美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39782

4D分子治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(510) 505-2680

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

勾選註冊人是否為空殼公司（如交易法第12 b-2條所定義）。 是 ☐ 不是 ☒

註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價，2023年是$630,270,306.

登記人已發行的普通股數量2024年2月23日是49,778,127.

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含有關我們的業務、運營和財務業績和狀況的前瞻性陳述，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“預測”、“潛在”、“定位”、“尋求”、“應該”等術語來識別前瞻性陳述，“Target”、“Will”、“Will”和其他類似的表達，是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述是基於管理層對我們經營的業務和行業的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他在某些情況下超出我們控制範圍的因素。因此，我們在本年度報告10-K表格中的任何或所有前瞻性陳述可能被證明是不準確的。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他事項外，在“風險因素”一節和本年度報告10-K表其他部分列出的那些因素。我們敦促潛在投資者在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的10-K表格。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。然而，您應該審閲我們在本10-K表格年度報告之後不時向美國證券交易委員會提交的報告中描述的因素和風險。

第一部分

項目1.B有用處。

天橋回顧

我們是一家領先的臨牀階段生物製藥公司，專注於通過針對我們治療的特定疾病進行優化的專有定製載體來釋放基因藥物的全部潛力。4DMT的專利發明平臺治療載體進化結合了諾貝爾獎獲獎技術定向進化的力量和大約10億個合成腺相關病毒(“AAV”)衣殼衍生序列，發明了定製和進化載體，用於我們全資擁有和合作的候選產品。我們的產品設計、開發和製造引擎幫助我們高效地創建和推進我們多樣化的產品線，目標是用潛在的治療方法為數百萬患者帶來醫學革命。

到目前為止，我們已經在三個治療領域展示了三種專利和進化載體的臨牀概念驗證，每個治療領域都有不同的給藥途徑(玻璃體內、霧化和靜脈注射)。因此，我們建立了豐富的候選基因藥物產品組合，有五種候選產品正在七個患者羣體進行臨牀試驗：4D-150用於治療濕性老年性黃斑變性(“濕性AMD”)和糖尿病黃斑水腫(“DME”)，4D-710用於治療囊性纖維性肺疾病(包括調節劑不符合條件的人羣和符合條件的人羣)，4D-310用於治療Fabry病心肌病，4D-125用於治療X連鎖視網膜色素變性(“XLRP”)，以及4D-110用於治療脈絡膜血癥。此外，我們有兩個臨牀前開發的候選產品：4D-175用於治療地理萎縮(GA)和4D-725用於治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症肺部疾病。我們相信，這驗證了我們的定向進化平臺在發明比野生型傳統病毒載體更優越和定製載體方面的能力。

我們已經建立了一個強大而高效的產品設計和開發引擎，在美國有6個公開的研究新藥申請(IND)，在臺灣有1個IND，在澳大利亞有1個臨牀試驗批准(CTA)。對於我們的主要候選產品4D-150，我們分別獲得了EMA和FDA的Prime和RMAT認證。我們相信，我們有能力發明、開發、製造靶向基因藥物，如果獲得批准，還可以有效地將其商業化，從而有可能改變患有致衰性疾病的患者的生活。我們的業務、研究、開發和製造組織和能力完全集成在加利福尼亞州埃默裏維爾的同一園區。

我們的產品候選渠道

我們正在開發一條多樣化的候選產品管道。我們的主要候選產品集中在大市場的眼科、肺科和心臟科。我們的每個候選產品都利用了我們通過我們的治療載體進化平臺發明的目標和進化載體。我們的戰略一直是建立一個多樣化的產品線，以最大限度地提高我們技術成功的可能性，同時利用我們載體的模塊化來從單一載體高效地創建治療領域產品組合。以下是我們候選產品渠道的摘要：

4DMT治療載體進化平臺：用於靶向基因藥物的10億個合成衣殼序列

基因藥物作為一種變革性的治療類別有着巨大的前景。然而，大多數基因藥物都遇到了諸如炎症和毒性、高劑量要求、有限的療效以及預先存在的抗體的中和等限制，部分原因是它們使用了自然發生的和非靶向的傳統AAV載體。通過我們的治療載體進化平臺，我們應用定向進化的原則發明靶向和進化載體，將基因輸送到特定組織類型，以治療涉及相同目標組織的疾病(S)。我們的候選產品旨在利用我們的靶向和進化載體，潛在地解決使用傳統AAV載體的遺傳藥物遇到的限制。

定向進化的第一步涉及產生一個極其多樣化的生物變異庫。利用廣泛的分子生物學技術，我們開發了一系列高度多樣化和獨特的文庫，這些文庫由大約10億個合成衣殼序列組成。接下來，我們定義目標載體配置文件，該配置文件確定特定組織類型(S)和我們尋求目標的相關疾病集的最佳載體特徵，目標是克服傳統AAVs遇到的限制。然後，我們在非人類靈長類動物(“NHP”)中使用我們的衣殼文庫部署治療性病媒進化，並使用競爭選擇從我們的文庫中識別與目標病媒配置文件最匹配的靶向和進化的病媒。隨後，我們通過在NHP以及人類細胞和器官組織分析中的廣泛研究，鑑定和評估了一種鉛靶向和進化的載體，用於遞送和轉基因表達。

我們相信，我們的專利載體將使我們能夠克服傳統AAV載體的已知侷限性，並潛在地解決影響傳統載體無法解決的大量和罕見患者羣體的廣泛疾病。

我們專有的治療載體進化平臺是基於定向進化的原則。定向進化是一種高通量的平臺方法，它利用進化的力量來創造具有新的和期望的特徵的生物。

定向進化的第一步是產生大量的遺傳多樣性。從多種專有AAV變異衣殼的基因組開始，我們利用多種不同的分子生物學技術來創建我們的專有文庫，其中包括大約10億個合成AAV衣殼序列。然後，這些人工合成的衣殼基因序列被用來製造一個巨大的蛋白質衣殼文庫，每個衣殼都包含自己的基因序列。這種“條形碼”允許我們在多輪選擇中跟蹤和量化媒介在靈長類動物中的生物分佈。

利用我們的專有文庫，包括大約10億個合成衣殼序列，我們進行治療性媒介進化，包括在靈長類動物中的競爭選擇，以識別定製和進化的載體，這些載體符合我們想要治療的任何疾病或一組疾病的目標載體配置文件。下面的插圖突出了目標向量簡檔設計和隨後的選擇過程，在此過程中，每個計劃的不同數量的選擇回合都施加了競爭壓力。最適合目標向量輪廓的衣殼在每一輪中都會得到豐富，並被指定為領先向量。

自2013年該公司成立以來，我們一直在開發我們的治療載體進化平臺並將其工業化，以發明用於人類治療產品的定製和進化載體。此外，我們還積累了在NHP中執行治療媒介進化計劃的重要經驗。我們有專利申請和頒發的專利，涵蓋數百個專有的、獨特的AAV衣殼載體。我們相信，這些專有的定製載體將給我們帶來顯著的競爭優勢，為廣泛的大市場和罕見疾病患者羣體開發候選產品，包括那些其他無法解決的基因藥物。

人工合成衣殼序列的不同亞庫

每個亞庫都是應用不同的遺傳多樣化方法，如可變環突變、隨機肽插入、隨機點突變、DNA改組和祖先重建，也由其起始材料(AAV衣殼基因序列)定義。我們還應用生物信息學、新興技術、經驗和從以前的發現計劃中獲得的訣竅來不斷改進和擴大我們的文庫，並提高我們發明定製和進化載體的能力。

我們相信，我們專有的合成衣殼文庫的大小和多樣性代表着我們在基因藥物領域的獨特競爭優勢。

目標向量簡介和競爭性向量選擇

我們使用一種嚴格的方法來發明定製和進化的載體，基於我們認為影響同一組織的任何疾病或一組疾病的最佳載體和產品配置文件，我們稱之為目標載體配置文件(S)。目標載體配置文件包括以下各項的任意組合：目標細胞(S)、目標器官內載體轉導的所需分佈(S)、靶向特定組織的最佳給藥途徑(S)、最佳劑量範圍、整體生物分佈以及對人類集合抗體的抵抗力。

我們使用我們的治療載體進化平臺來選擇最適合的定製和進化衣殼，與我們的目標載體配置文件最匹配。我們通過一系列的“選擇”或發現來實現這一點，體內在靈長類動物中，每一輪選擇都會導致原始文庫中剩餘的合成衣殼越來越少。這個漏斗過程是通過在文庫中所有合成衣殼變異體之間施加選擇性壓力-迫使競爭-來實現向目標細胞傳遞的，如目標載體配置文件中所定義的那樣。每一輪都是在靈長類動物身上進行的體內，有時在人類抗體存在的情況下。

我們相信這種經過深思熟慮的選擇方式體內在靈長類動物和人類組織中，應該能夠識別定製和進化的載體，在人類中獲得治療益處的可能性更高。

矢量發明迄今的成果

我們已經完成了針對具有特定目標向量輪廓的特定專利合成衣殼的獨特的載體選擇程序或“選擇過程”。在我們的臨牀開發和發現組合中，我們利用了四種不同的給藥途徑：玻璃體內、霧化、靜脈和鞘內。我們已經完成了針對多種組織類型的發現計劃，包括各種視網膜細胞類型、心臟和骨骼肌組織、不同的肺細胞類型、肝臟、腦、背根神經節和滑膜關節，從而產生了數百種獨特的、專有的定製和進化載體。

新媒介變種“Hits”和“Leads”的刻畫

載體HITS的典型特徵有三個主要標準：可製造性、人類細胞和人體器官模型轉導以及通過指定的給藥途徑將其輸送到NHP中的組織。載體命中也可以在存在人源抗體的情況下進行轉導評估。為了進行特性研究，載體配備了標記轉基因有效載荷，如增強型綠色熒光蛋白(“EGFP”)。在評估這些命中之後選擇一個前導向量。

眼科治療區

引言

我們正在開發治療嚴重眼科疾病的候選產品。我們定製和進化的載體R100用於我們所有三個臨牀階段和一個臨牀前階段眼科候選產品。R100是為常規玻璃體內注射而發明的，目的是在整個視網膜表面積和視網膜的主要細胞層表達轉基因有效載荷。我們相信，利用在多個候選產品中使用相同的新載體的能力，將提高產品開發效率，降低開發風險，併為使用相同載體的後續候選產品的臨牀開發提供信息。濕性AMD、糖尿病黃斑水腫和地理萎縮等大型市場眼科適應症的候選產品有可能成為4DMT的主要價值驅動因素。

大型市場眼科產品組合

4D-150用於濕性AMD和糖尿病黃斑水腫

疾病背景、未滿足的醫療需求和目標患者人羣

濕性AMD是一種高度流行的疾病，估計在美國和主要歐洲市場有300萬患者受到影響。濕性AMD是一種黃斑變性，異常血管(脈絡膜新生血管或CNV)生長到黃斑，即視網膜的中央區域。CNV會導致視網膜腫脹、水腫、出血和結疤，這會導致視力扭曲和視力下降。異常血管的增殖和滲漏是由血管內皮生長因子家族的蛋白成員刺激的，如血管內皮生長因子A、B、C和胎盤生長因子。這一過程扭曲並可能破壞中央視力，如果不進行治療，可能會進展為失明。

糖尿病影響全球約4億成年人，其患病率預計在未來十年將增加約45%。糖尿病眼病是工作年齡成年人視力喪失和失明的主要原因，是由於糖尿病黃斑水腫(“DME”；中央視網膜腫脹和水腫)而發生的。DME是一種高度流行的疾病，有大量未得到滿足的醫療需求。據估計，在美國和主要的歐洲市場，大約有500萬人患有DME。DME的特徵是由於血管滲漏導致黃斑腫脹。這可能會導致視線模糊。

目前濕性AMD和DME的治療模式是向患者玻璃體內注射抗血管內皮生長因子蛋白，以抑制血管滲漏和新血管的增殖，減少浮腫和出血風險，並在許多情況下允許一些視力恢復。大多數抗血管內皮生長因子療法需要在辦公室每隔幾周到每隔幾個月重複進行一次繁重的玻璃體內注射，才能獲得完全的療效。當患者達不到預期劑量時，他們可能會因為治療不足而視力下降。根據目前的臨牀經驗，經過幾年的治療，早期獲得的視力經常會丟失，視力下降可能至少部分是由於患者依從性差和治療不足造成的。即使經常治療，在許多患者中，疾病往往控制不佳，導致視網膜組織水腫和厚度變化，這種糟糕的解剖控制可能導致視力。

損失。最後，血管內皮生長因子-C已被證明是逃避血管內皮生長因子-A抑制的機制，並且是疾病的重要貢獻者。

我們認為這些主要的視網膜疾病是基因藥物的理想候選應用。市場上有多種產品可以驗證抗血管內皮生長因子的治療方法，新出現的隨機臨牀試驗數據表明，抑制額外的分子靶點(如血管內皮生長因子-C)可以延長單獨抗血管內皮生長因子A治療的有效性和持久性。向眼睛提供玻璃體內治療是例行公事，單劑基因藥物有一個優勢，它可以為依從性或治療阻力存在問題的患者提供長期療效。

我們的解決方案

4D-150是一種雙轉基因玻璃體內遺傳藥物，旨在抑制四個不同的血管內皮生長因子成員，以防止血管生成和降低血管通透性，用於治療視網膜血管源性疾病。這些視網膜血管生成疾病，包括濕性AMD和DME，代表着超過180億美元的治療市場。

4D-150是為高效地將表達兩個轉基因的有效載荷輸送到視網膜而設計的。4D-150轉基因在視網膜中的持續表達有可能減輕反覆注射抗血管內皮生長因子以維持最佳視覺結果所需的治療負擔。與針對較少血管生成因子的療法相比，4D-150還可能導致更好的長期視覺結果，並可能減少因遵守頻繁就診接受注射的方案而導致的治療不足。生物製劑玻璃體內給藥是例行公事，單劑玻璃體內基因藥物可以為患者提供長期療效，對於那些在依從性、治療負擔和治療阻力方面苦苦掙扎的患者來説，這將是一個優勢。

4DMT分化：治療濕性AMD和DME的AAV基因藥物

幾家公司正在開發AAV基因醫學方法來治療濕性AMD，方法是通過傳統AAV載體的視網膜下手術輸送或脈絡膜上注射，或通過小鼠進化的載體玻璃體內注射，傳遞抗血管生成轉基因的功能性拷貝。傳統的AAVs或老鼠進化的載體是否能夠在限制毒性的同時提供顯著的視網膜覆蓋仍有待證明。相比之下，我們的定製和進化載體是在靈長類動物身上發明和測試的，這些靈長類動物的眼睛比老鼠的眼睛更接近人眼的解剖結構。我們相信，我們的R100載體產品通過更少的侵入性和更常用的玻璃體內注射提供全面的視網膜覆蓋，同時提供更好的耐受性和有限的炎症。據我們所知，4D-150是濕性AMD和DME中唯一利用通過靈長類動物定向進化發現的玻璃體內載體(如R100)的臨牀階段AAV基因藥物。此外,體外培養對R100和AAV2的研究表明，R100在人視網膜細胞中具有更好的轉導作用。在臨牀研究中，我們沒有將R100和AAV2在患者中進行比較。R100在相對較低的劑量下與低炎症狀態有關，在110只注射4D-150的人眼中沒有觀察到任何臨牀上顯著的炎症。

此外，據我們所知，4D-150是第一個用於眼睛的遺傳藥物候選產品，旨在直接抑制四種不同的血管生成生長因子靶點，VEGFA、B和C+PlGF。因此，我們相信，我們的基因藥物候選產品與該治療領域正在開發的其他AAV基因療法之間存在顯著差異。

我們認為，4D-150有可能在五個特徵的基礎上與批准的藥物和那些臨牀開發中的藥物區分開來：

臨牀進展：PRISM治療濕性AMD的1/2期臨牀試驗

4D-150目前正在進行一項人類首例、正在進行的濕性AMD PRISM 1/2期臨牀試驗。我們已經完成了兩組嚴重疾病活動性和抗血管內皮生長因子治療負擔高的患者的入選：第一階段劑量探索隊列(N=15，n=5，3E10、1E10和6E9 VG/眼4D-150的三個劑量組)和第二階段劑量擴展隊列(N=51，隨機2：2：1接受4D-150的3E10和1E10 VG/眼之一或AFLibercept Q8周對照)。此外，我們已經完成了第二階段人口擴展隊列的登記(N=32，接受了4D-150的3E10和1E10 VG/眼之一)，這些患者具有廣泛的疾病活動和治療負擔。該研究的主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括接受補充afLibercept注射的次數、與基線相比的最佳矯正視力(BCVA)和視網膜中央亞野厚度(CST)隨時間的變化。

2022年1月，我們宣佈我們已經給PRISM研究中的第一名患者開了劑量。2023年4月，我們宣佈了第1階段劑量探測隊列(N=15)的積極中期數據，數據截止日期為2023年4月3日。據報道，4D-150是安全的，耐受性良好，沒有嚴重的不良反應或劑量限制毒性。此外，沒有臨牀上明顯的眼內炎症，沒有眼內炎，沒有視網膜血管炎，沒有視網膜動脈阻塞，沒有脈絡膜積液，也沒有低眼壓的報道。4D-150高劑量3E10 Vg/眼與低劑量1E10和6E9 VG/眼相比有劑量反應。

2023年1月，我們宣佈啟動PRISM研究的隨機第二階段劑量擴展隊列。2023年7月，我們宣佈完成該隊列的註冊，比最初的預測提前了大約兩個季度。隨後，在2024年2月，我們宣佈了PRISM的積極中期臨牀數據，包括對第二階段劑量擴展隊列的里程碑式中期療效分析和整個計劃的總安全性結果，以及其他計劃更新。

4D-150 PRISM臨牀試驗和其他4D-150更新的中期數據

我們的濕性AMD 1/2期臨牀試驗(PRISM)是一項隨機對照臨牀試驗，評估4D-150在以前治療過的濕性AMD患者中的應用，這些患者病情嚴重，治療負擔高。到目前為止，這項試驗已經在以下隊列中招募了88名患者並給藥：劑量探索(N=15)、劑量擴展(N=41；不包括控制組)和人羣擴展(N=32)。到目前為止，還沒有報道有臨牀意義的治療--緊急炎症。評估濕性AMD患者4D-150的第二階段PRISM人羣擴展隊列的登記工作已提前完成

更廣泛的疾病嚴重程度(沒有最低CST)和較低的治療負擔(前12個月注射1-6次抗血管內皮生長因子，最近12周注射1次≥)，32名患者每隻眼注射4D-150的3E10或1E10 VG。

在劑量擴大隊列中，截至最新數據截止日期(2024年1月19日)，試驗的中期結果包括：

在PRISM臨牀試驗的第一階段長期隨訪部分，截至最近截止日期(2024年1月19日)的結果包括：

臨牀開發：DME的SPECTRUM 2期臨牀試驗

SPECTRUM第二階段臨牀試驗將評估DME患者的4D-150。研究設計包括一個劑量確認隊列和一個隨機的、掩蔽的劑量擴展隊列。在劑量確認隊列(N=12-18)中，患者被順序登記到兩個劑量組中的一個(1E10和3E10VG/眼)4D-150。在劑量擴展隊列(N=54)中，患者將以1：1：1隨機分為兩種劑量的4D-150或afLibercept中的一種。2024年2月，我們宣佈完成了劑量確認隊列(N=22)的登記和劑量分配。

4D-175治療地理萎縮

地理性萎縮(GA)是一種高度流行的疾病，有着巨大的未得到滿足的醫療需求。據估計，在美國和歐洲主要市場，大約有250萬人患有GA。最初批准的兩種治療GA的方法，補體C3抑制劑Syfovre和C5抑制劑Izervay，都於2023年獲得FDA批准。

一種新的4DMT候選產品4D-175的臨牀前開發工作已經啟動，該產品專為GA患者的單劑玻璃體內治療而設計。該候選產品利用了4DMT目前用於濕性AMD和DME計劃的專有R100玻璃體內載體，以及表達短型補體因子H(“sCFH”)的轉基因有效載荷。我們預計，開發和製造活動將受益於其他三種基於R100的眼科候選產品的臨牀經驗和GMP製造，這些產品已用於濕性AMD、X-連鎖視網膜色素變性(“XLRP”)和脈絡膜血癥的眼科患者。

遺傳性視網膜疾病組合

4D-125治療X連鎖視網膜色素變性(“XLRP”)

疾病背景、未滿足的醫療需求和目標患者人羣

XLRP是一種罕見的遺傳性X連鎖隱性遺傳疾病，可導致進行性視力喪失和失明。目前還沒有批准的治療XLRP的方法。70%的病例是由視網膜色素變性GTP酶調節基因突變引起的。RPGR“)基因。由於以下原因，估計XLRP在全球的流行率RPGR變種大約是每25,600人中就有一人，這代表了美國、法國、德國、意大利、西班牙和英國大約24,000名患者。損失RPGR視網膜細胞的功能導致視杆細胞和視錐細胞感光細胞的進行性喪失，導致進行性視力喪失。XLRP的症狀最初是夜盲，然後是周邊視野喪失，視力下降，最終失明。雖然男性通常是受影響最大的，但大約25%的雜合子女性經歷了視力喪失。

我們的解決方案

我們正在開發4D-125用於治療XLRP患者RPGR突變。這個候選產品由R100和一個密碼子優化的RPGR在靈長類動物模型中，我們觀察到整個視網膜表面廣泛的轉導和轉基因表達。我們相信，4D-125有可能在XLRP患者的疾病進展的早期階段成功地治療他們，理想情況下，還可以減緩或防止進展並保留視力。

臨牀開發：EXCEL 1/2期臨牀試驗

4D-125目前正在EXCEL 1/2期劑量升級和劑量擴展臨牀試驗中進行評估。本試驗的主要目的是評估阿司匹林的安全性和最大耐受量。

4D-125。次要終點包括對生物活動的評估，包括視野功能和解剖終點。

我們在2021年10月報告了關於該計劃的初步臨牀數據。截至2021年9月1日數據截止日，8名臨牀晚期XLRP患者因RPGR基因突變已經得到了治療。患者被納入三個劑量隊列之一：劑量遞增隊列1(3E11 Vg/眼；n=3)、劑量遞增隊列2(1E12 Vg/眼n=3)和劑量擴展隊列(1E12vg/眼；n=2)。在這項首個人類臨牀試驗的劑量遞增隊列中登記的患者具有臨牀晚期XLRP，患者的剩餘光感受器面積或視網膜敏感性有限或沒有可測量的剩餘光感受器面積或視網膜敏感性。

4D-125耐受性良好，未出現劑量限制性毒性。沒有嚴重不良反應的報道。兩個劑量增加的患者(n=1在3E11 Vg/眼；n=1在1E12 Vg/眼)的臨牀活動度被定義為通過光譜域光學相干斷層掃描(“SD-OCT”)在治療和未治療的對照眼中都具有可測量的橢球區面積(“EZ區”)和視網膜敏感度，至少6個月隨訪；劑量擴展隊列患者(n=2)還沒有達到6個月的隨訪期。兩名患者均表現出注射眼與未注射眼相比EZ區面積丟失的減慢，以及與未注射眼相比微視野功能的改善。

4D-125的1/2期臨牀試驗的劑量擴展部分的登記工作於2023年第一季度完成，共有9名患者參加(研究的兩個部分總共有15名患者參加)。安全性和耐受性概況與之前發佈的數據保持不變。我們將繼續對這些患者進行24個月的跟蹤，以評估可評估患者的關鍵成像終點變化的幅度和持久性。

4D-110治療脈絡膜病

疾病背景、未滿足的醫療需求和目標患者人羣

脈絡膜血癥是一種單基因致盲疾病，在美國和歐洲主要市場影響大約13,000名患者。目前在美國或歐洲還沒有被批准用於治療這種疾病的產品。這種X連鎖的進行性視網膜和脈絡膜退行性疾病完全由基因突變引起CHM編碼REP1蛋白的基因。雖然脈絡膜血癥主要影響男性，但一些雜合子女性也會因此而遭受不同程度的視力損失。

脈絡膜血癥最初表現為夜盲和周圍視野缺陷，通常始於生命的前20年。在疾病進展的較早階段，視野開始收縮，這阻礙了患者進行日常活動的能力，如駕駛。許多患者在30歲時就失明瞭。患有晚期疾病的患者將因視力差和視野保護不足而在法律上失明。幾乎所有的突變都發生在CHM 基因導致產生一種無功能的REP1蛋白。REP1對於RAS相關結合蛋白(RAB)的激活(預烯化)是必不可少的，RAB參與了細胞內的囊泡運輸。

我們的解決方案

我們正在開發治療脈絡膜血癥的4D-110。4D-110專為單次玻璃體內注射而設計，適用於所有疾病階段的患者，包括其整個可存活視網膜未被視網膜下注射充分治療的早期患者。4D-110包含R100載體，經設計可提供CHM 轉基因，脈絡膜血癥的功能障礙基因，安全地轉移到人RPE細胞。我們相信，如果獲得批准，4D-110有可能成功地在脈絡膜血癥患者的疾病進展的早期階段治療他們，理想的情況是減緩或防止他們的進展並保留視力。

臨牀開發：合唱團1/2期臨牀試驗

4D-110目前正在進行一項針對脈絡膜血癥患者的合唱1/2期劑量遞增臨牀試驗。本試驗的主要目的是評估4D-110的安全性和最大耐受量。次要終點包括對生物活動的評估，包括視野功能和解剖終點。

我們在2021年10月報告了關於該計劃的初步臨牀數據。截至2021年10月的數據披露，6名臨牀晚期脈絡膜血癥患者得到了治療。採用標準的3+3劑量遞增設計。患者被納入兩個劑量隊列中的一個：3E11Vg/眼(隊列1；n=3)和1E12Vg/眼(隊列2；n=3)。

4D-110一般耐受性良好，在1E12 Vg/眼的劑量下沒有劑量限制毒性。在這個劑量下，通過眼底自發熒光區對視網膜色素上皮(RPE)和橢圓區感光細胞的解剖學測量，觀察到潛在的臨牀活動的初始信號。

4D-110的1/2期臨牀試驗的劑量遞增部分的登記工作於2022年第二季度完成，治療了13名患者。安全性和耐受性概況與之前發佈的數據保持不變。我們將繼續對這些患者進行24個月的跟蹤，以評估可評估患者的關鍵成像終點變化的幅度和持久性。

肺科治療區

引言

我們正在開發治療肺部疾病的候選產品。我們定製和進化的載體A101目前已用於我們所有的肺病候選產品。A101是為提供氣霧劑而發明的，導致轉基因表達遍及呼吸道和肺泡的所有區域，以及對人類原有抗體的抵抗力。我們相信，這種模塊化的產品方法，通過切換治療性轉基因插入，將A101用於多個候選產品，將提高產品開發效率，降低開發風險，並有助於為使用相同載體的後續候選產品的臨牀開發提供信息。

我們的第一個肺科候選產品是4D-710，用於治療囊性纖維性肺疾病。該候選產品已通過氣霧劑釋放完成了靈長類動物的非GLP劑量範圍和GLP毒理學和生物分佈研究。沒有顯著的不良反應報道，並且在所有NHP測試的所有肺段都觀察到廣泛的生物分佈和轉基因表達。我們目前正在招募AEROW 1/2期臨牀試驗，用於囊性纖維化(“CF”)患者。

我們的第二個肺病學候選產品是治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏性肺部疾病的4D-725；4D-725目前處於臨牀前開發階段。

4D-710治療囊性肺纖維化

疾病背景、未滿足的醫療需求和目標患者人羣

囊性纖維化是美國最常見的致命性遺傳病，由囊性纖維化跨膜傳導調節因子突變所致。CFTR“)基因。慢性阻塞性肺疾病會導致肺功能受損、炎症和支氣管擴張症，並通常與反覆和持續性肺部感染有關，原因是無法清除肺內增厚的粘液，通常會導致頻繁的病情惡化和住院治療，並最終導致終末期呼吸衰竭。囊性纖維化無法治癒，在發達國家，患者的死亡年齡中值約為40歲。FDA和EMA都認為囊性纖維化是一種罕見的或孤立的疾病。

根據囊性纖維化基金會的數據，美國有近4萬人患有囊性纖維化，全球估計有10.5萬人患有囊性纖維化，美國每年約有1000例新診斷的囊性纖維化病例。患有囊性纖維化的人需要終生

每天使用多種藥物治療，頻繁住院，最終在一些終末期患者進行肺移植。囊性纖維症患者的生活質量進一步受到影響，因為他們每天花費大量時間進行自我護理，並經常去看門診醫生和住院治療。

直到最近，已批准的治療囊性纖維化患者的療法只設計用於治療囊性纖維化的表現，例如通過預防和控制發生在肺部的感染，而不是解決疾病的根本原因。因此，抗生素經常與粘液稀釋藥一起使用。

最近，一種名為調節劑的新型藥物針對某些基因突變的患者。Vertex製藥公司的幾種療法已經獲準在美國和歐盟上市，因為它們有能力改善囊性纖維化患者的基因亞羣的肺功能。2019年，FDA批准了Trikafta(elexaftor/iVacaftor/tezacaftor)的三聯藥物治療，Vertex認為這種藥物將適用於高達90%的囊性纖維症患者，剩下至少10%沒有CFTR靶向選擇。雖然這些療法可以改善肺功能，但在大多數患者中，它們無法將肺功能恢復到正常範圍，而且這些慢性療法需要患者終生每天服用。此外，現有的囊性纖維化藥物存在耐受性問題，因此限制了它們在一些患者中的使用。

我們相信，由呼吸驅動霧化器提供的持久霧化療法存在臨牀需求和市場機會，可以在所有囊性纖維化患者亞組中恢復正常的CFTR功能，包括正在接受CFTR調節劑聯合治療的患者和/或CFTR蛋白表達不明顯的患者，因此不適用於CFTR調節劑。我們預計，最初將探索使用4D-710的單藥療法，用於那些疾病不適用於CFTR調節劑的患者(估計包括大約15%的囊性纖維化患者，他們具有零突變或無法耐受調節劑)，並探索針對其餘約85%的囊性纖維化患者使用CFTR調節劑的單劑或聯合療法。

我們的解決方案

我們正在開發4D-710，用於治療廣泛的囊性纖維化患者，與他們的特定疾病無關CFTR突變。4D-710設計用於將單劑氣霧劑有效地輸送到近端和遠端呼吸道和肺泡，隨後的粘液屏障穿透，肺上皮細胞轉導，以及對人類預先存在的抗體的抵抗。預期的結果是在肺上皮細胞內實現CFTR的表達，以糾正囊性纖維性肺疾病。4D-710由我們定製和進化的載體A101和合成截斷的密碼子優化版本組成CFTR轉基因配置ΔR. 配置ΔR是一種結構，保留了全尺寸CFTR基因和足夠小，以適應AAV載體包裝限制。

最初，我們計劃將重點放在所有患者中約15%的人，他們對針對CFTR蛋白的現有藥物不敏感，因為我們認為這些患者有最高的未得到滿足的醫療需求。在患有CFTR雖然治療顯示肺功能有所改善，但這些調節劑並不能恢復大多數患者的正常肺功能。此外，這些慢性療法需要患者終生每日服藥。因此，我們希望最終在這些患者羣體中開發出4D-710，作為單一藥物和/或與這些CFTR型調節劑小分子藥物結合使用。

4DMT分化：治療囊性纖維化肺疾病的AAV基因藥物

一些生物技術公司一直在尋求基因藥物解決方案來治療囊性纖維化。我們認為，由於傳統的AAV載體無法穿透肺粘液屏障並有效地轉導肺細胞，先前將AAV基因藥物輸送到CF患者肺部的嘗試失敗了。此外，我們認為AAV的抗體中和可能也是導致療效低下的原因之一，因為粘膜免疫系統積極地將大量抗體輸送到所有粘液分泌物中，包括在肺粘膜上。

雖然許多公司目前正在利用脂質體、皰疹病毒、慢病毒或傳統的AAV載體尋求其他遺傳藥物解決方案，但這些候選產品仍處於開發的早期階段。此外，據我們所知，它們並不是由靈長類動物進化的AAV載體組成的，AAV載體可以在整個肺氣道和肺泡內擴散地輸送氣霧劑。此外，我們認為這些產品不是為抵抗傳統AAVs的預先存在的抗體而設計的，這可能是在肺部成功傳遞的關鍵要求。因此，據我們所知，4D-710是唯一正在開發的AAV基因藥物候選產品，該產品專門設計用於在包括人類在內的靈長類動物中進行氣霧劑輸送的載體，並對人類羣體中的抗體具有抵抗力。

我們認為，4D-710有可能與已批准的藥物以及我們所知的那些正在進行臨牀開發的藥物區分開來，其基礎是四個特徵：

在CF豬模型中使用改良AAV進行氣霧劑給藥的臨牀前概念驗證研究

學術研究人員進行了臨牀前概念驗證研究，利用定向進化發現載體， CFTR該產品的設計目的是包裝相同的配置∆R這種載體中的轉基因有效載荷是為人類定製的。

此外，定向進化被用於一種體外培養人肺上皮器官型氣液界面模型選用A100(AAV2.5T)，我們還獲得了A100的全球獨家授權。在臨牀前研究中，A100攜帶配置∆R轉導人肺上皮組織，並導致功能蛋白的表達，這表明與未經處理的對照組相比，氯離子轉運增加。

我們相信，這些結果表明，定製和進化的載體可以穿透病變CF肺的粘液層，並在經過充分驗證的大動物疾病模型以及人類囊性纖維化患者來源的器官型肺模型中遞送功能性CFTR蛋白。

臨牀前動物模型藥理學和毒理學研究

在我們的靈長類動物研究中，在兩種不同劑量水平下單次氣霧劑給藥4D—710，治療導致廣泛分佈， CFTR轉基因在近端和遠端呼吸道和肺泡中的表達。在活體檢查、血液學或臨牀化學分析或肺組織學分析中未報告有意義的炎症或不良發現。體外實驗研究

顯示出對人合併抗體制劑的中和具有高度顯著的抗性，其中人IVIG來自超過1，000個個體。

臨牀開發：AEROW 1/2期臨牀試驗

2021年10月，我們從FDA獲得了4D-710的IND許可。1/2期臨牀試驗是一項多中心、開放標籤、劑量遞增和劑量擴大試驗，4D-710在囊性纖維化患者中進行，這些患者沒有資格接受CFTR調節劑治療或因不良反應而停止治療。該研究的主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括對臨牀活動的評估，包括肺功能和生活質量，以及轉基因交付和CFTR在支氣管鏡活檢和刷檢中測量的表達。

2022年4月，我們宣佈，在獲得加入囊性纖維化治療開發網絡的許可後，我們已經為AEROW中的第一名患者提供了劑量，囊性纖維化治療開發網絡是世界上最大的CF臨牀試驗網絡。

2023年11月，我們在北美囊性纖維化會議上宣佈了積極的中期臨牀數據。介紹的重點是4D-710的安全性、耐受性、交付和表達配置∆R肺組織樣本中的轉基因，以及登記在隊列1(n=3；1E15 VG)和隊列2(n=4；2E15 VG)的患者的臨牀活動，截至2023年10月的最佳數據。

中期業績包括：

4D-725治療α-1抗胰蛋白酶缺乏性肺病

根據美國國立衞生研究院的數據，阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症是一種流行的疾病，在美國和歐洲大約有20萬人受到影響。儘管已批准治療，但仍有大量未得到滿足的醫療需求。

一種新的候選產品已開始臨牀前開發，該候選產品用於單劑氣霧劑治療阿爾法-1抗胰蛋白酶肺部疾病患者；該候選產品利用4DMT目前用於CF計劃的專有A101氣霧劑載體，並表達經基因驗證的轉基因。我們預計，開發和製造活動將受益於先前的臨牀經驗和已在CF患者中使用的基於A101的4D-710候選產品的GMP製造。

心內科治療領域

引言

我們正在開發治療心肌病的候選產品。這些目標適應症可能既包括僅涉及心臟的原發性心肌病，也可能包括在系統性疾病背景下發生的繼發性心肌病。在繼發性心肌病，如法布里病的背景下，我們設計和設計該產品來治療所有疾病的器官，包括心臟中高度未得到滿足的醫療需求。我們定製和進化的載體C102是為低劑量靜脈輸注而發明的，導致轉基因在心肌細胞中的整個心肌中表達。我們相信，這種方法將有助於使用相同載體的後續候選產品的臨牀開發。

4D-310治療法布里病心肌病

疾病背景、未滿足的醫療需求和目標患者人羣

法布里病是一種單基因疾病，由基因突變引起玻璃編碼α-半乳糖苷酶A(“AGA”)酶的基因，導致身體無法產生足夠的AGA酶活性，導致神經鞘脂類有毒水平的積累，例如底物球三糖神經酰胺-3(“lyso-Gb3”)，在包括心臟、腎臟和血管在內的關鍵器官中積累。法布里病中的心肌病是導致死亡的首要原因，佔死亡人數的75%。心臟中的底物積聚可導致危及生命的心力衰竭、心律失常和血管阻塞。法布里病是進行性和致命性的，平均預期壽命約為50歲。疾病的發展導致生活質量的顯著下降和與患者對支持性護理的更大需求相關的重大經濟負擔。

2021年，Fabry藥物在全球的年銷售額約為18億美元。我們估計美國和EU-5的潛在初始可尋址Fabry患者人數高達36,000人，其中57%患有經典型Fabry病。值得注意的是，我們估計了與法布里病相關的個體的患病率玻璃根據最近的新生兒篩查，在美國和歐盟-5，美國和EU-5的突變在5萬到7萬之間。如果基線的抗體滴度被證明可以預測治療反應和/或耐受性，則對包括4D-310在內的基因藥物的治療前抗體滴度可能導致可尋址患者羣體的減少。

目前治療Fabry病的方法是每兩週輸注一次AGA酶，這類療法被廣泛稱為酶替代療法(“ERT”)和/或小分子伴侶療法，旨在結合和穩定患者自己的內源性靶蛋白。基於腎間質毛細血管底物活組織檢查終點的改進，Fradzyme作為一種ERT，於2003年在美國獲得了加速監管批准，並於2021年獲得全面批准。Galafold是一種陪伴療法，於2016年在歐盟和2018年在美國獲得批准。

AGA通常在靶細胞內產生，但據報道，ERT缺乏包括心肌細胞在內的實質細胞的有效攝取。因此，患者仍然面臨包括死亡在內的心臟併發症的風險。最後，在大多數經典型Fabry病患者的ERT後，抗體發展為AGA，並可能進一步惡化臨牀結果。

因此，我們認為心臟靶向治療Fabry病仍然是一個未得到滿足的醫療需求。

我們的解決方案

我們正在開發用於治療法布里病心肌病的4D-310。4D-310設計用於對經典和晚髮型疾病患者，包括以前接受過ERT的患者，進行有效的單次低劑量靜脈(“IV”)給藥。4D-310由C102和一個密碼子優化的玻璃在無處不在的啟動子控制下的轉基因。4D-310旨在通過包括心肌細胞在內的病變細胞內產生AGA活性，併產生血漿AGA活性，潛在地導致廣泛器官的交叉校正。

我們相信4D-310有可能對“經典”(早發、嚴重)以及晚發性Fabry病進行“非突變”治療，這兩種疾病通常都與心肌病有關。我們相信，減少心肌細胞中的底物將代表着治療Fabry相關性心肌病的戰略優勢和重大機遇，我們認為這仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求，也是Fabry病患者死亡的主要原因。

此外，4D-310在靶細胞內產生的AGA本身不會暴露於抗AGA的血清抗體。這些抗體在大約80%的經典型Fabry病患者接受ERT後產生。因此，我們有可能通過細胞內產生AGA來治療這類患者，而不是完全依賴於通過血液輸送AGA。

最後，4D-310的單劑量基因藥物治療可以避免這些患者每兩週一次的ERT輸注，和/或對AGA伴侶治療的患者每隔一天輸一次小分子藥物。

4DMT分化：AAV和基因藥物治療Fabry病

公司正在開發治療Fabry病的肝臟表達AAV基因藥物，使用傳統的AAVs，僅使用肝臟特異性啟動子進行肝臟表達。這些候選產品是為生產和分泌AGA酶而設計的，與ERT一樣，用於血液中的活性，但與間歇性ERT輸注相比，具有更穩定的血液水平。當作為ERT在患者中使用時，AGA蛋白尚未明確地進入心肌細胞或其他受影響的實質細胞。因此，尚不清楚遺傳藥物誘導的AGA從肝臟產生並分泌到血液中，是否會有效糾正心肌細胞或其他受影響的實質細胞，如腎臟。

我們認為，4D-310是唯一一種專門設計用於在心臟組織以及這些患者的其他受影響組織中表達AGA酶的遺傳藥物候選藥物，有可能解決一個主要的未得到滿足的醫療需求。

據我們所知，4D-310有可能與已批准的藥物和臨牀開發中的藥物區分開來，其基礎是四個特徵：

臨牀進展：治療Fabry病心肌病的1/2期INGLAXA臨牀試驗

我們目前正在對4D-310進行兩個正在進行的第1/2階段劑量遞增和劑量擴大臨牀試驗(美國：INGLAXA-1和亞太地區：INGLAXA-2)，評估單次靜脈注射劑量4D-310，這是4DMT為Fabry病心肌病設計的定製和進化的基於C102載體的候選產品。試驗的主要終點是安全性和耐受性。關鍵的探查終點包括心臟生物活動的標誌物，包括心臟成像參數和生活質量。在亞太地區的研究中，心臟活檢也將得到評估。

2023年1月9日，我們報道了4D-310 INGLAXA試驗的程序更新和臨時臨牀數據更新。該公司報告了3例短暫性急性非典型溶血性尿毒症綜合徵(“aHUS”)，症狀在~1-4天內開始緩解。一例aHUS被確定為4級劑量限制毒性(DLT)，這導致我們自願暫停了我們的兩個

INGLAXA並宣佈，在等待潛在修訂之前，目前的臨牀試驗將不再招募更多的患者，並在評估了所有當前納入的患者的12個月臨牀數據後，包括FDA建議的潛在關鍵試驗的持續安全性和心臟終點：PEAK VO2通過心肺運動試驗(“CPET”)、堪薩斯城心肌病生活質量問卷(“KCCQ”)和超聲心動圖測定左心室收縮能力(“GLS”)。

與我們如上所述的計劃和傳達給FDA的計劃一致，FDA隨後通知我們臨牀擱置。在其通知中，FDA承認該公司暫停了在全球的登記，並指示該公司繼續根據當前的IND對接受治療的患者進行長期隨訪。4D-310的IND保持打開和激活狀態。

我們已經修改了INGLAXA方案，以最大限度地減少與靜脈注射AAV相關的aHUS的風險，包括增加美羅華/西羅莫司(R/S)免疫抑制方案。此外，應FDA的要求，我們已經啟動了一項評估IV4D-310與R/S方案聯合的NHP安全性研究。

2024年2月9日，我們公佈了INGLAXA 1/2期臨牀試驗的中期數據研討會。截至最新數據截止日期(2023年12月5日)，6名接受治療的患者的中期結果包括：

此外，我們已經就潛在的關鍵試驗的終點與FDA達成一致，包括峯值VO2(CPET)、生活質量(KCCQ)和左心功能(GLS)。我們還與FDA在CMC第三階段計劃上保持一致。

競爭

我們知道，有幾家公司專注於開發各種適應症的基因藥物，還有一些公司正在研究修改基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及擁有基因藥物和其他治療方法的公共和私人研究機構的競爭。

我們認為，在治療濕性AMD和DME的4D-150的晚期開發中，我們最直接的競爭對手是EyePoint和Ocle的晚期緩釋抗血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑計劃，以及Opthea的血管內皮生長因子-C/D抑制劑sozinibercept。我們還面臨來自基於AAV的基因治療計劃的競爭，包括AbbVie和Regenxbio的ABBV-RGX-314(視網膜下3期，脈絡膜上2期)，Adverum的IXO-VEC(2期，在糖尿病人羣中停用)，以及Innostella的LX102。目前上市的產品包括Regeneron的Eylea(AfLibercept)，這是目前AMD的濕性護理標準，以及基於抗體的程序的組合，包括但不限於Lucentis、Susvimo、羅氏的Vabysmo和Regeneron的Eylea HD。

我們認為，在治療地理萎縮的4D-175方面，我們最直接的競爭對手是Apellis的C3抑制劑Syfovre(2023年獲得FDA批准，已向EMA申請批准)和Astellas的C5抑制劑Izervay(2023年獲得FDA批准)。我們也知道Janssen有一種CD59靶向基因治療。

我們認為，在治療囊性纖維化肺部疾病的4D-710方面，我們最直接的競爭對手是Vertex，它擁有幾個獲得批准的CFTR調節劑，以及其他在囊性纖維化產品的臨牀前/早期臨牀開發方面的公司，包括Vertex、Krystore、Spirovant、Arcturus和ReCode。

我們認為，在4D-725治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症肺部疾病方面，我們最直接的競爭對手是Vertex(第二階段和第一階段的AAT校正劑)、Krystore(臨牀前開發中的肺導向基因療法)、BEAM(臨牀前開發中的鹼基編輯)、Intellia和Korro。

我們認為，在治療Fabry病的4D-310方面，我們最直接的競爭對手是Amicus和Sangamo，Amicus已批准Galafold(米卡司他)作為特定突變的小分子伴侶，Sangamo正處於開發基於AAV2/6的isaralgagene Citizparvovec的1/2階段。其他競爭對手包括賽諾菲Genzyme、武田和Protalix，這些公司要麼將其商業化，要麼開發用於治療Fabry病的酶替代療法。

關於用於治療XLRP的4D-125，我們認為我們最直接的AAV基因治療競爭對手如下：Janssen(通過視網膜下手術應用Bota-vec進行3期臨牀試驗)和Beacon(通過視網膜下手術進行2/3期臨牀試驗使用AGTC-501)。

關於4D-110用於治療脈絡膜血癥，我們目前認為還沒有針對這種疾病的基因療法正在開發中。

製造業

CMC戰略

為了實現我們的戰略，最大限度地提高我們的製造過程的穩健性和內部控制，從發現和工藝開發到臨牀級別的當前良好製造規範(“cGMP”)製造，我們已經設計並正在不斷開發和擴大我們的內部製造平臺，既適用於GMP製造，也適用於非GMP製造。雖然AAV基因藥物領域的許多公司將其工藝開發和製造外包給其他公司或學術製造中心，但相比之下，我們的製造工藝是使用我們自己的工藝開發實驗室的內部技術轉讓在內部開發的。我們目前的內部製造能力包括GMP製造(上游、下游和填充/完成)、臨牀試驗的生產能力、支持IND的GLP毒理學研究以及候選研究產品的生產。我們還與代工組織(“CMO”)合作，以補充我們的內部能力。

CGMP功能

我們的團隊在眾多獨特的AAV外殼的製造和分析測試方面擁有豐富的經驗。我們的團隊已經在內部製造了200多種獨特的AAV載體，包括專有的進化的4DMT衣殼變體和自然產生的衣殼。我們的團隊已經生產了300多批用於研究或臨牀的AAV載體。這一總數還包括多批GLP毒理學和生物分佈研究的候選產品材料。我們擁有用於臨牀試驗材料生產的內部cGMP製造能力。我們的製造團隊已經為我們臨牀開發的五個候選產品完成併發布了18批臨牀試驗材料。除了合格的合同測試實驗室外，我們還利用內部測試能力，全面測試和發佈我們的GLP和GMP批次，分別用於毒理學和臨牀試驗。我們已經開發了合格的分析方法

用於我們內部和外部生產的專有AAV載體的表徵、過程中檢測、放行和穩定性檢測。

流程開發能力

我們使用強大的、可擴展和可轉移的製造單元操作，在整個矢量表徵過程和產品開發中，這既是特定於平臺的，也是特定於產品的。上游生產步驟包括在貼壁的HEK293哺乳動物生產細胞系中進行三重質粒轉基因。純化和濃縮的下游製造步驟包括多個正交柱層析步驟和切向流過濾。我們工藝中使用的下游淨化塔來源穩定。使用內部開發的製造工藝和測試，我們對我們的新型外殼和有效載荷進行了表徵。此外，利用內部專業知識和能力，我們使用內部開發的製造工藝(包括粘合工藝和懸浮工藝)將我們的新型載體與有效載荷打包並進行測試。

製造設施

我們的製造設施位於加利福尼亞州埃默裏維爾的公司總部，包括工藝開發實驗室、分析開發實驗室、質量控制實驗室和cGMP製造設施。我們的cGMP設施能夠為生產第一階段到第三階段的臨牀試驗材料提供額外的能力，包括商業規模的附着生物反應器和懸浮攪拌槽反應器。

製造團隊

我們的團隊由大約40名訓練有素的人員組成，由我們的總裁和首席運營官弗雷德·卡邁勒博士領導，其中包括博士科學家。總體而言，他們在病毒載體制造、化學制造控制(CMC)、監管事務、分析和過程開發以及質量保證和控制方面擁有豐富的經驗。截至2024年2月，我們的團隊已提交了6個IND，所有這些都已獲得美國FDA的批准，使我們的臨牀候選人能夠進入1/2階段的臨牀開發。我們的團隊在4DMT之前也有製造從臨牀前研究到多個3期試驗的多種病毒載體的經驗。例如，Kamal博士幫助編寫和編寫了Zolgensma(“Novartis”)的AAV基因治療生物許可申請(BLA)，這是第一個獲準在人體內靜脈注射的AAV基因治療。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的候選產品、製造和工藝發現以及其他技術的專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請等方法來保護我們的專有地位，這些專利、發明和改進對我們業務的發展和實施非常重要。特別是，我們的專利戰略包括申請專利申請，涵蓋通過我們的治療載體進化過程選擇的獨特基因序列。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和保持我們的專有地位。

我們利用專有技術發現了我們的產品和銷售線索優化候選者。我們已經在美國和某些國家和通過世界知識產權組織提交了幾項非臨時和臨時專利申請，這些申請都是我們所有的，涉及我們的產品和主要優化候選產品，涉及物質的組成、劑量單位形式、治療方法和醫療用途。我們還授權了幾項非臨時專利申請、已授權專利和與我們的目標和演進載體A101有關的國際專利申請，A101用於4D-710和4D-725，以及其他基於AAV的技術。

截至2024年2月15日，我們的獨資專利組合包括17項已授權的美國專利和33項已授權的外國專利；每項專利預計將在2037年5月至2041年8月之間到期，,如果支付了適當的維護費和其他政府費用，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。我們獨資擁有的專利組合還包括8項未決的美國非臨時申請和119項未決的外國申請。我們預計，如果美國和歐洲的專利是通過我們獨資投資組合中的未決申請頒發的，將在2037年5月至2042年4月之間到期。如果支付了適當的維護費和其他政府費用，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。由於1984年《哈奇-瓦克斯曼修正案》中的專利期延長條款，目前發佈的或以後發佈的美國專利可能會被授予額外的專利期。同樣，在歐洲聯盟成員國，如果獲得補充保護證書，將提供長達五年的額外市場排他性。我們獨資擁有的專利組合還包括兩項未決的美國臨時專利申請。

在其他司法管轄區(目前為阿根廷、澳大利亞、巴林、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、埃及、香港、印度、印度尼西亞、伊朗、以色列、日本、韓國、科威特、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、阿曼、祕魯、菲律賓、卡塔爾、俄羅斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、臺灣、泰國、阿拉伯聯合酋長國、烏克蘭和越南)，專利，如果是針對我們獨家專利組合中的未決申請頒發的，如果適用，與我們的產品和領先優化候選產品相關，包括物質組成、劑量單位形式、治療方法和醫療用途，如果支付了適當的維護、續簽、年金和其他政府費用，預計將在2037年5月至2042年4月之間到期。這些專利和專利申請(如果適用)取決於國家法律，如果我們的任何候選產品獲得這些國家/地區的監管批准，這些專利和專利申請可能會從這些國家/地區的專利期延長中受益。例如，在日本，在某些情況下，專利的有效期最多可以延長五年。

截至2024年2月16日，我們的授權專利組合包括6項已授權的美國專利和21項已授權的外國專利；這些專利中的每一項預計將在2024年6月至2036年5月之間到期，如果支付適當的維護和其他政府費用，不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。我們預計，如果美國和歐洲的專利是從我們的許可內組合中的申請頒發的，則將在2024年6月至2038年6月之間到期，如果支付了適當的維護和其他政府費用，則不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。

截至2024年2月16日，我們的賓夕法尼亞大學授權專利組合包括一項已授權的美國專利和六項已授權的外國專利；這些專利中的每一項預計都將於2036年9月到期，如果支付了適當的維護和其他政府費用，則不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。我們的授權專利組合還包括兩項未決的美國非臨時專利申請和十一項未決的外國專利申請。我們預計，如果美國和歐洲的專利是通過我們授權的產品組合中的申請頒發的，則將於2036年9月到期，如果支付了適當的維護和其他政府費用，則不包括專利期限調整或專利期限延長的任何額外期限。

在其他司法管轄區(目前，對於我們在許可的加州大學伯克利分校的專利組合，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、日本、韓國和墨西哥，以及我們的在許可的賓夕法尼亞大學專利組合、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、韓國和香港)，專利，如果在我們的許可的專利組合中的未決申請上頒發，在適用的情況下，與我們的候選產品相關，包括物質組成和各種其他專利，包括劑型，如果支付了適當的維護、續訂、年金和其他政府費用，我們授權的加州大學伯克利分校專利組合的治療方法和醫療用途專利預計將於2024年6月至2038年6月到期，我們授權的賓夕法尼亞大學專利組合的治療方法和醫療用途專利組合預計將於2036年9月到期。根據國家法律，這些專利和專利申請(如果適用)可能受益於個別國家/地區的專利期延長，如果我們的任何

產品或銷售線索優化候選人在這些國家/地區獲得。例如，在日本，在某些情況下，專利的有效期最多可以延長五年。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。一般來説，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早生效的非臨時申請之日起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的一部分，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

我們還通過與員工、顧問、科學顧問和其他承包商簽訂保密和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的商業祕密和其他專有技術和工藝。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的違約補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，改變我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來藥物所需的專有權許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。

戰略協作

Astellas基因療法公司。

2023年7月5日，公司與Astellas基因療法公司(“AGT”)簽訂了一份許可協議(“許可協議”)，根據該協議，公司授權AGT利用其玻璃體內R100載體(“4D載體”)為涉及罕見單基因眼病(S)的一個基因靶點開發和商業化許可化合物和許可產品，並有權在支付額外的選項運動費用後添加最多兩個與罕見單基因眼病有關的額外靶點。根據許可協議的條款，該公司已向Astellas提供其4D載體技術，以交付Astellas用於治療罕見單基因疾病的基因有效載荷。Astellas將進行所有後續的研究、開發、製造和商業化活動。作為公司根據本協議授予AGT的權利和許可證的部分對價，AGT向公司預付了2000萬美元，於2023年7月收到。該公司可能獲得高達9.425億美元的潛在未來期權費用和里程碑，包括最初目標的1500萬美元的潛在近期發展里程碑。此外，該公司有權在所有授權產品的淨銷售額上獲得個位數到兩位數的中位數至青少年以下的版税。

囊性纖維化基金會

2016年，我們從囊性纖維化基金會(“CFF”)獲得了525,000美元的贈款，用於支持發現和開發治療囊性纖維化的候選產品。這筆贈款在2017年增加到350萬美元，隨後經過修改，將這350萬美元分配給不同的里程碑。2023年8月，對撥款協議進行了進一步修改，修改了研究計劃，增加了

里程碑付款總額從350萬美元增加到630萬美元，並延長了估計的項目完成日期。贈款規定，在贈款下開發的任何產品商業化後，向CFF償還。2023年8月，本公司執行了一項對CF Foundation協議的修訂，將該協議下的資金承諾增加了280萬美元，總額達到630萬美元，其中包括進一步開發我們的霧化肺上皮基因載體的預期支出。 還款上限為實際支付給我們的補助金的9倍。

2020年4月，CFF在我們的C系列可贖回可轉換優先股融資中投資了1000萬美元。作為這筆投資的回報，CFF獲得了我們C系列可贖回可轉換優先股的股份，我們和CFF簽訂了融資協議(融資協議)。根據融資協議的條款，我們同意使用CFF投資的收益來支持我們治療囊性纖維化的候選產品4D-710的開發，並與CFF對候選產品的支持相匹配。根據融資協議的規定，在FDA於2021年10月接受我們的IND 4D-710(“接受”)後，CFF額外投資了400萬美元(“後續投資”)，以換取125,715股公司普通股。我們已同意將後續投資的額外400萬美元用於支持4D-710的開發，並與CFF對候選產品的支持相匹配。根據融資協議的條款，對C系列可贖回可轉換優先股的1,000萬美元投資和接受時的400萬美元融資都不受提取或使用的限制。

Arbor生物技術公司。

於2023年12月20日(“生效日期”)，吾等與Arbor BioTechnologies，Inc.(“Arbor”)訂立共同開發及共同商業化協議(“Arbor協議”)，根據該協議，本公司及Arbor同意在成本與利潤分攤的基礎上共同開發及共同商業化最多六種治療中樞神經系統(“CNS”)適應症的基因藥物產品，其基礎是結合我們的CNS靶向載體及Arbors‘Cas酵素及Guide RNA。Arbor協議下的第一個候選產品將解決與肌萎縮側索硬化症(ALS)有關的分子靶點。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對生物製品候選產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(簡稱FDCA)、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在人體臨牀試驗開始之前，IND必須得到FDA的允許。IND在FDA收到後30天內自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗進行之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了向FDA提交IND外，根據美國國立衞生研究院(NIH)的重組DNA分子研究指南(NIH指南)，對某些人類基因轉移試驗的監督可能還需要機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種評估可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在符合GCP的合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會基於對來自研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點進行，並且如果確定受試者存在不可接受的安全風險，則可以停止臨牀試驗

或其他理由，如沒有顯示出療效。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關批准適應症內產品的更多信息。這些所謂的4期研究，除了其他上市後臨牀試驗、註冊研究或類似的上市後承諾或要求外，也可能成為批准BLA的條件。

雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明對暴露於藥物的人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明暴露於藥物的人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比，任何臨牀重要的疑似不良反應發生率增加。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中包括贊助商 必須制定測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發的結果，包括非臨牀研究和臨牀試驗的結果，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付大量使用費，並由獲得批准的

BLA還需繳納年度計劃費。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

此外，兒科研究公平法(“PREA”)要求BLA贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始BLAS和某些補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品被認為對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在提交日期後6個月內審查。優先審查指定將把全部注意力和資源引導到對產品申請的評估上，這些產品如果獲得批准，將代表着在治療、診斷或預防嚴重疾病方面的安全性或有效性方面的重大改進。在標準審查和優先審查中，審查過程都可以延長三個月，以便FDA審查和迴應被認為是對申請的重大修訂的新信息。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP 並且足以確保在所需規格內的產品的一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。

在FDA對BLA進行評估並對試驗用藥品和/或其原料藥的生產設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准函或完整回覆函（“CRL”）。批准函授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。CRL通常將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以在不首先進行所需檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可能會建議申請人採取行動，以使重新提交的BLA符合批准條件，包括要求進行額外的臨牀試驗，或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會延遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並且可能會對此類產品上市的適應症用途進行限制。例如，FDA可以通過風險評估和緩解策略（“REMS”）批准BLA，以確保產品的益處超過其風險。REMS是一種安全性策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在嚴重風險，並通過以下方式使患者能夠繼續獲得此類藥物

管理其安全使用，並可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以修改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為批准條件。一旦獲得批准，如果不符合上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項IV期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

申辦者可以根據旨在加速FDA對符合某些標準的藥物和生物製品的審查和批准的計劃尋求其候選產品的批准。具體而言，如果候選生物製品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道認定。快速通道認證適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的申辦者在產品開發期間有機會與適用的FDA審評團隊進行更頻繁的互動，一旦提交BLA，該申請可能有資格獲得優先審評。對於快速通道候選產品，如果申辦者提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請部分，並確定該時間表可接受，且申辦者在提交申請的第一部分時支付任何所需的用户費用，則FDA可在提交完整申請之前考慮滾動審查BLA的部分。快速通道指定的候選產品也可能有資格獲得優先審評，根據優先審評，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

2017年，FDA確立了再生醫學高級療法（“RMAT”）的名稱，作為其實施21世紀治癒法案的一部分。RMAT認定計劃旨在滿足《21世紀治癒法案》的要求，即FDA應促進符合以下標準的任何藥物或生物製品的有效開發計劃，並加快審查：（i）該藥物或生物製品有資格作為RMAT，其被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人細胞和組織產品，（ii）該藥物或生物製品預期用於治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症;以及（iii）初步臨牀證據表明該藥物或生物製品具有解決此類疾病或病症的未滿足的醫療需求的潛力。基於 根據FDA目前對FDCA第506(G)條的解釋(由21世紀治療法案第3033條增加)，某些人類基因療法和異種細胞產品也可能符合再生醫學療法的定義。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。

任何提交給FDA審批的藥物或生物的營銷申請，包括具有快速通道指定、RMAT指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究通常需要驗證生物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。例如，如果贊助商未能及時進行所需的上市後試驗，或如果此類試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會迅速撤回對加速批准下批准的生物或適應症的批准。

快速通道指定、優先審查、加速批准、RMAT指定和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們 已經獲得了治療Fabry病的4D-310和治療遺傳性視網膜營養不良患者的4D-125的快速通道稱號RPGR基因，包括XLRP，我們獲得了治療新生血管(濕性)AMD的4D-150的RMAT稱號，我們計劃為我們的一些或所有候選產品尋求額外的快速稱號，這些產品在醫學上有合理的使用基礎。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有該稱號的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同疾病或狀況的相同生物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。我們已經獲得了用於治療囊性纖維化的4D-710、用於治療脈絡膜血癥的4D-110和用於治療Fabry病的4D-310的孤兒藥物名稱，我們計劃為我們的一些或所有候選產品尋求額外的孤兒藥物名稱，這些產品在特定的孤兒適應症中有醫學上可信的使用依據。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

2012年，美國國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。該計劃旨在鼓勵新藥和生物製品的開發，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請進行優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

在本計劃中，“罕見兒科疾病”是指(A)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(B)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。2020年12月27日，兒科罕見病優先審查代金券計劃延期。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商有罕見兒科疾病藥物指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查券。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的，每年的計劃費用為任何銷售的產品。生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商提出了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，並且根據變更的重要性，在實施之前可能需要FDA的事先批准。FDA法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或製造過程，或不符合法規要求，可能導致修訂

批准標籤以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性風險;或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為BPCIA的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀數據，另一家公司仍可能銷售競爭版本的參考產品

試驗以證明其產品的安全性、純度和效力。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於美國聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、定價報告和與向醫生和其他醫療保健專業人員進行的付款和其他價值轉移有關的透明度法律和法規，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政民事和刑事處罰、損害賠償、返還罰款、額外的報告要求和監督義務、合同損害賠償、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁。

數據隱私和安全法律

製藥公司可能會受到國內外隱私、安全和數據泄露通知法的約束，這些法律在世界各地的許多司法管轄區正在迅速演變。在美國，聯邦和州衞生信息法可以管理與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，使合規工作更具挑戰性，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致對數據處理的重大處罰和限制。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。對於任何新批准的產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性，特別是對於基因藥物產品，因為美國的聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)和其他第三方付款人尚未建立統一的承保和報銷政策。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，承保範圍確定過程可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證將始終如一地應用承保範圍和充分的補償或首先獲得足夠的補償。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，第三方付款人越來越多地減少對藥品和服務的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對保險和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對我們將醫藥產品推向市場的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為具有成本效益，即使有保險，也不能保證確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的盈利能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、報銷調整以及欺詐和濫用變化的條款。此外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的保健組織支付的藥品收取退税；對向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括全面減少向提供者支付的醫療保險，這些變化將一直有效到2032年，但在沒有國會額外行動的情況下，從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。此外，2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(“HHS”)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。

美國個別州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們擁有147名全職員工。在這些員工中，105人從事研發，37人擁有醫學或博士學位。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資源目標包括識別、招聘、開發、管理、留住、激勵和整合我們的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

設施

根據將於2024年7月和2029年12月到期的租賃協議，我們在加利福尼亞州埃默裏維爾租賃了約59,000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

企業信息

我們成立於2013年9月12日，是特拉華州的一家有限責任公司，名稱為4D分子治療有限責任公司。2015年3月11日，4D分子治療公司成立為特拉華州的一家公司。2015年3月20日，4D分子治療公司與4D分子治療公司合併，4D分子治療公司是尚存的實體。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州埃默裏維爾霍頓街5858455號，郵編：94608，我們的電話號碼是(5105052680)。

可用信息

我們的網站地址是www.4dmolomularTreateutics.com。我們網站上的信息或可以通過我們的網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)維護一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明，以及其他有關以電子方式向美國證券交易委員會提交文件的發行人的信息，網址為www.sec.gov。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法(以下簡稱“交易法”)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案(以下簡稱“交易法”)也在合理可行的範圍內儘快在我們的投資者關係網站上免費提供，之後我們將這些材料以電子方式提交給美國證券交易委員會或將其提供給美銀美林。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及本Form 10-K年度報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果、收入和未來前景都可能受到嚴重損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性也可能成為對我們的業務產生不利影響的重要因素。除非另有説明，否則提到我們的業務在這些風險因素和其他方面受到嚴重損害，將包括對我們的業務、聲譽、財務狀況、經營結果、未來前景和股票價格的損害。如果我們的業務受到嚴重損害，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。

風險因素摘要

我們實施業務戰略的能力受到許多風險的影響，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。以下是可能嚴重損害我們業務的主要風險的摘要，下面將對所有這些風險進行更全面的描述。本摘要應與本“風險因素”部分中包含的其他風險因素一起閲讀，不應將其作為我們業務面臨的重大風險的詳盡摘要。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們處於藥物開發的早期階段，運營歷史非常有限，沒有獲準商業銷售的產品，這可能會使我們很難評估我們目前的業務，並預測我們未來的成功和生存能力。

我們是一家臨牀階段的遺傳藥物公司，利用我們定向和進化的AAV載體率先開發候選產品。我們於二零一三年九月開始營運，並無任何獲準商業銷售的產品，亦未產生任何產品收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何產品收入。到目前為止，我們還沒有完成任何臨牀試驗(包括任何關鍵的臨牀試驗)、獲得任何候選產品的上市批准、生產任何候選產品的商業規模或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。作為一家公司，我們有限的經營歷史和藥物開發的早期階段使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將遇到早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難，而我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到嚴重損害。

我們有經常性的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

我們發生了經常性淨虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度淨虧損分別為1.08億美元和1.075億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.153億美元。

我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發活動上，包括我們的候選產品和我們的治療媒介進化平臺。我們預計在幾年內不會從產品銷售中產生收入，如果有的話。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。我們未來的淨虧損數額將在一定程度上取決於我們未來的支出水平和創收能力。此外，我們的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們之前的損失和預期的未來損失已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資金產生不利影響。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

開發生物製藥產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時，昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。自成立以來，我們的業務需要大量現金。迄今為止，我們主要通過出售股本證券為我們的運營提供資金，並在較小程度上通過根據我們的合作和許可協議收取的現金提供資金。我們已經啟動了正在進行的臨牀試驗，並在臨牀前開發中有可能進入臨牀開發的其他候選產品。開發我們的候選產品是昂貴的，我們預計將繼續花費大量資金，因為我們資助我們的早期研究項目，繼續我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，特別是通過臨牀試驗推進我們的候選產品。即使我們成功開發了候選產品，獲得監管部門的批准以及推出和商業化任何候選產品都需要大量資金。

截至2023年12月31日，我們擁有2.992億美元的現金和現金等價物以及有價證券。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為我們的計劃運營提供資金，從本年度10-K表報告中包含的財務報表發佈之日起至少一年。

當我們需要額外資金時，可能無法以我們可以接受的條件獲得，或者根本無法獲得。倘信貸及金融市場波動（包括COVID-19疫情的殘餘影響）及產品供應鏈導致全球經濟狀況持續惡化，我們籌集額外資本的能力可能受到不利影響。如果我們無法及時獲得足夠的資金，我們可能需要：

我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們的候選產品或技術的某些方面的權利，或共同擁有這些權利，否則我們將自行追求這些權利。我們預計在可預見的將來不會實現產品銷售收入或授權產品的版税收入，如果有的話，除非和直到候選產品經過臨牀測試、批准商業化併成功上市。

我們將被要求在未來尋求更多資金，目前打算通過合作、公開或私募股權發行或債務融資、信貸或貸款安排或一種或多種資金來源的組合來實現這一目標。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資如果可行，很可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還。

如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務，並導致我們的普通股價格下跌。

由於我們的候選產品開發需要大量資源，並且根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選產品。此外，我們可能會將有限的資源花在不能產生成功產品的候選產品上，並且無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或跡象。

由於開發我們的候選產品所需的大量資源，特別是我們在IND使能研究和臨牀試驗中的候選產品，我們必須決定要追求和推進哪些候選產品和適應症，以及分配給每個產品和適應症的資源數量。我們關於將研究、開發、協作、管理和財政資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們就某些候選產品推遲、終止或與第三方合作的潛在決定也可能隨後被證明不是最優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對我們的任何產品的生存能力或市場潛力做出了不正確的判斷

在生物製藥行業，特別是眼科、心臟病和肺科以及心臟病方面，如果出現產品候選或誤讀趨勢，我們的業務可能會受到嚴重損害。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求其他候選產品或其他疾病的機會，而這些產品或疾病後來可能被證明具有比我們選擇追求的產品更大的商業潛力，或者在對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對此類候選產品有價值的權利，以保留獨家開發和商業化權利。

我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由多種因素引起的，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括：

例如，在截至2021年12月31日的一年中，我們的大部分協作和許可收入來自羅氏。然而，羅氏從2021年9月16日起終止了與我們的合作和許可協議。此外，在截至2023年12月31日的一年中，我們的大部分協作和許可收入來自Astellas。這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或者如果運營費用或其他成本高於分析師或投資者的預期，或者低於或高於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

與我們候選產品的研究、發現、開發和商業化相關的風險

我們所有的候選產品都是基於一種新的AAV基因藥物技術，到目前為止，使用該技術的監管和臨牀經驗有限，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。此外，與其他更知名或經過廣泛研究的治療方式相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。

我們所有的候選產品都是基於基因藥物技術，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。我們不能向您保證，我們或其他基因藥物公司未來遇到的與基因藥物技術相關的任何開發問題不會在我們的候選產品開發中造成重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。此外，FDA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的治療方式更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在為疾病開發新的治療方法，在這些疾病中，對於新的終點和方法的臨牀經驗有限，FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，很少有基因藥物產品獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，這使得我們很難確定在美國、歐盟或其他司法管轄區為我們的候選產品獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要批准什麼。

對基因藥物產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA在其生物製劑評估和研究中心(“CBER”)內設立了治療產品辦公室，以整合對遺傳藥物和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療藥物的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

美國國立衞生研究院(NIH)《涉及重組DNA分子的研究指南》(NIH指南)要求對人類基因轉移試驗進行監督，包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

我們受到FDA的嚴格監管，此外，我們或我們的合作者對我們的候選產品進行臨牀試驗的每個機構的適用IBC和機構審查委員會(IRB)，或中央IRB(如果合適)需要審查和批准擬議的臨牀試驗。

同樣，EMA管理着歐盟的基因療法的發展，並可能發佈關於基因藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

適用監管指南的變更可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。

當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求延遲或停止開發此類候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准流程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或更嚴格或對我們的候選產品開發的進一步限制而導致的延遲可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響，如果有的話，可能會嚴重損害我們的業務。

公眾對基因醫學技術的負面看法或監管審查可能會對我們單獨或與合作者開發的候選產品的開發進展或商業成功產生負面影響。

我們目前的候選產品，或者我們將來單獨或與合作者開發的任何產品的開發和商業成功，將部分取決於公眾對使用遺傳醫學技術（包括使用AAV）預防或治療人類疾病的接受程度。公眾對基因療法的負面看法可能會對我們籌集資金或簽訂戰略協議以開發候選產品的能力產生負面影響。

基因醫學仍然是一項新技術。我們的基因藥物候選產品的商業成功，如果成功開發和批准，可能會受到基因藥物不安全，不道德或不道德的聲明的不利影響。這可能會導致不利的公眾看法，以及我們的任何候選產品無法獲得公眾或醫學界的接受。不利的公眾看法也可能對我們或我們的合作者為我們的候選產品進行臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，任何獲得監管機構批准的候選產品的商業化成功將取決於醫生處方，以及他們的患者願意接受涉及使用此類候選產品代替或補充他們已經熟悉的現有治療的治療，並且對於現有治療可能有更多的臨牀數據。

任何當前或未來候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中的任何不良事件或不利結果，或關於我們競爭對手或使用類似技術的學術研究人員的研究或試驗的任何不良事件或不利結果的宣傳，即使最終不歸因於我們的技術或候選產品，也可能對公眾輿論產生負面影響。公眾對AAV技術在人類治療中的使用的負面看法，無論是與我們的技術還是競爭對手的技術有關，都可能導致政府監管增加，候選產品的開發和商業化延遲或對最終產品的需求減少，其中任何一種都可能嚴重損害我們的業務。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

由我們的候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。

在臨牀試驗開展期間，患者向其研究醫生報告其健康狀況的變化，包括疾病、損傷和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得監管批准後使用變得更廣泛時，患者可能會報告在先前試驗中觀察到的疾病、損傷、不適和其他不良事件，以及在先前試驗中未發生或未檢測到的情況。不太常見的不良反應可能不會變得明顯，直到研究產品在大規模的3期臨牀試驗中進行測試，或者在某些情況下，在批准後以商業規模提供給患者之後。

如果發生任何嚴重的不良事件，我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能會暫停或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們或我們的合作者停止進一步開發、拒絕批准或要求我們停止銷售任何或所有目標適應症的任何候選產品或產品。如果我們或我們的合作者選擇或被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗或商業化努力，這些候選產品或產品的商業前景可能會受到損害，我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務。

藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。我們沒有獲準商業銷售的產品，我們從未從產品銷售中產生任何收入，我們可能永遠不會產生產品收入或盈利。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。在我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對候選產品的商業銷售批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，這在幾年內都不會發生，如果有的話。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於許多因素，包括：

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們支出的時間或金額，也無法預測我們何時能夠產生任何有意義的收入，或者實現或保持盈利。此外，我們的費用可能會在目前的基礎上增加

如果FDA或外國監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們或我們的合作者的任何臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發出現任何延遲，我們都會期待。 即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化和持續的合規努力相關的鉅額成本。

即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，我們將需要通過一項或多項股權或債務融資獲得額外資金，才能繼續運營。銷售任何獲得監管批准的候選產品的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力以及我們是否擁有該地區的商業權。如果可尋址患者的數量沒有我們預期的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，合理接受治療的人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，或者價格和可用的第三方報銷低於預期，我們可能不會從此類候選產品的銷售中獲得顯著收入，即使獲得批准。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使我們的候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力，並導致我們普通股的價值下降，所有這些或任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

我們可能會在臨牀試驗中遇到重大延誤，或者可能無法在我們預期的時間內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。我們也不能確定提交IND或臨牀試驗申請(“CTA”)是否會導致FDA或其他監管機構(如果適用)允許及時開始臨牀試驗。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能推遲、暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀試驗的事件包括：

患者入組是臨牀試驗時間安排的決定性因素，受許多因素影響，包括研究疾病的嚴重程度和診斷難度、醫學界對疾病的瞭解和有效診斷方法的可用性、患者人羣的規模和分佈以及確定受試者的過程、患者是否能接觸到對其疾病有經驗的醫療專業人員，我們向患者人羣有效傳播有關我們臨牀試驗的信息的能力，以及患者獲得此類信息的途徑、相關試驗的合格性和排除標準、試驗方案的設計、可用性、療效以及我們與獲批和標準治療或其他臨牀試驗競爭的能力，正在試驗或測試的候選產品的感知風險和獲益、潛在患者基因檢測的可用性、促進及時入組臨牀試驗的努力、醫生的患者轉診實踐、獲得和維持受試者知情同意的能力、入組受試者在試驗完成前退出的風險，在治療期間和治療後充分監測患者的能力，

患者參加我們試驗所需的承諾超出了公司承擔的費用，以及潛在患者臨牀試驗地點的鄰近性和可用性以及可訪問性。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗機構來確保我們的臨牀試驗正確及時地進行，雖然我們有協議管理他們的承諾活動，但我們對他們的實際表現影響有限。

任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們增加成本或損害我們的創收能力。此外，如果我們對候選產品進行生產或配方變更，我們可能會被要求，或者我們可能會選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗的延遲也可能縮短我們產品的專利保護期，並可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會損害我們成功商業化候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務。

如果我們、該試驗的數據安全監測委員會或FDA或任何其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，或者正在進行該試驗的機構的IRB暫停或終止其臨牀研究者和受其審查的研究中心的參與，我們也可能遇到延遲。此類監管機構可能會因多種因素暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案開展臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點進行檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用候選產品的獲益，政府法規或行政措施發生變化，或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和批准過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。此外，導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的許多因素也可能最終導致我們的候選產品的監管批准被拒絕，並可能嚴重損害我們的業務。

我們的許多候選產品正在研究的疾病患者數量有限，這可能使我們更難以招募或完成臨牀試驗，或可能導致我們的臨牀試驗結果未達到足以獲得上市批准的統計學顯著性水平。

我們計劃在臨牀試驗中評估我們目前的候選產品的許多條件是罕見的遺傳性疾病。因此，可供臨牀試驗的患者庫有限。除了這些疾病的罕見性之外，我們的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用研究參與者的數量，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重，無法將他們納入試驗。如果我們或我們的合作者無法找到並招募足夠數量的合格患者參與適用法規要求的試驗或為給定試驗提供適當統計把握度所需的試驗，則我們或我們的合作者可能無法及時啟動或繼續進行任何候選產品的臨牀試驗，或根本無法啟動或繼續進行臨牀試驗。同樣，由於我們打算治療的許多疾病在本質上是罕見的，我們計劃設計和進行臨牀試驗，利用少數患者，以評估我們的候選產品的安全性和治療活性。在較小的受試者人羣中進行試驗會增加風險，即僅在少數患者中觀察到的任何安全性或有效性問題可能會阻止此類試驗達到統計學顯著性或以其他方式滿足其指定的終點，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗，或延遲或阻止我們的候選產品獲得監管批准，這將嚴重損害我們的業務。

生物製藥產品的研究和開發具有內在風險。我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管批准，這是在它們可以商業化之前或它們是否會成功商業化所必需的。

我們正處於候選產品開發的早期階段。我們未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管批准併成功商業化我們的候選產品的能力，我們可能會因多種原因而無法做到這一點，包括：

如果發生這些事件中的任何一種，我們或我們的合作者可能會被迫放棄為一個或多個候選產品所做的開發工作，這將嚴重損害我們的業務。候選產品的失敗可能發生在臨牀前或臨牀開發的任何階段，而且，由於我們的候選產品和我們的治療載體進化平臺技術處於早期開發階段，失敗的風險相對較高，我們可能永遠無法成功開發適銷對路的產品或產生產品收入。

我們可能不會成功地進一步開發我們的治療媒介進化平臺技術和當前的候選產品。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。我們的每一種候選產品都處於開發的早期階段，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們將需要大量的額外臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力。我們可能進行的任何臨牀試驗可能不會證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對我們的候選產品的療效沒有確定的結果，或者如果我們沒有達到具有統計學意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可能會阻止或推遲獲得我們的候選產品的上市批准。

如果我們的任何候選產品成功完成臨牀試驗，我們通常計劃尋求監管部門的批准，在美國、歐盟和其他我們認為有可行商業機會的國家銷售我們的候選產品。我們從未開始、編制或提交申請，尋求監管部門批准銷售任何候選產品。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以銷售任何候選產品，即使這些候選產品成功完成了臨牀試驗，這將嚴重損害我們的業務。為了在美國以外的國家獲得監管批准，我們必須遵守這些國家/地區在安全性、有效性、純度、效力、化學、製造和控制、臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的眾多和不同的監管要求。我們還可以依靠我們的協作者或協作合作伙伴進行所需的活動，以支持我們的一個或多個候選產品的監管批准申請和尋求批准。我們不能確定我們的合作者或協作合作伙伴將成功地開展這些活動，或者在我們希望的時間範圍內完成。即使我們(或我們的合作者或協作合作伙伴)在一個司法管轄區成功獲得批准，我們也不能向您保證我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。如果我們的候選產品未能在多個司法管轄區獲得批准，將嚴重損害我們的業務。

即使我們獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。我們可能獲得的任何批准都可能適用於不像預期或期望的那樣廣泛的適應症或患者羣體，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤。我們還可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或接受額外的上市後測試要求以維持批准。此外，監管當局可以撤回對產品的批准或對其分銷施加限制，例如以REMS的形式。未能及時獲得監管部門對候選產品的批准、任何產品營銷限制或產品撤回都將嚴重損害我們的業務。

對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何候選產品都無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們不能向您保證，我們將能夠成功地將我們的任何候選產品推進到開發過程中，或者，如果獲得批准，我們的任何候選產品將成功商業化。

大流行或類似疫情等公共衞生危機已經並可能繼續嚴重和不利地影響我們的臨牀前和臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果。

公共衞生危機，如大流行或類似疫情，可能導致採取公共衞生指導措施，包括在我們的辦公室、臨牀試驗地點、主要供應商和合作夥伴的地點。我們預計，我們的臨牀開發計劃時間表可能會受到此類流行病、為應對此類流行病而實施的任何公共衞生命令或措施或其殘餘影響的負面影響，這可能會嚴重損害我們的業務。此外，作為對新冠肺炎健康指導措施的迴應，我們對所有工作人員實施了在家工作政策，但不包括在某些實驗室和製造職能部門工作的工作人員以及那些保持最低限度基本操作的工作人員。我們對在家工作人員的日益依賴可能會對生產率產生負面影響，或者擾亂、延遲或以其他方式嚴重損害我們的業務。例如，由於我們的人員在家工作，一些需要我們的人員在實驗室進行的研究活動將被推遲。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。

FDA審查和/或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA的能力

僱用和留住關鍵人員，並接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，作為對新冠肺炎的迴應，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致檢查或管理上的延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的臨牀試驗可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍，這可能會嚴重損害我們的業務。

在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管批准之前，我們或我們的合作者必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。此外，由於我們的候選產品作為生物藥物產品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀試驗的結果，我們候選產品的早期臨牀試驗結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在一組患者或疾病適應症上的臨牀試驗結果可能不能預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。我們不能確定我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管批准的前景，這可能會嚴重損害我們的業務。

此外，即使這樣的臨牀試驗成功完成，我們也不能向您保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能會

需要花費我們可能無法獲得的大量額外資源來進行額外的試驗，以支持我們的候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們不時宣佈或公佈的研究或試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，並受到審計和核實程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

我們還不時地披露我們臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、頂線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息是基於我們確定為重要信息的，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能會被您或其他人認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的營收或中期數據與最終結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法成功地繼續創建候選產品的管道或開發商業上成功的產品。如果我們未能成功地識別和開發其他候選產品，我們的商業機會可能會受到限制， 這會嚴重影響我們的生意

我們的戰略之一是通過我們的治療載體進化平臺技術識別和追求臨牀前和臨牀開發以及其他候選產品的商業化。我們的治療載體進化平臺技術可能無法產生可行的候選產品，或者我們的競爭對手可能開發出使我們的治療載體進化平臺技術過時或不那麼有吸引力的平臺技術。我們的研究方法可能無法成功識別潛在候選產品，或者我們的潛在候選產品可能顯示出有害的副作用，或者可能具有其他可能使其無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。確定、開發和獲得監管部門的批准以及將其他候選產品商業化將需要大量資金，並且容易出現藥物開發固有的失敗風險。如果我們無法成功識別、收購、開發和商業化其他候選產品，我們的商業機會可能會受到限制，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥品的開發和商業化競爭激烈。我們可能會面臨來自全球主要製藥公司和生物技術公司的競爭，這些競爭涉及我們未來尋求開發或商業化的任何候選產品。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究，尋求專利保護，並建立研究、開發、製造和商業化的合作安排。

目前有許多大型製藥和生物技術公司正在開發用於治療我們具有候選產品的適應症的產品，包括濕性AMD、DME、GA、囊性纖維化肺病、法布里病、X連鎖色素性視網膜炎（“XLRP”）和無脈絡膜。我們的某些競爭對手已獲得商業批准的產品，用於治療我們正在研究或未來可能研究的疾病，包括Regeneron、Roche、Sanofi、Takeda和Vertex。這些藥物是成熟的治療方法，被醫生、患者和第三方支付者廣泛接受，這可能使説服這些方轉向我們的候選產品變得困難。據我們所知，正在眼科、心臟病和肺病領域開發治療藥物的公司包括擁有大量財務資源的大公司，如Allergan、Astellas、Novartis、Pfizer、Roche、Sanofi、Takeda和Vertex，以及生物製藥公司，如Amicus、Apellis、Kodiak Sciences、Krystal、REGENXBIO、Sangamo和Spirovant。除了來自其他眼科、肺病和心臟病公司的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨其他類型療法的競爭，如基因編輯療法和藥物輸送設備。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗的患者登記以及獲取與我們的候選產品互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。此外，目前批准的產品可能被發現用於治療眼科、心臟病和肺病適應症，這可能使此類產品在監管和市場時機方面比我們的任何候選產品具有顯著優勢。我們的競爭對手也可能比我們的產品更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准。此外，我們的競爭對手開發的產品或技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地與競爭對手競爭我們可能開發的任何候選產品。

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷藥品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何批准產品取得商業成功，我們必須建立銷售和營銷組織或將這些職能外包給第三方。未來，我們可能會選擇建立一個集中的銷售、營銷和商業支持基礎設施來銷售，或者在我們的一些候選產品獲得批准後，與我們的合作伙伴一起參與銷售活動。

建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將任何經批准的產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們沒有成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們就不會成功地將其商業化，我們的業務將受到嚴重損害。

即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。即使我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

如果我們開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們可能無法盈利，我們的業務可能會受到嚴重損害。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們產品的供應，或以其他方式嚴重損害我們的業務。

我們目前在我們的cGMP設施內部為我們的所有產品製造和測試臨牀試驗材料，我們與幾個合同製造組織保持着長期的關係.我們的候選產品需要比大多數化學和蛋白質藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們採用多個步驟來控制我們的製造過程，以確保該過程有效，並嚴格和一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，這可能會推遲或阻止臨牀試驗的啟動或獲得監管部門的批准。我們可能會遇到符合FDA或其他類似適用的外國標準或規範的、具有一致和可接受的生產產量和成本的臨牀級材料的足夠數量和質量的問題。

此外，FDA和其他類似的外國監管機構可能會要求我們在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會嚴重損害我們的業務。

我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造過程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。製造工藝或設備中的問題也可能限制我們滿足市場對我們產品的需求的能力。此外，如果我們的供應需求超過了我們的內部能力，與與我們有製造協議的其他方的供應協議因任何原因而終止，將有有限數量的製造商作為合適的替代者，並且將製造轉移到替代製造組織將需要大量時間。

延遲獲得監管機構對我們製造過程的批准或我們製造過程中的中斷可能會推遲或中斷我們的商業化努力。

在我們可以開始在第三方或我們自己的設施中商業化生產我們的候選產品之前，我們必須獲得FDA的監管批准，使用我們在營銷申請中提出的製造工藝和設施來營銷我們的產品。此外，我們必須成功完成FDA對我們製造設施的審批前檢查，然後我們的任何候選產品才能獲得上市批准。為了讓我們的候選產品獲得BLA的批准，我們需要確保我們所有的製造工藝、方法和設備都符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。如果我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，在我們與這些第三方合作糾正違規行為或尋找合適的替代供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延誤或中斷。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。為了遵守cGMP，我們將有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

延遲開發我們的製造能力或無法從中實現運營效率，可能需要我們將額外的資源和管理時間投入到製造運營中，並可能推遲我們的產品開發時間表。

我們最近在加利福尼亞州埃默裏維爾的總部完成了約17,000平方英尺的實驗室和製造空間的建設，其中很大一部分空間計劃用於我們根據cGMP進行的臨牀試驗的製造活動。我們可能會在我們的製造設施中延遲生產臨牀用品，並且不能保證我們的設施何時能夠生產支持我們計劃的臨牀試驗所需的足夠數量的候選產品。如果我們沒有通過第三方製造商為候選產品保持足夠的後備供應，在開發內部製造能力方面的任何延誤都可能擾亂或延遲候選產品的供應。此外，在臨牀開發過程中更換生產設施還可能需要我們或我們的合作者進行額外的研究，向監管機構發出通知，向監管機構提交額外的申請，並獲得監管機構對新設施的批准，這可能會被推遲，或者我們可能永遠不會收到。我們還需要遵守FDA和適用的外國監管機構對臨牀試驗候選產品的生產和商業供應的cGMP要求，並將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查。這些要求包括對我們的製造設備和工藝進行鑑定和驗證。我們可能無法開發或獲得遵守這些要求所需的內部專業知識和資源。

為了發展內部製造專業知識，我們可能被迫投入比預期更多的資源和管理時間，特別是在與運營、質量、監管、設施和信息技術有關的領域。我們也可能在招聘和留住有經驗的人方面遇到問題

操作我們的製造流程所需的科學、質量控制和製造人員。如果我們在上述任何領域遭遇意外的員工短缺或人員流失，我們可能無法有效管理我們正在進行的製造業務，並且我們可能無法通過開發這些能力實現預期的運營效率，這可能會對我們的產品開發時間表產生負面影響，或導致難以保持遵守適用的法規要求。任何此類問題都可能導致我們候選產品的臨牀開發和商業化的延遲、阻止或損害，並將嚴重損害我們的業務。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的某些候選產品進行產品製造，這些第三方的表現可能不會令人滿意。

儘管我們正在擴大內部製造能力，但我們目前並預計將繼續依賴第三方生產我們計劃中的一些臨牀試驗和商業材料，因此，我們只能控制他們活動的某些方面。我們和我們的合同製造商用來生產我們的某些候選產品的設施必須由FDA根據我們向FDA提交BLA後進行的檢查進行審查。我們不控制合同製造夥伴的製造過程，並且完全依賴合同製造夥伴遵守cGMP來生產我們的產品。如果我們或我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法獲得和/或保持在其製造設施生產的我們產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。

此外，我們依賴額外的第三方來製造用於生產我們的候選產品的質粒並進行質量測試，依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己製造質粒，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者影響我們成功將未來的候選產品商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA或歐盟成員國監管當局採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。

我們製造過程中的任何污染、原材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件都可能導致我們的研究、臨牀前和臨牀開發或營銷計劃的延誤。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些原材料，如質粒，來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物質

在我們的產品製造中，候選藥物可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供我們製造過程中使用的關鍵原材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的原材料可能會嚴重損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們候選產品所需的原材料。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的原材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。原材料供應的任何中斷都可能對我們製造候選產品的能力造成實質性損害，直到找到新的供應來源(如果有的話)並獲得資格。我們可能無法在合理的時間內或以合理的商業條款找到足夠的替代供應商。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將嚴重損害我們的業務。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、昂貴、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA批准，我們和任何合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構也實施了類似的要求。獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們尚未為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准。我們和任何合作者必須完成額外的臨牀前或非臨牀研究和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，以使監管機構滿意，然後我們才能獲得這些批准，而且我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務。

此外，即使我們或我們的合作者獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。監管機構或其他負責定價談判的機構可能不會批准我們或我們的合作者打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。如果這種驗證性研究不能確認該藥物的臨牀療效，或者發起人沒有及時進行所需的驗證性研究，FDA可以

迅速撤回對該藥物的批准。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。綜合法案中包括2022年食品和藥物綜合改革法案，該法案除其他外，賦予FDA新的法定權力，以減輕患者繼續營銷先前獲得加速批准的無效藥物的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算尋求FDA的反饋，並將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們無法保證在對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定繼續或提交BLA以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定就任何候選產品提交加速批准申請，則無法保證此類提交或申請將被接受，也無法保證任何加速開發、審查或批准將及時獲得批准，或者根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或授予任何類型的批准之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品的商業化時間延長（如有），可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的監管批准，我們的產品仍將受到監管審查。

如果我們的候選產品之一獲得批准，則其將遵守生產、貼標、包裝、儲存、廣告、促銷、採樣、記錄保存、上市後研究的實施以及安全性、有效性和其他上市後信息的提交的持續監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。

製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估是否符合cGMP以及是否遵守任何獲批上市申請中的承諾。因此，我們和我們的合作伙伴必須繼續在所有合規領域（包括製造、生產和質量控制）投入時間、金錢和精力。

我們必須遵守有關產品廣告和促銷的要求。有關處方藥和生物製劑的宣傳信息受到各種法律和法規限制，必須與產品批准標籤中的信息一致。因此，我們可能不會為未經批准的適應症或用途宣傳我們的產品“標籤外”，但我們可能會分享與我們產品的批准標籤一致的真實且無誤導性的信息。已批准申請的持有人必須提交新的或補充申請，並獲得對已批准產品、產品標籤或製造工藝的某些變更的批准。我們也可能被要求進行上市後臨牀研究，以驗證我們產品在一般或特定患者亞羣中的安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能導致撤銷上市許可或標籤限制。

如果監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或產品生產設施存在問題，或不同意產品的推廣，營銷或標籤，則該監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求從市場上撤回產品。

如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會：

政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能要求我們花費大量時間和資源進行迴應，並可能產生負面宣傳。任何未能遵守持續監管要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生不利影響。如果受到監管制裁或監管批准被撤銷，我們的業務將受到嚴重損害。

此外，FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來立法或行政或行政行為可能產生的政府監管的可能性，性質或程度，無論是在美國還是在國外。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們已經獲得了用於治療法布里病的4D-310和用於治療由於RPGR基因缺陷（包括XLRP）導致的遺傳性視網膜營養不良患者的4D-125的快速通道認證，我們可能會為某些未來的候選產品尋求快速通道認證。但是，我們可能無法獲得此類指定，並且無法保證4D-310或4D-125將經歷更快的監管審查或獲得監管批准。

如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，申請可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品的BLA也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何必要的使用費。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。我們已經獲得了用於治療Fabry病的4D-310的Fast Track指定，以及用於治療由於RPGR基因缺陷(包括XLRP)導致的遺傳性視網膜營養不良患者的4D-125的Fast Track指定，並且我們未來可能會獲得其他候選產品的Fast Track指定；然而，我們可能不會經歷更快的開發、審查或批准過程，並且收到指定並不會增加FDA批准4D-310或4D-125作為任何適應症的可能性。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

我們已經收到了治療囊性纖維化的4D-710、治療脈絡膜血癥的4D-110以及4D-125的孤兒藥物名稱 用於治療由於RPGR基因缺陷引起的遺傳性視網膜營養不良患者，包括XLRP，以及用於治療Fabry病的4D-310，我們可能會為未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定。然而，我們可能無法獲得這樣的指定或維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

我們在美國獲得了用於治療囊性纖維化的4D-710、用於治療脈絡膜血癥的4D-110和用於治療Fabry病的4D-310的孤兒藥物指定。在歐盟，我們已經獲得了4D-125的孤兒藥物名稱，用於治療因視網膜缺陷而導致的遺傳性視網膜營養不良患者。RPGR基因，包括XLRP和用於治療Fabry病的4D-310。儘管我們可能會為部分或所有其他候選產品尋求孤立產品稱號，但我們可能永遠不會收到這樣的稱號。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數低於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會(“COMP”)授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病的產品的開發，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明在開發藥物或生物製品方面的必要投資是合理的，或者如果沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果存在這種方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有重大好處，則授予該產品名稱。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和申請費減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒資格的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒獨家產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證為孤兒患者羣體提供足夠的產品數量。如果我們或我們的合作者尋求批准範圍比孤兒指定的疾病或條件更廣泛的疾病或條件，則可能無法在美國獲得獨家營銷權，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，則可能失去獨家營銷權。在歐洲聯盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，以及在藥物或生物製品獲得批准後十年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

即使我們獲得了孤兒藥物的稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可以批准同樣的藥物用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物或生物製品的研發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或生物製品帶來任何優勢。

我們已獲得再生醫學高級療法(“RMAT”)和4D-150的優質稱號，用於治療濕性AMD。我們可能會為未來的某些候選產品尋求RMAT和Prime稱號，但我們可能無法獲得此類稱號，也不能保證4D-150將經歷更快的監管審查或獲得監管批准。

FDA已授予4D-150用於治療新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性的RMAT認定，並可能為4D-150或我們的其他候選產品尋求其他RMAT認定。 生物製品候選產品符合RMAT認定條件，如果：（1）它符合再生醫學療法的定義，FDA將其定義為細胞療法，治療性組織工程產品，人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，少數例外;（2）候選產品旨在治療，修改，逆轉或治癒嚴重疾病或病症;及（3）初步臨牀證據顯示候選人有潛力解決該等疾病或病症的未滿足醫療需求。RMAT認證提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會，討論候選產品的開發計劃，以及BLA的滾動審查和優先審查資格。獲得RMAT認定的候選產品也可能有資格根據替代或中間終點合理預測長期臨牀獲益，或通過依賴從有意義數量的研究中心獲得的數據，包括通過將臨牀試驗擴展到足夠數量的研究中心（如適用），獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定候選產品可能能夠通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄），通過收集更大的確證性數據集，或通過批准前接受治療的患者的批准後監測（如適用）來滿足其批准後要求。

RMAT認定由FDA全權決定。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合RMAT認定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類認定。RMAT認定不會改變產品批准的標準，也不能保證此類認定或此類認定的資格將導致加速審查或批准，或者批准的適應症不會比RMAT認定涵蓋的適應症更窄。

EMA授予PRIME認證，以加強對針對未滿足醫療需求的藥物開發的支持，並提供機會加速對上市申請的審查，以便更快地將此類藥物帶給患者。獲得這些指定並不會增加FDA或EMA批准4D-150用於任何適應症的可能性。此外，如果FDA或EMA認為我們的臨牀開發項目數據不再支持該認定，則這些監管機構可能會撤銷該認定。

我們已經獲得了4D-710的罕見兒科疾病認定，但是，不能保證FDA的批准將導致優先審評憑證的發佈。

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的申辦者授予優先審查憑證。該計劃旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體而言，根據該計劃，獲得批准用於“罕見兒科疾病”的藥物或生物製劑的申辦者符合某些標準，可能有資格獲得代金券，該代金券可以兑換為獲得對不同產品後續上市申請的優先審查。收到優先審評憑證的罕見兒科疾病藥品的申辦者可將憑證轉讓（包括通過銷售）給另一申辦者。 在使用代金券之前，代金券可以進一步轉讓任何次數，只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請。如果獲得優先審評券的罕見兒科疾病藥物在批准之日起一年內未在美國上市，FDA也可以撤銷任何優先審評券。

我們已經獲得了4D-710用於治療囊性纖維化的罕見兒科疾病指定，但是，即使4D-710被FDA批准用於該適應症，也不能保證我們能夠獲得優先審評憑證。例如，FDA可以確定BLA，即使最終

已獲批准，但不符合優先審查憑單的資格標準，原因包括：

此外，國會在授權罕見兒科疾病優先審查券計劃的法規中包括了日落條款。 根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只能為已批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券，前提是申辦者已將候選產品指定為罕見兒科疾病，並且該指定已於2024年9月30日獲得批准。2026年9月30日之後，FDA不得授予任何罕見兒科疾病優先審評券，無論是否指定為罕見兒科疾病。

如果我們或我們的合作者可能開發的候選產品在美國或其他司法管轄區獲得監管批准，則它們可能永遠不會在其他司法管轄區獲得批准，這將限制此類候選產品的市場機會並嚴重損害我們的業務。

FDA或任何其他司法管轄區的必要監管機構在美國批准候選產品並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准該候選產品。批准過程因國家而異，可能會限制我們或我們的合作者在國際上開發、製造、推廣和銷售候選產品的能力。未能在國際司法管轄區獲得上市批准將阻止候選產品在已獲得監管批准的司法管轄區之外上市。為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售候選產品，我們和我們的合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及批准前後的額外臨牀前研究或臨牀試驗。在許多國家，任何人類使用的候選產品必須在批准在該國銷售之前獲得報銷批准。在某些情況下，此類產品的預期價格也需要獲得批准。此外，雖然候選產品在一個國家的監管批准並不能確保在任何其他國家獲得批准，但在一個國家未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。如果我們或我們的合作者未能遵守國際市場的監管要求或獲得所有必要的上市批准，特定潛在產品的目標市場將減少，這將限制我們實現產品全部市場潛力的能力，並嚴重損害我們的業務。

頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們獲得候選產品上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟和其他司法管轄區，已經有且我們預計將繼續有多項立法和監管變化以及對醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能影響我們未來的經營業績。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療保健成本和提高醫療保健質量。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育和解法》（統稱“ACA”）修訂的《患者保護和平價醫療法》，這大大改變了政府和非政府組織資助醫療保健的方式。

和私人付款人。在《反腐敗法》的規定中，對製藥和生物技術行業最重要的規定包括：

自頒佈以來，美國司法、國會和行政部門對ACA的某些方面提出了挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁定ACA的合憲性。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，《2011年預算控制法》導致向提供者支付的醫療保險費用總額減少。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少對醫院、成像中心和癌症治療中心等幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限。此前，回扣上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可以開發新的支付和交付模型，例如捆綁支付模型。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次美國國會調查，並提出和頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低政府支付者計劃下處方藥的成本，並審查定價和製造商患者援助計劃之間的關係。最近，在2022年8月16日，2022年通貨膨脹削減法案（IRA）簽署成為法律。除其他外，IRA要求某些藥物的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據Medicare Part B和Medicare Part D規定回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（首次到期）。

2023年)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。2023年8月29日，CMS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。我們還預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並可能嚴重損害我們的業務。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會嚴重損害我們的業務。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。違反這些要求的處方藥和生物製品將被列入公開名單。這些改革可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，並可能嚴重損害我們的業務。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品（如果獲得批准）商業化的盈利能力。除了持續的價格壓力和成本控制措施外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐洲聯盟，醫療保健的提供，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策。各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及這方面的產品定價和報銷方面有不同的優先事項和方法。然而，總體而言，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對希望開發和銷售產品的監管負擔不斷增加，這可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們將我們的候選產品（如果獲得批准）商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設置了價格上限。

我們無法預測美國、歐盟或任何其他司法管轄區未來的立法或行政或司法行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，由於不利的定價法規和/或第三方保險和報銷政策，我們也可能無法以具有競爭力的價格提供此類產品，這將嚴重損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某一產品在特定國家的上市許可，但隨後會受到價格法規的約束，從而推遲了我們的商業活動

產品的推出，可能會持續很長一段時間，並對我們在該國銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們是否有能力成功地將我們可能開發的任何產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局目前對某些患者羣體實施強制性折扣，如聯邦醫療保險、醫療補助和退伍軍人事務部(VA)醫院，並可能隨時尋求增加此類折扣。如果獲得批准，未來的監管可能會對我們產品的價格產生負面影響。其他第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。對於基因藥物和在醫生監督下管理的其他產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為這類藥物往往價格較高。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平是否足夠。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。如果無法獲得報銷或僅在有限的級別上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。

在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。對於我們可能開發的任何經批准的產品，我們無法迅速從政府資金和私人支付者那裏獲得保險和有利可圖的支付率，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管機構接受，以及

一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家而異，可能會延遲或阻止我們的產品在這些國家的推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的，耗時的，不確定的，並受到意外的延遲。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准可能會延遲或對其他國家的監管批准流程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區（包括國際市場）獲批銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

我們目前沒有銷售組織。如果我們不能通過自己或通過第三方建立銷售能力，我們可能無法有效地營銷和銷售任何產品(如果獲得批准)，或產生產品收入。

我們目前沒有營銷或銷售機構。為了在美國和外國司法管轄區將任何產品商業化，如果獲得批准，我們必須建立我們的營銷，銷售，分銷，管理和其他非技術能力，或與第三方達成協議以執行這些服務，我們可能無法成功做到這一點。在我們的任何候選產品獲得監管批准之前，我們預計將建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售組織，以將每個候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的。我們之前在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，並且在建立和管理銷售組織方面存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理地理上分散的銷售和營銷團隊的能力。我們的內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能會選擇與擁有直銷隊伍和已建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們無法以可接受的條款或根本無法達成此類安排，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。如果我們不能成功地將產品商業化，無論是通過我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將產生重大的額外損失，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務運營以及與研究者、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療保健監管法律的約束，這可能會使我們面臨處罰並嚴重損害我們的業務。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的風險。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品（如果獲得批准）。這些法律包括：

我們還可能受到其他聯邦法律的約束，例如1977年修訂的美國《反海外腐敗法》，其中禁止美國公司及其僱員和代理人直接或間接向外國政府官員、國際公共組織和外國政府所有或附屬實體的僱員、外國政治職位候選人、外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西，以及聯邦消費者保護法和不正當競爭法，其中廣泛監管可能損害消費者的市場活動和活動。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生的某些顧問委員會安排，其中一些醫生以股票或股票期權的形式獲得補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們使用和生成可能使我們承擔重大責任的材料。

我們的研究項目涉及使用危險材料和化學品。我們受外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，除其他事項外，還管理危險材料和廢物的使用、製造、搬運、儲存和處置，例如可能傳播疾病的人體組織樣本。我們可能會因遵守這些當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。此外，我們不能完全消除危險材料污染或傷害的風險，並可能因此類污染或傷害而招致重大責任。在發生事故時，受害方可以要求我們對由此造成的任何損害負責。任何責任都可能超出我們的工人補償、財產和業務中斷保險的承保範圍或超出其承保範圍，我們可能無法以可接受的條件維持保險，如果有的話。我們目前沒有專門承保環境索賠的保險。

遵守政府關於治療用於研究的動物的規定可能會增加我們的運營成本，這將對我們產品的商業化產生不利影響。

《動物福利法》(AWA)是一部涵蓋研究中使用的某些動物待遇的聯邦法律。目前，AWA制定了各種各樣的具體規定，管理研究動物生產者和使用者對某些動物的人道處理、護理、治療和運輸，尤其是與人員、設施、衞生設施、籠子大小以及餵養、澆水和運輸條件有關的規定。與我們簽訂合同的第三方必須遵守AWA的註冊、檢查和報告要求。此外，一些州有自己的法規，包括一般的反殘忍立法，在處理動物方面建立了一定的標準。許多外國司法管轄區都有類似的規則、條例和/或義務。如果我們或我們的承包商未能遵守有關處理用於研究的動物的規定，我們可能會受到罰款和處罰，並可能受到負面宣傳，我們的運營可能會受到不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、CMO、臨牀數據管理組織、臨牀數據評估和分析組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的製造、研究、臨牀前測試和臨牀試驗的某些方面。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗製造、儲存和分銷藥品供應。我們製造商或分銷商的任何業績失誤都可能推遲任何候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依靠各種CRO來獲得NHP，用於病媒發現和臨牀前開發工作。2023年2月，我們被告知，我們的國家衞生保健計劃的主要供應商之一Charles River實驗室(“Charles River”)收到了美國司法部關於其從柬埔寨進口國家衞生保健計劃的傳票。Charles River報告稱，該公司目前已自願暫停從柬埔寨發運NHP。如果我們無法從Charles River或其他CRO獲得足夠的NHP供應，或者NHP短缺導致NHP價格大幅上漲，我們的某些媒介發現項目和臨牀前開發工作將被推遲，開展發現項目和臨牀前開發活動的成本可能會大幅增加。這種延遲或成本增加可能會對我們的發現和臨牀前開發活動以及我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能依賴於與第三方的合作來研究、開發我們可能開發的某些候選產品並將其商業化。如果任何這樣的合作都不成功，我們可能無法實現這些候選產品的市場潛力。

我們已經尋求，並可能在未來尋求第三方合作伙伴，用於我們可能開發的某些候選產品的研究、開發和商業化。我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司、地區、國家和國際製藥公司、生物技術公司和學術機構。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能共享或有限地控制我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或潛在商業化的資源的數量和時間。我們的能力是產生

來自與商業實體的這些安排的收入將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們可能開發的候選產品的協作會給我們帶來以下風險：

在尋求適當的合作方面，我們可能會面臨激烈的競爭。最近生物技術和製藥公司之間的業務合併導致潛在合作者的數量減少。此外，談判過程既耗時又複雜，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，或推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們進行合作以開發任何候選產品並可能將其商業化，如果我們或我們的合作者選擇不行使協議授予的權利，或者如果我們或我們的合作者無法成功地將候選產品整合到現有運營和公司文化中，我們可能無法實現此類交易的利益。此外，如果我們與任何合作者的協議終止，我們對該合作者許可給我們的技術和知識產權的訪問可能會受到限制或完全終止，這可能會延遲我們利用合作者的技術或知識產權繼續開發候選產品，或要求我們完全停止開發這些候選產品。我們也可能發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。任何合作者也可能面臨本“風險因素”部分所述的與產品開發、監管批准和商業化相關的許多風險，對我們合作者的任何負面影響都可能對我們產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功部分取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和國外提交與我們的候選產品、專有技術及其對我們業務重要的用途相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們的專利申請不能針對實施此類申請中要求保護的技術的第三方強制執行，除非並且直到此類申請發佈專利，並且僅在發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。不能保證我們的專利申請或我們的許可人的專利申請將導致

此外，本集團亦不能保證已發出的專利不會被其他專利所侵犯，或已發出的專利將提供足夠的保護，以對抗擁有類似技術的競爭對手，亦不能保證已發出的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使是已頒發的專利，也可能在以後被發現無效或不可執行，或者在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。此外，我們還擁有三項授權專利（美國專利號：11，136，557、11，634，691和10，988，519）和四個待決專利申請（美國專利申請號11，136，557、11，634，691和10，988，519）。16/486，681、17，468，290、17/156，023和18/184，184），這些都是在政府支持下製作的，在某些情況下，可能會受到35 U.S.C. 203，這是一項權利，允許政府在某些有限的情況下，迫使一方擁有知識產權許可證，至少部分由政府資助，向另一實體授予此類財產的許可證。u. s.專利no. 11，136，557和11，634，691是在U.C.的支持下完成的。Berkeley和我們的4D-710和4D-725候選產品的A101矢量相關。美國專利號10，988，519是在賓夕法尼亞大學的支持下獲得的，涉及我們的4D-175候選產品的短型人補體因子H（sCFH）有效載荷。未來對我們所有權的保護程度尚不確定。只有有限的保護可能是可用的，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。如果我們不充分保護我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們的候選產品和專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們和我們的許可方已經申請並打算繼續申請專利，涵蓋我們認為合適的候選產品、專有技術及其用途的各個方面。然而，我們可能無法在所有司法管轄區以合理的成本及時就我們當前或未來的候選產品、專有技術及其用途的某些方面申請專利，或者根本無法申請專利，我們獲得的任何潛在專利覆蓋範圍可能不足以阻止實質性競爭。

專利申請過程存在許多風險和不確定性，無法保證我們或我們任何實際或潛在的未來合作者或許可人將通過獲得和捍衞專利成功保護我們的候選產品，專有技術及其使用。該等風險及不確定性包括以下各項：

專利起訴過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，如果我們的專利被頒發，我們的合作者獲得的專利或我們從他人那裏許可的專利權可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。一旦授予專利，在准予或授予之後的一段時間內，專利可繼續在法院或專利局或類似程序中接受反對、幹擾、複審、授予後複審、當事各方之間的複審、無效或派生訴訟，在此期間，第三方可對此類初始授予提出異議。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或不可執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同產品或候選產品或將其商業化的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序可能會使我們的專利面臨無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果我們的任何候選產品專利失效或不可強制執行，或者如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利覆蓋了我們的一個或多個候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害，或者我們可能會被要求支付鉅額費用來強制執行或捍衞我們的權利。如果我們發起訴訟來保護或強制執行我們的專利，

或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將是昂貴的，並會轉移我們管理人員和技術人員的注意力。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

如果我們從第三方獲得許可或與第三方合作，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術，或者此類活動，如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。我們還可能需要我們的許可人和協作者的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。此外，如果我們確實獲得了必要的許可證，我們很可能會根據這些許可證承擔義務，任何未能履行這些義務的情況都可能賦予我們的許可方終止許可證的權利。終止必要的許可，或許可專利或專利申請到期，可能會嚴重損害我們的業務。

此外，我們擁有和許可的知識產權可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些授權專利權和技術的研究部分由美國政府資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利或進入權。當新技術在政府資助下開發時，政府通常會在任何由此產生的技術中獲得某些權利。

專利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用權或允許第三方使用我們的許可技術。政府可以行使其進軍權，如果它決定採取行動是必要的，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為行動是必要的，以減輕健康或安全的需要，以滿足聯邦法規的要求，或給予美國的優先權。此外，我們在此類發明中的權利可能會受到某些要求的約束，以便在美國製造體現此類發明的產品。政府行使這些權利可能會嚴重損害我們的業務。

我們專利的有效期可能不足以有效保護我們的候選產品和業務。

專利的有效期是有限的。在美國，專利的自然失效通常是在其第一個有效的非臨時申請日之後的20年。雖然可以有各種延長，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們的候選產品、專有技術及其用途的專利，一旦專利有效期屆滿，我們可能會開放競爭。此外，雖然在美國專利申請人的專利申請被批准後，專利的有效期可以根據美國專利商標局和臨牀開發造成的某些延遲而延長，但這種延長可以根據專利申請人在專利申請過程中造成的某些延遲而減少或消除。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。如果我們沒有足夠的專利壽命來保護我們的候選產品、專有技術及其使用，我們的業務將受到嚴重損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密，我們的業務將受到嚴重損害。

我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利的專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工和顧問簽訂保密信息和發明協議。除合同措施外，我們還嘗試使用普遍接受的物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。儘管我們作出了這些努力，但我們無法保證所有這些協議都已得到適當執行，任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違約行為獲得充分的補救措施。此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問或授權訪問的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問、合作者或第三方盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護專有技術所採取的措施是否有效。未經授權的各方也可能試圖複製或反向工程我們認為專有的候選產品的某些方面。執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張可能是困難的，昂貴的和耗時的，結果是不可預測的。儘管我們使用普遍接受的安全措施，但保護商業祕密的標準在不同的司法管轄區可能會有所不同。

此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍然可以獲得這些信息，或者可能獨立地獲得這些信息或類似信息，我們無權阻止他們使用這些技術或信息與我們競爭。隨着時間的推移，商業祕密將通過獨立開發、期刊文章的出版以及技術人員從一家公司到另一家公司或從學術界到工業界的科學職位的流動而在行業內傳播。

儘管我們與第三方的協議通常會限制我們的員工、合作者、許可人、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。因為我們在開發、製造和分銷我們的候選產品以及提供我們的服務時會時不時地依賴於第三方，因此我們有時必須與他們分享商業祕密。儘管採取了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或使用違反這些協議的風險。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可的條款和條件，而我們某些候選產品的專利保護、起訴和執行可能取決於我們的許可方。

我們目前依賴於來自第三方的某些專利權和專有技術的許可證，這些專利權和專有技術對我們的技術發展非常重要或必要，包括與我們的候選產品相關的技術。例如，我們依賴與i)加州大學伯克利分校簽訂的獨家許可協議來獲得與我們的4D-710和4D-725候選產品相關的知識產權的某些權利，包括某些物質成分和某些AAV變體的使用方法的知識產權的某些權利，以及ii)賓夕法尼亞大學關於與我們的4D-175候選產品相關的某些物質成分和短格式人類補體因子H(SCFH)有效載荷的知識產權的某些權利。我們未來可能簽訂的這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域或我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的足夠權利。因此，我們可能無法在我們未根據此類許可證獲得權利的使用領域和地區開發和商業化我們的候選技術和產品。

我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能不會在未來提供，或者可能不會以商業合理的條款提供，這可能會嚴重損害我們的業務。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴和執行，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。此外，我們與許可人的一些協議要求我們在執行專利權之前獲得許可人的同意，而我們的許可人可能拒絕或可能不及時提供這種同意。因此，我們不能確定我們的許可人或合作者是否會以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護、執行和捍衞此類知識產權，包括採取合理措施保護專有技術和商業祕密的機密性，或為我們的任何候選產品支付與知識產權註冊相關的所有適用的起訴和維護費。我們也不能確定我們的許可人是否按照適用的法律法規起草或起訴了授權給我們的專利和專利申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們目前的許可證和未來的許可證可能會對我們施加各種版税支付、里程碑和其他義務。如果我們不遵守這些義務中的任何一項，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可。許可方的終止將

導致我們失去寶貴的權利，並可能阻止我們開發和商業化我們的候選產品和專有技術。如果當前或未來的任何許可終止，如果許可人未能遵守許可的條款，如果許可人未能對侵權的第三方強制執行許可的專利，如果許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務將受到嚴重損害。此外，如果任何當前或未來的許可證終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能獲得尋求監管部門批准並銷售與我們相同的產品的自由。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了任何候選產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們的商標和商品名稱，無論是將來註冊的還是現在未註冊的，都得不到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能註冊的任何商標或任何當前未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可以將我們的商標和商品名稱授權給第三方，如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能嚴重損害我們的業務。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務。

我們未來可能達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發產品和將其商業化的能力產生不利影響。

我們未來達成的任何合作都可能不會成功，例如我們與輝瑞的合作協議於2018年終止，與阿斯利康的合作協議於2020年在阿斯利康未行使選擇權的情況下達成，與羅氏的合作協議於2021年9月無故終止。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括：

與我們的運營相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的商業戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問提供的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致我們候選產品的開發延遲，並損害我們的業務。

我們在加利福尼亞州埃默裏維爾的工廠開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。我們預計，我們可能需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金獎勵外，我們還提供了股票期權獎勵。隨着時間的推移，這些股權授予給員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。此外，我們的員工是隨意僱用的，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作崗位，無論是否通知。如果我們不能以可接受的條件吸引、激勵和留住高素質的員工，或者根本不能，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有147名全職員工。隨着我們發展計劃和戰略的發展，我們必須增加大量額外的管理、運營、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們繼續開發我們的候選產品並在獲得批准後將其商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為了管理這些增長活動，我們的管理層可能還不得不將過多的注意力從日常活動中轉移出來。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果

我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。我們未來的部分臨牀試驗可能會在美國以外的地方進行，不利的經濟條件導致美元走弱，這將使這些臨牀試驗的操作成本更高。此外，嚴重或長期的經濟低迷，包括新冠肺炎疫情的揮之不去的影響或其他因素造成的衰退或蕭條，如通貨膨脹加劇或金融機構(例如包括硅谷銀行)關閉或流動性問題。 可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品或任何未來候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟或政治動盪，包括任何國際貿易爭端，也可能給我們的製造商或供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們潛在的產品。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務，我們無法預見政治或經濟氣候和金融市場狀況可能嚴重損害我們業務的所有方式。

如果我們進行收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們未來可能會從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會產生大量的一次性費用和收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用。

我們的信息技術系統，或我們的第三方研究機構合作者、CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞和其他中斷。

我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括客户、我們的員工和承包商的知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。儘管實施了安全措施，但我們的內部信息技術系統以及我們的合作者、未來的CRO和其他承包商和顧問可能容易受到計算機病毒和惡意軟件(如勒索軟件)、惡意代碼、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、拒絕或降低服務攻擊以及複雜的民族國家和民族國家支持的參與者的攻擊、破壞和中斷。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們和我們的第三方服務提供商和合作夥伴也可能面臨更大的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們可能會遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在很長一段時間內保持不被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。我們的第三方服務提供商和合作夥伴也面臨着這些增加的風險。我們調查和緩解網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞的成本可能會很高，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、服務停止、負面宣傳和對我們的業務和競爭地位的其他損害。

我們和我們的某些服務提供商不時經歷某些網絡攻擊和安全事件。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密、個人數據或其他專有或敏感信息的丟失、腐敗或未經授權泄露，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果安全漏洞或其他事件導致未經授權訪問或未經授權使用、披露、發佈或以其他方式處理臨牀試驗數據或個人數據，則可能需要根據隱私和安全法律通知個人、政府當局、監管機構、媒體和其他各方。

同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的信息技術系統相關的類似事件也可能嚴重損害我們的業務。任何影響我們、我們的合作伙伴或我們的行業的安全妥協，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們安全有效性的信心

措施，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。任何損失、費用或債務可能不在任何適用保險單的承保範圍之內，或可能超過其承保限額。

業務中斷可能會嚴重損害我們的業務。

我們的業務以及我們的CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們沒有為這些情況提供部分保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務。

我們的所有業務，包括我們的公司總部，都位於加利福尼亞州埃默裏維爾的多個設施中。由於火災、地震和其他自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件導致我們的公司、開發或研究設施受損或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們維持對這些設施的財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與美國和國外臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的HIPAA和根據該法案實施的法規(統稱為HIPAA)，除其他事項外，對某些醫療服務提供者、醫療計劃和醫療保健信息交換所(稱為覆蓋實體)及其業務夥伴實施了某些標準，這些服務涉及為此類覆蓋實體及其覆蓋分包商創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

某些州還通過了類似的隱私和安全法律法規，管理與健康有關的個人信息和其他個人信息的隱私、處理和保護。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加利福尼亞州於2018年6月28日頒佈了CCPA，並於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人數據的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟的可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，聯邦一級和其他州也提出了許多類似的法律。此外，CPRA於2023年1月1日全面生效，並對CCPA進行了重大修改。它對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。其他州也通過了類似的法律，並將繼續在州和聯邦層面提出建議，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

在歐洲，GDPR於2018年5月生效，對處理歐洲經濟區(EEA)內個人的個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被罰款高達2000萬歐元或不合規業務全球年收入的4%，以金額較大者為準。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽損害、下令停止或更改我們的數據處理活動、執行通知、評估通知(用於強制審計)和/或民事索賠(包括集體訴訟)。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。歐洲聯盟法院的判例法指出，僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准作為適當的個人數據轉移機制的一種標準合同形式--未必在所有情況下都是足夠的，轉移必須在個案基礎上進行評估。2022年10月7日，總裁·拜登簽署了《關於加強對美國情報活動的保障措施》的行政命令，引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施，以解決CJEU對歐洲經濟區向美國轉移數據提出的關切，並構成了2022年12月13日發佈的新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的基礎。歐盟委員會於2023年7月10日通過了關於DPF的充分性決定，使DPF有效地成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。DPF還為歐盟公民引入了一個新的補救機制，這解決了CJEU之前判決中的一個關鍵問題，可能意味着根據標準合同條款進行的轉移在未來不太可能受到挑戰。我們預計，有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF充分性決定將受到挑戰，向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能不得不做出某些業務上的改變，我們將不得不在規定的時限內為現有的數據傳輸執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。

英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隨着我們繼續向其他國家擴張

我們可能會受到其他法律法規的約束，這些法律法規可能會影響我們開展業務的方式。

此外，美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)最近通過了一項規則，加強和規範有關網絡安全風險管理和治理以及重大網絡安全事件的披露。根據這項新規定，我們將被要求每年披露信息，説明我們識別和管理重大網絡安全風險的流程、管理層在評估和管理此類風險方面的角色，以及我們董事會對網絡安全風險的監督。我們還將被要求在目前的Form 8-K報告中披露任何已確定的重大網絡安全事件的性質、範圍和時間，以及對公司的重大影響或合理可能的重大影響。我們預計，為了遵守這一美國證券交易委員會網絡安全新規則，我們將面臨更高的成本，包括網絡安全培訓和管理成本的增加。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、CRO、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們的額外成本和責任，損害我們的聲譽，並嚴重損害我們的業務

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的《1986年美國國税法》(下稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年滾動期間內某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，則該公司使用變更前淨營業虧損結轉(“NOL”)和其他變更前税項屬性來抵銷變更後應納税所得額的能力可能受到限制。如果最終敲定，目前根據守則第382條提出的財政部法規可能會進一步限制我們在未來發生所有權變更時使用變更前NOL或其他變更前税收屬性的能力。我們在過去經歷了所有權的變化。我們也可能會因為未來股票所有權的任何變化而經歷所有權的變化，其中一些變化是我們無法控制的。因此，我們使用NOL和其他變動前税收屬性來抵消變動後應納税所得額或税款的能力可能會受到限制。如果我們沒有在到期之前獲得足夠的盈利能力來抵消我們可用的NOL或其他税收屬性，我們將無法使用我們的NOL或其他税收屬性，直到到期。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會嚴重損害我們的業務。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或法令可能隨時頒佈，這可能會影響我們未來任何國內和國外收入的税收處理。任何新的税收都可能對我們的國內和國際業務運營以及我們的業務和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給投資者帶來重大損失。

可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。此外，由於新冠肺炎疫情、美國通脹和利率上升等宏觀經濟因素以及政治不確定性，股市總體上一直高度波動。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。自我們於2020年12月完成首次公開募股以來，我們普通股的價格一直波動，我們預計這種波動將繼續下去。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們目前有七名金融分析師進行研究報道。如果這些分析師中的一位或多位應該放棄對我們的研究報道，或者如果一位或多位追蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們普通股的大量股票隨時可能在公開市場上出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售或市場上認為我們普通股的大量持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

此外，根據我們的股權激勵計劃或根據該等計劃授予的未來獎勵，在適用的歸屬時間表的規定和修訂的1933年證券法(“證券法”)下的第144條和第701條允許的範圍內，根據我們的股權激勵計劃或根據該等計劃授予的未來獎勵，發行的股票將可在公開市場出售。

此外，持有我們總計約190萬股普通股的持有者有權在有條件的情況下要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們將通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排中的一種或一種組合來尋求額外資本。我們，以及間接的我們的股東，將承擔發行和服務此類證券的費用。由於我們在任何未來發行中發行債券或股權證券的決定將取決於市場狀況和其他我們無法控制的因素，我們無法預測或估計未來任何發行的金額、時間或性質。在我們通過出售股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制。此外，我們與第三方達成的任何未來合作都可能在短期內提供資金，但會限制我們未來的潛在現金流和收入。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

內部人士對我們有很大的影響力，這可能會限制您影響關鍵交易結果的能力，包括控制權的變更。

截至2023年12月31日，我們的董事、高管、超過5%的流通股持有人及其各自的關聯公司實益擁有相當於我們已發行普通股約60%的股份。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。這種所有權的集中可能會使

推遲或阻止我們公司控制權變更的效果，並可能影響我們普通股的市場價格。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，由於適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不需要遵守第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘薪酬的要求。此外，作為一家“新興成長型公司”，JOBS法案允許我們推遲採用適用於上市公司的新的或修訂後的會計聲明，直到此類聲明適用於非上市公司。根據《就業法案》，我們選擇使用這一延長的過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與發行人的財務報表相比較，後者必須遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則的生效日期，這可能會使我們的財務狀況與其他上市公司的財務報表進行比較變得更加困難。

我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)2025年12月31日，(2)我們的年度總收入至少為12.35億美元的一年中的最後一天，(3)我們被視為根據《交易法》第12B-2條規則定義的“大型加速申報公司”的一年中的最後一天，如果非關聯公司持有的我們普通股的市值在本年度第二財季的最後一個工作日超過7.00億美元，或者(4)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，就會發生這種情況。

即使在我們不再符合“新興成長型公司”的資格後，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括除其他外，不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，在我們的Form 10-K年度報告中只提供最近兩個財政年度的經審計財務報表，並減少披露義務。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層將大量時間投入到上市公司合規倡議上。我們可能不遵守適用於上市公司的規則，包括2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條，這可能導致制裁或其他懲罰，嚴重損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們產生了大量的法律、會計和其他費用，包括根據《交易法》和有關公司治理實踐的法規規定的上市公司報告義務產生的成本。納斯達克全球精選市場的上市要求和美國證券交易委員會規則要求我們滿足與董事獨立性、提交年報和中期報告、股東大會、批准和投票、徵集委託書、利益衝突和行為準則相關的某些公司治理要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來確保我們遵守所有這些要求。此外，報告要求、規則和條例已經並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們為履行這些義務而做出的任何改變，可能都不足以讓我們及時履行作為一家上市公司的義務，或者根本不足以。這些報告要求、規則和條例，再加上

與上市公司相關的潛在訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會或董事會委員會任職，或擔任高管，或以可接受的條款獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。

我們受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)和美國證券交易委員會相關規則的約束，這些規則一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性。第404條要求管理層對財務報告內部控制的有效性進行年度評估。然而，只要我們仍然是JOBS法案中定義的新興成長型公司，我們就打算利用適用於非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不被要求遵守第404條的審計師認證要求。一旦我們不再是一家新興成長型公司，或者如果在該日期之前，我們選擇不再利用適用的豁免，我們將被要求包括我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。

在我們的審查和測試過程中，在我們必須提供所需的報告之前，我們可能會發現缺陷並無法進行補救。此外，如果我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務報表可能會出現重大錯報。我們或我們的獨立註冊會計師事務所在被要求這樣做時，可能無法持續地得出我們對財務報告具有有效的內部控制的結論，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。此外，作為一家上市公司，我們將被要求根據交易法向美國證券交易委員會提交準確及時的季度和年度報告。為了準確及時地報告我們的運營結果和財務報表，我們將在一定程度上依賴CRO及時準確地向我們提供其成本通知。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止本公司控制權的變更或本公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他外，這些規定包括：

此外，特拉華州一般公司法(“DGCL”)第203條禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事業務合併，除非該業務合併是以規定的方式批准的。

我們的公司註冊證書、章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本股份中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。

此外，在特拉華州公司法第145條的允許下，我們與董事和高級管理人員簽訂的修訂和重述的章程以及我們的賠償協議規定：

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或在法院沒有管轄權的情況下，特拉華州聯邦地區法院或特拉華州其他州法院)應在法律允許的最大範圍內，由代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序的唯一和專屬法院，任何聲稱違反受託責任的訴訟，任何根據特拉華州普通公司法對我們提出索賠的訴訟，我們修改和重述的公司證書或我們修改和重述的法律，或任何主張對我們提出受內政原則管轄的索賠的訴訟；但專屬法院的規定不適用於為強制執行《交易法》規定的任何責任或義務或聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟；並進一步規定，如果且僅當特拉華州衡平法院因缺乏標的物管轄權而駁回任何此類訴訟時，此類訴訟可向特拉華州的另一州或聯邦法院提起。我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程還規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟原因的任何投訴的獨家論壇，包括針對該投訴的任何被告所主張的所有訴訟原因。在我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中，沒有任何內容阻止根據《交易法》主張索賠的股東在符合適用法律的情況下向州或聯邦法院提出此類索賠。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員、其他員工或股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止與此類索賠有關的訴訟，儘管我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的法律中所包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們股本股份的任何權益，應被視為已通知並同意本獨家論壇條款，但不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們目前不打算對我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

在可預見的未來，我們目前不打算為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算將未來的收益(如果有的話)用於投資，為我們的增長提供資金。因此，在可預見的未來，你不太可能從你的普通股上獲得任何股息。由於我們不打算支付股息，您是否有能力從您的投資中獲得回報，將取決於未來對

我們普通股的市值。不能保證我們的普通股會升值，甚至維持持有者購買時的價格。

全球政治動盪或衝突造成的全球經濟不利狀況，包括俄羅斯和烏克蘭以及以色列和加沙之間持續的衝突 ，可能會加劇我們面臨的某些風險。

政治動亂、國際衝突、恐怖主義或戰爭，如俄羅斯入侵烏克蘭以及以色列和加沙的武裝衝突，以及全球對這些衝突的反應，包括美國和其他國家實施制裁，可能會造成或加劇我們的業務面臨的風險。我們已經評估了我們的運營和合作夥伴合同，目前我們預計現有的衝突不會對我們的財務狀況或運營結果產生重大影響。然而，如果敵對行動持續、升級或擴大，我們在本季度報告表格10-Q中確定的風險可能會大幅增加。例如，如果我們的供應安排或臨牀業務因擴大制裁或我們有業務或關係的國家的參與而中斷，我們的業務可能會受到實質性幹擾。此外，網絡攻擊的使用可能會擴大，作為持續衝突的一部分，這可能會對我們維持或加強網絡安全措施的能力產生不利影響。這些風險和其他風險在“風險因素”一節中有更全面的描述。

一般風險因素

任何針對我們的法律程序或索賠都可能是昂貴和耗時的辯護，並可能損害我們的聲譽，無論結果如何。

我們未來可能會受到在正常業務過程中出現的法律程序和索賠的影響，例如我們的現任或前任員工提出的糾紛或僱傭索賠。任何訴訟，無論是否有利，都可能損害我們的聲譽，增加我們的成本，並可能分散管理層的注意力、時間和資源，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。保險可能不包括此類索賠，可能無法提供足夠的款項來支付解決一個或多個此類索賠的所有費用，並且可能不會繼續以我們可以接受的條款提供保險。對我們提出的未投保或保險不足的索賠可能會導致意想不到的成本，並可能嚴重損害我們的業務。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，當我們將任何產品商業化時，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求停止將我們的候選產品商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們單獨或與合作者開發的產品的商業化。我們的保險單可能有各種除外責任，我們可能會受到產品責任索賠，我們沒有覆蓋。我們可能需要支付法院裁定的或在和解協議中協商的任何金額，這些金額超出了我們的承保範圍限制或不在我們的保險範圍內，並且我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來公司合作者的協議使我們有權就損失獲得賠償，但如果出現任何索賠，此類賠償可能無法獲得或不足。

我們的員工、獨立承包商、顧問、研究或商業合作伙伴或合作者和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、研究或商業合作伙伴或其他合作者(包括與我們合作的基金會和供應商)的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為：未能遵守FDA、EMA和其他可比外國監管機構的法律；向FDA、EMA和其他可比外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是，醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及在招募患者進行臨牀試驗的過程中不當使用所獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會嚴重損害我們的業務，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能嚴重損害我們業務的成本。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都受到許多聯邦、州和地方環境、健康和安全法律、法規和許可要求的約束，包括那些管理實驗室程序的要求；產生、處理、使用、儲存、處理和處置

危險和受管制的材料和廢物；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會嚴重損害我們的業務。

依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

依賴第三方進行臨牀試驗、協助研發和製造我們的候選產品，有時需要我們與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能嚴重損害我們的業務。

我們可能無法履行我們根據現有或未來協議許可或以其他方式獲得的知識產權或技術所規定的任何義務，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。

我們是各種協議的締約方，我們依賴這些協議來運營我們的業務。我們使用目前獲得許可的知識產權或未來將獲得許可的知識產權的權利，將受到這些協議條款的延續和遵守的制約。這些協定很複雜，這類協定中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，從而可能導致爭端，包括但不限於以下方面：

任何可能產生的合同解釋糾紛的解決，如果對我們不利，可能會嚴重損害我們的業務。此類決議可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，或減少第三方在相關協議下的財務或其他義務。

如果圍繞我們已授權或從第三方獲得的知識產權的爭議阻礙或削弱了我們以可接受的條款維護當前許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的義務，這些協議可能會被終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能無法開發、製造或銷售根據這些協議獲得許可的任何產品。

知識產權侵權的訴訟或其他程序或第三方索賠可能需要我們花費大量時間和金錢，並可能阻止我們銷售產品。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。我們不能向您保證，我們的業務不會或將來不會侵犯第三方現有或未來的專利或其他專有權利。

第三方可能擁有或獲得專利或其他專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來批准的產品(如果有)的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、異議、複審、各方之間的審查程序和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局進行的授權後審查程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待決申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。此外，我們可能會錯誤地確定我們的技術或產品候選不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。

隨着生物技術行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，它們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。我們並不總是對第三方未決的專利申請和專利進行獨立審查。美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。某些不會在美國境外提交的美國專利申請在專利發佈之前可以保密。此外，美國和其他地方的專利申請可能會在發佈之前等待多年，或者無意中放棄的專利或申請可以重新啟動。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的候選產品或我們候選產品的使用。因此，可能還有其他正在申請的專利或最近恢復的專利，而我們並不知道。這些申請以後可能會導致頒發專利，或恢復以前被放棄的專利，這將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用或銷售我們的候選產品的能力。因此，我們可能不知道我們的候選產品商業化可能會侵犯第三方專利，也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本報告日期，沒有第三方聲稱對我們提出專利侵權索賠，但其他人可能持有可能阻止我們的候選產品或任何未來產品上市的專有權利。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或專有技術有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品或任何未來產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，而且將耗費時間，並大量分流我們業務的管理層和員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。即使有這樣的許可，我們也可能會產生與從第三方獲得許可的版税支付相關的鉅額成本

這些權利可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得授權給我們的相同技術或知識產權。此外，我們不能確定我們可以重新設計我們的候選產品或專有技術，以避免侵權，如有必要，或在成本效益的基礎上。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品或任何可能嚴重損害我們業務的未來產品。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

如果我們在未來的技術開發中與第三方合作，我們的合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的專有信息，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。此外，根據我們與我們的合作者、許可人、供應商和其他人的協議，我們可能有義務賠償他們因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使他們不受損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果受到挑戰，我們頒發的專利可能會被發現無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院或行政法庭可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。外國專利局也有類似的挑戰專利有效性和可執行性的機制，並可能導致我們未來持有的任何外國專利被撤銷、取消或修改。法律斷言無效和不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對受影響的候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將嚴重損害我們的業務。

由第三方引起或由我們提起或由USPTO宣佈的幹擾或派生程序，或在外國司法管轄區提起的同等訴訟，可能是確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可，或者如果提供了非排他性許可而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到嚴重損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立有助於我們將候選產品推向市場的開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響。

即使解決方案對我們有利，與我們知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的注意力。

人員從他們的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力，並嚴重損害我們的業務。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長將在一定程度上取決於我們獲取、許可或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲取或許可我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們已經與一家美國學術機構合作，未來可能會與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的開發，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們可能會受到這樣的指控，即我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們、我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了他們以前或同時存在的僱主或以前或現在的客户的機密信息或商業祕密。

就像在生物技術和生物製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的候選產品。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前曾受僱於或可能曾向其他生物技術或生物製藥公司提供或目前可能正在向這些公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們試圖確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式

使用或泄露其前僱主或其前或現任客户專有的商業祕密或其他信息。我們還可能受到以下索賠的影響：我們為保護員工或顧問的發明而提交的專利和應用程序，即使是與我們的一個或多個候選產品相關的專利和應用程序，也合法地屬於他們的前僱主或同時僱主或前客户或現任客户。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們與員工和顧問簽訂的協議規定，個人在為我們提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。雖然我們的政策是讓所有這些個人完成這些協議，但我們可能不會在任何情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，儘管有這樣的協議，但此類發明可能會被轉讓給第三方。在未經授權使用或披露我們的商業祕密或專有信息的情況下，即使獲得這些協議，也可能無法提供有意義的保護，特別是對我們的商業祕密或其他機密信息。我們還可能受到前僱員、顧問或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，從而可能導致與我們開發的知識產權有關的所有權糾紛，或將發展和幹擾我們獲取此類知識產權的商業價值的能力。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並使我們的管理層和其他員工分心。

如果我們的候選產品沒有獲得專利期限的延長，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據FDA批准我們的任何候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(也稱為《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在適用產品的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務可能會受到嚴重損害。

美國或其他國家專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

我們的專利權可能會受到美國或外國專利法、專利案例法、USPTO規則和條例或外國專利局規則和條例中的發展或不確定性的影響。

美國專利法最近的一些變化可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(“萊希-史密斯法案”)簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“先提交專利”制度，在這種制度下，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。第三方被允許在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與授權後的程序，包括反對、派生、重新審查、各方之間的審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。這可能會對我們的一些知識產權產生負面影響，並可能增加圍繞獲得和執行或保護我們發佈的專利的不確定性。此外，國會可能會通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，對其他國家專利法的法定或司法修改可能會增加圍繞專利申請的起訴和已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和保護所有當前和未來的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式營銷競爭產品。例如，一些外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，也不會贏得損害賠償或其他賠償，

如果有的話，可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的業務可能會受到嚴重損害。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們僱用信譽良好的專業人士，並依賴此類第三方幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並就我們許可的任何專利和專利申請支付這些費用。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們的業務可能會受到企業公民身份和ESG事項和/或我們對此類事項的報告的負面影響。

機構、個人和其他投資者、代理諮詢服務、監管當局、消費者和其他利益相關者越來越關注公司的環境、社會和治理(ESG)實踐。當我們尋求應對不斷變化的識別、衡量和報告ESG指標的標準時，我們的努力可能會導致成本大幅增加，但可能無法滿足投資者或其他利益相關者的期望以及不斷變化的標準或監管要求，這可能會對我們的財務業績、我們的聲譽、我們吸引或留住員工的能力、我們作為投資或業務合作伙伴的吸引力、或使我們面臨政府執法行動、私人訴訟以及股東或利益相關者的行動產生負面影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。

我們基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(“NIST CSF”)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST CSF作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中，並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程，以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

網絡安全治理

本公司董事會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(“委員會”)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。

委員會每季度收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告。此外，管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件以及任何影響較小的事件的最新情況。

委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。這個委員會作為委員會關於影響上市公司的主題的繼續教育的一部分，成員們聽取我們的副總裁、信息技術和設施、內部安全人員或外部專家關於網絡安全主題的演講。

我們的管理團隊，包括我們的高級董事，信息技術運營和安全，負責評估和管理我們來自網絡安全威脅的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。我們的管理團隊擁有數十年在金融和生命科學行業的安全管理經驗。

我們的管理團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及部署在IT環境中的安全工具生成的警報和報告。

項目2.財產

我們的公司總部位於加利福尼亞州埃默裏維爾，根據2024年7月和2029年12月到期的租賃協議，我們在那裏租賃了約59,000平方英尺的辦公、研發、工程和實驗室空間。我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

項目3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

本公司可能不時涉及其日常業務過程中產生的法律訴訟。如適用，本公司在認為負債可能被估算且負債金額可以合理估計時，將此類事項的負債記錄在案。本公司須作出重大判斷以釐定可能性及估計金額。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移和其他因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。

伊特M4.披露礦場安全

沒有。

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們的普通股自2020年12月11日起在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為“FDMT”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2024年2月23日，我們的普通股約有13名記錄持有人。持有人的大致數量是基於在該日期在我們的記錄中登記的持有人的實際數量，不包括“街道名稱”的持有人或個人，合夥企業，協會，公司或其他實體，這些實體在存託信託公司維護的證券頭寸列表中被識別。

股利政策

我們從未宣佈或支付任何普通股的現金股息，也不打算在可預見的未來支付現金股息。任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情作出。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

最近出售的未註冊證券

沒有。

首次公開發行所得款項的用途

2020年12月15日，我們完成了IPO，以每股23美元的價格向公眾發行並出售了9，660，000股普通股。扣除1560萬美元的承銷折扣和佣金以及190萬美元的發行成本後，我們獲得了2.047億美元的淨收益。

除在日常業務過程中向高級職員支付薪金外，概無向董事、高級職員或擁有任何類別股本證券10%或以上的人士或彼等的聯繫人或我們的聯屬公司支付與首次公開發售有關的開支。高盛（Goldman Sachs & Co. LLC）、美國銀行證券（BofA Securities）和Evercore ISI擔任此次發行的簿記管理人。

我們的普通股於2020年12月11日在納斯達克全球精選市場開始交易。該批股份是根據《證券法關於S-1號表格註冊書》(檔號333-250150)登記的，並於2020年12月11日被美國證券交易委員會宣佈生效。

我們首次公開招股所得款項的計劃用途並無重大改變，這在我們於2020年12月11日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中有所描述。

發行人購買股權證券及關聯購買

沒有。

第六項。[已保留]

第二部分.根據刪除了第301項的S-K條例的某些修正案，不再需要第6項。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，以及本公司的財務報表及本年報(下稱“本報告”)其他部分所載的相關附註。本討論和分析以及本報告的其他部分包含前瞻性陳述，這些陳述基於與未來事件和我們未來財務表現相關的當前信念、計劃和預期，涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的意圖、計劃、目標、預期、預測和預測的陳述。由於幾個因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括“風險因素”部分和本報告其他部分列出的那些因素。

概述

我們是一家領先的臨牀階段生物製藥公司，專注於通過針對我們治療的特定疾病進行優化的專有定製載體來釋放基因藥物的全部潛力。4DMT的專利發明平臺治療載體進化將諾貝爾獎獲獎技術定向進化與大約10億個合成AAV衣殼衍生序列相結合，發明定製和進化載體，用於我們全資擁有和合作的候選產品。我們相信，我們的靶向和進化載體的關鍵特徵將幫助我們潛在地創建具有更好治療方案的靶向遺傳藥物候選產品。這些簡介將使我們能夠治療廣泛的大市場疾病，而不像目前大多數通常專注於罕見或小市場疾病的基因藥物。我們的產品設計、開發和製造引擎幫助我們高效地創建和推進我們多樣化的產品線，目標是用潛在的治療方法為數百萬患者帶來醫學革命。

我們已經建立了一個深入的候選基因藥物產品組合，目前臨牀上有三個新穎的、高度靶向的下一代AAV載體。該產品組合包括臨牀試驗中的五種候選產品：4D-150用於治療濕性老年性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫，4D-710用於治療囊性纖維性肺疾病，4D-310用於治療法布里病心肌病。, 4D-125用於治療X-連鎖視網膜色素變性(XLRP)，4D-110用於治療脈絡膜血癥。此外，我們在臨牀前研究中有兩個候選產品：4D-175用於治療地理萎縮(GA)和4D-725用於治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症肺部疾病。

我們主要通過出售和發行股權證券為我們的業務提供資金，其次是根據我們的合作和許可協議收到的現金。

2023年5月，我們完成了包銷公開發行(“2023年發行”)，根據我們在S-3表格中的有效擱置登記聲明，我們以每股16.00美元的發行價出售了8,625,000股我們的普通股。扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，2023年發行的淨收益為1.292億美元。

2023年7月，我們與Astellas基因療法公司(“AGT”)簽訂了一項許可協議(“許可協議”)，讓我們的玻璃體內R100載體為罕見的單基因眼病所涉及的基因靶點開發產品並將其商業化。AGT向公司支付了2000萬美元的預付款，並可能獲得高達9.425億美元的潛在未來期權費用和里程碑，包括初步目標的1500萬美元的潛在近期發展里程碑。

於2024年2月，吾等完成包銷公開發售(“2024年發售”)，按發行價每股29.5美元發售6,586,015股普通股，以及根據吾等於S-3表格的有效登記聲明，按發行價每股29.4999美元購買3,583,476股普通股的預資資權證。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，2024年發行的淨收益為2.814億美元。我們還授予承銷商與此次發行相關的額外購買最多1,525,423股普通股的選擇權。

我們已經發生了嚴重的運營虧損，預計我們的運營虧損將大幅增加，因為我們將繼續推進我們的候選產品進行臨牀前和臨牀開發，尋求監管部門的批准，併為商業化做準備，如果獲得批准，將繼續進行商業化；拓寬和改進我們的平臺；獲取、發現、驗證和開發更多的候選產品；維護、保護和執行我們的知識產權組合；以及招聘更多的人員。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.08億美元和1.075億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.153億美元。我們預計，在可預見的未來，運營不會產生正現金流。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

自成立以來，我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們創造產品收入的能力將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化(如果獲得批准)。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和進一步開發我們的候選產品。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計在可預見的未來，我們將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，其中可能包括來自合作、戰略合作或其他戰略安排的收入。在需要的時候，或者在我們可以接受的條件下，可能沒有足夠的資金可用，或者根本沒有。我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近美國和世界各地的信貸和金融市場因持續的新冠肺炎大流行、烏克蘭戰爭、利率上升、通脹等造成的中斷和波動。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。我們不能向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

管理/領導團隊最近的變動

自2024年1月2日起，我們的董事會(“董事會”)任命Kasahara Noriyuki Kasahara，醫學博士，博士為首席科學官。2024年1月1日，Kasahara博士遞交了辭去本公司董事會職務的通知，包括他作為董事會成員和科學技術委員會主席的職位，自2024年1月1日起生效。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們的收入來自協作和許可協議的付款，主要來自預付款和里程碑付款以及費用報銷。我們沒有從銷售批准的產品中獲得任何收入，在可預見的未來也不會這樣做。

2023年7月，我們與AGT簽訂了許可協議，我們向AGT提供了我們的4D載體技術，以交付AGT用於治療罕見單基因疾病的基因有效載荷。作為根據許可協議授予AGT權利和許可的部分對價，我們收到了2000萬美元的預付款，這筆款項我們在2023年第三季度確認為收入。

2019年8月，我們修改了與uniQure的協議，並與uniQure簽訂了單獨的新協作和許可協議。任何一方都不需要支付與修正案或新協議有關的金錢代價。我們確定修正案和新協議的增量交易價格為510萬美元，並於2019年8月將金額記錄為遞延收入。我們從2020年開始確認與uniQure相關的收入，並在2023年第三季度確認了協議下的剩餘收入。我們在截至2023年12月31日的年度確認了與本協議相關的無形收入，在截至2022年12月31日的年度確認了310萬美元。有關本協議會計處理的進一步討論，請參閲本報告其他部分中我們的財務報表附註7，研究與合作協議。

未來的協作和許可收入高度依賴於我們的協作合作伙伴對產品的成功開發和商業化，這是不確定的，收入可能會在不同時期大幅波動。此外，考慮到這些付款的或有性質，我們可能永遠不會從我們的許可協議中收到針對選項費用、基於開發和銷售的里程碑付款或授權產品銷售的版税的對價。

運營費用

研究與開發

我們的研究和開發費用主要包括髮現我們的候選產品以及臨牀前和臨牀開發所產生的成本。這些費用包括工資和人員相關成本，包括進行研發活動的科學人員的股票薪酬；實驗室用品；研究材料；支付給CRO執行臨牀前研究和臨牀試驗的費用；支付給CMO的臨牀前研究和臨牀試驗材料製造費用；與獲得技術許可證相關的費用；諮詢成本；與尋求監管機構批准我們的候選產品相關的成本；以及分配的與設施相關的成本、信息技術成本、折舊費用和其他管理費用。

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。我們已經與CRO和CMO達成了各種協議。某些活動的費用是根據對完成具體任務的進展情況的評價來確認的。在收到將用於未來研發活動的商品或服務之前支付的款項將被遞延，並在我們的資產負債表上作為預付費用和其他流動資產資本化。資本化金額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用。

我們不按候選產品分配我們的成本，因為相當數量的研究和開發費用包括內部成本，如工資和其他與人員相關的費用、實驗室用品和分配的管理費用，以及外部成本，如支付給第三方代表我們進行研究和開發活動的費用，這些費用都不按產品跟蹤。 候選人。特別是，在內部成本方面，我們的幾個部門支持多個候選產品研發計劃，因此，成本不能分配給特定的候選產品或開發計劃。

目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間或估計成本。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，隨着我們的候選產品進入開發的後期階段，隨着我們開始進行更大規模的臨牀試驗，我們為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准，併產生與招聘更多人員支持我們的研發工作相關的費用，我們的研發費用將會增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。有關法規制定和審批的其他風險，請參閲“風險因素”一節。

一般和行政

我們的一般費用和行政費用主要是與人事有關的費用，包括工資、員工福利成本和員工在行政、財務和會計、法律、人力資源、業務發展和其他行政職能方面的股票薪酬費用。一般和行政費用還包括法律、專利、諮詢、會計和税務服務的專業費用，分配的間接費用，包括租金、設備、折舊、信息技術成本和水電費，以及其他未歸類為研發費用的一般運營費用。

我們預計，由於人事相關成本、我們候選產品的專利成本、與遵守證券交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的諮詢、法律和會計服務、投資者關係成本、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司相關的其他成本的增加，我們的一般和行政費用將會增加。

其他收入(費用)，淨額

我們的其他收入(支出)淨額主要包括我們的現金等價物和有價證券賺取的利息收入，以及必須在每個報告日期重新計量的衍生工具負債公允價值變化的調整。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們在所示期間的業務結果(以千美元為單位)：