用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是，不是，x
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是的，不，不，
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。O
註冊人於其最近完成的第二財政季度的最後一個營業日並非上市公司，因此無法計算截至該日由非關聯公司持有的投票權和無投票權普通股的總市值。註冊人的普通股於2024年2月2日在紐約證券交易所開始交易。
本年度報告表格10—K，或年度報告，包含有關我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。本年度報告中包含的歷史事實陳述以外的所有陳述，包括有關我們的計劃、目標、目標、策略、未來事件、未來收入或業績、融資需求、計劃或與候選產品、市場和業務趨勢相關的意圖的陳述，均為前瞻性陳述。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前的預期和預測。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含諸如“預期”、“相信”、“可以”、“設想”、“繼續”、“可能”、“設計”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應”、“目標”、“將”、“目標”、“將”或“將”等詞語，"或這些詞或其他類似術語或表達的否定。
這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就存在重大差異。前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，並基於截至本年報日期的估計和假設，並受風險和不確定性影響。此外，“我們相信”的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。該等陳述乃基於截至本年報日期我們可獲得的資料，雖然我們相信該等資料構成該等陳述的合理基礎，但該等資料可能有限或不完整，我們的陳述不應被理解為表明我們已對所有可能可用的相關資料進行詳盡的查詢或審閲。這些陳述本身就具有不確定性，投資者被警告不要過分依賴這些陳述。
請閣下仔細審閲我們在“第1A項”下所作的有關風險及其他可能影響我們業務及經營業績的因素的披露。本年度報告以及我們向美國證券交易委員會（SEC）提交的其他報告中的風險因素。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與這些陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在一個競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險不時出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能作出的任何前瞻性陳述中所載的結果有重大差異的程度。鑑於這些不確定性，您不應過分依賴這些前瞻性陳述。
我們在本年報後發表的任何公開聲明或披露，如修改或影響本年報所載任何前瞻性聲明，將被視為修改或取代本年報中的此類聲明。除法律要求外，我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與任何前瞻性陳述中預期的結果存在重大差異的原因，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，其使命是通過利用神經生物學開發個性化和高效的治療方案來重新定義精神病學。基於我們的創始人Amit Etkin博士十多年的研究，我們的目標是深入瞭解大腦功能，並通過使用治療方法，如果獲得批准，針對特定患者人羣，更有效地匹配患者的正確藥物。因此，我們相信我們可以幫助患者避免在找到一種他們有反應的治療方法之前嘗試多種無效治療方法的漫長過程，這可能幫助患者更快地康復。通過我們的可擴展和專有的Precision Psychiatry Platform，或我們的平臺，將嚴格的數據科學和強大的分析應用於神經認知評估，腦電圖和可穿戴設備收集的數據，我們的目標是發現基於大腦的生物標誌物，以更好地識別哪些患者更有可能對我們的新候選產品做出反應。我們的方法旨在通過使用神經生物學特徵識別更同質的患者羣體，改善患者結局，增加臨牀成功的可能性和我們候選產品的商業影響力。我們建立在並利用來自數千名中樞神經系統或CNS疾病患者的縱向臨牀和生物標誌物數據集的基礎上，我們認為這是在眾多患者人羣中應用我們的方法的基礎。最終，如果我們取得成功，我們相信我們的方法可以大大改善傳統的、全能的方法來開發中樞神經系統藥物。我們目前的管道包括五個臨牀階段的資產，最初針對重度抑鬱症（MDD）和精神分裂症人羣，這些人羣的特徵是獨立的基於大腦的生物標誌物。我們的每種臨牀階段候選產品都至少通過初始I期臨牀試驗進行了評估，並觀察到耐受性良好。我們最先進的項目，包括正在進行的後期（2b或更高版本）試驗中評估的兩個候選產品，都得到了前瞻性複製的臨牀活性證據的支持。
我們已經成功完成了兩個最先進的候選產品ALTO—100和ALTO—300的2a期臨牀試驗，各有200多名患者。在每項試驗中，我們確定了基於客觀定義的生物標誌物特徵表現出更大反應的患者人羣，然後在同一試驗中的獨立數據集中前瞻性地複製這些生物標誌物發現。基於這些生物標誌物的發現，我們在以客觀生物標誌物為特徵的MDD患者中啟動了一項安慰劑對照、雙盲、隨機化2b期試驗。具體而言，在ALTO—100 2b期試驗中，我們招募了266名以認知生物標誌物為特徵的MDD患者，我們預計將在2024年下半年報告該試驗的頂線數據；在ALTO—300 2b期試驗中，我們招募了200名MDD患者，其特徵是腦電圖，或EEG，生物標誌物，我們預計將在2025年上半年公佈這項試驗的頂線數據。我們估計這兩個獨立的生物標誌物中的一個或兩個存在於總體MDD人羣的大約四分之三。
除了我們最先進的兩個項目外，我們預計將在2024年上半年啟動概念驗證（POC）試驗，評估ALTO—101和ALTO—203。ALTO—101正在開發用於患有與精神分裂症或CIAS相關的認知障礙的患者，ALTO—203正在開發用於患有MDD和更高水平的快感缺乏或缺乏動力或快樂的患者。我們預計將分別在2025年和2025年上半年報告這些試驗的頂線數據。我們還計劃開發ALTO—202，我們的新的口服N—甲基—D—天冬氨酸，或稱NMDA，受體拮抗劑，用於治療MDD患者。
我們的平臺和差異化方法旨在打破目前CNS藥物開發和臨牀護理中的標準做法的試錯方法。我們在平臺開發和應用中利用的數據來自多個來源，包括專有研究、商業許可和公開可用的數據庫。我們通過自己的臨牀試驗生成的數據，結合通過許可證或研究合作獲得的各種數據集，總計約250 TB的臨牀和生物標誌物數據，這些數據已用於開發和增強我們旨在發現預測性生物標誌物的方法。我們的平臺和方法採用現代工具來測量人類神經生物學，結合嚴格的數據科學分析，以發現並前瞻性複製生物標誌物應答者或患者，這些患者可能對我們的新候選產品表現出更好的臨牀反應。我們認為這種方法具有潛在的特徵。我們使用這些特徵來識別藥物，通過放大每個候選產品的影響，從而產生差異化的藥物概況，從而增加臨牀成功的概率。然而，我們基於平臺發現和開發候選產品的方法是新穎的，尚未用於其他CNS產品的批准。我們目前預計，我們用於定義基於大腦的生物標誌物的方式，對於我們的一些候選產品，可能需要我們開發並獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批准，用於伴隨的候選產品的伴隨診斷。我們希望在我們結束時與FDA就伴隨診斷的發展展開討論，
計算機化神經認知電池：神經認知任務已經被用於神經心理學評估幾十年來，以幫助研究人員瞭解核心領域的認知功能，如記憶，處理速度，注意力和執行功能。我們已經在我們的專有電池Spectra中實現了經過充分驗證的神經認知任務的數字版本，我們使用該電池測試和表徵跨認知領域的患者。
腦電圖（EEG）：EEG是一種非侵入性測試，用於測量大腦中的電活動。雖然EEG更常用於評估癲癇發作，但在神經精神疾病和治療中，EEG對臨牀相關腦電波模式的敏感性有着長期的跟蹤記錄。我們利用機器學習從EEG信號中識別潛在有用的特徵。
除了識別可能的藥物應答者外，我們還在早期臨牀開發中部署了我們的平臺，旨在使用這些生物標誌物模式來有力地表徵藥物對人腦的影響，從而為以適用生物標誌物為特徵的患者人羣的後期臨牀開發提供劑量和適應症選擇。再加上我們確定可能的藥物應答者的過程，我們的方法與傳統的、包羅萬象的CNS藥物開發有意義地區分開來，在這種開發中，人們對藥物對人類大腦的影響知之甚少。傳統方法導致臨牀開發的所有階段CNS藥物開發的失敗率很高，精神病學和神經病學的I期批准的可能性分別為7.3%和6.2%。通過我們的差異化方法，我們的目標是在開發早期更好地表徵我們的候選產品和我們的目標人羣，以改善CNS後期臨牀開發的高失敗率。我們的平臺未經證實，目前支持我們方法的臨牀證據是初步和有限的，因此，不能保證我們的方法將導致我們的治療候選藥物的批准率增加。
精神健康狀況是全球殘疾的主要原因。目前的估計表明，超過50%的美國人口將在其一生中被診斷出患有精神疾病，估計2020年美國將花費2800億美元用於精神健康服務。我們認為，目前可用的治療方法的侷限性（通常對大部分患者無效）是導致成本上升的關鍵因素。我們相信，通過專門針對任何精神病診斷中個體患者大腦功能的異質性改變而量身定製的精確藥物可以實現更好的結果。雖然個性化醫療在腫瘤學等領域取得了重大進展，但神經精神病學藥物開發和患者治療在很大程度上仍然沒有針對性。
在我們的兩個主要適應症（MDD和精神分裂症）中，人羣的數量和臨牀需求是顯著的。MDD是最普遍和最具能力的疾病之一，估計2100萬或8.3%的美國成年人在2021年至少經歷一次嚴重抑鬱發作。儘管已獲得批准的藥物，但絕大多數患者在標準治療方案後沒有達到足夠的反應。此外，大多數抗抑鬱藥通過類似的機制發揮作用，對於那些主要針對單胺神經遞質（如血清素和多巴胺）的藥物沒有反應的患者，幾乎沒有真正的創新。精神分裂症是一種終身的、高度衰弱的精神健康疾病，截至2020年，在美國影響了大約280萬成年人。目前可用的藥物通常針對精神分裂症的陽性症狀，儘管認知和陰性症狀普遍存在，並且通常與功能障礙有很強的相關性，但沒有批准的藥物。
ALTO—100是一種新的小分子，已顯示出促神經發生/神經可塑性作用機制的證據，我們認為它結合了一種不被其他CNS治療劑靶向的受體，這將使其成為同類藥物的首選藥物。我們從Palisade Bio獲得了Alto—100，Inc.（f/k/a Neuralstem Inc.），或者帕利賽德2023年1月，我們公佈了評估ALTO—100的2a期試驗結果，其中以認知受損為特徵的MDD患者對ALTO—100的反應明顯優於沒有客觀定義的認知受損的患者。根據2a期試驗的結果，我們將ALTO—100推進到一項正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，用於266名以認知生物標誌物特徵為特徵的MDD患者。2b期試驗於2023年1月啟動，我們預計將於2024年下半年報告該試驗的頂線數據。此外，我們在2023年9月的2a期試驗中報告了PTSD隊列的結果，其中我們觀察到相同的認知不良生物標誌物也可預測PTSD患者對ALTO—100的反應。假設正在進行的MDD患者試驗的2b期數據為陽性，我們還計劃啟動ALTO—100 PTSD的2b/3期項目。我們擁有ALTO—100開發和商業化的全球權利，並採用了強大的知識產權戰略。我們已經發布和正在申請的專利或專利申請，我們認為這些專利或專利申請將至少提供2043年的保護。
ALTO—300是一種具有抗抑鬱特性的小分子褪黑素能（MT1和MT2）激動劑和褪黑素能（5—HT 2C）拮抗劑。我們正在開發的候選產品ALTO—300已在歐洲和澳大利亞獲批為抗抑鬱藥，國際非專利名稱阿戈美拉汀。我們只在美國開發Alto—300。我們最近完成了一項2a期臨牀試驗，評估ALTO—300作為MDD患者的輔助治療。我們觀察到並前瞻性地複製了ALTO—300的反應，通過抑鬱症狀的改善來衡量，與沒有該特徵的組相比，在以機器學習衍生的EEG生物標誌物特徵為特徵的患者組中。根據2a期試驗的結果，我們
將ALTO—300納入美國正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，用於200名以EEG生物標誌物為特徵的MDD患者。這項2b期試驗於2023年6月啟動，我們預計將於2025年上半年報告這項試驗的頂線數據。我們在美國開發的ALTO—300受一項未決專利申請的保護。我們在美國擁有Alto—300專利權，並相信我們的Alto—300專利組合至少提供2044年的保護。
ALTO—101是一種新型的小分子磷酸二酯酶4抑制劑，或PDE 4i，我們正在開發用於治療CIAS。我們從賽諾菲獲得了ALTO—101的獨家使用權。ALTO—101已經在多個I期試驗中進行了研究，其中它顯示了人腦滲透，並且觀察到在治療相關劑量範圍內耐受性良好。我們最近完成的I期試驗的數據表明，ALTO—101對認知加工（EEG）和認知測試表現的強大影響。基於這些數據，我們計劃在2024年上半年啟動一項概念驗證試驗，評估ALTO—101在CIAS患者中的作用，並預計在2025年報告該試驗的頂線數據。我們正在與MedRx合作開發貼劑製劑中的ALTO—101作為藥物/器械組合—我們相信該製劑將能夠遞送穩態濃度的藥物。我們擁有ALTO—101的開發和商業化的全球權利，並有一項臨時專利申請，以保護候選產品在我們正在開發的適應症中的使用。我們相信，我們的ALTO—101專利申請將提供至少2044年的保護。
ALTO—203是一種新型小分子組胺H3受體反向激動劑。我們從Teva Pharmaceutical Industries，Ltd.及其子公司Cephalon，Inc.收購了ALTO—203，或者一起Teva我們目前正在開發ALTO—203，用於治療MDD和更高水平的快感缺乏患者。在由其發起人完成的一項I期試驗中，ALTO—203顯示出主觀積極情緒的急劇增加，相當於或大於莫達非尼，莫達非尼是一種FDA批准的藥物，通過多巴胺增強機制發揮作用。我們認為，這些積極的情緒效應使ALTO—203能夠獨特地解決MDD和更高水平快感缺乏患者的未滿足需求。之前在一項I期試驗中評價了ALTO—203，以評價Teva的耐受性，並且在研究中耐受良好。根據ALTO—203的活性IND，我們計劃在2024年上半年啟動一項II期POC試驗，在MDD和更高水平的快感缺乏患者中評估ALTO—203，並預計在2025年上半年報告該試驗的頂線數據。我們擁有ALTO—203開發和商業化的全球獨家權利。ALTO—203的開發受到強大的知識產權保護，包括已發佈的專利和正在申請的專利，我們認為這些專利至少提供了2044年的保護。
ALTO-202是一種研究中的NMDA受體GluN2B亞單位的口服生物利用拮抗劑。NMDA受體是穀氨酸的受體，穀氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質，其過度釋放與興奮性毒性引起的腦損傷有關。NMDA受體拮抗劑如****及其對映體埃斯****的抗抑鬱作用支持了穀氨酸能系統在抑鬱症中的參與。鑑於NMDA受體拮抗劑的抗抑鬱活性的證據，以及目前使用的缺點，我們計劃在MDD中開發ALTO-202作為口服GluN2B拮抗劑。我們從Cerecor Inc.(N/k/a Avalo Treateutics，Inc.)或Cerecor那裏獲得了ALTO-202的全球獨家授權。在我們獲得ALTO-202的許可之前，Essex Chemie AG和Cerecor對其進行了10項臨牀試驗的評估，其中包括5項1期安全性和藥代動力學試驗、2項MDD的2期試驗、一項關於難治性抑鬱症的試點研究，以及2項針對帕金森氏病患者的1b期試驗。在整個試驗中，ALTO-202的耐受性很好，最常見的不良反應是血壓升高、頭暈、嗜睡和感覺異常(麻木或刺痛感)。
其他管道項目。此外，我們還利用我們的專有見解來發現和開發新的藥效學協同組合。2022年12月，我們宣佈了一項第一階段試驗的結果，在該試驗中，我們的一種專有研究組合藥物顯示出顯著的促進認知功能的效果。
我們由斯坦福大學精神病學教授、醫學博士阿米特·埃特金於2019年創立，旨在為心理健康和神經精神病學帶來革命性的變化。通過在斯坦福大學十多年的研究，埃特金博士認識到了打破傳統中樞神經系統藥物開發停滯的機會。從腫瘤學等其他領域學習，他致力於更好地瞭解個體患者生物學，並重新定義精神疾病的診斷和治療。Alto成立的目標是應用神經生物學的見解來識別和開發個性化、高效和臨牀差異化的治療方案。我們的管理團隊擁有廣泛的臨牀和科學專業知識，由CNS藥物開發和商業化、生物標記物分析、金融和法律領域的領導者組成，在生物製藥行業擁有豐富的經驗。迄今為止，我們的管理團隊
·利用我們的平臺和專有方法來改善患者結果，增加神經精神藥物開發臨牀成功的可能性。基於對神經生物學和基於腦的生物標記物的深入瞭解，我們設計了我們的平臺和方法，以使患者組與適當的藥物保持一致，我們相信這種方式可以很容易地進行商業擴展。我們的專有方法依賴於嚴格的分析，使用患者衍生的數據來發現並前瞻性地複製可能的藥物應答者的生物標記物簽名。我們的方法與傳統的CNS臨牀藥物開發有明顯的不同，傳統的CNS臨牀藥物開發經常失敗，原因包括依賴小型早期研究的結果，非重複的後期臨牀分析，缺乏生物驅動的患者定義，以及缺乏藥物對人腦影響的知識。因此，傳統中樞神經系統臨牀藥物開發中的臨牀風險降低通常直到開發後期才會發生。我們相信我們的平臺和方法可以增加我們藥物開發工作的成功概率，我們將繼續利用我們的平臺和方法，包括我們的機器學習方法和臨牀專業知識，來推進我們的新候選產品管道。
·先進的ALTO-100藥物，用於治療以神經認知生物標誌物為特徵的MDD患者。ALTO-100是一種新的小分子，已經顯示出促進神經發生/神經可塑性的作用機制。我們認為，ALTO-100可以結合現有中樞神經系統療法沒有靶向的受體，如果獲得批准，這將使其成為一流的藥物。我們估計，在我們的2a期臨牀試驗中，大約40%的MDD患者具有認知能力較差的生物標誌物，我們已經證明，這種生物標誌物可以預測使用AALTO-100的治療會有更好的反應。根據在我們的2a階段試驗中觀察到的前瞻性重複結果，我們已經將ALTO-100推進到正在進行的雙盲、安慰劑對照的2b階段試驗，對象是266名以這種神經認知生物標誌物為特徵的MDD患者。2b階段試驗於2023年1月啟動，我們預計將在2024年下半年報告該試驗的背線數據。在這次試驗獲得成功數據之前，我們計劃將ALTO-100推進到第三階段計劃。
·先進的ALTO-300(Agomelatine)作為以腦電生物標誌物為特徵的MDD患者的輔助治療。Agomelatine是歐洲和澳大利亞批准的抗抑鬱藥。我們估計大約50%的MDD患者有我們發現的腦電生物標記物。根據我們最近完成的2a期試驗的前瞻性重複結果，並基於迄今分析的大量患者，我們已將ALTO-300推進到200名以腦電生物標記物為特徵的MDD患者的雙盲、安慰劑對照2b期試驗。在這次試驗獲得成功數據之前，我們計劃將ALTO-300推進到第三階段計劃。
·推進ALTO—101、ALTO—203和我們在富含生物標記物的患者人羣中的其他臨牀階段項目。我們的早期臨牀階段管道由具有獨特機械效應和高度差異化特徵的化合物組成。我們計劃利用我們的平臺開發這些候選產品，以滿足長期難以治療的高需求患者人羣。基於在人體中觀察到的藥效學效應，我們計劃在2024年上半年啟動評估ALTO—101和ALTO—203的概念驗證試驗。我們預計將分別在2025年和2025年上半年公佈這些試驗的頂線數據。ALTO—101正在開發用於CIAS患者，而ALTO—203則針對MDD和更高水平的快感缺乏患者。我們還計劃開發ALTO—202，我們的新的口服NDA受體拮抗劑，用於治療MDD。在正在進行或計劃中的臨牀試驗獲得成功數據之前，我們計劃將這些候選產品推進到後期開發階段。
·通過戰略性地評估授權和收購機會來擴大我們的渠道。我們認識到CNS藥物的開發具有挑戰性。臨牀失敗率高為我們提供了一個令人信服的機會，利用我們的經驗，神經精神藥物開發的專有方法，以及我們平臺的見解，評估，併成為一個有吸引力的合作伙伴，在許可或共同開發和共同商業化的機會。我們計劃尋求機會，在臨牀適應症的新候選產品上進行許可、收購或合作，
·選擇性地與我們的候選產品合作，以最大限度地提高其對患者和股東的價值。隨着我們推進候選產品的開發，除了我們可能建立的內部商業能力外，我們還可能選擇性地與全球製藥公司合作，以最大限度地提高目標候選產品和強大的知識產權組合的價值。我們可以尋求通過外部能力最好地實現發展效率和（或）所需商業基礎設施的夥伴關係。
精神健康狀況是全世界殘疾的主要原因之一。據估計，約50%的美國人口將在其一生中的某個時間點被診斷出患有精神疾病，預計該數字將因COVID—19大流行而進一步增加。心理健康是美國醫療保健支出的最大驅動力之一，2020年估計有2800億美元用於心理健康服務，比過去十年增長了60%以上。導致這些成本的一個重要因素是，目前可用的治療方法對許多人不起作用，導致大量精神健康狀況患者得不到治療或症狀未解決。我們認為，目前精神健康患者的次優治療環境以及精神健康的重大成本負擔的一個關鍵因素是缺乏針對性或精準的藥物。我們相信，通過精確的藥物可以實現更好的結果，這些藥物基於對患者大腦功能和功能障礙的特定模式的理解，並且專門針對任何精神病診斷中個體患者的大腦功能的異質性改變而定製。雖然個性化醫療在腫瘤學等領域取得了重大進展，但神經精神病學領域繼續以無指導的方式開發和部署治療方法，儘管人們普遍意識到精神健康障礙的臨牀定義掩蓋了巨大的生物異質性。因此，藥物開發工作通常耗時長，費用高昂，而且往往以失敗告終。FDA批准的中樞神經系統藥物通常具有相當温和的整體療效，這是由少數患者的反應良好，而大多數患者的反應不佳。我們認為，精神健康藥物開發的下一個重大進展需要有針對性的患者選擇，以匹配特定患者人羣最有可能引起反應的藥物，目標是提高這些人羣的療效，降低藥物開發的風險。
MDD是一種精神疾病，其特徵是情緒低落、快感缺乏、注意力不集中和決策能力差以及睡眠和食慾變化。它是最常見和最具破壞力的醫學疾病之一，根據世界衞生組織的説法，是全世界殘疾的主要原因。根據美國國家心理健康研究所的數據，2021年，美國約有2100萬成年人，即8.3%的成年人經歷過一次嚴重抑鬱發作。目前MDD的治療選擇包括心理治療和藥物治療，選擇性5—羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和長春諾寧—去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）是最常用的抗抑鬱藥。SSRIs主要提高大腦中的血清素水平，而SNRIs同時提高血清素和去甲腎上腺素水平。儘管有這些可用的藥物，但MDD患者的需求仍然沒有得到滿足。例如，在STAR * D研究中，一項由美國國家精神衞生研究所資助的合作研究，並於2006年首次發表，只有35%的患者在積極的四步抗抑鬱算法治療後抑鬱症緩解，包括SSRI，SNRI，三環抗抑鬱藥和認知療法。處方數據還顯示，美國約13%的成年人正在服用抗抑鬱藥物，其中大多數藥物通過類似的機制發揮作用。
精神分裂症是一種嚴重的，使人衰弱的，終身的精神健康障礙，目前的治療景觀不足。截至2020年，美國約有280萬人患有精神分裂症。目前可用的抗精神病治療主要針對精神分裂症的陽性症狀，但對認知和陰性症狀基本無效，這些症狀對長期功能和殘疾最具決定性。儘管近90%的精神分裂症患者經歷了認知障礙，但目前還沒有批准的僅針對這些症狀的藥物。我們相信，針對精神分裂症認知方面的新藥將很好地獲得重大的商業成功，特別是如果針對那些將從該幹預中受益最多的患者。
我們的方法利用大腦功能測量和數據科學的進展，開發新型的精確神經精神藥物，目標是改善患者的預後並增加臨牀成功的可能性。在過去的十年裏，通過在斯坦福大學Etkin博士實驗室的工作和Alto的內部研發工作，
我們已經磨練了我們的方法，該方法旨在通過利用神經認知評估，腦電圖，睡眠和活動模式，通過可穿戴設備測量，可重複地預測治療結果。通過分析從多種治療方法中收集的數據，包括新型和已知的抗抑鬱藥、神經刺激和心理治療，我們觀察到了強烈支持我們方法的趨勢。我們現在正在利用我們的平臺和方法來指導我們候選產品的後期臨牀試驗。我們相信，我們獨特的方法具有以下主要優勢：
·有效的藥物開發。我們的平臺旨在使我們能夠在開發早期全面表徵藥物對大腦的影響，並有效地識別更有可能對特定候選產品產生反應的患者人羣。在識別特定患者人羣進行治療時，我們的方法旨在更好地翻譯早期藥效學信號，並可能提高臨牀試驗的成功率，並提供差異化的商業策略。這種方法與傳統的CNS藥物開發形成鮮明對比，在傳統的CNS藥物開發中，早期的探索性研究往往無法轉化為後期的臨牀成功和批准。
·成本效益。我們相信，為具有生物學特徵的患者人羣和可能的藥物應答者開發候選產品可以提高這些人羣中的療效，這可能使我們能夠在更具成本效益的試驗中證明具有統計學意義的效果，患者數量比以前的神經精神病試驗更少。我們在生物標誌物收集方面的專業知識也使我們能夠利用內部臨牀運營資源進行試驗，相對於利用更典型的外包臨牀開發模式的可比試驗，這可以顯著降低試驗成本。
·對診斷的獨特見解。由於我們的平臺利用了不同診斷的神經迴路，我們相信我們能夠更好地表徵超出《精神疾病診斷和統計手冊》中規定的診斷類別的患者。正如我們在ALTO—100治療MDD和PTSD的2a期試驗中所顯示的，我們已經能夠在不同的診斷中利用相同的生物標誌物來預測更好的結局—將藥物與患者生物學而不是診斷聯繫起來。
下圖概述了我們如何識別患者並將其細分為與我們管道中的候選產品相對應的患者羣體。首先，我們通過我們的平臺收集患者特異性生物標誌物數據。然後，我們應用數據分析，包括機器學習算法，將患者分為不同的患者羣體，我們認為這些人羣更有可能對我們的一個候選產品做出反應。我們正在開發各種候選產品，用於多個重要的生物標誌物特徵患者人羣，以促進支持和治療儘可能多的患者。例如，ALTO—100和ALTO—300都被開發用於治療MDD，但用於具有不同生物標誌物的患者人羣。我們估計這兩個獨立的生物標誌物中的一個或兩個存在於總體MDD人羣的大約四分之三。
我們已經策劃了一系列新的臨牀階段候選產品。我們一直專注於獲取或授權在早期試驗中耐受良好，表現出明確的生物學原理，並證明初步藥效學數據，我們認為可以指示生物學特徵患者羣體的潛在效應。有了這一重點，我們的目標是避免不確定性和漫長的臨牀前時間表，
發現和開發新的分子，這些分子通常是現有分子的衍生物或針對現有靶點，並且可能具有重大的分子和毒理學風險。基於我們深厚的神經科學專業知識，我們根據一系列關鍵標準優先評估了200多種分子，以確定具有最高潛力的分子。這些關鍵標準包括：
我們還進行了系統的發現努力，以確定不同機制的藥效學效應的潛在協同作用。這項工作涉及使用專有的計算方法與體外細胞測定法一起提名新的藥物組合。我們相信，通過運用我們的平臺和方法產生的獨特見解，我們已經建立了高度差異化的候選產品管道。
我們堅信我們的方法，通過結合多個領域的投入和專業知識開發了我們的平臺。我們為我們的平臺設計了一個框架，以提供來自多個來源的數據的集成和處理，然後設計和完善了複雜的定量分析，以評估數據輸出。最初的開發和完善過程涉及數據科學、神經科學和精神病學領域的專家，我們將繼續利用專業知識進一步擴展和改進我們的平臺，因為我們在臨牀開發項目中收集更多數據。
使用我們的平臺，我們收集和分析來自計算機化神經認知電池、EEG和可穿戴設備的數據。我們還收集基因和基因組樣本的數據。通過我們的平臺，我們使用包括機器學習在內的定量分析來發現和評估生物標誌物。我們相信，這種方法消除了臨牀醫生對生物標誌物數據的解釋，並允許我們的生物標誌物方法無縫集成到當前的臨牀實踐中。該平臺旨在實現商業可擴展性，強調使用可靠且可重複的生物標誌物，這些生物標誌物可以在任何患者護理環境中輕鬆收集，而不會造成重大的後勤或財務負擔。我們平臺的可擴展性已通過我們已完成和正在進行的臨牀試驗中的生物標誌物收集得到證明。在我們迄今為止完成的臨牀試驗中，我們通過分散的臨牀試驗操作，收集了臨牀環境和患者家中的患者生物標誌物數據，包括神經認知任務性能、EEG數據和可穿戴設備數據。我們相信，如果我們的任何候選產品獲得FDA批准，這種在家遠程數據收集為我們在商業環境中擴展工具和生物標誌物收集的能力提供了堅實的基礎。我們的平臺未經證實，目前支持我們方法的臨牀證據是初步和有限的，因此，不能保證我們的方法將導致我們的治療候選藥物的批准率增加。
神經認知任務已經被用於神經心理學評估幾十年來，以幫助研究人員和臨牀醫生了解核心領域的認知功能，如記憶，處理速度，注意力和執行功能。我們專有的計算機化神經認知評估，Spectra，目前由多達20個計算機化測試組成，這些測試是經過良好驗證的傳統測試的數字實現。每項測試都旨在評估認知功能的不同方面，將神經精神疾病患者與健康個體區分開來。此外，用我們的電池定義的認知特徵可以用來預測患者是否可能對某些形式的幹預敏感。參與者自行管理這一系列測試，研發版本需要60分鐘才能完成。Spectra是通過互聯網瀏覽器部署的，我們計劃開發和推出一個與移動設備兼容的版本。Spectra是一款自導向電池，設計用於任何環境，包括患者家中—我們相信這種可擴展性將使其適合廣泛的商業化。由於Spectra已經在內部開發，我們能夠不斷調整和添加新的測試能力，以實現診斷、大腦回路和藥物機制的多樣化。Spectra目前正用於我們正在進行的ALTO—100 2b期試驗，以根據患者的神經認知生物標誌物特徵對患者進行前瞻性表徵。
我們開發了專有軟件平臺Altcope和Techcheck，以便於在我們的試驗中測量腦電生物標記物，並最終用於商業用途。我們的軟件工具在數據收集期間提供實時反饋，確保記錄具有足夠的質量，並對質量受控的腦電數據進行後端處理，以報告患者的生物標誌物概況。這一功能使我們能夠根據患者的腦電生物標記物特徵快速前瞻性地識別參與ALTO-300第二階段試驗的患者，而無需研究人員或臨牀醫生手動讀取。我們相信，我們的腦電軟件基礎設施提供了一種向最終商業環境的清晰轉換，在這種環境中，患者或他們的照顧者可以在家裏進行高質量的腦電和生物標記物評估，而無需具備腦電管理或解釋方面的專業知識。
我們利用市面上出售的可穿戴設備來捕捉睡眠和活動模式數據。睡眠-覺醒週期，即晝夜節律，已被證明對患有神經精神疾病的患者產生影響，並可通過各種藥物幹預來改變。通過將這些模式與藥物幹預結果相關聯，我們的目標是獲得可以預測治療結果的生物標記物簽名。
中樞神經系統藥物開發商經常將候選產品推進到後期臨牀試驗，但對預期活動的瞭解有限，我們認為這是該領域成功率較低的原因之一。在Alto，我們的目標是在開發的早期，在我們將其推進到大規模、昂貴和耗時的臨牀試驗之前，深入瞭解一種研究藥物及其最適合的患者羣體。為了實現這一點，我們使用生物標記物的調查結果來支持我們提高或取消候選產品的決定。具體地説，生物標記物的發現指導我們理解大腦效應、劑量反應曲線以及對可能的藥物應答者的潛在簽名的影響。我們的方法優先考慮在獨立數據中複製我們的發現以進行決策，這一理念適用於跨開發階段的數據。這種方法與傳統中樞神經系統藥物開發中採用的典型的事後分析形成了刻意的對比，傳統的CNS藥物開發通常沒有針對錯誤發現的內置控制，因此容易產生誤導性的結果，不太可能在未來的研究中複製。
為了支持我們的生物標記物方法，我們進行了功能強大的第一階段和第二階段試驗，以便收集對我們的候選產品的大腦活動的見解，以及潛在的患者羣體，在這些人羣中，候選產品可能會顯示出更大的好處。CNS的早期階段2“概念驗證”試驗通常是小規模的開放標籤試驗，不控制潛在的錯誤發現，而我們的方法提供適當的數據科學控制，以保護我們免受基於虛假信號的產品候選的影響。例如，在我們針對ALTO-100和ALTO-300進行的2a期試驗中，我們招募了大量(ALTO-100和ALTO-300分別為243名患者和239名患者)和廣泛的“全能”人羣，以避免生物標記物識別中的偏見。然後，我們將這個無所不在的患者數據集分為兩個子集：用於生物標記物識別的“發現”數據集和用於生物標記物驗證的鎖定和盲化的“測試”數據集。
在生物標記物識別階段，我們採用假設驅動和機器學習主導的分析相結合的方法來評估發現數據集。然後，我們進行分析，將單一生物標記物或生物標記物的組合與服用候選產品後的臨牀結果相關聯(例如，蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱評定量表，或MADRS，抑鬱症的變化)。這些分析系統地確定了最相關的分析特徵，由此我們開發了可用作生物標誌物簽名的模型。在生物標記物模型進入臨牀開發的下一階段之前，我們對其進行一系列嚴格的專有“壓力測試”，以確定哪些生物標記物的發現最有可能被複制，並對預測患者的反應最有用。
在生物標誌物識別後，我們制定了一個定製的統計分析計劃，以指導測試數據的解鎖和分析，以確定是否觀察到臨牀結果的足夠富集程度的複製。生物標誌物的成功複製是基於測試集的分層是否達到預先指定的臨牀結果效應大小來定義的，該效應大小旨在最終產生差異化的藥物特徵（例如，比標準治療藥物的典型差異更大的藥物—安慰劑差異）。此外，使用我們的各種大型檔案數據集，我們還驗證了複製的生物標誌物對我們的候選產品具有特異性，並確認給定的生物標誌物譜無法預測對安慰劑或當前標準治療幹預的更好反應。我們相信，獨立前瞻性驗證不僅直接證明瞭我們識別的生物標誌物的穩健性，而且還增加了我們未來臨牀試驗的成功概率，因為它代表了比CNS藥物開發階段典型情況更多的關於候選產品的知識。
在這些大型和充分把握的生物標誌物指導研究中，有兩個關鍵要素：1）基於生物標誌物特徵的前瞻性患者選擇和富集，2）傳統的註冊式療效試驗設計。我們通過主要統計分析來檢測生物標誌物陽性組中與安慰劑相比的幹預效果，我們相信如果批准，這將反映最終標籤。此外，我們的試驗招募了一部分研究作為生物標誌物陰性患者，以潛在地證明生物標誌物陽性患者的優先應答，並研究候選產品和生物標誌物的風險/受益特徵。通過採用標準的註冊試驗設計（例如，一對一
在我們的平臺中使用生物標誌物作為I期試驗的藥效學結局，同樣支持對中樞神經系統滲透、關鍵腦功能的劑量—反應關係和適應症選擇等因素的數據驅動決策。為了保持這種高水平的嚴格性，這在I期試驗中是不常見的，我們招募了大量的健康受試者，並可能將樣本分成發現和測試子集，用於候選產品對大腦的影響不太清楚。
到目前為止，我們已經尋求FDA對我們使用基於大腦的生物標誌物通過各種相互作用對患者進行分層的方法的反饋。我們相信，基於這些互動，我們的開發計劃將適當地符合FDA的期望，我們計劃在我們候選產品開發的每個階段繼續尋求他們的意見。此外，我們相信我們的開發計劃與FDA於2019年3月發佈的最終指南“支持人類藥物和生物製品批准的臨牀試驗富集策略”保持一致。
我們利用自己的內部能力和專業知識進行臨牀試驗，而不是將臨牀開發執行外包給合同研究組織或CRO。我們建立了一支由Adam Savitz博士和Jessica Powell博士領導的臨牀運營專家團隊，直接與臨牀試驗中心接觸，提供臨牀監測、監督和支持，以確保試驗以最高的質量和效率運行。這種內置模型在試驗之間產生協同效應，使我們能夠同時進行多項研究，降低成本，並將學習成果應用到各個項目中，以增強執行力。我們相信，我們的方法會帶來更高質量的臨牀和生物標誌物數據，我們現在已經通過兩項已完成的2a期試驗觀察到了益處。最後，我們嚴格的數據監督方法使我們能夠設計軟件工具，如Spectra、Techcheck和Altoscope，這些工具根據我們生物標誌物數據收集的要求定製，並瞭解這些數據最終將如何在臨牀實踐中收集。雖然我們在內部進行大部分臨牀工作，但在進行I期藥效學試驗時，我們確實選擇性地使用CRO，並使用某些CRO能力來增強我們的內部專業知識。
內部運行試驗的洞察力還使我們能夠建立基礎設施，以支持分散的臨牀試驗，由專門接受遠程患者護理和監測培訓的臨牀試驗研究人員管理。患者通過在線廣告活動在全國範圍內招募，篩選合格性，然後在患者家中或方便的地點收集生物標誌物。隨訪訪問可以通過遠程醫療遠程進行，類似於目前進行的大多數常規精神病護理。這使我們的臨牀試驗能夠具有更廣泛的人口和地理覆蓋範圍，並進一步支持我們試驗人羣的公平性和多樣性。重要的是，我們相信它還為我們的技術的大規模商業傳播建立了技術平臺，以識別生物標誌物（如果獲得批准），為我們以獨特的方式接觸和評估目標人羣提供了早期經驗。
Alto-100是一種研究性的新型小分子，已經顯示出促進神經發生/神經可塑性的作用機制的證據，我們相信它結合了其他中樞神經系統療法沒有靶向的受體，如果獲得批准，這將使其成為一流的藥物。2023年1月，我們宣佈了ALTO-100的2a階段試驗的結果，在該試驗中，以認知受損為特徵的患者羣體對ALTO-100的反應明顯好於沒有客觀定義的認知障礙的患者，這是通過抑鬱症狀的改善來衡量的。基於2a期試驗的結果，我們將ALTO-100推進到正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，試驗對象為266名以該認知生物標誌物為特徵的MDD患者。2b階段試驗於2023年1月啟動，我們預計將在2024年下半年報告該試驗的背線數據。
2024年1月25日，加州再生醫學研究所(CIRM)召開會議，確定關於我們提交的撥款申請的資金建議，以支持擬議的ALTO-100在雙相抑鬱症患者中的第二階段臨牀試驗，該試驗由相同的認知生物標記物定義，在ALTO-100第二階段試驗中用於MDD患者的患者特徵。在會議上，CIRM申請審查委員會批准了1,500萬美元的撥款，以支持擬議的臨牀試驗。截至2024年1月25日，CIRM已批准這筆贈款提供資金，但仍需最終敲定並接受必要的贈款條款和條件。AS
因此，贈款的供資時間尚未敲定。如果條款和條件最終確定並被接受，並獲得資金，我們打算在雙相抑鬱症患者中進行200名患者的第二階段試驗，其特徵是認知生物標記物與正在進行的針對MDD患者的ALTO-100第二階段試驗中使用的認知生物標誌物相同。與MDD人羣類似，雙相抑鬱患者已被證明存在認知缺陷和海馬可塑性降低。目前，治療雙相抑鬱的唯一被批准的藥物是抗精神病藥物。然而，如果我們不能就CIRM贈款的條款和條件達成一致，並及時或根本沒有獲得此類資金，我們可能無法在ALTO-100階段2b試驗完成之前啟動MDD患者的2b階段雙相抑鬱試驗。
我們在全球範圍內擁有ALTO-100的開發和商業化權利，並採用了強有力的知識產權戰略。我們已經頒發和正在處理的專利或專利申請，我們認為這些專利或申請至少為ALTO-100提供了保護，直到2043年。
MDD是一種以情緒低落、快感缺乏、注意力不集中和決策能力差以及睡眠和食慾改變等關鍵症狀為特徵的精神障礙。根據美國國家心理健康研究所的數據，估計有2100萬人，即8.3%的美國成年人在2021年經歷了一次嚴重的抑鬱發作。大多數MDD患者沒有得到治療，或者對現有的有限治療沒有有意義的反應。2017年的一項研究顯示，美國17%的成年人服用精神藥物，其中71%的人服用抗抑鬱藥。此外，從1999年到2018年，精神病藥物的使用增加了大約46%，我們認為這一趨勢在最近幾年一直在繼續。不幸的是，超過三分之二的接受抗抑鬱藥物治療的人對治療沒有達到足夠的反應。
MDD目前是通過主觀評估症狀來診斷的，因此診斷可能因臨牀醫生而異。《精神疾病診斷和統計手冊》沒有提供定義MDD的客觀指標。我們認為，所有MDD患者不太可能具有相同的神經生物學特徵來表徵他們的抑鬱症。因此，我們認為，我們需要以一種方式來治療，使患者能夠基於腦回路中斷的客觀測量來進行細分，以提供更好的結果。
MDD患者的一個突出和高需求羣體是那些可以通過客觀測試證明認知障礙的患者（即，低於認知任務表現的健康水平），不同於認知症狀的主觀報告。這些損害相對於其他MDD患者和匹配的健康對照組是明顯的。患有MDD和認知不良的患者通常表現出抑鬱症狀對當前標準護理治療選擇的次優反應。這導致這些患者的慢性病、殘疾和復發風險更大。疾病的病理生理學也是相關的，因為抑鬱症的遺傳風險預示着認知能力低下。我們認為，這一人羣至少佔MDD患者的三分之一，在美國至少有700萬人。由於MDD患者和認知能力差患者的高臨牀需求，以及我們認為ALTO—100的機制，如果獲批，我們正在開發ALTO—100，作為單藥治療和患者反應不足的抗抑鬱藥的輔助藥物。
在人類和臨牀前動物模型中發表的數據表明，抑鬱症患者的認知受損與海馬神經可塑性降低之間存在聯繫，海馬神經可塑性是大腦適應不斷變化的刺激和經驗的過程。神經可塑性的缺陷導致個體有效適應環境的能力下降，這在抑鬱症患者中強化了消極的思想和行為模式。抑鬱症患者海馬體積減少。海馬體是認知和情緒的關鍵大腦結構，與認知不良和更大的治療阻力有關。在抑鬱症患者的海馬體中也可以看到可塑性促進信號分子的減少，如腦源性神經營養因子，或BDNF，這引起了“抑鬱症的神經營養因子假説”，其中一箇中心成分是導致海馬神經可塑性受損。BDNF在突觸和細胞水平的神經可塑性以及海馬神經發生水平，或在成人大腦中形成新神經元的過程中發揮關鍵作用。因此，考慮到ALTO—100觀察到的神經可塑性增強，包括其對BDNF信號傳導的影響，我們認為該候選產品非常適合治療MDD和認知不良患者。如下圖所示，ALTO—100在突觸和細胞水平上表現出增強的海馬神經可塑性，以及神經發生，我們認為這表明有可能改善患有這種破壞的患者的抑鬱症狀，臨牀上被確定為海馬依賴性言語記憶的缺陷。
ALTO—100是使用體外神經發生功能篩選發現的，並在最初發現ALTO—100的Neuralstem完成的多個體內臨牀前模型中證明瞭增強的神經可塑性和神經發生。在這些臨牀前模型中，ALTO—100急劇增加海馬突觸可塑性，這在幾天到幾周的暴露中驅動細胞可塑性（即，突觸發生）以及神經發生，海馬體積也增加，如下圖所示。這些效應表明ALTO—100在抑鬱症和認知不良患者中作為情緒增強和促認知劑的潛力。
使用MADRS評估嚴重程度，MADRS是一種廣泛接受的、評分者評估的抑鬱症量表，已被用作其他抑鬱症治療關鍵試驗的主要終點。所有患者在治療前均接受生物標誌物檢測。該試驗入組了133例原發性中度至重度MDD患者，其中123例符合納入應答者生物標誌物識別和前瞻性驗證分析的預定標準。所有患者在8周的治療期內每天兩次接受40 mg ALTO—100，要麼作為單藥治療，要麼作為抗抑鬱藥治療，但他們對抗抑鬱藥的反應不佳。在我們的試驗中，主要終點是第6周MADRS評分較基線的變化。預先指定的複製閾值是言語記憶生物標誌物效應的科恩d效應大小為0.5或更大，我們估計這可以支持基於ALTO—100在MDD人羣中的所有者效應，在記憶不良患者中的最終藥物安慰劑效應大小為d = 0.4。科恩的d，在下面的某些圖中被表示為"d"，是一個統計度量，量化兩個組或條件之間的差異，並考慮到該度量的方差。科恩d值為0.2被認為是小的，0.5中等的，0.8或更高的是大的。對於上下文，典型的藥物安慰劑科恩d效應大小差異約為0.3。
使用30名患者的發現數據集，我們發現，基於客觀認知測試，相對於匹配的健康受試者，較差的言語記憶預測了對ALTO—100的更好反應，如MADRS所測量的。言語記憶，或對口頭呈現信息的記憶，如不相關的單詞列表，是海馬神經可塑性的一個良好驗證的指標。因此，言語記憶機械地將反應者生物標誌物、對這些患者海馬神經可塑性降低的抑鬱症病理生理學的理解以及ALTO—100在增加海馬神經可塑性中的潛在作用聯繫在一起。下圖顯示了發現數據集中八週內MADRS評分的最小二乘均值（LSM）變化。在這個圖和下面的附加圖中，"p"指的是"p值"，這是用於確定結果的統計顯著性的常規方法，它代表隨機機會導致結果的概率（即，p值= 0.01意味着對照組和治療組之間的差異純粹是由於隨機概率的1%概率）。
在生物標誌物鑑定後，我們使用預先指定的統計分析計劃解鎖設盲測試數據，並發現上述數據的複製（即，言語記憶作為生物標誌物更好地預測ALTO—100臨牀結果）。此外，在接受ALTO—100單藥治療或與抗抑鬱藥聯合治療的患者中，基於口頭記憶的臨牀反應富集相似，這表明患者生物學優於臨牀使用環境。完整測試數據集MADRS評分的變化見下圖。
在發現和複製言語記憶作為預測生物標誌物後，我們進一步分析了整個試驗人羣，以評估在生物標誌物特徵人羣中臨牀結局的一致性。以下數據包括123例符合納入應答者生物標誌物識別和前瞻性驗證分析的預定標準的MDD患者。藥物療效穩健性的一個重要指標是總體緩解率，或MADRS評分降低≥ 50%的患者百分比。在第6周和第8周時，顯著更多的言語記憶生物標誌物譜差的患者對ALTO—100有反應，如下圖所示。此外，在使用ALTO—100作為單藥治療的言語記憶生物標誌物較差的患者中，在第8周觀察到81%的應答率，而沒有該生物標誌物的患者為38%。接受ALTO—100作為抗抑鬱藥預防性治療的語言記憶生物標誌物較差的患者的反應率為50%，而沒有這種生物標誌物的患者的反應率為31%。
與沒有生物標誌物的患者相比，言語記憶生物標誌物較差的患者在試驗中測量的其他終點上的反應也更好。下面的兩個圖表描述了ALTO—100試驗8周後的臨牀結局，漢密爾頓抑鬱量表（HDRS）和臨牀醫生總體印象嚴重程度量表（CGI—S）。
我們還評估了ALTO—100的生物標誌物譜是否預測了對安慰劑以及其他治療的反應。我們觀察到，認知能力差的患者對安慰劑的反應並沒有更好，在八項不同的研究中進行了評估。同樣，認知不良並不能預測對各種標準治療抗抑鬱藥的反應更好，反而預測了幾個病例的結局更差。ALTO—100和ALTO—300生物標誌物同樣不相關且獨立。我們認為，這種特異性將使我們更有可能在MDD和認知不良患者中證明臨牀療效，從而增加ALTO—100的成功概率。
2023年1月，我們在MDD患者中啟動了一項2b期試驗，使用在我們的2a期試驗中發現並前瞻性複製的基於言語記憶的生物標誌物譜。雖然生物標誌物是使用我們專有的計算機化神經認知電池Spectra進行評估的，但我們還在基線收集EEG和可穿戴設備數據，以豐富支持我們平臺的數據。
2b期試驗是一項為期6周的雙盲安慰劑對照隨機試驗，在266名患者中進行，無論是單藥治療還是對抗抑鬱藥治療，但他們對抗抑鬱藥反應不佳。在篩選期內，以自動化和軟件驅動的方式評估患者的生物標誌物狀態，其結果將對患者、治療醫生、研究中心工作人員和我們的臨牀開發團隊保持盲態。然後患者在一對一的基礎上隨機接受ALTO—100 40mg每日兩次或BID或安慰劑。試驗的主要終點是MADRS評分從基線至第6周的變化。該試驗包括有和沒有記憶生物標誌物特徵差的患者，但有效的主要分析將僅在記憶生物標誌物特徵差的患者中進行。然後，患者可以選擇繼續接受為期7周的開放標籤擴展，其中他們將接受ALTO—100 40 mg BID。下圖顯示了總體試驗設計：
之前，Neuralstem在兩項臨牀試驗中研究了ALTO—100用於MDD患者。在2012—2013年一項安慰劑對照Ib期試驗中，ALTO—100的耐受性良好，並在MDD患者中通過MADRS評分測量，顯示出強大的抗抑鬱作用，如下圖所示。無導致退出的治療後出現的不良事件或TEAE，也未報告嚴重不良事件。
在2016—2017年一項40 mg每日一次和兩次的兩階段、安慰劑對照II期試驗中（其中第二階段重新隨機分配來自第一階段的安慰劑非應答者），ALTO—100在所有人羣中顯示MADRS評分的數值改善，但未達到統計學顯著性。Neuralstem完成的研究中的主要終點是MADRS與安慰劑相比較基線變化的彙總1期和2期分析。兩個劑量組的主要結局指標均未達到統計學顯著性。在某些次要結局指標方面，40 mg/天劑量組達到統計學顯著性。在該研究中，ALTO—100耐受性良好，在第1階段，活性藥物組的停藥次數顯著少於安慰劑組。ALTO—100組受試者均未發生嚴重不良事件。這項研究的全部數據於2019年由Neuralstem在分子精神病學雜誌上發表，與第一作者G.I.帕帕科斯塔斯
在收購ALTO—100之前，我們對II期數據進行了回顧性分析。我們發現，在本試驗中收集的一組以認知能力差為特徵的患者與安慰劑相比表現出統計學上的顯著改善。根據我們的分析，我們獲得了候選產品，並在MDD和/或PTSD患者中啟動了2a期試驗，以驗證這些發現，然後將ALTO—100推進到我們正在進行的2b期試驗中。下圖顯示了發起人試驗第1階段的結果，第2階段的結果相似。
未發生導致退出的TEAE，也未報告嚴重不良事件。與安慰劑相比，停用ALTO—100的患者顯著較少（p = 0.013）。40 mg BID組第1階段治療相關TEAE的發生率為45. 5%，安慰劑組為44. 6%（40 mg BID組56. 8%和安慰劑組56. 9%報告了任何TEAE）。兩組均有22.7%報告了第2階段相關TEAE（40 mg BID組和安慰劑組分別有40.9%和36.4%報告了任何TEAE）。第1階段40 mg BID ALTO—100組患者中觀察到的唯一TEAE為頭痛（第1階段40 mg BID組18. 2%，安慰劑組10. 0%）、異常做夢（40 mg BID組6. 8%，安慰劑組3. 1%）和鼻咽炎（40 mg BID組6. 8%，安慰劑組3. 8%）。第2階段藥物組未報告超過5%的TEAE。
創傷後應激障礙是一種精神疾病，其特徵在於與先前危及生命的創傷有關的侵入性記憶和感覺、避免觸發或提醒、抑鬱和過度驚嚇或警惕。它也通常與MDD共病，在任何一年，在美國大約有900萬人（成年人的3.6%）存在。FDA批准的PTSD治療方法是二十多年前的兩種SSRI抗抑鬱藥，心理治療被認為是最好的一線治療方法。與MDD一樣，PTSD的特徵是部分患者的認知障礙、海馬體積減少以及海馬神經可塑性在分子、細胞和行為水平上受損。言語記憶力差的PTSD患者對治療的反應也更差。有一個迫切的臨牀需要確定新的治療方案與PTSD患者，特別是那些與語言記憶差。由於PTSD患者認知不良的患病率估計至少與MDD患者相似，我們認為僅在美國，該人羣就至少包括300萬人。
2023年9月，我們報告了ALTO—100探索性IIa期試驗的PTSD隊列的結果，該試驗包括90名患者，其中84名患者符合納入應答者生物標誌物識別和前瞻性驗證分析的預定標準。在該隊列中，我們觀察到在MDD隊列中發現的相同的言語記憶生物標誌物特徵也顯示出對ALTO—100對PTSD症狀的更大反應，如通過臨牀醫生給予的PTSD量表與精神疾病診斷和統計手冊或CAPS—5一致的測量。在第4周（主要結局時間點；d = 0.37，p = 0.04）觀察到CAPS—5評分降低，記憶力差患者降低17.5分，無該生物標誌物患者降低12.9分。兩組之間的差異在第8周也存在，當記憶力差的患者顯示出20.2分下降，而沒有生物標誌物的患者減少了18.5分。
我們相信，這項試驗的數據為我們的生物標誌物方法的跨診斷潛力提供了重要的支持。假設正在進行的MDD患者2b期試驗有積極的數據，我們還計劃在MDD之外啟動ALTO—100治療PTSD的2b/3期項目。
在安全性分析數據集中的243名暴露於該藥物的患者中，ALTO—100在試驗中耐受良好，沒有報告治療相關的嚴重不良事件。TEAE的總髮生率為60%，報告的最常見TEAE為頭痛（16. 5%）和腹部不適（5. 4%）。研究者確定與ALTO—100治療相關的TEAE發生率為40. 2%。此外，約5.8%的患者因不良事件而停止治療。未發現相關嚴重TEAE。在這項IIa期試驗中，我們觀察到伴或不伴認知生物標誌物的MDD患者之間TEAE發生率無重大差異。
2023年，我們收到FDA對我們2b期試驗方案的書面反饋。為了迴應這一反饋，我們增加了入組的目標患者數量。試驗中患者數量的增加旨在提高研究的總體把握度，包括最大的患者亞組—接受ALTO—100單藥治療的患者。
ALTO—300是一種具有抗抑鬱特性的試驗性小分子褪黑激素能（MT1和MT2）激動劑和褪黑激素能（5—HT 2C）拮抗劑。該化合物已在歐洲和澳大利亞被批准為抗抑鬱藥，國際非專利名稱阿戈美拉汀。我們最近完成了一項2a期臨牀試驗，評估ALTO—300作為MDD患者的輔助治療。我們觀察到，並前瞻性地複製，在具有機器學習衍生的EEG生物標誌物的患者組中，ALTO—300的反應顯著高於沒有它的患者組。基於從2a期試驗的結果，我們將ALTO—300推進到正在進行的隨機，雙盲，在美國，在200名以EEG生物標誌物為特徵的MDD患者中進行了安慰劑對照的2b期臨牀試驗。這項2b期試驗於2023年6月啟動，我們預計將於2025年上半年報告這項試驗的頂線數據。
ALTO—300是一種被稱為阿戈美拉汀的候選產品，最初由Servier開發。阿戈美拉汀是一種褪黑激素能（MT 1和MT 2）激動劑和促腎上腺素能（5—HT 2C）拮抗劑，已在歐洲（用於治療成人重性抑鬱發作）和澳大利亞（用於治療成人重性抑鬱症，包括預防復發）獲批和市售。如下圖所示，它的MT1/2激動作用被認為通過影響晝夜節律來提升情緒，而它的5—HT2C拮抗作用被認為通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的釋放來提升情緒，特別是在額葉皮層。這種獨特的藥理學活性模式被認為有助於阿戈美拉汀良好的耐受性數據，其特徵在於典型抗抑鬱藥副作用的報告發生率較低，如胃腸道不耐受、焦慮、睡眠障礙和****。
阿戈美拉汀已經在全球數千名患者中進行了研究，之前在2006年至2011年由諾華在美國進行的MDD III期臨牀開發項目中進行了研究。阿戈美拉汀在一項25 mg劑量的III期試驗和另一項50 mg劑量的III期試驗中均顯示出陽性結果，這是所有人羣抗抑鬱藥試驗的常見模式。阿戈美拉汀25 mg和50 mg觀察到的抗抑鬱作用大致相似。然而，在Servier的研究和臨牀實踐中，在50 mg劑量組中觀察到可逆性肝酶升高率高於25 mg劑量組，我們僅開發了25 mg阿戈美拉汀作為ALTO—300。諾華固定劑量III期試驗的結果進一步證實了這一點，其中25 mg組（0.3%）和安慰劑組（0.3%）的肝功能檢查或LFT升高率與50 mg組（3.7%）相當。阿戈美拉汀25 mg組和安慰劑組總TEAE的總體發生率相似（72. 9%，安慰劑組為70. 0%）。TEAE導致的停藥率也相似，阿戈美拉汀25 mg組為4. 3%，安慰劑組為5. 7%。
最近發表在《柳葉刀》上的一項大型第三方網絡薈萃分析報告説，阿戈美拉汀在所有人羣中的益處與其他常見抗抑鬱藥相似，同時它已經證明瞭比其他抗抑鬱藥的耐受性優勢，如下表所示。
來自阿戈美拉汀以及其他抗抑鬱藥的所有第三方臨牀試驗的網絡薈萃分析數據，用於評價療效（緩解比值比）和耐受性（停藥比值比，也稱為可接受性）。* p
ALTO—300的開發計劃：基於腦電圖的預測生物標誌物策略
我們的計劃是使用一種預測性EEG生物標誌物來開發ALTO—300，用於最有可能成為治療應答者的MDD患者。
正如之前在同行評審期刊上報道和發表的那樣，我們已經開發了基於機器學習的、基於EEG的預測模型，用於各種幹預措施，包括抗抑鬱藥、神經刺激和心理治療。在我們的模型中使用的EEG測量可以包括活動指數（例如，興奮/抑制）、區域間連接、信息處理和信號動力學。我們使用相同的方法來選擇一個模型來預測ALTO—300治療的反應。在我們完成的2a期試驗中，我們發現並前瞻性地複製了一種基於EEG的生物標誌物圖譜，我們觀察到該圖譜是穩健、可靠且易於擴展的。該EEG生物標誌物對ALTO—300具有特異性，因為尚未觀察到其預測服用安慰劑或標準治療SSRI/SNRI的患者的應答。
正在開發ALTO—300作為MDD的預防性治療。考慮到抗精神病藥物在抑鬱症中的廣泛使用，通常耐受性較差，阿戈美拉汀的良好耐受性特徵，我們相信在抗抑鬱治療人羣中採用新機制治療的機會可以為患者和提供者提供實質性益處。考慮到迄今為止在我們的臨牀試驗中觀察到的生物標誌物特徵的患者的患病率，我們估計大約50%的MDD患者，或超過1000萬人，有資格接受ALTO—300治療。重要的是，ALTO—300生物標誌物與ALTO—100生物標誌物不相關，這意味着這兩種候選產品正在為更大MDD人羣中的獨立患者亞組開發。我們估計這兩個獨立的生物標誌物中的一個或兩個存在於總體MDD人羣的大約四分之三。
ALTO-300臨牀數據
已完成ALTO-300在MDD的2a階段試驗
我們最近完成了一項探索性的2a期臨牀試驗，將ALTO-300作為MDD患者的輔助治療，這些患者對抗抑鬱藥反應不足。這項為期八週的臨牀試驗在美國20多個地點進行，招募了239名年齡在18-74歲之間的MDD患者，以評估潛在的預測生物標記物以及ALTO-300的有效性和安全性。這些患者仍在服用背景抗抑鬱藥，每天睡前服用一次25毫克的ALTO-300，或QHS。這些患者中共有110人接受了腦電記錄，其中105人符合預先指定的資格要求，將納入腦電分析。主要分析的是第四周MADRS測量的抑鬱症狀的變化。對於EEG生物標記物的效果，預先指定的複製閾值是Cohen‘s d效應大小為0.35或更大，我們估計這可以支持生物標記物陽性患者的最終藥物-安慰劑效應大小d=0.4，這是基於薈萃分析報告的所有MDD人羣中agomelatine的效應大小。
ALTO-300：MDD 2a期試驗發現數據集中的腦電生物標記物識別
我們成功地訓練了一個機器學習模型來預測發現數據集中的ALTO-300應答者，該數據集中對頂葉皮質信號動力學測量進行了重加權，結果如下圖所示。
ALTO-300：MDD 2a期試驗測試數據集中的腦電生物標記物驗證
在生物標記物識別後，我們使用一個預先指定的統計分析計劃解鎖盲化測試數據，並觀察到我們的發現數據集結果的複製(即，腦電生物標記物預測了ALTO-300的臨牀結果)。在有腦電生物標誌物檔案的患者組中，我們觀察到與沒有腦電生物標誌物檔案的患者組相比，在多個時間點對ALTO-300的反應明顯更大。下圖顯示了測試數據集的結果，該數據集為MDD患者對生物標記物及其潛在預測能力的前瞻性驗證提供了支持。
此外，在整個樣本中，在治療的第四周(47%比28%)、第六週(58%比34%)和第八週(62%比48%)，有生物標記特徵的患者(n=55)比沒有生物標記的患者(n=50)有更多的臨牀反應(定義為≥抑鬱症狀減少50%)。
與那些沒有生物標記物的患者相比，在試驗中測量的其他終點，具有腦電生物標記物的患者的反應也更好。下面的兩個圖表描繪了在HDRS和GCGI-S上進行ALTO-300測試的結果。
評估ALTO-300型生物標記物與安慰劑和護理標準對照治療結果的特異性
我們還評估了ALTO-300的生物標誌物特徵是否預測了對安慰劑或其他治療的反應。我們觀察到，腦電生物標記物的患者對安慰劑沒有更好的反應，也沒有對標準護理和抗抑鬱藥物有更好的反應。我們相信，這種特異性將使我們更有可能通過腦電生物標記物證明MDD患者的臨牀療效，從而增加ALTO-300的成功概率。
ALTO-300：MDD 2a階段試驗的安全數據
在2a期試驗中，239名患者對Alto-300的耐受性良好，沒有報告與治療相關的嚴重不良事件。重要的是，我們沒有觀察到任何天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶升高超過正常上限三倍的事件。總體而言，2a期試驗中報告的不良事件總體上是輕微的。TEAES的總髮生率為72%，最常見的TEAEs報告為頭痛(14.6%)、噁心(7.5%)、消化不良(6.3%)、失眠(6.3%)、新冠肺炎感染(5.9%)和皮疹(5.0%)。研究人員確定與使用ALTO-300治療有關的TEAE的比率為35.7%。此外，5.0%的患者因不良事件而停止治療。沒有發現相關的嚴重TEAE。在這個2a階段的試驗中，我們觀察到有或沒有腦電生物標記物的MDD患者的TEAE發生率沒有實質性差異。
正在進行的MDD 2b期試驗
2023年6月，我們在200名MDD患者中啟動了一項為期六週的雙盲、安慰劑對照、隨機試驗2b期臨牀試驗，這些患者接受了ALTO-300的輔助治療，但他們對一種抗抑鬱藥的反應不佳。在篩查期內，對患者進行腦電生物標誌物狀態評估。然後，患者在完全一對一的基礎上被隨機分成兩組，分別接受25毫克的QHS或安慰劑。試驗的主要終點是MADRS評分從基線到第六週的變化。這項試驗包括具有和不具有預先指定的EEG生物標記物的患者，但有動力的初步分析是在具有預先指定的EEG生物標誌物的人羣中進行的。然後，患者被登記參加為期8周的開放標籤擴展，在此期間，他們將接受25 mg的QHS-ALTO-300。下面的示意圖顯示了整體試驗設計：
Alto-101
ALTO-101是我們正在開發的一種用於治療CIAS的新型研究用小分子PDE4i。ALTO-101已經在9個第一階段試驗中進行了研究，在這些試驗中，候選產品顯示出了人腦滲透，並且耐受性良好。在我們獲得該候選產品之前，我們對ALTO-101進行了八項第一階段研究-其中七項在健康志願者中進行，一項在帕金森病患者中進行。之前的研究是賽諾菲在2006至2012年間進行的，彙總在下表中。我們最近完成的第一階段試驗的結果表明，AALTO-101對認知處理、腦電測量和認知測試表現有強大的影響。基於這些結果，我們計劃在2024年上半年啟動一項針對CIAS患者的ALTO-101藥物的概念驗證試驗，並預計在2025年報告這項試驗的背線數據。
我們有一項臨時專利申請，以保護候選產品在我們正在開發的適應症中的使用。我們相信，我們的專利申請將提供至少2044年的保護。
認知障礙性精神分裂症（CIAS）背景
僅在美國就有超過280萬人患有精神分裂症。精神分裂症的標誌性症狀包括幻覺、妄想、非理性/不合邏輯的想法和運動障礙。除了這些陽性症狀（這是所有目前批准的藥物的目標）外，大約90%的精神分裂症患者還經歷認知和/或陰性症狀。認知症狀包括記憶障礙，無法處理信息和做出決定，以及難以集中注意力或注意力。陰性症狀導致情感遲鈍，更類似於其他情感障礙，如抑鬱症。精神分裂症的認知和陰性症狀通常比陽性症狀更能預測日常功能受損。儘管對治療精神分裂症的這些方面的幹預措施有很大的需求，但目前還沒有被批准的認知和陰性症狀的治療方法。
ALTO—101生物學原理
ALTO—101是一種腦滲透小分子，抑制磷酸二酯酶4，或PDE 4，酶。PDE 4通常作用於分解環磷酸腺苷，或cAMP，終止其驅動下游信號的能力。對包括精神分裂症在內的認知障礙患者的屍檢和遺傳學研究表明，涉及cAMP的關鍵神經可塑性相關的第二信使信號通路減少。這一途徑已經在人類和廣泛的臨牀前模型中得到了廣泛的研究，研究結果表明，
已經觀察到cAMP信號傳導的減少與受損的認知和情緒有關，而在各種神經精神疾病的動物模型中，cAMP的增加已經顯示出挽救缺陷。雖然幾種通過抑制第二信使的分解來增加cAMP水平的藥物被批准用於非CNS適應症（例如，銀屑病），在美國尚未批准治療神經精神疾病。
通過抑制PDE 4，ALTO—101旨在提高cAMP水平，這在海馬體中增強了神經可塑性並改善了臨牀前模型中的各種形式的記憶。ALTO—101在低至每公斤5微克的劑量下，已證明其在體內具有促認知作用。下圖説明瞭ALTO—101的潛在作用機制。
ALTO—101 I期臨牀數據
在我們獲得候選產品之前，共進行了8項I期試驗，其中觀察到ALTO—101在多個劑量水平下耐受性良好。此外，ALTO—101在一項正電子發射斷層掃描研究中穿透了人類的血腦屏障。總之，在這些I期研究中，在154名健康受試者和11名帕金森病患者中以0.05 mg至4.5 mg劑量水平研究了ALTO—101。我們使用了之前試驗的數據來告知我們在CIAS中的臨牀開發計劃，包括基於靶點參與/佔有率和耐受性特徵的劑量選擇。
為了瞭解ALTO—101的藥效學效應和與CIAS相關的神經認知結局，2023年夏天，我們使用我們的平臺在健康成人中完成了一項劑量分佈試驗。具體而言，40名受試者完成了一項三種條件交叉設計研究，每個受試者接受單劑量安慰劑、0.5mg和1.5mg ALTO—101，間隔7天。對EEG、事件相關電位和神經認知任務表現指標與精神分裂症和其他認知障礙相關的關鍵結果進行了評估。與安慰劑相比，我們觀察到ALTO—101對多項測量的劑量反應關係的顯著影響，如下圖所示，包括：EEG靜息θ功率降低，已知在多種認知和精神疾病中升高；刺激驅動的γ帶相位鎖定增加，已知在精神分裂症患者中降低；和不匹配負性增加，這在精神分裂症患者中是鈍化的。我們還觀察到了統計學上顯著的、劑量依賴性的信息處理速度的增加，這是一個對多個更高層次功能很重要的核心認知領域，以及對整體認知複合體的有希望的影響。這些結果支持ALTO—101作為促認知藥物的潛在效用，並證明瞭我們在具有良好功效的I期試驗中使用生物標誌物作為結局指標的方法。我們的I期試驗的數據直接為劑量和適應症的選擇提供了信息，並作為候選產品開發的早期可行/不可行信號。
廣泛地説，較高劑量的PDE 4抑制劑與噁心率增加有關，我們認為這與口服給藥後大腦中的峯值濃度有關。在我們的I期試驗中，我們同樣觀察到噁心（0.5mg組2.4%和1.5mg組28%）、頭暈（4.8%和23.3%）和頭暈（2.4%和14%）的劑量依賴性增加，儘管只有2.3%的患者因不良事件停藥。未發現嚴重TEAE。這些TEAE中絕大多數發生在Tmax附近，或達到腦內藥物濃度峯值所需的時間。考慮到ALTO—101的效力，以及我們觀察到其對大腦認知生物標誌物的劑量—反應藥效學效應，我們重新配製ALTO—101，以經皮給藥。我們相信這可能使我們能夠提供一個一致的
和藥效學相關劑量，同時避免速釋口服藥物典型的血藥濃度峯值。在ALTO—101的情況下，觀察到該峯值導致了一些個體的噁心相關不良事件。
ALTO—101臨牀開發計劃
一項I期試驗正在健康受試者中進行，以評估經皮給藥ALTO—101的安全性、耐受性和藥代動力學，我們預計將在2024年上半年報告該試驗的頂線數據。然後，我們計劃於2024年上半年在CIAS患者中啟動一項概念驗證試驗。我們預計將在2025年報告這項試驗的頂線數據。
ALTO—101既往人體臨牀試驗數據
在我們從賽諾菲獲得ALTO—101許可之前，賽諾菲在2006年至2012年間對ALTO—101進行了8項I期臨牀試驗—其中7項在健康受試者中進行了評估，1項在帕金森病患者中進行了試驗。帕金森病1b期研究是與邁克爾·J·福克斯基金會合作進行的。
ALTO-203
ALTO—203是一種新的研究性小分子組胺H3受體反向激動劑。我們目前正在推進ALTO—203治療伴有快感缺乏的MDD患者。在其發起人Cephalon（隨後被Teva收購）完成的一項I期試驗中，ALTO—203急劇增加主觀積極情緒的水平等於或高於莫達非尼，莫達非尼是一種FDA批准的通過多巴胺釋放發揮作用的藥物。我們認為，這些積極的情緒效應使ALTO—203能夠獨特地解決MDD和更高水平快感缺乏患者的未滿足需求。根據ALTO—203的活性IND，我們計劃於2024年上半年在MDD和更高水平的快感缺乏患者中啟動一項II期POC試驗，預計將於2025年上半年報告該試驗的頂線數據。
ALTO—203的開發受到強大的知識產權保護，包括已發佈的專利和正在申請的專利。我們相信，我們的專利組合ALTO—203提供了至少2044年的保護。
MDD與享樂缺乏背景
快樂體驗或參與獎勵活動的動機減少的症狀稱為快感缺乏，是許多神經精神疾病的常見組成部分。在MDD中，快感缺乏與較差的治療反應，以及更嚴重的慢性和殘疾有關。神經生物學研究表明，多巴胺釋放和/或多巴胺能信號在獎勵系統，包括神經核，可能有助於快感缺乏。因此，一種增強多巴胺釋放的藥物可能被證明是治療快感缺乏以及相關抑鬱症狀的特別有效的方法。此外，獎勵系統多巴胺的增加可能對這些患者的認知元素產生有益的影響，主要是通過增加動機過程。
快感缺乏是一種常見的症狀，超過75%的抑鬱症患者報告。基於此，我們估計美國至少有1500萬人同時患有抑鬱症和快感缺乏症。
ALTO—203生物學原理
組胺H3受體與其他組胺受體不同，主要位於大腦中，作為主調節劑，抑制許多其他主要神經遞質的釋放，包括組胺、多巴胺、乙酰膽鹼和去甲腎上腺素。通過抑制H3受體緊張活動驅動的“剎車”，這些神經遞質的水平被認為增加。因此，H3反向激動劑的使用可能是重要的，因為其潛力阻斷組胺誘導的受體活性和基礎水平的受體活性。下圖説明瞭ALTO—203的潛在作用機制。
儘管阻斷H3受體的這些理論效果，以及許多H3反向激動劑對皮層多巴胺釋放的作用，但先前關於幾種H3反向激動劑的數據未能證明對丘腦核中多巴胺釋放的任何影響。這種對多巴胺的作用缺乏對於唯一批准的H3反向激動劑pitolisant特別值得注意，它用於治療發作性睡病的日間過度嗜睡。相比之下，如下圖所示，在ALTO—203的創始人進行的一項臨牀前研究中，ALTO—203證明瞭大腦中的多巴胺升高，大腦中的一個區域被認為與獎勵和動機特別相關。臨牀前研究於2009年進行，使用體內微透析，以測量ALTO—203對大鼠（下圖中每組n = 6）兩個不同腦區（內側前額葉皮層和鈍頭核）乙酰膽鹼和多巴胺流出的影響。我們認為，在核中的這種活動將ALTO—203與其他H3反向激動劑區分開來，因為驅動多巴胺釋放的能力可能對情緒增強至關重要。通過多巴胺增強治療（如莫達非尼或阿莫達非尼）治療抑鬱症的方法在MDD和雙相抑鬱症的第三方臨牀試驗中獲得了成功。
ALTO—203 I期臨牀數據
ALTO—203的發起人完成了三項在健康受試者中評價ALTO—203的I期試驗，包括旨在主要評價安全性和藥代動力學的試驗。這三項I期研究由Cephalon和Teva在美國獲得ALTO—203許可之前進行。這些研究於2009年至2014年在健康志願者中進行，以支持認知障礙的計劃發展。第一項安全性研究是在48例健康受試者中進行的單次給藥研究，評估劑量範圍為0.02 mg至5.0 mg。第二項安全性研究是一項單次和多次給藥研究，在48例健康受試者中評價了劑量範圍為0.02 mg至0.5 mg的單次和每日給藥9天。在這些試驗中，ALTO—203耐受性良好，並表現出可預測的藥代動力學。除這些安全性和藥代動力學評價外，在40名健康個體中進行了一項交叉設計試驗，其中將三個劑量水平的ALTO—203與安慰劑以及兩個活性對照組（作為多巴胺能對照的莫達非尼和作為膽鹼能對照的多奈哌齊）進行了比較。結果表明，單劑量25 µ g ALTO—203增加了Bond和Lader量表中充分驗證的警覺性和情緒成分的積極主觀情緒。這些效應的幅度（如下文所示）與莫達非尼相似或大於莫達非尼，
多奈哌齊與安慰劑沒有明顯不同的效果。該試驗的其他數據顯示，反應時間和自適應眼動跟蹤得到改善。
來自發起人在健康受試者中進行的ALTO—203 I期試驗的安慰劑校正視覺模擬量表（VAS）評分
在ALTO—203獲得許可之前，我們利用了Cephalon/Teva生成的所有數據來告知我們的臨牀開發計劃，包括劑量、耐受性和急性藥效學效應。
ALTO—203臨牀開發計劃
基於在健康志願者中觀察到的單次ALTO—203對積極主觀情緒的急性影響，我們預計根據ALTO—203的活性IND，在2024年上半年在MDD和更高水平快感缺乏患者中啟動安慰劑對照POC單藥治療試驗。我們預計將在2025年上半年報告這項試驗的頂線數據。
ALTO-202
ALTO—202是一種研究性口服生物可利用拮抗劑，其拮抗劑是NMDA受體GluN2B亞基。多巴胺受體是穀氨酸的受體，穀氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質，其過度釋放與興奮性毒性誘導的腦損傷有關。多巴胺能系統參與抑鬱症得到了NMDA受體拮抗劑（如****及其對映體艾司****）的抗抑鬱作用的支持。考慮到NMDA受體拮抗劑的抗抑鬱活性的證據，以及目前使用的那些拮抗劑的缺點，我們計劃開發ALTO—202治療MDD作為口服GluN2B拮抗劑。我們從Cerecor獲得了ALTO—202的全球獨家授權。在我們獲得ALTO—202許可之前，默克和Cerecor對10項臨牀試驗進行了評估，包括5項I期安全性和PK試驗和2項II期MDD試驗，一項針對治療難治性抑鬱症的試點研究，以及2項針對帕金森病患者的Ib期試驗。具體地，發起人使用序貫平行比較設計進行了115名患者的臨牀試驗，其中患者接受12 mg或20 mg ALTO—202或安慰劑的序貫單劑量方案。試驗的主要終點是HDRS—6，使用給藥後第二天和第四天的平均變化。ALTO—202在主要終點方面未顯示與安慰劑相比具有統計學意義的變化，但在預先規定的次要分析中，與安慰劑相比，在第2天總HDRS評分變化方面觀察到潛在具有臨牀意義的差異。基於這些結果，我們認為ALTO—202可能具有潛在的速效抗抑鬱作用，可能在有力的研究中得到闡明。在所有試驗中，ALTO—202耐受性良好，最常見的不良事件為血壓升高、頭暈、嗜睡和感覺異常（麻木或刺痛感）。在ALTO—202的既往研究中未觀察到治療相關嚴重不良事件。
目前，我們正在規劃ALTO—202的下一階段臨牀開發，我們預計將從ALTO—100和ALTO—300的2b期試驗的結果中得知。
許可證和其他協議
與斯坦福大學的許可協議
於2019年12月，我們與Leland Stanford Junior University（或Stanford）董事會訂立股權獨家許可協議或斯坦福協議，其後於2020年5月及2023年12月修訂。
根據斯坦福協議的條款，我們獲得了一項全球性的、有版税的許可，僅在獨家期限內，根據我們可以用於指導精神病患者治療的大腦刺激、腦電圖和功能性MRI相關的五個專利系列的某些專利權，或斯坦福授權專利，以及根據與斯坦福特許專利或斯坦福特許技術涵蓋的發明有關的某些技術，製造、已製造、使用、進口、要約銷售和銷售特許產品以供任何指示使用。我們在斯坦福授權專利項下的權利在2029年12月之前是獨家的，屆時它將變為非獨家的，而我們在斯坦福授權技術項下的權利也是非獨家的。部分斯坦福授權專利由美國退伍軍人事務部和/或德克薩斯大學系統董事會或UT董事會共同擁有，但所有斯坦福授權專利均由斯坦福大學和其他機構之間的發明管理協議獨家管理。斯坦福大學保留自己和所有其他非營利研究機構實踐斯坦福大學許可專利的權利，並將斯坦福大學許可技術用於任何非營利目的，包括贊助研究和合作。此外，美國政府擁有非排他的、不可轉讓的、不可撤銷的、免版税的、有償的權利，可以由美國政府或代表美國政府或代表其他政府或組織在世界各地實踐或已經實踐斯坦福授權專利，並要求我們在美國生產授權產品。
作為收購這些許可權的部分代價，我們向斯坦福支付了20，000美元的預付費，並向斯坦福償還了大約80，000美元的與許可專利相關的先前專利申請費用。此外，我們需要支付低的五位數的年度許可證維護費，從生效日期的每個週年開始，通過斯坦福協議的有效期。我們還向斯坦福大學、UT董事會和五位發明家發行了總計104，348股普通股，包括醫學博士阿米特·埃特金，博士學位，我們的首席執行官。我們還授予斯坦福參與我們股權證券後續私人融資的權利，據此，斯坦福購買了總計627，189股我們的系列種子和系列A可轉換優先股。該購買權於首次公開募股結束時終止。
我們需要努力開發、生產和出售要約授權產品，並努力開發授權產品的市場，此外，我們還需要滿足特定的開發和商業調查里程碑。我們不欠斯坦福任何里程碑付款，因為我們開發和商業化斯坦福授權專利涵蓋的產品或服務，但從我們首次商業銷售特許產品開始，我們欠斯坦福特許權使用費，我們的附屬公司或分授權人的所有授權產品的年度淨銷售總額為非常低的單位數百分比。我們還需要支付斯坦福大學從我們根據斯坦福大學許可專利分授權利的第三方收到的任何分授對價，根據進入適用分授權的時間。
除非提前終止，否則斯坦福協議將在最後一個斯坦福授權專利到期時失效。斯坦福大學有權在收到三十天書面通知後終止斯坦福大學協議，包括未能在指定日期前達到指定的盡職調查里程碑，以及某些其他指定的違約行為。我們有權在事先明確書面通知斯坦福大學後，以任何理由終止斯坦福大學協議。
與賽諾菲簽訂的許可協議
於2021年5月，我們與賽諾菲訂立許可協議或賽諾菲協議，據此，我們獲得獨家、全球性、附帶版税的許可，並有權根據賽諾菲與PDE 4抑制劑化合物（現稱為ALTO—101）有關的若干專利權和技術再授權，使用、使用、開發、開發、生產、商業化，已商業化或以其他方式開發ALTO—101和包含ALTO—101的產品，或賽諾菲許可產品，用於所有人類治療、預防和診斷用途。我們還獲得了一項非獨家的全球性許可，可使用特定第三方授權給賽諾菲的某些其他特定專門知識，以僅針對帕金森病開發賽諾菲授權產品。在第一個賽諾菲許可產品的臨牀開發後期特定時間點結束的時間段內，賽諾菲保留有限的首次談判權利，以談判從我們獲得適應症，
適應症基礎，在該適應症中使用賽諾菲許可產品的全球獨家權利。如果我們在指定的談判期限內未能與賽諾菲就該獨家許可的條款達成一致，我們可以自行或通過向任何第三方授予權利繼續開發和商業化賽諾菲許可產品，但須遵守對授予此類權利的特定限制，並在指定期限後恢復賽諾菲的首次談判權。
我們必須採取商業上合理的努力來開發賽諾菲許可產品，並在美國、主要歐洲國家、英國和日本或中國至少獲得一種適應症的賽諾菲許可產品的監管批准，並將我們獲得監管批准的任何賽諾菲許可產品商業化。在簽署賽諾菲協議時，我們向賽諾菲支付了50萬美元的預付費，在第一個賽諾菲許可產品實現某些一次性開發和監管批准里程碑以實現指定里程碑事件後，我們將被要求向賽諾菲支付總額最多為中低兩位數百萬美元。此外，如果我們根據專利授予分許可，並且知道如何根據賽諾菲協議向我們授予分許可，我們需要按分層百分比向賽諾菲支付分許可收入，範圍從低至中兩位數百分比到極低兩位數百分比，並根據進入適用分許可協議的時間進行減少。
如果我們獲得了一個或多個賽諾菲許可產品的監管批准，我們將欠賽諾菲某些商業里程碑付款，以實現所有賽諾菲許可產品的全球年度淨銷售額的指定水平，所有賽諾菲許可產品的總金額最高為1.02億美元。從我們第一次商業銷售賽諾菲許可產品開始，我們還將被要求向賽諾菲支付賽諾菲許可產品的總、年、全球淨銷售額的分層使用費，百分比範圍從中到高個位數不等，但須按產品和國家的標準進行某些常規削減，以及按常規的總使用費下限。所有許可產品和所有國家的特許權使用費應按合計方式支付，特許權使用費期限從賽諾菲許可產品逐一開始，從賽諾菲許可產品在該國家的首次商業銷售開始，直至（a）最遲發生在賽諾菲協議生效日期之後，我們提交的一項許可專利或某些專利的最後一項有效聲明到期，（b）賽諾菲許可產品在該國家的任何監管排他性到期，以及（c）賽諾菲許可產品在該國家的首次商業銷售十週年，或賽諾菲特許權使用期限。賽諾菲授權的專利將於2033年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長或最終聲明，並假設支付所有適當的維護、更新和費用。有關某些專利條款的詳情，請參閲標題為「知識產權—產品候選專利組合」的章節。
此外，如果我們使用由指定第三方授權給賽諾菲的指定專有技術來開發賽諾菲授權產品治療帕金森病，我們將根據賽諾菲協議向賽諾菲支付的所有費用、里程碑付款和特許權使用費，以中間個位數百分比支付額外保費，該保費將由賽諾菲直接支付給指定第三方。
除非提前終止，否則每種許可產品的賽諾菲協議將在賽諾菲特許權使用期限到期時根據國家而失效，而整個協議將在第一次商業銷售的最後一種許可產品的賽諾菲特許權使用期限到期時失效。如果另一方未發生重大違反賽諾菲協議的情況，我方或賽諾菲均可提前60天書面通知終止賽諾菲協議。賽諾菲還有權終止賽諾菲協議，因為我們無力償債，或者如果我們提出或以其他方式參與針對任何許可專利的專利質疑。我們可以在事先明確書面通知賽諾菲的情況下，出於任何原因終止賽諾菲協議。
與Cerecor的許可協議
於二零二一年五月，我們與Cerecor Inc.訂立專利及專有技術許可協議或Cerecor協議。（不適用Avalo Therapeutics，Inc.），或Cerecor，根據該協議，我們獲得了全球獨家的、有版税的許可，有權根據Cerecor擁有或控制的與NR2B抑制劑化合物（現稱為ALTO—202）有關的某些專利權和技術，包括Essex Chemie AG或Merck授予Cerecor的某些權利，研究、開發、製造、使用、進口，提供和銷售ALTO—202和含有ALTO—202的產品，或Cerecor授權產品，用於預防、診斷和/或治療人類所有疾病。默克及其關聯公司保留了由Cerecor分授給我們的默克專利權和專有技術下的共同獨佔的全球權利，僅用於非人類、非商業目的，研究、製造、使用和進口ALTO—202和Cerecor許可產品，我們獲得了一份非獨佔的全球性、含版税的許可證，
根據某些專利權，包括默克公司通過行使其保留的權利而進行的改進，獲得再許可的權利。我們被要求以商業上合理的努力在美國、歐洲主要國家或日本的許可領域開發和商業化至少一種Cerecor許可產品，無論是我們自己還是通過附屬公司或被許可方。
作為Cerecor授予的許可證的部分對價，我們向Cerecor支付了50萬美元的預付款。根據Cerecor協議中規定的具體里程碑，如果我們在指定數量的適應症中實現了Cerecor許可產品的某些開發、監管批准和首次商業銷售里程碑，我們將被要求向Cerecor或Merck支付每種Cerecor許可產品總計5910萬美元。如果我們成功地將Cerecor許可產品商業化，我們還將被要求為所有Cerecor許可產品向默克公司支付總計1,500萬美元的銷售里程碑，以實現所有Cerecor許可產品在全球範圍內的某些指定水平的年總淨銷售額。從我們首次商業銷售Cerecor許可產品之日起，根據Cerecor許可產品逐個Cerecor許可產品和每個國家/地區的基礎，我們還有義務向Merck和Cerecor支付此類Cerecor許可產品全球年淨銷售額總額的分級版税，總比例為高個位數的百分比，直至(A)該Cerecor許可產品在該國家/地區的許可專利內的最後一項有效權利要求到期，以及(B)該Cerecor許可產品在該國家/地區首次商業銷售10年後，或Cerecor許可使用費條款。Cerecor授權的最新到期專利將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和費用。有關某些專利條款的詳細信息，請參閲標題為“知識產權-產品候選專利組合”的部分。如果我們將配套診斷產品作為與Cerecor許可產品相關的獨立產品進行開發和商業化，我們將被要求在此類配套診斷產品達到指定的淨銷售額水平後，向Cerecor支付一筆非常低的個位數百萬美元的一次性里程碑付款。
除非提前終止，否則Cerecor協議將繼續有效，直到Cerecor版税期限屆滿。我們或Cerecor可提前60天書面通知另一方違反Cerecor協議，或在另一方破產的情況下終止Cerecor協議。我們可以在事先書面通知Cerecor的情況下，以任何理由終止協議。
Teva資產購買協議
2021年10月，我們與Teva製藥工業有限公司及其附屬公司Cephalon，Inc.或共同Teva簽訂了資產購買協議或Teva協議，根據該協議，我們獲得了ALTO-203和特定相關化合物的專利、專有技術和其他權利，或Teva收購的化合物，並承擔了與之相關的所有收購後債務。根據Teva協議，我們需要使用商業上合理的努力來研究、註冊、製造、開發和商業化收購的資產，包括開發含有Teva收購的化合物的產品，或Teva產品。
作為收購這些權利的部分對價，我們向Teva支付了50萬美元的預付款。對於我們根據Teva協議開發的第一個Teva產品，我們需要在實現某些開發和監管批准里程碑時向Teva支付總計2,700萬美元，併為實現此類Teva產品的某些分級銷售里程碑向Teva支付總計3,500萬美元。此外，如果我們成功獲得監管部門的批准，然後從第一次商業銷售開始，逐個Teva產品，並逐個國家，我們將被要求對Teva產品的全球年度淨銷售額支付Teva分級使用費，百分比從中個位數到10%不等，直到最新發生以下情況：(A)收購的專利的最後有效權利要求到期，涉及物質組成，或使用或配方Teva收購的化合物中包含或組成該Teva產品的物質組成，(B)該Teva產品在該國的新化學實體數據和/或市場排他性失效，以及(C)該Teva產品在該國首次商業銷售之日起10週年。從Teva獲得的涵蓋ALTO-203的專利將於2027年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長或終端免責聲明，假設支付所有適當的維護、續訂和費用，並且除非專利在較早時在專利挑戰中被無效。有關某些專利條款的詳細信息，請參閲標題為“知識產權-產品候選專利組合”的部分。
Palisade資產購買協議
2021年10月，我們與Palisade to簽訂了一項資產轉讓協議，即Palisade協議，根據該協議，我們獲得了ALTO-100的所有專利、技術訣竅和其他權利。
作為收購這些權利的部分代價，我們向Palisade支付了50萬美元的前期費用。此外，在ALTO—100（或包含ALTO—100或以其他方式衍生自收購資產的產品）或Palisade收購產品的某些開發和監管批准里程碑達成後，我們將被要求向Palisade支付總計450萬美元。如果我們在實現特定臨牀開發里程碑之前向第三方出售或授予所收購資產中包含的專利、專有技術和其他權利的許可，我們將被要求向Palisade支付我們從該許可或出售中獲得的任何對價的低兩位數百分比，前提是我們根據Palisade協議向Palisade支付的最高總對價，包括前期付款和所有潛在里程碑以及交易相關付款，不會超過500萬美元。
就Palisade協議所實施的交易而言，Palisade還將Dow Agrosciences LLC或Dow與Palisade（f/k/a Neuralstem，Inc.）之間的特定獨家許可協議或Dow協議中的所有權利、所有權和權益轉讓給我們，2016年12月1日，因此，我們獲得了陶氏的某些專利權下的獨家、可再授權許可，以製造、使用和使用該等專利權涵蓋的某些化合物，以及製造、提供銷售、銷售、進口和進口使用該等化合物的產品，包括Palisade收購產品，用於開發、合成，以及在美國商業化等產品，如處方藥。根據陶氏協議授予我們的專利權涵蓋ALTO—100生產工藝中的中間化合物。
根據陶氏協議，我們必須向陶氏支付年度許可證維護費，該費用是此類性質的許可證的慣例，對我們而言並不重要。此外，在美國首次商業銷售含有ALTO—100的產品（包括任何Palisade收購產品）後，我們需要向陶氏支付一筆里程碑式的付款，這是此類性質的許可證的慣例，範圍為數百萬美元。此外，如果我們繼續使用包括陶氏協議中專利涵蓋的製造步驟的工藝生產ALTO—100，我們將被要求支付陶氏分級專利權使用費，該專利權使用費是我們的商業合作伙伴支付給我們的任何現金或非現金代價的百分比，這些代價來自陶氏專利權涵蓋的產品（包括Palisade收購產品）的淨銷售，這些商業夥伴的百分比為個位數。陶氏的專利授權將於2029年到期。有關某些專利條款的詳情，請參閲標題為「知識產權—產品候選專利組合」的章節。
除非提前終止，陶氏協議將於美國專利許可權的最後一個有效要求到期時失效。在指定的通知期後，我方或陶氏可以因另一方未發生重大違反本協議的情況終止陶氏協議。
與MedRx的許可協議
於2023年9月，我們與MedRx Co.訂立聯合開發及許可協議或MedRx協議，有限公司，或MedRx，根據該協議，我們獲得了獨家的、可轉許可的全球許可證，有權轉許可，根據MedRx的某些專利權和專門知識，開發與透皮給藥相關的產品，（不包括任何臨牀前開發）、生產和商業化經皮遞送的藥物產品，包括MedRx的透皮貼劑技術和我們的ALTO—101，或MedRx許可產品，用於所有治療，預防和診斷用途。我們授予MedRx獨家、可轉許可的全球性許可，其涉及我們擁有或控制的ALTO—101的某些專利權和專有技術，包括根據賽諾菲協議向我們授權的某些專利和專有技術，只是為了進行預…根據MedRx協議以及將要簽訂的單獨生產和供應協議，為我們進行MedRx許可產品的臨牀開發和生產我們和MedRx之間的聯繫在MedRx協議的有效期內，我們同意不會直接或間接開發、生產或商業化任何含有與ALTO—101相似活性藥物成分的透皮貼劑製劑，並且與MedRx許可產品或MedRx競爭產品用於相同領域並標示相同適應症的藥品。MedRx同意，其不會直接或間接開發用於CNS疾病的PDE 4抑制劑藥物貼劑製劑或開發任何MedRx競爭產品，前提是如果某些特定的開發或首次商業銷售里程碑未能在某些特定的日期前實現，則MedRx有權使雙方的非競爭限制失效。
根據MedRx協議，MedRx將全權負責進行MedRx許可產品的所有臨牀前開發，以支持IND和機構審查委員會的備案，我們將全權負責獲得許可產品的監管批准以及MedRx許可產品的後續商業化所需的所有其他開發（包括非臨牀研究和臨牀研究）。我們有義務採取商業上合理的努力，在以下國家/地區將MedRx許可產品商業化，
獲得監管批准的國家：美國；德國、西班牙、法國、意大利或英國中的至少兩個；中國或日本中的一個。
根據MedRx協議，我們向MedRx支付預付費150，000美元。我們需要向MedRx支付總計高達1100萬美元的MedRx支付，以支付首個MedRx許可產品的某些開發和首次商業銷售里程碑，以實現與首個適應症相關的里程碑，以及就該首個MedRx許可產品或後續MedRx許可產品的每一個額外批准的獨特適應症，支付一個額外里程碑（百萬美元）。此外，如果所有MedRx許可產品的全球年度總淨銷售額達到指定閾值（總計不超過1.10億美元），我們將被要求支付MedRx銷售里程碑。從MedRx許可產品的首次商業銷售開始，我們還將有義務就所有MedRx許可產品的全球年度淨銷售額向MedRx支付中間個位數的版税，但須遵守某些慣例削減和版税下限。將根據MedRx許可產品和國家的基礎上支付使用費，直至最遲發生的時間：（a）在該國家涵蓋該等MedRx許可產品的某些特定專利權的最後一次有效要求到期，（b）該等MedRx許可產品在該國家的任何監管排他性到期，（c）引用MedRx許可產品的指定仿製藥在該國家的首次批准，以及（d）MedRx許可產品在該國家的首次商業銷售十週年，或MedRx特許權使用費期限。
MedRx協議將在MedRx特許權使用費期限屆滿時，在每個國家的基礎上，在MedRx特許權使用費期限屆滿時，就整個MedRx協議而言，將在已進行首次商業銷售的最後一個MedRx特許權使用費期限屆滿時失效。有關某些專利條款的詳情，請參閲標題為「業務—知識產權—產品候選專利組合」的章節。我們或MedRx可在另一方發生未解決的重大違約或與該方的破產事件有關時，全面終止MedRx協議，或在逐個MedRx授權產品的基礎上終止MedRx協議。此外，如果我們或MedRx提出或以其他方式參與針對另一方許可的任何專利的專利質疑，該另一方可立即終止MedRx協議。我們有權在事先向MedRx發出指定的書面通知後，以任何理由終止全部MedRx協議，或按MedRx授權產品逐一終止MedRx協議，惟終止的生效日期不得早於指定開發事件的完成日期。我們亦有權在合理確定有關MedRx授權產品的重大安全問題後，立即終止有關MedRx授權產品的MedRx協議。
知識產權
概述
我們致力保護和提升對我們業務具有商業重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護、執行和捍衞專利權，無論是內部開發還是從我們的合作者或其他第三方獲得授權。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專利技術、發明、改進和候選產品有關的專利申請，這些專利申請對我們的業務的發展和實施非常重要。我們還部分依賴於與我們的專利技術和候選產品相關的商業祕密和專門知識，持續創新，以及在許可中的機會，以發展，加強和保持我們在精準精神病學和神經精神藥物開發領域的專利地位；然而，商業祕密難以保護，只能為我們提供有限的保護。我們的商業成功將部分取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得和維護專利和其他專有保護；保持我們的商業祕密的機密性；保持我們使用第三方擁有的知識產權的許可；以及捍衞和執行我們的專有權利，包括我們擁有或將來可能獲得的任何專利。知識產權可能無法解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
截至2023年12月31日，我們在美國和外國司法管轄區擁有、共同擁有或擁有約115項專利和待審專利申請的獨家許可，其中包括23項已發佈的美國專利和52項已發佈的外國專利，預計到期日為2024年至2044年。在不考慮美國和其他國家潛在的專利期限調整或延長的情況下，並假設支付所有適當的維護費、續期費和年金費。
產品候選專利組合
截至2023年12月31日，我們在美國和外國司法管轄區擁有、共同擁有或擁有與我們的候選產品相關的約88項專利和待審專利申請的獨家許可，其中包括14項已頒發的美國專利和44項已頒發的外國專利。
針對我們最先進的項目的專利和專利申請概述如下：
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| 計劃 | | 指示 | | 題材 | | 期滿
日期* | | 物主 |
ALTO-100 | | MDD和PTSD | | 物質的組成 | | 2024 | | 中音 |
| | | | 中級 | | 2029 | | 陶氏 |
| | | | 製造方法 | | 2030 | | 中音 |
| | | | 治療方法(認知不良) | | 2042 | | 中音 |
| | | | 治療方法(記憶受損/腦電) | | 2043 | | 中音 |
Alto-101 | | 精神分裂症 | | 製造方法 | | 2033 | | 賽諾菲 |
| | | | 補丁(平臺) | | 2034 | | MedRx |
| | | | 治療方法 | | 2044 | | 中音 |
| | | | 透皮貼劑 | | 2044 | | Alto和MedRx |
ALTO-202 | | MDD | | 物質(化合物)的組成 | | 2024 | a | 默克 |
| | | | 物質的組成(多態) | | 2035 | | Cerecor和Merck |
| | | | 治療方法 | | 2040 | | 塞科爾 |
ALTO-203 | | MDD | | 物質的組成 | | 2027 | | 阿爾託布 |
| | | | 治療方法 | | 2044 | | 中音 |
ALTO-300 | | MDD | | 治療方法 | | 2044 | | 中音 |
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* 截止日期不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終止聲明，並假設支付所有適當的維護費、續期費和年金費。
a.在考慮到USPTO授予的專利期限調整後，於2026年到期。
b.這個家族中的一項專利（US 8，247，414）在考慮到USPTO授予的專利期限調整後將於2028年到期。
ALTO-100
關於Alto—100，截至2023年12月31日，我們擁有4項已頒發的美國專利，18項已頒發的外國專利，3項正在申請的美國專利申請，9項正在申請的外國申請，以及一項正在申請的國際申請，涉及物質成分、製造方法和治療抑鬱症的方法。已發佈的涵蓋ALTO—100物質組成的專利預計將於2024年到期，涵蓋ALTO—100製造方法的專利預計將於2030年到期，而涵蓋此類專利申請所發佈的治療抑鬱症方法的專利預計將於2043年到期，在每種情況下，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終止聲明，並假設支付所有適當的維護費、更新費和年金費。我們的外國專利和未決專利申請在包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、新加坡、香港、捷克共和國、德國、西班牙、法國、英國、愛爾蘭和意大利的司法管轄區提交。
ALTO-300
關於Alto—300，截至2023年12月31日，我們擁有一份美國未決的臨時專利申請，其權利要求涉及一種治療具有特定EEG測量值的患者抑鬱症的方法。在不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終止聲明的情況下，以及假設支付所有適當的維護費、續期費和年金費的情況下，由要求本臨時申請的優先權的申請發佈的任何專利預計將於2044年到期。
Alto-101
關於ALTO-101，截至2023年12月31日，我們擁有一項美國未決的臨時專利申請，其權利要求涉及治療神經精神障礙的方法。從聲稱優先於本臨時申請的申請頒發的任何專利預計將於2044年到期，而不考慮任何可能的專利
期限調整或延期或終止免責聲明，並承擔所有適當的維護、續訂和年金費用。我們還獨家獲得了賽諾菲頒發的一項美國專利和三項在德國、法國和英國頒發的外國專利的許可內專利，這些專利預計將於2033年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。此外，我們還獨家獲得了MedRx的一項美國專利、一項已授權的歐洲申請、兩項在日本和中國獲得的外國專利以及一項正在申請中的美國專利的授權內申請。MedRx授權的已頒發美國和外國專利預計將於2034年到期，未決專利申請頒發的任何專利預計將於2034年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。我們還與MedRx在日本共同擁有一項未決的外國優先專利申請，該申請涉及ALTO-101專利配方，預計將於2044年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。
ALTO-203
關於ALTO-203，截至2023年12月31日，我們擁有三項已頒發的美國專利，這些專利涉及物質的組成和認知/認知障礙的治療方法。這些專利預計將於2027年到期，不考慮專利期限調整或任何可能的專利期限延長或終止免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。此外，我們擁有一份美國臨時申請，聲稱其針對的是一種治療患有ALTO-203快感缺乏症患者的精神或神經疾病的方法。從聲稱優先於此臨時申請的申請頒發的任何專利預計將於2044年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。
ALTO-202
關於ALTO-202，截至2023年12月31日，我們從Cerecor獲得了一項美國專利和八項外國專利的授權，這些專利來自澳大利亞、加拿大、瑞士、列支敦士登、德國、法國、英國和日本，涉及物質的組成(ALTO-202化合物)。這些專利預計將於2024年到期，不考慮專利期限調整或任何可能的專利期限延長或終止免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。我們還在澳大利亞、加拿大、中國、德國、西班牙、法國、印度、日本、英國和意大利獲得了Cerecor的三項已頒發的美國專利和一項待批准的美國申請，以及十項外國已頒發的專利或正在申請的申請，這些專利和申請涉及物質的組成(ALTO-202的多晶型)。這些專利預計將於2035年到期，不考慮專利期限調整或任何可能的專利期限延長或終止免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。最後，我們從Cerecor One正在等待美國的申請中獲得許可，並針對治療方法提出索賠。本申請頒發的任何專利預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。
精準精神病學平臺專利組合
關於我們的平臺，截至2023年12月31日，我們擁有一項未決的美國專利申請，其權利要求涉及識別患者亞型的方法，這與我們平臺的一個方面有關。本申請頒發的任何專利預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終止免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。我們還獨家獲得了斯坦福大學的三項已頒發美國專利和三項美國未決專利申請，這些專利申請涉及機器學習技術，用於識別可治療的患者羣體。已頒發的專利預計將在2037年至2040年之間到期，來自未決專利申請的任何專利預計將在2037年至2039年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長或終端免責聲明，並假設支付所有適當的維護、續訂和年金費用。斯坦福大學的這些專利可能與我們平臺的未來迭代相關。
商標
我們還保護我們的品牌，包括通過購買商標註冊。截至2023年12月31日，我們擁有我們的商標ALTO神經科學和我們的大腦標誌的美國商標註冊。
知識產權保護
我們將繼續評估我們可能在多大程度上為候選產品尋求額外專利保護。專利申請的期限取決於專利申請的提交日期、專利發佈日期和專利在獲得國家的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利期限為自第一份要求優先權的非臨時申請的最早提交日期起20年。在美國以外，專利的有效期根據適用的當地法律而有所不同，但通常也是自最早的非臨時申請日起20年。在美國，專利期限可能會因專利期限調整而延長，以補償專利權人因美國專利商標局（USPTO）在審查和授予專利時的行政延誤而受到的損害，或者如果專利被終止放棄，則可能會縮短專利期限。此外，在已批准產品的情況下，涵蓋此類已批准產品的專利可能有額外的排他性。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格根據哈奇—韋克斯曼法案獲得最多五年的專利期限延長，該法案旨在補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利期限延長的長度是根據監管審查所需的時間長度計算的。根據哈奇—韋克斯曼法案的專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，只有一個適用於批准藥物的專利可以延長，只有那些聲稱涵蓋批准藥物、使用方法或製造方法的專利可以延長。專利期延長僅適用於藥物的首次批准使用，因此，如果產品被批准用於後續使用，則不能延長。此外，一項專利只能延期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品進行延期。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。
我們打算在正常的業務過程中，並在可能的情況下，為我們開發和商業化的候選產品的組成、使用方法、工藝、劑量和配方尋求專利保護。我們也可能尋求與製造和其他技術有關的專利保護。當可擴大市場獨佔性時，我們打算戰略性地獲取或授權與當前或預期候選產品相關的額外知識產權。
在某些情況下，我們直接向USPTO提交專利申請作為臨時專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請提交日後12個月內提交。相應的非臨時申請可以享有較早的臨時申請申請日的利益，最終發佈的專利的專利期限從較晚的非臨時申請申請日起計算。臨時專利申請的目的是提供一個較低的成本在美國的首次專利申請。這一制度允許我們獲得提前的優先權日期，在優先權期間為專利申請增加材料，獲得專利期限的較晚開始和延遲起訴費用。
PCT體系允許在專利申請的原始優先權日起12個月內提交一份申請，並指定所有PCT成員國，在這些國家中可以根據根據PCT提交的國際專利申請繼續進行國家或地區專利申請。PCT檢索機構進行專利性檢索，併發布不具約束力的專利性意見，該意見可用於評估國家或地區申請的成功機會，然後再支付申請費和起訴費用。雖然PCT申請不作為專利發佈，但它允許申請人通過國家/地區階段的申請在任何成員國尋求保護。自專利申請的第一優先權日起兩年半的期限結束時，可以通過直接國家申請，或者在某些情況下通過區域專利組織（如歐洲專利局）在任何PCT成員國進行單獨的專利申請。PCT制度延遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請後的頭兩年半內被放棄的情況下，可以節省大量費用。我們打算提交美國非臨時申請和PCT申請，要求在適用時享有先前提交的臨時申請的優先權。
對於所有專利申請，我們會根據具體情況確定索賠策略。我們始終考慮法律顧問的建議、特定國家的專利法以及我們的商業模式和需求。我們可能會提交包含保護我們專有候選產品所有有用應用程序的專利，以及我們為現有候選產品發現的所有新應用程序和/或用途的專利，假設這些應用程序具有戰略價值。我們不斷重新評估我們產品組合中專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以幫助確保我們的工藝和成分在現有專利局規則和法規的情況下獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，在專利申請期間，在允許的範圍內，權利要求可能會被修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。
我們無法保證我們將能夠獲得、維護、執行和捍衞開展業務所需的所有專利和其他知識產權。我們授權的專利或從我們擁有的專利申請中發佈的專利（如有）可能受到第三方的質疑，可能無法有效地阻止第三方將競爭性技術商業化，或者可能無法以其他方式為我們提供競爭優勢。有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲標題為“風險因素—與合作、知識產權和相關協議相關的風險”的章節。
銷售、營銷和商業化
我們目前沒有一個商業組織來營銷，銷售和分銷產品。我們計劃在內部逐步建立全球商業化能力，以便我們能夠將任何可能獲得監管部門批准的候選產品商業化。我們希望通過內部資源和第三方關係管理銷售、營銷和分銷。此外，我們將適時探索商業化合作夥伴關係，特別是與在美國以外地區擁有強大能力的實體。隨着我們當前和未來的候選產品通過臨牀開發取得進展，我們的商業計劃可能會發生變化。臨牀數據、開發項目的規模、目標市場的規模、必要的商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們的商業化戰略。
製造業
我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們已經聘請並希望繼續依賴於成熟的第三方合同生產組織或CMO，為我們的臨牀前研究和臨牀試驗提供候選產品。由於我們依賴於合同製造商，因此我們聘請了具有豐富技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督合同製造和測試活動，併為我們的監管提交匯編制造和質量信息。我們相信，我們目前的製造商有足夠的規模、系統和經驗來滿足我們目前計劃的臨牀試驗。
此外，如果我們的候選產品獲得上市批准，我們打算依靠第三方CMO進行後期開發和商業生產。隨着我們的主要候選產品通過臨牀開發取得進展，我們希望簽訂長期的商業供應協議，以滿足和保障我們的生產需求。雖然我們候選產品中使用的原料藥由不止一家供應商生產，但生產商數量有限。如果有必要或明智地向其他供應商採購供應品，我們可能無法以商業上合理的條款獲得。它還可能需要大量的時間和費用來重新設計我們的製造流程以與另一家公司合作。如果我們需要在候選產品的臨牀或開發階段或在候選產品的商業化後更換製造商，如果獲得批准，FDA和相應的外國監管機構必須事先批准這些新制造商，這將涉及測試和額外檢查，以確保符合FDA的法規和標準，並且可能需要很長的交貨時間和延遲。
為充分滿足我們預計的商業製造需求，我們的CMO將需要擴大生產規模，否則我們將需要獲得更多的供應商。目前正在開發用於商業供應的原料藥和製劑的生產工藝，目標是實現可靠、可重複和成本效益的生產。我們認為，我們當前候選產品的原料藥和製劑工藝可以適當擴大規模。
競爭
生物製藥行業具有創新快、競爭激烈的特點。雖然我們相信我們創新的精準精神病學方法和臨牀資產管道為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自多家生物製藥和生物技術公司的競爭，這些公司同樣致力於開發針對神經精神病學和中樞神經系統疾病的治療藥物，以及來自學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴的合作，擁有比我們更多的財政資源，以及在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構的批准以及這些產品的商業化方面具有同等或更豐富的經驗。因此，我們的潛在競爭對手可能比我們更成功地獲得監管部門的批准並將其產品商業化。我們預計，我們將面臨來自現有批准藥物、進入市場的新藥和可用的新興技術的激烈和日益激烈的競爭。
我們認為，影響我們為治療MDD、精神分裂症和其他中樞神經系統疾病而開發的候選產品（如果獲得批准）成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方支付方的報銷。目前，我們正在開發用於治療MDD的ALTO—100、ALTO—300和ALTO—203。MDD患者歷史上曾接受過各種抗抑鬱藥物治療，因此，我們認為這些候選產品，如果獲得批准，將與幾種目前批准的治療藥物競爭，包括：Auvelity（Axsome Therapeutics，Inc.銷售），百憂解（Eli Lilly and Company銷售）；Rexulti（Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.和H. Lundbeck A/S）；Trintellix（由Takeda Pharmaceuticals Company Limited和H. Lundbeck A/S）；Vraylar和Viibryd（由AbbVie Inc.銷售）；Wellbutrin（由GSK plc銷售）；和Zoloft和Effexor（由輝瑞公司銷售）。我們還知道有幾家公司正在開發治療MDD的化合物，包括Biogen Inc.，Minerva Neurosciences，Inc. Neumora Therapeutics，Inc. Relmada Therapeutics，Inc. Sage Therapeutics，Inc.，和Xenon Pharmaceuticals Inc.，以及其他早期競爭對手。
我們還在開發ALTO—101用於治療精神分裂症。雖然精神分裂症患者仍有重大未滿足的需求，但我們認為ALTO—101，如果獲批，可能面臨來自正在開發用於精神分裂症陰性或認知症狀的候選產品的競爭，包括勃林格殷格翰，Cerevel Therapeutics，Inc.，Karuna Therapeutics，Inc.，默克公司，Minerva Neurosciences，Inc.和神經分泌生物科學，以及其他早期競爭對手。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷以及進出口。我們和任何第三方承包商將被要求滿足我們希望進行研究或尋求產品和候選產品批准的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。
美國藥物開發進程
在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法案（FDCA）及其實施條例對藥品進行監管。一種新藥必須經過FDA通過新藥申請程序或NDA程序批准，才能在美國合法上市。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。FDA要求的藥品在美國上市之前的流程通常包括以下幾個方面：
·根據FDA的藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP法規和其他適用要求完成臨牀前實驗室試驗、動物研究和製劑研究；
·向FDA提交新藥研究申請，或IND，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
·在開始每項試驗之前，每個臨牀研究中心的獨立機構審查委員會或IRB或倫理委員會的批准；
·根據藥物臨牀試驗質量管理規範或GCP法規進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以評估擬定藥物用於其預期用途的安全性和有效性；
·在完成所有關鍵試驗後，準備並向FDA提交NDA；
·FDA在收到NDA後60天內決定提交審查申請；
·FDA諮詢委員會的審查（如適用）；
·FDA對生產藥物的生產設施進行的檢查，以評估是否符合現行藥品生產質量管理規範（cGMP）法規，以確保設施、方法和控制措施足以保存藥物的特性、規格、質量和純度，並對選定的臨牀研究中心進行潛在檢查，以評估是否符合GCP法規；以及
·FDA審查和批准NDA，以允許在美國特定適應症的產品商業營銷。
一旦確定候選產品進行開發，它就進入臨牀前開發階段。臨牀前開發階段通常包括化學、製劑和穩定性的實驗室評價，以及評價候選產品在動物中毒性的研究，以支持後續的臨牀試驗。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括某些研究的GLP法規。
在美國開始使用候選產品進行首次臨牀試驗之前，試驗申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息和分析數據提交給FDA，作為IND的一部分。IND是指FDA向人類給予研究藥物產品的授權請求。IND申報的中心重點是臨牀試驗的一般研究計劃和方案，詳細説明（除其他外）臨牀試驗的目的、用於監測安全性的參數以及待評價的有效性標準（如果試驗包括療效評價）。IND還包括評估候選產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、生產和控制信息以及支持候選產品使用的任何可用人體數據或文獻。一些臨牀前測試可能會在提交IND後繼續進行。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內暫停IND。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。FDA也可能在臨牀試驗開始後的任何時候實施臨牀暫停，因為對正在進行的或擬議的臨牀試驗的安全性擔憂或不符合FDA的特定要求，並且在FDA通知申辦者取消暫停之前，試驗不得開始或繼續。
臨牀試驗涉及在一名或多名合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，根據GCP法規向人類受試者給予研究藥物，其中包括要求所有研究受試者提供書面知情同意書以參與任何臨牀試驗。臨牀試驗必須根據詳細説明的方案進行，其中包括試驗目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及待評估的安全性和有效性標準。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，對於產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交給現有IND。在IND有效期間，必須至少每年向FDA提交一份總結自上一份進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及其他信息，並且必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期疑似不良事件。其他研究的結果表明暴露於相同或類似藥物的人類存在重大風險，動物或體外試驗的結果表明對人類存在重大風險，與方案或研究者手冊中列出的相比，任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率增加。
此外，參與臨牀試驗的每家機構的獨立IRB必須在該機構開始臨牀試驗前審查和批准每個方案，還必須批准必須由每名試驗受試者或其法定代表簽署的知情同意書，監測研究直至完成，並在其他方面遵守IRB法規。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。此外，一些臨牀試驗還包括由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組的監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗中某些數據的訪問來確定試驗是否可以在指定檢查點進行。還有一些要求管理正在進行的臨牀研究和臨牀試驗結果向公共登記處報告，包括clinicaltrials. gov。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
·第一階段：候選產品最初被引入健康人類受試者或患者中，並檢測試驗產品的安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、排泄和人體分佈、與劑量增加相關的副作用，以及（如果可能）獲得其有效性的早期指示。
·第二階段：候選產品用於特定疾病或病症的有限患者人羣，以識別可能的不良反應和安全性風險，初步評價候選產品對特定靶向疾病的療效，確定劑量耐受性和適當劑量。
·第三階段：候選產品通常在多個地理位置分散的臨牀試驗中心進行給藥，以進一步評價劑量，提供有效性的實質性證據，並進一步檢測安全性。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險受益比，併為產品標籤提供充分的依據。
在某些情況下，FDA可能會要求，或申辦者可能會自願追求，產品批准後，進行額外的臨牀試驗，以獲得有關產品的更多信息。這些臨牀試驗，有時稱為4期研究，可能在首次上市批准後進行，並可能用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。
在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求確定商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，除其他外，生產商必須開發用於檢測最終藥物的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。
美國審查和審批流程
產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品上市。提交保密協議需支付大量使用費，除非豁免或豁免適用。
FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)指南，FDA的目標是自申請之日起10個月內完成對一種新分子實體藥物的NDA的標準審查。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。
FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP規定。
在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以發佈批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定藥物的處方信息
有跡象表明。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商必須重新提交NDA，解決FDA在信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。
如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。
此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持最新延期或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送一封不符合規定的信函。
美國對作為組合產品的藥物貼劑製劑的規定
某些產品由組件組成，如用於藥物輸送的藥物組件和設備組件，這些組件通常會受到FDA不同的監管框架，並經常由FDA的不同中心進行監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。我們相信，我們開發的任何候選產品的貼片配方都將具有藥物的主要作用模式。具有主要作用模式的組合產品一般將根據《藥品監督管理局》規定的藥品審批程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的保密協議時，FDA審查員將諮詢FDA設備和放射健康中心的同行，以確保組合產品的設備組件滿足安全、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於藥品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系法規或QSR。
加快發展和審查計劃
FDA提供了一系列旨在加快研究藥物上市申請的開發或審查的計劃。例如，快速通道指定計劃旨在加快或促進開發和審查候選產品的過程，這些候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，申請可能有資格接受優先審查。快速通道的保密協議
候選產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查流程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與針對此類疾病或狀況的現有療法相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的NDA，以努力促進審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動，相比之下，根據其當前的PDUFA審查目標，對新的分子實體NDA的審查需要10個月。
此外，根據在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的候選產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為繼續批准的條件，FDA通常會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果，並可能要求在批准加速批准之前進行此類驗證性試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者此類研究未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件，對宣傳材料進行預審批，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
審批後要求
根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都需要接受FDA的進一步審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律法規的情況。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並強制實施報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP要求和其他方面的法規遵從性。
如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率非預期的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對已批准標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;強制要求進行上市後研究或臨牀研究，以評估新的安全性風險;或在REMS計劃下實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
·限制產品的銷售或生產、產品完全退出市場或產品召回；
·罰款、警告信或無標題信件；
·正在進行或計劃進行的臨牀研究；
·FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品批准；
·產品扣押或扣留，或拒絕允許產品進口或出口；
·同意法令、企業誠信協議、禁止或排除聯邦醫療保健計劃；
·強制修改宣傳材料和標籤，併發布糾正信息；
·發佈安全警告、致醫療服務提供者信件、新聞稿和其他包含警告或其他產品安全信息的通信；或
·禁止令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據FDA批准並符合批准標籤規定的安全性和有效性聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致，除其他外，負面宣傳、警告信、糾正性廣告和潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，將合法可用的產品用於產品標籤中未描述的用途，並且與我們測試和FDA批准的用途不同。醫生可能認為，這種標籤外使用是在不同情況下許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實限制了製造商就其產品的標籤外使用進行的通信。然而，公司可以共享真實而非誤導性的信息，否則與產品的FDA批准的標籤一致。
營銷排他性
FDCA下的市場排他性條款可能會延遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利數據獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期內，FDA不得接受另一家公司提交的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或根據第505（b）（2）節（505（b）（2）NDA）提交的NDA以供審查，無論該藥物是否預期用於與原始創新藥物相同的適應症或其他適應症，申請人並不擁有或沒有合法的參考權批准所需的所有數據。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。
FDCA為NDA或現有NDA提供三年的市場獨家經營權，如果FDA認為申請人進行或申辦的新臨牀研究（生物利用度研究除外）對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或規格。該三年的排他性僅涵蓋根據新的臨牀研究獲得批准的藥物的修改，並且不禁止FDA批准涉及含活性劑藥物的批准申請的ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准不引用已批准申請的完整保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。
兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。
FDA對伴隨診斷和臨牀決策支持軟件的監管
如果治療劑的安全有效使用取決於預期用於識別最有可能從治療劑中受益的患者的器械，則FDA通常要求該器械在FDA批准治療產品的同時獲得批准或批准，稱為伴隨診斷。伴隨診斷的批准或批准將確保伴隨診斷已得到充分評價，並在預期人羣中具有充分的性能特徵。因此，伴隨診斷的審查與我們候選治療產品的審查一起，可能涉及FDA藥物評價和研究中心和FDA器械和放射健康中心的審查協調。
我們目前預計，我們的某些候選治療產品將要求我們開發並獲得FDA批准，以用於此類候選治療產品的伴隨診斷。這包括某些軟件應用程序，例如我們正在開發的用於識別生物標誌物的軟件，這些軟件也可能符合醫療器械的定義，並根據其分類和軟件功能獲得FDA上市前授權。FDA指南採用國際醫療器械監管機構論壇制定的國際原則，用於將軟件作為醫療器械進行臨牀評價，或SaMD是指預期用於一種或多種醫療目的、但不屬於硬件醫療器械的一部分的軟件。
21世紀治療法案，或治療法案，通過修改FDCA中“設備”的定義，將某些軟件功能排除在外，包括符合特定標準的臨牀決策支持軟件，澄清了FDA監管軟件功能作為醫療設備的權力。根據《治療法》和FDA CDS指南，當某些軟件功能滿足以下所有標準時，它們將被排除在FDCA對設備的定義之外：
·不打算採集、處理或分析醫學圖像或來自體外診斷設備的信號或來自信號採集系統的圖案或信號；
·用於顯示、分析或打印有關患者的醫療信息或其他醫療信息(如同行評審的臨牀研究和臨牀實踐指南)；
·旨在就疾病或狀況的預防、診斷或治療向保健專業人員提供支持或建議；以及
·旨在使醫療保健專業人員能夠獨立審查此類軟件提供的此類建議的基礎，從而使醫療保健專業人員不會主要依賴任何此類建議來做出關於個別患者的臨牀診斷或治療決定。
因此，根據《治療法案》和相關FDA CDS指南，某些軟件功能可能不受FDA審查。然而，不符合上述標準的SAMD通常需要在商業化之前獲得上市許可或FDA的批准，如下所述。
在美國，管理伴隨診斷藥物營銷的法律法規正在演變，極其複雜，在許多情況下，這些法律法規沒有重大的監管或司法解釋。FDCA將醫療器械定義為包括任何儀器、儀器、器具、機器、裝置、植入物、體外試劑或其他類似或相關物品，包括旨在用於診斷人類或其他動物的疾病或其他狀況，或用於治療、緩解、治療或預防疾病的部件或附件。美國醫療器械的設計和開發、研究、臨牀前和臨牀試驗、製造、安全、標籤、儲存、記錄保存、上市前許可或批准、註冊和上市、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口，以及上市後監督等，都受到FDCA及其實施條例和其他聯邦及州法規和條例的管轄。
除非適用豁免，否則硬件和SAMD伴隨診斷都作為醫療設備受到FDA的監管，並且在商業化之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前批准申請或PMA，以及批准上市前通知或510(K)批准。還有第三條進入市場的途徑是新的、低風險到中等風險的設備，稱為新分類途徑。
2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和審批流程。根據該指南，對於新的候選產品，配套診斷設備及其相應的候選藥物應同時獲得FDA的批准或510(K)-用於治療產品標籤中指示的用途。
PMA通路
伴隨診斷，包括硬件和SAMD，都作為醫療設備受到FDA的監管。FDA根據設備帶來的風險和為設備的安全性和有效性提供合理保證所需的監管控制，將醫療設備分類為三類之一-I類、II類或III類。第I類包括對患者風險最低的設備，以及那些可以通過遵守FDA對醫療設備的一般控制來確保其安全性和有效性的設備，其中包括遵守QSR設施註冊和產品列表的適用部分、不良醫療事件的報告以及真實無誤導性的標籤、廣告和宣傳材料。第二類設備受FDA的一般控制和FDA認為必要的特別控制，以確保設備的安全性和有效性。特殊控制是由FDA為特定的設備類型建立的，通常包括特定的標籤規定、性能指標和其他類型的控制，以降低設備的風險(體外診斷設備或IVD的結果通常不正確)。被FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命、維持生命或一些可植入設備，或具有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術的設備，被列為第三類，需要獲得PMA的批准。一些修訂前的設備是非機密的，但必須經過FDA的上市前通知和審批程序，才能進行商業分發。
III類設備通常需要獲得PMA的批准才能上市。獲得PMA批准需要向FDA提交“有效的科學證據”，以支持對該設備的安全性和有效性的合理保證的發現。PMA必須提供完整的分析和臨牀性能數據，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。在收到PMA後，FDA確定申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。如果FDA接受審查申請，根據FDCA，它有180天的時間完成對PMA的審查，儘管在實踐中，FDA的審查通常需要更長的時間，可能需要幾年時間。可以召集FDA以外的專家顧問小組來審查和評估該申請，並就該設備的批准向FDA提供建議。FDA可能會接受專家小組的建議，也可能不會。作為FDA對PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合QSR要求，這些要求規定了與設計控制、製造控制、文檔和其他質量保證程序相關的要求。獲得PMA批准的用户費用成本和FDA審查時間長度明顯高於510(K)通知或新分類。
如果FDA確定PMA中的數據和信息構成有效的科學證據，並且有合理的保證該設備對於其預期用途是安全和有效的，它將批准新設備的商業分發(S)。FDA可以批准帶有批准後條件的PMA，旨在確保該設備的安全性和有效性，其中包括限制標籤、推廣、銷售和分銷，以及從支持PMA批准或批准後進行額外臨牀研究的要求的臨牀研究中的患者收集長期隨訪數據。FDA可能會以某種形式的上市後監測為條件，當認為有必要保護公眾健康或在更大規模的人羣中或更長時間使用該設備時，為該設備提供額外的安全性和有效性數據。在這種情況下，製造商可能被要求跟蹤某些患者羣體數年，並定期向FDA報告這些患者的臨牀狀況。不遵守批准條件可能會導致實質性的不利執法行動，包括撤回批准。
對經批准的設備的某些更改，如製造設施、方法或質量控制程序的更改，或設計性能規範的更改，影響設備的安全性或有效性，需要提交PMA補充材料。PMA補充物通常要求提交與PMA相同類型的信息，只是該補充物僅限於支持對所涵蓋設備的任何更改所需的信息
原始的PMA，可能不需要廣泛的臨牀數據或召開諮詢小組。經批准的設備的某些其他更改需要提交新的PMA，例如，當設計更改導致不同的預期用途、操作模式和操作技術基礎時，或者當設計更改如此重大以至於將開發新一代設備時，以及與原始PMA一起提交的數據不適用於該更改，以證明安全和有效性的合理保證。
510(K)通知途徑
為了獲得510(K)許可，製造商必須提交一份售前通知，以使FDA滿意地證明，擬議的設備，包括硬件和SAMD，與另一種本身不需要PMA批准的合法上市設備(斷言設備)“基本上等同”。謂詞設備是指不受上市前批准的合法上市設備，即在1976年5月28日之前合法上市的設備(修訂前的設備)，不需要PMA的設備，已從第III類重新分類為第II類或I類的設備，或通過510(K)流程發現實質上等效的設備。FDA的510(K)審批過程通常需要3到12個月的時間，但通常需要更長的時間。FDA可能需要更多信息，包括臨牀數據，才能確定實質上的等效性。此外，FDA還收取某些醫療器械提交的使用費、年費和醫療器械機構的年費。
如果FDA同意該設備基本上等同於合法上市的預測設備，它將授予510(K)許可，授權該設備商業化。如果FDA確定該設備與之前批准的設備“實質上不等同”，該設備將自動被指定為III類設備。然後，設備贊助商必須滿足更嚴格的PMA要求，或者可以根據新的流程請求對設備進行基於風險的分類確定，新流程是低到中等風險且基本上不等同於判定設備的新型醫療設備的上市途徑，如下所述。
在器械獲得510（k）批准後，任何可能顯著影響其安全性或有效性的修改，或可能構成其預期用途的重大變更或修改的修改，將需要獲得新的510（k）批准，或根據修改情況，PMA批准。FDA要求每個製造商確定擬議變更是否需要首先提交510（k）或PMA，但FDA可以審查任何此類決定，並不同意製造商的決定。許多微小修改通過“存檔函”完成，其中製造商記錄了變更的理由以及不需要新510（k）的原因。但是，如果FDA不同意製造商的決定，FDA可以要求製造商停止上市和/或要求召回改良器械，直到獲得510（k）上市許可或PMA批准。此外，在這些情況下，製造商可能會受到重大監管罰款或處罰。
如果新器械無法使用510（k）通路，則根據FDCA將器械自動分類為III類，通常需要PMA批准。然而，FDA可以對符合FDCA標準的I類或II類器械進行重新分類或尋求重新分類，允許該器械在未經PMA批准的情況下上市。為了批准此類重新分類，FDA必須確定FDCA的一般控制單獨或一般控制和特殊控制一起足以為器械的安全性和有效性提供合理保證。從頭分類途徑通常比PMA批准過程負擔小。
德諾沃分類
FDA先前未將其分類為I、II或III類的醫療器械類型（包括硬件和SaMD），無論其構成的風險水平如何，根據FDCA自動分類為III類。1997年的《食品藥品監督管理局現代化法案》為低至中風險醫療器械建立了一條上市途徑，這些醫療器械因缺乏等同器械而自動歸入III類，稱為"III類自動指定評價申請"或重新分類程序。本程序允許新器械自動分類為III類的製造商根據器械呈現低或中等風險，要求將其醫療器械降分類為I類或II類，而無需提交PMA申請並獲得批准。在2012年美國食品藥品監督管理局安全與創新法案（FDASIA）頒佈之前，醫療器械只有在製造商首次提交510（k）上市前通知並收到FDA確定器械與合法上市的同品種器械不實質等同的情況下才有資格進行重新分類。FDASIA簡化了重新分類途徑，允許製造商直接申請重新分類，而無需首先向FDA提交510（k）上市前通知並獲得非實質等同的決定。如果製造商尋求重新分類為II類，製造商必須
包括為合理保證醫療器械的安全性和有效性而必需的特殊控制建議草案。此外，如果FDA確定了適合510（k）通知的合法上市的同品種器械，確定該器械的風險不低至中度，或者一般控制措施不足以控制風險，並且無法制定特殊控制措施，FDA可以拒絕該申請。在器械接受重新分類後，任何可能顯著影響其安全性或有效性，或構成其預期用途的重大變更或修改的修改，將需要獲得新的510（k）批准，或根據修改情況，另一項重新申請或甚至PMA批准。
試驗用器械豁免流程
臨牀試驗幾乎總是需要支持PMA，有時需要支持510（k）申報。為確定安全性和有效性而對試驗用器械進行的所有臨牀研究必須按照FDA的試驗用器械豁免或IDE法規進行，該法規管理試驗用器械標籤，禁止推廣試驗用器械，並規定研究申辦者和研究者的一系列記錄保存、報告和監測責任。如果器械對人類健康存在“重大風險”，FDA要求器械申辦者向FDA提交IDE申請，該申請必須在開始人體臨牀試驗前生效。重大風險器械是指可能對患者的健康、安全或福利造成嚴重風險的器械，並且植入、用於支持或維持人類生命，對診斷、治癒、緩解或治療疾病或以其他方式預防人類健康損害具有重要意義，或者以其他方式對受試者造成嚴重風險的器械。IDE應用程序必須有適當的數據支持，如動物和實驗室測試結果，表明在人體中測試器械是安全的，並且測試方案是科學合理的。IDE將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA通知公司調查可能不會開始。如果FDA確定IDE存在缺陷或其他問題，需要對其進行修改，FDA可以允許臨牀試驗在有條件批准的情況下進行。
此外，研究必須得到每個臨牀試驗機構的IRB的批准，並在IRB的監督下進行。IRB負責IDE的初始和持續審查，並可能對研究的實施提出額外要求。如果IDE申請獲得FDA和一個或多個IRB的批准，人體臨牀試驗可以在FDA批准的特定數量的臨牀試驗中心開始，並接受特定數量的患者。如果器械對患者造成非重大風險，申辦者可以在獲得一個或多個IRB的試驗批准後開始臨牀試驗，而無需FDA單獨批准，但仍必須遵循簡化的IDE要求，如監測研究、確保研究者獲得知情同意以及標籤和記錄保存要求。接受IDE審查申請並不保證FDA將允許IDE生效，如果IDE生效，FDA可能會或可能不會確定來自試驗的數據支持器械的安全性和有效性，或保證臨牀試驗的繼續。在申辦者或研究者對研究計劃進行可能影響其科學合理性、研究計劃或人類受試者權利、安全性或福利的研究計劃變更之前，必須向FDA提交IDE補充並獲得FDA批准。
研究期間，申辦者必須遵守適用的FDA要求，包括試驗監查、選擇臨牀研究者並向其提供研究計劃、確保IRB審查、不良事件報告、記錄保存以及禁止推廣試驗用器械或對其進行安全性或有效性聲明。臨牀研究中的臨牀研究者也受FDA法規的約束，必須獲得患者知情同意，嚴格遵守研究計劃和研究方案，控制研究器械的處置，並遵守所有報告和記錄保存要求。此外，在試驗開始後，我們、FDA或IRB可以隨時因各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括認為研究受試者面臨的風險超過預期受益。
醫療器械快速開發和審查計劃
通過最近的聯邦立法，FDA實施了突破性器械計劃，這是一項自願性計劃，為某些器械的製造商提供了一個機會，在他們開發產品時更頻繁、更有效地與FDA互動，目的是加快此類產品的商業化，以幫助患者更及時地獲得這些產品。該計劃適用於符合某些合格標準的醫療器械，包括該器械對危及生命或不可逆的衰弱疾病或病症提供更有效的治療或診斷，並且構成一種器械（i）代表了突破性技術，（ii）不存在批准或批准的替代品，（iii）與現有批准或批准的替代品相比具有顯著優勢，或（iv）其供應對病人的最佳利益。獲得突破性器械稱號的器械有資格依賴突破性器械計劃的某些功能，包括與FDA工作人員的互動和及時溝通，上市後數據的使用
在科學上適當的情況下收集，以促進器械的快速高效開發和審查，為高效靈活的臨牀研究設計提供機會，並優先審查上市前提交。
醫療器械上市後監管
在器械獲得FDA批准或批准上市後，許多普遍的監管要求繼續適用。這些措施包括：
·向食品和藥物管理局進行設施登記和設備清單；
·QSR要求，要求製造商，包括第三方製造商，在設計和製造過程的所有方面遵循嚴格的設計、測試、控制、文件和其他質量保證程序；
·標籤法規和FDA禁止推廣已批准或批准產品的“標籤外”用途；
·與促銷活動有關的要求；
·批准或批准對510（k）批准器械的產品修改，這些修改可能會顯著影響安全性或有效性，或對獲批器械的預期用途構成重大變更，或批准對PMA批准器械的某些修改；
·醫療器械報告條例，要求製造商向FDA報告其銷售的設備可能導致或促成死亡或重傷，或發生故障，並且如果故障再次發生，其銷售的設備或類似設備很可能導致或促成死亡或重傷；
·糾正、移除和召回報告法規，要求製造商向FDA報告現場糾正和產品召回或移除，如果採取措施降低器械對健康造成的風險，或糾正可能對健康造成風險的違反FDCA的行為；
·FDA的召回權力，該機構可以命令器械製造商從市場上召回違反管轄法律和法規的產品；
·上市後監測活動和法規，當FDA認為保護公眾健康或為該設備提供額外的安全和有效性數據是必要的時，適用這些活動和法規。
受FDA監督的器械生產工藝必須符合QSR的適用部分，其中涵蓋了預期供人用成品器械的設計、製造、檢測、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝、分銷、安裝和服務的方法、設施和控制。QSR還要求維護器械主文件、器械歷史文件和投訴文件。製造商必須接受FDA的定期定期或不定期檢查。未能遵守QSR的要求可能導致生產操作的關閉或限制以及產品的召回或扣押。發現以前未知的產品問題，包括非預期不良事件或嚴重程度或頻率增加的不良事件，無論是由於在許可範圍內使用器械或醫生在醫學實踐中標籤外使用，都可能導致對器械的限制，包括將產品從市場上撤下或自願或強制性器械召回。
FDA擁有廣泛的監管合規和執法權力。如果FDA確定製造商未能遵守適用的法規要求，它可以採取各種合規或執法行動，包括以下內容：
·發出警告信、無標題信、罰款、禁令、同意令和民事處罰；
·要求或要求召回、撤回或行政拘留或扣押我們的產品；
·實施操作限制或部分暫停或完全停止生產；
·拒絕或推遲510(K)銷售許可或PMA批准新產品或改良產品的請求；
·撤回已經批准的510(K)許可或PMA批准；
·拒絕給予我們產品的出口許可；或
·刑事訴訟。
醫療改革
在美國，已經並將繼續存在立法和監管變更以及醫療保健系統的擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響候選產品的盈利銷售，歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療保健法律法規。在美國的決策者和支付者中，對促進醫療保健制度的改革有着極大的興趣，其明確目標是控制醫療保健費用、提高醫療質量和/或擴大醫療保健服務。在美國，製藥業一直是這些努力的一個特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。
例如，2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》（ACA）獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥行業產生了重大影響。除其他外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣從平均製造商價格的15.1%提高到23.1%；要求收取醫療補助管理護理組織支付的藥品回扣；對向指定的聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；實施了一種新的方法，通過該方法計算醫療補助藥物回扣計劃下製造商欠下的回扣，為吸入，輸注，植入，或注射某些藥物；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結局研究所，以監督，確定優先事項，並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，《反腐敗法》的某些方面一直受到司法、行政和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。在最高法院做出決定之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登記期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，或IRA，成為法律，除其他外，延長了對個人購買ACA市場醫療保險覆蓋範圍的增加補貼至計劃年2025年。目前尚不清楚其他醫療改革措施（如果有的話）將如何影響我們的業務。
此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2021年3月11日，拜登總統簽署《2021年美國救援計劃法案》成為法律，該法案取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%，從2024年1月1日開始。此外，2011年8月，2011年預算控制法案，除其他事項外，包括總削減醫療保險支付提供者，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少對包括醫院在內的多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付給醫療機構的訴訟時效期限從三年延長到五年。
此外，政府對製造商為其上市產品定價的方式可能會繼續加強審查，這已經導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。最近，****標誌着自2010年通過ACA以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。****允許衞生與公眾服務部(HHS)部長通過指導而不是監管來實施其中許多規定，
在最初的幾年裏。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導方針。2023年8月29日，衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚****將如何實施，雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。
美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。
我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。
其他美國醫保法和合規性要求
在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還受各個聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於CMS、HHS的其他部門(例如，監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部或司法部、司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，我們的業務實踐，包括我們的臨牀研究計劃和任何未來的銷售、營銷和科學/教育資助計劃，可能需要遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、透明度要求和類似的州法律，每項法律都經過了修訂。
除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。相反，如果薪酬的“一個目的”是為了誘導推薦，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。聯邦反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。相反，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。
民事罰款法規對任何人或實體，除其他外，被確定已提出或導致提出索賠，其中包括，聯邦醫療保健計劃，該人知道或應該知道是醫療或其他項目或服務，沒有提供聲稱或是虛假或欺詐。
聯邦虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案，或fca，施加了重大處罰，並可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體在知情的情況下向或導致提交虛假或欺詐性的索賠，要求聯邦政府付款或批准。
政府，包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司曾根據這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費。其他公司也因導致提交虛假索賠而被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的產品和其他用途，因此通常是不可報銷的。此外，就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規一樣，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。
此外，《聯邦醫生支付陽光法案》或《陽光法案》及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院、或應其請求或代表其指定的實體或個人支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。如果報道不準確，可能會受到處罰。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多州在很大程度上彼此不同，但往往沒有先發制人，因此可能會產生比陽光法案更令人望而卻步的效果，從而使合規努力進一步複雜化。
此外，許多州都有類似的、通常更具禁止性的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。
確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規是一項代價高昂的工作。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或任何其他現行或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪、個人監禁、禁止參與政府項目，如Medicare和Medicaid，禁止令、個別舉報人以政府名義提起的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，額外的報告要求和/或監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決非遵守這些法律，以及我們的業務縮減或重組，其中任何一項可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。
覆蓋範圍、定價和報銷
我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供的保險範圍，併為此類產品建立適當的補償水平。在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療服務提供者、醫療保險公司和其他組織。
用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或用於確定該付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的候選產品可能不被認為是醫療必需或成本效益。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。此外，由於品牌藥物和在醫生監督下管理的藥物通常價格較高，因此獲得我們產品的報銷可能特別困難。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，伴隨診斷測試要求保險和報銷與伴隨藥品或生物製品的保險和報銷分開。在獲得醫療保險和報銷方面，適用於藥品或生物製品的類似挑戰也適用於伴隨診斷。
我們可能會開發一旦獲得批准，就可以由醫生管理的產品。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括注射藥物)可能有資格通過Medicare B部分享受Medicare的保險。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療保健計劃，涵蓋門診服務和用品，包括某些生物製藥產品，這些服務和用品對治療受益人的健康狀況是醫學上必要的。作為製造商合格藥品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。
其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。此外，在一些國家，來自低價商品市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。醫療保健成本普遍上漲，特別是藥品價格上漲，下行壓力變得很大。因此，在歐盟，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。在美國，對管理式醫療的重視、健康維護組織越來越大的影響力以及更多的立法變化已經增加，我們預計將繼續增加產品定價的壓力。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
外國政府監管
要在美國以外的市場銷售任何產品，我們需要遵守其他國家對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等眾多不同的監管要求。
無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准。一個監管機構的批准並不能確保其他司法管轄區的監管機構也批准。審批過程因國家而異，可能涉及FDA要求之外的額外測試，並且可能比FDA批准的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價、推廣和報銷的要求因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。
《反海外腐敗法》
《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價物品，以影響外國實體的任何行為或決定，從而幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，其證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，這些規定要求公司保持準確和公正地反映公司包括國際子公司在內的所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和保持適當的內部會計控制制度。
附加法規
除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州、聯邦和外國法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。
數據隱私和安全
許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準管理健康相關和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，包括臨牀試驗數據，這些信息現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法和法規，規範健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，在我們通過臨牀試驗或其他方式從美國以外的個人收集個人數據的情況下，我們可能會受到外國法律的約束，例如GDPR，這些法律規範了個人數據的隱私和安全，包括健康相關數據。我們對機器學習的使用也可能受到不斷演變的法律法規的約束，控制數據偏見和反歧視。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及數據處理限制。
員工與人力資本資源
截至2023年12月31日，我們共有63名員工，其中59名在美國，4名在澳大利亞。在我們的63名員工中，16名持有博士學位。或醫學博士從事研究和開發的52人。我們的員工均不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係良好。
我們認識到，持續吸引、留住和激勵優秀員工的能力對於確保我們的長期競爭優勢至關重要。我們的員工對我們的長期成功至關重要，對幫助我們實現目標至關重要。我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵，
整合我們現有的和新增的員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是透過授出以股票為基礎的薪酬獎勵及以現金為基礎的表現花紅獎勵，吸引、挽留及激勵選定的僱員、顧問及董事。
公司信息和商標
Alto Neuroscience公司於二零一九年三月根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於369 South San Antonio Road，Los Altos，CA 94022。我們的電話號碼是（650）200—0412.我們的網站地址是www.altoneuroscience.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料並不構成本年報的一部分，亦不包含在本年報內。
Alto Neuroscience的標誌、名稱Alto Neuroscience以及Alto Neuroscience公司的其他商標。本年度報告中出現的信息均為Alto Neuroscience，Inc.的財產。僅為方便起見，本年度報告中所載的商號、商標和服務標記可能沒有“®”或“™”符號。這些引用並不旨在以任何方式表明，相應的所有者不會在適用法律的最大可能範圍內主張他們對這些商品名、商標和服務標記的權利。
附加信息
我們的互聯網網址是www.altoneuroscience.com。在我們的網站上，我們免費提供我們的年度、季度和當期報告，包括對這些報告的修訂，在公司以電子方式向美國證券交易委員會提交此類材料或向美國證券交易委員會提交此類材料後，在合理可行的範圍內儘快提供。SEC擁有一個網站www.example.com，其中包含報告、委託書和信息聲明以及關於我們和其他以電子方式向SEC提交材料的公司的其他信息。
我們的網站亦提供有關我們的企業管治及董事會的資料，包括我們的企業管治指引；我們的商業行為守則（適用於我們的董事、高級職員及僱員）；以及我們的董事委員會章程。我們將在書面要求下免費提供上述任何信息給我們的公司祕書，369 South San Antonio Road，Los Altos，CA 94022。
第1A項。風險因素。
投資我們的普通股風險很大.閣下在作出投資決定前，應仔細考慮下文所述的風險及不確定因素，連同本年報所載的所有其他資料，包括本年報其他部分所載的綜合財務報表及其相關附註以及標題為“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”一節。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、前景、經營成果和財務狀況可能受到重大影響，我們普通股的交易價格可能下跌，您可能損失全部或部分投資。以下所述的風險和不確定性並非我們面臨的唯一風險。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定因素也可能對我們的業務、前景、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。
與我們的業務相關的選定風險因素摘要
我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本“風險因素”一節中有更全面的描述，包括：
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，自成立以來已經發生了巨大的損失。我們預計在可預見的將來會產生重大且不斷增加的虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。
·臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。我們可能會產生額外的成本或經歷延遲完成或最終無法完成我們當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化。
·我們將需要大量額外的資金來實現我們的目標，如果在需要時或在我們可接受的條件下獲得額外的資金，可能會導致我們延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力。
·我們非常依賴從我們的平臺收集的生物標誌物數據。我們目前預計，我們的某些候選治療產品將要求我們開發並獲得FDA批准，以用於此類候選治療產品的伴隨診斷。我們希望在我們的第二階段會議結束時與FDA就ALTO—100和ALTO—300的伴隨診斷的開發展開討論。如果FDA不同意我們的基於檢測器的方法，或者如果我們無法成功開發並獲得監管部門的批准，以利用我們的平臺所需的某些配套診斷工具，或者在這樣做過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
·即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市批准過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得候選產品商業化的批准，並且我們開發的任何候選產品可能需要額外的時間來獲得上市許可，我們開發的藥物/器械組合產品。
·即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法達到醫生、患者和醫療界其他人的市場接受度，這是商業成功所必需的，在這種情況下，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。
·如果獲得批准，我們候選產品的成功商業化將部分取決於政府當局和健康保險公司建立覆蓋範圍的程度、適當的報銷水平和有利的定價政策。未能獲得或維持我們候選產品的覆蓋範圍和足夠的補償可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。
·我們的業務取決於候選產品的成功。如果我們最終無法成功地將候選產品商業化，或在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
我們依賴並打算繼續依賴我們的內部臨牀開發專業知識來進行我們當前和未來的臨牀試驗，包括內部團隊和系統以及外部供應商和CRO。如果我們的團隊無法按照我們的策略執行、遵守監管要求或有效地進行試驗，我們獲得監管批准的能力可能會被推遲，我們的業務可能會受到重大損害。
·我們的貸款協議的條款限制了我們的經營和財務靈活性，並可能導致股東的稀釋。如果我們通過債務融資籌集額外資金，任何新債務的條款可能會進一步限制我們經營業務的能力，或導致我們普通股投資者的進一步稀釋。
競爭產品可能會減少或消除我們當前或未來適應症候選產品的商業機會。如果我們的競爭對手比我們更快地開發技術或候選產品，或者他們的技術比我們更有效或更安全，我們開發和成功商業化現有產品的能力可能會受到不利影響。
·我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，包括我們的內部臨牀運營團隊，如果我們無法留住這些人員或招聘更多的管理層或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
·如果我們無法為我們的平臺、技術和候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品獲得和保持足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能開發和商業化與我們相似或相同的產品。我們成功開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。此外，我們發佈的涵蓋我們候選藥品的物質組成專利可能會在這樣的日期到期，即我們的專利可能不會阻止競爭對手在任何適用的監管專有權到期後開發、製造和銷售與我們候選藥品相同的產品。例如，我們在Alto—100中的物質組成專利將於2024年到期，涵蓋其製造方法的專利將於2030年到期，我們在Alto—202中的物質組成專利將於2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），我們在Alto—203中的物質組成專利將於2027年到期，在所有情況下，不考慮專利期限的延長或調整，並承擔支付所有適用的維護費、續訂費和年金費。
·我們開發和商業化候選產品、平臺或其他技術的權利，在很大程度上受他人授予我們的許可條款和條件的約束，例如斯坦福大學、賽諾菲和MedRx。這些許可證的條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品或候選產品上的競爭地位。例如，根據我們與斯坦福大學的獨家許可協議條款，我們的專利權僅在2029年12月之前是獨家的，屆時該等權利將變為非獨家的，而我們在與該等專利涵蓋的發明相關的某些技術下的權利也是非獨家的。此外，如果我們未能遵守我們在協議中的義務，我們根據協議向候選產品或第三方獲取開發或商業化權利，或從第三方獲取數據，我們可能會失去對我們業務至關重要的此類權利。
·專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品或候選產品上的競爭地位。
·我們可能與我們當前或未來的授權人或合作者發生衝突，這可能會延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。
與我們有限的經營歷史、財務狀況和資金需求相關的風險
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能使我們難以評估我們發現和開發候選產品的方法以及我們未來生存能力的前景。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限。我們成立於2019年，到目前為止，我們的業務僅限於組織、人員配備和資助我們的公司，授權我們的技術，以及開展研究和開發活動，包括開發我們的平臺，為我們的候選產品進行臨牀試驗，以及建立我們的智力產品組合。如果我們成功地獲得了候選產品的監管批准，我們最終將需要從一家專注於開發的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。
我們基於我們的平臺發現和開發候選產品的方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發出任何在臨牀開發中取得成功的候選產品或具有商業價值的產品。此外，作為一個組織，我們尚未證明有能力獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動，或產生收入。我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤以及其他已知或未知的因素來實現我們的業務目標。
因此，您應考慮到成本、不確定性、延遲和臨牀開發公司經常遇到的困難，特別是像我們這樣的臨牀階段生物製藥公司。您對我們未來的成功或可行性所作的任何預測可能不像我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化製藥產品的歷史那樣準確。
自成立以來，我們已蒙受重大損失。我們預計在可預見的將來會產生重大且不斷增加的虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。
對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准，併成為商業可行性。我們並無獲批准作商業銷售之產品，且迄今為止並無從產品銷售中產生任何收益。因此，我們並不盈利，自成立以來，每個期間都產生了重大虧損，我們預計在可預見的將來會產生重大虧損。
截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別約為3630萬美元及2770萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為7700萬美元。我們的大部分虧損均來自與收購和開發我們的管道和平臺、研發和臨牀試驗成本有關的開支，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。我們預計在可預見的將來會產生重大損失，而且隨着我們繼續開發候選產品，這些損失還會增加。我們預計，如果我們：
·開展ALTO—100、ALTO—300、ALTO—101、ALTO—203、ALTO—202的進一步臨牀試驗，並將我們的臨牀前項目推進到臨牀；
·識別其他候選產品，並通過許可證或其他收購從第三方獲得這些候選產品的權利，並開展開發活動，包括臨牀前研究和臨牀試驗；
·採購我們當前和未來候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應的生產；
·為我們的候選產品或任何未來候選產品尋求監管部門的批准；
·將我們當前的候選產品或任何未來的候選產品（如果獲得批准）商業化；
·採取措施實現我們成為一家能夠支持商業活動的綜合性生物製藥公司的目標，包括建立銷售、營銷和分銷基礎設施；
·吸引、僱用和保留合格的臨牀、科學、操作和管理人員；
·增加和維護運營、財務和信息管理系統；
·保護、維護、執行和捍衞我們在知識產權組合中的權利；
·防範第三方幹擾、侵權和其他知識產權索賠（如有）；
·解決任何競爭療法和市場發展；
·由於宏觀經濟狀況、地緣政治衝突或其他全球性事件（包括COVID—19疫情的殘餘影響），我們的臨牀前研究或臨牀試驗以及對我們候選產品的監管批准出現任何延誤；以及
·產生額外成本，包括與作為上市公司運營相關的法律、會計和其他費用。
我們並無獲批准作商業銷售之候選產品，亦無銷售產品產生任何收益。我們的盈利能力和保持盈利能力取決於我們創造收入的能力。我們預計不會產生重大收入（如有），除非及直至我們單獨或與合作者一起，能夠獲得監管部門批准，併成功商業化，用於我們的初始和潛在額外適應症的候選產品之一，或我們可能開發的任何其他候選產品。
成功的商業化將需要實現許多關鍵里程碑，包括在臨牀試驗中證明安全性和有效性，獲得監管部門的批准，包括這些候選產品的上市批准，生產，
營銷和銷售我們或我們的任何未來合作者可能獲得監管部門批准的產品，滿足任何上市後要求，並從私人保險或政府支付方獲得我們的產品報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額，任何進一步虧損的程度，或我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何未來的合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，或任何未來的合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。此外，如果FDA或任何類似的外國監管機構要求我們進行除目前預期的臨牀試驗外的臨牀試驗，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發我們的任何候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。
即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們預計將產生大量的開發成本和其他支出，以開發和營銷其他候選產品。我們也可能遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入或籌集額外資本的能力。我們過往虧損及預期未來虧損已並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。我們未能實現盈利並保持盈利可能會壓低普通股的市場價格，並可能損害我們籌集資金、擴大業務、多樣化產品供應或繼續運營的能力。如果我們繼續像過去一樣遭受損失，您可能無法從投資中獲得任何回報，並可能失去全部投資。
我們將需要大量額外的資金來實現我們的目標，如果在需要時或在我們可接受的條件下獲得額外的資金，可能會導致我們延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力。
我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量現金，對我們當前和未來的候選產品進行進一步的研發、臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管部門的批准，並在獲得監管部門的批准後推出和商業化任何產品。
截至2023年12月31日，我們擁有8250萬美元的現金及現金等價物。根據我們目前的經營計劃，我們相信，截至本年報提交日期，我們現有的現金及現金等價物（包括首次公開募股籌集的資金）將使我們能夠為未來至少12個月的經營開支及資本開支需求提供資金。 我們未來的資本需求和我們現有資源將支持我們的運營的時間可能與我們的預期有很大差異，我們在任何情況下都將需要額外的資本，以完成我們任何現有項目的臨牀開發。我們的每月支出水平將根據新的和正在進行的開發和企業活動而有所不同。由於與我們的項目和候選產品開發相關的時間長度和活動高度不確定，我們無法估計開發和任何批准的營銷和未來商業化活動（如果有的話）所需的實際資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
·我們當前或未來候選產品的發現、臨牀前開發和臨牀試驗的範圍、時間、進展、成本和結果；
·監管部門批准我們當前或未來候選產品所需的臨牀試驗數量；
·對我們當前或未來的任何候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
·與收購或許可其他候選產品、技術或資產相關的成本，包括與我們的收購和許可有關的任何里程碑、版税或其他應付款項的時間和金額；
·生產我們當前或未來候選產品的臨牀和商業用品的成本；
·準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以****何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間，包括第三方關於我們侵犯其知識產權的任何索賠；
·我們的平臺在確定目標患者羣體並在臨牀試驗中利用我們的方法豐富患者羣體方面的有效性；
·我們有能力維持現有的和建立新的戰略合作或其他安排以及任何此類協議的財務條款，包括任何此類協議規定的任何未來里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和金額；
·對於我們獲得市場批准的任何候選產品，未來商業化活動的成本和時間，包括製造、營銷、銷售和分銷；
·從我們的候選產品的商業銷售中獲得的收入(如果有的話)，我們獲得了營銷批准；
·吸引、僱用和留住技術人員的費用；
·作為一家上市公司的運營成本；
·我們有能力建立商業上可行的定價結構，並從第三方和政府付款人那裏獲得承保和適當補償的批准；
·我們緩解不利宏觀經濟條件或地緣政治事件影響的能力，包括新冠肺炎疫情的殘餘影響、烏克蘭與俄羅斯之間以及中東持續的衝突、最近的銀行倒閉、通脹和利率上升，或其他因素對我們臨牀前和臨牀開發或運營的影響；
·相互競爭的技術和市場發展的影響；
·我們收購或投資於業務、產品和技術的程度。
我們將需要大量額外資本來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。不利的宏觀經濟條件或地緣政治事件導致的市場波動，包括烏克蘭和俄羅斯之間以及中東持續的衝突、最近的銀行倒閉、通貨膨脹和利率上升，或其他因素，可能會進一步不利地影響我們在需要時獲得資本的能力。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。任何未來的債務融資和優先股融資，如果可用，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或扣押我們的資產以確保未來的債務。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。
如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。
我們的許可證和資產收購協議中的債務可能會對我們的股東造成稀釋，可能會耗盡我們的現金資源，或者可能導致我們產生債務來履行付款義務。
根據我們某些許可和收購協議的條款，此類協議的交易對手有權在發生某些事件時獲得大量或有付款。例如，根據我們與賽諾菲的許可協議條款，我們將被要求在實現與ALTO-101有關的某些一次性開發和監管批准里程碑時，向賽諾菲支付高達中低至兩位數的總金額；如果獲得監管批准，我們將被要求向賽諾菲支付總計102.0美元的商業里程碑付款，並按從中位數到高個位數的百分比對全球年淨銷售額支付分級特許權使用費。根據我們與Cerecor的許可協議條款，如果我們實現了ALTO-202的某些開發、監管和首次商業銷售里程碑，我們將被要求向Cerecor或默克支付總計5910萬美元，具體取決於里程碑。如果我們成功地將ALTO-202商業化，我們將被要求向默克銷售里程碑支付高達1500萬美元。從我們首次商業銷售AALTO-202之日起，我們還將有義務向默克和Cerecor支付按個位數較高的百分比計算的全球年度淨銷售額的分級版税。
除了與診斷產品配套的潛在付款外。根據我們與Teva達成的資產購買協議，我們獲得了ALTO-203的權利，在實現某些開發和監管批准里程碑時，我們可能需要支付總計2,700萬美元，為實現某些分級銷售里程碑，我們可能需要支付最高3,500萬美元，以及按百分比從中位數個位數增長到10%的全球年度淨銷售額的分級特許權使用費。根據我們與MedRx的聯合開發和許可協議，我們需要向MedRx支付總計1,100萬美元，以實現ALTO-101的某些開發和首個商業銷售里程碑，對於ALTO-101的第一個適應症，每增加一個批准的獨特適應症，我們就需要向MedRx支付中期個位數的額外里程碑數百萬美元，以及基於達到指定水平的全球年總淨銷售額總計高達110.0美元的銷售里程碑，以及對全球年淨銷售額徵收近中位數的個位數特許權使用費。如果我們為包含ALTO-100的產品或從我們從Palisade收購的資產衍生的產品實現了某些開發和監管批准里程碑，我們將被要求向Palisade支付總計450萬美元。有關這些協議的更多信息，請參閲本年度報告中其他標題為“營業執照和其他協議”的章節。
為了履行我們支付這些款項的義務，如果它們被觸發，我們可能需要發行股權或可轉換債務證券，這可能會對我們的股東造成稀釋，或者我們可能會使用現有的現金和現金等價物或產生債務義務來以現金支付義務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，這些債務可能會阻礙我們在未來公開發行債券或股權證券或獲得第三方信用額度時籌集資金的能力。
候選產品開發和商業化相關風險
臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。我們可能會產生額外的成本或經歷延遲完成或最終無法完成我們當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化。
我們所有的候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段，其失敗風險很高。特別是，我們利用我們的平臺來識別生物標誌物並在表達某些生物標誌物的患者人羣中進行臨牀試驗的方法尚未得到驗證，可能不會被證明是成功的。無法預測我們的候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。為了獲得必要的監管批准，以商業化任何候選產品，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀試驗證明，我們的候選產品在平臺確定的患者人羣中是安全有效的。臨牀前和臨牀試驗可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀試驗中，候選產品的失敗率通常很高，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗，儘管臨牀前或臨牀結果很有希望。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，一種適應症的結果可能無法預測同一候選產品在另一種適應症中的預期結果。早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不利的安全性，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人鼓舞的結果。我們的某些候選產品之前接受了所有人羣研究，沒有進行進一步開發或沒有達到統計學顯著的結果。例如，ALTO—100在MADRS評分方面表現出數值改善，但在既往所有人羣研究中未達到統計學顯著性結局。我們無法保證，我們迄今為止在我們的生物學家特徵患者人羣中對這些候選產品的結果將繼續下去，或者我們的試驗結果將繼續與之前的所有者研究的結果不同。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品取得了可喜的結果，但未能獲得此類候選產品的上市批准。我們可能無法確定適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點。
此外，我們識別生物標誌物並在表達這些生物標誌物的患者人羣中進行臨牀試驗的方法是獨特的，未經證實的，在FDA沒有重大先例，到目前為止，FDA還沒有肯定採用我們的方法。開始任何未來的臨牀試驗都必須最終確定試驗方案並向FDA提交IND或向類似的外國監管機構提交臨牀研究的類似申請。即使在我們提交了提交材料後，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們已經滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或不同意我們的研究設計，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或修改我們的方案，或對開始試驗施加更嚴格的條件。
臨牀試驗，這可能導致延遲和增加我們臨牀前開發項目的成本。FDA還有權要求一個專家小組（稱為諮詢委員會）審議安全性和有效性數據的充分性，以支持批准。行預諮委會的意見雖然不具約束力，但可能對我們獲得任何候選產品核準的能力產生重大影響。外國監管機構也可能作出類似決定，併產生類似的影響。
大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，並且無法保證我們當前或未來的任何臨牀試驗最終將獲得成功或支持我們當前或未來候選產品的批准。
我們希望繼續依賴我們的臨牀試驗中心和臨牀試驗團隊，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，包括參與者招募過程，我們對他們的表現的影響力有限。此外，我們將來可能會簽訂合作協議，根據該協議，我們的合作者將負責臨牀開發。我們或我們的合作者可能會因不可預見的事件或其他原因而延遲啟動或完成臨牀試驗，這可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們當前和未來候選產品商業化的能力，包括：
·監管機構，如FDA或類似的外國監管機構、機構審查委員會或倫理委員會，在允許我們啟動臨牀試驗之前可能會施加額外的要求，可能不會授權我們或我們的研究人員在預期的試驗地點開始或進行臨牀試驗，可能不允許我們修改試驗方案，或者監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施，並要求我們修改或修改臨牀試驗方案；
·我們可能會在與臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，其條款可能需要進行廣泛的談判，並可能在不同的試驗地點之間存在很大差異；
·在確定、招聘和培訓合適的臨牀調查人員方面出現延誤；
·IRBs拒絕批准、暫停或終止在調查地點的試驗，禁止招募更多的受試者，或撤回對試驗的批准；
·更改或修正臨牀試驗方案；
·臨牀試驗地點可能偏離試驗方案或退出試驗；
·我們的任何第三方承包商未能按照GCP要求或其他國家/地區適用的監管規則和指南履行職責；
·臨牀試驗所需的參與者數量可能比我們預期的多，我們可能在為我們的生物標記物指導試驗尋找和招募足夠的合格患者方面遇到困難，臨牀試驗的登記可能比我們預期的慢，或者參與者可能退出或未能以高於我們預期的速度返回治療後和後續治療；
·受試者可能無法以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或無法返回接受治療後進行後續治療，包括受試者因行動而未能留在我們的試驗中；
·患者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代產品，或參與競爭性臨牀試驗；
·臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高；
·與我們的候選產品有關的數據或進行臨牀試驗所需的其他材料的質量或數量可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；
·我們可能在製造或無法制造足夠數量的臨牀試驗候選產品方面遇到困難；
·如果適用，我們在開發和驗證將用於臨牀試驗的配套診斷方法時可能會遇到延誤；
·出現嚴重或嚴重的意外藥物不良反應的受試者；
·可能被認為與我們的候選產品相似的同類藥物的其他治療方法的其他公司進行的臨牀測試報告可能會引發對我們候選產品的安全性、耐受性或療效的擔憂；
·我們可能缺乏足夠的資金來啟動或繼續我們的一項或多項臨牀試驗；
·選擇需要長時間臨牀觀察或對結果數據進行長時間分析的臨牀終點；
·製造我們的候選產品或其任何組件的工廠被FDA或類似的外國監管機構責令暫時或永久關閉，原因是違反了當前的良好製造實踐或cGMP、法規或其他適用要求，或製造過程中候選產品的交叉污染；
·對我們的製造工藝進行更改可能是必要的或需要的；
·第三方臨牀研究人員可能會失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，並且可能無法按我們預期的時間表或與臨牀試驗規程、良好臨牀實踐或GCP或其他監管要求相一致地進行臨牀試驗；
·第三方承包商不願意或不能及時或準確地履行其對我們的合同義務；
·第三方承包商可能因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式懲罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，而我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用；以及
·我們候選產品的臨牀試驗可能無法顯示出適當的安全性、耐受性或有效性，可能會產生負面或不確定的結果，或者可能無法改善現有的護理標準，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃。
臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規和指導方針進行，並繼續接受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的倫理委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或類似的外國監管機構、或數據安全監測委員會或數據安全監測委員會暫停或終止，我們可能會遇到延遲。暫停或終止可能是由於許多因素，包括未能按照法規要求或我們的臨牀試驗規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點的不良結果、不可預見的安全問題或不良副作用、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們向監管機構或IRBs重新提交我們的臨牀試驗方案進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。臨牀試驗也可能因中期結果不明確或負面而被推遲或終止。
許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成，或終止或暫停的因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准。此外，FDA可能不同意我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。
我們目前與我們的合作者MedRx一起對我們的貼片配方藥物/設備組合候選產品進行臨牀前測試，未來可能會與其他學術、製藥和生物技術實體合作進行臨牀前和臨牀研究，在這些研究中，我們將我們的開發努力與我們的合作者的開發工作相結合。這種合作可能會受到額外的延誤，因為試驗的管理、合同談判、需要獲得多方同意，並可能增加我們未來的成本和開支。
此外，我們臨牀試驗中的某些主要或次要終點，包括目前正在進行的用於MDD患者的ALTO—100和ALTO—300的2b期臨牀試驗，涉及醫生和/或患者的主觀評估，這可能增加臨牀試驗結果的不確定性。例如，主要終點包括MADRS評分從基線到第六週的變化，這需要患者或檢查員在試驗開始和結束時就10種症狀進行問卷調查。這種評估和其他評估具有固有的主觀性，這可能會增加臨牀試驗中臨牀結果的變異性，並在確定總體臨牀獲益時產生顯著的不確定性。因此，這些主觀評估可能會使臨牀試驗設計複雜化，對臨牀試驗設計產生不利影響，
研究顯示統計學顯著改善的能力，並通常通過引入額外的不確定性而對臨牀開發項目產生不利影響。
如果我們在臨牀測試或上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否會如期完成，或者根本不會。臨牀試驗的重大延誤也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，並可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功商業化候選產品的能力。我們臨牀開發項目的任何延遲或成本增加都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，我們臨牀試驗的時間部分取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及完成所需隨訪期。如果我們無法按照FDA或類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，則我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者入組受許多因素的影響，包括患者人羣的規模和性質、相同或相似適應症或相同試驗中心的競爭性臨牀試驗、研究中疾病或病症的嚴重程度、已批准藥物的可用性和有效性以及研究中疾病或病症的診斷、臨牀中心的數量和位置、患者與臨牀中心的距離、患者參與分散臨牀試驗的意願、試驗的合格性和排除標準、所研究候選產品的感知風險和受益、臨牀試驗的設計、臨牀試驗中心對預期患者的繼續入組、入組患者無法完成臨牀試驗的風險，我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究者的能力，促進及時入組臨牀試驗的努力，醫生的患者轉診實踐，在治療期間和治療後充分監測患者的能力，競爭性臨牀試驗，以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新產品或正在研究的任何候選產品。
我們將需要為每項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。利用我們的平臺，我們計劃將我們的開發活動重點放在具有我們認為最有可能對我們候選產品產生反應的生物標誌物的患者上。因此，我們臨牀試驗的潛在患者人羣可能會縮小，我們可能會遇到困難，在我們的臨牀試驗中識別和招募足夠數量的患者。如果我們無法找到足夠數量的合格受試者參與FDA或類似國外監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，尋找和診斷受試者的過程可能會證明是昂貴的。
我們在過去和將來可能經歷受試者退出或終止我們的試驗。參與者退出我們的臨牀試驗，包括任何對照組的參與者，可能會影響我們數據的質量。即使我們能夠招募足夠數量的參與者參加我們的臨牀試驗，我們可能難以維持這些患者的入組，並且延遲入組可能導致成本增加或可能影響我們臨牀試驗的時間或結果。任何這些條件都可能對我們完成此類試驗的能力產生負面影響，或將此類試驗的結果納入監管提交文件中，從而可能對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。此外，患有神經精神疾病（包括MDD和精神分裂症）的受試者構成了脆弱的患者人羣，如果他們的基礎疾病或病症沒有改善，或者如果他們遇到了與其基礎疾病或病症相關的其他困難或問題，則可以退出臨牀試驗。
此外，針對這些相同疾病的其他製藥公司正在從類似患者人羣中招募臨牀試驗患者，這可能會使完全招募任何臨牀試驗變得更加困難。如果我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們希望依賴臨牀試驗中心，以確保我們未來的臨牀試驗正確和及時地進行，雖然我們打算簽署協議管理他們的服務，但我們對他們的實際表現的影響力有限。
我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。
使用我們的候選產品可能與不良副作用、不良事件或其他屬性或安全風險有關，這可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制已批准產品的商業形象，或導致其他嚴重的負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
我們的臨牀試驗結果可能揭示了嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵的普遍性。由我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，或延遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准，或者，如果這些候選產品獲得批准，則導致標籤和其他批准後要求更加嚴格。任何治療相關的副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或可能導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
如果我們的候選產品與不良副作用相關或在臨牀前研究或臨牀試驗中具有非預期特徵，我們可能需要中斷、延遲或放棄其開發，或將開發限制在更窄的用途或亞羣，在這些用途或亞羣中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受。
我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗中的患者將來可能會遭受我們臨牀前研究或以前臨牀試驗中未觀察到的嚴重不良事件或其他副作用。如果在我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中觀察到此類重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或開發工作。我們、FDA、其他類似監管機構或IRB可能會因各種原因，包括認為受試者在此類試驗中暴露於不可接受的健康風險或不良副作用，隨時暫停候選產品的臨牀試驗。即使副作用不妨礙候選產品獲得或維持監管批准，但與其他可用療法相比，由於耐受性問題，不良副作用可能會抑制市場接受度。任何這些發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，並且我們或其他人後來發現該產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果。例如，FDA可能要求我們採用風險評估和緩解策略，或REMS，以確保使用此類候選產品治療的益處超過每個潛在患者的風險，其中可能包括，除其他外，與醫療保健從業人員的溝通計劃，患者教育，廣泛的患者監測，或分銷系統和過程高度控制，限制，並且比行業的典型成本更高。如果我們或其他人後來發現由我們單獨或與合作者共同開發的任何產品引起的不良副作用，我們或我們的合作者也可能需要採取REMS或採取類似行動，例如患者教育、醫療保健專業人員認證或特定監測。與不良事件相關的其他潛在重大負面後果包括：
·我們可能被要求暫停產品的營銷，或者我們可能決定將該產品從市場上移除；
·監管機構可能撤銷或更改其對產品的批准；
·監管機構可能會要求標籤上附加警告，或限制產品進入特定專業中心，並提供額外的安全性報告，並要求患者在地理位置上接近這些中心進行全部或部分治療；
·我們可能需要創建一份藥物指南，概述產品對患者的風險，或進行上市後研究；
·我們可能被要求更改產品的管理方式；
·我們可能會受到罰款、禁令、刑事或民事處罰，或被起訴並對給受試者或患者造成的傷害負責；
·產品的競爭力可能降低，我們的聲譽可能受到影響。
此外，患有神經精神疾病（包括MDD和精神分裂症）的參與者構成了脆弱的患者人羣，並且在這些患者人羣中任何不良副作用或不良事件可能會加劇。如果獲得FDA或其他監管機構的批准，這些事件中的任何一個都可能減少我們候選產品的使用或以其他方式限制我們候選產品的商業成功，並阻止我們獲得或保持市場對我們候選產品的認可。
我們非常依賴從我們的平臺收集的生物標誌物數據。我們目前預計，我們的某些候選治療產品將要求我們開發並獲得FDA批准，以用於此類候選治療產品的伴隨診斷。如果FDA不同意我們的方法，或者如果我們無法成功開發並獲得監管部門的批准，以利用我們的平臺所需的某些配套診斷工具，或者在這樣做時遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內實現（如果有的話），將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，以及利用我們平臺所需的配套診斷工具。我們的開發計劃考慮使用我們的平臺，該平臺使用機器學習來識別適當的患者人羣。我們的平臺通過分析通過EEG讀數檢測到的大腦活動模式、認知評估評分以及可穿戴數據捕獲的睡眠結構和晝夜節律等因素來測量生物標誌物。分析廣泛的生物標誌物使我們的科學家能夠全面瞭解心理健康狀況的潛在機制，並相應地針對這些機制。伴隨診斷有多種形式，是識別這些生物標誌物所需的測試，從而為我們的候選產品確定合適的患者人羣。獲得或創建這種診斷的過程是耗時且昂貴的。在沒有豁免的情況下，這些伴隨診斷產品將受到FDA和類似的外國監管機構的監管和上市批准或許可，作為醫療器械，我們才可以將我們的候選產品商業化。
在美國，管理伴隨診斷產品銷售的法律法規正在不斷演變，極其複雜，在許多情況下，這些法律法規沒有重大的監管或司法解釋。我們目前預計，我們的某些候選治療產品將要求我們開發並獲得FDA批准，以用於此類候選治療產品的伴隨診斷。這包括某些軟件應用程序，例如我們正在開發的用於識別生物標誌物的軟件，這些軟件可能符合醫療器械的定義，並根據其分類和軟件功能獲得FDA上市前授權。治療劑的批准或批准，標籤限制僅用於那些使用伴隨診斷獲得某些結果的患者，將限制候選產品的銷售（如果獲得批准）僅限於那些表達伴隨診斷檢測到的生物標誌物的患者。我們希望在我們的第二階段會議結束時與FDA就ALTO—100和ALTO—300的伴隨診斷的開發展開討論。參見標題為“企業—政府法規—FDA法規的伴隨診斷和臨牀決策支持軟件”的章節。
此外，即使來自早期臨牀試驗的數據似乎支持候選產品的伴隨診斷的開發，在後期臨牀試驗中生成的數據可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和/或第三方合作者在開發、獲得監管部門批准或許可、生產和商業化伴隨診斷產品方面可能遇到困難，類似於我們在候選產品本身方面面臨的困難，包括獲得上市許可、以商業規模生產足夠數量和適當質量標準以及獲得市場認可等問題。如果我們或我們可能聘用的任何第三方無法成功為我們的候選產品開發配套診斷，或在開發過程中遇到延誤：
·我們可能無法確定合適的患者參加我們的臨牀試驗，這可能會對我們候選產品的開發產生不利影響；
·如果FDA或其他監管機構確定我們候選產品的安全有效使用（如有）取決於伴隨診斷，我們的候選產品可能無法獲得上市批准；
·如果我們無法適當選擇可能從我們的藥物治療中受益的患者（如果有的話），我們可能無法充分認識到獲得上市批准的任何治療藥物的全部商業潛力。
如果我們無法開發並獲得監管部門的批准或批准，以利用我們的平臺所需的配套診斷工具，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。
我們基於我們的平臺發現和開發精準藥物的方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發任何具有商業價值的治療或伴隨診斷，或者競爭性的技術方法是否會限制我們候選產品和平臺的商業價值。
我們的研發工作集中在精準醫學應用於精神疾病的診斷和治療，包括MDD和精神分裂症，未來的成功取決於通過我們的平臺發現生物標誌物以及該平臺的持續發展。然而，無論是我們還是任何其他公司，都沒有獲得監管部門的批准，可以根據生物標誌物的識別，針對特定的精神疾病患者亞羣的治療藥物上市。我們業務的成功主要取決於我們基於我們的平臺識別、開發和商業化精準醫療產品的能力，該平臺利用了一種新穎且未經驗證的方法，通過從我們的試驗和第三方試驗收集的數據，將數據分析和機器學習應用於數千個樣本。我們尚未成功並且可能無法成功地證明任何候選產品在臨牀試驗中的療效，或在隨後獲得上市批准。我們的研究方法和新的精確醫療MDD（或其他適應症，如精神分裂症）的新方法可能無法識別生物標誌物，導致有效選擇特定患者亞羣，候選產品將有效。此外，即使我們成功地識別出可用於識別候選產品有效的特定患者亞羣的生物標誌物，我們也可能無法在商業規模上測試潛在患者的生物標誌物。此外，FDA可能不同意我們基於生物多樣性的方法，這將對成功開發的潛力帶來額外的風險。此外，由於我們所有的候選產品和開發項目都使用我們的平臺，因此，與我們的某個項目有關的不利發展可能會對我們其他項目的實際或感知成功可能性和價值產生重大不利影響。
此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速發展。我們未來的成功將部分取決於我們保持平臺競爭地位的能力，這取決於我們建立預測生物標誌物的能力，並將患者劃分為與我們管道中的候選產品相對應的生物標誌物特徵人羣。如果我們的平臺受到損害，可能會對我們創建和開發候選產品、識別生物標誌物以及有效競爭的能力產生重大不利影響。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或限制我們候選產品和已識別生物標誌物的商業價值，通過現有技術方法的進步或新的或不同的方法的開發，可能會消除我們認為我們從我們的研究方法和專有技術中獲得的優勢。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。
我們從未將候選產品商業化，並且在獲得候選產品的監管批准時可能會遇到延遲或意外困難。
我們從未獲得監管部門的批准或商業化藥物。
我們的臨牀試驗結果可能不支持監管部門的批准。此外，我們的候選產品可能因多種原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：
·FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施，或使用生物標誌物來識別將受益於我們候選產品的患者人羣；
·我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明，我們的候選產品對於任何擬議適應症是安全有效的；
·我們的臨牀試驗結果為陰性或不明確，或結果可能不符合FDA或類似國外監管機構批准所要求的統計學顯著性水平；
·臨牀試驗中研究的人羣可能不夠廣泛或代表性，無法確保我們尋求批准的全部人羣中的安全性；
·這些機構可能不接受在臨牀設施或在治療標準可能與其本國不同的國家進行的試驗的臨牀數據；
·我們臨牀試驗的參與者或使用與我們候選產品相似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意外的藥物相關副作用；
·FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
·從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持在外國司法管轄區提交NDA或其他類似的申請，或在美國或其他地方獲得監管批准，並且這些機構可能會對額外的臨牀前研究或臨牀試驗提出要求；
·這些權威機構可能與我們就我們候選產品的配方、標籤和/或產品規格提出異議；
·僅可授予比我們所尋求的更有限的適應症，和/或可能包括對分銷和使用的重大限制；
·可能需要額外的時間來獲得我們任何被監管為藥物/器械組合產品的候選產品的上市許可；
·此類當局可能因提交材料的內容或格式等原因而不接受提交材料；以及
·FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的生產工藝或設施存在缺陷或未能批准。
此外，我們正在開發的候選產品ALTO—300已經在歐洲和澳大利亞獲得批准，國際非專利名稱阿戈美拉汀。雖然我們僅在美國開發Alto—300，但如果在歐洲或澳大利亞發生了阿戈美拉汀召回、安全性問題或不良監管行動，可能會對我們在美國獲得Alto—300監管批准的能力產生不利影響。
最後，FDA和類似的外國監管機構可能會改變其批准政策，並可能會頒佈新的法規，這可能會延遲或阻止我們獲得批准的能力。倘我們的任何候選產品因上述因素或其他原因而未能獲得監管機構批准，任何該等失敗將對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。此外，在我們正在開發的任何初始適應症中，難以獲得候選產品的批准，可能會對我們尋求監管機構批准其他適應症的努力產生不利影響。
我們開發的任何候選產品可能需要額外的時間來獲得上市許可，我們開發的藥物/器械組合產品。
我們正在開發我們的候選產品ALTO—101，作為藥物/器械組合候選產品。雖然迄今為止，我們尚未與FDA就ALTO—101是否將作為組合產品進行監管，但我們預計，如果成功開發，ALTO—101將作為組合產品受到FDA和其他監管機構的監管。組合產品需要在FDA和類似監管機構內進行協調，以審查其藥物和器械組分。例如，FDA對ALTO—101上市申請的審查可能包括FDA藥物評價和研究中心以及FDA器械和放射健康中心的參與。儘管FDA和類似的外國機構已經或可能已經建立了組合產品的審查和批准系統，但由於監管時間限制和產品開發和批准過程中的不確定性，我們可能會在此類候選產品的開發和商業化方面遇到額外的延遲。此外，儘管我們預計我們開發的任何組合產品候選的器械組件將在潛在藥物組件申請預期的通常時間範圍內接受審查，並且在美國不需要對此類候選產品的器械組件進行單獨的上市申請，FDA或類似監管機構可能會延遲批准或要求我們對器械進行額外研究，這可能會延遲組合產品的批准。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得候選產品商業化的批准。
我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷，均受FDA和美國其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的上市批准將阻止我們在特定司法管轄區將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得市場任何候選產品的批准，我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。雖然我們相信我們有能力進行臨牀前研究和臨牀試驗，並利用我們的內部資源完成這些申請，但我們選擇性地僱用並在未來可能依賴第三方合同研究組織或CRO或監管顧問來協助我們完成這一過程。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持性信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得監管部門的批准還需要向相關監管部門提交有關產品生產過程的信息，並由相關監管部門檢查生產設施。我們開發的任何候選產品可能無效，可能只有中等有效，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途的特性。
無論是在美國還是國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准，通常需要在臨牀試驗開始後的許多年時間，並且可能會根據各種因素而有很大的差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及目標適應症和患者人羣。開發期間上市批准政策的變更、其他法規或法規的變更或頒佈，或每個提交產品申請的監管審查變更，都可能導致申請的批准或拒絕延遲。在獲得美國或國外候選產品商業化批准之前，我們必須以充分和良好控制的臨牀試驗的實質性證據證明這些候選產品在預期用途上是安全和有效的，並使FDA或類似的外國監管機構滿意。FDA和類似的外國監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，或者可能會決定我們的數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但候選產品的監管部門的批准永遠不能保證。在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成FDA或外國監管機構的批准程序並實現商業化。對於國外市場，各國的批准程序各不相同，除上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期以及與定價當局達成的協議。
即使我們最終完成了臨牀試驗並獲得NDA或類似的國外上市申請的批准，FDA或類似的國外監管機構也可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗的執行和/或REMS的實施而授予批准，因為FDA認為有必要確保批准後產品的安全使用。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景，包括其他適應症，可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用性而發生變化，並且需要經過審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定臨牀前研究或臨牀試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，背線或初步結果
我們報告的結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的背線或初步數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看背線和初步數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着參與者登記的繼續和更多參與者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的參與者繼續對他們的疾病進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，並可能對我們的業務成功產生不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。
如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期、背線或初步數據可能會導致我們普通股的價格波動。
此外，如果我們不能在未來的臨牀試驗中複製我們的臨牀前研究或臨牀試驗的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准並將我們當前或未來的候選產品商業化。
如果我們不能開發和商業化我們現有的其他候選產品，或者不能發現、開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務，我們實現戰略目標的能力將受到損害。
雖然我們目前治療MDD和精神分裂症的候選產品的開發和商業化是我們的主要重點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估我們目前在其他適應症(如雙相情感障礙、帕金森病和創傷後應激障礙)的候選產品，並開發其他候選產品。我們打算評估我們當前候選產品或其他潛在候選產品的內部機會，也可能選擇獲得許可或收購其他候選產品以及商業產品，以治療具有重大未滿足醫療需求和有限治療選擇的其他疾病患者。這些其他潛在的候選產品在商業化銷售之前將需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或類似外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何此類產品，如果獲得批准，將以經濟的方式生產或生產，成功商業化，或在市場上被廣泛接受，或比其他商業替代產品更有效。
確定候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：
·所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的候選產品；
·競爭對手可能會開發替代產品，使我們的候選產品過時；
·我們開發的候選產品可能仍受第三方專利或其他專有權的保護；
·在進一步的研究中，候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；
·候選產品可能無法以可接受的成本或根本無法以商業數量生產；以及
·候選產品可能不被患者、醫療界或第三方支付方視為安全有效。
如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，我們的增長潛力和實現我們的戰略目標可能會受到損害。
我們可能會花費資源來追求特定的候選產品或適應症，並放棄利用最終可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症的機會。
由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在監管批准和商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的適應症的機會。
我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在特定適應症的研發項目和候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的有價值權利，如果保留對候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。
在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。
我們可能會在美國境外為我們的候選產品尋求監管部門的批准。外國監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。在一個司法管轄區獲得並維持對我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准。然而，一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA授予候選產品的上市批准，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些司法管轄區的生產、營銷和推廣。不同司法管轄區的批准程序各不相同，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的某些司法管轄區，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。
獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大的延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家的引入。如果我們未能遵守國際市場的監管要求及╱或獲得及維持適用的上市批准，或如果國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。
我們可能會在美國境外為候選產品進行某些臨牀試驗。然而，FDA可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃可能會被推遲，這可能會對我們的業務造成重大損害。
我們可能會在美國境外為候選產品進行一項或多項臨牀試驗。雖然FDA可能接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據需符合FDA規定的某些條件。例如，為了接受僅在美國以外的研究中心進行且不受IND約束的臨牀試驗的數據，FDA要求此類臨牀試驗已按照
GCP和FDA必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據，如果FDA認為有必要進行此類檢查。如果外國臨牀試驗的數據擬作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者進行，並符合GCP法規；及（iii）無需FDA進行現場檢查，該等數據可視為有效，或如FDA認為有必要進行現場檢查，FDA可透過現場檢查或其他適當方法驗證該等數據。對於不受IND限制的研究，FDA通常不審查研究的臨牀方案，因此存在額外的潛在風險，即FDA可能確定非美國臨牀試驗的研究設計、方案和/或結果不足以滿足我們預期的目的，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。許多外國監管機構對在各自管轄區以外收集的臨牀數據有類似的要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區的適用當地法律的約束。無法保證FDA或任何類似的外國監管機構將接受在美國或相關司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受我們候選產品的臨牀試驗數據，可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並延遲或永久停止我們候選治療產品的開發。
在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：
·其他外國監管要求；
·外匯波動；
·符合國外製造、海關、運輸和倉儲要求；
·醫學實踐和臨牀研究中的文化差異；
·一些國家對知識產權的保護有所減弱。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法達到醫生、患者和醫療界其他人的市場接受度，而這是商業成功所必需的，在這種情況下，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。
我們從未將任何適應症的候選產品商業化。即使我們的候選產品獲得了相應監管機構的批准，用於上市和銷售，生物標誌物的檢測以及與我們的候選產品配對的生物標誌物識別可能無法獲得醫生、患者、第三方支付方和醫療界其他人的認可。如果我們的精準精神病學方法和我們獲得監管部門批准的候選產品都沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能無法產生足夠的產品收入或盈利。此外，我們的候選產品設計用於治療的具有相關生物標誌物的患者數量可能比預期的要少。
市場對我們精準精神病學方法和候選產品的接受程度將取決於許多因素，其中一些因素超出了我們的控制範圍，包括：
·我們候選產品的定價和成本效益，以及與替代治療和療法相關的生物標誌物測試的管理簡便性、時間負擔和市場接受度；
·我們候選產品的安全性、有效性和耐受性；
·患者、醫學界和第三方付款人接受我們的精確精神病學方法；
·有針對性的適應症護理標準的變化，以及醫生不願改變病人目前的護理標準；
·不顧新產品的安全性和有效性以及檢測已確定生物標誌物的能力，患者不願改變現有的治療方法；
·產品獲得批准的臨牀適應症以及我們可能對產品提出的已批准的聲明；
·對我們產品使用的任何限制，以及任何不利影響的普遍性和嚴重性；
·FDA對此類候選產品實施的分銷和使用限制，或我們同意作為強制性REMS或自願風險管理計劃的一部分的此類限制；
·保險公司和其他醫療保健付款人等第三方以及包括醫療保險和醫療補助在內的政府醫療保健方案提供足夠的保險和補償；
·在沒有足夠的第三方保險和足夠的補償的情況下，患者願意支付與我們的產品相關的全部或部分自付費用；
·我們營銷和分銷這類候選產品的程度和力度；
·這類候選產品以及競爭產品進入市場的時機；
·我們有能力將我們的候選產品以具有競爭力的價格出售；
·對我們產品的負面宣傳或對競爭產品的正面宣傳；以及
·潛在的產品責任索賠。
此外，我們正在開發的ALTO-300候選產品已經是歐洲和澳大利亞批准的抗抑鬱藥，國際非專利名稱為agomelatine。雖然我們僅在美國開發ALTO-300藥物，但如果在歐洲或澳大利亞發生召回、安全問題或針對阿格莫拉汀的不利監管行動，可能會阻止我們實現或保持市場對ALTO-300藥物的接受，或者以其他方式對我們在美國成功將ALTO-300藥物商業化的能力產生不利影響。
我們努力教育醫療界和第三方付款人，讓他們瞭解我們的精確精神病學方法和我們的候選產品的好處，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。即使醫學界接受對已識別的生物標誌物進行測試的能力，並且我們的產品如果獲得批准，對於其批准的適應症是安全有效的，醫生和患者可能不會立即接受這些候選產品，可能會緩慢地將其作為已批准適應症的接受治療。如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但在醫生、患者和第三方付款人中沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從我們的候選產品中獲得有意義的收入，也可能永遠不會盈利。
我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了給定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。
第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能看不到使用生物標記物識別將從我們的候選產品中受益的患者羣體的好處。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化(如果獲得批准)，並且我們可能開發的產品可能無法獲得令人滿意的財務回報。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的監管審批、定價和報銷因國家而異。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才能報銷醫療保健
使用這種療法的提供者。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。
我們的部分或全部配套診斷測試可能需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品的承保和報銷。如果任何配套診斷提供商無法獲得報銷或報銷不足，這可能會限制此類配套診斷的可用性，如果獲得批准，這將對我們候選產品的處方產生負面影響。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫藥產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。如果獲得批准，額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。有關國外營銷和報銷法規相關風險的進一步討論，請參閲下面的“-歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們的產品在歐盟成員國的營銷和承保能力產生重大影響”。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
與我們的業務和運營相關的風險
我們成立的使命是重新定義神經精神藥物開發，這是一個成功非常有限的領域。在這一領域成功開發藥物的能力是極其困難的，並受到一些獨特挑戰的影響。
從歷史上看，神經精神病學和中樞神經系統障礙領域的藥物開發取得的成功非常有限，精神病學和神經病學的第一階段獲得批准的可能性分別為7.3%和6.2%。臨牀成功取決於許多因素，採用患者選擇生物標記物的方法並不能保證我們的候選產品將獲得批准和商業化。開發治療中樞神經系統疾病的候選產品極其困難，並使我們面臨許多獨特的挑戰，包括獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構只有一套有限的先例可供依靠。
我們打算與FDA和類似的外國監管機構密切合作，進行必要的科學分析和評估，努力為我們的候選產品獲得監管部門的批准；然而，與其他更好的產品相比，開發我們的候選產品的過程可能更復雜和耗時
已知的藥物開發方法。我們不能確定我們的方法將導致有效和安全地解決中樞神經系統疾病的候選產品的開發。
此外，鑑於該領域臨牀失敗的歷史，我們或其他人未來的臨牀或監管失敗可能會導致對該領域成功可能性的進一步負面看法，這可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
我們的業務取決於候選產品的成功。如果我們最終無法成功地將候選產品商業化，或在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
我們目前沒有批准商業銷售或已尋求監管部門批准上市的產品。我們已投入大量精力和財政資源開發我們的候選產品，每個產品仍處於臨牀開發階段，並預期我們將繼續大力投資於該等候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品。我們的業務和我們的創收能力（我們預計在許多年內不會出現）在很大程度上取決於我們開發候選產品的能力，獲得監管部門的批准，然後成功商業化我們的候選產品，這可能永遠不會出現。
如果獲得相關監管機構的上市許可，我們從候選產品中產生收入的能力將取決於我們的能力：
·擴大我們測試潛在患者生物標誌物的能力，以便我們能夠識別我們認為候選產品對哪些患者有效；
·證明與我們的候選產品配對生物標誌物識別與標準治療以及其他正在開發的療法相比的優越性；
·實現患者、醫療界和第三方支付方對我們平臺的市場接受；
·通過我們自己的營銷和銷售活動以及任何其他安排，為我們的候選產品創造市場需求，以推廣我們可能建立的這些候選產品；
·獲得監管部門對目標患者羣體的批准，以及成功營銷所必需或需要的主張；
·我們的產品定價具有競爭力，以便第三方和政府報銷允許廣泛採用產品；
·有效地將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；
·製造或以其他方式獲得可供醫生和患者使用的腦電測試機制，以測試已確定的生物標誌物；
·通過合同製造組織或CMO，以足夠的數量、可接受的質量和製造成本製造候選產品，以滿足推出時及以後的商業需求；
·以商業上合理的條件與批發商、分銷商、藥房和團購組織建立和維護協議；
·獲得、維護、保護和執行專利和其他知識產權保護以及我們產品的監管排他性；
·遵守特定於商業化的適用法律、法規和指導方針，包括與保健專業人員、患者倡導團體的互動，以及向付款人和藥方傳達保健經濟信息；以及
·確保我們的產品如果獲得批准，將按指示使用，不會出現更多意想不到的安全風險。
我們依靠並打算繼續依靠我們的內部臨牀開發專業知識來進行我們目前和未來的臨牀試驗。這種模式包括內部團隊和系統以及外部供應商和CRO，以組成一個完整的臨牀試驗團隊。如果我們的臨牀試驗團隊不遵守適用的法規要求，不能滿足預期的最後期限，或者不能有效地運行試驗，我們的開發計劃以及我們尋求或獲得法規批准或將我們的候選產品商業化的能力可能會被推遲。
我們的大部分臨牀試驗工作(例如，臨牀和醫療監測、數據管理和項目管理)都由內部人員完成，但我們在進行第一階段藥效試驗時會有選擇性地聘用CRO，並使用某些CRO和/或供應商服務(例如，生物統計學、藥物警戒、中心評分員、評分員培訓和補救服務)來增強我們的內部專業知識。我們還依賴我們內部的專有系統來獲取一些數據、Spectra、Altcope和TechCheck。見題為“商業--我們的差異化方法和能力--我們的精確精神病學平臺--計算機化的神經認知電池”和“-EEG”的章節。此外，我們的一些試驗包括由我們的內部人員支持的分散式臨牀試驗部分，其中臨牀試驗活動在參與者的家中或當地醫療機構進行，幷包括虛擬的護理元素，使我們面臨更大的變異性和臨牀試驗缺乏控制的風險。請參閲題為“業務--我們的差異化方法和能力--我們的內部臨牀開發專業知識和分散的臨牀試驗基礎設施”一節。
儘管我們相信我們有能力通過我們的外包模式進行臨牀試驗，但如果我們的內部能力在我們努力通過開發來推進我們當前的候選產品時不能擴展，或者如果我們沒有足夠的人員來支持我們的分散臨牀試驗模式，我們可能需要依賴第三方CRO來進行臨牀試驗。此外，在沒有經驗豐富的CRO的情況下，我們的內包團隊負責通過不同的運輸供應商協調藥品供應以及為我們的試驗提供某些設備(例如腦電波設備)，如果我們不能以有效和高效的方式協調這些事項，可能會對我們的試驗產生實質性的不利影響。我們的失敗或我們可能僱用的任何CRO根據FDA法規進行試驗的失敗可能會導致獲得FDA批准的延遲或失敗，並可能要求我們重複我們或CRO管理的任何臨牀前研究或臨牀試驗。我們的內包人員可能無法在最後期限前完成工作，或者運行效率不如CRO，這可能會推遲我們候選產品的開發，以及我們為候選產品尋求或獲得監管批准或營銷批准的能力。
此外，在我們的開源模式下，我們目前直接與我們的所有臨牀試驗站點簽訂合同，因此必須與每個試驗站點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。如果我們與試驗地點的任何關係終止，我們可能無法與其他試驗地點達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的試驗地點也可能涉及額外的成本，並需要我們的臨牀試驗運營管理團隊的時間和重點。
此外，如果我們過渡到依賴CRO來管理我們任何臨牀試驗的進行，我們還將不得不與此類CRO談判預算和合同，這可能同樣會導致延誤和成本增加。當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期，這可能會導致延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。
我們的貸款協議條款限制了我們的經營和財務靈活性，並可能導致股東攤薄。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們經營業務的能力，或導致進一步稀釋您的業務。
於二零二二年十二月，我們與K2HealthVentures（作為貸款人）及不時訂立的其他貸款人（或統稱為貸款人）、K2HealthVentures（作為貸款人的行政代理人）及Ankura Trust Company，LLC（作為貸款人的抵押代理人）訂立貸款及抵押協議或貸款協議。貸款協議同意根據貸款協議向我們提供本金總額最多為35，000，000元的定期貸款，包括於2022年12月16日融資的10，000，000元定期貸款融資。根據貸款協議的條款，我們有可能獲得剩餘2500萬美元信貸額度中的1000萬美元。我們於貸款協議項下的責任以我們絕大部分資產（知識產權資產除外）的擔保權益作抵押。貸款協議包括常規肯定及否定契諾，以及標準違約事件，包括根據發生重大不利事件而發生的違約事件。負面契約包括（其中包括）對我們轉讓抵押品、產生額外債務、進行合併或收購、支付現金股息或進行其他分派、進行投資、設立留置權、出售資產以及支付次級債務的能力的限制，在每種情況下均受若干例外情況的限制。這些限制性契約可能會限制我們經營業務的靈活性，以及我們尋求我們或我們的股東可能會有機會的能力。
我們認為本集團有利，未能遵守該等限制性契約將使本集團無資格根據貸款協議獲得未來額外資金。此外，貸款人可於發生其解釋可能造成重大不利影響的任何事件時宣佈違約（定義見貸款協議）。倘違約事件發生及持續，貸款人可宣佈所有未償還債務即時到期及應付，並採取貸款協議所載之其他行動。任何違約事件的聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們的普通股價格下跌。在發生任何違約事件時，我們可能沒有足夠的可用現金或無法通過股權或債務融資籌集額外資金以償還該等未償還債務。此外，如果我們透過債務融資籌集任何額外資本，該等額外債務的條款可能會進一步限制我們的經營和財務靈活性。
此外，貸款人可以選擇將當時未償還的定期貸款金額中最多400萬美元轉換為我們的普通股。貸款人還擁有購買我們普通股的認股權證，我們可能需要在未來向貸款人發行額外的認股權證。貸款人將債務轉換為股權或行使貸款人現在或將來持有的任何認股權證，都會導致我們的股東股權被稀釋。
競爭產品可能會減少或消除我們的候選產品在當前或未來的適應症中的商業機會。如果我們的競爭對手比我們更快地開發技術或候選產品，或者他們的技術比我們更有效或更安全，我們開發現有產品併成功將其商業化的能力可能會受到不利影響。
生物製藥行業具有創新快、競爭激烈的特點。雖然我們相信我們創新的精準精神病學方法和臨牀資產管道為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自多家生物製藥和生物技術公司的競爭，這些公司同樣致力於開發針對神經精神病學和中樞神經系統疾病的治療藥物，以及來自學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴的合作，擁有比我們更多的財政資源，以及在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構的批准以及這些產品的商業化方面具有同等或更豐富的經驗。因此，我們的潛在競爭對手可能比我們更成功地獲得監管部門的批准並將其產品商業化。我們預計，我們將面臨來自現有批准藥物、進入市場的新藥和可用的新興技術的激烈和日益激烈的競爭。
我們目前正在開發治療MDD的ALTO-100、ALTO-300和ALTO-203。從歷史上看，MDD患者曾接受過多種抗抑鬱藥物的治療，因此，我們認為這些候選產品如果獲得批准，將與目前獲得批准的幾種治療藥物展開競爭，其中包括：Auvelity(由Axome治療公司銷售)、Prozac(由禮來公司銷售)、Rexulti(由大冢製藥株式會社和H.Lundbeck A/S銷售)、Trintellix(由武田藥品有限公司和H.Lundbeck A/S銷售)、VVraylar和Viibryd(由艾伯維公司銷售)、Wellbutrin(由葛蘭素史克公司銷售)和Zoloft and Effexor(由輝瑞銷售)。我們還知道有幾家公司正在開發治療MDD的化合物，包括Biogen Inc.、Minerva NeuroScience，Inc.、Neumora Treateutics，Inc.、Relmada Treateutics Inc.、Sage Treateutics Inc.和Xenon PharmPharmticals Inc.以及其他早期競爭對手。
我們還在開發用於治療精神分裂症的ALTO-101藥物。雖然精神分裂症仍有大量未得到滿足的需求，但我們認為，如果獲得批准，ALTO-101可能面臨來自也在為精神分裂症的陰性或認知症狀開發的候選產品的競爭，包括伯林格-英格爾海姆公司、Cerevel治療控股公司、卡魯納治療公司、默克公司、Minerva神經科學公司和Neurocrine生物科學公司以及其他早期競爭對手。
我們相信，影響我們為解決MDD、精神分裂症和其他中樞神經系統疾病而開發的候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，但無法在市場上有效競爭，我們的盈利能力和財務狀況將受到影響。
我們將需要發展我們的組織，我們可能會在管理我們的增長和擴大我們的業務方面遇到困難，這可能會對我們的業務產生不利影響。
截至2023年12月31日，我們總共有63名員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們向上市公司運營的過渡，我們希望擴大我們的管理層員工基礎，
運營、財務和其他資源。此外，我們在製造和商業化方面的經驗有限。隨着我們的候選產品進入臨牀試驗並取得進展，我們將需要擴大我們的開發和監管能力，並與其他組織簽訂合同，為我們提供製造和其他能力。在未來，我們預計必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序，這可能會導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。
我們無法成功地管理我們的增長和擴大我們的業務，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的創始人總裁和首席執行官Amit Etkin，醫學博士和博士，以及我們管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們產品線的成功開發，啟動或完成我們的臨牀前研究和臨牀試驗，或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們為艾特金博士維持“關鍵人物”人壽保險，但保險收益可能不足以補償我們預期因艾特金博士去世而產生的不利影響，以及招聘新首席執行官的相關成本。
此外，鑑於我們的外包臨牀試驗模式，我們嚴重依賴臨牀試驗團隊的專業知識，即使是其中一小部分員工的流失也可能對我們以合規和及時的方式進行臨牀試驗的能力產生重大不利影響。此外，隨着我們擴大我們的臨牀試驗運營，或者如果我們的臨牀試驗團隊出現人員變動，即使我們能夠招募到合格的人員來支持外包臨牀試驗模式，入職和整合過程也需要時間，並可能導致我們的臨牀開發時間表被推遲。
我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在大舊金山灣區，我們未來可能無法成功地保持我們的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。
我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們現在和未來的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴、CRO、CMO和供應商都有員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能遵守FDA或其他法規，向FDA、歐洲藥品管理局和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們可能建立的製造標準，遵守醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們根據這些法律可能面臨的風險將顯著增加，我們與遵守這些法律相關的成本可能會增加。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工的不當行為也可能涉及不當使用
在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性和不利的影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、削減或重組我們的業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在參與政府合同、醫療報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)、誠信監督和報告義務，或聲譽損害。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。
我們未來的增長可能部分取決於我們在海外市場（包括歐盟、英國和日本）開發和商業化候選產品的能力，為此我們可能依賴與第三方的合作。在獲得海外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，並且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得此類監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性以及監管（除其他外）我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區的成功。倘我們未能遵守國際市場的監管要求及獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能無法及時獲得外國監管部門的批准（如果有的話）。我們未能獲得其他國家監管機構對我們的任何候選產品的批准，可能會嚴重削弱該候選產品的商業前景，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。此外，即使我們獲得候選產品的批准，並最終在國外市場上實現候選產品的商業化，我們仍將面臨風險和不確定性，包括遵守複雜且不斷變化的外國監管、税務、會計和法律要求的負擔，以及某些外國國家對知識產權的保護減少。
我們的業務涉及重大產品責任風險，而我們獲得足夠保險的能力可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。
當我們對當前或未來的候選產品進行臨牀試驗時，我們面臨着開發、測試、生產和銷售新療法所固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會延遲或阻止我們的開發計劃的完成。如果我們成功獲得產品的批准和銷售，此類聲明可能導致FDA、類似的外國監管機構或其他監管機構對我們未來候選產品的安全性和有效性、我們的生產工藝和設施或我們的營銷計劃進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動。對可能使用的已批准適應症的限制，或暫停或撤銷批准。無論其優點或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們候選產品的需求減少、臨牀試驗中心或整個試驗項目終止、臨牀試驗參與者退出、損害我們的聲譽和重大負面媒體關注、為相關訴訟辯護的鉅額成本、從我們的業務運營中轉移管理層的時間和資源，給試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵、收入損失、我們可能開發的任何產品無法商業化以及我們的股價下跌。我們可能需要為臨牀開發或營銷任何候選產品的後期階段獲得更高級別的產品責任保險。我們可能獲得的任何保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠所造成的損失，這些索賠可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的部分保單包括財產保險、一般責任保險、臨牀試驗保險、網絡安全保險以及董事和高級管理人員責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠維持有足夠覆蓋範圍的保險。任何重大未投保責任可能要求我們支付大量金額，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA指定的突破療法，但我們可能不會成功。如果我們成功了，指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性。
如果我們認為臨牀數據支持此類指定，我們可能會為候選產品尋求突破性治療指定。預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的候選藥物可獲得"突破性治療"稱號，並且初步臨牀證據表明，該藥物在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上可能表現出比現有療法的實質性改善。對於被指定為突破療法的藥物，FDA和試驗申辦者之間加強互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。FDA指定為突破療法的藥物也獲得了與快速通道指定相關的相同好處，包括如果符合相關標準，有資格對提交的NDA進行滾動審查。
FDA有權決定是否將其指定為突破性治療。因此，即使我們認為我們開發的候選產品符合突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統FDA程序考慮批准的藥物相比，候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們開發的一個或多個候選產品符合突破療法的資格，FDA可能會在稍後決定這些藥物不再符合資格條件並撤銷該指定，或以其他方式決定FDA審查或批准所需的時間將不會縮短。
我們可能會為我們開發的候選產品尋求FDA的快速通道指定，但我們可能會失敗。如果我們成功，該指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們開發的候選產品尋求快速通道認證。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合某些標準的新產品候選的過程。具體而言，如果新藥預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，且臨牀前或臨牀數據證明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則藥物申辦者可申請快速通道指定。
快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的申辦者有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了NDA，該申請可能有資格獲得優先審查。為快速通道產品候選提交的NDA也可能有資格進行滾動審查，其中FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，而贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予此指定，因此即使我們認為某個特定候選產品符合此指定，我們也不能向您保證FDA會決定授予此指定。即使我們確實獲得了任何候選產品的快速通道指定，此類候選產品的開發過程、審查或批准可能不會比傳統FDA程序更快。如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀開發項目數據的支持，FDA也可以撤回該指定。此外，此類指定不會增加任何可能獲得快速通道指定的候選產品在美國獲得監管部門批准的可能性。
如果我們的電信或信息技術系統，或我們的合作者、CRO、CMO、臨牀站點、第三方物流提供商、分銷商或我們依賴的其他承包商、顧問或第三方服務提供商使用的系統，受到或曾經受到損害，變得不可用，或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏或其他中斷，我們可能會因這種妥協而遭受不利後果，包括
但不限於運營或服務中斷、損害我們聲譽、訴訟、罰款、處罰和責任、泄露與我們業務相關的敏感信息以及其他不利後果。
在我們的日常業務過程中，我們和我們依賴的第三方，收集，接收，存儲，處理，生成，使用，轉讓，披露，使可訪問，保護，安全，處置，傳輸和共享。（統稱為"處理"）敏感數據，因此，我們和我們所依賴的第三方面對各種不斷演變的威脅，這些威脅可能會對這些信息技術系統造成保安事故和其他幹擾。如果我們的任何敏感或專有數據（包括我們的平臺和我們的內部專有數據收集系統）受到損害，可能會對我們創建和開發候選產品、識別生物標誌物以及有效競爭的能力產生重大不利影響。
我們的平臺、我們的內部專有數據收集系統、我們的信息技術系統以及我們依賴的合作者、CRO、CMO、臨牀站點、第三方物流供應商、分銷商以及其他承包商和顧問的信息技術系統容易受到網絡攻擊、計算機病毒、bug、蠕蟲或其他惡意代碼、惡意軟件的攻擊、損壞和中斷。（包括勒索軟件，以及由於高級持續威脅入侵），以及計算機黑客、民族國家和民族國家支持的行為者的其他攻擊，破解，應用程序安全攻擊，社會工程（包括通過網絡釣魚攻擊）、供應鏈攻擊和通過我們的第三方服務提供商的漏洞，拒絕或服務降級攻擊（例如憑證填充）、憑證獲取、人員不當行為或錯誤、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、電信或電氣故障、自然災害（例如，地震、火災和洪水）、恐怖主義、戰爭和其他類似的威脅。此類系統也可能容易受到那些有權訪問我們系統的人故意或無意行為或缺乏行為的影響，從而導致這些系統的暴露或利用。
這些威脅普遍存在並持續上升，越來越難以發現，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動主義者”、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、老練的民族國家和民族國家支持的行為者。特別是，勒索軟件攻擊，包括來自有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者的攻擊，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營中的重大中斷、延遲或中斷、數據丟失（包括敏感信息）、收入損失、恢復數據或系統的重大額外費用、聲譽損失和資金轉移。為了減輕勒索軟件攻擊的負面影響，最好是進行勒索付款，但我們可能不願意或無法這樣做（包括，例如，如果適用的法律或法規禁止此類付款）。
一些行為體現在也參與並預計將繼續參與基於地緣政治原因的網絡攻擊，並結合軍事衝突和防禦活動。在戰爭和其他重大沖突期間，我們、我們所依賴的第三方以及我們的客户可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們商品和服務的能力。除了發生安全事故外，第三方可能會從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息披露了有關我們組織的競爭敏感細節，並可能用於破壞我們的競爭優勢或市場地位。
此外，遠程工作變得越來越普遍，我們大約50%的員工遠程工作。遠程工作增加了我們信息技術系統和數據的風險，因為我們越來越多的員工使用網絡連接、計算機和設備，包括在家工作、運輸和公共場所。
此外，未來或過去的業務交易（例如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
我們和我們的某些服務提供商不時受到系統故障、網絡攻擊和安全事故的影響。雖然我們認為我們迄今為止沒有遇到任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，並採取措施檢測和修復漏洞，但我們可能無法檢測、充分調查或修復所有漏洞或漏洞，因為用於利用此類漏洞的工具和技術往往性質複雜，並旨在規避控制。以避免被發現，並刪除或混淆法醫證據。因此，這些漏洞可以被利用，但可能無法檢測到，直到之後，
安全事故已經發生或持續很長時間。此外，我們在開發和部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施方面可能會遇到延誤。
我們依賴第三方服務提供商和技術在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們還依賴第三方服務提供商來協助我們的精神健康研究註冊和臨牀試驗，提供其他產品或服務，或以其他方式運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，並且這些第三方可能沒有適當的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事故或其他中斷，我們可能會遇到不利後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害賠償，或者我們可能無法收回該賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中的第三方和基礎設施或我們的第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到破壞，或者它們不包含可能導致我們信息技術系統被破壞或中斷的可利用缺陷或漏洞（包括我們的服務）或支持我們和我們服務的第三方信息技術系統。
任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事故或其他中斷，可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感數據或我們的信息技術系統，或我們依賴的第三方。安全事故或其他中斷可能會破壞我們（以及我們所依賴的第三方）提供包括臨牀試驗在內的服務的能力。
與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是重大的，並導致我們產生重大開支。如果我們的合作者、CRO、CMO、臨牀站點、第三方物流供應商、分銷商以及其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全事故的影響，我們可能沒有足夠的追索權來應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響。並制定和實施保護措施，以防止今後此類性質的事件發生。
我們的合同可能不包含責任限制，即使有，我們不能保證合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們無法確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受財務、法律、業務或聲譽損失或減輕因我們系統的中斷或違反或我們的隱私和安全實踐中的缺陷而引起的其他責任，也無法確定此類保險將繼續以商業上合理的條款提供或根本提供，或此類保險將支付未來的索賠。
倘發生任何該等事件並導致我們的營運中斷，則可能會對我們的業務及發展計劃造成重大影響。例如，候選產品已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管批准工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本，或可能限制我們有效執行產品召回的能力（如果未來需要）。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或未經授權披露個人、機密或專有信息，我們可能會承擔責任，包括訴訟風險、處罰和罰款，我們可能會成為監管行動或調查的對象。我們的競爭地位可能會受到損害，任何候選產品的進一步開發和商業化都可能受到延誤。此類事件還可能使我們面臨風險，包括無法提供服務和滿足合同要求，並可能導致管理層分心，並有義務投入大量財政和其他資源來緩解此類問題，這將增加我們未來的信息安全成本，包括通過組織變革、部署額外人員、加強行政、物理和技術保障措施，進一步培訓員工，改變第三方供應商控制做法，聘請第三方主題專家和顧問，減少對我們技術和服務的需求。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事故通知相關利益相關者。與調查、補救和發出此類通知的可能要求有關的費用是重大的，不遵守此類要求可能導致不利後果。任何此類事件還可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔的責任、監管調查和執法行動，包括重大監管處罰，以及損害我們的聲譽和對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會延遲我們候選產品的臨牀開發，並對我們的業務造成重大不利影響。經營成果或財務狀況。
我們的許多業務集中在加利福尼亞州，我們或我們依賴的第三方可能會受到野火和地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們目前的企業和IT基礎設施運營主要位於加利福尼亞州。任何計劃外事件，例如洪水、野火、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫療疫情（如COVID—19疫情）、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施，可能對我們的業務經營能力（尤其是日常）造成重大不利影響，並對我們的財務和經營狀況造成重大負面影響。自然或人為災害對我們目前或未來位於全球的第三方CMO和CRO的任何類似影響，可能導致我們的臨牀試驗延遲，並可能對我們的業務運營能力造成重大不利影響，並對我們的財務和經營狀況造成重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，導致我們無法使用我們的臨牀站點、影響臨牀供應或臨牀試驗的進行、損壞關鍵基礎設施（如我們的第三方CMO的生產設施）或以其他方式中斷運營，我們可能難以或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。我們和我們當前或未來的CMO和CRO制定的災後恢復和業務連續性計劃，在發生嚴重災難或類似事件時，可能會證明不充分。作為風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果在這些設施發生事故或事故，我們不能保證保險金額將足以支付任何損害和損失。如果我們的設施或CMO的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是短期內，我們的任何或所有開發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們對候選產品的市場機會的預測可能不準確，我們產品的實際市場可能比我們估計的要小。
我們旨在使用候選產品解決的所有疾病的準確發生率和患病率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數，以及有可能從我們候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計數來自各種來源，包括我們競爭對手的銷售、科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，並且可能被證明是不正確的，或者它們對我們公司的適用性。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們所有候選產品的總可尋址市場最終將取決於（除其他外）我們每個候選產品的最終標籤中包含的診斷標準（如果有的話）、對已識別生物標誌物進行規模測試的能力、我們候選產品改善安全性、便利性、成本、競爭療法或正在開發的療法的療效、醫學界和患者的接受程度、藥物定價和報銷。美國和其他主要市場及其他地區的患者數量可能低於預期，患者可能無法通過生物標誌物識別接受治療，我們的候選產品或新患者可能越來越難以識別或獲得治療，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們的業務可能會受到健康流行病或流行病（例如COVID—19疫情）的影響，這可能會對我們的營運以及我們當前或未來的首席營銷官、首席營銷官及我們依賴的其他第三方造成重大幹擾。
健康大流行病或流行病（如COVID—19大流行病）在過去並可能在未來再次導致延誤、在家訂單、遠程工作政策或其他類似事件，這些事件可能會擾亂業務、延遲我們的研發計劃和時間表、負面影響生產力並增加與網絡安全相關的風險，未來的嚴重程度將部分取決於，限制和其他限制的長度和嚴重性。更具體地説，這些類型的事件可能會對第三方生產設施的人員或材料的可用性或成本產生負面影響，從而可能擾亂我們的供應鏈。此外，我們的審判可能會受到負面影響。臨牀試驗機構啟動和患者入組可能會因醫院資源的優先次序而延遲。一些患者可能無法或不願意遵守試驗方案，如果患者的移動或中斷醫療服務。我們招募和留住患者、主要研究者和研究中心工作人員（作為醫療保健提供者，他們的暴露量可能會增加）的能力可能會受到阻礙，這將對我們的試驗操作產生不利影響。幹擾或限制我們出差監測試驗數據的能力，或進行試驗，或入組患者的能力
我們的審判或審判地點的工作人員出差，以及我們的審判合作伙伴和社區管理組織的設施暫時關閉，都將對我們的審判活動產生負面影響。此外，我們依賴獨立臨牀研究人員、CRO和其他第三方服務提供商來協助我們管理、監測和以其他方式進行某些臨牀前研究和臨牀試驗，包括從我們的試驗中收集數據，以及健康流行病或流行病（如COVID—19大流行病）的影響。可能會影響他們為我們的計劃投入足夠的時間和資源或前往網站為我們執行工作的能力。同樣，我們的審判也可能被推遲和/或中斷。因此，數據讀出的預期時間軸（包括數據收集和分析以及其他相關活動的不完整性）以及某些監管備案可能會受到負面影響，這將對我們獲得監管部門批准並將候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營開支，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。此外，對FDA或類似的外國監管機構運作的影響可能會對我們計劃的試驗和審批流程產生負面影響。最後，經濟狀況和商業活動可能會受到負面影響，可能不會像預期那樣迅速恢復。
與合作、知識產權和相關協議有關的風險
如果我們無法為我們的平臺、技術和候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能開發和商業化與我們相似或相同的產品。我們成功開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。
我們依靠專利、專業知識、商業祕密和保密協議的組合來保護與我們的平臺、技術和候選產品相關的知識產權，並防止第三方複製和超越我們的成果，從而削弱我們在市場上的競爭地位。我們亦依賴第三方的授權知識產權及專有技術所提供的保護。
我們的成功在很大程度上取決於我們為我們的候選產品及其用途在美國和其他國家/地區獲得和維護專利保護的能力，以及我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。儘管我們擁有並擁有已頒發的許可內專利，但我們的未決和未來的專利申請，以及那些由第三方許可方許可給我們的專利申請，可能不會導致頒發專利。即使我們的專利申請產生了專利，我們也不能向您保證，這些專利將為我們的候選產品或其預期用途提供足夠的保護，使其不受競爭對手的影響，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不能保證它們將有效地阻止其他人將競爭技術、產品或候選產品商業化。
獲得和實施專利是昂貴和耗時的，我們可能無法提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或理想的專利申請，或者維護和/或執行可能基於我們的專利申請以合理成本或及時發佈的專利。我們可能無法獲得或維護專利申請和專利，因為此類專利申請中所要求的標的和專利是在公共領域中披露的。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。根據我們的某些許可內協議，我們對專利申請的準備、提交和起訴沒有獨家控制權，儘管我們可能有權獲得與此類活動相關的一些意見，但我們可能無權控制由第三方許可給我們的專利申請的準備、提交和起訴，或控制我們向第三方提供的專利的起訴和維護。因此，與我們的候選產品相關的專利和應用可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。儘管我們與能夠訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密協議和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露此類結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們可能無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術與我們的技術或候選產品競爭。
候選藥品的物質構成專利通常為這些類型的產品提供了一種強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們或我們的合作者或許可人的任何專利申請中的權利要求是否指向
我們候選產品的物質組成將被美國專利商標局或美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利的，或者我們或我們的許可人頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國的法院視為有效和可執行。此外，我們已發佈的涵蓋我們的候選藥品的物質組成專利可能會在這樣的日期到期，即我們的專利可能不會阻止競爭對手在任何適用的監管專有權到期後開發、製造和銷售與我們候選產品相同的產品。例如，我們在ALTO—100中的物質組成專利將於2024年到期，我們在ALTO—202中的物質組成專利將於2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），我們在Alto—203中的物質組成專利將於2027年到期，在所有情況下，不考慮專利期限的延長或調整，並承擔支付所有適用的維護費、續訂費和年金費。同樣，含有候選藥物產品的藥物製劑的專利可以提供另一種形式的知識產權保護，因為這些專利提供的保護不考慮任何使用方法。然而，我們無法確定我們或我們的合作者或許可人針對含有我們候選產品的藥物製劑的未決專利申請中的權利要求是否被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們或我們的許可人頒發的任何專利中的權利要求是否被美國或外國的法院視為有效和強制執行。此外，我們無法確定，如果這些專利獲得批准，其權利要求是否足夠廣泛，以有效地防止競爭對手通過開發替代製劑來圍繞我們所主張的發明進行工作，從而在不侵犯我們的專利權的情況下與我們競爭。使用方法專利保護產品用於指定的方法或適應症。在沒有單獨的物質組成保護的情況下，此類專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的候選產品相同的產品，用於我們專利中包含的使用方法之外的適應症。此外，即使競爭對手產品未被批准用於我們的專利適應症，並且我們的競爭對手沒有積極推廣他們的產品用於我們專利涵蓋的適應症，臨牀醫生也可以處方這些競爭對手產品“標籤外”。雖然標籤外處方可能侵犯或助長侵犯使用方法專利，但這種侵權行為很難預防或起訴。與使用方法專利一樣，與我們平臺相關的專利保護平臺的專利權利要求中指定的方法。這類專利並不妨礙競爭對手開發替代技術來識別生物標誌物或目標患者羣體。即使競爭對手複製我們的平臺，侵權行為也可能難以確定、防止或起訴。
生物製藥公司的專利地位一般是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題，導致法院判決，包括最高法院的判決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。因此，任何專利權的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都是高度不確定的。我們的未決和未來擁有和正在授權的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品、有效阻止他人將我們的技術或候選產品商業化或以其他方式提供任何競爭優勢的專利。事實上，專利申請可能根本不作為專利發佈。在專利申請中所要求的覆蓋範圍也可能在專利發佈之前顯著減少，其範圍在發佈之後可以重新解釋。此外，外國法律可能無法像美國法律一樣保護我們的權利，反之亦然。
專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，我們無法保證通過獲得和捍衞專利來成功保護我們的候選產品。例如，我們可能並不知悉與我們的候選產品或其預期用途潛在相關的所有第三方知識產權，因此，該等第三方知識產權對我們自己或我們的許可人的專利和專利申請的專利性的影響，以及該等第三方知識產權對我們的經營自由的影響，是高度不確定的。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交申請後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們無法確切地知道我們是第一個發明專利或待審專利申請中聲稱的發明，還是我們是第一個申請專利保護的發明。如果第三方能夠確定我們或我們的許可人不是第一個對這些發明提出專利保護的人，我們擁有或許可的專利申請可能不會作為專利發佈，即使發佈，也可能會受到質疑和無效或變得不可強制執行。因此，我們或我們的許可人的專利權的發行、發明、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值是高度不確定的。
專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性，我們或我們的許可人的未決專利申請可能會在美國和國外的專利局受到質疑。即使已發佈的專利也可能在後來被發現無效或不可執行，或者在第三方向各種專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。例如，我們或我們的許可人的未決專利申請可能會受到第三方向USPTO提交的現有技術，以及我們和我們的許可人的專利。
在美國或其他地方，我們或我們的許可人的專利權或其他人的專利權受到授權後審查、訴訟、異議、衍生、複審、干涉、各方間審查程序或其他類似程序的約束。此類提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除基於我們擁有或許可的一個或多個未決專利申請授予專利。在任何此類挑戰中作出不利決定可能導致專利權的喪失，或專利權利要求被縮小、無效或全部或部分無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品候選產品的能力，或限制我們技術和產品候選產品的專利保護期限。這些挑戰也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理人員大量的時間，即使最終結果是對我們有利的。上述任何情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
第三方也可能聲稱我們擁有或許可的專利權在訴訟中無效或不可強制執行。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。任何法律程序中的不利結果都可能使我們擁有或正在授權的一項或多項專利面臨無效或狹義解釋的風險，並可能允許第三方在不向我們付款的情況下將我們的產品商業化並與我們直接競爭，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化我們的技術、產品或候選產品。
此外，考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。未來對我們所有權的保護程度尚不確定。只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。任何未能獲得或維持與我們的候選產品或其用途有關的專利保護可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
如果在法院或美國或國外的行政機構面前受到質疑，涵蓋我們候選產品、或我們候選產品的使用方法或相關配套診斷的已發佈專利可能被認定無效或無法執行。
如果我們或我們的許可方之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品或與我們候選產品相關的配套診斷的專利，或我們其他專有技術（包括我們的平臺技術），被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可撤銷的反訴是很常見的。有效性質疑的理由可能是聲稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了相關信息，或發表了誤導性聲明。除此類反訴外，第三方還可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可受理性的索賠，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括複審、授予後複審、當事人間複審、派生程序以及外國司法管轄區的同等程序（例如，反對訴訟）。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利權，使其不再涵蓋我們的候選產品、治療和診斷程序以及我們可能開發的其他專有或平臺技術。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴過程中不知道的無效的現有技術。如果第三方在無效或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們將失去至少部分甚至全部的專利保護，為我們的候選產品、伴隨診斷、專有平臺技術或我們的治療和診斷項目的其他組成部分（如適用）。此類喪失專利保護可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。
我們可能無法通過收購和許可證內取得或維持我們候選產品的第三方專利的必要權利。
我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用第三方知識產權和所有權的能力。我們現有的許多候選產品都受到來自第三方的許可。其他製藥公司和學術機構可能擁有專利，或可能已提交或計劃提交與我們業務潛在相關的專利申請。為避免侵犯該等專利權，我們可能認為有必要或謹慎地向該等第三方取得該等專利權的許可。例如，我們可能需要
FDA或類似的外國監管機構提供特定的伴隨診斷測試與我們的候選產品，其中任何一項都可能要求我們獲得專利的使用權或瞭解如何由第三方擁有或控制。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能要求該等共同擁有人對該等專利或其他知識產權的權益的許可。我們可能無法從第三方處獲取或授權我們認為對我們的業務運營有必要或重要的任何組成物、使用方法、流程或其他第三方知識產權。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯、盜用或以其他方式侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得與我們相同的技術許可。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能尋求策略來許可或收購我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，資源和更強的臨牀開發和商業化能力。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們無法保證我們將能夠成功完成此類談判，並最終獲得與我們可能尋求開發或營銷的產品或候選產品相關的知識產權。如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權的權利或維持現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到影響。
我們可能會在未來與其他人簽訂許可協議，以推進我們現有或未來的研究，或允許我們現有或未來候選產品的商業化。這些許可證可能不提供在所有相關使用領域以及我們將來可能希望開發或商業化我們的技術和候選產品的所有地區使用這些知識產權和技術的獨家權利。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或其製造方法，所有這些在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會針對我們當前的製造方法、候選產品或未來的方法或候選產品強制執行，導致禁止我們的生產或未來銷售，或者，就我們的未來銷售而言，我們有義務向第三方支付版税和/或其他形式的補償，這可能是重大的。
我們開發和商業化候選產品、平臺或其他技術的權利，在很大程度上受其他方授予我們的許可條款和條件的約束，如斯坦福大學、賽諾菲和MedRx。這些許可證的條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品或候選產品上的競爭地位。此外，如果我們未能遵守我們在協議中的義務，我們根據協議向候選產品或第三方獲取開發或商業化權利，或從第三方獲取數據，我們可能會失去對我們業務至關重要的此類權利。
我們嚴重依賴於某些專利權和其他知識產權的許可，這些專利權和其他知識產權與我們的平臺相關，或對ALTO—101或我們其他當前或未來的生物標誌物平臺和產品的開發至關重要或必要。例如，我們依賴賽諾菲和MedRx的許可證，以獲得與ALTO—101的開發和商業化相關的某些知識產權。雖然我們對在簽訂適用協議時屬於我們內授權的知識產權進行了盡職調查，但這些第三方許可人可能已經依賴並且任何未來的許可人可能依賴第三方公司、顧問或合作者，或者依賴來自第三方的資金，因此我們的許可人不是我們內授權專利的唯一和排他所有人。如果我們的許可人未能起訴、維護、執行和捍衞這些專利，或失去對這些專利的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化ALTO—101或我們其他當前或未來的產品的權利可能會受到不利影響，這些權利是或可能是這些許可權利的主體。ALTO—101的進一步開發和商業化以及任何未來候選產品的開發可能需要我們簽訂額外的許可或合作協議。此外，根據我們與斯坦福大學的獨家許可協議或斯坦福大學的斯坦福協議的條款，我們獲得了一項全球性的、含版税的許可，僅在獨家期限內，根據與大腦刺激相關的五個專利系列的某些專利權，
腦電圖和功能性核磁共振成像，適用於指導我們的平臺或授權專利，以及根據與授權專利或授權技術涵蓋的發明相關的某些技術，製造、已製造、使用、進口、要約銷售和銷售用於任何適應症的授權產品。我們在特許專利項下的權利僅在二零二九年十二月前為獨家，屆時該等權利將變為非獨家，而我們在特許技術項下的權利為非獨家。我們未來的許可可能不會為我們提供使用許可專利權及其他根據其授權的知識產權的獨家權利，或可能不會為我們提供在所有相關使用領域以及我們未來希望開發或商業化候選產品的所有地區使用該等專利權及知識產權的獨家權利。
這些現有的許可協議對我們施加，並且我們未來簽訂的任何許可協議可能會對我們施加各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、盡職調查、分授權、保險、專利申請和執行或其他義務。如果我們違反了我們在許可協議下的任何義務，包括在開發和商業化授權給我們的知識產權涵蓋的候選產品方面的盡職義務，或以未經授權的方式使用授權給我們的知識產權，或我們面臨破產相關程序，我們可能被要求支付損害賠償金，並且許可方可能有權終止各自的協議或實質性修改許可條款，例如通過使當前的獨佔許可變為非獨佔許可。許可證終止或修改可能導致我們無法開發、製造和商業化平臺、候選產品和其他技術，這些平臺、候選產品和其他技術屬於此類許可協議下的許可知識產權。如果此類許可協議被終止或修改，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，我們的競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並向市場推廣，與我們的候選產品相同的產品以及此類產品的授權人—許可證可能會阻止我們開發或商業化依賴於專利或其他知識產權的候選產品，這類終止協議。
此外，我們或我們的許可人（如果有的話）可能無法識別在開發和商業化活動過程中產生的發明的可專利方面，否則就為時已晚，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過鞏固我們專利地位的潛在機會。在準備或提交我們正在授權的專利或專利申請時，可能存在形式上的缺陷，或者將來可能出現，例如在適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的許可人未能建立、維護或保護此類許可內專利權或任何其他許可內知識產權，此類權利可能會減少或消除。如果我們的許可人不完全合作或不同意我們對任何在許可中的專利權的起訴、維護或執行，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請的形式、準備、審查或執行存在重大缺陷，這些專利可能無效和/或不可執行，並且這些申請可能永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何該等結果均可能損害我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
此外，我們可能無權控制我們向第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。在某些情況下，我們的專利權將由我們向授權人償還其專利申請和維護費用。如果我們的許可人和未來的許可人未能起訴、維護、執行和捍衞我們可能許可的專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們的許可權可能會減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化我們的任何平臺、產品或產品候選產品的權利，這些許可權利的主題可能會受到重大不利影響。即使我們有權控制對第三方許可的專利和專利申請的起訴，我們仍然可能受到我們的前任或許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的作為或不作為的不利影響或偏見。
我們目前或將來從多個第三方獲得或授權的技術受保留權利的約束。我們的前任或許可人根據其與我們的協議保留了某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途的權利，發佈與該技術相關的研究的一般科學發現，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的前輩或許可方是否將其對技術的使用限制在這些用途上，並且在發生濫用時，我們可能會產生大量費用來執行我們對授權技術的權利。
此外，我們可能會尋求從我們的許可方獲得額外的許可，並且在獲得該等許可時，我們可能同意以可能對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意可以使第三方（可能包括我們的競爭對手）獲得部分許可的條款。
受我們現有許可證約束並與我們現有候選產品競爭的知識產權。任何該等事件均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。
根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：
·根據許可協議授予的權利的範圍以及其他與解釋有關的問題；
·我們在許可協議下的財務或其他義務；
·我們的平臺、候選產品或其他技術在多大程度上侵犯、盜用或違反許可方的知識產權，但不受許可協議約束；
·向第三方轉讓專利和其他權利，包括其條款和條件；
·我們在許可協議下的盡職義務以及哪些活動滿足這些義務；
·我們轉讓或轉讓許可證的權利；
·由我們的許可人和我們及其合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明人或所有權；以及
·專利技術發明的優先權。
此外，我們的許可協議以及未來的許可協議很可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合約解釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，而這兩種情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。此外，如果我們已獲授權的知識產權糾紛妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們當前或未來的許可人可能擁有或控制尚未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到聲稱我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯許可人的知識產權的索賠（無論其是非曲直如何）。此外，雖然我們目前無法確定如果發現侵權或盜用，我們將被要求就未來產品銷售支付的版税責任金額，但該等金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權（如果有的話）。因此，即使我們成功地開發和商業化產品，我們也可能無法實現或維持盈利能力。
如果我們在利用獲取或許可技術的能力方面受到限制，或者如果我們失去了關鍵的許可技術的權利，我們可能無法成功地開發、許可、營銷和銷售我們的候選產品，這可能會阻礙或延遲新產品的推出。我們的業務策略取決於收購技術和授權技術的成功開發為商業產品候選。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、授權或營銷和銷售候選產品的能力。
我們可能會在未來形成或尋求合作或戰略聯盟，訂立額外的許可協議或其他商業交易，但我們可能無法意識到該等交易的好處。
我們已訂立許可協議和戰略交易以收購和推進新資產或候選產品，並可能在未來考慮類似或其他類型的業務安排，包括戰略夥伴關係、候選產品的內授權、戰略合作、合資企業、重組、剝離、收購公司、資產購買、業務合併和投資。
我們未來達成的任何交易可能不會成功。特別是，我們的合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。合作面臨許多風險，其中可能包括：
·合作者在決定他們將用於合作的努力和資源方面有很大的酌處權；
·合作者不得繼續開發和商業化我們的候選產品，或可能選擇不繼續或更新開發或商業化計劃，基於試驗或測試結果，由於收購競爭產品導致的戰略重點變化，資金可用性，或其他外部因素，如轉移資源或產生競爭優先事項的業務合併；
·合作者可以獨立開發或與第三方開發與我們的候選產品直接或間接競爭的產品；
·擁有一個或多個產品的營銷、製造和分銷權的合作者可能無法投入足夠的資源或在開展這些活動時表現不佳；
·我們可以授予我們的合作者獨家權利，這將阻止我們與他人合作；
·合作者可能無法妥善維護或捍衞我們的知識產權，或可能以導致實際或威脅的訴訟方式使用我們的知識產權或專有信息，從而危及或無效我們的知識產權或專有信息，或使我們面臨潛在的責任；
·我們與合作者之間可能發生爭議，導致我們未來候選產品的研究、開發或商業化延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
·合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外資金來進一步開發或商業化適用的未來候選產品；
·合作者可能擁有或共同擁有涵蓋我們與他們合作所產生的候選產品的知識產權，在這種情況下，我們將沒有開發或商業化此類知識產權的專有權利；
·合作者的銷售和營銷活動或其他操作可能不符合適用法律，導致民事或刑事訴訟。
此外，任何未來交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致潛在的稀釋性發行我們的股票證券，包括我們的普通股，或產生債務，或有負債，攤銷費用，或收購的過程中的研發費用，其中任何一個都可能影響我們的財務狀況，流動性和經營結果。
未來的收購也可能需要我們獲得額外的融資，這些融資可能無法以優惠的條件或根本無法獲得。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們的管理層花費大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然無法保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們完成的任何額外交易可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
專利具有國家或區域效力。在全球所有國家對我們的所有研究項目和候選產品進行專利申請、起訴和保護將是非常昂貴的，而且我們和我們的許可人在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國的知識產權更少。此外，一些外國的法律並不像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權，即使在我們確實追求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們或我們的許可人的發明，即使是在我們或我們的許可人確實尋求專利保護的司法管轄區，也無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們或我們的許可人的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們或我們的許可方的技術開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們和我們的許可方享有專利保護的地區，但執法力度不如美國強。這些競爭對手的產品可能與我們的候選產品競爭，我們和我們的許可方的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權的強制執行。
財產保護，特別是與藥品有關的財產保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們和我們的許可人的專利或侵犯我們的所有權銷售競爭產品。
美國以外的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。因此，專利所有人在某些情況下可能獲得有限的救濟，這可能會嚴重削弱該專利的價值。如果我們或我們的授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方許可，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。
此外，美國專利商標局和外國專利局在授予專利時所採用的標準並不總是統一或可預測地應用。因此，我們不知道未來對我們的技術和候選產品的保護程度。雖然我們將盡力保護我們的技術和候選產品，如適當的專利等知識產權，但獲得專利的過程耗時、昂貴且不可預測。
此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加我們或任何當前或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們或任何當前或未來許可人的已發佈專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。因此，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
·其他人可能能夠製造與我們相似的候選產品，識別不同的生物標誌物或目標患者羣體，或使用與我們相似的候選產品，並具有相似的生物標誌物發現方法，但不包括在我們擁有的未決專利申請或我們授權的專利或專利申請中；
·我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個製造我們擁有或獨家許可的未決專利申請所涵蓋的發明；
·我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的某些發明的專利申請；
·其他人可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何生物標誌物或患者人羣發現方法，而不侵犯或以其他方式侵犯我們擁有或許可的知識產權；
·在專利過程中，不遵守USPTO和外國政府專利代理機構關於程序、文件、費用支付和其他規定的要求，可能導致專利或專利申請的放棄或失效，以及在相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失；
·我們正在進行的擁有或許可的專利申請或我們將來可能擁有或許可的專利申請可能不會導致已發佈的專利；
·我們擁有或獨家授權的已發佈專利（如果將來出現）可能會因競爭對手的法律質疑而被撤銷、修改、無效或不可執行；
·其他人將來可能以非排他性的方式訪問我們所獲授權的相同知識產權；
·我們的競爭對手可能在我們沒有專利權的國家開展研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息開發具有競爭力的產品，並在我們的主要商業市場上銷售；
·我們不能開發其他可申請專利的專有技術；
·我們無法預測基於我們和我們許可方的專利申請發佈的任何專利的保護範圍，包括我們擁有的、目前正在許可的或將來正在許可的專利申請是否會導致發佈的專利，其權利要求針對我們的候選產品或其在美國或其他外國的用途；
·美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求限制在美國國內外對證明成功的疾病治療的專利保護範圍，這是一項關於全球健康問題的公共政策問題；
·美國以外的國家的專利法對專利權人的有利程度可能低於美國法院所支持的那些，這使得外國競爭者有更好的機會來創造、開發和銷售競爭性的候選產品；
·基於我們的專利申請發佈的任何專利權利要求可能無法提供針對競爭對手或任何競爭優勢的保護，或者可能受到第三方的質疑；
·如果強制執行，法院可能不認為我們的專利（如果它們在未來發布）是有效的、可執行的和被侵犯的；
·我們可能需要啟動訴訟或行政程序來執行和/或捍衞我們的專利權，無論我們贏還是輸，這都將花費高昂的費用；
·我們可能會選擇不提交專利申請，以保留某些商業祕密或專有技術，第三方隨後可能會提交涵蓋此類知識產權的專利申請；
·我們可能無法充分保護和監管我們的商標和商業祕密；以及
·其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響，包括如果其他人獲得聲稱與我們專利申請所涵蓋的主題相似或改進的專利。
如果發生任何此類或類似事件，它們可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或有效期，這可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生不利影響。
隨着生物製藥行業的擴大和更多專利的發佈，我們的候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。我們不能保證我們的運營不會或將來不會侵犯、盜用或以其他方式侵犯現有或未來的第三方專利或其他知識產權。由於專利之間術語的差異、數據庫不完整以及專利權利要求的含義難以評估，因此難以識別可能與我們的業務相關的第三方專利權。我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日是完整或徹底的，我們也不能肯定我們已經確定了每三個人在任何司法管轄區，我們的候選產品商業化相關或必要的在美國和海外的一方專利和待決申請。
在我們的市場上存在着許多由第三方擁有的美國和外國專利和待審專利申請。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，可能已經申請或獲得或將來可能申請和獲得的專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。我們並不總是對未決專利申請和向第三方頒發的專利進行獨立審查。在美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早申請日通常稱為優先權日。某些不會在美國境外提交的美國申請在專利發佈之前可以保密。此外，在美國和其他地方的專利申請可能會等待多年才發佈，或者無意中放棄的專利或申請可以恢復。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的待決專利申請可以在以後以涵蓋我們的技術、候選產品或候選產品的使用的方式進行修改。因此，可能有其他正在申請或最近恢復的專利，我們不知道。這些專利申請後來可能導致已發佈的專利，或先前放棄的專利的復興，這些專利可能會因製造、使用或銷售我們的技術或產品而受到侵犯。
我們可能會阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用或銷售我們的技術和候選產品的能力。
專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露以及專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。
我們不能保證不存在針對我們當前技術的第三方專利和其他知識產權，包括我們的生物標記發現方法、候選產品、它們各自的使用方法、製造方法和配方，並且可能導致禁止我們的製造或未來銷售的禁令，或者對於我們未來的銷售，我們有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手或其他第三方可能會侵犯、挪用或侵犯我們的專利、商標或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或未經授權的使用，我們或我們的許可合作伙伴可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理和科學人員的時間和注意力。我們或我們的許可人的未決專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從此類申請中頒發。除了聲稱我們的專利或許可人的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施、書面描述不充分或未能要求獲得專利資格的主題。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們或我們的許可人的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使維持這種專利的有效性，法院也會狹隘地解釋專利的權利要求，或以我們或我們的許可人的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第27(E)(1)條，裁定對方對我們或我們許可人的專利技術的使用屬於專利侵權的安全港。涉及我們或我們的許可人專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些各方或其他競爭對手主張我們或我們的許可人專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭地位以及我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。
即使我們確定侵權、挪用或違規行為，法院也可能決定不對進一步的侵權活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償金，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，我們不能向您保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權、挪用或違規索賠，這些索賠通常持續數年才能結束。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。
第三方的知識產權可能會對我們將候選產品或任何未來候選產品商業化的能力產生不利影響，我們、我們的授權人或合作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟的影響，指控侵犯專利或盜用或侵犯我們的其他所有權，或尋求使專利或其他所有權無效。為了開發或營銷我們的候選產品或任何未來的候選產品，我們可能需要向第三方提起訴訟或獲得許可。此類訴訟或許可證可能費用高昂，或無法以商業上合理的條款提供。
我們的商業成功部分取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利的能力。第三方可能會聲稱我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權。與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論是否有價值，都是不可預測的，通常昂貴且耗時，即使解決對我們有利，也可能從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。該等訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源更豐富，知識產權組合更成熟和發達。因專利訴訟或其他訴訟程序的發起和持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。
生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能會成為與候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或威脅。我們無法確定我們的候選產品不會侵犯第三方現有或未來的專利。第三方可以基於現有或未來的知識產權對我們提出侵權索賠，無論其價值如何。我們可能會決定在未來尋求此類第三方專利或其他知識產權的許可，但我們可能無法以合理的條款這樣做。證明專利無效可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效要求出示明確和令人信服的證據，以克服已頒發專利所享有的有效性推定。由於這一負擔很高，因此無法保證具有管轄權的法院會使任何此類美國專利的主張無效，或認定我們的技術或候選產品不會侵犯任何此類主張。如果我們被發現侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、生產或商業化侵權技術或候選產品。此外，我們可能被要求以非侵權方式重新設計技術或候選產品，這可能在商業上不可行。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，以便使用侵權技術並繼續開發、生產或銷售侵權候選產品。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將我們的技術或候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務產生類似的負面影響。
我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，可能聲稱我們當前或未來的候選產品侵犯了我們的權利，包括對涵蓋我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的索賠。我們也有可能發現我們的候選產品侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們認為這些專利與我們的候選產品無關。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更大的資源，並在專利組合和競爭技術方面進行了大量投資，可能已經申請或獲得，或可能在未來申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。製藥和生物技術行業產生了相當多的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋範圍是
受法院解釋的制約，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品或使用方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利所享有的有效性的推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。
我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的可執行性或有效性，方法是請求美國專利商標局在單方面複審、當事各方之間進行審查或授權後審查程序中審查專利權利要求。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品可能侵犯了我們的專利。
我們從各種第三方獲得許可的候選產品可能會受到保留權利的約束。
根據與我們的相關協議，我們的許可人可能保留某些權利，包括將基礎候選產品用於學術和研究用途、發表與候選產品相關的研究的一般科學發現、按慣例披露與候選產品相關的科學和學術信息、或在某些地區開發或商業化候選許可產品。很難監控我們的任何許可方是否將他們對候選產品的使用限制在這些允許的用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可產品候選的權利。
此外，我們可能會在非獨家的基礎上許可相關協議下的某些權利，或者我們可能會在一段時間後許可可能成為非獨家的獨家權利。例如，根據斯坦福協議的條款，我們在與某些平臺專利相關的許可專利下的權利在2029年12月之前是獨家的，到那時它將成為非獨家的，我們在許可技術下的權利也是非獨家的。
此外，美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案》或《貝赫-多爾法案》，對在其財政援助下產生的發明保留某些權利。例如，從斯坦福大學獲得許可的某些專利和專利申請可能是在聯邦政府的財政援助下提出的。聯邦政府出於自身的利益保留了一份“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。《貝赫-多爾法案》還為聯邦機構提供了一種“進場許可”的權利。“進場許可”允許政府在特定情況下，要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請者”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們有時可能會選擇與學術機構合作，以加快我們的臨牀前研究或開發。雖然我們目前沒有讓大學合作伙伴參與與我們的候選產品有關的項目，但存在聯邦資金可能被混合的風險，我們的政策是避免與大學合作伙伴參與，但我們不能確保根據貝赫-多爾法案，任何其他共同開發的知識產權將不受政府權利的影響。如果在未來，我們共同擁有或許可對我們的業務至關重要的技術，而該技術是用受貝赫-多爾法案約束的聯邦資金全部或部分開發的，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得、保護、維護和執行專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高、耗時長，而且本質上不確定。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，並可能削弱我們保護我們的發明、獲得、維護、執行和保護我們的知識產權的能力，更廣泛地説，
可能會影響我們知識產權的價值或縮小我們未來擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來頒發的專利的執行或辯護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授予後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序。
此外，由於這些USPTO授予後訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方有可能在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序使我們或我們的許可人的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，這些權利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人未來發布的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。因此，如果第三方在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交了專利申請，該第三方因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們或我們的許可人獲得新專利的能力，以及我們或我們的許可人未來可能獲得的專利。例如，最近的裁決提出了關於授予專利期限調整(PTA)的問題，這些專利是在沒有PTA的情況下發布的相關專利。因此，不能肯定地説，未來將如何看待PTA，以及專利到期日是否可能受到影響。
同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。例如，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，所有歐洲專利，包括在2023年6月1日之前發佈的專利，現在默認情況下自動屬於新的歐洲統一專利法院(UPC)對涉及此類專利的訴訟的管轄權。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。如果我們的歐洲專利申請被髮布，可能會在UPC中受到挑戰。在UPC存在的頭七年裏，UPC立法允許專利所有者選擇其歐洲專利不受UPC的管轄。我們可能會決定從UPC中退出我們未來的歐洲專利，但這樣做可能會阻止我們實現UPC的好處。此外，如果我們沒有滿足所有的手續和
根據UPC的選擇退出要求，我們未來的歐洲專利可能仍在UPC的管轄之下。該委員會將為我們的競爭對手提供一個新的平臺，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐禁令的可能性。目前還不確定UPC將如何影響生物技術和製藥行業的歐洲專利。我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定會如何影響我們專利的價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們可能會受到對我們或我們許可方專利和其他知識產權的發明人或所有權提出質疑的索賠。
我們可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們或我們許可方的專利或其他知識產權中擁有利益的索賠的約束。在專利申請中沒有指定適當的發明人的名字可能導致其上頒發的專利無法執行。發明人權爭議可能源於以下方面的不同觀點：不同的發明人的貢獻、外國公民參與專利主題的開發時的外國法律的效力、參與開發我們候選產品的第三方的衝突義務，或者是關於潛在的共同發明的共同所有權的問題。例如，我們與MedRx共同擁有一項專利申請，其中列出了我們公司和MedRx的發明人。MedRx可能會挑戰我們公司的個人發明。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他質疑發明人或所有權的索賠。此外，我們可能會訂立協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們當前或未來的許可人可能依賴第三方顧問或合作者，或依賴第三方（如美國政府）的資金，因此我們的許可人不是我們所授權專利的唯一和專屬所有者。如果其他第三方擁有我們正在授權的專利的所有權或其他權利，他們可能能夠將該等專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的各方簽署該等協議。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。該等索賠可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品或候選產品上的競爭地位。
專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自其最早的美國非臨時或國際專利申請日起20年。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們產品或候選產品的專利，一旦專利有效期屆滿，我們也可能面臨競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到產品或新產品候選的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些產品或候選的專利可能在這些產品或候選的商業化之前或之後不久到期。例如，涵蓋ALTO—100組成的已發佈專利將於2024年到期，涵蓋其製造方法的專利將於2030年到期，涵蓋ALTO—202組成的專利將於2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），涵蓋ALTO—203組成的專利將於2027年到期，在所有情況下，不考慮專利期限的延長或調整，並承擔支付所有適用的維護費、續訂費和年金費。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠和持續的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或哈奇—韋克斯曼修正案，我們或我們的許可人頒發的一項或多項美國專利或我們將來可能擁有的已頒發的美國專利可能有資格獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。某些外國司法管轄區也提供了類似的專利期恢復條款，以補償監管審查導致的商業化延遲，例如歐盟法規（EC）No 469/2009關於藥品補充保護證書。然而，我們可能無法獲得任何我們申請的延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，如果我們希望根據我們從第三方獲得的專利來延長專利期限，我們將需要該第三方的合作。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。
獲得和維持專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，我們的專利保護可能會因不遵守這些要求而減少或取消。
在我們擁有或許可的專利和專利申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。我們依靠我們的外部律師、第三方供應商或我們的許可合作伙伴支付這些應付美國和非美國專利代理的費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動來遵守有關我們許可的知識產權的這些要求。在許多情況下，可根據適用規則，通過支付滯納金或其他方式來補救意外過失。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了專利提供的保護外，我們還依賴商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、專利難以強制執行的工藝，以及我們發現和開發工藝中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們也可能依賴商業祕密保護作為對未來專利申請中可能包含的概念的臨時保護。然而，商業祕密保護不會保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術而開發的創新。如果競爭對手獨立開發了一項我們作為商業祕密保護的技術，並就該技術提交了專利申請，那麼我們將來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可證才能使用我們自己的專有技術，如果該許可證不能在商業上可行的條款下獲得，那麼我們可能無法推出我們的候選產品。此外，商業祕密可能難以保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。一些外國的法律並不像美國法律那樣保護所有權。我們可能需要與當前或未來的合作伙伴、合作者、承包商以及位於商業祕密被竊取風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和專有技術，包括通過私人團體或外國行為者的直接侵入，以及與國家行為者有關聯或控制的行為者。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。此外，雖然我們要求我們所有的員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們所有的員工，顧問，顧問和任何第三方誰可以訪問我們的專有知識，
我們無法確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，無論是無意中還是通過現任或離職員工的故意行為，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護，我們的業務、財務狀況、經營成果和前景可能會受到不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵權、規避、或宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們有機會對這種拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，但這些訴訟可能無法繼續有效。此外，我們提議在美國與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的等同行政機構反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法的合適替代名稱，且不侵犯第三方現有權利，併為FDA所接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。
我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們為執行或保護我們與商標、商號、域名或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
我們的某些員工、顧問或顧問過去和將來可能受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們努力確保我們的員工、顧問和顧問不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會聲稱這些個人或我們使用或披露任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權。無法整合此類技術或功能將損害我們的業務，並可能阻止我們成功地將我們的技術或候選產品商業化。此外，我們可能會因此類索賠而失去員工，任何此類訴訟或相關威脅可能會對我們聘用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或其工作成果的流失可能會妨礙或阻止我們將技術或候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。
此外，我們或我們的許可人將來可能會受到前僱員、顧問或其他第三方的索賠，聲稱我們擁有或許可的專利或專利申請的所有權。在任何此類提交或程序中的不利決定可能導致專利權或經營自由的喪失，或專利權利要求的全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們在不向我們付款的情況下阻止他人使用或商業化類似技術和療法的能力，或可能限制專利的有效期。
保護涵蓋我們的技術和候選產品。這些挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下開發、製造或商業化我們的技術和候選產品。此外，如果我們擁有或許可的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的技術和候選產品。上述任何情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們一直依賴並預期將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗的某些方面。如果這些第三方沒有按照合同要求履行職責、未能滿足法律或監管要求、錯過預期期限或終止合作關係，我們的開發計劃可能會被推遲、成本更高或失敗，我們可能永遠無法尋求或獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。
儘管我們依賴我們的內部專有數據收集系統和我們自己的臨牀試驗團隊進行臨牀試驗（見“—我們依賴並打算繼續依賴我們的內部臨牀開發專業知識來進行我們當前和未來的臨牀試驗。該模型包括內部團隊和系統以及外部供應商和CRO，以組成完整的臨牀試驗團隊。如果我們的臨牀試驗團隊不遵守適用的監管要求、不滿足預期的截止日期或有效地運行試驗，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管部門批准或商業化的能力可能會被推遲。我們依賴或將來可能依賴第三方臨牀研究者、醫療機構和臨牀數據管理組織來進行、監督和監控我們當前或未來候選產品的臨牀試驗。由於我們目前依賴並打算繼續依賴這些第三方，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將比我們獨立進行的情況要少。這些當事人不是，也不會是我們的員工，我們對他們投入我們計劃的時間和資源的控制有限。此外，這些當事方可能與其他實體（其中一些實體可能是我們的競爭對手）存在合同關係，這可能會從我們的項目中佔用時間和資源，並損害我們的競爭地位。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或監管批准，或任何由此產生的產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。
我們對該等第三方的開發活動的依賴將減少我們對該等活動的控制。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗都按照適用的試驗方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對臨牀試驗中心和其他第三方的依賴並不免除我們的這些責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前研究均按照藥物非臨牀研究質量管理規範（GLP）進行，並按照GCP進行臨牀試驗。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守GCP，以確保數據和報告結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗申辦者、臨牀研究者、臨牀試驗中心和IRB的定期檢查（包括向FDA提交NDA後的批准前檢查）來執行這些要求。如果我們、我們的臨牀試驗中心或其他第三方未能遵守適用的GLP、GCP或其他監管要求，我們或他們可能會受到強制執行或其他法律訴訟，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP法規。此外，如果我們的臨牀研究者或其他第三方違反聯邦或州醫療欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到重大影響。
此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能會不時被要求擔任我們的科學顧問或顧問，並可能會獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的補償導致了感知或實際的利益衝突，或者FDA認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性可能受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能受到損害，這可能導致FDA延遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
如果我們的第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或按照監管要求或我們的既定方案進行臨牀試驗，我們的臨牀試驗可能需要重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或延遲獲得候選產品的上市批准，我們可能無法，或可能延遲我們成功將候選產品商業化的努力，或我們或他們可能受到監管執法行動。因此，我們的經營業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。倘我們日後未能成功識別及管理第三方服務供應商的表現，我們的業務可能會受到重大不利影響。
如果我們與該等第三方的任何關係終止，我們可能無法訂立替代安排或以商業上合理的條款進行。更換或增加額外的承包商涉及額外的成本和時間，需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。雖然我們努力謹慎管理與第三方調查人員和其他第三方的關係，但無法保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大不利影響。此外，如果與我們的任何合作者的協議終止，我們對該合作者授權給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會延遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發候選產品，或要求我們完全停止這些候選產品的開發。
我們依賴第三方製造商和供應商來供應我們的候選產品。我們的第三方製造商或供應商的損失，或他們未能遵守適用的監管要求，或未能在可接受的時間範圍內以可接受的質量水平或價格供應足夠數量，或根本沒有，將對我們的業務造成重大不利影響。
我們不擁有或運營用於藥物生產、儲存、分銷或質量檢測的設施，目前也沒有開發自己的臨牀或商業規模生產能力的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方合同開發商和製造商來生產原料藥、製劑、原材料、樣品、貼片技術、組件和其他材料，以及如果我們的任何候選產品獲得監管部門批准，則用於商業生產。依賴第三方製造商可能會使我們面臨與我們自己生產候選產品不同的風險。無法保證我們的臨牀開發產品供應不會受到限制、中斷、終止，或質量令人滿意或價格可接受。我們通常以採購訂單的方式訂購原材料及服務，並不與任何商業製造商訂立長期專用產能或最低供應安排。我們無法保證我們將能夠以令人滿意的條件及時地或根本無法獲得所需的供應安排。此外，任何更換我們的製造商都可能需要大量的努力和時間，因為合格的更換可能數量有限。
我們候選產品的生產工藝需經過FDA的審查，將來可能會接受類似的國外監管機構的審查。我們以及我們的供應商和製造商（其中一些供應商和製造商目前是我們的唯一供應來源）必須滿足適用的生產要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。獲得上市批准還需要向FDA和未來類似的外國監管機構提交產品生產工藝信息，並由FDA對生產設施進行檢查。如果我們的CMO不能成功地生產出符合我們的質量標準和FDA或類似的外國監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得和/或維持使用其生產設施的監管批准。此外，我們並不自行進行生產過程，完全依賴我們的CMO來生產符合cGMP的候選產品。如果我們的任何製造商未能遵守該等要求或履行其與質量、時間或其他有關的義務，或者如果我們的預計生產能力或材料供應變得有限、中斷或成本高於預期，我們可能被迫與另一第三方簽訂協議，而我們可能無法及時或以合理條款達成協議（如果有的話）。
在某些情況下，製造我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將其轉讓給其他第三方。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便
使我們或其他第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因需要更換製造商，我們將被要求驗證新制造商維護的設施和程序符合適用的質量標準和法規和指南；我們可能被要求重複部分開發計劃。與新制造商驗證相關的延遲和成本可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品的能力產生負面影響，或為候選產品獲得監管部門批准或營銷。
如果我們獲得任何候選產品的監管批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。就我們與第三方現有或未來訂立的生產安排而言，我們將依賴該等第三方及時履行其責任，符合合約及監管要求，包括與質量控制及保證有關的要求。用於生產我們候選產品的任何生產設施將接受FDA和類似的外國監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP要求、質量控制、質量保證以及相應的記錄和文件維護。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或無法以商業上合理的條款進行，我們可能無法成功開發和商業化候選產品。我們或第三方未能執行我們的生產要求、遵守cGMP或保持FDA或類似外國監管機構可接受的合規狀態，可能會以許多其他方式對我們的業務產生不利影響，包括：
·無法及時啟動或完成候選產品的臨牀試驗；
·候選產品提交監管申請或獲得監管批准的延遲；
·使第三方生產設施接受監管機構的額外檢查；
·失去現有或未來合作者的合作；
·要求停止開發或召回我們的候選產品批次；以及
·在批准將候選產品推向市場和商業化的情況下，無法滿足對我們產品的商業需求。
依賴第三方製造商會帶來額外的風險，例如由於第三方的產能和進度限制而對供應可用性造成的限制；第三方可能因我們無法控制的因素而違反制造協議；第三方可能在成本高昂或不便的情況下終止或不續簽製造協議；未能按照我們的時間表或根本不生產我們的產品；以及可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術。此外，我們的CMO可能因資源限制或勞資糾紛或不穩定的政治環境而遇到困難。如果我們的CMO遇到任何這些困難，我們向臨牀試驗參與者提供候選產品的能力，或向患者提供產品（如果獲得批准）的能力將受到損害。我們現有或未來製造商的任何表現失誤均可能延誤臨牀開發或上市批准，而任何相關補救措施可能會花費高昂或耗時，從而對我們的財務狀況造成重大不利影響。
如果我們候選產品的任何第三方製造商無法增加我們候選產品的生產規模，和/或增加其製造的產品產量，那麼我們候選產品的製造成本可能會增加，商業化可能會延遲。
為了生產足夠數量的產品以滿足臨牀試驗的需求，以及如果獲得批准，我們的產品隨後的商業化，我們的第三方製造商將被要求增加產量並優化生產工藝，同時保持產品的質量。向更大規模生產的過渡可能很困難。此外，如果我們的第三方製造商無法優化其製造工藝以提高我們候選產品的產品產量，或者如果他們無法在保持產品質量的同時生產更多的候選產品，那麼我們可能無法滿足臨牀試驗或市場需求。這可能會降低我們產生利潤的能力，並對我們的業務及經營業績造成重大不利影響。
我們依賴唯一來源和有限來源供應商提供某些藥品、藥品、原材料、樣品、成分和其他候選產品中使用的材料。如果我們不能及時獲得這些供應，或與我們的CMO建立長期合同，我們將無法按時完成我們的臨牀試驗，我們候選產品的開發可能會被推遲。
我們依賴獨家來源和有限來源供應商供應某些原料藥、製劑、原材料、樣品、組分和候選產品中使用的其他材料。我們現時並無與任何CMO訂立長期供應合約，且彼等並無責任在任何期間內、以任何指定數量或以超出相關採購訂單預期交付之任何特定價格向我們供應藥品。因此，我們的供應商可能會停止以商業上合理的價格向我們銷售產品，或根本停止銷售產品。雖然我們打算在未來與我們的某些CMO訂立長期主供應協議，以推進我們的臨牀試驗或商業化計劃，但我們可能無法成功談判該等協議，或根本無法達成優惠條款或根本無法達成協議。如果我們確實簽訂了此類長期主供應協議，或以低於我們目前與此類製造商簽訂的優惠條款簽訂此類協議，我們可能會受到有約束力的長期採購義務，這可能對我們的業務造成損害，包括我們沒有按計劃時間表進行試驗或使用我們需要採購的藥品。我們與CMO的關係發生任何變化或我們與他們簽訂的協議的合同條款發生任何變化，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
此外，我們所依賴的任何唯一來源和有限來源供應商都可以停止生產我們的供應品、停止運營、被我們的競爭對手收購或與我們的競爭對手達成獨家安排。為這些供應建立額外的或替換的供應商，並獲得添加或替換供應商可能導致的監管批准或批准，可能會花費大量時間，導致成本增加，並削弱我們生產產品的能力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。任何這種中斷或延誤都可能迫使我們從其他來源尋求類似的供應，這些來源可能無法以合理的價格獲得，或者根本沒有。我們候選產品的獨家來源或有限來源組件供應的任何中斷都將對我們滿足預定時間表和預算的能力產生不利影響，可能導致更高的費用，並將損害我們的業務。儘管我們沒有因為依賴有限或唯一來源的供應商而經歷過任何重大中斷，但我們的運營歷史有限，不能向您保證未來我們的供應鏈不會因為這種依賴或其他原因而發生中斷。
我們位於美國以外的供應商的運營受到超出我們控制的額外風險的影響，這些風險可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
目前，我們的一些供應商位於美國以外。由於我們的全球供應商，我們面臨着與在海外開展業務相關的風險，包括：
·政治動盪、恐怖主義、勞資糾紛和經濟不穩定，導致我們產品所在國家的貿易中斷；
·實施新的法律和法規，包括與勞動條件、質量和安全標準、進口、關税、税收和其他進口收費有關的法律和法規，以及對貨幣兑換或資金轉移的貿易限制和限制，特別是對來自我們供應商經營的國家的進口產品徵收新的或提高的關税；
·執行並定期審核或審查我們的供應商和製造商對cGMP或FDA或類似外國監管機構可接受的狀態的遵守情況，帶來更大的挑戰和增加的成本；
·在一些國家，特別是中國，減少了對知識產權的保護，包括商標保護；
·因全球、區域或地方公共衞生危機或其他緊急情況或自然災害而導致的運營中斷；
·運輸中斷或延誤；以及
·我們的製造商或供應商所在國家的當地經濟條件的變化。
此外，某些中國生物技術公司和CMO可能會受到美國政府的貿易限制、制裁和其他監管要求的約束，這可能會限制甚至禁止我們與這些實體合作的能力，從而潛在地擾亂某些材料的供應。 這些和其他我們無法控制的因素，
幹擾供應商的生產，影響供應商以成本效益或根本不影響供應商出口臨牀用品的能力，並抑制供應商採購某些材料的能力，其中任何一種材料可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
我們候選產品的製造是複雜的，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的第三方製造商遇到這些困難，我們為臨牀試驗提供候選產品的能力、獲得上市批准的能力或為參與者提供產品的能力（如果獲得批准）可能會被推遲或停止。
我們的候選產品是生物製藥，生物製藥的生產過程複雜、耗時、嚴格監管，並面臨多種風險。我們的CMO必須遵守法律要求，包括cGMP，以及臨牀試驗中使用的生物藥物生產指南，以及（如果獲得批准）上市產品。我們的CMO在我們產品的cGMP批次生產方面的經驗可能有限。
由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤、產量不一致、產品特性變異以及生產工藝規模化困難，生物製藥生產極易受制劑損失的影響。倘發生任何該等藥品損失，則由於我們的CMO的工廠產能限制或其他限制，採購額外藥品所需的較長時間，對我們的業務造成的影響可能會加劇。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的第三方製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些設施可能需要延長一段時間來調查和補救污染，這可能會延誤臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。此外，如果FDA或任何其他監管機構確定我們的第三方製造商的設施不符合適用的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，他們可以拒絕批准，直到缺陷得到糾正，或者我們將NDA中的製造商替換為能夠確保所生產產品合規性的製造商。
此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產存在風險，包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、cGMP合規性、批次一致性和原材料的及時可用性。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，也不能保證製造商能夠按照FDA或類似的外國監管機構可接受的規格生產獲批產品，生產足夠數量的產品以滿足潛在產品上市的要求，或滿足潛在的未來需求。如果我們的製造商無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化，商業化努力將受到影響，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
擴大生物製藥生產過程是一項困難和不確定的任務。如果我們的第三方製造商無法或決定不充分驗證或擴大我們現有製造商的工廠的生產過程，我們將需要轉移到另一家制造商並完成生產驗證過程，這可能會很長時間。如果我們能夠與CMO充分驗證和擴大我們候選產品的生產流程，在大多數情況下，我們仍需與該等CMO談判商業供應協議，並且不確定我們是否能夠就我們可接受的條款達成協議。
我們不能向您保證，與我們當前或未來的候選產品或產品（如果獲得批准）的生產有關的任何穩定性或其他問題不會在未來發生。如果我們的第三方製造商遇到任何這些困難，我們向臨牀試驗參與者提供任何候選產品以及向參與者提供產品（如果獲得批准）的能力將受到損害。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能延遲計劃的臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗項目相關的成本，並根據延遲時間，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。任何影響我們候選產品或產品（如果獲得批准）的臨牀或商業生產的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次失敗、產品撤回或召回，或我們候選產品或產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為不符合規格的候選產品或產品（如果獲得批准）產生其他費用和開支，進行成本高昂的補救工作，或尋求成本更高的製造替代品。因此，我們供應鏈的任何層面所面臨的故障或困難都可能對我們的業務造成不利影響，延遲或阻礙我們任何候選產品或產品（如果獲得批准）的開發和商業化，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
作為我們工藝開發工作的一部分，我們還可能出於各種原因，如控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同點對製造工藝進行更改。此類變更可能導致無法實現預期目標，任何此類變更都可能導致我們當前或未來的候選產品表現不同，並影響我們未來臨牀試驗的結果。在某些情況下，生產工藝的變更可能要求我們進行離體可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前收集參與者的額外數據。例如，在臨牀開發過程中，我們的流程發生變化，可能要求我們顯示在早期臨牀階段或試驗早期部分使用的候選產品與在後期臨牀階段或試驗後期部分使用的候選產品的可比性。
我們可能會與我們當前或未來的授權人或合作者發生衝突，這可能會延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。
我們目前與賽諾菲、MedRx和Cerecor等方簽署了許可和合作協議，我們預計未來將達成類似的戰略交易。我們可能與我們當前或未來的合作者存在衝突，例如臨牀前或臨牀數據的解釋、來自我們平臺的生物標誌物的解釋、里程碑的實現、合同義務的解釋、服務支付、開發義務或我們合作期間開發的知識產權的所有權。此外，對一個或多個產品擁有營銷和分銷權的合作者可能無法為該產品的營銷和分銷投入足夠的資源。如果與我們的任何合作者發生任何衝突，該合作者可能會以不利於我們的最佳利益的方式行事。任何此類分歧都可能導致以下一項或多項，每項都可能延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化，進而阻止我們產生收入：關於里程碑付款或版税的爭議；我們的合作活動產生的知識產權所有權的不確定性，這可能阻止我們進行更多的合作；合作者不願意合作開發或生產候選產品，包括向我們提供數據或材料；合作者不願意讓我們瞭解其開發和商業化活動的進展，或允許公開披露這些活動的結果；任何一方發起訴訟或替代性爭議解決方案以解決爭議；或任何一方試圖終止協議。合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。
我們過往依賴附屬第三方提供若干業務服務，更換該等服務可能會對我們的業務營運造成不利影響。
我們聘請專業的就業組織，或PEO，為我們提供工資服務，福利服務和人力資源支持。隨着我們繼續過渡到獨立實體運作，我們打算在未來聘請額外的合資格人員，以提供其中若干職能。在PEO關係終止後，該等服務將由內部或由非關聯第三方提供，我們預計在某些情況下，我們獲得該等服務的成本將高於我們根據該等協議條款所承擔的成本。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
由於我們目前依賴第三方來生產我們的候選產品和進行質量測試，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業機密。在開始研究或披露專有信息之前，我們通過與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及（如適用）材料轉讓協議、協作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、故意或無意地納入他人的技術中、或違反這些協議而被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
與政府監管相關的風險
我們與醫療保健提供者和醫生以及第三方付款人的關係可能受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。
美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方支付者在藥品的推薦和處方方面發揮着主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户當前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這可能會限制我們研究產品的業務或財務安排和關係，以及在獲得批准的情況下銷售、營銷和分銷。特別是，我們的候選產品的研究，以及我們的候選產品的推廣，銷售和營銷都受到廣泛的法律的約束，旨在防止欺詐，回扣，自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃以及其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在招募患者進行臨牀試驗過程中獲得的信息。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規法律可能影響我們現在或將來的運營能力，包括但不限於：
·聯邦反回扣法，禁止故意索取、接受、提供或支付任何報酬。（包括任何回扣、賄賂或回扣）直接或間接、公開或祕密地、以現金或實物方式，誘使或作為回報，推薦個人，或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品，或根據聯邦醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）可全部或部分支付的服務。一個人或實體在沒有實際瞭解法規或具體意圖違反法規的情況下可以被判違反法規。聯邦反回扣法規被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的協議；
·聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括聯邦虛假索賠法，或FCA，其中禁止，除其他外，個人或實體故意提出，或導致提出，虛假或欺詐性索賠，以支付醫療保險，醫療補助，或其他聯邦醫療保健計劃，故意作出，使用，或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以證明虛假或欺詐性的索賠或支付或轉移資金給聯邦政府的義務，或故意和不當地逃避或減少或隱瞞支付給聯邦政府的義務。根據FCA，即使製造商沒有直接向政府醫療保健計劃提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，也可以追究他們的責任。此外，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠，就FCA而言構成虛假或欺詐性索賠。《公平競爭法》還允許個人作為"舉報人"代表聯邦政府提起訴訟，指控違反《公平競爭法》，並分享任何資金回收；
·1996年的《聯邦健康保險流通和責任法案》，或HIPAA，該法案創建了額外的聯邦刑事法規，禁止故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得由其擁有或保管或控制的任何金錢或財產。任何醫療福利計劃，無論支付人（例如，公開或私下），以及明知而故意偽造、隱瞞或以任何詭計或手段掩蓋重要事實，或就交付或支付與醫療事宜有關的醫療福利、項目或服務作出任何重大虛假陳述。類似於聯邦反回扣法規，一個人或實體可以被判犯有違反HIPAA下的醫療保健欺詐法規，而不實際瞭解法規或違反法規的具體意圖；
·HIPAA，經《經濟和臨牀健康信息技術法》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act，簡稱HITECH）及其實施條例修訂，該條例還規定了某些義務，包括強制性合同條款，以保護受該規則約束的實體的個人可識別健康信息的隱私和安全，包括健康計劃，醫療保健票據交換所和某些醫療保健提供者及其業務夥伴，為或代表他們提供某些涉及使用或披露個人可識別健康信息的服務的受保護實體的獨立承包商，以及他們所涵蓋的分包商；
·聯邦醫師支付陽光法案及其實施條例，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商根據醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付費用（除某些例外）每年向美國衞生和公眾服務部（HHS）報告，與向醫生支付或其他價值轉移有關的信息（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）、某些非醫生執業者（如醫生助理和護士執業）、教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
·聯邦消費者保護法和不正當競爭法，它們廣泛管理市場活動和可能損害消費者的活動；以及
·類似的州和外國法律法規，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於涉及非政府第三方支付者（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠，並且其範圍可能比聯邦法律法規更廣；州法律要求製藥公司遵守制藥行業，（a）自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者支付的費用；州法律要求藥品製造商報告與支付和其他價值轉移有關的信息，供應商或營銷支出；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。
醫藥產品的分銷受到其他要求和條例的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售醫藥產品。
這些法律的範圍和執行都不確定，在當前醫療改革的環境中，這些法律都受到迅速變化的影響。聯邦、州和外國執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪、鉅額罰款和處罰以及和解。確保業務安排符合適用的醫療保健法律，以及應對政府機構可能進行的調查，可能會耗費時間和資源，並可能會分散我們管理層對業務運營的注意力。
政府和執法機構可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規或解釋適用欺詐和濫用的判例法或其他醫療保健法律法規。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、個人監禁、可能被排除參與聯邦和州資助的醫療保健計劃、合同損害賠償、以及我們的業務縮減或限制，以及在我們受到企業誠信協議或其他協議的約束時承擔額外的報告義務和監督，以解決不遵守這些法律的指控。任何違反這些法律的訴訟，即使成功辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移管理層對我們業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市產品可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。
歐盟藥品營銷和報銷法規可能會對我們在歐盟成員國的產品營銷和承保能力產生重大影響。
我們打算尋求批准在美國銷售我們的候選產品，我們也可能尋求在選定的外國司法管轄區（包括歐盟）這樣做。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將遵守這些司法管轄區的規則和法規。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受政府控制和其他市場法規的約束，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。一些國家規定，產品只有在相關監管機構做出補償決定後才能上市銷售。此外，我們候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的第三方支付者是否有足夠的覆蓋範圍和補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。
就像美國聯邦反回扣法令一樣，歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供利益或好處受歐盟成員國的國家反賄賂法和行業行為準則的約束。違反這些法律或行為守則可能導致鉅額罰款和監禁。
向歐盟成員國的醫療保健專業人員、醫療保健組織、學生或患者組織支付的費用必須越來越多地公開披露。此外，與醫療保健專業人員的協議必須是雙方事先書面協議的主題，通常必須事先通知和/或批准的主題，醫療保健專業人員的僱主，他或她的主管專業組織，和/或個別歐盟成員國的監管機構。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰或罰款。
此外，在包括歐盟成員國在內的大多數外國國家，管理藥品定價和報銷的要求因國家而異。例如，歐盟成員國可以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價的歐盟成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們的任何候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會大幅降低。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果定價不令人滿意，或無法償還我們的產品，或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的戰略合作伙伴的銷售收入以及我們在這些國家的任何候選產品的潛在盈利能力將受到負面影響。
2021年12月，通過了修訂指令2011/24/EU的衞生技術評估（或HTA）的第2021/2282號法規。該法規將於2025年1月12日生效，旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計為期三年的過渡期，歐盟各成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。預計，《醫療技術援助條例》的實施將增加國家主管當局對參考定價機制的依賴，參考定價機制是各國反映歐盟其他成員國的償還價格的機制。這有可能導致一些歐盟成員國的報銷價格降低，以反映報銷價格最低的歐盟成員國的固定價格。
即使我們獲得任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，則它們將遵守生產、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、進口、出口、取樣、記錄保存、上市後研究的開展以及提交安全性、有效性和其他上市後信息的廣泛和持續的監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似的外國監管機構的要求。此外，我們將繼續遵守cGMP和美國以外的類似要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求。
製造商和製造商的設施必須遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP或類似法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期、突擊檢查，以評估是否符合cGMP或類似要求，以及是否遵守任何NDA、其他上市申請以及之前的回覆中所作承諾，
檢查觀察。因此，我們和我們合作的其他公司必須繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產和質量控制）投入時間、金錢和精力。
我們可能獲得的候選產品的任何監管批准都需要向監管機構提交報告，並進行監督，以監測候選產品的安全性和有效性，並且此類批准可能會受到產品上市的批准指示用途的重大限制（例如，特定年齡組的使用限制、警告、注意事項或禁忌症），並可能包括繁瑣的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能會要求REMS計劃作為批准我們候選產品的條件或類似風險管理措施，這可能涉及長期患者隨訪、用藥指南、醫生培訓和溝通計劃，或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA或類似的外國監管機構可以強制實施同意法令或撤回批准。如果在以後發現我們的候選產品存在以前未知的問題，例如預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程出現問題，或未能遵守監管要求，可能會導致對該產品、製造設施或我們的限制，包括修改批准的標籤以添加新的安全信息或“黑匣子”警告，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或者根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
·對我們產品的銷售或製造進行限制，將產品從市場上撤回，或自願或強制召回產品；
·罰款、賠償、返還利潤或收入、警告信、無標題信或暫停臨牀試驗；
·FDA或類似的外國監管機構拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
·扣押或扣留產品或拒絕允許我們的產品進出口；以及
·禁止令或施加民事或刑事處罰。
發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
FDA和類似監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。
FDA和類似的外國監管機構嚴格監管處方藥的營銷、標籤、廣告和促銷。這些規定包括對直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動、涉及互聯網的促銷活動以及標籤外促銷的標準和限制。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。雖然美國的醫生可以選擇並通常被允許為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途不同的用途開出藥物，但我們推廣任何產品的能力將僅限於FDA特別批准的那些適應症。
如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求企業進入
根據同意令或永久禁令，改變或限制指定的促銷行為。如果我們無法成功管理任何候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大不利影響。
持續的醫療保健立法及監管改革措施可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。
在美國，已經並將繼續採取多項立法措施來控制醫療費用。例如，2010年3月，美國國會通過了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的ACA，該法案極大地改變了政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。自頒佈以來，ACA的某些條款一直受到行政、司法和國會的質疑。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的質疑，理由是ACA完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，或IRA，成為法律，其中包括延長個人在ACA市場購買醫療保險覆蓋的增加補貼至計劃年2025。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始，大幅降低受益人的最大自付成本，並通過創建新建立的製造商折扣計劃。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施（如果有的話）將如何影響我們的業務。
此外，美國對特種藥品定價做法的立法和執法興趣也日益增加。具體而言，最近有幾項美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。例如，IRA除其他事項外，（1）指示衞生和社會服務部就醫療保險涵蓋的某些單一來源藥物的價格進行談判，（2）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。HHS已經並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。2023年8月29日，HHS公佈了首批將進行價格談判的10種藥品名單，儘管藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前還不清楚IRA將如何實施，但它可能會對製藥行業產生重大影響。此外，為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，衞生和衞生部發布了一份報告，概述了三種新的模式，供醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）測試，創新中心將評估其降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。
此外，在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，旨在控制藥品定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購。
這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
FDA及其他國家及外國政府機構因資金短缺或全球健康問題（如COVID—19）而出現的混亂，可能會妨礙其聘用、保留或部署關鍵領導層及其他人員的能力，或阻止新產品或改良產品及時或根本無法開發、審查、批准或商業化，從而可能對我們的業務造成負面影響。
FDA和類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，法規，法規和政策的變化，FDA和類似的外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA和類似外國監管機構履行日常職能能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他
國家和外國當局也可能會減緩必要政府當局審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。
例如，在過去幾年中，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動，聯邦政府目前正在根據一項持續的決議運作，如果國會不能及時通過撥款法案，可能導致關閉。如果政府長期關閉，或如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他類似的外國監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，這可能會嚴重影響FDA或其他類似的外國監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
實際或感知的未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況造成不利影響。
我們保留大量敏感信息，包括與進行臨牀試驗有關的機密業務和健康相關信息，以及與員工相關的個人信息，我們受有關信息隱私和安全的法律法規約束。在美國，有許多聯邦和州隱私和數據安全法律法規管理個人信息的收集、使用、披露和保護，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全漏洞通知法以及聯邦和州消費者保護法。隱私和數據保護的立法和監管環境持續演變，隱私和數據保護問題越來越受到關注，這可能會影響我們的業務，預計將增加我們的合規成本和責任風險。
在美國，許多聯邦和州法律法規可能適用於我們的運營或我們的合作伙伴的運營，包括州和聯邦數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法和法規，這些法律法規規範了健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些條例包括：《聯邦貿易委員會法》第5條，禁止不公平或欺騙性商業行為；SEC於2023年7月通過的新規則，要求上市公司披露其經歷的重大網絡安全事件，並每年披露有關其網絡安全風險管理、戰略和治理的重要信息；以及HITECH修訂的HIPAA及其頒佈的法規。我們可能會從第三方獲得健康信息，包括潛在臨牀試驗參與者通過我們的內部專有數據收集系統提交的信息，這些信息受21 CFR Part 11的隱私和安全要求的約束，該部分管理FDA法規要求保存或提交給FDA的記錄的電子存儲。我們或我們的第三方供應商實際上或認為不遵守任何此類法律或法規可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。
此外，各州正在通過類似的法律或修訂現行法律，管理與健康相關和其他個人信息的隱私、處理和保護。該等法律及法規將受多個法院及其他政府機關的解釋，從而為我們及我們未來的客户及策略合作伙伴帶來潛在複雜的合規問題，並需要更多關注頻繁變化的監管要求。例如，2018年加州消費者隱私法（CCPA）於2020年1月1日生效。CCPA賦予加州居民與其個人信息相關的更大權利，並對處理這些個人信息的公司施加了越來越多的義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露行為的私人訴訟權，這增加了數據泄露訴訟的可能性和相關風險。此外，於2023年1月1日生效的《加州隱私權法案》（CPRA）對CCPA進行了重大修訂，並對在加州開展業務的涵蓋公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利流程、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致隱私和信息安全執法的加強。還可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變更。類似的全面隱私法已經頒佈，並在許多其他州和聯邦一級繼續提出，反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。如果獲得通過，這些法案可能會有潛在的相互衝突的要求，使合規性變得困難。
此外，一些州已經制定了法律，為消費者的健康數據提供額外的保護，例如華盛頓州，最近頒佈了一項全面的隱私法案，名為《我的健康我的數據法案》。有效
2024年3月，這項新法律將對不受HIPAA約束的消費者健康信息的收集、使用和處理提出嚴格要求，併為在華盛頓州收集健康信息的消費者提供私人訴訟權。內華達州和康涅狄格州也制定了類似的法律，其他州也在考慮有類似要求的法案。雖然這些法律中的某些法律豁免了HIPAA監管的數據和某些臨牀試驗數據，但如果通過並適用於我們，這些法律可能會增加我們現有的合規義務的複雜性，並可能要求我們修改我們的政策和實踐，並可能增加我們的潛在責任並對我們的業務造成不利影響。
遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們未能遵守任何該等法律或法規，我們可能面臨重大罰款和處罰，從而可能對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。此外，法律並不一致，在大規模數據泄露的情況下遵守法規的成本很高。
由於CCPA和其他法律、法規和其他與隱私和數據保護有關的義務強加了新的和相對繁重的義務，以及這些義務和其他義務的解釋和應用存在很大的不確定性，我們在滿足他們的要求和對我們的政策和實踐進行必要的修改方面可能面臨挑戰，並可能為此付出巨大的成本和開支。此外，如果與我們合作的第三方（如供應商或服務提供商）違反適用的法律、規則或法規或我們的政策，此類違規行為也可能使我們或我們的臨牀試驗和員工數據（包括個人數據）面臨風險，進而可能對我們的業務產生不利影響。
管理國際業務的額外法律法規可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人及其他相關方支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國公民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的研發成本。
如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
我們受到美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束，這些法律和法規統稱為貿易法。除其他事項外，貿易法禁止公司及其員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受腐敗或不正當付款或其他任何東西
向公共或私營部門的接受者或從接受者那裏獲得價值。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府當局或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的業務活動將會增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動，我們也可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責。
與普通股所有權相關的風險和我國上市公司的地位
我們普通股的活躍和流動性交易市場可能不會繼續發展或持續下去。
在首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股在紐約證券交易所上市，但活躍的股票交易市場可能不會繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍交易市場不能繼續發展或持續，您可能無法以有吸引力的價格出售您的股票，或者根本不能。此外，不活躍的市場還可能削弱我們未來通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。
我們的季度和年度經營業績可能大幅波動，或可能低於投資者或證券分析師的預期或我們可能公開提供的任何指導，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們預計我們的經營業績將受到季度和年度波動的影響，這反過來可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：
·臨牀前研究和正在進行的和未來的臨牀試驗的結果和時間，或任何此類臨牀試驗的增加或終止；
·根據現有許可和合作安排，我們可以支付或接收付款的時間，或終止或修改的時間；
·我們執行任何戰略交易，包括收購、合作、許可或類似安排，以及我們可能支付或收到的與此類交易相關的付款的時間和金額；
·我們可能參與的任何知識產權侵權訴訟或反對、幹預或取消程序；
·關鍵人員的招聘和離職；
·如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，該批准的條款，以及市場對該等產品的接受程度和需求；
·影響我們或競爭對手候選產品的監管發展；
·全球或區域突發公共衞生事件，包括COVID—19大流行、自然災害或重大災難性事件的任何殘留影響；
·不利的宏觀經濟狀況或地緣政治事件，包括COVID—19大流行的任何殘餘影響、烏克蘭和俄羅斯之間的衝突、中東衝突、高通脹水平、利率上升以及最近的銀行倒閉；
·通貨膨脹和利率上升對我們業務和運營的影響；以及
·總體市場和經濟條件的變化。
如果我們的季度或年度經營業績低於投資者或證券分析師的預期或我們可能向市場提供的任何預測或指導，我們的普通股價格可能會大幅下跌。即使我們滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，也可能發生這種股價下跌。我們
我們相信季度或年度的財務業績比較未必有意義，亦不應依賴作為未來表現的指標。
我們的股票價格可能會波動，大幅波動，這可能會導致我們普通股股份的購買者的重大損失。
我們普通股的市場價格可能會波動，並可能因許多因素而大幅波動，包括但不限於：
·金融和資本市場的波動性和不穩定性；
·不利的宏觀經濟狀況或地緣政治事件，包括COVID—19大流行的任何殘餘影響、烏克蘭和俄羅斯之間的衝突、中東衝突、高通脹水平、利率上升以及最近的銀行倒閉；
·與我們候選產品相關的公告，包括我們或我們合作者的臨牀試驗結果；
·競爭對手發佈的影響我們競爭前景的公告；
·關於我們的平臺、我們的候選產品或與我們競爭的類似產品或候選產品的負面發展；
·專利或知識產權方面的發展；
·我們或我們的競爭對手發佈的技術創新、新產品候選、新產品或新合同；
·與戰略交易有關的公告，包括收購、合作、許可證或類似安排；
·由於開發費用水平和其他因素，我們經營業績的實際或預期變化；
·股票研究分析師財務估計的變化，以及我們的收益（或虧損）是否達到或超過該等估計；
·宣佈或預期額外的融資努力以及收到或未收到資金以支持開展我們的業務；
·我們、我們的內部人士或其他股東出售我們的普通股，或我們發行與戰略交易有關的普通股；
·“承銷商”一節所述的市場僵局或禁售協議到期；
·製藥、生物技術和其他行業的條件和趨勢；
·關鍵人員的招聘和離職；
·美國國內外的監管發展，包括醫療保健支付體系結構的變化；
·訴訟或仲裁；
·總體經濟、政治和市場條件以及其他因素；
·本節標題為“風險因素”中所述的任何風險的發生。
近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司市場，經歷了重大的價格和數量波動，這些波動往往與股票正經歷這些價格和數量波動的公司的經營業績變化無關或不成比例。廣泛的市場和行業因素可能會嚴重影響我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們目前預計我們將保留未來盈利用於研究、開發、運營和擴展業務，並預計在可預見的將來不會宣派或支付任何現金股息。貸款協議
包含，並且任何未來債務或其他融資安排可能包含，禁止或限制可以宣佈或支付的股息金額的條款。因此，股東的任何回報將限於我們普通股價格的上漲。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。
截至2024年3月1日，我們的執行人員、董事、持有我們股本5%或以上的持有人及其各自的關聯公司合共實益持有我們約35%的已發行普通股。這些股東共同行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響。例如，這些股東將能夠重大影響董事選舉、組織文件的修訂、任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准。這種控制水平可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的未經請求的收購建議或對我們普通股的要約。由於投資者認為可能存在或產生利益衝突，股權的高度集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。
我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家“新興增長型公司”，如《就業法》所定義。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括（i）無需遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的審計師認證要求，（ii）減少本年報及我們未來的定期報告及委託書中有關行政人員薪酬的披露責任，及（iii）豁免就行政人員薪酬持有不具約束力的諮詢股東投票，以及股東批准先前未經批准的任何金降落傘付款的規定。
在完成首次公開募股的那一年後，我們可能會成為一家新興增長型公司，儘管情況可能會導致我們提前失去這一地位。我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（1）財政年度的最後一天（a）首次公開募股完成五週年後，（b）我們的年度總收入至少為12.35億美元，以及（c）我們被視為一個大型加速申報人，這要求我們的普通股的市場價值是由非關聯公司持有的，截至6月30日，及（二）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。投資者可能會發現我們的普通股不那麼吸引人，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。
根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，我們的經營業績和財務報表可能無法與採用新的或修訂的會計準則的公司的經營業績和財務報表相比較。
根據《交易法》的定義，我們也是一家“較小的報告公司”。在下列情況下，我們可能仍是一家較小的報告公司：(I)在我們第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元；或(Ii)在最近結束的財年，我們的年收入低於1.00億美元，並且在我們第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告(包括本年度報告)中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，並且，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
可能會出現利益衝突，因為我們的一些董事會成員是我們主要股東的代表。
我們的某些主要股東或其附屬公司是風險投資基金或其他投資工具，可以投資於直接或間接與我們競爭的實體。由於這些關係，當大股東或其關聯公司的利益與其他股東的利益發生衝突時，作為大股東代表的我們的董事會成員可能不是公正的。
在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。
我們的大量普通股可以在任何時候在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
截至2024年3月1日，我們有26,883,988股已發行普通股。在這些股票中，幾乎所有在IPO中出售的9,246,000股股票(不包括在與IPO相關的定向股票計劃中出售的任何股票)都可以自由交易，並且受修訂後的1933年證券法或證券法下第144條規則的限制，我們幾乎所有的額外普通股將於2024年7月30日，也就是與IPO相關的最終招股説明書提交日期後180天，在我們的一些股東與承銷商之間的鎖定協議和/或市場對峙條款到期後，在公開市場上出售。Jefferies LLC，Cowen and Company，LLC和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.可以隨時解除這些股東與承銷商的鎖定協議，而無需通知，這將允許在符合第144條限制的情況下，提前在公開市場出售股票。此外，吾等根據證券法提交了S表格8的登記聲明，登記發行5,721,134股普通股，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵所規限。在S-8表格登記聲明下登記的股份將可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排和行使期權，以及本公司聯屬公司須受規則第144條的限制。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
此外，持有15,601,885股本公司普通股的股東有權根據證券法享有其股份登記的權利，這是根據我們與本公司股東之間經修訂及重述的投資者權利協議的條款所規定的，但須受上述限制所規限。根據證券法登記這些股票將導致這些股票可以自由交易，不受證券法的限制，但由關聯公司持有的股票除外，如第144條所定義。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。
我們在使用現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，包括首次公開募股的淨收益，可能無法有效使用這些現金和現金等價物，這可能會影響我們的運營結果，並導致我們的股價下跌。
我們的管理層在運用我們的現金和現金等價物方面擁有相當大的酌情權，包括首次公開募股的淨收益。我們可能會將我們的現金和現金等價物用於不會為我們的股東帶來顯著回報或任何回報的目的。此外，在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。
我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並限制我們普通股的市場價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會延遲或阻止我們董事會和管理層的控制權變更或變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程包括以下條款：
·授權我們的董事會在股東不採取進一步行動的情況下，發行非指定優先股，其條款、權利和優先權由我們的董事會決定，這些優先股可能高於我們的普通股；
·要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的年度或特別會議上進行，而不是書面同意；
·明確我們的股東特別會議只能由代表我們董事會總授權規模的大多數董事、我們的董事會主席或我們的首席執行官召開；
·為股東提案制定事先通知程序，包括董事會候選人的提名；
·確定我們的董事會分為三個級別，每個級別的任期為三年交錯任期；
·禁止在董事選舉中累積投票，因此允許有權在任何董事選舉中投票的多數普通股持有人選舉所有候選董事，如果他們應該這樣選擇的話；
·規定，我們的董事只有在獲得至少662/3%的有投票權股票的流通股投票後，才能因此而被免職；
·規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不足法定人數；以及
·需要我們的董事會或持有至少66 2/3%的有投票權股票的持有者批准才能修改我們的章程和公司註冊證書的某些條款。
這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203節的規定管轄，除某些例外情況外，該條款一般禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。上述任何條款都可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，它們可能會阻止潛在的收購者收購我們的公司，從而降低我們普通股的持有者在收購中獲得我們普通股股份溢價的可能性。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美國特拉華州聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：
·代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；
·任何聲稱違反受託責任的行為；
·根據DGCL、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；
·任何試圖解釋、適用、強制執行或確定我們修訂和重述的公司證書或我們的修訂和重述的章程的有效性的行動；
·DGCL賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；以及
·任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第222條規定，聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。此外，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書將進一步規定，美國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在表面上是有效的，幾個州初審法院已經執行了這些條款，並要求主張《證券法》索賠的訴訟必須在聯邦法院提起，但不能保證上訴法院會確認這些條款的可執行性，而且股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且這些規定可能不會由這些其他法域的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與提起證券法索賠相關的進一步重大額外費用
州法院，或州和聯邦法院，這可能嚴重損害我們的業務、運營結果和財務狀況。
這一排他性法院條款可能會導致股東提出索賠的成本增加。此外，這一排他性法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭議相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。
一般風險因素
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵消應税收入或税款的能力可能有限。
我們在歷史上遭受了重大虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。截至2023年12月31日，我們的聯邦淨運營虧損總額為2,480萬美元，州淨運營虧損總額為6,660萬美元。這些NOL結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據修訂後的1986年國內税法或該法典，在2017年12月31日後開始的應納税年度中產生的聯邦NOL結轉不會失效，並可無限期結轉，但此類聯邦NOL結轉在2020年12月31日後開始的應税年度中的扣除額限制為不超過本年度應納税所得額的80%(經某些調整)。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦法律。
此外，根據《守則》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內其股權所有權的變化(按價值計算)超過50個百分點，則該公司使用其變更前的NOL結轉和某些其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後的收入或税款的能力可能是有限的。我們尚未完成第382節的研究，以評估自我們成立以來是否發生了所有權變更或是否發生了多次所有權變更，這是由於此類研究的複雜性和成本，以及未來可能會因我們的股票所有權變化而發生額外的所有權變化，其中一些可能不是我們所能控制的。因此，如果我們經歷所有權變更，而我們使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後的收入或税收的能力是有限的，這將通過有效增加我們未來的納税義務來損害我們未來的運營結果。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。由於上述原因，我們對遞延税項資產(包括我們的NOL結轉)有全額估值準備。
此外，我們已經並可能在某些司法管轄區(包括澳大利亞)不時獲得研發税收抵免。如果此類税收抵免被減少或取消，或者我們未來不再有資格享受此類税收抵免，我們在這些司法管轄區抵銷應納税所得額或税款的能力將受到限制。
最近和未來税法的變化可能會對我們公司產生實質性的不利影響。
我們受制於或在其下運作的税收制度，包括所得税和其他非所得税制度，是不穩定的，可能會發生重大變化。税收法律、法規或裁決的變化，或對現有法律和法規的解釋的變化，可能會對我們的公司造成實質性的不利影響。例如，減税和就業法案、冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案以及****對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來就此類立法提供的指導可能會影響我們，其某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，減税和就業法案要求在2021年12月31日之後的納税年度內發生的某些研究和實驗費用，如果在美國發生，則在五年內資本化和攤銷，如果在美國以外發生，則在十五年內攤銷，而不是目前扣除此類費用。雖然已經有立法建議廢除或推遲資本化要求，但不能保證這種要求將被廢除、推遲或以其他方式修改。此外，歐洲許多國家以及其他一些國家和組織(包括經濟合作與發展組織和歐洲聯盟委員會)提出，
建議，或(就國家而言)頒佈或以其他方式受制於現有税法或新税法的變化，這些變化可能會顯著增加我們在我們開展業務的國家的納税義務，或要求我們改變我們經營業務的方式。
不穩定的經濟和市場狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的不確定性，全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、通貨膨脹和貨幣供應轉變、利率上升、銀行倒閉、勞動力短缺、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升、衰退風險以及經濟和地緣政治穩定的不確定性(例如，與持續的俄羅斯-烏克蘭衝突和中東衝突有關)。我們持有現金和現金等價物的金融機構面臨倒閉的風險。例如，最近圍繞某些銀行的事件，包括硅谷銀行、第一共和銀行和簽名銀行，在政府實體採取行動之前，對其客户超過聯邦存款保險公司限額的現金存款造成了暫時的不確定性。截至2023年12月31日，我們對此類銀行沒有直接敞口。雖然我們預計與任何此類銀行的進一步發展不會對我們的現金和現金等價物餘額、預期運營結果或可預見未來的財務業績產生實質性影響，但如果我們持有存款的金融機構發生進一步倒閉，我們可能會面臨額外的風險。我們的現金和現金等價物的任何此類損失或限制都將對我們的業務產生不利影響。
這些條件對我們的運營和財務業績的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行我們的業務戰略和計劃的能力，以及我們所依賴的第三方的能力，將取決於不確定和無法預測的未來發展。不能保證經濟或市場狀況不會進一步惡化，也不能保證這些挑戰會持續多久。如果當前的股票和信貸市場進一步惡化，或者沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難，成本更高，稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們對行業或證券分析師沒有任何控制權，也不能控制他們報告中的內容和意見，也可能永遠不會獲得證券和行業分析師的研究報道。如果沒有或很少證券或行業分析師開始對我們進行報道，或者如果分析師停止對我們的報道，我們可能會失去在金融市場的可見度，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果報道我們的任何分析師發表了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現的不準確或不利的研究或意見，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。
作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。《證券法》、《交易所法》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、《紐約證券交易所的上市要求》以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量費用來維持足夠的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。增加的成本可能需要我們在業務的其他領域降低成本。此外，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，並且作為一種
因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
未能建立和保持對財務報告的有效內部控制可能會對我們的業務產生不利影響，如果投資者對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。
作為一家上市公司，我們必須遵守美國證券交易委員會規則，以實施薩班斯-奧克斯利法案第302和404條，該條款將要求管理層在我們的季度和年度報告中認證財務和其他信息，並提供關於財務報告內部控制有效性的年度管理報告。儘管我們將被要求每季度披露財務報告內部控制的變化，但在截至2024年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告之前，我們將不被要求對我們的財務報告內部控制進行第一次年度評估。然而，作為一家新興成長型公司，我們的獨立註冊會計師事務所在我們被要求向美國證券交易委員會提交第一份年報後的第二年晚些時候或者我們不再是一家新興成長型公司的日期之前，不需要正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；並僱用額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。
未來，我們對財務報告的內部控制可能存在重大弱點或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到紐約證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
作為一家上市公司，我們必須遵守《交易法》的定期報告要求。我們必須設計我們的披露控制和程序，以合理地確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中必須披露的信息被累積並傳達給管理層，並在SEC的規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告。任何披露控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。
這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
我們普通股的市場價格可能會波動。整個股票市場，特別是紐約證券交易所和生物製藥公司，經歷了價格和交易量的極端波動，往往與公司的經營業績無關或不相稱。在過去，
由於其股票市場價格波動，因此受到證券集體訴訟的影響。我們將來可能會成為這類訴訟的對象。證券訴訟（包括辯護費用，以及任何此類訴訟導致的任何潛在不利後果）可能昂貴、耗時，損害我們的聲譽，並轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，這可能嚴重損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工評論。
不適用。
項目1C。網絡安全。
風險管理和戰略
我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據（包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息、員工個人信息和臨牀試驗數據）的重大風險。或信息系統和數據。
我們在首席財務官或首席財務官的指導下利用第三方服務提供商，幫助管理層識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險。在我們的第三方服務提供商的協助下，我們通過監控和評估我們的威脅環境和風險概況，識別和評估網絡安全威脅的風險，使用各種方法，例如勒索軟件和病毒防護的自動化工具、旨在確保授權環境訪問的身份驗證工具以及持續的漏洞評估。
根據環境和系統，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施和流程，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據的重大風險，包括，例如：某些數據的數據加密、網絡安全控制、某些數據的數據隔離、訪問控制、物理安全控制、某些系統的監控，資產管理和跟蹤，以及員工培訓。我們還提供網絡安全保險。
我們對網絡安全威脅的重大風險的評估及管理已在整體風險管理過程中予以考慮。例如，我們評估已識別的來自網絡安全威脅的重大風險，並將向董事會審核委員會報告重大風險，審核委員會評估我們的整體企業風險。
我們使用第三方服務提供商協助管理層識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，包括託管安全提供商和專業服務公司，包括外部法律顧問。
我們使用第三方服務提供商在整個業務中履行各種職能，包括應用程序提供商、託管公司、合同研究組織和合同製造組織。我們有若干供應商管理流程，以幫助管理與我們使用某些供應商有關的網絡安全風險，並且，視乎所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感度以及供應商的身份，這些流程可能涉及不同級別的評估和風險緩解措施，包括，例如，對提供商施加與網絡安全有關的合同義務。
有關可能對本公司造成重大影響的網絡安全威脅的風險及其如何做到這一點的描述，請參閲標題為："風險因素—與我們的業務和運營相關的風險—如果我們的電信或信息技術系統，或我們的合作者，CRO，CMO，臨牀站點，第三方物流供應商，分銷商，或其他承包商，顧問，或我們依賴的第三方服務提供商，正在或曾經受到損害，變得不可用，或遭受安全漏洞，數據丟失或泄漏或其他中斷，我們可能會遭受不利後果，因為該等損害導致的運營或服務中斷，損害我們的聲譽，訴訟，罰款，處罰和責任、泄露與我們業務有關的敏感信息以及其他不利後果。以及“風險因素—與政府法規相關的風險—實際或感知的未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況造成不利影響。
治理
我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解網絡安全威脅的風險。
我們的網絡安全風險評估和管理流程由公司管理層的若干成員（包括我們的首席財務官）實施和維護，並利用我們的第三方服務提供商的專業知識。我們的首席財務官對網絡安全元素有兩年的監督職責，並一直參與監督公司當前網絡安全措施的實施。
目前，我們的首席財務官負責招聘合適的人員，管理外部第三方供應商，幫助將網絡安全風險考慮因素納入我們的整體風險管理策略，向相關人員傳達關鍵優先事項，批准預算，幫助應對網絡安全事件，批准網絡安全流程，以及審查安全評估和其他安全相關報告。
我們的網絡安全事件響應流程旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官。作為這些流程的一部分，管理層成員，包括我們的首席財務官，將努力幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件響應流程旨在向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件。
審計委員會定期收到管理層關於我們的網絡安全風險以及我們為應對這些風險而實施的程序的報告。審計委員會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。
項目2.財產
我們的主要辦公室位於加利福尼亞州洛斯阿爾託斯的聖安東尼奧南路369號，郵編：94022。根據2024年5月到期的租約，我們在這裏租賃了約3,500平方英尺的辦公和實驗室空間，並可以選擇再延長兩年。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，未來將以商業合理的條件提供合適的額外替代空間。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源分流、負面宣傳和聲譽損害而對我們產生不利影響。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
2024年2月2日，我們的普通股開始在紐約證券交易所交易，交易代碼為“ANRO”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
股東
截至2024年3月1日，我們普通股的登記股東有87人。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
最近出售的未註冊證券
根據我們的股權計劃進行發行
從2023年1月1日到2023年12月31日，我們根據我們的2019年股權激勵計劃或2019年計劃，向我們的員工、董事和顧問授予了期權，以每股5.76美元的加權平均行權價購買總計1,741,166股普通股(不包括到期和註銷)。從2023年1月1日至2023年12月31日，在行使期權後發行了68,491股普通股，總對價約為20萬美元。
發行可轉換優先股
2023年1月，我們以每股6.0000美元的收購價向一家機構認可投資者發行了4,166,667股B系列可轉換優先股，總對價為2,500萬美元。
2023年11月，我們以每股4.7132美元的收購價向16名個人和機構投資者發行了9,547,802股C系列可轉換優先股，總對價為4,500萬美元。
上述交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開發行。除非上面另有説明，我們相信，根據《證券法》第4（a）（2）條，這些交易被豁免登記（以及根據該條例頒佈的條例D或條例S）或根據第3（b）條頒佈的條例701《證券法》的規定，作為發行人的交易，不涉及任何公開發行或根據福利計劃和與補償有關的合同進行的交易，第701章在每項交易中，證券的接收人均表示其購買證券的意向僅作投資用途，而非為出售或出售有關證券，並在該等交易中發行的股票上加有適當的説明。所有收件人都可以通過與我們的關係獲得關於我們的信息。該等證券的銷售並無任何一般性招攬或廣告。
普通股公開發行募集資金的使用
2024年2月1日，我們在表格S—1上的註冊聲明（經修訂）（檔案編號333—276495），或首次公開募股註冊聲明，宣佈生效。2024年2月6日，我們完成了IPO，9，246，000股普通股以每股16.00美元的公開發行價發行和出售，包括承銷商完全行使其購買最多額外1，206，000股普通股的選擇權。Jefferies LLC，Cowen and Company，LLC，Stifel，Nicolaus & Company，Incorporated和William Blair & Company，L.L.C.擔任聯合牽頭賬簿管理經理和羅伯特W。Baird & Co. Incorporated擔任此次發行的首席經理。
扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用450萬美元后，IPO所得款項淨額為1.331億美元。根據《證券法》於2024年2月5日向SEC提交的招股説明書中所述，我們IPO所得資金的計劃用途沒有重大變化。
股利政策
我們從未就股本宣佈或支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來盈利（如有），以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。我們目前無意在可預見的將來對我們的普通股支付現金股息。任何未來的決定
與股息政策有關的股息政策將由董事會酌情決定，並視乎（其中包括）我們的經營業績、財務狀況、資本要求、合約限制（包括我們當時存在的債務安排的任何限制）、業務前景以及董事會可能認為相關的其他因素，並受任何未來融資工具所載的限制。此外，我們與K2 HealthVentures的貸款協議條款限制了我們支付股息的能力。投資者不應購買我們的普通股，期望獲得現金股息。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
本年報第5項所要求的有關股權補償計劃的資料載於本年報第三部分第12項。
發行人購買股票證券
沒有。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
閣下應閲讀以下有關我們財務狀況及經營業績的討論及分析，連同我們的綜合財務報表及本年報其他部分所載的相關附註。
誠如“有關前瞻性陳述的特別附註”一節所討論，以下討論及分析包括涉及風險及不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果及選定事件的時間可能與下文討論者有重大差異。可能導致或促成此類差異的因素包括但不限於以下所述的因素以及第一部分第1A項下標題為“風險因素”的章節中所述的因素。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，使命是通過利用神經生物學來開發個性化和高效的治療方案來重新定義精神病學。在我們創始人阿米特·埃特金博士十多年研究的基礎上，我們的目標是深入瞭解大腦功能，並通過使用治療方法更有效地將患者與正確的藥物匹配，如果獲得批准，這些治療方法是為特定患者羣體量身定做的。因此，我們相信我們可以幫助患者避免在找到一種對其有反應的治療之前嘗試多種無效治療的漫長過程，這可能會幫助患者更快地好轉。通過來自我們可擴展的專有平臺的見解，該平臺對神經認知評估、EEG和可穿戴設備收集的數據應用嚴格的數據科學和強大的分析，我們的目標是發現基於大腦的生物標誌物，以更好地識別哪些患者更有可能對我們的新產品候選做出反應。我們的方法旨在通過使用神經生物學特徵來識別更同質的患者羣體，來改善患者結果，並增加我們的候選產品臨牀成功的可能性和商業影響。我們建立並利用來自CNS疾病的數千名患者的大量縱向臨牀和生物標記物數據集，我們相信這些數據是將我們的方法應用於眾多患者羣體的基礎。最終，如果我們取得成功，我們相信我們的方法可以大大改進傳統的、全能的中樞神經系統藥物開發方法。我們目前的渠道包括五個臨牀階段的資產，最初以MDD和精神分裂症人羣為目標，以獨立的基於大腦的生物標誌物為特徵。我們的每個臨牀階段候選產品都經過了至少第一階段臨牀試驗的評估，並觀察到耐受性良好。我們最先進的計劃，包括我們正在進行的後期(2b期或更晚)試驗中正在評估的兩種候選產品，都得到了生物標誌物表徵人羣中臨牀活動的前瞻性複製證據的支持。
我們已經成功地完成了我們兩個最先進的候選產品ALTO-100和ALTO-300的2a期試驗，分別在200多名患者中進行。在每一項試驗中，我們根據客觀定義的生物標記物圖譜確定了表現出更大反應的患者羣體，然後在同一試驗中的獨立數據集中前瞻性地複製了這些生物標記物的發現。基於這些生物標記物的發現，我們啟動了一項安慰劑對照、雙盲、隨機的2b期試驗，研究對象為以客觀生物標記物為特徵的MDD患者。具體地説，在ALTO-100第二階段試驗中，我們招募了266名以認知生物標誌物為特徵的MDD患者，我們預計將在2024年下半年報告該試驗的背線數據；在ALTO-300階段2b試驗中，我們將招募200名以腦電生物標誌物為特徵的MDD患者，我們預計將在2025年上半年報告該試驗的背線數據。我們估計，這兩個獨立的生物標誌物中有一個或兩個都存在於大約四分之三的MDD人羣中。
除了我們的兩個最先進的項目外，我們預計將在2024年上半年啟動評估ALTO-101和ALTO-203的概念驗證試驗。ALTO-101正在為CIAS患者開發，ALTO-203正在為MDD和更高水平的快感缺乏或缺乏動力或快感的患者開發。我們預計將分別在2025年和2025年上半年報告這些試驗的背線數據。我們還計劃開發我們的新型口服NMDA受體拮抗劑ALTO-202，用於治療MDD患者。
我們的臨牀階段候選產品渠道如下所示：
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| (1) | | 在列出的適應症中，我們有ALTO—100、ALTO—300、ALTO—101、ALTO—203和ALTO—202的活性IND。ALTO—100、ALTO—101、ALTO—203和ALTO—202在我們收購候選產品或獲得許可之前，由各自的發起人在I期安全性試驗中進行了評估。 |
| (2) | | 如果MDD試驗成功，我們希望在MDD試驗完成後，在創傷後應激障礙方面推進ALTO-100，這是不能保證的。 |
自2019年成立以來，我們通過進行臨牀試驗和臨牀前研究，建立我們的精密精神病學平臺，並招聘管理和技術人員來支持這些操作，將我們幾乎所有的資源投入到我們候選產品的研究和開發中。到目前為止，我們主要通過股權融資(包括首次公開募股和可轉換優先股的首次公開募股和首次公開募股前銷售)以及根據貸款和擔保協議借款獲得的總計約2.758億美元的淨收益為我們的運營提供資金。
我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，而且自成立以來一直遭受經常性虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3630萬美元和2770萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為7700萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損和負運營現金流。我們預計，隨着我們的持續活動，我們的運營費用和資本支出將大幅增加，特別是在我們：
·繼續推進我們候選產品的臨牀開發，包括正在進行的2b期臨牀試驗和潛在的3期計劃中的ALTO-100和ALTO-300；
·通過臨牀開發推進更多的候選產品；
·要求大量生產我們的候選產品，以支持未來的臨牀試驗或潛在的商業化；
·為我們成功完成臨牀開發的任何候選產品尋求營銷授權；
·獲得或許可其他候選產品或技術；
·根據任何當前或未來的許可協議進行里程碑、特許權使用費或其他付款；
·獲取、維護、保護和執行我們的知識產權組合；
·爭取吸引和留住新的和現有的技術人員；以及
·增加運營、法律、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的產品開發和臨牀執行，並支持我們向上市公司的過渡。
我們不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與發展內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。
因此，我們將需要大量的額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，併為我們的候選產品做準備，如果我們的任何候選產品獲得批准，就開始商業化。在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過公開或私下出售股權、政府或私人團體贈款、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營活動提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。
如果我們無法獲得資金，我們將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴張或商業化努力，這可能會對我們的業務前景造成不利影響，或者我們可能無法繼續運營。雖然我們繼續推行這些計劃，但無法保證我們能按我們可接受的條件成功獲得足夠資金，以資助持續經營（如果有的話）。
截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物8250萬美元。於2023年，我們分別通過發行及出售B系列及C系列可換股優先股籌集額外所得款項淨額約24. 8百萬美元及44. 4百萬美元。我們相信，該等發售的估計所得款項淨額，連同我們首次公開募股所得款項及我們現有現金及現金等價物，將足以支付我們至少36個月的營運開支及資本開支需求。見“流動性和資本資源”。
許可證和其他協議
有關我們的許可證、合作和其他協議的詳細描述，請參見"第1項。本年度報告中的“營業執照及其他協議”。
經營成果的構成部分
運營費用
研究和開發費用
研發開支主要包括開發候選產品以及平臺和技術建設工作所產生的成本，包括：
·人事費用，包括我們從事研發職能的員工的工資、福利和股票補償費用；
·與我們候選產品的臨牀開發相關的費用，包括與臨牀研究中心和CRO的協議；
·與許可協議和資產收購有關的費用；
·與我們當前或未來候選產品相關的藥品生產和藥品供應成本；
·從事研究和開發職能的外部顧問費用；
·與監管事務有關的費用；以及
·維護許可證的費用和根據我們的第三方許可協議應付的其他款項。
我們將研究及開發成本於產生期間支銷。某些活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估、使用我們供應商提供給我們的信息以及分析我們臨牀試驗或其他服務的進度來確認的。於任何報告期末釐定應計開支結餘時須作出重大判斷及估計。
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，隨着我們推進候選產品進入後期臨牀試驗並通過後期臨牀試驗、尋求監管部門對候選產品的批准、建立我們供應和營銷產品（如獲得批准）的運營和商業能力，以及擴大候選產品的渠道，我們的研發費用將在可見的將來大幅增加。
進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的。此外，在臨牀開發後期階段的候選產品通常具有更高的開發成本，
在臨牀開發的早期階段，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們候選產品的實際成功概率可能受到多種因素的影響，包括我們候選產品的安全性和有效性、臨牀試驗的進行、對我們臨牀項目的投資、競爭、生產能力和商業可行性。我們可能永遠無法成功地獲得任何候選產品的監管批准。由於上述不確定性，我們無法確定我們研發項目的成本持續時間和完成，或者如果獲得FDA和其他適用監管機構的批准，我們是否、何時以及在何種程度上將從我們候選產品的商業化和銷售中產生收入。
根據以下因素，我們未來的研發成本可能會有很大差異：
·我們臨牀開發活動的時間和進度；
·我們決定開展的臨牀前和臨牀項目的數量和範圍；
·根據現有的或任何未來的許可或合作協議或資產收購而到期的任何里程碑付款的金額和時間；
·參與我們臨牀試驗的患者數量，以及每個參與者的臨牀試驗成本；
·批准我們的候選產品所需的臨牀試驗的數量和持續時間；
·我們的臨牀試驗包括多少個地點，以及這些地點的位置；
·在增加試驗地點和招募參與者參加我們的臨牀試驗方面出現延誤或困難；
·患者輟學率或中止率；
·監管當局要求的潛在額外安全監測；
·我們候選產品的開發階段；
·我們候選產品的有效性和安全性；
·來自包括FDA和非美國監管機構在內的適用監管機構的任何批准的時間、接收和條款；
·在我們的候選產品獲得批准(如果有的話)後，保持我們候選產品的持續可接受的安全概況；
·競爭前景的變化；
·我們在多大程度上建立額外的戰略協作或其他安排；以及
·任何業務中斷對我們的運營或與我們合作的第三方的影響。
與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。
隨着我們的CMO開發規模化的商業製造流程，我們還預計會產生巨大的製造成本。然而，我們認為，目前還不可能通過商業化準確地預測費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括行政、財務、企業及業務發展以及行政職能人員的薪金及其他相關成本，包括以股票為基礎的薪酬。一般和行政費用還包括法律、專利、會計、信息技術、審計、税務和諮詢服務的專業費用、差旅費和設施相關費用，其中包括直接折舊費用和設施租金和維護費的分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着我們擴大員工人數以支持我們對候選產品的持續研發，我們的一般及行政開支將於未來增加。我們還預計，
與作為上市公司運營相關的成本，包括與會計、審計、法律、監管和税務相關的服務相關的成本，與遵守SEC規則和法規以及適用於在國家證券交易所上市公司的上市標準相關的成本，董事和高級管理人員保險成本，以及投資者關係成本。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，並且沒有與第三方商業化合作，我們預計將產生與建立銷售和營銷團隊以支持產品銷售、營銷和分銷活動相關的大量費用。
其他收入(費用)
其他收入（開支）主要包括現金及現金等價物的利息收入、貸款及抵押協議項下借款的利息開支，以及未償還優先股權證負債公允價值的非現金變動。其他收入（開支）還包括來自NIH資助的研究補助金的補助金收入，該補助金於2022年12月31日完成。政府補助並無任何償還或特許權使用費責任。
經營成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的比較
下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：
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| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
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| (單位：千) |
運營費用： | | | |
研發 | $ | 30,291 | | | $ | 23,688 | |
一般和行政 | 7,518 | | | 5,504 | |
總運營費用 | 37,809 | | | 29,192 | |
運營虧損 | (37,809) | | | (29,192) | |
其他收入(支出)： | | | |
認股權證負債的公允價值變動 | 525 | | | (369) | |
補助金收入 | — | | | 1,737 | |
利息收入 | 2,349 | | | 114 | |
利息支出 | (1,370) | | | — | |
其他收入合計，淨額 | 1,504 | | | 1,482 | |
淨虧損 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
研究和開發費用
下表概述我們於呈列期間按項目劃分的研發開支：
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| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| (單位：千) |
直接外部計劃支出： | | | |
ALTO-100 | $ | 7,748 | | | $ | 4,172 | |
ALTO-300 | 3,070 | | | 2,801 | |
Alto-101 | 1,731 | | | 1,040 | |
其他臨牀研究進展 | 1,815 | | | 1,667 | |
許可證 | 320 | | | 600 | |
內部和未分配費用： | | | |
與人事有關的成本 | 13,133 | | | 10,692 | |
其他未分配費用 | 2,474 | | | 2,716 | |
研發費用總額 | $ | 30,291 | | | $ | 23,688 | |
截至2023年12月31日止年度的研發費用為30. 3百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為23. 7百萬美元。增加660萬美元的主要原因是與2023年開始的ALTO—100和ALTO—300 2b期臨牀試驗相關的人員相關成本和其他直接成本增加。
一般和行政費用
截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為750萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為550萬美元。2023年增加200萬美元，主要是由於薪金及人事相關成本增加120萬美元，其中包括非現金股票補償110萬美元，以及專業服務成本增加60萬美元。
其他收入(費用)
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的其他收入淨額為1. 5百萬美元。 截至2023年12月31日止年度的利息收入較截至2022年12月31日止年度增加220萬美元。利息收入的增加被二零二三年利息開支較二零二二年增加1. 4百萬元所抵銷，主要由於於二零二二年十二月簽訂貸款協議，以及二零二三年補助金收入較二零二二年減少1. 7百萬元所致。
流動性與資本資源
自成立以來，我們已產生淨虧損及經營負現金流量，並預期在可見將來我們將繼續產生淨虧損。我們尚未將任何處於不同開發階段的候選產品商業化，我們預計未來數年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入（如果有的話）。隨着我們的發展階段的進展，我們預計我們將在未來季度和年度產生比歷史時期增加的虧損。迄今為止，我們主要透過股權融資（包括首次公開發售及首次公開發售前出售可換股優先股）的所得款項淨額總額約275，800，000美元，以及貸款及擔保協議項下的借貸。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金和現金等價物分別為8250萬美元和4830萬美元。2024年2月6日，我們在首次公開募股中發行了9，246，000股普通股，其中包括承銷商完全行使其購買1，206，000股額外股份的選擇權。對公眾來説，每股的價格是16.00美元。扣除承銷折扣、佣金及其他發行費用450萬美元后，我們首次公開募股所得款項淨額總額為1.331億美元。
貸款和擔保協議
於2022年12月，我們與貸款人、K2HealthVentures LLC（作為貸款人的行政代理人）及Ankura Trust Company，LLC（作為貸款人的抵押代理人）訂立貸款協議。貸款協議規定了本金總額為3500萬美元的定期貸款，我們統稱為定期貸款，包括第一批1000萬美元的定期貸款，隨後兩批750萬美元的定期貸款，這些貸款將在實現某些基於時間的臨牀里程碑後獲得資金，以及額外一筆不超過1，000萬美元的未承諾分期貸款，或第四批貸款。我們於訂立貸款協議時提取10. 0百萬元，截至2023年12月31日，我們根據定期貸款的未償還本金餘額為10. 0百萬元。根據貸款協議的條款，我們有可能獲得剩餘2500萬美元信貸額度中的1000萬美元。
定期貸款於2026年12月1日到期。貸款協議規定僅計息期至2025年1月1日，可在若干條件下延長至2026年1月1日，其後條款貸款將於到期日按月等額償還。
定期貸款項下之借貸按相等於（i）6. 70%及（ii）（A）《華爾街日報》所報告之最優惠利率加（B）1. 20%兩者之較高者計息。定期貸款由我們幾乎所有的資產（不包括知識產權）擔保。截至2024年12月，我們須每月支付利息。 於免息期後，我們須按月支付相等的本金額加任何應計利息，直至貸款於二零二五年九月到期為止。於最後付款或預付貸款時，我們須支付相等於借款金額6. 25%的最後付款。此外，每批獲資助的款項亦會每年產生相等於未償還本金額1%的遞延利息，並須於48個月期限結束時支付，或如有還款，則須提前支付。
我們可以選擇在到期日前提前償還定期貸款，這將要求我們根據未償還本金餘額的百分比支付預付違約金，如果在初始融資日期後24個月或之前付款，則等於3%，如果在初始融資日期後24個月或之前付款，則等於2%，但在初始融資日期後36個月或之前付款，或如果預付款發生在初始供資日期後超過36個月，則為1%。我們亦有責任於貸款截止日期支付該筆貸款一次性融資費175，000元，並於第四批融資時支付0. 7%的費用乘以第四批金額。
貸款協議包含慣常陳述及保證以及慣常肯定及否定契約。負面契約包括對債務、留置權、投資、合併、處置、與聯屬公司的交易以及股息及其他分派的限制。
此外，根據貸款協議的條款，貸款人可以選擇將當時未償還的定期貸款中最多400萬美元轉換為我們的普通股股份。
現金流
下表彙總了所示每個期間的現金流量淨額活動(以千計)：
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| 截至的年度 12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
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用於經營活動的現金淨額 | $ | (33,448) | | | $ | (20,394) | |
用於投資活動的現金淨額 | (470) | | | (732) | |
融資活動提供的現金淨額 | 68,130 | | | 43,789 | |
匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (8) | | | (24) | |
現金及現金等價物淨增加情況 | $ | 34,204 | | | $ | 22,639 | |
經營活動
截至2023年12月31日的年度，經營活動中使用的淨現金為3340萬美元，而截至2022年12月31日的年度為2040萬美元。現金使用量的增加主要是由於淨虧損增加860萬美元，主要是由於我們在研發費用方面的支出增加，以及
在截至2023年12月31日的年度內應計負債減少，而在截至2022年12月31日的年度內應計負債增加210萬美元。
投資活動
截至2023年12月31日的年度，投資活動中使用的現金淨額為50萬美元，而截至2022年12月31日的年度，與企業和臨牀試驗相關的資本支出為70萬美元，主要與購買臨牀試驗中使用的腦電圖儀有關。
融資活動
截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為6810萬美元，與發行2500萬美元的B系列可轉換優先股和4500萬美元的C系列優先股有關，但被70萬美元的股票發行成本和140萬美元的遞延發行成本部分抵消。
截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為4,380萬美元，與發行B系列可轉換優先股3,430萬美元和發行我們的定期貸款980萬美元有關，但被20萬美元的股票發行成本部分抵消。
未來的資金需求
我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上我們於2024年2月完成的首次公開募股的淨收益，將足以支付我們至少36個月的運營費用和資本支出需求。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更快地花費我們的資本資源。
我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品，併為可預見的未來的運營提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
·我們當前和未來候選產品的臨牀試驗的範圍、時間、進度和成本；
·我們決定從事的臨牀項目的數量和範圍；
·為我們當前和未來的候選產品準備和接受監管審查的成本、時間和結果；
·製造我們的候選產品的成本和時機；
·準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的費用；
·建立和維持合作、許可證和其他類似安排的條款和時間；
·向我們現有或未來的供應商、合作者或許可人支付任何里程碑和特許權使用費的時間；
·我們努力加強運營系統以及我們吸引、聘用和留住合格人員的能力，包括支持我們的候選產品開發的人員；
·上市公司的相關成本；
·我們在多大程度上獲得或許可其他候選產品和技術；
·我們在多大程度上為我們的任何項目達成許可或合作安排；以及
·未來商業化活動的成本和時間，包括我們的候選產品的製造、營銷、銷售和分銷，如果它們獲得營銷批准的話。
在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過公開或私下出售股權、政府或私人團體贈款、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的現金需求提供資金。
在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這可能對我們開展業務的能力產生不利影響，並可能需要發行認股權證，這可能會稀釋我們股東的所有權利益。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者可能不得不以對我們不利的條款授予許可證，和/或可能會降低我們普通股的價值。如果我們無法在需要時以可接受的條件通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們當前或任何未來候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。
合同義務和承諾
除了為我們的運營提供資金的持續需求外，截至2023年12月31日，我們的主要現金需求主要包括定期貸款下的債務。關於我們定期貸款的更多信息，見“項目8.財務報表--附註8.債務”。
我們在正常業務過程中與臨牀試驗地點和臨牀用品製造商以及臨牀前研究和臨牀試驗、研究用品以及用於運營目的的其他服務和產品的供應商簽訂合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此，我們認為我們根據這些協議承擔的不可取消的債務不是實質性的。
此外，我們在正常的業務過程中與臨牀試驗地點、CRO、CMO和其他研究和開發服務供應商簽訂協議。此類協議一般規定在有限的書面通知下終止合同。因此，這些付款不包括在我們上文討論的合同義務中。關於我們的合同義務和承付款的補充資料，見“項目8.財務報表--附註14.承付款和或有事項”。
我們也是某些合作和許可協議的締約方，這些協議包含許多合同義務。這些合同義務可能使我們有權接受或有義務支付某些款項。這些付款的數額和時間是未知或不確定的，因為我們無法估計將承擔這些付款義務的事件的時間或可能性。根據我們現有的許可協議，我們有里程碑、版税和/或應向第三方支付的其他款項。見“項目1.營業執照和其他協議”和“項目8.財務報表--附註9.資產購買和許可協議”。我們無法估計這些款項將於何時到期，截至2023年12月31日，這些事件都不太可能發生。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
本管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則（GAAP）編制的。編制該等財務報表要求吾等作出影響資產、負債及開支之呈報金額以及吾等綜合財務報表中或然資產及負債披露之估計及判斷。根據公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷，包括與應計研發費用、優先股認股權證負債和基於股票的薪酬相關的估計和判斷。吾等的估計乃基於過往經驗、已知趨勢及事件，以及在有關情況下相信合理的各種其他因素，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。
我們將關鍵會計政策定義為要求我們對不確定且可能對我們的財務狀況及經營業績造成重大影響的事項作出主觀估計及判斷的會計原則，以及我們應用該等原則的具體方式。雖然我們的主要會計政策已於我們的經審核綜合財務報表中作了更全面的闡述（見“第8項。財務報表—附註3。除主要會計政策概要（“主要會計政策概要”）外，吾等相信以下為編制吾等財務報表所採用之關鍵會計政策，需要作出重大估計及判斷。
應計研究與開發費用
作為編制綜合財務報表過程的一部分，吾等須估計於各結算日的應計研發開支。該流程涉及審查未結合同和採購訂單，包括我們與正在進行的臨牀研究的研究中心簽訂的研究中心合同，與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具發票，以支付所提供的服務或達到合同里程碑時的欠款。吾等根據吾等當時所知之事實及情況，估計吾等於各結算日之應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。
我們與研發活動有關的開支是基於我們根據報價及與代表我們進行研發的供應商簽訂的合約，對所收到的服務及付出的努力作出的估計。該等協議之財務條款須經磋商，因合約而異，並可能導致付款流量不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付餘額。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的不可退還預付款在活動完成或收到貨物而非付款時列為支出。
儘管我們預計我們的估計不會與發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。
倘所收購技術尚未達到技術可行性及無其他未來用途，則透過資產收購或內授權安排取得技術許可所產生之成本計入研發費用。
基於股票的薪酬
我們根據授出日期獎勵的公平值計量僱員、非僱員及董事服務以換取權益工具獎勵的成本，並按僱員、非僱員或董事須提供服務以換取獎勵的期間以直線法確認相關開支。
我們使用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計各獎勵於授出日期的公平值。該模式要求使用高度受試假設以釐定每項以股票為基礎的獎勵的公平值，包括：
·普通股的公允價值。見下文“普通股公允價值的確定”。
·預期期限。預期年期指預期尚未償還的基於股票的獎勵期間。購股權的預期年期乃根據獎勵的加權平均歸屬年期及合約期或簡化法計算。
·預期波動性。由於我們並無足夠的交易記錄來估計我們普通股的波幅，預期波幅乃根據可比公開交易實體普通股在相等於購股權授出預期期限的期間內的平均歷史波幅估計。可比較公司乃根據其規模、生命週期階段或專業領域選擇。我們將繼續應用此程序，直至獲得足夠有關我們股價波動性的歷史資料。
·無風險利率。無風險利率乃基於一項期與購股權預期期一致之庫務工具計算。
·預期股息收益率。我們從未為普通股支付股息，也沒有計劃為普通股支付股息。因此，我們使用了零預期股息收益率。
上述假設的變動可能會對公平值及最終確認的股票補償開支數額產生重大影響。該等輸入數據屬主觀性，一般需要進行重大分析及判斷。見項目8。財務報表—附註。10.以股票為基礎的計劃，以瞭解我們應用柏力克—舒爾斯期權定價模式以釐定我們於呈列期間授出的購股權的估計公平值時所使用的若干特定假設的資料。
截至2023年12月31日，有840萬美元的未確認股票補償費用與我們授予的基於服務的歸屬選擇權有關，我們預計將在剩餘的加權平均時間為3.0年。
截至2023年12月31日，有90萬美元的未確認股票補償費用與我們授予的基於表現的歸屬權有關，該費用將於截至2024年3月31日止三個月確認，因為表現條件與公司於2024年2月完成首次公開募股有關。
普通股公允價值的確定
由於在首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場，我們基於股票的獎勵所依據的普通股的估計公允價值歷史上一直由我們的董事會根據管理層的意見確定，考慮到我們最近可用的第三方普通股估值和我們的董事會，評估其認為相關且自最近估值日期至授出日期可能已改變的其他客觀及主觀因素。該等第三方估值乃根據美國註冊會計師協會會計與估值指南《作為補償發行的私人持有公司股本證券的估值》或《實務輔助》中概述的指引進行。在對我們的普通股進行估值時，企業的股權價值是使用反向求解法確定的，這是主題公司交易法的一種形式，其中私人控股公司的股權價值來自我們證券的近期交易。然後使用混合方法分配方法分配該值。根據實踐援助，我們使用混合方法，這是一種混合的期權定價方法，或BPM，和概率加權預期收益方法，或PWerm。混合方法是PWerm和APM的結合。APM使用一系列看漲期權，根據清算偏好、參與權、股息政策和轉換權的差異，將公司整體價值分配給不同的股票類別。認購權採用布萊克—斯科爾斯期權定價模型估值。PWerm採用了沒有在APM中使用的額外信息，包括各種市場法計算，這取決於各種離散的未來流動性情景的可能性，例如公司的首次公開募股或出售，以及保留為私人公司的可能性。在混合方法中，分析了各種退出方案。我們的普通股缺乏適銷性的折扣然後被應用到達到一個指示的價值為普通股。
除考慮該等第三方估值的結果外，吾等亦考慮各種客觀及主觀因素，以釐定吾等普通股於各授出日期（可能較最近第三方估值日期晚）的公平值，包括：
·我們在公平交易中出售給外部投資者或在外部投資者之間交換的可轉換優先股的價格，以及我們可轉換優先股與我們普通股相比的權利、優先權和特權，包括我們可轉換優先股的清算優先權；
·我們的研究和開發工作的進展，包括臨牀前研究的狀態以及我們候選產品正在進行的和計劃的臨牀試驗；
·我們的發展階段和我們的業務戰略，以及與我們業務相關的重大風險；
·影響生物技術產業的外部市場條件，以及生物技術產業內的趨勢；
·我們的財務狀況，包括手頭現金，以及我們的歷史和預測業績和經營業績；
·我們的普通股和可轉換優先股缺乏活躍的公開市場；
·在當前市場條件下，我們普通股持有人實現流動性事件的可能性，例如首次公開發行或出售我們公司；
·實現企業里程碑，包括達成合作和許可協議；
·生物技術行業類似公司的首次公開募股和市場表現的分析；以及
·總體經濟。
該等估值所依據的假設為管理層的最佳估計，其中涉及固有的不確定性及管理層的判斷的應用。因此，如果我們使用顯著不同的估計和假設，我們的股票薪酬開支可能會有重大差異。
2023年普通股估值和股票期權授予
在編制本年報所載截至二零二三年十二月三十一日止年度之綜合財務報表的過程中，吾等僅為財務報告目的而評估吾等普通股於二零二三年十二月二十日之公平值。我們的結論是，普通股於授出日期的公允價值為每股6.23美元。由於這項評估，我們將在2023年12月20日贈款的攤銷期內確認440萬美元的股票補償費用。
在此總開支中，約90萬美元於我們完成首次公開募股時確認為根據成功完成首次公開募股的表現條件而歸屬的股權獎勵的一部分，其餘部分將於48個月期間按比例確認。
在我們的首次公開募股後，我們普通股的公允價值將根據我們普通股的市場報價確定。與首次公開募股有關，我們所有的可轉換優先股已轉換為我們的普通股股份。
優先股權證
由於相關可換股優先股被視為或有可贖回，並可能使我們有義務於未來日期於發生視為清盤事件時將資產轉讓予持有人，故我們的優先股認股權證需要進行負債分類及會計處理。在確定優先股權證負債的公允價值時，APM將優先股權證視為公司總股權價值的看漲期權，行使價基於公司證券不同持有人之間分配變化的價值閾值。根據APM，普通股只有當可用於分配給股東的資金超過了流動性事件發生時優先股清算優先權的價值，如戰略出售或合併。認股權證於發行時按公平值入賬，並須於各結算日按公平值重新計量，而公平值之任何變動則於經營報表及全面虧損之其他收入淨額確認。於首次公開募股時，A系列優先股認股權證已獲行使，見第8項。財務報表—附註16。後續事件。此外，在IPO時，K2優先股權證轉換為普通股權證。
新興成長型公司和較小的報告公司地位
根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興增長型公司”，在完成首次公開募股後，我們可能會在長達五年的時間內保持一家新興增長型公司。只要我們仍然是一家新興增長型公司，我們就被允許並打算依賴於各種上市公司報告要求的某些豁免，包括無需根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條的規定由我們的獨立註冊會計師事務所審計財務報告的內部控制。減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免就高管薪酬和任何先前未經批准的金降落傘付款舉行非約束性諮詢投票的要求。特別是，在本年報中，我們僅提供兩年的經審核財務報表，並未包括倘我們並非新興增長型公司所需的所有行政人員薪酬相關資料。因此，此處包含的信息可能與您從您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。
此外，《就業法》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期遵守新的或修訂的會計準則。這一規定允許新興增長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則本來適用於私營公司。我們選擇利用這段延長的過渡期帶來的好處，因此，我們不需要像其他非新興增長型公司的上市公司一樣遵守採用新的或修訂的會計準則；但是，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。我們將不再是一家“新興增長公司”，在以下最早發生：（i）我們有12.35億美元或以上的財政年度的最後一天；（ii）我們根據SEC規則首次符合大型加速申報資格的日期；（iii）
我們在任何三年期內發行超過10億美元的不可轉換債務證券；及（iv）我們首次公開募股五週年後的財政年度的最後一天（2029年12月31日）。
我們也是《交易法》中定義的“較小報告公司”。即使我們不再是一家新興增長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用一些規模化的披露，以較小的報告公司為例，只要我們非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股在我們第二財政季度最後一個營業日測量不到2.5億美元，我們就可以利用這些規模化的披露，或者在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元，而非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財年的最後一個營業日測量不到7億美元。
表外安排
自我們成立以來，我們沒有與未合併組織或金融合夥企業建立任何關係，例如為促進表外安排而設立的結構化融資或特殊目的實體，我們也沒有參與任何其他表外安排，如SEC的規則和條例所定義。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
作為第S—K條第10項所定義的“規模較小的申報公司”，本公司無需提供本項所要求的信息。
項目8.財務報表和補充數據
| | | | | |
| 頁面 |
| 截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之經審核綜合財務報表： | |
獨立註冊會計師事務所報告 | F-2 |
合併資產負債表 | F-3 |
合併經營報表和全面虧損 | F-4 |
可轉換優先股與股東虧損合併報表 | F-5 |
合併現金流量表 | F-6 |
合併財務報表附註 | F-7 |
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和Alto Neuroscience，Inc.的董事會。
對財務報表的幾點看法
我們已審計隨附的Alto Neuroscience，Inc.合併資產負債表。本公司於二零二三年及二零二二年十二月三十一日止兩年各年之相關綜合經營報表及全面虧損、可換股優先股及股東虧絀及現金流量，以及相關附註（統稱為“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止兩年各年的經營成果和現金流量，符合美利堅合眾國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/德勤律師事務所
芝加哥，伊利諾斯州
2024年3月21日
自2021年以來，我們一直擔任公司的審計師。
Alto Neuroscience公司和附屬
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 82,548 | | | $ | 48,344 | |
| 其他應收賬款 | 8 | | | 333 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,835 | | | 543 | |
| 流動資產總額 | 85,391 | | | 49,220 | |
| 財產和設備，淨額 | 1,106 | | | 1,173 | |
| 其他資產 | 131 | | | 461 | |
| 總資產 | $ | 86,628 | | | $ | 50,854 | |
| 負債、可轉換優先股與股東虧損 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 1,074 | | | $ | 1,606 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 4,536 | | | 3,954 | |
| 流動負債總額 | 5,610 | | | 5,560 | |
| 定期貸款，非流動貸款 | 9,861 | | | 9,465 | |
| 優先股權證責任 | 1,352 | | | 1,877 | |
| 其他長期負債 | — | | | 123 | |
| 總負債 | 16,823 | | | 17,025 | |
| 承付款和或有事項(附註14) | | | |
| 可轉換優先股： | | | |
系列種子優先股(面值0.0001美元)，截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日授權、發行和發行的3,708,682股 | 7,674 | | | 7,674 | |
A系列優先股(面值0.0001美元)、7,250,992股和7,337,133股；截至2023年和2022年12月31日已發行和發行的6,785,075股 | 30,489 | | | 30,489 | |
B系列優先股(面值0.0001美元)，9,876,955股和10,651,260股；截至2023年和2022年12月31日的9,876,955股和5,710,288股已發行和已發行股票 | 58,918 | | | 34,072 | |
C系列優先股（面值0.0001美元），10，674，967股和0股授權；截至2023年和2022年12月31日已發行和流通的9，547，802股和0股 | 44,396 | | | — | |
| 股東赤字： | | | |
普通股（面值0.0001美元）、52，000，000股和36，200，000股授權股；截至2023年和2022年12月31日已發行和流通股3，832，134股和3，763，644股 | — | | | — | |
| 額外的實收資本 | 5,372 | | | 2,300 | |
| 累計赤字 | (76,965) | | | (40,660) | |
| 累計其他綜合損失 | (79) | | | (46) | |
| 股東總虧損額 | (71,672) | | | (38,406) | |
| 負債總額、可轉換優先股和股東赤字 | $ | 86,628 | | | $ | 50,854 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Alto Neuroscience公司和附屬
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | 30,291 | | | 23,688 | |
| 一般和行政 | 7,518 | | | 5,504 | |
| 總運營費用 | 37,809 | | | 29,192 | |
| 運營虧損 | (37,809) | | | (29,192) | |
| 其他收入(支出)： | | | |
| 利息收入 | 2,349 | | | 114 | |
| 利息支出 | (1,370) | | | — | |
| 認股權證負債的公允價值變動 | 525 | | | (369) | |
| 補助收入 | — | | | 1,737 | |
| 其他收入合計，淨額 | 1,504 | | | 1,482 | |
| 淨虧損 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
| 其他全面虧損： | | | |
| 外幣折算 | (33) | | | (24) | |
| 其他綜合損失合計 | (33) | | | (24) | |
| 綜合損失 | $ | (36,338) | | | $ | (27,734) | |
| 普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | $ | (9.73) | | | $ | (8.04) | |
| 加權-已發行普通股、基本普通股和稀釋後普通股的平均數 | 3,731 | | 3,446 |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Alto Neuroscience公司和附屬
可轉換優先股與股東虧損合併報表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 系列種子 | | A系列 | | B系列 | | C系列 | | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
損失慘重 | | 總計
股東的
赤字 |
| | 股份（#） | | 金額(美元) | | 股份（#） | | 金額(美元) | | 股份（#） | | 金額(美元) | | 股份（#） | | 金額(美元) | | | 股份（#） | | 金額(美元) | | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | — | | $ | — | | | — | | $ | — | | | | 3,691 | | $ | — | | | $ | 494 | | | $ | (12,950) | | | $ | (22) | | | $ | (12,478) | |
| 普通股期權的行使 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | 73 | | — | | | 43 | | | — | | | — | | | 43 | |
| 發行B系列優先股，扣除發行成本為190美元 | | — | | — | | | — | | — | | | 5,710 | | 34,072 | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外幣折算 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (24) | | | (24) | |
| 股票補償費用 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | 1,763 | | | — | | | — | | | 1,763 | |
| 淨虧損 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (27,710) | | | — | | | (27,710) | |
| 2022年12月31日的餘額 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | 5,710 | | $ | 34,072 | | | — | | $ | — | | | | 3,764 | | $ | — | | | $ | 2,300 | | | $ | (40,660) | | | $ | (46) | | | $ | (38,406) | |
| 普通股期權的行使 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | 68 | | — | | | 181 | | | — | | | — | | | 181 | |
| 發行B系列優先股，扣除發行成本154美元 | | — | | — | | | — | | — | | | 4,167 | | 24,846 | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 發行C系列優先股，扣除發行成本604美元 | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 9,548 | | | 44,396 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外幣折算 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (33) | | | (33) | |
| 股票補償費用 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | 2,891 | | | — | | | — | | | 2,891 | |
| 淨虧損 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (36,305) | | | — | | | (36,305) | |
| 2023年12月31日的餘額 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | 9,877 | | $ | 58,918 | | | 9,548 | | $ | 44,396 | | | | 3,832 | | $ | — | | | $ | 5,372 | | | $ | (76,965) | | | $ | (79) | | | $ | (71,672) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Alto Neuroscience公司和附屬
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 折舊及攤銷 | 373 | | | 342 | |
| 資產處置損失 | 140 | | | — | |
| 股票補償費用 | 2,891 | | | 1,763 | |
| 優先股權證負債的公允價值變動 | (525) | | | 369 | |
| 非現金租賃費用 | 280 | | | 263 | |
| 與定期貸款相關的非現金利息支出 | 396 | | | — | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 其他應收賬款 | 325 | | | 1,158 | |
| 預付費用和其他資產 | (34) | | | (59) | |
| 應付帳款 | (632) | | | 1,006 | |
| 應計負債和其他負債 | (357) | | | 2,474 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (33,448) | | | (20,394) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | |
| 資本支出 | (470) | | | (732) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (470) | | | (732) | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 普通股發行 | 181 | | | 43 | |
| 發行可轉換優先股 | 70,000 | | | 34,262 | |
| 股票發行成本 | (658) | | | (190) | |
| 發行定期貸款所得款項，淨額 | — | | | 9,825 | |
| 支付債務發行成本 | — | | | (151) | |
| 支付遞延發售費用 | (1,393) | | | — | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 68,130 | | | 43,789 | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | (8) | | | (24) | |
| 現金及現金等價物淨增加情況 | 34,204 | | | 22,639 | |
| 期初現金 | 48,344 | | | 25,705 | |
| 期末現金 | $ | 82,548 | | | $ | 48,344 | |
| 補充披露以下非現金交易活動 | | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 向K2認股權證分配與發行定期貸款有關的收益 | $ | — | | | $ | 209 | |
| 尚未支付的延期發行和股票發行成本 | $ | 916 | | | $ | — | |
| 補充披露企業現金流量信息 | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 912 | | | $ | — | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
1.業務描述
Alto Neuroscience公司(the“公司”或“Alto”）於二零一九年三月二十五日在特拉華州註冊成立。公司總部設在加利福尼亞州Los Altos。本公司於澳洲有一間全資附屬公司，於二零二零年成立，以進行臨牀試驗。
Alto是一家臨牀階段的生物製藥公司，其使命是通過利用個人的神經生物學來開發個性化和高效的治療方案來重新定義精神病學。通過來自該公司的可擴展和專有的Precision Psychiatry Platform的見解，該平臺將嚴格的數據科學和強大的分析應用於神經認知評估，腦電圖和可穿戴設備收集的數據，該公司的目標是發現基於大腦的生物標誌物，以更好地識別哪些患者更有可能對其新產品候選者做出反應。該公司目前的管道包括五個臨牀階段的資產，最初針對由獨立的基於大腦的生物標誌物確定的重度抑鬱症和精神分裂症人羣。
流動性與資本資源
本公司自成立以來已產生重大經營虧損，並依賴股權融資為其經營提供資金。於2023年12月31日，本公司的累計虧損約為7700萬美元。由於公司繼續虧損，其向盈利的過渡將取決於候選產品的成功開發、批准和商業化，以及產生足夠的收入以支持其成本結構。不能保證公司將永遠盈利，除非或直至其盈利，公司將需要繼續籌集額外資金。
於2024年2月，本公司完成其普通股首次公開發售（“首次公開發售”）。本公司以每股16. 00美元的公開發行價發行及出售9，246，000股普通股，其中包括根據行使承銷商購買額外股份的選擇權而出售的1，206，000股股份，扣除承銷折扣及佣金及其他發行成本後，收到所得款項淨額1. 331億美元（見附註16）。首次公開募股完成後，本公司所有已發行優先股的已發行股份轉換為總計13，664，261股普通股。此外，首次公開發售導致所有尚未行使的A系列優先股認股權證淨行使及轉換，合共為72，631股普通股（見附註16）。截至2023年12月31日止年度，本公司出售及發行4，166，667股B系列可換股優先股，所得款項總額為25，000，000元，並出售及發行9，547，802股C系列可換股優先股，所得款項總額為45，000，000元（見附註13）。截至2022年12月31日止年度，本公司出售併發行了5，710，288股B系列可轉換優先股，所得款項總額為3430萬美元，（見附註13），並訂立貸款協議，據此，該公司在初始結算時借入了1000萬美元，貸款人可酌情決定貸款人最多增額1，000萬元（見注8）。管理層相信，其現有財務資源足以於該等綜合財務報表刊發日期後至少一年繼續經營活動。本公司基於可能被證明是錯誤的假設，其運營計劃可能會因許多目前未知的因素而改變。因此，本公司可能比目前預期更快地耗盡其資本資源。未來的資本需求將取決於許多因素，包括研發支出的時間和程度，以及公司產品的市場接受程度。該公司將需要獲得額外的融資，以完成臨牀研究，並推出和商業化其獲得監管批准的任何候選產品。無法保證這種融資將以可接受的條件提供，或根本無法保證。然而，本公司預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟或許可安排的組合來滿足其未來現金需求。如果公司無法獲得資金，公司將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發項目、臨牀前和臨牀試驗或商業化工作，這可能會對公司的業務前景造成不利影響。
2.陳述依據
所附綜合財務報表是根據美國財務會計準則委員會（“FASB”）會計準則編纂（“ASC”）確定的公認會計原則（“GAAP”）編制的，幷包括公平列報本公司財務狀況所需的所有調整。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
隨附綜合財務報表包括Alto及其全資附屬公司的賬目。所有公司間交易及結餘已於綜合賬目中對銷。
新興成長型公司狀態和較小報告公司狀態
本公司為一間新興成長型公司（“EGC”），定義見二零一二年頒佈的《創業法案》（“就業法案”）。根據《就業法》，專家公司可以推遲採用《就業法》頒佈後頒佈的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。本公司已選擇使用此經延長的過渡期，以遵守新訂或經修訂的會計準則，該等會計準則對公眾及私人公司具有不同的生效日期，直至其（i）不再是一家特別行政公司或（ii）肯定及不可撤銷地選擇退出《就業法》規定的經延長的過渡期之日期（以較早者為準）為止。因此，這些財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期新的或經修訂的會計公告的公司進行比較。
該公司也是《交易法》中定義的“較小報告公司”。即使本公司不再是一間具規模的申報公司，本公司仍可能繼續為一間規模較小的申報公司。本公司可能會利用某些規模化的披露提供給較小的報告公司，並將能夠利用這些規模化的披露，只要其非關聯公司持有的投票權和無投票權普通股在其第二財政季度的最後一個營業日測量不到2.5億美元，或其年收入在最近完成的財政年度低於1億美元，其非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股在其第二財政季度的最後一個營業日測量低於7億美元。
股票拆分
於2023年1月，本公司董事會（“董事會”）批准本公司B系列優先股已發行及流通股1股遠期股份拆股（見附註13），並按比例調整現有換股比率，以及未行使K2認股權證的行使價。因此，財務報表中列報的所有期間的所有B系列股份和每股金額已在適用的情況下追溯調整，以反映這種股票分割和優先股轉換比率的調整。
2024年1月，董事會批准了本公司已發行和流通股普通股的1比2.2241反向股票拆分，以及根據其2019年股權激勵計劃購買普通股的期權。反向股票拆分減少了公司已發行和發行在外普通股的股份數量，以及保留和可供未來發行的股份數量以及根據其2019年股權激勵計劃購買普通股的相關未行使期權，並導致調整了公司的系列種子可轉換優先股，系列A可轉換優先股，系列B可轉換優先股，及C系列可轉換優先股，以説明該系列可轉換優先股轉換為普通股時的反向股票分割。反向股票拆分並不影響每股面值。
最近採用的會計公告
2016年6月，FASB發佈了會計準則更新（“ASU”）第2016—13號，金融工具—
信用損失：金融工具信用損失的計量（“ASU 2016—13”）。該指引自2023年1月1日起對本公司生效，並改變實體對並非按公平值計入淨收入計量的金融資產及其他工具（包括可供出售債務證券）的信貸虧損入賬方式。本公司自2023年1月1日起採納ASU 2016—13的規定。該採納對本公司之綜合財務報表並無重大影響。
2016年2月，FASB發佈了ASU No. 2016—02，租賃（主題842）（“ASC 842”），經修訂，其中載有關於租賃會計和披露的指導。此更新要求承租人於資產負債表確認與所有租期超過12個月的租賃（包括經營租賃）有關的負債。此更新亦要求承租人及出租人披露有關其租賃交易的主要資料。
自2022年1月1日起，本公司採用經修訂追溯法採納ASC 842，並以生效日期為其首次應用日期。因此，以往各期均按照ASC 840中的先前指導意見列報。本公司選擇了以下實際措施，這些措施必須作為一個一攬子措施進行選擇，
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
在過渡日期，（包括實體為承租人或出租人的合約）：i）本公司並無重新評估任何已到期或現有合約是否為租賃或包含租賃；ii）本公司並無就任何到期或現有租賃重新評估租賃分類，（即，根據ASC 840分類為經營租賃的所有現有租賃均分類為經營租賃，及所有根據ASC 840分類為資本租賃的現有租賃均分類為融資租賃）；及iii）本公司並無重新評估任何現有租賃的初始直接成本。對於在初始應用ASC 842日期之前存在的租賃（先前分類為經營租賃），承租人可選擇使用根據ASC 840在租賃開始時計量的總租賃期或截至初始應用ASC 842日期的剩餘租賃期，以確定計量其增量借款利率的期間。在過渡到ASC 842時，本公司利用其租賃的剩餘租期來確定適當的增量借款利率。
採納該準則導致本公司採納時的綜合資產負債表確認經營租賃使用權資產及經營租賃負債60萬美元。租賃負債乃根據剩餘最低租賃付款額之現值釐定。該採納對本公司之綜合財務報表並無重大影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU No.2019—12，所得税（主題740）：簡化所得税會計（“ASU 2019—12”）。該ASU簡化了與所得税會計有關的各個領域，消除了一般原則的某些例外情況，並修訂了現有指南，以提高應用的一致性。ASU 2019—12於2022年1月1日被本公司採納，採納該ASU對本公司的綜合財務報表並無重大影響。
2020年8月，FASB發佈ASU No.2020—06，債務—債務轉換和其他選擇權（分專題470—20）和實體自有股權衍生工具和套期保值合同（分專題815—40）：實體自有權益中的可轉換工具和合同會計（“ASU 2020—06”），簡化了具有負債和權益特徵的若干金融工具的會計處理，包括若干可轉換工具和實體自身權益合同。具體而言，新準則刪除具有現金兑換特徵的可換股債務及具有有利兑換特徵的可換股工具所需的分離模式。該修訂亦刪除目前權益合約符合衍生工具範圍例外規定之若干結算條件，並簡化可換股工具之每股攤薄盈利計算方法。本公司自2022年1月1日起採納ASU 2020—06的條文。採納該ASU對公司的綜合財務報表並無重大影響。
尚未採用的會計公告
2023年12月，FASB發佈ASU No.2023—09，所得税（主題740）。該準則要求將實際利率對賬分解為標準類別，加強已付所得税的披露，並修改其他所得税相關披露。該準則將於2024年12月15日之後開始的年度期間生效，並允許提前採納。本公司現正評估採納此指引對其綜合財務報表的影響。
2023年11月，FASB發佈了ASU編號2023—07，分部報告—改進可報告分部披露（主題280）。該準則規定披露須包括定期向主要營運決策者（“主要營運決策者”）提供之重大分部開支、按可呈報分部對其他分部項目之描述，以及主要營運決策者於決定如何分配資源時所使用之分部損益之任何額外計量。ASU還要求將主題280目前要求的所有年度披露納入臨時期間。該準則於2023年12月15日之後開始的年度期間及2024年12月15日之後開始的財政年度內的中期期間生效，並允許提早採納，並要求追溯應用於財務報表呈列的所有過往期間。本公司現正評估採納此指引對其綜合財務報表的影響。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
3.主要會計政策摘要
預算的使用
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設影響截至財務報表日期的資產和負債報告金額以及或有資產和負債的披露以及報告期內的支出報告金額。實際結果可能與該等估計有重大差異。本公司綜合財務報表中最重要的估計和假設涉及在首次公開募股完成前確定其普通股的公允價值（作為計算股票報酬的輸入數據），估計應計或預付的研發費用，以及優先股認股權證負債的估值。該等估計及假設乃根據現時事實、過往經驗及在有關情況下相信屬合理之各種其他因素作出，其結果構成判斷資產及負債賬面值及記錄並非從其他來源顯而易見之開支之基準。如果估計與實際結果之間存在重大差異，則本公司未來的經營業績將受到影響。
現金和現金等價物
現金及現金等價物包括現金及（如適用）購買時原到期日為三個月或以下的高流動性投資。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司分別持有8250萬美元和4830萬美元的現金和現金等價物。
信用風險
可能使本公司承受重大集中信貸風險的金融工具主要包括現金及現金等價物。公司可以定期在金融機構中維持超過政府保險限額的存款。管理層認為，由於本公司的存款存放於管理層認為信貸質素較高的金融機構，故本公司並無面臨重大信貸風險。本公司並無就該等按金產生任何虧損。
風險和不確定性
本公司的未來經營業績涉及若干風險和不確定性。可能影響公司未來經營成果並導致實際結果與預期有重大差異的因素包括，但不限於，未來臨牀研究結果的不確定性，公司正在進行的以及任何額外的非臨牀研究、臨牀試驗和其他研發活動的範圍、進展速度和費用，臨牀試驗入組率或設計，公司候選產品的製造、重大和不斷變化的政府法規，以及任何監管批准的時間和接收。
該公司的候選產品在其各自管轄區的商業銷售之前需要獲得美國食品和藥物管理局和類似的外國監管機構的批准。無法保證任何候選產品都能獲得必要的批准。如果公司被拒絕批准，批准被推遲，或公司無法維持對任何候選產品的批准，可能會對公司產生重大不利影響。
本公司依賴第三方製造商為其項目的研發活動提供產品。特別是，本公司依賴並預期將繼續依賴少數製造商，以滿足其對與這些計劃相關的活性藥物成分和配方藥物的要求。這些方案可能會因活性藥物成分和配方藥物供應的嚴重中斷而受到不利影響。
細分市場
本公司將其業務作為單一分部管理，以評估表現及作出經營決策。本公司已確定其主要營運決策者為其總裁兼首席執行官。本公司之主要營運決策者按彙總基準審閲本公司之財務資料，以分配資源及評估財務表現。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
金融工具的公允價值
ASC 820，公允價值計量（“ASC 820”），建立了以公允價值計量的工具的公允價值等級，區分了基於市場數據的假設（可觀察輸入）和公司自己的假設（不可觀察輸入）。可觀察輸入數據為市場參與者根據從獨立於本公司的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時所使用的輸入數據。不可觀察輸入數據是反映本公司對市場參與者在資產或負債定價時使用的輸入數據的假設的輸入數據，並根據當時情況下可獲得的最佳信息編制。
ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收到的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次結構區分了以下各項：
·第一級輸入數據是相同資產或負債在活躍市場上的報價（未經調整）。
·第2級輸入值為第1級所包括的報價以外的輸入值，可直接或間接觀察資產或負債。
·第3級輸入數據是不可觀察的輸入數據，反映了公司對市場參與者在定價資產或負債時使用的假設的假設。金融資產及負債乃根據對公平值計量而言屬重大之最低輸入值整體分類。
倘估值乃基於市場上較低觀察或不可觀察的模型或輸入數據，則釐定公平值需要更多判斷。因此，本公司在釐定公平值時所作出的判斷程度最高，分類為第三級的工具。金融工具於公允價值架構內之層級乃基於對公允價值計量而言屬重大之任何輸入數據之最低層級。有關本公司第三級公允價值計量的更多信息，請參閲附註13。
本公司資產負債表中報告的現金及現金等價物、預付費用及其他流動資產、應付賬款及應計費用的賬面值是其公允價值的合理估計，因為這些項目的短期性質。
財產和設備
物業及設備按成本列賬。保養及維修於產生時計入費用。增加、重大改進和更換均為資本。物業及設備之折舊乃按相關資產之估計可使用年期以直線法計提。租賃物業改良按資產估計可使用年期或剩餘租賃期兩者中較短者予以資本化和攤銷。其他類別物業及設備之估計可使用年期如下：
| | | | | | | | |
| 類別： | | 預計使用壽命： |
| 計算機軟件和設備 | | 5年 |
| 辦公設備和傢俱 | | 7年 |
| 機器和實驗室設備 | | 7年 |
長期資產減值準備
長期資產包括不動產和設備以及使用權資產。倘有事件或業務情況變動顯示資產賬面值可能無法全數收回，則會對將持有及使用之長期資產進行可收回性測試。倘預期使用及最終出售資產所產生之估計未來未貼現現金流量之總和少於該資產之賬面值，則確認減值虧損。減值虧損乃按資產之公平值計量。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本公司並無就長期資產錄得任何減值虧損。
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Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
租契
自2022年1月1日起，本公司採用經修訂追溯法採納ASC 842，租賃，並以生效日期作為其首次應用日期。因此，以往各期均按照ASC 840《租賃》中的先前指引列報。
在安排開始時，本公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定該安排是否為或包含租約。期限超過一年的租賃在資產負債表上確認為使用權資產以及短期和長期租賃負債(視情況而定)。
經營性租賃負債及其相應的使用權和資產最初根據預期剩餘租賃期的租賃付款現值入賬。對於收到的獎勵等項目，可能需要對其使用權和資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司利用其遞增借款利率對租賃付款進行貼現，這反映了在類似經濟環境下，本公司在抵押基礎上以相同貨幣、類似期限借入租賃付款的固定利率。為了估計其遞增借款利率，由於本公司目前沒有基於評級機構的信用評級，因此使用綜合信用評級分析來估計適用於本公司的信用評級。
本公司已選擇不在資產負債表上確認原始期限為一年或以下的租賃。該公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期。除非有合理確定本公司會續期，否則續訂租約的選擇並不包括在本公司的評估內。本公司於生效日期所作的假設將於發生某些事件(包括契約修訂)後重新評估。如果租約修改授予承租人不包括在原始租約中的額外使用權，並且當租賃付款與額外使用權的獨立價格相稱時，租賃修改將產生一份單獨的合同。當一項租約修改產生一份單獨的合同時，其會計處理方式與新租約相同。
本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分一起作為所有標的資產的單一租賃組成部分進行會計處理。
債務貼現和債務發行成本
債務發行成本被遞延，並作為長期債務的減少列報。根據本公司的貸款協議向貸款人發行的優先股權證債務的初始公允價值被視為債務貼現。債務貼現和債務發行成本採用實際利率法在貸款期限內攤銷。債務攤銷、貼現和債務發行成本計入綜合經營表和全面虧損的利息支出。
研究與開發
研究和開發費用包括臨牀試驗和研究和開發活動中發生的成本。此類成本包括：第三方根據與臨牀研究機構(CRO)和臨牀試驗地點達成的協議提供的合同服務；研究協議；實驗室成本和其他用品；以及工資和福利、基於庫存的補償、管理費用、折舊和其他相關成本。研究和開發成本在產生相關債務時計入運營費用。
本公司已與研究機構、CRO、臨牀製造組織等公司簽訂了各種研發合同。這些協議通常是可以取消的，相關付款在發生時被記錄為研究和開發費用。這些活動的付款以個別協議的條款為基礎，這些條款可能不同於所發生的費用模式，並在合併資產負債表中作為預付或應計費用反映。該公司記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估預付或應計費用的充分性時，公司分析研究的進展，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計或預付餘額時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計制估計與實際成本沒有實質性差異。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
如果所購買或許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購或根據許可協議獲得產品權利或技術許可所產生的成本將計入研究和開發費用。
一般和行政
一般和行政費用一般包括與人事有關的費用，包括基於股票的薪酬、第三方服務提供者和專業人員費用、一般辦公室費用、租金和水電費的分配以及與專利有關的法律費用。
基於股票的薪酬
該公司有基於股票的薪酬計劃，涵蓋公司的僱員和非僱員，其中規定授予股票期權，限制性股票獎勵（“RSA”）和限制性股票單位。本公司使用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計股票期權授出的公允價值，該模式主要受本公司普通股估計公允價值的影響，並要求管理層作出許多其他假設，包括期權的預期壽命、相關股票的波動性、無風險利率和預期股息。預期波幅乃根據一組可比較上市公司於相等於購股權預期年期之歷史股份波幅計算。由於缺乏歷史行使歷史，本公司股票期權的預期期限採用“簡化”方法確定。無風險利率乃參考授出獎勵時有效的美國國債收益率曲線釐定，期間約等於獎勵的預期年期。預期股息率為零，基於本公司從未派付現金股息，且預期於可見將來不會派付任何現金股息。
本公司股票期權和註冊會計師相關的普通股的公允價值由本公司董事會估計，除其他外，考慮了由不相關的第三方估值公司編制的本公司普通股的同期估值。
註冊會計師根據授予日本公司普通股的公允價值進行估值。本公司使用直線法在所需服務期內支出與股票期權及註冊會計師相關的股票補償。所有基於股票的補償成本均根據各僱員在公司內的角色計入綜合經營報表和全面虧損中的研發費用或一般和行政費用。沒收行為在發生時予以記錄。
補助金收入
本公司確認根據聯邦政府的補助金賺取的收入，該補助金在合同規定的期間內為與研究和開發活動有關的某些類型的支出提供資金。補助金收入在發生相關可允許費用和提供相關服務期間確認。政府補助並無任何償還或特許權使用費責任。在未來研發活動中使用的商品及服務的預付款會遞延，並於消費相關商品或提供服務的期間確認為開支。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司錄得補助收入分別為0美元及170萬美元，其已根據該等政府補助協議償還或有權償還的開支。有關該等協議要求政府付款但尚未收回的金額按未償還結餘減任何預期信貸虧損儲備（如有需要）列賬，作為綜合資產負債表內的其他應收款項。
遞延首次公開募股成本
本公司發行其股本證券直接應佔的成本被遞延並資本化為遞延發行成本。這些費用主要是與公司通過公開出售其普通股籌集資本的努力有關的法律、承銷和會計費用。未來成本將遞延至2024年2月6日首次公開募股完成時，屆時將重新分類為額外實繳股本，以減少首次公開募股所得款項。於2023年12月31日及2022年12月31日，本公司已資本化220萬美元及0美元的遞延IPO成本，分別計入預付費用及其他流動資產。
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Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
可轉換優先股
本公司已應用ASC 480—10—S99—3A《SEC工作人員公告：可贖回證券的分類和計量》中的指引，因此將其系列種子、系列A、系列B和系列C可轉換優先股分類為夾層股權。可轉換優先股記錄在股東赤字之外，因為如果發生某些被視為不完全在本公司控制範圍內的被視為清算事件，例如合併、收購或出售本公司全部或絕大部分資產，則可轉換優先股將可由股東選擇贖回。如果發生被視為清算事件，從該交易收到的收益將根據公司修訂和重述的註冊證書中規定的清算優先權分配。本公司已決定不調整可換股優先股之賬面值以調整該等股份之清盤優先權，原因為不確定該等事件是否或何時會發生。
優先股權證
本公司將其可轉換優先股的獨立認股權證按公允價值列作負債，因為認股權證的相關工具分類為永久權益以外。認股權證於各報告期間重新計量，公平值變動於綜合經營報表及全面虧損確認。認股權證將繼續按公平值重新計量，直至認股權證獲行使、認股權證到期或認股權證不再被視為負債工具（以較早者為準）為止。
每股淨虧損
每股基本淨虧損乃使用期內已發行普通股加權平均股數計算，不包括須購回的未歸屬限制性股票。每股攤薄淨虧損乃使用期內已發行普通股加權平均股數及攤薄證券之影響之總和計算。
本公司之可換股優先股合約規定該等股份持有人可參與股息，但並無合約規定該等股份持有人蔘與本公司之虧損。因此，在本公司報告淨虧損的期間，該等虧損不會分配至該等參與證券。
綜合損失
全面虧損包括虧損淨額及其他全面收益或虧損。其他全面收益或虧損僅包括與本公司海外附屬公司合併有關的外幣換算調整。
外幣
Alto的功能貨幣是美元。本公司境外子公司的功能貨幣與其相應的當地貨幣相同。海外附屬公司之資產及負債按適用報告日期生效之即期匯率換算。同樣，開支按適用期間有效的平均匯率換算。所產生之外幣換算調整入賬為累計其他全面收益（虧損），並反映為股東虧絀之獨立組成部分。外幣交易收益及虧損於任何呈列期間均不重大。
所得税
本公司根據FASB ASC 740，所得税以負債法入賬。根據該方法，遞延所得税資產及負債乃根據財務申報與資產及負債税基之間的差異釐定，並採用已頒佈税率及預期差異撥回時生效的法例計量。倘遞延所得税資產的全部或部分很可能無法變現，則會釐定估值撥備。本公司已錄得全額估值撥備，以將其遞延所得税資產淨額減至零。倘本公司釐定其日後將能夠變現部分或全部遞延所得税資產，則遞延所得税資產估值撥備的調整將增加作出有關釐定期間的收入。
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合併財務報表附註
只有當所得税頭寸在審查後更有可能維持時，公司才會確認這些頭寸的影響。任何確認的所得税頭寸都將以實現可能性大於50%的最大金額計量。確認或計量的變化將反映在判決發生變化的期間。於2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司不承擔與不確定税務狀況相關的所得税責任。本公司將在所得税支出中確認與其所得税頭寸相關的任何相應利息和罰款。在截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度內，沒有產生所得税利息或罰款。
4.預付費用和其他流動資產
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提前還款 | $ | 522 | | | $ | 330 | |
| 其他流動資產 | 104 | | | 213 | |
| 遞延發售成本 | 2,209 | | | — | |
| 預付費用和其他流動資產總額 | $ | 2,835 | | | $ | 543 | |
5.財產和設備，淨額
財產和設備，淨額如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 辦公設備和傢俱 | $ | 70 | | | $ | 70 | |
| 計算機軟件和設備 | 519 | | | 550 | |
| 實驗室設備 | 1,201 | | | 1,132 | |
| 減去：累計折舊 | (684) | | | (579) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 1,106 | | | $ | 1,173 | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，折舊和攤銷費用分別約為40萬美元和30萬美元。
6.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 應計工資、假期和與員工相關的費用 | $ | 518 | | | $ | 131 | |
| 應計研究 | 2,328 | | | 3,490 | |
| 應計發售及股份發行成本 | 916 | | | — | |
| 應計牌照費 | 50 | | | 50 | |
| 應計利息，短期 | 84 | | | — | |
| 其他應計項目和流動負債 | 515 | | | — | |
| 短期租賃負債 | 125 | | | 283 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 4,536 | | | $ | 3,954 | |
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7.租契
於2021年5月6日，本公司就位於加利福尼亞州Los Altos的辦公室訂立新租賃協議，總面積為3，471平方英尺。該租約的年期自二零二一年六月一日開始，並持續至二零二四年五月三十一日。本公司可選擇將租賃續期兩年。這是公司在資產負債表上確認的唯一租賃。該公司的房地產租賃協議包括由房東通過的可變付款，如保險，税收和公共區域維護，以及基於資產使用的付款。因資產用途變動而產生的相關費用及付款均計入可變租金開支內。
本公司的租賃協議不包含重大剩餘價值擔保、限制或契約。租賃開支的組成部分如下：
截至2023年及2022年12月31日止年度的租賃開支組成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營租賃費用 | $ | 295 | | | $ | 286 | |
| 可變租賃費用 | 28 | | | 16 | |
| 租賃總費用 | $ | 323 | | | $ | 302 | |
截至2023年及2022年12月31日止年度與經營租賃有關的補充現金流量資料（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 為計入租賃負債的金額支付的現金 | $ | 294 | | | $ | 286 | |
於二零二三年及二零二二年十二月三十一日，有關經營租賃的補充資產負債表資料如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營租賃使用權資產（計入其他資產）。 | $ | 125 | | | $ | 406 | |
| 經營租賃負債—流動部分（計入應計費用及其他流動負債） | 125 | | | 283 | |
| 經營租賃負債—非流動部分（計入其他長期負債） | — | | | 123 | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 125 | | | $ | 406 | |
| 加權平均租期(年) | 0.5 | | 1.5 |
| 加權平均貼現率 | 4.45 | % | | 4.45 | % |
於2023年12月31日，經營租賃項下的未來付款如下（千）：
| | | | | |
| 截至2024年12月31日止的年度 | $ | 125 | |
| 此後 | — | |
| 租賃付款總額 | 125 | |
| 減去：推定利息 | — | |
| 租賃付款現值 | $ | 125 | |
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8.債務
於二零二二年十二月十六日，本公司與K2 HealthVentures LLC作為貸款人及其他貸款人(統稱“貸款人”)、K2 HealthVentures LLC(作為貸款人的行政代理)及Ankura Trust Company，LLC(作為貸款人的抵押品代理)訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)。貸款人已同意根據貸款協議向本公司提供本金總額最高達3,500萬美元的定期貸款。該公司計劃將定期貸款的收益用於支持臨牀開發以及營運資金和一般企業用途。貸款協議提供了3,500萬美元的定期貸款承諾，分四個潛在部分：(I)於2022年12月16日提供資金的1,000萬美元定期貸款安排(“第一批定期貸款”)，(Ii)應公司要求在2023年10月1日至2024年3月1日期間提供的750萬美元定期貸款安排(“第二批定期貸款”)，取決於公司對ALTO-100進行的2b階段隨機對照研究的積極數據或來自公司對ALTO-300的2b階段隨機對照研究的積極數據，*在行政代理全權酌情決定的每一種情況下，(Iii)應公司要求在2023年10月1日至2024年3月1日期間提供750萬美元的定期貸款(“第三批定期貸款”)，取決於公司對ALTO-100進行的2b階段隨機對照研究的積極數據和本公司對ALTO-300進行的2b階段隨機對照研究的積極數據，在每種情況下，均由行政代理自行決定。及(Iv)提供1,000萬美元定期貸款(“第四批定期貸款”)至2025年1月1日，可由貸款人及本公司選擇，但須視乎貸款人對本公司財務及臨牀資料及營運計劃的審核及貸款人投資委員會的批准而定。這四筆定期貸款的到期日均為2026年12月1日。根據貸款協議的條款，本公司有可能從剩餘的2,500萬美元信貸中獲得至多1,000萬美元。
所有四種定期貸款工具下的借款按浮動年利率計息，利率等於(I)6.70%和(Ii)最優惠利率加1.20%中較大者。該公司獲準在融資日期後的頭24個月內只支付第一批定期貸款的利息。根據第二批定期貸款的資金或第三批定期貸款的資金，以及如果公司在2025年1月1日之前完成了超過7500萬美元的股權銷售，則僅限利息的期限可再延長12個月，但須符合某些條件。此外，每筆提供資金的定期貸款還應計相當於未償還本金1%的遞延利息金額，並在48個月期限結束時支付，或在償還的情況下更早支付。合併貸款的期限為48個月，從上文概述的只收利息期限結束時開始按月分期償還，直至最後48個月期限結束。
本公司有責任支付相當於(I)到期日、(Ii)定期貸款提速及(Iii)定期貸款預付中最早者的最終費用(“退出費”)，相當於所資助定期貸款總額的6.25%。本公司有權根據貸款協議預付所有(但不少於全部)定期貸款的未償還本金餘額。如果公司在到期日之前提前支付所有定期貸款，公司將根據未償還本金餘額的一個百分比向貸款人支付預付款違約金，如果付款發生在初始融資日期後24個月或之前，相當於3%，如果預付款發生在初始融資日期後24個月以上，但在初始融資日期36個月或之前，則相當於2%，或如果預付款發生在初始融資日期後36個月以上，則為1%。本公司亦有責任於初始成交日期向貸款人一次性支付20萬美元的貸款手續費(“貸款手續費”)，並有責任在獲得資金後就第四批定期貸款支付0.7%的費用。與第一批定期貸款有關的60萬美元退出費和20萬美元貸款費用被記錄為債務貼現，並在綜合經營報表和全面虧損表中以實際利息法在第一批定期貸款的期限內計入利息支出。
貸款人可選擇將當時未償還定期貸款金額中不超過400萬美元的任何部分及其所有應計和未付利息轉換為公司優先股或貸款人選擇的普通股，轉換價格為每股17.86美元和公司下一輪股票發行的每股價格，在公司下一次股票發行中，公司將獲得至少2000萬美元的總收益。由於優先股不能很容易地轉換為現金，本公司確定嵌入轉換選擇權不需要與定期貸款分開，因為它符合衍生會計範圍的例外情況。本公司於2024年2月完成首次公開招股，轉換選擇權適用於本公司普通股(見附註16)。
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合併財務報表附註
本公司在貸款協議項下的義務由其幾乎所有資產的第一優先權擔保權益擔保（知識產權除外）。貸款協議載有慣常陳述及保證，亦包括慣常違約事件，包括拖欠付款、違反契諾、控制權變動及重大不利影響。貸款協議限制若干活動，例如出售本公司的業務或若干資產、產生額外債務或留置權或支付其他債務、進行若干投資和宣派股息、收購或與另一實體合併、與附屬公司進行交易或轉讓知識產權等。並無與貸款協議有關的財務契諾。
於發生違約事件時，可對未償還貸款結餘應用額外5%之違約年利率，而貸款人可宣佈所有未償還債務即時到期及應付，並行使貸款協議及適用法律所載之所有權利及補救措施。
截至2023年12月31日止年度，本公司錄得與貸款協議有關的加權平均利率10. 4%的利息開支1，400，000元。截至2022年12月31日止年度，本公司錄得與貸款協議有關的利息開支少於0. 1百萬元。
截至2023年12月31日，已供資的定期貸款的未來本金債務付款及退出費如下（千）：
| | | | | |
| 2024 | $ | — | |
| 2025 | 4,767 | |
| 2026 | 5,233 | |
| 本金支付總額 | 10,000 | |
| 退場費 | 625 | |
| 遞延利息 | 106 | |
| 本金支付總額和退出費 | 10,731 | |
| 減去：未攤銷退場費 | (469) | |
| 減去：與權證相關的未攤銷債務折扣 | (157) | |
| 減去：未攤銷債務發行成本，包括融資手續費 | (244) | |
| 定期貸款，非流動貸款 | $ | 9,861 | |
9.資產購買和許可協議
本公司不時與第三方訂立資產購買及許可協議。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公司簽署了以下重要協議：
斯坦福大學許可協議
2019年12月6日，本公司與利蘭·斯坦福初級大學(“斯坦福”)董事會簽訂了一項許可協議，涵蓋四項指導精神病患者治療的發明，其中一些由其他學術機構共同擁有，但根據斯坦福與其他機構之間的某些發明管理協議(“斯坦福許可協議”)由斯坦福獨家管理。斯坦福許可協議隨後於2020年5月和2023年12月進行了修訂。
就經修訂的Stanford許可協議而言，本公司根據與腦刺激、腦電波及功能性核磁共振相關的五個專利系列的若干專利權(“Stanford許可專利”)及與Stanford許可專利所涵蓋的發明相關的若干技術(“Stanford許可技術”)，取得獨家的全球專利使用費許可，以製造、製造、使用、銷售、提供銷售及進口許可產品，以供任何適應症使用。公司在斯坦福許可專利下的權利在2029年12月之前是獨家的，到那時它將成為非獨家的，其在斯坦福許可技術下的權利也是非獨家的。在向斯坦福發出書面通知後，公司可隨時終止斯坦福許可協議。斯坦福大學還可以在未治癒的實質性違反協議的情況下終止協議，包括未能實現與許可產品的開發和商業化相關的定義里程碑，以及某些其他指定的違反行為。
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合併財務報表附註
作為獲得這些許可權的部分對價，Alto象徵性地支付了預付款，並象徵性地向斯坦福大學償還了與許可專利有關的先前專利訴訟費用。此外，Alto被要求從生效日期一週年起至協議期限內支付較低的五位數年度維護費。Alto還同意向斯坦福大學和其他發明人發行總計71,370股Alto的普通股，在完全稀釋的基礎上相當於Alto股本的1%。這些股票於2020年4月發行。作為額外的對價，本公司授予Stanford和其他發明人反稀釋權利，據此本公司同意將這一集體股權所有權百分比保持在1%，直到本公司完成其初步的合格融資。與這一反稀釋條款相關的是，Alto在2021年又向斯坦福大學和其他發明人發行了32,978股普通股。在A系列可轉換優先股協議初步完成後，該協議符合這種有條件融資的定義，反稀釋功能到期，沒有發行額外的股票。
為了進一步考慮授予的權利，從公司首次商業銷售特許產品開始，公司還將根據特許產品的淨銷售額支付非常低的個位數的年度賺取版税，但須按某些慣例減少。本公司還被要求根據進入適用的分許可的時間，向從本公司根據斯坦福許可的專利向其再許可權利的第三方收取的任何分許可對價的兩位數百分比支付斯坦福大學的青少年至中下層。根據斯坦福許可協議，除與專利維護相關的費用外，本公司未來不向斯坦福或其他發明人支付任何里程碑式的付款義務。
根據斯坦福許可協議發行的股票的公允價值被確定為低於10萬美元，這一金額在2019年被記錄為研發費用。這些股份於2020年發行，以清償應計負債，導致普通股增加和額外的實收資本。獲得這一許可的成本是昂貴的，因為該許可與特定的臨牀前研究和開發活動有關，這些活動未來沒有替代用途。由於許可證的收購是通過發行本公司普通股的股票達成的，因此這筆交易屬於ASC主題718的範圍，因為股權是用來交換貨物的(許可證)。具體地説，該公司將許可證成本記錄為基於非員工股份的付款，在授予日計算的普通股公允價值為每股0.56美元。普通股是按股權分類的。反稀釋撥備的訂立代表與未來流動性事件相關的業績狀況，該事件被認為不可能在2019年12月31日發生，因為它被認為不在本公司的控制範圍之內。2021年，在滿足業績條件後，公司額外發行了32,978股，這導致了額外的費用以及普通股和名義金額的額外實收資本的相應增加。
賽諾菲許可協議
自2021年5月18日起，本公司與賽諾菲簽署了一份協議，以獲得獨家的、全球性的、含版税的許可證，並有權根據賽諾菲與PDE 4抑制劑化合物（現稱為ALTO—101）相關的某些專利權和專門知識授予分許可證，以使用、開發、生產、商業化或以其他方式開發ALTO—101和摻入ALTO—101的產品，用於所有人類治療、預防和診斷用途。該公司還獲得了全球非獨家許可，可使用特定第三方授權給賽諾菲的某些專門知識，以開發僅針對帕金森病的授權產品。
為換取授予本公司的權利，本公司支付現金50萬元，該現金於截至二零二一年十二月三十一日止年度計入綜合經營報表及全面虧損的研發費用，原因是所收購的許可證並無其他未來用途。公司有義務在完成開發和監管批准里程碑後，向賽諾菲支付總額最高為中低兩位數百萬美元。如果公司獲得一個或多個授權產品的監管批准，公司將欠賽諾菲某些商業里程碑付款，以實現所有授權產品的全球年度淨銷售額的指定水平，總額最高為1.02億美元。此外，如果本公司根據專利授予分許可，並知道如何根據協議向本公司授權，本公司將被要求按分層百分比向賽諾菲支付分許可收入，範圍從低至中兩位數百分比到極低兩位數百分比，並根據簽署適用分許可協議的時間而減少。截至2023年或2022年12月31日止年度，並無支付或累計與本協議有關的額外里程碑。
在進一步考慮所授予的權利時，從公司首次商業銷售特許產品開始，公司還將支付每年分層賺取的版税，範圍從淨銷售額的中高個位數，
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合併財務報表附註
特許產品，但須遵守某些慣例的扣減和慣例的版税下限。特許權使用費應按特許產品和國家支付，直至最遲發生以下時間：（a）在該國家涵蓋該等特許產品的特許專利的最後一項有效權利要求到期，（b）在該國家對該等特許產品的任何監管獨佔權到期，及（c）該特許產品在該國家首次商業銷售十週年。此外，如果公司使用由指定第三方授權給賽諾菲的指定專有技術來開發帕金森病的授權產品，則公司將被要求根據協議向賽諾菲支付的所有費用、里程碑付款和特許權使用費，以中間個位數百分比支付額外保費。
除非提前終止，否則與賽諾菲的許可協議將在上述特許權使用費期限屆滿時，在每個國家/地區的基礎上，以及在最後一個已進行首次商業銷售的許可產品的特許權使用費期限屆滿時，就整個協議失效。本公司或賽諾菲可在書面通知後終止賽諾菲協議，原因是另一方未治癒的實質性違約行為。賽諾菲還有權因公司破產或公司提起或以其他方式參與對任何許可專利的專利挑戰而終止協議。公司可在事先書面通知賽諾菲的情況下，以任何理由終止協議。
Cerecor許可協議
自2021年5月28日起，該公司與Cerecor Inc.(n/k/a Avalo Treateutics，Inc.)達成了一項協議。(“Cerecor”)根據Cerecor擁有或控制的某些專利權和技術，有權授予與NR2B抑制劑化合物(現稱為ALTO-202)相關的全球獨家、收取版税的許可證，包括埃塞克斯化學股份公司或默克公司授予Cerecor的某些權利，用於研究、開發、製造、製造、使用、進口、提供和銷售ALTO-202和含有ALTO-202的產品(“Cerecor許可產品”)，用於預防、診斷和/或治療人類的所有疾病。
作為對授予本公司權利的交換，本公司支付了50萬美元的現金，這筆款項在截至2021年12月31日的年度的研究和開發費用中記錄在綜合經營報表和全面虧損中，因為收購的許可證沒有其他未來用途。公司有義務為每個Cerecor許可產品支付總計5910萬美元的現金，如果公司在特定數量的適應症中實現了Cerecor許可產品的某些開發、監管批准和首次商業銷售里程碑。如果該公司成功地將Cerecor授權產品商業化，它還將被要求為所有Cerecor授權產品向默克公司支付總額高達1,500萬美元的銷售里程碑，以實現所有Cerecor授權產品在全球範圍內的某些特定水平的年總淨銷售額。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，沒有支付或累積與本協議相關的額外里程碑。
為了進一步考慮授予的權利，從公司首次商業銷售許可產品開始，公司還將根據許可產品的淨銷售額支付總計高個位數的年度分級賺取特許權使用費。特許權使用費按每種產品的許可使用費和每個國家的使用費支付，直至涵蓋此類許可產品的許可專利在該國的最後一項有效權利要求到期之時或此類許可產品在該國首次商業銷售10年後為止。如果公司將配套診斷產品作為與授權產品相關的獨立產品進行開發和商業化，公司將被要求在該配套診斷產品達到指定的淨銷售額水平後，向Cerecor支付一筆非常低的個位數百萬美元的一次性里程碑付款。
與Cerecor的許可協議將在上述版税期限到期時終止。本公司或Cerecor可以在書面通知下終止Cerecor許可協議，原因是另一方的重大違約行為尚未治癒，或者如果另一方發生破產事件。本公司可在事先書面通知Cerecor後，以任何理由終止本協議。
Teva資產購買協議
自2021年10月4日起，公司與Teva製藥工業有限公司簽訂協議，收購ALTO-203和特定相關化合物(“Teva收購化合物”)的專利、專有技術和其他權利，並承擔與之相關的所有收購後債務。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
為了換取授予本公司的權利，本公司支付了50萬美元的現金，這筆款項在截至2021年12月31日的年度內計入綜合經營報表和全面虧損，因為收購的許可證沒有其他未來用途。該公司有義務在實現某些開發和監管批准里程碑時支付總計2700萬美元的現金，並有義務為任何含有Teva收購化合物的產品實現某些分級銷售里程碑支付總計3500萬美元的現金。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，沒有支付或累積與本協議相關的額外里程碑。
特許權使用費按具體產品和國家/地區支付，直至(A)涵蓋此類收購產品的收購專利的最後有效權利要求在該國到期，(B)新的化學實體數據和/或此類收購產品在該國的市場排他性到期，或(C)此類收購產品在該國首次商業銷售之日起10週年。
Palisade資產購買協議
自2021年10月18日起，公司與Palisade Bio，Inc.(“Palisade”)達成協議，收購ALTO-100的所有專利、專有技術和其他權利。
為了換取授予本公司的權利，本公司支付了50萬美元的現金，這筆款項在截至2021年12月31日的年度內計入綜合經營報表和全面虧損，因為收購的許可證沒有其他未來用途。該公司有義務在實現某些開發和監管批准里程碑時支付總計高達450萬美元的現金。就本公司向第三方出售或許可在達到指定臨牀開發里程碑之前收購的資產中包括的任何專利、專有技術或其他權利而言，本公司將被要求向Palisade支付公司從該許可或出售中收到的任何代價的低兩位數百分比，前提是根據Palisade協議，本公司將向Palisade支付的最高總代價不超過500萬美元，包括預付款和所有潛在里程碑以及與交易相關的付款。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，沒有支付或累積與本協議相關的額外里程碑。
MedRx許可協議
2023年9月25日，公司與MedRx有限公司(“MedRx”)簽訂了聯合開發和許可協議(“MedRx協議”)，根據該協議，公司獲得了獨家的、可再許可的全球許可，並有權根據與經皮給藥有關的MedRx的某些專利權利和專有技術，再許可為所有治療、預防和診斷用途開發(不包括任何臨牀前開發)、生產和商業化包含MedRx透皮貼劑技術和公司ALTO-101的經皮釋放藥物產品(“MedRx許可產品”)。本公司根據本公司擁有或控制的與ALTO-101有關的若干專利權及專有技術(包括根據賽諾菲協議獲授權予本公司的若干專利及專有技術)向MedRx授予獨家、可再許可的全球許可許可，只為根據MedRx協議及本公司與MedRx將訂立的獨立製造及供應協議為本公司進行MedRx許可產品的臨牀前開發及製造。在MedRx協議期限內，該公司同意不會直接或間接開發、製造或商業化任何含有與ALTO-101類似活性藥物成分的透皮貼劑配方、在同一領域使用並貼上與MedRx許可產品相同適應症標籤的任何藥物產品(“MedRx競爭產品”)。MedRx同意，它不會直接或間接地開發用於中樞神經系統疾病的PDE4抑制劑藥物的任何貼片配方或開發任何MedRx競爭產品，前提是如果某些指定的開發或首次商業銷售里程碑在某些指定的日期之前沒有實現，則MedRx有權導致對雙方的非競爭限制失效。
根據MedRx協議，MedRx將單獨負責進行MedRx許可產品的所有臨牀前開發，以支持IND和機構審查委員會的備案，本公司將單獨負責獲得MedRx許可產品的監管批准和隨後的產品商業化所需的所有其他開發(包括非臨牀研究和臨牀研究)。本公司有義務在商業上使用
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
在本公司獲得監管批准的下列每個國家/地區，合理努力將MedRx許可產品商業化：美國；至少兩個德國、西班牙、法國、意大利或英國；以及一箇中國或日本。
根據MedRx協議，本公司向MedRx支付了少於20萬美元的預付費用，該費用在截至2023年12月31日的年度的研發費用和綜合經營報表和全面虧損中記錄，因為收購的許可證沒有其他未來用途。
為了實現第一個MedRx許可產品的某些開發和第一個商業銷售里程碑，公司需要向MedRx支付總計1,100萬美元，以實現與第一個適應症相關的里程碑，併為該第一個MedRx許可產品或隨後的MedRx許可產品每增加一個批准的不同適應症，在中期額外支付個位數百萬美元。此外，如果所有這些銷售門檻都達到了，公司將被要求根據規定的門檻支付MedRx銷售里程碑，即所有特許產品的全球年淨銷售額合計最高可達1.1億美元。從MedRx許可產品的首次商業銷售開始，本公司還將有義務就所有MedRx許可產品的全球年淨銷售額向MedRx支付個位數的中位數特許權使用費，但須遵守某些慣例的減免和特許權使用費下限。版税將按MedRx許可產品逐個MedRx許可產品和逐個國家/地區支付，直至(A)涉及該MedRx許可產品的某些特定專利權在該國家/地區的最後有效權利主張期滿，(B)該MedRx許可產品在該國家/地區的任何監管排他性到期，(C)指定的仿製藥產品在該國家/地區首次獲得批准引用該MedRx許可產品，以及(D)該MedRx許可產品在該國家/地區首次商業銷售的十週年，或版税條款。
MedRx協議將針對每個國家/地區的每個MedRx許可產品在版税期限屆滿時到期，並就整個MedRx協議在已進行首次商業銷售的最後一款MedRx許可產品的最後一個到期的版税期限屆滿時到期。本公司或MedRx均可在另一方重大違約未治癒或與該方破產事件相關的情況下，完全或逐個MedRx許可產品終止MedRx協議。此外，如果本公司或MedRx對另一方許可的任何專利提起或以其他方式參與專利挑戰，該另一方可立即終止MedRx協議。本公司有權在特定事先書面通知MedRx後，以任何理由終止整個MedRx協議或以MedRx許可產品為基礎終止MedRx協議，但終止的生效日期不得早於指定開發事件的完成日期。公司還有權在合理確定MedRx許可產品存在重大安全問題後，立即終止該MedRx許可產品的MedRx協議。在截至2023年12月31日的一年中，沒有支付或應計與本協議相關的額外里程碑或特許權使用費。
10.以庫存為基礎的計劃
公司董事會於2019年3月通過了《2019年股權激勵計劃》(經修訂後的《2019年計劃》)，規定根據股票期權、股票增值權、股票購買權、限制性股票協議以及授予公司關鍵員工、董事和顧問的長期業績獎勵，發行普通股。根據2019年計劃最初授權發行的股票總數為2,030,972股。2022年4月，董事會批准將根據2019年計劃授權發行的股票數量增加到4,078,285股。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別有251,450股和985,806股普通股根據2019年計劃保留和可供發行。
股票期權
期權的有效期為10年，一般在四年內歸屬，一年後前25%的獎勵歸屬，然後按月歸屬，但須連續服務。一旦行使購股權，股份將受本公司經修訂及重述的公司註冊證書條款的轉讓限制。
每個期權獎勵的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的，該模型涉及到某些主觀假設的使用。這些假設和估計如下：
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
普通股公允價值。由於本公司普通股在首次公開招股前並未公開買賣，公允價值由董事會釐定，管理層及獨立第三方估值公司編制的估值報告均有提供意見。
無風險利率。期權預期期限的無風險利率是基於授予時生效的美國國債收益率曲線。
預期期限。期權的預期期限代表期權預計未償還的時間段。由於缺乏足夠的數據，本公司以往的股票期權行使經驗不能提供合理的基礎來估計預期期限。本公司採用簡化方法，利用期權的最終歸屬時間和合同期限的平均值來估計預期期限。
預期的波動性。由於本公司沒有足夠的交易歷史來估計其普通股的波動率，預期波動率是通過採用行業同行的平均歷史價格波動率來估計的，該行業同行由本公司所在行業中的幾家上市公司組成，這些公司在與獎勵的預期期限相當的期間內(如有可能)在規模、生命週期階段或財務槓桿方面相似。
預期股息收益率。該公司從未宣佈或支付過任何現金股利，目前也不打算在可預見的未來宣佈或支付現金股利。因此，預期股息收益率為0%。
2023年和2022年期間授予的僅受基於服務的歸屬條件限制的期權的加權平均授予日期公允價值分別為每股4.85美元和5.39美元，這是基於以下加權平均假設：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 行權價格 | $ | 5.82 | | | $ | 7.06 | |
| 普通股公允價值 | $ | 6.23 | | | $ | 7.06 | |
| 預期期限(以年為單位) | 6.0 | | 6.0 |
| 波動率 | 91.95 | % | | 91.9 | % |
| 無風險利率 | 3.83 | % | | 3.04 | % |
| 股息率 | 0 | % | | 0 | % |
下表概述與購股權有關的活動，僅受基於服務的歸屬條件所規限（以千美元計，每股金額除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權—
平均值
鍛鍊
價格(美元) | | 加權—
平均值
剩餘
合同
術語
(單位：年) | | 集料
固有的
價值(美元) |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | 1,362,275 | | 1.58 | | | 8.45 | | 2,074 | |
| 授與 | 627,507 | | 7.06 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (72,500) | | 0.58 | | | | | 267 | |
| 被沒收並被取消 | (237,733) | | 1.55 | | | | | |
| 在2022年12月31日未償還 | 1,679,549 | | 3.67 | | | 8.6 | | 4,307 | |
| 授與 | 1,584,623 | | 5.82 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (68,491) | | 2.66 | | | | | 216 | |
| 被沒收並被取消 | (317,295) | | 5.86 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 2,878,386 | | 4.48 | | | 8.69 | | 7,794 | |
| 可於2023年12月31日行使 | 860,890 | | 2.29 | | | 7.28 | | 4,221 | |
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
截至2023年12月31日，約有840萬美元的未確認股票補償費用與這些基於服務的未歸屬股票期權有關，預計將在加權平均3.0年內確認。
性能選項獎
董事會向若干僱員及顧問授出購股權以購買普通股，該購股權於達成若干表現條件（例如完成未來融資事件或達成界定臨牀里程碑或結果）後歸屬（“表現獎勵”）。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司發行194，835項及202，329項表現獎勵，行使價分別為每股5. 30元及7. 06元。績效獎的合同期為十年。於截至2023年及2022年12月31日止年度授出的該等表現獎勵的授出日期公平值總額分別為900萬元及1. 1百萬元。
截至2023年及2022年12月31日止年度，融資及臨牀里程碑均已達成，導致分別歸屬187，714股股份及210，197項績效獎勵，並分別確認90萬美元及70萬美元的股票薪酬開支。未歸屬的表現獎勵仍符合資格歸屬，基於本公司於2023年12月31日被視為不太可能發生的首次公開募股完成，待董事會批准。截至2023年12月31日，仍有592，748項績效獎勵尚未行使，加權平均行使價為每股4.63美元，其中194，835項尚未歸屬。在滿足業績條件的情況下，公司預計將確認約90萬美元的股票補償費用。截至2023年12月31日，表現獎勵的剩餘合約年期為9. 0年。於2023年12月31日後，本公司完成首次公開發售，並符合表現條件（附註16）。
基於股票的薪酬費用
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，於隨附綜合經營報表及全面虧損確認的非現金股票補償開支如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 研發 | $ | 2,166 | | | $ | 1,527 | |
| 一般和行政 | 725 | | | 236 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 2,891 | | | $ | 1,763 | |
限制性股票獎
於2020年6月，本公司向本公司首席執行官授出202，329股普通股的限制性股票獎勵，授出日期每股公平值為0.58美元。限制性股票獎勵在四年內歸屬，或在本公司控制權發生變化時歸屬，惟須繼續受僱於本公司。倘控制權發生變動，未歸屬的限制性股票獎勵將於緊接控制權變動前加速全部歸屬。本獎項沒有任何基於性能的功能或市場條件。受限制股份獎勵的公平值乃根據授出的受限制股份數目及本公司股份於授出日期的公平值釐定。本公司發行此獎勵以換取現金所得款項約100萬美元，該現金所得款項代表股份於授出日期的公平值，因此並無與此股權獎勵相關的股票補償開支。截至2023年12月31日及2022年12月31日，分別有21，075股及71，658股首席執行官未歸屬限制性股票已發行，每月歸屬至2024年6月。
11.每股虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是，歸屬於普通股股東的淨虧損除以該期間已發行普通股加權平均股數。本公司未歸屬的限制性普通股不包括在每股虧損的確定中，直至獎勵歸屬。每股普通股攤薄淨虧損不包括本公司可轉換優先股和認股權證的潛在影響，因為它們的影響將是反攤薄，由於本公司的淨虧損。由於本公司於各呈列期間均錄得淨虧損，故每股普通股基本及攤薄淨虧損相同。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
以下尚未行使之潛在攤薄普通股等價物，因將其計入會產生反攤薄影響，故不計入呈列期間之每股攤薄淨虧損計算：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 可轉換優先股(如已轉換) | 13,664,261 | | 7,285,629 |
| 優先股權證 | 245,256 | | 237,584 |
| 限制性普通股 | 21,075 | | 80,637 |
| 已發行和未償還的股票期權 | 3,471,134 | | 2,077,462 |
| 總計 | 17,401,726 | | 9,681,312 |
12.所得税
所得税撥備
由於本公司過往已產生經營虧損，並就其遞延税項資產淨值維持全額估值撥備，故並無計提所得税撥備。2023年及2022年，本公司的淨虧損絕大部分來自美國。
本公司所得税撥備（福利）的實際税率與美國聯邦法定税率不同，具體如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 法定費率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除聯邦税收優惠後的州税 | 6.2 | % | | 7.0 | % |
| 研發税收抵免 | 2.8 | % | | 3.6 | % |
| 更改估值免税額 | (30.3) | % | | (31.0) | % |
| 其他 | 0.3 | % | | (0.6 | %) |
| 所得税撥備(福利) | 0.0 | % | | 0.0 | % |
遞延税項資產及估值津貼
遞延税項資產反映經營虧損淨額（“經營虧損”）的税務影響，以及就財務報告而言資產及負債賬面值與就所得税而言所用金額之間的暫時差額。遞延所得税資產最重要的項目來自公司的聯邦NOL。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
本公司遞延税項資產（負債）的最重要組成部分如下（單位：千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 10,570 | | | $ | 3,706 | |
| 基於股票的薪酬 | 319 | | | 125 | |
| 研發遞延成本 | 9,019 | | | 5,973 | |
| 應計費用和其他，淨額 | 1,085 | | | 787 | |
| 税收抵免結轉 | 2,172 | | | 1,484 | |
| 遞延税項資產總額 | 23,165 | | | 12,075 | |
| 減去：估值免税額 | (23,019) | | | (11,856) | |
| 遞延税項淨資產 | 146 | | | 219 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 固定資產 | (146) | | | (219) | |
| 遞延税金淨額 | $ | — | | | $ | — | |
當遞延税項資產很可能不會變現時，會提供估值撥備。由於NOL結轉和其他遞延税項資產未來實現税收優惠的不確定性，本公司已建立估值準備金，以抵消截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的遞延税項總資產。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，估值津貼分別增加了1120萬美元和870萬美元。
截至2023年12月31日，本公司的美國聯邦NOL結轉總額約為2,480萬美元，州NOL結轉總額約為6,660萬美元，國外NOL結轉總額約為230萬美元，税收抵免結轉金額為210萬美元。國家NOL結轉將於2039年開始到期，税收抵免結轉將於2042年開始到期，其中30萬美元的税收抵免結轉沒有到期。美國聯邦和外國總NOL結轉沒有到期。
根據國內税法第382節，本公司所有權的某些重大變動可能會導致未來年度可能使用的NOL結轉和税收結轉的金額受到限制。由於以前發生或將來可能發生的所有權變更限制，根據1986年《國税法》第382節，NOL和税收抵免結轉的使用可能受到實質性的年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可分別用於抵消未來應税收入和税收的NOL和税收抵免結轉金額。本公司尚未完成評估所有權是否發生變更或自成立以來是否發生多次所有權變更的研究。未來亦可能出現額外的所有權變動，包括本公司於2024年2月完成首次公開招股，這可能會導致對NOL結轉和信貸的使用產生額外的限制。
審核報税表
該公司在美國聯邦司法管轄區、各州和地方司法管轄區以及一個外國税務管轄區繳納所得税。由於未使用的NOL和研發抵免的結轉，公司從成立到2023年的納税年度將受到美國、州和外國税務當局的審查。該公司目前沒有在任何税務管轄區接受審查。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
13.普通股、可轉換優先股及優先股權證
截至2023年12月31日，可轉換優先股包括以下內容(千美元，每股金額除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 共享類 | | 股票
授權 | | 股票
已發佈，並
傑出的 | | 發行
單價
分享 | | 攜帶
價值 | | 清算
偏好 |
| 優先選擇系列種子 | | 3,708,682 | | 3,708,682 | | $ | 2.0822 | | | $ | 7,674 | | | $ | 7,722 | |
| 首選A系列 | | 7,250,992 | | 6,785,075 | | $ | 4.6996 | | | 30,489 | | | 31,887 | |
| 首選B系列 | | 9,876,955 | | 9,876,955 | | $ | 6.0000 | | | 58,918 | | | 62,095 | |
| 首選C系列 | | 10,674,967 | | 9,547,802 | | $ | 4.7132 | | | 44,396 | | | 45,000 | |
| 總計 | | 31,511,596 | | 29,918,514 | | | | $ | 141,477 | | | $ | 146,704 | |
於2022年12月31日，可換股優先股包括以下（以千美元計，每股金額除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 共享類 | | 股票
授權 | | 股票
已發佈，並
傑出的 | | 發行
單價
分享 | | 攜帶
價值 | | 清算
偏好 |
| 優先選擇系列種子 | | 3,708,682 | | 3,708,682 | | $ | 2.0822 | | | $ | 7,674 | | | $ | 7,722 | |
| 首選A系列 | | 7,337,133 | | 6,785,075 | | $ | 4.6996 | | | 30,489 | | | 31,887 | |
| 首選B系列 | | 10,651,260 | | 5,710,288 | | $ | 6.0000 | | | 34,072 | | | 34,262 | |
| 總計 | | 21,697,075 | | 16,204,045 | | | | $ | 72,235 | | | $ | 73,871 | |
系列種子優先股
於二零一九年九月十三日，本公司與多名投資者訂立購買協議（經修訂），以定向配售3，708，682股Series Seed優先股。系列種子優先股以每股2.0822美元的價格出售，總收益為770萬美元。該等股份於二零一九年底至二零二零年初期間於多個日期以相同每股價格發行。
A系列優先股
於二零二一年五月三日，本公司與多名投資者訂立購買協議（“A系列購買協議”），以私募配售6，785，075股A系列優先股。A系列優先股以每股4.6996美元的價格出售，總收益為3190萬美元。該等股份於二零二一年五月三日起至二零二一年八月二日止的多個日期以相同的每股價格發行。
B系列優先股
於2022年4月6日，本公司與多名投資者（包括A系列購買協議的一名主要投資者）訂立購買協議（經修訂），以私募配售3，512，787股B系列優先股。B系列優先股以每股6美元的價格出售，總收益為2110萬美元。於B系列優先股首次收市後，於二零二二年全年進行額外收市，導致以每股相同價格出售額外2，197，501股B系列優先股，所得款項總額為13，200，000美元。於2023年1月，本公司向一名新投資者出售4，166，667股B系列優先股，所得款項總額為25，000，000美元。
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
2023年1月，董事會批准將本公司B系列優先股的已發行及流通股以1. 1156分的遠期股份拆股，並對現有換股比率以及尚未行使的K2認股權證的行使價進行比例調整。因此，財務報表中列報的所有期間的所有B系列股份和每股金額已在適用的情況下追溯調整，以反映這種股票分割和優先股轉換比率的調整。
C系列優先股
於二零二三年十一月二十日，本公司訂立購買協議（“C系列購買協議”），據此，本公司以每股4. 7132元的價格出售9，547，802股C系列可換股優先股，所得款項總額為45，000，000元。參與C系列購買協議的大部分投資者為新投資者。
隨着C系列購買協議的完成，董事會授權將普通股的授權股份數量增加至52，000，000股。
優先股條款
分紅
種子系列優先股、A系列優先股、B系列優先股和C系列優先股的持有人（統稱為“優先股”）有權在向普通股持有人宣佈或支付任何股息之前，按同等權利收取非累積股息，並根據股票分割、股息、重新分類或類似事項進行調整，倘董事會宣佈，則每年按每股原發行價之8%之息率釐定。董事會自成立以來並無宣派或派付任何股息。
清算優先權
在本公司發生任何自願或非自願清算、解散或清盤的情況下，C系列優先股持有人有權優先於B系列、A系列和種子系列優先股和普通股，相等於（i）其原發行價加任何已宣派及未付股息或（ii）在緊接該事件發生之前，如果C系列優先股的所有股份都轉換為普通股，則應支付的每股金額。倘於該等事件發生時，將予C系列優先股持有人分配的資產及資金不足以向該等持有人支付款項，則本公司合法可供分配的全部資產及資金將按比例分配給C系列優先股持有人。在向C系列優先股持有人全額付款後，B系列優先股持有人有權優先於A系列優先股和種子優先股和普通股，相等於（i）其原發行價加任何已宣派及未付股息或（ii）如果B系列優先股的所有股份在緊接該事件發生前轉換為普通股，則應支付的每股金額。在向B系列優先股持有人全額付款後，A系列優先股持有人有權優先於種子系列優先股和普通股持有人，相等於（i）其原發行價加任何已宣派及未付股息或（ii）如果所有A系列優先股股份在緊接該事件發生前轉換為普通股，則應支付的每股金額。在向A系列優先股持有人全額付款後，系列種子優先股持有人有權優先於普通股持有人，相等於（i）其原發行價加任何已宣派及未付股息或（ii）該等金額為在緊接該事件發生前，如果Series Seed優先股的所有股份被轉換為普通股，則本應支付的每股金額。本公司所有未支付予優先股股份持有人的合法可用資產，應根據每名普通股股份持有人持有的股份數目按比例分配給普通股股份持有人。
轉換
在持有人的選擇下，每股優先股可轉換為繳足和不徵税的普通股，其方法是將原發行價除以生效時間的轉換價，但須受股票分割、股票股息和稀釋的影響。每一股優先股自動轉換為股份數
目錄表
Alto Neuroscience公司和附屬
合併財務報表附註
（i）在公開發行中出售普通股股份的結束，導致至少5000萬美元的總收益和每股至少13.64美元的股價時，（如有任何股票股息、股票分割、合併或其他類似的資本重組，可作適當調整），（ii）緊接SPAC交易完成之前，合併後的公司在SPAC交易完成後持有至少5000萬美元的無限制現金，或（iii）至少多數已發行優先股股份的同意，作為單一類別並按已轉換基準共同投票。於2023年12月31日後，本公司完成首次公開募股，所有已發行優先股已轉換為本公司普通股股份（附註16）。
投票權
每名優先股持有人有權獲得相當於每股優先股股份在股東投票或同意的記錄日期可轉換為普通股股份的數量的投票數，除非法律或公司修訂和重述的註冊證書的其他規定另有要求，並擁有與普通股股東相同的表決權和權力。C系列優先股的記錄持有人，獨家和作為一個單獨類別，有權選舉一名董事。B系列優先股的記錄持有人，獨家和作為一個單獨類別，有權選舉三名董事進入董事會。A系列優先股的記錄持有人，獨家和作為一個單獨類別，有權選舉一名董事進入董事會。普通股記錄持有人，單獨和作為一個單獨類別，有權選舉三名董事進入董事會。優先股和普通股股份的記錄持有人，作為單一類別和在轉換為普通股的基礎上共同投票，有權選舉剩餘的董事。於2023年12月31日之後，本公司完成首次公開募股，且由於本公司的優先股已轉換為普通股，故優先股應佔的所有投票權已屆滿（附註16）。
保護條款
優先股持有人擁有本公司修訂和重訂的註冊證書中規定的某些保護條款。只要至少有2，991，851股優先股尚未發行，本公司在未獲得當時發行優先股多數持有人（作為獨立類別投票）的批准下，不得采取任何行動，其中包括：（i）修訂、更改或廢除優先股的任何權力、優先權或權利；（ii）增加或減少優先股或普通股的授權股份數量；（iii）購買或贖回普通股；或（iv）宣佈或支付普通股的任何股息或分派。
優先股權證
A系列優先股權證
於二零二一年五月，就A系列優先股協議的完成而言，本公司向A系列主要投資者發行認股權證，以按每股4. 6996元（“行使價”）的價格購買合共465，917股A系列優先股（“A系列優先股認股權證”）。A系列優先股認股權證到期，倘未提早行使，則將於（i）視為清盤事件結束之最早發生時自動淨行使；（ii）在公開發售中出售普通股股份的結束，導致至少7500萬美元的總收益和每股至少15.68美元的股價（行使價的一點五倍，經附註16所述反向股份拆股調整）；（iii）緊接SPAC交易完成前，合併後的公司在緊接SPAC交易完成後持有至少7500萬美元的無限制現金；或（iv）二零二六年五月三日。本公司於2024年2月以每股16. 0美元完成首次公開募股，導致A系列優先股認股權證的淨行使，見附註16。
本公司確定A系列優先股認股權證於發行日期的估計公允價值為120萬美元，該公允價值是使用加權結果得出的，類似於概率加權預期回報法，並涉及使用兩種期權定價方法。具體而言，本公司考慮了以下兩種情況的可能性：（1）A系列優先股認股權證持有至合資格首次公開募股發生的情況；及（2）A系列優先股認股權證持有至到期日的情況。當需要考慮幾種不同的退出方案時，通常認為該方法適合使用。於二零二一年發行的A系列優先股認股權證的模型所用的重大假設包括A系列優先股的公允價值、預期年期介乎2. 9至5. 0年（視乎概率加權情況而定）、無風險
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合併財務報表附註
利率為0.8%，預期波動率為95%。本公司使用與發行日期相近的相同方法及假設重新計量A系列優先股認股權證於二零二一年十二月三十一日的公平值。截至2023年12月31日，本公司重新計量A系列優先股認股權證的公允價值，並採用因當時市況而並非首次公開募股的退出方案。重大假設包括預期年期3. 3年、無風險利率4. 0%及預期波動率100%。於2023年12月31日，重大假設包括預期年期為2年、無風險利率為4. 5%及預期波動率為99%。於2023年12月31日及2022年12月31日，A系列優先股認股權證的重新計量公允價值分別為120萬美元及170萬美元，導致非現金收益50萬美元及非現金支出40萬美元，該等非現金收益及非現金支出記錄於截至12月31日止年度的綜合經營報表及全面虧損中，分別是2023年和2022年。
A系列優先股認股權證最多可行使（i）本公司發行其任何普通股或優先股時，或收購SPAC在合資格SPAC交易中發行其任何普通股或股本時，每股價格等於或大於2.5倍（2.5x）行使價，及（ii）在本公司發行其任何普通股或優先股時，股票或收購SPAC在符合條件的SPAC交易中發行其任何普通股或股本，在每種情況下，每股價格等於或大於行使價的三倍半（3.5x）。
於2023年12月31日之後，本公司完成首次公開募股，所有尚未行使的A系列優先股認股權證均獲淨行使並轉換為本公司普通股股份（附註16）。
K2授權
於2022年12月，就貸款協議的完成，本公司向股東發出認股權證，以購買若干本公司B系列可換股優先股股份，或按股東選擇購買下一輪股份（“K2認股權證”）。於認股權證獲行使時可予發行之可換股優先股股份數目相等於（a）（i）0. 0375乘以（ii）根據貸款協議實際供資之定期貸款本金總額，再除以（b）當時有效之認股權證價格。截至2022年12月31日，若B系列優先股獲行使，行使價為每股6. 00美元，將導致發行合共62，500股B系列優先股。於二零二三年十一月出售及發行符合下一輪股票合資格融資定義的C系列優先股認股權證後，認股權證的行使價為每股4. 7132美元，將導致發行合共79，564股C系列優先股股份。
K2認股權證自貸款協議發出日期（即2032年12月16日）起計滿10年。本公司有條件有責任於獲得第二批、第三批及第四批定期貸款融資後，發行固定數目198，911股股份的額外認股權證（“額外認股權證”），假設認股權證可就係列C優先股行使。發行額外認股權證之或然責任不符合衍生工具範圍例外或權益分類標準，併入賬列作衍生工具負債。本公司釐定或然可發行額外認股權證於發行日期及截至二零二三年十二月三十一日的公平值均為最低限額。K2認股權證可自發行時起全部或部分行使。根據貸款協議的條款，本公司可能獲得剩餘2500萬美元信貸融資中的1000萬美元。此外，公司於2024年2月完成首次公開募股，K2認股權證轉換為認股權證，以購買相應數量的公司普通股股份。
本公司確定K2認股權證於發行日期的估計公平值為20萬美元，並採用了由於當時市場條件而非首次公開募股的退出方案。於2022年12月31日，重大假設包括預期年期3. 3年、無風險利率4. 0%及預期波動率100%。由於時間過得非常短，K2認股權證的公平值於發行日期至二零二二年十二月三十一日期間並無變動。於2023年12月31日，重大假設包括預期年期為2年、無風險利率為4. 5%及預期波動率為99%。
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合併財務報表附註
下表概述截至2023年及2022年12月31日止年度優先股權證負債（第三級經常性公平值計量）的公平值變動（以千計）：
| | | | | |
| 優先股
認股權證責任 |
| 2021年12月31日的餘額 | $ | 1,299 | |
| 發行K2認股權證 | 209 | |
| 鍛鍊 | — | |
| 期滿 | — | |
| 公允價值變動 | 369 | |
| 2022年12月31日的餘額 | 1,877 | |
| 發行 | — | |
| 鍛鍊 | — | |
| 期滿 | — | |
| 公允價值變動 | (525) | |
| 2023年12月31日的餘額 | $ | 1,352 | |
普通股
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司分別擁有52,000,000股和36,200,000股法定普通股，每股面值0.0001美元，其中合法發行和發行的普通股分別為3,832,134股和3,763,644股。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已預留普通股，按折算後的基礎進行發行，具體如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 系列種子優先股 | 1,667,488 | | 1,667,488 |
| A系列優先股 | 3,050,691 | | 3,050,691 |
| B系列優先股 | 4,653,206 | | 2,567,450 |
| C系列優先股 | 4,292,876 | | — |
| A系列優先股權證 | 209,483 | | 209,483 |
| K2授權 | 35,773 | | 28,101 |
| 已發行和未償還的股票期權 | 3,471,134 | | 2,077,462 |
| 可供未來授予的股票期權 | 251,450 | | 985,806 |
| 總計 | 17,632,101 | | 10,586,481 |
14.承付款和或有事項
本公司不時因正常業務進行而受到訴訟、調查及索償。截至2023年12月31日，本公司並無重大未決或威脅訴訟。
在正常業務過程中，公司與員工、許可人、供應商和服務提供商簽訂包含各種賠償的合同。此外，本公司賠償其董事和管理人員誰是，或曾經，應本公司的要求，以這種身份服務。截至2023年12月31日，該公司在這些安排下的最大風險敞口未知。本公司預計不會確認與該等安排有關的任何重大虧損。
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合併財務報表附註
15.退休計劃
本公司已為僱員的利益設立界定供款401（k）計劃（“401（k）計劃”）。本公司所有全職僱員均符合資格參與401（k）計劃，該計劃允許僱員作出自願供款，上限為國內税收法所允許的美元限額。自2022年1月起，401（k）計劃亦規定公司所界定的配對供款，最多為僱員合資格年度薪酬的3%。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司分別錄得20萬美元及20萬美元的相應供款。
16.後續活動
2024年1月反向股票拆分
2024年1月，董事會批准了本公司已發行和流通股普通股的1比2.2241反向股票拆分，以及根據其2019年股權激勵計劃購買普通股的期權。反向股票拆分減少了公司已發行和發行在外普通股的股份數量，以及保留和可供未來發行的股份數量以及根據其2019年股權激勵計劃購買普通股的相關未行使期權，並導致調整了公司的系列種子可轉換優先股，系列A可轉換優先股，系列B可轉換優先股，及C系列可轉換優先股，以説明該系列可轉換優先股轉換為普通股時的反向股票分割。因此，所有提及的系列種子可轉換優先股，系列A可轉換優先股，系列B可轉換優先股，系列C可轉換優先股轉換比率，轉換股份和每股金額，轉換後股份和每股金額，以及普通股期權，每股普通股期權，普通股和每股普通股金額，在該等綜合財務報表及隨附附註中，已追溯調整，以反映反向股票分割和反向股票分割對各自系列種子可轉換優先股、系列A可轉換優先股、系列B可轉換優先股的影響，和系列C可轉換優先股的轉換比率，每個系列可轉換優先股。反向股票拆分並不影響每股面值。
CRM資助開發ALTO—100治療雙相抑鬱症
2024年1月25日，加州再生醫學研究所（CIRM）舉行了一次會議，以確定有關公司提交的資助申請的資金建議，以支持ALTO—100在雙相抑鬱患者中的2b期臨牀試驗，該臨牀試驗由相同的認知生物標誌物定義，用於MDD患者的ALTO—100 2b期試驗中患者表徵。在會議上，CRIM申請審查委員會批准了1500萬美元的資助，以支持擬議的臨牀試驗。截至2024年1月25日，該補助金已獲CRM批准，但須待最後確定並接受必要的補助金條款和條件。因此，贈款的供資時間尚未最後確定。如果條款和條件被最終確定並接受，並且贈款獲得資金，公司打算在患有雙相抑鬱症的患者中進行一項200名患者的2b期試驗，其特徵是與正在進行的ALTO—100 2b期試驗中用於MDD患者的相同認知生物標誌物。
首次公開募股
於2024年2月6日，本公司完成其普通股的首次公開募股，據此，本公司以每股16.00美元的價格向公眾發行並出售9，246，000股普通股，其中包括承銷商完全行使其購買1，206，000股額外股份的選擇權。扣除承銷折扣及佣金1030萬元及發行開支約450萬元後，首次公開發售所得款項淨額總額（包括超額配售所得款項）約為133.1百萬元。首次公開募股完成後，Series Seed、Series A、Series B及Series C可換股優先股的所有流通股轉換為合共13，664，261股普通股。此外，所有尚未發行的A系列優先股權證的持有人淨行使其購買公司普通股股份的權利，導致在IPO完成時發行了72，631股普通股。在IPO結束後，公司提交了一份
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合併財務報表附註
與特拉華州國務祕書籤署了修訂和重述的公司註冊證書，並採納了修訂和重述的細則，這兩項細則在IPO結束前立即生效。
採用股權激勵計劃及員工購股計劃
2024年1月，董事會採納並獲本公司股東批准2024年股權激勵計劃（“2024年計劃”），該計劃於執行與首次公開募股有關的承銷協議時生效。根據2024年計劃，本公司可向僱員（包括任何母公司或子公司的僱員）授出激勵性股票期權，並向僱員、董事和顧問（包括本公司附屬公司的僱員和顧問）授出非法定股票期權、股票增值權、註冊會計師、限制性股票單位獎勵、業績獎勵和其他形式的股票獎勵。2024年計劃是2019年計劃的後續。根據2024年計劃，共批准2，000，000股普通股初步預留供發行。此外，根據2024年計劃預留髮行的公司普通股股份數量將於每個歷年的1月1日自動增加，從2025年1月1日開始，並持續到2034年1月1日，金額等於每次自動增加日期前一個日曆月的最後一天公司普通股發行在外股份總數的5%，或董事會決定的較少股份數目。
於2024年1月，董事會採納並獲本公司股東批准2024年員工購股計劃（“購股計劃”），該計劃於簽署與首次公開發售有關的承銷協議後生效。共有250，000股普通股被批准初步保留根據ESPP發行。此外，根據ESPP保留髮行的普通股股票數量將於每個歷年的1月1日自動增加，從2025年1月1日開始，並持續到2034年1月1日，（1）本公司股份總數的1%（以較低者為準），在自動增加日期之前的日曆月的最後一天發行在外的普通股，和（2）750，000股；但管理局可在任何該等增加日期前，決定該等增加將少於第（1）及（2）條所列的款額。
股權補助金
於2024年2月及3月，本公司授出購股權，以加權平均行使價15. 36美元購買110萬股普通股，預期將於4年內歸屬，以及05萬股受限制股票單位，預期將於2年內歸屬。
第九項會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們維持“披露控制和程序”，如1934年《證券交易法》（經修訂）或《交易法》下的規則13a—15（e）和15d—15（e）所定義，旨在確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到（1）記錄、處理、彙總和報告，（2）累積並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時決定所需的披露。截至2023年12月31日止期間，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下評估了我們的披露控制和程序（定義見交易法第13a—15（e）條和第15d—15（e）條）的有效性。根據該評估，我們的首席執行官及首席財務官認為，截至該日，我們的披露監控及程序在合理保證水平下有效。
財務報告內部控制的變化
截至2023年12月31日止季度，我們對財務報告的內部控制並無發生重大影響或合理可能對我們對財務報告的內部控制產生重大影響的變動。
對控制和程序有效性的限制
在設計及評估我們的披露監控及程序時，管理層認識到，任何監控及程序，無論設計及運作如何妥善，均只能為達致預期監控目標提供合理保證。由於所有控制系統固有的侷限性，任何控制措施的評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題和欺詐事件（如果有的話）都已被發現。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，無法保證任何設計在所有潛在未來條件下都能成功實現其既定目標。隨着時間的推移，控制措施可能會因條件的變化而變得不足，或遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於成本效益高的控制制度固有的侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯報，而未被發現。
管理層關於財務報告內部控制的報告
由於美國證券交易委員會規則為新上市公司設立了過渡期，本年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告，也不包括我所獨立註冊會計師事務所的認證報告。
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
下表列出了截至2024年3月1日我們現任高管、董事和某些關鍵員工的信息。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 年齡 | | 職位 |
| 行政人員 | | | | |
| Amit Etkin，醫學博士，博士 | | 47 | | 首席執行官兼董事會主席總裁 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 35 | | 首席財務官 |
| 亞當·薩維茨，醫學博士，博士 | | 58 | | 首席醫療官 |
| | | | |
| 非僱員董事 | | | | |
陳寶宇博士（3） | | 43 | | 董事 |
克里斯托弗·尼克松·考克斯（1）（2） | | 44 | | 董事 |
（1）（2） | | 65 | | 董事 |
Husseini Manji，醫學博士（3） | | 65 | | 董事 |
Maha Radhakrishnan，醫學博士（3）（4） | | 54 | | 董事 |
（1）（2） | | 66 | | 董事 |
(1)審計委員會成員。
(2)薪酬和管理髮展委員會成員。
(3)提名和公司治理委員會成員。根據Maha Radhakrishnan的任命，醫學博士。作為董事會成員，Radhakrishnan博士於2024年3月8日取代York女士擔任提名和公司治理委員會成員。
(4)Radhakrishnan博士自2024年3月8日起被任命為董事會成員以及提名和公司治理委員會成員。
行政人員
Amit Etkin醫學博士博士是我們的創始人，自2019年3月起擔任我們的首席執行官和董事會主席，並自2023年11月起擔任我們的總裁。在成立Alto之前，Etkin博士曾擔任斯坦福大學醫學院精神病學和行為科學教授，自2010年7月以來，他擔任多個領導職務。作為一名終身教授，Etkin博士成為精神疾病及其治療神經科學的國際領導者。Etkin博士在斯坦福大學完成了精神病學培訓，並獲得了醫學博士學位。和博士哥倫比亞大學神經生物學碩士學位哥倫比亞大學的神經生物學專業，以及學士學位麻省理工學院的生物學專業。我們的董事會認為，Etkin博士作為我們的創始人和首席執行官的經驗，以及他在神經科學領域的專業知識，使他有資格在我們的董事會任職。
Nicholas Smith自2022年11月起擔任我們的首席財務官，並自2021年9月起擔任我們的首席業務官。史密斯先生亦於2023年7月至2023年10月期間擔任董事會成員。在加入我們之前，史密斯先生在Aptinyx Inc.擔任過各種角色，2017年3月至2021年9月，包括2021年3月至2021年9月負責投資者關係和企業發展的副總裁、2019年3月至2021年3月負責企業發展和投資者關係的高級總監以及2017年3月至2019年3月負責企業發展的總監。史密斯先生獲得了學士學位。我是北中央學院的會計和金融專業。
亞當·薩維茨醫學博士博士自2021年7月起擔任首席醫療官。在加入我們之前，Savitz博士於2011年5月至2021年6月在製藥公司Janssen Research and Development，LLC擔任多個職位，最近一次擔任臨牀研究高級總監，任期為2017年7月至2021年6月。2020年至2021年，彼擔任情緒障礙疾病領域Strongia臨牀策略負責人。薩維茨博士完成了精神病學培訓，並在馬薩諸塞州總醫院任職。2001年至2011年，他曾擔任威爾康奈爾醫學院精神病學系的全職教員，包括住院精神病學單位主任。他獲得了醫學博士學位。和博士在洛杉磯加州大學分子生物學和學士學位/ M.S.耶魯大學的分子生物物理學和生物化學
非僱員董事
陳寶玉(Jeff)博士自2022年4月以來一直擔任我們的董事會成員。自2018年4月以來，陳博士一直在投資諮詢公司Alkeon Capital Management擔任董事經理，同時也是醫療保健部門的負責人。陳博士曾在2014年3月至2018年3月期間在投資銀行考恩公司擔任生物技術股權研究部副總裁。陳博士在約翰·霍普金斯大學醫學院獲得細胞分子醫學和神經科學博士學位，在賓夕法尼亞州立大學獲得生命科學-化學學士學位。我們的董事會相信，陳博士作為一名投資專業人士在生物技術公司方面的經驗使他有資格在我們的董事會任職。
克里斯托弗·尼克松·考克斯自2022年4月以來一直擔任我們的董事會成員。自2021年12月以來，考克斯一直擔任私募股權公司LightSwitch Capital的首席執行官。此外，考克斯先生自2022年11月以來一直擔任碳抵消開發商Argali Carbon Corporation的首席執行官，並自2023年10月以來一直擔任BioSource Feed Corporation的首席執行官。從2018年12月到2020年3月，考克斯先生擔任上市資產管理公司Brightsphere，Inc.的副董事長。自2006年10月以來，考克斯先生一直擔任金融服務公司OC Global Partners LLC的管理合夥人和聯合創始人。在此之前，考克斯先生於2004年至2006年在Weil，Gotshal&Manges LLP律師事務所擔任公司合夥人。考克斯先生擁有紐約大學法學院的法學博士學位、紐約大學斯特恩學院的金融學證書和普林斯頓大學的政治學學士學位。我們的董事會相信，考克斯先生的金融專業知識和投資經驗使他有資格在我們的董事會任職。
安德魯·德雷福斯自2023年10月以來一直擔任我們的董事會成員。2005年8月至2022年12月，Dreyfus先生在健康保險公司馬薩諸塞州藍十字藍盾公司擔任越來越多的職責，最近的職務是2010年9月至2022年12月擔任總裁和首席執行官。德雷福斯自2016年4月以來一直擔任製藥公司Ironwood PharmPharmtics，Inc.的董事會成員，並在多個非營利性組織的董事會和顧問委員會任職。德雷福斯先生獲得了康涅狄格大學的英語學士學位。我們的董事會認為，德雷福斯先生在醫療保健行業的廣泛領導經驗以及他作為董事上市公司的服務使他有資格擔任我們的董事會成員。
Husseini Manji醫學博士自2024年2月以來一直擔任我們的董事會成員。自2023年5月以來，曼吉博士一直擔任英國政府精神健康使命的聯合主席。曼吉博士自2021年6月以來一直在牛津大學擔任教授，自2006年7月以來一直擔任杜克大學醫學院的客座教授。曼吉博士曾在2020年7月至2022年7月期間擔任強生製藥公司心理科學全球負責人。2008年6月至2020年7月，曼吉曾在強生製藥公司的揚森製藥公司擔任神經科學全球治療主管。曼吉博士擁有不列顛哥倫比亞大學的醫學博士學位和不列顛哥倫比亞大學的生物化學學士學位。Manji博士從加拿大皇家內科和外科學院獲得加拿大皇家內科醫學院院士稱號。我們的董事會相信，Manji博士在神經科學領域的專業知識和經驗使他有資格在我們的董事會任職。
Maha Radhakrishnan醫學博士自2024年3月以來一直擔任我們的董事會成員。2020年1月至2024年3月，拉達克裏希南博士擔任全球生物技術公司生物遺傳集團高級副總裁集團兼首席醫療官。此前，拉達克裏希南博士於2018年10月至2020年1月在專注於人類健康的全球生物製藥公司賽諾菲公司擔任高級副總裁和醫療初級保健業務部全球負責人。2016年11月至2018年9月，拉達克裏希南博士擔任Bioverativ Inc.全球醫療部負責人高級副總裁。Radhakrishnan博士獲得俄羅斯人民友誼大學俄語醫學博士和碩士學位。我們的董事會相信，Radhakrishnan博士通過產品開發和商業化監督不同治療領域的戰略組合以及監督全球醫療戰略和運營的專業知識和經驗，使她有資格在我們的董事會任職。
格威爾·約克自2021年9月以來一直擔任我們的董事會成員。1994年至2017年，約克擔任她與人共同創立的風險融資公司燈塔資本合夥公司董事的創始董事。約克女士目前是在布魯塞爾泛歐交易所上市的比利時投資公司Sofina SA的董事會成員，以及各種醫療和非營利組織的董事會成員。約克女士擁有哈佛商學院的工商管理碩士學位和哈佛大學的城市與發展經濟學學士學位。我們的董事會相信，York女士在LighTower Capital的投資經驗、金融專業知識以及為早期醫療保健和技術公司提供諮詢的歷史，使她有資格擔任我們的董事會成員。
家庭關係
我們的任何董事或高管之間都沒有家族關係。
董事獨立自主
董事會已檢討董事的獨立性，並考慮是否有董事會認為會干擾董事會成員在履行董事會成員職責時作出獨立判斷的關係。根據每位董事要求並提供的有關該等董事的背景、就業和關係（包括家庭關係）的信息，我們的董事會已確定代表我們七名董事中的六名的Cox先生、Dreyfus先生、York女士、Chen博士、Manji博士和Radhakrishnan博士為紐約證券交易所上市標準所定義的“獨立董事”。在作出該等決定時，董事會已考慮各董事與本公司現時及過往的關係，以及董事會認為與釐定彼等獨立性有關的所有其他事實及情況，包括各非僱員董事實益擁有本公司股本及上文“若干關連人士交易”一節所述交易。我們的董事會已決定，Etkin博士，憑藉其作為首席執行官的角色，根據SEC現行規則和條例以及紐約證券交易所的上市標準，不是獨立董事。
董事會領導結構
Etkin博士，我們的創始人，總裁和首席執行官，是我們的董事會主席。我們的董事會相信，合併首席執行官和董事會主席的職位有助於確保董事會和管理層本着共同的目標行事。我們的董事會還認為，董事會主席對我們公司有着廣泛的歷史和知識是有利的（就像Etkin博士的情況一樣）。
由於Etkin博士並非獨立董事，董事會已委任Cox先生擔任首席獨立董事。董事會常務副主席的職責包括但不限於：主持董事會主席缺席的所有董事會會議，包括任何獨立董事的執行會議；召集獨立董事會議或單獨會議；批准董事會會議日程和議程；擔任獨立董事與首席執行官及董事會主席之間的聯絡人；並在適當時與主要股東或其他選民會面或以其他方式溝通。我們的企業管治指引為我們的董事會提供靈活性，以便日後在其認為適當的情況下修改我們的領導架構。
此外，我們董事會的每個委員會都有一個單獨的主席。預期各委員會主席將定期向董事會報告其委員會在履行其各自章程中詳述的職責方面的活動，或在情況下指明任何不足之處。
審計委員會和財務專家
我們的審計委員會由考克斯先生、德雷福斯先生和約克女士組成，約克女士擔任審計委員會主席。我們的董事會已經確定，這些人中的每一個人都符合SEC現行規則和條例以及紐約證券交易所上市標準的獨立性要求。我們的審計委員會的每一位成員都可以閲讀和理解基本財務報表，符合紐約證券交易所審計委員會的要求。此外，我們的董事會已確定考克斯先生和約克女士各自有資格作為SEC法規意義內的“審計委員會財務專家”。在作出這些決定時，審計委員會審查了審計委員會每一名成員的經驗範圍以及他們以前和/或目前的僱用性質。
審核委員會之主要職責包括（其中包括）：
·幫助我們的董事會監督我們的公司會計和財務報告流程；
·管理合格事務所的選擇、聘用、資格、獨立性和績效，以作為獨立註冊會計師事務所審計我們的財務報表；
·與獨立註冊會計師事務所討論審計的範圍和結果，並與管理層和獨立會計師一起審查我們的中期和年終經營業績；
·制定程序，讓員工匿名提交對有問題的會計或審計事項的擔憂；
·審查關聯人交易；
·獲取並審查獨立註冊會計師事務所的報告，該報告描述了其內部質量控制程序、此類程序中的任何重大問題以及在適用法律要求時為處理此類問題而採取的任何步驟；
·批准或在允許的情況下預先批准由獨立註冊會計師事務所提供的審計和允許的非審計服務。
審計委員會根據書面章程運作，該章程可在我們網站www.example.com的投資者部分向我們的股東提供，該章程符合SEC的適用規則和條例以及紐約證券交易所的上市標準。
薪酬和管理髮展委員會
我們的薪酬和管理髮展委員會由考克斯先生、德雷福斯先生和約克女士組成，考克斯先生擔任薪酬和管理髮展委員會主席。我們的董事會已確定，根據紐約證券交易所的上市標準，薪酬和管理髮展委員會的每一位成員均為獨立人士，並符合根據《交易法》頒佈的規則16b—3所界定的“非僱員董事”的資格。
薪酬和管理髮展委員會的主要職責包括（除其他外）：
·審查和批准（或在適用時，向董事會建議）我們首席執行官和其他執行官的薪酬；
·審查和批准支付給我們的非僱員董事的薪酬；
·管理我們的股權激勵計劃和其他福利計劃；
·審查和批准獎勵薪酬和股權計劃，或向董事會提出建議；
·審查、採納、修訂和終止任何僱傭協議、遣散費安排、獎金計劃、遞延補償計劃、控制權變更保護以及任何其他針對我們高管人員的補償安排的條款；
·審查、評估並向董事會推薦執行官的繼任計劃；以及
·審查和制定與員工薪酬和福利相關的一般政策，包括我們的整體薪酬理念。
薪酬和管理髮展委員會根據書面章程運作，該章程可在我們網站www.example.com的投資者部分向我們的股東提供，該章程符合SEC的適用規則和條例以及紐約證券交易所的上市標準。
提名和公司治理委員會
我們的提名和公司治理委員會由陳博士、曼吉博士和拉達克裏希南博士組成，陳博士擔任提名和公司治理委員會主席。我們的董事會已經確定，這些個人中的每一個都是紐約證券交易所和美國證券交易委員會規則和法規中適用的上市標準所定義的“獨立的”。
提名和公司治理委員會的主要職責包括：
·確定、審查和評估候選人，包括連任現任董事的提名和股東推薦的董事會成員提名；
·審議並就董事會各委員會的組成和主席職位向董事會提出建議；
·制定董事會繼續教育和新董事入職培訓計劃或方案；
·就公司治理準則和事項制定並向董事會提出建議；以及
·監督對董事會業績的定期評估，包括董事會各委員會。
提名和公司治理委員會根據書面章程運作，該章程可在我們網站www.altonurocience.com的投資者部分向我們的股東提供，該章程符合美國證券交易委員會的適用規則和法規以及紐約證券交易所的上市標準。
商業行為和道德準則
我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則，或行為準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。《行為準則》的副本可在我們網站的投資者部分獲得，網址為www.altonurocience.com。我們打算在我們的網站上披露我們未來對行為準則的任何修訂或豁免，以免除任何主要高管、主要財務官、主要會計官或控制人、執行類似職能的人員或我們的董事遵守行為準則的規定。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本年度報告。
企業管治指引
我們採納了公司治理準則，以確保董事會將擁有必要的權力和做法，以在必要時審查和評估我們的業務運營，並做出獨立於我們管理層的決定。這些指導方針還旨在使董事和管理層的利益與我們股東的利益保持一致。《公司治理指引》列出了董事會打算在董事會組成和遴選方面遵循的做法，包括多元化、董事會會議和高級管理層的參與、首席執行官業績評估和繼任規劃，以及董事會委員會和薪酬。公司治理準則可在我們網站的投資者部分查閲，網址為：www.altonurocience.com。
股東與董事會的溝通
歡迎所有股東和其他相關方通過既定的股東溝通程序與我們的非管理董事進行溝通。如欲聯絡本公司的非管理董事，請按下列地址與本公司的公司祕書聯絡。
阿爾託神經科學公司。
聖安東尼奧南路369號
加州洛斯阿爾託斯，郵編：94022
收件人：企業祕書
股東的通信必須説明：
1. 該通訊所代表的股東的姓名或名稱及地址；及
2. 截至通訊日期，該股東實益擁有的本公司股份數目及類別。
公司祕書將審查每一份通信。公司祕書應將該等通信轉發給董事會或該通信所針對的任何個人董事，除非該通信包含廣告或招攬，或不適當的敵意、威脅或類似不當，在此情況下，公司祕書應丟棄該通信。根據審計委員會提交的所有函件
本公司的舉報人政策中涉及本公司有問題的會計或審計事宜的舉報人將迅速直接轉交給審核委員會。
第11項.行政人員薪酬
截至2023年12月31日止年度，我們的指定執行官（包括我們的主要執行官及於2023年12月31日擔任該職位的下兩名薪酬最高的執行官）為：
·Amit Etkin，醫學博士，博士學位，我們的總裁、首席執行官和董事會主席；
·Nicholas Smith，我們的首席財務官；
亞當·薩維茨，醫學博士，博士學位，我們的首席醫療官
薪酬彙總表
下表載列截至2023年12月31日止財政年度，我們指定行政人員獲授、賺取或支付的所有補償的資料。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 名稱和主要職位 | | 年 | | 薪金
($) | | 期權大獎
($) (1) | | 非股權激勵計劃
補償
($) | | 所有其他補償
($)(2) | | 總計(美元) |
Amit Etkin，醫學博士，博士 總裁，首席執行官兼董事長 | | 2023 | | 392,552 | | | 1,363,722 | | | 294,525 | | | 18,576 | | | 2,069,375 | |
| | | | | | | | | | | | |
尼古拉斯·史密斯 首席財務官 | | 2023 | | 383,630 | | | 1,146,736 | | | 230,265 | | | 10,230 | | | 1,770,861 | |
| | | | | | | | | | | | |
亞當·薩維茨，醫學博士，博士 首席醫療官 | | 2023 | | 374,269 | | | 766,686 | | | 194,693 | | | 10,607 | | | 1,346,255 | |
（1）所呈報金額指（i）根據2019年計劃於2023年授予我們指定行政人員的購股權的授出日期總公允價值，及（ii）就Smith先生及Savitz博士而言，Smith先生及Savitz博士收取的增量公允價值分別為4，672元及1，500元，有關原於二零二二年授出之購股權於二零二三年四月重新定價，詳情見下文“—薪酬概要表之敍述—二零二三年四月期權重新定價”。本欄中報告的數額是根據《財務會計準則委員會會計準則編纂》，專題718計算的。我們計算購股權授出日期公平值所用假設載於本年報其他部分的綜合財務報表附註10。這一數額不反映執行官實際收到的美元數額或執行官在行使股票期權或出售普通股相關股份時可能收到的經濟價值。
（2）報告的金額包括在我們的401（k）計劃下為Etkin博士、Smith先生和Savitz博士每人支付的公司配對繳款9，900美元，以及分別為Etkin博士、Smith先生和Savitz博士支付的人壽保險費8，677美元、330美元和707美元。
薪酬彙總表説明
年基本工資
我們指定的執行人員會收到基本工資，以補償他們為我們提供的服務。支付給每個指定的執行幹事的基薪旨在提供一個固定的報酬部分，反映執行幹事的技能組合、經驗、作用和責任。我們指定行政人員的基本薪金一般由我們的董事會在開始聘用指定行政人員時釐定及批准，並可在董事會認為適當時不時調整。2023年我們指定的執行官的基本工資如下：（1）Etkin博士392，700美元，（2）Smith先生383，775美元，（3）Savitz博士374，410美元。自首次公開招股登記聲明生效後，我們指定的行政人員的基本工資增加如下：（i）Etkin博士626，000美元，（ii）Smith先生475，000美元，及（iii）Savitz博士495，000美元。
年度獎金
除基本薪金外，我們的每位指定行政人員均有資格根據個人表現、公司表現或董事會決定的其他適當情況，獲得最高行政人員基本薪金總額的百分比的酌情年度花紅。截至2023年12月31日止年度，Etkin博士的現金獎金目標為50%，Smith先生和Savitz博士各為40%。自首次公開募股註冊聲明生效後立即生效，Etkin博士的現金獎金目標為55%，Smith先生和Savitz博士各為40%。
股權激勵獎
我們以股權為基礎的激勵獎勵旨在使指定行政人員的利益與股東的利益保持一致，並長期留住和激勵指定行政人員。我們的董事會負責批准股權授予。股權獎勵的歸屬通常與我們的持續服務掛鈎，並作為額外的保留措施。我們指定的行政人員一般在開始僱用時獲得首次新僱用津貼。額外補助金可能會定期進行，以特別激勵我們的指定執行人員實現某些公司目標，或獎勵我們的指定執行人員卓越表現。
於首次公開發售前，我們根據二零一九年計劃授出所有股權獎勵。於首次公開募股後，我們根據二零二四年股權激勵計劃或二零二四年計劃的條款授出股權激勵獎勵。所有購股權按每股行使價授出，每股行使價等於不低於授出有關獎勵當日一股普通股的公平市值。一般而言，我們的購股權獎勵在四年期間內歸屬，惟須視持有人持續向我們提供服務，詳情見下文“—截至2023年12月31日的傑出股權獎勵”。
2023年4月，我們的董事會授予Etkin博士、Smith先生和Savitz博士的期權，分別購買我們的34，620股、33，833股和33，008股普通股。2023年12月，我們的董事會授予Etkin博士、Smith先生和Savitz博士的期權，分別購買我們247，290股、202，329股和123，645股普通股。該等獎勵之條款載於下文“—截至二零二三年十二月三十一日之傑出股權獎勵”。
2023年4月期權重新定價
2023年4月，我們修改了某些未平倉期權，包括史密斯先生和薩維茨博士持有的期權，這些期權的價格處於“水下”，這意味着這些期權的每股行權價高於我們普通股當前的公平市場價值。這項修訂將這類期權的每股行使價格降至6.23美元，這是我們董事會在重新定價之日確定的普通股的公平市場價值。我們相信，重新定價這些期權符合我們的最佳利益，以激勵期權持有人繼續為我們的公司提供服務，併為我們的成功而努力。
截至2023年12月31日的未償還股權獎
下表列出了有關授予我們被任命的高管的股權獎勵的某些信息，這些獎勵截至2023年12月31日仍未償還。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 期權大獎(1) | | 股票獎勵（1） |
| 名字 | | 授予日期 | | 數量
證券
潛在的
未鍛鍊身體
選項(#)
可操練 | | 數量
證券
潛在的
未鍛鍊身體
選項(#)
不能行使 | | 期權行使價（$）（1） | | 期權到期日期 | | 數
的股份
或單位
的庫存
那
有
不
既得
(#) | | 市場
的價值
股票
或單位
的庫存
那
還沒有
既得
($)(2) |
| Amit Etkin，醫學博士，博士 | | 6/8/2020 | | — | | — | | — | | — | | 21,075 | (3) | 337,200 |
| | 9/27/2021 | | 157,367 | | — | | 2.32 | | 9/26/2031 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 34,620 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 247,290 | (5) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 9/9/2021 | | 63,227 | | 49,178 | (6) | 2.32 | | 9/8/2031 | | — | | — |
| | 9/27/2021 | | 22,481 | | — | | 2.32 | | 9/26/2031 | | — | | — |
| | 9/22/2022 | | 14,050 | | 30,912 | (7) | 6.23 | (8) | 9/21/2032 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 33,833 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 202,329 | (5) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 亞當·薩維茨，醫學博士，博士 | | 7/30/2021 | | 81,493 | | 53,393 | (9) | 2.32 | | 7/29/2031 | | — | | — |
| | 8/2/2022 | | 22,481 | | — | | 6.23 | (8) | 8/1/2032 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 33,008 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 123,645 | (10) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
（1） 上表所列所有股權獎勵均根據二零一九年計劃授出。
（二） 我們普通股的市場價格是基於我們普通股每股16.00美元的IPO價格。
（3） 該受限制股票獎勵為期四年，25%的股份於2020年5月27日歸屬開始日期起計一週年歸屬，其後每月歸屬1/48的股份，惟須於各歸屬日期繼續服務。
（4） 該購股權於四年內歸屬，購股權相關25%股份於二零二三年一月一日歸屬開始日期起計一週年歸屬，其後每月歸屬1/48股份，惟須於各歸屬日期繼續提供服務。
（5） 該股票期權歸屬如下：1/3購股權相關股份於首次公開發售完成後歸屬，2/3購股權相關股份將於四年內歸屬，其中25%按時計部分相關股份於2023年12月20日歸屬開始日期起計一週年歸屬，及按時計部分相關股份的1/48，其後按月歸屬，惟須在每個歸屬日期繼續服務。
（六） 該購股權於四年內歸屬，購股權相關25%股份於二零二一年九月八日歸屬開始日期起計一週年歸屬，其後每月歸屬1/48股份，惟須於各歸屬日期繼續提供服務。
（七） 該購股權於四年內歸屬，購股權相關股份之1/48自二零二二年九月二十一日歸屬開始日期起計一個月週年日起每月歸屬，惟須於各歸屬日期持續提供服務。
（8） 該購股權最初以每股7. 06美元的行使價（於授出日期我們普通股的公平市值）授出，該行使價已於二零二三年四月由我們的董事會修訂，以反映行使價每股6. 23美元（當時我們普通股的公平市值）。
（9） 該購股權於四年內歸屬，購股權相關25%股份於二零二一年七月六日歸屬開始日期起計一週年歸屬，其後每月歸屬1/48股份，惟須於各歸屬日期繼續提供服務。
（10） 該購股權於四年內歸屬，購股權相關股份的25%於2023年12月20日歸屬開始日期起計一週年歸屬，其後每月歸屬1/48股份，惟須於各歸屬日期繼續提供服務。
僱傭安排
我們與每位指定的行政人員簽署了聘用通知書。該等協議一般規定可隨意僱用，不設任何特定期限，並規定指定執行官的基本工資、僱員福利的資格，以及在符合條件的終止僱用或本公司控制權變更時的遣散費福利。我們的每一位指定的執行官都執行了我們的標準隨意僱用、機密信息、發明轉讓和仲裁協議。與我們指定的行政人員發出的聘用要約函的主要條款，包括終止或控制權變動時的潛在付款，如下所述。
Amit Etkin，醫學博士，博士。
於2023年11月，我們與總裁兼首席執行官及董事會成員Etkin博士訂立聘用要約函，該要約函於2024年1月修訂（經修訂，“Etkin要約函”）。Etkin聘用函規定每年基薪392 700美元，並不時調整。根據Etkin要約函，Etkin博士有資格收取年度績效現金花紅，目標花紅機會相當於其基本工資的50%，並根據公司及個人目標的實現情況以及董事會制定的里程碑不時作出調整。Etkin博士還有權享受某些離職福利，其條款在下文“—終止或控制權變更後的潛在付款”中有所描述。
尼古拉斯·史密斯
於2023年11月，我們與首席財務官Smith先生訂立聘用通知書，該通知書於2024年1月修訂（經修訂，“Smith聘用通知書”）。Smith聘用函繼續提供每年383，775美元的基本工資，並不時作出調整。根據Smith要約函，Smith先生合資格收取年度表現現金花紅，目標花紅機會相等於其基本薪金的40%，並根據公司及個人目標的實現情況及董事會所確立的里程碑不時作出調整。史密斯先生還有權享受某些離職福利，其條款在下文“—終止或控制權變更後的潛在付款”中有所描述。
亞當·薩維茨，醫學博士，博士
於2023年11月，我們與首席醫療官Savitz博士訂立聘用通知書，並於2024年1月修訂（經修訂為“Savitz聘用通知書”，連同Etkin聘用通知書及Smith聘用通知書，統稱為“聘用通知書”）。Savitz聘用函繼續規定每年374，410美元的基薪，並不時作出調整。根據Savitz要約函，Savitz博士有資格收取年度表現現金花紅，目標花紅機會相等於其基本薪金的40%，並根據公司及個人目標的實現情況及董事會確立的里程碑不時作出調整。Savitz博士還有權享受某些離職福利，其條款在下文“—終止或控制權變更後的潛在付款”中有所描述。
終止或控制權變更時的潛在付款
無論指定執行官以何種方式終止服務，我們的每名指定執行官均有權獲得其服務期內賺取的款項，包括未付薪金和未用假期。
無故終止合同
根據他們的聘用通知書的條款，如果我們無故終止任何我們指定的執行官的聘用（定義見聘用通知書），那麼他將有權以延續工資的形式獲得相當於其當時基本工資的現金支付9個月（或Etkin博士12個月）。此外，我們還需要一次性向指定的執行官及其家屬支付保險費的僱主部分，為期9個月（或Etkin博士為12個月）。
控制權的變化
如果我們無故終止指定的行政人員的僱傭，或他在控制權變更前60天內或控制權變更後12個月內有充分理由辭職（定義見適用的僱傭要約函），
指定的執行幹事將有權以續薪形式獲得相當於其當時基本工資的現金支付12個月（或Etkin博士18個月）。此外，指定的執行官將有權獲得相當於12個月（或Etkin博士18個月）的年度獎金的現金支付，如果公司和/或個人目標和里程碑在離職發生的歷年完全實現，他將有權獲得該年度獎金。彼亦將獲得所有未行使股權獎勵的加速歸屬，包括以目標或實際成就兩者中較高者加速授予表現獎勵。我們還需要一次過支付指定執行官及其家屬的團體健康保險COBRA延續保險12個月（或18個月的Etkin博士）的保費的僱主部分。
股票期權
我們每名指定行政人員的購股權均受二零一九年計劃的條款規限。有關二零一九年計劃中終止及控制權變動條文及據此授出之購股權之説明載於下文“—股權福利計劃”一節。
其他薪酬及福利
我們的每位指定行政人員都有資格參加我們的員工福利計劃，包括我們的醫療、牙科、視力、人壽和長期殘疾計劃，在每種情況下與我們所有其他員工相同。我們為所有員工支付醫療、牙科、視力和人壽保險的保費，包括我們指定的執行官。我們一般不會向指定的行政人員提供額外津貼或個人利益，但在有限情況下除外。此外，我們向員工提供參與401（k）計劃的機會，包括我們的每位指定執行官，詳情請參見下文“—401（k）計劃”一節。
401(K)計劃
我們的指定行政人員有資格參加一項定額供款退休計劃，該計劃為合資格的美國僱員提供一個在納税基礎上為退休儲蓄的機會。符合資格的僱員可以在税前或税後（Roth）的基礎上推遲支付符合資格的補償，最高可達1986年《國內税收法典》（經修訂）或《法典》規定的法定年度供款限額。個人繳款分配到每個參與人的個人賬户，然後根據參與人的指示投資於選定的投資選擇。401（k）計劃擬符合《守則》第401（a）條的規定，401（k）計劃的相關信託擬根據《守則》第501（a）條免税。作為符合税務資格的退休計劃，向401（k）計劃供款（Roth供款除外）及該等供款的收入在401（k）計劃分配前無須向僱員徵税。我們可酌情選擇作出相應的僱員供款。
非員工董事薪酬
在首次公開募股之前，我們沒有正式的董事會服務薪酬政策。我們已償還並將繼續償還所有非僱員董事出席董事會及委員會會議所產生的合理自付費用。
董事薪酬表
下表載列截至2023年12月31日止年度非僱員董事因在董事會服務而賺取的薪酬資料。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 期權大獎
($)(1)(2) | | 總計
($) |
| 陳寶玉(Jeff)，博士。 | | — | | — |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | — | | — |
| 克里斯·迪米特羅普洛斯* | | — | | — |
| 安德魯·德雷福斯 | | 107,373 | | 107,373 |
| 樑朝偉* | | — | | — |
| 亞倫·韋弗* | | — | | — |
| 格威爾·約克 | | 53,679 | | 53,679 |
(1)本欄報告的金額代表(I)根據2019年計劃於2023年授予非僱員董事的購股權的授出日期合計公允價值及(Ii)約克女士的遞增公允價值
約克女士收到838美元，用於將原於2021年授予的股票期權從48個月的行權期加快至36個月的行權期。本欄中報告的金額是根據財務會計準則委員會會計準則編纂專題718計算的。我們在計算授出日期股票期權公允價值時使用的假設載於本年度報告其他部分所包括的綜合財務報表附註10。這些金額不反映非員工董事實際收到的美元金額，也不反映非員工董事在行使股票期權或任何出售普通股相關股票時可能收到的經濟價值。
(2)下表提供了截至2023年12月31日非僱員董事持有的未償還普通股標的期權股份數量的信息：
| | | | | | | | |
| 名字 | | 相關股份
截至以下日期的未償還期權
2023年12月31日 |
| 陳寶玉(Jeff)，博士。 | | — |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | — |
| 克里斯·迪米特羅普洛斯* | | — |
| 安德魯·德雷福斯 | | 22,481 |
| 樑朝偉* | | — |
| 亞倫·韋弗* | | 33,721 |
| 格威爾·約克 | | 44,961 |
* Dimitropoulos先生、Liang博士和Weaver先生曾擔任我們的董事會成員，直到他們各自因IPO而辭職。
2023年10月，在他被任命為董事會成員後，董事會授予德雷福斯先生購買22，481股普通股的期權。受購股權獎勵影響的股份在三年期間內以36個月等額歸屬，惟德雷福斯先生於每個月歸屬日仍在我們服務。
此外，2023年10月，我們的董事會授予約克女士購買11，240股普通股的期權。受購股權獎勵影響的股份於歸屬開始日期起計滿一年週年時全數歸屬，惟約克女士於該歸屬日期仍須持續服務於我們。
Etkin博士，我們的首席執行官，也是我們的董事會主席，沒有獲得任何額外的服務報酬。Etkin博士作為指定執行官的薪酬見上文"執行官薪酬—薪酬彙總表"。
非員工董事薪酬政策
我們的董事會於2024年1月採納非僱員董事薪酬政策，該政策於簽署及交付有關首次公開發售的承銷協議後生效，並適用於我們所有非僱員董事。此薪酬政策規定，每位非僱員董事將因在董事會服務而獲得以下薪酬：
·每年40，000美元的現金聘用費（加上額外的30，000美元給我們的董事會非執行主席（如果有的話），以及額外的20，000美元給首席獨立董事）；
·每年額外支付8，000美元、6，000美元和5，000美元現金，分別用於擔任審計委員會、薪酬和管理髮展委員會以及提名和公司治理委員會的成員；
·每年增加16，000美元、12，000美元和10，000美元的現金留用，分別用於擔任審計委員會主席、薪酬和管理髮展委員會主席以及提名和公司治理委員會主席；
·在每位非僱員董事被任命為董事會成員之日，首次授予購股權，以購買30，574股我們普通股；以及
·在我們每次年度股東大會召開之日，授予年度期權，以購買15，287股我們普通股。
根據非僱員董事薪酬政策，董事可選擇以購股權形式收取部分或全部合資格現金薪酬。
就首次公開募股而言，我們向當時的每位非僱員董事授出一項購股權，可根據2024年計劃以每股行使價相當於首次公開募股價16.00美元購買30，574股我們普通股。 此外，在2024年3月8日任命Radhakrishnan博士為董事會後，根據上述非僱員董事薪酬政策，Radhakrishnan博士根據我們的2024年計劃以每股13.76美元的行使價購買我們30，574股普通股的期權。
上述根據非僱員董事薪酬政策所述的各項購股權授出均根據我們的二零二四年計劃授出，其條款於下文“股權福利計劃—二零二四年股權激勵計劃”一節更詳細地描述。每項初始購股權授出（包括與首次公開發售有關的授出）將於三年期間內按月等額分期歸屬及可行使，惟須視乎董事於各歸屬日期持續服務於我們。每項年度購股權授出將歸屬及可予行使，惟董事須於授出日期起計一週年或下一屆股東周年大會（以較早者為準）內持續服務吾等。各購股權之年期為十年，惟可根據二零二四年計劃之規定提早終止。
股權福利計劃
2024年股權激勵計劃
董事會於2024年1月採納2024年計劃，股東於2024年1月批准2024年計劃。我們的二零二四年計劃是我們的二零一九年計劃（於二零二四年計劃中稱為我們的前期計劃）的繼承和延續，並於執行與首次公開募股有關的承銷協議時生效。我們的2024年計劃規定向僱員（包括任何母公司或附屬公司的僱員）授出激勵性股票期權（或ISOs），並向僱員、董事及顧問（包括我們聯屬公司的僱員及顧問）授出非法定股票期權（或NSO）、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、表現獎勵及其他形式的股票獎勵。根據我們的2024年計劃可能發行的我們普通股的最高股份數量最初為2，000，000股。此外，根據我們的2024年計劃保留髮行的普通股股份數量將於每個日曆年度的1月1日自動增加，從2025年1月1日起至2034年1月1日止，金額等於每次自動增加日期前日曆月最後一天發行在外的股本總數的5%。或由董事會決定的較少股份數量。
根據2024年計劃授出的股份獎勵到期或終止而未獲悉數行使，或以現金而非股份支付的股份，並不會減少根據2024年計劃可供發行的股份數目。此外，倘股份乃根據二零二四年計劃根據股份獎勵發行，倘我們購回股份或被沒收，則根據二零二四年計劃可供未來授出。這包括用於支付股份獎勵行使價或履行與股份獎勵有關的預扣税責任的股份。
公司交易。以下條款適用於2024年計劃下的股票獎勵，但參與者與我們或我們其中一家聯屬公司的股票獎勵協議或其他書面協議中另有規定，或計劃管理人在授予時另有明確規定除外。
如屬公司交易，2024年計劃項下任何尚未行使的股票獎勵可由任何尚存或收購公司（或其母公司）承擔、延續或取代，而我們就股票獎勵持有的任何重新收購或回購權可轉讓給繼任者（或其母公司）。如果存續或收購法團（或其母公司）不承擔、繼續或取代該等股票獎勵，則就由在交易生效時間前未終止持續服務的參與者或現有參與者持有的任何該等股票獎勵而言，該等股票獎勵（及行使，如適用）將全部加速至交易生效時間之前的日期，（視交易的有效性而定），而該等股票獎勵將於未獲行使時終止。（如適用）在交易生效時間或之前，而我們就該等股票獎勵持有的任何重新收購或回購權將失效（視交易的有效性而定）。就視乎表現水平而定的多個歸屬水平的表現獎勵而言，除非獎勵協議或管理人另有規定，否則獎勵將加速至目標的100%。如果存續或收購法團（或其母公司）不承擔、繼續或取代該等股票獎勵，則就由非現時參與者的人士持有的任何該等股票獎勵而言，該等獎勵如未獲行使則將終止（如適用）在交易生效時間之前，惟吾等就該等股票獎勵持有的任何重新收購或購回權將不會終止，並可繼續行使，儘管交易已進行。計劃管理人沒有義務以相同的方式對待所有股票獎勵或部分股票獎勵，也沒有義務對所有參與者採取相同的行動。
如果股票獎勵將終止，如果沒有行使之前的交易生效時間，計劃管理人可以提供，在其自行決定，該股票獎勵的持有人不得行使該股票獎勵，而是收取一筆金額相等於（i）參與者在行使股票獎勵時本應收到的財產價值超過（ii）該持有人就該等行使而應付的任何行使價。
根據我們的2024年計劃，公司交易被定義為包括：（i）出售我們的全部或絕大部分資產；（ii）出售或處置我們超過50%的未發行證券；（iii）完成合並或合併，而我們在交易結束後未能繼續存在；及（iv）完成合並或合併，其中我們在交易中確實存在，但在交易前已發行的普通股股份因交易而轉換或交換為其他財產，除非我們與裁決持有人之間的裁決協議或其他書面協議另有規定。根據2024年計劃，控制權變動的定義包括（1）任何人士或公司收購我們當時發行在外股票的合併投票權的50%以上；（2）合併、合併或類似交易，而緊接交易前我們的股東並不直接或間接擁有該等交易，50%以上的倖存實體的合併投票權（或尚存實體的母公司）；（三）股東或董事會批准本公司完全解散或清算的方案，或者本公司完全解散或清算的發生，除母公司清算外；（4）出售、租賃、獨家許可或以其他方式處置我們的全部或絕大部分資產，但不包括出售給我們股東擁有50%以上總投票權的實體；以及（5）未經批准的董事會多數席位變動。
控制的變化。倘控制權發生變動（定義見2024年計劃），根據2024年計劃授出的獎勵將不會自動加速歸屬及行使，儘管此處理可能在獎勵協議中有所規定。
克拉克根據2024年計劃授出的所有獎勵均須根據我們根據任何國家證券交易所或其證券上市協會的上市標準或美國多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案或其他適用法律的規定而採納的任何回撥政策予以收回。此外，董事會可在董事會認為必要或適當的情況下，在股票獎勵協議中施加其他退還、收回或收回條款。
截至2024年3月8日，我們根據2024年計劃保留髮行830，579股普通股。
2019年股權激勵計劃
我們的董事會於二零一九年三月採納及股東批准二零一九年計劃。2019年計劃最近於2022年4月修訂。2019年計劃於2024年計劃生效日期終止，其後將不會根據2019年計劃授出進一步股份獎勵。然而，根據2019年計劃授出的任何尚未行使的股票獎勵將一直未行使，惟須遵守2019年計劃及獎勵協議的條款，直至該等尚未行使的購股權獲行使或直至任何股票獎勵按其條款終止或屆滿為止。
二零一九年計劃允許向我們的僱員及任何附屬公司的僱員授出獨立認股權證，並向我們及附屬公司的僱員、高級職員、董事及顧問授出非法定購股權、股票增值權、限制性股票及限制性股票單位獎勵。
合併或控制權變更。 2019年計劃規定，如果我們與另一家公司或實體合併或控制權發生變化，（定義見2019年計劃），每個未償還的獎勵將按照計劃管理人決定的方式處理，而無需參與者同意，包括但不限於：（i）將承擔獎勵，或將取代實質上等同的獎勵，由收購或繼承法團（或其關聯公司）對股份的數量和種類以及價格進行適當調整，（ii）在書面通知參與者後，參與者的獎勵將在該合併或控制權變更完成時或之前終止，（iii）未償還的獎勵將歸屬並變為可行使、可變現或支付，或適用於獎勵的限制將在該等合併或控制權變更完成之前或之後全部或部分失效，以及在計劃管理人確定的範圍內，在該等合併或控制權變更生效之前或之前終止，㈣（A）終止授標，以換取現金和（或）財產，數額相當於在交易發生之日行使此種授標或實現參與人權利時應獲得的數額，（為免生疑問，如果在交易發生之日，計劃管理人善意地確定在行使時不會獲得任何金額。（b）以計劃管理人全權酌情選擇的其他權利或財產取代該等獎勵，或（v）上述各項的任何組合。計劃管理人沒有義務同樣對待所有獎勵、參與者持有的所有獎勵、所有相同類型的獎勵或所有獎勵部分。
責任限制及彌償
我們的修訂和重述的公司註冊證書限制了我們現任和前任董事和高級管理人員的經濟損失的責任，以特拉華州法律允許的最大範圍。特拉華州法律規定，公司的董事和高級管理人員不對任何違反董事或高級管理人員誠信義務的金錢損失承擔個人責任，但以下責任除外：
·任何違反董事或其高管對公司或其股東忠誠義務的行為；
·任何不真誠的行為或不作為，或涉及故意不當行為或明知是違法的行為；
·作為董事，非法支付股息或非法回購或贖回股票；
·作為高級管理人員，股東代表公司提出的衍生索賠；或
·董事或高級職員從中獲得不正當個人利益的任何交易。
此責任限制不適用於根據聯邦證券法產生的責任，且不影響強制救濟或撤銷等公平救濟的可用性。
我們的修訂和重述的公司註冊證書授權我們在特拉華州法律允許的最大範圍內賠償我們的董事、高級職員、僱員和其他代理人。我們的經修訂和重申的章程規定，我們必須在特拉華州法律允許的最大範圍內賠償我們的董事和高級職員，並可以賠償我們的其他僱員和代理人。本公司經修訂及重述的附例亦規定，在滿足某些條件後，本公司將在任何訴訟或程序的最終處置前，預付董事或高級職員所產生的費用，並允許本公司代表任何高級職員、董事、僱員、或其他代理人因其行為而產生的任何責任，無論我們是否被允許賠償他，根據特拉華州法律的規定。我們已訂立並預期將繼續訂立協議，以賠償董事會決定的董事、執行官及其他僱員。除某些例外情況外，這些協議規定了對相關費用的賠償，包括律師費、判決、罰款和任何這些個人在任何訴訟或程序中所產生的和解金額。
吾等相信，該等經修訂及重列的公司註冊證書以及經修訂及重列的附例條文及彌償協議對於吸引及挽留合資格人士擔任董事及高級職員是必要的。我們亦購買常規董事及高級管理人員責任保險。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的責任限制和賠償條款可能會阻止股東就董事違反其受託責任對其提起訴訟。它們還可能減少針對我們的董事和高級管理人員提起衍生品訴訟的可能性，即使訴訟如果成功，可能會使我們和其他股東受益。此外，如果我們按照這些賠償條款的要求向董事和高級管理人員支付和解和損害賠償的費用，股東的投資可能會受到不利影響。
由於董事、執行人員或控制我們的人員可能允許就根據《證券法》產生的責任進行賠償，我們已獲悉，根據SEC的意見，這種賠償違反了《證券法》中所述的公共政策，因此不可強制執行。
目前，概無任何涉及董事、行政人員或僱員的未決訴訟或程序要求賠償，且吾等不知悉有任何可能導致賠償申索的訴訟威脅。
規則10b5-1銷售計劃
我們的董事和執行官可以採用書面計劃，稱為規則10b5—1計劃，在該計劃中，他們將與經紀人簽訂合同，定期買賣我們的普通股。根據規則10b5—1的計劃，經紀商根據董事或執行官在進入計劃時設定的參數執行交易，而無需他們進一步指示。董事或執行官可在某些情況下修改規則10b5—1計劃，並可隨時終止規則10b5—1計劃。我們的董事及行政人員在不掌握重大非公開信息的情況下，亦可在遵守我們的內幕交易政策及任何適用的10b5—1指引的情況下，購買或出售規則10b5—1計劃以外的額外股份。
項目12.某些受益所有人的安全所有權和管理及相關股東事項。
下表載列有關於二零二四年三月一日的股本實益擁有權的資料：
·我們已知的每個人或關聯人羣體，實益擁有我們5%以上的普通股；
·我們每一位董事；
·我們的每位指定執行官；以及
·作為一個整體，我們所有現任高管和董事。
我們已根據SEC的規則確定實益所有權。這些規則一般將證券的實益擁有權歸屬於對這些證券擁有唯一或共同投票權或投資權的人。此外，該規則還包括根據行使股票期權或認股權證而發行的普通股股份，這些股票期權或認股權證可以立即行使或在2024年4月30日或之前行使，即2024年3月1日之後60天。就計算持有該等購股權或認股權證之人士之擁有百分比而言，該等股份被視為尚未行使及實益擁有，惟就計算任何其他人士之擁有百分比而言，該等股份並不視為尚未行使。除另有指明外，吾等相信，根據向吾等提供的資料，本表所識別的人士或實體對其實益擁有的所有股份擁有唯一投票權及投資權，惟須受適用的共同體財產法規限。
下表所示的所有權百分比信息基於截至2024年3月1日的26，883，988股普通股。
除下文另有説明外，表中列出的每個人或實體的地址均由Alto Neuroscience，Inc.轉交，南369號聖安東尼奧路，洛杉磯阿爾託斯，加利福尼亞州94022。
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| 實益擁有人姓名或名稱 | | 實益擁有的股份數目 | | 實益擁有的股份百分比 |
| 5%的股東 | | | | |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 3,707,757 | | 13.8 | % |
附屬於Aperon SICAV Ltd.（二） | | 1,631,377 | | 6.1 | % |
Amit Etkin醫學博士博士（3） | | 1,456,080 | | 5.4 | % |
與Steven A有關聯的實體。科恩（4） | | 1,692,778 | | 6.3 | % |
| 獲任命的行政人員及董事 | | | | |
Amit Etkin醫學博士博士（3） | | 1,456,080 | | 5.4 | % |
尼古拉斯·史密斯（5） | | 192,450 | | * |
亞當·薩維茨醫學博士博士（六） | | 150,380 | | * |
陳寶宇博士（七） | | 49,687 | | * |
克里斯托弗·尼克松·考克斯（8） | | 718,191 | | 2.7 | % |
安德魯·德雷福斯（9） | | 5,444 | | * |
Husseini Manji，醫學博士（10） | | 2,258 | | * |
| Maha Radhakrishnan，醫學博士 | | — | | — |
（11） | | 56,149 | | * |
所有現任執行幹事和董事作為一個整體（9人）（12） | | 2,630,639 | | 9.6 | % |
*代表實益所有權少於1%。
（1）本信息是從Alpha Wave Ventures II，LP附屬實體於2024年2月8日提交的附表13G中獲得的。由Alpha Wave Ventures II，LP持有的普通股股份組成。Alpha Wave Ventures GP，Ltd或Alpha Wave Ventures GP為Alpha Wave Ventures II，LP的普通合夥人，因此可被視為對Alpha Wave Ventures II，LP持有的股份行使投票權及出售控制權。Alpha Wave Ventures GP是Alpha Wave Global，LP和Lunate Holding RSC Ltd的合資企業。Lunate Holding RSC Ltd是Chimera Investment LLC的子公司。Richard Gerson是Alpha Wave Global，LP的董事長兼首席投資官。Chimera Investment LLC由其董事會控制。Alpha Wave Ventures II，LP，Alpha Wave Ventures GP，Ltd和Richard Gerson的地址是667 Madison Avenue，19樓，
紐約，紐約10065。Chimera Investment LLC的地址是阿拉伯聯合酋長國阿布扎比哈利法公園區皇家集團總部大樓410辦公室。Lunate Holding RSC LTD的地址是阿拉伯聯合酋長國阿布扎比Al Maryah Island Abu Dhabi Global Market Square Al Maryah Tower 12樓。
（二） 由（a）Apeiro SICAV Ltd—Co—Investment Fund 3或SICAV 3持有的1，148，063股普通股，及（b）Apeiro SICAV Ltd.就Mind Capital Fund ONE或SICAV ONE持有的483，314股普通股組成。HeinzDaxl先生為SICAV ONE及SICAV 3之董事，並可被視為分享SICAV ONE及SICAV 3實益持有之證券之實益擁有權。上述每個實體和個人的地址是66 & 67，Amery Street，SLM1707，Sliema，Malta。
（3） 包括（a）Etkin博士持有的1，205，465股普通股（包括截至2024年3月1日仍未歸屬並可能被沒收的12，646股受限制普通股），以及（b）Etkin博士持有的購股權獲行使後可發行的250，615股普通股，該購股權可於2024年3月1日起計60天內行使。
（4） 該信息已從Point72 Asset Management，L.P.於2024年2月7日提交的附表13G中獲得，Point72 Capital Advisors，Inc.點72生物技術私人投資有限責任公司，差異化風險投資有限責任公司，72投資控股有限責任公司和史蒂文A。科恩由（i）Point72 Biotech Private Investments，LLC持有的667，778股普通股和（ii）Point72 Asset Management L.P.管理的投資基金持有的1，025，000股普通股組成，Point72 Capital Advisors，Inc.科恩先生並沒有直接持有我們的普通股根據投資管理協議，Point72Asset Management，L.P.對其管理的投資基金持有的證券維持投資及投票權。Point72 Capital Advisors，Inc Cohen先生控制Point72 Asset Management，L.P.和Point72 Capital Advisors，Inc.。Differentiated Ventures Investments，LLC是Point72 Biotech Private Investments，LLC的管理成員，並可被視為分享Point72 Biotech Private Investments，LLC持有的普通股股份的實益所有權。72 Investment Holdings，LLC是Differentiated Ventures Investments，LLC的唯一成員，並可被視為分享Differentiated Ventures Investments，LLC可被視為實益擁有人的普通股股份的實益所有權。上述每個實體和個人的地址是72 Cummings Point Road，Stamford，CT 06902。
（5） 包括（a）史密斯先生持有的1，563股普通股，以及（b）190，887股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使的史密斯先生持有的購股權獲行使時發行。
（六） 包括（a）Robert L. Friedman 2003長期信託fbo Lisa Savitz，及（b）行使Savitz博士持有的期權後可發行的125，529股普通股，該期權可在2024年3月1日起的60天內行使。薩維茨博士的配偶是羅伯特L. Friedman 2003長期信託基金由Lisa Savitz和Dr. Savitz可被視為分享Robert L.弗裏德曼2003年長期信託由麗莎·薩維茨。
（七） 包括（a）陳博士持有的47，709股普通股，及（b）陳博士持有的購股權獲行使時可發行的1，978股普通股，該購股權可於二零二四年三月一日起計60日內行使。
（8） 由（a）Lightswitch Capital Fund I，L.P.持有的715，653股普通股組成，或Lightswitch Capital，及（b）2，538股普通股，因考克斯先生持有的購股權獲行使而發行，該購股權可於2024年3月1日起計60天內行使。考克斯先生是我們的董事會成員，是Lightswitch Capital GP，LLC或Lightswitch GP的首席執行官，Lightswitch Capital的普通合夥人。因此，Cox先生及Lightswitch GP各自可被視為就Lightswitch Capital所持股份擁有投票權及投資權。上述每個實體和個人的地址是1133 Avenue of the Americas，New York，New York 10036。
（9） 由行使Dreyfus先生持有的購股權時可發行的5，444股普通股組成，該購股權可於2024年3月1日起計60日內行使。
（10） 由Manji博士持有的購股權獲行使時可發行的2，258股普通股組成，該購股權可於2024年3月1日起計60日內行使。
（十一） 由（a）約克女士持有的23，917股普通股和（b）行使約克女士持有的購股權時可發行的32，232股普通股組成，這些購股權可在2024年3月1日起60天內行使。
（十二） 包括（a）2，019，158股普通股（包括12，646股截至2024年3月1日仍未歸屬及可予沒收的受限制普通股），及（b）611，481股普通股，因我們的行政人員及董事持有的購股權獲行使而可於2024年3月1日起計60日內行使。 不包括Radhakrishnan博士持有的購股權行使後可發行的972股普通股，這些購股權可在2024年3月1日起60天內行使，因為該等購股權於2024年3月1日尚未行使。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
下表提供有關我們於2023年12月31日生效的股權激勵計劃的若干資料。
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| 名字 | | 在行使尚未行使的期權、認股權證及權利時鬚髮行的證券數目(A) | | 未償還期權、認股權證和權利的加權平均行使價格(B) | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券)
(c) | |
| 證券持有人批准的股權補償計劃 | | 3,471,134 | (1) | $4.51 | | 251,450 | | (2) |
| 未經證券持有人批准的股權補償計劃 | | — | | — | | — | |
| 總計 | | 3,471,134 | | $4.51 | | 251,450 | | |
(1)債券包括根據我們的2019年計劃授予的股票標的期權。
(二)包括我們的2019年規劃。不包括我們的2024年計劃和2024年員工購股計劃，這兩項計劃於2024年1月由我們的董事會和股東通過，並於執行與IPO相關的承銷協議時生效。我們的2024年計劃是我們2019年計劃(在2024年計劃中稱為我們的先前計劃)的繼承和延續。2019年計劃於2024年計劃生效之日終止，此後將不再根據2019年計劃授予進一步的股票獎勵。根據我們的2024年計劃，我們可以發行的普通股的最大數量最初是200萬股。根據我們的2024計劃為發行預留的普通股數量自每年1月1日起自動增加，直至2034年1月1日(包括2034年1月1日)，增加幅度為上一歷年12月31日已發行普通股總數的5%，或董事會決定的較少數量的普通股。根據我們的2024年員工股票購買計劃，我們普通股的最大發行數量最初為250,000股。根據我們的2024年員工股票購買計劃，我們為發行而保留的普通股數量在每年1月1日自動增加，一直到2034年1月1日(包括2034年1月1日)，增加前一日曆年12月31日已發行普通股總數的1%，或董事會決定的較少數量的普通股。根據2024年員工購股計劃，沒有發行任何股票。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
與關聯人交易的政策和程序
我們通過了書面的關聯人交易政策，闡述了我們關於識別、審查、考慮和批准或批准“關聯人交易”的政策和程序。僅就我們的政策而言，“關聯人交易”是指我們和任何“關聯人”正在、曾經或將成為參與者的交易、安排或關係(或任何一系列類似的交易、安排或關係)，涉及的金額超過12萬美元，如果金額低於我們在過去兩個競爭財政年度的平均總資產的1%。本保單不涵蓋涉及對我們作為員工或董事提供的服務進行補償的交易。關連人士是指任何主管人員、董事、董事被提名人或持有董事任何類別有表決權證券超過5%的實益擁有人，包括他們的任何直系親屬和聯營公司，包括由該等人士擁有或控制的實體。
根據該政策，如果一項交易已被確認為關聯人交易，包括任何最初完成時不是關聯人交易的交易，或任何在交易完成前最初未被識別為關聯人交易的交易，我們的管理層必須向我們的審計委員會(或如果我們的審計委員會進行審查將不合適，則向我們董事會的另一個獨立機構)提交關於擬議的關聯人交易的信息，以供審查、審議、批准或批准。陳述必須包括對交易各方的描述、重要事實、關聯人的直接和間接利益、交易給我們帶來的好處，以及交易是否按
可與提供給或來自無關第三方的條款或一般提供給或來自員工的條款相比較。根據本保單，吾等會向每位董事的行政人員及(在可行的情況下)主要股東收集吾等認為合理必要的資料，以識別任何現有或潛在的關連人士交易，並執行本保單的條款。此外，根據我們的行為準則，我們的員工和董事有明確的責任披露任何合理預期可能會導致利益衝突的交易或關係。
在考慮關聯人交易時，我們的審計委員會或我們董事會的其他獨立機構將考慮相關的現有事實和情況，包括：
·給我們帶來的風險、成本和收益；
·如果相關人士是董事、董事的直系親屬或董事所屬實體的直系親屬，對董事獨立性的影響；
·交易條款；
·提供可比服務或產品的其他來源；以及
·根據具體情況，提供給無關第三方或一般提供給僱員或從僱員那裏獲得的條款。
該政策要求，在決定是否批准、批准或拒絕關聯人交易時，我們的審計委員會或我們的董事會其他獨立機構必須根據已知情況，考慮交易是否符合我們和我們股東的最佳利益，因為我們的審計委員會或我們的董事會其他獨立機構本着善意行使其酌情權。
本節所述於首次公開募股前的所有交易均於採納本政策前訂立。雖然我們先前並無書面政策以審閲及批准與關連人士的交易，但董事會過往已審閲及批准董事或高級職員擁有財務利益的任何交易，包括上述交易。在批准此類交易之前，董事或高級管理人員在協議或交易中的關係或利益的重要事實已向董事會披露。我們的董事會在評估交易時，以及在確定該交易對我們是否公平以及符合我們所有股東的最佳利益時，考慮了這些信息。
除本年報其他部分所述董事及行政人員的薪酬安排外，以下我們描述自二零二二年一月一日以來我們曾或將參與的交易，其中：
·交易涉及的金額超過或將超過（i）$120，000和（ii）截至過去兩個已完成的財政年度結束時我們總資產平均值的1%中的較小者；以及
·我們當時的任何董事、執行官或超過5%股本的持有人，或任何這些個人或實體的任何直系親屬成員或與他們同住的人，我們統稱為我們的關聯方，已經或將擁有直接或間接的重大利益。
某些關聯人交易
可轉換優先股融資
B系列可轉換優先股融資
於2022年4月及其後至2023年1月止的收市，我們以每股6. 0000美元的購買價發行及出售合共9，876，955股B系列可換股優先股，所得款項總額約為59，300，000美元。
下表載列關聯方購買的B系列可換股優先股股份數目。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 股東姓名或名稱 | | B系列可轉換優先股
(#) | | 購買總價
($) |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 4,166,667 | | 25,000,002 |
Lightswitch Capital Fund I，L.P.（二） | | 1,250,000 | | 7,500,000 |
IJS Global Holdings，LTD.（3） | | 833,333 | | 4,999,998 |
Apeiro Investment Group Ltd.（4） | | 833,332 | | 4,999,992 |
| 陳寶玉(Jeff) | | 83,333 | | 499,998 |
| Amit Etkin，醫學博士，博士 | | 25,000 | | 150,000 |
Robert L.弗裏德曼2003長期信託fbo麗莎·薩維茨（5） | | 16,666 | | 99,996 |
________________________________________________
（1） Alpha Wave Ventures II，LP實益擁有我們5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我們的前董事會成員，是Alpha Wave Global LP的董事總經理。
（二） Christopher Nixon Cox是我們的董事會成員，是Lightswitch Capital的首席執行官。有關更多資料，請參閲“若干實益擁有人及管理層之證券擁有權及相關股東事宜”一節。
（3） Jeff Chen，我們的董事會成員，是Alkeon Capital Management，LLC的董事總經理，IJS Global Holdings，LTD.的投資顧問。
（4） 附屬於Apeiro Investment Group Ltd.的實體實益擁有我們5%以上的股本。艾倫·N. D. Weaver是我們的前董事會成員，是Apeiro Investment Group，Ltd的投資組合經理。
（5） 我們的首席醫療官Adam Savitz的配偶是信託的受益人。
C系列可轉換優先股融資
於2023年11月，我們以每股4. 7132美元的購買價發行及出售合共9，547，802股C系列可換股優先股，所得款項總額約為45，000，000美元。
下表載列關聯方購買的C系列可換股優先股股份數目。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 股東姓名或名稱 | | C系列可轉換優先股
(#) | | 購買總價
($) |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 2,546,067 | | 11,999,996 |
與InVivium Capital有關聯的實體（2） | | 1,319,711 | | 6,219,996 |
與Lightswitch Capital相關的實體（3） | | 1,342,778 | | 6,328,714 |
IJS Global Holdings，LTD（4） | | 187,944 | | 885,808 |
| 陳寶玉(Jeff) | | 18,794 | | 88,579 |
________________________________________________
（1） Alpha Wave Ventures II，LP實益擁有我們5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我們的前董事會成員，是Alpha Wave Global LP的董事總經理。
（二） Michael Liang博士，他是我們的董事會前成員，是InVivium Capital的管理合夥人。
（3） Christopher Nixon Cox是我們的董事會成員，是Lightswitch Capital的首席執行官。有關更多資料，請參閲“若干實益擁有人及管理層之證券擁有權及相關股東事宜”一節。
（4） Jeff Chen，我們的董事會成員，是Alkeon Capital Management，LLC的董事總經理，IJS Global Holdings，LTD.的投資顧問。
首次公開募股
於2024年2月，我們完成首次公開募股，據此，我們發行及出售9，246，000股普通股，包括全面行使承銷商的選擇權，以每股16. 00美元的公開發行價購買1，206，000股額外股份。下表載列了我們的董事、行政人員和5%股東及其關聯公司支付的現金購買價格總額，以及我們為支付該等金額而發行的普通股股份數量。該等收購乃透過承銷商以每股16.00美元的首次公開發行價進行。
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| 名字 | | 的股份
普通股
(#) | | 購買總價
($) |
與Steven A有關聯的實體。（1） | | 1,025,000 | | 16,400,000 |
Alpha Wave Ventures II，LP（2） | | 600,000 | | 9,600,000 |
與InVivium Capital有關聯的實體（3） | | 56,250 | | 900,000 |
Robert L.弗裏德曼2003長期信託fbo麗莎·薩維茨（4） | | 17,000 | | 272,000 |
Robert L.弗裏德曼2003長期信託fbo安德魯·弗裏德曼（5） | | 17,000 | | 272,000 |
| Amit Etkin，醫學博士，博士 | | 3,125 | | 50,000 |
丹·西格爾（6） | | 1,563 | | 25,008 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 1,563 | | 25,008 |
Oran Etkin（7） | | 938 | | 15,008 |
艾莉森·薩維茨和大衞·格拉斯（8） | | 625 | | 10,000 |
| 總計 | | 1,723,064 | | 27,569,024 |
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（1） IPO結束後，Steven A.科恩實益擁有我們5%以上的股本。
（二） Alpha Wave Ventures II，LP實益擁有我們5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我們的前董事會成員，是Alpha Wave Global LP的董事總經理。
（3） Michael Liang博士，他是我們的董事會前成員，是InVivium Capital的管理合夥人。
（4） 我們的首席醫療官Adam Savitz的配偶是信託的受益人。
（5） 我們的首席醫療官Adam Savitz的姐夫是信託的受益人。
（六） 在IPO結束前，Dan Segal實益擁有我們超過5%的股本。Segal先生之前也曾擔任我們的董事會成員。
（七） Oran Etkin是Amit Etkin醫學博士的兄弟姐妹博士學位，我們的總裁、首席執行官和董事會主席。
（8） 艾莉森·薩維茨是我們首席醫療官亞當·薩維茨的兄弟姐妹
投資者協議
就我們的可轉換優先股融資而言，我們與我們的某些股本持有人（包括與Apeiro Investment Group Ltd.關聯的實體）訂立了投資者權利、優先購買權以及共同銷售和投票協議，其中包括登記權、信息權、投票權和優先購買權，Alpha Wave Ventures II，LP. IJS Global Holdings，Ltd.隸屬於Lightswitch Capital Fund I，L.P.的實體，陳寶宇（Jeff）陳和Gwill York。該等協議於首次公開發售結束時終止，惟根據投資者權利協議授出的登記權除外。另請參閲標題為“若干實益擁有人及管理層的擔保擁有權及相關股東事宜”一節，以瞭解有關本公司股本實益擁有權的更多資料。
股權補助金
我們已向我們的行政人員和董事會的某些成員授予股票期權和限制性股票獎勵。有關授予我們的行政人員及董事的購股權的詳情，請參閲標題為“董事、行政人員及企業管治—非僱員董事薪酬”及“行政人員薪酬”的章節。
賠償協議
我們的修訂和重述的公司註冊證書包含限制董事和高級管理人員責任的條款，而我們的修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大範圍內賠償我們的每一位董事和高級管理人員。我們的經修訂及重列的公司註冊證書以及經修訂及重列的章程亦賦予我們的董事會酌情在董事會認為適當時向我們的僱員作出賠償。
此外，我們已與各董事及執行官訂立彌償協議。有關這些協議的更多信息，請參見標題為“高管薪酬—責任和賠償限制”的章節。
董事獨立性和董事會領導結構
有關董事的獨立性及董事會領導架構的資料，請參閲“項目10。董事、執行官及企業管治”。
第14項主要會計費用及服務
下表為截至2023年及2022年12月31日止財政年度由德勤會計師事務所向本公司開具的費用總額。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日的財年， |
| 費用類別 | | 2023 | | 2022 |
審計費(1) | | $ | 779,233 | | | $ | 179,088 | |
審計相關費用(2) | | — | | | — | |
税費(3) | | 46,426 | | — | |
所有其他費用(4) | | — | | | — | |
| 總費用 | | $ | 825,659 | | | $ | 179,088 | |
（1） 審計費用包括就審計年度綜合財務報表、審閲季度簡明綜合財務報表以及一般由獨立註冊會計師事務所就監管備案提供的審計服務而提供的專業服務收取或預期收取的費用。截至2023年12月31日止財政年度，此類別亦包括與首次公開募股有關的服務費用。
（二） 審計相關費用包括就與我們審核或審閲綜合財務報表合理相關且未在“審計費用”項下呈報的鑑證及相關服務收取的費用。
（3） 税務費用包括税務合規、税務諮詢及税務規劃服務費用。
（4） 所有其他費用包括就我們的獨立註冊會計師事務所提供的產品和服務收取的總費用，上文披露者除外。
我們的審計委員會是在完成首次公開募股後成立的。因此，審核委員會並無預先批准上述所有服務，儘管在成立審核委員會前提供的任何服務已獲董事會批准。
審批前的政策和程序
審核委員會已採納一套政策及程序，以預先批准獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所（特殊合夥）提供的審核及非審核服務。該政策一般會預先批准特定類別的審計服務、税務相關服務和税務服務中的特定服務，最多達特定金額。預先批准也可作為審計委員會批准獨立審計師聘用範圍的一部分，或在聘用獨立審計師提供各項服務之前，單獨、明確、逐案進行。服務的預先批准可以委託給審計委員會的一名或多名成員，但必須在其下次預定的會議上向全體審計委員會報告該決定。
審核委員會已確定，德勤會計師事務所提供的審計服務以外的服務與維持主要會計師的獨立性是相容的。
第IV部
項目15. 附件和財務報表附表。
(A)以下文件作為本年度報告的一部分提交：
(1)編制財務報表
見本年度報告第二部分第8項下的財務報表索引。
(2)財務報表明細表
上面沒有列出的時間表已被省略，因為它們不是必需的、不適用的，或者以其他方式包括了必需的信息。
(3)10件展品
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| 展品編號： | | 描述 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品 | | 提交日期 | | 隨函存檔 |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 註冊人註冊成立證書的修訂和重訂 | | 8-K | | 001-41944 | | 3.1 | | 2/6/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修訂及重訂註冊人附例 | | 8-K | | 001-41944 | | 3.2 | | 2/6/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股股票的格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 4.1 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.2† | | 註冊人及其若干股東於2023年11月20日簽署的經修訂和重申的投資者權利協議 | | S-1 | | 333-276495 | | 4.2 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.3† | | 購買優先股的認股權證，日期為2022年12月16日，頒發給K2 HealthVentures Equity Trust LLC | | S-1 | | 333-276495 | | 4.3 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 證券説明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.1+ | | 2019年股權激勵計劃 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.1 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 2019年股權激勵計劃項下期權授予通知書及協議書、行使通知書、提前行使通知書、限制性授予通知書格式 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.2 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.3+ | | 2024年股權激勵計劃 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.3 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品編號： | | 描述 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品 | | 提交日期 | | 隨函存檔 |
| 10.4+ | | 期權授予通知和協議格式，並根據2024年股權激勵計劃行使通知 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.4 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 2024年股權激勵計劃下的RSU獎勵通知和協議的格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.5 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.6+ | | 2024年員工購股計劃 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.6 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.7+ | | 註冊人與其每一名董事和行政人員之間的賠償協議格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.7 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.8+ | | 行政人員聘用通知書表格 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.8 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.9+ | | 修訂錄用通知書格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.9 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.10† | | 貸款和擔保協議，由註冊人，K2 HealthVentures LLC，作為貸款人，和其他貸款人不時的一方，或統稱為貸款人，K2 HealthVentures LLC，作為貸款人的行政代理人，和Ankura Trust Company，LLC，作為貸款人的擔保代理人，日期為2022年12月16日， | | S-1 | | 333-276495 | | 10.9 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.11# | | 註冊人和利蘭斯坦福初級大學董事會之間的股權獨家許可協議，日期為2019年12月6日，經修訂於2020年5月18日和2023年12月11日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.10 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.12# | | 註冊人和賽諾菲之間的許可協議，日期為2021年5月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.11 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.13# | | | | S-1 | | 333-276495 | | 10.12 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.14# | | 獨家許可協議，由陶氏農業科學有限責任公司和神經幹細胞公司簽訂，日期為2016年12月1日。 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.13 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.15† | | 登記人與Palisade Bio，Inc.(前Seneca Biophma，Inc.，前NeuralStem Inc.)之間簽訂的資產轉讓協議，日期為2021年10月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.14 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品編號： | | 描述 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品 | | 提交日期 | | 隨函存檔 |
| 10.16 | | 註冊人與Palisade Bio，Inc.(前Seneca Biophma，Inc.，前NeuralStem Inc.)之間的轉讓和承擔協議，日期為2021年10月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.15 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.17# | | 註冊人和Teva製藥工業有限公司之間的資產購買協議，日期為2021年10月4日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.16 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.18# | | 註冊人和MedRx有限公司之間的聯合開發和許可協議，日期為2023年9月25日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.17 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 註冊人的子公司 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所同意 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 依照依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條對首席財務官的證明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1* | | 依據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對主要行政官員的證明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的證明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 97 | | 激勵性補償補償政策 | | | | | | | | | | X |
________________________
+表示管理合同或補償計劃。
† 根據第S—K條第601（a）（5）項，本證物的某些附表和證物已被省略。任何遺漏的時間表和/或展品的副本將應要求提供給SEC。
# 根據法規S—K第601（b）（10）項，本證物的部分內容已被省略，因為註冊人已確定遺漏的信息（i）不重要，以及（ii）註冊人習慣和實際視為私人或機密的信息類型。
* 本證明被視為不為《交易法》第18條之目的而提交，或以其他方式受該條責任的約束，也不應被視為通過引用納入根據《證券法》或《交易法》提交的任何文件中。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本年度報告。
| | | | | | | | | | | |
| | ALTO NEUROSCIENCE，INC. |
| | | |
| 日期： | 2024年3月21日 | 發信人： | /s/ Amit Etkin |
| | | Amit Etkin，醫學博士，博士 總裁與首席執行官 |
根據經修訂的1934年《證券交易法》的要求，本報告由下列人士以所示身份和日期簽署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
/s/ Amit Etkin | | 首席執行官總裁和 | | 2024年3月21日 |
| Amit Etkin，醫學博士，博士 | | --董事會主席 | |
| | (首席行政主任) | | |
| | | | |
/發稿S/尼古拉斯·史密斯 | | 首席財務官 | | 2024年3月21日 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | (首席財務官和首席會計官) | | |
| | | | |
| /s/陳寶宇博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 陳寶玉(Jeff)，博士。 | | | | |
| | | | |
| /s/Christopher Nixon Cox | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | | | |
| | | | |
| /S/安德魯·德雷福斯 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 安德魯·德雷福斯 | | | | |
| | | | |
| /S/侯賽尼·曼吉，醫學博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 侯賽尼·曼吉，醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /S/Maha Radhakrishnan，M.D. | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| Maha Radhakrishnan，醫學博士 | | | | |
| | | | |
/S/格威爾·約克 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 格威爾·約克 | | | | |
