美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

委託文件編號：001-41747

Turnstone Biologics Corp.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(347) 897-5988

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人沒有註冊人的非關聯公司在其最近完成的第二個財政季度的最後一個營業日持有的普通股的總市值， 不是截至該日註冊人普通股的公開市場.

截至2024年3月5日，註冊人已發行普通股的數量為23,099,335.

Turnstone Biologics Corp.

表格10-K

目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告和通過引用納入本文的信息包含前瞻性陳述，這些陳述涉及許多風險和不確定性，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。雖然我們的前瞻性陳述反映了我們管理層的善意判斷，但這些陳述只能基於我們目前已知的事實和因素。因此，這些前瞻性陳述固有地受到風險和不確定因素的影響，由於各種因素，包括下文“風險因素”中闡述的因素，實際結果和結果可能與前瞻性陳述中討論的結果和結果大不相同。

前瞻性陳述包括但不限於有關以下方面的陳述：

在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“預期”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“意圖”、“可能”、“目標”、“可能”、“目標”、“計劃”、“定位”、“潛在”、“預測”、“尋求”、“應該”、“目標”、“目標”、“將”等術語來識別前瞻性陳述，""會"，

其他類似的表達，即預測或指示未來事件和未來趨勢，或這些術語或其他類似術語的否定。此外，“我們相信”的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些前瞻性陳述受本年報10—K表格標題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”部分以及本報告其他部分所述的許多已知和未知風險、不確定性和假設的影響。我們將在“風險因素”標題下更詳細地討論與本年報表格10—K中前瞻性陳述相關的許多風險。

風險因素摘要

以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的重要因素的摘要。 本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。 有關本風險因素概要概述的風險及我們面臨的其他風險的其他討論，可參閲下文本年報第一部分第1A項下的“風險因素”一節，並應在就我們的證券作出投資決定前，連同本年報內的其他資料一併審慎考慮。

第一部分

它EM1.商務。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發新藥來治療和治癒實體瘤患者。批准的免疫療法代表了實體瘤治療的重大進展，但許多患者要麼沒有反應，要麼在初始反應後出現複發性疾病。我們認為，在這些患者中創建治療性免疫療法的最大挑戰是能夠識別和攻擊腫瘤的T細胞數量較少，我們稱之為腫瘤反應性T細胞。為了解決這個問題，我們正在開創一種分化的方法來治療腫瘤浸潤淋巴細胞，或TILs。我們正在通過選擇最有效的（意味着能夠介導抗腫瘤反應）和腫瘤反應性T細胞來開發下一代TIL療法，我們稱之為選定的TIL。與其他依賴於標準的“批量TILs”的方法不同，這些方法在臨牀試驗中僅在有限的腫瘤類型中顯示了客觀緩解，我們正在開發我們的選定TILs，用於大多數實體瘤的潛在治療。我們有三項正在進行的TIDAL—01 I期臨牀試驗，包括一項治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和色素層黑色素瘤的多中心試驗，以及兩項研究者申辦的H.李莫菲特癌症中心和研究所，公司，或Moffitt，跨越結直腸癌，頭頸癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤。我們將討論這些實驗室申辦的試驗的性質，包括這些試驗與我們公司申辦的臨牀試驗有何不同，以及我們在這些試驗中的角色和責任，詳情如下。我們計劃在2024年年中提供這三項試驗的初步臨牀更新。我們還積極推進我們的臨牀前管道項目，包括TIDAL—02，我們的下一個選定的TIL項目，以及我們的TIDAL—01和病毒免疫治療聯合項目。我們將客觀反應定義為患者對任何給定治療的部分反應或完全反應。

實體瘤是社會的主要負擔，死亡率高，預後差，與晚期疾病相關。幾個關鍵因素，例如腫瘤異質性（意味着患者腫瘤內癌細胞之間、同一患者內腫瘤之間和/或不同患者腫瘤之間的特徵差異，包括可變腫瘤抗原表達）和具有挑戰性的腫瘤微環境，使得實體瘤的治療比血液學癌症的治療更困難。激活免疫系統以增強和/或創建抗腫瘤免疫應答的免疫療法，如免疫檢查點抑制劑或ICI，對一些患者來説改善了結局。然而，超過85%的癌症患者對ICI治療無效。ICI的有效性在很大程度上依賴於ICI可以重振的腫瘤反應性T細胞的存在，許多患者缺乏足夠數量的識別靶腫瘤的T細胞。因此，我們認為需要能夠擴大和增強患者腫瘤反應性T細胞的新療法。

TILs是一種利用患者自身免疫細胞靶向自身腫瘤的細胞療法。TIL治療涉及從患者的腫瘤中分離淋巴細胞，在體外擴增分離的細胞，然後將細胞輸注回患者體內。TILs具有穿透、識別和殺死癌細胞的能力，並提供治療或治癒實體瘤的潛力。由於TILs包括對患者腫瘤抗原特異性的廣泛淋巴細胞，我們相信它們有潛力克服腫瘤異質性，這通常對其他療法構成重大挑戰。標準的“散裝TIL”（涉及腫瘤樣本中的所有TIL的分離和擴增的第一代TIL療法）的臨牀試驗在有限實體瘤類型的臨牀試驗中顯示了客觀的反應。

迄今為止，美國已有數百名患者接受了大量的TIL治療，其中在轉移性黑色素瘤中觀察到的最大成功率。在ICI治療難治的轉移性黑色素瘤患者中，特別是PD—（L）1治療（意味着靶向免疫檢查點PD—1的單克隆抗體），散裝TIL單藥治療產生了客觀的緩解率（指任何給定研究中出現部分緩解或完全緩解的患者百分比）約為30%—50%，完全緩解率（患者中可測量疾病完全根除且無新病變的患者百分比）範圍約為5%至20%。如果完全緩解持續患者的壽命，則將被視為治癒—在一般臨牀實踐中，如果患者保持完全緩解超過五年，則被稱為“治癒”，因為他們的疾病復發的可能性很低。除了轉移性黑色素瘤外，大量TIL治療已在有限數量的實體瘤中顯示出治療潛力，包括頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌和非小細胞肺癌。我們認為，TILs的活性是由腫瘤反應性T細胞亞羣驅動的，而批量TILs的關鍵限制是腫瘤反應性T細胞的數量和比例較小。

腫瘤反應性T細胞構成了大量的TIL產物（報道中值小於3%， Lowery等人，2022）.我們認為，增加腫瘤反應性T細胞在TIL產品中的比例和多樣性可以擴大TIL的潛在效用，如果獲得批准，擴大到更廣泛的腫瘤類型，其中大批量的TIL在迄今為止的臨牀試驗中僅顯示出沒有客觀反應。

我們的解決方案：選定的TILs

我們正在開發下一代的TIL療法，用於治療多種實體瘤。據我們所知，目前在臨牀開發中沒有任何療法可以為我們選擇的實體瘤適應症的大多數患者提供治療效果。我們創新的選擇性TIL方法專注於選擇和擴增最強大的腫瘤反應性T細胞，以克服批量TIL的侷限性。該方法擴展了學術界進行的工作，這些工作證明瞭在實體瘤類型中某些選定的TIL的臨牀應答得到改善，其中到目前為止，大部分的TIL在臨牀試驗中僅顯示出沒有客觀應答。我們正在利用這項工作建立標準化的生產流程，以大規模生產我們選定的TILs。

我們的選擇性TIL方法採用以下基本原則，目標是在我們的候選TIL產品中產生最大數量和比例的腫瘤反應性T細胞：

下圖描述了選定的TTL相對於整體TTL的潛在優勢。

上述選擇的TIL方法本質上是為選擇和表徵活性TIL產物--腫瘤反應性T細胞而設計的。批量TIL方法不選擇活性TIL產品，因此在產品表徵和效力分析開發方面面臨挑戰。我們將效力定義為產品的特定能力或容量，如適當的實驗室測試或通過以預期方式給藥獲得的充分受控的臨牀數據所表明的那樣，以達到給定的結果。我們相信，我們選擇的TIL方法有可能促進效力釋放分析的發展，以支持監管要求，並避免批量TIL的特性挑戰。

支持臨牀證據

我們相信，TIL領域不斷增長的前瞻性和轉化性臨牀數據支持我們選擇的TIL方法的潛力。第三方研究表明，原裝TIL的抗腫瘤活性是由原裝TIL產品中的一小部分腫瘤反應性T細胞驅動的。此外，學術中心使用基本的腫瘤反應性T細胞選擇策略的臨牀研究報告了單個患者膽管研究中的反應，包括腫瘤消退(Tran et.美國，2014年)和一項針對結直腸癌患者的研究(Tran et. al.，2016），在一項乳腺癌研究中，六名患者中有一名完全緩解和兩名部分緩解（Zacharachis，www.example.com 2022在一項非小細胞肺癌研究中，7名接受經證實腫瘤反應性的TIL產品的患者中，有2名完全緩解和1名部分緩解（Creelan et. al.，2021）.我們將部分緩解定義為患者發生腫瘤大小或體積縮小，如適用標準所定義，例如實體瘤緩解評價標準或RECIST，且無新病變。部分緩解並不意味着患者的疾病已經治癒。

建立產品管道，進一步提高選定的TILs的質量和功能

我們的精選TIL方法使我們有別於業內其他使用散裝TIL的方法，包括引入基因修飾和培養基添加劑以提高TIL質量和功能的新散裝TIL方法。我們認為，如果沒有腫瘤反應性T細胞的最佳起始羣體，對批量TIL的進一步增強或修飾不太可能成功地將其潛在效用擴展到有限的腫瘤類型之外，其中批量TIL已經在臨牀試驗中顯示出客觀反應。我們還通過對我們專有的選定TIR進行額外修改，並以差異化的組合策略部署它們，以進一步提高TIR的質量和功能。

改進以提高til質量

我們正在開發管道項目，在這些項目中，我們正在評估在til生產過程中增強的培養條件，以保持和進一步提高til質量 離體.這些增強的培養條件被設計為摻入具有恢復功能障礙和/或耗盡T細胞潛力的細胞因子的混合物。

此外，我們計劃在我們的管道計劃中引入功能性基因修飾，這可能會推動更持續的til質量和持久性的潛力，或til生存和增殖的能力， 體內.這些基因編輯將被設計為修飾腫瘤反應性T細胞，使其增殖，同時抵抗輸注後耗盡，最大限度地減少它們對外源性IL—2的依賴， 體內增殖，並保持其在抑制性腫瘤微環境中殺死腫瘤的潛力。我們目前正在評估和優先考慮這些基因修飾的臨牀知情靶點。

病毒組合

病毒免疫療法是一種具有廣泛潛力的治療方式，可以驅動和調節實體瘤的免疫應答。許多病毒具有固有的溶瘤活性，可以通過基因工程調節。這些病毒優先感染惡性腫瘤細胞，在其中複製並殺死惡性腫瘤細胞，並可誘導廣泛的免疫應答。病毒免疫療法旨在將免疫無反應的"冷"腫瘤微環境轉化為反應性更強的"熱"腫瘤微環境，從而增強其他免疫療法的活性。

我們有能力將我們的選定TIL產品與我們專有的病毒免疫療法結合使用兩種不同的方法：

我們的管道

我們正在應用我們的選擇性TIL方法來治療廣泛的實體瘤。我們正在開發一個廣泛的管道，旨在改善患者的治療結果，如下圖所示。

* Moffitt癌症中心的2項並行研究者申辦的試驗

CRC—結直腸癌；HNSCC—頭頸部鱗狀細胞癌

我們正在推進TIDAL—01，我們的主要選擇性TIL候選產品，用於治療多種實體瘤適應症。TIDAL—01利用無偏倚的鑑定和功能性篩選過程，從患者腫瘤中分離並選擇性擴展腫瘤反應性TIL的最大廣度。我們的TIDAL—01生產工藝設計至少可提供10個9細胞和靶點超過70%的功能性和有效的腫瘤反應性T細胞。我們有三項正在進行的TIDAL—01 I期臨牀試驗，包括一項治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和色素層黑色素瘤的多中心試驗，以及兩項由Moffitt研究者申辦的結直腸癌、頭頸癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤的試驗。在我們的多中心試驗中，我們控制試驗的所有方面，包括但不限於研究方案開發、患者選擇和入組、監管互動、數據發佈和通過我們的CDMO生產。根據研究者申辦的試驗（由我們全額資助），Moffitt單獨負責監管互動、試驗實施和Moffitt癌細胞治療機構TIDAL—01的生產，我們的意見和支持由Moffitt酌情決定。Moffitt的研究者還單獨負責試驗的設計以及患者的選擇和入組，我們與研究者保持密切聯繫，在適當時提供我們的意見。任何數據披露將與我們合作進行，TIDAL—01生產工藝的任何改進完全由我們自行決定。我們計劃在2024年年中提供這三項試驗的初步臨牀更新。

我們的下一個選定的TIL項目TIDAL—02正在設計，以涵蓋下一代腫瘤反應性T細胞的簡化生產工藝和額外的修改，以提高TIL的質量和功能。我們認為，TIDAL—02有可能解決實體瘤適應症的醫療需求，這些適應症與TIDAL—01不同並互補。TIDAL—02目前處於臨牀前開發階段。

我們打算通過兩種方法評價TIDAL—01與病毒免疫療法的聯合：（1）在TIL提取之前用病毒免疫療法治療患者以優化TIL收穫並擴大對具有低免疫細胞浸潤的其他腫瘤類型的適用性，和（2）在用TIDAL治療之後用病毒免疫療法治療患者。01的目的是優化TIL運輸和浸潤到實體瘤中，並支持浸潤免疫細胞的抗腫瘤功能。我們目前正在評估與TIDAL—01聯合使用的最佳病毒免疫療法，以推進臨牀開發。

我們的歷史和團隊

我們成立於2015年，目標是開發治療和治癒實體瘤患者的藥物。我們最初的科學和技術重點是圍繞開發新型溶瘤病毒免疫療法而建立的。2020年底，我們收購了創新的TIL平臺和功能，以擴大我們的癌症免疫療法組合。我們的TIL技術現在代表了推動我們目前管道的基礎治療模式，儘管我們繼續探索將這兩種技術結合起來以實現我們的使命的協同潛力。

我們組建了一支在複雜生物製劑、藥物發現和開發、生產以及商業和商業產品開發方面具有豐富經驗的團隊。

我們由首席執行官Sammy Farah，工商管理碩士，博士，他在合成基因組學、免疫設計、Versant Ventures和默克擁有20年生物技術行業的科學、商業和行政管理經驗。

我們經驗豐富的研究和臨牀開發團隊在通過臨牀開發和向市場交付產品來推進資產方面擁有良好的業績記錄。我們的研究機構由我們的首席科學官，Stewart Abbot博士領導，他在Adicet、Fate、Celgene和GE Healthcare等公司的細胞和免疫腫瘤學產品方面擁有超過20年的研發經驗。我們的臨牀開發和監管組織由我們的臨時首席醫療官Michael Burgess，MBChB，Ph.D.領導，他在SpringWorks Therapeutics、Bristol—Myers Squibb、Roche和Eli Lilly等公司擁有20多年的研發團隊建設經驗，並在臨牀開發方面領導戰略和執行。

我們的化學、生產和控制（CMC）專業知識和戰略基於我們的內部技術運營團隊，在複雜生物製劑的生物工藝、分析和配方開發方面擁有豐富的經驗，在實現可擴展、穩健和工業化的臨牀和臨牀應用方面具有良好的記錄。

商業製造流程和供應鏈。我們的臨時首席技術官Vijay Chiruvolu博士領導我們的技術運營組織，他在Instil Bio、Kite Pharma/Gilead Sciences、Scios、Avigen、Hoffmann-La Roche、強生和Amgen擁有超過27年的工藝開發、製造、供應鏈和質量方面的相關行業經驗，並負責兩種細胞療法產品Yescarta和Tecartus的製造和工藝團隊。

我們相信，積極探索和建立正確的合作伙伴關係，以推動創新和加強我們的渠道，是我們戰略和增長的核心。我們組建了一支擁有成熟的業務開發專業知識和資本形成經驗的團隊，以推動交易達成和交易活動。我們的首席商務官Saryah Azmat在百時美施貴寶和Putnam Associates擁有超過10年的生物製藥業務開發、公司戰略和資本形成方面的經驗。我們的首席財務官Venkat Ramanan博士在Seagen、Gilead和Amgen擁有20多年的生物製藥財務和運營經驗。

自成立以來，我們已籌集了4.498億美元的資本，其中包括約1.72億美元的優先股融資和1.9億美元的戰略合作伙伴關係的非攤薄付款，最近通過2023年7月25日完成的IPO總收益籌集了8000萬美元，並通過行使承銷商在IPO中購買額外股份的選擇權籌集了780萬美元。

我們的戰略

我們的使命是開發新藥，使用我們的下一代TIL療法來治療和治癒實體腫瘤患者。我們打算通過實施以下戰略來實現我們的使命。

實體腫瘤和TIL的研究背景

實體腫瘤：癌症的醫療需求

實體瘤給社會造成了巨大的負擔，死亡率高，預後差，與晚期疾病相關。在美國，每年有超過160萬個新的實體瘤病例，約佔所有癌症的90%。此外，實體瘤每年導致超過50萬美國人死亡。腫瘤異質性和腫瘤微環境的挑戰性等幾個關鍵因素使實體瘤難以治療。儘管腫瘤治療領域取得了進展，但在美國，實體瘤仍然導致長期生存率較低。當腫瘤對早期治療變得難治時，進一步治療的選擇目前僅限於替代形式的化療，開發中的藥物的臨牀試驗或姑息治療。這些替代品中的每一種都具有較低的治癒可能性，同時通常使患者面臨安全性和耐受性問題。一旦癌症轉移，死亡率超過90%。

當前癌症免疫療法及其侷限性概述

免疫腫瘤學是一個不斷髮展的癌症治療領域，旨在利用人體自身免疫系統的力量來預防、控制和消除癌症。免疫腫瘤療法激活免疫系統以增強和/或創建抗癌免疫應答，以及克服癌細胞已經發展的免疫抑制機制。FDA對幾種免疫療法的批准已經牢固地確立了這種模式在對抗癌症中的作用。一些領先的免疫療法包括ICI和過繼細胞療法，或ACT。

免疫檢查點抑制劑

ICI的開發代表了治療各種癌症的突破。免疫檢查點充當免疫反應的看門人，下調T細胞活性以防止健康細胞的破壞。然而，癌細胞也可以表達這些檢查點以逃避免疫系統。免疫檢查點已成為許多治療的焦點，試圖阻斷抑制性免疫受體的激活和重振免疫細胞的抗腫瘤功能。針對CTLA—4、PD—（L）1和LAG—3等免疫檢查點的單克隆抗體可以恢復抗腫瘤免疫，從而逆轉免疫逃避並促進腫瘤細胞死亡。這些療法取得了巨大的商業成功，2022年全球銷售額約為400億美元。然而，他們只是逐步改善了更廣泛的患者結局，只有不到15%的癌症患者對ICI治療有反應。ICI的有效性在很大程度上依賴於腫瘤反應性T細胞的存在，以使這種治療恢復活力，許多患者缺乏足夠的T細胞來識別靶腫瘤。此外，ICI可以促進自身反應性T細胞的全身活化，導致免疫相關不良事件。

過繼性細胞療法

ACT是直接利用免疫細胞作為治療方式的免疫療法。這些免疫細胞，通常是T細胞，是從患者或健康供體中分離出來的，經過擴增，有時還進行工程改造。 離體然後轉移到病人身上。這些過程允許T細胞擴增遠離腫瘤微環境的免疫抑制性質。雖然檢查點抑制劑試圖重新激活內源性免疫反應，但ACT將免疫細胞引入體內以攻擊靶向癌細胞。ACT中的大部分活動集中在提供T細胞對癌症的必要特異性的方法上：識別腫瘤相關靶點，評估它們在癌症與健康組織中的頻率，以及評估將T細胞運輸到它們並攻擊癌症的最佳方法。三種利用T細胞進行癌症治療的關鍵ACT方式包括CAR—T、TCR—T和TILs。

我們相信TIL有潛力以CAR-T和TCR-T所不能的方式解決實體腫瘤識別和異質性的挑戰，如下圖所示。

批量TIL在臨牀試驗中的療效觀察

三十多年來，人們一直在研究和開發針對患者的基於TIL的研究療法來治療實體腫瘤。由NCI醫學博士Steven A.Rosenberg博士領導的開創性工作首次在TILs治療黑色素瘤的臨牀試驗中證明瞭客觀反應。TILS的大部分早期工作都集中在使用“Bulk TILs”開發ACT，即從患者的腫瘤中提取的所有TILs被分離、擴展離體然後再給病人輸液。

多年來，美國數百名患者在學術界和行業贊助的臨牀研究中接受了散裝TIL治療。在PD—（L）1治療難治的轉移性黑色素瘤患者中，散裝TIL單藥治療產生的客觀緩解率或ORR約為30%至50%，完全緩解率或CR範圍約為5%至20%。如果完全緩解持續患者的壽命，則將被視為治癒—在一般臨牀實踐中，如果患者保持完全緩解超過五年，則被稱為“治癒”，因為他們的疾病復發的可能性很低。除了轉移性黑色素瘤外，大量TIL治療已在有限數量的實體瘤中顯示出早期治療潛力，包括頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌和非小細胞肺癌。到目前為止，散裝TIL產品的臨牀試驗已趨向於在具有大量突變的癌症中取得最大成功，通常也稱為高腫瘤突變負荷或TMB。

Bulk Tils的侷限性

跨越數十年的TILs研究和臨牀開發的數據揭示了我們認為迄今為止TILs成功的關鍵特徵，以及限制散裝TILs成功於高TMB實體瘤適應症的一個子集的原因。任何TIL產品的治療潛力都是由"腫瘤反應性T細胞"驅動的，其特徵在於識別腫瘤特異性抗原。 腫瘤反應性T細胞是多克隆和多功能的細胞羣，可以全面識別和殺死每個患者特有的不同異質腫瘤細胞羣。

我們認為，散裝TIL的關鍵侷限性是大多數散裝TIL產品中存在的腫瘤反應性T細胞的一小部分。散裝TIR常規給藥為10 ℃。9細胞或更多，腫瘤反應性T細胞代表報告的中值小於3% （Lowery等人，2022年）注入病人體內的細胞總數。包含在散裝TIL產品中的腫瘤反應性T細胞可能足以在一些患有高TMB腫瘤的患者中驅動效用。然而，用於產生散裝TIL產品的初始腫瘤材料中突變的數量越少，散裝TIL產品中包含的腫瘤反應性T細胞的數量和比例越低，因此觀察到的活性越低。事實上，在美國國家癌症研究所（NCI）研究的50多名患有上皮惡性腫瘤和低TMB腫瘤的患者中，批量TILs在臨牀試驗中表現出有限的無客觀反應。

我們認為，上述侷限性突出了下一代TIL治療的需要，以選擇性地擴大必要的腫瘤反應性T細胞羣體，以最大限度地提高TIL在更大範圍的實體瘤中的益處。我們相信，在TIL產品中向患者遞送的腫瘤反應性T細胞的更大羣體可以將TIL的潛在效用擴大到多種實體瘤類型。

我們的解決方案：選定的TILs

我們正在開發下一代的TIL療法，用於治療多種實體瘤。目前，我們選擇的實體瘤適應症的臨牀開發中沒有任何療法顯示出對患者的一致療效。我們創新的選擇性TIL方法專注於選擇和擴增最強大的腫瘤反應性T細胞，以克服批量TIL的侷限性。這種方法基於學術界進行的工作，這些工作已經證明瞭在實體瘤類型中，散裝TILs在臨牀試驗中沒有顯示出客觀緩解的臨牀緩解效果。我們正在利用這項工作建立標準化的生產流程，以大規模生產我們選定的TILs。

我們正在基於基本原則開發選定的TILs，目標是在我們的TILs候選產品中產生最大數量和比例的腫瘤反應性T細胞。我們正在開發潛在治療多種實體瘤類型的TIL療法，採用以下原則：

下圖描述了選定的TTL相對於整體TTL的潛在優勢。

上述方法固有地被設計成選擇和表徵活性TIL產品， 即，腫瘤反應性T細胞散裝TIL方法不選擇活性TIL產品，因此在產品表徵和效價測定開發方面面臨挑戰。我們相信，我們的選定TIL方法將促進效價釋放試驗的開發，以支持監管要求，並避免散裝TIL的表徵挑戰。

支持臨牀證據

我們相信，在TIL領域，越來越多的前瞻性和轉化臨牀數據支持了我們的選擇性TIL方法的潛力。

克里斯滕森的研究 等人的研究。2022年，研究人員回顧了26名接受TILs治療的轉移性黑色素瘤患者的數據，並評估了TILs產品中腫瘤反應性T細胞的數量和頻率與觀察到的無進展生存期或PFS水平之間的相關性。無進展生存期是患者癌症治療期間和治療後的時間長度，患者與他們的癌症生活，但它沒有惡化。PFS並不表示患者的疾病已經治癒。如下圖所示，接受具有高頻率腫瘤反應性T細胞（在本研究中更具體地稱為新抗原反應性T細胞）的TIL產品的患者經歷了更長的PFS。相比之下，接受幾乎沒有腫瘤反應性抗原識別的til產品的患者在til治療後經歷了快速的疾病進展。

散裝TIL的關鍵挑戰是這些腫瘤反應性T細胞的數量和廣度有限，這限制了散裝TIL在患者中驅動更高客觀緩解率的潛力（與迄今為止在臨牀試驗中觀察到的客觀緩解率相比）。因此，學術研究人員已經探索了選擇或富集散裝TIL內的腫瘤反應性T細胞作為癌症的潛在治療方法，其中散裝TIL在臨牀試驗中沒有顯示出高客觀應答率，包括肺癌，乳腺癌，結直腸癌和膽管癌。

早期的學術選擇和富集策略通常使用基於片段的選擇和擴展方法。在收穫和解剖腫瘤後，將少量腫瘤片段置於單獨的多孔組織培養皿中，並與腫瘤或製備的抗原一起培養。然後將基於細胞因子表達和/或T細胞活化標誌物表達來鑑定通過暴露於培養物中的腫瘤抗原而活化的til羣，並且僅將那些活化的til羣擴增用於最終產品。

在Creelan的一項研究中， 等人的研究。2021年.在本研究中，大約54%的可評估臨牀應答的患者接受了確認腫瘤反應性的TIL，而其餘患者接受了沒有確認腫瘤反應性T細胞的TIL產品，我們認為這證明瞭學術生產工藝的粗糙和不一致性質。然而，在接受具有腫瘤反應性T細胞的TIL產品的患者中，43%經歷了部分緩解，或PR，或CR，而所有接受沒有確認腫瘤反應性T細胞的TIL的患者經歷了疾病進展，如下表所示。我們認為這項研究

強調了選定的TILs在具有挑戰性的腫瘤適應症中產生積極結果的潛力，即使是一個初步的選擇過程。

在臨牀試驗中，使用早期選擇策略富集腫瘤反應性T細胞的TIL產品也導致難以治療的上皮惡性腫瘤（包括轉移性乳腺癌或mBrCa）的癌症消退。扎哈拉基斯 等人，2022年，這些TILs介導標準治療難治的乳腺癌患者的消退。6名接受腫瘤反應性TLR治療的mBrCa患者中有3名出現了客觀的癌症消退，觀察到1名CR持續超過5.5年。

該試驗還強調了不同T細胞羣在TIL產品中的重要性。CD4 + T細胞似乎是顯示腫瘤反應性的mBrCa TILs中的主要羣體。我們認為這一結果表明，成功的選擇策略應該包括最終的TIL產品中的CD8+和CD4+細胞。

Tran在2016年進行了結直腸癌和2014年膽管癌的額外單患者學術研究 等人的研究。利用早期TIL選擇策略也產生了迴應。值得注意的是，膽管患者最初接受大量TIL治療，最初導致一些腫瘤縮小，儘管患者隨後進展。這位患者在疾病負擔較高時進一步接受了選定的TIL治療，並證明腫瘤消退持續了35個月，如下圖所示。

上述研究的選擇過程不同於我們選擇的TIL方法，因為腫瘤反應性T細胞通過小的腫瘤碎片池粗略地濃縮。這些過程只對腫瘤反應性T細胞的藥物產品進行了部分濃縮，並允許旁觀者細胞進入藥物產品。相比之下，我們的物理單細胞分選方法旨在確保選擇所有腫瘤特異性抗原反應性T細胞，並促進有效地去除旁觀者細胞。

建立產品管道，進一步提高選定的TILs的質量和功能

我們相信，我們選擇的TIL方法使我們有別於行業中其他使用批量TIL的公司，包括引入基因編輯和培養介質添加劑以提高TIL質量和功能的較新的TIL方法。我們認為，如果沒有腫瘤反應性T細胞的最佳起始羣體，對大量TIL的進一步增強或修改不太可能成功地將其潛在用途擴展到有限的腫瘤類型之外，在這些腫瘤類型中，大量TIL已經在臨牀試驗中顯示出客觀反應。我們還在擴展我們的產品線，對我們專有的精選TIL進行額外的修改，並以差異化的組合策略部署它們，以進一步提高TIL的質量和功能。

改進以提高til質量

我們正在開發管道項目，在這些項目中，我們正在評估在til生產過程中增強的培養條件，以保持和進一步提高til質量 離體.這些增強的培養條件被設計為摻入具有恢復功能障礙和/或耗盡T細胞潛力的細胞因子的混合物。

此外，我們計劃在我們的流水線項目中引入功能性遺傳修改，這可能會推動更持久的TIL質量和持久性體內。這些基因編輯將被設計為修改腫瘤反應性T細胞，使其在輸注後抵抗衰竭的同時增殖，最大限度地減少它們對外源IL-2的依賴體內增殖，並保持其在抑制性腫瘤微環境中殺死腫瘤的潛力。我們目前正在評估和優先考慮這些基因修飾的臨牀知情靶點。

病毒組合

病毒免疫治療是一種具有廣泛潛力的治療方法，可以驅動和調節對腫瘤的免疫反應。FDA批准Talimogene laherparevec用於治療轉移性黑色素瘤，證實了病毒免疫治療的潛力。許多病毒具有固有的溶瘤活性，可以通過基因工程進行調節。這些病毒的特點是優先感染、在體內複製和殺死惡性腫瘤細胞，以及激活免疫反應。病毒免疫療法旨在將免疫反應遲鈍的“冷”腫瘤微環境轉變為反應更活躍的“熱”腫瘤微環境，從而增強免疫療法的活性，包括ICIS和ACTS，如TIL療法。

我們相信，我們將利用兩種不同的方法，將我們精選的TIL候選產品與我們的專有病毒免疫療法結合起來：

我們的管道

我們正在應用我們選擇的TIL方法來潛在地治療廣泛的實體腫瘤。我們正在開發一條廣泛的管道，旨在改善癌症患者的預後，如下圖所示。

* Moffitt癌症中心的2項並行研究者申辦的試驗

CRC—結直腸癌；HNSCC—頭頸部鱗狀細胞癌

研究人員贊助的試驗是臨牀試驗，其中試驗的研究人員也是試驗的“發起人”，以達到監管的目的。“調查員”進行臨牀調查，並在其直接指導下將研究藥物給予或分發給患者。“贊助者”發起並承擔臨牀調查的責任。同時發起和實施臨牀試驗並負責所有監管要求的人被FDA指定為“贊助商-調查員”。學術醫學中心的臨牀研究人員使用合法上市的藥物啟動臨牀試驗，用於不在官方標籤範圍內的患者羣體或適應症，通常符合這一規定。此外，就像我們的研究人員贊助的試驗一樣，公司可以向贊助商兼研究人員提供其未經批准的候選產品和試驗資金。發起和進行此類試驗的調查人員負責從FDA獲得IND，並確保符合IND和相關的法規要求。根據FDA的規定，臨牀試驗的贊助商負責挑選合格的研究人員，向他們提供正確進行試驗所需的信息，確保對試驗進行適當的監督，確保試驗按照IND中包含的方案進行，保持試驗的有效IND，並確保FDA和所有參與調查人員迅速被告知與藥物有關的重大新的不良影響或風險。相比之下，在公司贊助的試驗中，其藥物將被研究的製藥公司是試驗的贊助商，因此有責任確保遵守所有法規要求，包括獲得IND。

在我們的多地點試驗中，我們控制試驗的所有方面，包括但不限於研究方案的制定、患者選擇和登記、監管互動、數據發佈，以及通過我們的工業合同開發和製造組織(CDMO)進行製造。根據由我們全額資助的研究人員贊助的試驗，Moffitt獨自負責Moffitt癌症細胞治療設施的監管互動、試驗進行和TIDAL-01的製造，並由Moffitt酌情決定由我們提供投入和支持。莫菲特的調查人員也是唯一

負責試驗的設計以及患者的選擇和登記，在此期間我們與調查人員保持密切聯繫，以便在適當的情況下提供我們的意見。任何數據披露都將與我們合作進行，對TIDEAD-01製造工藝的任何改進完全由我們自行決定。我們打算在2024年年中提供這兩項試驗的初步臨牀更新。

潮汐-01

概述

TIDAL-01是我們首選的TIL候選產品，我們正在多種實體腫瘤適應症中取得進展。TIDAL-01利用無偏見的鑑定和功能篩選過程，從患者的腫瘤中分離和選擇性地擴展最全面的腫瘤反應性TIL集。我們的TIDEAD-01生產工藝旨在提供至少109細胞和靶點超過70%的功能和強大的腫瘤反應性T細胞。

我們正在進行一項針對TIDAL-01的多站點1b期臨牀試驗，用於乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和葡萄膜黑色素瘤等實體腫瘤患者，這些都是臨牀試驗中大宗TIL歷來沒有顯示出客觀和/或持久反應的適應症。此外，我們與Moffitt合作正在進行的兩項研究人員贊助的第一階段臨牀試驗將評估TIDAL-01在結直腸癌、頭頸癌和包括皮膚黑色素瘤在內的多種黑色素瘤中的治療效果，這是一種指示，大宗TIL在臨牀試驗中顯示出客觀反應。我們的開發工作處於非常早期的階段，隨着我們的進展，如果我們從一次或兩次試驗中獲得了足夠大的積極結果，我們打算討論、接受相關監管機構的指導和適當的接受，以確定我們是否將推進TIDEAD-01進入關鍵試驗，這些試驗旨在確保候選產品獲得監管部門的批准。我們計劃在2024年年中提供TIDEAD-01計劃的初步臨牀更新。

乳腺癌、結直腸癌、頭頸部癌、葡萄膜黑色素瘤和皮膚黑色素瘤的研究背景

乳腺癌在美國和歐洲，乳腺癌分別約佔所有新發癌症病例的15%和14%。大約八分之一的美國女性和十一分之一的歐洲女性會在一生中患上浸潤性乳腺癌。2024年，預計美國將出現31.4萬例新病例和4.3萬人死亡。在歐盟，據估計，2022年約有37.9萬人被診斷患有乳腺癌，估計有9.7萬人死亡。近30%被診斷為早期乳腺癌的女性最終會發展為轉移性疾病。乳腺癌是美國女性癌症死亡的第二大原因，僅次於肺癌。近年來，早期診斷和治療的改進使存活率每年提高約1%，但轉移性乳腺癌女性的五年存活率為28%。治療方案和建議取決於幾個因素，包括腫瘤的亞型、分期、基因組標記、患者的年齡以及是否存在已知的遺傳性乳腺癌基因突變，但可能包括手術、放射治療、化療、激素治療、靶向治療和免疫治療。

結直腸癌，或稱CRC：在美國，結直腸癌是第三種最常見的癌症，死亡率排名第二。據估計，2024年美國將新增約15.3萬例CRC病例，5.3萬人死亡。在歐洲聯盟，據估計，2020年約有356,000人被診斷患有兒童權利委員會，死亡人數約為159,000人。在這些病例中，大約85%的患者具有微衞星穩定(MSS)的特徵，而大約15%的患者是微衞星不穩定(MSI)。而微衞星不穩定-高，或MSI-H，表型給予良好

預後和對免疫治療的更大反應在結直腸癌中，MSS腫瘤通常被認為是‘冷’腫瘤，對免疫治療的反應較差，抗PD-(L)1治療幾乎沒有效果。在美國，所有結直腸癌的五年存活率約為65%，如果癌症已經轉移，存活率將降至20%以下。結直腸癌的治療選擇包括手術、放射治療、化療、靶向治療和免疫治療。

頭頸部鱗狀細胞癌，或HNSCC：HNSCC約佔所有頭頸部癌症的90%，是全球第七大最常見的癌症，每年有89萬新病例和45萬人死亡。HNC的總體發病率繼續上升，預計到2030年每年將增加30%。2024年美國新增HNSCC病例預計為64,000例，預計死亡15,000例。2022年，歐洲大約有12萬新的HNSCC病例，估計有6.3萬人死亡。HNSCC包括一組主要起源於口腔、咽和喉部的粘膜上皮的惡性腫瘤。口腔和喉癌通常與吸煙、酗酒或兩者都有關，而咽癌可歸因於感染人乳頭瘤病毒(HPV)。口腔癌的治療方法通常包括手術後化療加放射治療(CRT)，而咽癌和喉癌主要採用CRT治療。對於復發和不可切除的疾病的治療，免疫檢查點抑制劑，包括pembrolizumab和nivolumab，已被批准為主要治療藥物。大約30%到40%的患者存在早期疾病，這些患者的五年總存活率為70%到90%，而轉移性HNSCC患者的五年總存活率降至約39%。復發的患者預後很差，儘管那些只有局部復發的患者可以從明確的治療中受益。與目前的治療方案相關的毒性是巨大的。

葡萄膜黑色素瘤葡萄膜黑色素瘤是一種罕見的侵襲性黑色素瘤，影響眼睛。它是成人最常見的原發眼內惡性腫瘤，約佔所有眼部黑色素瘤的85%。據估計，在美國，每年約有5000例葡萄膜黑色素瘤新發病例，在歐洲約有3000例。大約5%的患者存在轉移性疾病，高達50%的患者最終會發展為轉移性疾病，通常累及肝臟，較少涉及肺、骨和其他器官。葡萄膜黑色素瘤的流行病學因地區和種族而異。治療通常包括如果沒有轉移的話就進行手術和放射治療。在葡萄膜黑色素瘤侷限於眼睛的情況下，五年存活率約為85%，但如果疾病擴散到其他器官，五年存活率為13%。雖然FDA批准了一種治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的藥物，但由於許多因素，包括只有一部分患者有資格通過批准的產品進行治療，仍然存在醫療需求。其他可能的治療選擇包括抗PD-(L)1或抗CTLA-4檢查點抑制劑、化療和激酶抑制劑。

皮膚黑色素瘤：皮膚黑色素瘤，或皮膚黑色素瘤，是最常見的黑色素瘤形式。在美國，預計2024年將診斷出約10.1萬例新的黑色素瘤病例，其中8000人死亡。2022年，整個歐洲估計有10.2萬新病例，1.7萬人死亡。黑色素瘤與非黑色素瘤皮膚癌相比是獨一無二的，因為它往往會在局部、區域和遠程擴散。轉移擴散風險在黑色素瘤患者中很高，大約5%的黑色素瘤病例在確診時是轉移的，最常見的是皮膚和皮下組織、肺、肝、骨和腦。手術是大多數黑色素瘤的主要治療選擇，通常治癒局部侵襲性黑色素瘤。對於已轉移到身體其他部位或無法手術切除的器官的黑色素瘤，放療、檢查點抑制劑治療(抗PD-(L)1加或不加抗CTLA-4)、靶向治療或化療是最常見的治療選擇，五年存活率約為23%。

我們的解決方案：TIDEAD-01

TIDAL-01是一種精選的TIL候選產品，它利用了一種無偏見的鑑定和功能篩選過程，旨在從患者的腫瘤中分離並選擇性地擴大最大範圍的腫瘤反應性TIL。我們正在開發TIDAL-01，以潛在地治療多種實體腫瘤類型。

我們已經為TIDAL-01開發了一致和可擴展的當前良好製造實踐，或cGMP製造，旨在提供一種有效的腫瘤反應性T細胞產品。每種TIDEAD-01產品的製造都是通過手術切除採集患者的腫瘤樣本，並從

血液通過分離。生產TIDEAD-01的三個關鍵工藝步驟是分離、選擇和擴展：

同時，來自單採產物的單核細胞分化為樹突細胞或DC。將合成的肽與DC一起孵育，DC處理並呈遞抗原以成為抗原呈遞細胞或APC。

為了鑑定分離的TILs中的腫瘤反應性T細胞，我們利用利用這些APC的功能性篩選過程。分離的TILs與APC共培養，只有識別APC上抗原的腫瘤反應性T細胞被激活。這些活化的腫瘤反應性T細胞然後根據公認的活化標誌物從非腫瘤反應性的細胞中物理分選。該過程旨在生成捕獲最大範圍的腫瘤反應性T細胞並去除潛在有害的旁觀者細胞的選擇性TILs。

以下示意圖和相關工藝流程圖描述了這三個工藝步驟：

我們的過程旨在導致選定的TIL治療至少109具有以下產品屬性的單元格：

生產、工藝開發和分析表徵

迄今為止，我們已完成多個符合臨牀規範的生產運行，以建立臨牀生產的準備。所有完成的運行均成功證明瞭TIDAL—01產品在當前良好生產質量管理規範或cGMP規模下的預期產量、CD 8+和CD 4 + T細胞分佈以及預期初步效價參數的一致性和重現性。

TIDAL—01的生產，從採集患者樣本到將製劑輸注患者體內，目前需要大約8周時間。我們正在進行內部流程開發工作，重點是通過優化製造、供應鏈和物流的關鍵步驟，將製造時間縮短至約四周。一些改進包括建立內部腫瘤測序能力，加快肽的合成和運輸，以及縮短擴增過程的持續時間。我們為縮短製造時間所做的大部分努力正在順利進行中，我們希望在任何關鍵試驗開始之前全面實施關鍵改進。

我們的TIDEAD-01流程本質上是為選擇和表徵腫瘤反應性T細胞而設計的，這些T細胞提供了測量腫瘤特異性效力的工具，並促進了效力釋放分析的開發，以支持監管要求和避免批量TIL的表徵挑戰。我們對每個患者生產的最終TIL產品以及關鍵原材料實施了全面的樣本保留策略

材料和工藝中間體，以促進強大的分析表徵計劃，以及用於效力評估的各種功能和表型分析。

TIDEAD-01目前部署在兩家主要製造商，用於分離、選擇和擴大步驟：莫菲特癌症中心細胞治療設施和一個工業合同開發和製造組織，即CDMO。我們相信，繼續保持對我們整個生產線上製造網絡和供應鏈的完全控制，是我們成功的核心，也是我們戰略的核心組成部分。隨着TIDEAD-01在臨牀開發方面的進展，我們希望在我們的製造和供應鏈的所有方面繼續形成和擴大戰略外部合作伙伴關係。如果我們展示TIDEAD-01的臨牀成功，我們打算探索完全集成的商業製造供應鏈的設計、工程、建造、調試和運營，以及對我們有利並滿足預期製造需求的外部戰略合作伙伴關係。

與莫菲特癌症中心的戰略聯盟和合作

我們已經與TIL領域的學術領先者Moffitt建立了戰略聯盟，以利用他們的專業知識將TIDEAD-01推向臨牀。莫菲特在進行細胞療法臨牀試驗方面擁有豐富的經驗，並在使用TIL療法治療患者方面擁有專業知識。Moffitt擁有臨牀生產TIL產品的現場cGMP設施和為他們提供研究和翻譯支持的實驗室。我們已經與Moffitt合作，為研究人員贊助的治療結直腸癌、頭頸癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤的試驗開設了兩個TIDEAD-01 IND。根據戰略聯盟，莫菲特將為我們提供臨牀站點激活和患者招募方面的支持。此外，Moffitt將在其生產TIDAL-01的現場cGMP設施中，通過專用淨化室能力和製造優先級來支持正在進行的試驗。同時，我們還在與Moffitt合作進行我們專門的臨牀前研究，支持我們選擇的TIL用於實體腫瘤類型，包括乳腺癌和胃腸癌。

非臨牀研究

為了評估TIDAL-01的治療潛力，我們進行了一系列非臨牀研究，使用我們的TIDAL-01過程產生的TIL來自不同實體腫瘤類型的患者。根據單個腫瘤樣本的異質性，我們觀察到非臨牀研究結果的實質性差異，這可能會影響TIDEAD-01過程的影響程度。我們在下面提供的樣本數據代表了潮汐-01過程在每一項研究中的方向性效應。

1.以多種相關患者特異性腫瘤抗原為靶點的腫瘤反應性T細胞的持續濃縮

TIDEAD-01是為選擇對患者腫瘤具有特異性反應的T細胞而設計的。使用使用TIDEAD-01過程的多種實體腫瘤患者產生的TIL，我們在我們過程的選擇步驟之前和之後使用下一代測序來評估TIL的T細胞受體或TCR譜。然後，我們評估了識別患者特異性腫瘤抗原的樣本中T細胞的頻率。我們一致地觀察到，與大宗TIL比較器相比，選定的TIL顯示出豐富的TCR譜系，並提高了T細胞對患者特定腫瘤抗原的反應性。

為了進一步評估腫瘤反應性T細胞的濃縮，我們比較了TIDAL-01和10個腫瘤樣本中原發TIL中TCR的頻率。下面顯示的數據來自一名結直腸癌患者。下圖左側顯示了大量TIL樣本、TIDEL-01精選TIL樣本和TIDEAD-01選擇過程中去除的非腫瘤反應性旁觀者細胞中最豐富的前20個TCR的頻率。這項研究表明，在大量TIL產品中，相對較少的TCR佔優勢，而那些豐富的TCR是非腫瘤反應性的，這一點從大量TIL中的主要TCR與旁觀者細胞TCR的重疊得到了證明。相反，我們選擇的TIL顯示了更多樣化和更少偏見的TCR譜系，我們預計這將使選擇的TIL能夠靶向大範圍的患者特異性腫瘤抗原。與塊狀TIL相比，TIDEAD-01篩選過程使腫瘤反應性T細胞增加了約30倍。

在我們進行這項評估的所有樣本中，與大宗TIL中存在的頻率相比，TIDAL-01過程使腫瘤反應性T細胞增加了1.5至43倍，平均增加了約11倍。

2.篩選和濃縮治療相關數量的CD4+和CD8+腫瘤反應性T細胞

為了進一步評估TIDAL-01中的腫瘤反應性T細胞羣，我們對同一結直腸癌患者的選定TIL和原發TIL進行了流式細胞術研究。這項研究的目的是比較這些過程產生的腫瘤反應性CD4+和CD8+T細胞的百分比。

代表性細胞因子染色數據見下圖。每個樣本中腫瘤反應性T細胞的頻率由表達幹擾素γ或IFN的細胞的百分比來描述，對由“載肽APC”呈遞的腫瘤抗原的應答。對於選定的TIL、大批量的TIL和旁觀者細胞，我們在用顯示患者特異性表達的APC孵育TIL樣品後，測量腫瘤反應性CD 4+和CD 8 + T細胞。

腫瘤抗原和不含患者特異性腫瘤抗原的APC。如下所示，由TIDAL—01產生的選定的TILs包含相對於大批量TILs更高頻率的腫瘤反應性CD 4+和CD 8 + T細胞。

本研究使用由6個腫瘤樣本生成的選定的TIL和批量的TIL進行，並且選定的TIL中腫瘤反應性CD 4+和CD 8 + T細胞的頻率相對於批量的TIL增加了1.5倍至約10倍，兩種細胞類型的平均增加了約3倍。

3.選定的TIL產品的多功能抗腫瘤活性

我們通過測量暴露於患者特異性腫瘤抗原後關鍵指標的表達，比較了13個實體瘤樣本中來自相同患者的選定的TIL和散裝TIL的效力。表達ifn和腫瘤壞死因子α（TNF α）對患者特異性腫瘤抗原的應答表明TILs具有協調廣泛的抗腫瘤免疫應答的潛力，顆粒酶B的表達表明TILs具有殺死附近腫瘤細胞的潛力。下圖描述了結腸直腸癌患者的結果，比較了通過酶聯免疫吸附試驗測定的散裝TIL、TIDAL—01選擇的TIL和TIDAL—01選擇過程中去除的非腫瘤反應性旁觀者細胞的這些效價指標的表達。藍色突出顯示的列表明，當與散裝TIL或旁觀細胞相比時，我們的選定的TIL顯示出高出幾個數量級的效價指標水平。

結直腸癌患者樣本此外，大量TIL的反應類似於旁觀者細胞的反應，表明旁觀者細胞在大量TIL羣體中佔優勢。

在我們進行這項評估的所有樣本中，TIDAL—01選擇的TIL和散裝TIL之間的倍數增加範圍為2—86倍，平均增加約27倍；對於TNF α，TIDAL—01選擇的TIL和散裝TIL之間的倍數增加範圍為1.6—95倍，平均增加約25倍；而對於粒酶B，TIDAL—01選擇的TIL和大體積的TIL之間的倍數增加範圍為1.5—33倍，平均增加約9倍。

4.選定的TIL產品的腫瘤殺傷活性

為了評價TIDAL—01的抗腫瘤活性，我們比較了來自同一患者的選定的TIL和旁觀者細胞對來自該患者的腫瘤細胞的影響。將選定的TIL和旁觀者細胞與患者來源的腫瘤細胞混合48小時。通過視頻顯微鏡分析細胞羣，並使用圖像分析算法定期評估死亡和存活腫瘤細胞的數量。選定的TIL顯示出相對於旁觀者細胞更高的殺傷腫瘤細胞的能力，如下圖中所示，黑色素瘤患者樣品。鑑於維持患者來源的

儘管腫瘤作為維持腫瘤反應性抗原表達的分解單細胞培養物，但我們僅使用下文描述的單個黑色素瘤患者樣本完成了這項研究。

5.最終產品中的功能性T細胞

為了確保TIDAL—01由功能性感受態T細胞組成，我們在TIDAL—01擴增過程後對選定的TIL進行了免疫表型分析。多參數流式細胞術用於定量功能性關鍵指標的表達，包括T細胞耗竭（PD—1、TIM—3和LAG—3）和T幹細胞中央記憶或Tscm（CD 45RA+、CCR 7+和CD 27+）的標誌物。

在評估PD—1、TIM—3和LAG—3重疊表達的單個樣本中，TIDAL—01顯示PD—1、TIM—3和LAG—3低（2%）且主要為非重疊表達，表明最終制劑中缺乏功能衰竭。此外，在評估代表耗竭的重疊PD—1和TIGIT表達的3個腫瘤樣品中，僅0.7%—11%的藥物產品顯示了兩種標誌物的重疊表達。

在評估的單個樣本中，TIDAL—01還顯示出相對較高頻率的共表達CD45RA+、CCR 7+和CD27+的細胞，表明存在Tscm亞羣。顯示與Tscm羣體相關的標誌物的長壽命T細胞的頻率與響應T細胞免疫療法的增強的結果相關（Ren，Cao & Wang 2021），並且有臨牀證據表明具有完全應答的可能性與含CD8 + CD27+細胞的TIL的輸注之間具有高度顯著的關聯（Rosenberg等人，2011年）。

臨牀發展戰略

我們的臨牀策略旨在評估TIDAL—01在多種實體瘤適應症中的活性。我們力求：（i）在臨牀試驗中尚未證明散裝TIL的客觀和/或持久緩解的適應症中生成臨牀數據，（ii）在既往臨牀試驗中顯示出客觀緩解率的適應症中確定TIDAL—01的臨牀活性。

多部位實體瘤臨牀試驗： 我們正在進行一項多中心I期試驗，評估TIDAL—01治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和色素層黑色素瘤患者的療效。這些腫瘤類型通常以低TMB為特徵，並且在歷史上沒有受益於大量TIL治療。鑑於這些適應症的治療選擇有限，歷史上緩解率較低，以及我們相信選定的TILs在挑戰性實體瘤中的治療潛力，我們正在開發TIDAL—01，

治療這些跡象。我們最初的目標是在四種適應症中招募40至60名患者，符合以下標準：

莫菲特癌症中心的多適應症臨牀試驗： 我們與Moffitt合作，正在進行兩個針對TIDAL-01的研究人員贊助的第一階段臨牀試驗，調查員贊助的試驗是臨牀試驗，出於監管目的，試驗的研究人員也是試驗的“贊助商”。“調查員”進行臨牀調查，並在其直接指導下將研究藥物給予或分發給患者。“贊助者”發起並承擔臨牀調查的責任。同時發起和實施臨牀試驗並負責所有監管要求的人被FDA指定為“贊助商-調查員”。學術醫學中心的臨牀研究人員使用合法上市的藥物啟動臨牀試驗，用於不在官方標籤範圍內的患者羣體或適應症，通常符合這一規定。此外，就像我們的研究人員贊助的試驗一樣，公司可以向贊助商兼研究人員提供其未經批准的候選產品和試驗資金。發起和進行此類試驗的調查人員負責從FDA獲得IND，並確保符合IND和相關的法規要求。根據FDA的規定，臨牀試驗的贊助商負責挑選合格的研究人員，向他們提供正確進行試驗所需的信息，確保對試驗進行適當的監督，確保試驗按照IND中包含的方案進行，保持試驗的有效IND，並確保FDA和所有參與調查人員迅速被告知與該藥物有關的重大新的不良影響或風險。相比之下，在公司贊助的試驗中，其藥物將被研究的製藥公司是試驗的贊助商，因此有責任確保遵守所有法規要求，包括獲得IND。

在我們的多點試驗中，我們控制試驗的所有方面，包括但不限於研究方案的制定、患者選擇和登記、監管互動、數據發佈以及通過我們的CDMO進行製造。根據由我們全額資助的研究人員贊助的試驗，Moffitt獨自負責Moffitt癌症細胞治療設施的監管互動、試驗進行和TIDAL-01的製造，並由Moffitt酌情決定由我們提供投入和支持。Moffitt的研究人員還單獨負責試驗的設計以及患者的選擇和登記，在此期間，我們與調查人員保持密切聯繫，以便在適當時提供我們的意見。任何數據披露都將與我們合作進行，對TIDEAD-01製造工藝的任何改進完全由我們自行決定。

我們有兩個積極的研究人員贊助的第一階段試驗正在與莫菲特合作進行。在這項試驗中，我們的目標是招募四個隊列中的大約35名患者，包括：

在第二個試驗中，我們的目標是在一個適應症隊列中招募大約15名患者：

在我們的試驗中，所有患者都將接受手術切除少量腫瘤，以啟動製造過程。針對患者的TIDEAD-01候選產品將被生產並送回臨牀現場，患者將接受調節方案治療，其中包括在使用TIDEAD-01治療之前進行淋巴清除化療，以及在TIDEAD-01注射後使用IL-2治療，以支持TIDEAD-01的進一步增殖。體內。淋巴清除化療和IL-2治療都是大量TIL治療的標準。

在我們的多部位實體瘤試驗中，患者還將在TIDAL—01輸注後兩週接受pembrolizumab作為抗PD—（L）1治療。在臨牀試驗中抗PD—（L）1單藥治療顯示很少或沒有客觀應答的適應症中，與抗PD—（L）1聯合使用具有通過最小化PD—1驅動的T細胞耗竭來增強和延長TIDAL—01活性的潛力。Pembrolizumab將每三週給藥一次，直至確認疾病進展或CR。在我們的研究者與Moffitt合作申辦的臨牀試驗中，結直腸癌患者和頭頸部癌患者也將接受pembrolizumab作為抗PD—（L）1治療，其給藥方案與我們的多中心實體瘤試驗相同。值得注意的是，對於兩項試驗中的所有頭頸癌患者，我們將開始從新診斷為轉移性疾病的患者中提取的腫瘤中生產TIDAL—01，這些患者是抗PD—（L）1初治患者。這些患者將在試驗期間接受一線抗PD—（L）1治療，並在疾病進展時立即接受TIDAL—01作為其二線治療。

此外，作為我們多部位實體瘤試驗的一部分，我們還在探索納入低劑量放療或LDRT作為預處理方案的一部分，在TIDAL—01輸注前立即給予第一劑LDRT，在開始派姆單抗治療前給予第二劑。將LDRT作為預處理方案的一部分，有可能增強T細胞滲透到腫瘤中，並減少抑制性腫瘤基質微環境，以進一步增強對TIDAL—01的反應深度。最後，我們還在探索擴展到其他適應症，包括非小細胞肺癌。

兩項試驗的主要終點將是TIDAL—01的安全性和耐受性，次要終點將側重於基於包括ORR和緩解持久性在內的指標的療效。此外，TIDAL—01臨牀轉化研究將包括研究終點，包括TCR測序和詳細的T細胞亞羣免疫表型，旨在定義選定的TIL藥物產品的藥代動力學特徵以及藥效學特徵的關鍵方面。這些數據將與臨牀結局相關聯，以便於未來完善臨牀給藥方案，並結合生產期間收集的製劑表徵數據，支持機械相關效價放行終點的驗證。我們計劃在2024年年中提供這三項試驗的初步臨牀更新。

潮汐-02

概述

TIDAL—02是我們的下一個選定的TIL計劃，我們正在開發下一代簡化的生產工藝，旨在選擇腫瘤反應性T細胞和其他修改，以提高TIL的質量和功能。我們相信，簡化的生產有可能提供商業優勢，並使患者能夠快速進展的實體腫瘤適應症。TIDAL—02製造工藝的目標是生產時間少於三週，並將尋求直接選擇，

這是一個利用我們專有的選擇標記組合來選擇最大範圍的腫瘤反應性T細胞的過程步驟，而不需要測序或肽生成。此外，我們認為提高T細胞的質量、功能和表型有可能在實體瘤中驅動額外的活性。為提高選定的技術培訓中心的品質和功能，我們現正評估兩項主要策略：（i）提升文化，以改善和維持選定的技術培訓中心的品質和功能， 離體細胞擴增和（ii）評價選定的TIL的功能性遺傳修飾，以確保持久增強TIL質量和持久性 體內.我們認為，TIDAL—02有潛力解決實體瘤適應症的醫療需求，這些適應症與TIDAL—01不同但互補，目標是進入早期治療線。TIDAL—02目前處於臨牀前開發階段。

TIDAL—02工藝參數

我們目前正在評估三個關鍵工藝參數，以指導我們的TIDAL—02候選產品的開發，這些候選產品將被推進到IND研究中。這三個過程參數包括：直接選擇、基因編輯和增強的分離和擴增，如下所述。

選定的TIL和病毒免疫治療

概述

我們相信，如果獲得批准，我們將成為利用病毒免疫療法進一步提高我們的TIL療法活性的領導者。病毒天生擅長重編程TME，我們相信，我們專有的病毒免疫療法可以定製，以推動TILs的最佳組合方法。

我們正在通過兩種方法初步評估病毒免疫療法與我們的主要候選物TIDAL—01聯合使用：（i）在TIL提取之前施用病毒以優化TIL收穫並擴大對具有低免疫細胞浸潤的其他腫瘤類型的適用性，和（ii）在用TIDAL—01處理後施用病毒以優化TIL運輸和向實體瘤中的滲透，並支持抗腫瘤治療。浸潤性免疫細胞的腫瘤功能。我們目前正在評估與TIDAL—01聯合使用的最佳病毒免疫療法，以推進臨牀開發。

選定的TIL和病毒免疫治療聯合策略

支持病毒免疫療法聯合治療的臨牀證據

在我們的病毒免疫治療的臨牀經驗中，我們觀察到病毒改善了腫瘤的免疫細胞浸潤，並且耐受性良好。 根據我們的一種專有病毒免疫療法的臨牀經驗，我們已經看到了支持我們選定的TIL與病毒免疫療法聯合使用的生物學原理的初步翻譯數據。

我們在2020年至2022年期間使用我們的一種專有病毒免疫療法進行了一項臨牀研究，其中我們招募並治療了18名患者，用於在多種腫瘤類型中腫瘤內遞送我們的病毒。該研究中的18名患者中有5名患有結直腸癌，下圖顯示了該臨牀試驗中所有5名結直腸癌患者的比較翻譯數據。當比較我們的病毒IT給藥之前和之後7天的成對腫瘤活檢時，我們觀察到多個結直腸癌患者的注射病灶中T細胞浸潤增加，如下圖所示。

試驗中的嚴重不良事件包括以下內容：腹痛和發熱各兩次（指發熱或體温升高超過正常範圍），以及竇性心動過速各一次（指休息時心率增加，心律正常），抗利尿激素分泌不當（抗利尿激素的分泌，一種通過腎臟保留水分以維持適當的水鹽平衡的激素，在腦垂體的常規生理釋放之外），腹水（意為腹腔積液），結腸炎（指結腸炎症）、噁心、寒戰、全身炎症反應綜合徵、膽囊炎（指膽囊發炎）、小腸結腸炎感染（由於病原體感染引起的小腸或大腸炎症），低鈉血癥（指血液中鈉水平異常低）、頭暈、感覺減退（指觸覺或感覺減弱，或對感官刺激的部分敏感性喪失），單癱（指單肢部分喪失自主運動功能）、急性呼吸衰竭、咳嗽和出血性休克（指失血或其他液體減少心臟的容量而無法泵送足夠血液到身體）。我們還觀察到，我們的專利

病毒通過驅使T細胞進入由於高度抑制性TME而免疫學上呈冷態的腫瘤，將“冷”腫瘤“熱”。免疫組化證據表明，在免疫組化證據表明，在注射和非注射腫瘤中，MSC—結直腸癌患者中，在IT給藥我們的一種專有病毒免疫療法後，CD 3+細胞具有細胞毒性表型（顆粒酶B表達）增加。

我們認為，這些數據表明，我們的病毒免疫療法有可能增加多種實體瘤類型的腫瘤內T細胞數量，包括具有免疫抑制性TME的腫瘤，併為我們的選定的TIL管道計劃的治療前和治療後聯合方法提供支持。

翻譯評估與發展戰略

我們正在與NCI合作，評估腫瘤反應性T細胞的生成，這構成了我們選定的TILs的基礎，從接受我們專有病毒免疫療法治療的患者獲得的臨牀組織樣本中獲得。NCI研究人員正在使用NCI開發的方法和專有的體外技術來研究來自這些患者的淋巴細胞，表徵其TCR特異性，並評估其持久性。我們和NCI計劃聯合分析數據，交換信息和專業知識，以促進溶瘤病毒的開發，作為產生選定的TIL的方法。

我們目前正在評估與TIDAL—01聯合使用的最佳病毒免疫療法，以推進臨牀開發。

製造業

我們已經建立了內部和外部技術運營、製造、質量和供應鏈能力，以支持我們的臨牀前和臨牀資產。我們在加利福尼亞州聖地亞哥的工廠擁有全面運行的TIL細胞治療過程和分析開發操作。該網站約有20，000平方英尺，我們已經組建了一支經驗豐富的細胞治療CMC專家團隊。我們的專家團隊已經完成

TIDAL—01技術轉讓給我們的美國總部位於CDMO、Charles River實驗室和我們的製造科學部門完全能夠支持我們選定的TIR管道的開發工作。截至2023年12月31日，我們的技術運營團隊由33名員工組成，涵蓋CMC核心職能領域，包括上游和下游工藝開發、生物分析科學、配方、工藝放大、技術轉讓、質量控制、生產運營、包裝、分銷和供應鏈。

為了支持我們的TIDAL候選產品和管道項目，我們與專門從事生物工藝開發、測試、cGMP生產、配方和灌裝、包裝、控温儲存和分銷的全球CDMO網絡建立了深度合作伙伴關係。對於TIDAL—01，這包括與Moffitt癌症中心的細胞治療設施的密切合作關係，該設施負責在我們的研究者申辦的臨牀試驗中將選定的TIL的cGMP生產、檢測、放行和分發給Moffitt的臨牀研究者。我們有單獨的合作伙伴，完全由我們控制和監督，用於TIDAL—01生產工藝的測序和肽生產部分。與此同時，我們已經完成了TIDAL—01選定的TIR製造工藝的技術轉讓，基於CDMO。我們打算將其作為TIDAL—01臨牀供應品的主要cGMP生產合作夥伴，為多個臨牀研究中心提供服務，獨立並補充我們與Moffitt的合作關係。除了核心的TIL細胞治療生產網絡外，我們還擁有一個合同測試合作伙伴網絡，以充分支持我們的質量控制和分析放行測試計劃，由我們的內部質量控制團隊管理的TIDAL管道。除Moffitt申辦的TIDAL—01臨牀試驗外，臨牀試驗中使用的所有臨牀試驗材料均在我們的質量體系下放行、儲存和管理。

隨着臨牀試驗開發的推進，技術運營將以互補的方式擴展，探索內部能力以及深化和擴大外部關係，以確保我們通過商業化完全控制CMC的開發。

商業化

我們目前沒有一個商業組織來營銷，銷售和分銷產品。我們正在推進我們的臨牀候選產品和管道項目，用於治療實體瘤患者，其中大多數患者在專門的治療中心或醫院接受治療。

我們計劃在內部逐步建立全球商業化能力，以便我們能夠將我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品商業化。雖然我們擁有候選產品的全球權利，但我們可能會選擇性地與第三方進行戰略合作，以最大限度地發揮候選產品的商業潛力。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的理解，大量投資，以及對知識產權的高度重視。雖然我們相信，我們在癌症免疫治療領域的差異化科學專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自多個來源的潛在競爭，包括主要製藥，專業製藥和現有或新興的生物技術公司，以及學術機構，政府機構，公共和私人研究機構。我們預計，隨着新藥物和療法進入市場，以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與他們的戰略合作者，擁有比我們更多的資金、技術和人力資源。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。這些實體還與我們競爭，招聘和保留合格的科學，生產和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗中的患者招募，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。因此，我們的競爭對手可能比我們更早發現、開發、授權或商業化產品。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場尋求開發用於治療實體瘤的TIL或其他細胞療法。2024年2月16日，FDA批准了第一個TIL療法，Iovance Biotherapeutics Inc.。s lifileucel，用於治療不可切除的，

轉移性黑素瘤我們還知道其他公司正在開發TIL療法，包括Achilles Therapeutics plc，Instil Bio，Inc.，Intima Bioscience，Inc. KSQ Therapeutics，Inc.萊爾免疫公司，Obsidian Therapeutics，Inc.等。此外，我們可能面臨來自專注於實體瘤CAR—T和TCR—T細胞療法的公司的競爭，如Adaptimmune Therapeutics PLC，Adicet Bio，Inc.，Alauros Therapeutics，Inc.，Atara Biotherapeutics，Inc.和Immatics N.V.其他私營生物技術公司正在評估新抗原定向T細胞方法。我們無法預測包括新型檢查點抑制劑在內的新型免疫療法是否會得到增強並顯示出更大的療效，未來我們可能會面臨來自此類免疫療法的直接和實質性競爭。此外，還有一些公司使用其他基於細胞的方法，可能與我們的候選產品競爭。更有效的小分子，癌症疫苗和其他方法可能被開發和用作一線或二線治療，這將減少我們選擇的TIL治療的機會。此外，我們還面臨着整個腫瘤市場更廣泛的競爭，以獲得成本效益和可報銷的癌症治療。

治療癌症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療（例如單克隆抗體和雙特異性抗體）、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何此類方法的組合。有多種可用的癌症藥物療法上市。在許多情況下，這些藥物聯合施用以增強療效。雖然我們的候選候選產品（如果有的話）可能與這些現有藥物和其他療法競爭，但在最終與這些療法聯合使用或作為這些療法的輔助使用的程度上，我們的候選產品可能沒有競爭力。其中一些藥物是品牌的，並受專利保護，而其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製產品或特定品牌產品。因此，獲得市場認可，並獲得市場的重要份額，我們成功引入市場的任何TIL療法可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤療法，我們無法預測隨着我們的候選產品通過臨牀開發進展，護理標準將是什麼。如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、管理更方便、價格更便宜或標籤更優惠，我們可能會看到我們的商業機會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

Myst合併協議

於2020年12月，我們與我們的公司Flatiron Merger Sub I，Inc.訂立Myst合併協議，或合併子公司，Flatiron合併子公司II，LLC，或合併有限責任公司，我們的直接全資子公司，Myst Therapeutics，Inc.，Myst和Timothy Langer，Myst的唯一普通股股東，或Langer。根據Myst合併協議，業務合併或合併分兩步進行。第一步是合併合併Myst子公司和合併為Myst公司。第二步是合併Myst公司和合併為Merger LLC公司。合併於二零二零年十二月十四日結束，合併生效日期為二零二一年一月二十日。由於合併，Merger Sub及Myst的獨立存在終止，而Merger LLC成為我們的全資附屬公司。

根據Myst合併協議，於2020年12月15日，我們向Myst的前股權持有人或Myst持有人一次性預付現金9，000，000美元。於二零二二年六月十四日，我們向Myst持有人支付額外現金代價1，000，000元。我們還發行了蘭格725，920股普通股。在這些股份中，362，960股普通股於合併完成時發行，其餘362，960股股份以託管方式持有，25%於蘭格仍為員工的每年12月歸屬。截至2023年12月31日，蘭格仍受僱於本公司，272，220股普通股股份已歸屬並解除託管，其餘90，740股普通股股份將於明年根據他的繼續受僱解除。

此外，根據Myst合併協議，各Myst持有人有權根據我們實現三個預定里程碑而收取若干款項作為代價。第一個里程碑是首次公開發行的完成，第二個里程碑是FDA首次接受由我們或我們的分許可人，代表我們或我們的分許可人或代表我們或我們的分許可人開發的產品，該產品是由未決或已發佈的Myst專利權利要求中聲稱的產品或製造或使用該產品的方法。

第三個里程碑是發生以下兩者中較早者：（i）正在開發的產品的首次註冊研究開始，代表或為我們或我們的分許可人的利益，該分許可人通過在該等生效之時存在的已發佈Myst專利權利要求被主張為產品或製造或使用該產品的方法，或（ii）Myst專利聲明的發佈，聲稱產品或製造或使用該產品的方法由我們或我們的分許可人開發，代表我們或我們的分許可人或為他們的利益開發，是或曾經是已經開始或已經開始的註冊研究的主題。這些里程碑不是相互依賴的，並且不需要以任何特定的順序實現。

在2023年7月25日實現初始里程碑後的45天內，我們有義務向Myst持有人支付總額為300萬美元的款項。我們可以選擇以現金或普通股股份支付此代價。根據吾等與Myst前股權持有人日期為2023年9月11日的協議書，吾等同意於2023年9月30日或之前向Myst前股權持有人支付20萬美元現金，剩下的280萬美元以普通股的形式支付給蘭格2023年9月11日，我們向蘭格發行了249，992股普通股。

在達到第二個里程碑的45天內，我們有義務向Myst持有者支付總計1000萬美元的金額。在我們的選擇下，我們可以現金或普通股的股票支付這一對價。2022年5月，這一里程碑實現了，我們選擇支付500萬美元的普通股和500萬美元的現金。我們於2022年7月25日與Myst的前股東就到期欠Myst持有人的1,000萬美元里程碑付款簽訂了一項書面協議，其中我們同意在2022年7月28日或之前向Myst的前期權持有人支付60萬美元現金，其餘940萬美元支付給Langer如下：(I)2022年7月28日或之前，220萬美元現金；(Ii)2022年7月31日或之前，我們的普通股500萬美元；以及(Iii)2023年1月10日或之前，220萬美元現金。2022年6月8日，我們發行了朗格212,203股普通股，以償還500萬美元的普通股應付債務。然後，我們在2022年7月向Myst持有者支付了280萬美元，其中220萬美元支付給了蘭格，60萬美元支付給了Myst剩餘的持有者，剩餘的220萬美元於2023年1月支付給了蘭格。

在第三個里程碑完成後的45天內，我們有義務向Myst持有者支付總計2000萬美元的金額。在我們的選擇下，我們可以現金或普通股的股票支付這一對價。如果我們選擇以普通股的形式向Myst股東支付這一對價，那麼我們現有的股東將經歷進一步的稀釋。

根據Myst合併協議，吾等已同意作出商業上合理的努力，以(I)促使一份涵蓋持續出售本公司普通股股份的登記聲明在提交該登記聲明後於合理可行範圍內儘快宣佈生效，或(Ii)在現有登記聲明下不加修訂地將本公司普通股股份的轉售登記在案。

協作協議

莫菲特合作協議

主協作協議

2021年1月，我們與Moffitt簽訂了修訂並重述的主合作協議或Moffitt協議，以修訂Moffitt與我們現在全資擁有的子公司Myst Treateutics LLC之間2019年11月至2020年3月修訂的主合作協議，目的是繼續在癌症免疫療法的研究方面進行合作。

每一方都授予另一方使用其研究材料執行雙方同意的研究計劃或研究計劃的權利。每一方向另一方授予非獨家的、全球範圍的、可再許可的、永久的、不可撤銷的、免版税的許可，授權另一方在執行研究計劃時發明的、由我們和莫菲特聯合發明的、或製造、使用、銷售、要約出售、進口產品和服務和/或以其他方式實踐此類發明的聯合發明(有某些例外情況)。

我們向Moffitt授予了免版税、不可再許可、不可轉讓、永久、非排他性的許可，允許其使用和實踐我們在執行研究計劃時單獨發明的某些發明，用於其內部非商業研究目的。

Moffitt授予我們(I)免版税、可再許可、不可轉讓、永久、非排他性許可，允許我們在執行研究計劃時使用和實踐Moffitt單獨發明的某些發明，或Moffitt發明，(A)用於ACT領域以外的內部、非商業研究目的和/或(B)研究、開發、製造、使用、銷售、提供銷售或進口ACT領域的產品和/或服務，以及(Ii)免版税、可再許可、不可轉讓、永久使用和實踐某些發明的非排他性許可，這些發明是在執行研究計劃時或通過使用指定的莫菲特研究材料而發明的。

莫菲特授予我們一項選擇權，其條款將在商業合理條款下真誠協商，獲得莫菲特發明、TCR發明和/或莫菲特在聯合發明中的權益中有版税、可再許可的獨家許可。我們可以在Moffitt通知我們任何新發明後六個月內的任何時間行使這一選擇權，在我們行使選擇權後，雙方將有六個月的時間談判此類獨家許可的條款。

《莫菲特協議》將在(I)《莫菲特協議》生效之日起四年或(Ii)《莫菲特協議》項下有效的所有研究計劃終止或期滿之日失效，除非經雙方書面同意延長。任何一方如有任何未糾正的違約行為或另一方破產，均可因此終止《莫菲特協議》。

莫菲特聯盟協議

2022年6月，我們與莫菲特簽訂了生命科學聯盟協議，以進一步擴大我們的關係，並支持我們與莫菲特現有的協議，或基礎協議。根據聯盟協議，我們將優先使用莫菲特公司開發新型TIL療法的科研、製造和臨牀能力，包括加快臨牀試驗激活、增強患者篩選和數據共享、使用莫菲特公司的細胞療法研發基礎設施、擴展用於研究的摩貝設備和生物標本，以及為我們的候選產品分配cGMP製造能力。

根據聯盟協議，我們有義務採取商業上合理的努力進一步開發til產品（定義見下文），生產til產品，在美國獲得至少一個til產品的監管批准，並在所有已經獲得til產品監管批准的國家/地區商業化til產品。就聯盟協議而言，TIL產品是指由我們或Moffitt開發並在Moffitt贊助的IND下進入臨牀開發的任何製藥、生物製藥或生物技術TIL產品。

根據聯盟協議，我們已同意向Moffitt支付總額至少1750萬美元的聯盟資助金額，用於研究、開發和製造相關服務，該款項將於6月1日分五個相等的年度分期付款。ST從2023年6月1日開始的每年。然而，根據2022年2月7日之後與Moffitt訂立的任何基礎協議，我們向Moffitt支付的所有費用、成本、開支和其他付款總額可從聯盟資金金額中扣除。該償還金額將在每個付款期結束時每年計算，並且，如果我們向Moffitt支付的年度總付款超過適用的年度分期付款金額，我們將根據雙方商定的預定公式獲得未來分期付款到期金額的扣減。

為執行聯盟協議，我們發行了Moffitt 91，721股普通股。作為聯盟協議項下的部分考慮，我們還同意在完成有關TIL產品的某些臨牀和監管里程碑後，向Moffitt發行額外366，884股普通股。截至2023年12月31日止十二個月，由於完成了與開始一項TIL產品臨牀試驗有關的里程碑，向Moffitt發行了額外91，721股普通股。此外，在達到所有TIL產品的總淨銷售額的某些門檻後，我們需要向Moffitt支付基於銷售額的里程碑付款，總額最高為5000萬美元。關於上述每個股權和銷售里程碑，til產品包括任何

由我們或Moffitt開發並在Moffitt贊助的IND下進入臨牀開發的製藥、生物製藥或生物技術TIL產品。

除非提前終止，否則聯盟協議的有效期為五年，並可在雙方書面同意下延長更多期限。在以下情況下，任何一方均可終止《聯盟協議》：(I)另一方實質性違反《聯盟協議》，但在收到違反通知的90天后仍未得到糾正(或在違反付款義務的情況下，在10天內)；(Ii)另一方資不抵債；以及(Iii)大流行事件導致政府封鎖或下令合法迫使一方停止運營，或造成現有勞動力的重大中斷，並阻止一方在六個月以上的時間內履行其合同義務。在2025年6月1日之後的任何時間，任何一方均可在提前60天書面通知另一方的情況下無故終止聯盟協議，或為方便起見而終止。在為方便而終止時，終止方應向另一方支付相當於當時剩餘聯盟資金金額的兩位數低百分比的終止費。一項或多項基礎協議的終止或到期不影響聯盟協議的期限，該協議將繼續適用於其餘正在進行的基礎協議。

知識產權

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明、改進和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利和其他知識產權；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品和方法的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。見“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還可以依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞治療領域的地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還可以尋求專利保護或依賴商業祕密權利來保護其他技術，這些技術可能被用來發現和驗證目標，以及製造和開發新的細胞或病毒治療產品。還可以通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)來提供額外的監管保護。

截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、奧地利、比利時、巴西、加拿大、中國、法國、德國、英國、香港、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、盧森堡、墨西哥、荷蘭和西班牙擁有或獨家許可11項美國專利和78項外國專利。我們目前在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國、墨西哥和新西蘭擁有或獨家擁有或獨家許可17項未決的美國專利申請、3項美國臨時申請、2項未決的國際PCT申請和74項未決的外國專利申請。

TIL療法，包括TIDEAD-01

我們擁有四個與TIL療法相關的專利家族，它們在全球範圍內提交了申請。第一批TIL-001包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、韓國、墨西哥、新西蘭和美國正在申請的12項專利。TIL-001專利申請涉及一種用於生產用於治療癌症的自體T細胞的處理方法和所得到的細胞治療組合物，如果發佈，

預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

第二個系列TIL-002包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和美國正在申請的13項專利。TIL-002專利申請涉及生產TIL療法的工藝和相關組合物和方法的其他方面，該家族頒發的專利(如果有)預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續期、年金或其他政府費用。

第三個家族，即TIL—003，包括在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國、新西蘭和美國正在申請的10項專利。TIL—003專利申請涉及使用調節劑生產腫瘤反應性T細胞組合物的方法，並且從該家族發佈的專利預計將在2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並且假設支付所有適當的維護、更新、年金或其他政府費用。

第四個家族，即TIL—004，包括12項正在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和美國申請的專利。TIL—004專利申請涉及腫瘤反應性T細胞和相關組合物的離體富集和擴增的方法，並且從該家族發佈的任何專利預計將在2041年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並且假設支付所有適當的維護、更新、年金或其他政府費用。

我們還擁有一份國際PCT申請，針對特定的TIR組合物和相關方法，其中，如果來自申請要求優先權的申請，則這些專利預計將於2044年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護續期、年金或其他政府費用。

我們擁有三個臨時申請系列，其中，如果來自要求這些臨時申請優先權的申請的專利發佈，則這些專利預計將於2044年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。一個臨時申請家族涉及特定的TIL組合物和相關方法，另一個臨時申請家族涉及特定的給藥和給藥給藥和聯合療法的方法，並且另一個臨時申請家族涉及遺傳修飾的TIL及其生產和使用方法。

我們已經授權了兩個專利家族，涵蓋匹茲堡大學的特定牛痘病毒，包括與TILs的組合以及用於過繼細胞治療的TILs的生產方法。一個專利族包括一個在澳大利亞的外國授權專利，專利申請正在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國和美國等待。另一個專利系列包括在美國、中國、歐洲和香港的待決專利申請。這些家族發佈的任何專利預計將分別於2038年和2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

Orthopox/牛痘病毒療法

我們擁有兩個針對溶瘤性正痘的專利家族，例如，牛痘、可含有編碼治療有效載荷的轉基因的經修飾的病毒組合物以及使用和製備這些病毒組合物的方法。

其中一個專利家族，SKV—002，與渥太華醫院研究所共同擁有，包括10個專利申請，在澳大利亞，加拿大，中國，歐洲，香港，以色列，日本，韓國，墨西哥和美國。待決的SKV—002權利要求包括涉及修飾的正痘病毒的權利要求，例如，牛痘，包括表達特定轉基因的修飾的正痘病毒組合物的組合物，以及使用所述組合物治療各種癌症的方法。該系列可能發佈的專利預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

另一個專利系列是國際PCT申請，如果來自要求申請優先權的申請，則專利預計將於2044年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維持續期、年金或其他政府費用。本申請家族涉及編碼特定自然殺傷細胞和T淋巴細胞抑制劑的重組痘病毒的組合物。

其他雜項病毒IP

第一個系列TBI—001已獲得許可，包括28項授權專利，特別是在奧地利、比利時、加拿大、中國、法國、德國、英國、愛爾蘭、意大利、日本、盧森堡、荷蘭、西班牙和美國各獲得兩項授權專利。一項專利申請在美國待審。授予的TBI—001專利權利要求包括涉及特定重組彈狀病毒組合物及其用於治療癌症的用途的權利要求。該系列已經或可能發佈的專利預計將於2027年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第二個系列，TBI—002，已獲得許可，包括12項授權專利，特別是兩項美國專利和奧地利、比利時、中國、法國、德國、大不列顛、愛爾蘭、盧森堡、荷蘭和西班牙各一項授權專利。一項專利申請在加拿大待審。授予的TBI—002專利權利要求包括涉及使用表達腫瘤抗原的特定重組彈狀病毒載體治療癌症的方法的權利要求，以及包含此類載體的試劑盒。該系列已經或可能發佈的專利預計將於2030年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第三個家族TBI—003已獲得許可，包括24項授權專利，特別是澳大利亞、以色列、日本、墨西哥和美國各有兩項授權專利，奧地利、比利時、巴西、加拿大、中國、法國、德國、英國、印度、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭和西班牙各有一項授權專利。授予的TBI—003專利權利要求包括涉及特定減毒彈狀病毒組合物和特定溶瘤彈狀病毒組合物及其用於殺死過度增殖細胞和治療癌症的用途的權利要求。該系列發佈的專利預計將於2030年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第四個家族TBI—004已獲授權，包括5項授權專利，特別是在法國、德國、英國、日本和美國各有一項授權專利。授予的TBI—004專利權利要求包括涉及利用編碼特定彈狀病毒蛋白的病毒顆粒誘導免疫原性應答的方法的權利要求。該系列發佈的專利預計將於2032年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第七個家族TBI—007已獲授權，包括5項授權專利，特別是在法國、德國、英國、香港和美國各有一項授權專利。授予的TBI—007專利權利要求包括涉及利用特定的溶瘤病毒對誘導癌細胞的同時協同溶瘤病毒感染的方法的權利要求，其中一種病毒表達幹擾素（IFN）結合蛋白，而第二種病毒不能阻斷IFN基因表達。該系列發佈的專利預計將於2029年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第八個系列，TBI—009，已獲得許可，包括5項授權專利，特別是兩項美國授權專利和一項法國、德國和英國授權專利。授予的TBI—009專利權利要求包括涉及編碼FGF 2蛋白的溶瘤病毒和1型幹擾素清除劑的組合物的權利要求。該系列發佈的專利預計將於2034年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

第十個家族TBI—017已獲得許可。加拿大、中國、歐洲、香港、日本和美國正在申請專利。待決的TBI—017專利權利要求包括涉及包含肽抗原和溶瘤病毒佐劑的疫苗組合物以及使用所述組合物誘導免疫應答的方法的權利要求。該系列可能發佈的專利預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

我們已經授權了一個專利家族，涵蓋了通過結合過繼細胞療法（ACT）和溶瘤病毒疫苗治療癌症的方法。該專利系列包括八項授權專利，特別是中國、法國、德國、英國、香港、愛爾蘭、荷蘭和美國各有一項授權專利。所發佈的專利權利要求包括涉及聯合療法、治療癌症的方法和產生細胞羣的方法的權利要求。加拿大、中國、歐洲、香港和美國正在申請專利。該系列發佈的任何專利預計將於2037年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護費、續期費、年金費或其他政府費用。

政府管制與產品審批

美國政府當局（在聯邦、州和地方層面）和其他國家廣泛監管，除其他外，研究、開發、測試、製造、質量控制、安全性、有效性、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告，生物製藥產品的營銷和進出口，如我們正在開發的產品。

我們的候選產品在美國合法上市前必須獲得FDA的批准，在外國合法上市前必須獲得相應的外國監管機構的批准。一般而言，我們在其他國家的活動將受到與在美國實施的類似性質和範圍的監管，儘管可能存在重大差異。此外，歐洲聯盟監管的一些重要方面是集中處理的，但在許多方面，針對具體國家的監管仍然至關重要。獲得監管批准的過程以及隨後遵守聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。

美國產品開發流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）、《公共衞生服務法案》（PHSA）及其實施條例對生物製品或生物製品進行監管。FDA要求生物製品在美國上市之前的流程通常包括以下內容：

在人體內測試任何候選生物產品（包括我們的候選產品）之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀試驗申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議臨牀試驗提出安全性擔憂或疑問，並在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，由於安全性問題或不符合要求，對候選生物製品實施臨牀暫停。如果FDA強制暫停臨牀試驗，未經FDA授權，試驗不得重新開始，只能在FDA授權的條件下進行。

除了在美國開始臨牀試驗前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗也要接受當地一級的監督，如美國國立衞生研究院《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》或NIH指南所述。具體而言，根據NIH指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會（IBC）進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構使用重組或合成核酸分子的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，此類審查可能導致臨牀試驗開始前的一些延誤。雖然NIH指南不是強制性的，除非所述研究是在接受NIH資助的重組或合成核酸分子研究的機構進行或贊助，但不受NIH指南約束的公司和其他機構可以自願遵守這些指南。

臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下向患者施用候選生物製品。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時停止臨牀試驗的停止規則。每個方案和方案的任何修訂都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的法規進行和監測，包括所有受試者提供知情同意的要求。此外，每項臨牀試驗必須由每個臨牀試驗將進行的機構的獨立IRB進行審查和批准。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准知情同意書的形式和內容，知情同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法定代表人簽署，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組的監督，稱為

數據安全監測委員會，授權研究是否可以根據對研究的某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行研究，並在確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因（如未證明有效性）時停止臨牀試驗。此外，還規定了向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的研究，還必須開發有關生物製品物理特性的額外信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝，在人細胞產品的情況下，如TILs，良好組織規範或GTP。為了幫助降低使用生物製品時引入外源因子的風險，PHSA強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，申辦方必須開發用於檢測最終生物製品的鑑別、規格、質量、效價和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在有效期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在臨牀試驗完成後，根據所有適用的法規要求對生物製品進行的所有必要測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將候選產品用於一種或多種適應症的上市。生物製品商業上市前必須獲得FDA對BLA的批准。BLA提交必須包括臨牀前和臨牀研究中可用的所有相關數據的結果，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品化學、生產、控制和擬定標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司申辦的旨在測試候選產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，或來自許多替代來源，包括獨立研究者發起的研究。

根據經修訂的處方藥使用費法，或PDUFA，每個BLA必須附有一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下，費用減免或減免是可用的，包括對小企業首次提交申請的申請費減免。此外，對於指定為孤兒藥的產品，不對BLA進行用户費用評估，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定建議的產品對於建議的適應症是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，描述FDA發現的BLA中的所有具體缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發布完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。例如,

FDA可能會通過風險評估和緩解戰略(REMS)批准BLA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與候選產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理患者的安全使用使患者能夠繼續使用，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性，並可能根據這些上市後研究的結果進一步限制該產品的營銷。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，BLA或BLA補充劑必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何產品。然而，如果一種產品只有一個適應症被指定為孤兒，任何申請銷售該產品的非孤兒適應症仍可能需要兒科評估(S)。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以針對相同的疾病或條件銷售相同的生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。作為快速通道計劃的一部分，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分和

確定時間表是可接受的，並且申辦者在提交BLA的第一部分時支付任何所需的用户費用。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且如果獲得批准，與此類疾病或狀況的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新產品的申請，以努力促進審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可能獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

此外，FDA可能會對正在研究的適應症候選產品授予突破性治療指定。突破性療法指定旨在加快用於治療嚴重或危及生命的疾病的產品的開發和審查，初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與其他藥物和生物製品結合使用，在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前可用的療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。如果FDA批准了突破性的治療指定，它可能會採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查團隊舉行會議；就候選產品的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA啟動審查之前支付適用的使用費。突破性治療指定不同於加速批准和優先審查，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一產品。

FDA還可能指定一種候選產品為再生醫學高級療法，或RMAT。RMAT的指定旨在促進對符合以下標準的任何候選產品的有效開發計劃和加快審查：(I)候選產品符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(Ii)候選產品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，候選產品具有滿足此類疾病或狀況的未滿足醫療需求的潛力。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及BLAS的滾動審查和優先審查的資格。細胞療法

獲得RMAT指定的候選人也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括適當地擴展到其他地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定的細胞療法候選對象可以適當地通過完成臨牀研究、患者登記，或通過提交其他真實世界證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。

快速通道指定、優先審查、加速批准、突破性治療指定和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。

此外，質量控制和生產程序必須在批准後繼續符合適用的生產要求，以確保產品的長期穩定性。cGMP法規要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件維護，以及調查和糾正任何與cGMP偏離的義務。製造商和參與生產和分銷獲批產品的其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准BLA持有人的限制，包括召回或從市場撤回產品。此外，生產工藝的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA批准方可實施。對已批准產品的其他類型的變更，如增加新的適應症和聲明，也需要進一步FDA審查和批准。

如果產品不符合法規要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全性信息；強制上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性風險；或強制實施分銷限制或REMS下的其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能作出符合批准標籤規定的聲明。FDA和其他當局積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致，除其他外，負面宣傳、警告信、糾正性廣告和潛在的民事和刑事處罰。醫生可以處方合法可用的產品，用於產品標籤中沒有描述的用途，並且與FDA測試和批准的用途不同。這種標籤外使用在醫學專業中很常見。醫生可能認為，這種標籤外使用是在不同情況下許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實限制了製造商關於標籤外使用其產品的主題的通信。

美國營銷排他性

2009年的《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，通常稱為生物仿製藥。生物相似性要求生物製品與參比產品高度相似，儘管臨牀非活性組分存在微小差異，並且生物製品與參比產品之間在安全性、純度和效價方面無臨牀意義差異，可通過分析研究、動物研究和臨牀研究予以證明。互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，且預期產品在任何給定患者中產生與參比產品相同的臨牀結果，對於個體多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可以在先前施用後交替或轉換，而不會增加安全風險或降低療效的風險，參考生物製品的獨家使用。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們目前和未來的運營還受多個聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心，或CMS，美國衞生和公眾服務部的其他部門，或HHS，（例如，檢察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局）、美國司法部或司法部、司法部、司法部內的美國檢察官辦公室、州和地方政府。例如，我們的業務實踐，包括我們的臨牀研究項目以及任何未來的銷售、營銷和科學/教育資助項目，可能需要遵守反欺詐和濫用的規定。

《社會保障法》、虛假索賠法、透明度要求和類似的州法律的規定，每一項都經修訂，視情況而定。

除其他外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意提供、支付、索取或接受任何報酬，直接或間接、公開或祕密、現金或實物，誘使或作為報酬購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據醫療保險可全部或部分報銷的任何項目或服務，醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。此外，一個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違法行為。相反，如果報酬的"一個目的"是促使移交，則違反了聯邦《反回扣法》。聯邦反回扣法被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。有一些法定例外和監管安全港保護一些共同活動免受起訴。對例外和安全港的規定很窄，涉及可能被指稱旨在誘導開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，則可能受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使行為本身根據反回扣法規是非法的。相反，有關安排的合法性將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估。我們的做法可能並非在所有情況下都符合法定例外或監管安全港的所有保護標準。

民事罰款法規對任何人或實體，除其他外，被確定已提出或導致提出索賠，其中包括，聯邦醫療保健計劃，該人知道或應該知道是醫療或其他項目或服務，沒有提供聲稱或是虛假或欺詐。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案，或FCA，施加了重大處罰，並可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性索賠，包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠材料。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司曾根據這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的用途，因此通常是不報銷的，從而導致提交虛假聲明。此外，就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》或HIPAA制定了額外的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取或獲得任何醫療福利計劃，包括私人第三方付款人擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋詭計、計劃或裝置、重要事實或製造任何重大虛假，與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

此外，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA對覆蓋實體提出了某些要求，其中包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及他們的業務夥伴和代表覆蓋實體接收或獲取受保護健康信息的承保分包商，這些承保實體代表覆蓋實體提供與隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息有關的服務。

此外，聯邦醫生支付陽光法案，或陽光法案，及其實施條例，要求某些製造商的藥物，設備，生物和醫療用品，支付可根據醫療保險，醫療補助或兒童健康保險計劃（除某些例外）報告與某些支付或分配給醫生的其他價值轉移有關的信息（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）、某些非醫生執業者（如醫生助理和執業護士）和教學醫院，或應請求或指定的實體或個人，每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。不準確報告可能導致處罰。此外，許多州還管理支付或其他價值轉移的報告，其中許多在很大方面彼此不同，往往沒有先發制人，可能比陽光法案更具禁止性，從而使合規工作更加複雜。

此外，許多州都有類似的、通常更具禁止性的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規是一項代價高昂的工作。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或任何其他現行或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪、個人監禁、禁止參與政府項目，如Medicare和Medicaid，禁止令、個別舉報人以政府名義提起的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，額外的報告要求和/或監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決非遵守這些法律，以及我們的業務縮減或重組，其中任何一項可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

承保範圍、定價和報銷

我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供的保險範圍，併為此類產品建立適當的補償水平。在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療服務提供者、醫療保險公司和其他組織。

用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或用於確定該付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的候選產品可能不會

被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。此外，由於品牌藥物和在醫生監督下管理的藥物通常價格較高，因此獲得我們產品的報銷可能特別困難。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，伴隨診斷測試要求保險和報銷與伴隨藥品或生物製品的保險和報銷分開。在獲得醫療保險和報銷方面，適用於藥品或生物製品的類似挑戰也適用於伴隨診斷。

我們可能會開發一旦獲得批准，就可以由醫生管理的產品。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括注射藥物)可能有資格通過Medicare B部分享受Medicare的保險。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療保健計劃，涵蓋門診服務和用品，包括某些生物製藥產品，這些服務和用品對治療受益人的健康狀況是醫學上必要的。作為製造商合格藥品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。

其他國家的定價和償還辦法各不相同。在歐盟，政府通過定價和報銷規則以及控制國家醫療保健系統來影響藥品的價格，這些系統為消費者提供了很大一部分費用。有些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，在這種制度下，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品與當前可用療法的成本效益進行比較。其他歐盟成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。醫療保健成本普遍上漲，特別是藥品價格上漲，下行壓力變得很大。因此，在歐盟，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。在美國，對管理式醫療的重視、健康維護組織越來越大的影響力以及更多的立法變化已經增加，我們預計將繼續增加產品定價的壓力。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，經2010年《衞生保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，通過以下方式極大地改變了醫療融資和提供

政府和私營保險公司都是如此。對製藥和生物技術行業具有重要意義的ACA條款，除上述條款外，還包括：(I)增加醫療補助藥品退税計劃下製造商所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的醫療機構中的個人；(Ii)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額，設立不可抵扣的年費；(Iii)通過在340B藥品定價計劃下增加新的實體，擴大了340B藥品定價計劃下的較低定價的可獲得性；(Iv)將醫療補助藥品退税計劃下製造商必須支付的法定最低退税提高到大多數品牌和仿製藥製造商平均價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在平均製造商價格(AMP)的100%；(V)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向更多的個人提供醫療補助保險，從而潛在地增加製造商的醫療補助退税責任；(Vi)創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(Vii)在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、法律和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府當局審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚其他醫療改革措施(如果有的話)將如何影響我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

可能會通過進一步的立法或法規，這可能會損害我們的業務、經營業績和財務狀況。自《反腐敗法》頒佈以來，已提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括減少醫療保險支付給提供者的總額，該法案於2013年4月1日起生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。

最近，2018年5月30日，Trickett Wendler，Frank Mongiello，Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年審判權法案（Right to try Act）簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在接受FDA批准的研究性新藥。在某些情況下，符合條件的患者無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA認證，

FDA擴大准入計劃的批准。由於《試用權法案》的規定，製藥商沒有義務向合格患者提供其候選產品。

此外，美國對特種藥物定價做法的立法和執法興趣也在增加。具體而言，最近有幾項美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。例如，IRA除其他外，（1）指示衞生和社會服務部就醫療保險涵蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，（2）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。 2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。HHS已經並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。目前還不清楚IRA將如何實施，但它可能會對製藥行業產生重大影響。此外，為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估其降低藥物成本，促進可及性和提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。 此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下旨在鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購。

我們預計未來將採取額外的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦、州和外國政府為保健產品支付的金額，這可能導致對我們產品的需求減少，如果獲得批准或額外的定價壓力。

例如，於2021年12月，歐盟通過了修訂指令2011/24/EU的《衞生技術評估條例》（HTA）。雖然該條例於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間採取準備和實施相關步驟。該規例一經適用，將視乎有關產品而分階段實施。該法規旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品和某些高風險醫療器械）方面的合作，併為在歐盟層面開展聯合臨牀評估提供基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術的聯合臨牀評估、開發人員可以向HTA當局尋求建議的聯合科學磋商、識別新興衞生技術以儘早識別有前途的技術、並繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，要求公司保存賬簿和記錄，

準確和公平地反映公司（包括國際附屬公司）的所有交易，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制系統。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

附加法規

除上述規定外，州、聯邦和外國有關環境保護和有害物質的法律，包括《職業安全和健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律及其他法律規範我們使用、處理和處置各種生物、化學和放射性物質，以及我們業務所產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露於有害物質，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們嚴格遵守適用的環境法律，持續遵守有關法律不會對我們的業務造成重大不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

外國政府監管

要在美國以外的市場銷售任何產品，我們需要遵守其他國家對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等眾多不同的監管要求。

無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准。一個監管機構的批准並不能確保其他司法管轄區的監管機構也批准。審批過程因國家而異，可能涉及FDA要求之外的額外測試，並且可能比FDA批准的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價、推廣和報銷的要求因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟或歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。

非臨牀研究旨在證明新化學或生物物質的健康或環境安全。非臨牀研究必須按照歐盟指令2004/10/EC中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範原則進行。特別是，體外和體內非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、實施、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則定義了一套組織過程和非臨牀研究條件的質量體系規則和標準。這些GLP標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟層面，臨牀試驗受臨牀試驗法規（EU）No 536/2014或CTR監管，該法規於2022年1月31日生效，廢除並取代了前臨牀試驗指令2001/20或CTD。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加透明度。具體而言，該法規直接適用於所有歐盟成員國，引入了簡化的申請程序，通過單一入口點、“歐盟門户”、臨牀試驗信息系統或CTIS；為申請準備和提交的單一文件；以及簡化的臨牀試驗申辦者報告程序。已經採用了一個評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第I部分評估由試驗申辦方選擇的參考成員國的主管部門領導，涉及歐盟成員國之間被認為在科學上協調一致的臨牀試驗方面。然後將評估結果提交給將進行試驗的所有有關會員國的主管當局，供其審查。第二部分由各相關歐盟成員國的主管當局和倫理委員會單獨評估。每個歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗受CTR管轄的程度將取決於個體臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將在過渡基礎上繼續適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受合作減少威脅方案規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是基於CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。

在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照藥品生產質量管理規範或cGMP，並在GMP許可的工廠中生產，該工廠可以接受GMP檢查。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售我們的未來候選產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選藥品只有在獲得上市許可或MA後才能商業化。為了獲得歐盟監管體系下候選產品的監管批准，我們必須根據歐洲藥品管理局或EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一（分散程序、國家程序或相互承認程序）提交上市許可申請或MAA。MA只能授予在歐盟境內設立的申請人。

集中程序規定由歐洲委員會批准一項在整個歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)有效的單一管理協議。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括(I)生物技術產品，(Ii)被指定為孤兒藥物的產品，(Iii)高級治療藥物產品，或ATMP，以及(Iv)含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的產品，必須實行集中管理程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品，在相關批准時，通過集中程序的授權是可選的。

根據集中程序，EMA的人用藥品委員會（CHMP）對產品進行初步評估。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有MA的修改或擴展。 EMA評估MAA的最長時間為210天，不包括申請人在回答CHMP的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋時的停止時間。

在特殊情況下，當預期針對未滿足醫療需求的藥品從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看具有重大利益時，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查（不包括時鐘停止）。 但是，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可恢復到集中程序的標準時限。

針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查計劃，如優先藥品或PRIME計劃，該計劃提供了類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME計劃是一項旨在加強EMA的自願計劃，支持開發針對未得到滿足的醫療需求的藥物。它的基礎是與開發有前途藥物的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。合格的產品必須針對未滿足醫療需求的疾病（歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果有，新的藥品將帶來重大的治療優勢），並且必須證明通過引入新的治療方法或改進現有方法來解決未滿足醫療需求的潛力。受益於PRIME指定的產品開發商可能有資格接受加速評估，但這並不保證。具有PRIME指定的候選產品的申辦者獲得了許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目元素，以及在提交申報資料後可能加速MAA評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從CHMP任命了一名專門的聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。最初的會議將啟動這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為總體開發計劃、未來的科學建議和監管策略提供指導。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。

《千年發展目標》原則上最初有效期為五年。5年後，根據EMA或授予原始MA的歐盟成員國的主管當局對風險—收益平衡的重新評估，MA可續期。為支持申請，MA持有人必須在MA失效前至少九個月向EMA或主管當局提供通用技術文件的綜合版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自MA獲得批准以來引入的所有變更。歐盟委員會或歐盟成員國的主管當局可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定對MA再延長五年。一旦隨後被明確續期，《金融管理協定》應無限期有效。在授權後三年內，未將藥品實際投放到歐盟市場（對於集中式MA）或授權歐盟成員國市場的任何授權失效（所謂的日落條款）。

此外，在歐盟，在尚未獲得所有所需安全性和有效性數據的情況下，可以授予“有條件”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可以授予藥品有條件MA：（i）藥品的獲益—風險平衡為正；（ii）申請人可能能夠在許可後提供全面數據；（iii）藥品滿足未滿足的醫療需求；及（iv）病人即時獲得該藥物的益處大於仍需提供額外數據的事實所固有的風險。 有條件MA必須滿足生成缺失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，每年更新一次，直至所有條件得到滿足。一旦提供了待決研究，它可以轉換為一個“標準”MA。然而，如果條件未能在EMA設定的時限內達成，MA將停止續期。

此外，在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則MA也可被批准。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。同樣，對於有條件的MA，在特殊情況下授予的MA是指被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人沒有持有授予“標準”MA所需的法律上的完整數據集。然而，與有條件的MA不同，申請者不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

適用於以人體細胞和組織為基礎的產品的附加要求

高級治療藥物產品，或ATMP，包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。在歐盟，對於含有活人體組織或細胞的產品（如基因治療藥品）的上市許可授予受ATMP（EC）第1394/2007號法規管理，該法規與歐洲議會和理事會的指令（EC）第2001/83號（通常稱為共同體藥品代碼）結合閲讀。第1394/2007號條例（EC）確立了有關基因治療藥品、體細胞治療藥品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。高級治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA需要就上市許可申請提供意見。歐盟委員會根據EMA提交的意見批准或拒絕上市許可。

根據歐盟法律，基於細胞的產品還必須符合歐洲議會和歐洲理事會2004年3月31日關於為人體組織和細胞的捐贈、採購、測試、加工、保存、儲存和分配設定質量和安全標準的(EC)第2004/23號指令，或組織和細胞指令及其技術實施指令。

本指令描述了在採購用於生產以細胞為基礎的醫藥產品的細胞時必須應用的條件和質量要求。歐盟指令不是直接適用的，這些要求是根據每個歐盟成員國的國內法實施的，因此適用的要求可能因歐盟成員國不同而有所不同，因為每個成員國都可以自由地實施比《組織和細胞指令》規定的措施更嚴格的措施。

除其他事項外，《組織和細胞指令》要求：

2022年12月14日，就歐盟委員會提出的關於人類使用的人來源物質的質量和安全標準監管的建議或索霍斯建議達成了一項政治協議。與指令不同，法規是直接適用的，即不需要通過歐盟成員國的法律來實施它們，在所有歐盟成員國都是如此。如果獲得通過，Sohos提案將廢除、取代和整合適用於人類血液、組織和細胞的現有監管框架，該框架由關於血液和血液成分的指令2002/98/EC以及組織和細胞指令組成。SOHO提案包括過渡性條款，如果正式通過，該條例將在通過後3年內適用。

數據和營銷排他性

在歐盟，授予MA的創新產品通常獲得8年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果被授予數據排他性，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，當仿製藥或生物相似藥在歐盟申請時，仿製藥和生物相似藥的申請人不能依賴授權的創新產品(即參考產品)的檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次獲得MA起十年後。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期可以延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

在歐盟，對生物仿製藥有一個特殊的制度，即生物仿製藥，即與參考藥用產品相似但不符合仿製藥產品定義的生物藥用產品，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，以支持MA的申請，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在歐盟，通過(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，如果贊助商能夠證明：(1)產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明必要的投資是合理的，則該產品可被指定為孤兒藥物產品；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已被授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

(EC)第847/2000號條例對執行將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準作出了進一步規定。申請將某一醫藥產品指定為

孤兒醫藥產品必須在醫藥產品開發的任何階段提交，但在提交MAA之前。孤兒藥品的MA只能包括被指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市授權。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒醫藥產品有權獲得批准的適應症的十年市場排他性，這意味着主管當局不能接受另一MAA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似醫藥產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒目的地的標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則市場排他期可縮短至六年。此外，在下列情況下，可在任何時間就同一適應症的類似產品批准MA：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(Iii)申請人不能供應足夠的孤兒藥品。

兒科發展

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，以符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的臨牀益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

審批後要求

在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有者必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，或QPPV，負責建立和維護該系統，並監督醫療產品的安全概況和任何新出現的安全問題。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性的法律的約束

廣告和不公平的商業行為。歐盟法律確立了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，如處方藥產品的直接面向消費者的廣告。然而，細節受各個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合產品的產品特性摘要，或SmPC，這可能需要與MA相關的國家主管當局的批准。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

定價、覆蓋範圍和報銷

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些歐盟成員國可能批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。

此外，一些歐盟成員國可能要求完成額外的研究，將特定候選醫藥產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。這一衞生技術評估或HTA程序是根據該程序對特定醫療產品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2021年12月，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，或HTA條例。HTA條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。當它在2025年開始應用時，HTA條例將旨在協調整個歐盟對HTA的臨牀效益評估。鑑於英國已經離開歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。然而，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)正在與英國HTA機構和其他國家組織合作，如蘇格蘭藥品聯盟(SMC)、國家健康與護理卓越研究所(NICE)和全威爾士藥品戰略小組(All-Wales Medicines Strategy Group)，以引入新的途徑，支持安全、及時和高效的醫療產品開發的創新方法。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟，也就是俗稱的英國退歐，改變了英國與歐盟之間的監管關係。藥品和醫療保健產品監管機構，或MHRA，現在是英國醫療產品和醫療器械的獨立監管機構。英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)現在是歐盟的第三個國家。在歐盟法規方面，北愛爾蘭目前將繼續遵守歐盟的監管規則。

英國與臨牀試驗相關的監管框架受經修訂的《2004年人用藥物(臨牀試驗)規例》，現源自《商貿公約》，通過二級立法納入英國國家法律。2022年1月17日，MHRA就重組英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。2023年3月21日，英國政府公佈了對諮詢的迴應，確認將推進立法改革。這些由此產生的立法修訂將決定英國的法規將在多大程度上與CTR保持一致。2023年10月，MHRA宣佈了一項新的

臨牀試驗通知計劃，為第四階段和低風險第三階段臨牀試驗申請的初始臨牀試驗申請提供更精簡和風險相稱的方法。

在英國，營銷授權受經修訂的《人類藥物條例》(SI 2012/1916)。自2021年1月1日起，歐盟集中程序上市許可的申請人不能再在英國成立。因此，自該日期起，在英國成立的公司不能使用歐盟集中程序，而是必須遵循英國國家授權程序之一或者是英國退歐後剩餘的國際合作程序之一獲得在英國銷售產品的營銷授權。一所有現有的集中授權產品的歐盟上市許可將自動轉換或繼承為英國上市許可，僅在英國有效，自2021年1月1日起免費，除非上市許可持有人選擇退出這種可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟關於集中授權藥品的授權範圍內。因此，U在温莎框架於2025年1月1日在北愛爾蘭實施之前，屬於歐盟集中程序範圍內的產品只能通過英國國家授權程序在英國獲得授權。

MHRA還對國家營銷授權程序進行了修改。這包括引入程序，優先獲得將使患者受益的新藥，包括150天評估路線、滾動審查程序和國際認可程序。自2024年1月1日起，MHRA在審查某些類型的營銷授權申請時可能會依賴國際認可程序(IRP)。本程序適用於已經從參考監管機構獲得相同產品授權的營銷授權申請者。這些機構包括FDA、EMA和個別歐洲經濟區國家的國家主管部門。EMA和CHMP的肯定意見，或相互承認或分散程序的積極結束程序結果，被認為是IRP目的的授權。

在英國，藥品沒有上市前授權孤兒藥認定。相反，MHRA審查孤兒藥認定申請與相應的上市許可申請平行。這些標準基本上與歐盟的標準相同，但針對市場進行了調整。這包括英國而不是歐盟的患病率不得超過萬分之五的標準。在獲得孤兒藥狀態的上市許可後，該藥品將從獲批孤兒藥適應症的類似產品中獲得長達10年的市場獨佔權。該市場獨佔期的開始時間將從該產品在英國首次獲得批准之日起確定。

世界其他地區的政府監管

對於歐洲以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的一些國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們僱用了80名員工，全部為全職，包括臨牀、研究、運營、監管和財務人員。我們有25名員工擁有博士學位M.D.或者醫學博士同等學位。我們的員工均不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係良好。

我們認識到，我們吸引、留住和激勵優秀員工的持續能力對於確保我們的長期競爭優勢至關重要。我們的員工是我們長期成功的關鍵，也是幫助我們實現目標的關鍵。在其他方面，我們通過以下方式支持和激勵我們的員工：

設施

我們已就位於加利福尼亞州聖地亞哥的總部簽訂19，474平方英尺的租賃協議，該協議將於2025年5月到期，並可選擇再延長三年。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要，未來將按商業上合理的條款提供合適的額外替代空間。

法律訴訟

我們不時已或可能涉及重大法律訴訟或在日常業務過程中產生的申索。我們目前並無參與任何對我們的業務或我們的任何財產為標的的法律訴訟，我們亦不知悉任何政府機關擬進行的該等訴訟。無論結果如何，由於辯護和和解成本、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠都可能對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利的結果。

它EM 1A。風險因素。

我們的業務涉及重大風險，部分風險詳述如下。閣下應仔細考慮以下所述的風險，以及本年報表格10—K中的其他資料，包括我們的綜合財務報表和相關附註，以及標題為“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”的章節。發生下文所述的任何事件或發展可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。在任何此類情況下，我們普通股的市場價格可能下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定因素亦可能損害我們的業務、經營業績及財務狀況。本10—K表格的年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果有重大差異，原因是下文和本年報表格10—K其他地方所述的因素。

與我們的業務相關的風險

我們的經營歷史有限，已產生重大淨虧損，並預期在可見將來我們將繼續產生淨虧損。我們沒有批准商業銷售的產品，從未從產品銷售中產生任何收入，可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，經營歷史有限。我們成立於2014年，我們投入了大量的精力和財政資源來組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，發現候選產品和保護相關知識產權，併為我們的選定的TIL計劃和候選產品進行研究和開發活動。因此，我們沒有任何有意義的業務來評估我們的業務，如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化候選項目的歷史，我們對我們未來成功或可行性的預測可能不會像他們可能的那樣準確。對生物技術產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法顯示出足夠的效果或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准並在商業上可行。我們尚未證明有能力通過臨牀試驗開發任何候選產品，我們沒有批准用於商業銷售的產品，我們迄今沒有從產品銷售中產生任何收入。我們繼續產生與我們持續經營相關的重大研發及其他開支。因此，我們沒有盈利，自成立以來至2023年12月31日，我們已產生整體淨虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損5520萬元及3080萬元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們的累計赤字分別為1.768億美元及1.216億美元。此外，由於本協議已終止，我們將不會在未來根據武田協議獲得任何額外合作收入。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發選定的TIL項目，並尋求監管部門對我們候選產品的批准，這些損失將增加。

我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

為了實現並保持盈利，我們和任何當前或未來潛在的合作者必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，如果我們獲得上市批准，生產、營銷和銷售產品，獲得市場認可，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。如果我們未能實現並保持盈利，將降低公司的價值和普通股的價格，並可能損害我們籌集資金、維持我們的研發努力、擴大我們的業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們仍將繼續投入大量研發和其他支出，以開發和營銷其他候選產品。我們亦可能遇到不可預見的開支、困難、併發症、延誤及其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入的能力。我們過往虧損及預期未來虧損已並將繼續對我們的股東（虧損）權益及營運資金產生不利影響。

我們將需要額外的資金來資助我們的運營，如果我們未能以可接受的條件獲得必要的資金，或根本無法獲得必要的資金，我們將無法完成我們目前和任何未來候選產品的開發和未來商業化。

我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量現金，對現有及未來的候選產品進行進一步研發、臨牀前研究及臨牀試驗，為候選產品尋求監管部門的批准，並在獲得監管部門批准後推出及商業化任何產品。

我們有三項正在進行的I期臨牀試驗，包括一項治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和色素層黑色素瘤的多中心試驗，以及兩項由Moffitt研究者申辦的結直腸癌、頭頸癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤的試驗。我們計劃在2024年年中提供這兩項試驗的初步臨牀更新。我們還在開發TIDAL—02，我們的下一個選定的TIL項目，目前正在臨牀前開發，我們打算評估TIDAL—01與病毒免疫療法的聯合。我們目前正在評估與TIDAL—01聯合使用的最佳病毒免疫療法，以推進臨牀開發。

截至2023年12月31日，我們擁有約9480萬美元的現金、現金等價物和短期投資。根據我們目前的運營計劃，我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為我們的運營提供資金，從表格10—K的本年度報告日期起至少十二個月。然而，我們未來的資本需求和我們現有資源將支持我們的運營的時間可能與我們的預期有很大差異，我們在任何情況下都將需要額外的資本，以完成我們任何現有項目的臨牀開發。我們的每月支出水平將根據新的和正在進行的開發和企業活動而有所不同。由於與我們的項目和候選產品開發相關的時間長度和活動高度不確定，我們無法估計開發和任何批准的營銷和未來商業化活動（如果有的話）所需的實際資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，而且可能無法以可接受的條件獲得額外資金，或者根本沒有。不利的宏觀經濟條件或地緣政治事件導致的市場波動，包括烏克蘭和俄羅斯之間以及中東持續的衝突、最近的銀行倒閉或其他因素，可能會進一步不利地影響我們在需要時獲得資本的能力。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求在較早階段為我們當前或未來的候選產品尋找合作伙伴，否則將放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能需要大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發或未來的商業化，或者我們的一個或多個其他研發計劃，我們可能需要在未來進行更多的裁員或重組活動。上述任何事件都可能

對我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響，並導致我們的普通股價格下跌。

我們的業務高度依賴於我們領先的TIL候選產品TIDAL-01的成功，以及我們目前和未來的其他候選產品。我們所有的候選產品都需要大量額外的臨牀前或臨牀開發，然後我們才能尋求監管部門的批准並將產品投入商業使用。

我們的開發工作還處於非常早期的階段。如果TIGNAL-01或任何未來的候選產品遇到安全或功效問題、製造故障、開發延遲或監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。

我們正在進行三項針對我們的主要候選TIL產品TIDAL-01的第一階段臨牀試驗，其中包括一項治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸部癌和葡萄膜黑色素瘤的多站點試驗，以及兩項由研究人員贊助的與莫菲特聯合進行的針對結直腸癌、頭頸部癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤的試驗。我們打算在2024年年中提供這三項試驗的初步臨牀更新。我們還在開發TIDAL-02，這是我們選擇的下一個TIL計劃，目前正處於臨牀前開發階段，我們打算評估TIDAL-01與病毒免疫療法的結合。我們目前正在評估與TIDEAD-01聯合使用以推進臨牀開發的最佳病毒免疫療法。

我們目前和未來的任何候選產品都需要額外的臨牀前或臨牀開發，一個或多個司法管轄區的監管審查和批准，大量投資，以及獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。如果我們遇到任何延遲或阻止監管機構批准我們的候選產品或將其商業化的問題，我們可能沒有財力繼續開發任何候選產品，或修改現有產品或與其進行新的合作，包括：

上述任何事件的發生都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

如果我們不能開發我們現有的或任何其他未來候選產品並獲得批准，我們的商業機會可能會受到限制，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

任何候選產品的開發、營銷批准和商業化都需要大量的額外資金，並將受到醫療產品開發固有的失敗風險的影響。我們可能無法在開發過程中成功推進我們現有的任何候選產品或任何其他候選產品。

即使我們獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，銷售我們現有的或任何額外的候選產品，用於治療實體腫瘤或任何其他適應症，任何此類候選產品可能無法成功商業化，無法在市場上廣泛接受，也不會比其他商業上可用的替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化我們現有的或任何額外的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

不利的全球經濟狀況，包括任何不利的宏觀經濟狀況或地緣政治事件，包括烏克蘭和俄羅斯之間的衝突、中東衝突以及最近影響金融服務業的銀行倒閉，都可能直接或通過對我們進行臨牀前研究或臨牀試驗所依賴的某些第三方的不利影響，對我們的業務、財務狀況、運營結果或流動性產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的不確定性，過去幾年全球信貸和金融市場經歷了極端波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，通脹和貨幣供應轉變加劇，利率上升，勞動力短缺，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟衰退風險，以及經濟和地緣政治穩定的不確定性。嚴重或長期的經濟低迷，或更多的全球金融或政治危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括臨牀試驗或臨牀前研究的延遲、我們候選產品的延遲批准、獲得專利和其他知識產權保護的延遲能力、對我們候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。這些條件對我們的運營和財務業績的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行我們的業務戰略和計劃的能力，以及我們所依賴的第三方的能力，將取決於不確定和無法預測的未來發展。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他不利發展影響金融機構、交易對手方或金融服務行業或一般金融服務行業的其他公司的實際事件，或對此類事件或其他類似風險的擔憂或謠言，在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行被加州金融保護和創新部關閉，該部門任命聯邦存款保險公司（FDIC）為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理，2023年5月1日，第一共和國銀行也被捲入破產管理。雖然財政部、美聯儲和聯邦存款保險公司的一份聲明表示，硅谷銀行的所有儲户在關閉一個工作日後，就可以動用所有資金，包括未投保存款賬户中的資金、根據信貸協議的借款人、信用證和與硅谷銀行簽訂的某些其他金融工具，Signature Bank或被FDIC置於接管的任何其他金融機構可能無法訪問其下的未提取金額。如果持有我們現金存款的任何銀行被置於接管，我們可能無法動用該等資金。截至2023年12月31日，我們的所有存款均存放在美國的兩家金融機構，我們的活期存款超過了聯邦保險限額。如果我們持有存款的金融機構進一步倒閉，我們可能會面臨額外的風險。我們的現金、現金等價物及短期投資的任何該等損失或限制將對我們的業務造成不利影響。此外，如果我們依賴進行臨牀前研究或臨牀試驗的某些方面的任何第三方無法根據該等工具或與該等金融機構的貸款安排獲得資金，則該等方履行其對我們的義務的能力可能會受到不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括授權或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行具有攤薄作用的證券、承擔或產生債務責任、產生鉅額一次性費用以及收購無形資產，從而導致重大未來攤銷費用。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，而這種能力可能會削弱我們發展或獲取對我們業務發展可能重要的技術或產品的能力。上述任何情況均可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們可能無法從最近裁員中獲得預期收益，這可能導致總成本和開支高於預期，並可能擾亂我們的業務。

於2022年10月，我們實施了一項整合業務的計劃，其中包括將總部遷往加利福尼亞州聖地亞哥，以及減少員工人數。此外，於2023年6月，我們進行了額外裁員。我們的營運變動及員工人數減少可能會產生意外後果及成本，例如機構知識及專業知識的流失、超出我們預期的裁員人數的流失以及我們剩餘員工的士氣下降，所有這些都可能對我們的發展活動、業務、經營業績或財務狀況造成不利影響。倘我們未能實現預期營運效率，我們的業務、營運業績及財務狀況將受到不利影響。此外，如果我們沒有實現預期的運營效率，我們可能需要在未來進行額外的裁員或重組活動。此外，我們削減兵力可能會破壞我們的行動。例如，我們的裁員可能會帶來意想不到的後果，例如超出計劃裁員的人員流失、日常運營的困難增加以及員工士氣低落。如果沒有受到削減影響的員工尋求其他就業機會，這可能導致我們尋求承包商支持，以計劃外的額外費用或損害我們的生產力。我們的員工減少也可能損害我們吸引和留住對我們業務至關重要的合格管理人員、科學人員、臨牀人員和製造人員的能力。任何未能吸引或留住合格人員的做法都可能妨礙我們成功開發潛在的候選產品。我們亦可能發現，員工人數的減少可能使我們難以尋求新的機會和新的計劃，並要求我們聘請合格的替代人員，這可能需要我們產生額外和意外的成本和開支。我們未能成功完成上述任何活動及目標，可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

我們使用經營虧損結轉淨額抵銷未來收入的能力可能會受到限制。

截至2023年12月31日，我們有大約4300萬美元的美國聯邦和8190萬美元的州淨運營虧損（NOL）結轉。我們的美國聯邦NOL結轉可以無限期結轉，但該等結轉的使用限於應課税收入的80%。如果沒有使用，我們的國家NOL結轉將開始在不同的日期從2038年開始到期。如果我們無法在到期前產生足夠的應課税收入以利用我們的州NOL結轉，這些NOL結轉可能未使用，並且無法抵銷未來所得税負債。由於不確定最終實現該等資產的未來利益，我們已就我們的結轉錄得全額估值撥備。

此外，根據經修訂的1986年國內税收法典第382條或該法典，如果我們在三年期間內發生累計所有權變動超過50%，我們的NOL結轉的利益金額可能會受到減值或限制。我們未來的任何證券發行都可能引發此類所有權變更。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金以資助我們的業務，我們未來可能會經歷進一步的所有權變更。吾等並無就是否已發生該等擁有權變動進行分析，惟倘該等變動已發生或於未來發生，吾等將對未來每年可用於抵銷應課税收入之非經營貸款結轉金額作出限制。任何該等年度限制可能會在到期前大幅減少我們的無記名貸款結轉價值，這可能導致我們產生的税務負債較無該等限制時所產生的更大。

我們可能面臨比預期更高的納税義務，這可能會嚴重損害我們的業務。

適用於我們國際業務活動的税法（包括美國及其他司法權區的法律）可能會變動及詮釋不明朗。美國政府可能會對商業實體的税務作出重大修改，包括徵收額外的最低税率和提高公司税率。任何此類變動都可能對我們的現金流產生重大影響。

我們的所得税義務基於我們的企業運營結構以及第三方和公司間安排，包括我們開發、評估和使用知識產權的方式以及對公司間交易的估值。我們經營所在司法管轄區的税務機關可能會質疑我們評估開發技術、公司間安排或轉讓定價的方法，這可能會增加我們的全球有效税率和我們支付的税款數額，並嚴重損害我們的業務。徵税

當局還可能確定我們經營業務的方式與我們報告收入的方式不一致，這可能會增加我們的實際税率和我們支付的税款數額，並嚴重損害我們的業務。此外，我們的未來所得税可能波動，原因是法定税率較低的司法權區的盈利低於預期，而法定税率較高的司法權區的盈利高於預期，而遞延税項資產及負債的估值變動導致盈利高於預期。我們接受美國聯邦、州和外國税務機關的定期審查和審計。審核或審核的任何不利結果都可能嚴重損害我們的業務。此外，釐定全球所得税及其他税項負債撥備需要管理層作出重大判斷，而許多交易的最終税項釐定並不確定。雖然我們相信我們的估計是合理的，但最終税務結果可能與我們在該期間或多個期間的財務報表中記錄的金額不同，並可能嚴重損害我們的業務。

匯率波動可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們在加拿大渥太華設有業務，包括僱用部分員工。由於我們業務的國際範圍，美元與加拿大元之間的匯率波動可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。因此，我們的業務和我們的普通股價格可能會受到外匯匯率波動的影響，這可能會對我們的經營業績和現金流量產生重大影響。目前，我們並無任何匯率對衝安排。

與我們的運營相關的風險

我們將需要擴大我們的組織規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會對我們的業務造成不利影響。

截至2023年12月31日，我們有80名全職員工。隨着我們的臨牀開發和未來商業化計劃和戰略的制定，以及隨着我們過渡到作為一家上市公司運營，我們可能需要招聘更多的管理、臨牀、監管、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括：

我們未來的財務表現和我們將候選產品商業化的能力，如果獲得批准，部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力。我們的管理層可能不得不將不成比例的注意力從日常活動上轉移，以便投入大量時間管理這些增長活動。

我們目前並在可預見的將來將繼續在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括專注於抗體開發和發現活動的合同製造商和公司。獨立組織、顧問和顧問的服務可能無法在需要時及時或符合成本效益的基礎上繼續為我們提供，我們可能無法找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效管理我們的外包活動，或如果所提供服務的質量、準確性或數量因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能在獲得監管部門對候選產品的批准方面被嚴重延遲，或以其他方式推進我們的業務。

我們可能無法管理現有的顧問或以經濟合理的條款找到其他合格的外部承包商和顧問，或根本無法管理。

如果我們無法在必要時通過僱傭新員工、顧問和承包商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們當前或任何未來候選產品所需的任務（如果獲得批准），因此，可能無法實現我們的研究、開發和未來商業化目標，這可能會對我們的業務造成不利影響。

倘我們失去關鍵管理人員或其他科學或醫療人員，或未能招聘額外高技能人員，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的執行官和我們的管理團隊的其他成員，包括我們的總裁兼首席執行官，Sammy Farah，M.B.A.，博士我們目前並無就行政人員或任何僱員的生命購買“關鍵人士”人壽保險。這種缺乏保險意味着我們可能無法對這些個人的服務損失給予足夠的補償。我們的任何行政人員或管理團隊其他成員（包括我們的科學和醫療人員）失去服務，以及我們無法及時找到合適的替代者，可能導致產品開發延遲，並對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們在加利福尼亞州聖地亞哥的工廠開展業務。該地區是許多其他生物製藥和生物技術公司以及許多學術和研究機構的總部。在我們的行業中，對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件僱用和保留高素質人才的能力。

為了吸引有價值的員工留在公司，除了薪酬和現金獎勵外，我們還提供隨時間推移而歸屬的股票期權。隨時間推移而歸屬的股票期權對僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股價變動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理層、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。一般而言，我們與主要僱員訂立的僱傭協議規定可隨意僱用，即該等僱員可隨時離職，不論通知與否。我們的成功還取決於我們繼續吸引、留住和激勵高技能初級、中級和高級科學和醫療人員的能力。

我們的內部信息技術系統或我們的第三方合同研究機構、合同製造機構和其他承包商和顧問的系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能導致我們的開發計劃受到重大幹擾、損害與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息。可能使我們承擔責任，並可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息（包括但不限於知識產權、機密和專有商業信息和個人信息）。我們必須以安全的方式這樣做，以保持所有此類信息的機密性和完整性。我們亦將營運部分外包給第三方，因此我們管理大量可接觸我們機密資料的第三方承包商。

儘管我們已實施保安措施，但鑑於我們的資訊科技系統的規模和複雜性，以及所保存的機密資料越來越多，這些系統和我們的第三方合約研究機構、或CRO、合約製造機構及其他承辦商和顧問的系統，可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電訊和電力故障，以及我們的僱員、承辦商、顧問、商業機構的疏忽或故意行動而違反保安規定，而受到攻擊、損壞或中斷。

合作伙伴和/或其他第三方，或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、惡意代碼、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的信息技術系統基礎設施或導致數據泄露。由於我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量的增加，我們可能面臨更大的網絡安全風險。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，我們當前候選產品或任何未來候選產品的進一步開發和未來商業化可能會被推遲。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們不認為我們經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資在未來可能無法防止我們的系統以及我們的第三方合同研究組織和合同製造組織以及其他承包商和顧問發生重大網絡事件，這些事件可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃發生實質性中斷，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，我們任何候選產品的臨牀試驗數據的丟失都可能導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方合同研究組織和合同製造組織以及其他承包商和顧問的系統發生重大中斷或安全漏洞，可能會導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們的臨牀試驗對象或員工的個人信息)的事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，我們目前不維持網絡安全責任保險。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們面臨員工欺詐或其他非法活動的風險，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，即未能（1）遵守FDA或類似外國監管機構的法律，（2）向FDA或類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，（3）遵守我們制定的生產標準，（4）遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當行為法律，或（5）準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA或類似的外國監管機構對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國或國外商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究者和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們並不總是能夠識別和阻止我們的員工、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商的不當行為。我們為發現和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受以下風險的影響：

因不遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能導致以下任何一種：施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、驅逐、可能被排除參加政府保健方案，額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，合同損害，聲譽損害，利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減。

如果產品責任訴訟針對我們，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的未來商業化（如果獲得批准），這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

由於測試我們的候選產品（包括我們目前和未來的任何候選產品），我們面臨着產品責任的內在風險，如果我們將任何產品商業化（如果獲得批准），將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品導致或被認為導致傷害，或在臨牀試驗、生產、營銷或銷售期間被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據州消費者保護法提出索賠。產品責任索賠可能會延遲或阻止我們的開發計劃的完成。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制我們候選產品的未來商業化（如果獲得批准）。即使成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨開發或與合作伙伴開發的產品未來的商業化。隨着我們目前的臨牀前項目和任何未來的臨牀前項目進入臨牀開發階段，我們需要為臨牀試驗獲得額外的保險。然而，我們可能無法獲得臨牀試驗保險，或可能以不利的條款獲得足以覆蓋我們任何臨牀試驗的任何責任的金額的臨牀試驗保險。我們的保險單也可能有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超過我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，執行此類賠償條款也可能

造成管理層的時間和資源的分流，如果出現任何索賠，此類賠償可能無法獲得或無法獲得足夠的賠償。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的研究和開發活動涉及使用生物和危險材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們未來的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但情況可能並非如此，我們可能無法消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響或我們未來的合規。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。雖然我們根據相關租賃協議的要求為我們的聖地亞哥設施投保了環境責任保險，但我們目前不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡保險，以及包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款的一般責任保險單。

我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

我們有有限的董事和官員保險以及商業保險。任何重大的保險索賠都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨着市場狀況的變化而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保險事件。我們注意到保險市場上幾乎所有傳統公司保險領域的情況都在迅速變化。這些情況導致了更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的覆蓋範圍限制。對於某些風險，由於成本或可獲得性的原因，我們可能沒有或沒有保險覆蓋範圍。

我們的業務集中在一個地方，我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、流行病或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務主要位於加利福尼亞州的聖地亞哥。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、衞生疫情、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震、流行病或其他

自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性和不利的影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事故，保險金額可能不足以支付任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造工廠因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發計劃都可能受到損害，我們的臨牀試驗可能會被推遲。任何業務中斷都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況造成不利影響。

與研發相關的風險

生物製藥的成功開發具有很大的不確定性。

生物技術的成功發展是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。在開發早期階段看起來很有前途的候選產品可能無法進入市場，原因包括：

完成臨牀試驗和申請上市批准以供監管機構作出最終決定所需的時間長短因候選產品而異，可能難以預測。即使我們成功獲得市場批准，任何獲批產品的商業成功也將在很大程度上取決於覆蓋範圍的可用性和第三方支付者的充分補償，包括政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，商業保險公司和管理醫療組織，這些可能會受到現有和未來旨在降低醫療成本的醫療改革措施的影響。第三方支付方可能要求我們進行額外的研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，以獲得報銷資格，這可能會導致成本高昂並轉移我們的資源。如果第三方付款人決定不為我們的任何產品提供保險和適當的補償水平，如果獲得批准，市場接受度和商業成功將降低。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准上市，我們將在提交安全性和其他上市後信息和報告以及註冊方面承擔重大監管義務，並將需要繼續遵守（或確保我們的第三方供應商遵守）cGMP，

類似的國外要求和藥物臨牀試驗質量管理規範，或GCP，用於我們進行的任何臨牀試驗。GCP是FDA和類似的國外監管機構針對臨牀開發中候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、臨牀研究者和試驗中心來執行這些GCP要求。此外，我們或監管機構始終存在可能在產品批准後發現以前未知的問題的風險，例如嚴重程度或頻率超出預期的不良事件。遵守這些要求的成本很高，任何不遵守或我們的候選產品在批准後出現其他問題（如有），都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會產生重大成本和/或經歷延遲，或最終無法完成我們當前和未來候選產品（包括我們的主要候選產品）的開發。

為了獲得必要的監管批准以商業化任何候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品在人體中是安全的、純淨的和有效的。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。

早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的上市批准。

臨牀試驗的成功完成是向FDA提交BLA、向歐洲藥品管理局或EMA提交上市許可申請或MAA，並向類似的外國監管機構提交類似的上市申請的先決條件，因此，任何候選產品最終獲得批准和商業上市。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會如期完成，如果有的話。

我們可能會在啟動或完成臨牀試驗方面遇到延誤。我們還可能在未來可能進行的任何臨牀試驗期間或由此而發生許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將當前候選產品或任何未來候選產品商業化的能力，包括：

如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，或由數據安全監測委員會或類似的外國監管機構建議暫停或終止，我們也可能遇到延遲。FDA或類似的外國監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停、意外的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，FDA和類似的外國監管機構在臨牀試驗方面的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟(EU)與臨牀試驗相關的監管格局發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許贊助商向每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會提交一份意見書，導致每個歐盟成員國做出一項決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括由所有相關歐盟成員國進行聯合評估，以及由每個歐盟成員國針對與其領土有關的具體要求進行單獨評估，包括道德規則。每個歐盟成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給主辦方。一旦臨牀試驗獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受CTR變量的控制。對於在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令申請批准的臨牀試驗，臨牀試驗指令將在過渡性的基礎上繼續適用，直到2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，CTR將適用於較早日期的臨牀試驗

或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

鑑於於2022年1月31日開始申請CTR，我們可能需要將根據CTD獲得監管批准的臨牀試驗過渡至CTR的監管框架。對於在歐盟至少有一個研究中心開展的臨牀試驗，需要將CTD管理的臨牀試驗過渡到CTR。2025年1月30日過渡申請需向歐盟主管當局提交。成員國通過臨牀試驗信息系統和相關監管機構獲得批准，在2025年1月30日之前繼續進行臨牀試驗。這將需要財政、技術和人力資源。如果我們不能及時過渡臨牀試驗，這些臨牀試驗的進行可能會受到負面影響。

在英國，與臨牀試驗有關的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法在英國法律中實施)。2022年1月17日，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束。重組旨在簡化臨牀試驗審批，支持創新，提高臨牀試驗透明度，實現更大的風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。2023年3月21日，MHRA公佈了諮詢結果及其迴應，確認將提前修改立法。這些由此產生的立法修訂將決定英國的法規將在多大程度上與CTR保持一致。英國未能將其法規與歐盟緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使在英國進行的臨牀試驗為本公司的候選產品尋求營銷授權變得更加困難。

臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會遇到延遲或產生不利的數據，並且可能永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，並且任何這些事件都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在我們開始臨牀前項目中的任何候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持我們在美國的計劃IND，或在其他司法管轄區的類似應用。我們的臨牀前研究可能無法及時完成併產生不利的結果，FDA和類似的國外監管機構可能不接受我們提出的臨牀項目，或者我們的臨牀前研究的結果可能最終無法支持我們臨牀前項目的進一步發展。因此，我們可能無法按照我們預期的時間表提交IND或類似的臨牀前項目申請（如果有的話），提交IND或類似的申請可能不會導致FDA或類似的外國監管機構允許臨牀試驗開始。

我們的候選產品基於一種治療癌症的新方法，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們已將最近所有的研發工作集中在基於我們選定的TIL方法的候選產品上，我們未來的成功很大程度上取決於這些方法的成功開發。我們在未來遇到的任何開發問題都可能導致重大延誤或意外成本，這些開發問題可能無法解決。如果我們遇到開發問題，包括不利的臨牀前或臨牀試驗結果，FDA和類似的外國監管機構可能會拒絕授權我們進行額外的臨牀試驗，即使他們這樣做，他們可能不會批准我們的候選產品，或可能需要額外的信息、測試或試驗，這可能會顯著延遲產品開發並顯著增加我們的研發成本。此外，即使我們能夠向FDA或類似的外國監管機構提供所要求的信息或試驗，FDA或類似的外國監管機構可能不會接受這些信息或試驗，也可能不會批准我們的候選產品。我們還可能會遇到開發可持續、可重複和可擴展的生產工藝，或開發或鑑定和驗證產品放行檢測、其他檢測和生產方法以及我們的設備和設施的及時延遲。這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成臨牀試驗或將候選產品商業化（如果有的話）。

此外，FDA和類似的國外監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於評估候選產品安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。FDA和類似的外國監管機構在批准選定的TIL免疫療法方面的經驗有限。

我們候選產品的製造非常複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制或擴大任何未來生產能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到此類困難，我們為臨牀試驗或為患者提供產品（如果獲得批准）的能力可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

我們的候選產品是生物製品，我們的候選產品的生產過程複雜、嚴格監管並面臨多種風險。我們候選產品的生產涉及複雜的過程，包括從患者體內收穫腫瘤片段，從腫瘤片段中分離T細胞，使T細胞增殖以獲得所需劑量，並最終將T細胞輸回患者體內。由於複雜性，生產生物製品的成本通常高於傳統的小分子化合物，並且生產過程不太可靠，更難以複製。此外，由於複雜性，我們可能無法成功生產選定的TILs，這可能導致我們的任何候選產品與散裝TILs產品無法區分，因此，我們的任何候選產品可能無法有效地治療我們正在追求的腫瘤適應症。此外，我們的生產工藝容易發生產品損失或故障，原因是與從患者收集腫瘤碎片或起始物料、將此類物料運送至生產地點、將最終產品運回患者並將產品輸注患者相關的物流問題、與患者起始物料差異相關的生產問題、生產工藝中斷，污染、設備故障、檢測失敗、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、細胞生長不一致、符合預先規定的放行標準以及產品特性的變異性。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們丟失了患者的起始物料或後期開發的產品，或者如果任何產品不符合適用的質量標準，則需要重新開始該患者的生產工藝，包括切除適量的腫瘤碎片，由此產生的延遲可能對該患者的結局產生不利影響。如果在我們的候選產品或生產我們的候選產品的生產設施中發現微生物、病毒、環境或其他污染物，則可能需要延長一段時間關閉該等生產設施，以調查和補救污染。

因為我們的候選產品是專門為每個患者製造的，所以我們將被要求在患者的腫瘤從患者移動到製造設施、通過製造過程再返回患者的過程中保持與患者相關的身份鏈。維護這樣的身份鏈既困難又複雜，如果做不到這一點，可能會導致患者的不良後果、產品損失或監管行動，包括將我們的產品撤出市場。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在優化過程和結果的過程中進行更改是常見的。此類更改可能無法實現這些預期目標，並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果，或以其他方式需要進行額外的研究。

由於這些挑戰，如果獲得批准，我們的臨牀開發和/或商業化計劃可能會出現延誤。此外，我們最終可能無法將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平，即如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

細胞治療產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初步生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員的短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州、地方和外國法規。

在外部，為了支持TIDAL—01和TIDAL—02，我們在全球範圍內建立了深厚的合作伙伴關係，這些組織專門從事生物工藝開發、測試、cGMP生產、配方和灌裝、包裝、控温儲存和分銷。對於TIDAL—01，這包括與Moffitt癌症中心的細胞治療機構的密切合作關係，該機構負責cGMP的生產、檢測、放行以及在我們的研究者申辦的臨牀試驗中向Moffitt臨牀研究者分發選定的TIL。我們有單獨的合作伙伴，完全由我們控制和監督，用於TIDAL—01生產工藝的測序和肽生產部分。與此同時，我們已經完成了TIDAL—01選定的TIR製造工藝的技術轉讓，查爾斯河實驗室我們、Moffitt或我們的CDMO在準備候選產品或組件的商業規模生產過程中的任何問題或延遲可能導致FDA或類似的外國監管機構對候選產品的批准延遲，或可能損害我們以可接受的成本生產商業數量或此類數量的能力，這可能導致延遲、預防、或損害我們候選產品的臨牀開發和商業化（如果獲得批准），並可能對我們的業務造成不利影響。

此外，我們可能無法成功地維持與現有CDMO的關係，或與其他或替代CDMO建立關係。我們的候選產品可能會與其他產品和候選產品競爭，以獲得生產設施。有數量有限的製造商在cGMP法規下運營，他們既有能力為我們生產，也有意願這樣做。如果我們的CDMO停止為我們生產，我們將在獲得足夠數量的候選產品用於臨牀試驗和商業供應（如果獲得批准）方面遇到延誤。此外，我們的CDMO可能違反、終止或不續簽與我們的協議。如果我們需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷候選產品（如果獲得批准）的能力。任何新安排的商業條款可能不如我們現有安排有利，而與轉讓必要技術和工藝有關的開支可能會很大。

我們最終負責候選產品的製造。不遵守這些要求可能導致對我們的製造商或我們的監管執法行動，包括罰款、民事和刑事處罰，這可能導致監禁、暫停或限制生產、禁令、延遲或拒絕產品批准或對已批准產品的補充、臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告或無標題信件，監管機構的通信警告公眾有關生物製品的安全問題，拒絕允許進口或出口產品，產品扣押，拘留或召回，操作限制，民事虛假索賠法，公司誠信協議，同意法令，或撤回產品批准。

這些挑戰中的任何一個都可能會延遲臨牀試驗的完成、需要橋接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗、增加臨牀試驗成本、延遲候選產品的批准、損害商業化努力、增加產品成本，並對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

基於細胞的療法和生物製劑依賴於試劑、專用設備和其他專用材料的可用性，這些材料可能無法以可接受的條件或根本無法提供給我們。對於其中一些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家供應商或有限數量的供應商，這可能會削弱我們生產和供應產品的能力。

生產我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是我們生產過程中用於引起化學或生物反應的物質，以及其他特種材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司生產或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴於有限數量的供應商來生產候選產品所使用的某些材料和設備。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能無法滿足我們的需求。我們亦並無與許多該等供應商訂立供應合約，且可能無法按可接受的條款或根本無法取得供應合約。因此，我們可能會延遲接收關鍵材料和設備以支持臨牀或商業生產。

對於其中的一些試劑、設備和材料，我們依賴並可能在未來依賴獨家供應商或有限數量的供應商。由於一系列問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，無法繼續從這些供應商採購產品，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響。這可能對我們的產品銷售和經營業績或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和重大影響，任何一種都可能對我們的業務造成重大損害。

候選產品製造、配方或分析方法的變更可能導致額外成本或延誤，從而可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

由於候選產品是通過臨牀前研究開發到後期臨牀試驗以獲得批准和未來商業化，因此開發計劃的各個方面（如生產方法、配方或分析方法）在整個開發過程中經常發生變化，以優化工藝和結果。任何這些變更都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用變更材料或使用不同分析方法進行的其他未來臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要進行額外的測試，或通知FDA或類似的外國監管機構或授權。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或研究，需要重複進行一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲我們候選產品的批准和/或危及我們開始銷售產品和產生收入的能力。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他屬性或安全風險有關，這可能導致我們暫停或停止臨牀試驗、放棄候選產品、延遲或阻止批准、阻止市場接受、限制批准標籤的商業形象或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

在獲得監管部門批准商業銷售我們的任何產品之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們當前的候選產品（包括我們的主要候選產品）和任何未來的候選產品都是安全的、純的和有效的，或用於此類候選產品的目標適應症。臨牀測試費用昂貴，可能需要多年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不表明此類試驗完成後獲得的結果。在臨牀試驗中，候選產品的失敗通常會導致極高的損耗率。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法產生預期的安全性和有效性數據，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥和生物技術行業的一些公司由於缺乏療效或不可接受的安全問題而在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期試驗中取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得批准，無法保證我們的任何臨牀試驗最終將獲得成功，或支持我們當前候選產品或未來候選產品的進一步臨牀開發或最終獲得批准。

我們的臨牀試驗結果可能揭示了嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵的普遍性。由我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更強，或FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

如果我們的候選產品與不良副作用相關或在臨牀前研究或臨牀試驗中具有非預期特徵，我們可能需要中斷、延遲或放棄其開發，或將開發限制在更窄的用途或亞羣，在這些用途或亞羣中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受。治療相關的副作用也可能影響患者招募或入組受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品。

責任索賠。任何此類事件都可能阻礙我們實現或維持市場對受影響候選產品的認可度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗中的患者將來可能會遭受我們臨牀前研究或以前臨牀試驗中未觀察到的嚴重不良事件或其他副作用。此外，如果我們的候選產品與其他療法聯合使用，我們的候選產品可能會加劇與該療法相關的不良事件。接受我們候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放療或化療治療，這可能導致與我們候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。在我們的臨牀試驗中納入重症患者可能會導致死亡或其他不良醫學事件，原因是這些患者可能正在使用的其他療法或藥物，或由於這些患者的疾病的嚴重性。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA、其他類似的外國監管機構或IRB或倫理委員會可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態發展都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性損害。

此外，如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現了該產品造成的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果。例如，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略，或REMS，以確保使用此類候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療從業者的溝通計劃、患者教育、廣泛的患者監控或分配系統和流程，這些系統和流程高度受控、受限，且成本高於該行業的典型流程。其他潛在的重大負面後果包括：

這些事件中的任何一項都可能減少我們候選產品的使用或以其他方式限制其商業成功，並阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得適用的監管機構的批准)。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被延遲或受到其他不利影響，從而可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭患者參與與我們候選產品處於相同治療領域的候選產品，這種競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手正在進行的試驗。例如，我們將與各種其他癌症療法競爭，包括聯合研究。公眾對基於TIR的免疫療法的看法也可能對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響。此外，由於合格臨牀研究者的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行部分臨牀試驗，這將減少在這些中心進行臨牀試驗的患者數量。

此外，如果我們對製造工藝實施改進，我們可能會決定在實施此類改進的同時放緩或限制入組。雖然我們預計有關實施只是暫時的，但任何由此導致的登記延誤可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

延遲患者入組可能導致成本增加，或可能影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻礙這些試驗的完成，並對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露臨牀試驗的初步數據或尾線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，結果和相關發現和結論可能會發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線和初步數據也仍然受到審計和驗證程序的約束，這可能導致最終數據與我們先前發佈的頂線或初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的這些試驗的中期數據存在一個或多個臨牀結局可能隨着受試者入組的繼續和更多數據的可用而發生重大變化的風險。中期數據與頂線、初步或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果或財務狀況。

由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些計劃和候選產品；這些決定可能被證明是錯誤的，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在研究項目和產品候選上，以獲得有限的適應症。例如，我們最初專注於開發我們的首選TIL候選產品TIDAL-01，用於乳腺癌、結直腸癌、葡萄膜黑色素瘤以及皮膚和非皮膚黑色素瘤。由於TIL療法是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

由於一些原因，我們可能無法從我們當前或未來的研究計劃中確定可用於臨牀開發的可行新產品候選。如果我們不能確定其他潛在的候選產品，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

為了開發我們現有的和計劃中的其他適應症候選產品，並確定新的候選產品和疾病靶點，無論最終是否成功，研究計劃都需要大量的技術、財政和人力資源。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

因此，我們可能永遠無法通過內部研究計劃為我們的候選產品確定額外的治療機會，或開發合適的潛在候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定，或無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的產品收入(如果有的話)減少。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》，如果一種生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，這種藥物的定義通常是患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。

在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗也可能獲得贈款資金的機會，無論生物製品是否被指定為孤兒使用。此外，如果一種被指定為孤兒藥物的生物藥物隨後獲得了針對其具有這種指定的疾病或條件的第一次上市批准，該產品有權享有七年的市場排他期，這使得FDA無法在此期間批准針對相同疾病或條件的相同藥物的另一種營銷申請，除非在有限的情況下。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤立藥物的獨家專利權，對於與我們的候選產品構成“相同的藥物”並治療相同疾病或疾病的產品，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用的監管機構的批准。

在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的相關意見，可以為將開發的醫藥產品授予孤兒藥物稱號(I)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，對於這些疾病，(Ii)當提出申請時，此類情況影響到歐盟不超過10,000人中的5人，或(B)沒有孤兒身份帶來的好處的產品將不會在歐盟產生足夠的回報，以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的；以及(Iii)沒有歐盟授權的令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療這種疾病，或者即使存在這種方法，產品也將對受該疾病影響的人產生重大好處。

如果一種被指定為孤兒的藥物隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該藥物可能有權享有一段市場排他期。這排除了FDA或EMA接受同一藥物的另一種營銷申請，或者對於EMA，接受針對類似產品的延期申請，並且歐盟委員會不能在這段時間內對相同的適應症授予營銷授權。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。對於符合相關監管機構商定的兒科調查計劃的產品，這一期限在美國可能延長6個月，在歐盟可能延長2年。在歐盟，如果一種藥物在第五年結束時不再符合指定孤兒藥物的標準，包括能夠根據現有證據證明該藥物足夠有利可圖，市場排他性不再合理，或者該疾病的流行率已超過門檻，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。

我們可能會為某些候選產品申請孤兒稱號。然而，我們可能無法成功獲得這些藥物的孤兒藥物指定，並可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，即使我們確實獲得了此類指定。即使我們獲得了孤兒藥物稱號，併為我們的任何候選產品獲得了孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭，因為不同的產品可能被批准用於相同的疾病或疾病。即使在一種孤兒藥物被授予孤兒獨家專利並獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明在很大一部分目標人羣中更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可以批准隨後針對相同疾病或狀況的相同藥物的申請。同樣，如果最初的申請人同意，如果原始孤兒藥物的製造商無法在歐盟供應足夠數量的藥物，或者如果類似產品被證明比我們的更安全、更有效或在臨牀上更好，歐盟委員會可以在10年的排他性期間為相同的治療適應症批准類似的藥物。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物的指定既不會縮短

藥物的研發時間或監管審查時間也不會使該藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。

我們可能會嘗試通過使用加速批准途徑獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能會被要求進行超出預期範圍的其他臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA或類似的國外監管機構的加速批准，如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA或類似的國外監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

我們可能會在未來為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准。然而，由於我們的候選產品處於早期開發階段，因此無法保證FDA會批准任何形式的快速審查申請。根據加速批准計劃，FDA可以加速批准設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，如果確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有影響，且該中間臨牀終點有合理可能預測臨牀獲益。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。加速批准途徑可用於新藥優於現有療法的情況下，可能不是直接的治療優勢，而是從患者和公共衞生角度來看具有臨牀意義的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述產品的臨牀受益。如果此類批准後研究未能證實產品的臨牀益處，FDA可能會撤回其批准。此外，FDA的加速批准途徑並不能保證FDA的加速審查，即使我們的候選產品可以獲得指定或資格加速開發，這也不會增加該候選產品獲得FDA批准的可能性。

在歐盟，根據集中程序，EMA人用藥品委員會可對上市許可申請進行加速評估。申請加速評估程序的申請人必須證明，針對未滿足醫療需求的候選產品預計具有重大公共衞生利益，特別是從治療創新的角度來看。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們無法保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA或類似的申請，以加速批准或任何其他形式的加速開發或審查。同樣，即使我們最初決定這樣做，也不能保證在FDA或類似外國監管機構的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發或審查。此外，如果我們決定就候選產品提交加速批准或其他加速開發或審查申請，則無法保證該等提交或申請將被接受，或任何加速開發或審查將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發或審查將導致該候選產品的商業化時間較長（如有），可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

FDA和其他監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不當地推廣了這些產品的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他外國監管機構嚴格監管處方藥（如我們的候選產品）可能做出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他外國監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所反映的。如果我們獲得候選產品的上市批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向患者開處方。如果我們被發現推廣了此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止多家公司從事標籤外推廣。政府還要求公司簽署同意令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或削減。倘吾等未能成功管理候選產品的推廣（如獲批准），吾等可能須承擔重大責任，對吾等的業務及財務狀況造成重大不利影響。

與生物技術產業有關的風險

我們面臨重大競爭，倘未能有效競爭，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是競爭激烈，知識產權保護激烈，技術進步迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他療法或藥物，這些療法或藥物能夠達到與我們候選產品相似或更好的效果。我們的競爭對手包括大型製藥公司、專業製藥公司和現有或新興的生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍，其他生物製藥公司可能會通過與這些大公司建立合作安排來競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是當他們開發新的方法來治療我們的候選產品也專注於治療的疾病適應症時。成熟的生物技術公司也可能會投入大量資金來加速新療法的發現和開發，或授權新療法，這可能會使我們開發的候選產品過時。生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴的合作伙伴，都可能成功地開發、收購或獨家授權藥物或生物製品，這些產品比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或安全的專利保護。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是功效、安全性、耐受性、可靠性、耐用性、使用方便性、價格和報銷。

我們預計與其他專注於治療疾病適應症的公司競爭，我們的候選產品也專注於治療。競爭對手可能會開發與我們技術相同的疾病途徑的技術，或者可能專注於以完全不同的方式治療目標疾病。我們的競爭對手也可能尋求並獲得與我們類似的技術的專利權，而該等專利權將來可能會影響我們產品開發的方向，或要求我們就該等專利權進行談判。在某種程度上，競爭對手開發的新藥比我們開發的任何候選產品更有效，這可能會減少或取消對我們候選產品的需求。此外，雖然我們相信我們的候選產品可能與現有或新興的標準治療結合使用，但隨着公司不斷改善現有標準治療，可能會出現更有效的藥物治療，從而減少或完全否定我們候選產品的益處。我們的競爭對手還可能包括正在或將要為我們在早期管道中針對相同治療領域開發療法的公司。

我們面臨來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求開發用於治療實體瘤的TIL或其他細胞療法。我們的競爭對手包括：

此外，我們知道其他私營生物技術公司正在評估新抗原導向的T細胞方法。此外，還有一些公司使用其他基於細胞的方法，這些方法可能與我們的候選產品競爭。更有效的小分子，癌症疫苗和其他方法可能被開發和用作一線或二線治療，這將減少我們選擇的TIL治療的機會。此外，我們還面臨着整個腫瘤市場更廣泛的競爭，以獲得成本效益和可報銷的癌症治療。

治療癌症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療（例如單克隆抗體和雙特異性抗體）、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何此類方法的組合。有多種可用的癌症藥物療法上市。在許多情況下，這些藥物聯合施用以增強療效。雖然我們的選定的候選TIL產品（如果有的話）可能與這些現有藥物和其他療法競爭，但在最終與這些療法聯合使用或作為這些療法的輔助使用的程度上，我們的選定的候選TIL產品可能不與它們競爭。

即使我們獲得了監管部門對候選產品的批准，競爭對手產品的可用性和價格以及候選產品的醫療保險報銷限制可能會限制我們對候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或醫生轉向其他新藥或生物製品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的業務計劃。我們相信，我們的成功競爭能力將取決於我們快速開發新候選產品、生產產品供應、成功招募患者參加臨牀試驗、獲得靶向適應症的監管批准、建立合作關係、成功營銷和商業化以及保護知識產權的能力。

免疫腫瘤學和基於TIR的免疫治療領域的負面發展可能會損害公眾對我們候選產品的看法，並對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們候選產品的商業成功將部分取決於公眾對癌症免疫療法和基於TIR的免疫療法的接受程度。我們候選產品的臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件及其由此引起的宣傳，以及免疫腫瘤學和基於TIR的免疫療法領域未來可能發生的任何其他負面發展，都可能導致對我們可能開發的任何候選產品的需求減少。這些事件也可能導致暫停、中止或臨牀暫停或修改我們的臨牀試驗。如果公眾認為使用癌症免疫療法和基於TIR的免疫療法是不安全的，無論是與我們的治療或我們的競爭對手的治療有關，我們的候選產品可能不會被公眾或醫學界接受，潛在的臨牀試驗受試者可能會被勸阻參加我們的臨牀試驗。因此，我們可能無法繼續或可能被推遲進行我們的開發計劃。例如，某些批准的CAR—T療法的施用與繼發性惡性腫瘤的風險相關。

免疫腫瘤學或生物技術行業未來的負面發展也可能導致更嚴格的政府監管，更嚴格的標籤要求和潛在的監管延遲，

我們產品的認可。任何增加的審查都可能延遲或增加我們任何候選產品獲得市場批准的成本。

即使我們開發的候選產品獲得了上市批准，它可能無法達到醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的市場接受程度，而我們從其銷售中產生的任何收入可能會受到限制。

我們從未將任何適應症的候選產品商業化。如果我們目前的候選產品（包括我們的主要候選產品）或我們開發的任何未來候選產品獲得上市批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的充分市場認可。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們可能無法盈利。我們的任何候選產品如獲批准商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

如果我們的候選產品如果獲得批准，沒有達到足夠的市場接受度，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

我們候選產品的潛在商業機會的大小很難估計，如果我們的任何假設不準確，我們候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們候選產品的潛在商業機會很難估計，這在很大程度上將取決於與我們候選產品聯合使用的藥物，以及競爭療法和治療方法的成功。特別是，基於TIL的療法的商業機會很難估計，因為這是一個新興領域，沒有批准的TIL療法。我們對潛在商業機會的估計基於許多假設，其中可能包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。美國、其他主要市場和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的候選產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，其合理性尚未得到獨立消息來源的評估。如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能會小於我們對潛在商業機會的估計，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們一直依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們臨牀前研究的某些方面，進行我們的臨牀試驗，並對我們的候選產品進行研究人員贊助的臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同職責，在預期的最後期限內完成，遵守

如果我們沒有達到監管要求或終止合作關係，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。

根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構達成的協議，我們依賴包括獨立調查人員在內的大量第三方來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面。根據我們與Moffitt的合作協議，Moffitt的TIDAL-01 IND使用了Moffitt生產的候選產品，Moffitt將在其生產TIDAL-01的現場設施中以專用的潔淨室能力和製造優先權支持試驗。我們還利用CRO來管理我們研究的某些方面，這些研究是由第三方研究人員在第三方臨牀站點進行的。

我們預計需要與這些第三方談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的臨牀試驗過程中，我們將特別依賴第三方，因此，我們對他們的日常活動的控制和可見性將是有限的，包括他們遵守臨牀方案的情況。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP要求。在檢查後，這些監管機構可能會確定我們的任何臨牀試驗不符合GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或類似國外要求生產的生物製品，並且可能需要大量的患者，而我們可能無法招募到這些患者。

我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果任何這些第三方違反聯邦、州或外國的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀前研究或我們當前和未來臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，除了根據我們與這些第三方的協議可能向我們提供的補救措施以及執行這些措施的能力外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些第三方還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期期限內完成，如果需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表（包括臨牀開發時間表）可能會延長。延遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方CRO或其他類似組織的任何關係到期或終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成協議，或無法在商業上合理的條款下達成協議。切換或增加額外的CRO涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當一個新的CRO開始工作時，有時會有一個漫長的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們審慎管理與CRO的關係，但無法保證我們日後不會遇到類似挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

此外，我們一直依賴並在未來可能依賴獨立的機構來進行和贊助與我們候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究者申辦試驗的設計或實施，FDA或類似的外國監管機構可能不會查看這些

研究者申辦的試驗為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制，出於任何一個或多個原因，包括試驗設計或執行的要素或安全性問題或其他試驗結果。

此類安排將為我們提供與研究者申辦的試驗有關的某些信息權利，包括訪問和使用和參考數據的能力，包括我們自己的監管文件，研究者申辦的試驗產生的數據。然而，我們無法控制研究者申辦試驗的數據的時間和報告，我們也不擁有研究者申辦試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究者申辦試驗的結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進候選產品的進一步臨牀開發。此外，如果研究者或機構違反了其在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果數據證明與我們申辦和實施研究者申辦的試驗相比，我們可能獲得的第一手知識不充分，那麼我們自己設計和實施任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對這些研究者申辦的試驗生成的臨牀前、生產或臨牀數據的引用權的充分性，或我們對這些研究者申辦的試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是這樣，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在開始計劃的試驗之前獲取並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據，和/或可能不接受此類額外數據，認為這些額外數據足以啟動計劃的試驗。

由於我們目前依賴第三方生產和供應合作伙伴，我們的研發、臨牀前和臨牀開發材料供應可能會受到限制或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們一直依賴並預計將繼續依賴第三方CDMO來生產我們的部分臨牀前候選產品供應品和生產我們的所有臨牀試驗產品供應品。在外部，為了支持TIDAL—01，我們與專門從事生物工藝開發、檢測、cGMP生產、配方和灌裝、包裝、控温儲存和分銷的全球CDMO網絡建立了深度合作伙伴關係。對於TIDAL—01，這包括與Moffitt癌症中心的細胞治療機構的密切合作關係，該機構負責cGMP的生產、檢測、放行以及在我們的研究者申辦的臨牀試驗中向Moffitt臨牀研究者分發選定的TIL。我們有單獨的合作伙伴，完全由我們控制和監督，用於TIDAL—01生產工藝的測序和肽生產部分。與此同時，我們已經完成了TIDAL—01選定的TIR製造工藝的技術轉讓，查爾斯河實驗室

我們的臨牀前和臨牀開發產品供應可能有限、中斷或質量不令人滿意，或可能無法繼續以可接受的價格供應。特別是，更換我們的製造商可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替代品數量可能有限；這可能是特別的問題，因為我們依賴一個CDMO生產TIDAL—01。 供應商和製造商必須滿足適用的生產要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP或美國以外的類似外國要求。我們或我們的合同製造商、任何未來的合作者及其合同製造商可能會接受FDA、歐盟成員國主管部門或其他類似的外國監管機構的定期突擊檢查，以監測並確保其符合cGMP。儘管我們努力審核和驗證法規合規性，但在FDA、歐盟成員國主管部門或其他類似外國監管機構的監管檢查中，我們的一個或多個第三方生產供應商可能被發現不符合cGMP法規。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能導致我們受到制裁，包括關閉第三方供應商或宣佈藥品批次或工藝無效、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停、變更或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物，經營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的產品供應造成重大不利影響, 如果獲得批准， 並嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們的任何製造商未能遵守這些要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應受到限制或因其他原因中斷，我們可能被迫自行製造材料，我們目前沒有能力或資源，或與其他第三方簽訂協議。我們可能無法以合理的條件去做，如果有的話。在某些情況下，製造我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因需要更換製造商，我們將被要求驗證新制造商維護的設施和程序符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品的能力產生負面影響。此外，對製造商或生產工藝的變更可能需要經過FDA和類似的外國監管機構的事先審查，FDA和類似的外國監管機構可能不會授權我們使用不同製造商生產的候選產品，或者，如果我們獲得批准，將由不同製造商生產的此類產品商業化。

就我們與第三方現有或未來訂立的生產安排而言，我們將依賴該等第三方及時履行其責任，符合合約及監管要求，包括與質量控制及保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方生產，或無法以商業上合理的條款（如果有的話），我們可能無法成功開發和商業化候選產品（如果獲得批准）。此外，我們或第三方未能執行我們的生產要求和遵守cGMP或類似要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

未能遵守cGMP或類似要求可能導致承包商受到FDA或類似外國監管機構的制裁，這可能影響我們運營、獲得或維持監管批准的能力，或導致任何臨牀開發項目或任何獲批產品的未來商業化延遲。此外，灌裝和成品服務合同的任何延遲，或合同製造商未能按需履行服務，可能會延遲任何臨牀試驗、註冊和上市，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們目前和未來的合作對我們的業務至關重要。倘我們未能訂立新的合作，或倘該等或我們現有的任何合作未能成功，則我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。

我們戰略的一部分是戰略性地評估，並在我們認為適當的情況下，在未來建立更多的夥伴關係，包括可能與主要的生物技術或製藥公司。例如，我們與Moffitt就TIDAL—01的開發訂立了合作協議，並與Moffitt訂立了聯盟協議，以進一步擴大我們的關係並支持我們與Moffitt的現有協議。我們的產品開發能力有限，尚未具備任何商業化能力。因此，我們將來可能會繼續與其他公司合作，為我們的項目和技術提供重要技術和資金。

我們目前的合作以及我們未來的任何合作可能會帶來許多風險，包括以下各項：

如果我們的合作沒有導致候選產品的成功發現、開發和未來商業化，如果獲得批准，或者如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或里程碑或版税。本“風險因素”一節和本年報其他地方描述的與產品開發、監管批准和未來商業化有關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。此外，如果其中之一

如果我們的合作者終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，而我們在商界和金融界的看法也可能受到不利影響。

我們在為候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們成功地與候選產品合作，潛在合作伙伴必須將這些候選產品視為經濟價值，根據我們正在尋求的條款和其他公司許可的其他可用產品，他們認為這些候選產品具有吸引力。協作是複雜的，昂貴的，而且談判和記錄耗時。此外，大型製藥公司最近進行了大量業務合併，導致未來潛在合作者數量減少。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。此外，我們的合作協議可能包含非競爭條款，這些條款可能會限制我們與未來合作者達成戰略合作的能力，或限制我們自行將產品商業化的能力（如果獲得批准）。

如果我們無法及時、以可接受的條款或根本無法與合適的合作者達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化（如果獲得批准），或減少任何銷售或營銷活動的範圍。或增加開支，自費進行開發或未來的商業化活動。如果我們選擇增加開支，以資助我們自己的發展或未來的商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些知識和資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或根本無法獲得。倘我們未能達成合作或沒有足夠資金或專業知識進行必要的開發及未來的商業化活動，則我們可能無法進一步開發候選產品、將其推向市場（如獲批准），以及從銷售藥物或繼續開發我們的技術中產生收入，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係，我們同意的條款可能對我們不利，並且如果（例如）候選產品的開發或批准被推遲或任何批准產品的銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的新戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品的開發和未來商業化（如果獲得批准），並降低其競爭力，即使他們進入市場。

我們對製造商等第三方的依賴可能使我們面臨與擴大生產規模有關的風險，並可能導致我們承擔重大責任，包括財務責任。

隨着我們繼續通過臨牀前和臨牀試驗發展和推進我們的候選產品，我們將需要相應地擴大我們的運營規模。例如，當我們對候選產品進行臨牀試驗時，我們需要大量生產它們。我們或任何製造合作伙伴可能無法以及時或具成本效益的方式成功地提高我們任何候選產品的生產能力。此外，在擴大規模活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造合作伙伴未能成功擴大候選產品的生產規模，候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被延遲或不可行，任何由此產生的產品的監管批准或商業上市可能會被延遲或無法獲得，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

與政府監管相關的風險

我們在美國和其他司法管轄區的候選產品的監管審批程序目前尚不確定，將是漫長、耗時且固有不可預測的，我們可能會在候選產品的臨牀開發和監管審批（如有）方面遇到重大延誤。

藥物產品的研究、測試、生產、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括免疫療法和細胞療法等生物製品，均受到美國FDA和其他監管機構的廣泛監管。在我們獲得FDA的BLA批准或類似國外監管機構的類似上市申請之前，我們不得在美國銷售任何此類產品。我們之前沒有向FDA提交BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交類似的上市申請。BLA和類似的外國申請必須包括

廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持性信息，以確定候選產品對於每個預期適應症是安全的、純的和有效的（或有效的）。BLA和類似的國外申請還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須完成成功的許可前檢查。

FDA還有權要求一個專家小組（稱為諮詢委員會）審議安全性和有效性數據的充分性，以支持批准。諮詢委員會的意見雖然不具約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。外國監管當局也可能作出類似決定，併產生類似的影響。

此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素影響。此外，我們、IRB或正在進行此類試驗的機構的倫理委員會、FDA或類似的外國監管機構可能暫停或終止臨牀試驗，或建議DSMB暫停或終止此類試驗，原因包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變更或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。如果我們的候選產品的任何臨牀試驗終止或延遲完成，候選產品的商業前景將受到不利影響，我們產生產品收入的能力將被延遲或終止。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減慢我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。

我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准。

FDA和等效國外批准新生物製劑的一般方法是從相關患者人羣中相關生物製劑的兩項良好對照的III期臨牀試驗中獲得處置陽性數據。3期臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。

我們的臨牀試驗結果可能不支持批准。此外，我們的候選產品可能因多種原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

此外，FDA和類似的外國監管機構可能會改變其批准政策，並可能會頒佈新的法規，這可能會延遲或阻止我們獲得批准的能力。倘我們的任何候選產品因上述因素或其他原因而未能獲得監管機構批准，任何有關失敗將對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們與醫療保健提供者和醫生以及第三方付款人的關係可能受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方支付者在藥品的推薦和處方方面發揮着主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户當前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這可能會限制我們研究產品的業務或財務安排和關係，以及在獲得批准的情況下銷售、營銷和分銷。特別是，我們的候選產品的研究，以及我們的候選產品的推廣，銷售和營銷都受到廣泛的法律的約束，旨在防止欺詐，回扣，自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在招募患者進行臨牀試驗過程中獲得的信息。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不限於：

在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦、州和外國執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪、鉅額罰款以及處罰和和解。確保業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散我們管理層對業務運營的注意力。

政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃或類似的外國計劃、合同損害以及對我們業務的削減或限制，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使成功辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移管理層對我們業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，或外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准該候選產品在這些司法管轄區的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的一些司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也有待批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，這可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。

即使我們獲得任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和美國以外的類似要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求。

製造商和製造商的工廠被要求遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP或類似法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP或類似要求的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查意見的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和努力，包括製造、生產和質量控制。

我們獲得的候選產品的任何監管批准可能受到產品上市的批准適應用途或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括第4期（批准後）臨牀試驗和監督，以監測候選產品的安全性和有效性。FDA或類似的國外監管機構也可能要求REMS項目或類似的國外戰略，作為批准我們候選產品或類似風險管理措施的條件，這可能需要長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，我們將需要遵守任何此類計劃的要求，包括提交安全性和其他上市後信息和報告以及註冊。

FDA或類似的外國監管機構可能會實施同意令，或撤回或更改批准，如果未能遵守監管要求和標準，或如果產品上市後出現問題。稍後發現我們候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息或"黑盒"警告；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃或類似的國外戰略實施分銷限制或其他限制。其他潛在後果包括：

在授予上市授權之前和之後，不遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的上市授權和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律，或其他適用的法規要求，可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

FDA和類似的外國監管機構嚴格監管上市產品的營銷、標籤、廣告和促銷。產品僅可根據批准的適應症和批准的標籤規定進行促銷。FDA和類似的外國監管機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大的民事、刑事和行政責任。FDA和類似監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。如果我們行動緩慢或無法適應現有需求的變化，

採納新規定或政策，或倘我們未能維持合規，則我們可能會失去已獲得的任何營銷批准，而我們的業務、經營業績及財務狀況可能會受到不利影響。 例如，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項新的指令和法規提案，以修訂現有的藥品立法。如果以擬議的形式採用，歐盟委員會最近提出的修訂現行歐盟藥品授權法律的提案可能會導致我們候選產品在歐盟的數據和市場獨佔機會減少，並使其比目前相關報銷狀態降低的情況更早地開放仿製藥或生物仿製藥競爭。

如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品。

如果我們的候選產品獲得批准，其成功與否取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。我們不能確定我們的候選產品是否可以獲得承保和報銷，或準確估計我們的候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品如果從一個或多個第三方付款人那裏獲得承保和足夠的報銷，我們也不能保證繼續提供承保和報銷。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的覆蓋範圍和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和足夠的報銷。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，第三方付款人可能不會覆蓋使用候選產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價和

製造患者計劃，並改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應總裁·拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生部發布了《應對高藥價綜合方案》，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及衞生和公眾服務部可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們所有候選產品的銷售都將面臨定價壓力。

正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

法規、法規的變化或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(1)改變我們的製造安排；(2)增加或修改產品標籤；(3)召回或停產我們的產品；(4)上市後批准或合規計劃或(5)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在美國，已經並將繼續採取多項立法措施來控制醫療費用。例如，在2010年3月，美國國會通過了由2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，這大大改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA，除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，提出了一種新的方法，根據該方法計算製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣，用於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物，增加了製造商根據醫療補助藥品回扣計劃所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加醫療補助計劃的個人，醫療補助管理的護理組織，為某些品牌處方藥的製造商建立了年費和税收，並創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。

自頒佈以來，《反腐敗法》的某些條款一直受到行政、司法和國會的質疑。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新挑戰，理由是ACA完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。因此，《反腐敗法》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年8月15日的特殊註冊期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府當局審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現行政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，或IRA，成為法律，其中包括延長在ACA市場購買醫療保險覆蓋的個人的增強補貼至2025年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始，大幅降低受益人的最大自付成本，並通過新建立的製造商折扣計劃。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施（如果有的話）將如何影響我們的業務。

自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括醫療保險（Medicare）的總削減。

每一財年向供應商支付2%的費用。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2032年。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，****(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚****將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。作為對拜登政府2022年10月行政命令的迴應，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐盟成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。

我們打算尋求批准在美國銷售我們的候選產品，我們也可能尋求在選定的外國司法管轄區(包括歐盟)這樣做。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，醫藥產品的定價受到政府控制和其他市場監管，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。一些國家規定，只有在有關監管當局作出補償決定後，才能銷售產品。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

向某些歐盟成員國的醫生和醫療機構支付的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知和/或獲得醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管當局的批准。這些要求載於適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

此外，在包括歐盟在內的大多數外國國家，管理藥品定價和報銷的要求因國而異。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價的歐盟成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。

歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。許多歐盟成員國還定期審查其藥品報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。 在某些國家，我們還可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們的任何候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。在一些歐盟成員國（包括代表較大市場的國家），醫療產品的衞生技術評估（“HTA”）正在成為定價和報銷程序中越來越常見的一部分。HTA過程是評估特定藥品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。目前，特定藥品HTA對定價和報銷決策的影響程度在歐盟成員國之間存在差異。2021年12月，通過了修訂指令2011/24/EU的衞生技術評估（或HTA）的第2021/2282號法規。該法規將於2025年1月12日生效，旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計將有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在整個歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域共同合作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學磋商，開發人員可以向HTA當局尋求建議，查明新興衞生技術，及早查明有前途的技術，並繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。

我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會大幅降低。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果定價不令人滿意，或無法償還我們的產品，或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的戰略合作伙伴的銷售收入以及我們在這些國家的任何候選產品的潛在盈利能力將受到負面影響。

FDA及其他國家及外國政府及監管機構因資金短缺或全球健康問題（如COVID—19）而出現混亂，可能會妨礙其聘用、保留或部署關鍵領導層及其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或改良產品及時或根本無法開發、批准或商業化，從而可能對我們的業務造成負面影響。

FDA和類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策的變化、FDA和外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA和類似的外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和可比外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治進程的影響，政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他國家和外國當局的中斷也可能會減緩新生物製品或對經批准的生物製品的修改由必要的政府當局審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。如果競爭對手能夠獲得我們候選生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的HIPAA，或統稱為HIPAA，除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束。雖然我們不認為我們目前作為HIPAA的承保實體或商業夥伴行事，因此不受HIPAA的直接監管，但如果我們在知情的情況下從HIPAA承保的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。

某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，2018年加州消費者隱私法案，或CCPA，於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州隱私權

法案，或CPRA，通常於2023年1月1日生效，對CCPA進行了重大修訂，並對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利流程、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。弗吉尼亞州、科羅拉多州、猶他州、愛荷華州和康涅狄格州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

我們也正在或可能會受到外國司法管轄區迅速演變的數據保護法律、規則和法規的約束。例如，在歐洲，歐盟和英國的一般數據保護條例(分別為歐盟GDPR和英國GDPR；合計為GDPR)都對處理歐洲經濟區(EEA)和/或英國內個人的個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執行，以及根據歐盟GDPR和英國GDPR可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。除了這些罰款外，監督當局還擁有廣泛的審計和檢查權，並有權下令暫時或永久禁止不合規行為者對個人數據進行的全部或部分處理；GDPR還賦予數據主體和消費者協會提起申訴、尋求司法補救和獲得因違反GDPR而造成的損害賠償的私人訴權。對於某些實際或感知的違規行為，我們可能會受到可能重疊或不同的執法行動的影響。除其他要求外，GDPR還監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國。2020年7月，歐盟法院(Court of the EU，簡稱CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐盟/歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效。為了促進這種轉移，歐盟委員會發布了一套新的標準合同條款，即SCC，但這些條款僅適用於根據歐盟GDPR在歐洲經濟區以外轉移個人數據的情況。各組織現在被要求履行繁重的義務，以確定需要實施和保持哪些額外措施，以補充這些保障措施，以有效地保護被轉移的個人數據。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於2022年10月7日簽署的關於加強對美國信號情報活動的保障措施的行政命令外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施。在2020年7月CJEU裁決之後，歐洲法院和監管機構對國際數據傳輸採取了限制性做法。隨着監管機構發佈關於個人數據出口機制的進一步指導，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離。GDPR可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則，成本高昂，並轉移了管理層的注意力。這可能是繁重的，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

雖然我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在不斷髮展，可能會在不同司法管轄區以不一致的方式進行修改、解釋和應用，並且可能與其他要求或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們承擔額外的成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

管理國際業務的額外法律法規可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們進一步將業務擴展到美國以外，我們必須投入額外資源，以遵守我們計劃業務所在的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人以及其他相關方支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，這些規定要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，並設計和維護一個適當的國際業務內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而分類的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入額外資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的研發成本。

不遵守有關國際商業慣例的法律可能會導致重大民事和刑事處罰，並暫停或禁止與政府簽訂合同。美國證券交易委員會（SEC）也可以暫停或禁止發行人在美國交易所交易違反FCPA會計規定的證券。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規（統稱為《貿易法》）禁止公司及其僱員、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、要約、提供、招攬或接收，向公共或私營部門的收款人支付貪污或不當款項或其他有價值的物品。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機關或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們還預計，我們的非美國業務將隨着時間的推移而增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能會對我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

截至2023年12月31日，我們在19個國家擁有或獨家授權了11項已發佈的美國專利和78項已發佈的外國專利。目前，我們擁有或獨家授權17項未決美國專利申請、3項美國臨時申請、2項未決國際PCT申請和11個其他國家的74項未決外國專利申請。我們的商業成功在很大程度上取決於獲得和維護我們的專利技術和候選產品、其各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地捍衞這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方的能力

生產、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得和維持專利保護，或者所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時的方式在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，及時或根本獲得此類保護可能會受到我們無法控制的因素或事件的影響，例如長期的經濟衰退、全球金融或政治危機，或俄羅斯和烏克蘭之間持續的政治動盪。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也可能無法在獲得專利保護之前識別並提交我們研發成果中的專利方面。雖然我們與有權獲得我們研發成果的專利方面的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問和其他第三方）簽訂了保密協議，但任何一方都可能違反這些協議並在專利申請提交前披露這些結果。從而損害了我們尋求專利保護的能力。如果我們延遲提交專利申請，而競爭對手在我們之前就相同或類似技術提交專利申請，我們可能面臨獲得專利權的能力有限。否則，我們可能根本無法獲得此類技術的專利。即使我們可以為技術申請專利，我們也可能只能為有限範圍的技術申請專利，而有限的範圍可能不足以保護我們的候選產品，或阻止競爭對手的產品或與我們相似的候選產品。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，涵蓋我們從第三方獲得許可或許可的技術，並依賴於我們的許可方或被許可方。

生物和製藥產品候選物的物質組成專利通常為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這些專利提供的保護不考慮任何使用方法。使用方法專利保護特定方法的產品使用。此類專利並不妨礙競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於超出專利方法範圍的適應症。此外，即使競爭對手不積極宣傳他們的產品以滿足我們的目標適應症，醫生也可能會開出“標籤外”的處方。雖然標籤外處方可能侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。

我們的某些項目可能涉及聯合療法。針對聯合療法的物質組合物和使用方法專利可能受到更高的專利標準的約束，因此可能難以在全球範圍內發佈。

專利在生物技術和製藥領域的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有或正在授權的專利申請可能無法導致已發佈的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他外國的用途。即使專利確實成功發佈，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法執行。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們所持有的專利申請所提供的保護範圍或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。

由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們可能不是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前享有優先權的美國申請，第三方或美國專利局發起干涉訴訟，或

美國專利商標局，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求涵蓋的任何主題。

我們可能不是第一個發明待審專利申請所涵蓋的發明，如果我們不是，我們可能會受到優先權爭議。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能存在我們不知道的現有技術可能影響專利權利要求的有效性或可撤銷性。也可能存在我們所知道的、但我們不認為會影響索賠的有效性或可撤銷性的現有技術，儘管如此，這些現有技術最終可能會影響索賠的有效性或可撤銷性。我們無法保證，如果受到質疑，我們的專利將被法院宣佈為有效或可執行，或者即使被認定為有效和可執行，競爭對手的技術或產品也會被法院認定侵犯我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由地就我們的候選產品進行操作，但我們的競爭對手可能會獲得已發佈的索賠，包括我們認為不相關的專利，這阻礙了我們的努力，或可能導致我們的候選產品或我們的活動侵犯該等索賠。其他人可能會在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，並且不侵犯我們的專利或其他知識產權，或者圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利要求進行設計。

最近或未來專利相關案例法和/或專利改革立法的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，於2013年3月生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

最近歐洲法律的變化給我們的歐洲專利組合帶來了不確定性。特別是，2012年通過了歐洲專利包或歐盟專利包條例，目的是規定單一的泛歐洲統一專利，並建立一個新的歐洲統一專利法院，或UPC，用於歐洲專利訴訟。歐盟專利一攬子計劃於2023年2月獲得批准，目前覆蓋17個成員國。2023年6月1日，所有歐洲專利，包括那些在批准之前發佈的專利，默認情況下將自動屬於UPC的管轄權，並允許獲得泛歐洲禁令的可能性，進一步將面臨UPC在參與UPC國家的中央撤銷程序的風險。根據歐盟專利包，在歐盟專利包獲得批准後的最初七年內，專利持有人可以逐個專利地“選擇退出”UPC，但條件是，在UPC之前已啟動撤銷的EP專利不再可以“選擇退出”。對於UPC締約國來説，在歐盟專利套餐獲得批准後收到授予通知的歐洲專利申請的所有者可以獲得單一專利或在全國範圍內驗證專利並提交選擇退出要求。歐盟專利套餐可能會增加圍繞我們已頒發的歐洲專利和未決申請的執行或保護的不確定性和成本。對未來歐洲專利申請戰略的全面影響，以及我們在成員國和/或UPC對我們已頒發的歐洲專利的執行或保護，目前尚不清楚。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

我們在捍衞我們的所有權和技術時遇到的任何困難，或導致無法保護我們的所有權和技術，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

我們依賴第三方授權的知識產權，終止任何該等授權可能導致重大權利的喪失，從而可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們依賴於專利、專門知識和專有技術，包括我們自己的和從他人獲得的許可。終止這些許可證可能導致我們失去重要權利，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

我們和我們的許可方之間也可能發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括：

此外，我們當前和未來與第三方簽訂的某些協議可能會限制或延遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或可能會限制我們開展某些活動的能力。例如，我們可能會簽訂不可轉讓或轉讓的許可協議，或需要許可方明確同意方可進行轉讓或轉讓。如果有關我們已獲授權的知識產權的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護有關的所有風險，這些風險在“風險因素”一節中有所描述。如果我們或我們的許可方未能充分保護該知識產權，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。

倘我們未能遵守我們與第三方的專利許可項下的義務，我們可能失去對我們業務至關重要的許可權，從而可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們是許可協議的一方，根據該協議，我們為候選產品授予專利和專利申請、專有技術、商業祕密和數據權。這些現有的許可證要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、版税、保險和其他義務。如果我們未能遵守這些義務，我們的許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售此類許可知識產權所涵蓋的產品。

我們的許可人保留與我們簽訂的協議中的某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途的權利，發佈與該技術相關的研究的一般科學發現，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可人是否將其對技術的使用限制在這些用途上，並且在發生濫用時，我們可能會產生大量費用來執行我們對授權技術的權利。

我們也可能與第三方簽訂許可協議，根據該協議，我們是分許可人。如果我們的分許可方未能履行其與許可方之間的上游許可協議項下的義務，許可方可能有權終止上游許可，從而終止我們的分許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠向相關權利的所有者取得我們自己的直接許可，我們可能無法以合理的條款或根本無法這樣做，這可能會影響我們繼續開發和商業化包含相關知識產權的候選產品的能力。

我們可能對這些正在授權的專利和專利申請、活動或可能與我們正在授權的知識產權有關的任何其他知識產權的維護和起訴擁有有限的控制權。例如，這些許可人的此類活動可能沒有或可能不符合適用的法律和法規，或將導致有效和可執行的專利和其他知識產權。我們的許可人可能無法以符合我們業務最佳利益的方式成功起訴我們獲得許可的專利申請。我們對我們的許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式，或保護我們許可的某些知識產權的方式具有有限的控制權。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的激烈程度。

如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。

除專利和其他知識產權保護外，我們嚴重依賴於專門知識和商業祕密保護，以及與員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為不適當或不可獲得專利保護的情況下。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利不包括的專有技術、信息或技術，並且可能無法申請專利，因此，在這些方面，我們可能會將商業祕密和專有技術視為我們的主要知識產權。我們也可能依賴商業祕密保護作為對未來專利申請中可能包含的概念的臨時保護。除合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施保護我們專有信息的機密性。例如，在員工或第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能無法為我們的專有信息提供充分的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索可能會很昂貴，而且無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以可能阻止我們的法律追索權的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息（例如我們的商業機密）被披露或盜用，或者任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問以及當前和潛在的業務合作伙伴簽訂合同，但第三方可以獨立開發基本上相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問以及當前和潛在的業務合作伙伴在開始與我們建立僱傭、諮詢或其他適用關係時簽署保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們的員工或第三方顧問和供應商為執行研究、臨牀試驗或製造活動而進行的任何有意或無意的披露，或第三方(例如通過網絡安全漏洞)盜用我們的商業機密或專有信息，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。因為我們期望在開發和製造我們的候選產品時依賴第三方，所以我們有時必須與他們共享商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明，都是我們唯一和專有的財產。我們還制定了政策並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳實踐提供建議。

我們不能阻止其他公司許可我們已經許可的某些相同的知識產權，或者以其他方式複製我們的商業模式和運營。

由於我們擁有許可證的各方正在開發類似技術的療法，他們可能會向第三方提供他們的方法和數據，這些第三方可能想要進入我們的業務線並與我們競爭。我們目前對我們的整個產品組合沒有任何獨家權利，這些權利可以用來防止第三方複製我們的商業計劃或以其他方式直接與我們競爭。不能保證我們現有的專有權足以或將足以阻止其他公司與我們競爭並開發實質上類似的產品。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們研究、開發、製造、營銷和銷售我們當前和任何未來候選產品的能力，並在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們的專有技術。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們還了解美國和其他地方的某些專利和專利申請，如果以目前的形式發佈，可能會涵蓋我們的TIL產品或其使用或製造方法。我們與TIL細胞治療領域的一些第三方一起，在歐洲參與了針對其中一些專利的反對訴訟。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用方法或

製造。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起及持續產生的任何不確定性可能對我們籌集持續經營所需資金的能力造成重大不利影響，或可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。一般來説，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受35 U.S.C.規定的安全港豁免保護。第271節。如果我們的一個候選產品獲得FDA的批准，該第三方可能會尋求通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行其專利。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有"明確和令人信服"的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。可能存在我們目前不知道的第三方專利，涉及與使用或製造我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。我們僅對我們的某些產品和服務進行了自由操作分析，我們不能保證我們的分析是完整和徹底的，我們也不能確定我們已經確定了在美國和海外與我們的產品和服務商業化相關或必要的每一項專利和待審申請。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們的候選產品可能會侵犯我們的專利。

此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利由具有管轄權的法院持有，涵蓋我們候選產品的製造過程、製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得適用專利項下的許可。或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、生產工藝或使用方法的各個方面，任何該等專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得許可，或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手可以獲得相同的許可證。

技術授權給我們。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的部分競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源要大得多。因發起及持續專利訴訟或其他知識產權相關訴訟而導致的不穩定可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方也可能向我們的被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能被要求代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。任何此類許可證可能根本無法獲得，或者可能無法以商業合理的條款獲得。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品未來商業化，如果獲得批准的話。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

第三方可能聲稱我們的員工、顧問或其他第三方不當使用、披露機密信息、挪用商業祕密或違反競業禁止或競業禁止協議。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的實質性索賠懸而未決或受到威脅，儘管我們努力確保我們的員工、顧問和其他第三方在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到以下指控：我們或我們的員工、顧問、獨立承包商或當前或潛在的業務合作伙伴無意或以其他方式使用或披露了前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，或者違反了任何競業禁止或競業禁止協議。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中的利益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。例如，我們可能有因衝突而引起的庫存糾紛

參與開發我們的候選產品的顧問或其他人的義務。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的部分競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源要大得多。因發起及持續專利訴訟或其他知識產權相關訴訟而導致的不穩定可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們可能無法成功地獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發當前和任何未來的候選產品。

由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。

我們的候選產品還可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和費用以及開發延遲，即使我們能夠開發這種替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們有時與學術機構和政府當局合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄此類計劃的發展，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在採取戰略，以

許可或獲取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與任何許可專利的辯護，以抵禦第三方的挑戰。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，我們從另一方獲得許可或與其共同擁有的知識產權的成功追索或以其他方式執行的能力可能需要共同所有人或許可人的參與和合作，如果這種參與或合作不足或無法得到保證，則可能會受到損害或禁止。

我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性，方法是請求美國專利商標局審查專利權利要求單方面重考，各方間審查或授予後審查程序。這些程序費用高昂，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利異議程序中對第三方的專利提出異議。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局獲得有利結果，我們可能會面臨第三方訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯專利權。

此外，由於在美國的一些專利申請可能會保密，直到專利被頒發，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，科學文獻的出版物往往滯後於實際發現，其他人可能已經為我們擁有和正在授權的已發佈專利或我們待審申請所涵蓋的技術提交了專利申請，並且我們或（如適用），許可人可能不是第一個發明這項技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品或與我們類似的技術。任何該等專利申請可能優先於我們擁有和正在授權的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋該等技術的已發佈專利的權利。對於在2013年3月16日之前享有優先權的申請，如果另一方就與我們擁有或正在被授權的發明相似的發明提交了美國專利申請，我們或在被授權的技術的情況下，許可人可能必須參與USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的一個許可方是涉及美國專利申請的干涉程序的一方，我們可能會產生大量成本，轉移管理層的時間和消耗其他資源，即使我們成功。

第三方或USPTO提起的干涉訴訟可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從獲勝方獲得該技術的許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利有效期內，定期維護費、續期費、年金費和其他政府費用將分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在此情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟以強制執行覆蓋我們某個候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效和/或不可撤銷是常見的，並且有許多理由可以讓第三方斷言專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查，各方間審查、授予後審查、派生程序和外國司法管轄區的同等程序（E.g.，反對訴訟）。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，可能存在無效的現有技術，而我們，我們的專利律師和專利審查員在起訴時都不知道。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張勝訴，或者如果我們無法充分保護我們的權利，我們將失去至少部分，甚至全部對我們候選產品的專利保護。該等喪失專利保護可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利涉及兩個方面，

技術和法律上的複雜性，因此是昂貴、耗時和內在不確定的。此外，美國已經制定並正在實施《美國發明法》。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並削弱了專利所有者在其他情況下的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在以下情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測這些裁決或法院、美國國會或美國專利商標局未來的任何裁決將如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界上所有國家申請、起訴和捍衞候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，及時或根本無法獲得這種保護，可能會受到我們無法控制的因素或事件的影響，例如長期經濟衰退或全球金融或政治危機，無論是否與俄羅斯與烏克蘭之間以及以色列與哈馬斯之間持續的政治動亂有關。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些國家制定了強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府當局或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會因與專利有關的訴訟或其他程序而產生大量費用，並且我們可能無法保護我們對產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們擁有或正在授權的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟是昂貴的，並且會消耗時間和其他資源，即使我們或他們，視情況而定，成功地阻止了對這些專利的侵犯。此外，還有一種風險，即法院將裁定這些專利無效，並且我們或他們（視情況而定）無權阻止他人使用這些發明。任何此類訴訟中的不利決定可能會減少我們的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們支付費用。在USPTO、EPO或其他專利局的不利結果可能會導致我們喪失在相關國家或司法管轄區排除他人實施我們一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務、經營成果和財務狀況造成不利影響。

此外，即使這些專利的有效性得到維持，法院也會拒絕阻止第三方，理由是該第三方的活動沒有侵犯我們擁有或正在授權的專利。此外，美國最高法院最近修改了一些影響專利申請、授予專利以及這些專利資格或有效性評估的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，已頒發的專利可能會被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們的一些擁有或正在授權的專利可能會在USPTO的訴訟中或訴訟期間受到質疑和隨後的無效或索賠範圍顯著縮小，這也可能會增加獲得專利的難度。

我們或我們的許可人可能無法檢測到侵犯我們擁有或正在授權的專利的情況，這對於製造工藝或配方專利來説尤其困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或正在授權的專利，我們或我們的許可人（視情況而定）可以選擇不對第三方提起訴訟或與第三方和解。如果我們或我們的許可方後來起訴該第三方侵犯專利權，該第三方可能有某些法律辯護，否則除非第一次發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲，否則這些辯護將無法提供。此類法律抗辯可能使我們或我們的許可人無法對此類第三方強制執行我們擁有的或正在許可的專利（視情況而定）。

如果另一方質疑我們在我們擁有或許可的美國專利中的任何權利要求的專利性，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在各方間回顧、單方面重新審查或授予後審查程序。這些訴訟費用高昂，可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利權的損失。除了潛在的USPTO審查程序外，我們還可能成為EPO的專利異議程序或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們擁有的或正在授權的外國專利受到質疑。

未來，我們可能會涉及類似的訴訟，挑戰他人的專利權，而該等訴訟的結果極不確定。

在任何此類程序中作出不利決定可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或銷售產品。這些異議或類似程序的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍的損失或整個專利的損失。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請提交日起20年。專利期限的調整和/或延期等各種延期可能是可用的，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。例如，在美國，可以根據監管延遲延長專利期限。然而，每次上市許可只能延長一項專利，任何專利只能延長一次，對於單個產品。此外，專利期限延長期間的保護範圍不一定延伸到所有權利要求，而只限於涵蓋經批准的產品的權利要求。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期屆滿，我們也可能面臨競爭產品（包括生物仿製藥）的競爭。考慮到所需的時間，

新候選產品的開發、測試和監管審查，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

截至2023年12月31日，我們擁有或正在授權的專利申請，涵蓋我們的專有技術和我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將在2039年至2044年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。但是，美國專利商標局或有關外國專利局不得批准任何這些專利申請。如果專利被授予，專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，如果專利被授予，專利可能會在通過美國或外國司法管轄區的數據和/或市場獨佔權向我們提供第一個批准的產品的任何監管保護之前或之後不久到期。在任何此類專利到期後，如果被授予，我們可能會失去排除他人實踐這些發明的權利。該等專利到期亦可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

倘我們的商標及商號得不到充分保護，則我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度，而我們的業務、經營業績及財務狀況可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到質疑、反對、侵權、規避、無效、取消、宣佈通用、被確定無權註冊或被確定侵犯其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，我們的商標可能無法在此類訴訟中繼續存在。任何商標訴訟都可能是昂貴的。此外，如果我們被發現故意侵犯商標，我們可能會承擔重大的金錢損失，包括三倍的損失，利潤損失和律師費。

此外，我們在美國擬與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA（或外國司法管轄區的同等行政機構）反對我們提出的任何專利產品名稱，則可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA所接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。

我們可能無法保護我們對商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。倘吾等無法根據商標及商號建立知名度，吾等可能無法有效競爭，吾等之業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分所討論的因素外，這些因素還包括：

此外，整個股票市場，特別是生物技術公司市場，經歷了價格和數量的極端波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。此類訴訟如提起，可能導致鉅額成本及轉移管理層的注意力及資源，從而可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預期我們將保留未來盈利用於研究、開發、營運及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。任何未來債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，股東的任何回報將限於我們普通股價格的升值。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的執行人員、董事、持有我們股本5%或以上的持有人及其各自的聯屬公司合共實益持有我們發行在外普通股約51. 0%。這些股東共同行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響。例如，這些股東將能夠重大影響董事選舉、組織文件的修訂、任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這種控制水平可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的未經請求的收購建議或對我們普通股的要約。由於投資者認為可能存在或產生利益衝突，股權的高度集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如《就業法》所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括無需遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的審計師認證要求，減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免就高管薪酬和股東批准任何先前未經批准的金降落傘付款舉行非約束性諮詢表決的要求。我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（1）（a）2027年12月31日，（b）本財年的最後一天，我們的年度總收入至少為12.35億美元，以及（c）本財年的最後一天，我們被認為是大型加速申報人，這要求我們的普通股的市場價值是由非關聯公司持有的，截至6月30日，及（二）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。投資者可能會發現我們的普通股不那麼吸引人，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

根據《就業法》，新興增長型公司也可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用此項豁免，因此，我們的經營業績和財務報表可能無法與採納新訂或經修訂會計準則的公司的經營業績和財務報表進行比較。

我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非附屬公司持有的股票的市值低於7億美元，在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元。如果（i）非聯屬公司持有的股票市值低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度，我們的年收入低於1億美元，而非聯屬公司持有的股票市值低於7億美元，則我們將繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們不再是新興增長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴對較小報告公司適用的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在10—K表格的年度報告中僅列報最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興增長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

可能會出現利益衝突，因為我們的一些董事會成員是我們主要股東的代表。

我們的某些主要股東或其附屬公司是風險投資基金或其他投資工具，可以投資於直接或間接與我們競爭的實體。由於這些關係，當大股東或其關聯公司的利益與其他股東的利益發生衝突時，作為大股東代表的我們的董事會成員可能不是公正的。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們的普通股的交易價格可能會下跌。此外，受尚未行使的期權或根據我們現有的股權補償計劃保留用於未來發行的普通股股份將有資格在公開市場上出售，在各種歸屬時間表的規定，未來禁售協議和1933年證券法（經修訂）下的規則144，或《證券法》和《證券法》第701條。如果這些額外的普通股股票在公開市場上被出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。

我們普通股約1330萬股的某些持有人有權根據《證券法》的規定，根據第二次修訂和重申的投資者權利協議，或權利協議，我們和我們的某些股東之間，或Myst合併協議，根據《證券法》登記這些股份將導致股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但《證券法》第144條所界定的關聯公司持有的股份除外。這些股東出售證券的行為可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並限制我們普通股的市場價格。

本公司經修訂及重列的公司註冊證書以及本公司經修訂及重列的章程中的規定可能會延遲或阻止控制權的變更或董事會及管理層的變更。我們的經修訂和重列的公司註冊證書以及經修訂和重列的章程包括以下條款：

這些條款可能會挫敗或阻止我們的股東更換或罷免我們現有管理層的任何企圖，使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州普通公司法（DGCL）第203條的規定管轄，該條款一般，除某些例外情況外，禁止特拉華州公司在股東成為股東之日起三年內與任何"有利害關係的"股東進行任何廣泛的業務合併，股東。上述任何條款都可能限制投資者在未來可能願意支付的價格，他們可能會阻止我們公司的潛在收購者，從而降低我們普通股持有人在收購中獲得溢價的可能性。

我們修訂和重申的公司註冊證書規定，特拉華州高等法院和美國特拉華州聯邦地區法院將是唯一的。

我們與股東之間幾乎所有爭議的法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法庭的能力，以解決與我們或我們的董事、高級職員或員工的爭議。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

這項規定不適用於為執行《外匯法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條為聯邦和州法院規定了對所有此類證券法訴訟的並行管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為避免在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院作出不一致或相反裁決的威脅，除其他考慮因素外，我們的修訂和重申的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據證券法產生的訴訟原因的投訴的唯一論壇。雖然特拉華州法院已經確定，這種選擇法院的條款是表面上有效的，幾個州初審法院已經執行了這些條款，並要求主張證券法索賠的訴訟必須在聯邦法院提起，並不能保證上訴法院會確認這些條款的可執行性，股東仍可尋求在專屬法院指定的地點以外的地點提出索賠，條文在這種情況下，我們希望大力維護我們經修訂和重訂的公司註冊證書中的專屬法院條款的有效性和可撤銷性。這可能需要在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，並且這些其他司法管轄區的法院可能無法執行這些規定。這一專屬法院條款可能會導致股東提出索賠的成本增加。此外，此專屬法院條款可能限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級職員和其他員工提起訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項專屬法院條款在訴訟中不適用或無法執行，我們可能會在州法院或州和聯邦法院提起《證券法》索賠訴訟產生進一步的重大額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務、經營成果和財務狀況。

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們將承擔大量的法律、會計、合規和其他費用，而我們作為一傢俬營公司沒有承擔。我們將遵守《交易法》的報告要求，除其他外，這將要求我們向SEC提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當期報告。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》以及SEC和納斯達克隨後通過的執行《薩班斯—奧克斯利法案》條款的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》（Dodd—Frank Act）頒佈。《多德—弗蘭克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規則和法規，如“薪酬發言權”和代理訪問。新興成長型公司及規模較小的申報公司獲豁免遵守其中若干規定，但我們可能須比預算或計劃更早實施這些規定，從而產生意外開支。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。

我們預計適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更耗時和成本更高。倘該等要求轉移我們管理層及員工對其他業務關注的注意力，則可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們的產品或服務的價格。例如，我們預期這些規則及規例會使我們獲得董事及高級管理人員責任保險變得更困難及更昂貴，而我們可能需要承擔大量費用以維持相同或類似的保險。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦令我們更難吸引及挽留合資格人士出任董事會、董事委員會或擔任行政人員。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

我們目前不需要遵守美國證券交易委員會執行《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的規定，因此不需要為此目的對我們對財務報告的內部控制的有效性進行正式評估。在成為上市公司後，我們將被要求遵守美國證券交易委員會執行《薩班斯—奧克斯利法案》第302和404條的規定，這將要求管理層在季度和年度報告中證明財務和其他信息，並提供關於財務報告內部控制有效性的年度管理報告。雖然我們將被要求每季度披露財務報告內部控制的變化，但我們將不會被要求對財務報告內部控制進行第一次年度評估，直到我們在表格10—K的第二份年度報告。然而，作為一家新興增長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所無需正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性，直到我們向SEC提交第一份年度報告後的一年晚些時候，或我們不再是一家新興增長型公司。當我們失去“新興增長型公司”的地位並達到加速申報門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理層評估財務報告內部控制所需遵守的標準的規則十分複雜，需要大量的文件記錄、測試和可能的補救措施。為了遵守《交易法》規定的報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；並僱用額外的會計和財務人員。如果我們或（如有需要）我們的審計師無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的普通股的交易價格可能會下跌。

未來我們對財務報告的內部監控可能存在重大弱點或重大缺陷。任何未能對財務報告保持內部控制的情況，都可能嚴重影響我們準確報告財務狀況、經營業績或現金流量的能力。如果我們無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，一旦該事務所開始其第404條審查，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。未能糾正我們對財務報告的內部監控的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效監控系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的定期報告要求，並且必須設計我們的披露控制和程序，以合理地確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中必須披露的信息被累積並傳達給管理層，並在SEC的規則和格式規定的時間內記錄、處理、彙總和報告。任何披露控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。

我們可能會面臨證券集體訴訟，這是昂貴的，並可能轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股票市場，特別是納斯達克和生物技術公司，經歷了價格和交易量的極端波動，往往與公司的經營業績無關或不相稱。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市價下跌後對公司提起的。這種風險對我們尤其重要，因為生物技術公司近年來經歷了重大的股價波動。如果我們面臨此類訴訟，可能會導致大量成本（包括抗辯成本，以及任何此類訴訟導致的任何潛在不利後果）、損害我們的聲譽，並轉移管理層的注意力和資源，使我們的業務受到損害。

如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們未能滿足納斯達克的持續上市要求，例如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股摘牌。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在您希望出售或購買我們普通股時的能力。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股再次上市，穩定市場價格或改善我們的普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求或防止未來不遵守納斯達克上市要求。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前沒有，也可能永遠不會，發表關於我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們公司，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起報道的情況下，如果報道我們的一名或多名分析師下調我們的股票評級，或發佈不準確或不利的關於我們業務的研究，我們的股價可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止對本公司的報道，或未能定期發佈有關本公司的報告，對本公司股票的需求可能會減少，這可能會導致本公司股價和交易量下降。

它EM 1B。未解決的員工評論。

不適用。

伊特m 1C。網絡安全

風險 管理和戰略

我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據的重大風險，包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息以及商業祕密。我們可能收集的與臨牀試驗有關的試驗參與者的數據、敏感的第三方數據、商業計劃、交易和財務信息（“信息系統和數據”）。

我們的IT、法律和財務部門與公司內部的信息安全部門合作，幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。我們的信息安全功能通過使用各種方法來監控和評估我們的威脅環境，包括自動化工具、內部或外部審計、訂閲和分析識別網絡安全威脅和威脅參與者的報告和情報饋送、對內部和外部威脅進行威脅評估(內部和第三方)、評估我們和我們行業的風險狀況、進行漏洞評估以識別漏洞、對威脅環境進行掃描、與執法部門就威脅進行協調，以及評估向我們報告的威脅。根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：事件檢測和響應、數據加密、網絡安全控制、數據隔離、資產管理、跟蹤和處置、訪問控制、系統監控、員工培訓、災難恢復/業務連續性計劃、風險評估、安全標準/認證的實施、網絡保險和物理安全機制。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，信息安全職能部門與管理層合作，確定風險管理流程的優先順序，並緩解更有可能對我們的業務造成實質性影響的網絡安全威脅。

我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，包括專業服務公司(包括法律顧問)、威脅情報服務提供商、網絡安全顧問、網絡安全軟件提供商。

我們還使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，如應用程序提供商、託管公司、合同研究組織、合同製造組織和供應鏈資源。我們通過審查他們的安全評估、審查他們的書面安全計劃和適用的報告來管理與我們使用這些提供商相關的網絡安全風險。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。在這份Form 10-K年度報告中，風險因素包括“我們的內部信息技術系統，或我們的第三方合同研究組織、合同製造組織和其他承包商和顧問的系統，可能會出現安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，可能會使我們承擔責任，並可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響”。

治理

我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。董事會內的審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護，包括我們的IT董事，他擁有超過24年的上市公司IT管理經驗，其中包括協同製藥公司。

我們的信息安全職能負責聘用適當的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的首席財務官和信息安全職能負責批准預算、幫助準備應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們對網絡安全事件的響應流程旨在根據情況將某些事件上報給管理層成員，包括首席財務官。我們的首席財務官和其他人與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件響應政策包括向負責某些網絡安全事件的董事會委員會報告。

董事會委員會定期收到我們的信息安全職能部門(包括我們的IT董事)關於本公司的重大網絡安全威脅和風險以及本公司為應對這些威脅和風險而實施的程序的報告。董事會委員會還可以獲得與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。

它EM 2.財產。

於2018年7月，本公司於紐約簽訂約6,500平方尺寫字樓租賃協議。該公司於2022年11月轉租了這一空間，直到2026年2月租約到期。

2019年5月，本公司簽訂了一份位於加拿大安大略省渥太華的約9,423平方英尺的租約。租約將於2024年11月到期。

於二零二一年六月，本公司租賃其目前位於加州聖地亞哥的公司總部約19，474平方呎的辦公室及實驗室空間。租約於2025年5月到期。我們相信，這個設施足以滿足我們的需要，並在需要時可提供適當的額外空間。

伊特M3.法律訴訟

我們目前不是任何重大法律訴訟的一方。在日常業務活動過程中，我們可能不時受到各種法律訴訟及索償的影響。儘管無法確切預測訴訟及申索的結果，惟吾等不相信吾等是任何申索或訴訟的一方，倘其結果被裁定對吾等不利，則合理預期個別或整體會對吾等的經營業績或財務狀況造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素而對我們產生不利影響。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

普通股市場

自2023年7月20日首次公開募股以來，我們的普通股已在納斯達克全球市場公開交易，代碼為TSBX。

在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2024年3月15日，大約1,096名登記在冊的股東發行和持有了23,099,335股普通股。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告的表格10-K第III部分第12項的方式併入本報告。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

發行人購買股票證券

不適用。

股權證券的未登記銷售

於截至2023年12月31日止12個月內，本公司出售的未登記證券包括279,707股行使購股權而發行的普通股，以及在實現現金收益總額達10萬美元的第一個里程碑時向Myst發行股份。

根據證券法第4(A)(2)節或根據證券法頒佈的規則D第506條，上述證券的要約、銷售和發行被視為是發行人的交易，不涉及公開發行，因此被視為豁免根據證券法註冊。在每筆交易中，證券的接受者僅為投資而購買證券，而不是為了出售或與其任何分銷有關的銷售。這些交易中的每一位證券接受者要麼是證券法規則D規則501所指的認可投資者，要麼通過僱傭、業務或其他關係充分接觸到我們的信息。在這些交易中發行的證券上貼上了適當的圖例。

收益的使用

2023年7月20日，我們的S-1表格註冊書(檔號333-272600)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。在2023年7月25日IPO結束時，我們出售了6666,667股普通股，

在扣除承銷折扣及佣金560萬美元及其他發售成本合共約570萬美元后，本公司的首次公開招股價為每股12.00美元，並收到8,000,000,000美元的總收益，淨收益約為6,870,000美元。2023年8月15日，承銷商行使了以每股12.00美元的價格額外購買651,608股普通股的選擇權。扣除承保折扣和佣金50萬美元后，該公司的淨收益總額為730萬美元。除向董事、高級職員、擁有任何類別股權證券百分之十或以上的人士、或他們的聯營公司或我們的聯營公司支付薪金外，並無向董事、高級職員、擁有任何類別股本證券百分之十或以上的人士支付與首次公開招股有關的開支，但支付給高級職員及非僱員董事作為在董事會或董事會委員會服務的補償除外。美國銀行證券公司、Leerink Partners LLC和Piper Sandler&Co.擔任此次IPO的聯合簿記管理人。

與最終招股説明書中所述的用途相比，IPO募集資金的計劃用途沒有重大變化。

第六項。[已保留]

它管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應閲讀以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本公司的財務報表、相關附註和其他財務信息，這些信息包括在本年度報告的Form 10-K中“第8項.財務報表和補充數據”中。以下討論包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。有關前瞻性陳述的完整討論，請參閲上文題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。由於各種因素，包括標題為“第1A項”的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。風險因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發治療和治癒實體瘤患者的新藥。已批准的免疫療法代表着實體腫瘤治療的重大進步，但許多患者要麼沒有反應，要麼在最初反應後經歷了復發。我們認為，在這些患者中創建根治性免疫療法最大的挑戰是能夠識別和攻擊腫瘤的T細胞數量較少，我們稱之為腫瘤反應性T細胞。為了解決這個問題，我們正在開創一種治療腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)的差異化方法。我們正在通過選擇最有效(即能夠介導抗腫瘤反應)和腫瘤反應性T細胞來開發下一代TIL療法，我們稱之為選擇性TIL。不同於其他依賴於在臨牀試驗中僅在有限的腫瘤類型中表現出客觀反應的標準“大宗TIL”方法，我們正在開發我們精選的TIL，用於大多數實體腫瘤的潛在治療。我們有三個正在進行的TIDAL-01第一階段臨牀試驗，包括治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和葡萄膜黑色素瘤的多地點試驗，以及與H.Lee Moffitt癌症中心和研究所公司(簡稱Moffitt)進行的兩項研究人員贊助的試驗，涉及結直腸癌、頭頸部癌症以及皮膚和非皮膚黑色素瘤。我們打算在2024年年中提供這兩項試驗的初步臨牀更新。我們還在積極推進我們的臨牀前流水線計劃，包括TIDAL-02，我們下一個選定的TIL計劃，以及我們的TIDAL-01病毒免疫治療組合計劃。我們將客觀反應定義為患者對任何給定的治療都有部分反應或完全反應。

我們正在開發下一代TIL療法，以潛在地治療多發性實體瘤。到目前為止，還沒有TIL療法獲得FDA的批准。據我們所知，目前在我們選擇的實體腫瘤適應症中，還沒有臨牀開發的治療方法可以為大多數患者提供療效。我們的創新選擇TIL方法專注於選擇和擴大最強大的腫瘤反應性T細胞，以克服批量TIL的侷限性。這種方法擴展了學術界開展的工作，證明瞭在實體腫瘤類型中，批量TIL在臨牀試驗中沒有表現出客觀反應的某些選定TIL的臨牀反應有所改善。我們正在利用這項工作，為我們選定的瓷磚的大規模生產建立標準化的製造工藝。

我們正在應用我們的選擇性TIL方法來潛在治療廣泛的實體瘤。我們正在開發一個廣泛的管道，旨在改善患者的治療結果，如下圖所示。

* Moffitt癌症中心的2項並行研究者申辦的試驗

CRC—結直腸癌；HNSCC—頭頸部鱗狀細胞癌

我們正在推進TIDAL—01，我們的主要選擇性TIL候選產品，用於治療多種實體瘤適應症。TIDAL—01利用無偏倚的鑑定和功能性篩選過程，從患者腫瘤中分離並選擇性擴展腫瘤反應性TIL的最大廣度。我們的TIDAL—01生產工藝設計至少可提供10個9細胞和靶點超過70%的功能和強大的腫瘤反應性T細胞。

我們有三項正在進行的TIDAL—01 I期臨牀試驗，包括一項用於治療乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌和色素層黑色素瘤的多中心試驗，以及兩項由Moffitt研究者申辦的結直腸癌、頭頸癌以及皮膚和非皮膚黑色素瘤的試驗。我們的下一個選定的TIL項目TIDAL—02正在設計，以涵蓋下一代腫瘤反應性T細胞的簡化生產工藝和額外的修改，以提高TIL的質量和功能。我們認為，TIDAL—02有可能解決實體瘤適應症的醫療需求，這些適應症與TIDAL—01不同並互補。TIDAL—02目前處於臨牀前開發階段。我們打算通過兩種方法評價TIDAL—01與病毒免疫療法的聯合：（1）在TIL提取之前用病毒免疫療法治療患者以優化TIL收穫並擴大對具有低免疫細胞浸潤的其他腫瘤類型的適用性，和（2）在用TIDAL治療之後用病毒免疫療法治療患者。01的目的是優化TIL運輸和浸潤到實體瘤中，並支持浸潤免疫細胞的抗腫瘤功能。我們目前正在評估與TIDAL—01聯合使用的最佳病毒免疫療法，以推進臨牀開發。

我們的總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們作為一個部門運營。自成立以來，我們投入了大量的精力和財政資源，用於組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，發現候選產品和保護相關知識產權，併為我們的選定的TIL計劃和候選產品進行研究和開發活動。我們並無任何產品獲批准出售，且自成立以來至二零二三年十二月三十一日止，並無產生任何產品銷售收入，且已產生整體淨虧損。我們主要通過出售我們的可轉換優先股和我們的若干合作協議的收入以及我們最近的首次公開募股來為我們的業務提供資金。自我們成立以來，我們已經籌集了總額約1.720億美元的總收益從發行和出售我們的可轉換優先股股份，1.900億美元的預付，不可退還的合作收入，最近，籌集了8000萬美元的總收益從7月25日完成的IPO，2023年，以及行使承銷商購買額外股份的選擇權獲得780萬美元。截至2022年12月31日和2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資分別為8210萬美元和9480萬美元。

我們在過去發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損。截至2022年12月31日及2023年12月31日止12個月，本公司分別錄得淨虧損3,080萬美元及5,520萬美元。截至2022年12月31日和2023年12月31日，我們的累計赤字分別為1.216億美元和1.768億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由研發項目產生的費用以及與運營相關的一般和行政成本造成的。我們能否產生足夠的產品收入以實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化，以及我們與第三方達成合作、戰略夥伴關係和聯盟或營銷、分銷或許可安排的能力。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續進行候選產品的臨牀前開發、製造和臨牀開發，並尋求監管部門的批准，我們將產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。此外，我們可能會產生與許可內或獲取其他平臺技術以及開發任何此類候選產品相關的費用。我們還預計會產生與上市公司運營相關的額外成本。此外，由於臨牀前活動的時間安排、臨牀開發和我們候選產品的監管批准，我們的運營虧損可能會在每個季度和每年大幅波動。

我們計劃通過股權和債務融資、許可交易以及與其他公司的合作或戰略夥伴關係，為未來的運營和未來的資本融資需求提供資金。我們不能保證我們所需的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)可以獲得融資。如果我們與第三方達成許可交易、合作、戰略夥伴關係或類似協議，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可，並可能降低我們普通股的價值。如果我們無法獲得足夠的額外資金，我們可能會被迫削減開支，延長與供應商的付款期限，儘可能清算資產，並暫停、推遲或削減我們的開發計劃。這些行動中的任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們的創新選擇TIL方法專注於選擇和製造最強大的腫瘤反應性T細胞，以克服批量TIL的侷限性。這種方法是基於學術界開展的工作，該工作表明，在實體腫瘤類型中，大量TIL沒有顯示出益處的情況下，選定的TIL的臨牀反應有所改善。我們正在利用這項工作，為我們選定的瓷磚的大規模生產建立標準化的製造工藝。我們打算建立內部的腫瘤測序能力，加快多肽的製造和運輸，並在切除前對腫瘤進行活檢，以便能夠更早地進行測序和多肽合成。

宏觀經濟和地緣政治趨勢

我們繼續積極監測各種宏觀經濟和地緣政治趨勢的影響，例如高通貨膨脹率、供應鏈中斷和地緣政治不穩定，以及銀行倒閉對我們業務的影響。迄今為止，由於這些負面的宏觀經濟或地緣政治趨勢，我們尚未經歷重大的財務報表影響或業務中斷，包括與我們的供應商或第三方的業務中斷。我們的業務一直並可能繼續受到負面宏觀經濟和地緣政治趨勢的影響，無論我們在哪裏設有臨牀試驗地點、合同製造組織或CMO、設施或其他業務運營。

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的不確定性，過去幾年全球信貸和金融市場經歷了極端波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，通脹和貨幣供應轉變加劇，利率上升，勞動力短缺，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟衰退風險，以及經濟和地緣政治穩定的不確定性。此外，負面的宏觀經濟狀況可能會對我們未來以我們可以接受的條件獲得融資的能力產生不利影響，或者根本不能。在……裏面

此外，地緣政治不穩定和相關制裁可能繼續對全球金融市場產生重大影響，包括美國和全球金融市場的波動。

反向拆分股票

2023年7月14日，我們對我們已發行和已發行的普通股進行了7.9872股1股的反向股票拆分，並對我們每一系列已發行的可贖回可轉換優先股的轉換比例進行了比例調整。所有股份和每股金額均已追溯調整，以反映反向拆分，包括將相當於普通股面值減少的金額重新歸類為額外實收資本。根據適當證券協議的條款，普通股、已發行股票期權和限制性股票的股份按比例減少，而各自的行使價(如適用)按比例增加。由於反向拆分，有權獲得零碎股份的股東收到了現金支付，而不是收到零碎股份。

首次公開募股

2023年7月25日，我們完成了首次公開募股，根據IPO，我們以每股12.00美元的價格向公眾發行和出售了總計6666,667股普通股。扣除560萬美元的承銷折扣和佣金以及570萬美元的其他發售費用後，我們的淨收益總額為6870萬美元。2023年8月15日，承銷商行使了以每股12.00美元的價格額外購買651,608股普通股的選擇權。扣除承保折扣和佣金50萬美元后，我們的淨收益總額為730萬美元。首次公開招股結束時，所有可贖回可轉換優先股的流通股自動轉換為普通股。首次公開招股結束後，並無可贖回可轉換優先股流通股。

關於首次公開招股的結束，我們提交了我們修訂和重新註冊的公司證書，其中規定法定股本為500,000,000股，其中包括4.90,000,000股普通股和10,000,000股非指定優先股，兩者的面值均為每股0.001美元。

協作協議

以下是我們某些協作協議的關鍵條款摘要。有關我們合作協議的更詳細説明，請參閲本年度報告10-K表格中其他部分包含的合併財務報表附註6。

莫菲特合作協議

主協作協議

2021年1月，我們與Moffitt簽訂了修訂並重述的主合作協議或Moffitt協議，以修訂Moffitt與我們現在全資擁有的子公司Myst Treateutics LLC之間2019年11月至2020年3月修訂的主合作協議，目的是繼續在癌症免疫療法的研究方面進行合作。

莫菲特授予我們(1)免版税的、可再許可的、不可轉讓的、永久的、非排他性的許可證，允許我們在執行研究計劃時或通過使用根據研究計劃產生的任何數據，或通過使用根據研究計劃產生的任何數據，使用和實踐某些僅由莫菲特發明的發明，(A)用於採用細胞療法領域以外的內部、非商業性研究目的和/或(B)研究、開發、製造、使用、銷售、提供銷售或進口採用細胞療法領域的產品和/或服務，以及(2)免版税、可再許可、不可轉讓、永久使用和實施某些發明的非排他性許可，這些發明是在執行研究計劃時或通過使用莫菲特研究材料而發明的，這些發明(I)專門針對黑色素瘤特異性T細胞受體的身份，(Ii)在合作期限內或在採用細胞療法領域的合作期限結束後一年內發明，以及(Iii)由任何一方的員工或雙方的員工單獨發明

共同研究、開發、製造、使用、銷售、提供銷售或進口癌症免疫治療的產品和/或服務，包括從TIL中識別相關的腫瘤反應性T細胞。

莫菲特聯盟協議

2022年6月，我們與莫菲特簽訂了生命科學聯盟協議，以進一步擴大我們的關係，並支持我們與莫菲特現有的協議，或基礎協議。根據聯盟協議，我們將優先使用莫菲特公司開發新型TIL療法的科研、製造和臨牀能力，包括加快臨牀試驗激活、增強患者篩選和數據共享、使用莫菲特公司的細胞療法研發基礎設施、擴展用於研究的摩貝設備和生物標本，以及為我們的候選產品分配cGMP製造能力。

根據聯盟協議，我們有義務採取商業上合理的努力進一步開發til產品（定義見下文），生產til產品，在美國獲得至少一個til產品的監管批准，並在所有已經獲得til產品監管批准的國家/地區商業化til產品。就聯盟協議而言，TIL產品是指由我們或Moffitt開發並在Moffitt贊助的IND下進入臨牀開發的任何製藥、生物製藥或生物技術TIL產品。

根據聯盟協議，我們同意向Moffitt支付總額至少1750萬美元或聯盟資助金額，用於研究、開發和製造相關服務，並將於2023年6月1日起每年的6月1日在五年內平均支付。聯盟資金金額將在每個付款期結束時每年計算，並且，如果我們向Moffitt支付的年度總金額為350萬美元，超過適用的年度分期付款金額，我們將根據雙方商定的預定公式獲得未來分期付款到期金額的減少。如果每年付款總額少於350萬美元，我們將提前支付餘下的到期款項。

為執行聯盟協議，我們發行了Moffitt 91，721股普通股。作為聯盟協議項下的部分考慮，我們還同意在完成有關TIL產品的某些臨牀和監管里程碑後，向Moffitt發行額外366，884股普通股。截至2023年12月31日止的十二個月，我們向Moffitt發行了額外的91，721股普通股，原因是實現了與開始一項TIL產品的第一期臨牀試驗有關的里程碑。此外，在達到所有TIL產品的總淨銷售額的某些門檻後，我們需要向Moffitt支付基於銷售額的里程碑付款，總額最高為5000萬美元。關於上述每個股權和銷售里程碑，TIL產品包括由我們或Moffitt開發並在Moffitt贊助的IND下進入臨牀開發的任何製藥、生物製藥或生物技術TIL產品。

我們運營結果的組成部分

收入

協作收入

我們達成合作安排，其中可能包括收取預付費、基於成功的里程碑、期權行使、知識產權、研究服務、產品供應以及合作所產生的商業化產品未來銷售的版税。

武田藥品株式會社

2019年11月，我們與Millennium Pharmaceuticals，Inc.簽訂了一份發現、合作和許可協議，或稱武田協議。(also稱為Takeda Oncology），Takeda Pharmaceutical Company Limited或Takeda的全資子公司。根據武田協議，武田向我們支付了5，000萬美元的預付款，並向我們支付了3，000萬美元的額外預付款，以獲得最多兩個

選擇的發現候選人，每次行使該選擇權時，武田將向我們支付低至中八位數的額外對價。

截至2023年及2022年12月31日止十二個月，武田協議佔我們合作總收入的100%。

於2022年6月13日，武田根據其終止便利權向我們提供六個月的書面通知，終止開發計劃，該終止自2022年12月13日起生效。自2022年12月13日的有效終止日起，武田對TBio—6517的共同獨家許可終止，我們不再有義務繼續開發TBio—6517。2023年1月6日，武田根據其為方便而終止的權利，向吾等提供六個月的書面通知，終止武田協議的其餘部分，該終止自2023年7月6日起生效。截至2023年3月31日，我們停止了武田協議項下的所有工作，並且我們得出結論，截至整個武田協議終止生效日期，沒有剩餘與武田協議項下義務相關的估計服務。由於本協議已終止，我們將不會在未來根據武田協議獲得任何額外合作收入。

運營費用

研究和開發費用

研發開支主要包括我們研發活動產生的外部及內部成本，包括平臺的調整開發、產品發現工作及未來候選產品的開發。我們將研發成本按發生時支出。

外部成本包括：