有關前瞻性陳述的警示説明

本報告中討論的某些事項可能構成前瞻性陳述，以符合1933年證券法（經修訂）（“證券法”）和1934年證券交易法（經修訂）（“交易法”）。本報告中包含的所有陳述，除當前或歷史事實陳述外，包括表達我們的意圖、計劃、目標、信念、期望、策略、預測或與我們未來活動或其他未來事件或條件有關的任何其他陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“應該”、“項目”、“將”、“將”和類似表述一般用於識別前瞻性陳述。該等陳述乃基於管理層對我們的業務、我們的行業以及影響我們財務狀況、經營業績或業務前景的其他條件所作出的當前預期、估計和預測。這些陳述並不保證未來表現，涉及難以預測的風險、不確定性和假設。因此，由於許多風險和不確定性，實際結果和結果可能與前瞻性陳述中表達或預測或暗示的內容存在重大差異。可能導致該等結果和結果不同的因素包括但不限於以下因素引起的風險和不確定性：

​

本報告所載的前瞻性陳述反映了截至本報告生效之日我們的觀點和假設。新的風險和不確定性不時出現，我們無法預測這些事件或它們可能對我們產生的影響。除法律另有要求外，除適用法律另有要求外，我們不承擔更新任何前瞻性陳述以反映本報告發布之日後可能發生的事件或情況的責任。

我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。此外，關於我們的所有前瞻性陳述，我們要求1995年私人證券訴訟改革法中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。

彙總風險因素

我們的業務受到風險的影響，在作出投資決定之前，您應該意識到這些風險。下面描述的風險是與我們的投資相關的主要風險的摘要，而不是我們面臨的唯一風險。您應仔細考慮這些風險因素、第1A項中描述的風險因素以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告和文件。

與我們的業務和影響相關的風險

與我們的財務有關的風險

 ​

與依賴第三方有關的風險

與監管審批流程相關的風險

與候選產品商業化有關的風險

 ​

知識產權風險及其潛在爭議

與堡壘生物技術公司(“堡壘”)的影響力有關的風險

 ​

​第一部分

第一項：商業銀行、商業銀行、商業銀行

概述

Avenue Treateutics，Inc.(“Avenue”或“公司”)是一家專注於神經系統疾病治療方法的開發和商業化的專業製藥公司。我們目前的候選產品包括用於治療脊髓和球部肌肉萎縮症(SBMA)的AJ201，用於治療術後急性疼痛的靜脈注射曲馬多(“IV Tramadol”)，以及用於治療癲癇和恐慌症的Baer-101。我們未來可能會獲得更多的候選產品。

2023年2月，我們宣佈與安吉製藥有限公司(“安吉”)簽訂了一項許可協議，據此，公司從安吉獲得了與JM17分子有關的知識產權的獨家許可，JM17可以激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體的降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗。用於治療SBMA，也被稱為肯尼迪病。

於2022年11月，吾等與炮臺生物科技公司(“炮臺”)完成一項於2022年5月11日訂立的股份出資協議(“股份出資協議”)，以收購寶力生物股份有限公司(“寶力生物”)的股份，該公司正在開發一種新型α2/3亞型選擇性伽馬氨基丁酸(“GABA”)A正變構調節劑BAER-101。因此，Baeric是Avenue的一家控股和擁有多數股權的子公司。

自公司成立以來，在2017年首次公開募股之前，我們一直在開發靜脈曲馬多。

正如在本文件中所使用的，“我們”、“我們”和“我們的”這三個詞可以單獨指Avenue，也可以指與我們的子公司Baeric一起指的大道，每個詞都根據上下文而定。

我們是堡壘的控股子公司。

正在開發的候選產品

AJ201

AJ201是一種正在開發中的治療SBMA的新型一流資產。它旨在通過多種機制來修飾SBMA，包括降解突變的雄激素受體(AR)蛋白和刺激Nrf1和Nrf2途徑，這些途徑參與保護細胞免受氧化應激的影響，氧化應激可導致細胞死亡。

AJ201目前正在美國6個臨牀地點進行1b/2a期多中心隨機雙盲臨牀試驗，旨在評估AJ201在SBMA患者中的安全性、藥代動力學(PK)、藥效學(PD)數據和臨牀反應。2023年7月，我們宣佈第一名患者在AJ201的1b/2a階段試驗中獲得劑量。AJ201為期12周的多中心隨機雙盲1b/2a期臨牀試驗共納入25名患者，隨機分為AJ201(600毫克/天)或安慰劑。該研究的主要終點是評估AJ201在患有臨牀和基因定義的SBMA的受試者中的安全性和耐受性。次要終點包括藥效學數據，測量骨骼肌中突變AR蛋白水平與基線相比的變化，以及MRI掃描中看到的脂肪和肌肉成分的變化，這些被認為是表明長期臨牀改善可能性的生物標記物。關於這項研究的更多細節可以在ClinicalTrials.gov網站上找到(識別符：NCT05517603)。有關Clinicaltrials.gov的信息不構成本Form 10-K年度報告的一部分。

2024年1月，我們宣佈完成1b/2a階段試驗的登記工作，預計2024年第二季度將公佈背線數據。

曲馬多靜脈注射

根據本文所述的某些協議的條款，我們與Revogenex擁有獨家許可，在美國開發和商業化IV曲馬多。2016年，我們在健康志願者中完成了靜脈注射曲馬多的藥代動力學研究，並與美國食品藥品監督管理局（FDA）完成了II期會議。2017年第三季度，我們啟動了IV曲馬多的III期開發計劃，用於治療術後疼痛。於2019年12月，我們根據505（b）（2）監管途徑提交了IV曲馬多的新藥申請（“NDA”），並於2020年10月收到FDA的完整回覆函（“首份CRR”）。於二零二一年二月，我們重新提交IV曲馬多的保密協議。FDA為IV曲馬多重新提交的NDA指定了處方藥使用者費用法案（“PDUFA”）的目標日期為2021年4月12日。2021年6月14日，我們宣佈收到FDA關於IV曲馬多NDA的第二份完整回覆函（“第二份CRR”）。我們於2021年7月27日向FDA神經科學辦公室提交了正式爭議解決請求（“FDRR”）。2021年8月26日，我們收到了FDA神經科學辦公室針對2021年7月27日提交的FDRR的上訴拒絕函。於二零二一年八月三十一日，我們向FDA新藥辦公室（“OND”）提交FDRR。2021年10月21日，我們收到FDA OND的書面回覆，稱OND需要諮詢委員會的額外投入，以就FDRR做出決定。2022年2月15日，麻醉及止痛藥品諮詢委員會與藥品安全與風險管理諮詢委員會召開聯席會議。在公開會議的最後一部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持其產品的受益超過了急性疼痛管理的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類鎮痛藥？”投票結果是8票贊成，14票反對。於2022年3月18日，我們收到OND迴應FDRR的上訴拒絕函。2022年8月31日，本公司披露，在收到上訴拒絕函後，本公司於2022年6月17日向FDA提交了A類會議請求及相關簡報文件。該會議由麻醉、鎮痛和成癮產品部門（“DAAAP”）於2022年6月27日批准，定於2022年8月9日舉行。公司提交了一份簡報文件，介紹了一項研究設計，公司認為該研究設計有可能解決信函中指出的意見和缺陷，並尋求DAAAP的指導，以完善研究設計，以支持公司當前主要候選產品IV曲馬多的重新提交新藥申請。2022年8月9日的會議是一次關於研究設計的合作討論，會後，我們納入了會議記錄中FDA的建議，並提交了詳細的研究方案，該方案可以作為提交第二份PRL完整回覆的基礎。

該公司於2023年3月參加了與FDA的C類會議，討論了一項擬議的研究方案，以評估與IV曲馬多阿片類藥物堆積相關的呼吸抑制風險，相對於獲批的阿片類藥物鎮痛劑。我們於2023年4月宣佈，公司收到了與FDA舉行的C類會議的正式會議記錄。C類會議記錄表明，FDA和公司同意大多數擬議方案項目，並正在積極討論剩餘未決項目。會議記錄還表明，FDA同意，一項成功的研究將支持提交對IV曲馬多的第二份完整回覆函的完整回覆，等待就統計分析計劃達成最終協議，並對完整回覆中提交的數據進行全面審查以及DAAAP的同意。

2024年1月，我們宣佈與FDA就III期安全性研究方案和統計分析方法（包括主要終點）達成最終協議。最後一項非劣效性研究旨在評估與IV曲馬多與IV嗎啡相比阿片類藥物堆積相關的阿片類藥物誘導呼吸抑制的理論風險。本研究將隨機分配約300名囊腫切除術後患者，在術後48小時內給予靜脈曲馬多或靜脈嗎啡以緩解疼痛。值得注意的是，在兩項III期療效試驗中，IV曲馬多在同一手術模型中證明瞭安全性和療效。患者將可獲得IV氫嗎啡酮，一種II類阿片類藥物，用於搶救突破性疼痛。主要終點是指示阿片類藥物誘導呼吸抑制的元素的複合物。

我們計劃在獲得所需資金的情況下，儘快展開這項研究。

BAER—101（小説 α2/3–亞型選擇性GABA A

Baergic是一家成立於2019年12月的臨牀階段製藥公司，專注於開發治療神經系統疾病的藥物產品。本公司於2022年根據與Fortress簽訂的股份出資協議（“出資協議”）收購Baergic，以戰略上符合Avenue建立一系列旨在治療神經系統疾病的候選產品的目標。Baergic的產品線目前由單一化合物BAER—101組成，BAER—101是一種新型的α 2/3亞型選擇性GABA A正變構調節劑。BAER—101（以前稱為AZD7325）最初由阿斯利康在臨牀試驗中開發，包括700多名患者。

2023年8月，我們報告了來自斯特拉斯堡SynapCell遺傳性缺失癲癇率（“GAERS”）缺失癲癇模型的體內評估的BAER—101臨牀前數據。GAERS模型模擬了人類失神發作的行為、電生理和藥理學特徵，並已被證明是抗癲癇藥物開發中有效性的早期信息指標。在該模型中，BAER—101經口給藥的最小有效劑量為0.3 mg/kg時顯示完全抑制癲癇發作活動。

根據貢獻協議，Fortress亦同意將Fortress與Baergic之間現有的若干公司間協議轉讓予我們，包括創始人協議及管理服務協議。

我們的戰略

我們的主要目標是將我們的每一個候選產品作為治療醫生可供選擇的藥物儲備的寶貴組成部分，用於治療神經系統疾病患者。我們的策略的主要元素包括：

AJ201和SBMA處理市場

SBMA背景

我們目前專注於開發AJ201用於治療SBMA，一種罕見的遺傳性X連鎖遺傳性神經肌肉疾病，主要影響男性。該疾病通常在成年期發作，年齡在30至50歲之間，並導致顯着的衰弱症狀和降低的生活質量問題。

這種情況是由AR中的多聚谷氨醯胺擴增引起的，這導致了異常AR蛋白的產生，該蛋白形成聚集體負責集中在身體的脊髓—延髓區域的肌肉萎縮。延髓肌肉的減弱影響咀嚼、言語和吞嚥，患者容易窒息或吸入食物或液體，導致氣道感染。SBMA也會影響四肢肌肉，導致行走困難和跌倒受傷。雖然文獻中引用了一系列流行率，但最近的一項研究使用遺傳分析估計疾病流行率為1：6887男性。（Zanovello M 等人的研究。 個腦袋2023；doi：10.1093/brain/awad050）。

目前，沒有FDA批准的SBMA治療方法，在美國，患者通過物理治療，類固醇和疼痛管理進行管理。開發中的治療方法集中於減少聚集突變雄激素受體和由此產生的神經毒性。

AJ201概述

AJ201是一種多效性小分子，旨在修飾多種機制，包括異常AR蛋白的降解和Nrf1和Nrf2的刺激，這些機制參與保護細胞免受氧化應激，從而導致細胞死亡。我們認為AJ201可能通過增強突變蛋白降解和減少神經炎症來治療SBMA。基於作用機制，AJ201還可能能夠治療其他polyQ疾病，如亨廷頓氏病和脊髓小腦共濟失調。

AJ201已被FDA授予孤兒藥名稱，用於治療SBMA、亨廷頓舞蹈症和脊髓小腦共濟失調。

發展歷史與戰略

臨牀前療效數據顯示，AJ201：（1）降低小鼠肌肉組織中突變體AR蛋白的水平和蓄積；（2）增強SBMA患者成纖維細胞中突變體AR的降解；（3）基於SBMA疾病轉基因小鼠模型中的抓握試驗，與溶劑對照相比，導致症狀動物的運動功能改善。

2021年，在澳大利亞健康志願者中進行了一項1期單次遞增劑量和多次遞增劑量研究。共有72例受試者入組，無受試者因安全性問題退出研究。該藥物被證明耐受性良好，沒有嚴重不良事件，也沒有顯著的食物對藥物吸收的影響。藥物比例暴露量為15 mg—600 mg劑量的40倍以上，高於600 mg藥物吸收達到平穩狀態。每日重複給藥期間未觀察到藥物蓄積。

一項目前已全部入組的Ib/IIa期多中心雙盲隨機臨牀試驗旨在評估AJ201在臨牀和遺傳明確的SBMA患者中的耐受性，次要目的是評估AJ201的藥代動力學和藥效學。該研究在美國的六個地點進行，包括斯坦福大學，加州大學歐文分校，美國國立衞生研究院，梅奧診所傑克遜維爾，梅奧診所羅切斯特和聖路易斯華盛頓大學。患者每天一次口服600 mg AJ201，持續12周，隨訪期為4周。

有關該研究的更多詳細信息，請使用www.example.com標識符NCT 05517603找到。www.example.com上的信息不構成本10—K表格年度報告的一部分。

曲馬多與美國術後疼痛市場

術後疼痛市場

我們目前正專注於開發靜脈曲馬多用於術後急性疼痛的治療。儘管術後疼痛市場以低成本的非專利止痛藥而根深蒂固，但我們認為，對於更安全和耐受性更好的止痛藥，仍有大量的醫療需求未得到滿足。

術後疼痛管理的主要目標是最大限度地減少藥物劑量以減少副作用，同時仍能提供足夠的疼痛緩解。瞭解可用幹預措施的範圍並考慮手術類型對於提供安全有效的疼痛治療至關重要。疼痛管理從業者的普遍共識是，使用不止一種方式(即具有不同機制或不同給藥途徑的分子)是成功的術後疼痛管理的最佳選擇。術後立即疼痛市場上最常見的處方藥物通常是對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和阿片類止痛藥。在大多數患者中，對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為大手術後疼痛控制的唯一藥物並不夠有效。然而，當與阿片類藥物聯合使用時，對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥提供了實質性的好處，因為由於它們不同的作用機制，止痛質量往往會得到改善或增強。

傳統的阿片類藥物可提供安全有效的術後疼痛控制，並可與其他止痛藥物和技術聯合使用。然而，阿片類藥物的副作用，如嗎啡，包括鎮靜、頭暈、噁心、嘔吐、便祕、身體依賴性、耐受性和呼吸抑制。身體依賴和成癮是臨牀上的擔憂，可能會阻礙正確的處方，進而導致疼痛管理不足。較不常見的副作用包括胃排空延遲、痛覺過敏、免疫和激素功能障礙、肌肉僵硬和肌陣攣。

曲馬多

曲馬多是一種人工合成的雙作用阿片類藥物，是一種中樞作用的止痛藥，具有微弱的阿片激動劑特性。它還通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的重新攝取以及在脊髓水平阻斷傷害性衝動發揮作用。這些阿片類藥物和非阿片類藥物的作用模式是協同作用的，本質上是使用一種藥物提供“多模式治療”。在臨牀實踐中，曲馬多也經常與對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥聯合使用。曲馬多具有良好的療效和安全性，並已在世界各地使用了30多年。在美國，曲馬多被批准為一種口服藥物，並作為一種口服藥物在成人中銷售，用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑，且替代療法不足的疼痛。曲馬多於1995年首次在美國獲得批准，商標為奧特倫-麥克尼爾-揚森公司(®-McNeil-Janssen)。奧特萊特®是一種含有曲馬多和對乙酰氨基酚的聯合口服產品，也在美國銷售(Ortho-McNeil-Janssen)。根據SYMPHONY Health Solutions的數據，2020年，美國零售藥店約有3000萬張曲馬多和含曲馬多藥物的處方。

曲馬多屬於附表四受控物質，DEA將其定義為濫用可能性低、依賴風險低的藥物。作為比較，許多(但不是全部)其他阿片類藥物被DEA列為附表II，DEA將其定義為極有可能濫用的藥物。

我們開發計劃的臨牀試驗總結如下：

 ​

以下是美國目前可用的術後疼痛管理中可用的靜脈鎮痛劑選擇的總結：

IV曲馬多的優點

胃腸外曲馬多已被批准用於治療術後急性疼痛。腸胃外製劑包括IV、肌內或IM和皮下或SC製劑。根據IQVIA（第三方處方數據提供商）的數據，在2010年至2019年的10年期間，歐洲約使用了3.7億劑胃腸外曲馬多。美國目前沒有批准的腸外製劑。

我們相信，IV曲馬多，如果獲得批准，可以填補手術後環境中未滿足的需求，可能是傳統阿片類藥物的有效替代品。我們認為，在美國引入曲馬多IV製劑將解決其他阿片類激動劑、對乙酰氨基酚和NSAID的許多缺點，所有這些藥物目前都用於術後環境。我們認為IV曲馬多與當前標準治療藥物相比的潛在優勢，以及口服曲馬多的已知療效、安全性和耐受性特徵支持在術後環境中使用IV製劑。我們認為，與其他阿片類藥物相比，IV曲馬多使用相關的風險是良性的，並且與目前上市的口服曲馬多產品一致。因此，IV曲馬多的獨特特徵可以使其成為治療醫生在術後疼痛管理中可用藥物選擇的寶貴組成部分。

在我們的III期療效試驗中，我們在大約15分鐘內靜脈給藥曲馬多。我們認為，與歐洲先前批准的IV曲馬多給藥方法相比，我們的IV曲馬多給藥方法可提供顯著的益處，例如潛在更有利的耐受性特徵，這通常通過緩慢推藥2至3分鐘來完成。此外，我們的IV曲馬多給藥方案產生的Cmax（最大血藥濃度）和AUC（總體全身暴露量）與穩態口服曲馬多相似，我們認為這有助於在術後環境中從IV過渡到口服治療。

基於在歐洲進行的試驗和口服曲馬多生成的數據，我們認為IV曲馬多，如果獲得批准，將是一個有吸引力的選擇誰治療在美國的術後疼痛，由於以下屬性：

 ​

臨牀開發歷史

我們的許可人Revogenex完成了多項犬非臨牀PK和毒理學研究、一項I期劑量比例研究和一項健康志願者IV曲馬多的全面QT/QTc（“TQT”）研究或TQT研究。劑量比例性研究旨在比較IV曲馬多與口服曲馬多的最大暴露量和累積暴露量，並評估IV曲馬多在健康成人志願者中的劑量比例性。TQT研究旨在評估IV曲馬多是否可能影響健康志願者的"校正QT間期"或QTc。QTc代表心室的電去極化和復極化。QTc延長是室性心律失常潛在的標誌。這些研究的結果與口服曲馬多的已知毒理學特徵、藥代動力學和藥理學一致。

IV曲馬多的PK研究

一般而言，第二階段臨牀試驗包括初步的概念驗證療效研究、劑量發現研究和對目標人羣(即待治療人羣)的初步安全性評估。我們沒有進行曲馬多靜脈注射的第二階段臨牀試驗，因為曲馬多是一種已知的止痛劑，在美國，口服曲馬多被貼上了標籤：“用於治療嚴重到需要阿片類止痛劑，而替代療法不足的疼痛”。相反，我們完成了藥代動力學(PK)模擬，並在健康志願者中進行了藥代動力學和安全性研究，以選擇與口服曲馬多相似的3期劑量和給藥方案。2016年，我們在健康志願者中完成了曲馬多靜脈注射的第一階段PK研究。PK研究通常涉及給健康志願者服用一種實驗性藥物，並從研究參與者那裏進行一系列血液測量，以瞭解身體如何處理藥物。PK研究提供了有關重要參數的信息，如全身暴露、血液中藥物濃度的最高和最低水平及其時間進程。我們進行的PK研究用於選擇靜脈注射曲馬多的劑量和給藥方案，該劑量和給藥方案在穩態下與口服曲馬多提供的劑量和劑量方案相似。

這項PK研究是在18名健康志願者中進行的三方交叉研究。研究中的每個受試者都作為自己的對照，接受口服曲馬多和兩種不同劑量的靜脈曲馬多。基於PK研究的結果，我們決定在我們的第三階段計劃中使用50 mg劑量。

曲馬多靜脈注射的臨牀發展策略

在2016年與FDA舉行的EOP2會議上，我們討論了靜脈曲馬多的第三階段計劃要求，並確認了第三階段計劃設計的關鍵要素。我們進行了兩項3期試驗，以評估靜脈注射曲馬多的安全性和有效性，並進行了另外一項安全性研究。所有三項試驗都招募了手術後需要靜脈止痛的患者。超過1,000名患者參加了第三階段計劃。我們相信，我們第三階段計劃的設計與其他正在開發的止痛藥的第三階段計劃的設計是一致的。

****摘除術後疼痛(骨科手術模式)。第一期3期試驗是在接受摘除手術的患者身上進行的，這被認為是一種骨科手術模式。409名患者被隨機分為兩種劑量的曲馬多或安慰劑，按1：1：1的比例進行治療，療程為48小時。主要療效終點是48小時內疼痛強度差的總和(SPID 48)，這是對藥物在48小時內降低疼痛強度的總體有效性的衡量。這一審判於2017年第三季度開始。2018年5月，我們宣佈試驗滿足其主端點和所有關鍵次要端點。

腹部成形術後疼痛(軟組織模型)。第二階段3安全性和有效性試驗是在接受腹部成形術的患者身上進行的，這被認為是一種軟組織外科模式。370名患者被隨機分組，按3：3：2的比例與曲馬多靜脈注射、安慰劑或標準護理對照組進行治療。主要療效終點為24小時疼痛強度差值總和(SPID 24)。審判於2018年12月開始。2019年6月，我們宣佈試驗滿足了其主端點和所有關鍵次要端點。

開放標籤安全研究。*我們於2017年12月啟動了安全性研究，並在進行兩個階段3試驗的同時進行了這項研究。251名患者參加了安全性研究，該研究採用開放標籤、單臂設計。我們於2019年5月完成了這項研究，結果顯示，曲馬多在多種手術模型中耐受性良好，不良事件發生率與已知藥理學一致。

在我們發出完整回覆信後與FDA的隨後討論中，我們於2024年1月與FDA就最終的3期非劣勢安全性研究達成最終協議，該研究旨在評估阿片類藥物堆積在靜脈曲馬多上與靜脈注射嗎啡有關的阿片類藥物所致呼吸抑制的理論風險。這項研究將隨機選擇大約300名術後患者接受曲馬多或嗎啡靜脈注射，以緩解術後48小時內的疼痛。值得注意的是，在兩個3期療效試驗中，曲馬多靜脈注射在相同的手術模式下證明瞭安全性和有效性。患者將可以使用靜脈注射氫嗎啡酮，這是一種附表II的阿片類藥物，用於緩解突破性疼痛。主要終點是阿片類藥物引起的呼吸抑制的成分的化合物。我們打算在獲得所需經費的情況下，儘快展開這項研究。

 ​

與Revgenex愛爾蘭有限公司簽訂的許可協議。

自2015年2月17日起，根據與愛爾蘭都柏林一傢俬人持股公司Revgenex達成的協議，豐澤獲得了製造、營銷和銷售靜脈曲馬多的全球獨家許可(除加拿大、中美洲和南美洲關於50毫克和100毫克靜脈注射曲馬多的許可外)(“曲馬多許可協議”)。根據曲馬多許可協議的條款，豐澤在執行時向Revgenex支付了200萬美元的預付許可費，並於2015年6月17日額外支付了100萬美元。一筆100萬美元的里程碑付款應在2019年12月提交保密協議後到期，這是由Avenue產生的。FDA批准曲馬多靜脈注射後，還有一個額外的里程碑，總額為300萬美元。授權產品淨銷售額的額外高個位數到低兩位數的版税是應該支付的。特許權使用費將按產品和國家/地區支付，直到每個國家的有效專利主張到期。作為回報，豐澤公司獲得了與曲馬多靜脈給藥相關的三項美國專利的全球獨家權利：2014年11月25日頒發的美國專利號8,895,622(‘622專利)；2017年2月7日頒發的美國專利號9,561,195(專利號為’195)；以及2017年2月14日頒發的美國專利號9,566,253(除加拿大、中美洲和南美洲關於50毫克和100毫克靜脈注射鹽酸曲馬多的專利外)。此外，豐澤公司還獲得了與曲馬多有關的公開的美國研究新藥申請的權利，以及與FDA的所有支持文件和相關通信。此外，根據曲馬多許可協議，堡壘根據其與ZakLady Farmaceutyczne PolPharma(“PolPharma”)或(“製造協議”)的現行製造協議承擔Revgenex的權利和義務。豐澤根據2015年5月13日的資產轉讓協議將其在曲馬多許可協議和製造協議下的所有權利和義務轉讓給我們。

曲馬多許可協議將在最後一次許可專利權到期後按產品和國家逐一到期，除非協議提前終止。除了標準的提前終止條款外，曲馬多許可協議還可以通過以下方式提前終止：（i）Revogenex，如果FDA在保密協議提交給FDA後27個月內沒有就保密協議發出批准或以其他方式發出“不可批准”通知，（Avenue於2019年12月向FDA提交了NDA），儘管如果我們在與FDA進行的談判中使用了商業上的合理努力，並且如果我們收到，"不予批准"的通知（Avenue宣佈於2020年10月收到FDA的首份CPL），我們將有15個月的時間來糾正任何問題並重新提交NDA以獲得批准，（ii）如果我們在NDA批准之前合理確定IV曲馬多的開發在經濟上不可行，或（iii）Revogenex或我們（前提是我們正在使用或已經使用商業上合理的努力將IV曲馬多商業化），如果在商業上市三週年之後，除了某些例外情況，我們在任何一個日曆年都未能實現IV曲馬多的年度淨銷售額至少為2000萬美元。

BAER—101和可尋址市場

BAER—101概述和策略

BAER—101（原名AZD7325）是一種新型的選擇性口服GABA—A α 2和α 3 PAM。GABA—A受體調節劑（“GABA—AR”）的臨牀開發進入了一個新時代，自2019年美國FDA批准佈雷諾龍（Zulresso ®）和2022年美國FDA批准加奈索龍（ZTALMY ®）以來，多種資產向前發展。這些化合物正在開發用於許多治療適應症，包括癲癇，驚恐障礙，疼痛，抑鬱症和其他疾病狀態。BAER—101是一種GABA—AR的小分子增效劑，具有口服生物利用度，可優先激活含α 2和α 3的GABA—AR。

臨牀前數據支持BAER—101作為一種新型抗焦慮和抗癲癇藥物的療效。與其對α 1偏好GABA—AR的選擇性一致，我們認為BAER—101可能具有較低的鎮靜和記憶障礙風險。

BAER—101已在幾個臨牀前模型中證明瞭療效，我們認為這些模型支持臨牀試驗的開發。BAER—101在齧齒動物中產生強效抗焦慮樣作用，在某些齧齒動物癲癇發作模型中產生抗驚厥活性，在Dravet綜合徵齧齒動物模型和脆性X綜合徵齧齒動物模型中產生療效。在齧齒類動物研究中，BAER—101耐受性良好，運動和記憶障礙最小。在臨牀前研究中，BAER—101在身體依賴和濫用方面也具有良好的耐受性。

目前使用非選擇性GABA—A藥物治療的疾病：苯二氮卓類

癲癇背景

癲癇是一種慢性疾病，其表現為由於大腦異常放電而反覆發作。癲癇的診斷需要至少2次自發發作。

目前的護理治療標準涉及使用一種或多種抗癲癇藥物（“AED”）。獲批治療的副作用包括頭暈、噁心、頭痛、嘔吐、疲勞、眩暈、共濟失調、視力模糊和震顫。即使獲得批准的藥物，30%的患者使用兩種或兩種以上的AED也無法控制癲癇發作，這些患者的特徵是耐藥。癲癇控制不佳的後果可能是相當嚴重的，包括壽命縮短，過度的身體傷害，神經心理和精神損害，以及社會殘疾。

苯二氮卓類藥物是一種用於治療癲癇發作（驚厥）的AED。苯二氮卓類藥物治療慢性疾病（如癲癇）的使用受到不良事件特徵的限制，包括嗜睡、意識模糊、頭暈、協調受損、跌倒和事故風險增加以及抑鬱症。與使用苯二氮卓類藥物相關的更嚴重風險包括與阿片類藥物聯合使用時的深度鎮靜、呼吸抑制、昏迷和死亡；濫用、誤用和成癮風險；以及突然停藥或快速減量後危及生命的急性戒斷反應風險。

研究表明，癲癇發作的人在GABA神經傳遞中存在缺陷。GABA是一種主要的抑制性神經遞質，它抑制可能引發癲癇發作的神經活動。苯二氮卓主要通過影響大腦中的GABA神經遞質而起作用。具體地説，苯二氮卓類通過結合其受體並打開其氯通道增強GABA的活性，從而使GABA釋放，從而產生抗驚厥活性。

苯二氮卓類藥物通過增強γ—氨基丁酸（GABA）對含有α 1、α 2、α 3或α 5亞基的GABA—A受體的抑制作用而非選擇性地起作用。該領域隨着優先靶向一個或多個受體亞基的選擇性GABA—A受體調節劑的開發而進展，並且BAER—101是這樣的調節劑。BAER—101對α 2、α 3受體亞單位具有選擇性，因此，我們認為其可能提供抗驚厥作用，同時限制與α 1受體相關的不良事件。

驚恐障礙背景

恐慌症是急性焦慮症的一種常見形式，表現為頻繁的與特定情況無關的恐慌發作。驚恐發作包括突然、強烈的恐懼、恐懼、末日即將來臨的感覺和強烈的逃離衝動，症狀在10分鐘內達到峯值。患者最終可能出現在急診室模擬身體症狀，包括呼吸困難、心悸、噁心、胃部不適、胸痛、窒息感、頭暈、出汗、頭暈、寒戰、發熱感和顫抖。其他症狀可能包括人格解體、意識喪失、害怕精神疾病、失去控制或死亡。

恐慌症是用認知行為療法和抗焦慮藥（減少焦慮的藥物）的組合治療的。這些藥物包括以下類別：苯二氮卓類、三環類、選擇性5—羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和長春新鹼再攝取抑制劑（SNRIs）。不良事件可能與現有藥物，特別是苯二氮卓類藥物，有可能導致症狀惡化和濫用。

BAER—101和AZD7325發展歷史

BAER—101（AZD7325）已在各種臨牀前研究中進行研究，證明：

共有722名男性和女性受試者在臨牀試驗中暴露於BAER—101，在多項臨牀研究中該藥物耐受良好。迄今為止完成的研究包括單次劑量遞增（SAD）研究、多次劑量遞增（MAD）研究、日本SAD研究、11C—氟馬西尼標記的PET研究、專門設計用於解決認知和鎮靜問題的探索性研究、評估藥物濫用潛力的研究、探索BAER—101細胞色素P450（CYP）誘導潛力的研究，一項研究BAER—101與口服避孕藥（OC）聯合給藥，以及兩項廣泛性焦慮症（GAD）患者的II期療效研究，均由阿斯利康進行。BAER—101的單次給藥劑量高達100 mg，重複給藥劑量高達50 mg，每日一次（QD）給藥7天或15 mg，每日兩次（BID）給藥28天。辛辛那提兒童醫院醫療中心也完成了一項由醫療機構發起的針對脆性X綜合徵患者的試點試驗。

2023年8月，我們報告了來自SynapCell GAERS缺席癲癇模型的體內評估的BAER—101臨牀前數據。GAERS模型模擬了人類失神發作的行為、電生理和藥理學特徵，並已被證明是抗癲癇藥物開發中有效性的早期信息指標。在該模型中，BAER—101經口給藥的最小有效劑量為0.3 mg/kg時顯示完全抑制癲癇發作活動。

競爭

製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，專利產品的高度重視。我們面臨來自許多來源的競爭和潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。此外，活躍在不同但相關領域的公司對我們來説代表着巨大的競爭。與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更多的資本資源、更多的研發人員和設施，以及更豐富的藥物開發、監管、生產和營銷經驗。這些組織還與我們競爭，招聘合格的人員，吸引合作伙伴進行合資或其他合作，並授權與我們有競爭力的技術。為了在這個行業中成功競爭，我們必須確定新穎和獨特的藥物或治療方法，然後在競爭對手之前完成這些藥物的開發。

我們相信，IV曲馬多，如果獲得批准，將與目前可用於治療急性疼痛或正在開發的一些阿片類和非阿片類藥物競爭。術後和急性疼痛環境中最常用的阿片類藥物是嗎啡，氫嗎啡酮和芬太尼。2020年，FDA還批准了OLINVYN（oliceridine），一種靜脈注射阿片類激動劑，用於治療成人中重度急性疼痛，其中疼痛嚴重到需要靜脈注射阿片類藥物，替代治療方法不充分。在這種情況下使用的非阿片類藥物包括Combogesic（IV複方對乙酰氨基酚和布洛芬）、Ofirmev（IV對乙酰氨基酚）和NSAID IV製劑，如Dyloject（雙氯芬酸）、Toradol（酮咯酸）、Anjeso（美洛昔康）和Caldolor（布洛芬）。此外，我們還希望與Exparel（布比卡因脂質體注射混懸液）、Zynalf（布比卡因和美洛昔康）和Xaracoll（布比卡因植入物）等代理商競爭。

除了已批准的產品外，還有許多用於治療急性疼痛的候選產品正在開發中。除了現有療法的重新制劑和固定劑量聯合產品外，還有幾種正在臨牀開發的新型藥物，如VX—548（Vertex Pharmaceuticals）、LTG—001（Reugo Biotherapeutics）、STC—004（SiteOne Therpaeutics）、NTM—001（Neumentum）和CA—008（同心鎮痛劑）。

我們相信，如果Baer-101獲得批准，將與一些選擇性和非選擇性GABA A受體激動劑競爭。最常用的治療焦慮和癲癇的藥物是苯二氮卓類藥物。常用的苯二氮卓類藥物有安定(安定)、阿替萬(勞拉西潘)、阿雷帕姆(奧沙西潘)、阿洛多姆(硝西潘)、優催諾(替馬西潘)、沙那克斯(阿普唑侖)、氯硝西潘(克洛西平)。還有其他選擇性GABA A受體激動劑在臨牀開發中，如darigabat(Cerevel Treeutics)、ENX101(Engrail Treeutics)和SAN711(Saniona)。

 ​

我們相信，如果AJ201獲得批准，將與一些針對各種神經通路的項目展開競爭。目前還沒有FDA批准的治療SBMA的方法。治療SBMA的候選產品包括NIDO-361(NIDO生物科學)和針對突變雄激素受體的AAV基因療法(賓夕法尼亞大學)。在日本，亮丙瑞林(武田)被批准用於治療SBMA，但在日本以外的地方沒有獲得批准。

知識產權

一般信息

我們的目標是為我們的專有技術獲得、維護和實施專利保護，包括治療方法，保護我們的商業祕密，並在不侵犯其他各方在美國和其他國家/地區的專有權利的情況下運營。我們的政策是積極尋求在適當的情況下，通過合同安排和美國專利相結合的方式，儘可能為我們的候選產品、專有信息和專有技術獲得最廣泛的知識產權保護。

專利和其他專有權利對我們的業務發展至關重要。我們將能夠保護我們的專有技術不被第三方未經授權使用，前提是我們的專有權利受到有效和可強制執行的專利的保護，受到監管機構排他性的支持，或被有效地作為商業祕密進行維護。我們有幾項專利和專利申請與我們的專有技術有關，但我們不能保證已發佈專利的保護範圍，或此類專利是否能經受住有效性或可執行性挑戰，或任何未決專利申請將作為專利發佈。

在美國，專利申請一般保密18個月或更長時間。生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，我們無法預測生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度，或它們的可執行性。到目前為止，對於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，還沒有一致的政策。第三方或競爭對手可能會挑戰或規避我們的專利或專利申請(如果已發佈)。如果我們的競爭對手在美國準備並提交了要求我們也聲稱擁有技術的專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能導致大量成本，即使最終結果對我們有利。在2013年3月16日或之後提交的與專利申請有關的發明權競爭中，我們可能不得不參加在專利審判和上訴委員會(PTAB)啟動的派生程序，這也可能導致鉅額費用。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們將我們的任何產品商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內失效或繼續存在，從而削弱該專利的任何優勢。然而，涵蓋已獲得監管部門批准的產品的專利的壽命可能有能力通過專利恢復計劃延長，儘管任何此類延長可能仍然微乎其微。

如果向第三方頒發的專利包含一項或多項排他性或相互衝突的權利要求，並且這些權利要求最終被確定為有效和可強制執行，我們可能被要求獲得此類專利下的許可，或者開發或獲得替代技術，但這兩種情況都不可能實現。如果訴訟涉及第三方索賠，訴訟中的不利結果可能會使我們對該第三方承擔重大責任，要求我們向該第三方尋求有爭議的權利的許可，和/或要求我們停止使用該技術。此外，我們違反現有許可或未能獲得將我們的產品商業化所需的技術許可，可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能需要開始訴訟，以強制執行向我們頒發的任何專利，或確定第三方專有權的範圍和有效性。訴訟將涉及鉅額費用。

曲馬多靜脈注射

根據上述曲馬多許可協議，我們擁有Revogenex所有專利的全球獨家商業化權，包括針對IV曲馬多的專利申請、分部、延續和部分延續（50 mg和100 mg鹽酸曲馬多IV注射液除外）。目前，這包括美國專利No.8，895，622（"622專利"），美國專利No.9，561，195（"195專利"），美國專利9，566，253（"'253專利"），美國專利號9，962，343（"343專利"），美國專利號10，406，122（"122專利"），美國專利號9，693，949（"949專利"），美國專利9，968，551（"551專利"），美國專利號9，980，900（"900專利"），美國專利號10，022，321（"321專利"），美國專利號10，537，521（"521專利"），美國專利號10，624，842（"842專利"），美國專利號10，751，279（'279專利），美國專利號10，729，644（'644專利），美國專利號10，646，433（"433專利"），美國專利號10，617，635（"635專利"），美國專利號10，729，645（"645專利"），美國專利號10，751，277（"277專利"）和美國專利號10，751，278（“278專利”），以及任何相關專利申請或未來專利，包括分部，延續和部分延續。

 ​

′ 622專利涉及並要求保護以下方法：通過靜脈內給予治療有效劑量的曲馬多治療疼痛10分鐘至約45分鐘（即，IV曲馬多給藥速率）；通過在相同時間段內靜脈給藥一定濃度範圍的曲馬多溶液治療人類疼痛；通過在10至30分鐘內靜脈給藥曲馬多治療人類急性疼痛，從而減少至少一種副作用；以及通過在手術中在傷口閉合時或從術後首次鎮痛需要時向人類患者施用曲馬多來治療急性術後疼痛，在10—30分鐘的時間段內靜脈注射，與術後給予進一步的曲馬多劑量和給予不同的靜脈內阿片類鎮痛劑（不是曲馬多）結合。'622專利的進一步權利要求涉及各種有效劑量，包括50mg。這些治療方法可以提供顯著的益處（例如，降低副作用）優於先前批准的IV曲馬多給藥方法，其中劑量通常在兩到三分鐘內完成。'622專利的其他權利要求集中在靜脈內給予曲馬多超過15（± 2）分鐘，這代表了我們將尋求通過FDA獲得我們產品批准的優選給藥方法。'622專利進一步描述並要求保護我們的專利治療方法的藥代動力學性質（例如，Tmax、Cmax和AUC），其不同於先前IV曲馬多製劑先前實現的藥代動力學，例如Tramal ®注射液（在美國境外可獲得）。該專利計劃於2032年10月20日到期，沒有可能的監管專利期限延長。

考慮到在'622專利發佈後發現的其他現有技術，我們集中精力獲得該技術的進一步專利覆蓋。根據曲馬多許可協議，我們對'622專利的所有繼續專利申請擁有獨家商業化權。作為第一步，我們已經在'622專利的多個繼續專利申請中起訴了進一步的索賠，在這些申請中進行了廣泛的搜索，並提請USPTO注意所有已知對專利性至關重要的信息。我們的目標是獲得進一步的專利權利要求，這些權利要求在專利上區別於現有技術。到目前為止，我們的努力已經導致了'195專利的發佈，該專利由2017年2月7日的美國申請序列號14/550，279發佈；2017年2月14日由美國申請序列號14/713，775發佈的'253專利；2018年5月8日由美國申請序列號14/550，279發佈的'343專利；以及2019年9月10日由美國申請序列號15/972，684發佈的'122專利；所有這些專利均標題為"曲馬多靜脈內給藥"，並且所有這些專利均包含與'622專利相同的公開內容（説明書）。'195，'253，'343和'122專利計劃在'622專利到期的同一天到期（2032年10月20日沒有可能的監管專利期限延長）。

該′ 253專利包括涉及一種治療人類患者中中度至重度急性疼痛的方法的權利要求，所述方法是在10分鐘至20分鐘的時間段內通過靜脈注射約50mg曲馬多的劑量，並以2至6小時的時間間隔給予另外劑量的曲馬多（每個劑量在相同的時間段內靜脈內給予）。

'343專利包括針對類似主題的權利要求，但與'253專利的不同之處在於其具體要求治療急性術後疼痛。還有一個繼續專利申請正在等待USPTO。

‘195專利包括針對一種治療中到重度急性疼痛的方法，該方法通過給人類患者在10到20分鐘內給予約50毫克的曲馬多靜脈注射，並以2到6小時的時間間隔再給予更多劑量的曲馬多來治療所述患者的疼痛(每個劑量超過10到20分鐘)，使得Cmax不超過每6小時口服100毫克曲馬多的Cmax，共9劑。術語Cmax指的是曲馬多在給藥間隔內達到的最大血藥濃度。因此，‘195專利的權利要求進一步聚焦於該技術的一個目標--我們靜脈注射給患者50毫克曲馬多所產生的血漿曲馬多水平不會顯著高於美國口服100毫克曲馬多的患者已經經常經歷的血漿曲馬多水平。鹽酸曲馬多在美國被批准口服，劑量從50毫克到100毫克，每四到六個小時服用一次，每天不超過400毫克。

該‘122專利包括針對一種治療中到重度急性疼痛或手術後急性疼痛的方法，該方法通過以大約2到大約6小時的間隔給正在進行手術的人類患者大約50毫克的曲馬多劑量來治療所述患者的疼痛，以治療所述患者的疼痛，其中，在10分鐘到20分鐘的時間段內靜脈注射每個劑量的曲馬多，從而治療患者的急性術後疼痛。進一步的聲明要求至少一劑曲馬多在15(±2)分鐘內給藥。

253、195、343和122項專利包括對該治療方法的進一步權利要求，包括還向患者提供一種或多劑量非曲馬多的靜脈注射阿片類止痛劑作為搶救藥物，以治療突破性疼痛。權利要求還針對術後疼痛的治療方法的使用，並且在‘195、’343和‘122專利中的權利要求還針對導致減少與曲馬多療法相關的副作用的治療方法，曲馬多療法選自噁心、嘔吐或兩者兼而有之。

 ​

’278和’277專利涉及例如治療急性疼痛的治療方法。

其它專利涉及曲馬多劑量，而非約50mg。例如，專利包括'279專利和'433專利（約60mg曲馬多），以及'521專利和'321專利（約25mg曲馬多）。

′ 645、′ 644和′ 635專利涉及治療方法的各個方面，其中曲馬多與另一種止痛劑共同施用：酮咯酸（′ 645專利）、選自NSAID、對乙酰氨基酚和另一種阿片樣物質的另一種止痛劑（′ 644專利）或對乙酰氨基酚（′ 635專利）。

我們認為，例如，在延長的時間間隔內50mg IV曲馬多劑量是有效的，並且還可以有利地導致較低的副作用發生率和增加的藥物耐受性。此外，我們認為，這些專利的權利要求在專利上區分了我們所知並在USPTO記錄的所有現有技術。

曲馬多許可協議還授予我們'949專利和任何相關專利申請或未來專利的獨家商業化權利，包括分割、延續和部分延續。'949專利涉及IV曲馬多給藥方案，並於2017年7月4日發佈。該新專利描述並要求保護一種給藥方案，其中將我們的IV曲馬多產品給藥給藥至人類患者以治療急性疼痛，其方式使得獲得的血漿水平（包括但不限於Cmax和AUC）與在穩態下每六小時向人類患者口服100 mg鹽酸曲馬多的治療非常相似。這是通過向人類患者靜脈內施用第一劑量的曲馬多50mg；然後在第一劑量後約2小時靜脈內施用第二劑量的曲馬多50mg；在第二劑量後約2小時靜脈內施用第三劑量的曲馬多50mg；然後以約4小時的劑量間隔靜脈內施用50mg的曲馬多。據信，該給藥方案可以提供優於市售口服給藥方案的優點，並且進一步允許患者從IV曲馬多給藥方案逐步降低到口服給藥方案，而較少關注從IV轉換到口服鎮痛藥可能發生的有害作用（例如，如轉換為口服形式的藥物提供的Cmax和AUC與IV劑量在穩態時提供的大不相同）。這種新的給藥方案是我們大量實驗的結果，現有技術檢索沒有發現任何類似的給藥方案正在使用或公開的IV曲馬多輸注。“949專利的專利期限定於2036年5月24日到期，沒有可能的監管專利期限延長。

2018年5月18日作為'551專利發佈的'949專利的延續，該專利要求相同的給藥方案，除了其包括如下權利要求：規定曲馬多第三次給藥後的平均Cmax與每6小時口服給藥100 mg鹽酸曲馬多給藥方案的穩態平均Cmax相似，和/或指定穩態Cmax和/或AUC的藥代動力學參數。551專利計劃與949專利在同一天到期（2036年5月24日，沒有可能的監管專利期限延長）。

2018年5月29日發佈的'900專利（'949專利的部分延續）涉及相同的給藥方案，除了其包括規定曲馬多第三次給藥後藥代動力學參數的權利要求。（i）對經歷急性疼痛或急性術後疼痛的人類患者的50 mg給藥方案正在等待進一步的繼續專利申請；（ii）50mg給藥方案，其涉及向人類患者施用第一劑量的曲馬多50mg，然後靜脈內施用額外劑量的曲馬多給藥方案，以約50mg曲馬多的量以約4小時的劑量間隔施用，不同之處在於第二劑量作為負荷劑量以比約4小時的劑量間隔縮短的間隔靜脈內施用，和（iii）也施用如所述的50mg給藥方案與NSAID一起。900專利計劃與949專利在同一天到期（2036年5月24日，沒有可能的監管專利期限延長）。

該許可協議還授予我們繼續申請'949，'551和'900專利（以及相關申請）的獨家商業化權利，這些專利目前正在USPTO等待。這包括但不限於美國申請序列號15/976，503（“503申請”），是2018年5月10日提交的'551專利的延續；美國申請序列號16/223，522（“'522申請”），是'199申請的延續，並於2018年12月18日提交；美國申請序列號15/986，199（“199申請”），2018年5月22日提交的'900專利的延續；以及2018年12月18日提交的美國申請序列號16/223，556（"556申請"），即"503申請的繼續。'503、'522和'199申請涉及靜脈內施用50mg劑量的曲馬多的各種給藥方案。'556申請涉及靜脈內施用60mg劑量的曲馬多的各種給藥方案。

曲馬多許可協議進一步授予我們對正在美國專利商標局申請的新專利/專利申請的獨家商業化權利，這些專利涉及曲馬多與其他鎮痛藥聯合靜脈給藥。目前，這些專利申請包括美國申請序列號16/269，213（"'213申請"，現為'279專利），'556申請的延續並於2019年2月6日提交；美國申請序列號16/269，124（"'124申請"；現為美國專利No.10，729，644），是'522申請的延續，並於2019年2月6日提交；美國申請序列號16/375，363（“'363申請”，現為'635專利），'213申請的延續，於2019年4月4日提交（現為美國專利No.10，751，279）；以及美國申請序列號16/376，382（"'382申請"，現為'645專利），其為'213申請的延續，並於2019年4月5日提交。'213申請涉及靜脈內給藥第一劑量60mg曲馬多，以後每6小時給藥一次劑量（除了第二劑量外，第二劑量是在較短時間內給藥的負荷劑量），並且還給藥另一種止痛藥。'124申請（現在的'644專利）是類似的，但它聲稱劑量為50毫克。'363申請也類似於'213申請，因為它聲稱60毫克，但它的不同之處在於它指定對乙酰氨基酚作為另一種鎮痛劑。'382申請與'124申請相似，因為它聲稱50 mg，但它的不同之處在於它指定酮咯酸為另一種鎮痛劑。

曲馬多許可協議還授予我們'321專利的獨家商業化權，該專利針對IV曲馬多給藥方案，並於2018年7月17日發佈。該新專利描述並要求保護一種給藥方案，其中通過向人類患者靜脈內給予第一劑量的曲馬多25mg的曲馬多，然後在第一劑量後約2小時靜脈內給予第二劑量的曲馬多25mg的曲馬多；在第二劑量後約2小時靜脈內施用第三劑量的曲馬多25mg；然後以約4小時的劑量間隔靜脈內施用曲馬多25mg劑量。321專利計劃於2037年4月13日到期，沒有可能的監管專利期限延長。

2020年1月21日作為'521專利發佈的'321專利的延續，其要求保護與'321專利相同的劑量（25 mg），但在約4小時的給藥間隔內，其中第二劑量作為負荷劑量以與約4小時的間隔相比縮短的間隔靜脈內施用。它進一步要求保護這種治療方法，其中至少一種選自噁心、嘔吐和癲癇發作的副作用被減少。'521專利計劃與'321專利在同一天到期（2037年4月13日，沒有可能的監管專利期限延長）。

除了加拿大、中美洲和南美洲的50 mg和100 mg劑量IV鹽酸曲馬多，曲馬多許可協議還授予我們某些外國專利和專利申請（包括PCT申請）的獨家商業化權。除上述領土限制外，我們擁有PCT申請號US/2012/033304以及任何相關專利或專利申請的獨家商業化權利。

總之，我們相信我們的專利申請將防止第三方在不侵犯我們正在尋求的專利權的情況下銷售我們產品的仿製版本。此外，我們已經對美國和外國頒發的專利進行了許可搜索，沒有發現任何阻礙我們的曲馬多技術商業化的障礙。

BAER-101

2019年12月，百能向阿斯利康公司（“AZ”）和辛辛那提兒童醫院醫療中心（“CCHMC”）授予與BAER—101（前稱AZD7325）相關的知識產權，包括四項已頒發的美國專利和相關外國專利。其中兩項已發佈的美國專利要求該化合物本身、相關的噌啉化合物及其藥物製劑以及相關的外國專利，包括加拿大、中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、瑞典、瑞士和英國。另外兩項美國專利要求使用該化合物的方法，因為它與孤兒病有關。化合物相關專利可能最早於2026年12月開始到期，而使用方法專利可能最早於2036年開始到期。

AJ201

於2023年2月，我們授予與稱為JM17的分子有關的知識產權，該分子是最終產品形成AJ201的基礎。該專利授權的知識產權包括在美國與該化合物本身有關的專利，以及用於治療與雄激素受體相關的各種醫學病症的方法。化合物相關專利最早可能在2029年開始到期，方法專利最早可能在2028年到期。此外，還有一項與治療各種神經退行性疾病的方法有關的專利，該專利可能於2040年首次到期。

其他知識產權

我們依靠商標、商業祕密和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。我們還依賴於我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。這種知識和經驗我們稱之為"訣竅"。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，以及對於可能難以實施專利的發明，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此，我們要求所有員工、科學顧問、顧問、合作者和其他承包商在與我們建立關係時簽訂保密協議，禁止披露機密信息，如果涉及我們研發合作者以外的其他方，則要求向我們披露和分配對我們業務重要的想法、開發、發現和發明。這些協議旨在保護我們的專有信息，並授予我們對與我們的關係相關開發的技術的所有權。但是，在未經授權披露此類信息的情況下，這些協議可能不為我們的商業祕密提供保護。

供應和製造

鹽酸曲馬多的化學名稱是順式—2—[（二甲基氨基）甲基]—1—（3—甲氧基苯基）環己醇鹽酸鹽。除非另有説明，術語曲馬多是指（±）順式異構體的外消旋混合物。IV曲馬多（鹽酸曲馬多注射液）是鹽酸曲馬多50 mg/1 mL的無菌溶液製劑，用於IV給藥。每單位IV曲馬多由含50 mg鹽酸曲馬多和乙酸鈉（緩衝劑）的玻璃安瓿（溶於1 mL注射用水）組成。最終制劑在室温下穩定。

我們沒有擁有或經營生產我們候選產品的生產設施，我們也沒有計劃在可預見的將來開發或擁有製造業務。目前，我們有一家生產商Polpharma，該生產商將多項活動分包給另一家生產商，根據現行藥品生產質量管理規範（“CGMP”）要求為我們提供IV曲馬多的臨牀和商業供應。我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證。自IV曲馬多NDA獲批起，我們將有義務在五年內從當前生產商購買最低數量的最終包裝製劑。我們將向我們目前的製造商支付固定的每劑量單位費用，以及在FDA批准IV曲馬多後支付200萬美元的里程碑式付款。

我們和我們的製造商以及他們的主要分包商，在任何藥品的生產方面都受到廣泛的政府法規的約束，包括FDA、DEA和相應的州、歐洲和其他外國機構的持續定期和突擊檢查，以確保嚴格遵守CGMP和其他適用的州、聯邦和外國法規。我們無法控制第三方製造商遵守這些法規和標準的情況，除非通過合同義務和審計監督。如果他們被認為不符合CGMP，可能導致產品召回，庫存可能被銷燬，生產可能被停止，供應可能被延遲或以其他方式中斷。

如果我們在商業化後需要更換製造商，FDA和一些相應的外國監管機構必須事先批准這些新制造商，這將涉及測試和額外檢查，以確保符合CGMP和其他FDA法規和標準，並且可能需要很長的交貨時間和延遲。此外，開關製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能迅速找到替代製造商，或在我們可以接受的條件下，或在所有。

政府和行業法規

美國聯邦、州和地方各級的政府當局以及其他國家廣泛監管（其中包括）我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷、出口和進口。

美國藥物開發

在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。由於靜脈注射曲馬多是一種阿片類藥物，即使在藥物開發階段，這類藥物也作為《受控物質法》的受控物質受到DEA的管制。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准並保持隨後遵守適用的聯邦、州和地方法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、自願產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、同意法令、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事和刑事處罰。任何機構的任何監管、合規或執法行動或司法執法行動都可能在開發期間和監管批准後對我們的候選產品或我們的公司產生重大不利影響。如果我們未能以足夠的數量和可接受的質量和定價水平生產靜脈曲馬多，未能遵守與受控物質相關的額外DEA要求，或未能完全遵守CGMP規定，如果獲得批准，我們可能面臨靜脈曲馬多商業化的延遲，或者無法滿足市場需求，也可能無法產生潛在收入。

我們的候選產品必須通過FDA現有的藥品審批程序之一獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市--(1)根據FDCA第505(B)(1)條提交的NDA；(2)根據FDCA第505(J)條提交的簡化新藥申請(“ANDA”)；或(3)根據FDCA第505(B)(2)條提交的新藥申請(505(B)(2)申請)。我們已經提交了我們的第一個505(B)(2)申請，並打算利用505(B)(2)監管審批途徑來獲得任何其他候選產品。藥物的開發和批准一般涉及以下內容：

非臨牀試驗、臨牀試驗和審查過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們無法確定是否會及時批准候選產品。支持NDA所需的數據在兩個不同的發展階段生成：非臨牀和臨牀。非臨牀開發階段通常包括合成活性成分、開發製劑和控制程序並確定生產工藝，以及在實驗室進行非人體毒理學、藥理學和藥物代謝研究，這可能支持隨後的人體臨牀試驗。如果文件支持505（b）（2）NDA，則該非臨牀數據可在文獻或FDA先前對上市藥物的安全性和有效性的發現中引用。申辦者必須向FDA提交非臨牀研究的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案，作為IND的一部分。IND是指FDA向人體給予研究藥物的授權申請，並且必須在臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前就一項或多項擬議臨牀試驗提出關注或疑問，並將IND置於臨牀暫停狀態。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀開發階段涉及在合格研究者（通常為非申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，根據GCP（包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書）向健康志願者和患者給予候選產品。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭試驗目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個方案以及任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗必須由每個將要進行試驗的機構的獨立IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人風險最小化，並且與預期受益相關是合理的。IRB還批准必須提供給每名受試者或其法定代理人的知情同意書，並且必須監測臨牀試驗直至完成。

 ​

臨牀試驗

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為I期、II期和III期，並且可能重疊。

批准後試驗，有時稱為4期，可能在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的管理中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在批准之前，必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進展報告，以及其他信息，並且必須向FDA和研究人員提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人類存在重大風險、動物或其他藥物的發現。 體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的任何臨牀重要比率增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者該藥物的使用引起了任何安全問題，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在Www.clinicaltrials.gov。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。然而，發佈所有與試驗相關的信息的規則不斷變化，要求不斷增加，涉及從未獲得批准的藥物的試驗數據和其他信息可能需要在未來披露。

在臨牀試驗的同時，公司通常會開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，並根據CGMP要求最終確定商業批量生產工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，藥物製造商必須開發測試最終藥物產品的身份、強度、質量和純度的方法。必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查程序

非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括有關製造和藥物成分的廣泛信息以及擬議的標籤，以NDA的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個指定的適應症。FDA審查NDA，除其他外，確定藥物對於其預期用途是否安全有效，以及產品是否按照CGMPs生產，以確保和保存產品的身份、強度、質量和純度。在藥物可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據2017年修訂的PDUFA，每份NDA必須附有用户費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA目前的2024財年（FY）費用表，有效期至2024年9月30日，需要臨牀數據的應用程序（如NDA）的用户費用為4，048，695美元。FDA解釋的臨牀數據，用於評估PDUFA下的費用，包括（1）申請人明確或隱含表示的關於安全性或有效性的充分且控制良好的試驗的研究報告或文獻報告，或（2）比較活性的報告（生物等效性和生物利用度研究除外）、免疫原性或療效，這些報告是必要的，以支持具有可比臨牀效果的聲明。該術語不包括為支持NDA而提交的生物等效性和生物利用度研究。PDUFA還對在人類藥物申請中被命名為申請人的機構徵收年度處方藥計劃費（2024財年每個批准的處方藥產品416，734美元）。一家機構在一個給定的財政年度內不得被評估超過五（5）個處方藥項目費用。在某些情況下，費用減免或減免是可用的，包括免除小企業首次提交申請的申請費。

FDA在接受NDA提交之前對其進行行政審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受申請。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受提交的決定。一旦提交被接受備案，FDA將開始對NDA進行深入的科學和技術審查。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA自申請之日起有10個月的時間完成對標準NDA的初步審查並回復申請人，自申請之日起有6個月的時間完成對指定優先審查的NDA。FDA並不總是達到其標準和優先NDA的PDUFA目標日期，並且FDA要求提供更多信息或澄清，通常會大大延長審查過程。

在批准NDA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合CGMP。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合CGMP要求，並足以確保產品的生產符合質量標準。FDA還可能審核臨牀試驗數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新藥品或藥品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以供審查，評估和建議是否應該批准申請，如果批准，在什麼條件下批准。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。根據第505（b）（2）節提交的NDA通常不會提交諮詢委員會審議，除非在審查週期中發現新的安全性信息。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛討論。FDA對NDA的審查和評估是廣泛和耗時的，可能需要比原計劃更長的時間才能完成，如果有的話，我們可能無法及時獲得批准。

FDA在評估NDA後，將發佈批准函或完整回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的處方信息。完整的迴應信表明申請的審核週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整回覆函通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵III期臨牀試驗，以及與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信件中發現的所有缺陷，或撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能會決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是確定的，FDA可能會對數據的解釋與申辦者對相同數據的解釋不同。

無法保證FDA將批准候選產品上市，申辦者在審查過程中可能遇到重大困難或成本。如果產品獲得上市批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項，或者它可能會對擬議標籤的變更進行批准。FDA還可以以開發適當的生產控制和規範為條件，並承諾進行上市後檢測和監督以監測已批准產品的潛在影響。例如，FDA可能要求進行旨在進一步評估藥物安全性和有效性的4期試驗。

 ​

FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

第505(B)(2)條監管審批途徑

第505(B)(2)條由1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(哈奇-瓦克斯曼修正案)增加到該法中。FDCA的第505(B)(2)條通過允許FDA依賴非申請人開發的數據，為新藥的批准提供了另一種監管途徑。具體地説，第505(B)(2)條允許在申請人所依賴的一項或多項調查不是由申請人或為申請人進行的情況下提交保密協議，而申請人沒有獲得參考的權利。申請人可以依賴已發表的文獻和/或FDA對已上市的批准藥物的安全性和有效性的調查結果。505(B)(2)申請的批准或提交，如縮短新藥或ANDA的申請，可能會因為適用於先前批准的藥物的專利和/或排他性權利而被推遲。

根據505(B)(2)監管審批途徑，申請人可以通過依賴不是由申請人進行且申請人沒有獲得參考權的調查，例如涉及上市藥物的先前調查，來減輕開發完整臨牀計劃的一些負擔。在這種情況下，一些臨牀試驗可能不是必需的，或者可能受到限制。

505(B)(2)如果批准所需數據的某些部分來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權，則可提交新的化學實體(NCE)申請。這些數據通常來自已發表的研究，而不是FDA之前對先前批准的藥物的安全性和有效性的發現。然而，對於以前批准的藥物的更改，申請人可以依賴FDA對批准的藥物的安全性和有效性的發現，以及支持更改批准的藥物所需的信息，例如申請人進行的新研究或公佈的數據。當以批准的藥物為基礎時，505(B)(2)藥物可以批准用於批准的藥物的所有適應症，以及其他數據支持的任何其他適應症。

如果有適當的數據和信息支持，第505(B)(2)條的申請也有權享有市場排他性。如下文更詳細討論的，如果為支持505(B)(2)申請而進行的除生物利用度/生物等效性研究以外的一項或多項臨牀研究對批准是必要的並且由申請人進行或贊助，則可授予505(B)(2)申請為期三年的新數據排他性。如果申請的是NCE，則可以獲得五年的市場獨家經營權，兒科獨家經營權也同樣可用。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。為了有資格獲得快速通道指定，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並基於臨牀前或初步臨牀數據證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。

FDA可能會優先審查那些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，被研究的藥物在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的藥物，可能會得到加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定藥物對替代終點的影響合理地很可能預測臨牀益處，或者在臨牀終點可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

此外，贊助商可以要求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

此外，根據FDORA，在以下情況下，納入或由藥物或生物製品使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據保密協議批准的藥物使用；(2)由批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據，或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始NDA。指定平臺技術狀態並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。

即使候選產品或我們的平臺有資格參加其中一個或多個計劃，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間段。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

橙色書籍列表和第四段認證

對於NDA提交，包括505（b）（2）申請，申請人必須向FDA列出某些專利，並聲稱涵蓋申請人產品。經批准，申請中列出的每一項專利均在 經批准的藥物產品及其治療等效性評價通常被稱為橘子書。任何申請人在隨後提交ANDA或505（b）（2）申請時引用了橘子書中列出的藥物，必須向FDA證明：（1）沒有向FDA提交申請主題的藥品的專利信息；（2）該專利已經到期；（3）該專利到期的日期；（四）申請人申請的藥品無效或者不會因其生產、使用、銷售而受到侵犯的。最後一個證明被稱為第四段證明。

如果申請人向FDA提供了第IV段認證，申請人還必須在FDA受理申請後，向獲批藥物的NDA持有人和專利所有人發送第IV段認證通知。專利權人或專利權人可以在收到第四段認證通知後提起專利侵權訴訟。在收到第IV段認證後45天內提出專利侵權訴訟，FDA不得批准ANDA或505（b）（2）申請，直到自訴訟之日起30個月、申請人成功抗辯或專利期滿之日起30個月內以較早者為準。

兒科信息

根據《兒科研究公平法案》（PREA），NDA或NDA的補充必須包含評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。

美國食品藥品監督管理局（FDA）安全與創新法案（FDASIA）要求，計劃提交新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的NDA的申辦者，在II期會議結束後60天內提交初始兒科研究計劃（PSP），或者，如果沒有此類會議，在III期或II/III期試驗開始前，儘可能早。初始PSP必須包括申辦者計劃進行的兒科試驗的概述，包括目的和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類信息的理由，以及任何延遲兒科評估的請求或完全或部分放棄提供兒科試驗數據的要求。FDA和申辦者必須就PSP達成協議，但如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和其他臨牀開發項目收集的數據考慮兒科計劃的變更，申辦者可以隨時提交對商定的初始PSP的修訂。

上市後要求

在獲得批准後，該公司和新產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，報告不良經歷，遵守促銷和廣告要求，其中包括禁止將藥物用於未經批准或“標籤外”用途。雖然醫生可以處方合法可用的藥物用於標籤外治療，但製造商可能不會推廣這種未經FDA批准的用途。處方藥宣傳材料必須在其首次使用時提交給FDA。此外，如果對藥物進行任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對補充NDA或新NDA的批准，這可能需要申請人開發額外數據或進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗。

FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合CGMP。這些法規要求，除其他外，質量控制和質量保證，保存記錄和文件，並有義務調查和糾正任何偏離CGMP的情況。藥品生產商和其他參與生產和分銷獲批藥品的實體必須向FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期、突擊檢查，以符合CGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合CGMP。發現違反條件，包括不符合CGMP，可能導致執法行動，而發現產品在批准後的問題可能導致對產品、製造商或已批准NDA持有人的限制，包括自願召回和產品扣押。

發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、FDA的無標題或警告信、強制糾正廣告或與醫生通信以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要對產品批准的標籤進行變更，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。新的政府要求，包括新立法產生的要求，可能會被制定，或者FDA的政策可能會發生變化，這可能會延遲或阻止監管部門對我們正在開發的產品的批准。

美國市場獨家銷售和專利期限延長

根據FDA批准我們候選藥物的時間、持續時間和細節，我們的部分美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（通常稱為哈奇—韋克斯曼修正案）的限制專利期限延長（“PTE”）。Hatch—Waxman修正案允許最長五年的PTE作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。然而，PTE不得將專利的剩餘期限延長至產品批准之日起的總共14年。PTE週期通常為IND生效日期與NDA提交日期之間時間的一半，加上NDA提交日期與該申請批准之間時間的一半。只有一項專利適用於已批准的藥物有資格獲得延期，並且延期申請必須在專利期滿前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或授權的一項專利申請PTE，以延長專利有效期，以延長其當前有效期，具體取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素。

FDCA下的營銷排他性條款也可能延遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期內，FDA不得接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或505（b）（2）NDA進行審查，無論該藥物是否預期用於與原始創新藥物相同的適應症或其他適應症，申請人並不擁有或沒有合法的參考權批准所需的所有數據。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。FDCA還為NDA或現有NDA提供三年的市場獨家經營權，如果FDA認為由申請人進行或贊助的新臨牀研究（生物利用度研究除外）對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。該三年的排他性僅涵蓋根據新的臨牀研究獲得批准的藥物修改，並不禁止FDA批准含有原始適應症或使用條件的活性劑的藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。如下所述，孤兒藥獨家經營權可以提供七年的銷售獨家經營權，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性，如果獲得批准，將為所有制劑、劑型和活性成分適應症和專利條款的現有排他性期增加六個月。6個月的排他性，從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的針對此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予，前提是在授予兒科排他性時有不少於9個月的剩餘期限。

孤兒藥物的指定和排他性

FDA可以授予用於治療在美國影響不到200,000人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果在美國影響超過200,000人的藥物，則沒有合理的期望為這種疾病或疾病開發和營銷藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，歐盟委員會在收到EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)的意見後，就旨在診斷、預防的產品授予孤兒藥物名稱，或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。在每一種情況下，必須沒有令人滿意的方法來診斷、預防或治療授權在歐盟市場銷售的適用疾病，或者，如果存在這樣的方法，贊助商必須證明其產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。

在歐盟，孤兒藥品指定還使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品或生物製品獲得批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒指定標準，包括證明產品的利潤足以不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

 ​

DEA法規

由於IV曲馬多受《受控物質法》（“CSA”）約束，我們必須遵守經修訂的CSA規定的各種法定要求，以及DEA執行的實施條例。《CSA》對某些種類的藥物產品的處方補充規定了各種註冊、記錄保存和報告要求、採購和生產配額、標籤和包裝要求、安全控制、處方和訂單要求以及限制處方補充。確定適用於產品的CSA特定要求的一個主要因素（如果有的話）是其實際或潛在的濫用情況，這被分類到DEA表中。一種產品可被列為附表一、二、三、四或五受控物質，其中附表一顯示的濫用風險最高，附表五顯示的濫用風險最低。例如，表一受控物質目前在美國沒有被接受的醫療用途，在醫療監督下使用也缺乏被接受的安全性。IV曲馬多中的活性成分被列為附表IV受管制物質，由DEA定義為低濫用可能性和低依賴風險的藥物。

任何製造、分銷、分配、進口或出口任何受控物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表的。例如，進口和製造需要單獨登記，每次登記都將具體説明核準哪些受控物質附表。同樣，對於單獨的設施，也需要單獨登記。

DEA通常在頒發登記之前並定期檢查設施，以審查其安全措施。安全要求因受管制物質時間表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二受管制物質，而不那麼嚴格的要求適用於附表三、四和五。必須保存所有受管制物質的處理記錄，並定期向DEA報告。還必須報告任何受管制物質的失竊或丟失，並獲得銷燬任何受管制物質的授權。

此外，DEA配額制度控制和限制附表一或二所列受控物質的供應和生產。任何附表一或附表二受管制物質的分發也必須附有特別訂單表格，並將副本提供給DEA。由於IV曲馬多中的活性成分目前被列為附表四受管制物質，因此不應受DEA的生產和採購配額制度的約束。然而，作為阿片類藥物，DEA可能會考慮將IV曲馬多的活性成分從附表IV重新分類至附表II，這將要求遵守DEA的安全要求和配額制度控制。

為執行這些要求，禁毒署定期檢查經營受管制物質的註冊企業。未能遵守適用要求，特別是在損失或轉移方面表現出來的，可能導致行政、民事或刑事執法行動。DEA可以尋求民事處罰，拒絕更新必要的註冊或啟動行政程序以撤銷這些註冊。在某些情況下，違反行為可能導致刑事訴訟。

除了聯邦時間表外，一些藥物可能會受到國家控制的物質法規的約束，從而比DEA和FDA確定的更廣泛的要求。

其他醫療保健法律和合規性要求

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受FDA以外的許多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生和公眾服務部的其他部門、美國司法部、DEA、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局，環境保護局、州政府和地方政府。

我們還將遵守針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律。這些法律可能會影響，除其他外，我們的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們可能會受聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的法律包括：

ACA擴大了欺詐和濫用法律的範圍，除其他外，修改了聯邦反回扣法規的意圖要求和適用的刑事醫療欺詐法規包含在42美國法典中。第1320a—7b款根據法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反本法規的具體意圖，即可實施違法行為。此外，ACA規定，政府可以主張，包括違反聯邦反回扣法令而導致的物品或服務的索賠構成民事虛假索賠法或民事罰款法令的目的的虛假或欺詐性索賠。許多州已經通過了類似於聯邦反回扣法令的法律，其中一些適用於轉診患者的醫療保健項目或服務，由任何來源報銷，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。

如上所述，聯邦虛假索賠法案禁止任何人在知情的情況下提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦計劃付款索賠，包括聯邦醫療保險和醫療補助。雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但根據這些法律，如果製造商被認為通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息等方式“導致”提交虛假或欺詐性索賠，則可能要承擔責任。此外，我們未來的活動，如報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格以及其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們產品的銷售和營銷，都受到這項法律的審查。例如，製藥公司已經根據聯邦虛假索賠法案被起訴，因為它們與藥品的標籤外促銷有關。對此類違規行為的處罰可能包括政府實際損失的三倍，對每個單獨的虛假索賠處以13,946美元至27,894美元的強制性民事罰款，被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及各種聯邦刑法的潛在影響。私人也有能力根據聯邦虛假申報法提起訴訟，或者魁擔行動，某些州已經根據聯邦虛假申報法制定了法律。

 ​

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的償還狀況存在很大的不確定性。對於我們獲得監管部門批准的任何產品，我們可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使我們在研究和產品開發方面的投資實現適當回報。我們無法預測聯邦或州醫療保健立法和法規的未來走向，包括《平價醫療法案》的部分或全部條款的任何更改、廢除或司法無效。《平價醫療法案》和法律或監管框架的進一步變化可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

國際規則

除了美國的法規外，外國還有各種法規管理任何候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。

員工

截至2023年12月31日，我們擁有3名全職員工。我們沒有一個員工由工會代表，我們認為我們的員工關係很好。我們還聘請了許多專家顧問和顧問，幫助我們瞭解業務的不同方面。

企業信息

Avenue治療公司於2015年在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於佛羅裏達州灣港羣島301套房凱恩廣場1111號，郵編：33154。我們的電話號碼是(781)652-4500，我們的電子郵件地址是info@venuetx.com。

我們有一個網址為www.venuetx.com的網站。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和當前的Form 8-K報告以及對這些報告的任何修訂。我們不會將我們網站上的信息作為本報告的一部分，也不會通過引用將其納入本報告。此外，美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含年度、季度和當前報告、委託書以及發行人(包括我們)以電子方式向美國證券交易委員會提交的其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是http://www.sec.gov.

 ​

第1A項。*風險因素

我們的業務、財務狀況、經營結果以及我們經營的行業都受到各種風險的影響。在作出投資決定前，除本表格10-K所載的其他資料外，閣下應仔細考慮下列風險。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性，您不應將風險的披露解讀為意味着風險尚未成為現實。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

與我們的商業和工業有關的風險

我們目前沒有銷售的藥物產品，但我們正在開發三個候選藥物產品，AJ201，IV曲馬多和BAER-101。我們依賴於我們候選產品的成功，但不能保證這些候選產品會獲得監管部門的批准或成功商業化。

我們的業務成功取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，以成功地將我們的候選產品商業化、營銷和銷售，而在獲得批准將我們的候選產品商業化、營銷和銷售方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

 ​

如果我們的任何候選產品的申請獲得批准，我們從這些候選產品中創造收入的能力將取決於我們的能力：

我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准，或其批准可能被延遲，這將對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。

我們的候選產品和其他未來候選產品以及與其開發和商業化相關的活動（如果獲得批准），包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均須經過FDA、DEA、以及美國的其他監管機構以及潛在的外國政府當局。未能獲得候選產品的市場批准將阻止我們將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們任何候選產品的批准。我們在開展臨牀前和臨牀研究以及提交和支持獲得上市批准所需的申請方面經驗有限，並希望繼續依靠第三方合同研究組織以及顧問和供應商在此過程中協助我們。獲得上市批准需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持性信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得上市批准還需要向監管機構提交有關產品生產工藝的信息，並由監管機構檢查生產設施。

我們的候選產品必須符合FDA的安全性和有效性標準，但可能被確定為無效，僅為中度有效，在預期人羣中使用不安全，或可能被證明具有不良或非預期的副作用，毒性或其他可能妨礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特性。

無論是在美國還是國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准，可能需要很多年時間，並且可能會根據各種因素（包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性）而有很大的差異。開發期間上市批准政策的變更、其他法規或法規的變更或頒佈，或每個提交產品申請的監管審查流程的變更，都可能導致申請的批准或拒絕延遲。監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准後承諾，導致批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者我們未能獲得任何候選產品或任何未來候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害，從而對我們的業務、財務狀況和經營業績造成負面影響。

 ​

此外，即使我們獲得批准，該等監管機構對我們任何候選產品的適應症的批准可能（其中包括）比我們要求的更有限。此類監管機構可能不批准我們擬收取的產品價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的執行情況批准批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或理想的標籤聲明。這些監管機構還可能要求標籤包含警告、禁忌症或限制該產品商業化的注意事項。我們的第三方供應商可能會接受FDA的檢查，以確定其生產設施存在的缺陷，並得出結論，他們的運營不符合CGMP要求，這反過來又可能迫使我們識別、鑑定和依賴其他供應商。這些情況中的任何一種都可能損害我們候選產品或任何未來候選產品的商業前景。

如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

如果我們的候選產品或未來的候選產品與臨牀試驗中的不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹隘的用途或子羣中，在這些用途或亞羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重，或者從風險-收益的角度來看更容易接受。在我們的行業中，許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現造成了不良的副作用，阻礙了化合物的進一步發展。如果我們的臨牀前或臨牀試驗顯示副作用的嚴重程度和普遍程度高且不可接受，我們的試驗可能會被推遲、暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的我們的候選產品或未來的候選產品。FDA還可以在就是否批准候選產品做出最終決定之前發出一封信，要求提供額外的數據或信息。FDA近年來發布的要求提供更多數據或信息的請求數量有所增加，導致幾種新藥的批准大幅拖延。我們的候選產品或未來候選產品所造成的不良副作用還可能導致在我們的產品標籤中包含嚴重的風險信息，應用繁瑣的上市後要求，或拒絕FDA或其他監管機構對任何或所有目標適應症的監管批准，進而阻止我們將候選產品商業化並從銷售中獲得收入。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

例如，在迄今為止已完成的靜脈曲馬多臨牀試驗中觀察到的一些最常見的不良反應包括噁心、頭暈、嗜睡、疲倦、出汗、嘔吐、口乾、嗜睡和低血壓。關於Baer-101，到目前為止，在已完成的臨牀試驗中觀察到的一些最常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、頭痛和愉悦情緒。關於AJ201，在迄今已完成的臨牀試驗中觀察到的一些最常見的不良反應包括噁心、腹瀉、頭痛和腹脹。

此外，如果我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得營銷批准，而我們或其他人後來發現該產品引起的不良不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們獲得或維持對我們的候選產品或未來候選產品的營銷批准和市場接受度，或可能大幅增加我們的開發和商業化成本和開支，這反過來又可能推遲或阻止我們從其銷售中產生重大收入。

 ​

如果我們無法吸引和留住關鍵人員，我們可能無法有效地管理我們的業務。

由於生物技術、製藥及其他業務對合資格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或保留合資格的管理及商業、科學及臨牀人才。倘我們未能吸引及挽留必要人員以達成業務目標，則我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標、籌集額外資金的能力及實施業務策略的能力的限制，其中任何一項均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

我們的員工、顧問或第三方合作伙伴可能參與不當行為或其他不當活動，包括導致不遵守某些監管標準和要求的行為，這可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們面臨僱員欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或第三方合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、不遵守我們制定的製造標準、不遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規或類似的適用外國法律法規、準確報告財務信息或數據、或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可能限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。員工、顧問或第三方的不當行為也可能涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽，以及民事和刑事責任。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他民事和/或刑事制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們遵守多項環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。雖然我們相信處理及處置該等物料的安全程序符合該等法律及法規所規定的標準，但我們無法消除該等物料意外污染或受傷的風險。如果我們使用有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超出我們的資源範圍。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。

雖然我們購買了工人補償保險，以支付我們可能因使用有害材料而導致員工受傷而產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。我們不為與我們儲存或處置生物、危險或放射性材料有關的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會影響我們的研究、開發或生產工作。我們未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們是一家“規模較小的報告公司”而適用於規模較小的申報公司的披露要求有所降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家規模較小的報告公司，我們將一直是一家規模較小的報告公司，直到下一財年，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入超過1億美元，以及我們的非關聯方持有的有投票權和非投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元后，我們將繼續是一家較小的報告公司。較小的報告公司被允許提供簡化的高管薪酬披露，免除薩班斯-奧克斯利法案的審計師認證要求，並具有某些其他減少的披露義務，其中包括僅被要求提供兩年的經審計財務報表，並且不被要求提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們選擇利用某些減少的報告義務。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。

我們是一家“受控公司”在納斯達克上市標準的含義內，因此，有資格並依賴於某些公司治理要求的豁免。您將無法獲得與受此類要求約束的公司股東相同的保護。

我們是納斯達克上市標準所指的“受控公司”。根據這些規則，一家公司的50%以上的投票權由一個個人、一個集團或另一家公司持有，是一家“受控公司”，可以選擇不遵守納斯達克的某些公司治理要求，包括（i）董事會多數成員由獨立董事組成的要求，（ii）要求我們設立一個完全由獨立董事組成的提名及企業管治委員會，並有書面章程説明委員會的宗旨及職責，及（iii）要求我們設立一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會，並有書面章程訂明委員會的宗旨和職責。我們過去曾依賴並打算繼續依賴其中部分或全部豁免。

因此，你將不會得到與納斯達克所有公司治理要求有關的公司股東相同的保護。

我們的若干董事目前及過去曾擔任與我們的母公司、關聯方、關聯方及與我們進行業務往來的其他方類似的職務；這些方之間的持續及未來關係及交易可能會導致利益衝突。

我們有時與我們的某些母公司、關聯方或與我們進行業務往來的其他公司共用董事和/或高級管理人員，此類安排可能在未來產生利益衝突，包括在分配公司機會方面。雖然吾等相信吾等已制定政策及程序以識別該等衝突，且任何可能導致該等衝突的現有協議及任何該等政策或程序均已根據信託責任經公平磋商，但仍可能出現該等利益衝突。此類潛在衝突的存在及其後果可能會使我們面臨利潤損失、投資者和債權人的索賠、違反納斯達克董事和審計委員會獨立性規則以及對我們的業務、財務狀況和經營成果的損害。

與我們的財務有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們的經營歷史有限。我們主要專注於IV曲馬多的許可和開發，目標是支持該候選產品的監管批准。我們最近還收購了兩個新的候選產品：BAER—101和AJ201，我們正在開發。自2015年2月成立以來，我們已出現虧損。

除其他事項外，該等虧損已經並將繼續對我們的股東權益及營運資金造成不利影響。我們預期在可預見的將來將繼續產生重大經營虧損。我們亦不預期在產生重大收入後一段時間內（如有）實現盈利。如果我們無法產生收入，我們將無法盈利，並可能無法在沒有持續資金的情況下繼續運營。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測開支增加的時間或金額，或何時或是否，我們將能夠實現盈利。此外，本公司無法確定額外資金將以可接受的條款或在所有。

我們的淨虧損可能會在季度與季度之間和年度之間大幅波動。我們預計，如果出現以下情況，我們的開支將大幅增加：

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。迄今為止，我們尚未從開發階段的產品中產生任何收入，我們不知道何時或是否會產生任何收入。

我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將壓低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使產品供應多樣化甚至繼續運營的能力，這將對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響，並可能導致我們證券的市場價值下降。我們價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

 ​

我們的經營歷史很短，因此很難評估我們的業務和前景。

我們於2015年2月9日註冊成立，直到我們收購貝拉吉之前，自2015年2月17日以來一直只進行曲馬多靜脈注射的手術。我們尚未證明有能力成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來業績的任何預測都可能不那麼準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們將需要擴大我們的能力，以支持商業活動和最近對AJ201和Baer-101的收購。我們可能不會成功地增加這樣的能力。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴過去任何季度的業績作為未來經營業績的指標。

我們繼續經營下去的能力存在很大疑問，這可能會阻礙我們獲得未來融資的能力。

我們截至2023年12月31日的經審計綜合財務報表是在假設我們將在未來12個月繼續作為一家持續經營的企業編制的。截至2023年12月31日，我們擁有180萬美元的現金和現金等價物，累計赤字約9090萬美元。我們認為我們的現金和現金等價物不足以應付未來12個月。由於我們的財務狀況和本文所述的其他因素，人們對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力有很大的懷疑。我們能否繼續經營下去，將取決於我們獲得額外資金的能力，而這一點無法得到保證。我們繼續分析各種替代方案，包括潛在的獲得信用額度、債務或股權融資或其他安排。我們未來的成功取決於我們籌集資金和/或實施上述各種戰略選擇的能力。我們不能確定這些舉措或籌集額外資本，無論是通過出售額外的債務或股權證券，或獲得信用額度或其他貸款，將提供給我們，或如果可以的話，將是我們可以接受的條款。如果我們在本次發行結束後發行額外的證券來籌集資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利、優惠或特權，我們目前的股東可能會受到稀釋。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能會被要求削減目前的發展計劃，削減運營成本，放棄未來的發展和其他機會，甚至終止我們的運營。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，因此預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。

到目前為止，我們還沒有產生任何與產品相關的收入。為了從銷售我們的候選產品中獲得收入，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、製造和營銷具有商業潛力的產品，並獲得監管部門的批准。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務運營或實現盈利。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們不能籌集到必要的額外資本，我們可能不得不推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將大幅增加支出，以推進我們候選產品的臨牀開發和潛在的監管批准，並推出任何獲得監管批准的其他候選產品並將其商業化，包括建立我們自己的商業組織來滿足某些市場。即使在未來的產品完成後，我們也可能需要額外的資本來進一步開發我們的候選產品並可能將其商業化，以及為我們的其他運營費用和資本支出提供資金，並且不能保證我們將能夠籌集資金來完成我們的產品開發。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發或商業化。我們還可能在比其他情況更可取的更早的階段為產品候選尋找合作伙伴，或者以比其他情況下可能提供的條件更差的條款尋找合作伙伴。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

 ​

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

為實施我們的業務計劃及實施我們的策略，我們可能需要獲得額外融資，並可能選擇通過戰略合作、許可安排、公共或私人股本或債務融資、銀行信貸額度、資產出售、政府補助或其他安排籌集額外資金。我們不能肯定，如果需要，將以有利於我們的條件提供任何額外的資金，或根本沒有。此外，任何額外股權或股權相關融資可能會對我們的股東造成攤薄影響，而債務或股權融資（如有）可能會使我們受制於限制性契約及重大利息成本。如果我們通過戰略合作或許可協議獲得資金，我們可能會被要求放棄我們對候選產品或營銷區域的權利。

我們無法在需要時籌集資金將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能導致我們的股票價值下跌或要求我們完全停止運營。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄所有權。

在此之前（如果有的話），由於我們可以產生可觀的產品收入，我們希望通過股權發行、債務融資、贈款以及與任何合作相關的許可證和開發協議來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權、可行使股權的工具或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資（如果有的話）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的任何潛在候選產品的權利。

 ​

我們目前不符合納斯達克資本市場的某些適用上市標準，這可能導致我們的普通股從納斯達克資本市場摘牌。

目前我們的普通股在納斯達克資本市場交易。於2023年5月19日及2023年9月27日，我們收到納斯達克證券市場（“納斯達克”）上市資格部的通知，告知我們存在與最低股東權益及最低買盤價上市要求有關的若干上市缺陷，導致發出除牌通知書。該公司獲得了180個日曆天的寬限期，至2024年3月25日，以重新遵守最低投標價要求。2023年7月，公司提交了重新遵守最低股東權益要求的計劃，2023年7月17日，納斯達克批准了公司的要求，將最後期限延長至2023年11月15日，以重新遵守。2023年11月20日，納斯達克正式通知公司，基於其持續不遵守最低股東權益要求，決定將公司證券從納斯達克退市。該公司要求在納斯達克聽證會小組（“小組”）舉行聽證會，該小組在聽證會完成之前暫停納斯達克的進一步行動。

專家組的聽證會於2024年2月15日舉行，納斯達克於2024年3月11日批准了該公司的請求，要求延長至2024年5月20日，以恢復合規。本公司打算密切監控普通股的收盤價，並考慮所有可用的選項來彌補這些缺陷。雖然我們的普通股將繼續在納斯達克資本市場交易，在此期間，不能保證該公司將成功地保持其納斯達克上市的努力。如果我們未能遵守任何納斯達克上市要求，我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市。這可能會嚴重限制我們普通股的流動性和您在二級市場上出售我們證券的能力。從納斯達克退市可能會對我們通過公開或私下出售股本證券籌集額外融資的能力產生不利影響，將嚴重影響投資者交易我們證券的能力，並將對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能帶來其他負面後果，包括員工可能失去信心、機構投資者失去興趣，以及業務發展機會減少。如果我們的普通股被納斯達克摘牌，我們的普通股的價格可能會下跌，我們的普通股可能有資格在場外交易公告牌（OTC Bulletin Board）、另一個場外報價系統或粉紅色單交易，投資者可能會發現更難處置他們的普通股或獲得準確的報價，我們的普通股的市場價值。此外，如果我們被摘牌，我們將根據州“藍天”法的要求就出售我們的證券產生額外成本。這些要求可能嚴重限制我們普通股的市場流動性和我們的股東在二級市場出售我們普通股的能力。

與依賴第三方有關的風險

如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們的合同製造商未能及時生產我們所需的數量的產品，未能根據適用的質量標準和要求生產產品，或未能遵守適用於製藥生產商的嚴格法規，我們可能會面臨該候選產品的商業化延遲，如果獲得批准，損失潛在收入，或無法滿足市場需求。

製藥產品的生產需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的生產技術和過程控制，以及使用專門的加工設備。我們已就完成IV曲馬多商業化前生產開發活動及商業供應品的生產訂立開發及供應協議。終止或中斷此關係可能會對我們的業務和財務狀況造成重大損害，並影響此候選產品的任何商業化努力。

為了滿足IV曲馬多的預期需求，如果該候選產品獲得批准，我們目前有一家制造商根據CGMP要求為我們提供IV曲馬多的臨牀和商業供應。我們還可能計劃對備份製造商進行資格認證，以確保替代來源並緩解任何潛在的供應問題。我們手頭有足夠的BAER—101原料藥來執行我們計劃的近期研究，並且正在確定未來的生產商。我們向安吉授權AJ201的知識產權，安吉承諾向我們提供有限的該候選產品供應，但我們將需要獲得長期的生產來源，以完成該候選產品的開發和商業化（如果獲得批准）。未能獲得此類來源可能會對我們尋求這些候選產品的能力產生重大不利影響。

我們所有的合同製造商必須遵守嚴格執行的聯邦、州和（如適用）外國法規，包括FDA通過FDCA下的設施檢查機構執行的CGMP要求，以及DEA執行的受控物質處理要求和安全要求，同時我們對供應商進行監督，正如日常運作所反映的，我們對他們遵守這些規例的直接控制有限。任何不遵守適用法規的行為都可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或延遲產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准，並將限制我們候選產品的可用性（如果獲得批准）。任何質量或合規問題、製造缺陷或產品生產和分銷後發現的錯誤都可能導致更嚴重的後果，包括昂貴的召回程序、重新進貨成本、損害我們的聲譽以及潛在的產品責任索賠。

如果我們依賴生產候選產品的商業製造商，我們可能無法及時以商業上合理的價格交付足夠的商業數量，我們可能無法滿足對獲得監管部門批准的候選產品的需求，我們將失去潛在收入，這可能對我們的業務、財務狀況、和行動的結果。

 ​

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們依靠第三方合同研究機構和臨牀研究機構進行了部分臨牀前研究和所有的IV曲馬多、BAER—101、AJ201和任何其他未來候選產品的臨牀試驗。我們希望繼續依賴第三方，如合同研究機構、臨牀研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀研究者進行臨牀前研究和臨牀試驗。與這些第三方的協議可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成其他安排，這可能會延誤我們的產品開發活動。

我們依賴該等第三方進行研發活動將減少我們對該等活動的控制，但不會免除我們在產品開發方面的法律和監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗均按照一般研究計劃和試驗方案進行，並確保我們的臨牀前研究按照藥物非臨牀研究質量管理規範（“GLP”）進行（如適用）。此外，FDA要求我們遵守通常稱為“臨牀試驗質量管理規範”（“GCP”）的標準，以進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、臨牀研究者和試驗中心來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠或不可接受，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用按照CGMP法規生產和生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。我們還需要註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在指定的時間範圍內將已完成的臨牀試驗結果公佈在政府贊助的數據庫www.example.com上。如果不這樣做，可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

與我們簽訂合同以幫助進行臨牀前研究或臨牀試驗的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未能成功履行其合同義務，在預期期限內完成，或根據監管要求或我們的既定方案進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得候選產品的上市批准，並且將無法或可能延遲我們的努力，如果獲得批准，我們的候選產品可能會成功商業化。

如果我們與這些第三方合同研究組織或臨牀研究組織的任何關係終止，我們可能無法與替代合同研究組織或臨牀研究組織達成協議，或以商業上合理的條款達成協議。切換或增加額外的合同研究組織或臨牀研究組織涉及額外的成本，需要大量的培訓和管理時間和重點。此外，新的合同研究機構或臨牀研究機構開始工作時有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎管理與合同研究組織或臨牀研究組織的關係，但我們無法保證我們將來不會遇到挑戰或延誤。

我們與第三方簽訂合同，生產臨牀前和臨牀試驗候選產品，並希望繼續這樣做，以實現潛在的商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有任何生產設施或僱用任何生產人員。一旦我們的任何候選產品獲得上市批准，我們依賴並預期將繼續依賴第三方製造商來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及商業生產。這種對第三方的依賴增加了風險，即我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或潛在的商業化努力。

 ​

我們可能無法與此類第三方製造商訂立任何協議，或以可接受的條款達成協議。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括但不一定限於：

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施受註冊要求和FDA的檢查。在向FDA提交申請後，可以進行批准前檢查。雖然我們將監督供應商及製造商，但我們並不直接控制該等設施的生產操作及流程，因此，我們依賴我們的合約製造商確保與生產候選產品相關的日常操作完全符合CGMP法規。第三方製造商可能會在檢查後接受FDA—483表格或類似的檢查結果，或警告信，或可能無法遵守CGMP法規或美國以外的類似監管要求。我們的第三方製造商未能遵守適用法規直接影響我們的合規性，並可能導致我們受到制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴。其中任何一項都可能對我們產品的供應造成重大不利影響。

我們可能開發和商業化的任何候選產品，如果獲得批准，可能會與其他候選產品和產品競爭進入生產設施。可能有數量有限的製造商，既根據CGMP法規運營，又有能力為我們生產。我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市批准。我們目前並無安排多餘供應或第二來源的散裝原料藥。如果我們目前的合同製造商不能按約定履行義務，我們可能會被要求更換這些製造商。我們可能會在識別和鑑定任何替代製造商時產生額外的成本和延誤。

美國藥品管理侷限制進口受控物質成品，但在美國上市的情況下，這可能會減少IV曲馬多的潛在替代製造商的數量。

我們目前及預期未來依賴他人生產我們的候選產品，可能會對我們未來的利潤率以及我們在及時和競爭的基礎上將任何獲得上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們還希望依靠其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥物。我們分銷商的任何表現失誤都可能延遲我們候選產品的臨牀開發或上市批准或我們產品的潛在商業化，從而產生額外損失並剝奪我們的潛在產品收入。

 ​

我們依賴第三方獲得的臨牀數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確、不可靠或監管機構無法接受的。

作為我們降低開發風險戰略的一部分，我們尋求開發具有經驗證作用機制的候選產品，並在開發過程早期利用生物標誌物評估潛在的臨牀療效。該策略必須依賴於臨牀數據和第三方獲得的其他結果，這些結果最終可能被證明是不準確、不可靠或監管機構不可接受的。此外，此類臨牀數據和結果可能基於與我們的候選產品或未來候選產品顯著不同的候選產品或候選產品。如果我們所依賴的第三方數據和結果被證明不準確、不可靠、監管機構不接受，或者不適用於我們的候選產品或未來的候選產品，我們可能會對候選產品做出不準確的假設和結論，我們的研發工作可能會受到影響，並在審查或提交的任何營銷申請中受到質疑。

與監管審批流程相關的風險

受管制物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷均受州、聯邦和外國執法機構和其他監管機構的監管。

受管制物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷須遵守州、聯邦和外國的法律法規。受管制物質受1970年《聯邦管制物質法》（“CSA”）和DEA的條例管制。IV曲馬多，我們目前正在開發，將遵守這些法規。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質加以管制。根據定義，表一物質具有很高的濫用可能性，沒有確定的醫學用途，不得在美國上市或銷售。一種藥品可以被列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為是最高的濫用風險，而附表V物質被認為是這些物質中最低的濫用風險。

各州還獨立管理受管制物質。雖然州管制的物質法往往反映聯邦法律，因為各州是獨立的司法管轄區，他們也可以單獨安排藥物。雖然有些州在DEA這樣做時自動安排藥物，但在其他州必須制定規則或立法行動。州排程可能會延遲我們獲得聯邦監管部門批准的任何受控物質藥品的商業銷售，不利的排程可能會削弱此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州註冊，以便能夠獲得，處理和分銷受控物質用於臨牀試驗或商業銷售，不符合適用的監管要求可能導致除DEA或其他根據聯邦法律產生的執法和制裁。

對於我們被分類為受控物質的任何候選產品，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得並維護適用的註冊，並遵守州、聯邦和外國有關受控物質的生產、使用、銷售、進口、出口和分銷的法律法規。DEA法規可能會限制我們候選產品臨牀試驗中使用的化合物的供應，以及我們生產和分銷我們獲得監管部門批准的產品的能力，以滿足商業需求和建立庫存以緩解可能的供應中斷。

與受控物質相關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。這些條例增加了人員需求以及與包括受控物質在內的候選產品的開發和商業化相關的費用。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規可能會延誤或阻止我們開發和商業化我們的候選產品(如果獲得批准)含有受控物質，並使我們受到執法行動的影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。由於其限制性，這些規定可能會限制我們的任何候選產品(如果獲得批准)的商業化，這些產品被歸類為受控物質，這將對我們的業務、財務狀況、現金流和運營結果產生重大不利影響，並可能導致我們證券的市值下降。

如果藥監局決定將曲馬多從附表IV受控物質重新安排到更嚴格的時間表，曲馬多可能會失去與負擔較輕的監管要求相關的競爭優勢，我們相關的臨牀開發和監管批准可能會被推遲或阻止，如果獲得批准，我們可能會受到額外的安全要求和配額系統控制。

2014年7月，DEA將曲馬多列為附表IV管制物質。相比之下，其他阿片類藥物被DEA歸類為附表二管制物質。與附表二藥物有關的監管負擔大大大於與附表四藥物有關的監管負擔。如果獲得批准，曲馬多將成為市場上唯一靜脈注射的第四類阿片類藥物。然而，在目前阿片類藥物流行是美國公認問題的情況下，DEA有可能將曲馬多重新安排到更嚴格的分類(附表II或III)。這種重新安排時間或DEA的其他類似行動，將嚴重損害IV曲馬多目前基於不那麼繁瑣的監管要求而相對於傳統阿片類藥物的競爭優勢，並可能影響我們潛在銷售IV曲馬多的能力。它還可能推遲或阻止臨牀開發和監管批准，如果獲得批准，將使我們受到額外的安全要求和配額系統控制。

我們可能無法獲得監管部門對曲馬多靜脈注射的批准，或者由於科學或監管原因，我們的批准可能會顯著推遲。

雖然我們在收購Baeric的過程中收購了Baer-101，並從AnnJi手中獲得了AJ201的權利，但我們仍在尋求監管機構對靜脈注射曲馬多的批准。然而，鑑於最近披露的進展，人們對我們獲得監管部門批准靜脈注射曲馬多的能力表示懷疑。2019年12月，我們提交了曲馬多靜脈注射的NDA，並於2020年10月收到了FDA的第一個CRL報告。2021年2月，我們重新提交了曲馬多靜脈注射的NDA。FDA將PDUFA的目標日期指定為2021年4月12日，以便重新提交曲馬多靜脈注射的NDA。2021年6月14日，我們宣佈已收到FDA關於曲馬多靜脈用藥的第二個CRL。我們於2021年7月27日向FDA神經科學辦公室提交了FDRR報告。2021年8月26日，我們收到了FDA神經科學辦公室對2021年7月27日提交的FDRR的上訴駁回信。2021年8月31日，我們向FDA新藥辦公室提交了FDRR。2021年10月21日，我們收到了FDA新藥辦公室的書面回覆，指出OND需要諮詢委員會的額外投入才能就FDRR做出決定。2022年2月15日，我們與FDA舉行了諮詢委員會會議。在公開會議的最後部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持這樣的觀點，即他們的產品的好處超過了管理急性疼痛的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類止痛劑？”結果是8票贊成，14票反對。2022年3月18日，我們收到了新藥辦公室迴應FDRR的上訴駁回信。

在收到上訴駁回函後，我們於2022年6月17日向FDA提交了A類會議請求和相關簡報文件。會議於2022年6月27日由DAAAP委員會批准，定於2022年8月9日舉行。我們提交了一份簡報文件，介紹了一項研究設計，我們認為該文件有可能解決圍繞曲馬多靜脈注射與其他阿片類止痛藥聯合用於在醫療監督的醫療保健環境中管理成人中到中度重度疼痛的安全風險的擔憂，這一問題在之前披露的諮詢委員會2022年2月15日的會議和2022年3月18日收到的上訴駁回信中進行了詳細討論。

2022年8月9日的會議是一次關於研究設計的協作性討論，會議結束後，我們納入了FDA從會議紀要中提出的建議，並提交了一份詳細的研究方案，可以作為提交對第二次CRL的完整迴應的基礎。

在A類會議之後，我們向FDA提交了一份請求，並被批准了一次C類會議，討論一項擬議的研究方案，以評估與批准的阿片類止痛劑相比，靜脈注射曲馬多引起的呼吸抑制風險。2024年1月，我們宣佈與FDA就靜脈注射曲馬多的第三階段安全性研究方案和統計分析方法(包括主要終點)達成最終協議。如果FDA不批准或大幅推遲靜脈注射曲馬多的批准，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的不利影響。

即使我們的一個或多個候選產品獲得監管部門的批准（這可能不會發生），它仍將受到嚴格的監管審查。

我們的候選產品和我們可能許可或收購的任何其他候選產品也將受到持續的監管和合規要求的約束，包括FDA和其他監管機構的定期檢查。除其他外，這些要求涉及標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、記錄保存和提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的現行CGMP要求、關於向醫生分發樣品和保存藥物記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測計劃，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症和根據批准的標籤銷售。FDA對製造商關於標籤外使用和標籤外信息的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品僅針對其批准的適應症和標籤上的信息進行營銷，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動以及虛假聲明的責任。違反FDCA與促進處方藥有關的行為可能會導致指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策以及對受控物質和阿片類藥物(包括靜脈曲馬多)擁有管轄權的DEA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

我們需要獲得FDA對任何擬議的產品品牌名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

在我們完成嚴格和廣泛的監管審查程序之前，候選藥品不能在美國或許多其他國家/地區上市，包括獲得品牌名稱的批准。無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算用於我們候選產品的任何品牌名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品品牌名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為產品品牌名稱不適當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品品牌名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用另一個品牌名稱。如果我們不得不採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時為新商標建立成功的品牌標識，或者根本無法建立，這將限制我們潛在的候選產品商業化的能力，如果獲得批准。

我們目前和未來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、分銷商、零售商、營銷者和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案以及類似的州或外國法律，這些法律可能會約束我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不一定限於：

 ​

為確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規而作出的努力可能涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid），以及我們的運營縮減或重組。這可能會對我們的業務造成重大不利影響。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體（包括我們的合作者）被發現不遵守適用法律，則可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括禁止參與政府醫療保健計劃，這也可能對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大影響。

FDA對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。

任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的特定標籤適應症。除了新制劑需要FDA批准外，獲批產品的任何新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA的批准，我們候選產品的任何預期未來適應症，我們有效營銷和銷售候選產品的潛在能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可能會選擇處方藥物用於產品批准的標籤適應症中未描述的用途，或用於與臨牀研究中測試的用途不同的用途，因此監管機構批准的基礎，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症。這些“標籤外”使用在醫學專業中很常見，可能構成在不同情況下某些患者的適當治療。美國的監管機構一般不規範醫生在治療選擇方面的醫療實踐。然而，監管當局確實限制了製藥公司在促進標籤外使用或傳播標籤外信息的能力方面的交流。如果我們的促銷活動未能遵守這些要求，我們可能會受到這些當局的監管、合規或執法行動。此外，我們未能遵守FDA有關促銷和廣告的要求，可能導致警告信或無標題信，導致FDA暫停或撤回已批准的產品從市場上，要求召回，要求發佈糾正性廣告，罰款，或可能導致資金流失，運營限制，禁令，或政府的民事或刑事起訴。任何一個都可能損害我們的聲譽和業務

如果FDA沒有得出結論認為候選產品滿足第505（b）（2）條監管批准途徑的要求，或者如果第505（b）（2）條對候選產品的要求不符合我們的預期，則候選產品的批准途徑可能需要比預期更長的時間，成本更高，併發症和風險也會明顯高於預期，在任何一種情況下都可能失敗。

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（英語：Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act of 1984），也被稱為哈奇—韋克斯曼法案（Hatch—Waxman Act），在FDCA中增加了第505（b）（2）條。第505（b）（2）條允許提交保密協議，其中至少部分需要批准的信息來自並非由申請人或為申請人進行的研究，申請人尚未獲得參考權。第505（b）（2）條，如果根據FDCA適用於我們，將允許我們向FDA提交的NDA部分依賴公共領域的數據或FDA先前關於獲批化合物的安全性和有效性的結論，這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的臨牀數據量來加快我們候選產品的開發計劃。如果FDA不允許我們按照預期實施第505（b）（2）條監管途徑，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，提供額外的數據和信息，並滿足額外的監管批准標準。如果發生這種情況，獲得FDA批准所需的時間和財政資源以及與這些候選產品相關的併發症和風險可能會大幅增加。我們可能需要獲得更多額外資金，這可能導致我們當時現有股東的所有權權益大幅攤薄，就我們發行股本證券或可換股債券而言。我們不能向你方保證，如果可以的話，我們將能夠以我們可以接受的條件獲得額外的融資。此外，無法遵循第505（b）（2）條的監管途徑可能會導致新的競爭產品比我們的候選產品更快地進入市場，這可能會對我們的競爭地位和前景造成重大不利影響。即使我們被允許遵循第505（b）（2）條的監管途徑，我們也不能向您保證，我們的候選產品將及時或根本獲得商業化所需的批准。

此外，儘管FDA在過去幾年中根據第505（b）（2）條批准了一些產品，但某些品牌製藥公司和其他公司反對FDA對第505（b）（2）條的解釋。如果FDA對第505（b）（2）條的解釋被成功質疑，FDA可能會改變其第505（b）（2）條的政策和實踐，這可能會延遲甚至阻止FDA批准我們根據第505（b）（2）條提交的任何NDA。此外，製藥行業競爭激烈，第505（b）（2）節NDA受特殊要求的約束，旨在保護第505（b）（2）節NDA中提及的先前批准藥物的申辦者的專利權。這些要求可能導致專利訴訟和強制性延遲批准我們的NDA長達30個月或更長時間，具體取決於任何訴訟的結果。已批准產品的製造商向FDA提交公民請願書，尋求推遲對待批准的競爭產品的批准，或對其提出額外的批准要求並不罕見。如果成功，這類申請可能會大大推遲，甚至阻止新產品的批准。然而，即使FDA最終拒絕了此類申請，FDA也可能在考慮和迴應申請時大幅推遲批准。此外，即使我們能夠利用第505（b）（2）條監管途徑，也不能保證這最終會導致更快的產品開發或更早的批准。

此外，即使我們的候選產品根據第505（b）（2）條獲得批准，該批准也可能受到產品上市的指示用途或其他批准條件的限制，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監測產品的安全性或有效性。

與候選產品商業化有關的風險

我們受制於新的立法、監管建議和管理保健倡議，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續存在多項立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育和解法案》(以下簡稱《PPACA》或統稱《ACA》)修訂，實質上規範了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他事項外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取退税；向向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，根據該方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的回扣；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心(“CMMI”)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。藥品定價仍然是美國政府行政和立法層面的一個辯論主題。總裁·拜登於2021年3月14日簽署的2021年美國救援計劃法案包括一項條款，該條款從2024年1月起取消了藥品製造商向醫療補助支付的回扣的法定上限。隨着退税上限的取消，製造商可能被要求對各州進行補償，補償金額可能超過州醫療補助計劃為藥品支付的金額。此外，2022年的《降低通貨膨脹率法》包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥物收取協商的“最高公平價格”或為不遵守規定支付消費税，建立對根據聯邦醫療保險B和D部分支付的某些藥物的製造商的退税要求，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求製造商對D部分的藥物提供折扣。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。如果獲得批准，2022年的通脹降低法案可能會降低我們對候選產品收取的價格和獲得的補償，從而降低我們的盈利能力，並可能對我們的財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。《2022年降低通貨膨脹率法案》對我們的業務和整個製藥行業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及一旦獲得批准，對我們候選產品的需求減少，或額外的定價壓力。

這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們目前或未來候選產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對任何當前或未來候選產品的上市審批可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試等要求的影響。

公眾對阿片類藥物產品(如靜脈曲馬多)安全性的擔憂可能會推遲或限制我們獲得監管部門對該候選產品的批准的能力，導致在我們的標籤中包含嚴重的風險信息，對市場表現產生負面影響，或要求我們進行其他可能導致額外成本的活動。

鑑於有關某些藥品的安全風險的廣泛宣傳事件，FDA、國會議員、政府問責局、醫療專業人員和公眾對潛在的受控物質藥物安全問題提出了擔憂。這些事件導致了藥品的撤回、藥品標籤的修訂，進一步限制了藥品的使用，以及風險管理計劃的建立。根據2007年美國食品藥品監督管理局修正案（“FDAAA”），FDA有權要求進行批准後研究和臨牀試驗，授權對藥品標籤進行修改以反映新的安全性信息，並要求對某些藥物（包括某些目前批准的藥物）進行風險評估和緩解策略。FDAAA還擴大了聯邦政府的臨牀試驗登記和結果數據庫，從而大大加強了政府對臨牀試驗的監督。根據FDAAA，違反這些和其他法律條款的公司將受到重大民事罰款，以及其他監管、民事和刑事處罰。對藥物安全性問題的日益關注可能導致FDA在審查我們臨牀試驗數據時採取更加謹慎的態度。來自臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的審查，特別是在安全性方面，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗。如果FDA要求我們在批准IV曲馬多之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，我們獲得該候選產品批准的能力將被推遲。如果FDA要求我們在IV曲馬多獲批後提供額外的臨牀或臨牀前數據，則該候選產品獲批的適應症可能會受到限制，或者可能會對生產劑量有特定警告或限制，我們IV曲馬多商業化的努力可能會受到其他不利影響。

公眾、醫療、國會和機構對向患者開處方受管制藥物產品的擔憂日益增加，以及減少阿片類藥物產品的使用、開發抗濫用產品和防止依賴的日益增長的運動，如果IV曲馬多被批准在美國上市，也可能會對我們商業化和產生收入的能力產生負面影響。國會已經制定了幾項旨在解決阿片類藥物使用障礙的法律，包括2016年的《全面成癮和康復法案》（“CARA”），^ST2016年通過的《世紀治癒法》（“治癒法”）和2018年通過的《促進阿片類藥物恢復和治療患者和社區法》（“支持法”）。這些法律主要側重於為治療、研究和教育提供資金，但也包括旨在鼓勵減少阿片類藥物使用的條款，例如為非阿片類藥物疼痛治療的研究提供資金。州和聯邦層面的其他立法和行政措施包括，或將來可能包括，對阿片類藥物處方的限制和限制，對每次護理髮作分配的阿片類藥物劑量的限制，特定於阿片類藥物的標籤要求，對FDA批准阿片類藥物的限制，對阿片類藥物製造商的費用評估，或特定於阿片類藥物的報銷抑制措施。

如果我們在未來的臨牀試驗中遇到患者入組延遲或困難，我們可能會延遲或阻止獲得必要的監管批准。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法為任何當前或未來候選產品啟動任何未來臨牀試驗。我們的一些競爭對手可能正在進行鍼對候選產品的臨牀試驗，這些候選產品治療與我們當前或潛在未來候選產品相同的適應症，否則有資格參加任何未來臨牀試驗的患者可以轉而參加競爭對手候選產品的臨牀試驗。患者入組受其他因素的影響，包括：

如果我們無法為未來的臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄未來的任何臨牀試驗。任何未來臨牀試驗的入組延遲可能導致任何當前或未來候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們預計目前或未來的候選產品競爭激烈，新產品可能會出現，為我們的目標適應症提供不同或更好的治療替代品。

生物技術和製藥工業受到迅速而激烈的技術變革的影響。我們在候選產品的開發和營銷方面面臨並將繼續面臨來自學術機構、政府機構、研究機構、生物技術和製藥公司的競爭，包括專科公司和其他大型製藥公司、OTC公司和仿製藥製造商。我們無法保證其他人的開發不會使我們的候選產品過時或失去競爭力。此外，製藥業迅速出現了新的發展，包括開發其他藥物技術和預防疾病發生的方法。這些發展可能會使我們的一個或多個候選產品過時或失去競爭力。

IV曲馬多將與具有類似適應症的成熟產品競爭。可用於疼痛管理的競爭產品包括其他批准的阿片類藥物激動劑，如嗎啡、氫嗎啡酮和芬太尼。2020年，FDA還批准了OLINVYN（oliceridine），一種靜脈注射阿片類激動劑，用於治療成人中重度急性疼痛，其中疼痛嚴重到需要靜脈注射阿片類藥物，替代治療方法不充分。非阿片類藥物包括Combogesic（IV組合對乙酰氨基酚和布洛芬）、Ofirmev（IV對乙酰氨基酚）和NSAID IV製劑，如Dyloject（雙氯芬酸）、Toradol（酮咯酸）、Anjeso（美洛昔康）和Caldolor（布洛芬）。此外，我們還希望與Exparel（布比卡因脂質體注射混懸液）、Zynalf（布比卡因和美洛昔康）和Xaracoll（布比卡因植入物）等代理商競爭。除了已批准的產品外，還有許多用於治療急性疼痛的候選產品正在開發中。除了現有療法的重新制劑和固定劑量聯合產品外，還有幾種正在臨牀開發的新型藥物，如VX—548（Vertex Pharmaceuticals）、LTG—001（Reugo Biotherapeutics）、STC—004（SiteOne Therpaeutics）、NTM—001（Neumentum）和CA—008（同心鎮痛劑）。

BAER—101將與許多選擇性和非選擇性GABAA受體激動劑競爭。最常用的治療焦慮症和癲癇的方法是苯二氮卓類藥物。通常處方的苯二氮卓類藥物有安定（地西泮）、安定（****）、阿萊泮（奧沙西泮）、阿洛多（硝西泮）、優西泮（替馬西泮）、Xanax（阿普唑侖）、氯硝西泮（氯硝西泮）。臨牀開發中還有其他選擇性GABA A受體激動劑，如darigabat（Cerevel Therapeutics）、ENX101（Engrail Therapeutics）和SAN 711（Saniona）。

雖然目前還沒有批准的治療SBMA的療法，但AJ201的競爭對手包括Nido Biosciences（NIDO—361）和學術機構的臨牀前項目。在日本，亮丙瑞林獲批用於SBMA，但尚未在美國開發用於適應症。

如果競爭對手能夠開發出超出我們授權專利範圍的替代配方，我們候選產品的潛在商業機會可能會受到嚴重損害。與我們相比，我們的許多潛在競爭對手擁有更多的：

由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得對其產品的監管批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，從而限制了我們開發或潛在商業化候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更有效、安全、有用、成本更低的藥物，並且在生產和銷售他們的產品方面可能比我們更成功。如果我們無法有效競爭，我們的業務、業務前景、經營業績、財務狀況或現金流量可能會受到重大不利影響。

如果政府或第三方支付方未能為我們的候選產品（如果獲得批准）或我們將來可能獲得許可或收購的任何未來產品（如果有的話）提供足夠的覆蓋範圍和支付率，或者如果醫院選擇使用更便宜的治療方法，我們的潛在收入和盈利前景將受到限制。

報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。在國內外市場，我們未來產品的銷售將部分取決於是否有保障和第三方付款人的補償。這些第三方支付者包括政府醫療計劃，如醫療保險和醫療補助，管理醫療提供者，私人醫療保險公司和其他組織。特別是，許多美國醫院對他們執行的某些手術和其他治療療法，每次手術都會獲得固定的報銷金額。由於該金額可能不基於醫院產生的實際費用，醫院可能會選擇使用與我們的候選產品或未來候選產品相比更便宜的治療方法。因此，我們的候選產品或我們可能獲得許可或收購的任何其他候選產品，如果獲得批准，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，這些有限的醫院財政資源。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，以滿足醫院、其他目標客户和他們的第三方支付方。這類研究可能需要我們投入大量的管理時間、財政和其他資源。政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及執行最近頒佈的法規，允許從可能以低於美國的價格出售藥物的國家進口藥物，從而降低藥物的淨價。我們未來的產品最終可能不會被認為是成本效益。我們可能無法獲得足夠的第三方保險和補償，以維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

如果我們的候選產品（如果獲得批准）沒有獲得廣泛的市場接受，我們從銷售中產生的潛在收入將受到限制。

我們的候選產品或其中任何或全部產品（如獲得批准）的商業成功將取決於其是否被醫學界接受、是否有能力確保藥物被納入醫院處方集，以及是否有第三方支付方（包括政府支付方）對藥物的覆蓋和報銷。市場對我們的候選產品或我們可能授權或收購的任何其他候選產品的接受程度將取決於多個因素，包括但不限於：

如果我們開發的任何候選產品不能提供與當前標準治療一樣有益的治療方案，或被認為不像當前標準治療一樣有益，或以其他方式不能為患者提供益處，則該候選產品，如果獲得FDA或其他監管機構批准商業銷售，可能無法獲得市場認可。我們在醫院市場上有效地推廣和潛在地銷售我們的候選產品以及我們可能獲得許可或收購的任何其他候選產品的能力也將取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品並實現產品被醫院處方藥認可的能力，以及我們獲得足夠的第三方覆蓋或報銷的能力。由於許多醫院都是集團採購組織的成員，這些組織利用一組實體的購買力，根據集團的集體購買力獲得折扣，我們在醫院市場潛在吸引客户的能力也將取決於我們是否有能力有效地潛在地向集團採購組織推廣我們的候選產品（如果獲得批准）。我們還需要證明可接受的安全性和有效性證據，以及相對方便和易於給藥。市場接受度可能會進一步受到限制，具體取決於與我們候選產品相關的任何預期或非預期不良副作用的發生率和嚴重程度。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫療保健支付者和患者的足夠接受水平，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，我們可能無法實現或保持盈利。此外，我們向醫療界和第三方支付方宣傳我們候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

 ​

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品（如果獲得批准），我們可能無法成功地將候選產品商業化（如果獲得批准）。

由於我們目前並無任何藥品可供銷售，故我們目前並無營銷及銷售藥品的營銷或銷售組織。為了使任何獲得上市批准的候選產品潛在地商業化，我們需要建立我們的營銷、銷售、管理和其他非技術能力，或與第三方合同組織簽訂協議以履行這些服務，我們可能無法成功這樣做。如果我們的候選產品或任何其他候選產品獲得成功開發和監管批准，如果獲得批准，我們可能會獲得許可或收購，我們可能需要建立一個有針對性的專業銷售團隊來營銷或共同推廣產品。建立我們自己的銷售和營銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售團隊是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能會阻礙我們利用自己的銷售和營銷能力成功商業化未來產品（如有）的潛在努力的因素包括但不限於：

作為建立我們自己的銷售隊伍的替代方案，我們可能會選擇與擁有完善的直接銷售隊伍的第三方合作，銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品。與第三方銷售團隊合作存在風險，包括確保在產品推廣相關的產品、法規和合規要求方面進行充分培訓。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會對我們的候選產品或我們可能許可或收購的其他候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化（如果獲得批准）。

使用我們的候選產品和我們在臨牀試驗中可能獲得許可或獲得的任何其他候選產品，以及銷售我們獲得上市批准的任何產品，使我們面臨產品責任索賠的風險。例如，如果我們開發的任何候選產品或產品據稱造成傷害，或在臨牀測試、生產、營銷或銷售期間被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。消費者、醫療保健提供者或使用、管理或銷售我們產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地就這些索賠進行抗辯，我們將承擔重大責任。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們為臨牀試驗投保了有限的產品責任保險。然而，我們的保險範圍可能無法補償我們或可能不足以補償我們可能遭受的任何開支或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，並且，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如有需要，我們計劃擴大保險範圍，以包括銷售商業產品，但我們可能無法為任何獲批准上市的產品獲得商業合理的產品責任保險。有時，在集體訴訟中，基於具有意外副作用的藥物作出了重大判決。一個成功的產品責任索賠或一系列索賠可能導致我們的股價下跌，如果判斷超過我們的保險範圍，可能減少我們的現金，並對我們的業務，財務狀況和經營業績造成不利影響。

知識產權風險及其潛在爭議

如果我們無法就我們的技術和產品獲得並維持專利保護，或者所獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功商業化技術和產品的能力可能會受到損害。

我們的商業成功將部分取決於在美國獲得和維持關於我們的候選產品或我們可能許可或收購的任何其他候選產品以及我們用於製造這些產品的方法的專利保護和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利和商業祕密免受第三方挑戰。我們尋求通過在美國和國外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專利地位。我們只能保護我們的技術不被第三方未經授權的使用，前提是有效和可執行的專利或商業祕密涵蓋這些技術。

專利申請程序既昂貴又耗時，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。如果我們的許可人或我們未能為我們的候選產品或我們可能許可或收購的任何其他候選產品獲得或維持專利保護或商業祕密保護，第三方可能會使用我們的專有信息，這可能會損害我們在市場上的競爭能力，並對我們產生收入和實現盈利的能力產生不利影響。此外，如果我們進行其他合作，我們可能需要就專利的起訴、維護和執行與合作者協商或將控制權讓給合作者。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，迄今為止，美國還沒有就藥品或生物技術專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。美國以外的專利情況更不確定。外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更大。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在首次申請後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們無法確切地知道我們或我們的許可人是否是第一個製造我們擁有或許可的專利或待審專利申請中聲稱的發明，或者我們是第一個申請該等發明的專利保護。如果第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明有關的美國專利申請，我們可能不得不參與USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的費用可能很大，我們的努力可能會失敗，從而對我們的美國專利地位造成重大不利影響。因此，我們或我們任何許可方的專利權的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值是高度不確定的。我們正在申請和未來的專利申請可能不會導致授予保護我們技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化的專利。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國的聯邦法院對某些主題的專利資格越來越模糊，例如天然存在的核酸序列、氨基酸序列以及使用它們的某些方法，其中包括它們在生物樣品中的檢測和由它們的檢測產生的診斷結論。這些主題長期以來一直是生物技術和生物製藥業保護其發現的主要內容，現在除少數例外，被認為首先不符合美國專利法的保護條件。因此，我們無法預測在我們的專利（如有）或第三方許可的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請起訴的不確定性和成本，並影響我們已發佈專利的有效性、可受理性、範圍或辯護。《Leahy—Smith America Invents Act》（“Leahy—Smith Act”）對美國專利法進行了一些重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局發佈和管理法規和程序，以管理Leahy—Smith法案的管理，包括首先提交的條款。Leahy—Smith法案可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，我們可能會受到第三方在發佈前向USPTO提交的現有技術，或捲入異議、衍生、複審、各方間審查、授權後審查或幹擾程序，質疑我們的專利權或他人的專利權。在任何此類提交、專利審判和上訴委員會（“PTAB”）審判、訴訟或訴訟中的不利決定可能會縮小我們的專利權的範圍、使其無法執行或無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或授權的專利。

專利的頒發並不排除對其發明性、範圍、有效性或可執行性的挑戰。因此，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們已授權的涵蓋輸液時間和藥代動力學的專利權，或“pk”曲馬多靜脈注射的簡介僅限於中樞作用合成阿片類止痛劑的特定靜脈注射配方，而我們對這一候選產品的市場機會可能受到活性成分本身和競爭對手可能開發的其他配方缺乏專利保護的限制。

曲馬多靜脈注射中的有效成分在美國已經是仿製藥多年了。雖然我們認為涵蓋曲馬多的專利權(包括但不限於美國專利號8,895,622；9,561,195，9,566,253 9,962,343，10,406,122；9,693,949，9,968,551，9,980,900，10,022,321，10,537,521，10,624,842，10,751,277，10,751,278，10,751,279，10,646,433，10,729,644，10,729,645和10,617,635)提供了強有力的保護，但如果仿製藥製造商能夠在不侵犯我們專利的情況下獲得監管部門的批准並將其商業化，我們的市場機會將是有限的。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹義地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

 ​

我們可能會捲入與我們的知識產權相關的其他類型的法律程序，這可能會導致我們的專利無效或無法強制執行，而且無論結果如何，都可能是昂貴和耗時的。

任何一方都可以在PTAB的授權後程序中質疑我們專利的有效性，其中包括 各方間審查和 授權後 審查程序。雖然這些訴訟程序比區域法院訴訟程序更為有限，因此費用往往較低，但仍可能需要大量資源。如果PTAB發現我們的專利不可申請專利，我們將無法對競爭對手強制執行這些專利。此外，我們的競爭對手可能會在USPTO面前對我們的專利提出其他行政挑戰，包括反對，派生，幹擾， 單方面複查，以及 各方間複審程序。這些程序可能會阻止我們的專利申請的發佈，或者對於已經發布的專利，如果不成功的結果將導致專利無法執行。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，任何訴訟的不利結果都會損害我們的業務。

我們開發、生產、營銷和潛在銷售我們的候選產品或我們可能獲得許可或收購的任何其他候選產品的能力取決於我們避免侵犯第三方所有權的能力。許多由第三方擁有的美國和外國專利和正在申請的專利，存在於疼痛治療和神經系統疾病治療的一般領域，涵蓋了我們的目標市場中許多化合物和製劑的使用。由於任何專利或涉及所有權的其他訴訟固有的不確定性，我們和我們的許可方可能無法成功地為第三方的知識產權索賠進行抗辯，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。無論任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護都可能是昂貴的、耗時的，並且分散管理層的注意力。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些我們未知的待審申請，這可能導致我們的候選產品可能會侵犯已發佈的專利。也可能存在我們不知道我們的某個候選產品可能無意中侵犯的現有專利。

生物技術和生物製藥行業普遍存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或盜用了他們的技術，我們可能會面臨許多問題，包括：

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對我們產品的開發和潛在商業化至關重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來潛在地將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能會受到重大損害。

如果我們未能遵守我們在知識產權許可和與第三方的資金安排中的義務，我們可能會失去對我們業務至關重要的權利。

我們目前是許可協議的一方，根據該協議，我們獲得了開發和銷售AJ201、BAER—101和IV曲馬多的權利。IV曲馬多的適用許可協議將在最後一個許可專利權到期後，根據產品和國家終止，除非協議提前終止。除了標準的提前終止條款外，與IV曲馬多有關的許可協議還包括允許通過以下方式提前終止的條款：（i）Revogenex愛爾蘭有限公司（“Revogenex”）如果FDA在NDA提交給FDA後的15個月內沒有發佈批准或以其他方式發佈“不可批准”通知，儘管如果我們在與FDA進行的談判中使用了商業上合理的努力，並且如果我們收到"不予批准"通知，我們將有15個月的時間來糾正任何問題並重新提交NDA以供批准，（ii）如果我們在NDA批准之前合理確定IV曲馬多的開發在經濟上不可行，或（iii）Revogenex或我們（前提是我們正在使用或已經使用商業上合理的努力將IV曲馬多商業化），如果在商業上市三週年之後，除了某些例外情況，我們在任何一個日曆年都未能實現IV曲馬多的年度淨銷售額至少為2000萬美元。

Baergic也是與BAER—101相關的兩項許可協議的一方，一項是與阿斯利康公司簽訂的，另一項是與辛辛那提兒童醫院醫療中心簽訂的。兩份許可協議均於二零一九年十二月訂立。Baergic從阿斯利康公司獲得了專利權和與其專有GABA—A 2，3正變構調節劑相關的知識產權的獨家許可，還從辛辛那提兒童醫院醫療中心獲得了與神經系統疾病的GABA抑制相關的專利和相關的知識產權。Baergic有義務採取商業上合理的努力在美國和歐盟開發和商業化許可產品。

最後，我們根據於2023年2月訂立的許可協議，向安吉授予AJ201的權利。根據該許可協議，我們獲得了AnnJi對與稱為JM17的分子相關的知識產權的獨家許可，JM17可以激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體降解，並支持AJ201，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗，用於治療脊髓和延髓肌萎縮症，也稱為肯尼迪病。該許可證僅限於在美國、加拿大、歐盟、英國和以色列用於所有適應症（雄激素性脱髮和阿爾茨海默病除外）的所有口服形式的AJ201。許可協議還包含慣例陳述和保證以及與保密、勤勉、賠償和知識產權保護有關的條款。如果我們未能遵守本許可協議的條款，我們可能會失去開發和銷售AJ201的權利。

未來，我們可能會成為對產品開發和潛在商業化非常重要的許可證的一方。如果我們未能遵守我們在當前或未來的許可證和資金協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、生產或營銷任何產品或使用這些協議涵蓋的任何技術，或可能面臨協議項下的其他處罰。此類事件可能對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響，或可能限制我們的藥物研發活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不談判新的或恢復的協議，條件較差，或導致我們失去我們在這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

就我們在外國司法管轄區開展業務而言，我們可能會面臨與技術和知識產權被盜相關的風險增加。

我們的美國專利可以針對那些在美國製造、使用、出售要約或出售我們的專利發明的人執行，我們可能依賴外國知識產權來防止競爭對手在未經我們授權的情況下在美國境外製造和銷售我們的產品。外國法律和法規可能無法像美國法律一樣保護我們的專利權和商業祕密權。我們也有可能被要求犧牲保護或放棄權利，以便在外國司法管轄區開展業務。這些限制可能會限制我們在這些市場上進行盈利競爭的能力。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

在生物技術和製藥行業中，我們僱用的人員是以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會聲稱這些員工或我們無意中或以其他方式使用或披露了其前僱主的商業機密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。即使我們成功地為這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品或未來的候選產品尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露，但我們也試圖通過與確實可以訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議來保護這些商業祕密，例如我們的員工、我們的許可人、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，可能無意或故意泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

一般風險因素

我們的運營結果和流動性需求可能會受到市場波動和經濟低迷的重大負面影響。

我們的運營結果可能會受到美國和世界其他地區普遍經濟狀況的實質性負面影響。對通脹、能源成本、地緣政治問題的持續擔憂，包括俄羅斯聯邦軍隊入侵烏克蘭和以色列與哈馬斯在加沙的戰爭，信貸的可獲得性和成本，美國抵押貸款市場，以及美國住宅房地產市場，都加劇了波動性，降低了對經濟和市場未來的預期。這些因素，加上油價波動、企業和消費者信心下降以及利率上升，導致了經濟衰退，並引發了人們對可能出現衰退的擔憂。國內外股市繼續經歷劇烈波動和動盪。這些事件和持續的市場動盪可能會對我們產生不利影響。如果市場持續低迷，我們的經營業績可能會在許多方面受到這些因素的不利影響，包括在必要時增加我們籌集資金的難度，我們的股票價格可能會進一步下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

我們是一家上市和交易的上市公司。作為一家上市公司，我們根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案以及後來由美國證券交易委員會執行的規則以及我們的普通股上市的納斯達克股票市場規則，產生了大量的法律、會計和其他費用。這些規則對上市公司施加了各種要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制以及適當的公司治理做法。我們的管理層和其他人員已經並將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規則和規定使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。因此，根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須定期對財務報告的內部控制進行評估，以使管理層能夠報告這些控制的有效性。然而，儘管我們仍然是一個非加速申報機構，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。為了保持對第404條的遵守，我們已經建立了一個流程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制。這些遵守第404條和相關條例的努力已經並將繼續需要大量財政和管理資源的承諾。雖然我們預計將保持我們對財務報告和第404條其他所有方面的內部控制的完整性，但我們不能確定在未來測試我們控制系統的有效性時不會發現重大弱點。如果發現重大缺陷，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，代價高昂的訴訟，或者公眾對我們的內部控制失去信心，這可能會對我們的股票的市場價格產生不利影響。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障的破壞。任何導致我們運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃受到重大破壞。例如，我們的候選產品已完成的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

災難性災難的發生可能會對我們的設施造成超出保險限額的損害，或者我們可能會丟失關鍵數據，從而導致我們縮減或停止運營。

我們很容易受到地震、龍捲風、停電、火災、健康流行病和流行病、洪水和類似事件等自然災害以及意外丟失或破壞的重要數據的損害和/或丟失。如果發生任何災難，我們經營業務的能力可能會受到嚴重損害。我們有財產、責任和業務中斷保險，可能不足以覆蓋災難或其他類似重大業務中斷造成的損失，我們不打算購買額外的保險來覆蓋此類損失，因為獲得此類保險的成本。根據我們的保險單無法收回的任何重大損失都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。上述任何情況也可能妨礙我們的員工和顧問親自和/或及時提供服務的能力；妨礙我們以優惠條件籌集資金以資助我們的運營的能力；並觸發我們收到貨物和服務的協議中的"不可抗力"條款的效力，或者我們有義務在特定的時間框架內實現發展里程碑。與第三方就這類"不可抗力"條款的適用性，或就發展里程碑和相關延期機制在這類業務中斷情況下的可接受性產生爭議，可能會變得昂貴和耗時。

我們可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力’It’s a’s注意力並損害我們的生意。

股票市場不時出現價格和成交量大幅波動，影響到生物技術和製藥公司普通股的市場價格。這些市場的大幅度波動可能會導致我們股票的市場價格下跌。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市價下跌後對公司提起的。由於生物技術及生物製藥公司近年來經歷了重大股價波動，以及在第一份上市通知書公佈後股價大幅下跌，因此，此風險對我們尤為重要。我們將來可能會捲入這類訴訟。訴訟費用通常很高，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務造成不利影響。

對我們不利適用的税法或法規的變化可能對我們的業務、現金流、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税法、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。例如，美國最近通過了《減少通貨膨脹法》，規定某些大公司的最低税率為調整後的財務報表收入的15%，以及對公營公司的某些股票回購徵收1%的消費税。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守新頒佈的聯邦税法。企業税率的變化、實現與我們的業務有關的遞延税項資產淨額、對海外收益徵税以及費用的扣除可能對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税項支出。

與堡壘的影響有關的風險

堡壘控制着我們普通股的有投票權的多數。

根據Fortress持有的A類優先股的條款，Fortress有權就Fortress持有的每股A類優先股的股份投下等於分數1.1倍的票數，（a）已發行普通股股份總數和（b）A類優先股已發行股份可轉換為普通股的全部股份，其分母為A類優先股已發行股份總數，或"A類優先股比率"。因此，Fortress將在任何時候都有我們的投票控制權。此外，自首次發行A類優先股股份之日起的十（10）年內，A類優先股股份（或轉換或交換A類優先股時發行的其他股本或證券）的記錄持有人（專門和作為單獨類別）有權任命或選舉我們的大多數董事。

因此，Fortress及其關聯公司與我們和我們的其他股東之間可能會產生利益衝突。在解決這些利益衝突時，Fortress可能會偏向自身及其關聯公司的利益，而不是我們其他股東的利益，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。這種投票權的集中也可能會延遲、阻止或阻止我們控制權的變更，即使這種變更可能符合所有股東的最佳利益，可能會剝奪我們的股東在出售我們或我們的資產時獲得其普通股股份溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

Fortress有權每年獲得大量的普通股股份授予，這將導致您持有的普通股在每次授予時被稀釋，這可能會降低其價值。

根據2016年9月13日生效的經修訂及重列創始人協議的條款，Fortress有權獲得授予我們普通股股份，相當於任何股權或債務融資總額的2. 5%。此外，A類優先股的持有人（作為一個類別）將收到年度股票股息，以普通股股份支付，金額等於截至緊接該股息支付日期前一個營業日我們已完全攤薄的已發行股本的2.5%。Fortress目前擁有A類優先股的所有流通股。這些潛在的未來股票發行給Fortress和任何其他A類優先股持有人將稀釋您持有的普通股，如果我們的價值沒有按比例增長，將導致您的股票價值減少。經修訂及重列創辦人協議為期15年，其後自動續期一年，除非Fortress或控制權變動（定義見經修訂及重列創辦人協議）終止。

我們可能從獨立的第三方那裏得到了比我們與堡壘協議中的條款更好的條款。

我們與Fortress訂立若干協議，包括管理服務協議（“協議”）及創始人協議，並於二零二二年五月與Fortress訂立出資協議。雖然我們相信這些協議的條款是合理的，但它們可能不反映由獨立第三方之間的公平磋商產生的條款。該等協議的條款涉及（其中包括）支付產品銷售費、提供就業及過渡服務，以及向我們貢獻Fortress先前持有的Baergic大部分未償還股本證券。我們可能會從第三方獲得更好的條款，因為除其他外，第三方可能會互相競爭以贏得我們的業務。

我們的行政人員及部分董事擁有Fortress股權證券及╱或收購Fortress股權證券的權利可能會產生或似乎產生利益衝突。

由於他們目前或以前在Fortress的職位，我們的一些執行官和董事擁有Fortress普通股的股份和/或購買Fortress普通股的期權。他們個人持有的普通股和/或購買Fortress普通股的選擇權可能與他們的總資產相比很大。在我們與Fortress分離後，我們的董事和管理人員擁有普通股和/或購買Fortress普通股的期權，當這些董事和管理人員面臨可能對Fortress產生不同影響的決策時，會產生或可能產生利益衝突。例如，如果Fortress與我們之間就根據創始人協議的條款計算應付Fortress的特許權使用費發生爭議，則我們的某些高級管理人員和董事可能會就該爭議的結果存在利益衝突。

堡壘’當前或未來的財務義務和安排，或其違約事件，可能會改變Fortress對我們的所有權動態。

Fortress在任何當前或未來的信貸協議或安排下的任何違約或違約可能對我們的業務造成不利影響。Fortress已將本公司股權抵押予若干債權人作為抵押品。倘Fortress未能履行其對任何該等債權人的責任，該債權人的利益可能與我們其他權益人的利益不一致，則可獲得本公司的控股權益。此外，Fortress與Oaktree Capital之現行信貸協議（“Oaktree信貸協議”）載有若干正面及負面契約及違約事件，該等契約在不同情況下適用於Fortress本身、其私人附屬公司、其公眾附屬公司或上述者之組合。雖然我們不是橡樹信貸協議的一方，因為Fortress控制我們的股東投票權，Fortress可能不允許我們實施我們認為符合公司最佳利益的某些行動，但Fortress不能允許這些行動，以保持遵守橡樹信貸協議。

 ​

項目1B. 未解決的工作人員意見

沒有。

 ​

項目1C. 網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們已建立若干流程，用於識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，作為我們整體技術管理戰略的一部分。這些流程會定期設計和重新評估，以幫助保護我們的技術資產和運營免受內部和外部安全威脅。我們還與包括顧問在內的第三方合作，以加強我們的安全流程。

我們過去和目前都聘請第三方評估我們的網絡安全和技術管理策略的有效性，並繼續尋求實施新的和改進現有的流程，以定期調整技術、內部或外部威脅、業務策略和監管要求的變化。我們和我們的第三方已經部署了託管檢測和響應服務，以監控我們的技術基礎設施和信息系統，以防止可能的威脅。我們的技術管理策略還包括持續為員工提供有關威脅的安全培訓和教育，包括他們在檢測和應對此類威脅方面的角色和責任。

我們檢討第三方供應商的流程，並考慮其遵守相關行業慣例及維持適當技術風險計劃的能力。此外，我們維持網絡及網絡相關犯罪保險政策，作為我們整體風險管理策略的一部分，然而，我們的政策可能不足以涵蓋所有潛在未來索賠（如有）。

在過去的兩個財政年度，我們沒有發現任何網絡安全威脅對我們的業務、經營業績或財務狀況造成重大影響，或合理可能對我們的業務、經營業績或財務狀況造成重大影響。雖然我們主動嘗試防止所有威脅，但我們無法消除網絡安全威脅的所有風險，或保證我們沒有經歷未被發現的網絡安全事件。有關這些風險的更多信息，請參見項目1A。風險因素“我們的業務及營運將在電腦系統故障、網絡攻擊或我們或第三方的網絡安全缺陷時受到影響”。

網絡安全治理

雖然我們的董事會負責監督和風險管理，但我們的審計委員會負責監督我們的技術管理策略，以確保識別、評估和管理網絡安全威脅和風險。審核委員會定期收到管理團隊提供的有關技術管理策略的整體狀況以及網絡安全威脅和網絡安全事件的任何相關風險的最新資料。

我們的管理團隊負責評估及管理網絡安全威脅的重大風險。我們的管理團隊成員在信息系統、合規和企業管治方面擁有專業知識，我們相信這些都是有效管理公司網絡安全風險的紀律。我們的管理團隊瞭解並監控網絡安全威脅和事件的預防、檢測和緩解。

項目2. 性能

我們的公司和行政辦公室位於1111 Kane Concourse，Suite 301，Bay Harbor Islands，FL 33154。我們目前沒有在1111 Kane Concourse的租賃協議，但我們提供了訪問這個空間的堡壘，我們免費。我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。我們沒有任何不動產。

 ​

項目3. 法律訴訟

據吾等所知，除例行訴訟及行政訴訟，以及吾等認為不重大且預期不會個別或整體對吾等財務狀況、經營業績或現金流量造成重大不利影響的其他訴訟外，概無針對吾等的重大法律訴訟。但是，在正常業務過程中，本公司可能會受到投保和未投保的訴訟。客户、供應商、合作伙伴和/或第三方可能會對公司提出訴訟和索賠（包括因公司候選產品的臨牀試驗引起的人身傷害和財產損失的侵權索賠），指控公司性能缺陷、違約、疏忽和其他事項，並尋求由此導致的損害賠償。

 ​

項目4. 礦山安全披露

不適用。

第II部

項目5. 註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買權益證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市交易，代碼為“ATXI”。

紀錄持有人

截至2024年3月1日，約有32名持有人持有我們的普通股。股東的實際人數大於記錄持有人的人數，包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

分紅

我們從未對普通股支付或宣佈任何現金股息，並且我們預計在可預見的未來不會對普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，以資助我們業務的發展和擴張。任何未來支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括我們的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

不適用。

發行人及關聯購買人購買股權證券

 ​

不適用。

 ​

項目6. 保留

 ​

 ​

項目7. 管理層對經營結果的討論和分析

前瞻性陳述

在以下討論和本報告中，非歷史性質的陳述， “前瞻性聲明。”您可以使用以下詞語來識別前瞻性陳述： “預計，” “預想，” “估計，” “可能,” “將要,” “應該，” “打算，” “相信，”類似的表達。雖然我們相信這些前瞻性陳述中反映的期望是合理的，但這些陳述本身就有風險，我們不能保證我們的期望將被證明是正確的。實際結果可能與本報告所述不同，原因有許多因素，其中許多因素超出了我們的控制範圍。這些因素包括但不限於， 1A “風險因素。”我們沒有義務更新這些前瞻性陳述以反映本報告日期後的事件或情況或反映實際結果。請參見本報告題為"關於 前瞻性陳述”在10—K表格的開頭。

以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論應與本公司經審核綜合財務報表及其相關附註及本表10—K其他地方的其他財務資料一併閲讀。在討論財務狀況和經營業績時，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映本報告日期後的事件或情況，或反映實際結果。.

概述

Avenue Therapeutics公司（“Avenue”或“公司”）是一家專業製藥公司，專注於開發和商業化治療神經系統疾病的治療方法。我們的候選產品包括用於治療脊髓和延髓肌萎縮症（“SBMA”，也稱為肯尼迪病）的AJ201、曲馬多靜脈製劑（“IV曲馬多”）、用於治療術後急性疼痛的IV類阿片類藥物，以及用於治療癲癇和驚恐障礙的BAER—101。

截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別約為1050萬美元及360萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為9090萬美元。我們的淨虧損絕大部分是由於取得許可證、研發以及一般及行政用途所產生的成本所致。

我們預期在未來幾年內，隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們將繼續產生研發成本以及一般和行政成本，併產生經營虧損。

我們擬透過出售債務或股本證券或其他安排獲得額外資本，以資助我們的營運、研發活動或監管審批活動；然而，無法保證我們將能夠在可接受的條款下籌集所需資本（如有的話）。出售額外股權或可轉換為股權或可行使為股權的證券可能會稀釋現有股東，新發行的股份可能包含較現有普通股發行在外的優先權和優先權。已發行債務證券可能包含契約，並限制我們向股東支付股息或作出其他分派的能力。我們亦可能透過策略性合作伙伴關係為部分或全部投資組合資產尋求融資。如果我們無法獲得該等額外融資，未來的業務將需要縮減或停止。

我們是Fortress控股的子公司有關關聯方交易，請參閲本報告所載之經審核綜合財務報表附註4。

Avenue治療公司於2015年2月9日在特拉華州註冊成立。我們的行政辦公室位於佛羅裏達州灣港羣島301套房凱恩廣場1111號，郵編：33154。我們的電話號碼是(781)652-4500，我們的電子郵件地址是info@venuetx.com。

AJ201

2023年2月，我們宣佈我們與安吉藥業有限公司(“安吉”)簽訂了一項許可協議(“安吉許可協議”)，根據該協議，我們從安吉獲得了與JM17分子有關的知識產權的獨家許可，JM17可激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗。用於治療SBMA。

根據AnnJi許可協議，為了換取AJ201候選產品基礎知識產權的獨家權利，我們支付了300萬美元的初始現金許可費，其中200萬美元於2023年4月27日支付，100萬美元於2023年9月8日支付。我們還有義務在AnnJi許可協議期間支付額外款項，包括與該產品1b/2a期臨牀試驗相關的高達1,080萬美元的報銷款項。

於簽署AnnJi許可協議時，吾等於2023年3月向AnnJi發行831,618股普通股(“第一批股份”)，並於2023年9月向正在進行的1b/2a期SBMA臨牀試驗的第八名患者登記時，額外發行276,652股普通股(“第二批股份”及連同第一批股份“代價股份”)。根據AnnJi許可協議提供的許可是美國、加拿大、歐盟、英國和以色列用於所有適應症(雄激素性脱髮和阿爾茨海默病除外)的所有口服形式的AJ201的獨家許可。安吉許可協議還包含慣例陳述和保證，以及與保密、勤勉、賠償和知識產權保護有關的條款。我們最初將有義務通過AnnJi獨家獲得AJ201的臨牀和商業供應。關於AnnJi許可協議的簽署，我們同意提交一份登記聲明，登記代價股份的轉售。我們於2023年6月16日以S-3表格提交了註冊聲明，隨後該註冊聲明於2023年6月27日被美國證券交易委員會宣佈生效。

2023年7月，我們宣佈第一名患者在AJ201的1b/2a階段試驗中用於治療SBMA。這項為期12周的多中心隨機雙盲試驗預計將招募大約25名患者，隨機分配到AJ201(600毫克/天)或安慰劑。這項研究的主要終點是評估AJ201在患有臨牀和基因定義的SBMA的受試者中的安全性和耐受性。次要終點包括藥效學數據，測量與基線相比骨骼肌中突變雄激素受體蛋白水平的變化，以及核磁共振掃描所見的脂肪和肌肉成分的變化。有關這項研究的更多細節，可以使用ClinicalTrials.gov標識符NCT05517603找到。有關Clinicaltrials.gov的信息不構成本Form 10-K年度報告的一部分。

2024年1月，我們宣佈完成1b/2a階段試驗的登記工作，預計2024年第二季度將公佈背線數據。

 ​

曲馬多靜脈注射

正如上面商業部分更詳細地描述的那樣，2022年2月，我們的諮詢委員會與美國食品和藥物管理局(FDA)就靜脈注射曲馬多舉行了會議。在公開會議的最後部分，諮詢委員會對以下問題投了贊成票或反對票：“申請人是否提交了足夠的信息來支持這樣的觀點，即他們的產品的好處超過了管理急性疼痛的風險，嚴重到需要在住院環境中使用阿片類止痛劑？”結果是8票贊成，14票反對。2022年3月，我們收到了OND迴應FDRR的上訴駁回信。2022年8月，我們還參加了與FDA麻醉、鎮痛和成癮產品部門(DAAAP)舉行的A類會議，討論提交的一份簡報文件，該文件提出了一項研究設計，我們認為該設計有可能解決上訴駁回信中指出的評論和不足之處。2022年8月9日的會議是關於研究設計和潛在前進道路的協作性討論。我們吸收了FDA從會議記錄中提出的建議，並提交了一份詳細的研究方案。

我們在2023年3月與FDA參加了一次C型會議，討論了一項擬議的研究方案，以評估與批准的阿片類止痛劑相比，靜脈注射曲馬多引起的呼吸抑制風險。我們在2023年4月宣佈，我們收到了與FDA舉行的C型會議的正式會議紀要。C類會議紀要表明，我們與FDA就大多數擬議的議定書項目達成了一致，並正在積極討論剩餘的未決項目。會議紀要表明，FDA還同意，成功的研究將支持在就統計分析計劃達成最終協議之前，提交對靜脈曲馬多的第二份完整回覆函的完整回覆，並在完整回覆中對提交的數據進行全面審查，以及獲得DAAAP的同意。

2024年1月，我們宣佈與FDA就III期安全性研究方案和統計分析方法（包括主要終點）達成最終協議。最後一項非劣效性研究旨在評估與IV曲馬多與IV嗎啡相比阿片類藥物堆積相關的阿片類藥物誘導呼吸抑制風險。本研究將隨機分配約300名囊腫切除術後患者，在術後48小時內給予靜脈曲馬多或靜脈嗎啡以緩解疼痛。值得注意的是，該研究設計用於兩項III期試驗的第一項。在即將進行的III期安全性研究中，患者將可以使用IV氫嗎啡酮（一種II類阿片類藥物）來緩解突破性疼痛。主要終點是指示呼吸抑制的要素的複合。

我們計劃在獲得所需資金的情況下，儘快展開這項研究。

BAER-101

於2022年5月11日，我們與Fortress訂立股份出資協議（“出資協議”），據此，Fortress同意將其於百能的100%股份（普通股及優先股）的所有權轉讓予我們。收購於2022年11月8日完成，因此，Baergic目前為Avenue的多數控股及擁有的私人附屬公司。

Baergic是一家成立於2019年12月的臨牀階段製藥公司，專注於開發治療神經系統疾病的藥物產品。Baergic的產品線目前由單一化合物BAER—101組成，BAER—101是一種新型α 2/3亞型選擇性GABA A正變構調節劑（"PAM"）。BAER—101（原名AZD7325）最初由阿斯利康開發，已在涉及700多名患者的臨牀試驗中進行研究。

2023年8月，我們報告了來自斯特拉斯堡（“GAERS”）缺席癲癇模型SynapCell遺傳性缺席癲癇率的體內評估的BAER—101臨牀前數據。GAERS模型模擬了人類失神發作的行為、電生理和藥理學特徵，並已被證明是抗癲癇藥物開發中有效性的早期信息指標。在該模型中，BAER—101經口給藥的最小有效劑量為0.3 mg/kg時顯示完全抑制癲癇發作活動。這些數據隨後在2023年12月舉行的美國癲癇學會（“AES”）2023年年會和2024年3月舉行的美國實驗神經治療學會（“ASENT”）2024年年會上公佈。這些數據還發表在 藥物開發研究2024年2月。

根據貢獻協議，Fortress亦同意將Fortress與Baergic之間現有的若干公司間協議轉讓予我們，包括創始人協議及管理服務協議。出資協議擬進行之交易須待若干先決條件達成後方可作實，其中包括（其中包括）（i）本公司完成股權融資，所得款項總額不少於750萬美元；（ii）少數股東InvaGen Pharmaceuticals Inc.（“InvaGen”）將（A）我們回購其100%的股份，以及（B）終止其與我們和/或Fortress就InvaGen 2019年股權投資簽署的若干協議，該協議消除了InvaGen對我們的若干否定同意權，並恢復Fortress在我們的若干權利和特權；及（iii）我們的普通股持續在納斯達克上市。

Baergic交易擴大了我們在神經系統疾病領域的開發組合。出資協議的評估和談判由Avenue和Fortress兩級的特別委員會監督，並批准出資協議的執行，這兩個委員會均由各自公司董事會的獨立和無利害關係的董事組成。

最近的其他發展

納斯達克虧損函

2023年5月19日，我們收到了一封缺陷信（「首封信」）納斯達克股票市場有限責任公司（“納斯達克”）的員工（“員工”）通知我們，我們沒有遵守納斯達克上市規則5550（b）（1），即繼續在納斯達克資本市場上市的最低股東權益要求（“股東權益要求”）。 根據納斯達克規則，我們被提供45個日曆日，或截至2023年7月3日，提交恢復合規的計劃（“合規計劃”）。 我們提交了合規計劃，並於2023年7月17日，員工批准了我們延長至2023年11月15日的請求，以重新遵守股東權益要求。 我們未能在該日期證明遵守股東權益要求，於2023年11月20日，員工正式通知我們，除非我們及時要求納斯達克聽證會（“該委員會”）舉行聽證會，否則將採取行動將我們的證券從納斯達克退市。我們向專家組提交了聽證會的請求（“聽證會”），該請求在聽證會完成和專家組可能授予公司的任何延期到期之前暫停納斯達克的任何進一步行動。

同樣如前所述，2023年9月27日，我們收到了第二封缺陷信（“第二封信”）來自工作人員，聲明我們的普通股的出價連續30個營業日收於每股1美元以下，因此，我們不遵守納斯達克上市規則5550（a）（2），繼續在納斯達克資本市場上市的最低出價要求（“出價要求”）。根據納斯達克上市規則第5810（c）（3）（A）條，我們獲給予180個日曆日的寬限期，至2024年3月25日，以重新遵守出價要求。

專家小組的聽證會於2024年2月15日舉行，根據日期為2024年3月11日的決定，專家小組批准了公司的請求，延長至2024年5月20日，以證明其遵守股東權益要求和投標價要求。 為了及時證明符合投標價要求，我們必須在2024年5月20日前證明至少連續10個（但一般不超過20個）營業日的每股收盤價至少為1美元。本公司正考慮所有可供選擇的選擇權，以重新遵守股東權益規定及高價規定；然而，不能保證我們能夠做到。

授權增持股份

2024年1月9日，持有本公司多數未行使表決權的股東簽署並向本公司董事會提交了一份書面同意書，其中包括批准根據本公司第三次修訂和重述的註冊證書授權增加普通股股份數量，每股面值0.0001美元，經修訂（“公司註冊證書”），由75，000，000股增加至200，000，000股（“授權股份增加”）。於2024年2月20日，本公司向特拉華州務卿提交其註冊證書修訂證書（“修訂證書”），以實施授權股份增加。

股東書面同意採取的行動以實現反向股份分割

自2024年3月6日起，擁有本公司股本多數投票權的持有人簽署了一份書面同意書，批准授予本公司董事會酌情授權，無需進一步股東批准，在1比30和1比75之間的範圍內，對公司已發行和發行在外的普通股進行反向股票分割，（董事會被授權確定確切的比率）（"反向股票分割"），通過向特拉華州務卿提交對公司第三次修訂和重述的公司註冊證書的修正案（"反向股票分割修正案"）。該書面同意書由3，133，886股公司普通股和250，000股公司A類優先股的持有人簽署。每股普通股授權其持有人就提交給股東的所有事項有一票表決權，每股A類優先股擁有1.1倍（A）已發行普通股數量加上（B）已發行普通股可轉換為的全部公司普通股，除以A類優先股流通股數量，或截至2024年3月6日每股194.8票。因此，截至2024年3月6日，持有本公司股本約56%投票權的持有人簽署了批准反向股份拆分和反向拆分修正案的書面同意書。董事會還批准了反向股票分割和反向分割修正案。

 ​

關鍵會計政策和估算的使用

我們對財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的經審核綜合財務報表，該等財務報表是根據美國公認會計原則（“美國公認會計原則”）編制的。編制該等經審核綜合財務報表要求吾等作出估計及判斷，而該等估計及判斷會影響吾等經審核綜合財務報表中資產、負債、收入及開支的呈報金額以及或然資產及負債的披露。我們持續評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和股票薪酬有關的估計和判斷。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件以及在有關情況下相信合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

研究與開發

研發成本於產生時支銷。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動已進行或收到貨物而非付款時列為支出。應付代表我們提供研發服務的第三方的前期及里程碑付款將於提供服務或達到里程碑時支銷。如獲許可的技術尚未達到技術可行性且無其他未來用途，則取得技術許可所產生的費用計入研發費用。

 ​

研發成本主要包括人員相關開支，包括薪金、福利、差旅費及其他相關開支、基於股票的補償、就與已獲許可產品和技術相關的許可及里程碑成本向第三方支付的款項、就臨牀前及臨牀研究向第三方合同研究組織支付的款項、臨牀試驗的研究中心、顧問、獲取和生產臨牀試驗材料的成本、與監管文件和專利相關的成本、實驗室成本和其他供應品。

倘獲許可的技術尚未達到商業可行性及無其他未來用途，則取得技術許可所產生的成本計入研發費用。我們購買的許可證需要實質性完成研發、監管和營銷審批工作，以達到商業可行性，且無替代未來用途。因此，所收購許可證的總購買價反映為研發。

基於股票的薪酬

我們根據獎勵於授出日期的估計公平值，在所需服務期內向僱員、顧問及董事會成員支付以股票為基礎的薪酬。以股份為基礎的獎勵開支於所需服務期內就獎勵的每個獨立歸屬批次確認。

計算以股票為基礎的獎勵公平值所用的假設代表管理層的最佳估計，並涉及固有的不確定性及管理層的判斷的應用。

認股權證負債

我們已發行獨立認股權證以購買與融資活動有關的普通股股份。我們就於二零二二年及二零二三年一月完成的股權融資而發行的尚未行使普通股認股權證各自在綜合資產負債表中分類為負債，原因是該等認股權證包含贖回不在我們控制範圍內的相關證券的條款。我們使用柏力克—舒爾斯期權定價模式對認股權證進行估值，該模式要求管理層估計輸入數據，包括預期波動率和預期期限，且受普通股價格影響最大。 我們亦已使用蒙特卡洛期權定價模式對二零二二年發行之認股權證進行初步估值。該等輸入數據本身具有主觀性，並需要進行重大分析及判斷。所有認股權證之公平值於各財務報告日期重新計量，而公平值之任何變動於綜合經營報表及全面收益（虧損）之認股權證負債公平值變動中確認。吾等將繼續重新計量認股權證負債之公平值，直至相關認股權證獲行使或屆滿為止。

所得税

所得税開支或收益並無於隨附經審核綜合財務報表確認。我們的遞延税項資產主要包括經營虧損淨額結轉。由於我們尚未實現持續盈利的業務，我們對遞延税項資產維持全額估值撥備。因此，自成立以來，我們並無錄得任何所得税優惠。

最近採用的會計準則

有關近期會計聲明的全面描述，包括各自的預期採納日期以及預期對經營業績和財務狀況的影響，請參閲本文所載的經審核綜合財務報表附註2。

較小的報告公司狀態

我們是一家“規模較小的報告公司”，這意味着（i）非關聯公司持有的股份的市值低於2.5億美元，或（ii）非關聯公司持有的股份的市值低於7億美元，而我們在最近完成的財政年度的年收入低於1億美元。如果（i）非聯屬公司持有的股份市值低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度，我們的年收入低於1億美元，而非聯屬公司持有的股份市值低於7億美元，則我們可能繼續是一家規模較小的申報公司。作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的年度報告中只列出最近兩個會計年度的經審計財務報表，減少了有關高管薪酬的披露義務，及規模較小的申報公司獲準延遲採納本年報表格10其他地方的綜合財務報表附註2所討論的若干近期會計公告，K.

​

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

 ​

不適用-不適用或沒有意義的​

研究和開發費用

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為610萬美元和270萬美元。前340萬美元的增長主要反映了臨牀試驗費用增加了470萬美元，堡壘-大道主服務協議(MSA)費用增加了20萬美元，靜脈注射曲馬多供應費用增加了10萬美元，但被諮詢委員會準備和成本減少了100萬美元，補償成本增加了50萬美元，非現金股票補償成本增加了10萬美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，獲得的研發許可證支出分別為420萬美元和0美元。增加420萬美元是由於安吉300萬美元的預付款和120萬美元的對價股份公允價值。

我們預計我們的研究和開發活動將繼續處於較高的水平，因為我們試圖獲得監管機構對靜脈曲馬多的批准，並繼續開發AJ201和Baer-101，這反映了與以下相關的成本：

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括法律及諮詢服務之專業費用、市場研究、人事相關成本、上市公司報告相關成本及其他不包括在研發開支內之一般營運開支。我們預計，我們的一般和行政成本將持續下去，因為我們尋求潛在的監管批准和我們的候選產品的潛在商業化。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，一般及行政開支分別為420萬元及530萬元。110萬美元的減少主要反映2022年與回購InvaGen所持股份有關的開支減少200萬美元，但被非現金股票補償成本增加30萬美元、MSA費用增加20萬美元、諮詢及專業費用增加20萬美元所抵銷，人事費10萬美元，差旅費和娛樂費10萬美元。

利息收入

截至2023年及2022年12月31日止年度的利息收入分別為0. 1百萬元及2萬元。利息收入增加乃由於現金及現金等價物之利率上升所致。

​

融資成本–認股權證負債

我們的認股權證負債的融資成本反映與二零二二年十月公開發售及二零二三年一月登記直接發售及私募（“二零二三年一月登記直接發售及私募”）有關的總融資成本分配，其基準是認股權證負債的公平值與我們於該等發售中所收取的所得款項總額之比較。

認股權證負債的公允價值變動

認股權證負債之估計公平值變動包括與二零二二年十月公開發售及二零二三年一月登記直接發售及私募有關之負債之公平值重新計量。我們根據對權證特定條款的評估以及ASC 480和ASC 815中適用的權威指引，將權證作為股權分類或負債分類工具入賬。評估考慮認股權證是否為根據ASC 480的獨立金融工具，是否符合根據ASC 480的負債定義，以及認股權證是否符合根據ASC 815的所有股權分類要求，包括認股權證是否與我們自己的普通股掛鈎，以及股權分類的其他條件。此評估須運用專業判斷，並於認股權證發行時及認股權證尚未行使時各其後季度結算日進行。該方法要求管理層估計輸入數據，包括預期波動率和預期期限，並受公司普通股價格波動的影響最大。

就符合所有權益分類標準之已發行或經修訂認股權證而言，認股權證須於發行時記錄為額外實繳股本之一部分。就不符合所有權益分類標準的已發行或經修訂認股權證而言，認股權證須按其於發行日期及其後各結算日之初步公平值入賬。認股權證之估計公平值變動於綜合經營報表確認為非現金收益或虧損。認股權證之公平值於二零二二年採用蒙特卡洛模擬法及於二零二三年採用柏力克—舒爾斯模型估計。(see我們的經審核綜合財務報表附註8）。

流動性與資本資源

於2023年12月31日，我們擁有180萬美元的現金及現金等價物，而於2022年12月31日則為670萬美元。到目前為止，我們的業務主要來自各種公開和私人發行的普通股和優先股的所得資金。我們預計，隨着我們繼續執行產品開發計劃，並尋求機會授權或收購額外產品，我們的開支在可見的將來將大幅增加。我們將需要額外的融資來執行我們的業務計劃和實施我們的戰略，並繼續分析各種替代方案，包括潛在的信貸額度、債務或股權融資或其他安排。我們不能肯定，如果需要，將以有利於我們的條件提供任何額外的資金，或根本沒有。如果我們通過戰略合作或許可協議獲得資金，我們可能會被要求放棄我們對候選產品或營銷區域的權利。在沒有額外資本的情況下，我們預計我們的現金將不足以為我們的預計運營需求提供資金，也不足以為2024年第三季度之後的運營計劃提供資金。我們定期評估市場狀況、流動資金狀況及各種融資方案，以尋求提升資本結構的機會。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的現金流量

 ​

 ​

經營活動

截至2023年12月31日的年度，經營活動中使用的現金和現金等價物淨額約為950萬美元，主要包括我們的淨虧損1050萬美元，認股權證負債的公允價值減少430萬美元，以及運營資產和負債的變化30萬美元，但被我們增加的560萬美元的非現金費用部分抵消。我們非現金費用的增加主要包括AJ201許可證付款300萬美元，收購許可證的股票發行成本120萬美元，基於股票的薪酬90萬美元，可發行普通股40萬美元，以及向堡壘發行的股票10萬美元。

截至2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金和現金等價物淨額約為760萬美元，主要包括360萬美元的淨虧損以及50萬美元的運營資產和負債減少，但被40萬美元的基於股票的非現金費用部分抵消。

投資活動

截至2023年12月31日的年度，投資活動中使用的淨現金約為300萬美元，其中包括與AJ201相關的300萬美元許可證付款。2022年沒有任何投資活動。

融資活動

截至2023年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額約為750萬美元，主要涉及2023年11月公開發售時出售我們的證券所得的380萬美元，2023年1月的註冊直接發售和私募中出售我們的證券所得的310萬美元，以及2023年9月的私募中出售我們的證券所得的60萬美元。

截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額約為1,050萬美元，主要涉及2022年10月我們在承銷的公開發行中出售我們的證券所得的1,150萬美元，以及行使認股權證所得的10萬美元，但被從InvaGen回購我們普通股的110萬美元部分抵消。

流動資金來源

2023年1月註冊直接發售和私募

於2023年1月27日，吾等與單一機構認可投資者訂立證券購買協議(“2023年1月登記購買協議”)，據此吾等同意發行及出售(I)448,000股普通股(“2023年1月登記直接發售”)普通股及(Ii)預資資權證(“2023年1月預資金權證”)，以購買1,492,299股普通股，其價格相等於2023年1月每股股份價格減去0.001美元(“2023年1月登記直接發售”)。2023年1月的預融資權證的行使價為每股0.001美元，在發行時即可行使，並已全部行使。

於2023年1月27日，吾等亦與同一機構認可投資者訂立證券購買協議(“2023年1月管狀購買協議”)，以私募發售(“2023年1月私募”)認股權證(“2023年1月管狀認股權證”)，以購買1,940,299股普通股。根據2023年1月的管道購買協議，吾等同意發行及出售2023年1月的管道認股權證，發行價為每股2023年1月的管道認股權證0.125美元，以購買一股普通股。2023年1月的管道權證的行使價為每股1.55美元(受2023年1月管道權證規定的調整)，可在發行後6個月行使，並將自2023年1月管道權證可行使之日起三年到期。2023年1月的管狀權證包含對行使價格的標準反稀釋調整，包括股票拆分、股票股息、配股和按比例分配。2023年1月的私募於2023年1月31日完成，與2023年1月的註冊直接發行同時進行。

在扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，我們從2023年1月註冊直接發售和私募獲得的淨收益為280萬美元，然後才能實施任何認股權證。

關於2023年1月的管道購買協議，吾等與投資者訂立了註冊權協議(“2023年1月註冊權協議”)。我們於2023年4月以S-1表格的形式提交了該登記聲明，隨後該註冊聲明於2023年5月被美國證券交易委員會宣佈生效。正如下文在我們審計後的綜合財務報表附註10中更詳細地描述的那樣，我們與相同的機構認可投資者簽訂了招股要約函協議，該機構認可投資者同意在2024年1月以每股0.3006美元的降價行使管狀認股權證。

2023年9月私募

於2023年9月8日，吾等與豐澤及本公司董事會成員林賽·A·羅森沃爾德博士(Dr.Rosenwald，統稱為“私募投資者”)(下稱“私募投資者”)訂立一項不成文協議，根據該協議，吾等同意以私募交易方式發行及出售767,085股普通股(以下簡稱“2023年9月私募股份”)，總購買價約為60萬美元。2023年9月的定向增發股票由定向增發投資者按照納斯達克上市規則第5365(C)條的規定，以每股0.717美元的價格購買，這是納斯達克普通股截至2023年9月7日的“綜合收盤價”。在扣除發售費用後，我們從2023年9月底的私募中獲得的淨收益約為60萬美元。我們沒有產生任何與2023年9月底私募相關的承銷或配售代理費。

就二零二三年九月私募而言，我們與私募投資者訂立登記權函件協議（“登記權函件協議”）。根據登記權函件協議，我們將須於2024年9月8日（“私募配售備案日期”）或之前向SEC提交轉售登記聲明（“私募配售轉售登記聲明”），以登記2023年9月私募配售股份的轉售。

2023年11月公開發售

2023年10月31日，我們簽訂了一份配售代理協議（“二零二三年十一月配售代理協議”）與Maxim Group LLC及Lake Street Capital，LLC作為配售代理（統稱“二零二三年十一月配售代理”）（“二零二三年十一月發售”）16，633，400個單位（每個包括（A）一股我們的普通股，每股面值0.0001美元，A系列搜查令（“2023年11月A系列權證”）購買一股普通股及一份B系列權證（“二零二三年十一月B系列認股權證”及與A系列認股權證統稱“二零二三年十一月認股權證”）購買一股普通股（該等單位，“2023年11月普通單位”）或（B）一份預先融資的認股權證，以購買一股我們的普通股（“2023年11月預籌資金權證”）、2023年11月A系列權證及2023年11月B系列權證（該等單位稱為“二零二三年十一月預集資單位”，連同普通股、二零二三年十一月認股權證、二零二三年十一月普通單位及二零二三年十一月預集資認股權證統稱為“二零二三年十一月證券”）。根據二零二三年十一月配售代理協議的條款，配售代理作為我們的獨家配售代理，以“盡力”的基準徵集購買二零二三年十一月證券的要約。吾等亦於二零二三年十月三十一日與若干機構投資者訂立證券購買協議（“二零二三年十一月證券購買協議”），於二零二三年十一月發售中購買二零二三年十一月證券。於二零二三年十一月發售中，3，853，400個二零二三年十一月普通基金單位以每單位0. 3006美元的價格出售，而12，780，000個二零二三年十一月預集資基金單位以0. 3005美元的價格出售。

二零二三年十一月A系列認股權證可於發行日期後五年內按每股0. 3006美元之價格發行後即時行使。二零二三年十一月B系列認股權證可於發行日期後18個月內按每股0. 3006元之價格發行後即時行使。二零二三年十一月預籌資金認股權證於發行後即時可按每股0. 0001元之價格行使，直至獲悉數行使為止。二零二三年十一月股份、二零二三年十一月預籌資金認股權證及二零二三年十一月認股權證於發行時即時可分離，並分別發行。我們已於2023年11月2日完成2023年11月發售及2023年11月配售代理協議擬進行的交易。

於二零二三年十一月認股權證的任何行使生效前，我們自二零二三年十一月發售收取所得款項淨額約3，800，000元（扣除配售代理費用及發售開支）。誠如下文及本文所載之經審核綜合財務報表附註10所詳述，吾等與二零二三年十一月發售中若干投資者訂立一份獎勵要約函件協議，該等投資者同意行使若干尚未行使的二零二三年十一月認股權證以購買合共最多14，600股，2024年1月以每股0.3006美元的行使價持有000股普通股。

2024年1月認股權證誘導及私募

於2024年1月5日，我們訂立（i）一份激勵要約書協議，（“2023年1月投資者誘導函”）（“二零二三年一月投資者”）就若干尚未行使二零二三年一月PIPE認股權證及（ii）一份獎勵要約函件協議（“2023年11月投資者誘導函協議”，連同2023年1月投資者誘導函，統稱“誘導函”）（“二零二三年十一月投資者”及（連同二零二三年一月投資者）“持有人”）就若干尚未行使的二零二三年十一月認股權證（及，連同二零二三年一月認股權證，統稱“現有認股權證”）購買最多合共14，600，000股普通股股份。二零二三年一月認股權證之行使價為每股1. 55元，二零二三年十一月認股權證之行使價為每股0. 3006元。根據誘導函，（i）二零二三年一月投資者同意按經削減行使價每股0. 3006元行使其二零二三年一月認股權證以換取現金及（ii）二零二三年十一月投資者同意按現行行使價0. 3006元行使其二零二三年十一月認股權證以換取現金，在每種情況下，作為我們同意以私人配售方式發行（x）A系列認股權證以購買最多16，540，299股普通股，以及（y）B系列認股權證以購買最多16，540，299股普通股。行使認股權證所得款項總額約為5，000，000元（未扣除配售代理費及發售成本）。

合同義務和承諾

我們在正常業務過程中與授權人、CRO、合同生產組織（CMO）和其他第三方簽訂合同，採購各種產品和服務，包括但不限於生物製藥開發、生物測定開發、商業化、臨牀和臨牀前開發、臨牀試驗管理、藥物警戒以及生產和供應。這些合同通常不包含最低購買承諾（儘管可能），並且通常可以在收到書面通知後終止。終止或取消/延遲時到期的付款包括提供的服務或產生的費用，包括截至取消日期為止我們服務提供商不可取消的義務；在某些情況下，我們與CRO和CMO的合同安排包括取消和/或延遲費用和罰款。

根據各種許可協議，我們有義務向第三方支付未來款項，這些款項在某些開發、監管和商業里程碑（如臨牀試驗開發、FDA或其他監管機構的產品批准、產品發佈或產品銷售）時到期應付。這些承諾包括：

根據我們與安吉的許可協議，我們授予AJ201候選產品知識產權的專有權，我們需要根據開發、監管和商業里程碑定期付款。我們有義務支付的最大1b/2a期臨牀開發付款為1080萬美元，其中630萬美元截至2023年12月31日剩餘。還可能支付總額為2.07億美元的額外開發、監管和商業里程碑付款。特許知識產權所涵蓋產品的淨銷售額須支付特許權使用費，範圍從低至中個位數不等。

我們的子公司Baergic已與以下公司簽訂兩項許可協議：（i）阿斯利康公司（AstraZeneca AB）收購專利及與其專利化合物相關的相關知識產權的獨家許可；（ii）辛辛那提兒童醫院醫療中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center）收購神經系統疾病項目相關的專利及相關知識產權。總的發展里程碑總額約為8150萬美元，在實現這些里程碑後，可能會支付總額約為1.510億美元的商業和銷售里程碑付款。特許知識產權所涵蓋產品的淨銷售額按低至高個位數支付特許權使用費。

我們與Revogenex簽訂了許可協議，據此，我們獲得了生產、營銷和銷售IV曲馬多的全球獨家許可。一個監管里程碑是300萬美元的批准支付高個位數到低兩位數的特許權使用費是支付淨銷售。

我們與InvaGen訂立股份回購協議，要求我們向InvaGen支付未來融資所得款項的七點五（7. 5%）（如協議所定義），合共最多400萬美元。截至2023年12月31日，我們已就此總額支付了50萬美元。

項目7A. 關於市場風險的定量和定性披露。

根據《交易法》第12 b-2條的規定，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項下要求的其他信息。

項目8. 財務報表和補充數據。

本項目所要求的資料載於我們的經審核綜合財務報表及其附註，自本年報表格10—K第F—1頁開始。

 ​

項目9. 會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

 ​

項目9A. 控制和程序。

信息披露控制和程序的評估。截至2023年12月31日，管理層在我們的首席執行官和首席財務官的監督下，並在我們的主要執行官和首席財務官的參與下，對我們的披露控制和程序（定義見交易法第13a—15（e）條和第15d—15（e）條）的設計和運作的有效性進行了評估。我們的披露控制和程序旨在提供合理的保證，我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在適用規則和表格規定的時間內被記錄、處理、彙總和報告。根據該評估，我們的首席執行官及首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制及程序有效。

管理’財務報告內部控制報告。我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制（如《交易法》第13a—15（f）條或第15d—15（f）條所定義）。截至2023年12月31日，我們的管理層已評估財務報告內部監控的有效性。在作出此評估時，我們的管理層採用了Treadway委員會贊助組織委員會（COSO）在內部控制綜合框架（2013年）中提出的標準。我們的管理層已得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於該等標準有效。

財務報告內部控制的變化。在最近一個財政季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

對控制措施有效性的限制。我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和運作得有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證我們公司內的所有控制問題和舞弊事件(如果有的話)都已被發現。

項目9C.關於阻止檢查的外國司法管轄區的信息披露問題，美國政府、歐盟委員會、歐盟委員會。

 ​

不適用。

第三部分

項目10：董事會、董事會、高管和公司治理

下表列出了有關我們董事的信息，包括他們截至2024年3月1日的年齡：

 ​

關於我們董事的信息

傑伊·克蘭茲勒醫學博士****

Kranzler博士，66歲，於2017年2月加入我們的董事會（“董事會”），並於2023年3月獲委任為主席。Kranzler博士30多年來一直擔任領先生命科學公司的創始人、首席執行官、董事會成員和顧問。他目前是Urica Therapeutics公司的董事長兼首席執行官，一家臨牀階段的生物製藥公司，是Fortress Biotech公司的子公司。（“堡壘”），他自2022年10月以來一直在那裏任職。他目前也是多傢俬營公司的董事會成員，包括Pastorus Inc.，Navitas Pharma和ImmunoBrain Checkpoint分別專注於治療方法的研究和實驗開發。Kranzler博士的職業生涯始於麥肯錫公司，在那裏他幫助建立了該公司的製藥實踐。他是Perception Neuroscience（被ATAI Life Sciences收購）的創始人，也曾擔任專注於免疫調節藥物開發的Cytel Corporation的首席執行官。在Cytel之後，Kranzler博士成為Cypress Bioscience的首席執行官，在那裏他被認為開發了用於治療纖維肌痛的Savella ™（milnacipran）。Kranzler博士還曾擔任輝瑞副總裁、全球外部研發創新和戰略投資主管。在他的職業生涯中，Kranzler博士開發了藥物、醫療設備和診斷方法，並且是多項專利的發明人。Kranzler博士畢業於耶魯大學醫學院，獲得醫學博士和博士學位，專注於精神藥理學，目前擔任紐約大學朗格尼醫學院和斯特恩商學院的兼職教授。我們相信Kranzler博士有資格在我們的董事會任職，因為他的管理經驗，他作為生物製藥公司的執行人員的服務，以及他對我們的業務和行業的瞭解。

費斯·查爾斯

費斯湖查爾斯，62歲，自2010年以來一直是湯普森海因律師事務所的企業交易和證券合夥人。她領導Thompson Hine的生命科學業務，並共同負責證券業務，為美國和國際上的上市和新興生物技術和製藥公司提供諮詢。Charles女士談判複雜的私人和公共融資交易，合併和收購，許可交易和戰略合作。她擔任眾多生命科學公司的外部法律顧問，在業內被稱為精明的商業顧問，為資本市場、公司治理和戰略發展提供寶貴的見解。自二零二一年三月起，Charles女士一直擔任Abeona Therapeutics Inc.的董事會及多個委員會成員。（納斯達克：ABEO（ABEO：行情）是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發用於危及生命的罕見遺傳疾病的細胞和基因療法，該公司的普通股在納斯達克上市。自2018年至2021年10月，Charles女士曾擔任上市生物技術公司Entera Bio Ltd.（Nasdaq：ENTX）的董事會成員、審計委員會成員及薪酬委員會主席。她曾在Conduit Pharmaceuticals，Inc.的董事會任職。（納斯達克：CDT），一家公開上市的疾病不可知生命科學公司，為化合物開發提供有效模型，自2023年9月起擔任CNS Pharmaceuticals，Inc.董事會主席。（納斯達克：CNSP）是一家上市的臨牀階段製藥公司，自2022年12月起開發用於治療腦和中樞神經系統原發性和轉移性癌症的候選抗癌藥物。查爾斯女士創立了紐約生物界婦女分會，擔任該分會主席五年，並在生物界婦女委員會任職。查爾斯女士還是Red Door Community（前Gilda's Club New York City）董事會成員。她被歐洲貨幣基金會LMG生命科學認可為生命科學之星，被評為BTI客户服務全明星，並被克萊恩的紐約商業公司評為2020年法律界傑出女性。查爾斯女士持有法學博士學位喬治華盛頓大學法學院的學位和文學士。哥倫比亞大學巴納德學院的心理學專業。查爾斯女士畢業於喬治華盛頓大學商學院教授的高管教育課程，該課程是生物學女性董事會準備課程。我們相信Charles女士有資格在我們的董事會任職，因為她在與我們業務相關的法律事務方面擁有專業知識，包括生命科學行業。

尼爾·赫斯科維茨

Herskowitz先生，67歲，於2015年8月加入我們的董事會，自2016年9月起擔任我們的審核委員會主席。Herskowitz先生自1998年以來一直擔任位於紐約的ReGen集團公司的管理成員，其中包括ReGen Capital Investments LLC和Riverside Claims Investments LLC。自2004年6月以來，他還擔任其附屬公司河濱索賠有限責任公司的總裁。此外，Herskowitz先生曾擔任National Holdings，Inc.的董事會成員。2016年至2019年，擔任Mustang Bio，Inc.董事會成員。（Nasdaq：MBIO）、Journey Medical Corporation（Nasdaq：DERM）和Checkpoint Therapeutics，Inc.（納斯達克股票代碼：CKPT），兩家公司都是Fortress的子公司。Herskowitz先生獲得了學士學位Bernard M. 1978年巴魯克學院根據Herskowitz先生在生物技術行業超過15年的審計委員會和董事會工作經驗，董事會相信Herskowitz先生有資格擔任董事會成員和審計委員會主席。

Alexandra MacLean醫學博士

現年57歲的麥克萊恩博士於2023年3月加入我們的董事會，並自2022年8月以來一直擔任本公司的首席執行官。2021年11月至2022年7月，她曾在公司母公司堡壘(納斯達克股票代碼：FBIO)擔任常駐企業家。她曾於2020年1月至2021年10月擔任國際生命科學風險投資公司TVM Capital GmbH的普通合夥人兼負責人；2019年1月至2020年1月擔任臨牀階段生物製藥公司Imbrium Treeutics L.P.的許可和業務發展主管；並於2015年至2019年1月擔任私人制藥公司普渡製藥的多個職位。在加入普渡之前，她於2014年至2015年供職於醫療器械公司等離子外科，並於2010年至2013年供職於後來被美敦力(紐約證券交易所股票代碼：MDT)收購的醫療器械和用品製造商Covidien。她的職業生涯始於製藥行業的默克公司(紐約證券交易所代碼：MRK)，這是一家制藥公司，她從2008年到2010年在那裏工作。麥克萊恩博士擁有哥倫比亞大學醫學博士學位、瓦格洛斯內科和外科醫學院醫學博士學位、科羅拉多大學博爾德分校工商管理碩士學位和菲爾醫學碩士學位。從劍橋大學科學史專業畢業。她獲得了理科學士學位。麥吉爾大學生理學專業。董事會認為，根據麥克萊恩博士的製藥業經驗和醫療培訓，麥克萊恩博士具備擔任董事會成員的適當技能。

柯蒂斯·奧特曼斯

現年60歲的奧爾特曼斯先生於2021年4月加入我們的董事會，目前是支點治療公司(納斯達克：FULC)的首席法務官，自2020年11月以來一直在支點治療公司任職，擁有30多年的公司法經驗，包括在幾家領先的製藥和生物技術公司的法律部門擔任高級管理職位。在加入支點治療公司之前，他曾擔任達維塔腎臟護理公司訴訟主管總裁副主任，負責所有訴訟、工人賠償和員工安全事務。在加入達維塔腎臟護理公司之前，奧特曼斯先生是陣列生物製藥公司(納斯達克代碼：ARRY)的執行副總裁、總法律顧問兼公司祕書，負責監督所有法律、公司治理、專利和合規事務。他之前曾擔任諾和諾德公司(紐約證券交易所代碼：NVO)北美公司的企業副總裁總裁和總法律顧問。他負責市場準入、政府事務、通信和產品營銷等領域的戰略支持。他還曾擔任禮來公司的助理總法律顧問，開始了他在製藥和醫療器械訴訟事務中為客户提供支持的法律生涯。--奧特曼斯先生獲得了全美公司董事網絡安全監督協會的認證。他曾是默瑟縣男孩女孩俱樂部的董事會成員。奧特曼斯先生已經完成了CERT全國公司董事協會網絡安全監督證書。奧特曼斯在內布拉斯加州大學獲得政治學學士學位，在內布拉斯加州大學法學院獲得法學博士學位。根據奧特曼斯先生在製藥行業的經驗，董事會認為奧特曼斯先生具備擔任董事會成員的適當技能。

林賽·A·羅森沃爾德醫學博士

現年68歲的羅森沃爾德博士自成立以來一直在我們的董事會任職，並一直擔任我們的董事會執行主席直到2023年3月。羅森沃爾德博士自2013年12月以來一直擔任公司母公司豐澤(納斯達克：FBIO)的董事長、總裁兼首席執行官，並自2009年10月以來擔任豐澤董事會成員。此外，羅森沃爾德博士還是堡壘公司每一傢俬人子公司的董事會成員(自公司成立以來一直擔任這一職務)。自2014年10月以來，他一直擔任要塞的子公司旅程醫療公司(納斯達克：DERM)的董事長，自2015年3月以來擔任要塞的子公司野馬生物公司(納斯達克：MBIO)的董事董事長，自2015年3月以來擔任要塞的子公司Checkpoint Treateutics，Inc.(納斯達克：CKPT)的董事。從1991年到2008年，羅森沃爾德博士擔任派拉蒙生物資本公司的董事長。董事會認為，羅森沃爾德博士在過去35年裏創立、利用和管理眾多公共和私營生物製藥公司的豐富經驗，使他成為該公司董事會成員的唯一合格人選。羅森沃爾德博士在賓夕法尼亞州立大學獲得金融學學士學位，在坦普爾大學醫學院獲得醫學博士學位。

下表列出了有關我們的執行幹事的信息，包括他們截至2024年3月1日的年齡：

關於我們的執行官員的信息

Alexandra MacLean，醫學博士-首席執行官

請看上面標題為《麥克林博士傳記》的章節“有關我們董事的信息。”

David金--臨時首席財務官兼首席運營官

Mr.Jin，33歲，自2022年5月起擔任公司臨時首席財務官，並自2022年3月起擔任公司首席運營官。他曾於2022年3月至2022年8月擔任公司臨時首席執行官。他還擔任納斯達克母公司堡壘科技(FIO：FBIO)的首席財務官兼企業發展主管。在開始他在堡壘的服務之前，他是霸菱私募股權集團的成員，專注於製藥和生物技術領域的控制權股權和基於資產的投資。在此之前，他在索倫託治療公司擔任企業發展部董事主管，在FBR&Co.擔任醫療保健投資銀行部副主任總裁，並在IMS Health(現為IQVIA)開始了他的管理諮詢職業生涯。Mr.Jin畢業於西北大學，擁有工業工程與管理科學學士學位，社會科學數學方法雙學位。

家庭關係

我們的董事和高管之間沒有家族關係。

董事會領導結構

我們的章程規定，我們的董事會應由一至九名董事組成，在此範圍內的董事人數可不時由我們的董事會或我們的股東決議決定。董事會最近將董事人數定為6名。

董事會並無有關將行政總裁及主席的角色分開的正式政策，因為董事會認為根據本公司的方向及目前的董事會成員作出該決定符合本公司的最佳利益。董事會已確定，目前由克蘭茲勒博士擔任董事長，麥克萊恩博士擔任我們的首席執行官符合公司股東的最佳利益。

董事會在風險監管中的作用

公司有一個由首席執行官和董事會監督的風險管理計劃。麥克萊恩博士和管理層識別重大風險，併為我們的董事會確定優先順序。我們的董事會定期審查關於我們的信用、流動性、運營和合規的信息，以及與每一項相關的風險。

董事會委員會

我們的董事會成立了一個審計委員會和一個薪酬委員會。董事會各委員會的組成和職責如下。

審計委員會

審計委員會目前由尼爾·赫斯科維茨、柯蒂斯·奧爾特曼和費思·查爾斯組成。赫斯科維茨先生擔任審計委員會主席。

審計委員會成立於2017年5月15日，在截至2023年12月31日的財政年度內舉行了4次會議，並經一致書面同意採取了一次行動。審計委員會的職責載於《審計委員會章程》，該章程最近由我們的審計委員會進行了審查，並由我們的審計委員會每年進行審查。審計委員會章程的副本可在我們的網站上查閲，網址為www.venuetx.com。除其他事項外，審計委員會的職責包括檢討和監察我們的財務報表和內部會計程序、遴選我們的獨立註冊會計師事務所，以及諮詢和檢討我們的獨立註冊會計師事務所提供的服務。我們的審計委員會擁有對我們獨立註冊會計師事務所的保留、補償、評估和監督的唯一決定權。

美國證券交易委員會和納斯達克證券市場(“納斯達克”)對審計委員會的組成和審計委員會成員的資格都建立了規章制度。本公司董事會已根據現行有關審計委員會的規則及規定，研究本公司審計委員會的組成及審計委員會成員的資格。基於本次審查，本公司董事會決定，根據美國證券交易委員會和納斯達克的規則，本公司審計委員會的每位成員都是獨立的，並有資格成為本公司審計委員會的成員。

此外，美國證券交易委員會還要求審計委員會中至少有一名成員具備“更高”的財務和會計水平。根據美國證券交易委員會的規定，這樣的人被稱為“審計委員會財務專家”。本公司董事會認定，Herskowitz先生是“美國證券交易委員會”中定義的“審計委員會財務專家”，是本公司董事會和審計委員會的獨立成員。請參閲尼爾·赫斯科維茨的傳記“關於我們董事的信息“以上是對他相關經歷的描述。

薪酬委員會

薪酬委員會成立於2017年5月15日。薪酬委員會在截至2023年12月31日的財政年度內召開了2次會議，並一次性以一致書面同意採取行動。薪酬委員會目前由尼爾·赫斯科維茨和柯蒂斯·奧爾特曼斯組成，赫斯科維茨先生擔任主席。《賠償委員會章程》規定了賠償委員會的職責。薪酬委員會章程的副本可以在我們的網站上找到，網址是www.venuetx.com，薪酬委員會每年都會對其進行審查。正如其章程中所討論的，薪酬委員會的職責包括每年審查和批准與首席執行官薪酬相關的公司目標和目的，審查和批准首席執行官和其他高管的薪酬或向董事會提出建議，監督對我們高級管理人員的評估，以及監督和管理我們的現金和股權激勵計劃。薪酬委員會酌情決定個別高管的薪酬方案，以確保符合公司的薪酬理念。首席執行幹事就她本人以外的其他幹事的薪酬方案向薪酬委員會提出建議。薪酬委員會可將其向某些員工授予獎勵的權力授權給一個由一名或多名董事組成的特別委員會，該委員會可以但不一定是公司的高級管理人員，並在2015年激勵計劃(“2015計劃”)規定的範圍內向某些員工授予獎勵。然而，截至本10-K表格年度報告的日期，薪酬委員會尚未授權任何此類授權。董事會可能會聘請薪酬顧問對2024年的高管薪酬計劃進行審查。委員會在2023年沒有聘用一名薪酬顧問。

納斯達克已經就薪酬委員會的組成和薪酬委員會成員的資格建立了規章制度。作為一家受控公司，我們不需要有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會。然而，我們的董事會已經根據現行的薪酬委員會規則和規定審查了我們薪酬委員會的組成和我們薪酬委員會成員的資格。根據這項審查，本公司董事會決定，本公司薪酬委員會的每名成員都是獨立的，並有資格根據該等規則成為本公司薪酬委員會的成員。

提名過程

我們目前沒有一個提名委員會或任何其他履行類似職能的委員會。根據董事規章制度的要求，納斯達克的提名須經我們獨立董事的多數投票通過。雖然我們還沒有挑選董事提名者的書面憲章，但我們的董事會已經通過了關於董事提名過程的決議。我們相信，目前的程序有效地挑選了董事的被提名人，他們將成為我們董事會的寶貴成員。

我們通過各種業務聯繫人，包括現任執行官、董事、社區領袖和股東，確定潛在的董事被提名人。在董事會認為適當的範圍內，我們可能會聘請專業的獵頭公司和其他顧問，以確定潛在的被提名人。

我們亦會考慮股東推薦的候選人以提名董事會。股東如欲向董事會推薦候選人提名，必須向公司祕書David Jin提交該推薦，地址為1111 Kane Concourse，Suite 301，Bay Harbor Islands，Florida 33154。任何建議必須在上一年度年會週年日前不少於50個日曆日或超過90個日曆日收到。所有股東推薦候選人蔘選董事會必須以書面形式提出，並必須列明以下各項：（i）候選人的姓名、年齡、營業地址和其他聯繫方式；（ii）普通股的數量，每股面值0.0001美元。（iii）候選人的資格、經驗、背景和所屬單位的完整描述，（iv）候選人的宣誓或認證聲明，其中他或她同意在代理聲明中被提名為被提名人，並在當選時擔任董事，及（v）作出該項建議的紀錄持有人的姓名或名稱及地址。

商業行為和道德準則

我們已採納道德守則（“守則”），適用於我們所有董事、高級職員及僱員。該準則包括有關利益衝突的道德處理、遵守聯邦和州法律、財務報告和我們的專有信息的準則。《守則》還載有處理和報告違反《守則》行為的程序。我們已經在我們的網站上發佈了我們的代碼，位於www.avenuetx.com。

項目11. 高管薪酬

獲任命的行政人員

本節討論我們指定的執行官（“NEO”）的執行官薪酬計劃的重要組成部分。

下表列出了在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們的近地天體因提供服務而獲得、賺取或支付的總補償額的彙總信息。

薪酬彙總表

根據美國證券交易委員會規則，就本10-K表格年度報告而言，我們所指名的高管為下述兩名人士。下表列出了本公司在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，因其以各種身份向其提供的服務而向其指定的高管支付的薪酬信息。

對​薪酬彙總表的敍述性披露

與麥克萊恩博士簽訂的僱傭條款

2022年8月1日，公司董事會任命Alexandra MacLean醫學博士為公司首席執行官。麥克萊恩博士是按自己的意願聘用的，沒有書面僱傭合同。她的年薪從33.2萬美元增加到2022年10月的40萬美元，麥克萊恩博士有資格獲得40%的年度可自由支配獎金。

金先生的僱傭條款

金先生為本公司自願聘用，並無書面聘用合約。彼現時並無收取任何薪金，僅可根據董事會釐定之公司因素及個人表現酌情釐定之花紅。

股權獎

薪酬委員會已根據我們的2015年激勵計劃授予麥克萊恩博士及金先生以下股權獎勵。於二零二三年，麥克萊恩博士獲授800，000份購股權，金先生獲授250，000份購股權，各購股權如腳註1所述歸屬於下表傑出股權獎勵表。

財政年度結束時的傑出股票獎勵

於2023年12月31日，以下先前根據2015年計劃授出的獎勵尚未行使：

(1)指於二零二三年至二零二六年八月一日每年等額歸屬之購股權。

(2)本公司普通股2023年6月29日的收盤價。

401(K)計劃

我們的指定行政人員有資格參加一項定額供款退休計劃，該計劃為合資格的美國僱員提供一個按税務基準為退休儲蓄的機會。合資格僱員可按税前或税後（Roth）基準延遲支付合資格補償，最高可達《守則》規定的年度供款限額。捐款分配到每個參與人的個人賬户，然後根據參與人的指示投資於選定的投資選擇。我們代表參與者向401（k）計劃作出相應的供款，相當於參與者供款的100%，最高可達其薪酬的4%。參與者立即全額享有所有繳款。401（k）計劃擬符合《守則》第401（a）條的規定，401（k）計劃的相關信託擬根據《守則》第501（a）條免税。作為符合税務資格的退休計劃，向401（k）計劃供款（Roth供款除外）及該等供款的收入在401（k）計劃分配前無須向僱員徵税。我們的董事會可選擇在未來採納額外的合資格或不合資格福利計劃，如果其認為這樣做符合我們的最佳利益。

退還政策

根據納斯達克上市規定，我們已採納一項政策，規定在適用的收回期內收回本公司或本公司附屬公司聘用的行政人員所收取的錯誤獎勵性補償（“收回政策”），自2023年10月2日起生效。根據回撥政策，倘現金或股權獎勵所依據的財務業績因重大不遵守財務申報規定而成為須進行財務重報的標的，薪酬委員會將對回扣政策涵蓋的獎勵進行審查，並收回任何錯誤獎勵—以確保最終賠償額反映經重報的財務結果。回補政策涵蓋在緊接本公司須編制會計重報日期前的最後三個財政年度內支付、賺取或授予的任何現金或股權獎勵獎勵。

董事薪酬計劃

董事根據二零一五年計劃每年為非僱員董事釐定薪酬。非僱員董事於二零二三年就向董事會提供服務而收取以下薪酬：

現金補償：

股權薪酬：

此外，各非僱員董事出席董事會會議及董事會轄下委員會會議所產生的合理差旅費均獲發還。

董事薪酬表

下表載列我們於二零二三年就所有身份的所有服務向董事會非僱員成員支付的現金及其他補償。

作為公司董事的僱員，麥克萊恩博士不會因為她作為董事的服務而獲得補償。關於麥克萊恩博士的補償的信息在上面的“薪酬彙總表”在第63頁.

項目12.股東保護某些實益擁有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項

股權薪酬計劃信息

下表列出了截至2023年12月31日有關我們的股權薪酬計劃的指示信息：

我們的股權補償計劃包括2015年激勵計劃（經修訂），該計劃已獲股東批准。我們並無任何未經股東批准的股權補償計劃或安排。

我們的董事、執行官和5%實益擁有人的股權

下表顯示了截至2024年3月1日（“確定日期”）的有關我們普通股實益所有權的信息：

截至釐定日期，共有44，260，667股普通股流通在外。實益所有權根據SEC的規則確定，通常指一個人擁有該證券的實益所有權，如果他或她擁有該證券的唯一或共享投票權或投資權，包括目前可行使或可在確定日期後60天內行使的期權和權證。根據股票期權發行的普通股股份被視為未發行的人的百分比計算持有這些期權的人的百分比和其中的人是成員的任何組的百分比，但不被視為未發行的計算任何其他人的百分比。除以下腳註所示外，根據提供給我們的信息，我們相信下表中所列的人士對他們實益擁有的所有普通股股份擁有唯一的投票權和投資權，受適用的社區財產法的約束。這些信息不一定表明任何其他目的的實際所有權，包括交易法第13（d）和13（g）條的目的。下表中的所有股份數字均適用於2022年9月22日生效的15比1反向股票分割。

除非另有説明，否則所列每位董事和執行官的地址為：c/o Avenue Therapeutics，Inc.，1111凱恩廣場，套房301，海灣羣島，佛羅裏達州33154。

*不到我們已發行普通股的1%

就上表而言，任何人被視為以下任何普通股的實益擁有人：(I)該人直接或間接擁有或分享投票權或投資權，或(Ii)該人有權在本報告日期後60天內的任何時間獲得實益所有權。“投票權”是指投票或指示股份表決的權力，而“投資權”包括處置或指示處置股份的權力。

​

第13項：中國與中國之間的某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

審計委員會的書面章程授權審計委員會審查和批准關聯方交易，而納斯達克上市規則也要求審計委員會審查和批准關聯方交易。在審查關聯方交易時，審計委員會採用基本標準，即與關聯公司的交易應以不低於從非關聯方獲得的對本公司有利的條款進行。因此，審核委員會會檢討該等交易的利益、交易條款及可從無關第三方取得的條款(視何者適用而定)。除補償安排外，本公司與其高級管理人員、董事、主要股東及其聯營公司之間的所有交易均須經審計委員會或大多數無利害關係董事批准，並將繼續以不低於從非關聯第三方獲得的條款對本公司有利。

以下是自2022年1月1日以來本公司曾經或現在參與的每筆交易或一系列類似交易的摘要：

與Fortress的創始人協議

Fortress於二零一五年二月與本公司訂立創辦人協議，據此，Fortress將Fortress與Revogenex Ireland Ltd.就IV曲馬多訂立的許可協議（“許可協議”）項下的所有權利及權益轉讓予本公司。作為代價，本公司承擔了Fortress為組建本公司和獲得IV曲馬多許可證的費用和成本而積累的300萬美元債務。這筆債務於2017年償還給Fortress。作為根據創始人協議轉讓權利的額外代價，本公司亦同意：（i）每年於創始人協議週年日向Fortress發行相當於百分之二點五的普通股股份，（2.5%）發行時本公司已完全攤薄的已發行股本（“年度股權費”）；（ii）支付公司普通股股份的股權費，五（5）本公司或其任何附屬公司的任何股權或債務融資於創始人協議生效日期後結束，並於2015年12月30日結束。當Fortress不再擁有公司投票權股權的多數投票控制權，等於百分之二點五，（2.5%）任何該等股權或債務融資總額（“融資股權費”）；及（iii）支付相當於百分之四點五的現金費用，公司年度淨銷售額的4.5%，在每個日曆年度結束後的九十（90）天內每年支付。如果控制權發生變更（如創始人協議中的定義），Fortress將支付一次性控制權變更費，金額等於（x）控制權變更前十二（12）個月的淨銷售額與（y）百分之四點五（4.5%）的乘積的五（5x）倍。

於二零一六年九月十三日，本公司與Fortress訂立經修訂及重列創始人協議（“A & R創始人協議”）。A & R創始人協議取消了年度股權費（儘管該機制同時被添加為A類優先股的一個特徵，根據下文），並增加了15年的期限，到期後自動連續續延一年，除非Fortress終止或發生控制權變動（定義見其中）。與A & R創始人協議同時，本公司訂立了一份交換協議，據此，本公司將Fortress的153，333股A類普通股交換為約166，666股普通股和250，000股A類優先股。根據Fortress獨家持有的A類優先股的條款，Fortress有權就Fortress持有的每股A類優先股的股份投下等於分數1.1倍的票數，（a）股東大會的股東大會；（b）股東大會的股東大會；A類優先股已發行股份可轉換為普通股的全部股份，其分母為已發行A類優先股的股份總數。因此，Fortress將在任何時候都有我們的投票控制權。此外，自首次發行A類優先股股份之日起十年內，A類優先股股份之記錄持有人（或因轉換或交換A類優先股而發行的其他股本或證券），專門和作為一個單獨類別，有權任命或選舉我們的大多數董事；然而，本公司和Fortress放棄了對公司註冊證書的這一條款的適用，普通股持有人與A類優先股持有人一起在我們最近的股東年度會議上為所有董事投票，A類優先股持有人使用上述超級投票權。此外，A類優先股（目前僅Fortress）持有人有權收取年度股權費。

根據創始人協議，截至2023年12月31日止年度，我們向Fortress發行52，419股普通股作為融資股權費用。此外，我們記錄了415，718股普通股的融資股權費用和1，685，768股普通股的年度股權費用。截至2022年12月31日止年度，我們並無向Fortress發行任何普通股，並錄得90，909股普通股的融資股權費用及231，316股普通股的年度股權費用。

與Fortress簽訂的管理服務協議

自二零一五年二月十七日起，豐澤與本公司訂立管理服務協議(“管理服務協議”)，以根據管理服務協議的條款向本公司提供服務。根據MSA的條款，堡壘將向本公司提供諮詢和諮詢服務，初始期限為五(5)年(除非在某些情況下終止，否則初始期限可自動延長五年)。根據MSA提供的服務可包括但不限於(I)有關公司運營、臨牀試驗、財務規劃和戰略交易以及融資的任何和所有方面的建議和協助，以及(Ii)代表公司與會計師、律師、財務顧問和其他專業人士(統稱為“服務”)處理關係。公司有義務利用堡壘指定的公司或個人的臨牀研究服務、醫學教育、溝通和營銷服務以及投資者關係/公共關係服務，前提是這些服務是以市場價格提供的。然而，公司沒有義務採納豐澤的任何建議或根據豐澤提供的任何建議採取行動，豐澤也不對公司基於豐澤的指導而採取的任何行動或不作為承擔任何責任。根據合同，堡壘及其聯屬公司已獲豁免履行與公司機會有關的受託責任。作為服務的對價，公司將向堡壘支付50萬美元的年度諮詢費(“年度諮詢費”)，在每年每個日曆季度的第一個營業日按季度平均預付，但公司在日曆年初淨資產超過1億美元的每個日曆年的年度諮詢費應增加到100萬美元。

關於本公司於2018年11月12日簽署的該特定股票購買和合並協議，除其他外根據一項單獨的豁免及終止協議(“放棄協議”)，本公司、豐澤及InvaGen PharmPharmticals Inc.(“InvaGen”)(該等股份購買及合併協議，“SPMA”)同意以合約方式暫停：(I)其在A&R創辦人協議及MSA項下的所有權利及(Ii)其作為A類優先股股東的若干權利(包括收取年度股權費用)。豁免協議(連同本公司與InvaGen之間現存的所有其他與SPMA相關的協議)已於2022年10月終止，這意味着A&R創建者協議、MSA和A類優先股的所有功能已全面恢復有效。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們與MSA相關的支出分別為50萬美元和83,333美元。自2018年11月12日至2022年10月，根據公司、堡壘和InvaGen之間的豁免協議條款，MSA費用被免除，該協議現已終止。因此，根據MSA支付的款項已經恢復。

與安吉藥業達成許可協議

2023年2月28日，我們與臺灣公司安吉藥業有限公司(“安吉”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了安吉的獨家許可(“許可協議”)，獲得了與JM17分子有關的知識產權，該分子激活Nrf1和Nrf2，增強雄激素受體降解，並作為AJ201的基礎，AJ201是一種臨牀候選產品，目前正在美國進行1b/2a期臨牀試驗，用於治療脊柱和球部肌肉萎縮(“SBMA”)，也被稱為肯尼迪病。根據許可協議，為了換取AJ201候選產品基礎知識產權的獨家權利(如下所述)，我們支付了300萬美元的初始現金許可費，其中200萬美元於2023年4月27日支付，100萬美元於2023年9月8日支付。我們還有義務發行普通股(如下所述)，並在許可協議期間支付以下額外款項：

在簽署許可協議時，我們向AnnJi發行了831,618股普通股(“第一批”)，然後在第八名患者登記參加正在進行的1b/2a期SBMA臨牀試驗時，額外發行了276,652股我們的普通股(“第二批”，以及第一批股份，“代價股”)。根據許可協議提供的許可是美國、加拿大、歐盟、英國和以色列用於所有適應症(雄激素性脱髮和阿爾茨海默病除外)的所有口服形式的AJ201的獨家許可。我們最初有義務通過AnnJi獨家獲得AJ201的臨牀和商業供應。

收購Baergic

於二零二二年十一月，我們與Fortress完成日期為二零二二年五月十一日的股份出資協議（“股份出資協議”），以收購Baergic Bio，Inc.的股份。（"Baergic"），其正在開發BAER—101，一種新的α 2/3亞型選擇性GABA A正變構調節劑（"PAM"）。於股份出資協議完成時，Fortress轉讓其於Baergic的100%股份（普通股及優先股）的所有權，Baergic當時為Fortress的私人控股附屬公司。根據股份出資協議，Fortress亦同意向我們轉讓Fortress與Baergic之間現有的若干公司間協議，包括創始人協議及管理服務協議。由於該交易，Baergic為本公司主要控制及擁有之附屬公司。吾等並無向Fortress支付任何現金或發行任何證券以換取其持有Baergic股份。

2023年9月私募

如上所述，於2023年9月8日，我們與Fortress和Lindsay A博士簽訂了一份不書面協議。本公司董事會董事Rosenwald先生。 有關此交易的更多信息，請參閲上文標題為“二零二三年九月私募配售”的章節。”

董事獨立自主

本公司遵守納斯達克採納的企業管治標準。納斯達克規則要求董事會就每位董事的獨立性作出肯定性決定。根據該等規則，董事會於2024年3月13日就董事獨立性進行年度檢討。於檢討期間，董事會考慮了各董事或其任何直系親屬成員與本公司及其附屬公司及聯屬公司於二零二三年、二零二二年及自成立以來的關係及交易。此審閲之目的為釐定任何該等關係或交易是否與董事為獨立人士之釐定不一致。根據這項審查，我們的董事會確定Neil Herskowitz、Faith Charles和Curtis Oltmans根據納斯達克和我們的董事會制定的標準是獨立的。

Fortress實益擁有股本，佔我們在選舉董事時合資格投票的已發行有表決權股份50%以上。因此，我們符合“受控公司”的資格，並根據納斯達克公司治理規則享受某些“受控公司”豁免。作為一家受控制的公司，我們不需要在董事會中擁有納斯達克規則定義的大多數“獨立董事”，也不需要擁有完全由獨立董事組成的薪酬、提名或治理委員會。儘管我們符合受控制公司的資格，但我們的董事會大部分由獨立董事組成，我們有獨立組成的薪酬委員會。

項目14. 主要會計費用及服務

審計費

截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度，畢馬威會計師事務所就審計該等財政年度的年度財務報表所提供的專業服務分別向我們收取合共649，500美元及347，000美元的費用。在截至2023年12月31日的財政年度的四個財政季度中，我們的財務報表包括在表格10—Q季度報告中。

截至2023年12月31日止財政年度，BDO USA，LLP（“BDO”）就同意書及安慰信提供的專業服務向我們收取合共220，940美元的賬單。截至2022年12月31日止財政年度，BDO就截至2022年12月31日止財政年度首三個財政季度的10—Q表格季度報告所載財務報表審閲所提供的專業服務以及就註冊報表提供的其他服務向我們收取總計255，805美元的費用。

審計相關費用

於截至2023年12月31日止財政年度，我們並無就與該財政年度的審核及審閲的執行合理相關的審計相關服務向畢馬威會計師事務所產生任何費用。

於截至2022年12月31日止財政年度，我們並無就與各財政年度的審核及審閲的執行合理相關的審計相關服務向KPMG LLP或BDO支付任何費用。

税費

於截至2023年及2022年12月31日止財政年度，畢馬威會計師事務所向我們分別收取合共36，543美元及21，250美元的賬單。截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度就税務合規、税務諮詢及税務規劃服務提供的專業服務費。

於截至2023年及2022年12月31日止財政年度，我們並無就税務合規、税務建議及税務規劃的專業費用向香港德豪產生任何成本。

所有其他費用

於截至2023年及2022年12月31日止財政年度，畢馬威會計師事務所或香港德豪並無就該兩個財政年度向我們提供的服務（上文所述者除外）收取任何費用。

服務的預先審批

審核委員會已制定政策，列明審核委員會預先批准獨立註冊會計師事務所提供服務的程序。我們的獨立註冊會計師事務所可能提供的潛在服務分為兩類：

我們的獨立註冊會計師事務所被禁止提供的服務包括簿記、某些人力資源服務、內部審計外包以及投資或投資銀行諮詢。

我們獨立註冊會計師事務所的所有建議委聘，不論是核數服務或獲許可的非核數服務，均經審核委員會預先批准。我們與獨立註冊會計師事務所共同編制一份時間表，概述我們合理預期我們將需要從獨立註冊會計師事務所獲得的服務，並根據上述分類對服務進行分類。審核委員會審閲及批准或拒絕所識別的各項服務。

 ​

第四部分

項目15. 附件和合並財務報表附表

（a） 合併財務報表。

以下綜合財務報表乃作為本報告的一部分提交：

 ​

 ​

 ​

（b） 展品

 ​

*現送交存檔。

* * 須經要求保密治療。

^提供這裏。

#管理合同或補償計劃。

 ​

項目16. 表格10—K摘要

沒有。

 ​

 ​

 

合併財務報表索引

 

獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威會計師事務所; 紐約州紐約市；PCAOB ID號185)	F-1
​	​
合併資產負債表	F-4
合併業務報表	F-5
股東權益合併報表	F-6
合併現金流量表	F-7
合併財務報表附註	F-8-F-21

 ​

 

 

---

目錄

 ​

 

獨立註冊會計師事務所報告

 

致股東和董事會

Avenue Treateutics公司：

 ​

對合並財務報表的幾點看法

 

我們已審核所附的Avenue Treateutics，Inc.及其附屬公司(本公司)截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該等年度的相關綜合營運報表、股東權益變動及現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重大方面均公平地反映本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的財務狀況，以及截至該等年度的營運結果及現金流量，符合美國公認會計原則。

 

持續經營的企業

 

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如綜合財務報表附註1所述，本公司自成立以來已出現重大營運虧損，並預期在可預見的未來將繼續出現重大營運虧損，令人對其持續經營的能力產生重大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

 

意見基礎

 

這些合併財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審核對該等綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會（PCAOB）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須獨立於公司。

 

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

 

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 ​

F-1

---

目錄

 

關鍵審計事項

 

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

 

權證負債估值

 

誠如綜合財務報表附註1所述，本公司已發行獨立認股權證以購買與融資活動有關的普通股股份，並根據適用會計指引將其入賬為負債或權益工具，視乎認股權證協議的具體條款而定。誠如附註8所述，就不符合所有權益分類標準的已發行認股權證而言，認股權證須按其於發行日期的初始公平值入賬。認股權證之公平值於各財務報告日期重新計量。尚未行使之二零二二年十月認股權證及二零二三年一月認股權證分類為負債。於二零二三年十二月三十一日，二零二二年十月認股權證及於發行時及截至二零二三年十二月三十一日的二零二三年一月認股權證均採用柏力克—舒爾斯模式進行估值。主要輸入數據包括公司的普通股價格、無風險利率、預期股息收益率、預期年期和預期波動率。於2023年12月31日，本公司錄得與2022年10月認股權證有關的認股權證負債40萬元。於2023年1月31日（發行日期）及2023年12月31日，本公司錄得與2023年1月認股權證有關的認股權證負債分別為220萬元及200萬元。

 

吾等將二零二二年十月認股權證於二零二三年十二月三十一日及二零二三年一月認股權證於二零二三年一月三十一日及截至二零二三年十二月三十一日之認股權證負債公平值評估識別為關鍵審計事項。由於預期波幅假設的主觀性及其對變動的敏感度，評估估計公平值時需要高度的核數師判斷及專業技能及知識。

 

以下是我們為處理此關鍵審計事項而執行的主要程序。我們評估了公司權證負債估值過程的內部監控設計，包括確定預期波動率假設。我們聘請了具備專業技能和知識的估值專業人士，他們協助：

 

●根據歷史及隱含股價波動性資料，制定波動性假設的獨立預期

 

●使用獨立制定的假設（包括波動率），制定截至2023年12月31日的2022年10月認股權證以及截至2023年1月31日和2023年12月31日的2023年1月認股權證負債的公平值的獨立範圍

 

●將獨立制定的範圍與本公司就二零二二年十月認股權證於二零二三年十二月三十一日及二零二三年一月認股權證於二零二三年一月三十一日及截至二零二三年十二月三十一日記錄的認股權證負債各自的公允價值進行比較。

 

 

自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。

 ​

紐約，紐約

2024年3月18日

 ​

F-2

---

目錄

 

F-3

---

目錄

 

AVENUE THERAPEUTICS，INC.

合併資產負債表

(單位為千，不包括每股和每股金額)