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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2023

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或

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委託文件編號：001-38869

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HOOKIPA PHARMA INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：+431890 63 60

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是否為證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人。☐  不是  ☒

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如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐  不是  ☒

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用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了根據1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是  ☒不是，不是。☐

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通過複選標記檢查註冊人是否以電子方式提交；在過去12個月內（或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內），根據法規S—T（本章第232.0405節）第405條要求提交的每個交互式數據文件。 是  ☒不是，不是。☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制的有效性進行了評估。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。他説：☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。他説：☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。☐不是，不是。☒

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根據納斯達克全球精選市場報告的收盤價，2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日）由非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為美元。71.7 萬每名執行官和董事以及與董事或執行官有關聯的每名股東持有的普通股股份已被排除在此計算之外，因為這些人可能被視為關聯公司。對於其他目的，這種附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。截至2024年3月15日，註冊人普通股的流通股數量為 96,550,590股票和2,399,517 發行在外的A類普通股，每股面值0.0001美元。

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引用成立為法團的文件

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如果註冊人關於2024年股東周年大會的授權委託聲明（“委託聲明”）在本年報涵蓋的財政年度結束後120天內以表格10—K提交給證監會，則委託聲明的部分內容將以引用的方式納入本年報的第三部分。如果委託書未在該120天期限內提交，則註冊人將在該120天期限內提交對本年度報告的修訂，該修訂將包含本年度報告第三部分所需的信息。

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前瞻性陳述

本表格10—K年度報告，包括第一部分第一項中的“業務”和第二部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，包含根據1933年證券法第27A條（經修訂）和1934年證券交易法第21E條的安全港條款作出的前瞻性陳述，經修訂（“交易法”）。這些聲明可能會被諸如“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等前瞻性術語識別，或這些術語或其他類似術語的否定。我們的前瞻性陳述基於對公司的一系列預期、假設、估計和預測，並不保證未來業績或業績，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法實際實現這些前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期有重大差異。我們的業務和前瞻性陳述涉及重大已知和未知的風險和不確定性，包括我們陳述中固有的風險和不確定性：

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我們的所有前瞻性陳述均僅於本年報日期以表格10—K發表。在每種情況下，實際結果可能與該等前瞻性信息存在重大差異。我們不能保證這些預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本10—K表格年報中提及的一項或多項風險因素或風險及不確定性或任何重大不利變化，或包含在我們的其他公開披露或我們的其他定期報告或提交給美國證券交易委員會的其他文件或文件中，可能會對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。除法律規定外，我們不承諾或計劃更新或修訂任何該等前瞻性陳述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化或其他影響該等前瞻性陳述的情況，以表格10—K本年報日期後發生的情況，即使該等結果、變化或情況清楚表明任何前瞻性信息將不會實現。本公司在本年報10—K表格後作出的任何公開聲明或披露，如修改或影響本年報10—K表格所載的任何前瞻性聲明，將被視為修改或取代本年報10—K表格中的此類聲明。

投資者和其他人應注意，我們使用投資者關係網站（https：//ir.hookipapharma.com/）、SEC文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播向投資者公佈重要財務信息。我們使用這些渠道以及社交媒體與我們的會員和公眾就我們的公司、我們的服務和其他問題進行溝通。我們在社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在投資者關係網站上列出的美國社交媒體渠道上發佈的信息。

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關於商標的注意事項

本10—K報告包括屬於其他組織的財產的商標和商號。僅為方便起見，本10—K報告中提及的商標和商號不含®符號，但這些引用並不意味着我們不會在適用法律的最大範圍內主張我們的權利，或適用所有者不會主張其對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標以暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司對我們的認可或贊助。10—K報告中出現的所有商標、商品名稱和服務標記均為各自所有者的財產。

除非另有説明或上下文另有要求，本10—K報告中所有提及的“HOOKIPA Pharma”、“HOOKIPA”、“公司”、“我們”、“我們的”、“我們的”或類似術語均指HOOKIPA Pharma Inc.。以及我們的合併子公司

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括第1A項“風險因素”中所述的風險和不確定性。這些風險因素包括但不限於以下：

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第一部分

項目1.商業銀行業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於我們專有的沙粒病毒平臺開發一種新型免疫治療藥物，旨在靶向和擴增T細胞和免疫反應以對抗疾病。我們的複製和非複製技術旨在誘導強大和持久的抗原特異性CD8 + T細胞應答和病原體中和抗體。我們相信，我們的技術可以通過誘導其他免疫治療方法無法達到的CD8 + T細胞應答水平，有意義地利用人類免疫系統實現預防和治療目的。

我們正在利用我們的複製技術建立一個專有的免疫腫瘤學管道。我們的腫瘤學產品組合針對腫瘤病毒癌抗原和下一代抗原，包括兩個正在開發的主要項目：HB—200和HB—700。HB—200正在一項I/II期臨牀試驗中用於治療人乳頭瘤病毒16陽性（“HPV 16+”）頭頸癌。HB—700正在臨牀前開發中，用於治療KRAS突變的癌症，包括肺癌、結腸直腸癌和胰腺癌。我們還有第三個腫瘤項目HB—300，其靶向自身抗原用於治療前列腺癌，本公司已於2024年1月暫停進一步開發，以節省資金並確保管道成功和運營效率。

我們的戰略重點是開發我們的腫瘤學產品組合，最重要的是推進我們的HB—200項目，我們預計在2024年啟動一項隨機2/3期試驗。此外，我們正在與其他公司合作開發傳染病療法。我們的乙型肝炎（“HBV”）項目HB—400和我們的人類免疫缺陷病毒（“HIV”）項目HB—500正在與吉利德合作開發。

2023年亮點

2023年，我們在管道中的多個關鍵領域執行。重點包括：

腫瘤學：

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傳染病：吉利德合作項目

財務要聞：

近期重要事件

於2024年1月29日，我們提供了有關業務重點和腫瘤合作計劃的最新信息。我們宣佈，我們將把資源集中在兩個戰略領域：（1）為我們的HB—200項目在HPV 16+頭頸部鱗狀細胞癌（“HNSCC”）中的隨機試驗的臨牀開發；（2）我們的兩個Gilead合作的HBV和HIV傳染病治療項目。作為我們於2024年1月宣佈的戰略調整的一部分，我們暫停了與HB—300相關的開發活動和我們的大部分臨牀前研究活動。

我們還在2024年1月宣佈，我們收到羅氏公司的通知，他們決定終止我們在KRAS突變癌症中的HB—700項目的合作和許可協議。我們已滿足協議下的所有向前推進標準，並仍有資格獲得與IND申報相關的最終里程碑付款。自2024年4月25日起，我們將重新獲得相關知識產權組合的完全控制權，並擁有該計劃的全面合作和許可權。

此外，我們宣佈裁員約30%，並調整成本結構，以配合我們的計劃的重新優先次序，預計這兩項計劃將於2024年第一季度末實施並大致完成。截至2023年12月31日，我們擁有1.175億美元現金，

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現金等價物和限制現金，我們相信計劃中的削減將有助於節約資源，並更好地調整我們的組織，以直接支持後期臨牀開發工作。

領導力

我們由經驗豐富的管理人員、臨牀醫生和科學家組成的團隊領導，他們在腫瘤學、免疫學、疫苗學、臨牀開發和商業化領域擁有專注和轉化的專業知識。我們的首席執行官Joern Aldag曾是uniQure的首席執行官，該公司在他的領導下率先批准了第一個基因治療產品。我們沙粒病毒平臺的基本發現源於我們的聯合創始人，諾貝爾獎獲得者Rolf Zinkernagel，醫學博士，丹尼爾·平舍威爾醫學博士國際公認的沙粒病毒專家，擔任首席執行官的科學顧問。

我們的管道

我們正在利用我們的模塊化沙粒病毒平臺開發以下針對多種癌症和傳染病的候選產品：

站臺

我們的差異化平臺基於工程沙粒病毒，旨在激活天然免疫防禦機制，以觸發強效和靶點特異性T細胞和B細胞免疫。幾十年來，沙粒病毒一直被用作研究CD8 + T細胞應答的臨牀前工具。我們的聯合創始人Rolf Zinkernagel因其基於Arenavirus的關於CD8 + T細胞如何識別病毒感染細胞的研究而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。我們認為沙粒病毒具有幾個關鍵優勢，使它們具有最佳免疫療法的特徵，包括：

我們相信我們是第一個為治療目的重組沙粒病毒的公司。我們的系統性和可重複性方法具有兩種技術，能夠提供疾病特異性抗原，用於疾病預防和治療。我們的非複製技術旨在誘導強烈的免疫反應，用於預防和治療傳染病。我們的複製技術被設計用來產生更強大的免疫力

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我們目前正在探索腫瘤適應症。在臨牀前研究中，我們的複製技術能夠重新編程免疫系統，使超過一半的人體CD8 + T細胞集中在特定的癌症自身抗原靶點上，而沒有觀察到嚴重的不良事件。我們在人類患者的HB—200臨牀試驗中觀察到HB—200單藥治療誘導穩健、高質量和持久的抗原特異性CD8 + T細胞應答的能力。我們已經設計了我們的平臺，在本質上是模塊化的，允許抗原替代，以靶向廣泛的傳染病和癌症。我們擁有強大的Arenavirus套件的知識產權組合，擁有與我們的非複製技術相關的已發佈專利和專利申請的獨家權利，以及我們複製技術的已發佈專利和專利申請的獨家權利和共同權利。我們相信，我們知識產權組合的廣度和深度是一項戰略資產，有潛力為我們提供重大競爭優勢。

我們相信，我們的沙粒病毒平臺方法為我們提供了一種獨特而強大的方法來挖掘免疫系統的生物學，並通過指示APC（如樹突狀細胞）表達抗原來重新編程免疫系統，以引導免疫系統到達所需靶點。我們的候選產品旨在提供全長蛋白質，以激活T細胞和B細胞，通過自然手段產生強大的免疫應答，避免使用人工免疫。 離體構建物，如CAR—T細胞和繞過免疫系統正常控制機制的相關方法。雖然這些後一種方法已顯示出臨牀活性，但它們有可能引起危及生命的副作用，包括細胞因子釋放綜合徵。此外，我們相信我們的免疫治療方法比CAR—T細胞或其他患者來源的細胞方法更簡單，更直接，更成本效益高。

背景

免疫系統旨在保護人體免受感染和癌症。感染通常可以定義為患者體內的外來微生物如細菌、病毒和寄生蟲的增殖，導致疾病的臨牀表現。癌症通常可以定義為天然細胞不受控制的增殖導致疾病。在這兩種情況下，免疫系統通過靶向特定蛋白質或抗原以及它們的免疫原性亞部分（稱為表位）來識別和破壞微生物、感染的細胞和癌症。

先天免疫系統是人體的第一道防線，能夠快速、短暫和非特異性反應。相反，適應性免疫系統利用高度特化的免疫細胞，稱為淋巴細胞，已被選擇識別特定的外來抗原。雖然需要更長的時間來動員，但適應性免疫系統能夠通過能夠回憶先前的抗原暴露並建立非常強大和特異的應答來提供針對特定病原體的長期、更有效的免疫力。

為了使適應性免疫系統有效地發揮作用，先天免疫系統必須首先將疾病特異性抗原呈遞給稱為T細胞的淋巴細胞亞羣，以便“指示”T細胞必須識別哪種抗原。T細胞羣由CD 8 + T細胞組成，這些細胞通過釋放細胞毒性蛋白殺死感染的病毒和癌細胞，以及CD 4 + T細胞，幫助或刺激免疫系統的其他部分，如產生抗體的B細胞。抗原呈遞至T細胞由APC介導，如樹突細胞。

我們的技術平臺

我們的專有平臺基於工程沙粒病毒攜帶和傳遞病毒特異性或腫瘤特異性基因到APC，如樹突細胞，這是CD 8 + T細胞的天然激活劑。幾十年來，沙粒病毒一直被用於在臨牀前研究中刺激有效的CD8 + T細胞應答。我們的聯合創始人Rolf Zinkernagel因其基於Arenavirus的關於CD8 + T細胞如何識別病毒感染細胞的研究而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

沙粒病毒有幾個重要的優點，我們認為這代表了抗原特異性免疫療法的最佳特徵。具體而言，他們：

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沙粒病毒家族由30多個已知的物種組成，我們認為其中許多物種具有潛在的預防和治療應用。我們相信，我們是第一個重新設計沙粒病毒以預防和治療疾病的公司。我們已經創造了兩種類型的病毒技術，能夠遞送疾病特異性抗原：複製缺陷型載體和複製能力但減弱的載體。

我們的非複製和複製技術利用淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒（“LCMV”）和皮欽德病毒（“PICV”）這兩種沙粒病毒，作為我們正在開發的候選產品的骨幹。LCMV主要由野生小鼠攜帶和分泌，人類感染是繼發於此類暴露的，並不常見。在工業化國家，大約有2%至5%的個體有抗LCMV的循環抗體，這表明這些個體先前暴露於LCMV。感染LCMV的個體通常保持無症狀，或可能出現非特異性和自行解決的流感樣疾病。PICV主要由哥倫比亞稻鼠（oryzomys albigularis）攜帶和分泌，是一種非致病性病毒，不會在人類中引起疾病。

非複製技術概述

我們專有的非複製技術通過將沙粒病毒的四個結構基因中的一個替換為所需抗原的基因來阻止沙粒病毒的複製。這種經修飾的非複製沙粒病毒能夠直接感染單個APC，如樹突狀細胞，並遞送作為抗原的蛋白質以激活免疫系統，但不能複製和感染體內的其他細胞。

非複製技術的優勢

基於我們迄今為止生成的臨牀前和臨牀數據，我們相信我們的非複製技術支持我們沙粒病毒平臺方法的優勢。具體而言，在臨牀前研究和臨牀試驗中，該技術已證明其耐受性良好，並具有以下額外益處：

強大的CD8 + T細胞應答以及病原體中和應答。我們的非複製技術旨在誘導強大的CD8 + T細胞和病原體中和反應來對抗疾病。我們相信，我們的技術可以產生預防和免疫治療方法，具有比現有預防治療更大的效力。

免疫記憶和對抗挑戰的保護。我們的非複製技術已經顯示出在人類中引發至少12個月的穩健和長期的CD8 + T細胞應答的能力。此外，在各種動物模型中，非複製型載體免疫導致對感染性攻擊的保護。

載體特異性抗體的中和減少。載體特異性抗體的中和減少有利於重複施用。

複製技術概述

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我們專有的複製技術旨在提供我們非複製技術的有益特性，但誘導更強大的免疫反應。與具有兩個基因組區段的天然存在的沙粒病毒不同，我們的複製構建體被工程化為具有三個區段，以允許引入基因組空間，在其中插入額外的選擇靶抗原。由於基因組較大，病毒複製能力降低（減弱）。

我們複製技術的優勢

根據我們的臨牀前數據，我們相信我們的複製技術顯示了非複製技術的所有優點以及以下其他優點：

定量： 更強大的CD8 + T細胞應答。在動物研究中，我們的複製技術已經證明可以誘導CD 8 + T細胞反應，引導超過50%的人體T細胞，這大約是我們的非複製技術誘導的反應的10倍，專注於單一的選擇目標。在我們的HB—200 I/II期臨牀研究中也證明瞭類似的數據。我們相信，我們的技術產生了一種免疫治療方法，其潛力比現有的治療方法更大。

質量：免疫記憶和對抗挑戰的保護。我們的複製技術已經顯示出觸發長期CD8 + T細胞應答的能力。此外，在各種動物模型中，複製免疫導致單次治療後腫瘤完全緩解，並在初次治療後數月防止癌症再激發。

上述額外的好處歸因於我們的技術的複製能力。這使得它不僅可以感染APC，如樹突狀細胞，還可以感染淋巴基質細胞，這是在淋巴結和脾臟中發現的免疫支持細胞。淋巴基質細胞的感染導致信號蛋白的釋放，其進一步驅動CD 8 + T細胞的增殖和分化。與不能觸發該途徑的病毒遞送系統相比，這種機制具有產生多10倍的抗原特異性CD8 + T細胞的潛力。此外，我們相信我們的複製技術也可能與其他批准的免疫腫瘤藥物協同，目前正在進行我們的複製技術與檢查點抑制劑聯合的臨牀試驗。

在其他臨牀前模型中，包括小鼠黑色素瘤模型和癌症****自身抗原癌症模型，我們再次證明瞭順序施用複製PICV和LCMV構建體的能力，引導多達50%的身體T細胞集中於所選的單一靶標。

複製型PICV和複製型LCMV順序給藥的優點

我們已經觀察到在臨牀前肥大細胞瘤模型中接受複製型PICV和複製型LCMV順序給藥的動物的抗腫瘤活性和存活率增加。在這個模型中，腫瘤細胞表達一種稱為P1A的癌症****自身抗原。在沒有治療的情況下，腫瘤迅速生長，大多數小鼠在第25天死亡。當給予第一劑量的複製LCMV P1A載體，然後給予第二劑量的相同載體，有腫瘤生長延遲約10天和增加的存活率，一些小鼠存活到近100天（下圖左側）。相比之下，首先用複製型PICV P1A，然後用複製型LCMV P1A的不同沙粒病毒第二次給藥，平均腫瘤生長延遲約25天，18%的小鼠腫瘤被消除，並且它們存活超過160天。此外，如我們的其他研究所見，消除腫瘤的小鼠表現出對腫瘤再激發的抗性（下圖右圖）。

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圖：Bonilla，W. Heterocarenavirus vector prime—boost overrules self—tolerance for efficient tumor—specific CD8 T cell attack. journal.ppat. 100209. Cell報道醫學

我們的候選產品

HB—200治療HPV 16+癌症

HB—200項目是我們在腫瘤學的第一個項目，也是我們基於複製沙粒病毒載體技術的第一個臨牀探索。HB—200計劃由潛在的治療藥物組成，用於由人乳頭瘤病毒（“HPV”），特別是HPV 16+引起的癌症患者。

我們目前所有的候選產品都是交替的，雙載體沙粒病毒免疫療法。HB—200是一種基於靶向雙載體Arenavirus的免疫療法，其使用交替順序注射LCMV載體和PICV載體，兩者都表達特異於HPV 16+細胞的E7E6融合蛋白。我們的HB—200計劃的兩個組成部分被稱為HB—201（LCMV）和HB—202（PICV）。

HPV陽性癌症

據估計，HPV導致全球約5%的癌症，包括約99%的宮頸癌，高達60%的HNSCLC，70%的****癌和88%的****癌。雖然大多數HPV感染從體內清除，沒有持久的後果，但在某些情況下，HPV DNA整合到染色體DNA中。當宿主細胞攝取這種DNA時，它們表達HPV E6和E7蛋白。這些蛋白質的表達可以導致細胞週期控制的改變，這反過來又使這些細胞容易變成癌症。

HPV感染與幾種癌症類型有關，包括HNSCC，它現在是影響美國男性的第八大常見癌症（Siegel et al. 2023）。HNSCLC的高發病率主要是由於與HPV相關的口咽鱗狀細胞癌（"OPSCC"）的流行率上升（Price & Cohen 2012）。儘管現代化療、靶向藥物和最近的免疫療法，R/M HNSCC的中位總生存期（"OS"）仍然小於15個月。高風險基因型HPV 16佔美國HPV + OPSCC病例的88%（Chaturvedi et al. 2011），佔其他頭頸部解剖部位發現的HPV+病例的50%以上（Ruggunrin et al. 2014；Vokes et al. 2015）。2023年，僅在美國，估計就有54，540例新的頭頸癌病例被診斷，預計死亡人數估計為11，580例（Siegel et al. 2023）。

雖然沒有批准用於HNSCC的T細胞療法，但回顧性分析表明，與低水平的患者相比，腫瘤中具有高水平CD8 + T細胞的患者的結局得到改善。在許多情況下，較高水平的患者的生存率是較低水平的患者的兩倍多。

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我們的解決方案：HB—200計劃

HB—200交替施用HB—201（LCMV）和HB—202（PICV）減毒病毒載體，其本身是基於複製的治療劑，表達非致癌性但高度抗原性的HPV 16的E7E6融合蛋白。我們已經在小鼠模型中觀察到LCMV單獨以及LCMV和PICV順序給藥的強免疫原性和穩健的抗腫瘤活性。

E6和E7作為腫瘤抗原的相關性

HPV病毒序列整合到細胞基因組中可以導致E6和E7癌蛋白的引入。它們存在於癌變的細胞中，並在幹擾細胞過程和中斷正常腫瘤抑制功能方面發揮關鍵作用。

對從HPV 16+腫瘤患者中分離的免疫細胞的分析已經鑑定出E6和E7特異性T細胞，表明E6和E7蛋白具有免疫原性，這意味着它們觸發抗原特異性CD8 + T細胞應答。由於E6和E7在腫瘤細胞中高度表達，而在正常細胞中不存在，因此它們是用作腫瘤定向主動免疫的靶標的理想候選物。

HB—200臨牀試驗

HB—200正在進行的治療HPV 16+癌症的I/II期臨牀試驗中進行評估。

該試驗目前正在招募II期的參與者，評估HB—200聯合pembrolizumab治療HPV 16 + PD—L1+口咽癌的一線治療。

此前，該試驗在多個組中探索了多種HPV 16+癌症適應症的幾種劑量水平和給藥方案。該公司已於2021年在主要科學會議上發佈中期數據讀數。2021年至2022年的中期數據讀取進一步塑造了研究設計和方案。

最近，有關於該試驗的兩個關鍵部分的數據發表：

臨牀結果：HB—200單藥治療二線或二線治療

2023年11月，我們在癌症免疫治療學會年會上展示了HB—200在HPV 16+癌症的二線或後續線R/M環境中的更新1期單藥治療數據（摘要#679）。

截至2023年3月31日，在該研究的I期部分，93名患有任何HPV 16+癌症的患者（72名HNSCC和21名非HNSCC）入組接受HB—200治療（LCMV 1載體治療或PICV/LCMV交替2載體治療）。患者接受了中位3種既往抗癌系統治療（範圍1—11）的重度預治療。HB—200單藥治療的推薦II期劑量（"RP2D"）和方案先前確定為劑量水平3的交替雙載體治療IV（PICV 1 × 107 RCV FFU，LCMV 5 × 107 RCV FFU）。報告的療效和臨牀生物標誌物數據集中在41例接受HB—200交替雙載體治療的HPV 16 + HNSCC患者，特別是29例接受HB—200交替雙載體治療的HPV 16 + HNSCC患者在RP 2D（DL 3）或低於RP 2D一個劑量（RP 2D—1，DL 2）。

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安全性和耐受性

在所有接受治療的患者中，HB—200單藥治療的安全性特徵總體有利。大多數報告的不良事件（"AE"）為輕度至中度（1級或2級），最常見的AE為流感樣症狀。在接受I期治療的93例患者中，11. 8%的患者報告≥ 3級治療相關不良事件（"TRAE"），2. 2%的患者因TRAE停止治療，未發生治療相關死亡，如下所示。安全性數據通常與後期HNSCC環境下的檢查點抑制劑單藥治療相當。

臨牀活性

29名HPV 16 + HNSCC患者的意向治療人羣（"ITT"）接受HB—200交替雙載體單藥治療的RP 2D和RP 2D—1治療，其中27名患者可通過≥ 1次腫瘤療效掃描進行評價。重要的是，HB—200在非常難治療和免疫檢查點耐藥的患者人羣中表現出臨牀活性和腫瘤縮小，我們認為這些患者有潛力成為同類最佳患者。在可評價患者人羣中，疾病控制率為44%（1例證實部分緩解"PR"和11例疾病穩定"SD"），33%的患者在靶病灶中出現腫瘤縮小（圖1）。截至2023年8月7日，29名患者的總生存期數據仍在成熟，中位OS約為13個月，中位隨訪時間為6.3個月。2名患者（患者#1和#2）有配對活檢可用。在這2例患者中觀察到高水平的循環E6—E7特異性CD 8 + T細胞和CD 8+淋巴細胞的腫瘤浸潤增加，他們也表現出臨牀獲益/疾病控制（圖1—4）。

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生物標誌物和翻譯結果

在所有4個劑量水平下，在100%檢測的患者中觀察到腫瘤特異性T細胞的增強（在接受HB—200交替雙載體治療的41名HNSCC患者中，N = 35名檢測）（圖2B）：

圖2.用HB—200交替雙載體療法治療的HNSCC患者中的HPV 16 E6—E7特異性T細胞應答。ICS測量的基線和峯值IFN—γ + HPV 16 E6—E7 T細胞應答。通常在HB—200給藥2次後觀察到峯值緩解（N = 35/41例接受HB—200交替雙載體治療的HNSCC患者）。
B.箱形圖代表根據DL通過ICS測量的IFN—γ + HPV 16 E6—E7 T細胞應答（N = 35/41）。框和須表示最小值、最大值和中值。DL 1 = PICV 1 × 106，LCMV 5 × 106 RCV FFU；DL 2（RP2D—1）= PICV 1 × 107，LCMV

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5 × 106 RCV FFU；DL 3（RP2D）= PICV 1 × 107，LCMV 5 × 107 RCV FFU；DL 4 = PICV 1 × 108，LCMV 5 × 106 RCV FFU。突出顯示具有可用PBMC樣本的DL2和DL3患者（N = 26/29）
C.基線和2次HB—200給藥後CD 8 + T細胞上設門的雙陽性IFN—γ + TNF—α +細胞頻率的代表性假彩色圖（患者1）。

重要的是，HB—200顯示了腫瘤特異性CD 8 + T細胞的耐久性和功能性（N = 35/41例接受交替雙載體治療的HNSCC患者）以及在接受配對活檢的患者治療後腫瘤中CD 8 + T細胞的浸潤（I期93例患者中N = 13例檢測）（圖3）：

圖3.
a.通過ELISpot測量的循環E6—E7特異性T細胞隨時間的中位數（實線顯示中位數SFU/1 × 106 PBMC，虛線表示圖4中病例報告中的患者#1和#2）。下圖的餅圖顯示了在相應時間點通過ICS測量的表達指定數量的細胞因子/標誌物（IFN—γ、TNF—α、CD 107a、IL—2）的腫瘤特異性T細胞的百分比，所述腫瘤特異性T細胞來自在DL 2和DL 3進行HB—202/HB—201交替2—載體治療的HNSCC患者。B.通過IF IHC測量的疾病控制（藍色）和疾病進展（紅色）患者HB—200治療前後腫瘤浸潤性CD8 + T細胞的百分比變化。平均值± SD。所示數據為所有具有可用配對活檢的患者，其中包括研究中探索的所有組的患者（I期入組的93名患者中N = 13）。

在DL 2或DL 3時用HB—200雙載體治療的兩例HNSCC患者的成對腫瘤活檢可用於分析（患者#1和患者#2圖3B）：

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圖4.接受HB—200交替雙載體治療的2例病情穩定患者的腫瘤緩解、HPV 16 ctDNA和TILs。
a.患者#1和#2.B中靶病變直徑總和較基線隨時間變化的百分比。患者#1和#2的循環HPV 16 DNA較基線的百分比變化。
C.患者#2腫瘤組織中的TILs，最佳總體緩解為疾病穩定。通過Multiplex IF IHC Vectra ® Polaris ™和HALO ® Quantification分析組織，以確定免疫標誌物（CD 8、DAPI和PanCK）的表達。

臨牀結果：HB—200聯合Pembrolizumab一線治療

2023年10月，我們在ESMO年度大會（摘要2212）上展示了一線治療中使用HB—200和pembrolizumab治療的前20名患者的更新II期數據（數據截止日期為2023年8月7日）。 療效可評價數據集（治療後≥ 1次腫瘤掃描）包括19例患者，其中1例患者因COVID相關死亡在腫瘤掃描前停藥。下表突出顯示了基線特徵。

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安全性和耐受性

數據顯示HB—200和pembrolizumab在20名接受治療的患者中通常耐受良好。大多數報告的AE為輕度至中度，最常見的AE為流感樣症狀。2例患者（10%）報告了與HB—200或帕博利珠單抗治療相關的嚴重不良事件。僅1例患者（5%）因治療相關不良事件檢查點抑制劑肺炎（與派姆單抗相關）而停藥。更新後的安全性數據補充了先前報告的所有試驗組接受HB—200單藥治療或HB—200與pembrolizumab聯合治療的患者的安全性和耐受性數據。這種總體上有利的耐受性特徵突出了HB—200和沙粒病毒免疫療法的潛力—與腫瘤抗原特異性T細胞誘導具有潛在益處的其他免疫療法成功聯合使用。

在ESMO 2023上展示

臨牀活性

初步數據顯示，19名可評估患者的確認客觀緩解率（"ORR"）為42%，疾病控制率（"NCR"）為74%，比帕博利珠單抗單藥治療的歷史19% ORR翻了一番。可評價人羣的最佳總體緩解包括1例確認完全緩解的患者、7例確認部分緩解的患者和6例疾病穩定的患者。初步數據顯示，大多數患者的疾病持續控制。所有療效可評估患者在數據截止日期（2023年8月7日）均存活，DCO時的中位隨訪時間為8. 3個月。中位總生存期和無進展生存期數據仍在成熟。

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生物標誌物和翻譯結果

重要的是，這些數據顯示抗原特異性CD8 + T細胞的顯著活化，這是人體腫瘤殺傷活性的主要驅動因素。在具有可用外周血單核細胞（"PMBC"）樣品的17名患者中，所有患者均顯示腫瘤抗原特異性循環HPV 16 + CD 8 + T細胞增加。抗原特異性循環HPV 16 + CD8 + T細胞的峯值百分比高達31%，中位數為3.36%。通過ELISPOT測量的系統性HPV—16 E7和E6特異性T細胞治療後與治療前的最大反應顯示，這些患者的總腫瘤特異性T細胞的中值倍數增加是基線的451倍，最大增加為4，000倍。

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根據我們臨牀試驗中生成的數據，我們認為HB—200與標準治療pembrolizumab聯合使用，有可能改善診斷為HPV 16 + PD—L1 + R/M OPSCC患者的治療結局，並有可能用於一線治療。我們相信，成功開發HB—200為HPV 16 + OPSCC的有效治療方法將表明HB—200在所有HPV 16+癌症中成為有效治療的潛力，無論癌症的起源組織如何。

我們HB—200臨牀試驗的全部數據，無論是單藥治療還是與pembrolizumab聯合使用，使我們確信繼續進行隨機2/3期試驗，以評估HB—200與pembrolizumab聯合用於HPV 16 + OPSCC患者的一線治療。我們計劃在2024年開始隨機2/3期試驗。

HB—700靶向胰腺癌、結直腸癌和肺癌突變KRAS

靶向共享新抗原

KRAS是一種作為細胞生長的開關的基因，因為它是細胞增殖和存活的關鍵調節因子。當基因發生突變或錯誤時，細胞可能會失控生長。KRAS是最常見的突變原癌基因之一，在大約30%的人類癌症中發現了各自的突變。KRAS突變最常見於胰腺癌（85%至90%）、結直腸癌（約40%）和肺癌（約32%）。然而，突變譜主要靶向氨基酸位置12（G12D、G12V、G12R和G12C）和位置13（G13D），使這些突變成為免疫治療的有吸引力的靶點。我們計劃開發我們的KRAS靶向療法，用於患有胰腺癌（"PAAD"）、結腸直腸癌（"CRC"）和肺腺癌（"LUAD"）並且攜帶五種最普遍的G12D、G12V、G12R和G12C和13位G13D突變中的一種或多種的患者。我們的沙粒病毒技術使我們能夠將所有五個突變整合到一個單一載體中，這使我們的產品有可能成為針對多種大型癌症適應症的單一治療方法。

Tran et al在2016年報道了通過CD8 + T細胞靶向KRAS突變的早期概念證明。Tran靶向患有腫瘤浸潤淋巴細胞（"TILs"）轉移性CRC的患者中第12位（G12D）上的KRAS突變；Tran證明瞭在KRAS G12D定向腫瘤浸潤淋巴細胞輸注後，所有7個肺轉移性病變從潛在CRC客觀消退。最近，針對突變KRAS的小分子抑制劑被開發出來，並在臨牀試驗中顯示出有希望的結果。然而，這些靶向治療僅限於單一的特定KRAS突變（KRAS G12C），這在LUAD（約50%的晚期癌症）中常見。然而，與其他KRAS突變（如G12D、G12V、G12R和G13D）相比，KRAS G12C在PAAD和CRC中的表達不足，這些突變更頻繁（在晚期CRC或PAAD中分別超過60%和90%）。因此，我們認為迫切需要為這些患者開發有效的治療方法。

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胰腺癌被認為是最致命的惡性腫瘤之一。總體而言，全球每年記錄的胰腺癌新病例約為50萬例。在過去的25年裏，胰腺癌的發病率、患病率和死亡率增加了50%以上。胰腺癌佔所有癌症的1.8%，但導致的癌症死亡人數佔所有癌症死亡人數的4.6%，預計到2060年胰腺癌死亡人數將翻一番。高死亡率可以部分解釋為胰腺癌通常保持沉默，在很長一段時間內不會引起體徵或症狀。當患者出現症狀時，癌症通常已經到了晚期和無法治癒的階段。根據美國癌症協會的數據，胰腺癌的總體5年存活率約為9%。97%的轉移性癌症患者(即IV期)預計在確診後5年內死亡。因此，迫切需要其他有效的治療方法。

結直腸癌是全球第三大被診斷的惡性腫瘤，也是導致癌症死亡的第二大原因。2020年，結直腸癌的發病率估計為190萬例，導致全球90萬人死亡。在高度發達的國家發病率較高，由於西方化，中低收入國家的發病率正在上升。2018年結直腸癌死亡率約為55%。侷限期結直腸癌患者的5年生存率為90%。大約38%的患者是在這個早期階段被診斷出來的。如果癌已擴散到周圍組織或器官和/或區域淋巴結，5年生存率為72%。如果癌症已經轉移到身體的遠處，五年存活率不到15%。隨着對結直腸癌病理生理學認識的不斷深入，治療方案也越來越多，包括內窺鏡和外科手術切除、放射治療、免疫治療、姑息化療、靶向治療以及廣泛的手術和局部消融治療轉移。這些治療方法延長了患者的總體生存時間，通過內窺鏡篩查也大大提高了早期發現的能力，具有良好的治癒前景。儘管結直腸癌治療的前景總體上是良好的，但年輕一代中不斷增加的病例數量和不斷上升的發病率仍然構成了沉重的經濟負擔和公共衞生挑戰。

肺癌是全球最常見的癌症死亡原因，估計每年有160萬人死亡。大約85%的肺癌患者患有非小細胞肺癌(NSCLC)，其中LUAD和肺鱗狀細胞癌是最常見的亞型。LUAD約佔非小細胞肺癌的40%，是美國確診的最常見的原發肺癌。儘管有新的治療方法，但5年存活率僅為12%至15%。

我們的解決方案：針對KRAS突變癌症的HB-700

HB-700基於我們的複製ArenaVirus平臺，專為治療編碼突變的KRAS的癌症，特別是突變的KRAS突變的胰腺癌、結腸癌和肺癌而設計。HB-700是一種複製的雙載體療法，它被設計成編碼在這三種癌症中發現的多種KRAS突變的片段，特別是KRAS突變G12D、G12V、G12R、G12C和G13D。通過同時靶向這五個最常見的突變，我們相信HB-700比單一突變抑制劑有可能使更多的患者受益。我們的候選產品HB-700對重要癌症適應症的KRAS突變的潛在覆蓋如下圖所示：

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與我們的其他免疫腫瘤學候選療法類似，我們可以通過簡單的輸液輸送HB-700；HB-700旨在靶向APC，如樹突狀細胞，而不需要細胞分離或離體正在處理。由於誘導KRAS突變特異性CD8+T細胞是這項研究治療的作用模式，並且交替使用基於LCMV和PICV的載體已被證明在我們的HB-200計劃的背景下誘導前所未有的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞水平，我們設計了HB-700，通過使用基於LCMV和PICV的複製載體按順序給藥方案潛在地最大化HB-700誘導的CD8+T細胞反應。

2022年10月，我們宣佈與羅氏公司達成戰略合作和許可協議，為KRAS突變癌症開發HB-700。通過合作，我們對HB-700進行了研究和早期臨牀開發。

2023年2月，根據我們與羅氏的HB-700合作協議，我們實現了1000萬美元的里程碑式付款。這筆基於成功的里程碑付款反映了HB-700製造工藝的開始，以支持第一階段臨牀試驗。

2024年1月25日，我們收到羅氏的書面通知，他們決定終止2022年10月18日的研究合作和許可協議。羅氏終止合作協議的決定是根據羅氏無故終止的權利作出的，承認我們已滿足合作協議下的所有前進標準。

簽訂合作協議是為了(I)授予羅氏公司研究、開發、製造和商業化該公司臨牀前HB-700癌症計劃的獨家許可，這是一種針對KRAS突變癌症的ArenaVirus免疫療法，以及(Ii)授予Roche公司獨家許可研究、開發、製造和商業化第二種針對未披露癌症抗原的新型ArenaVirus免疫治療計劃的選擇權。

根據合作協議及通知之條款，合作協議將於二零二四年四月二十五日終止。公司仍有資格獲得與IND申報相關的最後里程碑付款。該公司計劃在2024年4月向FDA提交IND。自2024年4月25日起，公司將重新獲得對相關知識產權組合的完全控制權，並將擁有HB—700計劃的全面合作和許可權，我們正在評估潛在的新夥伴關係，以推進HB—700。合作協議終止後，除上文披露者外，本公司與羅氏之間並無其他重大關係。

前列腺癌治療計劃

靶向自身抗原

我們相信，我們的病毒載體可能適用於T細胞應答可能具有治療意義的任何抗原。我們已經在多個臨牀前模型中表明，複製候選產品在產生針對腫瘤自身抗原的強大免疫應答方面具有活性，並且這種應答導致腫瘤生長減少和存活率增加。

我們的HB—200計劃針對與HPV 16誘導的腫瘤相關的病毒抗原。在這些程序中，抗原的病毒或非自身性質使它們成為免疫治療方法的天然靶點。此外，我們正在開發基於沙粒病毒平臺的候選產品，以靶向自身抗原，即在實體瘤中高度過表達或在正常細胞中僅極低表達的非病毒抗原蛋白。由於自身抗原存在於某些正常細胞和腫瘤細胞中，免疫系統通常不會將其識別為外來蛋白質，也不會對其作出反應。這種對自身抗原免受免疫系統攻擊的保護被稱為免疫耐受。早期上市產品如由Dendreon Pharmaceuticals，Inc.開發的PROVENGE的sipuleucel T獲得的結果，已經證明有可能克服免疫耐受，激活免疫系統產生抗腫瘤反應。

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我們的解決方案：HB 300治療前列腺癌

我們正在開發這一領域最先進的自身抗原候選Hb 300，這是基於我們對轉移性、激素抗性前列腺癌的複製技術。前列腺癌為免疫治療提供了一個獨特的治療機會，因為前列腺癌細胞表達許多作為潛在靶點的腫瘤特異性抗原。HB-300是一種交替的、雙載體複製型病毒免疫療法，它使用LCV和PCV作為病毒骨架，各自表達前列腺癌的兩個明確的抗原，即前列腺酸性磷酸酶(PAP)和前列腺特異性抗原。隨後的臨牀開發可能包括增加表達第三種抗原--前列腺特異性膜抗原的腺病毒治療藥物。

來自Provenge的直接證據表明，有能力誘導對其中一種抗原PAP的治療相關免疫反應。為了創造一種個性化的治療方法Provenge，臨牀醫生將樹突狀細胞從體內移除，加載PAP，然後將其重新引入患者。Provenge的使用已被證明可以提高轉移性激素抵抗前列腺癌患者的存活率，並於2010年獲得批准。其他公司正在開發類似於Provenge的樹突狀細胞療法，方法是使用其他腫瘤抗原。這些樹突狀細胞療法通常需要複雜的、針對患者的治療製造過程，包括從患者身上分離細胞，在體外將腫瘤抗原加載到患者體內，然後將細胞重新用於患者。

由於HB-300是一種基於複製的候選產品，我們可以通過簡單的輸液將其靶向APC，例如樹突狀細胞，而不需要細胞分離或體外處理。我們已經在臨牀前實驗和HB-200臨牀計劃中表明，複製載體可以導致CD8+T細胞對編碼的抗原產生強大的反應。

2022年4月，我們在美國癌症研究協會年會上公佈了臨牀前數據(摘要#3298和摘要#4198)，顯示了單次注射針對腫瘤自身抗原的複製ArenaVirus免疫療法的抗腫瘤活性。具體地説，ArenaVirus免疫療法能夠克服免疫耐受，誘導針對兩種不同腫瘤自身抗原的強大T細胞反應，並減少這些癌症的腫瘤生長。值得注意的是，靶向腫瘤自身抗原可能是一個挑戰，因為免疫系統不會識別這些分子是外來的。這些臨牀前數據為我們治療前列腺癌的HB-300候選藥物的臨牀評估提供了進一步的支持。AACR的數據證明瞭我們的病毒免疫治療的能力

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誘導針對組織特異性自身抗原的強大T細胞反應的技術，這與HB-300靶向的腫瘤自身抗原類型相同。

2022年7月，我們宣佈FDA接受了我們用於治療轉移性去勢耐藥前列腺癌的HB-300的IND。藥物總檔案也被接受，我們相信這將有助於縮短完成臨牀前研究和我們的流水線項目臨牀進入之間的週期時間。

2023年2月，我們開啟了首個人類階段1/2、多國、多中心、開放標籤的HB-302/HB-301交替雙載體療法在mCRPC參與者中的研究。這項研究(NCT05553639)分為兩個階段：第一階段劑量升級與RP2D確認和第二階段劑量擴展。第一階段劑量升級將評估HB-302/HB-301交替雙載體療法的安全性和耐受性、初步有效性和免疫原性，以及RP2D的測定。第二階段劑量擴展將評估HB-302/HB-301交替雙載體療法在研究第一階段部分定義的RP2D。根據從HB-200計劃中吸取的經驗教訓，HB-302/HB-301交替的雙載體療法將在前五劑中每三週(Q3W)靜脈注射一次，從第五劑起每六週(Q6W)靜脈注射一次。HB-302將首先接受治療，三六週後再接受HB-301治療。

截至2023年12月31日，我們已經完成了第一階段劑量升級隊列的招募工作。研究安全委員會認為，在兩個劑量遞增隊列中，HB-300總體上是安全的，耐受性良好。對10名患者在劑量水平1(N=5)和劑量水平2(N=5)之間使用直接ELISPOT而不預擴增T細胞的目標抗原特異性T細胞反應的初步分析表明，30%的患者(3/10)的目標抗原特異性T細胞增加了15到26倍。

根據我們先前宣佈的優先發展HB 200的戰略，我們已經終止了HB-300的1/2階段研究，並將利用相關的資本和資源來推進我們的HB-200計劃。我們不會繼續這項研究的第二階段劑量擴展部分，但我們將保持IND開放，以允許該計劃在未來進一步發展的潛力。

下一代候選產品

我們的技術的一個關鍵優勢是，它旨在將全長蛋白質直接遞送到APC，如樹突細胞，用於內源性表達和直接呈遞給CD 8 + T細胞。具有APC，如樹突細胞，表達全長蛋白並呈遞所有片段（表位）克服了試圖預測蛋白或表位的哪一部分將由患者的個體主要組織相容性複合體（"MHC"）I類等位基因呈遞的主要困難。這種呈現在免疫治療中很重要，因為T細胞只有在與個體的MHCI類分子結合時才能識別並應答抗原，其中在人羣中存在數百種不同的版本。雖然這種方法克服了基於新表位的個性化抗原方法所面臨的主要問題，但它也具有侷限性，因為可用於靶點的已知腫瘤相關蛋白質的庫是有限的。在某種程度上是癌症特異性和免疫原性的全長蛋白質的最佳實例包括癌症****抗原，其實例包括NYESO 1、MAGE和CAGE。這些癌症****抗原已經被人們所知數十年，其中許多目前正在被其他公司追求。對於許多腫瘤類型，癌症****抗原類型仍然未知。此外，大多數已知的腫瘤相關抗原通常不表達或對腫瘤組織不足夠特異，使其成為臨牀開發的次優靶點。

傳染病管道亮點

雖然我們的戰略重點是開發我們的腫瘤學產品組合，但我們相信我們的平臺也具有獨特的地位，可以從傳染病的預防和治療用途中提供價值。我們計劃繼續與其他公司合作開發傳染病療法。

我們與Gilead合作開發慢性HBV和HIV感染的功能性治療方法，已成為我們傳染病管道進展的主要驅動力。我們於二零一八年六月與Gilead訂立合作及授權協議（“Gilead合作協議”）。到目前為止，我們已經收到了4 620萬美元的預付款，

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里程碑式的付款和Gilead的4220萬美元的費用償還。這兩個項目都已經完成了臨牀前研究，HBV項目目前正在進行I期臨牀試驗。艾滋病毒方案正在進入第一階段臨牀試驗。

2023年1月，我們宣佈完成500萬美元的里程碑付款，用於完成和交付Gilead根據Gilead合作協議開發的HBV治療性疫苗I期臨牀試驗的監管支持包。Gilead正在進行的I期臨牀試驗的第一名參與者於2023年接受給藥。HBV疫苗作為治療方案的潛在組成部分的臨牀前數據於2022年11月在美國肝病研究協會（“AASLD”）上公佈，並被AASLD選為“最佳肝臟會議”的亮點。這些數據發表在2023年8月的《傳染病雜誌》上。Gilead單獨負責HBV候選產品的進一步開發和商業化。

2022年2月，我們簽署了一份經修訂和重述的合作協議（“重述的Gilead合作協議”）僅修訂了HIV項目的條款，據此，我們通過1b期臨牀試驗承擔了HIV項目的開發責任，Gilead通過1500萬美元的啟動付款提供資金，500萬美元的里程碑式付款和高達3500萬美元的股本繳款。2023年11月，我們宣佈FDA批准我們用於治療艾滋病的IND申請。此外，《自然合作伙伴期刊》還為該項目發佈了同行評審的臨牀前數據。數據顯示，HB—500耐受性良好，在非人類靈長類動物中產生了穩健、高質量和持久的免疫應答（抗原特異性T細胞和抗體），與安慰劑相比，沙粒病毒治療性疫苗接種顯著降低了這些動物的SIV病毒載量和臨牀疾病。

截至2023年12月31日，我們收到Gilead根據與Gilead訂立的股票購買協議購買我們的普通股約2625萬美元。根據某些條款和條件，我們有權向Gilead出售額外約875萬美元的普通股，作為按比例參與未來潛在的股權融資。吉利德保留收回艾滋病毒項目權利的專屬權利（“選項”），包括進一步研究、開發和商業化。如果Gilead選擇行使該選擇權，我們將有權獲得1000萬美元的項目完成費。

傳染病：與基列德合作

治療乙肝病毒的HB-400

HB-400乙肝病毒治療計劃臨牀前數據包

與Gilead Sciences，Inc.合作開發了一種HBV特異性免疫療法，該療法由來自PICV(HB-402)的兩個非複製型ArenaVirus載體和來自LCMV(HB-401)的兩個非複製型ArenaVirus載體組成。這種免疫療法的目的是利用患者自身的免疫系統來誘導對乙肝病毒的強烈細胞和抗體反應。

構建了編碼三種不同的乙肝病毒抗原的ArenaVirus載體：HBVcore、Pol(一種滅活的HBV聚合酶)和HBs表面抗原(“HBs Ag”)。在一項在非人類靈長類動物身上進行的臨牀前研究中，動物以交替、順序的方式用HB-402和HB-401免疫，這導致了針對所有3種編碼的乙肝病毒抗原的HBV特異性CD8+T細胞反應的強大的細胞免疫反應，並誘導了高滴度的抗HBs Ag抗體(圖1)。

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圖1：PICV-LCMV疫苗在非人類靈長類動物中產生強大的抗體和T細胞反應。(A)每月交替使用HB-402/GS-2829和HB-401/GS-6779誘導的抗乙肝表面抗原反應。矢量給藥時間點由紅色(LCMV矢量)或綠色(PICV矢量)箭頭表示。(B)個體動物的抗-HBs Ag反應高峯。(C)總的乙肝病毒特異性ELISpot反應動力學。(D)單個動物體內總的乙肝病毒特異性T細胞反應的峯值。

HB-402和HB-401在不同劑量的AAV-HBV載體(高：2x10)轉導的小鼠身上進行了體內療效測試⁹AAV-HBV型病毒基因組；低：5x10⁸病毒基因組(AAV-乙肝病毒)建立慢性乙肝動物模型。研究發現，在血清乙肝表面抗原(HBs)水平較低的小鼠中，接種HB-402/HB-401疫苗後，8只小鼠中有6只清除了可檢測到的HBs Ag，其餘兩隻動物的抗原降低到略高於檢測極限(圖2，左圖)。伴隨着HBs Ag丟失的是這些小鼠肝臟中可檢測到的乙肝病毒陽性肝細胞的幾乎消除(圖2，右圖)和脾細胞中乙肝病毒特異性細胞免疫反應的顯著增加。

圖2：AAV-乙肝小鼠模型中的疫苗效力。用5x10轉基因C57BL/6小鼠⁸或2x10⁹AAV-HBV35天的病毒基因組(VG)。HB-402/GS-2829和HB-401/GS-6779或車輛對照免疫從第0天(箭頭)開始，每2周接種一次。(左圖)隨時間變化的血漿乙肝表面抗原水平。(右圖)第84天肝臟免疫組織化學中的HBVc+細胞。**頁

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(圖來自：Schmidt等人，交替的ArenaVirus載體免疫產生強大的多功能基因交叉反應的乙肝病毒特異性CD8 T細胞反應和高的抗-HBs滴度。傳染病雜誌，JAAD340，https://doi.org/10.1093/infdis/jiad340).

HB-400臨牀研究進展

我們相信，臨牀前研究的結果，以及強大的CD8+T細胞反應和抗HBs抗體與慢性乙型肝炎病毒(CHBV)的免疫清除和長期控制(Boni 2012，Hoogeven 2022，Yip 2018)之間的關聯，為HB-400的臨牀開發提供了強有力的理論基礎。

1a/1b期研究(GS-US-642-5670/NCT05770895)正在進行中，旨在評估HB-402和HB-401健康志願者和CHB參與者的安全性和免疫原性。吉利德科學公司於2023年第一季度啟動了篩查。註冊繼續作為本報告的日期。

用於治療艾滋病毒的HB-500

HB-500艾滋病治療計劃臨牀前數據包

與Gilead Sciences，Inc.在HIV感染的NHP模型中進行了臨牀前研究。該模型使用猿猴免疫缺陷病毒（SIV）作為HIV的替代病毒。該研究表明，用編碼SIV抗原的複製沙粒病毒疫苗載體（即，SIV Gag、Env和Pol）是安全的、免疫原性的和有效的。免疫誘導了強大的免疫應答，由SIV特異性T細胞應答和SIV Env結合抗體組成，這導致SIV病毒載量減少，並在隨後的SIV攻擊後猴出現臨牀疾病。

在本研究中，用基於PICV和LCMV的交替的異源初免/加強載體免疫24只猴，所述載體編碼各自的SIV抗原。8只猴接受安慰劑治療，作為對照組（圖1）。最後一次接種後四周，猴子接受高劑量SIV的攻擊。

圖1：猴臨牀前研究示意圖

通過IFN γ ELISpot測定疫苗誘導的細胞應答，這是一種允許測量T細胞和其他免疫細胞的試驗，所述T細胞和其他免疫細胞通過釋放IFN γ對特定抗原（在本例中為SIV疫苗抗原）作出應答。發現接種後，與接種前相比，動物出現了穩健的SIV Gag—、Env—和Poll—特異性細胞應答（每次疫苗加強後中位數增加44倍）（圖2）。

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圖2：在研究的第0—32周內，在外周血單核細胞（PBMC）中測量的總SIV特異性IFN—γ應答；x軸上的圓圈表示接種PICV（實心圓圈）和LCMV（空心圓圈）的日期，中值應答由水平黑線表示。p（p值為0.05或更小代表統計學顯著性，這意味着觀察結果偶然發生的可能性小於1/20。p值為0.01或更小意味着觀察到的結果偶然發生的可能性小於1/100）。

末次接種後四周，動物（治療組24只猴和安慰劑組7只猴）接受高劑量SIV攻毒。在40周的過程中，監測血液中的SIV病毒載量以及動物臨牀疾病的體徵（圖3）。

與安慰劑相比，接種沙粒病毒載體的動物在SIV攻毒後的中位SIV病毒載量（1.45—log10拷貝/mL）顯著降低（圖3，左圖）。此外，SIV感染後的臨牀疾病（其特徵為CD 4 T細胞計數和體重下降、未消退的腹瀉、貧血、輕度水腫、食慾不振、黃疸、淋巴結腫脹以及病毒載量增加）在感染後40周內被監測。發現在攻毒後40周，與安慰劑組相比，接種疫苗導致SIV誘導的臨牀疾病顯著減少（圖3，右圖）。疫苗接種組24只猴中只有2只出現臨牀疾病症狀（約8%），而安慰劑組7只猴中有3只出現臨牀疾病症狀（約42%）。

圖3：用SIV攻毒後的SIV病毒載量。左面板：安慰劑組（實心三角形；n = 7 NHP）和PICV/LCMV組（實心圓；n = 24 NHP）攻毒後第0—40周SIV病毒載量的動力學。數據為中位數± IQR（四分位距）。
右圖：SIV激發後的臨牀疾病進展。
（f）第三次疫苗給藥後2周時Gag特異性T細胞應答的峯寬和
*p

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目錄表

（圖片來自：Booopathy等人，免疫原性沙粒病毒載體SIV疫苗降低SIV攻擊恆河猴的設定點病毒載量。npj疫苗（2023）8：175；https：//doi.org/10.1038/s41541—023—00768—x）。

HB—500臨牀開發

我們相信，這項臨牀前猴研究的結果支持基於沙粒病毒的載體的臨牀研究，作為治療性疫苗治療艾滋病的核心組成部分。我們預計在2024年第二季度啟動一項HB—500在HIV患者中的I期臨牀研究。根據與Gilead的合作協議，我們有資格在本研究中第一例患者給藥後獲得里程碑付款。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為候選產品、技術和專有技術獲得和維護知識產權保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是專利權，保護我們的專有技術和商業祕密的機密性，以及在不侵犯他人所有權的情況下運營。我們尋求保護我們的候選產品和技術，包括提交與我們的專利技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些對我們的業務發展至關重要。我們還依賴商業祕密、專有技術、持續的技術創新和第三方知識產權的授權來發展和維持我們的專有地位。我們或我們的合作者和許可人會針對我們的關鍵候選產品提交專利申請，以努力建立知識產權地位，以保護我們的候選產品以及我們的候選產品用於預防和/或治療疾病的用途。

截至2024年2月19日，我們是13項已頒發的美國專利和12項未決的美國專利申請、3項未決的國際專利合作條約(PCT)申請、2項未決的美國臨時專利申請、約200項已頒發的外國專利和約100項外國專利申請的所有者、共同所有人或獨家許可人。這些專利和專利申請涉及我們與基於病毒的免疫系統、非複製和複製、我們的候選產品和各種開發計劃有關的技術，這些候選產品和各種開發計劃旨在將這些免疫系統用於治療和/或預防各種傳染病或癌症，以及我們當前或未來的候選產品在腫瘤學中的某些臨牀用途。已頒發的專利和正在申請的專利包含針對我們工作的各個方面的權利要求，包括物質的成分、治療和預防的方法、生產某些組合物的方法，以及將我們的候選產品與某些其他療法結合使用。

非複製技術產品組合

我們與非複製技術相關的專利組合包括蘇黎世大學獨家授權給我們的專利系列。這一專利系列包括在美國授權的五項專利和在歐洲(在奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國)、加拿大、中國、印度、香港、澳門和日本驗證的專利。這一專利系列還包括在美國、歐洲和香港的待決申請。與我們的非複製技術相關的已授權專利和未決申請預計將不早於2028年到期，不會使任何潛在的專利期限延長和專利期限調整生效，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。我們的非複製技術正在或可能在本文所述的一個或多個候選產品或計劃中使用。

複製技術組合

我們是與複製技術相關的專有專利地位的所有者或獨家許可人。我們與複製技術相關的專利組合包括日內瓦大學獨家授權的專利系列。該專利系列包括在美國授予的專利和在歐洲授予的專利（在阿爾巴尼亞、奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、

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目錄表

希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、摩納哥、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士/LI、荷蘭、土耳其和英國）、澳大利亞、加拿大、香港、印度和日本。該家族的歐洲專利（歐洲專利號3218504）於2021年4月遭到第三方的反對。反對意見被駁回，該專利在2023年5月9日的口頭訴訟中被維持為歐洲專利局（“EPO”）授予。該專利系列還包括在美國、歐洲、澳大利亞、日本、中國和香港的待審申請。由於專利期限的調整，與我們複製技術相關的第一個專利系列中授予的美國專利預計將於2037年4月到期。歐洲、澳大利亞、加拿大、香港、印度和日本的已授予專利，以及待審申請預計將於2035年到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。我們複製平臺組合中的第二個專利家族由我們和巴塞爾大學共同擁有。巴塞爾大學在該專利家族下的權利是獨家授權給我們的。第二個專利系列包括在澳大利亞、中國、香港和日本授予的專利。該專利系列還包括在多個國家的待決申請，包括美國、歐洲、歐亞大陸、香港、韓國、中國、澳門、澳大利亞、新西蘭、墨西哥、日本、巴西、新加坡、印度和以色列。已授出專利及待審申請預計將於二零三七年到期，不影響任何潛在的專利期延長或專利期調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。我們的複製技術正在或可能在本文所述的一個或多個候選產品或程序中使用。

分割矢量技術組合

我們是與沙粒病毒基因組載體化的新型分子策略相關的專利權的所有者或獨家許可人，我們稱之為分裂載體技術。我們與分裂矢量技術相關的專利組合包括巴塞爾大學獨家授權的專利系列。該專利系列包括在美國、歐洲、香港、加拿大、澳大利亞、日本、印度和中國的未決申請。與分裂矢量技術相關的第二個專利家族由我們和巴塞爾大學共同擁有。巴塞爾大學在該專利家族下的權利是獨家授權給我們的。第二個專利系列包括在美國和歐洲的待決申請。與分裂矢量技術相關的待決申請預計將分別於2040年11月和2042年5月到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。目前，我們的任何臨牀階段候選產品或後期臨牀前項目均未使用Split Vector技術。

腫瘤技術組合

對於我們的非複製和複製技術在腫瘤學中的應用，我們擁有三個專利家族，一個未決的國際PCT申請和一個未決的美國臨時專利申請，涉及我們的候選產品的潛在臨牀用途，如聯合治療和給藥模式。其中一個專利家族包括在美國授予的專利和在歐洲授予的專利（在阿爾巴尼亞、奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬其頓、馬耳他、摩納哥、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典瑞士/利比裏亞、荷蘭、土耳其和聯合王國）、香港、澳大利亞、中國、澳門、印度和日本。該專利系列還包括在美國、歐洲、加拿大、日本、印度和香港的待審申請。第二個專利系列包括在中國授予的專利和在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、香港、印度和日本的待審申請。第三個專利系列包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、香港、印度和日本的未決申請。三個專利系列中的已授予專利和待審申請預計將在2036年至2038年之間到期，不會導致任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。要求相應PCT申請優先權的申請預計將於2043年2月到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

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目錄表

HB—200（HPV 16+頭頸部鱗狀細胞癌）

HB—201和HB—202是我們HB—200候選產品的兩個組成部分，依賴於我們的複製技術，根據其臨牀實施情況，可能涉及我們腫瘤學專利組合中的一個或多個應用。除了複製和腫瘤學專利組合外，我們還擁有兩個專利系列，這些專利更具體地涉及我們的HB—200候選產品。第一個專利系列包括在美國授予的兩個專利和在澳大利亞、中國、澳門、印度和日本授予的專利，其權利要求涉及物質組成。該專利系列還包括在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、印度、日本和香港的待審申請。第二個專利系列包括在美國、歐洲、歐亞大陸、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥斯達黎加、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、祕魯、新加坡、南非等地與HB—200治療方案有關的未決申請。不包括複製和腫瘤學專利組合，與HB—200候選產品相關的已授權專利和待審申請預計分別於2036年和2041年到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

HB—700（KRAS突變腫瘤）

我們的HB—700候選產品依賴於我們的複製技術，根據其臨牀實施情況，可能涉及我們腫瘤學專利組合中的一個或多個應用。除了複製和腫瘤學專利組合，我們目前擁有一項未決的國際PCT申請，一項在臺灣的未決申請，以及一項在阿根廷的未決申請，這些申請更具體地涉及我們的HB—700候選產品。任何要求本未決PCT申請優先權的專利預計將在2042年到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、更新、年金或其他政府費用。

HB—300（前列腺癌）

我們的HB—300候選產品依賴於我們的複製技術，根據其臨牀實施情況，可能涉及我們腫瘤學專利組合中的一個或多個應用。除了複製和腫瘤學專利組合，我們目前擁有一個專利系列，更具體地説是與我們的HB—300候選產品有關。該專利系列包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和南非的未決申請。與我們的HB—300候選產品相關的待審申請預計將於2042年到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

乙型肝炎病毒

我們與Gilead共同開發的HB—400候選產品正在1b期臨牀試驗中，並基於我們的非複製技術構建。除了非複製專利組合外，我們還擁有一個專利家族，涉及使用我們的平臺技術預防和治療HBV。該專利系列包括在美國、歐洲、（在奧地利、比利時、保加利亞、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、馬耳他、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士/LI、荷蘭、土耳其和英國有效），澳大利亞、中國、香港、澳門、墨西哥和日本。該專利系列還包括在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、香港、韓國、墨西哥、新西蘭和新加坡的未決申請。不包括非複製專利組合，與HBV計劃相關的已授予專利和待審申請預計將於2036年到期，不影響任何潛在的專利期限延長或專利期限調整，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

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HB—500（HIV）

我們與Gilead共同開發的HB—500候選產品正處於臨牀前階段，並基於我們的複製技術構建。於2022年2月，我們簽署了經修訂及重訂的合作協議，據此，我們承擔開發責任直至第1b期結束。2023年11月，我們的研究新藥申請獲得FDA批准，我們預計在2024年上半年啟動1b期試驗。我們目前沒有任何專利或專利申請，更具體地涉及複製專利組合以外的艾滋病毒項目。

由於專利期限調整或專利期限延長（如果可用），上述專利申請可能發佈的任何專利的實際期限可能比上述更長，如果我們需要提交終端聲明，則可能更短。個人專利的期限取決於授予專利的國家的法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利有效期為20年，自非臨時專利申請在適用國家的最早要求的提交日起。

我們維持和鞏固我們在候選產品和技術方面的專利地位的能力將取決於我們能否成功地獲得有效的專利申請，並在獲得專利申請後強制執行這些申請。我們不知道我們的任何專利申請是否會導致任何專利的發佈，或任何未來發布的專利中的權利要求的範圍可能是什麼。我們已發佈的專利和將來可能發佈的專利，或授權給我們的專利，可能會受到挑戰，無效，縮小範圍，變得無法執行或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手銷售相同或實質相似產品的能力，或可能會縮短我們產品的專利保護期限。就授予我們的專利和專利申請而言，如果我們未能遵守適用許可協議項下的義務，我們的許可方有權終止我們的許可。此外，我們所授予的任何專利中所授予的權利要求可能不會為我們提供相對於具有類似產品或技術的競爭對手的優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發與我們開發的技術相似或相同的技術，但不侵犯我們的專利或其他知識產權。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，當我們的任何候選產品或我們合作者開發的產品可以商業化時，我們的關鍵專利可能已經過期或可能僅在商業化後的一段短時間內繼續有效，從而降低了專利的實用性。

我們通過與員工、顧問、科學顧問和其他承包商簽訂的保密協議，尋求保護我們的專有技術和工藝。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的僱員、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的技術或專門知識，則可能會就相關發明的權利產生爭議。有關與我們知識產權相關的這一風險和更全面的風險，請參閲“風險因素—與我們知識產權相關的風險”。

Gilead合作協議和股票購買協議

概述

2018年6月4日，我們簽署了Gilead合作協議，與Gilead合作開展臨牀前研究項目，以評估使用或整合我們的複製和非複製技術平臺的潛在疫苗產品，用於治療、治癒、診斷或預防HBV或HIV，我們統稱為Field。

根據Gilead合作協議，我們授予Gilead獨家的全球性特許權使用權，（包括日內瓦大學、巴塞爾大學和蘇黎世大學授權的專利權），對於研究、開發、生產或銷售含有使用我們的複製或非複製技術平臺表達一種或多種HIV或HBV抗原的疫苗的產品，我們將前述技術和專利權稱為許可技術（每個此類產品均為許可產品），用於研究、開發、生產和商業化許可產品以供現場使用。

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目錄表

根據Gilead合作協議，我們將擁有根據Gilead合作協議進行的活動構思或創建的所有新知識產權，這些活動特別涉及複製和非複製技術平臺。Gilead將擁有根據Gilead協作協議開展的活動所構想或創造的所有其他知識產權。

於2022年2月15日，我們簽署了重訂吉利德合作協議，該協議改變了與艾滋病毒治療相關的合作的關鍵方面。具體而言，我們承擔了將HIV項目推進到1b期臨牀項目結束的責任，Gilead保留了此後進一步開發的專有權利，即選項。根據該選擇權，吉利德擁有獨家權利收回該等HIV項目候選者的開發權，並根據重訂吉利德合作協議的條款和條件進一步研究、開發和商業化該等候選者。Gilead可隨時行使期權，但不得遲於收到包含臨牀前、臨牀、化學和生產控制、監管和重訂Gilead合作協議規定的其他數據包後60天，以換取期權行使費1000萬美元。

倘Gilead於購股權期內並無行使購股權，或倘Gilead向吾等發出書面通知，表示其有意不行使購股權，則就HIV發展計劃及HIV授權產品而言，經重訂Gilead合作協議的條款將被視為終止（各自定義見重述Gilead合作協議），根據重述Gilead合作協議授予的領域和權利將僅限於HBV適應症。此外，如果選擇權到期或終止，重訂吉利德合作協議中所載及下文概述的不競爭和優先談判權條款將不適用於HIV適應症的開發。如果選擇權未被行使，我們和Gilead將本着誠意訂立許可協議，根據該協議，Gilead將授予我們一項里程碑式的和/或附帶版税的許可，以允許我們在選擇權被拒絕之日研究、開發、生產和商業化候選HIV產品。

吉利德向我們提供的財務支持包括1500萬美元的不可退還啟動費和3500萬美元根據股票購買協議的股權承諾。截至2023年12月31日，我們根據該股權承諾條款從Gilead購買我們的普通股中獲得約2625萬美元。於2023年12月，股份購買協議經修訂。根據修訂後的條款，我們有權向Gilead出售額外875萬美元的普通股，作為按比例參與股權融資（無論是公共還是私人），以融資的要約價格。我們向Gilead出售這些股份的選擇權將於2025年12月20日到期。

根據Gilead合作協議，倘吾等於2028年6月4日前向第三方提供特許技術的特許或其他權利，以在現場以外研究、開發、生產或商業化特許產品，吾等須向Gilead提供就向第三方提供的該領域特許技術的相同權利進行首次磋商的權利。如果選擇權到期或終止，重申的Gilead合作協議中包含的優先談判條款將不適用於HIV適應症的開發。

財務術語

在執行Gilead合作協議後，Gilead向我們支付了1000萬美元的一次性預付費，截至2023年12月31日，我們收到了2120萬美元的里程碑付款，用於實現臨牀前研究里程碑。

在執行經重申的Gilead合作協議後，我們有權獲得1500萬美元的項目啟動費。此外，我們有資格獲得高達1.4億美元的HBV項目發展里程碑付款和5000萬美元的HBV項目商業化里程碑付款。如果Gilead行使期權，我們有資格獲得高達1.675億美元的HIV項目發展里程碑付款，包括期權行使時應支付的1000萬美元項目完成費，以及HIV項目商業化里程碑付款6500萬美元。在許可產品商業化後，如果有的話，我們有資格獲得分層使用費，從全球淨銷售額，

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目錄表

每種HBV許可產品，以及每種HIV許可產品全球淨銷售額的中間個位數至10%的特許使用費（如果選擇權被行使）。特許權使用費可根據Gilead合作協議所載的特定條件予以削減。此外，Gilead有義務向我們支付與HBV計劃有關的所有自付費用。

此外，Gilead有義務在研究計劃和研究預算的範圍內向我們支付與HBV項目相關的所有自付費用，包括CMO相關的費用。2019年12月，吉利德同意擴大分配給合作的資源的償還。

​

終端

任何一方當事人均可因另一方違約行為未得到糾正而終止，並在另一方申請破產、重組、清算或接管程序時終止。在逐個計劃的基礎上，在該計劃的合作期限到期或終止後的任何時間，吉利德可在事先書面通知的基礎上終止與該計劃有關的重新簽署的吉利德合作協議，或按產品或國家/地區終止。如果重新簽署的吉利德合作協議在最後一個到期的特許權使用費期限到期之前沒有以其他方式終止，則授予吉利德的許可在到期後將繼續有效，但將是全額繳足的、免版税的、永久的和不可撤銷的。

供應協議

2020年12月，我們與吉利德簽訂了臨牀供應協議。根據臨牀供應協議的條款，我們向Gilead提供藥物產品，用於與Gilead合作協議指定的許可產品相關的概念驗證臨牀試驗。我們根據重新簽署的吉利德合作協議的條款，按照商定的費用獲得補償。潛在第三階段臨牀試驗的臨牀供應將在另一份供應協議中進行監管。

股票購買協議

關於重新簽署的吉利德合作協議，於2022年2月15日，即生效日期，我們與吉利德訂立了股票購買協議。根據股票購買協議，並受股票購買協議的條款和條件的約束，吉利德將根據我們的選擇，購買最多35,000,000美元的我們的普通股，我們打算將所得資金用於資助我們艾滋病毒計劃的額外研究和開發活動。在生效日期，Gilead購買了1,666,666股未登記普通股的初始金額，以換取約500萬美元，每股收購價相當於3.00美元。2023年12月20日，雙方修改了股票購買協議的條款，吉利德以每股1.4167美元的收購價，購買了我們普通股的15,000,000股，以換取約2,225萬美元的現金。根據股票購買協議的條款，我們可能要求Gilead購買875萬美元普通股的餘額，作為按比例參與未來潛在股權募集的一部分。我們向吉利德出售普通股的能力受到特定限制，包括符合納斯達克第5635(D)條以及繼續符合納斯達克上市規則。股票購買協議還禁止Gilead購買我們普通股的股份，如果購買會導致Gilead成為我們當時已發行和已發行普通股總數的19.9%以上的實益所有者。

股票購買協議可以：(1)由Gilead終止：(A)任何違約事件(定義見股票購買協議)，或(B)如果我們暫停、終止或以其他方式停止履行艾滋病毒發展計劃項下的義務；(2)如果Gilead根據重新簽署的Gilead合作協議行使其選擇權，則自動終止；(3)由於任何原因，由我們終止；(4)在我們出售和Gilead購買全部3,500萬美元普通股的日期自動終止；或(5)在2025年12月20日自動終止。

根據股份購買協議的條款，吾等與吉利德同意訂立登記權協議，規定吾等有責任於吉利德額外購買普通股後四個月內，以S-3表格提交登記聲明，登記任何額外購買普通股以供轉售。

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目錄表

羅氏合作協議

2022年10月18日，我們與羅氏簽訂了羅氏合作協議，(I)授予羅氏研究、開發、製造和商業化我們的臨牀前HB-700癌症計劃的獨家許可，這是一種針對KRAS突變癌症的ArenaVirus免疫療法，以及(Ii)授予Roche獨家選擇權，用於研究、開發、製造和商業化第二個針對未披露癌症抗原的新型ArenaVirus免疫治療計劃(統稱UCAS或UCA計劃)。根據羅氏合作協議，我們收到了2,500萬美元不可退還的預付款，並已收到1,000萬美元的里程碑付款，以實現GMP製造里程碑。

2024年1月25日，羅氏無故終止合作協議，自2024年4月25日起生效。該公司仍有資格獲得與IND提交相關的最終里程碑付款。該公司計劃在終止生效日期之前向FDA提交IND，並實現里程碑付款。

許可協議

日內瓦大學許可協議

2017年2月，我們與日內瓦大學簽訂了獨家許可協議--《日內瓦協議》。根據《日內瓦協定》，日內瓦大學授予我們全球獨家許可，允許我們使用日內瓦大學名為《疫苗輸送方法》的技術，以及美國臨時專利申請號第Q62/079,493號和PCT專利申請號第PCT/EP2015/076458號的專利權，包括任何聲稱擁有優先權的專利，日內瓦許可專利權，製造、製造、使用和使用、銷售和銷售、商業化產品、製造、使用、銷售和商業化產品、製造、使用或其銷售將侵犯日內瓦許可專利權的權利主張，每一項都是日內瓦許可產品。

根據《日內瓦協議》的條款，我們有義務盡合理努力開發並使日內瓦特許產品在商業上可用。我們還被要求向日內瓦大學提供證據，證明我們已在日內瓦協議生效之日起七年內就日內瓦許可產品提交IND或同等申請。2019年6月，我們通知日內瓦大學關於日內瓦授權產品的IND申請。日內瓦大學可以終止日內瓦協議，如果我們停止開發和/或利用日內瓦大學授權給我們的技術。

從日內瓦協議生效日期的三週年開始，我們需要向日內瓦大學支付象徵性年費，該年費可從我們在同一財政年度向日內瓦大學支付的任何里程碑付款、專利費或分授權付款中扣除。我們需要向日內瓦大學支付費用，但須視我們實現特定的開發和監管里程碑而定，每個日內瓦授權產品的付款總額最高為290，000瑞士法郎。雖然日內瓦協議仍然有效，我們必須支付日內瓦大學低單位數特許權使用費，以支付我們銷售的日內瓦特許產品的總淨銷售額。我們還必須向日內瓦大學支付從低個位數到10%的百分比，隨着日內瓦授權產品的開發階段的進展而減少，我們從分許可人收到的任何對價，這取決於該分許可的時間。我們還負責日內瓦特許專利權的起訴和維護，包括相關費用。

除非提前終止，日內瓦協定在日內瓦特許專利權的最後一個到期日之前仍然有效。在日內瓦協議到期後，由於日內瓦特許專利權最後到期，我們將擁有完全繳足、免版税的權利，以使用、銷售和商業化日內瓦特許產品。我們或日內瓦大學可以終止日內瓦協議的另一方的違約，但在60天的通知後仍未得到解決。為了方便起見，我們可以在事先通知後終止日內瓦協定。日內瓦大學可能會終止日內瓦協議，如果我們停止經營業務或成為破產。

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巴塞爾大學許可協議

2017年1月，我們與巴塞爾大學簽訂了獨家許可協議，即巴塞爾協議。根據巴塞爾協議，巴塞爾大學授予我們一項全球性的獨家許可，該許可是巴塞爾大學在美國臨時專利申請第62/338，400號（標題為“Tri—segmented Pichinde viruses as vaccine vector”）中的份額，包括任何要求優先權的專利，巴塞爾特許專利權，使用巴塞爾特許專利權涵蓋的標題為"三段皮欽德病毒作為疫苗載體"的技術，製造和已經制造，使用和已經使用，銷售和已經銷售、商業化和已經商業化的產品，其製造、使用、銷售或進口將侵犯巴塞爾許可專利權的主張，每一項都是巴塞爾許可產品。

根據巴塞爾協議的條款，我們有義務做出合理努力，開發和提供巴塞爾許可產品的商業用途。從2018年2月28日開始，只要我們沒有實現巴塞爾許可產品的首次商業使用，我們就必須向巴塞爾大學提交一份年度報告，詳細説明我們開發巴塞爾許可產品的努力。

我們需要向巴塞爾大學支付，取決於具體發展和監管里程碑的實現，每種巴塞爾許可產品的付款總額高達265,000瑞士法郎。雖然巴塞爾協議仍然有效，但我們被要求向巴塞爾大學支付巴塞爾許可產品淨銷售額的較低個位數版税。我們還必須向巴塞爾大學支付一個從低到高的個位數百分比，隨着巴塞爾許可產品在開發階段的進行，我們從分許可證接受者那裏收到的任何對價都會降低，這取決於這種分許可證的時間。我們還負責起訴和維護巴塞爾許可專利權，以及與此相關的費用。

除非提前終止，否則巴塞爾協議將一直有效，直到巴塞爾許可專利權的最後一個到期。隨着巴塞爾協議因巴塞爾許可專利權的最後一個到期而到期，我們將擁有使用、銷售和商業化巴塞爾許可產品的全額支付、免版税的權利。我們或巴塞爾大學可能會終止對方違約的協議，但在60天的通知後仍未得到糾正。為方便起見，我們可以提前通知終止巴塞爾協議。如果我們停止支付與起訴和維護巴塞爾許可專利權相關的費用，巴塞爾大學可能會終止巴塞爾協議。

巴塞爾大學拆分許可協議

2020年10月，我們與巴塞爾大學簽訂了獨家許可協議，隨後於2022年7月和2022年9月進行了修訂，以下簡稱巴塞爾拆分協議。根據巴塞爾拆分協議，巴塞爾大學授予我們全球獨家專利地位，該專利與一種新的分子策略相關的專有專利地位(如知識產權部分中所述的拆分載體技術)，巴塞爾許可的拆分專利權，製造或已製造、開發或已開發、使用、使用、銷售、銷售、營銷、營銷、要約出售、分銷、分銷、進口或進口產品，其製造、使用、銷售或進口將侵犯巴塞爾許可的拆分專利權的主張，每一種拆分產品都是巴塞爾授權的拆分產品。根據巴塞爾拆分協議，巴塞爾大學還根據巴塞爾大學在與拆分矢量技術的某些改進相關的國際PCT申請中的份額向我們授予了全球獨家許可，包括任何要求其優先權的專利和專利申請，這些專利和專利申請進一步包括在巴塞爾許可的拆分專利權中。

根據巴塞爾拆分協議的條款，我們有義務以商業上合理的努力開發和製造巴塞爾許可拆分產品，並在美國和至少三個主要歐洲國家提供巴塞爾許可拆分產品的商業可用。此外，我們必須在特定的時間段內達到某些臨牀前和臨牀發展的里程碑。基於技術困難和不斷變化的優先順序/戰略考慮，我們沒有達到最初的巴塞爾拆分協議中定義的第一個臨牀前里程碑，不得不向巴塞爾大學支付100,000瑞士法郎的重新安排費用。我們隨後與巴塞爾大學達成一致，修改了最初的巴塞爾拆分協議，並達成了一項修正案，根據該修正案，我們定義了一個新的

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目錄表

臨牀前發展計劃和臨牀前發展里程碑。根據各自的修正案，我們進一步同意在實現新定義的臨牀前開發里程碑時支付額外的非實質性里程碑付款。

根據修訂的巴塞爾拆分協議，我們有權要求推遲預先定義的臨牀前或臨牀開發里程碑，以支付250,000瑞士法郎至1,000,000瑞士法郎的重新安排費用。

如果我們未能履行巴塞爾拆分協議中規定的任何盡職調查義務，在行使了所有可用的延期選擇權後，巴塞爾大學可以要求提供書面的發展和營銷計劃。如果我們未能根據巴塞爾拆分協議中規定的程序與巴塞爾大學就我們的開發和營銷計劃的任何修訂達成一致，則巴塞爾大學有權向我們發送意向終止巴塞爾拆分協議的通知。如果我們不同意，我們可以要求由一名獨立的專家仲裁員對此事進行評估。如果這樣的專家仲裁員確定我們未能履行我們的盡職調查義務，巴塞爾大學可能會終止巴塞爾拆分協議。

從2021年1月1日起至巴塞爾許可拆分產品首次商業銷售之日止，我們必須向巴塞爾大學提交一份年度報告，詳細説明我們為開發巴塞爾許可拆分產品所做的努力，並獲得營銷所需的政府批准，以及與預定義的預臨牀里程碑相關的定期更新。

我們於訂立協議及於二零二二年九月簽署第二項修訂時向巴塞爾大學支付象徵性金額，並須支付非重大年度維護費，該費用可從我們於同年應付予巴塞爾大學的任何里程碑付款、專利權費或轉授權付款中扣除。我們必須向巴塞爾大學支付費用，但須視特定的開發和監管里程碑的實現而定，每個巴塞爾特許拆分產品的付款總額最高為2，000，000瑞士法郎。儘管巴塞爾拆分協議仍然有效，我們必須就巴塞爾授權拆分產品的淨銷售額向巴塞爾大學支付低個位數的特許權使用費。我們還必須向巴塞爾大學支付低兩位數至低個位數的百分比，並隨着巴塞爾特許分割產品的開發階段的進展而減少，我們從分許可人處收到的任何對價（取決於分許可的時間）。我們亦負責巴塞爾特許分割專利權的起訴及維護，以及相關費用。

除非提前終止，否則巴塞爾協議將繼續有效，直至巴塞爾特許分割專利權的最後一個到期日為止。在巴塞爾協議到期後，由於巴塞爾特許分割專利權的最後一個到期日，我們將擁有繳足、免專利費的權利，以使用、銷售和商業化巴塞爾特許分割產品。我們或巴塞爾大學可以終止協議的另一方的違約，但在60天的通知後仍未得到解決。為方便起見，我們可在事先通知後終止巴塞爾協議。巴塞爾大學可能會終止巴塞爾拆分協議，如果我們提交破產或無力償債或兩者兼而有之的申請，或與破產或無力償債有關的重組申請，或在裁定我們已破產或無力償債或兩者兼而有之的情況下。如果巴塞爾大學反對或質疑任何巴塞爾特許分割專利權的有效性，或協助第三方這樣做，巴塞爾大學可進一步終止巴塞爾分割協議。如果我們在行使所有可用的延期選擇權後，未能履行巴塞爾拆分協議中規定的任何盡職義務，並且如果我們未能在巴塞爾大學提出的修訂要求下，根據巴塞爾拆分協議中規定的程序對我們的開發和營銷計劃進行任何修訂，巴塞爾大學可能會終止巴塞爾分裂協議。

蘇黎世大學許可協議

2011年10月，我們與蘇黎世大學簽訂了許可協議，即蘇黎世協議。根據蘇黎世協議，蘇黎世大學授予我們一項全球性的、獨家的專利許可，即PCT/EP/08/010994號PCT專利申請，標題為“Propagation deficient arenavirus vector”，即蘇黎世特許專利權，使我們能夠製造、使用、銷售、要約銷售和進口屬於蘇黎世協議範圍內的產品。

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目錄表

特許專利權，各為蘇黎世特許產品，並實踐蘇黎世特許專利權和屬於蘇黎世特許專利權範圍內的方法，各為蘇黎世特許方法。

根據蘇黎世協議的條款，我們有責任努力在美國、日本及若干歐洲國家開發、生產及銷售合適的蘇黎世特許產品，並取得政府批准以生產、使用及銷售該等產品。如果我們未能使用商業上合理的努力來做到上述，蘇黎世大學可以要求書面的發展和營銷計劃。雙方未能就發展和營銷計劃達成一致，蘇黎世大學有權終止蘇黎世協議。自2012年1月1日起至蘇黎世特許產品首次商業銷售之日止，我們必須向蘇黎世大學提供年度報告，詳細説明我們在開發和測試蘇黎世特許產品以及使用蘇黎世特許專利權和蘇黎世特許方法方面所做的努力。

作為根據蘇黎世協議授予我們的許可證的代價，我們向蘇黎世大學發行了26，744股普通股，面值為2，297歐元，並同意向他們提供某些反稀釋權，該權利隨後到期。我們需要支付蘇黎世大學對蘇黎世特許產品或蘇黎世特許方法的淨銷售額的低個位數版税。我們還必須支付蘇黎世大學的百分比，從中位數到20%的任何分許可費和我們從分許可人收到的對價，這取決於從分許可人收到的費用數額和從所有分許可人收到的對價和費用的累計貨幣價值。我們負責蘇黎世特許專利權的起訴和維護以及相關費用。

除非提前終止，蘇黎世協議在各國的基礎上繼續有效，直至蘇黎世特許專利權在該國家的最後一個到期日為止。蘇黎世大學可以終止我們未解決的違反蘇黎世協議的任何條款，或如果我們反對或爭議任何蘇黎世特許專利權的有效性，或協助第三方這樣做。如果我們未能採取商業上合理的努力在某些國家營銷和開發蘇黎世特許產品，並且如果我們未能在蘇黎世協議規定的時間內就我們的開發和營銷計劃的任何修訂與蘇黎世大學達成協議，蘇黎世大學可終止蘇黎世協議。為方便起見，我們可在事先通知後終止蘇黎世協議。如果我們提出破產、無力償債或與破產或無力償債有關的重組申請，或者我們已經破產或無力償債的裁決，蘇黎世協議自動終止。

美國國立衞生研究院許可協議

2013年9月，我們與美國國立衞生研究院（“NIH”）訂立了生物材料許可協議，該協議隨後於2017年4月、2018年7月、2021年1月及2021年5月修訂，以下簡稱NIH協議。根據NIH協議，NIH授予我們一項全球性的非獨家許可，以製造、進口和使用在NIH疫苗研究中心開發的某些細胞和細胞克隆（“NIH許可產品”），以基於我們專有的沙粒病毒載體生產病毒載體。

根據NIH協議的條款，吾等須向NIH提供年度報告，列明製造或以其他方式出售的NIH授權產品的數量和描述。我們還負責獲取和維護任何必要的第三方許可證，以獲得相應細胞和細胞克隆的商業用途的背景權利。

考慮到根據NIH協議授予我們的許可證，我們分別在簽署NIH協議和第一次修訂後向NIH支付了較低的六位數和中間五位數的發行版税。我們還必須向NIH支付10%的任何對價，我們從分許可方獲得。我們還必須向NIH支付低五位數至中六位數的年度特許權使用費，隨着我們最先進的候選產品從NIH授權產品生產通過開發階段而增加。

除非提前終止，NIH協議自生效日期起為期20年。我們可以選擇在事先通知NIH後將協議期限延長一年。如果我們未能履行NIH項下的任何重大義務，NIH可以終止NIH協議，

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目錄表

並不在收到通知後的指定期限內糾正該違約行為。我們可以在事先通知的情況下終止NIH協議。

明尼蘇達大學許可協議

於二零二二年十月，我們與明尼蘇達大學董事會訂立非獨家許可協議（“明尼蘇達協議”）。根據明尼蘇達協議，明尼蘇達大學授予我們一項全球性的、非排他性的許可，該許可是明尼蘇達大學在PCT專利申請號PCT/US2015/051337的主題中的權利，包括要求其優先權的任何專利。（"明尼蘇達州許可專利權"）製造、已製造、出售、已出售、出售要約、已出售、已出售、已商業化、進口、已進口、出口，已出口、使用、使用和以其他方式利用明尼蘇達州許可專利權有效要求所涵蓋的產品（同時也被日內瓦大學與我們獨家授權給我們的複製技術相關的專利要求所涵蓋），（每一個都是“明尼蘇達州許可產品”）。

我們在簽訂協議時嚮明尼蘇達大學支付了低六位數的金額，並要求支付非物質年度維護費，並在第一個明尼蘇達州授權產品商業化後，支付年度最低使用費，該年最低使用費可抵當年應付的使用費。我們需要支付明尼蘇達大學，受特定的監管和商業里程碑的實現，付款總額高達2，750，000美元每明尼蘇達州許可產品。雖然明尼蘇達協議仍然有效，我們需要支付明尼蘇達大學特許產品的總淨銷售額，一般低於一位數百分比的明尼蘇達大學特許權使用費。

我們還必須支付明尼蘇達大學低個位數百分比的某些考慮，我們收到從分許可人，受預定義的最低和最高付款範圍內的五位數金額至六位數金額。此外，如果我們轉讓明尼蘇達協議作為控制權變更的一部分，我們必須嚮明尼蘇達大學支付象徵性金額。

除非提前終止，否則明尼蘇達協議將繼續有效，直至明尼蘇達特許專利權的最後一個到期日為止。在明尼蘇達協議到期後，由於明尼蘇達州特許專利權最後到期，我們將擁有繳足、免版税的使用、銷售和商業化明尼蘇達州特許產品的權利。我們或明尼蘇達大學可以終止明尼蘇達協議的另一方的違約，仍然未解決後30天的通知。我們可以在事先通知的情況下終止明尼蘇達協議。明尼蘇達大學可以終止明尼蘇達協議，如果我們停止運營，成為資不抵債，進入任何破產，接管，或類似程序，或試圖使用明尼蘇達州許可專利權作為任何債務的抵押。

競爭

近年來，生物技術和製藥行業對新型免疫療法的快速開發進行了大量投資，用於治療包括傳染病和癌症在內的一系列疾病，使這一市場競爭激烈。

我們面臨着來自多個來源的巨大競爭，包括大型和專業製藥、生物製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們的競爭對手在針對各種治療領域的技術水平上與我們競爭，例如過繼細胞療法和主動免疫技術，或在候選產品的開發水平上。此外，許多小型生物技術公司與大型成熟公司建立了合作關係，以（i）獲得其產品研究、開發和商業化的支持，或（ii）結合幾種治療方法，開發更持久或更有效的治療方法，這些治療方法可能與我們當前或未來的候選產品直接競爭。我們預計，隨着免疫治療領域以及傳染病和癌症治療領域出現的新療法及其組合、技術和數據，我們將繼續面臨日益激烈的競爭。

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目錄表

除了目前針對感染性疾病或癌症患者的護理治療標準外，許多參與方正在進行許多商業和學術臨牀前研究和臨牀試驗，以評估免疫治療領域的新技術和候選產品。這些研究和試驗的結果激發了人們對免疫治療領域的興趣。

我們在HPV+癌症的主要免疫腫瘤學治療適應症的候選產品開發方面的競爭對手包括，除其他外，包括：Cue Biocyma，ISA Pharmaceuticals B.V.，Nyode、PDS Biotech、TCR Cure、Transgene和Ultimovacs。

開發與我們的技術直接或間接競爭的技術的公司包括Abalos GmbH，該公司正在開發用於癌症的乳腺病毒載體，以及開發溶瘤病毒、雙特異性抗體、工程細胞療法、腫瘤特異性抗原和其他主動免疫技術的公司，其中包括Adaptimmune PLC、BioNTech、CureVac AG、Gritstone Bio，Inc.，默克公司，Moderna、諾華、Replimune Group，Inc.羅氏和Turnstone Biologics Inc.

我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與各自的戰略合作伙伴聯合，在研發、製造、監管審批流程和營銷方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物製藥和生物技術領域的合併和收購活動可能會導致我們的少數競爭對手更大的資源集中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與老牌公司的大規模合作安排。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

如果我們的一個或多個競爭對手開發和商業化的產品比我們建議的產品更安全、更有效、更耐受、或更方便或更經濟，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能能夠更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，從而在我們能夠進入市場之前佔據更強大或主導的市場地位。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是產品安全性、有效性、便利性和治療成本。

製造業

我們一直在為我們的候選產品中使用的所有組件建立強大的製造工藝、可靠的分析和強大的供應協議，以支持正在進行和計劃中的臨牀試驗。其中包括我們基於非複製和基於複製的候選產品的組件。對於GMP的生產和測試，我們依靠合格的CMO來生產和測試我們的臨牀材料。目前我們不擁有或運營實驗室規模以外的非GMP生產的製造設施。我們要求我們的CMO根據cGMP和所有其他適用的法律法規生產原料藥和成品藥。儘管我們計劃在未來建立自己的製造工廠，但我們可能會繼續在部分流程中依賴CMO，如為我們的產品進行商業銷售的灌裝和標籤，以降低供應風險和銷售商品的成本。我們繼續與製造商建立和維護包括保密和知識產權條款在內的協議，以保護與我們的候選產品相關的專有權利。

儘管作為2024年1月宣佈的削減計劃的一部分，我們決定停止目前的GMP設施項目，但我們計劃最終在未來建立我們自己的製造設施。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對生物產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口生物產品(例如從我們的非複製和複製技術開發的產品以及我們開發的任何其他候選產品)進行監管。一般來説，在一種新藥或生物藥物可以上市之前，需要相當長的時間

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必須獲得證明其質量、安全性和有效性的數據，將其組織成針對每個監管機構的特定格式，提交供審查並由監管機構批准。

美國生物製品開發部

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA、公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選產品和我們未來開發的任何生物產品必須通過生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。BLA是對一種或多種特定適應症的生物製劑上市的批准請求，必須包含安全性、純度和效力的證明。FDA的審查和批准流程通常涉及以下內容：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們無法確定是否會及時或根本不會批准我們的候選產品。

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目錄表

臨牀前研究和IND

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評價，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療用途的理由。臨牀前研究的開展應遵守聯邦法規和要求，包括安全性/毒理學研究的GLP法規。

IND贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗一般分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

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批准後試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為批准BLA的條件。未能在進行所需的第四階段臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究或動物或體外試驗的結果、表明對人體有重大風險的信息，以及任何臨牀上嚴重可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的發生率增加後15天提交給FDA和調查人員。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果生物製劑與患者意外嚴重傷害相關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組授權試驗是否可以根據對試驗中某些數據的訪問，在指定檢查點進行試驗。在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品的化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠持續生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。

FDA審查程序

臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估試驗用藥品是否安全有效地用於擬定的適應症用途。然後，臨牀前研究和臨牀試驗的結果作為BLA的一部分提交給FDA，以及擬議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。BLA可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上充分，以確定試驗用藥物的安全性、純度和效價，並達到FDA滿意的要求。生物製品在美國上市前必須獲得FDA對BLA的批准。

根據經修訂的處方藥使用費法（PDUFA），每個BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，費用減免或減免是可用的，包括對小企業首次提交申請的申請費減免。此外，對於指定為孤兒藥的產品，不對BLA進行用户費用評估，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的BLA提交申請之前會審查所有提交的BLA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA提交申請。FDA在收到BLA後60天內決定是否接受BLA進行備案，該決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交被接受備案，FDA開始對BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA自申請之日起有10個月的時間完成對原始BLA的初步審查並回復申請人，

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目錄表

自指定優先審查的原始BLA申請之日起六個月。FDA並不總是符合其標準和優先BLA的PDUFA目標日期，並且FDA要求提供更多信息或澄清通常會延長審查過程。

在批准BLA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。FDA還可以審核臨牀試驗數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新產品或產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請，以及在什麼條件下（如果有的話）。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛討論。FDA評估BLA後，將發佈批准函或完整回覆函。批准函授權生物製品的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。完整回覆函表示申請的審核週期已完成，申請將不會以現有形式獲得批准。完整的回覆函通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。完整回覆函可能需要額外的臨牀數據、關鍵的III期臨牀試驗以及與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交BLA，解決信件中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了此類數據和信息，FDA也可能會認定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，FDA可能會對數據的解釋與我們對相同數據的解釋不同。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國，沒有合理的預期，開發和製造產品的成本在美國上市這種類型的疾病或條件的國家將從產品的銷售中恢復。

在提交BLA之前，必須要求生物製品的孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准，用於其具有此類名稱的疾病或病症，則該產品有權獲得孤兒藥專有權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，以上市相同的適應症為相同適應症，自批准之日起七年內，除非在有限的情況下，例如，通過更大的有效性、更大的安全性或為患者護理提供重大貢獻或在藥物供應問題的情況下，顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優越性。然而，競爭對手可能獲得批准，用於相同適應症的不同產品，或相同產品用於不同適應症，但可以在孤兒適應症中超説明書使用。如果競爭對手在我們之前獲得相同產品的批准，按照FDA的定義，我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的產品被確定包含在競爭對手的產品範圍內，針對相同適應症或疾病，那麼孤兒藥的排他性也可能阻止我們的一個產品的批准七年。如果我們指定為孤兒藥的產品獲得上市批准，其適應症範圍比指定範圍更廣，則該產品可能無權獲得孤兒藥的排他性。歐洲聯盟（EU）的孤兒藥地位有類似但不完全相同的要求和好處。

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目錄表

加快發展和審查計劃

FDA提供旨在促進和加快新產品的開發和審查的計劃，這些新產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或病症治療中未滿足的醫療需求。這些項目被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。這些名稱並不相互排斥，候選產品可能符合其中一個或多個項目的資格。

快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。生物製品的贊助商可以在獲得BLA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於BLA前的會議。

獲得快速通道計劃指定的產品也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以早於不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)測量的臨牀終點的影響，IMM合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。贊助商還被要求每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現招募目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。根據FDORA，FDA擁有更大的加快程序的權力，可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准，例如，如果贊助商未能及時進行此類研究並向FDA發送必要的更新，或如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處。此外，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製劑在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。美國食品和藥物管理局的安全和

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創新法(FDASIA)修訂了FDCA，要求計劃為包括新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑的藥物提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有此類會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗以及其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

上市後要求

在新產品獲得批准後，製造商和獲批產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，報告不良經歷，遵守促銷和廣告要求，其中包括限制將產品用於未經批准的用途或患者人羣（稱為"標籤外使用"）以及對工業界贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以處方合法可用的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥和生物宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果生物製品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新BLA或BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能對批准附加其他條件，包括風險評估和緩解策略（REMS）的要求，以確保產品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS。如果需要，FDA將不會批准未經批准的REMS。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何這些對批准或營銷的限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品批准可能會因不符合監管標準或在首次上市後出現問題而被撤銷。

FDA法規要求產品在特定設施中生產，並符合cGMP法規。我們依賴並預期將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產臨牀和商業數量的產品。這些生產商必須遵守cGMP法規，其中要求，除其他外，質量控制和質量保證，保存記錄和文件，以及調查和糾正任何與cGMP的偏差的義務。生產商和其他參與生產和分銷獲批藥物或生物製品的實體必須向FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其符合cGMP要求和其他法律，包括適用的產品跟蹤和追溯要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規行為，包括不符合cGMP法規，可能導致執法行動，發現產品批准後問題可能導致對產品、生產商或已批准BLA持有人的限制，包括召回。

美國其他醫保法

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受美國許多監管機構的監管，除FDA外，包括醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）、衞生和公眾服務部（HHS）的其他部門、司法部、藥品執法管理局、消費品安全委員會，聯邦貿易

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委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方支付者在藥品的推薦和處方方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能會使製藥製造商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案（FCA），這可能會限制公司銷售，營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。此外，聯邦和州政府以及外國司法管轄區政府制定的透明度法和患者隱私條例可適用於製藥企業的生產、銷售、促銷和其他活動。這些法律包括：

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此外，我們受上述每一項醫療保健法律和法規的州和外國等同條款的約束，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，並可能適用於支付人。美國許多州已經採納了類似於聯邦反回扣法令和FCA的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排以及涉及非政府支付方（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠。此外，一些州還通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月《藥品製造商合規計劃指南》和/或《美國藥品研究和製造商與醫療保健專業人員互動守則》。一些州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府披露營銷或價格，並要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括歐盟通用數據保護條例（EU GDPR），在某些情況下也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。關於遵守這些州要求的要求存在模糊不清，如果我們未能遵守適用的州法律要求，我們可能會受到處罰。最後，有國家和外國的法律管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大的方面彼此不同，往往沒有被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

每項法律的範圍和執行情況均不確定，且在當前醫療改革環境下，特別是鑑於某些法律缺乏適用先例和法規，均會迅速變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查，起訴，定罪和和解。禁止或限制銷售或撤回未來上市產品可能對我們的業務產生重大不利影響。法規、法規或現有法規的解釋的變更可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的製造安排；（ii）增加或修改產品標籤；（iii）召回或停產產品；或（iv）額外的記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。

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確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律，以及應對政府當局可能進行的調查，可能會消耗時間和資源，並可能轉移公司對業務的注意力。

未能遵守任何這些法律或監管要求，公司可能會受到可能的法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、個人監禁、可能被排除參與聯邦和州資助的醫療保健項目、合同損害以及我們的業務的縮減或限制。以及額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控。任何違反這些法律的訴訟，即使成功地辯護，也可能導致製藥公司產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。此外，防範任何此類行動可能是昂貴和耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括政府資助的醫療保健項目和監禁。 倘發生上述任何情況，我們的業務經營能力及經營業績可能受到不利影響。

美國醫療改革

在美國，已經並將繼續採取多項立法措施來控制醫療費用。例如，2010年，ACA獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA，除其他外，使生物產品受到較低成本生物仿製藥的潛在競爭，增加醫療補助藥物回扣計劃下製造商欠下的最低醫療補助回扣，將回扣計劃擴展到註冊醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定年費和税收，並創建新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中，製造商必須同意在其覆蓋空白期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥物的70%的銷售點折扣，作為醫療保險D部分對製造商的門診藥物的覆蓋範圍的條件。

自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。2011年的《預算控制法》，除其他外，為國會削減開支制定了措施。這包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該計劃將在2032年之前一直有效，除非國會採取額外行動。由於2010年的法定現收現付法、2021年的《美國救援計劃法》以及隨後的立法導致的預算赤字增加，醫療保險支付將從2025年開始進一步減少，如果沒有進一步的立法。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

此外，2018年5月30日，《審判權法》簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在接受FDA批准的研究性新藥。在某些情況下，符合條件的患者可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可。根據《審判權法》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

此外，支付方法可能會受醫療保健立法和監管措施的變化影響，這可能會限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，並導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。

此外，美國對特種藥物定價做法的立法和執法興趣也在增加。具體而言，最近有幾次美國國會調查，並提出和頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，

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降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。拜登總統發佈了多項行政命令，試圖降低處方藥費用。儘管這些和其他擬議措施中的一些措施可能需要通過額外立法授權才能生效，拜登政府可能會推翻或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

《2022年降低通貨膨脹法》（IRA）包括幾項可能會對我們業務產生不同程度影響的條款，包括從2025年開始將Medicare Part D受益人的自付支出上限從7，050美元降至2，000美元，從而有效消除覆蓋差距；對醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而沒有仿製藥或生物仿製藥競爭；要求公司向醫療保險支付回扣的某些藥品價格上漲快於通貨膨脹；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥可免於醫療保險藥品價格談判計劃，但前提是它們有一種罕見病名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或病症。 如果產品獲得多個罕見病指定或具有多個批准的適應症，則可能沒有資格獲得孤兒藥豁免。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。IRA對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

在美國，州一級也有很多關於隱私監管的立法活動。例如，在加利福尼亞州，經2020年加州隱私權法案（“CPRA”）修訂的2018年加州消費者隱私法。（統稱“CCPA”），廣泛定義個人信息，併為加州消費者創造個人隱私權和保護（如法律所定義），增加了處理消費者或家庭個人數據的實體的隱私和安全義務，並規定了對違法行為的民事處罰和對數據泄露行為的私人訴訟權。CCPA要求被覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，並向受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉讓的方法。雖然受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有一個例外，但如果我們成為受CCPA範圍監管的“企業”，CCPA可能會影響我們的業務活動。此外，截至2023年1月1日，即CPRA對CCPA修正案的生效日期，加利福尼亞州有一個新的州機構，有權實施和執行CCPA。除CCPA外，包括弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州在內的許多其他美國州也制定了全面的隱私法，這些法律的範圍基本相似，幷包含許多與CCPA相同的要求和例外，包括臨牀試驗數據的豁免和由HIPAA監管的實體的有限義務。此外，國會經常考慮在聯邦一級通過全面的隱私立法，這反映了美國隱私立法更加嚴格的趨勢，這種趨勢在未來可能會加速。CCPA以及其他類似的州或聯邦法律的影響可能是重大的，可能要求我們修改我們的數據處理慣例和政策，併產生大量的成本和潛在的責任，以努力遵守這些法律。全國不同州的全面隱私法的存在，

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我們的合規義務更加複雜和昂貴，並可能增加我們可能受到執法行動或以其他方式承擔不遵守規定的責任的可能性。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們的候選產品和我們開發的任何未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共1400年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間的一半加上BLA的提交日期和申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局(USPTO)與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關BLA的提交所涉及的其他因素。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》為生物製品創建了一個與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的簡化審批途徑。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參考產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且在安全性、純度和效力方面，該產品與參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且在任何給定的患者身上，該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。參考生物製品被授予自該產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將在參考產品首次獲得許可之日起四年後才接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專營權，將把現有的監管專有期增加6個月。這項為期六個月的專營權可以在自願完成兒科試驗的基礎上授予，該試驗是根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”進行的。

歐盟藥物開發

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

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與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)，並於2022年1月31日生效，廢除並取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(CTD)。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於個別臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD提出批准申請的臨牀試驗，CTD將繼續以過渡性方式申請，直至2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。

CTR旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並增加透明度。該法規的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(“CTIS”)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關會員國的主管當局和道德操守委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由該條例定義。

歐盟藥品審查和批准

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟獲得產品的MA，申請者必須提交營銷授權申請，或MAA，由歐洲藥品管理局或EMA管理的中央程序，或由歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。MA只能授予在歐盟成立的申請者。

歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見，規定授予單一MA，該程序在整個歐洲經濟區(“EEA”)(由27個歐盟成員國、冰島、列支敦士登和挪威組成)範圍內有效。對於某些類型的產品，如生物技術生產的藥物、被指定為孤兒藥物的產品、高級治療藥物(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的醫藥產品，集中程序是強制性的。對於含有指示用於治療其他疾病的新活性物質的產品和尚未獲得歐盟授權的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐洲環保局公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

根據中央程序，CHMP負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權和維護後活動，如評估對現有MA的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA意見後67天內就MAA作出最終決定。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品有望對公眾健康產生重大影響時。如果CHMP接受了這樣的請求，210天的期限將減少到150天

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3天，不包括時鐘停止，但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。

根據上述程序，在授予MA之前，歐盟委員會或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—收益平衡進行評估。

《千年發展目標》原則上最初有效期為五年。5年後，根據EMA或授予原始MA的歐盟成員國的主管當局對風險—收益平衡的重新評估，MA可續期。為支持申請，MA持有人必須在MA失效前至少九個月向EMA或主管當局提供通用技術文件的綜合版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自MA獲得批准以來引入的所有變更。歐盟委員會或歐盟成員國的主管當局可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定對MA再延長五年。一旦隨後被明確續期，《金融管理協定》應無限期有效。在授權後三年內，未將藥品實際投放到歐盟市場（對於集中式MA）或授權歐盟成員國市場的任何授權失效（所謂的日落條款）。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新的醫療產品將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

在歐盟，如果尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據，則可授予“有條件”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可以授予藥品有條件MA：（i）藥品的獲益—風險平衡為正；（ii）申請人可能能夠在許可後提供全面數據；（iii）藥品滿足未滿足的醫療需求；及（iv）患者立即獲得該藥品的益處大於

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這是因為仍然需要額外數據的事實所固有的風險。有條件MA必須滿足生成缺失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年更新一次，直到所有相關條件都得到滿足為止。一旦提供任何待決研究，條件MA可以轉換為傳統MA。但是，如果這些條件在EMA設定的時間範圍內沒有得到滿足並得到歐盟委員會的批准，則MA將停止續期。

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

歐盟的高級治療藥物產品

高級治療藥物產品（“ATMP”）包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。在歐盟，對於含有活人體組織或細胞的產品（如基因治療藥品）的上市許可授予受ATMP（EC）第1394/2007號法規管理，該法規與歐洲議會和理事會的指令（EC）第2001/83號（通常稱為共同體藥品代碼）結合閲讀。第1394/2007號條例（EC）確立了有關基因治療藥品、體細胞治療藥品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。高級治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA需要就上市許可申請提供意見。歐盟委員會根據EMA提交的意見批准或拒絕上市許可。

基於細胞的產品還必須符合2004年3月31日歐洲議會和理事會關於制定人體組織和細胞捐贈、採購、檢測、加工、保存、儲存和分發的質量和安全標準的第2004/23號指令，或組織和細胞指令及其技術實施指令。本指令描述了在採購預期用於生產基於細胞的藥品的細胞時必須應用的條件和質量要求。歐盟成員國已將《組織和細胞指令》納入其國內法。然而，對《組織和細胞指令》的各種解釋已經發生，並反映在個別歐盟成員國的國家執行立法中，導致了不同的做法。

歐洲聯盟兒科發展部

在歐盟，第1901/2006號法規（EC）規定，所有新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合EMA兒科委員會（“PDCO”）同意的兒科研究計劃或PIP。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求MA的藥品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能在兒童中無效或不安全，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與現有兒科患者治療相比沒有顯著的治療獲益。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性的，產品也有資格獲得補充保護證書（“SPC”）的六個月延期，

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在授權時生效，或在孤兒藥品的情況下，孤兒市場獨佔權延長兩年。

歐盟數據和市場專屬

在歐盟，創新藥品在獲得MA後有資格獲得8年的數據獨佔權，並獲得2年的市場獨佔權。數據排他性（如果獲得批准）防止仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的8年內，引用參考產品申報資料中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物仿製藥MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥或生物仿製藥產品不得投放到歐盟市場。如果在這十年的前八年內，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，在其許可前的科學評估中確定與目前批准的治療相比具有顯著的臨牀獲益，則總體十年期限將延長至最長11年。不能保證產品將被歐盟監管機構視為創新藥品，產品可能不符合數據獨佔的條件。

在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，根據EMA孤兒藥品委員會的意見，藥品可以被歐盟委員會指定為孤兒藥品，如果產品的申辦者可以確定：（1）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（2）（i）當提出申請時，這種情況影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（ii）不太可能在沒有孤兒地位所帶來的好處的情況下銷售產品，將在歐盟產生足夠的回報，以證明對其發展進行必要的投資是合理的；以及（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法，或者，如果存在一種方法，該產品對那些受這種疾病影響的人會有很大的好處。

指定藥品為孤兒藥品的申請必須在藥品開發的任何階段提交，但在提交MAA之前。孤兒藥產品的MA只能包括指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市許可。

在歐盟，孤兒認定使一方享有經濟激勵措施，如降低費用或費用豁免、方案援助和獲得集中上市許可程序。在獲得上市許可後，孤兒藥品有權對已批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權，這意味着EMA不能接受另一項上市許可申請或接受延長"類似產品"的申請，並且歐盟委員會不能就同一適應症授予10年的上市許可。"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場獨佔期延長兩年。任何補充保護證書的延期不得基於孤兒適應症的兒科研究。孤兒藥產品名稱並不意味着監管審查和批准過程中的任何優勢，或縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果不再符合孤兒認定標準，包括產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性，或疾病的流行率超過閾值，則市場獨佔期可縮短至六年。此外，在10年期間，如果（i）確定類似藥品更安全，

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有效或在臨牀上優於原始孤兒藥產品；（ii）授權孤兒藥產品的上市許可持有人同意第二次原始孤兒藥產品申請；或（iii）授權孤兒藥產品的上市許可持有人無法提供足夠的孤兒藥產品。公司還可以自願將產品從孤兒產品登記冊中刪除。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

歐盟的製造業監管

除了MA，各種其他要求適用於藥品的生產和在歐盟市場上投放。在歐盟生產藥品需要生產許可證，進口藥品需要生產許可證，進口到歐盟需要允許進口的生產許可證。生產許可持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，在歐盟內分銷藥品須遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當分銷授權。如果不符合歐盟或歐盟成員國適用於藥品生產的要求，上市許可持有人和/或生產和進口許可證持有人或MA持有人和/或分銷許可證持有人可能會受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停生產許可。

如果在歐盟獲得藥品的MA，則MA持有人必須遵守一系列適用於藥品生產、營銷、推廣和銷售的要求。這些措施包括：

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上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區（EEA），該區由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

歐洲數據收集

歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受歐盟GDPR管轄。歐盟通用數據保護條例適用於在歐洲經濟區成立的任何公司以及在歐洲經濟區以外成立的公司，這些公司處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監控歐洲經濟區內數據主體行為有關的個人數據。歐盟GDPR加強了個人數據數據控制者的數據保護義務，包括與數據主體的同意有關的嚴格要求、擴大對個人數據使用方式的披露、對"高風險"處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和"設計隱私"要求，並對作為數據處理者的服務提供商產生直接義務。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，歐盟GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國的《2018年歐盟（退出）法案》將歐盟GDPR（2020年12月31日存在，但受某些英國特定修訂）納入英國法律，稱為英國GDPR。《英國通用數據保護條例》和《2018年英國數據保護法》規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但基本上與歐盟的數據保護制度保持一致。雖然歐盟GDPR和英國GDPR目前規定的義務基本相似，但隨着時間的推移，英國GDPR可能會變得不那麼符合歐盟GDPR。英國政府宣佈計劃在《數據保護和數字信息法案》中改革英國的數據保護法律框架。未來英國法律法規與歐盟法律法規之間的潛在不一致可能會增加我們處理歐盟/英國個人信息以及隱私和數據安全合規計劃的法律風險、不確定性、複雜性和成本，並可能要求我們為英國和歐盟實施不同的合規措施。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但歐盟已發佈決定，承認英國在歐盟GDPR下提供充分保護，因此，源自歐盟的個人數據傳輸至英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據傳輸到英國不認為提供足夠保護的國家。英國政府已確認，個人數據從英國傳輸到歐洲經濟區仍然是自由流動的。為了使個人數據能夠在歐洲經濟區或英國以外的地區傳輸，必須根據歐盟和英國的數據保護法實施充分的保護措施。目前有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區和英國傳輸到美國，符合法律，如歐盟的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟—美國數據隱私框架及其英國擴展（允許將相關的美國數據傳輸到美國數據傳輸到美國）。（自認證合規並參與該框架的組織）。然而，這些機制受到法律挑戰，無法保證我們能夠滿足或依賴這些措施將個人數據合法傳輸到美國。

不遵守歐盟GDPR或英國GDPR以及歐洲經濟區成員國相關國家數據保護法的要求，可能會導致最高2000萬歐元或公司上一財年全球年收入的4%的罰款，以較高者為準。此外，歐盟GDPR和英國GDPR授予數據主體索賠因違反歐盟GDPR或英國GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持遵守歐盟GDPR和英國GDPR將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

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英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是俗稱的英國退歐，改變了英國與歐盟之間的監管關係。藥品和醫療保健產品監管機構，或MHRA，現在是英國醫療產品和醫療器械的獨立監管機構。英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)現在是歐盟的第三個國家。在歐盟法規方面，北愛爾蘭目前將繼續遵守歐盟的監管規則。

與臨牀試驗相關的英國監管框架受2004年人用藥品（臨牀試驗）法規（經修訂）的管轄，該法規源自CTD，並通過二級立法納入英國國家法律。2022年1月17日，MHRA啟動了為期八週的諮詢，旨在重新制定英國臨牀試驗立法，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對磋商的迴應，確認將對立法進行修改。這些由此產生的立法修正案將決定英國法規與CTR的一致程度。2023年10月，MHRA宣佈了一項新的臨牀試驗通知計劃，該計劃可以更簡化和風險相稱的方式處理第四期和低風險第三期臨牀試驗申請的初始臨牀試驗申請。

英國的上市許可受人用藥品法規（SI 2012/1916）（修訂版）的管轄。自2021年1月1日起，歐盟集中程序上市許可的申請人不能再在英國成立。因此，自該日期起，在英國成立的公司不能使用歐盟集中程序，而是必須遵循英國國家授權程序之一或英國脱歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得在英國銷售產品的營銷授權。所有現有的集中授權產品的歐盟上市許可將自動轉換或祖父級轉換為英國上市許可，僅在英國有效，自2021年1月1日起免費，除非上市許可持有人選擇退出這種可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟關於集中授權藥品的授權範圍內。因此，在温莎框架於2025年1月1日在北愛爾蘭實施之前，屬於歐盟集中程序範圍內的產品只能通過英國國家授權程序在英國獲得授權。

MHRA還對國家營銷授權程序進行了修改。這包括引入程序，優先獲得將使患者受益的新藥，包括150天評估路線、滾動審查程序和國際認可程序。自2024年1月1日起，MHRA在審查某些類型的營銷授權申請時可能會依賴國際認可程序(IRP)。本程序適用於已經從參考監管機構獲得相同產品授權的營銷授權申請者。這些機構包括FDA、EMA和個別歐洲經濟區國家的國家主管部門。EMA和CHMP的肯定意見，或相互承認或分散程序的積極結束程序結果，被認為是IRP目的的授權。

在英國，藥品沒有上市前授權孤兒藥認定。相反，MHRA審查孤兒藥認定申請與相應的上市許可申請平行。這些標準基本上與歐盟的標準相同，但針對市場進行了調整。這包括英國而不是歐盟的患病率不得超過萬分之五的標準。在獲得孤兒藥狀態的上市許可後，該藥品將從獲批孤兒藥適應症的類似產品中獲得長達10年的市場獨佔權。該市場獨佔期的開始時間將從該產品在英國首次獲得批准之日起確定。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須按照GCP要求進行，並且

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適用的法規要求和源自《赫爾辛基宣言》的倫理原則。此外，歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或制定全面的數據保護立法。這些法律對我們收集、使用和處理個人數據，包括可識別的健康信息，提出了嚴格的要求。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

承保和報銷

我們產品的銷售，何時和如果獲得批准，部分取決於我們的產品將在多大程度上由第三方支付者支付，如政府醫療計劃，商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由衞生和衞生部下屬的一個機構CMS做出。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，美國沒有統一的藥品或生物製品保險和報銷政策。因此，有關我們任何產品的承保範圍和報銷金額的決定將根據付款人的情況作出。因此，承保範圍的確定通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別向每個付款人提供有關使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保範圍和充分的報銷。付款人在確定補償時考慮的因素是基於產品是否：

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療保健費用的增長表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷以及要求以生物仿製藥替代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會降低藥品利潤率，包括增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴展到醫療補助管理護理計劃、對某些醫療補助D部分受益人的強制性折扣，以及根據製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額收取年費。採取一般性管制和措施，加上在現有管制和措施的管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品的支付。

醫療補助藥品回扣計劃要求製藥商與衞生和服務部部長簽署並實際上籤署全國回扣協議，作為各州獲得聯邦配套資金的條件，用於製造商提供給醫療補助患者的門診藥品。ACA對醫療補助藥品回扣計劃進行了幾項修改，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助回扣從平均製造商價格（AMP）的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了製藥商的回扣責任，並增加了一個新的"產品線擴展"回扣計算（即，新制劑，如緩釋製劑）的品牌產品的固體口服劑型，以及可能通過修改AMP的法定定義而影響其回扣責任。ACA還通過要求製藥商支付醫療補助管理護理使用的回扣以及通過擴大潛在有資格享受醫療補助藥物福利的人口，擴大了受藥品回扣的醫療補助使用的範圍。

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2003年《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》（MMA）建立了醫療保險D部分計劃，為醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，醫療保險受益人可以參加由提供門診處方藥覆蓋的私人實體提供的處方藥計劃。與醫療保險A部分和B部分不同，D部分覆蓋範圍不標準化。雖然所有醫療保險藥物計劃必須至少提供醫療保險規定的標準覆蓋水平，但D部分處方藥計劃贊助商不需要為所有覆蓋的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方集，以確定將覆蓋哪些藥物以及在哪一個級別或級別。然而，D部分處方藥處方集必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別中的藥物，但不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方藥必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市許可的產品的需求。然而，我們的D部分處方藥計劃涵蓋的產品的任何談判價格可能會低於我們可能以其他方式獲得的價格。此外，雖然MMA僅適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者通常遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的支付率。由於綜合管理辦法而導致的付款減少可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

如上文所述，倘政府及第三方付款人未能提供保險及補償，我們獲監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性均可能受到影響。獲得新批准的藥物和生物製品的覆蓋和報銷是一個耗時且成本高昂的過程，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物用途更為有限。假設由第三方付款人為給定產品獲得保險，則由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。此外，保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。為治療其病症而開處方藥物的患者和他們的處方醫生通常依賴第三方支付者來報銷與處方藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用產品，除非提供保險，且報銷足以支付處方產品的全部或大部分費用。

此外，我們或我們的合作者可能會開發配套的診斷測試，用於我們的候選產品。我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，而不是我們可能為候選產品尋求的保險和報銷。雖然我們尚未為我們的候選產品開發任何配套診斷測試，但如果我們這樣做，出於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得覆蓋範圍和充分報銷的能力存在重大不確定性。

此外，在大多數外國國家，藥物的擬議定價必須獲得批准，才可合法銷售。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。其他歐盟成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。此外，一些歐盟成員國可能要求完成額外的研究，以比較特定候選藥品與當前可用療法的成本效益。本衞生技術評估（HTA）過程是評估使用特定藥品的公共衞生影響、治療影響以及經濟和社會影響的程序，

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每個國家的國家保健系統都在進行。關於特定藥品的HTA結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。2021年12月，通過了第2021/2282號《衞生技術評估條例》（HTA Regulation）。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。當它在2025年開始實施時，HTA法規將旨在協調整個歐盟的HTA臨牀受益評估。鑑於英國已經離開歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。然而，英國藥品和保健產品監管局（“MHRA”）正與英國醫療技術協會機構及其他國家組織（如蘇格蘭藥品聯盟（“SMC”）、國家健康和護理卓越研究所（“NICE”）和全威爾士藥品戰略小組）合作，引入新途徑，支持創新方法，以安全、及時和有效地開發藥品。

我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會大幅降低。

人力資本資源

截至2024年2月29日，我們共有151名全職員工和28名兼職員工。在我們的179名全職和兼職員工中，有42名（佔23.5%）擁有博士學位。或者醫學博士從事研究及發展活動的有140人，佔78.2%。根據奧地利法律，我們的所有奧地利僱員都受集體談判協議的保護。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問。為了進一步吸引和留住我們高素質、經驗豐富和多樣化的員工，我們投資於員工的身體、情感和財務福祉。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過授予股票薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工發揮最大能力並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業歷史

我們最初於2011年根據奧地利法律註冊成立為Hookipa Biotech AG。2017年2月，我們重組成為一家根據特拉華州法律的公司，名為Hookipa Biotech，Inc.。Hookipa Biotech AG的全資子公司。2018年6月，Hookipa Biotech，Inc.更名為HOOKIPA Pharma Inc.並收購了Hookipa Biotech AG（現為Hookipa Biotech GmbH）的全部股份。

設施

我們的主要行政辦公室位於紐約州紐約市，根據租約將於2026年8月到期。我們的歐洲研究和臨牀前開發業務位於奧地利維也納，在那裏我們租賃並佔用了約30，681平方英尺的辦公室和實驗室空間。我們的第一個設施根據兩項經營租約租賃，包括（i）無限期租賃約15，239平方呎的辦公室及實驗室空間及（ii）將於二零二八年九月到期且不可選擇延長約2，367平方呎的儲存空間的租約。2019年，我們簽訂了位於奧地利維也納的第二個設施的租約，該租約將於2029年2月到期，我們在該處佔用約15，440平方英尺的辦公室和實驗室空間。於二零二一年五月，我們簽署協議，購買維也納北部的一幅土地，並已獲得建築許可以興建GMP生產廠房。我們已完成詳細工程階段，但決定終止GMP生產設施的建設項目，該項目已於截至二零二三年十二月三十一日止年度註銷。此外，我們決定出售與該項目相關的所有資產，包括但不限於該地塊。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的持續需要，如果我們需要額外的空間，我們將能夠以商業上合理的條款獲得額外設施。

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法律訴訟

我們最近參與了一項反對歐洲專利3218504（“EP '504專利”）的專利訴訟，該專利於2020年7月授予日內瓦大學，並獨家授權給我們。在一項最終決定中，歐洲專利局（“EPO”）反對意見部門在2023年5月9日的口頭訴訟中駁回了反對意見，並維持專利的授權。我們目前並非任何重大法律訴訟的一方。我們可能不時捲入與日常業務過程中產生的索賠有關的其他訴訟或法律程序。

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可用信息

根據1934年《證券交易法》第13（a）條或第15（d）條提交或提供的我們的10—K表年度報告、表格10—Q表季度報告、表格8—K表當前報告、委託書和其他信息，包括對此類報告的修訂和附件，在向SEC提交或提供後，在合理可行的情況下，儘快在我們的網站www.example.com上免費獲取。這些報告也可在SEC的互聯網網站www.sec.gov上查閲。

我們的企業管治指引、行為守則以及審核委員會、薪酬委員會及提名及企業管治委員會的章程，已刊載於我們的網站www.example.com，標題為“企業管治”。

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第1A項：風險因素

投資我們的普通股風險很大.在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有批准的產品和有限的經營歷史。自成立以來，我們已蒙受重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有批准的產品和有限的經營歷史。對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。我們並無獲批准作商業銷售之產品，亦無任何產品銷售收入。到目前為止，我們已投入了大量資源，用於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗、確保相關知識產權以及為我們的項目開展發現、研究和開發活動。因此，自二零一一年成立以來，我們並無盈利，且各期間均錄得虧損。截至二零二二年及二零二三年十二月三十一日止年度，我們分別錄得淨虧損6490萬美元及8160萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.693億美元。我們預期在可見將來將繼續產生重大虧損。我們預計，如果我們：

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即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們將繼續花費大量的研發和其他開支來開發和營銷額外的候選產品，我們可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。我們亦可能遇到不可預見的開支、困難、併發症、延誤及其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入的能力。我們的過往虧損及預期未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。

如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。因此，我們未能實現並保持盈利將降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持我們的研發努力、擴大我們的業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

我們將需要大量額外融資，如果未能在可接受的條件下獲得必要的資金，或根本無法獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他業務。

自成立以來，我們已投入了很大一部分精力和財政資源，用於我們的非複製和複製技術以及我們從這些技術衍生的候選產品的研發活動。臨牀前研究和臨牀試驗以及其他研究和開發活動將需要大量資金來完成。我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，以開發我們目前的候選產品和計劃，當我們開始發展我們自己的製造能力和其他企業用途時，我們可能選擇追求的任何未來候選產品。這些支出將包括與進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管機構批准、製造和供應以及營銷和銷售任何批准銷售的產品相關的費用。如果出現其他意外成本，或者FDA、EMA或其他類似的外國監管機構要求我們進行臨牀試驗和其他研究，則我們的費用可能會超出我們當前預期。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成當前或未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有1.175億美元的現金、現金等價物和限制性現金。根據我們的研發計劃，我們預計，我們於2023年12月31日的現有現金及現金等價物，連同我們預計在2024年4月終止羅氏合作協議之前收到的付款，

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使我們能夠為未來至少12個月的營運開支和資本開支提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生超出我們控制範圍的變化，導致我們在該時間之前消耗掉我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展以及監管的變化。我們未來的資本需求取決於多個因素，包括：

除購股協議及我們與Gilead的合作協議外，我們並無任何承諾的外部資金來源或其他支持以支持我們的發展努力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄所有權。

在我們能夠產生足夠的產品和特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們可能永遠不會這樣做，我們希望通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排以及贈款資金的組合來滿足我們未來的現金需求。

如果我們通過公開或私人股本發行籌集額外資本，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，在我們通過出售普通股或可轉換或交換為普通股的證券籌集額外資本的情況下，

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所有權權益將被稀釋。例如，於2023年12月，我們與Gilead訂立經修訂及重列股票購買協議，據此，我們以約2125萬美元的價格向Gilead發行及出售15，000，000股未註冊普通股，我們可能要求Gilead購買最多約875萬美元的額外普通股。此外，於2023年5月，我們完成了公開發售，發行並出售了22，900，768股普通股和15，268股A—2系列可轉換優先股，這些可轉換為普通股，根據我們在表格S—3（檔案編號333—266104）上的貨架登記聲明，淨收益為4630萬美元。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們將承擔固定付款責任，並可能受限制或限制我們採取特定行動的能力的契約約束，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入來源或研究項目的某些有價值的權利，或以可能不利於我們的條款授予許可。

如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予第三方開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

如果我們進行未來收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，如果我們發行股本證券，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會產生大量一次性費用，並收購無形資產，這可能會導致重大的未來攤銷費用。

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我們已從奧地利政府的一個機構獲得資金，該機構包含某些可能限制我們業務的契約。

過去，我們與奧地利政府的一個機構簽訂了多項資助協議，為我們的研發項目提供部分資金，例如人員成本、材料成本、第三方服務、差旅費和研發基礎設施使用。該等資助協議包括低於市場利率的貸款及補助金，須遵守與若干條款及條件有關的多項標準，以及各資助研究及開發計劃應佔的若干成本。我們已承諾履行申報義務，並就受資助研發項目成本結構的重大變動獲得批准。如果我們違反該等合約義務，奧地利政府機構可能會追究我們對該等機構因違反合約而遭受的損害負責，我們可能會被要求全額償還該等機構給予的資金。

此外，根據每筆贈款的一般條款，如果我們的所有權結構發生根本性變化，如果這種變化不再確保資金的目的能夠實現，該機構有權重新評估授予我們的資金。任何此類重新評估都可能對我們從該機構收到或已經收到的資金或我們將來可能從奧地利政府其他機構收到的資金產生負面影響。

與我們的商業和工業有關的風險

如果我們無法將當前或未來的候選產品推進臨牀試驗，獲得上市批准並最終將我們開發的候選產品商業化，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們所有的候選產品都處於開發的早期階段，包括我們的主要候選產品HB—200，目前正在進行I/II期臨牀試驗，因此需要廣泛的臨牀前和臨牀試驗。我們無法確定地預測我們是否或何時可能提交IND或BLA或類似的國外申請，以獲得我們的任何候選產品的監管批准，或者FDA或類似的國外監管機構是否接受任何此類IND或BLA或類似的國外申請進行審查，或者隨後任何此類IND或BLA是否會生效或在審查後獲得批准，或類似的外國申請是否能達到相關里程碑。

我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤及其他已知或未知因素，以達致業務目標。例如，我們最近宣佈了一項戰略調整，將HB—200用於治療HPV 16+頭頸部癌症的臨牀開發和Gilead合作的傳染病項目列為優先事項，並暫停與HB—300相關的開發活動和大多數其他臨牀前研究活動。在此戰略調整的同時，我們削減了約30%的員工，並停止了GMP生產設施項目。此外，2024年1月，羅氏公司通知我們，他們決定終止HB—700在KRAS突變癌症中的合作和許可協議，儘管承認我們已經滿足協議下的所有推進標準。

我們創造產品收入的能力，我們預計幾年內不會出現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們開發的候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。在我們能夠從產品銷售中獲得任何收入之前，我們目前的候選產品以及我們開發的任何未來候選產品將需要額外的臨牀前和臨牀開發、臨牀、臨牀前和生產活動的管理、在美國和其他市場的上市批准，以向定價和報銷當局證明有效性。為臨牀開發和商業生產獲得足夠的生產供應，建立商業組織，以及大量的投資和重大的營銷努力。我們當前和未來候選產品的成功取決於幾個因素，包括：

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我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

FDA、EMA和歐盟委員會以及其他可比的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、歐盟委員會和其他類似外國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准

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政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們當前或未來的候選產品可能永遠也不會獲得監管批准。

我們當前和未來的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這種漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准以銷售我們開發的任何候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

我們已經並打算在美國境外對我們的某些候選產品進行臨牀試驗。雖然FDA可能接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據需符合FDA規定的某些條件，包括遵守所有適用的美國法律和法規。例如，臨牀試驗必須由合格的研究者按照GCP進行設計和實施，包括獨立倫理委員會的審查和批准以及受試者的知情同意。研究人羣還必須充分代表美國人羣，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人羣和美國醫療實踐。一般而言，在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者人羣必須代表我們擬在美國為產品貼標籤的人羣。無法保證FDA會接受試驗數據

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在美國境外進行。在美國生成的數據在國外也存在類似的風險，我們打算利用這些數據在國外獲得監管授權。無法保證外國監管機構將接受在其境外進行的試驗的數據。

FDA、EMA和歐盟委員會以及其他類似的外國監管機構在批准過程中擁有自由裁量權，並決定何時或是否為我們開發的任何候選產品獲得監管批准。即使我們認為從我們候選產品的未來臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA、歐盟委員會或任何其他類似的外國監管機構的批准。

即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，用於比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不批准我們計劃對我們的產品收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的執行情況批准批准，或者可以批准具有不包括該候選產品成功商業化所必需或期望的標籤聲明的標籤的候選產品。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在獲得監管部門批准商業銷售我們的候選產品（包括HB—200、HB—400、HB—500、HB—700和任何其他未來候選產品）之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗，而且，由於我們的候選產品處於開發的早期階段，因此存在很高的失敗風險，我們可能永遠無法成功開發適銷產品。

我們可能進行的臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准以銷售我們候選產品所需的有效性和安全性。在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的試驗程序的變更、患者人羣規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變更和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或療效結果可能存在顯著差異。如果我們正在進行或未來的臨牀試驗的結果不能確定候選產品的療效，如果我們沒有達到具有統計學和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全性問題，我們可能會延遲獲得上市批准（如果有的話）。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們增加成本，或削弱我們從未來藥物銷售以及監管和商業化里程碑中產生收入的能力。臨牀試驗的延遲還可能縮短我們可能擁有商業化候選產品（如果獲得批准）的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將可比產品推向市場，這可能會削弱我們成功商業化候選產品的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使試驗成功完成，臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，我們不能保證FDA、EMA和歐盟委員會或其他類似的外國監管機構將像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品批准之前，可能需要更多的試驗。我們不能保證FDA、EMA和歐盟委員會或其他類似的外國監管機構將認為我們的候選產品具有療效，即使在我們的臨牀試驗中觀察到了陽性結果。如果FDA、EMA和歐盟委員會或其他類似的外國監管機構對試驗結果不滿意，無法支持上市申請，我們候選產品的批准可能會被顯著推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源，而這些資源可能無法提供。進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

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我們的臨牀前項目可能會出現延誤，或者我們的候選產品可能永遠無法進入臨牀試驗，這將對我們獲得監管部門批准或及時或根本將這些候選產品商業化的能力產生不利影響，從而對我們的業務產生不利影響。

我們的某些候選產品和所有下一代候選產品仍處於臨牀前開發階段，臨牀前項目失敗的風險很高。在我們開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以獲得監管部門的批准，以啟動人體臨牀試驗，包括基於美國IND和歐洲臨牀試驗申請。我們無法確定臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也無法預測FDA、歐盟成員國的主管當局或其他監管機構是否會接受我們擬議的臨牀項目，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否會最終支持我們候選產品的進一步開發。因此，我們不能確定提交IND或類似申請將導致FDA、歐盟成員國的主管當局或其他類似的外國監管當局允許臨牀試驗開始。

我們過去在收集、運輸和分析臨牀血液樣本方面遇到了挑戰，這可能會導致延遲或阻止我們候選藥物的批准。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到監管審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的中期、頂線或初步數據。我們可以決定在一定數量或百分比的患者入選後，或僅在全部隨訪期的一部分之後，但在試驗完成之前，對數據進行中期分析。同樣，我們可能會在最終試驗結果完成之前報告主要和關鍵次要終端的頂線或初步結果。隨着更多患者數據或分析的出現，我們臨牀試驗的初步、頂線和中期數據可能會發生變化。我們臨牀試驗的初步、頂線或中期數據不一定能預測最終結果，可能會隨着患者登記的繼續、更多患者數據的獲得以及我們發佈最終臨牀試驗報告而導致一個或多個臨牀結果發生實質性變化。這些數據還需要經過核查程序，最終數據可能與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待初步、中期和營收數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的臨時分析、基準分析或初步分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

我們候選產品的早期研究和試驗結果可能不能預測未來的試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。即使我們能夠開始臨牀試驗，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中取得了積極的結果。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現和臨牀試驗中的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。儘管在早期的研究和試驗中有任何潛在的有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，我們的臨牀前動物研究的結果，包括我們的腫瘤學小鼠研究和動物研究，可能不能預測人類臨牀試驗的結果。例如，我們處於臨牀前開發階段的腫瘤學候選產品可能會表現出不同的化學和

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患者的生物特性比在實驗室動物研究中要好，或者可能以不可預見的或有害的方式與人類生物系統相互作用。

我們的複製技術還處於臨牀開發的早期階段，因此可能被證明是不安全的。

我們的複製技術是一種減毒病毒載體技術，正在進行1/2階段的臨牀試驗。如果我們正在進行的HB-200第一階段1/2臨牀試驗導致在相關患者組的治療中不可容忍的意外副作用，候選產品和任何其他基於複製技術的潛在產品的進一步開發可能會受到極大限制，甚至變得不可能。儘管腫瘤病毒療法的臨牀試驗支持它們作為一種潛在的癌症治療方法，但存在體內複製不受控制的風險，並可能傳播給患者的接觸者，如其他患者和醫護人員。近年來，已經進行了一些臨牀試驗來解決這些問題。我們的候選產品或競爭對手的任何此類傳輸都將對我們未來的研發工作產生不利影響。

我們的候選產品基於一種治療癌症的新方法，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們將所有的研究和開發努力集中在基於我們的非複製和複製技術的候選產品上，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功開發。我們的非複製和複製技術利用Arena病毒激活CD8+T細胞並誘導病原體中和抗體。目前還沒有獲得批准的使用阿雷納病毒的產品。由於我們的非複製和複製技術是新穎的，監管機構可能缺乏對候選產品的經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。我們還沒有，也可能不會成功地在正在進行的或後期的臨牀試驗中證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，或者在之後獲得市場批准。

此外，我們的載體是活的轉基因生物，FDA、歐盟和其他類似的外國監管機構以及其他公共衞生機構，如疾病控制和預防中心和參與臨牀研究的醫院，已經制定了額外的安全和傳染規則和程序，這可能會為我們的載體的開發、生產或使用設置額外的障礙。這些障礙可能會導致臨牀試驗的進行或獲得監管部門批准以進一步開發、生產或商業化我們的候選產品。我們還可能會遇到延遲將我們的流程轉移給商業合作伙伴，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或在及時或有利可圖的基礎上商業化候選產品。

由於我們計劃在某些臨牀試驗中給藥的患者數量很少，因此一旦完成，此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗中獲得的結果可靠性，這可能會阻礙我們為候選產品獲得監管部門批准的努力。

被認為適合監管機構批准的試驗設計包括足夠大的樣本量和適當的統計把握度，以及適當的偏倚控制，以允許對結果進行有意義的解釋。在我們的HB—200聯合派姆單抗的I/II期試驗的II期部分中，我們預計招募兩組，每組10—20名患者。HB—200或其他候選產品的未來試驗可能會招募少量患者，儘管有些試驗需要招募更多患者。樣本量較小的試驗的初步結果可能不成比例地受到治療對少數個體的影響，這限制了將結果推廣到更廣泛社區的能力，使得試驗結果不如患者數量較多的試驗可靠性。因此，在未來的臨牀試驗中，這些候選產品可能會獲得統計學顯著效果的確定性較低。如果我們進行任何未來的臨牀試驗，我們可能無法獲得統計學顯著性的結果或相同水平的統計學顯著性（如果有的話），這可能是在更大的試驗中實現的。

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我們的候選產品可能會導致嚴重不良事件、不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、需要擴大試驗規模、限制其商業潛力或導致重大負面後果。

由我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構（包括IRB或倫理委員會）中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更強，或延遲或拒絕FDA、歐盟委員會或其他類似的外國監管機構的監管批准。此外，臨牀試驗的性質是利用潛在患者人羣的樣本。由於受試者數量有限，暴露持續時間有限，我們候選產品的罕見和嚴重副作用只有在暴露於藥物的患者數量顯著增加時才可能被發現。由於我們臨牀試驗的劑量遞增設計，不良副作用也可能導致臨牀試驗規模擴大，增加臨牀試驗的預期成本和時間軸。此外，我們的試驗結果可能顯示出高且不可接受的嚴重程度和普遍性的副作用或意想不到的特徵。如果我們在臨牀試驗中觀察到嚴重的副作用，如果對患者存在不可接受的安全風險，我們正在進行的臨牀試驗可能會停止或暫停臨牀試驗。

如果在我們的候選產品的開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA、歐盟成員國的主管當局或其他類似的外國監管當局，或當地監管當局（如IRB或倫理委員會）可以命令我們停止臨牀試驗。主管國家衞生部門，如FDA或歐盟委員會，也可以拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。即使出現的副作用不妨礙產品獲得或維持上市批准，治療相關副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療的醫務人員可能無法適當地識別或管理這些副作用。我們預計必須培訓醫療人員使用我們的候選產品（如果獲得批准），以瞭解這些技術在我們計劃的臨牀試驗和任何候選產品（如果獲得批准）的任何商業化中的副作用概況。在識別或管理我們技術的潛在副作用方面的培訓不足可能導致患者死亡。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

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此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品具有相同治療領域或類似領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與治療傳染病和癌症的更常用方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和造血幹細胞移植，而不是招募患者參加任何未來的臨牀試驗。此外，由於我們的一些臨牀試驗將在復發或難治性癌症患者身上進行，患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷獨立於我們的候選產品的疾病進展，使得他們在試驗中不可評估，並需要額外的登記。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

作為一家進行臨牀試驗的公司，我們的經驗有限。

作為一家公司，我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們正在進行的臨牀試驗是否會按時完成，或者我們計劃的臨牀試驗是否會開始。大規模試驗將需要大量額外的財政和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究組織(CRO)或顧問。依賴第三方臨牀研究人員或CRO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤。

我們的腫瘤學候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者。

癌症療法的特點是一線、二線或三線，FDA和類似的外國監管機構通常只批准最初只針對特定用途的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括某些癌症的造血幹細胞移植、化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新的革命性技術。我們預計最初將尋求批准我們的候選產品，在大多數情況下至少作為三線治療，用於復發或難治性轉移癌患者。隨後，對於那些被證明足夠安全和有益的候選產品(如果有的話)，我們希望尋求批准作為二線療法，並可能作為一線療法，但不能保證我們的候選產品，即使被批准為第三線或隨後的線療法，也會被批准用於較早的線療法，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

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如果我們的候選產品的市場機會比我們想象的要小，即使假設候選藥物獲得批准，我們的業務也可能受到影響。

我們對患有我們目標的傳染病和癌症的人數的預測，以及能夠接受特定治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些傳染病和癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、委託報告、對診所的調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。即使我們的候選產品在我們的潛在患者羣體中獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對其他適應症的批准，包括用作一線或二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。

使用Arena病毒治療傳染病和腫瘤是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。如果我們的候選產品獲得批准，將受到多種因素的影響，包括：

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此外，儘管我們沒有利用完全具有複製能力的活病毒載體，但我們的複製技術使用的是複製減弱的載體，由於圍繞此類技術的治療使用存在倫理和社會爭議，以及報道使用這些技術的任何臨牀試驗的副作用或此類試驗未能證明這些療法安全有效，可能會限制市場對我們候選產品的接受。如果我們的候選產品獲得批准，但無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生大量收入，我們可能無法盈利。

即使我們或任何未來的合作伙伴能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能會受到不利的定價法律、法規或第三方付款人保險和補償政策的約束，其中任何一項都可能損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。這些第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起多種類型的治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。見“項目1.企業--政府監管--承保範圍和補償”。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，我們或我們的合作者可能會開發配套的診斷測試，用於我們的候選產品。我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，而不是我們可能為候選產品尋求的保險和報銷。雖然我們尚未為我們的候選產品開發任何配套診斷測試，但如果我們這樣做，出於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得覆蓋範圍和充分報銷的能力存在重大不確定性。

此外，各國對藥品定價的要求也有很大差異。在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准醫藥產品的特定價格，可以拒絕按製造商設定的價格償還產品，或者轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。許多歐盟成員國還定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。

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此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表較大市場的國家，這種醫療產品的健康技術評估(“HTA”)正日益成為定價和報銷程序的常見部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

我們無法預測我們未來可能成功商業化的任何產品是否會從第三方付款人那裏獲得報銷。我們可能收到的任何報銷都可能不足以產生可觀的收入，我們也可能無法盈利。

我們正在開發，而且未來可能會開發其他候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨更多風險。

我們的HB-200計劃正在開發中，可以與批准的檢查點抑制劑結合使用，也可以不與批准的檢查點抑制劑聯合使用，這是一種目前批准的癌症治療方法。未來，我們可能會開發其他候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法一起使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷與我們的候選產品組合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。此外，如果我們聯合試驗的結果沒有明顯好於我們正在聯合使用的現有療法的結果，那麼監管機構、臨牀研究人員、醫生和患者可能會對我們的候選產品持負面看法，這可能會對我們的臨牀試驗的登記、監管機構的批准或我們候選產品的商業採用(如果獲得批准)產生不利影響。

我們還可能結合一種或多種尚未獲得FDA或美國以外類似監管機構批准上市的其他癌症療法來評估我們未來的候選產品。我們將不能將我們開發的任何候選產品與任何最終未獲得營銷批准的此類未經批准的癌症療法結合在一起銷售。

如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的任何候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准。

免疫腫瘤學和基於病毒的療法領域的負面發展可能會損害公眾對我們任何候選產品的看法，並對我們的業務產生負面影響。

基於我們的複製技術的候選產品的商業成功在一定程度上將取決於公眾對癌症免疫療法的接受程度。HB-200計劃或我們基於我們的複製技術的其他候選產品的不良事件，或其他開發類似產品的臨牀試驗和由此產生的宣傳，以及未來免疫腫瘤學領域可能發生的任何其他負面發展，包括與競爭對手療法相關的情況，都可能導致對我們可能開發的基於我們的複製技術的任何候選產品的需求減少。這些事件也可能導致暫停、中斷、臨牀暫停或修改我們的臨牀試驗。如果公眾的認知受到使用癌症免疫療法不安全的説法的影響，無論是與我們的療法有關還是與我們競爭對手的療法有關，我們的候選產品可能不會

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目錄表

被公眾或醫學界接受，潛在的臨牀試驗受試者可能會被勸阻參加我們的臨牀試驗。此外，國家或州政府對公眾負面看法的反應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更具限制性的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。因此，我們可能無法繼續或可能延遲執行我們的發展計劃。

我們的候選產品由一種修改過的病毒組成。與傳染病和免疫腫瘤學領域的其他非基於病毒的產品相比，基於病毒的其他免疫療法產品(如溶瘤病毒)臨牀試驗的不利發展可能會對我們的非複製和複製技術造成不成比例的負面影響。生物製藥行業未來的負面發展也可能導致政府更嚴格的監管，更嚴格的標籤要求，以及在我們產品的測試或批准方面可能的監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加我們的候選產品獲得市場批准的成本。

我們在確定其他候選產品併成功將其商業化方面的努力可能不會成功。

我們戰略的一部分包括確定新的候選產品。我們已經開發了一系列候選產品，並打算利用我們的非複製和複製技術進行更多候選產品的臨牀開發。我們確定候選產品的過程可能會由於多種原因而無法產生用於臨牀開發的候選產品，包括這些風險因素中討論的那些原因，以及：

開發、獲得監管部門批准和商業化其他候選產品將需要大量額外資金，並且容易面臨醫療產品開發固有的失敗風險。我們無法向您保證，我們將能夠在開發過程中成功地推進這些額外候選產品中的任何一個。

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目錄表

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們可能會選擇集中精力並分配資源給最終證明不成功的潛在候選產品，或者授權或購買不符合我們財務預期的已上市產品。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求其他候選產品或其他疾病的機會，或通過合作放棄對這些候選產品的寶貴權利，如果我們保留獨家開發和商業化權利，我們將獲得特許權或其他特許權使用費安排。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。倘我們無法評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，識別併成功將其他合適候選產品商業化，這將對我們的業務策略及財務狀況造成不利影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能會開發出其他產品或藥物，以達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、成熟的生物技術公司、專業製藥公司和大學以及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍。此外，許多競爭者積極尋求專利保護和許可證安排，以期為使用它們開發的技術收取使用費。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型、成熟的公司的合作安排。成熟的製藥公司也可能會投入大量資金來加速新型療法的發現和開發，或授權新療法，這可能會使我們開發的候選產品過時。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴的合作伙伴，都可能成功地開發、收購或獨家授權藥物或生物製品，這些產品比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或安全的專利保護。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

在HPV 16+癌症的免疫腫瘤學方面，我們面臨着來自BioNtech AG，Cue Biocyma，Inc.等公司的競爭，ISA Pharmaceuticals B.V.，與Regeneron Pharmaceuticals，Inc.合作，吉利德公司Kite Pharma和PDS生物技術公司。即使我們獲得監管部門對候選產品的批准，競爭對手產品的可用性和價格可能會限制我們對候選產品的需求和價格。此外，其他免疫腫瘤學公司正在開發以下技術，包括但不限於新抗原、雙特異性抗體、工程化細胞療法和HPV 16+癌症以外區域的腫瘤特異性抗原。

如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或醫生轉向其他新藥或生物製品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的業務計劃。

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目錄表

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。在未來，我們可能無法維持這一保險範圍，或者我們可能無法以合理的成本獲得額外或替代保險，如果有的話。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

與我們在國際上經營業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的許多員工和很大一部分業務都位於美國以外，包括奧地利的維也納。此外，我們計劃為我們的產品候選產品尋求監管部門的批准

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目錄表

因此，我們預計，我們以及在這些司法管轄區的任何潛在合作者將面臨與在外國經營有關的額外風險，包括：

與我們計劃的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力造成重大不利影響。

自然災害、地緣政治動盪、戰爭、恐怖主義、公共衞生問題或其他災難性事件可能擾亂產品的供應、交付或需求，降低我們獲取資金的能力，從而對我們的運營和業績產生負面影響。

我們面臨地震、洪水和其他自然災害、火災、電力短缺、地緣政治動盪、戰爭、恐怖襲擊和其他敵對行為、公共衞生問題、流行病或流行病以及我們無法控制和我們依賴的第三方控制的其他事件的破壞風險。任何這些災難性事件，無論是在美國、歐洲還是國外，都可能對全球經濟、我們的員工、設施、合作伙伴、供應商、分銷商或客户產生強烈的負面影響，並可能減少對我們產品的需求，造成供應鏈的延誤和效率低下，並使我們難以或不可能繼續進行臨牀前研究或臨牀試驗。尋求並獲得FDA和類似的國外監管機構對我們任何候選產品的批准，或向我們的客户交付產品。此外，全球金融市場的破壞以及衰退或市場調整，包括由於冠狀病毒疫情的任何死灰復燃、俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及對俄羅斯實施的相關制裁、以色列和加沙地帶衝突的任何升級以及其他全球宏觀經濟因素，都可能降低我們獲取資本的能力，這可能在未來，對我們的業務產生負面影響。

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目錄表

我們的業務可能會受到大流行病、流行病或傳染病爆發的不利影響，例如近期冠狀病毒疫情或其他新興的全球健康威脅。

我們的業務可能會受到我們臨牀試驗中心或其他業務活動集中地區的健康流行病的不利影響，並可能會對我們依賴的第三方合同製造商和合同研究組織的運營造成重大影響，以及我們為臨牀試驗招募患者的能力造成重大影響。例如，近期的冠狀病毒疫情對全球社會、經濟、金融市場和全球商業慣例造成不可預測的影響，並導致我們的臨牀開發業務暫時延遲和中斷。

​

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有產品營銷經驗。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗、確保相關知識產權以及為我們的項目開展發現、研究和開發活動。我們打算髮展內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本開支、管理資源和時間。我們將不得不與其他生物技術和製藥公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住市場和銷售人員。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方訂立安排以提供這些服務都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。此外，無法保證我們將能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作者建立或維持關係，以在美國或海外將任何產品商業化。

保險單是昂貴的，只保護我們免受某些商業風險，這使我們面臨重大的未保險責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的部分保單包括一般責任、僱傭慣例責任、財產、保護傘以及董事及高級職員保險。

保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。我們不投保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險保單明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害賠償和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能會承擔損害賠償責任，或被處以超過我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。

我們亦預期，保險市場的穩固將使我們更難及更昂貴地購買董事及高級人員責任保險，我們可能須接受較低的保單限額及承保範圍，或須支付大幅增加的成本以獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任行政人員。然而，我們不知道我們是否能夠維持現有的保險，並提供足夠的保障。任何重大未投保責任可能要求我們支付大量款項，這將對我們的現金狀況和經營業績造成不利影響。

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目錄表

匯率波動可能對我們的經營業績和財務狀況造成重大影響。

由於我們業務的國際範圍，匯率波動，特別是美元與歐元之間的波動，可能會對我們造成不利影響。雖然我們在美國特拉華州註冊成立，但我們在奧地利擁有重要的研發業務，並在歐盟採購第三方製造、諮詢和其他服務。因此，我們的業務和我們的普通股價格可能會受到外匯匯率波動的影響，這可能會對我們的經營業績和現金流量產生重大影響。目前，我們並無任何匯率對衝安排。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們完全依賴與Gilead的合作開發HBV項目，依賴Gilead的資金開發人類免疫缺陷病毒項目，並可能依賴Gilead或其他第三方開發和商業化我們的其他項目和未來候選產品。我們當前和未來的合作者可能會控制我們臨牀試驗的各個方面，這可能會導致我們開發的候選產品商業化的延遲或其他障礙。如果我們的合作不成功，我們可能無法充分利用這些候選產品的市場潛力，

我們目前正在與Gilead合作，以幫助擴大和推進我們的候選人管道。在未來，我們可能會形成或尋求其他戰略聯盟、合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可協議，我們認為這些協議將補充或增強我們在候選產品方面的開發和商業化努力。

我們目前的合作對我們構成了以下風險，未來涉及我們候選產品的潛在合作可能會對我們構成以下風險：

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目錄表

因此，如果我們簽訂額外的合作協議和戰略夥伴關係，或授權我們的知識產權、產品或業務，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營整合，我們可能無法實現這些交易的好處，這可能會延遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務造成不利影響。我們也無法確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明該交易合理的收入或特定淨收入。與我們開發的任何候選產品相關的新合作或戰略合作協議的任何延遲可能會延遲我們其他候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的候選產品和開發計劃的進展以及我們當前和未來候選產品的潛在商業化將需要大量額外現金來支付開支。對於我們的一些項目，我們可能會決定與其他生物技術和製藥公司合作開發和潛在的商業化。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期開支，發行證券稀釋我們現有股東，或擾亂我們的管理和業務。我們可能對我們的合作者致力於開發或商業化的任何產品的資源數量和時間控制有限。我們無法預測我們已經或將要進行的任何合作的成功。例如，2024年1月，羅氏通知我們，儘管確認我們已符合協議下的所有推進標準，但他們仍決定終止羅氏合作協議。

我們在尋求合適的戰略夥伴方面面臨巨大競爭，談判過程耗時複雜。我們是否就其他合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、我們臨牀試驗的進展、FDA或美國以外類似監管機構批准的可能性、申報產品候選的潛在市場、製造和交付此類候選產品給患者的成本和複雜性、競爭產品的潛在可能性、

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目錄表

我們對技術擁有權的不確定性，如果對技術擁有權提出挑戰，而不考慮挑戰的優點以及整個行業和市場條件，這種情況就可能存在。合作者還可以考慮替代產品候選或技術，用於類似適應症，可能可供合作，以及此類合作是否比我們為候選產品的合作更具吸引力。此外，我們在為未來候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力中可能無法成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段，並且第三方可能不認為它們具有證明安全性和有效性的必要潛力。

根據現有的合作協議，我們可能會受到限制，無法在未來與潛在合作者訂立特定條款的協議。例如，根據重申的Gilead合作協議，我們已授予Gilead全球獨家權利，讓Gilead使用我們的技術開發HBV治療，並且在協議期限內，我們將被限制向其他方授予類似權利。這種排他性可能會限制我們與未來合作者達成戰略合作的能力。

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們未能達成合作或沒有足夠資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將其推向市場併產生產品收益。

我們依賴並將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗。如果這些第三方未能正確和成功地履行其合同義務或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。

我們依賴並將繼續依賴獨立研究者和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計必須與CRO、試驗中心和CMO協商預算和合同，這可能導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，我們對這些臨牀試驗的進行、時間安排和完成，以及對臨牀試驗所產生的數據的管理，比我們完全依靠自己的員工所能掌握的控制力要小。

儘管如此，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，即FDA和類似的國外監管機構對臨牀開發中候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP。如果我們或任何第三方未能遵守適用的GCP法規，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行藥品生產質量管理規範（cGMP）法規生產的生物製品進行，並且需要大量的試驗患者。如果我們或這些第三方未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。此外，如果這些第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

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目錄表

進行我們臨牀試驗的任何第三方都是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些第三方還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們可能也在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成以下項目的開發，獲得監管部門的批准或成功將我們的候選產品商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能會依賴第三方來至少部分候選產品的生產過程。如果這些第三方未能向我們提供足夠數量的臨牀產品供應或候選產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，我們的業務可能受到損害。

我們目前沒有擁有任何可用作臨牀規模生產和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們尚未使我們的候選產品以商業規模生產或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。

生物藥物產品的生產是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的生產技術和過程控制。生物製品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大或縮小生產規模、驗證生產工藝和確保生產工藝的高可靠性，包括無污染。這些問題包括物流和運輸、生產成本和產量方面的困難、質量控制（包括批次一致性、產品穩定性、產品測試、操作員錯誤和合格人員的可用性）以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們過去曾遇到過第三方製造商的問題，包括延遲和低產量，不能保證我們將來不會遇到類似或其他困難。

此外，如果在我們的候選產品供應或生產設施中發現污染物，則該等生產設施可能需要延長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證，未來不會發生與我們候選產品生產有關的任何穩定性故障或其他問題。

我們對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨以下風險：

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目錄表

任何這些風險都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗或FDA和類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，導致成本升高或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，我們將依賴第三方在交付給患者之前對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試沒有正確進行，測試數據不可靠，患者可能面臨嚴重傷害的風險，FDA和類似的外國監管機構可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到糾正。

儘管我們努力審核和驗證法規合規性，但在FDA、歐盟成員國主管部門或其他類似外國監管機構的監管檢查中，我們的一個或多個第三方生產供應商可能被發現不符合cGMP法規。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能導致對我們實施制裁，

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目錄表

包括關閉第三方供應商或藥品批次或工藝無效、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停、變更或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、經營限制和刑事起訴，其中任何一項可能對我們產品（如果獲得批准）的供應產生重大不利影響，並嚴重損害我們的業務，財務狀況、經營業績及前景。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的製造商控制使用潛在危險物質，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。雖然我們相信我們的製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法完全消除醫療或有害材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能承擔責任，或者地方，城市，州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能會承擔損害賠償責任或處以罰款，責任可能超出我們的資源。我們並無就醫療或有害材料所產生的責任投保。遵守適用的環境法律及法規成本高昂，而當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或經營業績。

與政府監管相關的風險

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

我們為候選產品獲得的任何監管批准都需要進行監督，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求（REMS）以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。類似的外國監管機構可能會施加類似的要求。

此外，根據2022年食品和藥物綜合改革法案（FDORA），獲批藥物和生物製品的申辦者必須提前六個月通知FDA上市狀態的任何變化，如撤回藥物，否則可能導致FDA將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。

此外，如果FDA、歐盟委員會或其他類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，則任何此類獲批候選產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存都將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的持續遵守cGMP和GCP。稍後發現我們的候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或我們或我們的分銷商、被許可人或合作營銷商未能遵守監管要求的變更，可能導致（其中包括）：

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目錄表

FDA、EMA和歐盟委員會以及其他類似的外國監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，從而阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局已經演變。2014年4月通過的歐盟臨牀試驗法規（CTR）於2022年1月31日生效，廢除了歐盟臨牀試驗指令。CTR允許試驗申辦者向每個歐盟成員國的主管機構和倫理委員會提交單一申報，從而為每個歐盟成員國做出單一決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括由所有歐盟成員國共同評估試驗的申請的某些要素，以及由每個歐盟成員國單獨評估與其本國領土有關的具體要求，包括倫理規則。每個歐盟成員國的決定通過集中的歐盟門户網站、臨牀試驗信息系統或CTIS傳達給申辦者。《勞動合同》規定了三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗受CTR管理的程度各不相同。對於在2023年1月31日前根據臨牀試驗指令提出批准申請的臨牀試驗，CTD將繼續在過渡性基礎上適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受《反恐審判規則》規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是根據CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，那麼CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。鑑於於2022年1月31日開始申請CTR，我們可能需要在2024年10月31日前將根據CTD獲得監管批准的臨牀試驗過渡至CTR的監管框架。過渡申請將需要提交給歐盟主管當局。成員國通過臨牀試驗信息系統和相關監管機構獲得批准，在2025年1月30日之前繼續進行臨牀試驗。這將需要財政、技術和人力資源。如果我們不能及時過渡臨牀試驗，這些臨牀試驗的進行可能會受到負面影響。我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或採納新要求或政策，或未能維持監管合規，我們可能會失去我們可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

倘發生任何該等事件，我們將該等候選產品商業化的能力或會受損，且我們可能會因遵守監管要求而產生大量額外開支，從而可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的商業模式產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統方面發生了多項立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們或我們的合作者以盈利方式銷售我們獲得上市批准的任何產品的能力。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，

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我們或我們的合作者可能因任何已批准的產品而受到額外的價格下行壓力。參見“商業—其他美國醫療保健法”。我們無法預測今後可能採取的舉措。

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

2021年12月，歐盟採納了修訂指令2011/24/EU的HTA第2021/2282號法規。該法規於2022年1月生效，並將於2025年1月生效，旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計將有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在整個歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域共同開展工作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學磋商，開發人員可以向HTA當局尋求建議，查明新興衞生技術，及早查明有前途的技術，並繼續在其他領域開展自願合作。各歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國為我們可能成功開發並可能獲得監管部門批准的候選產品保持有利的定價和報銷狀態，則這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。鑑於英國已經離開歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。然而，英國藥品和保健產品監管局（“MHRA”）正與英國醫療技術協會機構及其他國家組織（如蘇格蘭藥品聯盟（“SMC”）、國家健康和護理卓越研究所（“NICE”）和全威爾士藥品戰略小組）合作，引入新途徑，支持創新方法，以安全、及時和有效地開發藥品。

此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項提案，提出了一項新的指令和法規，以修訂現有的藥品立法。如果以建議的形式通過，歐盟委員會最近提出的修訂現有歐盟法律的建議可能會導致我們的候選產品在歐盟的數據和市場排他性機會減少，並使它們比目前更早地接受仿製藥或生物相似的競爭，相關的報銷狀態也會降低。

已提出立法和監管建議，以擴大藥品和生物製品的批准後要求，並限制銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或者FDA法規、指南或解釋是否會變更，或者這些變更對我們候選產品的上市批准（如有）可能產生什麼影響。此外，國會對FDA批准程序的審查力度加大，可能會大大推遲或阻止上市批准，並使我們面臨更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。遵守新規定可能會增加我們的運營開支並帶來重大行政負擔。由於這些及其他新建議，我們可能需要改變我們目前的經營方式，這可能會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。立法和監管建議還可

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影響我們的監管和商業前景，擴大批准後要求，並限制銷售和促銷活動。我們無法預測我們的業務可能受到這些或其他潛在未來立法或監管發展的影響，法規、指南或解釋是否會發生變化，或該等變化對我們候選產品的上市批准（如有）可能產生什麼影響。該等未來價格管制或定價監管的其他變動或與藥品定價有關的負面宣傳，一般會限制我們未來產品的收費金額，從而對我們的預期收益及經營業績造成不利影響。參見“商業—美國醫療改革”。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

FDA或類似的外國監管機構可能要求配套診斷器械獲得許可、CE認證或批准，作為我們候選產品的批准條件。未能及時或根本未能成功驗證、開發和獲得伴隨診斷的監管許可或批准，可能會損害我們的藥物開發戰略。

我們的成功可能部分取決於伴隨診斷測試的開發和商業化，以選擇我們的候選藥物患者。如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於無法以其他方式上市的體外診斷產品，那麼FDA通常會要求該診斷產品的批准或批准，即伴隨診斷產品，同時FDA批准我們的候選產品。獲得或創建這種診斷的過程是耗時且昂貴的。外國監管機構可能會提出類似的要求。

伴隨診斷提供了對相應治療產品的安全有效使用至關重要的信息，作為醫療器械，受FDA和類似的外國監管機構的監管，並且在商業化前需要與治療批准分開的監管批准。FDA此前曾要求體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品做出反應的患者，以獲得上市前批准（PMA），同時獲得候選治療藥物的批准。PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集，以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。器械投放市場後，仍需遵守重大監管要求，包括開發、測試、生產、分銷、營銷、推廣、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告的要求。我們將與美國以外的監管機構就此類伴隨診斷測試承擔額外的義務和制度。

在歐洲經濟區，伴隨診斷被視為體外診斷醫療器械或IVD，並受2017/746號法規或IFDR管轄，該法規於2022年5月26日生效，廢除並取代了指令98/79/EC。IFDR將伴隨診斷定義為對安全有效使用相應藥品至關重要的器械，以：（a）在治療前和/或治療期間識別最有可能從相應藥品中受益的患者；或（b）在治療前和/或期間識別，患者可能因使用相應藥品治療而出現嚴重不良反應的風險增加。IFDR及其相關指導文件和協調標準管理器械設計和開發、臨牀前和臨牀或性能試驗、上市前符合性評估、註冊和上市、生產、貼標、儲存、聲明、銷售和分銷、進出口和上市後監督、警戒和市場監督等。IVD，包括伴隨診斷，必須符合IDR的一般安全性和性能要求或GSPR。符合這些要求是能夠將CE標誌貼在器械上的先決條件，否則器械無法在EEA上市或銷售。為證明符合IVD附件I所列的GSPR，並獲得貼上CE標誌的權利，IVD製造商必須

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執行符合性評估程序，該程序根據IVD的類型及其分類而有所不同。伴隨診斷必須經過公告機構的符合性評估。根據相關的符合性評估程序，公告機構審核和檢查醫療器械製造、設計和最終檢查的技術文件和質量體系。在成功完成與醫療器械及其製造商相關的符合性評估程序及其與GSPR的符合性之後，公告機構將頒發CE符合性證書。如果相關藥品已經或正在通過藥品授權集中程序獲得授權，公告機構在頒發CE符合性證書之前，需要就相關藥品使用的伴隨診斷是否適用於相關藥品徵求EMA的科學意見。對於已經或正在通過歐盟法規規定的任何其他途徑獲得授權的藥品，公告機構必須徵求歐盟成員國國家主管部門的意見。CE符合性證書和相關的符合性評估過程要求製造商在準備並簽署相關的EC符合性聲明後，將CE標誌貼在其醫療器械上。

鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，我們不打算在內部開發伴隨診斷，因此將依賴於第三方合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。我們和我們的合作者在開發和獲得伴隨診斷的批准或CE認證方面可能遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重現性或臨牀驗證相關的問題。我們的合作者在開發或獲得監管部門批准或CE認證方面的任何延誤或失敗都可能推遲或阻止我們候選產品的批准。此外，我們、我們的合作者或第三方可能會遇到生產困難，這可能會限制伴隨診斷的供應，並且他們和我們都可能難以獲得醫學界對伴隨診斷的使用的認可。如果此類伴隨診斷未能獲得市場認可，將對我們從我們獲得批准且需要伴隨診斷測試的任何候選產品的銷售（如有）中獲得收入的能力產生不利影響。此外，與我們訂立合同的任何配套診斷合作者或第三方可決定不商業化或停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化候選產品的配套診斷產品，或者我們與此類合作者或第三方的關係可能以其他方式終止。我們可能無法與其他供應商達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化造成不利影響和/或延遲。

我們可能會尋求FDA對我們的候選產品的突破性治療指定，但這種指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們未來可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。對於被指定為突破性療法的化合物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。我們不能確定我們可能對我們的候選產品進行的任何評估都有資格獲得突破性治療指定，以滿足FDA的期望。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，

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FDA以後可能會決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA的快速通道指定，但我們可能不會成功。如果我們成功了，這項指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求快速通道認證。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了用於治療一線晚期/轉移性HPV16+HNSCC的Fast Track指定，就像我們針對HB-200聯合培溴利珠單抗所獲得的那樣，我們可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

我們可能會為我們開發的候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能會為我們開發的任何候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐洲，歐盟委員會在收到EMA孤兒藥物產品委員會對孤兒指定申請的意見後，可能會批准孤兒指定。孤兒指定旨在促進以下藥物的開發：(I)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(Ii)要麼這些疾病在歐盟影響不超過每10,000人中有5人，要麼沒有孤兒身份帶來的好處，產品在歐盟的銷售不可能足以證明開發該產品的必要投資是合理的，以及(Iii)沒有令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療歐盟授權的疾病，或者即使存在這種方法，產品也將對受該疾病影響的人有重大好處。在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得一系列激勵措施，如協議援助、獲得集中營銷授權程序的機會，以及根據贊助商的狀況可能的費用減免。

通常，如果具有孤兒名稱的藥物隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該藥物有權享有一段上市獨佔期，這使得FDA無法在該時間段內批准同一藥物和適應症的另一個上市申請，除非在有限的情況下。同樣，EMA不能接受另一項上市許可申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會不能授予相同適應症的上市許可。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合其獲得孤兒指定的標準，包括根據現有證據證明該藥物具有足夠的利潤，從而不再合理市場獨佔，或者疾病的流行率超過閾值，則歐盟的獨佔期可以縮短至六年。

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即使我們獲得了候選產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效保護候選產品免受競爭，因為不同的治療方法可以獲批用於相同的疾病，相同的治療方法可以獲批用於不同的疾病，但標籤外使用。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物用於相同的條件，如果FDA得出結論，後者的藥物在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效或對患者護理作出了重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則可能不獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥在美國的獨家銷售權可能會喪失。孤兒藥名稱既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。類似的考慮也適用於國外。雖然我們可能會為我們當前和任何未來候選產品的適用適應症尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到此類指定。即使我們確實收到了這樣的指定，也不能保證我們將享受這些指定的好處。

我們的業務運營以及當前和未來與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係將直接或間接地受聯邦、州和外國醫療保健欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療保健法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰。

雖然我們目前沒有任何產品在市場上，但如果我們獲得FDA對我們的候選產品的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營可能會直接或間接通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受各種美國聯邦和州醫療保健法律和法規的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法規。美國聯邦民事和刑事虛假索賠法、聯邦衞生數據隱私法以及《醫師支付陽光法案》和法規。醫療保健提供者、醫生和其他人在我們獲得上市許可的任何產品的推薦和處方中發揮着主要作用。這些法律可能會影響（其中包括）我們目前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制財務安排的業務以及與醫療保健提供者、醫生和其他方的關係，我們通過這些方營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的產品。此外，我們可能會受美國聯邦政府和我們開展業務所在州的患者數據隱私和安全法規的約束。最後，我們可能會受到其他醫療保健、法定及監管要求以及我們開展業務所在司法管轄區的可比外國監管機構的強制執行，這可能會影響我們的運營能力。參見“商業—其他美國醫療保健法”。

這些法律的範圍和執行都不確定，在當前醫療改革的環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，這些法律的執行情況都不確定，並受到迅速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查，起訴，定罪和和解。確保業務安排符合適用的醫療保健法律，以及應對政府當局可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能轉移公司對業務的注意力。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府和監管當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的經營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤遞減、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及延遲、減少、

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終止、縮減或重組我們的業務。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。歐洲聯盟成員國不允許向醫生提供福利或優惠，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。一些歐洲聯盟成員國和聯合王國通過《2010年聯合王國反賄賂法》頒佈了法律，明確禁止提供這類福利和好處。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐盟成員國(如法國或比利時)的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議可事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的管理當局，並予以批准。這些要求在歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則(例如，歐洲製藥工業和協會披露和醫療保健專業人員守則)或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得和保持對候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持對該產品候選產品的監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的藥物，我們以及我們未來可能擁有的任何合作者都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。在美國以外的市場批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准藥物在該國銷售之前，必須先批准藥物的報銷。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到監管部門的批准。我們，以及我們未來可能擁有的任何合作者，可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。

歐洲的數據收集和處理受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

個人數據的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理，包括與歐洲經濟區個人有關的個人健康數據，由歐盟GDPR管理。歐盟GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了幾項要求，包括與個人數據相關的個人同意、向個人提供的信息、向主管國家數據保護機構通知數據處理義務以及個人數據的安全和保密等要求。不遵守歐盟GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求可能會導致罰款和其他行政處罰，包括可能因違規或不遵守而被處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。

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此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，歐盟GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將歐盟GDPR(與2020年12月31日存在的歐盟GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管歐盟GDPR和英國GDPR目前施加的義務基本相似，但隨着時間的推移，英國GDPR可能會變得與歐盟GDPR不那麼一致。英國政府在其《數據保護和數字信息法案》中宣佈了改革英國數據保護法律框架的計劃。未來英國法律法規與歐盟法律法規之間的潛在不一致可能會增加我們處理歐盟/英國個人信息以及我們的隱私和數據安全合規計劃的法律風險、不確定性、複雜性和成本，並可能要求我們針對英國和歐盟實施不同的合規措施。

歐盟GDPR還對將個人數據轉移出歐洲經濟區，包括轉移到美國，實施了嚴格的規則。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐共體現已發佈一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐盟和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。目前有各種機制可用於按照法律將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐盟的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許自我認證遵守並參與該框架的相關美國組織進行轉移)。然而，這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。

歐盟GDPR和英國GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權利，向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反歐盟GDPR和英國GDPR造成的損害獲得賠償。歐盟GDPR和英國GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守這些和/或新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。遵守歐盟GDPR和英國GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管做出了這些努力，但我們可能會因我們的歐洲活動而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

我們的商業活動可能受到《反海外腐敗法》以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。FCPA的反賄賂條款主要由司法部(DoJ)和美國證券交易委員會(SEC)執行，美國證券交易委員會(Sequoia Capital)參與執行FCPA的賬簿和記錄條款，並可能因違反FCPA的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。最近，美國證券交易委員會和美國司法部增加了針對製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到《反海外腐敗法》的監管。

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我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們利用海外淨營業虧損結轉的能力可能會受到通過税制改革引入的GILTI税的限制。

在我們的經營歷史中，我們遭受了巨大的損失。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。税改立法引入了第951A條，這是一項對所謂的“全球無形低税收入”(GILTI)徵收的新税。GILTI適用於受控外國公司的收入，該收入在其他方面不屬於F收入的子項。我們的奧地利子公司預計將被視為氟氯化碳，因此，當使用外國淨營業虧損結轉將我們的外國所得税降至較低水平時，GILTI税收可能適用。使用我們的海外淨營業虧損結轉帶來的税收優惠可能會被美國GILTI税收部分抵消，這可能會對我們未來的運營業績產生不利影響。

税制改革對第174條資本化規則的改變可能會影響我們立即扣除研發費用的能力，導致更高的應税收入和有效所得税支付，甚至在實現盈利之前。

税改法案還修改了第174條，要求從2022年開始，研發費用在美國境內發生的支出在5年內資本化並攤銷，在美國以外發生的支出在15年內攤銷。因此，我們使用研發費用抵消未來幾年收入的能力可能會受到限制，我們可能需要在業務實際上仍在虧損的情況下記錄應納税所得額。由此產生的税款可能會對我們未來的經營業績產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們開發和商業化候選產品的權利部分受他人授予我們的許可條款和條件的約束，如果我們未能遵守這些安排下的義務或解決相關爭議，我們可能會失去該等知識產權或對該等知識產權的許可人承擔損害賠償責任。

我們依賴於專利、專門知識和專有技術，包括我們自己的和從他人獲得的許可。我們向第三方（包括日內瓦大學、巴塞爾大學、蘇黎世大學和明尼蘇達大學）授予與我們的不可複製和可複製技術相關的專利以及某些其他知識產權，並希望在未來成為其他材料許可或合作協議的一方。這些協議通常強加了許多義務，例如盡職和付款義務，包括我們可能從我們就許可專利授予的任何分許可中獲得的收入。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們的許可方有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發、生產或銷售我們從該許可方獲得許可的知識產權所涵蓋的任何產品，並可能面臨其他不利後果。這些許可證確實如此，未來的許可證還可能包括對我們施加義務和限制的條款，這些條款可能會延遲或以其他方式對我們可能希望達成的交易產生負面影響。

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我們和我們的許可方之間也可能就我們與他們簽訂的許可協議產生爭議，包括：

如果出現爭議，妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護相同的所有風險，如下文所述。如果我們或我們的許可方未能充分保護這些知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。這些手段可能僅對我們的知識產權提供有限的保護，並且不能：（i）防止我們的競爭對手複製我們的技術或候選產品；（ii）防止我們的競爭對手獲得我們的專有技術；或（iii）允許我們獲得或保持競爭優勢。我們面臨可能未經授權披露或被我們授權訪問該等知識產權的第三方盜用的風險，這可能會減少我們的商業祕密保護，並讓我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。這些第三方還可能使用我們的專有信息和知識產權，從而引發可能危及或無效我們的專有信息和知識產權的訴訟或其他知識產權相關程序。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成果，從而削弱我們在市場上的競爭地位。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否獲得和維護關於我們的非複製技術、複製技術（包括我們的HB—200和HB—700候選產品）、我們正在與Gilead開發的HBV（HB—400）和HIV（HB—500）候選疫苗產品以及其他專利候選產品的專利保護。雖然我們擁有或授權他人的某些專利和專利申請，涵蓋上述部分技術和候選產品，但我們目前沒有擁有或授權他人發佈的涵蓋上述所有技術和候選產品的專利。我們對專利申請的依賴會帶來與專利頒發前待決專利申請相關的若干風險，詳情如下。如果我們未能充分獲取和保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕、否定或搶先佔據我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和海外提交與我們的產品候選相關的專利申請，這些候選產品對我們的業務至關重要。專利申請和批准過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們無法預測：

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我們不能確定我們的未決專利申請中涵蓋我們候選產品物質組成的權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們的任何已發佈專利中的權利要求是否會被美國或外國法院視為可申請專利。我們的某些已發佈專利和待審申請屬於使用方法專利，保護產品用於特定方法。此類專利並不妨礙競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於超出專利方法範圍的適應症。此外，即使競爭對手不積極宣傳他們的產品以滿足我們的目標適應症，醫生也可能會開出“標籤外”的處方。雖然標籤外處方可能會誘發或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。

生物製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值可能是不確定的。我們擁有或正在授權的專利申請可能無法導致已發佈的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他外國的用途。即使專利確實從這些申請中成功地頒發，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致這些專利被縮小、無效或無法執行。如果我們的專利無效或無法執行，或範圍縮小，我們產品的專利覆蓋範圍可能會受到損害。該等減值可能會嚴重影響我們的產品營銷能力，對我們的競爭地位造成負面影響，並損害我們的業務及經營業績。此外，美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國法律可能無法以與美國法律相同的程度或方式保護我們的權利。例如，包括歐洲等重要商業市場在內的各司法管轄區的專利法比美國法律對人體治療方法的專利性限制更大。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，或阻止他人圍繞我們的專利保護進行設計。我們不能保證第三方不會在不侵犯我們擁有的專利的情況下創造新產品或新方法來達到類似的效果。如果發生這些發展，可能會對我們的銷售或市場地位造成不利影響。如果我們所持有的專利和專利申請所提供的保護範圍或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。

如果我們達成額外的合作協議和戰略合作伙伴關係或授權我們的候選產品，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化整合，我們可能無法實現這些交易的好處，這可能會延遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務造成不利影響。我們也無法確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明該交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作協議的任何延遲可能會延遲我們在某些地區針對某些適應症的候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景。

鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（簡稱：

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Hatch—Waxman修正案，以及歐盟的類似立法。Hatch—Waxman修正案允許將已批准產品的專利延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年。只有一項專利可以延長，只有那些涵蓋已批准藥物、使用方法或生產方法的權利要求可以延長。然而，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延長的時間可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們就該產品強制執行專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，以銷售競爭產品。因此，我們來自適用產品的收益可能減少，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。第三方也可以在專利申請過程中向各專利局提交意見。各種授權後審查程序，如美國的各方間審查和授權後審查，以及歐洲專利局的反對程序，都可供任何感興趣的第三方質疑向我們發出的專利權利要求的專利性。其中一些程序相對較新，可能無法預測。例如，由日內瓦大學擁有並獨家授權給我們的EP‘504專利在歐洲專利局遭到了第三方的反對。歐洲專利局的反對部最終駁回了反對意見，並維持專利授權。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。生物技術和製藥行業中有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、複審、各方間美國專利商標局的複審和授權後複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀試驗和某些其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，則第三方可以尋求

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通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行其專利。雖然我們知道某些第三方專利和申請涉及與我們的技術類似的主題，但我們不認為任何可能對我們候選產品的商業化產生重大不利影響的專利聲明（如果獲得批准）是有效和可執行的。我們可能不正確，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有"明確和令人信服"的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。可能存在我們目前不知道的第三方專利，這些專利涵蓋了與使用或製造我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們的候選產品可能會侵犯我們的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地認定專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯。如果任何第三方專利由具有管轄權的法院持有，涵蓋我們候選產品的製造過程、製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得適用專利項下的許可。或直到這些專利到期或被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、生產工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得許可證，該許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者直到該專利到期或被確定為無效或不可強制執行。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。

對我們提出索賠的當事人可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化候選產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，都可能涉及大量訴訟費用，並將大量挪用員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測任何此類許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們可能需要或可能選擇從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們通過來自第三方的許可以及我們擁有或將要擁有的專利和/或專利申請，擁有與HB—200、HB—700、HB—400、HB—500和某些其他候選產品相關的某些知識產權。由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的所有權，例如使用特定於未來疾病靶點的特定抗原的權利，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。此外，雖然我們擁有針對某些不可複製和可複製技術的專利權，但我們可能無法獲得不可複製和可複製技術的所有用途的知識產權。我們的候選產品還可能需要特定的配方以有效和高效地工作，並且這些配方的權利可能由其他人持有。同樣，我們候選產品的高效生產或交付也可能需要特定的成分或方法，這些成分或方法的權利可能由第三方擁有。我們可能無法從我們識別的第三方獲取或授權任何組成、使用方法、流程或其他第三方知識產權。即使我們能夠獲得使用該等知識產權的許可，它可能是非排他性的，這不會限制許可方向我們的競爭對手提供與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。此外，與我們候選產品一起使用的特定抗原可能受其他人的知識產權保護。

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第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可執行，或者以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、無法執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。

對於我們的某些專利權，例如日內瓦大學、巴塞爾大學和蘇黎世大學的專利權，我們可能無權就侵權提起訴訟，可能不得不依賴授權人為我們執行這些權利。如果我們無法直接向侵權者主張我們的專利授權，或者如果許可人沒有代表我們積極起訴任何侵權索賠，我們可能難以在這些潛在侵權者開展業務的某些市場上競爭，我們的商業化努力可能因此而受到影響。

由第三方發起或USPTO提起的授權後程序，包括干涉程序，可能是確定與我們或我們許可人的專利有關的發明的有效性或優先權所必需的。不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從獲勝方獲得該技術的許可。如果獲勝方不同意商業上合理的條款或根本不同意許可，我們的業務可能會受到損害。訴訟或授出後程序可能會導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或專利申請有關的各種其他政府費用將在我們的專利和/或專利申請以及我們未來可能獲得的任何專利權的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式加以補救，但在某些情況下，

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不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴該專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、授權後審查和在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術或製藥業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國繼續適應從2012年開始生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利範圍所必需的專利和專利申請的具體內容高度不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲得和有效執行我們的專利權的能力產生不利影響。

例如，拜登政府最近表示支持世界貿易組織（WTO）提出的放棄新冠疫苗專利權的提案。美國和其他外國政府放棄我們的專利或其他知識產權保護可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。例如，最近的裁決提出了關於授予專利期限調整（PTA）的問題，這些專利在沒有PTA的情況下頒發。因此，不能肯定地説PTA在未來將如何看待，以及專利到期日是否會受到影響。此外，歐洲專利制度對起訴期間允許的修改類型相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。例如，在歐洲，新的單一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入該制度之前授予的專利。在統一專利制度下，歐洲專利申請在授予專利後可以選擇成為統一專利，並受統一專利法院（UPC）的管轄。由於剛果愛國者聯盟是一個新的法院系統，法院沒有先例，

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增加了訴訟的不確定性。在實施UPC之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄權，並保留在UPC國家的國家專利。仍然在UPC管轄範圍內的專利將可能受到基於UPC的單一撤銷挑戰的影響，如果成功，可能會在所有簽署UPC的國家中使專利無效。我們無法確切預測任何潛在變化的長期影響。遵守這些法律和法規可能會限制我們在未來獲得新專利的能力，而這些專利對我們的業務可能很重要。

我們在某些外國司法管轄區的知識產權不那麼穩固，可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們的某些關鍵專利系列已在美國以及美國以外的多個司法管轄區提交。然而，我們在美國以外的某些司法管轄區的知識產權可能不那麼穩固。在全世界所有國家對候選產品的專利進行申請、起訴和維護將是非常昂貴的。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的某些國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。我們的專利組合的一部分還處於早期階段。我們將需要在適用的截止日期之前決定是否以及在哪個司法管轄區為我們的產品組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，僱員、顧問或承包商（如適用）在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會被遵守，並且可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。我們可能會面臨第三方聲稱我們與員工、承包商或顧問訂立的協議，使他們有義務向我們轉讓知識產權，或與先前或競爭的轉讓合同義務相沖突，這可能導致我們已經開發或將要開發的知識產權的所有權糾紛，並幹擾我們獲取該知識產權的商業價值的能力。此外，在某些情況下，我們可能無法就這些所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭議也可能出現在其他情況下，例如合作和贊助研究。我們可能會受到聲稱前合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權（包括我們的授權專利權）擁有所有權權益的影響。如果我們面臨挑戰我們在專利或其他知識產權方面的權利的爭議，此類爭議可能會花費昂貴且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去寶貴的知識產權，我們認為是我們自己的。

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我們可能會因我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露第三方的機密信息而遭受索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方、我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工對其正常責任的注意力。如果我們不成功，除了支付金錢損失外，我們還可能失去或獨家獲得寶貴的知識產權和人員。

許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務和運營結果。

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與員工事務、管理我們的增長和其他風險相關的風險

Daniel·平施沃爾對巴塞爾大學的合同義務可能存在利益衝突。

Daniel博士，醫學博士，創始人兼首席科學官至2020年3月，他是我們的首席執行官的科學顧問，根據一項諮詢協議為我們提供研究服務。Pinschewer博士也是巴塞爾大學的一名員工，在那裏他從事與病毒和我們的技術平臺相關的學術研究等活動。根據與巴塞爾大學的一項單獨的研究服務協議，該大學為我們提供與我們的技術有關的持續服務，並聘請Pinschewer博士的服務來執行其中一些服務。作為巴塞爾大學的一名員工，平施沃爾博士受制於該大學的行為規則，如關於其學術研究的保密性、學術客觀性和研究透明度。由於平施威爾博士對巴塞爾大學的義務，以及他目前作為我們首席執行官科學顧問的角色，當我們、巴塞爾大學或平施威爾博士面臨可能對巴塞爾大學和我們公司產生不同影響的決定時，可能會出現可能造成或似乎造成利益衝突的情況。此外，我們不會自動獲得由平施沃爾博士開發的發明的權利，除非該發明是在他為我們提供諮詢服務的過程中做出的。此外，巴塞爾大學正在進行的其他研究可能會比與我們的技術平臺相關的研究和服務獲得更高的優先級。與巴塞爾大學就平施沃爾博士的發明的所有權、利益衝突或其他方面可能產生的任何潛在分歧或糾紛，可能會導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者可能對我們公司產生其他負面後果。

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們高度依賴執行團隊的成員，包括首席執行官Joern Aldag。雖然我們與行政人員訂有正式僱傭協議，但我們的任何行政人員均可隨時離職，或在合約終止期太短而無法找到合適的替代者內離職。我們目前並無為任何僱員購買“關鍵人士”保險。我們的行政人員或其他關鍵員工的服務流失可能會對我們的研究、開發和商業化目標的實現產生不利影響，並嚴重損害我們成功實施業務策略的能力。

為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將對我們的成功至關重要。我們主要在奧地利維也納的工廠開展業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。對技術人才的競爭非常激烈，流動率可能很高。鑑於眾多生物技術和製藥公司以及學術機構對技術人才的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，在臨牀前研究、臨牀試驗或上市批准申請中未能取得成功，可能會使招聘和留住合格人員更具挑戰性。

為吸引有價值的員工加入並留在本公司，除了薪酬和現金獎勵外，我們已提供並打算繼續提供隨時間而歸屬的股票期權。該等股權授予隨時間推移授予我們僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股本公平市值變動的重大影響，且在任何時候都可能不足以抵消來自其他公司的更有利可圖的要約。

此外，我們的許多員工已經或即將獲得大量我們的普通股或許多普通股期權。如果我們的員工擁有的股份價值相對於股票的原始購買價大幅升值，或者如果他們持有的期權的行使價顯著低於我們普通股的市價，他們可能更有可能離開我們。

因此，我們未來的成功取決於我們能否繼續吸引及挽留現任及額外的行政人員及其他主要僱員。無法招聘，或某些高管的服務損失，

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員工、顧問或顧問可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們於2024年1月宣佈的戰略調整及相關裁員可能不會帶來預期的成本節約，可能導致總成本及開支高於預期，並可能擾亂我們的業務。

於2024年1月，我們宣佈員工人數減少約30%，原因是我們業務的策略性調整，以優先處理及專注於我們的主要資產。由於無法預見的困難、延誤或意外的成本，我們可能無法全部或部分實現重組工作帶來的預期效益、節省及營運結構的改善。倘我們未能透過重組實現預期的營運效率及成本節約，我們的營運業績及財務狀況將受到不利影響。我們預期會產生額外成本，因為我們確認一次性員工離職相關費用。我們也不能保證我們將來不必進行額外的裁員或重組活動。此外，我們的戰略重組計劃可能會擾亂我們的運營。例如，我們的裁員可能會帶來意想不到的後果，例如超出計劃裁員的人員流失、日常運營的困難增加以及員工士氣低落。如果沒有受到削減的影響的員工尋求其他工作，這可能導致我們尋求合同支持，這可能導致計劃外的額外開支或損害我們的生產力。我們的員工減少也可能損害我們吸引和留住對我們業務至關重要的合格管理、科學和臨牀人員的能力。任何未能吸引或留住合格人員的做法都可能妨礙我們在未來成功開發候選產品。

我們可能需要發展或收縮我們的組織，我們可能會在管理這種增長或收縮方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

除了與削減兵力相關的風險外，隨着我們的財務、開發和商業化計劃和戰略的發展，我們可能會選擇擴大或收縮我們的員工基礎，以獲得管理、運營、製造、財務和其他資源。未來的增長或進一步的收縮將給管理人員帶來重大的額外責任，包括需要確定、徵聘、維持、激勵和整合更多的僱員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量的時間來管理增長或收縮活動。我們可能無法有效管理我們的營運，這可能導致我們的基礎設施薄弱，導致營運錯誤、失去商機、員工流失及剩餘員工的生產力下降。

增長可能需要大量的資本支出，並可能轉移其他項目的財政資源，例如開發現有和其他候選產品。倘我們的管理層未能有效管理有關增長，我們的開支可能會比預期增加，我們產生及╱或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務策略。我們未來的財務表現以及我們將候選產品商業化以及與業內其他公司有效競爭的能力，部分取決於我們有效管理任何此類增長的能力。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

雖然我們最近實施了約30%的員工減少，並停止了我們的GMP生產設施項目，作為我們最近戰略調整的一部分，隨着我們的研究，開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要額外的管理，運營，銷售，營銷，財務和其他人員，以及額外的設施，以擴大我們的業務。未來的增長將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括：

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目錄表

我們未來的財務表現和我們將候選產品商業化的能力，部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動轉移，以便投入大量時間管理這些增長活動。由於我們的財務資源有限，以及我們管理團隊部分成員在管理上市公司方面的經驗有限，我們可能無法有效管理我們的業務擴張或招聘和培訓額外的合格人員。我們業務的實體擴張也可能導致重大成本。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴展我們的組織，或者我們不能有效地建立新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化候選產品所需的任務，因此，可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們目前並在可預見的將來將繼續在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括監管批准、臨牀試驗管理和生產的幾乎所有方面。我們的獨立組織、顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同。我們無法保證獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續在需要時及時為我們提供，也無法保證我們能夠找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們無法保證我們將能夠管理現有的顧問或以經濟合理的條款找到其他合資格的外部承包商和顧問。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能是不可持續的，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售您的普通股。

我們股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的股票交易不活躍，您可能無法快速或按市場價格出售您的股票。由於這些和其他因素，我們的股東可能很難按照或高於他們獲得股票時的價格轉售他們的普通股，或者在他們想要出售的時候出售他們的股票。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們未能滿足納斯達克資本市場的持續上市要求，可能會導致我們的普通股被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克資本市場持續上市的要求，例如最低收盤價要求，納斯達克股票市場有限責任公司(納斯達克)可能會採取措施，將我們的普通股退市。根據納斯達克的規定，我們普通股的收盤價必須保持在每股1.00美元或以上，以符合納斯達克繼續上市的最低出價要求。

2023年8月3日，我們收到納斯達克上市資格部的一封信，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們普通股的收盤價一直低於根據納斯達克上市規則第5450(A)(1)條(最低買入價要求)在納斯達克全球精選市場繼續上市所需的每股最低買入價。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們已獲得180天的寬限期，或至2024年1月30日，以恢復遵守最低投標價

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目錄表

要求。如果我們的普通股在180個日曆日的寬限期內連續十個工作日的最低收盤價至少為每股1.00美元，則將滿足最低投標價格要求。然而，我們未能在2024年1月30日之前重新獲得合規。因此，在2024年1月18日，我們申請並於2024年1月31日獲得納斯達克上市資格部批准我們的普通股在資本市場上市的權利，並有額外的180個日曆日，或到2024年6月29日，以重新遵守最低投標價格要求。

我們正在監測我們普通股的收盤競價；然而，不能保證我們將能夠重新遵守最低競價要求。

我們的普通股從納斯達克退市可能會增加我們未來以優惠條件籌集資金的難度。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。此外，如果我們從納斯達克退市，我們的普通股將不再被承認為擔保證券，我們將受到我們提供證券的每個州的監管。此外，我們不能保證我們為恢復遵守最低投標價格要求而採取的任何行動會穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股再次跌破繼續上市所需的最低投標價格，或防止未來不遵守納斯達克的上市要求。

我們股票的價格可能會波動。

我們普通股的交易價格可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括有限的交易量。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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目錄表

此外，股票市場，特別是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。這類訴訟，如果提起，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

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目錄表

我們的主要股東及管理層擁有我們相當比例的股份，並對須經股東批准的事項施加重大影響。

我們的A類普通股沒有投票權。因此，提交給我們股東的所有事項都由我們普通股股東的投票決定。我們的執行官、董事和5%的股東實益擁有我們約40%的已發行表決權股票。這些股東可以決定許多需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度及年度經營業績在未來可能大幅波動，這使我們難以預測未來的經營業績。我們可能不時與其他公司簽訂許可協議或合作協議，其中包括開發資金以及重大的前期和里程碑付款及╱或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。因此，我們的收入可能取決於開發資金以及根據當前和任何潛在未來許可證和合作協議實現的開發和臨牀里程碑，以及（如果獲得批准）我們候選產品的銷售。該等前期及里程碑付款可能因期間而有重大差異，任何差異均可能導致我們的經營業績從一個期間至下一個期間出現重大波動。

此外，我們的經營業績可能因多種其他因素而波動，其中許多因素超出我們的控制範圍，可能難以預測，包括以下各項：

該等因素的累積影響可能導致季度及年度經營業績出現大幅波動及不可預測性。因此，將我們的經營業績按期比較未必有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為未來表現的指標。這種可變性和不可預測性也可能導致我們在任何時期都無法滿足行業或金融分析師或投資者的期望。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。我們的普通股的價格可能會下跌，即使我們已經達到任何以前公開宣佈的收入和/或盈利指導，我們可能提供。

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目錄表

我們預期由於以上市公司的身份經營，成本將繼續大幅增加，管理層須投入大量時間進行新的合規措施。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興增長型公司（如《就業法》所定義）後，我們將承擔大量的法律、會計和其他費用，而我們作為一傢俬營公司沒有承擔。我們作為“新興增長型公司”的地位最遲將於2024年12月31日結束。《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們預計，我們將繼續需要聘用額外的會計、財務和其他人員，以滿足上市公司的要求，我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來保持遵守這些要求。這些要求將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更耗時和成本更高。我們正在不斷評估這些規則和條例，這些規則和條例在許多情況下由於缺乏具體性而經常受到不同的解釋，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。

根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條（SOX第404條），我們必須在提交給SEC的10—K表格年度報告時，向我們的管理層提交一份關於我們財務報告內部控制的報告。然而，儘管我們仍是一家新興增長型公司，我們將無需包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。在不再符合新興增長型公司資格後，在某些條件下，我們仍有資格成為“規模較小的報告公司”，並享有類似的披露要求豁免，包括無需遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的核數師認證要求，以及減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。為了在規定的期限內遵守SOX第404條，我們將採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力，但仍有一個風險，即我們將無法在規定的時間內或根本無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，如SOX第404條所要求的。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對財務報表的可靠性失去信心。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預期，我們將保留未來盈利用於發展、經營及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將限於其股票的升值，這可能永遠不會發生。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

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目錄表

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州一般公司法第203條的規定管轄，該條可能禁止持有我們15%或以上已發行表決權股份的股東進行某些業務合併。這些反收購條款以及我們經修訂和重述的公司註冊證書以及經修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購人更難獲得我們董事會的控制權或發起被當時董事會反對的行動，也可能會延遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權爭奪。這些條款也可能阻礙代理權競爭，使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。控制權變更交易或董事會變動的任何延遲或阻止都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的修訂和重申的章程指定特拉華州高等法院為我們與股東之間幾乎所有爭議的專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們爭議的有利司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意替代法院，否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家法院，以(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們任何現任或前任董事、高管和員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)任何根據特拉華州通用公司法的任何規定對我們或我們任何現任或前任董事、高管或其他僱員或股東提出索賠的訴訟，(V)適用於本公司或本公司任何現任或前任董事或主管人員或其他僱員的任何訴訟，而該等訴訟受內部事務原則管轄，而在每種情況下，均受衡平法院管轄，而該等訴訟須受衡平法院管轄，該法院對被指名為被告的不可或缺的當事人具有個人司法管轄權。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在司法管轄區內或附近的話。衡平法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。或者，如果法院認為我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的法律中的這一條款不適用於或不能對某一方強制執行

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目錄表

或更多指定類型的訴訟或法律程序，我們可能會招致額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

於二零一九年四月完成首次公開發售後，我們須遵守《交易法》的定期報告要求。我們將繼續完善我們的披露控制和程序，以提供合理的保證，我們必須在我們根據《交易法》提交或提交的報告中披露的信息是累積的，並傳達給管理層，並在SEC的規則和格式規定的時間內記錄、處理、彙總和報告。吾等相信，任何披露控制及程序，無論構思及運作如何完善，均只能提供合理而非絕對的保證，以確保監控制度的目標得以達成。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去作為“新興增長型公司”的地位，如果我們當時不符合“規模較小的報告公司”的資格，我們的獨立註冊會計師事務所將需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文件記錄、測試和可能的補救措施。為了遵守《交易法》規定的報告公司的要求，我們將需要實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並僱用額外的會計和財務人員。

任何未能對財務報告保持內部控制的情況，都可能嚴重影響我們準確報告財務狀況、經營業績或現金流量的能力。如果我們無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。未能糾正我們對財務報告的內部監控的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效監控系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

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一般風險

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影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或金融機構或交易對手方不履行義務的實際事件或擔憂，可能會對公司當前和預期的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他影響金融機構、交易對手方或金融服務行業其他公司或一般金融服務行業的實際事件，或對此類事件或其他類似風險的擔憂或傳聞，如2023年硅谷銀行和各地區銀行倒閉，過去和將來可能導致整個市場的流動性問題。如果我們的任何貸款人或任何該等工具的對手方被置於接管，我們可能無法動用該等資金。此外，如果我們的任何客户、供應商或與我們開展業務的其他方無法根據該等工具或與該等貸款安排獲得資金，

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目錄表

如果該等人士向我們支付其債務或訂立新的商業安排要求我們額外付款的能力可能會受到不利影響。

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通貨膨脹率上升和利率上升可能會增加我們的勞動力成本、臨牀試驗成本和其他運營成本，或對我們以有吸引力的條款獲得額外資金的能力產生不利影響。

儘管通脹歷史上對我們的業務或經營業績並無重大影響，但通脹已經並可能繼續對我們為吸引及留住合格人員而產生的勞動力成本、進行臨牀試驗的成本及其他經營成本產生影響。通脹成本可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。利率上升可能會對我們的借貸利率及我們取得任何潛在額外資金的能力或我們取得任何潛在額外資金的條款造成不利影響。

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我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律和法規下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律和法規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。

我們已經採納了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減)，任何這些都可能對我們的業務運營能力、財務狀況和運營結果產生不利影響。

違反環境、健康和安全法律法規或根據環境、健康和安全法律法規承擔責任可能會使我們面臨罰款、處罰或其他成本，這些成本可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物以及清理受污染場地的法律和法規。我們的行動涉及使用具有潛在危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們可能會因違反與我們的運營或財產相關的環境要求或根據環境要求承擔責任而招致鉅額成本，包括罰款、處罰和其他制裁、調查和清理費用以及第三方索賠。雖然我們通常與第三方簽訂合同，處置我們運營中的危險材料和廢物，但我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果發生污染或

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如果我們因使用危險材料而受到傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測適用法律和法規變更的影響，也不能確定我們未來的合規性。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

我們遵守嚴格和不斷髮展的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或感覺上未能遵守該等義務可能導致監管調查或行動；訴訟（包括集體索賠）和集體仲裁要求；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利業務後果。

在日常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、使其可訪問、保護、安全、處置、傳輸和共享（統稱處理）個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密的業務數據、商業祕密、知識產權、敏感的第三方數據、商業計劃、交易，臨牀試驗數據和財務信息（統稱為敏感數據）。

我們的數據處理活動要求我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條）和其他類似法律（例如，竊聽法）。 例如，1996年聯邦《健康保險攜帶和責任法案》（“HIPAA”），經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法》（“HITECH”）修訂，對個人可識別的受保護健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。如需瞭解有關HIPAA相關風險的更多信息，請參閲上文討論與美國醫療保健法相關風險的章節。

在過去幾年中，包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州在內的許多美國州頒佈了全面的隱私法，對所涵蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私聲明中提供具體披露，並給予居民關於其個人數據的某些權利。如適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供我們產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據（包括敏感信息）提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年加州隱私權法案（“CPRA”）（統稱“CCPA”）修訂的2018年加州消費者隱私法適用於身為加州居民的消費者、商業代表和僱員的個人數據，並要求企業在隱私聲明中提供具體披露，並滿足這些個人行使某些隱私權的要求。CCPA規定每項故意違規行為最高可處以7，500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人獲得重大法定賠償。雖然CCPA對臨牀試驗數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響（可能顯著）我們的業務活動，具體取決於其解釋方式，如果我們將來受CCPA約束。其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們依賴的第三方的法律風險和合規成本。

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在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。 例如，歐盟GDPR和英國GDPR對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據GDPR，公司可能面臨暫時或永久性的數據處理禁令和其他糾正措施；根據歐盟GDPR，最高可達2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR，最高可達1750萬英鎊的罰款，或在每種情況下，每年全球收入的4%，以較大者為準；或由各類數據當事人或獲法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。

我們可能會遵守新的法律來管理消費者健康數據的隱私，包括生殖、性取向和性別身份隱私權。例如，華盛頓州的《我的健康我的數據法案》（“MHMD”）廣泛定義了消費者的健康數據，對處理消費者的健康數據施加了限制（包括對同意施加嚴格的要求），為消費者提供了與他們的健康數據有關的某些權利，並創建了私人訴訟權，允許個人就違法行為提起訴訟。其他州正在考慮並可能通過類似的法律。

我們的員工及人員使用生成人工智能（“AI”）技術執行其工作，而在生成人工智能技術中披露及使用個人資料須遵守多項隱私法及其他隱私義務。 各國政府已經通過並可能通過其他法律來規範生成人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及訴訟。 如果我們不能使用生成人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

此外，由於數據本地化要求或跨境數據流的限制，我們可能無法將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據傳輸到其他國家。特別是，歐洲經濟區（EEA）和英國（UK）已經嚴格限制將個人數據傳輸到美國和其他國家，而這些國家普遍認為隱私法不完善。其他司法管轄區可能對其數據本地化和跨境數據傳輸法律採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區和英國依法傳輸到美國，如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟—美國數據隱私框架及其擴展（允許將個人數據傳輸到相關美國—美國）。我們不保證我們能夠滿足或依賴這些措施將個人數據合法傳輸到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法合規的轉移要求過於苛刻，我們可能會面臨重大的不利後果，包括我們的運營中斷或降級。需要將我們的部分或全部業務或數據處理活動遷移到其他司法管轄區（如歐洲）花費巨大的費用，面臨監管行動的風險增加，鉅額罰款和處罰，無法傳輸數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸個人數據以經營我們的業務所必需的禁令。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區（特別是美國）的公司將受到監管機構、個人訴訟當事人和活動團體的嚴格審查。一些歐盟監管機構已下令某些公司暫停或永久停止某些個人數據從歐洲轉移，理由是涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。

除數據隱私和安全法外，我們還受與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。我們還發布隱私政策、營銷材料和其他關於數據隱私和安全的聲明，如果這些政策、材料或聲明被發現有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或歪曲我們的做法，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

與數據隱私和安全相關的義務（以及消費者的數據隱私期望）正在迅速變化，變得越來越嚴格，併產生了不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，在不同的司法管轄區之間可能不一致或衝突。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要對我們的服務、信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和實踐進行更改。

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目錄表

我們有時可能會失敗（或被視為失敗），未能遵守我們的數據隱私和安全義務。 此外，儘管我們作出努力，我們的員工或我們依賴的第三方可能未能遵守該等義務，這可能對我們的業務運營造成負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動（例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查等）；訴訟（包括集體訴訟）和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據（包括臨牀試驗數據）；以及銷燬或不使用個人數據的命令。特別是，原告在向公司提出與隱私有關的索賠方面變得越來越積極，包括集體索賠和集體仲裁要求。其中一些索賠要求可以根據每一次違規行為獲得法定損害賠償，如果可行的話，可能會根據數據量和違規行為的數量而獲得鉅額法定損害賠償。任何這些事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況造成重大不利影響，包括但不限於：客户流失；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發或商業化我們的產品的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或查詢辯護；不利的宣傳；或我們的業務模式或運營發生重大變化

網絡安全風險以及未能維護我們的信息技術系統或數據以及代表我們維護的信息技術系統或數據的安全性、保密性、完整性和可用性，可能導致對我們業務產生重大影響的不利後果，包括但不限於監管調查或行動、對我們候選產品的開發計劃的重大幹擾、損害我們的聲譽和/或使我們承擔成本，客户損失或銷售額、罰款和處罰或訴訟。

在我們的日常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，因此，我們和我們所依賴的第三方面臨着各種可能導致安全事故的不斷演變的威脅。我們利用現場系統和外包供應商管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種各樣的關鍵業務信息，包括研究和開發信息、商業信息以及業務和財務信息。由於信息系統、網絡和其他技術對我們的許多運營活動至關重要，因此，我們的公司或向我們提供信息系統、網絡或其他服務的供應商的關閉或服務中斷會帶來越來越大的風險。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動威脅到我們以及我們所依賴的第三方敏感數據和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅普遍存在並持續上升，越來越難以發現，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動主義者”、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、老練的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為體現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為體。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的更高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於計算機黑客攻擊、網絡釣魚攻擊和社會工程。（包括通過深度造假，可能越來越難以識別為假貨）、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件，人工智能增強或促進的攻擊、勒索軟件、惡意軟件、計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件的傳播、拒絕服務攻擊和其他惡意活動、憑證填充、憑證收穫、人員不當行為或錯誤以及停電、電信故障、自然災害（包括極端天氣）、恐怖襲擊或其他類似事件。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，並可能導致我們的運營、提供產品或服務的能力、敏感數據和收入的損失、聲譽損害和資金轉移等嚴重中斷。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。此類事件可能對我們和我們的業務產生不利影響，包括數據丟失以及設備和數據損壞。此外，系統宂餘可能無效或不充分，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能性。如果這些事件發生並造成中斷，

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目錄表

如果我們的運營受到影響，它可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大影響，例如已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失。此類損失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來補償與此類事件相關的任何損失。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。此外，未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於我們候選產品的製造和進行臨牀試驗。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果，包括未經授權訪問、披露和使用敏感數據，包括來自我們患者註冊表的信息或受HIPAA和其他法律保護的其他患者信息。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟，保護個人信息隱私的法律責任，損害我們的聲譽以及我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

此外，如果供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品臨牀供應的能力可能會受到幹擾。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件，我們的第三方合作伙伴(包括Gilead的、公司、開發或研究設施)的損壞或長時間中斷可能會導致他們停止或延遲開發。

隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，我們不能保證我們的內部信息技術系統或我們的第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或在可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時防止數據被盜或損壞。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們還採取旨在檢測、緩解和補救我們信息系統(例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞的步驟。然而，我們可能不會及時檢測和補救所有此類漏洞。此外，我們可能會在部署補救措施和修補程序方面遇到延遲，這些措施和修補程序旨在解決已識別的漏洞。漏洞可能被利用並導致安全事件。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動，以嘗試防範安全事件。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感數據。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。

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目錄表

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，例如政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；轉移管理注意力；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會阻止或導致客户停止使用我們的服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感數據，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，公司或我們客户的敏感數據可能會因我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術或與此相關而泄露、披露或泄露。

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項目1B：未解決的工作人員意見

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沒有。

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項目1C：網絡安全

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網絡安全風險管理與策略

我們實施並維護了各種網絡安全流程、技術和控制，以幫助我們評估、識別和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據的重大風險，包括知識產權、具有專有、戰略性或競爭性的機密信息，以及臨牀試驗數據(“信息系統和數據”)。

我們的網絡安全職能由DevSecOps主管領導，並得到IT主管和第三方服務提供商的支持，通過使用各種方法來監控和評估網絡安全威脅的風險，方法包括：維護手動和自動工具、訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務、對我們的威脅環境進行掃描、評估我們和我們行業的網絡安全風險狀況、評估向我們報告的威脅、完成內部和外部網絡安全審計、完成第三方網絡安全威脅評估、進行漏洞評估、利用外部情報反饋、以及完成第三方紅/藍團隊演習和桌面事件應對演習。

根據環境的不同，我們實施和維護技術、物理和組織措施、流程、標準、實踐和政策，旨在管理和減輕我們的信息系統和數據面臨的網絡安全威脅帶來的重大風險。例如，這些措施、流程、標準、做法和政策涉及：事件檢測和響應、風險評估、安全認證、加密、網絡安全控制、數據隔離、訪問控制、物理安全、資產管理(如跟蹤和處置)、系統監控、員工網絡安全意識培訓和系統監控。我們也有網絡安全保險。

我們識別和評估來自網絡安全威脅的重大風險的過程與我們更廣泛的整體企業風險評估過程同時進行。我們有專門針對網絡安全的風險評估流程，旨在

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目錄表

評估已確定的來自網絡安全威脅的重大風險。這一流程旨在幫助我們管理來自網絡安全威脅的重大風險，並防範、檢測和應對網絡安全事件。

我們使用第三方服務提供商隨時協助我們識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，包括提供威脅情報、託管網絡安全、取證和滲透測試服務的網絡安全軟件提供商和網絡安全顧問。

此外，我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，例如軟件即服務提供商、數據託管公司、合同研究組織和合同製造組織。我們有特定的供應商管理流程，旨在幫助管理與我們使用這些供應商相關的網絡安全風險。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及服務提供者的身份，我們的供應商管理程序可能涉及不同程度的評估，旨在幫助查明與服務提供者有關的網絡安全風險，例如，包括安全問題單和對服務提供者施加與網絡安全有關的合同義務。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全風險和相關影響以及影響方式的描述，請參閲本年度報告Form 10-K第I部分第1A項中的風險因素，包括“網絡安全風險以及未能維護我們的信息技術系統或數據的安全性、保密性、完整性和可用性，以及以我們的名義維護的信息技術系統或數據的安全性、保密性、完整性和可用性，可能會導致嚴重影響我們業務的不良後果，包括但不限於監管調查或行動、我們候選產品開發計劃的重大中斷、我們聲譽的損害和/或我們的成本、客户或銷售損失、罰款和處罰或訴訟。”

網絡安全治理

我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。我們的審計委員會負責監督網絡安全威脅和數據泄露的風險。審計委員會每季度都會收到我們的IT主管對我們的網絡安全威脅風險管理和戰略流程的概述，其中可能包括，例如，數據安全狀況、第三方評估結果、我們的事件應對計劃、重大網絡安全威脅風險或事件和發展，以及管理層為應對這些風險而採取的步驟等主題。審計委員會主席定期向董事會通報其對網絡安全和數據泄露風險管理和戰略的監督情況。

我們的執行管理團隊在審計委員會的監管和治理監督下，負責招聘適當的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的數字和IT指導委員會負責批准預算、幫助準備應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們的網絡安全部門由DevSecOps負責人領導，並由我們的IT和第三方服務提供商負責人提供支持，負責我們的網絡安全風險管理和戰略流程。我們的IT主管是註冊信息安全經理(CISM ISACA)和註冊信息系統審計師(CISA ISACA)，以及我們的DevSecOps主管，他們共同擁有豐富的工作經驗，涉及管理信息安全、開發網絡安全戰略以及實施有效的信息和網絡安全計劃。

我們的網絡安全事件響應計劃規定根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官、首席運營官和首席執行官。管理層與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。我們的事件響應小組還向審計委員會主席報告重大網絡安全事件。

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目錄表

項目2.酒店物業

根據一份將於2026年8月到期的租約，我們的主要執行辦事處位於紐約。我們的歐洲研究和臨牀前開發業務位於奧地利維也納，我們在那裏租賃和佔用了大約30681萬平方英尺的辦公和實驗室空間。我們的第一個設施是根據兩份營運租約租用的，其中包括(I)無限期租賃約15,239萬平方英尺的辦公及實驗室空間及(Ii)將於2028年9月到期的租約，並無選擇續期約2,367萬平方英尺的儲存空間。2019年，我們簽訂了位於奧地利維也納的第二個設施的租約，該設施將於2029年2月到期，我們在那裏佔用了約15,440平方英尺的辦公和實驗室空間。2021年5月，我們在維也納北部購買了一塊土地，並獲得了建設GMP製造廠的許可，佔地約48,440平方米。2024年1月，我們的董事會決定實施一項重組計劃，其中包括停止GMP製造項目和剝離所有相關資產，包括這塊土地。於採納重組計劃前的戰略考慮導致GMP製造設施項目於截至2023年12月31日止年度的全賬面值減值。我們相信現有的設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

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第II部─其他資料

第三項：其他法律程序。

於二零二一年四月，第三方反對歐洲專利第3218504號（“EP '504專利”），該專利於二零二零年七月授予日內瓦大學，並獨家授權予我們。該專利針對我們的複製沙粒病毒平臺技術，是我們保護基於該平臺技術的當前候選產品的戰略的一部分，包括我們的領先腫瘤學候選產品HB—200。在一項最終決定中，歐洲專利局（“EPO”）反對意見部門在2023年5月9日的口頭訴訟中駁回了反對意見，並維持專利的授權。

我們可能不時捲入與日常業務過程中產生的索賠有關的其他訴訟或法律程序。

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項目4. 礦山安全披露。

不適用。

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第II部

項目5.登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克資本市場以代碼“HOOK”交易，並於2019年4月18日公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年3月22日，有四名持有我們普通股股份的記錄持有人，其中不包括以“代名人”或“街道”名義持有股份的股東，以及兩名持有我們A類普通股股份的記錄持有人。

分紅

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目錄表

自成立以來，我們沒有就普通股支付任何現金股息，也不預計在可預見的將來支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10—K第5項所要求的有關股權補償計劃的資料，參考本年報第二部分第12項納入本報告。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及關聯購買者購買股權證券

沒有。

項目6.修訂[已保留]

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項目7. 管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於我們專有的沙粒病毒平臺開發一種新型免疫治療藥物，旨在靶向和擴增T細胞和免疫反應以對抗疾病。我們的複製和非複製技術旨在誘導強大和持久的抗原特異性CD8 + T細胞應答和病原體中和抗體。我們相信，我們的技術可以通過誘導其他免疫治療方法無法達到的CD8 + T細胞應答水平，有意義地利用人類免疫系統實現預防和治療目的。

我們正在利用我們的複製技術建立一個專有的免疫腫瘤學管道。我們的腫瘤學產品組合針對腫瘤病毒癌抗原和下一代抗原，包括兩個正在開發的主要項目：HB—200和HB—700。HB—200正在一項I/II期臨牀試驗中用於治療人乳頭瘤病毒16陽性（“HPV 16+”）頭頸癌。HB—700與F. Hoffmann—La Roche Ltd.（統稱為"Roche"），正處於臨牀前開發中，用於治療KRAS突變的癌症，包括肺癌、結腸直腸癌和胰腺癌。我們的第三個腫瘤項目HB—300，靶向自身抗原用於治療前列腺癌，於2024年1月暫停進一步開發。

我們的戰略重點是開發我們的腫瘤學產品組合，最重要的是推進我們的HB—200項目，我們預計在2024年啟動一項隨機2/3期試驗。此外，我們正在與其他公司合作開發傳染病療法。我們的乙型肝炎（“HBV”）項目HB—400和我們的人類免疫缺陷病毒（“HIV”）項目HB—500是與吉利德科學公司合作開發的。（"基列"）。

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目錄表

2023年亮點

2023年，我們在管道中的多個關鍵領域執行。重點包括：

腫瘤學：

傳染病：吉利德合作項目

迄今為止，我們的運營資金主要來自公開發行普通股和可轉換優先股，包括首次公開發行，以及私募可贖回可轉換優先股，奧地利政府機構的贈款和貸款，以及吉利德和羅氏就我們各自的合作和許可協議提供的前期、里程碑和啟動付款。

我們預期不會從我們開發的任何候選產品中產生收入，直至我們獲得監管部門對一個或多個候選產品（如有的話）的批准，並將我們的產品商業化或與第三方簽訂額外合作協議。我們絕大部分淨虧損均來自與我們的研發計劃有關的成本以及與我們的營運相關的一般及行政成本。

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目錄表

我們所有的候選產品，包括我們最先進的腫瘤學候選產品HB—200，將需要大量額外的開發時間和資源，才能申請和獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中產生收入。在推出首款產品之前，如獲批准，我們計劃建立自己的生產設施，以減少或消除對合約製造組織（“合約製造組織”）的依賴，合約製造組織將需要大量資本開支並導致額外營運開支。我們目前並無市場推廣及銷售組織，亦無產品推廣經驗；因此，我們將於產生任何商業產品銷售前發展市場推廣組織及銷售隊伍方面產生重大開支。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的經營活動。此外，我們預計在經營業務時將繼續產生法律、會計和其他費用，包括與作為上市公司運營相關的費用。

我們目前預期我們將尋求透過股權或債務融資或其他來源（如政府補助金及與第三方訂立的額外合作協議）為我們的營運提供資金。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的資金。如果在需要時無法以可接受的條件獲得足夠的資金，我們將被要求大幅減少運營開支，並延遲、縮小範圍或取消一個或多個開發項目。

2024年1月29日，我們宣佈決定優先考慮用於治療HPV 16+頭頸癌的HB—200項目和我們與吉利德合作的兩個傳染病項目的臨牀開發，並暫停與HB—300相關的開發活動和我們的大多數臨牀前研究活動。在此戰略調整方面，董事會批准了一項計劃，將我們的員工人數減少55名，即當時員工基數的約30%，並根據研發計劃的新優先次序重新平衡我們的成本結構。我們HB—200項目和我們的兩個Gilead合作項目的優先次序還包括停止我們的GMP生產設施項目。我們預計重組將於2024年第一季度末實施並大致完成。就重組計劃而言，吾等估計將產生約160萬元現金開支，用作遣散費及其他人員及重組相關成本。

我們還在2024年1月宣佈，我們收到羅氏公司的通知，他們決定終止我們在KRAS突變癌症中的HB—700項目的合作和許可協議。我們已滿足協議下的所有向前推進標準，並仍有資格獲得與IND申報相關的最終里程碑付款。自2024年4月25日起，我們將重新獲得相關知識產權組合的完全控制權，並擁有該計劃的全面合作和許可權。

自2011年成立以來，我們每年均錄得淨虧損，包括截至2023年12月31日止年度的淨虧損8160萬美元及截至2022年12月31日止年度的淨虧損6490萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.693億美元，我們預計在可預見的未來（如果有的話）不會產生正現金流。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生淨經營虧損，因為我們將推進我們的候選產品通過臨牀開發，尋求監管部門批准，準備並在獲得批准的情況下進行商業化，繼續我們的研究和開發努力，並投資建立進一步的商業化生產能力。

吾等相信，現金及現金等價物將使吾等能夠至少於綜合財務報表刊發日期起計未來12個月內為經營開支及資本開支需求提供資金。見“流動性和資本資源”。

冠狀病毒及市場狀況對我們業務的影響

我們一直積極監察冠狀病毒疫情及其對全球的影響。我們相信，截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的財務業績並未受到近期冠狀病毒疫情的任何揮之不去的影響的重大影響。此外，全球金融市場的混亂以及衰退或市場調整，包括由於冠狀病毒疫情的任何死灰復燃、俄羅斯與烏克蘭之間持續的軍事衝突以及對俄羅斯實施的相關制裁、以色列衝突的任何升級以及

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目錄表

加沙地帶和其他全球宏觀經濟因素可能降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的業務和我們普通股的價值產生負面影響。

通貨膨脹的影響

我們認為通脹對我們於呈列期間的業務或經營業績並無重大影響。然而，通貨膨脹已經並可能繼續影響我們為吸引和留住合格人員而產生的勞動力成本、進行臨牀試驗的成本和其他運營成本。通脹成本可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。此外，通貨膨脹的增加已經並可能繼續對利率產生影響。利率上升可能會對我們的借貸利率及我們取得任何潛在額外資金的能力或我們取得任何潛在額外資金的條款造成不利影響。

我們運營結果的組成部分

協作和許可的收入

迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，預計在不久的將來也不會產生任何收入（如有的話）。迄今為止，我們所有的收入都來自與吉利德和羅氏的研究合作和許可協議。

Gilead合作協議

2018年6月4日，我們簽署了吉利德合作協議，以評估使用或結合我們的複製技術和非複製技術治療、治癒、診斷或預防HBV和HIV的潛在疫苗產品。

根據Gilead合作協議，我們授予Gilead一項獨家的、附帶版税的許可證，用於研究、開發、生產和商業化HIV或HBV產品。我們在簽訂Gilead協作協議時收到了不可退還的1000萬美元預付款。於2022年2月，我們簽署了經修訂及重列的合作協議（“重列的Gilead合作協議”），修訂僅針對HIV項目的條款，據此，我們將通過1b期臨牀試驗承擔HIV項目候選人的開發責任。根據重訂的Gilead合作協議，Gilead將保留獨家權利，即選項，收回開發責任，從而保留艾滋病毒項目的權利，包括進一步開發和商業化，以換取1000萬美元的選項行使付款。根據重訂的Gilead合作協議，我們有資格獲得高達1.40億美元的HBV項目發展里程碑付款和5000萬美元的商業化里程碑付款。如果Gilead行使期權，我們有資格獲得高達1.725億美元的HIV項目發展里程碑付款，包括1000萬美元的期權行使付款和6500萬美元的HIV項目商業化里程碑付款。在產品商業化後，我們有資格獲得每種HBV產品全球淨銷售額的高個位數至10%的分層專利費，以及每種HIV產品全球淨銷售額的中個位數至10%的專利費。Gilead有義務償還我們的費用，包括根據重訂Gilead合作協議就HBV項目開展研發活動的所有福利、差旅費、管理費和任何其他費用，以及如果行使了選擇權，則償還與HIV項目相關的任何生產成本。截至2023年12月31日，我們已收到Gilead的不可退還預付款1000萬美元，項目啟動費1500萬美元，里程碑付款2120萬美元，用於實現臨牀前研究里程碑。此外，我們已確認4220萬美元的研發服務費用償還，用於根據重訂的吉利德合作協議進行的研發服務。

我們確定，我們在原始Gilead協作協議條款下的履約義務包括每個HBV和HIV研究項目的一項合併履約義務，包括轉讓知識產權和提供研發服務。因此，我們使用各項履約責任的估計研發工時總額，按完成百分比基準，於各項服務的履約期內將該等金額確認為收益。的條款

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目錄表

重申的吉利德合作協議為我們增加了一項額外的履約義務，為艾滋病毒項目開展研發工作。吾等於履約期間按完成百分比基準確認分配至重列Gilead協作協議產生的履約責任的收益金額，並使用估計研發成本總額作為進度計量。

羅氏合作協議

2022年10月18日，我們簽訂了羅氏合作協議，(I)授予羅氏研究、開發、製造和商業化我們的臨牀前HB-700癌症計劃的獨家許可，這是一種針對KRAS突變癌症的ArenaVirus免疫療法，以及(Ii)授予羅氏獨家許可研究、開發、製造和商業化的權利，這是第二個針對未披露癌症抗原的新型ArenaVirus免疫治療計劃。2024年1月，羅氏向我們提供了終止合作和許可協議的書面通知。

根據終止的羅氏合作協議的條款，我們向羅氏授予了我們治療KRAS突變癌症的技術平臺的獨家、收取特許權使用費的許可，以及獨家許可針對未披露癌症抗原的第二個新型ArenaVirus免疫治療計劃的選擇權。根據羅氏合作協議的條款，在終止通知發出後，羅氏合作協議將於2024年4月25日終止。我們仍然有資格獲得與IND提交相關的最終里程碑付款。自2024年4月25日起，我們將重新完全控制相關的知識產權組合，並將擁有KRAS計劃的完全協作和許可權。

截至2023年12月31日，我們已從羅氏收到不可退還的預付款2,500萬美元和1,000萬美元的里程碑付款，以根據HB-700計劃實現GMP製造里程碑。此外，我們還確認了50萬美元的費用補償，用於與第一次人體試驗相關的研發活動。

我們確定，根據羅氏合作協議的條款，我們的履約義務包括轉讓知識產權(許可證)和為HB-700項目提供研發服務的一項綜合履約義務，以及在UCA選擇期內與UCA計劃相關的另一項單獨履約義務。因此，我們在兩項履約義務之間分配了2,500萬美元不可退還的預付款。當觸發事件變得可能時，取決於未來事件的里程碑付款將被添加到交易價格中。分配給履約義務的對價已確認為按完成百分比計算的各服務在履約期間的收入，使用的是每項履約義務的估計研究和開發費用總額。與已完成服務相關的里程碑付款或部分付款將通過累積追趕過去的業績來反映。

截至2023年12月31日，從羅氏收到的2680萬美元不可退還的預付款和里程碑付款仍被記錄為遞延收入，並將因2024年上半年的終止而提前確認為收入。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用僅包括研發成本和一般行政成本。

研究和開發費用

自成立以來，我們一直將大量資源集中在我們的研發活動上，包括建立我們的病毒平臺，進行臨牀前研究，開發製造工藝，進行第一階段和第二階段臨牀試驗，包括正在進行的HB-200第一階段和第二階段試驗，以及進展新藥(IND)應用，包括HB-500和HB-700。研究和開發活動

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目錄表

佔我們運營費用的很大一部分。研究和開發成本在發生時計入費用。這些成本包括：

我們的大部分研發成本是外部成本，我們逐個項目對其進行跟蹤。我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們主要與在開發中的多個項目之間部署的分攤成本有關。

我們預計，隨着我們將現有和未來的候選產品推向臨牀試驗並通過臨牀試驗，並尋求監管部門的批准，我們的研發費用在未來將大幅增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。隨着臨牀試驗進入後期階段，它們通常會變得更大，進行的成本也更高，未來，我們將被要求對與臨牀試驗費用相關的費用應計費用進行估計。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們根據我們的計劃開發的任何候選產品所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測，如果有的話，我們開發的候選產品的銷售將何時開始出現實質性的現金淨流入，如果有的話。這是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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目錄表

對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

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目錄表

下表按候選產品或項目彙總了我們的研發費用（千）：

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其他未分配的研發費用包括基於股票的薪酬費用、某些租賃費用和其他我們不按項目跟蹤的運營費用，因為我們的研發員工和基礎設施資源在我們的項目中使用。

一般和行政費用

我們的一般及行政開支主要包括行政、財務及投資者關係、業務發展及行政職能的人事開支。其他一般及行政開支包括審計、税務及法律服務的諮詢費及專業服務費、與辦公室有關的租賃開支、董事及高級職員責任保險費、專利申請提交及起訴所產生的知識產權成本、折舊及其他成本。我們預計，隨着我們擴大經營活動，為當前和未來候選產品的潛在商業化做好準備，增加員工人數和投資者關係活動，並保持遵守納斯達克資本市場和美國證券交易委員會的要求，我們的一般和行政開支將在未來繼續增加。

減值開支

減值開支包括與長期資產有關的非現金減值開支。減值乃根據管理層根據截至該等綜合財務報表日期可得之資料，就預期業務表現、重大負面技術、科學或經濟趨勢、資產用途之重大變動或計劃變動及其影響作出之判斷而釐定。管理層在正常業務過程中因損壞、過時、策略性轉變及損失而處置固定資產。

只要發生事件或環境變化表明某一資產組的賬面金額可能無法收回，就會對長期資產進行減值審查。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產組的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果某一資產組的賬面金額超過其估計的未貼現未來現金流量淨額，則就該資產組的賬面金額超出其公允價值的金額確認減值費用。

補助金收入

自成立以來，我們已收到奧地利研究促進局的資助，無論是根據資助協議或研究獎勵計劃。此外，我們已根據融資協議收取貸款，該等貸款按低於市場利率計息。我們將所收取的補助金入賬為其他收入，並將市場利率與利率之間的差額所產生的推算利益入賬為額外補助金收入，並按市場利率記錄貸款的利息開支。

我們參與了奧地利政府提供的研究獎勵計劃，根據該計劃，我們有權獲得在奧地利發生的合資格研發費用和資本支出的一定比例的報銷。根據該方案提出的報銷申請每年提交。獎勵金額為

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目錄表

一般在支出年份後的歷年內支付，但須經主管當局隨後審查。

此外，我們參與了紐約州政府提供的生命科學研發計劃，根據該計劃，我們有權於二零一九年至二零二一年每年獲得紐約州合資格研發開支的一定比例報銷，最高達50萬美元。於二零二三年第四季度提交了該計劃下的報銷申請，並收到了税收抵免證明書。獎勵金額通常在提交包括帝國發展公司頒發的税收抵免證書在內的修訂納税申報表後六至九個月支付。我們將收到的補助金記作其他收入。

我們亦參與紐約市生物技術税收抵免計劃，根據該計劃，自2023年1月1日至2025年12月31日連續三年，紐約市生物技術領域業務的若干支出每年限制在25萬美元以內，將受到激勵。我們將收到的補助金記作其他收入。

利息收入

利息收入是我們的現金、現金等價物和受限制現金所賺取的利息。

利息支出

利息支出主要來自與奧地利研究促進局的供資協議下的貸款，按市場利率記錄。根據貸款（利率低於市場利率）應付利息付款與市場利率之間的差額入賬列作補助收入。

所得税

所得税費用來自美國聯邦和州所得税以及外國最低所得税和法人實體的利潤。我們自成立以來所遭受的損失主要來自我們奧地利子公司的損失。截至2023年12月31日，我們的遞延税項資產為9440萬美元，主要來自海外淨經營虧損結轉37810萬美元，無到期日。我們認為，目前尚不確定我們能否實現遞延税項資產的利益，因此，已於2023年12月31日設立全額估值撥備。

經營成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績（以千計）。有關本年報表格10—K中未包括的二零二一年項目的討論及二零二二年與二零二一年的年度比較，可參閲“管理層對財務狀況的討論及分析，

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目錄表

運營結果”我們於2023年3月15日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日的財政年度表格10—K年度報告的第二部分，項目7。

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來自協作和許可的收入

截至2023年12月31日的財年收入為2010萬美元，而截至2022年12月31日的財年收入為1420萬美元。

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度增加了590萬美元，主要是由於部分確認了吉列德和羅氏合作項下的預付款和里程碑付款，但部分抵消了根據這些合作收到的總成本報銷的減少。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，收入分別包括190萬美元和520萬美元的研發費用報銷，以及1820萬美元和400萬美元的部分確認里程碑付款和啟動付款，這些付款最初被記錄為遞延收入。此外，截至2022年12月31日的年度收入包括500萬美元，這些收入是在實現與重新簽署的吉利德合作協議相關的研究里程碑時確認的。

截至2023年12月31日的年度，收入包括與重新簽署的吉利德合作協議有關的850萬美元，其中140萬美元來自研發費用的報銷，以及710萬美元來自部分確認最初被記錄為遞延收入的里程碑和啟動付款。此外，收入包括與羅氏合作協議有關的1,160萬美元，其中1,110萬美元來自部分確認最初被記錄為遞延收入的里程碑和啟動付款，以及50萬美元來自費用報銷。

截至2022年12月31日的年度，收入包括與重新簽署的吉利德合作協議有關的1390萬美元，其中520萬美元來自研發費用的報銷，370萬美元來自部分確認里程碑和啟動付款，最初記錄為遞延收入，以及500萬美元來自在實現研究里程碑時立即確認的收入。在截至2022年12月31日的年度，我們完成了與我們在2020年收到的與重新簽署的吉利德合作協議有關的400萬美元里程碑付款相關的遞延收入的確認。此外,

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目錄表

收入包括與羅氏合作協議相關的30萬美元，這是由於部分確認了最初記錄為遞延收入的里程碑和啟動付款。

研究和開發費用

在截至2023年12月31日的一年中，我們的研發支出為8640萬美元，而截至2022年12月31日的一年中，我們的研發支出為6860萬美元。

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度增加了1780萬美元，這是由於直接研發費用增加了1240萬美元，間接研發費用增加了540萬美元。直接研發費用的增加主要是由於我們的HB-200計劃的臨牀試驗費用增加，該計劃繼續招收患者，主要是使用培哚珠單抗的一線組合ARM，以及我們與羅氏合作的HB-700計劃的支出增加。這些增長被較低的製造成本部分抵消，包括我們的HB-300計劃。間接研發費用增加的主要原因是與人員相關的費用，包括股票薪酬，但諮詢和專業服務費用的減少部分抵消了這一增長。

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為18. 6百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為18. 8百萬美元。

減少的主要原因是，其他費用減少110萬美元，但與人事有關的費用增加80萬美元，專業和諮詢費增加20萬美元，部分抵消了減少額。其他開支減少主要是由於保險開支減少所致。人事相關開支增加乃由於員工人數增加、一般及行政職能之薪金增加以及承辦商開支增加，惟存貨補償開支減少部分抵銷。

減值開支

截至2023年12月31日止年度的減值開支包括與GMP生產設施項目有關的12. 8百萬美元資產撇減。由於在決定實施重組計劃前的策略考慮因素，我們於2023年12月31日評估了與GMP生產項目相關的長期資產的可收回性，並得出結論認為GMP生產設施項目很有可能終止，導致觸發減值測試，最終導致撇銷。

補助金收入

截至2023年12月31日止年度，我們錄得贈款收入1120萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為790萬美元，來自贈款、研究獎勵和政府機構貸款低於市場利率的估算收益。增加330萬美元的主要原因是奧地利研發獎勵的收入增加了210萬美元，這是由於符合條件的研發費用增加，140萬美元與紐約州生命科學研發計劃2019年至2021年，以及10萬美元與紐約市生物技術税收抵免計劃有關。因政府機構貸款利率低於市場利率而產生的估計效益減少30萬美元，部分抵消。

利息收支

截至2023年12月31日止年度的利息收入為530萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為160萬美元。截至2023年12月31日止年度的利息收入增加370萬美元，乃由於美元及歐元利率上升所致。利息收入指發行普通股和優先股所得款項以及根據Gilead和Roche合作收到的款項以美元和歐元持有的現金和現金等價物的利息。截至2023年12月31日止年度，我們的現金、現金等價物及受限制現金主要以美元或貨幣持有於美國投資級金融機構。

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目錄表

市場基金此外，我們的奧地利子公司以歐元和美元持有應付短期週轉資金需求的必要金額。

截至2023年12月31日止年度，政府機構貸款的利息開支為30萬元，而截至2022年12月31日止年度則為70萬元。利息開支乃按超過合約利息之市場利率入賬。

其他收入和支出

截至2023年12月31日止年度的其他收入為30萬美元，而截至2022年12月31日止年度的其他支出為40萬美元。截至2023年12月31日止年度的變動主要由於匯率差異及外幣重新計量。

流動性與資本資源

自2011年成立以來，我們的運營資金主要來自普通股和可轉換優先股的公開發行和私募，包括我們的首次公開發行，以及我們的可贖回可轉換優先股的私募，贈款資金和奧地利政府機構的貸款，以及前期，吉利德和羅氏在研究合作協議方面的里程碑和啟動付款。

在首次公開募股之前，我們通過發行可贖回的可轉換優先股籌集了約142.5美元的總收益。2019年4月，我們完成了首次公開募股，以每股14.00美元的價格發行和出售了600萬股普通股，總收益為8400萬美元，淨收益為7460萬美元。2020年12月，我們完成了後續公開發行，發行了391萬股普通股，每股11.75美元，以及2978股A系列可轉換優先股，每股11,750.00美元，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，淨收益為7500萬美元。2022年3月，我們完成了後續公開發行，發行了21,700,000股普通股，每股2，00美元，以及15,800股A-1系列可轉換優先股，每股2,000.00美元，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，淨收益為7,020萬美元。2023年6月，我們完成了後續公開發行，發行了22,900,768股普通股，每股1.31美元，以及15,268股A-2系列可轉換優先股，每股1,310.00美元，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，淨收益為4,620萬美元。此外，2022年2月，吉利德以500萬美元收購了我們普通股的1,666,666股，收購價為每股3美元；2023年12月，吉利德以每股1.4167美元的價格收購了我們普通股的15,000,000股，扣除發售費用後淨收益為2,110萬美元。Gilead還承諾額外購買870萬美元的普通股，作為按比例參與未來潛在股本募集的一部分(見本年度報告其他部分的合併財務報表中的“附註11.普通股、A類普通股和可轉換優先股”)。根據重新簽署的吉利德合作協議，我們還從不可退還的預付款、里程碑和啟動付款中獲得了4620萬美元，從與羅氏合作協議相關的不可退還的預付款和里程碑付款中獲得了3500萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和限制性現金117.5美元。

2022年7月12日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格註冊聲明(註冊聲明)，該註冊聲明於2022年7月21日宣佈生效。註冊説明書登記發行、發行和出售數額不詳的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或其任何組合單位。吾等同時與作為銷售代理的SVB Securities LLC訂立銷售協議，以規定吾等根據註冊聲明及隨註冊聲明或自動櫃員機計劃提交的相關招股説明書，不時在“市場”發售中發行及出售最高達5,000,000,000美元的普通股。截至2023年12月31日，沒有任何根據ATM計劃進行的銷售。

我們與奧地利研究促進機構(Österreichische Forschungsförderungsgesellschaft，簡稱FFG)簽訂了各種資助協議。FFG提供的貸款(“FFG貸款”)是按每個項目發放的，利息年利率為0.75%。如果基礎計劃研究結果是

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目錄表

如果科學或技術失敗，FFG可以免除任何貸款下的未償還本金，並在逐個項目的基礎上轉換為不償還的贈款資金。FFG貸款並無包含財務契諾，亦無以我們的任何資產作抵押。FFG貸款項下的餘下債務責任為1，200，000元，於二零二四年最後到期日到期償還。

由於FFG貸款按低於市場利率計息，我們將估計市場利率與合約利率之間的差額所產生的推算利益入賬為FFG的補助資金，並計入補助收入。於收到FFG貸款所得款項當日，我們確認分配用於授出資金的貸款所得款項部分為貸款賬面值的折讓及未賺取收入。截至2023年12月31日，與FFG貸款有關的未攤銷債務貼現為10萬美元。

我們與合同製造組織達成協議。截至2023年12月31日，我們在此類合同下的不可撤銷債務總額為740萬美元。

我們預期於可預見將來不會有來自經營業務的正現金流量（如有的話）。從歷史上看，由於我們不斷努力開發沙粒病毒技術平臺和候選產品，包括進行持續的研究和開發、臨牀前研究、臨牀試驗，為這些運營提供一般和行政支持，以及開發我們的知識產權組合，我們已經產生了經營虧損。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生淨經營虧損，因為我們正在進行臨牀開發，尋求監管部門的批准，為我們最先進的候選腫瘤產品HB—200做準備，如果獲得批准，將繼續進行商業化，繼續我們與我們的其他和未來候選產品相關的研究和開發工作，並投資我們的生產能力和我們自己的生產設施。

未來的資金需求

我們沒有批准商業銷售的產品。到目前為止，我們已投入大量資源，用於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗。因此，自二零一一年成立以來，我們並無盈利，且各期間均錄得虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.693億美元。我們預期在可見將來將繼續產生重大虧損。我們預計，我們的開支將大幅增加，因為我們：

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目錄表

即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們將需要大量的額外融資，如果未能獲得這筆必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他業務。

自成立以來，我們已投入了很大一部分精力和財政資源，用於我們的非複製和複製技術以及我們從這些技術衍生的候選產品的研發活動。臨牀前研究和臨牀試驗以及其他研究和開發活動將需要大量資金來完成。我們相信，在可預見的將來，我們將繼續投入大量資源，以開發我們目前的候選產品和計劃，以及我們可能選擇追求的任何未來候選產品，以及逐步獲得對我們所需生產能力和其他企業用途的控制權。這些支出將包括與進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得監管機構批准、製造和供應以及營銷和銷售任何批准銷售的產品相關的費用。此外，可能會產生其他意外費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成當前或未來候選產品的開發和商業化所需的實際金額。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

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目錄表

與我們當前和未來的候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們將需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持我們的發展努力。在我們能夠產生足夠的產品和特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排以及贈款資金的組合來滿足我們未來的現金需求。根據我們的研發計劃，我們預計我們現有的現金和現金等價物，包括根據重新簽署的吉利德合作協議收到的資金，以及根據羅氏合作協議收到的資金，將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。這些估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。

如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資本，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東的所有權利益將被稀釋。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們將受到固定支付義務的約束，並可能受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們無法在需要時以優惠條件獲得額外資金，我們可能不得不推遲、縮小或終止我們的一個或多個研發計劃或臨牀試驗。

現金流

下表概述了現金的主要來源和用途(以千計)：