域，則每個供應商可能要求獲得製造此類組件的許可證。作為任何上市批准的一部分，製造商及其工藝在商業化之前必須經過FDA的認證。如果核準供應商的供應中斷，商業供應可能會受到嚴重幹擾。替代供應商將需要通過NDA補充獲得資格，這可能導致進一步延遲。如果依賴新供應商生產臨牀試驗材料或商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能要求進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表的延遲。

藥品生產過程複雜，受到嚴格監管，面臨多種風險。由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤、產量不一致、產品特性可變以及生產工藝規模化困難，生產藥物極易發生產品損失。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些設施可能需要長時間關閉，以調查和補救污染，這可能會延誤臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。此外，如果FDA確定我們的製造商不符合FDA的法律和法規，包括那些管理CGMP的法規，FDA可以拒絕批准NDA，直到缺陷得到糾正，或者我們用符合要求的製造商替換NDA中的製造商。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產存在風險，包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、符合良好生產規範、批次一致性和原材料的及時可用性。即使我們或我們的合作者獲得了任何候選產品的監管批准，也不能保證製造商能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產獲批產品，以滿足潛在產品上市的要求或滿足未來潛在需求。如果我們的製造商無法生產足夠數量用於臨牀試驗或商業化，研究和商業化工作將受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

我們對有限數量的生產商的依賴、藥物生產的複雜性以及擴大生產過程的困難可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們候選產品的商業化延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將候選產品商業化。此外，如果我們的供應商未能及時以商業上合理的價格交付所需的商業數量的材料，而我們無法找到一個或多個能夠以大致相等的成本及時生產的替代供應商，則我們的臨牀試驗可能會延遲或我們可能會損失潛在收入。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議，以營銷和銷售STK—001，STK—002和我們未來的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有一個銷售、營銷和分銷STK—001、STK—002和我們未來候選產品的組織，建立和維護這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了銷售任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方作出安排以履行這些服務。對於我們目前和未來的某些項目，我們可能完全依賴於聯盟合作伙伴進行銷售和營銷。此外，雖然我們打算建立一個銷售組織，如果我們能夠獲得批准銷售任何候選產品，我們可能會與第三方建立戰略聯盟，以開發和商業化STK—001，STK—002和其他未來候選產品，包括在美國以外的市場或其他超出我們資源範圍的大型市場。這將減少銷售這些產品產生的收入。

任何未來的戰略聯盟合作伙伴可能不會為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或可能因我們無法控制的因素而無法商業化。如果我們無法建立有效的聯盟，以使我們的候選產品銷售給醫療保健專業人士，以及我們自己的營銷和銷售隊伍無法覆蓋的地理區域（包括美國），或如果我們的潛在未來戰略聯盟合作伙伴未能成功地將候選產品商業化，我們從產品銷售中產生收入的能力將受到不利影響。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們已與Kidia Pharmaceuticals達成合作，並可能在未來尋求與其他第三方合作，以發現，開發和商業化我們的候選產品。如果我們的合作者根據我們的合作協議停止開發工作，或者如果其中任何一項協議被終止，這些合作可能無法產生商業產品，我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑付款或未來的版税。

我們已與Rendia Pharmaceuticals合作，以發現或開發若干新型RNA藥物，以潛在治療中樞神經系統（“CNS”）嚴重及罕見遺傳性神經發育疾病。該合作包括SYNGAP1綜合徵、Rett綜合徵（MECP2）和一個未公開的共同感興趣的神經發育靶點，這種合作可能代表我們產品線的重要一部分。我們未來收入的很大一部分可能來自該等協議或我們將來可能簽訂的其他類似協議。研發合作的收益取決於合作的持續性、研發服務的付款及由此產生的購買成功候選產品的任何許可證的選擇權，以及里程碑的實現、或有付款及特許權使用費（如有）來自我們的研究開發的未來產品。

涉及我們候選產品的協作目前並將繼續給我們帶來以下風險：

由於上述原因，我們目前和未來的任何合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，任何未能成功開發我們的候選產品或將其商業化的情況都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發這些候選產品，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本並保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功地找到戰略合作伙伴來繼續開發我們未來的某些候選產品，或者成功地將某些適應症商業化或在市場上競爭。

在未來，我們可能會決定與非營利組織、大學、製藥和生物技術公司合作，開發現有的和新的候選產品，並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭藥物的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。任何其他合作或其他安排的條款

我們可能建立的關係可能對我們不利。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

任何潛在合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選產品的商業化，在某些情況下，還會終止此類合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作常常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

與我們的財務狀況有關的風險

我們有經營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利能力。我們預期在可見將來我們將繼續產生虧損。如果我們未能獲得額外資金來進行計劃中的研發工作，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業開發工作。

我們是一家初創階段的生物技術公司，運營歷史有限，可以作為您投資決策的依據。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的業務主要限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取和開發產品和技術權、製造以及為我們的候選產品進行研究和開發活動。我們從未從產品銷售中獲得任何收入。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，到目前為止，我們通過出售優先股和普通股的收益為我們的運營提供了資金。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了1.047億美元和1.011億美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們已累計赤字4.018億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。由於我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來產生重大虧損，因此我們預計在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生重大費用和運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，我們將需要籌集額外的資金，才能從任何潛在的未來銷售STK—001、STK—002或我們未來的候選產品中獲利。這筆額外的資金可能無法以可接受的條件提供，或根本無法提供。如果我們未能在需要時獲得這些必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發工作或其他業務。

我們將需要大量的未來資金，以完成STK-001、STK-002和其他未來候選產品的計劃和未來的臨牀前和臨牀開發，如果有的話，並有可能將這些候選產品商業化。根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為2.014億美元，將使我們能夠為2025年底的運營費用和資本支出需求提供資金。我們預計我們在候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗方面的支出水平將會增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與商業推出、產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。

此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些許可活動、我們的研發計劃或其他業務。

當我們需要時，可能無法獲得額外的資本，我們的實際現金需求可能比預期的要高。如果我們需要額外的資本，而我們的行業或市場的投資是有限的，我們可能無法籌集到有利的資金。如果我們無法以對我們有利的條款獲得融資，我們可能需要停止或減少開發或商業化活動，出售我們的部分或全部資產，或與另一個實體合併，這可能導致您的全部或部分投資損失。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不能商業化的候選產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依賴額外的資金來實現我們的業務目標，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，成立於2014年6月。迄今為止，我們的業務僅限於組織和人員配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取我們的技術、識別潛在的候選產品、進行我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發、生產和建立許可協議。我們尚未證明有能力完成候選產品的臨牀試驗、獲得上市批准、生產商業規模產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，您對我們未來的成功或可行性所做的任何預測可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於許可和研究的公司過渡到一家也有能力支持臨牀開發和商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

在我們的歷史上，我們已經遭受了巨大的損失。我們預計不會很快實現盈利，可能永遠無法實現盈利。截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨經營虧損結轉或NOL分別約為1.895億美元和1.994億美元，截至2022年12月31日，我們的聯邦和州NOL分別約為2.109億美元和2.128億美元。我們的2018年前的NOL將於2034年開始的不同日期到期。一般而言，在2018年及之後產生的NOLs沒有到期日。在我們繼續產生無經營虧損的情況下，未使用的無經營虧損會結轉以抵銷未來應課税收入，直至該等無經營虧損到期為止。根據經修訂的1986年《國內税收法》（"IRC"）第382條和第383條，或該法，如果一家公司經歷了"所有權變更"，

一般定義為三年內股權所有權變動超過50%（按價值計算），公司使用其變動前無淨經營虧損及其他變動前税務屬性（例如研究税抵免）抵銷變動後收入的能力可能會受到限制。該公司最近進行了一項IRC 382研究，並確定了前幾年的所有權變化。根據現有的第382條限制，由於限制性限制，現有聯邦NOL中的90萬美元將無法使用。我們可能會經歷更多的所有權變化，因為我們的股權隨後的轉移。因此，我們使用變更前的NOLs抵銷美國聯邦應課税收入（如有）的能力受到限制，這可能導致未來税務責任增加。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOLs的期間，這可能會加速或永久增加欠付的州税。

美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。

2017年12月，美國聯邦税法，通常被稱為“減税和就業法案”（“TCJA”）簽署成為法律，對該法案進行了重大改革。該法案包括對美國聯邦税率的改變，對商業利息的扣除施加了重大的額外限制，允許資本支出的費用化，實施從“全球”税制向部分“領土”税制的遷移，並修改或廢除了許多商業扣除和抵免。從2022年開始，TCJA還取消了立即扣除研發支出的選項，並要求納税人在五年內攤銷國內支出，在十五年內攤銷國外支出。

我們將繼續研究TCJA可能對我們業務產生的影響。TCJA是對美國聯邦所得税法的一項影響深遠和複雜的修訂，對不同類別的納税人和行業產生了不同的影響，在某些情況下，甚至會產生反補貼影響，並將需要在多個領域進行後續的規則制定和解釋。在新法律實施的早期階段，TCJA對整體經濟、我們經營的行業以及我們和我們合作伙伴的業務的長期影響無法可靠地預測。無法保證TCJA不會對我們的經營業績、財務狀況和未來業務運營產生負面影響。TCJA的估計影響是基於我們管理層目前的知識和假設，並與我們的税務顧問協商。

因為我們在美國的估價津貼，該法案的持續税務影響預計不會重大改變我們未來期間的實際税率。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得、維護和保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功將在很大程度上取決於獲得和維護我們專有技術和候選產品的專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護，這些專利技術和候選產品包括TANGO、STK—001、STK—002和TANGO確定的其他基因靶點，它們各自的組分、製劑、聯合療法、用於生產它們的方法和治療方法，以及成功捍衞我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利或商業祕密下享有的權利。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得和維持專利保護，或者所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，涵蓋我們從第三方獲得許可或許可的技術，並且依賴我們的許可方或被許可方這樣做。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致已發佈的專利。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們持有或許可的任何專利都可能被第三方質疑、縮小、規避或無效。因此，我們不知道我們的任何平臺進步和候選產品是否會受到保護，或者仍然受到有效和可執行的專利的保護。此外，我們現有的專利和我們未來獲得的任何專利可能不足以阻止他人使用我們的技術或開發競爭產品和技術。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可被終止，或者如果出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們依賴於從別人那裏獲得許可的專利、技術訣竅和專有技術。我們對此類專利、專有技術和專有技術的許可可能不會在我們未來可能希望開發或商業化產品的所有相關使用領域和所有地區提供獨家權利。我們向他人許可專利、專有技術和專有技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。

例如，我們與南安普敦大學簽署了一項許可協議，根據該協議，我們為TANGO平臺STK—001、STK—002以及未來候選產品授予關鍵專利和專利申請。有關協議的更多信息，請參閲“商業許可和研究協議”。該協議對我們施加了各種盡職調查、里程碑付款、版税、保險和其他義務。如果我們未能遵守這些義務，我們的許可方可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售我們的TANGO平臺、STK—001、STK—002或本協議項下許可的知識產權所涵蓋的任何其他技術或產品。此外，我們可能需要從我們現有的許可人和其他人獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證（如果有的話）。在任何情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或其製造方法，或開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的技術或候選產品。

如果我們或我們現有或未來的許可方未能充分保護我們的許可知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能受到影響。我們無法完全控制我們正在授權的專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並且可能對將來可能正在授權的知識產權擁有有限的控制權。例如，我們無法確定我們現有或未來許可人的維護和起訴等活動已經或將遵守適用法律和法規，或將導致有效和可執行的專利和其他知識產權。我們現有或未來許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行時那麼有力，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，我們現有或未來的專利和專利申請中包含的發明可能會使用美國政府資助或其他非政府資助。我們依賴現有或未來的授權人確保遵守因該等資金而產生的適用義務，例如及時報告，即與授權專利和專利申請相關的義務。我們現有或未來的許可人未能履行其義務可能導致權利的喪失或相關專利的不可撤銷性。例如，政府可以對這些正在授權的專利擁有某些權利，包括授權政府使用該發明或讓其他人代表其使用該發明用於非商業目的的非排他性許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，它不需要讓我們作為其承包商參與這樣做。這些權利還可以允許政府行使進軍權使用或允許第三方使用這些在許可中的專利所涵蓋的技術。如果政府確定有必要採取行動，因為我們或我們的許可人未能實現政府資助的技術的實際應用，因為採取行動是必要的，以緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權。此外，我們在此類政府資助的專利發明中的權利可能會受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。上述任何情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，解決可能產生的任何合約解釋分歧可能會縮小我們認為有關專利、專有技術及專有技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任。我們與我們現有或未來的許可方之間可能發生的關於受許可協議約束的知識產權的爭議可能包括以下方面的爭議：

如果有關我們已獲授權的知識產權的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們的知識產權許可證的任何終止或爭議可能導致我們失去開發和商業化我們的TANGO平臺STK—001或STK—002的能力，或者我們可能失去其他重要權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，我們與某些第三方研究合作伙伴的協議規定，在我們的關係過程中開發的改進可能由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或由我們和第三方共同擁有。如果我們確定只有研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方擁有的此類改進的權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可，以使用這些改進並繼續開發、生產或銷售我們的候選藥物。我們可能無法以獨家、商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選藥物商業化，或讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們業務至關重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便對第三方強制執行該等知識產權，但我們可能不會提供此類合作。

我們擁有的和正在授權的專利和專利申請可能無法為我們的TANGO平臺、我們的STK—001和STK—002候選產品以及我們未來的候選產品提供足夠的保護，或導致任何競爭優勢。

我們擁有一項涵蓋STK—001和相關組合物的已發佈美國專利，一項涵蓋STK—001的作用機制和STK—001治療疾病的用途的已發佈美國專利，以及一項未決PCT國際申請和五項未決美國專利申請，涵蓋STK—001和相關組合物，以及STK—001治療疾病的用途。我們還獲得了兩項已頒發的美國專利和至少六項已頒發的外國專利，這些專利涵蓋了STK—001的作用機制、用於治療疾病的機制和相關組合物。我們已經獲得了至少15項涉及STK—001及其相關組合物及其用途的已發佈的外國專利，目前正在幾個經濟重要國家尋求STK—001及其相關組合物及其用途的專利保護。關於STK—002，我們已經申請並目前正在尋求作用機制、與STK—002相關的組合物以及這些組合物在幾個經濟重要國家的用途的專利保護。我們擁有一項已發佈的美國專利和一項已發佈的外國專利，涵蓋STK—002和相關成分。我們還擁有一項未決的PCT國際申請和許多未決的美國和外國專利申請，涵蓋STK—002和相關組合物、作用機制和STK—002治療疾病的用途。此外，我們已獲授權的美國專利和外國專利（上文提及）涵蓋了STK—002的作用機制。我們不能確定這些待決專利申請中的任何一個將作為專利發佈，如果它們這樣做，這些專利將涵蓋或充分保護STK—001，STK—002和其他程序，或者這些專利將不會受到挑戰，縮小，規避，無效或被視為不可執行。

除了針對我們TANGO平臺的技術的聲明外，我們擁有的和正在授權的專利和專利申請包含針對我們候選產品中活性藥物成分（“API”）的物質組成的聲明，以及針對API用於特定治療的使用方法。處方藥產品中活性藥物成分的物質組成專利提供保護，而不考慮所用API的任何特定使用方法。使用方法專利不妨礙競爭者或其他第三方開發或銷售相同產品，用於專利方法範圍以外的適應症。此外，關於使用方法專利，即使競爭對手或其他第三方不積極宣傳他們的產品用於我們可能獲得專利的目標適應症或用途，供應商也可能建議患者使用這些產品，或者患者可以自己這樣做。雖然標籤外使用可能侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，而且很難防止或起訴這類侵權行為。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。例如，在我們的專利申請待決期間，我們可能會受到第三方預先頒發專利申請的約束，因為我們可能會將現有技術提交給美國專利商標局(“USPTO”)，或者捲入幹擾或派生訴訟，或在外國司法管轄區進行類似的訴訟。即使專利真的成功發放，第三方也可能會挑戰他們的發明權，

有效性、可執行性或範圍，包括通過反對、撤銷、重新審查、贈款後和國際 partes審查訴訟程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會導致專利權的喪失、排他性的喪失，或者專利主張的縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在新產品候選的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

由於美國和其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，因此在任何時候，我們都不能確定我們是過去或未來第一個提交與我們的產品候選產品相關的專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。不能保證，如果我們的專利受到挑戰，我們的專利將被法院、專利局或其他政府當局宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，並且可能在未來提交了涵蓋我們類似產品或技術的專利申請。這些專利申請可能優先於我們擁有的和授權內的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。也存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們候選產品的專利的權利要求進行設計。

同樣，我們目前擁有和授權的專利和專利申請，如果作為專利發放，針對我們的專有技術和我們的候選產品，預計將從2035年到2044年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利可能在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局將批准我們目前或未來擁有的或正在許可的任何未決專利申請。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。

我們尋求擴大我們的候選產品管道，部分是通過授權關鍵技術的權利，包括與可能被TANGO上調的特定基因靶點相關的技術。我們業務的未來增長將部分取決於我們是否有能力獲得許可或以其他方式獲得其他候選產品和技術的權利。雖然我們過去已經成功地從南安普敦大學獲得了技術許可，但我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴的協議規定，在我們的關係過程中開發的改進可能由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或由我們和第三方共同擁有。如果我們確定只有研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方擁有的此類改進的獨家權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可，以使用這些改進並繼續開發、生產或銷售我們的候選藥物。我們可能無法以獨家、商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選藥物商業化，或讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們業務至關重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便對第三方強制執行該等知識產權，但我們可能不會提供此類合作。

此外，這些技術的內部許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些更成熟的公司也在實施戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務和前景可能會受到實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利保護外，我們還依賴專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在與我們的關係過程中，個人或實體開發或瞭解的所有與我們的業務或財務事務有關的機密信息均應保密，除非在某些特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明，與我們當前或計劃中的業務或研究與開發有關，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的所有發明，均為我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議規定，與所提供服務有關的所有發明均為我們的專有財產。但是，我們不能保證我們已經與可能或已經接觸我們的商業祕密或專有技術和流程的各方簽訂了此類協議。我們還採納了政策和培訓，為我們的期望提供指導，並就保護我們的商業祕密提供最佳實踐建議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。

除合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施（例如物理和技術安全措施）保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和專門知識可能難以保護。例如，在員工或第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能無法為我們的專有信息提供充分的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們可能對此類不當行為採取的任何追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以可能阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息（例如我們的商業機密）被披露或盜用，或者如果任何該等信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。即使我們成功了，這些類型的訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，但第三方可能會獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功部分取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方知識產權或所有權的情況下使用我們的專有技術。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括幹擾，衍生， 各方間在美國專利商標局之前的複審、授予後複審和複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能會面臨或威脅，擁有專利或其他知識產權的第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權。許多美國和

在我們開發候選產品的領域中，存在由第三方（如Ionis Pharmaceuticals）擁有的外國專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，我們的候選產品可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中發佈了大量的專利和專利申請，第三方可能聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術，包括通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行其專利。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有"明確和令人信服"的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。

可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們候選產品的製造過程，或在製造過程中使用或形成的材料，或任何最終產品本身，則這些專利的持有者可能能夠阻止我們將我們的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到這些專利到期或這些專利最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則該專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可證，或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，特別是如果此類專利由我們的主要競爭對手之一擁有或控制。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的當事人可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化候選產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量分散員工的時間和資源，從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測任何此類性質的許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並可能導致發現此類專利不可執行或無效。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、幹擾程序、派生程序以及外國司法管轄區的等同程序（例如，反對訴訟）。這些類型的程序可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。任何特定專利在法律聲明無效和不可撤銷後的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴時都不知道。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張勝訴，或者如果我們無法充分保護我們的權利，我們將失去至少部分，甚至全部對我們候選產品的專利保護。為這類索賠辯護，無論其是非曲直，將涉及鉅額訴訟費用，並將大量挪用員工資源從我們的業務。

相反，我們可以選擇通過請求美國專利商標局在重新審查、授權後審查各方間我們可以選擇在國外司法管轄區進行專利審查、幹擾訴訟、派生訴訟和同等訴訟(例如，反對訴訟)，或者我們可以選擇在歐洲專利局(“EPO”)或其他外國專利局的專利反對訴訟中挑戰第三方的專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的候選產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。同樣，以色列持續的衝突可能會導致監管延誤，或者無法保護我們的知識產權或將我們的產品在那裏商業化。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。我們的技術使用開源軟件，其中包含根據開源許可證從第三方作者處獲得使用許可的模塊。特別是，某些為TANGO提供動力的軟件可能在許可協議下提供，允許將軟件用於研究或其他非商業目的。因此，在未來，當我們尋求將我們的平臺與商業上可用的產品結合使用時，我們可能會被要求根據不同的許可條款對該軟件進行許可，而這在商業上合理的條款下可能是不可能的。如果我們無法以允許其用於商業目的的條款授權軟件組件，我們可能會被要求更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外成本和額外的監管批准。

使用和分發開源軟件可能比使用第三方商業軟件帶來更大的風險，因為開源許可方一般不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的保證或其他合同保護。一些開源許可證包含了我們提供源代碼的要求，以用於修改或衍生作品，我們基於我們使用的開源軟件類型創建。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開源軟件相結合，那麼根據某些開源許可證，我們可能會被要求向公眾發佈我們的專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間來開發類似的產品，最終可能會導致我們的產品銷售損失。雖然我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款並沒有被解釋為，

這些許可證有可能被解釋為可能對我們將候選產品商業化的能力施加意想不到的條件或限制的方式。我們可能須向第三方尋求許可，以繼續提供候選產品、重新設計候選產品或在重新設計未能及時完成時停止銷售候選產品，其中任何情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

在生物技術和製藥行業，我們僱用的個人誰以前受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然目前沒有針對我們的盜用或不當披露索賠懸而未決，並且雖然我們努力確保我們的員工和顧問不在為我們的工作中使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露知識產權的索賠。包括前僱主或其他第三方的商業祕密或其他專有信息。然後，我們可能不得不提起訴訟，以抵禦這些索賠。如果我們在支付金錢損失的同時未能為任何此類性質的索賠進行辯護，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為這些類型的索賠辯護，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或程序可能會大幅增加我們的經營虧損並減少我們可用於開發活動的資源，而且我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。例如，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或程序的費用，因為他們的財政資源要大得多。在任何情況下，知識產權訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和持續產生的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用第三方所有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定的配方來有效和高效地發揮作用，我們可能開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方擁有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能要求這些共同擁有者對該等專利的利益的許可。我們可能無法從第三方處獲取或授權我們認為對我們的業務運營有必要或重要的任何組成物、使用方法、流程或其他第三方知識產權。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延誤，即使我們能夠開發出這些替代方法，這可能不可行。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得與我們相同的技術許可。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能尋求策略來許可或收購我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以便將我們的候選產品商業化。由於規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，更多的成熟公司可能比我們具有競爭優勢。此外，那些認為我們是競爭對手的公司可能不願意，

轉讓或授權給我們。我們無法保證我們將能夠成功完成此類談判，並最終獲得我們可能尋求開發或營銷的其他候選產品的知識產權。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、經營業績和前景可能受到影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已發佈專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。美國專利商標局和各種外國專利機構還要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。倘發生不合規事件，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

過去或未來的專利改革立法可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希—史密斯美國發明法》（“美國發明法”），美國從“先發明”轉向“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設符合專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而不管是否有其他發明人更早地發明了該發明。《美國發明法案》包括了對美國專利法的許多其他重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與《美國發明法》有關的新法規和程序，以及專利法的許多實質性變化，包括“先申請”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理其中的許多條款，該法案和新法規對本申請中討論的特定專利的適用性尚未確定，將需要審查。然而，《美國發明法案》及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.案中，美國最高法院認為，某些對DNA分子的要求是不可申請專利的。雖然我們不認為我們擁有的或正在授權的任何專利會根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定會如何影響我們專利的價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變動亦可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

此外，從2023年6月1日起，歐洲專利申請在獲得專利後可以選擇成為統一專利，並受統一專利法院（“UPC”）管轄。這是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一個新的法院系統，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（“哈奇—韋克斯曼修正案”）的規定，獲得有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，每個產品只能延長一個專利，並且只有那些涵蓋批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，即使我們尋求專利期限的延長，也可能由於以下原因而無法獲得批准：例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查、未能在適用期限內申請、未能在相關專利到期前申請或任何其他未能滿足適用要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利期屆滿後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保留大量敏感信息，包括與臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並受有關這些信息隱私和安全的法律法規的約束。在美國，有許多聯邦和州的隱私和數據安全法律法規管理個人信息的收集、使用、披露和保護，包括聯邦和州的健康信息隱私法、聯邦和州的安全漏洞通知法以及聯邦和州的消費者保護法。這些法律中的每一項都有不同的解釋，並不斷演變。2018年5月，一項新的隱私制度《通用數據保護條例》（“GDPR”）在歐洲經濟區（“EEA”）和英國生效。GDPR規範歐洲和英國個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理。GDPR繼續構成英國法律的一部分，並在英國脱歐後作出了一些修訂（“英國GDPR”），儘管未來存在分歧的風險，可能會增加我們的整體數據保護合規成本。此外，GDPR和英國GDPR對個人數據的安全性和向國家數據處理主管機構通知數據處理義務提出了新的要求，改變了處理個人數據的合法依據，擴大了個人數據的定義，並要求改變知情同意實踐，以及對臨牀試驗受試者和研究者的更詳細的通知。此外，GDPR和英國GDPR加強了對將個人數據從位於歐洲經濟區和英國的臨牀試驗中心轉移到美國和其他歐盟委員會或英國不承認具有“適當”數據保護法律的司法管轄區的審查。並對違規行為處以鉅額罰款（最高可達2000萬歐元或我們全球年度總收入的4%）。GDPR和英國GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並就違反GDPR或英國GDPR造成的損害獲得賠償。

最近，SEC頒佈了法規，要求公司披露或以其他方式提供有關數據安全漏洞的通知。例如，SEC最近通過了網絡安全風險管理和披露規則，要求披露與網絡安全事件以及網絡安全風險管理、戰略和治理有關的信息。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。倘吾等未能遵守任何該等法律或法規，吾等可能面臨重大罰款及處罰，從而可能對吾等的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。倘吾等未能遵守任何該等法律或法規，吾等可能面臨重大罰款及處罰，從而可能對吾等的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

與員工相關的風險、管理增長和與我們業務相關的其他風險

我們希望擴大我們的開發和監管能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計員工人數和業務範圍將大幅增長，特別是在候選產品開發和提高臨牀試驗能力方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張或招聘及培訓額外的合資格人員。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能會延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們必須吸引和留住高技能員工才能取得成功。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，我們面臨着對經驗豐富人員的巨大競爭。如果我們不能成功吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，損害我們的經營成果，並提高我們成功商業化STK—001、STK—002和未來候選產品的能力。尤其是，我們相信，我們未來的成功高度依賴於我們的高級管理層（包括Edward M。我們的首席執行官Kaye，以及我們的高級科學家和我們的高級管理團隊的其他成員。一個或多個此類人員的服務丟失，他們都與我們有隨意的僱傭安排，可能會延遲或阻止我們產品線的成功開發，完成我們計劃中的臨牀試驗或我們候選產品的商業化（如果獲得批准）。生物技術領域對合資格人才的競爭十分激烈，因此，我們可能無法繼續吸引及挽留業務發展所需的合資格人才或招聘合適的替代人才。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務或藥品，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新藥時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期的好處或加強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們面臨的與收購相關的風險包括：

我們未能解決這些風險或在過去或未來的收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，導致我們產生意想不到的債務，並總體上損害業務。還有一種風險是，未來的收購將導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用，任何這些都可能損害我們的財務狀況或運營結果。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們將遵守許多環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務將涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦可能產生有害廢物產品。我們一般預期就處置該等物料及廢物與第三方訂立合約。我們將無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果因我們使用任何有害材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。例如，2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極度動盪和混亂。同樣，全球經濟也受到波動的利率和通貨膨脹以及衰退或經濟進一步下滑的可能性的影響。此外，影響金融機構的不利事態發展，例如傳聞或實際發生的涉及流動性的事件，過去曾導致並可能在將來導致全市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，我們的銀行合作伙伴之一硅谷銀行（“SVB”）被加州金融保護與創新部關閉，該部委任聯邦存款保險公司（“FDIC”）為接管人。雖然我們只有少量現金直接存放在SVB，自該日起，FDIC已表示SVB的所有存户將獲得完整，但無法保證聯邦政府將在未來銀行關閉時為所有存户提供擔保，而銀行體系的持續不穩定可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。同樣，資本和信貸市場也可能受到以色列和烏克蘭持續衝突的不利影響，可能會發生更廣泛的中東、歐洲或全球衝突，為此實施的全球制裁，能源危機和潛在的衰退。經濟疲弱或衰退亦可能使供應商承受壓力，可能導致供應中斷，或導致客户延遲支付我們的服務費用。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資更多。

困難，成本更高，稀釋性更強。未能及時以優惠條款獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務表現和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一家或多家服務供應商、製造商和其他合作伙伴可能無法在如此困難的經濟時期生存下來，這可能會直接影響我們按計劃和預算實現運營目標的能力。此外，醫院和其他醫療機構面臨人員短缺，無論是由於勞資關係或其他原因，這可能導致註冊，現場訪問，評估或其他活動的延誤，對我們的研究和開發工作重要。上述任何情況均可能損害我們的業務，我們無法預計當前經濟環境及金融市場狀況可能對我們業務造成不利影響的所有方式。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場波動及任何整體經濟衰退。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能嚴重擾亂我們的營運，並對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。如果發生自然災害、火災、颶風、停電或其他事件，導致我們無法使用全部或大部分總部，損壞關鍵基礎設施（如供應商的生產設施），或以其他方式中斷運營，則我們可能難以或在某些情況下無法在相當長的一段時間內繼續業務。

我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災害或類似事件時可能證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的內部計算機和信息系統，或我們的CRO、CMO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃受到實質性破壞。

儘管採取了適當的安全措施，我們內部的計算機和信息系統以及我們現在和未來的任何CRO、CMO和其他承包商或顧問的計算機和信息系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們尚未經歷任何此類重大系統故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究或臨牀試驗中的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作顯著延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會顯著延遲。

我們的技術系統發生故障或被破壞可能會使我們承擔責任或中斷我們的業務運營。

我們越來越依賴技術系統和數據來運營我們的業務。特別是，新冠肺炎疫情導致我們修改了業務做法，包括增加員工遠程工作的普及率。因此，我們越來越依賴我們的技術系統來運營我們的業務，我們有效管理業務的能力取決於我們的技術系統和數據的安全性、可靠性和充分性，其中包括使用雲技術，包括軟件即服務(SaaS)、平臺即服務(PaaS)和基礎設施即服務(IaaS)。我們的技術系統崩潰、入侵、腐敗、破壞或破壞，包括我們使用的雲技術，和/或未經授權訪問我們的數據和信息，可能會使我們承擔責任或對我們的業務運營產生負面影響。我們的技術系統，包括我們使用的雲技術，在數量和複雜性上持續增加，使它們可能容易受到故障、惡意入侵和隨機攻擊。同樣，被授權訪問我們的技術系統(包括我們使用的雲技術)的個人的數據隱私或安全漏洞可能會構成敏感數據(包括屬於我們、我們的患者或其他業務合作伙伴的知識產權、商業祕密或個人信息)可能暴露給未經授權的人或公眾的風險。

網絡攻擊和其他網絡安全事件的頻率、複雜性和強度都在增加，越來越難以發現。它們往往是由有動機、資源充足、熟練和堅持不懈的行為者實施的，包括民族國家、有組織犯罪集團、“黑客活動家”和懷有惡意行為的僱員或承包商。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件和按鍵記錄器、勒索軟件、拒絕服務攻擊、

惡意網站、利用社會工程等手段影響我們的技術系統和數據的保密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括供應鏈攻擊，這可能導致我們的產品或為代工生產的產品的製造延遲。我們的主要業務合作伙伴面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於業務中斷、機密商業信息被挪用，包括財務信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。到目前為止，我們還沒有經歷過數據或信息系統的實質性損害。然而，儘管我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會對我們的業務、法律、財務或聲譽造成損害，或對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們所依賴的各種第三方的計算機系統，包括我們的CRO、CMO和其他承包商、顧問以及律師和會計公司，可能會因計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障而遭受損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。

此外，我們越來越多地使用雲技術和遠程工作安排可能會增加該等及其他運營風險，而云技術服務供應商未能充分保護其系統及防止網絡攻擊，可能會擾亂我們的運營，並導致機密或適當資料被盜用、貪污或丟失。儘管實施了適當的安全措施，我們的內部計算機和信息系統以及我們現在和未來的CRO、CMO和其他承包商或顧問的系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。雖然我們尚未經歷任何此類重大系統故障或事故，且迄今為止尚未意識到任何安全漏洞，但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失或其他類似中斷。例如，已完成或未來臨牀前研究或臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作出現重大延誤，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被嚴重延遲。雖然我們繼續建立和改善我們的系統和基礎設施，包括我們的業務連續性計劃，但我們不能保證我們的努力將防止我們的系統故障或漏洞，這些故障或漏洞可能對我們的業務和運營造成不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失，這可能導致我們的財務、法律、業務、運營或聲譽受損，或失去競爭優勢。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞有關的索賠。

我們的員工、首席調查員、CRO、CMO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的法規、向FDA和非美國監管機構提供準確信息、遵守美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。該等不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的資料，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已採納適用於所有員工的行為守則，但並非總能識別及阻止員工不當行為，而我們為偵測及防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守該等法律或法規而引發的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

我們的業務存在重大的產品責任風險，我們獲得足夠保險的能力可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們將面臨與STK—001、STK—002和我們未來候選產品在臨牀試驗中的測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將我們的任何候選產品商業化，將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，以應對我們的候選產品造成傷害的索賠，我們可能會承擔重大責任。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們目前有產品責任保險，我們認為適合我們的開發階段，但我們可能需要在臨牀開發或上市STK—001、STK—002或我們未來的任何候選產品之前獲得更高的水平。我們已經或可能獲得的任何保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理成本獲得足夠的保險，以保障我們免受產品責任索賠所造成的損失，而該等索賠可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們股票的市場價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會因各種因素而高度波動，並受到廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括本節和本報告其他部分以及以下內容中描述的其他風險：

此外，一般股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不相稱，包括由於一般經濟狀況所致。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。上述任何風險或任何一系列其他風險的實現，包括本“風險因素”一節中所述的風險，可能會對我們普通股的市場價格產生巨大的不利影響。

我們的主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，與Skorpios Trust有關聯的實體實益擁有我們所有流通股31.46%的投票權。因此，這些實體將對需要股東批准的公司行動的結果產生相當大的影響，包括選舉董事、修訂我們的組織文件、任何合併、合併或出售我們的全部或絕大部分資產以及任何其他重大公司交易。這些實體的利益可能與您的利益不相同，甚至可能與您的利益相沖突。例如，這些實體可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權的變更會使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東獲得普通股溢價的機會，作為出售我們公司或我們的資產的一部分，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

此外，Skorpios Trust還從Apple Tree Partners那裏獲得了股份，後者此前控制了我們普通股的大部分投票權。塞思湖Harrison，我們的董事會主席，擔任Apple Tree Partners的管理合夥人。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們無法控制分析員或其報告中包含的內容和意見。如果我們的任何分析師對我們、我們的業務模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表不利或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及運營結果未能達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果一名或多名此類分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的知名度，進而導致我們的股價或交易量下跌。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“較小的報告公司”，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司或較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興增長型公司”，定義在2012年的《快速啟動我們的企業創業法案》（“就業法案”）。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括（i）無須遵守經修訂的《2002年薩班斯—奧克斯利法案》第404條的核數師認證要求（“薩班斯—奧克斯利法案”），（ii）減少定期報告和委託書中有關行政人員薪酬的披露責任，以及（iii）豁免就行政人員薪酬持有非約束性諮詢股東投票的要求，以及（iii）股東批准先前未經批准的任何金降落傘付款。

我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（i）財政年度的最後一天（a）我們的年度總收入至少為12.35億美元，或（b）我們被認為是一個大型加速申報人，這意味着我們的普通股的市場價值是由非關聯公司持有的超過7億美元截至前6月30日，（ii）我們在上一個三年期內發行超過10億美元不可轉換債券的日期及（iii）2024年12月31日。我們預計於2024年12月31日不再是一家新興增長型公司，這是我們首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天。

根據《就業法》，新興增長型公司也可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的綜合財務報表可能無法與遵守該等新訂或經修訂會計準則的公司進行比較。在我們不再是一家“新興增長型公司”或肯定和合理地選擇退出《證券法》第7（a）（2）（B）條規定的豁免之日之前，在發佈適用於我們合併財務報表的新的或修訂的會計準則並對上市公司和私營公司有不同的生效日期後，我們將披露非新興增長型公司須採納的日期及採納最近頒佈的會計準則的日期。

我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非附屬公司持有的股票的市值低於7億美元，在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元。只要（i）非聯屬公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度，我們的年收入低於1億美元，而非聯屬公司持有的股票的市值低於7億美元，我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們不再是新興增長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴對較小報告公司適用的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在10—K表格的年度報告中僅列報最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興增長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股價可能會更不穩定。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書和重述的章程包含可能推遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東很難選舉不是由我們董事會現任成員提名的董事或採取其他公司行動，包括對我們的管理層進行變動。這些規定包括：

我們重述的公司註冊證書中的專屬法院條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙有關此類索賠的訴訟。

在法律允許的最大範圍內，我們重申的公司註冊證書規定特拉華州法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反信託責任的訴訟；根據特拉華州一般公司法對我們提出索賠的任何訴訟（“DGCL”），我們重述的公司註冊證書，或我們重述的章程；或任何主張對我們提出索賠的訴訟，由內政原則管轄。此專屬法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於屬於專屬法院條款所列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據《證券法》提出索賠，因為《證券法》第22條規定聯邦和州法院對為執行《證券法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟的並行管轄權。目前尚不確定法院是否會根據《證券法》執行有關索賠的規定，我們的股東將不會被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其規定和法規。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，DGCL的第203條可能會阻礙、推遲或阻止對我公司的控制權變更。第203條對我們與持有我們15%或以上普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

《證券法》第22條規定，聯邦和州法院對為執行《證券法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠提出的共同管轄權。於二零二零年四月，我們修訂並重申我們重申的細則，規定在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院將成為解決任何聲稱根據證券法產生的訴因的投訴的獨家論壇（該條文稱為“聯邦論壇條文”）。我們決定通過一項聯邦法院條款之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州法律，這些條款表面上有效。雖然無法保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的裁決，或決定聯邦論壇條款應在特定案件中執行，但聯邦論壇條款的適用意味着我們的股東為執行證券法所規定的任何義務或責任而提起的訴訟必須提交聯邦法院，而不能提交州法院。

《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠擁有專屬聯邦管轄權。此外，排他性法院條款和聯邦法院條款均不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以強制執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任。

我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法和據此頒佈的法規的遵守。

購買或以其他方式獲取或持有我們任何證券的任何權益的任何個人或實體應被視為已通知並同意我們的專屬論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東就與我們或我們的董事、高級職員或其他員工的糾紛向他們選擇的司法機構提出索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級職員和其他員工的訴訟。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興增長型公司後，我們將承擔大量的法律、會計和其他費用，而我們作為一傢俬營公司沒有承擔。《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革及消費者保護法案》、納斯達克全球精選市場（“納斯達克”）的上市規定及其他適用的證券規則及規例對上市公司施加了多項要求，包括建立及維持有效的披露及財務監控及企業管治常規。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間進行這些合規措施。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更耗時和成本更高。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。此外，在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。

如果我們未來未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，並因此損害我們普通股的價值。

我們以前沒有被要求獨立遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條。薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條要求管理層對我們的財務報告內部控制的有效性進行年度評估，從我們提交給美國證券交易委員會的第二份年度報告開始。在編制截至2023年12月31日及截至該年度的財務報表時，我們被要求符合這些標準，我們的管理層必須就該年度及其後每年的財務報告內部控制的有效性作出報告。此外，一旦我們不再是一家“新興成長型公司”，根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對年度財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。

為了在規定的期限內遵守第404(B)條，我們將着手記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對合並財務報表的可靠性失去了信心。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

隨着我們的發展，我們預計將僱用更多的人員，並可能利用外部臨時資源來實施、記錄和修改政策和程序，以維持有效的內部控制。然而，我們可能會發現我們內部控制中的缺陷和弱點。如果我們的內部控制存在重大弱點或缺陷，並且沒有被發現或補救，我們的合併財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的普通股價格下跌。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

我們認識到維護我們所有利益攸關方的信任和信心至關重要。我們的業務越來越依賴於我們的信息技術系統以及我們的第三方合同研究機構、合同製造機構或其他供應商、承包商或顧問的系統的高效和不間斷運行。我們的董事會和管理團隊積極參與風險管理的監督，網絡安全是我們合規和風險管理總體方法的重要組成部分。我們的網絡安全政策、標準、流程和實踐被整合到我們的合規和風險管理方法中，並遵循公認的行業最佳實踐。總體而言，我們尋求通過跨職能方法來應對網絡安全風險，這種方法側重於通過識別、預防和緩解網絡安全威脅並在網絡安全事件發生時有效應對，來維護我們收集、處理和存儲的信息的機密性、完整性和可用性。

網絡安全風險緩解

作為我們合規和風險管理總體方法的關鍵要素之一，我們的網絡安全計劃側重於以下關鍵領域：

機密性和完整性： 為確保數據和系統的機密性和完整性，我們儘可能並在必要時利用傳輸過程中和靜態數據的加密、授予訪問權限時的最低特權訪問、強密碼和雙因素身份驗證以及版本控制文件系統。

提供情況：為了保持數據和系統的可用性，我們執行每日備份，有些備份一天多次執行。此外，為了減少勒索軟件，數據存儲在受版本控制的文件系統中。在實施系統時，使用宂餘和故障轉移的體系結構模式。

其他技術保障措施：旨在保護我們的信息系統免受網絡安全威脅的其他技術保障措施包括檢測和防止計算機上的威脅並監控漏洞的終端工具、下一代防火牆、入侵防禦和檢測系統，以及我們系統的網絡安全測試。

監控：我們維護一個安全運營中心，監控我們的系統和網絡是否有異常活動。此外，我們的信息技術(“IT”)團隊積極監控不同的網絡安全威脅情報來源，並根據風險做出相應的反應。

教育和意識： 我們為員工提供定期的強制性安全意識培訓，以教育員工有關網絡安全威脅的知識，並傳達我們不斷髮展的信息安全政策、標準、流程和實踐。除了培訓外，我們還定期測試員工使用釣魚電子郵件的情況。

協作方法：我們實施了跨職能的方法來識別、預防和緩解網絡安全威脅和事件，同時也實施了控制程序，規定了某些網絡安全事件的迅速升級，以便管理層能夠及時做出關於公開披露和報告此類事件的決定。

事件響應和恢復規劃： 我們已經建立並維護了全面的事件響應和恢復計劃，以應對網絡安全事件。

第三方風險管理：我們堅持基於風險的方法來識別第三方帶來的網絡安全風險，包括我們系統的供應商、服務提供商和其他外部用户，以及在影響這些第三方系統的網絡安全事件發生時可能對我們的業務造成不利影響的第三方系統。

政策和流程： 我們定期評估旨在應對網絡安全威脅和事件的政策、標準、流程和實踐。這些努力包括廣泛的活動，包括審計、滲透測試和其他側重於評估我們網絡安全措施有效性的活動。此類活動的結果，如果是實質性的，會報告給我們的董事會和董事會的審計委員會，我們會根據這些評估、審計和審查提供的信息，根據需要調整我們的網絡安全政策、標準、流程和做法。

治理

我們的董事會與我們的審計委員會協調，監督我們的風險管理過程。我們的審計委員會接收關於網絡安全風險的介紹和報告，涉及範圍廣泛的主題，包括最近的發展、不斷髮展的標準、漏洞評估、威脅環境、技術趨勢和與我們的同行和第三方有關的信息安全考慮因素。我們的董事會和審計委員會還會收到任何符合既定報告門檻的網絡安全事件的及時信息，以及任何此類事件的持續更新，直到事件得到解決。我們的董事會和審計委員會定期與我們的IT主管討論我們對網絡安全風險管理的方法。

我們的IT主管在我們執行管理團隊的協調和支持下，在整個公司範圍內通力合作，實施一項旨在保護我們的信息系統免受網絡安全威脅的計劃，並根據我們的事件響應和恢復計劃迅速響應任何網絡安全事件。通過與我們的整個員工基礎和適當的第三方承包商的持續溝通，IT負責人和管理團隊實時監控網絡安全威脅和事件的預防、檢測、緩解和補救，並在適當時向我們的審計委員會報告此類威脅和事件。

我們的IT主管擁有20多年使用網絡安全原則構建和管理信息系統的經驗，例如最低特權訪問、修補和漏洞管理、加密等，作為確保機密性、完整性和可用性的基礎的一部分。我們的IT主管還擔任過網絡安全和合規項目的諮詢和架構角色，範圍從設計和審計系統、紅色團隊測試，到合規性審計和2002年修訂的薩班斯-奧克斯利法案以及支付卡行業數據安全標準的補救。

沒有任何網絡安全威脅，包括之前的任何網絡安全事件，都沒有對我們產生重大影響，也沒有合理地可能對我們產生影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況

項目2.新聞歌劇。

我們目前在馬薩諸塞州貝德福德擁有約38，000平方英尺的辦公室和實驗室空間，租約將於2026年12月31日到期。我們還在馬薩諸塞州劍橋市擁有4，842平方英尺的辦公空間，租約將於2025年4月30日到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前和近期的需要，並在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

在正常業務過程中，我們可能不時受到各種索賠、投訴和法律訴訟。我們現時並無參與管理層認為其結果可能對我們的業務造成重大不利影響的任何法律訴訟。無論結果如何，訴訟都會因辯護和和解成本、管理資源的轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們造成不利影響。我們不能保證在日常業務過程中或其他方面產生的未來法律訴訟不會對我們的業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

未登記的股權證券的銷售和收益的使用。

股權證券的未登記銷售

沒有。

收益的使用

沒有。

紀錄持有人

截至2023年12月31日，共有6名普通股持有人。股東的實際人數大於記錄持有人的人數，包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付任何現金股息。我們不計劃於可見將來派發股息。我們目前打算保留所有可用資金及任何未來收益（如有），以用於經營我們的業務。任何未來宣派現金股息的決定將由董事會酌情決定，並視乎財務狀況、經營業績、資本需求、一般業務狀況及董事會可能認為相關的其他因素，並受未來融資工具所載限制的規限。因此，股東將需要出售我們的普通股，以實現他們的投資回報，如果有的話。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及綜合經營業績的討論及分析，連同本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表及相關附註。本討論和分析中包含的部分信息，或本年度報告中的其他部分在表格10—K中列出的部分信息，包括有關我們的業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。閣下應仔細閲讀標題為“風險因素”及“有關前瞻性陳述的特別説明”的章節，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述有重大差異的重要因素。

概述

我們致力於通過使用基於RNA的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病的根本原因。使用我們專有的TANGO（靶向增強核基因輸出）方法，我們正在開發反義寡核苷酸（"ASO"），以選擇性地恢復蛋白質水平。

我們的第一種化合物STK—001正在臨牀試驗中用於治療Dravet綜合徵，一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。Dravet綜合徵的特點是在生命的第一年內開始頻繁、長期和難治性癲癇發作。由於發育遲緩和與之相關的認知障礙，這種疾病被歸類為發育性和癲癇性腦病。Dravet綜合徵是由單倍不足引起的許多疾病之一，其中約50%的正常蛋白質水平損失導致疾病。我們已經宣佈了兩項STK—001、美國MONATIONAL和英國ADMIRAL的I/IIa期開放標籤研究的研究結束數據。我們在美國也有SWALLOWTAIL，在英國也有LONGWING，這是STK—001用於Dravet綜合徵兒童和青少年的開放標籤擴展（"OLE"）研究。參加美國MONNEWS研究或英國ADMIRAL研究並符合研究入選標準的患者分別有資格繼續接受SWALLOWTAIL或LONGWING治療，這兩種治療均旨在評價STK—001重複給藥的長期安全性和耐受性。

我們還在尋求治療第二種單倍不足疾病，常染色體顯性視神經萎縮（ADOA），最常見的遺傳性視神經疾病。STK—002是我們治療ADOA的主要臨牀候選藥物。STK—002旨在通過利用OPA1蛋白的非突變體（野生型）拷貝來上調OPA1蛋白表達。 OPA1基因恢復OPA1蛋白表達，目的是阻止或減緩ADOA患者的視力下降。我們已在英國獲得授權，繼續進行STK—002的I期開放標籤研究（OSPREY），我們預計該研究將於2024年開始。

2022年5月，我們向美國證券交易委員會提交了表格S—3（“註冊聲明”）的通用貨架註冊聲明。註冊聲明於2022年5月31日由SEC宣佈生效，其中包含兩份招股説明書：基本招股説明書，其中涵蓋我們發售、發行和銷售的最高總髮行價為4億美元的普通股、優先股、債務證券、購買普通股、優先股或債務證券的權證、購買普通股的認購權，優先股或債務證券和/或由部分或全部該等證券組成的單位；以及銷售協議招股説明書，涵蓋我們根據控制股權發售銷售協議（“銷售協議”）可能發行和出售的最高總髮售價為1.5億美元的普通股。根據基本招股説明書發售的任何證券的具體條款將在基本招股説明書的招股説明書補充中列明。根據銷售協議招股説明書可能提供、發行和出售的1.5億美元普通股包含在我們根據基本招股説明書可能提供、發行和出售的4億美元證券中。截至2023年12月31日，我們已根據銷售協議發行約630萬股普通股，所得款項淨額為5210萬美元。我們可以根據其條款隨時終止該市場計劃。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有2.014億美元和2.296億美元的現金、現金等價物和有價證券。

自成立以來，我們一直有經營虧損，其中大部分來自研發活動。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為104.7百萬美元及101.1百萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.018億美元，截至2022年12月31日，我們的累計赤字為2.972億美元。

我們的現金主要用途是為營運開支提供資金，主要包括研發開支，以及較小程度的一般及行政開支。用作營運開支的現金受我們支付該等開支的時間影響，反映在我們未償還應付賬款及應計開支的變動中。我們預計在可預見的將來將繼續產生淨虧損，我們預計我們的研發開支、一般及行政開支以及資本開支將繼續增加。特別是，

我們預計，隨着我們繼續開發候選產品，並尋求監管部門的批准，並開始商業化任何批准的產品，以及僱用額外的人員，開發商業基礎設施，向外部顧問，律師和會計師支付費用，並導致與上市公司相關的成本增加，例如與維持遵守納斯達克上市規則相關的服務相關的費用，SEC要求、保險和投資者關係成本。我們的淨虧損可能會在季度和年度之間大幅波動，這取決於我們的臨牀試驗時間和我們在其他研發活動上的支出。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券201.4百萬美元，加上自2023年12月31日以來銷售協議的所得款項130萬美元，將使我們能夠為我們的運營開支和資本開支需求提供資金，直至2025年底。迄今為止，我們尚未有任何產品獲準銷售，也未產生任何產品銷售。我們預計不會從產品銷售中產生任何收入，除非及直至我們成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門的批准，我們預計這將需要數年時間。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化費用。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計通過股權發行、債務融資或其他資本來源（包括潛在合作、許可證和其他類似安排）來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法籌集額外資金或在需要時以優惠條款或根本無法達成該等其他安排。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們推行業務計劃和策略的能力造成負面影響。如果我們無法籌集資金，我們將需要延遲、減少或終止計劃活動以降低成本。

許可證和合作協議，與Dagdia Pharmaceuticals Inc.

於2022年1月，本集團與Rendia Pharmaceuticals Inc.訂立許可證及合作協議。（“Rendia”）用於發現、開發和商業化新的基於RNA的藥物，用於治療中樞神經系統的嚴重和罕見的遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是靶點SYNGAP 1，MECP2（Rett綜合徵），以及一個未公開的共同感興趣的神經發育靶點。針對每一個目標，我們將與Rendia合作，以確定潛在的治療方法，以進一步開發和商業化為授權產品。關於SYNGAP 1，我們已同意與Wenddia共同開發和共同商業化該等目標在全球範圍內的授權產品，並就此向Wenddia授予該等授權產品的獨家（與我們）許可。關於MECP2和神經發育靶點，我們授予了全球範圍內的獨家許可，以開發和商業化針對此類靶點的授權產品。

根據協議條款，我們收到了Aidia的預付款6000萬美元。Aidia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育靶點的潛在許可產品，我們將與Aidia同樣資助研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們有資格獲得高達9.075億美元的潛在里程碑付款總額，基於三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現，假設每個里程碑至少實現一次。關於MECP2和神經發育目標的授權產品，我們也有資格獲得分級使用費，百分比範圍從中間個位數到中間的10—10—10。根據協議應付的特許權使用費須按標準特許權使用費扣減。對於我們共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將獲得50%的全球商業化利潤。根據我們的判斷，我們可提供與SYNGAP 1靶向適應症相關的聯合開發和聯合商業化退出選項。該等選擇退出將減少開發和商業化里程碑，但將為我們提供因淨銷售里程碑而遞增的專利費。

財務運營概述

收入

我們目前並無任何獲批准銷售的產品，自成立以來至2023年12月31日並無產生任何收入。如果我們能夠單獨或與第三方合作成功開發、獲得監管部門批准並將我們當前或未來的候選產品商業化，我們可能會從這些候選產品的銷售中獲得收入。

於2022年1月，本集團與Rendia Pharmaceuticals Inc.訂立許可證及合作協議。（“Rendia”）用於發現、開發和商業化新的基於RNA的藥物，用於治療中樞神經系統（“CNS”）的嚴重和罕見的遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是目標

SYNGAP 1、MECP2（Rett綜合徵）和一個共同感興趣的未公開的神經發育靶點。針對每一個目標，我們將與Rendia合作，以確定潛在的治療方法，以進一步開發和商業化為授權產品。關於SYNGAP 1，我們已同意與Wenddia共同開發和共同商業化該等目標在全球範圍內的授權產品，並就此向Wenddia授予該等授權產品的獨家（與我們）許可。關於MECP2和神經發育靶點，我們授予了全球範圍內的獨家許可，以開發和商業化針對此類靶點的授權產品。

根據協議條款，我們收到了Aidia的預付款6000萬美元。Aidia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育靶點的潛在許可產品，我們將與Aidia同樣資助研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們有資格獲得高達9.075億美元的潛在里程碑付款總額，基於三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現，假設每個里程碑至少實現一次。關於MECP2和神經發育目標的授權產品，我們也有資格獲得分級使用費，百分比範圍從中間個位數到中間的10—10—10。根據協議應付的特許權使用費須按標準特許權使用費扣減。對於我們共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將獲得50%的全球商業化利潤。根據我們的判斷，我們可提供與SYNGAP 1靶向適應症相關的聯合開發和聯合商業化退出選項。該等選擇退出將減少開發和商業化里程碑，但將為我們提供因淨銷售里程碑而遞增的專利費。

截至2023年12月31日止年度，我們確認與Aidia合作有關的收入為880萬美元，而截至2022年12月31日止年度，我們確認與Aidia合作有關的收入為12. 4百萬美元。

看見注8—與Aidia Pharmaceuticals，Inc.的許可和合作協議。本年報其他部分所載的綜合財務報表附註（表格10—K）。

研發

研發費用主要包括開發我們的發現工作和臨牀前項目所產生的費用，其中包括：

我們在多個研發項目中使用我們的人員和基礎設施資源，旨在識別和開發候選產品。我們的直接研究和開發費用從項目成為我們的臨牀候選者開始，逐項目跟蹤，主要包括外部成本，例如支付給顧問、中心實驗室和承包商的費用與我們的臨牀前活動。我們不會將員工成本、與我們的技術或設施成本相關的成本（包括折舊或其他間接成本）分配到特定項目，因為這些成本目前分佈在多個產品開發項目中，因此不會單獨分類。我們使用內部資源管理我們的開發活動，我們的員工在多個開發項目中工作，因此，我們不會按項目跟蹤他們的成本。

下表概述我們按開發計劃產生的研發開支：

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們預計，我們的費用將大幅增加，與我們計劃的發現工作、近期的臨牀前和臨牀開發活動以及我們計劃的未來臨牀試驗。目前，我們無法合理估計完成任何其他候選產品的臨牀前和臨牀開發的成本。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與開發候選產品相關的研發活動，包括投資於製造業，因為我們的項目進入後期開發階段，並進行臨牀試驗。進行必要的臨牀研究以獲得監管機構批准的過程是昂貴和耗時的，我們候選產品的成功開發是高度不確定的。因此，我們無法確定研發項目的持續時間和完成成本，或何時以及在何種程度上我們將從任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法確定當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在何種程度上將從我們候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的候選產品可能永遠無法獲得監管部門的批准。臨牀前研究和臨牀試驗以及我們候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於多種因素，包括：

任何這些因素的結果的變化都可能意味着與我們當前和未來臨牀前和臨牀候選產品開發相關的成本和時間發生重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預計完成臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們在執行或入組任何臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀前和臨牀發展。我們預計，隨着我們繼續開發候選產品，我們的研發開支在可見的將來將有所增加。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括人事費用、與維護及存檔知識產權有關的開支、外部專業服務開支（包括法律、人力資源、資訊科技、審計及會計服務）以及設施及其他開支。人事成本包括薪金、福利及以股票為基礎的薪酬開支。我們預計，未來幾年，我們的一般和行政開支將增加，以支持我們的持續研發活動、製造活動、作為上市公司的運營成本增加以及我們候選產品的潛在商業化。預計這些增長將包括與僱用額外人員有關的成本增加，開發商業基礎設施，外部顧問，律師和會計師費用，以及與上市公司相關的成本增加，如與保持遵守納斯達克上市規則和SEC要求相關的服務相關的費用，保險和投資者關係成本。

其他收入(費用)

我們的其他收入（開支），包括（i）營運貨幣市場基金現金儲備、投資賬户及有價證券投資賺取的利息收入及（ii）其他收入（開支）項目淨額。

截至2023年和2022年12月31日止年度的經營業績

下表載列我們的經營業績：

研發費用

截至2023年12月31日止年度的研發開支為82. 2百萬美元，而截至2022年12月31日止年度的77. 8百萬美元增加4. 4百萬美元。下表概述了我們的研發費用：

研發費用的增加主要是由於年度薪酬增加和股票薪酬增加導致的人員成本增加250萬美元，設施和其他研發成本增加190萬美元，與我們的STK—001項目相關的費用增加180萬美元，其中包括第三方服務和科學諮詢費用，由與我們的STK—002項目相關的支出減少了110萬美元，該項目包括第三方服務和科學諮詢費用，與SYNGAP1、MECP 2以及非項目特定諮詢和第三方服務有關的外部第三方費用減少了70萬美元。費用增加反映了研究和開發活動的速度加快以及支助這些活動所需人員的增加。

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為41，300，000元，而截至2022年12月31日止年度的38，900，000元，增加240，000元。

一般及行政開支的增加主要是由於人事成本增加220萬美元，包括因員工人數增加及年度期權獎勵而增加的股票薪酬開支，以及增加20萬美元的第三方服務，以支持內部人員發展及支持業務的各個方面，包括人力資源、資訊科技、審計、税務、公關、通訊及其他一般及行政活動。

其他收入(費用)

與截至2022年12月31日的年度相比，我們截至2023年12月31日的年度的其他收入(支出)的變化主要反映了全年現金餘額的增加以及利率的增加。

流動性與資本資源

自公司成立至2023年12月31日，我們的運營資金來自出售可轉換應付票據和我們的可轉換優先股、我們的首次公開發行、後續發行、受控股權發行銷售協議的收益和阿卡迪亞的預付款所得的5.426億美元淨收益。截至2023年12月31日，我們擁有2.014億美元的現金、現金等價物和有價證券。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。

自2014年6月成立以來，我們已經出現了虧損，截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為4.018億美元和2.972億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們的候選產品可能永遠不會實現商業化，我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求，包括潛在的合作、許可和其他類似安排。我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於補償和相關費用、第三方臨牀研究和開發服務、與我們總部和製造設施擴建相關的成本、可能出現的許可證支付或里程碑義務、實驗室和相關用品、臨牀成本、製造成本、法律和其他監管費用以及一般管理費用。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為2.014億美元，加上自2023年12月31日以來來自銷售協議的130萬美元的收益，將使我們能夠為截至2025年底的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們將繼續需要額外的資金，以推動我們目前的候選產品通過臨牀開發，開發、收購或許可其他潛在的候選產品，併為可預見的未來的運營提供資金。我們將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們確實通過公開或私募股權發行籌集更多資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

此外，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗和其他研發活動的運營需求和資本要求。我們目前沒有信貸安排或承諾的資本來源。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

現金流

下表概述我們的現金流量：

經營活動

截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金為8110萬美元。這主要是由於淨虧損1.047億美元，以及我們的經營資產和負債淨額600萬美元的淨變動，但被基於股票的補償、折舊、攤銷和有價證券的增加以及使用權資產賬面值減少的非現金支出2960萬美元所抵銷。

截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金為3190萬美元。這主要是由於淨虧損1.011億美元，淨經營資產和負債870萬美元的淨變動，被作為Aldia合作的一部分收到的遞延收入5170萬美元所抵消，以及非現金費用2620萬美元的股份補償，折舊，攤銷和有價證券的增加，及減少使用權資產賬面值。

投資活動

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們的投資活動包括購買物業及設備以及買賣有價證券。

融資活動

截至2023年12月31日止年度，我們的融資活動包括行使購股權40萬美元、員工購股計劃所得款項60萬美元及控制股權發售銷售協議所得款項淨額52. 1百萬美元。

截至2022年12月31日止年度，我們的融資活動包括行使購股權50萬美元、員工購股計劃所得款項60萬美元及控制股權發售銷售協議所得款項淨額45. 3百萬美元。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2023年12月31日我們的合同義務，以及這些義務預計將對我們未來期間的流動性和現金流產生的影響：

於二零一八年八月，我們訂立一份協議，租賃約23，000平方呎的空間，為期三年。租賃條款為三倍淨租賃，每年90萬美元，然後每年增加3%的基本租金，加上運營費用，房地產税，水電費和清潔費。租賃開始日期為二零一八年十二月十日。

於二零二一年九月，我們訂立協議，將23，000平方呎租約的初步年期延長至二零二四年十二月三十一日止三年。此外，該協議規定租賃額外15，000平方英尺的可出租空間，從2022年4月1日開始至2024年12月31日結束。23 000平方英尺場地的初步每月租金付款約為10萬美元，15 000平方英尺場地的初步每月租金付款約為10萬美元，每種情況下均須按年租金上漲。

於2023年12月，我們訂立一份協議，將38，000平方呎的租賃期延長兩年，由2025年1月1日起至2026年12月31日止。於二零二三年十二月，我們確認使用權資產及經營租賃負債4. 1百萬元。

於二零一八年十二月，我們訂立協議，租賃2，485平方英尺的空間，為期三年。該租約包括一項續租選擇權，為期額外兩年。租賃期以每年20萬美元開始，每年基本租金增加2.5%，加上運營費用、房地產税、水電費和清潔費。我們在2019年5月入住了這個空間。

於二零二一年六月，我們修訂協議，將2，485平方呎租約的初步年期延長三年，至二零二五年四月三十日止。此外，該修訂規定租賃額外2，357平方英尺的可出租空間，自二零二一年七月六日起至二零二五年四月三十日止。經修訂租約為吾等提供選擇權，將租期延長兩年，基準年租金增加3%。

承付款

我們的承諾主要包括根據我們與南安普敦大學的協議承擔的義務。截至2023年12月31日，我們無法估計實現里程碑或實現未來產品銷售的時間或可能性。有關我們協議的更多信息，請參閲“商業許可和研究協議”。

此外，我們已與第三方合同製造商訂立協議，生產和加工我們的某些候選產品，用於臨牀前測試，我們已並將在正常業務過程中與合同研究組織訂立其他合同，用於臨牀試驗，以及其他供應商訂立其他合同，用於運營目的。這些協議一般規定終止或取消，但已經發生的費用除外。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則定義的任何表外安排。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據公認會計原則或GAAP編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策是最關鍵的，以全面瞭解和評估我們的財務狀況和運營結果。

收入確認

我們根據《會計準則法典》（“ASC”）主題606確認收入， 與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險和金融工具。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，金額反映

該實體期望通過交換這些貨物或服務而獲得的對價。為了確定實體確定屬於ASC606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五步分析：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在實體履行履約義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當實體可能收取其有權獲得的對價，以換取其轉讓給客户的商品或服務時，我們才將五步分析應用於合同。作為對這些安排的會計核算的一部分，我們必須使用重大判斷來確定：(A)根據上文第(Ii)步確定的履約義務的數量；(B)上文第(Iii)步規定的交易價格；以及(C)履行履約義務的時間，以衡量上文第(V)步的進展情況。

對於被確定為在ASC 606範圍內的合同，我們評估每份合同中承諾的貨物或服務是否不同，以確定哪些是履行義務。這種評估涉及主觀確定，要求管理層對個別承諾的貨物或服務以及這些貨物或服務是否可與合同關係的其他方面分開作出判斷。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他資源一起從貨物或服務中受益，以及(2)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾分開識別。在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，我們會考慮客户的研究、開發、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可用性等因素。此外，我們考慮客户是否可以在沒有收到剩餘承諾的情況下從承諾中受益，該承諾的價值是否取決於未履行的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及它是否可以與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。

我們授予阿卡迪亞的知識產權許可並未被確定為與協議中確定的其他承諾或履行義務，即研究和開發服務不同。因此，這種許可證在安排中與研究和開發服務相結合。我們的研究和開發工作產生的付款或報銷被確認為服務的履行和呈報總額，因為我們是這種努力的委託人。

交易價格(我們預期有權從客户那裏獲得的對價金額，以換取承諾的商品或服務)是在相對SSP的基礎上，按其獨立銷售價格(“SSP”)的比例確定並分配給已確定的履約義務。SSP是在合同開始時確定的，不會更新以反映合同開始到履行義務得到履行之間的變化。

我們使用重大判斷來確定除特許權使用費以外的里程碑付款或其他可變對價是否應包括在交易價格中。交易價格是根據合同中每項履約義務的相對獨立銷售價格分配給每項履約義務的，當合同項下的履約義務得到履行時，我們將根據該金額確認收入。任何可變對價都是受限的，因此，與該對價相關的累計收入不會被確認，直到它被認為沒有重大的逆轉風險。

然後，當(或作為)每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行，並且如果隨着時間推移的確認是基於為確認收入而採用的衡量進展的適當方法，則我們將分配給各個履約義務(S)的交易價格金額確認為收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。在確認為收入之前收到的金額記為遞延收入。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額在隨附的綜合資產負債表中歸類為遞延收入的當期部分。在資產負債表日後12個月內未被確認為收入的金額被歸類為遞延收入，扣除當期部分。

客户選項：如果一項安排被確定包含允許客户獲得額外商品或服務的客户選擇權，作為客户選擇權基礎的商品和服務在安排開始時不被視為履約義務，因為它們取決於選擇權的行使。我們評估客户的物質權利選項，即免費或打折購買額外商品或服務的選項。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。我們根據獨立的銷售價格將交易價格分配給物權。當貨物或服務(I)與合同中的原始貨物和服務相似且(Ii)根據原始合同的條款提供時，作為估計獨立銷售價格的一種實際替代方案，我們將

預期從客户收到的對應提供給客户的全部商品或服務的對價。分配給任何實質性權利的金額在行使選擇權和履行義務之前不會確認為收入。

在與阿卡迪亞的安排中，沒有確定這樣的物質權利。如果確認了此類材料權利，我們將根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給材料權利，該相對獨立銷售價格是根據確定的折扣和客户行使期權的可能性確定的。分配給重大權利的金額不會確認或開始確認為收入，直到最早行使選擇權。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每項安排開始時，我們評估與實現里程碑相關的累積收入是否有可能大幅逆轉，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。對於其他里程碑，我們評估諸如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以便在進行此評估時實現特定的里程碑。在確定累積收入是否可能不會發生重大逆轉時，需要做出相當大的判斷。於隨後的每個報告期結束時，吾等會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計和計提研究和開發費用。這一進程涉及以下方面：

我們應計的估計研究和開發費用的例子包括：

我們與非臨牀開發、臨牀前研究和臨牀試驗相關的應計費用基於我們對所收到的服務和根據與代表我們進行和管理臨牀研究的組織/顧問的合同所付出的努力的估計。該等協議的財務條款因合約而異，可能導致付款流量不均衡。其中一些合同項下的付款可能取決於許多因素，例如患者的成功入組、研究中心啟動以及臨牀研究里程碑的完成。

我們的服務供應商每月向我們開具欠款的發票。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果我們沒有確定我們已經開始產生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務水平或這些服務的成本，我們的實際費用可能與我們的估計不同。迄今為止，我們於報告期後對應計研發開支的估計並無重大變動。然而，由於估計值的性質，我們無法向您保證，在我們瞭解到有關我們臨牀試驗和其他研究活動的狀態或實施的額外信息時，我們不會對我們的估計值進行更改。

基於股票的薪酬

股票期權

我們根據獎勵於授出日期的估計公平值確認與授予僱員及董事獎勵有關的補償成本。對於股票期權，我們使用布萊克—斯科爾斯期權定價模型估計授出日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的報酬。以股份為基礎之獎勵之授出日期之公平值於所需服務期（一般為各獎勵之歸屬期）內以直線法確認。

柏力克—舒爾斯期權定價模式要求使用主觀假設釐定購股權之公平值。這些主要主觀假設包括：

下表呈列用以估計授出以股份為基礎的獎勵公平值的加權平均假設：

我們將繼續使用判斷來評估用於我們股票期權授予日公允價值的預期基礎上的假設。

其他信息

淨營業虧損結轉

截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的聯邦NOL結轉分別為1.895億美元和2.109億美元，可用於減少未來的應納税所得額。2018年12月31日之前生成的聯邦NOL將在2035年開始的不同日期到期，2018年12月31日之後生成的NOL將無限期結轉。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的州NOL分別為1.994億美元和2.128億美元，可用於減少未來的應税收入。從2035年開始，州NOL將在不同的日期到期。

根據ASC 740，所得税會計，公司管理層已經評估了影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據，並確定公司更有可能不確認聯邦和州遞延税項資產的淨收益。2023年12月31日和2022年12月31日分別設立了1.333億美元和9790萬美元的全額估值津貼。2023年和2022年的估值免税額分別增加了3540萬美元和3180萬美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，本公司的聯邦研發税收抵免(“R&D抵免”)結轉金額分別為1,280萬美元和920萬美元，州研發抵免結轉金額分別為590萬美元和430萬美元。聯邦和州研發信用結轉可能可用於減少未來的納税義務，並在2034年開始的不同日期到期。

1986年修訂的《國税法》(IRC)規定，在某些所有權變更後，限制NOL、研發抵免和其他税收屬性的年度使用，這可能會限制我們利用NOL和研發抵免結轉的能力。根據IRC第382和383條，所有權變更通常被定義為在三年期間其股權所有權(按價值計算)超過50%的變化。該公司過去經歷了所有權變更，根據現有的第382條限制，現有的聯邦NOL和R&D信用額度分別為90萬美元和2000萬美元，將無法使用。由於我們隨後的股票所有權變化，公司未來可能會經歷更多的所有權變化。因此，我們使用變更前的NOL來抵消應税收入(如果有的話)的能力受到限制，這可能會導致未來的納税負擔增加。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。

我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。

因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（i）我們第一個財政年度的最後一天（a）完成IPO五週年後，（b）我們的年總收入至少為12.35億美元，或（c）當我們被視為一個大型加速申報人時，也就是説，截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過了7億美元，及（ii）我們在過去三年期間發行超過10億元的不可轉換債務證券的日期。我們預計於2024年12月31日不再是一家新興增長型公司，這是我們首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天。

我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非附屬公司持有的股票的市值低於7億美元，在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元。只要（i）非聯屬公司持有的股票市值低於2.50億美元，或（ii）在最近完成的財政年度，我們的年收入低於1億美元，而非聯屬公司持有的股票市值低於7億美元，我們將繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們不再是新興增長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴對較小報告公司適用的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在10—K表格的年度報告中僅列報最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興增長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

近期發佈的會計公告

2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露”（“ASU 2023—07”），擴大了公共實體可報告分部的披露，並要求更多關於可報告分部開支、中期分部損益的信息，以及公共實體的主要運營決策者在評估分部表現和分配資源時如何使用報告分部損益信息。該準則於2023年12月15日之後開始的年度報告期間及2024年12月15日之後開始的年度內的中期期間生效，並允許提前採納。本公司現正評估採納該等準則對其綜合財務報表的影響。

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(專題740)：所得税披露的改進"（"ASU 2023—09 "）。ASU 2023—09要求實體在實際税率調節中披露特定類別，並提供額外信息，以調節符合數量閾值的項目，以及州與聯邦所得税費用和已付税款的某些披露。ASC 2023—09在2024年12月15日之後開始的財政年度有效。本公司預計採納ASU 2023—09不會對其綜合財務報表產生重大影響，並將採納該準則於2025年1月1日生效。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

利率風險

我們在日常過程中面臨市場風險，主要包括利息敏感性。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為2.014億美元和2.296億美元。我們面對的主要市場風險為利率敏感度，受美國利率整體水平變動影響。由於我們的現金及現金等價物的到期日較短，我們認為利率即時上升10%不會對我們投資的已變現價值造成任何重大影響。因此，吾等認為吾等並無就吾等之現金及現金等價物承擔重大市場風險。

通貨膨脹風險

通貨膨脹通常通過增加臨牀試驗成本來影響我們。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們認為通脹對我們的業務、財務狀況或經營業績並無重大影響。

項目8.財務報表S和補充數據。

根據本項目8規定須提交的財務報表附於本報告之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。

項目9.會計制度的變化和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

管理層對信息披露控制和程序的評估

在我們管理層的監督和參與下，包括我們的首席財務官(我們的首席會計官)和首席執行官(我們的首席執行官)，我們評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序(如1934年證券交易法(修訂後的交易法)下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的)的設計和運行的有效性。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據我們管理層的評估(包括我們的首席執行官和首席財務官的參與)，截至本報告期末，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責按照《交易所法案》第13a-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分內部控制。管理層評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會於#年提出的標準內部控制--綜合框架2013年發佈。根據評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制有效，可為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制財務報表提供合理保證。

由於美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了一個過渡期，本年度10-K表格不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告。此外，只要我們仍然是JOBS法案下的“新興成長型公司”或“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(如交易法第13a-15(F)和15d-15(F)規則所定義)沒有發生重大影響，或有可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

控制措施有效性的固有限制

財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯誤和欺詐。任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時運用其判斷。

項目9B。其他信息。

項目9C。關於外國J的披露阻止檢查的命令。

沒有。