美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

過渡期間的報告 到

佣金文件編號001-38871

轉折點治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 926-5251

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$3,673截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二季度的最後一個交易日)，基於該日納斯達克全球精選市場報告的收盤價78.02美元。由執行人員、董事及其關聯公司持有的註冊人普通股股票不包括在此計算範圍內。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。註冊人已發行的普通股數量2022年2月22日是49,622,698.

i

目錄表

II

標準桿T I

關於前瞻性陳述的特別説明

表格10—K的年度報告（年度報告）可能包括1933年證券法（經修訂）第27A條含義內的前瞻性陳述。（證券法），涉及未來事件或我們未來財務表現，並涉及已知和未知的風險，不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果，活動水平，業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就有重大差異。諸如但不限於“相信”、“預期”、“預計”、“估計”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“目標”、“可能”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”等詞語或短語，或這些詞語或短語的否定，旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。該等陳述反映了我們對相關主題的信念和意見，並以截至本年報日期我們可獲得的資料為基礎。雖然我們相信我們對本年報中的每項前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述所基於的信息可能有限或不完整，我們對未來的預測受已知和未知的風險和不確定性影響，以及其他可能導致我們的實際結果，活動水平，這些前瞻性陳述所表達或暗示的業績或成就，以不同。這些陳述本質上是不確定的，警告您不要過度依賴這些陳述。本年報中題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”的章節以及本年報中的其他章節討論了可能導致這些差異的一些因素。這些前瞻性聲明包括，除其他事項外，關於：

1

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份年度報告中包含了重要的警告性聲明，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些聲明可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

您應該完整地閲讀本年度報告和我們在本年度報告中引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，我們不承擔也特別不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

本年報亦載有有關我們行業、業務及若干疾病市場的估計、預測及其他資料，包括有關該等市場估計規模及若干疾病的發病率及流行率的數據。根據估計、預測、預測、市場研究或類似方法編制的資料固有地受不確定性影響，而實際事件或情況可能與本資料所反映的事件及情況有重大差異。除非另有明確説明，我們從市場研究公司和其他第三方編制的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源中獲得了該行業、業務、市場和其他數據。

風險因素摘要

我們的業務面臨重大風險和不確定性。倘出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況及經營業績可能受到重大不利影響。 閣下應仔細審閲及考慮本年報第一部分第1A項“風險因素”一節中有關風險因素的全面討論。以下為截至本年報提交日期的主要風險因素概要：

2

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的精準腫瘤生物製藥公司，設計和開發針對癌症基因驅動因素的新型療法，以改善患者的生活。我們已經開發了一個大環平臺，我們設計了我們目前的專有小型緊湊型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）管道，具有剛性結構，有潛力以比其他激酶抑制劑更高的精確度和親和力結合其靶點。我們的藥物發現方法將腫瘤生物學與基於結構的藥物設計相結合，以開發新一代的口服專利藥物，我們相信這些藥物將有潛力解決患者未滿足的重要醫療需求。

Repotrectinib

我們的主要候選藥物repotrectinib正在進行一項名為TRIDENT—1的I/II期臨牀試驗中進行評估，用於治療患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期實體瘤美國食品和藥物管理局（FDA）已授予repotrectinib突破性治療指定，用於治療患有以下疾病的患者。 ROS1 +未用ROS1 TKI治療的轉移性NSCLC，以及用於治療患有NTRK基因融合的晚期實體瘤的患者，所述晚期實體瘤患者在用一種或兩種既往TRK酪氨酸激酶抑制劑（有或沒有既往化療）治療後進展，並且沒有令人滿意的替代治療。此外，FDA已授予repotrectinib孤兒藥指定用於治療腺癌組織學晚期NSCLC；以及四個快速通道指定用於治療以下患者：（1） NTRK +既往接受過一線化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體瘤；（2） ROS1 +既往接受過1線鉑類化療和1線ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；和（4） ROS1 + 既往接受過1次ROS1 TKI治療且既往未接受過鉑類化療的晚期NSCLC。

我們的TRIDENT—1多隊列II期註冊部分正在北美、歐洲和亞太地區的研究中心進行。 TRIDENT—1的II期部分是一項可能批准的註冊試驗， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期實體瘤 2021年第二季度，我們在EXP—1研究的I期和II期部分共入組50名患者，2022年第一季度，我們在EXP—4研究的II期部分共入組60名患者。 研究中所有隊列的入組均在進行中。 我們預計報告來自所有 ROS1 +來自TRIDENT—1的NSCLC隊列，並在2022年第二季度的新藥申請前會議上與FDA討論BICR數據。我們計劃討論至少50名TKI初治患者和50名TKI預治療患者的可用BICR數據，大多數應答者至少隨訪6個月。. 我們還預計在2022年下半年報告NTRK+晚期實體瘤患者的額外數據。 我們計劃要求與FDA召開NDA前會議，討論40例NTRK + TKI預治療患者（EXP—6）的總BICR結果和當時入組NTRK + TKI初治患者（EXP—5）的BICR數據（目標55例患者中估計約40例患者），當應答發生後隨訪應答者至少6個月後。 我們 平面圖為我們預期的NDA前的時間提供指導

3

在完成40名EXP—6患者的入組後，完成了NTRK陽性晚期實體瘤患者的repotrectinib治療會議。

除TRIDENT—1研究外，我們還在兒科和年輕成人患者中開展了repotrectinib的I/II期CARE研究， ALK +, ROS1 +或NTRK +晚期實體瘤和我們的repotrectinib聯合曲美替尼的1b/2期TRIDENT—2研究， KRAS 突變體 G12D晚期實體瘤

依佐萬替尼（TPX—0022）

Elzovantinib是我們的MET/SRC/CSF 1R抑制劑，目前正在進行的I期SHIELD—1臨牀試驗中進行評估，用於攜帶MET基因改變的晚期實體瘤患者。FDA已授予elzovantinib孤兒藥指定用於治療胃癌，包括胃食管交界部腺癌和快速通道指定用於治療既往化療後MET擴增的晚期或轉移性胃癌或胃食管交界部（GEJ）腺癌患者。我們的I期SHIELD—1臨牀試驗旨在評估elzovantinib的總體安全性特徵、藥代動力學和初步療效，包括劑量探索部分，隨後在MET改變和腫瘤類型的多個隊列中進行劑量擴展。

我們目前正在評價SHIELD—1劑量遞增部分的60 mg QD至60 mg BID中間劑量水平，並繼續在研究的I期劑量擴展部分入組患者，劑量為40 mg QD至40 mg BID。 我們預計於2022年下半年提供I期SHIELD—1研究的臨牀數據更新。我們還預計在2022年下半年啟動SHIELD—1計劃的II期部分，等待FDA對中間劑量水平數據的反饋以及推薦的II期劑量的確定。

於二零二一年十月，我們與EQRx，Inc.訂立臨牀試驗合作協議。（EQRx）評估elzovantinib與aumolertinib（EQ143）聯合治療EGFR突變MET擴增的晚期NSCLC患者，EQRx的靶向EGFR候選藥物。我們計劃的elzovantinib和aumolertinib的1b/2期SHIELD—2聯合研究的研究新藥（IND）申報已於2022年1月獲得FDA批准，我們預計在2022年年中啟動研究。 臨牀前數據表明，MET和EGFR抑制的組合具有增強基於互補機制的抗腫瘤活性的潛力。據估計，15%至20%的一線EGFR抑制劑治療進展的患者發展為MET擴增，作為獲得性耐藥的基礎。

TPX—0046

我們的RET抑制劑TPX—0046在攜帶RET基因改變的晚期實體瘤患者中的I/II期SWARD—1臨牀試驗的I期劑量探索部分正在北美、歐洲和亞太地區的研究中心進行。本試驗旨在在多個隊列中入組TKI初治和TKI預處理的RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症患者，以評估TPX—0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性，在確定推薦的II期劑量後的多個I期劑量擴展隊列中。在確定推薦的II期劑量之前，我們將繼續評價多次給藥和給藥方案，以進一步表徵TPX—0046的藥代動力學、安全性和療效特徵。

TPX—0131

我們的第四種候選藥物TPX—0131是下一代ALK抑制劑。 TPX—0131的設計具有緊湊的大環結構，臨牀前研究顯示其可有效抑制野生型ALK和多種ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前沿突變、L1196M看門人突變和G1202R/L1196M複合突變。 此外，臨牀前體內研究表明，TPX—0131在重複口服給藥後具有顯著的腦組織滲透，支持其穿過血腦屏障的潛力。

我們於2021年第二季度啟動了TPX—0131在局部晚期或轉移性TKI預治療ALK陽性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。研究終點包括安全性和耐受性，確定最大耐受劑量和/或推薦的II期劑量，以及根據RECIST1.1確定的客觀緩解率。 我們預計在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究劑量探索部分接受治療的初始患者的早期中期數據。

發現平臺

4

我們的大環平臺是我們目前開發管道的基礎，我們應用新型小分子設計方法，整合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計，開發新一代口服專利TKI，我們相信這些技術將能夠在TKI初治和TKI預治患者中維持或增強靶向激酶的抑制。我們發現新的和潛在差異化的候選藥物的方法是使用基於我們的結構藥物設計專業知識的方法，加上紀律嚴明的化學方法和使能生物學。我們預計，我們對腫瘤學候選人的內部和外部探索將繼續包括激酶靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以解決高度未滿足的醫療需求。目前，我們有四個內部發現項目，目標是異常GTTR信號，已知這些信號驅動基因組定義的癌症，具有顯著的未滿足的醫療需求。最先進的程序靶向KRAS G12D和p21激活激酶，或“PAK”家族。我們的目標是在2022年下半年確定兩個發展候選人，目標是從2023年開始每年至少增加一個新IND。 我們預計在2022年下半年提供其他兩個GTLOCK信號發現項目的詳細信息。

新冠肺炎大流行

我們的業務營運因COVID—19疫情而受到幹擾。由於COVID—19大流行的持續演變及不確定的全球影響（包括omicron變種及未來潛在變種），我們無法準確確定或量化此大流行對我們持續業務、營運及財務表現的影響。就我們正在進行及計劃中的臨牀試驗而言，雖然我們預期並已經歷因COVID—19疫情而出現的一些暫時延遲或中斷，特別是在激活更多臨牀試驗中心和患者入組方面，我們將繼續與我們的合同研究組織（CRO）和臨牀中心密切合作，以尋求減輕COVID的影響—19關於我們的臨牀研究和當前時間表。我們為應對COVID—19而採取的措施包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗中心啟動和數據監測、讓患者在離家較近的地方接受常規檢測、允許試驗中心按照當地程序遠程評估某些患者，以及直接向患者運送研究藥物。此外，我們相信我們目前的供應和供應計劃將足以滿足我們預期的候選藥物到2022年的臨牀開發需求。然而，視乎COVID—19疫情的持續時間及最終影響，以及供應商的可用生產能力，我們的供應商可能受到不利影響，從而可能導致我們目前或未來的供應鏈出現延誤或中斷。

我們將繼續評估COVID—19疫情的持續時間、範圍及嚴重程度，以及對我們業務、營運及財務表現的現有及潛在影響，並將繼續與第三方供應商、CRO、合作者及其他各方緊密合作，以尋求儘快推進我們的候選藥物，同時確保員工及其家人的健康及安全，醫療服務提供者、患者和社區是當務之急。有關COVID—19疫情相關風險的進一步討論，請參閲本年報第一部分IA項風險因素。

我們的戰略

我們的戰略是專注於新型靶向療法的設計、開發和商業化，以解決未滿足的醫療需求，並有潛力成為同類最佳。我們的策略的關鍵元素包括：

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激酶及其抑制劑的研究現狀和侷限性

激酶是一種對外界刺激做出反應的酶，可以調節細胞的大量活動，如增殖、存活和遷移。三磷酸腺苷(ATP)被激酶利用來進行磷酸化，從而觸發一個信號傳遞過程。這一磷酸化過程將一個激酶從非活性構象(非磷酸化的激酶)轉變為活性的構象(磷酸化的激酶)。一種激酶通常會被其他氨基酸取代它原來的氨基酸，這也被稱為突變。激酶在活性構象和非活性構象之間維持着可控的平衡，但激活的突變改變了激酶，使其有利於活性構象，這可能導致細胞異常增殖，從而導致某些癌症的發生。如果一種激酶基因，如ROS1, NTRK或ALK，經歷基因組重排，導致與另一基因融合，導致融合激酶的結構性磷酸化和某些癌症的發展。

激酶抑制劑被設計成佔據ATP結合部位，從而阻止ATP的結合。大多數傳統的激酶抑制劑都比ATP大得多，並且有額外的基序延伸到激酶的ATP口袋之外，以便使激酶與化合物有比與ATP更強的相互作用。在傳統的TKIs治療過程中，經常會發生激酶域的獲得性突變。這些突變改變了激酶的表面，並在不影響ATP結合的情況下阻止了過大的TKI在ATP結合部位的佔據。同一蛋白質中的兩個或兩個以上突變稱為複合突變。

根據額外基序的取向，激酶抑制劑可以分為兩類：

TKI已經成為一類重要的癌症治療方法，因為它們能夠阻斷非調控的激酶信號，從而導致細胞生長和腫瘤進展。自2001年以來，FDA已經批准了近50種TKIs用於治療癌症。2020年，TKIs在全球的藥品銷售額約為300億美元。儘管這類藥物取得了成功，但新一代TKI仍然有很大的機會解決目前治療方法的缺點。這些缺點包括由內在或獲得性耐藥引起的無法實現應答或應答的持久性有限，以及限制劑量水平和治療持續時間的毒性。許多傳統的激酶抑制劑體積過大，側基龐大，化學結構多樣性有限，有些與QT延長(異常心電圖)和肝毒性(肝臟損害)等安全問題有關。此外，同一類激酶抑制劑通常有許多結合相似之處，因此通常不能連續給藥來有效克服常見的治療耐藥突變。

我們的方法

我們的大週期平臺是我們目前開發流程的基礎，我們在其中應用了整合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計的新型小分子設計方法，以開發新一代口服可用的專有TKI，我們相信這種藥物將能夠在TKI-NAYVE和TKI預治療患者中保持或增強靶向激酶的抑制。我們開發目前開發流程的策略是設計小的(低分子質量)、緊湊的TKI，具有堅硬的大環結構，深度結合在靶標激酶的ATP口袋中。通過深入結合到ATP口袋中，我們的TKI保持了它們的效力，並避免了立體地排除傳統TKI的溶劑型前沿突變。除了潛在地解決先前TKI療法的耐藥性外，我們相信我們的TKI還可能防止或推遲新的耐藥突變的出現。此外，與傳統的平坦的激酶抑制劑結構不同，我們相信具有更大3D拓撲結構的剛性結構使我們的TKI能夠以高效、精確和高效的方式靶向所選的激酶，這為良好的激酶選擇性圖譜提供了基礎。我們發現潛在的新的和差異化的候選藥物的方法是使用一種以我們基於結構的藥物設計專業知識為基礎的方法，再加上有紀律的化學方法和使生物學成為可能。這種方法特別適合於解決治療上重要的GTPase酶家族，其中包括關鍵的致癌信號蛋白，如KRAS。我們正在應用我們新的基於結構的專業知識來開發蛋白質-蛋白質相互作用和特定的立體電子配體-蛋白質相互作用，以及更傳統的抑制劑方法。我們的戰略是研究我們目前和未來潛在的流水線藥物候選藥物，既包括單一藥物，也包括得到聯合藥物之間協同作用的強大生物學理論支持的組合，同時專注於未得到滿足的醫療需求的關鍵領域。

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作為一家精確的腫瘤學公司，我們尋求從腫瘤的分子圖譜中識別可操作的靶點，並開發具有成為同類最佳靶向治療潛力的候選藥物。在這種方法下，有充分記錄的或新穎的基因組改變可能被用於更精確地治療一系列實體腫瘤，包括多種變異的非小細胞肺癌。精確醫學得到了分子診斷測試和下一代測序技術的進步的支持，這些進步增強了醫生識別更有可能從靶向治療中受益的患者的能力。此外，分子靶點已被證明隨着時間的推移而產生耐藥性，為開發新的治療方案創造了機會，以演變治療範例。

我們的管道

我們正在利用我們的大週期平臺，並應用我們在基於結構的藥物設計方面的專業知識來開發一系列高度有效的專利候選藥物，我們相信這些候選藥物具有成為同類最佳藥物的潛力。我們目前擁有我們所有候選藥物的全球開發權和商業化權利，但再鼎醫藥(上海)有限公司(ZAI)在大陸中國、香港、澳門和臺灣(統稱為ZAI地區)獲得的雷波曲替尼和Elzovantinib的許可權除外。下面的圖表總結了我們的產品線。

生物標誌物頻率與估計流行病學

下表反映了我們目前正在進行的所有適應症中目標突變的估計生物標記物頻率，以及美國、英國、法國、德國、西班牙和意大利(主要市場)以及日本和中國的相應估計患者數量。

7

流行病學數據基於美國國家癌症研究所的SEER數據庫和GLOBOCAN 2020（2022年訪問）的適用晚期實體瘤中的預測新癌症病例，以及美國癌症協會對肺癌病例中NSCLC發病率的估計。 生物標誌物頻率基於已發表文獻。

Repotrectinib

我們正在開發我們的主要候選藥物repotrectinib，一種口服TKI，用於治療TKI初治和TKI預治患者， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期實體瘤Repotrectinib正在進行一項名為TRIDENT—1的I/II期臨牀試驗中進行評估，用於治療患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期實體瘤TRIDENT—1的多隊列註冊部分正在北美、歐洲和亞太地區的研究中心進行。 FDA已授予repotrectinib突破性治療指定，用於治療以下患者： ROS1 +未接受ROS1 TKI治療的轉移性NSCLC，用於治療具有NTRK基因融合的晚期實體瘤患者，所述晚期實體瘤患者在用一種或兩種先前的TRK酪氨酸激酶抑制劑治療後進展，有或沒有先前的化療，並且沒有令人滿意的替代治療。 此外，FDA已授予repotrectinib孤兒藥指定用於治療腺癌組織學晚期NSCLC；以及四個快速通道指定用於治療以下患者：（1） NTRK +既往接受過一線化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體瘤；（2） ROS1 +既往接受過1線鉑類化療和1線ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；以及 (4) ROS1 + 既往接受過1次ROS1 TKI治療且既往未接受過鉑類化療的晚期NSCLC. 我們目前擁有repotrectinib的全球開發和商業化權利，但在Zai地區許可給Zai的權利除外。

目前，repotrectinib靶向的每個患者人羣均有兩種獲批的TKI。Xalkori（克唑替尼）和Rozlytrek（entrectinib）獲批用於轉移性腫瘤患者。 ROS1+ NSCLC、Vitrakvi（larotrectinib）和Rozlytrek（entrectinib）已獲得加速批准，用於轉移性實體瘤患者，這些患者患有 NTRK基因融合（NTRK+ 晚期實體瘤）沒有已知的獲得性耐藥突變。 現有的TKI可以顯示對獲得性突變的易感性，以及可以限制治療持續時間的毒性。此外，克唑替尼在CNS內的活性有限。開發新療法，克服內在和獲得性耐藥，治療腦轉移，延長緩解持續時間（DOR），具有更可耐受的總體安全性特徵，仍然存在高度未滿足的醫學需求。

Repotrectinib 是ROS1、TRK和ALK的小(低分子量)大環TKI。Repotrectinib被設計為有效地與活性激酶構象結合，並避免各種臨牀耐藥突變，特別是ROS1和TRK激酶的溶劑前沿和守門人突變造成的立體幹擾。Repotrectinib具有剛性結構，比目前批准的ROS1、TRK和ALK抑制劑更小。這種剛性結構使repotrectinib能夠準確有效地與其致癌靶點結合，並具有理想的選擇性。我們認為，抑制JAK2、SRC和FAK可能會導致接受repotrectinib治療的患者更長的DOR。

三叉戟-1期1/2試驗

三叉戟-1的第一階段，劑量增加部分，包括三個部分：階段1a(已完成，n=44)；階段1b(已完成，n=28)；階段1c(已完成，n=21)。2019年6月，我們啟動了三叉戟-1的第二階段註冊部分，這是一項針對患有ROS1+高級非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體瘤。三叉戟-1號藥物第1階段的主要目標是確定最大耐受量(MTD)和推薦的雷波替尼第2階段劑量。第1階段部分的安全終點包括評估DLT和不良事件。第1階段的次要終點採用RECIST 1.1的獨立放射學盲法評價(BICR)來確定客觀反應率(ORR)。

主要納入標準包括：組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性實體腫瘤的診斷，包括非霍奇金淋巴瘤(AJCC v.7分類為IV期)。ALK、ROS1、NTRK1, NTRK2，或NTRK3基因融合由當地檢測確定；東部合作腫瘤組表現狀態0-1(能夠進行完整(0)或輕微(1)日常活動)；年齡≥18；允許之前進行化療和/或免疫治療；根據RECIST1.1至少一個可測量的靶區(僅包括中樞神經系統)。關鍵的排除標準包括：症狀性腦轉移；過去六個月主要心血管病史；或QTC間期延長的病史。

8

實體瘤根據RECIST 1.1評估，在基線、第二週期結束時、每兩個週期後至第18週期，然後每三個週期至第36週期，對實體瘤進行CT或MRI掃描。如果確定了初步反應，確認反應需要隨後的CT或MRI掃描，通常是四周後。

三叉戟-1正在進行的第二階段是我們在患者中進行的單臂臨牀試驗，以支持repotrectinib在以下患者中的註冊ROS1+高級非小細胞肺癌和NTRK+晚期實體瘤。該試驗正在評估repotrectinib作為單一藥物在推薦的第二階段劑量下的作用，並在6個患者擴展隊列中招募患者，ROS1+高級NSCLC(EXP-1、EXP-2、EXP-3和EXP-4)，以及NTRK+晚期實體瘤(EXP-5和EXP-6)。三叉戟-1第二階段部分的試驗設計如下圖所示。

三叉戟-1方案正在修改中，以增加每個第二階段隊列中的樣本大小，以允許繼續接觸患者，以及所有隊列中約620名患者的總登記。

在三叉戟-1治療的第二階段，所有患者在治療的前14天口服瑞波替尼，起始劑量為160毫克，每日一次，之後根據患者的耐受性，在重複的四周週期中，連續28天，劑量可能增加到160毫克，每日2次。主要目標是根據RECIST 1.1評估的BICR確定確認的ORR。每兩個週期對患者進行一次CT或MRI評估，並在初步反應確定後大約四周確認反應。治療結束後將進行CT或MRI掃描。患者能夠在記錄的疾病進展後繼續治療，前提是患者正在獲得臨牀益處。停止研究治療的患者將進入生存隨訪期，並繼續接受試驗，直到死亡、失去隨訪期或撤回同意，兩者以最先發生的為準。該試驗的主要次要目標包括顱內腫瘤反應和DOR。

三叉戟-1的初步臨牀數據

第1階段數據

2019年9月，我們報告了瑞波雷替尼治療慢性阻塞性肺疾病患者的初步安全性、耐受性和療效數據。ROS1+高級非小細胞肺癌，利用2019年7月22日的數據截止日期，中位數跟蹤時間為20.1個月(範圍：5.3至24.9+)。截至2019年7月22日數據截止日，共有93名患者用藥，23名患者仍在治療中，未達到MTD。在93名患者中，52名患者中有40名ROS1+高級非小細胞肺癌和10項中的5項NTRK+晚期實體瘤按BICR分級。所有患者在9個劑量組中至少接受了一次雷波替尼治療，劑量從40毫克/天到200毫克/天不等。

這40人的年齡中位數ROS1+晚期NSCLC可評估患者的年齡為57.0歲(範圍為30至79歲)，65%為女性，53%為亞洲人。基線時有20例(50%)報告了中樞神經系統轉移。在29名(73%)接受治療的患者中，既往ROS1TKI的中位數為1(範圍為1至3)。在29名患者中，18名患者接受了一次TKI治療(其中12名接受了Crizotinib治療)，7名患者接受了兩次TKI治療，4名患者接受了三次TKI治療。有34名患者(85%)在化療前至少接受過一次化療。

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國際肺癌研究協會2020年世界肺癌大會上公佈的數據

2021年1月29日，我們報告了TRIDENT—1 II期部分的初步中期療效數據，使用2020年12月31日的數據截止日期， ROS1 +TKI初治NSCLC患者（經醫生評估評估至少2次基線後掃描）與來自研究I期部分的7例接受II期劑量或以上劑量給藥的患者合併。中期安全性更新包括研究I期和II期部分的共計185例患者，截止日期為2020年10月30日。

截至2020年12月31日截止日期：

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截至2021年11月29日，TRIDENT—1 I期部分共7名接受推薦II期劑量或以上治療的患者中，6名應答患者的DOR範圍為5. 6至42. 2+個月，其中3名患者的DOR大於30個月。 使用截至數據截止日期2019年7月22日的BICR評估計算DOR，隨後使用截至數據截止日期2021年11月29日的醫生評估。 截至數據截止日期2021年11月29日，7名患者的治療持續時間為10. 9至45. 8+個月，7名患者中有4名患者仍在接受治療超過3年。

截至2020年10月30日的I期和II期中期安全性數據

2021年10月，我們報告了TRIDENT—1研究的最新初步數據， ROS1 +TKI預處理晚期NSCLC隊列（EXP—2、EXP—3和EXP—4）和來自 NTRK +晚期實體瘤隊列（EXP—5和EXP—6）.

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更新的II期TRIDENT—1數據集使用了2021年8月26日的數據截止日期。安全性分析包括所有隊列中TRIDENT—1合併I期和II期部分的301例接受治療的患者。 納入療效分析的II期患者具有基線可測量疾病和至少一次基線後可評價掃描，或在首次基線後掃描前停止治療。根據RECIST1.1，至少28天后通過後續掃描確認緩解，並通過醫生評估確定II期患者。 納入療效分析的I期患者接受II期劑量或以上劑量治療，通過BICR評估緩解。I期數據截止日期為緩解日期為2019年7月22日，治療持續時間為2021年8月26日。

ROS1 + TKI預處理晚期NSCLC隊列（EXP—2、EXP—3和EXP—4）的合併I期和II期初步療效分析（n = 72）

NTRK陽性晚期實體瘤隊列的合併I期和II期初步療效分析（EXP—5、EXP—6）（n = 40）

初步安全性分析(n=301)

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Repotrectinib的監管狀況

2018年12月，我們與FDA完成了第一階段會議的結束，在此期間，我們收到了關於三叉戟-1的反饋和關於第二階段部分設計的指導：

2020年8月，我們報告了從FDA收到的額外反饋，以及自那以來我們對三叉戟-1研究設計進行的修改，這可能為repotrectinib的潛在批准提供了一條更快的途徑。FDA重申，除其他要點外，支持批准的數據的充分性將取決於觀察到的ORR和在NDA審查期間的風險-收益分析中根據可用的治療方法評估的DOR。研究設計修改和FDA反饋包括以下內容：

2021年4月，我們與FDA舉行了一次B類會議，期間我們收到了有關EXP—1隊列內治療患者潛在潛在新藥申報的後續步驟的反饋。 FDA指南通常支持我們目前的臨牀、生產和伴隨診斷開發計劃。此外，FDA指導，當應答者在應答發生後隨訪超過或等於6個月時，應要求召開會議討論頂線BICR結果。 我們預計將報告TRIDENT—1所有ROS1 + NSCLC隊列的頂線BICR數據，並在2022年第二季度的NDA前會議上與FDA討論BICR數據。我們計劃討論至少50名TKI初治患者和50名TKI預治療患者的可用BICR數據，大多數應答者至少隨訪6個月。

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2021年12月，我們與FDA舉行了一次B型會議，討論在TRIDENT—1研究擴展隊列6（EXP—6）中接受NTRK + TKI預處理的晚期實體瘤患者中，repotrectinib的潛在後續步驟。FDA指導，應要求召開NDA前會議，討論II期TKI預處理的EXP—6和TKI初治EXP—5患者的最後BICR結果，如果應答者在應答發生後至少接受了6個月的隨訪。FDA還承認我們計劃向NDA前會議提交EXP—6 40例患者的BICR數據和當時入組EXP—5隊列患者的BICR數據（估計目標55例患者中約40例患者）。FDA指出，EXP—5的數據可用於支持EXP—6的療效數據，或可能與EXP—6的數據合併以支持更廣泛的適應症。 FDA表示，EXP—6和EXP—5的數據是否被認為可能足以支持更廣泛的適應症或既往接受TKI治療的患者的適應症，將在提交NDA前會議包時以及最終在NDA提交材料審查期間確定。 我們計劃在完成40例EXP—6目標患者入組後，就NTRK+晚期實體瘤患者的repotrectinib NDA前會議的時間提供指導。

伴隨診斷

我們已經開發了一種原型伴隨診斷，正在用作臨牀試驗檢測，以確認存在的 ROS1+ 或 NTRK+ TRIDENT—1 II期部分患者的基因融合。我們於2019年5月從FDA獲得了臨牀試驗的試驗器械豁免，允許其作為TRIDENT—1 II期部分的試驗器械使用，並支持未來向FDA申請上市前批准（PMA）。我們還根據選定的實驗室開發的檢測結果和臨牀研究中心使用的其他檢測結果，將患者納入TRIDENT—1的II期部分。

兒科策略

除TRIDENT—1外，我們正在進行一項開放標籤的1/2期單組、多中心、劑量遞增、安全性和藥代動力學臨牀試驗， ALK+, ROS1+或 NTRK+ 晚期實體瘤本試驗的I期部分是一項在年齡較大的患者中進行的劑量探索研究， NTRK+ TKI—naïve，（2）NTRK+ TKI預處理和（3）其他NTRK、ALK、ROS1基因改變，未另行説明。

在2021年第三季度，我們在SIOP大會上報告了瑞波曲替尼在兒科和年輕成人患者中的1/2階段護理研究的進展。利用2021年8月2日的數據截止日期，10名患者接受了兩個劑量水平的治療。8名患者的療效可評估，包括4名TKI-NAYIVE患者和4名TKI預治療患者。納入療效分析的患者有基線可測量疾病和至少一次基線後可評估掃描。根據醫生評估和RECIST 1.1或RANO對中樞神經系統腫瘤進行療效評估。至少28天后，通過隨後的掃描確認了反應。三名TKI-NAYVE患者(兩名NTRK融合實體瘤和一名ROS1融合IMT)獲得確認應答，包括一名完全應答。在四名接受TKI治療的患者中，一名NTRK融合肉瘤患者病情穩定的反應最佳。Repotrectinib總體耐受性良好。

組合戰略

我們相信我們的初步安全數據和三叉戟-1的抗腫瘤活性支持尋求repotrectinib的聯合療法。臨牀前研究表明，repotrectinib抑制JAK2、SRC和FAK，從而導致信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)信號的調製，STAT3是固有和獲得性耐藥的主要信號通路之一。瑞波替尼與KRAS G12C抑制劑聯合應用顯示出臨牀前的協同作用，抑制KRAS G12C腫瘤細胞的增殖，抑制受體酪氨酸激酶的上調，減少KRAS G12C腫瘤細胞細胞因子的釋放。雷波曲尼與KRAS G12C抑制劑在體內的聯合應用顯示，與單獨使用兩種藥物相比，在肺模型(H2122，G12C)中，瑞波曲尼顯著提高了存活率。Repotrectinib與MEK抑制劑的組合在突變的KRAS NSCLC、結直腸癌(CRC)和胰腺癌細胞株中顯示出臨牀前的協同作用，並顯示出體內增強的活性。這些結果表明，repotrectinib與MEK抑制劑聯合使用可以抑制突變的KRAS信號網絡，從而獲得更有效和持久的抗腫瘤活性。

根據我們在2021年4月AACR年會上提交的臨牀前數據顯示，在患者來源的患者中，repotrectinib與批准的MEK抑制劑曲美替尼聯合治療比單獨使用repotrectinib或trametinib具有更強的活性KRAS 突變體G12D/V肺和G12D/V/R胰腺癌模型，我們啟動了瑞波替尼和曲美替尼在胰腺癌患者中的1b/2期三叉戟-2研究。KRAS 突變體 G12D進階

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2021年第三季度出現實體瘤。這項臨牀研究旨在檢查聯合用藥的安全性、耐受性、藥代動力學和任何早期療效信號。

新型MET/SRC/CSF1R抑制劑Elzovantinib(TPX-0022)

背景

我們正在開發elzovantinib(TPX-0022)，我們的MET/SRC/CSF1R口服TKI治療慢性阻塞性肺疾病晚期實體瘤攜帶MET基因改變。我們正在進行的I期SHIELD—1臨牀試驗旨在評估elzovantinib的總體安全性特徵、藥代動力學和初步療效。我們目前擁有elzovantinib的全球開發和商業化權利，但在Zai地區許可給Zai的權利除外。

MET改變在多種實體瘤中有很好的記錄，特別是NSCLC和胃腸道癌，如胃癌和結直腸癌。估計有3—4%的NSCLC由MET外顯子14跳躍突變驅動，估計高達6%由MET擴增驅動。據估計，約15—20%的EGFR驅動NSCLC患者在接受EGFR TKI治療後會因MET擴增而產生耐藥。此外，估計3—5%的胃癌由MET擴增驅動。目前有兩種FDA批准的MET TKI，Tabrecta（capmatinib）和Tepmetko（tepotinib），用於治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。對於MET驅動疾病的新型療法，開發可延長MET 14外顯子跳躍NSCLC的DOR，且總體安全性更高，以及NSCLC和其他尚未獲批治療的腫瘤類型的MET擴增，仍存在高度未滿足的醫學需求。

Elzovantinib是一種多靶點口服生物可利用的I型TKI，具有新型大環結構，在臨牀前試驗中可有效抑制MET、SRC和CSF 1R。MET是一種受體酪氨酸激酶。肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，FGF）是MET的高親和力天然配體。MET改變，包括點突變，擴增，融合，外顯子14跳躍和HGF—MET自分泌環的產生已在許多癌症中報道。

SRC和STAT 3可以協同作用，作為肝細胞生長因子表達的上游調節因子，導致肝細胞生長因子自分泌/旁分泌環的建立，信號放大和侵襲性表型。SRC抑制可能降低或消除肝細胞生長因子的上調 通過STAT3信號的調製。靶向CSF 1R（集落刺激因子1受體）導致腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的調節，這是艾佐萬替尼單藥或與標準護理化療和免疫治療聯合治療各種實體瘤的有前途的治療策略。巨噬細胞是免疫系統中的細胞，通常檢測並破壞病變細胞。然而，TAM是巨噬細胞，其具有基於其分泌生長因子和抑制免疫系統的能力的腫瘤促進功能。TAMs的存活是通過CSF1R的信號傳導介導的。此外，自分泌和旁分泌上調肝細胞生長因子可限制臨牀上使用目前研究的MET抑制劑實現的應答和DOR的可能性。

臨牀前數據表明，elzovantinib可以重編程腫瘤相關巨噬細胞，並支持腫瘤微環境中T細胞的抗原呈遞和活化。這種參與自分泌信號通路的獨特特性預計將更有效地抑制腫瘤細胞和基質中CSF1R/MET介導的信號傳導，這可能有助於腫瘤的侵襲和轉移。在2021年第一季度，我們在AACR上展示了臨牀前數據，證明瞭elzovantinib與免疫檢查點抑制劑聯合使用的潛在效用。在同基因異種移植腫瘤模型中，elzovantinib下調免疫抑制細胞因子，增加抗腫瘤M1巨噬細胞，並富集CD 8陽性細胞毒性T細胞水平。Elzovantinib具有單藥體內療效，並增強了抗PD—1抑制劑的療效。

SHIELD—1 I期試驗

Elzovantinib目前正在進行的一項名為SHIELD—1的I期研究中進行評估，用於治療患有遺傳改變的晚期實體瘤患者， 相遇了，該計劃於2019年7月啟動。MET基因改變—外顯子14跳躍、擴增、融合或致癌激酶結構域突變—通過當地檢測進行評估。研究的劑量探索部分採用3 + 3設計。多個隊列中的劑量擴展可在初步推薦的II期劑量下進行。根據RECIST 1.1進行評估。本研究的主要目的是評價elzovantinib的安全性和耐受性，並確定最大耐受劑量和RP 2D。

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2021年10月，我們利用2021年8月23日的數據截止日期提供了SHIELD—1 I期劑量探索部分的初步數據。54名患者接受了7個劑量水平的治療。患者包括NSCLC（n = 31）、胃癌或GEJ癌（n = 9）、CRC（n = 5）和其他攜帶MET遺傳改變的實體瘤（n = 9）。在54名患者中，93%既往接受過化療或免疫治療，72%的基線ECOG體能評分為1分。46例基線可測量疾病和至少一次基線後可評估掃描的可評估患者的初步療效數據可用。至少28天后，根據RECIST 1.1進行後續掃描，確認緩解，並通過醫生評估確定。

初步安全性分析（n = 54）

初步療效分析（n = 46）

監管地位

在2021年第三季度，我們參加了與FDA腫瘤學部門2（DO2，負責監督肺癌治療領域的部門）的I期結束會議，重點討論了elzovantinib治療NSCLC的後續步驟，討論了SHIELD—1研究計劃II期部分的設計和推薦II期劑量（RP 2D）。FDA表示，我們的II期設計可能是可接受的，以支持未來的NDA提交，並指導支持加速批准的數據的充分性將考慮風險—受益分析中的幅度和DOR，並將取決於在潛在的未來NDA提交時NSCLC的可用療法和治療環境。根據現有數據，我們在會議上提出了40 mg QD至40 mg BID的RP2D。FDA建議我們在開始研究II期部分之前，在至少6—10名患者中探索使用QD劑量調整至BID劑量策略的額外中間劑量水平。 我們目前正在評估SHIELD—1劑量遞增部分的60 mg QD至60 mg BID中間劑量水平，並繼續招募I期劑量的患者

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研究的擴展部分，劑量為40 mg QD至40 mg BID。根據FDA的反饋，我們計劃將SHIELD—1修訂為一項可能註冊的I/II期研究，並在2022年下半年啟動SHIELD—1的II期研究，等待FDA對中間劑量水平數據的反饋。

於二零二一年第四季度，我們亦與FDA腫瘤科3（DO3，負責監管胃癌治療領域的部門）參與了B類會議。本次會議旨在討論確定RP 2D的擬定方法和SHIELD—1研究計劃的II期部分，重點關注艾佐萬替尼在MET擴增胃癌/GEJ患者中的潛在後續步驟。FDA DO3同意之前與FDA DO2討論的RP2D識別方法。FDA還同意我們的計劃，即在RP2D確定後，繼續進行潛在註冊的II期MET擴增胃癌/GEJ腫瘤擴展隊列。根據FDA的指導，我們計劃向FDA DO3提交II期胃癌患者的數據，以討論該研究的潛在註冊方面。

2021年10月，我們與EQRx訂立臨牀試驗合作協議，以評估艾佐萬替尼聯合EQRx的靶向EGFR候選藥物奧莫勒替尼（EQ 143）在EGFR突變MET擴增晚期NSCLC患者中的應用。 臨牀前數據表明，MET和EGFR抑制的組合具有增強基於互補機制的抗腫瘤活性的潛力。據估計，15%至20%的一線EGFR抑制劑治療進展的患者發展為MET擴增，作為獲得性耐藥的基礎。

根據協議條款，我們將申辦並進行一項Ib/II期臨牀試驗，以評估聯合治療方案的安全性、耐受性和初步療效，並將承擔與試驗相關的所有費用。EQRx將免費提供aumolertinib。我們預計在2022年年中啟動elzovantinib和aumolertinib的SHIELD—2聯合研究。

新型RET抑制劑TPX—0046

TPX—0046是一種多靶點口服生物可利用的I型TKI，具有新型大環結構，正在開發為RET激酶抑制劑。TPX—0046在攜帶RET基因改變的晚期實體瘤患者中的I/II期臨牀試驗的I期部分正在進行中。本試驗旨在入組TKI初治和TKI預治患者，我們目前擁有TPX—0046的全球開發和商業化權利。

RET是受體酪氨酸激酶（RTK）。在多種腫瘤類型中，包括肺癌、甲狀腺癌和結腸癌，發現通過功能獲得性突變、擴增和融合來組成性激活RET。迄今為止，兩種獲批的RET抑制劑GAVRETO（pralsetinib）和RETEVMO（selpercatinib）已上市用於RET陽性NSCLC和甲狀腺癌患者。此外，抑制RET的多靶點TKI已被FDA批准用於甲狀腺癌。

TPX—0046臨牀開發計劃

TPX—0046的I/II期SWARD—1臨牀試驗的I期劑量探索部分正在進行中。 本試驗旨在在多個隊列中入組TKI初治和TKI預處理的RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症患者，以評估TPX—0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性，在確定推薦的II期劑量後的多個I期劑量擴展隊列中。 在確定推薦的II期劑量之前，我們將繼續評價多次給藥和給藥方案，以進一步表徵TPX—0046的藥代動力學、安全性和療效特徵。

2021年4月，我們報告了TPX—0046 SWARD—1臨牀試驗I期劑量探索部分的初始數據。 21例患者入組本研究，包括10例NSCLC患者和11例甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，在2019年12月至數據截止日期2021年3月10日期間接受治療。患者包括ET改變的TKI初治NSCLC（n = 3；所有既往接受過鉑類化療和免疫治療）和MTC（n = 2），以及TKI預處理NSCLC（n = 7）和MTC（n = 9）。所有16例TKI預治療患者既往接受過選擇性RET TKI治療，9例患者（56%）既往接受過1次以上TKI治療。91%的患者（19/21）有基線 ECOG 表現評分為1分，近一半（10/21）接受了3次或更多的既往治療。

14例具有基線可測量疾病且至少有1次基線後評估的可評價患者（包括TKI初治NSCLC（n = 3）和MTC（n = 2），以及TKI預治NSCLC（n = 4）和MTC（n = 5）），根據研究者評估獲得了初步療效數據。 截至二零二一年三月十日數據截止日期：

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初步安全性和藥代動力學結果

初步療效結果

我們目前正在繼續評估劑量和方案，以在確定RP2D之前進一步表徵TPX—0046的藥代動力學、安全性和療效特徵。

TPX—0131—新一代ALK抑制劑

我們正在開發TPX—0131， 我們的口服ALK抑制劑，用於治療患有以下疾病的患者 攜帶ALK基因融合的晚期實體瘤TPX—0131已證明對野生型ALK融合蛋白以及廣泛的獲得性耐藥突變，特別是目前缺乏任何有效ALK抑制劑治療的複合突變的臨牀前效力。 臨牀前體內研究表明，重複經口給藥後，TPX—0131具有顯著的腦組織滲透性，腦組織濃度超過血漿濃度的60%，支持可能穿過血腦屏障。我們於2021年第二季度啟動了TPX—0131在局部晚期或轉移性TKI預治療ALK陽性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。

該試驗旨在評估TPX—0131的安全性、耐受性和藥代動力學，確定推薦的II期劑量，並評估TKI預治療患者的初步臨牀活性。在研究劑量探索部分確定推薦的II期劑量後，將在多個劑量擴展隊列中評價TPX—0131，目標入組約180例患者。我們目前擁有TPX—0131的全球開發和商業化權利。 我們預計在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究劑量探索部分接受治療的初始患者的早期中期數據。

臨牀意義 ALK基因融合是致癌的驅動因素，並且已經在許多人類癌症中發現，特別是NSCLC。約3—5%的NSCLC腫瘤具有致癌性 ALK融合。目前，有五種FDA批准的ALK抑制劑可用於治療 ALK+ NSCLC。採用新一代選擇性ALK抑制劑的序貫治療，對ALK耐藥突變具有更高的效力和有效性，是治療ALK耐藥突變的關鍵策略。 ALK +NSCLC患者。最常見的溶劑前沿突變ALK G1202R賦予了對當前獲批ALK抑制劑的耐藥，一項研究顯示，在約40%接受既往ALK抑制劑治療併發生耐藥突變的患者中，該特定溶劑前沿突變的患病率。勞拉替尼是唯一獲批的ALK抑制劑，已證明臨牀療效， ALK+ 既往ALK TKI發生ALK G1202R突變的NSCLC患者。

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最近，在接受兩種或三種ALK TKI治療後的患者中報告了複合突變。一個這樣的例子是化合物突變ALK G1202R/L1196M，它賦予對目前批准的治療方法的耐藥性，包括勞拉替尼。

TPX—0131是一種新一代ALK抑制劑候選藥物，其設計具有緊湊的大環結構，臨牀前研究已證明其可有效抑制野生型ALK和多種ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前突變和G1202R/L1196M化合物突變。

在Ba/F3細胞增殖試驗中，TPX—0131對野生型ALK和多種ALK突變形式的效價相當或更強，總結如下。在細胞增殖試驗中，TPX—0131對看門人突變（L1196M）的效力是前幾代ALK抑制劑的11—550倍。在臨牀前 體內在大鼠腦分佈研究中，TPX—0131在經口給藥後表現出顯著的腦滲透。我們相信進入中樞神經系統的隔室對於治療腦轉移是很重要的。

除TPX-0131外，數據基於對從商業來源而不是從商業化或開發各自的激酶抑制劑的製藥公司購買的每一種相應的代理化合物的評估。

發現平臺

我們的大環平臺是我們目前開發管道的基礎，我們應用新型小分子設計方法，整合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計，開發新一代口服專利TKI，我們相信這些技術將能夠在TKI初治和TKI預治患者中維持或增強靶向激酶的抑制。我們發現新的和潛在差異化的候選藥物的方法是使用基於我們的結構藥物設計專業知識的方法，加上紀律嚴明的化學方法和使能生物學。我們預計，我們對腫瘤學候選人的內部和外部探索將繼續包括激酶靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以解決高度未滿足的醫療需求。目前，我們有四個內部發現項目，目標是異常GTTR信號，已知這些信號驅動基因組定義的癌症，具有顯著的未滿足的醫療需求。最先進的程序靶向KRAS G12D和p21激活激酶，或“PAK”家族。我們的目標是在2022年下半年確定兩個發展候選人，目標是從2023年開始每年至少增加一個新IND。 我們預計在2022年下半年提供其他兩個GTLOCK信號發現項目的詳細信息。

協作和許可協議

Zai-repotrectinib

於二零二零年七月，吾等與ZAI訂立許可協議(ZAI Repotrectinib協議)，據此，吾等授予ZAI獨家權利，於內地中國、香港、澳門及臺灣(亦統稱大中國或ZAI地區)開發及商業化含有Repotrectinib的產品。除其他事項外，我們保留在扎伊地區以外開發、製造和商業化Repotrectinib產品的獨家權利。根據Zai Repotrectinib協議的條款，我們收到了2500萬美元的預付款，並有資格獲得高達1.51億美元的開發和銷售里程碑付款，其中包括高達4600萬美元的開發里程碑和高達1.05億美元的銷售里程碑。此外，在Zai Repotrectinib協議期限內，Zai有義務向我們支付Repotrectinib產品在Zai地區的年淨銷售額的分級百分比特許權使用費，範圍從十幾歲到十幾歲不等，可在特定情況下進行調整。

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根據Zai Repotrectinib協議的條款，Zai負責在Zai地區進行與Repotrectinib產品相關的開發和商業化活動，費用由Zai自費，但有限的例外情況下，我們可能會負責成本。Zai將根據Zai Repotrectinib協議的生效日期，通過Zai地區的臨牀試驗地點參與Repotrectinib產品的全球臨牀研究，Zai可能在Zai選擇時，通過Zai地區的臨牀試驗地點參與未來的Repotrectinib產品的全球臨牀研究，費用由Zai公司承擔。

除特定例外情況外，在Zai Repotrectinib協議有效期內，Zai已同意，其及其關聯公司、其被許可人及其分許可人均不得在Zai地區內外進行與Repotrectinib產品競爭的任何特定產品的開發、生產和商業化活動，並且我們已同意，Repotrectinib產品的許可證持有人和分許可證持有人將在宰地區內開展與此類競爭產品的任何開發、生產和商業化活動，支持宰地區以外活動的生產活動除外。根據Zai Repotrectinib協議的條款，倘我們在控制權變動交易中被收購，收購方將首先有權與Zai協商在Zai地區共同商業化Repotrectinib產品的權利。

根據Zai Repotrectinib協議的條款，如果我們尋求在主要包括Zai地區的一個或多個地區的地區（但不包括擬議的全球許可證），Zai地區有權在Zai地區就最多兩種其他候選藥物進行商業化交易。Zai已就其中一種候選藥物elzovantinib行使了其第一次談判的權利。

在再宰地區任何地區的Repotrectinib產品的最後一個專利權使用期限到期之前，再宰地區的Repotrectinib產品的使用期限將持續至以下兩者中較晚的日期：（i）我們在再宰地區該地區的涵蓋Repotrectinib產品的專利權中的最後一個有效權利要求到期的日期；（ii）該等Repotrectinib產品在該地區的監管獨家經營權到期；或（iii）該等Repotrectinib產品在該地區首次商業銷售後整整10年的營業結束。根據Zai Repotrectinib協議的條款，Zai可通過向我們發出書面通知終止Zai Repotrectinib協議，終止將在規定的通知期後生效。此外，如果Zai或其他方質疑我們的專利權，我們可以在特定情況下終止Zai Repotrectinib協議。任何一方均可終止Zai Repotrectinib協議，但另一方未發生重大違反Zai Repotrectinib協議的情況下，有一個慣例的通知和補救期，因為另一方無力償債，或者如果另一方收購了第三方，並且被收購方從事競爭產品的活動，而該活動在指定期限內未被剝離或停止。終止後（但非自然到期），除再益因某些原因終止外，我們有權保留再益益的全球永久許可，以開發Repotrectinib產品。

再艾佐萬替尼

於2021年1月，我們與再益訂立許可協議，該協議於2021年3月修訂（再益艾佐萬替尼協議），據此，我們授予再益在再益地區開發及商業化含艾佐萬替尼產品（艾佐萬替尼產品）的獨家權利。除其他外，我們保留開發、生產和銷售艾佐萬替尼產品的獨家權利。 根據Zai Elzovantinib協議的條款，我們收到了2500萬美元的預付現金付款，並有資格收到高達3.360億美元的開發和銷售里程碑付款，包括高達1.210億美元的開發里程碑和高達2.150億美元的銷售里程碑。此外，在Zai Elzovantinib協議的有效期內，Zai有義務就在Zai地區的Elzovantinib產品的年淨銷售額向我們支付等級百分比的特許權使用費，範圍從10到20以下，但在特定情況下可作調整。

根據Zai Elzovantinib協議的條款，Zai負責在Zai地區進行與Elzovantinib產品相關的開發和商業化活動，費用由Zai自費，但有限的例外情況除外，我們可能會承擔費用。在Zai Elzovantinib協議生效日期之前，Zai將通過Zai地區的臨牀試驗中心參與Elzovantinib產品的全球臨牀研究，並且Zai可根據Zai的選擇，在特定例外情況下，通過Zai地區的臨牀試驗中心參與Elzovantinib產品的未來全球臨牀研究，費用由Zai承擔。

除特定例外情況外，在再益愛佐萬替尼協議有效期內，再益同意其及其關聯公司、其被許可人和其分許可人均不得在再益地區內外進行任何可能與艾佐萬替尼產品競爭的特定產品的開發、生產和商業化活動，且我們同意我們或我們的關聯公司，elzovantinib產品的許可證持有人和分許可證持有人將在宰地區開展與此類競爭產品的任何開發、生產和商業化活動，但生產除外，

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支持扎伊領土以外的活動。根據Zai Elzovantinib協議的條款，如果我們在控制權變更交易中被收購，收購方將首先有權與Zai協商在Zai地區共同商業化elzovantinib產品的權利。

根據Zai Elzovantinib協議的條款，如果Zai為候選藥物提交IND，我們有權首先在Zai地區以外的地方談判向Zai的某個流水線項目的潛在候選藥物發放許可證。

Zai Elzovantinib協議將繼續有效，直至Elzovantinib產品在Zai地區任何地區的最後一個專利權使用費期限屆滿，在該地區Elzovantinib產品的使用費期限持續到(I)我們專利權內涵蓋Elzovantinib產品在Zai地區該地區的最後一個有效權利要求到期之時；(Ii)該Elzovantinib產品在該地區的監管排他性到期；或(Iii)該Elzovantinib產品在該地區首次商業銷售之日正好10年後的營業結束。根據Zai Elzovantinib協議的條款，Zai可為方便起見向我們提供書面通知終止Zai Elzovantinib協議，終止將在規定的通知期後生效。此外，如果Zai或某些其他方挑戰我們的專利權，我們可以在特定情況下終止Zai Elzovantinib協議。任何一方均可因另一方未治癒的實質性違反《再融資協議》的行為而終止《再融資協議》，但另一方無力償債，或如果另一方收購了第三方，而被收購方從事的競爭產品在規定期限內未被剝離或停產，則可終止《再融資協議》，並給予慣常通知和補救期限。終止後(但不是自然失效)，除ZAI因某些原因終止外，我們有權保留ZAI使用elzovantinib產品的全球永久許可。

EQRx-臨牀協作

2021年10月，我們與EQRx(EQRx協議)簽訂了一項臨牀試驗合作協議，以評估elzovantinib與EQRx靶向EGFR的候選藥物aumoltinib(EQ143)聯合治療EGFR突變MET擴增的晚期非小細胞肺癌患者。根據EQRx協議，我們將贊助、進行和資助一項1b/2期臨牀試驗，以評估聯合用藥的安全性、耐受性和初步療效，EQRx有義務免費提供Aumoltinib。

根據EQRx協議的條款，EQRx授予我們非獨家的、全球範圍的、不可轉讓的、免版税的許可，僅在我們根據EQRx協議進行聯合臨牀試驗所必需或有用的情況下，有權再許可(受限制)、使用某些EQRx知識產權和Aumoltinib。我們有義務向EQRx提供有關聯合臨牀試驗產生的數據的季度報告。

EQRx協議將在完成1b/2期臨牀試驗、交付試驗數據以及完成對試驗數據的任何統計分析後終止。任何一方可以終止EQRx協議，如果另一方的重大違約在書面通知之日後60天后仍未治癒，或發生某些破產事件。此外，(A)如果任何一方合理地認為為了保護參加1b/2期臨牀試驗受試者的安全、健康或福利而有必要，任何一方均可在書面通知後立即終止EQRx協議，(B)如果elzovantinib或Aumoltinib的臨牀暫停對1b/2期臨牀試驗或完成試驗的成本或時間產生不利影響，任何一方均可終止EQRx協議，以及(C)為了方便起見，我們可以在60天前發出書面通知，隨時終止EQRx協議。

商業運營

對於repotrectinib，我們打算在美國建立自己的商業和營銷組織，並有選擇地在美國以外的市場建立合作伙伴關係。我們打算建立一支專門的銷售隊伍，瞄準那些經常開出實體腫瘤治療處方的醫生。我們預計銷售隊伍將得到銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持的支持。此外，我們預計銷售和營銷團隊將管理與主要客户的關係，如管理型醫療組織、團購組織、醫院系統、醫生團體網絡和政府賬户。為了開發適當的商業基礎設施，我們預計將投入大量的財務和管理資源，其中一些將在批准repotrectinib之前承諾，而我們可能永遠無法獲得批准。

對於我們的其他候選藥物，我們打算保留在美國的商業化權利，並利用我們的商業和營銷組織來開發repotrectinib，前提是我們在美國獲得了監管部門的批准。為

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對於某些候選藥物，我們將考慮與戰略合作伙伴建立關係，以擴大正在進行的臨牀開發，同時為我們的股東保留重大價值。這些製藥公司的合作伙伴關係可以專注於特定的患者羣體和他們的護理人員，專注於地區發展，或者專注於分銷和銷售。我們目前對我們的候選藥物擁有全球開發權和商業化權利，但授權ZAI在扎伊地區使用repotrectinib和elzovantinb的權利除外。

製造和供應

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們目前依賴並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方來生產我們的候選藥物，用於臨牀前和臨牀試驗，以及商業化的任何藥物。到目前為止，我們已經從第三方製造商獲得了repotrectinib和其他候選藥物的材料，用於我們正在進行的和計劃的臨牀試驗。雖然我們可能會在未來就repotrectinib的商業供應達成長期供應安排，但我們目前以採購訂單的方式從這些製造商獲得repotrectinib的供應，並可能在不久的將來繼續這樣做。我們現時並無安排重複供應商業活性藥物成分或臨牀及商業藥物產品。我們相信，我們目前的供應量和供應計劃將足以滿足我們預期的候選藥物臨牀開發需求，直至2022年。然而，根據供應商的可用生產能力，我們的供應可能受到不利影響，這可能導致我們當前或未來的供應鏈延遲或中斷。對於我們所有的候選藥物，我們打算在向FDA提交NDA或向其他監管機構提交其他上市許可申請之前，確定和鑑定其他生產商提供原料藥和製劑。

我們所有的候選藥物都是低分子量的化合物，通常稱為小分子。它們可以通過可靠且可重複的合成工藝從易得的起始原料生產，這些工藝通常適合放大，並且在生產工藝中不需要專門的設備，然而，生產中的任何問題，包括放大，都可能導致重大延遲或無法成功地將我們的候選藥物商業化。我們希望繼續開發可在合同生產設施中以成本效益生產的候選藥物。我們通常希望依靠第三方來生產我們可能開發的任何配套診斷。

我們產品的製造商必須遵守FDA現行藥品生產質量管理規範（cGMP）法規中的適用FDA生產要求。cGMP法規要求，除其他外，質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件維護。藥品生產商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。批准後發現產品存在問題可能會導致產品、製造商或NDA持有者受到限制，包括產品從市場上撤出。此外，生產工藝的變更通常需要事先獲得FDA批准方可實施。

競爭

製藥和生物技術工業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，並高度重視專利藥物。我們在製藥、生物技術和其他相關市場的領域競爭，這些領域涉及癌症激酶抑制。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥公司、特種製藥公司和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有藥物和未來可能上市的新藥競爭。

與我們競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、生產、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管批准和上市批准藥物方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和保留合格的人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者入組，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

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如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便給藥，更便宜或更優惠的標籤比repotrectinib或我們可能開發的任何其他藥物，我們可以看到我們的商業機會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效，安全性，方便性，價格，伴隨診斷的有效性，仿製藥的競爭水平，以及政府和其他第三方支付者的補償可用性。

Repotrectinib競爭

如果我們成功開發repotrectinib，我們預計repotrectinib將與獲批藥物競爭，包括：由輝瑞公司銷售的克唑替尼。以Xalkori的名義治療 ROS1+ 和 ALK+ NSCLC，entrectinib，由F. Hoffman La Roche AG，名稱為Rozlytrek， ROS1+ NSCLC和 TRK+ 和larotrectinib，其由拜耳公司以商品名Vitrakvi銷售，用於治療以下疾病： TRK+ 實體瘤我們還預計，repotrectinib將與目前處於後期臨牀開發階段的其他化合物競爭，包括正在II期或後期臨牀開發的TKI，用於治療以下疾病。 ROS1+ 輝瑞公司（Pfizer Inc.）（勞拉替尼）、諾華製藥公司（ceritinib）、貝達製藥公司（Betta Pharmaceuticals Co.）、Ltd.（恩莎替尼），Exelixis，Inc.（cabozantinib）和AnHeart Therapeutics Company（taletrectinib）和TKI在2期或以後的臨牀開發中用於治療 TRK+ 包括拜耳公司（selitrectinib）Exelixis，Inc.（卡博替尼）和AnHeart Therapeutics Company（他立替尼）。

Elzovantinib競爭

如果我們成功開發出艾佐萬替尼，我們預計艾佐萬替尼將與下列藥物競爭：諾華製藥公司以Tabreta名義銷售的capmatinib；默克公司以Tepmetko名義銷售的tepotinib；阿斯利康公司和和記黃埔中國醫藥科技有限公司在中國以Orpathys名義銷售的savolitinib；和amivantamab，由強生公司以Rybrevant的名稱銷售。Capmatinib、tepotinib和savolitinib適用於治療成人轉移性腫瘤患者， 攜帶MET外顯子14跳躍改變的NSCLC。我們還預計，elzovantinib將與Xalkori（克唑替尼）和其他處於II期或後期臨牀開發的化合物競爭， 相見+ 包括Exelixis，Inc.（卡博替尼），Apollomics，Inc.（APL—101），海和生物製品有限公司，Ltd（谷美替尼）、施唯爾（Sym015）、AbbVie Inc.（telisotuzumab vedotin）和Aveo Oncology（ficlatuzumab）。

TPX—0046競爭

如果我們成功開發TPX—0046，我們預計TPX—0046將與Selpercatinib競爭，後者由禮來公司以Retevmo和Retseevmo的名稱銷售，用於治療NSCLC、甲狀腺髓樣癌和其他類型的RET基因改變患者的甲狀腺癌；Pralsetinib由F. Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation（名稱為Gavreto），用於治療患有RET基因改變的NSCLC、甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌。司培卡替尼和pralsetinib都在開發中，用於治療其他 雷特+ 癌的 我們還預計TPX—0046將與正在臨牀試驗中評估的其他獲批的具有RET活性的多激酶抑制劑競爭，包括卡博替尼（Exelixis，Inc.），樂伐替尼（Rumai Inc.），索拉非尼（Bayer AG）、舒尼替尼（Pfizer Inc.）和凡特替尼（Sanofi Genzyme）。我們還預計TPX—0046將與處於II期或後期臨牀開發的化合物競爭，用於治療以下疾病： 雷特+ 包括Helsinn Group（HM06）在內的公司的腫瘤。

TPX—0131競爭

如果我們成功開發TPX—0131，我們預計TPX—0131將與獲批藥物競爭，包括：由F. Hoffman La Roche AG（名稱Alecensa）用於治療ALK + NSCLC；Brigatinib（由Takeda Pharmaceutical Company Limited（名稱Alunbrig）用於治療ALK + NSCLC；ceritinib（由Novartis Pharmaceuticals Corporation（名稱Zykadia）用於治療ALK + NSCLC）；克唑替尼（由Pfizer Inc.）以Xalkori的名義治療 ROS1 +和ALK + NSCLC；以及由輝瑞公司銷售的勞拉替尼。名稱為Lorbrena和Lorviqua，用於治療ALK + NSCLC。我們還預計TPX—0131將與目前處於後期臨牀開發階段的其他化合物競爭，包括在包括Betta Pharmaceuticals Co.在內的公司中正在進行II期或後期臨牀開發的TKI，Ltd.（恩莎替尼）。

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知識產權

我們努力保護我們認為對我們業務重要的專有技術，包括尋求、獲得和維持旨在涵蓋我們候選藥物的物質組成、其使用方法、相關技術和其他對我們業務重要的發明的專利保護。除專利保護外，我們還依賴商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物以及與我們的業務相關的其他具有商業重要性的技術、發明和訣竅獲得和維護專利和其他專有保護，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可執行的知識產權和專有權利的情況下運營。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利狀況通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利頒發，或者任何專利的權利要求是否會提供足夠的專利保護，使其免受競爭對手的影響。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。因此，我們不能保證我們的任何候選藥物將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外，我們持有的任何專利都可能受到第三方的挑戰、規避或無效。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

截至2022年1月31日，我們在美國擁有兩項針對repotrectinib的專利，在美國擁有五項針對結構相關化合物的專利，其中一項也一般針對elzovantinib。此外，關於repotrectinib和elzovantinib，截至2022年1月31日，我們還在多個司法管轄區擁有外國專利，包括澳大利亞、中國、智利、哥倫比亞、歐亞大陸、香港、歐洲、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、摩洛哥、祕魯、俄羅斯、烏克蘭、新加坡、南非、臺灣和其他全球地區，涉及物質聲稱的化合物和藥物成分和/或其在治療某些疾病(包括癌症)中的用途。這些專利預計將在2035年1月至2037年7月之間到期，具體取決於專利和國家，如果適用，不考慮任何可能的專利期延長。我們還有針對repotrectinib及其在北美、歐洲、亞洲和其他全球地區使用的未決專利申請，如果發佈，預計將在2035年1月至2040年11月之間到期，不考慮潛在的專利期延長。

我們在美國和新加坡分別擁有一項專門針對elzovantinib和結構相關化合物的專利。我們還有專門針對elzovantinib及其在北美、南美、歐洲、亞洲和其他全球地區使用的未決專利申請，如果發佈，預計將在2038年7月至2041年3月之間到期，不考慮潛在的專利期延長。

除了repotrectinib和elzovantinib計劃，截至2022年1月31日，我們在美國和摩洛哥分別擁有一項針對TPX-0046和結構相關化合物的專利。我們還有針對repotrectinib及其在北美、歐洲、亞洲和其他全球地區使用的未決專利申請，如果發佈，預計將於2038年12月到期，不考慮潛在的專利期延長。我們還擁有一項美國專利，並正在申請針對TPX-0131的物質組成和結構相關化合物的專利申請，以及它們在治療包括癌症在內的疾病方面的用途。這些申請頒發的專利預計將於2040年12月到期，不考慮潛在的專利期限延長。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提出申請的大多數國家，專利有效期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，並且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的

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毒品。涵蓋repotrectinib、elzovantinib和TPX-0046的美國專利以及TPX-0131的專利可能有權或將有權獲得專利期延長。如果我們的候選藥物獲得FDA的批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋已批准候選藥物的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長；然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。

除專利保護外，我們還依賴商業祕密保護我們不受專利保護或我們認為不適合專利保護的專有信息，包括我們製造工藝的某些方面。然而，商業祕密很難保護。雖然我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制訪問我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、CRO、醫院、獨立治療中心、供應商、合作者和其他第三方簽訂保密協議，該等人士可能違反該等協議，並披露我們的專有資料，包括我們的商業機密，而我們可能無法就該等違反行為獲得足夠的補救。此外，第三方可能會獨立開發相同或類似的專有信息，或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密和專有信息。有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與知識產權相關的風險”。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管研究和臨牀開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測，以及我們正在開發的藥品的批准後報告。我們和第三方承包商將被要求滿足我們希望進行研究或尋求候選產品的批准或許可的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國藥物開發部

在美國，FDA根據美國聯邦食品、藥品和化粧品法案（FDCA）及其實施條例對藥品進行監管。藥物也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。我們的候選藥物必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。FDA要求候選藥物在美國上市之前的程序通常涉及以下內容：

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在使用候選產品開始第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是指FDA向人類施用研究新藥的授權申請。IND申報的中心重點是一般研究計劃和臨牀研究方案。IND還包括評估產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、生產和控制信息；以及支持使用試驗產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出了關於擬議臨牀試驗的安全性問題或疑問。在這種情況下，IND可能會被擱置，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究者的監督下向人類受試者給予試驗用藥品，其中包括要求所有研究受試者提供其參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀 試驗是根據方案進行的，其中包括研究的目的，監測安全性的參數，以及評估的有效性標準。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交給現有IND。此外，提議進行臨牀試驗的每個研究中心的獨立IRB必須在臨牀試驗開始前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須對研究進行監督直至完成。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行監督，該委員會授權研究是否可以根據對研究的某些數據的訪問在指定檢查點進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗。例如沒有顯示功效。此外，還規定了向公共登記處報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了獲得NDA批准，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併，稱為I期、II期和III期臨牀試驗。腫瘤適應症的I期臨牀試驗通常涉及少數受疾病影響的患者，他們在遞增劑量隊列中接受候選藥物治療。這些臨牀試驗的主要目的是確定MTD，或如果未達到MTD，則確定推薦劑量，評估藥物的藥代動力學或PK、特徵、藥理作用、副作用耐受性和安全性。腫瘤適應症的I期臨牀試驗也可能評估臨牀活性的初步證據。2期臨牀試驗通常涉及在受疾病影響的患者中進行的研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的PK和PD信息，以及可能的不良反應和安全性風險的識別和療效的初步評價。III期臨牀試驗通常涉及多個國家的多個研究中心的大量患者（從幾百至幾千名受試者），旨在提供必要的數據來證明藥物的預期用途的療效、使用安全性，並確定藥物的總體獲益/風險關係，併為醫生標籤提供充分的依據。III期臨牀試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間通常被延長，以模擬藥物在銷售過程中的實際使用。通常，FDA需要進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗以批准NDA。

註冊試驗是一種臨牀試驗，充分滿足監管機構對候選藥物的療效和安全性評價的要求，從而可以用於證明藥物的批准。通常，註冊試驗是III期臨牀試驗，但如果試驗設計提供了可靠的臨牀獲益評估，則可能是II期臨牀試驗，特別是在醫療需求未得到滿足的情況下。

在某些情況下，FDA可能會要求，或公司可能會自願進行額外的臨牀試驗，以獲得有關產品的更多信息。這些所謂的4期研究可能成為NDA批准的條件。在臨牀試驗的同時，公司可能會完成額外的動物研究並開發額外的

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候選產品特性的信息，並且必須根據cGMP要求最終確定用於商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次，除其他外，必須開發測試最終產品的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。

保密協議的提交和審查

假設按照所有適用的監管要求成功完成所有要求的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。NDA必須包括從相關臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品化學、生產、控制和擬定標籤等相關的詳細信息。FDA在收到NDA後60天內決定提交審查申請，以審查其完整性。如果FDA確定在擬定藥品、擬定適應症以及解決任何給定缺陷所需時間的背景下缺失或不完整的信息具有重要意義，則FDA可以發佈一封申請函。提交NDA需要向FDA支付大量的申請用户費用，除非適用豁免或豁免。

一旦提交了保密協議，FDA的目標是在接受申請後的十個月內審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受申請後的六個月內審查標準申請。在標準審評和優先審評中，FDA要求提供更多信息或澄清，審評過程通常大大延長。FDA審查NDA以確定產品是否安全有效。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、生產工藝或生產設施不可接受，它會在提交文件中概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管部門批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並可能限制該產品上市的適應症用途。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略（REMS）的NDA，以確保產品的受益超過其風險。REMS是一種安全策略，旨在管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理其安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，並可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以以變更擬議標籤或制定適當的控制和規範為條件批准。一旦獲得批准，FDA可以撤回產品批准，如果符合 前-並且沒有維持上市後的要求，或者產品進入市場後出現問題。FDA可能要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

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FDA為合格候選產品提供了許多加速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合某些標準的新產品的過程。具體而言，如果新產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則新產品有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的申辦者有機會在產品開發期間與審評團隊頻繁互動，一旦提交NDA，產品可能有資格接受優先審評。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，其中FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何產品如果與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善的潛力，則有資格接受優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的產品，如果確定該產品對合理可能預測臨牀獲益的替代終點或對可早於不可逆發病率或死亡率的臨牀終點有影響，則可獲得加速批准。考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA通常要求申辦者進行充分且控制良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。此外，FDA目前要求，作為加速批准的條件，宣傳材料的預批准，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。

即使一個產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准標準，也可能不會最終加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或超過200人，在美國，沒有合理預期開發和提供藥物的成本用於此類疾病或病症的藥物或生物製劑將從該藥物或生物製劑在美國的銷售中回收。在提交NDA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒藥指定不會在監管審查或批准過程中帶來任何好處，或縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除申請使用者的費用。

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指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先經過FDA審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據該要求，FDA評估批准的NDA中確定的每種產品的年度項目費用。藥品生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其符合cGMP，這對我們和我們的第三方生產商施加了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格的監管，並且，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正任何與cGMP的偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商施加報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他監管合規性方面。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品和藥物的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，這種非標籤使用是對各種情況下患者的最佳治療。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

治療產品可以依賴於 體外培養用於選擇更有可能對該療法作出反應的患者的伴隨診斷。如果體外診斷對治療產品的安全有效使用至關重要，則FDA通常要求在FDA批准的同時批准或批准診斷產品。

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治療產品。根據FDA指南，用於在藥物臨牀試驗中做出治療決定的伴隨診斷器械通常被視為試驗器械，除非其用於該器械已經獲得批准或許可的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，例如患者選擇，則根據FDA的試驗用器械豁免（IDE）法規，診斷器械通常被視為重大風險器械。因此，診斷器械的申辦者將需要遵守IDE法規。根據該指南，如果診斷器械和藥物需要一起研究以支持各自的批准，則兩種產品可以在同一項研究性試驗中進行研究，前提是該試驗同時符合IDE法規和IND法規的要求。該指南規定，根據試驗計劃和受試者的詳細信息，申辦者可以尋求單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

尋求FDA對體外伴隨診斷的批准將需要上市前通知，也稱為510(K)許可，或該診斷的PMA。伴隨診斷的審查涉及與FDA設備和放射健康中心的審查協調。

PMA過程，包括臨牀和非臨牀數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。申請人必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，包括有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤等。PMA申請須繳交申請費。此外，設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷產生了可重複的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們候選藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最長五年，僅限於經批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局(USPTO)與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有的一項專利申請恢復專利期，如果有資格恢復專利期，則根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，在其當前到期日之後增加專利期限。

FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新者藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原適應症或使用條件的活性物質的藥物申請。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。

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臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗是證明安全性和有效性所必需的。如下所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

歐洲藥物開發

在歐洲，我們未來的藥物也將受到廣泛的監管要求。與美國一樣，藥品只能在獲得主管監管機構的上市許可的情況下上市。

與美國類似，歐洲臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。雖然歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，制定歐盟臨牀試驗控制和授權的共同規則，但歐盟成員國對指令的規定進行了不同的轉換和應用。這導致了成員國制度的重大變化。根據該指令，在開始臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家獲得批准，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構（NCA）和一個或多個倫理委員會（EC）。根據該指令，臨牀試驗期間發生的所有可疑非預期嚴重不良反應必須報告給發生地成員國的NCA和EC。

2014年，通過了新的臨牀試驗法規536/2014，取代了現行指令。該新法規直接適用於所有歐盟成員國（未在國家範圍內實施），並於2022年1月31日生效。新法規旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。根據該法規，申辦者應通過EMA的臨牀試驗信息系統（CTIS）提交一份臨牀試驗批准申請，該系統將涵蓋相關成員國的所有監管和倫理評估。從2023年1月31日起提交的任何申請都必須通過CTIS提交，所有根據該指令授權的2025年1月31日仍在進行的試驗都必須通過CTIS提交。一旦CTA按照成員國的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。歐盟臨牀試驗的批准和監測，正如它根據指令，是每個成員國的責任，但與適用《臨牀試驗條例》之前的立場相比，成員國之間可能會有更多的合作，信息共享和決策。

歐洲藥品審查和審批

在由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區（EEA），藥品只有在獲得上市許可（MA）後才能商業化。有兩種類型的上市許可：

歐共體MA，由歐盟委員會根據EMA人用藥品委員會（CHMP）的意見，通過集中程序發佈，在整個EEA地區有效。集中程序對某些類型的藥物是強制性的，例如來自生物技術的藥物，如基因工程、孤兒藥、基因療法、體細胞療法或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙的新活性物質的藥物，和病毒性疾病。對於含有尚未在歐洲經濟區批准的新活性物質的藥物，對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的藥物，集中程序是可選的。

由歐洲經濟區成員國主管當局發佈的國家MA僅涵蓋其各自的領土，對於不屬於集中程序強制性範圍的藥物也可獲得。如果一種藥物已經在歐洲經濟區的某個成員國獲得上市許可，則該國家MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果藥物在申請時尚未在任何成員國獲得國家MA，則可以通過分散程序在多個成員國同時獲得批准。根據分散程序，向申請"千年評估"的每個成員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個國家作為參考成員國（RMS）。RMS的主管部門編制評估報告草案、藥物特性概要草案（SPC）和

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標籤和包裝説明書的草稿，併發送給其他成員國（稱為相關成員國（CMS））以供其批准。如果CMS基於對公共健康的潛在嚴重風險，對RMS提出的評估、SPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該藥物隨後在所有成員國（即RMS和CMS）獲得國家MA。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或EEA成員國的主管當局根據有關其質量、安全性和療效的科學標準評估藥物的風險—獲益平衡。

歐洲數據和營銷排他性

在歐洲，新的活性物質在獲得上市授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的某些國家，對進行臨牀試驗、藥物許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

數據隱私和安全法律

製藥公司可能受美國聯邦和州健康信息隱私、安全和數據泄露通知法的約束，這些法律可能會規範健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，包括1996年聯邦健康保險攜帶和責任法案（經修訂）。由於違反無擔保的PHI、對隱私做法的投訴或美國衞生與公眾服務部（HHS）的審計而被發現違反了HIPAA的實體可能會受到重大民事訴訟，刑事和行政罰款和處罰，或額外的報告和監督義務，如果需要與HHS簽訂解決協議和糾正行動計劃，關於HIPAA不遵守的指控。州法律可能更嚴格，範圍更廣，或提供更大的個人權利，受保護的健康信息，或PHI，比HIPAA和州法律可能彼此不同，這可能會使合規努力複雜化。

許多州的法律規定了在特定情況下個人信息的隱私。例如，在加利福尼亞州，於2020年1月1日生效的《加州消費者保護法》（CCPA）為涵蓋的企業建立了新的隱私框架，為個人信息創建了一個擴展的定義，為加利福尼亞州的消費者建立了新的數據隱私權，對未成年人的消費者數據收集實施了特殊規則，併為違反CCPA的行為以及未能實施合理安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定賠償框架。雖然HIPAA管理的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，CCPA的可能變更可能會擴大其範圍。

歐盟成員國、英國、瑞士和其他司法管轄區也通過了數據保護法律和法規，規定了重要的合規義務。在歐洲經濟區和英國，包括臨牀試驗數據在內的個人數據的收集和使用受《通用數據保護條例》（GDPR）的規定管轄。GDPR與歐盟成員國和英國管理個人數據處理的國家立法、法規和指南一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力（包括臨牀試驗和不良事件報告的健康數據）施加了嚴格的義務和限制。特別是，這些義務和限制涉及個人數據所涉及的個人的同意，

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向個人提供個人數據、將個人數據轉移出歐洲經濟區或英國、安全漏洞通知、個人數據的安全性和保密性以及因違反數據保護義務而處以鉅額罰款。歐洲數據保護機構可能會對GDPR和國家法律進行不同的解釋，並提出額外的要求，這增加了在歐洲經濟區或英國處理個人數據的複雜性。關於實施和遵守做法的指導往往得到更新或以其他方式修訂。

承保和報銷

我們藥品的銷售將部分取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方支付者支付，如政府醫療計劃，商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方支付者正在日益減少醫療藥品和服務的報銷。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求仿製藥的替代。

在獲得新批准的藥物的承保和報銷方面可能會有很大的延遲，承保範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准的藥物用途更為有限。此外，獲得保險和報銷資格並不意味着在所有情況下或以涵蓋我們成本的費率支付藥物，包括研究、開發、知識產權、生產、銷售和分銷費用。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的費用，並且可能不會永久化。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥物的法律，可能會降低藥物的淨價。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來制定自己的報銷政策，但除了醫療保險的決定外，也有自己的方法和審批流程。 一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求為我們單獨開發的任何伴隨診斷測試獲得保險和報銷，並且除了我們為候選產品尋求的保險和報銷之外。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於明顯較低。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經有了一些立法和監管的變化，以及關於醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲候選藥物的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響生物製藥公司銷售任何批准藥物的盈利能力。例如，經2010年3月頒佈的《2010年醫療保健和教育協調法案》（統稱為ACA）修訂的《患者保護和平價醫療法案》對醫療保健行業產生了重大影響。ACA擴大了對未投保者的覆蓋範圍，同時控制了整體醫療費用。關於藥品，ACA除其他外，提出了一種新的方法，根據該方法計算醫療補助藥品回扣計劃製造商根據吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物所欠的回扣，增加了製造商欠下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定了年費和税收，以及新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商現在必須同意在覆蓋缺口期間向合格受益人提供適用品牌藥物的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。

行政、司法和國會都對廢除或取代ACA的某些方面提出了質疑。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了修改《憲法》某些條款的法律，

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ACA從2019年1月1日起取消對不遵守ACA個人授權進行醫療保險的處罰，推遲實施ACA規定的某些費用，以及增加參與Medicare Part D的製藥商所欠的銷售點折扣。此外，2020年聯邦支出計劃從2020年1月1日起永久取消了ACA規定的高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了醫療保險税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”。因此，《反腐敗法》將以目前的形式繼續有效。 此外，在美國最高法院的裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了ACA市場的特殊註冊期，並指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。 目前還不清楚這些挑戰和其他醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。例如，由於2011年預算控制法案及後續修正案，醫療服務提供者在2031年之前每個財政年度將被削減2%的醫療保險支付，但由於COVID—19大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停，除非國會採取額外行動。根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少將從2022年的1%到該隔離財政年度的3%不等。2013年1月2日，當時的美國總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act of 2012），簡稱ATRA，除其他外，還減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府收回多付款項的訴訟時效期從三年延長到五年。

此外，最近政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了加強審查，這導致了幾項國會調查、總統行政命令以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生和服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定執行這些原則的立法或行政行動。目前尚不清楚今後是否會實施這些或類似的政策舉措。 在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。 此外，政府可能會採取額外行動應對COVID—19疫情。

其他醫保法

我們還可能受到聯邦政府以及各州和外國政府的醫療法規和執法的約束，如果獲得批准，我們可以在這些州和外國政府銷售我們的候選藥物。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光法律法規。

聯邦反回扣法規禁止任何人故意提供、索取、接收或支付報酬，直接或間接地，誘使個人轉介某項物品或服務，或購買或訂購商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保健計劃（如聯邦醫療保險和醫療補助計劃）支付。一個人不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，就可以實施違法行為。此外，政府可以聲稱，包括違反聯邦反回扣法令所導致的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐索賠，為虛假索賠法的目的。

此外，聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括虛假索賠法和民事罰款法，禁止故意提出或導致提出虛假，虛構或欺詐性索賠向美國政府付款。根據《虛假索賠法》提出的訴訟可以由總檢察長或作為魁擔個人以政府名義採取的行動。聯邦政府正在利用《虛假申報法》以及隨之而來的重大責任威脅，對製藥和生物技術進行調查和起訴。

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例如，美國各地的公司與促銷產品用於未經批准的用途以及其他銷售和營銷做法有關。

HIPAA還為以下行為制定了額外的聯邦民事和刑事處罰：明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與提供或支付醫療福利、項目或服務相關的任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

許多州都有類似的醫療欺詐和濫用法律，這些法律可能在很大程度上與其他州和聯邦法律不同，從而使合規工作複雜化。例如，各州有反回扣和虛假索賠的法律，這些法律的範圍可能比類似的聯邦法律更廣泛，並且可能適用於無論支付人是誰。

《醫生支付陽光法案》要求可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃付款的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年跟蹤並報告他們向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付的款項，以及這些醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，此類義務將包括向某些其他醫療保健專業人員提供的付款和其他價值轉移，包括醫生助理和護士執業人員。某些州還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，要求藥品銷售代表註冊和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。

我們還可能受到數據隱私和安全要求的影響，這可能會影響我們進行研究和運營業務的方式。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其各自的實施條例修訂的HIPAA對保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求，覆蓋實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及代表覆蓋實體提供服務的個人和實體，這些個人和實體涉及個人可識別健康信息(稱為業務夥伴)及其承保分包商。此外，我們可能直接受制於某些有關隱私和數據安全的州法律。例如，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》(CPPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體施加了更多隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關這些公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。這可能會影響我們的業務活動，並説明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。管理個人身份信息的隱私和安全的現有州法律，以及在某些州的健康信息，施加了不同的要求，從而使我們的合規努力複雜化。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁和被排除在聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及額外的報告和監督義務。如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

遵守環境法規

我們的業務涉及危險材料、化學品和生物材料的受控使用。在美國，我們受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《美國環境保護局》、《加州環境保護局》、《有毒物質控制法》、《資源保護與回收法》、《受控物質法》以及其他聯邦、州或地方法規的監管。

我們未來可能會受到更多這樣的規定的約束。儘管我們認為我們的運營在所有實質性方面都符合適用的環境法律和法規，但意外污染或因

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這些材料是無法消除的。如果發生這樣的事故，我們可能要對由此造成的任何損害承擔責任，責任的程度可能超出我們的資源範圍。我們對這些法律和法規的遵守沒有，也不會對我們的資本支出、經營結果或競爭地位產生實質性影響。

人力資本資源

截至2021年12月31日，我們有250名員工，他們都是全職員工，其中74人擁有博士、藥學或醫學學位。在這些僱員中，180人從事研究和開發活動，70人從事一般和行政活動。我們還聘請臨時工和顧問。我們認為我們的文化和人才是我們業務的重要驅動力，也是我們未來前景的關鍵。我們有10名敬業的全職員工負責執行我們的人力資本管理(HCM)戰略，並監督我們人力資源流程的各個方面，以支持我們的員工。我們目前的勞動力都不在集體談判協議的覆蓋範圍內，我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人性化管理理念和目標旨在支持我們的信念，即我們的員工對公司的成功至關重要。所採用的人力資源管理戰略舉措側重於促進我們的文化、人才管理(吸引、吸引和留住我們的勞動力)以及多樣性、公平和包容性(DEI)努力。

我們的文化：共同的轉折點

我們相信我們在一起會更好，我們被我們的願景指引着成為精準腫瘤學的領先者.我們的高績效文化是由我們的核心價值觀驅動並建立在我們的核心價值觀之上：

問責制和透明度對於維持成功的文化至關重要。 我們定期舉行所有員工更新會議，並利用管理層的頻繁電子郵件溝通，讓員工瞭解情況。 此外，我們在年度績效考核過程中納入了一項針對核心價值觀的措施。

人才管理

為了實現我們的目標，我們需要吸引、吸引和發展我們的人才。 我們有一個員工推薦計劃和一個經驗豐富的人才招聘團隊來支持公司的招聘工作。儘管招聘環境競爭激烈，且COVID—19疫情帶來額外挑戰，我們於二零二一年新聘137名全職員工。 我們相信，我們的整體薪酬方案有助於我們吸引和留住員工。我們提供市場競爭力的薪酬、基礎廣泛的年度績效獎金、全公司範圍的股權補助金以及各種福利、休假計劃、休假和401（k）計劃，靈活地滿足員工的個人健康和健康需求。

為了保持員工敬業度的脈搏，我們通過定期調查徵求員工的反饋，並與我們的文化俱樂部（一個跨職能的多層次小組）會面，以幫助我們的計劃、活動和福利與團隊最重要的內容保持一致。我們推出了一個全公司認可平臺，以培養感恩文化，並認可符合我們價值觀的行為。

我們支持組織內各級員工的成長和發展，並繼續關注和加強這方面的計劃。 我們提供晉升機會，並鼓勵內部申請公司的空缺職位。 所有員工都有個人發展計劃，我們提供在線學習平臺，以支持個人培訓需求。我們指導和培訓領導者，以鼓勵持續反饋和利用工具，

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新員工90天反饋表和年中報到流程。我們鼓勵員工參與外部專業培訓計劃、行業活動及其他資源以進一步發展。

我們致力於提供機會回饋社區，並參與企業社會責任倡議。我們每年為所有員工提供8小時的帶薪假期，用於志願活動，以支持他們選擇的社區組織。Turning Point還贊助和員工參與了各種行業相關和社區活動。

多樣性、公平性和包容性

我們致力於維持多元化和包容的工作環境。當我們説“多樣性”時，我們的意思是它的所有含義：不僅是種族，性別，民族，年齡和取向，還包括我們的興趣，驅動力和激情點。我們相信，我們的個體差異和觀點使我們作為一個團隊更強大，並團結我們實現我們的目標。

截至2021年12月31日，我們的員工自報女性佔61%，自報女性佔50%。

此外，截至2021年12月31日，51%的僱員自報為少數族裔或種族，其中37%為亞裔、4%為黑人或非裔美國人、6%為西班牙裔或拉丁裔，3%為其他少數族裔或兩個或多個種族。

我們對迄今為止的指標感到自豪，並正在尋找方法擴大我們的外聯，並在招聘工作和招聘實踐中增加代表性不足的少數羣體的機會。

我們努力為員工提供公平的薪酬。 我們根據基準數據制定了薪酬範圍。 考慮角色、市場數據、地理位置、經驗和內部股權，在這些範圍內進行均衡。我們的薪酬理念是將薪酬與公司和個人的業績掛鈎。我們的薪酬方案包括具有市場競爭力的薪金、基礎廣泛的績效獎金和股權獎勵。我們定期利用外部市場數據尋求薪酬總額的公平性，以確保薪酬水平具有競爭力，內部股權審查有助於在公司內部提供公平薪酬。二零二一年，我們實現了就業市場競爭激烈，薪酬趨勢出現異常增長。 我們進行了年中薪酬檢討，以確保我們的薪酬做法公平且具競爭力。

COVID—19員工安全

自2020年3月COVID—19疫情爆發以來，Turning Point一直將員工安全及遵守與COVID—19相關的聯邦、州及地方命令列為優先事項。 我們組建了一個跨職能團隊，在強制關閉期間，監測和溝通正在進行的方案和程序以及有限的現場工作，僅限於實驗室員工。 隨着更多員工返回現場，我們繼續維持嚴格的安全程序，包括要求接種疫苗、每週自願進行COVID—19檢測、全天清潔設施以及公司提供的面罩。 人力資源和管理層與遠程和現場員工保持密切溝通，我們鼓勵員工在共同度過這前所未有的時代時提供反饋。

公司和其他信息

我們的主要行政辦公室位於10628 Science Center Drive，Ste。200，聖地亞哥，加利福尼亞州，我們的電話號碼是（858）926—5251。我們的公司網站地址是 www.tptherapeutics.com 我們會定期在網站上張貼新聞稿和其他有關我們的資料。我們的年度報告表10—K，季度報告表10—Q，當前報告表8—K，以及根據1934年證券交易法第13（a）和15（d）條提交的報告的修正案，（《交易法》），在“投資者—SEC備案”上免費提供，在我們以電子方式向美國證券交易委員會（SEC）提交該等材料後，儘快在合理可行的情況下，在我們網站的一部分中提供該等材料。我們還免費在我們的網站上提供由我們的執行官、董事和10%股東根據《交易法》第16條向SEC提交的報告，在這些人向我們提供這些文件的副本後，在合理可行的範圍內儘快免費提供這些報告。您可以在SEC網站www.example.com上查看我們向SEC提交的電子報告和其他信息。

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本網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本年報的一部分，亦不以引用方式納入本年報。我們於本年報內載列我們的網站地址，僅作為非活躍文字參考。

投資者和其他人應注意，我們使用公司網站（https：//www.tptherapeutics.com/）向投資者公佈重要信息，包括但不限於“投資者”和“演示文稿”部分、SEC文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播。我們利用這些渠道以及社交媒體與公眾溝通我們的公司、業務、我們的藥物和候選藥物以及其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在公司網站“投資者”部分中確定的社交媒體渠道上發佈的信息。然而，我們網站及社交媒體渠道的內容並非本年報的一部分。

第1A項。RISK因子。

風險因素

除本報告所載或以引用方式納入之歷史資料外，本年報及以引用方式納入之資料均包含涉及風險及不確定性之前瞻性陳述。這些報表包括對我們會計和財務的預測、未來的計劃和目標、未來的經營和經濟業績以及其他有關未來業績的報表。這些陳述並不保證未來的表現或事件。我們的實際結果可能與這裏討論的結果有很大的不同。可能導致或導致我們實際業績差異的因素包括以下章節所討論的因素，以及第二部分第7項“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”、本年報其他地方以及本年報以引用方式納入本年報的任何其他文件中所討論的因素。閣下應審慎考慮以下風險因素，連同本年報所載或納入的所有其他資料。這些風險因素中的每一個，無論單獨或合併，都可能對我們的業務，經營業績和財務狀況造成不利影響，以及對我們普通股投資的價值造成不利影響。可能存在我們目前尚不知悉或我們目前認為並不重大的額外風險，而這些風險亦可能損害我們的業務及財務狀況。

與我們的候選藥物的發現和開發以及監管批准相關的風險

我們高度依賴於我們的主要候選藥物repotrectinib（目前正在進行II期潛在的註冊臨牀試驗）以及我們的其他候選藥物（處於早期臨牀開發階段）的成功。我們尚未成功完成後期臨牀試驗或獲得任何候選藥物的監管批准。我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的批准，或實現或維持盈利能力。

我們未來的成功高度依賴於我們獲得監管部門批准併成功商業化的能力，我們的主要候選產品repotrectinib和我們處於開發早期階段的其他候選藥物。我們目前沒有任何產品被批准銷售。我們的TRIDENT—1臨牀試驗的II期註冊部分主要候選藥物，repotrectinib，正在進行中，我們目前正在進行臨牀試驗的其他候選藥物僅在I期研究中。無法保證repotrectinib或我們其他正在開發的候選藥物將在其臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。

我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內發生，如果有的話，將在很大程度上取決於repotrectinib或其他正在開發的候選藥物的成功開發和最終商業化。我們的候選藥物（包括repotrectinib）的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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其中許多因素超出了我們的控制範圍，即使我們花費了大量的時間和資源尋求批准，我們的候選藥物也可能永遠不會獲得監管批准。如果我們未能及時或根本未能實現其中一項或多項因素，我們可能會經歷重大延誤或無法成功將候選藥物商業化，這將對我們的業務造成重大損害。例如，如果我們的repotrectinib或我們的其他候選藥物的臨牀試驗結果與我們的預期相反，我們的業務可能會受到損害。

我們關於EXP—1隊列的假設支持治療以下患者的潛在NDA： ROS1 +未接受ROS1TKI治療的轉移性非小細胞肺癌患者可能不準確。我們在2021年4月與FDA舉行了一次B型會議，期間我們收到了關於下一步可能提交repotrectinib治療糖尿病的NDA申請的反饋意見ROS1+未接受ROS1 TKI治療的轉移性非小細胞肺癌。FDA在那次會議上的指導意見可能會發生變化，包括根據這一隊列的未來背線結果。更改假設或FDA對NDA接受備案和批准的要求可能會推遲我們的開發時間表。

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們可能會產生額外的成本或經歷延遲完成，或最終無法完成，repotrectinib或我們的其他候選藥物的開發和商業化。

我們目前有四種候選藥物處於臨牀開發階段，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物何時或是否會在人類中證明有效或安全，或將獲得上市批准。在從監管機構獲得任何候選藥物的上市批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體中的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或初步結果不一定能預測最終結果。特別是，我們早期臨牀試驗中患者數量少，地理位置有限，

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可能會使這些試驗的結果對以後臨牀試驗的結果的預測性降低。雖然我們在正在進行的TRIDENT—1臨牀試驗的I期部分觀察到令人鼓舞的初步ORR，但主要目的是確定repotrectinib的安全性、耐受性和最大耐受劑量，並確定推薦的II期劑量，而不是證明療效。本臨牀試驗的這一部分的療效評估並非旨在證明統計學顯著性，並且可能無法預測repotrectinib的進一步臨牀試驗的結果。 此外，我們在2020年8月、2021年1月和2021年10月報告的TRIDENT—1 II期部分的早期中期數據僅為來自患者亞組的醫生評估數據，可能無法預測試驗的最終結果。我們報告了2020年10月和2021年10月的elzovantinib I期SHIELD—1臨牀試驗以及2021年4月的TPX—0046 I期SWARD—1臨牀試驗的初步中期數據，僅來自每個試驗的劑量遞增部分入組患者的醫生評估數據，可能無法預測試驗或任何進一步試驗的最終結果，依佐萬替尼或TPX—0046。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將候選藥物商業化的能力，包括：

如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將增加。我們不知道我們計劃的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會及時或根本開始。我們不知道我們正在進行的任何臨牀試驗是否需要重組或將如期完成，或根本不知道。例如，FDA可能會出於各種原因對我們的任何臨牀試驗進行部分或全部臨牀暫停。2018年2月，我們收到FDA的缺陷—潛在擱置問題函，稱TRIDENT—1 I期部分治療的患者數量超過了方案規定的劑量遞增

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招生計劃。此外，開發安全性更新報告（DSUR）和研究者手冊（IB）尚未更新可用臨牀安全性信息。在與FDA討論後，我們的IND被部分臨牀暫停，等待提交修訂方案、更新的DSUR和更新的IB。2018年6月29日，在修訂要求的文件和TRIDENT—1恢復患者入組後，取消了部分臨牀暫停。

重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選藥物商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

我們正在進行的、計劃的或未來的臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲都可能導致我們的成本增加、延遲或限制我們產生收入的能力並對我們的商業前景造成不利影響。

在我們可以啟動任何適應症的候選藥物的臨牀試驗之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括關於候選藥物的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管文件的一部分。

在獲得FDA或類似的國外監管機構的上市批准之前，對於在任何適應症中銷售repotrectinib或任何其他候選藥物，我們必須進行廣泛的臨牀研究以證明其安全性和有效性。臨牀測試是昂貴的，耗時的和不確定的結果。此外，我們希望部分依賴CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以供我們候選藥物的監管提交。雖然我們已經或將簽訂管理這些第三方服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或（如適用）及時提交監管申報，在每種情況下，根據我們與他們的協議，我們的開發計劃可能會被顯著延遲，我們可能需要進行額外的研究或獨立收集額外的數據。無論哪種情況，我們的開發成本都會增加。我們將要求FDA接受IND，然後在美國啟動任何臨牀試驗，用於我們的任何候選藥物或我們的任何未來潛在候選藥物的任何未來聯合研究。FDA可能會要求我們對任何候選藥物進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND啟動臨牀試驗，這可能會導致額外的延遲並增加我們臨牀前開發項目的成本。

我們正在進行的、計劃的或未來的臨牀試驗的開始或完成方面的任何延遲都可能嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃中的審判是否會按時開始或根本不會開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

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如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB/EC、此類試驗的數據監測委員會或FDA暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA對臨牀試驗操作或試驗中心的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗方案給IRB/EC進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

我們的某些科學顧問或顧問從我們那裏獲得了補償，他們是我們臨牀試驗的調查人員。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。儘管我們認為我們現有的關係符合FDA的指導方針，但FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對研究的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致瑞波曲替尼或其他候選藥物的上市審批被拒絕。如果我們在完成或終止任何repotrectinib或任何其他候選藥物的臨牀試驗時遇到延遲，商業

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這類候選藥物的前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的開發和審批進程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中招募患者時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA的要求確定和招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行的或計劃的候選藥物臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能已經計劃或正在進行臨牀試驗或擴大使用項目，用於治療與repotrectinib或我們的其他候選藥物相同的患者，否則有資格參加我們的臨牀試驗的患者可以改為參加我們的競爭對手的臨牀試驗或擴大使用項目。這與我們開發repotrectinib用於治療以下患者相關： ROS1+高級非小細胞肺癌，NTRK +晚期實體瘤和 KRAS突變體 G12D晚期實體瘤；開發elzovantinib用於治療 相見+ 晚期實體瘤和EGFR突變MET擴增的晚期NSCLC；開發TPX—0046用於治療 RET +晚期實體瘤；以及我們開發的TPX—0131用於治療患者， ALK +NSCLC，已批准和/或研究藥物競爭臨牀試驗參與者的適應症。患者入組還受其他因素的影響，包括：

我們無法招募和保留足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能導致

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增加開發成本，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

COVID—19疫情對我們未來的業務（包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗）造成不利影響。

我們的業務可能會受到健康流行病的影響而受到重大不利影響。健康流行病，例如美國及我們已計劃或積極開展臨牀試驗的其他國家以及我們第三方製造商經營的國家持續的COVID—19疫情，已影響並可能影響我們未來的業務及臨牀試驗，包括：

此類中斷可能會阻礙、延遲、限制或阻止我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前研究的完成或新臨牀試驗的開始，並最終導致我們的候選產品延遲或被拒絕監管批准，這將嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和開支。我們為應對新冠肺炎採取的措施，包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗站點激活和數據監控，使患者能夠在離家更近的地方進行常規測試，允許試驗站點按照當地程序遠程評估某些患者，以及直接面向患者的研究藥物運輸。這樣更大

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對電子監測的依賴可能被證明不那麼可靠，並可能增加數據隱私和網絡安全風險。然而，儘管做出了這些努力，但由於新冠肺炎大流行，我們遇到了一些暫時性的延誤或中斷，特別是在激活更多的臨牀試驗地點以及患者篩查和登記方面。我們還可能在試驗數據收集和分析方面遇到延誤或中斷。這些延誤可能會對我們的時間表和業務產生不利影響。如果患者退出我們的試驗，錯過預期的預定劑量或隨訪，或以其他方式未能遵循試驗方案，或者如果我們的試驗因新冠肺炎或採取措施減緩其傳播而產生爭議，我們試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被食品和藥物管理局或其他監管機構接受，這將對適用的計劃構成重大挫折，並可能對我們的業務產生不利影響。 新冠肺炎疫情還可能影響美國食品和藥物管理局、美國食品藥品監督管理局或其他衞生當局的業務，這可能導致與計劃或完成的臨牀試驗相關的會議延遲，並最終推遲對我們候選產品的審查和批准。全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業務和臨牀試驗將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。雖然我們尚未經歷新冠肺炎疫情對我們業務造成的實質性不利影響，但新冠肺炎疫情或類似的衞生疫情的最終影響具有高度不確定性，可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生負面影響。

與repotrectinib、elzovantinib或我們的其他候選藥物相關的不良副作用或其他安全性風險可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗或放棄進一步開發，限制批准標籤的商業特徵，或導致上市批准後的重大負面後果（如果有的話）。

我們候選藥物的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和普遍程度。我們的候選藥物引起的不良副作用可能會導致我們或FDA出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，由於我們最初尋求開發的癌症的高死亡率，以及我們候選藥物的臨牀試驗中許多患者的預治療性質，這些臨牀試驗中的大量患者可能會在試驗期間死亡，這可能會影響我們候選藥物的開發。如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選藥物的商業前景將受到損害，我們從該候選藥物產生產品收入的能力將被推遲或取消。臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件可能會阻礙或阻止市場接受我們的候選藥物。任何這些情況都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

此外，如果我們的候選藥物在臨牀試驗中與不良副作用有關，或具有非預期的特徵，我們可能會選擇放棄或限制其開發，以更窄的用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受，這可能會限制我們候選藥物的商業預期（如果獲得批准）。我們還可能需要根據候選藥物臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。許多最初在早期測試中顯示出希望的藥物後來被發現會引起副作用，阻止進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或需要額外的測試來確認這些確定。 Zai有權在大中華區開發和銷售含repotrectinib的產品和含elzovantinib的產品。如果Zai就repotrectinib或elzovantinib進行的任何臨牀試驗期間發生嚴重不良事件，FDA和其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕repotrectinib或elzovantinib的批准，或要求我們進行額外的臨牀試驗，作為上市批准的條件，這將增加我們的成本。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選藥物，包括不同的給藥方案，或隨着我們的候選藥物的使用在任何監管機構批准後變得更加廣泛，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的情況，會被患者報告。如果此類副作用在開發後期或在批准時被發現（如有），則此類發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現使用此類藥物治療引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持我們候選藥物的市場接受度（如果獲得批准），並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗的初步、中期或主要數據，例如我們的repotrectinib三叉戟-1臨牀試驗的第一階段和第二階段部分的初步中期數據，我們的elzovantinib第一階段Shield-1臨牀試驗的初步中期數據，以及我們的TPX-0046第一階段/第二階段SILE-1臨牀試驗的第一階段部分的初步中期數據。這些臨時更新是基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會發生變化。對於2020年8月、2021年1月和2021年10月的三叉戟-1數據更新，我們報告了由試驗研究人員或醫生使用標準RECIST 1.1標準評估的初步安全性和有效性數據。這項研究的主要終點是ORR，不是由試驗研究人員確定的，而是由BICR確定的，以限制治療醫生在總體療效評估中實施的任何潛在偏見。已發表的文獻表明，醫生評估和BICR評估之間往往存在不一致，醫生評估的總體反應數據往往高於BICR評估的數據。初級醫生評估的三叉戟-1數據存在風險，我們在2020年8月、2021年1月和2021年10月報告的數據可能與BICR評估的數據存在實質性差異。

我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、初步和頂線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能僅報告某些終點而非所有終點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品以及我們公司的總體批准或商業化。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的要包含在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的初步或背線數據與後期、最終或

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實際結果，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將repotrectinib或任何其他候選藥物商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能成功地為我們的候選藥物開發需要這樣的測試的配套診斷測試，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選藥物的全部商業潛力。

我們正在開發或計劃開發，無論是自己或與合作者，為我們的候選藥物特定適應症的伴隨診斷測試。為了取得成功，我們或我們的合作者將需要解決一系列科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們以前沒有醫療器械或診斷測試開發的經驗。如果我們選擇自行開發並尋求FDA批准伴隨診斷測試，我們將需要額外的人員。我們可能依賴第三方為我們的治療藥物候選物設計、開發和生產伴隨診斷檢測，這些檢測需要此類檢測。如果這些各方無法成功開發這些候選治療藥物的伴隨診斷，或在開發過程中遇到延誤，我們可能無法為我們當前和計劃中的臨牀試驗招募足夠的患者，這些候選治療藥物的開發可能受到不利影響，這些候選治療藥物可能無法獲得上市批准，我們可能無法充分認識到這些獲得上市許可的治療藥物的商業潛力。我們已經開發了一種原型伴隨診斷，正在用作臨牀試驗檢測，以確認存在的 ROS1+ 或 NTRK+ TRIDENT—1 II期部分患者的基因融合。我們還根據選定的實驗室開發檢測（LDT）和臨牀研究中心使用的其他檢測結果，將患者納入TRIDENT—1的II期部分。無法保證從此類LDT或其他測試中獲得的結果與從我們的原型伴隨診斷中獲得的結果一致。任何不一致性都可能導致納入具有假陽性檢測結果的患者，這可能對臨牀試驗的結果產生不利影響，並對伴隨診斷的開發和批准產生不利影響。我們選擇了一個診斷合作伙伴，以支持伴隨診斷的開發和向FDA提交PMA申請。2019年5月，FDA批准在TRIDENT—1 II期部分使用該臨牀試驗檢測試劑盒的IDE，該試劑盒根據歐洲體外診斷醫療器械指令獲得CE認證。為了獲得repotrectinib在以下患者的上市批准，可能需要批准的伴隨診斷 ROS1+ 晚期NSCLC患者 NTRK+ 晚期實體瘤任何未能成功開發這種伴隨診斷可能會阻止我們最終尋求批准repotrectinib用於患者， ROS1+ 晚期NSCLC患者 NTRK+ 晚期實體瘤因此，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到重大損害。

未能獲得所需的監管許可或批准，我們可能尋求的任何伴隨診斷測試可能會阻止或延遲我們的任何候選藥物的批准。此外，我們任何需要伴隨診斷的候選藥物的商業成功將與收到任何所需的監管許可或批准以及此類檢測的持續可用性有關。

在某些適應症的候選藥物臨牀開發方面，我們可能會與合作者合作開發或獲得伴隨診斷測試，以確定適合我們候選藥物的患者。我們可能依賴第三方來開發、測試和製造這些伴隨診斷，申請和接收任何所需的監管許可或批准，以及這些伴隨診斷的商業供應。FDA和外國監管機構將伴隨診斷作為醫療器械進行監管，這些醫療器械可能會與候選藥物的臨牀試驗一起進行分析和臨牀驗證研究，並且在商業化之前需要單獨的監管許可或批准。這一過程可能包括與衞生部門的額外會議，例如提交前會議和提交IDE的要求。對於被指定為"重大風險器械"的伴隨診斷，例如我們在TRIDENT—1 II期部分中使用的臨牀試驗檢測，在將此類診斷與相應候選藥物的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得FDA和IRB的IDE批准。2019年5月，FDA批准了一項IDE用於TRIDENT—1 II期部分的臨牀試驗。我們或我們的第三方合作者可能無法在美國或美國以外的相關地區獲得所需的監管許可或批准，這可能會阻止或延遲我們的候選藥物在這些地區的批准。此外，我們任何需要伴隨診斷的候選藥物的商業成功將取決於並取決於獲得所需的監管許可或批准，以及該等第三方在相關地區以合理條款向我們提供伴隨診斷的持續能力。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物或適應症。

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由於我們的財政和管理資源有限，我們專注於研究項目和我們確定的特定適應症候選藥物。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或其他適應症的機會，這些適應症後來被證明具有更大商業潛力。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選藥物的寶貴權利，如果保留對該候選藥物的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

我們可能無法成功地設計更多的潛在候選藥物。

我們策略的一個關鍵要素是應用我們的知識和我們對激酶抑制劑的結構，生物學和活性的理解來設計候選藥物。我們正在進行的治療設計和開發活動可能無法成功開發出可用於治療癌症或其他疾病的候選藥物。我們的研究項目最初可能會在識別潛在候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選藥物，包括：

確定和設計新藥的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將精力和資源集中在藥物開發項目或潛在的候選藥物上，但最終證明是不成功的。我們還可能尋求機會收購或授權其他業務、技術或候選藥物，以補充或擴大我們現有的藥物發現和開發管道。如果我們無法識別或設計適合臨牀前和臨牀開發的候選藥物，我們將無法在未來期間從銷售產品中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

藥品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能無法及時或根本無法獲得repotrectinib或任何其他候選藥物的監管批准。

臨牀開發、生產、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、推廣、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告（包括提交安全性和其他上市後信息和報告）以及與我們候選藥物相關的其他可能活動均受到廣泛監管。藥物在美國的上市批准需要向FDA提交NDA，並且在獲得FDA對該產品的NDA批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選藥物。NDA必須得到廣泛的臨牀和臨牀前數據，以及有關藥理學、化學、生產和控制的廣泛信息的支持。

FDA不能保證NDA的批准，審查和批准過程是一個昂貴和不確定的過程，可能需要幾年。FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。NDA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型取決於候選藥物、候選藥物旨在治療的疾病或病症以及適用於任何特定候選藥物的法規。例如，如果成功，我們相信TRIDENT—1的II期部分可能足以支持FDA批准repotrectinib的NDA，但FDA可能不同意我們數據的充分性，並需要額外的臨牀試驗。此外，根據TRIDENT—1 II期部分的結果，我們可能會選擇尋求repotrectinib子部分H加速批准，這將需要完成一項或多項驗證性試驗以驗證藥物的臨牀獲益。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用，但失敗可能發生在任何階段。repotrectinib或任何其他候選藥物的臨牀前和早期臨牀試驗的結果可能無法預測我們後期臨牀試驗的結果。

臨牀試驗失敗可能是由多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者入組標準以及未能證明有利的安全性或療效特徵，臨牀試驗失敗可能

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發生在任何階段。製藥行業的公司在臨牀試驗的進展中經常遇到挫折，因為缺乏療效或不良的安全性特徵，儘管早期試驗的結果令人鼓舞。根據陰性或不確定的結果，我們可能會決定或監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗中獲得的數據容易受到不同的解釋，監管機構可能不會像我們那樣有利地解釋我們的數據，這可能會進一步推遲、限制或阻止上市批准。

FDA可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕候選藥物的批准，包括：

一般而言，公眾對藥品安全性的擔憂可能會延遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，導致我們的標籤中包含不利信息，或要求我們開展其他可能導致額外成本的活動。我們尚未獲得FDA的任何產品的批准。缺乏經驗可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，repotrectinib或我們的任何其他候選藥物。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或如果我們未能獲得repotrectinib或我們的其他候選藥物的批准，我們的商業前景將受到損害，我們的收入能力將受到重大損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

FDA對repotrectinib的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加repotrectinib獲得上市批准的可能性。.

FDA已授予repotrectinib突破性治療指定 患者的治療 ROS1 +未接受ROS1 TKI治療的轉移性NSCLC， 用於治療具有NTRK基因融合的晚期實體瘤患者，所述晚期實體瘤患者在用一種或兩種先前的TRK酪氨酸激酶抑制劑治療後進展，有或沒有先前的化療，並且沒有令人滿意的替代治療。我們還可能尋求突破性的治療指定其他適應症或我們的一些其他候選藥物。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出比現有療法的實質性改善。對於被指定為突破性治療的藥物，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效控制方案的患者數量。

是否被指定為突破性治療是FDA的決定。因此，即使我們認為我們的候選藥物符合指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行這樣的指定。在任何情況下，候選藥物獲得突破性治療指定可能不會導致

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與其他藥物相比，在更快的開發過程中，審查或批准，並不保證最終獲得FDA的批准。此外，即使我們獲得了repotrectinib某些適應症的突破性治療指定，即使我們的一種或多種其他候選藥物符合突破性治療，FDA可能會在稍後決定這些藥物不再符合資格條件。

FDA的快速指定可能實際上不會導致我們候選藥物的更快的開發或監管審查或批准過程。

FDA已授予repotrectinib快速通道指定用於治療（i）患者 NTRK +晚期實體瘤，在接受至少一種既往化療和一種或兩種既往TRK TKI治療後進展；（ii） ROS1+ 既往接受過一系列鉑類化療和一系列ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；（iii） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；和（iv） ROS1 + 既往接受過1次ROS1 TKI治療且既往未接受過鉑類化療的晚期NSCLC。 FDA還授予elzovantinib快速通道指定，用於治療既往化療後MET擴增的晚期或轉移性胃癌或GEJ腺癌患者。我們還可能尋求快速通道指定其他適應症或我們的一些其他候選藥物。如果一種藥物預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則藥物申辦者可申請快速通道指定。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予此指定，因此即使我們認為某個候選藥物符合此指定，我們也不能向您保證FDA會決定授予此指定。即使我們已經獲得了4個快速通道指定，以及一個快速通道指定，或者即使我們獲得了其他適應症或其他候選藥物的快速通道指定，我們可能不會有更快的發展過程，檢討或批准。如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀開發項目數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

我們未能在外國司法管轄區獲得上市批准將阻止我們的候選藥物在國外上市，我們在美國獲得的候選藥物批准將不能確保候選藥物在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟（EU）或美國以外的其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多和不同的監管要求。Zai負責獲得repotrectinib和elzovantinib在大中華區的上市批准。批准程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國境外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能無法及時獲得美國境外監管機構的批准（如果有的話）。FDA的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構或FDA的批准。此外，在美國以外的許多國家，要求產品獲得報銷批准，然後才能批准在該國銷售。我們可能無法提交上市批准，也可能無法在任何市場上獲得產品商業化所需的批准。

即使我們獲得repotrectinib或我們任何其他候選藥物的上市批准，批准條款和我們產品的持續監管可能會限制我們生產和銷售產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重損害我們產生收入的能力。

即使候選藥物獲得上市批准，獲批產品及其製造商和營銷商也要接受持續的審查和廣泛的監管，其中可能包括要求實施REMS或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監督，以監測產品的安全性或有效性。我們還必須遵守有關我們獲得上市批准的任何候選藥物的廣告和推廣要求。與處方藥有關的宣傳傳播受到各種法律和法規限制，並且必須與產品批准標籤中的信息一致。因此，我們將無法推廣我們為適應症或用途開發的任何產品，這些產品未經批准。此外，已批准產品的製造商及該等製造商的設施須確保質量控制及生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制及質量保證有關的要求，以及相應的記錄及文件保存及報告要求。我們和我們的合同製造商可能會接受FDA的定期突擊檢查，以監測和確保其符合cGMP。

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因此，假設我們獲得一種或多種候選藥物的上市批准，我們和我們的合同製造商將繼續在所有監管合規領域（包括生產、生產、產品監督和質量控制）花費時間、金錢和精力。倘我們未能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回產品的上市批准，而我們未來產品的營銷能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力造成不利影響。因此，遵守批准後法規的成本可能對我們的經營業績及財務狀況造成負面影響。

我們可能無法獲得或維持我們候選藥物的孤兒藥指定或排他性。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將針對相對較少患者人羣的藥物指定為"孤兒藥"。根據《孤兒藥法案》，FDA可以指定候選藥物為孤兒藥，如果其旨在治療罕見疾病或病症，通常定義為美國患者人羣少於20萬人，或者如果該疾病或病症影響超過200人，在美國，000名個人，並且沒有合理的預期，開發和製造在美國可獲得的用於該類型疾病或病症的藥物產品的成本將從銷售產品

孤兒藥的認定使一方受益於財政激勵措施，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等。此外，如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准的疾病或病症，該產品有權享有孤兒藥的排他性。這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同適應症上市的申請，除非在某些情況下，包括證明臨牀優效性（即另一種產品更安全、更有效或對患者護理作出重大貢獻）的產品具有孤兒排他性。然而，競爭對手可能獲得不同產品的批准，用於孤兒產品具有排他性的適應症，或獲得相同產品的批准，但用於不同於孤兒產品具有排他性的適應症。此外，如果我們尋求批准的適應症比FDA指定的適應症更廣泛，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定申請存在重大缺陷，則可能會失去獨家營銷權。

我們已在美國獲得孤兒藥名稱，用於使用repotrectinib治療組織學腺癌NSCLC，以及使用elzovantinib治療胃癌，包括胃食管交界部腺癌。我們可能會在其他地區申請類似的名稱，或將來申請其他候選藥物。孤兒藥狀態並不能確保我們將在特定市場獲得上市獨家權，我們不能向您保證，將來在任何其他地區或任何其他候選藥物的孤兒藥指定申請將獲得批准。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們自成立以來已產生重大經營虧損，且並無產生任何產品銷售收入。我們預期在可預見的將來會持續虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。

對藥物發現和開發的投資是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。我們是一家臨牀階段的精密腫瘤生物製藥公司，成立於2013年，並於2014年開始運營。我們並無獲批准作商業銷售之產品，亦無任何產品銷售收入。我們繼續產生與我們持續經營相關的重大研發及其他開支。因此，我們從未盈利，自成立以來每年都出現虧損。 截至12月31日止年度，二零二一年、二零二零年及二零一九年，我們分別錄得淨虧損2.366億美元、1.573億美元及7210萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為5.167億美元。

自成立以來，我們已將所有的精力和財政資源集中在我們的主要候選藥物repotrectinib和我們的其他候選藥物的研發上。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售普通股和可轉換優先股的所得款項。自開始至2021年12月31日，我們從該等銷售中獲得的所得款項淨額合共13億美元。截至2021年12月31日，我們的現金及現金等價物以及有價證券為9.816億美元。

我們預計在可預見的未來，運營損失將不斷增加，特別是當我們推進repotrectinib和我們的其他候選藥物通過臨牀開發。我們之前的損失加上預期的未來

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虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資金產生不利影響。我們預計我們的研發費用將因我們的藥物研發活動、我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及我們可能選擇的任何其他臨牀試驗或開發活動而大幅增加。此外，如果我們獲得repotrectinib或我們的任何其他候選藥物的上市批准，我們將產生與這些候選藥物的商業化相關的大量銷售，營銷和外包生產費用。因此，我們預計在可預見的將來將繼續產生重大且不斷增加的經營虧損。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測任何未來虧損的程度，或我們何時會盈利（如果有的話）。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，我們不知道何時或是否會產生任何該等收入。如果我們就我們的任何候選藥物或知識產權訂立許可或合作協議，例如再ai許可協議，我們將來可能會因該等許可或合作協議而從付款中產生收入。除非及直至我們能夠從未來的產品銷售中產生收入，否則我們預計，我們的收入（如有）將主要來自再宰許可協議，以及我們未來可能簽訂的任何合作或額外許可協議。我們不期望產生顯著的收入，除非並直到我們獲得上市批准，並開始銷售，repotrectinib或其他候選藥物。我們創造收入的能力取決於多個因素，包括但不限於我們：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地設計、開發並最終將產生可觀收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選藥物的臨牀前測試和臨牀試驗，設計額外的候選藥物，與第三方建立生產候選藥物的臨牀供應品的安排，為候選藥物獲得上市批准，以及生產、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的任何產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。

如果我們成功地獲得監管部門的批准，銷售我們的一種或多種候選藥物，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和報銷的能力，以及我們是否擁有商業權。

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為了那片領地。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得大量收入。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將承擔的費用增加的時間或金額，或何時或是否能夠實現盈利。如果我們決定或FDA或其他監管機構要求進行除目前預期之外的研究或臨牀試驗，或如果在為任何候選藥物建立適當的生產安排、啟動或完成當前和計劃的臨牀試驗或開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會大幅增加，盈利能力可能會進一步延遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時以優惠條件籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或藥物開發計劃或任何未來的商業化努力。

我們預計我們的費用將與我們正在進行的活動有關，特別是當我們推進我們的主要候選藥物repotrectinib、elzovantinib和我們的其他候選藥物通過臨牀開發和進一步開發我們的管道。我們預計，隨着我們繼續研發、啟動額外的臨牀試驗，並尋求repotrectinib和我們的其他候選藥物的上市批准，費用會增加。此外，如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們預計將產生與產品生產、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。此外，我們預計將繼續承擔與作為上市公司運營相關的重大成本。

此外，我們的候選藥物如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自我們預計至少在未來幾年內不能用於商業銷售的產品的銷售，而這些資金如果籌集到，可能不足以使我們繼續實施我們的業務戰略。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。我們可能不會以優惠的條件獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，新冠肺炎疫情繼續快速發展，已經導致全球金融市場嚴重混亂。我們籌集更多資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場因大流行而進一步中斷和波動的不利影響。如果這種混亂進一步加深，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。如果我們無法在需要時或在有利的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、商業化計劃或其他業務。我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物以及有價證券將足以為我們至少未來12個月的運營費用提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前使用我們的可用資金，包括我們藥物開發活動的變化和進展以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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我們將需要額外的資金來完成我們計劃的臨牀開發計劃，以使我們目前的候選藥物獲得監管部門的批准。任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們目前和未來的候選藥物的能力產生不利影響，如果獲得批准的話。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。

在此之前（如果有的話），由於我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或授權安排的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能尋求額外的資金，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的經營計劃。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利造成不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。 於二零二零年八月，我們訂立公開市場銷售協議SM（Jefferies LLC）在此條件下，我們可以隨時提供和出售最多2.5億美元的普通股。截至2021年12月31日，我們尚未出售ATM設施下的任何普通股股份。

如果我們通過與第三方的更多合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並打算繼續依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方未能令人滿意地履行其合同職責、未能遵守適用的法規要求或未在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或

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受成本增加的影響，或我們可能無法獲得監管批准，每一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們自己沒有能力獨立進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們依賴第三方來進行我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及對repotrectinib和我們的其他候選藥物的其他研究。因此，這些研究和試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。具體地説，我們的CRO、臨牀研究人員和顧問在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。然而，我們將無法控制他們活動的所有方面。然而，我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA在臨牀開發中對候選藥物執行的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA和類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的臨牀試驗符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們的失敗或我們所依賴的第三方未能遵守這些規定可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

我們無法保證任何此類CRO、臨牀試驗研究者或我們所依賴的其他第三方將投入足夠的時間和資源於我們的開發活動或按照合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的截止日期前完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求、以不符合標準的方式履行或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或延遲，或者我們的開發活動可能會被暫停或終止。如果我們的臨牀試驗中心因任何原因終止，我們可能會丟失入組此類臨牀試驗的受試者的隨訪信息，除非我們能夠將這些受試者轉移至另一家合格的臨牀試驗中心，這可能是困難或不可能的。此外，我們的某些科學顧問或顧問接受我們的報酬是我們臨牀試驗的臨牀試驗研究者。雖然我們認為我們現有的關係符合FDA的指導原則，但如果這些關係和任何相關的補償導致了感知或實際的利益衝突，或者FDA認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性可能受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能受到損害，這可能導致FDA提交的任何上市申請被延遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將repotrectinib或任何其他候選藥物商業化。

此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或按照監管要求或我們的既定方案進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得repotrectinib或任何其他候選藥物的上市批准，並且將無法或可能延遲我們的產品成功商業化的努力。

醫藥產品的生產是一個複雜的過程，由於各種原因容易造成產品損失。我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選藥物，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。我們在實驗室生產非常少量的小分子，用於我們的研究計劃的評估。我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們用於臨牀前和臨牀測試的候選藥物，為我們計劃的和正在進行的聯合臨牀試驗提供第三方藥物產品，以及在我們的任何候選藥物獲得上市批准的情況下用於商業生產。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們在很大程度上依賴中國的製造商為我們的候選藥物提供原料。生產我們的任何候選藥物的起始材料供應的任何延誤或中斷都可能延誤、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們相信我們目前有足夠的供應或計劃

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供應以滿足我們到2022年對repotrectinib、elzovantinib、TPX-0046和TPX-0131的預期臨牀開發需求。然而，根據新冠肺炎疫情的持續時間和最終影響，以及我們供應商的可用製造能力，我們的供應可能會受到不利影響，這可能會導致我們當前或未來的供應鏈延遲或中斷。

我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，或以優惠條件達成協議。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們對候選藥物只有有限的供應安排，而這些安排並不適用於商業供應。我們根據採購訂單採購了許多關鍵材料。因此，我們對候選藥物及其他材料並無長期承諾安排。如果我們獲得任何候選藥物的上市批准，我們將需要與第三方達成商業生產協議。

第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守適用法規可能導致我們受到制裁，包括臨牀暫停、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選藥物或產品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們產品的供應造成重大不利影響。此外，我們的第三方製造商及供應商須遵守多項環境、健康及安全法律及法規，包括有關廢物處理、使用、儲存、處理及處置的法律及法規，如未能遵守該等法律及法規，可能會導致該等第三方因民事或刑事罰款及處罰而產生重大成本。基於未來可能針對該等第三方採取的監管行動的嚴重性，我們的臨牀或商業供應藥物和包裝及其他服務可能會中斷或限制，這可能會損害我們的業務。

我們的候選藥物和我們可能開發的任何產品可能會與其他候選藥物和產品競爭進入生產設施。因此，我們可能無法優先或及時或根本無法獲得這些設施的訪問權。有數量有限的製造商在cGMP法規下運營，可能有能力為我們生產。

對於後期臨牀試驗和潛在的商業化，我們需要採取措施擴大候選藥物的生產規模。在擴大我們候選藥物的生產工藝時，即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選藥物或生產我們的候選藥物的生產設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些生產設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市批准。我們目前沒有安排多餘的供應。如果我們目前的臨牀前和臨牀材料合同製造商不能按照約定履行，我們可能會遭受延誤或中斷，

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目前或未來的供應鏈和我們的臨牀試驗可能因此而受到不利影響。 如果我們目前的第三方製造商不能按照約定履行職責，我們也可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時更換或根本無法更換。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選藥物，但我們可能會增加成本和延誤，以確定和資格任何替代製造商，或能夠與任何替代製造商達成協議。此外，我們的第三方製造商可能因資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或公共衞生流行病（如近期COVID—19疫情）而遇到生產或運輸困難。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選藥物或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能會與第三方合作開發和商業化我們的候選藥物。如果這些合作，包括但不限於我們與再藥集團就repotrectinib和elzovantinib在大中華區開發和商業化的許可安排，不成功，我們可能無法充分利用這些候選藥物的市場潛力。

我們目前已經並可能在未來尋求第三方合作者，在選定的基礎上開發和商業化我們的一些候選藥物。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。例如，我們已經授予宰，一箇中國和美國—基於商業階段的生物製藥公司，開發和商業化產品的權利，包括 repotrectinib和含有elzovantinib的產品， 大中華因此，我們從repotrectinib中產生任何收入的能力， 艾佐萬替尼 在大中華區的發展取決於我們維持與宰的合作的能力。我們對Zai將投入這些努力的資源的數量和時間控制有限。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們能否就我們可能尋求的任何未來合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。

在我們所擁有的範圍內，如果我們確實與任何第三方達成任何進一步的此類安排，我們可能會對我們的合作者致力於我們候選藥物的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及我們候選藥物的合作，如我們與Zai的合作，給我們帶來了許多風險，包括以下幾點：

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如果我們的合作，例如我們與再宰的許可協議，我們與EQRx，Inc.的臨牀合作，或我們可能達成的任何未來許可證或合作（如有）不成功，則我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和發展以及商業化努力可能受到不利影響。Zai許可協議或我們可能簽訂的任何其他許可或合作（如有）的任何終止或到期均可能對我們的財務造成不利影響，或損害我們的商業聲譽、發展和商業化努力。

與我們的候選藥物商業化相關的風險

我們候選藥物的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入潛力和實現盈利的能力將受到不利影響。

Repotrectinib和我們的其他候選藥物的全部潛在市場機會最終將取決於，其中包括，如果我們的候選藥物被批准用於這些適應症的銷售，我們候選藥物的最終標籤中包含的診斷標準，醫學界和患者准入的接受度，藥物和任何相關的伴隨診斷定價及其報銷。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

即使我們的任何候選藥物獲得上市批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如現有的靶向治療、化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選藥物獲準用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

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作為一家公司，我們沒有產品商業化的經驗，我們可能需要投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立銷售和營銷能力或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生收入。

我們沒有銷售基礎設施，僅處於建立營銷基礎設施的早期階段，在銷售、營銷或分銷藥品方面並無經驗。為使我們獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們將需要建立銷售、營銷和分銷能力，無論是自己還是通過與第三方的合作或其他安排。

我們計劃在美國建立自己的專注、專業化的銷售和營銷機構。在美國以外，除了我們現有的repotrectinib和elzovantinib在大中華區的許可證外，我們計劃選擇性地在美國以外的市場建立合作伙伴關係，以支持我們獲得上市批准並可以在這種能力下商業化的候選藥物的商業化。

建立我們自己的銷售和營銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的候選藥物的商業上市延遲或因任何原因未能上市，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。預計這些努力將耗資巨大，如果我們不能留住或重新安置銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

由於在美國以外市場的任何潛在合作伙伴關係，包括我們與Zai的許可協議，或如果我們無法在美國建立自己的銷售和營銷能力，而是與第三方達成協議以履行這些服務，我們的產品收入和我們的盈利能力（如有），很可能低於我們自己開發的任何產品的市場營銷和銷售。此外，我們可能無法成功，

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與第三方達成協議，以營銷和銷售我們的候選藥物，或可能無法在我們可接受的條件下這樣做。我們可能對該等第三方几乎沒有控制權，且任何該等第三方可能未能投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能單獨或與第三方合作成功建立銷售和營銷能力，我們將無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

醫藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選藥物面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選藥物，來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。目前，有許多大型製藥和生物技術公司正在銷售和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在開發的候選藥物的疾病適應症的產品。這些競爭性產品和療法中的一些基於與我們的方法相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他從事研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究組織。

如果我們的候選藥物獲得批准，有大量的製藥和生物技術公司正在開發或營銷有針對性的癌症治療方法，這些藥物將與我們正在開發的候選藥物競爭。這些公司中的許多公司正在開發同時也是激酶抑制劑的癌症治療藥物。

如果我們成功開發repotrectinib，我們預計repotrectinib將與獲批藥物競爭，包括：由輝瑞公司銷售的克唑替尼。以Xalkori的名義治療 ROS1 +和ALK+NSCLC；entrectinib，由F.Hoffman La Roche AG以Rozlytrek的名稱銷售，用於治療ROS1 +非小細胞肺癌和TRK+ 和larotrectinib，其由拜耳公司以商品名Vitrakvi銷售，用於治療以下疾病： TRK+ 實體瘤我們還預計，repotrectinib將與目前處於後期臨牀開發階段的其他化合物競爭，包括正在II期或後期臨牀開發的TKI，用於治療以下疾病。 ROS1 +包括輝瑞公司在內的公司的NSCLC。（勞拉替尼）、諾華製藥公司（ceritinib）、貝達製藥公司（Betta Pharmaceuticals Co.）、Ltd.（恩莎替尼），Exelixis，Inc.（cabozantinib）和AnHeart Therapeutics Company（taletrectinib）和TKI在II期或以後的臨牀開發中用於治療 TRK+ 包括拜耳公司（selitrectinib），Exelixis，Inc.（卡博替尼）和AnHeart Therapeutics Company（他立替尼）。

如果我們成功開發出艾佐萬替尼，我們預計艾佐萬替尼將與下列藥物競爭：諾華製藥公司以Tabreta名義銷售的capmatinib；默克公司以Tepmetko名義銷售的tepotinib；阿斯利康公司和和記黃埔中國醫藥科技有限公司在中國以Orpathys名義銷售的savolitinib；和amivantamab，由強生公司以Rybrevant的名稱銷售。Capmatinib、tepotinib和savolitinib適用於治療成人轉移性腫瘤患者， 攜帶MET外顯子14跳躍改變的NSCLC。 我們還預計，elzovantinib將與Xalkori（克唑替尼）和其他處於II期或後期臨牀開發的化合物競爭， 相見+ 包括Exelixis，Inc.（卡博替尼），Apollomics，Inc.（APL—101），海和生物製品有限公司，Ltd（谷美替尼）、施唯爾（Sym015）、AbbVie Inc.（telisotuzumab vedotin）和Aveo Oncology（ficlatuzumab）。

如果我們成功開發TPX—0046，我們預計TPX—0046將與Selpercatinib競爭，後者由禮來公司以Retevmo和Retseevmo的名稱銷售，用於治療NSCLC、甲狀腺髓樣癌和其他類型的RET基因改變患者的甲狀腺癌；Pralsetinib由F. Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation，名稱為Gavreto，用於治療具有RET基因改變的患者的NSCLC、甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌，並且都在開發中用於治療其他類型的甲狀腺癌。 雷特+ 癌症，和正在臨牀試驗中評估的其他批准的具有RET活性的多激酶抑制劑，包括卡博替尼（Exelixis，Inc.），樂伐替尼（Rumai Inc.），索拉非尼（Bayer AG）、舒尼替尼（Pfizer Inc.）和凡特替尼（Sanofi Genzyme）。我們還預計TPX—0046將與處於II期或後期臨牀開發的化合物競爭，用於治療以下疾病： 雷特+ 包括Helsinn Group（HM06）在內的公司的腫瘤。

如果我們成功開發TPX—0131，我們預計TPX—0131將與獲批藥物競爭，包括：由F. Hoffman La Roche AG，名稱為Alecensa， ALK+ NSCLC；Brigatinib，由Takeda Pharmaceutical Company Limited以Alunbrig的名稱上市，用於

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治療 ALK+ Ceritinib，由Novartis Pharmaceuticals Corporation以名稱Zykadia銷售，用於治療NSCLC ALK+ NSCLC；克唑替尼，由輝瑞公司上市。以Xalkori的名義治療 ROS1 +和ALK+ 以及輝瑞公司（Pfizer Inc.）銷售的lorlatinib。以Lorbrena和Lorviqua的名義治療 ALK+ NSCLC。我們還預計TPX—0131將與目前處於後期臨牀開發階段的其他化合物競爭，包括用於治療以下疾病的II期或後期臨牀開發的TKI。 ALK+ 非小細胞肺癌在公司，包括反對貝塔製藥公司，Ltd.（恩莎替尼）。

與我們競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得上市許可以及營銷和銷售批准產品方面的財務資源和專業知識都比我們大得多。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。較小的和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和保留合格的科學、管理和銷售和營銷人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、被批准用於更廣泛的適應症或患者人羣、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們為我們的產品獲得任何批准更快地獲得FDA或其他上市批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥產品的影響。目前市場上有一些我們正在追求的適應症的仿製藥，預計在未來幾年內將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選藥物獲得上市批准，我們預計它們的定價將高於任何競爭性仿製藥。影響我們候選藥物成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性、上市批准的範圍和限制以及可獲得的報銷。

即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方覆蓋和報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變批准要求，可能涉及額外費用，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，比較我們候選藥物與其他可用療法的成本效益。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得候選藥物的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會延遲我們的產品商業上市，可能會延長很長時間，並對我們在該國家銷售該產品所產生的收入（如果有的話）產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一種或多種候選藥物的投資，即使這些候選藥物獲得上市批准。

我們成功商業化任何候選藥物的能力還將部分取決於第三方支付者（包括政府醫療保健計劃、私人醫療保險公司和其他組織）為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償的程度。第三方支付者決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們商業化的任何產品可能無法獲得承保範圍和報銷，即使有這些，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。獲得和維持我們產品的覆蓋範圍和充分的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或報銷水平相對於其他療法的合理性。如果

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如果我們無法獲得覆蓋範圍和足夠的補償，或補償僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將任何我們獲得上市批准的候選藥物商業化。

此外，我們正在或計劃為我們的候選藥物開發某些適應症的體外配套診斷測試，無論是我們自己還是與合作伙伴開發。一旦獲得批准，我們或我們的合作者將被要求單獨獲得這些測試的覆蓋範圍和報銷，除了我們為我們的候選產品尋求的覆蓋範圍和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選產品開發任何配套的診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們的候選產品的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置他們自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。對於我們開發的任何經批准的產品，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選藥物在人體臨牀試驗中進行測試有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對任何關於我們的候選藥物或產品造成傷害的索賠，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前為美國和某些其他司法管轄區投保的產品責任保險可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍，因為我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始商業化我們的候選藥物。保險費越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持保險。

與我們候選藥物的營銷相關的風險和其他法律合規事項

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我們獲得上市批准的任何候選藥物將受到持續執行的上市後要求，如果我們未能遵守所有監管要求，或如果我們的產品遇到意外問題，當其中任何一項獲得批准時，我們可能會受到重大處罰，包括從市場撤回我們的產品。

我們獲得上市批准的任何候選藥物，以及該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括但不限於：批准產品的推廣限制、安全性和其他上市後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與生產、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求，以及關於藥物分銷和向醫生分發樣品和記錄保存的要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，密切監管處方藥產品的所有要求的遵守情況，包括與根據批准的標籤規定銷售和推廣藥物的要求，以及根據cGMP要求生產產品。例如，FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，一家公司被發現不當推廣標籤外使用可能會承擔重大責任。雖然醫生可以處方標籤外使用的產品，因為FDA和其他監管機構不規範醫生根據醫生的獨立醫學判斷對藥物治療的選擇，但他們確實限制了公司或其銷售人員關於產品標籤外使用的宣傳通信，這些產品尚未獲得上市許可。公司只能分享真實而非誤導性的信息，否則這些信息與產品的FDA批准的標籤相一致。違反這些要求可能導致調查指控違反FDCA和其他法規，包括虛假索賠法案和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。如果我們未能遵守所有監管要求，以及後來發現我們的產品、製造商或生產工藝之前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種後果，包括：

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我們、我們的許可證持有人Zai或任何其他合作者不遵守監管要求（包括安全性監測或藥物警戒）以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。

我們與客户、醫療保健提供者和第三方付款人的關係可能受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者（包括醫生）和第三方支付者將在我們獲得上市批准的任何候選藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户目前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷任何我們獲得上市批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃之外，如Medicare和Medicaid和其他聯邦醫療計劃、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得上市批准和商業化候選藥物的難度和成本，並降低我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選藥物的能力。

例如，ACA於2010年3月獲得通過，大幅改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並繼續對美國製藥行業產生重大影響。

關於藥品，ACA除其他外，提出了一種新的方法，根據該方法計算醫療補助藥品回扣計劃製造商根據吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物所欠的回扣，增加了製造商欠下的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定了年費和税收，以及新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商現在必須同意在覆蓋缺口期間向合格受益人提供適用品牌藥物的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。

行政、司法和國會都對廢除或取代ACA的某些方面提出了質疑。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了修改ACA某些條款的法律，例如從2019年1月1日起取消對不遵守ACA個人授權進行醫療保險的處罰，並取消某些ACA規定的費用的實施。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”。因此，《反腐敗法》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院的裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的註冊期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法》簽署成為法律，其中包括設立赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，觸發了立法自動削減幾個政府項目。這些變化包括從2013年開始，每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，並由於隨後的立法修正案，將一直有效到2031年，除了由於COVID—19疫情而從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停支付，除非國會採取額外行動。下

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根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少將從2022年的1%到這個隔離財政年度的3%不等。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對幾家提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。

此外，最近政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了加強審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者方案之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。在聯邦層面，特朗普政府使用多種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。然而，美國衞生與公眾服務部（HHS）已經提起了幾起訴訟，質疑特朗普政府期間實施的規則的各個方面。因此，拜登政府和HHS推遲了實施，或公佈了廢除特朗普時代一些政策的規則。另外在 2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》的行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生和服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定執行這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措的一部分。此外，在州一級，各州越來越多地通過立法和實施了旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何獲批產品的價格帶來額外的下行壓力。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或者FDA的法規、指南或解釋是否會變更，或者這些變更對我們候選藥物的上市批准（如果有的話）可能產生什麼影響。政府亦可能採取額外行動應對COVID—19疫情。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟的一些國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。在歐盟，對定價和補償的監管在各個成員國之間差別很大。一些成員國禁止在商定補償價格之前銷售產品，但一些成員國可能要求完成額外的研究，以評估與現有療法的成本效益。許多成員國都實施了價格控制或利潤控制。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律和法規可能會阻止我們在美國境外開發、生產和銷售某些候選藥物和產品，並要求我們開發和實施成本高昂的合規計劃。

如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)

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禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響該第三方的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而分類的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入額外資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、生產或銷售某些候選藥物和產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

未能遵守健康和數據保護法律法規可能導致政府採取執法行動（可能包括民事或刑事處罰）、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國的數據保護和隱私法律法規的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到處罰。

國際數據保護法，包括第2016/679號法規，也可能適用於在美國境外獲得的健康相關信息和其他個人信息。GDPR對歐盟的個人數據提出了數據保護要求，並對違規公司處以高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款。該法規對收集、使用和披露個人信息提出了要求，包括更嚴格的要求，包括同意和必須與數據主體共享的關於其個人信息如何使用的信息，通知監管機構和受影響的個人信息泄露的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務和尊重個人與其個人信息相關的擴大權利的義務（例如，訪問、更正和刪除其數據的權利）。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR增加了我們處理的個人數據的責任和義務。此外，GDPR禁止將個人數據傳輸到歐洲經濟區以外的國家，如美國，歐盟委員會認為這些國家不具備足夠的數據保護水平。瑞士也採取了類似的限制措施。美國公司一直能夠依賴隱私盾和標準合同條款來合規地傳輸個人數據，這兩項條款均於2020年7月被歐盟法院駁回。 2021年6月，歐盟委員會發布了一套“標準合同條款”，旨在成為一個有效的機制，讓實體可以將個人數據從歐洲經濟區轉移到歐盟委員會尚未發現提供足夠保護水平的司法管轄區。 目前，這些標準合同條款是將個人數據傳輸到歐洲經濟區以外的有效機制。 然而，《標準合同條款》要求依賴該法律機制的各方遵守額外義務，例如進行轉讓影響評估，以確定是否需要額外的安全措施來保護

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個人數據的問題。 此外，由於潛在的法律挑戰，標準合同條款是否仍是將個人數據傳輸到歐洲經濟區的有效機制存在一些不確定性。

此外，CCPA授予加州消費者個人隱私權（如法律所定義），並對處理消費者或家庭某些個人數據的實體增加了隱私和安全義務。CCPA要求所涵蓋的公司向消費者提供關於這些公司的數據收集、使用和共享做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉讓個人信息的新方法，併為消費者提供其他訴訟理由。新的隱私法《加州隱私權法案》（CPRA）將於2023年1月1日生效，並將大幅修改CCPA，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。《公民權利法》還設立了一個新的國家機構，該機構將被賦予執行和執行《公民權利法》和《公民權利法》的權力。目前尚不清楚《公民保護法》或《公民保護法》將作哪些進一步修改，或如何解釋這類法律。其他州也制定了數據隱私法。 例如，弗吉尼亞州通過了《消費者數據保護法》（CDPA），科羅拉多州通過了《科羅拉多隱私法》（CPA），兩者都不同於CPRA，並於2023年生效。如果我們在州一級受到新的數據隱私法的約束，對我們採取執法行動的風險可能會增加，因為我們可能會受到額外義務的約束，並且可以對我們採取行動的個人或實體的數量可能會增加（包括個人，通過私人行動權和國家行為者）。CCPA、CPRA、CDPA和CPA可能會影響我們的業務活動，並加劇我們業務對與個人數據和受保護健康信息相關的不斷變化的監管環境的脆弱性。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守美國和國際數據保護法律和法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們遵守許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們使用有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現行環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能因未能遵守此類法律和法規而招致重大成本和責任，這些成本和責任可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響，其中包括民事或刑事罰款和處罰、財產損失和人身傷害索賠、與我們的設施升級或操作程序更改相關的成本，或者限制或改變我們的運營的禁令。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。這些現行或未來的法律法規，正變得越來越嚴格，

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影響我們的研究、開發或生產努力。我們未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們受某些美國和某些外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因為違反而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反這些法律可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他營銷批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為候選藥物獲得和維持足夠的專利保護，或者專利保護的範圍不夠廣泛，第三方（包括我們的競爭對手）可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功商業化候選藥物的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們保護我們認為對我們業務重要的專有技術的能力，包括在美國和其他國家尋求、獲得和維持旨在涵蓋我們候選藥物的物質組成、使用方法、相關技術和對我們業務重要的其他發明的專利保護。雖然我們在美國和外國擁有專利，但我們不能確定我們的其他美國未決專利申請、相應的國際專利申請和某些外國專利申請中的權利要求是否被美國專利商標局、美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利。我們也不能肯定我們專利中的權利要求在受到質疑時不會被發現無效或無法執行。除專利保護外，我們還依賴商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。如果我們未能充分追求、獲取、維護、保護或執行我們的知識產權，第三方（包括我們的競爭對手）可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利能力。

為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提交了與我們認為對我們的業務重要的候選藥物相關的專利申請。專利申請和審批過程昂貴、耗時和複雜。我們可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區提交、起訴和維護所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，根據我們可能加入的任何未來許可協議的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。

此外，生物技術和製藥公司的專利狀況一般都很不確定。迄今為止，在美國或許多外國管轄區還沒有就生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時所採用的標準並不總是統一或可預測地應用。此外，生物和藥品專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這些問題成為許多訴訟的主題。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。因此，我們不能提供任何保證，如果有的話，專利將發佈，廣度，

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任何此類專利，是否會被發現無效和無法執行，或是否會受到第三方的威脅，或是否會有效地阻止他人將競爭技術和候選藥物商業化。

我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方執行，除非且直到至少有一項專利從此類申請中頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，我們不能確定我們是第一個為未決專利申請所涵蓋的發明申請專利保護的公司。此外，我們與有權訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、醫院、獨立治療中心、顧問、獨立承包商、供應商、顧問和其他第三方；然而，這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類產出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，如果第三方提交了與我們的候選藥物或技術相關的專利申請，我們可能無法獲得我們自己對這些候選藥物或技術的專利權。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能在美國或其他地方受到第三方對現有技術的發行前提交，或參與授權後審查程序、異議、派生、撤銷、撤銷審查、當事各方審查或幹預程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方權利的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參加美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的反對意見中，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致獨佔性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致巨大的成本，需要我們的科學家和管理層花費大量時間，即使最終結果對我們有利。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新藥候選的開發、測試和監管審查所需的時間，我們保護此類候選藥物的專利可能會在此類候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等專利或專利申請中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，但此類合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

我們正在申請的專利和未來的專利可能不會導致專利被授予，以保護我們的候選藥物，全部或部分，或有效阻止其他人將競爭產品商業化。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國法律可能無法以與美國法律相同的程度或方式保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更大。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會顯著減少，並且其範圍在發佈之後可能會被重新解釋。因此，我們不知道我們的任何候選藥物是否會受到保護，或者仍然受到有效和可執行的專利的保護。我們的競爭對手和其他第三方可能能夠

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以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手和其他第三方也可能尋求批准，以銷售與我們產品相似或以其他方式競爭的產品。或者，我們的競爭對手或其他第三方可能會通過向FDA提交縮寫NDA來尋求銷售任何獲批產品的仿製藥，在此過程中，他們可能會聲稱我們擁有的專利無效、不可執行或未被侵犯。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或兩者兼而有之，包括提出專利侵權訴訟。在任何此類訴訟中，法院或其他具有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可執行，或者我們的競爭對手以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可執行的專利，這些專利仍可能無法提供足以實現我們業務目標的針對競爭產品或工藝的保護。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

此外，未來的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，如果產生未來專利權或技術的研究在未來部分由美國政府資助，政府可以對任何產生的專利和技術擁有某些權利，包括授權政府使用發明或讓其他人代表政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。這些權利還可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對這類由政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造體現這類發明的產品的某些要求的約束。政府對上述所有權的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律兩方面的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國專利法或對專利法的解釋的變化可能會增加專利申請的起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。美國和其他國家的專利改革立法可能會增加這些不確定性和成本。例如，2011年9月簽署的《萊希—史密斯美國發明法》（Leahy—Smith Act）包括了對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請的起訴方式、重新定義現有技術以及為競爭者質疑專利有效性提供更有效和成本效益更高的途徑的條款。例如，Leahy—Smith法案允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及其他程序，以攻擊USPTO管理的授予後程序（包括授予後審查）專利的有效性，各方間審查和派生程序。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請專利制度”，在這種制度下，如果滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。Leahy-Smith法案可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們或我們的合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們的合作伙伴的已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合產生重大不利影響，並削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

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我們可能會捲入訴訟或行政糾紛，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權。為了打擊侵權、挪用或其他違規行為，我們可能會被要求提出侵權、挪用或其他違規行為索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理層、業務人員和科學人員的時間和注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們的許多對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的專利或其他知識產權。在美國的專利訴訟中，對所主張的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑的反訴司空見慣。同樣，第三方可以對我們提起法律訴訟，要求我們聲明我們的某些知識產權未被侵犯、無效或不可強制執行。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。

在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。如果被告勝訴，我們的專利無效或不可強制執行的法律主張涵蓋我們的候選藥物之一，我們可能會失去覆蓋該候選藥物的專利保護的至少一部分，甚至全部。競爭藥物也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家/地區銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，聲稱我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的藥物。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

此外，第三方還可以向美國的行政機構或外國當局提出無效或不可執行的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查、幹預程序、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選藥物。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、不可使用性或書面描述。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人在專利訴訟期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的許可人、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。此外，有可能存在我們知道但不相信與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會導致我們的專利無效。如果第三方以無效或不可強制執行的法律主張獲勝，我們至少可能會損失

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我們的一種或多種候選藥物的專利保護的一部分，甚至全部。任何這種專利保護的喪失都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權和專有權利。

在世界上所有國家申請、起訴和保護我們候選藥物的專利將是令人望而卻步的昂貴，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，未來的任何知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，競爭對手和其他第三方可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護的地區，但在這些地區，專利執法力度不如美國，而且我們執行專利以阻止侵權活動的能力可能不足。這些產品可能會在我們沒有任何專利權的地區和司法管轄區與我們的產品競爭，或者在未來的任何專利主張或其他知識產權或專有權利可能不能有效或不足以阻止它們與我們競爭的司法管轄區，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們保護和執行我們的知識產權和所有權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權和專有權利方面遇到了重大問題。例如，包括印度、中國和其他發展中國家在內的一些國家的法律制度不支持強制執行專利和其他知識產權或專有權利，特別是與生物技術產品有關的專利和其他知識產權或專有權利，這可能使我們難以阻止對我們的專利或其他知識產權或專有權利的侵權、挪用或其他侵犯。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利、商標或其他知識產權和專有權利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在主要市場為我們的產品保護我們的知識產權和專有權利，但我們不能確保我們能夠在我們希望銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權和所有權的努力可能是不夠的。

如果我們因侵犯、盜用或以其他方式侵犯知識產權或第三方所有權而被起訴，此類訴訟或糾紛可能會花費高昂且耗時，並可能阻礙或延遲我們開發或商業化候選藥物。

我們的商業成功部分取決於我們開發、生產、營銷和銷售候選藥物的能力，以及在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方知識產權和其他所有權的情況下使用我們的專利技術。如果發現任何第三方專利、專利申請或其他所有權涵蓋了我們的候選藥物或任何相關伴隨診斷或其成分、使用方法或生產，我們可能需要支付損害賠償金，賠償金可能是巨大的，並且我們將無法自由生產或銷售我們的候選藥物，也無法在沒有獲得許可的情況下這樣做，許可可能無法以商業上合理的條款獲得。或者根本沒有

我們未來可能會參與或威脅到與我們的候選藥物和我們在業務中使用的技術有關的知識產權或專有權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的候選藥物受他們的專利保護。我們不能確定我們沒有侵犯現有專利，也不能確定我們不會侵犯未來可能授予的專利。此外，由於專利申請可能需要許多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於專利權利要求可以在發佈之前進行修改，因此可能存在正在審理的申請，這些申請可能

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隨後會導致已頒發的專利，這些專利可能因製造、使用或銷售我們的候選藥物而受到侵犯。如果專利持有人認為我們的候選藥物侵犯了其專利權，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有人也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能會成為與我們候選藥物相關的知識產權或專利權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或威脅，包括USPTO的授予後訴訟。第三方可以根據現有或未來的知識產權或所有權對我們提出侵權、盜用或其他索賠。知識產權訴訟和其他爭議的結果存在無法事先充分量化的不確定性。製藥和生物技術行業已經產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用或製造產品的方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選藥物、產品或使用方法、生產或其他適用活動沒有侵犯相關專利的專利聲明，或者專利聲明無效或不可強制執行，我們可能無法成功這樣做。然而，證明無效或不可撤銷性是困難的。例如，在美國，證明無效性要求出示明確和令人信服的證據，以克服專利享有的有效性推定。即使我們認為第三方知識產權索賠是沒有價值的，也不能保證法院會在侵權、有效性或可撤銷性問題上作出對我們有利的判決。即使我們在該等程序中取得成功，我們可能會產生大量成本，我們的管理層、業務和科學人員的時間和注意力可能被轉移到進行該等程序，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動圓滿結束。

如果我們被發現侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或所有權，並且我們未能證明該等知識產權或所有權無效或不可強制執行，我們可能會被強制（包括通過法院命令）停止開發、生產或商業化侵權候選藥物或產品。或者，我們可能需要向該第三方取得許可，以使用侵權技術並繼續開發、生產或銷售侵權候選藥物。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得與我們相同的技術。此外，如果我們被發現故意侵犯第三方專利權，我們可能會被發現對重大的金錢損失承擔責任，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將候選藥物商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或顧問或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的一些員工和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。這些員工和顧問可能已經簽署了與其他當前或以前的工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員或遭受損害。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。在……裏面

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此外，此類協議可能不會自動執行，因此在未執行額外轉讓的情況下，受此類協議約束的知識產權可能無法轉讓給我們，並且我們可能無法獲得此類轉讓。此外，這樣的協議可能會被違反。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們候選藥物的改進權可能由第三方持有。

在測試候選藥物的過程中，我們與第三方訂立協議進行臨牀測試，其中規定候選藥物的改進可由一方單獨擁有或雙方共同擁有。如果我們確定只有第三方擁有的此類改進的權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可，以使用這些改進並繼續開發、生產或銷售候選藥物。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得這樣的許可，也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得與我們相同的技術。未能按商業合理條款或根本無法獲得許可證，或未能獲得獨家許可證，可能會阻止我們將候選藥物商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。如果我們確定我們與第三方共同擁有的改進權利對於我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可。如果我們無法為任何此類第三方共有人在此類改進中的利益獲得獨家許可，則該等共有人可以將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們的知識產權的任何共同擁有人的合作，以便對第三方強制執行該等知識產權，但該等合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

我們的專利期限可能不足以保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。根據我們為任何候選藥物獲得的任何FDA上市批准的時間、持續時間和其他因素，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允許專利期在專利正常失效後延長最多五年，僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何其他適應症)，作為對監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，適用於經批准的藥物的專利只有一項有資格延長，只有涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長，並且必須在專利期滿前提交延長申請。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對我們的專利是否可以進行此類延期的評估，可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。如果我們無法獲得專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手和其他第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

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任何已發佈專利的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用都將在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利局支付。美國專利商標局和外國專利局要求在專利申請過程中遵守一系列程序、文件、費用支付和其他要求。將來，我們可能會依賴授權合作伙伴支付美國和非美國專利機構的這些費用，並遵守與任何未來授權專利和專利申請有關的其他要求。雖然意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利或專利權在相關司法管轄區的部分或全部損失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在此情況下，我們的競爭對手及其他第三方可能會以類似或相同的技術產品進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

雖然我們已經就我們的四種候選藥物提交了專利申請或獲得了專利，但我們也依靠專有技術和商業祕密保護及保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術或商業祕密。我們尋求保護我們的商業祕密和專有技術，部分是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、CRO、醫院、獨立治療中心、供應商、合作者和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方達成了此類協議。此外，我們的保密協議和其他合同保護可能不足以保護我們的知識產權免受未經授權的披露、第三方侵權或挪用。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會對我們的業務和競爭地位造成實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們未來的成功取決於我們能否留住關鍵員工，以及吸引、留住和激勵合格員工。

我們高度依賴Athena Countouriotis醫學博士的開發和管理專業知識，我們的總裁兼首席執行官，以及我們的管理，科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們與執行官訂立僱傭協議，但彼等可隨時終止與我們的僱傭關係。

近年來，我們的行業經歷了高流動率。我們在競爭激烈的製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、生產和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。我們在大聖地亞哥地區開展業務，該地區是許多其他製藥公司以及許多學術和研究機構的所在地，導致了對合格人才的激烈競爭。由於製藥公司之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格人才。與我們競爭的許多其他製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及在行業中的歷史更長。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業發展機會。任何或所有這些競爭因素可能會限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化候選藥物的能力以及按照目前預期發展業務和運營的能力產生負面影響。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有250名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務、商業和(如果我們的候選藥物獲得上市批准)、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化repotrectinib、我們的其他管道候選藥物或任何未來候選藥物所需的任務，因此，可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

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我們的內部信息技術系統，或我們的第三方CRO或其他供應商、承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問，他們可以訪問我們的機密信息。

儘管我們實施了安全措施，但由於其規模和複雜性以及它們所維護的機密信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障而出現故障或其他損害或中斷，以及由於我們的員工、第三方CRO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、供應鏈攻擊、社會工程和其他手段影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能危及我們的系統基礎設施，或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統基礎設施，或導致數據泄露。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。在當前的新冠肺炎疫情期間，我們的員工工作和訪問我們系統的方式的變化可能會導致更多的機會，讓不良行為者發動網絡攻擊，或者讓員工在無意中造成安全風險或事件。如果任何意外或故意的破壞或安全漏洞導致我們的數據或應用程序、或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的數據或應用程序發生重大損失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，並且repotrectinib或任何其他候選藥物的進一步開發和商業化可能會延遲。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險所提供的網絡安全保險的限制。在當前的新冠肺炎大流行期間，安全漏洞或中斷的影響可能會進一步放大。如果我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能無法針對此類第三方提供足夠的追索權，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。

雖然我們迄今尚未經歷任何此類系統故障、事故或安全漏洞，並相信我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資降低了未來此類事件發生的可能性，但我們不能保證我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的第三方CRO的重大故障、數據泄漏、漏洞。供應商和其他承包商和顧問，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況造成重大不利影響的網絡事件。例如，如果此類事件發生並導致我們或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的運營中斷，則可能導致我們的項目出現重大中斷，我們候選藥物的開發可能被推遲。此外，repotrectinib或任何其他候選藥物臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的上市審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的內部信息技術系統的重大中斷，或安全漏洞可能導致機密信息的丟失、盜用和/或未經授權訪問、使用或披露，或無法訪問機密信息。（包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息），這可能導致財務，法律，對我們的業務和聲譽造成損害。例如，任何導致未經授權訪問、使用或披露個人信息（包括有關臨牀試驗受試者或員工的個人信息）的此類事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違約通知法以及外國法律等同條款，迫使我們採取強制性糾正措施，並以其他方式使我們承擔法律責任，

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保護個人信息隱私和安全的法規，這可能導致重大的法律和財務風險，以及可能對我們的業務產生不利影響的聲譽損害。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們公司位於加利福尼亞州聖地亞哥，這是一個容易發生野火和地震的地區。這些和其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的任何災難恢復和業務連續性計劃都可能被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。2018年1月1日之前開始的納税年度未使用的美國聯邦淨營業虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到此類未使用的虧損到期。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度中產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不會到期，可能會無限期結轉，但在2020年12月31日之後的納税年度中，此類聯邦淨營業虧損的抵扣限制為應税收入的80%。此外，如果我們經歷了“所有權變更”，我們當前和未來的未使用損失和其他税務屬性都可能受到修訂後的1986年《國税法》第382和383條的限制，所有權變更通常被定義為特定股東在三年內股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)。我們過去經歷了所有權的變化，未來我們還可能經歷更多的所有權變化，這是我們隨後股票所有權變化的結果，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性的限制，這將損害我們未來的經營業績，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用淨營業虧損或其他税收屬性，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、業務或資產，以及產品、候選藥物或技術的外發或內發許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的業務安排，包括分拆、戰略合作、合資企業、重組、剝離、業務合併和投資。任何該等交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能增加我們的短期或長期開支，並可能構成重大整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，從而可能對我們的運營和財務業績造成不利影響。例如，這些交易可能帶來許多業務和財務風險，包括：

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我們的有價證券組合受市場、利率及信貸風險影響，可能會降低其價值。

我們的投資價值可能因利率上升、債券及我們投資組合中的其他證券評級下調以及全球金融市場不穩定而降低我們投資組合中的證券的流動性而下降。此外，COVID—19疫情已並可能繼續對全球部分或所有國家的金融市場造成不利影響。上述每項事件均可能導致我們記錄費用，以減少投資組合的賬面值或以低於收購成本的價格出售投資。雖然我們試圖透過分散投資及持續監察投資組合的整體風險狀況來減低這些風險，但我們的投資價值仍可能下降。

我們的員工、臨牀試驗研究者、CRO、顧問、供應商及任何潛在商業合作伙伴可能參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準及要求及內幕交易。

我們面臨員工、臨牀試驗研究者、CRO、顧問、供應商和任何潛在商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為或向我們披露未經授權的活動，違反：（i）FDA法規或類似外國監管機構的法規，包括要求報告真實、完整和準確信息的法律；（ii）製造標準；（iii）聯邦和州衞生和數據隱私、安全、欺詐和濫用，政府價格報告、透明度報告要求以及美國和國外的其他醫療保健法律法規，（iv）性騷擾和其他工作場所不當行為，或（v）要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。該等不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的資料，可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們維持一套適用於董事、高級管理人員和僱員（包括主要執行官、主要財務官、主要會計官或控制人或履行類似職能的人員）的書面商業行為和道德守則，以及披露計劃和其他適用的政策和程序，但並非總是能夠識別和阻止僱員的不當行為。我們為發現和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果針對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、排除政府資助的醫療保健計劃（如醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃）、合同損害賠償，聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務，以及我們的業務縮減或重組，其中任何情況都可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

與我們普通股相關的風險

本公司普通股的交易價格一直且將來可能會大幅波動，這可能導致重大虧損。

我們的股票價格不穩定。例如，自2019年4月17日至2021年12月31日，我們普通股的收盤價從26.67美元的低點到141.30美元的高點不等。一般的股票市場，特別是小型製藥公司的市場，經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

本公司經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的附例的條文，可能會延遲或阻止涉及本公司控制權或管理層實際或潛在變更的交易，包括股東可能因其股份而獲得溢價的交易，或本公司股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。除其他事項外，我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程：

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對這些條款的任何修改，除了我們董事會發行優先股並指定任何權利、優先權和特權的能力外，都需要至少66-2/3%的當時已發行普通股持有人的批准。

此外，作為一家特拉華州公司，我們受特拉華州公司法第203條的約束。這些規定可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州公司可通過在其原始公司註冊證書中明文規定，或通過修改其公司註冊證書或經其股東批准的章程來選擇退出這一規定。然而，我們並沒有選擇退出這一條款。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程和特拉華州法律中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時我們的董事會反對的行動，包括推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制您在公司交易中實現價值的機會。

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我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法法庭的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，在法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的情況下，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或程序，(Ii)任何聲稱違反我們任何現任或前任董事、官員或其他員工對我們或我們的股東的受託責任的訴訟或程序，(Iii)因或依據《特拉華州公司法》、本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而引起或依據的任何訴訟或法律程序，而該訴訟或程序是針對本公司或本公司的任何現任或前任董事、高級人員或其他僱員而提出的；(Iv)解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或公司章程的有效性的任何訴訟或程序；(V)特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟或程序；以及(Vi)根據內部事務原則對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工提出索賠的任何訴訟。這些規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。

這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，並可能阻止此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得和維護董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規則和條例，不能預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們未能保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、我們的業務運營能力和投資者對我們的看法。

我們被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的某些方面。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求上市公司對其財務報告的內部控制進行年度審查和評估。確保我們有適當的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。我們未能按照薩班斯-奧克斯利法案的要求保持內部控制的有效性，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，這可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外，如果我們遵守新的或更改的法律、法規和標準的努力不同於

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如果監管機構或管理機構有意從事的活動，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們未來可能簽訂的任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會產生實質性的不利影響關於我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果。

新的收入、銷售、使用或其他税務法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。此外，現有税法、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用對我們不利。例如，拜登政府和國會已經提出了各種修改，如果這些修改獲得通過，可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營業績產生重大影響。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守聯邦税法。未來的税務改革立法可能會對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税務開支。

一般風險因素

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。

我們的業務可能會因為維權股東的行動而受到負面影響，這種激進主義可能會影響我們證券的交易價值。

股東可能會不時地進行委託書徵集或提前提出股東建議，或以其他方式試圖對我們的董事會和管理層施加變化和影響力。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。委託書競爭將需要我們產生大量的法律和諮詢費用、委託書徵集費用以及行政和相關成本，並需要我們的董事會和管理層投入大量時間和精力，將他們的注意力從我們的業務戰略的追求上轉移開來。任何有關我們未來方向和控制權、我們執行我們戰略的能力的不確定性，或我們董事會或高級管理團隊的組成因代理權競爭而發生的變化，都可能導致我們對業務方向的變化或不穩定的看法，這可能導致失去潛在的商業機會，使我們更難實施我們的戰略舉措，或限制我們吸引和留住合格人員和業務合作伙伴的能力，任何這些都可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。如果最終有特定議程的個人被選入我們的董事會，可能會對我們有效實施我們的業務戰略和為我們的股東創造額外價值的能力產生不利影響。我們可能會選擇因代理權爭奪戰或因代理權爭奪戰產生的問題而提起訴訟，這將進一步分散我們董事會和管理層的注意力，並要求我們產生重大額外成本。此外，基於暫時性或投機性的市場看法或其他不一定反映我們業務的潛在基本面和前景的因素，上述行動可能會導致我們的股票價格大幅波動。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司經歷了

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近幾年股價的波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

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項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們的公司總部目前位於10628 Science Center Drive，San Diego，California 92121，根據兩份租約，我們佔用約42，591平方英尺的辦公室和實驗室空間，租約將於2023年6月到期。我們亦根據租約租賃約25，820平方英尺位於加利福尼亞州聖地亞哥卡梅爾山路92130的辦公空間，租約將於二零二三年六月到期。

於二零二一年五月，我們就未來位於加利福尼亞州聖地亞哥Callan Road 92121之公司總部訂立租賃協議，租賃約185，000平方呎之辦公室及實驗室空間。租賃年期約為11年零9個月，我們可選擇額外延長五年，目前預計將於二零二三年五月開始。

我們相信我們的設施適合和足夠我們目前的需要，我們將能夠根據需要找到額外的設施。

項目3.法律法律程序。

沒有。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股自2019年4月17日起在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“TPTX”。

普通股持有者

截至2月2022年22月22日，大約有263個持有人我們普通股的記錄。 股東的實際人數大於記錄持有人的人數，包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告第三部分第12項併入本報告。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

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股票價格表現圖 *

以下股票表現圖表將我們的總股票回報與（i）納斯達克綜合指數和（ii）納斯達克生物技術指數的總回報從2019年4月17日（我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易的日期）至2021年12月31日期間的總回報進行了比較。以下數字假設投資100美元於2019年4月17日以28.90美元的收盤價投資於我們的普通股，並於2019年4月17日投資於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並將股息再投資於普通股股票。圖表中的比較並不旨在預測或指示我們普通股的未來可能表現.

* 上述圖表僅與本年度報告一起提供，不與本年度報告一起提交，並且不應被視為通過引用併入根據證券法或交易法提交的任何其他文件中，無論我們在此日期之前或之後提交，無論任何此類文件中的任何一般併入語言，除非我們特別將此材料通過引用併入任何此類文件。

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第六項。[已保留]

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績之討論及分析，連同本年報其他部分所載之財務報表及相關附註。本討論和分析中所載或本年報其他地方所載的部分信息，包括有關我們業務及相關融資的計劃和策略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年報“風險因素”一節所載的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所載的前瞻性陳述所述或暗示的結果有重大差異。本節概述我們截至二零二一年十二月三十一日止年度的經營業績與截至二零二零年十二月三十一日止年度的比較。有關截至2020年12月31日止年度與截至2019年12月31日止年度的討論，請參閲我們於2021年3月1日向SEC提交的截至2020年12月31日止年度的10K表格年度報告中的第7項“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。

以下討論中提及的"我們"、"我們的"、"我們的"或"轉折點"是指轉折點治療公司。

概述

我們是一家臨牀階段的精準腫瘤生物製藥公司，設計和開發針對癌症基因驅動因素的新型療法，以改善患者的生活。我們已經開發了一個大環平臺，我們設計了我們目前的專有小型緊湊型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）管道，具有剛性結構，有潛力以比其他激酶抑制劑更高的精確度和親和力結合其靶點。我們的藥物發現方法將腫瘤生物學與基於結構的藥物設計相結合，以開發新一代的口服專利藥物，我們相信這些藥物將有潛力解決患者未滿足的重要醫療需求。

Repotrectinib

我們的主要候選藥物repotrectinib正在進行一項名為TRIDENT—1的I/II期臨牀試驗中進行評估，用於治療患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期實體瘤美國食品和藥物管理局（FDA）已授予repotrectinib突破性治療指定，用於治療患有以下疾病的患者。 ROS1 +未用ROS1 TKI治療的轉移性NSCLC，以及用於治療患有NTRK基因融合的晚期實體瘤的患者，所述晚期實體瘤患者在用一種或兩種既往TRK酪氨酸激酶抑制劑（有或沒有既往化療）治療後進展，並且沒有令人滿意的替代治療。此外，FDA已授予repotrectinib孤兒藥指定用於治療腺癌組織學晚期NSCLC；以及四個快速通道指定用於治療以下患者：（1） NTRK +既往接受過一線化療和一次或兩次TRK TKI治療的晚期實體瘤；（2） ROS1 +既往接受過1線鉑類化療和1線ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治療的晚期NSCLC；和（4） ROS1 + 既往接受過1次ROS1 TKI治療且既往未接受過鉑類化療的晚期NSCLC。

我們的TRIDENT—1多隊列II期註冊部分正在北美、歐洲和亞太地區的研究中心進行。 TRIDENT—1的II期部分是一項可能批准的註冊試驗， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期實體瘤 2021年第二季度，我們在EXP—1研究的I期和II期部分共入組50名患者，2022年第一季度，我們在EXP—4研究的II期部分共入組60名患者。 研究中所有隊列的入組均在進行中。 我們預計報告來自所有 ROS1 +來自TRIDENT—1的NSCLC隊列，並在2022年第二季度的新藥申請前會議上與FDA討論BICR數據。我們計劃討論至少50名TKI初治患者和50名TKI預治療患者的可用BICR數據，大多數應答者至少隨訪6個月。. 我們還預計在2022年下半年報告NTRK+晚期實體瘤患者的額外數據。 我們計劃要求與FDA召開NDA前會議，討論40例NTRK + TKI預治療患者（EXP—6）的總BICR結果和當時入組NTRK + TKI初治患者（EXP—5）的BICR數據（目標55例患者中估計約40例患者），當應答發生後隨訪應答者至少6個月後。 我們 平面圖在完成40例EXP—6目標患者入組後，為NTRK陽性晚期實體瘤患者的預期NDA前會議提供指導。

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除TRIDENT—1研究外，我們還在兒科和年輕成人患者中開展了repotrectinib的I/II期CARE研究， ALK +, ROS1 +或NTRK +晚期實體瘤和我們的repotrectinib聯合曲美替尼的1b/2期TRIDENT—2研究， KRAS 突變體 G12D晚期實體瘤

依佐萬替尼（TPX—0022）

Elzovantinib是我們的MET/SRC/CSF 1R抑制劑，目前正在進行的I期SHIELD—1臨牀試驗中進行評估，用於攜帶MET基因改變的晚期實體瘤患者。FDA已授予elzovantinib孤兒藥指定用於治療胃癌，包括胃食管交界部腺癌和快速通道指定用於治療既往化療後MET擴增的晚期或轉移性胃癌或胃食管交界部（GEJ）腺癌患者。我們的I期SHIELD—1臨牀試驗旨在評估elzovantinib的總體安全性特徵、藥代動力學和初步療效，包括劑量探索部分，隨後在MET改變和腫瘤類型的多個隊列中進行劑量擴展。

我們目前正在評價SHIELD—1劑量遞增部分的60 mg QD至60 mg BID中間劑量水平，並繼續在研究的I期劑量擴展部分入組患者，劑量為40 mg QD至40 mg BID。 我們預計於2022年下半年提供I期SHIELD—1研究的臨牀數據更新。我們還預計在2022年下半年啟動SHIELD—1計劃的II期部分，等待FDA對中間劑量水平數據的反饋以及推薦的II期劑量的確定。

2021年10月，我們與EQRx，Inc.簽訂了一項臨牀試驗合作協議，以評估elzovantinib與EQRx靶向EGFR的候選藥物Aumoltinib(EQ143)聯合治療EGFR突變MET擴增的晚期非小細胞肺癌患者。我們計劃的elzovantinib和aumoltinib的1b/2 Shield-2階段聯合研究提交的研究新藥(IND)已於2022年1月獲得FDA批准，我們預計在2022年年中啟動這項研究。臨牀前數據表明，MET和EGFR抑制聯合應用具有基於互補機制增強抗腫瘤活性的潛力。據估計，在服用一線EGFR抑制劑的患者中，有15%到20%的患者會出現MET擴增，作為獲得性耐藥的基礎。

TPX—0046

我們的RET抑制劑TPX—0046在攜帶RET基因改變的晚期實體瘤患者中的I/II期SWARD—1臨牀試驗的I期劑量探索部分正在北美、歐洲和亞太地區的研究中心進行。本試驗旨在在多個隊列中入組TKI初治和TKI預處理的RET改變的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期癌症患者，以評估TPX—0046的安全性、耐受性、藥代動力學和初步臨牀活性，在確定推薦的II期劑量後的多個I期劑量擴展隊列中。在確定推薦的II期劑量之前，我們將繼續評價多次給藥和給藥方案，以進一步表徵TPX—0046的藥代動力學、安全性和療效特徵。

TPX—0131

我們的第四種候選藥物TPX—0131是下一代ALK抑制劑。 TPX—0131的設計具有緊湊的大環結構，臨牀前研究顯示其可有效抑制野生型ALK和多種ALK突變，特別是臨牀觀察到的G1202R溶劑前沿突變、L1196M看門人突變和G1202R/L1196M複合突變。 此外，臨牀前體內研究表明，TPX—0131在重複口服給藥後具有顯著的腦組織滲透，支持其穿過血腦屏障的潛力。

我們於2021年第二季度啟動了TPX—0131在局部晚期或轉移性TKI預治療ALK陽性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。研究終點包括安全性和耐受性，確定最大耐受劑量和/或推薦的II期劑量，以及根據RECIST1.1確定的客觀緩解率。 我們預計在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究劑量探索部分接受治療的初始患者的早期中期數據。

發現平臺

我們的大週期平臺是我們目前開發流水線的基礎，我們應用了結合腫瘤生物學和基於結構的藥物設計的新穎小分子設計方法來開發新一代口服專有TKI，我們相信這種TKI將有能力維持或增強對兩者中靶向激酶的抑制

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TKI-幼稚和TKI預治療的患者。我們發現新的和潛在的差異化候選藥物的方法是使用一種以我們基於結構的藥物設計專業知識為基礎的方法，再加上有紀律的化學方法和使生物學能夠實現。我們預計，我們對腫瘤學候選對象的內部和外部探索將繼續包括激酶靶點和其他致癌信號蛋白和途徑，以滿足高度未得到滿足的醫療需求。我們目前有四個內部發現計劃，針對已知的異常GTPase信號，導致具有重大未得到滿足的醫療需求的基因組定義的癌症。最先進的程序針對KRAS G12D和p21激活的激酶，或“PAK”家族。我們的目標是在2022年下半年確定兩個發展候選國，目標是從2023年開始每年至少實現一個新的IND。我們預計將在2022年下半年提供其他兩個GTPase信號發現計劃的詳細信息。

新冠肺炎大流行

我們的業務營運因COVID—19疫情而受到幹擾。由於COVID—19大流行的持續演變及不確定的全球影響（包括omicron變種及未來潛在變種），我們無法準確確定或量化此大流行對我們持續業務、營運及財務表現的影響。就我們正在進行及計劃中的臨牀試驗而言，雖然我們預期並已經歷因COVID—19疫情而出現的一些暫時延遲或中斷，特別是在激活更多臨牀試驗中心和患者入組方面，我們將繼續與我們的合同研究組織（CRO）和臨牀中心密切合作，以尋求減輕COVID的影響—19關於我們的臨牀研究和當前時間表。我們為應對COVID—19而採取的措施包括在可行的情況下，進行遠程臨牀試驗中心啟動和數據監測、讓患者在離家較近的地方接受常規檢測、允許試驗中心按照當地程序遠程評估某些患者，以及直接向患者運送研究藥物。此外，我們相信我們目前的供應和供應計劃將足以滿足我們預期的候選藥物到2022年的臨牀開發需求。然而，視乎COVID—19疫情的持續時間及最終影響，以及供應商的可用生產能力，我們的供應商可能受到不利影響，從而可能導致我們目前或未來的供應鏈出現延誤或中斷。

我們將繼續評估COVID—19疫情的持續時間、範圍及嚴重程度，以及對我們業務、營運及財務表現的現有及潛在影響，並將繼續與第三方供應商、CRO、合作者及其他各方緊密合作，以尋求儘快推進我們的候選藥物，同時確保員工及其家人的健康及安全，醫療服務提供者、患者和社區是當務之急。有關COVID—19疫情相關風險的進一步討論，請參閲本年報第一部分IA項風險因素。

流動性概述

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們的一種或多種候選藥物的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為在截至2021年12月31日的年度內，我們產生了約2.366億美元的淨虧損。我們預計將繼續O至少在未來幾年內會產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。

到目前為止，我們的業務主要通過出售普通股和可轉換優先股來籌集資金。於2021年12月31日，我們擁有9. 816億美元的現金及現金等價物以及有價證券。

2020年8月，我們簽訂了《公開市場銷售協議》SM根據Jefferies LLC（ATM設施），我們可以隨時提供和出售最多2.5億美元的普通股。截至2021年12月31日，我們尚未出售ATM設施下的任何普通股股份。

在我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門批准之前，我們不會從產品銷售中產生收入。如果我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，並且沒有建立商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的大量費用。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續經營和追求我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中產生可觀收入之前，我們預期通過股權發售、債務融資、合作、策略聯盟以及營銷、分銷或授權安排的組合為我們的業務提供資金。我們可能無法籌集額外資金或達成此類其他協議，

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在需要時，以優惠的條件，或在所有。COVID—19疫情繼續迅速發展，並已對全球金融市場造成重大破壞。全球經濟狀況可能惡化，以及疫情對美國及全球信貸及金融市場造成進一步幹擾及波動，可能對我們籌集額外資金的能力造成不利影響。如果發生這種進一步的中斷，我們可能會遇到無法獲得額外資金的情況。如果我們未能籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一種或多種候選藥物的開發和商業化。

我們運營結果的組成部分

收入

迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選藥物的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，我們將來可能會從產品銷售中產生收入。如果我們就我們的任何候選藥物或知識產權簽訂了許可或合作協議，例如我們與再證（上海）有限公司的許可協議，本公司於二零二零年七月（Zai Repotrectinib協議）及二零二一年一月（Zai Elzovantinib協議，以及Zai Repotrectinib協議）簽署，並於二零二一年三月修訂（Zai Elzovantinib協議，連同Zai Repotrectinib協議，Zai許可協議），未來我們可能會從該等許可或合作協議的付款中產生收入。根據Zai Repotrectinib協議，我們於截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度分別確認收入580萬美元及2500萬美元。根據Zai Elzovantinib協議，我們於截至二零二一年十二月三十一日止年度確認收入25. 0百萬美元。除非及直至我們能夠從未來的產品銷售中產生收入，否則我們預計，我們的收入（如有）將主要來自再宰許可協議，以及我們未來可能簽訂的任何合作或額外許可協議。我們無法就未來里程碑或特許權使用費付款的時間或我們將收到任何該等付款提供保證。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的候選藥物的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠無法成功獲得監管部門的批准，.

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括：

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我們於產生時將研發成本計入營運。未來收取的用於研發活動的貨品或服務的不可退還預付款項記作預付資產，並於貨品消耗或服務提供期間確認為開支。

我們的直接研發費用按項目逐一進行跟蹤，主要包括外部成本，例如支付給顧問、中心實驗室、承包商、CMO和CRO的與臨牀前和臨牀開發活動有關的費用。我們根據計劃工作時間的估計百分比分配間接開支，如員工薪金、附帶福利、設施、差旅費及其他雜項開支。

下表概述我們於呈列期間按開發計劃產生的研發開支（千）：

處於臨牀開發後期階段的候選藥物通常比處於臨牀開發早期階段的候選藥物具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，我們的研發費用將與我們正在進行的和計劃的臨牀和臨牀前開發活動相關，在近期和未來將大幅增加。目前，我們無法合理估計或瞭解完成任何候選藥物臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。

我們的候選藥物的成功開發是高度不確定的。這是由於許多風險和不確定性，包括以下方面：

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與我們候選藥物開發相關的任何這些變量的結果的變化可能會顯著影響與我們候選藥物開發相關的成本和時間。我們可能永遠無法成功獲得監管部門的批准。

研發活動是我們商業模式的核心。我們的任何候選藥物的成功商業化有許多因素，包括未來的試驗設計和各種監管要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，未來超出我們控制範圍的監管因素可能會影響我們的臨牀開發計劃。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、法律、商業及其他行政職能人員之薪金及薪酬相關開支，包括以存貨為基礎之薪酬開支。一般和行政費用還包括法律、專利、會計和税務相關服務的專業費用、保險費、招聘費、差旅費和設施相關費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將繼續增加，原因是工資增加，基礎設施擴大，諮詢，法律，會計和投資者關係成本增加，以及與上市公司相關的董事和高級官員保險費。

其他收入，淨額

其他收入淨額包括現金、現金等價物和我們的有價證券所賺取的利息。

所得税

We是典型的美國聯邦和州企業所得税。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨經營虧損結轉分別約為4.44億美元和1.12億美元。某些聯邦和州淨經營虧損結轉將開始在2033年到期，如果沒有使用。大約4.230億美元和80萬美元的聯邦和州淨經營虧損結轉將無限期結轉。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州研發税收抵免分別約為980萬美元和1040萬美元。截至2021年12月31日，我們的聯邦孤兒藥税收抵免約為3140萬美元。如果不使用，聯邦研發税收抵免將於2035年開始到期，孤兒藥税收抵免將於2037年開始到期。加州研究和開發税收抵免可以無限期結轉。

由於《法典》第382條和州法律類似條款規定的所有權變更限制，淨經營虧損結轉的使用可能會受到重大年度限制。《守則》第382條和第383條的年度限制可能導致我們的淨經營虧損和税收抵免結轉在使用前到期。我們已經進行了分析，以確定W我們的淨經營虧損和信用結轉受守則第382或383條規定的年度限制，直至2020年12月31日。儘管本公司於二零一三年、二零一五年、二零一七年及二零二零年經歷所有權變動，但所有權變動並未導致税務屬性喪失。我們尚未進行分析，以確定我們於截至2021年12月31日止納税年度最後12個月產生的淨經營虧損和税收抵免結轉是否受守則第382條或第383條規定的年度限制。

關鍵會計政策、重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的財務報表，該等財務報表是根據美利堅合眾國公認會計原則編制的。編制財務報表要求我們作出影響資產、負債、收入及開支的呈報金額以及財務報表及隨附附註中或然資產及負債披露的估計及假設。我們持續評估該等估計及假設。我們的估計基於過往經驗、對當前事件的瞭解以及我們在未來可能採取的行動，以及我們認為在有關情況下合理的各種其他假設。實際結果可能與該等估計及假設有重大差異。

95

雖然我們的主要會計政策在本年報財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制財務報表所用的判斷和估計最為關鍵。

收入確認

我們根據會計準則法典化（ASC）主題606確認收入， 與客户簽訂合同的收入(ASC 606）。確認許可證和合作協議收入的一個關鍵會計組成部分是確定獨立銷售價格（SSP）。在制定履約責任的SSP時，我們考慮適用的市場條件和相關實體特定因素，包括與客户協商協議時考慮的因素和估計成本。

應計研究與開發費用

我們根據相關協議，根據對個體臨牀試驗有效期內完成的工作比例和患者入組率的估計，為第三方供應商（包括CRO和臨牀研究中心）進行的臨牀試驗活動計提費用。我們通過審查合同和採購訂單來確定估計數，並透過與內部臨牀人員及外部服務提供者討論根據與服務提供者訂立的合約進行的試驗或服務的進度或完成階段，並同意─根據為識別代表我們提供的服務而支付的費用，並估計所提供的服務水平以及我們為此而產生的相關成本，還沒有開發票。

我們的臨牀試驗應計費用取決於CRO和其他第三方供應商的及時和準確報告，以及我們準確估計任何未計費義務的能力。如果合同金額因臨牀試驗方案或待執行工作範圍的變更而發生變更，則我們會按預期方式相應修改應計費用。合約範圍內的修訂在導致修訂的事實合理確定的期間內計入研發費用。

吾等根據吾等當時所知之事實及情況，估計吾等於各結算日之應計研發開支。倘提供服務的實際時間或工作水平與我們的估計或付款流量不同，我們會相應調整應計或預付費用。將用於未來研究及開發活動之貨品及服務付款遞延並於貨品消耗或提供服務期間確認為開支。

基於股票的薪酬費用

我們根據於授出日期計量的獎勵的公平值計量及確認以股份為基礎的獎勵的補償開支。授出的受限制股票單位及表現股票單位的公允價值乃根據本公司於授出日期的收市股票價格計算。購股權及僱員購股權計劃獎勵之公平值乃採用柏力克—舒爾斯購股權定價模式估計。採用柏力克—舒爾斯模式釐定以股票為基礎的獎勵的估計公平值受我們的股票價格及多項假設影響，包括我們的股票價格的預期波動性、購股權的預期年期、無風險利率及預期股息收益率。該等估值所依據的假設為管理層的最佳估計，當中涉及固有的不確定性及管理層的判斷的應用。如果任何假設發生重大變化，則基於股票的補償費用可能會有重大差異。

經營成果

96

截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度之比較

下表概述我們截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度的經營業績（以千計）：

收入

202年確認的收入1是3080萬美元， 包括2 500萬美元， 根據 再鼎醫藥負責 艾佐萬替尼 協議，在Zai Repotrectinib協議下實現開發里程碑後賺取500萬美元，d 80萬美元n向再宰銷售臨牀供應品，以支持在再宰地區進行的TRIDENT—1 II期臨牀試驗。2020年確認的收入為2500萬美元與收到的預付款有關 Zai Repotrectinib協議.我們將預付款確認為許可證收入， 根據再ai許可協議向再ai交付許可證和相關技術訣竅。

研究和開發費用

研發費用增加d 2021年為7 960萬美元至1.930億美元，2020年為1.134億美元。增加主要是由於TRIDENT—1 II期註冊部分的正在進行的臨牀試驗、依佐萬替尼的I期臨牀試驗、TPX—0046的I/II期臨牀試驗、TPX—0131的I/II期臨牀試驗、發現工作以及員工人數增加導致的人員相關開支增加。我們預計，隨着我們臨牀項目的推進以及未來更多的臨牀試驗和發現工作，我們的研發費用將在未來期間繼續增加。

一般和行政費用

一般和行政費用增加250萬美元，達到7590萬美元2021年為7340萬美元，而2020年為7340萬美元。 該增加主要是由於員工人數和專業費用增加，導致人事相關費用增加，包括與產品上市準備有關的費用，部分被基於股票的薪酬支出減少560萬美元所抵銷。此外，於二零二一年，我們錄得1，600，000美元的外國預扣税開支，與根據再愛艾爾佐萬替尼協議從再愛的預付款有關。於二零二零年，我們錄得130萬美元的外國預扣税開支，涉及根據Zai Repotrectinib協議。

於2021年第一季度，我們錄得與兩名董事會成員辭職有關的一次性費用560萬美元作為股票補償開支。於2020年第一季度，我們就與我們的創始人兼前首席科學官Jingrong Jean Cui博士簽訂的過渡離職和諮詢協議產生了一次性費用3260萬美元，包括因修改崔博士未行使購股權的歸屬和預期年期而產生的非現金股票補償費用3140萬美元，以及120萬代表我們於二零二零年支付予崔博士的現金遣散費的開支. 2020年一次性收費分類 由於這些裁定書的性質和修改所產生的非實質性服務條件，.

我們預計，我們的一般和行政開支將繼續增加，原因是工資增加，基礎設施擴大，諮詢，法律，會計和投資者關係成本增加，以及與上市公司相關的董事和高級官員保險費。

97

其他收入，淨額

其他收入，減少淨額20日，310萬美元降至140萬美元21，而2020年為450萬美元。 該減少主要是 由於我們有價證券和貨幣市場基金的整體收益率下降。

流動性與資本資源

於2021年12月31日，我們擁有9. 816億美元的現金及現金等價物以及有價證券。根據我們目前和預期的運營水平，我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物以及有價證券將足以為從本年度報告提交給SEC之日起至少一年的當前運營提供資金。我們的現金及現金等價物以及有價證券包括貨幣市場基金、政府機構證券、公司債券、商業票據和美國國債。我們維持有關投資多元化及到期日的既定指引，以保存本金及維持流動性。

自成立以來，我們的業務主要通過出售普通股和可轉換優先股獲得資金。截至2021年12月31日，我們收到所得款項淨額發行約13億美元， 普通股和可轉換優先股，並通過股票期權行使.

於2020年8月，我們加入了ATM設施，據此，我們可不時全權酌情發售和出售最多2.5億美元的普通股。截至2021年12月31日，我們尚未出售ATM設施下的任何普通股股份。

自成立以來，我們的資源主要用於建設基礎設施、進行研究和開發（包括臨牀試驗）、執行業務和財務規劃以及籌集資金。為了為未來的運營提供資金，我們將需要籌集大量額外資金。未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們正在進行的開發活動的時間和結果、我們當前開發計劃的潛在擴展、潛在的新開發計劃以及相關的一般和行政支持。我們可能會尋求在未來通過股權或債務融資或其他來源（如潛在的合作協議）獲得額外融資。我們不能保證預期的額外融資將以優惠的條件提供給我們，或者根本沒有。COVID—19疫情繼續迅速發展，並已對全球金融市場造成重大破壞。全球經濟狀況可能惡化，以及疫情對美國及全球信貸及金融市場造成進一步幹擾及波動，可能對我們籌集額外資金的能力造成不利影響。如果發生這種進一步的中斷，我們可能會遇到無法獲得額外資金的情況，這可能會在未來對我們資助研發項目的能力產生負面影響，包括髮現研究、臨牀前和臨牀開發活動以及支持商業化的活動。雖然我們過往已成功透過發行股本證券獲得融資，但不能保證我們日後能夠獲得融資。

現金流

下表概述我們於各呈列期間的現金來源及用途（以千計）：

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經營活動

於二零二一年，經營活動所用現金淨額約為1.539億美元，主要由於與TRIDENT—1 II期註冊部分、依佐萬替尼的I期臨牀試驗、TPX—0046的I/II期臨牀試驗、TPX—0131的I/II期臨牀試驗、TPX—0131的I/II期臨牀試驗、發現工作和一般和行政活動。用於運營資金的現金部分被根據Zai Elzovantinib協議收到的2500萬美元預付款和根據Zai Repotrectinib協議收到的500萬美元開發里程碑付款所抵消。

二零二零年經營活動所用現金淨額約為8，280萬元，主要由於TRIDENT—1的II期註冊部分、依佐萬替尼的I期臨牀試驗及TPX—0046的I/II期臨牀試驗支出所致。根據Zai Repotrectinib協議收到的2500萬美元預付款部分抵消了用於運營資金的現金。

投資活動

於二零二一年，投資活動提供的現金淨額約為5，500，000美元，包括來自有價證券到期日（扣除購買）的約7，900，000美元，部分被購買物業及設備的約2，400，000美元所抵銷。於二零二零年，投資活動所用現金淨額約為210，000，000元，包括購買有價證券（扣除到期日）約208，700，000元，以及購買物業及設備約130，000元。

融資活動

於二零二一年，融資活動提供的現金淨額約為24，000，000元，來自根據權益補償計劃向僱員出售普通股。於二零二零年，融資活動提供的現金淨額約為798，700，000美元，包括二零二零年五月及二零二零年十月公開發售所得款項淨額約785，500，000美元，以及根據股權補償計劃向僱員出售普通股所得款項淨額約13，200，000美元。

合同義務和承諾

我們根據租賃協議租賃辦公室及實驗室空間，租賃協議將於二零二三年六月到期。於二零二一年五月，我們與HCP Callan Road，LLC訂立租賃協議（Callan Road租約），以租賃約185，000平方呎的辦公室及實驗室空間供未來公司總部使用，分兩期交付。租賃年期約為11年零9個月，我們可選擇額外延長五年，目前預計將於二零二三年五月開始。每一階段的租約期均有一個初步減免期，而在每一階段的減免期結束後，兩個階段入住時所須繳付的初步基本租金將為每月約100萬元，該金額將在租期內每年增加3%。我們亦將負責支付我們應佔的樓宇營運開支。更多詳情請參閲本年報財務報表附註8。

於二零二一年十二月三十一日，未來經營租賃承擔總額（包括尚未開始的嘉蘭道租賃項下的租賃承擔）約為171. 8百萬元，約3. 9百萬元於十二個月內到期。

我們在正常業務過程中與多個第三方就臨牀試驗、臨牀前研究及測試、製造及其他服務及產品訂立合約，以供經營用途。這些合同一般規定在接到通知後終止。取消時應付的付款僅包括截至取消日期為止提供服務的付款或產生的費用，包括我們服務提供商不可取消的責任。

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第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

我們在日常業務過程中面臨市場風險。該等風險主要與股本價格風險及利率波動有關。我們絕大部分現金及現金等價物以及有價證券均持有於兩家金融機構。由於存款機構的財政實力我們相信這些金融機構的信貸風險最低。在金融機構持有的現金額由聯邦存款保險公司（FDIC）投保，最高限額為250 000美元。於2021年12月31日，現金及現金等價物以及有價證券合計 9.813億美元獅子要麼不受FDIC保險，要麼超過FDIC保險限額。我們的現金及現金等價物以及有價證券投資於短期、高等級證券，因此，我們相信代表的信貸風險最低。倘利率於2021年12月31日發生10%變動，該變動不會對我們投資組合於該日的公平值造成重大影響。

項目8.財務報表S和補充數據。

本項目要求的財務報表和補充數據載於本年度報告第四部分第15項。

100

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

根據《交易法》第13a—15（b）條和第15d—15（b）條的規定，我們的管理層（包括我們的首席執行官和我們的首席財務官）在本年報所涵蓋的期末對我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於該評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理保證水平下有效，我們相信本年報所載的財務報表在所有重大方面均反映了我們的財務狀況、經營業績、根據美國公認會計原則呈列的期間的全面虧損和現金流量。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層還負責為我們建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語定義見《交易法》第13a—15（f）條。在我們管理層（包括主要執行官及主要財務官）的監督及參與下，我們根據Treadway Commission的贊助組織委員會發布的內部監控綜合框架（二零一三年框架），對我們對財務報告的內部監控的有效性進行評估。根據我們在此框架下的評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部監控於2021年12月31日生效。

審計本年報所載截至二零二一年十二月三十一日止年度及截至該日止年度之財務報表的獨立註冊會計師事務所已就本財務申報內部監控出具證明報告，該報告載於下文。

財務報告內部控制的變化

截至2021年12月31日止季度，我們對財務報告的內部控制並無發現任何重大影響或合理可能對我們對財務報告的內部控制產生重大影響的變動。此外，我們並無因COVID—19疫情（包括遠程工作的僱員）而對財務報告內部監控造成任何重大影響。我們不斷監察及評估新型冠狀病毒疫情對我們財務報告內部監控的影響。

獨立註冊會計師事務所認證報告

獨立註冊會計師事務所報告

致Turning Point Therapeutics，Inc.的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們已經審計了Turning Point Therapeutics，Inc.截至2021年12月31日，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制綜合框架（2013年框架）（COSO標準）中確立的標準，對財務報告進行內部控制。在我們看來，Turning Point Therapeutics，Inc. (the於二零二一年十二月三十一日，本公司（本公司）根據COSO準則，於所有重大方面維持財務報告之有效內部監控。

我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計，（美國）（PCAOB）、本公司截至2021年和2020年12月31日的資產負債表、截至12月31日止三年各年的相關經營和全面虧損表、可轉換優先股和股東權益變動（虧損）以及現金流量，2021年，相關附註及我們日期為2022年2月28日的報告對此發表無保留意見。

意見基礎

101

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥

2022年2月28日

項目9B。其他信息。

沒有。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

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部分(三)

第三部分要求的某些信息在本年報中被省略，並通過引用我們根據《交易法》第14A條提交的2022年股東年會的最終委託書（委託書）納入本年報。倘吾等未於本年報涵蓋的財政年度結束後120天內提交委託聲明書，則遺漏的資料將於不遲於該120天期間結束前提交的本年報修訂案中納入。

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

本項目所要求的信息將包含在我們的委託書中，如下所示：

該等資料以參考我們的委託聲明書的方式納入本報告，惟倘委託聲明書未於本年報涵蓋的財政年度結束後120天內提交，則遺漏的資料將於不遲於該120天期限結束前提交的本年報修訂中納入。

我們已為所有董事、高級職員（包括首席執行官、首席財務官及首席會計官）及僱員採納書面道德守則，稱為商業行為及道德守則。商業行為和道德準則可在我們的網站上查閲， www.tptherapeutics.com在我們的投資者頁面的公司治理部分。我們打算在我們的網站上及時披露適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或履行類似職能的人員的商業行為和道德準則的任何未來修訂或豁免。

項目11.行政人員E補償。

本項目要求的信息將包含在我們的委託書中，標題為"高管薪酬"、"非僱員董事薪酬"、"關於董事會和公司治理的信息—董事會在風險監督中的作用，“有關董事會和公司治理的資料—薪酬委員會的相互聯繫和內部人蔘與”和“本公司已就“薪酬討論及分析”的修訂提出意見，並以提述方式納入本年報，惟倘委託書未於本年報涵蓋的財政年度結束後120天內提交，則遺漏的資料將於不遲於該120天期限結束前提交的本年報修訂中納入。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本項目所要求的有關股權補償計劃的資料應包含在我們的委託書標題為“股權補償計劃資料”一節中，而本項目所要求的有關某些實益擁有人和管理層的證券所有權的資料應包含在我們的委託書標題為“某些實益擁有人和管理層的證券所有權”一節中在每種情況下均以引用方式納入本報告，惟倘委託書未於本年報涵蓋的財政年度結束後120天內提交，則遺漏的資料將於不遲於該120天期限結束前提交的本年報修訂案中納入。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

本項目所要求的信息將包含在我們的委託聲明中，標題為“某些關係和關聯方交易”和“關於董事會和公司治理的信息—董事會的獨立性”，並通過引用併入本文，但如果委託書未在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的信息將在不遲於該120天期限結束前提交的本年度報告的修訂中納入。

103

第14項.本金賬户律師費和服務費。

本項目所要求的信息將包含在我們的委託書中，標題為“提案4—批准選擇獨立註冊會計師事務所”一節，並以引用的方式納入本文，但如果委託書未在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的信息將在不遲於該120天期限結束前提交的本年度報告的修訂中納入。

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部分IV

項目15.展品和融資對帳單明細表。

(a) 以下文件作為本年度報告的一部分提交:

(1) 獨立註冊會計師事務所報告

資產負債表

經營性報表和全面虧損

可轉換優先股和股東權益變動表（虧損）

現金流量表

財務報表附註

(2) 省略所有其他財務報表附表，因為它們不適用，不需要，或這些附表所要求的資料已在財務報表或其附註中列出。

(3) 陳列品

見下文項目15，（b）小節。

(b) 以下證物作為本年度報告的一部分存檔：

105

展品索引

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