美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

(標記 一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

燈籠 醫藥公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(972) 277-1136

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據法案第12（b）條註冊的證券：普通股

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的 註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

國家 非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值是根據截至註冊人最近結束的第二財季的最後一個營業日的普通股最後一次出售價格或此類普通股的平均出價和要價計算得出的：$52,565,860.

截至2024年3月5日，註冊人擁有10,741,324普通股，每股流通股面值0.0001美元。

通過引用併入的文檔

註冊人將在截至2023年12月31日的註冊人年度的120天內根據第14A條提交的註冊人2024年股東年會的最終委託書的部分 通過引用併入本10-K年度報告的第III部分。.

目錄表

關於前瞻性聲明的特別説明

This Annual Report on Form 10-K contains forward-looking statements that involve substantial risks and uncertainties. We make such forward-looking statements pursuant to the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act, Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, and other federal securities laws. All statements, other than statements of historical fact, contained in this Annual Report on Form 10-K, including statements regarding our strategy, future preclinical studies and clinical trials, future financial position, projected costs, prospects, plans and objectives of management, are forward-looking statements. The words “anticipate,” “believe,” “contemplate,” “could,” “estimate,” “expect,” “intend,” “seek,” “may,” “might,” “plan,” “potential,” “predict,” “project,” “target,” “model,” “objective,” “aim,” “upcoming,” “should,” ‘will,” “would,” or the negative of these words or other similar expressions are intended to identify forward-looking statements, although not all forward-looking statements contain these words. Forward-looking statements reflect our current views with respect to future events and are based on assumptions and subject to risks and uncertainties.

本年度報告表格10—K中的前瞻性陳述包括（除其他事項外）與以下各項有關的陳述：

我們 可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應 過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。可能導致實際結果或事件與當前 計劃、意圖和預期存在重大差異的因素包括：

這些 因素可能導致實際結果或事件與我們作出的前瞻性陳述有重大差異。此外，我們在一個競爭激烈且瞬息萬變的環境中運營。新的風險和不確定性不時出現，我們無法 預測所有可能對本年報表格 10—K中所載前瞻性陳述產生影響的風險和不確定性。

You should read this Annual Report on Form 10-K and the documents that we file with the Securities and Exchange Commission, or the SEC, with the understanding that our actual future results may be materially different from what we expect. These forward-looking statements are based on management’s current expectations. These statements are neither promises nor guarantees, but involve known and unknown risks, uncertainties and other important factors that may cause our actual results, performance or achievements to be materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied by the forward-looking statements. Factors that may cause actual results or events to differ materially from current plans, intentions, and expectations include, among other things, those listed under Part I, Item 1A. “Risk Factors,” Part II, Item 7. “Management’s Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations” and elsewhere in this Annual Report on Form 10-K. Given these uncertainties, you should not rely on these forward-looking statements as predictions of future events. The forward-looking statements contained in this Annual Report on Form 10-K are made as of the date of this Annual Report on Form 10-K, and we do not assume any obligation to update any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise, except as required by applicable law.

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些 聲明基於截至本年度報告日期，我們在表格10—K上獲得的信息，雖然我們認為這些信息 構成了此類聲明的合理基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被理解為 我們已經對所有可能可用的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本身就具有不確定性，投資者被警告不要過度依賴這些陳述。

除非 上下文另有要求，否則在本10—K表格的年度報告中提及的"公司"、"Lantern"、"我們"和 "我們的"指Lantern Pharma Inc.，特拉華州的一家公司，以及（如適用）其全資子公司。

風險 因素彙總

我們的 業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項中所述的風險和不確定性。 本年度報告表格10—K中的"風險因素"。這些風險包括但不限於以下：

第 部分I

第 項1.業務

概述

我們 是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於利用人工智能（"A.I."），機器學習和 生物標誌物數據，以簡化藥物開發過程，並確定將受益於我們的靶向腫瘤治療的患者。 我們的治療組合包括其他人嘗試過但失敗的小分子，並開發成已獲批准的商業化 藥物，以及我們在專有人工智能的協助下正在開發的新化合物。平臺和我們的生物標誌物驅動方法。我們的人工智能平臺，稱為RADR^®目前包括超過600億個數據點，並使用大數據分析，（結合 分子數據、藥物療效數據、歷史研究數據、科學文獻數據、試驗和出版物表型數據、 和機制途徑數據）和機器學習，以快速揭示與藥物反應相關的生物學相關基因組特徵， 然後確定我們認為可能從我們的化合物中受益最多的癌症患者。這種數據驅動、基因組靶向和 生物學家驅動的方法使我們能夠追求轉型性藥物開發策略，識別、拯救或開發，並 推進潛在的小分子候選藥物，我們認為這是與傳統癌症藥物開發相關的時間和成本的一小部分 。

我們 現在有積極的臨牀項目， 我們的三種主要小分子候選藥物：LP—300、LP—184和LP—284。這些計劃 的重點是 多種重要的癌症適應症，包括實體瘤 和血癌。我們成立了一家全資子公司Starlight Therapeutics，專門專注於臨牀開發， 我們有希望的機會， 中樞神經系統（CNS”） 和腦癌，其中許多沒有有效的治療選擇。我們還在推進抗體—藥物結合物（"ADC"） 項目，重點是開發具有高效藥物有效載荷的高度特異性ADC。

我們的 策略是使用RADR開發新的候選藥物^®platform and other machine learning driven methodologies, and to pursue the development of drug candidates that have undergone previous clinical trial testing or that may have been halted in development or deprioritized because of insufficient clinical trial efficacy (i.e., a meaningful treatment benefit relevant for the disease or condition under study as measured against the comparator treatment used in the relevant clinical testing) or for strategic reasons by the owner or development team responsible for the compound. Importantly, these historical drug candidates appear to have been well-tolerated in many instances, and often have considerable data from previous toxicity, tolerability and ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) studies that have been completed. Additionally, these drug candidates may also have a body of existing data supporting the potential mechanism(s) by which they achieve their intended biologic effect, but often require more targeted trials in a stratified group of patients to demonstrate statistically meaningful results. Our dual approach to both develop de-novo, biomarker-guided drug candidates and “rescue” historical drug candidates by leveraging A.I., recent advances in genomics, computational biology and cloud computing is emblematic of a new era in drug development that is being driven by data-intensive approaches meant to de-risk development and accelerate the clinical trial process. In this context, we intend to create a diverse portfolio of oncology drug candidates for further development towards regulatory and marketing approval with the objective of establishing a leading A.I.-driven, methodology for treating the right patient with the right oncology therapy.

我們戰略的一個關鍵組成部分是通過利用我們的 RADR確定的特定癌症患者人羣和治療適應症^®一個專用的人工智能平臺引擎由我們創建和擁有。我們相信結合我們的治療 領域的專業知識，我們的人工智能。我們的專業知識，以及我們通過與選定腫瘤學領域的研究機構的合作關係，識別和開發有前途的候選藥物的能力，使我們具有顯著的競爭優勢。我們的RADR^®平臺 在過去五年中得到了開發和完善，並集成了數十億個與腫瘤藥物 開發和患者反應預測直接相關的數據點，使用人工智能和專有機器學習算法。通過識別 臨牀候選藥物以及相關的基因組和表型數據，我們相信我們的方法將幫助我們設計更高效的臨牀前研究 和更有針對性的臨牀試驗，從而加快我們的候選藥物獲得批准和最終上市的時間。 儘管我們尚未申請或獲得任何候選藥物的監管或上市批准，但我們相信，我們的RADR^® 該平臺能夠減少將候選藥物帶到特定目標患者羣體的成本和時間。我們相信， 我們已經開發了一個可持續和可擴展的生物製藥業務模式，通過結合一個獨特的、以腫瘤學為重點的大數據平臺， 利用人工智能，以及在靶向癌症治療領域正在推進的積極臨牀和臨牀前項目 ，以滿足當今的治療需求。

科學 文獻將"藥物搶救"定義為涉及未得到美國食品藥品管理局（"FDA"）批准的廢棄小分子和生物製品的研究。這些被拯救的分子化合物通常在藥物發現或臨牀前測試階段被製藥公司放棄 ，通常是因為它們不能證明對 開發它們的特定用途有效。這些化合物中的一些可能用於治療尚未 測試的其他疾病。 看見,Hemphill，Thomas A.，“NIH促進藥物再利用和救援，”研究技術管理， v. 5，no. 5，pp。6-8（2012年）。我們使用術語"搶救"、"藥物搶救"或"藥物搶救"是指".開發化學和生物實體新用途的系統，這些實體以前在臨牀研究中進行了研究，但沒有進一步開發或提交監管部門批准，或由於安全原因不得不從市場上撤下。"， 我們認為這是藥物發現、藥物開發以及製藥和生物技術行業公認的定義。 看見，Naylor，S.和Schonfeld J.“治療藥物重新利用，重新定位和救援”，DDW（藥物發現世界） 2014年冬季，和Mucke，HAM，藥物重新利用社區的新雜誌。藥物重新利用，救援和重新定位1，3—4（2014）。 本報告中使用的術語"藥物救援"、"救援"或類似含義的詞語不應被解釋為 意味着我們的RADR^®平臺已經解決了我們任何候選藥物的安全性和/或療效問題。任何候選藥物的安全性和有效性問題 只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定 。

我們的 當前產品組合包括三種處於臨牀階段的先導候選藥物（稱為LP—300、LP—184和LP—284）和一個處於臨牀前研究優化階段的抗體 藥物結合物（ADC）項目。 2023年1月，我們成立了全資子公司Starlight Therapeutics Inc.。（"星光"），開發候選藥物LP—184的中樞神經系統（CNS）和腦癌適應症 —包括膠質母細胞瘤（GBM），腦轉移（腦轉移），和幾種罕見的小兒中樞神經系統癌症隨着星光形成 ，我們將分子LP—184稱為"STAR—001"，因為它是在CNS適應症中開發的。所有這些候選藥物 和我們的ADC項目都利用了精準腫瘤學，人工智能。和基因組驅動的方法，以加速和指導發展努力。

我們 目前正在進行一項針對LP—300與化療聯合治療的針對性II期臨牀試驗（Harmonic ™試驗），根據現有的研究新藥申請， 。我們的候選人LP—184已經顯示出很有希望 體外 和 體內它在多種實體瘤適應症（包括胰腺癌、膠質母細胞瘤和三陰性乳腺癌）中具有抗癌活性，並在2023年年中開始的1A期臨牀試驗中取得進展。我們的候選人LP—284已經顯示出很有希望 體外培養 和體內在多種血液學癌症中的抗癌活性，這與LP—184靶向的適應症不同。 LP—284正在推進一項1A期臨牀試驗，該試驗於2023年第四季度開始。

我們的 ADC計劃也在不斷推進。 2023年，我們與德國Bielefeld大學（Bielefeld University）進行了一項研究合作，專注於開發利用隱藻素作為ADC藥物有效載荷的ADC。隱藻素是有前途的 抗腫瘤分子，已證明其在超低皮摩爾濃度下具有效力。 在廣泛的臨牀前研究中， 隱藻素—ADC合成為一部分， 比勒費爾德合作在多種實體瘤細胞系（包括乳腺、膀胱、結腸直腸、胃、胰腺和卵巢）中顯示出有希望的皮摩爾水平效力和抗腫瘤活性。

除了我們的先導候選藥物和ADC項目外，我們還有一種額外的候選藥物LP—100，我們認為它在未來 與稱為PARP抑制劑（PARPi）的抗癌藥物聯合使用時具有開發潛力。對於LP—100以及我們的先導候選藥物LP—300，我們正在利用之前的臨牀前研究和臨牀試驗的數據，以及 我們的人工智能生成的見解。該平臺旨在針對腫瘤類型和患者羣體，我們認為將對藥物反應最快。LP—100和 LP—300在重要患者亞組中均顯示出希望，但當總體結果不符合 預定義的臨牀終點時，關鍵的III期試驗失敗。我們認為，這是由於缺乏生物學家驅動的患者分層。

LP—300已在多項隨機、對照、多中心非小細胞肺癌（NSCLC）試驗中進行了研究，這些試驗包括紫杉醇和順鉑和/或多西他賽和順鉑給藥 。LP—100之前已在丹麥進行了一項基因組特徵指導的II期臨牀試驗，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。9例患者（目標入組27例患者中 ）在試驗中接受了治療。初始組9例患者的中位總生存期（OS）約為12. 5個月， 與其他類似的mCRPC四線治療方案相比，這是一個改善。根據我們對LP—100與PARP抑制劑協同作用的評估，我們於2023年第一季度決定關閉丹麥的II期臨牀試驗，以便 將LP—100定向資源的重點放在將該分子定位在具有潛在更大市場機會的早期治療線上 。LP—100之前由我們授權給Allarity Therapeutics A/S。2021年7月，我們簽訂了資產購買協議，從Allarity重新獲得LP—100的全球開發和商業化權利。

我們的 開發戰略是追求越來越多的腫瘤學重點分子靶向療法，人工智能 和基因組數據可以幫助我們提供生物學見解，降低與開發工作相關的風險，並幫助澄清潛在的 患者反應。我們計劃在進入臨牀開發階段時，對這些藥物進行戰略性評估， 可以完全由我們完成，也可以與外部許可合作伙伴一起完成，以最大限度地利用商業機會，並縮短 將合適的藥物用於合適的患者所需的時間。

作為 我們整體增長戰略的一部分，我們計劃通過確定新藥候選物並尋求LP—300、LP—184、LP—284、ADC項目和其他候選物的潛在適應症 來擴大我們的產品線，同時利用我們的RADR^®平臺我們還在 利用RADR，^® 平臺分析協同基因組網絡和生物學途徑與其他目前批准的藥物。

我們 擁有廣泛的跨國知識產權組合，針對我們的候選藥物，並保護我們的化合物組合在特定患者人羣和特定治療適應症中的靶向用途和開發。此外，作為我們的RADR^®平臺和其他機器學習驅動的方法取得進展併成熟，我們將繼續評估其他 方法，以進一步保護這些資產。

截至2024年3月1日，我們擁有或控制着12個專利家族中的160多項有效專利和專利申請，這些專利的權利要求 針對我們的候選藥物以及我們計劃如何處理我們的候選藥物。我們從AF Chemicals和BioNumerik Pharmaceuticals獲得了專利和專利 申請，這些專利和專利涉及化合物LP—184、LP—284、LP—100和LP—300， 以及這些化合物的使用方法。此外，我們還提交了專利申請，以進一步增強和擴展 這些未獲得許可的化合物的使用。我們的12個專利系列針對我們的候選藥物、它們的使用、製造和其他 事項。這些事項對於精確腫瘤學至關重要，並涉及：（a）數據驅動的生物學相關生物標誌物 特徵，（b）依賴於從這些特徵得到的緩解預測的患者選擇和分層方法 ，以及（c）與現有療法開發新型聯合治療方法的能力。

我們的 候選藥物管道

我們構建候選藥物管道的方法之一是對可能已經停止 開發的臨牀階段候選藥物進行許可。我們使用RADR^®幫助分析其他人進行的既往臨牀研究的平臺，以確定 候選小分子腫瘤學藥物，這些候選藥物具有（i）通過完成I期臨牀試驗證明的良好耐受性特徵，和 （ii）在臨牀試驗中至少表現出有限的抗腫瘤或抗癌活性。我們打算推進我們 管道中的候選藥物，作為潛在的精準治療癌症的藥物。我們有針對性的開發工作流程包括臨牀前研究，其中 藥物活性和相關基因特徵被確定，部分是通過與世界上一些頂級學術機構 和臨牀轉化中心的戰略合作。使用這種協作方法，以及我們RADR的創新觀測^® 平臺，我們打算為我們的管道開發和添加候選藥物，目標是用正確的腫瘤療法治療正確的患者人羣 。

我們 當前的開發項目包括我們的三種主要候選小分子藥物：LP—300、LP—184和LP—284，以及我們的 抗體藥物結合物（ADC）項目。

我們 目前在美國有LP—300、LP—184和LP—284的IND。

我們的 精準癌症治療使用我們的創新 RADR^®站臺

RADR^® 是世界上最大的人工智能機器學****瘤藥物發現和開發平臺，由超過600億個腫瘤學數據點組成。這些數據點由大規模多組學數據組成，這些數據來自130，000多個患者記錄、150多個藥物—腫瘤相互作用、數千種藥物類別，涵蓋超過135種癌症亞型。RADR^®利用 這些數據和超過200種先進的ML算法來支持其藥物發現和開發模塊。RADR^®公司的數據、 能力和洞察力推動了新的Lantern候選藥物的開發、現有藥物的新適應症的發展、 以及潛在的新藥組合的識別。

歷史上， 癌症治療方案包括手術、化療和放療。根據組織學類型 和疾病擴散選擇治療，而不考慮患者之間的遺傳差異。隨着精準療法的出現，癌症治療越來越多 針對特定基因或作用機制，以實現更個性化的患者護理方法。這一趨勢代表了癌症治療的實質性進展 ，因為腫瘤生長高度依賴於個體的遺傳變化和遺傳譜，並且疾病的進展 在患者之間高度可變。

RADR^® 平臺是我們藥物開發方法的核心，用於確定所需的候選人，以獲得許可和開發。 根據JAMA最近的一篇文章（將新藥推向市場所需的研發投資估算, 2009-18, JAMA，2020年3月3日)腫瘤學藥物開發成本高、風險大、競爭激烈，平均成功率為4%至8%，每個成功藥物的平均開發成本超過10億美元。迫切需要挽救對未通過臨牀試驗的藥物的臨牀研究，以便為患者提供更多可能的療法，同時降低治療開發的總體成本 。腫瘤學中的許多藥物失敗可能歸因於接受測試的患者羣體的異質性， 儘管該人羣中的某些患者亞組可能會產生強烈的積極治療影響。

隨着以數據為中心的方法和機器學習方法開始改變藥物發現和開發、研究和開發(“R&D”)的速度和規模 我們相信大型生物製藥公司的努力將開始從傳統方法轉向 以數據和人工智能為中心的方法。根據德勤諮詢的數據，在十年來|衡量制藥創新的回報 2019年，幾十年來，科學和技術的進步推動了醫療保健結果的改善，並影響了利益相關者對生物製藥行業(生物製藥)作用的期望。然而，在過去的十年裏，越來越大的壓力 削弱了生物製藥研發的生產率，導致投資回報多年下降。與此同時，創新的新療法正在改變疾病管理的面貌。新的治療方式和對精確醫學的日益瞭解 導致了對新的研發模式的需要……“德勤諮詢公司的報告進一步指出，研發成本將“從傳統的發現和試運行轉向由大數據集、高級計算能力和雲存儲驅動的流程”。

分析師 估計，這種從傳統篩選和基於試驗的研究向利用硅膠、數據和人工智能方法的轉變 推動生物製藥和藥物發現社區在人工智能方面的支出大幅增加，到2021年達到約40億美元。根據PMLiVE和Global Market Insights的數據，從2019年的7.3億美元每年增長約40%。由於這些趨勢 以及生物製藥研發模式的變化，我們相信，我們以及正在使用以數據為中心和以人工智能為中心的方法進行藥物發現和開發的公司處於理想的地位，可以從這一行業轉變中受益，這種轉變有可能幫助將藥物更快地交付給合適的患者，並具有更高的個性化程度和潛在的較低開發週期的平均成本。

我們的藥物救援方法利用了對在提交FDA批准之前退出開發的候選藥物進行了大量先前的研究和開發投資。大量失敗的化合物、允許更多地獲取經過驗證的基因組和生物標記物數據的最新發展，以及人工智能技術的快速發展，為有效地利用這些投資創造了機會。

RADR^® 平臺正在迅速崛起，成為靶向癌症治療開發的強大和可擴展的平臺。通過使用人工智能和機器學習，RADR^®旨在快速識別和指導化合物的開發，我們可以通過藥物救援、藥物重新定位或從頭開發的過程將這些化合物開發為潛在的腫瘤學藥物。RADR^® 正在通過積累和整理基因組和生物標記物數據來開發，這些數據直接與藥物-腫瘤相互作用的測量和分類相關，以及與患者反應和患者分層相關的臨牀數據點。

預測癌症患者的最佳藥物反應需要識別和驗證預測生物標記物。我們的RADR^® 平臺 尋求識別生物標記物，以幫助選擇對我們的候選藥物反應可能性最高的患者。例如，我們為候選藥物LP-184選擇靶向適應症的部分原因是已知它們高度表達編碼 基因PTGR1的蛋白質。我們計劃對LP-184進行的臨牀試驗旨在提供與LP-184‘S分子和細胞靶標相關的生物標誌物的更多信息。這種在開發期間使用和驗證靶向生物標記物，然後在臨牀試驗期間使用這些生物標記物的方法可以縮短開發時間並壓縮與腫瘤藥物開發相關的成本。

同樣，我們認為LP-300針對的是在從不吸煙的人羣中比在其他人羣中更常見的分子途徑，也針對涉及對DNA合成和修復至關重要的酶的關鍵信號通路中涉及的激酶，例如切除修復交叉互補組1(ERCC1)、核苷酸還原酶1(RNR1)、核苷酸還原酶2(RNR2)，以及調節細胞氧化還原狀態的重要酶和蛋白質，如硫氧還蛋白(TRX)、過氧化還蛋白(PRX)、谷氧還蛋白(GRX)和蛋白質二硫化物異構酶(PDI)。

RADR^®站臺

人類基因組由19,000到20,000個蛋白質編碼基因組成。一條來自現有數據庫的輸入記錄，並由我們的RADR進行分析^® 平臺由來自大約20,000個基因的數據點(表達值)組成，另一個輸入記錄類型是 藥物敏感性數據(IC20、IC50)，其他集合包括來自符合HIPAA的患者數據和臨牀病歷的關鍵臨牀參數。 我們的RADR^®Platform使用一種數據驅動的基因特徵選擇方法，該方法結合了生物學、信息學、 和統計-計算生物學。我們平臺的架構、工具和軟件如下圖所示。

我們 主要使用開源的第三方監督算法（如神經網絡、支持向量機、 隨機森林、K—最近鄰、Logistic迴歸和懲罰多元迴歸）開發平臺。每個算法都使用輸入數據進行訓練 ，以預測藥物敏感性（迴歸模型），並將患者反應分層為反應者或非反應者（分類器模型）。然後使用超參數搜索算法執行模型 調整和優化，以產生預測的最低交叉驗證 誤差。然後使用傳統的性能指標（如準確度、曲線下面積、靈敏度、特異性、 精密度、均方根誤差和平均絕對誤差計算）對模型進行評估。

然後使用 特徵簡化算法將分析中的基因數量減少到少於大約 50個基因的生物標誌物基因組。這組基因旨在攜帶預測藥物敏感性的最高係數和區分應答者與非應答者時的最高變量重要性 。對預測輸出變量沒有幫助的基因被順序地消除。

RADR^®平臺工作流

RADR^® Platform的專有工作流程涉及對大約18,000個特徵的初步統計分析 通常來自整個轉錄數據集，將集合減少到大約2,000個特徵。然後是通過生物和統計方法進行基因過濾，產生大約200個重要基因。該平臺目前包含6種特徵選擇 方法和13種機器學習方法來分析藥物和組學數據，以微調模型，獲得更好和提高的 預測精度。特徵選擇可確保將對響應預測沒有貢獻的基因排除在輸出數據集中。預測組件隨後將人工智能驅動的還原算法應用於先前過濾的基因，以生成通常少於50個預測對特定分子的響應的候選生物標記物的目標集合。下圖説明瞭RADR^®的工作流程。

RADR的獨特優勢^®平臺是其整合生物知識和數據驅動的特徵選擇的能力，以生成無假設的生物標記物簽名。這有助於確定預測性篩查和藥物開發的新靶點。

RADR^® 平臺是通過訪問和分析一些關鍵數據集實現的：(I)公開可用的數據庫 (Ii)來自商業臨牀研究和試驗的數據，以及(Iii)我們的專有數據生成自離體針對藥物-腫瘤相互作用的3D腫瘤模型。我們將自動化監督機器學習策略與大數據分析、統計學和系統生物學相結合，以促進識別遺傳生物標記物與藥物活性的新相關性。

平臺架構的價值來自對600多億個特定於腫瘤學的臨牀和臨牀前數據點、154多個藥物與癌症相互作用、數千種藥物類別、覆蓋135多種癌症亞型的數據以及來自16個數據庫的130,000多個患者記錄的驗證，其中一個數據庫是我們的內部數據庫。RADR^®利用這些數據和200多種先進的ML算法為其藥物發現和開發模塊提供支持。我們的目標是到2024年底收集和分析超過1000億個特定於腫瘤的臨牀和臨牀前數據點，以進一步增強我們的RADR的預測能力^® 站臺。我們使用癌細胞系基因表達譜和藥敏數據(IC50)作為其輸入類型之一。在10個案例研究中，我們的平臺能夠區分應答者和非應答者，歷史平均準確率超過80%。我們還使用我們的平臺生成了我們認為適用於FDA批准的大多數藥物-腫瘤適應症的基因簽名。通過回顧性數據分析對來自10項獨立臨牀研究的患者數據集進行外部驗證，平均反應預測準確率超過80%，對細胞系中120種藥物-腫瘤相互作用的內部分析獲得超過85%的準確率。下圖説明瞭RADR的示例^®的算法 以及如何使用。

我們 在雲環境中開發了我們的平臺，該環境高效地使用並行處理來分析患者分層和生物標誌物 選擇。在設計和開發我們平臺的體系結構時，遵循最佳的軟件工程實踐。為了 跟蹤軟件中的修改，需要建立版本控制系統。我們使用軟件發佈流程，包括嚴格的 迴歸測試流程，以確保功能和程序按設計工作。

我們的 平臺使用簡單的用户輸入和基於圖形用户界面的人工智能架構，可用於許多製藥研究領域，例如生物標誌物 識別、患者分層、藥物救援和生物信息學家、臨牀醫生和訓練有素的濕實驗室科學家的重新定位。

在2021年末，基於雲的安全計算環境管理器Code Ocean平臺被集成到RADR中^®。代碼海洋環境已升級RADR^®的數據組織、同步、可伸縮性和可訪問性。這些架構更改增強了RADR的重現性^®幫助洞察和分析，並創建了一個環境 ，以提高Lantern內部以及Lantern合作者之間協作和共享洞察的能力。下圖説明瞭 RADR^®我們的模塊可用於促進Lantern內部和我們的合作者的藥物發現和開發。

利用RADR平臺啟動 治療協作

2021年5月，我們與Actuate Therapeutics，Inc.訂立合作協議。（“Actuate”），一家臨牀階段的私人 生物製藥公司，專注於開發用於治療癌症和導致 的炎性疾病的化合物。根據經修訂的協議，我們正在與Actuate合作，利用我們的RADR ®平臺開發 新型生物標誌物衍生簽名，用於Actuate的候選產品之一。作為合作的一部分，我們獲得了 25，000股Actuate股票的限制性股票，但前提是滿足合作的某些條件，以及如果合作的結果用於未來的開發工作，我們還可能獲得 額外的Actuate股票。

TTC 腫瘤學合作擴大候選藥物TTC—352的臨牀開發

2023年2月，我們與TTC腫瘤學（“TTC”）簽訂了合作協議。合作重點是使用 RADR^®加速和加強TTC的II期現成藥物候選物TTC—352的藥物開發。TTC—352是 一種新型的、第一種和最佳的選擇性人雌激素受體（ER）部分激動劑（ShERPA），用於治療 轉移性ER+乳腺癌患者。TTC—352最近在激素受體陽性 轉移性乳腺癌的I期加速劑量遞增研究中進行了評估，它在經過大量預治療的激素難治患者中顯示出早期療效信號。 合作的最初目的是：1）識別生物標誌物或基因特徵，以支持即將到來的TTC—352 II期臨牀試驗的潛在患者選擇，2）進一步表徵TTC—352的作用機制，以及3）發現TTC—352的其他治療適應症。 根據合作條款，Lantern將在獨家選擇期內獲得許可TTC—352的獨家權利，包括任何合作知識產權 （"IP"）。此外，Lantern和TTC將各自參與預付款、里程碑款、 和版税支付，以防協作產生的第三方許可IP。

我們的 戰略

我們的 使命是通過使用人工 智能和數據驅動的開發方法改變藥物開發流程，將合適的癌症藥物帶給合適的患者。我們專有的人工智能—使能的、精確的腫瘤學方法側重於 開發我們自己的化合物管道，方法是拯救以前失敗的候選藥物，並開發 針對特定生物活性和基因組途徑的新化合物，我們相信，有潛力將藥物更快地推向市場， 成本更低，風險更低，從而能夠改變精確癌症治療的成本和可用性。我們與領先的 研究實驗室、轉化醫學和癌症中心合作，為我們的產品組合開發研究和臨牀試驗，並積極 更新和改進我們的RADR^®整合了其他生物標誌物數據、患者結局數據、癌症藥物療效 研究和與腫瘤藥物開發和患者反應預測相關的計算模型的平臺。

作為 增長戰略的一部分，我們計劃：

LP—300

概述 概述

我們 目前正在II期臨牀試驗（"HARMONIC ™研究"）中推進LP—300與卡鉑 和培美曲塞聯合用於使用酪氨酸激酶 抑制劑（TKI）治療後複發性晚期原發性肺腺癌的從不吸煙患者。

LP-300 is a cysteine-modifying molecular entity that works to modulate multiple cellular pathways simultaneously and is a potential combination agent for targeted indications in NSCLC. LP-300 is a small molecule (molecular weight 326.4 Da) that was in-licensed from BioNumerik Pharmaceuticals, Inc. in May 2016, and subsequently acquired by us in 2018. We are focused on repositioning LP-300 as a potential combination therapy for never smokers NSCLC patients with histologically defined adenocarcinoma. Prior clinical trials conducted by BioNumerik for LP-300 did not meet their primary clinical endpoints, and at least one or more future clinical trials that meet their pre-specified primary endpoints with statistical significance will be required before we can obtain a regulatory marketing approval, if any, to commercialize LP-300. Safety and efficacy determinations are solely within the authority of the FDA in the U.S. or other regulatory agencies in other jurisdictions. Currently there is no approved therapy specifically for the growing indication of never-smokers with NSCLC, and female never smokers appear to be uniquely responsive to LP-300. With both chemosensitizing and chemoprotective activity, LP-300 has potential as a combination agent or adjuvant in front line, second line or salvage therapy in newly diagnosed, relapsed, metastatic or advanced NSCLC for overall survival enhancement and toxicity alleviation from primary chemotherapy or standard of care. We are currently in the early stages of defining a specific biomarker signature that correlates with heightened sensitivity to LP-300. We believe that this signature may help accelerate the clinical development of LP-300 and has the potential to guide patient selection for targeted clinical trials.

BioNumerik先前針對LP—300進行的 臨牀試驗未達到其主要臨牀終點，並且在我們獲得監管 上市批准（如有）之前，至少需要進行一項或多項未來臨牀試驗，以滿足預先指定的主要終點並具有統計學意義。先前的臨牀試驗觀察結果不一定能預測我們可能進行的任何未來臨牀試驗的結局 。

LP—300已在多項臨牀試驗中應用於超過1000名受試者，並且總體耐受性良好。一項多國III期肺癌試驗結果的回顧性分析 在接受 LP—300、紫杉醇和順鉑治療的腺癌患者亞組中（研究ID DMS32212R）顯示出總體生存期顯著改善，特別是在從不吸煙的女性中，其中 總體生存期改善了13.6個月在紫杉醇/順鉑治療患者亞組中，觀察到LP—300優於安慰劑 （p值0.0167，風險比0.367）。在日本的一項隨機、雙盲、 安慰劑對照試驗中，觀察到LP—300/紫杉醇/順鉑治療亞洲女性肺腺癌患者亞組 總生存期延長的相似回顧性結果。既往歷史臨牀試驗觀察結果不一定能預測未來試驗的結果 。不能保證我們將成功獲得LP—300的上市批准。LP—300的化學結構如下所示。

LP—300化學結構

LP—300 II期臨牀試驗

我們 正在進行一項II期臨牀試驗（"HARMONIC ™研究"），研究LP—300與卡鉑和 培美曲塞聯合用於接受酪氨酸激酶抑制劑治療後複發性晚期原發性肺腺癌的從不吸煙患者。我們進行研究的目的是確定該藥物 聯合在研究定義的患者人羣中的潛在臨牀優勢和獲益。截至本報告之日，我們已在美國啟動了12個臨牀試驗中心。美國Harmonic ™研究的患者入組一直具有挑戰性，我們正在 推進 Harmonic ™臨牀試驗旨在在東亞國家入組，所有肺癌病例中有30—35%以上 發生在從不吸煙的NSCLC患者中。

Harmonic ™研究設計為一項多中心、開放標籤、II期試驗，計劃入組約90例患者。 從不吸煙且既往接受酪氨酸激酶抑制劑治療後復發的肺腺癌患者將有資格入組。 在6名患者的安全性導入階段後，本試驗以2：1的分配比例隨機分配至兩組之一：A組 （由卡鉑、培美曲塞和LP—300組成）或B組（由卡鉑和培美曲塞組成）。

本研究的主要目的是確定LP—300聯合化療（卡鉑和培美曲塞）與卡鉑和培美曲塞單獨給藥時研究定義的患者人羣的無進展生存期和總生存期 。本研究的次要 目的是通過客觀緩解率、客觀緩解持續時間和臨牀 獲益率來評價腫瘤緩解。我們還將確定療效終點和患者生物標誌物之間的任何關聯（例如，循環腫瘤 DNA和腫瘤基因組特徵）作為探索性目的。本研究的其他探索性目的可能包括根據接受的酪氨酸激酶抑制劑的類型、持續時間和數量評估 所有患者的生活質量和患者的性能。

既往LP—300臨牀試驗的關鍵 發現

以下總結了LP—300之前臨牀試驗的一些關鍵發現：

既往III期NSCLC腺癌試驗（LP—300）的背景—範圍

LP-300 was studied in a randomized, multi-center (trial locations in four US states and five European countries), double-blind and placebo-controlled Phase 3 trial from 2010 to 2013 in patients with adenocarcinoma of the lung (the “Phase 3 NSCLC adenocarcinoma trial”). The aim of the trial was to determine whether LP-300, combined with a standard combination of chemotherapy drugs, would increase survival in patients with advanced NSCLC adenocarcinoma. The secondary aim of the trial was to determine if the chemoprotective properties of LP-300 were effective in preventing or reducing common side-effects of cancer treatment, including kidney damage, anemia, nausea and vomiting that can occur with these drug combinations. The trial enrolled NSCLC patients with newly diagnosed or recurrent advanced (stage IIIB/IV) primary adenocarcinoma of the lung. Patients with confirmed histopathological diagnosis of inoperable and measurable advanced primary adenocarcinoma (including bronchioalveolar cell carcinoma) of the lung, and no prior systemic treatment for NSCLC including chemotherapy, immunotherapy, hormonal therapy, targeted therapies or investigational drugs, were included in the trial. Overall survival was the primary outcome measure. Patients in the control arm received standard of care (cisplatin and either paclitaxel or docetaxel) plus placebo, whereas patients in the treatment arm received standard of care (cisplatin and either paclitaxel or docetaxel) plus LP-300. The primary results of the trial for patients receiving cisplatin and paclitaxel are outlined in the table below. While the overall results of the Phase 3 NSCLC adenocarcinoma trial did not meet the specified endpoint of the trial in increasing overall survival in all patients, when the data were retrospectively separated by gender and smoking status, the trial data demonstrated that all never smokers, especially female never smokers, saw increased survival with LP-300 combination treatment with paclitaxel and cisplatin. Furthermore, the LP-300 group in the phase 3 NSCLC adenocarcinoma trial exhibited well-tolerated advantages relating to the potential to protect against chemotherapy-induced nephrotoxicity, neuropathy and nausea along with reduced anemia.

下圖描述了在 2013年結束的III期NSCLC腺癌試驗中順鉑/紫杉醇亞組的生存曲線，總結如下。Kaplan Meier曲線在從不吸煙者、女性和 女性從不吸煙者的治療組之間保持一致的分離。

LP—300救援和重新定位工作背後的理由

基於既往III期NSCLC腺癌試驗的結果，我們啟動了HARMONIC ™ LP—300 II期臨牀試驗 ，以針對在既往III期試驗中獲得顯著益處的不吸煙腺癌亞羣。儘管 從不吸煙的NSCLC患者的發病率目前正在上升，但目前還沒有批准專門針對從不吸煙的NSCLC患者適應症的治療方法 。臨牀前觀察結果支持LP—300優先調節ALK和EGFR，這兩種基因在非吸煙者患有腺癌的兩種常見突變基因 。根據先前III期NSCLC腺癌試驗的發現，通過在LP—300聯合治療應答良好的患者中鑑定其他分子生物標誌物， 聯合LP—300聯合化療的益處可能會得到進一步改善。我們繼續為LP—300尋找更多的機會。我們的一些考慮因素 包括從不吸煙的人羣，這些人羣具有與LP—300敏感性增加相關的特定遺傳特徵。

疾病 背景和機會

肺癌 是全球第二大流行癌症並且 它佔了全世界癌症相關死亡人數的最高水平。肺癌約佔美國所有新發癌症診斷的12%，但佔所有癌症死亡人數的21%。每年死於肺癌的人數超過乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、肝癌、腎癌、胰腺癌和黑色素瘤的總和。美國癌症協會對2024年美國肺癌的估計為：

最常見的肺癌類型稱為非小細胞肺癌（"NSCLC"），佔所有 肺癌的約80%至85%。

肺 腺癌是NSCLC的一種組織學亞型，起源於肺內的腺體，是世界上最常見的肺癌亞型，約50%至65%的非亞洲人和約70%至85%的亞洲人被診斷為肺癌。 根據LUNGevity基金會、美國國立衞生研究院和其他已發表的文獻，所有新發肺癌 診斷病例中有60%至65%是以前吸煙者或從未吸煙者，而新發肺癌病例中有10—15%是從未吸煙者。

在任何給定年份，超過 一半的被診斷為NSCLC的患者將出現無法手術的晚期（IV期）疾病， 對此無法治癒。IV期NSCLC患者的中位總生存期為7—12個月；大約三分之一的患者 將生存一年，只有10%—21%的患者將生存兩年。

肺癌 是全球癌症相關死亡率的最常見原因，每年導致超過100萬人死亡，腺癌是 其最常見的組織學亞型。2020年，全球約有220萬患者發生肺癌，估計導致180萬人死亡。NSCLC被描述為除小細胞肺癌（"SCLC"）之外的任何類型的上皮性肺癌。 NSCLC的5年生存率為25%。

Rapid advances in understanding the molecular pathogenesis of NSCLC have demonstrated that NSCLC is a heterogeneous group of diseases. Although the initial treatment of localized disease is the same, the molecular characterization of tumor tissue in patients with NSCLC serves as a guide to treatment both in those who present with metastatic disease and in those who relapse after primary therapy. Molecularly targeted therapies have dramatically improved treatment for patients whose tumors harbor somatically activated oncogenes such as mutant EGFR1 or translocated ALK, RET, or ROS1. Smoking is the major cause of lung adenocarcinoma but, as smoking rates decrease, proportionally more cases occur in never-smokers (defined as less than 100 cigarettes in a lifetime). KRAS mutations in lung cancer cases are nearly exclusive to smokers. KRAS, “Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog,” is a protein involved in regulating cell division. KRAS mutation is a gain-of-function mutation (i.e. somatic mutation turns RAS, a benign gene “proto-oncogene” into KRAS, an oncogenic driver of many tumors). KRAS-mutated non-small cell lung cancer represents 20% to 25% of all NSCLC. In 2022, FDA granted accelerated approval to Antibody Drug Conjugate trastuzumab deruxtecan (Enhertu) for HER2 mutated advanced stages of non-small cell lung cancer (NSCLC). In 2022, the combination of CTLA-4 inhibitor tremelimumab and the anti-PDL1 antibody durvalumab was approved by FDA for treating metastatic NSCLC patients lacking EGFR mutation or ALK translocation. In 2023, FDA批准包括pralsetinib（Gavreto）治療 RET融合陽性NSCLC和repotrectinib（Augtyro）治療ROS 1陽性NSCLC，這為TKI初治患者和既往接受過治療的患者提供了首次批准。2024年，奧希替尼（Tagrisso）獲得批准，與鉑類化療結合用於EGFR突變的NSCLC。此外，Amivantamab—vmjw（Rybrevant）與卡鉑和培美曲塞一起獲得批准，作為EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC的一線治療。 腫瘤抑制基因異常，如TP 53、 CDKN 2A8、KEAP 1和SMARCA 4中的異常也很常見，但目前尚不能在臨牀上採取行動。

在 回顧了《臨牀腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology，Wakelee，H.A.）上的肺癌發病率和死亡率。等 報道，在基於人羣的大型隊列中，年齡為40—79歲的從不吸煙者中，肺癌的年齡調整發病率範圍為女性每100，000人年14.4—20.8人，男性每100，000人年4.8—13.7人，支持早期的觀察 女性比男性更有可能患上從未吸煙相關的肺癌。從不吸煙者肺癌的生物學特徵表現在對錶皮生長因子受體抑制劑的不同反應和從不吸煙者腺癌組織學患病率的增加。 從不吸煙者的肺癌是一個重要的公共衞生問題，需要進一步探討其發病模式、病因和 生物學。由於該組沒有已知的治療選擇，我們認為需要積極開發治療選擇 ，這是一個高度未滿足的臨牀需求。

在 2023年的美國，估計有12，000例女性非吸煙者診斷為NSCLC，約佔所有 肺癌病例的5%。於二零二零年，全球估計有111，583例女性非吸煙者腺癌病例。由於該適應症的 特異性，可能將其歸類為罕見疾病。當試圖解釋某些性別易感性 差異時，研究表明，患有NSCLC的女性往往是：

非吸煙女性的腺癌發病率較高，表明除吸煙外，可能還存在其他致病因素。 考慮的因素包括性別特有的遺傳改變和傾向、被動吸煙效應、女性不同的尼古丁代謝、職業暴露、飲食和慢性阻塞性肺疾病。基於《2020年全球癌症統計》公佈的估計和美國癌症協會公佈的2024年估計，以下是我們認為LP-300如果獲得批准可以滿足的相關潛在患者人數和市場規模的概述：

對當前治療的限制

晚期非小細胞肺癌患者的一線治療通常包括化療(包括紫杉烷、長春瑞濱或吉西他濱) 聯合鉑方案(順鉑或卡鉑)。根據國家癌症綜合網絡發佈的臨牀實踐指南，在表現狀態良好的患者中，許多組合在總體反應(≥25%至35%)、進展時間(4至6個月)、中位生存期(8至10個月)、一年生存率(30%至40%)和兩年生存率(10%至15%)方面已達到平臺期。治療仍然是姑息性的，由於可能影響治療所產生的生活質量的固有毒性，治療是有限的。毒性可能危及生命或導致治療延誤，從而限制提供的治療強度並影響其療效。常見和嚴重的化療毒性，如貧血、嘔吐、用鉑和紫杉烷治療引起的外周神經毒性，以及順鉑引起的腎毒性，可導致治療延誤、劑量改變，在嚴重情況下，還會中斷治療。

肺癌基因突變的鑑定導致了分子靶向治療的發展，以提高轉移性疾病患者亞羣的存活率。特別是，人類的遺傳異常EGFR, MAPK，以及PI3K NSCLC亞羣中的信號傳導 通路可確定藥物敏感性和對酪氨酸激酶抑制劑 （TKI）的原發性或獲得性耐藥機制。迄今為止，約有21種TKI已獲批用於治療具有已確定酪氨酸激酶（TK）突變的NSCLC；這些抑制劑靶向的TKs包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF/MEK、RET和MET。如果發現患者存在已知抑制劑對特定TK突變有應答的情況 ，則此類TKI治療目前是該晚期NSCLC人羣的標準治療。 大多數腫瘤對TKI的初始治療會有反應，表現為腫瘤縮小或進展延遲。不幸的是，大多數患者 最終會對最初使用的抑制劑產生耐藥性。因此，二線或三線治療通常 涉及使用靶向相同激酶但突變不同的替代抑制劑治療。這種治療通常最初 是成功的，但進一步的激酶突變，或不同激酶中出現的突變，往往導致復發，需要轉換到 替代治療方案。下一種治療通常涉及化療（通常是卡鉑加培美曲塞），有時與免疫療法聯合使用，或參加臨牀試驗，測試新的治療方法。

我們 認為，重要的是尋求開發新療法及其組合，這些療法及其組合可以通過增強化療治療的抗腫瘤活性同時防止化療誘導的 毒性來顯著改善患者 生存率和生活質量。

市場機會

Most never-smoker patients with lung cancer are women, and adenocarcinoma is the most common type. Non-smoker patients with non-small-cell lung cancer (“NSCLC”) generally have a better response to inhibitors of epidermal-growth-factor receptor (EGFR) tyrosine kinase, including without limitation gefitinib and erlotinib, than do those with a history of tobacco smoking. Studies have identified differences in chromosomal aberrations, genetic polymorphisms, gene mutations, and methylation status between lung cancer in non-smokers and tobacco-associated lung cancer. These clinical and biological differences suggest that the two cancers have overlapping but unique pathways of carcinogenesis. The EGFR mutation is one of the most important genetic change in lung cancer in people who have never smoked because it is more common in lung cancer in never-smokers than in tobacco associated lung cancer and is associated with greater therapeutic benefit from inhibitors of EGFR. Other alterations associated with never-smokers include mutations, fusions or amplifications in ALK, ROS1, RET and MET genes. Based upon published articles in CA: Cancer Journal for Clinicians and Nature Review Cancer, incidence in never-smokers is 10% to 15% of all lung cancers and globally, NSCLC in never-smokers comprises 15% to 20% of cases in men and greater than 50% in women. In Asia, never-smokers with NSCLC are 60% to 80% women and 20% to 40% men.

我們 致力於通過利用 我們的人工智能，推進LP—300作為不吸煙伴腺癌的NSCLC患者的潛在聯合治療。該平臺幫助揭示與從不吸煙和不吸煙羣體中反應相關的基因組和生物標誌物網絡 。此外，通過我們早期的臨牀前工作，以確定與LP—300敏感性升高相關的基因標記， 我們相信有可能進一步擴大適應症，以包括所有在癌症中具有該已確定遺傳特徵的NSCLC患者 。目前，尚無專門針對不斷增長的不吸煙NSCLC適應症的獲批治療，女性 不吸煙者似乎對LP—300有獨特的反應。如果成功，LP—300可以在改善 生存率方面為患者提供更好的獲益，其次是同時預防和緩解常見和嚴重化療誘導的毒性。

之前 已完成的LP—300試驗

階段 1. LP—300在5項I期研究中進行了評價（DMS10001，BioNumerik，09/1997至04/2004；DMS10002，BioNumerik，12/1997至08/2001；DMS12209，ASKA Pharmaceutical，04/2000至12/2001；DMS10011，BioNumerik，02/2006至07/2006；和DMS 12307， Baxter，07/2002至07/2005），以確定最大耐受劑量（"MTD"），並評價LP—300（單獨或與順鉑、順鉑/紫杉醇或卡鉑/紫杉醇聯合）的安全性、耐受性、 藥代動力學和潛在療效。 在劑量水平高達41 g/m的任何I期研究中，LP—300均未達到MTD².

階段 2。 在一項美國多中心、隨機、開放標籤試驗中，（n = 160例患者）（IIIB期和IV期）接受LP—300或未接受LP—300治療的NSCLC（DMS 22210/CALGB 30303，癌症和白血病B組，2004年8月至2007年3月），儘管總體人羣未達到 預先指定的主要終點，對腺癌患者亞組的分析顯示，兩個治療組之間的中位 總生存期差異具有統計學意義（LP—300 = 15.6個月，無LP—300 = 8.9個月；對數秩 p = 0.0326），接受LP—300治療的患者的中位總生存期比未接受LP—300治療的患者長6.7個月。

第三階段。LP—300已在5項階段研究中進行了評價：2項在轉移性乳腺癌患者中進行，主要終點 檢查減少鉑/紫杉烷誘導周圍神經病變的能力，3項在NSCLC或晚期原發性肺腺癌患者中進行。（DMS32205R，ASKA Pharmaceutical，08/2005至02/2008；DMS30203R，BioNumerik，09/2001至10/2006；DMS30204R，ASKA Pharmaceutical，04/2003至03/2006；DMS32206R，Baxter，10/2002至04/2006；和DMS32212R，BioNumerik，04/2010至 06/2013）儘管在任何試驗中，總體人羣均未達到預定的主要終點，對一項多國肺腺癌試驗和一項日本NSCLC試驗中患者亞組 的分析顯示，兩個治療組之間的中位總生存期 存在差異（有或沒有LP—300治療）。回顧性 分析中獲得的兩項關鍵肺癌試驗的結果如下所述：

多國III期NSCLC腺癌試驗的 LP—300組也證明瞭其在預防化療誘導的腎毒性和化療誘導的貧血方面的安全性特徵優勢。這些觀察結果補充了早期臨牀 關於LP—300防止神經病變和其他化療誘導毒性的潛力的觀察結果。 這些試驗的結果表明，在進一步的臨牀試驗中，LP—300治療可改善女性和不吸煙或不吸煙 接受順鉑/紫杉醇聯合化療的原發性肺腺癌患者的生存率。

II期和III期LP—300不良事件總結

以下總結了入組5項隨機多中心II期和III期化療（聯合或不聯合LP—300）隨機化多中心研究的1，712名患者報告的不良事件。共有1，712名患者入組這些研究，其中856名患者 接受LP—300聯合化療。

LP—300毒性保護的臨牀證據

來自LP—300和化療的隨機多中心研究的 數據顯示，在幾個實例中，LP—300治療 似乎在預防和減輕化療誘導的毒性方面提供了潛在益處，特別是 在晚期NSCLC患者的LP—300和化療研究中。這些數據支持LP—300具有保護 化療誘導的毒性（包括胃腸道、腎臟、電解質紊亂和貧血）的潛力；並且有數據支持 LP—300具有保護這些嚴重毒性的潛力。此外，使用LP—300治療可以防止 嚴重的鉑類藥物引起的聽力損失和脱水。

LP—300作用機制

LP—300是一種水溶性二硫化物化合物，缺乏遊離巰基或硫酸鹽部分。我們假設LP—300的這種獨特結構可能使其通過不同和 相關的機制增強某些類型的細胞毒性化療的抗腫瘤活性，併發揮化學保護作用。在血漿中，缺乏遊離巰基可防止不良反應和藥物—藥物相互作用，因此可 允許化療劑保持其療效。一旦進入腫瘤細胞，LP—300被代謝，然後可能增強某些細胞毒性化療的抗腫瘤活性。LP—300的很大一部分被腎臟吸收，其中LP—300的 代謝物可與化療藥物（如順鉑）相互作用，並可能降低化療藥物導致器官損傷的能力。我們認為，可以增強腫瘤定向化療敏感性的假設機制包括恢復細胞凋亡 敏感性從而對抗耐藥性；氧化應激增強；抗血管生成；DNA合成和基因表達減少； 和谷胱甘肽和前體減少（限制谷胱甘肽腫瘤介導的耐藥性）。當LP—300在腎臟中累積時 ，它似乎可以降低通過腎臟系統排泄的某些藥物（如順鉑）的毒性。

正如 下面的模型所描述的，我們認為LP—300及其代謝產物可以調節硫氧還蛋白和谷氧還蛋白系統的關鍵組分， 認為這是LP—300化療後潛在增強抗腫瘤作用的主要機制。 硫氧還蛋白通路在腺癌中通常上調，對來自非吸煙者的原發性肺腫瘤的檢查顯示硫氧還蛋白基因表達顯著增加 。已假定癌細胞中硫氧還蛋白的過表達導致對 細胞凋亡的抵抗、細胞增殖的增加、基因表達的增加、血管生成的增加、DNA向RNA的轉化的增加以及對氧化應激誘導的抵抗。我們認為，硫氧還蛋白表達的調節對於觀察到的患者生存期增加 在接受 LP—300聯合順鉑和紫杉醇化療的某些亞組的回顧性分析中確定的。已發現不同的谷氧還蛋白轉錄物變體在轉化細胞和谷氧還蛋白同種型（例如，已經發現谷氧還蛋白2的變體在NSCLC細胞系中升高， 為谷氧還蛋白在腫瘤進展中的潛在作用提供了證據。

我們 認為LP—300及其代謝產物可能通過以下方式增強化療的抗腫瘤活性：

（1） 將還原形式的硫氧還蛋白和谷氧還蛋白的氧化還原平衡和濃度轉移為硫氧還蛋白和谷氧還蛋白的無活性氧化形式 和谷氧還蛋白，從而恢復細胞凋亡敏感性，增加對氧化應激的敏感性，抑制細胞生長和血管生成， RNA到DNA合成，和生長信號傳導，和

（2） 形成硫氧還蛋白或谷氧還蛋白加合物，其作為無活性形式導致硫氧還蛋白和谷氧還蛋白介導的細胞內下游 靶標的減少，這些靶標對於腫瘤對化療的抗性、血管生成和細胞生長是重要的。

LP—300作用機制的工作 模型

我們 認為LP—300可增強某些類型細胞毒性化療的抗腫瘤活性，並通過 幾種不同且相互關聯的作用機制發揮化學保護作用。LP—300是一種半胱氨酸修飾劑，似乎可以同時調節多個細胞 通路。實驗數據表明，LP—300可以改變和/或調節以下關鍵途徑：

觀察到以下關鍵機制支持我們的信念，即LP—300在治療女性和從不吸煙的NSCLC腺癌方面發揮重要作用。我們認為這些機制有助於解釋III期NSCLC腺癌試驗中接受LP—300聯合順鉑和紫杉醇的女性和從不吸煙者的回顧性亞組觀察結果 ：

使用 各種 體外培養在實驗方法中，已觀察到LP—300在各種蛋白質靶標（例如 ）的半胱氨酸上形成加合物。對於這些靶點中的幾個，評估與靶點相關的酶活性的研究已經證明 這種活性的抑制、調節或損害。此外，X射線晶體學研究支持LP—300衍生的加合物在這些蛋白質上 特定半胱氨酸。

LP—300修飾的靶向 蛋白

對LP-300的機制評估表明，它對啟動ALK、EGFR、MET和ROS1等增殖性信號的選擇性受體酪氨酸激酶(RTK)具有半胱氨酸修飾活性。LP-300還可能作為某些聯合化療的潛在化療增敏劑，通過滅活硫氧還蛋白(TRX)、谷氧還蛋白(GRX)和過氧化還原蛋白(PRX)等蛋白質，這些蛋白質在調節細胞氧化還原狀態和轉而產生耐藥性方面具有重要作用。研究表明，Prx基因表達水平較高與無吸煙史和女性性別顯著相關。

我們 認為，LP-300耐受性良好的特徵優勢是通過產生非活性的LP-300-化療結合物和防止腎臟中有毒的紫杉烷/鉑代謝產物，以及靶向毒性誘導分子和途徑(例如APN、GGT和微管蛋白)來實現的。

RADR^®平臺對LP-300重新定位的方法

RADR^® 實施該平臺的目的是揭示LP-300搶救的臨牀前數據以及肺癌臨牀試驗數據中有關可操作生物信息學、生物標誌物、目標人羣人口統計數據和吸煙史的見解。對選定的非小細胞肺癌細胞系暴露前後的RNAseq數據的差異表達分析表明，Lp-300處理涉及執行細胞氧化還原功能的基因圖譜、參與增殖信號轉導的激酶和凋亡標誌物，這些基因集可以上調和下調。我們目前處於定義 特定生物標誌物簽名的早期階段，該簽名與對LP-300的高度敏感性相關。我們相信，這一簽名可能有助於加速LP-300的臨牀開發，並有可能指導定向臨牀試驗的患者選擇。我們還在開發一份已批准的抗癌藥物清單，當與LP-300聯合使用時，可能會通過潛在的更強的抗癌特性或改善耐受性來改善患者的整體利益。我們相信，確定這樣的組合對老牌製藥和生物技術公司 具有吸引力。

收購Tavocept ^®（LP—300）BioNumerik的權利

2018年1月，我們與BioNumerik Pharmaceuticals，Inc.簽訂了一份轉讓協議（以下簡稱“轉讓協議”）。 ("BioNumerik"），據此，我們獲得了與LP—300用於人類治療適應症相關的國內和國際專利、商標和相關技術 和數據的權利。Margrave先生是我們的首席財務官兼祕書，曾擔任BioNumerik的總裁、首席行政官、總法律顧問和祕書，並擁有BioNumerik的少數股權 。該轉讓協議取代了我們與BioNumerik於2016年5月訂立的許可協議。我們 就簽訂轉讓協議支付了總計25，000美元的預付款。

如果 我們在內部商業化LP—300，我們將被要求向轉讓協議中指定的BioNumerik相關付款接收方支付百分比的特許權使用費，金額為累計淨收入的低兩位數，最高為1億美元， 淨累計收入的百分比使用費在1億美元至2.5億美元之間遞增，2.5億美元和5億美元，以及5億美元 和10億美元，對於超過10億美元的淨累計收入，特許權使用費支付百分比可能超過2億美元。 此外，我們有權在 支付上述專利費之前，首先收回專利成本以及開發和監管成本的某些指定部分。我們有義務在2018年1月5日開始並持續的“協議期限”內根據轉讓協議支付特許權使用費（以國家和產品為基礎）直到 （i）最後一個到期專利權到期後五（5）年（如轉讓協議所定義），在領土的 適用國家，如轉讓協議中的定義，以及（ii）如果該國家不存在專利權，則自2016年5月31日起十五 （15）年。

If we enter into a third party transaction for LP-300, we are required to pay the BioNumerik-related payment recipients a specified percentage of any upfront, milestone, and royalty amounts received by us from the transaction, after first recovering specified direct costs incurred by us for the development of LP-300 that are not otherwise reimbursed from such third party transaction. In addition, the Assignment Agreement provides that we will use commercially diligent efforts to develop LP-300 and make specified regulatory filings and pay specified development and regulatory costs related to LP-300. The Assignment Agreement also provides that we will provide TriviumVet DAC (“TriviumVet”) with (i) specified data and information generated by us with respect to LP-300, and (ii) an exclusive license to use specified LP-300-related patent rights, trademark rights and related intellectual property to support LP-300 development in non-human (animal) treatment indications. Under the Assignment Agreement, we are required to pay all patent costs on covered patents related to LP-300. These patent costs are fully recoverable at the time of any net revenue from LP-300, with up to 50% of net revenue amounts to be applied towards repayment of patent costs until such costs are fully recovered. In addition to the recovery of patent costs, we have the right to recover the $25,000 upfront payments made in connection with entry into the Assignment Agreement, which payments are recoverable prior to making any royalty or third-party transaction sharing payments. We also have the right to recover all previously incurred LP-300 development and regulatory costs, with up to a mid-single digit percentage of net revenue amounts to be applied towards repayment of development and regulatory costs until such costs are fully recovered.

LP—184

概述 概述

LP—184（羥脲甲基酰基富烯）是一種小分子，可優先損害癌細胞中的DNA，這些癌細胞過表達某些生物標誌物 或在DNA修復途徑中攜帶突變。LP—184通過前列腺素還原酶 1（PTGR 1）轉化為活性烷基化劑，PTGR 1在許多對當前標準治療耐藥的腫瘤類型中過表達。FDA已授予LP—184孤兒藥名稱，用於治療胰腺癌、膠質母細胞瘤和ATRT（非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤）。我們認為癌細胞不太可能對LP—184產生耐藥性，因為LP—184的作用方式不依賴於外排泵和癌基因/腫瘤抑制突變。我們還認為，LP—184有潛力解決當前多種重要癌症類型治療環境中未滿足的重大需求。

LP—184具有納摩爾效力，是新一代酰基富烯（一個天然衍生的抗癌藥物候選家族）的成員。 較早幾代酰基富烯在臨牀前研究中顯示出很大的前景，但在人類臨牀研究中受到阻礙，因為 由於對正常細胞的不可接受的毒性，無法提供有效的治療劑量。在臨牀前研究中，LP—184顯示出與早期酰基富烯相比顯著增強的抗腫瘤活性。此外，我們還使用了RADR^® 該平臺與合作者的工作一起開發了一種患者特異性生物標誌物檢測，我們相信這將預測LP—184在目標患者人羣中的抗癌活性。LP—184的化學結構如下所示。

LP—184化學結構

Starlight Therapeutics Inc. STAR—001

2023年1月，我們成立了全資子公司Starlight Therapeutics Inc.。（"星光"），開發候選藥物LP—184的 中樞神經系統（CNS）和腦癌適應症—包括膠質母細胞瘤（GBM），腦轉移（腦轉移），還有幾種罕見的小兒中樞神經系統癌症隨着Starlight的形成，我們現在將分子LP—184稱為"STAR—001"，因為它是在中樞神經系統適應症中開發的。

LP—184的 I期臨牀試驗

我們 正在針對晚期實體瘤患者的I期臨牀試驗中推進LP—184，其中包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌以及其他實體瘤患者 。對於 研究的劑量遞增部分，除了確定MTD（最大耐受劑量）/MAD（最大給藥劑量）和 用於1B期進一步臨牀評價的另一個劑量的主要目的外，其他目的包括與基因PTGR 1（前列腺素還原酶1）表達和/或DNA損傷修復途徑基因組改變的相關性。我們預計將從多個臨牀試驗中心招募多達40名患者參加本研究的1A期部分。截至本報告之日，我們已在美國啟動了7個臨牀 試驗中心，用於LP—184 1A期研究。

完成1A期入組和安全性、PK和臨牀活性數據分析後，我們將與參與本研究的臨牀研究者 一起審查研究數據包，以確定1B期LP—184進一步臨牀試驗中使用的推薦劑量 。預計LP—184臨牀試驗的1B期部分計劃於今年晚些時候開始， 我們目前正在評估將納入與試驗的1B期部分相關的方案修訂案中的關鍵組成部分 。

LP—184發展機遇

STAR—001在膠質母細胞瘤和其他CNS癌症中的應用—Starlight Therapeutics Inc.

膠質母細胞瘤 是一種侵襲性癌症，始於大腦，佔所有腦癌的一半以上。膠質母細胞瘤的總體五年生存率為5%，這意味着每100人中只有大約5人在GBM中存活五年及以上。我們認為， STAR—001的分子特徵和獨特的作用機制、抗腫瘤療效以及與特定生物標誌物的強相關性 有可能提供一種獨特而強大的方法，旨在解決GBM和其他侵襲性CNS腫瘤中的高度未滿足的需求。

支持STAR—001治療GBM和其他腦癌的數據 和觀察結果包括以下內容：

膠質母細胞瘤的 標準治療包括放療和替莫唑胺化療。根據《基因與疾病》雜誌上的一篇文章（多形膠質母細胞瘤替莫唑胺耐藥Genes Dis.，2016年5月11日；3（3）：198—210）和其他出版物中， 至少有50%的替莫唑胺治療患者對這種治療沒有反應，並且其他患者通常對基於替莫唑胺 的治療方案形成耐藥性。我們獲得的臨牀前數據支持了以下觀察：無論 癌症的MGMT（一種DNA修復酶）狀態如何，STAR—001都可以有效治療GBM。這具有很大的潛力，可以為標準治療藥物替莫唑胺（TMZ）提供急需的替代品，特別是在過度表達MGMT的GBM中，MGMT可高達50%的GBM癌症。 過表達MGMT的GBM患者通常對TMZ無反應，需要新的治療選擇，以利用其他分子通路 和機制。

我們 認為STAR—001能夠穿過血腦屏障，連同其抗腫瘤療效和敏感性與相關生物標誌物的相關性 ，突出了STAR—001作為單藥治療以及與其他藥物聯合使用的協同藥物 的潛力，以解決GBM和其他侵襲性中樞神經系統腫瘤中未滿足的需求。

STAR—001在ATRT和兒科罕見病命名中的應用

ATRT （非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤）是一種罕見的神經腫瘤，主要影響 3歲以下兒童。這些臨牀侵襲性腫瘤預後非常差，包括6—12個月的中位生存期 和30%的5年生存率。美國國家癌症研究所（NCI）估計，美國有600名ATRT患者 ，每年新診斷出60名患者。這些腫瘤通常由SMARCB1或SMARCA4基因功能喪失驅動。我們認為，STAR—001的分子特徵和獨特的作用機制、觀察到的臨牀前抗腫瘤療效 以及與特定生物標誌物的相關性有可能提供一種獨特而強大的方法，旨在解決這種超常規兒童癌症的未滿足需求 。我們計劃在該適應症中進一步開展STAR—001的臨牀前研究。

支持ATRT STAR—001開發的數據 和觀測結果包括：

FDA授予罕見兒科疾病指定，用於嚴重和危及生命的疾病，這些疾病主要影響18歲或18歲以下的兒童 ，美國人口少於20萬。罕見兒科疾病優先審查計劃旨在 解決製藥公司在為這些獨特患者人羣開發治療方法時面臨的挑戰。根據該計劃，如果 產品提交的上市申請滿足某些條件，包括在2026年9月30日之前獲得批准， 公司有資格在批准具有罕見兒科疾病名稱的產品後獲得優先審查憑證，除非 經立法修改。如果已發放，申辦者可以兑換優先評審憑證，用於優先評審其他候選產品的後續營銷申請 ，或者優先評審憑證可以出售或轉讓給另一個申辦者。

LP—184治療胰腺癌

胰腺癌 是美國癌症死亡的第四大原因。儘管採用了嚴格的高細胞毒性療法和一些獲批的靶向療法， 晚期胰腺癌的典型預期壽命仍然低於1年，導致大量患者沒有額外的治療選擇 。LP—184已在多項針對胰腺癌的臨牀前研究中表現出顯著的效力，我們將 LP—184定位於基因靶向胰腺癌中高需求未滿足的領域。

支持LP—184治療胰腺癌開發的數據 和觀察結果包括：

附加 LP—184背景

我們 已經在許多實體瘤中評價了LP—184，這些實體瘤過表達某些生物標誌物，這些生物標誌物已被確定為與LP—184的潛在應答相關。我們的分析表明LP—184預計是由前列腺素還原酶1（"PTGR 1"）激活的前藥。我們認為LP—184的作用機制是烷基化DNA和蛋白質大分子，形成加合物，並 將細胞阻滯在細胞週期的S期。

使用 我們的RADR^® 在平臺上，我們已經得到了一個由候選生物標誌物組成的10個基因簽名，確定對LP—184的敏感性。 發現來自該標記的基因（如PTGR 1）與LP—184生物活化的潛在誘導有關。我們認為， LP—184可能很好地定位為個體患者遺傳圖譜中被確定為具有DNA修復複合物 缺陷或其他常見的基因特徵的新藥候選物。LP—184在臨牀前研究（犬和 小鼠）中表現出較低的骨髓毒性，具有改善的藥代動力學特徵（通過AUC增加反映的生物利用度增加），在血漿中穩定， 該類化合物的有效期或穩定性延長。LP—184保留對實體瘤來源細胞系的選擇性細胞毒性 體外培養.

我們 認為LP-184是一種非激素的新一代烷化劑，具有納摩爾效力，優先損傷癌細胞中的DNA 過度表達某些主要在實體腫瘤中指示的生物標記物，如前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌。LP-184是使用組合化學方法開發的。基於對傳統療法的篩查體外培養和在活體中，LP-184的細胞毒性可能是通過轉錄偶聯核苷酸切除修復(TC-NER)途徑介導的，該途徑通過DNA烷基化導致細胞週期停滯在S期。對腫瘤的其他細胞毒作用可能包括產生活性氧物種，對多種細胞內蛋白質進行化學修飾，以及誘導絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) 途徑繼而誘導細胞凋亡。關於LP-184作用機理的擬議模型如下。

LP-148作用機制的工作模型

RADR^®Platform已經確定了多種高表達PTGR1的實體腫瘤適應症，包括前列腺癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和甲狀腺癌。我們的RADR^®Platform已經並將用於將正在進行的臨牀前研究的結果與基因表達數據相關聯，目的是確定LP-184在這些癌症適應症中可能的抗癌活性。在RADR洞察力的幫助下^®，我們還在患者來源的異種移植物(PDX)模型中進行了研究，以進一步闡明未來LP-184臨牀試驗的準確靶點和潛在的患者羣體。

使用RADR的 ^®在LP-184的發展中

使用 我們的RADR^®平臺上，我們匹配了LP-184在細胞系和離體來自100多個樣本的匹配RNA-SEQ實驗的帶有基因表達 的PDX模型，以建立使用少量基因表達 值來預測LP-184響應的模型。(見下圖A)機器學習模型能夠準確預測LP-184的響應。(見下圖B)最終的模型只需要10個基因--而不是整個轉錄組--來進行預測，PTGR1做出主導貢獻。 這表明PTGR1是活性所必需的或具有增強藥物敏感性的強作用。(See下圖C）

為了 檢驗這一假設， PTGR1被一種CRISPR幹擾結構擊倒， PTGR1表達，因此， LP—184的敏感性喪失。(See由於LP—184模型可以用任何RNA數據預測藥物反應，我們調查了公共 RNA—seq數據，以支持LP—184感興趣的靶向癌症適應症。(See下圖D）

我們 觀察到非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤（ATRT）被預測對LP—184具有高度反應性，並且存在其特徵性 SWI/SNF複合體突變。 SMARCB1 或SMARCA4與較低的IC50預測值有關。(See下圖E） 我們用ATRT細胞系進行了小鼠異種移植，並驗證了RADR先前預測的對LP—184的極端反應性。這 演示了RADR®基於基因表達進行有效的藥物反應模型預測的能力，可用於 優化藥物定位、揭示藥物作用機制和發現相關生物標誌物。

疾病背景 胰腺癌、膠質母細胞瘤、三陰性乳腺癌、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤（ATRT）和 前列腺癌

LP—184的初始 目標患者人羣包括胰腺癌、膠質母細胞瘤、三陰性乳腺癌、非典型畸胎樣 橫紋肌樣腫瘤（ATRT）和前列腺癌。

胰腺癌

胰腺癌 是美國癌症死亡的第四大原因，五年生存率為12.5%，十年生存率僅為1%。這意味着每100人中只有13人能存活5年及以上。胰腺癌 是22種常見癌症中最低的5年生存率之一。2020年全球癌症統計數據估計，全球約有495，773例胰腺癌新發病例。

美國癌症協會對2024年美國胰腺癌的估計是：

靶向 特定的胰腺癌患者亞羣（其基因定義）有可能增加患者的有益治療選擇 ，並可能最終提高患有這種癌症的患者的生存率。

膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤 是一種生長迅速、侵襲性的CNS（中樞神經系統）腫瘤，形成於大腦的支持組織上。膠質母細胞瘤 是最常見的高級別膠質瘤（HGG）。美國癌症協會估計，2024年美國將發生大約25，400例腦或脊髓惡性腫瘤（男性14，400例，女性10，980例）。它還估計，到2024年，大約有18，760人死於腦癌和其他神經系統癌症。估計全球每年約發生250，000例新發膠質母細胞瘤病例，美國每年約發生1，000至13，000例新發膠質母細胞瘤病例。膠質母細胞瘤 通常影響成人。治療膠質母細胞瘤是非常困難的，因為腦血屏障和治療通常主要集中在緩解症狀。

三陰性 乳腺癌

三陰性 乳腺癌（TNBC）約佔所有乳腺癌的15%。TNBC缺乏通常存在於健康乳腺細胞中的三種激素受體：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER 2）。因此，激素治療 和靶向HER2蛋白受體的藥物對這類癌症無效。三陰性乳腺癌也 比其他乳腺癌更具侵略性和更高的級別。TNBC是複發率和死亡率最高的乳腺癌亞型。

TNBC的5年生存率如下所示，按癌症分期分類：

atrt

非典型 畸胎樣橫紋肌樣腫瘤（ATRT）是一種罕見、進展迅速、惡性的中樞神經系統兒童腫瘤，主要 見於三歲以下的兒童。美國國家癌症研究所估計，每年診斷出60例ATRT病例，目前有600名患者患有ATRT，其中只有25%是15歲或以上的成年人。ATRT患者的預後非常差 ，中位生存期為6—12個月，5年生存率約為32%。ATRT很難治療，因為這些腫瘤的發作非常快，而且需要治療可以穿透血腦屏障。預計美國將以約65%的份額佔據ATRT市場的大部分份額。

前列腺癌

前列腺癌 是美國男性最常診斷的癌症，也是美國男性癌症相關死亡的第二大原因。 美國癌症協會對2024年美國前列腺癌的估計為：

Approximately 50% of patients who die from prostate cancer have metastases at diagnosis. The survival gains over the last decade have been modest with acceleration in life-extending drug development occurring in the last three years. Hormonal therapy works to reduce testosterone levels in the body to a level equal to that seen if physical castration were to occur. However, hormonal therapy can become refractory after one to three years and tumor growth may resume. This is referred to as Castration-Resistant Prostate Cancer (“CRPC”). About 10 - 20 % of prostate cancer patients develop CRPC within five years. Typically, standard hormonal therapy involving Androgen Deprivation Therapy (ADT) was prescribed in the past for all comer patients. Current prescribed regimens involve intensified therapy for most patients (docetaxel for high volume disease, and Zytiga for low and high volume disease) whereas upcoming molecularly selected agents in addition to hormonal therapy are used in an individualized approach to metastasis-directed or local therapy. Standard of care agents for prostate cancer include without limitation (i) Androgen production suppressors, such as Leuprolide (Lupron, Eligard), Goserelin (Zoladex), Triptorelin (Trelstar), Histrelin (Vantas), Abiraterone (Zytiga), (ii) Androgen signaling blockers, such as Flutamide (Eulexin), Bicalutamide (Casodex), Nilutamide (Nilandron), and Enzalutamide (Xtandi), and (iii) chemotherapeutics such as docetaxel and cabazitaxel. In 2022 Pluvicto (active ingredient lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan) was approved by FDA for the treatment of prostate-specific membrane antigen (PSMA) positive mCRPC. In 2023, FDA批准Akeega（ Niraparib和醋酸阿比特龍的固定劑量複方製劑）與潑尼鬆，靶向患有有害或疑似有害BRCA突變的 去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成人患者。 正在開發的新型小分子藥物類別包括PARP抑制劑、 PI3K抑制劑和DNA損傷修復（DDR）抑制劑。PARP抑制劑olaparib（Lynparza）和rucaparib（Rubraca）以及PD 1抑制劑pembrolizumab（Keytruda）已獲FDA批准用於一部分患者人羣。新分子靶點的鑑定和 表徵、利用新或非平行作用機制的藥物以及 mCRPC預測生物標誌物的發現，是精準醫學時代前列腺癌領域未滿足的三個主要需求 ，我們認為LP—184可以解決這些問題。

市場 LP—184的機會

我們 根據預期反應、未滿足的臨牀需求和市場機會等因素，瞄準LP-184的一系列適應症。 這些適應症包括胰腺癌、膠質母細胞瘤、前列腺癌和ATRT。以下是根據全球癌症觀察站和其他出版來源發佈的估計，我們認為LP-184如果獲得批准，可能解決的一些適應症的相關患者數量和估計的市場規模的概述：

三 陰性乳腺癌：

TNBC約佔新診斷乳腺癌的24%。TNBC的中位總生存期（mOS）為：一線治療後11.6個月；二線治療後6.5個月；三線治療後6.5個月。原發轉移性TNBC的mOS為8.3個月，而初次診斷18個月內復發的患者的mOS為10.0個月。

LP—184的戰略 學術合作

我們 正在或已經參與LP—184的以下學術合作：

IND前 啟用動物研究

我們 在大鼠和比格犬中進行了IND研究，以提供關於LP—184 IND申請相關的安全性特徵和 人體起始劑量選擇的支持性信息。這些研究包括（i）大鼠非GLP劑量範圍探索， （ii）大鼠毒性GLP分析，（iii）犬非GLP劑量範圍探索，（iv）犬毒性GLP分析，（v）測定大鼠和犬血漿中LP—184水平的分析方法開發，（vi）分析方法驗證，和（vii）給藥大鼠和犬血漿中LP—184的藥代動力學特徵。

LP-284

LP—284化學結構

概述 概述

LP—284是Lantern開發的一種新型小分子和DNA損傷劑，用於治療幾種非霍奇金淋巴瘤 （NHL），包括 套細胞淋巴瘤 （MCL） 和雙重打擊淋巴瘤（DHL）。 LP—284屬於新一代酰基富烯，一個天然衍生的抗癌候選藥物家族 ，是我們的候選藥物LP—184的立體異構體（對映體）。與LP—184相比，LP—284在多種血液學癌症（包括淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血病）中具有獨特的抗腫瘤活性。LP—284有潛力開發為單一療法或與其他藥物聯合療法，以治療廣泛的血液學癌症。FDA已授予LP—284孤兒藥名稱用於治療套細胞淋巴瘤，基於LP—284在 多個MCL體外和體內模型中證明的抗腫瘤活性。 此外，FDA已授予第二個LP—284孤兒藥名稱，用於治療MYC和BCL 2重排的高級別B細胞淋巴瘤。

在 臨牀前研究中，LP—284已在幾種血液學細胞系中顯示出納摩爾效價。在檢測的血液學細胞系中， LP—284對所有6種檢測的套細胞淋巴瘤細胞系的效價最高。LP—284也正在探索作為與螺內酯的聯合治療。在多發性骨髓瘤細胞系RPMI 8226中，10 µ M螺內酯與LP—284聯合使用可顯著降低LP—284的IC 50 2.4倍。這些淋巴瘤中缺乏共濟失調毛細血管擴張突變（ATM）功能 以及在複發性難治性套細胞淋巴瘤背景下需要新藥物支持LP—284在該適應症中的開發。

來自體外和體內研究的其他 數據支持LP—284的開發， MCL， 是一種侵襲性的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），患者急需。與 標準治療（SOC）藥物伊布替尼或硼替佐米治療相比，LP—284治療在植入MCL細胞源性異種移植（CDX）腫瘤的小鼠中具有 顯著更強的腫瘤生長抑制（TGI）。下圖描述了LP—284的結果 體外培養 和體內MCL和其他B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨牀前研究。

LP—284的 I期臨牀試驗

我們 正在一項I期臨牀試驗中推進LP—284，開放入組複發性難治性淋巴瘤和實體瘤患者。 除了確定未來1B期和II期研究的推薦劑量外，我們還將評估臨牀 活性與DNA損傷修復途徑基因組改變的相關性。我們預計在LP—284 I期試驗的劑量遞增部分最多入組30名患者，涉及多個臨牀試驗中心。截至本 報告之日，我們已在美國啟動了兩個臨牀試驗中心，用於LP—284 1A期研究，我們預計在2024年上半年啟動多個 其他臨牀試驗中心。

完成IA期研究的入組 和安全性、PK和臨牀活性數據分析後，我們將與參與 研究的臨牀研究者一起審查研究數據包，以確定LP—284進一步臨牀試驗中使用的推薦劑量。

疾病 外套細胞淋巴瘤的背景

套細胞淋巴瘤（MCL）是B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種罕見、異質性和侵襲性亞型。MCL是一種淋巴結血癌 和起源於淋巴結"套區"的腫瘤細胞，其特徵是組成性 失調 cyclin D1 (CCND1） 表情。MCL通常在晚期被診斷出來，那時它基本上被認為是無法治癒的。

幾乎所有的MCL患者都從MCL標準治療藥物Bortezomib和Ibrutinib中復發，並且迫切需要改進這些患者的新的治療方案。根據白血病和淋巴瘤協會的數據，美國每年約有4200例新診斷的MCL病例，約佔所有NHL患者的6%。

ADC 計劃

我們在2021年啟動了抗體-藥物結合物(ADC)計劃，基於對抗體藥物結合物作為一種有前途的癌症治療方法的認識，而且由於潛在地增加靶向癌細胞死亡，這種方法越來越受到人們的關注。ADC可以提供利用細胞毒性有效載荷的高效性和抗體的卓越特異性的能力。因此，藥物抗體結合物有可能最大限度地提高療效並將全身毒性降至最低。自從我們的ADC計劃啟動以來， 我們評估了各種細胞毒劑和可用作潛在ADC有效載荷的藥物類別。我們還挑選了多個可能與選定的細胞毒性有效載荷相關聯的靶向抗體並對其進行了排序。

2023年，我們與德國比勒費爾德大學開展了一項研究合作，重點是利用加密黴素作為ADC的藥物有效載荷來開發ADC。隱孢子蛋白是一種很有前途的抗腫瘤分子，在超低的皮摩爾濃度下表現出了效力。 諾伯特·西沃爾德教授是隱孢子蛋白的合成和ADC開發方面的領先專家，他領導了比勒費爾德大學開展的合作工作。此次合作還利用了Lantern的RADR的見解^®AI ADC 模塊。

合作條款為Sewald博士和他的團隊提供了合成、優化和提供加密黴素-ADC的初步臨牀前測試的條款。Lantern還獲得了獨家和全球範圍的許可知識產權(IP) 來自比勒費爾德大學，與協作和由協作產生的知識產權相關。

在廣泛的臨牀前研究中，作為Bielefeld合作的一部分合成的隱黴素-ADC在包括乳腺、膀胱、結直腸、胃、胰腺和卵巢在內的多種實體腫瘤細胞系中顯示出良好的皮摩爾水平的效力和抗腫瘤活性。我們正在評估這些跡象是否有可能進一步發展ADC。

我們 相信，藥物有效載荷，即隱黴素，有潛力通過以下方式改進現有的ADC：1)提高ADC分子的抗腫瘤效力，以及2)克服腫瘤經常對現有ADC藥物有效載荷產生的耐藥性。 我們還相信，我們以數據為導向的戰略性方法，利用隱黴素作為高度有效和新穎的有效載荷，同時優先處理具有可擴展和高效藥物結合形式的生物新奇和相關靶點，將有助於擴大ADC機會的保留範圍和多樣性 。Lantern也在利用我們的人工智能平臺RADR^®為了進一步提煉和了解其他潛在的ADC腫瘤學靶點，重點放在優先考慮那些在多種腫瘤類型或亞型中表達並且幾乎沒有或沒有治療ADC選擇的靶點。

LP-100

概述 概述

LP-100或6-羥甲基酰基富烯(或irofulven)利用癌細胞在DNA修復機制上的不足。我們相信LP-100有潛力成為一種重要的化合物--無論是作為單一療法還是聯合療法--用於治療 正在影響全球患者的幾種具有挑戰性的癌症。

在2023年，我們公佈了LP-100的數據，支持LP-100與被稱為PARP 抑制劑(PARPI)的抗癌藥物相結合的開發。在前列腺癌小鼠異種移植研究中，LP-100與FDA批准的PARP抑制劑奧拉帕利聯合使用時顯示出協同效應。在卵巢癌細胞系的研究中，LP-100還顯示出與FDA批准的PARP抑制劑奧拉帕利布、魯卡帕里布和尼拉帕利布的協同作用。這些研究的觀察結果進一步得到了Lp-100與PARP抑制劑聯合使用Lantern RADR的電子評估的進一步支持^® 站臺。我們相信，這一開發重點將增強LP-100在早期治療系列中定位的潛力，同時也為追求更大市場規模的治療適應症打開了大門。

LP-100此前已在丹麥進行了基因組簽名指導的2期臨牀試驗，用於耐去勢轉移性前列腺癌(MCRPC)患者。9名患者(27名目標登記中的9名)在試驗中接受了治療。最初的9名患者的中位總生存期(OS)約為12.5個月，這比其他類似的治療mCRPC的四線治療方案 有所改善。根據我們對LP-100與PARP抑制劑的協同作用的評估，決定結束在丹麥的第二階段臨牀試驗 ，以便將LP-100指導的資源集中在定位分子以用於開發具有潛在更大市場機會的早期治療 。我們認為LP-100聯合PARPI可能具有潛在未來治療益處的早期一線治療適應症包括前列腺癌適應症，如HRR基因突變的轉移性去勢耐受前列腺癌，卵巢癌適應症，如一線鉑敏感的晚期卵巢癌，以及乳腺癌適應症，如生殖系BRCA—突變轉移性乳腺癌。

LP—100和PARP抑制劑通過互補機制起作用。LP—100通過合成致死作用機制發揮作用，該機制優先損害缺乏核苷酸切除修復（NER）能力的癌細胞中的 DNA。PARP抑制劑已被證明可有效治療同源重組修復（HR）缺陷的腫瘤 。我們相信同時開發這兩種機制 將增加LP—100的開發機會，同時也擴大現有PARP抑制劑的潛在市場機會。

2021年7月，我們簽署了一份資產購買協議，以從Allarity Therapeutics A/S重新獲得LP—100的全球開發和商業化權利，Allarity此前負責管理LP—100的當前II期試驗。由於《資產購買協議》，我們獲得了 管理和指導LP—100未來臨牀開發和商業化的完全權力。

在我們對LP—100（含PARP抑制劑）進行評估的同時，我們一直與 丹麥癌症協會研究中心（DCRC）探索LP—100在9種不同實體瘤類型中的未來臨牀潛力，這些實體瘤類型在DNA修復途徑機制方面存在已知缺陷 。這項工作包括檢查NER缺乏在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌和食管癌中的作用，目的是確定最有希望的患者人羣，用於 未來LP—100治療。

LP—100的歷史

LP—100對腫瘤細胞生物學表現出多種細胞毒性效應，如DNA加合物形成、RNA聚合酶停滯和氧化還原蛋白修飾。 在DNA修復缺陷（例如ERCC 3突變體或敲除）中表現出增強的敏感性 體外培養和體內模型 在歷史試驗中，在約10—12%的多藥耐藥晚期前列腺癌患者中觀察到LP—100的臨牀抗腫瘤活性，且骨轉移明顯消退。

LP—100屬於化合物和小分子實體家族（體外分子量， 體內抗腫瘤活性和對腫瘤細胞相對於正常細胞的潛在改善的選擇性。發現化合物 Illudin S對癌細胞具有高度的細胞毒性，但顯示出較差的治療指數。對 作用機制的更好理解導致了一個新家族的半合成抗腫瘤藥物，或下一代酰基富烯，如 6—羥甲基酰基富烯，現命名為LP—100。LP—100是從燈籠菇中分離出的一系列倍萜天然產物（Illudins）之一的Illudin S的半合成衍生物 白紋伊蚊.選擇LP—100進行進一步研究是因為 與先前研究的Illudins相比，其表現出良好的抗腫瘤活性，同時保持更有利的治療指數。LP—100的化學結構如下所示。

LP—100化學結構

作用機制

LP-100 leads to rapid inhibition of DNA synthesis and induction of DNA damage. LP-100 is a monofunctional covalent DNA binder that inhibits DNA synthesis and replication, affects cell cycle and induces apoptosis. DNA repair of LP-100-induced lesions is mediated by components of the transcription-coupled nucleotide excision repair (TC-NER) pathway. LP-100 produces damage to DNA that can only be repaired by the TC-NER pathway. The DNA damage is unique, as two enzymes, RNA Polymerase III and Topoisomerase I (Topo 1), associated with the TC-NER are displaced leading to irreversible inactivation of the repair pathway. Other conventional DNA damaging chemotherapeutic agents, such as cisplatin, etoposide, doxorubicin and others, produce general damage that can be repaired by the Global Genome Nucleotide Excision Repair (GG-NER) pathway. Tumor cells often develop multidrug resistance (MDR) making them impossible to kill using conventional drugs. LP-100 appears to retain activity against MDR tumor cells regardless of the mechanism of resistance and tumor cells appear less likely to become resistant to LP-100. Killing of MDR tumor cells by LP-100 reflects its unique mechanism of disrupting the TC-NER pathway. Cell-based studies have demonstrated selective cytotoxicity of LP-100 towards a variety of solid tumor cell lines. The tumor cells cannot recover from this damage, undergo S-phase arrest, and then irreversibly initiate both caspase-dependent and –independent apoptosis pathways. LP-100 produces DNA damage and induces apoptotic DNA fragmentation in several tumor cell lines. Normal diploid cells, in contrast, do not normally need repair by the TC-NER pathway unless exposed to UV light. Treatment of mouse xenografts of human tumors with LP-100 results in tumor shrinkage. Synergistic or additive activity is observed when LP-100 is combined with various traditional anticancer agents.

LP-100臨牀資料

LP-100的臨牀研究已經在多種實體腫瘤適應症中進行，包括前列腺癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌和胃癌。Lp-100已經進行了38個涉及1300多名患者的1期或2期試驗。在之前的臨牀試驗中，LP-100在各種癌症中顯示出活性併產生消退，但未能達到臨牀試驗成功所需的終點 。目的報道LP-100單藥治療耐藥前列腺癌(激素和紫杉醇耐藥)、卵巢癌(鉑耐藥)、胰腺癌、肉瘤、腎癌、子宮內膜癌和肺癌的療效。當LP-100與多種常規化療藥物聯合使用時，也顯示出治療癌症的潛力，這些藥物包括Camptosar、Gemzar、Taxotere、希羅達、順鉑和奧沙利鉑。在一項對之前常規治療失敗的患者的研究中，兩輪LP-100治療導致卵巢癌轉移的快速解決。在一項對轉移性激素耐藥前列腺癌患者進行的2b期隨機研究中，LP-100與米託蒽醌進行了比較。共有138名患者入選，指定的終點包括總體存活率、應答率和安全性評估。中位一年存活率從米託蒽醌對照組的22%增加到LP-100治療組的41%。治療組(LP-100+潑尼鬆)的中位總生存期為10.1個月，對照組(米託蒽醌+潑尼鬆)的中位生存期為7.4個月，即比治療標準增加37%。所有的軍隊都能很好地耐受治療。最常見的3-4級毒性(佔治療/對照組患者的百分比)是乏力(8%/0%)和嘔吐(4%/0%)。3-4級血液學事件包括中性粒細胞減少(22%/61%)和血小板減少(23%/4%)。2001年，LP-100獲得FDA快車道狀態 ，並開始了LP-100在難治性胰腺患者中的3期國際臨牀試驗。臨牀試驗在縮小耐藥胰腺癌的腫瘤方面看起來很有希望。然而，MGI Pharma停止了3期臨牀試驗，因為由於與比較劑(5-FU)相關的生存益處大於預期，試驗不太可能達到其目標。2005年，LP-100在復發和嚴重預治療的卵巢癌女性患者中的第二階段臨牀試驗結果顯示，視網膜毒性。 這種視網膜損傷與藥物的劑量和用藥有關。

AF 化學品

於二零一五年一月，本公司訂立一項技術許可協議，獨家許可AF Chemals，LLC(“AF Chemical”)就化合物LP-100(愛樂富芬)及LP-184治療人體癌症而享有的國內及國際專利權。 於二零一六年二月，本公司與AF Chemical訂立附錄(“附錄”)，就技術許可協議作出補充及修訂。於2020年12月，本公司與AF Chemical簽訂第二份附錄(“第二附錄”)，就進一步增補及修訂技術許可協議作出規定。《技術許可協議》、《附錄》和《第二附錄》統稱為《AFC許可協議》。

根據第二號附錄，本公司在截至2021年3月31日的三個月內向AF Chemical支付了特定款項。第二號附錄還規定，從2020年12月30日至2025年1月15日，本公司將沒有義務根據亞足聯許可協議向亞足聯支付年度許可費、開發勤勉延期付款或專利維護費。

作為第二個附錄的一部分，該公司已同意在美國和歐盟申請LP-184的指定孤兒藥物名稱。第二號附錄還修訂和澄清了技術許可協議的其他條款，並使公司有能力從公司或第三方在2025年1月15日之前可能向 AFC支付的再許可費或特許權使用費中追回根據第二號附錄支付的部分初始付款。

此外，公司有義務在提交與LP-184和其他類似物(如LP-284)相關的研究新藥申請(“IND”)時，以及在達到與美國、歐洲指定國家和其他國家/地區的LP-184和LP-284的開發和潛在上市批准相關的額外指定里程碑 時，向AF化學公司支付里程碑式付款。

AFC許可協議還規定，公司將向AF Chemical支付至少LP-184和其他類似物(如LP-284)指定淨銷售額的極小個位數百分比的特許權使用費。此外，AFC許可協議包含公司提交IND、讓患者參加臨牀試驗和提交關於LP-184或其他類似物的潛在保密協議的具體時間要求， 公司有能力向AF Chemals支付額外金額，金額最高可達數十萬美元，每次延長此類開發時間要求一年、兩年、三年和四年，超過四年的額外延期由公司和AF Chemals協商 。

根據第二號附錄 ，在2025年1月15日之前，本公司不需要支付額外的年度許可費或開發勤奮延期付款，屆時該等義務將恢復。從2025年1月15日開始，本公司還有義務向AF化學公司支付與LP-100有關的年度許可費，如下文Allarity Treeutics所述。

如果 對LP—184、LP—284或其他類似物的權利進行再許可，公司有義務向AF Chemicals支付（a）公司在美國收到的與此類再許可有關的總收入和費用的低 百分比， 和（b）公司在歐洲和日本收到的總收入和費用的較低兩位數百分比， 與該分許可有關。

根據AFC許可協議， 就LP—100向AF Chemicals支付的金額在許多方面與 就上述LP—184支付的金額相似。此外，AFC許可協議包含 公司招募患者參加臨牀試驗的特定時間要求，並提交與LP—100相關的潛在保密協議。公司 可不時向AF Chemicals支付與這些要求相關的延期費。根據AF Chemicals的第二附錄，在 2025年1月15日之前，公司無需就LP—100支付 年度許可費或開發審查延期付款，屆時這些義務將恢復。

Allarity 治療

2015年5月，公司根據藥品許可證 和開發協議將LP—100的各種權利授予Oncology Venture（現稱為Allarity Therapeutics）。2016年2月，公司與Allarity Therapeutics簽署了一份附錄和一份修正案，規定 對《藥品許可證和開發協議》進行補充和修訂。關於藥品許可證和開發協議（ 經修訂）（統稱為“Allarity許可證和開發協議”），Allarity Therapeutics同意代表公司直接向AF Chemicals支付 一定金額，以履行公司根據AFC許可證協議對AF Chemicals就LP—100承擔的里程碑義務。然後，Allarity Therapeutics代表公司向AF Chemicals支付的金額 將從Allarity Therapeutics欠公司的金額中扣除。

On July 23, 2021, the Company entered into an Asset Purchase Agreement to reacquire global development and commercialization rights for Irofulven (LP-100) from Allarity. The transaction included global rights to LP-100, as well as the developed clinical protocol for an intended study in bladder and prostate cancer patients who have a mutation in the ERCC2/3 genes. As a result of this transaction, the Company obtained full authority to manage and guide future clinical development and commercialization of LP-100. Under the terms of the Asset Purchase Agreement, the Company paid an initial upfront payment of $1,000,000 to Allarity, with an additional $1,000,000 held in escrow. The Company determined there was no planned alternative future use for these assets outside of the clinical development of LP-100 and therefore the full amount of the upfront payment was included in research and development expense during the year ended December 31, 2021. The Company released approximately $459,000 from escrow to Allarity related to recertification of LP-100 drug stock during the year ended December 31, 2022. The escrow period under the Asset Purchase Agreement ended in July 2023, and the remaining escrow funds of approximately $541,000 were distributed from escrow to the Company in August 2023. Allarity is also eligible to receive additional milestone payments over the life of the program based on IP license milestones and regulatory filings and approvals in the US and EU, and low- to mid-single-digit royalties on future commercial net sales. As part of the Asset Purchase Agreement, the Allarity License and Development Agreement was terminated.

我們候選藥物的其他研發合作

實際上， 我們的所有候選產品開發工作預計在不久的將來都將在合同實驗室、學術機構和其他 外部研究中心進行，其中大部分工作都需要與這些團隊密切合作。我們的戰略 合作具有專門的重點領域，以推進我們的管道候選藥物，並提供專業知識 優勢。我們正在或已經參與以下與 候選產品開發相關的合作。

製造 概述

我們 目前沒有擁有或運營任何製造設施，也沒有任何製造員工。我們目前依賴並預計將繼續 依賴第三方合同生產組織（“CMO”）生產臨牀前用途、臨牀試驗以及商業生產（如果我們的候選藥物獲得上市批准）的候選藥物。我們要求我們的 CMO按照現行藥品生產質量管理規範（"cGMP"） 和所有其他適用法律法規生產散裝原料藥和成品製劑。我們與製造商簽訂協議，其中包括保密和知識產權條款，以保護我們與候選藥物相關的所有權。我們從這些CMO處獲取供應， 逐個項目，沒有長期供應安排。我們目前沒有多餘的 供應安排。對於我們所有候選藥物，我們打算在尋求監管部門批准之前確定和鑑定其他製造商，以提供活性藥物 成分和灌裝和成品服務。

LP—184和LP—284製造

我們與Shilpa Medicare Limited及其附屬公司（以下簡稱"Shilpa"）簽訂了 合同，負責LP—184 API材料的cGMP合成以及LP—184的製劑開發和cGMP製劑生產。此外，我們已與Shilpa簽訂 合同，負責LP—284 API材料的cGMP合成以及LP—284的製劑開發和cGMP製劑生產 。

LP—300製造

我們 已與Curia Global，Inc.簽訂合同。（“Curia”），用於生產 和供應LP—300 cGMP API材料。我們已與Berkshire Sterile Manufacturing（“Berkshire”）和Piramal Pharma Solutions（“Piramal”）簽訂合同，提供與LP—300 cGMP製劑生產相關的服務。

商業化

我們 保留我們候選產品LP—300、LP—184、LP—284和LP—100的全球商業化權利。我們計劃繼續考慮 對外許可和合作機會，以最大限度地提高回報並追求我們的關鍵候選人的成功發展。我們 目前沒有銷售、營銷或產品分銷能力。然而，一旦我們的關鍵候選藥物接近FDA批准， 我們可能會建立自己的專業銷售團隊，與更大的製藥組織合作，或將我們的候選藥物授權。

我們 正在持續評估在開發後期階段的候選藥物的對外許可機會，以便專注於為新適應症和/或腫瘤學重點患者亞羣確定 和許可其他候選藥物，以擴大 我們的生產線。

隨着項目的推進、市場的變化、我們收到更多臨牀數據以及資金的可用性，我們的 商業計劃和每個特定項目的策略都可能發生變化。

知識產權

我們 擁有廣泛的跨國知識產權組合，針對我們的候選藥物及其在特定患者人羣和特定治療適應症中的靶向使用和 開發。

截至2024年3月1日，我們擁有或控制12個專利家族的160多項有效專利和專利申請，這些專利和專利申請的權利 針對我們的候選藥物以及我們計劃如何處理我們的候選藥物。我們擁有AF Chemicals和BioNumerik針對這些化合物LP—100、LP—184、LP—284和LP—300、我們的RADR ® 平臺以及這些化合物的使用方法的特許或收購專利和 專利申請。此外，我們還提交了專利申請，以進一步增強和擴展這些未獲得許可的化合物的使用。我們的專利是針對我們的候選藥物、它們的使用、製造和其他事項。 這些事項對精確腫瘤學至關重要，涉及：（a）數據驅動的生物學相關生物標誌物特徵，（b） 依賴於預測從這些特徵物衍生的緩解的患者選擇和分層方法，以及（c） 開發新型聯合治療方法與現有獲批治療方法的能力。

我們 依靠專利、商業祕密、版權、商標、許可協議、保密和其他合同條款 以及技術措施的組合來保護我們的知識產權。此外，我們還依賴專利申請、商業祕密、 和其他合同條款和技術措施來保護我們的基因組和生物標誌物特徵的開發，這些特徵有助於 我們預測候選藥物的敏感性、患者分層方法以及 與候選藥物的潛在聯合療法的開發。

知識產權 按數字計算的投資組合

截至2024年3月1日，我們的知識產權組合包括12個專利系列，涵蓋：

我們的 政策是保護對我們在 美國、歐洲、日本、澳大利亞和其他對我們業務重要的關鍵司法管轄區業務具有商業重要意義的專有技術、發明和改進。我們完全期望，我們正在進行的開發生物標誌物標記和患者分層方法的工作將獲得更多的進展，並且這些進展將 通過新的專利申請、商標、商業祕密和版權構成額外知識產權保護的基礎。 我們將繼續提交專利申請並使用商業祕密法來保護我們的基因組和生物標誌物簽名、反應 預測和患者分層發現的使用。我們計劃依靠這些知識產權進步來開發、加強和 保持我們在多個 治療領域的新型療法和新型製劑以及現有和新型化合物的專利地位。我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期限延長。

專利 組合

我們 擁有廣泛的跨國知識產權組合，針對我們的候選藥物及其在特定患者人羣和特定治療適應症中的靶向使用和 開發。我們的產品組合包括超過12個專利系列 ，涉及已頒發專利和待審專利申請。對於LP—100，我們擁有並控制兩個正在授權的專利系列，包括 針對LP—100的已頒發美國專利、日本專利和各種已頒發歐盟專利。我們還提交了超過12項專利申請，涉及 我們的專利藥物項目以及生物標誌物和敏感性參數，另外還有4項專利申請，涉及 我們的RADR^®平臺這些申請包括針對LP—300的專利申請和針對新型合成的隱藻素的新生產方法的附加專利申請 ，以及指示對LP—100、LP—184、LP—284和新型合成隱藻素敏感性的基因標記和生物標誌物圖譜 。

我們 通常在提交相應的臨時專利申請後的12個月內提交非臨時專利申請或PCT。 雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測 我們現有或未來針對現有或未來候選藥物的任何現有或未來專利申請是否會導致頒發有效保護這些候選藥物的專利 ，或者我們的任何專利或我們的許可方的任何專利將有效地 阻止他人將競爭產品商業化。LP—300化合物本身的物質組成 無法獲得專利保護，因為該化合物是在多年前首次被發現的。有關與我們的知識 財產相關的風險的更多信息，請參見 “風險因素-與我們的知識產權有關的風險。”

RADR^® 站臺

我們 不擁有或授權RADR的任何專利^®平臺，但我們已經提交了至少四項針對我們的RADR的專利申請^® 平臺，並依賴商業祕密和機密程序，旨在保護：

LP-100

我們針對LP—100的 產品組合包括至少四個在2006年提交的正在授權專利系列。這些專利包括歐洲、日本和美國專利。美國專利號7655695涉及針對腫瘤實體瘤生長抑制的酰基富烯類似物。 我們針對LP—100的專利的名義有效期為2026年8月，不包括任何適用的專利期限調整 或延長。我們還提交了多項針對LP—100的專利申請，如果獲得批准，最遲將於2040年5月到期。

LP—184及其他新型、合成的盧盧丁衍生物

我們針對LP—184的 產品組合包括十多個專利系列和專利申請，其中包括六個PCT申請。美國專利No.7655695涉及針對實體瘤生長抑制的酰基富烯類似物。專利申請包括權利要求 ，其涉及LP—184、合成的留菌素類似物或衍生物作為單一或聯合療法治療膠質母細胞瘤或其它CNS癌症，以及作為單一或聯合療法治療橫紋肌樣腫瘤、腦癌、腦轉移和胰腺癌的用途。 針對LP—184的專利和專利申請的名義有效期為2026年至2042年， 不考慮任何適用的專利期限調整或延長。我們打算將我們在美國、澳大利亞、加拿大、歐盟、中國和日本的專利申請國有化。

我們 擁有AF Chemicals與LP—184物質組成相關的專利。我們還為這類化合物開發了額外的知識產權 ，這些知識產權涉及新的合成路線的開發和某些具有治療價值的隱草素衍生物的製備。此外，我們已經提交了關於LP—184和這些新的合成的留菌素衍生物在治療膠質母細胞瘤和其他CNS癌症中的用途的專利申請。

LP—284及其他新型、合成的盧盧丁衍生物

我們針對LP-284的產品組合包括至少四個專利和專利申請系列。美國專利號 7655695涉及針對實體瘤生長抑制的酰基富烯類似物，並且美國專利號11739043涵蓋該化合物本身。其他專利申請針對使用LP-284治療白血病、血癌和其他癌症(作為單一療法或聯合療法)。針對LP-284的專利和專利申請的名義到期時間從2026年到最晚2042年，不考慮任何適用的專利期限調整或延長。我們打算在美國、澳大利亞、加拿大、歐盟、中國和日本提交專利申請或將其國有化。

LP—300

我們針對LP-300的產品組合包括至少四個擁有的專利系列。2020年提交的PCT專利申請針對非吸煙者和從不吸煙的患者使用2，2‘-二硫代雙乙烷磺酸鈉(Dmensa)治療非小細胞肺癌，並已在美國、加拿大、巴西、墨西哥、歐盟、中國、日本和澳大利亞被國有化。NSCLC相關專利和針對LP-300的專利申請的名義到期時間從2028年到最晚2040年不等，不包括任何適用的專利期限調整或延長。

我們 在2020年3月提交了針對LP-300及其對NSCLC的應用的額外PCT申請，以及與對LP-300的高響應或敏感性相關的生物標誌物。

機密性 和商業祕密

我們 與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、合作者、合同研究組織、合同製造商、 顧問、顧問和其他第三方。然而，這些各方中的任何一方都有可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。這些 協議一般規定，在個人或實體與我們的關係期間開發或公佈的所有機密信息必須在關係期間和之後保密。這些協議還一般 規定，為我們完成或與我們的業務相關的工作產生的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。第三方也有可能開發基本上等同的專有信息、平臺或化合物，或以其他方式獲取我們的商業祕密。

商標

我們 在美國和其他具有重要商業意義的市場擁有各種商標、應用程序和未註冊商標，包括我們的公司名稱、我們的人工智能平臺和正在開發的某些化合物。我們的商標組合旨在保護我們公司、我們的人工智能平臺和我們的化合物組合的品牌 。

其他 知識產權

我們 相信我們在RADR上的知識產權^®平臺對我們的業務來説是寶貴和重要的。我們與RADR平臺相關的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題， 這與關於此類知識產權的專利主張一致。我們依靠 商標、版權、商業祕密、許可協議、保密程序、保密協議、 員工披露、發明轉讓協議以及其他法律和合同權利來建立和保護我們的專有權利 。

競爭

我們 處於快速發展的全球行業的交匯點，即生物技術行業和人工智能藥物開發行業。 這是一個獨特且快速發展的類別，全球正在開發各種商業模式。製藥和生物技術行業的特點是技術快速進步、競爭激烈和對知識產權的高度重視。人工智能 正在顛覆和改變所有行業，包括生物技術行業。儘管這些都是競爭激烈的行業，但我們相信，由於我們專注於腫瘤學藥物開發、患者反應預測、計算生物學的使用以及搶救和開發化合物的能力，我們處於獨特的地位。

我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

與我們相比，我們可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的協作安排。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀 試驗建立臨牀試驗站點和患者註冊以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手 也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭能力 在許多情況下可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥的影響。

我們成功開發的任何候選藥物都將與當前和未來可能出現的新療法競爭。如果獲得批准，影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、可配合性、安全性、方便性、成本、輔助診斷在指導相關療法使用方面的有效性、 仿製藥競爭水平、促銷活動水平、知識產權保護以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷 。如果任何正在開發的候選藥物被批准用於我們目前正在計劃臨牀試驗的適應症，它們將與下面討論的藥物競爭，並可能與其他正在開發的藥物競爭。

人工智能與藥物開發

我們相信我們的專有RADR^®平臺為我們提供了顯著的 使用人工智能的競爭優勢：1)選擇、建模和許可安全性良好的藥物，以及2)通過選擇生物相關的作用機制及其相關的活性生物標記物，快速且 經濟高效地將藥物推向市場。最近，人工智能在藥物開發和改善與藥物反應相關的生物標記物簽名創建方面的使用有所增加。由於最近的增長，我們在以下兩個方面面臨着日益激烈的競爭：1)開發新藥，2)生物標記物 簽名開發。這包括與現有候選藥物池的競爭，這些候選藥物可能適用於 患者分層。我們在人工智能驅動的腫瘤學藥物開發方面的競爭包括但不限於以下內容：

胰腺癌

已批准用於治療胰腺癌的護理藥物標準，主要由FOLFIRINOX（由亞葉酸鈣 （亞葉酸）、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑組成）和基於吉西他濱的細胞毒性化療方案。最近，在2024年2月 FDA批准的伊立替康脂質體（Onivyde，Ipsen BiopharmPharmaceuticals，Inc.）與奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸，用於轉移性胰腺癌的一線治療 。 然而，這些 方案會引起劑量限制性毒性。建議在吉西他濱治療期間進展的患者中使用伊立替康脂質體（Onivyde ®）聯合5—FU和LV。在表現出基因突變的一小部分患者中，如神經營養受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合、乳腺癌基因（BRCA）1/2突變的患者，或微衞星不穩定性（MSI）—DNA錯配修復（MMR）狀態升高的患者，最近批准的靶向治療，如Vitrakvi和Rozlytrek（約佔胰腺癌患者的1%），聚ADP—核糖聚合酶（PARP）抑制劑Lynparza（約5—8%的胰腺癌患者）和Keytruda（約佔胰腺癌患者的1—2%）目前被納入治療指南。對於符合條件的患者，紫杉醇（Abraxane ®） 或多西他賽已與吉西他濱聯合用於三線治療。我們認為，目前，多達80%的晚期胰腺癌患者沒有足夠的治療選擇。

還在積極開發新的 藥物，用於潛在的胰腺癌治療。我們可能面臨的關於LP—184治療胰腺癌的競爭包括但不限於以下尚未獲得上市批准的用於治療胰腺癌的藥物 ：化療藥物—葡糖苷；CTGF拮抗劑—FG—3019（pamrevlumab）； 酪氨酸激酶拮抗劑—Masiviera（馬西替尼）；KRAS抑制劑MRTX1133；和PARP抑制劑Fluzoparib。

膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤的 標準治療包括放療和替莫唑胺化療。根據《基因與疾病》雜誌上的一篇文章（多形膠質母細胞瘤替莫唑胺耐藥Genes Dis.，2016年5月11日；3（3）：198—210）和其他出版物中， 至少有50%的替莫唑胺治療患者對這種治療沒有反應，並且其他患者通常對基於替莫唑胺 的治療方案形成耐藥性。貝伐珠單抗常用於複發性膠質母細胞瘤。

還在積極開發新的 藥物，用於潛在的治療膠質母細胞瘤。我們可能面臨的關於LP—184治療膠質母細胞瘤的競爭包括但不限於以下藥物：化療藥物小檗鹼和 蛋白激酶抑制劑Paxalisib、Stivarga（Regorafenib）、DB102（鹽酸Enzalutamide）和BDTX—1535以及DNA損傷 修復途徑抑制劑，如PARP抑制劑。膠質母細胞瘤還有幾種免疫療法在開發後期， 包括溶瘤病毒和腫瘤細胞疫苗。

三陰性乳腺癌

ER、PR、HER 2標誌物的缺失使TNBC易於快速轉移、耐藥和高複發率。此外， 缺乏這些受體限制了TNBC患者的治療選擇。雖然TNBC在許多情況下可以抵抗激素治療和免疫治療，但TNBC通常對化療藥物和放療敏感。

TNBC的標準 治療選項包括：

如果 早期TNBC小到可以通過手術切除，那麼可以進行保乳手術或乳房切除術並檢查淋巴結 。在某些情況下，例如腫瘤較大或淋巴結被發現有癌症，手術後可能會進行放射治療。術後化療（輔助化療）可以減少癌症復發的機會。對於患有BRCA 突變且在手術中發現腫瘤大於2cm但不大於5cm或1至3個腋窩淋巴結伴癌的女性， 靶向PARP抑制劑奧拉帕尼可在輔助化療後給予一年。當給予這種方式時，它可以幫助一些婦女活得更長 。化療通常在手術前進行（新輔助化療），單獨或與pembrolizumab（Keytruda）一起進行，以縮小大腫瘤和/或淋巴結。如果在給予新輔助化療後手術切除的組織中仍然發現癌症 ，有幾種選擇：（i）口服化療藥物卡培他濱可處方18至24周。 （ii） 手術後額外使用pembrolizumab（輔助治療）可降低癌症復發的機會。(iii)奧拉帕尼可以給予患有BRCA突變的婦女一年或一年，以幫助降低癌症復發的機會。

如果 TNBC局部復發，無法通過手術移除，併產生PD—L1蛋白，則使用藥物pembrolizumab進行免疫治療與 化療是一種選擇。類似地，對於晚期TNBC，其中癌細胞表現出高水平的稱為微衞星 不穩定性（MSI）的基因變化或任何錯配修復（MMR）基因（MLH 1、MSH 2、MSH 6和PMS2）的變化，可以使用藥物pembrolizumab 的免疫治療。Pembrolizumab也可能是TNBC的一種選擇，TNBC具有高腫瘤突變負荷（TMB—H），TMB—H是衡量癌細胞內基因突變（變化）的 數量的指標。具有許多基因突變（高TMB）的細胞可能更容易 被識別為異常並被人體免疫系統攻擊。對於至少2種其他 治療方案失敗的晚期或複發性TNBC，抗體—藥物結合物sacituzumab govitecan（Trodelvy）可能是一種選擇。無論TNBC的分期如何， 參加TNBC的新療法或研究療法的臨牀試驗也是一種常見的選擇，因為與其他類型的乳腺癌相比，TNBC的預後往往較差。

前列腺癌

正在積極開發新的 藥物來治療前列腺癌的特定亞型。我們的方法是利用人工智能和生物標誌物數據 來發現前列腺癌的亞型和這些癌症亞型的治療。我們相信我們的方法和我們的化合物利用了 前列腺癌的這種改進特徵。

已獲得批准的治療實體瘤前列腺癌的標準治療藥物，但對於 非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（"nmCRPC"）患者和轉移性初治前列腺癌（"mHNPC"）中的去勢抵抗性疾病缺乏批准的治療選擇。我們在LP—100和LP—184適應症之一（特別是 mCRPC）方面可能面臨的競爭包括但不限於以下藥物：

我們 認為LP—184是獨一無二的，並且有可能用於多個擬定的生物標誌物概況靶向適應症，其中 治療需求未得到滿足。

非 小細胞肺癌（NSCLC）

我們 認為LP—300與 多種現有標準治療藥物聯合使用，可能比市場上獲批藥物更具優勢。超越傳統 化療（卡鉑/培美曲塞和/或順鉑/紫杉醇），可能用於從不吸煙的NSCLC治療 患者人羣 包括靶向小分子和生物製劑，其中包括但不限於已批准的EGFR抑制劑 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼以及單克隆抗體amivantamab—vmJW；已批准的ALK抑制劑Brigatinib、ceritinib和克唑替尼；獲批的 MET抑制劑tepotinib；獲批的RET抑制劑pralsetinib和selpercatinib; 以及批准的免疫檢查點抑制劑pembrolizumab、atezolizumab和ramucirumab。這些 代理中的許多都用於特定的NSCLC亞型，或者作為單一代理使用，或者以各種組合使用。許多非小細胞肺癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的治療。大多數接受第一代或第二代TKI治療的患者最終會對治療產生抗藥性，因此需要額外的治療選擇。進入1/2期試驗的第四代EGFR抑制劑H002可能具有治療具有各種EGFR激活突變的NSCLC亞型的潛力，這些突變在從不吸煙的人中很常見，也是對其他療法產生耐藥性的基礎。

政府 法規

美國聯邦、州和地方以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。通常，在新藥 可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成針對每個監管機構的特定格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國 藥物開發

在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准並隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果 未能遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、 返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選藥物被認為是小分子藥物，必須通過NDA流程獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

支持NDA所需的數據在兩個不同的發展階段產生：臨牀前研究和臨牀試驗。臨牀前 和臨牀測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力，我們無法確定未來候選藥物的任何 審批是否會及時或根本不會獲得批准。

臨牀前研究和工業

臨牀前研究通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的 部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的潛在可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果 連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天內自動生效 ，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將 臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀開發階段包括根據GCP要求，在合格的研究人員(通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，向健康志願者或患者提供研究產品，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意 。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的協議下進行的。 每個協議和對協議的任何後續修訂都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人的風險降至最低，並且相對於預期的益處是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須 監督臨牀試驗直到完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

希望在美國境外開展臨牀試驗的 申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權，根據IND開展 臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，申辦者可以向FDA提交臨牀 試驗的數據，以支持NDA。如果試驗按照GCP要求進行，且FDA能夠通過現場檢查（ 認為必要時）對數據進行驗證，且外國的醫學實踐與美國一致，則FDA將接受設計良好且未按照 IND進行的國外臨牀試驗。

在美國，臨牀 試驗通常分三個連續階段進行，稱為I期、II期和III期，並且可能重疊。

審批後 試驗，有時稱為4期臨牀試驗，在初步上市審批後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進度 報告以及其他信息，必須至少每年向FDA提交一次，對於嚴重和非預期的可疑不良事件、 其他研究結果表明對暴露於藥物的人類存在重大風險、動物的發現或 體外培養提示 對人類受試者存在顯著風險的檢測，以及嚴重疑似不良反應發生率比方案或研究者手冊中列出的有臨牀意義的增加。

Phase 1, Phase 2 and Phase 3 clinical trials may not be completed successfully within any specified period, if at all. The FDA or the sponsor may suspend or terminate a clinical trial at any time on various grounds, including a finding that the research subjects or patients are being exposed to an unacceptable health risk. Similarly, an IRB can suspend or terminate approval of a clinical trial at its institution if the clinical trial is not being conducted in accordance with the IRB’s requirements or if the drug has been associated with unexpected serious harm to patients. Additionally, some clinical trials are overseen by an independent group of qualified experts organized by the clinical trial sponsor, known as a data safety monitoring board or committee. This group provides authorization for whether a trial may move forward at designated check-points based on access to certain data from the trial. Concurrent with clinical trials, companies usually complete additional animal safety studies and also must develop additional information about the chemistry and physical characteristics of the drug as well as finalize a process for manufacturing the product in commercial quantities in accordance with cGMP requirements. The manufacturing process must be capable of consistently producing quality batches of our drug candidates. Additionally, appropriate packaging must be selected and tested and stability studies must be conducted to demonstrate that our drug candidates do not undergo unacceptable deterioration over their labeled shelf life.

保密協議 審核流程

臨牀試驗完成後，將對數據進行分析，以評估試驗用藥品對於擬定的 指定用途是否安全有效。然後，臨牀前研究和臨牀試驗的結果作為NDA的一部分提交給FDA， 連同擬定的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA 是一份申請，要求批准將藥物用於一種或多種特定適應症上市，並且必須包含 藥物的安全性和有效性證明。

申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。 數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多 替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上充分 ，以確定試驗用產品的安全性和有效性，並達到FDA的滿意程度。藥物在美國上市之前，必須獲得FDA 的NDA批准。

根據 經修訂的《處方藥使用費法》（“PDUFA”），每份NDA必須附有使用費。FDA每年調整 PDUFA用户費用。根據FDA 2022財年的費用表，直到2022年9月30日， 需要臨牀數據的應用程序（如NDA）的用户費用約為311萬美元。PDUFA還對每種上市的人用藥物徵收年度 項目費（2022年為369，413美元），並對用於生產處方藥的設施徵收年度建設費。在某些情況下，可以減免費用，包括減免小型企業首次提交申請的申請費。此外，對於指定為孤兒藥的產品，不對NDA進行用户費用評估，除非產品 還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA提交之前會對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交 。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受提交的決定。一旦提交材料被接受進行 備案，FDA將開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA自申請之日起有10個月 時間完成對新分子實體NDA的初步審查並回復申請人，自申請之日起有6個月 時間完成指定進行優先審查的新分子實體NDA。FDA並不總是符合其標準和優先NDA的PDUFA目標日期 ，而且FDA要求提供更多信息或澄清，通常會延長審查過程。

Before approving an NDA, the FDA will conduct a pre-approval inspection of the manufacturing facilities for the new product to determine whether they comply with cGMP requirements. The FDA will not approve the product unless it determines that the manufacturing processes and facilities are in compliance with cGMP requirements and adequate to assure consistent production of the product within required specifications. The FDA also may audit data from clinical trials to ensure compliance with GCP requirements. Additionally, the FDA may refer applications for novel drug products or drug products which present difficult questions of safety or efficacy to an advisory committee, typically a panel that includes clinicians and other experts, for review, evaluation and a recommendation as to whether the application should be approved and under what conditions, if any. The FDA is not bound by recommendations of an advisory committee, but it considers such recommendations when making decisions on approval. The FDA likely will reanalyze the clinical trial data, which could result in extensive discussions between the FDA and the applicant during the review process. After the FDA evaluates an NDA, it will issue an approval letter or a Complete Response Letter. An approval letter authorizes commercial marketing of the drug with specific prescribing information for specific indications. A Complete Response Letter indicates that the review cycle of the application is complete and the application will not be approved in its present form. A Complete Response Letter usually describes all of the specific deficiencies in the NDA identified by the FDA. The Complete Response Letter may require additional clinical data, additional pivotal Phase 3 clinical trial(s) and/or other significant and time-consuming requirements related to clinical trials, preclinical studies or manufacturing. If a Complete Response Letter is issued, the applicant may either resubmit the NDA, addressing all of the deficiencies identified in the letter, or withdraw the application. Even if such data and information are submitted, the FDA may decide that the NDA does not satisfy the criteria for approval. Data obtained from clinical trials are not always conclusive and the FDA may interpret data differently than we interpret the same data.

孤兒藥物

根據 《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號， 這通常是指在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國， 的000個人，並且沒有合理的預期，開發和生產產品的成本在 在美國，這種類型的疾病或條件將恢復銷售的產品。

在提交保密協議之前，必須申請孤立的藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露治療性藥物的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短 持續時間。

If a product that has orphan designation subsequently receives the first FDA approval for the disease or condition for which it has such designation, the product is entitled to orphan drug exclusivity, which means that the FDA may not approve any other applications to market the same drug for the same indication for seven years from the date of such approval, except in limited circumstances, such as a showing of clinical superiority to the product with orphan exclusivity by means of greater effectiveness, greater safety or providing a major contribution to patient care or in instances of drug supply issues. However, competitors may receive approval of either a different product for the same indication or the same product for a different indication but that could be used off-label in the orphan indication. Orphan drug exclusivity also could block the approval of one of our products for seven years if a competitor obtains approval before we do for the same product, as defined by the FDA, for the same indication we are seeking approval, or if a drug candidate is determined to be contained within the scope of the competitor’s product for the same indication or disease. If one of our products designated as an orphan drug receives marketing approval for an indication broader than that which is designated, it may not be entitled to orphan drug exclusivity. Orphan drug status in the European Union has similar, but not identical, requirements and benefits.

加快開發和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進符合某些標準的新藥的審查過程。 具體而言，如果新藥預期用於治療嚴重或危及生命的疾病 ，並且臨牀前或臨牀數據證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定 適用於產品和正在研究的特定適應症。申辦者可以在收到NDA批准之前的任何時間要求FDA指定產品 進入快速通道狀態，但最好不遲於與FDA的NDA前會議。

任何 提交給FDA上市的產品（包括在快速通道計劃下）都有資格參加旨在加速開發和審查的其他類型的FDA計劃，例如優先審查和加速批准。如果 任何產品治療嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，與現有療法相比，將顯著改善安全性和有效性 ，則有資格接受優先審查。

產品還可能有資格獲得加速批准，如果其治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常比現有療法具有 有意義的優勢。此外，它必須證明對替代終點的影響，該替代終點合理 可能預測臨牀獲益，或對可早於不可逆發病率或死亡率（"IMM"）（ 合理可能預測對IMM或其他臨牀獲益的影響）進行測量的臨牀終點的影響。作為批准的條件，FDA可能要求 獲得加速批准的藥物或生物製劑的申辦者進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果 FDA得出結論認為，只有在分銷或使用受到限制的情況下，證明有效的藥物或生物製劑才能安全使用，則可能 要求其認為必要的上市後限制，以確保產品的安全使用。

此外，如果產品預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，產品 在一個或多個臨牀顯著終點方面可能顯示出比目前批准的治療有實質性改善，則 可能有資格指定為突破性治療。突破性治療指定的好處 包括與快速通道指定相同的好處，加上FDA的密集指導，以確保 有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定 不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

在 新產品獲得批准後，製造商和獲批產品將受到FDA的持續監管，其中包括 監測和記錄保存要求、報告不良經歷的要求以及遵守促銷和廣告要求 要求，其中包括限制將藥物用於未經批准的用途或患者人羣，稱為"標籤外使用，" 和對工業界贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以處方合法可用的藥物 用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時一併提交給 FDA。此外，如果對藥物進行任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充的批准， 這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可以在批准上附加其他條件，包括要求REMS，以確保產品的安全使用。REMS可以 包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能因不符合監管標準 或在初始營銷後出現問題而被撤回。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂已批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格規範投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。僅可根據批准的標籤規定，針對批准的適應症進行促銷 。FDA和其他機構積極執行 禁止推廣標籤外使用的法律法規，並且發現有不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

其他美國監管事項

產品批准後的製造、 銷售、促銷和其他活動也受 美國多個監管機構的監管，除FDA外，包括醫療保險和醫療補助服務中心、 衞生與公眾服務部的其他部門、司法部、藥品執法管理局、消費品安全委員會， 聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和 地方政府。

例如，在美國，銷售、市場營銷以及科學和教育項目還必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律、虛假索賠法、透明度法、政府價格報告以及健康信息隱私和安全法。這些 法律包括以下內容：

定價和返點計劃還必須符合1990年《美國綜合預算調節法》中的醫療補助返點要求以及ACA中更新的要求。如果產品可供一般服務管理局聯邦供應時間表的授權用户使用，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護法和不正當競爭法的約束。

藥品分銷受到其他要求和法規的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、存儲和安全要求，旨在防止未經授權銷售藥品。

未能遵守任何這些法律或法規要求使公司面臨可能的法律或法規行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、禁令、召回請求、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕公司簽訂供應合同，包括政府合同。

美國 專利期限恢復和營銷排他性

根據FDA批准未來候選藥物的時間、持續時間和細節，我們的某些美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許恢復最長五年的專利期，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能 延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。專利期恢復時間 一般為IND的生效日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)到提交保密協議的日期之間的時間的一半，加上提交保密協議的日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)和申請獲得批准之間的時間 ，但審查期限會減少申請人未盡到盡職調查的任何時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前 提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期時長和相關保密協議的提交所涉及的其他因素，為我們當前擁有或許可的專利申請恢復專利期 ，以延長其當前到期日之後的專利壽命。

市場 FDCA下的排他性條款也可能會推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學品實體保密協議批准的申請者提供為期五年的 美國境內的非專利營銷獨家經營期。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥， 是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受由另一家公司提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)保密協議進行審查，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是，如果申請包含專利無效或非侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請是必不可少的，則FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年 年的市場排他性。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，申請人提交完整的保密協議將被要求進行或獲得參考權利，以證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

歐洲藥品開發聯盟

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在現行制度下，臨牀試驗必須由兩個不同的機構進行，即國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(ECs)，才能在每個歐盟國家批准臨牀試驗。根據目前的制度，在臨牀試驗期間發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗的授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。 最近頒佈的歐盟536/2014號臨牀試驗條例確保在歐盟進行臨牀試驗的規則將是相同的。 同時，臨牀試驗指令2001/20/EC繼續管理在歐盟進行的所有臨牀試驗。

歐盟藥品審查和審批

在由27個歐洲聯盟成員國(包括挪威和不包括克羅地亞)、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(“EEA”)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)之後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

根據 上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險—收益平衡進行評估 。與 美國專利期限恢復類似，補充保護證書（"SPC"）在歐洲作為專利權的延長 最長可達五年。SPC適用於特定的藥品，以彌補由於這些產品在獲得監管部門上市批准之前需要進行漫長的 測試和臨牀試驗而導致的專利保護損失。

承保 和報銷

我們產品的銷售 部分取決於我們的產品將在多大程度上由第三方支付者（如政府醫療 計劃、商業保險和管理醫療機構）承保。與第三方付款人覆蓋範圍 和新批准產品的報銷有關的重大不確定性。例如，在美國，關於新產品報銷的主要決策 通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在Medicare下得到覆蓋和報銷，私人 第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。但是，沒有統一的 藥品保險範圍和報銷政策。因此，有關我們任何產品的承保範圍和 報銷金額的決定將根據付款人的情況作出。

越來越多的 第三方支付方要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，並挑戰 醫療產品的價格。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性和 審查醫療候選藥物的成本效益。獲得新批准藥物的承保和報銷可能會出現特別嚴重的延誤 。第三方支付者可能會將承保範圍限制在批准清單（稱為處方集）上的特定候選藥物， 其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究 ，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。因此，承保範圍確定過程通常是 一個耗時且成本高昂的過程，這將要求我們為每個 付款人單獨提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而無法保證將獲得承保範圍和充分的報銷。

此外，在大多數外國國家，藥物的擬議定價必須獲得批准，方可合法上市。 管理藥品定價和報銷的要求因國家而異。例如，歐盟為其 成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供補償的藥品範圍，並 控制人類使用藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，或者 可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司的盈利能力的系統。 我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區都將允許 我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不 遵循美國的價格結構，通常價格往往會顯著降低。

醫療保健 改革

The United States government, state legislatures, and foreign governments have shown significant interest in implementing cost containment programs to limit the growth of government-paid healthcare costs, including price-controls, restrictions on reimbursement, and requirements for substitution of generic products for branded prescription drugs. For example, in March 2010, the Patient Protection and Affordable Care Act of 2010, as amended by the Health Care and Education Reconciliation Act of 2010 (collectively, the “ACA”), was passed which substantially changed the way healthcare is financed by both the government and private insurers, and significantly impacts the U.S. pharmaceutical industry. The ACA contains provisions that may reduce the profitability of drug products through increased rebates for drugs reimbursed by Medicaid programs, extension of Medicaid rebates to Medicaid managed care plans, mandatory discounts for certain Medicare Part D beneficiaries and annual fees based on pharmaceutical companies’ share of sales to federal health care programs. The Medicaid Drug Rebate Program requires pharmaceutical manufacturers to enter into and have in effect a national rebate agreement with the HHS Secretary as a condition for states to receive federal matching funds for the manufacturer’s outpatient drugs furnished to Medicaid patients. The ACA made several changes to the Medicaid Drug Rebate Program, including increasing pharmaceutical manufacturers’ rebate liability by raising the minimum basic Medicaid rebate on most branded prescription drugs from 15.1% of average manufacturer price (“AMP”), to 23.1% of AMP and adding a new rebate calculation for “line extensions” (i.e., new formulations, such as extended release formulations) of solid oral dosage forms of branded products, as well as potentially impacting their rebate liability by modifying the statutory definition of AMP. The ACA also expanded the universe of Medicaid utilization subject to drug rebates by requiring pharmaceutical manufacturers to pay rebates on Medicaid managed care utilization and by enlarging the population potentially eligible for Medicaid drug benefits. The Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”), have proposed to expand Medicaid rebate liability to the territories of the United States as well. Additionally, for a drug product to receive federal reimbursement under the Medicaid or Medicare Part B programs or to be sold directly to U.S. government agencies, the manufacturer must extend discounts to entities eligible to participate in the 340B drug pricing program. The required 340B discount on a given product is calculated based on the AMP and Medicaid rebate amounts reported by the manufacturer.

Some of the provisions of the ACA have yet to be implemented, and there have been judicial and Congressional challenges to certain aspects of the ACA Congress has recently considered legislation that would repeal or repeal and replace all or part of the ACA. While Congress has not passed comprehensive repeal legislation, two bills affecting the implementation of certain taxes under the ACA have passed. On December 22, 2017, the Tax Cuts and Jobs Act (the “Tax Act”) was enacted, which includes a provision repealing, effective January 1, 2019, the tax-based shared responsibility payment imposed by the ACA on certain individuals who fail to maintain qualifying health coverage for all or part of a year that is commonly referred to as the “individual mandate.” The Bipartisan Budget Act of 2018 (the “BBA”), among other things, amended the ACA, effective January 1, 2019, to close the coverage gap in most Medicare Part D drug plans. In July 2018, CMS published a final rule permitting further collections and payments to and from certain ACA-qualified health plans and health insurance issuers under the ACA risk adjustment program in response to the outcome of federal district court litigation regarding the method CMS uses to determine this risk adjustment. On December 14, 2018, a Texas U.S. District Court Judge ruled that the ACA is unconstitutional in its entirety because the “individual mandate” was repealed by Congress as part of the Tax Act. On December 18, 2019, the United States Court of Appeal for the Fifth Circuit ruled that the “individual mandate” of the ACA is unconstitutional, but remanded the case to the U.S. District Court to reconsider whether the entire ACA is unconstitutional. In June 2021, the Supreme Court concluded that the challenge to the ACA should be dismissed. It is unclear how this decision, subsequent appeals and decisions, and other efforts to repeal and replace the ACA will impact the ACA.

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：自2013年4月1日起，向提供商支付的聯邦醫療保險總金額從2013年4月1日起每財年最高削減2%，由於隨後的立法修訂， 將一直有效到2027年，除非國會採取進一步行動。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了《2012年美國納税人救濟法》，其中包括減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。這些新法律可能會導致 醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們藥品的客户產生實質性的不利影響， 如果獲得批准，我們的財務運營也會受到影響。

此外， 最近政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革 政府計劃藥品報銷方法。例如，在州一級，立法機構越來越多地通過 立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者 報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

此外，《2003年聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案》(“MMA”)設立了聯邦醫療保險D部分計劃 ，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，Medicare受益人可以參加由提供門診處方藥保險的私人實體提供的處方藥計劃。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍 不是標準化的。雖然所有Medicare藥物計劃必須至少提供Medicare設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，以確定它將涵蓋的藥物以及覆蓋的級別或級別。但是，D部分處方藥處方必須包括每個治療性 類別和涵蓋的D部分藥物類別中的藥物，但不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府支付處方藥的部分費用 可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。但是，D部分處方藥計劃涵蓋的我們的 產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人第三方支付者在設置自己的支付率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付 限制。

員工

截至本報告日期，我們總共僱用了21名員工。我們沒有員工 由工會代表或受集體談判協議覆蓋。我們相信，我們與我們的員工保持着牢固的關係。

我們 還不時聘請外部顧問協助研發、臨牀開發和監管事宜、業務發展、運營和其他職能。

人力資源 資本資源。

我們的員工推動着我們的使命，我們高度重視員工敬業度和企業文化。培養和維護強大、健康的文化是我們的關鍵戰略重點，我們定期進行獨立的第三方調查，以衡量我們團隊的滿意度和參與度。

我們的 薪酬方法旨在吸引、留住、激勵和獎勵在競爭激烈 和技術挑戰環境中運營的優秀員工。我們的薪酬結構旨在平衡短期和長期績效的激勵 。

我們提供的福利包括醫療保險、牙科保險、視力保險和無限制帶薪休假政策。

我們有相當一部分員工專注於領導和推進我們的藥物開發、生物和數據科學工作。隨着我們不斷改進我們的候選產品並壯大我們的團隊，我們打算繼續將重點放在我們的人力資本資源上。

可用信息

我們 在www.lanternpharma.com上維護網站。我們網站的內容不包含在本10-K表格年度報告中，也不會被視為本年度報告的一部分。我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提交報告後，在合理可行的範圍內，儘快在我們的網站上免費提供我們的年度報告Form 10-K、我們的 季度報告Form 10-Q、我們當前的Form 8-K報告以及根據1934年證券交易法(以下簡稱“交易法”)第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的修訂版。

我們向SEC提交的表格10—K年度報告、表格10—Q季度報告、表格8—K當前報告以及其他文件的副本，也可在位於N. E. 100 F Street，華盛頓特區20549請致電SEC ，電話1—800—SEC—0330，瞭解有關公共參考室的更多信息。我們的SEC文件也可在SEC網站 www.sec.gov上查閲。本年度報告中關於任何合同或任何其他文件內容的聲明 不一定完整。如果合同或文件已作為本年度報告表格10—K的附件存檔，請參閲已存檔合同或文件的 副本。本年度報告表格10—K中與作為附件存檔的合同或 文件有關的每一項聲明在所有方面均由存檔的附件限定。

第 1a項。風險因素

投資我們的普通股涉及高風險。在決定是否投資於我們的普通股股票之前，除了 一般經濟和商業風險以及本年度10—K表格中包含的其他信息，包括 財務報表和相關附註，您還應仔細考慮以下風險因素。發生下列風險因素中描述的任何 不利事態發展可能對我們的業務、財務狀況、運營結果 或前景造成重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。 我們目前未知或我們目前認為不重要的其他風險或不確定性也可能對 我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

與財務狀況和資金需求相關的風險

我們 的運營歷史有限，除了研究撥款之外從未產生過任何收入，這可能會使我們很難 評估我們業務迄今的成功和評估我們未來的生存能力。

我們 成立於2013年11月7日，到目前為止，我們主要專注於組織和為公司配備人員，籌集資金， 開發RADR^®平臺，獲得我們候選藥物的權利，並推動其開發，包括對我們的候選藥物進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們尚未證明有能力成功 完成臨牀試驗、獲得上市批准、以商業規模生產藥物、或安排第三方代表我們這樣做 ，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功地 開發和商業化藥物的歷史，那麼對我們未來的成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

我們 預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們最終需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠開展商業活動的公司。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況和延誤，在這樣的過渡中可能不會成功。

自成立以來，我們 已發生重大運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大運營虧損 ，可能永遠無法實現或保持盈利。

自我們成立以來，我們已經蒙受了損失。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別約為15,962,000美元和14,260,000美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們目前的候選藥物都沒有在美國或任何其他司法管轄區獲得上市批准， 可能永遠不會獲得這樣的批准。我們可能需要數年時間(如果有的話)才能有商業化的藥物，從而產生可觀的收入。因此，我們不確定何時或是否實現盈利，如果實現盈利，我們是否能夠持續盈利。 我們產生的淨虧損可能會因季度和年度而大幅波動。我們預計我們的費用將大幅增加 因為我們：

要 實現並保持盈利，我們必須開發並最終將一個或多個具有巨大市場潛力的候選藥物進行商業化 ，或者將我們的一個或多個候選藥物許可給行業合作伙伴。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選藥物的臨牀試驗、通過同行評審的出版物發佈我們關於候選藥物的數據和發現、開發商業規模的生產流程、獲得上市批准、製造、營銷 以及銷售我們可能獲得上市批准的任何當前和未來候選藥物，並滿足任何上市後要求。 我們僅處於這些活動中的大多數活動的初步階段，在某些情況下，某些活動尚未開始。 我們可能永遠不會成功完成任何或所有這些活動，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會產生足夠的收入來實現盈利。

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測 費用的時間或金額，或者我們何時或是否將獲得市場批准將我們的任何候選藥物商業化。如果美國食品和藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)等其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究和試驗，或者如果研發或完成任何計劃的 或我們當前或未來候選藥物的任何臨牀前研究或臨牀試驗出現任何延誤，我們的費用可能會增加，盈利 可能會進一步推遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值縮水也可能導致投資者 損失您的全部或部分投資。

我們 將需要大量額外資金，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的藥物開發計劃或商業化努力。

我們 預計我們的費用將大幅增加，因為我們將繼續開發和開始並繼續進行關於LP—300、LP—184、LP—284、LP—100和我們的其他候選藥物的臨牀試驗；尋求識別和開發其他候選藥物；獲取或 其他候選藥物或技術的許可；為我們成功完成 臨牀試驗的候選藥物（如有）尋求監管和上市批准；建立銷售，營銷，分銷和未來的其他商業基礎設施，以商業化 我們可能獲得上市批准的各種藥物（如果有的話）；需要生產大量候選藥物，用於 臨牀開發和潛在商業化；維護、擴展和保護我們的知識產權組合；開發、 維護和擴展我們的RADR^®平臺；僱用和保留額外人員，如臨牀、質量控制和科學 人員；增加操作、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的藥物開發 和幫助我們履行作為上市公司的義務的人員；增加設備和物理基礎設施以支持我們的研究和 項目。

我們 將需要花費大量資金來推進LP—300、LP—184、LP—284、LP—100和我們其他候選藥物的開發 。此外，雖然我們可能會尋求一個或多個合作者，以將來開發我們當前候選藥物或我們可能針對一個或多個適應症開發的任何未來候選藥物，但我們可能無法以適當的條款、及時或根本無法就我們的任何候選藥物達成合作關係或對外許可。無論如何，我們現有的現金、現金等價物 和其他資本資源將不足以為我們計劃開展的所有工作提供資金，也不足以為完成 候選藥物的開發或其他臨牀前研究提供資金。因此，我們將需要通過 公開或私人股本發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得進一步資金。我們沒有任何承諾 外部資金來源。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得進一步融資。如果我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們執行業務戰略的能力產生負面影響。

根據 截至本報告日期的預期支出和資本承諾，我們相信我們截至2023年12月31日的現有現金和現金等價物 將使我們能夠為自提交截至2023年12月31日止年度的10—K表起至少12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。我們預計現有現金、現金等價物 和其他資本資源能夠繼續為我們的運營提供資金的時間是基於可能被證明是錯誤的假設，我們 可以比我們目前的預期更快地使用可用資本資源。此外，不斷變化的情況（其中一些情況可能超出 我們的控制範圍）可能導致我們消耗資本的速度比我們目前的預期要快得多，我們可能需要比計劃更快地尋求額外的 資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括：

與候選藥物的發現和開發相關的風險

我們 在藥物發現和藥物開發方面經驗有限，可能無法獲得監管部門的批准將我們的候選藥物推向市場。

在收購我們的救援候選藥物之前，我們沒有參與也無法控制它們的臨牀前和臨牀開發。 此外，我們依賴我們從其獲得候選藥物的各方按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確地報告了我們收購適用候選藥物之前進行的所有 臨牀試驗的結果，並正確收集了這些研究和試驗的數據。如果其中任何一項沒有發生，我們的預期開發時間和成本可能會增加，這可能會 對我們獲得這些候選藥物的營銷批准和未來的任何收入產生不利影響。

在近期內，我們將依靠我們的能力來推動LP-300、LP-184、LP-284和LP-100的開發。如果我們無法單獨或與合作伙伴啟動或完成LP-300、LP-184、LP-284、LP-100和我們的其他候選藥物的臨牀開發、獲得市場批准或成功商業化，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們 目前沒有任何已獲得監管部門批准的藥物，可能永遠無法開發出適銷對路的候選藥物。我們將投入大量的精力和財力來推進我們的候選藥物，並開發我們的RADR^®站臺。我們的前景在很大程度上取決於我們或任何未來合作伙伴的能力， 為一種或多種疾病適應症的候選藥物開發、獲得營銷批准併成功商業化的能力。

LP-300、LP-184、LP-284、LP-100和我們的其他候選藥物的成功將取決於以下幾個因素：