根據2024年3月20日提交給美國證券交易委員會的文件
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明 |
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告 |
的過渡期_
佣金文件編號
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(註冊成立或組織的司法管轄權)
電話:+44(0)131 357 1111
(主要執行辦公室地址)
電話:+44(0)
電子郵件:www.example.com
(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)
根據該法第12(B)條登記或將登記的證券:
每個班級的標題 |
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交易代碼 |
|
註冊的每個交易所的名稱 |
|
|
根據該法第12(G)條登記或將登記的證券:無
根據該法第15(D)條負有報告義務的證券:無
註明截至年度報告所述期間結束時發行人所屬各類資本或普通股的流通股數量:
如果登記人是《證券法》第405條規定的知名的經驗豐富的發行人,則用複選標記勾選。是的 ☐
如果本報告是年度報告或過渡報告,請用複選標記標明註冊人是否根據《1934年證券交易法》第13條或第15(d)條的規定提交報告。是的 ☐
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器☐ |
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加速文件管理器☐ |
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新興成長型公司 |
如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表,則用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
C“新的或修訂的財務會計準則”一詞是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎:
美國公認會計原則 ☐ |
|
國際會計準則委員會☒ |
|
其他☐ |
如果在回答上一個問題時勾選了“其他”,請用勾號標明登記人選擇遵循的財務報表項目。項目17 ☐項目18 ☐
如果這是一份年度報告,請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是
A
目錄
|
|
|
頁面 |
||
|
|
|
|
||
一般信息 |
四. |
||||
財務和其他數據的列報 |
四. |
||||
有關前瞻性陳述的信息 |
四. |
||||
網站信息披露 |
v |
||||
第一部分 |
|
|
1 |
||
第1項。 |
|
董事、高級管理人員和顧問的身份 |
1 |
||
第二項。 |
|
優惠統計數據和預期時間表 |
1 |
||
第三項。 |
|
關鍵信息 |
1 |
||
|
A. |
|
選定的財務數據 |
1 |
|
|
B. |
|
資本化和負債化 |
2 |
|
|
C. |
|
提供和使用收益的原因 |
2 |
|
|
D. |
|
風險因素 |
2 |
|
第四項。 |
|
關於公司的信息 |
59 |
||
|
A. |
|
公司的歷史與發展 |
59 |
|
|
B. |
|
業務 |
59 |
|
|
C. |
|
組織結構 |
100 |
|
|
D. |
|
物業、廠房及設備 |
100 |
|
項目4A。 |
|
未解決的員工意見 |
100 |
||
第五項。 |
|
經營與財務回顧與展望 |
101 |
||
|
A. |
|
經營業績 |
101 |
|
|
B. |
|
流動性與資本資源 |
106 |
|
|
C. |
|
研發、專利和許可證等。 |
108 |
|
|
D. |
|
趨勢信息 |
108 |
|
|
E. |
|
關鍵會計估計 |
109 |
|
|
F. |
|
[已保留] |
109 |
|
|
G. |
|
[已保留] |
109 |
|
|
H. |
|
非公認會計準則財務指標 |
109 |
|
第六項。 |
|
董事、高級管理人員和員工 |
110 |
||
|
A. |
|
董事和高級管理人員 |
110 |
|
|
B. |
|
補償 |
112 |
|
|
C. |
|
董事會慣例 |
121 |
|
|
D. |
|
員工 |
123 |
|
|
E. |
|
股份所有權 |
123 |
|
|
F. |
|
披露登記人追討錯誤判給的補償的行動 |
123 |
|
第7項。 |
|
大股東和關聯方交易 |
124 |
||
|
A. |
|
大股東 |
124 |
|
|
B. |
|
關聯方交易 |
126 |
|
|
C. |
|
專家和律師的利益 |
127 |
|
第八項。 |
|
財務信息 |
128 |
||
|
A. |
|
合併報表和其他財務信息 |
128 |
|
|
B. |
|
重大變化 |
128 |
|
第九項。 |
|
報價和掛牌 |
128 |
||
|
A. |
|
優惠和上市詳情 |
128 |
|
|
B. |
|
配送計劃 |
128 |
|
|
C. |
|
市場 |
128 |
|
|
D. |
|
出售股東 |
128 |
|
|
E. |
|
稀釋 |
128 |
|
|
F. |
|
發行債券的開支 |
128 |
II
目錄
(續)
第10項。 |
|
附加信息 |
128 |
|
|
A. |
|
股本 |
128 |
|
B. |
|
組織章程大綱及章程細則 |
128 |
|
C. |
|
材料合同 |
144 |
|
D. |
|
外匯管制 |
144 |
|
E. |
|
税收 |
144 |
|
F. |
|
股息和支付代理人 |
152 |
|
G. |
|
專家發言 |
152 |
|
H. |
|
展出的文件 |
153 |
|
I. |
|
子公司信息 |
153 |
第11項。 |
|
關於市場風險的定量和定性披露 |
153 |
|
第12項。 |
|
除股權證券外的其他證券説明 |
154 |
|
|
A. |
|
債務證券 |
154 |
|
B. |
|
認股權證和權利 |
154 |
|
C. |
|
其他證券 |
154 |
|
D. |
|
美國存托股份 |
154 |
第II部 |
|
|
156 |
|
第13項。 |
|
違約、拖欠股息和拖欠股息 |
156 |
|
第14項。 |
|
對擔保持有人權利和收益使用的實質性修改 |
156 |
|
第15項。 |
|
控制和程序 |
156 |
|
|
A. |
|
披露控制和程序 |
156 |
|
B. |
|
管理層財務報告內部控制年度報告 |
156 |
|
C. |
|
註冊會計師事務所認證報告 |
156 |
|
D. |
|
財務報告內部控制的變化 |
156 |
項目16A。 |
|
審計委員會財務專家 |
156 |
|
項目16B。 |
|
道德守則 |
157 |
|
項目16C。 |
|
首席會計師費用及服務 |
157 |
|
項目16D。 |
|
對審計委員會的上市標準的豁免 |
157 |
|
項目16E。 |
|
發行人及關聯購買人購買股權證券 |
157 |
|
項目16F。 |
|
變更註冊人的認證會計師 |
157 |
|
項目16G。 |
|
公司治理 |
157 |
|
第16H項。 |
|
煤礦安全信息披露 |
158 |
|
項目16I。 |
|
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 |
158 |
|
項目16K。 |
|
網絡安全 |
158 |
|
第三部分 |
|
|
161 |
|
項目17 |
|
財務報表 |
161 |
|
項目18 |
|
財務報表 |
161 |
|
項目19 |
|
陳列品 |
162 |
三、
將軍編隊
在本表格20—F的年報(“年報”)中,“NuCana”、“NuCana plc”、“集團”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們的”指NuCana plc及其合併子公司,除非文意另有規定。
NuCana ®和Acelarin ®是我們的註冊商標和產品TM是我們的商標。
財務介紹CIAL和其他數據
於2023年、2022年、2021年、2020年及2019年12月31日以及截至2023年、2022年、2021年、2020年及2019年12月31日止年度的合併財務報表數據均來自我們的合併財務報表,該等財務報表乃根據國際財務報告準則(IFRS)編制,由國際會計準則理事會(IASB)發佈並根據上市公司會計監督委員會(美國)的準則進行審計。 於2021年、2020年及2019年12月31日以及截至2020年及2019年12月31日止年度的財務報表數據均來自我們的綜合財務報表,而綜合財務報表並未呈列,該綜合財務報表亦根據國際會計準則理事會頒佈的國際財務報告準則編制。
本年報中所有提述的“美元”均指美元,所有提述的“英鎊”均指英鎊。
關於FO的信息RWARD-Look語句
本年報載有估計及前瞻性陳述,主要載於標題為“風險因素”、“營運及財務回顧及展望”及“業務”的章節。討論的一些有關我們的經營和財務業績的事項包括前瞻性聲明和估計的含義內的1933年證券法(經修訂)和1934年證券交易法(經修訂)。“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”及類似詞語旨在識別前瞻性陳述和估計。前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述:
這些前瞻性陳述會受到已知和未知風險、不確定性、假設和其他因素的影響,這些因素可能會導致我們的實際運營結果、財務狀況、流動性、業績、前景、機會、成就或行業結果,以及我們所服務或打算服務的市場的結果,與這些前瞻性陳述中表達或暗示的內容大不相同。可能導致實際結果、財務狀況、流動性、業績、前景、機會、成就或行業結果大不相同的因素包括但不限於本年度報告中“風險因素”項下討論的那些因素。我們目前可能認為不重要或我們目前不知道的其他風險也可能導致本年度報告中討論的前瞻性事件不發生。這些前瞻性陳述是基於對我們目前和未來的業務戰略以及我們預期未來運營環境的假設。
前瞻性陳述和估計僅在作出之日發表,我們沒有義務因新信息、未來事件或其他因素而更新或審查任何前瞻性陳述或估計。前瞻性陳述和估計涉及風險和不確定因素,不是對未來業績的保證。我們未來的結果可能與這些前瞻性陳述和估計中表達的結果大不相同。
四.
“相信”、“可能”、“將會”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“預期”以及類似的詞語旨在識別估計和前瞻性陳述。估計和前瞻性陳述僅在作出之日發表,我們不承擔因新信息、未來事件或其他因素而更新或審查任何估計和/或前瞻性陳述的義務。鑑於上述風險和不確定性,本年度報告中討論的估計和前瞻性陳述可能不會發生,我們未來的結果和表現可能與這些前瞻性陳述中所表達的大不相同,原因包括但不限於上述因素。由於這些不確定性,您不應根據這些估計和前瞻性陳述做出任何投資決定。
網站DISCLOSURE
我們維持一個公共網站,網址為Https://www.nucana.com並使用我們的網站作為發佈公司信息的常規渠道,包括新聞稿、分析師演示文稿和補充財務信息,作為披露重大非公開信息的手段,並遵守我們根據FD法規規定的披露義務。我們的網站包括一個投資者欄目,通過該欄目,我們免費提供我們的20-F年度報告、6-K表格報告,以及在我們以電子方式將材料提交給美國證券交易委員會後,在合理可行的範圍內儘快根據交易所法案提交或提供的報告的任何修訂。因此,投資者除了關注新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外,還應該關注我們的網站。
我們網站上、新聞稿或公開電話會議、網絡廣播或社交媒體上提供的任何信息都不會納入或被視為本年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件的一部分,對該網站的任何提及均僅是非主動的文字參考。
v
部分 I
項目1.董事的身份,高級管理和顧問
不適用。
項目2.報價統計和預期的時間表
不適用。
項目3.關鍵一信息
下表概述我們於所示日期及期間的綜合財務數據。截至2023年、2022年、2021年、2020年及2019年12月31日止年度的綜合財務數據均來自我們的綜合財務報表,該等綜合財務報表乃根據國際會計準則理事會頒佈的國際財務報告準則編制,並根據美國上市公司會計監督委員會的準則進行審計。
我們的歷史業績未必代表未來可能預期的業績。以下選定綜合財務數據應與第5項“經營及財務回顧及展望”以及本年報其他部分所載的綜合財務報表一併閲讀。
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||||||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|||||
|
|
(單位為千,每股數據除外) |
|
|||||||||||||||||
合併業務報表 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
研發費用 |
|
£ |
(25,062 |
) |
|
£ |
(36,426 |
) |
|
£ |
(36,834 |
) |
|
£ |
(25,899 |
) |
|
£ |
(19,728 |
) |
行政費用 |
|
|
(6,063 |
) |
|
|
(7,291 |
) |
|
|
(8,529 |
) |
|
|
(7,050 |
) |
|
|
(5,953 |
) |
無形資產減值準備 |
|
|
(503 |
) |
|
|
(292 |
) |
|
|
(2,809 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
外匯(損失)淨收益 |
|
|
(1,156 |
) |
|
|
4,887 |
|
|
|
267 |
|
|
|
(3,472 |
) |
|
|
(1,019 |
) |
營業虧損 |
|
|
(32,784 |
) |
|
|
(39,122 |
) |
|
|
(47,905 |
) |
|
|
(36,421 |
) |
|
|
(26,700 |
) |
財政收入 |
|
|
754 |
|
|
|
669 |
|
|
|
103 |
|
|
|
246 |
|
|
|
1,049 |
|
税前虧損 |
|
|
(32,030 |
) |
|
|
(38,453 |
) |
|
|
(47,802 |
) |
|
|
(36,175 |
) |
|
|
(25,651 |
) |
所得税抵免 |
|
|
4,398 |
|
|
|
6,432 |
|
|
|
7,269 |
|
|
|
5,493 |
|
|
|
4,239 |
|
本年度虧損 |
|
|
(27,632 |
) |
|
|
(32,021 |
) |
|
|
(40,533 |
) |
|
|
(30,682 |
) |
|
|
(21,412 |
) |
其他全面(開支)收益: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
可隨後重新分類為損益的項目: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
涉外業務翻譯的交流差異 |
|
|
(41 |
) |
|
|
61 |
|
|
|
5 |
|
|
|
(12 |
) |
|
|
(11 |
) |
本年度綜合虧損總額 |
|
£ |
(27,673 |
) |
|
£ |
(31,960 |
) |
|
£ |
(40,528 |
) |
|
£ |
(30,694 |
) |
|
£ |
(21,423 |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
每股基本虧損和攤薄虧損 |
|
£ |
(0.53 |
) |
|
£ |
(0.61 |
) |
|
£ |
(0.78 |
) |
|
£ |
(0.81 |
) |
|
£ |
(0.66 |
) |
1
|
|
截至12月31日, |
|
|||||||||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||||||
合併報表 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
現金和現金等價物 |
|
£ |
17,225 |
|
|
£ |
41,912 |
|
|
£ |
60,264 |
|
|
£ |
87,356 |
|
|
£ |
51,962 |
|
總資產 |
|
|
27,811 |
|
|
|
58,254 |
|
|
|
77,474 |
|
|
|
107,792 |
|
|
|
70,268 |
|
股本 |
|
|
2,114 |
|
|
|
2,095 |
|
|
|
2,087 |
|
|
|
2,047 |
|
|
|
1,299 |
|
股票溢價 |
|
|
141,306 |
|
|
|
141,108 |
|
|
|
141,050 |
|
|
|
140,890 |
|
|
|
79,541 |
|
累計赤字 |
|
|
(207,706 |
) |
|
|
(180,573 |
) |
|
|
(149,726 |
) |
|
|
(110,594 |
) |
|
|
(80,055 |
) |
資本準備金(1) |
|
|
42,466 |
|
|
|
42,466 |
|
|
|
42,466 |
|
|
|
42,466 |
|
|
|
42,466 |
|
淨資產/應佔權益總額 |
|
|
14,887 |
|
|
|
38,502 |
|
|
|
65,548 |
|
|
|
99,230 |
|
|
|
63,522 |
|
總負債 |
|
|
(12,924 |
) |
|
|
(19,752 |
) |
|
|
(11,926 |
) |
|
|
(8,562 |
) |
|
|
(6,746 |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
股份數量 |
|
|
52,860 |
|
|
|
52,373 |
|
|
|
52,180 |
|
|
|
51,175 |
|
|
|
32,479 |
|
B. 資本化 和負債
不適用。
C. 第100章進攻的原因r及收益的使用
不適用。
D. 風險 因素
我們的業務存在重大風險。閣下應審慎考慮以下風險因素及我們截至2023年12月31日止年度以表格20—F編制的年報(“年報”)及其後以表格6—K提交的報告(包括我們的綜合財務報表及相關附註)中所載的所有其他資料。下文所述的風險及不確定因素為我們目前已知及特定的重大風險因素,我們認為與我們的業務、經營業績及財務狀況有關。倘任何該等風險成為現實,我們的業務、經營業績或財務狀況可能受到影響,而美國存托股份(或美國存托股份)的價格可能下跌。我們目前未知或我們現在認為不重要的額外風險及不確定性也可能對我們造成損害,並對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。
風險因素摘要
投資於我們的美國存託證券會面臨多項風險,包括與我們的業務及行業相關的風險、與我們候選產品開發相關的風險以及與我們存託證券相關的風險。下文概述了其中的一些風險,但不是全部風險。請仔細考慮我們的年度報告中討論的所有信息,以及在隨後提交的6—K表格中提交的報告中,以便更全面地描述這些和其他風險。
與我們的商業和工業有關的風險
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與我們的候選產品開發相關的風險
與我們的候選產品的市場審批相關的風險
與我們對第三方的依賴相關的風險
與我們的候選產品商業化相關的風險
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與我們的知識產權有關的風險
與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險
與ADSS相關的風險
與我們的商業和工業有關的風險
自成立以來,我們發生了嚴重的運營虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損,可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來,我們已產生重大經營虧損。截至2019年12月31日止年度,我們產生淨虧損21. 4百萬英鎊、截至2020年12月31日止年度30. 7百萬英鎊、截至2021年12月31日止年度40. 5百萬英鎊、截至2022年12月31日止年度32. 0百萬英鎊及截至2023年12月31日止年度27. 6百萬英鎊。截至2023年12月31日,我們的累計赤字為2.077億英鎊。我們的候選產品NUC—3373目前正在三項正在進行的臨牀試驗中進行評估:一項1b/2期試驗(Nutide:302)與其他藥物聯合用於晚期結直腸癌患者;NUC—3373的隨機II期臨牀試驗(Nutide:323),與獲批的抗癌藥(包括亞葉酸、伊立替康和貝伐珠單抗)聯合用於晚期結直腸癌患者的二線治療;以及一項Ib/II期臨牀試驗(Nutide:303)與PD—1抑制劑pembrolizumab聯合用於患有以下疾病的患者
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晚期實體瘤和與多西他賽聯合用於肺癌患者。 我們的候選產品NUC—7738目前處於晚期實體瘤患者的I/II期臨牀試驗(NuTide:701)的II期部分,該試驗正在評估NUC—7738作為單藥治療和與派姆單抗聯合治療。這可能是幾年,如果有的話,我們才有一個候選產品準備商業化。到目前為止,我們主要通過公開和私募發行股本證券為我們的業務提供資金。我們預期在可預見的將來將繼續產生重大開支及經營虧損。我們的淨虧損可能會因季度而大幅波動。我們預計,如果我們:
此外,保護我們的知識產權可能會導致旨在執行或捍衞我們的專利的訴訟。 知識產權訴訟費用高昂,如果我們輸掉任何此類訴訟,我們可能需要支付額外的重大法律費用,包括潛在的要求支付對方的法律費用。
由於開發新藥涉及眾多風險和不確定性,我們無法預測未來虧損的程度,或我們何時會盈利(如果有的話)。此外,如果美國食品藥品監督管理局、FDA、歐洲藥品管理局、EMA或其他外國監管機構要求我們進行除我們目前預期之外的研究和臨牀試驗,或者如果計劃的臨牀試驗或我們的任何ProTides的開發出現任何延遲,我們的費用可能會超出預期。
為了實現並保持盈利,我們必須開發並最終實現具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功,其中包括:
我們可能永遠不會在這些活動中取得成功,即使我們成功了,也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們真的實現了盈利,我們可能無法維持或增加盈利能力,
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每季度或每年。如果我們未能實現並保持盈利,將降低公司的價值,並可能損害我們籌集資金、維持我們的發現和臨牀前開發努力、擴大我們的業務或繼續運營的能力,並可能要求我們籌集額外的資本,這可能會稀釋您的所有權權益。公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。
我們非常依賴於我們的候選產品NUC—3373和NUC—7738的成功。我們不能保證這些候選產品將獲得任何適應症的監管批准,這是其中任何一個可以商業化的必要條件。如果我們及可能與我們就任何該等候選產品的開發和商業化達成協議的任何合作者未能將其商業化,或在商業化過程中遇到重大延誤,我們的創收能力和財務狀況將受到不利影響。
我們目前沒有從任何產品的銷售中產生任何收入,我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。迄今為止,我們已投入大量精力和財政資源開發NUC—3373和NUC—7738,以及Acelarin,為此,我們於2022年3月停止了NuTide:121臨牀試驗。我們創造產品收入的能力,我們預計至少在未來幾年內不會出現,如果有的話,將在很大程度上取決於這些候選產品的成功開發和最終商業化,如果獲得批准,這可能永遠不會發生。NUC—3373和NUC—7738的每一個都需要額外的臨牀開發、臨牀、臨牀前和生產活動的管理、多個司法管轄區的監管批准、生產供應採購、商業化、大量額外投資和重大營銷努力,才能從產品銷售中獲得任何收入(如果有的話)。在獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准之前,我們不得在美國、歐洲或其他國家銷售或推廣任何候選產品,並且我們可能永遠不會獲得NUC—3373、NUC—7738或任何未來候選產品的監管批准。我們尚未向FDA提交新藥申請(NDA)、向EMA提交上市許可申請(MAA)或向其他監管機構提交類似申請(在可預見的將來,我們不希望能夠這樣做。我們的候選產品的成功取決於許多因素,包括:
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對於NUC-3373和NUC-7738中的每一個,如果我們或我們的供應商(如果適用)不能及時或根本克服這些因素中的一個或多個,我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將該候選產品商業化。
我們不能確定NUC-3373或NUC-7738或任何未來的候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外,NUC-3373或NUC-7738或任何未來的候選產品即使在臨牀試驗中成功,也可能得不到監管部門的批准。如果我們沒有收到NUC-3373或NUC-7738或任何未來候選產品的監管批准,我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了製造和銷售NUC-3373或NUC-7738或任何未來候選產品的監管批准,我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們針對的患者羣體的市場並不像我們估計的那樣重要,那麼如果獲得批准,我們可能不會從此類產品的銷售中獲得大量收入。
我們計劃尋求監管部門的批准,將NUC-3373和NUC-7738在美國和歐盟商業化,並可能在更多國家進行商業化。雖然許多國家的監管批准範圍相似,但要在多個國家獲得單獨的監管批准,我們需要遵守這些國家關於安全性和有效性以及管理NUC-3373和NUC-7738的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的眾多且各不相同的監管要求,我們無法預測在這些司法管轄區能否成功。
被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性,以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的產品,可能會獲得FDA的加速批准,並可能根據充分和受控的臨牀試驗獲得批准,這些試驗證實,該藥物產品對替代終點的影響合理地可能預測臨牀益處,或者對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率的影響來測量。與FDA關於加速批准的可行性的討論通常在新藥或生物製品開發的早期開始,以便確定適當的替代品或中間臨牀終點等。
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然而,即使我們生成的臨牀數據足以支持為我們的任何候選產品尋求加速批准的NDA提交,也不能保證此類營銷申請將被FDA接受進行實質性審查,或者是否會及時批准,或者根本不能保證。此外,如果另一家公司獲得FDA的完全批准,可以銷售一種用於治療與我們的候選產品類似的適應症的產品,我們尋求並獲得加速批准我們的候選產品的能力可能會受到實質性的不利影響。FDA或外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的上市之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求,這將導致延誤,或者可能因為FDA認為我們提交的材料不完整而無法獲得批准。如果我們的任何候選產品未能獲得加速批准,將導致獲得批准並將其商業化的時間更長,可能會增加此類候選產品的開發成本,並可能損害我們在市場上的競爭地位。
即使我們的任何其他候選產品獲得FDA的加速批准,我們也將受到嚴格的上市後要求,包括提交證實該產品臨牀益處的臨牀數據。在加速批准保密協議下銷售的藥品也必須遵守一項要求,即所有宣傳材料必須在分發前至少30天提交給FDA。FDA可以出於多種原因尋求撤銷加速審批,包括如果我們沒有進行所需的盡職調查的上市後研究、上市後研究未能驗證該產品的臨牀益處、其他證據表明該產品在使用條件下不安全或不有效,或者我們傳播被FDA發現為虛假和誤導性的宣傳材料。
我們缺乏任何經批准的產品可能使您難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的生存能力。
生物製藥藥物開發是一項投機性很強的工作,涉及很大程度的風險。到目前為止,我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力成功完成與護理標準相比的大規模、隨機、關鍵的臨牀試驗,獲得市場批准,製造商業規模的產品,或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下,一種新藥從發現到可用於治療患者需要幾年的時間。此外,我們還可能遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知因素。我們需要從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。
我們將需要大量的額外資金,這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們,或者根本不能提供。如果我們無法獲得額外的融資,我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化,也無法繼續我們的開發計劃。
醫藥行業的發展是資本密集型的。我們預計,隨着我們正在進行的活動,我們的費用將會增加,特別是當我們對我們的候選產品進行更大規模的臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外,如果我們的任何候選產品獲得市場批准,我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的跡象或地理位置,或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張,我們可能還需要更快地籌集額外資金。此外,作為一家上市公司,我們將繼續產生與運營相關的成本。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。
截至2023年12月31日,我們擁有1720萬GB的現金和現金等價物。我們相信,根據我們目前的運營計劃,我們手頭的現金和現金等價物將不足以為我們預期的至少未來12個月的運營提供資金。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的研發以及其他公司活動而有所不同。由於與我們的候選產品的成功研究和開發相關的時間和活動的長度非常不確定,我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發和任何經批准的營銷和商業化活動。此外,我們未來的資本需求將取決於許多因素,並可能因許多因素而大幅增加,包括:
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進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程,可能需要數年時間才能完成,而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外,我們的候選產品如果獲得批准,可能不會獲得商業成功。我們的商業收入,如果有的話,將來自銷售可能在幾年內無法商業銷售的產品。因此,我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。
任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力,這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。金融市場的波動通常使我們更難獲得股權和債務融資,並可能損害我們滿足籌資需求的能力。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。
如果我們不能及時獲得資金,我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化,或者無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。
我們已確定對我們作為持續經營企業的能力產生重大疑問的情況和事件,這可能會阻礙我們獲得未來融資的能力。
醫藥行業的發展是資本密集型的。於截至2023年12月31日止年度,本公司經營產生經常性虧損,累計虧損達2.077億GB,經營活動所用現金流量達2640萬GB。截至2023年12月31日,我們擁有1720萬GB的現金和現金等價物。我們預計,隨着我們正在進行的活動,我們的中長期費用將會增加,特別是如果我們對我們的候選產品進行更大規模的臨牀試驗,並尋求營銷批准的話。此外,如果我們的任何候選產品獲得市場批准,我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外,作為一家上市公司,我們將繼續產生與運營相關的成本。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。此外,我們基於對我們現金跑道的估計,假設包括但不限於我們對我們未來費用和成本的預期,以及我們繼續有資格在英國獲得研發税收抵免。不能保證這些假設是正確的,因此,我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。由於這些資金需求和相關風險以及手頭目前的現金餘額,我們在持續經營期間現金餘額耗盡之前籌集足夠額外資本的能力存在不確定性,這發生在持續經營評估期。這些事件或情況令人對我們繼續經營下去的能力產生極大的懷疑,因此,我們可能無法變現我們的資產和償還我們的債務。
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在正常的業務過程中。如果我們不能及時獲得資金,我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化,或者無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。如果我們選擇尋求更多的跡象或地域來開發和商業化我們的候選產品,或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張,我們可能還需要籌集額外的資金。
鑑於上述情況,我們在財務報表的附註中披露,我們在持續經營期間內籌集額外資本的能力存在不確定性,我們的獨立註冊會計師事務所已包括一段説明,説明我們已得出結論,我們作為持續經營企業的能力存在重大疑問。納入這些條款可能會對我們證券的交易價格產生負面影響,對我們與我們有業務往來的第三方(包括我們的客户、供應商和員工)的關係產生不利影響,並可能使我們難以籌集所需的額外股權或債務融資,所有這些都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前,如果我們能夠產生可觀的產品收入,我們預計將通過股權和債務融資相結合的方式為我們的現金需求融資。出售額外的股權或可轉換債務證券將稀釋我們所有股東的權益。債務的產生可能會導致固定支付義務的增加,我們可能需要同意某些限制性公約,例如對我們產生額外債務的能力的限制,對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制,對宣佈股息的限制,以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外,任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響,我們發行的額外證券(無論是股權或債務),或此類發行的可能性,可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。
我們可以決定通過與第三方的合作、策略性聯盟或特許安排來尋求資金,而且我們可能被要求在較不理想的階段這樣做。就任何此類合作、戰略聯盟或許可協議而言,我們可能被要求放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利,授予開發和營銷我們原本希望開發和營銷自己的候選產品的權利,或以其他方式同意對我們不利的條款。
FDA、SEC和其他政府機構的資金不足可能會阻礙這些機構聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能,這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及法律、法規和政策變化。因此,該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外,政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金,包括那些為研發活動提供資金的機構,都受到政治進程的影響,而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務造成不利影響。例如,在過去幾年中,美國政府已經多次關閉,某些監管機構,如FDA和SEC,不得不解僱FDA,SEC和其他政府僱員,並停止關鍵活動。此外,突發公共衞生事件造成的機構正常工作停止或放慢,可能會增加機構完成審查或作出最終批准或其他行政決定所需的時間。如果政府長期關閉或放緩,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力,這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外,在我們作為上市公司的運營中,未來政府關閉可能會影響我們進入上市市場的能力,並獲得必要資本,以適當地資本化和繼續我們的運營。
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我們可能無法使用淨經營虧損和税收抵免結轉以及若干內在虧損來減少未來的税款支付或從有利的英國税法中獲益。
作為一家英國常駐公司,我們必須遵守英國。公司税。我們從一開始就產生了虧損。截至2023年12月31日,我們的累計結轉税項虧損為9850萬英鎊。在任何相關限制(包括企業收入虧損限制及企業資本虧損限制)的規限下,該等限制廣泛地將可動用的結轉虧損金額限制為集團溢利的50%或每個課税年度產生的收益超過5,000,000英鎊的收益),我們預期該等結轉虧損將可用於結轉及抵銷未來經營溢利。
作為一家開展廣泛研發活動的公司,我們受益於英國針對中小型公司的研發税收抵免制度,根據該制度,就2023年4月1日至2024年3月31日本期發生的支出而言,我們能夠退還由我們的合資格研究和開發活動產生的貿易損失,以獲得高達18.6%的應納税抵免,(或最高26.97%,以符合本期研發密集型公司標準為限)。根據截至2023年12月31日止財政年度的合資格研發開支金額以及我們對本財政年度的合資格研發開支金額的預期,我們相信我們於2023年符合研發密集型公司的資格。我們的合資格開支主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品及作為研究項目一部分產生的費用。就二零二三年四月一日至二零二四年三月三十一日的本期開支,若干分包合資格研究開支可獲研發密集型公司最高17. 53%的現金回扣。我們的大部分管道研究、臨牀試驗管理和生產開發活動目前符合資格納入這些税收抵免現金退税申請。 就2021年4月1日或之後開始的會計期間而言,超過20,000英鎊的應付信貸索償上限,廣泛參考按收入支付(PAYE)和國家保險繳款(或保險)公司負債總額的三倍。除非適用豁免,否則這可能會限制我們可以申請的應付信貸額。此外,為了符合研發税收抵免的資格,公司在提出索賠時必須是一家持續經營的企業。HMRC認為一家公司是一家持續經營的公司,如果其最新公佈的賬目是在持續經營的基礎上編制的,並且賬目中沒有任何跡象表明其地位取決於其接受的研發減免或税收抵免。我們無法保證我們於最近會計期間或未來會計期間符合或仍符合資格獲得研發税項抵免。就二零二四年四月一日或之後開始的會計期間而言,現有英國會計準則如下:研究和開發税收制度將被一個類似於現有研發支出抵免(RDEC)計劃的新制度取代,上述中小企業計劃將不再適用。除了新的制度外,還將為研發密集虧損的中小企業設立一個獨立的制度。我們仍在檢討這些制度的條款,以及我們是否符合這些制度的資格,但這些制度的應用可能會影響我們就未來會計期間產生的成本要求的研發税寬免。
我們將來可能會從英國的“專利箱”制度中獲益,該制度容許專利產品收入的某些利潤按10%的實際税率徵税。由於我們有許多不同的專利涵蓋我們的產品,未來的前期費用,里程碑費用,產品收入和特許權使用費可以在這個有利的低税率徵税。如果再加上我們對研發開支提供的更大寬減,我們預期公司税率將長期較低。然而,由於聯合王國研究和開發税收抵免制度的變化(無論是由於聯合王國改革的結果),我們可能會發現,如果我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響,或由於任何原因,“專利箱”制度出現意外不利變化,或由於任何原因,我們無法符合該等優惠税法的資格,或我們無法使用淨經營虧損和税收抵免結轉以及若干內在虧損減少未來的税款支付,則我們的業務、經營業績及財務狀況可能會受到不利影響。
税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論,或可能以武斷或不可預見的方式適用現有規則,導致意外成本、税收或無法實現預期收益。
税務機關可能不同意我們採取的税務立場,這可能導致税務負債增加。例如,英國税務及海關總署(HMRC)、美國國税局或其他税務機關可能會質疑我們按税務管轄區劃分的收入分配,以及根據我們的公司間安排和轉讓定價政策(包括評估開發技術的方法和就我們的知識產權開發支付的金額)在我們的關聯公司之間支付的金額。同樣,税務機關可以斷言,我們在我們認為沒有建立應課税聯繫的管轄區(通常稱為國際税務條約中的"常設機構")納税,如果這種斷言成功,可能會增加我們在一個或多個管轄區的預期税務責任。
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税務機關可能會認為我們須支付重大所得税負債、利息和罰款,例如,當技術性違反了相對較新且未經廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時,我們預計我們可能會對該評估提出異議。對評估提出異議可能會耗費時間和成本,如果我們未能對評估提出異議,則可能會增加我們預期的有效税率(如適用)。
在我們開展業務的國家,税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響,並減少我們股東的淨回報。
我們無法預測未來可能提出或實施什麼税制改革,或這些變化將對我們的業務產生什麼影響,但這些變化,如果它們被納入我們經營所在司法管轄區或我們銷售產品的未來的税收立法、法規、政策或實踐中,可能會增加我們迄今已支出並在資產負債表上支付或應計的估計納税義務,並以其他方式影響我們的財務狀況、未來經營業績、特定時期的現金流以及我們在經營或可能銷售產品的國家未來的總體或有效税率。減少我們股東的税後回報,增加税務合規的複雜性、負擔和成本。
我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。
作為一家總部位於英國的公司,我們的業務受到與開展國際業務相關的風險。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此,我們未來的業績可能會受到各種因素的影響,包括:
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我們可能會受到通貨膨脹影響的不利影響。
通脹可能會增加我們的整體成本結構,對我們的流動資金、業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。經濟中通貨膨脹的存在已經導致並可能繼續導致更高的利率和資本成本、運輸成本、供應短缺、勞動力成本增加、匯率走弱和其他類似的影響。由於通貨膨脹,我們已經經歷並可能繼續經歷成本增加。儘管我們可能採取措施減輕通脹的影響,但倘該等措施無效,我們的業務、財務狀況、經營業績及流動資金可能受到重大不利影響。即使該等措施有效,該等有利行動影響我們的經營業績的時間與成本通脹的時間可能存在差異。
影響金融服務業的不利事態發展,例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂,可能會對我們當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。
涉及流動性有限、違約、不履約或其他不利發展影響金融機構、交易對手方或金融服務行業或一般金融服務行業的其他公司的實際事件,或對此類事件或其他類似風險的擔憂或謠言,在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如,2023年3月10日,硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉,該部任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣,2023年3月12日,Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理。 財政部、美聯儲和FDIC於2023年3月12日發佈的一份聲明稱,SVB的所有儲户都可以使用他們的所有資金,包括未保險存款賬户中的資金,根據信貸協議的借款人,信用證和SVB的某些其他金融工具,簽字銀行或任何其他被FDIC接管的金融機構。 在英國,2023年3月13日,英格蘭銀行(Bank of England)發佈了一份新聞稿,稱英國央行與英國審慎監管局(PRA)、英國財政部(HM Treasury)或HMT以及英國金融行為監管局(FCA)協商,已決定(根據《2009年銀行法》,使用穩定破產銀行的決議權)出售硅谷銀行英國有限公司(Silicon Valley Bank UK Limited),或SVBUK,英國。SVB的附屬公司,滙豐英國銀行有限公司。 根據新聞稿,英國央行和HMT證實,由於這筆交易,儲户將可以使用SVBUK的所有資金。 然而,如果我們的任何其他交易對手的工具,如無保險存款賬户、信貸協議、信用證和若干其他金融工具將被置於接管,我們可能無法獲得該等資金。此外,倘與我們進行業務往來的任何一方無法根據該等工具或與該等金融機構訂立的借貸安排取得資金,則該等方向我們支付其債務或訂立要求向我們額外付款的新商業安排的能力可能會受到不利影響。在這方面,SVB信貸協議和安排的交易對手以及信用證受益人等第三方可能會受到SVB關閉的直接影響,而更廣泛的金融服務行業的流動性擔憂仍然存在不確定性。類似的影響在過去也發生過,例如在2008—2010年金融危機期間。
通貨膨脹和利率迅速上升導致以前發行的利率低於現行市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已宣佈一項計劃,向金融機構提供最多250億美元的貸款,這些貸款由金融機構持有的某些此類政府證券擔保,以減輕出售此類工具的潛在損失風險,對客户提款的廣泛要求或金融機構對即時流動性的其他流動性需求可能超出該計劃的能力。我們無法保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會將來在其他銀行或金融機構關閉的情況下提供未保險資金,也無法保證他們會及時這樣做。
儘管吾等認為必要或適當時評估吾等之銀行關係,但吾等取得足以為吾等當前及預計未來業務營運提供資金或資本化之資金來源及其他信貸安排,可能因影響吾等、與吾等直接訂立安排之金融機構或金融服務行業或整體經濟之因素而受到重大損害。這些因素除其他外可包括流動性限制或失敗等事件,根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力,金融服務業或金融市場的中斷或不穩定,或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能
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涉及與我們有財務或業務關係的金融機構或金融服務業公司,但也可能包括涉及金融市場或金融服務業的因素。
涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容:
此外,投資者對美國、英國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款,包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約,或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制,從而使我們更難以可接受的條款或根本不接受的條件獲得融資。除其他風險外,任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響,導致違反我們的財務和/或合同義務,或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響,或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響,可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
此外,宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致與我們開展業務的各方的虧損或違約,進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如,與我們開展業務的一方可能在到期時未能付款,根據與我們達成的協議違約,破產或宣佈破產。我們的任何交易對手的任何破產或資不抵債,或未能在到期時付款,或失去任何重大關係,都可能導致我們的重大損失,並可能對我們的業務造成重大不利影響。
未來的流行病或公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響,包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。
疫情或類似疫情等公共衞生危機可能對我們的業務造成不利影響。我們依賴第三方製造商、分銷商、信息技術和軟件服務提供商、律師事務所和會計師事務所、CRO和顧問,他們受到或可能受到與大流行病相關的控制。大流行病也可能影響位於受影響地區的第三方CRO的員工,我們依賴這些地區進行臨牀試驗。如果這些第三方不能及時提供我們所需的服務,並且我們不能成功地實施替換或變通辦法,我們的業務、運營成果和財務狀況可能會受到損害。由於未來潛在的大流行病,我們未來可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷,包括:
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該等及其他因素可能進一步對我們進行臨牀試驗的能力及整體業務造成不利影響,並可能對我們的營運、財務狀況及業績造成重大不利影響。
此外,我們的美國存託證券及其他生物製藥公司的證券的交易價格可能因疫情而在若干期間大幅波動。因此,我們可能會面臨通過出售我們的美國存託憑證籌集資金的困難,或該等出售可能會在不利的條件下進行。大流行對我們業務、臨牀前研究及臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展,這些發展高度不確定且無法自信地預測,例如疾病新變種的出現、嚴重程度及傳播、大流行的持續時間及未來變種的任何爆發、潛在的旅行限制及遏制大流行及任何未來爆發的行動,例如英國、美國和其他國家的社交距離和隔離或封鎖,企業關閉或業務中斷,以及英國、美國和其他國家為遏制和治療疾病而採取的行動的有效性。
烏克蘭持續的衝突可能會對我們的業務造成不利影響,特別是在烏克蘭、俄羅斯或白俄羅斯進行的候選產品臨牀試驗中的入組和數據收集。
烏克蘭持續的軍事衝突可能會擾亂我們的臨牀試驗,增加我們在該地區的成本。 儘管任何軍事行動的持續時間和影響都是高度不可預測的,但烏克蘭、俄羅斯和白俄羅斯以及鄰國的臨牀試驗中心可能會暫停或終止參與試驗,患者和醫生可能被迫撤離或自願選擇搬遷到遠離臨牀試驗中心的地方,使其無法使用,並可能使數據收集變得更加困難或不可能。 臨牀試驗中心的任何此類困難,或此類臨牀試驗中心的不可用,可能導致臨牀試驗註冊或完成延遲,需要尋找替代臨牀試驗中心,並增加總體開發成本。 此外,美國及其歐洲盟友對俄羅斯和白俄羅斯實施了重大制裁,包括針對俄羅斯主要金融機構的禁運、制裁和其他限制。 我們未來進行臨牀試驗或從俄羅斯、白俄羅斯和烏克蘭部分地區以及該地區其他地區的供應商採購的能力受到了適用的制裁法律的限制。上述所有情況可能會阻礙我們臨牀開發計劃的執行,這可能會對我們的業務造成重大損害。
不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
近年來,全球信貸和金融市場經歷了極端動盪和混亂,包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到當前或預期的軍事衝突的不利影響,包括中東和俄羅斯與烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國、英國和其他國家為應對此類衝突而實施的制裁,包括中東和烏克蘭的衝突,也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響,受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟不穩定。無法保證信貸和金融市場以及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。我們的整體業務策略可能會因任何該等經濟衰退、業務環境波動或持續不可預測及不穩定的市況而受到不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化,可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。未能及時以優惠條件獲得任何必要的融資,可能會對我們的增長戰略、財務表現和股價產生重大不利影響,並可能要求我們
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延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或授予開發和銷售我們候選產品的權利,即使我們本來更願意自己開發和銷售這些候選產品,或以比我們本來選擇的更優惠的條件。此外,我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟衰退中倖存下來,這可能會直接影響我們按計劃和預算實現臨牀開發目標的能力。
全球經濟狀況的不確定性可能導致與我們候選產品的生產相關的成本增加,如果我們的候選藥物獲得批准並可供銷售,客户可能會推遲購買我們候選藥物,以應對信貸緊縮、失業、負面財務消息和/或收入或資產價值下降以及其他宏觀經濟因素。這可能會對我們候選藥物的需求產生重大的不利影響。
匯率波動可能對我們的經營業績及財務狀況造成不利影響。
由於我們業務的國際範圍,匯率的波動,特別是英鎊和美元之間的波動,可能會對我們產生不利影響。雖然我們總部設在英國,但我們從包括美國、歐盟和印度在內的世界各地採購我們的活性藥物成分或原料藥和其他原材料以及我們的研發、製造、諮詢和其他服務。英鎊對這些其他司法管轄區貨幣的任何貶值,都會使我們購買此類商品和服務的成本更高。此外,未來的潛在收入可能來自國外,特別是來自美國。因此,我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能不僅受到英鎊與美元匯率波動的影響,也可能受到其他國家貨幣匯率波動的影響,這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前,我們沒有任何匯率對衝安排。
我們的業務可能會受到未來適用監管制度變化的負面影響。
我們可能會面臨新的監管成本和挑戰,這可能會對我們的運營產生不利影響。適用於我們的運營和候選產品開發的監管框架,包括與FDA和EMA有關的監管框架,隨時可能因政治決定而改變。適用法規框架的任何變化都可能對我們的計劃和發展戰略產生實質性影響,包括我們研究用藥品的供應。此外,聯合王國退出歐洲聯盟和任何其他重大歐洲政治變化的影響可能導致混亂,進而可能推遲歐洲藥品管理局對新藥的批准。
與我們的候選產品開發相關的風險
已完成和正在進行的早期臨牀試驗的初步成功可能並不表明這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。
NUC-3373目前正在接受三項正在進行的臨牀試驗的評估:1b/2期試驗(NuTide:302)與已批准的抗癌藥物包括亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑和貝伐單抗聯合用於治療轉移性結直腸癌患者;隨機2期試驗(NuTide:323)與亞葉酸鈣、伊立替康和貝伐珠單抗聯合用於二線治療晚期結直腸癌患者;1b/2期模塊試驗(NuTide:303)與PD-1抑制劑培溴珠單抗聯合用於晚期實體瘤患者,以及與多西紫杉醇聯合用於肺癌患者。我們正在進行的NUC-3373用於晚期實體瘤患者的第1期臨牀試驗、我們正在進行的NUC-3373用於轉移性結直腸癌患者的1b/2期臨牀試驗、我們正在進行的第二期隨機NuTide研究獲得了良好的結果:323項研究考察了NUFIRI+BEV與全球護理標準、5-FU與亞葉酸鈣、伊立替康和貝伐單抗或FOLFIRI+BEV的聯合應用,以及我們正在進行的針對晚期實體瘤患者的NUC-3373 1b/2期模塊化試驗,在未來的任何臨牀試驗中可能都不會重複進行。同樣,雖然NUC-7738目前正在對晚期實體腫瘤患者的1/2期臨牀試驗的第二階段部分進行評估,該試驗將NUC-7738作為單一療法進行評估,並與PD-1抑制劑pembrolizumab結合使用,但迄今獲得的有利結果可能不會在任何未來的臨牀試驗中複製。此外,特別是在這些早期試驗中產生的數據並不是尋求FDA或類似外國監管機構批准上市的基礎。此外,我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構對上市批准所要求的統計意義水平。統計學意義意味着某種影響不太可能是偶然發生的。臨牀試驗結果被認為具有統計學意義時,如果結果發生的概率是偶然的,而不是來自候選產品的療效,則被認為是足夠低的。我們不能保證我們的任何臨牀試驗最終會成功,也不能保證我們的任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的藥物有很高的失敗率。世界上的一些公司
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製藥和生物技術行業在臨牀開發方面遭遇了重大挫折,即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。
我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步和中期數據可能會隨着患者登記的繼續、患者數據的進一步檢查和更多患者數據的獲得而發生變化。
我們可能會不時公佈或公佈臨牀研究的初步或中期數據,包括臨牀試驗的初步或中期數據,包括轉移性結直腸癌患者的Ib/II期臨牀試驗、NUC—3373用於晚期結直腸癌患者的二線治療的II期臨牀試驗、NUC—3373在晚期實體瘤患者中的Ib/II期模塊化臨牀試驗,NUC—7738在晚期實體瘤患者中的I/II期試驗的II期部分,以及任何候選產品的未來臨牀試驗。臨牀試驗的初步和中期數據並不總是完全代表最終數據。隨着患者入組的繼續、患者數據的進一步檢查、更多患者數據的可用以及我們準備併發布最終臨牀試驗報告,初步和中期數據可能會有一個或多個臨牀結局發生重大變化。因此,在獲得最終數據之前,應謹慎看待初步和中期數據。最終數據與初步或中期數據相比出現重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
我們的發展工作相對較早。如果我們無法成功開發和商業化我們的候選產品,或者在這樣做過程中遇到重大延誤,我們的業務將受到損害。
目前,我們沒有任何產品已獲得上市許可。我們投入了大量精力和財政資源來識別和開發我們的ProTides,如NUC—3373和NUC—7738,以及Acelarin,我們已於2022年3月停止了NuTide:121臨牀試驗。我們創造產品收入的能力,這可能在幾年內不會出現,將取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化:NUC—3373,在轉移性結直腸癌患者中進行了Ib/II期臨牀試驗,NUC—3373用於晚期結直腸癌患者二線治療的II期臨牀試驗和NUC—1b/II期模塊化臨牀試驗—3373與PD—1抑制劑pembrolizumab聯合用於晚期實體瘤患者,或與多西他賽聯合用於肺癌患者;和NUC—7738目前正在進行I/II期試驗的II期部分,正在評估NUC—7738作為單藥治療和與PD聯合治療的情況,1抑制劑pembrolizumab用於晚期實體瘤患者。我們目前沒有從任何產品的銷售中產生任何收入,我們可能永遠無法開發或商業化可銷售的藥物。我們的每一個候選產品都需要開發、開發和生產活動的管理、在多個司法管轄區的上市批准、獲得生產供應、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力,然後才能從藥品銷售中獲得任何收入。
我們還沒有展示出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性的能力,特別是在生物製藥領域。例如,要執行我們的業務計劃,我們需要成功地:
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如果我們未能及時或根本未能實現其中一個或多個因素,我們可能會遇到重大延誤或無法成功將候選產品商業化,這將損害我們的業務。如果我們沒有獲得候選產品的市場批准,我們可能無法繼續運營。
如果我們在臨牀試驗中患者入組過程中遇到延誤或困難,我們候選產品的開發可能會被推遲或阻止。
識別和鑑定患者以參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗,我們可能無法啟動或繼續為候選產品啟動這些臨牀試驗。患者入組可能受到許多因素的影響,包括:
如果我們因任何原因在臨牀試驗中出現患者入組延遲或困難,我們的臨牀試驗可能會延遲或終止。任何延遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本,延遲或阻礙我們的候選產品開發和批准過程,並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。我們可能會產生額外成本或延遲完成或最終無法完成開發,並可能會延遲獲得或最終無法獲得候選產品的批准。
藥物開發失敗的風險很高。NUC—3373目前正在兩項Ib/II期試驗和一項II期試驗中進行研究,NUC—7738處於I/II期試驗的II期部分。在從監管機構獲得任何候選產品的上市批准之前,我們必須完成臨牀前開發並進行廣泛的臨牀試驗,以證明我們的候選產品在患者中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴,設計和實施困難,可能需要數年時間才能完成,其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。此外,我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果,臨牀試驗的中期結果也不能預測。
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必然會預測最終結果。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其產品的營銷批准。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全,或者是否會獲得上市批准。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化。臨牀試驗可能會因為成本高於我們預期或出於各種原因而被推遲、暫停或提前終止,例如:
許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素,最終也可能導致我們的候選產品被拒絕上市批准。FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋,或者可能會改變批准要求,即使它已經
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對我們臨牀試驗的設計進行了審查和評論。例如,FDA在2022年發佈了關於“Project Optimus”的指導意見,該指導意見旨在改革腫瘤藥物開發中的劑量選擇。如果FDA不認為我們已經充分證明,我們的試驗用藥物的選定劑量不僅能最大限度地提高試驗用藥物的療效,而且還能最大限度地提高安全性和耐受性,那麼我們啟動新研究的能力可能會被推遲。即使我們進行了額外的研究或生成了所要求的額外信息,FDA也可能不同意我們已經滿足了他們的要求,所有這些都將導致我們的項目的重大延誤和費用。
此外,儘管NUC—3373是一種已廣泛使用多年的化療藥物的轉化,並且我們目前在臨牀上尋求的每種適應症都存在明顯的未滿足的醫療需求,但不能保證FDA將允許我們更快地在大患者人羣中啟動關鍵臨牀試驗。此外,NUC—7738是3'—脱氧腺苷的轉化,3'—脱氧腺苷是一種從未成功開發或批准用作化療的核苷類似物,這可能導致需要比批准的化療藥物轉化的情況更多的臨牀前研究或臨牀試驗。
如果我們需要對候選產品進行額外的臨牀試驗或其他研究,如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他研究,如果這些試驗或檢測的結果不呈陽性或僅為中度陽性,或存在安全性問題,我們可以:
如果我們在臨牀前和臨牀開發或獲得必要的上市批准方面遇到延誤,我們的產品開發成本也將增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否需要重組或將如期完成,或根本不知道。重大臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間,或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,並削弱我們成功商業化候選產品的能力,並可能損害我們的業務和經營成果。
我們面臨與我們或我們的合作者贊助的臨牀試驗中獲得的健康信息隱私相關的監管和潛在責任。
圍繞信息安全和隱私的監管環境要求越來越高,這些法律法規的複雜性和數量都在增加,可能會頻繁變化,有時會發生衝突。我們受多項法規的約束,管理我們的臨牀試驗受試者、臨牀研究者和員工的個人和機密信息的保護,包括與醫療記錄、信用卡數據和財務信息有關的法規,這些法規涵蓋了州隱私和保密法。(包括要求披露違規行為的州法律),聯邦和州消費者保護和就業法,《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act),簡稱HIPAA,以及歐洲和其他外國數據保護法。例如,歐盟通用數據保護條例(GDPR)適用於所有歐盟。成員國和歐洲經濟區(E.E.A.)成員國。在英國退出歐盟後,GDPR的數據保護義務繼續適用於英國。以基本不變的形式和方式對個人數據進行相關處理(保留在英國)法律作為"英國。GDPR ")。
我們遵守GDPR和/或英國。在進行涉及英國的臨牀試驗時使用GDPR—或者E.E.A.基於數據主體(無論試驗是由我們直接進行還是通過臨牀供應商或合作者進行)或向英國提供批准的產品(或任何其他產品或服務)。或者E.E.A.基於數據主體(無論是否涉及英國,或者E.E.A.在監控英國或E.E.A.的數據主體的行為時,和/或通過英國行動時或者E.E.A.基於子公司、運營或其他機構。
GDPR(以及英國)GDPR)規定了在這些情況下處理個人數據(即與已識別或可識別的在世個人有關的數據)時必須遵守的一些要求,包括:處理"特殊類別"個人數據時必須遵守的適當法律依據(
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包括與健康有關的個人數據、用於唯一識別目的的生物識別數據和遺傳信息);在某些情況下任命數據保護官員的義務;問責制和保存記錄的義務;數據控制者的透明度義務;在某些情況下進行"數據保護影響評估"的義務;數據主體的權利(例如個人被“遺忘”的權利、數據可移植性的權利、反對權等);嚴格的數據當事人同意標準;以及向相關監管機構和受影響個人通報某些重大個人數據泄露的義務。此外,GDPR對構成個人數據的定義非常廣泛(例如,GDPR明確澄清,它適用於'匿名'(即,密鑰編碼)數據)。監管機構的一些意見進一步支持對個人數據概念的廣泛解釋,從而支持GDPR的適用。歐盟最近的決定。歐盟監管機構和法院他們確認,GDPR賦予個人的權利必須廣泛適用,法律本身必須嚴格解釋,以保障對個人權利的保護。
GDPR和英國GDPR還對從E.E.A.轉移個人數據施加了嚴格的規則。美國和其他第三國。最近的法律發展使E.E.A.轉移個人數據的複雜性和不確定性進一步增加。英國和美國之間的聯繫(儘管在這方面也有一些積極的發展)。歐盟新的"充分性決定"—“美國數據隱私框架”允許將個人數據從E.E.A轉移到根據數據隱私框架進行自我認證的美國實體,於2023年7月10日由歐盟委員會通過。英國—美國數據橋(英國數據隱私框架的擴展)於2023年10月12日生效。雖然數據隱私框架和數據橋原則上使從E.E.A.傳輸個人數據變得更容易。英國和英國分別向美國提出了法律挑戰,歐洲已經對數據隱私框架提出了法律挑戰,其他知名的歐洲隱私活動人士也表示有意在2024年對該決定提出挑戰。同樣,英國。新聞專員辦公室發表了一份意見,強調了數據橋可能面臨挑戰的領域。
由於數據隱私框架僅限於向美國認證的參與者傳輸,許多轉讓仍然依賴標準合同條款。標準合同條款的使用必須逐案評估,同時考慮到目的地國適用的法律制度,特別是適用的監視法和個人權利,可能需要採取額外措施和(或)合同條款,但這些額外措施的性質目前尚不確定。2023年5月,愛爾蘭數據保護委員會對Meta依據標準合同條款將個人數據轉移到美國的行為開出了12億歐元的罰單,理由是個人數據在美國沒有得到足夠的保護。鑑於所有這些發展,預計圍繞數據傳輸的不確定性將持續到2024年及以後。
隨着法律挑戰的持續和/或監管機構的執法活動的增加,我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管審查、調查或罰款,並且/或如果我們無法在運營所在的國家和地區之間傳輸個人數據,這可能會影響我們提供服務的方式。我們的相關係統和運營的地理位置或隔離,並可能對我們的財務業績造成不利影響,並普遍增加合規風險。
GDPR還規定E.E.A.會員國可制定自己的進一步法律和條例,提出與處理以下事項有關的具體要求:"特殊類別的個人數據",包括與健康有關的個人數據、用於唯一身份識別目的的生物統計數據和遺傳信息;以及與刑事犯罪或定罪有關的個人數據。這一事實可能導致E.E.A.適用於處理此類數據類型的法律出現更大分歧。而英國,合規性可能會增加我們的成本並增加我們的整體風險。
在過去的12個月裏,歐洲數據保護當局在缺乏全面人工智能的情況下,一直在尋求監管人工智能方面尤為積極。調控直到人工智能該法案在歐盟適用,我們希望看到這種關注繼續下去,所以人工智能的使用根據歐洲隱私法,醫療保健部門的個人信息將面臨更高的風險。
由於英國不再是歐盟成員國,英國和歐盟在數據保護法的適用、解釋和執行方面存在越來越大的分歧。2023年3月8日,英國政府向議會提交了“數據保護和數字信息法案”,旨在修訂英國數據保護制度的各個方面。該法案仍在議會辯論,目前還沒有跡象表明該法案何時將通過成為法律。按照目前的草擬方式,該法案只會對英國的實質內容作出輕微修改。GDPR,因此英國將在這方面與歐盟保持非常密切的聯繫。然而,與英國有關的任何變化。和歐盟在數據保護法方面的立場可能會導致額外的合規成本,並可能增加我們的整體風險。也有人擔心,英國的變化。
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監管制度,特別是數據傳輸規則的修改,可能會增加歐盟委員會就英國作出充分性決定的風險。在2025年審查時(或在法律質疑的情況下,更早)被廢止或撤回。值得注意的是,英國。預計2024年下半年將舉行大選:根據法案當時達到的立法程序階段和/或選舉結果,法案可能永遠不會成為法律。
除GDPR外,歐盟還有一些新的法律正在通過立法程序,包括歐洲衞生數據空間(EHDS)法規。例如,EHDS法規可能要求我們向該部門的其他組織(以匿名形式)和患者本身提供健康數據。這項法律已接近歐盟的最後階段。因此,我們可能需要投入大量資源,以瞭解和準備有關的事宜。
這些法律和法規的複雜性和數量都在增加,新的監管指南和判例法意味着監管格局經常發生變化。遵守這些數量眾多、複雜且經常變化的法規既昂貴又困難。如果我們、任何合作伙伴、我們的服務提供商或我們的員工或承包商未能遵守GDPR,可能導致監管調查、執行通知和/或罰款,最高2000萬歐元或我們全球年營業額的4%。此外,隨着英國退出歐盟,我們現在必須遵守GDPR和英國。根據GDPR,每個制度分別有能力罰款高達2000萬歐元/1750萬英鎊或全球營業額的4%。此外,近年來,監管機構開出的罰款金額大幅增加:歐洲經濟區的監管機構開出了數百萬歐元/英鎊的罰款。而英國信息專員辦公室,而愛爾蘭監管當局於2023年5月對Meta開出的第一筆12億歐元罰款。歐洲數據保護委員會的指導意見指出,在確定罰款的起始金額時,將考慮到營業額,從而導致對較大組織的罰款更高。因此,我們預計罰款額將繼續上升。除行政罰款外,主管當局還可就潛在和涉嫌違反GDPR的行為行使各種其他潛在執法權力,包括廣泛的審計和檢查權,以及命令暫時或永久禁止不遵守行為者對個人數據的全部或部分處理的權力。
除上述規定外,違反隱私法或數據安全法,特別是導致重大網絡安全事件或違規行為的行為,涉及盜用、腐敗、修改、丟失或以其他未經授權的方式使用或披露敏感或機密患者或消費者信息,可能會對我們的業務、聲譽和財務狀況造成重大不利影響。此外,在歐洲聯盟,廣泛宣傳的安全漏洞越來越多地被試圖提出大規模的"集體訴訟"式索賠;鑑於歐洲法院最近的裁決確認數據主體即使是輕微的非物質損害也有權獲得賠償,這一趨勢可能會繼續下去。雖然此類"集體訴訟"式索賠尚未在任何重大賠償令中勝訴,但為這些索賠辯護費用高昂,仍可能導致重大賠償責任和法律費用。作為數據控制者,我們對我們委託代表我們處理個人數據的任何第三方服務提供商負責,包括我們的CRO。我們試圖通過對我們的供應商進行安全評估和盡職調查,並要求所有此類可訪問數據的第三方供應商簽署協議,並責成他們只根據我們的指示處理數據,並採取足夠的安全措施保護這些數據,以降低相關風險。我們無法保證這些合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保護措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。我們的第三方處理器違反數據或安全法的任何行為都可能對我們的業務造成重大不利影響,並導致罰款、處罰和/或上述其他執法行動。
我們努力遵守所有適用的法律,但它們可能會相互衝突,遵守一個司法管轄區的法律或法規,我們可能會發現我們違反了另一個司法管轄區的法律或法規。儘管我們做出了努力,但我們過去可能沒有完全遵守,未來也可能不會。如果我們根據適用於我們的法律或法規承擔責任,我們可能會被要求支付鉅額罰款和罰款(包括上述罰款和罰款),我們的聲譽可能會受到損害,我們可能會被迫改變我們的運營方式。這可能需要我們產生鉅額費用或停止某些服務,這可能會對我們的業務產生負面影響。
由於我們有限的資源和獲得資金的途徑,我們必須,而且在過去已經決定,優先開發某些ProTide候選者,而不是其他潛在的候選者。這些決定可能被證明是錯誤的,並可能對我們的業績產生不利影響。
由於我們只有有限的資源和資金來資助我們的行動,我們必須決定要追求哪些ProTide以及分配給每個ProTide的資源。我們關於研究、協作、管理分配的決定
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而用於特定ProTide或治療領域的財政資源可能不會導致可行的商業產品的開發,並可能從更好的機會中轉移資源。同樣,我們在產品開發計劃方面推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最佳的,並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對ProTide的市場潛力做出了錯誤的判斷,或者誤讀了生物製藥行業的趨勢,特別是我們的Lead ProTdes,那麼我們的業務可能會受到不利的影響。
我們使用和擴展我們的技術平臺來建立更多ProTide候選藥物的管道的努力可能不會成功。
我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴展我們的專有ProTide技術,以建立更多ProTide候選藥物的管道,並通過癌症治療的臨牀開發來進步這些ProTide候選藥物。儘管到目前為止,我們的研究和開發工作已經產生了一系列針對許多實體腫瘤和血液惡性腫瘤治療的ProTide候選藥物,但我們可能無法開發出安全有效的ProTide候選藥物。即使我們成功地繼續建立我們的渠道,我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發,包括由於被證明具有有害副作用或其他特徵,表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場接受的產品。
與我們的候選產品的市場審批相關的風險
如果我們不能獲得所需的營銷批准,或者如果延遲獲得所需的營銷批准,我們將無法將我們的候選產品商業化,我們創造收入的能力將受到損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動,包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口,均受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。
這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、當前良好的製造規範或cGMP、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護相關的要求,包括FDA和其他監管機構的定期檢查、關於向醫生分發樣品和保存記錄的要求。在我們可以將我們的任何候選產品商業化之前,每個候選產品都必須在商業化之前獲得FDA根據美國的NDA批准,EMA根據歐盟的MAA批准,以及美國以外的類似監管機構的批准。
無論是在美國還是在國外,獲得上市批准的過程都是昂貴的,如果獲得批准的話,也需要幾年時間,而且可能會根據各種因素而有很大的不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在計劃和進行上市審批所需的臨牀試驗方面經驗有限,我們希望在這一過程中依賴第三方CRO來幫助我們。要獲得上市批准,需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息,以確定候選產品的安全性和有效性。獲得上市批准還需要提交有關產品製造過程的信息,在許多情況下,還需要監管當局對製造設施進行檢查。我們的候選產品可能沒有效果,可能只有中等效果,或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,這些可能會阻止我們獲得上市批准,或者阻止或限制商業用途。由於我們的許多臨牀試驗將與其他批准的療法相結合,因此其他療法或其與我們的候選產品的組合也可能產生不良或意外的副作用、毒性或其他特徵。
此外,由於我們的候選產品是核苷類似物的變種,包括那些已獲批准的化療藥物和那些從未被批准為化療藥物的核苷類似物,因此在這些現有的核苷類似物中發現任何新的不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵可能會對我們的候選產品產生負面影響,特別是那些從未被批准為化療藥物的核苷類似物。
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監管機構在新藥審批過程中有很大的自由裁量權,可能拒絕接受任何申請,或可能決定我們的數據不足以獲得批准,需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們的候選產品可能因多種原因而延遲或未能獲得上市批准,包括以下原因:
此外,即使我們獲得批准,監管機構也可能批准我們的候選產品,其適應症比我們要求的更少或更有限,可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准,可能會批准對分銷或其他REMS元素有限制的候選產品,或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能損害我們候選產品的商業前景。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤,或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准,我們候選產品的商業前景可能會受到損害,我們創造收入的能力也將受到損害。
我們的候選產品可能會導致不良的副作用,可能會推遲或阻止其上市審批,限制已批准的標籤的商業形象,或在上市審批後導致重大負面後果(如果有的話)。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或FDA或其他監管機構中斷、推遲或停止我們的臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤限制,或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕我們候選產品的上市批准。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度,這是不可接受的。在這種情況下,我們的試驗可能被暫停或終止,FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。
此外,臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限,我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸候選產品的患者數量顯著增加的情況下才會暴露出來。如果我們的候選產品獲得上市批准,而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品或任何其他類似藥物引起的不良副作用,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括:
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此外,我們目前正在開發候選產品的適應症中的患者概況(許多患者在開始治療時已經嚴重患病)可能導致聲稱不良副作用或不良症狀或結局與我們的候選產品相關的風險增加。無論這些副作用或不良反應或結果最終是否被確定為與我們的候選產品有關,聲明本身都可能導致上述部分或全部負面後果。
我們認為,任何該等事件可能會阻礙我們實現或維持市場對受影響候選產品的接受度,並可能大幅增加候選產品的商業化成本(如獲得批准),並嚴重影響我們成功商業化候選產品和產生收入的能力。
FDA的快速通道指定,即使授予我們的任何候選產品,也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如果一種藥物預期用於治療嚴重或危及生命的疾病,並且該藥物顯示出可能解決該疾病未滿足的醫療需求,則藥物申辦者可以申請FDA快速通道認證。FDA有廣泛的自由裁量權是否批准這一指定。即使我們認為某個候選產品符合此指定的資格,我們也不能向您保證FDA會決定授予該指定。即使我們確實獲得了快速通道指定,我們可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀開發項目數據的支持,則FDA可能會撤銷該指定。許多獲得快速通道指定的藥物未能獲得藥物批准。
我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束,並可能受到上市後限制或退出市場,如果我們沒有遵守監管要求,或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題,當其中任何產品獲得批准時,我們可能會受到懲罰。
如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選產品,則產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存等活動將受到廣泛和持續的監管要求的約束。FDA或類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的上市後臨牀前研究或臨牀試驗和監督項目,以監測產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣,以確保藥物僅用於批准的適應症並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於其產品使用的通信施加了嚴格的限制,如果我們的產品超出了其批准的適應症或以與FDA批准的標籤不一致的方式進行促銷,我們可能會因標籤外促銷而受到執法行動或起訴。違反FD & C法案有關處方藥推廣的行為也可能導致調查,指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用以及其他法律,以及州消費者保護法。
藥品生產商和生產商的設施還必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求,包括確保質量控制和生產程序符合cGMP法規和相應的外國監管生產要求。因此,我們和我們的第三方供應商將接受持續的審查和檢查,以評估是否符合cGMP,以及是否遵守任何NDA或其他上市許可申請中所作的承諾。
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此外,後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題,或未能遵守監管要求,可能會產生各種結果,包括:
不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求也可能導致重大的經濟處罰。同樣,不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。
FDA或其他監管機構的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規,以阻止、限制或推遲我們候選產品的上市批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策,或者如果我們無法保持法規遵從性,我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。
我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束,這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。
儘管我們目前沒有任何藥物上市,但一旦我們開始將我們的候選產品商業化,我們將受到額外的醫療保健法律和監管要求以及我們開展業務所在司法管轄區的美國聯邦和州政府以及外國政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規,這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用於美國聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括:
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類似的州和外國法律法規,如州反回扣和虛假索賠法,可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論,認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、將我們的產品排除在政府資助的醫療保健計劃之外,如Medicare和Medicaid,額外的報告要求和監督,如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束,以解決不遵守這些法律的指控,聲譽損害,以及削減或重組我們的業務。此外,如果任何醫生或其他醫療保健提供者或我們預期與之有業務往來的實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。
當前和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本,並影響我們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區,醫療保健系統方面發生了多項立法和監管變更以及擬議變更,這些變更可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准,限制或監管批准後活動,並影響我們銷售獲得上市批准的任何候選產品的盈利能力。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動,或未能維持監管合規,則我們可能失去本公司可能已獲得的任何營銷批准,亦可能無法達致或維持盈利能力,這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。
此外,美國聯邦和州一級已經並將繼續採取多項旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。例如,2010年3月,美國頒佈了ACA,極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式,並對製藥行業產生了重大影響。ACA包含了一些條款,包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊,報銷調整以及欺詐和濫用法律的修改。作為另一
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例如,2020年12月27日簽署成為法律的《2021年綜合撥款法案》納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修正,包括要求所有醫療保險B部分涵蓋的藥品生產商向聯邦政府報告產品的平均銷售價格。
再比如,2021年3月11日,拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》,該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限,目前設定為藥品AMP的100%,適用於單一來源和創新多來源藥物。支付方法也可能受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。例如,CMS可能會開發新的支付和交付模式,例如捆綁支付模式。最近,政府加強了對製造商定價方式的審查。這種審查導致了最近幾次美國國會的調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,降低醫療保險下處方藥的成本,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,並改革政府計劃的藥物報銷方法。例如,2022年8月,《2022年減少通貨膨脹法》(IRA)簽署成為法律。除其他外,愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判,(從2026年開始),可以談判的價格受到上限的限制;根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(2023年首次到期);並以新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(2025年開始)。《愛爾蘭共和國法案》允許CMS在最初幾年通過指導而不是規章來執行其中許多條款。CMS已開始實施該等新規定,並於2023年10月與製藥製造商簽訂首批協議進行價格談判。然而,IRA對美國生物製藥行業的影響仍然不確定,部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(例如,美國商會)已經對CMS發起了聯邦訴訟,認為該計劃出於各種原因違憲,以及其他投訴。這些訴訟目前正在進行中。基於此及其他原因,目前尚不清楚IRA將如何實施,或IRA對我們業務的影響。
此外,美國個別州也通過立法和實施了旨在控制藥品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施,地區醫療保健部門和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商,將其納入處方藥和其他醫療保健計劃。2020年12月,美國最高法院一致認為,聯邦法律並不妨礙各州監管藥房福利管理人員或PBM以及醫療保健和藥品供應鏈中其他成員的能力,這一重要決定促使各州在這方面做出了更積極的努力。美國聯邦貿易委員會(FTC)於2022年年中也對PBM行業的做法展開了全面調查,這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或金融安排的聯邦和州立法或監管提案。在本屆國會會議期間,參議院和眾議院都在考慮許多PBM改革;它們包括各種各樣的立法提案,如取消回扣;將服務費與藥品價格、折扣或回扣分開;禁止價差定價;限制行政費用;要求PBM報告處方式放置理由;提高透明度。改變美國PBM行業的重大努力可能會影響整個製藥供應鏈和其他利益相關者的業務,包括像我們這樣的製藥開發商。
在歐盟,類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將產品商業化的能力。除了持續的價格壓力和成本控制措施外,歐盟或歐盟的立法發展也受到影響。成員國一級可能會導致重大額外要求或障礙,可能會增加我們的運營成本。
我們預計,ACA和IRA,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對任何獲批產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們產生收入、實現盈利或將我們獲得上市批准的任何產品商業化。
近年來,還提出了立法和監管建議,以擴大藥品的批准後要求,限制銷售和促銷活動,國會定期修訂FDA的法定權限。例如,國會最近向FDA提供了與人用藥物和生物製劑加速審批途徑有關的額外授權。根據最近對FD & C法案的修訂,FDA可能要求獲得加速批准的產品的申辦者在批准之前進行確認性試驗。的
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修正案還賦予FDA使用快速程序撤回產品批准的選擇,如果申辦者的確認性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更,或者FDA的法規、指南或解釋是否會變更,或者這些變更對我們候選產品的上市批准(如有)可能產生什麼影響。此外,美國國會對FDA批准程序的審查力度加大,可能會大大推遲或阻止上市批准,並使我們面臨更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力,在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。
我們未來的盈利能力可能部分取決於我們在國外市場上將候選產品商業化的能力。為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品,我們或我們的第三方合作者必須獲得單獨的營銷批准,並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家和經濟地區而異,可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。在美國以外的上市批准過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外,在美國以外的許多國家,要求產品獲得報銷批准,然後才能批准在該國銷售。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國境外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准,美國以外的一個監管機構的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構或FDA的批准。此外,一個司法管轄區未能或延遲獲得上市批准可能會對其他司法管轄區的上市批准過程產生負面影響。批准程序因司法管轄區而異,可能涉及的要求和行政審查期與美國不同,甚至更長,包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。獲得國外上市許可和遵守國外監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本,並可能會延遲或阻止我們在某些國家推出產品。如果我們未能遵守國際市場的監管要求或獲得適用的上市批准,我們的目標市場將減少,我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害。
我們可能無法申請上市批准,也可能無法獲得必要的批准,在任何市場上將我們的產品商業化。如果我們獲得候選產品的批准,並最終將候選產品在國外市場商業化,我們將面臨額外的風險和不確定性,包括:
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我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。
美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的收入產生不利影響,如果有的話。
在一些國家,特別是歐洲聯盟國家,處方藥的定價受政府控制。在這些國家,在產品獲得上市許可後,與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准,我們可能需要進行臨牀試驗,比較我們候選產品與其他可用療法的成本效益。如果我們的產品無法報銷,或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價被設置在不令人滿意的水平,我們的財務業績將受到影響。
我們要服從英國。《反賄賂法》、《美國反海外腐敗法》和其他反腐敗法,以及出口管制法、進口和海關法、貿易和經濟制裁法以及其他管理我們業務的法律。
我們的業務受反腐敗法律約束,包括英國。《2010年賄賂法》,或《反海外腐敗法》,美國國內賄賂法,載於18美國法典。§ 201、美國旅行法以及其他適用於我們開展業務的國家的反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們及其員工和中介人直接或間接授權、承諾、提供、招攬、要求或提供不正當或禁止的付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的人員,以獲得或保留業務或獲得其他商業利益。
根據《賄賂法》,我們也可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪而承擔責任。我們和代表我們行事的人在多個司法管轄區開展業務,這些司法管轄區構成潛在違反《反賄賂法》或《反腐敗法》的高風險,我們參與與第三方的合作和關係,這些第三方的腐敗或非法活動可能會使我們承擔《反腐敗法》、《反腐敗法》或當地反腐敗法》下的責任,即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外,我們無法預測我們的國際業務可能遵守的未來監管要求的性質、範圍或影響,或現行法律可能被執行或解釋的方式。
遵守《反賄賂法》、《反腐敗法》和其他法律既昂貴又困難,特別是在腐敗是公認問題的國家。此外,反腐敗法對製藥業構成了特別的挑戰,因為在許多國家,醫院由政府經營,根據反腐敗法,醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。在臨牀試驗和其他工作方面向醫療保健提供者支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項,並導致了執法行動。
我們的業務也受2017年刑事金融法(CFA 2017)的約束,其中包含未能防止在英國和海外為逃税提供便利的罪行。這項立法規定,如果組織沒有作出合理努力防止這種便利,則其工作人員故意和不誠實地協助他人逃税,則該組織對其責任。
我們亦須遵守其他規管我們國際業務的法律及法規,包括美國及英國政府及歐盟當局所實施的法規,包括適用的出口管制法規、對某些國家及人士的經濟制裁及禁運、反洗錢法、進口及海關規定及外匯兑換法規,統稱為貿易管制法。該等貿易管制法律包括限制或禁止向禁運國家或受制裁國家、政府、個人和實體銷售或供應某些產品和服務。
我們無法保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律,包括《反腐敗法》、《反海外腐敗法》、2017年CFA或其他法律要求,包括貿易管制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反腐敗法》、2017年CFA和其他反腐敗法或貿易管制法,我們可能會受到刑事和民事處罰、沒收和其他制裁和補救措施,以及法律費用,這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績產生不利影響,
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流動性同樣,美國、英國或其他當局對任何潛在違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、2017年CFA、其他反腐敗法或貿易管制法的行為進行的任何調查也可能對我們的聲譽、業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。此外,不遵守有關國際商業慣例的法律可能導致重大民事和刑事處罰以及暫停或禁止政府訂約。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能損害我們業務的成本。
我們遵守多項環境、健康及安全法律及規例,包括規管實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律及規例。我們的營運及我們的合約第三方的營運可能涉及使用危險及易燃物料,包括化學品及生物物料。這些材料造成污染或傷害的風險無法消除。如果使用有害材料造成污染或傷害,我們可能會對由此產生的任何損害負責,責任金額可能超過我們或我們的合同第三方的資源。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。
雖然我們擁有工人補償保險,以支付我們可能因僱員受傷而產生的成本和開支,但該保險可能無法提供足夠的保障。我們不為可能針對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。此外,我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的發現、臨牀前開發或生產努力。我們未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴,並預計將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行合同職責、遵守法規要求或在預期的最後期限前完成,我們可能無法獲得候選產品的營銷批准或將其商業化,我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴醫療機構、臨牀研究者、合同實驗室和其他第三方(如CRO)來進行或以其他方式支持我們的候選產品的臨牀試驗。我們預計在進行候選產品的臨牀試驗方面將非常依賴這些各方。儘管如此,我們將負責確保我們的每項臨牀試驗均按照適用方案、法律和監管要求以及科學標準進行。
我們、我們的研究人員和我們的CRO將被要求遵守法規,包括良好臨牀實踐或GCP,以及進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的其他相關要求,以確保數據和結果在科學上可信和準確,並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險,他們的權利得到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行GCP。如果我們、我們的研究人員或我們的CRO未能遵守適用的GCP,在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能會受到質疑,FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在考慮批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證,在檢查後,FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。
此外,我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行。我們的研究人員或CRO未能或未能遵守這些要求,可能需要我們重複臨牀試驗,這將推遲上市審批過程,還可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求註冊某些臨牀試驗,並在一定的時間範圍內將這些已完成的臨牀試驗的結果公佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上,這些試驗涉及我們獲得營銷批准的候選產品。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
雖然我們打算為我們的候選產品設計臨牀試驗,但CRO和個別現場調查人員將管理臨牀試驗。因此,我們開發計劃的許多重要方面,包括它們的實施和時機,都將不在我們的直接控制範圍之內。我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制比我們依賴的情況要少
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完全由我們自己的工作人員負責。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性,可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以:
這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響,並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗,違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求,我們候選產品的開發、營銷批准和商業化可能會延遲,我們可能無法獲得營銷批准並將我們的候選產品商業化,或者我們的開發計劃可能受到不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀數據,我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模,這可能會顯著推遲商業化,並需要顯著增加支出。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止,我們可能無法與替代CRO達成安排。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成,如果他們需要更換,或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響,與CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止,我們可能無法為我們的候選產品獲得營銷批准或成功將其商業化。因此,我們認為,我們的財務業績和我們的候選產品在主題指示中的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們的創收能力可能會推遲。
我們與第三方簽訂合同,為臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品製造和發貨,並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們目前沒有擁有或運營,也沒有任何計劃在未來建立任何製造設施或人員。我們依賴,並預計將繼續依賴第三方製造和運輸我們的候選產品,用於臨牀前研究和臨牀試驗,以及如果我們的任何候選產品獲得上市批准,則用於我們的藥物的商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
用於生產我們候選產品的設施必須由FDA根據我們向FDA提交上市申請後將進行的檢查進行評估,以確保符合cGMP。我們並不控制其生產及運輸過程,並將完全依賴於我們的合同製造商,以確保與我們候選產品的生產及運輸有關的cGMP合規性。如果我們的合同製造商不能成功地生產和運輸符合我們的規範和FDA或其他監管要求的材料,我們將無法使用在其生產設施生產的產品。此外,我們無法控制我們的合約製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施不符合cGMP,我們可能需要尋找替代生產設施,這將嚴重影響我們開發、獲得上市批准或營銷候選產品(如果獲得批准)的能力。此外,我們或我們的第三方製造商未能遵守這些或其他適用法規,可能導致我們受到制裁,包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物(如獲得批准)、運營限制和刑事起訴。
我們可能無法與第三方製造商達成任何協議,或以可接受的條款達成協議。即使我們能夠與第三方製造商達成協議,依賴第三方製造商也會帶來額外的風險,包括:
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我們的候選產品和我們可能開發的任何其他藥物可能與其他候選產品和獲批藥物競爭進入生產設施。有數量有限的製造商在cGMP法規下運營,可能有能力為我們生產。
我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市批准。如果我們目前的合同製造商不能按約定履行義務,我們可能會被要求更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品,但我們可能會產生額外的成本和延誤,以確定和鑑定任何此類替代品。
我們目前和預期未來依賴他人生產和運輸我們的候選產品或藥物可能會對我們未來的利潤率和我們在及時和競爭的基礎上將任何獲得上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。
我們或我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量和數量成功擴大我們候選產品的生產規模,這將延遲或阻止我們開發候選產品和商業化批准的產品(如有)。
為了對我們的候選產品進行大規模臨牀試驗,我們將需要大量生產它們。我們或我們的任何製造合作伙伴可能無法以及時或具成本效益的方式成功地提高我們任何候選產品的生產能力,或根本無法提高生產能力。此外,在擴大規模活動期間可能會出現質量問題。如果我們或任何製造合作伙伴無法成功擴大產品的生產規模,產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被延遲或不可行,任何由此產生的產品的監管批准或商業上市可能會被延遲或無法獲得,這可能會嚴重損害我們的業務。
我們依賴的第三方為我們的某些候選產品供應活性藥物成分、配方和藥品是我們的唯一供應來源,且能力有限,失去任何該等供應商都可能損害我們的業務。
我們某些候選產品的原料藥、配方和藥品由單一來源供應商供應,產能有限。我們成功開發候選產品的能力,以及最終以足夠數量供應我們的商業藥物以滿足市場需求,部分取決於我們是否有能力根據cGMP要求獲得足夠數量的原料藥、配方和藥品以用於商業化和臨牀試驗。
我們不知道我們的供應商能否滿足我們的需求,無論是由於我們與該等供應商的協議性質、我們與該等供應商的現有經驗或我們作為客户對該等供應商的相對重要性。我們可能難以根據過往表現評估彼等是否有能力及時滿足我們未來需求。雖然我們的供應商過去一般都及時滿足我們對產品的需求,但他們將來可能會將我們的需求服從於其他客户。
對於我們所有的候選產品,我們打算在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA之前,確定和鑑定其他生產商提供API、製劑和藥品。如果需要,為我們候選產品的原料藥、配方和製劑建立額外或替代供應商可能無法很快完成。如果我們能夠找到替代供應商,則該替代供應商需要合格,或者我們可能需要進行比較研究,將新生產商的製劑與任何已完成的臨牀試驗中使用的產品進行比較。所有這些都可能需要額外的上市批准,這可能導致進一步的延遲。雖然我們尋求為候選產品維持足夠的原料藥、配方和製劑庫存,但組分或材料供應的任何中斷或延遲,或我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得該等原料藥、配方和製劑,都可能阻礙、延遲、限制或阻止我們的開發努力。
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我們已經並可能在未來與第三方合作,以發現或開發候選產品。如果該等合作未能成功,我們的業務可能會受到不利影響。
我們已經並可能在未來與第三方進行合作。 2021年12月31日,我們與卡迪夫大學和大學學院卡迪夫顧問有限公司的研究,合作和許可協議,或Cardiff Consultants,用於ProTides的設計,合成,表徵和評估,經修訂,或根據其條款到期的Cardiff協議。 關於到期,我們行使我們在加的夫協議項下的權利,延長加的夫大學擁有或控制的ProTide相關知識產權的許可證,或在該協議期限內由加的夫大學擁有或控制的,我們稱之為加的夫知識產權,根據加的夫協議授予NuCana,自加的夫協議到期日起為期三個月,以繼續評估加的夫協議下產生的額外ProTides。 該期間已於二零二二年三月三十一日屆滿。 請參閲本年度報告中的“合作和許可證協議—卡迪夫大學許可證”,瞭解有關我們協議條款及其到期的更多信息。雖然我們選擇不進一步續訂加的夫協議,加的夫協議到期可能會導致我們識別和開發額外ProTides的能力下降。
在我們可能進行的任何合作中,我們希望對合作者投入於合作努力的資源數量和時間(包括(如適用)ProTides的開發)的控制有限。 我們從任何此類安排中產生潛在的額外ProTides的能力將取決於我們和我們的合作者成功履行這些安排中分配給我們每個人的職能的能力。此外,我們的合作者有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議。 我們以前的合作以及我們將來進行的任何合作可能會帶來幾個風險,包括:
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如果我們的合作未能導致產品的成功開發和商業化,或者如果我們的合作者之一終止與我們的協議,我們可能不會收到任何未來的研究資金或里程碑或版税。如果我們沒有收到根據這些協議預期的資金,我們的候選產品開發可能會被推遲,我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外,如果我們的其中一位合作者終止與我們的協議,我們可能會發現更難吸引新的合作者,而我們在商界和金融界的看法可能會受到不利影響。本年報中所述的與產品開發、監管批准和商業化有關的所有風險也適用於我們合作者的活動。
我們可能會在未來決定與製藥和生物技術公司以及其他組織合作,開發和潛在的商業化我們的候選產品。這些關係,或類似的關係,可能要求我們承擔非經常性和其他費用,增加我們的近期和長期開支,發行證券稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務。此外,我們在尋找合適的合作者方面可能面臨巨大的競爭,談判過程既耗時又複雜。我們達成最終合作協議的能力除其他外,將取決於我們對合作者的資源和專長以及擬議合作的條款和條件的評估。如果我們向候選產品授權,如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和戰略整合,我們可能無法實現這些交易的好處。
如果我們不履行我們與加的夫ProTdes有限公司的許可和合作協議規定的義務,我們可能會失去對某些潛在候選產品的開發和商業化所必需的許可和分配知識產權的權利。
我們與Cardiff ProTides有限公司簽訂了獨家全球轉讓、許可證和合作協議,或Cardiff ProTides,用於某些與Acelarin和其他潛在ProTides相關的專利。本協議規定了我們的各種開發、商業化、版税支付、盡職調查和其他義務。除其他義務外,我們特別要求:支付Cardiff ProTides潛在里程碑付款;支付Cardiff ProTides特許權使用費,相當於此類產品銷售額的中高個位數百分比,包括由分授權人銷售;使用商業上合理的努力將產品推向市場;提供開發和財務報告給Cardiff ProTides;提交,起訴,捍衞和維護專利權;賠償卡迪夫ProTides免受某些索賠,並保持保險範圍;並直接未來藥物化學工作與某些化合物的卡迪夫ProTides在優惠的基礎上。
如果我們違反任何這些義務,Cardiff ProTides有權終止許可證,並要求我們將根據本協議轉讓給我們的知識產權轉讓回Cardiff ProTides,這將導致我們無法開發,製造和銷售被許可的知識產權或被轉讓的知識產權或競爭對手所涵蓋的產品,獲得許可的知識產權或轉讓的知識產權的訪問權。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得市場批准,也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們的任何候選產品獲得上市批准,它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的充分市場認可。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度,我們可能不會產生顯著的產品收入,我們可能不會成為
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有利可圖我們的候選產品如獲批准商業銷售,市場接受程度將取決於多個因素,包括:
我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭,未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品,或正在開發用於治療我們正在開發的候選產品的疾病適應症的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法,而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織,這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。
具體地説,有大量公司開發或營銷癌症治療方法,包括許多主要的製藥和生物技術公司。如果NUC-3373獲得批准,它將與(A)現有的化療藥物,包括5-FU,(B)現有的靶向療法或免疫療法,如果獲得批准,將有針對性的療法或免疫療法用於癌症患者的臨牀試驗,以及(C)未來可能被批准的多種已批准的藥物或我們可能開發NUC-3373的適應症的藥物。如果NUC-7738獲得批准,它將與現有的化療藥物和多種批准的藥物或未來可能被批准的藥物競爭,爭奪我們可能開發NUC-7738的適應症。我們可能與之競爭的現有化療藥物,包括5-FU和吉西他濱,不再處於專利之下,由許多仿製藥製造商生產。因此,如果獲得批准,這些化療藥物對患者來説是並將繼續比包括我們的ProTide候選藥物在內的許多其他潛在療法便宜得多。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便或更便宜或副作用更少或更不嚴重的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他產品的上市批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場或減緩我們的營銷批准之前建立強大的市場地位。影響競爭成功的一些重要競爭因素
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我們所有的候選產品,如果獲得批准,很可能是因為它們的療效、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
與我們相比,我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。
即使我們能夠將任何候選產品商業化,這些藥物也可能受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束。
管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲我們候選產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,並對我們在該國家/地區銷售候選產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們的候選產品獲得了市場批准。
我們是否有能力成功地將任何候選產品商業化,如果獲得批准,將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為這些候選產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。在美國,關於聯邦醫療保險下新藥的覆蓋範圍和報銷的主要決定是由美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構CMS做出的。私人付款人最終決定他們將承保哪些藥物,以及他們將為承保藥物提供的報銷金額。雖然付款人之間沒有統一的制度來制定保險和補償決定,但私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將在報銷方面做出什麼決定。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如,一些抗癌藥物在美國通常是有保險和支付費用的,但在某些歐洲國家還沒有被批准報銷。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和支付金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,並對藥品的定價提出挑戰。除了獲得FDA或其他類似監管批准所需的昂貴研究外,我們還可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,以確保覆蓋和報銷。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍,如果覆蓋範圍可用,還不能確定支付水平。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。此外,如上所述,2022年的IRA包括了多項可能影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品價格的條款,包括從2026年付款年度開始對CMS談判某些藥品價格的新授權。儘管CMS最近開始實施這些新的授權,但它們對美國製藥業和藥物開發活動的影響仍然不確定。
新批准的藥物在獲得報銷方面可能會有很大的延誤,覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外,有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付,或者支付的費率將覆蓋我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用,新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本,並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同,可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平,也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速從政府資助的和
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我們開發的任何經批准的藥物的私人付款人可能會損害我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。
我們目前沒有營銷能力或銷售隊伍。如果我們無法建立有效的銷售或營銷能力,或與第三方達成協議銷售或營銷我們的候選產品,我們可能無法有效銷售或營銷我們的候選產品(如果獲得批准),或產生產品收入。
我們目前沒有營銷能力或銷售隊伍,但我們打算將我們在主要市場(如美國和歐洲)獲得監管部門批准的候選產品商業化或參與商業化。這可能需要在這些市場建立一支專門的銷售隊伍和其他商業能力。為使我們保留銷售和市場營銷職責的任何經批准的候選產品取得商業成功,我們必須建立我們的銷售、市場營銷、管理和其他非技術能力,或與第三方作出安排以提供這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方訂立安排以提供這些服務都涉及風險。例如,招聘和培訓銷售隊伍是昂貴和耗時的,可能會推遲任何藥物的上市。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的,如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員,我們的投資將失去。
可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括:
如果我們與第三方達成協議以提供銷售、營銷和分銷服務,我們的藥品收入或這些藥品收入對我們的盈利能力可能低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品。此外,我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排,或者可能無法在需要時或在對我們有利的條件下這樣做。我們可能對此類第三方几乎沒有控制權,其中任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能單獨或與第三方合作成功建立銷售和營銷能力,我們將無法成功地將獲得營銷批准的候選產品商業化,或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。
我們的內部計算機系統,或我們的CRO或其他承包商或顧問的計算機系統,可能出現故障或遭受網絡安全事故,這可能導致我們的產品開發計劃受到重大幹擾,並可能使我們承擔責任。
我們使用信息技術系統和網絡,包括那些從那裏獲得許可並因此而運營的系統和網絡,
由第三方託管,處理、傳輸和存儲與我們業務活動有關的電子信息。隨着數字技術的使用增加,網絡安全事件,包括蓄意攻擊和企圖未經授權訪問計算機系統和網絡,在頻率和複雜程度上都有所增加,而且越來越難以發現。這些威脅對我們系統和網絡的安全以及我們數據的機密性、可用性、可靠性、充分性和完整性構成了風險。我們無法保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。
儘管實施了安全措施,但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他第三方承包商和顧問的內部計算機系統很容易受到黑客攻擊、計算機病毒、惡意軟件(包括勒索軟件)、軟件漏洞、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信、設備和電力故障的破壞或中斷。
我們已採取措施,旨在防止(如有必要)發現和應對此類網絡安全事件以及違反隱私和安全授權的行為。我們預防、檢測、應對和最小化此類風險的措施可能不成功。據我們所知,我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或
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我們認為,我們的網絡安全事件迄今為止,如果此類事件發生並導致我們的運營或與我們簽約的第三方的運營中斷,則可能導致法律損害,並嚴重破壞我們的計劃和業務運營,以及我們的財務狀況。例如,我們任何候選產品已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失,可能導致我們的開發和監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。這種損失也可能使我們面臨監管執法、民事責任和聲譽損害。如果任何中斷或網絡安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞,或不當披露、丟失、損壞、修改或盜竊機密或專有信息、個人數據、臨牀試驗數據或健康信息,除了承擔責任外,我們候選產品的進一步開發可能會被推遲,或者我們的競爭地位可能會受到損害。此外,此類中斷或網絡安全事件可能導致美國、英國或外國監管機構的執法行動、監管處罰和其他法律責任,例如但不限於私人訴訟、重大補救成本的產生、我們的開發計劃、業務運營和合作中斷、管理努力的轉移以及我們的聲譽受損。所有這些都可能損害我們的業務和運營。
針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任,並限制我們可能開發的任何產品的商業化。倘吾等未能獲得足夠保險或須就因不包括於保險範圍內或超出保險範圍的申索而產生的責任支付,重大責任申索可能會對吾等的財務狀況造成不利影響。
我們面臨與人類臨牀試驗中候選產品評估相關的產品責任暴露的固有風險,如果我們將可能開發的任何產品商業銷售,將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為我們的候選產品或產品造成傷害的索賠辯護,我們將承擔重大責任。無論案情或最終結果如何,責任索賠可能導致:
雖然我們維持產品責任保險,但我們的產品責任保險可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍,因為我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始商業化我們的候選產品。保險費越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持保險。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持知識產權保護,或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會將與我們相似或相同的技術和產品商業化,我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。此外,如果我們侵犯了他人的有效專利權,我們可能會被阻止製造、使用或銷售我們的產品,或者可能受到損害賠償或處罰。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護專利的能力,以充分保護我們的專有技術和產品。我們尋求通過在美國和外國提交專利申請來保護我們的專利地位,這些專利申請涵蓋我們的新產品候選及其用途、藥物配方和劑量以及它們的生產工藝。我們的專利組合目前包括專利和專利申請。
專利申請程序既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們可以選擇不申請專利
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保護某些創新,並可能選擇不在某些司法管轄區尋求專利保護。根據某些司法管轄區的法律,專利或其他知識產權可能無法獲得或限制範圍。也有可能我們無法在獲得專利保護之前確定我們的研究和開發的專利方面。
我們目前單獨擁有或獨家授權我們的專利和專利申請,我們有權控制正在授權的專利申請的起訴。將來,我們可能會選擇向第三方授權額外的專利或專利申請,我們認為這些專利或專利申請對我們的業務目標有用或必要。我們可能無權控制此類專利申請的準備、提交、起訴或維護。因此,如果我們將來確實授權額外專利或專利申請,這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。
生物技術和製藥公司的專利地位一般是高度不確定的,涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在申請後18個月才發表,或者在某些情況下根本不發表。因此,我們無法確切地知道我們是第一個提出我們擁有或授權專利或待審專利申請的發明,還是我們是第一個就這些發明申請專利保護的人。因此,我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。我們正在申請和未來的專利申請可能不會導致授予保護我們技術或產品的全部或部分專利,或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化的專利。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日,Leahy—Smith America Invents Act(英語:Leahy—Smith Act)簽署成為法律。Leahy—Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式的條款,也可能影響專利訴訟。美國專利商標局(USPTO)制定了新的法規和程序來管理Leahy—Smith法案的管理,許多與Leahy—Smith法案相關的專利法的實質性修改,特別是第一個提交條款,於2013年3月16日生效。《Leahy—Smith法案》還設立了某些新的行政對抗程序,下文將對此進行討論。目前尚不清楚Leahy—Smith法案將對我們業務的運營產生什麼影響。然而,Leahy—Smith法案及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。
過去幾年,美國最高法院在專利案件中發佈了一些意見,許多人認為這些意見可能會削弱美國的專利保護,要麼縮小某些情況下可用的專利保護範圍,認為某些類型的創新不可申請專利,要麼通常以其他方式使法院更容易宣佈專利無效。此外,最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改,如果被採納,可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力,或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
即使我們的專利申請以專利的形式發佈,它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們擁有和許可的專利可能會在美國和其他國家的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性喪失,或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力,或限制我們技術和產品的專利保護期限。特別是,第三方,如仿製藥公司,可能尋求開發或獲得接近我們專利的知識產權,包括有關配方和工藝事項的知識產權,並可能能夠以非侵權方式這樣做。此外,考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們擁有並獲得了許可
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專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。同樣,法院可以支持並強制執行它裁定我們侵犯的第三方專利,這將使我們受到損害或阻止我們製造、使用或銷售我們的產品。
在美國和大多數外國的專利訴訟期間,第三方可以向審查專利局提交先前的技術或論據,試圖阻止競爭對手的專利頒發。例如,我們未決的專利申請可能需要第三方將先前技術的發行前提交給美國專利商標局或歐洲的第三方觀察。這種提交可能會説服接收專利局不頒發該專利。此外,如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度因此類第三方提交而減少,可能會影響我們由此產生的專利的價值,或勸阻公司與我們合作,授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。我們也可能為了加強我們的專利地位而尋求重新發布專利;然而,這種重新發布的請求可能不會導致新專利的發佈,並可能導致最初發布的專利的損失。
此處描述的與我們的專利和其他知識產權有關的風險也適用於我們目前許可或未來可能許可的任何知識產權。在某些情況下,我們可能無法控制我們許可的專利的起訴、維護或強制執行,並且我們的許可人可能無法採取我們認為必要或適宜的步驟來獲取、維護和強制執行許可的專利。
尋求獲得我們技術和產品知識產權的第三方可能通過在美國和其他司法管轄區授予專利申請來成功獲得此類權利;如果我們被迫為我們的任何候選產品捍衞已授予的知識產權,我們可能會捲入美國專利商標局或類似的非美國監管機構的代價高昂的訴訟或其他行政訴訟,這可能會推遲或阻止我們當前或未來候選產品的開發和商業化。
生物製藥藥物的開發在快速發展的技術環境中是固有的不確定性,例如我們的技術環境中,可能有許多專利申請在多個司法管轄區在任何給定時間未決,其中許多申請在提交時是保密的,關於相同或類似的技術。向第三方發佈的任何專利都可能包含與我們的專利相沖突的主張,並可能限制我們的產品和技術的商業可行性。例如,我們瞭解到在包括美國在內的幾個國家提交的幾項已發佈、允許或未決的專利申請,有限公司,或位於中國蘇州的製藥公司JiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJiJ雖然我們認為,DopeGene的過程專利申請無效,但質疑此類申請可能迫使我們在USPTO、美國聯邦法院或其他國家的法院或專利局面前進行昂貴的專利訴訟或某些其他行政訴訟。這些活動可能會給我們帶來巨大的費用,並可能導致我們管理和技術人員的努力被轉移。
此外,ESTA基因還在美國和其他幾個國家尋求Acelarin物質組成的專利要求。我們認為,他們對Acelarin物質組成的主張是無效的。美國專利商標局拒絕了ESTA基因對Acelarin在美國的索賠,因為缺乏新穎性,我們以前提交的專利。專利已被授予的基因與物質組成索賠針對Acelarin在日本和加拿大,我們認為是無效的相同原因,由USPTO聲明。為了在日本和加拿大處理這些專利,以及在其他司法管轄區可能發佈的任何等同專利,可能需要提出異議、專利訴訟或其他必要的行政訴訟,這可能是昂貴和耗時的。如果我們不選擇挑戰任何此類授予的專利,或者挑戰失敗,那麼就有可能由ESTA基因提起專利侵權訴訟,這也可能是我們挑戰以確定其專利無效性的成本和時間。這些活動還可能給我們帶來巨大的費用,並可能導致我們管理和技術人員的努力受到重大影響。
任何此類訴訟或程序的不利結果可能使我們對第三方承擔重大責任,要求從第三方獲得有爭議的權利(這些許可可能根本無法獲得或以合理條款獲得),或要求我們停止使用我們的技術,這可能會延遲或阻止我們當前或未來候選產品的開發和商業化。如果我們進行專利訴訟或其他行政訴訟以捍衞我們的專利,我們不能保證我們的專利會成功捍衞,這將導致我們失去被質疑的專利權,從而對我們的業務造成不利影響。
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我們可能會捲入由第三方提起的美國專利商標局或外國專利局的行政對抗訴訟,試圖取消或無效我們的專利權,這可能會花費昂貴、耗時,並導致專利權的損失。
Leahy-Smith Act首次創建了挑戰美國已頒發專利的新程序,包括授權後審查和各方間審查程序,一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利,第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。一份請願書各方間如果專利是在2013年3月16日之前提交的,可以在專利發佈後立即提交複審。呈請各方間對於優先權日期為2013年3月16日或更晚的專利,可以在提交授權後審查申請的九個月期限屆滿後提交審查。贈款後審查程序可以基於任何質疑理由提起,而各方間複審程序只能根據已公佈的現有技術提出質疑。美國專利商標局的這些行政對抗訴訟在美國聯邦法院的訴訟中審查專利要求,而不假定美國專利的有效性,使用比美國聯邦法院使用的更低的舉證責任,並使用"最廣泛的合理解釋"而不是"普通和普通的含義,"法庭訴訟中使用的。由於美國行政和司法對抗專利程序之間的這些差異,一般認為競爭對手或第三方更容易在專利局授予後複審中取消美國專利,各方間在美國聯邦法院的訴訟中,複審程序無效。如果我們的任何專利在美國專利局的程序中受到第三方的質疑,我們不能保證我們將成功地為該專利辯護,這將導致我們失去被質疑的專利權。
多數外國國家也有異議或無效程序。許多外國當局,如歐洲專利局(EPO)的當局,只有授權後的異議程序。然而,印度等某些國家既有批准前又有批准後的反對訴訟程序。在國外,這些程序經常被用於對抗藥品專利。例如,在一些外國,仿製藥公司利用這些程序來扣押創新者的專利權,作為允許仿製藥公司進入市場的手段。這種活動在印度、中國和南美洲特別普遍,隨着某些國家進入較成熟的經濟體,在非洲和亞洲其他地區可能會更加普遍。如果我們的任何專利在外國異議或無效程序中受到質疑,我們可能會面臨巨大的成本來捍衞我們的專利,並且可能無法成功。此外,在許多外國司法管轄區,敗訴方必須支付勝訴方的律師費,這可能是一大筆費用。
我們可能不得不向法院提起一項或多項訴訟,以防止第三方以侵犯我們專利的方式銷售或使用產品,這可能是昂貴、耗時和不成功的,並最終導致我們失去專有市場。
由於我們行業的競爭非常激烈,競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們頒發的專利、我們許可方的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提起侵權訴訟,這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠,聲稱我們侵犯了他們的專利。此外,在專利侵權訴訟中,法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行,狹隘地解釋該專利的權利要求,或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。我們也可以選擇簽訂許可協議,以解決專利侵權索賠或在訴訟之前解決糾紛,任何此類許可協議都可能要求我們支付版税和其他可能高額的費用。此外,由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求,我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。
由於我們的ProTides是小分子,在商業化後,它們將受到Hatch—Waxman法案的專利訴訟程序的約束,該法案允許仿製藥公司向FDA提交簡化新藥申請(ANDA),以獲得僅使用生物等效性數據銷售我們的藥物的批准。根據哈奇—韋克斯曼法案,由於我們的候選人將被視為新的化學實體,我們將有機會在FDA的“批准的藥品與治療等效性評估”簡編中列出我們所有涵蓋我們藥品或其使用方法的專利,有時被稱為FDA的橘子書。仿製藥公司可以在我們的藥物批准四年後向FDA提交ANDA。仿製藥公司提交ANDA被視為專利侵權的技術行為。仿製藥公司可以證明它將等到我們列出的專利的自然到期日才銷售我們產品的仿製藥版本,或者可以證明我們列出的一個或多個專利無效、不可強制執行或未被侵犯。如果是後者,我們將有45天的時間對仿製藥公司提起專利侵權訴訟。這將對我們的一項或多項橘書上市專利發起挑戰,該挑戰基於仿製藥公司的論點,
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專利無效、不可強制執行或未被侵犯。根據哈奇—韋克斯曼法案,如果提起訴訟,FDA將被禁止發佈仿製藥的最終批准,直到我們的藥物批准或法院的最終裁決認定我們聲稱的專利要求無效,不可強制執行或未被侵犯。如果我們沒有正確地在橙皮書中列出我們的相關專利,及時提起訴訟,以迴應仿製藥公司根據ANDA的認證,或者在由此產生的專利訴訟中獲勝,我們可能會失去我們的專利市場,而該市場可能會迅速變成仿製藥。此外,即使我們確實正確地在橘書中列出了我們的相關專利,及時提起訴訟並在訴訟中獲勝,這可能會對我們造成非常大的損失,包括律師費、員工時間和長期分心。此外,一家以上的仿製藥公司試圖同時銷售一種創新藥物是常見的,因此我們可能面臨多起訴訟的成本和分散注意力。我們還可能確定有必要以允許仿製藥公司在我們的專利到期前進入我們的市場的方式解決訴訟,或以其他方式對我們的專利的強度、有效性或可轉讓性產生不利影響的方式解決訴訟。
根據FTC或另一個國家的相應機構如何進行或解決藥品專利訴訟,一些製藥公司一直是FTC或相應機構嚴格審查的對象,某些審查導致了違反反壟斷的指控,有時會導致罰款或權利喪失。我們不能確定我們不會也受到這樣的審查,或者審查的結果對我們有利,這可能會導致罰款或處罰。
FTC在過去幾年中向聯邦法院提起了多起訴訟,以挑戰Hatch—Waxman ANDA在創新公司和仿製藥公司之間的訴訟和解為反競爭。聯邦貿易委員會採取了激進的立場,認為任何有價值的東西都是一種支付,無論是否支付。根據他們的方法,如果作為專利和解的一部分,創新者同意在授予第一家仿製藥公司的180天內不推出或延遲推出授權的仿製藥,或談判延遲進入而不付款,聯邦貿易委員會可能會認為這是不可接受的反向付款。生物製藥行業認為,此類協議是合理的商業決策,以排除風險,並且如果和解條款在專利的排除潛力範圍內,則不受反壟斷攻擊。2013年,美國最高法院在一項五比三的判決中, FTC訴Actavis,Inc.該公司駁回了生物製藥業和聯邦貿易委員會關於所謂反向付款的論點,並認為涉及為延遲進入而交換對價的"反向付款"解決辦法是否需要進行反競爭分析取決於五個考慮因素:(a)對競爭造成真正不利影響的可能性;(b)付款的理由;(c)專利權人造成反競爭損害的能力;(d)支付的數額是否可以替代專利權的弱點;及(e)對鉅額不合理付款的反壟斷責任並不妨礙訴訟當事人解決其訴訟,例如,允許仿製藥在專利到期前進入市場,而專利權人無需支付仿製藥的費用。此外,反向支付是否合理取決於其規模、其規模與專利權人預期未來訴訟費用的關係、其獨立於可能代表支付的其他服務(如Actavis案中的情況)以及缺乏任何其他令人信服的理由。最高法院認為,反向支付結算可能違反反托拉斯法,並須遵守標準反托拉斯理由規則分析,證明協議在聯邦貿易委員會上是非法的,並將這種理由規則分析的結構留給下級法院。如果我們面臨藥品專利訴訟,包括Hatch—Waxman與一家仿製藥公司的訴訟,我們可能會面臨基於該活動的FTC挑戰,包括我們如何或是否解決案件,即使我們強烈反對FTC的立場,我們也可能面臨鉅額費用或罰款。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護,那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度,我們的業務可能會受到不利影響。
NuCana是我們的註冊商標,Acelarin也是。 前藥TM是我們的商標。我們在美國、歐洲和其他外國司法管轄區提交的任何其他商標申請可能不被允許或隨後可能遭到反對。一旦提交和註冊,我們的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或確定侵犯其他商標。此外,不能保證FDA會批准我們為候選產品提議的商品名的使用,這將要求我們為任何此類藥品開發不同的專有名稱,以滿足FDA關於降低用藥錯誤風險的標準和其他監管考慮(並根據商標法採取額外措施保護此類新的專有名稱)。作為執行我們的商標權和防止侵權的一種手段,我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或啟動商標異議程序。這可能是昂貴和耗時的,特別是對於我們這樣規模的公司。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利,而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時,競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標,從而阻礙我們建立品牌識別的能力,並可能導致市場混亂。此外,其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言,倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度,則我們可能無法有效競爭,我們的業務可能受到不利影響。我們努力執行或保護我們與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權有關的所有權。
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物業可能無效,並可能導致大量成本和資源轉移,並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟,指控我們侵犯其知識產權,其結果不確定,並可能損害我們的業務。
我們的商業成功取決於我們開發、生產、營銷和銷售NUC—3373和NUC—7738以及我們的其他潛在候選產品的能力,以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專有技術。雖然我們的候選產品處於臨牀前研究和臨牀試驗中,但我們認為在這些臨牀前研究和臨牀試驗中使用我們的候選產品屬於35 U.S.C.提供的豁免範圍。美國第271(e)條,免除與開發和向FDA提交信息合理相關的專利侵權責任活動。隨着NUC—3373、NUC—7738和我們的其他潛在候選產品走向商業化,針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。但是,我們無法保證我們的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他所有權,競爭對手或其他方可能會聲稱我們侵犯了他們的所有權。
我們可能會成為未來關於我們產品和技術知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方,或受到威脅,包括在USPTO、美國聯邦法院或其他國家的法院或專利局進行的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利對我們提出侵權索賠,包括針對我們的候選產品本身、我們的配方和生產工藝或我們的藥物管理方法。特別是,由於NUC—3373是廣泛使用的獲批化療藥物的轉化,第三方持有與這些現有藥物的配方和生產有關的重要知識產權,這可能增加該等第三方指控我們在候選產品的配方和生產過程中侵權的風險。此外,如果我們未來的任何ProTides是現有化療藥物的轉化,仍在專利,我們可能會受到此類專利持有人的侵權索賠。
如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權,我們可能會被要求從該第三方獲得許可,以繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是,我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠獲得獲得許可給我們的相同技術。或者,我們可能需要重新設計侵權產品,這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢開支。在某些情況下,我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能會被發現為金錢損失,包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將候選產品商業化,或迫使我們停止部分業務運營,這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務產生類似的負面影響。
我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權。
我們通常在英國知識產權局提交我們的第一個專利申請或優先權申請。專利合作條約(PCT)下的國際申請通常在優先權提交後12個月內提交。根據PCT申請,國家和地區專利申請可能會在其他司法管轄區提交,我們認為我們的候選產品可能會在這些司法管轄區上市或生產。在全球所有國家申請、起訴和捍衞我們的候選產品的專利將非常昂貴,因此我們只在選定的國家申請專利保護。在某些國家,特別是在發展中國家,對專利性的要求可能有所不同。此外,我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法不可預見的變化的不利影響。
外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。例如,歐洲、印度、中國和某些其他國家不允許人體治療方法專利。許多公司在某些不贊成藥品專利保護的外國司法管轄區,在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或盜用我們的其他知識產權。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物,而且,如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足,可能會將其他侵權藥物出口到我們有專利保護的地區。這些藥物可能與我們的候選產品競爭,我們的專利或其他知識產權可能不足以阻止它們競爭。
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在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟,無論是否成功,都可能導致鉅額成本,並轉移我們的精力和資源,使我們的業務的其他方面。此外,雖然我們打算在主要市場為候選產品保護我們的知識產權,但我們無法確保我們將能夠在所有我們可能希望銷售候選產品的司法管轄區發起或維持類似的努力。因此,我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。
一些外國國家表示,他們願意向創新公司持有的已獲批藥物的專利頒發強制許可,允許政府或一個或多個第三方公司在外國政府認定這符合公共利益的情況下,在未經創新專利權人許可的情況下銷售已獲批藥物。例如,印度就使用了這樣的程序,允許國內公司在沒有創新者批准的情況下生產和銷售專利藥品。我們不能保證涵蓋我們任何藥物的專利不會在外國受到強制許可的約束,也不能保證我們對是否或如何授予強制許可有任何影響力。此外,巴西允許其監管機構ANVISA參與決定是否在巴西授予藥品專利,專利授予決定是基於多個因素作出的,包括專利是否符合專利的要求,以及該專利是否被視為符合巴西的利益。此外,其他幾個國家也制定了法律,使藥品專利的執行比其他技術專利的執行更加困難。此外,根據《多哈宣言》所解釋的《與貿易有關的知識產權條約》,要求生產毒品的國家允許向缺乏足夠生產能力的發展中國家出口毒品。因此,我們在美國或外國的藥物市場可能會受到當前公共政策對專利頒發、執行或醫療保健領域的非自願許可的影響。
2015年11月,管理TRIPS的世界貿易組織(WTO)成員投票決定將最不發達國家藥品專利的豁免延長至2033年。我們目前沒有在最不發達國家提交專利申請,我們目前的意圖是將來不再在這些國家提交專利申請,至少部分原因是世貿組織的藥品專利豁免。
此外,有些國家有強制許可法,根據該法律,專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外,一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。在這些國家,專利所有人的補救措施可能有限,這可能會嚴重削弱該專利的價值。如果我們或我們的任何授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方許可,我們的競爭地位可能會受損。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。
專利或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用,我們聘請了一家外部公司,並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守,在許多情況下,疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是,在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下,我們的競爭對手可能會進入市場,這可能會損害我們的競爭地位。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源,並分散我們的人員對正常職責的注意力。
無論是否有正當理由,與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的,通常代價高昂且耗時,可能會從我們的核心業務中分流大量資源,包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外,由於與知識產權訴訟有關的披露是必需的,我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損,並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。
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例如,2018年,我們從歐洲專利局獲得了一項歐洲專利,即EPO、EP 2955190或EP 190,該專利涵蓋了一類磷酰胺核苷酸化合物的物質組成,其中包括索伐地品牌銷售的索索布韋®,治療丙型肝炎的主要藥物,由吉利德科學公司銷售。索索布韋也是哈沃尼的關鍵成分®、Vosevi® 和Epclusa®.
2022年9月,我們從歐洲專利局獲得了另一項歐洲專利EP 3904365或EP 365,該專利涵蓋了包括索莫布韋在內的一種較小類型的磷酰胺核苷酸化合物的物質組成。
關於這些專利,我們和吉列德在2018年至2023年的幾年時間裏,在英國的歐洲專利局和後來在德國的專利侵權訴訟中進行了訴訟。這起訴訟的結果是歐洲專利局撤銷了EP190,並確定了EP190和EP365在聯合王國的無效。作為這些裁決的結果,我們與基列德就他們在聯合王國和德國各自的訴訟程序的法律費用達成和解。
截至2023年12月31日,英國和德國專利侵權訴訟產生的所有義務已得到解決。
我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行與知識產權索賠有關的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用,因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此,儘管我們做出了努力,但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑戰我們的知識產權。
我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧,這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍,或增加我們對許可人的財務或其他義務。
我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧,這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍,或增加我們對許可人的財務或其他義務。我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜,此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍,或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。
如果我們的任何許可或物質關係或我們的許可所基於的任何許可內被終止或被違反,我們可以:
這些風險適用於我們將來可能就我們當前或任何未來候選產品訂立的任何協議。如果我們發生上述任何情況,可能會對我們的業務、財務狀況、業績或運營及前景產生負面影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務,或者我們與許可人的業務關係受到幹擾,我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們已經與第三方簽訂了許可協議,可能需要從一個或多個相同的第三方或其他人獲得額外的許可,以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可,如果
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所有.在這種情況下,我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的候選產品或其製造方法,或開發或許可替代技術,所有這些在技術或商業基礎上可能不可行。如果我們不能這樣做,我們可能無法開發或商業化我們的候選產品,這將損害我們的業務。我們不能保證不存在第三方專利或其他知識產權,這些專利或其他知識產權可能會針對我們當前的製造方法、候選產品或未來的方法實施,從而導致禁止我們的製造或銷售,或者就我們的銷售而言,我們有義務向第三方支付專利費或其他形式的補償。
在未來的任何許可協議中,我們的許可技術的專利申請可能完全由許可方控制,並且我們可能需要償還許可方的專利申請費用。如果我們的許可方未能獲得並維持我們向他們授權的專有知識產權的專利或其他保護,我們可能會失去對該知識產權的權利或我們對該等權利的專有權,而我們的競爭對手可能會使用該知識產權銷售競爭產品。在許可協議下,可能會發生與知識產權有關的爭議,包括:
如果有關我們已獲授權的知識產權的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力,我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。
我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權,或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們可能會受到指控,即這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
此外,雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議,但我們可能無法與實際開發我們視為自己的知識產權的各方簽署該等協議。我們和他們的轉讓協議可能無法自動執行或可能被違反,我們可能被迫向第三方提出索賠,或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護,以確定我們認為是我們知識產權的所有權。
如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠,除了支付金錢賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或辯護此類索賠,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層的注意力。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的部分技術和產品申請專利外,我們還依賴商業祕密,包括非專利的專有技術、技術和其他專有信息,以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密,部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議,例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們尋求保護我們的機密專有信息,但執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難的,昂貴的和耗時的,
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結果是不可預測的。此外,美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發,我們無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發,我們的競爭地位將受到損害。
我們或我們供應商和任何未來合作者的專有信息可能會丟失,或者我們可能會遭受安全漏洞。
在我們的正常業務過程中,我們的CRO和我們依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據,包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息、我們員工的個人身份信息,未來可能還會在我們的數據中心和網絡中收集和存儲我們臨牀試驗受試者的個人身份信息。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的行動至關重要。儘管我們採取了安全措施,但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊,或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。儘管據我們所知,到目前為止我們還沒有經歷過任何此類重大的網絡安全事件,但任何此類事件都可能危及我們的網絡,存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、修改、破壞、丟失或被竊取。任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、監管處罰、擾亂我們的運營、損害我們的聲譽,並導致人們對我們以及我們進行臨牀試驗的能力和我們的競爭優勢失去信心,這可能會對我們的聲譽造成不利影響,並推遲我們候選產品的臨牀開發。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的,因為知識產權具有侷限性,可能無法充分保護我們的業務,或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的:
與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險
我們目前的員工數量有限,我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們是一家處於臨牀開發階段的公司,截至2023年12月31日,我們擁有28名員工,其中包括4名高管。我們高度依賴首席執行官休·格里菲斯以及我們管理團隊的其他主要成員以及我們的合作者的科學和臨牀團隊的研發、臨牀、業務發展和商業化專業知識。儘管我們已經與客户簽訂了服務協議
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我們的執行官員,他們每個人都可以隨時發出通知,終止他們在我們的僱傭關係。除格里菲斯先生外,我們不為任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外,我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主,並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾,這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們或我們的合作者無法繼續吸引和留住高素質的人才,我們實施增長戰略的能力將受到限制。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、財務、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高管和關鍵員工可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功,可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。如果我們或我們的合作者無法繼續吸引和留住高素質的人才,我們實施增長戰略的能力將受到限制。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力,並可能實施銷售,營銷和分銷能力,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
為了管理我們預期的發展和擴張,我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度,擴大我們的設施,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外,我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來,並將大量時間用於管理這些發展活動。由於我們的資源有限,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱,導致操作上的錯誤,失去商業機會,失去員工,並降低剩餘員工的生產率。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本,並可能從其他項目中轉移財務資源,例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張,我們的費用可能會比預期的增長更多,我們創造或增加收入的能力可能會降低,我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力,在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。
英國退出歐盟的影響可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響,這可能會降低我們的美國存託憑證的價格。
2020年1月31日,英國脱離歐盟。退出協議的條款規定了一個過渡期,在此期間歐盟規則繼續適用於英國,直到2020年12月31日。管理英國和歐盟未來關係的貿易與合作協議,或稱TCA,於2020年12月達成協議,並通過過渡期結束時生效的《2020年歐盟(未來關係)法》在英國實施。TCA規定英國和歐盟成員國之間的貨物(包括醫藥產品)零關税/零配額貿易,包括英國和歐盟在知識產權、競爭和税收等多個領域保持共同高標準的承諾,以及許多其他好處,例如承諾英國繼續參與地平線歐洲研究計劃(根據歐盟委員會和英國政府達成的政治協議,從2024年1月1日起,英國的研究人員可以參與該計劃)。然而,聯合王國退出歐盟單一市場給聯合王國企業帶來了重大變化,包括結束了聯合王國和歐盟之間的人員、貨物和服務的自由流動,以及在退出歐盟之前為聯合王國和歐盟的公民和企業提供的一些其他福利,如相互承認專業資格或金融服務護照。此外,由於聯合王國不再受歐盟法律或歐洲法院管轄權的管轄,聯合王國和歐盟成員國的法律和條例之間的差異餘地越來越大,包括通過(A)修正案、適用、解釋和
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(I)在2023年12月31日之前的一段時間內,國內法的執行保留了以過渡期結束時適用於聯合王國的歐洲法為基礎的歐盟法律,以及(Ii)自2024年1月1日以來的期間,保留了以過渡期結束時適用於聯合王國的直接適用的歐盟立法和與前歐盟義務有關的聯合王國國內法為基礎的同化法,以及(B)從1月1日起由聯合王國政府廢除。2024歐盟法律中在過渡期結束時在聯合王國具有直接效力並且不是同化法律的其他權利和原則(例如,不受國籍歧視的權利)。
這些事態發展,以及關於聯合王國與歐洲聯盟的法律、政治和經濟關係在退出歐盟後將如何發展的持續不確定性,已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響,並可能大大減少全球市場的流動性。資產估值、貨幣匯率和信用評級可能尤其容易受到市場波動加劇的影響。這些發展也可能對我們吸引和留住員工的能力產生重大影響,包括對我們和我們的合作者的研發工作至關重要的科學家和其他員工。
如果蘇格蘭決定脱離聯合王國,以及蘇格蘭與英國其他地區所得税税率的差異,我們的業務可能會受到不利影響。
我們的總部在蘇格蘭。2014年9月18日舉行了蘇格蘭脱離聯合王國獨立的公投,公投結果是蘇格蘭仍是聯合王國的一部分。未來可能會就蘇格蘭從聯合王國獨立舉行第二次公投。任何此類公投,即使最終再次導致蘇格蘭留在聯合王國,也可能導致不確定性,擾亂我們運營的市場,並可能導致我們失去潛在客户、供應商、合作者和員工,包括我們或我們的合作者僱用的科學家和其他關鍵員工。如果蘇格蘭決定脱離聯合王國,目前還不可能確切地預測會發生什麼變化,這將取決於公投後的談判以及蘇格蘭政府與聯合王國其他組織(可能還有歐盟)之間的協議。獨立可能會導致貨幣體系、貨幣、税收以及監管和法律框架的變化,甚至會導致蘇格蘭尋求恢復歐盟成員國身份。獨立的一些可能結果可能會顯著影響我們的成本,包括適用於我們的税收水平,並對我們的業務、財務狀況和未來的運營結果產生不利影響。
適用於蘇格蘭徵税個人的所得税税率比適用於聯合王國其他地區徵税個人的税率更復雜、更高。這可能會對我們在蘇格蘭吸引和留住員工的能力產生負面影響,包括對我們的研發工作至關重要的科學家和其他員工,因為他們可能會因為收入減少而不願在蘇格蘭居住或工作。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。例如,二零零八年全球金融危機及新型冠狀病毒病疫情均導致資本及信貸市場波動及混亂。2008年全球金融危機及2020年COVID—19疫情等嚴重或長期經濟衰退可能對我們的業務帶來多種風險,包括我們在需要時按可接受的條款籌集額外資金的能力(如有)。經濟疲弱或衰退亦可能令供應商緊張,可能導致供應中斷。
我們的業務和運營可能會在信息技術和其他內部基礎設施系統故障時受到影響。
儘管實施了安全措施,但我們的信息技術和其他內部基礎設施系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的信息技術和其他內部基礎設施系統,包括企業防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接,很容易受到攻擊、黑客、計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞。此外,我們對第三方CRO及其他承包商和顧問的安全措施和計算機系統幾乎或根本沒有控制權。雖然迄今為止,我們尚未經歷任何此類系統故障、事故或重大網絡安全事件,但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷,則可能導致我們的計劃受到重大幹擾。例如,我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的上市審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。任何中斷或安全漏洞導致的損失或損害
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我們的數據或應用程序或與我們的技術或候選產品有關的其他數據或應用程序,或不適當地披露機密或專有信息,我們可能承擔責任,並可能延遲我們的候選產品的進一步開發。
我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動,包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律;美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規;或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是,醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束,旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據,這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為,我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟。此外,我們面臨的風險是,有人可能指控此類欺詐或其他不當行為,即使沒有發生。如果針對我們提起任何此類訴訟,並且我們未能成功地保護自己或維護我們的權利,這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、可能被排除參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃、合同損害、名譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督,如果我們受到企業誠信協議的約束,以解決不遵守這些法律的指控,以及我們的業務削減,其中任何一個可能對我們的業務經營能力和我們的經營業績造成不利影響。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品。
由於我們的財務和管理資源有限,我們專注於特定的候選產品。因此,我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會,這些候選產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利,如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。
我們可能會收購業務或藥物或在未來形成戰略聯盟,但我們可能無法意識到此類收購的好處。
我們可能會收購其他業務或藥物,形成戰略聯盟或與第三方建立合資企業,以補充或擴大我們的現有業務。如果我們收購了具有前景的市場或技術的業務,如果我們無法成功地將這些業務與我們現有的運營和戰略整合,我們可能無法實現收購該等業務的好處。我們在開發、生產和營銷任何因戰略聯盟或收購而產生的新藥時可能會遇到許多困難,這些困難會延遲或阻止我們實現預期利益或增強我們的業務。我們不能向您保證,在任何此類收購之後,我們將實現預期的協同效應,以證明交易是合理的。
我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害的不利影響,我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
自然災害可能嚴重擾亂我們的業務,並損害我們的財務狀況。如果發生自然災害、停電或其他事件,使我們無法使用總部的全部或很大一部分,
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由於我們的第三方合約製造商的製造設施等關鍵基礎設施的破壞,或以其他方式中斷運營,我們可能難以或在某些情況下無法在相當長的一段時間內繼續業務。我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災難或類似事件時可能會不足夠。由於災難恢復和業務連續性計劃的有限性質,我們可能會產生大量開支。
與ADSS相關的風險
我們的美國存託證券的價格可能波動,並可能因我們無法控制的因素而波動。
美國存託證券之交易價格已出現波動,並可能繼續大幅波動。該等證券的交易價格取決於多項因素,包括本“風險因素”一節所述者,其中許多因素超出我們的控制範圍,且可能與我們的經營表現無關。此外,儘管美國存託證券在納斯達克資本市場上市,但我們不能保證這些證券的交易市場將得以維持。
由於ADS於2017年10月以每股ADS 15.00美元的價格在首次公開募股中出售,截至2024年3月1日,每股ADS的收盤價低至0.25美元,高至29.84美元。我們的美國存託證券的市價可能因多種因素而大幅波動,其中許多因素超出我們的控制範圍,包括:
此外,如果我們未能遵守納斯達克的持續上市要求,包括最低收盤價要求,納斯達克可能會採取措施將我們的美國存託證券除名。這樣的退市可能會對我們的美國存託證券的價格產生負面影響,並可能削弱投資者在有意出售或購買我們存託證券的能力。在退市的情況下,我們可能會採取行動恢復我們對納斯達克上市要求的遵守,但我們不能保證我們所採取的任何此類行動將使我們的美國存託證券再次上市、穩定市場價格或改善我們存託證券的流動性,或防止未來不遵守納斯達克上市要求。2023年5月12日,我們收到納斯達克的書面通知,表明我們沒有遵守納斯達克上市規則5450(a)(1)中規定的每股最低出價1美元的要求。為了在180天的寬限期內恢復合規性,我們的ADS的最低買入價需要連續10個交易日達到或超過1.00美元。2023年11月9日,我們將美國存託證券的上市從納斯達克全球精選市場轉移至納斯達克資本市場。關於轉讓至納斯達克資本市場,納斯達克授予我們第二個180天的期限(或至2024年5月6日),以重新遵守納斯達克上市規則5450(a)(1)中的要求。如果我們未能滿足納斯達克資本市場的持續上市要求,我們可能需要改變ADS與普通股的比率或反向拆分我們的普通股,以恢復合規,否則我們可能會從納斯達克退市。如果我們從納斯達克摘牌,我們可能轉移到場外市場或其他報價媒介並開始交易。因此,投資者可能會發現較難買賣或取得我們股份的準確報價。退市還可能降低我們存託憑證的可見度、流動性和價值,降低機構投資者對我們公司的興趣,並可能增加我們存託憑證的波動性。退市還可能導致潛在行業合作伙伴、貸款人失去信心,
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這可能會進一步損害我們的業務和未來前景。部分或全部該等重大不利後果可能導致我們的股價進一步下跌。
這些及其他市場及行業因素可能會導致我們的美國存託憑證的市價及需求大幅波動,而不論我們的實際經營表現如何,這可能會限制或阻止投資者輕易出售其美國存託憑證,並可能對我們存託憑證的流動性造成負面影響。此外,股票市場,特別是生物製藥公司,經歷了極端的價格和數量波動,往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。過去,當股票的市場價格波動時,該股票的持有人有時會對發行人提起證券集體訴訟。倘本公司之任何美國存託證券持有人對本公司提出有關訴訟,本公司可能會為訴訟辯護而招致鉅額費用,而本公司高級管理層的注意力亦會分散於業務營運上。訴訟中的任何不利決定亦可能使我們承擔重大責任。
由於我們在美國以上市公司的身份經營,我們的成本將繼續增加,而我們的管理層需要投入大量時間於新的合規措施及企業管治常規。
作為一家上市公司,其美國存託證券於2017年9月開始在美國交易,我們承擔,特別是現在我們不再符合“新興增長公司”或EGC的資格,我們將繼續承擔我們以前沒有承擔的重大法律、會計和其他費用。2002年《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克上市要求以及其他適用的證券規則和法規對非美國上市公司提出了各種要求,包括建立和維持有效的信息披露和財務控制以及公司治理實踐。我們的高級管理層和其他人員需要投入大量時間來執行這些合規措施。此外,這些規則和條例將繼續增加我們的法律和財務合規成本,並將使某些活動更耗時和成本更高。例如,這些規則和法規使我們更難獲得董事和高級管理人員責任保險,這反過來使我們更難吸引和留住合格的高級管理人員或董事會成員。
然而,在許多情況下,由於缺乏具體性,這些規則和條例往往有不同的解釋,因此,隨着監管機構和理事機構提供新的指導,這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性,並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。
根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條或第404條,我們必須提交高級管理層關於我們財務報告內部控制的報告。我們不再是一個特別證書,我們現在需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所發出的關於財務報告內部監控的證明報告;然而,由於我們目前的地位是非加速申報人,我們仍然豁免遵守這項規定。於二零二二年最後一天,我們不再擔任特別代表。為了準備遵守第404(b)條,一旦我們不再符合非加速申報人的資格,我們將參與一個流程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制,這既昂貴又具有挑戰性。在這方面,我們將需要繼續投入內部資源,可能聘請外部顧問,制定詳細的工作計劃,以評估和記錄財務報告內部控制的充分性,繼續採取步驟酌情改善控制程序,通過測試驗證控制措施是否按文件規定運作,並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力,但仍有一種風險,即我們將無法在規定的時間內或根本無法得出結論,認為我們對財務報告的內部控制是有效的,符合第404(b)條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點,可能會導致金融市場的不利反應,因為我們對財務報表的可靠性失去信心。
我們的若干現有股東、董事會成員及高級管理層保持對我們行使重大控制權的能力。您的利益可能與這些現有股東的利益發生衝突。
截至2023年12月31日,我們的高級管理層、董事會以及超過5%的股東及其各自的聯繫人合共擁有我們38. 8%的普通股(包括以美國存託證券形式存在的普通股)。該等股東(無論單獨或作為一個整體共同投票)可能決定或重大影響任何股東大會上所作決定的結果。任何控制出席股東大會並於會上投票的股本超過50%的股東或股東團體,可控制任何需要簡單多數票的股東決議案,包括委任董事會成員、若干與本公司資本結構有關的決定,以及
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批准若干重大公司交易。除其他後果外,這種所有權的集中可能會延遲或阻止控制權的變更,因此可能會對我們美國存託憑證的市價產生負面影響。
SEC的規則和法規可能會限制我們在任何12個月期間根據我們在表格F—3上的貨架登記聲明籌集的資金數額,因為我們可能會受到嬰兒貨架限制。
SEC的規則和法規限制了公眾持股量低於7500萬美元的公司在任何12個月期間根據表格F—3上的貨架註冊聲明籌集的資金,我們稱之為嬰兒貨架限制。我們目前受到嬰兒貨架限制,我們不得在任何12個月期間出售價值超過我們公眾持股量三分之一的首次發售證券,只要我們的公眾持股量保持低於7500萬美元(根據嬰兒貨架限制衡量)。由於嬰兒貨架限制,我們可能需要出售私人配售或在表格F—1登記的發售中的股份,以籌集額外資本。
未來出售或未來出售大量美國存託憑證或普通股的可能性可能會對美國存託憑證的價格造成不利影響。
未來大量出售我們的美國存託憑證或普通股,或認為此類出售將會發生,可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。如果我們的任何大股東或我們的管理團隊成員在公開市場上出售大量我們的證券,或者市場認為可能發生此類出售,我們的美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。吾等亦已訂立登記權協議,據此吾等已同意在指定情況下提交登記聲明,以登記部分現有股東所持普通股(可轉換為美國存託憑證)的轉售,以及就該等股份的指定公開發售進行合作。
由於我們預計在可預見的未來不會為我們的美國存託憑證或普通股支付任何現金股息,因此資本增值(如果有的話)將是與此類證券相關的潛在收益的唯一來源。
根據英國現行法律,公司的累計已實現利潤必須超過其在非合併基礎上的累計已實現虧損,才能支付股息。因此,在發放股息之前,我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為我們的普通股支付過股息。我們打算保留收益,用於我們的業務,在可預見的未來不會支付任何現金股息。因此,在可預見的未來,我們的美國存託憑證或普通股的資本增值將是此類證券潛在收益的唯一來源。
我們的美國存託憑證持有人可能與我們的普通股持有人沒有相同的投票權,也可能無法及時收到投票材料以行使他們的投票權。
除本年報所述外,本公司美國存託憑證持有人將不能以個人名義行使與本公司美國存託憑證所證明之普通股相關之投票權。本公司美國存託憑證持有人委任受託人或其代名人為其代表,根據存管協議以美國存託憑證的形式行使普通股的投票權。美國存託憑證持有人可能無法及時收到投票材料,無法指示託管機構投票,他們或通過經紀商、交易商或其他第三方持有美國存託憑證的人有可能沒有機會行使投票權。在某些情況下,美國存託憑證所代表的股份可能會在違反持有人指示的情況下投票,而持有人可能被視為已指示託管機構向吾等指定的人士酌情委派代表投票該等美國存託憑證所代表的股份。此外,保管人將不對任何未能執行任何表決指示、任何表決方式或任何此類表決的效果承擔責任。因此,如果美國存託憑證持有人的美國存託憑證沒有按要求投票,他們可能無法行使投票權,也可能沒有追索權。此外,以美國存托股份持有者的身份,我們的美國存託憑證的購買者將無法召開股東大會。
如果向美國存託憑證持有人提供普通股是違法或不切實際的,則我們的美國存託憑證持有人不得以美國存託憑證的形式獲得我們普通股的分派或其任何價值。
我們美國存託憑證的託管人已同意向我們美國存託憑證持有人支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派,扣除其費用和支出以及某些税款。我們美國存託憑證的持有者將按其美國存託憑證所代表的我們普通股數量的比例獲得這些分配。然而,根據存款協議規定的限制,向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動,允許將我們的美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西分發給我們的美國存託憑證持有人。這意味着我們的美國存託憑證持有人可能不會
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如果向他們提供普通股是非法的或不切實際的,我們將從他們那裏獲得我們對普通股所作的分配或他們的任何價值。這些限制可能會對我們的美國存託憑證的市場價值產生負面影響。
我們的美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證時可能會受到限制。
美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是,保管人在其認為與履行職責有關的情況下,可隨時或不時關閉其轉讓賬簿。此外,當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時,或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求,或根據託管協議的任何規定,或出於按照託管協議的條款的任何其他原因,在任何時候,託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。
我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。
我們是根據英國法律成立的。普通股持有人的權利,以及美國存託證券持有人的若干權利,受英國法律(包括2006年公司法的條文)和我們的組織章程細則所規管。這些權利在某些方面不同於典型美國公司的股東權利。見第10項“已發行股本之説明—公司法之差異”。本年報第B段,以説明適用於我們的《2006年公司法》條款與(例如)有關股東權利和保護的《特拉華州普通公司法》條款之間的主要差異。
在英國的條款中發現的股東保護。如果我們的管理和控制地被認為改變到英國以外的地方,那麼城市收購和合並守則或收購守則將不適用。
我們是一家在英格蘭和威爾士註冊成立的上市有限公司,並在英國擁有我們的中央管理和控制地點。因此,我們目前受收購守則規限,因此,我們的股東有權享有收購守則所規定的若干收購要約保障。《收購守則》為公司收購提供了一個監管和進行的框架。如果在收購要約時,收購及合併委員會或該委員會確定我們在英國沒有中央管理及控制權,則收購守則將不適用於我們,而我們的股東將無權享有收購守則所提供的各種保護。特別是,我們不受強制收購投標規則的約束。委員會已發表了一份《收購守則》中一些最重要的規則的摘要,現在此引述如下:
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對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據英國法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此,投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件,或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決,包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。
美國和聯合王國目前沒有條約規定相互承認和執行民事和商事判決(仲裁裁決除外)。因此,美國法院作出的最終付款判決,無論是否完全基於美國證券法,在英格蘭和威爾士都不會自動得到承認或執行。此外,英格蘭及威爾士法院是否會受理根據美國或美國任何州的證券法在英格蘭及威爾士針對我們或我們的董事或高級管理層提起的原始訴訟仍存在不確定性。任何在美國法院針對我們取得的確定金額的最終和決定性的金錢判決將被英格蘭和威爾士法院視為訴訟事由,並作為債務起訴,因此無需重審該等問題,前提是符合英國法律和公共政策的某些要求。根據美國證券法的民事責任條款作出的判決是否符合這些要求是英國法院作出此類決定的一個問題。如果英國法院就美國判決下的應付金額作出判決,英國判決將可通過為此目的普遍適用的方法強制執行。
因此,美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的民商事判決,包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
我們符合外國私人發行人的資格,因此,我們不受美國代理規則的約束,並遵守《交易法》的報告義務,在某種程度上,該義務比美國國內上市公司的報告義務更為寬鬆,頻率更低。
我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)或《交易法》(Exchange Act)報告,作為具有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人的資格,因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些規定的約束,包括(i)《交易法》中有關就根據《交易法》註冊的證券徵求委託書、同意書或授權的規定;(ii)《交易法》中要求內幕人士提交關於其股票所有權和交易活動的公開報告,以及對從短期內進行的交易中獲利的內幕人士的責任;及(iii)《交易法》規定,在發生特定重大事件時,須向SEC提交10—Q表格的季度報告,其中包含未經審計的財務及其他特定信息,或以8—K表格的當前報告。此外,外國私人發行人無需在每個財政年度結束後120天內以表格20—F提交年度報告,而作為加速提交人的美國國內發行人則需在每個財政年度結束後75天內以表格10—K提交年度報告。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束,該條例旨在防止發行人選擇性披露重大信息。由於上述原因,我們的股東可能無法獲得與非外國私人發行人公司股東相同的保護。
作為一家外國私人發行人,我們被允許在公司治理事務方面採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大不同的母國做法。與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準的情況相比,這些做法對股東的保護可能會更少。
作為在納斯達克上市的外國私人發行人,我們遵守公司治理上市標準。然而,納斯達克規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循其母國的公司治理慣例,
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納斯達克公司治理上市標準。我們的祖國英國的某些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。例如,英國的公司法或我們的組織章程細則均不要求我們的大多數董事必須是獨立的;我們可以而且確實包括非獨立董事作為我們的提名成員;我們的獨立董事無需定期舉行只有獨立董事出席的會議。因此,根據適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準,我們的股東獲得的保護可能比他們所獲得的要少。
我們可能會失去外國私人發行人的身份,這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度,並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。
作為外國私人發行人,我們無需遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。截至2024年6月30日(下一個第二財政季度末),我們可能不再是外國私人發行人,這將要求我們遵守自2025年1月1日起適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。為維持我們目前作為外國私人發行人的地位,(a)我們的大部分投票權證券必須由非美國居民直接或間接擁有,或(b)(i)我們的大部分行政人員或董事不能是美國公民或居民,(ii)我們超過50%的資產必須位於美國境外;(iii)我們的業務必須主要在美國境外管理。如果我們失去了作為外國私人發行人的地位,我們將被要求遵守《交易法》的報告和適用於美國國內發行人的其他要求,這些要求比外國私人發行人的要求更詳細和廣泛。我們還可能被要求根據SEC和Nasdaq的各種規則對我們的公司治理實踐進行更改。根據美國證券法,如果我們必須遵守適用於美國國內發行人的報告要求,我們的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人所承擔的成本。因此,我們預計失去外國私人發行人地位將增加我們的法律和財務合規成本,並將使某些活動非常耗時和成本高昂。我們亦預期,若我們須遵守適用於美國國內發行人的規則及規例,則會使我們獲得董事及高級管理人員責任保險更為困難及昂貴,我們可能須接受較低的承保範圍或為獲得承保範圍而付出大幅增加的成本。這些規則和條例也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。
我們不再是一家“新興增長型公司”,並將遵守額外報告要求。
我們於2022年最後一天不再是《創業創業法案》或《就業法案》所定義的EGC。因此,我們不再能夠依賴於EGC可獲得的各種報告要求的豁免,包括不被要求遵守第404(b)條的核數師認證要求;然而,由於我們目前作為非加速申報人的身份,我們仍然豁免這項要求。我們不再能夠僅報告兩年的財務業績和選定的財務數據,而必須分別報告三年和五年。
如果我們未能維持一個有效的財務報告內部控制系統,我們可能無法準確報告我們的財務業績或防止欺詐。因此,股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心,這將損害我們的業務和我們的美國存託證券的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的,並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施,或在執行過程中遇到的困難,都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外,我們根據第404條進行的任何測試,或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試,可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷,這些缺陷被認為是重大弱點,或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改,或發現需要進一步關注或改進的其他領域。內部控制不足還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心,這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。
管理層需要每年評估我們內部控制的有效性。根據《就業法案》,我們不再是EGC,我們的獨立註冊會計師事務所將被要求根據第404(B)條證明我們對財務報告的內部控制的有效性;然而,由於我們目前的非加速申報身份,我們仍然不受這一要求的約束。我們在2022年的最後一天不再是EGC。對我們內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大弱點可能導致財務報表重述,要求我們產生補救費用,並可能由於對我們財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場的不利反應。
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如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。
我們美國存託憑證的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前沒有,也可能永遠不會發表對我們的研究。如果沒有或太少的證券或行業分析師開始對我們進行報道,我們的美國存託憑證的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起覆蓋的情況下,如果一名或多名跟蹤我們的分析師下調了我們的美國存託憑證評級,或發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告,我們的美國存託憑證的價格可能會下降。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告,對我們的美國存託憑證的需求可能會下降,這可能會導致我們的美國存託憑證的價格和交易量下降。
我們可能在任何納税年度都是被動型外國投資公司或PFIC,如果您是美國投資者,這可能會導致實質性的不利美國聯邦所得税後果。
一般來説,如果在任何納税年度,我們總收入的至少75%是被動收入,或者我們的資產價值的至少50%可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入(包括現金)而持有的資產,則出於美國聯邦所得税的目的,我們將被定性為被動外國投資公司或PFIC。確定我們是否為PFIC取決於特定的事實和情況(例如我們的資產的估值,包括商譽和其他無形資產,以及我們的收入的特徵,包括從聯合王國政府獲得的某些研發税收抵免是否構成總收入,如果構成,它們是否會構成PFIC收入測試的被動收入),也可能受到PFIC規則的適用的影響,這些規則受到不同解釋的影響。此外,為了進行PFIC資產測試,我們的資產價值將在一定程度上取決於我們普通股的市場價格,而普通股的市場價格可能會大幅波動。根據我們的估計總收入、我們的資產平均價值(包括商譽)和我們活躍業務的性質,我們認為在截至2023年12月31日的納税年度,我們是美國聯邦所得税方面的PFIC。我們不能保證我們在本課税年度或未來任何特定年度的PFIC地位,因為PFIC的地位是事實性質的,取決於不完全在我們控制範圍內的因素,通常在相關納税年度結束之前無法確定,並且每年確定。因此,美國投資者只有在願意承擔與投資PFIC相關的美國聯邦所得税後果的情況下,才應投資於我們的美國存託憑證。
如果我們是個人私募股權投資公司,我們的美國存託憑證的美國持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響,例如不能享受資本利得或美國個人的實際或視為股息的任何優惠税率,利息適用於我們的分配和美國存託憑證的銷售收益,以及美國聯邦所得税法律和法規規定的額外申報要求。投資者應就將美國存託憑證規則應用於我們的美國存託憑證的所有方面諮詢他們自己的税務顧問。我們打算為美國投資者提供必要的信息,以便對我們進行合格的選舉基金選舉。有關更多信息,請參閲本年度報告中的“税收-重要的美國聯邦所得税考慮事項-被動型外國投資公司考慮事項”。
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項目4.信息N入股公司
A. 歷史與發展公司的財產
我們於1997年根據英格蘭及威爾士法律註冊成立,名稱為Biomed(UK)Limited,並於2008年開始運營。2008年4月28日,我們更名為NuCana BioMed Limited。2017年8月29日,我們重新註冊為一家上市有限公司,並更名為NuCana plc。2017年10月2日,我們在納斯達克全球精選市場完成了美國存托股票(ADS)的首次公開發行。2023年11月9日,我們將上市權轉移到納斯達克資本市場。我們的美國存託證券以“NCNA”的代碼進行交易。
我們的註冊辦事處位於77/78 Cannon Street,London EC4N 6AF,United Kingdom。我們的主要行政辦公室位於3 Lochside Way,Edinburgh,EH12 9DT,United Kingdom,我們的一般電話號碼是+44(0)131 357 1111,我們的互聯網地址是www.example.com。我們的網站及網站所載或可透過我們的網站查閲的資料並非本年報的一部分。我們在美國的過程服務代理商是Corporation Service Company,251 Little Falls Drive,Wilmington,DE 19808。SEC維護一個網站,其中包含報告、委託書和信息聲明,以及有關以電子方式向SEC提交的發行人的其他信息(http://www.example.com)。
B. 總線性情
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於通過應用我們的Protide顯著改善癌症患者的治療結果 技術將一些最廣泛處方的化療藥物,核苷類似物,轉化為更有效和更安全的藥物。雖然這些常規藥物對於治療許多實體瘤和血液惡性腫瘤至關重要,但它們的功效可能受到以下因素的限制:快速分解,這可能導致產生毒性副產物;細胞膜轉運蛋白的不良吸收;向活性抗癌代謝物的代謝效率低下;以及通常需要具有挑戰性的給藥方案的不良藥代動力學或PK性質。利用我們的專有技術,我們正在開發一種名為ProTides的新藥,旨在克服所有這些關鍵限制,從而在癌細胞中產生更高濃度的活性抗癌代謝物,並避免常規化療相關的脱靶毒性。
NUC—3373是一種新的化學實體,衍生自核苷類似物5—氟尿嘧啶,或5—FU,一種廣泛使用的化療藥物,我們認為它有潛力取代5—FU作為治療廣泛癌症的標準治療。5—FU是世界上處方最廣泛的抗癌藥物之一,被列入世界衞生組織的基本藥物清單。NUC—3373已在晚期實體瘤患者的I期臨牀試驗中進行了評估。NUC—3373目前正在進行的三項臨牀試驗中進行評估:一項與其他藥物聯合用於轉移性結直腸癌患者的Ib/II期臨牀試驗;一項NUC—3373與其他藥物聯合用於晚期結直腸癌患者的二線治療的隨機II期臨牀試驗;以及NUC—3373聯合PD—1抑制劑帕博利珠單抗治療晚期實體瘤患者以及聯合多西他賽治療肺癌患者的Ib/II期模塊化臨牀試驗。
NUC—7738是一種新型抗癌核苷類似物3 '—脱氧腺苷或3'—dA的前藥轉化,其在臨牀前研究中顯示出強大的抗癌活性,但由於快速分解,尚未成功開發或批准作為抗癌劑。NUC—7738處於晚期實體瘤患者的I/II期臨牀試驗的II期部分,該試驗正在評估NUC—7738作為單藥治療和與pembrolizumab聯合使用。
癌症的治療可分為三大類:手術、放療和治療。治療方法包括化療、免疫療法、基於細胞的療法以及靶向藥物和激素藥物。癌症患者治療的支柱包括化療,預計到2030年全球收入將達到約979億美元。儘管在新療法的開發方面取得了重大進展,但大多數患者繼續接受化療,要麼與其他治療聯合,要麼在其治療途徑的某個點作為單一藥物。因此,我們相信,在可預見的未來,更有效和更安全的化療藥物將在癌症患者的治療中發揮重要作用。我們正在轉化一類重要的化療藥物,核苷類似物,通過應用一種經過充分驗證的藥物化學方法來克服它們的侷限性。
通過利用氨基磷酸酯化學的力量,我們將核苷類似物轉化為活化的核苷酸類似物,添加了磷酸基團,該基團由芳基、酯和氨基酸基團的特定組合保護。通過添加和保護磷酸基團,我們設計了ProTides,以避免或克服這些限制
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與核苷類似物的分解、攝取、活化和給藥有關。在抗病毒領域,這種氨基磷酸酯化學方法導致了醫學史上最成功的藥物上市,吉利德的sofosbuvir,或Sovaldi,® 這也是哈維尼的一個關鍵組成部分®、Vosevi® 和Epclusa®和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺,或TAF,這是Genvoya的關鍵成分®德斯科維®關於Odefsey®.此外,在吉利德的remdesivir或Veklury中使用了氨基磷酸酯化學®,用於治療新冠肺炎患者。
在臨牀前研究中,NUC—3373克服了與5—FU相關的關鍵限制,產生的活性抗癌代謝物的細胞內水平高於5—FU,同時不會產生通常與5—FU副作用相關的毒性代謝物。NUC—3373已在晚期實體瘤患者的I期臨牀試驗(也稱為NuTide:301試驗)中進行了評估。本試驗的入組已完成,59名患者接受NUC—3373。NUC—3373單藥治療的最大耐受劑量和方案確定為2500 mg/m2週刊NUC—3373在患者細胞內產生高水平的活性抗癌代謝物,並顯示出有利的藥代動力學和安全性特徵。觀察到持久抗癌活性的證據,至少10名患者仍在接受治療超過4個月,其中3名患者實現了長期穩定的疾病,無進展生存期或PFS,持續超過9個月。本試驗的結果表明,NUC—3373有可能克服與5—FU相關的侷限性,即使在既往接受氟嘧啶治療後進展的患者中,也可能實現抗癌活性。
NUC—3373正在一項正在進行的Ib/II期試驗(稱為NuTide:302試驗)中進行評估,該試驗在轉移性結直腸癌患者中,NUC—3373與通常與5—FU聯合使用的藥物聯合使用,包括亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑和貝伐珠單抗。2019年10月,我們在AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上展示了這項試驗的中期數據。這些中期數據支持先前報告的NUC—3373的有利藥代動力學特徵。2021年4月,我們在虛擬AACR年會上公佈了該試驗的進一步中期數據。這些中期數據突出了38例接受NUC—3373單藥治療或與亞葉酸聯合治療的患者。11項患者病例研究顯示,NUC—3373能夠穩定嚴重預治療的晚期結直腸癌患者人羣的疾病,並實現更長的PFS持續時間。幾例患者達到的PFS期長於既往治療方案,並觀察到腫瘤大小縮小,包括已知對所有既往含氟尿嘧啶治療方案均難治的患者。NUC—3373也顯示出良好的安全性特徵,未觀察到與毒性代謝產物FBAL相關的手足綜合徵,未發生與毒性代謝產物FUTP相關的中性粒細胞減少或3級或4級粘膜炎或腹瀉不良事件。 2022年9月,我們在ESMO年會上公佈了這項試驗的數據。這些數據表明,在重度預治療的轉移性結直腸癌患者中,亞葉酸與伊立替康、NUFIRI、奧沙利鉑或NUFOX聯合使用具有良好的抗腫瘤活性和良好的安全性和藥代動力學特徵。NuTide:302試驗目前處於Ib/II期試驗的第3部分,正在評估NUFIRI和NUFOX與貝伐珠單抗聯合用於晚期結直腸癌患者的二線治療。2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上展示了這項臨牀試驗的數據。在本試驗中,NUC—3373與NUFIRI和貝伐珠單抗或NUFIRI + bev聯合使用,以及與NUFOX和貝伐珠單抗、NUFOX + bev聯合使用時,顯示出良好的安全性特徵。 此外,兩種方案均顯示出令人鼓舞的療效跡象,包括既往氟尿嘧啶治療難治或進展的患者的腫瘤體積減小。 與基於5—FU的一線治療相比,NUFIRI + bev和NUFOX + bev的幾名患者實現了更長的PFS。我們預計將在2024年報告Ib/II期Nutide:302試驗第3部分的額外數據。
2022年啟動了一項名為Nutide:323試驗的隨機II期試驗,比較NUC—3373聯合NUFIRI + bev與5—FU聯合伊立替康、亞葉酸和貝伐珠單抗或FOLFIRI + bev對晚期結直腸癌患者的二線治療。2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上展示了NuTide:323試驗的數據。該試驗招募情況良好,從前40名入組患者的彙總安全性數據中未觀察到新的安全性信號。我們預計將在2024年報告NuTide:323試驗的更多數據。
NUC—3373的抗癌作用機制已在臨牀前研究中得到確立,我們認為這進一步支持了NUC—3373相對於5—FU的生物學優勢。我們認為NUC—3373具有巨大的商業潛力,因為估計每年北美約有500,000名患者接受靜脈注射5—FU。用NUC—3373替代5—FU治療結直腸癌患者提供了巨大的商業機會。結直腸癌是全球第三大常見癌症類型,佔全球年度癌症發病率的10%。僅在美國,每年診斷出超過15萬例結直腸癌新病例。預計全球結直腸癌負擔將從二零二零年的約190萬例增加60%至二零四零年的約310萬例。由於結腸直腸癌在大多數患者中通常被診斷為晚期,當局部時,
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晚期或轉移性疾病,只有14%的4期患者存活5年,因此對更有效的治療方案的需求很高。
為了充分利用5—FU在其他癌症適應症中的廣泛使用,以及更有效、更安全的氟嘧啶的重要全球商業機會,我們正在進行一項I/II期模塊化試驗,稱為NuTide:303試驗。Nutide:303試驗正在評估NUC—3373聯合PD—1抑制劑pembrolizumab治療晚期實體瘤患者,以及聯合多西他賽治療肺癌患者。我們預計將在2024年報告NuTide:303試驗的初始數據。
在臨牀前研究中,與母體核苷類似物3'—dA相比,NUC—7738在癌細胞內產生了顯著更高水平的關鍵抗癌代謝物3 '脱氧腺苷三磷酸或3'—dATP,導致癌細胞損傷增加。NUC—7738的細胞毒性作用主要歸因於3 '—dATP,它幹擾RNA多聚腺苷酸化,引起參與各種細胞過程的基因表達變化,導致癌細胞死亡。
NUC—7738正在進行的I/II期臨牀試驗中進行評估,稱為NuTide:701試驗,用於晚期實體瘤患者。2021年9月,我們提供了ESMO在本試驗中接受治療的前29名患者的中期數據。這些中期數據表明NUC—7738具有有利的藥代動力學和安全性特徵。此外,三項病例研究強調了腫瘤減少令人鼓舞的患者,這些患者長期接受NUC—7738治療。 2022年9月,我們在ESMO的38名患者中展示了NuTide:701試驗的I期劑量探索部分的數據。NUC—7738具有良好的安全性特徵,治療相關AE或TRAE的發生率較低,3級TRAE極少數,無患者發生4級或5級TRAE。最大耐受劑量確定為1350 mg/m2.許多患者長期接受治療,包括1名轉移性黑色素瘤患者,在接受NUC—7738治療11個月後,患者有資格接受完全手術切除術,在一系列腫瘤類型中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性信號。2023年4月,我們在AACR年會上展示了數據,表明NUC—7738減少黑色素瘤細胞系和患者中的可溶性PD—L1和外泌體PD—L1。PD—L1的可溶性和外泌體表達與PD—L1和PD—1抑制劑的耐藥性有關,這些數據表明NUC—7738具有作為免疫增敏劑和PD—L1途徑抑制劑的有效聯合伴侶的潛力。2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上公佈了NuTide:701試驗II期部分的中期數據。NUC—7738單藥治療和與派姆單抗聯合治療均耐受良好。在單藥治療和聯合治療隊列中均觀察到令人鼓舞的療效體徵,包括腫瘤體積減小和治療時間延長。在黑色素瘤患者的聯合隊列中,所有之前都接受過基於抗PD—1的治療,許多患者實現了腫瘤體積減小和治療時間延長。1名耐藥的抗PD—1+抗CTLA—4治療組合nivolumab+伊匹木單抗治療患者在NUC—7738+派姆單抗治療組腫瘤體積減少50%。招募的11名患者中有7名在報告數據截止時仍在接受治療。患者腫瘤活檢數據顯示,NUC—7738加派姆單抗治療後,PD—1表達降低,CD 8 + T細胞增加,表明NUC—7738可能具有增強免疫治療的能力。這一發現為NUC—7738 + pembrolizumab在既往免疫治療進展的患者中可能有效提供了一個理論依據。我們預計將在2024年報告NuTide:701試驗的更多數據。
Acelarin是核苷類似物吉西他濱的肽前體轉化。在臨牀試驗中,Acelarin耐受性良好,在既往吉西他濱治療難治或進展的患者中顯示出抗癌活性。在挑戰性適應症(包括卵巢癌和膽道癌)中觀察到疾病控制以及腫瘤縮小,包括部分和完全緩解。2022年3月,我們宣佈終止III期臨牀試驗,也稱為NuTide:121試驗,研究Acelarin聯合順鉑與標準治療,吉西他濱聯合順鉑,用於既往未接受治療的局部晚期或轉移性膽道癌患者。該決定是在試驗的獨立數據監測委員會預先計劃的無效性分析後做出的。儘管在Acelarin+順鉑組中觀察到客觀緩解率較高(通過設盲獨立中心審查評估),但這並未轉化為總體生存期獲益。我們正在評估Acelarin在膽道癌中的未來開發選擇,這可能會探索較低劑量Acelarin,替代聯合夥伴或膽道癌患者的特定子集。膽道癌以外的適應症也被評估為Acelarin的未來開發選擇。
我們專有的ProTide技術是在我們已故首席科學官Christopher McGuigan教授的卡迪夫大學實驗室發明的,他構思並提交了我們最初的ProTides的原始物質組成專利。他的發現的獨特之處在於芳基、酯和氨基酸基團的特定組合,這些基團保護了活化的或磷酸化的核苷類似物。這種氨基磷酸酯化學方法是
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Protide技術。每一種前胎肽組都是不同的,McGuigan教授和他的團隊合成和測試了數千種化合物,以確定每種潛在核苷類似物的最佳前胎肽組。
我們已經授權了我們認為是氨基磷酸酯化學在腫瘤學中應用的基礎專利。我們在包括美國、歐洲和日本在內的關鍵市場擁有授權專利,保護NUC—3373、NUC—7738、Acelarin和其他候選產品的物質組成。McGuigan教授的工作先於並幫助開發了幾種FDA批准的含有ProTides的抗病毒藥物,包括:sofosbuvir或Sovaldi,®這也是Harvoni的一個關鍵組成部分®、Vosevi® 和Epclusa®和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺,或TAF,這是Genvoya的關鍵成分®德斯科維®關於Odefsey®和remdesivir或Veklury。®.
我們由我們的創始人兼首席執行官休·格里菲斯領導,他在生物製藥行業擁有超過30年的經驗,包括雅培實驗室(現在的AbbVie Inc.)和帕克—戴維斯華納蘭伯特(現在的輝瑞公司)。在創立NuCana之前,他領導了Biovision,Inc.的運營。從創業到被Genzyme公司收購在Biovenision,他在開發和商業化氯法拉濱,一種用於治療兒童急性白血病的核苷類似物。
我們的戰略
我們的目標是改善癌症患者的生存結局和治療的安全性,涵蓋廣泛的適應症。我們的戰略包括以下關鍵部分:
我們在2023年10月的AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上報告了我們在晚期結直腸癌患者中的Ib/II期試驗(稱為NuTide:302試驗)的額外數據。在本試驗中,正在評估NUC—3373與許多通常與5—FU聯合使用的藥物(包括亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑和貝伐珠單抗)聯合使用時的安全性和推薦II期劑量。
我們還啟動了一項NUC—3373隨機II期臨牀試驗,稱為NuTide:323試驗,聯合亞葉酸、伊立替康和貝伐珠單抗(NUFIRI + bev)與標準治療FOLFIRI + bev(5—FU、亞葉酸、伊立替康和貝伐珠單抗)治療二線晚期結直腸癌患者。2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上報告了NuTide:323試驗的初步彙總安全性數據。
我們計劃在2024年報告來自我們的Ib/II期試驗NuTide:302和我們的隨機II期試驗NuTide:323的額外數據。
為了充分利用5—FU的廣泛使用和更有效、更安全的氟嘧啶的重要全球商業機會,我們啟動了一項Ib/II期模塊化試驗,稱為NuTide:303試驗,即NUC—3373聯合PD—1抑制劑pembrolizumab治療晚期實體瘤患者,以及聯合多西他賽治療肺癌患者。
我們計劃在2024年報告Ib/II期試驗NuTide:303的數據。
我們完成了正在進行的NUC—7738在晚期實體瘤患者中的I/II期試驗(稱為NuTide:701試驗)的I期劑量探索部分的入組。NUC—7738目前處於NuTide:701試驗的II期部分,該試驗正在評估NUC—7738作為單藥治療以及與PD—1抑制劑pembrolizumab聯合治療晚期實體瘤患者的情況。2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上公佈了NuTide:701試驗II期部分的中期數據。
我們計劃在2024年報告Ib/II期試驗NuTide:701的額外數據。
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我們正在尋求成熟和廣泛使用的核苷類似物以及新型核苷類似物的轉化,我們相信這些化合物有可能解決腫瘤學中未滿足的醫療需求的其他領域。
我們擁有或擁有ProTide技術平臺的核心技術的獨家權利。我們已在包括美國、歐洲和日本在內的關鍵市場獲得專利,保護NUC—3373、NUC—7738、Acelarin和我們的其他候選產品的物質組成。我們打算進一步擴大和加強我們的知識產權地位。我們正積極評估新的知識產權機會,以進一步擴大我們的知識產權地位,並在必要時捍衞我們的專利權。
我們擁有我們正在開發的所有候選產品的全球權利。我們相信,治療大多數癌症患者的醫療保健專業人員可以由相對集中的銷售和營銷團隊解決,我們最初使用ProTides治療。 我們目前計劃在美國和歐洲獨立地或與商業化合作夥伴合作,利用專業銷售團隊,對我們獲得監管上市批准的任何候選產品進行商業化。
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我們的管道
我們採用科學驅動的方法來設計ProTides,我們相信這有可能導致高度有效的癌症治療,並提高耐受性。我們臨牀開發中的候選產品管線及其當前開發階段總結如下。
癌症和改善治療方案的需要
癌症是美國第二大死因,根據美國癌症協會的數據,預計2024年將有超過200萬例新增病例,約60萬例死亡。
癌症的治療可分為三大類:手術、放療和治療。治療方法包括化療、免疫療法、基於細胞的療法以及靶向藥物和激素藥物。
癌症患者治療的支柱包括化療,預計到2030年將實現約979億美元的收入。預計每年需要化療的新患者數量也將增加,預計將從2018年的980萬增加到2040年的1500萬。化療藥物通過殺死癌細胞或阻止癌細胞複製來發揮其作用,並且通常與其他療法聯合使用。在更大的化療領域中,核苷類似物,如5—FU,發揮着重要作用。核苷類似物已經在臨牀上使用超過50年,並已成為治療癌症患者的基石。FDA已經批准了16種核苷類似物用於治療癌症,其中許多已經成為全球患者的標準治療。FDA批准的抗癌核苷類似物是:5—FU;卡培他濱;吉西他濱;阿糖胞苷;氯法拉濱;氟達拉濱;阿糖胞苷;氮胞苷;地西他濱;奈拉濱;克拉屈濱;噴司他丁;6—巰基嘌呤;替吡嘧啶;6—硫鳥嘌呤;和三氟胸苷。世界衞生組織已將其中7種核苷類似物(包括5—FU)歸類為基本藥物,他們將其定義為滿足人羣優先醫療保健需求的藥物,並應隨時可用。
許多化學療法產生了巨大的銷售額。在美國,每年約有275,000名患者接受靜脈注射5—FU,廣泛用於治療許多癌症,包括結腸直腸癌、乳腺癌、胃癌、頭頸癌和胰腺癌。5—FU衍生物的口服版本,稱為卡培他濱,以希羅達的形式上市® 2012年,在非專利競爭對手推出市場之前,用於治療結直腸癌和乳腺癌,全球銷售額為15億美元。我們認為接受卡培他濱治療的患者數量佔接受5—FU治療的患者總數的一小部分。
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核苷類似物的缺點
儘管核苷類似物的廣泛使用,但其療效和安全性受到主要缺點的嚴重限制,包括分解、差的藥代動力學性質、需要被轉運蛋白攝取以及產生活性抗癌代謝物的低效代謝途徑。
核苷類似物通過在細胞複製過程中提供錯誤的DNA和RNA構建單元或通過阻斷這些DNA和RNA構建單元所需的酶來阻斷癌細胞的複製。這些過程導致DNA和RNA複製的破壞,導致癌細胞死亡,稱為細胞凋亡。然而,有幾個主要缺點限制了現有核苷類似物的功效,包括:
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我們的Protide技術及其主要優勢
NuCana的ProTides是專門設計用於克服與現有核苷類似物相關的關鍵挑戰的新化學實體,如下所示:
通過利用氨基磷酸酯化學的力量,我們將核苷類似物轉化為活化的核苷酸類似物,添加了磷酸基團,該基團由芳基、酯和氨基酸基團的特定組合保護。我們將這些化合物稱為ProTides。我們正在將我們的肽前藥技術應用於目前批准用於治療癌症患者的核苷類似物,以及那些具有巨大前景但由於分解、吸收、活化和/或給藥方面的挑戰而尚未成功開發的核苷類似物。
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核苷類似物、核苷酸類似物和ProTides的化學結構的圖示如下所示:
我們的研究人員在設計、合成和篩選ProTides方面投入了超過20年的工作,我們認為這些產品的設計最佳,可以克服核苷類似物治療癌症患者的關鍵侷限性。我們已經從我們的科學創始人和管理人員那裏獲得了相當大的洞察力,瞭解氨基磷酸酯化學和核苷酸類似物如何能夠發揮其抗癌作用的生物學。基於這些學習,我們能夠有效地從數百萬潛在候選人中創建數百個目標候選人。然後,我們對這些目標候選人進行生物學測試,以選擇我們的主要ProTides。
NUC—3373:5—FU轉化
我們的主要候選產品NUC—3373旨在克服限制5—FU臨牀應用的主要缺點和藥理學挑戰。我們認為NUC—3373具有巨大的商業潛力,因為5—FU是世界上最重要和最廣泛使用的癌症治療方法之一。NUC—3373旨在改善與5—FU相關的療效和安全性特徵,並降低給藥負擔。我們正在臨牀上推進NUC—3373,並開發這種新的化學實體,作為結腸直腸癌和其他實體瘤患者的潛在治療方法。
5—FU及其侷限性
5—FU於1957年首次推出,至今仍是治療多種癌症患者的基石,包括所有胃腸道惡性腫瘤(包括結直腸癌、胃癌、胰腺癌和小腸癌)、乳腺癌和頭頸癌。
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另外兩種藥物已經被批准,旨在產生與5—FU相同的活性抗癌代謝產物:氟脱氧尿苷,或氟尿苷,以FUDR的形式上市。 ®和卡培他濱, ®.卡培他濱是5—FU的前藥,含有核苷環的化學修飾,允許口服給藥。
5—FU及其其他形式(FUDR和卡培他濱)的抗癌活性主要歸因於磷酸化活性抗癌代謝物,氟脱氧尿苷單磷酸或FUDR—MP,其結合並抑制細胞內酶胸苷酸合酶或TS。TS是一種關鍵酶, 從頭開始核苷酸合成和細胞存活是將尿苷,特別是脱氧尿苷單磷酸,或dUMP轉化為胸苷,特別是脱氧胸苷單磷酸,或dTMP,這是構成DNA的四種核苷酸之一所必需的。因此,TS的抑制導致核苷酸dUMP和dTMP的比例失衡,破壞DNA合成和修復,這導致癌細胞死亡。
幾個關鍵的侷限性與5—FU治療方案的不良預後有關。我們認為NUC—3373克服了與5—FU相關的這些限制以及給藥挑戰。
1.可能會崩潰。大約85%的5—FU被二氫嘧啶脱氫酶(DPD)降解,這是一種主要在肝臟中表達的酶。這種分解破壞了大部分前藥,然後才有機會進入癌細胞,變得活化併發揮任何治療作用。此外,這種分解導致產生一種毒性副產物FBAL,它與脱靶毒性有關,包括“手足綜合徵”,在各種來源中報道,影響25%至75%的氟嘧啶治療患者。手足綜合徵是一種衰弱的副作用,其特徵為手掌和腳底發紅、腫脹、麻木和皮膚脱落或剝落,通常導致接受5—FU的患者劑量減少或停止治療。此外,還發現高水平的DPD在對5—FU耐藥的腫瘤中升高。
2.需要主動運輸。5—FU依賴於特定的轉運蛋白以穿過細胞膜。如果這些轉運蛋白不存在或以低水平表達,則5—FU進入癌細胞的能力將受到限制。例如,核苷轉運蛋白hENT 1的低表達與癌細胞對5—FU的耐藥性有關。
3.代謝活化途徑無效。一旦5—FU進入細胞,它必須被一系列酶處理,以產生活性抗癌代謝物,FUDR—MP。FUDR—MP結合並抑制TS,導致尿苷水平升高和胸苷水平降低,從而導致癌細胞死亡。5—FU轉化為FUDR—MP涉及幾種關鍵酶。其中之一是乳清酸磷酸核糖轉移酶,或OPRT。腫瘤細胞中OPRT水平較低與5—FU耐藥有關。另一種細胞內酶,胸苷磷酸化酶,或TP,可以可逆地將5—FU轉化為氟脱氧尿苷,或FUDR,形成FUDR—MP的中間體。人癌細胞中TP的低表達與5—FU耐藥有關。此外,胸苷激酶(TK)是將FUDR轉化為活性抗癌代謝物FUDR—MP的酶。人癌細胞中TK的低表達與5—FU耐藥有關。5—FU的代謝途徑還導致代謝產物FUTP的生成,其與劑量限制性毒性,如中性粒細胞減少症、粘膜炎和腹瀉有關。
4.藥代動力學特徵差。5—FU的藥代動力學特性也導致給藥挑戰。5—FU在血漿中的半衰期較短,為8—14分鐘。為了應對細胞暴露於5—FU的短時間段,醫療保健提供者通常在延長的時間段內以連續輸注的形式施用5—FU。例如,正在治療結直腸癌的患者通常使用便攜式泵通過連續輸注超過46小時接受5—FU。這種劑量要求給提供者帶來負擔,給患者帶來不便,併為醫療保健系統增加了額外的成本。此外,5—FU的藥代動力學特徵是不可預測的,具有某些特徵的患者可能會經歷危險的高水平5—FU,這可能是致命的,或5—FU無效水平。
我們的解決方案:NUC—3373
NUC—3373是活性抗癌代謝物FUDR—MP的一種受保護形式,專門設計用於克服限制氟嘧啶臨牀應用的關鍵缺點。NUC—3373是一種核苷酸類似物,其釋放與5—FU旨在在癌細胞內生成相同的活性抗癌代謝物FUDR—MP,但細胞內濃度顯著更高。NUC—3373已在晚期實體瘤患者的I期臨牀試驗NuTide:301中進行了評估。NUC—3373目前正在三項正在進行的臨牀試驗中進行評估:一項Ib/II期臨牀試驗,NuTide:302,與其他藥物聯合用於轉移性結直腸癌患者;一項隨機II期臨牀試驗,NuTide:323,與其他藥物聯合用於晚期結直腸癌患者的二線治療;以及
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NUC—3373聯合PD—1抑制劑派姆單抗治療晚期實體瘤患者,聯合多西他賽治療肺癌患者的Ib/II期模塊化臨牀試驗。
與5—FU不同,NUC—3373由活性抗癌代謝物FUDR—MP和保護性氨基磷酸酯部分組成。該部分保護FUDR—MP,使其抵抗酶DPD的分解,從而減少有毒副產物如FBAL的產生。它還賦予更可預測的藥代動力學特徵,包括更長的半衰期,估計在血漿中為6—14小時,以及更好的組織分佈。這些特性允許NUC—3373通過約2小時的短輸注給藥。Protide的化學結構改變了分子的親脂性,允許NUC—3373進入癌細胞而不需要膜轉運蛋白。一旦進入癌細胞內,氨基磷酸酯部分被切斷,導致去保護和釋放FUDR—MP。這繞過了對任何活化酶的需要,導致活性抗癌代謝物的水平顯著更高,我們認為這將導致與5—FU相比提高療效。此外,NUC—3373利用的代謝途徑避免了毒性代謝物FUTP的生成,因此應顯著降低中性粒細胞減少、粘膜炎和腹瀉等毒性。
與上述5—FU相比,NUC—3373的代謝如下圖所示。
NUC—3373臨牀前數據
NUC—3373的抗癌活性高於5—FU.在臨牀前研究中,NUC—3373不依賴於激活酶,包括OPRT、TP和TK,所有這些酶都是激活5—FU所必需的。此外,我們測量了NUC—3373和5—FU在一系列人類腫瘤細胞系(包括結直腸癌、卵巢癌和肺癌)中的抗癌活性。NUC—3373的活性是5—FU的330倍。下圖顯示了NUC—3373或
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在各種腫瘤細胞系中,5—FU需要殺死一半的癌細胞,短條代表更有效的活性。
在人類結直腸癌細胞中的臨牀前研究表明,NUC—3373產生的活性抗癌代謝物FUDR—MP的細胞內水平是給予等量5—FU所達到的水平的366倍。我們認為,這些增加的細胞內FUDR—MP水平可轉化為NUC—3373以比5—FU低得多的等摩爾劑量殺死各種癌細胞的能力。此外,在一項臨牀前結直腸癌異種移植研究中,NUC—3373顯示出比5—FU更大的降低腫瘤重量和體積的能力。
NUC—3373具有多種潛在的抗癌作用機制。在人類結直腸癌細胞系中的實驗表明,NUC-3373可能通過幾種不同的機制殺死癌細胞。在細胞中,胸苷合成酶,或TS,需要將尿苷,特別是脱氧尿苷一磷酸,或DUMP,轉化為胸苷,特別是脱氧胸苷一磷酸或DTMP。胸腺嘧啶核苷是組成DNA的核苷酸之一。因此,TS的抑制會導致核苷酸轉儲和DTMP的比例失衡,擾亂DNA的合成和修復,從而導致癌細胞死亡。癌症患者的腫瘤細胞中的TS酶水平可能不同,這被認為會影響5-FU等藥物的效果。然而,在我們的實驗中,我們發現不同結直腸癌細胞中TS的水平並不能預測NUC-3373殺死癌細胞的能力。這表明NUC-3373可能對腫瘤具有抗癌活性,即使它們的TS水平很高。在另一項實驗中,在癌細胞中加入胸腺嘧啶核苷降低了NUC-3373導致細胞死亡的能力。這證實了NUC-3373通過抑制TS和降低胸苷水平而導致癌細胞死亡。此外,當用NUC-3373處理癌細胞時,與未處理的細胞相比,它們中更多的細胞胞漿中有TS,後者大多在細胞核中有TS。我們認為,NUC-3373通過將TS留在細胞質中並阻止其向細胞核移動,導致DUMP和DTMP水平的進一步失衡。
在另一組實驗中,NUC-3373的活性和代謝直接與5-FU在結直腸癌細胞系中的活性和代謝進行比較。活性抗癌代謝產物FUDR-MP通過與TS結合並與TS形成三元絡合物來抑制胸苷的合成。這通過阻止DUMP轉換為DTMP而導致細胞核苷酸池中的不平衡,並導致DNA合成和修復的中斷。在這些實驗中,NUC-3373被證明比5-FU更能引起TS複合體的形成,即使在較低的藥物濃度下也是如此。這表明NUC-3373可能是一種比5-FU更有效的TS抑制劑。此外,當在這些細胞系中評估抗癌代謝物的產生時,發現NUC-3373產生的FUDR-MP水平明顯高於5-FU,並且對轉儲水平有更明顯的影響,這表明對核苷酸池的影響更大。NUC-3373的S能夠產生細胞內高水平的FUDR-MP,導致了抗癌代謝物三磷酸形式的FUDR-TP(也稱為FdUTP)的產生,這被證明是整合到癌細胞的DNA中。而5-FU則未觀察到這種作用。這些結果表明,NUC-3373可能不僅是一種更有效的TS抑制劑,而且與5-FU相比,也是一種更有效的DNA損傷劑。最後,雖然5-FU處理導致這些細胞產生有毒代謝物FUTP,但在用NUC-3373處理這些細胞後,檢測不到FUTP。
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另一組實驗表明,NUC-3373還會在癌細胞中引起一種長期的細胞應激,稱為內質網,或ER應激。這會導致癌細胞在死亡時釋放出稱為損傷相關分子模式或DAMPS的分子,或所謂的免疫原性細胞死亡,或ICD。ICD的這一過程的特徵是死亡細胞表面暴露或細胞外釋放鈣網蛋白(CRT)和高遷移率族蛋白1(HMGB1),如下圖所示。這些阻滯劑有助於免疫系統識別體內的癌細胞,從而促進免疫細胞進一步殺死癌細胞。
總體而言,這些非臨牀研究表明,NUC-3373有可能通過使免疫系統更容易看到腫瘤來增強免疫治療藥物的活性。這一點在一系列實驗中得到了證明,在這些實驗中,用NUC-3373處理的癌細胞與免疫治療藥物nivolumab(PD-L1抑制劑)聯合暴露於免疫細胞中。這些實驗表明,NUC-3373和nivolumab的聯合使用比單獨使用任何一種藥物都能導致更多的癌細胞死亡,表明NUC-3373增強了免疫治療的活性。
NUC-3373臨牀數據
NUC—3373已經在晚期實體瘤患者的I期試驗中進行了評估,即NuTide:301試驗,目前正在三項正在進行的試驗中進行評估。NUC—3373聯合其他藥物治療轉移性結直腸癌患者的Ib/II期試驗,NuTide:302試驗。NUC—3373聯合其他藥物作為結直腸癌患者二線治療的隨機2期臨牀試驗,NuTide:323試驗。一項NUC—3373聯合PD—1抑制劑派姆單抗治療晚期實體瘤患者以及聯合多西他賽治療肺癌患者的Ib/II期模塊化試驗,即NuTide:303試驗。
NUC—3373:已完成的I期臨牀試驗(NuTide:301). NUC—3373已在一項I期臨牀試驗(也稱為NuTide:301試驗)中顯示出良好的安全性和藥代動力學特徵,具有良好的臨牀活性,用於用盡所有治療選擇的晚期實體瘤患者。在本試驗中,最大耐受劑量和方案確定為2500 mg/m2週刊此外,我們測量了各種藥代動力學和藥效學。
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參數,包括NUC—3373的血漿濃度、活性抗癌代謝物FUDR—MP的細胞內濃度、NUC—3373與其靶酶TS結合的能力以及對dTMP水平的下游效應。NUC—3373的抗癌作用機制之前已在臨牀前研究中觀察到,NuCana認為這進一步支持NUC—3373優於5—FU的生物學優勢。
2021年9月,在ESMO,我們展示了接受劑量範圍為500 mg/m的NUC—3373治療患者的PK數據2至3,250毫克/米2.下圖顯示了NUC—3373隨時間推移的血漿濃度(通過AUC測量),並顯示劑量成比例增加。NUC—3373的血漿半衰期也較長,為6—14小時,而5—FU的半衰期為8—14分鐘。活性抗癌代謝產物FUDR—MP的細胞內水平也以劑量成比例的方式增加,並且顯著高於文獻中報道的5—FU水平。
總的來説,59名晚期癌症患者已經用盡所有其他可用的治療選擇,入選了該試驗。這一重度預治療的患者人羣,平均接受過3線化療,具有多種原發性腫瘤類型。43名患者在28天週期的第1、8、15和22天每週一次接受NUC—3373,劑量範圍為125 mg/m2至3,250毫克/米216名患者在28天週期的第1天和第15天以每週或每兩週一次的方案接受NUC—3373,劑量範圍為1500 mg/m2至2,500毫克/米2.觀察到持久抗癌活性的證據,至少有10名患者仍在接受治療超過4個月,其中3名患者達到長期穩定的疾病,PFS持續超過9個月。觀察到兩種給藥方案均耐受良好,無非預期不良事件或累積毒性。重要的是,只有1名患者出現手足綜合徵(1級)。然而,該患者在入組NuTide:301試驗之前接受過氟嘧啶類藥物治療,並且在這些既往治療中出現手足綜合徵,強烈支持其與既往毒性相關而與NUC—3373治療無關的可能性。NUC—3373的血漿半衰期為6—14小時,與5—FU持續輸注所需的46小時相比,能夠在30分鐘至4小時的時間範圍內輸注。
NUC—3373:正在進行的Ib/II期臨牀試驗(Nutide:302).一項在轉移性結直腸癌患者中進行的Ib/II期試驗,也稱為NuTide:302試驗,其中NUC—3373與通常與5—FU聯合使用的藥物聯合使用,
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治療結直腸癌患者的藥物包括亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑和貝伐珠單抗。這是一項由三部分組成的劑量遞增和擴展試驗,旨在確定NUC—3373的推薦聯合劑量和方案,如下文試驗方案所示。在第1部分中,評估了NUC—3373與亞葉酸聯合給藥時的安全性和耐受性。第1部分確定亞葉酸對NUC—3373的藥代動力學或安全性特徵無影響。第2部分評估了增加NUC—3373+亞葉酸與奧沙利鉑(NUFOX)或伊立替康(NUFIRI)聯合給藥的劑量。該部分試驗的目的是確定1b/2期試驗第3部分中NUFOX和NUFIRI方案進一步檢查的劑量。1b/2期試驗的第3部分正在評估NUFOX和NUFIRI聯合貝伐珠單抗治療二線結直腸癌患者。
2021年4月,在AACR年會上,我們報告了38名在NuTide:302試驗第1部分中接受NUC—3373聯合或不聯合亞葉酸治療的患者(中位既往治療4線)的中期數據。NUC—3373具有良好的安全性特徵,未觀察到與毒性代謝產物FBAL相關的手足綜合徵,未觀察到與毒性代謝產物FUTP相關的中性粒細胞減少症,或3級或4級粘膜炎或腹瀉不良事件。 已觀察到療效信號,幾例患者的PFS時間比既往方案的PFS時間更長(如下圖所示)。還觀察到腫瘤縮小,包括1例既往所有含氟嘧啶方案均難治的患者。
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2022年9月,在ESMO,我們報告了46名經過嚴格預治療的轉移性結直腸癌患者的數據,他們在NuTide:302試驗的第二部分中接受了NUC-3373與亞葉酸鈣、伊立替康(NUFIRI)或奧沙利鉑(NUFOX)的聯合治療。這些數據表明,與含有5-FU的FOLFIRI和FOLFOX方案的歷史數據相比,NUFIRI和NUFOX方案的安全性都很好,毒性發生率較低,如中性粒細胞減少症和胃腸功能障礙。在接受NUFIRI或NUFOX治療的46名患者中,12名(每個隊列6名)的PFS超過3個月,包括3名PFS達到6個月或更長的患者。NUFIRI和NIFOX方案的疾病控制率分別為55%和80%。作為NUFIRI和NUFOX方案的一部分,NUC-3373的推薦第二階段劑量已經確定。
2023年10月,在AACR-NCI-EORTC 2023年分子靶標和癌症治療國際會議上,我們報告了14名轉移性結直腸癌患者的數據,他們在1b/2NuTide:302期試驗的第三部分接受了NUFIRI或NUFOX與貝伐單抗的聯合治療。NUC-3373與伊立替康、亞葉酸鈣和貝伐單抗(NUFIRI+BEV)以及奧沙利鉑、亞葉酸鈣和貝伐單抗(NUFOX+BEV)聯合使用時顯示出良好的安全性。此外,兩種方案都顯示出令人鼓舞的療效跡象,包括對先前氟嘧啶治療無效或進展的患者的腫瘤體積縮小。與以5-FU為基礎的一線治療相比,幾名患者在NUFIRI+BEV和NUFOX+BEV治療中獲得了更長的PFS。
我們預計將在2024年報告NuTide:302試驗的進一步數據。
NUC—3373開發策略和正在進行的/計劃的臨牀試驗
我們的目標是開發用於多種適應症的NUC—3373,最初重點是結直腸癌。晚期實體瘤的I期試驗由製藥商申辦,並根據臨牀試驗申請或CTA進行。正在進行的轉移性結直腸癌患者1b/2期試驗正在英國、法國和西班牙的CTA下進行,在美國的IND下進行。我們在2022年啟動了一項NUC—3373與其他藥物聯合用於晚期結直腸癌患者的二線治療的隨機II期臨牀試驗。我們還在2022年啟動了一項NUC—3373聯合PD—1抑制劑pembrolizumab治療實體瘤患者的Ib/II期臨牀試驗,並與多西他賽聯合治療肺癌患者。
NUC—3373:正在進行的隨機化II期臨牀試驗(Nutide:323). 2022年,我們啟動了一項NUC—3373聯合NUFIRI + bev與FOLFIRI + bev的隨機II期臨牀試驗,用於二線治療,
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一線FOLFOX治療進展的晚期結直腸癌患者。本試驗包括兩個NUC—3373治療組,以評價每週一次和每兩週一次或每隔一週一次的給藥方案。
2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上展示了NuTide:323試驗的數據。該試驗招募情況良好,從前40名入組患者的彙總安全性數據中未觀察到新的安全性信號。我們預計將在2024年報告NuTide:323試驗的更多數據。
NUC—3373:計劃的隨機III期臨牀試驗(NuTide:333).在隨機化II期臨牀試驗(NuTide:323)之後,我們預計使用NuTide:323試驗確定的時間表啟動NUFIRI + bev的III期臨牀試驗,與FOLFIRI + bev相比,用於一線FOLFOX治療進展的晚期結直腸癌患者的二線治療。
NUC—3373:正在進行的Ib/II期臨牀試驗(Nutide:303). 2022年,我們啟動了一項Ib/II期試驗,以確定進一步開發的額外適應症和治療組合。這是一項模塊化、多組、平行隊列劑量探索和擴展試驗,將NUC—3373與其他藥物聯合用於治療不同類型晚期實體瘤患者。本試驗的每個模塊包括劑量驗證階段(I期)和劑量擴展階段(II期)。I期將確定適當的聯合劑量,用於每個模塊的II期進一步臨牀評價。每個模塊的I期階段將入組約6—20例可評價患者,以確定NUC—3373與其他藥物聯合使用的安全性、初步療效和最大耐受劑量。然後,每個模塊都可以進入第2階段,以進一步評估安全性和有效性。我們計劃評價NUC—3373聯合PD—1抑制劑帕博利珠單抗治療實體瘤患者,以及NUC—3373聯合多西他賽治療肺癌患者。我們預計將在2024年報告NuTide:303試驗的數據。
結直腸癌
結直腸癌是全球第三大常見癌症類型,約佔全球年度癌症發病率的10%。在美國,每年有超過150,000例結直腸癌新發病例和大約53,000例因該疾病而死亡。2020年,全球估計有190萬新發結直腸癌病例和916,000例死亡,預計到2040年,全球負擔將增加60%,達到每年約310萬新發病例和160萬例死亡。結直腸癌的大多數治療方案包括5—FU作為治療的基石,無論是單藥治療還是與另一種化療藥物(通常是奧沙利鉑或伊立替康)聯合使用。然而,儘管5—FU是治療的標準,但其有效性並不高。總體答覆率在10%至15%之間。此外,結直腸癌通常在已經局部晚期或轉移的情況下被診斷為晚期,只有14%的患者在診斷時存活5年。因此,對於比目前標準的5—FU更有效和更安全的治療方案,存在着高度未滿足的需求。
NUC—7738:3'—dA的轉化
NUC—7738是3 '—脱氧腺苷或3'—dA的前藥轉化,也稱為蟲草素,一種最初從真菌中分離的核苷類似物 冬蟲夏草1950年從那時起,3'—dA在臨牀前研究中顯示出強大的抗癌活性,但尚未成功開發或批准作為癌症患者的治療藥物。3 '—dA的細胞毒性作用主要歸因於主要活性抗癌代謝物3'—脱氧腺苷三磷酸或3 '—dATP的產生,其幹擾RNA多聚腺苷酸化,引起參與各種細胞過程的基因表達變化,導致癌細胞死亡。與我們的其他ProTides類似,NUC—7738旨在直接在細胞內產生活性抗癌代謝物3'—dA,繞過與分解、運輸和活化相關的關鍵限制。
3'—dA及其侷限性
與其他核苷類似物類似,主要的缺點限制了3 '—dA的成功臨牀開發。
1.可能會崩潰。3 '—dA被腺苷脱氨酶(ADA)快速分解,阻止其激活和產生其活性抗癌形式。因此,ADA容易否定3'—dA的抗癌作用。這種快速分解是阻礙3'—dA在臨牀上成功開發的關鍵限制因素。
2.需要主動運輸。3 '—dA需要核苷轉運蛋白hENT 1穿過癌細胞膜。因此,hENT1缺陷癌細胞對3 '—dA具有高度耐藥。
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3.需要在癌細胞內激活。3 '—dA必須在癌細胞內轉化為活性形式。激活的限速步驟需要添加第一個磷酸基團,在這種情況下是通過一種稱為腺苷激酶或AK的酶。這種磷酸化形式的3'—dA、3'—dA單磷酸或3'—dAMP隨後轉化為3'—dA二磷酸或3'—dADP,其隨後轉化為3'—dA三磷酸或3'—dATP。
4. PK特性差。由於腺苷脱氨酶(ADA)的快速脱氨作用,3'—dA在血漿和細胞內的半衰期都很短。這些差的PK特性導致給藥給藥挑戰,並且還阻止了3 '—dA作為癌症治療的臨牀開發。
我們的解決方案:NUC—7738
NUC—7738是一種3'—dA的前藥轉化,專門設計用於在癌細胞中生成活性抗癌代謝物3'—dATP。重要的是,NUC—7738不是ADA的底物,因此不會被該酶分解。這導致更大的穩定性和給藥後3'—dATP的產生增加。NUC—7738具有高度親脂性,能夠獨立於核苷轉運蛋白(包括hENT 1)進入細胞。一旦進入癌細胞內,NUC—7738以磷酸化形式存在,即3'—dAMP,從而繞過了產生活性抗癌代謝物3'—dATP所需的AK的第一個限速磷酸化步驟。這些屬性導致癌細胞內活性抗癌代謝物3 '—dATP的水平顯著高於3'—dA。首先,3 '—dATP破壞RNA多聚腺苷酸化,引起參與代謝、分化和凋亡的基因表達的變化,最終導致代謝應激、癌細胞生長停止和細胞死亡。
與上述3 '—dA相比,NUC—7738的代謝見下圖。
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NUC—7738臨牀前數據
NUC—7738耐擊穿.在我們對人類白血病細胞系的臨牀前研究中,NUC—7738與3'—dA不同,對ADA酶的分解具有抗性,它迅速將3 '—dA分解成無活性代謝物,並且是降低3'—dA潛在臨牀益處的主要因素。7738抗ADA分解應導致活性抗癌代謝物3'—dATP的穩定性和更高的細胞內濃度。此外,NUC—7738不存在也限制3'—dA臨牀效用的給藥挑戰。
NUC—7738獨立於核苷轉運蛋白進入癌細胞.在人白血病細胞系中,核苷轉運蛋白活性的抑制對NUC—7738的細胞毒性或其生成活性抗癌代謝物3 '—dATP的能力沒有影響,表明NUC—7738的活性不依賴於核苷轉運蛋白。相比之下,在核苷轉運蛋白抑制劑的存在下,3 '—dA的活性降低,如細胞毒性降低以及產生3'—dATP的能力降低所示。
NUC—7738無需代謝為3'—dAMP.由於NUC—7738以磷酸化形式(3'—dAMP)存在,因此它繞過了酶AK的第一個限速磷酸化步驟,該酶是3'—dA生成活性抗癌代謝物(3'—dATP)所需的。
NUC—7738的抗癌活性高於3'—dA.在一項臨牀前研究中,我們檢查了 體外培養與3 '—dA相比,NUC—7738在一系列不同人類癌細胞系中的細胞毒性活性,包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T細胞白血病、多發性骨髓瘤、胰腺癌、結腸癌、肝癌和乳腺癌。在本研究中檢查的20個細胞系中,發現NUC—7738,當比較殺死50%癌細胞所需的相應化合物的濃度時,它們比3 '—dA更有效。在三種白血病細胞系中,發現NUC—7738的效力是3'—dA的50倍以上。
NUC—7738開發策略和正在進行的臨牀試驗
我們正在開發NUC—7738用於實體或血液惡性腫瘤患者,基於臨牀前研究中觀察到的廣泛活性。
NUC—7738:正在進行的I/II期臨牀試驗(Nutide:701).一項I/II期首次人體劑量遞增和擴展臨牀試驗(也稱為NuTide:701試驗)正在進行中,目前處於臨牀試驗的II期部分。試驗I期部分的目的是確定NUC—7738的推薦劑量和方案,如下所示。該試驗II期部分的目的是評價推薦的II期劑量NUC—7738單藥治療和與PD—1抑制劑派姆單抗聯合給藥的療效並進一步表徵安全性特徵。
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2021年9月,在ESMO,我們展示了在本試驗中接受治療的前29名患者的中期數據。這些中期數據表明NUC—7738的藥代動力學和耐受性特徵良好。在接受NUC—7738治療患者的血漿樣本中,觀察到暴露量呈劑量比例增加。NUC—7738在患者白細胞中被有效轉化為活性抗癌代謝物3'—dATP,其中檢測到高水平的3'—dATP。產生的細胞內3'—dATP也具有延長的半衰期,在某些患者輸注後超過50小時可檢測到水平。已發現NUC—7738耐受性良好。此外,三項病例研究強調了腫瘤減少令人鼓舞的患者,這些患者長期接受NUC—7738治療。
2022年9月,我們在ESMO展示了NuTide:701 I期部分的額外數據。這些數據顯示,在一系列腫瘤類型中,特別是黑色素瘤的抗腫瘤活性的令人鼓舞的信號。在各種實體瘤中觀察到了有希望的數據,許多患者長期接受治療,包括1名轉移性黑色素瘤患者,該患者在接受NUC—7738治療11個月後有資格接受完全手術切除。 4項病例研究強調了腫瘤減少令人鼓舞的患者,這些患者長期接受NUC—7738治療,如下所示。 NUC—7738也具有良好的安全性特徵,TRAE發生率低,3級TRAE極少,無患者發生4級或5級TRAE。最大耐受劑量確定為1,350 mg/m2按每週一次的時間表管理。
2023年4月,我們在AACR年會上展示了數據,表明NUC—7738降低黑色素瘤細胞系和NuTide:701試驗患者樣本中的可溶性PD—L1和外泌體PD—L1。PD—L1的可溶性和外泌體表達與PD—L1和PD—1抑制劑的耐藥性有關,這些數據表明NUC—7738具有作為免疫增敏劑和PD—L1途徑抑制劑的有效聯合伴侶的潛力。
2023年10月,我們在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上公佈了NuTide:701試驗II期部分的中期數據。NUC—7738單藥治療和與派姆單抗聯合治療均耐受良好。在單藥治療和聯合治療隊列中均觀察到令人鼓舞的療效體徵,包括腫瘤體積減小和治療時間延長。在黑色素瘤患者的聯合隊列中,所有之前都接受過基於抗PD—1的治療,許多患者實現了腫瘤體積減小和治療時間延長。1名耐藥的抗PD—1+抗CTLA—4治療組合nivolumab+伊匹木單抗治療患者在NUC—7738+派姆單抗治療組腫瘤體積減少50%。招募的11名患者中有7名在報告數據截止時仍在接受治療。患者腫瘤活檢數據顯示,NUC—7738加派姆單抗治療後,PD—1表達降低,CD 8 + T細胞增加,表明NUC—7738可能具有增強免疫治療的能力。這一發現為NUC—7738 + pembrolizumab在既往免疫治療進展的患者中可能有效提供了一個理論依據。我們預計將在2024年報告NuTide:701試驗的更多數據。
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吉西他濱的轉化
Acelarin旨在克服與核苷類似物吉西他濱相關的關鍵癌症耐藥機制。
吉西他濱及其侷限性
吉西他濱是一種核苷類似物,用作治療多種腫瘤的化療藥物。吉西他濱治療的生存預後差存在關鍵侷限性:
1.可能會崩潰。吉西他濱在被磷酸化為其活性形式之前,容易被代謝酶(如胞苷脱氨酶或CDA)化學分解,其不可逆地將高達90%的吉西他濱降解為非活性形式。
2.需要主動運輸。吉西他濱需要膜轉運蛋白hENT 1進入癌細胞。與hENT 1高水平患者相比,接受吉西他濱治療的hENT 1低水平患者的總生存期較低。
3.需要在癌細胞內激活。 吉西他濱一旦進入細胞,必須被磷酸基團激活,才能發揮其殺傷細胞的作用。在第一磷酸基團的限速添加之後,第二和第三磷酸基團的添加緊隨其後。這種磷酸化的最終結果是產生活性的抗癌代謝物,即dFdCTP。一種特定的酶,脱氧胞苷激酶,或DCK,負責第一個限速磷酸化步驟。最初,大約三分之一的癌細胞DCK水平降低,這對吉西他濱的療效產生了負面影響。
由於吉西他濱的半衰期較短,範圍為42—94分鐘,即使癌細胞中存在dCK,大部分吉西他濱在轉化為活性抗癌代謝物dFdCTP之前也會被分解。
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我們的解決方案:Acelarin
Acelarin旨在通過在腫瘤內產生和維持比吉西他濱更高濃度的活性抗癌代謝物來克服與吉西他濱相關的關鍵限制。Acelarin由吉西他濱的預磷酸化形式、dFdCMP和保護性氨基磷酸酯部分組成。該部分保護Acelarin不被CDA分解,並使Acelarin能夠獨立於hENT 1轉運蛋白的存在進入癌細胞。一旦Acelarin進入細胞,保護基團被切斷,釋放dFdCMP,這意味着癌細胞缺乏激活酶dCK,不會像吉西他濱那樣導致Acelarin耐藥性。這種活化的核苷酸類似物dFdCMP然後迅速轉化為dFdCDP,然後轉化為關鍵的抗癌代謝物dFdCTP。
如上所述,Acelarin與吉西他濱相比的代謝如下圖所示。
臨牀資料
Acelarin已在多項臨牀試驗中進行了評估:Acelarin單藥治療晚期實體瘤患者的I期劑量探索臨牀試驗;Acelarin聯合卡鉑治療複發性卵巢癌患者的Ib期劑量探索臨牀試驗;Acelarin聯合順鉑治療膽道癌患者的Ib期臨牀試驗;Acelarin單藥治療鉑耐藥卵巢癌患者的II期臨牀試驗;Acelarin單藥治療無法接受聯合治療的胰腺癌患者的III期臨牀試驗
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化療;以及Acelarin與順鉑聯合用於先前未經治療的膽道癌患者的3期試驗。
在臨牀試驗中,大多數患者的預後非常差,但當使用Acelarin治療時,高比例獲得了顯著的腫瘤消退或疾病穩定。儘管在早期臨牀試驗中患者人羣具有重度預治療性質,但Acelarin耐受性良好,在既往吉西他濱治療耐藥或進展的患者中顯示出抗癌活性。
Acelarin:I期臨牀試驗(PRO—001)
在I期試驗中,68名晚期實體瘤和轉移性疾病患者已經用盡所有其他標準治療方案,接受Acelarin作為單藥治療,劑量範圍為375 mg/m, 2至1,000毫克/米 2.所有這些患者都有快速進展的複發性疾病,平均接受了2.7線既往化療。在49名患者的亞組中,他們接受了兩個或更多週期的Acelarin治療,相當於兩個或更多個月的治療,並至少進行了一次隨訪放射學評估以測量腫瘤大小的變化。5名患者達到部分緩解,儘管並非所有這5名患者都按照REDAPT分類為部分緩解的技術要求接受了最終確證性掃描。另外33名患者被評分為病情穩定。這導致在總共49名患者可評價人羣中的總體疾病控制率為78%。
Acelarin:與卡鉑聯合使用的Ib期臨牀試驗(PRO—002)
在1b期試驗中,25名複發性卵巢癌患者接受了500 mg/m的Acelarin, 2至750毫克/米2 與卡鉑聯合治療,最多6個療程,每次療程3周。患者平均接受過4線化療。在入組的25例患者中,23例可評價,這些患者的特徵在於其鉑狀態:7例鉑難治性,10例鉑耐藥,3例鉑部分敏感,3例鉑敏感。23名可評估患者接受了一個或多個週期的Acelarin聯合卡鉑治療,並至少進行了一次隨訪放射學評估。在可評價患者中,1例患者獲得了確認的完全緩解,8例患者獲得了部分緩解(4例患者獲得了確認)。這導致了39%的總應答率(22%證實)。另外13名患者被評分為病情穩定。這導致疾病控制率為96%。中位PFS持續時間為6.2個月。
Acelarin:II期臨牀試驗(PRO—105)
Acelarin在鉑耐藥卵巢癌患者的II期臨牀試驗中進行了評估。試驗的第一部分比較了500 mg/m2劑量為750 mg/m的Acelarin2在重度預治療患者中使用Acelarin的劑量。該試驗的第二部分旨在隨後在擴展隊列中研究第一部分確定的最佳劑量。2019年12月,根據我們之前宣佈的重點項目資源優先排序的聲明,我們決定不再進行PRO—105試驗的第二部分。在試驗的第一部分,50名患者是可評估的,所有應答者都進行了確認性掃描。第I部分中包括的患者人羣接受了大量預治療,既往治療的中位數為5線,72%的患者患有基礎合併症。儘管如此,NUC—1031耐受性良好。基於盲態獨立中心審查的評估,觀察到抗癌活性,其中1名患者達到完全緩解,2名患者達到部分緩解,16名患者達到疾病穩定作為其最佳緩解。在兩個治療組中,11名患者的腫瘤大小減少了至少10%。
Acelarin:與順鉑聯合使用的Ib期臨牀試驗(ABC—08)
2020年11月,ABC—08試驗的最終結果發表在 腫瘤學家.在這項Ib期多中心、開放標籤試驗中,Acelarin與順鉑聯合使用時,作為晚期膽道癌患者的一線治療,獲得了較高的緩解率,並且耐受性良好。21例患者接受Acelarin(625 mg/m2或725毫克/米2順鉑(25 mg/m2)在21天週期的第1天和第8天。在意向治療或ITT人羣的21例患者中,16例患有可測量疾病的患者接受了至少一個週期的研究治療,並至少接受了一次隨訪影像學掃描,因此療效可評價。在療效可評價人羣中,ORR(基於未經證實的緩解)為44%(1例完全緩解和6例部分緩解)。此外,6名患者病情穩定,疾病控制率為81%。所有5種膽道癌亞型均出現緩解。
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Acelarin:III期臨牀試驗(ACELARATE)
ACELARATE是一項由英國國家癌症研究所推動的III期、開放標籤、隨機試驗,旨在比較ACELARIN與吉西他濱作為不符合聯合化療條件的轉移性胰腺癌患者的一線治療。乙酰水楊酸(825 mg/m2吉西他濱(1,000 mg/m2在28天週期的第1、8和15天給藥。共有200名患者入選,其中100名患者接受Acelarin。
該試驗包括一項預先規定的無效性分析,表明Acelarin單藥治療的主要療效目標(與吉西他濱相比,將死亡風險降低至少42%)在該難治患者人羣中不太可能達到。審判於二零二一年六月結束。
Acelarin:III期臨牀試驗(NuTide:121)
一項III期臨牀試驗(也稱為NuTide:121試驗),比較Acelarin聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑作為局部晚期或轉移性膽道癌患者一線治療,該試驗於2022年3月結束。
Nutide:121是一項全球性、多中心、隨機化的III期試驗,在北美、歐洲、亞洲和澳大利亞的大約125個研究中心進行。患者按1:1隨機分組,用醋拉林(725 mg/ml)聯合治療,2)加順鉑(25 mg/m2或目前的標準治療方案吉西他濱(1000 mg/m2)加順鉑(25 mg/m2).試驗的雙重主要終點是總生存期或OS和總緩解率或ORR。
除最終分析外,還計劃進行3次中期療效分析。第一次中期分析由獨立數據監測委員會在對418名基線時患有可測量疾病的患者進行隨機化和隨訪28周後進行。該分析評價了ORR主要終點,還包括預先計劃的無效性分析。
在第一次中期分析後,我們根據試驗獨立數據監測委員會的建議,於2022年3月決定停止NuTide:121試驗。研究數據集的分析表明,通過設盲獨立中心審查評估的ORR為18.7%。Acelarin+順鉑組(3例完全緩解和50例部分緩解)和12.4%吉西他濱聯合順鉑組(0例完全緩解,34例部分緩解)。ORR的改善沒有反映在OS的改善上。Acelarin+順鉑組的中位OS為9.2個月,吉西他濱+順鉑組為12.6個月,相應於1.79的危險比。Acelarin+順鉑組的治療暴露較低,這至少部分解釋為Acelarin+順鉑組由於治療後出現的不良事件(TEAE)導致的停藥率較高(30% vs 16%)。Acelarin+順鉑組在治療的前30天內有更多患者停藥(11% vs 1%),這主要是由於肝臟相關TEAE。對本試驗中觀察到的肝臟相關TEAE的評價表明,藥物誘導的肝臟毒性評估可能受到疾病進展和晚期膽道癌患者相應的高頻率肝功能功能障礙的混淆,後者難以與藥物相關肝臟毒性模式區分。我們認為,在NuTide:121中觀察到的肝臟相關TEAE模式特異於膽道癌,可能與順鉑聯合使用。在評估Acelarin單藥治療(PRO—001、PRO—105和ACelarate)或與卡鉑聯合(PRO—002)的試驗中,未觀察到Nutide:121中觀察到的肝臟相關TEAE模式。
總體而言,Acelarin的安全性特徵與吉西他濱大致相似。Acelarin+順鉑組由於不良事件相關提前停藥導致的治療暴露較低,這可能部分解釋了ORR增加未轉化為生存獲益的原因。我們正在評估Acelarin在膽道癌中的未來開發選擇,這可能會探索較低劑量Acelarin,替代聯合夥伴或膽道癌患者的特定子集。膽道癌以外的適應症也被評估為Acelarin的未來開發選擇。
分子譜分析
醫療保健專業人員經常使用分子分析工具來幫助選擇癌症患者的最佳治療方法。患者的治療反應各不相同,因為癌症是異質的,即使是來自身體同一部位的腫瘤。檢測特定生物標誌物的分子診斷分析可以提供一個框架來根據腫瘤的分子特徵分類腫瘤。反過來,癌症概況可以指導特定患者的治療選擇。
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作為我們臨牀開發策略的一部分,我們正在研究癌細胞的分子譜,目的是確定與目前的核苷類似物治療標準相比,可能從我們的ProTides中獲得最大益處的患者。我們正在努力識別和量化與NUC—3373,NUC—7738和Acelarin相關的關鍵生物標誌物,以及評估其治療方面的預測性質。此外,此類檢測可能與我們最終的商業化和報銷策略相關,因為它們有助於預先識別現有核苷類似物不太可能提供顯著益處的患者。
製造業
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方合同生產組織或CMO,以供應NUC—3373、NUC—7738和Acelarin的臨牀試驗材料,以及FDA和其他監管組織規定的cGMP下的任何未來候選產品。cGMP是用於人類藥物生產的監管標準。在未來,如果獲得批准,我們還打算依靠我們的CMO生產足夠的商業數量的ProTides。我們直接從供應商或間接通過我們的CMO從第三方採購關鍵材料。這些原材料通常可從多個供應商處獲得,這為我們提供了穩健且具成本效益的供應鏈。
任何候選產品的製造都受到廣泛的法規的約束,這些法規對記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等施加了各種程序和文件要求。我們預計,我們所有的CMO將在cGMP條件下生產NUC—3373、NUC—7738和Acelarin,並符合美國以外的任何類似監管要求。
競爭
新藥治療的開發和商業化競爭激烈。雖然我們相信我們的科學知識、專有的Protide技術和開發經驗為我們提供了競爭優勢,但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭,包括主要製藥、生物技術和專業製藥公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何Protide候選產品都將與現有產品和未來可能上市的新產品競爭。會影響我們與其他治療藥物有效競爭能力的關鍵產品特徵包括療效、安全性、價格、給藥便利性和促銷活動水平。
治療癌症患者最常見的方法是手術、放療和藥物治療,包括化療、激素治療、免疫治療和靶向藥物治療。有多種可用的治療癌症的藥物療法,包括許多聯合施用以增強療效的藥物。我們相信,我們的候選產品,如果獲得批准,將主要面臨來自其他化療、免疫療法和靶向藥物療法的競爭。在化療領域,我們的競爭對手包括生產非專利化療的公司,包括5—FU,以及開發新的或改進的化療的公司。
此外,我們的候選產品,如果獲得批准,可能面臨來自其他公司使用氨基磷酸酯化學開發的癌症療法的競爭,以及其他獲批藥物或未來可能獲批用於我們可能開發候選產品的適應症的藥物。
政府和其他第三方支付者的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准,這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。與我們競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管部門批准和上市批准產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭,招聘和保留合格的科學和管理人員,建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記,以及獲取補充或必要的技術,我們的計劃。
知識產權
我們積極尋求保護我們認為對我們的業務很重要的知識產權和專有技術,包括尋求、維護、執行和捍衞我們的療法和工藝的專利權,無論是內部開發還是從第三方獲得許可。我們的成功將取決於我們獲得和維護專利和其他保護的能力,包括我們的候選產品和平臺技術的數據/市場獨佔權,
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我們的專有技術的機密性,並在不侵犯第三方有效且可執行的專利和所有權的情況下進行操作。參見“風險因素—與我們的知識產權相關的風險”。
我們的政策是尋求保護我們的所有權地位,通常通過在英國提交初始優先權申請。知識產權局.隨後,根據《專利合作條約》提交專利申請,要求初始申請的優先權,然後在包括美國、歐洲和日本在內的地區提交專利授權申請。在每種情況下,我們在與專利代理人討論後確定所需的策略和領域,以便在對我們和我們的候選產品具有商業重要性的領域獲得相關的覆蓋。此外,我們還依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期限延長(如果可用)。我們還依賴與我們的基礎平臺技術和產品候選相關的商業祕密和專業知識。在就提交專利申請作出任何決定之前,我們會與我們的專利律師考慮專利保護是否是保護有關發明的最明智策略,或者是否應將發明保密。
截至2024年2月22日,我們擁有587項授權專利(其中28項為美國授權專利)和114項未決專利申請(其中7項為美國未決專利申請)。我們持有已發佈或待審專利申請的具有商業或戰略重要性的非美國司法管轄區包括:澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸(以區域專利的形式)、歐洲(以區域專利的形式)、香港、印度、以色列、日本、韓國、馬來西亞、墨西哥、菲律賓、新加坡和南非。
NUC—3373
我們擁有102項授權專利和3項待審申請,涵蓋NUC—3373的物質組成,以及NUC—3373的特定用途。這些專利是在美國、歐洲和日本等主要地區授予的。該等已授出專利及因待決申請而產生的專利(如獲發)預期將於二零二二年到期,惟不包括任何專利期調整及任何專利期延長。
我們擁有涵蓋NUC—3373配方(包括臨牀試驗中使用的配方)、NUC—3373的製備方法以及NUC—3373的特定用途的專利申請。一項聲稱NUC—3373臨牀製劑的專利已在日本獲得。這些專利及由這些待決申請產生的專利預計將於2036年、2037年、2038年和2043年到期,不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
NUC—7738
我們擁有81項授權專利和8項待審申請,涵蓋NUC—7738的物質組成、NUC—7738周圍的一個屬以及NUC—7738的特定用途。針對NUC—7738的專利已在主要司法管轄區獲得,包括美國,歐洲和日本。該等已授予專利及由該等待決申請產生的專利(如獲發)預期將於二零三五年到期,不包括任何專利期調整及任何專利期延長。
我們擁有的專利申請涵蓋NUC—7738的配方,NUC—7738的製備方法和NUC—7738的特定用途。這些待決申請產生的專利預計將於2036年和2038年到期,不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
醋臘林
我們擁有66項授權專利,以及5項未決專利申請,針對單一非對映異構體形式的Acelarin。美國和歐洲已經授予了一項聲稱更可溶的Acelarin單一非對映異構體的專利,包括日本在內的其他主要地區正在申請中。該等已授出專利及因待決申請而產生的專利(如獲發)預期將於二零三五年到期,惟不包括任何專利期調整及任何專利期延長。
我們擁有授權專利和專利申請,涵蓋Acelarin製劑(包括臨牀試驗中使用的製劑)、Acelarin的製備方法(包括作為單一非對映異構體)以及Acelarin的特定用途,包括Acelarin與卡鉑聯合使用以及Acelarin與順鉑聯合使用。這些待決申請是在上述具有重要商業或戰略意義的領土提出的,包括美國、歐洲和日本。 Acelarin臨牀製劑的專利已在美國、歐洲和日本獲得批准。 這些專利和由這些待決申請產生的專利預計將於2035年和2036年到期,不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
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關於專利術語的法律法規
個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提出申請的大多數國家,專利有效期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國,如果專利權人在專利申請中被終止,或者由於專利權人的專利申請拖延,專利期限可以縮短。專利期限的調整可以延長專利期限,以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而受到的損害。歐洲專利的專利期限為自其有效申請日起20年,與美國不同,歐洲專利不受美國專利相同的專利期限調整。
涵蓋FDA批准的藥物或生物製品的專利期限也可能有資格獲得專利期限延長,這允許專利期限恢復,以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act),或稱《哈奇—韋克斯曼法案》(Hatch—Waxman Act),允許專利期限在專利期滿後最多延長五年。專利期限延長的長度與藥物或生物製品接受監管審查的時間長度有關。專利延期不得延長專利的剩餘期限,自產品批准之日起總共14年,並且僅可延長一項適用於獲批藥物的專利。歐洲和其他司法管轄區也有類似的條款,以延長涵蓋已批准藥物的專利期限,例如補充保護證書。未來,如果我們的產品獲得FDA批准,我們希望對涵蓋這些產品的專利申請專利期限延長。我們預計我們的部分已發行專利可能符合專利期延長的資格,但該等延長可能無法獲得,因此我們的商業獨佔權可能受到限制。
協作和許可協議
卡迪夫大學許可證
2009年8月,我們與卡迪夫大學和大學學院卡迪夫諮詢有限公司簽訂了研究,合作和許可協議,或卡迪夫諮詢公司,我們稱之為卡迪夫協議加的夫協議其後獲重續,並於二零二二年三月底屆滿。
在加的夫協議到期之前,我們通知了加的夫大學和加的夫顧問公司,我們選擇的ProTides用於潛在的商業產品開發。根據加的夫協議中所載的條款,加的夫大學和加的夫顧問公司授予我們全球獨家許可,以所有目的使用加的夫知識產權有關我們選定的ProTides的核苷家族。本許可證在加的夫協議到期後有效。在許可證期內,卡迪夫大學和卡迪夫顧問公司不得為任何競爭第三方就許可證涵蓋的核苷家族進行任何研究,這些研究將利用卡迪夫知識產權,或授予卡迪夫知識產權的權利給任何第三方用於與許可證涵蓋的核苷有關的使用。
在我們或再被許可人提交根據加的夫協議進行的研究產生的專利申請時,我們將欠加的夫諮詢公司一些無形的款項。如果我們或我們的再被許可人開發此類研究的產品並將其商業化,我們將欠加的夫諮詢公司高達1,875,000 GB的臨牀開發里程碑付款,前提是此類里程碑付款僅針對每個核苷系列中實現里程碑的第一個產品。我們還將向加的夫諮詢公司支付相當於我們銷售此類研究產品的個位數百分比的版税。如果我們再許可我們將研究成果商業化的權利,我們將向加的夫諮詢公司支付作為再許可的對價的高個位數百分比的款項。
加的夫保護潮汐協議
2009年10月,我們與卡迪夫ProTdes有限公司或加的夫ProTdes簽訂了許可和合作協議,該協議隨後被修訂,並於2012年3月重述為轉讓、許可和合作協議,並於2012年5月進一步修訂,我們稱之為ProTdes協議。根據ProTdes協議,我們與加的夫ProTdes在發現、藥物設計和體外培養以嘌呤和嘧啶為基礎的核苷作為潛在候選藥物的篩選。我們資助了加的夫ProTdes的某些工作,加的夫ProTdes根據ProTdes協議將其研究結果的所有權利轉讓給了我們。加的夫ProTdes還向美國轉讓了與某些感興趣的化合物相關的專利,包括與Acelarin相關的專利,並向我們授予了獨家的全球許可,包括授予再許可的權利,以及與某些非專利化合物有關的權利和技術信息,用於所有治療、診斷、預測和預防應用。
如果我們或再被許可人開發的一項或多項專利的有效權利要求所涵蓋的一項或多項已轉讓專利或加的夫ProTdes的研究所產生的專利,如Acelarin,我們將欠加的夫ProTids的第一個此類產品的開發和批准里程碑付款總計約450萬美元。其他開發和
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批准里程碑將支付一個新核苷系列中的第一個額外產品的轉讓專利或由Cardiff ProTides的研究產生的專利的有效權利要求,儘管這種里程碑付款的最大潛在價值約為與第一個產品相關的里程碑付款價值的一半。我們還將欠卡迪夫ProTides特許權使用費,相當於銷售此類產品的中高個位數,但在某些情況下會有所減少。分許可人銷售的特許權使用費是按公式確定的,該公式很可能導致特許權使用費在中間個位數。
ProTides協議在各國的基礎上到期,在轉讓專利或Cardiff ProTides研究產生的專利的最後一項有效要求的到期、無效、放棄、失效或拒絕(以較晚者為準),或者,如果Cardiff ProTides許可的某些技術信息仍然保密或產品被數據獨佔期所涵蓋,自產品在該國家首次商業銷售之日起十年。如果未解決的重大違約、一方破產,或由Cardiff ProTides,如果我們質疑或協助質疑,轉讓專利或Cardiff ProTides的研究產生的專利的有效性或所有權,或未能支付ProTides協議項下應付的款項,ProTides協議可提前終止。倘本公司收到Cardiff ProTides有關款項逾期的通知後45天內仍未支付,則本公司亦可能提前終止。在ProTides協議終止後,我們的許可權將終止,除非違約是由於Cardiff ProTides的某些違約行為導致的,在這種情況下,我們的許可權繼續以非排他性的方式進行,但須減少付款責任。在ProTides協議終止後,包括由於我們的違約,我們將有義務將Cardiff ProTides最初轉讓給我們的專利轉讓回Cardiff ProTides。
政府管制與產品審批
FDA審批流程
在美國,製藥產品受到FDA的廣泛監管。美國聯邦食品、藥品和化粧品法案或FD & C法案以及其他聯邦和州的法規和法規,除其他事項外,管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁,例如FDA拒絕批准待審新藥申請或NDA、警告信、自願產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
在美國,藥品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗的執行,向FDA提交IND,該IND必須在臨牀試驗開始前生效,以及充分的,良好的臨牀試驗,以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前批准要求通常需要多年時間,實際所需時間可能因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。
臨牀前試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評價,以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。臨牀前和其他非臨牀試驗的實施必須符合某些聯邦法規和要求,包括藥物非臨牀研究質量管理規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA,包括有關產品化學、生產和控制的信息,以及擬議的臨牀試驗方案。長期非臨牀試驗,如生殖毒性和致癌性動物試驗,可在IND提交後繼續進行。
臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下對健康志願者或患者進行研究性新藥的給藥。臨牀試驗必須進行:(i)符合聯邦法規;(ii)符合良好臨牀試驗質量管理規範(GCP),這是一項旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗申辦者、管理者和監查員角色的國際標準;(iii)根據詳細説明臨牀試驗目標的方案,用於監測安全性的參數和評估的有效性標準。每個方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
在開始人體臨牀試驗之前,要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論,也沒有對IND提出質疑,IND中提議的臨牀試驗可能會開始。
FDA可在任何時候(包括在響應原始IND申報而啟動臨牀試驗之前)下令暫時或永久停止臨牀試驗,或實施其他制裁,如果FDA認為臨牀試驗未按照FDA要求進行或對臨牀試驗患者造成不可接受的風險。臨牀試驗方案和臨牀試驗患者的知情同意書也必須提交給機構,
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審查委員會,或IRB,審查和批准。IRB還可以要求研究中心暫停臨牀試驗,無論是暫時還是永久,因為不符合IRB的要求,或者可能施加其他條件。IRB必須遵守FDA的規定。
支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行,但階段可能重疊。在第1階段,首次將藥物引入健康人類受試者或患者中,對藥物進行測試,以評估代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用,以及(如果可能)有效性的早期證據。2期通常涉及在有限的患者人羣中進行臨牀試驗,以確定藥物對特定適應症的有效性、劑量耐受性和最佳劑量,並確定常見的不良反應和安全風險。如果化合物在II期評價中顯示出有效性和可接受的安全性特徵,則進行III期臨牀試驗,以獲得更多患者(通常在地理位置分散的臨牀試驗中心)的臨牀療效和安全性的額外信息,允許FDA評估藥物的總體獲益—風險關係,併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下,FDA要求進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗,以證明藥物的療效。在極少數情況下,單個III期臨牀試驗(含其他確證性證據)可能足夠,該臨牀試驗是一項大型多中心試驗,證明瞭內部一致性,並且在統計學上非常有説服力的發現,即對死亡率、不可逆發病率或可能嚴重結局的疾病的預防具有臨牀意義,而在第二次臨牀試驗中證實結果在實際上或倫理上都是不可能的。在某些情況下,可能在首次上市批准後進行4期或批准後臨牀試驗,以從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗,特別是用於長期安全性隨訪。在某些情況下,FDA可能會強制執行4期臨牀試驗,作為NDA上市批准的條件。
國會最近還修改了FD & C法案,要求第三期臨牀試驗或其他支持上市許可的新藥“關鍵研究”的申辦者設計和提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須包括申辦者的入組多樣性目標,以及目標的理由和申辦者將如何實現這些目標的描述。申辦者必須在申辦者向FDA提交相關臨牀試驗方案以供審查之前向FDA提交一份多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃會如何影響III期試驗計劃和時間安排,或者FDA期望在此類計劃中獲得哪些具體信息,但如果FDA反對申辦者的多樣性行動計劃或以其他方式要求進行重大變更,則可能會推遲相關臨牀試驗的啟動。
在完成所需的臨牀試驗後,準備並提交給FDA。FDA在藥品開始在美國上市之前需要獲得NDA的批准。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果,以及與產品藥理學、化學、生產和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的費用是巨大的。根據聯邦法律,大多數NDA的提交還需要支付大量的申請用户費用(例如,2024財年的申請費用超過400萬美元)。這些費用通常每年增加。
FDA審查通常需要12個月,從提交NDA之日(標準審查)和8個月,從提交NDA之日(“優先審查”),因為FDA有大約兩個月,或60天,在提交NDA後,FDA做出“備案”決定。FDA收到NDA後有60天的時間來決定是否接受申請,根據FDA的門檻確定,即申請足夠完整,允許進行實質性審查。一旦提交被接受備案,FDA將開始進行深入審查。根據FDA根據處方藥用户費用法案(PDUFA)達成的目標和政策,FDA已同意在NDA審查中實現某些績效目標。對於大多數涉及首次同類分子實體的申請,FDA自申請之日起有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並回復申請人,自申請之日起有6個月的時間完成優先審查申請。優先審查可適用於用於治療嚴重疾病的藥物,並且FDA確定通過顯著改善安全性或有效性而在治療方面提供重大進展,或者在沒有適當治療的情況下提供治療的藥物。FDA並不總是符合其PDUFA目標日期,FDA可能會將標準和優先新藥申請的審查程序延長三個月,以考慮某些遲交的信息,或旨在澄清提交文件中已經提供的信息的信息。
FDA還可以將新藥品的申請,或提出安全性或有效性難題的藥品,提交諮詢委員會,通常是由獨立臨牀醫生和其他專家組成的小組,以進行審查,評估,並建議是否應批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但在作出批准的最終決定時會考慮這些建議。FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略,或REMS計劃,如果FDA確定REMS是必要的,以確保藥物的受益超過其風險,並確保藥物或生物製品的安全使用。REMS計劃可包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素,如限制分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。
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FDA根據具體情況確定REMS的要求以及REMS的具體規定。如果FDA認為需要REMS計劃,NDA的申辦者必須提交擬議的REMS。如果需要,FDA將不會批准沒有REMS的NDA。
在批准NDA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心,以確保符合GCP。此外,FDA還將檢查生產該藥物的設施。FDA將不會批准該產品,除非符合現行藥品生產質量管理規範要求或cGMP要求,並且NDA包含的數據提供了實質性證據表明該藥物在研究適應症中安全有效。
批准過程漫長且通常困難,如果不符合適用的監管標準,FDA可能會拒絕批准NDA,或者可能需要額外的臨牀或其他數據和信息。根據FDA對NDA的評估和隨附信息,包括生產設施的檢查結果,FDA發佈批准函或完整的回覆函。完整的回覆函通常概述了申請中的不足之處,並可能需要大量額外的測試或信息,以便FDA重新考慮申請。如果或當這些缺陷已在重新提交NDA時得到FDA滿意的解決,FDA將發出批准函。FDA承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的信息,具體取決於所包含的信息類型。然而,即使提交了這些額外信息,FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。
NDA批准函授權該藥物的商業銷售,並提供申請中所述的特定適應症的特定處方信息。此外,根據需要解決的具體風險,FDA可能要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項,要求進行批准後試驗(包括4期臨牀試驗)以進一步評估產品批准後的安全性,要求進行測試和監督計劃以監測產品上市後的產品,或施加其他條件,包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制,這可能會嚴重影響藥物的潛在市場和盈利能力。此外,FDA可能會根據上市後試驗或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。一旦獲得批准,如果未能保持對監管要求的合規性或在首次上市後或之後的任何時間發現問題,產品的批准可能會被撤銷,並且對獲批產品的某些類型的變更,例如增加新的適應症、生產變更和額外的標籤聲明,需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
臨牀試驗信息的披露
包括處方藥在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在特定的時間框架內在美國國立衞生研究院維護的名為ClinicalTrials.gov的公共網站上註冊並披露某些臨牀試驗信息。作為臨牀試驗註冊的一部分,與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、臨牀試驗地點和調查員以及其他方面相關的信息被公開。如果候選產品最終獲得批准,贊助商也有義務在完成後披露這些臨牀試驗的結果,而這些臨牀試驗的結果將推遲到獲得批准後才公佈。競爭對手可能會使用這些公開的信息來獲取有關我們開發計劃的設計和進度的知識。未能及時註冊所涵蓋的臨牀試驗或提交法律規定的試驗結果可能會導致民事罰款,還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的贈款資金。聯邦政府已經對未能遵守ClinicalTrials.gov註冊和報告最終規則中的要求的臨牀試驗贊助商採取了執法行動。
《哈奇-瓦克斯曼法案》
橙色圖書清單。在通過保密協議尋求藥物批准時,申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准,該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈,通常被稱為橙皮書。Orange Book中確定的FDA批准的藥物(通常稱為參考上市藥物或上市藥物)可以被潛在的仿製藥競爭對手引用以支持簡化新藥申請或ANDA的批准,或被其他後續產品開發商引用以支持505(B)(2)NDA,該NDA部分依賴於 FDA之前對一種或多種批准的藥物產品的安全性和有效性的調查結果,以及其他可能的支持信息。ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同強度和劑型的相同活性成分,並已通過生物等效性測試證明在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外,ANDA申請者不需要或不允許進行臨牀前或臨牀測試或提交結果,以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為所列藥物的“非專利等價物”,通常可由藥劑師根據
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為原上市藥品開具的處方。相比之下,505(B)(2)調控途徑並不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究的可能性;例如,他們可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或用於需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性的新患者羣體。
任何ANDA或505(B)(2)NDA申請者必須向FDA證明其(全部或部分)依賴的NDA批准的藥物產品的FDA橙皮書中列出的任何專利。具體來説,後續申請人必須證明:(一)所要求的專利信息尚未提交;(二)所列專利已經到期;(三)所列專利沒有到期,但將在特定日期到期,並在專利到期後尋求批准;或(四)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第八部分聲明,證明其建議的ANDA標籤不包含或雕刻任何與專利使用方法有關的語言,而不是證明列出的使用方法專利。
如果後續申請人沒有挑戰所列專利,ANDA或505(B)(2)申請將不會獲得批准,直到所有要求參考藥物的所列專利到期為止。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)申請人已向FDA提供了第四款認證,則一旦FDA接受後續申請,申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後,被引用的保密協議和專利持有人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA,直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決。
ANDA或505(B)(2)申請也不會獲得批准,直到橙皮書中列出的引用產品的任何適用的非專利專有權到期。
排他性。一旦NDA批准了新的化學實體或NCE,該藥物不包含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分,NCE將獲得五年的市場排他性,在此期間FDA不能獲得任何ANDA或505(B)(2)NDA尋求批准該藥物的仿製藥或後續版本,如果後續申請人不擁有或沒有合法參考批准所需的所有數據的權利。
然而,如果提交了第IV段認證,則可以在NCE獨佔權到期前一年提交ANDA或505(b)(2)NDA。如果在橙皮書中沒有針對參考藥物列出的專利,則可能沒有第IV段認證,在這種情況下,在參考NDA產品所附的排他性期限到期之前,不得提交ANDA或505(b)(2)NDA。
FD & C法案還規定了NDA、505(b)(2)NDA或現有NDA的補充,如果FDA認為由申請人進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)對申請的批准至關重要,例如現有藥物的新適應症、劑量或規格,則FDA對NDA、505(b)(2)NDA或現有NDA的補充產品享有三年的市場獨家權。這項為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的使用條件,並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准根據FD & C法案第505(b)(1)條提交的完整傳統保密協議。然而,提交完整的傳統NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。
專利期限延長。在NDA批准後,相關藥物專利的所有者可以申請最多五年的專利期限延長。允許的專利期限延長計算為藥物的測試階段的一半——IND提交和NDA提交之間的時間——和所有的審評階段——NDA提交和批准之間的時間——最多五年。如果FDA確定申請人沒有盡職調查尋求批准,則可以縮短時間。延長後的專利總期限不得超過14年。
對於在申請審查階段可能到期的專利,專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將延長專利期限一年,最多可延期四次。每授予一次臨時專利延期,批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局局長必須確定正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物的批准是可能的。對於尚未提交NDA的藥物,不提供臨時專利延期。
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上市後要求
一旦NDA獲得批准,製造商和新藥產品將受到FDA的持續監管,其中包括監測和記錄保存活動,報告不良經歷,遵守促銷和廣告要求,其中包括限制將批准的藥物用於未經批准的用途或患者人羣(稱為“標籤外使用”)。FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣,包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。雖然醫生可以處方合法可用的藥物用於標籤外使用,但製造商可以僅針對批准的適應症和符合批准的標籤規定銷售他們的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規,被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。處方藥宣傳材料也必須在首次使用時提交給FDA。此外,對已批准申請中確立的某些條件的變更,包括適應症、標籤或某些生產工藝或設施的變更,在實施變更之前,需要提交新的NDA或NDA補充並獲得FDA批准。新適應症的NDA補充通常需要與原始申請相似的臨牀數據,FDA在審查NDA補充時使用與審查NDA相同的程序和行動。
FDA批准NDA後,除了針對每個NDA的年度上市報告外,還要求提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後檢測,有時稱為4期檢測,REMS和監督,以監測獲批產品的效果,或者FDA可能會對批准設置條件,限制產品的分銷或使用。
此外,質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序等,在批准後必須繼續符合cGMP。cGMP法規包括與人員組織、建築物和設施、設備、組分和製劑容器和密封件控制、生產和工藝控制、包裝和標籤控制、保存和分銷、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品相關的要求。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構。在FDA註冊後,實體必須接受FDA的定期突擊檢查,在此期間,FDA檢查生產設施,以評估其是否符合cGMP。因此,製造商必須繼續在生產、質量控制和記錄保存方面花費時間、金錢和精力,以保持符合cGMP。監管機構可能會採取一系列執法行動,包括向法院提起扣押和禁令,撤回產品批准或要求召回產品,如果公司未能遵守cGMP要求,在批准後發現產品存在問題,可能會導致對產品、製造商或已批准NDA持有者的限制,包括召回。
一旦藥物獲得批准,FDA可以撤回批准,如果沒有遵守監管要求和標準,或如果產品上市後出現問題。後來發現產品之前未知的問題,包括非預期嚴重度或頻率的不良事件,或生產工藝,或不符合監管要求,可能導致強制修訂已批准的標籤以增加新的安全性信息;強制上市後或臨牀試驗以評估新的安全性風險;或在REMS項目下實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括:
兒科信息與兒科排他性
根據《兒科研究公平法案》(PREA)、FD & C法案的修正案,NDA或NDA的補充必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據,並支持藥物安全的每個兒科亞羣的劑量和給藥
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性和有效性申辦者計劃提交包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物的上市申請,必須在II期會議結束後60天內或申辦者與FDA可能達成的協議內提交初始兒科研究計劃或PSP。初始PSP必須包括申辦方計劃進行的兒科研究的概要,包括研究目的和設計、年齡組、相關終點和統計方法,或不包括此類詳細信息的理由,以及任何推遲兒科評估的請求,或全部或部分放棄提供兒科研究數據和支持性信息的要求。FDA和申辦者必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發項目收集的數據考慮兒科計劃的變更,申辦者可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可以批准全部或部分豁免,或推遲提交兒科數據。2017年FDA再授權法案修訂了FD & C法案,要求對用於治療成人癌症的藥物進行兒科研究,如果針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質性相關的分子靶點,除非FDA放棄或推遲該要求。
此外,兒科排他性是美國現有的另一種非專利營銷排他性,如果獲得批准,則規定在任何現有監管排他性或上市專利的期限上附加額外六個月的營銷保護。如果NDA申辦者提交的兒科數據公平迴應了FDA對此類數據的書面請求,則可以授予該六個月的排他性。數據不需要表明產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地響應了FDA的要求,則授予額外的保護。如果在法定時限內向FDA提交併接受所要求的兒科研究報告,則無論該產品的專有權或專利保護期限如何,均將延長6個月。這不是專利期限的延長,但它有效地延長了FDA無法批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求申辦方開展所述研究。
國會定期考慮制定適用於兒科藥物開發的新的激勵措施或授權,適用於兒科藥物開發商的監管要求可能會在未來發生變化。例如,2023年在眾議院提出的兩黨立法將增加兒科試驗的資金;授權在兒童中研究罕見病藥物;並授權FDA評估對未完成所需兒科研究的公司的處罰。
特殊協議評估
公司可以根據特殊方案評估(SPA)程序與FDA達成協議,確定旨在形成療效聲明主要基礎的臨牀試驗的設計和規模。根據FDC法案和FDA實施法定要求的指南,SPA通常對FDA具有約束力,但在有限情況下除外,例如FDA在臨牀試驗開始後發現了對確定安全性或有效性至關重要的實質性科學問題,在方案評估時出現了未被識別的公共衞生問題,申辦方和FDA書面同意變更,或者臨牀試驗申辦者未能遵循與FDA達成的協議。
加快發展和審查計劃
FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查,如果它們旨在解決在治療嚴重或危及生命的疾病或病症時未滿足的醫療需求。這些項目包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。即使一種藥物符合一個或多個這些加速開發和審查項目的資格,FDA可能會在稍後決定該藥物不再符合資格條件,或FDA審查或批准的時間將不會縮短,並可能撤銷該指定。
為了獲得快速通道認證,FDA必須根據申辦者的要求,確定產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症,並通過在不存在的情況下提供治療或根據療效或安全性因素可能優於現有治療的治療,證明產品有可能解決未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊更頻繁地互動提供了機會,以加快產品的開發和審查。如果申辦者和FDA就提交申請部分的時間表達成一致,並且申辦者在提交NDA第一部分時支付了任何所需的用户費用,則FDA還可以在提交完整申請之前對NDA的快速通道產品的NDA部分進行滾動審查。申請可在提交IND時提出,通常不遲於NDA前會議。FDA將在收到申請後60個日曆日內作出答覆。
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優先審查是在提交NDA時要求的,旨在給予在治療方面取得重大進展或提供治療的藥物,而標準審查時間為10個月(從新的分子實體或NME申請的申請之日起,或從收到非NME申請之日起)的初步審查。FDA根據具體情況確定,與其他可用療法相比,擬議藥物是否代表了疾病治療,預防或診斷的顯著改善。顯著改善可通過以下證據來説明:疾病治療的有效性增加、治療限制性藥物反應的消除或顯著減少、患者依從性的增加(可能導致嚴重結局改善)或新亞羣中的安全性和有效性證據。優先審查的指定旨在引導整個機構的注意力和資源對此類申請的評估,並縮短FDA根據其PDUFA協議採取行動的目標。
此外,2012年,應IND贊助商的要求,國會為FDA指定為“突破性療法”的候選產品制定了一項新的監管計劃。突破性療法指定旨在加快藥物的開發和審查,這些藥物旨在單獨或與另一種療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,初步臨牀證據表明,該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。贊助商可以在提交IND時或不遲於第二階段會議結束時申請突破性治療指定。FDA將在收到突破治療指定請求後60天內對該請求做出迴應。獲得突破性治療指定的藥物有資格獲得所有快速通道指定功能、對高效藥物開發計劃的密集指導(最早從第一階段開始),以及FDA涉及高級管理人員的承諾。
針對腫瘤藥物的應用,FDA的腫瘤學卓越中心開發了一項名為實時腫瘤學審查(RTOR)的計劃。RTOR有助於在數據庫鎖定後更早地提交TOPLINE結果(即,在研究報告完成之前的臨牀研究的有效性和安全性結果)和數據集,以支持該機構更早開始審查營銷申請審查。RTOR的目的是讓FDA的審查員更早地訪問數據,識別數據質量和潛在的審查問題,並潛在地儘早向申請人提供反饋,從而允許對產品的NDA進行更精簡和更高效的審查過程。當關鍵試驗的數據庫已經鎖定,並且腫瘤學產品符合FDA的計劃標準時,申請者可以根據RTOR申請審查。符合資格要求:(A)臨牀證據表明,與現有療法相比,該藥物可能對一個或多個臨牀相關終點有實質性改善;(B)使用簡單的研究設計和易於解釋的臨牀試驗終點(例如,總存活率、反應率);(C)NDA的任何方面都不太可能需要更長的審查時間(例如,對新的REMS的要求或諮詢委員會的意見)。2023年11月,該機構最終確定了關於RTOR的行業指導意見。
快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准標準,也可能最終不會加快開發或NDA批准過程。
加速審批
被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性,以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品,可能會獲得FDA的加速批准,並可能根據充分和受控的臨牀試驗獲得批准,這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響,並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下,合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時,FDA也可以批准加速批准此類藥物或生物製劑。與FDA關於加速批准的可行性的討論通常在藥物開發的早期就開始,以便確定適當的終點等。作為批准的一項條件,FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗,以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果,該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。
為了加速審批,替代終點是一個標記,例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標,但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量,被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處,例如對IMM的效果。FDA在加速審批方面的經驗有限,原因是
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中間臨牀終點,但已表明,如果終點所衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎,則此類終點一般可支持加速核準,前提是有依據得出結論,治療效果合理地可能預測一種藥物的最終長期臨牀益處。
加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中,即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如,加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物,其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率,典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。
加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究,以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此,在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求,包括完成4期或批准後臨牀試驗,以確認對臨牀終點的影響。此外,國會最近向FDA提供了額外的法定權力,以減輕繼續營銷以前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險。根據FD&C法案的這些修正案,該機構可以要求獲得加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。贊助商還必須每六個月提交一次驗證性試驗的進展報告,直到試驗完成,這些報告將在FDA的網站上公佈。如果不進行所需的批准後研究,或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處,將允許FDA撤回對該藥物的批准。國會還修改了法律,如果贊助商的驗證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處,FDA可以選擇使用快速程序撤回產品批准。在國會最近通過的法定修正案之前,幾個腫瘤學贊助商自願撤回了根據加速批准而上市的藥物產品的特定適應症,FDA的腫瘤學卓越中心發起了一項名為確認項目的倡議,旨在提高腫瘤學適應症加速批准領域的透明度。對加速審批途徑的審查可能會在未來幾年繼續進行,並可能導致未來進一步的立法和/或行政改革。
根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。
隨行診斷設備的監管
如果我們認為診斷測試將為我們未來的藥物產品商業化後的患者選擇提供有用的信息,或者如果FDA要求我們開發這種測試並在我們未來批准的藥物產品的處方信息中包括篩查要求,我們可能會與合作者合作開發體外培養診斷性測試或配對測試。美國食品和藥物管理局規定體外培養診斷測試作為醫療設備,在商業化之前需要單獨的監管授權。這種測試將受到何種類型的監管,部分取決於FDA的風險評估,以及測試是否旨在產生有助於處方醫生了解的結果,以及FDA或我們認為安全有效使用我們正在開發的藥物所必需的結果。
伴隨診斷和補充診斷可以確定最有可能從特定治療產品中受益的患者;確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者;或監測特定治療產品治療的反應,目的是調整治療以實現更好的安全性或有效性。伴隨診斷和補充診斷被FDA作為醫療設備進行監管。與新的診斷測試和可用控制措施相結合以降低風險的風險水平決定了配套診斷設備是否需要FDA的上市前批准或PMA,或者是否可以通過510(K)上市前通知程序,基於與商業可獲得的設備的基本等價性的證明。在診斷設備和相應的治療產品的標籤中,包括在治療產品的任何通用等價物的標籤中,都將在使用説明中規定與治療產品一起使用的IVD伴隨診斷設備。對於一種新的治療產品,其配套診斷設備對於產品的安全和有效使用至關重要,FDA期望治療贊助商在其治療產品開發計劃中解決對獲得批准或批准的IVD配套診斷設備的需求,並且在大多數情況下,治療產品及其相應的配套診斷將同時開發,以便配套診斷設備與治療產品同時獲得PMA批准或510(K)批准。
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歐洲/世界其他地區的政府監管
除了美國的法規外,如果獲得批准,我們正在並將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規,其中包括臨牀試驗和我們產品的商業銷售和分銷。
無論我們的產品是否獲得FDA的批准,我們都必須在非美國國家的監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。此外,在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間,甚至可能比獲得FDA批准所需的時間長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准,但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
美國以外的某些國家有一個程序,要求在開始人體臨牀試驗之前提交CTA,就像IND一樣。例如,在歐洲,CTA必須提交給主管國家衞生當局和每個公司計劃進行臨牀試驗的國家的獨立倫理委員會。一旦CTA按照一個國家的要求獲得批准,臨牀試驗可以在該國進行。
各國對臨牀試驗、產品許可證、定價和報銷的要求和流程不盡相同,儘管由於歐盟在各國的國家實施,成員國已經有了一定程度的法律協調。立法在所有情況下,臨牀試驗均按照GCP和其他適用法規要求進行。《臨牀試驗條例》(Regulation(EU)536/2014)開始協調整個歐盟臨牀試驗的評估和監督流程,並於2022年1月31日生效,廢除了現有的歐盟。臨牀試驗指令(EC)2001/20/EC和為執行該指令而制定的國家立法。新的臨牀試驗法規旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該法規的主要特點包括:通過單一入口點簡化的申請程序,即稱為臨牀試驗信息系統(CTIS)的“歐盟門户”;為申請準備和提交的單一文件以及簡化的臨牀試驗申辦者報告程序;以及臨牀試驗申請評估的協調程序。自2023年2月1日起,新的臨牀試驗申請提交必須使用CTIS。
為了獲得歐盟對新藥或藥品的監管批准,申辦者必須獲得上市許可申請或MAA的批准。藥品在歐盟獲得批准的方式取決於藥品的性質。
該集中程序產生了一個由歐洲聯盟委員會批准的單一MAA,在整個歐洲聯盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。集中程序對以下情況的人用藥品是強制性的:(i)衍生自生物技術過程,如基因工程,(ii)含有指示用於治療某些疾病的新活性物質,如HIV/AIDS、癌症、糖尿病、神經變性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病,(iii)官方指定的"孤兒藥"(用於治療罕見人類疾病的藥物)和(iv)先進治療藥物,例如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。經申請人的請求,集中程序也可用於不屬於上述類別的人用藥物,如果人用藥物(a)含有在本條例生效之日尚未在共同體批准的新活性物質;或(b)申請人表明該藥品構成一種重要的治療方法,科學或技術創新,或在集中程序中授予授權符合歐洲共同體一級患者或動物健康的利益。
根據歐盟的集中程序,EMA評價MAA的最長時限為210天(不包括時鐘停止,當申請人需提供額外書面或口頭信息以回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題時),隨後歐盟委員會採用實際上市許可。在特殊情況下,CHMP可能會批准加速評價,即從治療創新的角度來看,一種藥品預計具有重大的公共衞生利益,由三個累積標準定義:待治療疾病的嚴重性;缺乏適當的替代治療方法,以及預期具有特別高的治療效益。在這種情況下,EMA確保在150天內完成對CHMP意見的評估,並在隨後發佈意見。
批准人用藥物的相互承認程序(MRP)是促進歐盟內部單個國家上市許可的替代方法。基本上,MRP可適用於所有非強制性集中程序的人用藥物。MRP適用於大多數常規藥物,
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產品,並基於一個或多個成員國承認已經存在的國家上市許可的原則。
MRP的特點是,該程序建立在歐盟成員國已經存在的上市許可的基礎上,該許可被用作在其他成員國獲得上市許可的參考。在MRP中,一種藥物的上市許可已經在一個或多個成員國存在,隨後上市許可申請通過參考初始上市許可在其他成員國提出。首先獲得上市許可的成員國將作為參考成員國。隨後申請上市許可的成員國作為相關成員國行事。
MRP基於成員國相互承認各自國家上市許可的原則。根據參考成員國的上市許可,申請人可以在其他成員國申請上市許可。在這種情況下,參考成員國應在90天內更新其現有的藥物評估報告。評估完成後,報告副本連同已批准的產品特性概要、標籤和包裝説明書一起發送給所有成員國。相關成員國有90天的時間來認可參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝説明書的摘要。應在確認協議後30天內授予國家上市許可。
如果任何成員國拒絕承認參考成員國的上市許可,理由是對公眾健康有潛在的嚴重風險,該問題將提交給協調小組。在60天內,成員國應在協調小組內盡一切努力達成共識。如果失敗,程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後,EMA委員會的意見提交給歐盟委員會,以啟動決策過程。與集中程序一樣,這一過程需要酌情諮詢歐盟委員會各總幹事和人用藥品或獸藥常設委員會。
2023年4月,歐盟委員會發布了一項新指令和新法規的提案,將修訂和取代現有的一般製藥立法。如果按照目前的建議採用和實施,這些修訂將顯著改變歐盟藥物開發和批准的幾個方面。
英國於2020年1月31日正式退出歐盟。當時,英國。更新了藥物法例,以反映各種程序上的變化。迄今為止,英國。在聯合王國退出歐盟之前,藥品立法沒有實質性偏離聯合王國退出歐盟之前適用的法律。英國政府並沒有建議對新藥取得或維持上市許可證的規定作出重大修訂。
自英國退出歐盟以來,監管機構,藥品和保健產品管理局(MHRA),已經發布瞭如何申請上市許可的指南。這一程序基本上與聯合王國正式退出歐洲聯盟之前相同。然而,《英國人權法》概述了國際承認程序,根據該程序,聯合王國可以依賴某些"參考監管機構"作出的決定,以授予聯合王國。以快速的方式進行營銷授權。在大多數情況下,如果上市許可是在英國提交申請前2年內由參考監管機構授予的,審查期將為60天。參考監管機構包括FDA、EMA和歐盟各成員國的主管當局。
對於歐洲聯盟以外的其他國家,如東歐、拉丁美洲或亞洲國家,有關臨牀試驗的進行、產品許可證、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下,同樣,臨牀試驗均按照GCP和其他適用的監管要求進行。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求,我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。
承保範圍、定價和報銷
我們可能獲得FDA監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們的任何候選產品的銷售(如果獲得批准)將部分取決於第三方支付者支付產品成本的程度,包括政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid),以及私人支付者(如商業健康保險公司和管理醫療組織)。第三方支付者決定他們將支付哪些藥物以及他們將為所支付的藥物提供的報銷金額。在
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在美國,付款人之間沒有統一的制度來作出承保和償還決定。此外,用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准支付人將為產品支付的價格或償還率的過程分開。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准的清單或處方集上,其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。
為了確保我們的產品的覆蓋範圍和報銷,如果批准銷售,我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明產品的醫療必要性和成本效益,此外還需要進行昂貴的研究以獲得FDA或其他類似的監管批准。即使我們進行了藥物經濟學研究,我們的候選產品可能不被支付者認為具有醫療必要性或成本效益。此外,付款人決定為某一產品提供保險,並不意味着將批准適當的償還率。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,藥品價格也是這方面努力的焦點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療費用的增長表現出極大的興趣,包括價格控制、限制報銷以及要求以仿製藥替代品牌處方藥。例如,在美國,ACA包含可能降低產品盈利能力的條款,包括增加銷售給Medicaid計劃的產品的回扣、將Medicaid回扣擴展到Medicaid管理的護理計劃、對某些Medicaid Part D受益人的強制性折扣以及根據製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額收取年費。採用政府控制和措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策,可能會限制我們產品的未來付款。2021年3月11日,拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》,該法取消了從2024年1月1日開始的法定醫療補助藥品回扣上限,目前設定為藥品平均製造商價格的100%。支付方法也可能受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。例如,CMS可能會開發新的支付和交付模式,例如捆綁支付模式。鑑於處方藥和生物製品價格上漲,美國政府也加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近幾次美國國會調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,降低醫療保險下處方藥的成本,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,改革政府計劃的藥物報銷方法。例如,2022年8月,《2022年減少通貨膨脹法》(IRA)簽署成為法律。除其他外,愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判,(從2026年開始),可以談判的價格受到上限的限制;根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(2023年首次到期);並以新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。《愛爾蘭共和國法案》允許CMS在最初幾年通過指導而不是規章來執行其中許多條款。CMS已開始實施該等新規定,並於2023年10月與製藥商訂立首批協議,進行價格談判。然而,IRA對美國製藥業的影響仍然不確定,部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(例如,美國商會)已經對CMS發起了聯邦訴訟,認為該計劃出於各種原因違憲,以及其他投訴。這些訴訟目前正在進行中。基於此及其他原因,目前尚不清楚IRA將如何實施,或IRA對我們業務的影響。
倘政府及第三方付款人未能提供足夠的保險及補償,我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。美國對成本控制措施的關注度增加,我們預計將繼續加大對藥品定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品的覆蓋範圍和報銷狀態,未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。
此外,在某些外國,藥物的建議定價必須獲得批准,才可合法銷售。各國對藥品定價的要求差別很大。有些國家規定,藥品只有在商定了報銷價格後才能上市銷售。有些國家可能要求完成額外的研究,比較我們候選產品與現有治療的成本效益(所謂的衞生技術評估,或HTA),以獲得報銷或定價批准。例如,歐盟為其成員國提供了選擇,以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍,並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格,也可以改為採用直接或間接的控制制度,
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公司將藥品投放市場的盈利能力。其他成員國允許公司自行定價藥品,但監督和控制處方量,並向醫生發佈指導以限制處方。我們無法保證,任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看,在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構,通常傾向於大幅降低。
美國其他醫療保健法律法規
醫生、其他醫療保健提供者和第三方支付者將在我們獲得上市批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。雖然我們目前沒有任何產品在市場上,但我們目前和未來的業務運營將受到各種美國聯邦和州以及其他外國欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律法規的約束。這些法律法規可能會影響我們與第三方付款人、參與我們臨牀研究項目的醫療保健專業人員、醫療保健專業人員和購買、推薦或處方我們批准產品的其他人的安排,以及我們擬議的銷售、營銷、分銷和教育計劃。可能影響我們運營能力的美國聯邦和州醫療保健法律法規包括:
如果我們的候選產品在美國獲得批准,我們將需要花費大量時間和金錢,以確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規。在
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在美國,醫療改革立法加強了這些聯邦和州醫療保健法。例如,ACA修改了聯邦反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求,以澄清這些法規下的責任並不要求個人或實體實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外,《反回扣法》規定,政府可以主張,包括因違反聯邦反回扣法而產生的物品或服務的索賠構成《民事虛假索賠法》的目的的虛假或欺詐性索賠。由於這些法律的廣泛性以及法定例外和可用的安全港的狹窄性,我們的部分業務活動可能會受到一項或多項此類法律的質疑。
違反這些法律可能會使我們受到刑事、民事和行政制裁,包括罰款、損害賠償、罰款、剝奪財產、個人監禁、禁止參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、額外的報告要求和監督,如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束,以解決不遵守這些法律的指控。我們可能會被要求削減或重組我們的業務。此外,我們預計將繼續有聯邦和州法律法規,建議和實施,這可能會影響我們未來的運營和業務。
醫療改革和醫療保健法的潛在變化
FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化,並且可能會頒佈額外的政府法規,這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動,或未能維持監管合規,則我們可能失去本公司可能已獲得的任何營銷批准,亦可能無法達致或維持盈利能力,這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。我們預計,聯邦和州政府將繼續提出一些建議,以實施政府定價控制,並限制醫療保健成本的增長,包括處方藥成本。例如,2010年3月,《患者保護和平價醫療法案》(ACA),除其他外,ACA提高了大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣;引入了一種新的方法,根據該方法計算了醫療補助藥品回扣計劃下製造商在吸入、輸注、植入或注射藥物的回扣;將醫療補助藥品回扣計劃擴大到參加醫療補助管理護理計劃的個人的處方;對某些醫療保險D部分受益人實行強制性折扣,作為醫療保險D部分下製造商門診藥品覆蓋的條件;並在CMS建立了醫療保險創新中心,以測試創新的支付和服務交付模式,以降低醫療保險和醫療補助支出。
政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查,這導致了最近的幾次國會調查,並提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高產品定價的透明度,控制藥品成本,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,改革藥品政府項目報銷辦法。
在國家一級,立法機構正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。2020年12月,美國最高法院一致認為,聯邦法律並不妨礙各州監管藥房福利管理人員(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力,這一重要決定促使各州在這一領域做出了更積極的努力。2022年年中,聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查,這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或金融安排的聯邦和州立法或監管提案。在本屆國會會議期間,參議院和眾議院都在考慮許多PBM改革;它們包括各種各樣的立法提案,如取消回扣;將服務費與藥品價格、折扣或回扣分開;禁止價差定價;限制行政費用;要求PBM報告處方式放置理由;提高透明度。改變美國PBM行業的重大努力可能會影響整個製藥供應鏈和其他利益相關者的業務,包括像我們這樣的製藥開發商。此外,地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們產品的最終需求或對我們的產品定價造成壓力,從而可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成負面影響。
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在歐盟和英國,類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將任何候選產品(如果獲得批准)商業化的能力。除了持續的價格壓力和成本控制措施外,英國或歐盟或成員國層面的立法發展可能導致重大額外要求或障礙,可能增加我們的運營成本。在歐洲聯盟提供保健服務,包括保健服務的建立和運營以及藥品的定價和報銷,幾乎完全是國家法律和政策而不是歐盟法律和政策的問題。各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及在這方面產品的定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而,總的來説,大多數成員國和聯合王國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品定價和報銷的限制。再加上那些希望開發和銷售產品的人的監管負擔增加,這可能會阻礙或延遲我們候選產品的上市批准,限制或監管批准後活動,並影響我們將獲得上市批准的任何產品商業化的能力。在國際市場上,報銷和醫療保健支付系統因國家而異,許多國家已經對特定產品和療法制定了價格上限。
我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度,無論是在美國或國外。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額,包括處方藥。
法律訴訟
我們可能不時成為日常業務過程中產生的訴訟的一方。除下文所述者外,管理層認為,我們並無任何單獨或合計會對我們的經營業績、財務狀況或現金流量造成重大不利影響的未決訴訟。
2018年,我們獲得了歐洲專利局,或EPO,EP 2955190或EP 190的歐洲專利,涵蓋了一種氨基磷酸酯核苷酸化合物屬的物質組成,其中包括sofosbuvir,以品牌名Sovaldi銷售。®由Gilead Sciences,Inc.銷售的治療丙型肝炎的主要藥物。2018年晚些時候,Gilead向EPO提交了反對我們的專利,試圖撤銷該專利。2021年2月,EPO反對部門不同意Gilead的意見,並支持修訂後的涵蓋索非布韋的專利申請。2021年6月,Gilead向EPO技術上訴委員會提出上訴,以維持EP 190。我們還向歐洲專利局技術上訴委員會提出上訴,反對歐洲專利局反對部門僅允許修改後的專利。2023年3月24日,歐洲專利局上訴技術委員會發布了一項口頭裁決,撤銷了EP 190。本決定為最終決定,具有追溯效力。在EPO反對部門的決定之後,也是在2021年2月,Gilead Sciences,Inc.及Gilead Sciences Limited向英格蘭及威爾士高等法院專利法院提起訴訟,要求撤銷英國專利。EP 190於二零二一年三月,我們向Gilead Sciences,Inc.提出反訴。和Gilead Sciences Limited聲稱,由於包括出售Sovaldi在內的行為,®,以及其組合產品Harvoni,®、Vosevi®和Epclusa®在英國。2022年,我們獲得了EPO的另一項歐洲專利,EP 3904365或EP 365,涵蓋了包括索非布韋在內的一個較小屬的氨基磷酸酯核苷酸化合物的物質組成。吉利德科學公司和Gilead Sciences Limited隨後修改了他們的索賠要求,要求撤銷英國。EP 365的一部分,我們反訴侵權。英國專利法院於2023年1月20日至2023年2月3日期間進行審判,法院於2023年3月21日作出判決。高等法院在判決中認為,EP 190和EP 365在聯合王國無效。基於此決定,吾等與Gilead就彼等在英國進行的該等法律訴訟的法律費用達成和解。
此外,於2021年4月,我們在杜塞爾多夫德國地區法院對GileadSciences Ireland UC及GileadSciences GmbH提起法律訴訟,指控其出售Sovaldi的專利侵權®以及其組合產品Harvoni®、Vosevi®和Epclusa®在德國2022年7月,德國杜塞爾多夫地區法院作出判決,認為Gilead Sciences Ireland UC和Gilead Sciences GmbH侵犯了EP 190。吉利德對這一決定提出上訴,杜塞爾多夫高等地區法院的上訴聽證會定於2023年8月17日舉行。然而,由於EPO技術上訴委員會於2023年3月作出的決定,我們於2023年5月放棄了在德國的所有訴訟程序,因此,我們與Gilead就這些在德國進行的法律訴訟的法律費用達成了和解。
截至2023年12月31日,英國和德國專利侵權訴訟產生的所有義務已得到解決。
上述訴訟已經和任何未來關於我們知識產權的訴訟都可能使我們承擔鉅額法律費用。參見“風險因素—知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源,分散我們的人員的正常職責。
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上述訴訟不影響我們任何候選產品的專利保護,這些候選產品受本訴訟未涉及的單獨專利保護。
C. 組織al結構
以下為我們主要附屬公司的列表:
企業名稱 |
|
國家/地區 |
|
活動 |
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百分比 |
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|
NuCana公司 |
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美國 |
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生物技術研發 |
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100 |
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NuCana Limited |
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愛爾蘭 |
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生物技術研發 |
|
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100 |
|
新嘉納生物醫學信託有限公司 |
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蘇格蘭人 |
|
員工福利信託基金 |
|
|
100 |
|
D. 物業、工廠和設備
類型 |
|
位置 |
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尺寸(平方英尺) |
|
|
期滿 |
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行政辦公室 |
|
英國愛丁堡 |
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4,236 |
|
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2024年12月5日 |
行政辦公室 |
|
英國愛丁堡 |
|
|
3,900 |
|
|
2027年8月14日 |
行政辦公室 |
|
美國馬薩諸塞州牛頓 |
|
312 |
|
|
2024年12月31日 |
我們所有的財產都是出租的。 我們相信我們的辦公室設施足以滿足我們目前的需要。
項目4A.未解析D工作人員評論
不適用。
100
項目5.運營和財務社會回顧與展望
閣下應閲讀以下有關財務狀況及經營業績之討論及分析,連同“選定綜合財務數據”及本年報其他部分所載之綜合財務報表及該等報表之相關附註之資料。我們按照國際會計準則理事會頒佈的國際財務報告準則以英鎊列報我們的綜合財務報表,國際財務報告準則可能與其他司法管轄區的公認會計原則(包括美國的公認會計原則或美國公認會計原則)在重大方面有所不同。
本討論中有關行業前景、我們對未來業績、流動性和資本資源的預期以及其他非歷史性陳述的陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述受到許多風險和不確定性的影響,包括“風險因素”一節中所述的風險和不確定性。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述所載或暗示的結果有重大差異。
a. 運營g結果
財務運營概述
收入
我們沒有任何認可的產品。因此,我們並無產生任何收入,且我們預期不會從銷售任何產品中產生任何收入,除非及直至我們獲得監管部門批准並將任何候選產品商業化。未來,我們將尋求主要來自產品銷售,以及潛在的與戰略合作伙伴的區域或全球合作。
運營費用
我們將營運開支分為兩類:研發開支及行政開支。人事成本(包括薪金、福利、花紅及以股份為基礎的付款開支)構成該等開支類別的一部分。我們根據各僱員履行的職能分配與人員成本相關的開支。
研究和開發費用.自成立以來,我們總運營費用的最大組成部分一直是與我們的研發活動相關的費用,包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。
研發成本於產生時支銷。我們的研發費用主要包括:
101
我們的ProTides的成功開發是高度不確定的。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的候選產品具有更高的開發成本,主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。然而,我們認為目前還不可能通過商業化來準確地預測整個計劃的具體費用。我們亦無法預測何時(如果有的話),我們的候選產品將開始實質性現金淨流入,以抵銷這些開支。我們在當前和未來的臨牀前和臨牀開發項目上的支出在時間和完成成本方面受到許多不確定性的影響。
我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間取決於多種因素,包括:
我們對臨牀階段和臨牀前候選產品逐項目跟蹤研究和開發費用。在適當情況下,生產及非臨牀研發費用分配或分配至個別候選產品。
行政費用.行政開支包括人事費、折舊、攤銷及其他外部專業服務開支,包括法律、審計及會計服務。人事成本包括薪金、花紅、福利及以股份為基礎的付款開支。其他行政開支包括辦公室相關費用、專業費用及我們的信息系統費用。我們預計,隨着我們增加員工人數,以支持我們的持續研發以及候選產品的潛在商業化,未來我們的行政開支將繼續增加。作為一家上市公司,我們也會產生費用,包括與遵守SEC和納斯達克的規則和法規有關的費用、額外的保險費用以及與投資者關係和其他行政和專業服務有關的費用。
淨匯兑收益(虧損)
外匯淨收益(虧損)主要與美元持有的現金有關。
財政收入
融資收入與現金及現金等價物賺取的利息有關。
102
所得税抵免
我們在英國和我們的全資美國子公司NuCana,Inc.須繳納企業税,在美國須繳納公司税。由於我們的業務性質,我們自成立以來一直在英國產生虧損。我們確認的所得税抵免指於英國及美國可收回的研發税抵免以及於美國應付所得税的總和。
作為一家開展廣泛研究和開發活動的公司,我們受益於英國。以及美國研發税收抵免制度。在英國,我們能夠退回部分虧損,以獲得2023年4月1日或之後產生的合資格研發項目合資格支出的最高26. 97%的現金回扣(2023年4月1日之前為33. 35%)。在美國,我們可以將研發抵免額與應付公司税抵銷。我們在英國的合資格開支主要包括臨牀試驗及製造成本、相關員工的僱傭成本以及研發項目一部分所產生的消耗品。在英國,我們獲得較大比例的研發信貸,若干分包合資格研發支出自2023年4月1日起可獲得高達17. 53%的現金回扣(2023年4月1日之前為21. 68%)。這些費率受屬地性限制的影響,這可能會限制我們就英國境外進行的研發活動申請減免的能力,這將適用於2024年4月1日之後開始的會計期間。與我們的研發、臨牀試驗和生產活動相關的大部分成本符合資格納入這些税收抵免現金退税申請。
根據目前的研發税收抵免計劃,我們將來可能無法繼續在英國申請研發税收抵免,因為我們可能不再符合中小型公司的資格。然而,在這種情況下,我們可能會根據一個大公司的方案提交文件。
未退回税項虧損結轉以抵銷未來應課税溢利。經計入應收税項抵免後,截至2023年12月31日,我們在英國的累計結轉税項虧損為98,500,000英鎊。以股份為基礎的薪酬安排亦存在60萬英鎊的暫時差異。由於未來溢利並不足夠確定,故並無就累計税項虧損或股份補償安排之暫時差額確認遞延税項資產。
如果我們將來有收入,我們可能會受益於“專利箱”計劃,該計劃允許專利或專利產品收入應佔利潤的税率低於其他收入。獲此寬免之公司相關收入來源之實際税率現時為10%。
經營成果
截至二零二二年及二零二三年十二月三十一日止年度之比較
下表概述我們截至二零二二年及二零二三年十二月三十一日止年度的經營業績。
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|
Year ended December 31, |
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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研發費用 |
|
£ |
(25,062 |
) |
|
£ |
(36,426 |
) |
行政費用 |
|
|
(6,063 |
) |
|
|
(7,291 |
) |
無形資產減值準備 |
|
|
(503 |
) |
|
|
(292 |
) |
外匯(損失)淨收益 |
|
|
(1,156 |
) |
|
|
4,887 |
|
營業虧損 |
|
|
(32,784 |
) |
|
|
(39,122 |
) |
財政收入 |
|
|
754 |
|
|
|
669 |
|
税前虧損 |
|
|
(32,030 |
) |
|
|
(38,453 |
) |
所得税抵免 |
|
|
4,398 |
|
|
|
6,432 |
|
本年度虧損 |
|
|
(27,632 |
) |
|
|
(32,021 |
) |
其他全面(開支)收益: |
|
|
|
|
|
|
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其後可能重新分類的項目, |
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|
||
外來語翻譯中的交流差異 |
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(41 |
) |
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61 |
|
本年度綜合虧損總額 |
|
£ |
(27,673 |
) |
|
£ |
(31,960 |
) |
103
研究和開發費用
截至2023年12月31日止年度的研發開支為25,100,000英鎊,而截至2022年12月31日止年度的36,400,000英鎊減少11,300,000英鎊。2023年的臨牀試驗開支較2022年減少320萬英鎊,主要由於Acelarin的III期臨牀試驗於2022年3月終止,部分被Nutide的開支增加所抵銷:323。 2023年的製造成本較2022年減少190萬英鎊,主要由於NUC—3373生產活動的分階段所致。二零二三年的專利成本較二零二二年減少5,000,000英鎊,主要由於二零二二年包括確認總撥備4,100,000英鎊,以及二零二三年的專利辯護活動減少。其他研發成本於二零二三年減少1,200,000英鎊,主要由於員工成本及以股份為基礎的付款開支減少所致。
下表載列截至2023年及2022年12月31日止年度按產品產生的研發成本明細:
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Year ended December 31, |
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2023 |
|
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2022 |
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(未經審計) |
|
|||||
NUC—3373 |
|
£ |
17,754 |
|
|
£ |
12,045 |
|
NUC—7738 |
|
|
3,603 |
|
|
|
3,711 |
|
醋臘林 |
|
|
2,204 |
|
|
|
19,315 |
|
其他 |
|
|
1,501 |
|
|
|
1,355 |
|
|
|
£ |
25,062 |
|
|
£ |
36,426 |
|
行政費用
截至二零二三年十二月三十一日止年度的行政開支為6,100,000英鎊,而截至二零二二年十二月三十一日止年度的7,300,000英鎊減少1,200,000英鎊。減少主要由於以股份為基礎的付款開支、專業費用及保險費用減少所致。
無形資產減值準備
我們定期審查我們的專利組合,並於2023年停止了與有限數量的專利(主要與臨牀前候選藥物有關)相關的進一步開發。管理層得出結論認為,這是減值跡象,並已確認減值支出0. 5百萬英鎊,相當於該等專利於2023年12月31日的全部賬面值。相比之下,截至2022年12月31日,.
外匯(損失)淨收益
截至2023年12月31日止年度,我們錄得外匯虧損淨額1,200,000英鎊,而截至2022年12月31日止年度則錄得外匯收益淨額4,900,000英鎊。於二零二三年,虧損主要來自以美元持有之現金結餘及美元相對於英國貶值。英鎊。相反,於二零二二年,收益來自以美元持有的現金結餘及美元相對於英國升值。英鎊。
財政收入
財務收入指銀行利息,截至2023年12月31日止年度為0. 8百萬英鎊,截至2022年12月31日止年度為0. 7百萬英鎊。銀行利息增加是由於現金存款所賺取的利率較高。
所得税抵免
所得税抵免主要由研發税抵免組成,截至二零二三年十二月三十一日止年度為4,400,000英鎊,截至二零二二年十二月三十一日止年度為6,400,000英鎊。所得税抵免減少主要由於合資格研發開支減少、税項抵免率減少及與過往期間有關的調整0. 2百萬英鎊。
104
截至二零二一年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日止年度之比較
下表概述我們截至二零二一年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績。
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
研發費用 |
|
£ |
(36,426 |
) |
|
£ |
(36,834 |
) |
行政費用 |
|
|
(7,291 |
) |
|
|
(8,529 |
) |
無形資產減值準備 |
|
|
(292 |
) |
|
|
(2,809 |
) |
淨匯兑收益 |
|
|
4,887 |
|
|
|
267 |
|
營業虧損 |
|
|
(39,122 |
) |
|
|
(47,905 |
) |
財政收入 |
|
|
669 |
|
|
|
103 |
|
税前虧損 |
|
|
(38,453 |
) |
|
|
(47,802 |
) |
所得税抵免 |
|
|
6,432 |
|
|
|
7,269 |
|
本年度虧損 |
|
|
(32,021 |
) |
|
|
(40,533 |
) |
其他全面收入: |
|
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其後可能重新分類的項目, |
|
|
|
|
|
|
||
外來語翻譯中的交流差異 |
|
|
61 |
|
|
|
5 |
|
本年度綜合虧損總額 |
|
£ |
(31,960 |
) |
|
£ |
(40,528 |
) |
研究和開發費用
截至2022年12月31日止年度的研發開支為3,640萬GB,較截至2021年12月31日止年度的3,680萬GB減少40萬GB。減少的原因是與2021年的2,040萬GB相比,2022年與1,650萬GB的臨牀試驗相關的費用減少。2022年的製造成本為220萬GB,而2021年為330萬GB,減少了110萬GB。臨牀試驗和製造成本的降低主要是由於阿克拉林的3期臨牀試驗於2022年3月停止。與2021年相比,2022年的專利成本增加了510萬GB,這主要是由於專利保護活動。510萬GB的增長包括在截至2022年12月31日的年度中確認的410萬GB的總撥備,用於估計應向Gilead Sciences,Inc.、Gilead Sciences Limited、Gilead Sciences愛爾蘭UC和Gilead Sciences GmbH支付的總成本補償,涉及以下方面:
其他研發成本在2022年減少了50萬GB,主要是由於基於股份的支付費用和非臨牀成本較低,但部分被較高的人員成本抵消。下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度按產品支出的研發成本細目:
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|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
|
|
(未經審計) |
|
|||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||
NUC—3373 |
|
£ |
12,045 |
|
|
£ |
7,303 |
|
NUC—7738 |
|
|
3,711 |
|
|
|
4,029 |
|
醋臘林 |
|
|
19,315 |
|
|
|
22,800 |
|
其他 |
|
|
1,355 |
|
|
|
2,702 |
|
|
|
£ |
36,426 |
|
|
£ |
36,834 |
|
行政費用
截至2022年12月31日的年度的行政費用為730萬GB,而截至2021年12月31日的年度的行政費用為850萬GB,減少了120萬GB。減少的主要原因是基於股份的支付費用、專業費用、保險和攤銷費用減少,但被較高的人員成本部分抵消。
105
無形資產減值準備
我們定期審查我們的專利組合,並在2022年期間停止了有限數量的進一步開發,主要與臨牀前候選藥物有關。管理層的結論是,這是一種減值跡象,已確認減值費用30萬GB,相當於截至2022年12月31日這些專利的全部賬面價值.
2022年3月2日,我們宣佈,在試驗的獨立數據監測委員會(IDMC)進行了預先計劃的無效性分析後,Acelarin用於晚期膽道癌患者的3期臨牀試驗將停止。管理層得出結論,這是一種損害的跡象,因此審查了與臨牀試驗和阿克拉林相關的資產。根據該審核,於截至2021年12月31日止年度確認減值費用280萬英磅,相當於截至2021年12月31日與Acelarin相關專利的全部賬面價值。
淨外匯收益
截至2022年12月31日止年度,我們錄得淨匯兑收益490萬GB,而截至2021年12月31日止年度則錄得淨匯兑收益30萬GB。2022年,收益主要來自以美元持有的現金餘額,以及美元相對於英鎊的升值速度高於2021年。
財政收入
財務收入代表銀行利息,截至2022年12月31日的年度為70萬GB,截至2021年12月31日的年度為10萬GB。銀行利息增加,是因為現金存款的利息較高。
所得税抵免
所得税抵免主要包括研發税收抵免,截至2022年12月31日的年度為640萬GB,截至2021年12月31日的年度為730萬GB。所得税抵免的減少主要歸因於我們符合條件的研發費用的減少。
B. 流動性和C資本資源
概述
自成立以來,我們遭受了嚴重的運營虧損和負運營現金流。我們預計,至少在未來幾年內,我們將繼續蒙受損失。因此,我們將需要額外的資本來支持我們的運營,我們可以從額外的股權融資、債務融資、研究資金、合作、合同和贈款收入或其他來源獲得這些資金。
截至2023年12月31日和2022年12月31日,我們分別擁有1720萬GB和4190萬GB的現金和現金等價物。我們目前沒有任何批准的產品,也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止,我們主要通過發行股權證券來為我們的業務提供資金。
2021年8月,我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了一項“市場”(ATM)銷售協議,根據該協議,我們可以不時通過Jefferies作為我們的代理銷售總髮行價高達1.00億美元的美國存託憑證。根據本自動取款機計劃銷售我們的美國存託憑證須遵守銷售協議中規定的某些條件。根據自動櫃員機計劃進行的銷售登記在我們於2021年8月提交給美國證券交易委員會的F-3表格中的貨架登記聲明中,該聲明允許我們發售、發行和銷售最高總計4.0億美元的我們的證券,包括根據自動櫃員機計劃出售的我們的美國存託憑證。在截至2023年12月31日的年度內,我們根據自動櫃員機計劃出售和發行了408,015張美國存託憑證,相當於408,015股普通股,籌集了20萬GB的毛收入。
106
下表彙總了截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度現金流結果。
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|
Year ended December 31, |
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|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
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|
|
(單位:千) |
|
|||||
用於經營活動的現金淨額 |
|
£ |
(26,439 |
) |
|
£ |
(23,158 |
) |
投資活動的現金淨額 |
|
|
2,888 |
|
|
|
120 |
|
用於融資活動的現金淨額 |
|
|
(53 |
) |
|
|
(161 |
) |
現金和現金等價物淨減少 |
|
£ |
(23,604 |
) |
|
£ |
(23,199 |
) |
經營活動。2023年用於經營活動的現金淨額為2,640萬GB,而2022年為2,320萬GB,現金流出淨增320萬GB。2023年營業虧損現金流減少330萬GB,主要反映了研發成本的降低,部分被撥備的變動所抵消。截至2023年12月31日的年度營運資本流出為130萬GB,而截至2022年12月31日的年度營運資本流入為370萬GB。此外,2023年收到了560萬GB的退税,而2022年為720萬GB。
投資活動。2023年來自投資活動的淨現金為290萬GB,而2022年為10萬GB。在截至2023年12月31日的年度內,其他資產的償還總額為260萬GB,2022年沒有類似的償還。2023年收到的利息為80萬GB,而2022年為60萬GB,增加了20萬GB。
融資活動.於二零二三年,融資活動所用現金淨額為0. 1百萬英鎊,而二零二二年則為0. 2百萬英鎊,反映發行股本所得款項增加。
下表概述我們截至二零二一年及二零二二年十二月三十一日止年度的現金流量結果。
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截至十二月三十一日止的年度: |
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|||||
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2022 |
|
|
2021 |
|
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|
(單位:千) |
|
|||||
用於經營活動的現金淨額 |
|
£ |
(23,158 |
) |
|
£ |
(23,824 |
) |
來自(用於)投資活動的淨現金 |
|
|
120 |
|
|
|
(3,561 |
) |
用於融資活動的現金淨額 |
|
|
(161 |
) |
|
|
(98 |
) |
現金和現金等價物淨減少 |
|
£ |
(23,199 |
) |
|
£ |
(27,483 |
) |
經營活動.於二零二二年,經營活動所用現金淨額為23,200,000英鎊,而二零二一年則為23,800,000英鎊,現金流出淨額減少0,600,000英鎊。2022年經營虧損現金流量減少370萬英鎊,主要反映研發成本下降。截至二零二二年十二月三十一日止年度,營運資金流入為3,700,000英鎊,而截至二零二一年十二月三十一日止年度的營運資金流入為4,100,000英鎊。此外,二零二二年收到720萬英鎊退税,而二零二一年則為990萬英鎊。
投資活動.於二零二二年,投資活動所得現金淨額為0. 1百萬英鎊,而二零二一年投資活動所用現金淨額為3. 6百萬英鎊。截至二零二一年十二月三十一日止年度包括其他非流動資產付款2. 6百萬英鎊,二零二二年並無類似付款。二零二二年收取利息為60萬英鎊,較二零二一年為10萬英鎊,增加50萬英鎊。於二零二二年,用於收購無形資產的現金較二零二一年減少50萬英鎊。
融資活動.於二零二二年,融資活動所用現金淨額為0. 2百萬英鎊,而二零二一年則為0. 1百萬英鎊,反映發行股本所得款項減少。
合同義務
下表概述我們於二零二三年十二月三十一日的合約租賃承擔及責任。
|
|
按期間到期的付款 |
|
|||||||||||||||||
|
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總計 |
|
|
少於 |
|
|
1 - 3 |
|
|
3 - 5 |
|
|
多過 |
|
|||||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||||||||||
經營租賃義務 |
|
£ |
429 |
|
|
£ |
224 |
|
|
£ |
164 |
|
|
£ |
41 |
|
|
|
— |
|
107
經營租賃債務與辦公室租金有關。
我們已同意根據多項許可及相關協議向第三方支付里程碑付款及支付專利權使用費及年度維護費,並同意根據多項CRO及製造協議向CRO及製造商付款。我們並無將任何該等或然付款責任納入上表,原因為該等付款之金額、時間及可能性並非固定或不可釐定。
營運及資本開支規定
自成立以來,我們尚未實現年度盈利,我們預計未來將繼續產生淨虧損。
在評估按目前預期繼續推進我們的研究和開發活動所需的需求時,還需要尋求額外資金以資助業務。倘我們無法獲得額外資金,我們將須延遲或縮減研發計劃,這可能會對我們未來業務前景及持續經營的能力造成不利影響。 我們相信,根據我們目前的經營計劃,我們手頭的現金及現金等價物將不足以為我們未來十二個月的預期經營提供資金。
由於該等事項,在現金結餘用盡前,我們能否於持續經營期間內籌集足夠額外資本存在不確定性。該等事件或情況令人對我們持續經營的能力產生重大疑問,因此,我們可能無法在正常業務過程中變現資產及解除負債。綜合財務報表不包括因該不確定因素而可能導致的任何調整。
然而,我們審慎管理我們的資本資源,正如我們在持續經營評估中所考慮的那樣,我們預計未來12個月現金支出運行率將較截至2023年12月31日止年度有所下降,原因是我們於截至12月31日止年度的現金流出,二零二三年受Acelarin第三期臨牀試驗相關臨牀試驗費用應計費用支付及解決專利侵權訴訟產生的責任的影響英國和德國
然而,我們未來的資金需求將取決於許多因素,包括但不限於:
C. 研發、專利和許可證等。
我們的研究和開發活動和支出的全部細節載於“項目4.公司信息-B業務”和“項目5A”。本年度報告內的“經營業績”。
D. 趨勢信息
見“項目5A。本年度報告內的“經營業績”。
108
E. 關鍵會計估計
不適用。
F. [ 事由已豎立]
G. [事由已豎立]
H.非GAAP FIN財務措施
不適用。
109
項目6.資深董事管理層和員工
A.董事和S高級管理層
下表載列我們的執行人員及董事的姓名、年齡及職位:
名字 |
|
年齡 |
|
職位 |
行政人員 |
|
|
|
|
休·格里菲斯 |
|
56 |
|
董事首席執行官兼首席執行官 |
唐納德·穆尼奧斯 |
|
55 |
|
首席財務官 |
傑弗裏·布洛斯 |
|
67 |
|
首席醫療官 |
大衞·哈里森 |
|
64 |
|
翻譯研究主管 |
非執行董事 |
|
|
|
|
安德魯·凱 |
|
68 |
|
非執行董事及主席 |
馬丁·梅里什 |
|
66 |
|
非執行董事董事 |
亞當·喬治 |
|
54 |
|
非執行董事董事 |
西里爾·萊珀裏耶 |
|
70 |
|
非執行董事董事 |
埃利奧特·利維 |
|
65 |
|
非執行董事董事 |
巴釐島穆拉里達爾 |
|
44 |
|
非執行董事董事 |
行政人員
休·格里菲斯 是我們的聯合創始人,自2008年3月開始運營以來一直擔任我們的首席執行官和董事會成員。此外,他目前擔任醫藥附件有限公司的非執行董事。格里菲斯先生曾於2018年至2023年擔任董事有限公司的非執行董事,並於2009年至2023年擔任被Convatec Group收購的埃迪克森醫療有限公司的非執行董事。在創立NuCana之前,格里菲斯先生在2004年7月至2007年12月期間擔任生物製藥公司Bioenvision,Inc.的首席運營官,2007年12月被Genzyme Corporation(現為賽諾菲)收購。2002年9月至2004年6月,他曾擔任BioenVision公司的商務董事。在此之前,格里菲斯先生在2002年1月至2002年7月期間在生物製藥公司Quantanova Limited(現為艾伯維公司)擔任過幾個高級商業職位。1995年10月至2001年12月和華納-蘭伯特公司(現為輝瑞)。1992年4月至1995年10月。他目前在蘇格蘭生命科學協會的顧問委員會任職。2018年,格里菲斯先生因對生命科學的傑出貢獻而獲得蘇格蘭政府頒發的終身成就獎。格里菲斯先生是398多項專利和300多項未決專利申請的知名發明人。他獲得了卡迪夫商學院的工商管理碩士學位和理科學士學位。斯特林大學生物學榮譽。我們相信格里菲斯先生擁有使他有資格擔任董事會成員的特殊品質,包括他作為首席執行官帶來的視角和經驗,這為我們的董事會提供了對我們公司的歷史知識、運營專業知識和連續性,以及他在生物製藥行業的重要經驗,包括首席執行官、首席運營官和董事高管。
唐納德·穆尼奧斯 自2015年10月以來一直擔任我們的首席財務官。穆尼奧斯自2021年4月以來一直擔任Enter,Inc.的董事。在加入NuCana之前,Munoz先生於2014年9月至2015年9月在生物製藥公司NOXXON Pharma AG(現為NOXXON Pharma N.V.)擔任集團首席財務官。在此之前,他在2012年8月至2014年9月期間擔任Summer Street Research Partners的投資銀行業務主管,這是一家專注於醫療保健的投資銀行和機構證券公司。穆尼奧斯先生曾於2009年至2011年擔任董事董事總經理,領導考恩公司的醫療技術投資銀行業務,並於2005年至2009年領導Leerink Partners LLC的醫療技術投資銀行業務。在此之前,他在Alex的醫療保健投資銀行部門工作了大約十年。布朗父子及其繼任者德意志銀行證券。穆尼奧斯先生擁有哥倫比亞大學商學院的金融和會計工商管理碩士學位,以及達特茅斯學院的學士學位。
110
傑弗裏·布洛斯醫學博士曾擔任過 自2021年8月起擔任我們的首席醫療官。此外,他還在多家制藥/生物製藥公司擁有超過20年的腫瘤學領導經驗,包括禮來公司、基因泰克、Xencor、GSK、Astellas和Aegarie。就在加入NuCana之前,布洛斯博士在2018年8月至2021年8月期間擔任Tarveda Treateutics的首席醫療官,這是一家由風險投資支持的臨牀階段腫瘤學公司。在加入塔爾韋達之前,布洛斯博士在2017年6月至2018年8月期間擔任艾格瑞斯製藥公司的首席醫療官和醫療事務主管高級副總裁。布洛斯博士在美國空軍威爾福德·霍爾醫學中心完成了婦產科住院醫師資格,並在加州大學歐文分校完成了婦科腫瘤學研究員學位。布洛斯博士在託馬斯·傑斐遜大學醫學院獲得醫學博士學位,在朱尼亞塔學院獲得學士學位。
David·哈里森醫學博士。 自2017年12月以來一直擔任我們的轉化醫學負責人。哈里森博士自2012年5月起在聖安德魯斯大學擔任病理學教授,自2003年起在愛丁堡大學擔任名譽教授,並在佛羅裏達大學擔任兼職教授。他還在愛丁堡的洛錫安NHS大學醫院監督與使用人體組織有關的道德規範,在那裏他是一名名譽顧問病理學家。哈里森博士自2015年5月以來一直擔任英國政府致癌委員會諮詢委員會主席,他是致突變委員會的成員。從2019年2月到2023年4月,哈里森博士創立並指導了iCAIRD,這是一個由政府和行業資助的倡議,旨在促進將人工智能應用於數字診斷的研發。此外,哈里森博士還是ILC治療有限公司的非執行董事董事。哈里森博士是倫敦皇家病理學家學院、愛丁堡皇家內科學院和愛丁堡皇家外科學院的院士。他在愛丁堡大學接受了醫學和醫學博士培訓。
非執行董事
安德魯·凱自二零二零年十二月起擔任董事會主席。Kay先生自2017年9月起擔任NeRRe Therapeutics董事會主席,自2021年3月起擔任WalkSafe Chaperhome Limited董事長,自2014年起擔任Amulet Consulting董事長兼董事。Kay先生於2015年8月至2023年10月擔任藍莓療法董事會主席。2019年1月至2020年9月,彼於KaNDy Therapeutics擔任相同職務,該公司是一家被拜耳收購的生物技術公司。2015年9月至2018年6月,Kay先生擔任Wilson Therapeutics董事會主席,該公司是一家生物製藥公司,於2018年被Alexion Pharmaceuticals收購。在此之前,Kay先生於2009年1月至2014年5月擔任Algeta的總裁兼首席執行官。在加入Algeta之前,Kay先生於1999年至2003年擔任諾華的全球營銷和銷售主管以及醫療保健委員會和製藥執行委員會成員,並在歐洲和美國擔任過多個其他高級商業職位,曾在Renovo、AstraZeneca、Eli Lilly、Sandoz和Boots工作。Kay先生在諾丁漢大學獲得藥學榮譽學士學位。我們相信Kay先生具備具備資格擔任我們董事會成員的特定素質,包括他在生物技術和製藥公司方面的豐富經驗。
馬丁·梅利什 自2009年12月起擔任董事會成員。Mellish先生還擔任以下公司的非執行董事和審計委員會主席:Spectral AI(納斯達克股票代碼:MDAI;前倫敦AIM代碼:SMD),一家開發用於評估急性燒傷和慢性糖尿病傷口的醫療人工智能技術的公司;以及Levitronix Technologies Inc.,一家技術公司,為半導體和生命科學行業處理高純度流體。此外,Mellish先生還擔任肯辛頓綠色管理有限公司的董事,Alturki Holding和Saudi Readymix Concrete Company。Mellish先生是Aspen Advisory Services Ltd.的創始董事兼董事長,一個設在倫敦的私人辦事處,負責管理1994年以來在北美、歐洲和亞洲的投資。Mellish先生擁有達特茅斯學院Geisel醫學院和塔克商學院醫療保健交付科學碩士課程的碩士學位;麻省理工學院的SM(管理)和東北大學的M. Sc.(會計)。我們相信,Mellish先生具備具備資格擔任我們董事會成員的特定特質,包括他在會計和財務方面的豐富經驗。
亞當·喬治 自2018年4月起擔任董事會成員。George先生曾擔任GW Pharmaceutical的英國2017年3月至2020年12月,首席財務官2012年至2017年3月,財務總監2007年至2012年。GW Pharmaceuticals是一家生物製藥公司,專注於從其專有的大麻素產品平臺在廣泛的疾病領域發現,開發和商業化新型療法。此外,George先生自2021年12月起擔任Psi Pharmaceuticals Ltd的董事會主席及首席執行官,並自2021年6月起擔任Beckley Psytech Ltd的董事會成員。此外,George先生還擔任私營製藥開發公司Psi克隆有限公司、Neurone有限公司和Kanna Health有限公司的董事。在加入GW Pharmaceuticals之前,George先生曾在上市和私營公司擔任多個高級財務職務。喬治先生持有學士學位。布里斯托大學生物學
111
是一名特許會計師。他還擔任NuCana審計委員會主席。我們相信,George先生具有資格擔任我們董事會成員的特定屬性,包括在公共和私營公司的生物製藥行業的重要管理經驗。
西里爾·萊珀利爾, 醫學博士。自2018年5月起擔任董事會成員。他為NuCana帶來了超過40年的製藥和生物技術行業經驗。Leperlier博士亦於二零二零年六月至二零二二年十一月擔任Divlal SAS首席執行官。2009年至2019年,Leperlier博士還擔任賽諾菲企業業務發展和併購集團企業戰略醫學評估副總裁,除其他交易外,他深度參與了賽諾菲收購Genzyme的交易。在此之前,Leperlier博士於2007年至2009年在賽諾菲擔任日本醫學總監,並於2004年至2007年擔任國際區域醫學事務負責人。在加入賽諾菲之前,Leperlier博士曾擔任Rhone Poulenc Ratide的醫學總監和全球臨牀開發負責人,此前曾在武田擔任過各種運營和醫療事務職務。萊珀利爾醫生獲得了醫學博士學位他是巴黎大學聖安東尼醫學院的博士,以及巴黎醫科大學的人類生物學碩士(主修生理學)。他是腫瘤藥物開發、戰略組合優先排序和業務開發方面的公認專家,在多家全球生物技術和製藥公司擁有豐富的領導經驗。我們相信,Leperlier博士具有特定的屬性,使他有資格擔任我們的董事會成員,包括他在全球藥物開發和營銷方面的經驗。
醫學博士埃利奧特·利維 自二零二一年十一月起擔任董事會成員。Levy博士自2021年5月起擔任Boston Consulting Group的高級顧問,並自2022年4月起擔任5AM Ventures的風險合夥人。Levy博士曾任安進公司研發、戰略和運營高級副總裁,2020年6月至2021年5月,一家生物技術公司。於二零二零年六月之前,Levy博士亦曾擔任安進公司全球開發部高級副總裁。利維博士曾擔任無畏聯盟公司的負責人,他是一家非營利組織,其目標是促進未來流行病病原體的小分子療法的開發,並擔任Transcelerate Biocolma,Inc.的董事和董事會主席,該非營利組織專注於改進和加速新療法的開發。此外,Levy博士目前擔任Omega Therapeutics、Editas Medicines(NASDAQ:EDIT)和Kinaset Therapeutics的董事。Levy博士在生物製藥行業研究藥物的臨牀開發和監管批准方面擁有24年的經驗。利維醫生有醫學博士學位耶魯醫學院的畢業生和文學學士學位耶魯大學的歷史課我們相信,Levy博士具有特定的屬性,使他有資格擔任我們的董事會成員,包括在臨牀開發和生物製藥行業的研究藥物監管批准方面的豐富經驗。
巴釐穆拉利達爾, 醫學博士,博士 自二零二零年十月起擔任董事會成員。Muralidhar博士是Abingworth LLP的管理合夥人,Abingworth是一家致力於生命科學的跨大西洋投資集團。在加入Abingworth之前,Muralidhar博士於2012年11月至2019年3月期間擔任MVM Partners LLP(簡稱MVM)的高級合夥人。他代表Abingworth在雲杉生物科學(納斯達克股票代碼:SPRB),Reneo製藥,Wugen,Inc.的董事會,Ascend GmbH和Anjarium Biosciences。在加入MVM之前,他是Bain Capital LP槓桿收購團隊的成員,從2011年4月到2012年11月專注於醫療保健。Muralidhar博士曾在Valneva SE的監事會任職,Valneva SE是一家在泛歐交易所上市的法國生物技術公司,Wilson Therapeutics在納斯達克OMX上市。Muralidhar博士在牛津大學獲得臨牀醫學學位,並擁有博士學位。劍橋大學MRC癌細胞研究中心的轉化癌症研究。我們相信Muralidhar博士具有特定的屬性,使他有資格擔任我們的董事會成員,包括他在醫療保健領域的投資經驗。
B. 補償給站臺
以下討論提供了截至2023年12月31日止年度,我們及其附屬公司就以各種身份向我們及其附屬公司提供服務而向董事及管理層成員支付的補償金額及授出的實物利益,以及我們或我們的附屬公司於截至2023年12月31日止年度為提供退休金而向購款計劃作出的貢獻金額,退休或類似福利,我們的董事和執行管理委員會成員。
董事及行政人員薪酬
董事薪酬
截至2023年12月31日止年度,下表載列支付予董事的薪酬,就Griffith先生而言,反映就擔任首席執行官的服務而支付的薪酬。
112
截至2023年12月31日止年度董事酬金(1)
名字 |
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薪金/費用 |
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每年一次 |
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效益 |
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養老金 |
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總計 |
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£ |
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£ |
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£ |
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休·格里菲斯 |
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高管董事 |
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首席執行官 |
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573,688 |
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339,738 |
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3,791 |
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57,369 |
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974,586 |
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安德魯·凱 |
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主席兼非執行董事 |
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78,774 |
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— |
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— |
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— |
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78,774 |
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馬丁·梅里什 |
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非執行董事董事 |
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47,852 |
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— |
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— |
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— |
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47,852 |
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亞當·喬治 |
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非執行董事董事 |
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56,555 |
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— |
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— |
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— |
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56,555 |
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西里爾·萊珀裏耶 |
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非執行董事董事 |
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65,080 |
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— |
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— |
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— |
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65,080 |
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埃利奧特·利維 |
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非執行董事董事 |
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54,232 |
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— |
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— |
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— |
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54,232 |
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行政幹事薪酬
我們各執行董事及行政人員的薪酬包括以下元素:基本薪金、年度花紅、個人福利及退休金或401(k)計劃。 截至2023年12月31日止年度,已支付予我們的行政人員(不論是否董事)的薪酬及實物利益總額為2. 5百萬英鎊。
獎金計劃
我們的行政人員及董事可獲薪酬委員會酌情釐定年度花紅。花紅獎勵於每個歷年末進行檢討,而任何該等獎勵乃根據個人及公司整體之表現,根據年初訂立之策略性目標之達成而釐定。
113
傑出股權獎勵、贈款和期權行使
截至二零二三年十二月三十一日止年度,向執行人員及非執行董事授出可購買1,986,639股普通股的購股權。
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類型: |
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名義上的 |
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鍛鍊 |
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首日 |
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名字 |
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圖則(1) |
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授與 |
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價值 |
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價格 |
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練習(2) |
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有效期屆滿日期 |
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董事及行政人員 |
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休·S.格里菲斯 |
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2020長期激勵計劃 |
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673,600 |
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£ |
0.04 |
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£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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2020長期激勵計劃 |
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336,800 |
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£ |
0.04 |
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£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
唐納德·穆尼奧斯 |
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2020長期激勵計劃 |
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228,438 |
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£ |
0.04 |
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|
£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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2020長期激勵計劃 |
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114,219 |
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£ |
0.04 |
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|
£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
傑弗裏·布洛斯 |
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2020長期激勵計劃 |
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209,888 |
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|
£ |
0.04 |
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|
£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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|
2020長期激勵計劃 |
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104,944 |
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|
£ |
0.04 |
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|
£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
大衞·哈里森 |
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2020長期激勵計劃 |
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100,000 |
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£ |
0.04 |
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£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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2020長期激勵計劃 |
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50,000 |
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£ |
0.04 |
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|
£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
非執行董事 |
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馬丁·梅里什 |
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2020長期激勵計劃 |
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18,750 |
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£ |
0.04 |
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£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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|
2020長期激勵計劃 |
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|
9,375 |
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|
£ |
0.04 |
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|
£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
亞當·喬治 |
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2020長期激勵計劃 |
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|
9,375 |
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|
£ |
0.04 |
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|
£ |
0.04 |
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2024年6月16日 |
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2033年6月16日 |
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2020長期激勵計劃 |
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18,750 |
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£ |
0.04 |
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|
£ |
0.62 |
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2024年7月12日 |
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2033年7月12日 |
西里爾·萊珀裏耶 |
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2020長期激勵計劃 |
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18,750 |
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|
£ |
0.04 |
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|
£ |
1.23 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
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2020長期激勵計劃 |
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|
9,375 |
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|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
0.04 |
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2024年1月11日 |
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2033年1月11日 |
安德魯·凱 |
|
2020長期激勵計劃 |
|
|
18,750 |
|
|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
1.23 |
|
|
2024年1月11日 |
|
2033年1月11日 |
|
|
2020長期激勵計劃 |
|
|
9,375 |
|
|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
0.04 |
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|
2024年1月11日 |
|
2033年1月11日 |
|
|
2020長期激勵計劃 |
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|
28,125 |
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|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
0.04 |
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|
2024年6月16日 |
|
2033年6月16日 |
埃利奧特·利維 |
|
2020長期激勵計劃 |
|
|
9,375 |
|
|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
0.04 |
|
|
2024年6月16日 |
|
2033年6月16日 |
|
|
2020長期激勵計劃 |
|
|
18,750 |
|
|
£ |
0.04 |
|
|
£ |
0.62 |
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2024年7月12日 |
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2033年7月12日 |
截至2023年12月31日,我們的執行人員及董事持有可購買10,097,737股普通股的購股權。
我們定期向僱員、董事及顧問授出購股權,讓彼等分享我們的成功,並加強使彼等利益與股東利益一致的企業文化。截至二零二三年十二月三十一日止年度,我們向執行人員及非執行董事授出購股權以購買1,986,639股普通股。截至2023年12月31日止年度,我們向29名並非董事或執行人員的僱員及顧問授出購股權以購買746,500股普通股。
退休金、退休金和類似福利
截至2023年12月31日止年度,我們及我們的附屬公司向貨幣購買計劃供款合共93,584英鎊,以向我們的行政人員及董事提供退休金、退休金或類似福利。
保險和賠償
在二零零六年公司法允許的範圍內,吾等獲準就董事因擔任董事而招致的任何責任作出彌償。我們為董事及高級職員投保保險,為該等人士投保若干責任,並預期與各董事及高級職員訂立彌償契據。
由於根據上述規定,我們的董事、行政人員或控制我們的人員可能會根據《證券法》產生的責任進行賠償,我們已獲悉,根據SEC的意見,這種賠償違反了《證券法》中表述的公共政策,因此不可強制執行。
114
股權補償計劃
截至2023年12月31日,我們已根據四項購股權計劃授出購股權以購買我們股份,詳情載於本節。
2009年購股期權計劃
於二零零九年八月一日,我們採納一項購股權計劃或二零零九年購股權計劃,旨在授出購股權以激勵我們的僱員、顧問及董事以及附屬公司的該等僱員、顧問及董事。二零零九年購股權計劃其後分別於二零一一年十一月十五日、二零一一年十一月十七日、二零一七年九月十四日及二零一七年十月二日獲董事會及股東修訂及批准。
二零零九年購股權計劃允許授出(i)根據英國所得税附表5的條款,在英國可能須繳税的企業管理層獎勵購股權2003年《收入和養老金法》(須視乎公司及承授人符合有關條件而定)及(ii)“未經批准”購股權(這些公司沒有獲得税收優惠,因為它們沒有得到英國的“批准”。税務局,HMRC)。
截至2023年12月31日,我們已根據2009年購股權計劃向董事、僱員及顧問授出購股權以購買1,032,500股普通股。其中10,000份購股權於2023年12月31日前失效,而1,022,500份購股權已於2023年12月31日前行使,其中包括437,500份於2021年行使。於二零二一年行使剩餘購股權後,於二零二三年十二月三十一日,二零零九年購股權計劃項下並無剩餘購股權。
股份的類別。根據二零零九年購股權計劃授出之購股權賦予購股權持有人認購普通股之權利,惟須待達成、豁免或加速特定行使條件後方可作實。
行使條件。 根據二零零九年購股權計劃授出之購股權可根據歸屬時間表、表現目標或行使前必須達成或豁免之其他條件授出。董事會可刪除或更改行使條件,惟任何更改(董事會合理認為)不得比原行使條件更難達成。
每筆期權授予都通過期權協議記錄下來。根據二零零九年購股權計劃訂立之大部分購股權協議規定,所有未行使購股權可於下列一項或多項事件後行使:(i)部分或全部已發行股本(或任何控股公司)獲接納於英國正式上市名單上市。上市管理局及在倫敦證券交易所有限公司上市證券的市場上交易,或在倫敦證券交易所的市場上交易,或在任何認可的投資交易所交易(該術語在1988年所得税和公司税法第841條中定義,並且現在包含在2010年公司税法第1137條中);(ii)控制權的變更;或(iii)出售公司。
收購和企業活動。 如果(a)任何人或一羣一致行動的人取得控制權,(定義見ICTA第840條,現載於第995條所得税法或ITA),(i)收購股份的要約超過50%公司的已發行股本,條件是如信納該人或一羣人將控制公司,或(ii)收購公司全部已發行股本的全面要約(或公司所有已發行普通股);或(b)根據《1985年公司法》第428至430F條,任何人有權或有義務收購公司股份(自2006年《公司法》第974條至第991條廢除並取代);或(c)根據《1985年公司法》第425條(自2006年《公司法》第895條至第901條廢除並取代)英格蘭和威爾士法院批准為公司重組或與任何其他公司合併的計劃的目的或與之相關的妥協或安排,以及,在每種情況下,購股權持有人的購股權協議明確規定,購股權持有人可隨時行使其購股權或其任何部分,而該等購股權並未在指定期間內失效。倘該等購股權未獲行使,則該等購股權將於指定行使期間結束時失效。
選項的失效。倘並無根據二零零九年購股權計劃之條文失效,則根據二零零九年購股權計劃授出之購股權將於授出購股權十週年前一日下午五時失效。
115
倘購股權持有人去世,其遺產代理人可於(i)去世日期後十二個月屆滿,及(ii)授出購股權十週年前一日下午五時(以較早者為準)行使其購股權,惟在去世時已符合任何行使條件的情況下。未能行使該等行使,已故購股權持有人的購股權將失效。
獎項的調整。倘本公司股本出現任何變動而影響購股權價值,本公司董事會將根據二零零九年購股權計劃之規則,對各購股權所規限之股份數目及行使價或購股權價格作出董事會認為適當之調整。
可轉讓性。二零零九年購股權計劃項下之購股權不得轉讓、轉讓或設定任何押記,並於嘗試轉讓、轉讓後立即失效。
修正案。本公司董事會可修訂2009年購股權計劃,惟任何修訂不得在未獲購股權持有人同意下大幅增加其負債或大幅減少其未行使購股權項下存續權利的價值。
除非適用法律或我們證券上市的任何證券交易所的規則另有要求,否則對本計劃的任何修訂均應在無需事先獲得我們股東批准的情況下生效。
2012年購股權計劃
於二零一二年七月三日,吾等採納購股權計劃或二零一二年購股權計劃,以便授出購股權以激勵本公司的僱員及董事及附屬公司的僱員及董事。我們的董事會和股東分別於2017年9月14日和2017年10月2日對2012年購股權計劃進行了修訂和批准。
2012年的股票期權計劃允許授予(I)企業管理層激勵期權,這些期權在英國可能享有税收優惠;以及(Ii)“未經批准”的期權,由於尚未獲得英國税務管理委員會的“批准”,因此不會獲得税收優惠。
於二零二三年十二月三十一日,我們已根據二零一二年購股權計劃向董事及僱員授予購買1,908,935股普通股的期權。其中,截至2023年12月31日,購買112,688股的期權已被取消。2016年行使購買期權37,500股,2018年行使購買期權42,500份,2020年行使購買期權32,500份,2021年行使購買期權549,999份,2022年行使購買期權139,905份。於2023年,根據2012年購股權計劃授出的212,594份期權失效。剩餘的購買781,249股票的期權已授予並可行使。
股份的類別。根據二零一二年購股權計劃授出的購股權,賦予購股權持有人在滿足、豁免或加快特定行使條件下認購普通股的權利。
行使條件。 根據我們的二零一二年購股權計劃授出的購股權,可能會受制於行權前必須符合或放棄的歸屬時間表、業績目標或其他條件。行使條件可由本公司董事會撤銷或更改,但任何更改不得比原來的行使條件更難滿足(本公司董事會合理認為)。每一項期權授予都通過期權協議進行記錄。
離任條款。如無正當理由即決解僱,期權持有人將保留期權,一旦他們不再是公司或子公司的員工或董事。如期權持有人因事由被即時解僱,則該期權持有人的未行使期權應立即停止行使,並於90天后失效,除非本公司董事會在該90天期限內決定該期權持有人可在指定期限內行使其全部或部分期權。
選項的失效。如未按二零一二年購股權計劃的規定失效,則根據二零一二年購股權計劃授出的購股權將於下午五時失效。在授予該選擇權10週年的前一天。
116
如果期權持有人死亡,其遺產代理人可以在(I)死亡之日起滿12個月和(Ii)下午5點(以較早者為準)結束的期間內行使期權。在授予期權10週年的前一天,僅限於死亡時已滿足任何行使條件的範圍內。如未能行使,已故期權持有人的期權即告失效。
收購和公司活動。如(A)任何人或一致行動的人團體取得該公司的控制權(如ICTA第840條所界定,現載於國際投資貿易協定第995條),其結果是(I)提出要約收購相當於該公司已發行股本50%以上的股份,條件是如信納該人或該團體將控制該公司,或(Ii)提出全面要約收購該公司的全部已發行股本(或該公司已發行的所有普通股);或(B)任何人根據1985年《公司法》第428至430F條(現已廢除,並由2006年《公司法》第974至991條取代)有權或有義務獲得公司股份;或(C)根據1985年《公司法》第425條(現已廢除,並由《2006年公司法》第895至901條取代),英格蘭和威爾士法院批准為公司重組或公司與任何其他公司合併的計劃或與之相關而提出的折衷或安排,且在每一種情況下,期權持有人的期權協議明確規定,期權持有人可隨時行使其期權或其在指定期限內未失效的任何部分。如果不行使這些期權,這些期權將在指定的行使期限結束時失效。
獎項的調整。倘若本公司股本出現任何影響購股權價值的變動,本公司董事會將根據二零一二年購股權計劃的規則,對受每項購股權或購股權價格所規限的股份數目及行使價格或購股權價格作出董事會認為適當的調整。
可轉讓性。二零一二年購股權計劃下的任何購股權不得轉讓、轉讓或產生任何押記,並將於試圖轉讓時立即失效。
修正案。本公司董事會可修訂二零一二年購股權計劃,惟任何修訂不得在未獲購股權持有人同意下大幅增加其負債或大幅減少其未行使購股權項下存續權利的價值。
除非適用法律或我們證券上市的任何證券交易所的規則另有要求,否則對本計劃的任何修訂均應在無需事先獲得我們股東批准的情況下生效。
2016年度購股權計劃
2016年1月14日,我們通過了一項購股權計劃,即2016年購股權計劃,目的是允許授予購股權,以激勵我們的員工和董事以及我們子公司的員工和董事。2016年的股票期權計劃包含了一個針對在美國納税的期權持有者的子計劃,或2016年的美國子計劃。2016年購股權計劃隨後於2017年9月14日和2017年10月2日由我們的董事會和股東修訂和批准。
2016年股票期權計劃允許根據2016年美國次級計劃授予(I)企業管理層激勵期權、(Ii)“未經批准”期權和(Iii)激勵性股票期權和非合格股票期權。
截至2023年12月31日,我們已根據2016年購股權計劃向董事及員工授予購買5,638,435股普通股的期權。截至2018年12月31日,已行使購買92,312股的期權,2019年又行使了23,437股期權。在根據該計劃授予的其餘期權中,於2023年12月31日已歸屬的4,236,805項期權中,792,165項已被沒收或取消,其餘493,716項未歸屬。
股份的類別。根據2016年購股權計劃授予的購股權,在特定行使條件得到滿足、豁免或加快後,購股權持有人有權認購普通股。
鍛鍊條件。根據我們2016年購股權計劃授出的購股權可能會受制於行權前必須滿足或放棄的歸屬時間表、業績目標或其他條件。行使條件可由本公司董事會撤銷或更改,但任何更改不得比原來的行使條件更難滿足(本公司董事會合理認為)。
每一項期權授予都通過期權協議進行記錄。根據2016年購股權計劃訂立的大部分購股權協議規定,所有未歸屬的購股權應在以下情況下立即歸屬:收購和
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在下列公司事件發生後,購股權持有人(I)仍是該計劃的合資格僱員;及(Ii)於授出日期應付的基本薪酬大幅減少,或在權力、職責、報告或責任方面經歷重大改變或減少。
離任條款。如果期權持有人因各種特定原因(包括健康欠佳、退休、將附屬公司或部分業務出售給第三方,或其僱傭/董事職務並非因欺詐或嚴重不當行為而被即時解僱)而不再是該公司或附屬公司的僱員或董事,則該期權持有人只可在該終止僱傭/董事職位時符合任何行使條件的範圍內,在該終止僱傭/董事職位的日期後12個月內行使其期權。任何期權的任何部分,如在期權持有人終止其僱用/董事職位時,有關的行使條件仍未符合,則該部分即告失效。
選項的失效。如未按2016年購股權計劃的規定失效,則根據2016年購股權計劃授出的購股權將於下午5時失效。在授予該選擇權10週年的前一天。
如果期權持有人死亡,其遺產代理人可以在(I)死亡之日起滿12個月和(Ii)下午5點(以較早者為準)結束的期間內行使期權。在授予期權10週年的前一天,僅限於死亡時已滿足任何行使條件的範圍內。如未能行使,已故期權持有人的期權即告失效。
收購和公司活動。如(A)任何人或一致行動的人團體取得該公司的控制權(如ICTA第840條所界定,現載於國際投資貿易協定第995條),其結果是(I)提出要約收購相當於該公司已發行股本50%以上的股份,條件是如信納該人或該團體將控制該公司,或(Ii)提出全面要約收購該公司的全部已發行股本(或該公司已發行的所有普通股);或(B)任何人士根據2006年公司法第974至991條成為有權或有義務收購公司股份;或(C)根據2006年公司法第895至901條,英格蘭及威爾士法院認可為公司重組計劃或其與任何其他公司合併的計劃或與該計劃有關而提出的妥協或安排,而在每一情況下,購股權持有人的購股權協議明文規定,購股權持有人可隨時行使其未於指定期間內失效的購股權或其任何部分。如果不行使這些期權,這些期權將在指定的行使期限結束時失效。
獎項的調整。倘若本公司股本出現任何影響購股權價值的變動,本公司董事會將根據2016年購股權計劃的規則,對受每項購股權或購股權價格約束的股份數目及行使價格或購股權價格作出董事會認為適當的調整。
可轉讓性。二零一六年購股權計劃下的任何購股權不得轉讓、轉讓或產生任何押記,並將於嘗試轉讓時立即失效。
修正案。本公司董事會可修訂2016年購股權計劃,惟任何修訂不得在未獲購股權持有人同意下大幅增加其負債或大幅減少其未行使購股權項下存續權利的價值。
除非適用法律或我們證券上市的任何證券交易所的規則另有要求,否則對本計劃的任何修訂均應在無需事先獲得我們股東批准的情況下生效。
2016年美國子計劃
2016年美國次級計劃適用於須繳納美國聯邦所得税的受贈人。2016年美國次級計劃規定,授予美國受贈者的期權將是根據美國國税法第422條規定的激勵性股票期權或非限制性股票期權。除下文所述的某些激勵性股票期權外,期權的行權價必須不低於授予日相關股票的公平市值的100%。在授予日起10年內未行使的激勵性股票期權到期,前提是授予持有我們超過10%投票權的人的激勵性股票期權將在授予日起5年內到期,且行權價必須至少等於授予日相關股票的公平市場價值的110%。根據二零一六年購股權計劃可供授出獎勵購股權的股份數目不得超過5,008,284股普通股,但須受根據二零一六年購股權計劃因資本變動而作出的任何適用調整所規限。對於須繳納美國聯邦所得税的受贈人,2016年股票期權計劃、2016年美國子計劃和根據這些計劃發佈的所有期權旨在遵守或免除美國國税法第409a條的規定,並將對其進行相應的解釋。如果任何期權受《國税法》第409a條的約束,我們的董事會或我們的總法律顧問可以自行決定修改2016年的股票期權
118
本公司或我們的董事會或我們的法律總顧問認為適當的其他措施,以豁免2016年度購股權計劃、2016年度美國次級計劃或任何期權不受美國國税法第409a條的約束,保留該等期權的預期税務處理或遵守美國國税法第409a條的要求,或採取我們的董事會或總法律顧問認為適當的政策和程序或採取其他適當的行動。
2020長期激勵計劃(2020 LTIP)
2020年6月25日,我們通過了一項股票期權計劃,即2020 LTIP,目的是允許授予股票期權,以激勵我們的員工、董事和顧問,以及我們子公司的員工、董事和顧問。
2020年長期投資協議允許授予與普通股或美國存托股份相關的期權或有條件獎勵,以及就期權而言,無論授予是:(一)“常規期權”;(二)“短期期權”;或(三)“美國存托股份式期權”。當歸屬條件滿足時,作為RSU式期權授予的期權將自動行使。
截至2023年12月31日,我們已向董事、員工和顧問授予了8,363,982份普通期權和674,942份RSU式期權,以根據2020年LTIP購買普通股。截至2021年12月31日,已行使了27,440份購買期權,2022年行使了79,315份購買期權,2023年又行使了102,957份。在根據該計劃授予的剩餘期權中,於2023年12月31日歸屬的2,558,601個期權中,339,760個已被沒收或取消,其餘5,930,851個未歸屬。
股份的類別。根據2020 LTIP授予的期權,在特定行使條件得到滿足、豁免或加速的情況下,期權持有人有權認購普通股。
現金替代品。根據2020 LTIP授予的期權可以現金結算,作為認購普通股權利的替代方案。是否以現金結算的決定留待薪酬委員會決定。
鍛鍊條件。根據二零二零年長期獎勵計劃授出的購股權可根據歸屬時間表、表現目標或行使前必須達成或豁免的其他條件授出。董事會可刪除或更改行使條件,惟任何更改(董事會合理認為)不得比原行使條件更難達成。
每筆期權授予都通過期權協議記錄下來。根據2020年長期獎勵計劃訂立的大部分購股權協議規定,倘購股權持有人(i)就該計劃而言仍為合資格僱員,則所有未歸屬購股權應立即歸屬;及(ii)已經歷了截至授予日期應支付的基本薪酬大幅減少或已經歷了重大變化,減少權力、職責、報告或責任。
離任條款。如果購股權持有人因各種特定原因不再是公司或附屬公司的僱員、董事或顧問,(包括健康狀況不佳、退休、將子公司或部分業務出售給第三方,或因欺詐行為或嚴重不當行為而被即時解僱以外的任何理由而終止聘用/董事職位)則購股權持有人可在停止受僱/董事職務日期後的12個月內行使其購股權,但以在停止受僱/董事職務時已符合任何行使條件為限。於購股權持有人終止受僱╱董事職務時尚未達成有關行使條件之任何部分,即告失效。
選項的失效。倘並無根據二零二零年長期獎勵計劃之條文失效,則根據二零二零年長期獎勵計劃授出之購股權將於授出購股權十週年前一日下午五時失效。
如果期權持有人死亡,其遺產代理人可以在(I)死亡之日起滿12個月和(Ii)下午5點(以較早者為準)結束的期間內行使期權。在授予期權10週年的前一天,僅限於死亡時已滿足任何行使條件的範圍內。如未能行使,已故期權持有人的期權即告失效。
收購和公司活動。如果(a)任何人或一羣一致行動的人取得控制權,(定義見國際貿易法委員會第840條,現載於國際貿易法委員會第995條),(i)收購股份的要約超過50%公司的已發行股本,條件是如信納該人或一羣人將控制公司,(ii)收購公司所有已發行股本(或公司所有已發行普通股)的公開要約;或(b)任何人根據2006年公司法第974至991條成為有權或有義務收購公司股份;或(c)根據第895條,
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根據2006年《公司法》第901條,英格蘭和威爾士法院批准為公司重組或與任何其他公司或多家公司合併而提出的妥協或安排,在每種情況下,期權持有人的期權協議明確規定,購股權持有人可隨時行使其購股權或其任何部分,而該等購股權尚未在指定期間內失效。倘該等購股權未獲行使,則該等購股權將於指定行使期間結束時失效。
獎項的調整。倘本公司股本出現任何變動而影響購股權價值,本公司董事會將根據二零二零年長期獎勵計劃的規則,對各購股權所規限的股份數目及行使價或購股權價格作出董事會認為適當的調整。
可轉讓性。二零二零年長期獎勵計劃項下的購股權不得轉讓、轉讓或產生任何押記,並於嘗試轉讓、轉讓或產生任何押記後立即失效。
修正案。我們的董事會可修訂2020年長期股權轉讓計劃,惟未經購股權持有人同意,任何修訂不得大幅增加其負債或大幅降低其在尚未行使購股權下的現有權利的價值。
除非適用法律或我們證券上市的任何證券交易所的規則另有要求,否則對本計劃的任何修訂均應在無需事先獲得我們股東批准的情況下生效。
2020年公司購股權計劃(2020年CSOP)
於2020年6月25日,我們採納了購股權計劃或2020年CSOP。CSOP為一項購股權計劃,規定根據2003年所得税(收益及退休金)法附表4根據公司購股權計劃授出購股權,該計劃為購股權持有人提供若干税務優惠。我們不再符合税收優惠的EMI期權計劃規則,但將符合CSOP計劃。雖然CSOP計劃在税收優惠方面大致相似,但在裁決額方面則更為有限。根據CSOP提供的補助金只適用於英國。納税人截至2023年12月31日,我們並無根據2020年CSOP授出任何購股權。
要點:
120
員工福利信託基金
於二零一一年十二月十九日,我們根據信託契據或僱員福利信託的條款設立酌情僱員福利信託,以配合我們的購股權計劃運作。員工福利信託的受益人是我們的員工和前員工(包括執行董事)及其配偶、民事合夥人、在世配偶和民事合夥人、子女和18歲以下的繼子女。員工福利信託的受託人是NuCana BioMed Trust Company Limited,或受託人,即我們的全資子公司。截至2023年12月31日,受託人根據信託契據的條款以信託形式持有500,000股普通股,根據我們三項購股權計劃的條款,在受託人的選擇下,這些普通股可用於支付我們的購股權計劃下的獎勵。根據信託契據的條款,除非我們另有指示,否則受託人必須在股東大會上放棄在受託人持有全部實益權益的信託基金中持有的任何股份的投票權。
退還政策
2023年12月1日,本公司董事會通過一項追回政策,規定在本公司根據交易所法案向美國證券交易委員會提交的任何財務報表被要求重述的情況下,向本公司現任和前任高管追回某些基於激勵的薪酬,以更正對先前發佈的財務報表具有重大意義的錯誤,或者如果錯誤在本期得到糾正或在本期未予糾正將導致重大錯報。根據交易所法案規則10D-1推出的新納斯達克上市標準強制採用退還政策。追回政策是對2002年薩班斯-奧克斯利法案第304條的補充,該條款允許美國證券交易委員會命令返還註冊發行人的首席執行官和首席財務官在提交任何財務報表後一年內賺取的獎金和基於激勵的薪酬,如果發行人因行為不當而必須重報該財務報表,並將這些資金償還給發行人。現將退還政策的副本作為附件97.1存檔。
C.董事會P軸
董事會組成與董事獨立性
我們的業務是在董事會的領導下管理的,董事會目前由七名成員組成。根據納斯達克的規則和條例,如果我們的董事會肯定地確定他或她與我們沒有實質性關係(無論是直接還是作為與我們有關係的組織的合夥人、股東或高級管理人員),董事就有資格被稱為“獨立的”。我們的董事會已經制定了指導方針,幫助它確定董事是否存在這種實質性關係。擁有我們大量股份本身並不構成實質性關係。
根據納斯達克規則,我們所僱用的董事不能被視為“獨立的董事”,因此休·格里菲斯不符合獨立董事的資格。
我們的董事會已經審查了我們的每一位董事與我們之間的任何直接或間接關係的重要性。基於本次審查,我們的董事會決定下列董事為納斯達克適用規則和條例所界定的“獨立董事”:馬丁·梅里什、亞當·喬治、西里爾·萊珀裏耶、巴釐島·穆拉里達爾、埃利奧特·利維和安德魯·凱。
董事及行政人員的任期
我們的高級管理人員是由董事會挑選的,並由董事會酌情決定。我們的董事會分為三個級別,每個級別的成員交錯任職三年。關於董事各屆任期的説明,見本年度報告中的《公司章程大綱-董事-分類董事會》。
本公司與本公司董事會任何成員之間並無任何安排或諒解,就終止其服務時的利益作出任何規定。
董事會委員會與公司治理
除某些例外情況外,納斯達克的規則允許外國私人發行人遵循本國的做法,而不是納斯達克的上市要求。
我們董事會的委員會由審計委員會、薪酬委員會、提名委員會和發展委員會組成。根據母國慣例,我們的薪酬和提名委員會可以包括非獨立董事。這些委員會中的每一個都有下面描述的職責。我們的董事會也可以不時成立其他委員會,以協助履行其職責。
121
審計委員會
我們審計委員會的成員目前是我們的三名非執行董事,亞當·喬治、馬丁·梅里什和西里爾·萊珀裏耶。這些成員中的每一個都是“獨立的董事”,這一術語在《交易法》下的規則10A-3中有定義。喬治先生擔任審計委員會主席。我們的董事會已經確定,喬治先生是一名金融專家,符合2002年薩班斯·奧克斯利法案第407條美國證券交易委員會實施規則的規定。我們的審計委員會每年至少召開四次會議,監督對我們的內部控制、會計政策和財務報告的監督,並提供一個論壇,供我們的外部審計師和獨立註冊會計師事務所報告。我們的審計委員會每年至少與外部審計師和我們的獨立註冊會計師事務所舉行一次會議,而沒有執行董事會成員出席。審計委員會還負責監督外部審計師和我們的獨立註冊會計師事務所的活動,包括他們的任命、重新任命或罷免,以及監督他們的客觀性和獨立性。審計委員會還審查和批准支付給我們的外部審計師和獨立註冊會計師事務所的費用,並確定非審計服務的費用水平,無論是個別的還是總體的,相對於審計費用的水平是否適當,以免損害他們的獨立性。
薪酬委員會
薪酬委員會的成員是我們的兩名非執行董事,巴釐·穆拉里達爾和埃利奧特·利維。這些非執行董事會員中的每一個都是交易所法案第166-3條規定的非僱員董事和1986年修訂的《國税法》第162(M)條規定的外部董事。穆拉里達爾博士擔任薪酬委員會主席。除其他事項外,我們的薪酬委員會會檢討行政人員的表現,並在充分顧及股東利益的情況下,釐定他們的薪酬水平和結構,以及他們的服務協議基礎。薪酬委員會的一項政策是,任何個人都不參加有關其自身薪酬的討論或決定。
提名和治理委員會
提名和治理委員會的成員是休·格里菲斯和我們的兩名非執行董事安德魯·凱和巴釐·穆拉里達爾。安德魯·凱擔任提名和治理委員會主席,並監督董事會表現的評估。提名和治理委員會每年至少舉行兩次會議,審查董事會的結構、規模和組成,監督董事的遴選和任命過程,就任何變動向董事會提出建議,並在認為合適的情況下聘請外部獵頭顧問。對於新的任命,提名和治理委員會向董事會做出最終推薦,董事會有機會在批准任命之前會見候選人。一旦被任命,提名和治理委員會將監督新董事的上崗工作,並在一年中為董事會提供適當的培訓,以確保他們擁有有效運作所需的知識和技能。提名和治理委員會還負責每年評估董事會的業績,包括個人和整個董事會的業績,並考慮出席率記錄、董事會會議期間的貢獻以及一年中專門用於董事會事務的時間等因素。
發展委員會
發展委員會的成員是我們的兩名非執行董事Elliott Levy和Cyrille Leperlier。Leperlier博士擔任發展委員會主席。開發委員會每年至少舉行兩次會議,就公司的戰略方向和在公司管道和產品研發方面的投資進行審查並向董事會提供建議。發展委員會的一項政策是,委員會的大多數成員應為獨立的非僱員董事,除成員資格所需的獨立標準外,所有成員必須在發展委員會所知的任何個人財務利益出現時立即披露。
商業行為和道德準則
我們已採納《商業行為及道德守則》,涵蓋廣泛事宜,包括利益衝突的處理、合規事宜及其他企業政策,如平等機會及不歧視標準。
122
董事會多樣性
下表載列截至本年報日期有關董事會多元化的若干資料。
董事會多元化矩陣(截至2024年3月1日) |
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董事總數 |
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7 |
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女性 |
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男性 |
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非二進制 |
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沒有 披露 性別 |
第一部分:性別認同 |
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董事 |
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- |
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7 |
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- |
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- |
第二部分:人口統計背景 |
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非裔美國人或黑人 |
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- |
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- |
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- |
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- |
阿拉斯加原住民或原住民 |
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- |
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- |
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- |
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亞洲人 |
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- |
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1 |
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- |
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- |
西班牙裔或拉丁裔 |
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- |
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- |
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- |
夏威夷原住民或太平洋島民 |
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- |
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- |
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- |
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- |
白色 |
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- |
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6 |
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- |
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- |
兩個或兩個以上種族或民族 |
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- |
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- |
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- |
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- |
LGBTQ+ |
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- |
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沒有透露人口統計背景 |
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- |
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D. 恩普洛贊成
截至二零二一年、二零二二年及二零二三年十二月三十一日止財政年度期末,按職能及地理位置劃分的僱員人數如下:
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12月31日, |
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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按功能: |
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研發 |
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22 |
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25 |
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27 |
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管理和行政 |
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6 |
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|
6 |
|
|
6 |
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總計 |
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28 |
|
|
|
31 |
|
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33 |
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按地理位置劃分: |
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|
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英國 |
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26 |
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29 |
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30 |
|
|||
北美 |
|
2 |
|
|
2 |
|
|
3 |
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|||
總計 |
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28 |
|
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31 |
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33 |
|
截至2023年12月31日,我們有25名全職員工及3名兼職員工。我們從未發生過停工事件,我們的員工也沒有受到集體談判協議的保護,也沒有工會代表。我們相信我們的員工關係良好。
有關我們董事和高管的股份所有權的信息,請參閲“6.B-薪酬”和“7.A-大股東”。
F. 披露註冊人收回錯誤判給補償的行動
有關退款政策的信息,請參見“第6. B—補償”。
123
下表及相關腳註載列有關於二零二三年十二月三十一日由下列人士實益擁有本公司普通股之資料:
受益所有權根據SEC的規則和法規確定。在計算一名人士擁有的普通股數目及該名人士的所有權百分比時,我們已包括該人士有權於2023年12月31日起計60日內收購的股份,包括通過行使任何購股權、認股權證或其他權利或轉換任何其他證券。然而,該等普通股並不包括在計算任何其他人士之擁有權百分比時,惟就全體董事會成員及行政人員(作為一個集團)之擁有權百分比而言除外。根據我們的股份登記冊及我們的若干股東向我們提供的其他資料,截至2023年12月31日,有一名美國紀錄持有人持有154,760股普通股,佔我們已發行及發行在外普通股的0. 29%。
除另有説明外,下表各股東之地址為c/o NuCana plc,3 Lochside Way,Edinburgh,EH12 9DT,United Kingdom。
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普通股 有益的 擁有(1) |
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實益擁有人姓名或名稱 |
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數 |
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百分比 |
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超過5%的股東 |
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與Sofinnova Investments有關聯的實體(2) |
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7,084,120 |
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13.4 |
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Sofinova Capital VI FCPR(3) |
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4,978,993 |
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9.4 |
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Baillie Gifford & Co(4) |
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3,659,030 |
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6.9 |
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附屬於凱雷集團和Abingworth LLP的實體(5) |
|
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3,333,333 |
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6.3 |
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獲任命的行政人員及董事 |
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(6) |
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5,800,484 |
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11.0 |
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唐納德·穆尼奧斯(7) |
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1,342,098 |
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2.5 |
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Bali Muralidhar(8) |
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3,396,199 |
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6.4 |
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馬丁·梅利什(9) |
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175,658 |
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埃利奧特·利維(10) |
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59,063 |
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亞當·喬治(11) |
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151,374 |
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Cyrille Leperlier(12) |
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158,409 |
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安德魯·凱(13) |
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171,095 |
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傑弗裏·布洛斯(14) |
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252,572 |
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大衞·哈里森(15) |
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192,500 |
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我們所有現任執行官和董事,作為一個整體(10人) |
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11,699,452 |
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22.1 |
% |
* 表示實際擁有少於百分之一的普通股。
124
125
據我們所知,除上表、我們向SEC提交的其他文件和本年報所提供的情況外,自2021年1月1日以來,任何主要股東持有的股權百分比均無重大變化。
上述主要股東並無就其普通股擁有與其他普通股持有人投票權不同的投票權。
以下為自二零二一年一月一日起我們與董事會任何成員或行政人員或5%以上股本持有人訂立的關聯方交易的描述。
與我們的執行人員和董事達成的協議
我們已與各執行官訂立服務協議,詳情如下:Hugh Griffith、Donald Munoz及David Harrison於二零一七年訂立服務協議,Jeffrey Bloss於二零二一年訂立服務協議。
賠償協議
吾等已與各董事及執行人員訂立彌償契據。參見“管理—補償—保險和賠償”。
與Abingworth LLP關聯公司的協議
我們之前曾與CFGI,LLC或CFGI簽訂過財務諮詢服務合同,並與Curia Global,Inc.(前身為Albany Molecular Research,Inc.),或者是庫裏亞,用於合同研究和製造服務。 這兩家公司目前都由凱雷集團(Carlyle Group Inc.)擁有,或者卡萊爾 之後
126
於2022年8月,凱雷收購了Abingworth LLP,該LLP為NuCana超過5%的股東,為我們的非執行董事之一Bali Muralidhar的關聯公司。
關聯人交易政策
我們已採納相關人士交易政策,要求外國私人發行人根據《交易法》披露的所有相關人士交易均須經審計委員會或董事會其他獨立機構批准。
C. Ex的利益PERTS和律師
不適用。
127
項目8L信息
a. 綜合報表a其他財務信息
見“項目18.財務報表”。
股利政策
我們從未宣派或派付股息,且我們預期不會於可見將來宣派或派付股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益,以資助我們的業務的發展和擴展。
根據英國法律,除其他事項外,我們僅可在擁有足夠可分派儲備(按非合併基準)的情況下支付股息,即我們先前未分派或資本化的累計已變現溢利減我們的累計已變現虧損,前提是該等虧損先前並未在股本削減或重組中撇銷。
B. 西尼菲察nt變化
自二零二三年十二月三十一日以來的任何重大變動於本年報其他部分所載綜合財務報表附註20披露。
項目9:進攻R和上市
a. 提供和李sting詳細信息
美國存託證券自2017年10月2日起在納斯達克全球精選市場上市,代碼為“NCNA”。2023年11月9日,我們將上市權轉移到納斯達克資本市場。
B. D計劃分佈
不適用。
C. 馬市場
美國存託證券自2017年10月2日起在納斯達克全球精選市場上市,代碼為“NCNA”。2023年11月9日,我們將上市權轉移到納斯達克資本市場。
不適用。
e. DilUT
不適用。
F. 費用 在這個問題上
不適用。
項目10.添加NAL信息
不適用。
B. 備忘錄和藝術協會成員
我們的組織章程細則副本作為附件1.1附於本年報。
一般信息
我們於1997年1月28日在英國英格蘭和威爾士公司註冊處註冊成立,名稱為Biomed(UK)Limited,是一傢俬人股份有限公司,公司編號為03308778。
128
2008年4月28日,我們更名為NuCana BioMed Limited。2017年8月29日,我們重新註冊為一家上市有限公司,並更名為NuCana plc。有關重新註冊要求股東通過特別決議案,批准重新註冊為公眾有限公司、名稱變更為NuCana plc以及對公司章程細則作出若干修訂。
我們的註冊辦事處位於77/78 Cannon Street,London,EC4N 6AF,United Kingdom。我們經營業務及發行股份所依據的主要法例為《二零零六年公司法》。
已發行股本
截至2023年12月31日,我們的已發行股本為2,114,413英鎊,分為:52,860,335股每股面值0.04英鎊的普通股。自本公司註冊成立以來,本公司已發行股本的增加及變動概要載列如下。
我們於註冊成立時分別向London Law Services Limited及London Law Secretary Limited各發行四分之一股每股面值4. 00英鎊的普通股。
2008年3月20日,我們將每股面值4. 00英鎊的未發行普通股拆細為50股每股面值0. 04英鎊的普通股,並將剩餘的每股面值4. 00英鎊的未發行普通股拆細為2,450股每股面值0. 04英鎊的普通股。此外,我們的法定股本由100英鎊增加至500英鎊,通過創立12,497,500股每股面值0.04英鎊的新普通股。2008年3月20日,我們發行了4,499,950股每股面值0.04英鎊的普通股。
2008年7月27日,我們又發行了200,000股每股面值0.04英鎊的普通股。
2009年8月20日,我們發行了350,000股每股面值0.04英鎊的普通股。
於2009年12月18日,我們發行了1,816,976股每股面值0.04英鎊的普通股(其中500,000股可供發行,此前已發行予一名股東,但隨後由該股東交出)。
2010年12月14日,我們發行了1,566,359股每股面值0.04英鎊的普通股。
2011年11月24日,我們發行了7,483,334股每股面值0.04英鎊的A系列可換股參與股。
2012年3月28日,我們發行了222,222股每股面值0.04英鎊的普通股。
於2014年3月31日,我們發行了8,462,500股每股面值0.004英鎊的B系列可換股參與股。
於二零一六年十一月三十日,根據根據二零一二年購股權計劃授出之購股權,本公司發行37,500股每股面值0.04英磅普通股。
於二零一六年十二月三十一日,根據根據二零一六年購股權計劃授出之購股權,本公司發行45,750股每股面值0.04英磅普通股。
於二零一七年八月十七日,根據根據二零一六年購股權計劃授出之購股權,本公司發行30,000股每股面值0.04英磅普通股。
2017年9月14日,我們完成了四股一股的反向拆分和相關的優先紅利分配,即三股普通股和五股A系列可轉換參與股,以消除零碎權利。本年度報告中提及的四股換一股反向分拆包括相關的紅利分配。上述股份數目及面值已作出調整,以反映前述股份反向分拆(須參考股份名義部分,並導致若干股份數目已四捨五入)。因此,這些股票編號和麪值並不代表,例如,在我們的法定登記冊或我們在英國公司註冊處提交的文件中,在相關時間所作的記錄。
2017年10月2日,在首次公開募股結束前,我們以一對一的方式將所有已發行的A系列可轉換參與股票、B系列可轉換參與股票、方正普通股1股和方正普通股2股轉換為普通股。為便利將每股B系列可轉換參與股份(面值每股0.004 GB)立即轉換為普通股(每股面值0.04 GB),
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在此之前,於2017年10月2日,我們為每持有一股B系列可轉換參與股份向B系列可轉換參與股份持有人額外配發9股B系列可轉換參與股份。
2017年10月2日,我們根據首次公開募股(IPO)發行了7596,505股普通股。
於2018年,我們根據行使購股權發行了415,312股普通股。
於2019年,我們根據行使購股權發行了252,187股普通股。
2020年9月21日,根據我們的後續公開發行,我們發行了17,888,889股普通股。
在2020年期間,我們根據我們的“在市場上”(ATM)銷售協議發行了774,511股普通股。
於2020年內,我們根據行使購股權發行了32,500股普通股。
於2021年,我們根據行使購股權發行了1,005,434股普通股。
於2022年,我們根據行使購股權發行了192,908股普通股。
於2023年,我們根據我們的“按市價”(ATM)銷售協議發行了408,015股普通股,並根據行使購股權發行了79,433股普通股。
普通股
截至2023年12月31日,我們已發行和發行了52,860,335股普通股,每股面值0.04 GB。已發行的每股普通股均已全額支付。
普通股持有者在提交股東投票表決的所有事項上,每持有一股登記在冊的股份,有權投一票,但沒有累計投票權。
因本公司清盤、解散或清盤而作出的任何分派及宣佈的任何股息,將按所持繳足股款普通股的數目按比例分配。
註冊權
吾等已訂立登記權協議,據此,吾等同意在特定情況下提交登記聲明,以登記部分現有股東持有的普通股的轉售,以及合作進行該等股份的特定公開發售。下文對這些權利作了説明。
索要登記權.如果在任何時候,當我們有資格使用表格F—3登記聲明時,至少25%當時尚未發行的可登記證券的持有人有權要求我們就該等可登記證券提交表格F—3登記聲明。該等登記權受特定條件及限制所規限,包括包銷商(如有)在特定情況下限制任何該等登記所包括的股份數目的權利。在此要求下,我們必須作出商業上合理的努力來實現該註冊。
公司註冊.如果我們建議根據《證券法》登記我們的任何股權證券,但與某些特定登記有關的登記除外,包括僅與我們的員工股權激勵計劃有關的登記或僅與涉及我們的某些業務合併或合併有關的登記,該等可登記證券的持有人有權獲得有關登記的通知,並有權將其普通股包括在登記內。在若干情況下,承銷商(如有)可限制任何有關登記所包括的普通股數目。
註冊權的終止.根據登記權協議授出的登記權將於(i)我們首次公開發售結束五週年及(ii)根據登記權協議並無剩餘可登記證券之日期(以較早者為準)終止。
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《公司章程》
以下為本公司章程的若干條款概要。請注意,這只是一個摘要,並非詳盡無遺。有關進一步資料,請參閲本年報內的組織章程細則全文。
股份和附屬於它們的權利
將軍。所有普通股均享有相同權利及在各方面享有同等權益。根據《2006年公司法》及任何其他相關法例的規定,本公司的董事會可不時根據股東通過普通決議案授予董事配發股份的權力(以及如適用,且尚未撤銷)取消優先購買權的特別決議案)配發及發行股份。
本公司的股份可附帶或附帶任何優先、遞延、合資格或其他特別權利或限制,不論是與股息、資本返還、投票權或其他有關,均載於本公司的組織章程細則或股東可透過普通決議案釐定(或倘股東並無如此釐定,則由本公司的董事會釐定)。
投票權。在本公司組織章程細則任何其他條文的規限下,以及在不影響構成本公司股本一部分的任何股份所附帶的任何特別權利、特權或投票限制的情況下,股東的投票權如下。除非要求以投票方式表決,股東應以舉手方式對所有決議案進行表決。本公司的組織章程規定,可在舉手錶決結果前或宣佈結果時要求進行投票表決:(a)股東大會主席;(b)出席會議並有權投票的至少五名股東,或(c)代表不少於總表決權百分之十或超過總表決權百分之十的任何股東出席會議,所有有表決權股份的繳足款項。為此,股東如親自出席、委派代表出席會議,或如股東為公司(定義見2006年《公司法》),則由正式授權代表出席會議。
在舉手錶決時,每位親自出席的股東以及每位正式授權的股東親自出席的股東(即公司)均享有一票表決權。在舉手錶決時,每名由一名或多名股東正式委任的代表均有一票表決權,但如代表被指示就一名以上股東的決議案投票,並被指示就該決議案以不同方式投票,則代表有權一票贊成和一票反對。
投票時,每位親自出席或委派代表出席的股東,或就公司而言,由正式授權代表出席的股東就其持有的每股股份有一票投票權。吾等不得就吾等持有之任何股份行使出席大會或於會上投票之任何權利。
股份逾期未繳款項時的表決限制。本公司股東無權就其持有的任何股份於任何股東大會或任何獨立類別股東大會上投票,除非其就該股份應付的所有股款或其他款項已獲繳付。
股票的呼籲。董事可不時就股東股份的任何未付款項(不論是股份面值或溢價)向股東發出催告。股東須於收到最少14整天之通知後,繳付股份之已繳繳股款,並指明付款時間及地點。根據我們的組織章程細則,“全天”期間不包括髮出通知或視為發出通知的日期,以及發出通知或生效日期。倘股東未能繳付任何部分的股款,董事會可發出進一步通知,指明自要求繳付的進一步通知日期起計不少於14整天的另一日期,並説明如不繳付,則發出該股款所涉及的股份將被沒收。隨後的沒收需要董事會通過決議。
紅利。在遵守二零零六年公司法及所有其他相關法例的規定下,吾等可根據股東各自的權利,通過普通決議案,從可供分派的溢利中宣派股息,惟有關股息不得超過董事會建議的數額。倘董事會認為,本公司可供分派溢利足以支付有關款項,則董事會可於固定日期每半年或其他時間就本公司的任何股份派付固定股息,並不時向任何類別股份的持有人派付中期股息。在任何股份所附帶的任何特別權利或發行條款的規限下,所有股息均須根據已派付股息的股份的繳足金額宣派及派付。概無就吾等持有之任何股份支付股息予吾等。
131
我們可以根據董事會的建議,通過普通決議案,直接以分派特定資產的方式支付全部或部分股息。
所有於宣派後一年內無人認領的股息,可由董事酌情為吾等的利益作投資或以其他方式使用,直至獲認領為止(受組織章程細則規定的規限),而所有於該股息到期支付日期起計十二年後無人認領的股息將被沒收並歸還吾等。
董事會如獲任何股東大會通過的普通決議案授權,可給予任何普通股持有人選擇收取配發入賬列為繳足的普通股以代替股息的權利。
我們可以停止郵寄任何支票或認股權證,或可以停止通過任何銀行或其他資金轉賬系統就我們任何股份的任何應付股息(通常以該方式支付該等股份的任何款項支付),如果就至少兩次連續股息而言,支票或認股權證未交回或仍未兑現或轉讓失敗,或就一項股息而言,支票或認股權證已退回而未獲派遞或仍未兑現,或轉讓失敗,而吾等作出的合理查詢未能確定持有人的任何新地址。
吾等或董事可指定登記為股份持有人的人士有權收取任何股息的“記錄日期”。
清盤時的資產分配。在本公司清盤時所附帶的任何特別權利或任何股份的發行條款的規限下,本公司在清償負債後剩餘的剩餘資產將按股東各自持有的股份及已繳股款的比例分配予股東。
任何公司清盤(不論清盤是自願的、在監督下還是由法院進行),清盤人可在公司特別決議的授權下及任何有關法例所規定的任何其他批准下,股東之間的分歧(不包括公司本身,但以其持有任何股份或庫存股份而成為股東為限)我們全部或任何部分資產的實物或實物(受我們將來發行的任何股份所附帶的任何特別權利所規限)並可為此目的,就任何一個或多個類別的財產釐定其認為公平的價值,並可決定如何在股東或不同類別的財產之間進行分割。股東清盤人在獲得該項批准後,可將全部或部分資產歸屬於他與有關當局為股東利益而決定的信託的受託人,而公司的清盤可予結束及公司解散,但不得強迫股東接受任何有法律責任的股份或其他財產。
權利的變化。任何類別股份所附帶的權利或特權,(除非該類別股份的出版條款另有規定)經該類別已出版股份所需面值四分之三的持有人書面同意,(不包括作為庫存股持有的該類別股份)或經該類別股東另行召開的股東大會上通過的特別決議案批准,但不得在其他情況下。
股份轉讓。本公司所有股份均為登記形式,並可按任何常規或通用形式或董事會接受並獲二零零六年公司法及任何其他相關法例許可的任何形式以轉讓方式轉讓。
董事會可拒絕登記下列股份的轉讓:
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資本變動。吾等可通過普通決議案將吾等全部或任何股本合併及分拆為面值大於吾等現有股份之股份,或將吾等股份或其中任何股份拆細為面值小於吾等現有股份之股份。在遵守二零零六年公司法及任何其他適用法例的規定下,吾等可借特別決議案削減股本、任何資本贖回儲備基金或任何股份溢價賬,並可贖回或購買吾等任何股份。
優先購買權。根據我們的組織章程細則,轉讓已發行普通股並無優先購買權。於若干情況下,本公司股東可根據二零零六年公司法就配發本公司新股份享有法定優先購買權。該等法定優先購買權(如適用)要求我們在向其他人士配發新股份前,須按比例向現有股東發售新股份。在該等情況下,行使該等法定優先購買權的程序將載於向股東提呈該等普通股的文件。該等法定優先購買權可由股東根據二零零六年公司法條文於股東大會上通過特別決議案予以取消。
董事
數。除非及直至我們在股東大會上另行決定,否則組成我們董事會的董事人數不受任何上限限制,但不得少於兩名。
保密的董事會。我們的董事會分為三類,“一類”,初始任期於2026年召開的股東周年大會屆滿,“二類”,初始任期於2025年召開的股東周年大會屆滿,“三類”,初始任期於2024年召開的股東周年大會屆滿,班級數量儘可能接近相等。一級導演是休·格里菲斯、安德魯·凱和巴釐·穆拉利達,二級導演是埃利奧特·利維和西里爾·萊珀利爾,三級導演是亞當·喬治和馬丁·梅利什。
借用權力。本公司董事會可行使本公司的所有權力,借款、抵押或押記其全部或任何部分業務、財產和未繳股本,併發行債權證和其他證券,無論是徹底的還是作為本公司或任何第三方的任何債務、負債或義務的附屬擔保。
董事的利益和限制
(a)董事會可根據本公司的組織章程細則及《2006年公司法》的要求,授權向本公司提出的事項,如未獲授權,則涉及董事違反《2006年公司法》第175條規定的職責,以避免出現其擁有或可能擁有的直接或間接利益衝突的情況,或者可能與我們的利益相沖突。董事無須因身為董事而向公司説明其從董事會授權的涉及利益衝突或可能利益衝突的關係中獲得的任何報酬或其他利益。
(b)在符合任何相關法律規定的情況下,並在其已向董事披露其任何重大利益的性質和範圍的情況下,董事可以是任何交易、合同或安排的一方或以其他方式參與其中,且該董事不得因其職務原因,就他或她從任何該等交易或安排中獲得的任何利益向公司負責;任何該等交易或安排不得因任何該等利益或利益而無效。
(c)除本公司的組織章程另有規定外,董事不得在董事會會議上就其所知的任何交易、安排或任何其他提案進行表決。(以及2006年《公司法》第252條所指的與其相關的任何人),(i)公司股份或債權證或其他證券的權益,(ii)在利益衝突的任何授權條款允許的情況下,或(iii)在下文(d)段所列的情況下,不得計入與其無權表決的任何決議案有關的會議的法定人數內。
133
(d)董事(如沒有下列所示者以外的其他重大利益)有權就有關下列任何事項的任何決議案投票(並計入法定人數):
(i)應我們或我們的任何子公司的要求或為我們或我們的任何子公司的利益而向他或她借出的款項或他或她承擔的義務提供任何擔保、擔保或賠償;
(ii)就我們或我們任何子公司的債務或義務向第三方提供任何擔保、擔保或賠償,而該第三方本人根據擔保或賠償或通過提供擔保承擔全部或部分責任;
(iii)關於公司或其任何子公司的或由公司或其任何子公司提供的股份、債權證或其他證券的任何建議或合同,如果他或她參與了該要約的承銷、分承銷或擔保,則他或她參與了該要約的要約;
(iv)任何涉及他或她直接或間接擁有利益的任何其他公司的提案,無論是作為高級管理人員或股東或其他人,但須(連同與他或她有關的人)據他或她所知,不持有代表該公司任何類別已發行股份或該公司股東可享有的表決權百分之一或以上的股份權益。相關公司;
(v)任何有關向我們的僱員提供福利的安排的建議,而該等安排並不授予僱員一般不授予與該安排有關的僱員的特權或福利;
(vi)根據本公司的組織章程,董事有權向本公司的董事或其他高級管理人員提供賠償的任何建議;
(vii)(a)他或她可能受益於為我們的任何董事或其他高級管理人員購買或維持保險的任何建議;以及
(viii)他或她可能從中受益的關於向董事提供資金以支付辯護訴訟的開支的任何建議。
(e)當考慮委任兩名或兩名以上董事擔任本公司或本公司擁有權益的任何公司的職務或受僱,或訂立或更改該等委任條款的建議時,該等建議可就每名董事分開審議,在此情況下,(如未根據上文(d)(iv)段被禁止投票)有權就每項決議投票(並計入法定人數),但有關其本身委任的決議除外。
(f)如果在任何會議上出現任何關於董事利益的重要性或任何董事投票權的問題,且該問題未能通過其自願同意放棄投票而得到解決,該問題應提交會議主席處理。(或利益關係涉及會議主席本人至會議副主席),而其對任何董事的裁決應為最終和決定性的,但如有關董事的利益性質或範圍沒有公平披露,則屬例外。
報酬
(a)除根據下文(b)及(c)段或本公司組織章程任何其他規定應付的任何款項外,每位董事(候補董事除外)可從公司資金中支付董事會不時決定的董事袍金。
(b)任何董事被任命為我們的任何工作或執行職務,或應我們的要求為公司的任何目的出國或居住,或以其他方式提供董事會認為超出其日常職責範圍的服務,可獲得該額外報酬。(無論是工資,佣金,董事會的董事會(或任何正式授權的董事會委員會)可釐定任何其他條文所規定或依據任何其他條文所規定的任何薪酬,並可作為額外或代替該等薪酬。
(c)每位董事可獲得合理的差旅費(包括酒店及雜費)出席董事會會議或董事會委員會會議或股東大會或任何類別股份持有人的任何單獨會議,或作為董事有權出席並應支付其適當合理產生的所有費用的任何其他會議,或在公司的業務或履行其作為董事的職責時,
134
養老金和其他福利。董事會可行使公司的一切權力,以支付酬金或退休金或保險或以任何其他方式(不論是否類似前述規定),為任何董事或前董事,或任何目前或曾經受僱於該公司,或擔任行政人員或其他職務或有利潤的職位的人,提供利益,公司或任何現時或曾經是公司的附屬公司或公司或任何該等附屬公司的業務前身的法人團體,以及為現時或曾經是該等人士的家屬及人士,以及為提供任何該等利益而向任何計劃信託或基金供款,或支付任何保費。
董事之委任及退任
(a)董事會有權委任任何願意擔任董事的人士,以填補臨時空缺或作為額外董事,但董事總人數不得超過本公司組織章程細則規定的最高人數(如有)。獲如此委任的任何董事須於獲委任後的股東周年大會上退任,其後合資格膺選連任,以填補其合資格參選的類別餘下任期。
(b)根據我們的公司章程規定,股東可通過普通決議案選舉任何願意擔任董事的人士,以填補臨時空缺或增加現有董事的職位,或取代根據本公司的組織章程細則被免職的董事,但董事總數在任何時候不得超過本公司章程細則規定的或根據本公司章程細則規定的任何最高人數。公司章程
(c)在上文(a)段及“已發行股本説明—組織章程細則—董事—分類董事會”所述初步條款的規限下,各類別之每名董事均須於其獲選或上次重選連任之股東周年大會後的第三次股東周年大會上退任。除非董事人數有所增加(在此情況下,新設立的董事職位應由董事會在現有類別中分配)或根據上文(a)段的規定,否則於股東周年大會上當選或重選的董事須獲委任至任期於該大會上屆滿的類別。
(d)於股東周年大會上退任之董事有資格膺選連任。如退任董事未獲重選連任,其任期應持續至會議選出一人接替其職位為止,如會議沒有選出,則應持續至會議結束為止。
公司名稱
董事會可能決定更改我們公司名稱。
高級船員的彌償。
在任何相關法律條文的規限下,吾等可就每位董事及其他高級職員在執行及履行其職責或與該等職責有關的一切費用、收費、損失、開支及法律責任作出彌償。2006年《公司法》規定,董事對於其所在公司的任何疏忽、過失、失職或違反信託行為所承擔的任何責任的彌償無效,詳見《-公司法差異-董事和高級管理人員的責任》。
股東大會
年度股東大會。除當年任何其他股東大會外,吾等每年將舉行股東周年大會,並將於召開股東周年大會的通告中指明該會議為股東周年大會。年度股東大會應在董事會指定的時間和地點舉行。
召開股東大會。董事會可以召集股東大會。如果股東和2006年《公司法》要求董事會召開股東大會,董事會必須這樣做。召開股東大會的安排見下文“-公司法差異-股東大會通告”。
會議的法定人數。在任何股東大會上,除非在會議開始處理事務時有足夠法定人數出席,否則不得處理任何事務,但未達到法定人數並不妨礙委任主席,而主席不得被視為會議事務的一部分。出席會議的一名或多名合資格人士及合共持有(或作為持有人的受委代表或公司代表)至少三分之一的已發行股份(不包括作為庫存股持有的任何股份)並有權就將予處理的業務投票的人士構成法定人數。排位賽
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就此等目的而言,個人為股東、獲授權就該會議以股東(如公司)代表身分行事的人士或就該會議獲委任為股東代表的人士。
英國法律的其他考慮因素
強制購買和收購。根據2006年公司法第979至991條,如吾等已提出收購要約,而要約人已收購或無條件訂立合約收購要約所涉及股份價值不少於90%及該等股份所附帶投票權不少於90%,要約人可向要約人尚未收購或無條件訂立合約收購的任何股份持有人發出通知,表示他希望收購併有權按與一般要約相同的條款收購該等股份。小股東的“排擠”可以在發出通知之日起六週內完成,前提是小股東未能在這六週結束前的任何時間向法院提出申請,以防止這種排擠,之後要約人可以執行以其為受益人的流通股轉讓,並向我們支付代價,以信託方式為尚未發行的少數股東持有。向根據2006年《公司法》被強制收購其股份的已發行少數股東提出的對價,一般必須與收購要約提供的對價相同。
門票賣光了。2006年公司法還賦予我們的少數股東在某些情況下被提出收購我們所有股票的要約人買斷的權利。與要約有關的股份持有人如未以其他方式接受要約,可要求要約人在要約接受期屆滿前收購其股份,條件是:(I)要約人已收購或同意收購吾等不少於90%的有表決權股份,及(Ii)該等股份所附帶的不少於90%的投票權。要約人可以對被收購的少數股東的權利設定不少於接受期結束後三個月的期限。如果股東行使被收購的權利,要約人必須按照收購要約的條款或其他可能商定的條款收購這些股份。
披露股份權益。根據二零零六年公司法第22部及吾等的組織章程細則,吾等有權透過書面通知,要求吾等知悉或有合理因由相信擁有吾等股份權益的任何人士,或於緊接發出通知日期前三年內的任何時間,於合理時間內向吾等披露該人士本身權益的詳情及(據該人士所知)與行使持有該等股份所賦予的任何權利有關的任何其他權益、協議或安排的詳情。
根據本公司的公司章程,如任何人士未能向本公司提供有關有關股份(在此稱為“違約股份”)的所需資料,董事會可發出通知,指示:
購買自己的股份。根據英國法律,有限公司只能從其可分配利潤或為購買資金而發行新股份的收益中購買自己的股份,但其章程不受限制。有限公司不得購買其本身的股份,如因購買而不再有任何公司已發行股份,但可贖回股份或作為庫存股份持有的股份除外。股份必須全部支付,才能回購。
本公司可根據購買前股東決議授權的購買合同,在認可投資交易所以外的地方購買本公司的繳足股份。倘吾等擬向其購買股份的任何股東就決議案投票,而倘該股東沒有投票表決,有關決議案亦不會獲通過,則任何授權均不具效力。授權購買的決議必須指明購買授權到期的日期,但不得遲於決議通過後五年。
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優先購買權。英國法律一般規定,當新股以現金形式發行時,股東享有優先購買權;然而,公司章程或股東大會上,有可能排除優先購買權。公司章程細則規定的除外,自公司章程細則通過之日起,或股東決議通過之日起,最長為五年。在任何情況下,此排除將需要由我們的股東在其到期時更新(即,至少每五年一次)。於2023年6月15日,於2023年股東周年大會或股東周年大會上,我們的股東批准排除與下列事項有關的優先購買權:(i)配發股份或授出認購或轉換任何證券為股份的權利,總面值不超過4,000,000英鎊,截至二零二四年下一屆股東周年大會結束時為止;及(ii)配發股份或授出認購或轉換任何證券為股份的權利,總面值為200英鎊,根據任何現有、經修訂或新購股權計劃、獎勵計劃或共同股權計劃,或與任何現有、經修訂或新購股權計劃有關的購股權計劃、獎勵計劃或共同股權計劃(不論税務或其他)董事可能不時批准,倘該等計劃或計劃包括本公司或本公司任何附屬企業的董事、高級職員或僱員為合資格參與者,則該等計劃或計劃不時包括本公司或本公司任何附屬企業的董事、高級職員或僱員,及╱或本公司或任何該等附屬公司聘用的任何顧問,任期至二零二三年股東周年大會舉行日期起計五週年(即二零二八年六月十五日晚上十一時五十九分)止。除上述授權外,我們的股東亦已於二零二一年六月二十四日於二零二一年股東周年大會上批准排除優先購買權,有關根據NuCana二零一六年購股權計劃或與之有關的股份配發或授出認購或轉換任何證券為股份的權利,NuCana 2020年長期激勵計劃、NuCana 2020年公司購股權計劃或實質上以已批准的共同股權計劃協議形式的任何共同股權計劃協議,各自可能不時修訂,或根據或與任何新購股權計劃或獎勵計劃有關的任何新購股權計劃或獎勵計劃(不論税務或其他)董事可能不時批准,倘該等計劃或計劃包括本公司或本公司任何附屬企業的董事、高級職員或僱員為合資格參與者,則該等計劃或計劃不時包括本公司或本公司任何附屬企業的董事、高級職員或僱員,及/或本公司或任何該等附屬企業聘用的任何顧問,(所有該等購股權計劃或購股權獎勵統稱為“獲批准購股權計劃”),總面值為80,000英鎊,截至二零二一年股東周年大會日期起計五週年止期間(即2026年6月23日晚上11時59分);(ii)於二零二零年六月二十五日,於二零二零年股東周年大會上,就配發股份或授出權利以認購或轉換任何證券為股份,總面值為160英鎊,2020年股東周年大會召開五週年之際,(即2025年6月24日晚上11時59分);及(iii)於二零二二年六月二十三日於二零二二年股東周年大會上,根據或與批准購股權計劃有關的股份配發或授出權利以認購或轉換任何證券為股份,董事會可能不時批准的任何聯名股份擁有計劃(無論是否涉及税務或其他事項),總面值最多為200,000英鎊,有效期至2022年股東周年大會舉行日期五週年(即2027年6月23日晚上11時59分)。這些授權將需要在到期時更新(即,至少每五年一次),以保持有效,但可更頻繁地尋求延長五年任期(或任何更短的期限)。
關於收購和合並的城市法典,或收購法典。作為一家於英格蘭及威爾士註冊成立的公眾公司,其中央管理及控制地點位於英國,我們須遵守英國城市收購及合併守則(以下簡稱《收購守則》)。《收購守則》載有有關公司收購要約的行為的規則。例如,根據《收購守則》第9條,如果某人:
(a)收購本公司股份中的權益,該權益與本公司或其一致行動人士擁有權益的股份一併計算,擁有本公司股份30%或以上的投票權;或
(b)與其一致行動的人在股份中擁有權益,而該等股份合共附帶不少於30%且不多於50%的表決權,則取得額外的股份權益,而該等權益會增加該人所擁有的附帶表決權的股份的百分比;
收購方及其一致行動方(視乎情況而定)將被要求(經收購委員會同意的除外)以不低於收購方或其一致行動方在過去12個月內就股份權益支付的最高價格的價格提出現金收購要約。收購守則中的某些條文可能具有反收購效力,即使收購對股東有利,也可能阻止他人收購我們。
分配和分紅。根據《2006年公司法》,公司在合法地進行分派或股息之前,必須確保其擁有足夠的可分派儲備(非合併基準)。基本規則是,公司可用於進行分配的利潤是其累積的、實現的利潤,只要不是,
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以前用於分配或資本化的,減其累計已實現虧損,但以前未在適當減少或重組資本時註銷者。分派或股息前須有足夠可供分派儲備之規定適用於我們及根據英國法律註冊成立之各附屬公司。
作為一家上市公司,我們僅僅為了進行分配而賺取了可分配的利潤是不夠的。對我們施加了一項額外的資本維持要求,以確保公司的淨值至少等於其資本額。上市公司只能進行分銷:
(a)如在作出分派時,其淨資產數額(即資產超過負債的總額)不少於其已繳股本及不可分派儲備的總額;及
(b)如果分配本身在分配時並沒有將淨資產數額減少至低於該總額。
外匯管制。除預扣税規定外,英國並無任何政府法律、法令、法規或其他立法可能影響資本的進出口,包括現金、現金等價物及短期存款供我們使用,或可能影響我們向非居民普通股或美國存託證券持有人匯款股息、利息或其他付款。英國法律或公司章程沒有對非居民持有股份或投票權的權利施加限制。
公司法中的差異
2006年《公司法》的適用條款不同於適用於美國公司及其股東的法律。以下是適用於我們的《2006年公司法》與《特拉華州公司法》中有關股東權利和保護的規定之間的某些差異的摘要。本摘要並不是對各自權利的完整討論,其全文參考特拉華州法律和英國法律是有保留的。
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英格蘭和威爾士 |
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特拉華州 |
董事人數 |
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根據2006年《公司法》,上市有限公司必須至少有兩名董事,董事人數可由公司章程規定或以公司章程規定的方式確定。 |
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根據特拉華州法律,一家公司必須至少有一家董事,董事人數應由章程或按章程規定的方式確定。 |
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董事的免職 |
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根據2006年公司法,股東可通過普通決議案(由親自或委派代表在股東大會上以簡單多數通過)將董事除名,而不考慮董事與公司簽訂的任何服務合同的任何條款,前提是已向公司及其股東發出決議案28整天的通知。在收到關於移除董事的意向決議的通知後,該公司必須立即將該通知的副本發送給有關董事。還必須遵守2006年《公司法》規定的某些其他程序要求,例如允許董事在會議上或以書面形式提出反對其解職的陳述。 |
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根據特拉華州法律,當時有權在董事選舉中投票的多數股份的持有者可以在無理由或有理由的情況下罷免任何董事或整個董事會,但以下情況除外:(A)除非公司章程另有規定,否則對於董事會屬於機密的公司,股東只有在有理由的情況下才能罷免,或(B)對於具有累積投票權的公司,如果要罷免的董事會人數少於整個董事會,任何董事,如果所投的反對罷免的票數足以選舉他當選,則不得無故罷免他,如果在整個董事會選舉中累計投票,或者如果存在董事類別,則在他所屬類別的董事選舉中投票。 |
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董事會的空缺 |
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根據英國法律,委任董事(公司的初始董事除外)的程序一般在公司的組織章程細則中列明,但就上市公司而言,除非會議事先同意作出一項決議,而沒有任何人投反對票,否則不得以單一決議動議委任兩名或以上人士為董事。
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根據特拉華州法律,空缺和新設立的董事職位可由當時在任的大多數董事(即使不足法定人數)或唯一剩餘的董事填補,除非(A)公司註冊證書或公司章程另有規定,或(B)公司註冊證書指示特定類別的股票將選舉該董事,在此情況下,由該類別選舉的其他董事的大多數或由該類別選舉的唯一剩餘董事將填補空缺。 |
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股東周年大會 |
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根據2006年《公司法》,上市有限公司必須從公司年度會計參考日期的次日開始,每六個月舉行一次年度股東大會。 |
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根據特拉華州法律,股東年會應在董事會不時指定的地點、日期和時間舉行,或在公司註冊證書或章程規定的時間舉行。 |
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股東大會 |
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根據2006年《公司法》,上市有限公司的股東大會可由董事召集。
在股東大會上,持有公司實收資本至少5%並具有投票權的股東可以要求董事召開股東大會,如果董事在規定的期限內沒有這樣做,則可以自己召開股東大會,或者任何佔全體投票權總數一半以上的董事召開股東大會。 |
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根據特拉華州法律,股東特別會議可由董事會召開,或由公司註冊證書或章程授權的一人或多人召開。 |
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股東大會的通知 |
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根據2006年《公司法》,年度股東大會和會議上提出的任何決議必須提前21整天發出通知。在公司組織章程細則規定較長期限的情況下,滿足某些條件的公眾有限公司的任何其他股東大會必須提前至少14整天發出通知。此外,某些事項,例如罷免董事或核數師的決議,需要特別通知,即28整天的通知。在任何情況下,公司股東均可同意較短的通知期,就年度股東大會而言,所需的股東同意比例為有權出席及表決的股東的100%,而就任何其他股東大會而言,則為有權出席大會並於會上投票的股東的過半數,即合共持有不少於95%的股份面值的多數股東,該等股東有權出席大會並於大會上投票。 |
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根據特拉華州法律,除非公司註冊證書或章程另有規定,任何股東會議的書面通知必須在會議日期前不少於10天至不超過60天向有權在會議上投票的每一名股東發出,並應具體説明會議的地點、日期、時間和目的。 |
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代理 |
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根據2006年《公司法》,在任何股東大會上,股東可以委派另一人代表他們出席會議、發言和投票。 |
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根據特拉華州的法律,在任何股東會議上,股東可以指定另一人通過委託代理該股東,但這種委託不得在自其日期起三年後投票或代理,除非委託規定了更長的期限。特拉華州公司的董事不得出具代表董事作為董事投票權的代理。 |
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優先購買權 |
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根據二零零六年公司法,“股本證券”指(i)本公司股份,但就股息及資本而言,有權參與分派的股份除外,(“普通股”)或(ii)認購或轉換證券為普通股的權利,擬分配現金的股份必須首先按各自持股面值的比例提供給公司現有股東,除非任何該等要約可獲接納的期間已屆滿,或公司已收到接受拒絕的通知,或例外情況適用或股東在股東大會上通過相反的特別決議案,或公司章程另有規定(在每種情況下均根據2006年公司法的規定)。 |
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根據特拉華州法律,股東沒有優先認購額外發行的股票或任何可轉換為此類股票的證券的權利,除非公司註冊證書明確規定了此類權利。 |
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分配的權限 |
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根據2006年《公司法》,公司董事不得分配股份或授予認購或將任何證券轉換為股份的權利,除非有例外情況或股東在股東大會上通過了與之相反的普通決議,或公司章程另有規定(每種情況均符合《2006年公司法》的規定)。 |
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根據特拉華州的法律,如果公司的章程或公司註冊證書有此規定,董事會有權授權發行股票。它可以授權發行以現金、任何有形或無形財產或公司的任何利益或其任何組合為對價的股本。它可以通過核準一個公式來確定這種對價的數額。在交易中沒有實際舞弊的情況下,董事對這種對價的價值的判斷是決定性的。 |
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董事及高級人員的法律責任 |
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根據2006年《公司法》,任何旨在在任何程度上免除公司董事人員因與公司有關的任何疏忽、過失、失職或背信行為而承擔的責任的條款(無論是否包含在公司章程中)都是無效的。
公司直接或間接為公司或聯營公司的董事提供任何賠償的任何條款,以彌補其因其作為董事的公司的任何疏忽、違約、違反職責或違反信託而附帶的任何責任,也是無效的,除非《2006年公司法》允許,該條規定公司可(a)購買及維持就該等責任而提供的保險;(b)提供"合格第三者彌償"的例外情況(為就董事對公司或相聯公司以外的人所招致的某些法律責任而作出的彌償);及(c)提供“合資格退休金計劃彌償”(即就公司作為職業退休金計劃受託人的活動而招致的法律責任而作出的彌償)。 |
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根據特拉華州法律,公司的註冊證書可能包括一項條款,取消或限制董事對公司及其股東因違反董事誠信義務而造成的損害而承擔的個人責任。然而,沒有任何條文可以限制董事在以下方面的責任:
違反董事對公司或其股東忠誠的義務;
不誠信的作為或不作為,或涉及故意不當行為或明知違法;
故意或疏忽支付非法股息或股票購買或贖回;或
董事從中獲取不正當個人利益的任何交易。 |
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投票權 |
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根據上市公司的示範章程,除非公司股東要求投票表決,或會議主席或公司章程要求投票表決,股東應舉手錶決所有決議。根據二零零六年公司法,(a)不少於五名有權就決議案投票的股東;(b)佔所有有權就決議案投票的股東總投票權不少於10%的任何股東可要求投票表決。或(c)持有授予就該決議案投票權的公司股份的任何股東,而該等股份已繳足總額不少於10%的股份所有賦予該權利的股份的繳足款總額。公司的組織章程可以為股東提供更廣泛的投票權。
根據英國法律,如果普通決議獲得出席(親自或受委代表)並有權投票的股東的簡單多數(超過50%)通過,舉手錶決即可通過。如果要求以投票方式表決,則普通決議經代表出席股東(親自或受委代表)總投票權的簡單多數的持有人批准,該股東有權就決議投票。特別決議要求出席會議的股東親自或委派代表投下不少於75%的贊成票。 |
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特拉華州法律規定,除非公司註冊證書另有規定,否則每個股東持有的每股股本有權投一票。 |
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股東對某些交易的投票 |
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2006年《公司法》規定了安排計劃,這是公司與任何類別的股東或債權人之間的安排或妥協,用於某些類型的重組、合併、資本重組或接管。這些安排需要:
在借法院命令召開的股東會議或債權人會議上,獲多數股東或債權人的批准,而該股東或債權人代表親自出席或委派代表出席並投票的該類別股東或該類別股東所持有的資本或所欠的債項價值的75%;及
法院的批准。 |
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一般而言,根據特拉華州的法律,除非公司註冊證書規定有較大一部分股票的投票權,否則完成公司所有或幾乎所有資產的合併、合併、出售、租賃或交換或解散需要:
董事會的批准;及
(二)公司章程的規定,公司章程的過半數,公司章程的過半數。 |
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董事行為準則 |
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根據英國法律,董事對公司負有各種法定和受託責任,包括:
以他認為最有可能促進公司成功的方式,以其全體股東的利益為目的,但在某些指明情況下,須為公司債權人的利益考慮或行事;
避免出現他擁有或可能擁有與公司利益相沖突或可能相沖突的直接或間接利益的情況;
按照公司章程行事,並只為授予該等權力的目的而行使其權力;
行使獨立判斷;
以合理的謹慎、技巧和勤勉行事;
不接受第三者因其身為董事或以董事身份行事或不行事而給予的利益;及
有責任申報他在與公司進行的建議或現有的交易或安排中直接或間接擁有的任何利益。
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特拉華州的法律沒有具體規定董事的行為標準。董事受託責任的範圍一般由特拉華州法院確定。一般而言,董事有責任在知情的基礎上,以他們合理地認為符合股東最佳利益的方式,在不涉及自身利益的情況下行事。
特拉華州公司的董事對公司及其股東負有謹慎和忠誠的受託責任。謹慎義務一般要求董事以一個通常謹慎的人在類似情況下會行使的謹慎行事,誠信行事。根據此責任,董事必須告知自己有關重大交易的所有合理可得的重大資料。忠實義務要求董事以他合理認為符合公司最大利益的方式行事。他不得利用他的公司地位謀取私利或利益。一般而言,但除某些例外情況外,董事的行為被推定為在知情的基礎上,真誠地並且誠實地相信所採取的行動符合公司的最佳利益。但是,這一推定可以被違反其中一項信託義務的證據推翻。特拉華州法院還對特拉華州公司的董事實施了更高的行為標準,這些董事採取任何旨在挫敗公司控制權威脅的行動。
此外,根據特拉華州法律,當特拉華州公司的董事會批准出售或拆分公司時,在某些情況下,董事會可能有責任獲得股東合理可用的最高價值。 |
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股東訴訟 |
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根據英國法律,一般情況下,在就公司受到的不當行為或公司內部管理存在違規行為而提起的訴訟中,公司而不是其股東是適當的申索人。儘管有這一一般立場,2006年《公司法》規定:(I)法院可允許股東就涉及董事的疏忽、過失、失職或違反信託的作為或不作為所引起的訴訟因由提出派生索賠(即,針對公司或代表公司的訴訟);以及(Ii)股東可在以下情況下提出法院命令的索賠 |
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根據特拉華州的法律,如果公司本身未能強制執行權利,股東可以提起派生訴訟,以強制執行公司的權利。投訴必須:
述明原告在原告所投訴的交易時是股東,或其後因法律的施行而將股份轉予原告;及
特指原告為獲得原告希望從法院獲得的訴訟所作的努力 |
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已經或正在以不公平地損害其部分或全部股東的方式進行事務。 |
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董事及原告未能取得訴訟的理由;或
他們陳述了沒有做出努力的原因。
此外,原告在衍生品訴訟期間必須保持股東身份。未經特拉華州衡平法院批准,該訴訟不會被駁回或妥協。 |
C. 材料合同
除本年報(包括其附件)另有披露者外,吾等目前及過去兩年並無訂立任何重大合約(於日常業務過程中訂立的合約除外)。
D. 交易所控制
除預扣税要求外,英國並無任何政府法律、法令、法規或其他立法可能影響資本的進出口,包括可供我們使用的現金及現金等價物的供應,或影響我們向非居民普通股或美國存託憑證持有人支付股息、利息或其他付款。英國法律或我們的公司章程對非居民持有或投票的股份的權利沒有任何限制。
E. 分類羣設置
美國聯邦所得税的重要考慮因素
以下討論描述了根據美國存託憑證的購買、所有權和處置的現行法律,美國聯邦所得税對美國持有者(定義如下)的重大後果。本討論以1986年修訂的《美國國税法》或本討論的目的《國税法》為基礎,並以本年度報告發布之日起生效的《美國國税法》,以及在本年度報告發布之日起生效或在某些情況下建議實施的美國財政部法規,以及在本年度報告發布之日或之前生效的司法和行政解釋為依據。所有上述主管部門都可能發生變化,這些變化可能具有追溯力,並可能影響下文所述的税收後果。
本討論僅適用於為美國聯邦所得税目的持有美國存託憑證作為資本資產的美國持有人。它並不旨在全面描述與任何特定投資者購買美國存託憑證的決定有關的所有税務考慮因素。特別是,本討論不涉及適用於可能受特殊税務規則約束的美國持有人的税務考慮,包括但不限於證券或貨幣交易商、選擇使用按市價計價方法會計證券持有的證券交易商、銀行、儲蓄機構或其他金融機構、保險公司、免税組織,持有ADS作為對衝、跨接或轉換交易的一部分的人士,税務目的的功能貨幣不是美元的人士,某些前美國公民或居民,或直接、間接或建設性地擁有代表公司10%或以上投票權或價值的股份的人士。此外,本説明書不涉及美國聯邦遺產、贈與或替代最低税收後果,或任何州、地方或非美國税務後果,收購、所有權和處置ADS。此外,討論不涉及持有ADS的實體或安排的税務後果,以美國聯邦所得税目的被視為合夥企業,或該合夥企業的合夥人。美國聯邦所得税待遇對此類合夥企業的每一位合夥人通常將取決於其地位。
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合作伙伴的活動和合作夥伴的活動。作為持有美國存託證券的合夥人的潛在買家,應諮詢其税務顧問。
下文關於美國聯邦所得税對"美國持有人"的影響的討論將適用於作為美國存託憑證受益所有人的投資者,也就是説,出於美國聯邦所得税的目的,
就美國聯邦所得税而言,美國存託憑證的實益擁有人一般會被視為該等存託憑證所代表的相關普通股的擁有人。因此,美國存託證券的相關普通股的存款或提取一般不會繳納美國聯邦所得税。以下討論假設存款協議所載陳述為真實,存款協議及任何相關協議的義務將根據其條款得到遵守。美國財政部表示擔心,在美國存託憑證持有人與存託憑證相關證券發行人之間所有權鏈中的存託機構或中間人之前,美國存託憑證被釋放的各方可能採取與美國存託憑證持有人要求外國税收抵免不一致的行動。這些行動也將與下文所述的適用於某些非公司美國持有人收到的股息的降低税率的主張不一致。因此,非美國預扣税(如有)的可信性,以及若干非公司美國持有人收取股息的降低税率的可用性(下文所述),可能會受到該等各方或中介人採取的行動的影響。因此,考慮投資於美國存託憑證的美國人士應諮詢其税務顧問,瞭解其購買、擁有和處置存託憑證的特定税務後果,包括美國聯邦、州和地方税法以及非美國税法的適用性。
我們建議您諮詢您的税務顧問,瞭解美國聯邦所得税規則在您的特定情況下的應用,以及購買、擁有和處置ADS的州、地方、非美國和其他税務後果。
被動型外商投資公司應注意的問題
一般而言,在美國境外成立的公司,如果(i)該公司在該納税年度的總收入的75%或以上為被動收入,或(ii)平均至少有50%的公司資產價值產生被動收入或持有用於產生被動收入,則在特定納税年度將被歸類為被動外國投資公司,或PFIC。為此目的,被動收入一般包括產生被動收入的某些股息、利息、特許權使用費、租金和商品和證券交易以及財產出售或交換所得。
在作出這一決定時,我們將被視為在任何收入中賺取我們的比例份額,並在我們持有25%或更多權益(按價值計算)的任何公司的任何資產中擁有我們的比例份額。由於PFIC的地位必須每年根據事實性質的測試來確定,我們的PFIC地位將取決於我們每年的收入、資產和活動,包括從聯合王國政府獲得的某些研究和開發税收抵免是否將構成總收入,如果是,它們是否將構成PFIC收入測試的被動收入。此外,就PFIC資產測試而言,我們資產的價值將在一定程度上取決於我們普通股的市場價格,而普通股的市場價格可能會大幅波動。如果我們在任何課税年度被歸類為PFIC,美國持有者可能能夠減輕因擁有美國存託憑證而產生的一些不利的美國聯邦所得税後果,前提是該美國持有者有資格做出並有效地做出如下所述的“按市值計價”選擇。在某些情況下,美國持有者可以進行“合格選舉基金”選舉,通過在當前基礎上將其在PFIC收入中的份額計入收入中,來減輕與PFIC所有權權益有關的一些不利税收後果。我們打算為美國投資者提供必要的信息,以便對我們進行合格的選舉基金或選舉,或“QEF選舉”。美國持有人可以在該實體被視為相對於美國持有人的PFIC的第一個納税年度進行QEF選舉。在第一個課税年度以外的第一個課税年度參加QEF選舉的美國持有者,將繼續被視為擁有PFIC的股權
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除非美國持有者就該PFIC作出“視為出售”的選擇,並確認根據上文所述的PFIC一般規則就該PFIC股票在作出QEF選舉的年度前的增值而課税的收益,否則須遵守上一段所述的有關該等PFIC股票的規則。
我們期望在我們的網站上發佈優質教育基金選舉所需的信息。如果我們是任何納税年度的PFIC,對任何美國持有人的後果將在一定程度上取決於美國持有人是否進行了如下所述的有效QEF選舉或按市值計價的選舉。
如果美國持有人就PFIC進行QEF選舉,美國持有人將就其按比例該實體為PFIC的每個課税年度的普通收益和淨資本收益的份額(分別按普通收入和資本利得税計算)。如果美國持有人就我們進行QEF選舉,我們從我們的收入和利潤中支付的任何分配,以前包括在QEF選舉中的美國持有人的收入中,都不會向美國持有人徵税。美國持股人將在其美國存託憑證或普通股中增加相當於QEF選舉中包括的任何收入的税基,並將在美國存託憑證或普通股上分配的不包括在美國持有者的收入中的任何金額減去其計税基數。此外,美國持股人將確認出售美國存託憑證或普通股的資本收益或虧損,其金額等於以美元確定的美國存託憑證或普通股變現金額與美國持有者在美國存託憑證或普通股中的調整税基之間的差額。美國持有者在我們不是PFIC的任何一年,都不會根據QEF規則對普通收入和淨資本收益徵税。
如果在美國持有者持有美國存託憑證的任何年度,我們被歸類為PFIC,而應納税的美國持有者既沒有進行QEF選舉,也沒有進行下面所述的按市值計價的選擇,則對該美國持有者將適用特殊税收制度,包括(A)出售或以其他方式處置美國存託憑證所實現的任何收益,以及(B)我們向該美國持有者(一般地,該美國持有人在任何年度收到的分派的美國持有人應評税部分大於該美國持有人在之前三年或該美國持有人持有美國存託憑證期間較短的一年內收到的平均年度分派的125%)。該美國持有者在出售或以其他方式處置(包括質押)美國存託憑證時確認的任何收益以及任何超額分派將在該美國持有者持有美國存託憑證期間按比例分配。分配給銷售或其他處置的應納税年度以及我們成為PFIC之前的任何年度的金額將作為普通收入徵税。分配給其他課税年度的款額將按適用於個人或公司(視情況而定)的該課税年度的最高税率繳税,而一般適用於少繳税款的利息費用將被徵收被視為在相關課税年度應繳的税款。被歸類為PFIC還可能產生其他不利的税收後果,包括在美國持有者為個人的情況下,拒絕根據此類美國持有者在死亡時的美國存託憑證(ADS)進行遞增。
根據我們的估計毛收入、包括商譽在內的資產平均價值和我們活躍業務的性質,我們認為在截至2023年12月31日的納税年度,我們是美國所得税方面的PFIC。我們不能保證我們在本課税年度或未來任何特定年度的PFIC地位,因為PFIC的地位是事實性質的,取決於不完全在我們控制範圍內的因素,通常在相關納税年度結束之前無法確定,並且每年確定。我們在本課税年度或未來任何課税年度是否會成為PFIC是不確定的,因為除了其他因素外,我們目前擁有大量的被動資產,包括現金,以及我們為PFIC目的產生非被動收入的資產的估值,包括我們的商譽和其他無形資產,是不確定的,可能會隨着時間的推移而變化很大。此外,我們的資產和收入的構成可能會隨着時間的推移而發生很大變化。為確定我們在任何納税年度的PFIC地位(在適用的範圍內),我們資產的平均季度價值通常將部分參考我們的市值來確定,市值已經波動,並可能繼續隨着時間的推移而大幅波動。因此,我們不能保證在本課税年度或未來任何課税年度內,我們不會成為私人投資公司。因此,美國持有者只有在願意承擔與投資PFIC相關的美國聯邦所得税後果的情況下,才應投資於我們的美國存託憑證。
按市值計價選舉
如果我們是美國持有者持有美國存託憑證的任何納税年度的PFIC,那麼美國持有者可以選擇將美國存託憑證的收益計入按市值計價的普通收入,前提是美國存託憑證被視為在“合格交易所”進行“定期交易”,而不是受上述特殊税收制度和利息收費規則的約束。一般而言,美國存託憑證在某一日曆年將被視為“定期交易”,如果超過極小的在該歷年的每個日曆季度中,至少有15天的美國存託憑證數量在合格交易所進行交易。儘管美國國税局(IRS)還沒有公佈任何可以確定可能構成“合格交易所”的具體交易所的權威機構,但財政部的法規規定,合格交易所是(A)在美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Sequoia Capital)註冊的美國證券交易所,(B)美國市場體系
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根據1934年《證券交易法》第11A條成立的非美國證券交易所,或(C)受市場所在國政府當局監管或監督的非美國證券交易所,條件是(I)此類非美國交易所具有交易量、上市、財務披露、監控和其他旨在防止欺詐性和操縱性行為和做法、消除障礙和完善自由、開放、公平和有序的市場機制以及保護投資者的要求;而該等非美國交易所所在國家的法律及該等非美國交易所的規則確保該等要求得到實際執行,及(Ii)該等非美國交易所的規則有效地促進上市股票的活躍交易。我們已獲準將我們的美國存託憑證在納斯達克資本市場上市,這是一家在美國證券交易委員會註冊的美國證券交易所。然而,不能保證美國存託憑證將符合在按市值計價的選舉中被視為“定期交易”的要求。此外,由於我們不能對我們可能擁有的任何較低級別的PFIC進行按市值計價的選舉,因此美國持有者在我們持有的任何投資中的間接權益(出於美國聯邦所得税目的而被視為PFIC的股權)可能繼續受到特殊税收制度的約束,包括我們未來被視為PFIC的任何子公司的股票。
如果美國持有者選擇按市值計價,則在我們是PFIC的任何一年,該美國持有者將被要求將該美國持有者在年底的美國存託憑證的公平市場價值超過其在這些美國存託憑證中的基礎的部分作為普通收入。此外,該美國持有者在美國存託憑證中的基準在年末超過該美國持有者的公平市場價值的部分,可作為普通虧損予以扣除,其數額等於(I)超出的金額或(Ii)該美國持有者在前幾年的收入中計入的按市值計價的淨收益金額。該美國持有者在出售該美國持有者的美國存託憑證時確認的任何收益將在銷售年度作為普通收入納税。被視為普通收入的金額將沒有資格享受適用於合格股息收入或長期資本利得的優惠税率。美國持有者在美國存託憑證中的調整税基將增加任何收入包含的金額,並減去根據按市值計價規則下的任何扣除金額。如果美國持有者做出按市值計價的選擇,它將在做出選擇的納税年度和隨後的所有納税年度有效,除非美國存託憑證不再在合格交易所定期交易或美國國税局同意撤銷選擇。
受控制的外國公司
《減税和就業法案》或《税法》取消了《税法》第958(B)(4)條禁止非美國人“向下歸屬”美國人的規定,目的是根據受控外國公司或氟氯化碳規則確定推定股權。因此,我們的美國子公司將被視為擁有公司出於氟氯化碳目的持有的所有非美國子公司的股票。如果一家非美國子公司在任何課税年度被視為CFC,在該納税年度的最後一天,對於通過非美國實體(包括本公司)直接或間接持有我們普通股的CFCs,每個美國人都被視為“10%美國股東”,通常需要將其在CFC某些投資收入中按比例計入總收入作為普通收入,無論該收入是否實際上分配給了該美國人(經某些調整)。非美國公司的“10%美國股東”包括擁有(或被視為擁有)該非美國公司股票的任何美國人,該美國人擁有該非美國公司股票總投票權或總價值的10%或10%以上。根據税法的立法歷史表明,這一變化並不是為了使我們的非美國子公司被視為與我們的美國子公司無關的10%的美國股東的CFCs。然而,目前尚不清楚美國國税局或法院是否會以與這種明確意圖一致的方式解釋税法所作的改變。
強烈建議您諮詢您自己的税務顧問,以確定您持有美國存託憑證是否會導致您成為美國10%的股東,以及這種分類的影響。
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信息報告要求
如果我們是美國持有者持有美國存託憑證的任何課税年度的PFIC,每個美國持有者通常將被要求提交一份美國國税局表格8621的年度信息申報單,其中包含美國財政部可能要求的信息。如果未能提交IRS表格8621,可能會導致對美國聯邦所得税施加處罰並延長訴訟時效。
與PFIC相關的美國聯邦所得税規則很複雜。敦促美國持有者就美國存託憑證的購買、所有權和處置、按市值計價選舉的可用性、在其特定情況下做出選擇是否可取以及美國國税局關於美國存託憑證購買、所有權和處置的信息報告義務諮詢其税務顧問。
對美國存託憑證的股息和其他分配的徵税
根據上述標題“被動型外國投資公司的考慮事項”的討論,一般而言,在扣減由此扣繳的任何非美國税項之前,我們就美國存託憑證向美國持有人作出的分派總額(如果有的話)將作為股息計入毛收入,只要該分派是從我們當前或累積的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定)中支付的話。如果任何現金分配的金額超過我們當前和累計的收益和利潤,它將首先在其美國存託憑證中被視為該美國持有人的納税基礎的免税回報,如果分配的金額超過該美國持有人的納税基礎,則超出的部分將被作為資本利得徵税。我們不打算根據美國聯邦所得税原則計算我們的收入和利潤。因此,美國持有者應該預期,分配通常將被視為股息,即使該分配否則將被視為免税資本回報或根據上述規則被視為資本收益。與美國存託憑證有關的股息將不符合允許公司就從其他美國公司收到的股息進行的股息扣除。如果滿足某些條件,包括某些持有期要求和不存在某些降低風險的交易,非公司美國持有者有資格享受適用於長期資本利得(即出售持有一年以上的資本資產的收益)的美國存託憑證股息的較低税率。然而,如果我們在支付股息的課税年度是PFIC,或在上一個課税年度是PFIC,則這種降低的税率不適用。正如本文“股息政策”一節所述,我們打算保留任何收益用於我們的業務,目前不打算為我們的普通股支付股息。
根據以下段落的規定,股息通常將構成來自美國以外來源的收入,這可能與計算美國持有者的外國税收抵免限額有關。為此,我們通常分配的股息應構成“被動類別收入”,或者,就某些美國持有者而言,應構成“一般類別收入”。股息支付可以不因或由於英國税而預扣或扣除。
儘管有上述規定,如果50%或更多的美國存託憑證被視為由美國人持有,我們將被視為“美國擁有的外國公司”。在這種情況下,就美國外國税收抵免而言,股息可被視為來自美國以外來源的收入,但從我們的非美國來源的收入和利潤中支付,以及從我們的美國來源的收入和利潤中支付的程度,被視為來自美國境內的收入。不能保證我們不會被視為美國擁有的外國公司。如果股息按通常適用於長期資本利得的較低税率徵税(如上所述),在計算美國外國税收抵免限額時考慮的股息金額通常將限於股息總額乘以優惠税率除以通常適用於股息的最高税率。與確定外國税收抵免有關的規則很複雜,敦促美國持有者諮詢他們的税務顧問,以確定這些美國持有者是否以及在多大程度上有權享受外國税收抵免。
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美國存託憑證處置的課税
根據上文“被動外國投資公司注意事項”中的討論,美國持有人將確認任何美國存托股份的出售、交換或其他應税處置的應税損益,等於美國存托股份的已實現金額(現金金額(以美元計)加上所收到任何財產的公平市場價值)與該美國持有人在美國存托股份中的納税基礎(以美元計)之間的差額。收益或損失通常是資本收益或損失。此類資本收益或損失一般將對非公司美國持有者按較低的税率納税,或者如果在出售、交換或其他處置之日,美國存託憑證持有者持有美國存託憑證超過一年,則為長期資本損失。資本損失的扣除是有限制的。任何此類收益或損失通常將被視為美國外國税收抵免的美國來源收入或損失。
外幣的處置
我們敦促美國持有者就接收、轉換或處置在我們的美國存託憑證上作為股息收到的任何非美國貨幣或者在出售或退役美國存托股份時的税收後果諮詢他們的税務顧問。
淨投資所得税
另外3.8%的醫療保險税可能會對部分或全部此類美國持有人的“淨投資收入”徵收。投資收益淨額一般包括美國存託證券的收益,除非該等收益來自貿易或業務(由若干被動或交易活動組成的貿易或業務除外)的一般過程。您應諮詢您的税務顧問,瞭解本醫療保險税可能對您購買、擁有或處置ADS產生的影響(如有)。
信息報告和備份扣繳
有關美國存託憑證的分派以及出售、交換或處置美國存託憑證的所得款項可能會受到向美國國税局報告的信息以及可能的美國後備預扣税的約束。然而,備份預扣税不適用於持有正確納税人身份證號碼並作出任何其他要求的證明或以其他方式豁免備份預扣税的美國持有人。被要求建立其豁免地位的美國持有人通常必須在美國國税局表格W—9上提供此類證明。敦促美國持有人就美國信息報告和後備預扣税規則的應用諮詢其税務顧問。
後備預扣税不是附加税。作為後備預扣的預扣金額可計入美國持有人的美國聯邦所得税負債,美國持有人可通過向國税局提交適當的退款申請並提供任何所需信息,獲得根據後備預扣規則預扣的任何超額金額的退款。
境外金融資產信息報告
個人或某些國內實體的美國持有人可能被要求向國税局提交有關該持有人對美國存託憑證的實益所有權的某些信息,如果該等存託憑證並非由金融機構代表該持有人持有,因為我們的普通股被視為“特定外國金融資產”。該法還規定了處罰和潛在的其他不利税務後果,如果美國持有人被要求提交此類信息給國税局,但沒有這樣做。我們敦促美國持有人諮詢其税務顧問,瞭解有關ADS的所有權和處置可能施加的潛在信息報告義務。
上述描述並非旨在構成與收購、擁有和處置美國存託憑證有關的所有税務後果的完整分析。有意購買者應諮詢税務顧問,瞭解與其特定情況有關的税務後果。
英國税務方面的考慮
以下為與擁有及出售美國存託證券有關的若干英國税務考慮的一般概要,並不涉及與投資美國存託證券有關的所有可能税務後果。它基於目前的英國。截至本年報日期,税務法及已公佈的英國税務及海關總署(HMRC)慣例,兩者均可能會更改,可能具有追溯效力。
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本英國税務部分的編寫依據是,公司目前並一直是英國居民,僅就税務目的而言,因此將受英國税務管轄。税務制度而非美國税務制度(除上文“重大美國聯邦所得税考慮事項”一節中所討論的內容外)。在此基礎上,公司支付的股息將被視為英國。股息,而不是美國股息。
除另有規定外,本概要僅適用於為税務目的而居住在英國(及就個人而言,為已居住或被視為已居住)的人士,以及就税務目的而言並非居住在任何其他司法管轄區的人士,且在持有美國存託證券的任何其他司法管轄區並無永久機構或固定基地。這些人在此稱為英國。持有人(a)非居民(或,如果是居民,則不是居住在英國或被視為居住在英國的個人和公司,包括那些通過在英國的分支機構、代理機構或常設機構在英國進行貿易的個人和公司,或(b)居住在英國以外的司法管轄區或以其他方式納税的人,建議就其税務責任徵詢專業顧問的意見。
本摘要僅供一般參考,無意作為,也不應被視為對任何特定投資者的法律或税務建議。本條例並不涉及與特定投資者的特殊情況有關的所有税務考慮因素,或與根據英國《税務條例》受特別待遇的投資者有關。税法特別是:
本摘要進一步假設,根據英國税務監察委員會的指引,美國存託憑證持有人將被英國税務監察委員會視為相關普通股的實益擁有人,以及就相關普通股支付的任何股息(就英國税務而言,股息視為該人士本身的收入(而非其他人士的收入))的實益擁有人。
美國存託憑證的潛在投資者在投資前,應諮詢其本身的税務顧問,確認其整體税務後果,特別是根據英國税法及英國税務管理委員會的慣例,在其特定情況下收購、擁有及處置美國存託憑證的後果。特別是,建議非英國居民或居籍的人考慮任何相關的雙重徵税協議的潛在影響。
股息的課税
預繳税金。美國存託憑證或普通股的股息支付可不因英國税而扣留或扣除。
英國所得税。從公司收取股息的英國個人持有人(為税務目的而居住在聯合王國的個人)一般將就股息繳納所得税。在2023/2024課税年度,英國個人持有人收到的股息的第一個1,000 GB(“股息津貼”)一般按0%的税率繳納所得税。按0%徵税的股息收入將被考慮在確定超過免税免税額的收入的税率時(取決於是否有任何所得税個人免税額)。股息津貼將於2024年4月6日由1000 GB降至500 GB。
按基本税率繳納所得税的英國個人持有者將按當前8.75%的邊際税率對股息徵税。須按較高税率(但不包括額外税率)繳納所得税的英國個人持有人,將須按現行税率33.75%就股息繳納所得税,但當該筆款項被視為持有人收入的最高部分時,超過較高税率所得税的起徵點。
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有責任按額外税率繳納所得税的英國個人持有人,如果其收入(包括股息)超過額外税率的門檻,將按當前39.35%的税率繳納股息所得税。
身為蘇格蘭納税人的個人將按與其他英國納税人相同的股息税率繳納股息税,就像他們參照英國所得税起徵點而不是參照適用於蘇格蘭納税人的起徵點來繳納所得税一樣。
非英國持有人(通過美國存託憑證所屬的分支機構或機構在英國經營行業、專業或職業的個人除外),如出於税務目的居住在英國以外的地方,則無需就從該公司獲得的股息支付任何英國税。
英國公司税。在繳納英國公司税的情況下,英國持有人有權就股息支付獲得英國公司税的豁免。如果不滿足免税條件,或該英國持有者選擇其他方面的免税股息應納税,則將對任何股息的金額徵收聯合王國公司税。對於年利潤為250,000 GB或更高的英國公司(或公司集團),2023/2024公司税年度英國公司税的主要税率為25%。如果潛在投資者對自己的立場有任何疑問,他們應該諮詢自己的專業顧問。
非英國持有美國存託憑證的公司持有人,除非通過美國存託憑證歸屬的常設機構在英國進行交易,否則從公司獲得的股息不需繳納英國公司税。在這種情況下,持股人可以根據其個人情況,以及如果上述免徵英國公司税的規定不適用的情況,對從公司獲得的股息徵收英國公司税。
產權處置的課税
英國持有者。就英國資本利得税而言,英國個人持有人出售或視為出售美國存託憑證,可能會產生應課税收益或容許虧損,視乎其個人情況而定。決定出售美國存託憑證的資本利得税狀況的主要因素包括英國持有人在出售美國存託憑證的課税年度變現任何其他資本收益的程度、持有人在該課税年度或任何較早課税年度的資本虧損程度,以及該課税年度的年度免税收益免税額水平(“年度豁免”)。2023/2024納税年度的年免税額為6000 GB,2024年4月6日將降至3000 GB。如果在所有允許的扣除額之後,按較高或更高税率繳納英國所得税的英國個人持有人在出售美國存託憑證時要繳納英國資本利得税,目前適用的税率為20%。對於按基本税率繳納英國所得税的英國個人持有人,在所有允許的扣除後,就此類出售應繳納英國資本利得税,目前適用的税率將為10%,除非任何資本利得超過未使用的基本税率税級。在這種情況下,目前適用於超額部分的税率為20%。
任何英國個人持有人,如在5年內不再在聯合王國居住(或就雙重課税寬免而言,他或她不再被視為在聯合王國以外地區居住),並在該段臨時非居留期間處置他或她的美國存託憑證,則他或她在返回聯合王國時(或在雙重課税寬免的情況下不再被視為聯合王國以外的居民)的應課税收益,可就該處置所得的應課税收益繳付聯合王國資本利得税(但須受可獲得的豁免或寬免所規限)。
就英國公司税而言,公司持有人出售或視為出售美國存託憑證,可能會產生應計税收益或容許虧損。指數化津貼(歷史上用於減少應繳納公司税的應計利得金額)將不會減少在2018年1月1日或之後處置收購的美國存託憑證對英國公司持有人產生的任何收益。
非英國持有者。以下有關非英國持有人就應課税收益繳納英國税的段落假設公司不會(也不會)從英國土地獲得75%或更多的總資產價值。
非英國人的個人持有人。持有人將不對英國負責。對出售其存託憑證所實現的資本利得徵收資本利得税,除非該持有人通過存託憑證歸屬於英國的常設機構在英國經營(無論單獨或合夥經營)某一行業、專業或職業。在這些情況下,持有人可根據其個人情況向英國收取費用。對出售其存託證券所產生的應課税收益徵收資本利得税。
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非英國的美國存託證券公司持有人。持有人將不對英國負責。就出售其存託證券而實現的應課税收益徵收公司税,除非該公司透過存託證券歸屬的常設機構在英國進行貿易。在此等情況下,該持有人出售美國存託證券可能會產生可予徵收收益或就英國而言的容許虧損。公司税。
印花税及印花税儲備税
以下有關英國的聲明。印花税和印花税儲備税(SDRT)適用於美國,無論美國存託證券的相關持有人是居住在英國還是居住在英國。
發行及轉讓普通股
發出(包括向保存人或清關服務)。沒有英國。發行普通股時須繳付印花税。
向存託憑證系統或結算服務發行普通股時,將不會支付特別提款權。我們瞭解HMRC承認存託信託公司(DTC)為英國印花税和SDRT目的的清關服務。
轉移到保存人或清關服務處。轉讓普通股或無條件協議轉讓予或向其業務為或包括髮行存託憑證或提供清算服務的人士的代名人或代理人,一般將被HMRC視為受SDRT約束(如轉讓以書面文書達成,則印花税),税率為代價款額或價值的1.5%,或,在某些情況下,轉讓的普通股的價值,除非(a)在清算服務的情況下,其已根據1986年財務法第97A(1)條作出選擇,或(b)該轉讓是在豁免集資安排或豁免上市安排的過程中。普通股在存託憑證系統和結算服務之間的轉讓一般將豁免印花税和SDRT,除非在結算服務的情況下,它已根據1986年《金融法》第97A(1)條作出選擇。我們的理解是,DTC並沒有進行這樣的選舉。
轉讓出售。以書面轉讓文書出售普通股時的轉讓一般須向英國承擔責任。印花税,税率為轉讓代價金額或價值的0.5%。購買者通常支付印花税。
在存託憑證系統或清算服務中的普通股轉讓不應繳納印花税或SDRT,除非清算服務已根據《1986年金融法》第97A(1)條作出選擇。我們的理解是,DTC並沒有進行這樣的選舉。
在存託憑證系統或結算服務以外轉讓普通股的協議,一般會導致買方對SDRT承擔責任,比率為代價金額或價值的0. 5%。該SDRT須於押記產生月份的下一個月的第七日支付,但倘轉讓文書在自該協議日期起計的六年期間屆滿前籤立及加蓋正式印花,則(i)任何尚未支付的SDRT不再支付,及(ii)任何已支付的SDRT可向HMRC追討,一般連息。
發行或轉讓美國存託憑證/美國存託憑證
根據目前HMRC公佈的做法,英國沒有應於發行或轉讓(包括無條件轉讓協議)時繳付印花税或印花税。 存託憑證及其相關的美國存託憑證,前提是存託憑證不被視為英國的“股票”或“可買賣證券”。就印花税而言,不被視為“可徵收保證”。
F. 股息和付費代理商
不適用。
G. 聲明專家
不適用。
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H. 文件展出
我們必須遵守《交易法》的信息要求。因此,我們被要求向美國證券交易委員會提交報告和其他信息,包括Form 20-F年度報告和Form 6-K報告。您可以在華盛頓特區20549號NE.100F Street的公共資料室查閲和複製提交給美國證券交易委員會的報告和其他信息。有關公共資料室的運作情況,可致電美國證券交易委員會索取。此外,美國證券交易委員會還維護着一個互聯網網站,其中包含有關發行人的報告和其他信息,這些發行人和我們一樣,以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。
我們還在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會的文件之後,在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的年報和Form 6-K報告的文本,包括對這些報告的任何修訂,以及某些其他美國證券交易委員會文件。我們的網站地址是www.nucana.com。本公司網站所載資料並未以參考方式納入本年報。
I. 子公司信息
不適用。
項目11.量化和質量VE關於市場風險的披露
市場風險源於我們對利率和貨幣匯率波動的風險敞口。管理這些風險的方法是,在我們經營業務的兩種主要貨幣中保持適當的現金存款組合,根據預期的流動性要求在不同的時期存放在各種金融機構。
利率風險
截至2023年12月31日,公司擁有現金及現金等價物1720萬GB(2022年:GB 4190萬)。利率敏感度風險主要受基礎銀行利率變化的影響。公司的盈餘現金和現金等價物被投資於計息賬户和定期存單,這些賬户和存單根據每個賬户商定的條款以固定或可變的利率賺取利息。本公司並無為交易或投機目的而進行投資。
銀行利率每上調0.5個百分點,可用於浮動和短期固定利率存款的現金和現金等價物的年淨利息收入將增加45,000 GB (2022: £169,000).
貨幣風險
本公司的功能貨幣是英國英鎊,我們的交易通常以該貨幣計價。然而,一部分費用是以其他貨幣發生的,主要是美元,並受到這一匯率的影響。
雖然該公司總部設在英國,但它從包括美國、歐盟和印度在內的世界各地採購活性藥物成分、原材料、研究和開發、製造、諮詢和其他服務。英鎊對上述其他司法管轄區貨幣的任何貶值都會使本公司購買此類商品和服務的成本更高。該公司試圖通過將貨幣現金餘額維持在適當的水平,以滿足以這些其他貨幣計算的可預見的中短期支出,從而將這種風險降至最低。因此,該公司持有相當大一部分現金和現金等價物為美元,並報告匯率變動對這些餘額的影響。本公司不使用衍生工具來管理匯率風險。英鎊相對於美元的價值每增加1%,2023年12月31日以外幣計算的金融資產和淨負債的賬面價值將減少74,000 GB(2022:283,000 GB)。
有關我們的數量和質量風險的更多信息,請參閲本年度報告中其他部分的綜合財務報表附註18。
153
第12項.證券化的説明除股權證券外的S
A. 債務安全
不適用。
B. 認股權證和權利
不適用。
C. 其他s成績單
不適用。
花旗銀行,N.A.或花旗銀行已同意擔任美國存託證券的保管人。花旗銀行的存託辦事處位於388 Greenwich Street,New York,New York 10013。美國存託證券代表存放在存託機構的證券的所有權權益。美國存託憑證可以由通常稱為美國存託憑證(ADR)的證書代表。託管人通常指定一名保管人來保管存放的證券。在這種情況下,託管人是花旗銀行,N.A.,倫敦分行
我們已根據存款協議委任花旗銀行為存款人。存款協議的副本在F—6表格上的註冊聲明的封面下提交給SEC。您可以從美國證券交易委員會的公共資料室(地址為100 F Street,NE,華盛頓特區20549和SEC網站(www.example.com)。檢索此類副本時,請參考登記號333—220392。
費用及收費
作為美國存托股份的持有者,根據存款協議的條款,您將被要求支付以下費用:
服務 |
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收費 |
發行美國存託憑證(例如,美國存托股份交存普通股或美國存托股份(S)與普通股比率發生變化時發行),不包括因普通股分配而發行的美國存托股份 |
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每隻美國存托股份最高可獲$0.05 |
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註銷美國存託憑證(例如,因交付存放財產或美國存托股份(S)與普通股比率發生變化而註銷美國存託憑證) |
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每個美國存托股份取消最高0.05美元 |
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分配現金股利或其他現金分配(例如,在出售權利和其他權利時) |
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持有的美國存托股份最高可獲$0.05 |
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根據(i)股份股息或其他分派,或(ii)行使購買額外美國存託證券的權利而分派美國存託證券 |
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持有的美國存托股份最高可獲$0.05 |
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分銷美國存託憑證以外的證券或購買額外美國存託憑證的權利(例如,在分拆時) |
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持有的美國存托股份最高可獲$0.05 |
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美國存托股份服務 |
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在託管銀行建立的適用記錄日期(S)持有的美國存托股份,最高可達0.05美元 |
154
作為美國存托股份的持有者,您還需要負責支付某些費用,例如:
於(i)發行美國存託證券及(ii)註銷美國存託證券時應付的美國存託證券費用及收費,須向獲發行美國存託證券的人士(如發行美國存託證券)及獲註銷美國存託證券的人士(如註銷美國存託證券)收取。如存託人向DTC發行美國存託憑證,美國存託憑證發行及註銷費用可從通過DTC作出的分派中扣除,並可向接收已發行美國存託憑證的DTC參與者或持有被註銷美國存託憑證的DTC參與者收取(視情況而定),並將由DTC參與者根據DTC參與者當時有效的程序和慣例從適用的實益擁有人的賬户中收取。有關分派之ADS費用及收費以及ADS服務費乃於適用ADS記錄日期向持有人收取。在現金分配的情況下,適用的ADS費用和收費的金額從所分配的資金中扣除。就(i)非現金分派及(ii)ADS服務費而言,截至ADS記錄日期,將就ADS費用及收費金額向持有人開具發票,而該等ADS費用及收費可從向ADS持有人作出的分派中扣除。就透過DTC持有的美國存託憑證而言,美國存託憑證費用及現金以外的分派費用及美國存託憑證服務費可從透過DTC作出的分派中扣除,並可根據DTC訂明的程序及慣例向DTC參與者收取,而DTC參與者則向其持有美國存託憑證的實益擁有人收取該等美國存託憑證費用及費用。
在拒絕支付存託費或收費的情況下,存託人可以根據存託協議的條款拒絕提供所要求的服務,直到收到付款為止,或者可以從向ADS持有人進行的任何分發中抵消存託費和收費的金額。
請注意,您可能需要支付的費用和收費可能會隨時間而變化,並可能由我們和託管人更改。您將收到有關此類更改的事先通知。託管人可以根據我們和託管人不時商定的條款和條件,通過提供部分就ADR計劃收取的ADS費用或其他方式,償還我們就ADR計劃產生的某些費用。
155
部分第二部分:
項目13.股息A房租和欠款
沒有。
項目14.對右翼的材料修改證券持有人的證券和收益的使用
不適用。
項目15.控制和程序
a. 披露控制LS和程序
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下,已評估了截至本年報所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序(定義見交易法規則13a—15(e)和15d—15(e)))的有效性。根據該評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,我們的披露控制和程序是有效的,以確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格規定的時間內被記錄、處理、彙總和報告,並被累積和傳達給我們的管理層。包括我們的首席執行官和首席財務官,或履行類似職能的人士,以及時就所需披露作出決定。
B. 管理層年度報告財務報告的最終控制
我們的管理層負責根據《交易法》第13a—15(f)條的定義,建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是根據國際會計準則理事會頒佈的國際財務報告準則就財務報告的可靠性及為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。我們有一個審查財務報告內部控制的計劃,以確保遵守《交易法》和2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求。 由於其固有的侷限性,對財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯報。此外,對今後各期的任何成效評價的預測,可能會面臨這樣的風險,即控制措施可能因條件的變化而變得不足,或遵守政策或程序的程度可能惡化。
我們的管理層在首席執行官及首席財務官的參與下,評估了截至2023年12月31日財務報告內部監控的有效性。在評估財務報告內部控制時,管理層根據 內部控制—綜合框架(2013年) 截至2023年12月31日,由Treadway委員會贊助組織委員會(COSO)發佈。根據其評估,我們的管理層得出結論,我們對財務報告的內部監控於2023年12月31日有效。
C. 註冊人的證明報告註冊會計師事務所
本報告不包括我們註冊會計師事務所的證明報告,因為我們目前是非加速申報人。
D. 內部控制的變化L談財務報告
在本年度報告所涵蓋的期間內,我們對財務報告的內部控制(定義見《交易法》第13a—15(f)條)沒有發生對財務報告的內部控制造成重大影響或合理可能造成重大影響的變化。
項目16A。審核提交TEE財務專家
我們的審計委員會由三位非執行董事Adam George、Martin Mellish和Cyrille Leperlier組成,每個成員都是“獨立的董事”,該詞在規則10A-3、交易所法案和納斯達克股票市場的上市標準下定義。亞當·喬治擔任該委員會主席。本公司董事會已確定喬治先生是20-F表格第16A項所界定的“審計委員會財務專家”。
156
項目16B。鱈魚倫理學的E
我們的商業行為和道德準則適用於我們的所有員工、高級管理人員和董事,並可在我們的網站上獲得,網址為http://www.nucana.com.我們預計,對本守則的任何修改或對其要求的任何豁免,都將在我們的網站上披露。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本年度報告,您不應將我們網站上的信息視為本年度報告的一部分。
項目16C。主要客户暫定費用和服務
我們的財務報表是根據國際財務報告準則編制的,並由我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計,該會計師事務所在美國上市公司會計監督委員會註冊。
安永律師事務所在截至2021年12月31日、2022年12月31日和2023年12月31日的每個年度擔任我們的獨立註冊會計師,其審計報表見於本年度報告。
下表顯示了向我們(包括我們的一些子公司)收取的安永律師事務所服務的總費用。
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Year ended December 31, |
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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審計費 |
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£ |
353 |
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£ |
407 |
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審計相關費用(1) |
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277 |
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128 |
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總計 |
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£ |
630 |
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|
£ |
535 |
|
我們的審計委員會審查和預先批准與我們有關的審計服務的範圍和費用,以及獨立核數師提供的可允許的非審計服務,但下列服務除外極小的於審核完成前獲審核委員會批准之服務。安永會計師事務所(特殊合夥)於過去兩個財政年度提供與本公司有關的所有服務均已獲審核委員會批准。
項目16 D.列表中的豁免審計委員會的標準
不適用。
項目16E。購買股票證券由發行人和關聯購買者
不適用。
項目16 F.制度的變化蘭特認證會計師
不適用。
項目16G。身體ATE治理
作為美國證券交易委員會(SEC)定義的“外國私人發行人”,雖然我們被允許遵循英格蘭和威爾士的某些公司治理慣例,而不是納斯達克股票市場(Nasdaq)對國內發行人所要求的那些慣例,但我們打算遵循適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則。雖然我們自願遵守大多數納斯達克公司治理規則,但我們打算利用以下有限豁免:
157
此外,納斯達克規則5615(a)(3)規定,外國私人發行人(如我們)可以依賴母國公司治理實踐,而不是納斯達克規則5600系列和規則5250(d)中的某些規則,前提是我們仍然遵守納斯達克的不遵守通知要求(第5625條)、表決權要求(第5640條)以及我們擁有一個符合第5605(c)(3)條的審計委員會,由符合第5605(c)(2)(A)(ii)條獨立性要求的委員會成員組成。雖然我們獲準遵守符合英國的某些公司治理規則,為了取代納斯達克的許多公司治理規則,我們打算遵守適用於外國私人發行人的納斯達克公司治理規則,如前句所述。因此,我們的股東將不會得到與受納斯達克所有公司治理要求約束的公司股東相同的保護。只要我們繼續符合外國私人發行人的資格,我們就可以使用這些豁免。我們打算採取一切必要的行動,使我們作為外國私人發行人遵守2002年《薩班斯—奧克斯利法案》的適用公司治理要求、SEC通過的規則以及納斯達克公司治理規則和上市標準。
由於我們是一家外國私人發行人,如上所述,我們的董事和高級管理層不受《交易法》第16條規定的短期利潤和內幕交易報告義務的約束;然而,我們將遵守《交易法》第13條和相關SEC規則規定的報告股權所有權變動的義務。
第16H項。礦坑SaFYY披露
不適用。
項目16I。關於外國公司的信息披露妨礙檢查的司法管轄區
不適用。
項目16K。網絡安全
我們認識到保持患者、業務夥伴和員工對我們業務的信任和信心的至關重要性,並致力於保護我們業務運營和系統的機密性、完整性和可用性。我們的董事會積極參與監督我們的風險管理活動,而網絡安全是我們整體風險管理方法的重要元素。我們的網絡安全政策、標準、流程和實踐均基於英國國家網絡安全中心(NCSC)建立的公認框架和其他適用的行業標準。一般而言,我們尋求通過全面、跨職能的方法來應對網絡安全風險,該方法側重於通過識別、預防和減輕網絡安全威脅以及在發生網絡安全事件時有效應對網絡安全事件,來維護我們收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性。
158
網絡安全風險管理與策略;風險的影響
我們面臨與網絡安全相關的風險,例如未經授權的訪問、網絡安全攻擊和其他安全事件,包括黑客造成的、對硬件和軟件系統的意外損壞或中斷、數據丟失和機密信息被盜用。為識別及評估網絡安全威脅的重大風險,我們維持全面的網絡安全計劃,並已成立網絡安全管理團隊(CSMT),以確保我們的系統有效併為信息安全風險做好準備,包括定期監督我們的內部及外部威脅的安全監控計劃,以確保我們的信息資產的機密性及完整性。CSMT由我們的運營總監、財務總監、戰略和業務管理副總裁以及臨牀運營高級副總裁組成。
我們將網絡安全威脅的風險與其他公司風險作為整體風險評估過程的一部分。我們使用第三方服務提供商的一系列工具和服務,包括漏洞評估,為我們的風險識別和評估提供信息。誠如下文“網絡安全管治”一節更詳細討論,董事會轄下的審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理及策略流程。
我們還通過將我們的流程與NCSC制定的標準進行比較,以及聘請專家試圖滲透我們的信息系統並進行風險管理評估,來識別我們的網絡安全威脅風險。為確保關鍵數據和系統的可用性、維持合規性、管理網絡安全威脅的重大風險、防範和應對網絡安全事件,我們開展以下活動:
我們的事件響應計劃協調我們為準備、檢測、響應和恢復網絡安全事件所採取的活動,包括對事件進行分類、評估嚴重性、上報、遏制、調查和補救的流程,以及遵守潛在適用的法律義務和減輕對我們業務和聲譽的損害。
作為上述流程的一部分,我們定期與顧問和其他第三方接觸,包括定期第三方審查我們的網絡安全計劃,以幫助確定需要持續關注、改進和合規的領域。
我們處理與我們使用第三方服務提供商(包括可訪問患者和員工數據或我們系統的供應商和製造商)相關的網絡安全威脅風險的流程包括要求可能給我們帶來重大網絡安全風險的第三方通過合同同意以特定方式管理其網絡安全風險,包括處理和傳輸個人和患者數據。我們打算對第三方供應商和供應商網絡安全協議進行盡職調查。
我們在標題“我們或我們供應商和任何未來合作者的專有信息可能丟失或我們可能遭受安全漏洞”下描述已識別的網絡安全威脅的風險,包括任何先前的網絡安全事件導致的風險,是否以及如何對我們造成重大影響,包括我們的業務策略、運營結果或財務狀況造成重大影響,包括我們的業務策略、運營結果或財務狀況。“我們面臨與我們或我們的合作者贊助的臨牀試驗中獲得的健康信息隱私相關的監管和潛在責任,”和
159
“我們的業務和運營可能會在信息技術和其他內部基礎設施系統故障的情況下受到影響”,這些披露內容通過引用併入本文。
我們並無發生任何重大網絡安全事件,亦無就網絡安全事件產生任何開支。這包括懲罰和解決方案,但沒有。
網絡安全治理;管理
網絡安全是我們風險管理流程的重要組成部分,也是我們董事會和管理層的重點領域。一般而言,董事會轄下的審核委員會及執行管理層監督我們的CSMT,其監督由管理層設計及實施的風險管理活動,並考慮特定風險,包括(例如)與我們的策略計劃、業務營運及資本結構有關的風險。董事會轄下的審核委員會及行政管理層直接及透過將若干風險的監察轉授予我們的CSMT,履行其對風險管理的監察責任,董事會已授權審核委員會及CSMT監察來自網絡安全威脅的風險。
我們的審核委員會至少每季度從我們的首席執行官管理小組收到我們的網絡安全威脅風險管理及策略流程的最新資料,內容涵蓋數據安全態勢、第三方評估的任何結果、達到預先確定的風險緩解相關目標的進展、我們的事件應對計劃、重大網絡安全威脅風險或事件及發展,以及管理層為應對該等風險而採取的步驟。在該等會議上,我們的審核委員會一般會收到包括當前和新出現的重大網絡安全威脅風險的材料,描述我們減輕該等風險的能力,以及最近的發展、不斷演變的標準、技術發展以及與我們的同行和第三方有關的信息安全考慮因素。我們的審核委員會及行政管理層亦會迅速及及時地收到任何符合既定報告門檻的網絡安全事件的資料,以及有關任何該等事件的持續更新,直至該等事件得到解決。
我們亦鼓勵審計委員會及董事會成員定期與行政管理層就網絡安全相關的新聞事件進行對話,並討論我們網絡安全風險管理及策略計劃的任何更新。重大網絡安全威脅風險亦會於董事會單獨會議討論企業風險管理、營運預算、業務持續性規劃、併購、品牌管理及其他相關事宜等重要事項時予以考慮。
我們的網絡安全風險管理和策略流程(上文更詳細討論)由我們的CSMT領導,CSMT由我們的運營總監、財務總監、戰略和風險管理副總裁以及臨牀運營高級副總裁組成。這些人在管理信息安全、制定網絡安全戰略、實施有效的信息和網絡安全計劃等各種角色上均具有超過16年的工作經驗。這些團隊成員通過管理和參與上述網絡安全風險管理和策略流程(包括我們的事件響應計劃的運作),瞭解並監控網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救。如上文所述,該等管理團隊成員每季度向董事會審核委員會及行政管理層彙報網絡安全威脅風險(其中包括其他網絡安全相關事宜)。
160
部分(三)
項目17.融資ALI報表
我們已選擇根據項目18提供財務報表。
項目18.融資ALI報表
財務報表自F—1頁起作為本年度報告的一部分存檔。
161
項目19.EXhibit
展品 |
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描述 |
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時間表/ 表格 |
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檔案 數 |
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展品 |
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檔案 日期 |
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1.1 |
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註冊人公司章程 |
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表格S-8 |
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333-223476 |
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3.1 |
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03/07/2018 |
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2.1 |
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註冊人和註冊人之間的交存協議 花旗銀行,N.A.所有持有人和受益人 以下發行ADS的所有人,日期為: 2017年10月2日 |
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表格20-F |
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001-38215 |
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2.1 |
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03/22/2018 |
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|
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2.2 |
|
美國存託憑證格式(見表2.1) |
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表格20-F |
|
001-38215 |
|
2.1 |
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03/22/2018 |
|
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4.1 |
|
註冊人與其中指定的投資者之間的註冊權協議,日期為2017年9月20日 |
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表格20-F |
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001-38215 |
|
4.1 |
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03/22/2018 |
|
|
|
|
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|
|
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|
4.2# |
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2009年購股權計劃(經修訂)及根據該計劃訂立的購股權協議格式 |
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表格F-1/A |
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333-220321 |
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10.1 |
|
09/18/2017 |
|
|
|
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|
4.3# |
|
2012年購股權計劃(經修訂)及根據該計劃訂立的購股權協議格式 |
|
表格F-1/A |
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333-220321 |
|
10.2 |
|
09/18/2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
4.4# |
|
2016年購股權計劃(經修訂)及根據該計劃訂立的購股權協議的格式 |
|
表格F-1/A |
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333-220321 |
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10.3 |
|
09/18/2017 |
|
|
|
|
|
|
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|
|
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|
4.5# |
|
2020長期激勵計劃 |
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表格S-8 |
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333-227624 |
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10.1 |
|
08/19/2020 |
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|
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4.6# |
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2020年公司股票期權計劃 |
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表格S-8 |
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333-227624 |
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10.2 |
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08/19/2020 |
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4.7 |
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註冊人和加的夫ProTdes有限公司之間於2012年3月15日簽署的變更協議和日期為2012年5月15日的相關附函 |
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表格F-1/A |
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333-220321 |
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10.5 |
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09/18/2017 |
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4.8 |
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轉讓、許可和合作協議,日期為2009年10月13日,由註冊人和加的夫ProTdes有限公司簽署 |
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表格F-1/A |
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333-220321 |
|
10.6 |
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09/18/2017 |
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4.9 |
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註冊人和加的夫ProTdes有限公司之間的專利轉讓協議,日期為2012年3月15日 |
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表格F-1/A |
|
333-220321 |
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10.7 |
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09/18/2017 |
|
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4.10 |
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研究、合作和許可協議,由註冊人加的夫大學和大學學院加的夫諮詢有限公司簽署,日期為2017年12月21日,註冊人之間的協議,經2018年2月1日第1號修正案修訂 |
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表格20-F |
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001-38215 |
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4.10 |
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03/22/2018 |
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|
4.11+ |
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註冊人卡迪夫大學和大學學院卡迪夫諮詢有限公司於2017年12月21日簽署的研究、合作和許可協議的第4號修正案,日期為2020年2月20日 |
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表格20-F |
|
001-38215 |
|
4.11 |
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03/10/2020 |
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|
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|
4.12+ |
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註冊人卡迪夫大學和大學學院卡迪夫諮詢有限公司於2017年12月21日簽署的研究、合作和許可協議的第5號修正案,日期為2020年12月11日
|
|
表格20-F |
|
001-38215 |
|
4.12 |
|
03/04/2021 |
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4.13 |
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註冊人與Drum Income Plus Limited之間的租約,日期為2017年9月21日 |
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表格20-F |
|
001-38215 |
|
4.11 |
|
03/22/2018 |
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162
4.14# |
|
董事及高級人員的彌償契據格式 |
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表格F-1/A |
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333-2220321 |
|
10.10 |
|
09/18/2017 |
|
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4.15 |
|
註冊人的證券描述 |
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表格20-F |
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001-38215 |
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4.14 |
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03/10/2020 |
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4.16* |
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註冊人和託管人REIT PLC之間的變更紀要,日期為2022年10月27日 |
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8.1 |
|
註冊人的子公司名單 |
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表格F-1/A |
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333-220321 |
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21.1 |
|
09/01/2017 |
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12.1* |
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規則13a-14(A)/15d-14(A)根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的首席執行官證書。 |
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12.2* |
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細則13a-14(A)/15d-14(A)首席財務官證書,根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過。 |
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13.1* |
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第1350條首席執行官證書,根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906節通過。 |
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13.2* |
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第1350節首席財務官證書,根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過。 |
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15.1* |
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安永律師事務所同意 |
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97.1* |
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退還政策,註冊人於2023年12月1日通過 |
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101.內聯INS XBRL實例文檔 |
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101.嵌入Linkbase文檔的內聯SCH XBRL分類擴展架構 |
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104. I內聯XBRL 封面交互數據文件 |
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*現送交存檔。
#表示管理合同或補償計劃。
對於展品的部分內容,之前已請求並給予保密處理。機密材料被遺漏,並單獨提交給美國證券交易委員會。
+某些不具實質性且如果公開披露會對競爭有害的部分已被編輯。未經編輯的證物副本將應要求提供給美國證券交易委員會。
163
標牌千真萬確
註冊人特此證明,它符合提交20-F表格的所有要求,並已正式安排並授權以下籤署人代表其簽署本年度報告。
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NuCana PLC |
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發信人: |
/S/休·S·格里菲斯 |
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姓名: |
休·S.格里菲斯 |
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標題: |
首席執行官 |
日期:2024年3月20日 |
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164
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合併財務報表索引
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID: |
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F-1 |
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截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合業務報表 |
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F-3 |
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截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合全面虧損表 |
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F-4 |
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於二零二三年及二零二二年十二月三十一日之綜合財務狀況表 |
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F-5 |
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截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合權益變動表 |
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F-6 |
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截至2023年、2022年和2021年12月31日終了年度的合併現金流量表 |
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F-7 |
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合併財務報表附註 |
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F-8 |
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獨立區域登記處的報告英國特許會計師事務所
致NuCana plc的股東和董事會
對財務報表的幾點看法
吾等已審核隨附NuCana plc之綜合財務狀況表,(本公司)於二零二三年及二零二二年十二月三十一日止三年各年之相關綜合經營報表、全面虧損、權益變動及現金流量,以及相關附註(統稱“綜合財務報表”)。我們認為,綜合財務報表在所有重大方面公允列報貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況,以及截至2023年12月31日止三個年度各年的經營業績及現金流量,符合國際會計準則理事會(IASB)頒佈的國際財務報告準則(IFRS),並符合英國。採用國際會計準則。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
隨附綜合財務報表乃假設本公司將持續經營而編制。誠如綜合財務報表附註2所述,本公司已遭受經營經常性虧損,並表示對本公司持續經營的能力存在重大疑問。管理層對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃也在附註2中説明。綜合財務報表不包括因該不確定因素而可能導致的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計,以合理確定財務報表是否不存在由於錯誤或欺詐而導致的重大錯報。貴公司毋須進行(亦無委聘吾等進行)對其財務報告內部監控之審核。作為我們審計的一部分,我們需要了解財務報告內部控制,但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此,我們不表達這種意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項:(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露;(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見,我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
F-1
臨牀試驗研究者費用的確認
有關事項的描述 |
於2023年12月31日,公司已確認臨牀試驗研究者費用的應計費用為480萬英鎊,在臨牀試驗費用的應計費用總額為620萬英鎊之內。誠如綜合財務報表附註2所披露,本公司在臨牀試驗費用中確認臨牀試驗的研究者費用,其產生期間取決於管理層對期末臨牀試驗進展的評估。
審核臨牀試驗研究者費用的會計核算具有挑戰性,因為管理層對與臨牀試驗進展(特別是第三方服務提供商開展的活動)相關的研究者費用的評估涉及判斷和主觀性,以及對用於估計相關應計費用的數據的完整性和準確性的評估。
|
我們在審計中如何處理這一問題 |
為評估臨牀試驗研究者費用的會計核算,我們的審核程序包括(其中包括)測試管理層使用的基礎數據的完整性和準確性,以估計通過檢查與第三方服務提供商的相關合同和合同修訂而產生的研究者費用,並將合同費率與管理層估計中應用的費率進行比較。為評估期末臨牀試驗活動的進展,我們的程序包括詢問研發人員有關該等進展,並與詳述臨牀試驗進展的第三方報告進行比較。我們與第三方服務提供商獨立確認臨牀試驗狀態報告的準確性和完整性。吾等已考慮董事會審閲有關臨牀試驗進展狀況之資料與管理層於記錄應計費用時所應用之判斷是否一致。我們還檢查了從第三方服務提供商收到的發票,並將2023年12月31日之後支付的款項與2023年12月31日臨牀試驗研究者補助金費用的應計費用進行了比較。
|
/s/
自2014年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
2024年3月20日
F-2
NuCana PLC
合併狀態運營部
截至十二月三十一日止的年度:
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備註 |
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位為千,每股數據除外) |
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£ |
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£ |
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研發費用 |
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行政費用 |
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無形資產減值準備 |
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( |
) |
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( |
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( |
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外匯(損失)淨收益 |
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( |
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營業虧損 |
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財政收入 |
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税前虧損 |
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5 |
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( |
) |
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( |
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( |
) |
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所得税抵免 |
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7 |
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本年度本公司權益持有人應佔虧損 |
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每股基本虧損和攤薄虧損 |
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4 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
|
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
F-3
NuCana PLC
合併報表綜合損失的
截至十二月三十一日止的年度:
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|
備註 |
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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本年度虧損 |
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( |
) |
其他全面(開支)收益: |
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可隨後重新分類為損益的項目: |
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涉外業務翻譯的交流差異 |
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本年度其他綜合(費用)收入 |
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本年度綜合虧損總額 |
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歸因於: |
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本公司的股權持有人 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
F-4
NuCana PLC
合併報表財務狀況
12月31日,
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備註 |
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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資產 |
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非流動資產 |
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無形資產 |
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8 |
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財產、廠房和設備 |
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9 |
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遞延税項資產 |
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7 |
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流動資產 |
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預付款、應計收入和其他應收款 |
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應收當期所得税 |
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7 |
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其他資產 |
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10 |
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— |
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現金和現金等價物 |
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17 |
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總資產 |
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權益和負債 |
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資本和儲備 |
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股本和股票溢價 |
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12 |
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其他儲備 |
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累計赤字 |
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本公司股東應佔權益總額 |
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非流動負債 |
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條文 |
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19 |
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租賃負債 |
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15 |
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流動負債 |
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貿易應付款 |
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工資税和社會保障 |
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應計支出 |
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租賃負債 |
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15 |
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條文 |
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19 |
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— |
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總負債 |
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權益和負債總額 |
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附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
F-5
NuCana PLC
合併報表關於股權變動的
截至12月31日止年度,
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自己人 |
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外國 |
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資本 |
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累計 |
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總股本 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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£ |
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£ |
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£ |
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£ |
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2021年1月1日的餘額 |
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本年度虧損 |
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( |
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本年度其他全面收入 |
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本年度綜合虧損總額 |
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基於股份的支付 |
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行使購股權 |
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購股權失效 |
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2021年12月31日的餘額 |
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本年度虧損 |
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本年度其他全面收入 |
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本年度綜合虧損總額 |
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基於股份的支付 |
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行使購股權 |
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購股權失效 |
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2022年12月31日的餘額 |
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本年度虧損 |
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本年度其他綜合支出 |
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本年度綜合虧損總額 |
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基於股份的支付 |
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行使購股權 |
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購股權失效 |
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發行股本 |
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— |
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股票發行費用 |
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2023年12月31日的餘額 |
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附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
F-6
NuCana PLC
合併狀態現金流項目
截至12月31日止年度,
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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經營活動的現金流 |
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本年度虧損 |
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對以下各項進行調整: |
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所得税抵免 |
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攤銷、折舊和處置損失 |
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無形資產減值準備 |
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在糧食方面的變動 |
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財政收入 |
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租賃負債利息支出 |
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基於股份的支付 |
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匯兑損失(收益)淨額 |
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營運資金的變動: |
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預付款、應計收入和其他應收款減少額 |
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(減少)貿易應付賬款增加 |
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工資税、社會保障和應計支出(減少)增加額 |
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營運資金變動 |
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運營中使用的現金 |
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所得税淨額 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動產生的現金流 |
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收到的利息 |
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無形資產的付款 |
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其他資產的償還(支付) |
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來自(用於)投資活動的淨現金 |
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融資活動產生的現金流 |
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支付租賃負債 |
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發行股本所得款項—行使購股權 |
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發行股本所得款項 |
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股票發行費用 |
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用於融資活動的現金淨額 |
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現金和現金等價物淨減少 |
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年初現金及現金等價物 |
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匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
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年終現金及現金等價物 |
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附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
F-7
NuCana PLC
合併財務報表附註
1.通用i信息
本公司已在美國證券交易委員會(“SEC”)註冊美國存托股份(“ADS”),並自2017年10月2日起在納斯達克上市。自2023年11月9日起,公司將其上市轉移至納斯達克資本市場。本公司乃於
該公司擁有
2.材料核算政策
準備的基礎
本財務報表乃根據國際會計準則理事會(“國際會計準則理事會”)頒佈的國際財務報告準則(“國際財務報告準則”)及英國會計準則編制。採用國際會計準則。
本公司的財務報表包括本公司及其附屬公司於2023年12月31日的財務報表。財務報表以英鎊列報,英鎊也是公司的功能貨幣。除另有指明外,所有數值均四捨五入至最接近的千位數。
持續經營的企業
本公司之綜合財務報表乃以持續經營為基準呈列。本公司迄今尚未從經營中產生任何收入,且預期在可預見的將來不會產生任何收入。因此,本公司已產生經常性淨虧損,累計虧損總額為400萬美元,
在審閲持續經營評估時,本公司董事會已考慮自發布該等財務報表起計12個月的持續經營期。根據我們目前的經營計劃,我們的手頭現金及現金等價物將不足以為整個持續經營評估期間的預期經營提供資金。由於本公司擬繼續推進其研發活動,故本公司將須於持續經營期間尋求額外資金以資助營運,而本公司可從額外股權融資、債務融資或其他來源獲得該等資金。如果本公司無法獲得額外資金,本公司將被要求推遲或減少其研發計劃,這可能會對本公司產生未來可持續經營收入和利潤的能力產生負面影響。
由於該等事項,本公司於現金結餘用盡前於持續經營期間內籌集足夠額外資本的能力存在不確定性。該等事件或情況令人對本公司持續經營的能力產生重大疑問,因此,本公司可能無法在正常業務過程中變現其資產及清償其負債。綜合財務報表不包括因該不確定因素而可能導致的任何調整。
F-8
NuCana PLC
合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
判斷及估計
編制財務報表要求管理層作出判斷、估計及假設,而該判斷、估計及假設會影響於結算日呈報之資產及負債金額及年內呈報之收入及開支金額。估計數的性質意味着實際結果可能與這些估計數不同。
以下判斷對財務報表確認的金額產生最重大影響:
研發費用
本公司於其產生期間於經營報表確認研究及開發開支。當發展活動達到國際會計準則("IAS")第38號具體標準所規定的高級階段時,無形資產因此,將要求將這些成本作為無形資產資本化。管理層將繼續就適當處理研發成本作出判斷。
税收
管理層須根據未來應課税溢利之可能時間及水平,釐定應確認之遞延税項資產金額。進一步詳情載於附註7。
下列估計數對財務報表中確認的金額產生最大影響:
臨牀試驗費用的確認
作為編制綜合財務報表過程的一部分,我們可能需要估計與臨牀試驗有關的應計或預付費用。為取得合理估計,我們會審閲未結合約及主服務協議。此外,我們與相關人員溝通,以確定已經執行但尚未開具發票的服務, 以及尚未履行的服務,我們已提前收到發票。在大多數情況下,我們的供應商每月向我們提供服務的欠款發票。以下是我們應計費用的示例:
臨牀試驗費用的應計金額,包括與上述政策一致確認的估計金額,
預付臨牀試驗費用,包括與上述政策一致確認的估計金額,為£
確認合同製造費用
作為編制綜合財務報表過程的一部分,我們可能需要估計與我們的合約製造費用相關的應計或預付費用。為取得合理估計,我們會審閲未結合約及主服務協議。此外,我們會諮詢相關人員,以確定已執行但尚未開具發票的服務,以及尚未履行但已提前開具發票的服務。
合同製造費用的應計金額,包括按照上述政策確認的估計金額,為:
合同製造費用預付款,包括按照上述政策確認的估計金額,為英鎊。
F-9
NuCana PLC
合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
基於股份的支付
估計以股份為基礎之付款交易之公平值須釐定最合適之估值模式,而該模式視乎授出之條款及條件而定。此估計亦須釐定估值模式之最適當輸入數據,包括購股權之預期年期、股價之歷史波幅、股息率及有關假設,以及本公司普通股於授出日期之實際市值。於授出日期,本公司採用柏力克—舒爾斯模式計量以權益結算交易之公平值。估計以股份為基礎之付款交易之公平值所用之假設詳情載於附註14。
法律程序
本公司可能參與多項訴訟及其他法律程序。本公司在資產負債表日因過去事項而承擔法律責任或推定責任,履行該責任很可能需要經濟資源流出,並能合理估計該責任的金額,即使負債的時間或金額不確定。任何費用償還的最終金額可能與管理層的估計有重大差異。
同樣,倘實際上確定將收取收入,本公司會就應付本公司法律訴訟的任何結算或成本償還確認資產。
倘經濟資源不太可能流出或經濟資源流入並非實質上確定,則本公司將分別披露或然負債或或然資產。
截至2023年12月31日,本公司有2000萬英鎊的撥備。
鞏固的基礎
綜合財務報表包括本公司及其附屬公司之財務報表。
附屬公司自本公司取得控制權當日起綜合入賬,並繼續綜合入賬直至有關控制權終止當日為止。附屬公司之財務報表乃按與母公司相同之報告期間編制,並採用一致之會計政策。所有集團內公司間結餘、交易、集團內公司間交易產生的未實現收益及虧損以及股息均悉數對銷。
年內收購或出售之附屬公司之資產、負債、收入及開支,自本公司取得控制權當日起至本公司不再控制該附屬公司當日止計入綜合財務報表。
外幣
本公司的合併財務報表以英鎊列報,英鎊也是母公司的功能貨幣。就各集團實體而言,本公司釐定功能貨幣,而各實體財務報表所載項目均以該功能貨幣計量。
交易記錄和餘額
外幣交易最初由本公司各實體按交易首次符合確認條件當日各自功能貨幣即期匯率入賬。
以外幣計值的貨幣資產及負債按報告日期的功能貨幣即期匯率換算。結算或換算貨幣項目所產生之差額於綜合經營報表內確認。
F-10
NuCana PLC
合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
以外幣按歷史成本計量的非貨幣項目按初始交易日期的匯率換算。
集團公司
細分市場報告
該公司在以下地區運營
股票發行費用
發行股份所產生及直接應佔之增量成本自發行相關所得款項中扣除。淨額於發行該等股份期間入賬列作出資股東權益。非增量成本及直接歸屬於發行新股,則於綜合經營報表內列作開支。
財產、廠房和設備
物業、廠房及設備按成本值(扣除累計折舊及累計減值虧損(如有)列賬。資產或設備的所有權並無限制,作為負債抵押。
物業、廠房及設備按其預期可使用經濟年期計提折舊如下:
資產類別 |
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折舊方法及期間 |
辦公室和計算機設備 |
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固定裝置及配件 |
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使用權資產 |
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無形資產
無形資產按成本、累計攤銷淨額和累計減值損失(如有)列報。與專利有關的費用包括與獲得專利相關的註冊、文件和其他法律費用。計算機軟件成本代表資產的初始購買價格。
主要類別無形資產的攤銷方法和攤銷期限如下:
資產類別 |
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攤銷方法和期間 |
專利 |
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計算機軟件 |
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F-11
NuCana PLC
合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
本公司的主要專利每項有效期為
無形資產於出現減值跡象時進行減值測試。
現金和現金等價物
研發
研究及開發開支於產生年度在經營報表中確認。倘本公司能證明:
所得税
當期所得税
即期所得税資產及負債按預期可向税務機關收回或支付予税務機關之金額計量。計算金額所用之税率及税法為本公司經營所在國家於報告日期已頒佈或實質上已頒佈者。
F-12
NuCana PLC
合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
所得税抵免
本公司受益於英國。以及美國研發税收抵免制度。在英國,公司的一部分損失可以退還,以獲得高達
租契
本公司於合約開始時評估合約是否為租賃或包含租賃。即,倘合約賦予在一段時間內控制已識別資產使用的權利以換取代價。
本公司對所有租賃採用單一確認及計量方法,惟短期租賃及低價值資產租賃除外。本公司確認租賃負債以支付租賃付款及使用權資產(代表使用相關資產的權利)。
使用權資產
本公司於租賃開始日(即相關資產可供使用之日)確認使用權資產。使用權資產按成本減任何累計折舊及減值虧損計量,並就租賃負債的任何重新計量作出調整。使用權資產的成本包括已確認的租賃負債金額、所產生的初始直接成本及於開始日期或之前作出的租賃付款減任何已收取的租賃優惠。僅與辦公室空間有關的使用權資產按直線法於租期(介乎兩個至兩個之間)以較短者折舊。
租賃 責任
於租賃開始日,本公司確認租賃負債,按租賃期內將作出的租賃付款的現值計量。租賃付款包括固定付款減任何應收租賃優惠及任何取決於指數的可變租賃付款。
於計算租賃付款現值時,本公司使用其於租賃開始日期的增量借款利率,原因是租賃隱含的利率不易釐定。於開始日期後,租賃負債之金額會增加以反映利息增加,並就已作出之租賃付款作出減少。此外,倘租賃負債之賬面值發生修訂、租期變動或租賃付款變動,則重新計量租賃負債之賬面值。
本公司釐定租賃期為不可撤銷租賃期,連同延長租賃的選擇權所涵蓋的任何期間(如合理確定不會行使),或終止租賃的選擇權所涵蓋的任何期間(如合理確定不會行使)。
本公司擁有多份租賃合約,包括延長及終止選擇權。本公司於評估是否合理確定是否行使續租或終止租賃選擇權時應用判斷。即,它考慮所有產生經濟誘因以鼓勵其行使續期或終止的相關因素。於開始日期後,倘出現在其控制範圍內並影響其行使或不行使重續或終止選擇權的能力的重大事件或情況變動,如重大租賃物業裝修工程,本公司會重新評估租賃期。
有關未計入租賃負債之延期選擇權行使日期後期間之潛在未來租金付款資料,請參閲附註15。
條文
倘於結算日因過往事件而產生之法定或推定責任,且履行該責任可能需要經濟資源流出,且即使該責任之時間或金額尚不確定,仍能合理估計該責任之金額,則確認撥備。
F-13
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合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
非金融資產減值準備
本公司於各報告日期評估是否有跡象顯示資產可能出現減值。倘存在任何跡象,本公司估計資產的可收回金額。
倘資產或其現金產生單位之賬面值超過其可收回金額,則確認減值虧損。減值虧損於綜合經營報表內確認。
現金產生單位為可識別的最小資產組別,其產生的現金流入基本上獨立於其他資產或資產組別的現金流入。
可收回金額的計算
資產及現金產生單位之可收回金額為其公平值減銷售成本與使用價值兩者之較高者。於評估使用價值時,估計未來現金流量乃按税前貼現率貼現至其現值,該貼現率可反映現時市場對貨幣時間價值及資產特定風險之評估。就並無產生大致獨立現金流入之資產而言,可收回金額乃按該資產所屬現金產生單位釐定。
減值沖銷
於各報告日期評估是否有跡象顯示先前確認之減值虧損可能不再存在或可能已減少。倘存在有關跡象,則會估計可收回金額。
過往確認之減值虧損僅於自上次確認減值虧損以來用以釐定可收回金額之估計出現變動時撥回。倘屬該情況,賬面值增加至其可收回金額。減值損失僅在資產賬面值不超過在未確認減值損失的情況下應確定的扣除折舊或攤銷的賬面值的情況下,方可予以轉回。
基於股份的支付
本公司僱員、董事及顧問以購股權形式收取酬金,個人據此提供服務作為權益工具的代價,而成本根據國際財務報告準則第2號確認為以股份為基礎的付款。
根據IFRS 2股份支付於授出日期,以權益股份為基礎之付款按權益工具之公平值計量。有關釐定以權益結算以股份為基礎之交易之公平值之詳情載於附註14。
於授出股本結算以股份為基礎之付款之授出日期釐定之公平值,經調整假設沒收率後,於歸屬期內以直線法支銷,權益相應增加至購股權儲備。
F-14
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合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
公允價值計量
金融資產及負債之公平值乃按自願交易方於當前交易(強制清盤或出售除外)中可交換工具之金額入賬。
公平值乃根據市場參與者於計量日期進行之有序交易中出售資產所收取之價格或轉讓負債所支付之價格計算。為增加公平值計量之一致性及可比性,國際財務報告準則第13號建立公平值層級,將用於計量公平值之可觀察及不可觀察輸入數據優先劃分為三個主要層級,詳情如下:
第一層:相同資產或負債於活躍市場的報價(未經調整)。
第二層:對所記錄公平值有重大影響的所有輸入數據均可直接或間接觀察的其他技術。
第三級:使用對記錄公平值有重大影響且並非基於可觀察市場數據的輸入數據的技術。
現金及現金等價物、其他應收款項及應付貿易賬款之公平值與其賬面值相若,主要由於該等工具於短期內到期。
會計準則
於編制該等財務報表時,本公司已應用所有相關國際會計準則、國際財務報告準則及國際財務報告詮釋委員會(“國際財務報告詮釋委員會”)的詮釋,該等詮釋於批准該等財務報表之日強制適用。
於二零二三年一月一日,本財務報表已採納以下修訂:
F-15
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合併財務報表附註
2.重大會計政策(續)
公司認為,這些對公司在首次應用期間的賬目沒有重大影響,但可能會影響未來交易的會計處理。
國際會計準則理事會及國際財務報告詮釋委員會已頒佈以下準則及修訂,並於該等財務報表日期後生效:
本公司將於生效日期採納上述準則及修訂,儘管本公司已審閲上述準則及修訂,並認為其不適用於本公司或不會對未來期間產生重大影響。
F-16
NuCana PLC
合併財務報表附註
3.工作人員費用
已計入研發費用:
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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工資和薪金 |
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社會保障費用 |
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養老金成本 |
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基於股份的支付 |
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包括在行政費用中:
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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工資和薪金 |
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社會保障費用 |
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養老金成本 |
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基於股份的支付 |
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員工福利支出總額 |
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根據服務合同僱用的工作人員平均人數如下:
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(數字) |
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研究和開發活動 |
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行政活動 |
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董事薪酬及其他福利
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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董事薪酬 |
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退休金及其他福利 |
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於二零二三年行使購股權之董事人數為
F-17
NuCana PLC
合併財務報表附註
3.人事費(續)
上述薪酬金額包括以下有關最高薪酬董事的薪酬:
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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董事薪酬 |
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退休金及其他福利 |
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4.每股基本及攤薄虧損
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位為千,每股數據除外) |
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£ |
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本年度虧損 |
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基本和稀釋加權平均股數 |
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£ |
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£ |
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每股基本虧損和攤薄虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
每股基本虧損的計算方法為本年度應佔本公司權益持有人的虧損除以本年度已發行股份的加權平均數。
股權結算交易被認為是反攤薄的,因為它們將減少每股虧損,因此不計入每股攤薄虧損的計算。
5.税前虧損
税前虧損是在計入費用後陳述的:
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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行政費用: |
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攤銷 |
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折舊 |
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F-18
NuCana PLC
合併財務報表附註
6.資本承擔和或有事項
其他承諾
協作和許可協議
卡迪夫大學許可證
2009年8月,我們與卡迪夫大學和大學學院卡迪夫諮詢有限公司簽訂了研究,合作和許可協議,或卡迪夫諮詢公司,我們稱之為卡迪夫協議加的夫協議其後獲重續,並於二零二二年三月三十一日屆滿。
在加的夫協議到期之前,我們通知了加的夫大學和加的夫顧問公司,我們選擇的ProTides用於潛在的商業產品開發。根據加的夫協議中所載的條款,加的夫大學和加的夫顧問公司授予我們全球獨家許可,以所有目的使用加的夫知識產權有關我們選定的ProTides的核苷家族。本許可證在加的夫協議到期後有效。在許可期內,Cardiff University和Cardiff Consultants不得為任何競爭性第三方就我們感興趣的核苷家族進行任何研究,這些研究將利用Cardiff知識產權,或授予任何第三方在Cardiff知識產權中的權利,用於我們感興趣的核苷。
在我們或分被許可人提交根據加的夫協議研究產生的專利申請時,我們將欠加的夫諮詢公司某些非實質性的付款。如果我們或我們的分許可人開發並商業化了此類研究產生的產品,我們將欠卡迪夫諮詢公司臨牀開發里程碑付款高達£
加的夫保護潮汐協議
2009年10月,我們與Cardiff ProTides有限公司簽訂了許可證和合作協議,或Cardiff ProTides,該協議其後於二零一二年三月修訂並重列為轉讓、許可及合作協議,並於二零一二年五月進一步修訂,我們稱之為ProTides協議。根據ProTides協議,我們與Cardiff ProTides合作,在發現,藥物設計和體外篩選嘌呤和嘧啶核苷作為潛在候選藥物。我們資助了加的夫ProTides的某些工作,加的夫ProTides根據ProTides協議分配給我們在其研究結果中的所有權利。Cardiff ProTides還向我們轉讓了與某些感興趣的化合物相關的專利,包括關於Acelarin的專利,並授予我們獨家的全球性許可證,包括授予分許可證的權利,以獲得與某些非專利化合物有關的所有治療、診斷、預後和預防應用的技術信息。
F-19
NuCana PLC
合併財務報表附註
6.資本承擔及或然負債(續)
如果我們或分許可人開發了一個或多個產品,所轉讓的專利或由Cardiff ProTides的研究產生的專利的有效索賠,如Acelarin,我們將欠Cardiff ProTides高達約$
ProTides協議在各國的基礎上到期,在轉讓專利或Cardiff ProTides研究產生的專利的最後一項有效要求的到期、無效、放棄、失效或拒絕(以較晚者為準),或者,如果Cardiff ProTides許可的某些技術信息仍然保密或產品被數據獨佔期所涵蓋,自產品在該國家首次商業銷售之日起十年。如果未解決的重大違約、一方破產,或由Cardiff ProTides,如果我們質疑或協助質疑,轉讓專利或Cardiff ProTides的研究產生的專利的有效性或所有權,或未能支付ProTides協議項下應付的款項,ProTides協議可提前終止。倘本公司收到Cardiff ProTides有關款項逾期的通知後45天內仍未支付,則本公司亦可能提前終止。在ProTides協議終止後,我們的許可權將終止,除非違約是由於Cardiff ProTides的某些違約行為導致的,在這種情況下,我們的許可權繼續以非排他性的方式進行,但須減少付款責任。在ProTides協議終止後,包括由於我們的違約,我們將有義務將Cardiff ProTides最初轉讓給我們的專利轉讓回Cardiff ProTides。
CRO和製造承諾
我們已同意根據各種CRO和製造協議向CRO和製造商付款。吾等並無包括有關或然付款責任的進一步詳情,原因為該等付款的金額、時間及可能性並非固定或不可釐定。
其他或有負債
在英國根據以股份為基礎的付款計劃,本公司授出未經批准的購股權已全數歸屬。倘及當該等購股權獲行使時,本公司將負責支付予英國HMRC的僱主一級國民保險。該或有負債將根據行使股份的市場價值減去期權持有人支付的行使價,按僱主國民保險的現行費率(目前,
F-20
NuCana PLC
合併財務報表附註
7.所得税抵免
截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度之所得税主要組成部分如下:
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2023 |
|
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
|
£ |
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£ |
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當期税額: |
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就本年度英國而言。 |
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就本年度而言。 |
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( |
) |
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( |
) |
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— |
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就過往年度而言, |
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( |
) |
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當期税額總額 |
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遞延税金: |
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|||
就本年度而言。 |
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|
|
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|
|||
就過往年度而言。 |
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|
( |
) |
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— |
|
|
|
— |
|
遞延税金總額 |
|
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所得税抵免 |
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本期應收所得税: |
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英國税 |
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美國税務 |
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應收當期所得税 |
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遞延税金: |
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|
|||
美國税務 |
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|
|
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F-21
NuCana PLC
合併財務報表附註
7.所得税抵免(續)
年內信貸與經營報表所示虧損對賬如下:
|
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2023 |
|
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2022 |
|
|
2021 |
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|
(單位:千) |
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|||||||||
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£ |
|
£ |
|
|
£ |
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税前虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
按英國標準計算的損失税税率 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
以下因素的影響: |
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不可扣除的費用 |
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研發扣除 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
為研發税收抵免而放棄的損失 |
|
|
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|
|
|||
遞延税項—上年度調整 |
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— |
|
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— |
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|
海外應付税款—本年度 |
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— |
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研發税收抵免—美國 |
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( |
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( |
) |
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( |
) |
研發税收抵免—本年度 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
研發税收抵免—以往年度 |
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( |
) |
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( |
) |
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未確認的遞延税項資產 |
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所得税抵免 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
於英國,本公司於2023年12月31日尚未就税項虧損或股份補償安排的暫時性差異確認遞延税項資產,原因是無法合理確定税項虧損或暫時性差異可被視為可根據未來應課税溢利收回的時間。在美國,與研究和開發税收抵免有關的遞延税項資產在管理層認為未來有足夠的未來應納税利潤可用於實現遞延税項資產的情況下予以確認。
未確認遞延税額的暫時性差異和累計結轉税損金額為GB
從2023年4月1日起,英國公司税率從
F-22
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合併財務報表附註
8.無形資產
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專利 |
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電腦 |
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總計 |
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(單位:千) |
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£ |
|
£ |
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|
£ |
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成本: |
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2021年12月31日 |
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|
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加法 |
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— |
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|
|
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處置 |
|
|
— |
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|
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( |
) |
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( |
) |
2022年12月31日 |
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|
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|
|||
累計攤銷: |
|
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2021年12月31日 |
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按年收費 |
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|
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處置 |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
減損 |
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|
— |
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|
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2022年12月31日 |
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|
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|||
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|
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|||
成本: |
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|||
2022年12月31日 |
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|
|
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|
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|
|
|
|||
加法 |
|
|
|
|
|
— |
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|
|
|
||
2023年12月31日 |
|
|
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|||
累計攤銷: |
|
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|
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2022年12月31日 |
|
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按年收費 |
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— |
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||
減損 |
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— |
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2023年12月31日 |
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賬面淨值: |
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|||
2023年12月31日 |
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2022年12月31日 |
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本公司定期審查其專利組合,並於二零二三年停止與有限數量的專利(主要與臨牀前候選藥物有關)相關的進一步開發。管理層得出結論,這是減值跡象,減值支出為英鎊。
F-23
NuCana PLC
合併財務報表附註
9.房及設備
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的權利 |
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辦公室和 |
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固定裝置 |
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總計 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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|
£ |
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|
£ |
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成本: |
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2021年12月31日 |
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|
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加法 |
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— |
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— |
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重新測量 |
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— |
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— |
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處置 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
外幣匯率差異的影響 |
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— |
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2022年12月31日 |
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折舊: |
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2021年12月31日 |
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按年收費 |
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處置 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
外幣匯率差異的影響 |
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— |
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2022年12月31日 |
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成本: |
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2022年12月31日 |
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加法 |
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— |
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重新測量 |
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— |
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— |
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處置 |
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|
— |
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( |
) |
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|
— |
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( |
) |
外幣匯率差異的影響 |
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( |
) |
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( |
) |
|
|
— |
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|
|
( |
) |
2023年12月31日 |
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|
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||||
折舊: |
|
|
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||||
2022年12月31日 |
|
|
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按年收費 |
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處置 |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
) |
外幣匯率差異的影響 |
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|
( |
) |
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— |
|
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— |
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( |
) |
2023年12月31日 |
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賬面淨值: |
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2023年12月31日 |
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||||
2022年12月31日 |
|
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F-24
NuCana PLC
合併財務報表附註
10.其他資產
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2023 |
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2022 |
|
||
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|
(單位:千) |
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£ |
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£ |
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|||
其他資產 |
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— |
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於二零二一年四月,本公司向德國杜塞爾多夫地區法院(“RC杜塞爾多夫”)對GileadSciences Ireland UC及GileadSciences GmbH提起法律訴訟,指控其在德國銷售Sovaldi及其組合產品Harvoni、Vosevi及Epclusa的專利侵權。於二零二一年後期,本公司提供了歐元的擔保。
於二零二三年五月,本公司放棄所有在德國進行的訴訟,並與GileadSciences Ireland UC及GileadSciences GmbH達成和解協議(如附註19所披露),因此,保證金已於二零二三年七月悉數償還。
11.預付款、應計收入和其他應收款
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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預付款—生產和臨牀 |
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預付款—其他 |
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應計收益 |
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增值税 |
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其他應收賬款 |
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F-25
NuCana PLC
合併財務報表附註
12.股本及股份溢價
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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|
£ |
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股本 |
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股票溢價 |
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數 |
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數 |
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數 |
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(單位:千) |
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已發行股本包括: |
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GB普通股 |
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數 |
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分享 |
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分享 |
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(單位:千) |
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|
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£ |
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|
£ |
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繳足股份: |
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2021年12月31日的餘額 |
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行使購股權 |
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2022年12月31日的餘額 |
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行使購股權 |
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發行股本 |
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2023年12月31日的餘額 |
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普通股
普通股持有者在提交股東投票表決的所有事項上,每持有一股登記在冊的股份,有權投一票,但沒有累計投票權。
資本管理
就本公司資本管理而言,資本包括已發行股本、股份溢價及本公司股權持有人應佔所有其他股權儲備。本公司資本管理的目的是使股東價值最大化,並確保有足夠的資本來滿足中期經營計劃。審查業務和承付款是確定未來資本管理的關鍵,每季度進行一次全面審查。
於截至二零二三年、二零二二年或二零二一年十二月三十一日止年度,管理資本的目標、政策或程序概無變動。
F-26
NuCana PLC
合併財務報表附註
13.其他儲備
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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自有股份儲備 |
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( |
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( |
) |
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( |
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外幣折算儲備 |
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資本公積 |
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股票期權儲備 |
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年初餘額 |
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基於股份的支付 |
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行使購股權 |
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股票期權的沒收 |
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購股權失效 |
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年終餘額 |
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其他總儲量 |
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外幣折算儲備
外幣換算儲備用於記錄換算海外業務財務報表所產生之匯兑差額。
自有股份儲備
自有股份儲備指以下成本:
資本公積
資本公積金結餘乃由於本公司於二零一七年六月三十日重新註冊為公眾有限公司而反映的股份溢價賬減少及資本公積金賬相應增加所致。
股票期權儲備
購股權儲備用於確認向僱員、董事及顧問提供的以權益結算以股份為基礎的付款的價值,作為彼等薪酬的一部分。詳情請參閲附註14。
F-27
NuCana PLC
合併財務報表附註
14.股份為基礎之付款
該公司擁有
2021年、2022年和2023年備選方案
於二零二一年、二零二二年及二零二三年,購股權乃根據以下以股份為基礎之付款計劃授出:
2020長期激勵計劃
倘購股權持有人於協定歸屬期內仍遵守彼等各自之僱傭合約或服務合約,則根據本計劃授出之購股權將歸屬。根據本計劃授出之購股權將於最多至
於歸屬後,每份購股權允許持有人按於授出日期釐定的指定購股權價格購買一股普通股。授出之購股權為受限制股份單位式購股權於歸屬時自動行使。倘本公司決定並酌情根據二零二零年長期激勵計劃作出安排,以等值現金替代方案取代股份收購權。
購股權及加權平均行使價呈列報告期間如下:
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數量 |
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加權 |
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£ |
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在2021年1月1日未償還 |
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授與 |
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被沒收 |
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已失效 |
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已鍛鍊1 |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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授與 |
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被沒收 |
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已失效 |
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( |
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已鍛鍊2 |
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( |
) |
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在2022年12月31日未償還 |
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授與 |
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被沒收 |
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( |
) |
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已失效 |
|
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( |
) |
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已鍛鍊3 |
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( |
) |
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|
截至2023年12月31日的未償還債務4 |
|
|
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|
|
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||
於2023年12月31日歸屬並可行使 |
|
|
|
|
|
|
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於2022年12月31日歸屬並可行使 |
|
|
|
|
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於2021年12月31日歸屬並可行使 |
|
|
|
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||
1.於行使該等購股權當日之加權平均股價為英鎊。 |
|
|||||||
2.於行使該等購股權當日之加權平均股價為英鎊。 |
|
|||||||
3.於行使該等購股權當日之加權平均股價為英鎊。 |
|
|||||||
4.未行使購股權之行使價介乎英鎊 |
|
於2023年12月31日尚未行使購股權的加權平均剩餘合約年期為
F-28
NuCana PLC
合併財務報表附註
14.以股份為基礎的付款(續)
於二零二一年購股權估值時使用以下主要假設:
|
|
日授出 |
|
|||||||||
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2021年1月13日 |
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2021年2月10日 |
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2021年2月10日 |
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|||
歸屬日期 |
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波動率1 |
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% |
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|
% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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|
% |
|||
無風險投資率1 |
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% |
|
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% |
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% |
|||
購股權於授出日期之公平值1 |
|
£ |
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£ |
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£ |
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|||
於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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£ |
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授出日期之行使價 |
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£ |
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£ |
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|
£ |
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失效日期 |
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— |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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2021年2月10日 |
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2021年8月11日 |
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2021年9月15日 |
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歸屬日期 |
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波動率1 |
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% |
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% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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% |
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無風險投資率1 |
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% |
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% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
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£ |
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£ |
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£ |
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|||
於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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£ |
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授出日期之行使價 |
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£ |
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£ |
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£ |
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失效日期 |
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— |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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|
|
|||
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|
2021年9月15日 |
|
|
2021年9月15日 |
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2021年12月15日 |
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|||
歸屬日期 |
|
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|
||||||
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|
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波動率1 |
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% |
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|
% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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|
% |
|||
無風險投資率1 |
|
|
% |
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|
% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
|
£ |
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£ |
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£ |
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|||
於授出日期之股份公平值 |
|
£ |
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|
£ |
|
|
£ |
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|||
授出日期之行使價 |
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£ |
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|
£ |
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|
£ |
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失效日期 |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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1.代表授出購股權的平均值 |
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F-29
NuCana PLC
合併財務報表附註
14.以股份為基礎的付款(續)
授出購股權之公平值乃採用柏力克—舒爾斯模式釐定,該模式已計及股份獎勵計劃之特定因素,例如假設購股權於最多至
截至2021年12月31日止年度,僱員薪酬開支(全部與以權益結算以股份為基礎的付款有關)為1英鎊。
於二零二二年購股權估值時採用以下主要假設:
|
|
日授出 |
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2022年3月9日 |
|
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2022年3月9日 |
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歸屬日期 |
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波動率1 |
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% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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無風險投資率1 |
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% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
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£ |
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|
£ |
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於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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授出日期之行使價 |
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£ |
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£ |
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失效日期 |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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2022年7月12日 |
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2022年7月12日 |
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歸屬日期 |
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波動率1 |
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% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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無風險投資率1 |
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% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
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£ |
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£ |
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於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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授出日期之行使價 |
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£ |
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£ |
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失效日期 |
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— |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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1.代表授出購股權的平均值 |
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F-30
NuCana PLC
合併財務報表附註
14.以股份為基礎的付款(續)
授出購股權之公平值乃採用柏力克—舒爾斯模式釐定,該模式已計及股份獎勵計劃之特定因素,例如假設購股權於最多至
截至2022年12月31日止年度,僱員薪酬開支(全部與以權益結算以股份為基礎的付款有關)為1英鎊,
於二零二三年購股權之估值中使用以下主要假設:
|
|
日授出 |
|
|
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2023年1月11日 |
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2023年1月11日 |
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2023年1月11日 |
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歸屬日期 |
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波動率1 |
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% |
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% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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% |
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無風險投資率1 |
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% |
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% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
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£ |
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£ |
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£ |
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於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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£ |
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|||
授出日期之行使價 |
|
£ |
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£ |
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£ |
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失效日期 |
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— |
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預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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|||
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|
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|
|||
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2023年6月16日 |
|
|
2023年6月16日 |
|
|
2023年7月12日 |
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|||
歸屬日期 |
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|
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||||||
波動率1 |
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% |
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% |
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% |
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股息率 |
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% |
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% |
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|
% |
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|||
無風險投資率1 |
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% |
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% |
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% |
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購股權於授出日期之公平值1 |
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£ |
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£ |
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£ |
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於授出日期之股份公平值 |
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£ |
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£ |
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£ |
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授出日期之行使價 |
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£ |
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£ |
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|
£ |
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失效日期 |
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— |
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|
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||||
預期購股權年期(年)1 |
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授予的期權數量 |
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1.代表授出購股權的平均值 |
|
|
F-31
NuCana PLC
合併財務報表附註
14.以股份為基礎的付款(續)
授出購股權之公平值乃採用柏力克—舒爾斯模式釐定,該模式已計及股份獎勵計劃之特定因素,例如假設購股權於最多至
截至2023年12月31日止年度,僱員薪酬開支(全部與以權益結算以股份為基礎的付款有關)為英鎊,
15.租契
本公司僅就辦公空間簽訂租賃合同,
已確認使用權資產的賬面金額及年內變動情況見附註9。
年內租賃負債的賬面金額及變動情況如下:
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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1月1日 |
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負債的重新計量 |
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利息增值 |
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付款 |
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( |
) |
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( |
) |
外幣匯率差異的影響 |
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( |
) |
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( |
) |
12月31日 |
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|
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分類為: |
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當前 |
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非當前 |
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租賃負債的到期日分析如下:
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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£ |
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|
£ |
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合同未貼現付款 |
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不遲於1年 |
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遲於1年但不遲於3年 |
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|
||
3年後但不遲於5年 |
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合同未貼現付款共計 |
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|
||
減去:折扣的影響 |
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( |
) |
|
|
( |
) |
已貼現租賃負債 |
|
|
|
|
|
F-32
NuCana PLC
合併財務報表附註
15.租賃(續)
以下金額在經營報表中就租賃合同確認:
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|||
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|
(單位:千) |
|
|||||||||
|
|
£ |
|
|
£ |
|
|
£ |
|
|||
使用權資產折舊費用 |
|
|
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|
|
|
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|||
租賃負債之利息開支(計入行政開支)。 |
|
|
|
|
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|
|||
業務報表確認的總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
本公司的租賃現金流出淨額總額為英鎊。
根據當前租賃成本,未計入租賃負債的潛在延期選擇權的未貼現未來租金付款如下:
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
(單位:千) |
|
|||||
|
£ |
|
|
£ |
|
||
預計不會行使延期選擇權 |
|
|
|
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不遲於5年 |
|
|
|
|
|
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總計 |
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|
16.關聯方披露
公司關鍵管理人員薪酬
|
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2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|||
|
|
(單位:千) |
|
|||||||||
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|
£ |
|
|
£ |
|
|
£ |
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短期僱員福利 |
|
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|
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退休金及其他福利 |
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基於股份的支付 |
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|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F-33
NuCana PLC
合併財務報表附註
17.現金及現金等價物
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(單位:千) |
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£ |
|
|
£ |
|
||
現金和現金等價物 |
|
|
|
|
|
|
現金及現金等價物包括存款到期日為三個月或以下的銀行現金。
流動資金風險極低,並以即時及不同固定期限之存款管理。
18.金融工具風險管理
本公司面對利率及貨幣匯率波動所產生的市場風險。該等風險乃透過維持適當組合以本公司經營業務所使用的兩種主要貨幣計算的現金存款,並根據預期流動資金需求於不同期間存放於不同金融機構。
利率風險
截至2023年12月31日,本公司擁有現金及現金等價物,
按固定或浮動利率計息之金融資產如下:
|
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2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(單位:千) |
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|||||
|
|
攜帶 |
|
|
攜帶 |
|
||
|
|
£ |
|
|
£ |
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短期固定利率金融資產 |
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現金和現金等價物 |
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按浮動利率計算的金融資產 |
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||
現金和現金等價物 |
|
|
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|
|
|
||
無息現金餘額 |
|
|
|
|
|
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現金和現金等價物 |
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銀行利率的上調幅度為
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NuCana PLC
合併財務報表附註
18.金融工具風險管理(續)
貨幣風險
本公司的功能貨幣是英國英鎊,我們的交易通常以該貨幣計價。然而,一部分費用是以其他貨幣發生的,主要是美元,並受到這一匯率的影響。
雖然該公司總部設在英國,但它從包括美國、歐盟和印度在內的世界各地採購活性藥物成分、原材料、研究和開發、製造、諮詢和其他服務。英鎊對上述其他司法管轄區貨幣的任何貶值都會使本公司購買此類商品和服務的成本更高。該公司試圖通過將貨幣現金餘額維持在適當的水平,以滿足以這些其他貨幣計算的可預見的中短期支出,從而將這種風險降至最低。因此,該公司持有很大一部分現金和現金等價物為美元,因此將報告匯率變動對這些餘額的影響。
本公司不使用衍生工具來管理匯率風險。
主要以美元持有的外幣金融資產和負債如下:
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2023 |
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2022 |
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(單位:千) |
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攜帶 |
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攜帶 |
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金融資產 |
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預付款、應計收入和其他應收款 |
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應收當期所得税 |
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現金和現金等價物 |
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金融負債 |
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貿易應付款 |
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租賃負債 |
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應計支出 |
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A
信用風險
本公司積極管理多家銀行的現金及現金等價物,並擁有不同到期日的存款。本公司監察該等銀行之信貸評級。
截至2023年12月31日,公司的大部分現金和現金等價物高於英鎊,
F-35
NuCana PLC
合併財務報表附註
19.條文
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法律程序 |
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破敗不堪 |
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總計 |
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(單位:千) |
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£ |
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£ |
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£ |
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2023年1月1日 |
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加法 |
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反轉未使用 |
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已利用 |
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從預付款、應計收入和其他應收款轉入的款項 |
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外幣匯率差異的影響 |
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2023年12月31日 |
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分類為: |
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非當前 |
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法律程序
2021年2月,Gilead Sciences,Inc.及Gilead Sciences Limited向英格蘭及威爾士高等法院專利法庭提出訴訟,要求撤銷英國專利。EP 2955190或EP 190的一部分。其後,於二零二一年三月,我們對兩家Gilead實體提出反訴,指稱因包括在英國出售Sovaldi及其組合產品Harvoni、Vosevi及Epclusa等行為而侵犯我們的專利。2022年9月,我們獲得了EPO的另一項歐洲專利,EP 3904365或EP 365,涵蓋了包括索非布韋在內的一個較小屬的氨基磷酸酯核苷酸化合物的物質組成。吉利德科學公司和Gilead Sciences Limited隨後修改了他們的索賠要求,要求撤銷英國。EP 365的一部分,我們反訴侵權。英格蘭和威爾士高等法院專利法院於2023年1月20日至2023年2月3日審理了此案,並於2023年3月21日作出判決。高等法院在其判決中認為EP 190和EP 365在英國無效。判決後,該兩間Gilead實體有權向本公司追討部分法律費用。該判決是資產負債表後調整事件,因此,
此外,在EPO技術上訴委員會於2023年3月24日做出撤銷EP 190的決定後,該公司重新評估了其對德國專利侵權訴訟結果和財務影響的估計(見附註10),以及
在英國因專利侵權訴訟而產生的所有義務及德國已於二零二三年十二月三十一日結算。
破敗不堪
本公司訂有辦公室租賃合約,要求於租賃終止時拆除所有固定裝置及裝置。截至2023年12月31日,本公司有2000萬英鎊的撥備。
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合併財務報表附註
20.報告期後事項
自年末以來,本公司的情況並無重大變動。
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