美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

佣金文件編號001-40602

ERASCA，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 465-6511

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。 是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為大約$431.62022年6月30日，即註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，.每名執行官和董事以及每名其他可能被視為註冊人關聯公司的人持有的普通股股份已被排除在此計算之外。為此目的而確定的附屬機構地位不一定是其他目的的決定性決定。

截至3月16日，註冊人普通股的流通股數量，2023年是150,588,982.

以引用方式併入的文件

目錄表

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帕RT I

前瞻性陳述和市場數據

本10—K表格年度報告包含1934年《證券交易法》第21E條（經修訂）和1933年《證券法》第27A條（經修訂）所指的前瞻性陳述。本10—K表格年度報告中包含的歷史事實聲明以外的所有聲明，包括關於我們未來的運營結果和財務狀況、業務策略、研發計劃、預期時間、成本、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究以及我們候選產品的計劃臨牀試驗的設計和實施的聲明，我們的候選產品提交監管申報和批准的時間和可能性，我們的候選產品商業化的能力（如獲得批准），COVID—19疫情和全球地緣政治事件（如俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突）對我們業務的影響，我們候選產品的定價和報銷（如果獲得批准）、開發未來候選產品的潛力、當前和未來許可證、收購和與第三方的戰略安排的潛在好處，以及我們訂立任何未來戰略安排的意圖、成功的時機和可能性、未來運營的管理計劃和目標，以及預期產品開發工作的未來結果，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。本10—K表格年報亦載有獨立人士及我們就市場規模及增長作出的估計及其他統計數據，以及有關我們行業的其他數據。這些數據涉及許多假設和限制，請注意不要過分重視這些估計。此外，我們未來表現的預測、假設及估計以及我們經營所在市場的未來表現必然受到高度不確定性及風險的影響。

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“意圖”、“目標”、“項目”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述在表格10—K僅為預測。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和財務趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述僅在本年度報告的10—K表格上發表，並受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在不斷變化的環境中運作。新的風險因素及不確定因素可能不時出現，管理層無法預測所有風險因素及不確定因素。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。所有前瞻性陳述均受本警示性聲明的整體限制，該聲明是根據1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款作出的。

本10—K表格年度報告包括我們的商標以及屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本10—K表格年度報告中提及的商標和商品名不帶®和E—mail符號，但這些引用並不旨在以任何方式表明，我們不會在適用法律的最大範圍內主張我們的權利，或適用所有人不會主張這些商標和商品名的權利。™

我們有一個網站www.example.com，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿以及其他

關於我們的信息我們向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件在以電子方式提交或提供給SEC後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們向SEC提交的其他文件的一部分。

風險因素摘要

以下是一個主要因素，使投資於我們的普通股投機或風險的摘要。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，可以在下面關於10—K表格的年度報告第一部分第1A項中的“風險因素”標題下找到，並應仔細考慮本年度報告中關於10—K表格的其他信息以及我們向SEC提交的其他文件，然後再作出關於我們普通股的投資決策。

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項目1.業務

概述

在伊拉斯卡，我們的名字就是我們的使命時代e 加州更糟的是。

我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專注於發現、開發和商業化RAS/MAPK通路驅動的癌症患者的治療方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常見的突變癌基因和MAPK通路的分子改變，每年全球約有550萬新的癌症患者被診斷為癌症。我們公司是由精確腫瘤學和RAS靶向領域的領先先驅共同創立的，旨在創造新的療法和組合方案，旨在全面關閉RAS/MAPK途徑治療癌症。我們已經組裝了我們認為是行業中最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道，包括12個已披露的與我們的三種治療策略相一致的模式不可知計劃：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的臨牀開發工作，以確定單一藥物和聯合方法，目標是延長大量具有高度未滿足醫療需求的患者的生存時間。

我們的模式不可知的方法旨在允許我們有選擇地和有效地抑制或降解小分子療法、大分子療法和蛋白質降解劑的關鍵信號節點。我們專門構建的流程包括五個臨牀階段計劃(一個泛RAF抑制劑、一個ERK抑制劑、一個SHP2抑制劑、一個EGFR抑制劑和一箇中樞神經系統(CNS)穿透性KRAS G12C抑制劑)，以及七個針對其他關鍵致癌驅動因素的發現階段計劃。我們相信，在我們的科學顧問委員會(SAB)的進一步指導下，我們世界級的團隊的能力和經驗，以及包括RAS/MAPK途徑方面的世界領先專家在內的科學顧問委員會，將使我們處於獨特的地位，能夠實現我們消除癌症的大膽使命。

在全球每年約550萬由RAS/MAPK途徑分子改變導致的新診斷癌症患者中，超過70%的人治療選擇有限或沒有選擇。雖然RAS/MAPK途徑已經基於多種已獲批准或正在開發中的針對下跌中離散信號節點的化合物進行了很好的表徵和驗證，但這些化合物中的大多數面臨着耐藥性和耐受性挑戰，這突顯了針對這一途徑的新方法的必要性。我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK這樣混雜信號的通路，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且並行針對多個節點和合作機制。如下圖所示，我們正在尋求三種治療策略，這三種策略可能與全面或協同關閉RAS/MAPK通路的目標相結合。

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為了追求這些治療策略，我們已經組裝並正在開發我們認為是最深的管道，目標是多個信號節點，以關閉RAS/MAPK通路。我們打算單獨或在多種相關腫瘤類型的合理組合中研究這些藥物。下表彙總了我們目前用於根除RAS/MAPK途徑驅動的癌症的全資或全資控制的、與醫療形式無關的流水線，以及Erasca Ventures，LLC(Erasca Ventures)對第三方進行的投資所產生的計劃。

我們的主要候選產品是Naporafenib，我們計劃在2024年上半年開始針對NRAS突變(NRASm)黑色素瘤的關鍵3期試驗，隨後在2023年下半年啟動針對組織不可知性RAS Q61X癌症的1b期試驗，以指導更多的臨牀開發。納波拉非尼是一種泛RAF抑制劑，具有治療NRASm黑色素瘤的一流和最佳潛力， RAS Q61X組織不可知性實體瘤，以及其他RAS/MAPK通路驅動的腫瘤。RAF蛋白是廣泛表達的絲氨酸-蘇氨酸激酶，是RAS下游和MEK上游Ras/MAPK通路的關鍵節點。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)組成，它們通過二聚化被激活。RAF蛋白的突變已經在許多癌症中觀察到，例如黑色素瘤、結直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和甲狀腺癌。我們於2022年12月從諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)獲得了Naporafenib的許可。到目前為止，納波拉非尼已經在500多名患者中使用，其中安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學已經在單一療法和某些組合中建立，初步的臨牀概念驗證(PoC)數據與曲美替尼聯合治療NRASm黑色素瘤(包括NRAS Q61X黑色素瘤)，以及在NSCLC中使用曲美替尼治療RAS Q61X的初步臨牀POC數據。Naporafenib補充了我們認為是業內最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK途徑管道。

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我們正在推行一項廣泛的naporafenib開發戰略，該戰略可覆蓋全球約350萬患者，從而顯著擴大我們的患者總數。我們計劃開發的naporafenib包括一系列SEACRAFT試驗，旨在評估naporafenib與其他靶向治療的開發機會。我們在計劃的RAS Q61X組織不可知腫瘤患者的Ib期SEACRAFT—1試驗和計劃的NRASm黑色素瘤患者的III期SEACRAFT—2試驗中優先考慮快速開發naporafenib+曲美替尼。SEACRAFT—1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的初步臨牀隨訪數據和KRAS Q61X NSCLC患者的初步臨牀隨訪數據的支持。SEACRAFT—2得到了NRASm黑色素瘤患者的臨牀預後數據的支持，如諾華在2022年美國癌症研究協會年會（AACR年會2022）和2022年歐洲醫學腫瘤學協會（ESMO Congress 2022）醫學會議上提出的。SEACRAFT—3是一項計劃在由NF 1 LOF、BRAF II類和III類改變以及其他RAS/MAPK改變驅動的實體瘤患者中進行的I/II期試驗，並將涉及與我們的管道中的其他藥物（例如，ERAS—007和ERAS—601）以及其他療法。

我們接下來的兩個最先進的候選產品是ERAS—007（我們的口服ERK 1/2抑制劑）和ERAS—601（我們的口服SHP 2抑制劑），它們分別靶向RAS/MAPK通路的下游和上游節點。細胞外信號調節激酶（ERK）ERK1和ERK2屬於調節細胞信號傳導的絲氨酸—蘇氨酸激酶家族，並且構成RAS/MAPK通路的末端節點。ERK蛋白傳播涉及細胞生長和分化的多種細胞功能的信號傳導，這些功能在RAS/MAPK通路驅動的癌症中通常被過度激活。我們從Asana BioSciences（Asana）獲得了ERAS—007的許可，部分基於臨牀前研究，這些研究證明瞭ERK抑制劑的最高效力和最長靶點停留時間，我們知道。ERAS—007已在Asana完成的晚期實體瘤患者I期臨牀試驗中作為單藥進行評估。入組49例患者，每天一次（QD）或每週一次（QW）接受ERAS—007給藥。在多種腫瘤類型（黑色素瘤、唾液腺腫瘤、NSCLC和甲狀腺癌）中，在120 mg至250 mg QW劑量下觀察到客觀緩解，所有這些腫瘤類型均存在RAS/MAPK通路的改變（BRAF、HRAS和NRAS），支持ERAS—007 QW作為多種生物學選擇腫瘤類型的單藥治療或聯合治療的開發。在本試驗中，ERAS—007表現出可逆且可管理的不良事件特徵。

我們正在為ERAS—007制定一項廣泛的臨牀開發計劃，涵蓋多種腫瘤類型，我們稱之為我們的HERKULES系列臨牀試驗，其中包括單藥治療和與獲批和研究藥物（如RTK、SHP 2、RAS和/或RAF抑制劑）的聯合治療。我們目前的HERKULES Ib/II期臨牀試驗正在探索實體瘤患者的組織不可知症和組織特異性適應症，包括NSCLC、CRC和胰腺導管腺癌。2021年5月，我們在HERKULES—1中為首例患者給藥，該研究是一項Ib/II期臨牀試驗，旨在評價ERAS—007作為單藥治療晚期實體瘤的療效，並與多種RAS/MAPK通路靶向藥物聯合使用。2022年12月，我們對首例患者進行了給藥，以評價ERAS—007聯合ERAS—601治療晚期實體瘤（HERKULES—1的MAPKlamp子研究）。2021年9月，我們在HERKULES—2（一項針對ERAS—007和/或ERAS—601的Ib/II期主方案臨牀試驗）中為首例患者給藥，並聯合多種藥物治療NSCLC患者。2021年9月，我們在HERKULES—3（一項ERAS—007的Ib/II期主方案臨牀試驗）中為首例患者給藥，並聯合多種藥物治療胃腸道（GI）癌症患者。關於我們的HERKULES—3試驗，我們宣佈了與輝瑞公司（Pfizer Inc.）的臨牀試驗合作和供應協議（CTCSA）。（輝瑞）在關鍵國際領域的BRAF抑制劑恩可非尼（BRAFTOVI）和CDK 4/6抑制劑、palbociclib（IBRANCE）、Eli Lilly and Company（Lilly）的EGFR抗體西妥昔單抗（ERBITUX）和Pierre Fabre的BRAF抑制劑恩可非尼（BRAFTOVI）。在所有這些情況下，我們贊助並資助臨牀試驗，合作伙伴免費向我們提供藥物。

每項HERKULES—2和HERKULES—3 1b/2期臨牀試驗的主方案都提供了探索其他聯合用藥的靈活性，並分別擴展到其他NSCLC和GI癌適應症。這兩項試驗預計將提供快速數據，並可能擴大以實現各自適應症的潛在加速批准。2022年9月，我們公佈了與ERAS—007有關的初步數據，下文將詳細討論。此外，2022年10月，我們在2022年EORTC—NCI—AACR分子靶點和癌症治療研討會（2022年三方會議）上報告了HERKULES—1的額外Ib期單藥治療數據。這些數據包括初步單藥治療安全性和藥代動力學，以支持ERAS—007聯合給藥的劑量選擇。此外，我們預計將從我們的HERKULES臨牀試驗中讀出多個額外的數據，包括2023年上半年HERKULES—3中RAS和RAF突變GI惡性腫瘤的Ib期劑量遞增聯合數據讀出，2023年上半年HERKULES—2中Ib期聯合數據讀出，a 2023年下半年至2024年上半年期間，HERKULES—3的BRAF突變CRC的Ib期劑量擴展組合數據讀數，2024年上半年，HERKULES—1的ERAS—007和ERAS—601的Ib期組合數據讀出。2022年6月，我們宣佈了一項額外的Ib期臨牀試驗，以研究ERAS—007聯合KRAS G12C抑制劑治療KRAS G12C驅動的NSCLC和CRC。雖然我們同意為本臨牀試驗提供ERAS—007，但該試驗將由主要研究者從Stand Up To Cancer獲得的資助。

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ERAS—601被設計為一種強效和選擇性的口服SHP 2抑制劑，SHP 2是上游RTK信號傳導的匯聚節點，也是激活RAS—GTP信號傳導的關鍵"開/關開關"。SHP 2還驅動腫瘤細胞增殖和耐藥性的發展。ERAS—601旨在阻斷致癌信號轉導並延遲治療耐藥性的發生，從而作為聯合治療的支柱。2020年12月，我們為第一名患者服用了FLAGSHP—1，這是一項ERAS—601在晚期實體瘤患者中的I期臨牀試驗。ERAS—601組合正在FLAGSHP—1和HERKULES—1臨牀試驗中分別用於人乳頭瘤病毒（HPV）陰性的晚期頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）和RAS/MAPK改變的實體瘤患者。基於FLAGSHP—1 HNSCC患者的數據，ERAS—601聯合的未來開發可能包括CRC和其他腫瘤類型。2022年7月，我們宣佈與禮來公司就FLAGSHP—1試驗進行第二次CTCSA。根據協議條款，我們贊助並資助臨牀試驗，禮來公司免費提供EGFR抑制劑西妥昔單抗。2022年9月，我們公佈了與ERAS—601有關的初步數據，下文將詳細討論。此外，2022年10月，我們在2022年三方會議上報告了FLAGSHP—1的額外I期單藥治療數據。這些數據包括初步單藥治療安全性和藥代動力學，以支持ERAS—601聯合用藥的劑量選擇。此外，我們預計在2023年上半年，FLAGSHP—1的Ib期劑量遞增組合數據讀出，在2024年上半年，HPV陰性HNSCC的Ib期組合數據讀出。

2022年9月，我們宣佈了ERAS—007和ERAS—601在BRAF驅動和RAS/MAPK改變的實體瘤中有希望的初步數據。對評價ERAS—007或ERAS—601治療晚期實體瘤的所有試驗進行了回顧性彙總分析，其中包括我們正在進行的HERKULES—1和FLAGSHP—1試驗以及Asana之前完成的ASN007—101試驗。該分析旨在識別對ERAS—007或ERAS—601特別敏感的應答亞組，用於在沒有常規批准的靶向治療的高度未滿足醫療需求適應症中優先開發聯合用藥。根據對單藥治療抑制的不同反應水平和RAS/MAPK通路再激活的差異，將伴有RAS/MAPK改變的實體瘤患者分為兩組：（1）CRC患者和（2）非CRC患者。ERAS—007和ERAS—601的回顧性彙總中期分析的關鍵發現包括：

上述結果基於ASN007—101、FLAGSHP—1和HERKULES—1試驗的數據截止日期分別為2020年11月6日、2022年7月11日和2022年5月16日。

2022年2月，我們在我們的THUNDERBBOLT—1 I期臨牀試驗中為第一位患者服用了我們的CNS滲透EGFR抑制劑ERAS—801，用於複發性多發性膠質母細胞瘤（GBM）患者。2022年12月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了ERAS—3490的研究性新藥申請（IND），ERAS—3490是我們從我們的ERAS—1 KRAS G12C抑制劑專營權中提名的CNS滲透劑開發候選物（DevCan）。我們還在推進其他七個針對RAS/MAPK通路中關鍵致癌驅動因素的公開項目，如果有的話，我們將需要通過發現和IND啟動活動成功推進這些項目，然後才能將這些項目推進到臨牀開發。

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我們的核心價值觀、團隊和社會使命

我們是一個由經驗豐富的藥物發現者、開發者和公司建設者組成的團隊，他們共同致力於消除癌症的使命，並熱衷於創造潛在的拯救生命的精準腫瘤藥物，這些藥物特別專注於靶向RAS/MAPK通路。我們的領導團隊在腫瘤學領域擁有廣泛而深厚的經驗，包括將候選治療藥物從發現研究推進到臨牀開發、監管批准和商業化。我們的核心價值觀體現在我們對治癒的追求：

我們的董事長、首席執行官兼聯合創始人Jonathan Lim博士幫助開創了精準腫瘤學和藥物輸送領域的變革性進展，包括領導Yuyta為ROZLYTREK開拓全球組織不可知標籤的開拓性追求，該標籤成為生物製藥史上第一個與BTD（FDA）、PRIME（EMA）和Sakigake（PMDA）一起獲得前所未有的突破性命名三冠王的藥物。他曾擔任六家生物技術公司的董事長和/或首席執行官和創始投資者，這些公司共同獲得了全球監管機構的批准，並在腫瘤學、免疫學和藥物輸送領域推出了七種治療產品，造福了全球數千名患者。

Michael Varney博士，我們的研發主席，SAB成員，以及我們的董事會成員，是一個先驅的藥物發現者和生物技術領導者。他在Agouron的領導導致發現了多種目前上市的抗癌藥物，包括XALKORI和INLYTA。作為Genentech的研究和早期開發（gRED）執行副總裁兼負責人以及羅氏公司執行委員會的成員，他負責gRED創新、藥物發現和開發的各個方面，並建立了一個以團隊為基礎的組織，目前該組織為Genentech的開發組合貢獻了40%以上，包括已上市的抗癌藥物ERIVEDGE和COTELLIC。在他的領導下，gRED團隊發現並開發了成功的藥物，包括VENCLEXTA與AbbVie，第一種BCL—2抑制劑，以及POLIVY，一種用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤的抗體藥物綴合物。

Wei Lin博士，我們的首席醫療官，負責所有開發職能和Nektar管道的臨牀開發，包括推進bempegaldesleukin進入多個註冊試驗，並在轉移性黑色素瘤中獲得FDA突破性治療指定。在加入Nektar之前，林博士是羅氏/基因泰克公司肺癌和頭頸癌癌症免疫治療的全球開發負責人。在他的領導下，他的團隊監督了10項註冊研究，完成了5項積極的III期試驗，並獲得了三項美國和歐盟監管部門的批准，包括30年來在一線小細胞肺癌領域的首次進展。他還是羅氏中國腫瘤學產品開發的研究中心負責人，他的團隊獲得了多項額外的監管批准，Avastin、ZELBORAF和TARCEVA。

David Chacko博士，我們的首席財務官，最初加入我們，擔任Versant Ventures的首席業務官，他是負責投資和運營的負責人。他幫助領導了多個治療領域的投資機會，並通過公司組建、融資、企業和業務發展以及臨牀和監管活動推動了幾家Versant投資組合公司的運營。他之前在Alcon/Novartis、McKinsey、SR One和Morgan Stanley任職，為Erasca帶來了在戰略、融資、融資、業務開發和運營方面的豐富經驗。

我們領導團隊的許多成員曾在Amyta或Roche/Genentech合作過，或從生物製藥和生命科學工具領域的其他領先公司加入我們，如Aragon、Illumina、Lilly、Medivation、Merck、Myovant、Neurosrine、輝瑞、Seragon、Synthorx和Turning Point，並致力於許多已批准和推出的腫瘤藥物，以造福患者。

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Lim博士與Kevan Shokat博士（加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學系教授和主任；加州大學伯克利分校化學教授；霍華德休斯醫學研究所的研究員）一起創立了Erasca，他與其他RAS/MAPK通路專家一起參與我們的SAB：

在Erasca，雖然我們消除癌症的使命激勵着我們，但我們知道我們可以做更多的事情來為社會做出更廣泛的貢獻。為此，我們正在推行符合我們核心使命的環境、社會和治理（ESG）舉措。

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我們消除癌症的企業戰略

我們的使命是通過根除RAS/MAPK通路驅動的癌症來消除癌症。我們實現使命的企業戰略包括：

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我們專注於RAS/MAPK通路

背景

RAS/MAPK通路是癌症中最常改變的信號通路之一。RAS/MAPK通路內關鍵信號節點的分子改變已被證明在廣泛的腫瘤類型中驅動細胞增殖。如下文進一步描述，我們的全資或控制的管道靶向所有紫色顏色的關鍵信號節點，直接或間接作為單一藥物或聯合使用，以延長廣泛患者人羣的生存期。

EGFR/FLT3

EGFR和FLT3是RTKs，它們是嵌入細胞膜中的蛋白質，將生長信號從外部環境傳遞到細胞的內部機制。在靜止時，這些蛋白質作為無活性單體駐留在細胞膜上。附近細胞分泌的生長因子與特定的RTK結合，如生長因子EGF與EGFR結合，FL與FLT 3結合，並導致這些RTK二聚化。二聚化的RTK通過其細胞內區域的轉磷酸化而相互激活。細胞內蛋白，如銜接蛋白，結合到這些磷酸化區域，並通過一個或多個信號通路在細胞內傳播促生長信號。細胞表達各種RTK，以便環境線索可以在特定環境中傳遞到特定的細胞羣體。EGFR介導皮膚、導管和許多器官外表面的促生長信號。FLT3主要介導未成熟血細胞中的促生長信號。

過度活躍的RTK信號可能導致不受控制的細胞生長和存活，將正常細胞轉化為癌細胞。

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SHP2

SHP 2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，是從RTK生長因子受體到細胞內信號通路（包括RAS/MAPK和PI3K）的生長信號的關鍵正調節因子，所述細胞內信號通路促進正常細胞和癌細胞的生長和存活。因此，SHP 2是上行RTK信令的收斂節點：激活的SHP 2上調（"打開"）信令級聯中的正信號並下調（"關閉"）負信號。SHP 2還充當中樞節點，將來自RTKs（如EGFR和FLT3）的生長和存活信號傳遞到RAS/MAPK和其他細胞內通路。SHP 2是一個有吸引力的靶標，因為SHP 2抑制普遍阻斷來自多種RTK的生長信號，防止癌細胞繞過對特定RTK的阻斷（例如，EGFR抑制劑）通過激活其他RTK生長因子受體（例如，MET）。

SOS1

SOS1，或Son of Sevenless—1，是一種蛋白質，被招募到RTK複合物，反過來，招募和激活RAS蛋白家族的成員。SOS 1通過作為鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）激活RAS蛋白，其促進RAS結合核苷酸從鳥嘌呤二磷酸（GDP）交換為鳥嘌呤三磷酸（GTP）。當GDP與GTP交換時，RAS採用活性構象，使其能夠結合並激活下游效應蛋白，如RAF家族，最終導致RAS/MAPK通路激活。

NF1

NF 1，或神經纖維蛋白，是一種蛋白質，加速RAS蛋白從活性RAS—GTP狀態轉變為非活性RAS—GDP狀態。NF1被歸類為GTTR激活蛋白（GAP），因為它增強RAS將結合的GTP水解為GDP的能力。雖然RAS可以自主水解GTP，但它依賴於GAP（如NF 1）將其從激活狀態快速循環到非激活狀態，從而防止過度激活信號。如果NF 1由於突變而失活（NF 1功能喪失突變），RAS蛋白可能會在活性RAS—GTP狀態下花費更多時間。這可能導致過度活躍的RAS/MAPK通路激活，驅動異常細胞生長並最終導致腫瘤發生。這在受NF1基因體細胞突變引起的遺傳疾病影響的患者中觀察到，稱為1型神經纖維瘤病。在多種癌症中觀察到NF 1功能喪失突變，包括黑色素瘤和CRC，其中它們單獨激活RAS/MAPK信號傳導或與其他RAS/MAPK通路激活突變聯合激活。

RAS

RAS蛋白是普遍表達的GTINS蛋白。RAS蛋白家族由KRAS、NRAS和HRAS蛋白組成，並作為MAPK信號通路的進入節點。KRAS是表達最豐富的RAS蛋白，其次是NRAS和HRAS。RAS蛋白充當信號傳導傳導器，因為它們被募集到激活的RTK複合物中，在那裏它們被轉化為活性構象（RAS—GTP），使它們能夠激活下游效應蛋白，如RAF蛋白。RAS蛋白的激活狀態由結合鳥苷的磷酸化狀態決定：RAS與GDP結合時採用無活性RAS—GDP構象，與GTP結合時採用活性RAS—GTP構象。RAS向活性構象的轉化是通過結合輔因子蛋白介導的，例如，SOS 1和這些輔因子蛋白使RAS結合的核苷酸從GDP交換為GTP。在活性狀態下，RAS—GTP蛋白與多種效應蛋白相互作用，通過多種途徑傳播細胞信號。例如，激活的RAS—GTP蛋白與RAF蛋白相互作用以激活MAPK信號傳導，並且與PI3K蛋白相互作用以激活PI3K通路信號傳導。RAS可以通過將其結合的核苷酸從GTP水解為GDP，內在地或通過與輔因子蛋白（如NF 1）的相互作用催化而從活性狀態轉變為非活性狀態。RAS蛋白是癌症中最常見的突變癌蛋白。這些突變發生在熱點，如氨基酸殘基12，13和61，並且這些熱點突變削弱RAS將GTP水解為GDP的能力。結果，突變RAS—GTP在延長的時間段內保持活性狀態，導致RAS/MAPK和其他途徑的過度刺激。

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RAF

RAF蛋白是普遍表達的絲氨酸—蘇氨酸激酶，是RAS/MAPK通路的一部分，其活性受RAS蛋白調節。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF（RAF1）組成。在沒有活化的RAS—GTP的情況下，RAF蛋白呈現與下游效應蛋白MEK 1和MEK 2複合的自動抑制構象。RAF蛋白可以同源二聚化（例如，BRAF—BRAF二聚體）或異二聚體化（例如，CRAF—BRAF二聚體）。當RAF蛋白與活化的RAS—GTP結合時，它們採用活性構象，導致其激酶結構域的活化。激活的激酶結構域然後磷酸化複合的MEK蛋白，激活這些蛋白並將它們從RAF—MEK複合物中釋放出來。活化的MEK隨後進一步向RAS/MAPK通路傳遞信號。RAF蛋白的突變，特別是BRAF，已在許多癌症中觀察到，如黑色素瘤、CRC、NSCLC和甲狀腺癌。例如，在黑色素瘤中經常觀察到BRAF V600E突變（一種I類BRAF突變），並且該突變使BRAF能夠組成性地激活作為單體的MEK。獲批的I類突變BRAF抑制劑包括維羅非尼、達拉非尼和恩可非尼。II類BRAF突變使BRAF能夠組成型二聚化並激活MEK。III類BRAF突變削弱突變型BRAF蛋白磷酸化MEK的能力，但III類突變型BRAF蛋白可以異常地與野生型RAF蛋白二聚化，並使其二聚化的野生型RAF配偶體激活MEK。據我們所知，目前還沒有批准的BRAF II類或III類突變抑制劑。許多靶向BRAF II類和III類突變的抑制劑，以及旨在破壞野生型RAF信號傳導的泛RAF抑制劑，正在開發中；然而，據我們所知，沒有一個獲得監管批准。

MEK

MEK 1和MEK 2蛋白是普遍表達的絲氨酸—蘇氨酸激酶，它們被RAF介導的磷酸化激活，並通過激活ERK蛋白向下遊傳遞信號。MEK1和MEK2蛋白質與處於非活性狀態的RAF蛋白質形成複合物，並作為一個單元募集到活化的RAS—GTP。RAS—GTP然後通過結合RAF激活RAF—MEK複合物，RAF然後通過磷酸化激活MEK並從RAF—MEK複合物中釋放。活化的MEK然後選擇性地磷酸化ERK 1和ERK 2蛋白，這是RAS/MAPK通路的末端節點。目前批准的MEK抑制劑，如曲美替尼、比尼替尼、cobimetinib和selumetinib，可變構結合MEK蛋白並抑制MEK活化，無論是單獨的遊離蛋白或與RAF複合。MEK抑制劑對RAS/MAPK信號傳導的抑制可導致MEK上游信號傳導的上調，這是由於RAS/MAPK通路內的負反饋環所致。這種增加的信號壓力可以壓倒MEK抑制劑並導致MAPK信號的重新激活。大多數MEK抑制劑被批准與BRAF抑制劑聯合使用，部分原因是它們容易被MAPK信號的重新激活所淹沒。在該組合中，BRAF抑制劑減弱了MEK抑制劑上的上游信號傳導壓力，並且MEK抑制劑進一步限制了不被BRAF抑制劑抑制的下游MAPK信號傳導。

ERK

細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)ERK1和ERK2是廣泛存在的絲氨酸-蘇氨酸激酶，在生理和病理狀態下調節細胞信號轉導，是Ras/MAPK通路的末端節點。一旦被MEK激活，ERK蛋白將數千種下遊蛋白磷酸化，在多種細胞功能中傳播RAS/MAPK信號。與目前已批准的變構MEK抑制劑不同，正在開發的ERK抑制劑是ATP競爭性的，因此，它們對ERK的激活狀態具有很強的效力。基於這一特性，ERK抑制劑有可能克服涉及RAS/MAPK信號通路重新激活的耐藥機制，例如，由於負反饋的緩解而導致的RAS/MAPK信號的反彈，或者上游的RAS/MAPK通路蛋白採用獲得性耐藥突變。

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ULK

自噬是細胞用來分解和回收細胞成分的新陳代謝過程。這一過程使細胞能夠更新因老化或故障而功能受損的細胞成分。自噬也是營養缺乏條件下的一種生存機制，使細胞能夠繼續合成關鍵的細胞成分。RAS驅動的腫瘤細胞重新配置了許多代謝過程，包括自噬，以更好地促進它們的生長和生存。自噬可以作為一種抵抗Ras/MAPK途徑抑制劑的機制，它通過使細胞變得結構性活躍，並使細胞能夠在抑制Ras/MAPK途徑信號誘導的代謝應激中生存下來。ULK1和ULK2是絲氨酸-蘇氨酸激酶，它們控制自噬的啟動，從而充當自噬的守門人。RAS/MAPK途徑抑制劑與ULK1和/或ULK2抑制劑相結合，可能通過阻斷自噬上調、潛在的逃逸途徑或對RAS/MAPK途徑抑制劑的適應性耐藥機制來抑制腫瘤生長。

Myc

MYC蛋白(也稱為c-MYC)是一種轉錄因子，調節與細胞生長相關的數百個基因的轉錄。轉錄因子引導細胞器轉錄細胞核中的特定基因，然後這些轉錄的基因被翻譯成細胞質中的蛋白質。轉錄因子受多種信號通路的調控，包括RAS/MAPK，它們整合這些信號信息以一種上下文相關的方式轉錄基因。MYC轉錄因子的活性需要二聚化，而MYC最頻繁的二聚化夥伴是Max。MYC-Max複合體的活性在很大程度上是由細胞核中MYC蛋白的濃度驅動的，但其他因素，如MYC的磷酸化狀態，也調節MYC的活性。鑑於MYC在調節驅動細胞生長的基因方面的關鍵作用，在40%的癌症中MYC功能失調，而MYC過度表達是MYC失調的最常見形式。MYC作為轉錄因子而不是酶的作用使得針對MYC蛋白的抑制劑的開發具有挑戰性。我們認為，抑制MYC和/或MYC激動劑(如MAX)的轉錄，為傳統的直接靶向MYC蛋白的腫瘤提供了一種有希望的替代治療方法來降低MYC的活性。MYC和RAS是人類癌症中最常見的兩個失調基因，也是各種腫瘤類型中一系列其他致癌基因突變的下游效應因子。MYC和RAS在腫瘤發展中也經常相互合作，增加了靶向這兩個關鍵癌基因的緊迫性。

我們的方法集中在通過靶向這些關鍵信號節點來全面沉默RAS/MAPK通路，從上游RTK到下游核轉錄因子，它們已被證明在廣泛的腫瘤類型中驅動細胞增殖。

患者每年都面臨RAS/MAPK途徑改變的危險

在埃拉斯卡，我們肩負着消滅癌症的大膽使命。旅程會很長，也不會很容易。但癌症患者仍在等待，我們渴望儘快推出新的治療方法。我們的使命將包括向市場上的患者提供新的治療方法，在那裏，只有有限的或沒有批准的治療方法，這被稱為“藍海”(改編自藍海戰略由Chan Kim和Renée Mauborgne)，以及已經獲得批准或即將獲得批准的產品供應的市場，或“紅海”。全球每年約有550萬因RAS/MAPK通路改變而被診斷為癌症的新患者中，超過70%(約400萬患者)生活在治療選擇有限或沒有選擇的藍海中。在美國和歐洲，每年有超過170萬名患者可以用我們正在尋求開發和商業化的療法進行治療。在世界其他地區，我們打算在選定的地區探索合作夥伴關係，以最大限度地發揮我們項目的全球商業潛力。

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我們阻斷RAS/MAPK通路的治療策略

我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK一樣混雜信號的路徑，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且針對多個節點和並行的合作機制。我們相信，我們的內部和外部來源的RAS/MAPK路徑為重點的管道，包括12個靶向治療項目，是業內最深的。在我們的管道中所代表的目標廣度和分子多樣性使我們能夠追求一個系統的，數據驅動的臨牀開發努力，以確定旨在延長許多具有高度未滿足醫療需求的患者羣體的生存率的單藥和聯合治療方法。我們正在尋求三種治療策略，這些策略可以與全面地，也許協同地關閉RAS/MAPK通路的目標相結合：

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我們將戰略重點放在RAS/MAPK通路上，使我們能夠全面瞄準該通路中可能驅動信號傳遞的每一個關鍵節點。如下圖所示，我們全資擁有或控制的管道直接或間接地將每個信令節點標為紫色。

我們的創新模式

由於消除癌症的挑戰巨大，我們正在將我們強大的內部發現和開發能力與全球內部許可和收購戰略相結合，以組裝行業最深的、不受模式限制的RAS/MAPK通路管道。我們相信，這些互補的創新方法為我們提供了重要的選擇，無論是在治療上還是在戰略上，因為我們正在努力為RAS/MAPK途徑驅動的癌症帶來下一代潛在差異化的靶向治療。

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內部發現和發展

我們已經建立了一個高產高效的內部發現引擎，其核心是SBDD，這是發現新的小分子療法和蛋白質降解物的關鍵工具，通過闡明與目標蛋白質結合的潛在藥物分子或降解物的三維結構，使科學家能夠更好地瞭解和迭代他們的Hit和先導化合物或降解物的結構-活性關係。我們的三位資深科學家是使用SBDD的早期先驅，當時在Agouron PharmPharmticals(現為輝瑞)，第一家使用蛋白質結構為藥物化學提供藥物發現信息的生物技術公司：Agouron的科學創始人Dave Matthews博士是我們的高級結晶學顧問；Michael Varney博士是Agouron最初的員工之一，他建立了開發SBDD的團隊，他是我們的研發主席、SAB成員和我們的董事會成員；我們的結晶學高級研究員陳平博士是馬修斯博士在亞古倫的結構生物學團隊的成員，他從輝瑞加入我們的內部結構生物學工作，每年產生100多個蛋白質結構來指導我們的發現研究。

我們使用計算生物學和計算化學來加速我們的發現活動。我們已經標準化了我們在體外/體內活性、藥物分佈、新陳代謝和PK、結構和二次藥理學分析中表徵化合物的方式，並集中存儲這些數據以進行自動化分析。我們的科學團隊不斷審查這些數據，並將有希望的趨勢，包括意外出現的意外趨勢，列為未來探索的優先事項。

我們用片段篩選(包括DNA編碼庫(DEL)篩選)來補充我們的藥物化學工作，以識別具有潛在活性的新化學物質。這些“成功”為我們的早期藥物發現計劃提供了起點，也為後期發現計劃提供了使分子設計多樣化的機會。DEL篩查詢問了數十億種化合物與我們目標的結合情況，並增加了我們發現最終可以轉化為有效療法的片段的可能性。

基於我們之前在Rocyta、Roche/Genentech、輝瑞和其他地方的集體經驗，我們的團隊擁有廣泛的精密腫瘤學專業知識，包括動態臨牀試驗設計，如適應性試驗，基於生物學的籃子和傘式研究，以及主方案。我們將繼續利用這一經驗，與行業和學術合作伙伴合作，以快速展示各種腫瘤類型的臨牀概念驗證，無論是單藥還是聯合治療。

創新的外部來源

我們相信，癌症治療的創新是一項集體的全球性努力，不太可能來自一家公司或一個平臺。全球範圍內有令人興奮的候選產品、技術和方法正在開發中，而我們的創新模式使我們能夠靈活地通過協作、授權內或收購，用外部資源的資產來補充我們的內部努力。我們亦於2021年3月成立全資附屬公司Erasca Ventures，對符合我們使命及策略的早期生物科技公司進行股權投資。於二零二二年三月，Erasca Ventures向Affini—T Therapeutics，Inc.進行股權投資。（Affini—T）正在開發針對多種致癌驅動突變（包括KRAS G12V和KRAS G12D）的潛在同類最佳T細胞受體（TCR）細胞療法。到目前為止，我們已經從多個地理區域獲得或獲得了新的治療，包括我們的主導項目naporafenib（我們從諾華公司獲得許可）和我們的口服ERK 1/2抑制劑ERAS—007（我們獲得許可） 從Asana

我們利用與我們的科學和研究與開發諮詢委員會以及領先的機構投資者、投資銀行、學術機構和生物製藥公司的廣泛的首選關係網絡，讓我們隨時瞭解戰略利益資產。我們追求世界上最好的科學，無論其起源，並將繼續機會主義地評估額外的機會，通過學術和生物製藥合作，在許可證，收購和戰略投資，以加強和多樣化我們的管道，滿足我們的高科學標準，可以幫助我們推進我們的使命，消除癌症。

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模態不可知流水線

癌症是一種複雜的、異質性的疾病，不太可能屈服於一刀切的方法。我們認為，關閉癌症中的RAS/MAPK通路需要一種系統的、數據驅動的開發方法，其中一部分涉及為感興趣的靶點選擇最合適的技術，或者我們稱之為模式不可知的方法。因此，我們首先尋求瞭解目標的生物學，然後選擇最適合最佳抑制或降解該目標的治療方式。我們目前正在使用幾種模式來靶向RAS/MAPK通路，包括小分子治療劑、大分子治療劑和蛋白質降解劑。

例如，除了我們的內部小分子發現能力外，我們正在開發蛋白質降解劑，包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），作為調節RAS/MAPK途徑蛋白質的補充策略。PROTAC介導的降解是通過利用人體自身的自然處置系統選擇性和有效地去除致癌蛋白來減弱致癌RAS/MAPK通路水平和癌細胞中下游信號傳導的可行選擇。

我們的管道

我們已經組裝了我們認為是行業中最深的，全資或控制的RAS/MAPK通路重點管道，包括12個公開的模式不可知項目，這些項目與我們的三種治療策略一致：（1）靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上游和下游信號節點；（2）直接靶向RAS；（3）靶向響應治療而出現的逃逸途徑。下表概述了我們目前的管道。我們擁有全球獨家開發和商業權利，我們的所有項目（不包括我們管道中的項目，由Erasca Ventures在第三方的投資產生）。

重要的是，我們相信我們的管道中所代表的靶點廣度和分子多樣性使我們能夠追求系統的、數據驅動的臨牀開發努力，以確定旨在全面關閉RAS/MAPK通路的單藥和聯合方法，在一系列服務不足的癌症適應症中。下圖顯示了我們目前的管道和RAS/MAPK通路中的幾個關鍵節點之間的重疊，我們認為這些節點是治療幹預的吸引力靶點。我們的管道還為治療有限或沒有治療可用的患者提供了潛在的解決方案，通過直接靶向單一藥物和/或聯合鉗夾RAS/MAPK通路的各個節點。

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Naporafenib：我們的泛RAF抑制劑

我們的主要候選產品是naporafenib，為此，我們計劃在2024年上半年開始在NRASm黑色素瘤中進行一項關鍵的III期試驗，隨後在2023年下半年開始一項針對組織不可知的RAS Q16X癌症的Ib期試驗，以告知更多的臨牀開發。Naporafenib是一種泛RAF抑制劑，在NRASm黑色素瘤中具有一流和最佳的潛力， RAS Q61X組織不可知實體瘤和其他RAS/MAPK通路驅動的腫瘤。迄今為止，納泊非尼已在500多名患者中接受治療，因此，在單藥治療和與曲美替尼聯合治療NRASm黑色素瘤（包括NRAS Q61X黑色素瘤）的某些聯合治療中，已經確立了安全性、耐受性、PK和藥效學，以及在NSCLC中與曲美替尼聯合治療RAS Q61X的初步臨牀治療。Naporafenib補充了我們認為最深的，全資或控制的RAS/MAPK通路在行業中的重點管道。

我們正在推行一項廣泛的naporafenib開發戰略，該戰略可覆蓋全球約350萬患者，從而顯著擴大我們的患者總數。我們計劃開發的naporafenib包括一系列SEACRAFT試驗，旨在評估naporafenib與其他靶向治療的開發機會。我們在計劃的RAS Q61X組織不可知腫瘤患者的Ib期SEACRAFT—1試驗和計劃的NRASm黑色素瘤患者的III期SEACRAFT—2試驗中優先考慮快速開發naporafenib+曲美替尼。SEACRAFT—1得到NRAS Q61X黑色素瘤患者的臨牀隨訪數據和KRAS Q61X NSCLC的初步隨訪數據的支持。SEACRAFT—2得到了NRASm黑色素瘤患者的臨牀預後數據的支持，如諾華在AACR 2022年年會和ESMO 2022年醫學會議上所提出的。SEACRAFT—3是一項計劃在由NF 1 LOF、BRAF II類和III類改變以及其他RAS/MAPK改變驅動的實體瘤患者中進行的I/II期試驗，並將涉及與我們的管道中的其他藥物（例如，ERAS—007和ERAS—601）以及其他療法。

naporafenib的臨牀前特徵

Naporafenib是一種可逆的、有效的和選擇性的ATP競爭性2型泛RAF激酶抑制劑。已證明其對BRAF和CRAF最有效，生化IC 50值分別為0.1和0.2 nM，但也顯示對ARAF的生化活性，IC 50為6.4 nM。Naporafenib被設計為對RAF家族激酶具有選擇性，在1 µ M時，僅對3種非RAF激酶進行生化抑制，濃度> 80%（即，PDGFRB、DDR1和DDR2）。

作為泛RAF抑制劑，納泊非尼與BRAF V600E抑制劑不同，因為納泊非尼抑制RAF單體和二聚體。BRAF V600E抑制劑抑制單體BRAF V600E蛋白，但使這些被抑制的單體與未被抑制的RAF蛋白二聚化，這導致下游RAS/MAPK通路信號轉導的反常激活。Naporafenib抑制RAF單體和二聚體的能力使其能夠有效地抑制RAS突變體下游的信號傳導，而沒有用BRAF V600E抑制劑觀察到的反常激活。

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在KRAS Q61K突變的非小細胞肺癌細胞系CALU-6中，奈波拉非尼作用2小時後抑制下游MEK的磷酸化，IC50值為14 nM。在265細胞系面板中，相對於RAS G12X/G13X突變型和RAS WT細胞系，奈波拉非尼對Ras Q61X突變的細胞系表現出最強的抗腫瘤活性。在KRAS Q61K突變的NSCLC細胞來源的異種移植(CDX)模型CALU-6中，納波拉非尼在體內顯示出單一治療活性，口服100 mg/kg qd和300 mg/kg qd可實現腫瘤消退。在CALU-6CDX模型中，納波拉非尼和曲美替尼顯示出聯合的益處，實現了腫瘤的消退，而單獨治療僅取得了中等的腫瘤生長抑制(即腫瘤生長抑制率(T/C)≥為26%)。納波拉非尼和曲美替尼以RAS/MAPK途徑中兩個垂直相鄰的節點RAF和MEK為靶標，並將靶蛋白穩定在非活性狀態；納波拉非尼以ATP競爭的方式穩定靶蛋白，曲美替尼以變構的方式穩定靶蛋白，因此它們是理想的組合。

與RAS G12X/G13X突變或RAS野生型相比，納波拉非尼對含有RAS Q61X突變的細胞株顯示出最強的體外活性。較低的IC50值表示較強的活性。Naporafenib作用72-120h後，用CellTiter-Glo發光細胞活性測定法測定IC50值。IC50值歸一化為DMSO對照。

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在KRAS Q61K突變的非小細胞肺癌CDX模型CALU-6中，奈波拉非尼(LXH_254)單用(左)和奈波拉非尼加曲美替尼(右)的體內活性。在這兩項研究中，納波拉非尼每天口服，曲美替尼每天或每隔一天口服。T/C百分比表示治療組在最後一個治療日相對於車輛的平均大小。T/C值越小，表明活性越好。通過治療組的平均腫瘤大小相對於賦形劑組的平均腫瘤大小的變化來衡量回歸。

在60%的患者來源的NRAS Q61X突變黑色素瘤模型(總共10例)中，奈波拉非尼和曲美替尼的聯合應用實現了腫瘤的消退。在體內顯示出協同作用，僅在聯合治療中觀察到迴歸，而在任何一種單一治療組中均未觀察到。

在10個NRASm黑色素瘤模型中，研究了LXH2 54單獨治療、曲美替尼單獨治療以及奈波拉非尼和曲美替尼聯合治療的活性。每一條代表患者來源的異種移植(PDX)模型。選擇治療後第10天觀察到的最小腫瘤體積變化作為腫瘤體積變化的最佳反應。每個治療組由3-5只小鼠組成。腫瘤體積變化測量治療結束時的平均腫瘤大小相對於治療開始時的平均腫瘤大小。箭頭表示接受了劑量減少的曲美替尼治療的模型，劑量為0.0375毫克/公斤，每日一次。腫瘤的迴歸分級要求腫瘤體積變化的最佳反應範圍為≤-30%。

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奈波拉非尼的臨牀研究進展

到目前為止，已有500多名患者作為單一療法或與其他抗癌藥物(研究或批准)聯合服用納波拉非尼。這些藥物包括曲美替尼、LTT462、達普拉非尼、核糖核酸庫、EGF816和斯巴拉珠單抗。安全性、耐受性、PK和藥效學已經在單一療法和某些聯合療法中得到證實。具體地説，納波拉非尼與曲美替尼、LTT462和核糖核酸庫的雙重組合已經在第二期擴張中進行了評估，已經在NRASm黑色素瘤中實現了PoC，並在RAS Q61X突變的黑色素瘤和NSCLC中觀察到了良好的抗腫瘤活性。我們最初的開發戰略將專注於這些患者羣體(例如NRASm黑色素瘤)以及這些患者羣體的擴展版本(例如RAS Q61X突變實體腫瘤)，這些患者羣體代表着高度未得到滿足的醫療需求，而沒有批准的靶向治療方案。我們還將繼續在生物標記物定義的人羣中評估PoC與其他組合。我們的最終目標是使納波拉非尼在最大數量的癌症患者中獲得最大的臨牀益處。

已經進行了8項臨牀研究，研究奈波拉非尼作為單一療法或聯合療法：

臨牀安全性和耐受性

單一療法.在首次人體試驗CLXH244X2101的劑量遞增部分，共有87名患者接受了naporafenib單藥治療。擴大的單藥治療推薦劑量確定為600 mg，每日兩次（BID）。然而，未開放單藥治療劑量擴展，以專注於聯合開發。

Naporafenib+曲美替尼.在劑量探索研究CLXH254X2102中，共有115名患者接受了納帕非尼+曲美替尼治療。確定了兩種推薦的擴展劑量（RDE）：那波非尼200 mg BID+曲美替尼1 mg QD和那波非尼400 mg BID+曲美替尼0. 5 mg QD。計劃註冊試驗的最終劑量選擇尚待與衞生當局討論。

該聯合用藥的不良事件特徵似乎可管理且耐受性良好。除皮膚毒性外，所有級別的所有其他治療相關不良事件（TRAE）均發生在30%或更少的患者中，且高度 事件並不常見。最常見的TRAE（每種TRAE發生在> 10%的患者中），無論劑量和等級如何，痤瘡樣皮炎（n = 57；49.6%）（n = 31；27.0%）血肌酸磷酸激酶升高（n = 27；23.5%），腹瀉（n = 25；21.7%），噁心和瘙癢（各n = 20；17.4%），口腔炎和皮膚乾燥（各n = 19；16.5%），天冬氨酸轉氨酶升高貧血、嘔吐、斑丘疹各15例、13.0%、皮膚裂14例、12.2%、脂肪酶升高13例、11.3%、外周水腫12例。雖然皮疹是一種常見的TRAE，但我們認為預防應顯著降低發病率並改善長期耐受性。這一辦法將在今後的審判中實施。

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Naporafenib + LTT462.在劑量探索研究CLXH254X2102中，共有101名患者接受了naporafenib + LTT 462治療。擴展的推薦劑量確定為naporafenib 400 mg BID + LTT 462 200 mg QD。

該聯合給藥的不良事件特徵與Naporafenib+曲美替尼相似，似乎是可控的且耐受性良好。最常見的TRAE（每種TRAE發生在> 10%的患者中），無論劑量和級別如何，均為痤瘡樣皮炎和腹瀉。（各n = 30；29.7%），瘙癢症（n = 29；28.7%），噁心（n = 28；27.7%），皮疹（n = 26；25.7%），嘔吐和食慾下降（各18例；17.8%）、乏力和貧血（各15例；14.9%）、脂肪酶升高（13例；12.9%）、澱粉酶升高（12例；11.9%）和皮膚乾燥（11例；10.9%）。這兩種組合具有相似的RAS/MAPK通路垂直雙重阻斷方法。

Naporafenib + ribociclib.在劑量探索研究CLXH254X2102中，共有25名患者接受了naporafenib + ribociclib治療。擴展的推薦劑量確定為naporafenib 400 mg BID + ribociclib 400 mg QD（給藥21天，停藥7天）。

該聯合用藥的不良事件特徵似乎可管理且耐受良好。最常見的TRAE（每種TRAE發生在> 10%的患者中），無論劑量和等級如何，（n = 13；52.0%），天冬氨酸轉氨酶升高，丙氨酸轉氨酶升高（各n = 11；44.0%），噁心和瘙癢（各n = 7；28.0%），疲乏（n = 5；20.0%）、痤瘡樣皮炎、便祕、血膽紅素升高、肢體疼痛、中性粒細胞減少和白細胞計數降低腹瀉、貧血、神經痛、γ—谷氨酰轉移酶升高和肌肉痙攣（各n = 3；12.0%）。與垂直雙重阻滯相比，這種水平雙重阻滯與顯著更低的皮膚毒性發生率以及更低的3級TRAE相關，其中疲勞是最常見的TRAE。

這三種組合的不良事件特徵表明，naporafenib可能與多種靶向RAS/MAPK通路內外節點的藥物聯合使用，擴大其與我們管道中其他藥物的潛在協同作用。

正在進行的諾華試驗的其他聯合用藥數據.這些試驗是由諾華在我們與諾華的許可協議生效日期之前啟動的，我們將與諾華就這些試驗的數據的公開發布進行協調。

臨牀藥理學

單藥治療naporafenib表現出相對快速的吸收，達到峯值血漿濃度的中位時間（Tmax）約為2—4小時。當naporafenib與曲美替尼、LTT 462和ribociclib聯合給藥時，觀察到相似的中位Tmax範圍。有效半衰期約為20—25小時。在100 mg—1200 mg QD以及200 mg—600 mg BID的檢測劑量範圍內，臨牀暴露量大致與劑量成比例。在檢測的劑量範圍內，未觀察到納帕非尼與曲美替尼、LTT 462或ribociclib之間存在顯著的藥物相互作用。其他臨牀藥理學研究正在進行中。

臨牀療效

單一療法.在人類的第一個 在劑量遞增研究CLXH254X2101中，2例患者實現了證實的部分緩解：1例KRAS G12V突變卵巢癌患者接受了naporafenib 300 mg QD治療，1例HRAS G13R突變頭頸癌患者接受了naporafenib 400 mg QD治療。

Naporafenib+曲美替尼.在LXH254X2102（Ib期）和LXH254C12201（II期）中，共有39例IO治療後NRASm黑色素瘤患者接受了naporafenib 200 mg BID和曲美替尼1 mg QD（兩種RDE之一）給藥，Ib期和II期數據的彙總分析顯示，確認的總緩解率（ORR）為33%。共有32例IO治療後NRASm黑色素瘤患者接受了naporafenib 400 mg BID和曲美替尼0.5 mg QD（另一種RDE）給藥，彙總分析顯示證實ORR為22%。LXH254X2102（Ib期）中兩種RDE的緩解持續時間（DOR）約為3. 75個月，無進展生存期（PFS）約為5. 03個月。中位PFS顯著長於化療（達卡巴嗪，1.5個月）或單用MEK抑制劑（比尼替尼，2.8個月）的歷史報告。LXH254X2102（Ib期）中的黑色素瘤患者包括既往接受過2—7線治療的患者。LXH254C12201（II期）入組2例發送或3研發術後IO治療的患者。然而，諾華尚未發佈LXH254C12201（II期）的DOR和PFS估計值。

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總之，在Ib期（LXH254X2102）和II期（LXH254C12201）試驗中，以及在兩種不同劑量水平的那波非尼和曲美替尼中，均顯示了在NRASm黑色素瘤中的抗腫瘤活性。

Naporafenib + LTT462.在LXH254C12201（II期）中，共有29名NRASm黑色素瘤患者接受了naporafenib 400 mg QD和LTT 462 200 mg QD給藥，觀察到21%的確認ORR。DOR和PFS的估計數尚未獲得。

Naporafenib + ribociclib。7例NRASm黑色素瘤患者在LXH254C12201(2期)方案中聯合應用奈波拉非尼400 mg，2次/d和核環素400 mg，qd(3/1)，總有效率為7%。目前還沒有DOR和PFS的估計數字。

在第二階段試驗LXH254C12201中，Naporafenib與三種不同藥物的組合在兩個節點(MEK、ERK)和兩個劑量(200 mg、400 mg)的NRASm黑色素瘤患者中顯示出一致的抗腫瘤活性。在奈波拉非尼200毫克加曲美替尼1毫克的隊列中，截至2022年7月4日的數據截止日期，24名患者中有9名仍在接受治療。

這些初步的療效數據表明，垂直雙重阻斷RAS/MAPK通路似乎比水平阻斷RAS/MAPK和細胞週期通路在NRASm黑色素瘤中更有效。特別是，現有的數據表明，納波拉非尼200 mg，2次/d加曲美替尼1 mg，qd，RDE似乎是迄今為止評估的最有效的方案，值得進一步研究。

正在進行的諾華試驗的其他聯合用藥數據.這些試驗是由諾華在我們與諾華的許可協議生效日期之前啟動的，我們將與諾華就這些試驗的數據的公開發布進行協調。

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奈波拉非尼的發展戰略

Naporafenib的臨牀開發計劃集中在NRASm黑色素瘤中的PoC以及RAS Q61X黑色素瘤和NSCLC中的假説生成信號，這些信號值得在RAS Q61X組織不可知性實體腫瘤試驗中進一步探索。

NRAS突變黑色素瘤。NRASm黑色素瘤在全世界約有6.9萬名新診斷的患者。NRASm黑色素瘤患者的一線治療標準是基於PD-1的免疫腫瘤學(IO)治療。這一人羣中最高的未得到滿足的需求是在IO後的環境中，那裏的全球護理標準是化療。對NRASm黑色素瘤患者進行化療的最佳參考數據來自NEMO試驗。患者構成是82%的治療-天真，16%2發送線路，2%3研發行或更多行。這些參考數據的主要優點是，這是最大和最新的3期數據集，其中所有患者都患有NRASm黑色素瘤，並且相對同質，絕大多數是治療天真的。主要的弱點是隻有21%的患者以前接受過IO治療。在NEMO試驗中，化療的ORR為7%，中位PFS僅為1.5個月，中位總生存期(OS)為10.1個月。此外，NEMO試驗顯示，MEK抑制劑比尼美替尼的ORR為15%，中位PFS為2.8個月，中位OS為11.0個月。一項交叉試驗比較表明，PAN-RAF抑制劑聯合MEK抑制劑可能優於單獨抑制MEK或標準護理化療。我們計劃在IO後的隨機對照試驗中測試這一假設，以進行潛在的登記。

RAS Q61X實體瘤。NRASm腫瘤患者代表全世界約395,000名新診斷的患者。在非臨牀模型中的研究表明，RAS Q61X和RAS G13R突變對PAN-RAF抑制特別敏感，這是因為對CRAF下游的RAS/MAPK通路信號的依賴。 這一假設已在NRASm黑色素瘤中得到早期證實，約90%的患者存在NRAS Q61X突變。在LXH254X2102(1b期試驗)中，16名NRAS黑色素瘤患者的確認ORR為44%，其中15名患者記錄有Q61X突變。(見下圖左圖。)為了在其他類型的腫瘤中驗證這一假設，在49名KRAS突變的NSCLC患者中評估了納波拉非尼聯合曲美替尼，其中包括4名攜帶KRAS Q61X或G13R突變的腫瘤患者。客觀療效觀察4例中有3例。(見右圖。)值得注意的是，3名患者中有2名有KRAS Q61突變的腫瘤，並確認了部分反應(PR)，3名患者研發應答者有一個KRAS G13R突變的腫瘤，並有未經證實的PR。相比之下，45名沒有KRAS Q61X或G13R突變的患者中只有1人有反應。基於這些早期信號， 奈波拉非尼聯合曲美替尼的另一條發展道路是在RAS Q61X突變的實體腫瘤中尋求組織不可知的適應症。

奈波拉非尼的臨牀發展計劃

Naporafenib是我們最先進的臨牀階段項目。我們認為，它有可能改變許多具有高度未滿足需求的適應症的治療標準，如NRASm黑色素瘤，以及創建新的適應症，如組織不可知的RAS Q61X實體瘤。

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SEACRAFT—1. SEACRAFT—1試驗將是一項Ib期試驗，旨在建立RAS Q61X實體瘤組織不可知假説的研究。除NRAS Q61X黑色素瘤和KRAS Q61X NSCLC外，該試驗還將招募攜帶任何RAS Q61X突變的其他實體瘤患者，在用盡可用的標準治療後。在通過在多種腫瘤類型中證明抗腫瘤活性而確立該藥物後，我們計劃與監管機構討論在沒有批准標準治療的適應症中潛在的快速上市策略，以解決高未滿足的醫療需求。我們預計將在2023年下半年為SEACRAFT—1試驗中的第一位患者用藥。我們預計SEACRAFT—1將在2024年第二季度和第四季度之間讀取1b期組合數據。

SEACRAFT—2. SEACRAFT—2試驗將正式檢驗NRASm黑色素瘤中令人信服的數據支持的假設。我們計劃招募在基於PD—1的IO治療後出現進展的NRASm黑色素瘤患者進入一項潛在的註冊使能隨機化的III期試驗，在該試驗中，患者將接受naporafenib+曲美替尼或標準治療化療。我們將根據NEMO研究的基準（mPFS 1.5個月和mOS 10.1個月）設計試驗，以證明PFS和/或OS的優效性。此外，我們將引入積極的安全性管理，包括皮疹預防和其他設計元素，以提高參與我們試驗的患者的安全性和耐受性。將與監管機構審查試驗設計的細節，包括化療的選擇，考慮到各國化療偏好的差異。此外，我們計劃與監管機構保持一致，將naporafenib 200 mg BID+曲美替尼1 mg QD作為我們計劃進行的潛在註冊試驗的推薦II期劑量。我們預計將在2024年上半年為SEACRAFT—2試驗中的第一位患者用藥。

SEACRAFT—3和其他發展機會.將naporafenib添加到我們的精準腫瘤學管道的強烈動機是naporafenib與我們現有靶向RAS/MAPK通路的藥物（包括但不限於ERAS—007和ERAS—601）的潛在協同作用。這些組合將使我們能夠評估許多生物學家定義的患者人羣，這些患者沒有批准的靶向治療。這些包括BRAF II類和III類、NF 1功能喪失突變、RAS G13R和其他RAS/MAPK通路突變。這些開發機會可能會將naporafenib的潛在影響擴大到全球接近120萬的患者人羣。我們計劃在SEACRAFT—3 1b期研究中探索這些組合和患者人羣 審判 我們正在進行臨牀前研究，以評估最佳適應症，以告知SEACRAFT—3臨牀設計，然後在設計完成後開始SEACRAFT—3試驗。

ERAS—007：我們的ERK抑制劑

ERAS—007是一種強效的選擇性口服ERK 1/2抑制劑。我們從Asana獲得了ERAS—007的許可，部分基於臨牀前研究，這些研究證明瞭ERK抑制劑的最高效力和最長的目標停留時間，我們知道。在Asana完成的一項I期臨牀試驗中，ERAS—007證明瞭單藥活性，包括在攜帶RAS/MAPK通路改變的腫瘤中的客觀緩解，並且耐受性良好。我們正在為ERAS—007尋求一個廣泛的臨牀開發計劃，該計劃被稱為我們的HERKULES系列臨牀試驗，將包括單藥治療和與獲批和研究藥物（如RTK、SHP 2、RAS和/或RAF抑制劑）的聯合治療。前三項HERKULES 1b/2期臨牀試驗正在探索實體瘤患者的組織不可知症和組織特異性適應症。我們於2021年5月給藥HERKULES—1組的首例患者，並於2021年9月給藥HERKULES—2和HERKULES—3組的首例患者。我們相信，全球每年有多達450萬名患者可以從包含MAPKlamp的ERAS—007聯合用藥中受益，其中包括近400萬名患有藍海適應症的患者，這些適應症目前只有有限的或沒有獲批的治療方法。

ERAS—007的臨牀前特徵

ERAS—007是一種強效、可逆的ATP競爭性ERK 1和ERK 2抑制劑，對ERK 1和ERK 2的生化IC 50（50%抑制的指標）為2 nM，對pRSK的細胞機制IC 50為7 nM。在BRAF V600E CRC細胞系RKO中，ERAS—007表現出優於對照藥物ERKi、ulixertinib的效力，與MEK抑制劑binimetinib相當的效力。此外，ERAS—007在與ERK結合時表現出較長的生化停留時間，針對ERK 2測定為550分鐘。與其他臨牀階段ERK抑制劑相比，這種更長的目標停留時間可能允許患者的劑量間隔更長。

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ERAS—007抗ERK 1和ERK 2的IC 50表現為生化激酶活性。基於細胞的IC 50特徵在於ERAS—007抑制ERK磷酸化其下游靶標之一RSK 1的能力。pRSK代表RSK1磷酸化。

分別通過BLI和SPR測定ERKi（s）、ERAS—007和ulixertinib以及MEKi（s）、曲美替尼和比尼美替尼的ERK 2停留時間。pRSK IC50通過將RKO細胞與抑制劑孵育1小時並測定pRSKIC50通過AlphaLISA檢測。

與其他臨牀階段的ERK抑制劑化合物相比，這種生化效力已轉化為在RAS/MAPK途徑發生突變的細胞系中具有強大的抗增殖活性。在14個含有激活RAS/MAPK通路改變的細胞系中，ERAS-007顯示出較強的活性，IC50小於1微米。在兩個KRAS G12C細胞系中，ERAS-007顯示出比ERK抑制劑ulixertinib更強的效力，與MEK抑制劑binimetinib和KRAS G12C抑制劑sotorasib的效力相當。細胞信號轉導研究表明，ERAS-007抑制BRAF V600E CRC HT-29細胞ERK下游靶蛋白的磷酸化，如核糖體S6激酶(RSK)、Fos相關抗原(FRA)和含Ets結構域的蛋白(ELK)。為了證明其選擇性，在沒有任何激活RAS/MAPK途徑改變的八種細胞系中，有七種ERAS-007表現出弱抑制，IC50大於10微米。綜上所述，這些結果表明，相對於在這些環境中使用的其他藥物，ERAS-007是一種有效的、選擇性的ERK抑制劑，能夠抑制多種RAS/MAPK途徑驅動的癌症模型中的細胞生長。

在3個BRAF突變型、1個HRAS突變型、8個KRAS突變型、2個NRAS突變型和8個野生型RAS和野生型RAF細胞系中表達了ERAS-007、ulixertinib和ravoxertinib。納米分子的IC50值在y軸上表示。較低的IC50表示較強的活性。

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對信號通路的抑制通常是通過以下兩種途徑實現的：(1)ATP競爭性抑制，通過抑制物阻斷ATP結合；(2)變構抑制，通過抑制物不阻斷ATP結合，而是結合到不同的區域以阻止激酶向下遊傳遞信號。目前批准的MEK抑制劑曲美替尼、比美替尼、塞魯米替尼和考比米替尼都是變構MEK抑制劑。這些變構MEK抑制劑的一個潛在限制是，它們優先結合處於非活性狀態的MEK，並且對激活的MEK蛋白具有較弱的抑制活性。另一個限制是，一些MEK抑制劑優先通過一個RAF家族成員(例如，BRAF)而不是另一個成員(例如，CRAF)來幹擾激活。由於RAS/MAPK通路的負反饋調節，抑制下游信號轉導節點可導致RAF家族多個成員介導的RAS/MAPK通路反饋再激活。這種增加的上游信號壓力可以作為對MEK抑制劑的耐藥機制，並已在臨牀上觀察到。ERAS-007作為一種ATP競爭性ERK抑制劑，已被證明比變構MEK抑制劑更有效地阻斷RAS/MAPK通路的再激活。如下圖所示，ERAS-007在KRAS G12C突變的CRC細胞系中持續抑制下游ERK活性；而RAS/MAPK通路早在三種MEK抑制劑處理24小時後就開始重新激活，這在隨後的Western blotts中出現了黑暗的P-RSK條帶(更暗的強度相當於更高的信號或重新激活)。

三種MEK抑制劑(selumetinib、binimetinib和trametinib)和兩種ERK抑制劑(ulixertinib和era-007)在KRAS G12C突變的CRC細胞系SW1463中的蛋白質印跡特徵。顯示了RSK(P-RSK)、ERK(P-ERK)、CRAF(P-CRAF)和MEK(P-MEK)的磷酸化狀態。條帶強度表示磷酸化水平。看家基因Total GAPDH(GAPDH)被用作蛋白質負荷的控制基因。以小時為單位的時間表示化合物孵化的持續時間。NT的意思是“不治療”，這個樣本作為陰性對照。P-RSK的水平以紅色虛線矩形突出顯示，表明ERK信號活動。P-RSK帶的缺失表明ERK信號活性受到抑制，從而抑制了Ras/MAPK信號通路。

當在BRAF V600E突變的細胞系中與恩可非尼聯合使用時，ERAS—007阻斷RAS/MAPK通路反饋再激活，這在使用濃度為十分之一的MEK或其他ERK抑制劑時觀察到。這些結果進一步支持ERAS—007抑制ERK可能導致RAS/MAPK通路的更完全和更持久的阻斷，無論單獨或聯合使用。

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用恩可非尼聯合MEK抑制劑比尼替尼、ERK抑制劑ERAS—007、ERK抑制劑LY3214996和ERK抑制劑拉伏克替尼治療兩種BRAF V600E突變的CRC細胞系RKO和HT—29。蛋白質印跡凝膠顯示RSK（P—RSK）和ERK（P—ERK）的磷酸化。較高水平的磷酸化由較高（即，較暗）波段強度。總GAPDH蛋白（GAPDH）用作上樣對照。ERK信號傳導活性由RSK（P—RSK）的磷酸化狀態代表，RSK是ERK的下游靶點。列值表示化合物孵育持續時間長達72小時。

ERAS—007的臨牀前抗腫瘤活性

我們進一步顯示了ERAS—007在CRC、胰腺癌、黑色素瘤和神經母細胞瘤模型中具有RAS/MAPK通路的BRAF、NRAS或KRAS節點改變的範圍。在BRAF V600E突變型黑色素瘤CDX A375模型中，ERAS—007顯示出劑量依賴性腫瘤抑制，30 mg/kg BID劑量下腫瘤生長抑制（TGI）最大值為104%（p值100%表示腫瘤消退）。

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在胰腺癌、CRC、黑色素瘤和神經母細胞瘤CDX模型中，ERAS—007在低至10 mg/kg BID的劑量範圍內顯示出顯著的TGI（p值

ERAS—007作為單藥治療以及與標準治療靶向治療和ERAS—601（我們的首個MAPKlamp）聯合使用，在BRAF V600E CRC和突變KRAS NSCLC CDX模型中顯示具有統計學意義的TGI。在BRAF V600E CRC CDX型號RKO中，ERAS—007作為單藥治療顯示出82%TGI（p值

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在KRAS G12V NSCLC CDX模型NCI—H441中，30 mg/kg QD ERAS—007和15 mg/kg QD ERAS—601的MAPKlam聯合用藥達到113%的統計學顯著性TGI（p值100%表明腫瘤消退）。

ERAS—007在兩個BRAF V600E CRC CDX模型中進行了分析，RKO對恩可非尼和西妥昔單抗治療不敏感，WiDr對恩可非尼和西妥昔單抗治療敏感。在兩種模型中，ERAS—007組合顯示優於恩可非尼（Encorafenib.）和西妥昔單抗（Cetux.）單藥治療和恩可非尼和西妥昔單抗聯合治療（p值

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ERAS—007單藥治療晚期實體瘤的I期試驗

Asana完成了一項I期首次人體臨牀試驗（ASN007—101），該試驗評估了ERAS—007在晚期癌症患者中的安全性、耐受性、PK、藥效學（PD）和初步抗腫瘤活性。入組49例患者並接受ERAS—007 QD（17例患者）或QW（32例患者）。使用兩種方案遞增劑量後，選擇推薦劑量（RD）250 mg QW。每日方案的最大耐受劑量（MTD）為40 mg QD。

1期安全性和耐受性

ERAS—007顯示出可逆和可管理的不良事件特徵，與其他RAS/MAPK通路抑制劑一致（例如，MEK抑制劑）。根據報告的治療相關不良事件（TRAE），ERAS—007 QW給藥方案的耐受性優於QD給藥。QW給藥觀察到的一過性惡心和嘔吐是可控的。已注意到皮膚毒性是RAF、MEK或ERK抑制劑的一類效應。與QD給藥相比，ERAS—007 QW給藥觀察到皮膚毒性更低。在MEK靶向藥物治療期間觀察到眼部毒性，並在ERK抑制劑治療時發生，可逆性視網膜病變是眾所周知的MEK/ERK抑制劑類效應。

ERAS—007 250 mg QW RD耐受性良好，極輕微3級，無4級或5級TRAE，如下表所示。在該劑量下未觀察到3級或以上眼毒性。我們相信這些安全性結果和QW給藥支持我們的ERAS—007臨牀開發計劃中的聯合用藥策略。

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I期藥代動力學

如下表所示，ERAS—007 I期數據表明間歇QW給藥優於QD給藥。平均濃度高於IC 90（%T> IC 90）的持續時間（與腫瘤細胞殺傷相關）顯著長於40 mg QD（約17%）。較低的c最小與40 mg QD相比，250 mg QW允許更多的RAS/MAPK通路恢復時間，這在每個給藥間隔期間給正常細胞提供治療中斷。

優化給藥和時間安排

觀察到的ERAS—007與ERK結合的長生化停留時間（大於9小時）和觀察到的人體半衰期（約30小時）為優化給藥方案提供了靈活性。雖然ERAS—007的QW方案顯示了臨牀活性，不良事件特徵可接受，但我們的探索性PK/PD分析表明，暴露持續時間增加至IC 90以上（增加腫瘤細胞殺傷）可能會驅動抗腫瘤活性，而維持C—007的C—007的C—007可能會增加抗腫瘤活性。最小接近或低於IC 50（允許正常細胞恢復）可提高安全性和耐受性。根據I期試驗觀察到的臨牀數據，我們進行了PK模擬（基於數據的預測），以探索替代給藥方案，為ERAS—601（一起，我們的首個MAPKlamp）和其他藥物聯合給藥提供額外的靈活性，如下圖和表所示。

PK模擬表明，每週第1天（BID—QW）每日兩次的給藥方案可能會有意義地延長PK暴露的持續時間，超過250 mg QW所達到的持續時間，以改善癌細胞殺傷，同時仍維持C。最小接近或低於IC 50，以在每個給藥間隔期間給予正常細胞治療中斷。因此，在晚期或轉移性癌症患者中的ERAS—007 Ib/II期試驗（HERKULES—1，下文描述）中，除了250 mg QW擴展隊列外，我們還在劑量遞增隊列中評價了該BID—QW給藥方案。

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I期臨牀活動

在BRAF—、HRAS—和NRAS—驅動的癌症患者中，在不同腫瘤類型中觀察到ERAS—007在120—250 mg QW劑量範圍內的客觀腫瘤緩解和持久疾病控制。截至2020年12月21日數據截止日期，以下瀑布圖顯示了在接受至少一劑ERAS—007並接受至少一次腫瘤評估的所有患者（療效可評價患者）中觀察到的客觀緩解。在BRAF V600E甲狀腺癌（180 mg QW）、BRAF K601E NSCLC（120 mg QW）、HRAS唾液腺癌（250 mg QW）和BRAF重排黑色素瘤（250 mg QW）患者中觀察到4種緩解。

"腫瘤大小較基線的%變化"定義為患者開始研究治療後測量的選定靶病灶腫瘤直徑總和與開始研究治療前相同靶病灶基線測量值相比的最大減小。"有效性可評價"定義為在開始研究治療後進行基線腫瘤掃描和至少一次基線後掃描的患者，以評估腫瘤緩解。客觀緩解患者的既往治療包括：HRAS唾液腺—放療；BRAF重排黑素瘤—納武單抗/伊匹單抗，放療；BRAF V600E甲狀腺—放療；BRAF K601E NSCLC—卡鉑/培美曲塞、卡鉑/紫杉醇+度伐魯單抗。虛線代表RECIST定義的腫瘤大小緩解（減少30%）或進展（增加20%）的定義。

截至2020年12月21日數據截止日期，下面的游泳者圖顯示了令人鼓舞的治療持續時間，其中3名患者實現了疾病控制超過一年。一例BRAF V600E黑色素瘤患者（7104—010）在出現疾病進展前共接受ERAS—007治療71周，首次在ASN007—101臨牀試驗中（如游泳者圖所示），隨後對單個患者IND（未在游泳者圖中顯示），因為患者在ASN 007—101試驗完成時正在獲得臨牀獲益。

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ERAS—007在黑色素瘤和唾液腺腺癌患者中的這些應答中的單藥活性示例見下圖。在左側，一名患有BRAF重排黑色素瘤的患者，其既往在nivolumab/ipilimumab治療中進展，顯示靶病變完全消退。右側，1例HRAS唾液腺癌患者顯示靶病灶部分緩解。

與其他靶向藥物聯合使用的理由

由於ERK是RAS/MAPK通路的末端節點，並激活數百至數千種下遊蛋白，我們認為ERK抑制劑是一種有吸引力的組合伴侶，以實現RAS/MAPK通路的最大抑制。ERK抑制劑與RTK、SHP 2、RAS和/或RAF抑制劑聯合使用，具有進一步抑制RAS/MAPK通路信號傳導並延遲耐藥性發展的潛力。RAS/MAPK通路受負反饋機制調節，當激活時，該機制使通路脱敏。在RAS/MAPK通路抑制劑的存在下，通路信號傳導活性降低，緩解負反饋機制並使RAS/MAPK通路對上游信號傳導敏感。這種致敏可阻止RAS/MAPK通路抑制劑達到治療水平的通路抑制。RAS/MAPK通路抑制劑的另一個挑戰是RTKs的激活，其可以產生足夠的上游RAS/MAPK通路信號傳導壓力，從而抑制RAS/MAPK通路抑制劑。將上游RAS/MAPK通路抑制劑與ERK抑制劑組合可能在不存在負反饋和存在額外上游信號壓力的情況下實現通路抑制。RAS/MAPK通路抑制劑的活性也可以通過位於下游的RAS/MAPK通路蛋白中的激活突變的出現而被繞過。例如，RAS中的激活突變可能成為突變型EGFR NSCLC中對EGFR抑制劑的耐藥機制，而MEK突變可能成為黑色素瘤中對BRAF加MEK抑制劑的耐藥機制。作為RAS/MAPK通路的終末節點，ERK抑制可以幫助解決激活RAS、RAF或MEK突變，這些突變可以作為RAS/MAPK通路抑制劑的耐藥機制。

以BRAF V600E CRC為例，ERK抑制可以減少耐藥性的出現

雖然BRAF抑制劑和EGFR抑制劑的聯合（恩可非尼+西妥昔單抗）已被批准用於BRAF V600E CRC的二線和三線治療，但只有20%的患者出現客觀緩解，並且只有一半的緩解持續超過4個月。因此，耐藥性的出現是長期臨牀獲益的主要治療障礙。進展後活檢和無細胞DNA樣本的分析顯示，RAS/MAPK通路中耐藥突變的異質性集合，包括KRAS、NRAS、MEK 1和MEK 2。馬薩諸塞州總醫院的研究人員進行的一組已發表的實驗在一個合併的克隆模型系統和異種移植模型中模擬了這種臨牀耐藥性。將七種不同的抗性BRAF V600E CRC細胞（每個細胞用這些抗性突變之一進行工程化）以1%等位基因頻率引入敏感的BRAF V600E CRC細胞庫中。在評估的所有聯合治療中，BRAF、EGFR和ERK的三重阻斷（用下圖周圍的紅框標識）被證明在減少腫瘤體積和防止耐藥克隆出現方面最有效。

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這些數據表明：（1）在對RAS/MAPK通路高度成癮的腫瘤中，如BRAF V600E CRC，耐藥機制主要由通過通路內的突變重新激活該關鍵通路，和（2）ERK抑制劑可以通過阻斷通路的末端節點來潛在地克服這些耐藥機制。因此，ERAS—007可以與其他RAS/MAPK通路抑制劑（例如，KRAS G12C抑制劑和BRAF抑制劑）作為初始治療或在已接受RAS/MAPK通路抑制劑治療的患者中的進展後環境。

ERAS—007的發展戰略

我們正在為ERAS—007尋求廣泛的臨牀開發計劃，涵蓋多種腫瘤類型，包括單藥治療和與批准和研究藥物的聯合治療。第一系列試驗是實體瘤、NSCLC和CRC的三項前瞻性試驗。在提供ESTA數據的同時，這些試驗可能會擴大，以實現其各自適應症的潛在加速批准：

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2022年9月，我們公佈了與ERAS—007有關的初步數據，下文將詳細討論。此外，2022年10月，我們在2022年三方會議上報告了HERKULES—1的額外Ib期單藥治療數據。這些數據包括初步單藥治療安全性和藥代動力學，以支持ERAS—007聯合給藥的劑量選擇。此外，我們預計將從我們的HERKULES臨牀試驗中讀取多個額外的數據，包括2023年上半年HERKULES—2的Ib期劑量遞增組合數據讀出，2023年上半年HERKULES—3的RAS和RAF突變GI惡性腫瘤的Ib期劑量遞增組合數據讀出，a 2023年下半年至2024年上半年期間，HERKULES—3的BRAF突變CRC的Ib期劑量擴展組合數據讀數，2024年上半年，HERKULES—1的ERAS—007和ERAS—601的Ib期組合數據讀出。

如下面的模式所示， 赫爾庫萊斯—1 是一項在實體瘤患者中評價ERAS—007單藥治療的Ib/II期試驗。在 部分 A，劑量探索部分將確定ERAS—007接受BID—QW給藥時的MTD和RD，其原理在I期PK藥代動力學章節中描述。本部分的主要終點是表徵ERAS—007按照BID—QW方案給藥時的安全性特徵。測試這種替代間歇給藥方案將為我們提供三種方案（QD、QW和BID—QW），從中選擇與ERAS—601（我們的首個MAPKlamp）和其他藥物聯合使用的最佳劑量和方案。當從FLAGSHP—1試驗中確定ERAS—601 RD時（下文描述），我們預計修訂HERKULES—1試驗方案，以確定ERAS—007和ERAS—601聯合給藥的最佳劑量和方案，並評價該MAPKlamp在多種腫瘤類型中的初步療效和安全性。在 B部分與A部分平行運行（因為在已完成的ERAS—007 I期臨牀試驗中使用QW方案觀察到單藥治療應答），單獨的隊列正在評估NSCLC、胰腺癌、黑色素瘤和其他攜帶RAS/MAPK通路改變的實體瘤患者中的ERAS—007 QW。這些患者羣體有很高的醫療需求未得到滿足，因為他們已經用盡了所有批准的治療方法。某些隊列中的患者先前未接受過任何RAS/MAPK通路抑制劑治療（例如，KRAS、BRAF或MEK抑制劑），因為這些抑制劑均未獲批用於這些患者。其他隊列中的患者既往接受過RAS/MAPK通路抑制劑治療，而這些藥物是標準治療的一部分。主要終點是評估患者人羣中ERAS—007的抗腫瘤活性。我們給第一個病人服藥 赫爾庫萊斯—12021年5月。

d部分 添加至 赫爾庫萊斯—12022年10月通過修正案。本部分正在評估ERAS—007 + ERAS—601（我們的首個MAPK燈）聯合治療攜帶RAS/MAPK通路突變的實體瘤患者。 目的是確定一種安全且可耐受的治療方案，用於進一步評估特定RAS/MAPK驅動的實體瘤，這些實體瘤尚未獲得批准的靶向治療。D部分的首例患者於2022年12月接受給藥。

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如下面的模式所示， 赫爾庫萊斯—2 是評估NSCLC患者新型聯合治療的Ib/II期主方案。子研究A重點關注EGFR突變NSCLC患者，全球每年約有184，000例新增患者，子研究B重點關注KRAS G12C突變NSCLC患者，全球每年約有240，000例新增患者。本臨牀試驗的主方案將來可能會擴展到包括NSCLC的其他新組合和適應症。我們給第一個病人服藥 赫爾庫萊斯—22021年9月

子研究A.對於EGFR突變的NSCLC患者，新診斷的轉移性疾病患者的標準治療是一種EGFR抑制劑奧希替尼。雖然77%的患者最初有反應，但幾乎所有患者在接受奧希替尼治療時都會出現疾病進展，並且在奧希替尼治療後沒有其他靶向治療獲批。對奧希替尼產生耐藥的腫瘤的生物標誌物分析表明，RAS/MAPK通路改變構成耐藥機制的很大一部分。通過ERAS—007+奧希替尼聯合治療，我們在本試驗中評估聯合ERK和EGFR抑制是否可以克服伴有RAS/MAPK通路改變的EGFR突變NSCLC中的奧希替尼耐藥。在 a1部分，將識別ERAS—007 QW RD與奧希替尼聯合使用。主要終點將是該組合的安全性評估。在 a2部分，將在初始奧希替尼單藥治療進展的EGFR突變NSCLC患者中評估該聯合方案。主要終點為抗腫瘤活性評估。 部a3 將按照BID—QW方案確定ERAS—007聯合奧希替尼的研發，安全性評估作為主要終點。 部a4將在更大的患者人羣中評價該聯合使用BID—QW方案，初步評估抗腫瘤活性作為主要終點。我們已完成子研究A的入組。

赫爾庫萊斯—2 子研究A：EGFR突變NSCLC

子研究B。 對於KRAS G12C NSCLC患者，既往接受過治療的轉移性疾病患者的標準治療是sotorasib，一種KRAS G12C抑制劑。只有36%的患者最初有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病進展。對KRAS G12C抑制劑產生耐藥的腫瘤的生物標誌物分析表明，RAS/MAPK通路改變構成耐藥機制的很大一部分，突出了KRAS G12C NSCLC對該通路的強烈依賴性。我們的初始計劃是在子研究B中評價ERAS—007+索托拉昔布和ERAS—601+索托拉昔布聯合用藥。然而，由於競爭環境的幾項發展，我們決定終止在既往治療環境中開發我們的組合，並且子研究B的入組已經關閉。

如下面的模式所示， 赫爾庫萊斯—3 是評價GI惡性腫瘤患者新型聯合治療的Ib/II期主方案。子研究A側重於BRAF V600E突變的CRC患者，每年全球約有180，000例新患者；子研究B側重於KRAS或NRAS突變的CRC和KRAS突變的胰腺癌患者，每年全球約有110萬例新患者。該臨牀試驗的主方案將來可能會擴展到包括其他新的組合和GI癌症適應症。我們給第一個病人服藥 赫爾庫萊斯—3 2021年9月

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子研究A. 二線/三線轉移背景下的BRAF V600E CRC患者的標準治療是恩可非尼+西妥昔單抗，一種抗BRAF和抗EGFR雙重治療。只有20%的患者有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病進展，中位總生存期少於9個月。恩可非尼加西妥昔單抗治療後患者的預後更差。在BRAF V600E CRC的臨牀前模型中，在BRAF抑制劑+EGFR抑制劑中添加ERK抑制劑顯著增強抗腫瘤活性，並減少對BRAF抑制劑+EGFR抑制劑的耐藥性的發生。在 a1部分ERAS—007 QW RD將與恩可非尼+西妥昔單抗聯合使用，並將聯合使用的安全性評估作為主要終點。將在兩個患者人羣中進一步評價RD：未接受恩可非尼+西妥昔單抗治療和已接受恩可非尼+西妥昔單抗治療的BRAF V600E CRC患者。由既往接受過恩可非尼+西妥昔單抗治療的患者組成的組的入組已暫停，根據由恩可非尼+西妥昔單抗治療初治患者組成的組的數據，可重新開始入組。主要終點為抗腫瘤活性評估。 A2和 A3包含可選隊列，使我們能夠評估ERAS—007聯合恩可非尼和西妥昔單抗的替代給藥方案，這取決於第A1部分的結果。

赫爾庫萊斯—3 子研究A：BRAF V600E CRC

子研究B。 在三線轉移性環境中，KRAS或NRAS突變的CRC患者的治療標準通常是化療。然而，當使用瑞戈非尼（一種多激酶抑制劑）或TAS—102（化療）治療時，不到5%的患者有反應，幾乎所有患者均出現疾病進展，中位總生存期約為6個月。在KRAS或NRAS突變的CRC的臨牀前模型中，週期和RAS/MAPK途徑的聯合抑制在這些高度耐藥的腫瘤類型中表現出顯著的抗腫瘤活性。在 B1和B2部分ERAS—007 QW RD將與兩種不同的palbociclib方案聯合使用，並將聯合使用的安全性評估作為主要終點。在 B3和B4部分，可以評估給定BID—QW的ERAS—007替代時間表。將在既往接受過KRAS或NRAS突變CRC治療的患者中進一步評價一種RD和方案。主要終點為抗腫瘤活性評估。

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赫爾庫萊斯—3 子研究B：KRAS或NRAS突變CRC

ERAS—007的臨牀數據

HERKULES—1試驗中單藥治療劑量遞增隊列的臨牀數據於2022年10月在2022年三方會議上公佈。 基於27例患者的安全性可評價人羣，ERAS—007的最大給藥劑量（MAD）為125 mg，每週一次（BID—QW），劑量強度與先前在每週一次給藥方案（250 mg）和每日一次給藥方案（40 mg）中確定的MTD一致。 MAD時未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。沒有需要停藥的治療相關不良事件。BID—QW方案的安全性特徵是可管理和可逆的。藥代動力學特徵表現出間歇性IC 90覆蓋率，隨後是低於IC 50的覆蓋率，這允許正常細胞中RAS/MAPK通路信號恢復，實現與PK模型預測一致的期望特徵。在1名攜帶KRAS G12V突變的胰腺癌患者中，在125 mg BID—QW劑量下觀察到未證實的部分緩解，該患者在既往6線治療中進展。這種新的方案為聯合開發提供了一種替代的間歇方案，並已被引入正在進行的聯合研究。

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我們預計ERAS—007聯合奧希替尼（HERKULES—2）、聯合恩可非尼和西妥昔單抗（HERKULES—3）以及聯合palbociclib（HERKULES—3）的劑量遞增數據將在2023年上半年公佈。

ERAS—601：我們的SHP 2抑制劑

ERAS—601被設計為一種強效和選擇性的SHP 2口服抑制劑。在臨牀前研究中，ERAS—601已顯示出相對於其他SHP 2抑制劑（RMC—4550和TNO155）較強的體外效力，以及有利的吸收、分佈、代謝和排泄（ADME）和PK特性，我們認為這支持其在廣泛的聯合治療中的使用。ERAS—601是我們與ERAS—007一起使用的首款MAPKlamp的第二支腳。在我們的首次人體試驗FLAGSHP—1中，我們正在評估ERAS—601在晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗腫瘤活性。我們相信，每年全球約有490萬患者可從ERAS—601與其他藥物（包括ERAS—007）聯合使用中獲益。

ERAS—601的臨牀前特徵

在生化試驗中，ERAS—601有效且選擇性地抑制全長SHP 2，IC 50值為4.6 nM，如下表所示。ERAS—601通過與僅存在於SHP 2非活性構象中的變構口袋結合，通過穩定蛋白處於非活性狀態來抑制SHP 2活性。沒有觀察到ERAS—601對10種其他磷酸酶（包括SHP 1）的活性，並且ERAS—601對300個激酶組中的任何激酶沒有顯示出強烈的抑制（即，1 µ M時抑制率小於30%），顯示出高選擇性，如下圖所示。

ERAS—601對SHP 2的生化靶向活性（左）和ERAS—601在一組12種磷酸酶中的生化活性（右）。PTPN11（SHP 2）催化域蛋白是SHP 2的截短形式（246—593 aa）。這種截短形式含有磷酸酶結構域，缺少兩個調節結構域。PTPN11（SHP 2）催化結構域由於這些缺失的結構域而不具有ERAS—601的結合位點，而PTPN11（SHP 2）全長蛋白確實具有ERAS—601的結合位點。

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已在非臨牀研究中廣泛評價了ERAS—601的ADME/PK特性。如下表所示，ERAS—601表現出良好的理化和PK特性，包括藥物間相互作用（DDI）風險低、抗凝血酶抑制可忽略和中等血漿蛋白結合。它還顯示出高口服生物利用度和低清除率在多種動物種屬。我們相信這些特性支持ERAS—601在廣泛的聯合治療中的使用。

ERAS—601的臨牀前抗腫瘤活性

如下表所示，ERAS—601作為單藥治療在18個體內模型中顯著抑制腫瘤生長，包括HPV陰性、三重野生型、KRAS G12D、KRAS G12V、EGFR擴增、BRAF I類和III類以及NF 1功能喪失突變。在13個模型中，ERAS—601以QD和BID給藥方案給藥。兩種給藥方案均耐受良好，並顯示顯著TGI。在一項PK/PD研究中，ERAS—601在KRAS G12C突變NSCLC異種移植模型NCI—H358中也實現了血漿濃度的時間和劑量依賴性增加以及伴隨的RAS/MAPK通路信號傳導降低（通過pERK測量）。當ERAS—601總血漿濃度超過或接近IC 50/fu時，腫瘤pERK 1/2水平降低超過50%，IC 50/fu是血漿中的體外細胞pERK IC 50未結合組分。

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ERAS—601相對於溶劑對照顯示顯著的TGI（p值

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ERAS—601聯合療法的臨牀前活性

如下圖所示，當與EGFR抑制劑聯合使用時，ERAS—601的TGI顯著高於這些抑制劑單藥治療。這種益處在包含SHP 2上游和下游突變的模型中觀察到。這些ERAS—601組合在試驗模型中通常耐受良好，如觀察到的最小百分比體重變化所證明。

ERAS—601聯合西妥昔單抗在4種CDX和PDX模型中顯示顯著的TGI。ERAS—601和西妥昔單抗（EGFR抑制劑）聯合在兩種HPV陰性HNSCLC CDX和PDX模型和兩種三聯野生型（KRAS/NRAS/BRAF野生型） 相對於車輛控制的CRC PDX模型（p值

ERAS—601的發展戰略

我們的臨牀開發計劃旨在將ERAS—601與其他靶向藥物聯合應用，以預防和克服適應性耐藥機制，以實現更持久的臨牀獲益。在2020年第四季度，我們開始在我們的FLAGSHP—1試驗中，在晚期或轉移性實體瘤患者的首次人體劑量遞增試驗中評估ERAS—601的安全性和耐受性。本試驗的主要終點是安全性和抗腫瘤活性評估。在我們確定ERAS—601的單藥治療RD後，我們將在我們的HERKULES系列臨牀試驗中評價與ERAS—601的合理聯合用藥，包括重點關注HNSCC的SHP 2和EGFR雙重抑制（西妥昔單抗在FLAGSHP—1中的聯合用藥），以及使用ERAS—007的ERK抑制（我們的第一種創新MAPKlamp方法）。在評價西妥昔單抗聯合ERAS—601治療CRC的FLAGSHP—1子研究中擴展隊列的入組基於HNSCC子研究中患者的數據進行門控。用於潛在聯合用藥的其他藥物包括獲批的RTK抑制劑、RAS/MAPK通路抑制劑和/或我們正在開發的研究藥物，如ERAS—3490。鑑於依賴SHP 2的癌症種類繁多，我們認為ERAS—601可以作為令人信服的聯合療法的支柱，以延長患者的生存期。

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ERAS—601的臨牀數據

FLAGSHP-1試驗中單一療法劑量遞增隊列的臨牀數據於2022年10月在2022年三次會議上公佈。基於28名患者的安全性評估，在這兩個方案中，MTDS被確定為每天40毫克和每天兩次40毫克。在這些MTDS中沒有觀察到DLT，也沒有與治療相關的不良事件導致劑量改變。安全性可控、可逆、耐受性良好。藥代動力學和藥效調節均呈劑量依賴性。在BRAF III類突變的子宮內膜癌患者中，觀察到對ERAS-601單一治療的部分反應。我們預計2023年上半年將讀出ERAS-601與西妥昔單抗聯合使用的劑量遞增數據，2024年上半年將在HPV陰性的HNSCC中讀出1b期聯合數據。

MAPKLAMP：我們針對RAS/MAPK通路近端和遠端結節的治療策略

MAPKLAMP是我們針對RAS/MAPK通路上游和下游節點的新方法，旨在關閉或鉗制各種致癌驅動因素的信號，如RTK、NF1、RAS、RAF和MEK改變，這些信號被困在涉及這一通路的任何節點之間。通過我們的MAPKLAMP方法，我們的目標是在RAS/MAPK途徑驅動的癌症中誘導腫瘤消退，同時也阻斷導致腫瘤耐藥的主要逃逸途徑。

ERAS-007(我們的口服ERK1/2抑制劑)和ERAS-601(我們的口服SHP2抑制劑)共同構成了我們的第一個MAPKLAMP方法。ERK和SHP2分別是Ras/MAPK通路的下游和上游匯聚點。ERK蛋白傳播與細胞生長和分化有關的多種細胞功能的信號，這些功能在RAS/MAPK通路驅動的癌症中經常被過度激活。我們認為，靶向Ras/MAPK通路的末端節點ERK是一種有吸引力的治療方法，因為它不容易被MAPK通路重新激活，從而導致更大的信號抑制。我們第一個MAPK燈的第二個分支ERAS-601是SHP2的一種有效和選擇性的口服抑制劑，SHP2是激活RAS-GTP信號的關鍵“開/關開關”。我們的SHP2抑制劑旨在阻斷致癌信號轉導，延遲治療耐藥的發生。因此，以這兩個關鍵節點中的一個或兩個為靶點，有可能成為對抗RAS/MAPK途徑改變的癌症的聯合治療的支柱。

雖然BRAF抑制劑已被證明對攜帶BRAF I類突變的腫瘤特別有效，但目前還沒有針對BRAF II類和III類突變的腫瘤批准的靶向治療。2022年9月，我們宣佈了在BRAF驅動和RAS/MAPK改變的實體腫瘤中ERAS-007和ERAS-601的有希望的初步數據。對評估ERAS-007或ERAS-601治療晚期實體腫瘤的所有試驗進行了回顧性彙總分析，其中包括我們正在進行的Herkules-1和FLAGSHP-1試驗以及阿莎娜之前完成的ASN007-101試驗。ERAS-007和ERAS-601單一治療劑量遞增的數據與非臨牀模型的數據一致，即BRAF突變的腫瘤對靶向RAS/MAPK通路的藥物敏感，包括ERK和SHP2抑制劑。在9名BRAF突變患者中，有4名患者在劑量遞增期間對單一藥物ERAS-007或ERAS-601取得了確認或未經確認的反應。這些患者包括1名BRAF I級患者、2名BRAF II級患者和1名BRAF III級患者。見下圖。生物標記物定義的人羣中的這些單一治療反應表明，聯合治療可能會更有效。

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由於ERAS-007和ERAS-601是共同途徑的有效抑制劑，一個自然的問題是，重疊毒性是否會對這種組合構成挑戰。每種單獨化合物的安全性比較表明，重疊毒性最小，主要集中在低度腹瀉。(見下圖。)

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FLAGSHP-1：11 JUL2022和Herkules-1：23 2022的數據中斷。在此表中報告了經歷過報道的最高級別AE的患者數量。此表中包括的TRAE至少符合以下標準之一：(1)≥2名患者在20和40 mg BID治療組中經歷ERS-601或50-125 mg BID-QW柱中ERS-007；(2)至少1名患者經歷和≥3級

由於有希望的早期抗腫瘤活性，以及最小的重疊毒性，我們在Herkules-1試驗中對ERAS-007和ERAS-601組合進行了劑量尋找試驗。2022年12月，我們給第一名患者服用了這種MAPK燈組合。

我們正在非臨牀評估更多的MAPKLAMP組合，我們可能會在未來的Seacraft-3試驗中推進到臨牀。這些新的組合包括靶向RAS/MAPK通路上的RAF遠端節點的納波拉非尼，以及我們的其他RAS/MAPK通路靶向藥物(包括ERAS-007和ERAS-601)和/或外部藥物。鑑於我們渠道的廣度，我們相信我們是唯一一家擁有治療和戰略靈活性的公司，可以全面瞄準RAS/MAPK通路中可能驅動癌症信號傳遞的每一個關鍵節點。

ERAS-801：我們的中樞神經系統穿透性EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜蛋白，是ErbB受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，在正常情況下，它與各種生長因子結合，激活細胞信號，調節體內平衡。然而，當受體過度表達、擴增和/或突變時，它就會變得致癌，從而促進細胞存活、增殖和轉移。

EGFR介導的信號轉導在許多腫瘤類型的生長中起着關鍵作用。通過小分子和抗體靶向野生型EGFR(WtEGFR)和突變的EGFR(EGFRm)可改善NSCLC、CRC和HNSCC的患者預後。然而，這些藥物在中樞神經系統有效靶向wtEGFR和EGFRm的能力仍然是一個未得到滿足的醫學需求。例如，在像GBM這樣具有wtEGFR擴增和胞外區域突變表達的原發性中樞神經系統腫瘤中，最常見的是表皮生長因子受體變異體III(EGFRvIII)，已批准的小分子EGFR抑制劑尚未顯示出臨牀活性。

缺乏臨牀活性可能是多因素的，但我們認為，批准的EGFR抑制劑無效的主要原因有兩個：(1)分子不能很好地滲透到中樞神經系統；(2)分子是GBM相關突變EGFR蛋白的弱抑制劑，如EGFRvIII，作為同源二聚體或包括野生型EGFR的異源二聚體。

ERAS-801被設計為一種有效的、選擇性的、可逆的和口服可用的小分子，具有：(1)高度增強的CNS穿透性(小鼠腦：血漿比例為3.7：1)和(2)靶向EGFR突變的能力，例如，在GBM中發現的最常見的EGFR突變形式EGFRvIII，以及與EGFRvIII異源二聚的wtEGFR。

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ERAS-801的高中樞神經系統滲透率

儘管批准的EGFR抑制劑對原發腦腫瘤的中樞神經系統滲透性不佳，如下所示，ERAS-801顯示出顯著更高的K值p 和KP，UU（分別測量結合和未結合藥物濃度的分配係數）與奧希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和達克替尼進行比較。下圖僅供説明，並非頭對頭比較。這些數據來自不同的研究，在比較研究數據時應謹慎。

GBM中EGFR改變和wtEGFR的雙重靶向以解決異源二聚化問題

在GBM中發現的EGFR最常見的突變形式是EGFRvIII。鑑於EGFR信號傳導的混雜性質，ERAS—801專門設計為具有抗EGFR改變（如EGFRvIII和野生型EGFR）的活性，因為我們認為wtEGFR抑制對於損害EGFR改變的GBM生長至關重要，因為wtEGFR傾向於與EGFRvIII異二聚化以驅動致癌信號傳導，如下文所示，EGFRvIII和wtEGFR的大量共表達。

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圖A顯示EGFR剪接變體突變體EGFRvIII可在GBM腫瘤細胞亞羣中表達，且其可與野生型EGFR共表達。圖B顯示了攜帶野生型EGFR和EGFRvIII的GBM腫瘤細胞膜的放大圖。野生型EGFR可以與另一種野生型EGFR蛋白同源二聚化或與EGFRvIII異源二聚化，在每種情況下都可能導致致癌信號傳導。在圖C和D中，GBM腫瘤組織的免疫化學染色切片顯示棕色表達野生型EGFR的腫瘤細胞和藍色表達EGFRvIII的腫瘤細胞。染色為棕色和藍色的區域表達野生型EGFR和EGFRvIII蛋白，而染色為棕色而非藍色的區域僅表達野生型EGFR。

ERAS—801的臨牀前特徵

在臨牀前研究中，ERAS—801已表現出強大的生化和細胞毒性，以及強大的生化選擇性。ERAS—801顯示出抗EGFR的高效力，生化IC 50為0.3 nM，CNS滲透率高。基於484種激酶的生化篩選，其中10 µ M ERAS—801僅抑制兩種非EGFR家族激酶，抑制率大於90%。

在基於細胞的試驗中，ERAS—801對野生型EGFR和EGFRvIII具有效力，IC 50為1. 1 nM。在31個患者來源的膠質瘤細胞組中，ERAS—801抑制了65%的膠質瘤細胞的生長，IC 50值小於3 µ M。該膠質瘤細胞組包括在GBM中觀察到的最常見類型的EGFR改變：擴增、EGFRvIII、細胞外結構域突變（例如，A289V和A289D）和7號染色體多體性。ERAS—801在正常人星形膠質細胞中沒有顯示活性（即，IC 50大於25 µ M），這是人類大腦中最常見的細胞類型。ERAS—801對這種正常腦細胞類型缺乏活性，表明ERAS—801選擇性地抑制EGFR，並且這些正常腦細胞不依賴EGFR信號傳導。

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ERAS—801在一組31個患者來源的膠質瘤細胞系中顯示出廣泛的活性。證明瞭選擇性，ERAS—801在正常人星形膠質細胞中沒有顯示活性。較低的IC50值（藍色）表示活性更強。GBM患者來源細胞的EGFR突變狀態用符號表示。突變包括胞外結構域EGFR突變和EGFR剪接變體，如EGFRvIII。局灶性擴增表明包括EGFR基因座的染色體區域的高水平增益。多體性指的是細胞中含有更多的7號染色體拷貝，其中含有EGFR基因，比正常細胞中預期的要多。正常細胞中預計有兩個拷貝7號染色體。

體內研究表明，腦中ERAS—801的總濃度是血漿的3.7倍，腦中的未結合濃度是血漿的1.2倍。這種高CNS滲透轉化為增強的體內生存益處，這在EGFRvIII突變的患者來源的膠質瘤模型GBM 39中觀察到。在本研究中，相對於溶劑對照，ERAS—801在10 mg/kg、25 mg/kg和75 mg/kg劑量下顯著延長小鼠的生存期（p值

ERAS—801在體內GBM PDX模型GBM 39中顯示出劑量依賴性的存活益處，該模型攜帶EGFRvIII剪接變體並經EGFR擴增。

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ERAS—801在患者來源的EGFR擴增和EGFR vIII突變的GBM模型GBM 39中表現出優於厄洛替尼、拉帕替尼和奧希替尼的生存獲益。厄洛替尼、拉帕替尼和奧希替尼給藥，使其達到人體等效暴露量。ERAS—801的劑量為25 mg/kg QD，比其MTD 75 mg/kg QD低3倍。

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在30個患者源性膠質瘤模型中評價了25 mg/kg QD的ERAS—801。該患者來源的膠質瘤模型集旨在通過涵蓋各種疾病階段（例如，原發性或複發性）、患者性別和MGMT甲基化狀態。在該模型集中，ERAS—801治療在93%攜帶EGFR改變（包括EGFR擴增、EGFRvIII剪接變異和/或EGFR ECD突變）的患者源性膠質瘤模型中產生顯著生存獲益（總共n = 14個模型）。相比之下，ERAS—801治療在31%不攜帶EGFR擴增、EGFRvIII或EGFR胞外結構域突變的模型中產生了顯著的生存獲益。與p值相關的生存福利

ERAS—801的發展戰略

我們相信ERAS—801每年可為全球約125，000名新診斷的GBM患者提供益處。GBM是一種難以治療的侵襲性癌症，可發生在大腦或脊髓。目前的治療方法主要是手術切除腫瘤，其次是放療和化療。一旦GBM復發，患者的治療選擇是有限的。在高達60%的GBM病例中檢測到EGFR擴增和突變，通常指示預後不良。於2021年第四季度，我們的IND獲FDA批准進行ERAS—801的I期臨牀試驗。2022年2月，我們在複發性GBM的THUNDERBBOLT—1 I期臨牀試驗中對首例患者進行了給藥，該試驗將評估ERAS—801作為單藥的安全性、PK和PD效應。還將在攜帶EGFR改變的腫瘤患者中進行抗腫瘤活性的初步評價。我們預計於二零二三年下半年公佈第一階段的初步數據。

ERAS—3490：我們的CNS滲透劑KRAS G12C抑制劑項目

RAS蛋白是最常見的突變癌蛋白，KRAS是表達最豐富的RAS同種型。儘管幾十年的研究集中在KRAS作為腫瘤學感興趣的靶點，但它通常被認為是不可接受的，直到2013年，當Shokat博士和他的同事在UCSF通過晶體學研究發現了一個新的結合口袋，“開關II口袋”（S—IIP）。重要的是，他們還描述了在KRAS G12C上不可逆地結合到這個口袋上的小分子的發現—這一發現將一個不可治療的靶點變成了一個可藥物的靶點。

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這一歷史性發現促使多家公司開發KRAS G12C抑制劑，包括最近批准的sotorasib和目前正在臨牀試驗的其他藥物。儘管迄今為止，單藥活性在NSCLC中最有希望，但仍有機會改善CNS滲透，以解決NSCLC向大腦轉移的傾向。在全球範圍內，KRAS G12C突變影響了大約35萬名癌症患者，其中NSCLC佔這些患者的三分之二，CRC佔這些患者的六分之一。NSCLC的CNS轉移率最高，在接受標準治療的患者中，CNS是進展部位之一。因此，我們認為CNS滲透KRAS G12C抑制劑，無論是單藥治療還是聯合治療，都將代表在維持系統疾病控制、延長反應和預防CNS進展方面的重要進展。在臨牀前體內實驗中，獲批的KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib（統稱為參比化合物）的CNS滲透性較差，在CNS中檢測到的濃度低於血漿水平的10%。我們一直在設計和優化KRAS G12C抑制劑，這些抑制劑顯示出與參比化合物相當或更好的抗腫瘤活性，以及強大的穿過血腦屏障（BBB）的能力，以解決這一關鍵侷限性。

ERAS—3490和其他預候選藥物的臨牀前特徵

我們的團隊發現了一種新的支架，以不同的構型結合S—IIP，這使我們能夠優化效力，同時也實現高CNS滲透。

ERAS—3490源自這種新型支架，可有效抑制17種KRAS G12C細胞系的增殖，IC 50範圍為1.4 nM至82 nM。這些值與參比化合物相當，參比化合物在同一細胞系組中顯示IC 50範圍為2 nM至35 nM。

ERAS—3490對一組KRAS G12C和非KRAS G12C細胞系3D細胞活力（處理後5天）和增殖的影響。ERAS—3490對KRAS G12C與KRAS WT的選擇性> 7，000倍，通過比較來自攜帶這些相應突變的合成細胞系（RI KRAS WT：RI KRAS G12C）的3D CTG IC 50值，並且當比較所有非KRAS G12C細胞系與所有攜帶KRAS G12C細胞系時，ERAS—3490顯示出> 950倍的選擇性。

ERAS—3490也是KRAS G12C的高選擇性抑制劑，當在KRAS G12C突變細胞系NCI—H358中孵育4小時時，ERAS—3490僅與另一種肽加合支持。下圖顯示，當與ERAS—3490孵育時，KRAS G12C強烈（x軸）和顯著耗盡（y軸），表明其強烈且選擇性地結合KRAS G12C。

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ERAS—3490在基於細胞的半胱氨酸富集蛋白質組（CEP）試驗中選擇性結合KRAS G12C蛋白。該試驗定量了靶向半胱氨酸化合物（如ERAS—3490）與NCI—H358細胞以1 µ M孵育4小時後的共價結合活性。化合物處理樣品中含半胱氨酸蛋白相對於載體處理的消耗表明化合物與該肽共價結合。x軸代表蛋白質耗竭的程度，y軸代表耗竭的顯著性。唯一被ERAS—3490顯著耗盡的蛋白質是KRAS G12C（p值

在下圖（A）中的探索性顱內KRAS G12C NSCLC CDX NCI—H1373模型中，ERAS—3490證明其優越的理化性質和PK特徵使其在顱內KRAS G12C CDX研究中能夠在兩種劑量下顯著抑制生長。圖（B）中本研究的代表性圖像證明瞭ERAS—3490將顱內腫瘤降低至接近不可檢測水平的能力。在圖（C）中，ERAS—3490在另一項顱內CDX研究中的抗腫瘤活性優於參比化合物，前9天初始劑量為100 mg/kg QD，研究剩餘時間將劑量降低至30 mg/kg。在圖（D）中，在皮下胰腺癌模型（MIA PaCa—2）中，ERAS—3490在兩種不同劑量下表現出優於參比化合物的抗腫瘤活性相當。

PK/PD特徵有助於解釋為什麼ERAS—3490在顱內模型中優於參比化合物，其PK特徵更優，口服生物利用度高（平均血漿AUC0—最後21,606 ng*h/g與10,065 ng*h/g)和高腦生物利用度(平均腦 AUC0—最後(1985 ng*h/g vs.ND)30 mg/kg劑量。在這些體內研究中，ERAS-3490的耐受性很好，因為在所有體內研究中，體重保持不變。

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(A)ERAS-3490在腦內注射和熒光素酶標記KRAS G12C突變的CDX模型NCI-H第1373中給藥。ERAS-3490的劑量分別為30 mg/kg Bid和100 mg/kg Bid。相對於賦形劑對照組，ERAS-3490顯著抑制了腫瘤的生長(p值

我們認為ERAS-3490是唯一一種專為跨越血腦屏障而設計的KRAS G12C抑制劑。我們在2021年6月提名ERAS-3490為我們的DevCan，並在2022年12月，FDA批准了ERAS-3490的IND。

ERAS-3490的發展戰略

我們計劃開發ERAS-3490，最初作為KRAS G12C突變的NSCLC的單一療法。這項名為AURORAS-1的臨牀研究單獨或與合作伙伴一起進行，將評估這樣一種假設，即改善中樞神經系統的滲透將增強臨牀活躍度，擴大患者羣體，延長反應時間，延緩疾病進展，並延長生存期。NSCLC和其他實體腫瘤，如結直腸癌和胰腺癌，也存在潛在的聯合治療機會。我們預計將在2024年從極光一號上讀出第一階段的數據。

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我們的RAS-GTP特許經營權

除KRAS G12C外，全球每年有200多萬患者受到RAS突變的影響。與KRAS G12C一樣，這些突變通過降低RAS從活動狀態轉換到非活動狀態的能力來過度激活RAS/MAPK信號通路。在這200萬名患者中，有近70萬人受到含有KRAS G12D的腫瘤的影響，KRAS G12D是最常見的KRAS突變。這種突變導致RAS/MAPK信號通路過度活躍，常見於非小細胞肺癌、結直腸癌、子宮內膜癌和胰腺癌。靶向非G12C RAS突變(我們的RAS-GTP系列關注的焦點，包括ERAS-4和ERAS-2/3)比靶向KRAS G12C更具挑戰性，因為：(1)KRAS G12D和其他非G12C RAS突變更常見於激活的RAS-GTP狀態；(2)非G12C突變沒有與抑制物不可逆結合的突變特異性位點；以及(3)這些突變改變了RAS的構象動態，阻礙了小分子靶向與KRAS G12C抑制劑S-IIP相同的結合位點的能力。

ERAS-4：我們的KRAS G12D計劃

我們的ERAS-4計劃致力於開發能夠有效和選擇性地結合KRAS G12D的小分子。當與KRAS G12D結合時，這些抑制劑將通過將KRAS G12D鎖定在GDP結合的非活性狀態和/或阻止KRAS G12D結合下游效應蛋白(如BRAF和CRAF)的能力來阻止RAS介導的信號轉導。通過利用我們在RAS-GDP和其他RAS-GTP項目中獲得的內部化學、生物學和結構生物學專業知識，我們正在加快這一計劃的推進。在生化Ras-CRAF結合實驗中，我們產生了針對KRAS G12D的低納米分子IC50效價，並對KRAS野生型具有高選擇性。我們正在進一步優化這些分子的口服生物利用度。

ERAS-2/3：我們的其他RAS-GTP計劃

我們的ERAS-2/3計劃專注於小分子抑制劑的開發，該抑制劑針對RAS上一個稱為“Switch II槽”的新區域(S-IIG)。與S-IIP不同，S-IIG在RAS的GDP態和GTP結合態都可訪問，使其成為多個RAS突變體的強大結合區域。

肖卡特博士發現了一個新的結合位點，名為S-IIG，如下圖所示。原來的S-IIP是KRAS G12C抑制劑的結合位點，只存在於RAS-GDP態。當RAS循環到RAS-GTP狀態時，S-IIP被開關II遮擋。與S-IIP不同，S-IIG不被開關II遮擋，這使得小分子能夠獨立於結合鳥苷的磷酸化狀態訪問S-IIG。因此，S-IIG在RAS-GTP和RAS-GDP州都存在。這些轉換區的破壞可以抑制RAS信號，因為GTP結合的RAS在這些轉換區與效應蛋白結合。我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項獨家全球許可協議，獲得了Shokat博士與RAS-GTP相關的某些知識產權，該協議指導了我們的ERAS-2/3計劃。

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在RAS的這個表面表示中，小分子工具化合物結合到GDP結合的KRAS M72C上的S-IIG區域。S-IIG較少受到開關II的阻礙，這一特徵允許小分子獨立於結合的鳥苷的磷酸化狀態與S-IIG結合。與S-IIG不同，與S-IIG的結合受結合鳥苷磷酸化狀態的影響。大多數正在開發的選擇性KRAS G12C抑制劑都與S-IIP結合。Switch II在國內生產總值結合狀態下是靈活的，允許小分子抑制劑訪問S-IIP。在GTP結合狀態下，Switch II剛性地摺疊在S-IIP上，並阻斷對S-IIP的訪問，從而阻止大多數選擇性KRAS G12C抑制劑訪問S-IIP。GDP與RAS的結合是由鎂離子配位的，如綠色所示。

ERAS-5：我們的ULK計劃

ULK1和ULK2是被稱為自噬的代謝過程的關鍵調節因子。在生理條件下，細胞利用自噬來回收細胞成分，將可能因年齡和壓力而出現故障的舊成分分解成亞單位，再結合形成新的成分。這個過程可以作為一種生存機制，在壓力下，例如營養飢餓，使細胞分解非關鍵的細胞成分，以支持關鍵的功能。在RAS/MAPK信號通路被抑制的腫瘤細胞中，自噬可以被上調，通過防止腫瘤細胞死亡而起到逃逸途徑的作用。

為了追求我們的靶向逃逸途徑的治療策略，我們的ERAS—5項目專注於開發強效的選擇性ULK1/2抑制劑，以便我們可以與RAS/MAPK通路抑制劑聯合進一步促進腫瘤細胞死亡。我們已經生成了多種有前途的ERAS—5化合物，顯示出強大的生物化學和細胞效力和選擇性。

例如，我們的專利化合物ERAS-5，ERAS-8396，能夠有效地抑制具有個位數納米分子生化IC50的ULK1和ULK2激酶，並顯示出對AMPK超過640倍的生化選擇性。AMPK是一種主要的細胞代謝調節劑，也是其他已公佈結構的ULK抑制劑的常見脱靶蛋白激酶。通過基於細胞的靶結合試驗，該化合物還能與ULK1有效結合，IC50為6 nM。這種強大的結合抑制了ULK的直接下游信號，通過pATG14抑制(ATG14是ULK1/2的直接底物)，並抑制了自噬途徑，通過LC3-GFP測量。LC3-GFP方法通過熒光顯微鏡對細胞中的自噬小體進行定量。在本實驗中，自噬小體數量越多，自噬水平越高。

ERAS生化和細胞屬性表-8396。對ULK和一種關鍵的脱靶蛋白激酶AMPK的效力進行了生化評估。通過靶點結合試驗(TEA)檢測細胞與ULK1的直接結合。用ULK1/2的直接底物pATG14和作為自噬活性指標的細胞內自噬小體定量的LC3-GFP檢測細胞對自噬途徑的抑制。

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我們認為，靶向RAS/MAPK途徑的藥物可以受益於與ULK1/2抑制劑的結合，每年可治療全球多達260萬癌症患者。這包括40多萬名RAS突變的胰腺癌患者，因為胰腺癌腫瘤上調了RAS/MAPK信號通路，並且由於這些腫瘤生長在營養不良的環境中，自噬可能已經上調。如下所示，一份有希望的臨牀病例報告顯示，將非特異性自噬抑制劑羥氯喹與RAS/MAPK途徑抑制劑曲美替尼聯合使用，顯著減輕了轉移性胰腺癌患者的腫瘤負擔。患者的CA19-9水平，一種基於血液的總體腫瘤負擔的標記物，在開始這種聯合治療後迅速下降，並在5個月的治療中保持在較低水平。這名患者之前接受了多種化療方案和mTOR抑制劑伊波利莫斯的治療。

在一名轉移性胰腺癌患者中，自噬抑制劑羥氯喹與RAS/MAPK途徑抑制劑曲美替尼的結合，導致總體腫瘤負擔大幅降低，表現為CA19-9的減少。腫瘤負荷水平越高，CA19-9濃度越高。X軸代表患者治療過程中的日期，y軸是檢測到的CA19-9濃度。在曲美替尼和羥氯喹開始治療之前，患者接受了化療方案mFOLFIRINOX(亞葉酸[亞葉酸]氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑)、吉西他濱和卡培他濱、吉西他濱、亞伯沙星和順鉑。在吉西他濱、阿布拉沙尼和順鉑三聯療法取得進展後，患者接受了mTOR抑制劑伊波利莫斯的治療。患者進展為依維莫司，然後接受曲美替尼2 mg qd聯合羥基氯喹遞增劑量至1200 mg qd的治療。曲美替尼每日2毫克與羥氯喹1200毫克的聯合治療顯著降低了總的腫瘤負擔，並持續了5個月的治療。

ERAS-9：我們的SOS1計劃

SOS1是一種與RAS結合的蛋白質，使其能夠從非活性的RAS-GDP狀態轉換到活性的RAS-GTP狀態。RAS蛋白與GDP緊密結合，需要一個輔因子，如SOS1，以促進RAS釋放GDP，然後與GTP結合。如果沒有這一輔助因子，RAS將在非活性狀態下積累，而活性狀態RAS將水解結合的GTP。在我們的ERAS-9計劃中，我們正在開發小分子抑制劑，它們可以阻止SOS1-RAS結合，從而阻止RAS循環到活性RAS-GTP狀態。SOS1-RAS抑制可以阻止上游信號介導的RAS激活(例如，通過EGFR激活)，並可以與下游的RAS/MAPK途徑抑制劑結合，潛在地解決導致構成RAS/MAPK通路信號的RAS和RAF突變。SOS1-RAS抑制劑可以治療每年全球多達490萬名攜帶RAS/MAPK途徑激活突變的癌症患者，無論是作為單一療法還是聯合療法。

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ERAS-10：我們的蛋白質降解器計劃

我們正在探索蛋白質降解作為一種替代機制，以補充我們的酶抑制致癌蛋白質的方法。降解物分子結合到目標緻癌蛋白質和標記蛋白質進行降解的細胞機械上。在彼此接近的情況下，降解器機器通過一種稱為泛素化的過程標記目標蛋白質，標記的蛋白質被降解。降解物可以提供比酶抑制劑更好的優勢，例如單個降解物分子能夠標記許多拷貝的目標癌蛋白進行降解，以及降解物能夠更有效地抑制非酶蛋白的功能。我們認為，這種方法將使我們能夠靶向RAS/MAPK途徑中更廣泛的蛋白質，並可能幫助我們更有效地靶向致癌蛋白質的子集，而不是僅僅通過酶抑制。我們已經產生了降級者 已經證明瞭體內的POC活性。我們正在進一步優化這些藥物的效力、藥物代謝和藥代動力學特性。

ERAS-11：我們的MYC計劃

MYC是一種轉錄因子，在40%的癌症中發生突變，每年影響全球約770萬癌症患者。這些突變通過過度激活MYC和/或其蛋白質二聚體夥伴(例如MAX)來促進癌症。通過破壞MYC與其他蛋白質二聚體或結合DNA的能力來抑制MYC已經研究了20多年，但尚未成功。我們正在探索針對MYC的新方法，利用我們的內部發現專業知識和合作夥伴關係，克服阻礙MYC蛋白抑制劑成功開發的挑戰。

ERAS-12：我們的EGFR D2/D3雙特異性抗體計劃

抑制EGFR過表達介導的野生型EGFR信號轉導已顯示出在多種腫瘤治療中的應用前景，包括HNSCC和CRC。在EGFR過度表達被認為是EGFR信號轉導的主要驅動因素的腫瘤中，基於抗體的方法是靶向受體的最有效的方法，已批准的抗體通過抑制EGFR的激活和介導抗體依賴的細胞毒性而顯示出良好的耐受性和活性，抗體通過這一過程提醒免疫系統攻擊結合的腫瘤細胞。然而，所有已被批准的抗EGFR抗體僅靶向結構域III(D3)，這是野生型EGFR的非活性構象，而沒有已批准的抗體靶向結構域II(D2)，它是野生型EGFR的活性、配體結合的構象。當表皮生長因子(EGF)或EGF家族的其他成員過度表達時，針對D2的抗體預計會更有效。

我們正在開發一種雙特異性抗體，它對野生型EGFR的非活性構象和活性構象都有活性。

圖(A)顯示了EGFR抗體ER-2a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域II結合，當EGFR處於激活狀態時可訪問該結構域。當EGFR的配體被結合時(結合的配體以藍色顯示)，EGFR呈現活性狀態構象。圖(B)顯示了EGFR抗體ER-3a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域III結合，當EGFR處於非激活狀態時可訪問該結構域。在長方形中，ER-2b識別EGFR結構域II的部分和ER-3b識別EGFR結構域III的部分結合成雙功能抗體，在兩種狀態下都能結合EGFR。

通過與處於活性D2狀態的EGFR結合，我們的D2/D3雙特異性抗體可能更好地防止EGFR二聚化，並有可能實現比目前批准的EGFR抗體更高水平的EGFR抑制。達到更高水平的EGFR抑制可能會更好地控制腫瘤生長，並延遲涉及EGFR的耐藥機制的出現，這些機制花費更多的時間在活躍構象中。

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通過ER-3a/2a和ER-2a抗體靶向D2顯示出對癌細胞增殖的濃度依賴性抑制。

雙特異性抗體ER-3a/ER-2a和EGFR活性狀態結合抗體ER-2a對HNSCC細胞株FaDu、大腸癌細胞株HCT-8和NSCLC細胞株H1975的細胞生長均有抑制作用。FaDu和HCT-8表達野生型EGFR，H1975表達帶有L858R和T790M兩個激活區突變的EGFR。EGFR的配體EGF被添加到這些細胞中，以進一步刺激EGFR的活性，並模擬表達EGF的環境。正如預期的那樣，只有識別EGFR活性狀態的兩種抗體ER-3a/ER-2a抑制了所有三種細胞系的增殖，融合百分比降低。

我們的收購和許可協議

諾華公司

於2022年12月，我們與諾華訂立獨家許可協議（諾華協議），據此，我們獲授予諾華擁有或控制的若干專利及其他知識產權的獨家、全球性、附帶版税的許可，以開發、生產、使用及商業化Naporafenib於所有用途領域。我們有權（通過多個層次）根據諾華協議對我們的權利進行再許可，但須遵守某些限制和條件，並要求我們在某些地區市場上採取商業上合理的努力，將特許產品商業化。

根據諾華協議授予的許可受諾華在以下方面的保留權利約束：（i）根據特許專利權和專門知識開發、生產、使用和商業化與naporafenib無關的化合物，（ii）將特許專利權和專門知識用於非臨牀研究目的，及（iii）在進行臨牀試驗所需的範圍內使用許可專利權和專有技術，並履行其在現有合同和諾華協議下的義務。

根據諾華協議，我們向諾華支付了2000萬美元的預付現金，並向諾華發行了12，307，692股普通股。 我們有義務在未來支付高達8000萬美元的監管里程碑付款和高達2億美元的銷售里程碑付款。我們還有義務支付所有授權產品的淨銷售額的特許權使用費，按較低的單位數百分比計算，但會有所減少。

諾華協議將於最後一個到期的特許權使用費期限到期，特許權使用費期限根據特許產品和國家的不同而確定，且為以下各項中的較遲者：（i）專利申請人在該國家首次商業銷售之日起10年；（ii）專利申請人在該專利申請人的專利申請中的最後一個有效權利要求；或（iii）該獲許可產品在該國家的所有監管獨佔權到期。諾華協議到期後，我們將根據許可產品和國家的許可產品，獲得全額付清的、永久的和不可撤銷的許可，以開發、生產、使用和商業化許可產品。

如果另一方發生未解決的重大違約，則任何一方均可完全終止諾華協議。如果我們出現特定破產、無力償債或類似情況，諾華可在發出書面通知後終止諾華協議。我們可以在向諾華提供事先書面通知後隨時終止諾華協議。

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在諾華協議因任何原因終止後，授予我們的所有權利和許可均將終止。此外，在諾華協議因其自然到期以外的任何原因終止時，諾華可選擇就與我們擁有或控制的特許產品相關的任何專利權、專有技術或其他知識產權進行談判，以根據雙方協商的條款開發、生產和商業化特許產品。

Asana BioSciences

於2020年11月，我們與Asana及JumeProduct Development，Inc.訂立協議及合併計劃。(ASN)（Asana合併協議），據此，裕達成為我們的全資附屬公司。Asana和Joban此前曾簽署了一份許可協議，該協議在合併交易結束前進行了修訂和重述，（Asana許可協議，並與Asana合併協議統稱Asana協議），據此，ASANA收購了獨家，關於Asana擁有或控制的ERK 1和ERK 2抑制劑的某些知識產權的全球許可，用於開發和商業化ERAS—007和某些其他相關化合物適用於所有應用。我們有權（通過多個層次）將Asana協議項下的許可權進行再授權，但須遵守某些條件。上述許可受Asana的非專屬權利的約束，即在某些特定條件下，以特定化合物組合進行臨牀前藥理學活動的研究和研究。根據Asana許可協議，Asana及Asana均不得直接或間接利用若干類別的競爭產品，惟特定例外情況除外。此外，我們還需要在美國、歐洲至少一個主要市場國家以及中國或日本開發並獲得ERAS—007的監管批准。

根據Asana合併協議，我們預付了2000萬美元，並向Asana發行了4，000，000股B—2系列可轉換優先股。與我們的IPO有關，這些B—2系列可轉換優先股的股份被轉換為我們的3，333，333股普通股。 我們有義務為授權產品支付未來開發和監管里程碑現金，金額高達9000萬美元。此外，在實現與在特定臨牀試驗中成功證明概念驗證相關的發展里程碑後，我們將被要求向Asana發行3，888，889股普通股。我們沒有義務支付授權產品的淨銷售額的版税。

在我們向阿莎娜支付所有合併對價後，包括預付現金和股權付款、里程碑付款、與概念驗證開發里程碑相關的股權付款以及所有其他開發里程碑付款，但不需要在此時實現且在以後發生該里程碑時仍需支付的特定里程碑除外，所有許可權利將成為全額繳足、永久和不可撤銷。如果另一方有未治癒的重大違約行為，阿莎娜或我們均可終止許可協議。如果我們連續12個月未能從事支持ERS-007臨牀開發和商業化的實質性活動，不包括我們合理控制之外的原因並受某些限制，阿莎娜也有權終止阿莎娜許可協議。然而，一旦吾等向阿莎娜支付所有合併代價，或如果阿莎娜於吾等的股權公開交易並超過某一門檻值，則阿莎娜以任何理由終止阿莎娜許可協議的權利即告終止。如事先書面通知阿莎娜，吾等可隨時終止與阿莎娜的許可協議。

泥康療法

2020年2月，我們與尼康治療公司(Nikang)簽訂了一項許可協議(Nikang協議)，根據該協議，我們獲得了Nikang擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，這些知識產權與某些SHP2抑制劑相關，用於開發和商業化ERAS-601和其他某些相關化合物，用於所有應用。根據某些條件，我們有權(通過多個層級)再許可我們在尼康協議下的權利，並被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品。一旦許可產品達到一定的開發階段，雙方有義務進行一定期限的善意談判，授予尼康在大中國的獨家商業經銷權。

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根據泥康協議，吾等向泥康預付5,000,000美元，並向泥康償還若干初步製造成本40萬美元。此外，在一項美國專利申請公佈後，我們額外支付了700萬美元，該專利申請涵蓋了Era-601的組成。我們還有義務支付(I)開發和監管里程碑付款，總額高達1600萬美元，用於第一個許可產品，其中400萬美元已於2021年1月支付，1200萬美元用於第二個許可產品，以及(Ii)商業里程碑付款，總額高達1.57億美元，用於第一個許可產品和1.51億美元的第二個許可產品。我們還有義務：(I)按所有許可產品的淨銷售額按個位數的中位數百分比支付分級許可使用費，但須有所減少；以及(Ii)在許可產品的第一階段臨牀試驗開始之前，我們與任何第三方簽訂的再許可協議下賺取的再許可收入淨額平均分配。

尼康協議將於許可使用費期限最後一次到期時到期，許可使用費期限根據許可產品和國家/地區的基礎確定，並且是：(I)自第一次商業銷售之日起十年，(Ii)涉及該許可產品的許可專利權內的最後一項有效權利要求到期，或(Iii)該許可產品在該國家/地區的所有監管排他性到期時。《尼康協議》期滿後，在逐個許可產品和每個國家/地區的基礎上，我們將擁有進行研究、開發許可產品和將許可產品商業化的全額繳費、非獨家許可。

如果我們未治癒的材料違約，包括我們未能使用商業上合理的努力來滿足某些特定的臨牀開發盡職里程碑，Nikang可能會完全終止Nikang協議。此外，如果我們直接或間接開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，耐康可能會被終止。此外，如果我們收購一家擁有競爭小分子的公司超過50%的股權或資產，而該競爭小分子旨在防止泥康協議中規定的相同目標切換到酶活性狀態，則我們必須要麼剝離該競爭產品，要麼終止泥康協議。如事先書面通知尼康，吾等可隨時終止與尼康的協議。當尼康協議因任何原因終止時，授予我們的所有權利和許可，以及我們根據該協議授予的任何再許可，都將終止。此外，在尼康協議終止(但不是到期)時，在尼康提出要求時，雙方有義務遵守並真誠地協商我們向尼康發出的許可條款，以允許尼康繼續開發、製造和商業化許可產品。

Katmai製藥公司

於二零二零年三月，我們與Katmai Pharmaceuticals，Inc.訂立許可協議（Katmai協議）。（Katmai），根據該協議，我們獲得了Katmai控制的某些專利權和專有技術的獨家、全球性的特許權，這些專利權和專有技術涉及開發調節EGFR的小分子治療和診斷產品，並能夠識別、診斷、選擇、治療和/或監測神經腫瘤學應用的患者，以開發、生產、使用，並將ERAS—801和某些其他相關化合物商業化在所有應用領域。我們有權（通過多個層次）在卡特邁協議下的權利，但須遵守某些限制和條件，並要求在商業上合理努力開發、製造和商業化許可產品，並在特定日期前滿足特定開發和發佈里程碑。我們有義務採取商業上合理的努力，首先開發用於神經腫瘤學領域的授權產品，然後再擴大開發力度，以納入腫瘤學領域的其他適應症。在首次實現任何適應症的臨牀概念驗證後，我們有權向Katmai提交非約束性要約，以：（i）購買Katmai擁有的所有許可專利權、專有技術和其他資產，這些對開發許可產品是必要的或有用的，或（ii）購買Katmai。根據Katmai協議，Katmai及我們均不能直接或間接開發若干特定類別的競爭產品。

根據卡特邁協議授予的許可證受加州大學董事會的保留權利：（i）為教育和非商業性研究目的使用許可的專利權和專門知識，並發表由此產生的結果，（ii）在沒有通知的情況下，向第三方授予許可的專有技術的許可，因為許可的專有技術是非——由加州大學董事會獨家授權給卡特邁。此外，根據卡特邁協議授予的許可證受美國政府根據《貝赫—多爾法案》的權利約束，包括：（i）在世界範圍內實施或已經實施被許可專利權所要求的發明的非排他的、不可轉讓的、不可撤銷的、已繳足的許可證，及（ii）在美國使用或銷售的任何特許產品實質上在美國製造的義務。

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根據Katmai協議，我們預付了570萬美元，Katmai同意購買我們B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票，總價值為270萬美元。在我們的首次公開募股中，這些B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票總共轉換為我們普通股的395,555股。我們有義務支付未來發展和監管里程碑付款高達2600萬美元，其中200萬美元於2022年3月支付，商業里程碑付款高達1.01億美元。我們還有義務為每個授權產品的淨銷售額支付分級版税，費率從中位數到高個位數百分比不等，受最低六位數的最低年版税支付和某些允許的扣除額的限制。

我們的特許權使用費義務和《Katmai協議》將以許可產品和國家/地區為基礎，在以下較早的時間到期：(I)許可專利中包含的涵蓋該許可產品在該國的物質組成或使用方法的所有有效權利主張到期十週年，或(Ii)該許可產品在該國家首次商業銷售的二十週年。在Katmai協議到期後，我們將擁有一個全額支付和不可撤銷的許可證。

Katmai協議可由以下任何一方全部終止：(I)如果另一方發生未治癒的實質性違約，或(Ii)如果另一方受到特定破產、資不抵債或類似情況的影響。如果我們完全遵守Katmai協議，我們可以在書面通知Katmai後終止Katmai協議。在Katmai協議因任何原因終止後，根據該協議授予我們的所有權利和許可都將終止。在《Katmai協議》終止後，除其他事項外，我們有義務：(I)根據我們在終止時根據《Katmai協議》開發的所有發明和專有技術的所有權利、所有權和利益，向Katmai授予獨家許可，這些發明和專有技術是受許可化合物或產品特有的，包括但不限於與其開發有關的所有數據和結果，以及(Ii)將與受許可化合物和產品相關的所有監管備案的所有權和佔有權轉讓給Katmai。除非《Katmai協議》因我們的實質性違約而終止，否則雙方將真誠地談判進行上述行動所依據的財務條款，前提是我們履行此類行動的條件不得以進行或完成此類談判為條件。如果雙方不能在規定的時間內就此類條款達成一致，則各方將提交所有懸而未決的問題通過仲裁解決。

新興生命科學

2021年3月，我們與Emerge Life Science，PTE簽訂了資產購買協議(ELS購買協議)。我們購買了ELS針對EGFR結構域II(EGFR-D2)和結構域III(EGFR-D3)的EGFR抗體的所有權利、所有權和權益(包括所有專利和其他知識產權)，以及一種雙特異性抗體，其中一隻手臂針對EGFR-D2，另一隻針對EGFR-D3(抗體)。根據ELS購買協議，我們向ELS發行了500,000股普通股，並預付了200萬美元。我們沒有義務為所獲得的知識產權所涵蓋的產品的淨銷售額支付版税。根據ELS採購協議，ELS承諾對抗體進行某些研究，以協助開發活動，費用應由雙方商定，並由我們負責。

根據ELS購買協議，在ELS購買協議生效日期後12個月至36個月期間的任何時間，如果我們合理地確定由於安全性、有效性或CMC問題而不應將任何抗體用於人體臨牀試驗，則我們有權選擇ELS開發並獨家擁有的另一種抗體，該抗體不是許可、合作或選項的標的，轉給第三方(該選項)。如果我們選擇行使選擇權，ELS將向我們提供一份符合上述要求的所有可用抗體的列表，我們有權從該列表中選擇一種抗體。在我們選擇抗體後，ELS將授予我們對該抗體的所有權利、所有權和利益(包括專利和其他知識產權)，但須遵守任何先前存在的義務或限制。如果我們希望ELS對這些選擇的抗體進行任何研究，那麼在雙方就研究的範圍達成一致後，我們將負責該等研究的費用。

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生命線弧線

於二零二零年四月，我們與LifeArc訂立許可協議（LifeArc協議），據此，我們獲授予LifeArc擁有或控制的若干材料、專門知識及知識產權的全球獨家許可，以開發、生產、使用及商業化若干ULK抑制劑用於所有應用。我們也有權（通過多個層次）再授權我們在LifeArc協議下的權利，但須遵守某些條件。上述許可受LifeArc保留的非排他性、不可撤銷、全球範圍內、可轉許可（向其學術合作者）、免版税的權利的約束，可在LifeArc自己的非商業、非臨牀學術研究的所有使用領域內使用許可的知識產權。儘管有保留的權利，但LifeArc在2025年4月之前不會尋求開發或承擔任何其他ULK1/2治療開發項目，無論是在內部還是通過第三方。我們必須盡最大努力，在提交IND、啟動臨牀試驗、提交新藥申請（NDA）和開始商業銷售方面實現某些開發和監管里程碑。

根據LifeArc協議，我們獲授予許可證，無需前期費用，並於生效日期後三個月內對LifeArc化合物進行實驗。在這個初始測試期完成後，我們可以選擇繼續使用許可證，並向LifeArc一次性支付75，000美元的許可證，隨後支付了這筆款項。我們有義務為授權產品支付高達1100萬美元的未來開發里程碑付款和高達5000萬美元的銷售里程碑付款。我們還有義務支付所有授權產品的淨銷售額的特許權使用費，按較低的單位數百分比計算，但會有所減少。

我們的特許權使用費義務和LifeArc協議將根據特許產品和國家的不同而在以下日期的較遲日期到期：（i）自首次商業銷售之日起十年；及（ii）不再有涵蓋該特許產品的有效專利要求，或該特許產品在該國家的監管獨佔權到期。在LifeArc協議到期後，LifeArc協議項下授予我們的所有權利和許可將在全額繳足的基礎上繼續有效。

在以下情況下，LifeArc或我們可全部終止LifeArc協議：（i）另一方未履行的重大違約責任；或（ii）另一方受具有管轄權的法院的清盤或解散命令或類似情況的約束。此外，LifeArc可向我們發出書面通知終止LifeArc協議：（i）我們未能遵守盡職義務及未能採取補救行動，（ii）我們未能就糾正持續違約行為的機制達成協議，或（iii）我們未能提供LifeArc協議所規定的投保證明。我們可隨時終止本協議。

一旦LifeArc協議因任何原因終止，授予我們的所有權利和許可，以及我們根據該協議授予的任何分許可將終止。此外，在LifeArc協議因其自然到期或我們因LifeArc重大違約而終止以外的任何原因而終止時，LifeArc可選擇協商一項獨家的、全球性的、可再授權的許可，以商業化任何專利權、技術和臨牀數據以及與我們擁有或控制的授權產品有關的任何開發成果，根據雙方商定的條款生產和銷售特許產品。

加州大學舊金山

2018年12月，我們簽署了經修訂的許可協議。（加州大學舊金山分校協議）（董事會），根據它，我們被授予一個獨家的，全球，根據某些專利權，要求新型GTP—和GDP—共價抑制劑的版税許可證該專利權涵蓋的產品的開發和商業化，用於預防、治療和改善人類癌症和其他疾病和病症。我們有權（通過多個層次）根據UCSF協議授予我們的權利，但須遵守某些條件。UCSF協議於2021年5月修訂。上述許可受各種保留權利和限制的約束，包括：（i）董事會保留為教育和研究目的製造、使用和實踐許可專利權和與之相關的任何技術的權利；（ii）霍華德休斯醫學研究所為研究目的使用許可專利權的非獨佔性、全額繳足、不可撤銷的全球許可；（iii）霍華德休斯醫學研究所關於研究工具的政策聲明，和（iv）根據《貝赫—多爾法案》對美國政府的義務，包括報告許可專利權所涵蓋的發明的使用情況的義務，以及非排他性、不可轉讓、不可撤銷的，在世界各地實踐或已經實踐了該發明的已繳足許可證。我們須努力進行授權產品的開發及商業化，包括在指定時間內完成若干里程碑事件。

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根據加州大學舊金山分校的協議，我們向董事會預付了50,000美元，並向董事會支付了年度許可證維護費，但如果我們在任何週年日向董事會支付特許權使用費，這筆費用將不會在任何週年日到期。我們有義務為前兩個許可產品中的任何一個支付高達640萬美元的未來開發和監管里程碑付款，以及200萬美元的銷售里程碑付款。我們還有義務為所有許可產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但最低年度使用費支付不得低於六位數，從第一次銷售許可產品的那一年開始，並在逐個許可產品和國家/地區的基礎上繼續下去，直到在該國沒有涉及該許可產品的許可專利權的有效主張。此外，我們有義務支付分級再許可費，前兩級為中低檔青少年百分比，第三級為30%，根據我們授予的任何次級許可獲得的某些費用，這取決於授予此類次級許可時許可產品的開發階段。在執行修訂之前，我們有義務在首次公開募股、控制權變更交易或反向合併(公司里程碑)的情況下向Regents支付現金。在修正案中，我們減少了在實現公司里程碑時應支付的現金金額，並同意發行我們普通股的麗晶944,945股，發行不取決於公司里程碑的實現，發生在2021年5月。2021年8月，隨着公司里程碑的實現，我們向董事會支付了170萬美元的現金。

加州大學舊金山分校的協議將在最後一個許可專利權到期時到期。如果我們直接或間接質疑任何許可專利的有效性或可執行性，則加州大學舊金山分校可在以下情況下完全終止UCSF協議：(I)對於我們未治癒的違規行為；(Ii)對於我們的破產；或(Iii)如果我們直接或間接地質疑任何許可專利的有效性或可執行性。此外，如果我們未能達到任何盡職調查里程碑，董事會有權和選擇終止UCSF協議或將根據協議授予的獨家許可修改為非獨家許可。在向董事提供書面通知後，我們可以隨時完全或逐個國家終止加州大學舊金山分校的協議。一旦加州大學舊金山分校協議因任何原因終止，根據該協議授予我們的所有權利和許可將終止。

商業化

我們打算保持我們候選產品的全球獨家開發權和商業化權利(不包括我們正在籌備中的項目，這些項目來自Erasca Ventures對第三方的投資)，如果獲得營銷批准，我們打算通過建立一個專注於銷售和營銷的組織來開始商業化活動，以便在美國和可能的其他地區(如歐洲)銷售我們的產品。我們可能會在美國和歐洲以外的其他地區為我們的候選產品尋求商業化合作夥伴關係。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。隨着我們候選產品的進一步發展，我們打算隨着時間的推移建立必要的基礎設施和能力，以便在美國和可能的其他地區實現商業化。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施和製造需求的規模，以及我們管道的狀況，都可能影響或改變我們的商業化計劃。

競爭+合作(“合作競爭”)

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤學領域的特點是技術快速發展，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們更多地將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或營銷癌症治療方法的公司，包括致力於針對RAS/MAPK途徑的治療方法的大型製藥和生物技術公司，都是我們努力合作以消除癌症的公司。

與這些公司的合作緩解了新興公司在以下方面面臨的一些傳統挑戰：財務資源、在市場上確立的地位、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識、獲得監管批准和報銷以及營銷經批准的產品。同樣，招募和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記，以及獲得補充或必要的技術，都是所有開發或營銷癌症治療方法的公司面臨的挑戰。

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也就是説，如果其他公司開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。其他公司也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致這些公司在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發更加複雜。

有許多公司開發或營銷癌症治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。這些治療包括小分子藥物產品、生物製劑、基於細胞的治療和傳統化療。也有一些製藥公司的候選產品正在開發中，目標是涉及RAS/MAPK途徑的節點。這些公司包括安進公司、阿斯利康公司、黑鑽石治療公司、BioMed Valley發現公司、勃林格-英格爾海姆公司、BridgeBio公司、百時美施貴寶公司、Deciphera製藥公司、禮來公司、Jacobio製藥公司(與AbbVie公司合作)、揚森公司、默克公司、Mirati治療公司、諾華公司、輝瑞公司、Relay治療公司(與基因泰克公司合作)、革命藥物公司、羅氏/基因泰克公司和賽諾菲公司。

知識產權

我們努力保護對我們的業務具有商業或戰略重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是未授權/從第三方獲得的。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維護我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期調整或延長(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的專有技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利或商標；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們在開發新的候選產品時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略包括此類申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備在任何適當的領域提交更多專利申請。此外，我們準備在我們認為適當的情況下提交與我們開發的新技術有關的專利申請。

我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能確保我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。

為了涵蓋我們的專有技術以及我們目前的專有候選產品和相關方法，如使用方法，我們已經頒發了代表57個專利家族的專利和專利申請。截至2022年12月31日，我們的專利產業由擁有和授權的專利家族組成，包括18項已發佈的美國專利，17項未決的美國非臨時專利申請，32項未決的美國臨時專利申請，125項已頒發的外國專利，31項根據《專利合作條約》(PCT申請)提交的未決國際專利申請，以及161項在美國以外的不同市場的未決的外國專利申請。特別是，我們的每一種候選產品都有專利申請正在申請中。

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納波拉非尼

截至2022年12月31日，我們已經從諾華獲得了10個專利家族的授權。這十個專利家族涉及RAF抑制劑、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋納波拉非尼產品候選化合物和額外的RAF抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括4項已獲美國專利、82項已獲外國專利和9項正在申請中的外國專利。另外9個獲得許可的家庭涵蓋了使用奈波拉非尼的其他方法、診斷方法和其他RAF抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括 兩項未決的美國臨時專利申請、四項已頒發的美國專利、五項未決的美國非臨時申請、一項未決的PCT專利申請、十七項已頒發的外國專利和四十二項未決的外國專利申請。已授予的專利以及來自10個正在授權的專利系列的申請所發佈的任何進一步專利預計將在2034年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—007

截至2022年12月31日，我們已獲得Asana的三個專利系列。這三個專利家族涉及ERK 1/2抑制劑、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋了ERAS—007產品候選化合物和其他ERK 1/2抑制劑化合物，它們的製備和使用方法，幷包括四個已授權的美國專利，一個正在申請的美國非臨時專利申請，24個已授權的外國專利和十個正在申請的外國專利。其他在許可中的系列涵蓋了使用ERAS—007的方法，包括一個未決的美國非臨時專利申請，一個未決的PCT專利申請和七個未決的外國專利申請。已授予的專利以及來自三個正在授權的家族的申請所發佈的任何其他專利預計將在2036年至2042年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

截至2022年12月31日，我們還擁有與ERAS—007相關的七個專利系列。這些專利包括8項未決的美國臨時專利申請、6項未決的PCT專利申請和5項未決的外國專利申請。根據這些專利申請發佈的任何專利預計將在2042年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—601

截至2022年12月31日，我們已從尼康獲得兩項專利系列的授權。這兩個專利系列涉及SHP 2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法。其中一個系列涵蓋了ERAS—601候選產品化合物、其製備和使用方法，包括三項已發佈的美國專利、一項待審的美國非臨時專利申請和26項待審的外國專利申請。第二個系列涵蓋了其他SHP 2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法，幷包括一個已發佈的美國專利和七個待審的外國專利申請。已授予專利以及兩個正在授權的家族的申請所發佈的任何進一步專利預計將於2039年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

截至2022年12月31日，我們還擁有與ERAS—601相關的七個專利系列。這些專利系列包括兩個未決的美國臨時專利申請，六個未決的PCT專利申請和一個未決的外國專利申請。根據這些申請發佈的任何專利預計將在2041年至2042年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—801

截至2022年12月31日，我們已經分授權了Katmai的四個專利系列，這些專利系列是Katmai從加州大學洛杉磯分校（UCLA）獲得授權的。其中一個家族涵蓋ERAS—801產品候選化合物和其他EGFR抑制劑化合物，其製備和使用方法，包括一項已發佈的美國專利，一項待審的美國非臨時專利申請和26項待審的外國專利申請。另外三個在許可中的家族涉及診斷分析和其他EGFR抑制劑化合物，它們的製備和使用方法，包括一個未決的美國非臨時專利申請，兩個未決的PCT專利申請和八個未決的外國專利申請。該授權專利以及四個正在許可的專利系列的申請所發佈的任何進一步專利預計將在2038年至2041年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

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截至2022年12月31日，我們與UCLA共同擁有一個專利家族，涉及其他EGFR抑制劑組合物、其製備和使用方法。該專利系列包括一個未決的PCT申請。根據本申請發佈的任何專利預計將在2041年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

截至2022年12月31日，我們擁有一個與EGFR抑制劑多晶型形式、其製備和使用方法有關的專利家族。該專利系列包括一個未決的PCT申請。根據本申請發佈的任何專利預計將在2042年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—3490

截至2022年12月31日，我們擁有與KRAS G12C抑制劑、其製備和使用方法有關的9個專利家族。這些專利系列包括5個未決的美國非臨時專利申請，5個未決的美國臨時專利申請，6個未決的PCT專利申請和5個未決的外國申請。根據這些申請發佈的任何專利預計將在2040年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—2/3

截至2022年12月31日，我們已經從UCSF獲得了一個專利家族，涉及GTP和GDP結合RAS的共價抑制劑，其製備和使用方法。該專利系列包括一項已發佈的美國專利、兩項待審的美國非臨時專利申請、兩項已發佈的外國專利和十一項待審的外國專利申請。已授予的專利以及從這些申請中發佈的任何其他專利預計將於2037年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—4

截至2022年12月31日，我們擁有與KRAS G12D抑制劑、其製備和使用方法有關的四個專利家族。這些專利系列包括兩個未決的美國臨時專利申請，三個未決的PCT申請和一個未決的外國專利申請。根據這些申請發佈的任何專利預計將在2042年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—5

截至2022年12月31日，我們已從LifeArc獲得一個與ULK1/2抑制劑、其製備和使用方法有關的專利系列。該專利系列包括一項未決的PCT專利申請。根據本申請發佈的任何專利預計將在2042年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

截至2022年12月31日，我們擁有一個與ULK1/2抑制劑、其製備和使用方法有關的專利家族，包括三個未決的美國臨時專利申請，一個未決的PCT專利申請和一個國外未決的專利申請。根據本申請發佈的任何專利預計將在2042年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—10

截至2022年12月31日，我們擁有四個專利家族，涉及與未公開的RAS/MAPK通路靶點的PROTAC綴合物、其製備和使用方法。這些專利系列包括9項未決的美國臨時專利申請、1項未決的PCT申請和1項未決的外國專利申請。根據這些申請發佈的任何專利預計將在2042年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

ERAS—12

截至2022年12月31日，我們擁有兩個與EGFR D2/D3雙特異性抗體、其製備和使用方法有關的專利家族。專利系列包括一項未決的美國臨時專利申請，一項未決的PCT申請和一項未決的外國專利申請。根據本申請發佈的任何專利預計將在2042年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

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其他知識產權計劃或專利

關於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求涵蓋成分、使用方法、劑量和配方的專利保護。我們還可能尋求有關製造和藥物開發過程和技術的專利保護。獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們可能無法在全球範圍內為我們的組合物、使用方法、劑量和配方、生產和藥物開發工藝和技術獲得專利保護。專利權可以在不同的期限內提供保護，這取決於專利申請的提交日期、專利權的發佈日期和獲得專利權的國家的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的專利可以提供自最早的申請日起20年的排除權。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以被延長，以重新獲得由於FDA監管審查期而實際損失的一部分，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過5年，包括恢復期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國專利商標局（USPTO）也可以調整美國專利的期限，以適應USPTO在審查美國專利申請期間造成的延誤。國會已經確定了申請人可以獲得對任期的調整的條件，這些要求在35 USC 154（b）中確立。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。在美國以外的專利期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日起20年。然而，專利所提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的擴展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可撤銷性。專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們產品的競爭地位。未來，如果我們的候選治療藥物獲得FDA批准，我們希望對涵蓋這些候選治療藥物的專利申請專利期延長。我們打算在任何司法管轄區尋求專利期限延長，如果我們有專利可能符合條件，但我們不保證適用當局，包括USPTO和FDA，將同意我們的評估，是否應授予此類延長，即使授予，此類延長的長度。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品商業化和實踐我們的專有技術的阻止專利，我們已頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

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我們還依靠商業祕密來保護我們的技術和業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。為了保護這一知識產權，我們要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員以及其他服務提供商和顧問在與我們開始僱傭或建立其他關係時簽署保密協議。一般而言，這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的機密信息應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議進一步規定，由個人構思或付諸實踐的與我們的業務有關的、或實際的或明顯預期的、研究或開發的發明和發現，或在正常工作時間在我們的辦公場所或使用我們的設備、用品或專有信息進行的發明和發現，是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他服務提供商和顧問的協議要求他們分配或授予我們對他們根據此類協議提供的工作或服務所產生的發明的許可，或授予我們談判使用此類發明的許可的選擇權。

我們在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護，如果可行，並在我們認為適當的時候。目前，我們的“ERASCA”商標已在美國註冊，並在包括歐盟在內的其他司法管轄區等待註冊。我們還在美國和包括歐盟在內的外國司法管轄區提交了商標申請，要求註冊我們的“MAPKLAMP”商標。

製造業

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得上市批准，則用於商業生產。我們正在與現有的製造商合作，以確保我們能夠擴大我們的生產能力，以支持我們的臨牀計劃。我們亦在物色及鑑定其他製造商，以在供應鏈中建立宂餘。此外，我們依賴第三方包裝、標籤、儲存和分銷我們的候選產品，如果獲得上市批准，我們打算繼續依賴第三方處理我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們能夠保持一個更高效的基礎設施，消除我們對自己的製造設施、設備和人員的投資，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的候選產品的設計和開發上。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與藥物和生物製品的臨牀開發、生產、營銷和分銷（例如我們正在開發的產品）的公司施加了大量和繁重的要求。這些實體監管（其中包括）我們候選產品的研發、測試、生產、質量控制、安全性、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。

美國藥物和生物製品監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）及其實施條例監管藥物，並根據FDCA和《公共衞生服務法案》及其實施條例監管生物製劑。任何新的未經批准的藥物、生物製劑或劑型（包括先前批准的藥物或生物製劑的新用途）在美國上市之前，都需要FDA批准NDA或生物製劑許可申請（BLA）或補充。

FDA要求的此類候選產品在美國上市之前的流程通常包括以下內容：

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臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估潛在的安全性和有效性。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括適用於某些安全性/毒理學研究的GLP法規。

IND是指FDA向人類施用研究新藥的授權申請。IND申報的中心重點是一般研究計劃和臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、生產和控制（CMC）信息，以及支持使用試驗產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出了關於擬議臨牀試驗的安全性問題或疑問。在這種情況下，IND可能會被擱置，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究者的監督下向人類受試者給予研究藥物，其中包括要求所有研究受試者或其法定代表人提供其參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據方案進行的，其中詳細説明瞭入選和排除標準、研究目的、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交給現有IND。雖然IND處於有效狀態，但必須至少每年向FDA提交總結自上一份進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，並且必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期的可疑不良事件。其他研究的發現表明暴露於相同或類似藥物或生物製劑的人類存在重大風險，動物或生物製劑的發現， 體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，提議進行臨牀試驗的每個研究中心的獨立IRB必須在臨牀試驗開始前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須對研究進行監督直至完成。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家小組進行監督，稱為數據安全監測委員會或委員會，授權是否可以根據對研究的某些數據的訪問，在指定檢查點繼續研究，並可建議停止臨牀試驗，如果其確定受試者存在不可接受的安全風險，或其他理由，例如沒有證明有效性。還有關於向公共登記處報告臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

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藥物的臨牀研究通常分為三個階段。雖然這些階段通常按順序進行，但它們可能重疊或合併。

上市後研究，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，例如加速批准藥物，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗作為批准的條件。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究並開發有關候選產品生物學特性的額外信息，並且必須根據cGMP要求最終確定用於商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量和純度的方法，或生物製品的安全性、純度和效價的方法。

此外，在新藥或生物製劑的開發過程中，申辦者有機會在某些時候與FDA會面。這些點可能在提交IND之前、II期結束時以及提交NDA或BLA之前。可要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為申辦者提供機會，分享迄今為止收集的數據信息，為FDA提供建議，併為申辦者和FDA就下一階段的開發達成協議。申辦者通常在II期試驗結束時利用會議討論II期臨牀結果，並提出他們認為將支持新藥或生物製劑批准的關鍵III期臨牀試驗計劃。

NDA和BLA審查程序

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。提交NDA或BLA需要向FDA支付大量的申請用户費用，除非豁免或豁免適用。

NDA或BLA必須包括從相關臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品CMC和擬定標籤相關的詳細信息。數據可以來自公司申辦的旨在測試產品安全性和有效性的臨牀研究，或來自許多替代來源，包括研究者發起和申辦的研究。

此外，根據《兒科研究公平法案》（PREA），NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含用於評估生物製品候選物在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。美國食品藥品監督管理局安全和創新法案要求，申辦者計劃提交包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物或生物製品上市申請，應在II期會議結束後60天內或申辦者與FDA可能達成的協議提交初始兒科研究計劃。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物或生物製品。

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在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA或NDA，以確定申請是否基本上完成，然後機構接受其提交。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA或BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。一旦NDA或BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。一旦被接受備案，FDA就會審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。在審查NDA或BLA時，FDA可以召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA評估NDA或BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL標誌着審查週期已經結束，申請不能以目前的形式獲得批准。CRL一般將描述FDA在NDA或BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA或BLA處於批准條件，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA或BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA或BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

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加快開發和審查計劃

FDA為合格候選產品提供了許多加速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查符合某些標準的候選產品的過程。具體而言，如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則候選產品有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品候選的申辦者有機會在產品開發期間與審評團隊進行更頻繁的互動，並且一旦提交NDA或BLA，如果符合相關標準，該產品可能有資格接受優先審評。快速通道候選產品也可能有資格接受滾動審查，其中FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA或BLA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA部分的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議或BLA的第一部分時支付任何所需的用户費用。

預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的候選產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合使用，在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果）上顯示出比現有療法有實質性改善，則產品可獲得突破性治療指定。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品候選的開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物製品的上市申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，可能有資格參加旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的FDA項目，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在嚴重疾病或病症的治療、診斷或預防方面提供顯著改善，則NDA或BLA有資格進行優先審查。對於新的分子實體NDA和原始BLA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日起的6個月內對上市申請採取行動（相比之下，標準審查為10個月）。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，如果確定候選產品對合理可能預測臨牀獲益的替代終點或對可早於不可逆發病率或死亡率的臨牀終點有影響，則可獲得加速批准。考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA通常要求申辦者進行充分且控制良好的確證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。如果申辦者未能及時進行所需的確證性研究，或者如果此類研究未能驗證預期的臨牀獲益，則獲得加速批准的產品可能需要加速退出程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一個產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或超過200人，在美國，沒有合理預期開發和提供藥物的成本用於此類疾病或病症的藥物或生物製劑將從該藥物或生物製劑在美國的銷售中回收。在提交NDA或BLA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒藥指定不會在監管審查或批准過程中帶來任何好處，或縮短監管審查或批准過程的持續時間。

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如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，以在七年內針對相同的疾病或狀況銷售相同的藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定藥物或生物藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的NDA或BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。藥品和生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥生物製藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

藥品營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請人提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

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生物仿製藥和參考產品排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為高度相似、或與FDA批准的參考生物製品互換的生物製品創建了一條簡化的審批途徑。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。被證明與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的產品可能部分依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將該產品推向市場所需的成本和時間。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

FDA對伴隨診斷的規定

如果安全和有效地使用藥物或生物藥物取決於體外培養如果FDA批准治療產品，那麼FDA可能要求該診斷產品的批准或批准，稱為伴隨診斷，同時FDA批准治療產品。2014年8月，FDA發佈了最終指南，澄清了將適用於治療產品和體外伴隨診斷的批准的要求。根據該指南，如果FDA確定伴隨診斷器械對於安全有效地使用新型治療產品或適應症至關重要，如果伴隨診斷器械未獲得該適應症的批准或批准，FDA可能不會批准該藥物或新適應症。伴隨診斷器械的批准或批准將確保器械已得到充分評價，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。審查 體外培養因此，伴隨診斷與我們候選產品的審查相結合，可能涉及FDA藥物評價和研究中心或FDA生物製品評價和研究中心以及FDA器械和放射健康中心體外診斷和放射健康辦公室的審查協調。

在FDCA的領導下，體外培養包括伴隨診斷在內的診斷被作為醫療器械進行監管。在美國，FDCA及其實施法規以及其他聯邦和州法規和法規管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前許可或批准、註冊和上市、生產、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非豁免適用，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得FDA的上市許可或批准。適用於醫療器械的FDA上市許可的兩種主要類型是根據FDCA第510（k）節批准上市前通知（也稱為510（k）批准）和批准上市前批准申請（PMA）。

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PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交FDA並由FDA審查，可能需要數年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。此外，某些器械的PMA通常必須包括廣泛的臨牀前和充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該器械對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規（QSR），該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出一份可批准函，要求申請人同意特定條件，如標籤變更，或特定附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或生產設施的評估不有利，FDA將拒絕批准PMA或發出不批准函。不可批准的信函將概述申請中的缺陷，並在可行的情況下確定使PMA獲得批准的必要條件。FDA還可以確定需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA批准可能會延遲數月或數年，同時進行試驗，然後在PMA修訂案中提交數據。如果FDA得出結論認為符合適用標準，FDA將針對已批准的適應症發佈PMA，其限制可能比申請人最初尋求的更大。PMA可以包括FDA認為必要的批准後條件，以確保器械的安全性和有效性，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果不符合批准後要求、批准條件或其他監管標準，或在首次上市後發現問題，FDA可能會撤銷PMA批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

其他美國監管要求

除了FDA對藥品的監管外，製藥公司還受到聯邦政府、州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健監管和執法，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷任何我們獲得上市許可的產品的財務安排和關係。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果他們的經營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、沒收、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃和監禁。

美國保險和報銷

我們可能尋求監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國的銷售將部分取決於是否有足夠的保險和第三方支付者的充分補償，其中包括醫療保險，醫療補助，TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理式醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降低或拒絕。

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確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。與其他可用的療法相比，第三方付款人可能不會認為我們的產品候選在醫學上是必要的或具有成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。

美國醫療改革

在美國，有關醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化已經並將繼續發生，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年3月，通過了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA將品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從製造商平均價格的15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥物收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施一種新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀效果比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了“個人授權”。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

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此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括對醫療保險提供者的總支付減少，該計劃於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除了從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少對包括醫院在內的多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付給醫療機構的訴訟時效期限從三年延長到五年。 此外,2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。2022年8月16日，《2022年減少通貨膨脹法》（IRA）正式生效。除其他事項外，IRA要求某些藥物的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），在Medicare Part B和Medicare Part D下實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期），並以新的折扣計劃取代Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。《愛爾蘭共和國法案》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是規章來執行其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前還不清楚IRA將如何實施。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品候選和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

歐盟藥品監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區(如中國和日本)開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐洲聯盟(歐盟)，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

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進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家的法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

美國以外的某些國家，包括歐盟，也有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請(CTA)，就像IND一樣。CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA獲得國家衞生當局的批准，並且倫理委員會根據一個國家的要求對在相關成員國(S)進行的試驗給予了積極的意見，臨牀研究開發就可以繼續進行。

除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，CTA必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據目前預計將於2022年初生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，其中一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

營銷授權

要在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售醫藥產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用藥品的批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA.)這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

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根據上述程序，為了授予MA，EMA或歐盟成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—收益平衡進行評估。

根據集中程序，EMA評估MAA的最長時限為210天。如果產品涉及重大公共衞生利益和醫療需求未得到滿足，CHMP可在不超過150天的時間內對MA進行加速審查（不包括時鐘停止）。針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查項目，如PRIME計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是與開發有前途藥物的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於PRIME指定的產品開發商可以期望有資格進行加速評估，但這並不保證。PRIME指定的好處包括在提交MAA之前任命一名CHMP特別報告員，在關鍵開發里程碑時進行早期對話和提供科學諮詢，以及在申請過程早期對產品進行加速審評的可能性。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，授權可以根據風險—受益平衡的重新評估無限期地續期，除非EMA基於與藥物警戒相關的合理理由決定授權額外延長一個五年續期期。

數據和營銷排他性

歐盟也為市場獨佔提供了機會。在獲得MA後，新的化學品實體或參考產品候選者通常會獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期可防止仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，自參比藥品首次獲得歐盟授權之日起的8年內，依賴參比藥品申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟商業化其產品，直到參考產品在歐盟首次獲得授權後10年。如果在這10年的前8年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在其授權前的科學評估中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀效益，則總體10年市場獨佔期可延長至最長11年。然而，不能保證一種產品將被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能不符合數據獨佔的資格。

兒科發展

在歐盟，新醫藥產品的MAA候選必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果在授權時有效)。

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

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所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

對於歐盟以外的其他國家，如拉丁美洲或亞洲國家(如中國和日本)，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

日本藥品監管

非臨牀研究和臨牀試驗

作為國際協調會議(ICH)的成員，日本的藥品法規與美國或歐盟的法規基本相似。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康安全性。非臨牀研究必須符合反映經濟合作與發展組織要求的日本良好實驗室規範(GLP)原則。目前，日本和歐盟對GLP有相互承認的協議，生成的符合歐盟要求的數據將被日本當局接受。與美國沒有類似的協議。

在日本，醫療產品的臨牀試驗必須根據基於ICH良好臨牀實踐指南(GCP)的日本法規進行。它們側重於臨牀試驗的倫理和對試驗對象隱私的保護。如果臨牀試驗的贊助商沒有在日本境內成立，它必須在日本國內指定一個實體作為其看守人，該實體應該被授權代表贊助商行事。贊助商必須購買臨牀試驗保險，並根據行業協議，為試驗造成的傷害制定共同的賠償政策。

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在人體臨牀研究開始之前，贊助商必須完成對研究產品的安全性的評估，並在得到參與機構的IRB的同意後，提前向當局提交臨牀試驗通知和方案。噹噹局對通知不予置評時，發起人可以繼續進行臨牀試驗。

對試驗方案或提交的其他信息的任何重大改變都必須得到IRB的批准並通知當局。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。

產品批准

要在日本銷售藥品，我們必須獲得監管部門的批准。為了獲得試驗用藥品的監管批准，我們必須提交新藥申請。除其他外，這一過程取決於藥品的性質，目前有幾種不同的批准途徑。如果該產品設計用於治療某些“疑難疾病”或患者規模有限的疾病，如果其表現出獨特的治療價值，我們可能能夠獲得指定為孤兒藥產品。該等指定孤兒產品的批准申請將加快處理，當局對臨牀數據的要求將非常有限。另外，最新的法律修正案引入了不同的途徑：（i）具有獨特作用模式的真正創新產品，以及（ii）滿足未滿足醫療需求的產品。這些產品也將加快處理。

申請的評估將基於產品的風險—受益平衡評估，該評估基於有關其質量、安全性和有效性的科學標準。審查機構完成審查任務後，將由專家諮詢委員會審議，政府將根據委員會的積極建議予以批准。

臨牀數據的數量和質量將是批准決定的關鍵決定因素。根據ICH建議，海外生成的臨牀試驗數據將被接受為數據包的一部分。通常，需要針對日本受試者進行有限劑量效應臨牀試驗，以確保數據可外推至日本人羣。在最近的一項發展中，當局鼓勵製造商根據聯合方案組織一項國際聯合臨牀試驗，由一些日本人蔘與，以加快臨牀試驗進程。監管批准不會過期。

許可證規定

除批准要求外，製造商還必須持有適當類別的分銷許可證，以便在日本進行商業分銷。僅擁有產品許可證的非日本公司可以指定日本境內的適當許可證持有人進行產品的商業分銷，而不是自行分銷。許可證有效期為5年。

設施

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，根據租約租賃及佔用77，828平方英尺的辦公室和實驗室空間，租約將於2032年4月到期，並可能在某些情況下提前終止。

我們還根據租約於2032年10月到期，在加利福尼亞州南舊金山租賃了29，542平方英尺的辦公室和實驗室空間，可選擇將租期延長5年，但須符合若干條件。

我們相信，我們的現有設施足以滿足我們近期的業務需求，如有需要，將按商業合理條款提供額外空間。

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員工

截至2023年2月28日，我們共有129名全職員工，其中51名擁有博士學位。在我們的全職員工中，93名從事研究和開發活動，36名從事一般和行政活動。我們的員工基本上都位於加利福尼亞州聖地亞哥縣。我們的員工沒有工會代表或集體談判單位。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新增員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過授予股票薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

企業信息

我們於2018年7月2日根據特拉華州法律註冊成立為Erasca，Inc.。我們的主要行政辦公室位於3115 Merryfield Row，Suite 300，San Diego，California 92121，我們的電話號碼是858—465—6511。我們的網站地址是www.erasca.com。我們的網站及網站所載或可透過網站查閲的資料，將不會被視為以提述方式納入本表格10—K的年報，亦不會被視為本年報的一部分。

我們是一家“新興增長型公司”，定義在2012年的《快速啟動我們的商業創業法案》。我們將繼續為新興增長公司，直至（i）財政年度最後一天：（a）在首次公開募股完成五週年後，（b）我們的年度總收入至少為12.35億美元，或（c）我們被視為大型加速申報者，也就是説，截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過了7億美元，及（ii）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。

可用信息

我們的網站地址是www.erasca.com。我們的表格10—K年度報告，表格10—Q季度報告，表格8—K當前報告，包括證物，委託書和信息聲明以及根據第13（a），14條提交或提供的這些報告的修訂，《交易法》第15條（d）款可通過“投資者”獲得。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交此類材料或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內，儘快免費提供我們網站的部分內容。此外，我們向SEC提交的文件可以通過SEC的交互式數據電子應用系統（www.sec.gov）訪問。我們的任何證券文件中所作的所有聲明，包括所有前瞻性聲明或信息，都是在包含聲明的文件之日作出的，我們不承擔或承擔任何義務更新任何該等聲明或文件，除非法律要求我們這樣做。

我們使用我們網站的“投資者”部分作為披露重要非公開信息的一種方式，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、SEC文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應關注此類網站。有關我們企業管治的資料亦載於我們的網站。SEC和我們的網站中的信息或通過SEC和我們的網站訪問的信息不包含在本10—K表格的年度報告中，也不被視為其一部分。

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第1A項。RISK因子。

投資我們的普通股風險很大.您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告表格10—K中的其他信息，包括我們的合併財務報表和本年度報告表格10—K和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”其他地方的相關附註，然後再作出有關我們普通股的投資決定。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。以下所述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司人員，業務規劃，籌集資金，確定、收購和授權我們的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些運營提供一般和行政支持。我們發現和開發候選產品的科學方法尚未得到證實，我們也不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，雖然諾華公司此前完成了納波拉非尼的第二階段臨牀試驗，但我們剩餘的候選產品仍處於早期臨牀開發或臨牀前或發現階段。我們尚未完成任何後期、大規模或關鍵的臨牀試驗、獲得監管批准、生產商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們不能成功地為我們的候選產品開發並獲得必要的批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.428億美元和1.228億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為4.81億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的任何候選產品並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、收購、許可或開發其他候選產品，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，發現、獲得或授權更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，可能會對公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發的能力

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努力，使我們的候選產品多樣化，甚至繼續我們的運營。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計我們的開支將因我們正在進行的活動而增加，特別是當我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，以及為我們目前的候選產品和我們可能開發或以其他方式收購的任何未來候選產品尋求監管機構批准時。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化方面的進展，我們將需要向授權人和其他第三方支付里程碑式的款項，這些第三方已經授權或收購了我們的候選產品，包括naporafenib、ERAS—007、ERAS—601和ERAS—801。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成候選產品開發和商業化所需的實際金額。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的營運計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物及有價證券將足以為我們的營運提供資金至二零二五年下半年。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前的預期更快地使用我們的資本資源。我們的營運計劃及對現金資源的其他需求可能會因我們目前未知的許多因素而改變，我們可能需要通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源（包括潛在合作、許可證及其他類似安排），提前尋求額外資金。此外，即使我們相信我們有足夠的資金用於當前或未來的經營計劃，我們可能會因有利的市場條件或流動性或戰略考慮而尋求額外資金。例如，於2022年8月，我們與Jefferies LLC（代理人）訂立公開市場銷售協議（銷售協議），據此，我們可不時通過代理人出售總髮行價最高達2億美元的普通股股份。然而，不能保證代理商將根據當前市場條件或以我們認為合適的數量或價格成功完成未來銷售。此外，我們或代理人可隨時在通知另一方後終止銷售協議，或代理人在某些情況下，包括髮生重大不利變化。試圖獲得額外融資可能會分散我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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進行臨牀試驗和臨牀前研究並確定潛在的候選產品是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能，包括由於金融和信貸市場惡化或不穩定、全市場流動性短缺、地緣政治事件或其他原因.

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

我們的投資組合或銀行存款可能會受到市場、利息和信用風險的影響，這些風險可能會降低它們的價值，並對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們投資的價值可能會因利率變化、債券和其他證券評級下調而縮水。 投資組合和全球金融市場的不穩定，降低了我們投資組合中的證券的流動性。此外，硅谷銀行(SVB)和Signature Bank的關閉以及聯邦存款保險公司(FDIC)被任命為接管人，引發了特定銀行和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。儘管財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈了一份聲明，根據系統性風險例外，SVB和Signature Bank的儲户可以提取他們的資金，即使是那些超過標準FDIC保險限額的儲户，但未來特定金融機構或更廣泛的金融服務業的不利發展可能會削弱我們從現有投資和存款賬户或其他方面獲得支持短期營運資金需求所需資金的能力，並可能導致整個市場的流動性短缺，並造成額外的市場和經濟不確定性。此外，可能的經濟衰退、不斷上升的通脹和正在進行的新冠肺炎大流行已經並可能繼續對全球一些或所有國家的金融市場產生不利影響。這些事件中的每一個都可能導致我們記錄費用，以降低我們投資組合的賬面價值，或者以低於我們的收購成本的價格出售投資。雖然我們試圖通過分散投資來緩解這些風險，但我們的投資價值可能會下降，我們的

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為支持我們的業務和臨牀開發計劃的短期和長期營運資本需求提供資金的能力可能會受到不利影響。此外，可用資金或現金和流動性資源的任何減少也可能導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准並最終將我們當前或未來的任何候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們在早期臨牀開發中使用ERAS—007、ERAS—601、ERAS—801和ERAS—3490。此外，雖然諾華已經進行了naporafenib的臨牀試驗，但我們尚未完成該候選產品的任何臨牀試驗。因此，我們對naporafenib開發潛力的假設在很大程度上基於諾華進行的此類試驗產生的數據，並且在我們進行計劃的臨牀試驗時，我們可能會觀察到實質性和不利的不同結果。我們所有的其他項目仍處於臨牀前或發現階段。我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內實現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功取決於幾個因素，包括：

如果我們無法開發我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們發現和開發候選產品的科學方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發任何具有商業價值的產品，或者競爭方法是否會限制我們候選產品的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的科學方法識別、開發和商業化產品的能力，這是一種新的和未經證實的方法，專注於關閉RAS/MAPK途徑。雖然我們的某些開發項目已經獲得了良好的臨牀前研究結果，但我們尚未成功，也可能無法成功地證明任何候選產品在臨牀試驗中的療效和安全性，或獲得FDA或其他監管機構的上市批准，或將此類候選產品商業化。

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ERAS—007、ERAS—601、ERAS—801以及我們的ERAS—3490候選產品均處於早期臨牀開發階段。此外，雖然諾華已經進行了naporafenib的臨牀試驗，但我們尚未完成該候選產品的任何臨牀試驗。作為一個組織，我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。此外，雖然我們相信我們的管道將在未來為我們的開發項目產生多個額外的IND，但我們可能不會在我們的發現工作中取得成功，即使成功，我們可能無法提交IND，並獲得這些IND的認可，以使我們能夠在我們預期的時間表上開始臨牀試驗。我們的研究方法和科學方法可能無法識別其他候選產品，任何候選產品可能被證明具有有害副作用或可能具有其他特性，可能需要額外的臨牀測試，或使候選產品無法上市或不太可能獲得上市批准。特別是，使用多種藥物同時關閉RAS/MAPK通路的多個節點是一種新方法，可能會產生意想不到的後果，包括阻礙我們候選產品成功開發和批准的不良事件。此外，由於我們目前所有的候選產品和開發項目都基於RAS/MAPK途徑，因此，我們其中一個項目的不利發展可能會對我們其他項目的實際或感知成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速發展。我們未來的成功將部分取決於我們是否有能力以我們的科學方法保持競爭地位。如果我們不能站在技術變革的最前沿，利用我們的方法來創建和開發候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或通過現有技術方法的進步或新的或不同方法的開發限制我們產品或候選產品的商業價值，可能會消除我們認為我們從我們的方法中獲得的優勢。相比之下，其他試圖使用與我們方法類似的方法的公司的不利發展可能會對我們候選產品的實際或感知價值和潛力產生不利影響。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫推遲、修改或放棄我們對某個或多個項目的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的任何候選產品在臨牀試驗中可能沒有良好的結果（如有），或及時獲得監管部門批准（如有的話）。

臨牀和臨牀前開發是昂貴的，可能需要很多年才能完成，其結果本質上是不確定的。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成（如果有的話），並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗，包括由於我們無法控制的因素。此外，我們可能無法滿足預期的數據讀出時間範圍，例如我們預期的SEACRAFT系列臨牀試驗、FLAGSHP—1臨牀試驗或HERKULES系列臨牀試驗。儘管有希望的臨牀前或臨牀結果，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段意外失敗。我們行業候選產品的歷史失敗率很高。

候選產品或同類競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗結果可能無法預測我們候選產品的後續臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期、頂線或初步結果不一定代表最終結果。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。特別是，雖然納波菲尼在幾項臨牀試驗中進行了評估，我們認為這些試驗在我們獲得該化合物的許可之前已經證明瞭抗腫瘤性，並且在2022年9月，我們宣佈了ERAS—007和ERAS—601的有希望的初步數據，但我們不知道這些候選產品將如何在我們計劃的臨牀試驗中表現，無論是由於設計差異，患者人羣還是其他原因。由於這些原因和其他原因，我們不知道我們的候選產品是否會像之前的試驗和研究中的試驗或正在進行的試驗的初步或中期數據讀出中的表現一樣。基於臨牀前研究和早期臨牀試驗，在臨牀試驗中觀察到意想不到的結果並不罕見，儘管早期結果非常有希望，但許多候選產品在臨牀試驗中失敗。如果在我們的任何開發項目中觀察到非預期觀察結果或毒性，這些結果可能會延遲或阻止此類開發項目的臨牀試驗的啟動。此外，臨牀前和臨牀數據可能容易受到不同的解釋和分析。生物製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發方面遭受了重大挫折，即使在早期的研究中取得了可喜的成果。此類挫折已經發生並可能發生的原因很多，包括但不限於：臨牀研究中心和研究者可能偏離臨牀試驗方案，無論是由於缺乏培訓或其他原因，我們可能無法及時發現任何此類偏離；患者可能無法堅持任何要求的臨牀試驗

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程序，包括治療後隨訪的任何要求；我們的候選產品可能無法在某些患者亞羣中證明有效性或安全性，由於樣本量有限、缺乏分析或其他原因，早期試驗未觀察到這一點；或者我們的臨牀試驗可能不能充分代表我們打算治療的患者人羣，無論是由於我們的試驗設計的限制或其他原因，例如在臨牀試驗中有一個患者亞組代表過多的情況下。我們無法保證我們不會遭受類似的挫折，儘管我們在早期或正在進行的研究中觀察到的數據。基於負面或不確定的結果，我們或任何未來的合作者可能會決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將導致我們產生額外的運營費用和延誤，並且可能不足以及時或根本不足以支持監管機構的批准。

基於上述原因，我們無法確定我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究將取得成功。在我們針對目標適應症的任何臨牀試驗中觀察到的任何安全性問題都可能限制我們在這些和其他適應症中候選產品的監管批准前景，這可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體中的安全性、純度、效價和有效性。在我們啟動臨牀前候選產品的臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果連同其他信息提交給FDA或類似的外國監管機構，包括候選產品化學、生產和控制以及我們擬定的臨牀試驗方案的信息，作為IND申請或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能導致延遲並增加我們臨牀前開發項目的成本。此外，即使這些試驗開始，也可能出現問題，導致監管機構暫停或終止此類臨牀試驗。我們目前和未來候選產品正在進行的和計劃中的臨牀試驗的開始或完成的任何延遲都可能嚴重影響我們的產品開發時間表和產品開發成本。

我們不知道我們計劃的試驗是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的臨牀試驗是否會如期完成。臨牀試驗的開始、數據讀取和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

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特別是，我們預期的SEACRAFT系列臨牀試驗是基於諾華先前完成的臨牀試驗的經驗而設計的。 雖然我們目前預計FDA不會要求我們在啟動預期的SEACRAFT—2試驗之前進行額外的臨牀試驗，但FDA可能會提出問題或要求提供額外信息，以便我們將naporafenib推進到關鍵試驗中。

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並接受這些政府機構和臨牀試驗所在醫療機構的倫理委員會或IRB的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗方案給IRB進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，我們在國外進行的臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

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此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間表中的一個重要因素，它受許多因素的影響，包括患者羣體的規模和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員的能力、與臨牀試驗和臨牀醫生競爭的臨牀試驗和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品以及任何正在開發的候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。特別是，由於我們的某些候選產品專注於RAS/MAPK途徑中具有特定分子變化的患者，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們在確定和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。此外，其他針對這些相同類型癌症的製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會使我們的臨牀試驗更難完全登記。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括針對類似患者羣體的並行臨牀試驗、獲得批准的治療方法的可用性或新冠肺炎大流行的結果，或者我們難以招募足夠數量的患者，則我們候選產品招募受試者、進行研究和獲得監管部門批准的時間表可能會推遲。此外，由於我們的臨牀試驗針對的是復發/難治性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的候選產品無關的疾病進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行，雖然我們已經簽署了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

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使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與腫瘤學藥物的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品單獨使用或與其他批准的或研究用的藥物或生物製品聯合使用時產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。例如，在使用MEK靶向藥物治療期間觀察到了眼部毒性，ERK抑制劑也發生了毒性反應，可逆性視網膜病變是眾所周知的MEK/ERK類效應。皮膚毒性也被認為是RAF、MEK和ERK抑制劑的一種類別效應。在奈波拉非尼的臨牀試驗中觀察到了皮膚TRAE，這與RAF抑制劑類別的相關結果一致。在ERAS-007的臨牀試驗中，皮膚和眼部的TRAE都被觀察到，這與與MEK/ERK抑制劑類別相關的那些一致。胃腸道毒性與使用MEK/ERK抑制劑和SHP2抑制劑有關，而血液毒性更常見地與SHP2抑制劑有關。此外，皮膚和胃腸道副作用表示ERK抑制劑和SHP2抑制劑與EGFR抑制劑和BRAF抑制劑的毒性重疊。在ERAS-601的臨牀試驗中，觀察到胃腸道事件(如腹瀉)的TRAE、肝功能測試的輕微變化以及與骨髓抑制相關的實驗室變化，這與SHP2抑制劑類別相一致。因此，當我們的候選產品與標準護理療法結合使用時，或當它們作為單一藥物使用時，某些毒性可能會出現不可接受的增強。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來發現它們會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們計劃結合其他療法來研究我們的候選產品，包括那些已知作用於RAS/MAPK途徑的療法，這些療法可能會加劇與這些候選產品相關的不良事件。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計在我們的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件，這在過去曾發生過。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從未完成過任何臨牀試驗，並且可能無法完成任何候選產品。

我們的候選產品開發工作處於早期階段，從未完成任何臨牀試驗，我們將需要成功完成後期和關鍵臨牀試驗，以獲得FDA或類似的外國監管機構批准，以銷售我們的候選產品。進行後期臨牀試驗，並向類似的外國監管機構提交成功的NDA或BLA或類似的監管申報是一個複雜的過程。我們剛剛開始為候選產品進行臨牀試驗，作為一家公司，我們在準備、提交和起訴監管申報方面的經驗有限，並且之前從未為任何候選產品提交過NDA、BLA或其他類似的外國監管申報。我們還正在進行並計劃在未來幾年內對多個候選產品並行進行多項臨牀試驗，這可能是一個困難的過程，以我們有限的資源管理，並可能轉移管理層的注意力。此外，我們與FDA或其他類似的外國監管機構的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，也無法確定這些試驗應如何設計。因此，我們可能無法成功有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致我們的任何候選產品提交監管機構並獲得批准。與競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗可能會阻止或延遲我們提交上市申請，包括NDA和BLA，並將我們的候選產品商業化。

我們打算開發我們的候選產品與其他療法相結合，這會使我們面臨額外的風險。

我們打算開發目前和未來的候選產品，用於與一種或多種目前批准的癌症療法聯合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或與其他現有療法聯合使用，我們將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們候選產品聯合使用的療法的批准，或這些現有療法可能出現安全性、療效、生產或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或生物製劑聯合使用，或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似風險。使用獲批治療藥物開發聯合療法，正如我們計劃為我們的候選產品所做的那樣，也會使我們面臨額外的臨牀風險，例如我們要求證明我們可能開發的任何聯合療法的每種活性成分的安全性和有效性。

此外，我們還在評估ERAS—007和ERAS—601的組合，我們稱之為MAPKlamp，也可能會評估我們的候選產品與一種或多種其他尚未被FDA或類似外國監管機構批准上市的癌症療法聯合使用。我們可能無法營銷和銷售我們開發的任何候選產品，與任何此類未批准的癌症療法相結合，但最終沒有獲得上市批准。

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如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他複方製劑或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品聯合評價的藥物或生物製劑出現安全性、療效、生產或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案候選產品的批准或上市。

此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

由於我們有許多候選產品和開發計劃在我們的管道中，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而未能充分利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、開發計劃和適應症。我們還正在進行並計劃在未來幾年內對多個候選產品並行進行多項臨牀試驗，這可能會使我們決定關注哪些候選產品變得更加困難。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可證和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，如果保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

此外，我們可能會尋求額外的許可證內或收購開發階段資產或項目，這會給我們帶來額外的風險。確定、選擇和獲取有前途的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專門知識。這樣做的努力可能不會導致實際收購或獲得特定候選產品的許可，這可能會導致我們管理層的時間和資源支出的轉移，而不會帶來任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致獲得批准產品的項目，我們可能會花費大量的資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法為我們的投資帶來回報的產品。

我們可能無法獲得或維持我們的任何候選產品的孤兒藥名稱，我們可能無法維持與孤兒藥名稱相關的利益，包括潛在的市場獨佔性。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒指定；但是，我們可能永遠不會收到此類指定。根據1983年的孤兒藥法案，FDA可以指定一種產品為孤兒候選產品，如果其預期用於治療罕見疾病或病症，通常定義為美國患者人羣少於20萬人，或美國患者人羣超過20萬人，但沒有合理的預期，即該藥物或生物製劑的開發成本將從美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須要求孤兒藥指定。

在美國，孤兒認定使一方受益於財政激勵措施，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等。此外，如果具有孤兒指定的候選產品隨後獲得FDA首次批准的疾病或病症，該產品有權獲得孤兒藥獨家經營權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括NDA或BLA，在七年內針對相同疾病或病症上市，除非在有限的情況下，例如，顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物和生物製品可以被批准用於相同的疾病或病症。即使在孤兒藥或生物製劑獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構可以隨後批准用於相同條件的相同藥物或生物製劑，如果該監管機構得出結論認為後一種藥物或生物製劑在臨牀上更優，因為它被證明是更安全，更有效或對患者護理作出了重大貢獻。如果FDA後來確定最初的指定請求實質上是，

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缺陷，或者申辦者尋求批准適應症範圍超過指定適應症。此外，孤兒藥的排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或病症含有不同活性成分的競爭藥物或生物製品。此外，如果後續藥物或生物製劑獲批上市治療與我們任何獲得上市批准的候選產品相同或類似的疾病或病症，我們可能面臨更激烈的競爭並失去市場份額，無論孤兒藥的排他性。孤兒指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。在適用的情況下，我們還可能在其他司法管轄區為我們的候選產品尋求類似的指定，這些指定可能有不同的要求，也可能包括未獲得批准和/或無法有效保護產品免受競爭的風險。

我們目前正在進行並可能在未來對美國以外的候選產品進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國等同機構可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成重大損害。

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，未來也可能進行這項試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；以及(Iii)數據可被認為有效，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為這種檢查是必要的，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，即使外國臨牀試驗數據不打算作為批准的唯一依據，如果臨牀試驗不受IND的限制，FDA也不會接受該數據作為上市批准申請的支持，除非該試驗是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗和臨牀前研究的中期、頂部或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後可能會發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂部或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線和初步數據也仍需接受審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待最高和初步數據。我們還可能披露臨牀試驗的中期數據。

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我們可能完成的臨牀試驗的中期數據也面臨隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而可能發生重大變化的風險。中期、頂線或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們的整體業務。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他有關特定藥物、候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力、我們的業務、經營成果、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們可能會嘗試通過使用加速批准途徑獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能會被要求進行超出預期範圍的其他臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA的加速批准（或類似的外國監管機構的加速批准機制），如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA（或類似的外國監管機構）可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們可能會在未來為我們的一個或多個候選產品尋求快速批准。根據加速批准計劃，FDA可以加速批准設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，如果確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理可能預測臨牀獲益的可能性，則該候選產品可授予該候選產品的加速批准。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。加速批准途徑可用於新藥或生物製劑相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准和有條件批准通常取決於申辦者是否同意以勤勉的方式開展確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀獲益。如果此類確證性研究未能證實該藥物或生物製劑的臨牀獲益或未能及時完成，FDA可迅速撤回對該藥物或生物製劑的批准。此外，2022年12月，拜登總統簽署了一項綜合撥款法案，為美國政府提供資金至2023財年。該法案包括2022年食品和藥物綜合改革法案，其中包括旨在擴大FDA監管加速批准產品的能力的改革，包括通過加強FDA對確證性試驗的監督；然而，這些改革的最終影響仍不清楚。

在尋求我們的任何候選產品的批准之前，我們打算從適用的衞生部門（如FDA）尋求反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速或有條件批准的能力。我們無法保證，在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交NDA、BLA或類似的國外上市申請，以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。

此外，如果我們決定為候選產品提交加速批准申請，則無法保證該等提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品的商業化時間較長（如有），可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

99

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能能力的事件。近年來，FDA的平均審查時間一直在波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或對已批准藥物和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工及其監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果FDA要求我們 或類似的外國監管機構 為了獲得與我們任何候選產品的批准相關的伴隨診斷測試的批准，並且我們沒有獲得FDA或外國診斷設備的批准或面臨延遲，我們可能無法將該候選產品商業化，我們產生收入的能力將受到重大損害。

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品不是以其他方式商業上可用的，那麼FDA通常可能要求該診斷產品的批准或批准，稱為伴隨診斷，同時FDA批准我們的候選產品（如果有的話）。根據FDA指南，如果FDA確定伴隨診斷器械對於安全有效地使用新型治療產品或適應症至關重要，則如果伴隨診斷器械未被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新治療產品適應症。如果一種令人滿意的伴隨診斷產品在市場上無法獲得，我們可能需要開發或獲得一種符合監管批准要求的產品。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。

伴隨診斷與相關產品的臨牀項目一起開發，並受FDA和類似監管機構的醫療器械監管，FDA通常要求癌症治療伴隨診斷的上市前批准。作為治療產品標籤的一部分，伴隨診斷的批准限制了治療產品的使用，僅限於那些表達伴隨診斷旨在檢測的特定遺傳改變的患者。

如果FDA或類似的監管機構要求我們的任何候選產品的伴隨診斷產品的批准，無論是在該候選產品獲得上市批准之前、同時或之後，如果有的話，我們和/或未來的合作者在開發和獲得此類伴隨診斷產品的批准方面可能會遇到困難。如果我們或第三方合作者延遲或未能開發伴隨診斷產品或獲得監管批准，則可能會延遲或阻止此類候選產品的批准或繼續上市。我們還可能會遇到延遲，開發一個可持續的，可複製和可擴展的伴隨診斷產品的生產工藝，或將該工藝轉移給商業合作伙伴或談判保險報銷計劃，所有這些都可能阻止我們完成我們的臨牀試驗或商業化候選產品（如果獲得批准，及時或有利可圖的基礎上）。

100

與我們依賴第三方相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、遵守適用的監管要求或在預期期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管批准或商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體而言，我們已經使用並依賴並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究者、CRO和顧問，根據我們的臨牀方案和監管要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、研究者和其他第三方在這些試驗的實施和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將簽訂協議來規範我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，即FDA和類似的外國監管機構對我們所有臨牀開發候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗中心未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用候選產品和根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。

不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到此類試驗或研究中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究員預計將不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA或BLA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

我們的CRO有權終止他們與我們的協議，如果發生未解決的重大違約事件。此外，如果可以合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止，如果我們為債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的部分CRO有權終止與我們的協議。如果我們與該等第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與其他第三方訂立安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們的管理層的時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。雖然我們審慎管理與CRO、調查人員及其他第三方的關係，但無法保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況及前景造成重大不利影響。

101

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或任何類似的外國監管機構提交NDA或BLA或任何類似的提交後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商在生產候選產品和產品時遵守cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商建立任何供應協議，或無法以可接受的條款這樣做，這增加了及時獲得足夠數量的我們候選產品或產品或以可接受的成本獲得此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品可能與其他候選產品和產品競爭，以獲得生產設施。有數量有限的製造商根據cGMP法規運營，可能有能力為我們生產，特別是由於我們的候選產品具有高效力。

102

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或上市批准，並且任何相關補救措施的實施可能成本高昂或耗時。我們目前並無安排多餘供應或第二來源，以供應我們候選產品的所有所需原材料。如果我們現有或未來的第三方製造商不能按約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時更換或根本無法更換。特別是，任何替換我們製造商可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換者可能數量有限。在某些情況下，製造我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在我們公司以外生產或實施，因此，如果我們試圖為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延誤。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。

由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或生產限制，我們可能尋求達成合作、合資企業、許可證和其他類似安排，以開發或商業化候選產品。這樣的協作發現工作可能不會為我們的管道產生額外的開發或產品候選。我們可能無法成功為候選產品建立或維持此類合作，原因是我們的研發管道可能不足，我們的候選產品可能被視為處於合作努力的早期開發階段，或第三方可能不認為候選產品具有證明安全性和有效性的必要潛力或重大商業機會。此外，我們在尋求合適的戰略夥伴方面面臨巨大競爭，談判過程可能耗時且複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，而此類安排可能會限制我們與其他潛在合作者簽訂額外協議。我們不能確定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，以證明該交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們同意的條款可能對我們不利，並且如果（例如）候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或候選產品的銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

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此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續監管義務和持續監管審查，這可能會導致重大額外費用。

我們可能獲得的候選產品的任何監管批准將要求向監管機構提交報告，並進行監督，以監測產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求REMS作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，我們產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的持續遵守cGMP和GCP要求。已批准產品的製造商及其設施須接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以符合cGMP法規和標準。稍後發現我們的產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經fda或其他監管機構批准的用途。

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反映在產品批准的標籤上。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

ACA包括BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

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如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付者或患者的足夠接受水平，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法成為或保持盈利。我們教育醫療界和第三方支付方瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化（如果獲得批准）將部分取決於政府當局和醫療保險公司建立覆蓋範圍的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。未能為我們的產品獲得或維持覆蓋範圍和足夠的報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、私人醫療保險公司和其他第三方支付者提供的覆蓋範圍和報銷充分性對於大多數患者能夠負擔得起處方藥（如我們的候選產品）至關重要。我們實現覆蓋範圍和第三方付款人對我們產品的可接受的償付水平的能力將對我們成功商業化這些產品的能力產生影響。因此，我們將需要成功地為任何已批准的候選產品實施覆蓋和報銷策略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。對於在醫生監督下管理的產品，由於這些藥物的價格往往較高，因此獲得保險和充分的報銷可能特別困難。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確定我們可能開發的任何產品在美國、歐洲聯盟或其他地方是否可以獲得保險和補償，將來可能獲得的任何補償可能會減少或取消。

第三方支付者越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能拒絕為特定藥物提供保險和報銷，當有等同的仿製藥或較便宜的治療方法時。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並且只向患者提供較便宜的產品的補償。即使我們成功地證明瞭我們的產品的有效性或更好的給藥便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或為新的或現有的上市產品制定價格，其價格過低，以致我們無法從產品開發投資中獲得適當回報。如果無法獲得補償或僅在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，並且可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。此外，如果我們開發與我們的產品一起使用的伴隨診斷測試，一旦獲得批准，此類伴隨診斷測試將需要與伴隨藥物或生物產品的覆蓋和報銷分開的覆蓋和報銷。在獲得適用於藥品或生物製品的保險和報銷方面，類似的挑戰也適用於伴隨診斷檢測。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物療法的覆蓋範圍，然後才向使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方付款人將決定我們產品的承保範圍和報銷。

獲得和保持償還狀態是耗時、昂貴和不確定的。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥物覆蓋和報銷政策的模型。然而，美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常變化，有時是在短時間內通知的，我們認為這些細則和條例很可能會發生變化。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制及其他市場法規的約束，我們相信，歐洲及其他國家日益重視成本控制措施，已經並將繼續對我們產品的定價及使用造成壓力。在許多國家，

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作為國家衞生系統的一部分，醫療產品受到各種價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，我們產品的報銷可能比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的巨大競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或銷售癌症治療方法的公司，包括主要的製藥和生物技術公司，致力於研究靶向RAS/MAPK通路的治療方法，是我們努力與之合作的公司，以消除癌症的使命。也就是説，如果其他公司開發和商業化的產品比我們可能開發的產品更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便或更便宜，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品具有競爭力的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有大量產品正在開發中，未來可能會上市，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的適應症。尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更充足的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，他們可能在腫瘤學研究方面積極，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們在建立臨牀試驗中心、招募臨牀試驗受試者以及在新候選產品的識別和授權方面也將面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將與已批准或正在開發的小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療競爭，這些療法旨在治療我們正在靶向或可能靶向的相同適應症，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、生產成本更低的方法，更方便管理或具有其他優勢比我們的候選產品。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。我們面臨來自這些公司的競爭，尋求任何未來潛在的合作，以合作我們的候選產品，以及潛在的商業競爭任何批准的產品。

具體而言，還有許多製藥公司正在開發針對涉及RAS/MAPK通路的節點的候選產品。其中包括安進、阿斯利康、Black Diamond Therapeutics、BioMed Valley Discovery、Boehringer Ingelheim、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Deciphera Pharmaceuticals、Eli Lilly、Jacobio Pharmaceuticals（與AbbVie合作）、楊森、默克、Mirati Therapeutics、諾華、輝瑞、Relay Therapeutics（與Genentech合作）、Revolution Medicines、Roche/Genentech和賽諾菲。

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我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功獲得任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的易於給藥以及患者接受相對較新給藥途徑的程度、這些產品的監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本，價格、報銷範圍和專利地位。競爭產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品的方法可能會使我們開發的任何產品過時或失去競爭力。如果我們無法有效競爭，我們可能開發的產品（如獲批准）的銷售產生收入的機會可能會受到不利影響。

我們候選產品的市場機會可能僅限於不符合資格或既往治療失敗的患者，並且可能較小或與我們的估計不同。

癌症治療由治療線以及治療初治或既往治療狀態定義。通常，新療法的最初批准是在後面的生產線上，隨後在前面的生產線上獲得批准可能不可行。當癌症被發現足夠早，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命而不治癒。當一線治療（包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些治療的組合）證明不成功時，可以給予二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在已獲批治療的市場上，我們不能保證我們的候選產品（即使獲批）將被批准用於二線或一線治療。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對患有我們所針對癌症的人數，以及患有這些癌症的人羣中有能力接受後期治療並且有可能從我們候選產品的治療中受益的人的數量的預測，都基於我們的信念和估計。這些估計值來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國及其他主要市場及其他地區的患者數量可能低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或新患者可能越來越難以識別或接觸，所有這些都會對我們的經營業績及業務造成不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了可觀的市場份額，由於我們的一些潛在目標人羣非常小，即使我們獲得瞭如此可觀的市場份額，我們也可能永遠無法實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也從未將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以便在主要市場上將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售力量和已建立分銷系統的第三方合作。無論是增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，還是取代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們在生物製藥產品的市場營銷、銷售和分銷方面沒有任何經驗，在建立和管理銷售組織方面存在重大風險，包括我們聘請、保留和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在地理上的銷售和營銷團隊的能力。我們在內部銷售、營銷及分銷能力發展方面的任何失敗或延誤，都會對該等產品的商業化造成不利影響。我們可能無法在可接受的財務條款下進行合作或聘請顧問或外部服務提供商協助我們完成銷售、營銷和分銷職能。此外，如果我們依賴第三方履行這些職能，我們的產品收入和盈利能力（如有）可能低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權，其中任何一方可能無法投入必要的資源和注意力來銷售和營銷我們的產品。

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產品有效。如果我們未能自行或通過與一個或多個第三方的安排成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將產生重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質的管理人員和其他臨牀和科學人員的能力。

我們的成功部分取決於我們持續吸引、留住、管理和激勵高素質管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富人員的巨大競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的高級科學家和我們的管理團隊的其他成員。這些人員的服務損失可能會延遲或阻止我們產品線的成功開發、臨牀試驗和臨牀前研究的啟動或完成或我們候選產品的商業化。雖然我們已與高級管理團隊的每名成員簽訂僱傭協議或聘用函，但該等協議可隨時終止，不論通知與否，因此，我們可能無法按預期保留彼等的服務。我們目前並無就行政人員或任何僱員的生命購買“關鍵人士”人壽保險。這種缺乏保險意味着我們可能無法對這些個人的服務損失給予足夠的補償。

我們將需要擴大和有效管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。我們可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，並繼續吸引或保留合格的管理，臨牀和科學人員在未來，由於生物製藥，生物技術和其他業務，特別是在聖地亞哥地區的競爭激烈。近年來，我們的行業經歷了管理人員的高流動率。如果我們無法吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標、籌集額外資金的能力以及實施業務戰略的能力的限制。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

我們的組織從2019年12月31日的30名員工大幅增加到2023年2月28日的129名全職員工。隨着我們繼續開發和追求候選產品的潛在商業化，以及作為上市公司運作，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們的業務擴展，我們預計我們將需要管理與多個戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務表現以及我們開發和商業化候選產品的能力以及有效競爭的能力，部分取決於我們有效管理未來增長的能力。

我們受多項美國聯邦、州及外國醫療保健法律及法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們未能遵守這些法律及法規可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款及責任，或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

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確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

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最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可扣除的年費；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大醫療補助計劃的資格標準；擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格獲得折扣的實體；提高製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括減少向提供者支付的醫療保險，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法規的後續立法修訂，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外,2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，鑑於處方藥價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。2022年8月16日，《2022年減少通貨膨脹法》（IRA）正式生效。除其他事項外，IRA要求某些藥物的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），在Medicare Part B和Medicare Part D下實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期），並以新的折扣計劃取代Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。《愛爾蘭共和國法案》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是規章來執行其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前還不清楚IRA將如何實施。

在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定，

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哪些藥品以及哪些供應商將被納入他們的處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們候選產品（如獲批准）的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力，從而可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成負面影響。

我們預計，這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，並對我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會妨礙我們產生收入、實現盈利或將候選產品商業化（如果獲得批准）。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們目前總共擁有約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些政策包括財產、一般責任、僱傭福利責任、商務汽車、工人賠償、產品責任、惡意入侵我們的電子系統、臨牀試驗以及董事和高級職員的僱傭

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實踐和信託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠維持有足夠覆蓋範圍的保險。不能保證保險公司不會在索賠發生後尋求取消或拒絕承保。任何重大未投保責任可能要求我們支付大量款項，這將對我們的財務狀況和經營業績造成不利影響。

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何潛在未來合作者成功將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告責任的時間將由我們知悉不良事件的日期以及事件的性質觸發。我們和我們未來任何潛在合作者或CRO可能無法在規定的時間內報告不良事件。如果我們或我們的任何潛在未來合作者或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、處以民事罰款、扣押我們的產品或延遲對未來產品的批准或批准。

我們的信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或當前或潛在未來合作者的信息技術系統，可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發計劃受到重大破壞，損害我們的聲譽，鉅額罰款，處罰和責任以及客户或銷售損失。

在日常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理大量數據，包括但不限於專有業務信息和個人信息。儘管實施了保安措施，我們的資訊科技系統，（包括基礎設施）以及我們目前和未來的CRO以及其他承包商、顧問、第三方服務提供商、供應商和合作者的基礎設施，很容易受到計算機病毒、網絡安全威脅的損害。（如拒絕服務攻擊、勒索軟件、供應鏈攻擊、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、黑客攻擊，網絡釣魚和其他社會工程攻擊）、未經授權的訪問或使用、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障。我們的系統也會受到內部威脅的影響，例如盜竊、濫用、未經授權的訪問或其他不正當或意外的行為，這些行為是由員工、供應商和其他第三方以其他方式合法訪問我們的系統。第三方也可能試圖欺騙我們的員工和承包商披露敏感信息，如用户名、密碼或其他信息，或以其他方式危害我們的電子系統、網絡和/或物理設施的安全，以獲取我們的數據。 對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由具有廣泛動機和專門知識的複雜和有組織的團體和個人進行的。此外，由於COVID—19疫情及持續的混合工作環境，我們亦可能面臨更多網絡安全風險，因為我們依賴互聯網技術，以及遠程工作的員工人數，這可能為網絡犯罪分子創造更多機會利用漏洞。此外，新技術可能在針對目標發射之前無法識別，我們可能無法預測這些技術或檢測事件、評估其嚴重性或影響、及時作出反應或適當響應或實施適當的預防措施，從而導致潛在的數據丟失或對我們的信息技術系統造成其他損害。鑑於信息技術中斷的時間、性質和範圍不可預測，無法保證我們或我們的第三方合作伙伴和服務提供商實施的任何安全程序和控制措施足以防止網絡攻擊的發生。妥協的延遲通常以月為單位，但也可能是數年，我們可能無法及時檢測到妥協。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事故。雖然我們認為我們沒有經歷任何重大系統故障，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權披露或訪問個人身份信息或個人身份健康信息，（可能違反某些隱私法），它可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大破壞，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的幹擾。一些聯邦、州和外國政府的要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是由我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織所經歷的。

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任何安全漏洞或其他事件，無論是實際的或感知的，都可能影響我們的聲譽，導致我們產生重大成本，包括法律費用，損害客户信心，損害我們在新市場的擴張，導致我們產生補救成本，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們亦依賴第三方生產我們的候選產品，與其計算機系統有關的類似事件亦可能對我們的業務造成重大不利影響。我們還外包了我們的信息技術基礎設施的部分，因此許多第三方供應商可能或可能訪問我們的機密信息。在某種程度上，任何實際或感知的中斷或安全漏洞影響我們的系統（或我們的第三方合作者、服務提供商、供應商、承包商或顧問），或可能導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的數據或應用程序，我們可能會承擔責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲，我們可能會因任何不遵守某些隱私和安全法律而受到鉅額罰款、處罰或責任。此外，我們的保險範圍可能不足以涵蓋可能因我們的系統中斷或破壞而導致的財務、法律、業務或聲譽損失。

我們的業務受到新冠肺炎和其他流行病引發的風險的影響。

COVID—19全球大流行對公共衞生及經濟構成重大挑戰，影響我們的僱員、患者、醫生及其他醫療服務提供者、社區及業務營運，以及美國及全球經濟及金融市場。受影響地區的國際和美國政府當局已採取並將繼續採取行動，以減緩COVID—19及其變種的傳播。作為迴應，我們的行政人員已遠程工作，我們已限制我們的研發實驗室的員工數量。迄今為止，我們的業務營運並無出現重大中斷。

然而，持續的COVID—19大流行及任何未來流行病可能會造成幹擾，嚴重影響我們的業務、臨牀試驗、臨牀前研究及財務狀況，包括：

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COVID—19疫情繼續迅速演變。COVID—19疫情可能對我們的業務（包括臨牀試驗、臨牀前研究及財務狀況）造成的影響程度將取決於未來的發展，這些發展高度不確定且無法有信心預測，例如變異病毒的持續地域傳播、疫情的持續時間、疫苗分銷的時機及有效性，美國和其他國家的旅行限制和社交距離，企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為遏制和治療疾病而採取的行動的有效性。

在COVID—19疫情對我們的業務及財務業績造成不利影響的情況下，亦可能導致本節所述的許多其他風險加劇。此外，如果未來爆發另一種高傳染性或傳染性疾病或其他健康問題，我們可能面臨與COVID—19所構成的類似風險。

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區運營，我們可能會在美國或外國司法管轄區的各種事項上受到訴訟、政府調查和執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。

法律程序、政府調查和執法行動可能昂貴且耗時。任何該等訴訟、調查或執法行動所導致的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、產品召回、聲譽損害以及我們的業務慣例修改，這可能對我們的業務和經營業績造成重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控和削減我們的業務)。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

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我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、資產購買以及知識產權、產品或技術的外授或內授許可，類似於我們內授和收購某些當前候選產品和開發計劃的方法。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種業務安排，包括分拆、戰略夥伴關係、合資企業、重組、剝離、業務合併和投資。任何未來交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致發行股本證券（包括我們的普通股）的潛在攤薄性，或產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的在過程中研發費用，其中任何一項都可能影響我們的財務狀況、流動性和經營業績。未來的收購也可能需要我們獲得額外的融資，這些融資可能無法以優惠的條件或根本無法獲得。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們的管理層花費大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、高風險和高成本的工作，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然無法保證吾等將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等確實完成的任何額外交易可能對吾等的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們在歷史上已經發生了重大虧損，不期望在不久的將來實現盈利，也可能永遠無法實現盈利。在我們繼續產生應課税虧損的情況下，未動用虧損將在受限制的情況下結轉以抵銷未來應課税收入（如有），直至該等未動用虧損到期（如有）為止。截至2022年12月31日，我們的聯邦、加利福尼亞州和其他州淨經營虧損（NOL）結轉額分別為1.661億美元、2.502億美元和200萬美元。

2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL結轉可無限期結轉。聯邦NOL結轉的扣除可能會受到限制。此外，我們的NOL結轉須接受美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整。

根據經修訂的1986年國內税收法第382條（IRC），我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制，如果我們公司所有權發生某些累積變化。根據IRC第382條的“所有權變更”通常發生在一個或多個持有公司至少5%股份的股東或股東羣體在滾動三年期間內將其所有權增加超過其最低所有權百分比50個百分點以上。類似的規則也適用於州税法。我們尚未正式確定因我們的首次公開募股或其他交易而導致的所有權累計變動的金額，或對我們利用我們的NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。然而，我們認為，我們利用我們的NOL結轉和其他税務屬性來抵銷未來應課税收入或税務負債的能力可能會受到限制，包括與我們的首次公開募股有關的變動。倘我們賺取應課税收入，該等限制可能導致我們未來所得税負債增加，而我們的未來現金流量可能受到不利影響。由於不確定最終實現該等資產未來利益，吾等已就該等資產錄得全部估值撥備。

投資者對我們在環境、社會和治理因素方面的表現的預期可能會增加成本，並使我們面臨新的風險。

某些投資者、僱員和其他利益攸關方越來越關注公司責任，特別是與環境、社會和治理因素有關的責任。一些投資者可能會使用這些因素來指導他們的投資策略，在某些情況下，如果他們認為我們的企業責任政策不適當，包括如果他們認為我們的Erasca基金會政策不適當，他們可能會選擇不投資我們。公司責任評級和公司報告的第三方提供者有所增加，以滿足投資者對衡量公司責任績效的日益增長的需求。評估公司企業責任做法的標準可能會改變，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取成本高昂的舉措來滿足這些新標準。如果我們選擇不滿足或無法滿足這些新標準，投資者可能會認為我們的企業責任政策不充分。如果我們的企業責任程序或標準不符合各選區所定的標準，我們可能會面臨聲譽損害。

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此外，如果我們的競爭對手的企業責任表現被認為比我們的更高，潛在的或現有的投資者可能會選擇與我們的競爭對手一起投資。此外，如果我們傳達關於環境、社會和治理事項的某些倡議和目標，包括關於我們作為Erasca基金會一部分確立的倡議和目標，我們可能在實現這些倡議或目標方面失敗，或被視為失敗，或者我們可能因此類倡議或目標的範圍而受到批評。如果我們未能滿足投資者、員工和其他利益相關者的期望，或者我們的計劃沒有按計劃執行，我們的聲譽和財務業績可能會受到實質性和不利的影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並維持專利保護，或者所獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護關於我們的治療計劃、專有技術及其用途的專利保護和商業祕密保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，部分是通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或未決申請來保護我們的專有地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或保持對我們的候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們或我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否將針對競爭對手或其他第三方提供足夠的保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請，包括因新冠肺炎疫情而導致的延誤。我們或我們的許可方也有可能無法及時識別我們的研發成果的可專利方面，從而無法獲得專利保護。雖然我們與我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有的和許可內的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。

此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們擁有的和授權內的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有的和許可內的專利申請頒發的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到開發、測試所需的時間

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在對我們的治療計劃和最終的候選產品進行監管審查時，保護候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們擁有的和正在授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的約束，或捲入異議、派生、撤銷、複審、授予後和各方間審查，或其他類似的訴訟程序，質疑我們的專利權。在任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能會縮小我們的專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們可能開發的治療方案和其他專有技術商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化產品。此類程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層大量時間，即使最終結果對我們有利。

此外，我們擁有和許可的部分專利權現在和將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等專利權中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要該等專利權的任何共同擁有人的合作，以便對第三方強制執行該等專利權，但該等合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

此外，我們擁有和正在許可的專利權可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些專利權和技術的研究部分由美國政府資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有某些權利或進軍權。當新技術在政府資助下開發時，政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們的許可技術的進軍權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權，政府可以行使其進軍權。此外，我們在此類發明中的權利可能受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使該等權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在全球所有國家對我們的候選產品進行專利申請、起訴和保護將非常昂貴，而且外國的法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，我們擁有和授權的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的實施，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以制止侵犯我們擁有的和正在許可的專利，或銷售競爭產品，侵犯我們的知識產權和所有權。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的專利性標準可能比美國更高，包括要求在原始專利申請中有文字支持的權利要求，以及限制使用原始專利申請中沒有的支持數據。根據這些提高的專利性要求，我們可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護。

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在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和所有權的訴訟可能會導致高昂的成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們擁有的和正在授權的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們擁有的和正在授權的專利申請面臨無法發出的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們依賴於我們的許可方採取必要的行動，以遵守這些要求，以遵守有關我們的許可知識產權。例如，在我們擁有或授權的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴支付這些費用，因為美國和非美國專利機構。在某些情況下，可根據適用規則，通過支付滯納金或其他方式來補救意外過失。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

USPTO和各種非美國的。政府機構要求在專利申請過程中遵守某些外國申請要求。例如，在一些國家，包括美國、中國、印度和一些歐洲國家，在提交某些專利申請之前，需要外國備案許可證。外國申請許可證的要求因國家而異，並取決於各種因素，包括髮明活動的發生地、發明人的公民身份、發明人和發明人的居住地、發明人的營業地和要披露的標的物的性質(例如，與國家安全或國防有關的物品)。在某些情況下，可以根據適用規則追溯獲得外國備案許可證。然而，在有些情況下，不遵守規定可能導致放棄待決的專利申請，或者可能成為撤銷或宣佈已發佈專利無效的理由，從而導致相關法域中專利權的喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入相關市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。涵蓋ERAS-007作為物質組成的印度專利申請是在沒有從印度專利局獲得外國申請許可證的情況下提交的。因此，在印度待審專利申請頒發的任何專利都可能容易受到印度專利局的撤銷或第三方的無效或不可執行性攻擊。

新冠肺炎疫情可能會削弱我們和我們的許可人遵守政府專利機構施加的這些程序、文件提交、費用支付和其他要求的能力，這可能會對我們為我們的產品和候選產品獲得或維護專利保護的能力產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設在2013年3月之前滿足了對可專利性的其他要求，在美國，第一個發明了所要求保護的

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發明享有專利權，而在美國以外，最先提出專利申請的人享有專利權。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後但在我們或我們的許可人之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們或我們的許可人在該第三方製造該發明之前已經制造了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在申請後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個：(I)提交與我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們擁有的和授權內的專利權利要求無效，如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，這些權利要求不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有和授權的專利申請的起訴以及這些專利申請的專利申請的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施、缺乏充分的書面描述或明顯的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方之間複審、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們擁有的和許可內的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品和候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間一般是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有和授權的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密和保密協議來保護我們的非專利技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分方式是與有權訪問這些祕密和其他專有技術的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或已經接觸我們的商業祕密或專有技術和流程的各方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密被競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或其他第三方或由其獨立開發，我們的競爭地位將受到重大不利損害。

我們可能會聲稱第三方對我們的商業祕密擁有所有權。例如，我們可能會因員工、顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而產生爭議。訴訟可能是必要的，以防禦這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術很重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地就該等索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利檢索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日是完整或徹底的，我們也不能肯定我們已經確定了每三個人在美國和國外，與我們當前和未來產品的商業化相關或必要的專利申請，任何司法管轄區的候選產品。專利權的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利權的書面披露確定。

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專利的起訴歷史。我們對專利或待審專利申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們產品的營銷能力產生負面影響。我們可能錯誤地確定我們的產品或候選產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的未決專利申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的有效期的確定可能是錯誤的，我們未能識別和正確解釋相關專利可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

第三方對我們或我們的合作者的知識產權侵權、盜用或其他侵權行為的索賠可能會阻礙或延遲我們候選產品的開發和商業化。

我們的商業成功部分取決於我們是否有能力避免侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權。在生物技術和製藥行業，存在大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括USPTO的干涉、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。如上所述，最近，由於美國法律的變化，專利改革，包括各方間審查和授予後審查在內的新程序也已經實施。如上所述，這項改革增加了未來對我們擁有和正在授權的專利提出挑戰的可能性的不確定性。

在我們計劃將我們的治療和診斷項目商業化以及我們正在開發其他專有技術的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴大和更多的專利被頒發，隨着我們作為上市公司的知名度和市場曝光率的提高，我們的治療和診斷項目和商業化活動可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們無法向您保證，我們可能開發的治療方案和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，第三方（包括我們正在開發治療方案的領域的競爭對手）可能聲稱我們侵犯了我們的專利。我們也有可能發現我們所知悉的第三方擁有的專利，但我們不認為我們侵犯了該等專利，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠有有效的抗辯。在不同國家發佈的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，例如在一個國家，第三方專利不會構成重大風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們的產品或候選產品構成重大風險。因此，我們監控相關製藥市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們可能侵犯的已發佈專利。

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或我們未經授權使用他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類索賠沒有法律依據，具有管轄權的法院可以認定這些專利是有效的、可執行的並且被我們侵犯了。為侵權索賠辯護，無論其價值如何，將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能會被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供，或根本無法提供。即使我們能夠獲得許可，該許可也可能要求我們支付許可費或版税或兩者兼有，並且授予我們的權利可能是非排他性的，這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得對第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或此類商業化努力可能會被嚴重延遲，進而可能嚴重損害我們的業務。此外，我們可能在未來就第三方專利提出專利質疑，包括作為對前述侵權索賠的抗辯。這些挑戰的結果是不可預測的。

即使解決對我們有利，上述程序可能是非常昂貴的，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且耗時。該等訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分進行該等程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。此類法律訴訟也可能佔用我們的技術和管理人員大量時間，分散他們的注意力，

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他們的正常責任。因該等訴訟而產生的不穩定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。發生上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們擁有的和正在授權的專利和其他知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括所涉及的技術為由拒絕阻止另一方使用爭議發明。此外，我們的專利權可能涉及發明人權、優先權或有效性爭議。反擊或辯護這些索賠可能是昂貴和耗時的。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們有機會對這種拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，但這些訴訟可能無法繼續有效。此外，我們提議在美國與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法的合適替代名稱，且不侵犯第三方現有權利，併為FDA所接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們在一定程度上依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們部分依賴於從他人獲得的專利、專門知識和專有技術。我們是多項許可協議的一方，根據這些協議，我們獲得對我們業務重要的知識產權的權利，我們可能會在未來簽訂額外的許可協議。我們現有的許可協議規定，並且我們預計，未來任何我們在許可知識產權的許可協議將對我們施加各種開發、監管和/或商業盡職義務、里程碑和/或版税支付以及其他義務。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，或者我們面臨破產相關程序，許可方有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可證涵蓋的產品。

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

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此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以合理條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的候選產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴達成的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或者由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用第三方所有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定的配方來有效和高效地發揮作用，我們可能開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方擁有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能要求該等共同擁有者對該等專利的利益的許可。我們可能無法從第三方處獲取或授權我們認為對我們的業務運營有必要或重要的任何組成物、使用方法、流程或其他第三方知識產權。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延誤，即使我們能夠開發出這些替代方法，這可能不可行。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得與我們相同的技術許可。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。

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此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或銷售的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

我們和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律和合同義務的約束，這可能會增加合規成本，而我們實際或認為不遵守這些法律可能會導致我們面臨潛在的鉅額罰款或處罰，損害我們的聲譽，並以其他方式損害我們的業務。

我們保留大量敏感信息，包括與臨牀前研究有關的機密商業和健康相關信息，並受有關這些信息隱私和安全的法律法規的約束。全球數據保護環境正在迅速發展，未來我們可能會受到新的、經修訂的或現有的法律法規的影響或受制於這些法律法規，包括我們的業務持續擴張或我們在外國司法管轄區開展業務。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區的運營能力，或影響我們收集、存儲、轉讓、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中承擔更繁重的義務，導致責任或給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，今後可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或我們管理我們處理個人信息的合同，可能導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和損害我們的聲譽，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、和財務狀況。

在美國，有許多聯邦和州的隱私和數據安全法律法規管理個人信息的收集、使用、披露和保護，包括健康信息隱私法、安全漏洞通知法和消費者保護法。這些法律中的每一項都有不同的解釋，並不斷演變。例如，HIPAA對"受保護實體"規定了隱私和安全要求，以及有關個人可識別健康信息的違規報告義務（健康計劃，醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者），以及他們各自的商業夥伴和分包商，個人或實體創建，接收，維護或傳輸與為或代表受保護實體及其受保護分包商提供服務有關的受保護健康信息。我們不認為我們目前是HIPAA下的受保實體或業務聯營公司，因此不直接受其要求或處罰的約束。然而，我們可能會從第三方（包括我們從中獲得臨牀試驗數據的研究機構）獲取健康信息，這些第三方須遵守HIPAA的隱私和安全要求。根據事實和情況，如果我們違反了HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

此外，某些州的法律管理與健康有關的信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。某些州還通過了類似的隱私和安全法律法規，管理個人信息的隱私、處理和保護。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，2020年加州隱私權法案(CPRA)於2023年1月1日全面生效，大幅修訂了CCPA，並對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括

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額外的消費者權利程序，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。弗吉尼亞州、猶他州、康涅狄格州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

在歐洲，《一般數據保護條例》(GDPR)於2018年5月生效。GDPR管理歐洲經濟區內個人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR要求建立處理數據的合法基礎，規定與個人數據有關的個人同意的要求，包括對臨牀試驗對象和調查人員的詳細通知，以及關於個人數據安全和向國家數據處理主管部門通知數據處理義務的要求。此外，GDPR還加強了對個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點向美國和其他司法管轄區轉移的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法。GDPR對違規和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或全球合併年度總收入的4%)。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

歐洲最近的法律發展在將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國方面造成了複雜性和不確定性。例如，2020年7月16日，歐洲聯盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。2022年3月，美國和歐盟宣佈了一項新的監管制度，旨在取代無效的法規；然而，除了總裁·拜登於2022年10月7日簽署的關於加強對美國信號情報活動的保障措施的行政命令外，這一新的歐盟-美國數據隱私框架尚未得到實施。在2020年7月16日CJEU裁決之後，歐洲法院和監管機構的裁決對國際數據傳輸採取了限制性方法。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。

雖然我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在不斷髮展，可能會在不同司法管轄區以不一致的方式進行修改、解釋和應用，並且可能與其他要求或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們承擔額外的成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

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與我們普通股所有權相關的風險

本公司普通股股份的交易價格一直且可能繼續高度波動，購買本公司普通股的買家可能會蒙受重大損失。

我們的股票價格一直波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市價可能會受到本“風險因素”部分討論的因素以及許多其他因素的影響，包括：

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此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們普通股的活躍、流動性交易市場可能無法維持。

我們不能保證我們能夠為我們的普通股維持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

截至2022年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的45%左右。因此，這些人一起行動，有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售大量普通股或認為這些出售可能發生可能會大大降低我們普通股的市場價格，並損害我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

持有71,263,685股我們已發行普通股的持有者，或截至2022年12月31日我們已發行普通股總數的約47.4%，根據證券法有權登記他們的股票。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東出售任何證券，或登記此類股票，都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們是一家新興成長型公司，也是一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定義的那樣，我們可能會一直是一家新興成長型公司，直到我們IPO完成五週年後的財年的最後一天。然而，如果某些事件在該五年期限結束之前發生，包括如果我們成為交易法定義的大型加速申報公司，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期限內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在該五年期限結束前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就可以

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打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，受到相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息，只要：(I)在我們第二財季的最後一個營業日，我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的價值不到2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入不到1.00億美元，非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的市值在我們第二財季的最後一個營業日計算不到7.00億美元。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

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我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

本公司經修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州高等法院將是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法院，聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出訴訟原因的任何投訴的專屬法院，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇的能力，以解決與我們或我們的董事、管理人員或僱員或承銷商的糾紛，或任何引起此類索賠的要約。

我們的修訂和重述的註冊證書規定，特拉華州高等法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序、任何聲稱違反信託責任的訴訟、任何根據特拉華州普通公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程而對我們提出索賠的訴訟的專屬法院，或任何對我們提出索賠的訴訟，受內部事務原則管轄，但本條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，我們的修訂和重述的註冊證書還規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決根據《證券法》引起的任何訴因，包括針對該訴因中所列任何被告的所有訴因。為免生疑問，本規定旨在使我們、我們的高級管理人員和董事、引起此類投訴的任何要約的承銷商以及其專業授權該人或實體所作聲明的任何其他專業實體受益，並可由其執行，並已準備或認證要約相關文件的任何部分。這些法院選擇條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工的爭議的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟，並導致投資者提出索賠的成本增加。然而，通過同意這一條款，股東將不被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其規則和法規。此外，其他公司的公司註冊證書中類似的法院選擇規定的可適用性在法律程序中受到質疑，法院可能會認定這類規定不適用或無法執行。如果法院發現我們修訂和重列的公司註冊證書中的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

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一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有承擔的。我們遵守《交易法》的報告要求，其中要求我們向SEC提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當期報告。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》以及SEC和納斯達克隨後為執行《薩班斯—奧克斯利法案》條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，SEC在這些領域採納了額外的規則和法規，例如強制性的“薪酬發言權”投票要求和“薪酬與業績”披露要求，這些要求將適用於我們不再是一家新興增長型公司。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。

適用於上市公司的規則和法規大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。倘該等要求轉移我們管理層及員工對其他業務關注的注意力，則可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們的產品或服務的價格。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。

我們受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括美國1977年反海外腐敗法（經修訂）。美國《聯邦法典》第18章所載的美國國內賄賂法§ 201、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和夥伴直接或間接授權、許諾、提供、索取或收受不正當付款或任何其他有價值的東西給或從公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，一旦我們進入商業化階段，在海外銷售我們的產品，和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們可能對我們的員工、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

我們亦須遵守美國其他有關出口管制的法律及法規，以及對某些國家及個人的經濟制裁及禁運。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。美國已經或可能因其他國家的軍事衝突而實施的制裁可能會影響我們在此類制裁所涵蓋地區未來臨牀試驗中心繼續開展活動的能力。 如果我們不遵守進出口條例和此類經濟制裁，可能會受到處罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。 這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈造成不利影響。

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我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能會使用強效化學制劑和有害材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或成本高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。