美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-40288

設計治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 293-4900

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值，基於2023年6月30日（註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日）納斯達克全球精選市場普通股股票的收盤價，約為 $163,518,409.

截至2024年3月14日，註冊人普通股的流通股數量如下：s 56,494,271.

以引用方式併入的文件

註冊人2024年股東年會的最終委託書的部分，註冊人打算根據第14A條不遲於2024年4月29日向美國證券交易委員會提交，以引用的方式納入本年度報告的第三部分表格10—K。.

目錄表

第一部分

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告和本文引用的信息包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”“或這些詞語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括但不限於本年度報告第I部分第1A項“風險因素”所列的因素。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

除非上下文另有説明，本年度報告中提及的術語“設計”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Design Treateutics，Inc.，而提及我們的“普通股”是指我們有投票權的普通股。

商標和服務標誌

“Design Therapeutics”、“Design”、“Genetac”、Design徽標和Design Therapeutics，Inc.的其他商標、商品名或服務標誌。本年度報告中表格10—K中的所有資料均為Design Therapeutics，Inc.的財產。本年報表格10—K中出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有人的財產。

與我們業務相關的風險摘要

投資我們的普通股有很高的風險.以下是與我們業務相關的重大風險列表。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。有關本概要所列風險以及我們面臨的其他風險的其他討論載於本年報第一部分第1A項下的“風險因素”一節。與我們業務相關的部分重大風險包括以下各項：

它EM1.商務。

本年度報告中使用的Form 10-K，除非上下文指示或另有要求，否則“設計”、“我們的公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指特拉華州的Design Treateutics，Inc.。

概述

我們是一家率先研究和開發GeneTAC的生物製藥公司TM分子，這是一種新型的小分子基因靶向嵌合體治療候選分子，旨在通過解決遺傳核苷酸重複序列擴增突變引起的疾病的根本原因來改善疾病。某些由遺傳核苷酸重複擴增引起的疾病，如Friedreich共濟失調(FA)和脆性X綜合徵，可導致基因表達減少和重要蛋白質缺乏；在其他疾病，如1型強直性肌營養不良(DM1)、Fuchs內皮角膜營養不良(FECD)和亨廷頓病(HD)，核苷酸重複擴增會導致產生有毒基因產物，通常與病理性核病變和廣泛剪接中斷有關，或與形成有毒聚集體的突變蛋白的表達有關。我們的基因TACTM小分子被設計成選擇性地針對擴大的遺傳重複序列，根據疾病的原因，通過上調或下調mRNA轉錄來調節基因表達，並恢復細胞健康。作為一個平臺，我們相信GeneTACTM分子在目前未解決的退行性、單基因核苷酸重複序列擴張性疾病中具有廣泛的潛在適用性，這些疾病影響着全球數百萬人。

在我們的FA Lead計劃的臨牀前研究中，我們觀察到FA患者和AN患者多種細胞類型的Frataxin(FXN)水平恢復。體內利用我們的FA GeneTAC建立FA小鼠模型TM分子。在齧齒動物和非人靈長類動物(HHP)中觀察到的良好耐受性的劑量，FA GeneTACTM這些分子實現了對大腦和心臟的生物分佈，這些器官受FA影響的關鍵器官，其濃度超過了觀察到的恢復FA患者細胞中FXN水平的濃度。此外，與這種有利的靶器官生物分佈一致，我們觀察到在FA動物模型中用我們的FA GeneTAC處理後，在腦和心臟中內源性FXN表達增加，TM分子。2022年2月，我們的領先FA Genetac的新藥研究申請（IND）TM作為先前的DT—216候選產品配製的小分子DT—216已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准開始I期臨牀試驗。2022年12月，我們報告了單次遞增劑量（SAD）I期臨牀試驗的積極初步數據，顯示DT—216總體耐受良好，並表現出克服導致FA的FXN轉錄障礙的能力，在應答最高的隊列中FXN mRNA增加超過兩倍。這些數據支持了DT—216在既往DT—216候選產品的多次遞增劑量（MAD）I期臨牀試驗中的後續進展。2023年8月，我們報告了MAD I期臨牀試驗的數據，顯示在每週靜脈給藥3次後，血漿和骨骼肌組織中的DT—216水平均為一過性。這種短暫暴露足以導致組織中FXN mRNA的增加，但可能需要更長的暴露來驅動FXN mRNA和蛋白質的持續增加。在MAD研究中，DT—216通常耐受良好。在接受既往DT—216候選產品的患者中，我們觀察到5例注射部位血栓性靜脈炎病例，我們認為這可歸因於製劑輔料。然後，我們將重點轉移到開發具有改進配方的DT—216，以實現更高暴露量和長期給藥治療FA。這些努力產生了新的候選產品DT—216P2，其使用相同的原料藥DT—216。在非臨牀研究中，我們觀察到DT—216 P2的DT—216血漿水平高於先前使用DT—216候選產品進行的研究。此外，我們觀察到DT—216P2多次靜脈給藥後注射部位耐受性良好。我們的目標是在2024年底前完成GLP研究，並在獲得監管部門批准的情況下，預計在2025年啟動DT—216P2在FA患者中的臨牀試驗。

2022年12月，我們提名了第二個GenetacTM小分子DT—168，一種治療FECD的滴眼劑。測試時 體外培養在FECD患者來源的角膜內皮細胞中，我們的FECD GeneTACTM分子導致致病性核RNA病灶的強烈減少，並將關鍵的錯誤剪接轉錄物校正到在來自未受影響供體的對照角膜內皮細胞中觀察到的水平。DT—168耐受性良好，通過滴眼液給藥後，在動物模型中觀察到DT—168在角膜內和通過角膜分佈。我們相信這些臨牀前數據支持我們新型GeneTAC的潛力，TM小分子來糾正FECD最常見的潛在遺傳原因。我們於2023年底提交了DT—168的IND，並獲得FDA批准。我們預計將於2024年啟動DT—168的第一階段開發。我們目前正在對FECD患者進行一項觀察性研究，計劃招募200名患者，以確認在運行試驗的背景下的疾病特徵和惡化，並確定FECD患者的特徵，以更快的疾病進展風險。這將為我們後續的臨牀開發工作提供信息，我們相信這可能會增加DT—168項目成功的可能性。

我們的第三個項目基於GenetacTM平臺專注於HD。我們目前正在對兩個有前途的HD GeneTAC進行臨牀前研究TM候選分子、候選分子1和候選分子2。我們已經觀察到，在HD患者細胞中，用我們的HD GeneTAC處理後，突變HTT（mtHTT）mRNA和蛋白質減少，野生型HTT（wtHTT）保留TM候選分子。在 體內在zQ175DN小鼠（HD動物模型）中的研究，我們觀察到，在全身給予我們的HD GeneTAC 8周後，大腦紋狀體中mtHTT RNA和蛋白質減少超過50%，TM候選分子。在同一項研究中，wtHTT mRNA和蛋白質水平在用我們的HD GeneTAC處理後被保留，TM候選分子。我們的HD GeneTACTM候選分子在所有測試劑量下在齧齒動物和NHP中均表現出良好的耐受性。我們相信這些數據支持我們HD Genetac的潛力TM候選分子來糾正HD的根本原因。我們計劃在非臨牀研究中繼續評估這些HD候選分子，並期望提名其中一個作為開發候選分子。

我們的第四個項目基於GenetacTM平臺專注於DM1。多個DM1 GeneTACTM分子引起DM1患者肌細胞核病灶的強烈減少和剪接缺陷改善至健康個體肌細胞中觀察到的水平。我們計劃繼續評估DM1 Genetac的特性TM在這兩種物質中， 體內和體外培養臨牀前研究，以提名候選人。

我們在推進Genetac方面繼續取得重大進展，TM在臨牀前研究中的產品組合，以解決其他疾病，並打算宣佈更多的候選產品，因為他們的進展到臨牀。

我們相信Genetac的結構和作用機制，TM分子可以提供基因組療法的疾病改變潛力，同時還提供廣泛的組織生物分佈、保留內源性調控控制元件的異常基因表達的解決，並利用已建立的小分子製造、調控和分佈框架。

我們的GeneTACTM站臺

我們使用我們專有的GenetacTM該平臺旨在設計和開發由核苷酸重複擴增驅動的遺傳性疾病的治療候選人。患有核苷酸重複擴增疾病的個體天生就具有特定核苷酸序列的異常擴增片段，突變基因中通常存在數百至數千個過量重複序列。過量重複次數越多，可能導致更嚴重的疾病，有時更迅速的進展形式。核苷酸重複擴增已被確定為影響數百萬人的40多種衰弱性退行性疾病的根本原因。目前，還沒有批准的治療方案來解決任何核苷酸重複擴增疾病的原因。

基因的特定DNA序列可以通過一個稱為轉錄的過程生成RNA。RNA反過來又被用作模板來製造控制細胞功能的蛋白叫翻譯。轉錄和翻譯共同負責基因的表達。在DNA中有核苷酸重複擴增的個體可以經歷不同的轉錄改變。在某些疾病中，如FA，轉錄機制停滯在異常擴增的重複序列上，導致一種稱為FXN的關鍵蛋白質的生產不足。在其他情況下，例如在DM 1中，由核苷酸重複擴增突變引起的異常RNA轉錄物被錯誤加工，導致下游毒性和細胞功能障礙的級聯反應。

GeneTACTM分子代表了一類新的小分子，設計用於作用於多種疾病，選擇性地靶向遺傳重複序列，通過上調或下調mRNA轉錄調節基因表達，並恢復細胞健康。我們已經開發了一個專有的框架，結合了我們對藥物化學和結構—活性關係的理解，使我們能夠設計DNA靶向部分，這些部分通過接頭連接到參與和調節轉錄機制的配體部分。GeneTACTM分子是非雙功能的，這意味着它們由兩個主要部分組成，每個部分都具有獨特的功能：

GeneTAC的結構TM分子的設計是為了使它們能夠通過靶向突變的等位基因和調節細胞中的轉錄機制，在導致疾病的核苷酸重複擴增的位置特異性地發揮作用。因此，細胞可以恢復正常生理控制下的正常蛋白質亞型的基因表達和生產。GeneTAC的多功能性TM平臺允許我們設計GeneTACTM分子朝向特定的核苷酸重複擴增目標，而不考慮重複次數，並通過以下方式之一對其進行定製以解決潛在的疾病特異性基因調控功能障礙：

我們對GeneTAC性質的理解TM分子是基於對我們設計和合成的化合物的數據驅動的評估，以及我們對FA、FECD、HD和DM1測試的最先進化合物的經驗體外培養和體內。我們繼續開發不同配置的DNA靶向、連接物和配體部分的技術訣竅，這些技術驅動最適合用於治療每種特定疾病的根本原因的分子的藥物特性。對GeneTAC的理解TM化學使我們能夠產生多個候選對象，以具有最佳的潛在治療和藥物特性。

我們的節目

我們正在開發GeneTAC的產品組合TM設計用於解決由遺傳核苷酸重複擴增引起的遺傳性疾病的候選產品，這些疾病具有緊急的醫療需求，目前還沒有獲得批准的疾病修改治療方法。因為GeneTACTM由於分子被設計為一類新型的疾病改善小分子治療候選物，我們選擇了我們認為潛在原因適合使用我們的技術進行幹預的疾病方案，並優先考慮我們的開發工作，其中我們認為有一個明確有效的途徑通過臨牀開發推進這些候選物，目標是為患者提供疾病改善治療。

我們的主要候選人和早期開發計劃彙總在下表中的圖1：

圖1：GeneTACTM管道

FA計劃概述（DT—216和DT—216P2）

我們的FA計劃的重點是開發一種潛在的疾病改善治療。FA是一種毀滅性的單基因、常染色體隱性進行性疾病，由低水平內源FXN引起，這是由於FXN基因第一內含子中異常擴增的GAA三聯體重複序列擴增，其編碼線粒體蛋白FXN。該疾病的特徵是脊髓小腦共濟失調、構音障礙、錐體無力、深部感覺喪失、肥厚性心肌病、骨骼異常和糖尿病。臨牀發作最常發生在青春期前後，成年早期導致嚴重殘疾，伴有大量功能喪失、輪椅依賴和生活質量下降。受影響的個體預期壽命縮短，許多人在生命的第四個十年末期因心肌病併發症而過早死亡，.

據估計，FA的流行率為40，000—50，000分之一，影響了居住在美國的5，000多人和20，000多人。我們的FA GeneTACTM候選人的目的是通過恢復功能性FXN蛋白水平來解決疾病的遺傳基礎。2023年8月，我們報告了MAD I期臨牀試驗的積極數據，該試驗使用之前的DT—216候選產品，顯示DT—216總體耐受性良好，並顯示出克服導致FA的FXN轉錄障礙的能力。MAD試驗的數據表明，可能需要更持續的暴露來實現FXN表達的更持久的增加，我們觀察到5例注射部位血栓性靜脈炎病例，我們認為這些病例歸因於之前DT—216候選產品中的製劑輔料。我們選擇在MAD試驗中完成300 mg隊列的劑量遞增，原因是擔心在較高劑量多次給藥時注射部位血栓性靜脈炎可能惡化。然後，我們將重點轉移到開發具有改進配方的DT—216，以實現更高暴露量和長期給藥治療FA。這些努力產生了新的候選產品DT—216P2，其使用相同的原料藥DT—216。在非臨牀研究中，我們觀察到DT—216 P2給藥後的DT—216血漿水平高於既往DT—216候選產品的研究。此外，我們觀察到DT—216P2多次靜脈給藥後注射部位耐受性良好。2023年10月，我們撤回了之前DT—216候選產品的IND，並計劃提交一份新的IND，包括DT—216P2。我們的目標是在2024年底前完成GLP研究，並在獲得監管部門批准的情況下，預計在2025年啟動DT—216P2在FA患者中的臨牀試驗。

FECD計劃概述（DT—168）

我們的FECD計劃的重點是開發一種潛在的疾病改善的醫學治療的FECD。FECD的特徵是角膜內皮的進行性退化和隨後的視力喪失。這種遺傳性眼部疾病在美國影響數百萬人，大約75%的病例是由轉錄因子4（TCF4）基因內的CTG三核苷酸重複擴增引起的，導致致病性RNA病灶的形成，全局剪接失調，細胞功能障礙，並最終導致角膜內皮細胞的損失。由於缺乏批准用於FECD的疾病改善療法，角膜手術是目前唯一批准的用於恢復視力的手術。我們的方法利用我們的FECD GenetacTM選擇性靶向TCF4基因中擴增的CTG重複序列以減少RNA病灶形成和錯誤剪接。我們相信我們的臨牀前數據支持我們的FECD GeneTAC的潛力TM小分子來糾正FECD最常見的潛在遺傳原因。我們於2023年底提交了DT—168的IND，並獲得FDA批准。我們預計將於2024年啟動DT—168的第一階段開發。我們目前正在對FECD患者進行一項觀察性研究，計劃招募200名患者，以確認在運行試驗的背景下的疾病特徵和惡化，並確定FECD患者的特徵，以更快的疾病進展風險。這將為我們後續的臨牀開發工作提供信息，我們相信這可能會增加DT—168項目成功的可能性。

HD計劃概述

我們的HD計劃專注於開發一種潛在的疾病改善治療HD。HD是一種顯性遺傳的單基因神經退行性疾病，其特徵是進行性運動、認知和精神障礙。HD的症狀通常出現在30至50歲之間，並在接下來的10至25年內惡化，平均在運動體徵和症狀發作後約15年內導致死亡。患有晚期HD的人需要全職護理來幫助他們的日常活動，他們最終死於肺炎，心力衰竭或其他併發症。HD是由導致HTT基因外顯子1中CAG三聯體重複數增加的突變引起的。突變體HTT的表達對許多細胞功能產生負面影響，導致神經元死亡和腦萎縮，表現為症狀。據估計，在美國大約有40，000人患有症狀性HD。美國有超過20萬人面臨患HD的風險。我們的HD GeneTACTM分子被設計成通過降低突變HTT基因的表達同時保留正常HTT基因表達來解決疾病的遺傳原因。我們有兩個很有希望的HD GenetacTM顯示出選擇性降低HD患者來源細胞以及HD小鼠模型中突變HTT等位基因表達的候選分子。我們計劃在非臨牀研究中繼續評估這些HD候選分子，並期望提名其中一個作為開發候選分子。

DM1計劃概述

我們的DM1計劃專注於開發一種潛在的疾病改善治療DM1。DM1是一種單基因、常染色體顯性、進行性神經肌肉疾病，影響骨骼肌、心臟、大腦和其他器官。主要特徵包括肌肉無力、肌強直（緩慢肌肉鬆弛）和早期白內障。此外，受影響的個體經常經歷心律失常，神經心理功能的改變和胃腸道症狀。DM1是由DMPK基因突變引起的，估計遺傳流行率為2300—8000人中有1人，影響美國超過7萬人，歐洲超過9萬人。我們的DM1 GenetacTM分子被設計為通過防止突變基因產物的表達和由此導致的致病性核病灶來解決疾病的遺傳原因。我們計劃繼續評估DM1 Genetac的特性TM在這兩種物質中， 體內和體外培養臨牀前研究，以提名候選人。

研究計劃概述

我們還在推進我們的GenetacTM候選產品組合用於其他疾病的開發。此外，我們的藥物化學經驗，TM分子可以讓我們更快地設計GenetacTM其他建議的適應症。

我們的戰略

我們的目標是利用我們的GenetacTM該平臺旨在設計、開發和商業化一系列疾病修飾治療候選物，旨在治療廣泛的遺傳性核苷酸重複擴增疾病，這些疾病急需滿足。為了實現我們的目標，我們打算：

我們的歷史和團隊

我們公司成立的目的是設計、開發和商業化一類新型的小分子治療候選物（GeneTAC，TM分子），旨在直接解決遺傳疾病的潛在基礎。為實現這一目標，我們組建了一支管理團隊，在設計、開發和商業化治療嚴重疾病的藥物方面擁有豐富經驗。

我們的公司由Pratik Shah博士創辦。Aseem Z安薩裏博士Shah博士是我們的聯合創始人、總裁、首席執行官兼董事長，在創建和領導生物製藥公司和醫療保健投資決策方面擁有超過30年的經驗。Ansari博士，我們的聯合創始人，是國際公認的轉錄調控和DNA靶向分子的先驅，聖裘德兒童研究醫院化學生物學和治療學系主任。肖恩·傑弗里斯博士我們的首席運營官，為新興和大型生物製藥公司帶來了超過20年的業務發展，投資組合管理和研發戰略經驗。在灣金，醫學博士，我們的首席醫療官，作為一名醫生，在醫療和生物技術領域擁有超過25年的經驗，並通過臨牀開發將多種療法提交FDA審批。

基因組藥物背景

什麼是遺傳病？

當DNA的變化，稱為突變，擾亂正常的細胞功能時，就會發生遺傳病。這些突變的範圍從個體DNA中單個核苷酸的改變到影響許多基因甚至整個染色體的重大異常。當單個基因發生突變時，這種疾病被稱為單基因疾病。已確定10,000多種單基因疾病，其中許多是嚴重疾病，共同影響全球數百萬人，其中大多數人沒有有效的治療選擇。

什麼是基因組醫學？

基因組藥物是在瞭解疾病的遺傳原因的基礎上創造的，針對基因水平上的特定缺陷，有可能解決疾病的根本原因並恢復細胞功能。

基因組學的技術和科學進步已經確定了治療幹預的可能基因靶點。已經開發了幾種方法來解決由基因突變引起的疾病，包括寡核苷酸、信使核糖核酸、基因治療和基因編輯。雖然這些技術在過去十年中產生了許多候選產品，但由於以下原因，重大挑戰限制了它們在臨牀上的實用性：

我們平臺的優勢

我們正在使用我們的GeneTACTM開發小分子基因組藥物候選的平臺，旨在提供對基因轉錄的精確調控。我們相信GeneTACTM與其他基因組醫學模式相比，Platform可能提供幾個潛在的機制和開發優勢，包括：

通過結合基因組藥物的疾病改變潛力與小分子的藥物類性質，製造和物流優勢，我們相信，TM分子可以被開發為遺傳疾病的新治療選擇，而遺傳疾病改變治療方法以前是難以實現的。

我們的投資組合

弗裏德賴希共濟失調

疾病概述、患病率、當前治療前景和我們的方法

FA是一種單基因、常染色體隱性、進行性多系統疾病，其影響高度依賴線粒體功能的器官系統，最終導致神經、心臟和代謝功能障礙。臨牀表現包括腿和手臂協調不良，進行性失去平衡和行走能力，全身無力，感覺喪失，脊柱側凸，肥厚性心肌病和心律失常，以及葡萄糖耐量不良，包括糖尿病。FA患者還報告視力、聽力和言語受損。FA嚴重損害生活質量，喪失獨立性、身體限制和減少參與社會活動和工作。

死亡的主要原因（約60%的FA患者）是心律失常或心力衰竭，平均預期壽命降低至約35—40歲。

FA是由低水平的內源FXN引起的，這是由於FXN基因第一內含子中發現的異常擴增的GAA三聯體重複。重複序列的數量範圍從健康個體中的高達約30個GAA重複序列到FA患者中的超過數百個到超過1，000個。擴增的三聯體重複導致基因沉默和生產FXN蛋白的能力降低，這是線粒體和最終整個細胞正常運作所必需的。FXN水平與疾病嚴重程度呈負相關，當水平降低至正常健康個體的約25%水平時，鐵穩態和鐵硫簇合成受損，導致正常線粒體功能的普遍受損。雜合子攜帶者通常具有正常個體的大約一半的FXN水平，但無症狀，因此平均而言，FA患者中FXN蛋白水平加倍以達到攜帶者水平或更高水平預期將恢復線粒體功能並提供治療益處.

FA的遺傳基礎見下圖2。

圖2：FA的遺傳基礎

FA的臨牀病程是漸進性的，大多數患者在青少年時期表現為步態共濟失調和脊柱側凸。在疾病發作後大約10年，大多數患者由於身體和腿部逐漸失去平衡和肌肉無力而失去行走能力，需要輪椅。最終，舌頭和喉嚨的肌肉無力使吞嚥和進食變得困難，幾乎所有的患者都會經歷某種程度的構音障礙（言語減慢/模糊），這限制了溝通。大約50%的FA患者發展為葡萄糖耐受不良，大約30%發展為糖尿病。超過三分之二的FA患者基線時存在心臟異常，包括心律失常、傳導異常或肥厚性心肌病。心臟異常導致FA患者死亡率的約60%。FA顯著降低預期壽命，並損害患者及其家人的生活質量，使其喪失獨立性、身體限制和減少參與社會活動和工作。

據估計，FA的流行率為40，000—50，000分之一，影響了居住在美國的5，000多人和20，000多人。

2023年2月28日，Reata Pharmaceuticals宣佈FDA批准omaveloxolone用於治療成人和16歲及以上青少年的FA。此外，有幾種候選產品處於臨牀開發中，但無論是omaveloxolone還是這些候選產品都沒有顯示出恢復內源性FXN蛋白缺陷的能力，後者是該疾病的根本原因。對疾病改善療法的醫療需求仍然很高，我們相信， GeneTACTM分子呈現出高度吸引力和差異化的特徵。

我們的FA計劃基於GenetacTM小分子由DNA靶向部分組成，所述DNA靶向部分被設計成靶向FA患者FXN基因第一內含子中的擴增GAA重複序列，所述DNA靶向部分與配體部分連接，所述配體部分被設計成募集內源性轉錄延伸複合物以解鎖轉錄機制，並將內源性FXN蛋白的產生恢復到治療水平。

臨牀前數據

我們認為，迄今為止，我們的臨牀前研究結果支持FA GeneTAC的假設，TM分子可以賦予FA患者臨牀益處。在 體外培養在FA患者的原代細胞和FA患者幹細胞衍生的神經元和心肌細胞中的實驗中，在暴露於FA GeneTAC後觀察到FXN mRNA和蛋白質恢復的穩健和持久的增加，TM分子，即使在低納摩爾（nM）濃度。在臨牀前研究中，FA GeneTACTM在疾病的關鍵器官，包括心臟，大腦，肌肉和脊髓中，分子達到治療相關濃度，劑量在多個物種中耐受良好。

我們評估了FA GenetacTM活性 體外培養和體內疾病模型，包括多種類型的FA患者細胞，如原代白細胞、淋巴母細胞、心肌細胞和源自幹細胞的神經元。 活體內在Pook800J小鼠模型中進行了研究，該模型包含在缺乏內源性小鼠FXN的遺傳背景上半合子插入約800個GAA重複序列的人類疾病等位基因。

FA患者源性神經元FXN mRNA和蛋白的增加

連續暴露於低劑量DT—216（10或100 nM）可增加FA患者幹細胞系衍生神經元的FXN表達（圖3）。FXN mRNA水平的增加先於FXN蛋白的增加，這與基因表達的典型模式一致。值得注意的是，用10或100 nM DT—216連續處理後FXN蛋白水平的增加導致了相似的FXN蛋白水平，其也與培養物中的非FA患者來源神經元相似且不超過（圖3右圖中的灰色水平條）。

圖3：FA患者源神經元中FXN mRNA和蛋白質水平

圖3.將FA患者來源的神經元與10或100 nM DT—216連續孵育，並在第3、7、10和14天收穫細胞以測定FXN mRNA（左）或蛋白質（右）水平。數據描述為平均值± SD（n = 3/組）。灰色水平條（右圖）表示第14天非FA患者來源神經元中FXN蛋白水平的範圍。

在Pook800J小鼠的臨牀前研究中，我們觀察到FA GeneTAC治療後心髒和腦組織中FXN蛋白水平增加，TM分子。

DT—216先前開發工作的背景

在我們FA先導項目的臨牀前研究中，在齧齒動物和NHP中觀察到耐受性良好的劑量下，FA GeneTACTM這些分子實現了對大腦和心臟的生物分佈，這些器官受FA影響的關鍵器官，其濃度超過了觀察到的恢復FA患者細胞中FXN水平的濃度。與這種有利的靶器官生物分佈一致，我們觀察到在FA動物模型中用我們的FA GeneTAC處理後，TM分子。2022年2月，我們的主要FA GeneTAC的INDTM小分子DT-216作為之前的候選產品DT-216被FDA批准為

啟動第一階段臨牀試驗。2022年12月，我們報告了SAD第一階段臨牀試驗的積極初步數據，表明DT-216總體耐受性良好，並顯示出克服導致FA的FXN轉錄損傷的能力，在反應最高的隊列中，FXN mRNA增加了兩倍以上。這些數據支持了DT-216在先前候選DT-216產品的MAD第一階段臨牀試驗中隨後的進步。

2023年8月，我們完成了先前候選產品DT-216的MAD階段1臨牀試驗。MAD第一階段臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估在成年FA患者中靜脈注射先前的DT-216候選產品的多次遞增劑量。主要和次要研究目標是評估FA患者每週服用先前候選DT-216的三劑的安全性和耐受性，以及藥代動力學(PK)。作為一項探索性目標，我們還評估了在第三週給藥前基線和第二週和第七天獲得的骨骼肌活檢組織中DT-216水平和FXN。研究參與者被隨機分成三組，每週接受三次靜脈注射，分別是100 mg、200 mg和300 mg的安慰劑(N=9、3、8、9)。兩名受試者因急性COVID而沒有回來接受劑量後的肌肉活組織檢查(一名在200毫克組，一名在300毫克組)。

在與先前的DT-216候選產品進行的MAD試驗中，我們觀察到DT-216在血漿和肌肉中的水平是相似的，在血漿和肌肉中的暴露都是短暫的。在每週三次靜脈注射之前的DT-216候選產品後，我們觀察到血漿PK的特徵是α相延長，僅幾小時後血漿迅速下降，7天后達到~10 nm。我們還在200 mg和300 mg的隊列中觀察到，在第三週劑量後兩天，組織中DT-216的水平約為8-10 nm，在第三週劑量後七天，組織中的DT-216水平約為1 nm。

圖4：之前的DT-216候選產品第一階段MAD試驗：第三次注射後血漿和肌肉DT-216 pk

圖4.研究參與者被隨機分為100 mg、200 mg和300 mg三組，每週接受三次DT-216候選產品的靜脈注射。在指定的時間點採集血漿和肌肉活檢樣本，用LC-MS/MS測定DT-216水平。

在FA患者中，DT-216的肌肉暴露低於動物研究的預測，但足以在骨骼肌中導致顯着的藥效反應。對第一階段MAD研究中肌肉FXN mRNA水平的探索性分析表明，300 mg隊列中的FA患者在第三週劑量後兩天的FXN mRNA水平顯著高於安慰劑組(P

圖5：之前的DT-216候選產品第1階段MAD試驗：FXN在FA患者中的表達

圖5.前DT-216候選產品第三週劑量後2天和7天，用內含子跨越RT-qPCR檢測FA患者的剪接後FXN mRNA。左：使用非參數Wilcoxon Rank-Sum模型進行探索性分析。數據以平均值±SE表示。NS，不顯著。右：百分位數和四分位數假設MAD研究中FA患者的基線是來自觀察性肌肉活檢研究的FA患者FXN信使核糖核酸的中位數。

在之前的候選DT-216產品或安慰劑靜脈注射三次後，DT-216通常耐受性良好。沒有嚴重或嚴重的不良事件，也沒有與治療相關的中斷。所有不良反應均為輕度或中度。在接受DT-216產品候選的患者中，觀察到5例注射部位血栓性靜脈炎；100 mg隊列中有1例輕度；200 mg隊列中有3例輕度；300 mg隊列中有1例中度，安慰劑組沒有。非臨牀研究表明，注射部位的反應可歸因於之前的DT-216候選產品中的配方輔料。

我們相信，我們的MAD第一階段試驗的結果強調了DT-216作為一種潛在的FA疾病修改治療方法的前景。我們選擇在這個第一階段試驗中完成300 mg隊列的劑量遞增，因為我們擔心多次給藥的高劑量可能會惡化注射部位的血栓性靜脈炎。然後，我們將重點轉向開發具有改進配方的DT-216，以實現更高的暴露和長期給藥來治療FA。這些努力導致了一種新的候選產品，我們稱之為DT-216P2，它使用相同的藥物物質DT-216。在非臨牀研究中，我們觀察到DT-216P2的血漿PK比之前的DT-216候選產品更高、更持久。此外，在多次靜脈注射DT-216P2後，我們觀察到良好的注射部位耐受性。2023年10月，我們撤回了之前的DT-216候選產品的IND，並計劃提交具有DT-216P2的新IND。

新產品候選DT-216P2非臨牀數據

我們開發了一種新的候選產品DT-216P2，使用了一種專有的新型賦形劑。在非GLP研究中，DT-216P2比以前的候選產品DT-216表現出更好的性能，其特徵如下：

如圖6所示，當在NHP中通過靜脈注射給予既往DT—216候選產品時，我們觀察到血漿中DT—216濃度的α相延長和快速降低。相比之下，DT—216 P2在第1天和第7天的血漿藥物水平為既往DT—216候選產品的1/10至1/4時高出10至> 100倍。這可以解釋為一個較短的α

DT—216P2與既往DT—216候選產品相比觀察到的相差，因為既往和新候選產品之間的消除半衰期相似。

當DT—216 P2皮下給藥時，我們還觀察到持續暴露特徵，與既往通過靜脈注射給藥的DT—216候選產品相比，第7天1/80和1/8劑量水平的暴露量分別增加了2倍和30倍以上。通過皮下給藥DT—216P2達到的血漿PK顯示為鈍的C最大值以及更低的峯谷波動。

圖6：NHP中新候選產品DT—216P2 PK

圖6.左：雄性食蟹猴每週一次IV注射給藥既往DT—216候選產品或DT—216 P2。每週重複給藥後，在指定時間採集血漿和組織，通過LC—MS/MS測定DT—216水平。右：雄性食蟹猴每週一次接受既往DT—216候選產品IV注射或每日皮下注射DT—216 P2。在指定時間採集血漿樣本，通過LC—MS/MS測定DT—216水平。數據表示為平均值± SD。數據反映了不同時間的單獨實驗，在頭對頭研究中沒有觀察到結果。

在既往DT—216候選產品的I期MAD臨牀試驗中，我們觀察到組織中的DT—216濃度與血漿暴露相當，這是小分子藥物的典型情況。在非臨牀研究中，通過靜脈注射每週一次給予新產品候選物DT—216 P2也顯示出組織藥物水平與血漿藥物水平相當（圖7）。這表明，NHP血漿中觀察到的持續暴露可能轉化為人體組織中的持續暴露。

圖7：新候選產品DT—216P2在NHP中的PK與既往候選產品DT—216在人體中的PK相比

圖7.左：研究受試者隨機接受200 mg和300 mg隊列中既往DT—216候選產品每週三次靜脈注射。在第3次每週給藥後的指定時間點採集血漿和肌肉活檢樣本，通過LC—MS/MS測定DT—216水平。數據表示為平均值± SD。右：雄性食蟹猴每週一次IV注射DT—216 P2。每週重複給藥後，在指定時間採集血漿和肌肉組織，通過LC—MS/MS測定DT—216水平。數據表示為平均值± SD。

該新候選產品DT—216P2似乎與靜脈注射或通過外周或中央途徑輸注相容，並且在非臨牀研究中證明其適用於皮下給藥途徑。當在NHP中每日或每週皮下給藥時，我們觀察到圖8所示的血漿PK特徵。

圖8：NHP中每日或每週皮下給藥的新產品候選DT—216P2 PK

圖8.雄性食蟹猴每週一次或每日一次皮下注射DT—216 P2。在指定時間採集血漿樣本，通過LC—MS/MS測定DT—216水平。數據表示為平均值± SD。數據反映了不同時間的單獨實驗，在頭對頭研究中沒有觀察到結果。

在非GLP動物研究中，觀察到DT—216 P2可解決既往DT—216候選產品中觀察到的注射部位反應，適合進行確證性GLP研究。發現在大鼠和NHP中重複給予DT—216 P2的耐受性良好，劑量比既往DT—216候選產品更高且更持久。通過在製劑中使用一種專有的新型輔料，獲得了DT—216P2的有利特徵。我們的目標是在2024年底前完成GLP研究，並在獲得監管部門批准的情況下，預計在2025年啟動DT—216P2在FA患者中的臨牀試驗。

鑑於DT—216P2的暴露特徵，我們計劃在健康志願者中進行一項單次給藥的I期臨牀試驗，以觀察PK和注射部位耐受性，併為長期研究確定給藥途徑和頻率。單次給藥I期臨牀試驗的結果將為FA患者後續臨牀試驗的設計提供信息，以確定安全性、耐受性和對內源性FXN水平的影響。

Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）

疾病概述、患病率、當前治療前景和我們的方法

FECD是一種遺傳性眼部疾病，其特徵是雙側角膜內皮細胞（CEC）變性和進行性視力喪失。通常，這種疾病在40歲以後出現，可以通過常規的眼科檢查發現。隨着年齡的增長，CEC變得功能失調和退化，最終液體積聚在角膜（角膜水腫）。隨着疾病的進展，FECD導致視力下降，對比敏感度下降，眩光，並最終導致角膜失明。其他症狀包括眼睛疼痛和砂礫。

這種遺傳性眼部疾病影響着全世界數百萬人。超過70%的FECD病例是由TCF4基因中的CTG核苷酸重複序列擴增引起的，其轉錄成形成核病灶並隔離剪接蛋白的致病性TCF4 RNA，導致轉錄物錯誤剪接（剪接病）和CEC丟失。CEC擁有體內已知最長的TCF4重複擴張，這可能解釋了為什麼角膜是唯一受影響的組織。目前沒有有效的治療幹預措施來解決疾病的根本原因。角膜移植術的各種形式，包括角膜移植，構成了矯正晚期FECD的唯一治療選擇。

我們的FECD計劃利用我們在Genetac設計方面的專業知識TM小分子來解決疾病的根本原因。FECD基因TACTM我們設計的分子已被證明可以顯著減少FECD CEC培養中的核病灶並改善剪接病變，這些培養來自最終接受角膜移植的捐贈者的角膜組織。

2022年12月，我們提名DT-168作為FECD的開發候選者。DT-168是GeneTACTM以TCF4基因中的CTG重複序列為靶點的小分子，在保留野生型TCF4表達的同時，選擇性地降低含有擴展的等位基因的轉錄。DT-168是目前唯一的治療開發計劃，旨在解決FECD的遺傳根本原因，同時受益於小分子的有利發展優勢，包括它被設計為用作眼藥水。我們在2023年底提交了DT-168的IND，並已獲得FDA的批准。我們預計將於2024年啟動DT-168的第一階段開發。

臨牀前數據

在臨牀前研究中，當我們的FECD候選藥物DT-168處理含有毒性核TCF4 RNA的FECD患者CECs時，我們觀察到致病核病灶的減少，並且隨着治療時間的延長，病灶減少的效果也越來越好。治療6天后，DT-168減少毒性核灶的效力約為24 NM，治療14天后，DT-168減少毒性核灶的效力約為4 NM(圖9)。

圖9：FECD GeneTACTMFECD患者分離的CECs中致病TCF4病灶的分子減少

在用DT-168處理後的初級健康和FECD CECs中，野生型TCF4轉錄本不受影響。我們用DT-168孵育了一名健康人和一名FECD患者的CECs，然後對TCF4的mRNA進行了定量。如圖10所示，我們觀察到不同濃度的DT-168處理的CECs與賦形劑對照組相比，TCF4mRNA水平沒有明顯差異。這證實了DT-168能夠選擇性地降低含有擴展的等位基因的轉錄，同時保留野生型等位基因。

圖10：DT-168處理的CECs中野生型TCF4水平

通過抑制突變的TCF4轉錄，減少致病核灶的形成和剪接蛋白的釋放，FECD GeneTACTM分子糾正了異常剪接，從而恢復了正常的信使RNA加工。如圖11所示，DT-168分子改善了FECD患者來源的CECs的剪接病變，跨越了以前報道的在初級FECD CECs中錯誤剪接的基因。

圖11：DT-168糾正了從FECD患者分離的CECs中的異常剪接事件

我們配製了DT-168滴眼液，結果表明，在兔眼局部給藥2周後，DT-168的耐受性良好，並分佈在角膜各處。

這些發現支持DT-168作為一種潛在的疾病修改療法的進一步發展。我們在2023年底提交了DT-168的IND，並已獲得FDA的批准。我們預計將於2024年啟動DT-168的第一階段開發。我們目前正在對FECD患者進行觀察性研究，我們計劃招募200名患者，以在進行試驗的背景下確認疾病特徵和惡化，並確定有可能出現更快疾病進展的FECD患者的特徵。這將為我們隨後的臨牀開發工作提供信息，我們相信這可能會增加DT-168計劃成功的可能性。

亨廷頓病(HD)

疾病概述、患病率、當前治療前景和我們的方法

HD是一種顯性遺傳的單基因神經退行性疾病，其特徵是進行性運動、認知和精神障礙。HD的症狀通常出現在30至50歲之間，並在接下來的10至25年內惡化，平均在運動體徵和症狀發作後約15年內導致死亡。患有晚期HD的人需要全職護理，以幫助他們的日常活動，並最終死於肺炎，心力衰竭或其他併發症。大約10%的HD患者患有青少年發作性HD（JHD），其症狀在20歲前出現。JHD通常比成人發作的HD有更快的進展速度，死亡往往發生在JHD發作的10年內。

HD是由導致亨廷頓蛋白（HTT）基因外顯子1中CAG三聯體重複數增加的突變引起的。突變型HTT（mtHTT）的表達對許多細胞功能產生負面影響，導致神經元死亡和腦萎縮，症狀表現為。較長的CAG重複長度（> 50）通常與青少年或年輕成人發作HD和疾病發作後較短的生存期有關。

野生型HTT（wtHTT）被認為是成人中樞神經系統（CNS）正常神經功能的重要組成部分。據報道，它參與軸突運輸，突觸功能和細胞存活。越來越多的證據也表明正常HTT功能的喪失有助於HD病理。因此，我們相信，

可以降低mtHTT表達並減少mtHTT mRNA和蛋白質同時保留wtHTT表達的等位基因選擇性治療劑代表了高度期望的治療特性。

據估計，在美國大約有40，000人患有症狀性HD，在美國超過200，000人處於發展為HD的風險。

目前還沒有獲批的治療方法可以逆轉或減緩HD的病程，因此，患者在病情繼續惡化時只能接受藥物來管理運動和精神症狀，這給新的疾病改善療法留下了很高的醫療需求和機會。目前有幾種候選產品處於臨牀前和臨牀開發階段，旨在通過降低毒性mtHTT基因產物來解決HD的根本原因，其中大多數都旨在降低wtHTT和mtHTT。此外，所有可注射藥物候選物需要通過鞘內或紋狀體內給藥侵入性遞送到中樞神經系統。

我們的HD程序基於GenetacTM由設計成靶向HTT基因外顯子1區中的CAG重複序列的DNA靶向部分組成的分子，連接到設計成下調突變等位基因轉錄而不破壞正常HTT表達的配體部分（圖12）。因此，HD GenetacTM分子被設計為通過選擇性地減少毒性mtHTT基因產物來解決HD的根本原因，適用於廣泛的HD患者（不受單核苷酸多態性的限制），並受益於小分子治療劑的有利特性，該治療劑具有分佈到全腦並進入許多細胞的潛力。

圖12：HD：我們的方法

臨牀前數據

我們目前正在對兩個有前途的HD GeneTAC進行臨牀前研究TM在HD患者來源的細胞和zQ175DN小鼠中，候選分子1和候選分子2。這是一個已建立的HD小鼠模型，包含人類基因突變HTT區域的拷貝—我們HD GeneTAC的靶點TM分子。我們已經觀察到，在HD患者源性細胞中，mtHTT mRNA和蛋白質減少，並且wtHTT的保留。TM候選分子。我們還觀察到重複全身給藥zQ175DN小鼠腦紋狀體mtHTT mRNA和蛋白質的減少。我們相信這些數據支持我們HD Genetac的潛力TM在臨牀試驗中評估的候選分子作為HD患者的潛在治療方法。

我們評估了兩個HD GeneTACTM兩個HD患者來源的細胞系中含有不同長度的擴增CAG重複序列的候選分子。在突變等位基因中有44個重複的HD患者來源細胞中，我們觀察到暴露於HD GeneTAC後mtHTT mRNA選擇性減少約75%。TM候選分子1.在突變等位基因中有180個重複序列的HD患者來源細胞中，我們觀察到暴露於HD GeneTAC後mtHTT mRNA選擇性減少約92%。TM候選分子1（圖13）。HD GeneTACTM候選分子1還導致具有較長重複序列的HD患者來源細胞中mtHTT蛋白的更大減少（圖14）。我們在HD患者源性細胞中觀察到類似的趨勢，TM候選分子2。這些數據表明，我們的HD GenetacTM候選分子能夠以高效率選擇性地下調mtHTT基因的表達，並且有可能在具有更長重複序列的神經元中實現更大的mtHTT抑制。這是一個有利的治療特徵，因為已知突變型HTT基因中的CAG重複序列隨着疾病進展而經歷體細胞擴增，並且較長的重複序列與青少年或年輕成人發病HD相關，我們的HD GeneTACTM候選分子可以潛在地解決廣泛的HD患者的疾病負擔。

圖13：暴露於HD GeneTAC的HD患者細胞中mtHTT RNA降低TM候選分子4天

圖14：HD患者細胞中暴露於HD GeneTAC的mtHTT蛋白減少TM候選分子7天

驗證我們的HD GeneTAC的活動TM候選分子體內，我們選擇新缺失的敲入等位基因zQ175(ZQ175DN)小鼠作為疾病模型。該菌株具有突變的Htt區的副本

人類基因具有~190個CAG重複序列，可能適合於我們的HD GeneTAC的評估TM候選分子給出了它們的作用機制。在……裏面體內在zQ175DN小鼠的研究中，我們觀察到在系統服用我們的HD GeneTAC八週後，腦紋狀體中mtHTT的RNA和蛋白質減少了50%以上TM候選分子。在同一項研究中，我們的HD GeneTAC治療後wtHTT mRNA和蛋白水平保持不變TM候選分子(圖15)。

圖15：HD GeneTAC處理後zQ175DN小鼠腦紋狀體內mtHTT RNA和蛋白質的選擇性減少TM候選分子8周

我們的HD GeneTACTM在齧齒動物和NHP中，候選分子在所有測試的劑量下被證明是良好的耐受性，並且在體重、血液化學和肝功能測試中沒有導致有臨牀意義的變化。我們計劃在非臨牀研究中繼續評估這些HD候選分子，並提名其中一個作為開發候選分子。

1型肌強直性營養不良（DM1）

疾病概述、患病率、當前治療前景和我們的方法

DM1是一種顯性遺傳、單基因進行性神經肌肉疾病，影響骨骼肌、心臟、大腦和其他器官。臨牀表現包括肌無力、肌強直（肌鬆弛緩慢）、早期白內障、心律失常和神經心理功能改變。DM1是漸進性的，可能變得非常殘疾，導致生活質量差和早期死亡。

DM1是由導致DMPK基因3 '非編碼區CTG三聯體重複數量增加的突變引起的（圖16）。重複的數量範圍從健康個體中的高達約35個到DM 1患者中的數千個不等。當突變的DMPK等位基因被轉錄時，mRNA末端中高於正常數量的三聯體重複形成CUG髮夾環，在細胞核中形成稱為病灶的團塊。具體地説，突變體mRNA螯合了關鍵的CUG結合蛋白，肌盲樣蛋白1（MBNL 1），其導致致病性核病灶的形成，並抑制MBNL 1處理許多前mRNA的能力。因此，編碼關鍵蛋白質的多個前mRNA被錯誤剪接。細胞核中的這種錯誤剪接導致非典型蛋白質的翻譯，最終導致DM1的臨牀表現。當含有更高數量的CUG重複序列的突變DMPK mRNA的水平降低時，核病灶減少，MBNL 1蛋白被釋放以正常功能。這種疾病的過程如下所示：

圖16：DM1：遺傳基礎和臨牀表現

據估計，DM1的遺傳流行率為2300—8000人中有1人，影響美國超過7萬人，歐洲超過9萬人。然而，我們認為，由於缺乏可用的治療方法，患者羣體目前診斷不足。根據發病年齡，DM1通常分為四種重疊的表型：晚髮型；經典型（成人型）；兒童型；先天性（cDM1）。

DM1表型概述

所有DM1表型，除了遲髮型，都與高水平的疾病負擔和過早死亡率有關。DM1的臨牀病程是漸進性的，並且可能變得非常殘疾，特別是當更廣泛的肢體無力和呼吸肌受累發展。全身表現，如疲勞、胃腸道併發症、白內障和日間過度嗜睡，極大地影響了患者的生活質量。因此，DM 1導致身體損傷，活動受限，參與社會活動和工作的減少，並損害患者及其家人的生活質量。經典DM 1的預期壽命範圍為48—55歲。由於肌肉無力（特別是呼吸肌無力）引起的呼吸衰竭導致至少50%的早期死亡，心臟異常，包括猝死，約佔早期死亡的30%。大約25%的先天性DM1患者在18個月之前死亡，50%的患者在30多歲之前死亡。

目前還沒有批准的治療DM 1的療法，留下了很高的醫療需求和新的疾病改善療法的機會。目前有幾種候選產品處於臨牀前和臨牀開發階段，其中一種處於後期臨牀開發階段，沒有顯示出改善疾病的潛力，而其他候選產品處於臨牀前階段，尚未證明臨牀概念驗證。

我們的DM1計劃基於GenetacTM小分子候選物由設計成靶向DMPK基因3 '非翻譯區中的CTG重複序列的DNA靶向部分組成，連接到設計成下調突變擴增CTG重複序列的轉錄而不破壞正常DMPK表達的配體部分。因此，DM1 GenetacTM分子的設計是為了防止捕獲剪接蛋白併產生核焦點的CUG髮夾結構的形成。與我們的FA計劃一樣，DM1計劃旨在解決疾病的根本原因，並從小分子的有利發展優勢中受益。

臨牀前數據

我們目前正在進行DM1 GeneTAC的臨牀前研究TMDM1患者衍生細胞中的分子。我們已經觀察到在給予我們的DM1 GeneTAC後，來自多個患者的DM1細胞中核病灶減少。TM分子。我們相信這些數據支持DM1 Genetac的潛力TM分子將在臨牀試驗中作為DM1患者的潛在治療方法進行評估。

在對含有有毒核DMPK RNA的DM1患者來源的細胞進行的臨牀前研究中，我們觀察到暴露於我們的DM1基因TAC後，核病灶減少。TM分子。當有毒的核DMPK水平降低時，核焦點就會減少，釋放剪接蛋白，允許恢復正常的mRNA處理，並有可能阻止或逆轉疾病的進展。如圖17所示，我們觀察到暴露於我們的DM1基因TAC的DM1患者來源的細胞中的CUG核焦點減少TM通過熒光原位雜交成像和分析確定的分子。這種減少是在接觸我們的DM1基因TAC後的幾天內看到的TM分子。CUG核灶的減少以點狀染色減少為標誌。

圖17：暴露於DM1 GeneTAC的DM1患者細胞中CUG核病灶的減少TM分子

在DM1患者來源的肌管的臨牀前研究中，我們觀察到在暴露於我們的DM1基因TAC後，可觀察到的CUG核病灶的數量減少TM分子。如圖18所示，在將DM1患者來源的肌管暴露於我們的DM1 GeneTAC之後TM分子，我們觀察到IC每個核的平均病灶數隨劑量的減少而減少50~6 nm。

圖18：DM1基因TAC處理的DM1患者來源的肌管中的CuG核病灶TM分子

圖19：用DM1 GeneTAC處理的DM1患者來源肌管中的剪接指數校正TM分子

DM1 GeneTACTM在治療7天后，分子校正了DM1患者來源的肌管中的剪接缺陷，並將剪接指數恢復到> 90%的健康人骨骼肌成肌細胞中觀察到的剪接指數（圖19）。

我們計劃繼續評估DM1 Genetac的特性TM在這兩種物質中， 體內和體外培養臨牀前研究，以提名候選人。

發現計劃

我們還在推進我們的GenetacTM其他嚴重疾病。此外，我們的藥物化學經驗，TM分子可以讓我們更快地設計GenetacTM分子用於其他適應症。

競爭

生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，強調知識產權。我們成功設計、開發和商業化的任何候選產品都將與當前療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在核苷酸重複擴增疾病和小分子領域的技術、開發經驗和科學知識以及基礎知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

弗里德里希共濟失調症。 2023年2月，FDA批准Omaveloxolone，一種Nrf2激活劑，用於治療16歲及以上成人和青少年的FA，Omaveloxolone於2023年6月由Reata Pharmaceuticals上市。Reata Pharmaceuticals於二零二三年九月被Biogen收購。我們還了解到許多公司具有積極的臨牀階段FA項目，包括（i）Larimar Therapeutics評估CTI—1601，一種細胞穿透肽FXN重組融合蛋白，（ii）Lexeo Therapeutics評估心臟靶向FXN基因治療，（iii）Minoryx Therapeutics評估lerigetics，一種PPAR—gamma激動劑，和（iv）PTC Therapeutics評估vatiquone，一種15—脂氧合酶抑制劑。此外，幾家公司表示，他們有FA的基因治療計劃，包括CRISPR Therapeutics，Prime Medicine，Lacerta Therapeutics，Solid Biosciences和Voyager Therapeutics。

Fuchs角膜內皮營養不良症。我們知道許多公司具有積極的臨牀階段FECD項目，包括（i）Aurion Biotech評估Vyznova，用於移植的擴增供體細胞，（ii）Emmecell評估通過注入前房的磁性納米顆粒遞送的供體角膜內皮細胞，（iii）Kowa Pharmaceutical評估Ripasudil，一種Rho激酶抑制劑，用於與角膜手術結合使用，（iv）Santen Pharmaceutical評估STN1010904，一種mTOR抑制劑，和（v）Trefoil Therapeutics評估TTX1114，一種通過前房內注射遞送的工程化FGF 1，用於與角膜手術結合使用。

亨廷頓病我們知道許多公司具有活躍的臨牀階段HD項目，包括（i）AskBio評估AV遞送的膽固醇24—羥化酶基因（ii）Hoffmann—La Roche AG評估Tominersen，一種反義寡核苷酸，（iii）Prilenia Therapeutics評估σ—1受體激動劑，（iv）PTC Therapeutics評估剪接調節劑，（v）Sage Therapeutics評估NDA—變構調節劑，（vi）Skyhawk Therapeutics評估剪接修飾劑，（vii）uniQure評估AV遞送的miRNA，（viii）VICO評估反義寡核苷酸，和（ix）Wave Life Sciences評估反義寡核苷酸。

1型肌強直性營養不良。 我們瞭解許多DM1項目，包括（i）AMO Pharma評估Tidegulsib，一種GSK3—CYP抑制劑，（ii）Arrowhead Pharmaceuticals評估RNA幹擾（RNAi）偶聯物，（iii）Arthex Biotech評估抗—miRNA寡核苷酸，（iv）Astellas Pharma評估AV反義候選物，（v）Avidity Biosciences評估抗體連接siRNA，（vi）Dewpoint Therapeutics評估縮合物修飾藥物，（vii）Dyne Therapeutics評估抗體連接的寡核苷酸，（viii）Entrada Therapeutics評估肽綴合的寡核苷酸，（ix）Enzerna Biosciences的基於AAV的RNA降解基因療法， (x)由Expansion Therapeutics評估的與RNA相互作用的小分子，（Xi）Harmony Biosciences評估用於治療DM 1中過度日間嗜睡的組胺3受體，（xii）Juvenina Therapeutics評估JUV—161，一種幹細胞分泌蛋白，（xiii）PepGen評估肽綴合的反義寡核苷酸，和（xiv）Vertex Pharmaceuticals的基因編輯治療。

其他核苷酸重複擴增驅動的疾病。 目前還沒有獲批的針對潛在的治療方法。 其他遺傳性核苷酸重複擴增疾病的原因，我們認為GenetacTM分子可能具有適用性，包括脆性X綜合徵、脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌萎縮症和C9orf72肌萎縮性側索硬化/額顳痴呆等。

我們還將與其他開發替代科學和技術方法來調節單個基因的公司進行更廣泛的競爭，包括其他致力於開發基於核酸酶的基因編輯技術的公司，如Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics、Precision Biosciences和Sangamo Biosciences。

我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與戰略合作伙伴的，擁有比我們更多的財政、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手在研發、製造、非臨牀測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛市場接受方面可能比我們更成功，從而使我們的治療過時或無競爭力。生物技術和生物製藥行業的合併和收購活動可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。這些公司還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們的同類產品更有效、更安全、更低毒性、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會受到極大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立了強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方支付方鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們項目成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、生物分佈、可製造性、商業活動的有效性、知識產權保護和可報銷性。

許可協議

威斯康星校友研究基金會的許可協議

2019年2月20日，我們和威斯康星州校友研究基金會（WARF）簽署了人類療法獨家許可協議（WARF許可協議），根據該協議，我們獲得了（i）根據WARF的某些專利，關於通過調節基因表達（包括共濟蛋白表達）治療遺傳疾病的化合物和方法，通過特異性結合靶寡核苷酸序列的一個或多個重複序列的核酸結合部分，以及具有特異性結合靶寡核苷酸序列的核酸結合部分的合成轉錄因子，和（ii）根據WARF的某些專門知識獲得的非排他性的、全球性的、可再許可的許可證，（i）及（ii）前述專利，研究、開發、製造、已製造、使用、已使用、出售、要約出售、已出售、出口及進口通過使用該等特許專利及專門知識而開發的產品。根據WARF許可協議授出的許可受（i）美國政府根據Bayh—Dole法案及（ii）WARF授予威斯康星大學、與威斯康星大學合作的非牟利研究機構及政府機構非獨家許可以實踐及使用特許專利作非商業研究用途的若干權利規限。美國政府和WARF保留的此類權利對於美國大學或研究機構的許可證是典型的，我們相信此類權利不會對我們的業務構成重大風險。我們進一步授予WARF、威斯康星大學、特許專利的發明人和政府研究組織一項契約，不為非商業研究目的就特許專利的某些改進提起訴訟。根據WARF許可協議，我們須在整個協議期內進行商業上合理的謹慎，以開發、尋求監管部門批准、生產、營銷及銷售特許產品，包括滿足若干資金及謹慎的里程碑。

作為根據WARF許可協議授予我們的權利的對價，我們在提交DT—216 IND後向WARF支付了250，000美元的前期許可費和125，000美元的里程碑費。我們亦須於達成某些開發及商業銷售里程碑後，向WARF支付總額高達1750萬美元。每一項里程碑付款應針對每個達到里程碑的許可產品支付一次，但與IND申報和人體概念驗證研究相關的兩個里程碑除外，這兩個里程碑僅針對達到里程碑的首個許可產品支付（而不針對後續許可產品）。此外，我們必須在首次商業產品銷售時，根據授權產品和國家/地區，向WARF支付固定的特許使用費，即我們和/或我們的分授權人銷售授權產品時的低個位數百分比，但須作出一定的扣減，每年最低總使用費為100，000美元。我們的特許權使用費責任將於相關國家的特許專利最後到期日終止。我們也有義務向WARF支付我們從WARF專利的分許可人處收到的任何分許可費或其他付款的一定比例，根據我們收到的所有分許可費的總和，從低兩位數百分比降至中位數百分比。吾等須向WARF償還於WARF許可協議生效日期之前及之後與提交、起訴及維護特許專利有關的所有費用。

WARF許可協議將持續至（i）根據協議提前終止日期，（ii）所有國家的特許專利到期，或（iii）我們一旦開始，停止支付特許權使用費超過兩年（以最早者為準）。本公司可在發出90天書面通知後終止本協議，但須包括終止理由聲明。（a）如果我們於2031年12月31日或之前支付給WARF的累計賺取特許權使用費不超過100，000美元，（b）如果我們未能及時付款、未能及時提供開發報告或提供任何有關的虛假信息、未能積極推進開發計劃，或違反WARF許可協議項下的任何其他契約、聲明或保證，在每種情況下，在書面通知後90天內未糾正該等失敗或違約行為，（c）如果我們發生任何破產行為或無力償債，或（d）倘吾等或吾等的分許可人向吾等或吾等的分許可人的債權人提供任何特許專利權的權利，則立即予以通知。截至2023年12月31日，獲授權專利包括兩項已發佈的美國專利，預計將於2037年3月29日和2040年4月14日前後到期。該許可證還包括在美國、歐洲、加拿大和澳大利亞的9項未決專利申請。從這些專利申請中發佈的任何專利預計有效期為2037年至2039年，不包括任何專利期限的調整和延長。

製造業

GeneTACTM分子是可合成的，提供了一個易於擴展的，成本效益高的開發途徑，不需要複雜的定製設備和工藝。我們不擁有或運營，目前也沒有計劃建立現行的藥品生產質量管理規範（cGMP）生產設施和實驗室。我們目前依賴第三方製造商和供應商提供用於生產Genetac的原材料和起始組件TM我們希望繼續這樣做，以滿足我們的研究和開發和商業活動。我們的第三方製造商有資格根據cGMP要求和其他適用的法律、指南和法規生產我們的候選產品。我們相信，生產候選產品所需的所有材料和組件都有多種來源。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為候選產品以及對我們的業務運營至關重要的其他發現、發明、商業祕密和專有技術獲得和維護專有保護。我們的成功還部分取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，部分取決於我們防止他人侵犯我們所有權的能力。有關知識產權風險的全面討論載於本年報第一部分第1A項“風險因素”一節。

截至2023年12月31日，我們擁有26項未決美國專利申請，11項未決歐洲專利申請，分別在阿根廷和臺灣的6項未決專利申請，分別在加拿大、中國和日本的3項未決專利申請，分別在澳大利亞的2項未決專利申請，分別在巴西、以色列和墨西哥的1項未決專利申請，以及七項待決專利合作條約申請，如果已發出（或在臨時申請的情況下，如果是從我們提交的未來非臨時申請中發出），預計有效期為2039年至2044年，不包括任何專利期限的調整和延長。

此外，我們從WARF獲得了兩項已頒發的美國專利、四項待決的美國專利申請、一項待決的歐洲專利申請、兩項待決的加拿大專利申請和一項待決的澳大利亞專利申請的獨家許可，已頒發的專利預計將於2037年3月29日和2040年4月14日左右到期，其他專利（如已頒發），預計有效期為2037年至2039年，不包括任何專利期限的調整和延長。這些專利和專利申請涵蓋我們的專有GenetacTM平臺技術用於我們的FA計劃，DM1計劃和其他針對遺傳疾病的治療計劃，將在下文進一步討論。根據上文更詳細描述的WARF許可協議，我們亦獲授予對我們業務重要的專業知識的知識產權。

對於我們的FA計劃，截至2023年12月31日，我們擁有9個未決的美國專利申請，三個未決的專利申請分別在歐洲，阿根廷和臺灣，兩個未決的專利申請分別在加拿大，中國和日本，一個未決的專利申請在澳大利亞，巴西，香港，以色列和墨西哥。以及兩個未決的專利合作條約申請，涉及處理FA的物質組合物和方法。最終由這些專利申請發佈的任何專利（或在臨時申請的情況下，如果是由我們提交的未來非臨時申請發佈的）預計有效期為2039年至2043年。在上述WARF知識產權中，一項已發佈的美國專利、兩項待審的美國專利申請以及一項待審的歐洲和加拿大的專利申請分別涉及用於調節共濟失調蛋白表達和治療FA的化合物和方法。美國專利和這些未決專利申請所發佈的任何專利預計將於2037年3月29日或前後到期，不包括任何專利期限的調整和延長。我們還從WARF獲得了一項未決的美國專利申請和兩項未決的專利申請，這些專利申請涉及治療FA的方法和化合物。這些專利申請最終發佈的任何專利預計將於2039年10月22日或前後到期，不包括任何專利期限的調整和延長。

對於我們的FECD項目，截至2023年12月31日，我們擁有四項美國專利申請，兩項在歐洲，阿根廷和臺灣的待審專利申請，一項在澳大利亞，加拿大，中國和日本的待審專利申請，以及兩項在專利合作條約中的待審專利申請，針對物質的組合物和處理方法。最終由這些專利申請發佈的任何專利（或在臨時申請的情況下，如果是由我們提交的未來非臨時申請發佈的）預計有效期為2043年至2044年，不包括任何專利期限的調整和延長。

對於我們的DM1計劃，截至2023年12月31日，我們的三項未決美國專利申請，兩項歐洲未決專利申請，分別在阿根廷、臺灣、澳大利亞、加拿大、中國和日本的一項未決專利申請，以及一項未決的專利合作條約申請，涉及DM1的物質組成和治療方法。從這些專利申請最終頒發的任何專利(如果是臨時申請，如果是從我們提交的未來非臨時申請頒發的)預計的到期日從2039年到2043年，不包括任何專利期限的調整和延長。在上述WARF知識產權中，一項已發佈的美國專利和一項未決的美國專利申請針對調節營養不良肌強直蛋白激酶(DMPK)基因的表達的化合物和方法以及治療DM1的方法。該專利預計將於2040年4月14日左右到期，該專利申請最終頒發的任何專利預計將於2038年到期，不包括任何專利期限調整和延長。

截至2023年12月31日，對於我們的HD項目，我們的七項未決美國專利申請，我們在歐洲的兩項未決專利申請，分別在阿根廷、臺灣、澳大利亞、加拿大、中國和日本的一項未決專利申請，以及兩項未決專利合作條約申請，都是針對治療亨廷頓舞蹈症的物質組合物和方法。根據這些專利申請發佈的任何專利（或在臨時申請的情況下，如果是由我們提交的未來非臨時申請發佈）的預計有效期為2039年至2044年，不包括任何專利期限的調整或延長。

截至2023年12月31日，我們的10項未決美國專利申請，我們在歐洲的7項未決專利申請，分別在阿根廷、臺灣、澳大利亞、加拿大、中國和日本的1項未決專利申請，以及2項未決專利合作條約申請，都是針對我們與其他遺傳疾病相關的治療項目。（包括但不限於脆性X綜合徵、脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌萎縮和C9orf72—肌萎縮性側索硬化/額顳痴呆）和潛在的疾病改善化合物的開發。這些治療方案和潛在的疾病修飾化合物的開發利用了我們的Genetac，TM平臺技術和這些專利申請中發佈的任何專利（或在臨時申請中，如果是由我們提交的未來非臨時申請中發佈的）預計有效期為2039年至2044年，不包括任何專利期限的調整或延長。在上述WARF知識產權中，一項已發佈的美國專利和一項待審的美國專利申請涉及在我們的治療方案下治療相關遺傳疾病的化合物和方法，包括使用含有DNA結合部分的轉錄調節劑分子，所述DNA結合部分能夠特異性地結合與適用遺傳疾病有關的某些核苷酸重複序列。該專利預計將於2040年4月14日或前後到期，本專利申請最終發佈的任何專利預計將於2038年到期，不包括任何專利期限的調整和延長。

我們還尋求保護我們的知識產權，在與我們在業務討論過程中共享專有和機密信息的公司簽訂的協議中包含保密條款，在與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究者和其他承包商簽訂的協議中包含保密條款，還要求我們的員工、商業承包商以及某些顧問和研究者，簽訂發明轉讓協議，授予我們對他們在我們受僱期間所做的任何發現或發明的所有權。此外，我們依靠商業祕密保護、商標保護和專業知識來擴大我們在我們認為對我們業務重要的化學、技術和其他發現和發明方面的專有地位。

政府管制與產品審批

作為一家在美國運營的製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國（聯邦、州和地方各級）和其他國家的政府當局廣泛監管（其中包括）藥品的研究、開發、檢測、生產、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷、進出口等。我們開發的候選產品必須獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，然後才能在美國合法上市，並獲得相應的外國監管機構的批准，然後才能在外國合法上市。一般而言，我們在其他國家的活動將受到與在美國實施的類似性質和範圍的監管，儘管可能存在重大差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但在許多方面，針對具體國家的監管仍然至關重要。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）和實施條例對藥品進行監管。一種新藥必須通過新的藥物申請（NDA）程序，然後才能在美國合法上市。藥物也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候未能遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁措施包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場撤出、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。FDA要求的藥品在美國上市之前的流程通常包括以下幾個方面：

在測試任何具有潛在治療價值的化合物之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及動物研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP要求。申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND是指FDA向人體給予試驗用藥品的授權申請。IND申報的中心重點是一般研究計劃和人體試驗方案。一些臨牀前測試可能會在提交IND後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出關注或疑問，並在30天內暫停IND。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全問題或不符合要求而對候選產品實施臨牀暫停。

臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者給予候選產品，符合GCP的要求，其中包括所有研究受試者必須提供其參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個方案以及任何後續的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗都必須由每個將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的獨立IRB進行審查和批准。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。此外，還要求向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究或4期臨牀試驗可在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期試驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進展報告，對於嚴重和非預期AE或任何實驗室動物試驗結果，必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，表明對人類受試者有重大風險。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組授權是否可以根據對試驗中某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行試驗。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准銷售該產品的保密協議的一部分提交給FDA。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。除非法規另有要求，否則兒科研究公平法不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。然而，如果一種產品只有一個適應症被指定為孤兒，任何申請銷售該產品的非孤兒適應症仍可能需要兒科評估(S)。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在提交申請後作出“備案”決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求往往大大延長了審查過程。

在提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准NDA之前，FDA將檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP要求。FDA在評估申請、生產工藝和生產設施後，可能會發出批准函或完整回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。完整的迴應信表明申請的審核週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆函通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或（一項）額外的關鍵III期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交NDA，解決信件中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA最終可能會決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項，或者可能會以擬定標籤的其他變更、制定適當的控制措施和質量標準，或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗為條件批准NDA。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，其中涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監測已上市的批准產品的安全性。FDA還可以確定REMS是必要的，以確保藥物的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA的申辦者必須提交一份擬議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有批准的REMS。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的元素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒名稱的產品隨後獲得FDA首次批准的疾病或病症，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同的適應症相同的藥物或生物製品，在七年內，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優越性或無法生產足夠數量的產品。指定這類藥物還使一方獲得財政獎勵，例如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等機會。然而，競爭對手可能會獲得針對孤兒產品具有排他性的適應症的不同產品的批准，或獲得針對同一產品但針對孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。如果孤兒指定產品獲得上市批准，其適應症範圍比指定範圍更廣，則可能無權獲得孤兒專用權。

加快發展和審查計劃

FDA有許多計劃，旨在加快開發或審查符合某些標準的產品。例如，FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體而言，新藥如果旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並顯示出解決該疾病或病症未滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的申辦者有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了NDA，候選產品可能有資格接受優先審查。對於快速通道產品，如果申辦者提供了提交NDA各部分的時間表，FDA同意接受NDA各部分並確定該時間表是可接受的，並且申辦者在提交NDA第一部分時支付任何所需的用户費用，則FDA可以在提交完整申請之前考慮對NDA各部分進行滾動審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，將在治療、診斷或預防嚴重疾病方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的上市後臨牀試驗，以驗證預測的臨牀益處。如果贊助商未能進行所需的臨牀試驗，或者如果此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括FDA的密集互動和指導。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將加快該藥物的開發和審查。突破性的治療指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，這樣的指定或縮短的審查期可能不會提供實質性的商業優勢。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、報告產品不良反應、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的生產要求，以確保藥品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力來維護cGMP合規性。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA還可能要求進行上市後測試，稱為第四階段測試，並進行監督，以監測獲批產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制性的糾正廣告或與醫生溝通，以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要對產品批准的標籤進行變更，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與FDA測試和批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。這個聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有法律權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規性要求

雖然我們目前沒有任何產品在市場上，但在獲得批准和商業化後，我們將受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法規和執法。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、隱私和安全、價格報告以及醫生陽光法律和法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。

聯邦虛假申報法，包括《虛假申報法》，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。由於2009年欺詐執法和追回法案的修改，根據虛假索賠法案提出的索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。聯邦民事虛假申報法可以通過個人舉報人以政府名義提起的私人“Qui Tam”訴訟來執行。此外，根據《民事虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被起訴的罪名之一是，涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的、因此不包括在內的用途而導致提交虛假聲明。此外，就聯邦虛假索賠法案而言，違反聯邦反回扣法規構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)還制定了新的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取或獲得任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(具有某些條件)獲得付款(B)每年報告與支付或分配給醫生(目前的定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業者)、教學醫院以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益的某些付款或其他價值轉移有關的信息。

為了商業分銷產品，我們必須遵守州法律，要求藥品的製造商和批發分銷商在州進行註冊，包括在某些州，將產品運往州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在州內沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商建立分銷鏈中的產品譜系，包括一些州要求製造商和其他人採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中移動的新技術。幾個州已經頒佈立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售，營銷，定價，跟蹤和報告禮品，補償和其他報酬給醫生和其他醫療保健提供者，臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表。以及禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據以用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪、監禁、禁止參與政府計劃（如Medicare和Medicaid）、禁令、個別舉報人以政府名義提出的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合約，合約損害，聲譽損害，行政負擔，利潤和未來收益減少，以及我們的業務縮減或重組，其中任何情況均可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

數據隱私和安全

我們還可能遵守某些數據隱私和安全法律、法規、指南和行業標準。在美國，聯邦、州和地方政府已經制定了許多數據隱私和安全法，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條）和其他類似法律（例如，竊聽法）。例如，經《經濟和臨牀健康健康衞生信息技術法》（HITECH）修訂的HIPAA及其實施條例，對"涵蓋實體"施加了義務，包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療保健信息交換所，以及他們各自的"商業夥伴"和涵蓋分包商，這些分包商創建、接收，為或代表受保護實體及其受保護分包商維護或傳輸個人可識別健康信息，保護或傳輸個人可識別健康信息。被發現違反HIPAA的實體，無論是由於違反無保障的PHI，對隱私做法的投訴，還是美國衞生和公眾服務部（HHS）的審計，都可能受到重大民事，刑事，行政罰款和處罰，或額外的報告和監督義務，如果需要與HHS簽訂解決協議和糾正行動計劃，以解決關於HIPAA不遵守的指控。

此外,各州法律規範信息的隱私和安全，包括特定情況下的個人和健康信息，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能產生不同的效果，從而使遵守規定的努力複雜化。例如，經加州隱私權法案（CPRA）修訂的加州消費者隱私法（CCPA）為加州消費者創建了個人隱私權（如法律所定義），並對處理消費者、商業代表、僱員或家庭的某些個人數據的實體增加了隱私和安全義務。CCPA要求所涵蓋的企業向消費者披露該企業的數據收集、使用和共享做法，並向消費者提供選擇退出某些銷售或轉讓個人信息的途徑。CCPA規定對違規行為處以罰款，以及對某些數據泄露行為的私人訴訟權。其他州也制定了數據隱私法，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮制定類似的法律。雖然這些州，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步複雜化了合規工作，並增加了我們和我們依賴的第三方的法律風險和合規成本，如果我們在未來受到它們的約束。.

例如，如果我們在歐盟進行臨牀試驗，我們可能會受到法規（EU）2016/679、一般數據保護法規和/或英國的GDPR（UK GDPR）的約束。（統稱為GDPR）與我們的收集，控制，處理和其他使用歐洲經濟區（EEA）或英國數據主體的個人數據（即與可識別的在世個人相關的數據）。我們將來可能會處理與歐洲經濟區（EEA）臨牀試驗參與者相關的個人數據，包括健康和醫療數據。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據控制者和處理者維護其數據處理活動的記錄，並實施政策，作為其授權的隱私治理框架的一部分。它還要求數據控制者保持透明，並向數據主體披露如何使用其個人數據（以簡明、易懂和易於查閲的形式），對保留個人數據施加限制；定義"以假名"（即，密鑰編碼）數據；引入強制性的數據泄露通知規定；併為數據控制者設定更高的標準，以證明他們已就某些數據處理活動取得有效同意。某些司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據傳輸到其他國家。雖然目前有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區傳輸到美國，但這些機制符合法律，例如歐洲經濟區標準合同條款和歐盟—美國數據隱私框架及其英國擴展（允許向總部設在美國的相關組織轉讓，這些組織自我證明遵守情況並參加《框架》），這些機制會受到法律挑戰，我們無法保證我們能夠滿足或依賴這些措施，將個人數據合法傳輸到美國。我們受我們成立的歐盟司法管轄區當地數據保護機構的監督，或受GDPR約束，GDPR有自己的嚴格隱私和數據保護法律法規。根據GDPR，公司可能面臨暫時或永久性的數據處理禁令和其他糾正措施；根據歐盟GDPR，最高2000萬歐元的罰款/根據英國GDPR，最高1750萬英鎊的罰款，或每年全球收入的4%，以兩者中的較大者為準。由各類數據主體或獲法律授權代表的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟他們的利益。除上述情況外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律法規可能導致監管調查、聲譽損害、停止/更改我們使用數據的命令、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們或我們的合作者獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方支付者提供的覆蓋範圍，併為此類藥品建立適當的報銷水平。

在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品產品和醫療服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。這些支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。我們或我們的合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。此外，用於確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與用於設定藥品的價格或用於確定該付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，美國沒有統一的保險和償還政策，付款人的保險和償還可能有很大不同。因此，一個付款人決定為藥品提供保險並不保證其他付款人也將為藥品提供保險。對於在醫生監督下管理的基因治療和其他產品，由於這些藥物往往價格較高，因此獲得保險和適當的報銷可能特別困難。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

如果我們選擇參與某些政府計劃，我們可能會被要求參與折扣和回扣計劃，這可能導致我們未來產品的價格可能低於我們可能獲得的價格。例如，參與醫療補助藥物回扣計劃的藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付處方藥回扣。

其他國家的定價和償還辦法各不相同。在歐盟，各國政府通過定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些醫療保健系統為消費者提供了很大一部分費用。有些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，在這種制度下，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。獲得補償或定價這些國家中的一些國家可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品與現有療法的成本效益進行比較。其他成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。總體醫療保健費用，特別是處方藥的下行壓力已經變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們或我們的合作者獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及採用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》（統稱ACA）修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》，影響了現有的政府醫療保健方案，並導致新方案的開發。除其他外，ACA提高了品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平；要求收取醫療補助管理護理組織支付的藥品回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意提供銷售點折扣，（從2019年1月1日起，提高至70%）在其覆蓋空白期內向符合條件的受益人提供的適用品牌藥物的談判價格，作為製造商的門診藥物在醫療保險D部分覆蓋的條件；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費，實施了一種新的方法，根據該方法計算了醫療補助藥品回扣計劃下製造商對吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物所欠的回扣；擴大了符合340B藥品折扣計劃資格的實體類型；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督，確定優先事項，並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

行政司法和國會對ACA的某些方面提出了質疑。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”。此外，在美國最高法院的裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的註冊期，從2021年2月15日到2021年5月15日，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，或IRA，成為法律，除其他事項外，延長了對個人購買ACA市場醫療保險覆蓋範圍的增加補貼至計劃年2025年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。目前尚不清楚拜登政府的任何額外挑戰或額外醫療改革措施將如何影響ACA或我們的業務。

自《醫療改革法案》頒佈以來，美國也提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除非國會採取額外的行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對醫院、影像中心和癌症治療中心等多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付醫療保險的訴訟時效期限從三年延長到五年。最近，政府對製藥公司為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾項國會調查和擬議的聯邦立法、額外的聯邦法規以及州政府的努力，旨在提高產品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者項目之間的關係，改革政府項目的藥品報銷方法。

最近， 在美國，關於特殊藥物定價實踐的立法和執法興趣越來越大。具體來説，最近有幾項國會調查和立法旨在，除其他外，提高藥品定價的透明度，降低處方藥在醫療保險下的成本，審查定價和製造商患者計劃之間的關係，改革政府計劃的藥物報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和公共服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會為推進這些原則而可能採取的各種立法政策。此外，****，除其他外，（i）指示衞生和社會服務部談判某些高支出、單一來源藥物和醫療保險涵蓋的生物製劑的價格，並通過提供不等於或低於法律規定的這些藥物和生物製劑談判的"最高公平價格"的價格，使藥物製造商受到民事罰款和潛在的消費税，及（ii）就醫療保險B部分或醫療保險D部分涵蓋的某些藥物及生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前還不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品成本的條例。此外，地區醫療保健當局和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中.

我們預計，這些新法律將導致額外的下行壓力，覆蓋範圍和我們收到的任何批准產品的價格，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，可能會有進一步的立法或法規，可能會損害我們的業務、財務狀況和經營成果。此外，今後可能會提出衞生改革倡議。

美國《反海外腐敗法》

1977年美國反海外腐敗法（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制系統。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA的產品批准，我們必須在該產品在國外開始臨牀試驗或上市之前獲得這些國家的監管機構的必要批准。美國以外的某些國家有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗許可（CTA）申請，就像IND一樣。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局，並向獨立的倫理委員會提出申請，分別類似於FDA和IRB。一旦CTA按照國家要求獲得批准，併發布了有利的倫理委員會意見，臨牀試驗開發可以繼續進行。

規範臨牀試驗進行的要求和程序在很大程度上在歐盟層面上是統一的，但各國可能有所不同。在所有情況下，臨牀試驗必須按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。歐盟臨牀試驗的方式將發生重大變化，臨牀試驗法規（法規（EU No 536/2014）預計於2022年生效。

為了在歐盟監管體系下獲得試驗藥物或生物製品的監管批准，我們必須根據所謂的集中或國家授權程序提交上市許可申請。在美國提交保密協議的申請與歐盟所要求的類似，但授權的確切要求可能有所不同。

集中程序。 該集中程序規定，由歐洲專利局授予單一上市許可， 歐洲藥品管理局（EMA）在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效的有利意見後，向歐盟委員會提交了一份聲明。集中程序對於通過特定生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥產品的產品以及含有新活性物質的產品是強制性的，用於治療特定疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫疾病、其他免疫功能障礙和病毒性疾病。對於代表重大治療、科學或技術創新的其他產品，或其授權將符合公共健康利益，或含有用於指定為強制性的適應症以外的新活性物質的其他產品，集中程序是可選的。

國家授權程序。 在幾個歐盟，還有兩種其他可能的途徑來授權藥品。 集中程序範圍以外的試驗用藥品可用的國家：

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

EMA授予孤兒藥稱號，以促進用於治療、預防或診斷危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病影響歐盟每10，000人中不超過5人。此外，如果該藥物預期用於歐盟危及生命或慢性衰弱疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明投資是合理的，則可以授予孤兒藥指定。需要開發藥物。只有在歐盟沒有其他令人滿意的診斷、預防或治療疾病的方法獲得批准，或者如果存在這樣的方法，擬定的孤兒藥將對患者有顯著益處的情況下，才可獲得孤兒藥的指定。孤兒藥指定提供了免費或降低費用的方案援助，降低上市許可申請和其他授權後活動的費用，以及藥物批准後的10年市場獨佔權的機會，如果試驗按照商定的兒科研究計劃進行，則可以延長至12年。如果不再符合指定標準，包括表明產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性，則獨佔期可減至六年。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。

在歐洲聯盟，創新藥物的搶先體驗機制（如同情使用方案和指定患者用品）、定價和報銷、促銷和廣告等，除其他外，均受國家法規和國家主管當局的監督，因此各國差異很大。

對不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事處罰，一般在國家一級確定和執行。然而，根據歐盟的財務處罰制度，EMA可以調查和報告中央授權藥品上市許可持有人涉嫌違反歐盟製藥法規的行為，歐盟委員會可以通過決定對違反上市許可持有人施加重大的財務處罰。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

企業信息

我們於2017年12月18日根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於6005 Hidden Valley Road，Suite 110，Carlsbad，California 92011，我們的電話號碼是（858）293—4900。我們的公司網站地址是www.designtx.com。我們在向SEC提交這些報告後，在合理可行的範圍內，儘快在我們的網站上免費提供10—K表格的年度報告、10—Q表格的季度報告、8—K表格的當前報告以及這些報告的任何修訂。本網站所載或可透過本網站查閲的資料不應視為已納入本年報，亦不屬於本年報的一部分。我們已將我們的網站納入本年報表格10—K僅作為非活動文本參考。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有58名員工，全部為全職員工，其中22名擁有博士學位。或者醫學博士我們的員工沒有工會代表或集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。此外，我們還利用專門的合同研究組織來增加研究和開發人員。截至2023年12月31日，連同我們的員工，我們的團隊由約124名全職同等人員組成。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新增員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是透過授出以股份為基礎的薪酬獎勵，吸引、挽留及激勵選定僱員、顧問及董事。

它EM 1A。風險因素。

我們在一個充滿活力和快速變化的環境中經營，涉及許多風險和不確定性。某些因素可能會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響，閣下應審慎考慮。因此，在評估我們的業務時，我們鼓勵您考慮以下對風險的討論，以及本10—K表格年度報告和我們向美國證券交易委員會（SEC）提交的其他公開文件中包含的其他信息。倘實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績及未來增長前景均可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們目前並不預期或我們目前認為不重大的其他事件亦可能影響我們的經營業績及財務狀況。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直出現淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，可能無法持續下去。

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，可能難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的可行性。迄今為止，我們的運營僅限於業務規劃、組織和人員配備、籌集資金、開發和優化我們的技術平臺、確定潛在候選產品、為我們的主導項目和我們的其他開發項目開展研究和非臨牀研究、為我們的主導項目進行早期臨牀開發、建立和加強我們的知識產權組合，併為這些行動提供一般和行政支持。於2022年3月，我們完成了領先的FA Genetac SAD I期臨牀試驗的第一個隊列的給藥TM小分子DT—216，配製為先前的DT—216候選產品。我們於2022年12月公佈了先前DT—216候選產品SAD I期臨牀試驗的初步數據，並於2023年8月公佈了先前DT—216候選產品MAD I期臨牀試驗的初步數據。我們於2023年10月撤回了之前的DT—216候選產品的IND，並計劃提交一份新的IND，該產品使用相同的原料藥DT—216 P2。2023年底，我們提交了第二份GeneTAC的INDTM小分子DT-168是一種治療FECD的眼藥水，已獲得FDA批准。因此，我們的候選產品都沒有獲得商業銷售的批准。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自開始運營以來每年都出現淨虧損，其中截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別淨虧損6690萬美元和6330萬美元。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間，才能有一個產品候選產品準備好供監管部門批准和商業化。我們預計在未來幾年和可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發來推進我們的候選產品，我們將招致越來越多的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜、延誤等已知和未知的挑戰。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計未來幾年我們的支出將大幅增加。生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。隨着我們的候選產品進入並通過非臨牀研究和臨牀試驗取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與營銷、銷售、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

截至2023年12月31日，我們擁有2.818億美元的現金、現金等價物和投資證券。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金、現金等價物和投資證券將足以支付未來12個月以上的運營費用和資本支出需求。然而，我們認為，我們現有的現金、現金等價物和投資證券將不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們將需要籌集大量額外資本來完成我們候選產品的開發和商業化。

我們的這些估計是基於可能被證明是不正確的或需要因商業決策而進行調整的假設，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

因為我們預計多年內不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話，我們將需要獲得與我們的持續運營和預期的費用增加相關的大量額外資金。在我們能夠從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們希望通過股票發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括

潛在合作、許可證或其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能尋求額外的資金，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的經營計劃。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況惡化的不利影響，以及宏觀經濟因素（包括地緣政治衝突）對美國和世界各地的信貸和金融市場造成的幹擾和波動（如烏克蘭持續的軍事衝突以及美國和其他國家政府採取的應對行動），高通脹，銀行倒閉，全球供應鏈和勞動力短缺的挑戰，以及衞生流行病或大流行病的影響。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前（如有的話），由於我們可以從產品銷售中產生可觀收入以支持成本結構，我們預期透過公開或私人股本發行、債務融資或其他資本來源（可能包括與第三方的戰略合作、特許安排或其他類似安排）為我們的營運提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，現有股東將被或可能被稀釋，而這些證券的條款可能包括清算或其他對現有股東權利造成不利影響的優惠。股權和債務融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的戰略合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能不利於我們和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測費用增加的時間或金額，也無法向您保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

倘我們持有現金的金融機構倒閉，我們的財務狀況可能會受到不利影響。

我們在聯邦存款保險公司（FDIC）投保的銀行持有現金存款。銀行存款餘額可能超過FDIC保險限額，目前，我們持有現金的賬户數量有限。倘一家或多家存放資金的金融機構倒閉或受金融或信貸市場其他不利條件所影響，則我們獲取該等結餘的途徑可能會受到影響。例如，多家銀行於二零二三年上半年倒閉，並被FDIC接管。我們獲取現金的途徑可能會在未來因實際或預期的銀行倒閉而受到不利影響。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作處於早期階段，我們的研究項目目前處於非臨牀或發現階段。我們在人體內進行臨牀試驗以測試我們的候選產品的歷史有限。

我們的開發工作處於早期階段，迄今為止，我們的大部分業務僅限於開發平臺技術，開展藥物開發和非臨牀研究。我們的首席FA GenetacTM本公司於2022年3月，作為先前候選產品的DT—216配製的小分子DT—216進入SAD I期臨牀試驗，這是我們其中一個候選產品的首次臨牀試驗，而我們於2023年8月完成了先前候選產品的MAD I期臨牀試驗。我們於2023年10月撤回了之前的DT—216候選產品的IND，並計劃提交一份新的IND，該產品使用相同的原料藥DT—216 P2。因此，我們的基礎設施、作為公司進行臨牀試驗的經驗和監管互動有限，無法確定我們的臨牀試驗是否能按時完成（如果有的話），我們的計劃開發項目是否能被FDA或其他類似的外國監管機構接受，或者如果獲得批准，這些候選產品是否能夠成功商業化。

由於我們的候選產品還處於開發的早期階段，我們最終從產品銷售中獲得可觀收入的能力將取決於許多因素，包括：

我們業務的成功，包括我們為公司提供資金並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於我們FA、FECD、HD和DM1 GeneTAC的成功開發、監管批准和商業化TM候選產品，以及我們的其他候選產品，這可能永遠不會發生。在未來，我們可能還會依賴於我們可能開發或獲得的其他候選產品；然而，考慮到我們的早期開發階段，可能需要幾年時間才能證明一種治療的安全性和有效性足以保證批准商業化。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

非臨牀和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，時間表和結果不確定，非臨牀研究和臨牀試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。如果我們的項目開發不成功或延遲，我們可能無法獲得所需的監管批准，並且無法及時將我們的候選產品商業化（如果有的話）。

臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗或延遲可能在藥物開發過程中的任何時候發生，包括由於我們無法控制的因素。非臨牀試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功。製藥行業的一些公司，包括生物技術公司，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。這些挫折的原因包括，在進行臨牀試驗時出現的非臨牀發現，以及在非臨牀研究或臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察，包括以前未報告的不良事件。儘管我們已經對先前的DT-216候選產品進行了臨牀研究，並對先前的候選DT-216產品和用於治療FA患者的DT-216P2進行了非臨牀研究，對用於治療FECD患者的DT-168進行了某些非臨牀研究，對其他針對擴展重複序列驅動疾病的潛在候選產品進行了某些非臨牀研究，但我們不知道DT-216P2或DT-168或其他針對擴展重複序列驅動疾病的潛在候選產品是否會像這些先前研究中那樣在未來的臨牀試驗中發揮作用。此外，對於我們正在尋找的一些跡象，例如由TCF4基因的核苷酸重複序列擴展突變引起的FECD，還沒有人類疾病的動物模型，因此我們預測人類疾病結果的能力可能會降低。

我們候選產品的非臨牀和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在非臨牀研究或臨牀試驗中觀察到不良的安全性或有效性可能會導致我們的計劃在臨牀試驗開始之前或之後的時間表延遲。儘管在非臨牀和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性。儘管在早期的研究中有任何潛在的有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使我們的臨牀試驗完成了，結果也可能不足以讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。

雖然我們已經對先前用於治療FA患者的DT—216候選產品進行了非臨牀研究，於2022年12月發佈了SAD I期臨牀試驗的初步臨牀數據，並於2023年8月發佈了先前DT—216候選產品MAD I期臨牀試驗的初步結果，結果顯示DT—216總體良好—儘管患者耐受並表現出克服引起FA的FXN轉錄障礙的能力，但SAD I期臨牀試驗先前報告的結果顯示，使用先前DT—216候選產品的3名患者出現輕度或中度注射部位血栓性靜脈炎，無需治療即可消退。DT—216在MAD I期臨牀試驗中通常耐受良好。然而，在SAD I期臨牀試驗中，在所有三個劑量水平（100 mg、200 mg和300 mg）中觀察到5名患者自限性注射部位血栓性靜脈炎，而僅在較高劑量（400 mg和600 mg隊列）下觀察到注射部位血栓性靜脈炎。非臨牀研究表明，注射部位反應可歸因於既往DT—216產品候選製劑中的製劑輔料，改善製劑組成可實現更高劑量和長期給藥。此後，我們已經證明，使用新型專有輔料與DT—216P2的改良製劑在多次靜脈給藥後具有良好的注射部位耐受性，並使給藥增加組織暴露量。考慮到MAD I期臨牀試驗中觀察到的注射部位血栓性靜脈炎，以及對高劑量多次給藥時注射部位血栓性靜脈炎潛在惡化的擔憂，以及DT—216P2中使用新型專利輔料的動物研究的初步結果，而不是按照原計劃在2023年下半年將先前的DT—216候選產品推進至II期，我們決定繼續開發DT—216P2，以更好地支持原料藥DT—216的未來臨牀開發和監管途徑。我們於2023年10月撤回了先前DT—216候選產品的IND，並計劃提交一份新的IND，包括DT—216P2。然而，無法保證我們能夠成功完成DT—216 P2的開發，改善注射部位耐受性，在我們預期的時間範圍內或根本沒有其他不可接受的副作用，也無法保證我們能夠實現恢復I期臨牀開發和數據的預期時間軸。

我們可能會在啟動候選產品的臨牀試驗方面遇到延誤，我們無法確定候選產品的試驗或任何其他未來臨牀試驗是否會按時開始、是否需要重新設計、是否會按時招募足夠數量的患者或是否會如期完成。臨牀試驗可能因各種原因而延遲或終止，包括與以下相關的延遲或失敗：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、該試驗的數據安全監測委員會（DSMB）或FDA或其他監管機構（包括與FDA類似的外國監管機構）暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。

此外，在國外進行臨牀試驗，正如我們計劃為我們的候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

如果我們在完成或終止候選產品的任何臨牀試驗方面遇到延誤，候選產品的商業前景可能會受到損害，並且我們從任何候選產品中產生產品收入的能力將受到延誤或根本無法實現。此外，啟動或完成臨牀試驗的任何延誤將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多因素導致，或

導致臨牀試驗開始或完成的延遲，最終也可能導致我們候選產品得不到監管部門的批准。

我們的候選產品基於新技術，這使得我們很難預測候選產品開發的時間、結果和成本，以及獲得監管批准的可能性。

我們已將我們的研發工作集中在使用Genetac的候選產品上TM平臺技術，我們未來的成功取決於這種方法的成功開發。我們尚未成功，也可能無法成功證明任何基於我們的GeneTAC候選產品的有效性和安全性TM在臨牀試驗或隨後獲得上市批准時，以及使用我們的GenetacTM平臺技術可能永遠不會產生適銷產品。我們也可能會在開發可持續、可複製和可擴展的生產工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴或建立我們自己的商業生產能力方面遇到延誤，這可能會阻礙我們完成臨牀試驗或在及時或有利可圖的基礎上將任何產品商業化。此外，由於我們所有的候選產品和開發計劃都基於相同的Genetac，TM由於平臺技術的影響，我們某個項目的不利發展可能會對我們其他項目的實際或感知成功的可能性和價值產生重大不利影響。

FDA、EMA和其他類似的國外監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的新型候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或廣泛研究的藥物或其他候選產品更昂貴，耗時更長。

生物技術和生物製藥行業也在迅速發展，我們的競爭對手可能會引入新技術，改善擴展重複驅動的疾病和小分子領域的治療，使我們的GeneTACTM平臺技術過時或吸引力較低。新技術可能在我們候選產品開發週期的任何時候出現。

如果我們在臨牀試驗中遇到困難或延遲招募患者，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們無法按照FDA的要求確定和招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品計劃的臨牀試驗。患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素的影響，包括患者人羣的規模和性質、患者與臨牀研究中心的距離、臨牀試驗的合格標準、臨牀試驗的設計，競爭性的臨牀試驗和臨牀醫生和患者，對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記或保留方面的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗競爭，因為與我們的候選產品處於相同的治療領域，這種競爭可能會減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手正在進行的試驗。如果本應入組本試驗的患者因接受另一種藥物治療而選擇不入組或不符合入組資格，我們也可能遇到入組挑戰。例如，FDA於2023年2月批准omaveloxolone用於治療成人和16歲及以上青少年的FA，omaveloxolone於2023年6月上市。omaveloxolone的商業可用性可能會影響我們計劃的臨牀試驗的未來入組。接受omaveloxolone的FA患者可能沒有資格參加DT—216P2的臨牀試驗，或可能由於獲得批准的產品而選擇不參加。此外，參加我們臨牀試驗的患者可能會接受omaveloxolone，我們無法預測潛在藥物相互作用對試驗結果的影響。患者入組延遲可能導致成本增加，或可能影響我們臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻礙這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們計劃在美國境外對候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受此類試驗的數據。

我們計劃在美國以外進行更多的臨牀試驗。雖然FDA可能接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但FDA接受此類研究數據須符合某些條件。例如，臨牀試驗必須按照藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）的要求進行，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據，如果它認為有必要進行現場檢查。

如果外國臨牀試驗的數據預期用作在美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅基於外國數據批准申請，除非這些數據適用於美國人羣和美國醫療實踐，臨牀試驗由公認能力的臨牀研究者進行，並且無需FDA現場檢查，數據即被視為有效，或者，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，該等臨牀試驗將受進行臨牀試驗的外國司法管轄區的適用當地法律所規限。

無法保證FDA會接受在美國以外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受任何此類數據，可能會導致需要進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並延遲我們的開發計劃。此外，在美國境外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大影響。開展國際臨牀試驗的固有風險包括：

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准的特性，導致我們暫停或中止我們的臨牀試驗，限制經批准的標籤的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有)。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止正在進行或計劃中的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。我們的臨牀試驗或非臨牀研究的結果可能揭示出副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和普遍程度。例如，2022年12月，我們報告了先前候選DT-216產品的SAD第一階段臨牀試驗的初步數據，這是我們的候選產品之一的第一次臨牀試驗。第1-5組的初步安全性結果顯示，在服用之前的DT-216候選產品單劑後，DT-216總體上耐受性良好，但之前候選DT-216產品的3名患者出現了注射部位的輕度或中度血栓性靜脈炎，無需治療即可緩解。在隨後進行的MAD 1期臨牀試驗中，DT-216總體耐受性良好。然而，在SAD第一階段臨牀試驗中，在所有三個劑量水平(100毫克、200毫克和300毫克)的5名患者中觀察到自限注射部位血栓性靜脈炎，而注射部位血栓性靜脈炎僅在較高劑量(400毫克和600毫克隊列)下觀察到。非臨牀研究表明，注射部位的反應可歸因於先前DT-216候選製劑中的配方輔料，改進配方組成可以實現更高的劑量和長期給藥。自那以後，我們已經證明，使用具有DT-216P2的新型專利賦形劑的改進配方在多次靜脈給藥後具有良好的注射部位耐受性，並使劑量能夠增加組織暴露。鑑於在MAD第一階段臨牀試驗中觀察到的注射部位血栓性靜脈炎，以及對多次注射更高劑量可能惡化注射部位血栓性靜脈炎的擔憂，使用新型專利輔料進行DT-216P2的動物研究的初步結果，而不是按原計劃將當前配方的先前候選產品DT-216推進到2023年下半年的第二階段，我們決定繼續開發DT-216P2，我們認為這可能會更好地支持藥物物質DT-216的未來臨牀開發和調控途徑。我們提取了之前DT-216的IND

2023年10月產品候選，並計劃提交具有DT-216P2的新IND。然而，我們不能保證我們能夠成功地完成DT-216P2新配方的開發，改善了注射部位的耐受性，在我們預期的時間範圍內沒有其他不可接受的副作用，或者根本不能保證我們能夠實現恢復第一階段臨牀開發和數據的預期時間表。

如果出現不可接受的副作用，例如與靜脈給藥相關的嚴重注射部位反應（包括注射部位血栓性靜脈炎），在我們的候選產品開發、我們、FDA或類似的國外監管機構、開展我們研究的機構的IRB或DSMB中出現（或適用的安全監督委員會）可以建議方案修正案，暫停或終止我們的臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構可能會拒絕批准我們的候選產品，有針對性的指示。治療相關副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療的醫務人員可能無法適當地識別或管理這些副作用。我們預計必須培訓醫療人員使用我們的候選產品，以瞭解我們臨牀試驗的副作用概況以及我們的任何候選產品的任何商業化。在識別或管理我們候選產品潛在副作用方面的培訓不足可能導致患者受傷或死亡。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現該等產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

上述任何事件可能會阻止我們達致或維持特定候選產品（如獲批准）的市場接受度，並導致我們損失重大收入，從而對我們的經營業績及業務產生重大不利影響。

我們不時公佈或發佈的非臨牀研究或臨牀試驗的中期、頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用而發生變化，並受審核和驗證程序的約束，這可能導致最終數據發生重大變化。

我們可能不時公開披露非臨牀研究或臨牀試驗的中期、初步或最後數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。中期、頂線和初步數據也仍需接受審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待這些數據。我們還可能不時披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期、頂線或初步數據受

一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步、中期或頂線數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定項目的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他有關特定產品、候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化候選產品的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

監管審批過程漫長、昂貴且不確定，根據適用的監管要求，我們可能無法為我們的候選產品獲得監管批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲我們候選產品的商業化，並對我們的創收能力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

藥品的開發、研究、檢測、生產、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷、推廣和分銷均受美國聯邦、州和地方政府機構（主要是FDA）以及外國監管機構廣泛且不斷髮展的監管，這些監管因國家而異。在我們獲得FDA的NDA監管批准之前，我們或任何未來的合作者都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。

獲得監管部門對保密協議的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。在獲得美國或國外候選產品商業化的批准之前，我們或我們的合作者必須以來自嚴格控制的臨牀試驗的大量證據證明這些候選產品在預期用途上是安全有效的，並使FDA或其他外國監管機構滿意。FDA批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的數量取決於候選產品、候選產品旨在解決的疾病或病症以及適用於任何特定候選產品的法規。

非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。向人類施用候選產品可能會產生不良副作用，這可能會中斷、延遲或停止臨牀試驗，並導致FDA或其他監管機構拒絕批准候選產品用於任何或所有適應症。FDA還可能要求我們在批准前或批准後對我們的候選產品進行額外的研究或試驗，例如額外的藥物相互作用研究或安全性或療效研究或試驗，或者它可能反對我們的臨牀開發計劃的要素，例如我們在美國的臨牀試驗中的受試者數量。

FDA或任何外國監管機構可以推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的非臨牀或臨牀試驗，或出於多種原因放棄項目，包括：

在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成FDA或其他監管部門的批准程序並商業化。漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成了計劃中的臨牀試驗，並獲得了候選產品的NDA或國外上市申請的批准，FDA或適用的國外監管機構也可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗（包括4期臨牀試驗）的執行情況和/或FDA實施風險評估和緩解策略（REMS）的情況，這可能是為了確保藥物在批准後的安全使用所必需的。FDA或適用的外國監管機構也可能批准候選產品，用於比我們最初要求的更有限的適應症或更窄的患者人羣，FDA或適用的外國監管機構可能不會批准我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

健康流行病或大流行病可能對我們的業務造成不利影響，影響我們的營運，以及我們的製造商或與我們進行業務往來的其他第三方的業務或營運。

我們的業務可能受到我們業務營運所在地區的健康流行病或大流行病的影響，並可能對我們依賴的第三方（包括供應商、CRO及其他合約服務供應商）的營運造成重大中斷。受影響地區政府採取的措施可能會影響商業活動和企業，以減少疾病的傳播。我們可能會遇到可能嚴重影響我們業務和臨牀試驗的中斷，包括：

我們業務和全球經濟中的這些和其他中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，倘健康流行病或大流行病對我們的業務及經營業績造成不利影響，亦可能導致本“風險因素”一節所述的許多其他風險及不確定因素加劇。

我們可能會在未來向FDA和/或EMA尋求孤兒藥指定我們的候選產品。然而，我們可能無法獲得或可能無法維持與孤兒藥指定相關的利益，包括潛在的市場獨佔權。

我們可能會在未來為我們的候選產品尋求孤兒藥指定；然而，我們可能會失敗。包括美國和歐盟（EU）在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於相對較少患者人羣的藥物指定為孤兒藥。根據美國孤兒藥法案，FDA可以指定一種藥物為孤兒藥，如果它是一種旨在治療罕見疾病或病症的藥物，通常定義為美國每年患者人數少於20萬人，或患者人數超過200人，在美國，沒有合理預期開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的孤兒藥品委員會可以授予孤兒藥品指定，以促進預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，條件是該疾病影響歐盟每10，000人中不超過5人，或者如果沒有獎勵，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明開發該藥物所需的投資是合理的，並且不存在令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法（或者，如果存在這種方法，該藥物必須對患者有顯著的益處）。不能保證FDA或EMA

將授予孤兒指定為我們申請的任何適應症，或我們將能夠保持這種指定。

在美國，孤兒藥的認定使一方獲得財政獎勵，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等機會。如果具有孤兒藥名稱的候選產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有孤兒藥專有期，這將阻止EMA或FDA在該期間批准同一藥物或生物製品的另一個上市申請，除非在有限的情況下，例如，顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐洲，適用的獨佔期為10年，但如果產品不再符合孤兒認定標準，或產品利潤充足，市場獨佔不再合理，則獨佔期可縮短至6年。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥在美國的獨家銷售權可能會喪失。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥排他性，這種排他性可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的產品可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構也可以隨後批准用於相同條件的新藥中的相同活性部分，如果該監管機構得出結論，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則後者在臨牀上更優。如果FDA後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，孤兒藥的排他性也可能喪失。

此外，孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於相同或類似適應症的競爭藥物，含有不同活性成分。此外，如果後續藥物被批准上市，用於與我們任何獲得上市批准的候選產品相同或相似的適應症，我們可能面臨加劇的競爭並失去市場份額，無論孤兒藥的排他性。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

FDA指定的快速通道實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則該候選產品可能有資格獲得快速通道認證。指定快速通道的好處包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論藥物的開發計劃，並確保收集支持藥物批准所需的適當數據，FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題進行更頻繁的書面溝通，如果滿足相關標準，有資格獲得加速批准和優先審查，以及對其NDA進行滾動審查。即使有了Fast Track的指定，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

我們可能從FDA為我們的候選產品獲得的任何突破療法指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性治療的藥物也有資格獲得加速批准。FDA有權將其指定為突破性療法。

因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。我們不能確定我們對我們的候選產品進行的任何有資格獲得突破性治療認證的評估是否符合FDA的期望。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的資格，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療重複擴張引起的疾病，包括FA、HD、FECD和DM1。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司。此外，我們還可能與大學、政府機構和其他研究機構競爭，這些機構可能積極參與我們正在瞄準的跡象，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲得補充或必要的技術方面與我們的項目競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

2023年2月，FDA批准Omaveloxolone，一種Nrf2激活劑，用於治療16歲及以上成人和青少年的FA，Omaveloxolone於2023年6月由Reata Pharmaceuticals上市。Reata Pharmaceuticals於二零二三年九月被Biogen收購。我們還了解到許多公司具有積極的臨牀階段FA項目，包括（i）Larimar Therapeutics評估CTI—1601，一種細胞穿透肽FXN重組融合蛋白，（ii）Lexeo Therapeutics評估心臟靶向FXN基因治療，（iii）Minoryx Therapeutics評估lerigetics，一種PPAR—gamma激動劑，和（iv）PTC Therapeutics評估vatiquone，一種15—脂氧合酶抑制劑。此外，幾家公司表示，他們有FA的基因治療計劃，包括CRISPR Therapeutics，Prime Medicine，Lacerta Therapeutics，Solid Biosciences和Voyager Therapeutics。

我們知道許多公司具有積極的臨牀階段FECD項目，包括（i）Aurion Biotech評估Vyznova，用於移植的擴增供體細胞，（ii）Emmecell評估通過注入前房的磁性納米顆粒遞送的供體角膜內皮細胞，（iii）Kowa Pharmaceutical評估Ripasudil，一種Rho激酶抑制劑，用於與角膜手術結合使用，（iv）Santen Pharmaceutical評估STN1010904，一種mTOR抑制劑，和（v）Trefoil Therapeutics評估TTX1114，一種通過前房內注射遞送的工程化FGF 1，用於與角膜手術結合使用。

我們知道許多公司具有活躍的臨牀階段HD項目，包括（i）AskBio評估AV遞送的膽固醇24—羥化酶基因（ii）Hoffmann—La Roche AG評估Tominersen，一種反義寡核苷酸，（iii）Prilenia Therapeutics評估σ—1受體激動劑，（iv）PTC Therapeutics評估剪接調節劑，（v）Sage Therapeutics評估NDA—變構調節劑，（vi）Skyhawk Therapeutics評估剪接修飾劑，（vii）uniQure評估AV遞送的miRNA，（viii）VICO評估反義寡核苷酸，和（ix）Wave Life Sciences評估反義寡核苷酸。

我們知道DM1的一些計劃，包括(I)AMO Pharma評估tidelusib，一種GSK3？？抑制劑，(Ii)Arrohead製藥評估RNA幹擾(RNAi)結合物，(Iii)Arthex Biotech評估抗miRNA寡核苷酸，(Iv)Astellas Pharma評估AAV反義候選，(V)親和力生物科學評估抗體連接的siRNA，(Vi)露點治療評估縮合物修飾藥物，(Vii)Dye治療評估抗體連接的寡核苷酸，(Viii)Entrada治療評估結合肽寡核苷酸，(Ix)基於AAV的Enzerna Bioscience降解基因治療，(X)

(Xii)Juvena Treateutics評估幹細胞分泌蛋白Juv-161，(Xiii)PepGen評估一種肽結合的反義寡核苷酸，以及(Xiv)Vertex製藥公司的基因編輯治療。

我們還將與其他開發替代科學和技術方法來調節單個基因的公司進行更廣泛的競爭，包括其他致力於開發基於核酸酶的基因編輯技術的公司，如Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics、Precision Biosciences和Sangamo Biosciences。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

另外，為了應對全球新冠肺炎疫情，美國食品和藥物管理局和美國以外的監管機構採取了限制或其他政策措施，轉移了資源，推遲了他們對例行提交的關注。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的發現和開發重點放在選定的候選產品和適應症上。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的

商業產品或利潤豐厚的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們還可能通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們在未來發現或發現更多候選產品的努力可能不會成功。

我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定新候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。如果我們無法確定臨牀前和臨牀開發的合適候選藥物，我們成功開發和商業化治療產品的機會將受到限制。

與製造、商業化和依賴第三方相關的風險

我們可能會依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀試驗，並進行我們的一些研究和非臨牀研究。如果該等第三方未能令人滿意地履行其合同職責或未能在預期期限內完成，我們的開發計劃可能會延遲或成本增加，每一項都可能對我們的業務和前景產生不利影響。

我們沒有能力自己進行非臨牀測試或臨牀試驗的所有方面。因此，我們現在和預計將繼續依賴第三方來進行我們的非臨牀研究和我們候選產品的任何未來臨牀試驗。因此，這些研究和試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。然而，我們有責任確保我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律要求和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室規範(GLP)和GCP要求，這些要求是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查非臨牀研究地點、試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GLP和GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GLP或GCP要求，在我們的非臨牀研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀或臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行良好生產規範(CGMP)規定生產的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

我們不能保證任何此類CRO、臨牀試驗研究者或我們依賴的其他第三方將投入足夠的時間和資源於我們的開發活動，及時提供服務或履行合同要求。由於政府機構和CRO本身努力限制傳染病的傳播，包括檢疫和就地避難所訂單，這些風險可能會加劇，這對許多研究和臨牀用品（包括非臨牀試驗動物）的供應鏈產生了不利影響。此外，近年來對區域合作辦事處及其資源和服務的需求有所增加，影響了執行時間表。此外，非臨牀試驗所需的材料供應和動物供應短缺，而非臨牀試驗則需要進行非臨牀研究。這導致我們在CRO服務方面的競爭加劇，包括但不限於安排非臨牀研究和研究報告的延遲，這可能會影響開發時間表。如果這些第三方中的任何一個未能達到預期的，

如果您在最後期限、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求、以其他方式履行不合格的方式或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或延遲，或者我們的開發活動可能會被暫停或終止。如果我們的任何臨牀試驗中心因任何原因終止，我們可能會丟失入組此類臨牀試驗的受試者的隨訪信息，除非我們能夠將這些受試者轉移至另一家合格的臨牀試驗中心，這可能是困難或不可能的。此外，我們臨牀試驗的臨牀試驗研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能就該等服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關補償導致了感知或實際的利益衝突，或者FDA或任何類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用臨牀試驗中心生成的數據的完整性可能受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能受到損害，這可能導致FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何上市申請被延遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。

我們與第三方簽訂合同，生產和供應用於非臨牀試驗和臨牀試驗的候選產品，供應可能受到限制或中斷，或者質量和數量可能不令人滿意。

我們沒有任何生產設施。我們依賴第三方生產非臨牀和臨牀測試的候選產品。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將繼續依賴該等第三方進行商業產品生產。我們目前的生產安排有限，預計在可預見的將來，我們的每一個候選產品將只由單一來源供應商負責。這種依賴增加了我們將無法獲得足夠數量的候選產品或產品（如果獲得批准）的風險，或者這些數量的成本或質量可接受，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。例如，如先前於2023年5月公佈的，我們的供應商用於生產先前的DT—216候選產品的瓶塞有關的意外問題導致MAD I期臨牀試驗的產品供應短暫延遲。此外，我們目前只有一家供應商供應DT—216P2的一種輔料組分。我們可能無法及時或根本無法為DT—216P2或其他候選產品的輔料組分建立額外的供應來源，或者可能無法以可接受的條款建立此類供應來源。

此外，所有參與臨牀試驗或商業銷售治療製劑製備的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。批准商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的組分必須按照cGMP要求生產。這些法規管理生產工藝和程序，包括記錄保存，以及質量體系的實施和操作，以控制和確保試驗產品和批准銷售產品的質量。生產工藝控制不當可能導致污染物的引入，或導致我們候選產品的性能或穩定性的意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持NDA的所有必要文件，並且必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的FDA cGMP法規。類似的外國監管機構可能要求遵守類似的要求。我們的第三方合同製造商的設施和質量體系必須通過批准前檢查，以符合適用法規，作為我們候選產品上市批准的條件。我們無法直接控制合同製造商的生產活動，並完全依賴合同製造商以符合cGMP法規。

如果我們的任何製造商未能遵守該等要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或如果我們的零部件或其他材料供應因其他原因而受到限制或中斷，包括由於全球供應鏈挑戰、地緣政治事件影響與全球合作伙伴的貿易、勞動力短缺或健康流行病或流行病，我們可能被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與

另一個第三方，我們可能無法在商業上合理的條件下這樣做。特別是，任何替換我們製造商可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換者可能數量有限。在某些情況下，包括DT—216P2的一種輔料組分，生產我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始生產商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求或自願更換製造商，我們將被要求驗證新制造商維護的設施和程序符合質量標準和所有適用的法規和指南，並且生產的產品與之前工廠生產的產品等同。與驗證新制造商和等同產品相關的延遲可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品的能力產生負面影響。

我們或第三方未能執行我們的生產要求，或未能按照商業上合理的條款和時間表執行符合cGMP要求的要求，可能會對我們的業務產生多種不利影響，包括：

更改候選產品的製造方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從非臨牀到後期臨牀試驗，再到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面（如生產方法）通常會在此過程中發生變化，以優化產量、生產批量、改變製劑劑型、最小化成本並實現一致的質量和結果。這些變更有可能無法實現這些預期目標。任何這些變更都可能導致我們的候選產品性能不同，並影響使用變更材料進行的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或非臨牀研究，或重複進行一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化和創收的能力。例如，雖然DT—216通常耐受良好，並且在SAD I期臨牀試驗和MAD I期臨牀試驗中表現出克服引起FA的FXN轉錄損傷的能力，但在MAD I期臨牀試驗中，在較低劑量水平的患者中觀察到注射部位血栓性靜脈炎。由於擔心在較高劑量多次給藥時注射部位血栓性靜脈炎可能惡化，未按原計劃在2023年下半年將先前的DT—216候選產品推進至II期，我們決定繼續開發一種改進的配方，使用一種新的和專有的賦形劑與DT—216P2顯示出良好的注射部位耐受性，我們認為這可能更好地支持原料藥DT—216的未來臨牀開發和監管途徑。我們於2023年10月撤回了先前DT—216候選產品的IND，並計劃提交一份新的IND，包括DT—216P2。然而，無法保證我們能夠成功完成DT—216 P2的開發，改善注射部位耐受性，在我們預期的時間範圍內或根本沒有其他不可接受的副作用，也無法保證我們能夠實現恢復I期臨牀開發和數據的預期時間軸。

任何獲批的產品都可能無法達到醫生、患者、醫院、醫療保健支付者和醫療界其他人的市場接受程度，這是商業成功所必需的。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，它們可能仍然無法獲得醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界其他人的充分市場認可。我們的大多數候選產品針對的機制是有限的或目前沒有批准的產品，這可能會導致醫生、患者和支付者的採用速度較慢。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們可能無法盈利。我們的候選產品如獲批准商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

由於不利的定價法規或第三方覆蓋和報銷政策，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化（如果獲得批准），這可能使我們難以有利可圖地銷售我們的候選產品。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，結果不確定，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險可能不可用，或者可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣、未來任何限制藥品價格的法律以及未來限制從產品以低於美國價格銷售的國家進口的法律的任何放鬆來降低。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人在保險和報銷方面沒有統一的政策。第三方付款人在設置報銷策略時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和報銷確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。因此，第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌療法和在醫生監督下實施的療法往往價格較高。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求和價格。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，承保範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只因提供我們的產品的治療或程序而獲得報銷。

使用。此外，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)不時修訂用於向醫療保健提供者報銷的報銷制度，包括聯邦醫療保險醫生收費表和醫院門診預期付款制度，這可能會導致醫療保險付款減少。

我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，為新產品的成功商業化設置了越來越高的壁壘。此外，通過和實施任何未來的政府成本控制或其他醫療改革舉措，可能會對我們可能收到的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

此外，我們或合作伙伴可能會開發與我們的候選產品一起使用的配套診斷測試。我們或我們的合作者將被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，除了我們可能為我們的產品候選人尋求的保險和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

在美國以外，許多國家要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市，而定價審查期只有在獲得營銷或產品許可批准後才開始。為了在其中一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們最初的重點是開發核苷酸擴張性重複疾病的治療方法。我們對有可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於估計的。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，因此我們必須與他們分享商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們尋求通過與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議（如適用）來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、無意中被納入他人的技術或被披露或使用以違反這些協議的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們可能與之合作的任何學術機構可能會被授予發佈此類合作產生的數據的權利，任何聯合研發項目可能會要求我們根據我們的研發或類似協議的條款分享商業祕密。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們將無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何批准產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，這將是昂貴和耗時的，或者將這些職能外包給其他第三方。未來，我們可能會選擇建立一個集中的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後銷售或與我們的合作伙伴一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將未來產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或投入必要的資源和注意力有效地銷售和營銷任何未來的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，並且受到

出乎意料的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

與我們的許可證內和其他戰略協議相關的風險

我們可能沒有意識到任何收購、授權或戰略聯盟的好處。

我們已經與多個許可方簽訂了許可內協議，未來可能會尋求並形成戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成收購或額外的許可安排，我們相信這將補充或增強我們現有的技術和候選產品。

這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知債務、中斷業務、轉移管理層的時間和注意力以管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術、為支付交易對價或成本而產生的鉅額債務或稀釋發行的股權證券、高於預期的合作、收購或整合成本、資產減記或商譽或減值費用、攤銷費用增加、促進合作或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本、與主要供應商的關係受損。由於管理層和所有權的變化以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，任何被收購企業的製造商或客户。因此，如果我們達成收購或許可協議或戰略合作伙伴關係，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化相結合，或者如果全球供應鏈挑戰、勞動力短缺或健康流行病或流行病對我們或交易對手的運營產生重大不利影響，可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響，我們可能無法實現此類交易的好處。我們也不能確定，在一項戰略交易或許可證之後，我們是否會獲得足以證明這筆交易或導致我們達成協議的其他好處的收入或特定淨收入。

我們可能希望在未來就我們的候選產品進行合作，但可能無法做到這一點，也可能無法實現此類交易的潛在利益，這可能導致我們改變或推遲我們的開發和商業化計劃。

我們候選產品的開發和潛在商業化將需要大量額外資本來支付費用。未來，我們可能會決定與其他生物製藥公司合作，開發這些候選產品並將其商業化，包括在美國以外的地區或某些適應症。在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭。我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為他們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性所需的潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們可以預期將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據任何許可協議，我們也可能受到限制，不能以某些條款或根本不與潛在的合作者簽訂協議。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少，合併後公司的戰略也發生了變化。因此，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們不能

這樣做，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲該候選產品的潛在商業化或縮小任何計劃的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發、製造或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發、製造或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們的候選產品還可能需要特定的技術來有效和高效地工作，並且這些技術的權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們識別的第三方獲得任何組成、使用方法、流程或其他第三方知識產權的許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定、向FDA和非美國監管機構提供準確信息、遵守美國和海外醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。該等不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的資料，可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收入減少，額外的報告義務和監督，如果受企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的市場批准，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售；然而，我們可能無法獲得商業合理條款或足夠金額的產品責任保險。有時，在集體訴訟中，基於具有意外不良反應的藥物或醫療手段作出了重大判決。成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能對我們的經營和業務業績造成不利影響。

由於候選產品的臨牀試驗，我們面臨產品責任的內在風險，如果我們將候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告候選產品固有的危險、疏忽、嚴格責任和違反保證的指控。臨牀試驗參與者、患者或使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的其他人可能會對我們提出索賠。也可以根據州消費者保護法提出索賠要求。

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

我們幾乎所有的業務都在加利福尼亞州卡爾斯巴德的租賃實驗室和辦公室進行。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。我們的市場對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件或根本僱用和保留高素質人才的能力。

為了吸引有價值的員工留在公司，除了薪酬和現金獎勵外，我們還提供隨時間推移而歸屬的股票期權和限制性股票獎勵。隨時間推移授予的股票獎勵和限制性股票獎勵對僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股票價格變動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理層、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與若干主要僱員訂立僱傭協議，但該等僱傭協議規定可隨意僱用，即任何僱員均可隨時離職，不論通知與否。我們並無就該等個人或我們任何僱員的生命購買“關鍵人士”保險。我們的成功還取決於我們繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員的能力。

我們預計將擴大我們的開發、監管和運營能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們共有58名員工。此外，我們還利用專門的合同研究組織來增加研究和開發人員。截至2023年12月31日，連同我們的員工，我們的團隊由約124名全職同等人員組成。隨着我們推進研發計劃，我們可能需要進一步增加員工人數和運營範圍，特別是在臨牀開發、生物學發現、化學、產品開發、與上市公司有關的一般和行政事務、監管事務以及（如果我們的任何候選產品獲得上市批准）銷售、營銷和分銷等領域。為了管理未來的增長，我們必須：

我們未來的財務業績以及我們開發、製造和商業化候選產品的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將財務和其他資源以及不成比例的大量注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間來管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工和在需要時擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發並最終將候選產品商業化所需的任務，因此，可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上已經發生了巨大的虧損，我們不期望在不久的將來能夠盈利，我們可能永遠無法實現盈利。 截至2023年12月31日，我們有6820萬美元的美國聯邦NOL和1090萬美元的州NOL。美國聯邦NOL結轉總額為10萬美元，除非之前使用，否則將於2037年開始到期。2017年後產生的聯邦和州NOL結轉額為6820萬美元和50萬美元，可以無限期結轉，但只能用於抵消未來應納税收入的80%。國家NOL結轉總額為1040萬美元的開始在2037年到期，除非以前使用。此外，我們有聯邦和州研發（R & D）信貸結轉總額分別為690萬美元和230萬美元。聯邦研發信貸結轉將於2038年開始到期，除非之前使用。國家研發信貸結轉不會過期。我們的NOL結轉和研發信貸受美國和州税務機關的審查和可能的調整。

此外，根據經修訂的1986年《國內税收法》第382和383條以及州法律的相應條款，如果公司經歷了“所有權變更”，通常定義為超過50個百分點的變更，（按價值計算）在三年期間的股權所有權中，公司使用其變動前NOL結轉的能力，研發抵免和某些其他税收屬性，以抵消其變更後的收入或税款可能是有限的。這可能會限制我們每年可用來抵銷未來應課税收入或税務負債的非經營利潤、研發信貸結轉或其他適用税務屬性的金額。其後所有權變動及美國税務規則有關使用無經營收益、研發抵免及結轉其他適用税務屬性的變動，可能會進一步影響未來年度的限制。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOLs的期間，這可能會加速或永久增加欠付的州税。因此，我們可能無法使用全部或重大部分的無經營權結轉及其他税務屬性，這可能對我們的未來現金流量造成不利影響。我們已經完成了一項第382條研究，以評估從我們的成立到2021年12月31日是否發生了所有權變更。根據該研究，我們確定我們於二零二零年經歷了多項所有權變動，導致在此之前產生的非經營收益、研發抵免及其他適用税項屬性的年度使用受到限制。我們認為，截至2021年12月31日產生的任何非經營利潤、研發抵免及其他適用税務屬性不會僅因該等所有權變動所造成的限制而到期。我們未來可能會因股權的後續變動而經歷更多的股權變動。

因此，如果我們賺取淨應課税收入，我們使用變動前NOLs抵銷美國聯邦應課税收入的能力可能會受到進一步限制，這可能導致我們未來的税務責任增加。

與政府監管相關的風險

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、透明度法律和其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

雖然我們目前沒有任何產品在市場上，但我們的業務可能直接或間接通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受各種美國聯邦和州醫療保健法律和法規的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法令、美國聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。醫療保健提供者和其他人在我們獲得上市批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。這些法律可能會影響（其中包括）我們目前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制財務安排的業務以及與醫療保健提供者和其他方的關係，我們可能通過這些方營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的產品。此外，我們可能會受到我們開展業務所在司法管轄區的其他醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運營能力的法律包括：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的延遲、減少、終止或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能對這些候選產品收取的價格。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的產品的能力。

2010年3月，頒佈了《平價醫療法》，其中包括一些措施，顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。行政、司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為“平價醫療法案”完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。然而，《平價醫療法案》可能會在未來受到更多的司法或國會挑戰。此外，在

2021年1月28日，美國最高法院裁決，拜登總統發佈行政命令，啟動了一個特殊的登記期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險覆蓋範圍。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（Inflation Reduction Act），該法案除其他外，將在2025年計劃年內為在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人提供的增強補貼。《通貨膨脹減少法案》還通過大幅降低受益人最大自付費用和新建立的製造商折扣計劃，消除了2025年開始的醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。目前還不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響平價醫療法案或我們的業務。

自《負擔得起的醫療法》頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括平均每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，由於隨後的立法修正案，包括《基礎設施投資和就業法案》和《2023年綜合撥款法案》，該法案將一直有效到2032年。

最近，美國對特種藥品定價做法的立法和執法興趣日益增加。具體而言，最近有幾項美國國會調查和立法旨在，除其他外，提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革政府計劃的藥物報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部（HHS）發佈了《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會為推進這些原則而可能採取的各種立法政策。此外，《減少通貨膨脹法》，除其他外，（i）指示衞生和社會服務部談判醫療保險涵蓋的某些藥品和生物製品的價格，並通過提供不等於或低於法律規定的"最高公平價格"的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，及（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。《減少通貨膨脹法》允許衞生和社會服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多規定。HHS已經並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前尚不清楚《降低通貨膨脹法》將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品成本的條例。此外，地區醫療保健當局和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。

我們預計，已採取的醫療改革措施以及未來可能採取的措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們任何獲批產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。的

實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入，實現盈利或將我們的產品商業化。

我們遵守嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策以及與數據隱私和安全相關的其他義務。我們實際或感知的未能遵守該等義務可能導致監管調查或行動、訴訟（包括集體索賠）和大規模仲裁要求、罰款和處罰、我們的業務運營中斷、聲譽損害和其他不利業務影響。

在日常業務過程中，我們和我們的合作者和第三方提供商可能收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、使其可訪問、保護、安全、處置、傳輸和共享。（統稱處理）個人數據和其他敏感信息，如專有和機密的業務數據、商業祕密、知識產權，以及我們收集的與臨牀試驗有關的試驗參與者的數據。我們的數據處理活動使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同以及其他約束我們和代表我們處理敏感信息的義務。在美國，聯邦、州和地方政府已經制定了許多數據隱私和安全法，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條）和其他類似法律（例如，竊聽法）。此外，我們可能會從第三方（包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構）獲取健康信息，這些信息受HIPAA（經HITECH修訂）的隱私和安全要求約束，該條款對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。根據事實和情況，如果我們違反了HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

經2020年加州隱私權法案（CPRA）修訂的2018年加州消費者隱私法（統稱為CCPA）適用於消費者、商業代表、員工和其他加州居民個人的個人數據，並要求受CCPA約束的企業在隱私通知中提供具體披露，並滿足這些個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定每項故意違規行為最高可處以7，500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人獲得重大法定賠償。雖然CCPA豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但如果我們將來受CCPA約束，CCPA可能會增加合規成本和我們可能保留的關於加州居民的其他個人數據的潛在責任。目前，我們不認為我們受CCPA約束，但如果我們擴大我們在加利福尼亞州的業務，使CCPA適用於我們，CCPA將對我們的業務強加新的和繁重的隱私合規義務，並將增加潛在罰款和集體訴訟的新風險。其他州也制定了數據隱私法，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮制定類似的法律。雖然這些州，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步複雜化了合規工作，並增加了我們和我們依賴的第三方的法律風險和合規成本，如果我們在未來受到它們的約束。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，歐盟的通用數據保護條例（EU GDPR）和英國的GDPR（UK GDPR）（統稱GDPR）對處理分別位於歐洲經濟區（EEA）和英國（UK）的個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據GDPR，公司可能面臨暫時或永久性的數據處理禁令和其他糾正措施；根據歐盟GDPR，最高可達2000萬歐元的罰款/根據英國GDPR，最高可達1750萬英鎊的罰款，或每年全球收入的4%，兩者中以較大者為準；或由各類數據當事人或獲法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。目前，我們不認為我們受GDPR的約束，但如果發生這種變化，GDPR將增加我們對我們處理的個人數據的責任和潛在責任，我們可能被要求建立額外的機制或改變我們的業務慣例，以確保遵守歐洲和其他外國的數據保護規則。

在加拿大，個人信息保護和電子文件法案（PIPEDA）和各種相關的省級法律，以及加拿大反垃圾郵件立法（CASL），可能適用於我們擴大臨牀試驗。隨着我們擴大臨牀試驗，澳大利亞的隱私法也可能適用於我們的業務。

某些司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據轉移到其他國家。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有多種機制可用於依法將個人數據從歐盟和英國轉移到美國，如歐洲經濟區標準合同條款和歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許向總部設在美國的相關組織轉移到自我認證合規並參與該框架的組織)，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些資金轉移出歐洲，理由是它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

我們的員工和人員可以使用生成性人工智能(AI)技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及消費者訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

除了數據隱私和安全法律外，我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守此類義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如GDPR和CCPA，要求客户對其服務提供商施加特定的合同限制。

與數據隱私和安全(以及消費者數據隱私期望)相關的義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化，給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要大量資源，可能需要對我們的信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和做法進行更改。此外，這些義務甚至可能要求我們改變我們的商業模式。儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但我們有時可能未能做到這一點(或被視為未能做到)。此外，儘管我們做出了努力，但我們依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營和合規狀況產生負面影響。如果我們未能或被認為未能解決或遵守數據隱私和安全義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括與階級有關的索賠)和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，可能會產生重大法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：我們業務運營的中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的候選產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或修訂或重組我們的業務。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、技術訣竅、商業祕密和保密協議來保護與我們的產品和技術相關的知識產權，並防止第三方複製和超越我們的成果，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

我們的成功在很大程度上取決於我們為我們的候選產品及其用途、平臺技術獲得和維護專利保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，也不能保證已頒發的專利將充分保護我們的候選產品或其預期用途不受競爭對手的影響，也不能保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不會有效地阻止其他人將競爭技術、產品或候選產品商業化。

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或合乎需要的專利申請，或維護和/或執行可能基於我們的專利申請而頒發的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

候選藥品和生物製品的物質構成專利往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定美國專利商標局(USPTO)或外國專利局是否會將我們待決的專利申請中針對我們候選產品組成的權利要求視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求是否將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題，導致法院做出裁決，包括最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。例如，我們可能不知道可能與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。在美國和其他司法管轄區，專利申請通常要在申請18個月後才會公佈，在某些情況下，也要等到專利發佈後才會公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，《公約》的發行、清點、範圍、有效性、可執行性和商業價值

我們的專利權非常不確定。我們未決的專利申請可能會在美國和國外的專利局受到挑戰。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。例如，我們的待決專利申請可能需要向美國專利商標局提交第三方先前技術的發行前提交，或者我們已發佈的專利可能在美國或其他地方受到授權後審查(PGR)程序、異議、派生、重新審查或各方間審查(IPR)程序的影響，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，這可能無法充分保護我們的權利，或使我們能夠獲得或保持任何競爭優勢。任何未能獲得或維持有關我們候選產品或其用途的專利保護，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的工藝以及我們發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們也可能依賴商業祕密保護作為對可能包含在未來專利申請中的概念的臨時保護。然而，商業祕密保護並不能保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術開發的創新。如果競爭對手獨立開發了我們作為商業祕密保護的技術，並就該技術提交了專利申請，那麼我們將來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可才能使用我們自己的專有技術，如果該許可不能以商業上可行的條款獲得，那麼我們可能無法推出我們的產品。儘管我們要求所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有員工、顧問、諮詢師和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，我們無法確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密。或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，一些外國的法律對所有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們在美國和國外保護和捍衞我們的知識產權時可能會遇到重大問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們不能保證與我們未決專利申請中描述和要求的發明相關的專利權將被授予，或者基於我們專利申請的專利不會受到挑戰和無效和/或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。我們的投資組合中有未決的美國和外國專利申請；然而，我們無法預測：

我們不能確定我們未決的專利申請中針對我們的候選產品和/或技術的權利要求將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利。不能保證任何這樣的專利申請都會作為授權專利頒發。確定我們的發明的可專利性的一個方面取決於“現有技術”的範圍和內容，即在要求保護的發明的優先權日期之前，相關領域的技術人員曾經或被認為可以獲得的信息。可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響我們的專利權利要求的可專利性，或者，如果發佈，可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。即使專利確實是基於我們的專利申請而頒發的，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的產品組合中的專利也可能不足以排除第三方實踐相關技術或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們在候選產品方面的知識產權地位的廣度或實力受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。在訴訟或行政訴訟中，我們不能確定我們已頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或其他國家的法院視為有效。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或區域性的效力，儘管我們目前在美國已頒發專利和待審申請，但在全球所有國家就我們的所有研究項目和候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用將非常昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國的知識產權更少。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國強。這些競爭產品可能與我們的候選產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權保護的執行，特別是與藥品有關的專利保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的專利權的競爭產品。在歐洲，從2023年6月1日開始，歐洲專利申請和專利可能受到統一專利法院（UPC）的管轄。此外，歐洲專利申請將有選擇權，一旦授予專利，成為統一專利，將受UPC管轄。這將是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於剛果愛國者聯盟是一個新的法院系統，法院沒有先例，增加了不確定性。由於一個單一的法院系統可以使歐洲專利無效，我們可以在適用的情況下選擇退出UPC，因此，每項歐洲專利都需要在每個單獨的國家接受挑戰。

美國以外的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。因此，專利所有人在某些情況下可能獲得有限的救濟，這可能會嚴重削弱該專利的價值。倘吾等被迫就與吾等業務有關的任何專利授予第三方，吾等的競爭地位可能受損，吾等的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。因此，我們的努力

在世界各地執行我們的知識產權可能不足以從我們開發或授權的知識產權中獲得重大商業利益。

在美國和外國的地緣政治行動可能會增加我們或任何當前或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們或任何當前或未來許可人的已發佈專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維持專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維持已頒發的專利。這些行為可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，從而導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。

此外，美國專利商標局和外國專利局在授予專利時所採用的標準並不總是統一或可預測地應用。因此，我們不知道未來對我們的技術、產品和候選產品的保護程度。雖然我們將盡力保護我們的技術、產品和候選產品，並酌情使用專利等知識產權，但獲得專利的過程耗時、昂貴且不可預測。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變更可能會增加不確定性和成本，並可能削弱我們保護我們的發明、獲取、維護和執行我們的知識產權的能力，更普遍地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的Leahy—Smith美國發明法案（Leahy—Smith Act），可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。Leahy—Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請的起訴方式、重新定義現有技術以及為競爭者質疑專利有效性提供更有效和成本效益更高的途徑的條款。這些措施包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及由USPTO管理的授予後程序（包括授予後審查、各方間審查和派生程序）攻擊專利有效性的額外程序。此外，由於這些USPTO授予後程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，所以第三方可能在USPTO程序中提供足夠的證據，以使USPTO認定一項索賠無效，即使如果在地區法院的訴訟中首先提出相同的證據不足以使索賠無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利主張無效，如果第三方在地區法院訴訟中作為被告首先提出質疑，則這些主張不會被無效。因此，Leahy—Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

2013年3月後，根據Leahy—Smith法案，美國過渡到第一發明人提交專利申請制度，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得發明的專利，而不管是否第三方是第一個發明所要求的發明。如果第三方在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請，但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前，則可以獲得涵蓋我們發明的專利，即使我們在該第三方做出該發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間。由於在美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們無法確定我們或我們的許可人是第一個（i）提交與我們候選產品和我們可能開發的其他專有技術相關的任何專利申請，或（ii）發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明。即使我們擁有有效和可執行的專利，如果另一方可以證明他們在我們的申請日期之前在商業上使用了該發明，或者另一方受益於強制許可，我們可能無法排除其他人實踐所要求保護的發明。然而，Leahy—Smith法案及其

實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

此外，公司在藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了專利所有人在某些情況下的權利。我們無法預測聯邦法院、美國國會或USPTO的決定如何影響我們專利權的價值。例如，美國最高法院在Amgen v. Sanofi（2023）一案中裁定，一個功能性主張的屬因未能遵守專利法的授權要求而無效。此外，聯邦巡迴法院最近發佈了一項決定，In re Cellect，LLC（2023），涉及專利期限調整（PTA）、終端聲明和明顯類型雙重專利的相互作用，這可能會影響依賴任何PTA的任何已發佈專利的專利期限。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家的相關立法機構的未來行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。在2013年分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.案中，例如，美國最高法院裁定，某些對DNA分子的要求是不可申請專利的。雖然我們不認為我們擁有或授權的任何專利會根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定會如何影響我們專利的價值。例如，國會通過的《降低通貨膨脹法》（IRA）授權衞生和公共服務部（HHS）部長直接與參與的製造商就醫療保險涵蓋的選定藥物進行價格談判，即使這些藥物受到現有專利的保護。對於小分子藥物，該過程在FDA最初批准七年後開始。雖然我們不認為IRA或其影響會影響我們在不久的將來獲得專利的能力，但我們不能確定它是否會影響我們的長期專利策略。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利和/或專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。倘我們未能保留涵蓋候選產品的專利及專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何這些或類似事件，它們可能會嚴重損害我們的業務，經營業績和前景。

我們從各種第三方獲得許可的技術可能會受到保留權利的約束。

我們目前與WARF簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了與調節基因表達的化合物和方法、調節FA表達的化合物和方法以及下一代合成轉錄因子有關的某些專利的獨家許可。根據與我們的相關協議，WARF保留，我們未來的許可人也可能保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途的權利，發佈與該技術相關的研究的一般科學發現，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可人是否將其對技術的使用限制在這些用途上，並且在發生濫用時，我們可能會產生大量費用來執行我們對授權技術的權利。

此外，美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案》或《貝赫—多爾法案》保留了在其財政援助下產生的發明的某些權利。聯邦政府為了自己的利益保留了一個“非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付費的許可證”。《貝赫—多爾法案》還為聯邦機構提供了"進軍權"。專利權允許政府在特定情況下要求專利權的承包人或繼承人向“負責任的申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利權人拒絕這樣做，政府可以自行授予許可證。我們有時與學術機構合作，以加速我們的非臨牀研究或開發。雖然這是我們的政策，以避免我們的大學合作伙伴參與項目，其中有一個風險，聯邦資金可能混合，我們不能確定，任何共同開發的知識產權將不受政府權利根據貝赫—多爾法案。如果在未來，我們共同擁有或授權對我們的業務至關重要的技術，這些技術是全部或部分由聯邦基金開發的，受《貝赫—多爾法案》約束，我們執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

由於我們的開發計劃在未來可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些第三方所有權的能力。我們可能無法從第三方處獲取或授權任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，而這些成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權是我們的候選產品所必需的。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，許多較成熟的公司可能會採取策略，以許可或收購我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法以允許我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲取第三方知識產權。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們未來的許可人或合作伙伴控制。如果我們未來的任何許可人或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和強制執行此類專利和專利申請，包括支付所有適用於我們候選產品的專利費用，我們可能會失去我們對知識產權的權利或我們對這些權利的獨家經營權，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們已授權給或來自第三方的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們未來的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行動或不作為的不利影響或損害。

我們可能會在未來與其他人簽訂許可協議，以推進我們現有或未來的研究，或允許我們現有或未來候選產品的商業化。這些許可證可能不提供獨佔性

在所有相關的使用領域，以及在我們將來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有領域使用該等知識產權和技術的權利。

此外，根據任何此類許可協議的條款，我們可能無權控制涉及我們從第三方獲得許可的技術的專利和專利申請的準備、備案、起訴、維護、執行和辯護。在這種情況下，我們無法確定這些專利和專利申請將以符合我們業務最大利益的方式準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。如果我們未來的許可人未能起訴、維護、執行和捍衞這些專利或專利申請，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，並且我們開發和商業化受這些許可權利約束的我們的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。

我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或協作者或來自第三方的資金，因此我們未來的許可方不是我們許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們未來授權專利的所有權，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得許可證（如果有的話）。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或其製造方法，或開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會針對我們當前的技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品強制執行，導致禁止我們的生產或未來銷售，或者，就我們的未來銷售而言，我們有義務向第三方支付版税和/或其他形式的補償，這可能是重大的。

我們和我們未來的許可方之間可能會發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括：

此外，我們向第三方授權知識產權或技術所依據的協議非常複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合約詮釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議項下的財務或其他責任，兩者均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。此外，如果未來我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

儘管我們盡了最大努力，我們未來的許可方可能會得出結論，認為我們實質上違反了我們的許可協議，因此可能終止許可協議，從而剝奪了我們開發和開發的能力，

將這些許可協議涵蓋的產品和技術商業化。如果這些許可被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

有時，我們可能需要向其他第三方授權與我們的治療研究項目相關的技術，以進一步開發或商業化我們的候選產品。如果我們被要求獲得任何第三方技術的許可，包括製造、使用或銷售我們的候選產品所需的任何此類專利，則我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類許可，或根本無法獲得此類許可。無法獲得開發或商業化我們的任何候選產品所需的任何第三方許可證，可能導致我們放棄任何相關努力，這可能嚴重損害我們的業務和運營。

我們未來的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們合作者的努力和活動。合作面臨許多風險，其中可能包括：

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。不能保證我們的業務不會或將來不會侵犯現有或未來的第三方專利。識別可能與我們的業務相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。

在我們的市場上存在着許多由第三方擁有的美國和外國專利和待審專利申請。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭性技術方面進行了大量投資，可能已經申請或獲得或將來可能申請和獲得將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售產品的能力的專利。我們並不總是對未決專利申請和向第三方頒發的專利進行獨立審查。在美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早申請日通常稱為優先權日。某些不會在美國境外提交的美國申請在專利發佈之前可以保密。此外，在美國和其他地方的專利申請可能會等待多年才發佈，或者無意中放棄的專利或申請可以恢復。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待決專利申請可以在以後以涵蓋我們的技術、產品或產品使用的方式進行修改。因此，可能有其他正在申請或最近恢復的專利，我們不知道。這些專利申請隨後可能導致已發佈的專利，或先前放棄的專利的復興，這將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用或銷售我們產品的能力。

專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

我們不能保證不存在可能針對我們當前技術強制執行的第三方專利，包括我們的研究計劃、候選產品、它們各自的使用方法、製造和配方，並且可能導致禁止我們的製造或未來銷售的禁令，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功部分取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他所有權的情況下開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品的能力。第三方可能會聲稱我們侵犯或盜用其知識產權。與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論是否有價值，都是不可預測的，通常昂貴且耗時，即使解決對我們有利，也可能從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。該等訴訟或訴訟可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠承擔更多的訴訟費用，

由於他們擁有更多的財政資源，以及更成熟和發達的知識產權組合。因專利訴訟或其他程序的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成重大不利影響。

生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能會成為與候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或威脅。我們無法確定我們可能開發的候選產品和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。第三方可能會根據現有或未來的知識產權對我們提出侵權索賠。在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以克服已發佈專利所享有的有效性推定。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被強制（包括通過法院命令）停止開發、生產或商業化侵權候選產品或產品。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，以使用侵權技術並繼續開發、生產或營銷侵權候選產品或產品。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得獲得許可給我們的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將研究產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。

我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，可能聲稱我們的候選產品侵犯了我們的候選產品，包括對涵蓋我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術無關，也有可能被我們的候選產品侵權。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，它們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。製藥和生物技術行業產生了相當多的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

我們可以選擇通過要求USPTO在單方面複審、雙方複審或授予後複審程序中複審專利權利要求，來質疑第三方美國專利權利要求的可受理性或有效性。這些程序費用高昂，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局（EPO）或其他外國專利局的專利異議程序中對第三方的專利提出異議。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局獲得有利結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，聲稱我們的候選產品或專有技術可能侵犯專利權。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品商業化或迫使我們停止部分業務運營，並可能轉移我們技術人員和管理層的時間和注意力，導致開發延遲，和/或要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付鉅額金錢損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費和其他費用、重新設計我們的侵權藥物或從第三方獲得一個或多個許可證，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利、商標或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，我們不能向您保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結束。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可以得出結論，即使第三方侵犯了我們已頒發的專利，或任何因我們未決或未來的專利申請或其他知識產權而可能頒發的專利，提出和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。或對某些第三方強制執行我們的知識產權可能不切實際或不可取。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜的專利訴訟或程序的成本，因為他們擁有更大的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可能會決定更謹慎的行動方式是簡單地監測情況，或發起或尋求其他非訴訟行動或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以繼續進行臨牀試驗，繼續進行內部研究項目，授權所需技術或其他候選產品，或建立開發合作伙伴關係，以幫助我們將候選產品推向市場。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

正如製藥行業常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來協助我們開發候選產品。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前受僱於其他製藥公司，或以前可能已經或目前可能正在向其他製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們將來可能會受到聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業機密或其他機密信息的指控。雖然我們努力確保我們的員工和顧問不會在為我們工作時使用他人的知識產權、專有信息、專有技術或商業祕密，但我們可能會受到以下索賠的影響：我們導致員工違反其不競爭或不徵集協議的條款，或者我們或這些個人無意中或以其他方式，使用或披露前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然我們可能會通過訴訟為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能依賴於難以追蹤和執行的商業祕密和專有技術，如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品尋求專利外，我們還可能依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此，對於這些方面，我們可以將商業祕密和技術視為我們的主要知識產權。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(如通過安全事件)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們對第三方的依賴要求我們

分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現我們的商業祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們要求我們的員工簽訂包含保密條款的書面僱傭協議，並有義務將他們在受僱過程中產生的任何發明轉讓給我們。我們和與我們共享設施的任何第三方簽訂書面協議，其中包括保密和知識產權義務，以保護雙方的財產、潛在的商業祕密、專有技術和信息。我們進一步尋求保護我們潛在的商業祕密、專有技術和信息，方法是與獲得訪問權限的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。對於我們的顧問、承包商和外部科學合作者，這些協議通常包括髮明轉讓義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠

或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利權的期限是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日期後20年。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。在美國，專利發佈後，可以通過專利期限調整來增加專利期限，這是基於USPTO造成的某些延遲，但這種增加可以根據專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲來減少或消除。如果一項美國專利因之前提交的專利而被最終放棄，那麼該專利的有效期也可能縮短。基於監管延遲的專利期限延長(PTE)可能在美國可用。然而，每一項上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。此外，在臨時技術轉讓期間的保護範圍並不擴大到索賠的全部範圍，而只是擴大到經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利技術轉讓的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、在適用的最後期限內提出申請、在相關專利到期前提出申請或以其他方式滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。如果我們無法獲得PTE或其他專利期限恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們產品的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能通過參考我們的臨牀和非臨牀數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的收入可能會大幅減少。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標或描述性商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。儘管這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA(或外國司法管轄區的同等行政機構)反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多情況下

在一些國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

證券市場風險與我國普通股持股

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，這可能會使您難以出售您的股票。

在我們2021年3月首次公開募股之前，我們的普通股還沒有公開市場。我們在納斯達克全球精選市場上的普通股交易市場一直很有限，活躍的我們股票交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場無法持續，您可能很難以對您有吸引力的價格出售您的股票，或者根本就很難。

我們普通股的價格可能會受到與我們的運營相關或無關的波動的影響。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物技術和製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以對你有吸引力的價格出售你的股票，或者根本不能。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，其中許多因素是我們無法控制的，包括：

此外，股票市場經歷了極端的價格和成交量波動，影響並繼續影響許多生物製藥公司股權證券的市場價格。許多生物製藥公司的股價波動與這些公司的經營業績無關或不相稱。其他生物製藥公司的普通股交易價格最近也大幅波動。過去，股東曾在市場波動期間提起證券集體訴訟。倘我們涉及證券訴訟，可能會令我們承擔鉅額成本、分散資源及管理層對業務的注意力，並對我們的業務造成不利影響。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的某些高管、董事和大股東擁有我們已發行股本的相當大比例。由於他們擁有股份，這些股東將有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

根據二零二一年計劃，我們的管理層獲授權向我們的僱員、董事及顧問授出購股權及其他股權獎勵。根據我們的2021年計劃，我們保留髮行的普通股股份數量將於每個日曆年度的1月1日至2031年1月1日自動增加，金額等於（i）每次自動增加日期之前的日曆月最後一天我們的普通股股份總數的5%；或（ii）董事會在適用的1月1日之前確定的較少數量的股份。此外，我們的2021年員工股票購買計劃（ESPP）授權根據授予我們的員工或我們任何指定附屬公司的員工的購買權發行我們的普通股股份。根據ESPP保留髮行的普通股股份數量將於每個日曆年的1月1日自動增加，增加前一日曆年12月31日已發行普通股股份總數的1%和1，200，000股，視乎董事會是否有能力採取行動減少任何一年的增幅。可供未來授出或購買之股份數目增加可能會導致額外攤薄，從而導致我們之股價下跌。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們是一家“新興增長型公司”，我們打算利用降低的報告要求。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用一些適用於其他非新興成長型公司的上市公司的報告要求豁免，包括：

我們可以利用這些申報豁免，直到我們不再是一家新興增長型公司。我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（i）2026年12月31日之前。（ii）我們每年總收入至少為12.35億美元的財政年度的最後一天；（iii）我們被視為“大型加速申報人”的日期；這意味着我們一直遵守經修訂的1934年證券交易法的報告要求，（外匯法），自12月31日起至少12個月，截至6月30日，我們非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，以及（iv）我們發行超過10億美元的非股票的日期，可轉換債券在前三年期間。

我們因作為上市公司經營而產生重大成本，而管理層須投入大量時間於上市公司報告和合規措施。

作為一家在納斯達克全球精選市場上市的上市公司，我們在董事和高級管理人員保險、法律服務、會計服務和其他費用方面產生了大量費用，而我們作為一傢俬營公司沒有產生這些費用。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act）以及SEC隨後實施的規則以及納斯達克全球精選市場（Nasdaq Global Select Market）對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》（Dodd—Frank Act）頒佈。《多德—弗蘭克法案》（Dodd—Frank Act）中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採用規則和法規，如“薪酬發言權”和代理訪問權。最近的立法允許規模較小的“新興增長型公司”在較長的時間內，從我們首次公開發行（IPO）定價起最多五年內實施其中許多要求。我們打算繼續利用這項法例，但不能保證我們不會被要求在預算或計劃之前實施這些規定，從而招致意外開支。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間進行這些合規措施。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。例如，該等規則及規例使我們更難獲得董事及高級職員責任保險及費用更高，而我們須承擔大量成本以維持目前的該等保險水平。

如果我們未能維持有效的財務報告披露控制和內部控制制度，我們編制及時準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

作為一家上市公司，我們必須遵守《薩班斯—奧克斯利法案》、納斯達克全球精選市場法規、SEC的規則和法規、擴大披露要求、加速報告要求和更復雜的會計規則。我們預計，這些規則和條例的要求將繼續增加我們的法律、會計和財務合規成本，使某些活動更加困難、耗時和成本更高，並對我們的人員、系統和資源造成重大壓力。《薩班斯—奧克斯利法案》要求的公司責任包括，除其他外，我們對財務報告和披露控制和程序進行公司監督和充分的內部控制。我們正在繼續開發和完善我們的披露控制和其他程序，旨在確保我們在提交給SEC的報告中披露的信息得到記錄，處理，在SEC規則和表格規定的時間內進行彙總和報告，根據《交易法》要求在報告中披露的信息被累積並傳達給我們的首席執行官，財政官員。我們亦繼續改善財務報告的內部監控。為發展、維持及改善內部監控及程序以及財務報告內部監控的有效性，我們已動用並預期將繼續動用大量資源，包括會計相關成本及重大管理監督。

我們現有的監控措施及我們開發的任何新監控措施可能會因我們業務條件的變化而變得不足。此外，我們在財務報告披露控制和內部控制方面的弱點在未來可能會被發現。任何未能發展或維持有效控制或在實施或改善控制時遇到的任何困難，均可能損害我們的經營業績或導致我們未能履行報告責任，並可能導致我們重列過往期間的財務報表。任何未能實施和維持對財務報告的有效內部控制也可能對定期管理評估和年度獨立註冊會計師事務所關於我們對財務報告的內部控制有效性的證明報告的結果產生不利影響，我們最終將被要求納入我們將提交給SEC的定期報告中。對財務報告的披露控制和程序以及內部控制不力，也可能導致投資者對我們報告的財務和其他信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。此外，如果我們無法繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克全球精選市場上市。

如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。任何未能對財務報告保持有效的披露控制和內部控制都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下降。

財務會計準則或慣例的未來變化可能會導致不利和意外的收入波動，並對我們報告的經營業績產生不利影響。

未來財務會計準則的變化可能會導致不利的、意想不到的收入波動，並影響我們報告的財務狀況或經營結果。美國的財務會計準則不斷受到審查，過去經常出現新的聲明和對聲明的不同解釋，預計未來還會再次出現。因此，我們可能被要求對我們的會計政策做出改變。這些變化可能會影響我們的財務狀況和經營結果，或者影響報告這種財務狀況和經營結果的方式。我們打算投入資源來遵守不斷髮展的標準，這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從商業活動轉移到合規活動上。見題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--最近的會計聲明”一節。

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税務法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。此外，現有税法、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用對我們不利。例如，非正式名稱為《減税和就業法案》、《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》以及《減少通貨膨脹法案》的立法對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關對此類立法的未來指導可能會影響我們，此類立法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。拜登政府和國會還可能頒佈其他税法修訂，這些修訂可能對我們的運營、現金流和運營業績產生不利影響，並導致整體市場波動。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守聯邦税法。企業税率的變化、實現與我們的業務有關的遞延税項資產淨額、對海外收益徵税以及費用的扣除可能對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税項支出。

我們的信息技術系統或敏感數據，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的信息技術系統或敏感數據，可能出現故障或遭受安全事故、數據丟失或泄漏，以及其他中斷，這可能導致我們候選產品的開發計劃受到重大幹擾，危及與我們業務相關的敏感數據，或阻止我們訪問關鍵信息。可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們或我們的第三方CRO或代表我們行事的其他承包商或顧問處理專有、機密和敏感數據（包括但不限於知識產權、專有業務信息、健康相關數據和個人數據）（統稱為敏感信息）。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及在線和離線欺詐行為普遍存在，並繼續增加。這些威脅越來越難以發現。這些威脅來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、人員不當行為或錯誤（如盜竊或濫用）、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為體現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為體。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊（包括網絡攻擊）的風險增加，這些攻擊可能嚴重破壞我們的系統和運營。我們和我們的第三方CRO或其他承包商或顧問可能會受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊。（包括通過深度假貨，這可能越來越難以識別為假貨，以及網絡釣魚攻擊），惡意代碼（如病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由於高級持續威脅入侵）、拒絕服務攻擊、憑證填充或收穫、勒索軟件攻擊，供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、人工智能增強或促成的攻擊、地震、火災、洪水和其他類似威脅。勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者實施的攻擊，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的業務嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索支付可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類支付，例如，由於適用的法律或法規禁止支付。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都在增加，我們無法保證供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到破壞，或者它們不包含可利用的缺陷或漏洞，這些缺陷或漏洞可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們的服務的第三方信息技術系統遭到破壞或破壞。遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險，因為我們越來越多的員工使用網絡連接、計算機和設備，包括在家工作、運輸和公共場所。未來或過去的業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在到期時沒有發現的安全問題，

這些被收購或整合的實體的盡職調查，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

雖然我們已實施旨在防範安全事故的措施，但無法保證這些措施會有效。我們採取措施檢測、緩解和修復我們信息系統中的漏洞（例如我們的硬件和/或軟件，包括我們依賴的第三方的硬件和/或軟件）。然而，我們可能無法檢測和修復所有此類漏洞，包括及時。此外，我們在開發和部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施和補丁程序時可能會遇到延誤。漏洞可能被利用並導致安全事故。

我們已將我們的運營部分外包給第三方，因此我們依賴多個可以訪問我們敏感信息的第三方承包商。我們與第三方共享或接收敏感信息。我們監控該等第三方網絡安全實踐的能力有限，且該等第三方可能沒有適當的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事故或其他中斷，我們可能會遇到不利後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害賠償，或者我們可能無法收回該賠償。

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事故或其他中斷。安全事故或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問數據。安全事故或其他中斷可能會破壞我們（以及我們依賴的第三方）開發或提供產品或進行臨牀試驗的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動），以努力防範安全事故。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和數據。

適用的數據隱私和安全義務以及上市公司披露義務可能要求我們將某些安全事故通知相關利益相關者，包括受影響的個人、監管機構和投資者。此類披露費用高昂，披露或不遵守此類要求可能導致不利影響。如果我們（或我們依賴的第三方）遇到安全事故或被認為遇到了安全事故，我們可能會遇到不利後果。這些後果可能包括：（例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查）；額外的報告要求和/或監督；數據處理限制（包括個人資料）；訴訟（包括集體索賠）；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們的業務中斷（包括數據的可用性）；經濟損失；和其他類似的傷害。安全事故和隨之而來的後果可能會影響我們進行臨牀試驗或將任何經批准的產品推向市場的能力，並對我們業務增長和運營的能力產生負面影響。網絡安全事件是否向我們的投資者報告可能並不簡單，可能需要相當長的時間來確定，並且可能會隨着事件調查的進展而有所改變，包括可能會顯著改變我們提供的任何初始披露的變化。此外，發生重大網絡安全事件和任何強制性披露都可能導致負面宣傳、投資者或合作伙伴對我們網絡安全措施的有效性失去信心、轉移管理層的注意力、政府調查、訴訟以及大量資本和其他資源的支出。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了發生安全事故外，第三方可能會從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息披露了有關我們組織的競爭敏感細節，並可能用於破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，我們的敏感信息可能會因我們的員工、員工或供應商使用生成人工智能技術而被泄露、披露或泄露。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、火災或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的公司總部和研究設施位於加利福尼亞州聖地亞哥縣，那裏過去曾經歷過嚴重的地震和火災。如果這些地震、火災、其他自然災害、恐怖主義和類似不可預見的事件超出我們的控制範圍，使我們無法使用全部或大部分總部或研究設施，我們可能難以或在某些情況下無法在相當長的時間內繼續開展業務。我們並無災後恢復或業務連續性計劃，並可能因我們的內部或第三方服務供應商的災後恢復和業務連續性計劃或性質有限而產生大量開支，尤其是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務造成重大不利影響。此外，我們供應鏈中的整體各方在單一地點運作，增加了他們對自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不利事件的脆弱性。倘有關事件影響我們的供應鏈，則可能會對我們進行臨牀試驗的能力、我們的發展計劃及業務產生重大不利影響。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規（統稱為貿易法），禁止公司及其僱員、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、提供、索取或接收，向公共或私營部門的收款人支付貪污或不當款項或其他有價值的物品。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們還預計，我們的非美國業務將隨着時間的推移而增加。我們希望依靠第三方進行研究、非臨牀研究和臨牀試驗，並/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他上市批准。我們可能會對我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們及與我們共用設施的第三方均須遵守多項環境、健康及安全法律法規，包括有關實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物和放射性材料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們或與我們共享設施或合同的第三方使用有害材料而造成的污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究和開發。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們作為特拉華州公司的地位和特拉華州公司法(DGCL)的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止控制權的變更，因為它禁止我們在利益相關股東成為利益股東後三年內與該股東進行商業合併，即使控制權變更將有利於我們的現有股東。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含可能使我們公司的收購變得更加困難的條款，包括以下內容：

此外，作為特拉華州的一家公司，我們受DGCL第203條的約束。這些規定可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州公司可通過在其原始公司註冊證書中明文規定，或通過修改其公司註冊證書或經其股東批准的章程來選擇退出這一規定。然而，我們並沒有選擇退出這一條款。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程和特拉華州法律中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時我們的董事會反對的行動，包括推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。

這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制您在公司交易中實現價值的機會。

本公司經修訂和重述的註冊證書規定，特拉華州高等法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法庭，這可能限制本公司股東獲得有利司法法庭解決與本公司或本公司董事、高級職員或僱員的爭議的能力。

我們的修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州法院是特拉華州成文法或普通法下以下類型的訴訟或訴訟的專屬法院：（i）代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；（ii）聲稱違反信託責任的任何訴訟；（iii）因或根據本公司董事會的任何條文、本公司經修訂及重列的公司註冊證書或本公司經修訂及重列的章程而引起的對本公司或本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出申索的任何訴訟或法律程序；及（iv）對我們或我們的任何董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟，受內部事務原則管轄；但本條款不適用於為執行交易法所規定的義務或責任而提起的訴訟，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

此外，《證券法》第22條為聯邦和州法院規定了對所有此類證券法訴訟的並行管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為避免在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院作出不一致或相反裁決的威脅，除其他考慮因素外，我們的修訂和重申的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據證券法產生的訴訟原因的投訴的唯一論壇。

這些排他性法院條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，並可能會阻止針對我們和我們的董事、高級職員和其他員工的此類訴訟。雖然特拉華州法院已經確定，這種選擇法院的條款是表面上有效的，幾個州初審法院已經執行了這些條款，並要求主張證券法索賠的訴訟必須在聯邦法院提起，並不能保證上訴法院會確認這些條款的可執行性，股東仍可尋求在專屬法院指定的地點以外的地點提出索賠，條文在這種情況下，我們希望大力維護我們經修訂和重訂的公司註冊證書中的專屬法院條款的有效性和可撤銷性。這可能需要在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，並且無法保證這些規定將由該等其他司法管轄區的法院執行。如果法院在訴訟中發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法院條款不適用或無法執行，我們可能會在州法院（州法院和聯邦法院）或其他司法管轄區就證券法索賠提起訴訟，從而嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

一般風險因素

不穩定的市場、經濟及地緣政治狀況可能對我們的業務、財務狀況及股價造成嚴重不利影響。

全球信貸和金融市場過去曾經歷過極端動盪和混亂。這些幹擾已經導致或可能導致流動性和信貸供應嚴重減少、通貨膨脹率高、利率上升、消費者信心下降、銀行存款或貸款承諾因銀行倒閉和經濟穩定的不確定性而中斷、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。無法保證信貸和金融市場以及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。我們的整體業務策略可能會受到任何該等經濟衰退、營商環境動盪、通脹上升或持續不可預測及不穩定的市況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。我們的投資組合

證券也可能受到不利影響。未能及時以優惠條款獲得任何必要融資，可能對我們的運營、增長策略、財務表現和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀或研發計劃。此外，我們現有的一個或多個服務供應商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟衰退或通脹上升的情況下生存下來，這可能會直接影響我們按計劃和預算實現運營目標的能力。

其他國際及地緣政治事件亦可能對我們的業務造成嚴重不利影響。例如，2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發起軍事行動，兩國目前處於戰爭狀態。作為迴應，美國和其他一些國家對俄羅斯實施了重大制裁和貿易行動，並可能進一步實施制裁、貿易限制和其他報復行動。此外，2023年10月，哈馬斯襲擊以色列，導致哈馬斯和以色列之間陷入戰爭狀態，並造成更大規模的地區衝突的風險。雖然我們無法預測更廣泛的後果，但衝突、報復和反報復行動已經並可能進一步影響全球貿易、匯率、通貨膨脹、區域經濟和全球經濟，這反過來又可能增加我們的成本，擾亂我們的供應鏈，削弱我們在需要時以可接受的條件籌集或獲取額外資本的能力，或以其他方式對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。

如果我們普通股的股票有大量出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

如果我們的普通股有大量出售，特別是我們的董事、行政人員和主要股東的出售，或者如果我們的普通股有大量股份可供出售，市場認為會發生出售，我們的普通股的價格可能會下跌。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果只有極少數的證券分析師開始報道我們，或者如果行業分析師停止報道我們，我們普通股的交易價格將受到負面影響。如果一個或多個分析師誰報道我們的普通股或發表不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果一名或多名分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。

它EM 1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。Cybersecurity。

風險管理和戰略

我們已實施並維持各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據（包括知識產權和專有、戰略性或競爭性的機密信息（信息系統和數據）的重大風險。我們的首席運營官和總法律顧問幫助識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險。第三方信息技術戰略和風險降低供應商與我們的首席運營官和法律總顧問一起，通過監控和評估我們的威脅環境和風險概況，幫助識別和評估網絡安全威脅的風險，使用各種方法，例如手動工具、自動化工具、訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務、分析威脅和參與者的報告，對威脅環境進行掃描、評估我們和我們行業的風險概況、評估向我們報告的威脅、內部審計、對內部和外部威脅進行威脅評估、進行漏洞評估以識別漏洞、使用外部情報源以及酌情就某些威脅與執法部門進行協調。

根據環境，我們實施並維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據的重大風險，包括，例如：事件檢測和響應程序；事件響應政策；漏洞管理政策；進行風險評估；加密我們的某些數據；維護網絡安全控制；分割我們的某些數據；維護訪問和物理安全控制；資產管理、跟蹤和處置協議；系統監控；供應商風險管理流程；員工培訓；維護網絡安全保險；以及保留第三方信息技術戰略和風險降低供應商。

我們對來自網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。例如，網絡安全風險被視為我們企業風險管理計劃的一部分；我們的首席運營官和法律總顧問與管理層合作，優先考慮風險管理流程，並減輕預計更有可能對我們的業務造成重大影響的網絡安全威脅；我們的首席運營官和總法律顧問評估網絡安全威脅的重大風險，並根據我們的整體業務目標，我們的首席運營官報告，董事會審計委員會，負責評估我們的整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商不時協助我們識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，包括,專業服務公司（包括外部法律顧問）、威脅情報服務提供商、網絡安全顧問、網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和暗網監控服務。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中履行各種職能，例如應用程序提供商、託管服務、合同研究組織和合同製造組織。我們有供應商管理流程，以識別和監督與使用我們的供應商相關的網絡安全風險。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及供應商的身份，這些程序可能包括對供應商進行風險評估、安全調查問卷、安全評估、與供應商安保人員進行安全評估電話以及對供應商施加合同義務。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅風險的描述，以及它們如何影響我們，請參閲第一部分中的風險因素。項目1a.本年度報告中的風險因素，包括“我們的信息技術系統或敏感數據，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的信息技術系統或敏感數據，可能出現故障或遭受安全事故，數據丟失或泄漏，以及其他中斷，這可能導致我們候選產品的開發計劃受到重大幹擾。損害與我們業務相關的敏感數據或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理程序。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由我們的某些管理層實施和維護，包括首席運營官和總法律顧問。我們的首席運營官自2019年5月加入我們公司以來一直負責監督我們的網絡安全。他有文學學士學位。計算機科學。我們的總法律顧問監督我們的法律部門，具有擔任技術和網絡安全公司以及一家高度監管的癌症診斷公司內部和外部公司法律顧問的經驗。

我們的網絡安全事件響應和漏洞管理流程旨在根據具體情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括首席運營官和總法律顧問。我們的首席運營官和總法律顧問將與我們的事件響應團隊合作，幫助我們減輕和補救他們收到的網絡安全事件。此外，我們的事件應對流程包括就若干網絡安全事件向董事會審核委員會報告。

審核委員會定期收到首席運營官關於重大網絡安全威脅和風險以及我們為應對這些威脅而實施的程序的報告。審核委員會亦會接收及查閲與網絡安全威脅、風險及緩解措施有關的各種報告、摘要或演示文稿。

它EM 2.財產。

我們根據與一名關聯方簽訂的租賃協議租賃位於加利福尼亞州卡爾斯巴德約12，370平方英尺的實驗室及辦公室空間，該租賃協議於二零二一年九月開始，並於二零二七年八月到期。此外，我們根據租約修訂與一名關聯方在同一大樓內租賃約4，900平方英尺額外辦公空間，該租約於2022年6月開始，並於2027年8月到期。我們相信，這些設施可滿足現時及近期的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

伊特M3.法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源分流、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“DSGN”。

普通股持有者

截至2024年3月14日，約有13名記錄在案的股東發行並持有56，494，271股普通股。股東的實際人數大於記錄持有人的人數，包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

收益的使用

2021年3月25日，我們根據SEC於2021年3月25日宣佈生效的S—1表格（文件編號333—253954）開始首次公開發行，以每股20.00美元的價格向公眾出售12，000，000股普通股。此外，於二零二一年三月，承銷商行使其超額配售權，以每股20. 00元的公開發售價額外購買1，800，000股普通股，因此，我們首次公開發售的總髮售價為276. 0百萬元。扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，我們的發行淨收益為2.543億美元。概無直接或間接向我們的任何董事或高級職員（或彼等的聯繫人）或擁有我們任何類別股本證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。我們首次公開募股的承銷商為Goldman Sachs & Co. LLC、SVB Leerink LLC和Piper Sandler & Co.。

我們首次公開發售所得款項淨額以現金、現金等價物及投資證券持有，主要投資於投資於美國政府機構證券及美國國債的貨幣市場基金。該等投資乃根據我們的投資政策作出，而我們可能會進一步將該等資金投資於合約到期日一般少於兩年的公司及政府贊助企業的優質可買賣債務工具，直至需要為我們的營運提供資金為止。根據2021年3月26日規則第424（b）（4）條向SEC提交的最終招股説明書中所述，我們首次公開募股所得款項的用途並無重大變化。截至2023年12月31日，我們已使用首次公開發售所得款項淨額中約8010萬美元用於支持我們的運營。

發行人購買股票證券

沒有。

出售未經登記的證券

沒有。

它EM6。[已保留].

它管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應閲讀本年度報告“第8項.財務報表及補充數據”中有關本公司財務狀況及經營業績的以下討論及分析，以及本公司的財務報表及附註。除歷史信息外，本年度報告還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括但不限於標題“第1A項”中所述的那些因素。風險因素。

概述

我們是一家率先研究和開發GeneTAC的生物製藥公司TM分子，這是一種新型的小分子基因靶向嵌合體治療候選分子，旨在通過解決遺傳核苷酸重複序列擴增突變引起的疾病的根本原因來改善疾病。某些由遺傳核苷酸重複擴增引起的疾病，如Friedreich共濟失調(FA)和脆性X綜合徵，可導致基因表達減少和重要蛋白質缺乏；在其他疾病，如1型強直性肌營養不良(DM1)、Fuchs內皮角膜營養不良(FECD)和亨廷頓病(HD)，核苷酸重複擴增會導致產生有毒基因產物，通常與病理性核病變和廣泛剪接中斷有關，或與形成有毒聚集體的突變蛋白的表達有關。我們的基因TACTM小分子被設計成選擇性地針對擴大的遺傳重複序列，根據疾病的原因，通過上調或下調mRNA轉錄來調節基因表達，並恢復細胞健康。作為一個平臺，我們相信GeneTACTM分子在目前未解決的退行性、單基因核苷酸重複序列擴張性疾病中具有廣泛的潛在適用性，這些疾病影響着全球數百萬人。

在我們的FA Lead計劃的臨牀前研究中，我們觀察到FA患者和AN患者多種細胞類型的Frataxin(FXN)水平恢復。體內利用我們的FA GeneTAC建立FA小鼠模型TM分子。在齧齒動物和非人靈長類動物(HHP)中觀察到的良好耐受性的劑量，FA GeneTACTM這些分子實現了對大腦和心臟的生物分佈，這些器官受FA影響的關鍵器官，其濃度超過了觀察到的恢復FA患者細胞中FXN水平的濃度。此外，與這種有利的靶器官生物分佈一致，我們觀察到在FA動物模型中用我們的FA GeneTAC處理後，在腦和心臟中內源性FXN表達增加，TM分子。2022年2月，我們的領先FA Genetac的新藥研究申請（IND）TM作為先前的DT—216候選產品配製的小分子DT—216已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准開始I期臨牀試驗。2022年12月，我們報告了單次遞增劑量（SAD）I期臨牀試驗的積極初步數據，顯示DT—216總體耐受良好，並表現出克服導致FA的FXN轉錄障礙的能力，在應答最高的隊列中FXN mRNA增加超過兩倍。這些數據支持了DT—216在既往DT—216候選產品的多次遞增劑量（MAD）I期臨牀試驗中的後續進展。2023年8月，我們報告了MAD I期臨牀試驗的數據，顯示在每週靜脈給藥3次後，血漿和骨骼肌組織中的DT—216水平均為一過性。這種短暫暴露足以導致組織中FXN mRNA的增加，但可能需要更長的暴露來驅動FXN mRNA和蛋白質的持續增加。在MAD研究中，DT—216通常耐受良好。在接受既往DT—216候選產品的患者中，我們觀察到5例注射部位血栓性靜脈炎病例，我們認為這可歸因於製劑輔料。然後，我們將重點轉移到開發具有改進配方的DT—216，以實現更高暴露量和長期給藥治療FA。這些努力產生了新的候選產品DT—216P2，其使用相同的原料藥DT—216。在非臨牀研究中，我們觀察到DT—216 P2的DT—216血漿水平高於先前使用DT—216候選產品進行的研究。此外，我們觀察到DT—216P2多次靜脈給藥後注射部位耐受性良好。我們的目標是在2024年底前完成GLP研究，並在獲得監管部門批准的情況下，預計在2025年啟動DT—216P2在FA患者中的臨牀試驗。

2022年12月，我們提名了第二個GenetacTM小分子DT—168，一種治療FECD的滴眼劑。測試時 體外培養在FECD患者來源的角膜內皮細胞中，我們的FECD GeneTACTM分子導致致病性核RNA病灶的強烈減少，並將關鍵的錯誤剪接轉錄物校正到在來自未受影響供體的對照角膜內皮細胞中觀察到的水平。DT—168耐受性良好，通過滴眼液給藥後，在動物模型中觀察到DT—168在角膜內和通過角膜分佈。我們相信這些臨牀前數據支持我們新型GeneTAC的潛力，TM小分子來糾正FECD最常見的潛在遺傳原因。我們於2023年底提交了DT—168的IND，並獲得FDA批准。我們預計將於2024年啟動DT—168的第一階段開發。我們目前正在對FECD患者進行一項觀察性研究，計劃招募200名患者，以確認在運行試驗的背景下的疾病特徵和惡化，並確定FECD患者的特徵，以更快的疾病進展風險。這將為我們後續的臨牀開發工作提供信息，我們相信這可能會增加DT—168項目成功的可能性。

我們的第三個項目基於GenetacTM平臺專注於HD。我們目前正在對兩個有前途的HD GeneTAC進行臨牀前研究TM候選分子、候選分子1和候選分子2。我們已經觀察到，在HD患者細胞中，用我們的HD GeneTAC處理後，突變HTT（mtHTT）mRNA和蛋白質減少，野生型HTT（wtHTT）保留TM候選分子。在 體內在zQ175DN小鼠（HD動物模型）中的研究，我們觀察到，在全身給予我們的HD GeneTAC 8周後，大腦紋狀體中mtHTT RNA和蛋白質減少超過50%，TM候選分子。在同一項研究中，wtHTT mRNA和蛋白質水平在用我們的HD GeneTAC處理後被保留，TM候選分子。我們的HD GeneTACTM候選分子在所有測試劑量下在齧齒動物和NHP中均表現出良好的耐受性。我們相信這些數據支持我們HD Genetac的潛力TM候選分子來糾正HD的根本原因。我們計劃在非臨牀研究中繼續評估這些HD候選分子，並期望提名其中一個作為開發候選分子。

我們的第四個項目基於GenetacTM平臺專注於DM1。多個DM1 GeneTACTM分子引起DM1患者肌細胞核病灶的強烈減少和剪接缺陷改善至健康個體肌細胞中觀察到的水平。我們計劃繼續評估DM1 Genetac的特性TM在這兩種物質中， 體內和體外培養臨牀前研究，以提名候選人。

我們在推進Genetac方面繼續取得重大進展，TM在臨牀前研究中的產品組合，以解決其他疾病，並打算宣佈更多的候選產品，因為他們的進展到臨牀。

我們相信Genetac的結構和作用機制，TM分子可以提供基因組療法的疾病改變潛力，同時還提供廣泛的組織生物分佈、保留內源性調控控制元件的異常基因表達的解決，並利用已建立的小分子製造、調控和分佈框架。

截至2023年12月31日，我們自成立以來已產生淨虧損和運營負現金流，累計虧損為1.776億美元。我們的淨虧損主要來自與組織和人員配置、業務規劃、籌集資金、開發和優化我們的技術平臺、識別潛在候選產品、開展研究和非臨牀研究、臨牀開發活動、為我們的開發項目從事製造以及為這些運營提供一般和行政支持有關的成本。我們並無任何產品獲批准銷售，亦無任何產品銷售收入。

我們預計，在可預見的未來，我們的費用和運營損失將大幅增加，因為我們將繼續為候選產品進行非臨牀研究和臨牀試驗，從我們的發現項目中提名更多候選產品，隨着我們擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力，導致市場營銷、銷售、製造和分銷方面的大量商業化費用，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，併產生與作為上市公司運營相關的額外成本。

我們主要通過出售普通股、可轉換優先股、補助收入以及發行可轉換票據和債務來為我們的業務提供資金。於2021年3月，我們完成首次公開發售，以每股20. 00美元的價格出售13，800，000股普通股，並收取所得款項淨額（扣除承銷折扣及發行成本）為2. 54 3億美元。於二零二一年一月，我們以每股6. 55美元發行19，083，979股B系列可換股優先股，所得款項淨額為：約1.247億美元。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資證券餘額為2.818億美元。

領導層更迭

於2023年8月，我們宣佈委任Pratik Shah博士為我們的總裁兼首席執行官。

我們運營結果的組成部分

研究和開發費用

迄今為止，我們的研發費用主要包括與臨牀開發、非臨牀開發和生產候選產品以及我們的發現工作有關的直接和間接成本。研究和開發費用按發生時確認，並在收到研究和開發所用貨物或服務之前作出的付款資本化，直至收到貨物或服務為止。

直接費用包括：

間接費用包括：

我們的研究和開發費用中有很大一部分是直接成本，我們按開發階段（非臨牀或臨牀）進行跟蹤。然而，我們不會根據特定項目跟蹤內部研發費用，因為這些費用分佈在多個項目中，因此不會單獨分類。

我們預計，隨着我們繼續開發FA、FECD、HD和DM1項目以及其他發現項目，特別是當我們將候選產品推進臨牀開發時，我們的研發費用將在可預見的將來增加。截至本年報日期，由於非臨牀和臨牀開發固有的不可預測性，我們無法合理確定當前或未來非臨牀研究和臨牀項目的啟動時間、持續時間或完成成本。非臨牀和臨牀開發時間表、成功概率和開發成本可能與預期有很大差異。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的非臨牀研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每種候選產品商業潛力的持續評估，確定尋求哪些候選產品以及為每種候選產品提供多少資金。我們將需要在未來籌集大量額外資金。此外，我們無法預測哪些候選產品未來可能會受到合作的影響、何時會獲得該等安排（如有的話），以及該等安排會在何種程度上影響我們的發展計劃和資本需求。

我們未來的研發費用可能會因各種因素而大幅變動，例如：

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

進行必要的非臨牀和臨牀研究以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的。我們的候選產品或任何未來候選產品的實際成功概率可能會受到各種因素的影響。我們可能永遠無法成功地獲得監管部門的批准，我們的任何候選產品或任何未來的候選產品。此外，多項因素（包括我們無法控制的因素）可能對我們候選產品或任何未來候選產品開發的時間和持續時間造成不利影響，從而增加我們的研發開支。

一般和行政

一般及行政開支主要包括行政及行政職能人員之人事相關開支，包括僱員薪金、花紅、福利及以股票為基礎之薪酬開支。其他重大的一般及行政開支包括保險費用、與知識產權及公司事務有關的法律費用，以及會計、税務及諮詢服務的專業費用。

我們預計，隨着我們增加一般和行政人員以支持我們擴大的研發活動和基礎設施，以及如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品獲得上市批准，商業化活動以及支持我們的整體運營，我們的一般和行政費用將在可見的將來大幅增加，包括設施相關費用和專利相關費用。我們還預計將增加與會計、審計、法律、監管和税務相關服務、董事和高級管理人員保險費、董事會費用、投資者和公共關係以及與作為上市公司運營相關的其他成本。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營開支（以千計）：

研究和開發費用。截至2023年及2022年12月31日止年度的研發費用分別為5710萬美元及4860萬美元。研發費用增加主要是由於支持我們截至二零二三年十二月三十一日止年度的早期項目。此外，截至二零二三年十二月三十一日止年度，我們產生的人事及相關成本較二零二二年同期增加，原因是我們擴大研發員工人數以支持我們的項目。

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度按直接及間接成本劃分的研發開支（以千計）：

一般和行政費用。截至2023年及2022年12月31日止年度的一般及行政開支分別為2110萬元及1900萬元。一般和行政費用增加的主要原因是， 截至2023年12月31日止年度發生的人事相關成本與同期相比， 2022.

流動性與資本資源

自成立以來，我們已產生淨虧損及經營負現金流量，並預期在可見將來我們將繼續產生淨虧損。自我們成立以來，我們主要通過出售普通股、可轉換優先股、補助收入以及發行可轉換票據和應付票據為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有2.818億美元的合併現金及現金等價物以及投資證券，較2022年12月31日的3.304億美元現金及現金等價物以及投資證券減少了4860萬美元。下表概述了我們的現金流量活動（以千計）：

經營活動。現金使用增加主要由於截至2023年12月31日止年度，扣除非現金對賬項目後淨虧損增加6. 0百萬美元，以及營運資金淨額減少1. 3百萬美元。於二零二三年期間產生較高淨虧損，主要是由於與我們的早期課程有關的開支增加及支持我們的課程的人員相關成本增加所致。

投資活動。投資活動提供的現金淨額增加乃由於截至2023年12月31日止年度投資證券到期所得款項增加及投資證券購買額較截至2022年12月31日止年度減少所致。我們已將投資證券分類為可供出售，所有投資均根據我們的投資政策作出。

融資活動。截至2023年及2022年12月31日止年度各年融資活動提供的現金淨額包括透過員工購股計劃發行普通股及行使員工購股權所收取的所得款項。

貨架登記表

2022年4月，我們在表格S—3（2022年貨架註冊聲明）上提交了貨架註冊聲明，該聲明於2022年5月生效。2022年有效期登記聲明允許：（i）本公司在一次或多次發行以及任何組合中發售、發行和出售最高總髮行價為3億美元的普通股、優先股、債務證券和權證；及（ii）要約，我們發行和銷售最高總髮行價為1億美元的普通股，這些普通股可以在“市場上”下發行和銷售，銷售協議（ATM計劃）。根據ATM計劃可能發行和出售的1億美元普通股包括在根據2022年貨架登記聲明可能發行和出售的3億美元證券中。截至2023年12月31日，公司尚未根據ATM計劃出售任何普通股。

資金需求

根據我們目前的經營計劃，我們相信，我們的現有現金、現金等價物及投資將足以滿足我們在本年報日期後未來12個月以上的計劃經營開支及資本開支需求。

我們對財務資源將足以支持我們的營運的時間段的預測為前瞻性陳述，涉及風險及不確定性，實際結果可能有重大差異。我們的估計是基於我們可以較預期更快地動用資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，並且這些試驗的進展時間和費用是不確定的。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在此之前（如果有的話），由於我們可以從產品銷售中獲得可觀收入以支持我們的成本結構，我們預計通過公開或私募股權發行、債務融資或其他資本來源（可能包括戰略合作、許可安排或與第三方的其他安排）來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。股權和債務融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的戰略合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能不利於我們和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力。我們籌集額外資金的能力

全球經濟狀況可能惡化，美國和全球信貸和金融市場因宏觀經濟因素（包括地緣政治衝突）而受到不利影響（如烏克蘭持續的軍事衝突以及美國和其他國家政府採取的應對行動）、高通脹、銀行倒閉、全球供應鏈和勞動力短缺挑戰，以及流行病的影響。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測費用增加的時間或金額，也無法向您保證我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

合同債務、承付款和重大現金需求

於二零二一年二月，我們與一名關聯方訂立租賃協議，租用約12，370平方呎的實驗室及辦公室空間。該場地的交付日期為2021年9月1日，租約於當時開始。租期為開始後72個月，並可選擇延長租期三年。每年租金支付約為80萬美元，每年增長3%，加上我們的運營費用和税收份額。

於2022年3月，我們就現有租賃協議訂立修訂，以與一名關連人士租用約4，900平方呎額外空間。該空間的交付日期為2022年6月16日，租約修訂案於當時開始。租賃期與我們現有的租賃期一致。額外空間的年租金將約為10萬美元，每年增長3%，加上我們的運營費用和税收份額。

2019年2月，我們與威斯康星州校友研究基金會（WARF）簽訂了人類治療學獨家許可協議（許可協議）。根據許可協議，我們授予若干WARF專利的獨家、全球性、附帶版税、可轉授權的權利，以及若干專門知識的非獨家全球性權利，以開發和商業化預防、診斷和治療疾病的產品。作為該許可證的對價，我們同意支付30萬美元的前期費用，我們立即在經營報表中作為研發費用支出，因為該許可證沒有其他未來用途。

截至2022年12月31日止年度，根據許可協議，我們在美國接受IND後向WARF支付了10萬美元，並在實現某些其他監管和商業里程碑後，將需要進一步支付最多1750萬美元的里程碑付款。我們還可能被要求支付基於我們或我們的分授權人產品淨銷售額的低個位數的年淨銷售額的專利費，並在首次商業產品銷售時，每個日曆年度的最低專利費為$100，000。此外，我們可能需要支付中間個位數百分比的再授權費，以支付從授予WARF專利和專有技術的再授權所賺取的費用、版税或其他付款。

我們負責向WARF償還因起訴和維護專利權而產生的費用。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度各年，根據本許可協議確認的與法律專利費有關的開支並不重大。

我們可能會在90天內書面通知或因某些違反協議而終止許可協議。倘於二零三一年十二月三十一日之前未有首次商業銷售，WARF可於發出90天書面通知後終止許可協議。除非雙方提前終止，否則許可協議的有效期將持續到最後一個許可專利在所有國家到期為止。

此外，我們在正常業務過程中與第三方供應商就非臨牀研究、臨牀試驗相關服務、研究用品及其他服務及產品訂立協議，以供經營用途。該等合約一般規定須於發出通知後若干期間後終止，因此我們相信我們在該等協議下的不可撤銷責任並不重大。

除上述合同義務外，我們還預期未來將有與我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、發現和非臨牀項目、人員和設施相關開支、外部研發和產品開發相關的重大現金需求。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的財務報表，該等報表是根據美國公認會計原則編制的。編制該等財務報表要求吾等作出影響資產、負債、收入及開支之呈報金額以及吾等財務報表中或然資產及負債之披露之估計及判斷。我們持續評估我們的估計和判斷，包括與研發開支有關的估計和判斷。吾等的估計乃基於過往經驗、已知趨勢及事件，以及在有關情況下相信合理的各種其他因素，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

雖然我們的重要會計政策及估計在下文中有更詳細的描述 注2就本年報表格10—K第II部分第8項所載之經審核財務報表而言，本公司相信以下會計政策及估計對本公司財務報表之編制最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制截至每個結算日財務報表過程的一部分，我們需要估計與第三方供應商、合同研究組織（CRO）和顧問就研發活動和進行臨牀試驗的合同義務所產生的應計費用。此過程涉及審閲未結合同及採購訂單、與我們的人員及外部供應商溝通以識別代表我們提供的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務水平及服務產生的相關成本。吾等根據吾等當時所知之事實及情況，估計吾等於各結算日之應計開支。應計費用取決於CRO和其他第三方供應商的準確報告。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。我們的應計研發開支中的重大估計包括供應商就研發活動及臨牀試驗提供的服務所產生的成本，而我們尚未就該等服務開具發票。自我們成立以來，我們並無經歷應計或預付成本與實際成本之間的任何重大差異。

我們與研發及臨牀試驗活動有關的開支，基於我們對所收到的服務及根據與代表我們進行這些活動的供應商的報價及合約所付出的努力作出的估計。該等協議之財務條款須經磋商，因合約而異，並可能導致付款流量不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動已進行或收到貨物而非付款時列為支出。

近期會計公告

見第二部分第8項，"財務報表附註— 注2- 主要會計政策概要之呈列基準及主要會計政策概要”，以討論近期會計公告。

其他信息

新興成長型公司的地位

我們是一家新興增長型公司，如經修訂的《創業創業法案》（JOBS法案）所定義，我們可能會一直是一家新興增長型公司，直到2026年12月31日（首次公開募股完成五週年後的財年結束）。只要我們仍然是一家新興增長型公司，我們就被允許並打算依賴於各種上市公司報告要求的某些豁免，包括無需根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的規定由我們的獨立註冊會計師事務所審計我們的財務報告內部控制。減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免就高管薪酬和任何事先未經批准的"金色降落傘"付款進行不具約束力的諮詢表決的要求。

根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

我們將繼續是一家新興增長型公司，直至最早發生：（i）本財政年度的最後一天，我們的年收入至少為12.35億美元；（ii）我們被視為“大型加速備案人”的日期，如《交易法》第12b—2條所定義，如果截至12月31日，我們已遵守《交易法》的報告要求至少12個月，且非關聯公司持有的普通股市值超過美元，截至該年度第二財政季度最後一個營業日的7億美元；（iii）我們在上一個三年期內發行超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；及（iv）2026年12月31日（截至首次公開發售五週年後的財政年度的最後一天）。

伊特M7A。關於市場風險的定量和定性披露。

作為一家“規模較小的報告公司”，我們無需提供本項目所要求的信息。

伊特M 8.財務報表和補充數據。

財務報表索引

報告獨立註冊會計師事務所

致設計治療公司股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了隨附的Design Therapeutics，Inc.的資產負債表。(the本公司於2023年及2022年12月31日止期間各年度之相關經營報表、全面虧損、股東權益及現金流量表及相關附註（統稱“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止兩年各年的經營成果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 安永律師事務所

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年3月19日

設計治療公司。

資產負債表

(以千為單位，股票和麪值數據除外)