美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

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表10-K

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截至2020年12月31日的財年

或

從_到_的過渡期

委託檔號：000-29959



木薯科學公司

(註冊人的確切名稱見其章程)



德克薩斯州奧斯汀260號套房，德克薩斯州首府7801N，郵編：78731

(512) 501-2444

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼)和

電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：



根據該法第12(G)條登記的證券：無

勾選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。YES☑No☐

勾選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。YES☐No☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。YES☑No☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。YES☑No☐。

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一個)：



如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

勾選標記表示註冊人是否已提交報告，證明其管理層已根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行評估(15 USC。7262(B))，由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所提供。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。YES☐No☑

截至註冊人最近完成的第二財季(2020年6月30日)的最後一個工作日，非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為71,146,906美元，根據納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)報告的最後銷售價格3.08美元計算。註冊人普通股在2021年3月18日的流通股數量為39,898,325股。

通過引用併入的文檔

將提交給美國證券交易委員會的註冊人2021年年度股東大會委託書(委託書)的部分內容引用本10-K報表的第三部分。



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木薯科學公司



表10-K

索引





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第一部分



前瞻性陳述



本Form 10-K年度報告包含符合1995年“私人證券改革法案”的前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。我們打算讓這樣的聲明受到由此創造的避風港的保護。前瞻性陳述涉及預期、信念、預測、未來計劃和戰略、預期事件或趨勢以及與非歷史事實有關的類似表述。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“應該”、“將”和“將”等術語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。



前瞻性陳述基於我們對未來業績的信念、假設和預期，並考慮了我們目前掌握的所有信息。前瞻性陳述涉及風險和不確定性，我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。這些前瞻性陳述和我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，您在投資我們公司之前應該考慮這些風險和不確定因素。這些風險在標題為“風險因素”的一節中有更詳細的描述。因此，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述的例子包括但不限於有關以下內容的陳述：

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我們不能向您保證，我們將實現我們預期或預期的結果或發展，或者即使實質上實現了，也不能保證它們將以我們預期的方式導致後果或影響我們或我們的運營。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述僅在本報告發布之日作出。除非法律另有要求，否則我們不承擔因新信息、未來事件或其他原因而公開更新或修改任何前瞻性陳述的義務。



此外，“我們相信”的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。



我們的神經變性研究項目得益於美國國立衞生研究院(NIH)的長期科學和財政支持。本年度報告的內容完全由我們負責，不一定代表NIH的任何官方觀點。



項目1.業務



概述



木薯科學公司是一家臨牀階段的生物技術公司。我們的任務是檢測和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。我們的新科學基於穩定-但不是去除-大腦中的一種關鍵蛋白質。



在過去的10年裏，我們將最先進的技術與神經生物學的新見解相結合，為阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病開發了新的解決方案。我們的戰略是利用我們獨特的科學/臨牀平臺，開發一流的治療阿爾茨海默氏症等神經退行性疾病的計劃。



我們目前有兩個臨牀階段的生物製藥資產正在開發中：





我們治療阿爾茨海默病的科學方法尋求同時改善神經退行性變和神經炎症。我們相信，我們改善大腦多種重要功能的能力代表了一種解決阿爾茨海默氏症的新的、不同的和關鍵的方法。



我們的主要候選治療產品Simufilam是一種專利小分子(口服)藥物。Simufilam針對的是阿爾茨海默病患者大腦中一種名為細絲A(FLNA)的蛋白質的改變形式。已發表的研究表明，改變形式的FLNA會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。



我們相信Simufilam通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而對抗改變的FLNA的下游毒性效應。我們已經生成併發布了實驗和臨牀

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使用Simufilam改善大腦健康的證據。重要的是，西莫菲蘭並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。由於Simufilam有一個獨特的作用機制，我們認為它的潛在治療效果可能與其他旨在治療神經變性的候選治療藥物相加或協同。



Simufilam已經在疾病的動物模型中證明瞭多種有益的效果，包括使神經傳遞正常化，減少神經炎症，抑制神經退行性變，恢復記憶和認知。



2019年，我們在NIH下屬的國家老齡研究所(National Institute on Aging，NIA)的大力支持下，在美國完成了一項小型、首例住院、臨牀概念驗證、開放標籤的Simufilam 2a期研究。西莫非侖治療28天可顯著改善阿爾茨海默病病理、神經變性和神經炎症的關鍵生物標誌物(p )



2020年9月，我們宣佈了使用Simufilam治療阿爾茨海默病的2b期研究的最終結果。在這項由美國國立衞生研究院資助的臨牀研究中，阿爾茨海默病患者每天服用50毫克或100毫克的西莫非侖，連續28天，顯示出統計學意義(p )。



2020年3月，我們啟動了一項長期開放標籤延伸研究，以評估西莫非在阿爾茨海默病患者中的應用。這項開放標籤、多中心的推廣研究旨在監測Simufilam 100 mg每日兩次的長期安全性和耐受性，持續12個月或更長時間。這項研究最初的目標是招募大約100名輕到中度阿爾茨海默病患者，到2021年2月，增加到大約150名患者。本研究使用阿爾茨海默病評估量表-認知子量表(ADAS-Cog-11)評估痴呆症的認知症狀，並使用神經精神病學問卷(NPI)評估痴呆症相關行為的存在和嚴重程度。這兩種量表都是阿爾茨海默病試驗中廣泛使用的臨牀工具。



2021年2月2日，我們宣佈了我們的Simufilam開放標籤研究的兩個預先計劃的中期分析中的第一個分析結果。第一個中期分析總結了登記中點的臨牀數據，即前50名完成至少6個月藥物治療的患者。經過6個月的西莫菲侖治療後，患者的認知和行為得分都有所改善，沒有安全問題。西穆菲拉姆治療6個月後，ADAS-Cog11的認知得分提高了1.6分，從基線到第6個月的平均改善幅度為10%。在這些患者中，Simufilam還改善了與痴呆症相關的行為，如焦慮、妄想和激越，在神經精神病學量表上提高了1.3分，從基線到第6個月的平均改善幅度為29%。



根據中期結果和阿爾茨海默氏症患者及其照顧者的入站需求，我們宣佈對開放標籤計劃進行重大更改，包括將註冊目標增加至多50名患者，總目標約為150名患者。截至2021年2月，這項研究已經招募了大約80名患者。



我們預計在2021年年中左右宣佈我們的開放標籤研究的第二次計劃中的安全性和認知性中期分析的結果。第二項中期分析旨在總結前50名完成至少12個月開放標籤藥物治療的患者的臨牀數據。



2021年2月22日，我們宣佈成功完成了與FDA關於Simufilam的第二階段末期(EOP2)會議。EOP2官方會議紀要顯示，我們和FDA就關鍵的第三階段臨牀計劃的關鍵要素達成一致，以支持新藥申請(NDA)申請治療阿爾茨海默病的西莫菲蘭(Simufilam)。我們相信，在EOP2會議期間達成的協議為推進Simufilam進入第三階段的研究指明瞭前進的道路。我們希望在2021年下半年啟動一項治療阿爾茨海默氏病的關鍵的3期項目，使用西莫菲蘭治療阿爾茨海默病。



我們的診斷工作名為SavaDx，是一個早期項目，重點是從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病的存在，可能是在臨牀症狀明顯出現之前幾年。我們正在開發SavaDx作為一種快速、準確和定量的基於血液的調查生物標誌物/診斷工具，用於檢測和監測阿爾茨海默病。其目標是使阿爾茨海默氏症的檢測變得像驗血一樣簡單。我們希望在2021年啟動SavaDx的驗證/疾病特異性研究。



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關於阿爾茨海默病



阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病，影響認知、功能和行為。目前還沒有治療這種疾病的藥物療法。因此，隨着時間的推移，阿爾茨海默氏症患者的認知能力總是會繼續下降。



根據慈善組織阿爾茨海默病國際組織的數據，截至2020年，全球約有5000萬痴呆症患者，預計到2050年，這一數字將增加到1.5億，全球痴呆症的年成本現在超過1萬億美元。



我們的科學方法不同



在過去的十年裏，我們開發了一種新的、有前途的科學方法來治療和診斷神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。重要的是，我們不尋求清除大腦中的澱粉樣蛋白。相反，我們尋求穩定大腦中一種具有許多下游影響的關鍵蛋白質。



我們的科學方法是通過靶向一種名為FLNA的改變形式的支架蛋白來治療神經退行性變。通過多年的基礎研究，我們和我們的學術合作者確定FLNA是阿爾茨海默氏症大腦中的一種結構改變的蛋白質。我們已經證明，改變形式的FLNA在阿爾茨海默病患者的大腦中普遍存在，而在健康對照組的大腦中檢測不到。



我們利用分子生物化學、生物信息學和成像方面的科學洞察力和先進技術，闡明瞭這種蛋白質功能障礙。通過這項工作，我們已經產生了實驗證據，證明改變的FLNA在阿爾茨海默病中起着關鍵作用。我們設計了一系列高親和力的小分子來靶向這種結構改變的蛋白質，並恢復其正常的形狀和功能。這個小分子家族，包括我們的主要治療候選藥物Simufilam，是由我們的學術合作者自行設計和表徵的。



我們的主要候選治療產品Simufilam是一種具有新作用機制的小分子(口服)藥物。Simufilam的目標是改變FLNA，這是我們尋求穩定的大腦蛋白(Simufilam不會與健康、正常的FLNA結合)。重要的是，由於Simufilam有獨特的作用機制，我們認為它的潛在治療效果可能與其他旨在治療神經退行性變的候選治療藥物相加或協同。



考慮到生物製藥行業在阿爾茨海默氏症研究方面具有挑戰性的記錄，我們認為迫切需要考慮更新的和創新的方法來對抗這種疾病。我們相信，我們的科學方法可能會拓寬這種複雜疾病的可能治療方法的範圍。



我們的科學是基於穩定大腦中的一種關鍵蛋白質



蛋白質對細胞功能至關重要，因為它們幾乎參與了每一個生物過程。如果蛋白質功能受損，其健康後果可能是毀滅性的。醫學上的技術進步和生活方式的改善正在延長我們的壽命。但隨着年齡的增長，基因突變和其他因素共同對健康細胞不利，導致蛋白質發生變化。有時細胞可以去除改變過的蛋白質。然而，當疾病改變了關鍵蛋白質的形狀和功能時，多個下游過程就會受到損害。在許多臨牀情況下，蛋白質結構發生改變，損害細胞、組織和器官的正常功能，從而導致疾病。相反，將改變的蛋白質恢復到健康狀態--稱為蛋白穩定--在臨牀醫學中是一種被廣泛接受的治療策略。



100多年來，科學家將各種神經退行性疾病歸因於蛋白質的錯誤摺疊並導致其病理性。在阿爾茨海默病中，某些蛋白質，如澱粉樣蛋白和tau蛋白，會失去正常的形狀和功能。這種錯誤摺疊的蛋白質可以分解或聚集成團塊，並在大腦中形成斑塊。神經元突觸的破壞，神經細胞的加速死亡，以及大腦支持細胞的功能障礙，都被廣泛認為是蛋白質錯誤摺疊的直接後果。



FLNA是一種廣泛存在於全身的支架蛋白。一個健康的支架蛋白將多種蛋白質結合在一起，啟動它們之間的相互作用。然而，在阿爾茨海默病患者的大腦中發現了一種改變形式的FLNA蛋白。我們的實驗證據表明，改變的FLNA蛋白通過擾亂神經元的正常功能，導致神經退化和腦部炎症，從而導致阿爾茨海默病。我們的候選產品simufilam旨在對抗

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改變和毒性形式的FLNA在大腦中，從而恢復這一關鍵蛋白質的正常功能。我們的新科學基於穩定-但不是去除-大腦中的一種關鍵蛋白質。



一藥多效



我們的主要候選治療藥物Simufilam以非常高的(毫微摩爾)親和力與改變後的FLNA結合。這種藥物效應恢復了FLNA的正常形狀和關鍵大腦受體的正常功能，包括：α-7煙鹼型乙酰膽鹼受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和胰島素受體。這些受體在腦細胞存活、認知和記憶中起着關鍵作用。



在動物模型中，西莫非侖治療導致大腦健康顯著改善，如澱粉樣蛋白和tau沉積減少，受體信號增強，學習和記憶改善。此外，西莫非侖還有另一個有益的治療效果，可以顯著降低大腦中的炎性細胞因子。在疾病的動物模型中，西莫非侖治療大大降低了IL-6的水平，並將TNF-α和IL-1β的水平分別抑制了86%和80%，表明了強大的抗神經炎作用。



通過恢復多個受體的功能併發揮強大的抗炎作用，我們相信我們的方法有可能減緩患者的神經退化進程。因此，我們設計了Simufilam來減緩甚至可能逆轉腦細胞的退化。



2019年，由美國國立衞生研究院資助的一項2a期小型首發臨牀概念驗證研究顯示，28天的西莫非開放治療顯著改善了阿爾茨海默病病理、神經炎症和神經變性的關鍵生物標記物(p



2020年3月，我們完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲的2b期研究，研究對象為64名輕度至中度阿爾茨海默病患者，年齡50-85歲，MMSE評分16-26分。研究參與者接受100毫克、50毫克或與之匹配的安慰劑，每天兩次，連續28天。這項研究主要由美國國立衞生研究院授予的研究經費資助。



2020年9月，我們為2b階段研究報告了積極的最終研究結果。藥物安全，耐受性良好。Simufilam顯著(P



據我們所知，沒有一種競爭的候選藥物能夠減少阿爾茨海默病患者的整個疾病生物標誌物。因此，在我們的2a期和2b期研究中產生的腦脊液生物標誌物數據可能無法直接與我們的競爭對手產生的臨牀結果相比較。



2021年2月2日，我們宣佈了我們的Simufilam開放標籤研究的預先計劃的中期分析結果。這第一個中期分析總結了登記中點的臨牀數據，也就是前50名完成至少6個月藥物治療的患者。經過6個月的西莫菲侖治療後，患者的認知和行為得分都有所改善，沒有安全問題。西穆菲拉姆治療6個月後，ADAS-Cog11的認知得分提高了1.6分，從基線到第6個月的平均改善幅度為10%。在這些患者中，Simufilam還改善了與痴呆症相關的行為，如焦慮、妄想和激越，在神經精神病學量表上提高了1.3分，從基線到第6個月的平均改善幅度為29%。



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我們預計在2021年年中公佈這項研究的第二次計劃中的安全性和認知度中期分析的結果。



基於積極的臨牀結果和來自臨牀站點、患者及其照顧者的入站需求，我們擴大了正在進行的Simufilam開放標籤研究的規模。2020年2月，我們增加了多達50名輕中度阿爾茨海默病患者的目標登記人數，總目標登記人數多達150人。



我們還計劃在阿爾茨海默病患者中啟動一項為期6個月的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，這些患者使用Simufilam進行至少一年的開放標籤治療。這是一項認知維持研究(CMS)，在這項研究中，完成一年開放標籤治療的患者隨後將被隨機(1：1)服用西莫非侖或安慰劑，為期6個月。CMS的設計目的是比較西莫菲蘭對繼續接受藥物治療的患者和停止藥物治療的患者的認知和行為的影響。出於倫理和其他原因，成功完成6個月CMS的患者將可以選擇接受開放標籤的Simufilam。



我們的科學發表在多個同行評審的期刊上。此外，我們的研究還得到了美國國立衞生研究院多項研究撥款的支持。每一筆贈款都是由該領域的外部專家小組對我們的科學和技術價值方法進行深入的同行評審後頒發的。來自NIH的強有力的長期支持使我們能夠將我們的兩種神經變性候選產品Simufilam和SavaDx推進到臨牀開發中。



阿爾茨海默病概述



阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病，影響認知、功能和行為。目前還沒有治療這種疾病的藥物療法。根據慈善組織阿爾茨海默病國際(阿爾茨海默病國際)的數據，截至2020年，全球約有5000萬痴呆症患者，預計到2050年，這一數字將增加到1.5億，全球痴呆症的年成本現在超過1萬億美元。根據非營利組織阿爾茨海默氏症協會的數據，從現在到2050年，美國阿爾茨海默氏症的發病率預計將增加近兩倍。如果發生這種情況，阿爾茨海默氏症有可能對國民經濟造成重大的財政消耗。



目前市場上銷售的治療阿爾茨海默病的藥物療效有限



目前還沒有治療阿爾茨海默病的藥物療法。自2003年以來，FDA就沒有批准過任何治療阿爾茨海默病的新藥。大型生物製藥公司Biogen，Inc.目前正在尋求FDA批准一種名為aducanumab的研究藥物，用於治療阿爾茨海默病。



目前市場上銷售的藥物療法只專注於治療症狀，主要用於輕到中度阿爾茨海默病患者。在診斷時，患者開始服用一類名為膽鹼酯酶抑制劑的藥物。阿爾茨海默氏症患者的大腦中一種叫做乙酰膽鹼的神經遞質水平很低。膽鹼酯酶抑制劑可以阻止大腦中一種叫做乙酰膽鹼酯酶的酶分解乙酰膽鹼。目前市場上銷售的膽鹼酯酶抑制劑包括多奈哌齊(衞材股份有限公司和輝瑞公司以Aricept®銷售)、利瓦斯明(由諾華股份公司以Exelon®銷售)和加蘭他明(由Janssen製藥公司以Razadyne®銷售)。膽鹼酯酶抑制劑可能會使一些患者受益幾個月，之後靶向大腦受體就會脱敏，藥物效果就會喪失。據我們所知，沒有一種治療阿爾茨海默氏症的藥物能夠在幾個月後穩定患者的認知，更不用説恢復喪失的認知了。



Simufilam是我們治療阿爾茨海默病的專利藥物。



我們已經生成並發表了通過使用我們的主要候選治療產品Simufilam恢復改變的FLNA來改善大腦健康的實驗證據。Simufilam是一種專利小分子藥物，代表了治療神經退行性變的一種全新的科學方法。已發表的研究表明，Simufilam針對的是一種名為FLNA的蛋白質的改變形式，這種蛋白質普遍存在於阿爾茨海默氏症的大腦中。FLNA的改變會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。我們相信，我們的候選藥物Simufilam可以通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而對抗改變的FLNA的下游毒性效應。重要的是，西莫菲蘭並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。以下是Simufilam藥物開發計劃的概要介紹。



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向FDA提交IND



在過去十年中，我們成功地進行了基礎研究、體外研究和臨牀前研究，以支持向FDA提交Simufilam的調查性新藥(IND)，包括圍繞安全藥理學、毒理學、遺傳毒性和生物分析方法的必要研究。2017年，我們向FDA提交了Simufilam的IND申請。



1期研究中的西莫非侖臨牀安全性



在FDA於2017年接受我們的IND後，我們研究了西莫非蘭在健康人體志願者中的安全性、劑量和藥動學特徵。我們的第一個人類第一階段研究的設計是基於監管反饋、臨牀和科學基礎以及之前進行的臨牀前和體外研究的觀察結果。



在一項第一階段研究中，在美國一個地點的24名健康人體志願者中評估了西莫非蘭的安全性、耐受性和藥代動力學。研究對象單次口服50毫克、100毫克或200毫克的西莫非侖。所有受試者對藥物的耐受性良好。重要的是，Simufilam沒有顯示與治療相關的不良反應，也沒有劑量限制的安全發現。藥代動力學測定表明，西莫非侖這種小分子藥物吸收迅速。在50到200毫克的全劑量範圍內觀察到劑量比例。這項一期研究的結果於2017年在第十屆阿爾茨海默病臨牀研究國際會議上公佈。



PTI-125平均血藥濃度(ng/mL)0 500 100 1500 0 4 8 12 16 g 200 mg時間(

考慮到在第一階段研究中沒有對健康成年人產生任何可觀察到的劑量限制效應，強大的科學基礎，以及多項同行評議的出版物和研究撥款獎勵，我們相信這項計劃證明瞭在阿爾茨海默病中開發Simufilam的有利的原則證據。



Simufilam第二期臨牀開發計劃



2018年，我們與外部科學顧問和醫學專家合作，制定了一項戰略臨牀計劃，將Simufilam推進到全面的第二階段臨牀開發計劃。我們的Simufilam第二階段計劃的總體目標是對該候選藥物在阿爾茨海默病患者中的安全性、耐受性和生物活性進行初步評估。我們相信，有意義的第二階段數據現在使我們能夠設計和實施Simufilam的大規模第三階段療效計劃，還可能使我們能夠尋求與製藥或生物技術公司的一個或多個戰略合作。



2a期臨牀研究



2019年，我們在美國完成了首次住院的Simufilam臨牀概念驗證研究。我們的2a期是一項關於Simufilam的開放標籤、多中心、安全性和藥代動力學研究。13(13)名年齡在50-85歲的輕中度阿爾茨海默病患者每天兩次口服100毫克西莫非，共28天。阿爾茨海默病的診斷是通過簡易智力狀態檢查≥16和≤24和腦脊液T-tau/Aβ來確認的₄₂ Ratio≥為0.30.安全性通過心電圖、臨牀實驗室、不良事件監測和體格檢查進行評估。腦脊液是在開始給藥前和連續給藥28天后從患者身上提取的。然後對腦脊液樣本進行阿爾茨海默病病理生物標誌物(T-tau、P-tau、A-β)的分析₄₂神經退行性變(NFL、神經顆粒素)；神經炎症(YKL-40、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α)。一位諮詢生物統計學家對該數據集進行了獨立分析。



我們2a期研究的一個關鍵目標是測量大腦中腦脊液生物標記物的水平。本研究的主要結果包括(圖1)：



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圖1：在2a期研究中，Simufilam治療降低了阿爾茨海默病患者腦脊液生物標記物的水平。







神經顆粒素*nfl*T-tau+P-tau181*YKL40*IL-6*IL-1β*TNFα+-32%-22%-20%-34%-9%-14%-11%-5%



圖1：ELISA測定的腦脊液生物標記物與基線的百分比變化。阿爾茨海默病患者的8個腦脊液生物標記物在西莫菲侖治療後顯著降低。*p

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此外，在我們的2a期研究中，每個患者和每個單獨的生物標記物測量的視覺線條圖(也稱為意大利麪條圖)顯示，所有患者對西莫菲侖治療都有生物標記物反應(圖2)。



圖2：2a期研究中患者對西莫非侖治療的反應。CSF數據以pg/mL為單位繪製。



0 200 400 600 800 1000 1200神經顆粒素0 100 200 300 400 500 600 700 800神經絲輕鏈0 2 4 6 8 10 12磷酸(T181)



0 100 200 300 400 500總tau篩選日28 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 A42篩選日28 0 10 20 30 40 50 60 80 90 YKL40篩選日28 0 5 10 15 20 25 IL-6篩選日28 0 10 20 30 40 40 50 60 IL-1篩選日28 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 TNF篩選日28

圖2.每個意大利麪曲線圖顯示了每個患者和每個生物標誌物從基線到第28天的變化。



與10多年的基礎研究和臨牀前數據一致，我們認為我們的2a期研究顯示了西莫菲侖的作用機制和藥物靶標結合的臨牀證據，包括：



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2019年12月，我們在加利福尼亞州聖地亞哥舉行的第12屆阿爾茨海默病臨牀試驗國際會議(CTAD 2019)上提交了我們2a期研究的數據，這是一次面向醫學和科學界的會議。我們的2a階段演示文稿被CTAD 2019年選為晚間口頭交流。



2020年2月，我們的2a期研究發表在《預防阿爾茨海默病雜誌》(JPAD)上，這是一本面向研究界的技術期刊。這本同行評議的出版物強調了阿爾茨海默病病理的生物標記物(P-tau、Total tau和Aβ₄₂)、神經退行性變(神經營養因子和神經顆粒素)和神經炎症(YKL-40、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α)在治療28天后顯著改善。



2020年7月15日，我們在阿爾茨海默病生物標記物峯會上公佈了額外的2a期臨牀結果，這是一個虛擬的科學會議。除了顯示我們的研究診斷產品候選產品SavaDx可以區分阿爾茨海默病患者並對其進行分層外，本次演示還為靶向參與和Simufilam的治療效果提供了直接證據。提出靶點接觸的證據是藥物研究中至關重要的一步，因為它顯示候選藥物與細胞中預期的作用位點結合，並確認治療效果是由藥物擊中靶點引起的。



這項小型2a期研究沒有評估認知和功能。然而，獨立的研究表明，高水平的腦脊液生物標誌物P-tau和總tau/Aβ₄₂在廣泛的記憶力和注意力測試中，這一比例與較差的表現相關。相反，我們認為降低一組腦脊液疾病生物標誌物可能使患者受益。



2b期臨牀研究



2020年3月，我們宣佈完成了一項關於Simufilam的雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心臨牀研究。64例輕至中度阿爾茨海默病患者，年齡50-85歲，隨機分為100 mg或50 mg口服西莫非侖或與之匹配的安慰劑(1：1：1)。每天治療兩次，共28天。九個美國研究網站招募了患者。MMSE≥16和≤26以及腦脊液T-tau/Aβ證實了臨牀診斷₄₂Ratio≥為0.28.安全性通過心電圖、臨牀實驗室、不良事件監測和體格檢查進行評估。這項研究主要由美國國立衞生研究院授予的研究經費資助。



2020年5月，我們宣佈一家我們之前沒有工作經驗的外部實驗室對我們2b期研究中的腦脊液樣本進行了初步生物分析。最初生物分析的數據集顯示出不自然的高變異性和其他問題，例如28天內生物標記物水平的變化之間沒有相關性，即使在安慰劑組中也是如此，以及同一患者中不同的疾病生物標記物朝着相反的方向移動。重要的是，我們後來觀察到血漿和腦脊液中西莫非侖水平之間沒有統計相關性，進一步表明分析是無效的。總體而言，我們認為最初生物分析的數據可以被解釋為異常的，極不可能的。由於其有效性受到質疑，最初的生物分析沒有什麼用處。後備的腦脊液樣本隨後被送到第二個外部實驗室進行生物分析。所有生物分析都是在盲目條件下進行的，以消除任何偏差的可能性。



2020年9月14日，我們報告了最終的陽性2b期臨牀研究結果。在這項研究中，藥物是安全的，耐受性良好。Simufilam顯著(P



第13屆阿爾茨海默病臨牀試驗國際會議(CTAD 2020)選擇了Simufilam的2b期結果作為最新的口頭報告，該會議實際上於2020年11月4日至7日舉行。CTAD 2020科學委員會成員根據醫學和科學意義、數據質量和方法論選擇最新的研究摘要進行口頭陳述。

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在阿爾茨海默病患者中，用一種藥物從不同的生物途徑改善多個生物標誌物的能力以前從未顯示過。2b期研究結果預計將在未來的同行評議出版物上發表。



2b期臨牀研究旨在評估西莫菲侖對阿爾茨海默病生物標誌物的安全性、耐受性和藥物效應。主要終點是從基線到第28天阿爾茨海默病生物標誌物的改善。腦脊液是在開始給藥前和連續給藥28天后從患者身上提取的。然後對腦脊液樣本進行阿爾茨海默病病理生物標誌物(T-tau、P-tau、A-β)的分析₄₂)；神經變性(NFL，神經顆粒)；神經炎症(YKL-40，IL-6，sTREM2，HMGB1)和血腦屏障完整性(IgG，白蛋白)。一位諮詢生物統計學家對該數據集進行了獨立分析。



這項研究的另一個目標是測量藥物對認知的影響。患者在基線時進行測試，並在第28天再次進行測試。情景記憶和空間工作記憶的變化在Cantab上進行了評估，Cantab是一組經過驗證的、基於計算機的測試。Cantab旨在測量認知技能，而不考慮受試者的語言技能、速度、性別或教育程度。



關鍵生物標誌物結果包括以下內容(所有p值與安慰劑相比)(圖3)：













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治療組白蛋白比率變化





圖3：在2b期研究中，Simufilam改善了阿爾茨海默氏症患者的腦脊液生物標誌物水平。





將基線更改為第28天-55%-45%-35%-25%-15%-5%5%15%25%A42 T-tau P-tau181 NFL YKL-40 IL-6 sTREM2 HMGB1白蛋白IgG安慰劑50 mg 100 mg+p

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圖4.研究響應率，定義為服用西莫非侖的研究參與者在生物標誌物方面有改善的比例。



腦脊液生物市場Tau/p-Tau生物標記物應答率98%神經炎症生物標記物98%神經變性生物標記物98%血腦屏障完整性生物標記物95%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%



關鍵認知結果。由於研究規模的限制(N=64)，只能觀察到方向性趨勢。(圖5)：





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圖5.情景記憶和空間工作記憶的改進





錯誤基線變化至第28天-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.0 0.0安慰劑-1.5 50 mg-5.7 100 mg-4.5 37%效果大小2%效果大小-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.5 0.0安慰劑-0.41 50 mg-1.65 100 mg-3.33



圖6.認知能力的改善與腦脊液P-tau181的減少最相關(統計學R2=0.5)。





認知/生物標誌物相關性(R2)1 YKL NFL T-tau白蛋白II-6 P-tau181 0.30 0.36 0.37 0.37 0.41 0.48

開放標籤延伸臨牀研究



2020年3月，我們宣佈啟動一項開放標籤延伸研究，以評估西莫非在阿爾茨海默病患者中的應用。這項開放標籤、多中心、推廣研究的目的是監測SIMUFILAM的長期安全性和耐受性，每天兩次100毫克，持續12個月。這項研究的目標登記對象是大約150名輕到中度阿爾茨海默病患者，其中包括先前西莫菲侖研究中的患者。



ADAS-Cog-11正用於評估參與開放標籤研究的患者的痴呆症認知症狀。NPI正用於評估阿爾茨海默氏症相關行為的存在和嚴重程度。

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2021年2月2日，我們宣佈了我們的Simufilam開放標籤研究的兩個預先計劃的中期分析中的第一個結果。第一項中期分析總結了登記中點的臨牀數據，即前50名完成至少6個月藥物治療的患者。經過6個月的西莫菲侖治療後，患者的認知和行為得分都有所改善，沒有安全問題。在這項研究中，6個月的Simufilam治療使ADAS-Cog11的認知得分提高了1.6分，從基線到第6個月平均提高了10%。在這些患者中，Simufilam還改善了與痴呆症相關的行為，如焦慮、妄想和激越，在神經精神病學量表上提高了1.3分，從基線到第6個月平均改善了29%。在中期分析中，Simufilam的安全性與之前的人類研究一致。沒有發生與藥物有關的嚴重不良反應。不良反應輕微且短暫。根據這些結果和其他因素，我們宣佈對開放標籤研究的設計進行重大調整，包括將招生目標提高50%，並對研究設計進行其他潛在的增強。截至2021年2月，這項研究約有80名患者入選。



2021年2月8日，我們宣佈對我們的用於阿爾茨海默病的Simufilam開放標籤計劃進行額外的修改。我們計劃在阿爾茨海默病患者中啟動一項為期6個月的雙盲、隨機、安慰劑對照研究，這些患者使用西莫菲侖進行至少一年的開放標籤治療。這是一項認知維持研究(CMS)，在這項研究中，完成一年開放標籤治療的患者隨後將被隨機(1：1)服用西莫非侖或安慰劑，為期6個月。CMS的設計目的是比較西莫菲蘭對繼續接受藥物治療的患者和停止藥物治療的患者的認知和行為的影響。



圖7.認知維護研究設計



Screen正在進行的開放標籤研究Simufilam 100 mg Bid(n=150)12個月認知研究完成隨機化1：1認知維持研究雙盲、隨機、安慰劑對照研究Simufilam 100 mg Bid安慰劑月6認知研究完成Open-lab治療Simufilam 100 mg Bid月0個月12個月0個月



我們預計在大約50名患者完成至少12個月的藥物治療後，於2021年年中公佈這項研究的第二次安全性和認知性中期分析的結果。據我們所知，沒有一種治療阿爾茨海默氏症的藥物能夠在幾個月後穩定患者的認知，更不用説恢復喪失的認知了。



三期臨牀策略



我們於2021年1月與FDA舉行了2期末期(EOP2)會議。EOP2會議是一個關鍵的管理里程碑，以確保在第三階段臨牀計劃期間將產生有意義的數據。我們EOP2會議的目標是就擬議的第三階段臨牀計劃和協議達成一致，並確定圍繞安全性、產品開發或製造的未完成要求，或支持505(B)(1)NDA提交和營銷批准用於治療輕至中度阿爾茨海默病的Simufilam的法定要求所需的任何其他信息。



FDA於2021年2月發佈了EOP2官方會議紀要。我們認為，這表明FDA和公司就關鍵的第三階段臨牀計劃的關鍵要素達成一致，以支持新藥申請(NDA)申請治療阿爾茨海默病的Simufilam。EOP2會議期間達成的協議為推動Simufilam進入關鍵的第三階段計劃指明瞭前進道路，我們計劃在2021年下半年啟動該計劃。



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EOP2官方會議紀要還表明，一致認為使用單獨的臨牀量表評估認知(ADAS-COG1)和功能(ADCS-ADL2)是合適的共同主要療效終點。結合認知和功能的臨牀量表，如iADRS3，是次要療效終點。



我們的關鍵3期臨牀計劃由兩項雙盲、隨機、安慰劑對照研究組成，每項研究如下所述。



我們的第一期3期研究旨在評估西莫菲侖對阿爾茨海默病的改善作用。目標是證明與安慰劑相比，接受西莫非侖治療的受試者認知和健康功能下降的速度較慢。



第一階段3研究的詳細信息包括：





我們的第二階段3研究旨在評估阿爾茨海默病的症狀改善情況。其目的是證明與安慰劑相比，接受西莫非侖治療的受試者的認知和健康功能得到了改善。



第二階段3研究的詳細信息包括：



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1 ADAS-Cog=阿爾茨海默病評估量表-認知分量表，一種認知測量

2ADCS-ADL=阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動，健康功能的衡量標準

3 iADRS=綜合阿爾茨海默病評定量表，是認知和健康功能的綜合衡量標準

4神經精神病量表(NPI)

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圖8.第三階段程序設計





FDA為我們提供了進一步的靈活性，同意審查兩個階段3研究的每個方案的最終版本，併為每個階段3研究進行特殊方案評估(SPA)。SPA是一個正式的監管程序，用於確認第三階段研究方案的某些關鍵細節，如統計分析，符合FDA的批准標準。



SavaDx



我們的診斷工作名為SavaDx，是一個早期項目，專注於從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病，可能是在臨牀症狀顯露之前幾年。SavaDx是一款早期候選產品，其目標是讓阿爾茨海默病的檢測變得像驗血一樣簡單。我們正在開發SavaDx作為一種快速、準確和定量的血液生物標誌物/診斷工具，用於檢測和監測阿爾茨海默病。如果成功，我們相信SavaDx有可能使過時的、更具侵入性的方法用於診斷阿爾茨海默病。



在過去的十年中，我們發現FLNA改變是阿爾茨海默病患者大腦病理的一個顯著特徵。我們相信，SavaDx是一種複雜而獨特的細絲素A(FLNA)檢測系統，可以揭示疾病的早期痕跡，甚至可能在記憶力喪失等疾病症狀明顯出現之前就揭示出來。



2017年9月，我們宣佈美國國立衞生研究院(NIH)為SavaDx提供180萬美元的研究撥款。美國國立衞生研究院在對SavaDx技術的科學和技術價值進行了保密、深入的評估後，授予了我們這項研究經費。這一具有技術里程碑意義的授予使我們能夠與該領域的領導者合作，收集開發基於血液的阿爾茨海默病診斷所需的臨牀樣本。



診斷測試通常測量一個或多個生物標誌物，這些生物標誌物是疾病的生物學指標。需要對疾病生物學有深入的瞭解，才能確定和制定診斷方法。有效的診斷具有一定的基線特徵，可用於臨牀實踐。它必須檢測病人的疾病，反之，不能檢測健康受試者的疾病；而且最好是定量的，給出一些疾病的嚴重程度或階段的指示。總體而言，選擇性地檢測疾病指示器的能力對於提供診斷信息(即，檢測疾病)或預測信息(即，預測疾病或其未來進程)是有用的。



目前，診斷阿爾茨海默病最確定的方法是通過死後屍檢，這並不是特別有幫助。在阿爾茨海默病過程中檢測的方法可能是昂貴的、侵入性的、主觀的、有風險的或不舒服的。重要的是，由於目前測試的費用和侵入性，大多數人直到表現出明顯的認知能力下降才接受測試。



目前診斷阿爾茨海默病的方法包括測量澱粉樣蛋白β(具體地説，Aβ₄₂)、腦脊液中總tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)水平；結構性神經成像技術，包括磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)；腦澱粉樣蛋白的正電子發射成像(PET)成像(AMYVID®)；以及一系列認知測試。通常，需要結合多項測試才能提供有效的診斷。當這些測試和技術一起使用時，所有的數據對於檢測阿爾茨海默病都是敏感和特異的。然而，在實踐中，這樣的測試和技術只有在出現明顯的記憶力受損症狀後才會使用。



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我們認為，阿爾茨海默病的血液診斷測試是非常有必要的。一種快速、簡單、廉價的檢測方法可能會在很多方面讓醫學界受益。好處可能包括更早地確認阿爾茨海默氏症的存在，那時生活方式的改變和潛在的治療可能會產生最大的影響，或者相反，在這樣的早期階段排除阿爾茨海默氏症的存在。其他潛在好處包括將阿爾茨海默氏病與其他導致痴呆的原因區分開來；幫助確定阿爾茨海默氏病的不同階段；選擇合適的患者並將其納入候選實驗產品的臨牀研究；以及更好地將患者的具體診斷與有針對性的治療相結合。



人們普遍認為，在阿爾茨海默病中，大腦的病變至少在臨牀症狀出現之前10-15年就會發生。這些“症狀前”變化包括大腦中某些錯誤摺疊或受損的蛋白質的沉積。我們使用SavaDx的長期目標是在臨牀症狀出現之前很久就識別出阿爾茨海默病患者。及早發現可能是任何干預措施在為時已晚之前停止-或者至少減緩-腦損傷的關鍵。重要的是，在出現明顯症狀之前對潛在的阿爾茨海默病進行非侵入性篩查可以作為一種一般的健康篩查，而不僅僅是對有家族病史的高危患者或已經表現出認知障礙的患者進行篩查。一旦找到了一種治療疾病的方法，及早發現很可能是至關重要的。及早發現和治療對於確定這樣一種改善疾病的療法可能也很關鍵，因為許多人認為阿爾茨海默病臨牀研究失敗的一個原因是，治療通常在病程中開始得太晚，無法產生任何影響。



此外，隨着時間的推移重複測量，SavaDx可能會提供認知能力下降或疾病進展的可能性。即使SavaDx沒有為阿爾茨海默病提供精確的數值臨界值，我們認為將SavaDx的數據納入神經退行性變，特別是阿爾茨海默病的整體診斷框架可能很重要。與任何疾病診斷一樣，一些人可能在臨牀症狀出現之前很久就接受了一種檢測阿爾茨海默病的方法，而另一些人可能更願意不知道-至少在找到治療方法之前是這樣。



SavaDx診斷開發計劃。



診斷開發在許多重要方面不同於藥物開發。因此，診斷開發需要在規劃、研究設計和研究執行方面有很大的不同。



診斷開發與藥物開發的一些不同之處包括：





SavaDx是尚未經過FDA審查的候選研究診斷產品。臨牀測試包括在有限範圍內採集血液樣本以驗證SavaDx。我們測試這類樣本的能力取決於多種因素，其中許多因素是我們無法控制的。例如，最佳樣品採集取決於樣品退化的風險、保存樣品的儲存要求、樣品儲存的成本以及實際與預測的化驗驗證時間。



在過去四年中，在NIH的資助下，我們已經進行了四輪這樣的早期驗證測試。在三項測試樣本的盲法研究中，SavaDx檢測到阿爾茨海默氏症患者和正常健康對照對象(N=232個測試樣本)之間的間隔超過10倍。在這三項概念驗證研究中，SavaDx顯示了幾乎100%的準確性和特異性。這三項研究使用了一種由外部供應商生產的研究級抗體。



對SavaDx進行的第四次盲法研究未能生成有意義的診斷數據。我們認為第四項研究使用了一種來自外部供應商的有問題的研究抗體。商業上可獲得的研究抗體可能存在某些技術缺陷，如不正確的驗證、批次之間的顯著差異或不一致的存儲，其中任何一種都可能危及研究和實驗的結果。出於這些原因，為了提高質量、可靠性和可用性的一致性，我們現在正在開發和驗證一種專有的、適用於SavaDx的抗體系統。美國國立衞生研究院正在為該項目的開發費用提供資金。這樣的技術活動正在進行中。

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SavaDx於2020年7月15日被選為阿爾茨海默病生物標誌物峯會的主旨演講，這是一個虛擬會議。阿爾茨海默病生物標記物峯會是一個科學論壇，致力於解決開發經過臨牀驗證的生物標記物來檢測阿爾茨海默病的挑戰。



根據我們對每個候選產品解決未滿足的臨牀需求、疾病負擔的嚴重性、市場潛力、增長潛力和其他因素的評估，我們正在優先開發用於治療阿爾茨海默病的Simufilam，而不是開發用於檢測阿爾茨海默病的SavaDx。我們預計在2021年啟動SavaDx的驗證/疾病特異性研究。



圍繞診斷方法的知識產權法律制度高度複雜和不確定。在美國，專利法院一直在努力定義現代診斷專利資格的明確方式。一般説來，涉及血液檢測結果與患者健康之間關係的簡單過程不符合專利要求，因為這種過程包含了“自然規律”。然而，不同法院的不同結果，包括聯邦巡迴法院、地區法院和專利審判和上訴委員會的裁決，繼續為確定診斷方法專利權利要求的資格創造了一個有時含糊或相互衝突的法律框架。因此，我們不能確定SavaDx如何適用於當前的美國法律框架，以獲得有效的專利主張。此外，關於診斷方法的聲明可能很難執行。我們目前沒有與SavaDx相關的專利或專利申請，在美國受商業祕密、技術訣竅和其他專有權利技術的保護。



將我們的科學擴展到其他適應症。



眾所周知，蛋白質錯誤摺疊發生在各種各樣的生物過程和疾病中。我們可以利用我們在神經退化方面的科學洞察力，以及生物化學、生物信息學和成像方面的先進工具，將我們的科學擴展到其他疾病。新的適應症和新藥開發方法可能會補充我們最初對阿爾茨海默病的關注。



臨牀前項目總是有遠見的，有時是創新的，而且往往具有很高的生物醫學潛力。然而，根據定義，這樣的項目是探索性的，也是有風險的。此外，大多數臨牀前項目由於科學或其他原因而失敗，無論這些項目投入了多少精力或資源。出於這些原因，我們通常不打算披露我們的臨牀前計劃，直到這些計劃成為我們候選產品的關鍵。



我們擁有我們的神經退化計劃的全球版權。



我們在美國和其他國家擁有知識產權，包括專利、專利申請、技術、商業祕密和專有技術。保護我們擁有或許可的專利、外觀設計、商標和其他專有權利對我們的成功和競爭地位至關重要。我們認為全面保護我們的專利和其他知識產權是有實質價值的，並採取行動保護這些權利不受侵犯。



我們尋求通過提交和起訴有關我們的技術和產品及其用途的美國和外國專利和專利申請等方法來保護我們的技術。我們專利戰略的重點是保護和維護我們的神經變性項目的技術知識產權。



Simufilam和SavaDx都是內部發現和設計的，我們的學術合作者在大約2008年至今的研究活動中確定了它們的特徵。我們擁有這些藥物資產和相關技術在全球範圍內的獨家權利，對任何第三方都沒有特許權使用費義務。我們關於Simufilam和將Simufilam用於阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的專利保護目前將持續到2033年，其中包括6項已頒發的專利以及相關的專利申請和申請。此外，我們還擁有西莫非蘭的專利保護，用於治療某些癌症，一直持續到2034年。我們目前沒有與SavaDx相關的專利或專利申請，在美國受商業祕密、技術訣竅和其他專有權利技術的保護。



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我們的開發團隊



我們的產品開發團隊由經驗豐富的專業人員領導，他們在藥物發現和開發方面擁有成熟的創新記錄，並擁有豐富的商業專業知識。



我們的創始人兼首席執行官雷米·巴比爾(Remi Barbier)擁有超過25年的生物製藥行業經驗，他領導的團隊負責開創多項藥物創新，包括濫用威懾藥物；多種止痛藥的臨牀開發；癌症的創新抗體計劃；以及神經科學和其他治療領域的其他計劃。在創立木薯科學公司(前身為疼痛治療公司)之前，他擔任過領導職務，並是四家生命科學公司的創始人或聯合創始人，其中三家現在已經上市。



我們的首席醫療官，醫學博士Nadav Friedmann PhD之前有八次FDA藥物批准，之前曾擔任Daiichi PharmPharmticals USA的首席執行官和強生生物技術研究中心的負責人。



James Kupiec醫學博士之前曾兩次獲得FDA的藥物批准，曾擔任輝瑞公司帕金森氏病全球臨牀副總裁和神經科學研究部門臨牀負責人，還曾在賽諾菲和Ciba-Geigy製藥公司擔任領導職務。



林賽·伯恩斯(Lindsay Burns)，神經科學博士、高級副總裁，在Neurex(被Elan製藥公司收購)和Abgenix(被安進公司收購)工作期間，致力於神經科學和其他治療領域的幾個候選產品的開發。



技術運營高級副總裁Michael Zamloot之前有四次FDA藥品審批，曾在Boehringer Mannheim(被羅氏診斷公司收購)、雅典娜神經科學公司(被Elan製藥公司收購)和Ciba-Geigy(被諾華公司收購)從事藥品運營和供應鏈管理工作。



George(Ben)Thornton博士，技術高級副總裁，曾領導強生公司的研發團隊，並在GeneMedicine和Apovia等生物技術初創公司將基礎科學轉化為臨牀應用。



我們的管理團隊得到了科學顧問的進一步支持，他們與我們一樣致力於推進阿爾茨海默病的新療法。為我們提供建議的業內頂尖專家包括：





我們的戰略



我們的目標是開發候選產品來診斷和治療神經退行性變，例如阿爾茨海默病。我們實現這一使命的業務戰略的關鍵要素包括：



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我們還與學術界和其他合作伙伴合作進行基礎研究和開發。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們的研發費用分別為310萬美元和160萬美元。這些金額是扣除從NIH收到的重大補償後的淨額。有關我們研發活動的更多詳細信息，請參閲項目7管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析。



比賽



藥物發現和開發行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品，如simufilam或SavaDx，都可能與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭。



從歷史上看，製藥業曾試圖通過開發藥物來治療阿爾茨海默病，方法是阻止β澱粉樣蛋白的合成，或移除或解聚β澱粉樣蛋白，最近又阻止大腦中另一種名為tau的蛋白質的合成。從本質上講，流行的學説認為澱粉樣蛋白必須從大腦中清除出去。這一被稱為澱粉樣蛋白假説的科學方法已經被我們的競爭對手在晚期臨牀研究中反覆測試，使用的是各種抗體骨架、表位、靶構象、生物標誌物和疾病的不同階段。雖然這種方法可能仍然有效，但迄今為止，澱粉樣蛋白假説未能對阿爾茨海默病患者產生明確的治療益處。阿爾茨海默氏症研究的最新競爭者專注於調節大腦中具有抗炎或其他特性的蛋白質，這一方法被稱為免疫療法。



相比之下，我們的科學方法尋求同時改善神經退行性變和神經炎症。我們相信，改善大腦的多種重要功能是解決阿爾茨海默氏症的一種新的、不同的、至關重要的方法。



不管科學方法如何，認知和功能的改善仍然是FDA批准治療阿爾茨海默病的新藥的關鍵標準，這是一個障礙，到目前為止，還沒有候選藥物獲得明確和令人信服的臨牀數據。



我們的競爭對手可能擁有更大的財力、成熟的市場地位、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學技術人員、建立臨牀研究場地和臨牀研究患者註冊，以及獲取或開發與我們的項目互補或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。



影響Simufilam和我們為解決神經退行性疾病而開發的任何其他候選產品成功的關鍵競爭因素(如果獲得批准)可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平、患者和醫生接受度以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。



我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA對其產品的批准。例如，大型生物製藥公司Biogen，Inc.目前正在美國尋求阿杜卡努單抗的監管批准。阿杜卡努單抗是一種專利研究候選藥物(人類單克隆抗體)，已被廣泛研究用於治療阿爾茨海默病。阿杜卡努單抗的安全性和有效性數據是複雜的，也是有爭議的。然而，阿杜卡努單抗可能成為自2003年以來第一個獲得FDA批准用於阿爾茨海默病患者的療法。



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近年來，我們觀察到全世界都在加緊努力，旨在開發基於血液的技術來檢測和監測阿爾茨海默氏病。影響SavaDx和我們開發的用於診斷神經變性的任何其他候選產品(如果獲得批准)成功的關鍵競爭因素可能是它們的準確性衡量標準，如特異性和敏感性，以及它們的便利性、患者接受度、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。我們在診斷領域的競爭對手是製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。儘管加大了研究力度，但該領域普遍受到缺乏重複性和如何將學術發現轉化為臨牀應用的不清楚道路的阻礙。



除了基於血液的檢測阿爾茨海默氏症的技術外，競爭對手還在研究使用新的追蹤劑和成像技術來繪製神經退化的過程。2012年，FDA批准了阿米維德®(Eli Lilly PharmPharmticals)，這是一種用於澱粉樣斑塊腦成像的放射性診斷劑。阿米維德可以排除阿爾茨海默氏症，但不能證實它的存在。也就是説，陰性掃描意味着斑塊很少或根本不存在；然而，陽性掃描並不一定表明阿爾茨海默病。此外，AMYVID不能用於阿爾茨海默病的分期，因為一些人在澱粉樣斑塊形成後需要數年時間才能表現出認知能力下降，而另一些人則在幾個月內迅速發展為晚期阿爾茨海默病。自2012年獲得批准以來，由於成本高、缺乏廣泛的報銷和需要專門的培訓，AMYVID的臨牀使用量不大。



製造



我們不擁有或租賃任何製造設施。我們將配方、製造和相關活動外包給第三方。在可預見的未來，我們將繼續依賴第三方對我們的候選產品進行一定的質量控制和保證測試、運輸或儲存。



我們目前依賴合同開發和製造組織(CDMO)生產我們用於臨牀前和臨牀研究的所有材料，並預計將繼續這樣做，併為我們可能開發的任何候選產品提供商業供應。我們目前已與多家CDMO建立了生產候選產品的合作關係。



我們相信我們的生產戰略已步入正軌，以確保第三階段計劃有充足的藥品供應，包括藥物物質(即活性成分)和藥物產品(即口服片劑)。2021年3月8日，我們與Evonik公司簽訂了一項協議，為Simufilam提供大規模、臨牀級的藥物物質。目標是確保全球藥品供應鏈的完整性，符合FDA標準。



我們相信，我們藥品的原材料很容易從可靠的來源獲得。我們沒有經歷過新冠肺炎導致的供應鏈中斷。



我們的供應商必須遵守FDA和其他政府機構執行的當前良好製造規範(CGMP)。我們的供應商受到監管機構的突擊檢查，包括FDA的審批前檢查，以確保他們嚴格遵守政府法規和標準。如果我們的藥品不符合政府法規和標準，我們的供應商可能會被迫停止生產、儲存、運輸或測試我們的藥品。



我們無法控制供應商是否遵守或不遵守影響我們藥品的眾多法規和標準。我們不能控制供應商的決定，這些決定影響他們繼續以可接受的條件供應我們的能力或意願，或者根本不能。



遠離止痛藥開發的戰略轉變



在大約2018年前，我們在神經科藥物開發方面的努力主要集中在止痛藥上。2018年末，我們宣佈了一項戰略轉變，從止痛藥轉向專注於神經變性。



政府規章



美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管

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診斷產品。通常，在新藥或診斷藥物可以上市之前，必須獲得大量的數據，證明其質量、安全性、有效性和/或特異性，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。



美國藥物開發



在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)對藥品進行監管。藥物和診斷也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告函、產品召回或市場撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨以及民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。



候選產品必須獲得FDA的批准，然後才能在美國商業化。藥品審批流程通常涉及以下內容：



支持NDA所需的數據在兩個不同的發展階段生成：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定未來任何候選產品的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。



臨牀前研究和IND



臨牀前開發階段通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。作為贊助商，我們必須將臨牀前研究的結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人類臨牀研究開始之前生效。



臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括CGCP關於安全性/毒理學研究的規定。IND贊助商必須將臨牀前試驗結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前測試，如長期毒性測試、生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會

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提交IND後繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對該計劃的任何方面提出了擔憂或問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。



臨牀研究



臨牀開發階段涉及根據CGCP要求(包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意)，在合格研究人員(通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，向健康志願者或患者使用研究產品。臨牀研究是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀研究均須由進行臨牀研究的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀研究的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀研究對象或他或她的法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀研究直到完成。對向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和已完成的臨牀研究結果也有規定。



希望在美國境外進行臨牀研究的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀研究。如果國外的臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀研究的數據，以支持NDA。如果研究是根據CGCP要求進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證數據，FDA可以接受不是根據IND進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究。2020年，我們沒有在美國以外進行任何臨牀研究。我們計劃於2021年在加拿大開展臨牀研究，未來可能會在美國以外進行更多臨牀研究。



美國的臨牀研究通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。



批准後研究(有時稱為4期臨牀研究)可以在最初的市場批准之後進行。這些研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀研究，作為批准NDA的條件。



除其他信息外，詳細説明臨牀研究結果的進度報告必須至少每年提交給FDA。必須向FDA提交書面安全報告和嚴重和意外不良事件的調查人員，或任何其他表明暴露於該藥物中的人存在重大風險的發現。



第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能無法在任何指定時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀研究，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀研究不是按照IRB的 進行的，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准

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要求或藥物是否與患者受到意想不到的嚴重傷害有關。此外，一些臨牀研究由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗中某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，此外，公司還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。



保密協議審核流程



臨牀研究完成後，將對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一種或多種指定用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀研究的結果隨後作為NDA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA是一個或多個指定適應症的藥物上市的批准請求，必須包含藥物純度和效力的安全性和有效性證明。應用可能包括臨牀前研究和臨牀研究的陰性和模稜兩可的結果，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀研究，旨在測試產品使用的安全性和有效性，也可能來自幾個替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥品可以在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。



根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的2021財年收費時間表(有效期至2021年9月30日)，需要臨牀數據的應用程序(如NDA)的使用費約為290萬美元。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的NDA不評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。



FDA在接受提交的所有NDA進行備案之前會對其進行審核，並且可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA進行備案。FDA必須在收到後60天內決定接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA的初步審查並回應申請人，自提交日期起有10個月的時間，從指定進行優先審查的新的分子實體NDA的提交日期起有6個月的時間。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求往往會延長審查過程。



在批准NDA之前，FDA可以對新產品的生產設施進行審批前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可能審核來自臨牀研究的數據，以確保符合CGCP要求。此外，FDA可能會將提出安全性或有效性難題的候選新產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀研究數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA評估NDA後，將出具批准信或完整回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明FDA對該申請的審查已經完成，該申請不能以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷。CRL可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗和/或其他與臨牀研究、臨牀前研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以重新提交NDA, 解決CRL中發現的所有缺陷，或撤回申請。即使提交了此類數據和信息，FDA也可能判定NDA不符合 的標準

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批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。



廣告和促銷



FDA和其他聯邦監管機構通過針對直接面向消費者的廣告的標準和法規、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等，對藥品的營銷和推廣進行密切監管。在獲得FDA批准之前，我們的候選產品都不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性相關的聲明。醫療保健提供者被允許開出用於“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准的用途，因此未在藥物標籤中描述--因為FDA不規範用藥行為。然而，FDA的法規對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制。如果不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，我們可能會受到FDA、美國司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。這可能會使我們受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及實質性限制我們推廣或分銷候選產品的方式的協議。



審批後要求



候選產品獲得監管批准後，通常會受到FDA廣泛而持續的監管，其中包括與藥品上市和註冊、記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、不良事件報告以及廣告、營銷和促銷限制相關的要求。



FDA批准保密協議後，需要報告不良事件並提交定期報告。FDA還可能要求進行上市後測試，即所謂的第四階段測試，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序經批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。註冊可能會導致FDA或這些州機構進行定期的公告或突擊檢查，在此期間，FDA會檢查生產設施，以評估cGMP的遵從性。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在最初的營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。此外，可能還會採取其他監管行動，其中包括警告信、扣押產品、禁令、對生產作業施加重大限制或暫停的同意法令、拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請、民事處罰和刑事起訴。



FDA可能要求進行批准後的臨牀研究，以幫助確保批准藥物的持續安全性或有效性。FDA還可能要求更改標籤，如果它意識到新的安全信息，它認為應該包括在藥物的標籤中。



哈奇-瓦克斯曼修正案



橙書列表



在通過保密協議為我們的候選產品尋求批准時，我們將被要求向FDA列出其權利要求涵蓋該藥品的每一項專利。一旦獲得監管部門的批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為“橙皮書”。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准縮寫NDA或ANDA。ANDA規定銷售的藥物產品具有與上市藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與上市藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製藥”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開具的處方進行替代。

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ANDA申請者必須就FDA橙皮書中列出的批准產品的任何專利向FDA提供某些證明。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利資料尚未提交；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將於某一特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人還可以選擇提交第VIII節聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是對列出的使用方法專利進行認證。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。



新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。ANDA申請也將在參考產品的橙皮書中列出的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准。



臨牀研究信息披露



FDA監管產品(包括藥品)的臨牀研究贊助商必須註冊並披露某些臨牀研究信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、臨牀研究地點和研究人員以及臨牀研究的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成臨牀研究後公佈某些關於其臨牀研究結果的信息。這些研究結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。



其他法規要求



我們可能受聯邦、州和地方環境法律法規的約束，包括《環境保護法》和《清潔空氣法》。儘管我們相信我們處理和處置受控材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料可能會發生意外污染或傷害。如果發生此類事件，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。



我們還可能受其他聯邦、州和地方法律的約束，包括《職業安全與健康法》、國家對技術轉讓的限制以及進出口和海關法規。我們運營的監管框架的任何部分都可能發生變化，這種變化可能會對我們目前和預期的運營產生負面影響。不遵守這些要求可能會導致監管審批、召回、禁令或民事或刑事制裁暫停等。



第三方付款人承保和報銷



如果我們的候選產品獲得批准，其商業成功在一定程度上將取決於聯邦、州和私人級別的第三方付款人是否提供保險和足夠的報銷。第三方付款人包括政府項目，如聯邦醫療保險(Medicare)或醫療補助(Medicaid)、私人保險計劃和管理式醫療計劃。如果這些第三方付款人確定我們的候選產品在醫療上不合適或不必要，他們可能會全部或部分拒絕承保或報銷我們的候選產品。此外，第三方付款人試圖通過使用處方和其他成本控制機制以及特定程序或藥物治療的報銷金額來限制覆蓋範圍，以控制成本。



一些第三方付款人還需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。雖然我們無法預測未來是否會採取或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但這些要求或任何公告

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或者採用這樣的建議可能會對我們獲得足夠價格以供我們批准的候選產品盈利運營的能力產生實質性的不利影響。



人力資本



截至2020年12月31日，我們有11名全職員工。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還聘請大量顧問按定金、按日或按小時提供服務。



我們專注於發現、招聘、發展和留住一支由才華橫溢、積極進取的員工組成的小團隊。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，從而通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值。我們業務的成功從根本上與我們員工的健康、安全和福祉息息相關。為了保護員工的健康和安全，我們從新冠肺炎爆發的最早跡象就採取了積極主動的行動，包括在我們的辦公室實施社交距離政策，促進遠程工作安排，並實施員工旅行限制。



企業信息



我們於1998年5月成立為特拉華州公司，名稱為Pain Treeutics，Inc.。2019年3月，我們將公司名稱改為木薯科學公司。我們的主要辦事處位於德克薩斯州首府德克薩斯州首府7801N，Suite260，Austin，TX，78731。我們的電話號碼是512-501-2444。我們的網站地址是www.CassavaSciences.com。



我們使用Cassava Sciences、Cassava Sciences徽標、Artwork和其他標誌作為在美國和其他國家/地區的商標。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號(包括徽標、藝術品和其他視覺顯示)可能不帶®或TM符號出現，但此類引用並不以任何方式表明我們不會根據適用法律最大程度地主張我們或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體之間的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。



根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節，我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)提交10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告。證交會設有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向證交會提交文件的報告、委託書和信息聲明，以及其他有關發行人的信息。該網站的地址是http://www.sec.gov. 。



您可以在提交給證券交易委員會的網站http://www.cassavasciences.com，上免費獲取我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告以及對這些報告的修正，方法是聯繫我們的公司辦公室，方法是致電5125012450或發送電子郵件至ir@cassavasciences.com。



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項目1A。風險因素



風險因素



投資我們的普通股風險很高。在決定是否投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。發生以下任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。



下面彙總了使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素。我們目前不知道或認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能影響我們的業務運營和我們普通股的市場價格。



與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險





與政府監管和其他法律合規相關的風險





與我們知識產權相關的風險



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與我們的業務和運營相關的風險





與財務狀況和資本金要求相關的風險





與我們普通股所有權相關的風險





與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險



自2017年以來，我們將很大一部分研發努力集中在阿爾茨海默病的治療和檢測上，這是一個失敗率很高的研究領域。此外，我們的候選產品基於新的科學方法和新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本以及成功的可能性。



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自2017年以來，我們將相當大一部分研發精力集中在治療和檢測阿爾茨海默病的實驗方法上。生物製藥公司之前開發阿爾茨海默病新療法的努力在臨牀上取得的成功非常有限。自2003年以來，沒有批准過治療阿爾茨海默病的新療法，自那時以來，儘管許多大型臨牀研究已經完成，但在大型3期臨牀研究中，沒有候選藥物顯示出明確的臨牀療效證據。FDA批准的治療阿爾茨海默病的藥物只針對症狀，沒有FDA批准的疾病修正療法可用於阿爾茨海默病患者。儘管到目前為止存在這些重大挑戰，我們仍尋求通過解決阿爾茨海默病的神經退行性變和神經炎症成分來改善大腦健康。我們治療阿爾茨海默病的主要候選藥物是基於一種穩定-但不會去除-大腦中一種關鍵蛋白質的新方法。我們不能肯定我們的新技術會帶來可認可的或適銷對路的產品。此外，由於FDA用於評估我們的主要候選藥物的比較器有限，我們可能會經歷比預期更長的監管審查過程，並增加開發成本。



我們在很大程度上依賴於我們的候選產品Simufilam和SavaDx的成功，這些產品仍處於臨牀開發階段。如果這些候選產品得不到監管部門的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務可能會受到損害。



自成立以來，我們尚未成功獲得監管部門對我們的候選產品的批准，而且我們可能永遠也不會這樣做。近年來，我們投入了大量的精力和財力，分別用於治療和檢測阿爾茨海默病的Simufilam和SavaDx的開發。我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准的能力，而這可能永遠不會發生。我們預計，未來幾年我們的大部分努力和支出將用於Simufilam和SavaDx。這將需要額外的臨牀開發、臨牀和製造活動的管理、一個或多個國家司法管轄區的監管批准，以及獲得商業規模的製造供應。我們需要大量的投資和大量的努力，才能從任何商業銷售中獲得任何收入。我們不能確定我們是否能夠成功地完成這些活動中的任何一項。



我們針對阿爾茨海默病的業務運營歷史有限，沒有商業銷售的產品審批歷史，這可能會使我們很難評估當前的業務並預測我們未來的成功和生存能力。



我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司，在我們針對阿爾茨海默氏症的業務中運營歷史有限。自1998年開始運營以來，我們沒有任何候選產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。藥物開發是一項高度不確定的事業，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們還沒有啟動或完成與阿爾茨海默氏症相關的關鍵臨牀研究，沒有獲得任何候選產品的營銷批准，也沒有進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。作為一家沒有產品收入的公司，我們長期的運營歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都存在重大不確定性。



我們將繼續遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難。我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不能成功地解決這些風險和困難，我們的業務、經營業績和財務狀況都將受到重大影響。



我們不能保證我們的任何候選產品都將獲得監管部門的批准，這是將其商業化之前所必需的。



我們處於候選產品開發的早期階段。到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來識別、獲取知識產權，並開發我們的神經變性項目，包括為我們的候選產品SIMUFIAM和SavaDx進行臨牀前研究和早期臨牀研究，併為這些操作提供一般和行政支持。我們未來的成功取決於我們能否成功開發我們的候選產品、獲得監管部門的批准，然後成功將其商業化，我們可能會因為許多原因而無法做到這一點，其中包括：





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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。



我們進一步開發當前候選產品的努力可能不會成功。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。我們的每個候選產品都處於早期開發階段，需要大量額外的臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入(如果有的話)。



我們從未完成神經退化方面的產品開發計劃。我們的神經變性候選產品都沒有進入後期開發階段，我們可能無法在預期的時間表內啟動這樣的計劃，如果有的話。此外，我們不能確定我們的任何候選產品在臨牀研究中是否會成功。我們未來可能會將候選產品推進到臨牀研究中，並在完成之前終止此類研究。



如果我們的任何候選產品成功完成臨牀研究，我們可能會尋求監管部門的批准，以便在美國、歐盟以及我們認為存在可行商業機會的其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以銷售任何候選產品，即使這些候選產品成功完成了臨牀研究，這將對我們的生存能力產生不利影響。為了獲得美國以外國家的監管批准，我們需要遵守其他國家關於我們候選產品的安全性、有效性、製造和控制、臨牀研究、商業銷售、定價和分銷的眾多不同的監管要求。即使我們在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能保證我們會在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品無法在多個司法管轄區獲得批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到負面影響。



即使我們獲得了監管部門的批准，可以銷售我們的任何候選產品，無論是用於治療或診斷神經退行性疾病或其他疾病，我們也不能保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。



對生物製藥產品開發的投資存在重大風險，即任何候選產品都無法證明足夠的療效或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們

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不能保證我們能夠在開發過程中成功推進我們的任何候選產品，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

不能保證使用Simufilam的較小的第一階段和第二階段臨牀試驗的結果將在額外的大型、受控良好的研究中重現，這些研究需要證明安全性和有效性，才有可能獲得監管部門的批准。

我們使用Simufilam進行的1期、2期和開放標籤安全性研究的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。Simufilam可能無法在以後的臨牀試驗中顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中都遭遇了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性狀況。此外，基於第一階段和第二階段臨牀研究分析數據和開放標籤結果的結論在大型、控制良好的隨機臨牀試驗中實施時可能無法重現。即使我們的Simufilam臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定他們的結果是否足以支持獲得監管部門批准的安全性和有效性。



我們的臨牀研究可能會遇到很大的延遲，或者可能無法在我們預期的時間表內進行或完成臨牀研究(如果有的話)。



臨牀測試費用昂貴、耗時長，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀研究會按計劃進行或如期完成。我們不能確定提交IND或臨牀研究申請(CTA)是否會導致FDA或歐洲藥品管理局(EMA)(如果適用)允許臨牀研究及時開始(如果有的話)。此外，即使這些研究開始，也可能會出現安全或其他問題，可能會暫停或終止此類臨牀研究。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀研究的事件包括：

























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任何無法成功啟動或完成臨牀研究的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們的創收能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。



我們未來可能會將候選產品提前進入臨牀研究，並在完成之前終止此類研究，這可能會對我們的業務產生不利影響。



延遲完成我們候選產品的任何臨牀研究將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批流程並造成延遲，或者可能危及我們開始產品銷售和創收的能力。此外，許多導致或導致臨牀研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。



如果醫生和患者不接受和使用我們的藥物，我們將無法獲得足夠的產品收入，我們的業務將受到影響。



即使FDA批准了我們的藥物，醫生和患者也可能不會接受和使用它們。我們的藥物是否被接受和使用將取決於許多因素，包括：









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因為我們預計在可預見的未來，我們幾乎所有的收入都將依賴於我們當前的主要候選產品所產生的銷售額，因此這些藥物中的任何一種未能獲得市場認可都將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。



我們可能無法成功開發我們的神經退行性變候選產品。



我們的神經變性候選產品仍處於早期開發階段，還需要幾年時間才能開發出來，必須經過廣泛的臨牀和科學驗證。即使我們通過臨牀和科學驗證成功開發出我們的任何候選產品，我們也可能無法開發出一種藥物或診斷：





如果我們在開發神經變性候選新產品方面不成功，我們的運營和業務結果將受到實質性的不利影響。



我們目前沒有內部能力來製造或商業化我們的候選產品，我們依賴第三方商業藥物製造商提供臨牀藥物供應。如果我們不能發展自己的製造、銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們不能成功地以優惠條款與第三方簽訂這些服務的合同，或者根本不能，我們的產品收入可能會受到不利影響。



我們依賴各種第三方來製造、填充、貼標籤、存儲、測試和發運我們的候選產品。我們計劃繼續外包配方、製造和相關活動。這些供應商必須遵守FDA和其他政府機構執行的cGMP法規，並接受持續的定期突擊檢查，包括FDA和相應州和外國政府機構的審批前檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他標準。這些製造商隨後可能會因為不遵守聯邦、州或地方法規而被禁止生產、製造、灌裝、貼標籤、儲存、測試和運輸我們的候選產品。我們無法控制供應商遵守這些法規和標準的情況，我們也無法控制供應商的決定，因為這些決定會影響供應商繼續以可接受的條款向我們供貨的能力或意願，甚至根本無法控制。



過去曾與這些第三方中的一些人就履行某些條件和義務發生過糾紛。不能保證未來不會再次發生此類糾紛，這可能會導致協議終止。如果協議終止，我們將無法將我們的候選產品商業化，直到確定了另一家制造商，並且我們已經與該製造商簽訂了製造協議。我們可能無法以商業上合理的條件取代商業供應商，或者根本不能。更換我們的任何一家商業供應商都將是昂貴和耗時的。如果我們的任何供應商未能按預期運行，可能會在很長一段時間內延遲或阻止我們候選產品的商業化或潛在的監管審批，導致短缺、成本超支或其他問題，並將對我們的業務造成實質性損害。



我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力。我們還沒有為我們的任何候選產品制定商業戰略。為了將我們的產品商業化，如果有FDA批准的產品，我們將不得不在內部開發這些能力，或者與能夠為我們提供這些服務的第三方合作。



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如果我們決定自己將任何藥物商業化，我們可能無法





此外，我們自己建立這樣的業務將需要時間並涉及大量費用。如果我們的商業運作缺乏配套產品，我們可能無法以成本效益的方式與有更多產品可供銷售的競爭對手競爭。如果我們聘請第三方協作者執行任何商業運營，我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些協作者的表現。



如果我們決定與第三方簽訂新的聯合促銷或其他許可安排，我們可能無法找到可接受的合作者，因為潛在合作者的數量有限，而且來自其他人對類似聯盟的競爭。即使我們能夠確定一個或多個可接受的新合作者，我們也可能無法以優惠條款達成任何合作安排，甚至根本無法達成任何合作安排。



此外，由於我們候選產品的市場性質，我們可能需要將所有或幾乎所有候選產品許可給單個合作伙伴，從而失去將這些其他產品單獨商業化的機會。如果我們達成任何這種新的合作安排，我們的收入可能會低於我們自己營銷和銷售產品的收入。



此外，我們獲得的任何收入都將取決於我們的合作者的努力，而由於缺乏關注或資源承諾、管理層更替、戰略重點的改變、業務合併或其他我們無法控制的因素，這些努力可能不夠充分。根據我們的合作條款，我們對錶現不佳的合作者採取的補救措施可能是有限的。如果我們要終止關係，可能很難或根本不可能以可接受的條件找到替代的合作者。



阿爾茨海默病在藥物審批的每一次嘗試中都失敗了。



儘管生物製藥行業在開發阿爾茨海默病新療法的研究項目上投入了數十億美元，但在過去的15年裏，沒有FDA批准的治療方法。在這段時間裏，許多新的類型和類別的藥物被開發和試驗用於阿爾茨海默病，包括單克隆抗體，g-分泌酶調節劑和抑制劑，β位點澱粉樣前體蛋白裂解酶抑制劑，晚期糖基化終產物受體抑制劑，尼古丁激動劑，5-羥色胺受體(5HT6)拮抗劑，以及其他。幾乎所有這些科學項目都在臨牀測試中失敗了。



我們在其他領域擴展我們的技術或候選產品的努力可能不會成功。



我們的藥物開發戰略是對我們的阿爾茨海默病候選產品進行臨牀測試，並尋求監管部門的批准，這是我們的主要適應症。我們可以將我們的研究努力擴展到這個主要適應症之外，並基於與主要適應症的遺傳、生物學或機制重疊而進入臨牀醫學的其他領域。為我們的候選產品進行更多適應症的臨牀研究將需要大量的技術、財政和人力資源，而且容易出現藥物開發失敗的固有風險。即使我們的阿爾茨海默病候選產品獲得批准，我們也不能向您保證我們在擴大我們的技術或候選產品的更多適應症方面的努力是否成功。



如果我們不能成功識別和開發其他候選產品，我們的商業機會將僅限於阿爾茨海默病或其他神經退行性變。



確定、開發、獲得監管部門批准並將其他候選產品商業化需要大量專業知識和資金，並且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們不能保證能夠成功識別或獲取其他候選產品，在開發過程中推進任何其他候選產品，或彙集足夠的資源來識別、獲取或開發其他

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候選產品。如果我們無法成功識別、獲取、開發其他候選產品並將其商業化，我們的商業機會可能會受到限制。



我們的小型臨牀研究使用Simufilam得出的安全性、耐受性或生物標記物結果的早期跡象可能不能預測以後的研究結果。



SIMUFILAM的一期臨牀研究結果顯示，24名健康受試者在單次遞增劑量研究中暴露於50-200毫克，具有安全性、耐受性和藥代動力學。然而，這是一項小型的、“人類首例”的第一階段研究，旨在評估西莫非蘭在健康受試者中的初步安全特徵，這項研究不是為了評估患者使用西莫非蘭的安全性、耐受性和有效性，也不是為了評估患者的安全性、耐受性和有效性。還需要進行更多的大型、控制良好的多劑量研究，以評估Simufilam治療任何適應症患者(包括阿爾茨海默病)的安全性、耐受性和有效性。不能保證未來的研究將證明西莫菲侖的安全性、耐受性或有效性。



使用西莫非侖的第二階段臨牀研究結果顯示，疾病的生物標誌物減少了。然而，這些都是小規模的臨牀概念驗證第二階段研究，旨在評估西莫非侖在患者身上的初步安全性特徵。我們的第二階段計劃不是為了評估大規模或長期的安全性、耐受性和有效性而設計的，現在也沒有。還需要進行更多的大型、控制良好的多劑量研究，以評估Simufilam治療任何適應症患者(包括阿爾茨海默病)的安全性、耐受性和有效性。不能保證未來的研究將證明西莫菲侖的安全性、耐受性或有效性。如果Simufilam未能在未來的任何臨牀研究中顯示安全性、耐受性或有效性，將嚴重損害我們的業務。



我們從未獲得FDA對診斷測試的批准，我們可能無法及時或根本無法獲得此類批准。



我們正在開發一種基於血液的阿爾茨海默病診斷測試，名為SavaDx，在商業化之前需要FDA的批准。我們的診斷產品候選、營銷、銷售和開發活動以及製造流程都受到FDA根據FDCA、外國類似機構以及其他監管機構和管理機構的廣泛而嚴格的監管。根據美國食品藥品監督管理局(FDCA)的規定，診斷產品必須獲得FDA的批准或批准，才能在美國上市。從FDA或外國類似機構獲得新產品的上市批准或許可的過程可能：





如果我們不能有效地與科學和商業競爭對手競爭，我們可能無法成功開發我們的阿爾茨海默病診斷測試。



臨牀實驗室檢測領域競爭激烈。已開發的診斷測試的特點是技術變化迅速。我們在美國和國外的競爭對手不計其數，其中包括大型診斷公司、參考實驗室、分子診斷公司、大學和其他研究機構。我們的大多數潛在競爭對手擁有比我們大得多的資金、技術、營銷和其他資源，這可能使這些競爭對手能夠在我們之前發現重要的生物標記並確定它們的功能。如果我們不發現蛋白質或生物標記物並確定它們的功能，根據這些發現開發診斷、製藥和臨牀服務，獲得所需的監管和其他批准，並在我們的競爭對手之前推出這些測試和相關服務，我們可能會受到不利影響。我們還預計在我們可能開發或商業化的任何診斷測試方面都會遇到激烈的競爭。那些在我們之前將新的診斷測試推向市場的公司可能會在其測試的營銷和商業化方面獲得顯着的競爭優勢。我們可能無法成功開發額外的診斷測試，也可能無法獲得或執行涵蓋這些測試的專利(如果有的話)，這些測試可以保護我們的競爭對手。此外，我們的競爭對手可能會成功開發出規避我們技術或測試的診斷測試。此外，我們的競爭對手可能會成功開發出比我們開發的技術或測試更有效或成本更低的技術或測試，或者會使我們的技術或測試缺乏競爭力或過時。我們預計，隨着這些領域的技術進步，我們所涉及的領域的競爭將會加劇

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並變得更加廣為人知，知識產權法的變化給我們的知識產權地位帶來了挑戰。



我們需要開發我們自己的專有抗體來推進我們的SavaDx和我們的診斷程序。



SavaDx目前依賴於商用抗體的使用，這種抗體是一種複雜的分子，可以識別並結合到預期的蛋白質上。商業化的抗體存在某些技術缺陷，如不正確的驗證、批次之間的顯著差異或存儲不一致，任何這些都可能危及我們的研究和實驗。由於抗體表現不佳可能會嚴重耗費時間和資源，我們正在開發和驗證我們自己的、適用於SavaDx的抗體，這樣的技術活動正在進行中。開發我們自己的抗體的複雜性引發了許多具有挑戰性的技術問題，我們不能確定我們是否能夠成功完成這些活動中的任何一個，在這種情況下，我們的程序可能會受到損害。



我們將很大一部分研發工作集中在阿爾茨海默病的治療和檢測上，這是一個失敗率很高的研究領域。此外，我們的候選產品基於新的科學方法和新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本。



我們幾乎所有的研究和開發努力都集中在解決神經退化問題上，比如阿爾茨海默病。總的來説，生物製藥公司在神經退行性疾病領域的努力在藥物開發方面經歷了許多失敗和有限的成功。例如，沒有治療方案可以逆轉阿爾茨海默病，甚至阻止其進展。我們未來的成功高度依賴於我們治療阿爾茨海默病的候選產品的成功開發。開發我們用於治療阿爾茨海默病的候選產品，如果獲得批准，並將其商業化，將使我們面臨許多挑戰，包括獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些機構只有一套有限的先例可供依賴。我們不能確定我們的方法將產生安全有效、可擴展或有利可圖的令人滿意的治療產品。



我們在阿爾茨海默病患者中使用Simufilam的第二階段臨牀研究並不是為了顯示那些接受安慰劑的患者和那些接受藥物治療的患者之間在統計上有意義的差異。



臨牀研究數據通常用統計概率(p值)進行分析，以解決臨牀觀察是否與治療效果、隨機效果或其他因素相關的問題。這反過來需要一項臨牀研究，以納入足夠大的樣本患者羣體，以推斷適當的統計分析。根據設計，我們使用Simufilam的第二階段臨牀計劃沒有包括足夠大的患者羣體來產生臨牀觀察的統計概率。這一特點可能會使投資者很難正確解釋我們使用Simufilam進行的第二階段研究中的臨牀觀察是重要的還是有意義的。相反，我們的臨牀研究可能會產生統計上有意義的數據(即p



我們在招募患者參加臨牀研究時可能會遇到困難，因此我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。



根據他們的方案及時完成臨牀研究取決於我們是否有能力招募足夠多的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀研究中遇到患者登記困難，包括：

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我們的臨牀研究可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管審批和商業化的範圍。



在我們的任何候選產品獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前試驗和臨牀研究證明，我們的候選產品對目標人羣的使用既安全又有效。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。



臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。在臨牀研究過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀研究的結果，我們候選產品的早期臨牀研究結果可能不能預測後期臨牀研究的結果。在一組患者或疾病適應症上的臨牀研究結果可能不能預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀研究之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的研究程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案的變化和依從性，以及其他臨牀研究方案和臨牀研究參與者的輟學率。開放標籤延伸研究也可能大大延長臨牀研究的時間和成本。儘管在臨牀前研究和初步臨牀研究中取得了進展，但臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全性問題，在高級臨牀研究中遭受了重大挫折，儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果。在神經退行性疾病中尤其如此，從歷史上看，這些疾病的失敗率高於許多其他疾病領域。大多數開始臨牀研究的候選產品從未獲得監管部門的商業化批准。



我們在設計神經變性臨牀研究方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀研究來支持上市審批。我們不能確定我們目前的臨牀研究或任何其他未來的臨牀研究是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀研究中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。



此外，即使此類臨牀研究成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們將候選產品提交審批之前，可能需要進行更多研究。如果研究結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的研究，以支持我們候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。



如果我們的候選藥物在批准之前或之後導致或導致死亡或重傷，我們將遵守醫療報告規定，這可能會導致自願糾正行動或機構執法行動。

我們治療阿爾茨海默病的候選藥物針對的是處於永久性認知衰退狀態的虛弱的老年患者羣體。根據FDA醫療報告條例，我們必須向FDA報告我們的候選藥物已經或可能導致或導致死亡或嚴重傷害的信息。任何涉及我們藥物的嚴重不良事件都可能導致FDA未來採取行動，如檢查、執法行動或警告，或者在更嚴重的情況下，完全關閉我們的臨牀計劃。在我們正在進行的臨牀試驗中，我們根據適用的國家和地方法規向FDA報告不良事件。任何糾正措施，無論是自願還是非自願，以及

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無論是上市前還是上市後，應對任何嚴重不良事件都需要我們投入時間和資金，分散管理層運營業務的注意力，並可能損害我們的聲譽和財務業績。



如果獲得批准，Simufilam和SavaDx的市場機會可能比我們預期的要小。



如果我們的臨牀開發計劃成功，我們預計將尋求監管部門批准Simufilam和SavaDx用於阿爾茨海默病患者。我們對阿爾茨海默病患者數量的預測是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、患者基礎和市場研究，可能會被證明是不正確的。實際的病人人數可能會比預期的要少。此外，我們當前項目或未來候選產品的潛在患者羣體可能是有限的。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣比預期的要少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠不會實現盈利。



我們在快速技術和科學變革的環境中面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手有可能在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更安全、更先進或更有效的療法，這些都可能損害我們的業務運營。



候選新產品的開發和商業化競爭非常激烈。此外，神經退行性疾病領域的特點是競爭激烈和日益激烈，並強烈強調知識產權。我們未來尋求開發或商業化的任何候選產品都可能面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護並在研究、開發、製造和商業化方面建立合作安排的公共和私人研究組織。



幾家大型製藥和生物技術公司目前正在致力於開發治療神經退行性疾病(包括阿爾茨海默病)的產品。許多現有或潛在的競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。



如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，目前批准的產品可能會被發現應用於治療神經退行性疾病的適應症，這可能使這些產品比我們的任何候選產品都具有顯著的優勢。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何候選產品來對抗競爭對手。



此外，我們可能面臨與我們的競爭對手的產品相關的專利的範圍、所有權、有效性和/或可執行性的訴訟或其他訴訟，我們的競爭對手可能會聲稱我們的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。



與政府監管和其他法律合規相關的風險



如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到嚴重損害。



獲得FDA、EMA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀研究開始後多年，並取決於眾多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，審批政策、法規或獲得審批所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且在不同的轄區之間可能會有所不同，這可能會導致審批延遲或不審批的決定

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申請。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。自2003年以來，FDA就沒有批准過治療阿爾茨海默病的新藥。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，包括我們針對阿爾茨海默氏症的候選產品，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。



我們候選產品的申請可能會由於許多原因而無法在初始或後續指示中獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：





這一漫長的審批過程，以及臨牀研究結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和增長前景。



我們營銷和推廣候選產品的能力將受到FDA批准的標籤的決定和限制。



我們候選產品的商業成功將取決於我們能否獲得FDA批准的描述其功能的標籤。如果我們未能獲得FDA對包含此類信息的產品標籤的批准，我們將無法對候選產品的關鍵功能進行廣告宣傳，以便將其與其他類似產品區分開來。這會降低我們的產品在市場上的競爭力。



我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。



我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，未能：





受法律約束的活動還涉及不正當使用在招募患者進行臨牀研究的過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。此外，並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，以及我們採取的預防措施來發現和防止

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此活動可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因不遵守此類法律而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。



如果我們不遵守適用於我們業務的複雜的聯邦、州、地方和外國法律法規，我們可能會遭受嚴重後果，可能會對我們的經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。



我們的運營受到廣泛的聯邦、州、地方和外國法律法規的約束，所有這些都可能會發生變化。這些法律法規目前包括：





政府機構可能會制定併發布可能限制我們候選產品使用的使用指南。



政府機構、專業和醫學會以及其他團體可能會制定適用於我們候選產品的使用指南。這些指南可以解決用法和劑量等問題，以及其他因素。這些指南的應用可能會限制我們候選產品的臨牀使用或商業吸引力。



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我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止它們的臨牀開發、阻止它們獲得監管批准、限制它們的商業潛力或導致嚴重的負面後果。



我們尚未完成Simufilam的長期安全性研究，以確定該候選產品是否對人體安全。Simufilam引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀研究，並可能導致更嚴格的標籤，或延遲或拒絕FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管批准。



與藥物相關的副作用可能會影響患者招募、註冊患者完成研究的能力，和/或導致潛在的產品責任索賠。根據我們的某些開發和商業化協議，我們必須維持產品責任保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會對我們的運營、業務和聲譽產生不利影響。此外，無論是否是最終結果，產品責任索賠都可能導致我們的商業聲譽受損、臨牀研究參與者退出、相關訴訟產生的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、向患者或其他索賠人提供鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及對我們候選產品的需求減少(如果批准用於商業銷售)。



如果我們的候選產品獲得監管批准，我們和我們的合作者將受到持續的FDA義務和持續的監管審查，例如持續的安全報告要求，我們和我們的合作者還可能受到額外的FDA上市後義務或新法規的約束，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們和我們的合作者將我們的潛在藥物商業化的能力。



我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的指定用途的限制，或者包含對可能代價高昂的上市後後續研究的要求。此外，如果FDA批准我們的任何候選產品，該藥物的標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛的監管要求。隨後發現以前未知的藥物問題，包括但不限於預料不到的嚴重或頻率的不良事件，或發現以前在臨牀前研究或臨牀研究中觀察到的被認為輕微的不良事件實際上構成了更嚴重的問題，可能會導致藥物的銷售受到限制，並可能包括將藥物從市場上撤出。



FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止或推遲對我們候選產品的監管審批。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。如果我們不能保持監管合規，我們可能會被罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴。這些事件中的任何一個都可能阻止我們營銷我們的產品，我們的業務可能會受到影響。



頒佈和未來的立法可能會增加我們將候選產品商業化的難度和成本，並可能降低我們能夠為候選產品獲得的價格。



有關醫療保健系統的法律和法規變化以及未來的變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，或者影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品的能力。



在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案》(《聯邦醫療保險現代化法案》)設立了聯邦醫療保險D部分計劃，並授權限制該計劃下任何治療類別所涵蓋的藥物數量。聯邦醫療保險現代化法案，包括其降低成本的舉措，可能會限制我們獲得批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷率。私人支付者在設定自己的報銷費率時可能會遵循聯邦醫療保險(Medicare)的覆蓋政策和支付限制，從而導致私人支付者的支付限制類似。



經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，除其他事項外，還向生產或生產醫療服務的公司徵收高額年費

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進口品牌處方藥候選產品。它還包含大量條款，旨在拓寬醫療保險的獲取渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，並實施額外的醫療政策改革，任何這些改革都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。許多條款尚未生效或最近才生效，但《平價醫療法案》可能會導致藥品價格下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。



《平價醫療法案》以及已經採取和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的承保標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會損害我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化的能力。



《平價醫療法案》是一項高度複雜的立法，而且還在不斷演變。我們不瞭解、也不能理解或預見《平價醫療法案》對我們的業務或我們的藥品的全部影響和潛在影響。



我們與客户和付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少的風險。



醫療保健提供者、醫生和付款人在推薦和處方我們可能獲得市場批准的任何候選產品時起着主要作用。我們與付款人和客户的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們可能獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。儘管我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。適用的聯邦、州和外國醫療法律法規的限制可能會影響我們的運營能力，並使我們暴露在風險領域，包括：



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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規的努力將涉及大量成本。儘管如此，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的運營。



未來針對我們的任何訴訟辯護都可能代價高昂且耗時。



創新藥物開發非常容易引起訴訟，我們可能會不時受到法律訴訟、索賠和指控的影響，這些訴訟、索賠和指控是在正常業務過程中或根據政府或監管執法活動而出現的。無論是非曲直，任何針對我們的訴訟，無論是單獨的還是整體的，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流產生實質性的不利影響。此外，我們隨後加入的任何訴訟都可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力、時間和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流。我們的保單可能不包括此類索賠，可能無法提供足夠的款項來支付解決一個或多個此類索賠的所有費用，並且可能不會繼續以我們可以接受的條款提供保險。特別是，如果索賠超出我們與第三方合作伙伴簽訂的賠償協議的範圍，或者我們的第三方合作伙伴未按要求遵守賠償協議，或者賠償責任超過任何適用的賠償限額或可獲得的保險範圍，任何索賠都可能導致我們承擔潛在的責任。向我們提出未投保或保險不足的索賠可能會導致意外成本，並可能對我們的財務狀況、運營結果、現金流或聲譽產生重大不利影響。



聯邦法院最近的一項裁決可能會要求對十多年前的臨牀數據提出新的重大披露要求，這可能會導致披露成本高昂或負擔沉重。



聯邦法院最近的一項裁決可能要求所有臨牀研究贊助商向聯邦政府報告之前豁免的十年臨牀研究數據，以便在ClinicalTrials.gov上發佈。2020年2月，美國紐約南區地區法院宣佈NIH法規的一項先前解釋無效，該法規免除了2007至2017年間進行的許多臨牀研究對食品和藥物管理局修正案法案(Food And Drug Administration Amendment Act)要求的報告要求。如果這項法院裁決在沒有上訴的情況下生效，或者如果它在上訴中得到維持，它可能會要求我們向聯邦政府提交大量舊的臨牀數據。在許多情況下，我們是生成此類臨牀數據的責任方，但由於我們在2019年從止痛藥開發的戰略轉移，這些先前的數據對我們來説可能很難或不可行。我們可能不再能夠控制或訪問以前的臨牀數據，而這些數據在將來可能會被法律要求報告給NIH。此外，目前還不清楚這種新的披露要求是否適用於不活躍、失敗或放棄的藥物開發項目。由於這些不確定性，政府最近的裁決可能會讓我們處於矛盾的境地，或者不符合新的披露要求。我們目前不瞭解也無法理解或預測此法院裁決對我們業務的全部影響和潛在影響。



與我們知識產權相關的風險



如果我們無法為我們開發的任何候選產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，而我們成功將我們開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。



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我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些保護涉及我們的專利候選產品和我們可能開發的其他技術。我們通過在美國和海外提交與我們的核心計劃和候選產品相關的專利申請，以及其他對我們的業務非常重要的技術，來保護我們的專有地位。鑑於我們候選產品的開發處於早期階段，我們在候選產品某些方面的知識產權組合也處於早期階段。例如，我們已經或打算就我們的技術和核心產品候選方面提交專利申請；但是，不能保證任何此類專利申請都會作為授權專利頒發。此外，在某些情況下，我們只就我們候選技術和產品的某些方面提交了臨時專利申請，並且這些臨時專利申請中的每一項都沒有資格成為已頒發的專利，直到我們在適用的臨時專利申請提交之日起12個月內提交了非臨時專利申請。任何未能在此時間內提交非臨時專利申請的行為都可能導致我們失去對相關臨時專利申請中披露的發明進行專利保護的能力。



此外，在某些情況下，我們可能無法獲得與我們的核心程序和候選產品以及其他對我們的業務重要的技術相關的組合的已發佈索賠，而可能需要提交專利申請，其中包含保護這些核心程序、候選產品和其他技術的使用方法和/或製造方法。不能保證任何這類專利申請都會以授權專利的形式發放，即使他們真的發放了，這類專利主張也可能不足以阻止第三方，如我們的競爭對手，使用我們的技術。任何未能獲得或保持與我們的核心計劃和候選產品相關的專利保護的行為都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。



圍繞診斷方法的美國知識產權是一個複雜、不斷髮展的法律領域，我們在美國可能無法獲得針對我們的研究診斷產品候選產品SavaDx的有效專利主張。



圍繞診斷方法的知識產權法律制度非常複雜，仍然不確定，而且還在繼續發展。在美國，專利法院一直在努力定義現代診斷專利資格的明確方式。美國最高法院的判例法解釋使診斷學領域的某些重要科學進步得不到有效的專利主張。2012年，最高法院裁定，一個涉及血液檢測結果與患者健康之間相關性的簡單過程沒有資格申請專利，因為這些過程包含“自然規律”。從那時起，不同法院的不同結果，包括聯邦巡迴法院、地區法院和專利審判和上訴委員會的裁決，繼續創造了一個有時含糊或相互衝突的法律框架，以確定診斷方法專利主張的資格。因此，我們不能確定SavaDx如何適用於當前的美國法律框架，以獲得有效的專利主張。我們目前沒有關於SavaDx的美國專利或專利申請，它在美國只受商業祕密、技術訣竅和其他專有權利技術的保護。此外，關於診斷方法的聲明可能很難執行。要在受保護的診斷中發生專利侵權，專利方法通常必須由一個人整體執行，或者由多方在單一方的控制或指導下執行。因此，即使為SavaDx發佈了有效的專利主張，執行潛在的侵權主張也可能是不切實際的、不可能的，甚至是不可取的。



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如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選產品和其他技術的已頒發專利可能會被認定為無效或不可強制執行。



如果我們對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們候選產品或其他技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。第三方可能會向美國或國外的行政機構提出質疑我們專利的有效性或可執行性的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方複審、幹預訴訟、派生訴訟，以及在外國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或其他技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的現有技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方以無效或不可強制執行的法律主張取勝，我們將失去對我們的候選產品或其他技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響。, 運營結果和增長前景。



如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到嚴重損害。



根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許將專利期延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的十四年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。在某些外國國家和地區也有類似的延長，作為對在監管審查過程中失去的專利期的補償，例如在歐洲，根據補充專利證書。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未在適用的截止日期內申請、未在相關專利到期前申請或未滿足適用要求等原因而無法在美國和/或其他國家和地區獲得延期許可。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到實質性損害。



如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位就會受到損害。



除了為我們的候選產品和其他技術申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的主要來源之一。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們預計，隨着時間的推移，我們的商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述該方法的期刊文章以及人員從學術職位向行業科學職位的調動在行業內傳播。



我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，並培訓我們的員工不要將前僱主的專有信息或技術帶到我們或他們的工作中，並在前員工離職時提醒他們保密義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的

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商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施，這類違規行為。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。



如果我們的任何專利申請沒有作為專利在任何司法管轄區頒發，我們可能無法有效競爭。



美國和其他國家/地區專利法或其解釋的更改可能會降低我們保護髮明、獲取、維護和執行我們知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們知識產權的價值或縮小我們與候選產品相關的專利範圍。關於我們與候選產品相關的知識產權，我們無法預測我們目前正在申請的專利申請是否會作為專利在任何特定司法管轄區頒發，或者任何已頒發專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其不受競爭對手或其他第三方的影響。



專利起訴過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護或執行所有必要或理想的專利申請。我們也有可能無法及時識別我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、CDMO、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明獲得專利。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的任何專利或未決專利申請中提出要求的發明，或者我們是第一個為這類發明申請專利保護的公司。



如果我們獲得的任何專利保護範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的技術和候選產品商業化的能力將受到不利影響。



生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其他技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。



此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。即使我們目前或將來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有權利的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或宣佈無效。因此，我們不知道候選產品或其他技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。



專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能需要第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局(USPTO)，或者參與反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方之間的審查，或幹擾訴訟或其他挑戰我們專利權的類似訴訟。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小此類專利權的範圍，或使其無效或無法執行，從而允許第三方將我們的候選產品商業化

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或其他技術，直接與我們競爭，而不向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議中，就我們的專利和專利申請挑戰我們的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品和其他技術的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們在任何此類訴訟或其他優先權或庫存糾紛中敗訴，我們可能需要從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或庫存糾紛的各方。此類許可可能不會以商業合理的條款提供，或者根本不會提供，或者可能不是獨家的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。排他性的喪失或我們擁有和許可的專利權利要求的縮小可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。



此外，考慮到開發、測試和監管審查候選新產品所需的時間，保護候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。



我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權和專有權利。



在世界所有國家對我們的候選產品和其他技術申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。



因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。



許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。



獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。



在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續約費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利代理機構。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致

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在有關司法管轄區內部分或全部喪失專利權。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以相似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。



美國專利法的修改可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。



美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，美國過渡到第一發明人提交申請制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明所要求的發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，即使我們在該第三方做出發明之前已經發明瞭該發明，也可以被授予涵蓋我們的發明的專利。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的候選產品或其他技術相關的專利申請或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。



美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果我們的專利主張首先被第三方作為被告在地區法院訴訟中提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，“美國發明法”及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已授權專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。



此外，企業在藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。



我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權清單的索賠。



我們可能會受到前僱員、科學合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權感興趣的索賠。例如，我們可能會因為員工、顧問或其他參與開發我們的候選產品或其他技術的人員的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們專利、商業祕密或其他知識產權的庫存或所有權的索賠。如果任何此類索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品和其他技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生實質性的不利影響。



我們可能無法成功獲得對我們的候選產品或其他技術的必要權限。

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許多在神經變性治療領域與我們競爭的製藥公司、生物技術公司和學術機構可能已經申請了專利，並可能提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現，從這些第三方知識產權所有者那裏獲得這些專利的許可是必要的或謹慎的。我們還可能需要向第三方申請某些技術的許可證，以便與未來的候選產品配合使用。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能希望獲得該共同所有人對該等專利權益的許可。但是，我們可能無法獲得此類許可證或以其他方式從第三方獲得我們認為對我們未來的候選產品是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發。, 這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生實質性的不利影響。



我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權，這可能會阻礙或延遲我們候選產品的開發。



神經退行性疾病的創新開發領域競爭激烈，充滿活力。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司正在進行重點研發，該領域的知識產權格局正在變化，未來可能仍然不確定。此外，目前還沒有利用我們底層科學技術的產品投放市場。因此，未來可能會有與我們和其他第三方、知識產權和專有權利相關的重大知識產權訴訟和法律程序。



我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手和潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。



此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。這樣的索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。



我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們開發的任何候選產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局進行的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區進行的反對和其他類似訴訟。我們可能會成為此類行動的一方，或在未來受到此類行動的威脅，無論其是非曲直。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，包括各方間審查和授權後審查在內的新程序已經實施。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。



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在我們開發候選產品的領域中，存在大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品和其他技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。雖然我們相信我們沒有侵犯任何第三方的專利或其他知識產權，但我們不能向您保證，我們已經開發、正在開發或將來可能開發的候選產品和其他技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經向第三方頒發的專利，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，他們可能會聲稱我們當前或未來的候選產品或其他技術侵犯了它可能持有的專利，包括對涵蓋我們候選產品或其他技術的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品或其他技術可能會侵犯已頒發的專利。



針對第三方指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權而提起訴訟是非常昂貴的，特別是對於我們這樣規模的公司來説，這是非常耗時的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能佔用大量的管理時間。發起和繼續針對我們的專利訴訟或其他訴訟所產生的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何一種情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生實質性的不利影響。



我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的。



競爭對手可能會侵犯我們的專利或許可合作伙伴的專利，或者我們可能會被要求對侵權索賠進行抗辯。此外，我們的專利或許可合作伙伴的專利也可能捲入庫存、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯這類指控可能既昂貴又耗時。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有利益的專利無效或不可強制執行，另一方使用我們的專利技術屬於專利侵權的避風港，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。在侵權訴訟中，法院可能會裁定，我們擁有權益的專利無效或不可強制執行，對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的避風港，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。



即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。發起和繼續專利訴訟或其他訴訟程序帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。



知識產權不一定能解決所有潛在威脅。



我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權是有限制的，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：



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如果發生任何此類事件，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。



與我們的業務和運營相關的風險



一種名為新冠肺炎的傳染病在全球範圍內爆發，可能會對我們的業務運營和進行臨牀研究的能力造成實質性的不利影響。

世界衞生組織宣佈，一種名為2019年冠狀病毒病或新冠肺炎的新型傳染病大範圍爆發，這是“國際關注的突發公共衞生事件”；美國總統宣佈為全國緊急狀態；我們所在的幾個州宣佈這是一場重大災難。這種史無前例的疾病傳播可能會導致一段時間的業務中斷，從而影響我們的運營，包括我們的臨牀研究活動可能中斷或暫停，我們的產品和候選產品的供應延遲或中斷，或者我們的員工由於疾病、檢疫或休假要求而無法繼續正常工作，或者我們可能因新冠肺炎引起的損失索賠而向我們提出法律索賠和訴訟。作為一家員工數量有限的小公司，疾病的影響可能會對我們的運營造成不成比例的損害。此外，我們的商業保險可能不會為與新冠肺炎或任何其他疾病相關的經濟損失或索賠提供保險。

新冠肺炎帶來了許多前所未有的挑戰。因此，我們目前無法對圍繞新冠肺炎對我們業務運營的範圍和嚴重性的所有當前和潛在不確定性進行有意義的精確評估或預測。不能保證新冠肺炎不會對我們未來的業績產生實質性的不利影響。例如，新冠肺炎的持續傳播可能會對我們的臨牀研究運作產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及作為醫療保健提供者的首席調查人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，他們可能會增加對新冠肺炎的接觸。新冠肺炎還可能對我們的製造業務產生負面影響，這可能會導致我們候選產品的供應延遲或中斷。在此次疾病爆發期間，我們有更多員工遠程工作，這可能會使我們面臨更大的網絡安全和網絡責任風險。我們的研究參與者、供應商、員工、供應商或其他人可能會聲稱他們因我們的疏忽而生病。此外，FDA可能會有放緩的潛在影響，這可能會導致監管通信的延遲，這對於我們在臨牀研究中維持或推進我們的候選產品是必要的。此外，新冠肺炎的爆發可能會對我們的能力產生不利影響，這些能力包括：根據聯邦證券法例行和及時提交我們的義務；在年度科學會議和專業會議上提交新數據；通過面對面會議與機構投資者接觸；推進Simufilam的第三階段療效計劃；在我們的臨牀研究中增加國際成分；根據需要獲得額外的融資；參與合作討論或開展業務成功所需的其他活動。

如果我們或與我們合作的任何第三方遭遇與新冠肺炎相關的關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。



我們依賴第三方為我們的候選產品提供和製造材料存在風險，即我們將沒有足夠質量或數量的此類材料或候選產品，或者此類供應不會

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以可接受的價格提供給我們，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。



我們沒有任何生產設施。目前，我們所有用於臨牀前研究和臨牀研究的材料的生產都依賴於CDMO，並預計將繼續這樣做，用於臨牀前研究、臨牀研究以及我們可能開發的任何候選產品的商業供應。我們目前已經與幾家CDMO建立了合作關係，以生產我們的候選產品。我們可能無法與CDMO建立任何進一步的協議，或者無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴CDMO也會帶來額外的風險，包括：





第三方製造商可能無法遵守美國境外的cGMP法規或類似法規要求。我們未能遵守適用法規或我們的CDMO未能遵守適用法規可能會導致臨牀擱置我們的研究，對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回對候選產品或候選產品的批准、扣押或召回、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務、財務狀況。



我們可能開發的任何候選產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。



我們現有或未來的第三方製造商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或市場審批。如果我們現有的合同製造商中有任何一家不能按協議執行，我們可能會被要求更換該製造商，並可能在識別和鑑定任何此類替換產品時產生額外成本和延遲。此外，確保和保留與合同製造商的產能可能會導致巨大的成本。



我們還依賴第三方提供生產我們的候選產品所需的原材料，我們預計將繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們目前和預期的未來依賴他人生產我們可能開發的任何候選產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力地獲得上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。



我們希望擴大組織的規模和能力，包括訪問新的物理設施，在有效管理這種增長方面可能會遇到困難。



隨着我們發展計劃和戰略的發展，我們預計將增加大量額外的管理、運營、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多重大責任，包括：





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我們未來的財務業績以及我們繼續開發候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了管理這些增長活動，我們的管理層可能還不得不將過多的注意力從日常活動上轉移開。



我們目前並在可預見的未來將主要依靠某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們不能有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀研究可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問公司，或找到其他稱職的外間承辦商和顧問公司。



如果我們不能通過招聘新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功執行進一步開發候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。



我們的內部計算機系統或我們所依賴的第三方使用的計算機系統可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞，可能會危及此類系統和數據的機密性、完整性和可用性，導致我們的開發計劃和業務運營嚴重中斷，機密、財務或專有信息的風險泄露，並影響我們的聲譽。



在正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用現場系統管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵信息，包括研發信息、商業信息以及商業和金融信息。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統、我們當前或未來的臨牀研究組織(CRO)的計算機系統以及其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊在頻率、複雜性和強度上都在增長，並且越來越難以檢測。此類攻擊可能包括使用按鍵記錄器或其他有害且致命的惡意軟件(包括勒索軟件或其他拒絕服務)，並可通過惡意網站、使用社會工程和/或其他方式進行部署。如果發生故障、網絡攻擊或其他信息安全漏洞，並導致我們的運營中斷，可能會導致機密信息(包括我們的知識產權或財務信息)被盜用，並對我們的開發計劃和業務運營造成實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀研究中的臨牀研究數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同理, 我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，並依靠其他第三方生產我們的候選產品並進行臨牀研究，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、財務或專有信息(包括與我們人員相關的數據)，我們可能會招致機密、財務或專有信息的責任或風險披露，並且我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。不能保證我們和我們的業務對手方能夠成功地檢測、阻止或完全恢復系統或數據，避免可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感數據丟失(可能對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害)的所有故障、服務中斷、攻擊或系統漏洞。



我們的業務涉及環境風險，可能導致我們承擔責任。



在我們的研發活動中，我們以及我們的合作者和供應商受聯邦、州和地方法律、規則、法規和政策的約束，這些法律、法規和政策涉及某些材料、生物標本、化學品和廢物的使用、生成、製造、儲存、空氣排放、污水排放、處理和處置。雖然我們相信我們在所有重要方面都遵守這些適用的法律、法規和政策，並且沒有被要求糾正任何重大不符合規定，但我們在未來遵守環境、健康和安全法規可能會產生巨大的成本。儘管我們相信我們處理和處置受控材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料可能會發生意外污染或傷害。

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如果發生此類事件，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。



業務中斷和缺乏適當級別的商業保險可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。



我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CDMO、供應商和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、疾病流行或流行病的影響，例如2019年首次發現的新型冠狀病毒新冠肺炎，以及其他自然災害或人為災害或業務中斷，我們對此部分或全部沒有保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和費用。我們依靠第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。



我們的日常運營都設在德克薩斯州奧斯汀的一個辦公場所。公司、開發或研究設施的損壞或長時間中斷可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。在這種情況下，我們的保險可能無法承保損失，我們的業務可能會因這種延誤和中斷而受到嚴重損害。



社交媒體平臺存在風險和挑戰。



隨着社交媒體的持續擴張，也給我們帶來了新的挑戰。在媒體平臺上不當或未經授權使用我們的機密信息可能會導致品牌受損或信息泄露，這將給我們帶來法律或監管問題。此外，社交媒體網站上關於我們或我們的候選產品的負面、不恰當或不準確的帖子或評論可能會迅速和不可逆轉地損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。此外，我們的工作人員或其他人通過媒體渠道意外或故意披露非公開的敏感信息，可能會導致信息丟失或給我們帶來法律或監管方面的問題。



我們預計將依賴第三方進行我們的研究和某些方面的研究，而這些第三方的表現可能不令人滿意，這可能會延誤或損害我們的學習、研究和測試。



我們在很大程度上並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的研究、臨牀前測試和臨牀研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合約或無法履行其合同義務。如果我們需要另作安排，將會延誤我們的產品開發活動。



我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們仍然有責任確保我們所有的臨牀研究都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀研究結果的良好臨牀實踐(GCP)規範，以確保數據和報告的結果是可信、可重複和準確的，並保護研究參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求登記正在進行的臨牀研究，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀研究的結果公佈在政府資助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。



如果我們的第三方供應商沒有按照法規要求或我們規定的協議成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行研究，我們將無法或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化的努力。例如，我們的一家供應商在其研究設施中未能完全遵守某些良好實驗室規範(GLP)規範，這要求我們在不同的研究地點重複實驗室研究。



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我們還依賴其他第三方為我們的臨牀研究貼標籤、儲存和分發藥品。我們的分銷商的任何業績失誤，包括任何藥品供應的發貨，都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者將我們的候選產品商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。



我們沒有任何生產設施，我們依賴第三方商業藥品製造商提供臨牀藥品。



我們沒有任何生產設施。我們計劃繼續外包配方、製造和相關活動。我們依賴數量有限的第三方供應商來制定、製造、灌裝、貼標籤、運輸或儲存我們所有的候選產品。這些供應商必須遵守FDA和其他政府機構執行的現行cGMP法規，並接受持續的定期突擊檢查，包括FDA和相應州和外國政府機構的審批前檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。這些製造商隨後可能會因為不遵守聯邦、州或地方法規而被禁止生產、儲存、運輸或測試我們的藥品。我們無法控制我們的供應商是否遵守這些法規和標準。我們不能控制供應商的決定，這些決定影響他們繼續以可接受的條件供應我們的能力或意願，或者根本不能。我們可能無法以商業上合理的條件取代商業供應商，或者根本不能。更換我們的任何一家商業供應商都將是昂貴和耗時的。如果我們的任何供應商未能按預期運行，可能會延遲或阻止我們候選產品的商業化，或者導致短缺、成本超支或其他問題，並將對我們的業務造成嚴重損害。



我們是一家員工數量有限的小公司。我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的業務戰略。



我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們吸引、激勵和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理層，特別是首席執行官雷米·巴比爾(Remi Barbier)和我們的科技人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問提供的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致我們候選產品的開發延遲，並損害我們的業務。



技能人才競爭激烈，離職率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力，甚至根本不能。我們預計，我們可能需要在德克薩斯州奧斯汀從我們所在地區以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。



為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了隨時間推移授予的股權。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的主要員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論事先通知與否。如果我們不能以可接受的條件吸引和激勵優秀的員工，或者根本不能，這可能會導致我們的業務和經營業績受到影響。



如果無法吸引和留住關鍵人員，我們可能需要停止運營。



我們致力於開發早期技術，並將在可預見的未來繼續這樣做。與大型組織不同，我們依靠極少數高技能、受歡迎的員工來繼續推進我們的開發階段技術。我們的關鍵員工貢獻的知識和技能可能是不可替代的，失去一名關鍵員工可能會對我們的業務造成重大的財務、運營和科學方面的負面影響。例如，我們從NIH獲得的研究資助在一定程度上取決於某些關鍵員工的持續參與，這些員工被稱為首席調查員。失去一名首席研究員可能會導致NIH失去一項或多項研究資助，這將對我們繼續進行、結束或資助我們的阿爾茨海默病研究項目的能力產生重大不利影響。同樣，旨在保護我們開發階段技術的知識產權仍在發展中，其發展仍然高度依賴於少數員工

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擁有特定的專業知識。失去一名關鍵員工可能會危及我們現有的或待處理的知識產權，或者可能會阻止我們獲取擴大知識產權組合所需的技術信息和知識。此外，我們相信，失去關鍵僱員的參與可能帶來的不良影響，不能用任何特定的保險政策來補償，例如“關鍵人物”或“商業人壽保險”。如果我們不能成功留住關鍵員工，我們的業務和財務狀況將受到影響，我們可能需要停止運營。



如果我們當前的研究合作者或科學顧問終止與我們的關係或與競爭對手發展關係，我們繼續業務運營的能力可能會受到不利影響。



我們與學術和其他機構的研究合作者建立了關係，這些合作者應我們的要求進行研究。這些研究合作者不是我們的員工。因此，我們對他們的活動控制有限，除非我們的協作協議另有要求，否則他們只能將有限的時間用於我們的活動。我們發現與人類疾病有關的藥物和生物標記物以及驗證診斷測試並將其商業化的能力，在一定程度上將取決於這些合作的持續進行。如果這些協作中的任何一個被終止，我們可能無法加入其他可接受的協作。此外，我們現有的合作可能不會成功。我們的研究合作者和科學顧問可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。我們的研究合作者和科學顧問簽署協議，對我們的專有信息和應我們要求進行的研究結果保密。然而，我們可能無法對我們的技術和與所有合作相關的其他機密信息保密。傳播我們的機密信息可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。



與財務狀況和資本金要求相關的風險



我們自成立以來的每個時期都發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續出現淨虧損。



自成立以來，我們在每個報告期都出現淨虧損，包括截至2020年12月31日的年度淨虧損630萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為1.749億美元。



我們在候選產品的研發活動上投入了大量資金。我們預計在幾年內不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們未來淨虧損的數額在一定程度上將取決於我們未來的支出和收入水平。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的一個很好的指標。



在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和更高的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：





我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。在任何一個季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。



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我們在使用任何融資交易的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能不會有效地使用它們。



我們對融資交易的淨收益有廣泛的自由裁量權，投資者將沒有機會評估淨收益是否得到了適當的使用。我們可以用與預期用途有很大不同的方式使用發行所得的淨收益，不會改善我們的運營結果，也不會提高我們普通股的價值。如果我們不能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會將融資交易的淨收益以不產生收入或貶值的方式進行投資。



我們沒有產品收入，可能永遠不會實現基於產品收入的收入或盈利。



我們沒有獲準商業銷售的產品。為了從我們的候選產品的銷售中獲得收入，而這些候選產品的規模大到足以實現盈利，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、獲得監管部門批准的候選產品、製造和營銷具有重大商業價值的產品。這是一項重要的努力，很少有處於早期階段的生物製藥公司能夠成功實現這一目標。我們創造收入和實現盈利的能力取決於許多因素，包括：

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入、實現或保持盈利(如果有的話)。此外，如果FDA或外國監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們的任何臨牀研究或任何候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。



我們可能需要額外資金來支持我們的運營並完成我們候選產品的開發。如果不能以可接受的條件或根本不能獲得這筆必要的資本，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的商業化努力、產品開發或其他運營。



自成立以來，我們的運營一直需要大量現金，我們預計在可預見的未來，我們的支出將大幅增加。到目前為止，我們主要通過出售股權證券、研究資助和從之前的第三方合作中收到的付款來為我們的運營提供資金。開發我們的候選產品並進行治療神經退行性疾病(包括阿爾茨海默病)的臨牀研究將需要大量資金。我們還將需要大量資金來將任何經批准的產品商業化。



截至2020年12月31日，我們擁有9350萬美元的現金和現金等價物。在2020年12月31日之後，我們完成了我們普通股的註冊直接發售，淨收益約為1.897億美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們預計的至少未來12個月的運營提供資金。我們預計現有現金和現金等價物將在多長時間內可用於為我們的運營提供資金，這是基於可能被證明是不準確的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。此外，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度遠遠快於我們目前的預期，而且由於環境的原因，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。

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超出了我們的控制範圍。如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，我們可能需要比預期更快地籌集額外資金。



我們可能需要額外資金來進一步開發我們的候選產品。在我們需要的時候，或者以我們可以接受的條款，或者根本不能接受的條件，我們可能無法獲得額外的資本。我們沒有確定的額外資金來源。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求大幅推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或候選產品的商業化(如果獲得批准)，或者無法繼續或擴大我們的業務，或者以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響，並導致我們的普通股價格下跌。



如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與製藥合作伙伴的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。



全球信貸和金融市場狀況可能會對我們現金等價物投資組合的價值以及我們實現融資目標的能力產生負面影響。



我們的現金和現金等價物通常在購買時原始到期日為90天或更短的高流動性投資中保持。儘管截至本文件提交之日，我們還不知道自2020年12月31日以來我們的現金等價物的公允價值有任何降級、重大損失或其他重大惡化，但不能保證全球信貸和金融市場狀況的惡化不會對我們目前的現金等價物組合或我們實現融資目標的能力產生負面影響。



與我們普通股所有權相關的風險



我們不知道我們的普通股是否會繼續形成足夠的市場，或者我們的普通股的市場價格是多少，因此，投資者可能很難出售我們的普通股。



如果我們普通股的市場不能持續，我們的普通股可能很難以有吸引力的價格出售，或者根本就很難出售。我們無法預測我們普通股的交易價格。有可能在未來的一個或多個時期，我們的運營結果和我們產品線的進展可能不符合公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下跌。



我們普通股的市場價格歷來波動很大，我們預計它將繼續波動，這可能會給購買我們股票的投資者帶來重大損失。



例如，在提交本10-K表格之前的12個月中，我們普通股的收盤價從2.04美元的低點波動到87.95美元的高點。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：



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近年來，股票市場(納斯達克)以及初創公司和製藥和生物技術公司的市場經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。由於我國股票價格的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的對象。證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。



如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。



作為一家上市公司，根據修訂後的1934年證券交易法(交易法)，我們必須履行報告和其他義務，包括SOX第404條的要求，該條款要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。



管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量文檔、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現一些重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在SOX規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和運營資源(包括會計資源)提出了巨大的要求。



我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據美國公認的會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。任何未能保持有效的內部控制都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。



我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止或推遲現任管理層的撤職或控制權的變更。



我們修訂和重述的公司註冊證書以及法律和特拉華州法律修訂和重述的反收購條款可能會阻止或推遲我們的股東撤換或更換管理層、參與代理權競爭和實現控制權變更的嘗試。我們租船文件的規定包括：





此外，作為一家特拉華州公司，我們必須遵守特拉華州法律，包括特拉華州公司法第203條。一般而言，第203條禁止特拉華州公司與

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任何有利害關係的股東自成為有利害關係的股東之日起三年內，除非符合第203條規定的某些具體要求。



這些規定單獨或結合在一起，可能會阻止或延遲現任管理層的變更、代理權競爭或控制權變更。



所有權的變更可能會限制我們利用淨營業虧損結轉的能力。



截至2020年12月31日，我們結轉的聯邦淨營業虧損總額約為8730萬美元，將於2029年到期。根據修訂後的1986年國税法第382條，我們所有權的改變可能會限制我們每年可用於抵消未來應納税所得額的淨營業虧損結轉金額(如果有的話)。這一限制一般適用於我們公司所有權在滾動三年內累計變更超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們利用淨營業虧損結轉和税收抵免結轉的能力。任何此類限制，無論是由於過去的發行、我們現有股東出售我們的普通股，還是我們未來額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。我們尚未完成評估是否發生了第382節規定的所有權變更的研究，或自我們成立以來是否發生了多次所有權變更的研究，也不打算這樣做，因為與此類研究相關的成本和複雜性很高。



我們可能會出售額外的股權或債務證券來為我們的運營提供資金，併為我們的普通股提供可行使的未償還證券，這可能會導致我們的股東被稀釋，並對我們的業務施加限制。



為了籌集額外資本來支持我們的運營，我們可能會出售額外的普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券，這可能會導致稀釋我們的股東。



我們不能向您保證，我們將能夠以等於或高於投資者在以前發行時支付的每股價格出售任何其他發行的股票或其他證券，並且未來購買我們股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利。在未來的交易中，我們出售額外普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於之前發行的每股價格。您還可能被稀釋，因為您於2020年12月31日行使已發行股票期權，以加權平均價每股11.30美元購買2,817,504股我們的普通股，以及未來根據我們的2018年綜合激勵計劃授權發行最多252,188股補償性股權獎勵，以及根據我們的員工購股計劃最多可能出售58,017股。



項目1B。未解決的員工意見



無。



項目2.屬性



根據德克薩斯州奧斯汀的一份2024年4月30日到期的不可取消的運營租約，我們租賃了大約6,000平方英尺的辦公空間。



第三項法律訴訟



我們可能會不時捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何訴訟或法律程序，因為我們的管理層認為這些訴訟或法律程序可能會對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移以及其他因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。



第四項：礦山安全披露



不適用。



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第二部分



項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券



註冊人普通股分紅市價及相關股東事項



我們的普通股在納斯達克上市，代碼是“SAVA”。



我們目前預計將保留未來收益(如果有的話)用於我們的業務運營和擴張，儘管我們在2012年12月(每股普通股0.75美元，總計3,400萬美元)和2010年12月(普通股每股2美元，總計8,570萬美元)進行了特別非股息分配，但我們尚未支付，也不預期在可預見的未來支付任何現金股息。截至2021年1月25日，我們普通股的登記持有人約有28人。



第6項.選定的財務數據



不適用。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析



本討論和分析應與本報告其他部分包含的財務報表和附註一起閲讀。運營結果不一定代表未來可能出現的結果。



概述



木薯科學公司是一家臨牀階段的生物技術公司。我們的任務是檢測和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。我們的新科學基於穩定-但不是去除-大腦中的一種關鍵蛋白質。



在過去的10年裏，我們將最先進的技術與神經生物學的新見解相結合，為阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病開發了新的解決方案。我們的戰略是利用我們獨特的科學/臨牀平臺，開發一流的治療阿爾茨海默氏症等神經退行性疾病的計劃。



我們目前有兩個臨牀階段的生物製藥資產正在開發中：





我們治療阿爾茨海默病的科學方法尋求同時改善神經退行性變和神經炎症。我們相信，我們改善大腦多種重要功能的能力代表了一種解決阿爾茨海默氏症的新的、不同的和關鍵的方法。



我們的主要候選治療產品Simufilam是一種專利小分子(口服)藥物。Simufilam針對的是阿爾茨海默病患者大腦中一種名為細絲A(FLNA)的蛋白質的改變形式。已發表的研究表明，改變形式的FLNA會導致神經元功能障礙、神經元變性和神經炎症。



我們相信Simufilam通過將改變的FLNA恢復到其天然的、健康的構象來改善大腦健康，從而對抗改變的FLNA的下游毒性效應。我們已經產生並發表了使用Simufilam改善大腦健康的實驗和臨牀證據。重要的是，西莫菲蘭並不依賴於清除大腦中的澱粉樣蛋白。由於Simufilam有一個獨特的作用機制，我們認為它的潛在治療效果可能與其他旨在治療神經變性的候選治療藥物相加或協同。



Simufilam已經在疾病的動物模型中證明瞭多種有益的效果，包括使神經傳遞正常化，減少神經炎症，抑制神經退行性變，恢復記憶和認知。



2019年，我們在NIH下屬的國家老齡研究所(National Institute on Aging，NIA)的大力支持下，在美國完成了一項小型、首例住院、臨牀概念驗證、開放標籤的Simufilam 2a期研究。西莫非侖治療28天可顯著改善阿爾茨海默病病理、神經變性和神經炎症的關鍵生物標誌物(p )



2020年9月，我們宣佈了使用Simufilam治療阿爾茨海默病的2b期研究的最終結果。在這項由美國國立衞生研究院資助的臨牀研究中，阿爾茨海默病患者每天服用50毫克或100毫克的西莫非侖，連續28天，顯示出統計學意義(p )。



2020年3月，我們啟動了一項長期開放標籤延伸研究，以評估西莫非在阿爾茨海默病患者中的應用。這項開放標籤、多中心的推廣研究旨在監測Simufilam 100 mg每日兩次的長期安全性和耐受性，持續12個月或更長時間。這項研究最初的目標是招募大約100名輕到中度阿爾茨海默病患者，到2021年2月，增加到大約150名患者。本研究使用阿爾茨海默病評定量表-認知子量表(ADAS-Cog-11)評估

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痴呆症和神經精神病量表(NPI)來評估痴呆症相關行為的存在和嚴重程度。這兩種量表都是阿爾茨海默病試驗中廣泛使用的臨牀工具。



2021年2月2日，我們宣佈了我們的Simufilam開放標籤研究的兩個預先計劃的中期分析中的第一個分析結果。第一個中期分析總結了登記中點的臨牀數據，即前50名完成至少6個月藥物治療的患者。經過6個月的西莫菲侖治療後，患者的認知和行為得分都有所改善，沒有安全問題。西穆菲拉姆治療6個月後，ADAS-Cog11的認知得分提高了1.6分，從基線到第6個月的平均改善幅度為10%。在這些患者中，Simufilam還改善了與痴呆症相關的行為，如焦慮、妄想和激越，在神經精神病學量表上提高了1.3分，從基線到第6個月的平均改善幅度為29%。



根據中期結果和阿爾茨海默氏症患者及其照顧者的入站需求，我們宣佈對開放標籤計劃進行重大更改，包括將註冊目標增加至多50名患者，總目標約為150名患者。截至2021年2月，這項研究已經招募了大約80名患者。



我們預計在2021年年中左右宣佈我們的開放標籤研究的第二次計劃中的安全性和認知性中期分析的結果。第二項中期分析旨在總結前50名完成至少12個月開放標籤藥物治療的患者的臨牀數據。



2021年2月22日，我們宣佈成功完成了與FDA關於Simufilam的第二階段末期(EOP2)會議。EOP2官方會議紀要顯示，我們和FDA就關鍵的第三階段臨牀計劃的關鍵要素達成一致，以支持新藥申請(NDA)申請治療阿爾茨海默病的西莫菲蘭(Simufilam)。我們相信，在EOP2會議期間達成的協議為推進Simufilam進入第三階段的研究指明瞭前進的道路。我們希望在2021年下半年啟動一項治療阿爾茨海默氏病的關鍵的3期項目，使用西莫菲蘭治療阿爾茨海默病。



我們的診斷工作名為SavaDx，是一個早期項目，重點是從一小部分血液樣本中檢測阿爾茨海默病的存在，可能是在臨牀症狀明顯出現之前幾年。我們正在開發SavaDx作為一種快速、準確和定量的基於血液的調查生物標誌物/診斷工具，用於檢測和監測阿爾茨海默病。其目標是使阿爾茨海默氏症的檢測變得像驗血一樣簡單。我們希望在2021年啟動SavaDx的驗證/疾病特異性研究。



財務概覽



我們尚未從產品銷售中獲得任何收入。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為1.749億美元。這些虧損主要是由於與研究和開發活動有關的成本、工資和其他與人員有關的成本以及一般公司費用造成的。研究和開發活動包括臨牀前和臨牀研究以及與我們的候選產品相關的臨牀用品的成本。工資和其他與人事相關的成本包括與授予員工和非員工的期權和其他股權獎勵相關的非現金、基於股票的薪酬。我們的運營結果可能會因臨牀前活動的時間安排、我們候選產品的臨牀研究註冊率以及我們對臨牀供應的需求而在不同時期有很大波動。



我們相信，我們在2020年12月31日的現金和現金等價物將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用提供資金。此外，我們未來可能會尋求通過額外的公共或私人股本或債務融資或其他來源為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。如果我們無法獲得融資或實現盈利，相關的流動性不足將對我們的運營和未來前景產生實質性的不利影響。



我們預計在未來幾年內將繼續在我們的運營中使用大量現金資源。我們未來對運營活動和資本支出的現金需求可能會大幅增加，因為我們：



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產品收入將取決於我們獲得監管部門批准併成功營銷我們的候選產品的能力。如果我們的開發工作獲得監管部門的批准併成功地將我們的候選產品商業化，我們將通過直接銷售我們的藥物和/或(如果我們將我們的藥物許可給未來的合作伙伴)從獲得許可費和銷售許可產品的版税中獲得收入。我們通過內部計劃和協作計劃相結合的方式進行我們的研究和開發計劃。我們的大部分產品開發工作都依賴於與大學、我們的合作者、CDMO、CRO和臨牀研究站點的安排。



下表彙總了為NIH撥款收到的報銷而減少的費用(以千為單位)：







研發費用包括補償、承包商費用和用品以及分攤的公共成本。承包商的費用和供應費一般包括臨牀前研究和臨牀研究的費用，以及配方和製造活動的費用。其他共同成本包括分攤設施等共同成本。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的一年中，我們分別從美國國立衞生研究院獲得了420萬美元和470萬美元的研究撥款。這些報銷被記錄為我們研發費用的減少。



我們的技術已應用於我們的某些候選產品組合。數據、技術訣竅、人員、臨牀結果、研究結果以及與我們任何一個候選產品的研究和開發相關的其他事項也與我們其他候選產品的開發相關。因此，由於上述規定的交叉應用，分配給特定候選產品的成本可能不一定反映該候選產品研發的實際成本。



估計我們的候選產品的臨牀開發完成日期和完成開發的成本將是高度的投機性、主觀性和潛在的誤導性。醫藥產品的研發和商業化需要大量的時間。僅開發一種新藥的臨牀研究部分通常需要幾年時間。我們希望根據對我們目前研發活動所獲得的數據的審查，重新評估我們未來的研發計劃。我們未來研發活動的成本和進度是相關的，可能會發生變化。

關鍵會計政策



根據美國公認會計原則編制財務報表時，我們需要做出影響財務報表和附註中報告的資產、負債、收入、費用和利息收入金額的估計和假設。我們在持續的基礎上評估我們的評估，包括與協議和研究合作相關的評估。我們根據歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，這些假設的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。實際效果

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在不同的假設或條件下，可能與這些估計不同。我們財務報表中的以下項目需要進行重大估計和判斷：







該計劃旨在通過創建“風險”現金獎勵計劃來促進公司的長期成功，該計劃可在我們的市值大幅增加的同時，向計劃參與者提供額外的現金補償。該計劃被認為是“有風險的”，因為計劃參與者不會獲得現金紅利，除非我們的市值大幅增加，並且(1)我們完成了一項構成出售公司或其資產所有權的合併或收購交易(合併交易)，或(2)董事會薪酬委員會(薪酬委員會)確定公司手頭有足夠的現金(按照計劃的定義)進行支付(每一項都是“履約條件”)，這兩種情況都不會發生。由於有關這些要求的固有自由裁量權和不確定性，我們得出的結論是，截至2020年12月31日尚未出現計劃授予日期。在截至2020年12月31日的年度內，未根據本計劃授權或向參與者支付任何實際現金。





我們已授予基於股票的獎勵，這些獎勵可在達到特定績效標準或績效獎勵時授予。我們將績效獎勵的數量乘以授予日我們普通股的公允市值，從而計算出每項獎勵的公允價值。為了達到每個獎項的績效標準，我們估計有一段隱含的服務期。當我們得出結論認為有可能達到績效標準時，我們將由此產生的公允價值確認為隱含服務期內的費用。我們定期審查和酌情更新我們對隱含服務期的估計和對業績標準實現情況的確定。績效獎勵背心和普通股在達到績效標準時發放。





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根據美國會計準則第740條“所得税”，該公司對不確定的税收狀況進行了會計核算，這澄清了對税收狀況不確定性的會計處理。這些規定要求，只有在税務機關根據税務立場的技術價值進行審查後，該立場更有可能持續存在的情況下，才會在公司財務報表中確認該税務立場的影響。與不確定的納税狀況相關的任何利息和罰款都將反映為所得税費用的組成部分。



最近的會計聲明



2019年12月，FABS發佈了ASU No.2019-12，所得税(主題740)，簡化所得税會計，作為其降低會計準則複雜性的舉措的一部分。該指導意見修改了某些已變得多餘、過時或過時的披露要求。此外，本指導意見修正了對税法或税率變化的中期影響的會計處理，並簡化了特許經營税的會計處理。該指導意見在2020年12月15日之後的年度期間有效，並適用於本公司2021財年。允許提前領養。本公司預計本指導意見不會對其合併財務報表產生實質性影響。



2018年11月，FASB發佈了ASU第2018-18號，協作安排(主題808)：明確了主題808和主題606之間的互動。本次更新中的修訂就如何評估協作安排參與者之間的某些交易是否應在收入確認標準內進行會計處理提供了指導。本次更新中的修訂從2020年1月1日起對公司的中期和年度有效。採用本指南並未對公司的財務報表產生實質性影響。



2018年8月，FASB發佈了ASU No.2018-13，公允價值計量(主題820)-披露框架-對公允價值計量的披露要求的更改(ASU 2018-13)，旨在通過刪除、修改和添加與公允價值計量相關的披露來提高披露的有效性。ASU 2018-13財年在2019年12月15日之後的財年有效，包括這些財年內的過渡期。採用ASU 2018-13並未對公司的財務報表產生實質性影響。



運營結果



研發費用



研發費用主要包括與我們的候選產品相關的藥物開發工作成本，包括：





研發費用從2019年的160萬美元增加到2020年的310萬美元，增幅為95%。這一增長主要是由於預計將在SIMUFILAM推出第三階段臨牀計劃而製造臨牀試驗用品的相關成本，以及與前一年相比NIH報銷的減少。與2019年的470萬美元相比，我們在2020年從NIH的研究撥款中獲得了420萬美元的報銷，作為研發費用的減少。



研發費用包括2020和2019年50萬美元的非現金股票薪酬支出。



我們預計未來一段時間的研發費用將會增加，因為我們計劃招聘新人員、製造藥品供應、繼續我們的開發努力，並在Simufilam啟動第三階段臨牀計劃。



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一般和行政費用



一般費用和行政費用包括人員成本、分配費用和外部專業服務(包括法律、人力資源、審計和會計服務)的其他費用。人事成本包括工資、獎金、福利和基於股票的薪酬。分配的費用主要包括設施成本。我們產生與上市公司運營相關的費用，包括與遵守美國證券交易委員會和納斯達克的規則和法規有關的費用、額外的保險費、額外的審計費用、投資者關係活動、SOX合規性費用以及其他行政費用和專業服務。一般和行政費用從2019年的340萬美元增加到2020年的370萬美元，增長了10%。這一增長主要是由於保險費和專業費用比上一年高，但被非現金股票補償費用下降所部分抵消。



一般和管理費用包括2020年的非現金股票薪酬支出50萬美元，而2019年為80萬美元。我們預計，由於保險、辦公空間和信息技術相關費用等運營成本上升，2021年的一般和行政費用將比2020年有所增加。



物業和設備銷售收益



在截至2020年12月31日的一年中，我們將多餘的製造設備出售給了獨立第三方，並獲得了總計360,000美元的收益。物業和設備的原始成本為892,000美元，累計折舊為878,000美元，在截至2020年12月31日的年度內，物業和設備的銷售收益為346,000美元。在截至2019年12月31日的年度內，沒有出售房產和設備。



我們預計未來房產和設備的銷售不會有任何收益。



利息收入



2020年利息和其他收入淨額為11.2萬美元，而2019年為32.8萬美元。這一下降主要是因為2020年的利率比前一年大幅下降。



流動資金和資本資源



自成立以來，我們主要通過公開和非公開股票發行、根據合作協議收到的付款和我們投資賺取的利息為我們的運營提供資金。我們打算繼續利用我們的資本資源為研發活動、資本支出、營運資本要求和其他一般企業用途提供資金。截至2020年12月31日，現金和現金等價物總計9350萬美元。



2021註冊直銷產品



2021年2月12日，我們完成了普通股發行，據此，某些投資者以每股49.00美元的價格購買了4081,633股普通股。扣除發售費用後，此次發售的淨收益約為1.897億美元。



2020年後續公開發行



2020年11月13日，我們以每股8.00美元的價格完成了9375,000股普通股的承銷公開發行。扣除承銷折扣和發行費用後，我們從此次發行中獲得了約7030萬美元的淨收益。



普通股認股權證



2018年8月，我們在發行普通股的同時，發行了最多910萬股普通股的認股權證。



在2019年，我們根據認股權證行使460萬股股票獲得了590萬美元的收益。於2020年，我們根據認股權證行使400萬股股份所得收益為490萬美元。2021年期間，我們

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根據認股權證額外行使60萬股股份所得收益為70萬美元。在2021年演習之後，沒有未償還的認股權證。



在市場(ATM)普通股發行



2020年3月27日，我們建立了市場發售計劃(ATM)，根據美國證券交易委員會(SEC)於2020年5月5日宣佈生效的貨架登記聲明，不時出售總髮行價高達1億美元的普通股股票。我們有義務支付此次發行中出售普通股所得毛收入的3.0%的佣金。我們沒有義務在此次發行中出售任何股份。



在截至2020年12月31日的年度內，自動櫃員機下沒有普通股銷售。



美國國立衞生研究院研究助學金



我們的研究得到了美國國立衞生研究院的多項研究資助。來自NIH的強有力的長期支持使我們能夠將我們的兩個主要候選產品Simufilam和SavaDx推進到臨牀開發中。



2020年3月，我們從美國國立衞生研究院獲得了高達37.4萬美元的補充研究資助。2020年4月，我們從美國國立衞生研究院獲得了高達250萬美元的研究撥款。這些新的非稀釋性研究撥款旨在加強我們治療阿爾茨海默病的研究藥物Simufilam的臨牀計劃。我們所有的NIH研究資助都是在報銷的基礎上發放的，需要取得里程碑式的技術進步。



2020年現金獎勵計劃義務



2020年8月26日，董事會批准了2020年度現金獎勵計劃(以下簡稱計劃)。該計劃旨在通過創建一項“風險”現金獎金計劃來促進公司的長期成功，該計劃將在公司市值大幅增加的同時，向計劃參與者提供額外的現金補償。該計劃被認為是“有風險的”，因為除非該公司的市值大幅增加，並且滿足該計劃中規定的某些其他條件，否則計劃參與者將不會獲得現金獎金。具體地説，計劃參與者將不會獲得任何現金紅利，除非(1)本公司完成了構成出售本公司或其資產所有權的合併或收購交易(合併交易)，或(2)薪酬委員會根據計劃的定義確定本公司手頭有足夠的現金。如果發生合併交易，計劃參與者將獲得所有賺取的現金獎金。



在2020年8月26日計劃開始時，公司市值(包括所有已發行股票期權)為8940萬美元。如果公司連續20個交易日的市值超過50億美元，並且滿足上述支付條件，則所有計劃里程碑都將被視為實現，在這種情況下，現金獎金總額將從最低1.374億美元到假想的最高3.223億美元不等。



基於One Plan市值達到One Plan里程碑，截至2020年12月31日，公司對計劃參與者的潛在財務義務總計730萬美元。沒有向任何計劃參與者支付實際現金獎金，因為公司尚未滿足根據該計劃支付金額所需的所有條件。2020年12月31日之後，公司市值大幅增長。這些增長觸發了八個額外計劃里程碑的實現。總體而言，這些里程碑的實現可能會引發公司對計劃參與者的潛在義務，從最低5990萬美元到假設最高1.45億美元不等，具體金額將由薪酬委員會決定。



在截至2020年12月31日的一年內，或截至本10-K表格的提交日期，未根據本計劃向參與者支付任何實際現金。



現金使用情況



截至2020年12月31日的一年，運營活動中使用的現金淨額為540萬美元，主要原因是報告的淨虧損630萬美元和出售財產和設備的收益30萬美元，但被100萬美元的非現金股票薪酬支出和30萬美元的運營資產和負債變化部分抵消。

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2019年運營活動中使用的淨現金為250萬美元，主要原因是發生的460萬美元淨虧損被130萬美元的非現金股票薪酬支出和80萬美元的運營資產和負債變化部分抵消。



在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為360,000美元，用於出售財產和設備的收益。

2019年用於投資活動的現金淨額為18,000美元，來自購買計算機設備。



在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為7540萬美元，其中包括我們於2020年11月公開發行普通股的7030萬美元收益，行使普通股認股權證的收益490萬美元，以及行使股票期權的30萬美元。



2019年融資活動提供的淨現金為580萬美元，其中包括行使普通股認股權證的590萬美元收益，部分抵消了2018年出售普通股和認股權證相關的10萬美元發售費用。



我們遞延税項資產的變現取決於未來的收益(如果有的話)。我們不確定未來盈利的時間和金額。因此，我們用估值津貼抵消這些遞延税淨資產。



根據德克薩斯州奧斯汀的一份2024年4月到期的不可取消的運營租約，我們租賃了大約6,000平方英尺的辦公空間。未來的租賃費如下(以千為單位)：









截至2020年12月31日，我們的累計赤字為1.749億美元。我們預計未來我們的現金需求將會很大。我們未來現金需求的數額和時間將取決於監管機構和市場對我們候選產品的接受程度，以及我們投入到研究和開發、配方、製造、商業化和支持我們產品的資源。我們相信，我們目前的資源應該足以為我們的業務提供至少未來12個月的資金。我們可能會在未來通過公共或私人融資尋求額外的資金，如果此類資金可用且條款可被我們接受的話。



表外安排



截至2020年12月31日，我們與未合併實體或金融合夥企業沒有任何關係，例如通常被稱為結構性融資或特殊目的實體的實體，它們的成立目的是促進表外安排或其他合同狹隘或有限的目的。此外，我們不從事涉及非交易所交易合約的交易活動。因此，如果我們參與了這些關係，我們就不會實質性地面臨融資、流動性、市場或信用風險。我們與從與我們或我們的關聯方的非獨立關係中獲益的個人或實體沒有關係或交易。



項目7A。關於市場風險的定量和定性披露



根據S-K法規第305(E)項，第7A項要求的信息不是必需的。



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項目8.財務報表及補充數據



財務報表索引





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獨立註冊會計師事務所報告



致木薯科學股份有限公司股東和董事會。



對財務報表的意見



我們審計了木薯科學股份有限公司(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的資產負債表、截至該日止年度的相關經營報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。



意見基礎



這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(SEC)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須對公司保持獨立。



我們按照PCAOB的標準進行審核。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不發表這樣的意見。



我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序(無論是由於錯誤還是欺詐)，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。



重要審計事項



以下所傳達的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜性的判斷。關鍵審計事項的溝通不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過溝通下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。



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應計發展費用





/s/安永律師事務所



自2002年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

德克薩斯州奧斯汀

2021年3月23日



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見財務報表附註。

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見財務報表附註。





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見財務報表附註。