美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

對於財政年度告一段落12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-41455

Maia生物技術公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(312) 416-8592

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

2023年6月，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為2.20美元，收盤價為2.20美元。22,484,200.

截至2024年3月21日，註冊人的已發行普通股數量為20,002,826

以引用方式併入的文件

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告表格10—K包含前瞻性陳述。本報告所載的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們未來經營成果和財務狀況、業務策略、候選產品、計劃的臨牀前研究和臨牀試驗、研發成本、監管批准、成功的時間和可能性以及未來經營管理計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，前瞻性陳述可能會被諸如“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“可能”、“將”、“預期”、“目標”、“計劃”、“潛在”、“尋求”、“增長”、“目標”、“如果”等詞語識別，以及旨在識別前瞻性陳述的類似表述。

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營業績、業務策略、短期和長期業務運營和目標以及財務需求。這些前瞻性聲明受已知和未知風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告10—K表格第一部分第1A項中標題為“風險因素”的章節以及我們向美國證券交易委員會（“SEC”）提交的其他文件中所述的風險。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能作出的任何前瞻性陳述中所載的結果有重大差異的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年報10—K表格中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果存在重大不利差異。本年度報告表格10—K中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

我們提醒您，上述列表可能不包含本10-K年度報告中所作的所有前瞻性陳述。您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。除AS外

根據法律要求，我們不打算在本年度報告以Form 10-K格式發佈之後更新這些前瞻性陳述中的任何一項，也不打算使這些陳述與實際結果或修訂後的預期相符。

由於其中一些風險和不確定性無法預測或量化，並且可能超出我們的控制範圍，因此您應閲讀這份Form 10-K年度報告，並瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績以及事件和情況可能與我們預期的大不相同。

這份Form 10-K年度報告包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品的市場的估計、預測和其他信息。我們從我們自己的內部估計和研究，以及從包括政府機構在內的第三方進行的學術和行業研究、出版物、調查和研究中獲得本報告中列出的行業、市場和類似數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們使用的第三方數據是可靠的，但我們沒有單獨核實這些數據。此外，雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。請注意，不要過分重視任何此類信息、預測和估計。

標準桿T I

項目1。公事。

我公司

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在為癌症開發靶向免疫療法。我們的主要資產硫代(6-硫代-DG或6-硫代-2‘-脱氧鳥苷)是一種研究中的雙重作用機制，候選藥物結合了端粒靶向和免疫原性。2022年7月，在我們在澳大利亞進行的第二階段人體試驗(THIO-101)中，第一名患者接受了THIO治療。2022年12月，匈牙利、波蘭和保加利亞三個歐洲國家的監管機構批准實施THIO-101，評估THIO在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的第二階段臨牀試驗。晚期NSCLC患者將首先接受THIO治療，幾天後再接受免疫檢查點抑制劑Libtayo的治療®(Cymplimab)，由Regeneron生產和商業化。Cymplimab是一種針對T細胞上免疫檢查點受體PD-1的完全人源性單抗。賽米普利單抗已在美國和世界其他地區被批准用於多種癌症適應症，包括非小細胞肺癌。2021年2月，我們與Regeneron簽署了一項臨牀供應協議，免費獲得cymplimab，這對該研究來説是一項顯著的成本節約。作為回報，我們授予了Regeneron在研究期間結合PD-1抑制劑用於非小細胞肺癌的獨家開發權。根據我們的THIO-101試驗產生的臨牀數據，我們計劃在2024年底尋求THIO在美國加速批准用於晚期非小細胞肺癌患者的治療，但即使獲得批准，加速批准狀態也不能保證食品和藥物管理局(FDA)加快審查或上市批准。此外，我們計劃在2025年啟動一項針對多個實體腫瘤適應症的硫代****鈉與抗PD-1或抗PD-L1藥物順序給藥的第二階段臨牀試驗。

我們於2018年8月在特拉華州註冊成立，並在伊利諾伊州芝加哥擁有業務，我們的一些團隊成員在加利福尼亞州、北卡羅來納州和新澤西州等地進行虛擬設置和遠程工作。我們的主要執行辦公室位於西湖街444號，1700Suit1700，芝加哥，伊利諾伊州60606，我們的電話號碼是(312)4168592。2021年7月，我們成立了澳大利亞全資子公司Maia Biotech Australia Pty Ltd.，為我們的候選產品開發開展各種臨牀前和臨牀活動。2022年4月，我們成立了羅馬尼亞全資子公司Maia Biotech羅馬尼亞S.R.L.，開展各種臨牀前和臨牀活動，以開發我們的候選產品。我們的網站地址是www.MAIABiotech.com。本招股説明書附錄中包含的信息並不包含在本招股説明書附錄中，並且您不應將本招股説明書附錄中包含的或可通過本網站訪問的任何信息作為本招股説明書附錄的一部分或在決定是否購買我們的證券時考慮。

我們的主要候選產品

硫代是一種端粒靶向劑，目前正在臨牀開發中，用於評估其在非小細胞肺癌中的活性。端粒和端粒酶一起，在癌細胞的存活和對當前療法的抵抗中發揮着基礎性的作用。正在開發THIO作為NSCLC的二線或更晚的治療方案，用於進展超過現有檢查點抑制劑的標準護理方案的患者。

2019年，我們的研究團隊發現，THIO產生了端粒修飾和破壞，最終誘導了癌症特異性的先天和獲得性免疫反應，以對抗對免疫檢查點抑制劑無效的免疫“冷”或腫瘤類型。這一假設在同基因小鼠和人源化小鼠模型中得到了驗證和驗證。小鼠注射低劑量硫代****鈉，然後使用免疫檢查點抑制劑，如抗PD-1或抗PD-L1化合物，在14周的觀察中，腫瘤完全消退，沒有腫瘤復發。此外，在沒有腫瘤的小鼠中沒有毒副作用的報道。這些新發現於2020年7月發表在同行評議的研究科學期刊《癌症細胞》上。基於這些最新發現，已經設計了一種新的治療方法，將THIO推進到晚期非小細胞肺癌患者的第二階段臨牀試驗(THIO-101)。

我們的監管策略包括向美國食品和藥物管理局(FDA或FDA)提交調查用新藥申請(IND)。這一批准將允許美國的網站參與THIO-101非小細胞肺癌試驗。在澳大利亞和歐洲產生的人類安全數據構成了IND申請的基礎。雖然我們計劃完全依靠我們在自己的臨牀試驗中產生的安全性和有效性數據來支持我們計劃的新藥申請(NDA)，但我們不打算依賴獨立第三方產生的臨牀數據，但我們對THIO的潛在耐受性更有信心，因為所選的THIO劑量為180毫克/週期，比美國國家癌症研究所(NCI)在20世紀70年代贊助的早期臨牀試驗中測試的最大耐受量低14倍。THIO-101第二階段試驗是一項概念驗證研究，可能會根據中期結果進行修改，以包括主要和次要終點，並與先前批准的癌症治療相一致。2022年9月，我們向FDA提交了IND前會議請求，以討論現有的非臨牀和臨牀數據，以支持我們計劃在IND下進行的THIO-101第二階段試驗，包括來自美國的患者。MAIA收到了FDA關於其

製造、臨牀前和臨牀發展計劃。MAIA還從FDA獲得了在美國IND申請中納入的THIO-101第二階段試驗中評估其安全性和有效性的指導意見。美國IND於2023年獲得。

基於我們打算在THIO-101研究中產生的臨牀數據，並假設THIO在研究中測試的劑量之一達到預期的臨牀效果和可管理的安全性，我們預計將尋求FDA的早期指導，以確定是否可能將FDA的一個或多個快速計劃用於嚴重情況，如快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和/或加速批准指定。加速審批狀態並不保證FDA加速審查或上市批准。TH10-101研究方案可能需要修改，以增加納入的患者數量，接受統計分析的修改，或改變試驗設計和/或主要終點。

2023年4月11日，我們宣佈了與完成THI0-101試驗的A部分，即安全引入部分有關的陽性背線數據，該數據表明，在Regeneron的抗PD-1療法Libtayo的序貫治療中，以360 mg/週期的最高劑量給予THIO®耐受性良好，沒有劑量限制毒性或與治療相關的重大不良事件報告。

2023年4月18日，我們發表了《肝細胞癌模型》的數據：在活體模型中，作為單一療法，THIO在原發性肝癌(90%)的主要組織學--肝細胞癌(HCC)中取得了完全和持久的反應。當與Libtayo結合時®，反應持續時間進一步增強。即使在再次挑戰時，癌細胞增加了兩倍，沒有進行額外的治療，腫瘤的生長也完全被阻止了。硫代****單用及與利泰約聯合給藥®產生了抗癌免疫記憶。

2023年4月20日，我們公佈了來自THIO-101 A部分的初步生存數據。研究A部分登記的前兩名患者在治療開始後分別存活了大約10個月和9個月。這兩名患者都患有晚期IV期轉移性疾病，並接受了大量的預治療，在之前免疫檢查點抑制劑治療失敗後，分別接受了第三和第四線治療。在最後一次服藥7個月和6個月後，他們繼續沒有進展，沒有新的治療方法。對於兩種或兩種以上治療方案失敗的晚期復發或難治性非小細胞肺癌患者，目前的治療選擇是有限的，並且顯示出極小的益處。此外，停止治療後很快就會出現身體衰退和死亡，因此在這種臨牀環境中看到這樣的存活和沒有疾病進展的患者是值得注意的。在現實世界的臨牀實踐中，觀察到這種高度預治療的患者的存活期為3-4個月。

2023年6月20日，我們宣佈了歐洲THIO-101的最新招生情況。到目前為止，已有29名患者服用了THIO-101。隨着2023年3月在匈牙利、波蘭和保加利亞增加的地點，THIO-101迅速增加了登記和服用THIO的患者數量。13個站點已經啟動，另有兩個新站點準備在不久之後開放。

2023年7月10日，我們在THIO-101的A部分安全導言中宣佈了初步生存數據的更新。納入研究的前2名患者在開始治療後分別存活了大約12.2個月和11.5個月。這兩名患者都有晚期IV期轉移疾病，之前的兩條治療路線都失敗了，包括一條使用免疫檢查點抑制劑(CPI)的路線和以鉑為基礎的化療。在研究治療結束後，他們分別在10.2個月和8.5個月內沒有疾病進展，不需要任何額外的治療。

2023年7月11日，我們在THIO-101的A部分安全導言中宣佈了疾病控制數據的更新。在加入THIO-101並完成至少一次基線後反應評估的首批11名患者中，9名(82%)達到了疾病控制的主要終點(根據RECIST 1.1定義為完全緩解、部分緩解或穩定疾病)。所有入選的患者以前都有兩次或兩次以上的治療失敗，包括免疫CPI和晚期非小細胞肺癌的鉑類化療。

2023年10月24日，我們報告了史無前例的中期疾病控制率(DCR)，在二線治療中達到了100%，遠遠超過了在ESMO 2023上公佈的標準護理(SOC)DCR的53-64%。正如最近對全球74項非小細胞肺癌臨牀試驗的薈萃分析所顯示的那樣，DCR在預測總體生存益處方面遠遠強於總體應答率(ORR)。

2023年12月19日，我們宣佈了thio-101的劑量選擇，這是一項第二階段臨牀試驗，評估其領先資產thio，與Regeneron的抗PD-1 cymplimab(Libtayo)順序結合®在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中。在硫代-101的劑量發現階段，患者每週期給予硫代60 mg、180 mg或360 mg，然後給予350 mg的西米普利單抗(Libtayo®)。所選擇的劑量為180 mg/週期，表現出更好的安全性，並在非小細胞肺癌試驗的關鍵療效指標上優於其他劑量。隨後，所有未來的試驗參與者將接受THIO 180毫克/週期的治療。

2024年1月17日，我們宣佈了正在進行的非小細胞肺癌(NSCLC)THIO-101第二階段試驗的新中期數據。在來自THIO-101的最新可用數據(2023年11月13日)中，60名患者接受了THIO與Libtayo的順序聯合給藥®。患者接受60毫克、180毫克或360毫克的硫代****鈉每次劑量，42名患者至少完成了一次基線後評估。與以前的掃描相比，觀察到的疾病控制很好地維持了下來。

2024年2月7日，我們宣佈公佈名為“二核苷酸及其在癌症治療中的應用”的國際專利合作治療(PCT)申請。專利申請中公開的新二核苷酸是端粒靶向分子，例如硫代片段或其他硫代類似物。這些化合物是下一代關鍵的端粒靶向劑，是Maia創新癌症治療平臺的重要擴展。PCT系統簡化了在全球獲得專利保護的過程。根據PCT，申請者可以在許多國家尋求專利保護。

2024年2月22日，我們宣佈完成THIO-101第二階段上市臨牀試驗的招募工作。該試驗在2024年2月19日達到了180毫克/劑的41名患者的招募目標。截至試驗的最新數據，79名患者接受了60 mg(24名患者)、180 mg(41名患者)或360 mg(14名患者)的治療。最初的試驗設計針對多達182名患者，包括安全導入組中的所有患者和3種測試劑量(60 mg、180 mg和360 mg)中每種劑量的41名患者。在2023年12月選擇180毫克/週期作為最佳劑量後，所有患者隨後都以180毫克/週期的劑量登記，試驗登記提前完成。

2024年3月6日，我們公佈了在NSCLC進行的THIO-101第二階段試驗的中期療效數據。在可獲得的最新數據中(2024年1月8日)，在三線治療的非小細胞肺癌患者的療效評估人羣中，總有效率(ORR)為38%(8名患者中有3名患者)，特徵是部分或完全有效。這些患者在接受化療或不接受化療的情況下，聯合使用免疫檢查點抑制劑治療失敗。

我們以科學為導向的端粒靶向方法

端粒是重複的DNA核苷酸序列的區域，與細胞中線性染色體末端的特定蛋白質相關。硫代的作用機制包括端粒靶向和誘導抗癌免疫原性。端粒酶識別形成的硫代謝物就地並將其整合到癌細胞的端粒結構中，產生了一個有缺陷的結構，從而破壞了端粒的空間結構。結果，硫代修飾的端粒結構解開，被認為是DNA損傷，癌細胞死亡。我們相信，硫代會將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，使它們對免疫治療(檢查點抑制劑)有反應，這一過程在24至72小時內迅速發生。我們還相信，我們可以提高免疫治療的療效，我們可以恢復對先前免疫治療進展或產生抵抗力的患者的免疫治療效果。

端粒維持是癌細胞增殖和恢復的基本生物學過程，是腫瘤治療的重要靶點之一。端粒酶是一種存在於大多數人類癌細胞(總計超過85%)中的酶，涉及各種腫瘤類型。相比之下，在不到1%的正常細胞中檢測到它的活性。硫代已被證明只在端粒酶陽性(TERT+)和活躍分裂的癌細胞中活躍。由於不受控制的分裂過程，癌細胞總是端粒酶陽性，而相對較少的正常細胞端粒酶只是短暫陽性。因此，與正常細胞相比，硫代活性預計對癌細胞具有高度特異性。端粒酶介導的腫瘤特異性端粒結構紊亂很可能導致細胞週期的中斷，繼而導致非常迅速和端粒長度無關的細胞死亡。在體外和體內的初步研究中，通過使用端粒酶來誘導癌症特異性端粒破壞，觀察到了硫代脱氧核糖核酸，端粒酶將硫代脱氧核糖核酸與目前臨牀上使用的所有其他現有癌症治療方法區分開來。我們目前還在開發潛在的下一代小分子端粒修飾劑，目標是在多種癌症類型中確定更多的專利候選藥物。我們已經產生了82種新的端粒靶向化合物，其中60種化合物已經在體外進行了評估。目前，已有七(7)個分子被選擇用於其他體外和體內模型的進一步評估。

人類臨牀試驗在批准前通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併。在第1階段，最初將藥物或生物製品引入健康人類受試者中，並測試安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄。在II期，在有限的患者人羣中評價藥物或生物製劑，以確定可能的不良反應和安全性風險，初步評價產品對特定靶向疾病的療效，並確定患有特定疾病的患者的劑量耐受性、最佳劑量和給藥方案。在III期，進行更大規模的臨牀試驗，以評估產品的臨牀療效和安全性以及總體風險/受益比。批准後研究或4期臨牀試驗可以自願進行，也可以作為FDA批准藥物的條件進行。這些研究可用於確認初步療效結果，從某些患者人羣的治療中獲得額外經驗，或支持額外適應症或標籤變更。

我們完成了在澳大利亞和歐洲進行II期研究的臨牀研究中心的選擇過程，我們在澳大利亞開始II期研究的申請於2022年3月1日獲得澳大利亞監管機構Bellberry人類研究倫理委員會的批准。2022年7月，第一位患者在澳大利亞進行的II期人體試驗（THIO—101）中接受THIO給藥。2022年12月，匈牙利、波蘭和保加利亞三個歐洲國家的監管機構批准實施THIO—101，這是在NSCLC患者中評估THIO的II期臨牀試驗。

2022年3月，FDA授予THIO用於治療HCC的孤兒藥名稱（ODD），2022年5月，FDA授予THIO第二個ODD用於治療小細胞肺癌，2023年底，授予第三個ODD用於惡性膠質瘤腦

癌FDA的孤兒產品開發辦公室可能會授予孤兒指定地位的藥物和生物製劑，用於治療，診斷或預防罕見疾病，或影響不到20萬美國人的疾病，ODD提供某些好處，包括經濟獎勵，支持臨牀開發，如果該藥物最終獲批用於指定的孤兒適應症，適應症

我們的第二代候選分子

我們已經啟動了一項早期研究和發現計劃，旨在鑑定能夠通過與THIO類似的活性機制發揮作用的新化合物，例如通過癌細胞內在端粒酶活性靶向和修飾癌細胞的端粒結構。該計劃的主要目標是發現新化合物，其對癌細胞的特異性相對於正常細胞具有潛在提高，並且具有潛在提高的抗癌活性。這一計劃還可以讓我們加強我們的專利組合。雖然該計劃處於早期階段，我們可能無法確定合適的化合物，但我們相信我們將能夠創造出第二代類似THIO的化合物。

我們目前的第二代潛在的端粒靶向藥物管道包括七種化合物，這些化合物已經成功地在五種癌症模型中進行了體外抑制測試。這些研究的數據顯示，與THIO相比，這些化合物的50%抑制濃度（IC 50）顯著降低。基於這些數據，我們已經將這七種化合物進展到體內測試。2023年1月，我們提名了一個新候選分子實體（指定為MAIA—2021—20）和一個後備新候選分子實體（MAIA—2022—12），用於進一步推進臨牀前GLP毒性和其他研究，並在完成所需的臨牀前評價後，可能會將其中一個候選分子實體推進人體臨牀試驗。第三名候選人（MAIA—2021—029）於2023年6月被選中。

MAIA還在2022年第四季度提交了一份廣泛的臨時專利申請，涵蓋了新型端粒靶向分子的物質組成。

我們的管道

我們強大的管道包括幾種針對複發性和難治性癌症的靶向免疫腫瘤學候選物。

我們的戰略

我們的目標是成為癌症端粒靶向劑和其他類似小分子的發現、開發和商業化的領導者。我們最初的重點是有效推進我們的II期臨牀項目，THIO與cemiplumab序貫聯用。最終，我們的目標是將THIO定位為患者抗癌免疫啟動治療，用於治療癌症的所有免疫激活劑。迄今為止，THIO從未在臨牀試驗中與任何檢查點抑制劑聯合進行過測試。我們的策略的主要內容是：

我們在實施業務策略時將面臨若干挑戰，包括（其中包括）THIO的早期開發並非商業化。即使THIO成功通過臨牀研究取得進展並獲得批准使用，在任何適用的監管專有權到期後，我們也可能面臨來自THIO仿製藥替代品的早期競爭。

THIO市場機遇和未滿足的醫療需求

大多數癌細胞是端粒酶陽性（端粒酶+），包括依賴於腫瘤類型的57%至100%的原發性人類癌症，表明THIO在大多數腫瘤類型中具有顯著的潛在治療用途。我們認為，成功靶向端粒酶陽性癌症的端粒可能代表了廣泛治療利用的巨大潛力。

資料來源：《人類癌症中端粒酶活性的調查》，JW Shay，S，《歐洲癌症雜誌》，33，5,787-791,1997年。端粒酶在人類肝組織中的活性；H Tahara等人；癌症研究55,2734-2736 1995；無法維持端粒長度的高/侵襲性轉移性黑色素瘤細胞；N Viceconte等人；細胞報告2017；以及結直腸癌端粒酶狀態和端粒酶活性的臨牀相關性；T Femandez等人；PLOS one 2016

我們最初的發展計劃將集中在非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)和小細胞肺癌(SCLC)明顯未得到滿足的需求領域和/或每種腫瘤類型免疫治療效果不足的領域。每一種腫瘤類型和未得到滿足或未得到滿足的需求領域都代表着重大的臨牀和商業機會。我們相信，THIO提供了一個具有巨大商業潛力的理想配置文件。

資料來源：發病率、患病率、死亡率(全球癌症觀察站/世衞組織)；銷售額(全球數據)。

下表反映了檢查點抑制劑的當前市場，因為目前沒有硫代類分子的市場。下表中適應欄中的年份表示FDA在美國批准感興趣的臨牀適應症的時間。由於我們戰略的關鍵要素是開發THIO與檢查點抑制劑聯合使用，如果THIO最終被FDA批准與檢查點抑制劑一起使用，此表提供了對THIO在該組合中的潛在市場的高級瞭解。然而，不能保證THIO的任何潛在市場都會遵循目前檢查點抑制劑專營權的格局。

檢查站抑制劑特許經營權的現狀

來源：BioMed Tracker 2022

知識產權

我們的全球專利和專利申請涵蓋多個領域。端粒酶介導的端粒改變化合物和治療耐藥癌症是我們產品組合的一部分。此外，THIO的免疫原性治療策略，其重點是與檢查點抑制劑的順序組合已經提交。我們擁有五（5）項已頒發專利，並有二十九（29）項待決申請。

我們的目標是在適當的情況下為我們的候選產品、配方、工藝、方法和任何其他專有技術獲得、維護和實施專利保護，並且在不侵犯美國和其他國家其他方的專利權的情況下運營。我們的實踐是，在適當情況下，通過專利、專有技術和商業祕密的保護以及在美國和國外的合同安排，積極尋求為我們當前候選產品和任何未來候選產品、專有信息和專有技術獲得知識產權保護。然而，全面的專利保護可能無法為我們提供全面的保護，以防止競爭對手試圖規避我們的知識產權。我們的成功將取決於我們管理研究和開發人員的技能、知識、經驗和訣竅，以及我們的顧問、顧問和其他承包商。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，我們尋求制定適當的內部政策來管理機密信息，要求我們的所有員工、顧問、顧問和其他承包商簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並要求向我們披露和轉讓我們的想法、開發、發現，以及對我們業務很重要的發明見"風險因素—與我們的知識產權相關的風險“以獲取更多信息。

我們直接或與授權合作伙伴合作，在美國與歐洲某些國家和世界其他地區的某些主要市場國家的同行一起申請專利，從而覆蓋了主要的製藥市場。

於2020年12月8日，我們代表德克薩斯大學西南醫學中心（統稱UTSW）與德克薩斯大學系統董事會簽署了一份經修訂和重述的協議（我們之前的2018年11月29日協議）。根據經修訂及重述的協議（我們稱之為UTSW 1協議），我們獲得了（1）全球獨家許可，以開發和商業化以下專利系列，這些專利系列通常針對使用THIO的方法，並由UTSW擁有和/或控制：

及（二）非專屬的全球性許可，以開發及商業化有關技術權利。UTSW 1協議包括美國專利號10，463，685的獨家許可（2034年4月8日到期），以及未決的美國專利申請號。16/450，430（如果專利被授予，最早到期日為2037年3月23日）、16/304，538（如果專利被授予，最早到期日為2037年5月26日）和18/511，417（如果專利被授予，最早到期日為2039年3月22日）。所有專利都是使用方法。

於2020年12月23日，我們與UTSW訂立第二份協議，授予本公司UTSW 1協議中的選擇權，並獲得額外許可權。我們與UTSW簽訂的第二項許可證（我們稱之為UTSW 2協議），獲得了（1）開發和商業化以下UTSW專利系列的全球獨家許可證：

及（二）非專屬的全球性許可，以開發及商業化有關技術權利。UTSW2協議包括對未決的美國專利申請號17/200，539的獨家許可（如果專利被授予，最早到期日為2041年3月12日）。本專利一般涉及使用THIO與免疫檢查點抑制劑組合的方法。

2022年7月13日，MAIA Biotechnology提交了PCT/US23/70177、US 18/352，220和TW 112126229，二核苷酸及其在治療癌症中的用途，用於靶向癌細胞中的調聚物的二核苷酸化合物以及使用所述二核苷酸化合物單獨治療癌症以及與其他抗癌劑和療法組合治療癌症的方法。例如與檢查點抑制劑和放射療法聯合使用。PCT、US和TW。

2023年5月30日，MAIA Biotechnology提交了US 63/469，782，腫瘤氧化還原活化的6—硫嘌呤含二聚體化合物，用於靶向癌細胞中的調聚體的含6—硫嘌呤化合物以及使用這些化合物單獨治療癌症以及與其他抗癌劑和療法組合治療癌症的方法。待在美國。

2023年10月22日，MAIA Biotechnology和Regeneron提交了美國序列號18/382，521，用6—THIO—dG和Cemipliumab治療非小細胞肺癌，其公開了用6—THIO—dG隨後用cemipliumab治療非小細胞肺癌的用途。待在美國。本申請書現被申請轉為臨時申請。

2023年10月29日，MAIA Biotechnology提交了美國序列號63/546，242，端粒—靶向磷脂酰—THIO綴合物，用於靶向癌細胞中的端粒的靶向磷脂酰—THIO綴合物以及使用所述靶向磷脂酰—THIO綴合物化合物治療癌症的方法。待在美國。

我們不斷評估和完善我們的知識產權戰略，因為我們開發新技術和治療候選物。隨着我們業務的發展，我們可能會（除其他活動外）提交額外的專利申請，以追求我們的知識產權收購和保護策略，以適應競爭或抓住潛在機遇。

我們的團隊

我們已經組建了一支經驗豐富的管理團隊，在端粒相關科學、免疫治療和廣泛的腫瘤適應症領域擁有深厚的研究、開發和商業化經驗。

主要團隊亮點：

我們聘請了以下顧問，他們是腫瘤學、端粒和端粒酶研究方面國際公認的領先專家，成為我們的科學諮詢委員會(SAB)的成員，該委員會為我們的管理團隊提供獨立的、不具約束力的科學建議，具體職責如下：

我們的SAB主要以授出購股權的方式補償，該購股權由本公司酌情釐定，以確認各成員的特定服務或專業領域。

我們還得到了經驗豐富的董事會的支持，董事會成員在公司建設和企業融資方面擁有豐富的創業技能，以及數十年的集體領導和董事會經驗。

我們的節目

端粒靶向計劃

通過端粒酶靶向端粒導致癌細胞死亡

目前市場上最成功的抗癌藥物通常只幹擾癌細胞用於腫瘤生長和進展的特定能力或“標誌”之一。相比之下，我們的主要候選藥物THIO靶向兩個主要標誌性途徑：

下面的圖表反映了許多不同的方法，成功的抗癌藥物可能阻止腫瘤生長，以及THIO與其他方法的關係。

ch管道—計劃研究2022年2023年2024年2025年THIO肺癌結直腸癌其他實體瘤Ph 2 THIO—101 NSCLC—2L+美國加速批准（計劃）Ph 3 RET + NSCLC—2L + Ph 3 NSCLC—1LPh 2 THIO—102 RET + CRC—3L + Tectal。Ph 2 Ph 3 MSS CRC—1LPh 2籃子RET+腫瘤L3 + Ph 3 TBCLC HCC GBM黑色素瘤胰腺卵巢乳腺前列腺Ph 3 TBD臨牀前美國潛在IND

改編自Cell 2011，第144卷，第5期，第646—674頁(DOI：10.1016/j.cell.2011.02.013）

端粒酶的作用

端粒酶是一種核糖核蛋白酶（逆轉錄酶），從一開始就合成端粒重複序列，或 從頭開始.在人類細胞中，端粒酶全酶由含有模板區的RNA亞基hTR和蛋白質組分的高分子量複合物組成，催化亞基人端粒酶逆轉錄酶（hVOT）。在大多數正常

在體細胞中，端粒酶活性缺失，端粒重複序列隨着細胞分裂和衰老而丟失。端粒酶在胎兒組織、生殖細胞和其他需要廣泛細胞增殖的組織中尤其重要。然而，大多數成人正常組織是端粒酶沉默的。端粒損耗超過一定閾值，導致染色體末端脱帽，隨後誘導DNA損傷和複製性衰老的開始。相比之下，大多數腫瘤類型中約57%至100%的癌細胞具有可檢測到的端粒酶活性，這導致端粒的穩定，並允許隨着疾病進展無限的生長潛力。成功靶向端粒酶陽性（端粒酶+）癌症代表了幾乎所有腫瘤類型的治療利用的顯着潛力。

由於大多數癌細胞依賴於端粒酶來生存，並且端粒酶在正常細胞中是不可檢測的或僅短暫地以低水平存在，因此癌細胞的端粒和端粒酶是開發新癌症治療藥物的有吸引力的靶點。證明瞭端粒結構完整性靶向作為治療概念的驗證原理 體外培養在人類腫瘤細胞中使用h端粒酶的顯性負突變形式。在這些實驗中，端粒酶活性被取消，這與持續的端粒縮短有關，隨後導致癌細胞死亡。研究還表明，癌細胞特異性抗端粒和抗端粒酶療法可能比化療或放療等傳統療法的副作用更少。這使得基於端粒酶抑制的抗癌療法成為醫學上感興趣的領域。然而，在臨牀試驗中直接靶向端粒酶的嘗試尚未產生批准的藥物，因為這些努力遇到了物質限制，主要是由於抗端粒酶治療開始和其治療效果之間的長期滯後期可能導致的毒性增加。

端粒靶向劑THIO的分化活性

THIO（6—硫代—2'—脱氧鳥苷或6—硫代—dG）是一種小分子端粒靶向劑，其主要使用端粒酶進行DNA整合，主要在端粒結構中。基於臨牀前研究，THIO的端粒靶向活性被認為主要是在具有活性端粒酶的腫瘤細胞中的癌症特異性，但在正常細胞中不是。根據我們對公開可用信息的廣泛審查，據我們所知，THIO利用端粒酶的直接端粒靶向作用不同於其他市售癌症療法和目前公開披露的臨牀試驗。端粒與端粒酶一起，在癌細胞的生存及其對當前療法的抵抗中起着重要作用。上述聲明並不意味着THIO已被證明有效或將獲得監管機構批准。

在2014年首次發表的非臨牀研究以及隨後的研究中，發現THIO在細胞中被轉化為端粒酶識別的底物，然後被整合到癌細胞的端粒中。一旦被納入，THIO破壞了癌細胞的端粒結構和功能，導致端粒的“脱帽”，誘導DNA損傷反應和快速癌細胞死亡。癌細胞端粒的這些深刻結構改變是無法修復的。無論是 體外培養和體內研究表明，THIO顯示出一種非常迅速的作用，導致端粒脱帽，導致癌細胞死亡，獨立起始腫瘤端粒長度。

上圖代表了以前在齧齒類動物中進行的研究的既定作用方法，該方法構成了進一步臨牀研究的科學依據，但尚未在人類中進行測試。

2019年，在表達端粒酶的癌症的同基因和人源化小鼠模型中的進一步非臨牀研究發現了之前未知的THIO的端粒靶向活性，特別是由於其分解癌細胞而導致的。由THIO端粒破壞產生的含THIO DNA片段被包裝成微核，並從處理過的癌細胞釋放到血流中，這增強了免疫反應。觀察到免疫應答，歸因於宿主APC（樹突狀細胞，pDC）中cGAS/STING通路的刺激以及NK細胞和CD 8+和CD 4+淋巴細胞的激活 體內.在T細胞活化的同時，THIO治療降低了腫瘤微環境（TME）中骨髓源性抑制細胞（MDSC）的水平，這被認為對抗癌免疫應答很重要。在小鼠模型中，THIO激活CD 8 + T細胞的同時，它也增加了CD 8 + T細胞的總數，並上調了CD 8 + T細胞中的PD—1表達。這項研究表明，THIO產生的端粒應激可能具有增加先天感應和適應性抗腫瘤免疫的潛力。簡而言之，這種免疫系統刺激和TME重塑以特定的抗原依賴性方式進行，並誘導適應性免疫應答，根除了殘留的癌細胞， 體內.

上述最近在人源化小鼠模型中的研究也支持了以下假設，即順序給藥THIO，隨後使用抗PD—L1類型的檢查點抑制劑，可能克服晚期癌症模型中對檢查點阻斷的耐藥性，這表明聯合治療可能有利於PD—L1耐藥患者。

低劑量THIO的施用旨在通過THIO誘導的端粒DNA修飾激活免疫系統，隨後進行檢查點抑制劑治療（抗PD—L1或抗PD1），消除了臨牀前模型中的晚期腫瘤，並證實了癌細胞類型特異性免疫記憶。如果在人體臨牀試驗中得到證實，THIO誘導免疫記憶的潛力將是THIO作用機制的一個獨特特徵，提供了免疫系統可能會在較長時間內繼續對癌細胞保持活性的可能性，可能會減少額外治療的需要。

這些臨牀前結果為我們的新臨牀治療策略提供了基礎，即首先將THIO作為端粒靶向劑順序施用，以激活針對特定癌症的免疫系統，然後進行免疫療法或其他免疫激活療法。

其他治療方法的侷限性

與靶向端粒的THIO相反，對於藥學上有用的端粒酶抑制劑（例如，伊美司他）是治療窗口（藥物的劑量範圍或其在身體系統中的濃度範圍，提供安全有效的治療）和經常觀察到的治療開始和表型應答之間的延遲（稱為"滯後"，

期間"）。由於任何直接端粒酶抑制劑的抗增殖作用依賴於任何給定腫瘤細胞的端粒長度，臨牀反應將被延遲，直到端粒變得嚴重短，從而不再能保護染色體，結果癌細胞死亡。這需要大量的細胞分裂變得明顯，治療可能必須持續數週至數月，可能與其他治療方式聯合使用，以達到適當水平的療效。

THIO：端粒靶向劑

背景

THIO（6—硫代—2'—脱氧鳥苷）是一種合成修飾的小分子核苷，最初被設計為一種改進的化療藥物，用於解決嘌呤類似物耐藥性，這是20世紀70年代的標準治療。THIO由美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）贊助，在至少19項臨牀試驗中進行了廣泛的研究，超過600名癌症患者受試者（成人和兒童）接受治療，無論是單藥治療還是與當時其他常用的標準藥物聯合治療。有關這些試驗的更多信息，請參見下面的“THIO臨牀試驗”。使用傳統的治療策略，其中患者接受最大耐受劑量（MTD）治療，這是癌症治療藥物開發的常見方法。雖然研究結果是有希望的，但開發被放棄了，轉而支持其他療法。

既往人類經驗存在重大侷限性，因為其可追溯到20世紀70年代和80年代初，當時ICH藥物臨牀試驗質量管理規範尚未生效。已發表的研究未披露符合現行ICH藥物臨牀試驗質量管理規範的某些數據點，如療效終點和嚴重不良事件，是否達到這些終點，是否發現數據具有統計學意義和嚴重不良事件。此外，我們不知道這些既往研究是否具有統計學意義，我們計劃研究的把握度，一般基於這些既往人體研究的結果，我們認為THIO具有公認的安全性特徵，我們打算通過我們自己的臨牀研究獨立證明這一點。此外，所有先前的研究主要在重度預治療的難治性患者中進行。

對之前THIO研究的進一步詳細分析表明，研究人員不知道三個關鍵因素，如果他們當時被知道，可能會影響停止開發的決定。這些因素自2014年以來才被發現（最近一次是在2019年），如下圖所示：

端粒是傑克·紹斯塔克實驗室發現的重要DNA結構，他在2009年獲得諾貝爾獎，這些結構存在於每條染色體的末端，保護基因組免受降解，不必要的重組，修復和染色體間融合。端粒和端粒酶對癌細胞的生存都至關重要。端粒酶是由Elizabeth Blackburn和Carol Greider發現的，他們在2009年與Jack Szostak共同獲得諾貝爾獎。

與正常細胞相比，THIO被認為選擇性地靶向端粒酶陽性（端粒酶+）癌細胞，其中酶被激活。57%至100%的原發性人類癌症依賴於腫瘤類型，表明THIO在幾乎所有腫瘤類型中具有顯著的潛在治療用途。THIO的端粒酶對端粒結構的癌症特異性幹擾導致細胞週期的破壞，隨後細胞迅速死亡。基於對公開可用信息的廣泛回顧，THIO利用端粒酶的直接端粒靶向作用不同於其他市售癌症療法和目前公開公開的臨牀試驗中的那些。

2019年，MAIA研究小組表明，在小鼠模型中，THIO產生的端粒修飾和破壞誘導了針對免疫學上“冷”或無反應腫瘤類型的癌症特異性先天性和適應性免疫應答。當THIO以低劑量施用時，在表達端粒酶的癌症的同基因和人源化小鼠模型中，隨後中斷以允許免疫系統針對特定癌症的激活，然後施用標準護理免疫治療劑如檢查點抑制劑（CPI），PD—1或PD—L1，觀察到腫瘤完全消退，沒有觀察到毒性。這些效應已在多個臨牀前模型中得到複製，使用所有主要檢查點抑制劑或放療。

基於這些研究，我們假設THIO，在免疫激活療法（例如，檢查點抑制劑、放射療法等），在劑量水平顯著低於先前臨牀試驗中評估的水平時，素數"腫瘤環境並啟動整體抗腫瘤免疫應答。這代表了一種全新的THIO治療方法，並構成了計劃未來試驗的新臨牀策略的基礎。

THIO臨牀前開發

以下總結了相關的臨牀前研究。已經進行了廣泛的臨牀前研究，以驗證THIO的主要作用機制：直接靶向端粒，並通過端粒酶介導的DNA損傷引起癌細胞死亡。

據我們所知，單獨THIO在許多非小細胞肺癌（NSCLC）和多種其他癌症細胞系中顯示出顯著的端粒靶向活性 體外培養和體內包括但不限於小細胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、結腸直腸癌（CRC）、多形膠質母細胞瘤（GBM）、瀰漫性內源性腦橋神經膠質瘤（DIPG）、神經母細胞瘤、胰腺癌、肝細胞癌（HCC）以及頭頸癌、乳腺癌和前列腺癌。

離體：總之，歐共體50值（半數癌細胞死亡時的濃度）約為0.4 µ M至1.5 µ M。在濃度高達100 µ M時，THIO在正常、未轉化的端粒酶陰性細胞中無細胞毒性。

活體內總而言之，導致癌細胞死亡的劑量在2.5—5.0 mg/kg的範圍內，取決於腫瘤類型和每個週期1—3天的給藥時間表。

2022年3月，FDA授予THIO用於治療HCC的孤兒藥稱號（ODD），2022年5月，FDA授予THIO用於治療小細胞肺癌的第二個ODD，並於2023年底，授予第三個ODD用於惡性膠質瘤腦癌）。FDA的孤兒產品開發辦公室可能會授予孤兒指定地位的藥物和生物製劑，用於治療，診斷或預防罕見疾病，或影響不到20萬美國人的疾病，ODD提供某些好處，包括經濟獎勵，支持臨牀開發，如果該藥物最終獲批用於指定的孤兒適應症，適應症

THIO在檢查點抑制劑（CPI）治療前序貫給藥

活體內、THIO，以3 mg/kg/劑（其對應於20 mg/患者/天低劑量）給藥，隨後中斷一天，隨後免疫檢查點抑制劑（抗程序性細胞死亡蛋白1（PD—1）或抗程序性死亡配體1（PD—L1）產物），導致NSCLC和CRC同基因小鼠腫瘤模型中的腫瘤完全消退。

在這個低劑量下，THIO能夠將免疫學上的“冷”腫瘤（對CPI治療沒有反應的腫瘤）轉化為免疫學上的“熱”腫瘤，然後對隨後的CPI順序治療反應良好。這些強效抗腫瘤表型效應還伴隨着腫瘤特異性CD 8+細胞以及CD 4+和自然殺傷（NK）細胞的有效誘導（Mender，2020b）。

這些反應是通過端粒酶依賴性和癌細胞特異性激活a）DNA損傷反應和b）通過THIO的cGAS/STING途徑實現的。這些研究代表了新的免疫激活治療策略的基礎。

以下是THIO臨牀前研究的主要亮點：

門德島等，癌症發現（2015）

* TIF—端粒損傷誘導病灶

* TRF2蛋白與端粒相關

* γ—H2AX蛋白與誘導DNA損傷相關

* CRC—結直腸癌

* h端粒酶—端粒酶的蛋白組分

* 腹膜內注射

* IL—2—細胞因子白介素2

* IFN—α幹擾素α

* TIF—端粒損傷誘導病灶

* MB004—腦癌細胞系

此外，由於THIO引起的cGAS/STING活化，當給予THIO之後進行免疫活化療法如免疫檢查點抑制劑（抗PD—L1或抗PD—I抗體）時，在許多臨牀前腫瘤模型中觀察到端粒靶向活性。 應包括試驗用藥物的藥理學方面的總結，以及在動物中研究的重要代謝產物（如適用）。此類總結應納入評估潛在治療活性的研究（例如療效模型、受體結合和特異性）以及評估安全性的研究（例如，評估預期治療效果以外的藥理作用的專門研究）。所有相關非臨牀藥理學、毒理學、藥代動力學和試驗用藥物代謝研究的結果應以總結形式提供。本總結應説明所用方法、結果，並討論研究結果與研究治療的相關性以及在人類中可能產生的不利和非預期影響。

因此，假設THIO在免疫激活療法之前施用（例如，檢查點抑制劑、放射療法等），在劑量水平顯著低於先前臨牀試驗中評估的水平時，素數"腫瘤

並啟動整體抗腫瘤免疫應答。如果通過額外的臨牀研究得到證實，這可能代表THIO的一種全新治療方法，併為計劃中的未來試驗提供新臨牀策略的基礎。

THIO臨牀試驗

我們計劃僅依賴我們自行生成的臨牀安全性和有效性數據（如果有利）來支持我們預期的THIO NDA申請。然而，作為一種化合物，THIO是20世紀70年代至80年代早期在各種實體瘤和血液惡性腫瘤中進行的許多臨牀試驗的研究對象。該化合物在至少19項I期至III期臨牀試驗中進行了評估，超過600名患者由主要癌症機構和癌症合作團體治療。研究了THIO與當時使用的常用藥物聯合使用，包括甲基—CCNU或絲裂黴素，這兩種廣泛使用的烷基化劑用於治療各種癌症和白血病。使用THIO作為單一藥劑的研究已發表在同行評審期刊上。作為藥物臨牀經驗的現有數據庫的一部分，我們希望參考公共領域的較早的NCI研究，以及參考NCI的原始IND申請，以支持IND申請，根據FDA法規。

下表總結了既往臨牀試驗中可用的THIO單藥同行評審發表數據。

階段1

資料來源：希金斯，G.R.，Jamin，D.C.，Shore，N.A.，Momparler，R.，Hartman，G.和Siegel，S.E.(1985)。“兒童白血病患者的β-2‘-脱氧硫代鳥苷的I期評估。”癌症治療代表69(6)：699-701T

階段2-單劑研究

Omura，G. A.，Vogler，W. R.，斯莫利河V.，馬爾多納多，N.，Broun，G. O.，Knospe，W. H.，等人（1977b）。"β—2'—脱氧硫鳥嘌呤核苷在成人急性白血病中的II期研究。（研究SEG—248）"Cancer Treat Rep 61（7）：1379—1381 Douglass，H. O.，小，拉文，醫生，沃爾，J.，康羅伊，J.F. Carbone，P.（1978）.“化療的晚期可測量結腸癌和直腸癌與口服5—氟尿嘧啶，單獨或聯合環磷酰胺或6—硫鳥嘌呤，靜脈5—氟尿嘧啶或β—2'—脱氧硫鳥嘌呤或口服3（4—甲基環己基）—1（2—甲氧甲基）—1—亞硝脲：東部腫瘤協作組II—III期研究（EST 4273）。癌症42（6）：2538—2545

既往人類經驗存在重大侷限性，因為其可追溯到20世紀70年代和80年代初，當時ICH藥物臨牀試驗質量管理規範尚未生效。已發表的研究未披露符合現行ICH藥物臨牀試驗質量管理規範的某些數據點，如療效終點和嚴重不良事件，是否達到這些終點，是否發現數據具有統計學意義和嚴重不良事件。此外，我們不知道這些既往研究是否具有統計學顯著性的把握度，與我們計劃研究的把握度相同。根據這些先前的結果，

在人體研究中，我們相信THIO具有良好的安全性，我們打算通過我們自己的臨牀研究獨立證明這一點。此外，所有先前的研究主要在重度預治療的難治性患者中進行。

儘管存在這些侷限性，現有數據提供了關於THIO臨牀經驗和臨牀特徵的大量信息，在顯著高於當前項目和新治療策略中預期研究劑量的劑量下暴露超過600例受試者（成人和兒童）。所有研究均在重度預治療/難治性患者中進行，其中大多數患者接受了其他標準治療，包括化療。

迄今為止，THIO尚未在任何國家獲得上市批准；因此，未報告上市經驗。

計劃中的臨牀試驗將評估一種新的THIO治療策略：—評估低潛在免疫原性劑量THIO以激活免疫系統對抗待治療腫瘤的安全性和有效性，隨後是標準護理免疫療法（檢查點抑制劑）或其他免疫激活療法。

THIO發展倡議和目標

第二階段和第三階段計劃

我們的主要短期目標是在下面概述的概念驗證研究中評估這種方法。

第一項研究是一項劑量發現的第二階段臨牀試驗，評估在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中使用cymplimab進行硫代測序的安全性和有效性，這些患者的病情進展或對包含免疫檢查點抑制劑的一線治療沒有臨牀益處。這項被命名為THIO-101研究的試驗是我們第一次測試在臨牀前動物模型中表現出的免疫系統激活的人類臨牀試驗：在檢查點抑制劑治療之前給予較低劑量的THIO可以逆轉耐藥性，增強和延長晚期肺癌患者的免疫反應，這些患者在之前的癌症治療中沒有反應或在包含另一種免疫檢查點抑制劑的癌症治療後進展。

這項試驗設計有兩個主要目標：(1)在使用西米普利單抗之前，作為免疫系統預充劑使用硫代****鈉的安全性；(2)以總應答率(ORR)為主要臨牀終點的硫代****鈉的臨牀療效。這項研究正在澳大利亞和歐洲進行，我們預計美國將緊隨其後。

下表説明瞭THIO-101試驗的設計：

這項“劑量發現”試驗旨在評估三種硫代劑量的安全性、活性機制和免疫系統激活，這些劑量是在不同的平行給藥的不同武器中測試出來的。將根據總緩解率(ORR)、緩解期(DOR)和無進展生存期(PFS)進一步評估每個給藥組的療效，以確定與西米單抗順序給藥的最佳(安全和有效)硫代劑量。隨後，我們希望針對更早的治療路線(1ST行)在NSCLC的關鍵階段3驗證性研究中。截至2024年2月，劑量選擇和登記已經完成，但隨着患者繼續進行基線後掃描和數據成熟，對劑量受試者的監測和評估仍在進行中。

為了獲得FDA和/或EMEA批准的THIO與其他護理標準批准的癌症免疫療法相結合，我們將不得不進行面對面的研究，將單獨的標準護理治療與結合THIO的標準護理治療進行比較。在這樣的研究中，我們必須證明，在標準護理療法中加入硫代****能通過減緩腫瘤進展和提高癌症患者的總體存活率來增加顯著的治療益處。

此外，我們正在積極評估其他調節策略和途徑，這些策略和途徑有可能加速和/或擴大在其他實體腫瘤適應症中順序給予免疫檢查點抑制劑的硫代****鈉的研究。

如果THIO顯示出早期的臨牀療效，我們計劃將我們的臨牀開發計劃擴展到多種腫瘤類型，並利用我們的其他開發計劃評估幾種監管批准途徑。臨牀開發計劃包括啟動一項針對多種癌症類型的額外“籃子試驗”。這項研究使用了一種特殊的設計，允許在相同的單一試驗傘下研究不同的癌症適應症。考慮的一些適應症包括：

最終，我們設想將THIO定位為所有免疫激活劑的基礎啟動治療，基於THIO的腫瘤特異性免疫激活方法，該方法實現了關鍵的臨牀策略，可以顯着擴大免疫治療市場。

第二代端粒靶向劑

我們已經啟動了一項早期研究和發現計劃，旨在鑑定能夠通過與THIO相同的作用機制發揮作用的新化合物，例如通過癌細胞內在端粒酶活性靶向和修飾癌細胞的端粒結構。該計劃的主要目標是發現相對於正常細胞具有潛在改善的對癌細胞特異性的組成新化合物，並評估與THIO比較的端粒靶向活性。這一計劃還可以讓我們加強我們的專利組合。雖然該計劃處於早期階段，我們可能無法識別合適的化合物，但我們相信我們將能夠創造或發現第二代類似THIO的化合物。

戰略合作和關鍵協議

通過我們與德克薩斯大學西南醫學中心（“UTSW”）的許可協議，我們擁有某些美國專利及其外國專利的商業權利，用於使用THIO治療表達端粒酶的肺癌和結腸癌細胞。我們目前正在使用該技術研究一種治療方案，包括使用THIO治療，然後使用cemiplumab治療NSCLC。此外，我們已經授權了許多來自UTSW的未決美國和外國專利申請，針對其他適應症，我們正在繼續與幾家公司進行討論，以開發使用THIO治療其他癌症適應症的治療方案。

與Regeneron Pharmaceuticals，Inc.簽訂的臨牀供應協議

於二零二一年，我們與Regeneron Pharmaceuticals，Inc.訂立臨牀供應協議。（Regeneron）為THIO—101研究提供cemipulumab。Regeneron將免費提供藥物供應，這代表了我們的計劃的顯著直接成本節約。作為交換，Regeneron將在研究期間獲得NSCLC適應症的開發排他性，這意味着MAIA不能與任何其他PD—1拮抗劑（免疫檢查點抑制劑的產品子類）一起研究THIO在NSCLC中的應用。所有其他腫瘤類型仍然開放，我們正在與其他製藥公司討論，以評估可能適合支持THIO擴大開發的額外協議。供應協議將繼續有效，直至雙方就協議擬進行的研究承擔的所有責任完成，或直至任何一方終止為止。如果cemiplimab的不安全使用、重大違約、監管行動或腐敗，則可能終止本協議。

此外，我們的管理層相信，擁有檢查點抑制劑特許經營權的其他製藥公司或對癌症免疫治療有興趣的製藥公司將發展出強大的夥伴關係興趣。我們預計將繼續與幾家已表示興趣的公司進行討論，並計劃擴大討論，以利用這些機會。檢查點抑制劑市場很大，我們的目標是最終將THIO定位為在所有檢查點抑制劑之前使用的基礎啟動治療。

德克薩斯大學西南醫學中心許可協議1

於2020年12月8日，我們代表德克薩斯大學西南醫學中心（統稱UTSW）與德克薩斯大學系統董事會簽署了一份經修訂和重述的協議（我們之前的2018年11月29日協議）。根據經修訂及重述的協議（我們稱之為UTSW 1協議），我們獲得（1）全球獨家許可，以開發及商業化以下UTSW專利系列，一般針對THIO的使用方法（見下文）；及（2）非獨家全球許可，以開發及商業化相關技術權利。

根據UTSW 1協議，我們同意向UTSW支付最低限度的許可費、延期許可費、里程碑費和自首次淨銷售開始的運營版税（其中包括）。有關我們與UTSW關係的更多細節，請參閲標題為“商業—知識產權—許可協議1與董事會的得克薩斯系統大學/德克薩斯大學西南醫學中心“UTSW1協議包括美國專利號10,463,685(將於2034年4月8日到期)的獨家許可，以及未決的美國專利申請號。16/450,430(如果專利被授予，最早在2037年3月23日到期)，16/304,538(如果專利被授予，最早在2037年5月26日到期)，以及16/982,979(如果專利被授予，最早在2039年3月22日到期)。

德克薩斯大學西南醫學中心許可協議2

於二零二零年十二月二十三日，吾等代表德克薩斯大學西南醫學中心與德克薩斯大學系統董事會訂立第二份協議，該協議載明雙方根據本公司行使其於UTSW1協議中的選擇權及取得額外許可權的協議。根據與UTSW的第二個許可證，我們稱為UTSW2協議，我們獲得了(1)開發和商業化以下UTSW專利系列的獨家全球許可證和(2)開發和商業化相關技術權利的非獨家全球許可證。

根據UTSW2協議，我們同意從第一次淨銷售開始向UTSW支付最低許可費、遞延許可費、里程碑費用和運營版税(以及其他費用)。有關我們與UTSW關係的更多詳細信息，請參閲標題為“與德克薩斯大學董事會簽訂的商業-知識產權-許可協議2 /德克薩斯大學西南醫學中心“UTSW2協議包括正在申請的美國專利申請號17/200,539的獨家許可(如果授予專利，最早將於2041年3月12日到期)。

THIO計劃

與德克薩斯大學系統董事會/德克薩斯大學西南醫學中心董事會簽訂的許可協議1

於2020年12月8日(“生效日期”)，我們代表德克薩斯大學西南醫學中心(以下統稱為UTSW)與德克薩斯大學系統董事會(以下簡稱“UTSW1協議”)簽訂了一份經修訂並重述的協議(與我們之前於2018年11月29日達成的協議)，以開發和商業化UTSW擁有和/或控制的某些針對THIO使用方法的專利和相關技術(“UTSW1協議”)。該許可證是對該領域所有用途的全球專利權的獨家授權，該領域被定義為所有適應症的所有治療、預防和診斷領域，包括

發現和開發用途。根據UTSW1協議的條款，許可證可在事先獲得UTSW1書面批准的情況下進行再許可。

UTSW1協議包括對全球專利家族的“專利權”的獨家許可，包括所有臨時申請以及有權要求其優先權的所有臨時申請、延續申請、部分延續申請和外國對應申請，以及由此產生的下列專利：

UTSW 1協議還授予本公司在技術權利項下開發、製造、製造、分銷、分銷、使用、要約銷售、出售、租賃、出借和/或進口許可產品的非獨家全球許可，其中技術權利是指許可方在技術信息、專有技術、工藝、程序、組成、設備、方法、配方、協議、技術、在生效日期之前由UTSW的發明人創建的設計、圖紙或數據，這些設計、圖紙或數據對於專利權的實施是必要的或合理的有用的。

UTSW 1協議還授予本公司在某些條件下，在生效日期起3年內，根據涵蓋或聲稱任何改進的任何專利權，即任何可獲專利的發明，僅由Jerry Shay博士或在UTSW直接監督下的人員構思或實踐。

UTSW 1協議的有效期自生效日期開始，並持續至以下以最早者為準：（i）根據UTSW 1協議終止；（ii）專利權屆滿或終止的最後日期；或（iii）倘技術權獲許可且專利權不適用，則生效日期後二十（20）年。本公司可提前九十（90）天書面通知UTSW，終止UTSW 1協議。UTSW可終止UTSW 1協議，如（i）本公司拖欠任何到期付款，且未能在UTSW發出書面通知後30天內支付所需付款，（ii）違反任何重大不付款條款，且未在發出書面通知後60天內糾正該違約行為，（iii）UTSW在任何12個月期間內向本公司發出三次或以上實際違約通知，即使本公司在允許的期間內糾正了該等違約行為，（iv）破產或破產，則立即終止。

UTSW和/或某些專利的共同擁有人保留髮表與專利權和使用相關的科學發現的權利，並允許其他學術機構將許可的主題用於教學、研究、教育和其他與教育相關的非商業目的。專利權也受美國聯邦、州和/或地方政府以及非營利實體的任何權利的約束，如果某些專利或技術是在政府資助或非營利實體資助的研究過程中創造的。

根據UTSW 1協議，本公司向UTSW支付象徵性一次性預付許可費。公司還有義務支付所有應計專利費用以及持續的專利費用，這些費用與公司通過A輪融資籌集資金掛鈎，直到公司償還所有專利費用。如果本公司將協議轉讓給第三方，本公司有義務在轉讓後15天內向UTSW支付六位數的轉讓費。未經UTSW同意，本協議不得轉讓。

根據UTSW 1協議，本公司有義務通過資助、持續和積極的研發、製造、監管、營銷或銷售計劃（所有在商業上合理），努力將授權產品推向市場，並向UTSW提供半年報告，説明其進展情況。公司還有義務支付商定的里程碑付款給UTSW。本公司未能履行這些義務可能被UTSW視為重大違約。

根據UTSW 1協議需要付款的唯一里程碑包括：（i）在美國首次商業銷售用於治療腫瘤適應症的許可產品；（ii）在美國首次商業銷售用於治療非腫瘤的許可產品。

適應症；（iii）首次合計淨銷售額（定義見UTSW 1協議）用於治療腫瘤適應症的特許產品在合同年度內超過低九位數銷售額；（iv）用於治療非腫瘤適應症的特許產品在合同年度內首次合計淨銷售額超過低九位數銷售額；（v）在合同年度內，用於治療腫瘤適應症的特許產品的淨銷售額首次超過十位數的低銷售額；（vi）用於治療非腫瘤適應症的特許產品在合同年度內首次合計淨銷售額超過十位數的低銷售額。任何開發或監管里程碑均無需里程碑付款。UTSW1協議項下唯一需要的里程碑付款與商業銷售里程碑有關，而根據UTSW1協議應付的里程碑費用總額將不超過1.12億美元。

本公司還將每年支付UTSW運行使用費，作為本公司或其分許可人的淨銷售額的百分比。有效索賠（如UTSW 1協議中的定義）所涵蓋的特許產品和特許服務有一位數的特許使用費率，取決於淨銷售額是否大於或小於/等於銷售額的低十位數，淨銷售額高於該金額的比例略高。在每種情況下，專利權使用費百分比在每個司法管轄區頒發之前都較低。如果授權產品或授權服務不在有效索賠範圍內，則運行版税率將減少一定比例。特許權使用費義務在各國的基礎上持續，直至各國的最後一次有效索賠到期或各國的首次商業銷售（定義見UTSW 1協議）後十（10）年。如果公司或其分許可人對專利權提出異議，那麼公司將有義務支付淨銷售額的適用專利費的倍數，如果該質疑的結果確定任何被質疑的專利權主張是有效的並且被侵犯，那麼公司將按照隨後銷售的淨銷售額的適用專利權使用費率的倍數支付專利權使用費，償還UTSW所有與辯護此類質疑相關的費用和費用，包括律師費和專家費。

UTSW 1協議還包含一項反堆疊條款，根據該條款，如果公司或其分許可人向擁有或控制知識產權的第三方支付特許權使用費或其他付款，該第三方認為開發、製造、製造、分銷、分銷、使用、租賃、貸款、進口、要約銷售和/或銷售任何特許產品和特許服務，本公司可減少支付給UTSW的款項，其百分比為特許權使用費、里程碑或其他支付給該第三方的款項的一定百分比。然而，向UTSW支付的特許權使用費的有關調整不得在任何合約年度減少超過特許權使用費責任的若干百分比。如果向擁有或控制知識產權的第三方支付的款項被認為是必要的，以延長或擴大先前推出的特許產品的特許權或排他性（例如，如作為第二代產品的新配方，含有與先前推出的授權產品相同的化合物），則本公司可減少支付給UTSW的款項，減少支付給該第三方的特許權使用費、里程碑或其他款項的某個百分比。然而，向UTSW支付的特許權使用費的有關調整不得在任何合約年度減少至低於特許權使用費責任的若干百分比。

UTSW對專利權的起訴和維護活動保持直接控制，本公司有責任如上所述償還過往和持續的專利費用。UTSW將允許公司在起訴期間就提交給政府專利機構的意見發表評論，並將考慮公司的意見，但UTSW保留對所有最終決定的控制權。

UTSW 1協議包含一項聲明，説明UTSW有權授予公司許可權，並據其所知不知道任何第三方侵權者或任何第三方知識產權侵犯。UTSW 1協議還要求公司賠償UTSW和其他相關方因公司根據UTSW 1協議生產的任何產品而產生的任何責任、損害賠償、訴因、訴訟、判決、留置權、罰款、損失、成本和開支，並要求公司從首次臨牀試驗或商業銷售或其他商業化（以較早者為準）開始，獲得責任保險。

本公司將擁有第一和唯一的權利，但無義務，自費對第三方侵權人提起侵權訴訟或其他適當的訴訟，在本公司獲得執行專利權的費用後，本公司和UTSW根據當時雙方的善意協商分享由此獲得的金錢補償。如果本公司未在UTSW書面要求後六個月內提起訴訟，則UTSW可提起訴訟以強制執行任何專利權，並保留從該強制執行中獲得的所有收回款項。如果UTSW繼續採取此類侵權行動，作為解決此類努力的一部分，它可以授予被指控侵權者非排他性許可權，儘管被許可人擁有獨家許可權。

根據UTSW 1協議的條款，公司於2020年4月24日將UTSW 1協議項下的所有公司權利和義務轉授給公司關聯公司THIO Therapeutics，Inc.。

與德克薩斯大學系統董事會/德克薩斯大學西南醫學中心的許可協議2

2020年12月23日（“生效日期”），我們代表德克薩斯大學西南醫學中心與德克薩斯大學系統董事會簽署了第二份協議，（統稱UTSW），其中載列雙方根據本公司行使其於UTSW 1協議中的選擇權並獲得額外許可權而訂立的協議（“UTSW 2協議”）。該許可證對本領域所有用途的全球專利權具有排他性，該領域定義為所有適應症的所有治療、預防和診斷領域，包括髮現和開發用途。根據UTSW 2協議的條款，許可證可在事先獲得UTSW書面批准後再授權。

UTSW 2協議包括對全球專利族“專利權”的獨家許可，包括所有臨時申請和任何分項申請、繼續申請、部分繼續申請和有權要求優先權的外國對等申請，以及由此產生的任何專利，

UTSW 2協議還授予本公司在技術權利下開發、製造、製造、分銷、分銷、使用、要約銷售、出售、租賃、出借和/或進口許可產品的非獨家全球許可，其中技術權利指UTSW在技術信息、專有技術、工藝、程序、組成、設備、方法、配方、協議、技術、UTSW的發明人在生效日期之前創建的設計、圖紙或數據，這些設計、圖紙或數據對於實踐專利權是必要的或合理有用的。

《UTSW2協定》的條款在許多方面與《UTSW1協定》中的條款相似。根據UTSW2協議，本公司向UTSW2象徵性地支付一次性預付許可費。UTSW2協議確認了與本協議專利權相關的低五位數專利費用的應計費用，並規定在與公司通過A系列融資籌集資金有關的時間表上推遲這筆費用和相關的持續專利費用。一旦公司提高了七位數的中位數，專利費用費用將全額支付UTSW在2019年12月12日至提高七位數的中位數之日期間因公司許可技術而產生的所有專利費用。在公司償還所有專利費用之前，它有義務每季度向UTSW報告其籌資進展情況。

里程碑付款與UTSW1協議中的相同，其中里程碑費用完全基於商業銷售里程碑，並且只需一次性支付，無論開發了多少許可產品或許可服務，也無論使用許可產品治療的適應症或患者亞羣的數量(S)，也無論開發的許可產品或許可服務是否在UTSW1協議或UTSW2協議授予的權利範圍內。換句話説，根據UTSW1協議或UTSW2協議，任何開發項目或監管里程碑都不需要支付里程碑費用。UTSW1協議或UTSW2協議項下唯一需要的里程碑付款涉及商業銷售里程碑，而根據UTSW1協議或UTSW2協議應支付的里程碑費用總額將不超過1.12億美元。如果公司將UTSW2協議轉讓給第三方，公司有義務在轉讓後15天內向UTSW支付低六位數的款項，這是UTSW1協議轉讓費用的累積，因此，如果兩份協議都轉讓給第三方，公司將總共欠UTSW高達六位數的款項。未經UTSW同意，不得轉讓該協議。

本公司還將每年按本公司或其分被許可人淨銷售額的百分比向UTSW支付運營特許權使用費。對於有效索賠(如UTSW2協議所定義)所涵蓋的許可產品和許可服務，有中位數至個位數的版税費率，並取決於淨銷售額是否大於或小於/等於銷售額的低十位數，高於該數字的淨銷售額將獲得略高的百分比。在每一種情況下，在每個司法管轄區發佈專利之前，專利使用費百分比都較低。如果許可產品或許可服務不在有效索賠範圍內，運行中的版税費率將降低一定的百分比。特許權使用費義務按國家/地區繼續，直到每個國家/地區的最後一個有效索賠到期或每個國家/地區的第一次商業銷售(如UTSW2協議所定義)後十(10)年。如果公司或其再被許可人對專利權提出質疑，公司將有義務支付數倍於淨銷售額適用專利權使用費税率的費用，如果該挑戰的結果確定任何被質疑的專利權主張既有效又受到侵犯，則公司將按此後銷售淨銷售額適用專利權使用費税率的倍數支付專利費，並向UTSW償還與抗辯此類挑戰相關的所有費用和費用，包括律師費和專家費。

UTSW2協議還包含一項反堆疊條款，根據該條款，在公司或其分被許可人向擁有或控制知識產權的第三方支付使用費或其他付款的情況下，

如果公司製造、分銷、分銷、使用、租賃、貸款、進口、要約銷售和/或銷售任何許可產品和許可服務，公司可按支付給該第三方的特許權使用費、里程碑或其他付款的一定比例減少支付給UTSW的款項。然而，在任何合同年度，支付給UTSW的特許權使用費的這種調整不得超過特許權使用費義務的最低百分比。如果支付給擁有或控制知識產權的第三方被認為是延長或擴大先前發佈的許可產品的特許經營權或排他性所必需的(例如，作為第二代產品的新配方含有與先前發佈的許可產品相同的化合物)，則公司可以將支付給UTSW的使用費、里程碑或其他支付給該第三方的金額減少一定的百分比。然而，在任何合同年度，支付給UTSW的特許權使用費的這種調整不得減少超過一定百分比的義務。

根據《UTSW1協議》和《UTSW1協議》，公司有開發和報告義務，UTSW1保留髮表與專利權和使用有關的科學發現的權利，並允許其他學術機構將許可的主題用於教學、研究、教育和其他與教育相關的非商業目的。如果某些專利或技術是在政府資助或非營利性實體資助的研究過程中創造的，專利權也受美國聯邦、州和/或地方政府(S)以及非營利性實體的任何權利的約束。

關於專利權的專利申請和抗辯的義務和權利與UTSW 1協議的義務和權利相同。UTSW 2協議的期限和終止條款與UTSW 1協議相同，但如果UTSW 1協議因任何原因終止或到期，則UTSW 2協議同樣終止或視為已到期。

以上對UTSW 1協議和UTSW 2協議的描述僅為概要，讀者可參閲本協議附件10.2和10.3，以全面完整地描述MAIA應付的專利費用、里程碑付款、費用和專利使用費。

我們的部分知識產權，包括UTSW 1和UTSW 2下許可的知識產權，是通過政府資助的研究構思或開發的，因此可能受到聯邦法規的約束，這些法規規定了美國政府的某些權利，或對我們施加了某些義務，例如根據此類知識產權向美國政府的許可，"進軍"權利，某些報告要求和對美國的偏好如果我們不允許我們的公司，遵守這些法規可能會限制我們的獨家權利和我們與非美國製造商簽訂合同的能力。請參閲與我們知識產權有關的風險—通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如"進軍"權利，某些報告要求和美國的優先權。基於公司。遵守這些法規可能會限制我們的獨家權利，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

競爭

生物技術產業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，知識產權保護有力。雖然我們相信我們的平臺、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了獨特的競爭優勢，但我們預計將面臨來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構等的競爭。

我們成功開發和商業化的任何治療候選物都將與目前批准的治療方法和未來可能出現的新療法競爭。例如，目前非小細胞肺癌適應症的競爭對手是默克，Regeneron，禮來和羅氏。還有許多其他大型和小型公司開發該適應症的產品。如果獲得批准，將影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品特徵包括我們療法的療效、安全性和便利性，任何補充診斷和/或伴隨診斷的易用性和有效性，以及價格和報銷水平。

我們的競爭對手還包括大型製藥和生物技術公司，它們可能正在開發與我們化合物類似的機制或靶向與我們的治療候選物相同的臨牀適應症。從政府和其他第三方支付者那裏獲得的補償也將顯著影響我們治療候選人的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

與我們競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管部門批准和上市批准產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些早期階段和更成熟的競爭對手也與我們競爭，

招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管（其中包括）我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷和進出口。我們開發的任何候選藥物都必須獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，然後才能在美國合法上市，並獲得相應的外國監管機構的批准，然後才能在外國合法上市。

美國政府監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》和《公共衞生服務法案》（PHSA）以及實施條例對生物製藥產品進行監管。

審批流程

FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在產品開發或批准過程中或批准後的任何時候，如未能遵守適用的美國要求，申請人可能會受到FDA和司法部或DOJ或其他政府實體的行政或司法制裁，其中任何制裁都可能對我們造成重大不利影響。這些制裁措施可包括：

尋求所需批准的漫長過程以及持續需要遵守適用的法規和條例，需要花費大量資源。不能肯定是否會獲得批准。

一旦生物製藥候選物被確定用於開發，它進入臨牀前或非臨牀測試階段。非臨牀試驗包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及動物研究。IND申辦者必須向FDA提交非臨牀試驗結果，連同生產信息和分析數據，作為IND的一部分。一些非臨牀試驗即使在IND提交後仍可能繼續進行。除了包括非臨牀研究的結果外，IND還將包括一個方案，詳細説明臨牀試驗的目的、用於監測安全性的參數以及如果第一階段有助於確定療效的評估的有效性標準。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內暫停IND。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。一

臨牀暫停可能發生在IND有效期內的任何時間，並可能影響一項或多項特定研究或所有根據IND進行的研究。

臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非由試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，向健康志願者或患有正在研究的疾病的患者施用藥物或生物候選物。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的良好臨牀實踐要求進行。此外，每項臨牀試驗必須由獨立的機構審查委員會或IRB審查和批准，該委員會或IRB在將進行臨牀試驗的每個機構或為其提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測，直至臨牀試驗完成。

批准前的人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究或4期臨牀試驗可在首次上市批准後進行。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，FDA可能要求這些研究作為批准過程的一部分。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，研究者必須向FDA提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期不良事件或任何實驗室動物試驗結果，提示對人類受試者有重大風險。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA或申辦者或其數據安全監測委員會可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括研究受試者或患者正暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物或生物製劑與患者意外嚴重傷害相關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，並開發有關藥物或生物製品的化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產出候選藥物或生物製劑的質量批次，除其他外，必須包括用於檢測最終藥物或生物製劑的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明藥物或生物候選物在有效期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物或生物製劑的化學成分進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，要求批准產品上市。提交NDA或BLA需支付大量用户費用；在某些有限的情況下，可以獲得免除此類費用。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA提交之前審查其完整性，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交。一旦提交被接受備案，FDA開始對NDA或BLA進行深入審查。

在NDA或BLA提交被接受備案後，FDA審查申請，以確定，其中包括擬議產品是否安全有效地用於其預期用途，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的特性，強度，質量和純度。FDA審查BLA，以確定產品是否安全，純淨和有效，以及生產，加工，包裝或保存的設施符合旨在確保產品持續安全，純度和效力的標準。除了自己的審查外，FDA還可以將新藥物或生物製品或存在安全性或有效性難題的藥物或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，以供審查、評估和建議是否應批准申請以及在何種條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在批准過程中，FDA還將確定風險評估和緩解策略（REMS）下的特殊銷售條件或限制是否是必要的，以確保藥物或生物製品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA或BLA的申辦者必須提交一份擬議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA或BLA。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查產品生產的工廠，也可能檢查為產品提供原材料的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保其在進行主題藥物研究期間遵守cGCP。如果FDA在審查申請過程中發現了與申請、數據、生產工藝或生產設施有關的問題或擔憂，則FDA可以發佈缺陷函，申辦者必須充分解決該問題，以使FDA滿意。

NDA或BLA的審查和批准過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，FDA可能會拒絕批准NDA或BLA，或者可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息。即使提交了此類數據和信息，FDA最終也可能決定NDA或BLA以其提交的形式不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，並且可能容易受到不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管部門的批准。如果FDA決定不批准NDA或BLA，FDA將發佈一份“完整回覆函”（PRL）。完整的回覆函通常描述FDA確定的NDA或BLA中的具體缺陷。發現的缺陷可能是輕微的，例如需要變更標籤，也可能是嚴重的，例如需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆函通常包括申請人可能採取的措施，以使申請符合批准條件。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交NDA或BLA，解決信件中發現的所有缺陷，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門批准，則批准的使用條件可能比申辦者提出的更有限，例如限制特定疾病或疾病亞羣、有限患者人羣、二線或三線使用限制、有限劑量或其他可能限制產品商業價值的限制。此外，FDA可能要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項。此外，FDA可能要求進行第四階段測試，這可能涉及旨在進一步評估產品安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求進行測試和監督計劃，以監測已上市的獲批產品的安全性。

配套診斷

許多涉及患者特異性基因突變或生物標誌物的癌症適應症的藥物都是FDA批准的，但限制是每個患者的特定基因突變必須通過使用FDA批准的診斷測試來確認，通常稱為“伴隨診斷”。FDA於2014年7月發佈了一份最終指導文件，闡述了FDA的政策， 體外培養伴隨診斷測試。該指南解釋説，對於某些藥物和治療性生物製品，使用伴隨診斷檢測對於產品的安全有效使用至關重要，例如當產品的使用僅限於可以通過使用檢測識別的特定患者亞羣時。根據該指南，如果伴隨診斷產品也沒有獲得批准或批准用於適當適應症，FDA通常不會批准此類產品，因此治療產品和伴隨診斷產品應同時開發和批准或批准。FDA還發布了一份指南， 體外伴隨診斷器械與治療產品的共同開發原則（2016），其"旨在作為一個實用指南，以幫助治療產品申辦者和IVD申辦者開發治療產品和伴隨的IVD伴隨診斷"，以及指南， 特定腫瘤治療產品的體外伴隨診斷器械的開發和標籤 （2020），其中“描述了體外伴隨診斷器械（本文中稱為“伴隨診斷”）的開發和標籤考慮，以支持多種藥物或生物腫瘤學產品的指示用途，在適當時。

如其指南所述，FDA可以決定批准此類產品，而無需批准或批准， 體外培養當藥物或治療性生物製劑預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，且沒有令人滿意的替代治療方法，並且FDA確定使用具有

未經批准或未經批准 體外培養配套的診斷設備是如此明顯，以至於超過了缺乏批准或許可的風險體外培養配套診斷設備。FDA鼓勵申辦者考慮開發需要伴隨診斷的治療產品，要求與相關器械和治療產品審查部門舉行會議，以確保產品開發計劃將產生足夠的數據來確定治療產品和伴隨診斷的安全性和有效性。到目前為止，FDA尚未批准任何針對RET+癌症患者的產品，FDA的伴隨診斷指南和政策對THIO的適用性尚未確定。如果需要開發和批准伴隨診斷以獲得THIO的批准，則完全開發和獲得THIO批准（如果有的話）的成本和時間長度可能會增加，詳見本節 風險因素—與政府監管有關的風險。 由於FDA關於伴隨診斷的政策僅在指南中闡述，因此該政策可能會發生變化，不具有法律約束力。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥和生物製品的過程。具體而言，如果新藥和生物製品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道認證。快速通道名稱適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。在快速通道指定下，FDA可考慮在提交完整申請之前滾動審查NDA或BLA的章節，如果（i）申辦者提供了提交NDA或BLA章節的時間表，（ii）FDA同意接受NDA或BLA章節並確定該時間表是可接受的，及（iii）贊助商在提交保密協議或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

提交給FDA上市批准的任何產品，包括按照快速通道指定提交的產品，也可能有資格參加旨在加速開發和審查的其他類型的FDA項目，例如優先審查和加速批准。如果任何產品在沒有令人滿意的替代療法的情況下有可能提供安全有效的治療，或者新產品與上市產品相比有可能在疾病的治療、診斷或預防方面提供顯著改善，則該產品都有資格接受優先審評。FDA將嘗試將額外資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速批准。研究藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並且比現有治療方法提供有意義的治療益處，可能會獲得加速批准，這意味着它們可以在充分和良好對照的臨牀研究的基礎上獲得批准，這些研究確定了該產品對替代終點有合理可能預測臨牀益處的影響，或基於對生存或不可逆發病率以外的臨牀終點的影響。作為加速批准的條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物或生物製品的申辦者進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以確認獲批適應症的安全性和有效性。未能進行此類研究或進行此類研究未確定所需的安全性和有效性，可能會導致撤銷原始加速批准。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業上市或後續上市的時間產生不利影響。快速通道指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準，但可能加快開發或批准過程，即使獲得批准，加速批准狀態也不能保證FDA的加速審查或上市批准。

Hatch-Waxman修正案與仿製藥競爭

橙色圖書清單

一旦一種藥品在NDA下獲得批准，該產品將被列入FDA的出版物“具有治療等效性評估的批准藥品”，通常稱為橘子書。一個NDA批准的藥品將被指定為一個參考上市藥物（RLD）在橘子書。已批准的NDA的申辦者必須在FDA中列出其聲稱涵蓋產品活性成分、配方或批准的藥物使用方法的專利。

專利期限延長

根據FDA批准使用我們的治療候選藥物的時間、持續時間和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇—韋克斯曼法案獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman法案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品或治療候選人的批准之日起總共14年。專利期恢復期一般為IND生效日至NDA提交日之間時間的一半，加上NDA提交日至該申請批准之間時間的一半，但審查期因申請人未履行盡職調查的任何時間而縮短。只有一項專利適用於已批准的產品或治療候選者，才有資格申請延期和延期申請

應當在專利期滿前作出。美國專利商標局（USPTO）與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們擬就我們目前擁有或授權的部分專利申請專利期延長，以延長專利有效期至其當前有效期後，視乎預期臨牀試驗的時間長短及提交相關保密協議所涉及的其他因素而定。

ANDA批准流程

Hatch—Waxman修正案建立了一個簡化的FDA批准程序，該程序被證明與FDA先前通過NDA程序批准的藥物具有藥學等效性和生物等效性。上市和分銷這些藥物的批准是通過向FDA提交簡化的新藥申請或ANDA獲得的。ANDA規定銷售與上市藥物具有相同活性成分、相同規格和劑型且已證明與上市藥物具有生物等效性的藥品。ANDA是一份全面的提交文件，其中包括與活性藥物成分、製劑配方、仿製藥的質量標準和穩定性有關的數據和信息，以及分析方法、生產工藝驗證數據和質量控制程序。ANDA簡稱為縮寫，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，仿製藥申請人必須證明其產品與創新藥具有生物等效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製藥等同物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物編寫的處方進行替代。

第505(B)(2)條保密協議審批流程

作為FDA批准修改配方或之前FDA批准的產品用途的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505（b）（2）節提交NDA。第505（b）（2）條是作為FDCA Hatch—Waxman修正案的一部分制定的，允許申請人部分依賴FDA先前對類似產品的批准，和/或已發表的文獻，以支持其申請。第505（b）（2）條允許提交保密協議，其中至少部分需要批准的信息來自非由申請人或為申請人進行的研究，申請人尚未獲得參考權。如果第505（b）（2）條申請人能夠確定依賴FDA先前的安全性和有效性研究結果在科學上是適當的，則可能無需對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從批准的參比藥物的變更。FDA隨後可以批准新產品候選用於參比藥物已獲批的所有或部分標籤適應症，或第505（b）（2）條申請人尋求的任何新適應症。

ANDA和505(B)(2)產品推向市場的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。此外，當藥房為RLD開處方時，RLD的仿製版本通常會自動取代RLD。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。

ANDA和505(B)(2)NDA專利認證要求

任何申請人提交ANDA尋求批准橙皮書中所列藥物的仿製等同版本或引用橙皮書中所列藥物的第505（b）（2）節NDA的申請人必須向FDA證明（如適用）：（1）申請對象的藥品沒有專利信息提交給FDA；（2）該專利已經過期；（三）專利有效期屆滿的日期；（四）專利無效或者不因被申請的藥品的生產、使用或者銷售而受到侵犯的。最後一個認證被稱為第四段認證。如果ANDA提交給FDA並附有第IV段認證，仿製藥申請人還必須向RLD的NDA持有人和被ANDA申請人質疑的所列專利的所有人提供一份“第IV段通知”，提供ANDA申請人關於相關專利無效或不會被侵犯的立場依據的詳細書面聲明。如果專利所有人在第四段通知發出後45天內對ANDA申請人提起專利侵權訴訟，FDA對ANDA的批准將自動暫停30個月，或者如果仿製藥申請是在NDA批准後4年至5年內提交的，則該FDA對ANDA的批准將自動暫停至NDA批准後7—1/2年。如果法院裁定專利無效或不會被侵犯，任何此類中止將提前終止。在某些情況下，申請人可以選擇提交一份關於所列使用專利方法的“第viii節”聲明，證明擬議的通用標籤不包含（或刻出）任何可能侵犯RLD的奧蘭治書中所列專利使用方法的語言。

ANDA或第505（b）（2）條申請也將不會獲得批准，直至奧蘭治書中列出的任何適用的非專利排他性到期，詳見下文。

監管排他性

新化學實體（NCE）獨佔性

Hatch—Waxman修正案為首個含有新化學實體（“NCE”）作為活性成分的獲批藥物提供了五年的非專利銷售獨家權。NCE是一種活性部分，在任何其他NDA中未經FDA批准。如果固定複方製劑的活性成分之一是NCE，則其可能獲得NCE專屬權，但如果其所有活性成分先前已獲批准，則不獲得NCE專屬權。"活性部分"定義為負責原料藥生理或藥理作用的分子或離子。在五年的排他性期內，FDA不能接受提交任何ANDA或505（b）（2）NDA，以尋求對含有相同活性部分的產品的批准，除非FDA可以在四年後接受此類申請，如果申請包括對所列專利的第IV段認證。如果此類申請在參比藥物獲批後的4—5年內接受提交，則由及時的專利侵權訴訟引發的30個月批准延期將延長至參比藥物NDA獲批後的7—1/2年。

新的臨牀試驗(3年)排他性

一種藥物，包括根據第505（b）（2）條批准的藥物，可以獲得三年的特定適應症或批准條件的排他性，或對上市產品的變更，如以前批准的產品的新配方，如果一項或多項新的臨牀試驗（生物利用度研究除外）對申請或補充申請的批准至關重要，並由申請人進行/申辦。如果發生這種情況，FDA將被禁止批准任何ANDA或第505（b）（2）節的受保護修改申請，直到三年的排他性期結束。然而，與NCE排他性不同，FDA可以接受申請，並在排他性期間開始審查程序。

孤兒藥名稱和孤兒專屬權

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的治療候選藥物稱號，這種疾病或病症通常影響（i）美國少於20萬人，或（ii）超過200人，在美國，沒有合理的預期，在美國開發和提供此類疾病的產品或治療候選藥物的成本或疾病將從該產品或治療候選物在美國的銷售中恢復。在提交BLA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥名稱後，該治療劑的身份及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品或治療候選者隨後獲得FDA對該疾病的首次批准，則該批准的產品有權享有孤兒藥產品的排他性，這意味着FDA不得批准同一藥物用於相同適應症的任何其他上市申請，除非在有限的情況下，七年內。然而，如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選治療藥物被確定包含在競爭對手的批准用於相同適應症或疾病的藥物中，孤兒產品的排他性也可能阻止我們的候選治療藥物的批准七年。

此外，孤兒藥信貸可用於FDA指定藥物為孤兒藥之日至FDA批准該藥物之日之間發生的合格費用。

兒科排他性

兒科專營權是美國提供的另一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。根據《兒童最佳藥品法》(BPCA)，如果贊助商進行兒科研究，並提交FDA書面要求的與兒童使用該產品或候選治療藥物的活性部分有關的新臨牀信息，則某些治療候選藥物可獲得額外六個月的排他性。這些數據不需要支持兒科使用的標籤更改；相反，如果兒科臨牀試驗被認為已經公平地迴應了FDA的書面請求，則授予額外的保護。儘管FDA可以對批准或未批准的適應症發出書面研究請求，但只有在確定與產品或候選治療藥物在兒科人羣或部分兒科人羣中的使用有關的信息可能會對該人羣產生健康益處的情況下，FDA才可以這樣做。書面申請的發出不要求主辦方進行所述的審判。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

審批後要求

在新藥或生物製品獲批後，生產商和獲批產品將受到FDA普遍和持續的監管，其中包括持續的cGMP合規性、監測和記錄保存活動、產品不良反應報告、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其包括限制將藥物用於未經批准的用途或患者羣體（即，"標籤外使用"）和對工業界贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以處方合法可用的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充的批准，這可能需要申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。

一旦FDA獲得NDA或BLA批准，如果不遵守監管要求和標準，或者產品或治療藥物上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品或候選治療藥物之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，可能導致強制性修訂已批准的標籤以增加新的安全性信息；強制進行上市後或臨牀試驗以評估新的安全性風險；或在REMS項目下實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

因此，我們根據FDA批准生產或分銷的候選治療藥物須遵守FDA的持續監管，其中包括：

FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合cGMP。cGMP法規包括與人員組織、建築物和設施、設備、組分和製劑容器和密封件控制、生產和工藝控制、包裝和標籤控制、保存和分銷、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品相關的要求。治療製造商和參與生產和分銷獲批治療產品的其他實體需要向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA、外國監管機構和一些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。此外，生產工藝的變更受到嚴格監管，並且，根據變更的重要性，可能需要FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正任何不符合cGMP要求的情況。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏離，並對NDA或BLA申請人和參與生產獲批產品的任何第三方製造商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP以及質量控制和質量保證的其他方面。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》或PDMA的約束，該法規範了聯邦一級的藥物和藥物樣品的分銷，併為各州藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分配，並提出要求，以確保分配的問責制。《藥品供應鏈安全法》（Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA）旨在建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國銷售的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA授權在10年內對製藥製造商、批發分銷商和配藥商實施分階段和資源密集型義務，預計將在2023年11月達到高潮。不時地，可能會實施新的立法和法規，這可能會顯著改變FDA監管產品的批准、生產和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變更，或者FDA法規、指南或解釋是否會發生變更，或者這些變更（如有）可能產生什麼影響。

美國以外的監管

除美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的法規，管理我們候選治療藥物的任何臨牀試驗以及商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須獲得美國以外國家的類似監管機構的批准，然後才能在該等國家開始臨牀試驗，並獲得該等國家或經濟地區（如歐盟）監管機構的批准，然後才能在該等國家或地區銷售產品。各地的批准程序和規範臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求有很大差異，時間可能比FDA批准所需的時間更長或更短。

根據歐盟監管制度，公司可以考慮在多個歐盟成員國申請上市許可，方法是根據集中式、分散式或相互承認程序提交上市許可申請。該集中程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一上市許可。對於生物技術、孤兒藥品或含有2004年5月20日或之前未經歐盟批准的活性物質的藥物，用於治療後天免疫缺陷綜合徵、癌症、神經退行性疾病或糖尿病的藥物，集中程序是強制性的，對於含有未經歐盟批准的新活性物質的藥物，2004年，具有高度創新性的藥物，或根據集中程序授予上市許可將符合歐盟一級患者利益的藥物。權力下放的程序規定，歐盟國家當局應承認其中一個成員國進行的首次評估。根據該程序，將相同的上市許可申請同時提交給多個歐盟成員國的國家主管部門，其中一個國家被選為"參考成員國"，其餘國家被選為"相關成員國"。參考成員國必須在收到有效上市許可申請後120天內準備併發送評估報告、產品特性概要以及標籤和包裝説明書草案，相關成員國必須在90天內決定是否認可批准。如果任何相關成員國以對公眾健康潛在嚴重風險為由不承認上市許可，爭議點最終提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國具有約束力。相互承認程序類似於分散程序，只是一種藥物必須至少在一個成員國獲得上市許可，並且該成員國作為參考成員國。

與美國一樣，在申請上市許可之前，我們可能會在歐盟申請指定一種治療候選藥物為治療特定適應症的孤兒藥。

在歐盟，孤兒藥享有經濟和營銷利益，包括獲批適應症長達10年的市場獨佔權，除非另一個申請人可以證明其產品更安全、更有效或在臨牀上優於FDA指定的產品，上市許可持有人無法供應足夠數量的藥品，或上市許可持有人已給予其同意。

承保範圍、定價和報銷

我們產品的銷售將部分取決於我們的產品將在多大程度上由第三方支付者支付，如政府醫療計劃，商業保險和管理醫療機構。在獲得批准產品的承保和報銷方面可能會出現重大延誤，承保範圍可能比FDA或其他國家監管機構批准產品的用途更為有限。向第三方付款人尋求償還費用既耗時又昂貴。此外，報銷資格並不意味着任何產品將在所有情況下或以涵蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款（如適用）可能也不足以支付我們的成本，並且可能不會永久性。支付率可能會根據產品的使用和使用該產品的臨牀環境而有所不同，可能基於已報銷的較低成本產品的支付，也可能納入其他服務的現有支付中。產品的淨價格可能

由於第三方付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口產品的法律。在美國，第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來制定自己的報銷政策，但除了醫療保險覆蓋和報銷決定外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。

此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，治療藥物的價格一直是這項努力的焦點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求仿製藥和生物仿製藥的替代。採取價格控制及成本控制措施，以及在現有控制及措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入及業績。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的產品作為其計劃中的一項福利支付給他們，或者如果他們這樣做，支付水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品。此外，伴隨診斷測試要求保險和報銷與伴隨藥品或生物製品的保險和報銷分開。在獲得醫藥或生物產品的保險和報銷方面，類似的挑戰也適用於伴隨診斷。

此外，在一些外國，產品和治療候選物的擬議定價必須獲得批准，才能合法銷售。治療定價的要求因國家而異。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何候選治療藥物提供優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的治療候選藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於顯著低於美國。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在幾項關於醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲產品和治療候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響獲得上市批准的產品和治療候選產品的盈利性銷售能力。FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或延遲我們的產品和治療候選藥物的監管批准。例如，在美國，FDA收取和支出由藥品、生物製品和醫療器械製造商支付的用户費用的系統必須每五年通過法規重新授權一次，自1992年以來，每一項重新授權立法都或多或少地包括了FDA監管系統和程序的各種其他變化。目前FDA用户費用的立法授權將於2022年9月到期，FDA將需要新的立法，以便在未來的財政年度繼續收取處方藥用户費用。重新授權可能包括新的法律條款，這些條款可能會以目前無法預測的方式對我們的業務產生重大影響。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持監管合規，則我們可能失去本公司可能已獲得的任何營銷批准，亦可能無法達致或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。此外，在美國和其他地方的決策者和支付者中，對促進醫療保健制度的改革有着極大的興趣，其既定目標是降低藥品價格、更普遍地控制醫療保健費用、提高質量和/或擴大可獲得性。

例如，經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱ACA，於2010年3月頒佈，對美國的醫療保健行業產生了重大影響。它還包括BPCIA，該法案為與FDA許可的參比生物製品生物仿製藥或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。關於生物製藥產品，ACA，除其他外，提出了一種新的方法，通過該方法計算醫療補助藥物回扣計劃製造商欠下的回扣，用於吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物，提高了醫療補助藥物回扣計劃製造商欠下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定了年費，並創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。

自頒佈以來，行政、司法和國會對ACA的某些方面提出了質疑，我們預計未來可能會對ACA提出更多的質疑和修正。

此外，自《醫療保健法》以來，美國還提出並通過了其他影響醫療保健支出的立法改革。這些變化包括根據2011年預算控制法案，每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該法案於2013年開始實施，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年。2020年3月27日簽署成為法律的《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》（CARES Act），旨在為受COVID—19大流行影響的個人和企業提供財政支持和資源，暫停2%的醫療保險隔離，從2020年5月1日至2020年12月31日，並將隔離延長一年，到2030年，以抵消2020年取消的額外費用。

此外，2019年12月20日，《2020年進一步合併撥款法》成為法律。116—94），其中包括一項名為2019年創建和恢復平等獲得等效樣本法案或“創建法案”的兩黨立法。該法案旨在解決FDA和業內其他人所表達的擔憂，即一些品牌製造商不當地限制了其產品的分銷，包括引用某些產品的REMS的存在，以拒絕仿製藥和生物仿製藥產品開發商獲取品牌產品樣品。由於仿製藥和生物類似藥產品開發商需要樣本進行FDA要求的某些比較試驗，一些人認為無法及時獲得樣本是仿製藥和生物類似藥產品進入延遲的原因。為了解決這一問題，《創建法案》確立了一個私人訴訟事由，允許仿製藥或生物類似藥產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物仿製藥產品開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對《創造法案》條款的任何法律挑戰的可能結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。

此外，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了嚴格審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥品報銷方法。雖然特朗普政府提出了各種旨在降低藥價的提議和行政命令，但拜登政府很可能會繼續推行自己的提議。2021年8月，拜登總統宣佈支持立法提案，授予聯邦醫療保險協商降低藥品價格的權力，製藥公司如果漲價速度超過通脹率將面臨處罰，並對聯邦醫療保險受益人必須在藥物上花費的金額設置新的上限。這些提案可能會被納入國會即將通過的立法，但這些提案的結果仍然不確定。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

其他醫保法

我們目前和未來的業務運營受聯邦政府、州和外國政府的醫療保健法規和執法，如果獲得批准，營銷，銷售和分銷我們的治療候選藥物。這些法律包括，但不限於，州和聯邦反回扣，欺詐和濫用，虛假索賠，隱私和安全，醫生陽光和藥品定價透明度的法律和法規，如：

製造業

我們沒有擁有或運營生產我們的任何候選治療藥物的製造設施，也沒有在可預見的未來發展我們自己的製造業務的計劃。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們所需的所有原材料、活性藥物成分(API)和成品，用於我們的臨牀前和臨牀試驗，並在適用的情況下實現商業化。我們目前僱用內部資源來管理我們與這些第三方的製造關係。

我們產品的製造商必須遵守FDA現行的良好製造規範或cGMP法規中包含的適用的FDA製造要求。除其他事項外，cGMP法規還要求質量控制和

質量保證以及相應的記錄和文件維護。藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。

規例-環境
 

我們受到聯邦、州和地方政府以及各級外國政府的各種環境法的約束。遵守現行法律沒有對我們的資本支出、競爭地位、財務狀況或經營結果產生實質性的不利影響，管理層也不認為它會在本財年產生這樣的影響。然而，我們無法預測不可預見的環境意外事件或新的或變化的法律或法規對我們業務的影響。

員工

截至2023年12月31日，我們共有13名全職員工，其中包括一名受僱於羅馬尼亞子公司的員工。我們相信，我們與員工保持着令人滿意的工作關係，我們沒有遇到任何重大的勞資糾紛，也沒有遇到任何招聘員工的困難。我們的員工中沒有一個由工會代表。

人力資本資源

員工敬業度、人才發展和福利。我們相信，我們未來的成功在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高技能員工的能力。我們為我們的員工提供有競爭力的工資和獎金，以及擁有股權的機會。

多樣性、包容性和文化。我們的成功在很大程度上植根於我們團隊的多樣性和我們對包容的承諾。我們重視各個層面的多樣性，並繼續專注於將我們的多樣性和包容性倡議擴展到我們的整個勞動力隊伍。我們相信，我們的業務受益於多元化勞動力帶來的不同視角，我們為擁有基於共同使命和價值觀的強大、包容和積極的文化而感到自豪。

我們的公司信息

我們於2018年8月在特拉華州註冊成立，在伊利諾伊州芝加哥擁有業務，我們的一些團隊成員在加利福尼亞州、內華達州、北卡羅來納州、新澤西州和佛羅裏達州等地進行虛擬設置和遠程工作。我們的主要執行辦公室位於西湖街444號，1700Suit1700，芝加哥，伊利諾伊州60606，我們的電話號碼是(312)4168592。2021年7月，我們成立了澳大利亞全資子公司Maia Biotech Australia Pty Ltd，為我們的候選產品開發開展各種臨牀前和臨牀活動。2022年4月，我們成立了羅馬尼亞全資子公司Maia Biotech羅馬尼亞S.R.L.，以開展各種臨牀前和臨牀活動，以開發我們的候選產品。我們的網站地址是Www.MAIABiotech.com。我們網站上包含的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，您不應將本網站包含的或可通過本網站訪問的任何信息作為本Form 10-K年度報告的一部分，或在決定是否購買我們的普通股時考慮。

成為一家新興成長型公司的意義

我們是一家“新興成長型公司”，如1933年證券法第2(A)節所界定，該證券法經2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act修訂(“證券法”)。因此，我們有資格利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於：

如果一些投資者因為這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的普通股的價格可能會更加波動。

此外，《就業法案》第107節還規定，新興成長型公司可以利用1933年《證券法》(《證券法》)第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。換句話説，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們打算利用這一延長過渡期的好處。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)本財年的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，以及(2)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券。這裏提到的新興成長型公司將與《就業法案》中的含義相關聯。

作為一家較小的報告公司的影響

此外，我們是S-K法規第10(F)(1)條所界定的“較小的報告公司”。規模較小的報告公司可能會利用某些減少的披露義務，其中包括只提供兩年的經審計財務報表。我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到本財年的最後一天：(1)在本財年第二財季結束時，非關聯公司持有的我們普通股的市值等於或超過2.5億美元，或(2)在完成的財年中，我們的年收入等於或超過1億美元，而截至該財年第二財季結束時，非關聯公司持有的我們普通股的市值等於或超過7億美元。

第1A項。風險因素。

對我們普通股的任何投資都有很高的風險。在您決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮下面描述的風險，我們認為這些風險代表了我們業務的某些重大風險，以及本年度報告Form 10-K中其他地方包含的信息。請注意，這裏強調的風險並不是我們可能面臨的唯一風險。例如，我們目前不知道或我們目前認為不重要或不太可能發生的其他風險也可能損害我們的運營。如果發生以下任何事件或實際發生我們目前未知的任何額外風險，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。

彙總風險因素

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們從一開始就蒙受了損失，並預計在可預見的未來我們還將繼續蒙受損失。我們目前沒有盈利，我們可能永遠不會實現或維持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，自成立以來一直虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了19,772,905美元和15,769,279美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為63,980,177美元。我們沒有將任何產品商業化，也從未從任何產品的商業化中獲得收入。到目前為止，我們已將大部分財政資源投入研發，包括臨牀前和臨牀工作，以及知識產權。

我們預計，至少在未來幾年內，隨着我們推動THIO和任何其他候選藥物的臨牀開發、完成臨牀試驗、尋求監管批准並將該藥物或任何其他候選藥物商業化(如果獲得批准)，我們將產生重大的額外運營虧損。在臨牀開發過程中，將候選人推進到每個臨牀階段的成本往往會大幅增加。因此，即使在一個司法管轄區，將我們的任何一位候選人推向市場批准的總成本也將是巨大的。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠開始從任何產品的商業化中產生收入，或實現或保持盈利。我們的支出也將大幅增加，如果我們：

此外，我們成功地開發、商業化和許可任何候選產品併產生產品收入的能力受到大量額外風險和不確定因素的影響，如“-與開發、臨牀測試、製造和監管審批相關的風險“和”-與商業化相關的風險“因此，在可預見的未來，我們預計將繼續出現淨虧損和負現金流。這些淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們未來的淨虧損數額將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。如果我們無法單獨或通過協作開發一個或多個候選產品並將其商業化，或者如果任何獲得營銷批准的產品的收入不足，我們將無法實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持盈利能力，也無法達到外界對我們盈利能力的預期。如果我們無法實現或維持盈利能力，或無法達到外界對我們盈利能力的預期，我們普通股的價值將受到實質性的不利影響。

我們將需要額外的資金來資助我們的運營，如果我們無法獲得必要的資金，我們可能無法完成THIO的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。如果我們獲得監管部門的批准，我們預計將繼續花費大量資金推進THIO的臨牀開發，並推出THIO並將其商業化。我們將需要額外的資金來進一步開發THIO和可能的商業化，還可能需要更早地籌集額外資金，以尋求更快的THIO發展。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們在2023年12月31日的715萬美元的現金儲備和截至本年度報告10-K表格日期的當前財務狀況，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問。(見--項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--資本資源--我們繼續經營下去的能力“瞭解更多信息。)我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎多項因素而定，包括但不限於：

​如果我們由於缺乏資本而無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們盈利的能力將受到影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或其他來源的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，為我們目前或未來的運營計劃提供資金。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、知識產權、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止候選開發或未來的商業化努力。

我們的經營歷史有限，沒有藥品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們在特拉華州註冊成立，於2018年8月開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，批准候選人，進行臨牀前研究，製造臨牀用品，以及準備和執行THIO的臨牀研究。我們尚未證明有能力成功完成大規模、關鍵的臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們最終需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功，因此，我們的業務可能會受到不利影響。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在不同季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何特定季度或年度的結果作為未來經營業績的指標。

與開發、臨牀測試、製造和監管審批相關的風險

我們非常依賴THIO的成功，這是我們最先進的候選藥物，目前仍在臨牀開發中，如果這種藥物沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，我們的業務可能會受到損害。

我們沒有任何產品獲得監管部門的批准。目前，我們的主要臨牀階段候選者是THIO。因此，我們的業務取決於我們能否成功完成THIO的臨牀開發，獲得監管部門的批准，以及如果獲得批准，能否及時成功地將THIO商業化。在未獲得FDA監管批准之前，我們不能在美國將THIO商業化；同樣，在未獲得可比外國監管機構的監管批准之前，我們不能在美國以外的地方將THIO商業化。在獲得用於目標適應症的THIO的商業銷售的監管批准之前，我們必須用在臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據來證明，通常包括兩個充分和良好控制的臨牀試驗，並且就美國的批准而言，令FDA滿意的是，THIO用於該目標適應症是安全和有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的。即使我們成功地從FDA和類似的外國監管機構獲得了對THIO的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的影響。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對THIO的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入來繼續開發我們未來可能許可、開發或收購的任何其他候選者。此外，即使我們獲得監管部門對THIO的批准，我們仍然需要發展一個商業組織，建立商業上可行的定價，並從第三方和政府付款人那裏獲得足夠補償的批准。如果我們不能成功地將THIO商業化，我們可能無法賺取足夠的收入來繼續我們的業務。

疫情（如COVID—19）可能對我們的業務、經營業績、財務狀況、流動資金及現金流量及客户造成不利影響。

COVID—19疫情及控制其蔓延的努力對我們的營運造成影響。例如，我們的一項初步臨牀研究正在澳大利亞進行，澳大利亞此前實施了一項最嚴格的COVID—19相關措施，包括封鎖，未來可能再次實施。疫情（如COVID—19）可能對我們的業務造成重大經濟影響，因為我們的研發可能因研究監測和數據分析的延誤而受到影響；部分參與者和臨牀研究者可能無法遵守臨牀試驗方案；任何臨時或其他旅行限制（無論是自願的還是要求的）可能會阻礙參與者的移動，影響申辦者對研究中心的訪問，或中斷醫療保健服務，導致我們無法開展研究活動，包括我們的臨牀試驗；與大流行相關的感染和死亡可能會擾亂美國的醫療保健和醫療保健監管系統，這可能會轉移醫療保健資源，或嚴重延遲FDA對我們候選產品的審查和/或批准。雖然這類流行病帶來的潛在經濟影響可能難以評估或預測，但它已導致並可能導致全球金融市場進一步嚴重擾亂，這可能會削弱我們獲得資本或以優惠條件獲得資本的能力。此外，經濟衰退、蕭條或其他因健康流行病導致的持續不利市場事件可能對我們的業務和普通股價值造成重大不利影響。

傳染病（包括COVID—19）的傳播，亦可能導致我們的供應商無法及時交付組件或原材料，或對我們的合作者及授權合作伙伴進行臨牀前研究及臨牀試驗的能力造成重大不利影響。此外，醫院可能會減少人員配備，減少或推遲某些治療，以應對傳染病的傳播。該等事件可能導致一段時間的業務及生產中斷，以及減少營運，其中任何一項均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大影響。冠狀病毒對我們業務的影響程度將視乎未來發展而定，有關發展高度不確定且無法預測，包括可能出現的有關冠狀病毒嚴重程度的新信息以及遏制冠狀病毒或治療其影響的行動等。

臨牀試驗昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。

臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。由於臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果，THIO和我們的其他化合物在以後的臨牀前和臨牀研究中可能不會有良好的結果，也不會獲得監管部門的批准。我們可能會在啟動和完成我們打算進行的任何臨牀試驗方面遇到延誤，我們不知道計劃的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時入組患者或按計劃完成，或者根本不知道。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRB或IEC、該試驗的數據安全監測委員會或DSMB、FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，雖然我們有管理他們承諾活動的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限，如"— 與我們對第三方的依賴相關的風險.”

我們的腫瘤學候選產品治療癌症患者可能與其他癌症藥物聯合使用，例如其他免疫腫瘤藥物、單克隆抗體或其他蛋白質藥物或小分子抗癌藥物（例如靶向藥物或化療），這些藥物可能導致與我們候選產品無關但仍可能影響我們臨牀試驗的成功性的副作用或不良事件。此外，我們的候選產品可能會導致不良事件。在我們的臨牀試驗中納入重症患者可能會導致死亡或其他不良醫學事件，原因是這些患者可能正在使用的其他治療或藥物。如上所述，任何這些事件都可能妨礙我們獲得監管部門的批准，或實現或維持我們候選產品的市場接受度，並損害我們產品商業化的能力。由於我們所有的候選產品都來自我們的平臺技術，我們的候選產品的臨牀失敗也可能增加我們其他候選產品經歷類似失敗的實際或感知可能性。

在大量開發中的產品中，只有一小部分成功完成FDA或類似外國監管機構的批准程序並實現商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得生物製劑許可申請（BLA）或我們候選產品的國外上市申請的批准，FDA或類似的國外監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗（包括上市後臨牀試驗）的執行情況批准。FDA或類似的國外監管機構也可以批准候選產品，用於比我們最初要求的更有限的適應症或患者人羣，FDA或類似的國外監管機構可能不批准我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成不利影響。

此外，FDA或類似的外國監管機構可能會改變其政策，採用額外法規或修訂現有法規或採取其他行動，這可能會阻止或延遲我們未來正在開發的候選產品的及時批准。該等政策或監管變更可能會對我們施加額外要求，從而延遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何上市許可的能力。

我們的候選產品基於新技術，這使得我們很難預測候選產品開發的時間、結果和成本，以及獲得監管批准的可能性。

我們尚未成功且可能無法成功地證明任何候選產品在臨牀試驗中的有效性和安全性，或在隨後獲得上市批准，並且使用我們的平臺技術可能永遠無法產生可銷售的產品。我們還可能會遇到開發可持續、可複製和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移到

商業合作伙伴或建立我們自己的商業生產能力，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或在及時或有利可圖的基礎上商業化任何產品。

我們的候選產品在開發過程中或批准後可能會發現嚴重的不良事件、不良副作用或其他意想不到的特性，這可能會導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，如果在營銷批准後發現，可能會撤銷營銷授權或對我們候選產品的使用限制，從而限制該候選產品的商業潛力。

當我們開發候選產品並啟動其他候選產品的臨牀試驗時，可能會出現嚴重不良事件或SAE、不良副作用、疾病復發或非預期特徵，導致我們放棄這些候選產品或將其開發限制在SAE或不良副作用或其他特徵不太普遍的更狹窄用途或亞羣中，從風險—獲益角度來看，不太嚴重或更可接受，或療效更明顯或更持久。如果我們在臨牀試驗中觀察到SAE，或根據嚴重程度確定其他不良副作用或其他意外發現，我們的試驗可能會延遲甚至停止，我們的開發項目可能會完全停止。

即使我們的候選產品最初在早期臨牀試驗中顯示出希望，但生物製品的副作用通常只有在經過更大、更長和更廣泛的臨牀試驗後才能檢測到，或者在某些情況下，在獲得批准後以商業規模提供給患者。有時，很難確定嚴重不良或意外副作用是由候選產品或其他因素引起的，特別是在可能患有其他疾病並正在服用其他藥物的腫瘤受試者中。如果在開發過程中或批准後發現嚴重不良或非預期副作用，並確定其歸因於我們的候選產品，我們可能需要制定REMS，以確保使用此類候選產品治療的受益超過每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療保健從業人員的溝通計劃、患者教育，廣泛的患者監測或分配系統和流程，這些系統和流程受到高度控制、限制性和成本高於行業的典型情況。產品相關的副作用也可能導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用或ADA，則可能導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們臨牀試驗的中期、頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用而發生變化，並且需要接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或末線數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，隨着患者入組和治療的繼續以及更多患者數據的可用，結果和相關發現和結論可能會發生變化。先前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。我們還可能在完成臨牀前研究或臨牀試驗後公佈尾線數據，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，這些數據可能會發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待中期、頂線和初步數據。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值，

特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，並且我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他關於特定候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力、我們的業務、經營成果、前景或財務狀況可能會受到損害。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。

此外，為應對全球COVID—19疫情，FDA於2020年3月10日宣佈有意推遲對大多數外國製造設施和產品的檢查，並於2020年3月18日宣佈有意暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，FDA於2020年7月10日宣佈打算恢復對國內生產設施的某些現場檢查，並遵守基於風險的優先級系統。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動的類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對COVID—19或類似的大流行病。如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的發現和開發重點放在選定的候選產品和適應症上。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們還可能通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們在未來發現或發現更多候選產品的努力可能不會成功。

我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

確定新候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。如果我們無法確定臨牀前和臨牀開發的合適候選藥物，我們成功開發和商業化治療產品的機會將受到限制。

FDA和類似的外國機構的監管審批程序漫長、耗時、昂貴且固有不可預測，如果我們最終無法獲得THIO或任何其他候選產品的監管批准，我們的業務將受到重大損害。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後的許多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的大量自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選人的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們可能永遠不會獲得THIO或任何其他候選產品的監管批准。在我們獲得FDA的NDA監管批准之前，我們不得在美國銷售我們的任何候選產品。我們獲得FDA或其他監管機構批准的能力可能會受到各種原因的不利影響，包括：

在獲得批准在美國或國外將候選藥物商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們候選人的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。THIO-101第2階段試驗是一項概念驗證試驗，可根據中期結果進行擴展，包括與先前批准的藥物一致的主要和次要終點。如果THIO達到了預期的效果，並且沒有表現出不可接受的安全風險，我們計劃根據擴大的第二階段THIO-101試驗的積極結果，尋求加速批准THIO，然後根據單一第三階段臨牀研究的結果全面批准，而不是傳統的進行兩個或更多第三階段研究的方法。即使獲得批准，加速批准狀態也不能保證FDA加快審查或上市批准。單一研究方法在某些情況下是允許的，特別是在腫瘤學中，但這種情況是例外的，FDA可能不同意建議的方法，因此我們可能需要進行兩個階段3試驗。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選人，或要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，或放棄計劃，包括：

在大量進入臨牀開發的藥物中，只有一小部分成功完成了監管審批程序，並獲得了批准和商業化。這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管機構對THIO或任何其他候選藥物的上市批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，FDA或適用的外國監管機構還可能批准具有比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，FDA或外國監管機構可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明，或可能要求警告、其他與安全相關的標籤信息，或實施對該藥物的商業潛力產生負面影響的上市後安全要求，包括分銷限制。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。我們在招募足夠數量的患者來完成我們的任何臨牀試驗時可能會遇到延遲或無法招募，即使一旦招募，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。臨牀試驗中患者的入選和保留取決於許多因素，包括：

臨牀前研究、早期臨牀試驗或分析的結果可能不代表後來的試驗結果。

我們候選產品的臨牀前研究、早期臨牀試驗或分析的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。此外，基於臨牀結果分析的有希望的數據得出的結論在前瞻性臨牀試驗中可能被證明是不正確的。即使我們的THIO臨牀試驗按計劃完成，我們也不能肯定他們的結果將支持足夠的安全性和有效性，以獲得監管部門的批准。

THIO或任何其他候選藥物引起的嚴重不良事件或不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國機構延遲或拒絕監管批准。我們進行的任何臨牀試驗的結果都可能顯示出高度和不可接受的嚴重程度

以及普遍存在的副作用或意外特徵。此前，硫代已在至少19項臨牀研究中作為單一療法以及與其他療法聯合治療多發性實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤進行了評估。使用經典的治療策略，患者接受最大耐受量(MTD)治療。劑量限制的可逆毒性主要是血液系統(白細胞減少、血小板減少)、胃腸道(噁心、嘔吐)和全身皮疹；血中尿素氮、肌酐、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸轉氨酶和膽紅素的升高也有記錄(Douglas，1979；Gagliano，1981；Higgins，1985)。.現有數據提供了關於600多名受試者(成人和兒童)的硫代****安全性概況的大量信息，劑量明顯高於當前計劃調查的劑量。

如果我們的候選藥物在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA或進行我們研究的機構的IRBs，或者如果為我們的臨牀試驗而設立的DSMB，可以建議暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。此外，與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們希望使用我們的開發候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及任何候選產品商業化時的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

如果獲得批准，THIO的市場機會可能比我們預期的要小。

我們預計最初將尋求批准將THIO與免疫檢查點抑制劑cymplimab聯合用於美國的非小細胞肺癌(NSCLC)的啟動治療。我們對市場潛力的估計來自各種來源，包括科學文獻、患者基礎以及一級和二級市場研究，可能被證明是不正確的。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠不會實現盈利。

我們從未獲得過候選開發項目的市場批准，我們可能無法獲得或延遲獲得任何候選開發項目的營銷批准。

我們從未獲得過候選產品的市場批准。FDA可能拒絕接受我們為開發候選者提交的任何NDA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得開發候選者的上市批准。如果FDA不接受或批准我們的開發候選人的NDA，它可能會要求我們進行額外的臨牀、臨牀前或製造驗證研究並提交數據，然後它才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他FDA要求的研究的範圍，我們提交的任何NDA的批准可能會被推遲，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。FDA也有可能認為，如果進行並完成額外的研究，可能不足以批准我們的NDA。

在獲得市場批准方面的任何延誤或無法獲得，都將阻止我們將我們的開發候選產品商業化、產生收入以及實現和保持盈利。如果出現上述任何一種情況，我們可能會被迫放棄為候選產品所做的開發工作，這可能會嚴重損害我們的業務。

THIO的開發可能需要更長的時間，更昂貴，或變得不切實際，如果FDA要求使用FDA批准的伴隨診斷測試與THIO治療。

硫代在端粒酶陽性(TERT+)的細胞中是活躍的。腫瘤的狀態為TERT+只能通過使用腫瘤細胞的體外測試來確定。雖然目前存在此類測試的實驗版本，但到目前為止還沒有獲得FDA的批准。根據FDA的現行指南，對於藥物和治療性生物製品，如果使用特定的診斷測試對於治療產品的安全和有效使用是必不可少的，例如當產品的使用僅限於通過測試可以識別的特定患者亞羣時，如果相關的“伴隨診斷”測試沒有也被批准或批准為適當的適應症，FDA通常不會批准該治療產品。正如其指南中所述，FDA可以決定在沒有批准或批准的情況下批准這種治療產品是合適的體外培養當藥物或治療性生物製劑旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病時，沒有令人滿意的替代治療方法，並且FDA確定使用未經批准或未經批准的產品的益處時，配套診斷設備體外培養配套的診斷設備是如此明顯，以至於超過了缺乏批准或許可的風險體外培養配套的診斷設備。儘管絕大多數癌症是TERT+，但FDA可能會決定，只有通過使用FDA批准的伴隨診斷確認為TERT+的患者才能批准(如果有的話)TERO。如果FDA採取這樣的立場，THIO的開發、潛在的批准和商業化將需要更長的時間，更昂貴，而且可能變得不切實際。

即使我們在美國獲得FDA批准THIO或任何其他候選產品，我們可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或商業化THIO或任何其他候選產品，這將限制我們實現其全部全球市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本增加，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家而異，可能會延遲或阻止我們的產品在這些國家的推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區（包括國際市場）獲批銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和維持所需的批准，或國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將減少，我們開發的任何產品的全部市場潛力將無法實現。

即使我們獲得THIO或任何開發候選項目的監管批准，我們仍將面臨廣泛和持續的監管要求和義務，任何開發候選項目，如果獲得批准，可能面臨未來的開發和監管困難。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、記錄保存、出口、進口、廣告和促銷活動等，將受到FDA和其他監管機構廣泛和持續的要求和審查。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、企業註冊和藥物上市要求、繼續遵守現行藥品生產質量管理規範（cGMP）、與生產、質量控制、質量保證和相應記錄和文件維護有關的要求、關於向醫生分發樣品和記錄保存的要求以及藥品臨牀試驗質量管理規範（GCP），我們在批准後進行的任何臨牀試驗的要求

即使獲得候選產品的上市批准，該批准也可能受到候選產品上市的預期用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，隨附標籤可能會限制候選產品的批准指示用途，這可能會限制候選產品的銷售。FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監督，以監測產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣，以確保藥物僅用於批准的適應症並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品超出其批准的適應症，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FDCA，與處方藥的推廣有關的，

導致FDA執法行動和調查，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

此外，FDA的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能會失去已獲得的任何營銷批准，從而對我們的業務、前景以及實現或維持盈利能力造成不利影響。我們也無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。

我們可能會向FDA尋求THIO的突破療法認證。然而，我們可能不會尋求此類指定，或在尋求時獲得FDA的指定，即使我們獲得指定，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為THIO或我們的一個或多個其他候選人尋求突破療法指定。突破性治療指定是一個旨在加速預期用於治療嚴重疾病的藥物的開發和審查的過程，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能顯示出在臨牀顯著終點方面的可用治療的顯著改善。為了突破性治療指定的目的，具有臨牀意義的終點通常是指測量對不可逆發病率或死亡率（IMM）或對代表疾病嚴重後果的症狀的影響的終點。具有臨牀意義的終點也可以指表明對IMM或嚴重症狀有影響的發現。對於被指定為突破性治療的藥物，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效控制方案的患者數量。FDA指定為突破性療法的藥物也可能有資格獲得快速通道指定（根據單獨的請求）、優先審查或加速批准，前提是在提交NDA時得到臨牀數據的支持。FDA鼓勵在第2階段會議結束前提交突破性治療指定申請，並由FDA接收。即使獲得批准，加速批准狀態也不能保證FDA的加速審查或上市批准。

FDA在提交此類申請時以及FDA對藥物和支持性數據的審查期間，是否將其指定為突破性治療。即使我們認為其中一個候選藥物符合突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，決定不進行此類指定，或授予此類指定，隨後在批准前撤銷該指定。即使我們獲得並維持突破療法的認定，與根據傳統FDA程序考慮批准的藥物相比，候選產品獲得此類認定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且無法確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA可能會在稍後決定候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。針對我們的潛在產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

使用THIO或我們可能在臨牀試驗中開發的任何其他候選產品，以及銷售我們獲得上市許可的任何產品，使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸我們產品的其他人可能會向我們提出產品責任索賠。有時，在集體訴訟中，基於具有意外副作用的藥物作出了重大判決。如果我們不能成功

對產品責任索賠進行抗辯，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們計劃在未來購買的產品責任保險可能不足以補償我們可能遭受的任何開支或損失。我們計劃購買保險，以涵蓋更大的臨牀研究、不同國家和潛在的商業產品銷售；然而，我們可能無法獲得商業合理條款或足夠金額的產品責任保險。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠成功可能導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果造成不利影響，包括阻止或限制我們開發的任何候選產品的商業化。

與商業化相關的風險

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，並受到重大和快速的技術變革。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上獲得、開發和獲得新產品的市場批准以及成功營銷的能力。如果THIO獲得批准，我們將面臨來自各種業務的激烈競爭，包括美國和其他司法管轄區的大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司。這些組織可能擁有比我們更多的資源，並可能進行類似的研究；尋求專利保護；並建立合作安排，研究，開發，製造和營銷可能與我們競爭的產品。

我們的競爭對手可能會：

較小的和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員；建立臨牀試驗中心和患者登記；以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比THIO更有效，副作用更少或更不嚴重，或更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們獲得THIO的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立或加強其市場地位。

我們可能會面臨THIO或我們其他產品的早期仿製藥競爭。

開發新產品的製藥公司面臨着來自仿製藥製造商的激烈競爭，這些製造商積極尋求挑戰品牌產品的專利和非專利獨佔性，並且能夠使用更少繁瑣的產品開發和FDA批准途徑為其仿製藥。THIO的活性成分早在20世紀70年代就已經進行了廣泛的測試，我們打算部分依賴於之前為該藥物開發的臨牀數據，以支持THIO的NDA。通用

藥物申請者和其他競爭對手可能能夠類似地依賴先前的臨牀數據，以支持使用與THIO相同活性成分的競爭產品獲得批准的努力。如果一個或多個此類競爭對手在我們之前完成開發並尋求和獲得監管部門的批准，我們獲得批准和營銷THIO的能力可能會被推遲。

根據FDA的仿製藥審批流程，在標題為“哈奇—韋克斯曼和仿製藥競爭”的章節中有更詳細的描述，我們認為，如果THIO在任何其他含有相同活性成分的藥物申請之前獲得批准，可能有資格獲得為期五年的監管排他性期，稱為新化學實體，或NCE排他性，這將推遲FDA對競爭產品申請的審查和批准，該申請完全或部分依賴於FDA對THIO的批准，但此類排他性僅在藥物獲批後由FDA確定，FDA可能確定THIO不符合NCE排他性，或THIO的批准必須因另一申請人的相關排他性而延遲。新藥在獲得初始NDA或補充NDA批准後，可能有資格獲得三年的獨佔期，在此期間，任何仿製藥都不能獲得該獨佔期所涵蓋的特定使用條件的批准。三年的排他性並不妨礙FDA批准具有相同活性成分的另一種藥物用於不同適應症或不受排他性保護的其他使用條件。即使THIO的競爭版本被批准具有不同的適應症或使用條件，醫生也可以自由地為我們的監管排他性涵蓋的用途開這種藥物（如果有的話）。

THIO和我們開發的任何其他候選產品的成功商業化將部分取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的覆蓋範圍、報銷水平和定價政策的程度。未能獲得或維持我們的候選人的覆蓋範圍和足夠的補償（如果獲得批准），可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）、私人醫療保險公司和其他第三方支付者提供的覆蓋和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起THIO等處方藥（如果獲得批准）至關重要。我們能否實現政府機構、私人健康保險公司和其他組織的產品可接受的覆蓋範圍和報銷水平，這將影響我們成功將我們的藥物和我們開發的任何其他候選產品商業化的能力。假設我們通過第三方支付人為候選產品獲得保險，則由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品在美國或其他地方的覆蓋和報銷，並且將來可能出現的任何報銷可能會減少或取消。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在確定新藥和生物製劑的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥物和生物製劑的覆蓋範圍和報銷政策的模型。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物治療的覆蓋範圍，然後才能報銷使用此類治療的醫療保健提供者。目前很難預測第三方付款人將如何決定我們候選產品的覆蓋範圍和報銷。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保範圍和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，以使用我們的候選產品，而不能保證承保範圍和充分的報銷將得到一致應用或在第一時間獲得。此外，關於償還的規則和條例經常改變，有時是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能拒絕為特定藥物或生物製劑提供保險和報銷，當有類似的替代藥物、等同的仿製藥、生物仿製藥或更便宜的治療方法時。第三方付款人可能會考慮我們的候選產品作為較便宜藥物的替代品，並只向患者報銷較便宜的產品。即使我們的候選產品顯示出更好的療效或更好的給藥便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對候選產品的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或為新的或現有的上市產品制定價格，其價格過低，以致我們無法在候選產品上實現適當的投資回報。如果無法獲得補償或僅在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將候選產品商業化，並且可能無法就候選產品獲得令人滿意的財務回報。

我們還可能受到美國以外廣泛的政府價格控制和其他市場法規的限制，我們相信其他國家對成本控制措施的日益重視已經並將繼續對醫療產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，醫療產品的價格受到國家衞生系統不同價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行確定醫療產品價格，但監督和控制公司利潤。

額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下降壓力變得很大，特別是處方藥和生物製品以及外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

即使THIO或我們開發的任何候選產品獲得上市批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方支付方或醫療界其他人的市場認可，而這是商業成功所必需的。

如果THIO或我們開發的任何候選產品獲得上市批准，它仍可能無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的充分市場認可。如果它沒有達到足夠的接受程度，我們可能無法產生顯著的產品收入或盈利。我們候選產品的市場接受程度（如獲得批准）將取決於多個因素，包括但不限於：

由於我們預計，如果獲得批准，我們候選產品的銷售將在可預見的未來產生基本上所有的收入，因此，如果我們的候選產品未能獲得市場認可，將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。

如果我們無法單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，如果獲得批准，我們可能無法成功地將THIO商業化。

我們沒有任何銷售、營銷或分銷THIO的基礎設施，或與此類活動相關的合規職能，建立和維護此類組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了營銷和成功商業化我們的藥物或我們開發的任何候選產品，如果獲得批准，我們必須建立我們的銷售，分銷，營銷，管理，合規和其他非技術能力，或與第三方作出安排以履行這些服務。我們預計將建立一個專注的銷售、分銷和營銷基礎設施，以便在美國市場銷售THIO，並在其他國家和地區獲得許可，包括日本和歐洲等大型市場。建立我們自己的銷售、市場推廣及分銷能力涉及重大開支及風險，包括我們聘請、挽留及適當激勵合資格人士、產生足夠銷售線索、為銷售及市場推廣人員提供足夠培訓、監督銷售及市場推廣職能的合規性，以及有效管理分散於地區的銷售及市場推廣團隊的能力。我們在內部銷售、營銷、分銷和合規能力開發方面的任何失敗或延遲都可能延遲任何產品的上市，從而對該產品的商業化產生不利影響。例如，如果THIO的商業發佈（我們招募銷售人員並建立營銷能力）被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能阻礙我們自行將候選產品商業化的因素包括但不限於：

我們預計在可見將來不會有資源分配給我們的候選產品（如獲批准）在若干海外市場的銷售及市場推廣。因此，我們未來的成功將部分取決於我們為這些能力建立和維持協作關係的能力，合作者對產品的戰略利益，以及合作者成功營銷和銷售產品的能力。如果獲得批准，我們打算在某些海外市場尋求關於THIO銷售和營銷的合作安排；但是，我們不能向您保證，我們將能夠建立或維持這種合作安排，或者如果能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍。在我們依賴第三方進行營銷和分銷的情況下，我們所獲得的任何收入將取決於該等第三方的努力，並且無法保證該等努力將取得成功。

如果我們無法建立自己的銷售團隊或就THIO商業化談判達成合作關係，我們可能被迫推遲藥物的潛在商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍。如果我們需要增加支出，為THIO的商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。我們也可能必須在較理想的早期階段就THIO達成合作安排，我們可能被要求放棄對其的權利或以其他方式同意對我們不利的條款。任何該等事件均可能對我們的業務、經營業績及前景造成不利影響。

如果我們無法建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，並且可能永遠不會盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

與國際化經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

於2021年7月，我們成立了一間全資擁有的澳大利亞附屬公司MAIA Biotechnology Australia Pty Ltd，以進行各種臨牀前及臨牀活動，以開發我們的候選產品，並於2022年4月，我們成立了一間全資擁有的羅馬尼亞附屬公司MAIA Biotechnology Romania S.R.L.。開展各種臨牀前和臨牀活動，以開發我們的候選產品。此外，我們的業務策略包括，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，則有可能進一步擴大國際範圍。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害未來的國際擴張和業務，從而影響我們的經營業績。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們的員工和獨立承包商，包括主要研究者、臨牀試驗中心、合同研究組織（“CRO”）、顧問、供應商以及我們可能與開發和商業化有關的任何第三方，

從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們的員工和獨立承包商，包括主要研究者、臨牀試驗中心、顧問、供應商以及我們可能參與的與候選產品開發和商業化有關的任何第三方，可能會從事不當行為，包括故意、魯莽或疏忽行為或未經授權的活動，違反：FDA的法律法規或其他監管機構的其他類似監管要求，包括要求向這些監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體而言，醫療保健行業的銷售、營銷及業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易及其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。受這些法律約束的活動還可能涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或歪曲、在臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。此外，我們面臨個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、可能被排除參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減。

我們目前依賴第三方合同生產組織（CMO）生產THIO的臨牀供應品，並打算依賴CMO生產THIO的商業供應品（如果獲得批准）。我們對中藥組織的依賴可能會損害藥物的開發和商業化，從而對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

我們擁有有限的製造經驗的人員，我們沒有自己的製造設施。相反，我們依賴並預期將繼續依賴CMO供應cGMP級臨牀試驗材料和商業數量的THIO和我們開發的任何候選產品（如果獲得批准）。依賴CMO可能會使我們面臨比我們自己生產候選產品更大的風險。我們計劃生產足夠的臨牀供應THIO原料藥，以使我們能夠完成臨牀試驗，我們亦已委聘CMO提供該藥品的臨牀及商業供應。

用於生產我們候選產品的設施必須由FDA和類似的外國當局進行檢查。雖然我們提供製造活動的監督，但我們不會也不會控制我們的CMO執行製造活動，並且基本上依賴我們的CMO來遵守我們候選產品的cGMP要求。因此，我們面臨的風險是，我們的候選產品可能存在我們無法防止的製造缺陷。如果CMO不能成功地製造符合我們的規範和法規要求的材料，我們將無法確保或保持監管部門對我們候選產品在臨牀試驗中的使用或用於我們候選產品的商業分銷的監管批准(如果獲得批准)。此外，我們對我們的CMO維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准或在未來發現缺陷，我們可能需要尋找替代製造設施，這將推遲我們的開發計劃，並嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或將我們的候選產品商業化的能力。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨可能不得不暫停生產我們的候選產品或獲得的批准可能被撤銷的風險。此外，CMO可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們現有的協議。他們也可以在代價高昂或對我們不方便的時候終止或拒絕續簽他們的協議。如果我們不能及時找到足夠的CMO或其他可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。

我們依賴並將繼續依賴CMO從第三方供應商那裏購買生產我們的候選產品所需的原材料。我們不會也不會控制我們的CMO收購這些原材料的過程或時間。此外，我們目前還沒有就這些原材料的生產達成任何協議。原材料的供應可能會不時中斷，我們不能確保能夠在合理的時間範圍內以可接受的成本獲得替代供應，或者根本不能。此外，如果獲得批准，原材料供應中斷可能會推遲我們候選產品的商業發佈，或者導致供應短缺，這將削弱我們從銷售候選產品中獲得收入的能力。原材料成本和支出的增長也可能削弱我們以成本效益生產候選產品的能力。我們可以用來生產我們產品的原材料供應商數量有限

對於候選產品，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷候選產品的生產。

尋找新的CMO或第三方供應商涉及額外成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，新的首席營銷官開始工作時通常會有一個過渡期。雖然我們通常沒有也不打算開始臨牀試驗，除非我們相信我們手頭有或將能夠獲得足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但我們候選產品的供應或生產候選產品所需的原材料的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗的進行和潛在的監管部門對我們候選產品的批准。

作為製造我們候選產品的一部分，我們的CMO和第三方供應商應遵守並尊重他人的專有權利。如果CMO或第三方供應商在向我們提供服務的過程中未能獲得適當的許可證或以其他方式侵犯他人的專有權利，我們可能不得不尋找替代CMO或第三方供應商或針對侵權索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種情況都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們打算繼續依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀試驗。如果這些第三方沒有成功地履行他們的合同義務，或者如果他們的履行方式不令人滿意，這可能會損害我們的業務。

我們依賴並將繼續依賴CRO、CRO簽約供應商和臨牀試驗站點，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，包括我們的THIO第二階段試驗。我們對CRO臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案和法律、法規和科學標準進行。

我們和我們的CRO將被要求遵守我們臨牀前研究的良好實驗室實踐要求和我們臨牀試驗的GCP要求，這些都是FDA執行的法規和指南，也是類似的外國監管機構的要求。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP要求。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。

我們的CRO不是我們的員工，我們不能控制他們是否為我們的臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。我們的CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

如果我們與任何CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。

我們合作的數量和類型可能會對我們對未來的合作者或收購者的吸引力產生不利影響，失去任何一個或多個合作者或破壞我們與任何一個或多個合作者的關係可能會損害我們的業務。

​如果任何合作沒有導致產品成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據此類合作獲得任何未來的研發資金或里程碑或特許權使用費付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的繼續開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發更多的候選產品。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於任何合作者的活動，不能保證我們的合作將及時或根本不會產生積極的結果或成功的產品。

此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的其中一個協作者參與了業務合併或以其他方式改變了其業務優先級，則該協作者可能會淡化或終止我們候選產品的開發或商業化。如果合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，對我們業務的看法和我們的股票價格可能會受到不利影響。

我們未來可能會與更多的製藥和生物技術公司合作開發治療產品，並可能將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的計劃，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得開發候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本(如果獲得批准)，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國及其他司法管轄區，我們預期會繼續作出多項立法及監管變動，以及醫療保健系統的擬議變動，這些變動可能會影響我們未來的經營業績。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。例如，經《醫療保健和教育和解法案》或統稱ACA修訂的《患者保護和平價醫療法案》，已經大大改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。在《反腐敗法》的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

自其頒佈以來，對ACA的某些方面一直存在司法和國會的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正。不確定任何該等變動可能影響我們的業務或財務狀況的程度。

自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的預算控制法案導致每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少了2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對規約的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2027年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，孤兒藥税收抵免被削減，作為更廣泛的税收改革的一部分。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户和相應的財務運營產生負面影響。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，國會進行了調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施法規，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在美國以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：

由於這些法律的廣度，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們的一些業務活動，包括我們的諮詢協議以及與醫生和其他醫療保健提供者的其他關係，其中一些人獲得股票或股票期權作為其服務的補償，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。確保我們當前和未來的內部運營以及與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務)，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰，包括排除在

政府資助的醫療保健計劃和監禁，這可能會影響我們經營業務的能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們在歐洲經濟區進行的任何臨牀試驗計劃或參與的任何研究合作都可能使我們受到一般數據保護法規的約束。

如果我們在歐洲經濟區(EEA)進行臨牀試驗計劃或進行研究合作，我們可能會受到一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR在域外適用，並對個人數據的處理器和控制人實施嚴格的業務要求，例如，在獲得個人同意以處理其個人數據方面的高標準，向個人披露的可靠信息，全面的個人數據權利制度，對從歐洲經濟區/歐盟或歐盟向其他司法管轄區轉移數據的數據出口限制，數據違規通知的短時間，對信息保留的限制，關於健康數據、其他特殊類別的個人數據和編碼數據的更多要求，以及如果我們在處理個人數據方面與第三方處理器簽約的額外義務。聯合王國已經實施了自己版本的GDPR，其中包含類似的要求。GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的法律和法規，限制處理個人數據，包括基因、生物識別或健康數據，這可能會限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的業務，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

最近的立法可能會對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。

最近頒佈的美國税法顯著改變了美國企業的聯邦所得税，包括降低美國企業所得税税率，限制利息扣減，以及修訂管理NOL的規則。其中許多變化立即生效，不需要任何過渡期，也不會對現有交易進行修改。這項立法在許多方面都不明確，可能會受到潛在的修正和技術更正，以及財政部和國税局(IRS)的解釋和執行條例的影響，其中任何一項都可能減少或增加立法的某些不利影響。此外，目前尚不清楚美國聯邦所得税的這些變化將如何影響州和地方税，州和地方税通常以聯邦應納税所得額作為計算州和地方税負債的起點。

根據立法降低公司税率可能會導致我們可以獲得的遞延税項資產的經濟效益減少。此外，根據立法，儘管對2017年12月31日之前產生的税收損失的處理總體上沒有改變，但2018年及以後產生的税收損失只能抵消80%的應納税所得額。這一變化可能要求我們在未來幾年繳納聯邦所得税，儘管前幾年出於聯邦所得税的目的而產生了虧損。

雖然税務法例所作的一些改變可能會在一個或多個報告期及預期內對我們造成不利影響，但其他改變則可能對未來有利。我們打算與我們的税務顧問和審計師合作，確定最近的税收立法作為一個整體將對我們產生的全面影響。我們敦促我們的投資者就此類立法諮詢他們的法律和税務顧問。

與我們的知識產權有關的風險

我們依賴於與德克薩斯大學西南部（UTSW）的許可協議，允許我們使用專利和專利申請，以及利用特定的技術訣竅。終止這些權利或未能遵守這些協議項下的義務可能會對我們的業務造成重大損害，並阻止我們開發或商業化我們的候選產品。

我們與UTSW簽署了許可協議，根據這些協議，我們獲得了對我們的業務重要和必要的專利和專利申請以及專有技術的權利。我們使用這些專利和專利申請以及採用這些許可專利中所聲稱的發明的權利，以及專有技術的使用，都受我們許可協議條款的延續和遵守的約束。

我們的許可協議要求我們承擔各種勤勉、付款和其他義務，包括：

如果我們未能遵守許可協議項下的任何義務，或我們面臨破產或解散，UTSW有權終止其各自的許可協議，在這種情況下，我們將無法銷售許可所涵蓋的任何候選產品。

我們目前不擁有任何專利，我們嚴重依賴UTSW對某些專利權的許可，這些專利權對我們的技術和候選產品的開發至關重要或必要。因此，我們在阻止競爭對手開發和商業化競爭產品方面的能力可能受到限制。

我們不控制根據許可協議授權給我們的專利和專利申請的起訴、維護或提交。因此，這些專利和專利申請不是由我們或我們的律師起草的，我們不直接控制這些專利和專利申請的起訴。我們無法確定授權予我們的專利及專利申請的起草或起訴是否符合適用法律及法規，或將產生有效及可執行的專利。UTSW直接控制專利申請的準備，提交和起訴，並負責維護專利，涵蓋我們許可的技術。

如果我們未能遵守許可協議項下的義務，包括由於COVID—19影響我們的運營或缺乏資金，或如果我們以未經授權的方式使用特許知識產權，我們可能會被要求支付損害賠償，而我們的許可人可能有權終止許可。如果我們的許可協議終止，我們可能無法開發、製造、營銷或銷售我們協議涵蓋的候選產品。此類事件可能對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響。

在遵守任何許可或其他戰略協議以及我們的任何權利和義務的情況下，可能會發生有關知識產權的爭議，包括：

此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果任何當前或未來的授權人未能遵守許可條款，如果授權專利或其他權利被發現無效或不可執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制尚未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到聲稱我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯許可人權利的索賠（無論其是非曲直如何）。

此外，如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不尋求替代選擇，例如利用圍繞設計的技術開發新的候選產品，這可能需要更多的時間和投資，或者放棄開發相關的研究計劃或產品候選，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

我們已獲得專利申請的使用許可。我們無法保證我們擁有許可證的任何專利申請將導致已發佈的專利。因此，我們在市場上保護我們專有技術的能力可能受到限制。

我們已在全球許多國家獲得專利申請的使用許可。這些應用涵蓋了一系列治療方法。除非和直到未決專利申請被髮出，其保護範圍是不可能確定的。也不可能預測是否或有多少專利申請將導致已頒發的專利。即使發出了待決申請，其發出的範圍可能比目前要求的範圍要窄得多。

我們對於候選產品的專有地位目前部分取決於保護使用方法的專利許可，這可能不會阻止競爭對手或其他第三方將同一候選產品用於其他用途。

關於藥物產品中活性藥物成分或API的物質組成專利要求通常被認為是藥物產品知識產權保護的首選形式，因為這些專利通常提供保護，而不考慮所用API的任何特定使用方法、製造或配製。使用方法專利權利要求保護特定方法的產品的使用。這些類型的專利權利要求並不阻止競爭者或其他第三方為超出方法權利要求範圍的適應症生產和銷售相同的API。此外，即使競爭對手或其他第三方不積極宣傳他們的產品用於我們的目標適應症或我們可能獲得專利的用途，醫生可能會建議患者使用這些產品標籤外，或者患者可能會自己這樣做。雖然標籤外使用可能侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。

我們的專利可能會在法院或專利局受到挑戰，這可能會導致我們的專利無效、範圍縮小或無法強制執行，而且我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。

我們無法保證已經找到與我們的專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術，這可能會使專利無效或阻止專利從未決專利申請中發佈。即使專利確實成功發佈，即使這些專利進一步涵蓋THIO或任何未來的候選產品，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致這些專利被縮小、無效或無法執行。對我們擁有或授權的任何專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管部門批准方面遇到延誤，我們在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

生物技術和製藥公司的專利地位一般是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國法律可能無法像美國法律一樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更大。然而，在某些情況下，美國的法律比外國的法律更嚴格。例如，最近的一系列最高法院案例縮小了被認為有資格申請專利的主題類型。因此，某些診斷方法被認為沒有資格申請專利，因為它們是針對"自然法則"的。此外，科學文獻中發現的發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們無法確切地知道我們是第一個提出我們擁有或授權專利或待審專利申請的發明，還是我們是第一個就這些發明申請專利保護的人。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。我們正在申請和未來的專利申請可能不會導致授予保護我們技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化的專利。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。這種質疑可能導致專利權利要求被縮小、無效、被認為全部或部分無法執行，或縮短期限。這樣的結果可能會限制我們阻止他人的能力

使用或商業化類似或相同的技術和產品。此外，專利的壽命有限。在美國，專利的自然到期通常是在提交後20年。雖然可以提供各種擴展，但專利的壽命是有限的。如果我們當前或未來的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類產品的仿製版本的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能會受到第三方聲稱其專利和所有權受到侵犯的索賠，或者我們可能需要捲入訴訟以保護或執行我們的專利，這可能會花費高昂和/或耗時，延遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者使我們的專利和其他所有權面臨風險。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不會發生指稱或實際侵犯、盜用或其他侵犯第三方專利和所有權的行為。在製藥和生物技術行業，與專利和其他知識產權的侵權或盜用有關的訴訟是常見的，包括專利侵權訴訟， 各方間在美國專利商標局(USPTO)和相應的外國專利局進行的審查、幹擾、反對和複審程序。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物技術和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。

在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國、歐盟和外國頒發的專利和未決的專利申請。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方知識產權的指控的風險增加。

我們可能會受到第三方索賠的影響，包括在美國專利商標局提起的侵權、幹擾或派生訴訟，或在其他司法管轄區的類似對抗訴訟或訴訟。即使我們認為第三方侵權索賠沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。

挑戰我們的專利或我們許可的專利的訴訟也可能導致我們的專利主張無效或範圍縮小。同樣，如果我們的專利或專利申請在幹擾或派生程序中受到挑戰，法院可能會裁定第三方有權代替我們擁有某些專利所有權。此外，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的成分、配方、製造方法或治療、預防或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。

為此類索賠辯護將導致我們招致鉅額費用，如果不成功，如果我們被發現侵犯了第三方的專利權，可能會導致我們支付大量損害賠償金。如果我們被發現故意侵犯這些權利，損害賠償可能會增加，可能包括律師費。此外，如果對我們或我們的第三方服務提供商提起專利侵權訴訟，我們與作為訴訟標的的產品或候選產品有關的開發、製造或銷售活動可能會被推遲或終止。

由於專利侵權索賠，或為了避免潛在的侵權索賠，我們可能選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，這可能要求我們支付許可費或版税，或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們不能以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將我們的一個或多個候選產品商業化，被迫修改這些候選產品，或者停止我們業務的某些方面，這可能會嚴重損害我們的業務。修改我們的候選產品以圍繞第三方知識產權進行設計可能會導致我們的鉅額成本或延遲，並可能被證明在技術上是不可行的。

任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。此外，如果我們擁有或許可中的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國和歐洲的專利訴訟中，被告

聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏資格、缺乏新穎性、明顯或無法實施。第三方可能會聲稱我們的專利不可強制執行，因為與專利起訴有關的人在起訴期間隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。

在專利訴訟中，涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。例如，關於專利的有效性，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果競爭對手在不侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，我們的專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者對這些公告持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。

最後，即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者對這些宣佈持負面看法，我們普通股的價格可能會受到不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發、製造和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國、歐洲和其他地方與我們的候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和待定申請。例如，在美國，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的，都是保密的。美國、歐盟和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈的，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們未來候選產品或其製造或使用的專利申請目前可能尚未公佈。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國、歐盟或其他我們認為相關的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。

我們可能會不時地在與我們的產品和候選產品相同的一般領域識別專利或應用。我們可能會根據各種因素來確定這些第三方專利與我們的業務無關，這些因素包括我們對專利權利要求範圍的解釋，以及我們對專利到期時間的解釋。然而，如果專利被主張對我們不利，法院可能不同意我們的決定。此外，雖然我們可以確定專利申請將提出的權利要求的範圍不存在風險，但很難準確預測專利申請將提出的權利要求的範圍，我們的確定可能是不正確的，並且發出的專利可能對我們不利。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計我們的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥和製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。此外，2011年9月通過的《美國發明法》(AIA)導致了美國專利制度的重大變化。

美國專利局提出的一個重要變化是，自2013年3月16日起，美國過渡到“先申請”制度，以決定當兩個或多個專利申請由聲稱同一發明的不同當事方提交時，哪一方應被授予專利。在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方因此可以被授予涵蓋我們發明的專利，即使我們在第三方發明之前發明了該發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們及時提交專利申請。

AIA引入的一些其他變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的地方，併為第三方向USPTO質疑任何已發佈的專利提供機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，因此第三方可能在USPTO訴訟程序中提供足夠的證據，以使USPTO認定其無效，即使如果在地區法院訴訟中首次提出，相同的證據不足以使該索賠無效。

因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人發佈的專利的不確定性和成本。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已發佈專利的定期維護和年金費用都應在專利的有效期內支付給美國專利商標局和歐洲及其他專利機構。此外，美國專利商標局和歐洲及其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，由於疏忽而未能支付這些費用或未能遵守這些規定可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來補救，但在某些情況下，這種不遵守將導致專利或專利申請的放棄或失效，以及在相關管轄區內部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括未能在規定時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能在規定時限內適當合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可人未能維護我們候選產品的專利和專利申請，或者如果我們或我們的許可人以其他方式允許我們的專利或專利申請被放棄或失效，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能損害我們成功商業化我們候選產品的能力。

對於某些專利，我們只享有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全球所有國家申請、起訴和捍衞涵蓋我們候選產品的專利將非常昂貴。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們的許可方的技術，

開發自己的產品，並可能將侵權產品出口到我們和我們的許可人享有專利保護的地區，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們和我們的許可方的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區專利申請。每個國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能會導致某些管轄區的申請可能被相關專利局拒絕，而另一些管轄區的專利局則授予專利。例如，與其他國家不同，中國對可專利性有更高的要求，特別是要求詳細描述所申請藥物的醫療用途。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會質疑我們或我們的許可方專利的範圍、有效性或可撤銷性，要求我們或我們的許可方進行復雜、宂長和昂貴的訴訟或其他程序。仿製藥製造商可能會開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的是，根據國家的不同，專利保護的範圍可能會因相同的候選產品或技術而有所不同。

一些司法管轄區的法律保護知識產權的程度不如美國和歐盟的法律或規則和條例，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，而侵犯我們的所有權。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們的努力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨無法發出的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。

我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。此外，雖然我們打算在預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們無法確保我們將能夠在所有我們可能希望銷售我們的候選產品的司法管轄區發起或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠，這可能會對我們在所有預期重要海外市場成功商業化候選產品的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可方在保護或以其他方式無法有效保護我們在這些司法管轄區的業務重要的知識產權方面遇到困難，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

如果我們在美國以及擁有類似法律的外國國家未能根據哈奇—韋克斯曼法案獲得專利期限延長，從而可能延長我們候選產品的營銷獨家權期限，我們的業務可能會受到重大損害。

專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請日起20年。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨競爭藥物（包括仿製藥）的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們可能能夠根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（稱為Hatch—Waxman修正案）和歐盟類似立法延長涵蓋每個候選產品的專利期限。Hatch—Waxman修正案允許對聲稱人用藥品、產品使用方法或產品製造方法的非過期專利延長最多五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限的補償。此外，只有一項專利可以被延長，涵蓋藥品，包括延長的總專利期限不得超過監管批准後的14年。然而，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延長的時間可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以執行該產品專利權的期限將縮短。

而我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，銷售競爭產品。因此，我們來自適用產品的收入可能會大幅減少。

此外，在某些情況下，涵蓋我們的產品或候選產品的專利期限可以延長到專利申請在美國專利商標局待決期間所花費的時間(稱為專利期限調整，或PTA)。USPTO計算PTA的基本法律和法規可能會發生變化，USPTO批准的任何此類PTA可能會受到第三方的挑戰。如果我們不能在這樣的挑戰下獲勝，PTA可能會減少或取消，導致專利期縮短，這可能會對我們排除競爭對手的能力產生負面影響。由於加入藥品專利條款的PTA具有特殊的價值，如果PTA被第三方成功挑戰，我們排除競爭對手的能力降低或消除，我們的業務可能會受到不利影響。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們可能會開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫—多爾法案》，美國政府對政府資助開發的發明擁有一定的權利。這些美國政府的權利包括一項非獨佔性、不可轉讓、不可撤銷的全球性許可，可將發明用於任何政府目的。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可給第三方，如果它確定：（1）沒有采取足夠的措施將發明商業化；（2）政府採取行動以滿足公眾健康或安全需要；或（3）政府必須採取行動，以滿足聯邦條例下的公眾使用要求（也稱為遊行權）。如果美國政府對我們未來通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權行使其進軍權，我們可能被迫許可或分許可由我們開發的知識產權，或我們以不利於我們的條款進行許可，並且無法保證我們會因行使這些權利而獲得美國政府的補償。如果專利申請人未向政府披露發明或未在規定期限內提交知識產權註冊申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。根據政府資助的計劃產生的知識產權也須遵守某些報告要求，遵守這些要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求體現任何這些發明或通過使用任何這些發明生產的任何產品基本上在美國製造。如果知識產權的所有人或受讓人能夠證明，已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款授予可能在美國生產的潛在被許可人，或者在這種情況下，國內生產在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種優惠。

例如，我們的部分知識產權，包括德克薩斯大學西南醫學中心授權的知識產權全部或部分由美國政府資助，美國政府對此類專利權和技術擁有一定的權利，包括授權政府將發明用於非商業目的和進軍權的非排他性許可，並對報告和國內生產提出了一些要求。這些權利可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們的許可技術的進軍權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權，政府可以行使其進軍權。此外，我們在此類發明中的權利受到並可能受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。這種對美國工業的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。政府行使上述任何權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景。

知識產權並不能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了我們的商業祕密被挪用或泄露的可能性，與員工和第三方的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。

我們認為專有的商業祕密或機密的專有技術和非專利的專有技術對我們的業務非常重要。我們可能依賴商業祕密或機密技術來保護我們的技術，特別是當我們認為專利保護價值有限時。由於我們希望依靠第三方來生產THIO和任何未來候選產品，並且我們希望與第三方合作開發THIO和任何未來候選產品，我們有時必須與他們分享商業機密。我們還開展聯合研發項目，這些項目可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。然而，商業祕密或機密技術可能難以保密。

為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與我們簽訂保密協議，如果適用，還需要與我們簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們的任何已批准上市的候選產品與競爭對手的產品區分開來。我們尚未為我們的候選產品選擇商標，也尚未開始為我們的任何其他候選產品申請註冊商標。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能無法獲得批准。第三方可能會反對我們的商標申請，或以其他方式質疑我們的商標使用。倘我們的商標被成功挑戰，我們可能被迫重新命名我們的產品品牌，這可能導致品牌知名度的喪失，並可能需要我們投入資源進行廣告及營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們擬與臨牀階段候選產品或美國任何其他候選產品一起使用的任何專有名稱，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標，都必須獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外的資源，以確定符合適用商標法的合適的專利產品名稱，

第三方的現有權利，並被FDA接受。EMA還可能反對我們提議的侵犯第三方現有權利的專有產品名稱。

如果我們的商標和商號得不到充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度，我們的業務可能受到不利影響。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，而我們的業務亦可能受到不利影響。我們為執行或保護我們與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景造成不利影響。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對THIO或我們未來候選產品的開發或商業化至關重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來商業化THIO或我們的候選產品，在這種情況下，我們將需要從這些第三方獲得許可。此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供，或根本不提供，這可能對我們的業務造成重大損害。目前，我們不知道任何知識產權幹擾我們的或互補的，並需要商業化THIO。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了其前僱主或其他第三方的機密信息。

我們僱用的員工以前曾在其他生物技術或製藥公司工作過。儘管我們通過確保與我們的員工、合作者和其他與我們有業務往來的第三方簽訂的協議中包含要求這些方將發明權利轉讓給我們的條款來保護我們的知識產權所有權，但我們可能會受到以下索賠的影響：顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們也可能會受到前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權的索賠。可能有必要提起訴訟，對這些索賠進行辯護。無法保證成功捍衞這些索賠，如果我們未能捍衞任何此類索賠，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如獨家所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭受安全漏洞。

在我們的日常業務過程中，我們會在我們的數據中心和網絡上收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據以及我們的臨牀試驗受試者和員工的個人身份信息。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或因員工錯誤、瀆職或其他中斷而遭到破壞。儘管據我們所知，我們迄今尚未遇到任何此類重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被訪問，公開披露，丟失或被盜。任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、重大監管處罰、我們的運營中斷、損害我們的聲譽並導致對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能對我們的聲譽產生不利影響並延遲我們候選產品的臨牀開發。

與我們的員工、管理我們的增長和運營相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴Vlad Vitoc的開發、監管、商業化和業務開發專業知識，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們與執行官簽訂了僱傭協議、聘用函或諮詢協議，但這些協議並不阻止他們隨時終止服務。

如果我們失去一名或多名執行官或關鍵員工，我們成功實施業務策略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們的行業中具有成功開發候選產品、獲得監管部門批准和商業化新產品所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問，

顧問，包括科學和臨牀顧問，以協助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能由我們以外的實體聘用，並且可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的能力將受到限制。

我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預期員工人數及業務範圍將大幅增長，尤其是在發展、監管事務及銷售及市場推廣方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施或購買新設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效地管理我們的業務擴張或招聘和培訓額外的合資格人員。我們的業務擴張可能導致大量成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以收購其他業務、產品或技術。如果我們確實找到合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行此類收購，或根本無法進行此類收購。我們進行的任何收購都可能不會加強我們的競爭地位，這些交易可能會被客户或投資者視為負面。我們可能會決定因收購而產生債務，或向被收購公司的股東發行普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的持股比例。我們可能會因被收購業務的未發現責任而招致損失，而這些責任不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式成功地將收購的人員、技術和運營整合到現有業務中。收購還可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的開支，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，或任何該等交易可能對我們的經營業績產生的影響。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們的計算機系統，以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統，容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃受到重大影響。例如，已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀前或臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能承擔責任，THIO或任何其他候選產品的進一步開發可能被推遲。

與我們普通股相關的風險

我們未能滿足紐約美國證券交易所的繼續上市要求，可能導致我們的普通股退市。

我們的普通股在紐約美國證券交易所上市。《紐約證券交易所美國公司指南》第1003（a）（i）節要求上市公司的股東權益為200萬美元或以上，如果上市公司在最近三個財政年度中的兩個財政年度報告了持續經營虧損和/或淨虧損，第1003（a）（ii）條規定上市公司的股東權益必須達到400萬美元或以上，如果上市公司已報告持續經營的虧損，及/或或最近四個財年中有三個出現淨虧損。截至2023年12月31日，我們的股東權益約為48萬美元，截至2021年、2022年及2023年12月31日止各財政年度，我們均錄得持續經營業務虧損及╱或淨虧損。此外，我們目前不符合第1003（a）節中規定的替代合規標準。 吾等預期收到紐交所美國人之通知，告知吾等不符合前述持續上市之規定。如果我們收到這樣的通知，我們預計有30天的時間提交一份計劃，以恢復遵守股東權益要求，以供紐約證券交易所美國人的考慮，如果該計劃被接受，我們將獲得最多18個月的延長期，從缺陷通知之日起重新遵守。如果該計劃不被接受，或如果我們在該合規日期前不符合持續上市標準，或如果我們在計劃期間未能取得與提交給紐約證券交易所的任何該等計劃一致的進展，紐約證券交易所可啟動退市程序。

在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守紐交所美國人繼續上市規定而採取的任何行動將成功。

如果我們的普通股最終被紐約美國證券交易所摘牌，並且我們無法在另一家國家證券交易所上市，我們預計我們的證券可以在場外市場報價。如果發生這種情況，我們可能面臨重大的不利後果，包括：我們普通股的流動性大幅下降，我們普通股的交易價格相應大幅下降；我們證券的市場報價更加有限；認定我們的普通股是"便士股"這要求經紀商遵守更嚴格的規則，並可能導致我們證券在二級交易市場的交易活動減少；股票分析員的研究範圍更有限；聲譽受損；未來股權融資更困難和更昂貴；投資者可能失去信心；以及業務發展機會減少。

1996年的《國家證券市場改善法》（National Securities Markets Improvement Act of 1996）是一項聯邦法規，它阻止或搶先各州監管某些證券的銷售，這些證券被稱為“覆蓋證券”。如果我們的普通股仍然在紐約美國證券交易所上市，我們的普通股將被擔保證券。雖然各州被搶先監管我們的證券的銷售，聯邦法規確實允許各州調查公司，如果有欺詐嫌疑，並且，如果發現欺詐活動，那麼各州可以監管或禁止在特定情況下銷售擔保證券。如果我們的證券不再在紐約美國證券交易所上市，因此不再是“擔保證券”，我們將受到我們提供證券的每個州的監管。

我們普通股的活躍、流動性強的交易市場可能不會發展。

我們的普通股於2022年7月28日在紐約美國證券交易所上市並開始交易，代碼為“MAIA”。在上市之前，我們的普通股沒有公開市場。 一個活躍的普通股交易市場可能永遠不會發展或維持。如果沒有活躍的交易市場，您可能難以出售您購買的我們的任何股份。

我們普通股的價格可能會波動。

世界各地的證券市場過去經歷過，而且將來可能會經歷重大的價格和成交量波動。這種市場波動，以及一般的經濟，市場或政治條件可能降低我們普通股的市場價格，無論我們的經營結果如何。本公司普通股的交易價格一直且可能繼續波動，並可能因各種因素而出現大幅價格波動，其中包括（其中包括）本文所述的風險因素和我們無法控制的其他因素。影響我們普通股交易價格的因素可能包括但不限於：