nrix—2023113000015495952023財年錯誤Http://fasb.org/us-gaap/2023#PrepaidExpenseAndOtherAssetsCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#PrepaidExpenseAndOtherAssetsCurrentP2YP3Y00015495952022-12-012023-11-3000015495952023-05-31ISO 4217：美元00015495952024-02-05Xbrli：共享00015495952023-11-3000015495952022-11-30ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
___________________________________________________________________________________
表格10-K
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(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止11月30日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13節或15(D)節提交的過渡期報告，即從現在到現在的過渡期，即從現在到現在的過渡期。 |
佣金文件編號001-39398
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NURIX治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
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| | | | | |
| 特拉華州 | 27-0838048 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | (税務局僱主 識別號碼) |
歐文斯街1700號, 205號套房 舊金山, 鈣 | 94158 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(415) 660-5320
___________________________________________________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易
符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.001美元 | | NRIX | | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是o 不是x
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是o 不是x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | o | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服務器 | x | 規模較小的報告公司 | x |
| 新興成長型公司 | o | | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是o不是x
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。o
註冊人非關聯公司持有的普通股的總市值，基於註冊人普通股在2023年5月31日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日）的收盤價，如納斯達克全球市場在該日期公佈的，約為美元。470.8萬此計算並不反映某些人為任何其他目的而屬於註冊人的關聯公司的確定。
截至2024年2月5日，註冊人已 48,894,084普通股，每股面值0.001美元，流通。
以引用方式併入的文件
註冊人的最終委託書的某些部分將提交給註冊人的2024年股東年會，以引用的方式納入本年度報告的第三部分，表格10—K（如有説明）。根據第14A條的規定，該最終委託聲明將在註冊人截至2023年11月30日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄
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| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 4 |
第1A項。 | 風險因素 | 47 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 103 |
| 項目1C。 | 網絡安全 | 103 |
第二項。 | 屬性 | 103 |
第三項。 | 法律訴訟 | 103 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 103 |
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第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 104 |
第六項。 | [已保留] | 104 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 105 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 116 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 117 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 147 |
第9A項。 | 控制和程序 | 147 |
項目9B。 | 其他信息 | 147 |
項目9C。 | 關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露 | 147 |
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第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 148 |
第11項。 | 高管薪酬 | 148 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 148 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 148 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 148 |
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第四部分 | | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 149 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 153 |
| 簽名 | 154 |
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告表格10—K包含1995年《私人證券訴訟改革法案》所指的前瞻性陳述。本表格10—K年度報告中包含的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們的業務策略和計劃、未來經營業績和財務狀況的陳述，以及我們對未來經營的目標和期望，均為前瞻性陳述。
在某些情況下，您可以通過諸如“相信”、“可能”、“將”、“潛在”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“可能”、“將”、“項目”、“計劃”、“預期”等術語來識別前瞻性陳述，以及傳達未來事件或結果的不確定性的類似表述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們的主要候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607以及其他候選藥物的臨牀試驗計劃的時間和實施，包括關於數據和預期公告的時間、新開發候選藥物的選擇和臨牀試驗啟動的聲明；
•領先候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607以及其他候選藥物的上市批准時間和能力；
•我們計劃繼續研究和開發其他候選藥物；
•我們候選藥物的研究新藥申請（IND）提交時間；
•我們的DELigase平臺、我們的候選藥物和降解抗體綴合物（DAC）的潛在優勢；
•我們的科學方法、DELigase平臺、蛋白質降解、抗體—藥物結合和DAC可能解決廣泛疾病的程度；
•我們與Gilead Sciences，Inc.的安排的潛在好處，賽諾菲S.A. Seagen Inc. (now輝瑞公司的一部分）；
•我們獲得和維持候選藥物監管批准的時間和能力；
•未來銷售我們候選藥物的潛在收入；
•我們候選藥物的市場接受率和程度以及臨牀效用；
•我們對候選藥物潛在市場機會的估計；
•我們的銷售、營銷和分銷能力和戰略；
•我們建立和維持生產候選藥物安排的能力；
•全球商業、政治和宏觀經濟狀況（包括通貨膨脹、利率上升和動盪的市場狀況）的預期影響，聯邦預算和債務上限的不確定性以及與之相關的潛在政府關閉、網絡安全事件、全球銀行體系的不穩定性以及全球事件（包括世界各地的地區衝突）對我們的業務、臨牀試驗、財務狀況，流動性和經營成果；
•在我們的合作下可能實現里程碑和收取版税；
•我們與第三方進行更多合作的能力；
•我們的知識產權地位；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•政府法律法規的影響；以及
•我們的競爭地位。
我們的這些前瞻性陳述主要基於我們對未來事件和趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況、經營業績、前景和財務需求。這些前瞻性陳述僅限於本年報10—K表格日期，並受標題為“風險因素”一節和本年報10—K表格其他地方描述的一系列風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。除法律要求外，我們不承擔任何意圖或義務公開更新或修訂任何前瞻性陳述，或使這些陳述符合實際結果或修訂後的預期。
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面詳細討論的那些風險。除其他外，這些風險包括：
•自成立以來，我們已蒙受重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。
•我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
•我們將需要大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的研究或產品開發計劃或未來的商業化努力。
•當前和未來的立法可能會增加我們和任何合作者獲得候選藥物的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。
•我們的發展工作還處於早期階段。我們的主要候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607正處於臨牀開發的早期階段。如果我們無法通過臨牀開發、開發、獲得監管部門批准和商業化候選藥物，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
•我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
•如果在我們可能開發的任何候選藥物的開發過程中發現了嚴重不良事件、不良副作用或非預期特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選藥物的進一步臨牀開發。
•臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測未來的結果。臨牀試驗的初步成功可能並不表明這些試驗完成或後期試驗時獲得的結果。
•如果我們決定為我們當前或未來的候選藥物尋求孤兒藥指定或監管機構的其他指定，我們可能會失敗或無法維持與這些指定相關的利益，包括與孤兒藥指定相關的補充市場獨佔權的可能性。
•如果我們的任何候選藥物不被視為新活性物質或被視為屬於現有藥品的"全球上市許可"範圍內，或如果兒科研究未充分完成，這可能導致缺乏監管數據保護或無法獲得現有監管數據保護的擴展。
•我們面臨着快速技術變革的環境中的巨大競爭，這可能導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
•我們希望依靠與第三方的合作來研究、開發和商業化我們可能開發的某些候選藥物。如果任何此類合作不成功，我們可能無法利用這些候選藥物的市場潛力。
•我們依賴第三方合同生產組織（CMO）生產臨牀前和臨牀試驗候選藥物的原料藥和成品，並希望在未來的任何臨牀試驗和商業化中繼續這樣做。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
•如果我們無法為我們的技術、我們目前的候選藥物和我們可能開發的任何未來候選藥物獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手和其他第三方可以開發和商業化與我們相似或相同的技術和候選藥物。我們成功將科技和候選藥物商業化的能力可能會受到削弱，我們可能無法在市場上有效競爭。
•我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期日，第三方可能提起法律訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權，其結果不確定，並可能對我們的業務造成重大不利影響。
•不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價和經營業績產生不利影響。
•如果我們未能吸引和留住管理層和其他關鍵人員，我們可能無法繼續成功開發當前和未來的候選藥物、將候選藥物商業化或以其他方式實施我們的業務計劃。
•即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
第一部分
項目1.業務
除非另有説明，否則本報告中使用的“Nurix”、“公司”、“我們”和“我們的”是指Nurix Therapeutics，Inc.。及其全資子公司。
概述
我們是一家臨牀階段生物製藥公司，專注於基於細胞蛋白水平調節的創新小分子和抗體療法的發現、開發和商業化，作為癌症、炎症性疾病和其他挑戰性疾病的新治療方法。利用我們在E3連接酶方面的廣泛專業知識以及我們專有的DNA編碼文庫，我們建立了DELigase，這是一個集成的發現平臺，用於識別和推進靶向E3連接酶的新型候選藥物，這是一種可以調節細胞內蛋白質的廣泛酶。我們的藥物發現方法是利用或抑制泛素—蛋白酶體系統內E3連接酶的天然功能，以選擇性地降低或增加細胞蛋白水平。我們全資擁有的臨牀階段管道包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的靶向蛋白降解劑，BTK是一種B細胞信號蛋白，Casitas B系淋巴瘤原癌基因B（CBL—B）的抑制劑，CBL—B是一種調節多種免疫細胞類型（包括T細胞和NK細胞）激活的E3連接酶。我們的合作藥物發現管道由與Gilead Sciences，Inc.的合作協議下的多個項目組成。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now輝瑞公司的一部分）（輝瑞），其中我們保留了在美國共同開發，共同商業化和利潤分享的某些選項。
我們的臨牀開發管道
我們全資擁有的靶向蛋白質調節（TPM）候選藥物管道包括靶向蛋白質降解（TPD）和靶向蛋白質提升（TPE）產品組合中的三個臨牀階段項目。這兩個組合證明瞭我們通過調節E3連接酶降低或增加細胞中蛋白質水平的能力。下表總結了我們的臨牀管道和正在進行的臨牀研究：
MOA作用機制； 工業研究新藥； 發援會降解物-抗體結合物；我和我、炎症和免疫學
靶向蛋白降解
我們的BTK靶向蛋白降解物組合是一種B細胞信號蛋白，包括用於治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤和潛在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解劑NX-5948，以及用於治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤的口服生物可用BTK降解劑NX-2127，NX-2127還可降解Cereblon新基質IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)。
NX-5948：我們目前正在治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者的1a/1b期劑量遞增和隊列擴大研究。2024年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准NX-5948快速通道，用於治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者，此前至少有兩種治療方法，包括BTK抑制劑(BTKi)和B細胞淋巴瘤2(BCL2)抑制劑。
NX-2127：我們目前正在對復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者進行NX-2127的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。我們已經啟動了複發性CLL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)患者的1b期擴展隊列。這項臨牀試驗的新患者登記暫停，等待FDA於2023年10月底實施的部分臨牀擱置的解決方案。已經登記的正在接受臨牀福利的患者可以繼續治療。
靶向蛋白質提升
我們的目標蛋白質提升計劃包括NX-1607，一種口服生物可用CBL-B抑制劑，一種E3連接酶，調節多種免疫細胞類型的激活，包括T細胞和NK細胞。NX-1607用於免疫腫瘤學適應症。
我們目前正在對具有一系列腫瘤學適應症的患者進行NX-1607的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。這項研究還包括1a期劑量升級研究中的一個隊列，測試NX-1607與紫杉醇的聯合使用，紫杉醇是一種通常用於一系列復發和難治性實體腫瘤適應症的紫杉烷化療。NX-1607獲得英國藥品和保健產品監管機構頒發的創新護照，以加快上市時間，並促進患者獲得治療嚴重和危及生命的疾病的新藥。
藥物發現管道
除了我們的臨牀階段候選藥物外，我們正在通過開發新的靶向蛋白質降解劑和連接酶抑制劑來擴大我們的蛋白質調節產品組合，包括我們自己和與合作伙伴的產品組合，我們認為對於這些靶點，蛋白質調節方式可能比現有療法更具臨牀優勢。這些現有的和未來的計劃可能有潛力解決有重大未得到滿足的需求的疾病，包括癌症、自身免疫、炎症和其他具有挑戰性的疾病。
我們已經與大型生物製藥公司達成了幾項創收合作，包括與Gilead、賽諾菲和Seagen(現在是輝瑞的一部分)的合作，以利用我們的DELigase平臺進行藥物發現。這些合作使我們能夠進一步推進我們未來的管道，這些合作中包括多個目前確定的目標。到目前為止，我們總共從我們的合作者那裏獲得了4.13億美元的非稀釋融資，截至2023年11月30日，我們有資格獲得高達81億美元的潛在未來費用和里程碑付款，以及未來產品銷售的版税。根據這些合作，我們保留了在美國為多個候選藥物進行共同開發、共同商業化和利潤分享的某些選擇。
企業戰略
我們的戰略是利用我們的DELigase平臺來發現突破性的療法，不僅可以改進現有的藥物，還可以解決被認為是目前的治療方式無法治癒的靶點。我們戰略的主要內容是：
•通過臨牀開發推進我們的領先項目.我們有三種候選藥物處於第一階段臨牀開發，並預計2024年將取得以下進展。
•NX-5948。我們正在進行NX-5948的1a/1b期臨牀試驗，研究對象是患有復發或難治性B細胞惡性腫瘤(包括慢性淋巴細胞性白血病)的成年人。2024年，我們尋求定義慢性淋巴細胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤1b期隊列擴展的劑量，並加快1期臨牀試驗登記，以實現關鍵試驗。我們計劃在2024年年中公佈更多劑量水平更高、療程更長的臨牀數據。
•NX—2127由於FDA暫停了部分臨牀研究，我們在複發性或難治性B細胞惡性腫瘤成人中進行的NX—2127 1a/1b期臨牀試驗中的新患者的篩選和入組工作已暫停。目前入組臨牀研究並獲得臨牀獲益的患者可繼續根據正在進行的研究方案接受治療。於2024年，我們預計將解決部分臨牀擱置問題，以便將新生產的藥品引入正在進行的I期臨牀試驗。
•NX—1607在一系列腫瘤適應症的成人中，我們正在進行NX—1607的I期試驗。2024年，我們預計將提供NX—1607試驗的IIa期劑量遞增部分的數據，並定義允許Ib期隊列擴展的劑量。
•推進我們的臨牀前項目組合，為我們的合作伙伴和我們的專有管道生成開發候選人。我們的研究工作主要集中在為我們的合作伙伴Gilead、賽諾菲和輝瑞以及我們的專有管道開發多個項目。這些合作和全資擁有的項目處於DNA編碼文庫（DEL）篩選，先導優化和臨牀前研究的不同階段。我們的目標是在2024年將至少一個項目推進到開發候選階段。
•增強和完善我們的DELigase平臺. 靶向蛋白質調節是一種迅速出現的治療方式，可以提供優於現有方式的顯著優勢。我們專有的DELigase平臺使我們能夠推進行業領先的方法，選擇性地降低或增加蛋白質水平。我們打算繼續在研發活動中投入資源，以在藥物發現可用的連接酶數量和我們的DEL收集規模方面加強我們的DELigase平臺。我們計劃繼續利用我們的平臺能力，進一步提升我們在蛋白質調節領域作為領導者的地位。
•探索其他戰略合作，最大限度地發揮DELigase平臺和候選藥物的商業潛力.迄今為止，我們已經從我們的合作中獲得了4.13億美元的非稀釋性資金，以支持我們的研究和開發活動，並與我們的合作伙伴一起開發新的靶向蛋白質調節藥物。在我們與吉利德、賽諾菲和輝瑞的合作下，截至2023年11月30日，我們有機會獲得高達81億美元的潛在未來費用和里程碑付款，以及未來銷售的版税，同時保留某些商業化選擇。我們目前保留BTK和CBL—B產品組合的全球開發和商業化權利。雖然我們打算成為一家完全整合的生物製藥公司，並在美國建立一個有針對性的銷售團隊，以支持我們候選藥物的商業化，如果獲得批准，我們打算選擇性地評估與合作伙伴的技術合作和商業化夥伴關係，這些合作伙伴的能力與我們的能力互補，同時保留在關鍵地理區域的有意義的商業權利。
靶向蛋白質調節
在目前可用的治療方法受到次優療效或安全性限制的疾病環境中，或者相關蛋白質靶點不能通過常規方法藥物治療，我們認為靶向蛋白質調節代表了一種新的治療範式，有可能改善或成為治療標準。該領域的最新進展突出了利用E3連接酶促進靶向蛋白降解的顯著治療潛力。此外，我們認為直接抑制E3連接酶以增加蛋白質水平的大部分未被探索的領域代表了一個同樣有前途的方法。使用我們強大的DELigase平臺，我們已經證明瞭我們有能力發現和推進小分子候選藥物，通過利用或抑制適當的E3連接酶的活性來降低或增加蛋白質水平，這取決於所需的治療效果。我們精心選擇並正在我們的DELigase平臺中推進超過90種E3連接酶，擴大了E3連接酶的範圍，這些酶可以調節到cereblon和von Hippel—Lindau（VHL）之外，這兩種酶目前主要用於靶向蛋白降解領域。我們的DEL集合由數十億種小分子化合物組成，用於識別連接酶和蛋白質靶標的潛在結合物，作為我們藥物發現過程的關鍵起點。我們的蛋白質調節平臺的差異在於其廣度和多功能性，使我們能夠向上或向下改變兩個臨牀驗證的靶點（如BTK）和以前被認為是“不可耐受”的靶點的蛋白質水平；即，不能通過常規藥理學方法（如CBL—B）解決的蛋白質。
蛋白質作為治療疾病的靶點
人體內的每一種細胞類型都由蛋白質組成，這些蛋白質定義了其生物化學和生物學功能。當蛋白質被正確表達和調節時，每個個體細胞以及整個身體的健康都得到了維持。然而，當正常細胞過程由於蛋白質結構、功能、表達水平或通路調節的改變而失調時，疾病可能發生。基因突變、感染、暴露於毒素、飲食和行為等因素可能導致細胞過程的失調，如果不加以控制，會導致疾病過程。
發現疾病治療方法的傳統方法涉及開發與蛋白質表面結合並調節其活性的小分子藥物。這些“藥物化”蛋白質含有不同的結構特徵，介導蛋白質功能，稱為活性位點，當鑑定和優化破壞蛋白質活性的化合物時，可以利用這些特徵。然而，人體中絕大多數蛋白質沒有獨特的活性位點，可以使用傳統的發現方法來靶向。由於失調和疾病並不侷限於這些“可藥物化”蛋白質，因此傳統的小分子藥物尚未解決大量治療相關蛋白質。其他模式，包括抗體和蛋白質療法、遺傳藥物和細胞療法，已經出現來解決這些問題，但仍然受到其遞送方式、可擴展性和治療應用的限制。
利用E3連接酶和泛素蛋白酶體系統作為一種新的治療方式
正常的細胞生理學需要高度協調和調節的過程，這些過程在單個蛋白質的水平上運作。蛋白質對刺激的快速和協調反應的能力要求蛋白質功能易於控制。支配細胞蛋白質的最精細有序的細胞系統之一是遍在蛋白酶體系統， （UPS）。
如上所述，UPS負責調節和維持細胞中正常的蛋白質水平。一種重要的酶稱為E3連接酶，通過識別單個蛋白質並催化遍在蛋白質表面的附着，以高度特異性介導這一過程。標記有泛在蛋白鏈的蛋白質然後穿梭到蛋白酶體中降解並從細胞中去除。除了蛋白質降解，E3連接酶還介導其他功能，如蛋白質定位、受體內化、蛋白質信號傳導和蛋白質質量控制。在人類基因組中有超過600種E3連接酶編碼，佔基因總數的5%以上。E3連接酶類酶的流行反映了其生理作用和生物學意義的多樣性，並可能允許創建廣泛的連接酶靶向治療劑。
通過靶向E3連接酶的小分子治療劑調節蛋白質水平
我們對UPS的理解的進展表明，在癌症和自身免疫性疾病等疾病的背景下，開發調節E3連接酶的新療法具有廣闊的潛力。一個例子是所謂的免疫調節藥物，Revlimid（來那度胺）和Pomalyst（泊馬度胺），它們都是批准的癌症藥物。這些藥物通過靶向E3連接酶cereblon並將其活性重定向到通常不會降解的蛋白質，如Ikaros和Aiolos（也稱為IKZF 1和IKZF 3），這些轉錄因子調節免疫細胞功能。這一機制的闡明導致認識到，E3連接酶活性的藥理學控制可以更普遍地代表一個有前途的小分子藥物作用的新範式。這一想法已經轉化為靶向蛋白質降解劑的開發，我們認為其具有顯著的治療潛力。此外，直接抑制E3連接酶以增加細胞蛋白水平的大部分未被探索的領域，我們稱之為靶向蛋白升高，可能代表一個同樣有前途的方法。
靶向蛋白質調節是我們用來描述我們通過利用E3連接酶進行靶向蛋白質降解降低靶蛋白質水平或通過抑制E3連接酶進行靶向蛋白質升高而增加蛋白質水平的術語。
•靶向蛋白降解（利用E3連接酶）。 靶向蛋白質降解利用連接酶的天然活性從細胞中去除特定蛋白質。靶向蛋白降解是通過使用雙功能小分子實現的，所述雙功能小分子由連接到靶蛋白結合元件的E3連接酶結合元件或線束組成。與傳統的小分子抑制不同，靶向蛋白質降解是催化性的，其中一個分子可以誘導蛋白質靶的多個拷貝的降解，從而能夠有效地消除細胞蛋白質。此外，由於這種作用是通過小分子藥物的結合而不是通過功能性抑制來介導的，缺乏活性位點的蛋白質是潛在的靶向的，大大擴展了適於小分子治療幹預的蛋白質和疾病的譜.
•靶向蛋白質升高（抑制E3連接酶）。 通過抑制E3連接酶在靶向蛋白質升高中的功能，可以快速增加特定蛋白質水平以控制生物學途徑。增加不同蛋白質組的水平可能是阻斷病理過程和恢復正常生理的有力方法。雖然科學界對E3連接酶抑制的治療潛力充滿熱情，但對這種生物化學和結構複雜的蛋白質類的有限理解阻礙了此類抑制劑的發現。
靶向蛋白質調節
我們認為，靶向E3連接酶調節蛋白質水平代表了一個新的治療前沿，它保留了小分子治療模式的有利屬性，同時解決了一些主要的侷限性。除上述要點外，我們認為我們治療方式的其他關鍵區別屬性包括：
•擴大治療潛力.UPS及其相關的E3連接酶在大多數細胞類型和器官系統中發揮作用，使其能夠調節幾乎任何感興趣的蛋白質用於廣泛的疾病。
•可調諧和可調諧.小分子化合物的口服遞送在一系列患者羣體中具有廣泛的醫學適用性，其遞送可通過給藥方案和量容易地校準。
•易於製造.小分子的開發和製造利用已建立的、成本高效的、易於擴展的工藝。
我們的節目
我們的靶向蛋白降解組合包括兩種臨牀階段候選藥物，它們催化BTK的強效降解，BTK是一種經過充分驗證的B細胞惡性腫瘤靶點。我們的兩種BTK降解劑候選藥物NX—5948和NX—2127是口服候選藥物，正在評估用於治療複發性或難治性B細胞惡性腫瘤，包括CLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NX—5948設計用於僅降解BTK，NX—2127設計用於降解BTK和Ikaros和Aiolos的免疫調節底物。 NX—5948由於其對BTK的特異性而具有解決B細胞介導的自身免疫適應症的潛力，以及由於其能夠穿過血腦屏障而具有解決神經系統自身免疫適應症的潛力。
在臨牀前研究和患者源性樣本中，我們已經證明NX—5948和NX—2127在攜帶野生型BTK或多種臨牀相關突變形式的BTK細胞中降解BTK的能力，已知這些突變形式可賦予對目前上市的BTK抑制劑和開發後期的下一代BTK抑制劑的耐藥性。根據我們的臨牀前和臨牀數據，我們認為NX—5948和NX—2127在多種腫瘤適應症中都有可能顯示出優於當前標準治療的獨特和改善的臨牀獲益。
我們的目標蛋白質提升組合包括我們的主要連接酶抑制劑NX-1607，這是一種口服臨牀階段的小分子候選藥物，可以抑制CBL-B，後者是T細胞、B細胞和NK細胞激活的細胞內協調器。在臨牀前研究中，暴露於NX-1607的原代人類T細胞在沒有CD3和CD28共同刺激的情況下表現出增強的T細胞活性，這在免疫抑制的腫瘤微環境中是一個潛在的優勢。此外，NX-1607已經在臨牀前模型中被證明可以促進T細胞的增殖，並導致IL-2的分泌增加，IL-2是參與免疫激活的關鍵細胞因子。我們相信，口服CBL-B抑制劑具有促進免疫細胞激活和刺激局部IL-2分泌的潛力，從而在廣泛的腫瘤學適應症中增強抗腫瘤反應。
臨牀試驗中的靶向蛋白質降解組合
我們已經開發了兩種靶向蛋白降解劑候選藥物，它們是BTK蛋白的有效降解劑，BTK蛋白是一種經臨牀驗證的信號因子，驅動B細胞的激活和增殖。我們的兩個BTK降解器都利用E3連接酶小腦蛋白。NX-5948旨在選擇性降解BTK，並已在動物模型中證明瞭跨越血腦屏障的能力，並在腦內常駐腫瘤細胞和正常小膠質細胞中降解BTK。NX-2127被設計用來降解BTK和Cereblon新基質Ikaros和Aiolos，用於治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤。在一些B細胞惡性腫瘤的適應症中，特別是在某些NHL亞型中，我們相信雙重活性可能提供純BTK降解劑或抑制劑無法解決的治療優勢，這反過來可能會改善患者的預後。我們目前正在治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者，正在進行NX-5948和NX-2127的第一階段試驗。
BTK在B細胞惡性腫瘤中的作用
BTK是B細胞受體信號通路的關鍵組成部分，已被臨牀驗證為治療B細胞惡性腫瘤的靶點，尤其是在CLL和NHL。2022年，據估計，美國有超過2萬名患者被診斷為慢性淋巴細胞性白血病，超過8萬名患者被診斷為非淋巴細胞性白血病。大約85%的非霍奇金淋巴瘤是由B細胞惡性腫瘤引起的。NHL的自然發展變化很大，有多種形式，從侵襲性亞型如DLBCL到更惰性的形式如濾泡性淋巴瘤(FL)。
BTK抑制劑和免疫調節藥物治療B細胞惡性腫瘤的背景
第一代BTK抑制劑Imbrovica或ibrutinib被批准用於治療慢性淋巴細胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)和慢性移植物抗宿主病(GVHD)。第二代BTK抑制劑包括Calquence或acalabrutinib，它被批准用於CLL和MCL，以及Brukinsa或zanubrutinib，它被批准用於CLL、MCL、WM和邊緣地帶淋巴瘤(MZL)。根據迄今公佈的銷售額，我們估計2023年BTK的銷售額約為87億美元。這些BTK抑制劑與BTK蛋白的半胱氨酸C481共價結合，不可逆地抑制BTK；然而，它們都與其他激酶有一些脱靶結合，這導致了不想要的副作用。此外，獲得性耐藥性，最常見的是通過C481突變，可能會限制這些第一代和第二代BTK抑制劑的長期療效。一些非共價的BTK抑制劑目前正在進行臨牀試驗，作為治療復發和難治性疾病的潛在療法，包括Jaypirca或最近被批准用於CLL和MCL的吡妥布替尼。然而，非共價抑制劑也會產生獲得性耐藥性，這些藥物的治療導致了一系列新的耐藥性突變的發現。
BTK降解劑具有幾種獨特的特性，這些特性提供了相對於抑制劑的潛在優勢：
•介紹了BTK的腳手架功能。去除BTK蛋白而不僅僅是滅活激酶結構域可以解決BTK的支架活性，更完全地阻斷BTK的野生型和突變型的信號活性。
•事件驅動的藥理學。BTK降解者不需要與BTK強而持久的結合來觸發降解，這增加了我們的降解者作用於突變BTK的能力，並可能降低形成新耐藥突變的可能性。
•催化活性。單個降解物分子能夠連續影響多個靶標BTK分子，而不需要不斷地與靶標結合。
我們認為，與現有的共價或非共價BTK抑制劑相比，靶向降解BTK可能是一種更好的方法，特別是在復發和難治性環境中，以及在對共價和非共價抑制劑的耐藥性突變方面。
包括來那度胺和泊馬度胺在內的免疫調節藥物都是沙利度胺或沙利度胺的類似物。這些藥物具有幾種抗腫瘤特性，包括抗血管生成和抗增殖作用。它們對免疫系統也有多種影響，包括增強T細胞介導的免疫和NK細胞介導的免疫。按照全球銷售額計算，Revlimid是這類藥物中的市場領先者，2006年首次被批准用於治療多發性骨髓瘤。2019年5月，Revlimid聯合Rituxan獲得了先前治療的FL、MZL和MCL的補充適應症批准，2020年8月，Revlimid聯合Monjuvi在DLBCL中獲得了補充適應症，從而驗證了該藥物類別在這些適應症中的重要性。2022年，包括Revlimid和Pomalyst在內的這類藥物的全球銷售額約為135億美元。在它們獲得批准併成功商業化後，研究表明，這些免疫調節藥物通過Cereblon的E3連接酶活性引發包括Aiolos和Ikaros在內的特定蛋白質的降解，從而發揮其治療作用，因此被追溯為第一批被批准針對E3連接酶的藥物。
最近發表的研究報告了早期的臨牀數據，表明BTK抑制劑與免疫調節藥物聯合使用可能會增強某些標準護理藥物在某些血液系統惡性腫瘤中的臨牀活性，如非生發中心B細胞樣(non-GCB)DLBCL。此外，科學出版物之前已經描述了用伊布魯替尼和來那度胺處理的DLBCL細胞系的合成致死性。通過同時靶向BTK和Cereblon介導的免疫調節通路，人們相信可以克服某些癌症中累積突變所驅動的生存機制，從而防止逃逸和疾病復發。如果每條途徑不僅具有不同的功能，而且如果它們共享某些關鍵成分，這可能特別有效。一個可能的交叉途徑是抑制幹擾素調節因子4(IRF4)，它是導致細胞幹擾素產生致命增加的轉錄因子家族的成員。上面引用的早期臨牀研究特別值得注意，因為以前很少有組合在DLBCL中產生有希望的結果。這可能表明，在某些B細胞惡性腫瘤中，BTK的同時降解與Cereblon介導的免疫調節活性相結合，可能在某些B細胞惡性腫瘤中產生相加或協同效應。
BTK降解劑的潛在優勢
我們已經對我們的兩個臨牀階段的BTK降解物進行了廣泛的臨牀前研究。我們已經證明，NX-5948和NX-2127都可以誘導BTK的降解，並通過口服給藥抑制腫瘤生長。在正在進行的第一階段試驗中，我們還證明瞭NX-5948和NX-2127在正在進行的第一階段試驗中每天口服一次後，能夠在非人類靈長類動物和B細胞淋巴瘤患者的循環B細胞中降解BTK。我們專門設計了NX-5948來降解BTK，而Cereblon新底物降解有限或沒有降解，我們設計NX-2127作為BTK以及Cereblon新底物Aiolos和Ikaros的雙重降解劑，以便在增加免疫調節活性可能有益的適應症中潛在應用。
我們已經對NX-5948和NX-2127進行了優化，使其能夠同時降解野生型BTK和BTK的C481S變體，BTK的C481S變體已被確定為隨着時間的推移對伊布魯替尼治療產生耐藥性的患者中最常見的突變。這兩種藥物隨後都證明瞭能夠降解與BTK抑制劑L528W、T474I、M437R和V416L的耐藥性相關的額外的BTK突變變體。
在我們的DLBCL細胞株(TM8)具有最常見的耐藥突變的模型中，NX-5948和NX-2127都保持了活性，而所有測試的抑制劑對至少一個耐藥突變的活性都顯著降低。下圖顯示了NX-5948與一組第一代和第二代共價BTK抑制劑和非共價BTK抑制劑相比的相對活性熱圖。
在含有野生型BTK蛋白的小鼠移植瘤模型中，口服不同劑量的NX-2127可有效抑制腫瘤生長，如右上圖所示。在同一模型中，NX-2127顯示了BTK在循環B細胞(左上角)和淋巴瘤腫瘤(中上角)中的有效降解。在該模型體系中，循環B細胞中80%的BTK降解與74%的腫瘤生長抑制相關，90%的循環B細胞中的BTK降解與100%的腫瘤生長抑制相關。這些目標抑制水平表明瞭BTK降解與腫瘤生長抑制相關的潛在治療範圍。
除了降解BTK，我們還證明瞭NX-2127能夠降解免疫調節藥物Revlimid(來那度胺)和Pomalyst(泊馬度胺)靶向的Aiolos(如下圖所示)和Ikaros(未示出)。在人類T細胞中比較NX-2127與來那度胺和泊馬度胺的研究顯示，Aiolos的降解和由此產生的T細胞激活，如下圖所示。根據伊布魯替尼和免疫調節藥物治療B細胞惡性腫瘤的臨牀數據，我們認為，在單一口服治療中同時靶向BTK和Aiolos/Ikaros的策略可能會提高抗腫瘤活性。
NX—5948的臨牀開發研究
我們正在研究NX—5948在複發性和難治性B細胞惡性腫瘤的多種亞型中的藥理學、安全性和臨牀活性，包括伊布替尼僅表現出中度效果或無效的那些，如在具有BTK抑制劑耐藥突變的CLL患者中。
如下圖所示，我們正在對複發性或難治性CLL和NHL患者進行一項NX—5948的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。IIa期部分設計為單藥治療劑量遞增試驗，旨在研究NX—5948的安全性和耐受性，並確定用於隊列擴展的生物活性劑量和潛在的最大耐受劑量。該試驗的Ib期部分設計為一項單藥治療擴展試驗，最多5個潛在隊列。本研究中的患者代表了一個重度預治療人羣，有多種既往治療選擇。一些患者還具有耐藥突變和其他高危分子特徵。該研究目前正在美國，英國（UK）和荷蘭註冊。
a亞型包括：轉化的惰性淋巴瘤（例如，3b級/轉化FL）、Richter轉化DLBCL、伴有MYC和BCL—2和/或BCL—6重排的高級別B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤NOS； b包括繼發性CNS受累的患者； c其他治療線包括蒽環類藥物治療非GCB DLBCL和BTKi治療MCL
縮略語： BCL—2iB細胞淋巴瘤—2抑制劑； btkiBruton酪氨酸激酶抑制劑； 切特化學免疫療法； CLL慢性淋巴細胞白血病； 氯化萘中樞神經系統； DLBCL瀰漫性大B細胞淋巴瘤； 平面濾泡性淋巴瘤； GCB老年中心B細胞； L，水平； MCL套細胞淋巴瘤； 很多治療線； MZL邊緣區淋巴瘤； nos，未另行説明； pcnsl原發性中樞神經系統淋巴瘤； SLL小淋巴細胞性淋巴瘤； Wm，Waldenströms macroglobulinemia
初步臨牀發現
NX—5948臨牀試驗的初步臨牀結果於2023年12月在第65屆美國血液學學會年會上公佈。下文顯示的正在進行的IIa期試驗的藥代動力學（PK）和藥效學數據證明，所有接受NX—5948每日一次口服給藥的患者均具有劑量依賴性PK和快速、穩健和持續的BTK降解，證實了既往臨牀前研究的發現和預測。
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| NX-5948 C1D1的藥代動力學 | 接受NX-5948治療的患者BTK降解情況 |
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BTK，Bruton‘s酪氨酸激酶；MFI、平均熒光強度；掃描電鏡，平均值的標準誤差
來源：Searle等人，ASH 2023，Poster#4473
NX-5948 1a階段試驗的首次數據披露結果表明，NX-5948耐受性良好，並顯示出臨牀益處。
在26名服藥的患者中，沒有發生劑量限制性毒性，也沒有出現導致停藥的治療緊急不良事件(TEAE)。有4例與NX-5948相關的≥3TEAE，沒有相關的嚴重不良事件(SAE)。
截至2023年10月17日的數據截止日期，在CLL患者羣體中，7名服用藥物的患者中有6名顯示出臨牀益處，包括3名部分緩解(1名持續超過9個月)和3名穩定的疾病結果(2名仍在接受治療)。在NHL患者羣體(19劑)中，在各種適應症中都注意到了持久的反應，有8名患者，或者説幾乎一半的患者在繼續治療。預計在2024年，將有更多患者接受更高劑量和更長時間的治療，這將擴大數據集。
NX-5948 CLL藥效
詞彙表、可信區間；CLL慢性淋巴細胞白血病； 鉻，完全響應；PD進行性疾病； 印刷機部分反應； 標清病情穩定
NX—5948 NHL療效
鉻，完全響應；DLBCL瀰漫性大B細胞淋巴瘤； 平面濾泡性淋巴瘤； MCL套細胞淋巴瘤； MZL邊緣區淋巴瘤； 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤； pcnsl原發性中樞神經系統淋巴瘤； PD進行性疾病； 印刷機部分反應； 標清病情穩定； WmWaldenstrom巨球蛋白血癥
來源：Searle等人，ASH 2023，Poster#4473
NX—2127的臨牀開發
我們正在研究NX—2127在複發性和難治性B細胞惡性腫瘤的多種亞型中的藥理學、安全性和臨牀活性，包括CLL、DLBCL、MCL、MZL和FL。我們計劃將重點放在NX—2127顯示出令人信服的臨牀活性證據和存在高度未滿足需求的適應症中。
如下圖所示，1a/1b期劑量遞增和隊列擴展試驗正在評估50 mg至300 mg的劑量範圍，目前包括CLL、DLBCL和MCL患者的擴展隊列。IIa期部分設計為單藥治療劑量遞增試驗，旨在研究NX—2127的安全性和耐受性，並確定最大耐受劑量以供進一步評估。本試驗的Ib期部分設計為在定義隊列中進行的單藥治療擴展試驗。我們選擇100 mg劑量用於CLL患者的Ib期擴展，並選擇300 mg劑量用於MCL和DLBCL患者的Ib期擴展。試驗中的患者人羣接受了大量預治療，包括相當大比例的耐藥突變患者。目前暫停本臨牀試驗的新患者入組，等待部分臨牀暫停的解決。
a計劃的可評價患者數量（即，滿足DLT可評估性標準）； b計劃的可評價患者數量（即，符合療效評價標準）
CLL慢性淋巴細胞白血病； DLBCL瀰漫性大B細胞淋巴瘤； DLT劑量限制性毒性； 平面濾泡性淋巴瘤； MCL套細胞淋巴瘤； MTD最大耐受劑量； MZL邊緣區淋巴瘤； PD藥效學； pk藥代動力學； pcnsl原發性中樞神經系統淋巴瘤； SLL小淋巴細胞性淋巴瘤； WmWaldenstrom巨球蛋白血癥
臨牀發現
在2023年12月的第65屆ASH年會上公佈的NX—2127臨牀研究的更新數據描述了NX—2127在NHL和CLL患者中的陽性數據，證實了可管理的安全性特徵，與BTK靶向和免疫調節治療的先前報告一致。
在患者樣本中，所有劑量水平下均證實BTK和Ikaros降解，如下圖所示。
資料來源：Danilov等人，ASH 2023，海報#4463
該研究的安全性結果證實了可管理和可預測的安全性特徵。最常見的TEAE（任何級別）為疲乏、中性粒細胞減少、高血壓、瘀傷/挫傷和腹瀉。最常見的≥ 3級TEAE為中性粒細胞減少、高血壓和貧血。6例患者（11. 1%；低於之前報告的17%）觀察到房顫，3例患者（5. 6%）發生≥ 3級事件。21例患者（38. 9%）發生嚴重TEAE，其中8例（14. 8%）發生被認為與NX—2127治療相關的SAE。2例患者發生劑量限制性毒性（認知障礙、中性粒細胞減少；均為300 mg劑量）。
療效發現顯示有希望的臨牀活性：對於NHL患者，觀察到令人鼓舞和持久的反應，包括第8周的兩個完全反應和第8周的兩個部分反應。對於CLL患者，儘管既往治療中位數為5線，且36%患者存在BTK突變，NX—2127治療的客觀總體緩解率為40.7%，包括11例患者的部分緩解，13例患者正在接受治療。在患者中觀察到腫瘤縮小和臨牀應答，無論既往治療線或基線BTK突變。
NX—2127 NHL療效
NX—2127 CLL療效
資料來源：Danilov等人，ASH 2023，海報#4463
臨牀試驗中的靶向蛋白質升高組合
CBL—B背景
T細胞在細胞介導的適應性免疫應答中起關鍵作用。抗原特異性T細胞的激活、擴增和功能是一個多步驟的過程，其結果取決於控制每個步驟的正反饋和負反饋機制的平衡。許多因素可以阻礙有效的抗腫瘤免疫應答的發展，例如腫瘤抗原的表達不足、抗原呈遞缺陷、抑制性分子相互作用（包括由免疫檢查點、免疫抑制因子或抑制細胞影響的那些）和T細胞耗竭。
CBL—B是一種在免疫細胞譜系中表達的E3連接酶，其通過負調節T細胞活化而充當免疫應答的細胞內協調者，如上所述。CBL—B還限制NK細胞、B細胞和樹突狀細胞的功能和存活，以及促進T細胞衰竭、無反應和細胞死亡。因此，CBL—B代表負調節免疫的關鍵途徑。CBL—B缺陷動物模型顯示增強的信號依賴性T細胞活化和穩健的T細胞依賴性抗腫瘤免疫。
CBL—B在人CD 4+和CD 8 + T細胞中高度表達，其表達受到CD 28和CTLA—4以及其他共刺激和抑制信號的密切調節。T細胞通常需要兩個信號來激活，第一個信號是由T細胞受體（TCR）與由MHC分子呈遞的肽的相互作用提供的，第二個信號是通過抗原呈遞細胞上的共刺激分子提供的。CBL—B通過底物蛋白調節TCR的活性，在T細胞活化的負調節中發揮重要作用，底物蛋白需要共刺激信號以在TCR接合時啟動生產性免疫應答。研究發現，CBL—B缺陷型T細胞表現出較低的抗原識別受體和共刺激分子如CD28的激活閾值。例如，T細胞中CBL—B的丟失導致T細胞可以在TCR接合時被激活，而不被CD 28共刺激。重要的是，我們的CBL—B抑制劑在沒有TCR參與的情況下似乎不會激活T細胞。這種CBL—B缺陷T細胞對T細胞無反應性具有抗性，T細胞無反應性是其中T細胞功能失活並且T細胞增殖被極大地損害的耐受機制。值得注意的是，CBL—B缺陷T細胞顯示增加的增殖速率以及增加的細胞因子分泌，包括IL—2。IL—2分泌的增加在我們的CBL—B抑制劑的優化和開發中特別重要，作為測量成功T細胞活化的關鍵細胞生物標誌物，並且是腫瘤學中已知的治療性細胞因子。
我們認為，我們的口服小分子CBL—B抑制劑NX—1607通過降低抑制性腫瘤微環境中T細胞的激活閾值來增強T細胞介導的抗腫瘤活性，其中CBL—B在T細胞下調中發揮關鍵作用。重要的是，NX—1607在不存在TCR接合的情況下似乎不會激活T細胞。我們正在多個實體瘤和淋巴瘤的Ia期劑量遞增試驗中研究NX—1607。實體瘤代表了人類癌症的絕大多數。為了提高抗腫瘤免疫應答的效率，已經開發了各種免疫治療策略，包括使用抗體檢查點抑制劑，如抗PD—1、抗PD—L1和抗CTLA—4，其阻斷免疫應答的"剎車"。這些免疫刺激抗體在越來越多的腫瘤類型中具有比傳統治療方式更有利的臨牀結果。然而，大多數患者沒有反應或僅經歷短暫的反應。
CBL—B抑制劑的臨牀前開發
我們已經開發出一系列有效的CBL—B活性小分子抑制劑，這些抑制劑已經證明瞭生物化學活性和作用， 體外培養在人類免疫細胞和小鼠腫瘤模型中。與上述研究一致，CBL—B抑制劑增強了 離體通過誘導IL-2來衡量T細胞的激活，IL-2是免疫細胞激活和增殖所需的關鍵細胞因子。在抗CD3/抗CD28抗體或單獨使用抗CD3抗體刺激的原代人和小鼠T細胞中，低納摩爾濃度可誘導IL-2的分泌。如下所示，我們證明瞭隨着CBL-B抑制劑生化活性的增加，IL-2的產量增加了幾倍。此外，我們的某些CBL-B抑制劑減少了患者的無能和衰竭離體使用人類供體T細胞建立T細胞耗竭模型，而且，這一效應與使用抗PD-1抗體所獲得的效果是相加的。根據我們到目前為止的發現，我們認為CBL-B抑制劑可能誘導免疫細胞局部分泌IL-2，與其他免疫激活效應相結合將增強抗腫瘤反應。下圖所示的前體化合物導致了NX-1607作為開發候選者的優化和選擇。
口服CBL-B免疫腫瘤抑制劑NX-1607
NX-1607是一種研究中的口服生物利用型CBL-B的有效抑制劑。離體研究表明，NX-1607治療導致TCR刺激的原代人類T細胞在存在的情況下T細胞活性呈劑量依賴性增加，在較小程度上，在沒有CD28共刺激的情況下，這在抑制性腫瘤微環境中是一個潛在的優勢。離體，NX-1607已被證明在沒有CD3和CD28共同刺激的情況下增加原代人類T細胞的T細胞激活，這在抑制性腫瘤微環境中是一個潛在的優勢。活體內在小鼠體內，口服NX-1607在腫瘤模型中顯示出顯著的腫瘤生長抑制作用，如左下圖所示。口服NX-1607對腫瘤生長的抑制是對連接酶失活的CBL-B小鼠的遺傳實驗的概括，這也顯示出對腫瘤生長的抑制，如右下圖所示。
這個體內口服NX-1607作為一種單一藥物在幾種癌症小鼠模型中的效果被進一步評估。在左下圖所示的實驗中，在這個結直腸癌模型中，口服劑量為30 mg/kg的NX-1607(藍色圓圈)與賦形劑處理的動物(黑色方塊)相比，在第25天測量到的腫瘤大小顯著減小。在下面中間的圖中，在這種轉移性三陰性乳腺癌的新輔助模型中，口服NX-1607顯著提高了存活率，在這種模型中，治療是在外科原發腫瘤切除之前開始的。在沒有進一步治療的情況下，賦形劑組(黑線)的所有小鼠在第60天前都因肺、肝和腦的播散性腫瘤轉移而死亡。相比之下，每天服用NX-1607(藍線)的動物，從第7天開始服用，一直持續到第46天，顯示出非常顯著的延長存活時間。在右下圖中，在B細胞淋巴瘤模型中，與賦形劑組(黑色圓圈)相比，口服NX-1607(藍色方塊)顯著減少了腫瘤的大小和腫瘤的生長速度。
這個體內在幾種小鼠癌症模型中，口服NX-1607與PD-1抗體一起評估了效果，如下圖所示。在左圖和中圖中，口服NX-1607和抗PD-1(淺藍色線)的組合與單獨使用NX-1607(藍線)、抗PD-1(紅線)或賦形劑(黑線)相比，在兩個單獨的結直腸癌模型中顯示出更高的存活率。在右邊的面板中，在轉移性三陰性乳腺癌模型中檢測了口服NX-1607、抗PD-1以及NX-1607和抗PD-1的組合的活性。與空白對照組(黑色方塊)相比，單劑NX-1607(藍色三角形)和單劑抗PD-1(紅圈)均可減少第28天肺轉移的數目，但NX-1607和抗PD-1(淺藍方塊)聯合用藥優於任何一種單劑。
NX-1607的臨牀應用進展
我們正在研究單藥NX-1607的藥理、安全性和臨牀活性，以及NX-1607聯合紫杉烷化療治療多種實體瘤適應症和淋巴瘤的臨牀活性。選擇用於初步評估的實體腫瘤包括三種不同的免疫表型：檢查點抵抗型腫瘤、具有免疫抑制微環境的腫瘤和免疫原性較差的腫瘤。我們認為CBL-B抑制在這些免疫表型中的作用是有科學依據的。
如下圖所示，我們正在進行NX-1607在復發或難治性實體腫瘤和淋巴瘤患者中的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。我們目前正在招募患者參加單一療法試驗的1a階段劑量升級部分。
我們的DELIGASE平臺
我們的方法利用E3連接酶的特異性和UPS的自然功能來調節細胞蛋白質組以達到治療效果。歷史上，調節E3連接酶的治療方法的開發一直受到建立與測量E3連接酶功能相關的生化和細胞分析的固有困難，以及對這一關鍵蛋白質類別的相對缺乏機械理解的限制。通過我們過去幾年的集中努力和投資，我們開發了與E3連接酶相關的專利工具、深入的知識和專業知識，作為藥物發現的目標。此外，我們還組建了一支擁有豐富經驗的團隊，將DEL發現技術應用於各種蛋白質，包括以前被認為不可用藥的靶標。總而言之，這些能力和洞察力使我們能夠開發一種名為DELigase的強大平臺技術，以識別和推進選擇性增加或降低細胞內蛋白質水平的新型候選藥物。
我們的DELigase平臺結合了我們專有的DEL和E3連接酶的專業知識，以實現高效的藥物發現。DEL技術非常適合為被認為是不可耐受的靶點尋找新的結合劑，其中包括人類基因組中編碼的絕大多數蛋白質，包括E3連接酶。
DEL技術利用巨大的化學空間來克服“藥物性”限制
我們的DEL收集包含數十億種化合物，而典型的篩選收集包含不到幾百萬種化合物。這種增加的規模提供了必要的化學多樣性，以確定更具挑戰性的蛋白質靶點的化學起點，這些蛋白質靶點被其他方法認為是不可接受的。DEL技術在單個實驗中同時評估每個文庫化合物，從而能夠更準確地評估化合物的功能。此外，由於DEL藥物的發現是通過測量化合物結合而不是生物化學活性來進行的，因此允許包含缺乏或不可行的生化分析的蛋白質。此外，可以進行和解釋結合篩選的相對容易性提供了足夠的靈活性，以允許評價結構複雜的蛋白質，如E3連接酶，其顯示不同的構象和活性狀態，並且通常是大的多蛋白複合物的一部分。最後，一個化學連接器將每個DEL化合物連接到一條DNA鏈上，其作為一個結構條形碼，允許容易地識別篩選命中。DEL內置的化學連接器在鑑定雙功能降解物的背景下也是一個優勢，因為它允許發現當與伴侶分子連接時可以有效結合蛋白質的化合物。
我們的DELigase平臺專為發現E3連接酶而設計
我們的集成DELigase平臺依賴於我們專門設計的專有DEL，以識別和選擇針對多種靶蛋白類別的結合劑，包括一些被認為是不可耐受的，以及E3連接酶的結合劑。DELigase平臺的主要功能包括：
•定製合成DEL。我們定製合成的化學支架將理想的、類似藥物的化學性質，如溶解度，賦予每個庫化合物，這種方式在僅從商業投入構建DEL集合時無法實現。專有支架的三維設計允許我們的文庫化合物補充靶蛋白的表面，使它們成為結合傳統上被認為不可耐受的靶點的理想選擇，如E3連接酶。對於我們篩選的75%的不可複製目標，支架庫是我們收集的唯一命中來源。我們收集的超過50億種化合物也使我們能夠找到經典靶點的不同命中，幷包含相當大的共價化合物子集，這已被證明是結合E3連接酶的另一種有效方法。共價化合物已經開始顯示出增強靶向蛋白降解劑性能的希望，這表明我們的共價DEL可能對靶向蛋白調節具有額外的效用。
Nurix Del Collection的設計
•專有數據分析和命中確認技術.我們已經建立了一套定製的分析工具，用於解釋我們的DEL活頁夾輸出並確定優先級，這些輸出通常包含數千個有效的命中。通過利用從數百個DEL篩選收集的數據，我們能夠快速消除背景信號，並揭示最有希望的靶點特異性配體。我們還開發了用於納米級命中再合成和親和選擇質譜的機器學習和高通量方法，從而允許一個更全面和工業化的過程，為未來管道項目尋找最佳的化學起點。
利用Nurix DEL數據庫對富集的DEL配體進行明確分類
•多個篩選，一個蛋白質靶點. E3連接酶可以存在多種潛在的構象狀態。我們的方法使用全面的平行篩選活動來詢問目標蛋白質的許多狀態和表面。下圖描述了我們如何通過DEL篩選來探測E3連接酶表面的示例。
DEL允許跨越蛋白質表面的一系列結合劑，其中一些抑制蛋白質功能。
•快速自動化化學.我們最先進的自動化化學機器人套件允許快速合成粘合劑和完全組裝的降解分子。這種自動化使我們能夠對前所未有的化學空間進行採樣，並允許更快的設計測試周期，從而加速藥物研發項目。
•利用機器學習利用我們的數據生成管道。我們在可擴展科學方面的投資創造了大量數據流，這些數據流來自於我們的DEL、自動化化學和高通量實驗平臺。我們的內部機器學習團隊利用這些數據開發模型，以實現目標降解物的性能預測，支持小分子和TPD鉛優化工作，並增強DEL平臺的數據分析和鉛ID工作流程。
我們的DELigase發現平臺使我們能夠解決多種治療應用
到目前為止，我們已經通過篩選60多個額外的E3連接酶，擴大了可用於治療操作的E3連接酶的範圍，從該領域主要使用的兩種E3連接酶，Cereblon和VHL。我們仔細選擇了這些E3連接酶用於我們治療專業知識的三個核心領域的藥物發現：腫瘤學、免疫腫瘤學和免疫紊亂。我們考慮了每個連接酶獨特的生物學功能和疾病狀態對抑制劑計劃的治療要求。對於指導靶蛋白降解的連接酶，我們考慮了E3連接酶的生化特異性以及目標蛋白的組織特異性和細胞定位。癌細胞存活所需的E3連接酶也是癌症適應症中高度關注的，以降低對降解物作用的內在抵抗的風險。我們正在開發一套E3連接酶，用於我們的DELigase平臺，為我們的核心治療領域量身定做。
E3連接酶線束的DELigase
我們應用我們的平臺來利用E3連接酶的泛素化功能進行靶向蛋白降解。我們的DELigase平臺使我們能夠識別E3連接酶的結合物，我們稱之為線束，以及降解靶點的結合物。我們使用這些分子起點來設計化合物，使用模塊化方法將E3連接酶與具有接頭的靶蛋白結合劑連接。我們將這些雙功能分子稱為靶向蛋白降解劑，其功能是將E3連接酶引入靶蛋白附近，催化其遍在蛋白化和降解。
E3連接酶抑制劑的DELigase
通過抑制E3連接酶的功能，可以快速增加特定蛋白水平以控制生物學途徑。增加不同蛋白質組的水平可能是阻斷病理過程和恢復正常生理的有力方法。我們的DELigase平臺通過使用專門針對結合E3連接酶而定製的化學物質平行篩選不同的E3連接酶活性狀態來鑑定抑制劑。我們在E3連接酶生物化學和生物學方面的豐富專業知識使我們能夠識別和開發有效的E3連接酶抑制劑，這些抑制劑在T細胞信號傳導和免疫細胞功能中發揮關鍵作用。
候選藥物鑑定和選擇過程
我們採用了從目標驗證到臨牀前開發的一系列工藝和研究，以選擇合適的候選物進行進一步開發。我們投資於一個綜合的藥物開發基礎設施，使我們能夠在我們的研究設施內執行藥物發現和早期臨牀前開發過程的每一步。我們的核心專業知識和技術的每個主要領域都在下面的插圖中突出顯示。
我們的綜合藥物發現和開發系統和核心技術專長
協作和許可協議
基列
於二零一九年六月，我們與吉利德訂立全球戰略合作協議（其後經修訂，吉利德協議），利用我們的DELigase平臺，為癌症及其他挑戰性疾病患者發現、開發及商業化靶向蛋白降解藥物管道，以識別利用E3連接酶誘導五種特定藥物靶標降解的新型藥物。於二零一九年八月及二零二二年九月，我們分別訂立吉利德協議的第一修訂及第二修訂，以澄清吉利德協議的若干語言。
根據Gilead協議，Gilead有權選擇授權針對合作產生的最多五個靶點的候選藥物，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發和商業化。我們保留在利潤分成架構下在美國共同開發和共同推廣最多兩種候選藥物的選擇權，前提是我們對每種獲許可產品僅可行使該選擇權一次，而Gilead保留否決我們就其選擇的任何一種候選藥物選擇權的權利。該合作不包括我們目前的內部蛋白質降解項目，我們保留所有權利，也不包括我們未來的內部項目，前提是我們已區分未來的項目排除在合作範圍之外。於2023年3月，Gilead行使獨家授權一個目標的選擇權（Gilead License Option Exercise），這是Gilead協議產生的首個開發候選人。根據Gilead協議，我們於2023年4月就Gilead許可權行使收到許可權行使付款20，000，000美元。
隨着時間的推移，Gilead可能會選擇用其他藥物靶點取代最初的藥物靶點。對於受合作約束的藥物靶點，我們有義務按照雙方商定的研究計劃，在商業上合理的努力進行研究計劃，並在逐個目標的基礎上制定。根據吉利德協議，我們主要負責根據研究計劃開展臨牀前研究活動（包括靶點驗證、藥物發現、鑑定或合成）。各方將自行承擔開展研究活動的費用。Gilead將負責任何開發、商業化和生產活動，除非我們行使共同開發和共同推廣的選擇權。對於我們行使共同開發和共同推廣的選擇權的項目，我們和Gilead將平均分攤美國開發成本以及美國利潤和虧損，我們將有資格獲得美國以外淨銷售額的特許權使用費，並減少里程碑付款。
在簽署Gilead協議後，Gilead向我們支付了4500萬美元的預付款，外加300萬美元的額外費用。此外，從簽署Gilead協議至2023年11月30日，我們收到了4700萬美元的研究里程碑和額外付款，以及2000萬美元的許可證選擇權行使付款。截至2023年11月30日，根據某些額外費用、付款以及成功完成某些臨牀前、臨牀、開發和銷售里程碑，我們有資格獲得高達約23億美元的額外付款。我們亦有資格就任何針對選定合作目標的商業產品的年淨銷售額收取中個位數至低十個百分比的特許權使用費，惟須作出若干削減，且不包括我們行使共同開發及共同推廣的選擇權而在美國銷售的任何產品，雙方平均分享利潤及虧損。
根據某些情況下較早到期的情況，《吉列德協議》以逐個許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期，以下列較晚的時間為準：(1)具有涵蓋適用國家/地區適用許可產品的有效權利要求的最後一個專利到期之時，(2)適用許可產品在適用國家/地區的任何監管排他性到期之時，或(3)《吉列德協議》所涵蓋的適用許可產品在適用國家/地區首次商業銷售十年後，只要在美國的任何利潤分享許可產品的期限將在我們行使共同開發和共同推廣該許可產品的選擇權時談判的適用利潤分享協議中規定的適用利潤分享期限屆滿或終止時到期。如果Gilead沒有行使許可候選藥物的選擇權，則Gilead協議將在最後到期選擇期結束時終止。
賽諾菲
2019年12月，我們與賽諾菲的子公司Genzyme Corporation達成戰略合作，於2020年1月生效(隨後擴展和修訂了賽諾菲協議)，利用我們的DELigase平臺識別旨在誘導三種特定初始藥物靶標降解的小分子，為多個治療領域的具有挑戰性疾病的患者發現、開發和商業化一系列靶向蛋白質降解藥物。2021年1月，作為現有賽諾菲協議的一部分，賽諾菲支付了2200萬美元，以行使其將賽諾菲協議中的目標數量從三個擴大到總共五個的選擇權。
2021年1月，我們簽署了賽諾菲協議第一修正案，修改了所有目標的研究期限。2021年12月，我們簽署了賽諾菲協議第二修正案，延長了某些目標的替代截止日期。2022年7月，我們簽署了賽諾菲協議第三修正案，進一步延長了某些目標的替代截止日期。同樣在2022年7月，賽諾菲選擇取代某些藥物靶標，該替代將這些靶標的研究期限延長了一年，至5.25年。2022年8月和2023年11月，我們分別簽署了賽諾菲協議的第四修正案和第五修正案，以修改針對某些目標的研究計劃。
根據賽諾菲協議，賽諾菲擁有獨家權利，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發、商業化和製造，同時我們保留共同開發、共同推廣和共同商業化美國所有候選藥物的選擇權，這些候選藥物最多針對兩個目標，其中一個必須從執行賽諾菲協議或任何此類目標的替代時指定的目標列表中選擇，並且必須從賽諾菲作為2021年1月擴張的一部分確定的目標中選擇。我們行使共同開發、共同推廣和共同商業化特定目標的選擇權，取決於我們在給定的時間框架內證明我們有足夠的現金資源和人員將產品商業化的能力。合作不包括我們目前保留所有權利的內部蛋白質降解計劃，也不包括我們未來的內部計劃，前提是我們將未來的計劃排除在合作範圍之外。
對於需要合作的藥物靶標，我們主要負責根據締約方商定並在逐個靶標基礎上確定的適用研究計劃開展臨牀前研究活動(包括靶標驗證、藥物發現、鑑定或合成)。我們有義務使用商業上合理的努力來確定相關的目標結合劑和目標蛋白質降解劑，以便確定開發候選對象。除某些例外情況外，每一方在進行此類研究時將自行承擔費用。賽諾菲將負責任何開發和商業化活動，除非我們行使共同開發和共同推廣的選擇權。對於我們行使選擇權共同開發、共同推廣和共同商業化的那些項目，我們將負責美國開發成本的一部分，各方將平分美國的利潤和損失，我們將有資格獲得美國以外淨銷售額的版税和此類可選產品的減少里程碑付款。
在簽署賽諾菲協議時，賽諾菲向我們支付了5500萬美元的預付款。隨後，在2021年1月，賽諾菲向我們額外支付了2200萬美元，以行使其選擇權，將目標數量擴大到合作中包括的初始目標之外。此外，從簽署賽諾菲協議到2023年11月30日，我們收到了700萬美元的研究里程碑付款。此外，我們在2023年11月實現了兩個研究里程碑，並在2024年1月收到了總計400萬美元的付款。截至2023年11月30日，我們有資格獲得總計約25億美元的額外付款，這是基於某些額外費用、付款和成功完成某些研究開發、監管和銷售里程碑，以及合作可能產生的任何商業產品的年淨銷售額的中位數到低個位數的分級版税，受某些減免的限制，不包括我們行使共同開發和共同推廣選擇權的任何產品在美國的銷售，雙方平分利潤和損失。
在某些情況下，受提前到期的限制，賽諾菲協議將在以下較晚的時間按許可產品或按利潤分享許可產品的許可產品和國家/地區的許可產品到期：(1)最後到期的專利及其涵蓋適用許可產品的有效權利要求在適用國家/地區到期時，(2)適用許可產品在適用國家/地區的任何監管排他性到期時，或(3)在賽諾菲協議涵蓋的適用國家/地區首次商業銷售適用許可產品十年後。
輝瑞公司
2023年9月，我們與賽根公司(現為輝瑞的一部分)達成戰略合作。(輝瑞協議)開發一套針對輝瑞提名的適合抗體結合的多個靶點的靶向蛋白質降解劑。輝瑞公司將負責將這些降解物與抗體結合，製造降解物-抗體結合物(DAC)，這是一種用於癌症治療的新型藥物，並通過臨牀前和臨牀開發和商業化推動這些DAC候選藥物的發展。
根據輝瑞協議，輝瑞有權獲得開發和商業化某些降解劑的獨家許可證，同時我們保留在美國分享利潤和共同推廣合作產生的兩種產品的選擇權。合作不包括我們目前保留所有權利的內部蛋白質降解計劃，也不包括我們未來的內部計劃，前提是我們已將未來的計劃明確排除在合作範圍之外。
對於輝瑞在合作中提名的目標，我們將使用商業上合理的努力來識別、合成、表徵和交付選擇性結合和降解這些目標的目標蛋白降解劑。除我們行使利潤分享選擇權的特許產品外，特許降解劑的開發將由輝瑞單獨承擔成本和費用。對於利潤分享產品，雙方將分享淨利潤和淨虧損以及全球開發成本，我們將有資格獲得此類可選產品的特許權使用費和里程碑付款。
根據輝瑞協議的條款，我們收到了6000萬美元的預付款。根據多個計劃中的特定研究、開發、監管和商業里程碑，我們有資格獲得高達約34億美元的或有付款，並有資格在未來的銷售中獲得中位數至低兩位數百分比的分級版税。
除輝瑞協議所述的例外情況外，輝瑞協議將於下列情況中最先發生的情況下到期：(1)輝瑞協議項下最後到期的期權行權期屆滿時(如在該期滿前並無行使該等期權)及(2)輝瑞協議項下最後到期的特許權使用費期限屆滿之日。
製造和供應
我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立任何用於產品製造、包裝、儲存和分銷或測試的設施。我們依賴並預計將繼續依賴合同製造組織(CMO)提供藥品和成品。我們有人員或聘請具有豐富的技術、製造、分析和質量經驗以及良好的項目管理經驗的顧問來監督合同製造和測試活動。我們已經委託第三方製造商為NX-5948、NX-2127和NX-1607提供藥物物質，並開發和製造用於我們臨牀試驗的成品藥物。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代產品，儘管我們在確定和鑑定此類替代產品時可能會出現一些延誤。
我們所有的候選藥物都是低分子有機化合物，通常被稱為小分子，但比傳統的小分子療法要大。我們之所以選擇這些化合物，不僅是因為它們可能具有潛在的良好療效和安全性，還因為它們易於合成，而且它們的起始材料成本合理。特別是，我們的候選先導藥物是使用可靠的、可重複使用的合成工藝從現成的原料中生產出來的。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。我們希望繼續開發能夠在合同製造設施中以成本效益高的方式生產的候選藥物。
競爭
生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗、科學知識和知識產權組合為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於蛋白質調節的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選藥物都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們的行業的特點是專利數量眾多，專利侵權指控頻繁。
我們的重點是發現和開發創新的小分子和抗體療法，旨在調節蛋白質水平，包括靶向蛋白質降解劑。其他主要專注於開發降解靶蛋白的小分子的公司包括但不限於Arvinas，Inc.，BioTheryX，Inc.，C4 Therapeutics，Inc.卡爾根公司，Foghorn Therapeutics Inc.，Kymera Therapeutics公司和Monte Rosa治療公司來自我們的BTK降解劑和CBL—B抑制劑項目的候選藥物可能面臨來自具有類似作用機制的藥物的競爭。我們知道AbbVie Inc.目前正在開發的臨牀階段BTK降解劑，Accutar Biotechnology，Inc.，海斯科製藥集團股份有限公司Ubix Therapeutics，Inc.此外，我們還知道HotSpot Therapeutics，Inc.目前正在開發一種臨牀階段CBL—B抑制劑。
我們的主要候選藥物針對血液學癌症和免疫介導的疾病。治療腫瘤適應症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。有各種可用的藥物治療藥物上市用於癌症，包括血液學癌症。在許多情況下，這些藥物聯合施用以增強療效。目前批准的一些藥物療法是品牌的，並受專利保護，而其他的則是仿製藥。這些獲批藥物中有許多是成熟的治療方法，並被醫生、患者和第三方支付者廣泛接受。總的來説，儘管過去幾十年來癌症治療取得了長足的進展，目前上市的治療方法為許多患者提供了益處，但這些治療方法在療效和不良事件發生頻率上都有一定程度的侷限性，沒有一種治療方法能成功治療所有患者。因此，癌症發病率和死亡率仍然很高。
除了目前上市的藥物外，還有幾種處於臨牀開發後期的候選藥物用於治療腫瘤適應症和免疫介導疾病。這些開發中的產品可能提供目前上市治療所不能提供的療效、安全性、便利性和其他益處。因此，它們可能會為我們獲得市場批准的任何候選藥物提供重大競爭。
如果我們的任何候選藥物被批准用於我們目前正在進行臨牀試驗或我們預期進行臨牀試驗的適應症，它們將與上述治療方法和目前上市的藥物以及潛在的任何正在開發的藥物競爭。我們也可能面臨來自其他生物或藥物方法以及其他類型療法的競爭。
我們的許多現有或潛在的競爭對手，無論是單獨的還是與戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管批准和上市批准產品方面，都比我們擁有更多的財政資源和專業知識。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥產品的影響。目前市場上有仿製藥用於我們正在追求的某些適應症，預計在未來幾年內將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選藥物獲得批准，我們預計它們的定價將高於競爭性仿製藥。
如果獲得批准，影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平和可報銷性。
知識產權
我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明、平臺、候選藥物及其改進，包括獲得、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選藥物相關的專利保護，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們的專利組合旨在涵蓋但不限於我們的技術平臺、候選藥物及其組件及其使用方法，以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明。
我們還依賴於對與我們的專有技術、平臺和候選藥物相關的機密信息和技術訣竅的商業祕密保護，以及持續的創新來發展、加強和保持我們在我們的DELIGASE平臺和候選藥物中的地位。商業祕密很難保護，只能為我們提供有限的保護。我們的商業成功在一定程度上可能取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密；維護我們使用第三方擁有或控制的知識產權的許可；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利申請；抵禦第三方對其所謂知識產權的挑戰和主張；以及在不侵犯有效和可執行的專利及第三方其他專有權利的情況下運營。有關本公司知識產權的風險，請參閲《風險因素-與本公司知識產權有關的風險》。
我們相信，我們擁有強大的全球知識產權地位，擁有與我們的DELIGASE平臺和候選藥物相關的大量技術訣竅和商業祕密。截至2023年12月31日，我們擁有5項美國專利、22項美國專利申請、1項外國專利和103項外國申請，以及我們與吉利德共同擁有的1項美國專利、4項未決的美國專利申請和26項外國專利申請。NX-5948和NX-2127的已頒發專利的預期到期時間為2039年至2042年，NX-1607的已頒發專利和待批准申請的專利可能在2042年至2042年之間到期。
個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家/地區，包括美國，專利期為自適用國家/地區的非臨時專利申請最早提交之日起20年。然而，在某些情況下，美國專利的專利期可能會因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延遲而進行調整，或者如果一項專利被最終放棄而不是先前提交的專利，則可能會被縮短。此外，專利的期限可以延長，作為在FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。例如，對於根據《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA監管的藥物，允許將涵蓋該藥物的專利的有效期延長至正常專利到期日之後的五年。有關專利期限延長的更多信息，請參閲“商業-政府法規-哈奇-瓦克斯曼法案-專利期限延長”。未來，如果我們的候選藥物獲得FDA的批准，我們預計將申請專利期限延長(如果頒發)，涵蓋這些候選藥物。我們打算在任何可獲得專利的司法管轄區內為我們的任何專利尋求專利期限延長；然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。
專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。
我們還依賴商業祕密保護我們的專有技術、機密和專有信息以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的保密和專有信息作為商業祕密，包括通過與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問、競爭對手或其他第三方簽訂合同，但他們可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們的僱傭或諮詢關係開始時簽署保密協議。儘管我們做出了這些努力，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生與由此產生的專有技術或發明相關的權利糾紛。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”和“風險因素-與我們候選藥物的監管審批和營銷相關的風險”的章節。
政府監管
在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。
FDA審批流程
在美國，生物和藥物產品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)以及其他聯邦和州的法規和法規對生物和醫藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、包裝、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷、廣告和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣、跟蹤和跟蹤以及進出口等進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLAS)、撤回批准、實施臨牀暫停、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事調查，以及FDA和司法部(DoJ)或其他政府實體提起的處罰。
在美國，新產品的生物或醫藥產品開發或批准或許可產品的某些變化通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的研究性新藥申請(IND)，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物的安全性和有效性，或生物製品的安全性、純度或效力，以獲得FDA的批准。滿足FDA的上市前批准和許可要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。
臨牀前測試包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及體外培養和動物試驗，以評估該產品的特徵和潛在的安全性和有效性，用於在人體上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室操作規範(GLP)。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。
IND是FDCA的豁免，允許未經批准的新藥或生物製品在州際貿易中運輸，用於臨牀試驗，並請求FDA授權將研究藥物或生物製品用於人類。此類授權必須在州際運輸和管理任何新藥或生物製品之前獲得，而這些新藥或生物製品不屬於獲批NDA或BLA的主題。為支持IND申請，申辦者必須提交每項臨牀試驗的方案，任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。申辦者可以是尋求開發藥物或生物製品的公司，或者，如申辦者發起的試驗，申辦者可以是正在進行試驗的研究者。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息，分析數據，任何可用的臨牀數據或文獻和臨牀試驗計劃，除其他外，都作為IND的一部分提交給FDA。
在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每份IND後等待30天。該等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究受試者是否會暴露於不合理的健康風險。在這30天的期限內，FDA可以隨時對IND中概述的試驗進行提出關注或質疑，並強制暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。如果FDA在這30天內既沒有評論也沒有質疑IND，則可以開始IND中提出的臨牀試驗。
臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下，向健康志願者或患者施用試驗用新藥或生物製品。臨牀試驗必須：（i）符合聯邦法規；（ii）符合良好臨牀試驗規範（GCP），這是一項旨在保護患者權利和健康的國際標準，並界定臨牀試驗申辦者、管理者和監查員的角色；以及（iii）根據詳細説明試驗目的、監測安全性所用的參數和評估的有效性標準的方案。每個涉及美國患者試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
FDA可隨時命令暫時或永久停止臨牀試驗，作為臨牀暫停或部分臨牀暫停，或施加其他制裁，如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA要求進行或對臨牀試驗患者造成不可接受的風險。臨牀暫停是FDA向申辦者發出的一種命令，以推遲擬定的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀暫停是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定方案或方案的一部分不允許繼續進行，而其他方案可能會這樣做。在實施臨牀暫停或部分臨牀暫停後不超過30天，FDA將向申辦者提供暫停依據的書面解釋。在發佈臨牀暫停或部分臨牀暫停後，只有在FDA通知申辦者可以繼續進行研究後，方可恢復研究。FDA將根據申辦者提供的糾正先前引用的缺陷或以其他方式使FDA確信調查可以繼續進行的信息做出決定。
申辦者可以選擇，但不要求，在IND下進行國外臨牀研究。當國外臨牀研究在IND下進行時，除非豁免，否則必須滿足所有IND要求。當外國臨牀研究不是在IND下進行時，申辦者必須確保研究符合某些FDA監管要求，以便將研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。具體而言，FDA已經頒佈了關於接受非IND項下進行的國外臨牀試驗數據的法規，規定如果研究按照GCP進行，則來自研究的此類數據將被接受為IND或上市批准申請的支持，包括獨立倫理委員會的審查和批准，以及使用適當的程序獲得受試者的知情同意。如果FDA認為有必要進行現場檢查，則FDA能夠通過現場檢查來驗證研究中的數據。GCP要求涵蓋臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的法規旨在幫助確保非IND外國臨牀試驗中受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究所要求的方式相當的方式進行。如果上市申請僅基於外國臨牀數據，FDA要求外國數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；研究必須由具有公認能力的臨牀研究者進行；FDA必須能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據，如果FDA認為有必要進行此類檢查。
臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給代表參與臨牀試驗的每個機構的機構審查委員會(IRB)。在該機構開始任何臨牀試驗之前，IRB必須審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。
此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。
有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。 贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。
支持NDA或BLA以獲得上市批准或許可的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，藥物或生物製品被引入健康的人體受試者或某些適應症，如癌症，進入目標疾病或狀況的患者。該藥物在第一階段進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物或生物製品對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性或效力，並確定常見的不良反應和安全風險。如果候選產品在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗。在第三階段試驗中，藥物或生物製品在良好控制的臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，在擴大的患者羣體中使用，以產生足夠的數據，以統計方式評估產品的有效性或效力、純度和安全性，以供批准或許可，建立產品的總體風險效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。
在大多數情況下，FDA需要至少兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效或效力。在極少數情況下，具有其他確認性證據的單一3期試驗可能就足夠了，例如該研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，而且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並可能產生嚴重的後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的。批准後研究或4期試驗通常是在初步批准後需要進行的，目的是從預期治療適應症的患者的治療中獲得更多經驗和數據。
詳細説明在IND下進行的臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良反應，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明暴露在藥物或生物製品中的人有重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，在嚴重疑似不良反應的情況下出現任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP，並確保在NDA或BLA中提交的臨牀數據的完整性。
在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物製品的化學和物理特性的額外信息，並根據當前良好製造規範(CGMP)的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物或生物製品批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物或生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。
完成所需的臨牀試驗後，準備NDA或BLA並提交給FDA。FDA批准NDA或BLA後，產品可能在美國上市。申請必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品藥理學、化學、生產和控制相關的數據彙編。準備和提交申請的費用是巨大的。大多數NDA或BLA的提交還需要支付大量的申請用户費用，目前2023財年的申請為3，242，026美元，不需要臨牀數據的申請為1，621，013美元，並且根據批准的NDA或BLA的製造商和申辦者也需要支付年度項目費用。目前，2023財年每種處方藥的價格為393，933美元。這些費用通常每年增加。申請獲得孤兒藥指定的藥物的申辦者免除這些使用費。
FDA在收到NDA或BLA後有60天的時間，根據FDA的閾值確定是否接受申請，即申請足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA進行備案。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要經過審查。一旦提交被接受備案，FDA將開始進行深入審查。FDA已同意在審查NDA和BLA時制定某些績效目標，以鼓勵及時性。FDA計劃在60天申請之日起10個月內審查標準評審候選產品的申請；並在6個月內審查優先評審候選產品的申請。優先審查可以應用於FDA確定治療嚴重疾病的藥物或生物製品，如果獲得批准，將提供顯着改善安全性或有效性。FDA根據具體情況確定，與其他可用療法相比，擬議產品是否代表了顯著改善。顯著改善可通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加、治療限制性產品反應的消除或顯著減少、患者依從性的增加（可能導致嚴重結局改善）以及新亞羣中的安全性和有效性證據。FDA可能會將標準和優先審查的審查過程延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清申報中已經提供的信息的信息。
FDA必須將新藥或生物製品的申請提交諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定申請是否應該獲得批准，或解釋為什麼沒有提交此類申請。諮詢委員會通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這些建議。
在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產藥物或生物製品的工廠。FDA將不會批准該申請，除非符合cGMP要求，且該申請包含的數據提供實質性證據表明該藥物在研究適應症中安全有效，或生物製品在研究適應症中安全、純淨和強效。
FDA評估NDA或BLA及其附帶信息和生產設施後，會發出批准函或完整的回覆函。批准函授權產品的商業銷售，並提供針對特定適應症的特定處方信息。完整的回覆函通常概述了申請中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或當這些缺陷已在重新提交NDA或BLA時得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准函。FDA打算在兩到六個月內審查這些重新提交的信息，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了這些附加信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准或許可的監管標準。
批准書授權藥物或生物製品的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。作為批准或許可的條件，FDA可能要求風險評估和緩解策略（REMS），以幫助確保藥物或生物製品的受益超過潛在風險。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素（ETASU）。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監測和使用患者登記冊。REMS的要求可能嚴重影響藥物或生物製品的潛在市場和盈利能力。此外，產品批准可能需要大量的批准後檢測和監督，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果未能保持符合監管標準或在首次上市後發現問題，產品批准可能會被撤銷。
如果FDA批准或許可一種藥物或生物製品，它可以限制該產品的批准適應症；要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項；要求進行批准後研究，包括第四期臨牀試驗，以進一步評估該藥物在批准或許可後的安全性；要求測試和監督計劃，以監測商品化後的產品；或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。對已批准申請中確立的某些條件的變更，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，在實施變更之前，需要提交新的NDA或BLA或NDA或BLA補充材料並獲得FDA批准。新適應症的NDA或BLA補充劑通常需要與原始申請相似的臨牀數據，FDA在審查NDA和BLA補充劑時使用與審查NDA和BLA補充劑相同的程序和行動。
歐洲聯盟（EU）藥品的批准
在歐盟，公司可以根據集中程序向歐洲藥品管理局（EMA）申請上市許可，也可以通過分散程序、國家程序或相互承認程序向歐洲經濟區（EEA）成員國的主管當局提交申請。集中程序對某些藥物是強制性的，例如生物技術生產的藥物、孤兒藥產品、高級治療藥物產品和含有新活性物質的藥物，用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙、病毒性疾病或糖尿病。對於含有新活性物質的藥物，或具有重大治療、科學或技術創新的藥物，或其授權符合公共健康利益的藥物，集中程序仍然是可選的。因此，集中程序對大多數生物藥品仍然是強制性的。
EMA根據集中程序授予的上市許可將在所有EEA成員國有效。EMA對上市許可申請進行評估的最長時間為210天，但如果EMA人用藥品委員會（CHMP）要求提供額外信息，則可以延長。歐盟委員會作出最終決定，授予上市許可，該許可在收到EMA的積極意見後67天內頒發。對於被認為具有重大公共衞生利益的藥物，可實施為期150天的加速評估程序。
根據相互承認程序，國家上市許可持有人可以向其他歐洲經濟區成員國提交申請。有關成員國必須在收到申請後90天內決定是否承認批准。如果一個成員國不承認上市許可，爭議點最終提交給歐盟委員會，該委員會的決定具有約束力。
自英國退出歐盟以來，英國不再受集中上市許可的保護。北愛爾蘭的情況並非如此，因為根據北愛爾蘭方案，集中上市許可在北愛爾蘭繼續得到認可。現有集中上市許可的藥物於2021年1月1日自動轉換為英國上市許可。在2021年1月1日起的兩年期間內，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管局（MHRA）可以依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的上市許可的決定，以便更快地授予新的英國上市許可。但仍需另行提出申請。英國政府與歐盟達成了一項新協議，即“温莎框架”，旨在取代北愛爾蘭議定書。根據温莎框架，用於包括北愛爾蘭在內的英國市場的藥品將獲得MHRA的授權，並將貼上“僅限英國”的標籤。這意味着在北愛爾蘭市場上投放的藥品將不再需要符合歐盟法律。這些新措施將於2025年1月1日起實施。自2021年1月1日以來，MHRA已停止參與任何集中程序的評估。從那時起，MHRA推出了創新許可和准入途徑（IRST），這是一種新的上市許可申請加速評估程序，使公司能夠更快地進入英國市場。2024年1月1日，MHRA啟動了英國（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）上市許可申請的國際認可程序，根據該程序，MHRA將在考慮此類申請時，認可澳大利亞、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美國和歐盟的受信任參考監管機構在其自己的簡短評估後對藥物的批准。
歐盟的臨牀試驗法規和數據共享
在歐盟，每個臨牀試驗必須向每個成員國的國家主管機構（NCA）提交臨牀試驗申請（CTA），並且必須尋求獨立倫理委員會的倫理批准。一旦CTA根據特定成員國的要求獲得批准，臨牀試驗可以繼續進行。根據歐盟臨牀試驗法規536/2014，該法規自2022年1月31日起生效，取代歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC，臨牀試驗期間發生的可疑非預期嚴重不良反應必須報告給NCA和發生的成員國的倫理委員會。
在歐盟，透明度法規1049/2001、EMA政策0043、EMA政策0070以及臨牀試驗法規536/2014規定了申辦者主動或響應第三方請求公開臨牀研究的某些信息的義務。位於歐盟的相關方可向EMA提交請求，以獲取授權藥品上市許可申請中包含的信息。但是，商業機密信息和受保護的個人數據可能不會被訪問。
2022年5月3日，歐盟委員會發布了一項關於歐洲衞生數據空間（EHDS）的法規提案，旨在進一步實現電子衞生數據的主要用途（在歐盟國家醫療保健系統之間用於患者護理）和次要用途（在私營公司和監管機構之間進行科學研究）的交換。雖然歐盟立法者目前正在討論該法規，但預計文本將於2023年底定稿，EHDS將於2025年成為現實。這將為從事衞生相關研究的實體規定新的義務，但也創造機會，使其能夠分享和獲取衞生數據，其規模遠遠大於現行適用的透明度規定所預見的規模。
英國脱歐後的監管框架
英國於2020年1月31日正式離開歐盟。歐盟法律仍然適用於英國的過渡期於2020年2月1日開始，並於2020年12月31日結束。過渡期結束前實施的歐盟藥品監管框架在英國國內立法中保留為“保留的歐盟法律”，但如果英國願意，未來可能會偏離歐盟法律。根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟藥品法律框架繼續適用於北愛爾蘭，藥品只有在符合歐盟法律的情況下才能進入北愛爾蘭市場。英國政府與歐盟達成了一項新協議，即“温莎框架”，旨在取代北愛爾蘭議定書。根據温莎框架，用於包括北愛爾蘭在內的英國市場的藥品將獲得MHRA的授權，並將貼上“僅限英國”的標籤。這意味着在北愛爾蘭市場上投放的藥品將不再需要符合歐盟法律。這些新措施將於2025年1月1日起實施。
快速審批路徑
FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果它們旨在解決在治療嚴重或危及生命的疾病或病症時未滿足的醫療需求。這些項目被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。此外，加速批准提供了基於替代或中間臨牀終點的批准潛力。2014年5月，FDA發佈了一份名為“嚴重疾病藥物和生物製品快速項目”的最終行業指南，該指南為FDA旨在促進和加快新藥或生物製品候選物的開發和審查的計劃提供了指導，以及通常適用於得出候選物是這些快速開發和審查項目候選物的結論的閾值標準。
FDA可以指定產品進行快速通道審查，如果該產品預期單獨或與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，申辦者可能與FDA進行更多的互動，FDA可能會在申請完成前啟動對Fast Track產品申請的部分進行審查。如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評價後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。申辦者還必須提供提交剩餘信息的時間表，且FDA必須批准，申辦者必須支付適用的用户費用。然而，FDA對快速通道申請的審查時鐘直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。
如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；滾動審查；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。
加速審批途徑
FDA可以加速批准一種藥物或生物製品用於嚴重或危及生命的疾病，該藥物或生物製品為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該藥物或生物製品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當藥物或生物製品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准該藥物或生物製品治療這種疾病，同時考慮到這種疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。
為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測藥物或生物製品的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測藥物或生物製品的最終臨牀益處。
加速批准路徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量藥物或生物製品的預期臨牀益處的環境中，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物和生物製品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。
加速批准途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物或生物製品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將藥物或生物製品從市場上召回。此外，所有根據加速法規批准的藥品和生物製品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。
歐盟和聯合王國實行加速評估和評估計劃，其中包括歐盟一級的PRIME。（優先醫療）計劃，以及英國一級的搶先體驗藥物計劃（EAMS），在特殊情況下可予以批准，通常當危及生命或嚴重衰弱的疾病的醫療需求未得到滿足時，現有數據顯示出積極的益處/風險平衡意味着藥品具有重大公共衞生利益。EMA或MHRA（或其他國家主管機構）的CHMP將根據具體情況並符合資格標準作出決定。加速評估將在150天內進行。這些途徑的其他監管便利包括在關鍵開發里程碑上提供額外的科學建議，以及在整個批准過程中的頻繁指導和討論。在英國，MHRA推出了創新許可和准入途徑（IRST），這是一種新的上市許可申請加速評估程序，使公司能夠更快地進入英國市場，自2021年1月1日起生效。2024年1月1日，MHRA啟動了英國（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）上市許可申請的國際認可程序，根據該程序，MHRA將在考慮此類申請時，認可澳大利亞、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美國和歐盟的受信任參考監管機構在其自己的簡短評估後對藥物的批准。
孤兒藥物
根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒藥稱號，通常是在美國影響不到20萬人的疾病或病症。在提交NDA之前，必須申請孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥名稱後，FDA公開披露藥物或生物製品的名稱及其潛在的孤兒藥名稱。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間。
第一個NDA或BLA申請人獲得FDA批准的特定藥物或生物製品，用於治療特定疾病，FDA孤兒藥名稱的第一個FDA或BLA申請人有權在美國為該產品的7年獨家上市期，用於該適應症。在七年的排他性期內，FDA不得批准任何其他針對同一疾病的相同藥物或生物製品上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於同一疾病或病症的不同藥物或生物製品，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製品。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA或BLA申請用户費。
指定的孤兒藥或生物製品如果被許可用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則在美國的獨家營銷權可能會被取消。
在歐盟和英國，根據法規（EC）141/2000和英國人用藥品法規2012 SI 2012 No. 1916（經修訂），如果藥品用於治療或預防危及生命或慢性衰弱疾病，影響不超過10分之5，在歐盟/英國，000人，當申請時，或當藥品對受疾病影響的人有顯著益處時，沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法。此外，用於治療或預防危及生命或慢性衰弱疾病的藥物可被授予孤兒藥的稱號，這些藥物出於經濟原因，如果沒有獎勵措施，就不可能開發。
在申請產品上市授權之前，必須向歐盟的EMA或英國的MHRA提交孤兒指定申請並得到其批准。受益於孤兒地位的藥品，在批准上市授權後成功保持這種地位，可以受益於與批准的適應症有關的長達十年的市場獨家經營權。這阻止了歐盟或英國的監管當局為同一治療適應症的類似醫藥產品授予營銷授權，除非另一申請人能證明有關的類似醫藥產品比指定的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好，或者如果營銷許可持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請，或者營銷許可持有人無法滿足市場需求。
如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則十年的市場獨佔性可減至六年。相反，10年的排他性期限可以進一步延長兩年，如果兒科研究是根據商定的兒科研究計劃（PIP）進行的，並在完成所有法律要求的情況下。
值得注意的是，歐盟正在審查一般藥品立法框架以及適用於孤兒和兒科藥品的框架。2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項新的法規提案，以取代第726/2004號法規，以及一項新的指令，以取代關於人用藥品的共同體法規的指令2001/83。如果成為法律，該提案將修訂現有的一般藥品立法，並可能減少適用的監管排他性，這將嚴重影響所有在立法修改生效後將獲得授權的藥品。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥物和生物製品受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良經歷報告有關的要求。批准後，批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先接受FDA審查，通過申請人提交補充申請和批准。對於任何上市產品和生產此類產品的機構，也有持續的年度用户費要求，以及對臨牀數據補充申請的新申請費。
此外，藥品和生物製品製造商以及參與生產和分銷獲批產品的其他實體必須向FDA和州機構註冊其機構，並接受FDA和州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏離，並對申辦者和申辦者可能決定使用的任何第三方生產商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•對產品的銷售或生產的限制，包括全部或部分暫停生產、產品完全退出市場或產品召回；
•對批准後臨牀試驗的罰款、無標題或警告信或擱置；
•FDA拒絕批准未決的NDA、BLA或已批准的NDA或BLA的補充，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕準許產品進口或出口;或
•禁令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格規範市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品和生物製品僅可用於批准的適應症並符合批准的標籤規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。
此外，處方藥和生物製品的分銷受《處方藥營銷法》（PDMA）的約束，該法規範了聯邦一級的藥物、生物製品和藥物或生物製品樣品的分銷，併為各州藥品和生物製品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥和生物製品樣品的分配，並要求確保分配過程中的問責制。
許多司法管轄區，包括歐盟和英國，要求每個上市許可持有人、國家主管部門和EMA運行藥物警戒系統，以確保在藥品的整個生命週期內監測所有藥物的安全性。整個歐盟藥物警戒系統通過歐盟成員國、EMA和歐盟委員會之間的合作運作。適用的義務延伸到包括採購、持有、供應或向公眾出口藥品的所有活動，因此可能由供應鏈中的進口商、分銷商和其他經濟經營者承擔。
仿製藥的簡化新藥申請
1984年，美國國會通過了FDCA的Hatch—Waxman修正案，建立了一個簡化的監管計劃，允許FDA批准含有與FDA先前根據NDA批准的藥物相同活性成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交簡化的新藥申請（ANDA）。ANDA是一份全面的提交文件，其中包括與活性藥物成分、生物等效性、製劑配方、仿製藥的質量標準和穩定性以及分析方法、生產工藝驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫”的，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據來證明安全性和有效性。相反，為支持此類申請，仿製藥生產商可能依賴於先前根據NDA批准的製劑（稱為參考上市藥物（RLD））進行的臨牀前和臨牀試驗。
具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即具有多種有效成分的藥物產品)提交簡短申請。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師可能會認為一種治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
歐盟和英國仿製藥和生物類似藥的上市許可申請摘要
通過集中程序授權的參比藥品的仿製藥和混合藥可自動訪問集中程序。仿製和混合產品可以參考完整的申報資料（即，通過證明生物等效性，通常通過在監管數據保護期（也稱為"數據排他性"）到期後（即授予參比藥品上市許可8年後）提交適當的生物利用度研究來獲得參比藥品上市許可申請中的質量、臨牀前和臨牀數據）。申請人將能夠交叉引用參比藥品的申報資料，只要數據保護期已經到期。這種簡化的申請程序避免了重複試驗的要求，並允許仿製藥申請人更快地進入市場。如果參比生物製品的生物仿製藥不符合仿製藥定義中的條件，特別是由於生物製品和參比生物製品的原材料差異或生產工藝差異，則必須提供與這些條件相關的適當臨牀前研究或臨牀試驗的結果。提供的補充數據的類型和數量必須符合經修訂的第2001/83號指令附件一所述的相關標準和相關的詳細指南。無需提供參比藥品申報資料中的其他檢測和試驗結果。
505(B)(2)新藥申請
作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。
Hatch—Waxman專利認證和30個月逗留
在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA的橙皮書中公佈。
當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明關於橘書中列出的參考產品的任何專利，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505（b）（2）條申請人依賴於針對已獲批產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明在奧蘭治書中列出的已獲批產品的任何專利，其程度與ANDA申請人的要求相同。具體而言，申請人必須證明（i）所需專利信息尚未提交；（ii）所列專利已經過期；（iii）所列專利尚未過期，但將在特定日期過期，並在專利期滿後尋求批准；或（iv）所列專利無效或不會被新產品侵犯。ANDA申請人還可以選擇提交一份聲明，證明其擬議的ANDA標籤不包含（或雕刻）任何關於專利使用方法的語言，而不是證明所列的使用方法專利，稱為第VIII節聲明。如果申請人不對所列專利提出異議，則ANDA申請將不會獲得批准，直到所有所列專利聲稱引用的產品都已過期。證明新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利，或該等專利無效，稱為第IV段證明。如果ANDA申請人已向FDA提供了第IV段認證，則一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第IV段認證的通知。專利法和專利權人可以根據第四段證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四段認證後45天內提出專利侵權訴訟，FDA自動阻止批准ANDA，直到30個月、專利到期、訴訟解決或侵權案件中對ANDA申請人有利的決定（以較早者為準）。
《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性
此外，根據Hatch—Waxman修正案，FDA不得批准引用特定藥物的ANDA或505（b）（2）NDA，直到RLD的任何適用非專利獨佔期到期。FDCA為含有新化學實體（NCE）的新藥提供了為期五年的非專利數據獨佔權。就本條款而言，NCE是指不含任何先前已獲FDA批准的任何其他NDA的活性部分的藥物。活性部分是負責原料藥生理學或藥理學作用的分子或離子。在授予此類NCE排他性許可的情況下，ANDA或505（b）（2）NDA不得在NDA獲批之日起五年內提交給FDA，除非提交文件附有第IV段認證，在這種情況下，申請人可以在原產品獲批後四年內提交申請。
FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年的獨家經營權並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始藥物產品獲得批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥版本；然而，它確實阻止FDA在排他性期間批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
生物類似藥和參比產品排他性
2009年《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）為顯示與FDA許可的參比生物製品高度相似或可互換的候選生物製品創建了一個簡化的批准途徑。生物相似性要求產品與參比產品高度相似，儘管臨牀非活性組分存在微小差異，並且生物製品與參比產品之間在安全性、純度和效價方面不存在具有臨牀意義的差異，通常可通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，且產品必須證明預期在任何給定患者中產生與參比產品相同的臨牀結果，對於個體多次給藥的產品，可互換生物仿製藥和參比生物製品在先前給藥後可交替或切換，而不會增加安全風險，或相對於單獨使用參比生物製品的療效降低的風險。被證明是生物仿製藥或與FDA批准的參比生物製品互換的產品可能部分依賴於FDA先前對參比產品批准的安全性和有效性的確定，這可能會降低獲得產品上市批准所需的成本和時間。與生物製品的更大，往往更復雜的結構，以及這些產品的生產過程相關的複雜性構成了重大障礙，並減緩了FDA實施BPCIA的速度。
根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物仿製藥產品的批准可能在參比產品首次獲得許可之日起12年後生效。在這12年的參比產品獨佔期內，如果FDA批准了競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司可以獲得FDA許可，並銷售參比產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了一定的排他性期。在這個節骨眼上，目前還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥房法管轄的藥店輕易取代。
BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，還討論了國會是否應該縮短12年參考產品獨佔期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，《巴塞爾公約》的最終實施存在重大不確定性。
在歐盟和英國，生物仿製藥的監管批准採用簡化程序，基於與參比生物藥的可比性研究，以證實生物仿製藥產品的安全性和有效性。與參比生物藥品的可比性僅在監管數據保護期到期後即授予參比生物藥品上市許可到期後8年才可用。最近，MHRA和EMA聲明，可能不需要所有治療適應症的比較數據，可以外推至參比藥品已批准的其他適應症。生物類似藥的可藥用性仍需國家根據具體情況確定；然而，EMA最近的一項科學建議可能導致歐盟和英國所有生物類似藥的可藥用性默認假設。
兒科研究和排他性
根據2003年《兒科研究公平法案》，NDA、BLA或其補充文件必須包含足以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年美國食品藥品監督管理局安全與創新法案（FDASIA）的頒佈，申辦者還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。
這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。
FDA可主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直至產品批准用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《金融、金融除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒藥名稱的產品。
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
根據英國法律也反映並保留的歐洲兒科法規(EC)第1901/2006號條例，申請人必須向國家主管當局或EMA提交符合商定的PIP的兒科研究數據，以驗證或接受上市授權申請，除非該藥物因延期或豁免而獲得豁免。根據商定的PIP進行兒科研究將獲得獎勵(保護期)，這將取決於產品類型(即，孤兒藥品將受益於孤兒專有權延長兩年，使其市場排他性延長12年；或補充保護證書延長6個月)。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物或生物製品專利的所有者可以申請最多五年的專利延期，這允許恢復專利期限，以補償FDA監管過程中損失的專利期限。允許的專利期限通常計算為IND申請生效日期和NDA或BLA提交日期之間時間的一半，加上提交日期和NDA或BLA批准日期之間時間的一半，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有盡職調查尋求批准，則可以縮短時間。延長後的總專利期限不得超過自產品批准之日起14年。只有一項適用於已批准的藥品或生物製品的專利有資格延期，只有涵蓋已批准的藥品或生物製品、其使用方法或其製造方法的權利要求才可以延期，並且延期申請必須在有關專利到期前提交。然而，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求。
在歐盟和英國，專利最多可延長五年，證書授予的保護僅適用於將相應藥品投放市場（在歐盟和英國）的授權所涵蓋的產品，以及在證書到期前將該產品作為藥品的任何用途。其目的是補償在專利申請和專利授權之間對包含相關發明的藥品的專利期限的侵蝕。如果兒科研究已在適用的時間範圍內按照商定的PIP進行，則補充保護認證的期限可以再延長六個月。
外國監管
除了美國的法規外，我們還將遵守各種管理臨牀試驗、商業銷售和分銷我們候選藥物的外國法規，只要我們選擇在美國境外銷售任何產品。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須獲得外國監管機構的批准，然後才能在這些國家開始產品的臨牀試驗或上市。批准過程因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間更長或更短。各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求有很大不同。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品生產、銷售或分銷的要求，將適用於在美國境外批准的任何產品。
我們還將遵守與我們在美國境外的臨牀試驗活動有關的某些美國隱私法，例如歐盟通用數據保護條例（EU GDPR），不遵守該條例可能導致行政罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%（以較高者為準）。歐盟GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並就違反歐盟GDPR造成的損害獲得賠償。
歐洲的藥品報銷
在歐盟，每個成員國的定價和報銷方法可能有所不同。一些成員國和英國可能會要求完成衞生技術評估（HTA），以供建議在NHS下獲得資助的產品。醫療技術協定的結果由國家決定，一些成員國可能決定不報銷藥物使用費或降低報銷率。2021年12月，歐盟通過了新的衞生技術評估法規，允許成員國進行聯合臨牀評估和聯合臨牀會診。預計新法規將於2025年生效。在英國，NICE是英格蘭和威爾士的一個機構，負責進行醫療保健評估，並就產品是否被認為是“成本效益”，因此建議使用和報銷國家衞生服務。這意味着，如果獲得了積極的推薦，那麼該藥品將廣泛提供給英格蘭和威爾士的患者。為免生疑問，蘇格蘭和北愛爾蘭有自己的衞生技術評估機構，負責進行自己的評估。
其他醫保法
雖然我們目前沒有任何產品上市，但除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，我們還受到美國聯邦和州政府的醫療保健法規要求和執法的約束。即使我們無法進行患者轉診，也不向醫療保險、醫療補助或其他政府或商業第三方支付方收取賬單，但我們與醫療保健提供者、醫生和第三方支付方的關係將使我們遵守醫療保健法定和監管要求以及聯邦和州政府的強制執行。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他醫療保健法律法規。
聯邦反回扣法規禁止，除其他外，故意提供、支付、索取或接受任何報酬，直接或間接，以現金或實物，誘使或作為回報，購買、租賃、訂購或安排、轉介或推薦購買、租賃或訂購任何醫療保健項目或服務，這些醫療保健項目或服務可全部或部分報銷，醫療補助，或其他聯邦醫療保健計劃。經《醫療保健和教育和解法案》（統稱為ACA）修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》修訂了聯邦反回扣法規的意圖要素，以澄清個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，以實施違法行為。除其他外，該法規適用於製藥和生物製品製造商與處方藥商、藥房、採購商和處方管理人之間的安排，包括諮詢/演講安排、折扣和回扣、贈款、慈善捐款和患者支持服務。違反聯邦反回扣法的定罪可能導致刑事罰款和/或監禁，並要求強制禁止參與聯邦醫療保健方案。如果政府確定一個實體犯下了聯邦反回扣法禁止的行為，也可能被強制排除在聯邦醫療保健計劃之外。雖然有一些法定例外和監管安全港，保護某些共同活動免受起訴或法律規定的其他監管制裁，但這些例外和安全港的定義很窄，涉及旨在誘導處方、購買或建議的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。
《聯邦民事虛假索賠法》禁止任何人或實體故意提出或導致提出向聯邦政府付款的虛假索賠，或故意作出或導致作出虛假記錄或陳述，對虛假索賠具有重要意義。《虛假索賠法案》涵蓋了聯邦政府（直接或間接）補償個人和實體的項目，如醫療保險和醫療補助計劃，以及聯邦政府是直接購買者的項目，如聯邦供應計劃外購買。法律還禁止逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務。政府可以直接或通過民事舉報人提出索賠， 魁擔潛在責任包括強制性的三倍損害賠償和重大的每次索賠罰款，目前設定為13，946美元，最高27，894美元的虛假索賠或聲明，2024年1月15日之後評估的罰款。許多製藥公司和其他醫療保健公司因涉嫌誇大他們向定價服務報告的藥物或生物產品價格而被起訴，而這些價格反過來又被政府用來設定醫療保險和醫療補助報銷率，並涉嫌向客户提供免費產品，期望客户會為該產品支付聯邦計劃的費用。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，ACA修改了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為根據聯邦虛假索賠法承擔責任的依據。大多數州也有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法規或法規，適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者，在一些州，適用於商業報銷的項目或服務，或者無論是否可以從聯邦或州醫療保健計劃報銷項目或服務。還有《聯邦刑事虛假索賠法》，該法類似於《聯邦民事虛假索賠法》，對向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠的人規定刑事責任。
與醫療欺詐和濫用有關的其他聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，要約人或支付人知道或應該知道可能會影響受益人訂購或接收特定提供者的可償還項目或服務，從業者或供應商（儘管藥品和生物製品製造商不被視為本法的供應商、從業人員或供應商），與某人或實體簽訂合同，該人知道或應該知道，該人被排除在聯邦醫療保健計劃的參與之外。此外，1996年《健康保險攜帶和責任法案》（HIPAA）創建的聯邦刑事法規禁止，除其他外，故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐手段獲得的計劃，陳述或承諾由任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利的交付或支付有關的任何金錢或財產，項目或服務。
此外，經《經濟和臨牀健康健康衞生信息技術法》（HITECH）及其各自的實施條例（包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則）修訂的HIPAA規定了某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療保健信息交換所（稱為涵蓋實體）及其業務夥伴履行涉及存儲的某些服務的義務，使用或披露個人可識別健康信息，包括強制性合同條款、促進某些患者權利的要求、保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸的要求，以及向受影響的個人和監管機構發出通知的要求。HITECH增加了可能對所涵蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，以便在聯邦法院提起民事損害賠償訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並要求支付律師費和與進行聯邦民事訴訟有關的費用。2020年12月10日，衞生與公眾服務部（HHS）的民權辦公室發佈了對HIPAA隱私規則的擬議修訂，旨在減少監管負擔，這些負擔可能存在於阻礙護理協調和患者獲取其健康信息，以及其他變化。雖然最終規則尚未發佈，但如果獲得採納，這些擬議的變更可能要求我們更新我們的政策和程序，以符合新要求。此外，許多州法律在某些情況下管理健康信息和其他個人信息的隱私和安全（如2018年加州消費者隱私法、弗吉尼亞消費者數據保護法以及科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州的類似州隱私法，以及以健康隱私為重點的法律，如華盛頓我的健康我的數據法）。這些州的法律可能在很大的方面彼此不同，並且可能不具有相同的效果。這些法律正在迅速演變，可能會對我們的業務帶來額外的監管合規負擔和法律風險。
此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）已頒佈法規，以實施通常稱為聯邦醫生支付陽光法案，其中除其他外，要求處方藥和生物製品的製造商收集和報告他們向美國支付的某些付款或價值轉移的信息。持有執照的醫生、教學醫院、醫生助理、執業護士或臨牀專科護士、註冊麻醉護士、麻醉師助理和註冊護士助產士，以及醫生及其直系親屬持有的製造商的投資權益。報告必須每年提交，報告的數據以可搜索的形式在公共網站上公佈。未提交所需資料可能導致民事罰款。
此外，一些州要求處方藥和生物製品公司報告與藥物和生物製品的營銷和推廣有關的某些費用，並報告這些州的個人醫療保健從業者的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷有關的活動，例如提供某些種類的禮物或膳食。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。一些州要求報告某些定價信息，包括與價格上漲有關的信息和理由，或禁止處方藥價格欺詐。此外，加利福尼亞州、康涅狄格州、內華達州和馬薩諸塞州等州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷守則。另外幾個州也在考慮類似的提議。某些州和地方司法管轄區還要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司面臨民事處罰。
確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力涉及大量成本。如果發現一家公司的業務違反了任何此類要求，它可能受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、削減或重組業務、喪失獲得林業發展局批准的資格、禁止參與政府承包，醫療報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃，包括醫療保險和醫療補助，誠信監督和報告義務，監禁和名譽損害。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。任何針對被指控或涉嫌違規行為的訴訟都可能導致公司產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使此類訴訟得到了成功的辯護。
在歐盟和英國，公司必須遵守國家的一般反賄賂立法，包括2010年英國反賄賂法，以及藥品立法，禁止向任何有資格處方、推薦、使用、採購或供應藥品的人提供、提供或承諾某些禮品和好處。違反這些法律的公司可能會受到鉅額罰款和監禁。
在歐盟和英國，支付給醫療保健專業人員的款項必須根據適用的透明度條款公開披露，與醫療保健專業人員達成的協議必須事先通知醫療保健專業人員並獲得其僱主的批准。這些要求在適用於歐盟成員國和英國的國家法律、行業守則或專業行為守則中列明。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
美國醫療改革
在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，旨在大幅改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生重大影響。除其他事項外，ACA禁止(I)禁止一種新的方法，根據該方法，對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物和治療性生物製品，計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下所欠的回扣，(Ii)增加Medicaid藥品回扣計劃下製造商所欠的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到登記在Medicaid管理的護理組織中的個人，(Iii)建立對某些品牌處方藥和治療性生物製品製造商的年度不可抵扣費用和税收，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配，(Iv)擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，並通過為收入低於或低於聯邦貧困水平138%的個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任，(V)擴大根據340B公共衞生計劃有資格獲得折扣的實體，(Vi)要求每年報告製造商和分銷商向註冊從業者提供的藥物樣本的某些信息，(Vii)創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金，和(Viii)在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。其中一些節省成本的試點和項目，如增強腫瘤學模型，專門針對腫瘤學。
《反腐敗公約》及其某些條款受到了司法挑戰，以及為廢除或取代它們或改變其解釋或執行而進行的立法和監管努力。例如，《減税和就業法案》(TCJA)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任付款或處罰，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2018年兩黨預算法等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。此外，2020年的進一步綜合撥款法案於2019年12月20日簽署成為法律，完全廢除了ACA對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的“凱迪拉克税”(從2019年12月31日之後的納税年度開始)、根據市場份額向某些醫療保險提供商徵收的年費(2021年)以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，這些州辯稱，如果沒有個人授權，整個ACA是違憲的。最高法院駁回訴訟並未具體裁定《ACA》的合憲性。
2021年3月11日，美國國會頒佈了《2021年美國救援計劃法案》，其中包括了ACA在醫療補助計劃下對製藥商回扣責任的上限的日落。根據ACA，製造商的回扣責任上限為涵蓋門診藥物的平均製造商價格的100%。自2024年1月1日起，製造商的MDRP回扣責任不再有上限，這可能導致製造商支付的MDRP回扣超過其在銷售某些涵蓋的門診藥物時獲得的回扣。《美國救援計劃法案》還臨時增加了2021年和2022年根據ACA有資格獲得補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則該限制適用於獲得保費税收抵免的資格。最近，2022年的《減少通貨膨脹法》延長了税收抵免援助，並將400%的聯邦貧困限額取消到2025年。未來，可能會對ACA提出更多的挑戰和/或修訂。任何新的立法將提供什麼，何時或是否將頒佈，以及它將對醫療保健項目和服務（包括藥物和生物製品）的可用性和成本產生什麼影響，仍有待觀察。
自ACA頒佈以來，美國已經提出並通過了其他立法改革，以減少醫療支出。這些變化包括2011年的預算控制法案，除其他外，該法案導致從2013年開始的每個財政年度向提供者支付的醫療保險總減少高達2%，並且由於隨後的法定修正案，將在2032財年隔離令的前六個月內繼續有效，除非國會採取額外行動。除因COVID—19疫情而於二零二零年五月一日至二零二二年七月一日暫停外。2012年的《美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act of 2012）做出了其他修改，包括減少對幾種醫療服務提供者的醫療保險支付，以及將政府收回多付醫療服務提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。最近，在2022年8月，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，該法案對醫療保險計劃實施了實質性改革，包括藥品定價改革和醫療保險D部分福利設計的改變。2022年的《降低通貨膨脹法》規定，如果從2023年開始，藥品和生物製品製造商的價格上漲速度超過通脹率，則根據醫療保險B部分和D部分報銷的產品將對這些產品實行通貨膨脹退税；對醫療保險D部分福利進行修改，從2025年開始，將福利年度自付支出限制在2000美元，為藥品製造商提供新的折扣義務；並且，從2026年開始，在與CMS進行價格談判後，為Medicare Part B和D涵蓋的固定數量的藥品和生物產品制定“最高公平價格”。CMS還採取措施實施IRA，包括：2023年6月30日，發佈指南，詳細説明將於2023年和2024年進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於將於2026年生效的“最高公平價格”條款的產品；2023年8月29日，發佈10種價格談判藥品的初步清單；2023年11月17日，發佈指南概述了確定某些有資格參與某個階段的製造商的方法，適用產品的折扣低於Medicare Part D製造商折扣計劃要求的折扣；2023年12月14日，發佈了一份48種Medicare Part B產品的清單，這些產品根據IRA的通脹回扣條款在1月1日期間調整了共同保險費率，2024年至2024年3月31日。如果聯邦政府進一步削減開支，預計的預算短缺也可能影響相關機構（如FDA或NIH）繼續在現有水平上運作的能力。分配給聯邦補助金和合同的金額可以減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會延遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。
此外，處方藥和生物製品的成本最近在美國也是相當大的討論主題。 例如,根據2021年7月9日的一項行政命令，2021年9月9日，美國衞生與服務部發布了一項解決高藥價問題的綜合計劃，該計劃確定了國會和該機構可以採取的潛在立法政策和行政工具，以使藥價更加實惠和公平，改善和促進整個處方藥行業的競爭，並促進科學創新。此外，2022年2月2日，拜登政府表示將繼續致力於2016年啟動的癌症登月計劃。在其公告中，美國政府指出，該計劃的新目標包括解決不平等問題，以確保更廣泛地獲得尖端癌症療法，並投資於新療法的強大管道。為了配合拜登總統的癌症登月計劃，2023年6月27日，CMS醫療保險創新中心宣佈了一項新的模式，即增強腫瘤學模式，旨在使患者和醫療保險更負擔得起高質量的癌症護理。2022年9月12日，拜登總統發佈行政命令，推動生物技術和生物製造創新。該命令指出，拜登政府將通過幾種方法支持醫療保健領域的生物技術和生物製造的進步，並指示衞生和服務部在命令生效後180天內提交一份報告，評估如何使用生物技術和生物製造來實現醫學突破，減少疾病的總體負擔，並改善健康結果。此外，2022年10月14日，拜登總統發佈了一項關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示衞生和衞生部部長考慮是否選擇CMS創新中心測試新的醫療保健支付和交付模式，以降低藥品成本，並促進參與醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物治療。該行政命令進一步指示衞生和衞生服務部祕書在行政命令發佈之日起90天內提交一份報告，説明可能導致降低常用藥物費用分攤的任何模式，並支持促進高質量護理的價值支付。此外，最近有幾項美國國會調查和擬議的聯邦立法旨在，除其他事項外，提高藥物和生物產品定價的透明度，審查定價和製造商患者支持計劃之間的關係，降低處方藥和生物產品在醫療保險下的成本，改革政府計劃的藥物和生物產品報銷方法。雖然幾項擬議的改革措施將需要國會通過立法才能生效，但國會和拜登政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來解決處方藥和生物製品成本問題，如在題為“風險因素”的章節中更詳細地討論的。
在國家一級，立法機關正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下鼓勵從其他國家進口和大宗採購。最近，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的進口計劃，允許該州的藥劑師和批發商從加拿大進口某些藥物。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻止我們產生收入，實現盈利，或將最終獲得批准的任何產品商業化（如果獲得批准）。此外，最近通過的幾項州法律要求披露與州機構和/或商業買家有關的某些價格上漲超過相關法規中確定的一定水平。其中一些法律法規包含政府官員尚未澄清的模糊要求。由於法律及其實施缺乏明確性，我們未來的報告行動可能會受到相關聯邦和州法律法規的處罰條款的約束。
此外，2018年5月30日，Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年審判權法案簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在接受FDA批准的研究新藥或生物製品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA授權的情況下尋求治療；然而，根據現行聯邦審判權法，製造商沒有義務提供研究性新藥或生物製品。
人力資本
截至2023年11月30日，我們共有284名全職或兼職員工，其中約40%獲得醫學博士學位。或者博士學位截至2023年11月30日，我們有249名全職或兼職員工從事研發工作。我們不時聘請獨立承包商來支持我們的組織。我們的員工均無工會代表或集體談判協議所涵蓋，我們相信我們與員工的關係良好。
我們認為員工的知識資本是我們業務的重要推動力。我們不斷評估業務需求和機遇，並努力平衡內部專業知識和能力與外包專業知識和能力。目前，我們將絕大部分臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將原料藥和成品製劑生產外包給合同製造商。
有競爭力的薪酬和福利
藥物開發是一項複雜的工作，需要在廣泛的學科領域擁有深厚的專業知識和經驗。大大小小的生物技術和製藥公司都在爭奪數量有限的合格申請人來填補專門職位。我們密切監控我們的薪酬計劃，併為所有員工提供我們認為極具競爭力的薪酬、保險和健康福利組合，以及參與我們的股權和其他增強福利計劃。為吸引合資格的申請人，我們為所有全職及兼職員工提供包括基本工資及現金目標花紅、全面福利及股權補償在內的全面獎勵方案。獎金機會和股權薪酬根據責任級別而增加。實際花紅支付乃根據公司及個人表現而定。
多樣性和包容性
我們致力於創建和維護一個沒有基於膚色、種族、性別、民族血統、民族、宗教、年齡、殘疾、性取向、性別認同或表達或任何其他受適用法律保護的身份的歧視或騷擾的工作場所。我們的管理團隊和員工應在工作場所展示和促進誠實、道德和尊重的行為。我們的所有員工都必須遵守為適當行為設定標準的行為準則，並被要求參加兩年一次的培訓，以幫助預防、識別、報告和制止任何類型的歧視和騷擾。我們公司的招聘、僱用、發展、培訓、薪酬和晉升均基於資歷、表現、技能和經驗，不考慮性別、種族和民族。
截至2023年11月30日，約52%的全職及兼職僱員自我報告為女性。在我們的副總裁及以上級別員工中，約42%的員工自稱為女性。
此外，截至2023年11月30日，我們約57%的全職員工自報為美國族裔或少數族裔，其中42%為亞裔、2%為黑人或非裔美國人、8%為西班牙裔或拉丁裔，6%為其他少數族裔或兩個或兩個以上種族。在我們的副總裁級別及以上級別的員工中，25%的人自稱是美國的少數族裔或種族，其中17%為亞裔，8%為黑人或非裔。
員工發展和培訓
我們致力於吸引、留住和培養優秀人才。我們通過提供廣泛的在線和講師主導的發展和持續學習計劃，強調員工發展和培訓。鼓勵員工參加科學、臨牀和技術會議，並獲得成功所需的廣泛資源。
董事會監督
我們的董事會認識到我們團隊的重要性，以及確保以價值觀為基礎的文化為中心的多元化、包容和創新的工作環境的必要性。我們的董事會定期與管理層會面，討論影響員工的問題，並專注於支持員工隊伍的方法。我們對文化的關注來自董事會，並貫穿整個公司。在評估首席執行官及管理團隊時，我們會特別重視彼等對整體文化的貢獻。
董事會的薪酬委員會負責與管理層一起審查我們的人力資源活動，其中包括與員工發展、管理和參與、薪酬公平以及我們的人口統計、多元化和包容性有關的事宜。
董事會的提名和企業管治委員會負責制定和向董事會推薦任何與企業責任和可持續發展有關的公司計劃，包括環境、社會和管治事宜。
企業信息
我們於2009年8月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Kura Therapeutics，Inc.。後來我們更名為Nurix，Inc.。2012年2月，然後轉到Nurix Therapeutics，Inc. 2018年10月我們的主要行政辦公室位於1700 Owens Street，Suite 205，San Francisco，California 94158，我們的電話號碼是（415）660—5320。
“Nurix”商標是我們在加拿大、法國、德國、意大利、日本、墨西哥、西班牙、英國和美國的註冊商標。“DELigase”是我們在美國的註冊商標。Nurix標誌是我們的普通法商標。本年報表格10—K中出現的所有其他服務標記、商標和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本10—K表格年度報告中提及的商標和商品名稱不帶®和™符號，但這些引用並不旨在以任何方式表明，我們不會在適用法律的最大範圍內主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商品名稱的權利。
附加信息
Nurix的互聯網網址是www.example.com。在我們的網站上，我們免費提供我們的年度、季度和當期報告，包括這些報告的修訂，在我們以電子方式向美國證券交易委員會（SEC）提交這些材料或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快。SEC擁有一個網站www.example.com，其中包含有關我們和其他公司的報告以及其他信息，這些公司以電子方式向SEC提交材料。
我們的網站上還提供了與Nurix公司管治和董事會有關的信息，包括我們的企業管治準則；我們的商業行為和道德準則（適用於我們的董事、高級職員和員工）；以及我們的董事委員會章程。我們將在書面要求下免費向我們的公司祕書Nurix Therapeutics，Inc.提供上述任何信息，加利福尼亞州舊金山歐文斯街1700號205套房94158。
我們使用我們的投資者關係網站（http：//www.example.com）作為披露重要非公開信息的一種方式，並遵守SEC頒佈的FD法規規定的披露義務。該等披露載於我們網站的“新聞”及“活動及簡報”部分。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、SEC文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應監控我們網站的這些部分。
我們網站上的信息不構成，也不應被視為構成本10—K表格年度報告的一部分，或我們向SEC提交或提供的任何其他報告。我們對網站URL的引用僅用於非活動文本引用。
第1A項。風險因素
投資我們的普通股風險很大.您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告表格10—K中的所有其他信息，包括標題為“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”的章節以及我們的綜合財務報表和隨附附註以及我們其他公開文件中所載的信息，然後再決定是否投資於我們的普通股股份，車輛.我們不能向您保證以下所述的任何事件不會發生。以下所述的風險和不確定性並非我們面臨的唯一風險。我們並不知悉或認為不重要的額外風險及不確定性也可能成為對我們業務造成不利影響的重要因素。倘發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績及未來前景可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失部分或全部投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止財政年度，我們的淨虧損分別為1.439億美元及1.804億美元。截至2023年11月30日，我們的累計赤字為5.452億美元。迄今為止，我們並無從產品銷售中產生任何收入，並主要透過合作及出售股權為我們的營運提供資金。我們正處於候選藥物開發的早期階段。我們的主要候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607正處於臨牀開發的早期階段。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生重大開支和增加經營虧損。我們預期，倘及由於我們：
•增加我們候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期臨牀試驗的入組和進一步開發；
•提交研究用新藥申請(IND)，並啟動其他候選藥物的臨牀試驗；
•進入先進的臨牀開發和擴大外部製造能力，以提供臨牀試驗；
•擴展我們的DELigase平臺的功能，並應用我們的DELigase平臺來推動更多的候選藥物進入臨牀前和臨牀開發；
•為我們的候選藥物的生產進行工藝開發；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選藥物尋求上市批准；
•準備與定價當局談判並提交給衞生技術評估(HTA)機構；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得上市批准的任何候選藥物商業化；
•擴大、維護和保護我們的知識產權組合；
•聘請更多臨牀、監管、製造、質量保證和科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。
如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行試驗，或者在為我們計劃的臨牀試驗或任何候選藥物的開發建立適當的製造安排或完成過程中出現任何延誤，我們的費用可能會超出我們的預期。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們的候選藥物NX-5948、NX-2127和NX-1607正處於臨牀開發的早期階段。我們預計，如果真的有的話，也需要很多年的時間，我們才能有準備好商業化的候選藥物。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得營銷批准並將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選藥物的臨牀前測試和臨牀試驗，發現更多的候選藥物，與第三方建立和維護生產我們候選藥物的臨牀用品的安排，獲得我們候選藥物的上市批准，以及我們可能獲得上市批准的任何產品的製造、營銷、銷售和獲得補償。
如果我們開發的一個或多個候選藥物被批准用於商業銷售，我們預計將產生與任何批准的候選藥物商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究或產品開發計劃或未來的商業化努力。
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們進行NX-5948、NX-2127和NX-1607的第一階段臨牀試驗、擴大我們的候選藥物管道、擴大我們的DELigase平臺的範圍、繼續研究和開發以及啟動更多臨牀試驗以及可能為我們的主導計劃和其他候選藥物尋求上市批准的時候。此外，如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、報銷以及銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選藥物的權利。
截至2023年11月30日，我們擁有2.953億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。然而，我們未來的資本需求以及我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們針對NX-5948、NX-2127和NX-1607的第一階段臨牀試驗的進展、成本和結果，以及這些候選藥物的任何未來臨牀開發；
•我們其他候選藥物和開發項目的臨牀前和臨牀開發的範圍、進展、成本和結果；
•我們追求的其他候選藥物的數量和開發要求；
•我們的DELigase平臺未來進展的範圍和相關成本；
•我們與Gilead Sciences，Inc.合作的成功。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now輝瑞公司的一部分。（輝瑞））和我們可能建立的任何其他合作；
•對我們候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括我們獲得上市批准的任何候選藥物的產品生產、營銷、銷售和分銷；
•從我們獲得上市許可的候選藥物商業銷售中獲得的收入（如有）；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以****何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們與其他生物技術或製藥公司建立額外合作安排的能力，如果有的話，以有利的條件，開發或商業化我們的候選藥物。
我們將需要籌集大量額外資金，以完成我們候選藥物的開發和商業化。此外，我們的候選藥物，如果獲得批准，可能無法取得商業成功。我們的商業收入（如有的話）將來自銷售我們預計多年內不會上市的產品（如有的話）。因此，我們將需要獲得大量額外資金以實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外資金。
籌集額外資金可能會導致股東稀釋、限制我們的運營或要求我們放棄對我們技術或候選藥物的權利。
在此之前（如果有的話），由於我們可以從產品銷售中產生可觀收入，我們預期通過股權發售、債務融資、合作、策略聯盟以及營銷、分銷或授權安排的組合來滿足我們的現金需求。雖然我們可能會在與吉利德、賽諾菲和輝瑞的合作下收到潛在的未來里程碑付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股持有人的權利造成不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。
我們有限的經營歷史可能使我們難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的生存能力。
我們於2009年開始運營，迄今為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開展發現和研究活動、提交專利申請、識別潛在候選藥物、進行臨牀前研究、與第三方建立安排以生產我們候選藥物的初始數量以及進行早期臨牀試驗。我們的主要候選藥物處於臨牀開發的早期階段，其失敗風險很高。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括大規模、關鍵性臨牀試驗；獲得上市批准；生產商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做；或進行成功產品商業化所需的市場準入、銷售、營銷和分銷活動。因此，您對我們未來的成功或可行性所做的任何預測可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。
此外，作為早期業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知因素。我們需要在某個時候從一個專注於研發的公司過渡到一個能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。
我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。
與我們的候選藥物發現和開發相關的風險
我們的發展工作還處於早期階段。我們的主要候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607正處於臨牀開發的早期階段。如果我們無法通過臨牀開發、開發、獲得監管部門批准和商業化候選藥物，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
我們的開發工作還處於早期階段。我們的主要候選藥物NX-5948、NX-2127和NX-1607處於臨牀開發的早期階段，它們失敗的風險很高。我們投入了幾乎所有的努力和財政資源來建立我們的DELigase平臺，用於確定我們目前的候選藥物並進行臨牀前開發，以及為我們的主要候選藥物準備和啟動第一階段臨牀試驗。我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們一種或多種候選藥物的成功開發和最終商業化。我們預計這種情況在很多年內都不會發生。我們候選藥物的成功將取決於幾個因素，包括以下因素：
•我們的財政和其他資源是否充足；
•圓滿完成臨牀前研究；
•成功提交IND或臨牀試驗申請並啟動臨牀試驗；
•成功的患者登記，並完成臨牀試驗；
•從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；
•獲得和維護專利和商業祕密保護以及我們候選藥物的法規排他性，以及獲得相關的排他性延長(由於進行兒科研究)；
•與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選藥物的臨牀和商業供應；
•為我們候選藥物的預期適應症實現理想的治療特性；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償；
•建立我們的候選藥物的持續可接受的安全概況，並在批准後保持這樣的概況；以及
•有效地與其他療法競爭。
如果我們不能及時或根本成功地實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選藥物商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外，如果我們沒有獲得監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。
此外，我們於2022年2月在英國(UK)申請並獲得了NX-1607的創新護照指定。創新護照是英國創新許可和准入途徑(ILAP)的強制入口點，以促進創新藥物的批准和市場準入。創新護照的授予為加強與關鍵利益相關者的接觸鋪平了道路，這些利益相關者包括藥品和保健產品監管機構(MHRA)、英國的衞生技術機構，如國家健康與護理卓越研究所(NICE)或蘇格蘭藥品聯盟(SMC)和NHS England。然而，儘管ILAP和創新護照的目標是縮短上市時間並使患者能夠更早進入市場，但它們並不加速臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不能確保任何NX-1607營銷授權申請(MAA)將獲得批准，或任何批准將在任何特定的時間框架內獲得批准。儘管獲得了創新護照指定，我們可能會決定推遲或放棄NX-1607在英國的商業化，否則開發可能無法進行。
我們基於我們的目標蛋白質降解平臺發現和開發候選藥物的方法之一未經驗證，這使得很難預測開發任何產品的時間、開發成本和成功開發的可能性。
利用靶向蛋白質降解治療疾病是一種新的治療模式。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。用於控制細胞蛋白質水平的小分子候選藥物很少，比如我們的BTK降解劑，已經在人體上進行了測試，還沒有在美國或歐洲獲得批准，開發這些治療產品可行性的基礎數據既是初步的，也是有限的。利用連接酶來降解蛋白質靶標的靶向蛋白質降解劑的發現和開發在很大程度上受到E3連接酶功能、生物化學和結構生物學的複雜性和有限的瞭解，以及促進蛋白質-蛋白質相互作用的工程化合物的挑戰。
我們相信，我們的靶向蛋白質降解劑候選藥物可能會通過去除致病蛋白質而不是簡單地抑制它們的活性來提供一種改進的治療方法。然而，構成我們努力開發目標蛋白降解劑候選藥物的基礎的科學研究正在進行中，支持開發基於目標蛋白降解劑的治療方法可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。此外，某些患者已經表現出對批准的BTK抑制劑的固有(主要)耐藥性，而其他患者已經對這些抑制劑產生了獲得性(二級)耐藥性。NX-5948和NX-2127都會通過突變降解BTK，這些突變會對目前上市的BTK抑制劑產生耐藥性，我們相信，我們正在進行的NX-5948和NX-2127第一階段試驗的初步數據可能會為具有這種耐藥性突變的患者提供臨牀益處的證據。然而，患者對我們的BTK降解物的任何固有的原發或獲得性繼發耐藥都會阻止或削弱他們的臨牀益處。
我們正處於NX-5948和NX-2127臨牀開發的早期階段，目前我們對NX-5948和NX-2127的人體安全性數據有限。儘管我們的一些候選藥物在動物實驗中產生了可觀察到的結果，但這些候選藥物可能在人類身上表現出不同的化學和藥理學特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。因此，我們目前或未來的候選藥物治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。
此外，像我們這樣的新藥候選物的監管審批過程可能比其他更知名或廣泛研究的候選物更昂貴，耗時更長。雖然其他公司也在開發基於靶向蛋白質降解的療法，但沒有監管機構批准任何此類療法。由於這些因素，我們更難預測靶向蛋白降解劑候選藥物開發的時間和成本，我們無法預測靶向蛋白降解是否會導致任何產品的開發和上市批准。我們在未來遇到的與我們的任何靶向蛋白降解劑研究項目相關的任何開發問題可能會導致重大延誤或意外成本，或可能會阻礙商業上可行的產品的開發。推進我們的靶向蛋白降解劑候選藥物給我們帶來了重大挑戰，包括：
•教育醫務人員瞭解將我們的候選藥物（如果獲得批准）納入治療方案的潛在療效和安全性益處，以及面臨的挑戰；
•建立銷售和市場營銷能力，以獲得市場認可，如果獲得批准。
這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者阻止我們及時或有利可圖地開發任何定向蛋白質降解劑候選藥物(如果有的話)。
藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成候選藥物的開發和商業化過程中產生意想不到的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。
我們的主要候選藥物處於臨牀開發的早期階段，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者將獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選藥物之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體上的安全性和有效性。在我們可以開始候選藥物的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。
臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀試驗可能產生陰性或不確定的結果，我們或任何未來的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗，用大量證據證明我們的候選藥物用於治療特定疾病是安全和有效的，以便獲得市場批准進行商業銷售。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來任何更大規模的註冊臨牀試驗將會成功，因為後期臨牀試驗中的候選藥物可能無法證明令FDA和非美國監管機構滿意的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選藥物在隨後的更大規模的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選藥物商業化，包括：
•在與監管機構就試驗設計達成共識方面，我們可能會遇到延誤，或者可能無法達成共識；
•我們候選藥物的供應或質量或對我們候選藥物進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分，包括由於我們或與我們簽訂合同履行某些職能的第三方在測試、驗證、製造和向臨牀地點交付候選藥物方面的延誤；
•我們可能會延遲或無法與預期的試驗中心就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成一致;
•監管機構或機構審查委員會(IRBs)不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會收到監管部門的反饋，要求我們修改臨牀試驗的設計；
•我們可能會面臨人體組織法立法的拖延和不同司法管轄區的限制；
•我們可能會在設計臨牀試驗和為尚未得到很好研究的疾病選擇終點方面遇到困難，這些疾病的自然歷史和病程知之甚少；
•某些臨牀終點的選擇可能需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析；
•我們候選藥物的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•我們的候選藥物可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或IRBs暫停或終止試驗；
•由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止候選藥物的臨牀試驗，包括基於發現候選藥物具有不良副作用或其他意想不到的特徵，或參與者面臨不可接受的健康風險而部分或全部暫停臨牀試驗；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；
•監管機構或IRBs可能會因各種原因要求我們或我們的研究人員暫停或終止臨牀試驗，包括不符合監管要求；
•我們候選藥物的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•我們候選藥物的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；
•我們的候選藥物或進行候選藥物臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不足；
•監管機構可能會修改批准我們候選藥物的要求，或者這些要求可能與我們預期的不同；
•未來進行臨牀試驗的任何合作者可能面臨上述任何問題，也可能以他們認為對他們有利但對我們不利的方式進行臨牀試驗；以及
•宏觀經濟、政治和市場條件造成的幹擾，包括供應鏈中斷，可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延誤的可能性。
在某些情況下，由於許多因素，包括試驗方案的變更、患者人羣規模和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，同一候選藥物的不同臨牀試驗之間的安全性和療效結果可能存在顯著差異。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否能夠證明一致或充分的安全性和有效性，足以獲得我們候選藥物的上市批准。
如果我們需要對候選藥物進行額外的臨牀試驗或其他測試，超出我們目前預期的範圍，如果我們無法成功完成候選藥物的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或者如果存在安全性問題，我們可以：
•延遲獲得我們的候選藥物的上市批准；
•根本沒有獲得上市批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求或產品管理方式的更改；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選藥物商業化的獨家權利的任何時間，或可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選藥物商業化的能力，這可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。
此外，癌症治療有時被表徵為一線，二線或三線，FDA通常批准新療法最初僅用於三線或稍後使用，這意味着在兩種或多種其他治療失敗後使用。當癌症被足夠早地發現時，一線治療，通常是化療，激素治療，免疫治療，放療，手術，靶向治療或這些的組合，有時足以治癒癌症或延長生命而不治癒。當先前治療無效時，對患者實施二線和三線治療。我們目前和計劃的候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607的臨牀試驗正在並將在接受過一種或多種既往治療的患者中進行。隨後，對於那些被證明是足夠有益的候選藥物（如果有的話），我們可能會尋求潛在的一線治療批准，但我們開發的任何候選藥物，即使獲得批准，也可能不會被批准用於一線治療，並且，在任何此類批准之前，我們可能不得不進行額外的臨牀試驗。
如果在我們可能開發的任何候選藥物的開發過程中發現了嚴重不良事件、不良副作用或非預期特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選藥物的進一步臨牀開發。
我們最近開始在人體臨牀試驗中評估我們的先導藥物候選物，到目前為止，涉及小分子藥物候選物的臨牀試驗非常少，旨在通過靶向蛋白質降解控制細胞蛋白質水平。我們無法預測何時或是否可能開發的任何候選藥物在人類中是安全的。關於NX—5948、NX—2127和NX—1607在動物中的影響，只有有限的安全性數據集，我們直到最近才開始測試我們的候選藥物在人體中的安全性。無法保證我們目前的候選藥物或任何未來的候選藥物不會引起不良副作用。我們的候選藥物在臨牀前或臨牀開發期間的任何時候都可能出現不可預見的副作用。
任何蛋白質調節產品的潛在風險是健康蛋白質或非靶向調節的蛋白質將被調節，或者靶向蛋白質的調節本身可能導致不良事件、不期望的副作用或意想不到的特性。在我們當前或未來的任何臨牀前研究或臨牀試驗中，健康蛋白質或非調節靶向蛋白質可能會被我們的候選藥物調節。在使用我們的候選藥物治療後，也存在延遲不良事件的潛在風險。
如果我們開發的任何候選藥物與嚴重的不良事件或不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，包括在臨牀前研究中，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在某些用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受，任何這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如，據報道，已批准的BTK抑制劑會增加出血風險和房顫等心律失常。此外，NX-1607可能會將免疫反應激活到不安全的水平，並可能導致高細胞分裂素血癥或細胞因子風暴，這是對免疫細胞的過度刺激，隨後過度生產其激活化合物。許多候選藥物最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望，但後來被發現會產生副作用，阻礙候選藥物的進一步臨牀開發，或者限制它們在市場上的競爭力。
臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。臨牀試驗的初步成功可能不代表這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。
臨牀前研究的結果可能無法預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不表明此類試驗完成後獲得的結果。特別是，我們計劃的早期臨牀試驗中患者數量較少，可能使這些試驗的結果對後期臨牀試驗的結果的預測性較低。例如，即使成功，我們對NX—5948、NX—2127和NX—1607的初步臨牀試驗結果可能無法預測這些候選藥物或我們任何其他候選藥物的進一步臨牀試驗結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多認為其候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司，但未能獲得其產品的上市批准。我們未來的臨牀試驗可能不會最終成功，也不會支持我們任何候選藥物的進一步臨牀開發。候選藥物通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司即使在早期的研究和臨牀試驗中取得了令人鼓舞的結果，在臨牀開發方面也遭受了重大挫折。我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成重大損害。
我們不時公佈或發佈的計劃臨牀試驗的中期頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據可用而改變，並受審核和驗證程序的約束，可能導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時發佈我們計劃的臨牀試驗的中期頂線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步數據或頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽、業務、經營業績、財務狀況和前景。
如果我們在臨牀試驗招募患者時遇到延誤或困難，我們可能會延遲或阻止收到必要的上市批准。
如果我們無法按照FDA或美國以外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續進行候選藥物的臨牀試驗。特別是，我們目前正在對我們的每種主要候選藥物進行I期臨牀試驗：NX—5948、NX—2127和NX—1607。我們無法預測這些試驗招募患者有多困難。因此，我們為NX—5948、NX—2127和NX—1607臨牀試驗確定和入組合格患者的能力可能受到限制，或者可能導致入組速度比我們預期的慢。此外，我們的一些競爭對手正在進行鍼對與我們候選藥物治療相同適應症的候選藥物的臨牀試驗，否則本應符合我們計劃的臨牀試驗資格的患者可以參加我們競爭對手候選藥物的臨牀試驗。此外，我們主要候選藥物靶向疾病的相關患者人羣規模較小，隨着越來越多的公司開始將注意力和資源集中在候選藥物上，以治療與我們候選藥物相同的適應症，我們可能會遇到延誤或無法成功招募和招募足夠數量的合格患者參加我們的臨牀試驗。患者入組受其他因素影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•患者羣體的大小和識別患者的程序；
•已批准的治療正在調查的疾病的藥物的可用性和療效；
•有關試驗的資格標準；
•所研究的候選藥物的感知風險和益處；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•醫生對臨牀試驗入組的態度和做法；
•因手續不便而給患者帶來的負擔；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
如果我們無法為當前或計劃的臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們當前或計劃的臨牀試驗的入組延遲可能導致我們候選藥物的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
我們可能會將有限的資源用於研究特定的候選藥物或適應症，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選藥物或適應症。
由於我們的財政和管理資源有限，我們專注於研究項目和我們確定的特定適應症候選藥物。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或其他適應症的機會，這些適應症後來被證明具有更大商業潛力。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選藥物的寶貴權利，如果保留對該候選藥物的獨家開發和商業化權利對我們更有利。
藥物的生產是複雜的，我們和我們的第三方製造商在我們的生產努力的早期。
我們與有限數量的供應商建立了生產關係，以生產我們目前正在進行或將來可能進行臨牀前或臨牀開發的任何候選藥物的原材料和原料藥。我們符合現行良好生產規範（cGMP）的系統、與第三方製造商的生產工藝開發以及擴大規模均處於早期階段。生產和加工我們候選藥物的實際成本可能高於我們的預期，並可能對我們候選藥物的商業可行性產生重大不利影響。我們或我們的任何第三方製造商在生產過程中可能遇到困難，包括污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤、產量不一致、產品特性的可變性以及生產過程規模化困難。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到此類困難，我們為臨牀試驗提供當前或未來候選藥物供應的能力、獲得上市批准的能力或為患者提供候選藥物供應的能力（如果獲得批准）可能會被延遲或停止。例如，在2023年10月，在我們向FDA傳達我們打算過渡到改進NX—2127的生產工藝後，FDA暫停了我們正在進行的評估NX—2127的I期臨牀試驗。目前入組的正在獲得臨牀獲益的患者可以繼續根據正在進行的研究方案接受治療，但在部分臨牀暫停解決之前，不得入組其他患者。我們將繼續積極參與與FDA的討論，作為我們努力解除部分臨牀擱置的一部分。然而，我們無法保證我們能夠及時或根本解決導致部分臨牀暫停的問題，我們可能會因推進NX—2127項目而產生額外費用。
我們在確定或發現其他潛在候選藥物的努力中可能不會成功。
我們戰略的一個關鍵要素是應用我們的DELigase平臺來解決廣泛的靶點和新的治療領域。我們正在進行的治療發現活動可能無法成功地確定對治療血液病、免疫介導性疾病或任何其他疾病有用的候選藥物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選藥物，包括：
•所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的候選藥物；
•潛在的候選藥物在進一步研究後可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或
•潛在的候選藥物在治療他們的目標疾病方面可能並不有效。
確定新藥候選藥物的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在候選藥物上。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的候選藥物，我們將無法在未來時期從產品銷售中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。
我們擴展DELIGASE平臺廣度的努力可能不會成功。
我們戰略的一個關鍵要素是擴大我們DELigase平臺的能力，並利用我們的平臺發現、開發和潛在地商業化我們目前產品組合之外的其他候選藥物，以針對各種器官系統和組織中的疾病，並治療各種疾病狀態。這些改進需要大量的技術、財政和人力資源，而且可能不會導致發現或開發更多的候選藥物或療法。我們可能會追求我們認為是利用我們平臺的有希望的機會，結果卻發現我們的某些風險或資源分配決策不正確或不充分，或者個別產品或我們的科學總體上具有以前未知或未被認識到的技術或生物風險。我們追求我們的DELigase平臺在長期和廣泛的人類疾病中的價值的戰略可能不會有效。如果這些領域中的任何一個領域的重大決策被證明是不正確或次優的，我們可能會對我們的業務和為我們的運營提供資金的能力產生實質性的不利影響，並且我們可能永遠不會意識到我們認為的DELigase平臺的潛力。
在快速技術變革的環境中，我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
新藥產品的開發和商業化競爭激烈。此外，生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專有產品。我們面臨並將繼續面臨來自使用蛋白質調製、抗體療法、採用細胞療法、抑制性核酸、基因編輯或基因療法開發平臺的第三方以及專注於更傳統治療方式的公司(如小分子抑制劑)的競爭。競爭可能來自多種來源，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。
我們知道一些生物技術公司專注於開發降解目標蛋白質或抑制E3連接酶的小分子，包括但不限於Accutar Biotech Inc.、Arvinas Inc.、百濟神州公司、BioTheryX Inc.、C4 Treateutics Inc.、Cullgen Inc.、Foghorn Treateutics Inc.、HotSpot Treateutics Inc.、Kymera Treateutics Inc.和Monte Rosa Treateutics，所有這些公司目前都處於臨牀前或臨牀開發階段。此外，一些大型製藥公司已經披露了在該領域的投資，包括艾伯維公司、安進、阿斯利康、拜耳股份公司、百時美施貴寶公司、基因泰克公司、葛蘭素史克和諾華國際公司。此外，我們還知道有多個其他BTK降解器計劃正在臨牀開發中，包括艾伯維公司公司、Accutar生物技術公司、百濟神州有限公司、海斯科製藥集團有限公司和UBIX治療公司的計劃。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。此外，製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。所有這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會阻止我們在歐盟(EU)和/或英國獲得孤兒稱號，並導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在尋求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選藥物獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
如果我們不能在預期和宣佈的時間框架內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲，因此，我們的股票價格可能會下跌。
我們不時地估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管申報文件，並可能與吉列德、賽諾菲或輝瑞等第三方合作者的付款相關。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到，我們的收入可能會低於預期，我們產品的商業化可能會推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。
我們對候選藥物的市場機會估計受到許多不確定性的影響，可能被證明是不準確的。如果我們高估了市場機會的規模，我們未來的增長可能會受到限制。
我們為候選藥物估計的潛在市場和市場機會基於各種投入，包括第三方發佈的數據、我們自己的市場洞察和內部市場情報以及內部產生的數據和假設。我們沒有獨立核實任何第三方信息，也不能保證其準確性或完整性。市場機會估計，無論是從第三方來源獲得或派生的，還是從內部制定的，都受到重大不確定性的影響，所基於的假設和估計可能被證明是不準確的。儘管我們相信我們的市場機會估計是合理的，但這樣的信息本質上是不準確的。此外，由於各種因素，我們對市場機會的假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響，這些因素包括但不限於本年度報告Form 10-K中描述的那些因素。如果這些第三方或內部生成的數據被證明是不準確的，或者如果我們在基於這些數據的假設中出錯，我們的實際市場可能比我們估計的更有限。此外，這些不準確或錯誤可能會導致我們錯誤地配置資本和其他關鍵業務資源，這可能會損害我們的業務。
與依賴第三方有關的風險
我們希望依靠與第三方的合作，對我們可能開發的某些候選藥物進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法利用這些候選藥物的市場潛力。
我們已經為我們的一些目標蛋白質降解器項目的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。例如，2019年6月，我們與Gilead達成合作；2019年12月，我們與賽諾菲達成合作，隨後在2021年1月進行了擴大和修訂；2023年9月，我們與Seagen Inc.(現在是輝瑞的一部分)達成了合作。上述每一項合作都需要我們進行一定的研究活動。我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、生物技術公司和大學。這些以及未來與第三方的任何安排都限制了我們對我們的合作者用於我們可能尋求與他們共同開發的任何候選藥物的開發或商業化的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選藥物的合作，包括我們與Gilead、賽諾菲和輝瑞的合作，對我們構成風險，包括：
•合作者在決定與我們合作所需的努力和資源方面有很大的自由裁量權。
•合作者不得尋求我們可能開發的任何候選藥物的開發和商業化，或者根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素（如轉移資源或產生競爭優先事項的收購或業務合併）選擇不繼續或更新開發或商業化項目。
•Gilead和Sanofi擁有廣泛的選擇權，每個選擇最多5個靶點，輝瑞擁有多個靶點的選擇權，用於獨家靶向蛋白降解劑開發，只要在每次合作的條款下我們不排除，並且可能選擇我們正在考慮但沒有采取足夠措施排除在每次合作下的靶點。
•合作者可能會推遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供足夠的資金，停止臨牀試驗或放棄候選藥物，重複或進行新的臨牀試驗，或要求候選藥物的新配方進行臨牀試驗。
•合作者可以獨立開發或與第三方開發與我們的產品或候選藥物直接或間接競爭的產品，前提是合作者認為競爭產品更有可能成功開發或可以在比我們更具經濟吸引力的條件下商業化。
•擁有一個或多個產品的營銷和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷這些產品或產品。
•合作者可能無法適當地獲取、維護、執行或捍衞我們的知識產權或所有權，或者可能以可能危及或無效我們的所有權信息或使我們面臨潛在訴訟的方式使用我們的所有權信息。例如，Gilead、賽諾菲和輝瑞在適用的合作安排下，首先有權執行或捍衞特定許可程序的某些知識產權，儘管我們可能有權在合作方不這樣做的情況下承擔執行和捍衞此類知識產權的責任，但我們這樣做的能力可能會因他們的行為而受到損害。
•合作者與我們之間可能會發生爭議，導致我們產品或候選藥物的研究、開發或商業化延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源。
•我們可能會在合作中確定的情況下失去某些有價值的權利，包括如果我們發生控制權變更。例如，如果我們發生控制權變更，賽諾菲可能會終止與我們的協議。
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外資金來進一步開發或商業化適用候選藥物。例如，吉利德、賽諾菲和輝瑞可以在書面通知後或在指定時間內未被糾正的情況下，終止與我們的全部協議或針對特定目標的協議。
•合作協議可能無法以最有效的方式或根本無法導致候選藥物的開發或商業化。例如，如果我們目前或未來的合作者參與業務合併，則在該等合作下對我們產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被延遲、減少或終止。
如果我們的合作未能導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的合作者之一終止與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或里程碑或版税。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們對候選藥物的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選藥物。此外，如果我們的一名合作者終止與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會延遲，或對我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。此外，本年度報告10—K表格中描述的與產品開發、上市批准和商業化有關的所有風險均適用於我們合作者的活動。
我們可能會在未來決定與製藥和生物技術公司合作，開發我們可能開發的任何候選藥物並將其商業化。這些關係可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行證券稀釋我們現有股東的所有權權益，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的合作者方面可能面臨巨大的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成明確合作協議的能力除其他外，將取決於我們對擬議合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。如果我們對我們或我們的合作者可能開發的任何候選藥物進行授權，如果我們無法成功地將其與我們現有的運營和公司文化整合，我們可能無法實現此類交易的好處。
我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們計劃繼續有選擇地與具有開發和商業專長和能力的領先生物製藥和生物技術公司進行合作。我們在吸引合適的合作者以推進我們可能尋求合作的任何候選藥物的開發方面面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的設計或結果、FDA或其他監管機構批准的可能性、主題藥物候選的潛在市場、生產和交付此類候選藥物給患者的成本和複雜性、競爭產品的潛力、技術所有權的不確定性（如果對這種所有權提出質疑，而不考慮質疑的是非曲直，則可能存在這種質疑），任何現有合作協議的條款以及行業和市場的一般情況。合作者還可能有機會就其他候選藥物或類似適應症的技術進行合作，並將必須評估這種合作是否比與我們合作更具吸引力。
協作是複雜的，而且在談判、記錄和執行過程中耗時。此外，大型製藥公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量，我們可能無法找到合適的合作者。我們達成的任何合作都可能限制我們未來就特定條款或與其他潛在合作者達成協議的能力。
我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不限制我們尋求合作的候選藥物的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或減少任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選藥物或將其推向市場並從產品銷售中產生收入，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗。
我們依賴第三方合同研究組織（CRO）來開展NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期臨牀試驗項目，我們將依賴第三方CRO來開展其他候選藥物的臨牀試驗。與這些CRO的協議可能因各種原因而終止，包括該CRO未能履行。如有必要，訂立替代安排可能會嚴重延誤我們的產品開發活動。
我們依賴該等CRO進行研發活動，將減少我們對該等活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗都按照適用IND中的一般研究計劃和方案進行。此外，FDA和其他外國監管機構，如EMA和MHRA要求遵守藥物臨牀試驗質量管理規範標準，通常稱為GCP，記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。
如果這些CRO未能成功履行其合同職責、在預期期限內完成或按照監管要求或我們的既定方案進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得候選藥物的上市批准，並且將無法或可能延遲我們的候選藥物成功商業化的努力。
我們依賴第三方合同生產組織（CMO）生產臨牀前和臨牀試驗候選藥物的原料藥和成品，並希望在未來的任何臨牀試驗和商業化中繼續這樣做。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方合同生產組織（CMO）進行原料藥和成品製劑。依賴CMO，特別是當CMO是原料藥或成品製劑的唯一來源時，可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選藥物或產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們可能無法與CMO達成協議，或無法以可接受的條款達成協議。即使我們能夠與社區管理組織達成協議，依賴這些協議也會帶來額外的風險，包括：
•在監管、合規和質量保證方面依賴CMO；
•CMO可能違反生產協議；
•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•CMO可能在成本高昂或不便的時候終止或不續簽協議。
我們只就我們的候選藥物訂立了有限的技術轉讓協議，這些安排並不適用於商業供應。我們根據採購訂單採購了許多關鍵材料。因此，我們對候選藥物及其他材料並無長期承諾安排。如果我們獲得任何候選藥物的上市批准，我們將需要與第三方簽訂商業生產協議。
我們保留的CMO可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的CMO未能遵守適用法規可能導致制裁或其他不利監管行動，包括無標題或警告信、臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、未批准待決申請、吊銷許可證、扣押或召回候選藥物或產品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們產品的供應造成重大不利影響。
我們的合同生產商用於生產我們候選藥物的設施必須得到FDA或EMA或其他國家或國際監管機構的批准，這些檢查將在我們向FDA或MAA提交新藥申請（NDA）後進行。我們無法完全控制生產過程的所有方面，並依賴我們的合同生產合作夥伴遵守cGMP法規，生產活性原料藥和成品藥。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功生產符合我們的質量標準和FDA、EMA或類似的外國監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得和/或保持其生產設施的批准。此外，我們無法完全控制我們的合約製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選藥物，或者如果這些監管機構在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得上市批准或銷售我們的候選藥物（如果獲得批准）的能力。
我們的候選藥物和我們可能開發的任何產品可能與其他候選藥物和產品競爭，以獲得合適的生產設施。因此，我們可能無法優先或根本無法獲得這些設施的訪問權。有數量有限的製造商在cGMP法規下運營，可能有能力為我們生產。
我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或上市批准，或可能導致撤回上市批准。我們目前並無安排多餘供應或第二來源的散裝原料藥。如果我們目前的CMO不能按照約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選藥物，但我們可能會增加成本，並延遲識別和鑑定任何此類替代製造商，或者可能無法與任何替代製造商達成協議。
我們目前和預期未來依賴他人生產我們的候選藥物或產品，可能會對我們未來的利潤率以及我們在及時和競爭的基礎上將任何獲得上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們的部分供應商可能會因宏觀經濟狀況的影響而中斷其各自的供應鏈，這可能會延遲、阻礙或損害我們的發展或商業化努力。
我們在合成我們的候選藥物和天然健康產品（NHP）時獲得某些化學或生物中間體，用於在受宏觀經濟事件和條件影響的國家進行毒理學測試，這些事件包括通貨膨脹、利率上升、聯邦預算和債務上限的不確定性以及相關的潛在政府關閉、金融市場波動性和不確定性增加，戰爭或軍事衝突的影響，包括世界各地的區域衝突，以及公共衞生流行病。如果由於宏觀經濟事件和條件導致的全球供應鏈中斷，我們無法及時獲得足夠數量的化學或生物中間體或NHP，則候選藥物的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何所得產品的監管批准或商業上市可能會被推遲或無法獲得。這會嚴重損害我們的生意
我們的CMO可能無法成功擴大我們候選藥物的生產，以足夠的質量和數量，這將延遲或阻止我們開發候選藥物和商業化批准的產品（如有）。
為了對我們的候選藥物進行臨牀試驗，我們將需要大量生產我們的候選藥物。在擴大規模活動期間可能會出現質量問題。我們對有限數量的CMO的依賴、藥物生產的複雜性以及擴大生產過程的困難可能導致臨牀試驗、監管提交、所需批准或我們候選藥物的商業化延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將候選藥物商業化。此外，如果我們的CMO未能以商業上合理的價格及時交付所需的商業質量和數量的材料，並且我們無法獲得一個或多個能夠以實質上相同的成本及時生產的替代CMO，則該候選藥物的測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何由此產生的產品的監管批准或商業發佈可能會被延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。
與我們的候選藥物商業化相關的風險
即使我們的任何候選藥物獲得上市批准，候選藥物也可能無法達到醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的市場接受程度，以取得商業成功。
如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，它們可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的充分市場認可。例如，伊布替尼是目前公認的慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療方法，醫生可能會繼續依賴這種治療方法和其他治療方法。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受程度，我們可能無法從產品銷售中產生足夠的收入，我們可能無法盈利。我們的候選藥物如獲批准商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：
•與替代療法相比的療效和潛在優勢；
•任何副作用的發生率和嚴重程度，特別是與替代療法相比；
•我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；
•與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•我們的市場、銷售和分銷支持力度；
•第三方付款人覆蓋範圍和適當補償的可用性；
•在國家衞生體系下，能夠確保為處方和報銷的產品提供積極的HTA建議；
•與其他產品批准相關的任何上市批准的時間；以及
•任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，我們可能無法成功地將候選藥物商業化（如果候選藥物獲得批准）。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售，營銷或分銷生物製藥產品的經驗。為使我們獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們將需要建立銷售、營銷和分銷能力，無論是自己還是通過與第三方的合作或其他安排。
目前，我們希望我們可以建立自己的專注、專業化的銷售和營銷組織，以支持我們獲得上市批准並可以通過此類能力進行商業化的候選藥物在美國的商業化。建立我們自己的銷售和營銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售人員並建立營銷能力的候選藥物的商業上市延遲或因任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能成本高昂，如果我們不能留住或重新安置銷售和市場營銷人員，我們的投資將付諸東流。
可能阻礙我們自行將產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和保留足夠數量的有效銷售、營銷、報銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們無法建立自己的銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以提供該等服務，我們的產品銷售收入和盈利能力（如有）可能低於我們自己營銷和銷售我們開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選藥物，或可能無法在我們可接受的條款下這樣做。這些第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能單獨或與第三方合作成功建立銷售和營銷能力，我們將無法成功地將候選藥物商業化。
即使我們能夠將任何候選藥物商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變批准要求，可能涉及額外費用，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，比較我們候選藥物與其他可用療法的成本效益。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得候選藥物的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會延遲我們的產品商業上市，可能會延長很長時間，並對我們在該國家銷售該產品所產生的收入（如果有的話）產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一種或多種候選藥物的投資，即使我們的候選藥物獲得上市批准。
我們成功將任何候選藥物商業化的能力還將部分取決於政府醫療保健計劃、私人醫療保險公司、歐洲國家衞生技術評估機構和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償的程度，以及如果可以提供補償和覆蓋範圍，補償和覆蓋範圍的水平。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個關鍵焦點是成本控制。政府當局和第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額以及強制實行製造商回扣制度來控制費用。越來越多的政府機構和第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們商業化的任何產品可能無法獲得承保和報銷，即使這些可以獲得，報銷水平也可能不足以支付我們的成本。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。獲得和維持我們產品的充分補償可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或報銷水平相對於其他療法的合理性。如果無法獲得覆蓋範圍和充分的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。
在獲得新批准的藥物的承保和報銷方面可能會有很大的延遲，承保範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准的藥物用途更為有限。此外，獲得保險和報銷的資格並不意味着在所有情況下，在所有符合條件的患者人羣中，作為一線治療或以涵蓋我們成本的費率支付藥物，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的費用，並且可能不會永久化。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，可能會考慮到相對的成本效益，特別是在歐洲司法管轄區，也可能納入其他服務的現有支付。政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥物的法律，可能會降低藥物的淨價。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來制定自己的報銷政策。我們無法就我們開發的任何獲批准的產品迅速獲得政府資助和私人付款人的承保範圍和足夠的償還率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨與人體臨牀試驗中候選藥物測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將可能開發的任何產品商業銷售，將面臨更大的風險。如果我們不能成功地保護自己免受我們候選藥物或產品造成傷害的索賠，我們將承擔重大責任。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：
•對我們可能開發的任何候選藥物或產品的需求減少；
•終止臨牀試驗；
•撤回上市批准、召回、限制批准或已批准藥物的"黑匣子"警告或禁忌症；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•減少管理層資源以推行業務策略；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們開始臨牀試驗、擴大臨牀試驗以及開始候選藥物的商業化，我們將需要增加產品責任保險的覆蓋範圍。保險費越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持或增加我們的保險範圍。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的技術、我們目前的候選藥物和我們可能開發的任何未來候選藥物獲得和保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手和其他第三方可以開發和商業化與我們相似或相同的技術和候選藥物。我們成功將科技和候選藥物商業化的能力可能會受到削弱，我們可能無法在市場上有效競爭。
我們的商業成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護關於我們當前候選藥物、我們可能開發的未來候選藥物和專利技術的專利和其他知識產權和專利保護的能力。我們尋求通過在美國和國外提交與我們的新技術和候選藥物相關的專利申請來保護我們的專利地位。如果我們無法就我們的專利候選藥物和技術獲得或維持專利保護，或未能以其他方式充分保護我們的知識產權，競爭對手和其他第三方可能會使用我們的候選藥物和技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手和其他第三方迅速複製或超越我們的技術成果，從而削弱我們在市場上的競爭地位。此外，我們擁有、共同擁有或許可的專利申請可能無法導致在美國或其他國家發佈涵蓋我們當前和未來候選藥物的專利。我們的專利申請不能針對實施此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並且直到此類申請發出專利，並且只有在所發出的權利要求涵蓋該技術的範圍內。如果我們持有的與我們的開發項目和候選藥物有關的專利申請未能發佈，如果其保護的廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們當前和未來的候選藥物提供有意義的排他性，這可能會對我們的候選藥物商業化的能力和我們的業務產生重大的不利影響。
為了保護我們的專利地位，我們在美國和其他國家提交與我們的新技術和候選藥物相關的專利申請，這些技術和候選藥物對我們的業務至關重要。專利申請和起訴程序昂貴、複雜且耗時，我們可能無法以合理成本或及時的方式在所有潛在司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。我們的專利或專利申請在準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能出現，例如在適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整方面，我們可能無法糾正這些缺陷。如果任何當前或未來的授權人或被許可人不完全合作或不同意我們對任何專利權的起訴、維護或執行，這些專利權可能會受到損害，我們可能無法阻止第三方製造、使用和銷售競爭產品。如果我們的專利或專利申請的形式或準備存在重大缺陷，這些專利或申請可能無效且不可強制執行。此外，我們的競爭對手和其他第三方可能會獨立開發等同的知識、方法和訣竅，或圍繞我們主張的主題進行設計。任何這些結果都可能削弱我們防止第三方競爭的能力。
使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手為超出專利方法範圍的適應症製造和銷售與我們的療法相同的產品。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，臨牀醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。因此，我們專利組合中已頒發的專利中的權利要求類型可能無法提供針對第三方侵權的強大保護。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題，導致法院做出裁決，包括美國最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。此外，不同國家的法律提供的保護有所不同，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，與美國專利法相比，歐洲專利法和判例對人體治療方法的專利性限制更多。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物化合物和技術有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，這些問題近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值，無論是擁有的還是許可的，都具有高度的不確定性。
我們可能不知道與我們當前和未來的候選藥物或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們或我們的許可人是否是我們專利或未決專利申請中聲稱的發明的第一個發明人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的發明人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請，無論是擁有的還是許可的，都可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或候選藥物的全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，我們可能會在美國和國外的專利局受到第三方的挑戰。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。例如，我們的未決專利申請可能會受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交的現有技術的約束，質疑我們擁有的或許可的未決專利申請的一個或多個權利要求的有效性，排除基於我們的一個擁有或許可的未決專利申請授予專利，或者我們可能參與反對、派生、重新審查各方間在美國或其他地方的審查、授權後審查或其他授權後程序，挑戰我們或我們的許可人的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選藥物商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品，這可能會嚴重損害我們的業務和運營結果。此類挑戰可能導致專利權或排他性的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和候選藥物或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選藥物的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學人員和管理人員花費大量時間。此外，對我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度的任何威脅都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選藥物。
即使我們的專利申請以專利的形式發佈並且不受質疑，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有效的保護以對抗競爭產品或流程，足以實現我們的業務目標，防止競爭對手和其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手和其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來設計或規避我們的專利。我們的競爭對手和其他第三方可能會尋求批准，以銷售與我們產品相似或以其他方式競爭的產品。在這種情況下，我們可能需要捍衞和/或主張我們的專利，包括提出專利侵權訴訟。在任何此類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效和/或不可執行。如果我們擁有或授權的專利和專利申請所提供的專利保護不夠廣泛和有力，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選藥物商業化的能力可能受到負面影響，公司可能被勸阻與我們合作，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。
考慮到新藥候選物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選物的專利可能在這些候選物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。未來對我們所有權的保護程度尚不確定。只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。
美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護候選藥物的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業中獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國和其他國家過去或未來的專利改革立法可能會增加專利申請審查和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，可能降低我們專利的價值或縮小我們專利的保護範圍，並可能影響範圍，我們的專利權的強度和可撤銷性，或可能由我們提起或針對我們的專利權的訴訟的性質。
此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、美國最高法院、美國法院、美國專利商標局和其他國家的相關立法機構的決定和行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。上述任何情況，包括其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化，也可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。
即使我們能夠獲得候選藥物的專利保護，這種保護的有效期是有限的，第三方可能開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，並在我們的專利權到期後直接與我們競爭，我們成功商業化任何產品或技術的能力將受到重大不利影響。
專利的有效期及其提供的保護是有限的。例如，在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間一般為自其最早的美國非臨時申請日起20年。即使我們成功地獲得了獲批候選藥物的專利保護，它也可能面臨仿製藥或生物類似藥的競爭。仿製藥或生物類似藥的製造商可能會在法庭或專利局對我們專利的範圍、有效性或可轉讓性提出質疑，我們可能無法成功執行或捍衞這些知識產權，因此可能無法獨家開發或銷售相關產品，這將對該產品的任何潛在銷售產生重大不利影響。
考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利和專利申請可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。在美國，專利發佈後，可以根據USPTO造成的某些延遲通過專利期限調整來增加專利期限，但這種增加可以根據專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲而減少或消除。如果美國專利因之前提交的專利而被最終放棄，那麼該專利的期限也可能縮短。基於監管延遲的專利期限延長(“PTE”)可能在美國可用。然而，每一項上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。在外國司法管轄區管理類似於PTE的擴展的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或以其他方式未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。如果我們無法獲得PTE或恢復，或者任何此類延期的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的治療藥物的期限將會更短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的收入可能會大幅減少。當我們正在處理的專利申請可能頒發的專利到期時，我們將無法向潛在的競爭對手和其他第三方主張該等專利權，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，這樣的許可可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得，並且我們可能無法通過收購和許可內成功獲得或維護我們候選藥物的必要權利。
第三方可能持有對我們的候選藥物開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術來將我們自己的技術或候選藥物商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得該第三方的許可。由於我們的開發計劃未來可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。此類知識產權的許可可能無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選藥物來説是必要的任何組合物、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。
許可和獲取第三方知識產權是一種競爭做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在尋求許可或獲取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權的戰略，以便將我們的候選藥物商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。我們可能無法成功完成此類談判並最終獲得圍繞我們可能尋求獲得的其他候選藥物的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選藥物的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或過期，第三方可能會提起訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力，以及我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物和未來候選藥物並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和其他專有權利的能力。
在生物技術領域，包括靶向蛋白質降解劑領域，以及競爭對手擁有或控制的專利，在美國和非美國領域存在許多第三方專利。生物技術和製藥行業存在大量複雜的知識產權訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括干涉、複審和 各方間美國專利商標局的複審程序以及在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能在未來成為或威脅涉及我們候選藥物、未來候選藥物和技術的知識產權的對抗性訴訟或訴訟，包括幹擾、衍生、複審或 各方間美國專利商標局的審查程序。我們的競爭對手或其他第三方可能基於現有專利或將來可能授予的專利對我們提出侵權索賠，索賠也可能來自競爭對手或其他第三方，我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。知識產權訴訟的結果受到無法事先充分量化的不確定因素的影響。其他方可能聲稱我們的候選藥物或我們的技術的使用侵犯了他們持有的專利聲明或其他知識產權，或者我們未經授權使用他們的專有技術。
隨着我們繼續開發，如果獲得批准，將我們當前和未來的候選藥物商業化，競爭對手或其他第三方可能會聲稱我們的技術侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權。在我們正在研究的候選藥物領域中，存在並可能在未來有更多的美國和外國頒發的專利，以及由第三方擁有的待審專利申請。例如，我們知道第三方擁有的一項專利，聲稱涵蓋了許多潛在的靶向蛋白降解劑。該專利可能涵蓋我們的一種或多種靶向蛋白降解劑候選藥物，包括我們的NX—5948和NX—2127候選藥物。雖然我們認為我們對任何針對我們的專利主張有有效的抗辯，但此類抗辯可能不成功。如果我們不成功，並且我們的任何靶向蛋白降解劑候選藥物被發現侵犯了該專利，我們可能被要求獲得該專利的許可，或被迫永久停止開發，生產，營銷和商業化侵權的靶向蛋白降解劑候選藥物。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使許可人和其他第三方有權使用向我們授權的相同技術，並且可能需要我們支付大量的許可、版税和其他費用。我們還可能被迫，包括通過法院命令，永久停止開發，生產，營銷和商業化候選藥物。此外，如果我們被發現故意侵犯任何此類專利，我們可能會被發現承擔重大的金錢損失，包括三倍的損失和律師費。即使我們最終獲勝，任何訴訟都可能要求我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們可以投入到我們的業務。
此外，隨着生物技術和製藥行業的擴大和專利的頒發，我們的候選藥物可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。可能存在我們目前不知道的第三方專利，涉及與使用或生產我們候選藥物相關的材料、配方、生產方法或治療方法，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可執行或未被我們的活動侵犯的結論。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，目前可能有一些未決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選藥物可能會侵犯專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。
專利等類型的知識產權訴訟涉及複雜的事實和法律問題，其結果具有不確定性。如果我們被具有管轄權的法院發現或認為我們可能發現我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，我們可能被要求或選擇從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會承擔金錢損失的責任，這可能是重大的，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們生產或商業化候選藥物或未來候選藥物，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。或者，我們可能需要重新設計侵權產品，這可能是不可能的，或需要大量的時間和金錢開支，包括由於重新設計的產品可能需要監管機構的任何額外或單獨的監管批准，以及任何重新設計的產品可能質量或性能較差。如果我們在指控我們侵犯競爭對手專利的外國專利訴訟中敗訴，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的療法，並且/或者被要求支付侵權賠償金或專利費以繼續銷售。聲稱我們盜用了第三方的機密信息、商業祕密或其他知識產權可能會對我們的業務產生類似的負面影響。任何該等結果均會對我們的業務造成重大不利影響。
此外，我們不知道我們將使用哪些工藝來商業化生產我們未來的產品，或者由第三方擁有或控制的哪些技術可能被證明對這些工藝重要或必不可少。許多公司已經提交併繼續提交與針對致病蛋白質的新型蛋白質調製療法相關的專利申請，許多公司已經提交併繼續提交與ACT相關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研究和開發項目。如果專利持有者認為我們的候選藥物或未來產品的製造、使用、銷售、要約銷售或進口侵犯了其專利，即使我們為我們的技術授予了其他專利保護許可，專利持有者也可以起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可專利組合可能對他們沒有威懾作用。
也有可能我們未能確定所有相關的第三方專利或申請。由於不同專利的術語不同、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義，專利搜索並不完美。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。例如，我們可能錯誤地確定我們的候選藥物不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的權利要求。
此外，我們可能不知道當前或未來候選藥物的製造、銷售、進口或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或不受我們活動侵犯的結論。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術方面進行了大量投資，他們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的療法的能力。我們並不總是對第三方未決的專利申請和專利進行獨立審查。
此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能有我們不知道的正在等待的申請可能會導致已發佈的專利，這些專利可能會因我們候選藥物或未來產品的製造、使用、銷售或進口而受到侵犯。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的未來產品或我們未來產品的製造或使用。因此，可能還有其他正在申請的專利或最近恢復的專利，而我們並不知道。這些專利申請以後可能會導致頒發的專利，或者以前被放棄的專利的復興，這將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用或銷售我們產品的能力。
第三方可能會根據現有的知識產權和未來可能授予的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們要在法庭上挑戰一項已頒發的美國專利的有效性，例如一項與我們的一些候選藥物或未來的候選藥物或製造或使用方法具有潛在相關性的已頒發美國專利，我們將需要克服每一項美國專利附帶的法定有效性推定。這是一個沉重的負擔，為了勝訴，我們必須提出明確和令人信服的證據，證明專利權利要求的無效。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會通過宣佈任何此類美國專利的主張無效或發現我們的候選藥物或技術沒有侵犯任何此類主張，從而在侵權、有效性或可執行性問題上做出有利於我們的裁決。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審中審查專利主張來質疑第三方美國專利中權利要求的可執行性或有效性，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(EPO)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選藥物或專有技術可能侵犯了我們的專利。
即使解決對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序可能會耗時，導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責和正在進行的業務運營。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求申請許可證、為侵權訴訟辯護或在法庭上質疑專利的有效性，或重新設計我們未來的產品或工藝。此外，還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。該等訴訟或訴訟可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。與我們一些較大的競爭對手和其他第三方不同，我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。此外，由於涉及知識產權訴訟或行政程序需要大量的披露，我們的部分機密信息可能會因披露而受到損害。專利訴訟及其他訴訟所導致的不穩定可能延誤我們的研發工作，對我們籌集額外資金的能力造成不利影響，並可能限制我們繼續經營的能力。上述任何情況可能對我們的業務造成重大不利影響。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工、顧問、承包商或顧問盜用、錯誤使用或披露了所謂的商業祕密或其他知識產權，或聲稱擁有我們視為我們自己的知識產權。
我們可能會僱傭和僱用以前受僱於大學以及其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們從合作者、潛在的被許可人和其他第三方那裏收到了機密和專有的信息。雖然我們努力確保我們的員工、顧問和顧問不會在他們的工作中不正當地使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會聲稱這些個人或我們無意中或以其他方式不正當地使用或披露任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們將來也可能會受到聲稱我們導致該等個人違反其不競爭或不徵集協議條款的索賠，或聲稱對我們的專利或其他知識產權擁有所有權的前僱主或其他第三方的索賠。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。此外，我們可能會因此類索賠而失去員工，任何此類訴訟或相關威脅可能會對我們聘用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或其工作成果的流失可能會妨礙或阻止我們將候選藥物商業化的能力，這將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。即使我們成功，訴訟也可能導致巨大的成本和聲譽損失，並分散我們的管理層和其他員工的日常職責。
此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的各方簽署該等協議。此外，即使我們獲得轉讓知識產權的協議，此類轉讓協議可能無法自動執行或可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。此外，與我們簽訂協議的個人可能對第三方（如學術機構）負有預先存在的或競爭性的義務，因此與我們簽訂的協議可能無法完善該個人開發的發明的所有權。此外，我們或我們的許可人將來可能會受到前僱員、顧問或其他第三方的索賠，聲稱我們擁有或許可的專利或專利申請的所有權。任何此類訴訟或程序中的不利決定可能導致專利權或經營自由的喪失，或專利權主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們在不向我們支付費用的情況下阻止他人使用或商業化類似技術和療法的能力，或可能限制涵蓋我們技術和候選藥物的專利保護期限。這些挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下開發、生產或商業化我們的候選藥物。此外，如果我們擁有或許可的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選藥物。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。
我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利，我們的許可人的專利或其他知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。
競爭對手或其他第三方可能侵犯我們的專利、我們許可方的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，無論其價值如何，這可能是昂貴的，耗時的，不可預測的，並轉移我們的管理和科學人員的時間和注意力。我們對侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事方對我們提出反訴，指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可方的專利全部或部分無效或不可執行，狹義地限制專利的權利要求，或拒絕阻止另一方使用有爭議的技術，理由是我們的專利不包括有爭議的技術。有效性質疑的理由可能包括聲稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性、書面描述、不允許或未能要求符合專利要求的主題。不可撤銷性斷言的理由可能包括指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了有關專利性的信息材料，或發表了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括複審，授予後審查， 各方間審查、幹擾程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序。此類程序可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選藥物或阻止第三方與我們的候選藥物競爭。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知情。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可執行。如果第三方在無效或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們可能會失去至少部分，甚至全部對我們候選藥物的專利保護。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到維持，法院也會狹隘地限制專利的權利要求，或者裁定我們無權以我們的專利權利要求不涵蓋該發明為由阻止另一方使用爭議中的發明，或決定對方對我們未來專利技術的使用屬於美國法典第35章專利侵權的安全港。第271（e）（1）條。任何涉及我們專利或專利申請的訴訟或程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利處於無效、無法執行或狹義解釋的風險之中。涉及我們專利的訴訟或程序中的不利結果可能會限制我們對這些當事方或其他競爭對手主張專利的能力，並可能會限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。任何該等事件均可能對我們的競爭業務地位、業務前景及財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們提出商標侵權索賠，法院可能會裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們所主張商標侵權的一方對所涉商標具有優先權。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。
即使我們成功地維護了我們的專利或其他知識產權，法院也可能無法裁定足以補償我們損失的補救措施。例如，法院可以決定不對進一步的侵權活動發出禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能是也可能不是適當的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在訴訟期間因披露而受到損害。公開公佈與該等裁決有關的聽證結果對我們普通股價格的影響可能不確定。如果證券分析師或投資者認為這樣的結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。此外，我們無法保證我們將有足夠的財政或其他資源提交和追究此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才結束。我們的部分競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們擁有更大的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。即使我們最終在此類索賠中獲勝，此類訴訟的金錢成本以及在此類訴訟期間大量轉移我們管理層和科學人員的注意力可能會超過我們從訴訟中獲得的任何利益。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以繼續我們的臨牀試驗，繼續我們的內部研究計劃，在許可證內所需的技術或其他候選藥物，或進入開發夥伴關係，以幫助我們將我們的候選藥物推向市場。因此，儘管我們作出了努力，我們可能無法防止第三方侵犯、盜用或成功挑戰我們的知識產權。因發起及持續專利訴訟或其他程序而導致的不穩定可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。
我們可能無法在美國以外的司法管轄區尋求或保證保護我們的知識產權。
專利具有國家或地區效力。在世界上所有國家申請、起訴和捍衞候選藥物、研究項目和技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。在某些情況下，我們可能無法為美國以外的某些技術和候選藥物獲得專利保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區也是如此。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，即使在我們確實尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手或其他第三方可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選藥物競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，可能不利於專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利，或在總體上違反我們的專有權的情況下銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性和不利的影響。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
在歐洲，從2023年6月1日開始，歐洲的申請和專利可能受到統一專利法院(UPC)的管轄。此外，一旦授予專利，歐洲的專利申請將有權成為受UPC管轄的單一專利。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。由於單一法院系統可以使歐洲專利無效，我們可以在適用的情況下選擇退出UPC，因此，每項歐洲專利都需要在每個單獨的國家進行挑戰。
獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發的專利和/或專利申請的定期維護、續展和年金費用以及各種其他政府費用，應在專利和/或專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國的專利局。美國專利商標局和外國的專利局要求在專利申請過程中和在已授予專利的整個生命週期內遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似要求。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利或專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手或其他第三方可能會進入市場，這可能會對我們的業務和競爭地位產生實質性的不利影響。
我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。
我們可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有利益的主張。在專利申請中沒有指定適當的發明人的名字可能導致其上頒發的專利無法執行。發明人權爭議可能源於以下方面的不同觀點：不同的發明人的貢獻、外國公民參與專利主題的開發時的外國法律的影響、參與開發我們的候選藥物的第三方的衝突義務，或由於關於潛在的共同發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他質疑發明人或所有權的索賠。此外，我們可能會訂立協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的一些技術和候選藥物尋求專利外，我們還依賴商業祕密，包括非專利的專有技術、技術和其他專有信息，以及保密協議來維持我們的競爭地位。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工、我們聘用的第三方顧問和供應商進行研究、臨牀試驗或生產活動的任何故意或無意的披露，或第三方的盜用。（例如通過網絡安全漏洞）我們的商業祕密或專有信息可能使競爭對手複製或超越我們的技術成就，從而削弱了我們在市場上的競爭地位。
商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的商業祕密、專有技術和工藝，部分是通過與有權訪問這些祕密和工藝的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。我們亦會透過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理及電子安全，來保護我們的數據及商業祕密的完整性及機密性；然而，這些系統及安全措施可能會被破壞，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。我們不能保證我們已經與可能擁有或曾經接觸我們的商業祕密或專有技術和流程的各方簽訂了此類協議，即使我們已經，我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被第三方以未經授權的方式披露或使用。監控未經授權的使用和披露我們的知識產權是困難的，我們不知道我們為保護我們的知識產權而採取的措施是否有效。此外，儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是昂貴的、耗時的和難以證明的，而且結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。因此，我們可能會失去我們的商業祕密，第三方可能會利用我們的商業祕密與我們的候選藥物和技術競爭。
此外，我們的競爭對手或其他第三方可能會獨立開發與我們的商業祕密等同的知識、方法和訣竅。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或其他第三方或由其獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠生產與我們可能開發或使用類似技術的任何候選藥物相似的產品，但這些產品不在我們現在或將來擁有或許可的專利要求範圍內，或者可能開發用於我們候選藥物尋求治療的疾病的候選藥物，這些疾病不侵犯我們的知識產權，但性能比我們候選藥物更好或更成功；
•使用我們持有的已發佈專利和其他知識產權的候選藥物可能被證明對其預期治療無效，或者我們可能無法獲得此類候選藥物的監管批准；
•我們或我們現在或將來的許可合作伙伴或合作者可能不是第一個製造我們現在或將來擁有或許可的已發佈專利或待審專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們當前或未來的許可合作伙伴或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的某些發明的專利申請；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
•我們待決的專利申請或我們將來可能擁有或許可的專利申請可能不會導致已發佈的專利；
•我們無法預測基於我們的專利申請發佈的任何專利的保護範圍，包括我們擁有的專利申請是否會導致在美國或其他國家發佈針對我們候選藥物或其用途的專利；
•任何現有專利或基於我們擁有的專利申請發佈的專利權的主張，可能無法提供針對競爭對手或任何競爭優勢的保護，或可能受到第三方的質疑；
•我們在未來可能擁有權利的已發佈專利可能被認定無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•美國政府和國際政府機構可能會面臨巨大的壓力，要求其限制事實證明成功的疾病治療方法在美國境內和境外的專利保護範圍，這是有關全球衞生問題的公共政策問題；
•美國以外的國家的專利法對專利權人的優惠可能不如美國法院支持的那些優惠，這使得外國競爭者有更好的機會來創造、開發和銷售競爭性候選藥物；
•我們可能需要發起訴訟或行政訴訟來執行和/或捍衞我們的專利權，這將是代價高昂的，無論我們是贏是輸；
•如果我們執行和/或捍衞我們的專利權，法院可能不認為我們的專利有效、可執行和被侵犯；
•我們可能會選擇不提交專利申請，以保留某些商業祕密或專有技術，而第三方隨後可能會提交涵蓋此類知識產權的專利申請；
•我們可能無法充分保護和監管我們的商標和商業機密；以及
•其他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響，包括如果其他人獲得聲稱與我們專利申請所涵蓋的主題相似或改進主題的專利。
一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
與我們候選藥物的監管批准和上市相關的風險
FDA和其他國家或歐洲監管機構的監管批准過程是漫長的，耗時的，固有的不可預測性，如果我們最終無法獲得候選藥物的上市批准，我們的業務將受到重大損害。
獲得FDA和其他國家或歐洲監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選藥物的上市批准，我們現有的候選藥物或我們未來可能尋求開發的任何候選藥物都可能永遠不會獲得上市批准。
我們的候選藥物可能會因多種原因而被推遲或無法獲得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•FDA可能不同意我們計劃的臨牀試驗的設計或實施；
•從我們候選藥物的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA提交保密協議或在美國獲得上市批准所需的其他提交；
•我們可能無法向FDA證明候選藥物對於其建議的適應症是安全有效的；
•臨牀試驗結果可能達不到FDA要求批准的統計意義水平；
•我們可能無法證明我們的候選藥物的臨牀和其他益處超過了它們的安全風險；
•FDA可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
•FDA的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門對我們的任何候選藥物的上市批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選藥物的監管批准。即使我們相信從我們候選藥物的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA的批准。
此外，即使我們獲得批准，監管部門也可能批准我們的任何候選藥物的適應症比我們要求的更少或更有限，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或風險評估和緩解戰略(REMS)的形式施加重大限制。此外，監管機構可能不會批准我們打算對我們的產品收取的價格，可能會要求使用條件方面的預防措施或禁忌症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准，或者可能會批准候選藥物的標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們候選藥物的商業前景造成實質性損害。
我們已經獲得了NX-5948的快速通道指定，並可能在未來尋求其他候選藥物的快速通道指定。快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選藥物獲得上市批准的可能性。
2024年1月，FDA批准NX-5948在美國用於治療復發或難治性CLL或小淋巴細胞性淋巴瘤的成年患者，經過至少兩條線的治療，包括BTK抑制劑和B細胞淋巴瘤2抑制劑。作為我們商業戰略的一部分，我們還可能為我們的其他候選藥物尋求快車道稱號。被指定為快速通道的計劃可能有資格與FDA進行更頻繁的互動，如果符合相關標準，還有資格獲得加速審批和優先審查。快速通道指定適用於候選藥物和正在研究的特定適應症。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為特定的候選藥物有資格獲得這一稱號，我們也不能保證FDA會決定授予它。如果候選藥物獲得Fast Track指定，但不能繼續滿足Fast Track指定標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而延遲、暫停或終止或臨牀擱置，我們將不會獲得與Fast Track計劃相關的好處。
此外，指定快速通道不會更改審批標準。與根據FDA傳統程序考慮批准的候選藥物相比，收到候選藥物的快速通道指定可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使任何候選藥物有資格獲得FastTrack指定，FDA稍後也可能決定該候選藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段不會縮短。僅指定快速通道並不能保證FDA優先審查的資格。
根據FDA的政策，如果候選藥物在治療、診斷或預防疾病方面與市售藥物相比有顯著改善，則候選藥物有資格接受優先審查，或在接受完整的NDA備案之日起六個月內進行審查。FDA在向FDA提交新藥保密協議後，決定是否有資格進行優先審查。因此，在我們提交候選藥物的NDA之前，我們不能保證他們將獲得優先審查。即使我們的一種候選藥物獲得優先審查，FDA也不總是在六個月內完成優先審查的目標日期，如果FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程可能會延長。
我們可能會根據加速批准途徑為我們的候選藥物提交NDA。如果我們無法通過美國的加速批准計劃獲得候選藥物的批准，我們可能需要進行超出我們目前預期的其他非臨牀和臨牀研究和試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，降低獲得必要的上市批准的可能性和/或延遲獲得時間。即使我們通過加速批准計劃獲得FDA的批准，如果我們的確認性上市後試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA也可能尋求撤回批准。
我們可能會提交一份NDA，通過加速批准途徑尋求批准的一個或多個候選藥物。對於任何藥品的上市批准，我們必須向FDA和外國監管機構提供臨牀數據，充分證明產品在NDA或其他相關監管文件中申請的適應症中的安全性和有效性。加速批准計劃是FDA使用的幾種方法之一，以使處方藥更快地用於治療嚴重或危及生命的疾病。《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）第506（c）節規定，FDA可以授予"用於嚴重或危及生命疾病的產品加速批准，前提是確定該產品對合理可能預測臨牀獲益的替代終點，或對可以在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點有影響，考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。然而，通過加速批准計劃獲得批准須符合以下要求：申請人進行額外的上市後臨牀試驗，以驗證和描述藥物的臨牀獲益，如果替代終點與臨牀獲益的關係或觀察到的臨牀終點與最終結局的關係不確定。通常，當上市後臨牀試驗表明藥物提供了臨牀上有意義的積極治療效果，即對患者感覺、功能或生存的影響時，臨牀獲益得到證實。FDA可能會要求這些研究在根據2022年食品和藥物綜合改革法案的加速批准之前進行。如果此類確證性試驗未能證實藥物的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。
FDA在通過加速批准計劃進行批准方面擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為加速批准計劃適合我們的候選藥物之一，我們也不能向您保證FDA最終會同意。FDA也可能會隨着時間的推移而改變其關於加速批准的政策。例如，在2023年3月，FDA宣佈了關於“支持腫瘤治療藥物加速批准的臨牀試驗考慮因素”的指南草案，該機構概述並邀請公眾評論其隨機對照試驗的“首選方法”，包括那些提供長期隨訪的方法，以滿足上市後要求以驗證臨牀獲益。在該指南草案中，FDA承認，在歷史上，單組試驗設計和緩解終點最常用於腫瘤學，但指出此類試驗有侷限性。此外，即使我們確實通過加速批准計劃獲得批准，與傳統FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。
即使FDA審查了一項旨在尋求加速批准的NDA，也不能保證批准將及時或根本獲得批准。FDA可能不同意我們研究的設計或結果支持加速批准。此外，FDA可能要求我們在授予任何類型的批准之前進行進一步的研究或試驗，包括確定通過加速批准計劃獲得批准是不適當的，以及我們的臨牀試驗可能不用於支持通過常規途徑獲得批准。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這將導致延誤，或者可能因為FDA認為我們的提交材料不完整而無法獲得批准。也不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續通過加速批准計劃尋求批准。未能通過加速批准計劃獲得批准可能導致我們的候選藥物獲得批准的時間更長，可能增加其開發成本，可能延遲我們產品商業化的能力，並可能嚴重損害我們的財務狀況和市場競爭地位。
即使我們通過加速批准計劃獲得一種或多種候選藥物的批准，我們也將遵守嚴格的上市後要求，包括根據FDA的要求完成一項或多項確證性上市後試驗，以驗證產品的臨牀益處，並在其傳播之前向FDA提交所有宣傳材料。FDA可能會出於多種原因尋求撤回批准，包括如果我們未能盡職調查進行任何所需的確證性上市後試驗，我們的確證性上市後試驗沒有證實預期的臨牀益處，其他證據表明產品在使用條件下不安全或有效，或者我們傳播被FDA認定為虛假和誤導的宣傳材料。
此外，國會正在考慮對加速批准計劃進行潛在的變更，這些變更可能會影響我們獲得加速批准的能力，或者在我們獲得加速批准的情況下增加與上市後要求相關的負擔。特別是，FDA必須規定獲得加速批准的產品所需批准後研究的某些條件，其中可能包括入組目標和里程碑，包括在藥物批准時完成研究的目標日期。FDA還可能要求批准後研究在加速批准時或在加速批准後的特定時間段內進行，並且必須解釋不要求此類研究的任何情況。
任何延遲或無法通過加速批准計劃獲得批准，或在維持加速批准計劃下授予的批准方面出現任何問題，將延遲或阻礙我們產品的商業化，並將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。
作為一家公司，我們在申請和獲得監管批准以啟動臨牀試驗方面的經驗有限，我們沒有完成任何臨牀試驗的經驗，包括大規模關鍵臨牀試驗，或在生產或質量保證方面，以便在美國或任何其他司法管轄區銷售新藥。
作為一家公司，我們在申請或獲得監管機構批准以啟動臨牀試驗方面的經驗有限，我們沒有完成任何臨牀試驗的經驗，包括大規模關鍵臨牀試驗，我們依賴第三方進行臨牀試驗。我們也沒有生產或質量保證方面的經驗，以銷售新藥，並希望依靠CRO或其他第三方顧問或供應商在此過程中協助我們。我們缺乏經驗可能導致未能或延遲獲得啟動臨牀試驗所需的監管批准，成功完成臨牀試驗，並獲得候選藥物的上市批准。如果我們無法獲得候選藥物的監管和營銷批准，或在這方面的努力出現重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
未能在外國司法管轄區獲得上市批准將阻止我們的候選藥物在海外上市，並可能限制我們從產品銷售中獲得收入的能力。
為了在美國以外的司法管轄區營銷和銷售我們的候選藥物，我們必須獲得單獨的上市批准，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得外國監管機構批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國境外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才能批准產品在該國銷售。未能及時獲得外國監管批准或不遵守外國監管要求可能導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能延遲或阻止我們在某些國家引入候選藥物。FDA的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得產品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們產生收入的能力。
英國退出歐盟繼續帶來政治和經濟不確定性，尤其是在英國和歐盟。英國現在被歐盟視為“第三國”。儘管英國立法保留了現有的歐盟法律，但正在起草新的英國立法，英國沒有保留新的歐盟法律，包括臨牀試驗條例(EU)第536/2014號。這意味着，在英國進行的一些監管活動，如批次測試和合格人員認證，在歐盟不再得到承認；儘管英國接受在許多第三國以公認的高標準進行的批次測試數據，以避免因重新測試而造成的延誤和供應中斷。然而，英國和歐盟達成了一項貿易與合作協議(TCA)，該協議已得到英國議會、歐洲理事會和歐洲議會的批准，限制了對藥品供應的幹擾，特別是通過允許英國和歐盟之間的無關税和無配額貿易(前提是滿足原產地規則要求)，並簡化了一些問題，例如通過允許相互承認cGMP檢查和證書。過渡期結束前存在的藥品監管框架在英國國內立法中也得到了有效的保留，被稱為“保留的歐盟法律”。通過保留歐盟立法的核心，英國防止了藥品監管方面的重大分歧(儘管某些領域出現了分歧)。然而，對英國立法的一些修改是立即必要的，包括實施北愛爾蘭議定書(NIP)，根據該議定書，歐盟製藥業法律框架AQUIS繼續適用於北愛爾蘭(須經北愛爾蘭立法議會定期同意)，只有符合歐盟法律的產品才能進入北愛爾蘭市場--增加了額外的監管複雜性。因此，公司現在需要遵守單獨的英國監管法律框架，才能在英國(即英格蘭、威爾士和蘇格蘭，因為歐盟法律繼續適用於北愛爾蘭)將醫藥產品商業化。英國政府試圖重新談判NIP的基本方面，因此在不久的將來，這對企業來説是一個不可預測的領域。重新談判NIP的嘗試失敗，導致媒體報道英國可能觸發NIP第16條，這是一項保障措施，如果NIP的實施導致可能持續的嚴重經濟、社會或環境困難，或導致貿易分流，可能會單方面實施。英國政府已經提出了北愛爾蘭議定書法案，該法案如果成為法律，將使政府能夠單方面停止適用NIP的部分內容，這可能導致北愛爾蘭監管環境的變化，並可能引發歐盟對英國的報復措施。英國政府與歐盟達成了一項新的協議--“温莎框架”，旨在取代NIP。根據温莎框架，打算銷往包括北愛爾蘭在內的英國市場的醫藥產品將得到MHRA的授權，並將帶有“僅限英國”的標籤。這意味着，北愛爾蘭市場上投放的醫藥產品將不再需要遵守歐盟法律。這些新措施將於2025年1月1日起實施。TCA允許未來偏離當前的管理框架，並且不知道是否和/或何時可能發生任何偏離，這可能會對開發、製造、醫藥產品的上市授權、商業銷售和分銷。還必須注意的是，獲得營銷授權還不足以有效地進入歐盟和英國的市場；公司仍然需要就產品的報銷價格達成一致，在一些司法管轄區，如英國和德國，需要衞生技術對成本效益提出進一步的積極建議，才能使產品實際開出處方並由各自的國家衞生系統報銷(見“--美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的藥品銷售收入產生不利影響，如果有的話”)。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，從而得不到適用的上市批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選藥物全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，或者根本不會。如果我們的任何候選藥物未能獲得另一個國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選藥物的商業前景，我們的商業前景可能會下降。
即使我們或任何合作者為我們的候選藥物獲得了上市批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們創造收入的能力。
一旦獲得上市許可，已批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續審查和廣泛的監管。因此，我們和任何合作者必須遵守我們或他們獲得上市批准的任何候選藥物的廣告和推廣要求。與處方藥有關的宣傳傳播受到各種法律和法規限制，並且必須與產品批准標籤中的信息一致。因此，我們和任何合作者將無法推廣我們為適應症或未經批准的用途開發的任何產品。
此外，已批准產品的製造商和這些製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA、EMA、MHRA和其他監管要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的第三方製造商、任何合作者及其第三方製造商可能會接受FDA和其他監管機構的定期突擊檢查，以監測並確保其符合cGMP。
因此，假設我們或任何合作者獲得一種或多種候選藥物的上市批准，我們、任何合作者和各自的第三方製造商將繼續在所有監管合規領域（包括生產、生產、產品監督和質量控制）花費時間、金錢和精力。
如果我們及任何合作者未能遵守批准後監管要求，我們及任何合作者可能會被監管機構撤回產品的上市批准，我們或任何合作者營銷任何未來產品的能力可能受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力造成不利影響。此外，遵守批准後法規的成本可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成負面影響。
我們或任何合作者獲得上市批准的任何候選藥物都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或如果我們或他們在其中任何一項獲得批准時遇到意外問題，我們或任何合作者可能會受到重大處罰。
我們或任何合作者獲得上市批准的任何候選藥物，以及此類產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA、EMA、MHRA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與生產、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求、向醫生分發樣品、跟蹤和追蹤、序列化、上市後不良事件報告和記錄保存的要求。即使候選藥物獲得上市批准，該批准也可能受到產品上市的適應症用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求。新的癌症藥物通常只適用於對現有療法沒有反應或復發的患者人羣。如果我們的任何候選藥物獲得上市批准，隨附標籤可能會以這種方式限制我們藥物的批准使用，這可能會限制產品的銷售。
我們的候選藥物的臨牀試驗必須在仔細定義的同意參加臨牀試驗的患者亞組中進行。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作者的臨牀試驗可能表明候選藥物的明顯積極作用大於實際積極作用（如果有的話），或者無法識別不良副作用。如果我們的一種或多種候選藥物獲得上市批准，而我們或其他人發現該藥物的療效低於之前認為的效果，或導致之前未發現的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以撤銷對該藥品的批准或者扣押該藥品；
•我們或任何未來的合作者可能被要求召回該藥物，改變給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•可對特定藥物的銷售或製造工藝施加額外限制；
•我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；
•監管機構可能會要求添加標籤説明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；
•我們或任何未來的合作者可能被要求創建一份藥物指南，概述以前未確定的副作用的風險，以便分發給患者；
•我們或任何未來的合作者可能會被起訴，併為給患者造成的傷害承擔責任；
•該藥物在市場上的競爭力可能會降低；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響。
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監督，以監測產品的安全性或有效性，包括採用和實施REMS。FDA和其他機構，包括美國司法部（DOJ），密切監管和監測藥物的批准後營銷和推廣，以確保其僅針對批准的適應症和符合批准的標籤規定進行銷售和分銷。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們不僅針對其批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDCA和其他法規，包括與處方藥的推廣和廣告有關的虛假索賠法案，可能導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。其他法域，包括歐洲國家，也有類似的規定，可能導致國家當局進行調查和執法行動。
此外，以後發現我們的產品或其製造商或生產工藝之前未知的副作用或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種後果，包括：
•對此類產品、製造商或製造工藝的限制；
•對產品的標籤或營銷的限制和警告；
•對產品分銷或使用的限制；
•要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•警告信或無標題信；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•暫停或撤回上市審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•破壞與任何潛在合作者的關係；
•不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押；
•禁止令或施加民事或刑事處罰；或
•涉及患者使用我們產品的訴訟。
不符合歐盟和英國關於安全性監測或藥物警戒的要求，以及與兒科人羣產品開發相關的要求（如"—如果我們的任何候選藥物不被視為新活性物質或被視為屬於現有藥品的"全球上市許可"範圍內，或如果兒科研究未充分完成，這可能導致缺乏監管數據保護或未能獲得現有監管數據保護的擴展，"下文），還可能導致重大的經濟處罰，不遵守兒科要求可能阻止監管批准。同樣，不遵守歐盟和英國關於個人信息保護的要求可能導致重大處罰和制裁。
此外，已批准產品的製造商和這些製造商的設施必須遵守廣泛的FDA要求，包括確保質量控制和生產程序符合適用於藥品製造商的cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件保存和報告要求。我們、我們未來可能聘用的任何合同製造商、我們的合作者及其合同製造商也將遵守其他監管要求，包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、向臨牀醫生分發樣本的要求、記錄保存，以及昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監督，以監測產品的安全性或有效性，例如要求實施REMS。
如果我們決定為我們當前或未來的候選藥物尋求孤兒藥指定或監管機構的其他指定，我們可能會失敗或無法維持與這些指定相關的利益，包括與孤兒藥指定相關的補充市場獨佔權的可能性。
我們可能會為我們目前或未來的一種或多種候選藥物尋求孤兒藥指定或監管機構的其他指定。一些司法管轄區的監管機構，包括美國、歐盟和歐洲經濟區（EEA）、瑞士和英國，可能會將用於相對較少患者人羣的藥物或生物製品指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，該罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬的疾病或病症，或患者人數超過200人。如果沒有合理預期在美國開發和提供該藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回，或生物製品。在美國，孤兒藥認定使一方獲得財政獎勵，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用豁免等機會。在FDA授予孤兒藥名稱後，FDA公開披露藥物或生物製品的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥指定不會給監管審查過程帶來任何好處，也不會縮短監管審查過程的持續時間。
如果具有孤兒藥指定的產品隨後獲得FDA對該疾病的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥專用權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括NDA或BLA，以銷售相同適應症的相同藥物或生物製品，為期七年。除非在有限的情況下，例如顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優勢，或者如果FDA發現孤兒藥排他性的持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥的供應，以滿足以下需求：患有生物製品指定的疾病或病症的患者。因此，即使我們的一種候選藥物獲得了孤兒藥的排他性，FDA仍然可以批准或許可用於治療相同適應症或疾病的其他藥物或生物製品。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒獨家經營權。
此外，國會正在考慮更新FDCA的孤兒藥條款，以迴應美國第十一巡迴上訴法院最近的決定。孤兒藥條文的任何變動可能會改變我們取得孤兒藥獨家經營權的機會或可能性，並會對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。
我們可能會在其他孤兒適應症中為我們的候選藥物尋求孤兒藥物指定，其中有使用這些候選藥物的醫學合理依據。即使我們獲得了孤兒藥指定，如果我們尋求的適應症比孤兒指定適應症更廣泛的許可證，在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定申請存在重大缺陷，或者如果我們通過我們的製造商，無法保證足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需要。此外，雖然我們可能會為其他候選藥物尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到這些指定。
為了獲得EEA中的孤兒稱號（英國有類似的立法），產品必須滿足某些標準。根據法規（EC）141/2000第3條，如果符合以下標準，藥品可被指定為孤兒藥品：（1）用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）申請時，這種情況的流行率不得超過歐盟10，000人中的5人，或者沒有孤兒身份所帶來的好處，該藥物的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法，或者如果存在此類方法，根據法規（EC）847/2000中的定義，該產品將對受該疾病影響的人有顯著益處。
在歐盟獲得孤兒指定的產品可獲得10年孤兒市場獨佔權（如果根據商定的兒科研究計劃進行兒科研究，則可進一步延長2年）。申請必須首先滿足孤兒認定標準，並在申請上市許可之前申請孤兒認定。然後，申請人必須在MAA時成功地保持孤兒指定，以便有資格獲得10年孤兒市場獨家經營權。在這10年期間，歐盟成員國和歐盟委員會的主管部門不得接受用於相同孤兒治療適應症的其他類似藥品的申請或授予上市許可。在某些情況下，在歐盟，孤兒市場獨佔權提供的保護可能會被證明不“相似”或被授權用於不同治療適應症的競爭產品所規避。在某些歐盟成員國，醫療保健專業人員可能會為孤兒治療適應症開出"標籤外"處方。
孤兒市場獨佔原則也有三個例外。在以下情況下，可授予用於相同孤兒治療適應症的類似藥品上市許可：
•第二申請人可以在其申請中確定其藥品，儘管類似於已批准的孤兒藥品，但更安全、更有效或在臨牀上更優；
•原始孤兒藥產品上市許可持有人同意第二次孤兒藥產品申請；或
•持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。
如果MAA包含根據同意的兒科研究計劃進行的所有兒科研究的結果，則孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的孤兒市場獨佔權。如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，則10年的市場獨佔權可減少到6年；例如，如果產品的利潤充足，不足以證明維持市場獨佔權是合理的。
英國的監管法律框架規定了類似的保護期（即監管數據保護、營銷保護和市場獨佔）。
值得注意的是，歐盟目前正在審查為藥品提供的監管保護，如數據獨佔性、上市保護、孤兒適應症的市場獨佔性和兒科擴展。預計歐盟目前提供的保護將在未來幾年減少。2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項新指令和新法規的提案。如果成為法律，該提案將修訂和取代現有的一般藥品立法，並將影響現有的藥品監管保護期。
如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的候選藥物的仿製藥，或者這些機構在批准我們候選藥物的仿製藥之前沒有授予我們候選藥物適當的數據期或市場獨佔權，我們候選藥物的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准，所涵蓋的藥物將成為FDA出版物《具有治療等效性評價的獲批藥品》中的“參考上市藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化新藥申請（ANDA）來尋求參考上市藥物的仿製藥的上市批准。為支持ANDA，仿製藥生產商無需進行臨牀試驗證明其安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其藥物與參比上市藥物在藥學上等同，因為其具有與參比上市藥物相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參比上市藥物具有生物等效性，意味着其在體內以相同的速率和相同的程度被吸收。仿製藥上市的成本可能大大低於參考上市藥物，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額的很大一部分通常都被仿製藥所損失。
FDA不得批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用非專利獨佔期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利獨佔權。在排他性期間，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505（b）（2）NDA，以供審查，如果申請人不擁有或不擁有批准所需的所有數據的合法參考權。但是，如果申請書中包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。FDCA還為NDA、505（b）（2）NDA或已批准NDA的補充提供了三年的市場獨佔權，如果由申請人進行或申辦的新臨牀研究（生物利用度研究除外）被FDA認為對申請的批准至關重要，例如，針對現有候選藥物的新適應症、劑量或規格。這項為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有用於其他使用條件的原始活性劑的候選藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有非臨牀研究和充分和良好對照的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。製造商可能會尋求推出這些仿製藥後，市場獨佔期到期，即使我們的藥物仍然有專利保護。
我們的候選藥物可能面臨來自我們候選藥物的仿製藥的競爭，可能對我們未來的收入、盈利能力和現金流造成重大不利影響，並嚴重限制我們從我們在該等候選藥物的投資中獲得回報的能力。我們的未來收入、盈利能力及現金流亦可能受到重大不利影響，且倘我們的候選藥物（如獲批准）未獲給予適當的非專利獨佔權，則我們就該等候選藥物所作投資獲得回報的能力可能會受到重大限制。
如果我們的任何候選藥物不被視為新活性物質或被視為屬於現有藥品的"全球上市許可"範圍內，或如果兒科研究未充分完成，這可能導致缺乏監管數據保護或無法獲得現有監管數據保護的擴展。
如果上市許可申請人提交了包含其自身藥物、臨牀前試驗和臨牀試驗數據的完整申報資料，並且該申請不屬於現有藥品的"全球上市許可"範圍，申請人在獲得上市許可後有權享受8年的監管數據保護，（該期限從歐盟和歐洲經濟區的首次上市許可開始）。在此期間，仿製藥或生物類似藥批准申請人不能依賴已獲授權或參比藥品提交的上市許可申報資料中包含的數據來支持其申請。在8年監管數據保護期到期後，參比藥品將享受另外兩年的上市保護期。在這兩年的上市保護期內，依賴於參比藥品申報資料的仿製藥或生物仿製藥不得投放到歐盟市場，但在此期間，仿製藥或生物仿製藥MAA可以提交給歐盟成員國的主管監管機構。如果在首次上市許可授予的前八年內，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，這些適應症在獲得許可之前的科學評估中被認為與現有治療相比具有顯著臨牀獲益，則兩年的上市保護期可以進一步延長一年。然而，即使化合物被認為是一種新的活性物質，並且創新者能夠獲得監管數據保護和上市保護的期限，前提是沒有其他知識產權或監管專有權，另一家不相關的公司也可以申請上市許可，並銷售另一種競爭藥品用於相同的治療適應症，如果該公司獲得了自己的上市許可，獨立的MAA基於支持應用的完整獨立科學數據包。監管數據保護和營銷保護的期限適用於英國（自英國首次授權之日起）。
在歐盟，根據第1901/2006號法規，在英國，根據2012年人類用藥法規（經修訂），MAA必須包括基於EMA同意的兒科研究計劃的兒科數據，如果MAA涉及（i）新的活性物質，或（ii）新的適應症、藥理學形式，或給藥途徑（產品受補充保護證書或專利資格獲得補充證書的情況下）。在某些情況下，申請人可以獲得豁免或推遲這些要求（例如，如果條件只發生在成年人人羣中，則可以獲得豁免）。如有需要，兒科研究必須涵蓋兒科人羣的所有亞組，包括現有和新適應症、藥理學形式和給藥途徑。有限的進一步排除適用，包括與仿製藥或生物仿製藥應用有關。完成兒科研究可獲得某些獎勵。例如，如果MAA包括了按照商定的兒科研究計劃進行的所有研究的結果，專利或補充保護證書的持有人可能有權獲得補充保護證書六個月的延期。此外，歐盟委員會的新擬議立法，如果實施，也將影響目前的歐盟兒科藥物法律框架。
我們的運營以及與實際和潛在客户、供應商和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨處罰，包括刑事制裁、民事處罰、政府計劃的排除、合同損害和聲譽損害，並可能減少我們的未來利潤和收益。
我們與第三方付款人、醫生和其他潛在客户的安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷任何獲得上市批准的候選藥物的業務或財務安排和關係。
適用的美國聯邦、州和非美國醫療保健法律法規包括以下內容：
•《聯邦反回扣法》是一部刑法，其中除其他外，禁止個人和實體故意以現金或實物形式直接或間接提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘使或獎勵購買、租賃、訂購或安排、轉介或推薦購買、租賃或訂購任何可付款的貨物或服務，全部或部分地，根據聯邦醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助。一個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，就可以實施違法行為。違反《聯邦反回扣法》可導致鉅額民事罰款和刑事罰款，以及監禁和禁止參與聯邦醫療保健方案；
•聯邦民事虛假索賠法案可通過民事舉報人或準訴訟強制執行，並對個人或實體施加重大民事處罰、三倍損害賠償和可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外，原因包括故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款索賠，或使虛假記錄或陳述成為向聯邦政府付款義務的重要材料，或故意和不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，違反聯邦反回扣法規可以作為聯邦民事虛假申報法規定的責任基礎。還有聯邦刑事虛假索賠法案，類似於聯邦民事虛假索賠法案，對向聯邦政府提出或提出虛假、虛構或欺詐性索賠的人施加刑事責任；
•聯邦民事貨幣懲罰法，授權對從事以下活動的實體施加實質性的民事罰款：(1)明知或導致提出對未提供的服務的索賠，或以任何方式虛假或欺詐；(2)安排或與被排除在聯邦醫療保健計劃之外的個人或實體簽訂合同，以提供可由聯邦醫療保健計劃報銷的項目或服務；(3)違反聯邦反回扣法令；或(4)未報告和退還已知的多付款項；
•《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定的聯邦刑事法規，除其他事項外，對故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人保險計劃)的計劃，或在涉及醫療福利計劃的任何事項中，明知和故意就醫療福利的交付或支付做出重大虛假、虛構或欺詐性陳述，規定刑事責任；
•HIPAA，經《衞生信息技術促進經濟臨牀衞生法》及其實施條例修訂，其中還規定了某些類型的個人和實體在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦《食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》，除其他外，嚴格管理藥品營銷，禁止製造商銷售此類產品用於標籤外用途、錯誤標記或在其產品中摻假，並監管樣品的分發；
•聯邦和州法律要求製藥商向政府報告某些經過計算的產品定價指標，或向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為聯邦醫療保健計劃下產品覆蓋和報銷的條件；
•聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求可根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃等支付的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年跟蹤和報告向美國註冊醫生、教學醫院、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士助產士提供的付款和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬在製造商中持有的某些所有權和投資權益；
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；
•要求製藥公司遵守聯邦政府頒佈的製藥行業自願合規指南和相關合規指南的州法律；
•州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息；
•州和地方法律禁止各種與營銷有關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲；要求報告某些價格信息，包括與漲價有關的信息和為其提供理由的信息，或禁止處方藥價格欺詐；對某些被國家視為“高成本”的藥品設定支付上限；並要求藥品銷售代表註冊；以及
•在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將候選藥物排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們也可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何被指控或涉嫌違規的行為都可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使此類行為得到了成功的辯護。
在歐盟和英國，提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常是禁止的，以誘導或鼓勵處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄，就英國而言，則受英國《2010年反賄賂法》(《反賄賂法》)管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它規定，在向醫療保健專業人員推廣藥品時，不得向這些個人提供、提供或承諾任何禮物、金錢優惠或實物福利，除非這些禮物價格低廉且與醫藥或藥房業務有關。這一規定已被轉移到2012年《人類藥品條例》中，因此仍然適用於英國。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫療保健專業人員的協議通常必須事先通知醫療保健專業人員的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構，並經其批准。這些要求在適用於歐盟成員國和英國的國家法律、行業守則或專業行為守則中列明。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。
當前和未來的立法可能會增加我們和任何合作者獲得候選藥物的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選藥物的能力。生物製藥行業一直是這些努力的一個特別重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。
未來可能採取的醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的報銷水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
到目前為止，美國國會已經進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法和法規，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者支持計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。最值得注意的是，2022年8月16日簽署成為法律的《通貨膨脹率降低法案》(IRA)允許聯邦醫療保險：從2026年開始，在與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)進行價格談判後，為聯邦醫療保險B和D部分涵蓋的固定數量的藥品和生物製品建立“最高公平價格”；從2023年開始，懲罰那些在聯邦醫療保險B和D部分覆蓋的產品提價快於通脹的製藥公司，以及其他改革。CMS最近採取了實施****的步驟，包括：
•2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明將於2023年至2024年進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於將於2026年生效的“最高公平價格”條款；
•2023年8月29日，發佈價格談判的10種藥品初始清單；
•2023年11月17日，發佈指導意見，概述在適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃要求的分階段期間，確定某些有資格參與的製造商的方法；以及
•2023年12月14日，公佈了48種聯邦醫療保險B部分產品的清單，這些產品在2024年1月1日至2024年3月31日期間根據****的通脹回扣條款調整了共同保險費率，併發布了針對聯邦醫療保險B部分和D部分藥品折扣計劃中製造商的修訂指南。
目前尚不清楚未來實施****的監管行動以及針對****的未決訴訟結果可能如何影響我們的產品和未來的盈利能力。
2022年10月14日，拜登總統發佈了一項關於降低美國人處方藥費用的行政命令，指示衞生與公眾服務部（HHS）祕書，考慮是否選擇CMS創新中心測試新的醫療保健支付和交付模式，以降低藥品成本，促進受益人獲得創新藥物治療，醫療補助計劃。該行政命令進一步指示衞生和衞生部祕書在行政命令發佈之日起90天內提交一份報告，説明可能導致降低常用藥物費用分攤的任何模式，並支持促進高質量護理的價值支付。2023年2月14日，衞生與服務部發布了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中除其他外，選擇了三種潛在的藥物可負擔性和可及性模型，由CMS創新中心進行測試。具體而言，該報告涉及：（1）允許D部分申辦者建立一個“高價值藥物清單”的模式，將某些普通仿製藥的最高共同支付金額設置為2美元；（2）以Medicaid為重點的模式，將建立CMS、製造商和州醫療補助機構之間的夥伴關係，這將導致多州基於結果的協議或某些細胞和基因治療藥物；以及（3）一個模型，將調整加速批准計劃藥物的醫療保險B部分支付金額，以促進新治療的發展。
我們無法確定上述變更將對我們任何候選藥物的盈利能力產生什麼影響（如果有的話），如果未來獲批用於商業用途。
在州一級，各州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例方面越來越積極。其中包括關於價格或病人報銷限制、折扣、限制某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施的立法和條例，以及在某些情況下旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購的立法行動。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的進口計劃，該計劃允許藥劑師和批發商從加拿大進口某些產品。此外，地區衞生保健當局和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他衞生保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。
政府還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或者FDA的法規、指南或解釋是否會變更，或者這些變更對我們候選藥物的上市批准（如果有的話）可能產生什麼影響。美國國會對FDA批准程序的審查力度加大，可能會大大推遲或阻止上市批准，並使我們面臨更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。
美國以外的政府往往實行嚴格的價格控制，這可能會對我們的藥品銷售收入產生不利影響。
在一些國家，特別是歐盟和英國，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，在獲得藥品上市許可後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行臨牀試驗，比較我們的藥物與其他可用療法的成本效益。此外，在一些歐洲國家，當局進行HTA評估以評估產品的成本效益（在英國，HTA評估由國家健康和護理卓越研究所進行），這可能會對有效的市場準入產生重大影響。如果我們的藥品無法報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到重大損害。
與員工相關的風險，管理我們的增長和其他法律事項
如果我們未能吸引和留住管理層和其他關鍵人員，我們可能無法繼續成功開發當前和未來的候選藥物、將候選藥物商業化或以其他方式實施我們的業務計劃。
我們在競爭激烈的生物製藥行業的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學、醫療、銷售和營銷以及其他人員的能力。我們高度依賴我們的管理和科學人員，包括我們的總裁和首席執行官Arthur T.Sands醫學博士博士和首席科學官Gwenn Hansen博士博士。失去Sands博士、Hansen博士或我們高級領導團隊其他成員的服務可能會阻礙、推遲或阻止我們產品生產線的成功開發、我們當前和計劃中的臨牀試驗的完成、我們產品的商業化或新資產的獲得許可或收購，並可能對我們成功實施業務計劃的能力產生負面影響。如果我們失去了這些人的服務，我們可能無法及時或根本找不到合適的替代者，我們的業務可能會因此受到損害。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。
我們以任意方式聘用我們的所有高管和關鍵人員，我們或他們可以隨時以任何理由終止他們的聘用，而無需通知。為了留住公司有價值的員工，除了工資和現金獎勵外，我們還提供股票期權和長期授予的限制性股票單位(RSU)。隨着時間的推移，股票期權和RSU對員工的價值將受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，隨時可能不足以抵消其他公司的報價。
此外，由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在我們總部所在的舊金山灣區，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理層和其他關鍵人員。我們可能難以吸引有經驗的人員到我們的公司，並可能需要花費大量的財政資源來招聘和留住我們的員工。與我們競爭合格人才的許多製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。如果我們無法吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將損害我們實施業務戰略和實現業務目標的能力。
此外，我們還擁有科學和臨牀顧問，幫助我們制定發展和臨牀戰略。這些顧問不是我們的員工，可能與其他實體有承諾、諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。
我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們繼續向上市公司運營過渡，我們預計將擴大我們在管理、運營、財務和其他資源方面的員工基礎。此外，我們在產品開發方面的經驗有限。我們在2020年12月提交了我們的第一份IND，目前有三種候選藥物正在進行第一階段試驗。隨着我們的候選藥物進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們預計必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。我們不能成功地管理我們的增長和擴大我們的業務，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律。
我們面臨員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括：
•故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露違反FDA或類似外國監管機構規定的未經授權的活動；
•違反美國和外國法律法規的醫療欺詐和濫用；
•違反與我們普通股交易有關的美國聯邦證券法；以及
•未能準確報告財務信息或數據。
特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規規管範圍廣泛的定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。雖然我們已採納適用於所有員工的行為守則並實施其他內部監控，但並非總能識別及阻止員工及其他第三方的不當行為，而我們為偵測及防止該活動而採取的預防措施未必有效。此外，我們還可能面臨有人指控欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰，損害賠償，可能被排除在參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，以及利潤和未來收入減少。其中任何一項可能對我們的業務運營能力產生不利影響或造成聲譽損害。
我們依賴我們的信息技術系統，這些系統或我們的CRO、第三方供應商、合作者或我們可能使用的其他承包商或顧問的任何故障都可能損害我們的業務。安全漏洞、網絡攻擊、數據丟失和其他中斷可能危及與我們業務或其他個人信息相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息，並使我們承擔責任，這可能對我們的業務、聲譽、經營業績、財務狀況和前景造成不利影響。
我們收集和維護開展業務所必需的數字形式的信息，並且我們越來越依賴於信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在我們的日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息。我們必須以安全的方式這樣做，以保持這些機密信息的機密性、完整性和可用性。我們已建立物理、電子和組織措施，以保護和保護我們的系統，旨在防止數據泄露，並依賴商業可用的系統、軟件、工具和監控，為我們的信息技術系統以及數字信息的處理、傳輸和存儲提供安全保障。我們還將信息技術基礎設施的部分外包，導致許多第三方供應商可能或可能訪問我們的機密信息。
儘管實施了安全措施，但我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們目前和未來的CRO、合作者、承包商和顧問以及我們依賴的其他第三方的系統和基礎設施，很容易受到來自服務中斷、系統故障、計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭，電信和電力故障、網絡攻擊或網絡入侵（包括有害的電子郵件附件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社交工程以及其他影響服務可靠性和威脅信息機密性、完整性和可用性的手段），我們組織內部的人員，或者那些可以訪問我們組織內部系統的人。上述任何情況都可能損害或導致我們的系統基礎設施、或我們的CRO、第三方供應商和其他承包商和顧問的數據泄漏。
安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子，隨着來自世界各地的企圖攻擊和入侵的數量、強度和複雜程度的增加，普遍增加。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，我們可能無法實施有效應對所有此類安全威脅的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，在啟動之前可能不會被識別，並且可能來自各種來源。此外，訪問機密信息的移動設備和遠程工作應用程序的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息或其他知識產權的丟失或未經授權訪問個人信息。如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的第三方供應商、CRO和其他承包商和顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密、個人或專有信息，我們可能會承擔責任和聲譽損害，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。我們減輕網絡安全問題、漏洞、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能是重大的，儘管我們已經並將繼續投資並實施旨在保護我們的數據安全和信息技術系統的安全措施，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能導致意外的中斷、延遲，停止服務以及對我們業務和競爭地位的其他損害。如果我們的第三方供應商、CRO和其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止此類性質的事件的未來發生。
我們和我們的第三方服務提供商定期防禦和應對數據安全事件，我們無法向您保證，我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止重大故障、數據泄漏、我們或我們的第三方供應商、CRO和其他承包商和顧問的系統中的漏洞，或其他可能對我們的聲譽造成重大不利影響的網絡事件。業務、業務或財務狀況。如果發生此類事件，導致我們或我們的第三方供應商、CRO和其他承包商和顧問的運營中斷，則可能導致我們的產品開發計劃受到重大幹擾或延遲。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們或我們的第三方供應商和其他承包商和顧問的內部信息技術系統的重大中斷，或安全漏洞可能導致機密信息的丟失、盜用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問機密信息（包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息），這可能導致財務，法律，商業，以及對我們的名譽的傷害如果任何此類事件（包括計算機安全漏洞）導致未經授權的訪問、使用或發佈個人信息，我們的聲譽可能會受到重大損害。此外，此類違規行為可能需要根據各種聯邦和州數據隱私和安全法（以及其他類似的非美國法律）通知政府機構、媒體或個人，使我們採取強制性糾正措施，否則我們將承擔保護個人信息隱私和安全的法律法規規定的責任。例如，數據泄露經常導致基於各種法律和法律義務的監管行動以及商業和集體訴訟，如加州消費者隱私法（CCPA），該法案規定了在某些數據安全泄露事件中的私人訴訟權。此外，SEC還通過了一項新的網絡安全規則，要求受SEC報告要求約束的公司正式報告重大網絡安全事件，如果不報告可能導致監管調查，導致同意令，可能需要額外的合規義務和/或禁令、罰款和其他處罰。該等行動可能導致重大法律及財務風險及聲譽損害，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。
目前，我們提供業務中斷保險和網絡安全保險，以減輕某些潛在損失，但該保險的金額有限，且在類型或金額上可能不足以涵蓋我們就網絡安全漏洞以及相關業務和系統中斷相關索賠。我們無法確定該等潛在損失不會超過我們的保單限額，保險將繼續以經濟合理的條款提供給我們，或根本不提供，或任何保險公司將不會拒絕就任何未來的索賠提供保險。此外，我們可能會受到保單變更的影響，包括保費增加或徵收大額免賠額或共同保險要求。
我們正在或可能會受到與數據隱私和安全相關的各種嚴格的隱私和數據安全法律、法規、政策和合同義務的約束，以及這些法律、法規、政策和合同義務的變化，以及我們的失敗，或我們的第三方供應商、合作者、承包商或顧問的任何失敗，遵守這些規定可能會損害我們的業務，並導致監管機構採取執法行動，並導致受影響的個人提出索賠。
我們維護和處理，以及我們的第三方供應商、合作者、承包商和顧問代表我們維護和處理大量專有和敏感信息，包括機密業務信息、與我們的臨牀前研究和臨牀試驗有關的個人和患者健康信息以及我們員工的個人信息。我們遵守適用於收集、傳輸、存儲和使用個人信息的全球隱私和數據保護法律法規，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。如果我們或我們的第三方供應商、合作者、承包商和顧問未能遵守任何這些法律和法規，可能會導致數據保護機構對我們採取執法行動，包括罰款或處罰、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，其中任何一種行為都可能對我們的業務、財務狀況、業務或前景的結果。
在美國，有許多聯邦和州的隱私和數據安全法律法規管理個人信息的收集、使用、披露和保護，包括聯邦和州的健康信息隱私法、聯邦和州的安全漏洞通知法以及聯邦和州的消費者保護法。這些法律中的每一項都有不同的解釋，立法格局也在不斷演變。特別是，關於衞生信息隱私的法律和法規，如HIPAA，建立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人身份的衞生信息或受保護的衞生信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的衞生信息的隱私並確保其機密性，電子受保護的健康信息的完整性和可用性。根據適用的隱私標準和我們的合同義務，確定如何使用、共享或處理受保護的健康信息可能非常複雜，可能會受到不斷變化的解釋。此外，如果我們未能遵守適用的隱私法，我們可能面臨民事和刑事處罰，或因違約而提出索賠。HHS對HIPAA擁有執法自由裁量權，任何執法活動都可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的反應可能消耗大量內部資源。此外，各州對保護健康數據隱私的興趣越來越大。華盛頓州通過了《我的健康我的數據法案》，該法案將於2024年3月31日生效，重點是收集消費者健康數據。《我的健康我的數據法案》的範圍比HIPAA更廣，包括了一項私人訴訟權——取決於該法是否適用於我們，可能會有實質性的監管行動和與該法相關的訴訟。在華盛頓之後，內華達州頒佈了參議院370號法案，該法案將於2024年3月31日生效，類似於《我的健康我的數據法案》，並要求範圍內的實體遵守有關消費者健康數據的某些要求。值得注意的是，參議院第370號法案不包括私人訴訟權，也不適用於受HIPAA約束的實體。康涅狄格州還在2023年修改了其全面的隱私法《康涅狄格州數據隱私法》，以施加針對“消費者健康數據”的義務。此外，州檢察長有權根據當地州法律，針對威脅到州居民隱私的違法行為提出民事訴訟，尋求禁令或損害賠償。我們無法確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們持續努力遵守聯邦和州層面不斷變化的法律和法規可能成本高昂，並需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
個人數據隱私在美國和國際層面都是一個不斷變化的環境，新的法規即將生效。例如，CCPA於2020年1月1日生效，並於2023年1月1日經加州隱私權法案（CPRA）修訂和擴大，為加州居民提供了擴大的隱私權，包括要求更正、訪問和刪除個人信息的權利，選擇退出某些個人信息共享的權利，並有權獲得有關其個人信息如何處理的詳細信息，包括加州居民的僱主。此外，經修訂的CCPA要求處理加州居民個人信息的公司向消費者披露其數據收集、使用和共享做法，允許消費者選擇不與第三方共享某些數據，在處理高風險數據時完成某些審計和評估，併為數據泄露提供私人行動權，如上所述。雖然CCPA包括有限的例外情況—包括受HIPAA約束的受涵蓋實體或商業夥伴收集的個人健康信息的例外情況，但CCPA可能會根據具體情況規範或影響我們對個人信息的處理。不遵守CCPA可能導致重大民事處罰，禁令救濟，或法定或實際損害賠償，由加州隱私保護局（根據CPRA立法新成立的州機構，負責制定新規則和執行CCPA）和加州總檢察長確定，誰也仍然保留一些CCPA的執行權力。值得注意的是，繼加州之後，其他幾個州頒佈了於2023年生效的隱私法：科羅拉多州隱私法、康涅狄格州個人數據隱私和在線監控法、猶他州消費者隱私法和弗吉尼亞州消費者數據保護法。其他州隱私法將於2024年生效：佛羅裏達州數字權利法案（2024年7月1日），蒙大拿州消費者數據隱私法（2024年10月1日），俄勒岡州通過SB 619頒佈的消費者個人數據保護（2024年7月1日），以及德克薩斯州數據隱私和安全法（2024年7月1日）。遵守這一新的隱私法規增加了複雜性，可能需要為合規計劃投資額外資源，從而可能導致維持合規性的額外成本和資源支出。
在歐盟，歐盟GDPR規範個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理。英國已實施歐盟GDPR作為英國GDPR，與2018年英國數據保護法（UK GDPR，以及歐盟GDPR）並列。GDPR對控制者規定了合規義務，包括（除其他外）強制要求繁瑣的文件要求，授予個人某些隱私權，以控制公司如何收集、使用、披露、保留和以其他方式處理有關他們的信息，以及在同意是處理的法律依據的情況下獲得有效同意的具體要求，圍繞問責制和透明度的要求，在開發任何新產品或服務時考慮數據保護的義務，在某些情況下任命數據保護官員的義務，在不無故拖延的情況下通知相關數據監管機構的義務（不遲於72小時），並要求臨牀試驗受試者和研究者提供更詳細的通知。此外，歐盟GDPR禁止臨牀試驗機構和其他第三方（例如，歐洲經濟區的CRO（歐洲經濟區）向歐盟委員會不承認具有“適當”數據保護法律的司法管轄區提供，除非已經建立了數據傳輸機制或可以依賴歐盟GDPR下的減損。歐盟法院於2020年7月16日做出決定，宣佈歐盟—美國隱私保護框架（EU—U.S. Privacy Shield Framework）無效，並於2023年7月10日對標準合同條款（EU SCC）的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉移隱私影響評估（TIA），此後數年的不確定性，歐盟委員會通過了《最終實施決定》，授予美國在歐盟—美國數據隱私框架（DPF）自我認證的實體的歐盟—美國個人數據傳輸方面的充分性（撤銷性決定）。依賴歐盟SCC向美國轉讓的實體也能夠依賴於資格決定中的分析，作為其TIA關於美國國家安全保障和補救措施的等同性的支持。
根據英國GDPR，非英國成立但處理與向英國個人提供商品或服務有關的個人數據或對其行為進行監控的公司將受英國GDPR的約束，目前其要求與歐盟GDPR的要求基本一致。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許歐盟成員國在沒有額外保障措施的情況下向英國傳輸數據。然而，英國的充分性決定將於2025年6月自動到期，除非歐盟委員會重新評估和更新/延長該決定，並在此期間繼續接受歐盟委員會的審查。
英國GDPR也對個人數據從英國轉移到英國政府認為不夠充分的司法管轄區施加了類似的限制，包括美國。英國信息專員辦公室(ICO)公佈了：(I)其自身形式的歐盟SCCs，稱為國際數據轉移協議，以取代向英國以外轉移的舊的標準合同條款；(Ii)新的歐盟SCCS的“英國增編”，它修訂了此類條款的相關條款，以適用於英國；以及(Iii)其自己版本的TIA和關於國際轉移的指南(儘管各實體可以選擇採用歐盟或英國式的TIA)。此外，2023年9月21日，英國科學、創新和技術大臣建立了英美數據橋(即相當於英國的充分性決定)，並通過了英國法規，以實施英美數據橋(英國充分性法規)。現在，個人數據可以通過英國對DPF的擴展從英國通過英美數據橋傳輸到根據DPF的英國擴展自認證的組織。
作為一家公司，我們已經並希望繼續在我們的GDPR合規計劃上投入大量的時間和資源。這對於確保我們能夠在歐盟或英國(如果適用)啟動和維持符合GDPR的臨牀試驗是必要的。我們在GDPR合規方面的任何失敗或被認為的失敗可能意味着我們不能在歐盟或英國(視情況而定)啟動更多符合GDPR的臨牀試驗，或者我們可能面臨監管調查、鉅額罰款和處罰、聲譽損害或被要求改變我們的業務做法，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們有可能受到網絡安全事件的影響，導致個人數據丟失或未經授權泄露，可能導致我們面臨與上述類似的傷害。
一些國家還在考慮或已經通過立法，要求在當地存儲和處理數據，或類似的要求，這可能會增加進行臨牀前試驗和臨牀試驗或交付我們未來產品的成本和複雜性(如果有的話)。此外，其他國家(例如澳大利亞和日本)對個人信息的跨境轉移採取了某些法律要求。這些義務的解釋和適用可能在不同的司法管轄區之間不一致，並可能與其他要求或我們的做法相沖突。
這些法律的解釋和應用可能與我們的做法不一致，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。除了可能出現的罰款、訴訟、監管調查、公眾譴責、其他索賠和處罰，以及補救和損害我們聲譽的鉅額成本外，如果擴大立法或法規以要求我們改變數據處理做法和政策，或者如果管轄司法管轄區以對我們業務產生負面影響的方式解釋或實施其立法或法規，我們可能會受到實質性和不利的影響。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。除了政府監管外，隱私倡導者和行業團體已經並可能在未來不時提出自我監管標準。這些標準和其他行業標準可能在法律上或合同上適用於我們，或者我們可能選擇遵守這些標準。如果我們的做法不一致或被視為不符合法律和法規要求，包括法律、法規和標準的變化或對現有法律、法規和標準的新解釋或應用，我們可能會成為審計、調查、舉報人投訴、不利媒體報道、調查、喪失出口特權或嚴厲的刑事或民事制裁的對象，所有這些都可能對我們的業務、運營結果、聲譽和財務狀況產生重大和不利的影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
我們的責任保險可能承保或不承保任何此類責任、訴訟、調查和法律程序，並可能使我們受到重大處罰和負面宣傳，要求我們改變業務做法，增加成本，嚴重擾亂我們的業務，並可能導致重大聲譽損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。
2017年12月，美國聯邦税收立法(俗稱TCJA)簽署成為法律，對修訂後的1986年國税法(Code)進行了重大改革。除其他外，TCJA改變了美國聯邦税收對研究和實驗(R&E)費用的處理方式。在2022年1月1日或之後的納税年度，納税人必須資本化和攤銷R&E費用，而不是扣除R&E費用。在美國進行的研究的R&E費用可在5年內攤銷，在美國以外進行的研究可在15年內攤銷。雖然有立法建議廢除或將資本化要求推遲到以後幾年，但不能保證這一規定會被廢除或以其他方式修改。
****對2023年1月1日或之後發生的交易徵收新的1%的消費税，對上市的美國國內公司進行某些股票回購。消費税是對回購公司本身徵收的，而不是對向其回購股票的股東徵收的。在計算基本消費税時，回購公司獲準在同一課税年度內將若干新發行股票的公平市值與股票回購的公平市場價值進行淨值比較。某些回購不計入消費税的基數。
此外，任何政府當局都可以頒佈可能影響我們税收負擔的新立法或法規。我們無法預測這種可能對我們的財務業績產生負面影響的與税務相關的事態發展的時間或程度。我們使用我們最好的判斷，試圖量化併為這些納税義務預留。然而，税務機關的挑戰、我們利用税收優惠(如結轉或税收抵免)的能力，或偏離其他與税務有關的假設，可能會對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大不利影響。
我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。截至2023年11月30日，我們的聯邦和州淨營業虧損(NOL)結轉分別約為2.693億美元和4.109億美元。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，但須遵守下文所述的限制和例外情況。在2017年12月31日或之前的納税年度產生的聯邦NOL可以結轉20個納税年度，並在2029年開始的不同日期到期。根據現行法律，在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的不良貸款可以無限期結轉，但不得超過本年度應納税所得額的80%(不考慮某些扣除)。我們的州NOL可以延續20年，2029年開始到期。
根據該守則第382及383條，如公司經歷“所有權變更”(一般定義為其股權在三年期間的變動超過50%(按價值計算))，則公司使用變動前淨額税項及其他變動前税項(例如研究税務抵免)抵銷變動後收入或變動後所得税的能力可能有限。自我們成立以來，我們已經確定了兩項所有權變更，這兩項變更引發了根據第382條對變更前NOL的限制。我們大部分變更前的NOL在守則規定的結轉期內仍可用，但須視乎是否有可供使用的應税收入而定。我們可能經歷了其他尚未確定的所有權變化，這可能會導致我們的NOL和信貸結轉到期，然後才能使用，我們可能會在未來經歷更多的所有權變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些是我們無法控制的。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前的NOL和税收抵免結轉來抵消美國聯邦應税收入和納税義務的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
未來的收購、合資、剝離或戰略聯盟或交易可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。
我們可能會收購更多的業務或藥品，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新藥時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期的好處或加強我們的業務。我們不能確定，在任何此類收購之後，我們是否會實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們在收購方面面臨的風險包括：
•將管理時間和重點從運營我們的業務轉移到應對收購整合挑戰；
•協調研究和開發工作；
•保留被收購公司的關鍵員工；
•與戰略合作伙伴的關係因產品收購或因收購而產生的戰略定位的變化；
•與將被收購公司的員工整合到我們組織中相關的文化挑戰；
•需要在收購前可能缺乏足夠有效的控制程序和政策的企業實施或改進控制程序和政策；
•被收購公司在收購前的活動責任，包括知識產權侵權索賠、違法、商事糾紛、納税責任和其他已知責任；
•未預料到的註銷或費用；以及
•與被收購公司有關的訴訟或其他索賠，包括被解僱的員工、客户、前股東或其他第三方的索賠。
我們未能解決這些風險或在過去或未來的收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，或導致我們產生意想不到的債務並總體上損害業務。未來的收購還存在導致我們產生債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用的風險，其中任何一項都可能損害我們的財務狀況或運營結果。此外，我們可能無法實現外發許可、合資企業、剝離或其他戰略交易的預期價值。
我們受反腐敗法、出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律約束。倘我們未能遵守該等法律，我們可能會受到民事或刑事處罰，或其他補救措施及法律費用，其中任何情況均可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。
我們的業務受反貪污法規限，包括《反海外腐敗法》（FCPA）、《反賄賂法》及其他適用於我們開展業務及將來可能開展業務的國家的反貪污法。《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗或類似法律一般禁止我們、我們的管理人員、員工和中間人賄賂、被賄賂或支付其他禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得其他商業優勢。我們未來可能在可能違反《反海外腐敗法》或《反賄賂法》的高風險司法管轄區開展業務，我們可能參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們承擔《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或當地反腐敗法》下的責任。此外，我們無法預測我們的國際業務可能遵守的未來監管要求的性質、範圍或影響，或現行法律可能被執行或解釋的方式。
我們亦須遵守規管我們國際業務的其他法律及法規，包括美國、英國政府及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家及個人的經濟制裁、海關要求及外匯管制法規，我們統稱為貿易管制法。
我們無法保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反腐敗法》、《反賄賂法》或其他法律要求，包括貿易管制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法或貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、訴訟費用、沒收以及其他制裁和補救措施，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會（SEC）還可以暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券，因為他們違反了《反海外腐敗法》的會計規定。同樣地，任何對美國違反《反海外腐敗法》、《反賄賂法》、其他反腐敗法或貿易管制法的調查，英國或其他當局也可能對我們的聲譽、業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能嚴重損害我們業務的成本。
我們遵守多項環境、健康及安全法律及規例，包括規管實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律及規例。不時及將來，我們的營運可能涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料，並可能產生危險廢物產品。雖然我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢料的合同，但我們無法完全消除這些材料造成的污染或傷害風險。如果由於使用或處置我們的有害材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。
我們購買工人補償保險，以支付因使用有害材料導致員工受傷而可能產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。我們不為可能針對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成不利影響。此外，未能遵守這些法律和法規可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價及經營業績造成不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。例如，2007—2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極度動盪和混亂。同樣，COVID—19疫情相關的波動導致資本及信貸市場出現重大不穩定及幹擾，而近期全球經濟受到利率及通脹上升、聯邦預算及債務上限的不確定性及相關政府可能關閉，以及經濟衰退或進一步下滑的可能性所影響。此外，最近人們對全球銀行體系的穩定性感到關切。例如，2023年3月10日，我們的銀行合作伙伴之一硅谷銀行（SVB）被加州金融保護和創新部關閉，該部指定聯邦存款保險公司（FDIC）為接管人。同樣，2023年3月12日，Silvergate Capital Corp.和Signature Bank分別被捲入破產管理。雖然我們只有極少量現金直接存放在SVB，而FDIC已採取措施讓SVB的存户完整，使我們重新獲得這些現金，但我們無法保證在銀行進一步關閉和全球銀行體系持續不穩定的情況下，我們會作出類似的擔保。我們持續的現金管理策略是維持金融機構存款賬户的多元化，但該等機構的存款可能超過該等存款所提供的保險金額，因此無法保證該策略會成功。倘其他銀行及金融機構因影響銀行體系及金融市場的財務狀況而於未來進入接管或資不抵債，則本集團獲取現金、現金等價物及有價證券的能力可能受到威脅，可能會對本集團的業務及財務狀況造成重大不利影響。此外，資本和信貸市場可能受到世界各地的區域衝突和更廣泛的全球衝突的可能性、為應對區域衝突而實施的全球制裁或能源危機的不利影響。嚴重或長期的經濟衰退（例如全球金融危機）可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選藥物的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條款籌集額外資金的能力（如果有的話）。經濟疲軟或衰退也可能使我們的供應商緊張，可能導致供應中斷。我們無法預期上述因素以及當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務造成不利影響的所有方式。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場波動及任何整體經濟衰退。
我們目前的業務位於舊金山灣區，我們或我們依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能不足以保護我們。
我們目前的業務位於加利福尼亞州舊金山的工廠。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣狀況、醫療疫情、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們的第三方合同製造商的生產設施，可能對我們的業務經營能力造成重大不利影響。尤其是日常的情況下，並對我們的財務和經營狀況造成重大負面影響。無法使用這些設施可能導致成本增加、候選藥物開發延遲或業務運營中斷，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，導致我們無法使用全部或大部分總部，損壞關鍵基礎設施（如研究設施或第三方合同製造商的生產設施），或以其他方式中斷運營，則我們可能難以或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續業務。我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災難或類似事件時可能會不足夠。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量開支，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。作為風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果在這些設施發生事故或事故，我們不能保證保險金額將足以支付任何損害和損失。如果我們的設施或我們的第三方合同製造商的生產設施由於事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是短期內，我們的任何或所有研究和開發項目都可能受到損害。任何業務中斷均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們的季度經營業績可能大幅波動，或可能低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們預計我們的運營結果將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：
•與我們正在進行的候選藥物開發、DELIGASE平臺或未來開發計劃相關的費用水平變化；
•臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或我們或現有或未來的合作者或許可合作伙伴增加或終止臨牀試驗或資金支持；
•我們執行任何額外的合作、許可或類似安排，以及我們可能根據現有或未來安排支付或收到付款的時間，或終止或修改任何此類現有或未來安排；
•我們可能捲入的任何知識產權侵權訴訟或異議、幹擾或撤銷程序；
•關鍵人員的增減；
•我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；
•如果我們的任何候選藥物獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場對該候選藥物的接受和需求；
•影響我們的候選藥物或我們的競爭對手的監管發展；以及
•總體市場和經濟狀況的變化，包括利率上升、通貨膨脹、聯邦預算和債務上限的不確定性以及與此相關的可能的政府停擺、全球銀行體系的不穩定以及衰退或進一步經濟下滑的可能性。
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何季度波動，反過來，可能導致我們的普通股價格大幅波動。我們相信，季度財務業績比較未必有意義，亦不應作為未來表現的指標。
我們的股票價格可能會波動，您可能會失去全部或部分投資。
本公司普通股之交易價格可能高度波動，並會因各種因素而大幅波動，其中部分因素我們無法控制。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於購買價出售其普通股。本公司普通股的市價可能受許多因素影響，包括本“風險因素”一節所述的其他風險及以下各項：
•我們候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或我們的競爭對手或我們現有或未來的合作者；
•美國和其他國家的監管或法律發展，特別是適用於我們候選藥物的法律或法規的變化；
•有競爭力的產品或技術的成功；
•我們、我們的合作伙伴或我們的競爭對手對新產品的介紹和發佈，以及這些介紹或發佈的時間；
•監管機構就我們的候選藥物、臨牀試驗、生產工藝或銷售和營銷條款採取的行動；
•我們或被認為與我們相似的公司財務業績的實際或預期變化；
•我們獲得或授權其他候選技術、產品或藥物的努力是否成功；
•有關我們當前或未來合作的發展，包括但不限於與我們的製造供應來源和我們的商業化合作夥伴的合作；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業或資本承諾；
•關於專利或其他所有權的發展或爭議，包括專利、訴訟事項以及我們為候選藥物和產品獲得專利保護的能力；
•我們籌集額外資本的能力和任何額外資本的條件；
•關鍵人員的招聘或離職；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•收益估計的實際或預期變化或股票市場分析師建議的變化，有關我們的普通股，其他可比公司或我們的行業；
•我們或我們的競爭對手未能滿足分析師的預測或我們或我們的競爭對手可能向市場提供的指導；
•投資者認為公司估值的波動與我們不相上下；
•宣佈和預期進一步的融資努力；
•新聞界或投資界的投機行為；
•本公司普通股成交量；
•我們或我們的股東出售我們的普通股；
•我們普通股的集中所有權；
•會計原則的變化；
•網絡安全事件;
•恐怖主義行為、戰爭行為或廣泛的內亂時期，包括世界各地區域衝突造成的日益動盪的全球經濟狀況；
•公共衞生危機、流行病和流行病的影響；
•自然災害和其他災害；以及
•總體經濟、行業和市場狀況，包括利率上升、通貨膨脹、聯邦預算和債務上限的不確定性以及與此相關的政府可能關門、全球銀行體系的不穩定以及衰退或進一步經濟下滑的可能性。
此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。
出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的價格下跌。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。
我們無法預測在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上出售大量我們的普通股，包括因行使已發行期權或歸屬和結算已發行的限制性股票單位而發行的股票，或認為可能發生此類出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。
我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場正在並將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究、臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位這樣的分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
未來出售和發行可轉換為股權的股權或債務證券，將稀釋我們的股本。
我們可能會選擇在未來籌集額外資金，視乎市場狀況、策略考慮及營運要求而定。例如，於二零二一年三月，我們在後續公開發售中額外出售5，175，000股普通股。此外，我們目前已向SEC提交了一份S—3表格的有效登記聲明，該聲明允許我們不時根據一個或多個產品，以在銷售時確定的價格和條款，提供和出售高達4.5億美元的註冊普通股、優先股、債務證券、認股權證、認購權和/或單位。於2021年8月，我們與Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）訂立股權分銷協議，據此，我們可不時根據一項或多項“在市場上”發售，通過Piper Sandler發售及出售最多150. 0百萬美元在貨架登記聲明下登記的普通股。於2022年6月，我們根據股權分派協議向Piper Sandler發行及出售2，000，000股普通股，所得款項淨額約為19，300，000美元（經扣除發行佣金及我們支付的開支）。截至2023年11月30日，根據股權分配協議，我們仍有1.30億美元的普通股可供出售。根據與Piper Sandler的股權分配協議出售我們的普通股可能會受到業務、經濟或競爭不確定性和或有事項的影響，其中許多可能超出我們的控制範圍，並可能導致出售我們普通股的實際結果與預期有重大差異。此外，於2022年7月，我們與若干買方訂立獨立證券購買協議，以發行及出售預先融資認股權證，以在登記直接發售中購買合共6，814，920股普通股，所得款項總額為95，000，000元（未扣除發售開支）。該等預撥資金認股權證可即時行使，行使價為0. 001元，並可於發行日期後隨時行使。倘透過出售及發行股份或其他可轉換為股份的證券籌集額外資本，則股東的所有權權益將被攤薄。未來發行我們的普通股或其他股本證券，或認為可能發生此類出售，可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，並損害我們通過未來發行股票或股本證券籌集資金的能力。無法預測未來普通股銷售或未來可供出售的普通股對我們普通股交易價格的影響。
我們將不會在行使我們的預籌資權證時獲得大量或可能獲得任何額外資金；然而，任何行使都將增加未來有資格在公開市場轉售的股票數量，並導致我們的股東大幅稀釋。
截至2023年11月30日，我們已發行預融資認股權證以購買合共6，814，920股普通股，其中6，097，560股截至2023年11月30日尚未行使。每份預存資金認股權證可行使每股該預存資金認股權證相關普通股0.001美元，該等預存資金認股權證可以無現金行使方式支付，即持有人於行使時不得支付現金購買價，但將於行使時收取根據預存資金認股權證所載公式釐定的普通股股份淨額。因此，吾等將不會收到大量或潛在任何額外資金於行使預撥資金認股權證時。在行使該等預配資認股權證的情況下，將以象徵性或無額外代價發行額外普通股股份，這將導致我們當時普通股持有人的大幅攤薄，並將增加合資格在公開市場轉售的股份數目。在公開市場出售大量此類股票可能會對普通股的市場價格產生不利影響，導致我們的股價下跌。
我們的預備認股權證並無公開市場。
我們已發行的預存資金權證並無公開交易市場，我們預期市場不會發展。此外，我們不打算申請在任何證券交易所或國家認可的交易系統（包括納斯達克全球市場（Nasdaq））上市。在缺乏活躍市場的情況下，預存資金權證的流動性將受到限制，預存資金權證的價值或會受到不利影響。
此外，每名預存股認股權證持有人將無權行使任何預存股認股權證的任何部分，該等行使生效後，將導致（i）持有人實益擁有的本公司普通股股份總數（連同其關聯公司）在行使生效後立即超過本公司普通股流通股數量的9.99%，或（ii）持有人（連同其聯屬公司）實益擁有的本公司證券的合併投票權超過緊接行使生效後所有本公司當時尚未行使的本公司證券合併投票權的9. 99%。然而，任何持有人可在持有人向本公司發出至少61天的事先通知後，將該百分比增加或減少至任何其他百分比（不超過19. 99%）。
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們重述的公司註冊證書和我們的修訂和重述的章程包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東難以選舉非由董事會現任成員提名的董事，或採取其他公司行動，包括改變我們的管理層。這些規定：
•建立一個分類的董事會，這樣我們董事會的所有成員就不是一次選舉產生的；
•只允許我們的董事會確定董事人數和填補董事會空缺；
•規定董事只有在“有原因”的情況下才能被罷免，並且只有在我們三分之二的股東批准的情況下；
•要求以超級多數票表決方式修改我們重述的公司註冊證書以及修改和重述的章程中的某些條款，除非該等修改得到我們董事會三分之二成員的批准，在這種情況下，股東可以簡單多數通過；
•授權發行"空白支票"優先股，我們的董事會可以用來實施股東權利計劃；
•取消我們的股東召開股東特別會議的能力；
•禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；
•禁止累積投票；以及
•為董事會選舉提名或股東在年度股東大會上提出可採取行動的事項制定提前通知要求。
此外，特拉華州普通公司法（DGCL）第203條可能會阻止、延遲或阻止我們公司控制權的變更。第203條對我們與15%或以上普通股持有人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。
我們重述的公司註冊證書和我們的修訂和重述的章程包含某些索賠的專屬法院條款，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法院與我們或我們的董事，管理人員或員工的糾紛。
在法律允許的最大範圍內，我們重申的公司註冊證書規定，特拉華州法院將是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序的專屬法院；任何聲稱違反信託責任的訴訟；任何根據DGCL、我們重申的公司註冊證書或我們的修訂和重申的細則對我們提出索賠的訴訟；或任何對我們提出索賠的行為，由內政原則管轄。
此外，修訂後的1933年證券法第22條(證券法)為聯邦和州法院提供了對所有索賠的同時管轄權，以執行證券法或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任，我們修訂和重述的附則規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院將在法律允許的最大範圍內，成為解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出的任何訴因的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項規定之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些規定在事實上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的判決，或決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的應用意味着，我們的股東為執行證券法所產生的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠具有獨家管轄權，而《專屬法院條款》和《聯邦法院條款》均不適用於為執行《交易法》所產生的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以強制執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任。我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法和據此頒佈的法規的遵守。
購買或以其他方式獲取或持有我們任何證券的任何權益的任何個人或實體應被視為已通知並同意我們的專屬論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法論壇上提出索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級職員和其他員工提起訴訟。或者，如果法院認定我們重述的公司註冊證書和/或修訂和重述的章程中所載的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會損害我們的業務、經營成果和財務狀況。
作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們須遵守《交易法》、《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革及消費者保護法案》、納斯達克上市規定及其他適用證券規則及規例的報告規定，這些規定對上市公司施加多項要求，包括建立及維持有效的披露及財務監控及企業管治常規。遵守這些規則和法規可能會給我們的財務和管理系統、內部控制和員工帶來壓力。例如，《交易法》要求，除其他事項外，我們提交年度、季度和當期關於我們的業務和經營成果的報告，並且《交易法》的披露要求隨時可能發生變化。例如，2023年，SEC通過了要求披露上市公司遭受的重大網絡安全事件的規則，以及每年披露網絡安全治理和風險管理。遵守這些新的披露義務一旦適用於我們的公司，或任何或任何其他新的披露要求，可能會導致我們產生大量的成本，並可能增加我們被要求披露的任何事件的負面宣傳。我們未能遵守或被認為未能遵守這些義務也可能使我們面臨強制執行行動或訴訟，其中任何一項都可能損害我們的業務。
因此，作為一家上市公司，我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來執行這些合規措施。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合資格的人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。此外，在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。
如果我們未能對財務報告保持有效的內部控制，我們編制準確及時的財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，並因此損害我們普通股的價值。
根據美國證券交易委員會的規則和條例，我們必須向管理層提交一份報告，其中包括我們對財務報告的內部控制。為遵守該等規則及規例，我們採用一套程序記錄及評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又耗時。有效的財務報告內部監控對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並加上充分的披露監控和程序，旨在防止因欺詐或錯誤而導致的重大錯誤陳述。倘未能設計新的或經改善的內部監控以應對中期或年度財務報表中出現重大錯誤陳述的風險，或在執行或運作過程中遇到的困難，均可能導致我們未能履行報告責任。對財務報告的內部控制不力也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。
就我們對財務報告內部監控有效性的評估作出的報告需要包括披露我們對財務報告內部監控所識別的任何重大弱點。此外，如果我們在未來幾年符合SEC規則下的大型加速申報人或加速申報人的資格，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條（第404（b）條）審計我們對財務報告的內部控制的有效性。任何強制或自願遵守第404條（b）款將導致成本、開支和管理資源的增加。我們對財務報告的內部控制未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重報，並要求我們承擔補救費用。例如，我們先前發現截至2021年11月30日止財政年度的財務報告內部監控存在重大弱點，涉及對日記賬入賬及賬目對賬流程職責劃分的監控，以及若干信息技術一般監控。已識別的重大弱點並無導致財務報表出現任何錯誤陳述，於截至二零二二年十一月三十日止年度，重大弱點已獲糾正。然而，我們不能向您保證，我們迄今採取的措施以及我們在未來可能採取的行動將防止或避免潛在的未來重大弱點。
吾等亦須按季度披露財務報告內部控制之變動，而該變動已重大影響或合理可能重大影響財務報告內部控制。為符合上市公司的要求，我們已採取並可能需要在未來進一步採取各種行動，例如實施新的內部監控和程序，以及增聘會計人員。
此外，我們現有的監控措施及我們開發的任何新監控措施可能會因我們業務條件的變化而變得不足。此外，我們的披露控制和程序以及財務報告內部控制的重大弱點在未來可能會被發現。任何未能發展或維持有效的財務報告內部控制或在實施或改進過程中遇到的任何困難，都可能損害我們的經營業績或導致我們未能履行我們的報告義務，並可能導致我們對前期財務報表的重述，這可能導致我們的普通股價格下跌。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。
我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
截至2022年5月31日，我們已成為一家“較小報告公司”。我們將繼續是一個規模較小的報告公司，只要（i）非關聯公司持有的股票的市值截至5月31日之前的5月31日低於2.5億美元，或（ii）我們的年收入低於1億美元，且非關聯公司持有的股票的市值低於美元。截至5月31日，7億美元。作為一家規模較小的報告公司，我們可以利用許多與新興增長型公司相同的披露要求豁免，包括減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們目前打算保留所有未來盈利（如有），以資助我們業務的增長和發展。因此，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是您在可預見的將來獲得收益的唯一來源。
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
我們普通股的市場價格可能會波動。過去，經歷股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟。我們將來可能會成為這類訴訟的對象。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
不適用。
項目2.物業及設施
我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州舊金山，我們在那裏租賃了總共77，222平方英尺的辦公室和實驗室空間，用於我們的行政、研發和其他活動。19，320平方英尺空間的租約於2024年6月到期，57，902平方英尺空間的租約於2025年4月到期。此外，我們在德克薩斯州伍德蘭租賃了總共50，094平方英尺的辦公室和實驗室空間，將於2035年2月到期。我們相信，我們現有的設施適合及足夠應付我們目前的需求及營運。
項目3.法律訴訟
我們可能不時涉及日常業務過程中產生的法律訴訟。管理層認為，我們現時並無任何法律訴訟的一方，而該等法律訴訟會對我們的業務或綜合財務報表造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都會因辯護及和解費用、管理資源的轉移、負面宣傳及聲譽損害等因素而對我們造成不利影響。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
普通股市場信息
我們的普通股自2020年7月24日起在納斯達克全球市場上市，代號為“NRIX”。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
紀錄持有人
截至2024年2月5日營業結束時，共有16名普通股持有人。股東的實際人數大於記錄持有人的人數，幷包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們目前打算保留所有可用資金及未來盈利（如有），以資助我們業務的增長及發展，我們預計不會在可見將來支付任何現金股息。未來有關宣派及派付股息的任何決定將由董事會酌情決定，並視乎各種因素而定，包括經營業績、財務狀況及資本要求、適用法律可能施加的限制，以及董事會認為相關的其他因素。
股價表現圖
作為第S—K條第10項所定義的“規模較小的報告公司”，我們不需要提供這些信息。
使用註冊證券所得收益
沒有。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
有關我們的股權補償計劃和授權發行的證券的資料載於本年報表格10—K的第三部分第12項。
股權證券的未登記銷售
沒有。
發行人和關聯購買者購買股權證券
沒有。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表中其他部分的財務報表和相關附註一起閲讀。正如題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節所討論的那樣，以下討論和分析包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及假設，如果這些陳述從未實現或被證明是不正確的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於以下確定的因素和本年度報告表格10-K第I部分第1A項中“風險因素”一節所討論的因素。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於基於細胞蛋白水平調節的創新小分子和抗體療法的發現、開發和商業化，作為治療癌症、炎症性疾病和其他具有挑戰性的疾病的新方法。利用我們在E3連接酶方面的廣泛專業知識以及我們專有的DNA編碼庫，我們建立了DELigase，這是一個集成的發現平臺，用於識別和推進針對E3連接酶的新型候選藥物，E3連接酶是一類廣泛的酶，可以調節細胞內的蛋白質。我們的藥物發現方法是利用或抑制泛素-蛋白酶體系統中E3連接酶的自然功能，選擇性地降低或提高細胞蛋白質水平。我們全資擁有的臨牀階段產品線包括B細胞信號蛋白布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的靶向蛋白降解物，以及Casitas B細胞性淋巴瘤原癌基因B(CBL-B)的抑制劑(CBL-B)，CBL-B是一種E3連接酶，調節包括T細胞和NK細胞在內的多種免疫細胞的激活。根據與吉利德科學公司(Gilead)、賽諾菲公司(Sanofi)和賽根公司(現為輝瑞(輝瑞)的一部分)的合作協議，我們的合作藥物發現流水線包括多個項目，其中我們保留了在美國為多個候選藥物共同開發、共同商業化和利潤分享的某些選項。
靶向蛋白降解
我們的BTK靶向蛋白降解物組合是一種B細胞信號蛋白，包括用於治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤和潛在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解劑NX-5948，以及用於治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤的口服生物可用BTK降解劑NX-2127，NX-2127還可降解Cereblon新基質IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)。
NX-5948：我們目前正在治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者的1a/1b期劑量遞增和隊列擴大研究。2024年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准NX-5948快速通道，用於治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者，此前至少有兩種治療方法，包括BTK抑制劑(BTKi)和B細胞淋巴瘤2(BCL2)抑制劑。
NX-2127：我們目前正在對復發或難治性B細胞惡性腫瘤患者進行NX-2127的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。我們已經啟動了複發性CLL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)患者的1b期擴展隊列。這項臨牀試驗的新患者登記暫停，等待部分臨牀擱置的解決方案，這是在我們向FDA傳達我們打算過渡到改進的製造工藝之後。已經登記的正在接受臨牀福利的患者可以繼續治療。
靶向蛋白質提升
我們的目標蛋白質提升計劃包括NX-1607，一種口服生物可用CBL-B抑制劑，一種E3連接酶，調節包括T細胞和NK細胞在內的多種免疫細胞類型的激活。NX-1607用於免疫腫瘤學適應症。
我們目前正在對具有一系列腫瘤學適應症的患者進行NX-1607的1a/1b期劑量遞增和隊列擴展研究。這項研究還包括1a期劑量升級研究中的一個隊列，測試NX-1607與紫杉醇的聯合使用，紫杉醇是一種通常用於一系列復發和難治性實體腫瘤適應症的紫杉烷化療。NX-1607獲得英國藥品和保健產品監管機構頒發的創新護照，以加快上市時間，並促進患者獲得治療嚴重和危及生命的疾病的新藥。
藥物發現管道
除了我們的臨牀階段候選藥物外，我們正在通過開發新的靶向蛋白質降解劑和連接酶抑制劑來擴大我們的蛋白質調節產品組合，包括我們自己和與合作伙伴的產品組合，我們認為對於這些靶點，蛋白質調節方式可能比現有療法更具臨牀優勢。這些現有的和未來的計劃可能有潛力解決有重大未得到滿足的需求的疾病，包括癌症、自身免疫、炎症和其他具有挑戰性的疾病。
我們已經與大型生物製藥公司達成了幾項創收合作，包括與Gilead、賽諾菲和Seagen(現在是輝瑞的一部分)的合作，以利用我們的DELigase平臺進行藥物發現。這些合作使我們能夠進一步推進我們未來的管道，這些合作中包括多個目前確定的目標。到目前為止，我們總共從我們的合作者那裏獲得了4.13億美元的非稀釋融資，截至2023年11月30日，我們有資格獲得高達81億美元的潛在未來費用和里程碑付款，以及未來產品銷售的版税。根據這些合作，我們保留了在美國為多個候選藥物進行共同開發、共同商業化和利潤分享的某些選擇。
協作和許可協議
基列
2019年6月，我們與Gilead簽訂了一項全球戰略合作協議(隨後修訂後的Gilead協議)，利用我們的DELigase平臺發現、開發和商業化針對癌症和其他具有挑戰性的疾病患者的靶向蛋白質降解藥物流水線，以確定利用E3連接酶誘導五種特定藥物靶標降解的新型藥物。2019年8月和2022年9月，我們分別簽訂了《吉列德協議》第一修正案和《第二修正案》，以澄清《吉列德協議》的某些措辭。這些修訂對收入確認沒有影響。
根據《吉利德協議》，吉利德有權向合作產生的最多5個靶點的候選藥物發放許可證，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發和商業化。我們保留在利潤分成結構下在美國共同開發和共同推廣最多兩種候選藥物的選擇權，前提是我們只能對每個許可產品行使一次這種選擇權，且吉利德保留否決我們對其選擇的任何一種候選藥物的選擇權。合作不包括我們目前保留所有權利的內部蛋白質降解計劃，也不包括我們未來的內部計劃，前提是我們已將未來的計劃明確排除在合作範圍之外。2023年3月，吉利德行使了在合同開始時並不代表實質性權利的選擇權，因為它不是免費或折扣提供的，以獨家許可一個目標(吉利德許可選擇權行使)，這是吉利德協議產生的第一個開發候選者。根據吉列德協議，吾等於2023年4月收到一筆2,000萬美元的許可選擇權行使付款，用於行使吉利德許可選擇權。2023財政年度第二季度轉讓了功能性知識產權的許可證以及與吉利德許可證選擇權行使有關的所有商品和服務。
隨着時間的推移，Gilead可能會選擇用其他藥物靶點取代最初的藥物靶點。對於受合作約束的藥物靶點，我們有義務按照雙方商定的研究計劃，在商業上合理的努力進行研究計劃，並在逐個目標的基礎上制定。根據吉利德協議，我們主要負責根據研究計劃開展臨牀前研究活動（包括靶點驗證、藥物發現、鑑定或合成）。各方將自行承擔開展研究活動的費用。Gilead將負責任何開發、商業化和生產活動，除非我們行使共同開發和共同推廣的選擇權。對於我們行使共同開發和共同推廣的選擇權的項目，我們和Gilead將平均分攤美國開發成本以及美國利潤和虧損，我們將有資格獲得美國以外淨銷售額的特許權使用費，並減少里程碑付款。
在簽署Gilead協議後，Gilead向我們支付了4500萬美元的預付款，外加300萬美元的額外費用。此外，從簽署Gilead協議至2023年11月30日，我們收到了4700萬美元的研究里程碑和額外付款，以及2000萬美元的許可證選擇權行使付款。截至2023年11月30日，根據某些額外費用、付款以及成功完成某些臨牀前、臨牀、開發和銷售里程碑，我們有資格獲得高達約23億美元的額外付款。我們亦有資格就任何針對選定合作目標的商業產品的年淨銷售額收取中個位數至低十個百分比的特許權使用費，惟須作出若干削減，且不包括我們行使共同開發及共同推廣的選擇權而在美國銷售的任何產品，雙方平均分享利潤及虧損。
根據某些情況下較早到期的情況，《吉列德協議》以逐個許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期，以下列較晚的時間為準：(1)具有涵蓋適用國家/地區適用許可產品的有效權利要求的最後一個專利到期之時，(2)適用許可產品在適用國家/地區的任何監管排他性到期之時，或(3)《吉列德協議》所涵蓋的適用許可產品在適用國家/地區首次商業銷售十年後，只要在美國的任何利潤分享許可產品的期限將在我們行使共同開發和共同推廣該許可產品的選擇權時談判的適用利潤分享協議中規定的適用利潤分享期限屆滿或終止時到期。如果Gilead沒有行使許可候選藥物的選擇權，則Gilead協議將在最後到期選擇期結束時終止。
在截至2023年11月30日和2022年11月30日的年度內，我們確認了來自吉利德協議的協作收入分別為2990萬美元和2370萬美元。截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，分別有1,000萬美元和2,740萬美元的遞延收入與我們根據《吉列德協議》收到的付款有關。
賽諾菲
2019年12月，我們與賽諾菲的子公司Genzyme Corporation達成戰略合作，於2020年1月生效(隨後擴展和修訂了賽諾菲協議)，利用我們的DELigase平臺識別旨在誘導三種特定初始藥物靶標降解的小分子，為多個治療領域的具有挑戰性疾病的患者發現、開發和商業化一系列靶向蛋白質降解藥物。2021年1月，作為現有賽諾菲協議的一部分，賽諾菲支付了2200萬美元，以行使其將賽諾菲協議中的目標數量從三個擴大到總共五個的選擇權。
2021年1月，我們簽署了賽諾菲協議第一修正案，修改了所有目標的研究期限。2021年12月，我們簽署了賽諾菲協議第二修正案，延長了某些目標的替代截止日期。2022年7月，我們簽署了賽諾菲協議第三修正案，進一步延長了某些目標的替代截止日期。替換截止日期的延長對收入確認沒有影響。同樣在2022年7月，賽諾菲選擇取代某些藥物目標，這一替代將這些目標的研究期限延長了一年至5.25年，並增加了總體預測成本，這對收入確認產生了無形的影響。2022年8月和2023年11月，我們分別簽署了賽諾菲協議的第四修正案和第五修正案，修改了某些目標的研究計劃，這對收入確認沒有影響。
根據賽諾菲協議，賽諾菲擁有獨家權利，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發、商業化和製造，同時我們保留共同開發、共同推廣和共同商業化美國所有候選藥物的選擇權，這些候選藥物最多針對兩個目標，其中一個必須從執行賽諾菲協議或任何此類目標的替代時指定的目標列表中選擇，並且必須從賽諾菲作為2021年1月擴張的一部分確定的目標中選擇。我們行使共同開發、共同推廣和共同商業化特定目標的選擇權，取決於我們在給定的時間框架內證明我們有足夠的現金資源和人員將產品商業化的能力。合作不包括我們目前保留所有權利的內部蛋白質降解計劃，也不包括我們未來的內部計劃，前提是我們將未來的計劃排除在合作範圍之外。
對於需要合作的藥物靶標，我們主要負責根據締約方商定並在逐個靶標基礎上確定的適用研究計劃開展臨牀前研究活動(包括靶標驗證、藥物發現、鑑定或合成)。我們有義務使用商業上合理的努力來確定相關的目標結合劑和目標蛋白質降解劑，以便確定開發候選對象。除某些例外情況外，每一方在進行此類研究時將自行承擔費用。賽諾菲將負責任何開發和商業化活動，除非我們行使共同開發和共同推廣的選擇權。對於我們行使選擇權共同開發、共同推廣和共同商業化的那些項目，我們將負責美國開發成本的一部分，各方將平分美國的利潤和損失，我們將有資格獲得美國以外淨銷售額的版税和此類可選產品的減少里程碑付款。
在簽署賽諾菲協議時，賽諾菲向我們支付了5500萬美元的預付款。隨後，在2021年1月，賽諾菲向我們額外支付了2200萬美元，以行使其選擇權，將目標數量擴大到合作中包括的初始目標之外。此外，從簽署賽諾菲協議到2023年11月30日，我們收到了700萬美元的研究里程碑付款。此外，我們在2023年11月實現了兩個研究里程碑，並在2024年1月收到了總計400萬美元的付款。截至2023年11月30日，我們有資格獲得總計約25億美元的額外付款，這是基於某些額外費用、付款和成功完成某些研究開發、監管和銷售里程碑，以及合作可能產生的任何商業產品的年淨銷售額的中位數到低個位數的分級版税，受某些減免的限制，不包括我們行使共同開發和共同推廣選擇權的任何產品在美國的銷售，雙方平分利潤和損失。
在某些情況下，受提前到期的限制，賽諾菲協議將在以下較晚的時間按許可產品或按利潤分享許可產品的許可產品和國家/地區的許可產品到期：(1)最後到期的專利及其涵蓋適用許可產品的有效權利要求在適用國家/地區到期時，(2)適用許可產品在適用國家/地區的任何監管排他性到期時，或(3)在賽諾菲協議涵蓋的適用國家/地區首次商業銷售適用許可產品十年後。
在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月30日的年度內，我們確認賽諾菲協議的協作收入分別為2540萬美元和1500萬美元。截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，與我們根據賽諾菲協議收到的付款相關的遞延收入分別為2490萬美元和4620萬美元。
輝瑞公司
2023年9月，我們與賽根公司(現為輝瑞的一部分)達成戰略合作。(輝瑞協議)開發一套針對輝瑞提名的適合抗體結合的多個靶點的靶向蛋白質降解劑。輝瑞公司將負責將這些降解物與抗體結合，製造降解物-抗體結合物(DAC)，這是一種用於癌症治療的新型藥物，並通過臨牀前和臨牀開發和商業化推動這些DAC候選藥物的發展。
根據輝瑞協議，輝瑞有權獲得開發和商業化某些降解劑的獨家許可證，同時我們保留在美國分享利潤和共同推廣合作產生的兩種產品的選擇權。合作不包括我們目前保留所有權利的內部蛋白質降解計劃，也不包括我們未來的內部計劃，前提是我們已將未來的計劃明確排除在合作範圍之外。
對於輝瑞在合作中提名的目標，我們將使用商業上合理的努力來識別、合成、表徵和交付選擇性結合和降解這些目標的目標蛋白降解劑。除我們行使利潤分享選擇權的特許產品外，特許降解劑的開發將由輝瑞單獨承擔成本和費用。對於利潤分享產品，雙方將分享淨利潤和淨虧損以及全球開發成本，我們將有資格獲得此類可選產品的特許權使用費和里程碑付款。
根據輝瑞協議的條款，我們收到了6000萬美元的預付款。根據多個計劃中的特定研究、開發、監管和商業里程碑，我們有資格獲得高達約34億美元的或有付款，並有資格在未來的銷售中獲得中位數至低兩位數百分比的分級版税。
除輝瑞協議所述的例外情況外，輝瑞協議將於下列情況中最先發生的情況下到期：(1)輝瑞協議項下最後到期的期權行權期屆滿時(如在該期滿前並無行使該等期權)及(2)輝瑞協議項下最後到期的特許權使用費期限屆滿之日。
截至2023年11月30日止年度，我們確認輝瑞協議的合作收入為170萬美元。截至2023年11月30日，我們根據輝瑞協議收到的付款有5830萬美元的遞延收入。
財務概述
自營運開始以來，我們已投入絕大部分資源進行研發活動、建立及維護知識產權組合、建立企業基礎設施、籌集資金及為該等營運提供一般及行政支援。迄今為止，我們的運營資金主要來自與Celgene Corporation、Gilead、Sanofi和輝瑞的合作和許可協議以及發行和銷售普通股、可贖回可轉換優先股和預融資權證的所得款項。除非我們成功開發並獲得候選藥物的商業化批准，否則我們不希望產生產品收入，我們不能向您保證我們將永遠產生可觀的收入或利潤。
自成立以來，我們一般已產生重大虧損及經營負現金流量。截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，我們分別產生淨虧損1.439億美元及1.804億美元。截至2023年11月30日，我們的累計赤字為5.452億美元。該等虧損主要來自與研發活動有關的成本以及與我們的業務有關的一般及行政成本。
我們預計不會從商業產品銷售中產生任何收入，除非及直至我們成功完成一種或多種候選藥物的開發並獲得監管部門的批准，我們預計這將需要數年時間（如果有的話）。我們預計，隨着我們通過臨牀前和臨牀開發推進候選藥物；進入高級臨牀開發並擴大外部生產能力以提供臨牀試驗；應用我們的DELigase平臺推進其他候選藥物並擴大我們平臺的能力；為成功完成臨牀試驗的候選藥物尋求上市批准；最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，以將我們可能獲得上市批准的任何產品商業化；擴大、維護和保護我們的知識產權組合；並聘請更多的臨牀、監管、生產、質量保證和科學人員。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的成本，包括重大的法律、會計、保險、投資者關係以及其他行政和專業服務開支。
我們的淨虧損和現金流可能會在不同時期大幅波動，這取決於（其中包括）與我們的候選藥物的持續開發、我們的DELigase平臺或未來開發項目相關的費用水平的變化；臨牀試驗的延遲、增加或終止；以及執行任何額外合作、許可或類似安排，以及我們根據該等安排可能作出或收取的付款時間。
截至2023年11月30日，我們擁有2.953億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券足以為我們至少未來12個月的運營提供資金。有關更多信息，請參閲標題為“—流動性及資本資源”的章節。為了為我們的運營提供資金，我們將需要籌集大量額外資金，以完成我們候選藥物的開發和商業化。在我們能夠從產品銷售中產生可觀收入之前，我們預期通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、特許安排以及其他營銷和分銷安排的組合為我們的業務提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能尋求額外的資金，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的經營計劃。
當前全球商業、政治和宏觀經濟狀況的影響
全球商業、政治及宏觀經濟環境的不確定性對我們的業務構成重大風險。我們面臨持續的風險和不確定性，包括金融市場波動性和不確定性加劇、通貨膨脹、利率上升、聯邦預算和債務上限的不確定性以及相關的潛在政府關閉、全球銀行體系的不穩定、網絡安全事件、戰爭或軍事衝突（包括世界各地的地區衝突）的影響以及公共衞生大流行病。我們正密切關注這些因素對我們業務各個方面的影響，包括對我們臨牀試驗患者、員工、合作伙伴、供應商和供應商的影響。
全球經濟狀況對我們業務的最終影響仍高度不確定，並將視乎未來發展及持續演變的因素而定。這些發展和因素大多不在我們的控制範圍之內，可能會長期存在。因此，我們面臨持續風險及不明朗因素，並繼續密切監察當前狀況對我們業務的影響。有關這些風險和不確定性的更多信息，請參閲 本年報10—K表格中標題為“風險因素”的章節。
經營成果的構成部分
協作收入
我們並無獲批准作商業銷售之產品，迄今為止並無從銷售產品中產生任何收益，且預期於不久將來不會從銷售產品中產生任何收益。
迄今為止，我們的收入來自根據與戰略夥伴的合作和許可協議收到的付款。協作收入包括從我們的合作者收到的前期、里程碑和或有付款的收入。我們使用成本輸入法在合約期內確認預付款項的收入。《賽諾菲協定》下兩項額外目標的實質性權利採用實際替代辦法加以核算，並將對這些備選辦法收取的預期對價納入收入分配。我們預期於可見將來繼續使用成本輸入法確認與我們合作協議有關的預付款收入。
除了收到預付款外，我們還可能有權在達成預定目標後獲得里程碑和其他或有付款。倘認為有可能達致里程碑，且倘有可能不會出現重大收益撥回，則相關里程碑金額亦會計入交易價格。
我們預計，我們從當前協作和許可協議以及任何未來協作夥伴產生的任何協作收入，將因前期付款、里程碑和其他協作協議付款的時間和金額以及其他因素而在未來波動。
許可證收入
我們的許可證收入包括從Gilead許可證期權行使收到的款項，該款項已於2023財年第二季度全部確認。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括髮現和開發我們的候選藥物所產生的成本。我們在發生內部和外部研究和開發費用的期間向運營部門支出這些費用。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。我們跟蹤每個候選藥物的外部研究和開發成本。
內部研發成本包括：
•工資和人事費用，包括福利、股票薪酬和差旅費用，用於我們的研究和開發職能；以及
•研究和開發設備的折舊、分配的間接費用和與設施有關的費用。
外部研究和開發費用主要包括開發我們的候選藥物所產生的成本，可能包括：
•支付給第三方，如顧問、承包商和合同研究機構進行臨牀試驗、發現計劃和臨牀前研究的費用；
•購買、開發和製造臨牀試驗和臨牀前研究用品的費用，包括向合同製造組織等第三方支付的費用；以及
•與實驗室用品和服務有關的費用。
我們預計，在可預見的未來，我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們為候選藥物進行臨牀試驗，繼續投資於發現計劃和臨牀前研究的研究和開發活動，尋求監管機構對我們候選藥物的批准，並擴大我們的候選藥物管道。進行必要的臨牀前和臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。在某種程度上，如果我們的候選藥物進入並繼續通過臨牀試驗，我們的費用將繼續大幅增加，並可能變得更加多變。我們候選藥物的實際成功概率可能受到各種因素的影響，包括我們候選藥物的安全性和有效性、對我們臨牀計劃的投資、合作者成功開發我們的許可候選藥物的能力、製造能力、與其他產品的競爭以及商業可行性。由於這些變數，我們無法確定何時以及在多大程度上我們將從我們的候選藥物的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括薪金和人事費用，包括福利和股票報酬、與設施有關的費用以及法律、諮詢、審計和税務服務的專業費用。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續改善我們的基礎設施並作為一家上市公司運營，我們的一般和行政費用將會增加。這可能包括與遵守證券交易委員會的規則和條例以及適用於在國家證券交易所上市的公司的上市標準、額外保險、投資者關係活動和其他行政和專業服務有關的費用。我們還預計，隨着我們擴大知識產權組合，我們的知識產權支出將會增加。
利息和其他收入，淨額
利息和其他收入，淨額主要由我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息組成。我們預計每個報告期的利息收入會有所不同，這取決於我們在報告期內的平均銀行存款、貨幣市場基金和有價證券餘額以及市場利率。
關鍵會計政策和估算
我們的會計政策在本年度報告10-K表格的綜合財務報表附註2中有更全面的描述。如附註2所披露，按照公認會計原則編制財務報表要求管理層對影響財務報表及附註所報告金額的未來事件作出估計和假設。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。實際結果可能與這些估計大相徑庭。我們認為以下討論涉及我們最關鍵的會計政策和估計，這些政策和估計對我們的財務狀況和經營結果的描述是最重要的，需要管理層做出最困難、最主觀和最複雜的判斷。
租契
我們確定一項安排是否包含租約以及在開始時對租約的分類。如果存在已確定的資產，並且如果我們在整個使用期內控制已確定資產的使用，則協議包含租賃。評估租賃是經營性租賃還是融資租賃需要在確定租賃資產的公允價值時作出判斷。租賃使用權(ROU)資產及租賃負債於租賃開始日按未來最低租賃付款現值於租賃開始日確認。如果沒有現成的隱含利率，我們使用遞增借款利率和租賃開始之日可用的信息來確定我們的租賃負債。我們的遞增借款利率是基於我們必須支付的利率，即我們必須在類似期限內以抵押方式借款，金額相當於類似經濟環境下的租賃付款，而利率的確定需要我們做出某些假設和判斷，包括我們的綜合信用評級。租約可以包括延長或提前終止租賃期的選項。如果我們根據判斷合理地確定一項選擇權將被行使，那麼該選擇權將被計入租期的計算中。租賃負債的確定對遞增借款利率和預期租賃期限很敏感。經營性租賃的租賃費用在租賃期內以直線法確認。我們沒有任何融資租賃。
收入確認
當我們的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。在合同開始時，我們評估每個合同中承諾的商品或服務，無論每個承諾的商品或服務是不同的，並確定哪些是履行義務。然後，我們確認在履行履行義務時或在履行義務時分配給相應履行義務的交易價格的金額為收入。
我們簽訂了合作協議，根據協議，我們可以獲得預付款、里程碑付款、特許權使用費和其他費用。這些安排下的承諾可能包括研究許可證、研究服務，包括為某些替代目標選擇運動研究服務，在研究期間分享信息的義務，以及聯盟管理人員和聯合研究委員會、聯合專利委員會和聯合指導委員會的參與。我們在協議範圍內評估這些承諾，以確定履行義務。
獨家許可權：如果我們的知識產權許可被確定為與安排中確定的其他承諾不同，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可和基礎知識產權並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付款的收入。如果許可是主要承諾，並且確定許可代表功能性知識產權，則收入在許可控制權轉移的時間點確認。如果確定許可證不代表功能性知識產權，則使用衡量進展的適當方法隨着時間的推移確認收入。
研究和協作許可證：合作協議可能包括由我們執行的研究許可和研發服務。對於與其他承諾捆綁在一起的研究許可證，我們利用判斷來評估合併績效義務的性質，以確定合併績效義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量比例績效的適當方法，以確認來自不可退還的預付款的收入。我們在每個報告期評估比例績效衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。
里程碑付款：在包括研究、開發或監管里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並估計交易價格中將包括的金額。我們對研究、開發和監管里程碑付款使用最可能的金額方法。在最可能金額法下，實體在一系列可能的對價金額中考慮單一的最可能金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑金額將包括在交易價格中。
客户選項：客户選項，如允許被許可人延長許可證或研究期限、選擇其他研究目標或選擇研究、開發和商業化許可化合物的選項，在合同開始時進行評估，以確定這些選項是否向客户提供實質性權利(即免費或折扣提供的可選商品或服務)。如果客户選擇權代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被視為一項單獨的履行義務。我們根據獨立的銷售價格將交易價格分配給物權。當標的貨品或服務(I)與合約中的原始貨品或服務相似及(Ii)根據原始合約條款提供時，作為估計重大權利的獨立售價的實際替代方法，吾等將預期從客户收到的代價總額分配至預期向客户提供的全部貨品或服務。分配給任何物質權利的金額在相關未來貨物或服務轉讓時或在期權到期時確認為收入。
對於在一段時間內履行的業績義務，我們使用基於成本的輸入法確認收入，並在每個報告期評估按比例業績的衡量標準，如有必要，調整績效衡量標準和相關收入確認。為了衡量比例績效，我們需要對預測支出和開發時間表做出最佳估計，這些估計受到不確定因素的影響，包括與藥品開發相關的替代目標的時間(如果有的話)。預計的總支出主要是由全職員工的數量驅動的，而對全職員工數量的假設需要大量的管理層判斷。全職員工的數量可能會根據我們產品開發的進度和時間而變化，並可能受到內部計劃的資源分配決策和對資源的總體限制的影響。該模型對研究期間分配的資源的變化高度敏感。預計總支出還包括與產品開發有關的其他直接成本，包括第三方合同成本，還可能需要管理層對成本和可能影響成本的市場狀況的估計。
經營成果
截至2023年、2023年和2022年11月的年度比較
我們截至2023年11月30日、2023年和2022年的經營業績摘要如下(以千計)：
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| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 收入： | | | | | |
| 協作收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | | | $ | 18,360 | |
| 許可證收入 | 20,000 | | | — | | | 20,000 | |
| 總收入 | 76,987 | | | 38,627 | | | 38,360 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 189,148 | | | 184,497 | | | 4,651 | |
| 一般和行政 | 42,902 | | | 37,997 | | | 4,905 | |
| 總運營費用 | 232,050 | | | 222,494 | | | 9,556 | |
| 運營虧損 | (155,063) | | | (183,867) | | | 28,804 | |
| 利息和其他收入，淨額 | 11,115 | | | 3,507 | | | 7,608 | |
| 淨虧損 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | | | $ | 36,412 | |
協作收入
我們截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的協作收入摘要如下(以千為單位)：
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| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 基列 | $ | 29,947 | | | $ | 23,674 | | | $ | 6,273 | |
| 賽諾菲 | 25,350 | | | 14,953 | | | 10,397 | |
| 輝瑞公司 | 1,690 | | | — | | | 1,690 | |
| 協作總收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | | | $ | 18,360 | |
與截至2022年11月30日的年度相比，在截至2023年11月30日的一年中，我們的協作收入增加了1840萬美元，這主要是因為努力的增加導致我們在本期間與吉利德和賽諾菲合作的績效義務的完成比例更高。這一增長的另一個原因是，研究里程碑取得了更高的成就，導致在每個時期確認的收入增加，並影響了前幾個時期滿足的活動的累積收入追趕。此外，根據輝瑞協議，我們確認了與截至2023年11月30日的第四財季開展的活動相關的170萬美元收入。
許可證收入
在截至2023年11月30日的一年中，我們的許可收入為2000萬美元，與吉利德許可選擇權的行使有關。在截至2022年11月30日的一年中，沒有許可證收入。
研究和開發費用
我們截至2023年11月30日、2023年和2022年的研發費用摘要如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 變化 |
| 薪酬及相關人事費用 | $ | 72,876 | | | $ | 65,336 | | | $ | 7,540 | |
| 基於股票的薪酬 | 18,709 | | | 16,878 | | | 1,831 | |
| 供應品和合同研究 | 43,943 | | | 47,814 | | | (3,871) | |
| 臨牀前活動 | 1,652 | | | 5,912 | | | (4,260) | |
| 代工製造 | 7,770 | | | 13,562 | | | (5,792) | |
| 臨牀成本 | 17,500 | | | 13,887 | | | 3,613 | |
| 設施和其他費用 | 26,698 | | | 21,108 | | | 5,590 | |
| 研發費用總額 | $ | 189,148 | | | $ | 184,497 | | | $ | 4,651 | |
截至2023年11月30日止年度，我們的研發開支較截至2022年11月30日止年度增加4. 7百萬元。薪酬及相關人事成本及非現金股票薪酬開支增加，主要由於員工人數增加及發行受限制股票單位及獎勵股票期權所致。臨牀成本也有所增加，因為我們繼續進行臨牀試驗項目和正在進行的患者入組，以及設施和其他成本的增加，主要是由於與我們租賃辦公室和實驗室空間（包括在德克薩斯州伍德蘭的租賃）相關的設備和費用的投資。隨着我們完成了某些研究和贊助的研究協議，研究相關成本有所下降，隨着我們穩定了臨牀試驗所需的供應，合同生產也有所減少。
一般和行政費用
截至2023年11月30日止年度，我們的一般及行政開支較截至2022年11月30日止年度增加4. 9百萬元。非現金股票薪酬開支增加，主要是受限制股份單位及獎勵股票期權發行增加，以及輝瑞協議相關專業服務成本增加，但外部諮詢成本減少所抵銷。
利息和其他收入，淨額
截至2023年11月30日止年度，我們的利息及其他收入淨額較截至2022年11月30日止年度增加7，600，000元，主要由於利率上升使我們的存款、貨幣市場基金及有價證券賺取較高利息收入。
流動性與資本資源
流動資金來源
2020年7月，我們完成了首次公開募股（IPO），併發行了12，550，000股普通股（包括承銷商在2020年8月行使其購買額外1，550，000股普通股的選擇權），以每股19.00美元的價格向公眾出售，所得款項淨額為2.181億美元，扣除承銷折扣及佣金一千六百七十萬元及開支三百六十萬元后，
2021年3月，我們完成了後續發行，併發行了5，175，000股普通股（包括承銷商行使其購買額外675，000股普通股的選擇權），以每股31.00美元的價格向公眾出售，淨收益為1.502億美元，扣除承銷折扣及佣金960萬元及開支60萬元後，
於2021年8月，我們與Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）訂立股權分銷協議，據此，我們可不時根據一項或多項“在市場上”發售，通過Piper Sandler發售及出售在我們表格S—3的貨架登記聲明中登記的最高1.5億美元普通股。吾等毋須於股權分派協議期內任何時間出售任何股份。吾等同意向Piper Sandler支付佣金，金額為根據股權分派協議出售的任何股份的總銷售價的3%。於二零二二年六月，我們根據股權分派協議以每股普通股10. 0001美元的價格發行及出售2，000，000股普通股，扣除發行佣金及我們支付的開支後所得款項淨額約為19，300，000美元（二零二二年六月ATM發售）。截至2023年11月30日，根據股權分配協議，我們仍有1.30億美元的普通股可供出售。
於2022年7月，我們與若干買方訂立獨立證券購買協議，以發行及出售預先出資認股權證，以每股預先出資認股權證13. 939美元的價格購買合共6，814，920股我們的普通股。扣除發行費用20萬美元后，RDO的淨收益約為9480萬美元。該等預撥資金認股權證可即時行使，行使價為0. 001元，並可於發行日期後隨時行使。倘持有人連同其聯屬公司於緊接行使後實益擁有本公司已發行普通股股份數目的9. 99%以上，則該等持有人不得行使該等認股權證。預先供資認股權證持有人可在最少61天前向我們發出通知後，增加或減少該百分比，但不得超過19. 99%。截至2023年11月30日，共有6，097，560份預存資金認股權證可供行使。
資金需求
截至2023年11月30日，我們的業務主要來自股權發售所得款項淨額650. 5百萬美元及合作所得款項409. 0百萬美元。我們並無任何產品獲批准銷售，亦無任何產品銷售收入。截至2023年11月30日，我們擁有2.953億美元的現金、現金等價物和有價證券。
我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券足以滿足我們的現金需求，並在至少未來12個月內繼續開展經營活動，包括我們的候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607的臨牀試驗，以及我們的知識產權組合和基礎設施的擴展。我們將需要大量額外資金來支持我們的持續經營和推行我們的長期業務計劃。我們可能會尋求通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排以及其他營銷和分銷安排的組合籌集任何必要的額外資本。由於與我們候選藥物的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，以及我們可能與第三方進行額外合作以參與其開發和商業化的程度，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀前研究和臨牀試驗相關的資本支出和運營支出增加的金額。
長遠而言，我們能否滿足營運資金和資本開支需求，將取決於多個因素，包括：
•我們正在進行的主要候選藥物NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期臨牀試驗的進展、成本和結果，以及這些候選藥物的任何未來臨牀開發；
•我們其他候選藥物和開發項目的臨牀前和臨牀開發的範圍、進展、成本和結果；
•我們追求的其他候選藥物的數量和開發要求；
•我們的DELigase平臺未來進展的範圍和相關成本；
•我們與吉利德、賽諾菲、輝瑞以及我們可能建立的任何其他合作的成功合作；
•對我們的候選藥物進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括我們獲得上市批准的任何候選藥物的產品生產、營銷、銷售和分銷；
•從我們獲得上市許可的候選藥物商業銷售中獲得的收入（如有）；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以****何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們與其他生物技術或製藥公司建立額外合作安排的能力，如果有的話，以有利的條件，開發或商業化我們的候選藥物。
我們考慮了是否存在條件或事件，對我們作為一家持續經營企業的能力產生重大疑問，並評估了維持運營所需的資金。如果我們無法獲得額外資金，我們將被要求實施在我們控制範圍內的計劃，其中可能包括延遲或縮減某些研發計劃，以維持流動性和運營。此外，我們可能需要通過與其他人的安排獲得資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的某些技術或產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化，或停止運營。如果我們確實通過公開或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
我們的合同義務主要包括我們在加利福尼亞州舊金山和德克薩斯州伍德蘭的設施的經營租賃義務。 截至2023年11月30日，我們的經營租賃承諾總額約為4240萬美元，其中760萬美元預計將在未來12個月內支付。此外，我們在正常業務過程中與合同研究機構就臨牀試驗以及與供應商就臨牀前研究以及其他服務和產品訂立協議，這些協議通常可在書面通知後取消。
於呈列期間，吾等並無且目前並無因與非綜合實體或人士的安排而產生的任何承擔或責任（包括或然責任），而對吾等的財務狀況、財務狀況變動、收入或開支、經營業績、流動資金、現金需求或資本資源構成或合理可能構成重大當前或未來影響。
現金流
截至2023年及2022年11月30日止年度的現金流量概述如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十一月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 |
| 用於經營活動的現金 | | $ | (81,365) | | | $ | (159,807) | |
| 投資活動提供的現金 | | 68,301 | | | 27,198 | |
| 融資活動提供的現金 | | 3,217 | | | 117,192 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | | $ | (9,847) | | | $ | (15,417) | |
經營活動
截至2023年11月30日止年度，經營活動所用現金淨額為8140萬美元，包括淨虧損1439萬美元，被非現金調整4250萬美元及淨資產減少2010萬美元所抵銷。非現金調整主要包括3370萬美元的股票補償費用、750萬美元的折舊和攤銷費用以及610萬美元的經營租賃使用權資產攤銷，其中被可出售證券的折讓淨額增加540萬美元所抵消。淨資產減少包括遞延收入增加1950萬美元，主要來自根據輝瑞協議收到的預付款，應計費用和其他負債增加310萬美元，主要與應計年度獎勵補償有關，預付費用和其他資產減少210萬美元，主要原因是確認了預付服務費用，應付賬款增加210萬美元，160萬美元來自未付供應商款項，但因經營租賃付款而減少的經營租賃負債630萬美元而抵銷。
截至2022年11月30日止年度，經營活動所用現金淨額為159.8百萬美元，包括淨虧損180.4百萬美元及淨資產增加19.0百萬美元，被非現金調整39.6百萬美元所抵銷。淨資產的增加主要包括遞延收入減少2660萬美元，因為我們加大了對我們的計劃和確認收入的努力，經營租賃負債減少490萬美元，原因是對經營租賃付款，預付費用和其他資產增加100萬美元，110萬美元主要與預付臨牀和合同製造成本以及軟件許可成本增加有關，主要與合同研究的應計費用和其他負債增加750萬美元，實驗室用品和年度獎勵性補償金減少了600萬美元，與根據《基列協定》收到的付款有關的應收賬款減少了600萬美元。非現金調整主要包括2810萬美元的股票補償費用、550萬美元的經營租賃ROU資產攤銷以及530萬美元的折舊和攤銷費用。
投資活動
截至2023年11月30日止年度，投資活動提供的現金淨額為6，830萬美元，包括到期有價證券3.230億美元，被購買有價證券2.463億美元和購買財產和設備840萬美元所抵消。
截至2022年11月30日止年度，投資活動提供的現金淨額為2720萬美元，包括到期有價證券2788萬美元，被購買有價證券2394萬美元和購買物業和設備1220萬美元所抵銷。
融資活動
截至2023年11月30日止年度，融資活動提供的現金淨額為320萬美元，主要包括根據員工股票購買計劃發行普通股所得款項。
截至2022年11月30日止年度，融資活動提供的現金淨額為117. 2百萬美元，主要包括髮行RDO中的預先融資權證的所得款項淨額94. 8百萬美元及於2022年6月ATM發售中發行普通股的所得款項淨額19. 4百萬美元。
關於段的信息
我們目前經營單一業務分部。請參閲本年度報告第二部分第8項財務報表中的其他信息，表格10—K。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
作為第S—K條第10項所定義的“規模較小的報告公司”，我們不需要提供這些信息。
項目8.財務報表和補充數據
財務報表索引 | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID238) | 118 |
合併資產負債表 | 120 |
合併業務報表 | 121 |
合併全面損失表 | 122 |
股東權益合併報表 | 123 |
合併現金流量表 | 124 |
合併財務報表附註 | 125 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Nurix Therapeutics，Inc.董事會和股東。
對財務報表的幾點看法
吾等已審核隨附的Nurix Therapeutics，Inc.合併資產負債表。本公司已審閲本公司及其附屬公司（“本公司”）於二零二三年及二零二二年十一月三十日之財務報表，以及截至該日止年度之相關綜合經營報表、全面虧損表、股東權益表及現金流量表，包括相關附註（統稱“綜合財務報表”）。我們認為，綜合財務報表在所有重大方面均符合美利堅合眾國公認會計原則，公允列報貴公司於二零二三年及二零二二年十一月三十日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營成果及現金流量。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準對這些合併財務報表進行了審計。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
物質的側重點
誠如綜合財務報表附註1所述，本公司將需要大量額外資金以支持其持續經營及推行其長期業務計劃。管理層關於此事的計劃見附註1。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜判斷的當期綜合財務報表審計所產生的事項。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
收入確認—內部全職員工（FTE）的估計成本—賽諾菲
如綜合財務報表附註3所述，截至2023年11月30日止年度，公司的綜合收入為7690萬美元，其中2540萬美元的收入來自公司與賽諾菲的合作協議。在合同期內，管理層使用基於成本的輸入法（本公司認為該方法最忠實地描述了其履約義務向賽諾菲的轉移），在本公司完成合同項下的履約義務時，根據實際發生的成本佔總估計成本的百分比確認收入。成本主要包括與賽諾菲協議相關的內部FTE和第三方合同成本。對完成公司履約義務的估計成本進行修訂的累計影響記錄在確定變更的期間內，並且可以合理估計金額。總估計成本主要由估計全職員工數目決定，這需要管理層作出重大判斷。
吾等釐定執行與收入確認—內部公平貿易企業估計成本有關的程序為關鍵審計事項的主要考慮因素為（i）由於管理層於釐定估計時作出重大判斷，在執行與內部公平貿易企業估計成本有關的程序時，核數師判斷及主觀性高度；及（ii）在評估與FTE估計數相關的重大假設時所做的重大審計工作。
處理該事項涉及就吾等對綜合財務報表形成整體意見執行程序及評估審核憑證。該等程序包括（其中包括）評估及測試管理層釐定內部全職員工估計成本的過程，包括評估與估計全職員工數目有關的重大假設的合理性，方法為（i）比較管理層估計內部全職員工成本與由估計全職員工數目帶動的實際內部全職員工成本；（ii）測試管理層在估計中使用的數據的完整性和準確性；（iii）評估管理層及時識別由估計的全職員工數目所帶動的內部全職員工估計成本的變動；及（iv）評估估計和假設是否與審計其他方面取得的證據一致。
/s/ 普華永道會計師事務所
加利福尼亞州聖何塞
2024年2月15日
自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
NURIX治療公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 54,627 | | | $ | 64,474 | |
| 流通有價證券 | 233,281 | | | 244,667 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 7,595 | | | 9,308 | |
| 流動資產總額 | 295,503 | | | 318,449 | |
| 非流通有價證券 | 7,421 | | | 63,879 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 31,142 | | | 12,345 | |
| 財產和設備，淨額 | 16,808 | | | 17,163 | |
| 受限現金 | 901 | | | 901 | |
| 其他資產 | 3,823 | | | 4,022 | |
| 總資產 | $ | 355,598 | | | $ | 416,759 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 6,401 | | | $ | 5,064 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 24,970 | | | 22,428 | |
| 經營租賃負債，流動 | 7,489 | | | 5,530 | |
| 遞延收入，當期 | 48,098 | | | 37,633 | |
| 流動負債總額 | 86,958 | | | 70,655 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 23,125 | | | 6,434 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | 45,022 | | | 35,974 | |
| 總負債 | 155,105 | | | 113,063 | |
| 承付款和或有事項(附註6) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001面值─ 10,000,000截至2023年和2022年11月30日的授權股票； 不是截至2023年11月30日及2022年11月30日已發行及發行在外的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001面值─ 500,000,000截至2023年和2022年11月30日的授權股票； 48,718,552和47,172,299分別於2023年11月30日及2022年11月30日發行及發行在外的股份， | 49 | | | 47 | |
| 額外實收資本 | 746,299 | | | 709,220 | |
| 累計其他綜合損失 | (655) | | | (4,319) | |
| 累計赤字 | (545,200) | | | (401,252) | |
| 股東權益總額 | 200,493 | | | 303,696 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 355,598 | | | $ | 416,759 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
NURIX治療公司
合併業務報表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 收入： | | | |
| 協作收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | |
| 許可證收入 | 20,000 | | | — | |
| 總收入 | 76,987 | | | 38,627 | |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | 189,148 | | | 184,497 | |
| 一般和行政 | 42,902 | | | 37,997 | |
| 總運營費用 | 232,050 | | | 222,494 | |
| 運營虧損 | (155,063) | | | (183,867) | |
| 利息和其他收入，淨額 | 11,115 | | | 3,507 | |
| 淨虧損 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (2.65) | | | $ | (3.71) | |
| 加權-流通股、基本股和稀釋股的平均數 | 54,337,901 | | 48,607,990 |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
NURIX治療公司
綜合全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 淨虧損 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 其他綜合虧損，税後淨額： | | | |
| 可供出售有價證券的未實現收益(虧損) | 3,664 | | | (3,711) | |
| 全面損失總額 | $ | (140,284) | | | $ | (184,071) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
NURIX治療公司
合併股東權益報表
(單位為千，不包括份額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
股權 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
| 截至2021年11月30日的餘額 | 44,664,371 | | $ | 45 | | | $ | 563,757 | | | $ | (608) | | | $ | (220,892) | | | $ | 342,302 | |
發行預存資金認股權證，扣除發行費用，美元234 | — | | — | | | 94,759 | | | — | | | — | | | 94,759 | |
在"市場上"融資中發行普通股，扣除發行費用後，672 | 2,000,000 | | 2 | | | 19,326 | | | — | | | — | | | 19,328 | |
| 股票期權的行使 | 325,596 | | — | | | 1,078 | | | — | | | — | | | 1,078 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | 46,028 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 早期行使的股票期權的歸屬 | — | | — | | | 145 | | | — | | | — | | | 145 | |
| 員工購股計劃下的發行 | 136,304 | | — | | | 1,955 | | | — | | | — | | | 1,955 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | 28,200 | | | — | | | — | | | 28,200 | |
| 可供出售有價證券的未實現虧損 | — | | — | | | — | | | (3,711) | | | — | | | (3,711) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (180,360) | | | (180,360) | |
| 截至2022年11月30日的餘額 | 47,172,299 | | 47 | | | 709,220 | | | (4,319) | | | (401,252) | | | 303,696 | |
| 行使預先出資的認股權證 | 717,360 | | 2 | | | — | | | — | | | — | | | 2 | |
| 股票期權的行使 | 120,826 | | — | | | 986 | | | — | | | — | | | 986 | |
| 有限制股份單位的歸屬 | 441,103 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 早期行使的股票期權的歸屬 | — | | — | | | 117 | | | — | | | — | | | 117 | |
| 員工購股計劃下的發行 | 266,964 | | — | | | 2,229 | | | — | | | — | | | 2,229 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | 33,747 | | | — | | | — | | | 33,747 | |
| 可供出售有價證券的未實現收益 | — | | — | | | — | | | 3,664 | | | — | | | 3,664 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (143,948) | | | (143,948) | |
| 截至2023年11月30日的餘額 | 48,718,552 | | $ | 49 | | | $ | 746,299 | | | $ | (655) | | | $ | (545,200) | | | $ | 200,493 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
NURIX治療公司
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營活動的現金流 | | | |
| 淨虧損 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 折舊及攤銷 | 7,533 | | | 5,349 | |
| 基於股票的薪酬 | 33,673 | | | 28,131 | |
| 有價證券溢價(折價)淨攤銷(遞增) | (5,421) | | | 426 | |
| 財產和設備處置損失 | 556 | | | 9 | |
| 經營性租賃使用權資產攤銷 | 6,121 | | | 5,459 | |
| 其他 | — | | | 201 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 應收賬款 | — | | | 6,000 | |
| 預付費用和其他資產 | 2,139 | | | (1,094) | |
| 應付帳款 | 1,614 | | | 85 | |
| 遞延收入 | 19,513 | | | (26,627) | |
| 經營租賃負債 | (6,268) | | | (4,871) | |
| 應計費用和其他負債 | 3,123 | | | 7,485 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (81,365) | | | (159,807) | |
| 投資活動產生的現金流 | | | |
| 購買有價證券 | (246,334) | | | (239,366) | |
| 有價證券的到期日 | 323,036 | | | 278,808 | |
| 購置財產和設備 | (8,401) | | | (12,244) | |
| 投資活動提供的現金淨額 | 68,301 | | | 27,198 | |
| 融資活動產生的現金流 | | | |
| 發行預融資權證所得款項，扣除發行成本 | — | | | 94,759 | |
| 股權融資中發行普通股的收益，扣除發行成本 | — | | | 19,400 | |
| 行使股票期權及預先出資認股權證所得款項 | 988 | | | 1,078 | |
| 員工購股計劃發行所得款項 | 2,229 | | | 1,955 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 3,217 | | | 117,192 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | (9,847) | | | (15,417) | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 65,375 | | | 80,792 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 55,528 | | | $ | 65,375 | |
| 非現金投資和融資活動的補充披露： | | | |
| 應付賬款和應計費用及其他負債中包括的財產和設備的增加 | $ | 632 | | | $ | 1,373 | |
與內部使用軟件開發相關的資本化股票薪酬 | $ | 74 | | | $ | 69 | |
| 為交換租賃義務而確認的使用權資產 | $ | 23,995 | | | $ | 5,068 | |
| 早期行使的股票期權的歸屬 | $ | 117 | | | $ | 145 | |
| 與股權融資相關的已確認遞延發行成本 | $ | — | | | $ | 72 | |
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 現金、現金等價物和限制性現金的對賬： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 54,627 | | | $ | 64,474 | |
| 受限現金 | 901 | | | 901 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 55,528 | | | $ | 65,375 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
NURIX治療公司
合併財務報表附註
1. 組織
業務説明
Nurix Therapeutics，Inc. (the公司）於2009年8月27日在特拉華州註冊成立，總部位於加利福尼亞州舊金山。該公司是一家臨牀階段生物製藥公司，專注於基於細胞蛋白水平調節的創新小分子和抗體療法的發現，開發和商業化，作為癌症，炎症性疾病和其他挑戰性疾病的新治療方法。利用該公司在E3連接酶方面的專業知識及其專有的DNA編碼文庫，該公司已經建立了DELigase，這是一個集成的發現平臺，用於識別和推進靶向E3連接酶的新型候選藥物，這是一種可以調節細胞內蛋白質的廣泛酶。該公司的藥物發現方法是利用或抑制泛素—蛋白酶體系統中E3連接酶的天然功能，以選擇性地降低或增加細胞蛋白水平。該公司全資擁有的臨牀階段管道包括Bruton酪氨酸激酶的靶向蛋白降解劑，B細胞信號蛋白，Casitas B譜系淋巴瘤原癌基因B抑制劑，後者是一種調節多種免疫細胞類型（包括T細胞和NK細胞）激活的E3連接酶。該公司的合作藥物發現管道由與Gilead Sciences，Inc.的合作協議下的多個項目組成。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now輝瑞公司的一部分。（輝瑞）），其中公司保留了在美國共同開發、共同商業化和利潤分享的某些選項。
股權分配協議
2021年8月，本公司向美國證券交易委員會提交了表格S—3的貨架註冊聲明，並於2023年2月修訂。本貨架註冊聲明，其中包括一個基本招股説明書，允許公司在任何時候提供和出售高達美元，450.0 在一次或多次發行中，本公司註冊普通股、優先股、債務證券、認股權證、認購權和/或單位或招股説明書中描述的任何證券組合。此外，於2021年8月，本公司與Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）訂立股權分派協議，據此，本公司可不時透過Piper Sandler要約及出售最多為$150.0根據一個或多個“在市場上”的發售，根據貨架登記聲明登記的普通股。
該公司正在 不於股權分派協議期內隨時出售任何股份。公司同意支付Piper Sandler佣金， 3根據股權分派協議出售的任何股份的總售價的%。2022年6月，本公司發行並出售 2,000,000根據股權分配協議以美元的價格出售普通股。10.0001每股普通股，淨收益為美元19.3 扣除發行佣金和本公司支付的費用後，本公司將支付1000萬美元。截至2023年11月30日，公司擁有美元130.0 根據股權分配協議，仍可供出售的1000萬普通股。
註冊的直銷產品
於2022年7月，本公司與若干買方訂立獨立證券購買協議，以發行及出售預先融資權證，以購買合共 6,814,920公司的普通股股份登記直接發行（RDO）的價格為美元，13.939每一份預存許可證。RDDO的淨收益為$94.8300萬美元，扣除發售費用$0.2 萬有關在《零售業發展條例》中發行的預存資金認股權證的更多資料，請參閲附註7。
流動資金和管理計劃
截至2023年11月30日，公司擁有現金、現金等價物和短期有價證券，287.91000萬美元，營運資本為$208.5百萬美元，累計赤字為$545.2萬該公司的業務歷來是通過發行普通股、可贖回可轉換優先股和預融資認股權證以及根據該公司的合作和許可協議收到的收益來融資的。自成立以來，本公司一般已產生重大虧損及經營淨現金流量為負。公司預計其現有現金、現金等價物和有價證券不足以通過商業化完成其臨牀試驗，並將需要大量額外資金來支持其持續經營和追求其長期業務計劃。該公司預計將產生額外的損失，直到這樣的時候（如果有的話），它可以產生目前正在開發的候選藥物的重大銷售。
隨附綜合財務報表乃假設本公司將持續經營而編制。管理層相信，其現金、現金等價物及短期有價證券足以於該等綜合財務報表刊發日期後至少12個月內繼續經營活動。未來的資本需求將取決於許多因素，包括研發支出的時間和程度，以及公司根據與賽諾菲、吉利德和輝瑞的合作協議或未來合作協議（如有）可能收到的付款。倘本公司需要額外融資，則無法保證該等融資將按本公司可接受的條款（如有）獲得。如果無法獲得額外資本，未能從運營中產生足夠的現金流、籌集額外資本和減少可支配開支，可能會對公司實現其預期業務目標的能力產生重大不利影響。管理層考慮了是否存在對公司持續經營能力產生重大疑問的條件或事件，並評估了維持運營所需的資金。如果公司無法獲得額外資金，管理層將被要求實施公司控制範圍內的計劃，其中可能包括推遲或縮減某些研發計劃，以維持流動性和運營。根據本公司目前對未來經營業績的預測以及管理層改善流動性的計劃，本公司認為其現金、現金等價物和短期有價證券足以在該等綜合財務報表發佈日期後至少12個月內繼續經營活動。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
該公司的合併財務報表已根據美國公認會計原則（美國公認會計原則）編制，包括該公司及其全資子公司的賬目，包括DeCART Therapeutics Inc.，於2022年7月合法解散。所有公司間結餘及交易已於綜合賬目中對銷。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設影響財務報表日期的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露以及報告期內的收入和支出的報告金額。管理層持續評估其估計數，包括與長期資產的使用壽命、股票報酬的計量、研發活動的應計費用、所得税和收入確認有關的估計數。本公司亦就其租賃作出若干開始日期估計，包括增量借款利率、預期租賃期及租賃資產的公允價值。本公司根據過往經驗及在有關情況下屬合理的其他相關假設作出估計。實際結果可能與該等估計有重大差異。有關收入確認相關估計的更多資料，請參閲附註3。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和有價證券。該公司的有價證券包括由評級較高的公司實體、美國聯邦政府或州和地方政府發行的債務證券。公司對任何單個法人實體的風險敞口都受到政策的限制。存款有時可能會超過聯邦保險的限額。該公司將現金等價物投資於評級較高的貨幣市場基金。在本報告所述期間，公司的現金、現金等價物或有價證券存款沒有出現任何損失。
其他風險和不確定性
公司面臨許多與其他臨牀階段生物製藥公司類似的風險，包括但不限於公司認為可能對其未來財務狀況或經營結果產生重大不利影響的以下任何領域的變化：與其候選藥物的成功發現和開發相關的風險、籌集額外資本的能力、競爭對手開發新技術創新的風險以及延遲或無法從公司的第三方合同製造商那裏獲得公司候選藥物所需的藥物物質和成品、知識產權保護、對本公司獲得上市批准的任何本公司候選產品，根據知識產權、監管許可和市場接受度對本公司提起訴訟或索賠。
此外，由於全球商業、政治和宏觀經濟事件和條件，公司會受到風險和不確定因素的影響，包括金融市場波動性和不確定性增加、通貨膨脹、利率上升、聯邦預算和債務上限的不確定性以及與之相關的政府可能停擺、全球銀行系統的潛在不穩定、網絡安全事件、戰爭或軍事衝突的影響，包括世界各地的地區衝突，以及公共衞生大流行。商業、政治和宏觀經濟因素，包括日益增加的金融市場波動性和不確定性，對公司業務的影響程度將取決於高度不確定和目前無法預測的未來發展。
按照公認的會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的數額。金融市場日益增加的波動性和不確定性可能在多大程度上直接或間接影響公司的財務報表是高度不確定的，可能會發生變化。
該公司依靠單一來源的製造商和供應商供應其候選藥物。這些製造商或供應商的中斷將對公司的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。
細分市場
公司以以下方式經營和管理其業務一可報告和運營部門。運營部門被定義為企業的組成部分，首席運營決策者(CODM)在決定如何分配資源和評估業績時，定期對單獨的財務信息進行評估。公司的首席執行官是首席執行官，他在全公司的基礎上審查合併的財務信息，以分配資源和評估財務業績。
現金和現金等價物
本公司將購買到期日在三個月或以下的所有高流動性可銷售證券視為現金等價物。現金等價物由貨幣市場基金組成，按公允價值列報。
受限現金
該公司有$0.9截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，記錄為非流動資產的限制性現金為1.5億美元。截至2023年11月、2023年11月和2022年11月的限制性現金包括0.1作為商業信用卡賬户抵押品的100萬美元和0.8經營租賃項下所需的信用證費用為100萬美元。這些餘額包括在隨附的合併現金流量表中的現金、現金等價物和限制性現金餘額。
金融工具的公允價值
由於金融工具的性質，本公司綜合財務報表所包含的本公司金融工具(包括現金等價物、應付賬款及應計負債)的賬面值與其公允價值相若。有關公司有價證券的公允價值的更多信息，請參閲附註5。
有價證券
有價證券包括貨幣市場基金、美國國債、公司債券、美國政府機構證券、公司商業票據和外國政府證券。該公司的有價證券被歸類為可供出售，按估計公允價值列賬，並以現金等價物、短期有價證券或長期有價證券報告。管理層在取得有價證券時確定有價證券的適當分類，並在每個合併資產負債表日評估這種分類的適當性。合同到期日超過12個月的有價證券被視為長期有價證券。
該公司定期審查其有價證券的估計公允價值是否低於攤銷成本。在確定是否存在信用損失時，考慮的因素包括證券發行人的信譽、處於未實現虧損狀態的有價證券的數量、未實現損失的嚴重程度和持續時間，以及公司是否更有可能被要求在攤銷成本基礎收回之前出售有價證券。有價證券的銷售成本是根據具體的識別方法確定的。在未實現虧損被確定為與信貸相關的情況下，或者當公司打算出售或很可能不需要在收回其攤餘成本基礎之前出售證券時，證券的公允價值和攤餘成本之間的差額被確認為利息和其他收入，淨額計入綜合經營報表，並在綜合資產負債表中計入信貸損失準備。在公允價值下降與信貸無關的情況下，差額在累計其他綜合收益(虧損)中作為股東權益的一個單獨組成部分報告。
為識別和計量減值，本公司不計入有價證券的公允價值和攤餘成本基礎中的應計利息。本公司通過轉回利息收入，註銷拖欠90天以上的應計利息應收賬款。到目前為止，該公司尚未註銷任何與其有價證券相關的應計應收利息。
財產和設備
財產和設備按累計折舊和攤銷後的成本列報。重大改進被資本化，而維護和維修則在發生時支付費用。折舊是在資產的估計使用年限內使用直線方法計算的。實驗室設備、計算機設備、傢俱和固定裝置以及軟件的使用壽命一般為三年。承租人的改善工程按租賃期或改善工程的估計使用年限中較短的一項折舊。當資產被報廢或處置時，成本連同相關的累計折舊將從公司的賬目中扣除，由此產生的收益或虧損將反映在公司的綜合經營報表中。
租契
本公司決定一項安排是否包含租約，以及租約在開始時的分類。如果存在已確認資產且本公司在整個使用期內控制已確認資產的使用，則安排包含租賃。評估租賃是經營性租賃還是融資租賃需要在確定租賃資產的公允價值時作出判斷。租賃使用權(ROU)資產及租賃負債於租賃開始日按未來最低租賃付款現值於租賃開始日確認。淨收益資產還包括在租賃開始日或之前產生的任何初始直接成本和支付的任何租賃付款，減去收到的任何租賃獎勵。如果沒有現成的隱含利率，本公司使用遞增借款利率和租賃開始之日可獲得的信息來確定其租賃負債。本公司的遞增借款利率是基於本公司在類似期限內以抵押方式借款所需支付的利率，該金額相當於類似經濟環境下的租賃付款，而利率的確定要求本公司做出某些假設和判斷，包括其綜合信用評級。租約可以包括延長或提前終止租賃期的選項。如本公司根據判斷合理地確定將行使某項選擇權，則該選擇權將計入租賃期限的計算中。該公司選擇合併所有標的資產組的租賃和非租賃組成部分，不確認短期租賃的ROU資產或租賃負債。短期租賃是指在開始之日租期為12個月或以下的租賃，不包括購買承租人合理確定將行使的標的資產的選擇權。經營性租賃的租賃費用在租賃期內以直線法確認。本公司並無任何融資租賃。
內部使用軟件開發成本
公司將在應用程序開發階段發生的與為內部使用開發的軟件相關的合格成本資本化，並在三年。當項目基本完成並準備好投入預期用途時，就開始攤銷這類費用。資本化的軟件開發成本被歸類為資產和設備，在合併資產負債表上為淨額。公司發生的與開發的規劃和實施後階段相關的費用。
長壽資產
倘有事件或情況變動顯示資產賬面值可能無法全數收回，則會檢討物業及設備等長期資產是否減值。如果情況需要對長期資產或資產組進行可能減值測試，本公司首先將該資產或資產組預期產生的未貼現現金流量與其賬面價值進行比較。如果長期資產或資產組的賬面值不能按未貼現現金流量基準收回，則以賬面值超過其公允價值為限確認減值。公平值乃透過各種估值技術釐定，包括貼現現金流量模型、所報市價及第三方獨立評估（視需要而定）。有幾個不是截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度之減值虧損。
遞延發售成本
本公司在其他資產中資本化若干與本公司進行中股權融資直接相關的法律、會計和其他第三方費用，直至該等融資完成為止。股權融資完成後，這些成本作為發行所產生的額外實繳資本的減少計入股東權益。倘計劃的股權融資被放棄、終止或重大延遲，遞延發行成本即時撇銷至營運開支。截至2023年11月30日和2022年，有$0.5 遞延發行成本包括在綜合資產負債表其他資產中。
收入確認
本公司於客户取得承諾貨品或服務的控制權時確認收入，金額應反映本公司預期就交換該等貨品或服務收取的代價。為確認與客户簽訂的合同的收入，本公司執行以下五個步驟：
(i)確定與客户的合同(S)；
(Ii)確定合同中的履約義務；
(Iii)確定交易價格；
(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及
(v)當公司履行履約義務時確認收入。
於合約開始時，本公司評估每份合約內承諾的貨品或服務，不論每項承諾的貨品或服務是否不同，並釐定履約責任。本公司隨後將於履約責任履行時分配至相關履約責任的交易價格金額確認為收益。
本公司訂立合作協議，根據該協議，它可以獲得預付款、里程碑款、特許權使用費和其他費用。這些安排下的承諾可能包括研究許可證、研究服務，包括為某些替代目標提供的選擇活動研究服務、在研究期間分享信息的義務、聯盟管理人員以及聯合研究委員會、聯合專利委員會和聯合指導委員會的參與。本公司在協議的範圍內評估該等承諾，以確定履約責任。
獨家許可權：如果公司知識產權的許可被確定為不同於該安排中確定的其他承諾，則公司在許可轉讓給客户且客户能夠使用和受益於該許可和相關知識產權時，確認分配給該許可的不可退還預付款項的收入。倘許可證為主要承諾，且確定許可證代表功能性知識產權，則收益於轉讓許可證控制權的時間點確認。倘釐定該許可證並不代表功能性知識產權，則收益會使用適當的計量進度方法隨時間確認。
研究和協作許可證：合作協議可能包括研究許可證和研究和開發服務將由公司執行。就與其他承諾捆綁在一起的研究許可證而言，本公司利用判斷評估合併履約責任的性質，以確定合併履約責任是否隨時間或在某個時間點達成，以及（如隨時間）計量比例履約的適當方法，以確認來自不可退還預付款項的收入。本公司於各報告期間評估按比例表現之計量，並於有需要時調整表現之計量及相關收益確認。
里程碑付款：在每項包括研究、開發或監管里程碑付款的安排開始時，本公司評估里程碑是否被認為有可能達到，並估計將包括在交易價格中的金額。本公司使用最可能金額法進行研究、開發和監管里程碑付款。根據最可能金額法，實體考慮一系列可能代價金額中的單一最可能金額。倘可能不會發生重大收益撥回，則相關里程碑金額計入交易價格。
基於銷售的里程碑和版税：對於包括基於銷售的里程碑或基於銷售水平的特許權使用費付款的安排，如果許可證被視為與基於銷售的里程碑或特許權使用費相關的主要項目，則公司在實現基於銷售的里程碑期間和發生與特許權使用費相關的銷售期間確認收入。到目前為止，該公司尚未確認其合作安排產生的任何基於銷售的里程碑或特許權使用費收入。
客户選項：客户選項，如允許被許可方延長許可證或研究期限、選擇其他研究目標或選擇研究、開發和商業化許可化合物的選項，在合同開始時進行評估，以確定這些選項是否向客户提供實質性權利(即免費或折扣提供的可選商品或服務)。如果客户選擇權代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被視為一項單獨的履行義務。本公司以獨立售價為基礎，將成交價分配給物權。當標的貨品或服務(I)與合約中的原始貨品或服務相似及(Ii)根據原始合約條款提供時，作為估計重大權利的獨立售價的實際替代方法，本公司將預期從客户收取的代價總額分配至預期向客户提供的全部貨品或服務。分配給任何物質權利的金額在相關未來貨物或服務轉讓時或在期權到期時確認為收入。
遞延收入是一項合同負債，是指本公司收到的因一個或多個收入確認標準未被確認的相關收入未確認的淨額。遞延收入的當期部分是指自合併資產負債表之日起一年內應根據基本履約債務的估計履約期確認的金額。遞延收入的非當期部分是指在一年後至履約債務履約期結束時應確認的數額。
所有收入均來自截至2023年11月30日和2022年11月30日的年度內位於美國的客户。
研究和開發費用
公司承擔所有已發生的研究和開發費用。研發成本包括但不限於工資和人事費用、實驗室用品、臨牀前研究成本、臨牀試驗成本、化合物製造成本、諮詢成本和分配的管理費用，包括租金、設備、折舊和水電費。
該公司記錄了由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計費用，其中包括臨牀前研究和臨牀試驗以及合同製造活動。該公司根據提供但尚未開具發票的服務的估計金額記錄研究和開發活動的估計成本，並將這些成本計入合併資產負債表中的應計費用和其他流動負債。
本公司估計通過與內部人員和外部服務提供商就服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的商定費用進行討論而完成的工作量。本公司在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，本公司調整了其應計估計數。該公司的應計費用在一定程度上取決於從臨牀研究機構和其他第三方服務提供商收到及時和準確的報告。該公司將向服務提供商預付的款項記錄為預付資產，在履行合同服務時計入費用。
基於股票的薪酬
公司採用基於公允價值的方法對股票薪酬進行會計核算，這要求確認與所有基於股票的支付相關的成本的薪酬支出，包括股票期權、限制性股票單位(RSU)和公司2020年員工股票購買計劃(ESPP)下的購買權。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計在授予日根據ESPP授予的股票期權和購買權的公允價值，該模型受到公司普通股公允價值的影響，以及關於一些高度複雜和主觀變量的假設的變化。該模型要求管理層做出一系列假設，包括預期波動率、預期期限、無風險利率和預期股息收益率。該公司使用授予日公司普通股的市場收盤價，根據ESPP確定股票期權、RSU和購買權的公允價值。
就僅附帶服務條件的股票支付而言，本公司採用直線法將補償成本分配至所需服務期（一般為歸屬期）的報告期。非僱員以股份為基礎的獎勵的以股份為基礎的補償開支亦按授出日期的公平值計量，估計公平值於非僱員須提供服務以換取獎勵的期間內支銷。對於附有表現條件的股票支付，本公司於各報告日期評估達到表現條件的可能性。本公司在認為很可能滿足履約條件時，開始採用加速歸屬法確認補償成本。本公司在發生沒收時對其進行會計核算。
所得税
本公司按資產負債法核算所得税。根據該方法，遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債税基之間的差異釐定，而該等差異預期會影響應課税收入的年度生效的已頒佈税率。當管理層估計遞延税項資產很有可能無法收回時，估值撥備乃釐定。
不確定税務狀況對財務報表的影響，當根據狀況的技術優勢，經審查後很有可能維持不變時，即予以確認。本公司的政策是將與所得税相關的罰款和利息支出作為所得税準備金的一部分。非收入税在公司綜合經營報表的經營費用中支銷。
綜合損失
全面虧損指期內虧損淨額及其他全面收益（虧損）。其他全面收益（虧損）反映若干收益及虧損，該等收益及虧損入賬列作股東權益（虧損）之組成部分，並無於綜合經營報表反映。本公司的其他全面收益（虧損）包括可供出售有價證券的未實現收益和虧損的變動。
每股淨虧損
每股基本淨虧損乃按淨虧損除以期內已發行普通股（包括無投票權普通股及預充股權認股權證）加權平均股數計算，不計所有其他普通股等值。就計算每股淨虧損而言，可行使預撥備認股權證之普通股股份被視為尚未行使，原因是該等股份可能以極低代價或無代價發行，已悉數歸屬及可於原發行日期後行使。攤薄淨虧損乃按淨虧損除以期內已發行普通股及潛在攤薄證券之加權平均數計算。就計算每股攤薄淨虧損而言，購買普通股之購股權、提前行使之購股權（惟須歸屬）、受限制股份單位及預期根據特別計劃購買之股份均被視為具潛在攤薄影響之證券。每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，原因是鑑於各呈列期間虧損淨額，潛在攤薄證券的影響具有反攤薄作用。
近期尚未採用的會計公告
2023年11月，財務會計準則委員會（FASB）發佈了會計準則更新（ASU）第2023—07號，分部報告（主題280）—可報告分部披露的改進（ASU 2023—07），旨在改善可報告分部披露要求，主要通過加強對重大分部費用的披露。ASU 2023—07應追溯適用。ASU 2023—07在2023年12月15日之後開始的年度期間和2024年12月15日之後開始的財政年度內的中期期間生效。允許提前收養。本公司正在評估此新指引對其披露的影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023—09—所得税（主題740）：所得税披露的改進（ASU 2023—09），旨在提高所得税披露的透明度和決策有用性，主要是通過修改有效税率對賬和已付所得税的披露要求。ASU 2023—09應在前瞻性基礎上應用，並允許追溯應用。ASU 2023—09於2024年12月15日之後開始的年度期間生效。允許提前收養。本公司正在評估此新指引對其披露的影響。
3. 協作協議
基列
2019年6月，公司與Gilead簽訂了一份全球戰略合作協議（隨後修訂，Gilead協議），利用公司的DELigase平臺，發現、開發和商業化用於癌症和其他挑戰性疾病患者的靶向蛋白降解藥物管道，以識別利用E3連接酶誘導五種特定藥物靶標降解的新型藥物。於二零一九年八月及二零二二年九月，本公司分別就吉利德協議訂立第一修訂及第二修訂，以澄清吉利德協議的若干語言。該等修訂對收益確認並無影響。
根據Gilead協議，Gilead有權選擇授權針對合作產生的最多五個靶點的候選藥物，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發和商業化。本公司保留在利潤分成結構下在美國共同開發和共同推廣最多兩種候選藥物的選擇權，前提是本公司每種許可產品只能行使一次該選擇權，Gilead保留否決本公司對其選擇的任何一種候選藥物的選擇權。該合作不包括公司目前的內部蛋白質降解項目，公司保留所有權利，也不包括公司未來的內部項目，前提是公司已區分未來的項目排除在合作範圍之外。於二零二三年三月，Gilead行使選擇權（由於該選擇權並非免費或折扣提供），以獨家授權一個目標（Gilead License Option Exercise），該選擇權為Gilead協議產生的首個開發候選人。根據Gilead協議，本公司收到許可證選擇權行使付款，20.02023年4月，Gilead許可證選項行使。與Gilead許可權行使有關的功能性知識產權的許可以及所有商品和服務已於二零二三財政年度第二季度轉讓。
隨着時間的推移，Gilead可能會選擇用其他藥物靶點取代最初的藥物靶點。對於受合作約束的藥物靶點，本公司有義務根據雙方商定的研究計劃，在商業上合理的努力進行研究計劃，並在逐個目標的基礎上制定。根據吉利德協議，公司主要負責根據研究計劃開展臨牀前研究活動（包括靶點驗證、藥物發現、鑑定或合成）。各方將自行承擔開展研究活動的費用。Gilead將負責任何開發、商業化和生產活動，除非公司行使其共同開發和共同推廣的選擇權。對於公司行使共同開發和共同推廣的選擇權的項目，公司和Gilead將平均分攤美國開發成本以及美國利潤和虧損，公司將有資格獲得美國以外淨銷售額的特許權使用費和減少的里程碑付款。
於簽署Gilead協議後，Gilead向本公司支付預付款$45.0百萬美元外加$3.0 100萬的額外費用。此外，自簽署吉利德協議至2023年11月30日，公司已收到付款，47.0100萬美元用於研究里程碑和額外付款，20.0 1000萬美元的許可證選擇權行使支付。截至2023年11月30日，本公司有資格獲得最多約$2.3根據某些額外費用、付款以及某些臨牀前、臨牀、開發和銷售里程碑的成功完成，總計10億美元的額外付款。本公司亦有資格就任何針對選定合作目標的商業產品的年度淨銷售額收取中個位數至低十個百分比的特許權使用費，惟須作出若干削減，且不包括本公司行使其共同開發及共同推廣選擇權的任何產品在美國的銷售，雙方平均分享利潤及虧損。
在某些情況下可能提前到期，Gilead協議將根據許可產品和國家的許可產品在以下日期中的較晚者到期：（1）最後一個到期的專利到期，並在適用國家的適用許可產品的有效權利要求，（2）適用的許可產品在適用國家的任何監管排他性到期，或（3）在Gilead協議涵蓋的適用國家首次商業銷售適用許可產品10年後，但在美國，任何利潤共享許可產品的期限將在適用利潤到期或終止時到期—本公司行使其共同開發和共同推廣該授權產品的選擇權時，將協商的適用利潤分享協議中所述的股份條款。如果Gilead未行使許可候選藥物的選擇權，則Gilead協議將在最後一個到期選擇權期限結束時終止。
本公司在吉利德協議中確認了以下承諾：（1）研究許可證，（2）研究服務，包括若干替代目標的篩選研究服務，（3）研究期內共享信息的義務及（4）參與聯合研究委員會及聯合指導委員會。本公司認為，由於本公司將提供的研究服務的專業性質，研究許可證、共享信息的義務及參與聯席委員會的義務無法與研究服務區分開來，因此，所識別的承諾合併為單一履約義務。該公司還得出結論，在Gilead協議開始時，Gilead可以選擇為每個合作目標獲得獨家開發、製造和商業化許可，以延長 五年制研究期限和為某些替代目標執行甄選活動研究服務並不代表重大權利，也不被視為履約義務，因為它們不包含重大和遞增的折扣。本公司認為，Gilead的目標保留權並非履約義務，因為其不需要本公司採取任何具體行動，而是一項排他性權利，是Gilead協議中其他履約義務的屬性，如研究許可證。
為確定交易價格，本公司評估了合同期間將收到的所有付款。若干里程碑付款及額外費用被視為可變代價，根據最有可能金額法，截至2023年11月30日，該等款項並未計入交易價格。本公司於各報告期間及於不確定事項已解決或其他情況發生變動時重新評估交易價格。本公司確定，于吉利德協議開始時的交易價格包括預付款美元，45.0百萬美元和美元3.0 100萬的額外費用。在達到研究里程碑和與目標保留有關的額外費用後，47.0交易價格增加可變代價，累計影響計入交易價格增加期間的收益。交易價格在估計研究期內使用成本投入法確認為合作收益， 五年.合同期限確定為 五年制初步研究術語，代表完成已確定的交付成果的估計時間。此外，本公司考慮了Gilead在完成研究服務之前終止Gilead協議的影響， 五年制該公司對研究期限進行了審查，並確定Gilead為此付出了巨大的經濟成本，因此沒有調整合同期限。
使用本公司認為最忠實地描述其履約責任轉移至Gilead的基於成本的輸入法，本公司在本公司完成其合同下的履約責任時，根據實際產生的成本佔估計總成本的百分比確認收入。成本主要包括與Gilead協議有關的內部全職僱員和第三方合同成本。對完成公司履約義務的估計成本進行修訂的累計影響記錄在確定變更的期間內，並且可以合理估計金額。總估計成本主要由估計全職員工數目決定，這需要管理層作出重大判斷。
截至2023年11月30日止年度，本公司確認與吉利德協議相關的合作收入為美元，29.9100萬美元，其中20.3截至2022年11月30日，000萬美元計入遞延收入，美元7.9 100萬美元與以往期間履行的履約義務有關。截至2022年11月30日止年度，本公司確認與吉利德協議相關的合作收入為美元，23.7100萬美元，其中18.4 截至2021年11月30日，000萬美元計入遞延收入，美元4.0100萬美元與以往期間履行的履約義務有關。截至2023年11月30日，與吉利德協議相關的遞延收入為美元，10.0 百萬，所有這些都是當前的。截至2022年11月30日，與吉利德協議有關的遞延收入為美元，27.41000萬美元，其中18.2 百萬是當前的。
賽諾菲
2019年12月，本公司與賽諾菲子公司Genzyme Corporation達成戰略合作，於2020年1月生效（後來擴大和修訂的賽諾菲協議），以發現，開發和商業化的靶向蛋白質降解藥物管道，用於患者在多個治療領域的挑戰性疾病，使用該公司，的DELigase平臺，用於鑑定設計用於誘導三種特定初始藥物靶標降解的小分子。2021年1月，作為現有賽諾菲協議的一部分，賽諾菲向該公司支付美元。22.02000萬美元，以行使其選擇權，將《賽諾菲協議》中的目標數量從三個增加到總共五個。
2021年1月，公司簽署了賽諾菲協議第一修正案，修改了所有靶標的研究術語（賽諾菲第一修正案）。2021年12月，本公司簽署賽諾菲協議第二次修訂，延長部分目標的替代期限。2022年7月，本公司簽署賽諾菲協議第三修正案，進一步延長部分目標的替代期限。替代期限的延長對收入確認並無影響。同樣在2022年7月，賽諾菲選擇替換某些藥物靶點，替換延長了這些靶點的研究期限， 一年至5.25年內，預計總成本增加，對收入確認影響不大。2022年8月和2023年11月，公司分別對賽諾菲協議進行了第四次修訂和第五次修訂，修改了部分目標的研究計劃，對收入確認沒有影響。
根據賽諾菲協議，賽諾菲擁有獨家權利，並負責合作產生的候選藥物的臨牀開發、商業化和生產，同時公司保留在美國共同開發、共同推廣和共同商業化所有候選藥物的選擇權，針對最多兩個靶點。其中一個必須從執行賽諾菲協議時指定的目標清單中選擇，或替換這些目標，其中一個必須從賽諾菲確定的目標中選擇，作為其2021年1月擴張的一部分。公司行使其共同開發、共同推廣和共同商業化特定目標的選擇權的權利取決於其是否有能力在特定時間內證明其擁有足夠的現金資源和人員來商業化該產品。該合作不包括公司目前的內部蛋白質降解項目，該項目保留所有權利，也不包括未來的內部項目，前提是公司區分未來項目，將其排除在合作範圍之外。
對於受合作約束的藥物靶點，本公司主要負責根據雙方商定的並在逐個靶點基礎上制定的適用研究計劃進行臨牀前研究活動（包括靶點驗證、藥物發現、鑑定或合成）。公司有義務採取商業上合理的努力來識別相關的目標結合劑和目標蛋白降解劑，以確定開發候選物。除某些例外情況外，各方將自行承擔開展此類研究的費用。賽諾菲將負責任何開發和商業化活動，除非公司行使其共同開發和共同推廣的選擇權。對於公司行使其共同開發、共同推廣和共同商業化的選擇權的項目，公司將承擔一部分美國開發成本，雙方將平均分配美國利潤和損失，公司將有資格獲得美國以外淨銷售額的特許權使用費，並就此類選擇產品減少里程碑付款。
簽署賽諾菲協議後，賽諾菲向公司支付了美元的預付款，55.0萬隨後，2021年1月，賽諾菲向該公司支付了額外的美元。22.02000萬美元，以行使其選擇權，將目標數目擴大到合作所包含的最初目標之外。此外，自簽署賽諾菲協議至2023年11月30日，公司已收到付款，7.0100萬用於研究里程碑。此外，該公司在2023年11月實現了兩個研究里程碑，並收到了總額為美元的付款。4.0 2024年1月，百萬美元。截至2023年11月30日，本公司有資格獲得最多約$2.5根據某些額外費用、付款和成功完成某些研發、監管和銷售里程碑，以及可能因合作而產生的任何商業產品的年淨銷售額的中個位數至低百分之十的百分比的額外付款總額，在某些削減的情況下，不包括在美國銷售的任何產品，公司行使其選擇權，共同開發和共同推廣，雙方平均分享利潤和虧損。
在某些情況下，受提前到期的限制，賽諾菲協議將在以下較晚的時間按許可產品或按利潤分享許可產品的許可產品和國家/地區的許可產品到期：(1)最後到期的專利及其涵蓋適用許可產品的有效權利要求在適用國家/地區到期時，(2)適用許可產品在適用國家/地區的任何監管排他性到期時，或(3)在賽諾菲協議涵蓋的適用國家/地區首次商業銷售適用許可產品十年後。
該公司在賽諾菲協議中確定了以下承諾：(1)研究許可證，(2)研究服務，(3)在研究期間共享信息的義務，以及(4)聯盟經理參與聯合研究委員會和聯合專利委員會。本公司確定，由於本公司將提供的研究服務的專業性，研究許可證、分享信息的義務和參與聯合委員會的義務不能與研究服務區分開來，因此，確定的承諾被合併為一項履行義務。該公司還認定，賽諾菲增加兩個額外目標的獨家權利構成了一項實質性權利，因為這代表着賽諾菲在沒有簽訂賽諾菲協議的情況下不會獲得的顯著遞增折扣。延長許可期限的選項並不代表材料權利，因為它不包含顯著的遞增折扣。
為了確定交易價格，該公司評估了合同期間收到的所有付款。某些里程碑付款和額外費用被視為可變對價，根據截至2023年11月30日的最可能金額法，這些費用不包括在交易價格中。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，公司會重新評估交易價格。在賽諾菲協議開始時，該公司確定交易價格包括預付款#美元。55.0用於三個初始藥物目標的百萬美元和$22.0100萬美元，用於另外兩個目標。隨後，在取得研究里程碑後，美元11.0交易價格中增加了1000萬美元的可變代價，其中包括美元，4.0截至2023年11月30日止三個月增加了1000萬美元，累計影響記錄為交易價格增加期間的收入。收入採用基於成本的投入法在研究期內確認， 4.252021年1月，賽諾菲第一次修正案中同意的修訂研究期，針對某些目標，以及 5.25年，由於2022年7月的目標替代，對某些其他目標進行修訂的研究期。
使用本公司認為最忠實地描述了其履約義務轉移給賽諾菲的成本輸入法，本公司在完成合同項下的履約義務時，根據實際發生的成本佔估計成本總額的百分比確認收入。成本主要包括與賽諾菲協議相關的內部FTE和第三方合同成本。對完成公司履約義務的估計成本進行修訂的累計影響記錄在確定變更的期間內，並且可以合理估計金額。總估計成本主要由估計全職員工數目決定，這需要管理層作出重大判斷。
截至2023年11月30日止年度，本公司確認與賽諾菲協議相關的合作收入為美元，25.41000萬美元，其中21.0 截至2022年11月30日，000萬美元計入遞延收入，美元2.6 100萬美元與以往期間履行的履約義務有關。截至2022年11月30日止年度，本公司確認與賽諾菲協議相關的合作收入為美元，15.01000萬美元，其中14.0 截至2021年11月30日，000萬美元計入遞延收入，美元0.6 100萬美元與以往期間履行的履約義務有關。截至2023年11月30日，與賽諾菲協議相關的遞延收入為美元，24.91000萬美元，其中20.3100萬美元是當前的，包括美元4.0 100萬元合約資產，代表與2023年11月確認的研究里程碑相關的未出賬單金額。截至2022年11月30日，與賽諾菲協議相關的遞延收入為美元，46.21000萬美元，其中19.4 100萬美元是當前的，包括美元1.0 100萬元合約資產，代表與2022年11月確認的研究里程碑有關的未出賬單金額。
輝瑞公司
於二零二三年九月，本公司與Seagen Inc.（“Seagen Inc.”）達成戰略合作。(now輝瑞公司的一部分）(the輝瑞協議）開發一套針對輝瑞提名的多個靶點的靶點蛋白降解劑，這些靶點適合於抗體結合。輝瑞公司將負責將這些降解物與抗體結合，以製備降解物—抗體結合物（DAC），這是一種用於癌症治療的新型藥物，並通過臨牀前和臨牀開發和商業化來推進這些DAC候選藥物。
根據輝瑞協議，輝瑞可選擇獲得獨家許可，開發和商業化某些降解劑，而公司保留在美國利潤分享和共同推廣兩種合作產品的選擇權。該合作不包括公司目前的內部蛋白質降解項目，公司保留所有權利，也不包括公司未來的內部項目，前提是公司已區分未來的項目排除在合作範圍之外。
對於輝瑞在合作下提名的靶點，公司應採取商業上合理的努力來鑑定、合成、表徵和遞送選擇性結合並降解這些靶點的靶點蛋白質降解劑。授權降解器的開發，除了授權產品，公司行使其利潤份額選擇權，將由輝瑞公司單獨承擔成本和費用。就利潤分享產品而言，雙方將分享淨利潤和淨虧損以及全球開發成本，而本公司將有資格就該等選擇產品收取專利權使用費和里程碑付款。
根據輝瑞協議的條款，本公司已收到預付款，60.0 萬本公司有資格獲得最多約$3.4根據多個項目中指定的研究、開發、監管和商業里程碑，支付10億美元或有費用，並有資格在未來銷售中獲得從中到低兩位數的百分比分層使用費。
除輝瑞協議所述的例外情況外，輝瑞協議將於下列情況中最先發生的情況下到期：(1)輝瑞協議項下最後到期的期權行權期屆滿時(如在該期滿前並無行使該等期權)及(2)輝瑞協議項下最後到期的特許權使用費期限屆滿之日。
本公司在輝瑞協議中確定了以下承諾：（1）研究許可證；（2）研究服務；（3）一名看門人和一名聯盟管理人員的參與以及參與各種聯合委員會；以及（4）研究期間共享信息的義務。本公司認為，研究許可證、參與聯合委員會及分享信息的義務無法與研究服務區分，因此，已識別承諾合併為單一履約義務。該公司還確定，在輝瑞協議開始時，輝瑞有權為每個合作目標獲得獨家開發、製造和商業化許可證，並延長 四年制研究條款並不代表重大權利，亦不被視為履約責任，因為其不包含重大及遞增折扣。此外，輝瑞的目標保留權不屬於履約義務，因為它是輝瑞協議中的一項排他性權利，也是其他履約義務的屬性，如研究許可證，不需要公司採取任何具體行動。
為確定交易價格，本公司評估了合同期間將收到的所有付款。里程碑付款及額外費用被視為可變代價，截至2023年11月30日，根據最有可能金額法，該等款項並未計入交易價格。本公司於各報告期間及於不確定事項已解決或其他情況發生變動時重新評估交易價格。本公司確定，輝瑞協議開始時的交易價格包括預付款美元，60.0 萬本公司尚未達到任何研究里程碑，且交易價格並無增加可變代價。交易價格在估計研究期內使用成本投入法確認為合作收益， 四年，表示完成已確定的可交付成果的估計時間。此外，本公司考慮了輝瑞在完成研究服務之前終止輝瑞協議的影響， 四年制因此，輝瑞沒有調整合同期限。
使用本公司確定最忠實地描述其履約責任轉移至輝瑞的成本輸入法，本公司在完成合同項下的履約責任時，根據實際發生的成本佔估計成本總額的百分比確認收入。成本主要包括與輝瑞協議相關的內部全職員工和第三方合同成本。對完成公司履約義務的估計成本進行修訂的累計影響記錄在確定變更的期間內，並且可以合理估計金額。總估計成本主要由估計全職員工數目決定，這需要管理層作出重大判斷。
截至2023年11月30日止年度，本公司確認與輝瑞協議相關的合作收入為美元，1.7 萬截至2023年11月30日，與輝瑞協議相關的遞延收入為美元，58.31000萬美元，其中17.9 百萬是當前的。
4. 合併資產負債表組成部分
財產和設備，淨額
財產和設備淨額由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 實驗室設備 | $ | 32,239 | | | $ | 26,385 | |
| 租賃權改進 | 3,238 | | | 3,825 | |
| 計算機設備 | 938 | | | 786 | |
| 傢俱和固定裝置 | 652 | | | 452 | |
| 軟件 | 5,403 | | | 4,688 | |
| 軟件開發中 | 587 | | | 697 | |
| 財產和設備總額(毛額) | 43,057 | | | 36,833 | |
| 減去：累計折舊和攤銷 | (26,249) | | | (19,670) | |
| 財產和設備合計(淨額) | $ | 16,808 | | | $ | 17,163 | |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，折舊及攤銷開支為美元。7.51000萬美元和300萬美元5.3 其中包括與資本化軟件相關的攤銷費用，1.41000萬美元和300萬美元1.2 百萬，分別。所有長期資產都在美國保存。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 應計補償 | $ | 15,303 | | | $ | 13,164 | |
| 應計合同研究和實驗室用品 | 7,131 | | | 6,426 | |
| 應計專業服務 | 1,755 | | | 1,250 | |
| 應計税 | 30 | | | 85 | |
| 其他 | 751 | | | 1,503 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 24,970 | | | $ | 22,428 | |
5. 公允價值計量
根據美國公認會計原則下公允價值計量及披露的權威指引，本公司採用優先順序排列用於計量公允價值的估值技術輸入數據的等級制度，披露及確認其資產及負債的公允價值。該等級制度給予相同資產或負債於活躍市場之未經調整報價之估值最高優先級（第一級計量），而對估值屬重大之不可觀察輸入數據之估值最低優先級（第三級計量）。該指引確立公平值架構的三個層級如下：
第一級—反映本公司在計量日期能夠獲取的相同資產或負債在活躍市場上的未經調整報價的輸入；
第2級—第1級所列報價以外的可直接或間接觀察資產或負債的輸入，包括被視為不活躍市場的輸入；及
第三層：不可觀察的輸入。
按公允價值計量的資產和負債按對公允價值計量重要的最低投入水平進行整體分類。本公司對某一特定投入對整個公允價值計量的重要性的評估要求管理層作出判斷，並考慮該資產或負債的具體因素。
下表列示本公司的投資，包括現金等價物和可供出售有價證券，於2023年11月30日及2022年11月30日按經常性基準按公允價值計量（單位：千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年11月30日 | | 水平 | | 攤銷
成本 | | 未實現
利得 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 貨幣市場基金 | | 1級 | | $ | 44,187 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 44,187 | |
| 美國國債 | | 1級 | | 160,991 | | | 61 | | | (29) | | | 161,023 | |
| 公司債務證券 | | 2級 | | 3,487 | | | — | | | (56) | | | 3,431 | |
| 美國政府機構證券 | | 2級 | | 69,389 | | | 5 | | | (567) | | | 68,827 | |
| 長期有價證券： | | | | | | | | | | |
| 美國政府機構證券 | | 2級 | | 7,490 | | | — | | | (69) | | | 7,421 | |
| 總計 | | | | $ | 285,544 | | | $ | 66 | | | $ | (721) | | | $ | 284,889 | |
| 包括在現金和現金等價物中 | | | | $ | 44,187 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 44,187 | |
| 包括在有價證券中，流動 | | | | $ | 233,867 | | | $ | 66 | | | $ | (652) | | | $ | 233,281 | |
| 包括在有價證券中，非流動 | | | | $ | 7,490 | | | $ | — | | | $ | (69) | | | $ | 7,421 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年11月30日 | | 水平 | | 攤銷
成本 | | 未實現
利得 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 貨幣市場基金 | | 1級 | | $ | 59,452 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,452 | |
| 美國國債 | | 1級 | | 75,322 | | | — | | | (1,120) | | | 74,202 | |
| 公司債務證券 | | 2級 | | 81,026 | | | — | | | (1,279) | | | 79,747 | |
| 美國政府機構證券 | | 2級 | | 8,998 | | | — | | | (135) | | | 8,863 | |
| 企業商業票據 | | 2級 | | 74,896 | | | — | | | — | | | 74,896 | |
| 外國政府證券 | | 2級 | | 7,051 | | | — | | | (92) | | | 6,959 | |
| 長期有價證券： | | | | | | | | | | |
| 美國國債 | | 1級 | | 5,779 | | | — | | | (98) | | | 5,681 | |
| 公司債務證券 | | 2級 | | 3,492 | | | — | | | (217) | | | 3,275 | |
| 美國政府機構證券 | | 2級 | | 56,301 | | | 1 | | | (1,379) | | | 54,923 | |
| 總計 | | | | $ | 372,317 | | | $ | 1 | | | $ | (4,320) | | | $ | 367,998 | |
| 包括在現金和現金等價物中 | | | | $ | 59,452 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,452 | |
| 包括在有價證券中，流動 | | | | $ | 247,293 | | | $ | — | | | $ | (2,626) | | | $ | 244,667 | |
| 包括在有價證券中，非流動 | | | | $ | 65,572 | | | $ | 1 | | | $ | (1,694) | | | $ | 63,879 | |
下表概述於2023年及2022年11月30日處於未實現虧損狀況且尚未記錄信貸虧損撥備的可供出售有價證券，按投資類別及處於持續未實現虧損狀況的時間長度彙總（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少於12個月 | | 超過12個月 | | 總計 |
| 2023年11月30日 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 |
| 美國國債 | | $ | 46,694 | | | $ | (4) | | | $ | 5,936 | | | $ | (25) | | | $ | 52,630 | | | $ | (29) | |
| 公司債務證券 | | — | | | — | | | 3,431 | | | (56) | | | 3,431 | | | (56) | |
| 美國政府機構證券 | | 23,599 | | | (108) | | | 48,805 | | | (528) | | | 72,404 | | | (636) | |
| 總計 | | $ | 70,293 | | | $ | (112) | | | $ | 58,172 | | | $ | (609) | | | $ | 128,465 | | | $ | (721) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少於12個月 | | 超過12個月 | | 總計 |
| 2022年11月30日 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 |
| 美國國債 | | $ | 40,747 | | | $ | (377) | | | $ | 39,136 | | | $ | (841) | | | $ | 79,883 | | | $ | (1,218) | |
| 公司債務證券 | | 14,257 | | | (152) | | | 68,765 | | | (1,344) | | | 83,022 | | | (1,496) | |
| 美國政府機構證券 | | 45,395 | | | (663) | | | 15,391 | | | (851) | | | 60,786 | | | (1,514) | |
| 外國政府證券 | | — | | | — | | | 6,959 | | | (92) | | | 6,959 | | | (92) | |
| 總計 | | $ | 100,399 | | | $ | (1,192) | | | $ | 130,251 | | | $ | (3,128) | | | $ | 230,650 | | | $ | (4,320) | |
與本公司有價證券有關的應計應收利息為美元，0.81000萬美元和300萬美元1.1 截至2023年11月30日和2022年11月30日， 預付費用及綜合資產負債表內的其他流動資產。本公司持有的長期有價證券一般於 兩年從資產負債表日起。
該公司將其貨幣市場基金和美國國債歸類為公允價值等級中的1級資產，這些基金和美國國債的估值是基於活躍市場的報價，而不進行估值調整。
本公司將其公司債務證券、美國政府機構證券、公司商業票據和外國政府證券中的有價證券分類為公允價值層級內的第2級資產。該等有價證券之公平值乃經考慮自第三方定價服務獲得之估值而估計。定價服務採用行業標準估值模式，包括以收入及市場為基礎的方法，所有重大輸入數據均為直接或間接觀察所得，以估計公平值。該等輸入數據包括相同或類似證券之已呈報交易及經紀╱交易商報價、發行人信貸息差、基準證券、基於歷史數據之預付╱違約預測及其他可觀察輸入數據。有 不是截至2023年及2022年11月30日止年度，金融工具在估值水平之間的轉移。
於2023年及2022年11月30日，可供出售有價證券的未變現虧損與信貸無關，本公司無意出售處於未變現虧損狀況的證券，亦無需在收回其攤銷成本基準（可能到期）前出售該等證券。截至2023年和2022年11月30日， 不是本公司有價證券的信用損失撥備已入賬。截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，本公司已 不確認與有價證券有關的任何減值損失。
6. 承付款和或有事項
法律訴訟
本公司在日常業務過程中可能不時涉及法律訴訟。本公司在未來很可能發生支出且能夠合理估計的情況下，就該等事項計提負債。須作出重大判斷以釐定可能性及估計金額。與該等訴訟有關的法律費用及其他成本於產生時支銷。截至2023年11月30日，本公司並無任何重大法律訴訟的一方。
彌償
在日常業務過程中，本公司通常在其與合作伙伴、供應商和供應商等的安排中包括標準賠償條款。根據該等條文，本公司可能有責任就其服務、違反聲明或契約、侵犯知識產權或對該等人士提出的其他申索而蒙受或招致的損失或申索向該等人士作出賠償。這些規定可以限制提出賠償要求的時間。由於先前賠償要求的歷史有限，以及每個特定協議中涉及的獨特事實和情況，無法確定這些賠償義務下的最高潛在金額。本公司並無因該等彌償而產生任何重大成本，亦無於綜合財務報表中就該等責任應計任何負債，原因為管理層相信該等負債並不重大。
此外，本公司已與董事及若干高級職員及僱員訂立彌償協議，要求本公司（其中包括）彌償彼等因其作為董事、高級職員或僱員的身份或服務而可能產生的若干責任。本公司沒有要求本公司根據該等協議提供賠償，因此，本公司沒有意識到可能對本公司的綜合財務報表產生重大影響的索賠。該等協議並未指明本公司根據該等彌償協議可能須作出的未來最高潛在付款金額。然而，本公司目前有董事及高級職員的保險，以減少其風險，並可能使本公司能夠收回任何未來支付的款項的一部分。
經營租約
本公司租賃辦公室和實驗室設施， 57,902在加利福尼亞州舊金山的同一棟建築內，根據多項租賃協議，該等租賃協議之條款於二零二五年四月屆滿。本公司可選擇將該等租約續期， 兩年），而續期期並未計入計算使用權資產及租賃負債所用的租賃期，原因是無法合理確定本公司將行使該選擇權。
於二零二一年七月，本公司訂立租賃協議，租賃約19,320在加利福尼亞州舊金山的另一棟大樓裏，租賃於二零二一年十二月開始，並將於二零二四年六月屆滿，除非提前終止。
於二零二二年三月，本公司訂立租賃協議，以租賃約500平方米。 46,434位於德克薩斯州伍德蘭市的一個平方英尺的辦公室於二零二三年八月，租賃協議經修訂，將租賃物業的平方英尺增加至 50,094平方英尺該修訂對租賃之會計處理並無影響。本公司有權選擇續約， 二附加條款五年本公司於二零一九年十二月三十一日止年度內，本公司於二零一九年十二月三十一日止年度內確認租賃權及租賃負債之租賃期內並無計入續租期，原因為無法合理確定本公司將行使該選擇權。租賃於二零二三年九月開始，相關資產可供使用，並將於二零三五年三月屆滿。
本公司須支付基本租金加按比例應佔經營開支（定義見適用租賃協議）。與包括水電費、維護費和房地產税在內的運營費用有關的可變租賃付款為美元6.2百萬美元和美元4.4截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分別為百萬美元。此外，截至2022年11月30日止年度，若干租賃物業須支付與業主擁有的裝修有關的額外可變租賃付款，該等付款於租賃開始時無法估計。為換取該等額外可變租賃付款的租賃責任而確認的使用權資產為美元，1.2 截至2022年11月30日止年度，
經營租賃支出，不包括可變租賃付款，6.8百萬美元和美元5.9 截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分別為百萬美元。短期租賃開支於呈列期間並不重大。截至2023年11月30日，加權平均剩餘租期為 9.1年，加權平均貼現率為6.45%.
有關租賃的其他資料如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | |
| 經營租賃現金流量 | $ | 6,973 | | | $ | 6,578 | |
截至2023年11月30日，本公司租賃協議項下的未貼現未來不可撤銷租賃付款如下（千）：
| | | | | | | | |
| 截至11月30日的一年， | | 運營中
租契 |
| 2024 | | $ | 7,646 | |
| 2025 | | 4,574 | |
| 2026 | | 2,913 | |
| 2027 | | 2,993 | |
| 2028 | | 3,076 | |
| 2029年至2035年 | | 21,244 | |
| 未貼現的租賃付款總額 | | 42,446 | |
| 減去：推定利息 | | (11,832) | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 30,614 | |
| 經營租賃負債，流動 | | $ | 7,489 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | | 23,125 | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 30,614 | |
7. 普通股
本公司的重新註冊證書授權本公司簽發最多500,000,000普通股股份，$0.001每股面值，截至2023年和2022年11月30日。普通股持有人有權在公司董事會宣佈股息時獲得股息，但受優先股持有人的優先權利的限制。每股普通股的持有人有權， 一投票截至2023年11月30日，並無宣派股息。
於2022年7月，本公司發行預付認股權證以購買合共 6,814,920本公司普通股的RDO價格為美元，13.939每一份預存許可證。該等預撥資金認股權證可即時行使，行使價為美元，0.001並可於發行日期後隨時行使。如持有人連同其聯屬公司實益擁有超過 9.99該行使生效後立即公司已發行普通股股份數的%。預存資金認股權證持有人可增加或減少該百分比，但不得超過 19.99%，須至少提前61天通知本公司。截至2023年11月30日，有預先融資的認股權證購買總計， 6,097,560本公司的普通股仍然可供行使。
該等預撥資金認股權證被分類為本公司綜合資產負債表中的永久權益的一部分，因為它們是可即時行使的獨立金融工具，不包含本公司購回其本身股份的責任，並允許持有人在行使時收到固定數量的普通股股份。由於股份可能以極少代價或無代價發行、已悉數歸屬及可於預先供資認股權證原發行日期後行使，故所有預供資認股權證相關股份已計入計算普通股股東應佔每股淨虧損所用普通股加權平均股數。
截至2023年11月30日和2022年11月30日，按轉換後的基礎為未來發行保留的普通股包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 購買已發行和未發行普通股的選擇權 | 8,340,968 | | 8,256,957 |
| 可用於未來股權授予的股份 | 1,614,035 | | 834,291 |
| 根據僱員購股計劃可供發行的股份 | 1,530,281 | | 1,325,523 |
| 已發行和未發行的限制性股票單位 | 1,246,031 | | 784,824 |
| 已發行及未償還的預付資助權證 | 6,097,560 | | 6,814,920 |
| 為未來發行預留的普通股總數 | 18,828,875 | | 18,016,515 |
8. 基於股票的薪酬
股權激勵計劃
本公司2020年度股權激勵計劃(以下簡稱“2020計劃”)是本公司2012年度股權激勵計劃(連同2020年度計劃、股票計劃)的後續計劃，規定向本公司員工、董事、顧問、獨立承包人和顧問授予股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、RSU、績效獎勵和股票紅利獎勵。
根據股票計劃，公司一般只在基於服務的歸屬條件下授予基於股票的獎勵。授予的期權通常根據各種不同的歸屬條款在四年制期限和到期日十年自授予之日起生效。在授予員工激勵股票期權的情況下，該員工在授予時擁有的股票價值超過10%的所有類別股票的總投票權，行使價格不得低於110授予日每股公允價值的%，獎勵到期五年自授予之日起生效。在所有其他股票期權的情況下，每股行權價格不得低於100授予日每股公允價值的%。發行的RSU通常根據各種不同的歸屬條款在二-至四年制句號。
2020年計劃於2020年7月22日生效後，本公司停止發放2012年計劃的贈款。然而，2012年計劃繼續管理根據該計劃授予的未決裁決的條款和條件。根據2012年計劃授予的獎勵的普通股股票，如因沒收或其他方式不再受此類獎勵的限制，將可根據2020年計劃進行發行。
截至2023年11月30日，有1,614,035根據2020年計劃為未來發行預留的普通股。
股票期權
股票計劃下的期權活動如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
選項
傑出的 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權的-
平均值
合同
生活
(單位：年) | | 集料 固有的 價值(1) (單位：千) |
| 截至2022年11月30日的餘額 | 8,256,957 | | $ | 19.47 | | | 8.44 | | $ | 13,210 | |
| 授予的期權 | 1,991,212 | | 10.29 | | | | | |
| 行使的期權 | (120,826) | | 8.16 | | | | | |
| 被沒收的期權 | (1,786,375) | | 20.74 | | | | | |
| 截至2023年11月30日的餘額 | 8,340,968 | | $ | 17.17 | | | 7.77 | | $ | 3,295 | |
購股權已歸屬及預期於2023年11月30日歸屬(2) | 8,345,877 | | $ | 17.16 | | | 7.77 | | $ | 3,295 | |
| 購股權可於2023年11月30日行使 | 4,750,849 | | $ | 17.25 | | | 7.12 | | $ | 3,295 | |
____________________________ | | | | | |
(1) | 總內在價值計算為股票期權的行使價與本公司普通股於2023年11月30日的報價之間的税前差額。截至2023年及2022年11月30日止年度行使的購股權的總內在價值為美元。0.2百萬美元和美元4.5分別為100萬美元。 |
| | | | | |
(2) | 截至2023年11月30日， 4,909於本公司之普通股已提早行使，並須按（i）該等股份於購回日期之公平值或（ii）該等股份之原行使價兩者之較低者購回。相應的行使價值並不重大，並記錄為基於股票的賠償負債。 |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度授出之購股權之公平值乃於授出日期採用柏力克—舒爾斯購股權定價模式並採用以下假設估計：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 預期期限(年) | 5.50 - 6.06 | | 5.50 - 6.07 |
| 預期波動率 | 74% - 92% | | 70% - 74% |
| 無風險利率 | 3.27% - 4.59% | | 1.31% - 4.22% |
| 股息率 | 0% | | 0% |
預期期限指基於庫存的付款預計仍未償還的加權平均期。購股權之預期期限假設乃採用“普通”購股權之簡化方法釐定。預期股價波動性假設乃通過研究行業同業的歷史波動性而釐定，原因是本公司並無足夠的普通股交易歷史。無風險利率假設基於美國國債工具。預期股息假設是基於公司的歷史和股息支付預期。預期股息收益率為 0%，因為公司尚未支付，也不預期支付普通股股息。
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，授出購股權的加權平均授出日期公平值為美元。7.22及$11.80分別為每股。
限制性股票單位
存貨計劃下的受限制單位活動載列如下：
| | | | | | | | | | | |
| RSU數量 | | 加權平均授予日公允價值 |
| 截至2022年11月30日的餘額 | 784,824 | | $ | 18.97 | |
| 已批准的RSU | 1,109,427 | | 10.53 | |
| 歸屬的RSU | (441,103) | | 17.99 | |
| 被沒收的RSU | (207,117) | | 14.30 | |
| 截至2023年11月30日的餘額 | 1,246,031 | | $ | 12.58 | |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，授出受限制股份單位的加權平均授出日期公平值為美元。10.53及$19.11及歸屬受限制股份單位之總公平值為美元7.9百萬美元和美元0.9分別為100萬美元。
員工購股計劃
根據公司的ESPP，符合條件的員工有權以折扣購買普通股，並扣除累計工資。根據ESPP購買的普通股股票的購買價格將為 85（i）適用發售期的第一個交易日或（ii）適用發售期每個購買期的最後一個交易日的公司普通股公平市值的較小者的%。
截至2023年11月30日止年度，本公司發行 266,964根據ESPP的加權平均價格為美元，8.35每股截至2023年11月30日， 1,530,281根據ESPP保留髮行的普通股股份。
於截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度授出之特別用途計劃之公平值乃於授出日期採用柏力克—舒爾斯期權定價模式並採用以下假設估計：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 預期期限(年) | 0.5 | | 0.5 |
| 預期波動率 | 67% | | 70% - 101% |
| 無風險利率 | 4.98% - 5.54% | | 0.67% - 3.12% |
| 股息率 | 0% | | 0% |
基於股票的薪酬
本公司綜合經營報表中包含的與股票計劃和EPP相關的股票補償費用如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 研發 | $ | 18,707 | | | $ | 16,808 | |
| 一般和行政 | 14,966 | | | 11,323 | |
| 基於股票的薪酬總額 | $ | 33,673 | | | $ | 28,131 | |
截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，與內部使用軟件開發有關的資本化股票薪酬為美元，74,000及$69,000，分別。截至2023年11月30日，尚未確認的與基於股票的賠償有關的總賠償成本為美元，53.11,000萬美元，預計將在加權平均剩餘歸屬期間內按直線攤銷，2.09好幾年了。
9. 確定繳費計劃
公司根據修訂後的《1986年國內税法》(401(K)計劃)第401(K)節發起了一項固定繳款儲蓄計劃，該計劃規定公司可酌情為其員工提供401(K)計劃的可自由支配的等額或可自由支配的年度供款。公司幾乎所有員工都有資格參加401(K)計劃。員工可以將其年薪的一定比例繳納到該計劃中，但受法定限制。公司對401(K)計劃作出了貢獻，並記錄了#美元的貢獻費用。1.01000萬美元和300萬美元0.9在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的年度內，分別為100萬美元。
10. 所得税
在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的年度內，公司做到了不記錄任何當前的所得税優惠或撥備。公司自成立以來產生了淨營業虧損(NOL)，並因其遞延税項資產變現的不確定性而建立了估值撥備。
扣除所得税準備前的虧損包括以下組成部分(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 國內 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
有效税率與聯邦法定税率的不同之處如下：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 聯邦法定所得税率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 國家所得税税率 | 14.1 | | | 5.9 | |
| 研發税收抵免 | 4.8 | | | 3.5 | |
| | | |
| | | |
| 基於股票的薪酬 | (4.2) | | | (2.0) | |
| 更改估值免税額 | (35.6) | | | (28.4) | |
| 其他 | (0.1) | | | — | |
| 總計 | — | % | | — | % |
遞延税項資產和負債
遞延所得税反映虧損及信貸結轉的税務影響淨額，以及就財務報告而言資產及負債賬面值與就所得税而言所用金額之間的暫時差額。 聯邦及州所得税遞延税項資產的主要組成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 92,131 | | | $ | 83,775 | |
| 研發税收抵免 | 37,052 | | | 27,096 | |
| 遞延收入 | 11,143 | | | 19,950 | |
| 基於股票的薪酬 | 5,472 | | | 3,846 | |
| 應計費用和其他負債 | 3,723 | | | 3,797 | |
| 經營租賃負債 | 8,789 | | | 3,199 | |
| 資本化研究和實驗費用 | 44,348 | | | — | |
| 遞延税項總資產 | 202,658 | | | 141,663 | |
| 估值免税額 | (193,717) | | | (138,362) | |
| 遞延税項資產總額 | 8,941 | | | 3,301 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | (8,941) | | | (3,301) | |
| 遞延税項負債總額 | (8,941) | | | (3,301) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
遞延税項資產的變現取決於未來的應税收入，其金額(如果有的話)和時間不確定。由於未來從NOL結轉和其他遞延税項資產中實現税收優惠的不確定性，本公司已建立估值準備金，以抵消截至2023年11月、2023年11月和2022年11月的遞延税項資產。估值免税額增加#美元。55.42000萬美元至2000萬美元193.7在截至2023年11月30日的年度內，主要與用於研發(R&D)抵免、NOL結轉和第174條研發資本化的遞延税項資產增加有關。估值免税額增加#美元。54.82000萬美元至2000萬美元138.4在截至2022年11月30日的年度內，主要與研發抵免和NOL結轉的遞延税項資產增加有關。
截至2023年11月30日，公司有NOL結轉可用於減少聯邦和州所得税用途的未來應納税所得額(如果有的話)。269.3百萬美元和美元410.9分別為100萬美元。所有未結轉的聯邦NOL結轉都是在2017年12月31日之後的納税年度產生的，並無限期結轉。狀態NOL結轉在#年開始到期2029。截至2023年11月30日，該公司擁有聯邦和州研究信貸結轉金額為$32.3百萬美元和美元20.2分別為100萬美元。如果不使用，聯邦信貸結轉將於#年開始到期。2032和國家信用發揚光大無限期.
1986年修訂的《國內税法》(IRC)第382條規定，如果大股東的所有權利益在三年期間累計變化超過50個百分點，則對NOL和税收抵免結轉的使用進行限制。本公司已經確定了兩項所有權變更，這兩項變更引發了根據第382條對變更前NOL的限制。在IRC提供的結轉期內，公司變更前的大部分NOL仍可用，但須視可得的應税收入而定。由於所有權變更，本公司已確定約$0.4數以百萬計的不良貸款將在未使用的情況下到期，因此，這些不良貸款不會反映在公司的遞延税項資產餘額中。
未確認的税收優惠
本公司已在財務報表中記錄了與不確定税務狀況有關的負債。該公司有未確認的税收優惠#美元。15.5截至2023年11月30日，100萬美元，所有這些都被全額估值津貼所抵消。確實有不是未確認税收優惠餘額中所包括的税收優惠，如果確認，將影響實際税率。有 不是利息和罰款截至2023年11月30日。
截至2023年及2022年11月30日止年度，未確認所得税利益的期初及期末金額對賬如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 期初餘額 | $ | 10,261 | | | $ | 6,331 | |
| 根據與本期有關的税務狀況增加的費用 | 5,247 | | | 3,930 | |
| 期末餘額 | $ | 15,508 | | | $ | 10,261 | |
本公司在美國和各州提交所得税申報表。2019年1月，加州特許經營税委員會（FTB）啟動了對該公司截至2015年、2016年、2017年和2018年納税年度的加州納税申報表的審查。截至二零二一年十一月三十日止年度，FTB發佈了有關收入來源及研發信貸的建議審計評估。該公司不同意FTB的評估，並對評估提出質疑。根據計量分析，本公司尚未記錄與FTB的採購狀況相關的未確認税務優惠。該公司在所有年度都保持與加州研發信貸相關的未確認税收優惠。該公司的所有納税年度將繼續開放，供聯邦和州當局審查， 三和四年，分別自使用任何非有效線之日起計算。
2022年8月，美國《減少通貨膨脹法》（簡稱《法案》）頒佈成為法律。該法案包括各種税收條款，包括股票回購的消費税，擴大清潔能源獎勵的税收抵免，以及一般適用於調整後財務報表收入超過10億美元的美國公司的企業替代最低税。本公司預計該法案不會對其財務報表產生重大影響。
2017年12月，《減税和就業法案》（TCJA）簽署成為法律，對IRC進行了重大改革。TCJA包含一項影響IRC第174條的條款，即在2022年1月1日或之後開始的納税年度，納税人必須資本化並攤銷，而不是扣除研究和實驗（R & E）費用。第174條規定的R & E費用對於在美國進行的研究必須在5年內攤銷，對於在美國境外進行的研究，必須在15年內攤銷。該規則於截至二零二三年十一月三十日止年度對本公司生效。截至2023年11月30日止年度，本公司錄得遞延税項資產為美元，44.3根據IRC第174條的規定，
11. 每股淨虧損
下表載列本公司普通股股東應佔每股基本及攤薄淨虧損的計算方法，其中不包括法定發行在外但須由本公司購回的股份（以千計，除股份及每股數據外）： | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | |
| 淨虧損 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 分母： | | | |
加權平均流通股數、基本股數和攤薄股數 (1) | 54,337,901 | | 48,607,990 |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (2.65) | | | $ | (3.71) | |
| | | | | |
(1) | 用於購買本公司普通股股份的預融資認股權證相關股份已計入截至2023年和2022年11月30日止年度的已發行、基本和攤薄加權平均股份數的計算中。 |
下列可能稀釋的證券被排除在本報告所述期間普通股每股攤薄淨虧損的計算之外，因為它們的影響是反攤薄的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 購買已發行和未發行普通股的選擇權 | 8,340,968 | | 8,256,957 |
| 提早行使的購股權須予歸屬 | 4,909 | | 22,246 |
| 已發行和未發行的限制性股票單位 | 1,246,031 | | 784,824 |
| 根據員工購股計劃預期購買的股份 | 203,314 | | 123,194 |
| 總計 | 9,795,222 | | 9,187,221 |
12. 關聯方交易
該公司的首席財務官是多僱主福利協會的受託人，該協會促進了公司醫療保健計劃的收購和管理。與醫療保險計劃保費有關的費用為美元，4.41000萬美元和300萬美元4.0 截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分別為百萬美元。於2023年及2022年11月30日，與該醫療保健計劃提供者有關的應付賬款及應計費用及其他流動負債中記錄的金額並不重大。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在總裁兼首席執行官（CEO）和首席財務官（CFO）、首席執行官以及首席會計和財務官的參與下，評估了我們的披露控制和程序的有效性（根據1934年證券交易法（經修訂）的規則13a—15（e）和15d—15（e）定義，截至2023年11月30日。
披露控制和程序是旨在確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格規定的時間內被記錄、處理、彙總和報告的控制和其他程序。披露控制和程序包括旨在確保根據《交易法》提交的報告中要求披露的信息得到累積並傳達給管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時就所需披露作出決定的控制和程序。根據他們的評估，首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序已於2023年11月30日生效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，如《交易法》規則13a—15（f）和15d—15（f）所定義的。對財務報告的內部控制具有固有的侷限性。對財務報告的內部控制是一個涉及人的勤勉和合規的過程，並可能因人的失誤而導致判斷失誤和故障。對財務報告的內部控制也可能因串通或不當的管理層凌駕而規避。由於這些限制，財務報告內部控制可能無法及時防止或發現重大錯報。然而，這些固有的侷限性是財務報告過程的已知特點。因此，有可能在過程中設計保障措施，以減少，但不能消除這種風險。
在我們管理層（包括首席執行官及首席財務官）的監督及參與下，我們根據Treadway Commission發佈的“內部控制—綜合框架”（二零一三年）的框架，對截至二零二三年十一月三十日的財務報告內部控制的有效性進行評估。根據該評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制已於2023年11月30日生效。
本年報表格10—K不包括我們註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告。只要我們仍然是《交易法》第12b—2條所定義的“規模較小的報告公司”，並且在最近一個財政年度報告的年收入低於1億美元，我們就打算利用這一豁免，允許我們不遵守我們的獨立註冊會計師事務所就我們對財務報告的內部控制的有效性提供證明的要求。
財務報告內部控制的變化
截至2023年11月30日止季度，我們對財務報告的內部控制沒有發現與交易法第13a—15（d）條和第15d—15（d）條要求的評估有關的變化，這些變化對我們對財務報告的內部控制產生重大影響或合理可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息將在我們2024年股東年會的最終委託書中列出，該委託書將在本年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會（SEC），並以引用的方式併入本文。
我們已採納適用於所有僱員（包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或履行類似職能的人士）的商業行為及道德守則。商業行為和道德準則可在我們的網站www.nurixtx.com上查閲。適用於任何董事、執行官或履行類似職能的人員的商業行為和道德準則的修訂和豁免將在上述網站地址上披露，並在適用法規要求的範圍內，在提交給SEC的表格8—K的當前報告中披露。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息將在本年度報告10—K表格涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC的委託書中列出，並通過引用納入本報告。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息將在本年度報告10—K表格涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC的委託書中列出，並通過引用納入本報告。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息將在本年度報告10—K表格涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC的委託書中列出，並通過引用納入本報告。
項目14.主要會計費用和服務
本項目所要求的信息將在本年度報告10—K表格涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC的委託書中列出，並通過引用納入本報告。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交：
(1)財務報表
作為本年度報告一部分以表格10—K提交的財務報表列於本年度報告第二部分第8項下的“財務報表索引”中。
(2)財務報表明細表
財務報表附表在10—K表格的年度報告中被省略，因為這些附表不適用，也沒有根據指示要求，或者所要求的信息載於財務報表或相關附註。
(3)陳列品
以下是與本年度報告一起存檔的表格10—K的附件清單，通過引用併入本文（根據法規S—K第601項編號）：
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | 歸檔或提供
特此聲明 |
展品
數 | | 描述 | | 表格 | | 文件編號 | | 展品 | | 提交日期 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 重述的公司註冊證書 | | 10-Q | | 001-39398 | | 3.1 | | 2020年10月14日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修訂及重新制定附例 | | 8-K | | 001-39398 | | 3.1 | | 2022年12月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股股票的格式 | | S-1 | | 333-239651 | | 4.1 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 修訂和重申的投資者權利協議，日期為2020年3月9日，由註冊人及其某些股東 | | S-1 | | 333-239651 | | 4.2 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 註冊人的證券説明 | | 10-K | | 001-39398 | | 4.3 | | 2023年2月9日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 預先出資認股權證的格式 | | 8-K | | 001-39398 | | 4.1 | | 2022年7月8日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 彌償協議的格式 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.1 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.2* | | 2012年股權激勵計劃（經修訂）和獎勵協議形式 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.2 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.3* | | 2020年股權激勵計劃及獎勵協議形式 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.3 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.4* | | 2020年員工購股計劃及獎勵協議格式 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.4 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.5* | | 登記人和Arthur T.Sands之間的僱傭協議，日期為2020年7月15日 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.5 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.6* | | 登記人和Arthur T.Sands之間的信件協議，日期為2020年6月15日 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.11 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.7* | | 登記人和格温·漢森之間的僱傭協議，日期為2020年7月15日 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.7 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.8* | | 登記人和克里斯汀·林之間的僱傭協議，日期為2020年7月15日 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.7 | | 2021年2月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.9* | | 登記人與漢斯·範·胡特之間於2020年7月15日簽訂的就業協議 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.9 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.10* | | 2022年1月19日修訂和重述的《執行人員離職和控制計劃變更》及其參與協議的格式 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.11 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.11 | | 日期為2014年3月24日的ARE—San Francisco No. 26，LLC與註冊人之間的租賃協議 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.8 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.12 | | 日期為2021年6月21日的ARE—San Francisco No. 19 LLC與註冊人之間的租賃協議 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2021年10月14日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.13 | | 2023年6月28日，ARE—San Francisco No. 19 Owner，LLC和註冊人對租賃協議的第一次修訂 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.1 | | 2023年10月12日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.14 | | 租賃協議，日期為2022年3月1日，8800 Technology Forest Pl，LLC和註冊人 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.1 | | 2022年4月8日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.15 | | 8800 Technology Forest PL，LLC和註冊人於2023年8月25日對租賃協議進行的第一次修訂 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2023年10月12日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.16†‡ | | 註冊人與Gilead Sciences，Inc.簽署日期為2019年6月10日的合作、期權和許可協議，經修正 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.9 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.17 | | 註冊人與Gilead Sciences，Inc.於2019年8月13日簽署的合作、選擇權和許可協議的第一次修訂案。 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.18‡ | | 註冊人與Gilead Sciences，Inc.於2022年9月9日簽署的合作、選擇權和許可協議第二次修訂案。 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.3 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.19†‡ | | 合作和許可協議，日期為2019年12月19日，註冊人和Genzyme Corporation | | S-1 | | 333-239651 | | 10.10 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.20† | | 註冊人與Genzyme Corporation於2021年1月6日對合作和許可協議的第一次修訂 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.11 | | 2021年2月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.21† | | 2021年12月16日，註冊人和Genzyme Corporation對合作和許可協議的第二次修訂 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.4 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.22† | | 2022年7月7日，註冊人和Genzyme Corporation對合作和許可協議的第三次修訂 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.5 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.23†‡ | | 2022年8月11日，註冊人和Genzyme Corporation對合作和許可協議的第四次修訂 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.6 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.24†‡ | | 2023年11月3日，註冊人和Genzyme Corporation對合作和許可協議的第五次修訂 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.25†‡ | | 2023年9月6日，註冊人和Seagen Inc.簽署了合作和許可協議。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.26 | | 股權分配協議，日期為2021年8月4日，由註冊人和Piper Sandler & Co. | | S-3 | | 333-258448 | | 1.2 | | 2021年8月4日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 註冊人的子公司 | | 10-K | | 001-39398 | | 21.1 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所的同意 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 24.1 | | 授權書(請參閲本文件的簽名頁) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 依照依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第302條通過的《1934年證券交易法》第13a—14（a）條和第15d—14（a）條對首席財務和會計官的認證 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1§ | | 首席執行官及首席財務及會計官之核證根據18 U.C.根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條通過的第1350條 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 97.1 | | 賠償追討政策 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔—實例文檔不會出現在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入了內聯XBRL文檔中 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| * | | 指董事或執行官有資格參與的管理或補償計劃或安排。 |
| | |
| † | | 註冊人遺漏了法規S-K第601（b）（10）項允許的部分展品。 |
| | |
| ‡ | | 註冊人根據第S—K條第601（a）（5）項省略了某些附表。 |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| § | | 附件32.1中提供的證明應視為隨本年度報告10—K表格，不視為為《交易法》第18條之目的而“備案”，或以其他方式受該條責任的約束，也不應視為通過引用納入根據《交易法》證券法進行的任何備案中。 |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
| | | | | | | | |
| NURIX治療公司 |
| | |
日期：2024年2月15日 | 發信人： | /s/ARTHURT.S.ANDS |
| | Arthur T.桑茲醫學博士博士 董事首席執行官總裁 |
授權委託書
通過這些在場的所有人，每個人的簽名出現在下面，特此構成並任命亞瑟T。Sands和Hans van Houte，以及他們中的每一個人，作為其真實合法的代理人，代理人和代理人，每個人都有完全的替代權，以任何和所有身份簽署本年度報告的任何和所有修訂，並將其連同其所有證物和相關的其他文件提交給美國證券交易委員會，授予所述實際律師、代理人和代理人充分的權力和授權，以儘可能充分地為所有意圖和目的，儘可能親自進行，在此批准和確認所有所述實際律師、代理人和代理人，或其替代者，可憑藉本條例而合法地作出或安排作出。
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
/s/ARTHURT.S.ANDS | | 董事首席執行官總裁 (首席行政主任) | | 2024年2月15日 |
| Arthur T.桑茲醫學博士博士 | | |
| | | | |
/秒/高ANES VAN H歐特 | | 首席財務官 (首席財務會計官) | | 2024年2月15日 |
| 漢斯·範·豪特 | | |
| | | | |
/s/D熱衷於L.LAcey | | 董事長兼董事 | | 2024年2月15日 |
| David L.萊西醫學博士 | | |
| | | | |
/s/JULIAP. GREGORY | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 朱莉婭·P·格雷戈裏 | | |
| | | | |
/秒/升ORIa. KUNKEL | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 洛麗A.昆克爾醫學博士 | | |
| | | | |
/s/JUITH A.R.EINSDORF | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 朱迪思·A. Reinsdorf，J.D. | | |
| | | | |
/s/E向下C. S阿爾茨曼 | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| Edward C. Saltzman | | |
| | | | |
/S/PAULS先生Ilva | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| Paul M.席爾瓦 | | |
| | | | |
