關於前瞻性陳述的警告性聲明

這份10-K表格年度報告包含“前瞻性陳述”，根據1995年的“私人證券訴訟改革法”(“PSLRA”)、經修訂的1933年“證券法”(“證券法”)第27A條和經修訂的1934年“證券交易法”(“交易法”)第21E條的定義。前瞻性陳述包括有關我們的產品開發努力、業務、財務狀況、經營結果、戰略或前景、經營結果、現金流和/或財務狀況的預期、信念或意圖的陳述。您可以通過以下事實來識別前瞻性陳述：這些陳述與歷史或當前事件沒有嚴格關係。相反，前瞻性陳述涉及預期或預期的事件、活動、趨勢或截至作出之日的結果。由於前瞻性陳述涉及尚未發生的事項，這些陳述固有地受到風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果大不相同。許多因素可能導致我們的實際活動或結果與前瞻性陳述中預期的活動和結果大不相同。這些因素包括下文和本年度報告表格10-K的“第1A項--風險因素”中所述的因素。我們不承擔更新前瞻性陳述的義務。我們打算讓所有前瞻性陳述都遵守《防擴散條約》的避風港規定。這些前瞻性陳述只是預測，反映了我們截至發表之日對未來事件和財務業績的看法。

風險及不明朗因素可能對我們的業務產生不利影響，包括以下各項：

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第1A項所述的風險和不確定性。風險因素“。”這些風險包括但不限於以下風險：

第一部分

除文意另有所指外，本年度報告中對“公司”、“OPKO”、“我們”和“我們”的所有提及均指OPKO Health，Inc.，OPKO Health，Inc.，這是一家特拉華州的公司，包括我們的全資子公司。

第1項：商業銀行業務

概述

我們是一家多元化的醫療保健公司，尋求在快速增長的大型醫療市場建立行業領先地位。我們的醫藥業務特點雷亞爾第，美國食品和藥物管理局(“FDA”)批准治療3或4期慢性腎臟疾病(“CKD”)和維生素D不足的成人繼發性甲狀旁腺功能亢進症(“SHPT”)，以及我們與輝瑞合作的每週一次的人類生長激素注射劑生長抑素(Somtregon)。(以下簡稱“輝瑞”)關於S的進一步開發和商業化。用於治療因生長激素分泌不足而導致生長障礙的三歲兒童和青少年的監管申請，已在全球50多個市場獲得批准，包括美國、歐盟成員國、日本、加拿大和澳大利亞，品牌為NGENLA^®. 

此外，在2022年5月，我們收購了MODEX Treateutics，Inc.(“MODEX”)，這是一家專注於為癌症和傳染病候選對象開發創新的多特異性免疫療法的生物技術公司。MODEX擁有強大的早期流水線，擁有免疫腫瘤學和傳染病關鍵領域的資產，我們打算通過MODEX的開發候選產品組合進一步擴大我們的製藥流水線。

我們的診斷業務包括BioReference Health，LLC(“BioReference”)，這是美國最大的全方位服務實驗室之一，擁有一支強大的銷售和營銷團隊，旨在推動增長和利用新產品。通過BioReference，我們提供我們的4KScore前列腺癌測試。通過BioReference，我們主要為紐約、新澤西州、佛羅裏達州、德克薩斯州、馬裏蘭州、印第安納州、弗吉尼亞州、加利福尼亞州、賓夕法尼亞州、特拉華州、華盛頓州、伊利諾伊州和馬薩諸塞州等大城市地區的客户以及其他一些州的客户提供實驗室檢測服務。我們提供全面的血液、尿液和組織分析臨牀診斷測試菜單。這包括血液學、臨牀化學、免疫分析、傳染病、血清學、激素和毒理學分析，以及巴氏塗片、解剖病理(活組織檢查)和其他類型的組織分析，以及新冠肺炎檢測。我們直接向醫生、遺傳學家、醫院、診所、教養機構和其他衞生機構推銷我們的實驗室檢測服務。

我們在西班牙、愛爾蘭、智利和墨西哥運營成熟的創收製藥平臺，預計將產生正現金流，併為我們目前正在開發的產品未來進入市場提供便利。我們擁有一家開發和商業供應制藥公司以及全球供應鏈運營。我們還在以色列擁有一家專業活性藥物成分(“原料藥”)製造商。

我們擁有一支經驗豐富的管理團隊，由擁有紮實的行業經驗和廣泛的開發、監管和商業化專業知識和關係的個人組成，這些專業知識和關係提供了獲得商業機會的機會。

除另有説明外，所有以與周圍文字不同的字體形式出現的產品或服務標誌均為OPKO、其子公司或附屬公司擁有、許可、推廣或分銷的商標或服務標誌。所有其他商標或服務標誌均為其各自所有者的商標或服務標誌。

增長戰略

我們希望利用我們的專有技術和開發優勢，建立領先的下一代療法組合。

我們正在開發廣泛和多樣化的診斷測試、小分子和生物製劑產品組合，以滿足廣泛的醫療需求。我們打算繼續利用我們的專有技術和我們在研發各個階段的優勢，進一步開發我們的專有藥物和診斷產品組合並將其商業化。為支持我們的策略，我們計劃：

此外，我們計劃利用對MODEX的收購進一步擴大我們的製藥產品線。MODEX正在開發下一代多特異性抗體和疫苗，用於治療癌症和傳染病。MODEX不斷增長的產品組合是通過其專有的多特異性抗體技術開發的。與傳統方法相比，MODEX的MStar平臺將多個生物成分的力量統一到一個分子中，以創造具有更強的通用性和效力的多特異性抗體和疫苗，以更好地對抗複雜的疾病。該公司正在開發的候選產品包括治療固體和液體腫瘤的候選產品，以及世界上幾種最緊迫的病毒威脅。

我們還計劃繼續商業化並增加對我們的4K分測試適用於45歲及以上的男性，他們以前沒有接受過前列腺活檢或活檢陰性，並且有特定年齡的總PSA異常或直腸指診異常。4K分可通過BioReference獲得。

企業信息

我們最初於1991年10月在特拉華州註冊成立，名稱為細胞克隆製藥公司，後來更名為eXegenics，Inc.。2007年3月27日，我們參與了與研發公司Froptix Corporation和Acuity PharmPharmticals，Inc.的三方合併。2007年6月8日，我們更名為OPKO Health，Inc.我們的股票在納斯達克股票市場和特拉維夫證券交易所公開交易，股票代碼是“OPK”。我們的主要執行辦公室位於佛羅裏達州邁阿密的租賃辦公空間內。

我們目前在兩個可報告的部門管理我們的業務：診斷和製藥。製藥部門包括我們在智利、墨西哥、愛爾蘭、以色列、西班牙、厄瓜多爾、法國、美國的製藥業務，以及我們的全球製藥研發業務。診斷部分主要由BioReference的臨牀實驗室操作組成。沒有顯著的部門間銷售。我們根據營業利潤或虧損來評估每個部門的業績。不存在利息、費用和所得税的部門間分配。請參閲本年度報告10-K表格(“綜合財務報表”)所載經審核綜合財務報表的附註18，以瞭解有關我們的分部及地區的財務資料。

當前的產品和服務及相關市場

診斷

生物參考健康有限責任公司

BioReference在實驗室測試解決方案方面擁有卓越的科學、創新和世界級的服務。近年來，醫療保健發生了變化，BioReference通過調整我們的服務和解決方案來發展，旨在滿足當今客户的需求。實驗室檢測仍然是我們提供服務的基石。在我們挑戰專業診斷的侷限性的同時，我們正在做出戰略努力，繼續推動創新並培養獨特的客户體驗，同時我們專注於擴大我們的覆蓋範圍，以滿足不斷變化的醫療體系的動態需求。

BioReference是美國最大的全方位服務實驗室之一，我們為醫療保健提供者提供全面的實驗室檢測服務，用於疾病的檢測，診斷，評估，監測和治療，包括深奧測試，分子診斷，解剖病理學，遺傳學，婦女健康和矯正醫療保健。我們在全國範圍內向醫生辦公室、診所、醫院、僱主和政府單位營銷和銷售這些服務，業務最集中的地區是紐約、新澤西、佛羅裏達、得克薩斯、馬裏蘭、加利福尼亞、賓夕法尼亞、特拉華、華盛頓特區、伊利諾伊和馬薩諸塞。BioReference是美國80%以上被保險人的網絡。

我們的BioReference實驗室測試業務包括常規測試和深奧測試。常規檢查測量各種健康參數，如心臟、腎臟、肝臟、甲狀腺和其他器官的功能，包括血細胞計數、膽固醇水平、懷孕、藥物濫用和尿液分析等檢查。BioReference在全國各地運營着9個實驗室設施，與美國最大的健康計劃建立了網絡。我們通常每年365天每天24小時運營，並在24小時內執行和報告大多數常規測試結果。

通過BioReference，我們在以下高度專業化的實驗室部門開展業務：

此外，我們進行的深奧測試需要複雜的設備和材料，高技能的人員和專業的關注。深奧的測試訂購頻率低於常規測試，通常價格高於常規測試。深奧的測試包括與內分泌學，遺傳學和基因組學，免疫學，微生物學，HIV檢測，分子診斷，下一代測序，腫瘤學，血清學和毒理學相關的測試。

BioReference擁有一支重要的銷售和營銷團隊，並運營着一個由約104個活躍的患者服務中心組成的網絡。我們的營銷人員有銷售和營銷小組致力於泌尿科，腫瘤學，婦女健康，基因檢測，矯正健康，和大型機構。

我們預計，由於美國人口老齡化，臨牀實驗室檢測行業將繼續經歷檢測量的增長，患者對實驗室檢測價值的認識，檢測費用的降低，用於檢測和管理疾病的複雜和專門檢測的發展，對早期檢測和預防作為降低醫療保健費用的手段的認識提高，以及遺傳學和基因組學以及個性化醫療的持續研究和開發。我們的使命是被客户認可為臨牀實驗室檢測、信息和相關服務的首要提供商。

BioReference為我們的營銷和銷售提供了重要的診斷商業基礎設施，於2023年、2022年和2021年分別達到約900萬、1200萬和2100萬患者。此外，其龐大的管理式醫療專家團隊補充了我們的努力，以確保付款人認識到我們的診斷和實驗室測試的價值，以報銷為目的。我們繼續利用BioReference的全國營銷、銷售和分銷資源， 4KScore前列腺癌是一種實驗室開發的血液測試，為侵襲性前列腺癌提供個性化的風險評分。

這個4KScoreTEST已被美國藥監局授予I類CPT®代碼(CPT代碼81539)。CPT代碼被保險公司和政府付款人用來描述醫療保健服務和程序。第一類CPT代碼對於促進醫療保險和醫療補助等政府計劃以及私人保險計劃的報銷至關重要。自2019年12月30日起，Novitas Solutions(“Novitas”)，當地的聯邦醫療保險行政承包商4KScore新澤西州的測試實驗室，通過確定當地的覆蓋範圍和確定的覆蓋標準，提供了積極的覆蓋。從那天起，4KScore符合覆蓋標準的測試訂單已由Novitas和Medicare Advantage Health計劃報銷。

GeneDx的處置

於2022年1月14日，吾等與GeneDx Holdings Corp.(前身為Sema4 Holdings Corp.)(“GeneDx Holdings”)訂立合併及重組協議及計劃(“GeneDx合併協議”)，據此，於2022年4月29日，GeneDx Holdings收購了我們的前附屬公司GeneDx LLC(f/k/a GeneDx，Inc.)。“GeneDx”，以及這樣的事務，即“GeneDx事務”)。GeneDx是一家在國際上檢測罕見和超罕見遺傳病的行業領先的國家實驗室，對來自50多個國家的標本進行測試。

於GeneDx交易完成時，GeneDx Holdings向吾等支付現金總代價150,000,000美元(扣除交易開支及其他慣常收購價格調整前)，連同GeneDx Holdings A類普通股8,000,000股(“平倉股份”)，每股面值0.0001美元(“GeneDx Holdings普通股”)。此外，在GeneDx實現截至2022年和2023年12月31日的財政年度的某些收入目標的情況下，我們有資格獲得現金或股票(由GeneDx Holdings酌情決定)的派息，如果以股票支付，則相當於最多3090萬股GeneDx Holdings的普通股(“GeneDx里程碑對價”)。根據GeneDx Holdings普通股2022年4月29日的收盤價，預付總對價約為3.22億美元，包括潛在里程碑對價在內的總對價約為4.47億美元。由於截至2022年12月31日，GeneDx令人滿意地實現了收入目標，我們收到了2310萬股GeneDx Holdings普通股；然而，我們預計不會收到關於截至2023年12月31日的年度的任何GeneDx里程碑對價。風險因素“我們可能無法實現出售GeneDx的預期收益。”

製藥業

我們目前有兩個商業階段的藥物產品和幾個藥物化合物和技術處於不同的研究和開發階段，適用於廣泛的適應症和條件，包括：

腎產品-瑞雅得

雷亞爾第是一種專利緩釋產品，含有30微克的前激素，稱為鈣鐵二醇(25-羥基維生素D₃)，用於口服。我們推出了雷亞爾第我們的鉛腎產品於2016年11月在美國市場上市，此前於2016年6月收到FDA批准，用於治療3或4期CKD和維生素D缺乏的成年人的SHPT，維生素D不足的定義是血清總25-羥基維生素D水平低於30 ng/mL。FDA批准了雷亞爾第得到了兩項相同的隨機、雙盲、安慰劑對照、多部位3期研究的成功結果的支持，這兩項研究證實了阿司匹林的安全性和有效性雷亞爾第作為治療3期或4期慢性腎臟病和維生素D缺乏的成人SHPT的一種新療法。

CKD中維生素D不足的原因可能是肥胖、未經批准的膳食維生素D補充劑的常見但無效的治療以及許多其他原因導致的細胞色素P24A1(一種破壞維生素D及其代謝物的酶)的異常上調。對CKD患者的研究表明，目前可用的非處方藥和處方維生素D補充劑不能可靠和充分地提高血液中維生素D前激素水平，以有效治療SHPT，這是一種通常與CKD相關的疾病，甲狀旁腺分泌過多的甲狀旁腺激素(PTH)。血液甲狀旁腺素長期升高會導致骨骼釋放過量的鈣和磷，導致血清鈣和磷水平升高，導致骨骼軟化(骨軟化症)或導致骨密度喪失(骨質疏鬆症)，血管和腎組織鈣化，以及加快透析開始。SHPT分別影響33%和54%的3期和4期CKD患者，以及大約95%的5期CKD患者。

截至2023年12月31日，我們擁有一支高度專業化的銷售、營銷和市場準入團隊，致力於Rayaldee的商業化。2023年第四季度，與2022年第四季度和2023年第三季度相比，雷阿迪處方總數分別增長了約13.6%和3.8%。銷售量雷亞爾第在2023年逐步增加，表明新冠肺炎大流行對新患者入院的揮之不去的不利影響已經結束，我們認為這阻礙了雷亞爾第銷售額低於預期增長軌跡。目前正在努力獲得更廣泛的商業和D部分保險覆蓋範圍雷亞爾第。我們已經就支付者合同進行了談判，這些合同為截至2023年底的美國商業和聯邦醫療保險D部分覆蓋的63%和71%的人提供了不受限制的准入。

2016年5月，我們與Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma(“VFMCRP”)簽訂了一項開發和許可協議(經修訂，“VFMCRP協議”)，用於開發和商業化雷亞爾第在歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞、韓國和某些其他國際市場，治療3、4或5期慢性腎臟病和維生素D缺乏患者的SHPT。《VFMCRP協定》後來進行了修訂，將韓國、墨西哥、中東和所有非洲國家排除在VFMCRP領土(如VFMCRP協定所界定)之外，並進一步修訂，將日本納入VFMCRP領土。

VFMCRP啟動了商業啟動雷亞爾第到目前為止，該公司分別於2022年2月和3月在德國和瑞士獲得了11個歐洲國家的營銷授權，並正準備於2024年在更多地區推出產品。在德國的推出引發了向我們的全資子公司EirGen Pharma Ltd.(簡稱EirGen)支付300萬美元，並於2023年2月向EirGen支付了700萬美元，與在推出一週年時在德國實現可接受的最終價格掛鈎，並有資格獲得高達1500萬美元的額外監管里程碑和與推出、定價和銷售相關的2億美元里程碑付款雷亞爾第，以及兩位數的分級版税。

關於VFMCRP協議，雙方簽訂了一項書面協議，根據該協議，EirGen向VFMCRP授予了一項獨家選擇權(“選擇權”)，以根據某些EirGen專利和技術獲得獨家許可，以使用、進口、要約出售、銷售、分銷和商業化雷亞爾第在美國，SHPT僅用於治療患有慢性腎臟病和維生素D缺乏的透析患者(“透析適應症”)。在行使選擇權後，VFMCRP已同意向EirGen償還EirGen在以下方面發生的所有開發成本雷亞爾第對於美國的透析適應症，VFMCRP還將在實現某些里程碑時向EirGen支付高達5.55億美元的額外銷售里程碑，並有義務按15至25歲左右的百分比支付版税雷亞爾第在美國用於透析適應症。到目前為止，VFMCRP尚未行使該選項。

於2021年6月18日，艾爾建與澳門尼科亞治療有限公司(“尼科亞”)(一家澳門公司及尼科亞治療的聯屬公司)訂立一項開發及許可協議(經修訂，“尼科亞協議”)，授予尼科亞於包括內地中國、香港、澳門及臺灣(統稱“尼科亞地區”)的中國大區內開發及商業化緩釋鈣非二醇(“尼科亞產品”)的獨家權利。授予Nicoya的許可證涵蓋了Nicoya產品在非透析和血液透析CKD患者(“Nicoya field”)的SHPT中的治療性和預防性使用。Nicoya於2023年2月通知EirGen，它已向中國藥品評價中心(CDE)提交了Nicoya產品的IND，這引發了向EirGen支付250萬美元的里程碑式付款。

Opko和VFMCRP合作完成了一項第二階段研究，評估了一種更高強度的劑型雷亞爾第用於治療血液透析患者的SHPT。這項研究始於2018年第三季度，2021年11月，在美國腎臟學會的腎臟週年會上，TOPLINE數據以題為《高劑量緩釋鈣化二醇(ERC)在血液透析5期慢性腎臟疾病患者中的初步評估》的摘要形式提交。進一步發展雷亞爾第由於在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立的當前預期支付系統下，對這些患者的護理新藥的報銷不利，血液透析患者的費用被擱置。

我們已經完成了4期臨牀試驗，比較雷亞爾第對於患有3期或4期慢性腎臟病並維生素D缺乏的成人SHPT的三種常見治療方案，其結果發表在2023年2月腎臟疾病。最終數據顯示，每天60微克的雷亞爾第是四種競爭性治療方案中唯一能夠可靠地將血清25-羥基維生素D總量提高到50-100毫克/毫升的治療方案，這一水平是有效抑制CKD患者血漿甲狀旁腺素水平升高所必需的。我們還完成了對來自15家美國腎病診所的376名3-4期CKD成人患者的醫療記錄的回顧性研究，這些患者接受了SHPT和維生素D缺乏的治療。雷亞爾第(n=174)或被視為標準護理的競爭產品(n=202)。這些數據部分發表在美國腎臟病雜誌在2021年10月，並在骨髓基質細胞腎病2022年11月，證實了該藥的有效性和安全性雷亞爾第在現實世界的臨牀實踐中，證明瞭其相對於膳食維生素D補充劑和維生素D激素在降低升高的甲狀旁腺素水平和糾正維生素D不足方面的優勢。

在2023年11月，我們展示了最新的臨牀數據雷亞爾第在美國腎臟學會腎臟週上發表的一項研究表明，早期、持續和有效的SHPT使用Rayaldee治療與透析前患者CKD的進展顯著放緩有關。

我們認為，由於肥胖、高血壓和糖尿病，CKD患者人數很多，而且還在增長；因此，這一患者羣體代表着一個重要的全球市場機會。根據《2023年美國腎臟數據系統年度報告》，14%的美國成年人患有慢性腎臟病，其中非西班牙裔黑人的患病率最高(18.8%)。據估計，71-97%的CKD患者存在維生素D缺乏，這可能導致SHPT及其虛弱的後果。慢性腎臟病繼續與不良結局聯繫在一起，反映了當前護理標準的不足。

MODEX

2022年5月，我們收購了MODEX，這是一家生物技術公司，開發專注於腫瘤學、傳染病、疫苗和免疫學的多特異性免疫療法。MODEX利用多個平臺來推進其目標：多特異性抗體MStar，我們相信它可以可靠、快速地產生針對單個分子中多達六條不同生物學途徑的候選抗體；以及納米顆粒疫苗平臺，它建立在自然產生和自組裝鐵蛋白分子的基礎上，可以確保正確的抗原組合以正確的數量和正確的位置呈現，以增強免疫反應。我們相信，我們的方法的多功能性和有效性將使我們能夠應對許多重大傳染病，這些疾病由於不斷進化和免疫逃避而未能有效接種疫苗。

MODEX目前擁有一種利用其專利MStar技術開發的四特異性抗體，用於靶向幾種類型的難治性實體腫瘤；它旨在激活和維持T細胞的功能，並同時靶向在不同腫瘤上高表達的兩種抗原。雙靶向可提高腫瘤的特異性，並通過丟失單一糖蛋白來減輕逃逸抗性。實體腫瘤的主要機會包括肺、卵巢、前列腺和其他實體腫瘤。這種抗體已經證明是有效的。體外培養腫瘤細胞在多種細胞系中的殺傷作用體內用癌細胞挑戰的小鼠腫瘤消退。這種抗體目前處於臨牀前和CMC開發階段，預計將於2024年進入臨牀測試。

MODEX還擁有使用MStar技術平臺開發的多特異性抗體。一種抗體針對血液腫瘤的兩種抗原，如幾種類型的淋巴瘤和白血病。雙重靶向將因腫瘤異質性或靶點水平下調而產生耐藥性的機率降至最低。抗體已經顯示出優先選擇體外培養對腫瘤細胞的殺傷作用高於正常B細胞和體內在播散性小鼠腫瘤模型中的抗腫瘤作用。另一種抗體刺激T細胞，增強其存活和增殖，特別是激活抗原特異性記憶T細胞；它可以單獨或聯合用於免疫腫瘤學和/或傳染病的適應症。該項目預計將於2024年進入臨牀前和CMC開發階段。

2023年9月，MODEX從美國衞生與公眾服務部戰略準備和反應管理局(“BARDA”)獲得了一份合同(“BARDA合同”)，以推進一個旨在解決病毒傳染病中一系列公共衞生威脅的平臺和特定候選人。授予的資金將使基於MODEX專利MStar技術的有效多特異性抗體的研究、開發和臨牀評估成為可能。

MODEX的Epstein Barr病毒(“EBV”)疫苗是利用模塊化納米顆粒疫苗平臺開發的，該平臺建立在自然產生和自組裝的鐵蛋白分子之上，能夠呈現每種抗原的24對稱陣列，從而增強病毒的關鍵成分的呈現，並刺激持久的保護性免疫。EBV疫苗提供來自四種病毒蛋白的抗原，這些病毒蛋白參與病毒進入宿主細胞。其中包括一種由Gh、gl和gp42蛋白設計的重組抗原，以及一種來自gp350的抗原。通過使用MODEX的多靶點方法，這種組合旨在誘導兩種細胞類型--B細胞和上皮細胞--抑制感染的抗體，這與之前僅關注gp350的努力形成了對比。

2023年3月，MODEX、OPKO和Merck Sharp&Dohme LLC(“Merck”)簽署了一項許可和研究合作協議(“Merck協議”)，根據該協議，MODEX向Merck授予了與MODEX針對Epstein-Barr病毒的臨牀前納米顆粒候選疫苗的開發相關的某些專利權和專有技術的獨家、可再許可、有版税的許可。受此類許可約束的某些權利是MODEX根據賽諾菲許可內協議從賽諾菲獲得的，根據賽諾菲許可內協議的條款，MODEX根據默克協議收到的預付款、里程碑和特許權使用費的一部分可能支付給賽諾菲。

根據2019年7月1日MODEX和賽諾菲之間簽訂的旨在治療艾滋病毒感染的特定許可協議(“賽諾菲許可協議”)，MODEX擁有一種三特異性HIV mAb(SAR441236)，從賽諾菲(“賽諾菲”)獲得許可。SAR441236目前正在由國家過敏和傳染病研究所贊助的一項I期臨牀試驗中進行評估。

薩姆

通過收購多倫多生物技術公司Transform Treateutics，我們收購了口服選擇性雄激素受體調節劑(SARM)OPK88004。OPK88004對合成代謝雄激素受體的選擇性和有效作用似乎非常適合潛在地增加瘦體重、身體功能和降低脂肪質量，而對前列腺的拮抗作用則降低了特定患者羣體中前列腺增生的風險和體積。鑑於這些特性，我們認為SARM作為一種新的合成代謝療法，在治療導致肌肉和身體功能喪失的各種臨牀指徵方面具有相當大的前景，例如與衰老和慢性病、癌症和骨質疏鬆症相關的虛弱和功能限制。

氧合酶調節蛋白

我們的內部產品開發計劃目前還專注於開發一種每週一次的用於治療2型糖尿病和肥胖症的氧合酶調節蛋白。我們最先進的氧合酶調節蛋白類似產品OPK88003是一種每週給藥一次的多肽，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰升糖素受體的雙重激動劑。這些受體在調節體內的食慾、食物攝入量、飽腹感和能量利用方面發揮着不可或缺的作用。刺激這兩種受體的OPK88003已經證明瞭調節血糖和減輕體重的潛力。

OPK88003已經在一項2期研究中進行了評估，該研究招募了420名2型糖尿病患者參加24周的研究，該研究包括12周的隨機盲法階段和12周的開放標籤階段。這項研究包括OPK88003的四個每週一次的劑量臂(10 mg，15 mg，30 mg，50 mg)，一個安慰劑組，和一個活性比較劑組(埃塞那肽緩釋-2 mg)。這項研究於2016年2月完成。在研究中，接受每週一次最大劑量OPK88003多肽的受試者在治療12周和24周後，與目前批准的緩釋埃塞那肽和安慰劑相比，顯示出顯著的減肥效果。OPK88003在12周和24周時也提供了糖代謝標誌物HbA1c的降低，與埃塞那肽相似。

我們在2b期劑量遞增試驗中對110名2型糖尿病患者進行了OPK88003的評估，劑量滴定超過3個月，目的是優化劑量，以充分減輕體重，並將不良噁心和嘔吐事件降至最低。在研究中，患者總共接受了30周的治療。2019年3月，我們宣佈了2b期試驗的TOPLINE陽性結果，表明OPK88003在治療30周後達到了主要目標，與安慰劑相比，血紅蛋白A1c(HbA1c)顯著降低，並且是一個重要的次要終點，與安慰劑相比，在統計上顯著減肥。安全性與胰島素類藥物的預期相似，胃腸道副作用，如噁心、嘔吐和腹瀉，大多較輕微，發生在劑量遞增階段。

2021年9月14日，我們與在亞洲有業務的醫藥開發公司LeaderMed Health Group Limited(“LeaderMed”)宣佈成立一家合資企業，根據該合資企業，我們授予合資企業獨家開發、製造和商業化的權利：(A)OPK88003，一種正在開發的用於治療肥胖症和糖尿病的氧合酶調節蛋白類似物；(B)正在開發的一種用於治療血友病的新型長效凝血因子VIIa-CTP，以換取合資企業47%的股權。此外，我們還收到了100萬美元的預付款，並將報銷向合資企業提供的臨牀試驗材料和技術支持。

LeaderMed負責為合資企業的運營、開發和商業化努力提供資金，並與其銀團合作伙伴最初投資1,100萬美元，以換取合資企業53%的股權。我們保留在所有其他地區使用奧昔託莫林和凝血因子VIIa-CTP的全部權利。

我們相信，氧合酶調節蛋白類似物有潛力成為肥胖症和2型糖尿病患者的一種安全、長期的治療方法，具有重要的市場機會。全球有超過3.8億人患有糖尿病，其中約90%患有2型糖尿病。根據世界衞生組織的數據，目前有超過5億人嚴重超重或肥胖。除了糖尿病和肥胖症，我們還在考慮開發該產品的其他適應症，包括治療非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

生物製品.總則

我們的生物製品業務專注於開發經批准的治療性蛋白質或多肽的長效專有版本。我們的一項創新平臺技術使用了一種小肽，即羧基末端肽(“CTP”)，它是胎盤在懷孕期間產生的內源性人類絨毛膜促性腺激素的一部分。增加CTP的作用是增加促黃體激素的循環半衰期。我們正在使用CTP技術開發某些現有治療蛋白的新的專利版本，這些蛋白比沒有CTP的治療蛋白具有更長的壽命。我們已經完成了CTP附着型人生長激素Somtregon(hGH-CTP)的開發(見下文)，該產品已在40多個國家獲得批准。

除了hGH-CTP和因子VIIa-CTP外，我們相信CTP技術也可能廣泛適用於市場上的其他治療性蛋白質，從而減少治療所需的注射次數。我們目前正在進行研究和開發工作，利用CTP技術開發一種長效CTP-IGF-1，用於治療嚴重的原發性IGF-1缺乏症。我們還在通過不同的技術開發長效療法生物製劑分子每週一次用於罕見疾病的治療，以延長已知治療靶點的循環半衰期。

NGENLA® 生長抑素(hGH-CTP)

我們使用CTP的主要候選產品Somtregon(hGH-CTP)是一種正在開發的重組人類生長激素產品，用於治療生長激素缺乏症(GHD)，生長激素缺乏症是一種腦下垂體疾病，會導致兒童身材矮小和兒童和成人的其他身體疾病。當腦下垂體分泌的生長激素產生中斷時，就會發生GHD。由於生長激素在刺激身體生長和發育中起關鍵作用，並參與肌肉蛋白質的產生和脂肪的分解，因此激素的減少會影響許多身體過程。HGH用於內源性生長激素分泌不足的兒童和成人的長期治療。它治療兒童的主要適應症是GHD、SGA、腎臟疾病、Prader-Willi綜合徵和特納綜合徵。在成人中，主要的適應症是內源性生長激素的替代和艾滋病導致的減肥治療。使用hGH的患者每天接受一週六到七次注射。這對兒科患者來説是特別沉重的負擔。我們認為，hGH的長效版本存在巨大的市場機會，需要更少的注射。

2014年12月，我們與輝瑞達成了一項全球獨家協議(“輝瑞交易”)，開發hGH-CTP並將其商業化，用於治療成人(成人GHD)和兒童(“兒童GHD”)的GHD，以及治療小於胎齡兒的生長障礙(SGA)。在與輝瑞的交易中，我們向輝瑞授予了在全球範圍內將hGH-CTP商業化的獨家許可，我們收到了總計2.95億美元的不可退還和不可貸記的預付款，並有資格在實現某些監管里程碑時獲得額外的2.75億美元。在hGH-CTP推出後，我們有權在獲得某些必要的定價批准後，為hGH-CTP和輝瑞的吉諾妥林®獲得地區性、分級毛利潤分享，或按百分比從十幾歲到二十五歲不等的索馬託貢銷售支付分級特許權使用費，直到獲得此類必要的定價批准。

我們相信，與目前每天一次注射的標準相比，hGH-CTP代表着兒童生長激素缺乏症治療方面的重大進步，可以提高患者對治療的堅持和生活質量。

除了第三階段的兒科研究外，我們繼續進行hGH-CTP的第二階段兒科開放標籤延伸研究。大部分2期兒童患者接受hGH-CTP治療超過6年，部分患者超過7年。我們已經將這項研究中的所有兒科患者都切換到了一次性筆設備。一項針對日本兒童GHD患者的44名患者的3期研究於2020年第一季度完成。日本的3期臨牀試驗達到了它的主要和次要目標，並證明瞭每週服用一次的hGH-CTP的療效和安全性與吉諾託品®相當，這是根據治療12個月後青春期前兒童的年身高速度來衡量的。這一發現與之前在第三階段全球研究中報告的結果一致。生長抑素組的年身高速度的最小二乘均值(9.65 cm/年)高於吉諾託品組(7.87 cm/年)。

2023年6月，FDA批准了NGENLA(Somtregon)。索馬託貢的監管申請(hGH-CTP)也提交給了世界上幾個國家的相關監管機構進行審查。2022年2月，歐盟委員會批准了名為NGENLA®的索馬曲貢(hGH-CTP)在歐盟的營銷授權，用於治療因生長激素分泌不足而導致生長障礙的兒童和青少年。2022年1月，日本厚生勞動省批准NGENLA®(生長抑素)用於長期治療因內源性生長激素分泌不足而出現生長障礙的兒科患者。2021年10月，加拿大衞生部批准NGENLA®用於長期治療生長激素缺乏的兒科患者，2021年11月，澳大利亞治療商品管理局批准NGENLA®用於長期治療因生長激素分泌不足而導致生長障礙的兒童患者。

2016年12月，我們公佈了第三階段hGH-CTP在成人GHD患者中的雙盲安慰劑對照研究的初步TOPLINE數據。這項多國多中心研究在hGH-CTP和安慰劑之間採用2：1隨機化，招募了203名受試者，其中198人接受了至少一劑研究治療。治療是通過每週一次的注射進行的。背線結果顯示：

雖然從基線到26周，hGH-CTP和安慰劑在軀幹脂肪質量變化的主要終點上沒有統計學上的顯著差異，但在解除研究的盲目性後，我們發現安慰劑組軀幹脂肪質量減少的特殊價值可能影響了主要結果。我們已經完成了特殊後的敏感性分析，以評估異常值對主要終點結果的影響，使用多種統計方法。排除異常值的分析表明，hGH-CTP和安慰劑在軀幹脂肪質量變化上有統計學意義的差異。沒有排除異常值的其他分析結果喜憂參半。此外，與安慰劑相比，hGH-CTP治療在次要終點，如脂肪質量百分比、瘦體重和IGF-1水平正常化方面發生了顯著變化。這些數據表明，生長曲酮治療改善了關鍵的身體成分參數，達到了內分泌學協會推薦的標準。

我們正在繼續與輝瑞一起評估未來成人適應症的監管戰略，包括可能提交的時間。

因子VIIa-CTP

除了hGH-CTP，我們還有一種利用我們的CTP技術延長凝血因子VIIa(血友病)生物活性持續時間的產品。2013年2月，FDA批准我們的凝血因子VIIa長效版本凝血因子VIIa-CTP被指定為孤兒藥物，用於治療血友病A或B患者的出血發作，並使用凝血因子VIII或凝血因子IX的抑制劑。我們已經完成了在健康志願者身上進行的第1期單劑因子VIIa-CTP皮下注射試驗和在血友病A患者中進行的2a期單劑試驗。因子VIIa-CTP分別在單次靜脈注射或皮下注射後，在血友病患者和健康受試者中都顯示出積極的安全性。凝血標誌物的藥效學評估表明，凝血因子VIIa-CTP的藥理活性具有延長的反應。在我們能夠提出臨牀研究計劃之前，我們需要進行更多的毒性研究。

我們還於2021年9月14日與LeaderMed成立了一家合資企業，根據該合資企業，我們授予合資企業獨家開發、製造和商業化(A)OPK88003，正在開發用於治療肥胖症和糖尿病的氧合酶調節蛋白類似物，以及(B)正在開發用於治療血友病的新型長效凝血因子VIIa-CTP。

早期生物製品管道

除了hGH-CTP和因子VIIa-CTP外，我們相信CTP技術也可能廣泛適用於市場上的其他治療性蛋白質，從而減少治療所需的注射次數。我們目前正在進行研究和開發工作，利用CTP技術開發一種長效CTP-IGF-1，用於治療嚴重的原發性IGF-1缺乏症。

除了使用CTP平臺的開發努力外，我們還專注於擴大用於開發罕見疾病每週一次的長效療法的方法。

活性藥物成分(原料藥)

Finetech製藥有限公司(“Finetech”)是我們在以色列的子公司，開發和製造高價值、高效力的特種原料藥。Finetech目前生產GMP級原料藥，用於銷售或許可給美國、拉丁美洲、加拿大、歐洲和以色列的製藥公司。

商業運營

我們可能會繼續利用我們的全球商業化專業知識來收購商業業務，這些業務將推動我們的增長，並提供不同地理位置的銷售和分銷機會。2015年，我們收購了總部位於愛爾蘭的專業製藥公司EirGen。EirGen專注於高效能、高准入門檻的醫藥產品的開發和商業供應。通過其在愛爾蘭沃特福德的工廠，EirGen目前生產高效製藥產品，並出口到50多個國家。由於交叉污染風險，用於癌症化療的高效力藥物通常不適合在正常的多產品設施中生產。

到目前為止，EirGen及其商業合作伙伴已經在歐洲和日本向FDA提交了幾份產品申請。EirGen擁有強大的高進入門檻藥物研發組合，我們預計將擴大其藥物組合。我們相信，EirGen將在各種劑型的各種藥物的開發、製造、分銷和批准中發揮重要作用，重點是高效力產品。

Opko Health Europe主要在西班牙運營，在歐洲和拉丁美洲的藥品、保健食品和獸藥產品的開發、製造、營銷和銷售方面擁有22年以上的經驗。

Opko墨西哥公司從事眼科和其他藥品的製造、營銷、銷售和分銷，面向墨西哥和智利的私人和公共客户。Opko墨西哥公司正在將食品補充劑和非處方產品商業化，並主要在墨西哥的仿製藥市場製造和銷售產品，儘管它也有一些品牌的仿製藥產品。

此外，OPKO智利辦事處還向智利的私人、醫院、藥房和公共機構市場營銷、銷售和分銷各種適應症的藥品，包括心血管產品、疫苗、抗生素、胃腸產品和激素等。Arama Natural Products and Distribuidora Limitada(“Arama”)從事智利私人和公共市場藥品和非處方藥產品的進口、商業化和分銷業務。Arama(前身為ALS Distribuidora Limitada)是一家在製藥和非處方藥產品市場擁有30多年經驗的公司。

戰略投資

我們已經並可能繼續對其他早期公司進行投資，我們認為這些公司擁有寶貴的專有技術，並具有為OPKO作為股東創造價值的巨大潛力。

研發費用

在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，我們分別產生了8960萬美元、7390萬美元和7690萬美元的與我們各種候選產品相關的研發費用。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們的研發支出主要包括免疫腫瘤學和傳染病計劃的流水線，hGH-CTP，以及雷亞爾第發展計劃。

知識產權

我們相信，技術創新正在推動醫療保健領域的突破。我們採取了一項全面的知識產權戰略，將集中創新的努力與我們的業務發展活動的努力相結合，從戰略上授權知識產權。我們根據不斷髮展的競爭環境發展、保護和捍衞自己的知識產權。我們珍視我們的知識產權資產，並相信我們在瞭解診斷以及疾病和潛在藥物幹預的分子基礎方面的早期和有見地的努力中受益匪淺。

我們積極尋求在適當和可用的情況下，通過美國和外國專利、商標、商業祕密、版權和合同安排保護我們的產品和專有信息。然而，製藥和診斷領域的專利保護可能涉及複雜的法律和事實問題。不能保證為保護這些專有信息而採取的任何措施都將是有效的。

我們擁有或授權-在數以千計的美國和外國專利和應用中，我們的產品、候選產品和我們的未獲授權的候選產品。這些專利涵蓋藥品、診斷和其他產品及其用途、藥物和診斷組合物和配方以及產品製造工藝。我們的專利在世界各地申請，適用於特定的專利及其用途。

雷亞爾第

我們有多個美國專利家族，涉及雷亞爾第。這些專利還在全球多個國家提交了申請。一個專利家族聲稱，一種緩釋口服劑量配方和一種治療25-羥基維生素D不足或缺乏的方法，至少要到2027年2月才會到期。第二個專利家族要求提供25-羥基維生素D的方法₃通過控釋，維生素D化合物的控釋製劑，維生素D化合物的控釋口服劑量製劑和治療方法，並且至少要到2028年4月才會到期。我們還有更多的專利和與緩釋製劑及其使用相關的專利申請正在申請中，這些專利和申請將於2034年到期。在美國頒發的專利包括雷亞爾第列在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中。Opko和/或其附屬公司已就以下內容簽訂了獨家許可協議雷亞爾第與VFMCRP(歐洲和世界其他許多國家)和澳門尼科亞有限公司(中國)合作，在北美以外的某些地區獲得專利。我們打算在那些有可能獲得這種保護的國家尋求延長專利期限。我們還繼續就25-羥基維生素D緩釋製劑的各種用途提交申請並尋求專利保護₃以及這種藥物的新配方或介紹。

NGENLA®  -- Somtregon(HGH-CTP)

HGH-CTP專利系列由輝瑞公司獨家授權，包括多個美國專利系列，涵蓋改良的人類生長激素(Somtregon)、Somtregon在成人和兒童患者中的用途(hGH-CTP)以及Somtregon的製造方法(hGH-CTP)。世界各地的多個國家也申請了同等的專利。一個專利系列涵蓋與生長激素及其使用方法相關的某些CTP修飾的hGH多肽，並將於2027年2月到期(除了兩項美國專利，即US 8304386和US 8097435，由於各自的專利期限調整，這兩項專利分別於2028年1月和2027年4月到期)。更多的美國專利申請正在等待中，這些申請涵蓋Somtregon(hGH-CTP)配方、製造方法和兒科給藥方案，如果獲得批准，將於2033年到期。歐洲和日本授予了同等的專利，將於2032年和2034年到期。專利權中的一部分案件涉及與人類生長激素治療相關的基於細胞因子的多肽，將於2027年2月到期(在美國，這些案件包括註冊專利8,048,849；8,426,166；8,999,670；9,896,494，沒有發佈專利期限調整)。其他多項美國專利涵蓋Somtregon(hGH-CTP)及其用途或製造方法，包括美國專利。7,553,941號；8,450,269號；8,946,155號；10,351,615號；和11,197,915號，其中美國專利商標局沒有授予專利期限調整。同等的外國專利和申請在幾個主要市場國家和地區獲得授權或正在申請。除了授權給輝瑞的CTP專利和應用外，OPKO還擁有多個專利系列，涵蓋類似的生物製品，在美國和國際上正在申請專利和申請。已在美國專利商標局(USPTO)和多個外國司法管轄區提交了專利期限延長和/或類似的延長，如補充保護證書(SPC)，其中NGENLA(Somtregon)已獲得批准，並已獲得批准和/或正在等待批准。

OPK88003和OPK88004

2016年，我們收購了Transform Treeutics，該公司正在開發多種候選藥物，包括OPK88003(一種長效oxyntomodlin)和OPK88004(SARM)，這兩種藥物都獲得了禮來公司的許可，並在全球範圍內獲得了專利，涵蓋了這些化合物及其在各自適應症中的用途。美國帕特。8367607號涵蓋OPK88003,2030年12月到期，不延期。Opko還為一種長效oxyntomodlin製劑申請了配方專利。美國帕特。7968587號涵蓋OPK88004(南部非洲共同體)，將於2027年11月到期，不再延期。除了涵蓋選擇性雄激素受體調節劑的分子專利外，過渡治療公司還獨家許可了一種使用方法專利系列，涵蓋其在治療雄激素剝奪治療相關症狀方面的用途。這些專利將於2035年到期。Opko還就OPK88004的擴展用途提交了更多專利申請。此外，轉換治療公司及其附屬公司還擁有治療阿爾茨海默病的專利化合物(肌醇)。這些專利在世界上許多國家都在申請或授予。Opko和/或其附屬公司或被許可方將為我們的候選產品和產品尋求所有可用的專利期延長。

新的專利和申請繼續被提交，涵蓋物質的新組合物和/或上述化合物或其變體的新用途。

多特異性抗體和疫苗

我們的附屬公司MODEX治療公司(“MODEX”)擁有多項專利和/或專利申請，這些專利和/或專利申請要麼從賽諾菲等第三方獲得許可，要麼由MODEX擁有或共同擁有，這些專利涵蓋候選疫苗，如二價愛潑斯坦-巴爾病毒疫苗及其在多個適應症中的使用(獲得默克公司的許可)，或涵蓋用於治療各種疾病或狀況(如傳染病或癌症)的治療性多特異性抗體。此外，莫德士還擁有正在申請中的專利申請，這些申請由莫德克斯和聯邦政府共同擁有，這些申請是根據與病毒研究中心和美國國家過敏和傳染病研究所簽訂的合作研究和開發協議提交的，其中包括治療新冠肺炎感染的治療性多特異性抗體和/或相關的Long-COVID。北京MODEX已經並將繼續提交專利申請，涵蓋其開發計劃內的成分和適應症。

由於製藥、生物技術和診斷公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，我們擁有和許可的專利，或任何未來的專利，可能不會阻止其他公司開發類似或在治療上同等的產品，也不會確保其他公司不會獲得可能阻止我們產品銷售或需要許可和支付鉅額費用或特許權使用費的專利。此外，如果我們未來的任何產品或方法不可申請專利，該等產品或方法侵犯了第三方的專利，或者我們的專利或未來專利未能使我們在這些專利要求的標的上獲得獨家地位，我們將受到不利影響。我們可能無法避免第三方專利的侵權，並可能不得不獲得許可，為侵權行為辯護，或在法庭上挑戰專利的有效性。根據我們可以接受的條款和條件，許可證可能不可用(如果有的話)。專利訴訟是昂貴和耗時的，我們可能無法在任何此類專利訴訟中獲勝，甚至無法投入足夠的資源進行此類訴訟。

許可證和協作關係

我們的戰略是通過內部開發、收購和外部合作伙伴關係的組合來開發一系列候選產品。合作是我們戰略的關鍵，我們繼續在存在未得到滿足的醫療需求和商業機會的各個領域建立關係和建立夥伴關係。2021年5月，VFMCRP與我們簽訂了一項新協議，根據該協議，它承擔了我們之前的戰略合作伙伴的開發和商業化權利。雷亞爾第日本用於治療非透析和慢性腎功能不全透析患者的SHPT。根據不時修訂的VFMCRP協議，我們有一份許可和合作協議，用於開發和商業化雷亞爾第在歐洲、澳大利亞和某些其他國際市場，治療慢性腎臟病和維生素D缺乏患者的SHPT。2021年6月，我們與Nicoya簽訂了分銷和銷售許可協議雷亞爾第在中國和其他一些國家。2021年7月，我們授權CURNA，Inc.擁有我們的AnagoNAT產品組合。去4號營地。2021年9月，我們還與亞洲某些國家的LeaderMed就OPK-88003和因子VIIa達成了具體安排。2021年11月，EirGen將雷亞爾第將專利產業分發給Progenology Ltd.雷亞爾第在以色列。2014年12月，我們與輝瑞公司達成交易，以開發我們的長效hGH-CTP並將其商業化，用於治療成人和兒童的GHD，以及治療小於胎齡兒的生長障礙。此前，我們(或我們收購的實體)已與哈佛大學總裁院士、中央研究院、斯克裏普斯研究所、TESARO、INEOS Healthcare和北極夥伴等完成了戰略許可交易。MODEX和賽諾菲是賽諾菲許可協議的締約方，根據該協議，MODEX許可其Epstein-Barr病毒技術的某些知識產權。MODEX和默克是默克協議的締約方，根據該協議，MODEX向默克授予了與開發MODEX針對Epstein-Barr病毒的臨牀前納米疫苗候選有關的許可。

競爭

製藥和診斷檢測行業競爭激烈，需要持續、廣泛地尋求技術創新。這些行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專有產品。它們還要求，除其他外，能夠有效地發現、開發、測試和獲得產品的監管批准，以及有效地將批准的產品商業化、營銷和推廣的能力。

許多公司，包括大型製藥公司、專業製藥公司和專業生物技術公司，都在從事與我們正在或打算通過我們的合作伙伴商業化的藥品競爭的藥品的開發、製造和營銷。我們診斷業務的競爭對手包括大型診斷公司、參考實驗室、分子診斷公司、大學和研究機構。這些公司中的大多數都比我們擁有更多的財務和其他資源，更多的研發人員，以及更廣泛的營銷和製造組織。這除其他外，使它們能夠進行更大的研發投資，並在更廣泛的收入基礎上有效地利用其研發成本以及營銷和推廣成本。這也為我們的競爭對手在競爭激烈的產品收購和產品內許可過程中提供了競爭優勢，其中可能包括出價最高者獲勝的拍賣。我們的競爭對手在獲得FDA和其他監管機構的上市批准方面也可能擁有更多的經驗和專業知識。除了產品開發、測試、批准和推廣之外，製藥和診斷行業的其他競爭因素還包括行業整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客户服務和技術信息的獲取。

關於我們的醫藥產品，雷亞爾第’s競爭包括，除其他產品外，激活的(1-α-羥化)維生素D類似物，如骨化三醇、多索鈣化醇和偏鈣化醇，以及維生素D補充劑，如麥角鈣化醇和膽鈣化醇。儘管我們認為雷亞爾第提供了比這些產品更多的好處，雷亞爾第可能與這些和其他價格較低的產品和產品競爭，這些產品和產品由擁有更多資源的較大製藥公司銷售。

據我們所知，還有另外兩家制藥和生物製藥公司已經成功地開發出產品，並開始商業化，以滿足我們通過長效hGH-CTP瞄準的領域。此外，一些公司目前正在銷售用於GHD的非專利每日人類生長激素產品。

在我們的臨牀實驗室運營中，我們在一個高度分散和競爭激烈的行業中與三種類型的提供商競爭：醫院實驗室、醫生辦公室實驗室和其他獨立的臨牀實驗室。我們在紐約大都市區的主要競爭對手是兩家最大的國家實驗室，Quest Diagnostics和美國實驗室公司。儘管我們比這些國家實驗室小得多，但我們相信，由於我們的創新檢測服務和我們的服務水平，我們在我們的地區成功地與他們競爭。

我們正在把我們的產品商業化4KScore產品在美國、歐洲和墨西哥的實驗室環境中。我們診斷業務的競爭對手很多，包括大型診斷公司、分子診斷公司、大學和研究機構。

定價和報銷覆蓋頭寸可能會對4KScore測試和我們的其他診斷產品。我們能否將我們的候選藥物和診斷測試產品商業化並有效競爭，這在很大程度上將取決於：

政府監管

美國政府通過各種機構監管醫療保健，包括但不限於：(I)FDA，負責管理《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及其他相關法律；(Ii)聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，負責管理Medicare和Medicaid計劃；(3)監察長辦公室--執行旨在遏制欺詐或濫用行為的各種法律，例如，《反回扣條例》、《醫生自我推薦法》(通常稱為《斯塔克法》)、《民事貨幣懲罰法》(包括禁止受益人誘騙)以及授權監察長辦公室將醫療服務提供者和其他人員排除在聯邦醫療保健計劃之外的法律；以及(4)民權辦公室--負責管理1996年《健康保險可轉移性和問責法》的隱私方面。上述所有機構都是衞生與公眾服務部(“HHS”)內的機構。醫療保健也是由國防部通過其TRICARE計劃、退伍軍人事務部，特別是通過1992年的《退伍軍人醫療法案》、HHS內的公共衞生服務根據《公共衞生服務法》第340B條(《美國聯邦法典》第42編，第256條)、司法部通過《聯邦虛假索賠法》(“虛假索賠法”)和各種刑事法規提供或管理的，州政府根據醫療補助和其他州贊助或資助的計劃及其國內法管理所有醫療保健活動。

藥品和診斷產品及醫療器械的測試、製造、分銷、廣告和營銷，以及臨牀測試服務的表現，都受到美國聯邦、州和地方政府當局(包括FDA)以及其他國家/地區類似機構的廣泛監管。我們開發的任何藥物、診斷或設備產品必須獲得所有相關的監管批准或許可，才能在特定國家/地區上市。

臨牀實驗室操作

我們的臨牀實驗室操作受到法規的約束，這些法規旨在通過在人員資格、管理和參與能力測試、患者測試管理、質量控制、質量保證和檢查等方面制定具體標準，確保臨牀實驗室的質量和可靠性。實驗室必須至少每兩年進行一次現場調查，這可以由CMS根據CLIA計劃進行，也可以由CMS批准的私人認證機構進行。對未能遵守CLIA要求的處罰可能是暫停、撤銷或限制實驗室的CLIA證書，這是開展業務所必需的，以及鉅額罰款和/或刑事處罰。我們還受到州臨牀實驗室法律對實驗室操作的監管。州臨牀實驗室法律可能要求實驗室和/或實驗室人員符合某些資格，指定某些質量控制或要求維護某些記錄。某些州，如紐約州、加利福尼亞州、馬裏蘭州、賓夕法尼亞州和羅德島州，每個州都要求我們獲得許可證來測試居住在這些州的患者的樣本，未來更多的州可能需要類似的許可證。只有華盛頓州和紐約州可以根據CLIA獲得豁免，因為這些州已經建立了至少與CLIA一樣嚴格的實驗室質量標準。違反這些法規和法規的潛在制裁包括鉅額罰款和暫停或吊銷各種許可證、證書和授權。

我們的臨牀實驗室運營受到複雜的法律、法規和許可證要求的約束，這些要求涉及實驗室服務的賬單和付款、與訂購醫生和其他醫療保健提供者的銷售和營銷互動、健康信息的安全和保密以及環境和職業安全等。法規的變化往往會增加測試或處理索賠的成本。此外，檢察、監管或司法機關對這些法律的解釋或應用可能會要求我們在我們的運營中做出改變，包括我們的定價、賬單和/或營銷實踐，從而可能對運營產生不利影響。

藥物開發

監管過程包括監督每個藥物化合物的臨牀前研究和臨牀試驗，以確定其安全性和有效性，並由FDA確認在測試和製造過程中保持了良好的實驗室、臨牀和製造實踐，這可能需要多年時間，需要花費大量資源，並使擁有更多財務資源的大公司獲得相對於我們的競爭優勢。我們進行的臨牀試驗的延遲或終止可能會損害我們對候選產品的開發。延遲或終止可能是多種因素造成的，包括嚴格的登記標準、登記速度緩慢、患者人數、不得不與其他臨牀試驗競爭符合條件的患者、地理因素、未能達到預期的臨牀成功、患者安全問題等。

儘管某些藥物的審批過程加快了，但通常情況下，FDA的審查過程可能會很漫長且不可預測，我們的申請在提交時可能會遇到延誤或拒絕。一般來説，為了獲得FDA的批准，我們必須首先在實驗室和動物模型中進行臨牀前研究，以獲得關於化合物的初步信息，並確定任何安全問題。這些研究的結果作為IND申請的一部分提交，FDA必須在研究藥物的人體臨牀試驗開始之前進行審查。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，一般需要兩到五年或更長時間才能完成。第一階段包括在少數人(通常是健康的志願者)身上測試藥物產品，以確定初步的安全性和耐受劑量範圍。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行研究，以評估該藥物產品對患有指定產品所針對的疾病或醫療條件的人類的有效性，確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的常見不良反應和安全風險。第三階段包括在多個臨牀地點進行額外的受控測試，以在地理上分散的測試地點擴大的患者羣體中建立臨牀安全性和有效性，評估使用產品的總體效益-風險關係，併為產品標籤提供充分的基礎。4期臨牀試驗可能會在獲得批准後進行--有時是必需的--以獲得預期治療適應症患者的治療經驗。在某些情況下，藥品和生物製品有資格獲得FDA的快速審批計劃之一，該計劃旨在縮短審查和開發時間。

新藥產品完成臨牀試驗後，必須獲得FDA和外國監管機構的上市批准。假設臨牀數據支持產品預期用途的安全性和有效性，則BLA或NDA將提交給FDA進行審查。自20世紀90年代初以來，FDA一直在管理一項用户收費計劃，根據該計劃，藥物申請的贊助商向該機構支付費用，該機構承諾實現一系列旨在減少藥物審查時間的業績目標。一般來説，需要一到三年的時間才能獲得批准。如果在FDA審查過程中出現問題，批准可能需要更長的時間。測試和審批過程需要大量的時間和精力，我們可能不會及時獲得批准(如果有的話)，或者我們收到的批准可能比我們最初尋求的更窄的適應症，可能會破壞產品的商業可行性。即使獲得了監管部門的批准，上市的產品也要接受持續的審查，後來發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致限制產品的銷售或將該產品從市場上召回，並可能受到民事或刑事制裁。至於在美國以外的市場營銷，我們還將受到外國監管機構對藥品人體臨牀試驗和上市審批的要求。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

除了臨牀試驗規則外，FDA還對申請者提出了其他要求，包括與良好製造規範(GMP)相關的義務、適當的標籤以及與藥物製造和營銷相關的其他問題。

除了已在美國、歐盟、日本、加拿大和澳大利亞獲得批准的NGENLA(Somtregon)外，雷亞爾第是我們唯一正在開發的、已獲準在美國或其他地方上市的其他專利藥品。我們可能無法及時獲得監管部門對我們正在開發的任何其他產品的批准，如果有的話。未能獲得必要的政府批准或未能獲得所要求範圍的批准將延遲或阻止我們或我們的被許可人或營銷合作伙伴銷售我們的產品，或限制我們產品的商業使用，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。風險因素-我們產品的臨牀前試驗和以前的臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果，我們目前和計劃中的臨牀試驗可能不符合FDA或其他非美國監管機構的要求。

設備開發

醫療設備受到不同程度的上市前監管控制，其中最全面的控制要求在設備獲得商業銷售批准之前進行人體臨牀試驗。FDA根據醫療設備的風險狀況將其分為三類(對患者和提供者都是如此)：I類設備是相對簡單的“低風險”技術，可以在沒有上市前批准或FDA批准的情況下在一般控制下製造和分發；II類設備是相對複雜的“中等風險”設備，需要該機構更嚴格的審查，在進入市場之前需要FDA的上市前批准；III類設備是插入或植入體內的“高風險”技術，旨在治療維持生命的功能。這些III類技術在進入市場之前需要獲得FDA的上市前批准。

在美國，公司通常可以通過兩種方式之一獲得銷售新設備的許可。第一種適用於實質上等同於1976年5月之前首次上市的設備的第II類設備，或適用於在該日期之後上市的另一種設備，但實質上等同於1976年5月之前的設備。要獲得FDA的許可才能銷售該設備，公司通常必須提交第510(K)條的上市前通知，並收到FDA的命令，找到與預測設備(1976年5月之前或1976年5月後的設備實質上相當於1976年5月之前的設備)的實質等價物，並允許該設備用於其預期用途的商業分發。510(K)提交必須提供支持與謂詞裝置實質等同的主張的信息。如果需要來自人類經驗的臨牀數據來支持510(K)提交，則這些數據的收集必須遵守研究設備豁免(“IDE”)，即針對在美國進行的調查的規定。510(K)流程通常用於公司建議分銷的類型的產品。FDA對根據第510(K)條提交的上市前通知的審查過程平均需要大約90天，但如果FDA有顧慮，審查過程可能會長得多，而且不能保證FDA會為設備的上市“放行”，在這種情況下，設備不能在美國分銷。也不能保證FDA會認為適用的設備受510(K)過程的約束，而不是下面描述的更耗時、資源密集和有問題的PMA過程。

第二個更全面的PMA過程可能需要一年或更長時間，適用於基本上不等同於1976年前產品的新設備，或用於支持或維持生命或防止損傷的新設備。這些設備通常是III類設備。例如，大多數可植入設備都需要經過審批過程。通常情況下，公司在美國銷售需要批准的產品之前，需要經過兩個步驟的FDA批准，而不是批准。首先，一家公司必須遵守與該設備的任何人類臨牀研究相關的IDE法規。這些規定允許公司在沒有FDA正式批准的情況下進行“非重大風險”設備的臨牀研究。如果該設備是一個重大風險設備，則需要事先獲得FDA的明確批准。其次，FDA必須審查該公司的PMA申請，其中包括通過IDE獲得的臨牀信息。如果FDA發現有合理的保證該設備對於其預期用途是安全和有效的，它將批准PMA申請。PMA過程比510(K)過程花費的時間要長得多，可以想象FDA不會同意我們的評估，即我們建議分發的設備應該是I類或II類設備。如果發生這種情況，我們將被要求進行更復雜和成本更高的PMA進程。然而，對於510(K)或PMA流程，FDA可能會要求我們進行臨牀試驗，這將帶來與上文所述的藥物臨牀試驗相同的所有風險和不確定性。

2016年12月，美國國會頒佈了《21世紀治療法案》(21世紀治療法案)(P.L.114-255)，其中包含了建立新的突破設備路徑的條款，以允許患者更快地獲得設備和突破性技術，這些設備和突破性技術為危及生命或不可逆轉的衰弱疾病提供了更有效的治療或診斷，對於這些疾病，沒有批准或批准的治療方法，或者與現有的批准或批准的替代方法相比具有顯著優勢。目前還不清楚我們的任何產品是否符合條件。

即使臨牀研究已獲得FDA批准或被視為已獲批准，該研究也會受到製造商無法控制的因素的影響，包括但不限於特定臨牀地點的機構審查委員會可能不批准該研究，可能拒絕續簽每年所需的批准，或者可能在研究完成之前暫停或終止該研究。此外，研究的中期結果可能不令人滿意，導致贊助商主動終止或暫停研究，或者FDA可能終止或暫停研究。不能保證任何給定地點的臨牀研究將按預期進行；可能沒有足夠數量的患者符合研究條件或同意參與研究，或者地點的研究人員可能有研究以外的優先事項。此外，不能保證臨牀研究將提供足夠的證據來向FDA保證該產品是安全和有效的，這是FDA批准PMA的先決條件，或者在安全性和有效性方面與預測裝置基本相同，這是根據510(K)獲得批准的先決條件。即使FDA批准或批准了一種設備，它也可能會限制其預期用途，從而使製造和分銷該設備在商業上可能不可行。對於在美國以外的市場營銷，我們還將遵守外國監管機構對醫療器械的臨牀試驗和上市審批的要求。管理臨牀試驗進行、設備批准/批准、定價和報銷的要求因國家而異。除了本文描述的監管審批流程外，FDA還定期發佈指導文件草案，旨在提供有關510(K)和PMA審批流程的更多細節或進行改革。只要FDA最終確定並實施這些文件，平均510(K)和PMA提交要求和審查時間可能會發生變化，之前可能根據510(K)流程獲得批准的設備可能需要根據PMA流程進行批准(反之亦然)。此外，自2012年以來，FDA對2012年10月1日或之後收到的某些上市前提交的申請收取用户費用，包括510(K)和PMA申請。這些費用旨在改善設備審查流程，但現在評估對該行業的實際影響還為時過早。

在批准或批准上市後，FDA和外國監管機構在發生某些事件時，有權在各種情況下撤回批准或批准，或要求更改設備、其製造過程或其標籤，或提供額外證據，證明已滿足監管要求。

通過PMA批准的設備製造商不得對設備進行更改，這會影響其安全性或有效性，除非首先向其PMA提交補充劑申請並獲得FDA對該補充劑的批准。在某些情況下，FDA可能會要求臨牀試驗來支持補充劑申請。通過510(K)程序批准的設備製造商如果打算對設備進行可能會對設備的安全性或有效性產生重大影響的更改或修改，例如設計、材料、化學成分、能源或製造工藝的重大更改或修改，則必須提交另一份上市前通知。PMA設備或510(K)設備的任何預期用途的任何更改都需要獲得批准的PMA補充或明確的上市前通知。出口的設備受設備出口國家的監管要求以及FDA的某些出口要求的約束。

打算製造醫療器械的公司在開始製造用於商業分銷的器械之前，必須向FDA註冊。因此，我們和代表我們生產產品的任何實體將接受FDA的定期檢查，以確保其符合FDA的質量體系法規要求和其他法規。在歐洲共同體，我們將被要求保持某些國際標準化組織(“ISO”)的認證才能銷售產品，我們或我們的製造商將接受通知機構的定期檢查，以獲得和維護這些認證。這些規定要求我們或我們的製造商在設計、製造、測試和控制活動中以規定的方式製造產品和保存文件。此外，我們被要求遵守FDA和其他機構關於標籤和宣傳的各種要求。《醫療器械報告條例》要求，只要有證據合理地表明設備可能導致或促成了死亡或嚴重傷害，或者如果發生故障，可能導致或促成死亡或嚴重傷害，我們就必須向FDA提供信息。此外，FDA禁止我們推廣未經批准的適應症的醫療設備。

診斷產品

我們正在開發的某些診斷產品受到FDA和類似國際衞生當局的監管。對於這些產品，我們有義務遵守FDA現行的良好製造規範(“cGMP”)規定。此外，我們還接受FDA的定期檢查、質量控制程序和其他詳細的驗證程序。如果FDA發現我們的製造和質量控制實踐的驗證存在缺陷，它可能會對這些特定產品的營銷施加限制，直到糾正為止。

美國和其他國家政府當局的監管可能是我們如何開發、測試、生產和營銷我們的診斷測試產品的一個重要因素。像我們這樣的診斷測試可能不會完全屬於上述藥品或設備產品的監管批准程序，監管途徑也不那麼明確。儘管FDA對體外診斷設備進行了監管，但一些實驗室公司已經成功地將各種情況和疾病狀態的診斷測試商業化，而沒有通過510(K)或PMA批准程序尋求此類測試的批准或批准。這些測試稱為實驗室開發測試(“LDT”)，在CLIA認證的單一實驗室內設計、製造和使用。CLIA是一項聯邦法律，監管臨牀實驗室對來自人類的樣本進行測試，目的是為診斷、預防或治療目的提供信息。此類LDT測試目前由CMS和監督安全有效使用LDT的國家機構負責。在美國，大量的實驗室檢測是由LDTS組成的。

然而，FDA一直堅稱，儘管歷史上一直行使執法自由裁量權，但它有監管LDT的監管權力。為了進一步推進這一立場，FDA於2014年10月發佈了兩份指導文件草案：(1)實驗室開發測試的監管框架；(2)FDA關於實驗室開發測試的通知和醫療器械報告，但沒有對指南草案採取任何行動。相反，國會正在考慮各種立法，如果通過，可能會正式確立FDA對LDT的監督角色，包括驗證準確的尖端IVCT開發(有效)法案和美國實驗室驗證創新測試(VITAL)法案。FDA已經非正式地表示，它正在給國會機會來制定立法解決方案。

如果通過，《有效法案》或《重要法案》等法律可能會對公司為美國市場開發和商業化LDT的時間、成本和風險產生重大不利影響，並且不能保證公司尋求的許可或批准將得到批准和維持。然而，FDA監管LDT的權威繼續受到挑戰，擬議的有效法案和重要法案遭到反對，監管情況仍然不穩定。FDA已表示將繼續與該行業對話，國會或FDA採取行動的時間表和程序尚不清楚。我們將繼續監測所有國內和國際LDT監管政策的變化，以確保遵守當前的監管制度。

監管的影響

FDA在執行FDCA的過程中，可能會對違反FDA法規或FDCA條款的公司實施各種制裁，包括要求召回、發佈警告信、尋求施加民事罰款、沒收該機構認為不符合規定的設備、尋求禁止分銷特定藥物或設備、尋求撤銷許可或批准、尋求返還利潤以及尋求對公司及其高管和其他責任方提起刑事訴訟。

生物製藥公司的收入水平和盈利能力可能會受到政府和第三方付款人通過各種手段控制或降低醫療保健成本的持續努力的影響。例如，在某些國外市場，治療性產品和其他藥品的定價或盈利能力受到政府的控制。在美國，已經有，我們預計將繼續有許多聯邦和州政府提出實施類似的政府控制。此外，在美國和其他地方，治療性和其他藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人(如政府或私人保險計劃)的報銷可用性和充分性。第三方付款人越來越多地挑戰既定價格，而比現有療法更昂貴的新產品可能很難立即被接受，除非有明顯的治療益處。2014年4月1日，2014年《保護獲得醫療保險法案》(PAMA)成為法律。根據PAMA，臨牀診斷實驗室測試的聯邦醫療保險付款是通過計算私人付款人費率與新費率的加權平均值來建立的。自2018年1月1日起，臨牀實驗室費率基於PAMA要求的加權私人付款人中值費率。我們不能向您保證，我們的任何產品都將被認為是具有成本效益的，或者我們將獲得或足夠的報銷，以使我們能夠以具有競爭力和利潤的方式銷售這些產品。

州和聯邦安全和隱私法規

1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH法案”，統稱為“HIPAA”)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》下的隱私和安全法規，除了制定保護電子健康信息的機密性、完整性和可用性的標準外，還就健康計劃和醫療保健提供者使用和披露受保護的健康信息(PHI)建立了全面的聯邦標準。《條例》就各種主題建立了一個複雜的監管框架，包括：

實施HITECH法案的最終綜合規則於2013年3月26日生效。該規則的範圍很廣，但考慮到我們的商業運作，某些條款特別重要。例如，實施HITECH法案的最後一條“總括”規則：

作為臨牀實驗室服務的提供商，在我們推出商業診斷測試的同時，我們必須繼續執行與法律要求的HIPAA隱私和安全法規合規相關的政策和程序。隱私和安全法規規定了對非法使用或披露PHI的鉅額罰款和其他處罰，包括可能的民事和刑事罰款和處罰。

此外，當我們在歐洲運營時，我們可能會受到有關個人和/或患者信息的收集、使用、披露和傳輸的法律的約束。2015年12月，歐盟批准了一項一般數據保護條例(GDPR)，以取代2018年5月25日生效的現行數據保護指令95/46/EC。GDPR管理個人數據的使用和傳輸，並對不遵守規定的行為施加更嚴厲的懲罰。我們已經並將繼續對我們的業務進行某些調整，以符合GDPR的要求。

反回扣法、醫生自薦法、虛假申報法、民事罰款

我們還受到與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種聯邦、州和國際法律的約束，包括反回扣法和虛假申報法。聯邦反回扣法規禁止任何人故意索取、接受、提供或支付任何報酬，目的是轉介或安排轉介或訂購聯邦醫療保健計劃下的服務或項目，包括購買或處方特定藥物或使用服務或設備。由於認識到《反回扣法案》涉及面很廣，在技術上可能禁止許多無害或有益的安排，國會授權美國衞生與公眾服務部監察長辦公室(OIG)發佈一系列法規，即所謂的“安全港”。這些安全港提出了一些要求，如果完全滿足這些要求，將向保健提供者和其他各方保證，他們不會根據《反回扣法令》受到起訴。一項交易或安排未能完全符合一個或多個安全港，並不一定意味着該交易或安排是非法的，或將被起訴。然而，不能完全滿足每個適用的安全港的行為和業務安排可能會導致政府執法當局，如OIG，加強審查。

違反《反回扣條例》的行為可被處以刑事罰款、民事罰款、三倍損害賠償金和/或被排除在聯邦醫療保健計劃之外。許多州也頒佈了類似的反回扣法律。《反回扣條例》和類似的州法律法規涉及面很廣。如果政府指控或定罪我們違反了這些法律，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和我們的股票價格產生實質性的不利影響。即使是一次失敗的挑戰也可能導致負面宣傳，應對成本高昂，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。我們將就這些法律和其他法律在我們的業務以及我們的銷售、營銷和其他活動中的潛在應用諮詢法律顧問，並將真誠地努力遵守這些法律。然而，鑑於聯邦和州反回扣法律的廣泛影響以及執法部門的日益重視，我們無法預測我們的任何活動是否會受到挑戰或被視為違反這些法律。

我們還受制於醫生自我轉介法律，通常被稱為斯塔克法律，這是一項嚴格的責任法規，一般禁止醫生將Medicare患者轉介給包括臨牀實驗室在內的“指定健康服務”提供商，醫生或醫生的直系親屬與其有所有權權益或補償安排，除非適用例外情況。此外，許多州已經通過或正在考慮通過類似的法律，其中一些法律超出了斯塔克法律的範圍，禁止支付或收取被禁止轉介的患者獲得指定醫療服務和醫生自我轉介的報酬，無論患者護理費用的來源如何。如果確定我們的某些做法或操作違反了斯塔克法律或類似法規，我們可能會受到民事和刑事處罰，包括被排除在聯邦醫療保險計劃之外，並失去政府報銷。施加任何此類處罰都可能損害我們的業務。

影響衞生保健行業的另一個發展是聯邦民事虛假索賠法的使用增加，特別是根據虛假索賠法的“告密者”或“虛假索賠法”條款提起的訴訟。經2009年《欺詐執法和追償法》和2010年《患者保護和平價醫療法案》(“平價醫療法案”)修訂的《虛假索賠法》規定，除其他事項外，任何個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠的人或實體都將承擔責任。我們對我們實驗室提供的服務提出索賠。《虛假索賠法》的Qui tam條款允許個人代表聯邦政府提起訴訟，指控被告向聯邦政府提交了虛假索賠，並分享任何金錢追回。近年來，私人提起的訴訟數量急劇增加。此外，各州還頒佈了類似於《虛假申報法》的虛假申報法。這些州法律中的許多都適用於向任何第三方付款人提交索賠的情況，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃。當一個實體被確定違反了虛假索賠法案時，它可能被要求支付高達政府實際損失的三倍，外加對每個單獨的虛假索賠的民事處罰。根據《虛假申報法》，有許多潛在的責任基礎。責任主要是當一個實體故意向聯邦政府提交或導致另一個實體提交虛假的補償要求時產生的。《虛假申報法》被用來主張基於護理不足、回扣和其他不當轉介、在詳細説明服務提供者時不當使用聯邦醫療保險號碼以及關於所提供服務的虛假陳述的指控而主張的責任。根據這些法律，我們與產品銷售和營銷相關的活動可能會受到審查。我們無法預測我們是否會受到根據《虛假申報法》或類似的州法律的訴訟，或此類訴訟的影響。然而，為此類索賠辯護的成本以及實施的任何制裁都可能對我們的財務業績產生重大不利影響。

此外，聯邦民事貨幣懲罰法禁止受益人誘因，禁止任何實體向聯邦醫療保險或醫療補助受益人提供或轉移該實體知道或應該知道可能影響受益人選擇聯邦醫療保險或醫療補助應付項目或服務的特定提供者、從業者或供應商的任何報酬，包括免除共同支付和可扣除金額(或其中任何部分)，以及免費或以公平市場價值以外的方式轉讓項目或服務。2016年12月7日，OIG發佈了對《議定書》的修正案。其中一些修訂可能會影響我們的業務，例如允許經濟上有需要的個人獲得一定的報酬。被發現違規的實體可能會對每一種不法行為處以高達1萬美元的民事罰款。儘管我們認為我們的銷售和營銷行為在實質上符合所有適用的聯邦和州法律法規，但相關監管機構可能不同意並違反這些法律，或者我們因違反這些法律而被排除在醫療補助計劃和其他政府計劃之外，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流產生實質性的不利影響。

開放支付計劃

隨着推出的雷亞爾第，我們的部分業務現在受《平價醫療法案》下的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例的約束，該條例通過醫生開放支付計劃(“開放支付計劃”)實施。開放式支付計劃要求醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃涵蓋的藥品、器械、生物和醫療用品的製造商報告與某些付款或其他價值轉移有關的信息，這些付款或其他價值轉移或分配給醫生和教學醫院，或應醫生和教學醫院的要求或代表醫生和教學醫院指定的實體或個人。製造商還必須每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益，以及向這些醫生所有者支付的款項或其他“價值轉移”。如果未能及時、準確和完整地報告每筆付款、其他價值轉移或所有權/投資利益，可能會導致每年高達150,000美元的民事罰款。此外，“明知”沒有報告每一筆付款、其他價值轉移或所有權/投資利益可能導致每年100萬美元的罰款。其他幾個州和世界各地的一些國家已經通過或正在考慮通過類似的透明度法律。如果我們沒有執行適當的程序，及時跟蹤和報告向醫生和教學醫院轉移的價值，可能會受到鉅額處罰。

《反海外腐敗法》

我們還受美國《反海外腐敗法》(FCPA)的約束，該法案禁止公司和個人向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲取或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確、公平地反映其交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制制度。我們的國際活動造成了我們的員工、顧問、銷售代理或經銷商未經授權付款或提供付款的風險，即使他們可能並不總是受我們的控制。我們不鼓勵我們的員工和代理商採取這種做法。然而，我們現有的保障措施和未來的任何改進可能被證明是無效的，我們的員工、顧問、銷售代理或分銷商可能會從事我們可能要承擔責任的行為。如果我們未能採取適當的合規程序，並確保我們的員工和代理商遵守《反海外腐敗法》和外國司法管轄區的適用法律和法規，可能會導致我們在某些外國司法管轄區開展業務的能力受到重大處罰或限制。

製造和質量

我們目前的製藥工廠位於愛爾蘭的沃特福德、墨西哥的瓜達拉哈拉、以色列的內舍爾和西班牙的班約爾。除了這些設施外，我們還與不同的第三方就我們的藥物臨牀用品的配方和製造達成了協議。這些供應商及其製造設施必須遵守FDA法規、當前良好的實驗室規範和當前的良好製造規範(“cGMP”)。我們計劃繼續外包我們臨牀用品的製造和配方。

FDA和類似的監管機構可以檢查我們的設施以及代表我們在世界各地生產的那些人的設施。如果FDA或類似的監管機構檢查我們的設施或我們供應商的設施，發現在製造和質量控制程序或程序中違反監管規定，他們可能會要求我們停止部分或全部製造操作，直到違規行為得到糾正。他們還可以對特定產品的分銷施加限制，直到違規行為得到糾正。

我們致力於為我們的客户提供高質量的產品，我們計劃通過勤奮工作來履行這一承諾，繼續在整個組織內實施更新和改進的質量體系和理念。

銷售與市場營銷

我們的診斷業務包括BioReference在美國的重要銷售和營銷團隊，以推動增長和利用新產品。我們在美國擁有一支高度專業化的現場銷售和營銷團隊，致力於推出和商業化雷亞爾蒂。我們在愛爾蘭、智利、西班牙、墨西哥和以色列也有有限的銷售和營銷人員。

人力資本資源

僱員與勞資關係

截至2023年12月31日，我們在全球擁有3930名全職員工。除了OPKO西班牙辦事處數量不多的員工外，我們的任何員工都沒有代表集體談判協議。總體而言，我們認為我們的員工關係良好。

健康與安全

作為醫療保健行業的一家公司，員工安全是我們領導力、溝通和培訓的重點。除OSHA規定外，我們還必須遵守美國病理學家學會和CLIA實驗室安全要求。在我們EHS經理的明確領導下，方向、實踐標準、培訓和審計得到鞏固，然後傳播給我們的經理、主管和所有員工。我們不斷地將我們的健康和安全目標與適用的監管機構規定的目標保持一致，並將這些目標與員工的需求平衡起來。例如，在新冠肺炎疫情期間，我們將非必要工作人員從辦公室過渡到在家工作，根據疾控中心和OSHA提供的適當指導，努力確保適當的個人防護設備，並優化了我們實驗室和其他關鍵工藝領域的基本工作人員站，以提供適當的衞生設施、社會距離和其他適當措施，以應對疫情風險。

有競爭力的薪酬和福利

我們致力於公平的薪酬，併為所有員工提供具有競爭力的醫療福利。我們在美國的醫療福利方案高於我們比較行業中類似公司的競爭範圍，是我們用於招聘的關鍵工具之一。

包容性和多樣性

我們認識到工作場所多樣性和包容性的重要性和價值。因此，我們通過員工和社交媒體公告以及公司時事通訊和員工活動來慶祝我們的多樣性。我們歡迎討論我們之間的差異，接受這些差異，並從中學習，使之成為一個更強大、更有成效的組織。這些差異不僅限於種族或宗教，還包括我們處理信息和與同事溝通的方式。我們處於一個獨特的位置，我們的員工隊伍已經相當多樣化，根據員工調查的反饋，我們的團隊都非常自豪和尊重。

此外，我們的戰略業務目標之一是認可和服務不同的社區。通過BioReference，我們通過提供優質的客户服務和患者護理，與這些社區的客户密切合作。

人才培養

我們認識到，我們的員工能夠發展和發展他們的職業生涯是很重要的。我們有一個學習和培訓主管，他的職責是加強員工的培訓和發展，並確保在協作環境中工作時遵守規定。此外，我們還改變了招聘策略，從更多樣化的渠道進行招聘，我們預計這將帶來更多的應聘者招聘選擇，增強我們的招聘平臺，並最終加強員工留住。

道德守則

我們通過了《商業行為和道德準則》。我們要求所有員工，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官和其他高級管理人員以及我們的員工董事，在履行與工作相關的職責時，閲讀並遵守《商業行為和道德準則》。員工被要求報告他們真誠地認為是實際或明顯違反《商業行為和道德準則》的任何行為。《商業行為和道德準則》可在我們的網站上查閲，網址為http://www.OPKO.com.對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免都將在修訂或豁免之日後立即在我們的網站上披露。

可用信息

我們被要求向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。我們向美國證券交易委員會提交的信息可在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上獲得。我們還在我們的網站www.opko.com上或通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及在這些材料以電子方式提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快對這些報告進行的所有修訂。我們網站上的信息不是，也不應被視為是本文的一部分，也不應被納入我們提交給美國證券交易委員會的本文件或任何其他文件中。

項目1A.這些都是風險因素。

您應仔細考慮下述風險以及本報告中包含的其他信息，包括合併財務報表及其附註和“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。以下討論的任何事件的發生都可能對我們的業務、前景、運營結果、財務狀況和現金流產生重大不利影響。

與我們的業務相關的風險

我們有過運營虧損的歷史，在不久的將來可能無法實現盈利。

BioReference的新冠肺炎測試量在2020-2021年期間對我們的盈利能力產生了積極影響。在2020年前，我們自成立以來一直虧損，在截至2020年12月31日和2021年12月31日實現盈利後，我們在截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度出現淨虧損。為了應對全球新冠肺炎疫情，BioReference進行了大量的新冠肺炎測試，這些測試對我們2020-2021年的收入產生了積極影響。然而，與此同時，其核心檢測業務量因COVID-10而減少。在2022年至2023年期間，由於感染率下降以及在獲得新冠肺炎疫苗和抗病毒治療的機會增加後，攜帶新冠病毒-10的生活正常化，對新冠肺炎的檢測需求下降。隨着新冠肺炎測試量的下降，我們經歷了核心業務測試的迴歸，但BioReference核心業務的增長一直是漸進的，並沒有抵消新冠肺炎測試收入的大幅下降。從歷史上看，我們的製藥業務從運營中只產生了有限的收入，我們可能在一段時間內不會從銷售專有藥物產品或我們的某些診斷產品中產生大量收入，如果有的話。除了已在美國、歐盟、日本、加拿大和澳大利亞等許多地區獲得批准的NGENLA(Somtregon)外，雷亞爾第是我們唯一獲準在美國或其他地方上市的其他專利藥品。我們繼續產生與我們的業務相關的大量研究和開發以及一般和管理費用，包括我們的臨牀前開發活動和臨牀試驗。我們未來可能會繼續在運營中蒙受虧損，隨着我們繼續研究活動、開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准和許可，這些虧損可能會增加，特別是如果我們無法產生或維持銷售以下產品的利潤和現金流雷亞爾蒂NGENLA，或者我們在BioReference的行動。如果我們無法從我們的運營中產生或維持利潤和現金流，我們的候選產品在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准或批准，或者如果我們獲得批准的產品和候選產品無法獲得市場認可，我們可能無法實現盈利。特別是，如果我們不能成功地商業化雷亞爾第或者NGENLA，我們可能永遠不會從雷亞爾第或 NGENLA。

我們可能需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本不能提供。

截至2023年12月31日，我們擁有9,590萬美元的現金和現金等價物。在2020年前，我們沒有產生足以抵消我們的運營和研發費用的持續正現金流，我們的主要現金來源是公開和私人配售股票、發行可轉換票據和我們可用的信貸安排。雖然我們通過與新冠肺炎疫情相關的測試從運營中產生了大量現金，但對我們的新冠肺炎相關測試的需求在2022年至2023年期間有所下降，其他來源的收入並未抵消新冠肺炎測試收入的大幅下降。

如果我們無法產生足夠的產品和服務收入來滿足研發和運營的現金需求，我們將需要主要通過公開或私募股權發行、債務融資或戰略合作來為未來的現金需求融資。我們獲得額外資本的能力可能取決於當前的經濟狀況以及我們無法控制的金融、商業和其他因素，以及我們遵守信貸安排和其他貸款要求的能力。與摩根大通銀行於2021年8月30日訂立的經修訂及重述的信貸協議(經修訂為“信貸協議”)管限我們與CB之間的循環信貸安排，而其他管限我們負債的協議可能包含對吾等及吾等若干附屬公司施加限制的限制性及財務契諾，包括要求吾等維持特定財務比率的契諾。我們過去不時獲得豁免和/或修訂我們與CB的循環信貸安排，以避免某些契約下的違約，而我們遵守這些財務契約的能力可能會在未來受到不利影響。未能遵守指定的財務契約及其他要求，可能會導致吾等的信貸協議及/或其他貸款人的違約事件，如不予以補救或豁免，可能會限制吾等使用該貸款或加速我們在該貸款下的任何還款義務，並可能對吾等的財務狀況產生重大不利影響。

美國和全球金融市場的中斷也可能對信貸的可用性和成本以及我們在資本市場籌集資金的能力產生不利影響。經濟狀況一直是，並將繼續是動盪的。這些市場狀況的持續不穩定可能會限制我們及時更換到期債務以及獲得為我們的業務提供資金和發展所需的資本的能力。

不能保證我們將按可接受的條款獲得額外資本，或根本無法獲得額外資本，這可能對我們的業務、經營業績、流動資金、資本資源和財務狀況產生不利影響。如果我們無法在需要時獲得額外資金，我們可能不得不推遲、縮小範圍或取消一項或多項臨牀試驗或研發計劃，或者完全停止運營。在我們通過發行股本證券籌集額外資金的情況下，我們的股東可能會經歷額外的重大稀釋，而債務融資（如可用）可能涉及限制性契約和其他繁重的條款。如果我們通過合作和許可協議籌集額外資金，則可能需要放棄對我們的技術或產品和候選產品的某些權利，或以可能不利於我們的條款授予許可。

我們的研究和開發活動可能不會產生商業上可行的產品。

我們的許多候選產品都處於開發的早期階段，很容易出現藥物、診斷和醫療器械產品開發中固有的失敗風險。這些風險還包括此類產品可能：

我們產品的臨牀前試驗和以前的臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果，我們目前和計劃進行的臨牀試驗可能不符合FDA或其他非美國監管機構的要求。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的積極結果不應被視為後期或大規模臨牀試驗將成功的證據。同樣，不能保證合作者或其他第三方進行的研究的結果會被看好或預示着我們自己未來的研究結果。我們可能需要通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明，我們的候選產品或者(I)安全有效，可在不同人羣中用於其預期用途的藥物或III類設備，或(Ii)用於I類或II類設備，在安全性和有效性方面與根據《食品、藥物和化粧品法》第510(K)節已經上市的設備基本相同。早期臨牀試驗的成功並不意味着未來的臨牀試驗也將成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和其他非美國監管機構滿意，儘管已通過初步臨牀試驗。

此外，我們的候選藥物可能不會獲得批准或批准，即使它們在第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到了主要終點。此外，我們的診斷測試候選可能不會被批准或批准，視情況而定，即使在我們看來，臨牀或其他數據足以支持批准或批准。FDA或其他非監管機構可能不同意我們的試驗設計和我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變對候選產品的批准或批准的要求，即使在審查了一項可能導致FDA和其他非美國監管機構批准的關鍵臨牀試驗的方案並提出意見後也是如此。這些監管機構中的任何一個也可以批准或批准候選產品，其適應症或用途比我們要求的更少或更有限，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准或批准。FDA或其他非美國監管機構可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

我們的臨牀試驗結果可能顯示，我們的候選產品可能會導致不良副作用，這可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，導致FDA和其他非美國監管機構拒絕監管批准。

我們依賴與VFMCRP、Nicoya和國際合作夥伴的許可協議來進行Rayaldee的國際開發和營銷。如果不遵守這些許可協議，我們可能會阻止我們在全球範圍內成功開發雷雅迪並將其商業化。

2016年5月，我們的全資子公司EirGen通過開發和許可協議與VFMCRP合作開發和營銷雷亞爾第在歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞、韓國和其他某些國際市場。VFMCRP的許可證可能涵蓋該產品在人類患者中的所有治療和預防用途，前提是最初的許可證是用於治療或預防與3或4期慢性腎臟疾病和維生素D不足/缺乏患者相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進症。自2020年5月5日起，我們簽署了《VFMCRP修正案》，根據該修正案，各方同意將墨西哥、韓國、中東和所有非洲國家排除在VFMCRP領土之外。2021年5月，我們進一步修改了VFMCRP協議，使VFMCRP擁有以下所有權利雷亞爾第在日本，這是之前授予日本煙草公司的。此外，雙方同意對里程碑結構進行某些修正，並降低應付的最低特許權使用費。經修訂後，該公司有資格獲得高達1500萬美元的監管里程碑和2億美元的里程碑付款，這些付款與以下各項的推出、定價和銷售有關雷亞爾第，以及兩位數的分級版税。與VFMCRP的開發和許可協議的成功在一定程度上取決於VFMCRP負責該項目的員工的技能、經驗和努力，VFMCRP對安排的承諾，以及VFMCRP的財務狀況，所有這些都不是我們所能控制的。如果VFMCRP因任何原因，包括但不限於提前終止協議，未能投入足夠的資源成功開發和營銷雷亞爾第在國際上，我們賺取里程碑付款或收取專利費的能力將受到不利影響，這將對我們的財務狀況和前景產生重大不利影響。

於二零二一年六月十八日，EirGen與Nicoya訂立Nicoya協議，授予Nicoya在Nicoya地區開發及商業化Nicoya產品的獨家權利。授予Nicoya的許可證涵蓋Nicoya產品在非透析和血液透析慢性腎病患者中用於SHPT的治療和預防用途。EirGen收到了500萬美元的首期預付款，並有資格在（A）預定里程碑和（B）生效日期一週年（“第一個里程碑”）首次發生時收到額外的500萬美元。然而，雙方修改了Nicoya協議，規定Nicoya在2022年10月31日前支付250萬美元加應計利息，以部分滿足第一個里程碑，並在（i）Nicoya或其關聯方提交研究性新藥申請，以及（ii）2023年2月15日之前支付250萬美元。EirGen在Nicoya於2023年3月向中國藥物審評中心提交研究新藥（IND）申請後獲得了額外的250萬美元。EirGen還有資格在Nicoya為Nicoya產品在Nicoya地區實現某些開發，監管和銷售里程碑後獲得最多1.15億美元的額外總額。EirGen還將收到分層，兩位數的特許權使用費支付率在低兩位數的淨產品銷售在尼科亞領土和尼科亞領域。Nicoya將自行承擔成本和費用，負責開展所有必要的開發活動，以獲得Nicoya區域內Nicoya產品的所有監管批准，以及Nicoya區域內與Nicoya產品有關的所有商業活動。Nicoya協議的成功部分取決於Nicoya對產品的承諾和我們的合作，以及員工的經驗，所有這些都超出了我們的控制範圍。

我們與輝瑞的全球獨家協議對我們的業務至關重要。如果我們不能成功開發生長激素（hGH-CTP）和/或輝瑞不能成功商業化生長激素（hGH-CTP），我們的業務可能會受到不利影響。

於二零一四年十二月，我們與輝瑞就用於治療成人及兒童GHD的長效hGH-CTP訂立開發及商業化協議（“原輝瑞協議”）。根據輝瑞協議，我們有資格在達到某些監管里程碑後獲得最多2.75億美元。在推出用於兒科GHD的Somatrogon（hGH-CTP）後，我們有資格根據Somatrogon（hGH-CTP）和輝瑞Genotropin®（生長激素）的銷售額獲得區域分層毛利份額。我們負責開發計劃，並有義務支付開發費用，最高可達商定的上限，但已超過該上限。於二零二零年五月，我們訂立經修訂及重列開發及商業化許可協議（下稱“經重訂輝瑞協議”），自2020年1月1日起生效，據此，雙方同意（其中包括）分擔經重訂輝瑞協議所界定的生產活動的所有成本，用於開發適用於《輝瑞重述協議》中包含的三種適應症的許可產品。經重訂輝瑞協議並無改變原輝瑞協議項下的里程碑付款、特許權使用費及利潤分成條文。hGH-CTP已在美國獲得批准，歐盟、日本、加拿大和澳大利亞，名稱為NGENLA。我們在很大程度上依賴輝瑞公司成功地將該產品商業化。與輝瑞合作安排的成功部分取決於輝瑞負責該項目的員工的技能、經驗和努力以及輝瑞對該安排的承諾。輝瑞可在提前九十天向OPKO發出書面通知後，以任何理由終止經重訂的輝瑞協議。倘輝瑞終止經重訂輝瑞協議或未能投入足夠資源繼續成功開發及商業化合作安排所產生的任何產品，則我們賺取里程碑付款或收取特許權使用費或利潤分成付款的能力將受到不利影響，這將對我們的財務狀況及前景以及我們證券的交易價格產生重大不利影響。

我們的業務在很大程度上取決於我們獲得監管機構批准在兒科和成人患者中銷售生長激素（hGH-CTP）的能力以及該產品的商業成功。

2019年10月21日，我們和輝瑞公司宣佈，評估患有生長激素缺乏症的青春期前兒童每週服用一次生長抑素的全球第三階段試驗達到了以12個月時的年身高速度衡量的主要終點，即不低於每日注射的吉諾託品®(生長激素)。此外，在每週一次服用hGH-CTP的隊列中，6個月和12個月時的身高標準差分數的變化，即關鍵的次要終點，與每天服用一次的吉諾託品®(生長激素)相比更高。在這項研究中，hGH-CTP總體上耐受性良好，就治療臂之間觀察到的不良事件的類型、數量和嚴重程度而言，與每天一次的吉諾託品®(生長激素)相當。儘管hGH-CTP達到了主要終點和關鍵次級終點，且安全性與使用吉諾託品®(生長激素)治療的一致，但進一步的測試和分析、其他臨牀試驗或患者使用可能會破壞這些測定，或者可能會出現意想不到的副作用。我們之前公佈了早期3期、雙盲、安慰劑對照的成人GHD患者hGH-CTP的TOPLINE數據。雖然從基線到26周，hGH-CTP和安慰劑在軀幹脂肪質量變化的主要終點上沒有統計學上的顯著差異，但在解除研究的盲目性後，我們發現安慰劑組軀幹脂肪質量減少的特殊價值可能影響了主要結果。我們完成了成人研究的特殊後敏感性分析，以評估離羣值對主要終點結果的影響，使用多種統計方法。排除異常值的分析表明，hGH-CTP和安慰劑在軀幹脂肪質量變化上有統計學意義的差異。沒有排除異常值的其他分析結果喜憂參半。不能保證FDA或其他國家的監管機構會考慮敏感性分析或考慮批准該產品用於成人GHD。

2023年6月，FDA批准NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))在美國用於治療兒童GHD。然而，不能保證治療兒童生長激素缺乏症的NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))在美國將在商業上取得成功，也不能保證我們將獲得成人適應症的上市批准。在可以上市之前，用於成人適應症的Somtregon(hGH-CTP)必須得到FDA或類似的外國政府機構的批准。獲得FDA上市批准的過程既耗時又昂貴，不確定是否會成功。如果我們不能成功地將NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))商業化治療兒童GHD和/或獲得監管部門對hGH-CTP治療成人GHD的批准，我們的業務可能會受到嚴重不利影響。

NGENLA已在50多個地區獲得批准，用於長期治療患有生長障礙的兒科患者。然而，NGENLA可能無法在這些地區成功商業化，這將對我們根據重新簽署的輝瑞協議預期的里程碑付款產生不利影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

我們的業務依賴於我們開發、推出診斷產品並從中創造收入的能力。

我們的業務依賴於我們成功地將診斷產品商業化的能力. 我們將投入大量資源用於這些產品的開發和商業化，但不能保證我們能夠成功地將這些測試商業化。我們在開發、製造、銷售、營銷和分銷創新診斷測試方面的經驗有限。如果我們因任何原因未能成功開發、營銷或銷售我們開發的診斷測試，包括未能獲得任何所需的監管批准或獲得有利的報銷，我們將不會從銷售此類測試中產生任何有意義的收入。

我們的業務在很大程度上依賴於我們從實驗室運營中創造利潤和現金流的能力。

通過收購BioReference，我們對我們的實驗室運營進行了重大投資。我們在臨牀實驗室市場的競爭主要基於檢測、報告和信息系統的質量、醫學界的聲譽、服務的定價和僱用合格人員的能力。我們未能在這些因素中的任何一個上成功競爭，可能會導致客户流失，收入和利潤減少。為了抵消付款人為降低臨牀實驗室服務的成本和利用率所做的努力，我們需要獲得和留住新的客户和業務夥伴，並擴大實驗室業務。為了應對全球新冠肺炎疫情，BioReference進行了大量的新冠肺炎測試，這些測試對我們前幾年的收入產生了積極影響。然而，與此同時，其核心測試業務量因新冠肺炎而減少。2022年至2023年期間，由於感染率下降，以及在獲得新冠肺炎疫苗和抗病毒治療的機會增加後，與新冠肺炎一起生活的正常化，對新冠肺炎的檢測需求下降。隨着新冠肺炎測試量的下降，我們經歷了核心業務測試的迴歸，但BioReference的核心業務的增長一直是漸進的，並沒有抵消新冠肺炎測試收入的細微下降。我們致力於大幅降低成本，包括裁員，以努力使診斷業務盈利，並使我們的核心業務測試需求與我們的業務規模保持一致。如果我們無法恢復並超過我們核心業務測試或客户基礎的足夠增長，這可能會對我們未來從實驗室運營中創造利潤和現金流的能力產生重大不利影響。

現有測試產品的停產或召回、未能開發或獲得新的或改進的測試技術的許可證或我們的客户使用新技術執行自己的測試可能會對我們的業務產生不利影響。

製造商會不時停產或召回我們用來進行實驗室檢測的試劑、檢測套件或儀器。此類停產或召回可能會對我們的成本、測試量和收入產生不利影響。

臨牀實驗室行業受到不斷變化的技術和新產品推出的影響。我們能否在基因組和其他先進測試技術領域保持領先地位，在一定程度上將取決於我們是否有能力以優惠的條件開發、獲得或許可新的和改進的技術，併為這些技術獲得適當的保險和補償。我們可能無法就可接受的發牌安排進行談判，也不能肯定這種安排會產生商業上成功的診斷測試。如果我們不能以具有競爭力的價格許可這些測試方法，我們的研發成本可能會因此增加。此外，如果我們無法授權或開發新的或改進的技術來擴大我們的深奧測試業務，與我們的競爭對手相比，我們的測試方法可能會過時，測試量和收入可能會受到實質性和不利的影響。

目前，大多數臨牀實驗室測試被歸類為“高度”或“中等”複雜性，因此受到CLIA的廣泛和昂貴的監管。遵守CLIA的成本使得大多數醫生在他們的辦公室運營臨牀實驗室是不切實際的，而且其他法律限制了醫生擁有實驗室的所有權和將測試提交給這樣的實驗室的能力。實驗室設備和檢測試劑盒製造商可以尋求通過向醫生營銷護理點實驗室設備，並向醫生和患者銷售批准用於家庭或醫生辦公室的檢測試劑盒來增加他們的銷售。根據CLIA，批准用於家庭使用的診斷測試自動被視為“豁免”測試，可以在醫生辦公室的實驗室進行，也可以由患者在家中進行，幾乎沒有監管監督。符合FDA某些標準的其他測試也可能被歸類為CLIA目的的“放棄”。FDA對臨牀實驗室使用的儀器、試劑盒、試劑和其他設備負有監管責任，並從疾病控制中心接管了為CLIA目的對測試的複雜性進行分類的責任。對“豁免”檢測試劑盒的批准增加可能會導致醫生在辦公室或患者在家中進行更多的檢測，這可能會影響我們的實驗室檢測服務市場，並對我們的收入產生負面影響。如果我們的競爭對手開發和銷售比我們的產品和候選產品更有效、更安全或更便宜的產品，我們的淨收入、盈利能力和商業機會將受到負面影響。

如果我們的競爭對手開發和營銷比我們當前和未來的產品或服務更有效、更安全或更便宜的產品或服務，我們的收入、盈利能力和商業機會將受到負面影響。

許多公司，包括大型製藥公司、專業製藥公司和專業生物技術公司，都在從事藥品的開發、製造和營銷，這些產品與我們打算自己和通過我們的合作伙伴進行商業化的產品具有競爭力。我們診斷業務的競爭對手包括大型診斷公司、參考實驗室、分子診斷公司、大學和研究機構。這些公司中的大多數都比我們擁有更多的財務和其他資源，更多的研發人員，以及更廣泛的營銷和製造組織。這除其他外，使它們能夠進行更大的研發投資，並在更廣泛的收入基礎上有效地利用其研發成本以及營銷和推廣成本。這也為我們的競爭對手在競爭激烈的產品收購和產品授權流程方面提供了競爭優勢。我們的競爭對手在獲得FDA和其他監管機構的上市批准方面也可能擁有更多的經驗和專業知識。我們無法準確預測推出潛在競爭產品的時間或影響，或它們對我們銷售的可能影響。除了產品開發、測試、批准和推廣之外，製藥和診斷行業的其他競爭因素還包括行業整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客户服務和技術信息的獲取。

臨牀實驗室業務在價格和服務方面都競爭激烈。實驗室檢測服務的定價往往是衞生保健提供者和第三方付款人在選擇實驗室時使用的最重要的因素之一。由於臨牀實驗室行業正在經歷重大整合，較大的臨牀實驗室提供商能夠提高大規模自動化測試所提供的成本效益。這種整合導致了更激烈的價格競爭。我們可能無法充分提高成本效率，如果有的話，因此，我們的淨收益和現金流可能會受到這種價格競爭的負面影響。此外，我們還可能面臨與第三方付款人的合同、費用時間表、實驗室服務的競爭性投標或由於競爭加劇或額外競爭而減少付款時間表的其他行動或壓力。

如果我們的競爭對手銷售的產品比我們當前的產品和候選產品更有效、更安全、更容易使用或更便宜，或者比我們的產品和候選產品更早進入市場，我們可能無法取得商業成功。此外，生物製藥、診斷、醫療器械和實驗室行業的特點是技術變化迅速。由於我們的研究方法融合了許多技術，我們可能很難跟上每一項技術的快速變化。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術、產品或候選產品過時或競爭力下降。

我們的產品開發活動可能會被推遲或停止。

我們不知道我們目前或計劃中的臨牀前和臨牀研究是否會如期完成，或者根本不知道。此外，我們不能保證我們計劃中的臨牀前和臨牀研究將按時或根本不會開始。我們計劃中的臨牀試驗的開始可能會因幾個因素而大幅推遲或阻止，包括：

我們的臨牀試驗的完成也可能因幾個因素而大幅推遲或阻止，包括：