美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

的過渡期 至

委託文檔號001-37627

浪潮生命科學有限公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：+65 6236 3388

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

登記人持有的有投票權和無投票權普通股由登記人的非關聯公司(不承認其股票不包括在計算中的任何人是關聯公司)持有，其總市值是參照截至登記人最近結束的第二財季(2023年6月30日)的最後一個營業日普通股的最後出售價格計算的$258,753,061.
 

截至2024年2月28日，註冊人的已發行普通股數量為122,284,139.

以引用方式併入的文件

浪潮生命科學有限公司。

表格10-K的年報

目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

這份10-K表格年度報告包含符合1933年《證券法》(下稱《證券法》)第27A條和1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)第21E條的前瞻性表述，這些表述與未來事件或我們未來的業務或財務表現有關。任何前瞻性陳述都涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。在一些情況下，前瞻性陳述由以下詞語來標識：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“未來”、“目標”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“目標”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”，“戰略”、“目標”、“將”和“將”或這些術語的否定或其他類似術語，旨在識別關於未來的陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。除歷史事實陳述外，前瞻性陳述包括但不限於：我們為未來業務提供資金的能力；我們的財務狀況、收入、成本、支出、現金用途和資本需求；我們對額外融資的需求或我們現有現金資源足以滿足我們的運營需求的時期；我們研發活動、臨牀前研究和臨牀試驗的成功、進展、數量、範圍、成本、持續時間、時間或結果，包括啟動或完成任何臨牀前研究和臨牀試驗結果的時間，或提交、審查或批准任何監管申報的時間；我們獲得和維持任何候選產品的監管批准的時機和能力；我們的任何候選產品可能獲得的潛在利益；我們與第三方合作的成功；我們的合作伙伴可能向我們支付的任何款項；我們識別和開發新產品的能力；我們的知識產權地位；我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；我們開發銷售和營銷能力的能力；我們對未來費用和額外融資需求的估計；我們識別、招聘和留住關鍵人員的能力；我們的財務業績；與我們行業競爭對手有關的發展和預測；我們的流動性和營運資本要求；新會計準則的預期影響；以及我們對任何本地和全球衞生流行病對我們業務的影響的預期，包括我們的研發活動、臨牀前研究和臨牀試驗、藥品供應和我們的員工隊伍。

儘管我們相信本報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們對未來的估計或預測，這些估計或預測會受到已知和未知的風險和不確定性以及其他重要因素的影響，這些因素可能會導致任何前瞻性陳述明示或暗示的實際結果、活動水平、業績或成就有所不同。這些風險、不確定性和其他因素包括但不限於我們的關鍵會計政策；我們的臨牀前研究產生足以支持全球臨牀試驗申請的數據的能力及其時機；我們繼續建立和維護實現我們目標所需的公司基礎設施和人員的能力；我們的計劃的臨牀結果和時間安排，這些可能不支持我們的候選產品的進一步開發；監管機構的行動，這可能會影響臨牀試驗的啟動、時間和進度；我們在管理當前和未來的臨牀試驗和監管流程方面的有效性；我們的平臺在成功確定可行的候選者方面的成功；核酸療法作為一類藥物的持續開發和接受；我們在臨牀試驗中展示我們的立體候選藥物的治療益處的能力，包括我們在多種治療方式中開發候選藥物的能力；我們獲得、維護和保護知識產權的能力；我們針對侵權者強制執行我們的專利並針對第三方的挑戰捍衞我們的專利組合的能力；我們為我們的運營提供資金和根據需要籌集額外資本的能力；來自其他開發類似用途療法的競爭；這些風險和不確定性因素包括但不限於本地和全球衞生流行病、俄羅斯和烏克蘭衝突、中東衝突、全球經濟不確定性、通脹上升、利率上升或市場中斷對我們業務的影響，以及本年度報告中“風險因素”一節以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中列出的其他風險和不確定性因素。

本報告所載的每一項前瞻性陳述都是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的期望，我們不能確定這些事實和因素。

由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，這些陳述不應被視為我們或任何其他人關於我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。我們告誡您不要過度依賴任何前瞻性陳述。

此外，本報告中的任何前瞻性陳述僅代表我們截至本報告日期的觀點，不應被視為代表我們截至隨後任何日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。儘管我們可能選擇在未來某個時候公開更新這些前瞻性陳述，但我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非適用法律要求。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

如本年度報告中使用的10-K表格所示，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“Wave”、“Company”、“We”、“Our”、“Us”或類似術語均指Wave Life Science Ltd.及其全資子公司。

浪潮生命科學有限公司和浪潮生命科學有限公司。浪潮生命科學有限公司的名稱、浪潮生命科學標誌、PRISM以及浪潮生命科學有限公司的其他註冊和待定商標、商號和服務標誌均為浪潮生命科學有限公司的財產。本年度報告中的10-K表格還包含其他屬於浪潮生命科學有限公司和其他公司的商標、商標和服務標誌。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方的關係、或對我們的背書或贊助。僅為方便起見，本年度報告中的10-K表格中的商標和商號均未使用®和？符號，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。

風險因素摘要

我們以Form 10-K的形式提供本年度報告中包含的風險因素的以下摘要，以提高我們風險因素披露的可讀性和可讀性。我們鼓勵您仔細審閲這份10-K表格年度報告中包含的全部風險因素，以獲得有關使我們的證券投資具有投機性或風險性的重大因素的更多信息。這些風險和不確定因素包括但不限於：

第一部分

項目1. 業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物（也稱為寡核苷酸）或靶向核糖核酸（“RNA”）的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISMTM結合了多種形式，化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以實現治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾（“RNAi”），為我們提供了設計和可持續提供最佳解決疾病生物學的候選物的獨特能力。我們的主要項目是罕見和流行疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”），肥胖症，杜氏肌營養不良症（“DMD”）和亨廷頓氏病（“HD”）。

我們的成立是基於這樣一種認識，即利用化學創新來調整寡核苷酸的藥理學特性是一個重要的、尚未開發的機會。今天，我們擁有十多年的經驗，挑戰與寡核苷酸設計相關的慣例，並開創新的化學修飾，以優化我們分子的藥理學特性。我們已經在臨牀前和臨牀試驗中看到，這些化學修飾增強了我們分子的效力、分佈和效果的持久性。我們的新化學還使我們能夠避免使用複雜的遞送載體，如脂質納米顆粒和病毒，而是使用臨牀證明的綴合物（例如， N- 乙酰半乳糖胺或（“GalNAc”））或遊離攝取以遞送至多種細胞和組織類型。我們擁有強大而廣泛的知識產權，包括我們的新型化學修飾。

我們一流的化學能力還開啟了生物學的新領域，例如利用腺苷脱氨酶作用於RNA（“ADAR”）酶進行信使RNA（“mRNA”）校正和上調，選擇性沉默突變等位基因等。通過開闢生物學的新領域，我們也開闢了減緩、阻止或逆轉疾病的新機會，並擴大了通過我們平臺提供的可能性。

我們的多模式平臺的靈感是基於這樣一種認識，即解決人類疾病所需的生物機制（即酶）已經存在於我們的細胞中，並且可以通過正確的工具用於治療目的。我們相信，我們已經建立了業內最通用的RNA靶向模式工具包，具有多種修復，恢復或減少蛋白質的方法，並根據給定疾病靶標的獨特生物學設計最適合的解決方案。我們正在積極推進我們所有模式的計劃。

我們有意專注於使用寡核苷酸靶向轉錄組，而不是其他核酸形式，如基因治療和DNA編輯。這一重點使我們能夠：

我們擁有強大而多樣的潛在一流或一流項目渠道，包括：

我們還在建立一條新型A-to-I RNA編輯寡核苷酸(“AIMers”)的管道。我們的RNA編輯能力使我們能夠靈活地處理罕見疾病以及那些影響大量患者羣體的疾病。Aimers被設計成以RNA轉錄物上的單個鹼基為靶點，並招募體內存在的蛋白質，稱為ADAR酶，這種酶自然具有將腺嘌呤(A)轉變為肌苷(I)的能力，細胞將其讀作鳥嘌呤(G)。這種方法既能糾正G-to-A點突變，又能調節RNA以上調蛋白質表達，改變蛋白質-蛋白質相互作用，或改變RNA摺疊和加工。通過DNA靶向方法，Aimers可以簡化傳遞，避免基因組永久變化和不可逆轉的脱靶效應的風險。Aimers的長度很短，完全經過化學修飾，並使用我們新穎的化學成分，這使它們有別於其他ADAR中介的編輯方法。

2022年12月，我們宣佈與葛蘭素史克知識產權(第3號)(“GSK”)達成戰略合作，以推進包括WVE-006在內的變革性寡核苷酸療法。這次合作將葛蘭素史克新穎的基因洞察力以及其全球開發和商業能力與我們的PRISM平臺和寡核苷酸專業知識結合在一起。這一合作將使我們能夠繼續建立一流的基於寡核苷酸的療法管道，並開啟疾病生物學的新領域，並實現WVE-006作為治療AATD的潛在同類最佳藥物的全部價值，該藥物有可能同時治療這種疾病的肝臟和肺部表現。

我們與葛蘭素史克的合作有三個組成部分：

(1)發現合作，使我們能夠利用GSK的新見解推動最多三個計劃，第一個是我們針對肥胖和其他代謝紊亂的INHBE計劃；

(2)發現合作，使葛蘭素史克能夠利用PRISM和我們的寡核苷酸專業知識和發現能力推進多達8個項目；以及

(3)GSK使用我們專有的AATD技術的WVE-006的獨家全球許可。我們將通過RestorAATion-2的完成來維持對WVE-006的開發責任，屆時開發和商業責任將移交給GSK。

我們目前的節目

關於我們的主導治療計劃的更多細節如下所述。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

我們的AATD計劃是第一個利用我們新穎的RNA編輯能力的計劃，並使用GalNAc結合的AIAMs(RNA編輯寡核苷酸)和內源性ADAR酶來糾正突變的SERPINA1 mRNA中的單個鹼基。通過糾正導致大多數Pi*ZZ基因AATD病例(在美國和歐洲約為200,000例)的單個RNA鹼基突變，RNA編輯可能提供一種理想的方法，以增加循環中野生型阿爾法-1抗胰酶(“AAT”)蛋白的循環水平，並減少突變蛋白在肝臟中的聚集，從而同時解決該疾病的肺和肝臟表現。

WVE-006在AATD中是一流的，是目前正在開發的最先進的程序，使用寡核苷酸來利用內源性酶進行RNA編輯。在2023年第四季度，我們啟動了RestorAATion臨牀計劃，研究WVE-006作為AATD的治療方法。RestorAATion臨牀計劃既包括健康志願者(“RestorAATion-1”)，也包括具有PI*ZZ純合子突變的AATD患者(“RestorAATion-2”)，旨在提供一條通過恢復血清中野生型α-1抗胰蛋白酶(“M-AAT”)蛋白來驗證機制的有效途徑。RestorAATion-1中的健康志願者正在進行劑量遞增。我們希望在2024年在AATD患者中提供機制驗證數據。

在我們與葛蘭素史克的合作下，葛蘭素史克獲得了WVE-006的獨家全球許可，在我們完成RestorAATion-2試驗後，臨牀開發和商業責任將移交給葛蘭素史克。2023年12月，我們宣佈在與GSK的合作中實現了第一個WVE-006里程碑，獲得了2000萬美元的付款。根據合作條款，我們有資格獲得高達5.05億美元的額外開發、發佈和商業里程碑付款，以及高達十幾歲的兩位數分級版税，佔WVE-006淨銷售額的百分比。

臨牀前數據顯示，在已建立的AATD小鼠模型(NSG-PIZ)中，WVE-006治療導致血清AAT蛋白水平高達30微摩爾。WVE-006還使血清中約50%的野生型M-AAT蛋白恢復，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制活性增加3倍，表明恢復的M-AAT蛋白具有功能。Wave的AATD靶子對SERPINA1 RNA高度特異體外培養和體內基於整個轉錄組的分析。

如果我們在WVE-006的臨牀上取得成功，我們將驗證我們治療AATD的臨牀方法，並證明RNA編輯作為人類治療方式的可行性。

肥胖和其他代謝性疾病

我們與葛蘭素史克合作推出的第一個全資擁有的計劃是一個GalNAc結合的siRNA沉默計劃，目標是針對肥胖的INHBE。美國和歐洲大約有1.74億人患有肥胖症，

GLP-1受體激動劑以外的治療選擇是必要的。GLP-1受體激動劑以肌肉為代價導致體重減輕，抑制一般獎勵系統，並與較差的耐受性相關，一年後下降68%。INHBE雜合性功能喪失的人類攜帶者表現出健康的代謝特徵，包括腰臀比降低，患2型糖尿病或冠狀動脈疾病的機率降低，INHBE降低50%或更多有望恢復健康的代謝特徵。在2023年研發日(R&D日)之際，我們分享了體內飲食誘導肥胖小鼠的概念驗證數據顯示，INHBE沉默遠遠超過預期的50%治療閾值，與對照組相比，這導致顯著減輕體重和減少內臟脂肪。這是第一批證明INHBE沉默的數據體內在動物模型中與雜合功能喪失攜帶者的表型一致。

2024年3月，我們宣佈選擇我們的INHBE領先臨牀候選人，它使用我們的下一代GalNAc-siRNA格式。這種新一代格式導致了更有效和更持久的siRNA沉默，當應用到我們的INHBE計劃時，結果是：1)高度有效的INHBE沉默(ED50

杜氏肌營養不良症(“DMD”)

在DMD方面，我們正在推進WVE-N531，它旨在跳過dystrophin基因內的外顯子53--這一治療方法將解決大約8%-10%的DMD病例。WVE-N531的設計目的是使細胞剪接機械在前mRNA處理過程中跳過外顯子53，這將恢復dystrophin mRNA閲讀框架，並使生產截短但具有功能的dystrophin蛋白成為可能。外顯子跳過從內源性dystrophin基因(不是從外源載體表達的微小或微型dystrophin)中產生dystrophin，在本地基因調控元件的控制下，導致正常表達。WVE-N531是我們第一個在臨牀上評估包含PN主幹(“PN”)化學的剪接候選。

2022年12月(數據截止日期：2022年12月6日)，我們宣佈了WVE-N531 1b/2a階段概念驗證開放標籤試驗A部分的積極更新，該試驗在3名患有DMD的男孩中進行，符合外顯子53跳過。在開始以每隔一週10 mg/kg的多劑量注射後六週，觀察到肌肉中WVE-N531的高濃度和外顯子跳過，在試驗中實現了概念驗證。WVE-N531似乎也是安全的，耐受性良好。

2023年9月，我們分享了A部分概念驗證試驗的肌肉活檢數據分析，表明WVE-N531存在於肌源性幹細胞中，這是肌肉再生所必需的。這是臨牀研究中首次證實肌源性幹細胞的攝取，並支持WVE-N531與包括基因治療在內的其他療法的潛在分化。

2023年12月，我們開始了WVE-N531在Forward-53中的劑量，這是開放標籤試驗的第二階段(“B部分”)。男孩每隔一週服用10毫克/公斤的劑量，我們計劃在服藥24周和48周後評估抗肌營養不良蛋白。主要終點將是營養不良蛋白水平，該試驗還將評估藥代動力學、數字和功能終點以及安全性和耐受性。我們預計將在2024年第三季度提供Forward-53的數據，包括治療24周後進行的肌肉活檢中的肌營養不良蛋白表達。在等待這項試驗的積極結果之前，我們計劃推進一個更廣泛的DMD流水線，使用PN修飾的剪接寡核苷酸，旨在跳過其他外顯子，目標是為更多患有DMD的男孩提供新的治療選擇。

亨廷頓病(HD)

在HD方面，我們目前正在開發WVE-003，這是一種立體反義寡核苷酸，旨在選擇性地針對一種未披露的單核苷酸多態性(“SNP”)，即“mHTT SNP3”，與Huntingtin(“HTT”)基因內致病的mHTT mRNA轉錄本相關。根據已發表的文獻，大約40%的HD人羣攜帶SNP3(Carroll等人，分子療法，2011年)。

WVE-003結合了我們的新型PN化學。我們的等位基因選擇方法也可能使我們能夠解決

未來。在臨牀前研究中，WVE-003表現出劑量依賴性和選擇性地降低mHTT mRNA體外培養，以及對mHTT mRNA和蛋白的有效和持久的敲除體內在小鼠模型中。

SELECT-HD試驗結合了我們以前HD計劃的經驗，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的1b/2a階段臨牀試驗，旨在評估鞘內注射WVE-003治療早期顯性HD患者的安全性和耐受性。其他目標包括測量腦脊液中的mHTT和wtHTT蛋白，以及探索性的藥代動力學、藥效學、臨牀和磁共振成像(MRI)終點。SELECT-HD試驗設計為適應性試驗，劑量水平和劑量頻率由獨立委員會指導。

在2022年9月(數據截止日期：2022年8月29日)，我們宣佈了SELECT-HD的積極更新，這是因為在試驗參與者接受單劑量30或60毫克的WVE-003後，觀察到腦脊液中平均mHTT蛋白的減少。此外，wtHTT蛋白水平似乎與等位基因選擇性一致。單次劑量(30毫克、60毫克和90毫克)的WVE-003似乎總體上是安全的，耐受性良好。基於SELECT-HD數據，我們調整了試驗以擴大單劑量隊列，多劑量部分正在進行中。

我們已經完成了30毫克多劑量隊列的登記，這是每八週給藥一次的WVE-003劑量評估，我們計劃同時評估完成的單劑量和多劑量隊列。我們預計將在2024年第二季度報告30毫克多劑量隊列的數據和所有單劑量數據。這些數據預計將成為我們推進這一計劃的決策基礎，包括支持武田藥業有限公司(“武田”)的選擇加入方案。

2023年第三季度，我們與武田的合作達到了一個里程碑，這與WVE-003在非人類靈長類動物(NHP)中的非臨牀研究的積極結果有關，並導致我們在2023年第四季度向我們支付了700萬美元。這項研究顯示，WVE-003在包括紋狀體在內的大腦深層區域的組織暴露水平顯著，並支持了我們現有的數據集，這些數據集證實了我們的寡核苷酸分佈到對HD重要的中樞神經系統區域的能力。

發現管道：

我們正在多個疾病領域推進新的目標，以擴大我們全資擁有的項目渠道。我們令人信服的臨牀前數據表明，我們的寡核苷酸可以在不需要複雜輸送工具的情況下分佈到各種組織和細胞中，使我們能夠應對包括肺和腎臟疾病在內的各種疾病。在RNA編輯中，我們已經在臨牀前證明，我們可以通過恢復或糾正治療AATD的蛋白質功能來編輯以糾正單基因疾病。在AATD工作的基礎上，我們已經證明瞭我們有能力通過編輯RNA來上調或增加mRNA轉錄本的穩定性，從而增加內源蛋白質的產生，從而解決更普遍的疾病。我們在2023年展示了其中幾個新靶點的臨牀前概念驗證數據，實現了肝臟和腎臟靶點至少2倍的mRNA上調，以及肝臟和肺靶點超過60%的信使核糖核酸校正。

通過我們與葛蘭素史克的合作，我們正在利用葛蘭素史克的新穎遺傳學見解來擴大我們的全資渠道，第一個是我們的INHBE項目。此外，我們和葛蘭素史克正在為我們與葛蘭素史克合作的計劃積極開展多目標驗證計劃，我們的所有成本和費用都由葛蘭素史克預付。

我們預計到2025年底將選出五名新的臨牀候選人，其中包括我們針對肥胖的INHBE候選人。

我們的戰略

我們正在打造一家領先的RNA藥物公司，利用PRISM為高度未滿足的醫療需求的適應症設計、開發和商業化優化的疾病修改藥物。我們使用我們的RNA編輯、RNAi、剪接和反義模式，擁有一流或一流的RNA藥物的強大和多樣化的流水線。我們的主要項目旨在解決罕見和流行的疾病，包括AATD、肥胖、DMD和HD。除了推動臨牀和臨牀前項目外，我們還在不斷投資PRISM，以充分釋放我們獨特且不斷擴展的平臺能力的潛力，並對我們有潛力提供一流療法的多個目標進行發現研究，從RNA編輯開始。

我們戰略的主要組成部分如下：

核糖核酸藥物

核酸療法，包括寡核苷酸，是一類創新的藥物，可以調節靶RNA的功能，最終影響疾病相關蛋白的產生或防止致病RNA物種的積累，這些物種正在成為人類疾病的重要因素。寡核苷酸可以通過幾種不同的分子機制來調節蛋白質和RNA。這些機制可以大致分為RNA編輯機制，即與目標RNA結合並修改其鹼基序列的機制；剪接機制，即與目標RNA結合並促進外顯子跳過的機制；以及沉默機制，即促進目標RNA降解的機制，包括反義和siRNA。

寡核苷酸處理影響多個治療領域的廣泛基因組靶點的獨特能力為我們開發治療廣泛人類疾病的分子創造了潛在的重要市場機會，包括目前沒有藥物或現有治療方法不是最佳治療的疾病。

我們目前正在開發的研究中的寡核苷酸使用以下分子機制：

PRISM：我們的專利發現和藥物開發平臺

我們的PRISM平臺建立在這樣的認識之上，即通過利用寡核苷酸分子的三個關鍵特徵：序列、化學和立體化學，存在調整這些分子的藥理學特性的重要機會。我們獨特的控制立體化學的能力為優化藥理圖譜和開發和製造立體視寡核苷酸提供了必要的解決方案。立體純寡核苷酸是由原子在每個連接處以三維方向精確和有目的地排列的分子組成的。我們的立體寡核苷酸不同於目前市場上或其他公司正在開發的手性骨架修飾或“混合”寡核苷酸，我們認為後者在穩定性、催化活性、有效性或毒性方面沒有得到優化。我們相信，PRISM有可能為複雜寡核苷酸混合物的分子表徵設定一個新的行業標準。

我們設計立體寡核苷酸的合理流程使我們能夠選擇性地優化特定治療方式的化學修飾，以產生同類最佳的寡核苷酸。通過PRISM，我們利用主幹立體化學創造的多樣性來擴展我們探索的參數，以優化寡核苷酸。此外，通過使用迭代分析繼續探索這些交互作用體外培養和體內除了使用結果和機器學習驅動的預測建模之外，我們還繼續完善我們在後續項目中部署的設計原則。我們正在利用這些正在進行的發現來指導我們的藥物開發活動，我們相信這將導致更具體的藥物，可以以更低的濃度、更少的頻率給藥，或者這些特徵的某種組合，以及改善治療方案。

稜鏡的優勢

我們認為，PRISM是寡核苷酸發展的一個重大進步。我們的方法的優勢包括：

我們的專利化學

主幹立體化學

在我們的基礎上自然生物技術Paper(巖本N，et al.自然生物技術。2017；35(9)：845-851)，我們描述了我們的研究，使用我們的專利化學來設計和合成基於mipomsen的立體寡核苷酸和寡核苷酸混合物。Mipmersen是一種含有20個核苷酸和19個PS修飾的寡核苷酸，通過傳統的寡核苷酸化學合成；因此，它是50多萬種不同立體異構體的混合物(219=524,288)。我們合理地設計和合成了米帕莫森的各個立體異構體，每個立體異構體都具有特定的位置和不同的立體化學，並進行了將這些定義的立體異構體與米帕莫森立體混合進行比較的研究。這些和其他臨牀前研究表明，立體化學影響藥理學，通過控制立體化學，我們可以調整藥理學的多個方面，包括穩定性、催化活性和有效性。

我們隨後發表了多篇額外的手稿，提供了立體視寡核苷酸可以被開發成具有比立體隨機寡核苷酸更好的藥理學的證據。

PN主幹的化學修飾

我們最初對骨架化學和立體化學對寡核苷酸藥理學的影響的研究主要集中在廣泛使用的磷二酯(PO)和硫代磷(PS)骨架上，因為它們對所有的寡核苷酸形式都適用。2020年，我們將PN化學引入我們的主幹修飾庫中；這種主幹修飾用含氮部分取代了磷酸二酯鍵中的非橋氧原子，如下所示。

我們已經將這些PN修飾--特別是磷酰胍--結合到了寡核苷酸化合物中。與PS修飾一樣，PN修飾是手性的，我們有能力控制PN主幹立體化學。與PS修飾不同，PN修飾是中性的，這意味着每向骨架添加一次PN修飾，寡核苷酸的負電荷就會減少。在臨牀前實驗中，我們已經證明，在立體寡核苷酸中明智地使用PN主幹化學修飾通常可以提高我們的RNA編輯、剪接和沉默方式的效力、組織暴露和效果的持久性。

鹼基修飾

2023年，我們引入了鹼基修改(例如，N-3-尿苷，N3U)到我們的化學修飾曲目，使我們能夠調整寡核苷酸的活性以適應生物方式。例如，我們已經證明，在轉錄本中編輯位點對面的RNA編輯寡核苷酸的“孤兒位置”引入N3U，在臨牀前研究中增強了對各種序列的RNA編輯。

我們不斷探索我們龐大的曲目中的新修飾和新的修飾組合如何重新定義寡核苷酸療法的可能性。

PRISM支持多種治療方式

使用PRISM，我們設計和優化了不同的立體純寡核苷酸集合，使我們能夠表徵和比較各種化學修飾對影響特定模式的關鍵特性的影響。

在下一節中，我們描述不同的治療方式，我們已經使用PRISM來優化立體寡核苷酸，並開發針對特定目的的候選方案，以最佳地解決疾病生物學問題。

RNA編輯

我們已經將我們的PRISM平臺應用於產生短的、單鏈的、高度特異的A-to-I(G)RNA編輯寡核苷酸--稱為“目標分子”。由於我們的AIAMs相對較短且穩定(完全化學修飾)，我們可以利用臨牀證明的GalNAc介導的皮下給藥向肝細胞遞送。我們正在開發帶有和不帶有GalNAc共軛的完全化學修飾的定向劑。在臨牀前研究中，我們評估了數千個目標分子，評估了各種糖和鹼基修飾、骨架化學和立體化學，以及其他參數，如目標分子長度，以深入瞭解目標分子的結構與其引發RNA編輯活動的能力之間的關係。

有了PRISM，我們已經產生了針對化學和立體化學進行優化的立體視覺定向器，它促進了細胞模型中使用內源性ADAR酶進行RNA編輯。這些靶標是GalNAc結合的，以增加肝細胞的攝取。PN化學的添加大大提高了效力和編輯效率。

在我們的Nature Biotechnology paper（Monian P，et.艾爾2022; doi.org/10.1038/s41587-022-01225-1），我們證明瞭有效的RNA編輯 體外培養如圖所示，我們的AIMers在各種細胞系中，包括非人靈長類動物和人原代肝細胞，

在下面的數字中。我們觀察到通過GalNAc介導的攝取用三種化學上不同的立體純AIM（ACTB 1、ACTB 2、ACTB 3）進行的有效的劑量依賴性RNA編輯。

我們接下來評估了這些相同的ACTB編輯AIM 體內結果見下圖。對於本研究，我們每天一次皮下給藥NHP，持續5天。我們在最後一次給藥後的第2天和第45天採集了基線肝活檢樣本，以評估編輯效果。我們在最後一次給藥後兩天檢測到高達50%的編輯，而基線為0%編輯，如下圖所示。這些編輯結果是持久的：我們在最後一次給藥後45天繼續看到顯著的編輯。下圖左側所示的藥代動力學數據證實，當時在肝臟中仍可檢測到大量的AIMer。為了評估整個轉錄組的脱靶編輯，使用突變調用軟件來調用編輯位點。從該分析中，我們觀察到轉錄組中的標稱脱靶編輯。發生潛在脱靶編輯的位點主要映射到轉錄組的非編碼區，並且在分析中具有低讀段覆蓋率或以低於10%的低百分比發生，表明這些是相對罕見的事件，如右圖所示。

我們已經證明瞭UGP 2 mRNA的有效（高達65%）和持久（至少四個月）編輯 體內如下圖所示，在人ADAR小鼠模型中，單次給予未結合的AIM er後，CNS的多個區域中存在。

我們還證明瞭在小鼠中觀察到的RNA編輯在轉移到非人類靈長類動物時會發生翻譯。如左圖所示，我們在具有人ADAR的小鼠模型中觀察到在單次未綴合的AIM er劑量後CNS的多個區域中UGP 2 mRNA的體內編輯。如右圖所示，我們在非人靈長類動物中觀察到單次鞘內未綴合的AIM er劑量後CNS多個區域中ACTB mRNA的編輯。

我們還觀察到在多種組織類型中使用未綴合的AIM進行的超出肝臟和CNS的有效編輯，所述組織類型包括小鼠的視網膜（右上下方）、NHP的腎臟、肝臟、肺和心臟（左下方）和人PBMC 體外培養（右下角）。

我們還觀察到在小鼠中全身施用單劑量的未綴合的UGP 2 AIM er後，在多個其他組織中進行有效、持久和特異性編輯。小鼠中的這些額外組織包括心臟、腎臟、肺和脾臟，以及肝細胞以外的肝細胞。

PRISM在RNA編輯中的應用為治療應用打開了大門，這些應用超出了精確校正基因突變的範圍，包括上調錶達、修飾蛋白質功能或改變蛋白質穩定性。到目前為止，我們已經實現了 體內概念驗證調節蛋白質-蛋白質相互作用和上調蛋白質表達。

為了舉例説明我們使用ADAR調節蛋白質-蛋白質相互作用的能力，我們評估了特徵良好的Keap1/NRF2系統。通過直接的蛋白質-蛋白質相互作用，Keap1負向調節NRF2的活性，作為抗氧化劑基因表達的誘導者。作為一項概念驗證實驗，我們研究了是否可以通過使用ADAR編輯NRF2和Keap1之間的蛋白質-蛋白質相互作用界面上的單個氨基酸來模擬細胞應激反應體內在老鼠身上。如果這些編輯工作如設計的那樣，我們預計將看到下游依賴於NRF2的基因表達程序上調，即使在沒有細胞應激源的情況下也是如此。如下所示，用Aimers處理後，參與抗氧化反應的已知下游NRF2依賴基因的表達增加。對照處理沒有增加任何NRF2依賴基因的表達，表明AIMER處理沒有通過增加細胞脅迫等非特異性機制導致NRF2依賴基因表達的變化。

為了舉例説明我們使用ADAR上調蛋白質表達水平的能力，我們評估了旨在修改RNA中介導蛋白質-RNA或RNA-RNA相互作用的調控元件的AImer。介導這些分子間相互作用的特定結構或序列基序影響RNA的加工和穩定性。在下圖中，我們演示了體內使用未公開目標的這種瞄準器應用的概念驗證。從左到右，我們首先展示了超過75%的目標RNA編輯，這導致該mRNA上調>2倍，最終，蛋白質表達增加(如最右側所示)。

沉默-RNAi和RNase H介導的降解

使用PRISM，我們可以生產立體視覺PN修飾的寡核苷酸，在臨牀前實驗中促進有效和特定的RNA轉錄沉默活性。

RNAi: 我們已經將我們的立體PS和PN修改應用到使用雙鏈siRNAs的RNAi通道，並展示了有效和持久的沉默體內在轉基因小鼠中，利用GalNAc增強對肝細胞的遞送。

2023年4月，我們宣佈將我們的新型siRNA形式的臨牀前數據發表在核酸研究。臨牀前數據顯示，在單次皮下注射GalNAc-siRNA劑量後，ArgAerte2(“Ago2”)的負荷量前所未有，導致效力和持久性的改善。體內在小鼠身上與對照siRNA形式相比。

如下所示的數據説明瞭GalNAc-siRNA，具有受控的立體化學和PN骨架化學，與使用基於

最先進的設計，其中表達水平已恢復到控制水平(左)。下面(中間和右側)的數據還突出顯示，使用PRISM開發的siRNA顯示出更好的活動配置，因為它們比對照支持更多的Ago2加載。

左、中、右：表達人HSD17B13轉基因小鼠，給予siRNA(3 mg/kg)或PBS處理，肝臟mRNA，引導鏈濃度，Ago2載量定量。統計量：雙因素方差分析，特殊後檢驗*P

我們繼續改進我們的GalNAc-siRNA設計，我們的下一代siRNA格式具有最佳的潛力。如下圖所示，我們的下一代GalNAc-siRNA(以深藍色顯示)在小鼠體內沉默的效力和持續時間方面比我們的第一代GalNAc-siRNA格式(以淡藍色顯示)和基於臨牀證明的格式的基準進一步提高。需要提醒的是，從臨牀前實驗到臨牀的轉換對於RNAi來説是很好理解的，我們預計我們的下一代siRNA格式可能支持六個月或一年的皮下給藥。

福斯特，DJ。等。摩爾·瑟爾。2018年，26(3)，708。B6小鼠皮下注射PBS或0.5 mg/kg siRNA。Benchmark：STATS：混合雙因素方差分析，然後對線性混合效應模型得出的siRNA與下一代siRNA進行比較*P

此外，在體內通過非GalNAc siRNA研究，我們證明瞭我們可以通過一次劑量實現有效和持續的沉默，在16周的研究結束時，所有大腦區域的澱粉樣β前體蛋白(APP)轉錄減少了75%以上。

腦室注射pBS(虛線)或100μg的App siRNA(n=7)。RNAPD的聚合酶鏈式反應分析，App與HPRT mRNA的相對倍數變化歸一化為PBS的百分比；統計：三因素方差分析隨後進行Bonferroni調整後檢驗比較條件與PBS(數據未顯示)，在兩個時間點，所有組織的下一代siRNA顯著低於PBS。

拼接

有了PRISM，我們已經優化了促進高效剪接的立體寡核苷酸體外培養, 離體，以及體內以恢復蛋白質的生產。在我們的剪接程序中，就像我們的其他方式一樣，寡核苷酸的序列、化學和骨架立體化學影響它們的活性。

在我們的核酸研究在論文(Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018)中，我們強調了PN化學對外顯子跳過的影響。在本文的一個應用程序中，我們繪製了體外培養含有PS/PO主幹化學修飾的化合物的跳過效率，在下面的圖表中由藍點描述，根據其在人成肌細胞中的外顯子跳過效力從左到右排序。更強大的分子在恢復表達時被向上移動。海軍藍圓點表示在具有其他相同序列和2‘-核糖的化合物中幾個立體Pn修飾的影響

化學修飾。在PS/PO/PN化合物中，活性總體上移，在大多數情況下代表着顯著的效力增加。

搬家體內，我們在雙基因敲除小鼠(“dKO”)中成功地跳過了外顯子，這種小鼠同時缺乏utroin和dystrophin，因此出現了與DMD患者相似的嚴重肌營養不良表型。在這些小鼠中，外顯子跳過與dystrophin蛋白表達相關，PN修飾的寡核苷酸導致治療六週後檢查的所有肌肉中更多的外顯子跳過和dystrophin產生(如下所示，左)。在相同的小鼠中，外顯子跳躍和dystrophin表達的改善與血清生物標記物圖譜的改善相關(如下圖所示)。這些結果證明瞭合理放置PN連接的影響--沒有遞送載體或結合物--這可以顯著改善立體化合物的藥理學特徵。

數據改編自圖8，Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018(統計：單因素方差分析：*P

核糖核酸酶H介導的降解(反義)：在我們的核酸研究論文(Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018)中，我們説明瞭PN主幹化學修飾對RNase-H介導的沉默方式的影響。除了論文中報道的數據外，我們還進行了篩選，以確定iCell神經元中的RNaseH靶向序列體外培養使用自由攝取。這個篩選最初是用具有PS和PO主幹化學修飾的立體分子進行的，並且寡核苷酸根據它們的效力從左到右排序。接下來，我們與含有相同序列和相同2‘-核糖化學的分子進行了面對面的比較，但在主幹上的特定位置添加了PN化學。少量PN鍵的引入大大提高了絕大多數立體PS/PO分子的效力，其中約80%的分子至少產生了75%的擊倒。這些結果如下所示，表明我們能夠瞄準原本無法訪問的序列空間。

搬家體內，我們已經證明瞭通過立體視覺，PN修飾的寡核苷酸在非人類靈長類動物的中樞神經系統中對多個靶點的有效沉默活性。在下面顯示的結果中，非人靈長類動物通過鞘內注射一次12毫克的PN修飾的MAPT沉默寡核苷酸。這種單次給藥導致給藥後一個月中樞神經系統中大量和廣泛的mRNA減少，以及有效的沉默(如右圖所示)。

在另一項單獨的研究中(如下所示)，NHP接受三個劑量水平的四個月鞘內劑量的立體視覺PN修飾的MAPT沉默寡核苷酸治療。這種重複給藥導致NHP腦脊液中tau的減少，這可以作為臨牀生物標誌物，並與大腦中tau的減少相關。在未觀察到不良反應水平(“NOAEL”)的情況下，在靶組織中檢測到80-90%的基因敲除。

治療方案

我們的流水線計劃旨在治療嚴重的、改變生活的疾病，包括那些針對肝臟、肌肉和中樞神經系統的疾病。這些計劃包括：

有關這些計劃和我們針對的疾病的更多信息，請參見下面的內容。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症

背景和市場機遇

我們正在利用我們的RNA編輯平臺能力來開發一種潛在的治療AATD的新方法。AATD是一種罕見的遺傳性疾病，通常由G-to-A點突變引起SERPINA1基因；這種突變的等位基因稱為Z等位基因。這種突變導致Z-AAT蛋白在肝細胞中的錯誤摺疊和聚集，並在肺中缺乏功能性的AAT。AATD患者通常表現為進行性肺損害、肝損害或兩者兼而有之，導致頻繁住院，並有可能導致終末期肺部疾病和/或肝臟疾病。每週靜脈強化治療是AATD的唯一治療選擇對於那些有肺病理的人來説，目前還沒有批准的治療方法來解決肝臟病理。在美國和歐洲，大約有20萬人存在Z等位基因純合，這是最常見的嚴重疾病形式。

當前的治療方法

目前，美國批准了五種治療方法，用於因先天性缺乏α1-蛋白酶抑制物(“α1-PI”)而導致成人肺氣腫的慢性增強和維持治療。根據美國食品和藥物管理局(FDA)的標籤，任何α1-PI強化療法對肺惡化和α1-PI缺乏的肺氣腫進展的影響尚未在隨機對照臨牀試驗中得到證實。強化療法是

也得到了歐洲聯盟(“歐盟”)的批准，但報銷和可獲得性因國家而異。AATD患者還可以使用其他肺部疾病中使用的治療方法進行治療，包括使用支氣管擴張劑來開放呼吸道，以及使用皮質類固醇來減少AATD患者肺部常見的慢性炎症。

目前還沒有批准的治療方法來防止錯誤摺疊的AAT蛋白在肝臟中積聚。有治療方法可以幫助處理腸道出血、腹部積液、營養問題以及肝臟疤痕形成的其他併發症，但最終許多患者將發展為需要肝臟移植。

我們的AATD計劃

WVE-006：我們的AATD計劃是第一個利用我們新的RNA編輯能力的程序，並使用GalNAc結合的AIAMs(RNA編輯寡核苷酸)和內源性ADAR酶來糾正突變的SERPINA1 mRNA中的單個鹼基。ADAR編輯可能為增加循環中野生型AAT蛋白的水平和減少肝臟中的聚集提供一種理想的方法，從而同時處理該疾病的肺和肝臟表現。WVE-006在AATD中是一流的，也是第一個在人類身上進行評估的RNA編輯治療候選藥物。

RestorAtion臨牀計劃：2023年第四季度，我們宣佈啟動我們的RestorAATion臨牀計劃，研究WVE-006作為AATD的治療方法，並批准WVE-006的多個CTA。RestorAATion臨牀計劃既包括健康志願者(RestorAATion-1)，也包括具有PI*ZZ純合子突變的AATD患者(RestorAATion-2)，旨在提供一條通過恢復血清中M-AAT蛋白來進行機制驗證的有效途徑。2023年12月，我們宣佈已經在健康志願者中開始給藥。我們希望在2024年在AATD患者中提供機制驗證數據。

AAT：Alpha-1抗胰蛋白酶Strnad等人，2020 N Engl J Med 382：1443-55；Blanco等人，2017 Int J Chron Bocket Pulmon Dis 12：561-69；Rami等人，2021 Curr Opin Pharmacol 59：149-56。

臨牀前數據

WVE-006的臨牀前數據表明，WVE-006支持人類臨牀前模型系統中依賴劑量的RNA編輯，如下圖所示。我們觀察到48小時後供者來源的原代人類肝細胞(MZ基因型)中SERPINA1的有效編輯，以及單次給藥8天后IPSC來源的人肝細胞(ZZ基因型)中RNA編輯的劑量依賴性增加。

在一個體內在NSG-PIZ小鼠的臨牀前研究中，我們證明瞭隔週劑量10 mg/kg的AAT蛋白恢復了功能。WVE-006處理導致血清AAT蛋白水平高達30微摩爾。在13周時，使用WVE-006的AAT蛋白水平大約是注射PBS的對照組的7倍，遠高於高達11微米的預測保護閾值，如下所示。在第13周，無論是接受負荷量的小鼠還是沒有接受負荷量的小鼠，都觀察到了這種增加。在同一模型中，無論是否使用加載劑量，WVE-006在13周時也導致大約50%的SERPINA1轉錄本的RNA編輯。

然後，我們試圖確定從上述小鼠實驗中恢復的血清AAT蛋白是否為野生型M-AAT蛋白。WVE-006使血清中約50%的野生型M-AAT蛋白恢復，如下圖(左)所示，以及中性粒細胞彈性蛋白酶抑制活性增加3倍，如下圖(右)所示，表明恢復的M-AAT蛋白具有功能。

WVE-006治療導致小葉炎症和PAS-D球體大小減少，防止肝細胞有絲分裂(週轉)增加，如下所示。

為了評估我們的GalNAc靶分子(特別是“SA1-4靶分子”)的特異性，我們對處理過的動物的肝活檢組織進行了RNA-SEQ。左下圖顯示了AIMER處理樣本的整個SERPINA1轉錄本的總序列覆蓋率。每組顯示未編輯的“T”和已編輯的“C”讀數的百分比。只有在SERPINA1轉錄本中預期的靶序列上才能檢測到編輯。因此，使用這種方法生產的蛋白質是真正的野生型M-AAT蛋白質。這也證實了不存在旁觀者殘基的編輯，正如DNA靶向方法所看到的那樣。為了評估整個轉錄組的非靶標編輯，我們應用了一個突變呼叫軟件來搜索編輯站點。從這一分析中，我們觀察到轉錄組中最小的非靶標編輯。發生潛在非目標編輯的站點在分析中的閲讀覆蓋率較低或發生的百分比較低(低於10%)，這表明這些事件很少發生，如右圖所示。在這兩個分析中，我們發現SERPINA1轉錄本中特定於目標站點的高比例編輯。

肥胖和其他代謝性疾病

背景和市場機遇

肥胖：肥胖越來越被認為是一種日益嚴重的全球流行病。在美國，估計有42%的成年人口患有肥胖症，美國和歐洲估計有1.74億肥胖成年人。患有肥胖症的成年人患許多嚴重健康疾病的風險更高，包括心臟病、2型糖尿病和某些形式的癌症；據估計，肥胖症每年花費美國醫療體系近1730億美元。

當前的治療方法

有兩種GLP-1受體激動劑在美國和歐盟被批准用於治療肥胖症：薩克森達(利拉魯肽，諾和諾德)和威格菲(賽馬路德，諾和諾德)。Tirzepatide(Eli Lilly)是一種GLP-1/GIP受體激動劑，2023年11月被FDA批准為Zepound，2023年11月被EMA批准為Munjaro。FDA批准的其他肥胖療法包括賽尼可(H2-Pharma，1999年在美國批准)、Qsymia(Vivus，2012年在美國批准)和Contrave(Currax PharmPharmticals，2014年在美國批准)。

儘管GLP-1受體激動劑可導致體重減輕，但肥胖症仍有大量需求未得到滿足，因為GLP-1受體以肌肉質量為代價導致體重減輕。例如，在Semaglude的第三階段研究中，總體重下降的36%是由於瘦質量的減少(Wilding 2021)，而在替賽肽的第三階段研究中，治療導致脂肪質量損失約34%，瘦質量損失約11%(Jastreboff 2022)。GLP-1也被證明抑制了一般的獎勵系統，並與較差的耐受性特徵和高達68%的停藥率有關。

我們的肥胖計劃

INHBE領先臨牀候選人：在肥胖方面，我們正在推進我們的INHBE領先臨牀候選藥物，一種針對INHBE mRNA(抑制素βE)的GalNAc偶聯siRNA寡核苷酸，它利用我們的下一代siRNA形式。INHBE功能喪失(LoF)雜合子攜帶者表現出健康的代謝特徵，包括腰臀比降低，患2型糖尿病和冠狀動脈疾病的機率降低。我們的主要臨牀候選藥物旨在通過RNA敲除來沉默INHBE基因，目的是誘導脂肪分解(脂肪燃燒)，同時保留肌肉質量，以恢復和維持健康的代謝特徵。沉默INHBE有望概括這些LOF攜帶者的心臟代謝特徵，也可能解決GLP1s作為單一治療的侷限性，或作為GLP1s的輔助治療。

我們預計在2025年第一季度為我們的INHBE候選人啟動臨牀試驗。

臨牀前數據

我們利用年輕的飲食誘導肥胖(DIO)小鼠來評估體內如果INHBE沉默會影響體重並減少內臟脂肪。五週後，我們觀察到第一代GalNAc-siRNA形式的INHBE顯著沉默，超過了預期的治療閾值。然後，我們觀察了這些小鼠隨着時間的推移的體重，發現五週後，與PBS相比，體重減輕了16%，如左圖所示。據報道，在一項臨牀前研究中，賽馬路德也有類似的效應大小。然後我們調查了體重變化是如何在不同類型的脂肪組織中反映出來的。我們觀察到內臟脂肪組織顯著減少，包括腸繫膜，如右圖所示，附睾部脂肪，以及皮下脂肪。

高脂飲食：高脂飲食。

2024年3月，我們宣佈選擇我們的INHBE領先臨牀候選人，它使用我們的下一代GalNAc-siRNA格式。這種新一代格式導致了更有效和更持久的siRNA沉默，當應用到我們的INHBE計劃時，結果是：1)高度有效的INHBE沉默(ED50

杜氏肌營養不良症

背景和市場機遇

DMD是一種罕見的遺傳性進行性神經肌肉疾病，由基因突變引起 營養不良蛋白 X染色體上的基因影響全世界大約每5,000個新生兒中就有一個(每年大約20,000個新病例)。營養不良蛋白是名為營養不良蛋白相關蛋白複合體的蛋白質複合體的一部分，該複合體充當錨，通過肌肉細胞膜將每個肌肉細胞的結構框架與細胞外的蛋白質和其他分子的晶格連接起來。肌營養不良蛋白相關蛋白複合體在收縮和放鬆過程中保護肌肉免受損傷。DMD患者通常在生命的早期出現肌肉無力，並在十幾歲時坐輪椅。隨着疾病的發展，DMD患者通常會出現呼吸系統、骨科和心臟併發症。心肌病和呼吸困難通常從20歲開始，DMD患者很少能活到30歲以上。

當前的治療方法

雖然有被批准的治療DMD的方法，但沒有治癒方法，而且仍然有大量未得到滿足的醫療需求。在大多數國家，皮質類固醇是標準的藥物治療，它可以減緩肌肉無力的進展，並將失去行走的時間推遲兩到三年。2017年2月，恩弗拉扎(Flecazacort)成為美國第一個被FDA批准用於治療5歲以上DMD患者的皮質類固醇藥物。2023年10月，FDA批准Santhera製藥公司的AGamree(艾美龍)用於治療2歲及以上患者的DMD，2023年12月，歐盟批准4歲及以上DMD患者使用。AGamree是一種替代類固醇，數據顯示，與目前可用的皮質類固醇相比，不良事件有所減少。

2016年，Sarepta Treateutics的Exondys 51？ (Eteplirsen)在美國獲得了加速批准，用於治療DMD患者，這些患者確認有Dstrophin基因突變，可跳過第51外顯子。有兩種藥物在美國獲得了加速批准，用於治療DMD患者，他們被證實存在Dstrophin基因突變，可跳過外顯子53。這兩種藥物分別是Sarepta Treeutics的Vyondys 53(Golodirsen)和NS Pharma的Viltepsoè(Viltolarsen)。NS Pharma還獲得了Viltepso在日本的營銷授權。2021年，Sarepta公司的Amondys 45ç(Casimersen)獲得了加速批准，用於攜帶可跳過外顯子45的突變的DMD患者。根據美國加速審批指南，批准是基於可能預測臨牀益處的替代終點，但在FDA批准時不需要建立臨牀益處。依替普利生、戈洛迪森、維托拉森或卡西默森的臨牀益處尚未確定。因此，根據美國加速審批條例，FDA要求Sarepta進行臨牀試驗，以驗證和描述依替普生、戈洛迪森和凱西默森的臨牀益處。同樣，NS Pharma需要進行一項臨牀試驗，以驗證和描述維托拉森的臨牀益處。如果這些驗證性試驗中的任何一個未能證實臨牀益處，FDA可以啟動程序，撤回對各自藥物的批准(S)。

2023年6月，FDA加速批准Sarepta Treeutics的Elevidys，一種微肌營養不良蛋白基因療法，用於確診為DMD基因突變的4至5歲兒童門診患者。這包括那些有DMD突變的患者，他們可以跳過外顯子53。加速批准是基於Elevidys microdystrophin的表達，2023年12月，Sarepta向FDA提交了Elevidys的上市後要求，要求從加速批准轉換為傳統批准，並在其生物製品許可證申請(BLA)中添加療效補充，尋求從批准的適應症中取消年齡和行走限制。FDA預計將在2024年就加速批准轉換和標籤擴展做出決定。

2014年，PTC Treeutics的Translarnaá(Ataluren)是第一個獲得歐洲藥品管理局(EMA)有條件批准的疾病修改療法，用於治療5歲以上DMD患者，這些患者在DMD中有12%的無義突變。 抗肌營養不良蛋白基因。2016年，EMA不允許Translarna轉換為完全營銷授權；相反，它批准了有條件批准的續簽。2018年，美國食品和藥物管理局擴大了對Translarna的有條件批准，將治療患有DMD≥的2歲門診患者包括在內，這些患者的dystrophin基因發生了無義突變。然而，2023年9月，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對續簽條件營銷授權發表了負面意見，2024年1月，CHMP確認了該負面意見

在複查程序之後。一旦被歐盟委員會採納，這一裁決將導致Translarna退出歐盟市場。2023年1月，英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)建議英格蘭和威爾士的國家衞生服務機構報銷和使用Translarna。

我們的DMD計劃

WVE-N531：在DMD中，我們正在推進WVE-N531，它旨在跳過dystrophin基因內的外顯子53。WVE-N531的設計目的是使細胞剪接機器在前mRNA處理過程中跳過外顯子53，從而恢復dystrophin mRNA閲讀框架，並能夠生產截短的、但具有功能的dystrophin蛋白。外顯子跳過從內源性dystrophin基因(不是從外源載體表達的微小或微型dystrophin)產生dystrophin，在本地基因調控元件的控制下，導致正常的時空表達。WVE-N531既是我們的第一個剪接候選對象，也是我們第一個系統管理的包含PN化學的候選對象，將在臨牀上進行評估。

WVE-N531臨牀資料：2022年12月（數據截止日期：2022年12月6日），我們宣佈了1b/2a期概念驗證研究A部分的WVE-N531的積極更新，該研究是一項開放標籤、患者內劑量遞增臨牀試驗，其中3名男孩接受1、3、6和10 mg/kg的單次遞增劑量;在研究的多劑量部分，相同的男孩每隔一週接受三次10 mg/kg的劑量。在第三次和最後一次給藥後兩週（第一次給藥後六週）進行肌肉活檢。

WVE-N531的平均組織濃度為42微克/克（6.1微摩爾），RNA顯微鏡結果表明WVE-N531正在到達肌肉細胞的細胞核。如通過RT-PCR測量的，WVE-N531導致53%（範圍：48-62%）的平均外顯子跳躍，如下圖所示。通過蛋白質印跡法測量，平均肌養蛋白產生為正常的0.27%，低於定量水平（BLQ：1%）。雖然肌營養不良蛋白低於檢測下限，但預期肌營養不良蛋白的蛋白質產生將滯後於RNA轉錄物的剪接。10 mg/kg單次給藥後的血漿濃度和其他藥代動力學參數顯示半衰期為25天。除中度COVID-19感染外，所有不良事件均為輕度。無嚴重不良事件，實驗室無趨勢，也無寡核苷酸類相關安全性事件。

在對來自三名患者的肌肉活檢的分析中，通過雙重PAX 7（幹細胞標記物）免疫組織化學和WVE-N531 RNAscope顯色測定評估，WVE-N531在所有三名患者的肌源性幹細胞中顯示出明確的攝取。這一發現代表了DMD潛在治療方法具有獲得幹細胞能力的第一個臨牀證據。

FORWARD-53臨牀試驗：於二零二三年十二月，我們在開放標籤試驗的第二階段（“B部分”）FORWARD-53中開始WVE-N531給藥。男孩每隔一週接受10 mg/kg的劑量，我們計劃在給藥24周和48周後評估肌營養不良蛋白。主要終點將是肌營養不良蛋白水平，試驗還將評估藥代動力學、數字和功能終點以及安全性和耐受性。我們預計將在2024年第三季度提供FORWARD-53的數據，包括治療24周後肌肉活檢的肌營養不良蛋白表達。在這項試驗獲得積極結果之前，我們計劃使用PN修飾的剪接寡核苷酸來推進更廣泛的DMD管道，旨在跳過其他外顯子，目的是為更多的DMD男孩提供新的治療選擇。

臨牀前數據

離體WVE-N531在攜帶外顯子45-52缺失的DMD患者來源的成肌細胞中誘導高達49%的劑量依賴性外顯子53跳躍和高達71%的肌營養不良蛋白恢復。在這些實驗中，細胞在裸露條件下暴露於0.1 μM-10 μM的WVE-N531。寡核苷酸處理4天后，通過定量RT-PCR測定跳躍外顯子53的效率。寡核苷酸處理6天后，通過蛋白質印跡分析蛋白質裂解物的肌營養不良蛋白表達。

在NHP中，WVE-N531的血漿和組織濃度顯著高於suvodirsen（我們的第一代PS/PO分子）。心臟和膈肌中的WVE-N531濃度顯著高於骨骼肌濃度。我們還觀察到血漿Cmax、AUC和Ctrough水平高於suvodirsen。

瞭解PN骨架化學修飾的影響 體內我們在dKO小鼠模型中進行了研究，該模型在外顯子23中具有導致肌營養不良蛋白缺乏的突變，以及導致肌營養不良蛋白缺乏的突變。我們比較了每週以150 mg/kg劑量給藥的含PS/PO分子與以相同水平給藥的含PN化合物、每隔一週以75 mg/kg劑量給藥的含PN化合物和用PBS給藥的對照組的效果。除了三個PN骨架鍵的位置之外，這些分子具有相同的序列和化學性質。在那些接受治療的動物中，

與其他治療組相比，含PN化合物的治療組。如下圖所示，接受含PN分子的兩個小鼠隊列（以深藍色和淺綠色顯示）在研究終止時均具有100%的存活率，中位年齡約為40周齡。相比之下，接受每週150 mg/kg劑量的含PS/PO分子的小鼠的中位存活期約為12周，接受PBS的dKO對照動物的中位存活期約為7周。這些結果發表在 核酸研究（Kandasamy等人，2022; doi：101.1093/nar/gkac018）。

亨廷頓病

背景和市場機遇

亨廷頓氏病（HD）HD是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，可導致過早死亡，目前尚無治癒方法。在HD患者中，大腦中的神經元逐漸喪失，導致認知、精神和運動殘疾。HD是由一個缺陷（一個擴大的CAG三聯重複），在 HTT基因，導致mHTT蛋白的產生。HD患者仍有一些wtHTT蛋白，這對神經元功能很重要，可能對成人大腦具有神經保護作用。研究表明，mHTT蛋白的增加和wtHTT蛋白的同時丟失可能是一個多方面的機制，可能推動HD的病理生理。

因此，旨在降低mHTT但也抑制wtHTT的HD治療方法可能會產生有害的長期後果。野生型HTT對成人中樞神經系統的正常神經功能和HD的保護都是重要的。它可以在多種模型系統中防止應激誘導的神經退化：在培養的神經元中，wtHTT對應激誘導的細胞凋亡具有保護作用；在小鼠中，wtHTT的出生後缺失會導致進行性神經表型、神經變性和過早死亡，而wtHTT的過表達傳達了應激期間的神經保護，包括缺血和其他類型的中樞神經系統損傷，以及NMDA誘導的興奮毒性。在YAC128 HD小鼠模型中，wtHTT的過表達改善了紋狀體的神經病理，而野生型小鼠HTT的缺失則惡化了運動能力、存活率和紋狀體神經元的大小。

在HD患者中，非編碼SNP的A變體破壞了轉錄因子NF-κB的結合位點，並降低了相關HTT基因的表達：當A變體與mHTT關聯時，疾病起病晚(平均比G變體與mHTT關聯時晚10年)；當A變體與wtHTT關聯時，疾病發病更早(平均，比G變體與wtHTT關聯時早4年)，這表明wtHTT表達增加可以保護患者免受HD的侵襲。綜上所述，這些研究提供了證據，證明wtHTT既在應激期間具有神經保護作用，又對HD具有特異性保護；因此，我們認為等位基因選擇性治療可能是理想的，它可以減少mHTT的產生，同時節省wtHTT。

HD的症狀通常出現在30歲到50歲之間，並在接下來的10到20年裏惡化。許多人將HD的症狀描述為類似於同時患有肌萎縮側索硬化症、帕金森病和阿爾茨海默病。患者會經歷運動功能下降和心理障礙。症狀出現後的預期壽命約為20年。在症狀最嚴重的階段，通常持續10年以上，受影響的人變得完全依賴他人管理日常生活的所有活動；他們失去了決策、自我餵養和行走的能力，往往需要過早地將其安置在長期護理設施中。據估計，美國約有3萬人患有症狀性HD。我們的等位基因選擇方法也可能使我們能夠解決未來出現前期症狀或無症狀的HD患者羣體。在美國，超過20萬人面臨患HD的風險。

當前的治療方法

目前還沒有得到批准的治療方法可以逆轉或減緩HD的進展。目前的藥物治療只針對HD症狀。抗精神病藥物被用來治療抑鬱、易怒和舞蹈症(非自願運動)。Xenazine(四苯那嗪)、Austedo(Deutetrabenazine)和截至2023年8月，Ingrezza(Valbenazine)是美國唯一被批准用於治療與HD相關的舞蹈症的療法。在歐盟，賽那津、氟哌啶醇(氟哌啶醇)和硫代吡啶(硫必利)被批准用於治療與HD相關的舞蹈症。

我們的高清節目

WVE-003：在HD方面，我們目前正在開發WVE-003，這是一種立體反義寡核苷酸，旨在選擇性地靶向與致病的mHTT mRNA轉錄本相關的未披露的SNP“mHTT SNP3”。HTT吉恩。SNP是給定遺傳序列中自然發生的變異，在某些情況下，可以用來區分一個基因的兩個相關副本，其中只有一個與致病蛋白的表達有關。根據已發表的文獻，大約40%的HD人羣攜帶SNP3(Carroll等人，分子療法，2011年)。WVE-003結合了我們新的PN化學，以及從我們的第一代高清計劃中學到的東西。用SNP3靶向mRNA允許我們降低突變等位基因的轉錄本的表達，同時保持健康的轉錄本相對完整。健康的轉錄本產生wtHTT蛋白，這對神經元功能很重要。我們通常將這種方法(或途徑)稱為“等位基因選擇性靶向”。我們的等位基因選擇方法也可能使我們能夠解決未來出現前期症狀或無症狀的HD患者羣體。

在臨牀前研究中，WVE-003表現出劑量依賴性和選擇性地降低mHTT mRNA體外培養，並有效和持久地敲除mHTT mRNA和蛋白體內。基於臨牀前數據的WVE-003的藥代動力學-藥效學(PK-PD)模型預測，WVE-003可能達到足夠的濃度來結合皮質和紋狀體中的mHTT轉錄本，並減少mHTT蛋白的表達。

SNP調相技術：為了驗證潛在的HD患者是否存在與突變等位基因同相的正確變異的雜合子SNP，我們研究了多種技術，這些技術可以提供高精度的結果和快速的轉機。我們對兩個SNP在HD患者中的頻率進行了前瞻性觀察研究，證實了在HD患者中快速和前瞻性地識別與mHTT等位基因相關的SNPs的可行性(Claassen等人，Neurol Genet 2020；Svrzikapa等人，分子療法2020)。

我們與2021年4月被Bio-Techne Corporation收購的分子診斷公司Asuragen，Inc.(“Asuragen”)達成了一項協議，為我們的HD等位基因選擇性治療計劃開發伴隨診斷並可能將其商業化。該協議包括使用其可擴展的SNP階段化技術(AmplideX®HTTSNP/重複分期臨牀試驗分析)在我們針對WVE-003的選擇-HD試驗中。

SELECT-HD 1b/2a期臨牀試驗SELECT-HD試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的1b/2a期臨牀試驗，旨在評估鞘內注射WVE-003治療早期顯性HD患者的安全性和耐受性。其他目標包括mHTT和wtHTT蛋白的測量以及探索性藥代動力學、藥效學、臨牀和核磁共振終點。SELECT-HD試驗設計為適應性試驗，劑量水平和劑量頻率由獨立委員會指導。

臨牀資料：2022年9月(數據截止日期：2022年8月29日)，我們宣佈了SELECT-HD的積極更新，初步結果表明HD中的WVE-003具有等位基因選擇性的目標參與。單次劑量高達90毫克的WVE-003似乎總體上是安全的，耐受性良好。在30和60毫克WVE-003隊列的參與者中，在單次服藥後85天，與安慰劑相比，腦脊液mHTT的平均下降幅度為35%。在單次服藥後85天，腦脊液mHTT較基線平均下降22%(中位數下降30%)。90毫克隊列中的參與者還沒有達到第85天，所以他們沒有被包括在生物標記物分析中。在這些分析中，30和60毫克的單劑量隊列被合併，因為這兩個隊列之間沒有明顯的劑量反應。在30和60毫克的隊列中，wtHTT蛋白水平與等位基因選擇性一致。在一些參與者中，觀察到神經絲輕鏈(NFL)較基線有所增加。儘管數據集和持續時間不足以評估臨牀效果，但腦脊液中的白細胞計數或蛋白沒有臨牀意義的升高，這表明中樞神經系統發生了炎症，臨牀結果指標也沒有明顯的變化。

我們已經完成了30毫克多劑量隊列的登記，該隊列正在評估每八週一次的WVE-003劑量。在將患者從單劑量隊列中轉出並完全納入30毫克多劑量隊列後，我們現在將同時評估完成的單劑量和多劑量隊列。我們預計將在2024年第二季度報告30毫克多劑量隊列的數據和所有單劑量數據。這些數據預計將有助於對該計劃的決策，並支持我們對武田的選擇加入方案。

臨牀前數據：接下來我們測試了我們的SNP3化合物體內在高清的BACHD模型中。這個模型表達了人類的突變版本HTT吉恩。因為這是一種缺乏人類wtHTT的轉基因模型，BACHD小鼠不適合用於評估選擇性，但它們能夠評估靶向參與體內。重要的是，該模型包含人類mHTT轉基因的多個副本；然而，並不是所有的副本都包含SNP3。因此，SNP3靶向化合物不能靶向在這些小鼠中表達的所有人類mHTT轉錄本。

在BACHD小鼠的皮質中，WVE-003在第四周期間顯示出顯著的mHTT基因敲除，與PBS相比。在紋狀體，與PBS相比，WVE-003導致了顯著而持久的mHTT基因敲除，並持續了12周。在12周時，WVE-003在紋狀體導致的擊倒顯著多於泛沉默參考化合物。由於這個模型中的大多數但不是所有的轉基因都含有SNP3，我們的SNP3化合物與泛沉默活性比較器相比處於劣勢。

體內等位基因選擇性：然後我們進行了測試體內在人源化小鼠模型中使用針對寡核苷酸的等位基因選擇性mHTT SNP3的等位基因選擇性(“Hu97/18”)。 這些小鼠表達人YAC wtHTT轉基因(18個CAG重複)和人BAC mHTT轉基因(97個CAG重複)。這些小鼠攜帶與人類mHTT等位基因相關的SNP3變體，並且它們不表達小鼠獵殺蛋白。給藥後(3×100 ug icv劑量)，這種等位基因選擇分子降低了Hu97/18小鼠大腦皮質、紋狀體和海馬區的mHTT，並保留了wtHTT，直到全腦注射後12周。相比之下，泛沉默對照降低了mHTT和wtHTT的表達，並且沉默活性都低於等位基因選擇分子，尤其是在紋狀體。

數據為平均值±SD，n=8；統計數據：NS不顯著，*P

我們的合作

我們的商業戰略是開發和商業化廣泛的RNA藥物流水線。作為這一戰略的一部分，我們已經並可能達成新的夥伴關係和合作協議，作為推進我們自己的治療計劃的一種手段，投資於第三方技術以進一步加強PRISM，並利用外部合作伙伴關係將PRISM的覆蓋範圍擴展到我們的平臺顯示出競爭優勢的治療領域。

葛蘭素史克

2022年12月13日，浪潮生命科學美國有限公司(“浪潮美國”)和浪潮生命科學英國有限公司(“浪潮英國”)，我們的兩家直接全資子公司與葛蘭素史克簽訂了合作和許可協議(“GSK合作協議”)，該協議於2023年1月27日生效。根據GSK合作協議，我們和GSK已同意在寡核苷酸療法的研究、開發和商業化方面進行合作，包括獲得WVE-006的全球獨家許可。Discovery合作最初的研究期限為四年，並結合了我們的專利發現和藥物開發平臺PRISMTM，憑藉葛蘭素史克新穎的基因洞察力及其全球開發和商業能力。

根據葛蘭素史克合作協議的條款，我們收到了1.7億美元的預付款，其中包括1.2億美元的現金支付和5000萬美元的股權投資。此外，假設WVE-006和葛蘭素史克的八個合作項目實現了啟動、開發、推出和商業化的里程碑，我們將有資格獲得高達33億美元的現金里程碑付款，具體內容如下所述。

葛蘭素史克獲得了WVE-006的全球獨家許可，WVE-006是我們針對α-1抗胰蛋白酶缺乏症的一流A-to-I(G)RNA編輯候選者，在我們完成首次住院研究後，開發和商業化責任轉移到GSK。我們將負責WVE-006的臨牀前、監管、製造和臨牀活動，直到最初的1/2階段研究(RestorAATion)，費用由我們自己承擔。此後，葛蘭素史克將負責通過關鍵研究、註冊和全球商業化推進WVE-006，費用由葛蘭素史克承擔。對於WVE-006計劃，我們將有資格獲得高達2.25億美元的開發和啟動里程碑付款和高達3.00億美元的商業化里程碑付款，以及高達十幾歲的兩位數分級版税佔淨銷售額的百分比。

協作由三個組件組成：

這項合作將使我們能夠繼續建立一條基於寡核苷酸的變革性療法管道，開啟疾病生物學的新領域，並實現WVE-006作為一種潛在的同類最佳AATD治療藥物的全部價值，該藥物有可能同時治療這種疾病的肝臟和肺部表現。

GSK合作協議包括將研究期限延長至多三年的選項，這將增加雙方可用的項目數量。我們將領導葛蘭素史克的所有臨牀前研究和我們的合作項目，直到支持IND的研究。我們將領導支持IND的研究、臨牀開發和我們的合作計劃的商業化。葛蘭素史克的合作項目將轉移到葛蘭素史克進行IND使能研究、臨牀開發和商業化。假設葛蘭素史克在合作下推進了八個實現啟動、開發、發佈和商業里程碑的計劃，我們將有資格獲得高達12億美元的啟動、開發和發佈里程碑和高達16億美元的商業化里程碑，以及按淨銷售額的百分比將版税分級到十幾歲以下。假設我們通過實現預定的里程碑來推進我們的合作計劃，GSK將有資格從我們那裏獲得特許權使用費和商業里程碑。

根據葛蘭素史克合作協議，每一方向另一方授予由雙方各自的合作計劃產生的合作產品的某些許可以及特定的知識產權許可，以使另一方能夠履行其在GSK合作協議下的義務和行使其權利，包括授予許可，使每一方能夠根據GSK合作協議的條款進行研究、開發和商業化活動。關於協作中的目標，各方對彼此的排他性義務在逐個目標的基礎上受到限制。

除非提前終止，否則GSK協作協議將持續到：(I)對於驗證目標而言，該驗證目標未被提前到協作計劃中的日期；或(Ii)對於協作目標而言，針對適用協作目標的所有協作產品的版税期限已經到期。葛蘭素史克

合作協議包含慣例終止條款，包括某些便利、違約和其他方面的終止權，包括基於目標/計劃或整個合作協議的終止權利。

關於上述5,000,000美元的股權投資，在訂立GSK合作協議的同時，吾等與GSK的聯屬公司葛蘭素史克集團有限公司(“GGL”)訂立購股協議，據此，吾等同意按每股4.68美元的購買價向GGL出售10,683,761股普通股，總購買價約為5,000,000美元(“GSK股權投資”)。葛蘭素史克股權投資於2023年1月26日結束。GGL購買的股票受到鎖定和停頓限制，並帶有某些登記權利，這是此類交易的慣常做法。

武田

2018年2月，浪潮美國和浪潮英國與武田就全球戰略合作(“武田合作”)簽訂了合作和許可協議(“武田合作協議”)，根據協議，浪潮美國、浪潮英國和武田同意就治療中樞神經系統疾病的寡核苷酸療法的研究、開發和商業化進行合作。武田的合作為我們提供了至少2.3億美元的承諾現金，武田可以選擇共同開發我們的中樞神經系統開發計劃，並將其共同商業化：(1)HD；(2)肌萎縮側索硬化症(ALS)和額顳葉痴呆(FTD)；以及(3)我們的發現階段計劃目標ATXN3用於治療脊髓-小腦性共濟失調3(“SCA3”)(統稱為“1類計劃”)，我們將有權在美國共同商業化。此外，武田的合作為武田提供了獨家許可包括阿爾茨海默病和帕金森病在內的多箇中樞神經系統疾病的臨牀前項目(統稱為2類項目)的權利。2018年4月，武田的合作生效，武田向浪潮支付了1.1億美元作為預付款。武田還同意在四年的研究期內為我們的研究和臨牀前活動提供6000萬美元的資金，並報銷Wave的任何合作預算研究和臨牀前費用超過這一數額。

2021年10月15日，我們與武田簽訂了武田合作協議第二修正案(“修正案”)，修訂了兩部分合作中的第二類內容(“第二類計劃”)。如上所述，根據武田合作協議的第2類，我們已授予武田在四年研究期限內獨家許可多個針對中樞神經系統疾病的臨牀前項目的權利。根據修訂條款，吾等與武田終止了武田合作協議的第2類組成部分，武田向吾等額外支付2,250萬美元與合作相關的研究及臨牀前開支。作為修正案的結果，我們可以自由地獨立推進我們的CNS計劃，或者在剩餘的第1類計劃之外的CNS領域建立合作伙伴關係。原武田合作協議的第一類內容仍然有效，並未因修正案而改變。

於2023年7月，ALS/FTD的C9被終止為合作下的目標(“C9目標”)，因此武田及吾等在武田合作協議下就C9目標的權利及義務終止。於2023年12月，SCA3的ATXN3被終止為合作下的目標(“ATXN3目標”)，因此武田及吾等在武田合作下的權利及義務已終止。

在Wave USA及Wave UK訂立武田合作協議的同時，吾等與武田訂立購股協議(“武田股權協議”，連同武田合作協議，即“武田協議”)，據此，吾等同意以每股54.70美元的收購價，向武田出售1,096,892股普通股。2018年4月，我們完成了武田股權協議，獲得了總計6000萬美元的現金收益。雙方還同意武田購買的股票受到某些鎖定和停頓限制，並帶有某些登記權利，這是此類交易的慣例。

對於第一類項目，我們將負責通過完成這類產品的第一個機理研究證明來研究和開發第一類項目的產品和伴隨診斷。武田將擁有每個目標和所有相關產品的獨家選項，以及該目標的配套診斷，通過完成機制研究的證明，武田可以隨時行使這一選項。如果武田行使這一選擇權，我們將收到選擇加入付款，並將領導製造和聯合臨牀聯合開發活動，武田將領導美國境內的聯合聯合商業活動和美國以外的所有商業活動。全球成本和潛在利潤將按50：50分攤，我們將有資格獲得開發和商業里程碑付款。除了50%的利潤份額外，我們還有資格獲得期權行權費以及第一類項目的開發和商業里程碑付款。

根據武田合作協議，雙方向另一方授予特定知識產權許可，以使另一方能夠履行其在武田合作協議下的義務和行使其權利，包括授予許可，使每一方能夠根據武田合作協議的條款進行研究、開發和商業化活動。

武田合作協議的期限從2018年4月2日開始，除非提前終止，否則將持續到：(I)對於武田沒有行使其選擇權的每個第一類計劃目標，到期或

關於該目標的開發計劃的終止；或(Ii)對於武田行使其選擇權的每個第1類計劃目標，雙方均未研究、開發或製造針對該目標的任何產品或配套診斷的日期。

為了方便起見，武田可在180天前發出通知，全部或逐個目標地終止武田合作協議。除某些例外情況外，如果另一方或與其相關的第三方對許可技術中涵蓋受武田合作協議約束的任何產品或配套診斷的任何專利的可專利性、可執行性或有效性提出質疑，每一方均有權逐個目標終止武田合作協議。在一方實質性違反武田合作協議的情況下，受治癒權利的限制，如果違反涉及所有目標，另一方可以完全終止武田合作協議，或者如果違反涉及特定目標，則另一方可以逐個目標地終止武田合作協議。如果武田及其聯屬公司停止針對特定目標的受武田合作協議約束的化合物或產品的開發、製造和商業化活動，我們可能會終止與該目標的武田合作協議。任何一方均可因對方無力償債而終止武田合作協議。在某些終止情況下，我們將獲得武田的許可，繼續研究、開發和製造某些產品以及相應的診斷。

阿蘇拉根

2019年11月，我們與分子診斷公司Asuragen(於2021年4月被Bio-Techne Corporation收購)達成協議，為我們針對HD的研究等位基因選擇治療計劃開發伴隨診斷並可能將其商業化。這項合作利用Asuragen市場領先的重複序列診斷專業知識，提供可擴展的SNP階段化，以支持全球範圍內的開發計劃和未來的商業化。Asuragen利用其AmplideX®聚合酶鏈式反應技術開發了配套的診斷測試，旨在根據我們以前的HD研究性治療計劃以及正在進行的SELECT-HD臨牀試驗中正在研究的WVE-003中的SNP來確定HTT CAG重複序列的大小和階段。這些測試旨在通過識別與CAG擴展的等位基因同相的SNPs來幫助臨牀醫生選擇HD患者。

製造業

為了提供內部cGMP製造能力並提高我們藥品供應鏈的控制力和可見性，我們於2016年9月租賃了位於馬薩諸塞州列剋星敦的一個約90,000平方英尺的多用途設施，並開始擴建制造空間和相關能力。通過我們的內部製造，我們有能力支持多個發現階段、臨牀前階段和早期臨牀階段的計劃，並擁有成熟的專業知識，以有效地在各種模式下進行寡核苷酸的生產。除了製造空間，列剋星敦工廠還包括額外的實驗室和辦公空間。這一設施是對我們現有的馬薩諸塞州劍橋市實驗室和辦公場所總部的補充，增強了我們為當前和未來的開發活動確保藥物物質的能力，並可能提供商業規模的製造能力。2017年7月，我們接管了列剋星敦工廠，並於2017年第四季度開始投產。

我們相信，利用我們的內部製造能力以及CMO的專業知識，有助於我們的發展，並增強我們為當前和未來的研究、臨牀和早期商業開發活動確保藥物物質的能力。我們相信，我們內部cGMP製造能力的增加，加上我們在外部建立的供應能力，將足以滿足我們未來幾年的預期製造需求。我們監控藥品和藥品製造能力的可用性，並相信我們與合同製造商的供應協議以及新供應協議的交貨期將使我們能夠在需要時獲得額外的產能。我們相信，我們的候選產品可以規模化生產，並具有生產和採購效率，這將導致具有商業競爭力的成本。

知識產權

我們相信，在立體寡核苷酸的開發和商業化方面，我們擁有強大的知識產權地位。我們的知識產權組合包括旨在保護一般立體寡核苷酸組成的申請，以及旨在保護具有特定立體化學模式(例如，影響或賦予生物活性的)寡核苷酸立體組成的申請。我們的產品組合還包括專利方法和試劑的申請，以及能夠生產這種立體寡核苷酸組合物的各種化學方法。此外，我們的投資組合包括旨在保護使用立體寡核苷酸組合物的方法的申請，以及旨在保護特定立體寡核苷酸產品的申請，例如具有特定序列、核苷和/或主幹修飾的模式、主鏈連接模式和/或主鏈手性中心模式的那些產品。

我們擁有或擁有全球專利申請的權利，這些專利申請保護了我們製造立體寡核苷酸組合物的專有技術，也保護了組合物本身以及使用它們的方法，包括在疾病治療中。我們的產品組合包括多項已頒發的專利，包括在美國、歐洲和日本等主要市場司法管轄區。我們還在世界各地的多個司法管轄區等待申請，包括這些主要的市場司法管轄區。

綜合方法論

我們的專利組合包括多個保護用於生成立體純寡核苷酸組合物的合成方法和/或試劑的系列。

某些這樣的家庭有20年的有效期，從2029年到至少2043年。其中一些家族已在多個司法管轄區（包括美國、歐洲和/或日本等主要市場司法管轄區）頒發專利，在多個司法管轄區（包括這些主要市場司法管轄區）有待審申請，或處於國際階段。

我們還與東京大學共同擁有針對合成寡核苷酸的某些方法和/或試劑的文件;其20年有效期為2031年。

立體純寡核苷酸組合物

我們的某些專利申請保護立體純組合物，特別是治療相關的寡核苷酸。一些這樣的申請涉及其寡核苷酸的特徵在於化學修飾（包括鹼基、糖和/或核苷酸間鍵的修飾）和/或核苷酸間鍵立體化學的特定模式的組合物。某些專利申請描述了設計用於治療特定疾病的特定組合物。我們的幾項針對立體純組合物的專利申請已進入多個司法管轄區的國家階段訴訟，其中一些已在一個或多個司法管轄區發佈;其他則處於國際階段。某些申請提供20年的保護期，從2033年到至少2043年。

我們還與Shin Nippon Biomedical Laboratories，Ltd.共同擁有各種專利系列，其中一些包括一項或多項已頒發的專利，包括在主要市場管轄區;這些申請的期限為20年，延長至2033-2035年。

未來申請

我們有一個深思熟慮和雄心勃勃的計劃來開發和保護其他知識產權，包括新的合成方法和試劑。我們還打算準備和提交專門針對保護單個候選產品及其用途的專利申請，因為我們最終確定了線索並收集了相關數據，預計這些數據將包括確認候選產品的新穎和/或有益屬性的比較數據。

新加坡知識產權法

新加坡1994年專利法第34條（“新加坡專利法”）規定，居住在新加坡的人必須獲得新加坡專利註冊處的書面授權（二）申請人在申請專利時，應當向專利局提出書面申請，並説明理由;（a）該人已在新加坡境外提交專利申請前至少兩個月在新加坡專利註冊處就同一發明提交專利申請，並且（b）新加坡專利註冊處就該專利申請尚未，根據《新加坡專利法》第33條的規定，發出禁止或限制公佈專利申請中所包含的信息或將其傳達給任何人或描述的人的指示，或者如果註冊官已經發出任何此類指示，則所有此類指示都已被撤銷。違反第34條是刑事犯罪，可處以5 000新元以下罰款或兩年以下監禁，或兩者並罰。在某些情況下，我們在新加坡以外的地方進行了備案，並且可能會在未來要求我們在未事先獲得註冊處書面授權的情況下進行此類備案。我們已將此類申請通知了註冊處，此後我們已採取措施，以滿足第34條的要求。到目前為止，書記官長已提出對所審議的一些罪行進行合併，對每個審議的案件支付50至150新元。根據新加坡法律，書記官長可酌情決定對此類罪行處以最高2 000新元的罰款，或起訴此類罪行並處以上述其他處罰。根據註冊處最近的決定，我們已向新加坡知識產權局（“IPOS”）提交了多個專利家族的約140項專利申請，其中大部分與先前報告的申請有關。根據IPOS對第34條的現行解釋，IPOS可能會認為部分或全部這些申請的提交違反了第34條的要求，我們正在等待IPOS對這些申請的決定。我們不能向您保證，註冊處將提供複合任何此類違反第34條，或任何要約複合將為類似於以前的複合報價的金額。

競爭

生物技術和製藥市場的特點是快速發展的技術，激烈的競爭和對專利產品的高度重視。雖然我們相信我們在寡核苷酸、科學知識和知識產權方面的專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥、特種製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們不僅要與其他專注於寡核苷酸的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

美國批准了五種治療AATD的方法：Prolastin(Grifols)、Prolastin-C(Grifols)、Aralast NP(Takeda)、Zemaira(CSL Behring)和Glassia(Takeda)。這五種藥物都含有血漿來源的人類α1-蛋白酶抑制劑，並被用於因先天性缺乏α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)而患有肺氣腫的成人患者的慢性增強和維持治療。每種藥物的處方信息都指出，在隨機對照臨牀試驗中，使用任何α1-蛋白水解酶抑制劑的強化療法對肺惡化和α1-PI缺乏症肺氣腫進展的影響尚未得到證實。

還有一些公司正在開發治療AATD肺部疾病的研究藥物：InhibRx(第二階段)、Kamada(第三階段)、Krystore Biotech(第一階段)和Mereo BioPharma(第二階段)等。箭頭製藥公司和武田公司有一種治療AATD肝病的第三階段臨牀開發的研究藥物。Vertex製藥公司(第一階段)有針對AATD肺和/或肝臟疾病的臨牀階段計劃。據我們所知，Wave是唯一一家擁有針對AATD肺和/或肝臟疾病的臨牀階段RNA編輯程序的公司。

還有幾家公司正在進行AATD的發現或臨牀前計劃，包括比姆治療公司、BioMarin公司、Epic生物公司、Intellia治療公司、Korro生物公司、Tessera治療公司和ReCode治療公司等。

肥胖

有兩種GLP-1受體激動劑在美國被批准用於治療肥胖症：Saxenda(利拉魯肽，諾和諾德)和Wegoy(Semaglutie，諾和諾德)。Zepbound(替賽肽，禮來公司)於2023年11月獲得FDA批准，是一種GLP-1/GIP受體激動劑。除了這些已批准的治療方法外，還有正在研究的口服GLP-1受體激動劑和其他GLP-1受體激動劑組合(例如，GLP-1/GIP/高血糖素受體激動劑、GLP-1/高血糖素受體激動劑、GLP-1/胰澱素受體激動劑、GLP-1/GLP-2受體激動劑等)。在臨牀發展的不同階段。FDA批准的其他肥胖療法包括賽尼可(H2-Pharma)、Qsymia(Vivus)和Contrave(Currax PharmPharmticals)。

Alnylam宣佈了一項針對INHBE的計劃，並計劃在未來選擇一名開發候選人。箭頭有一個針對INHBE的計劃，並計劃在未來提交一份CTA。此外，其他多家公司正在尋求治療肥胖的方法，這些方法是對GLP-1受體激動劑的補充，旨在減少脂肪質量，同時保持或增加瘦肉質量。

杜氏肌營養不良症

在美國，有兩種療法被批准用於治療DMD患者：Sarepta Treeutics的Vyondys 53(Golodirsen)是一種外顯子跳躍核酸療法，於2019年獲得FDA批准；NS Pharma的Viltepso(Viltolarsen)是一種外顯子跳躍核酸療法，於2020年獲得FDA批准。這兩種療法都獲得了加速批准，因為FDA得出結論，兩家公司提交的數據表明，Dstrophin的產量增加，這很可能預測一些DMD患者的臨牀益處，這些患者的DMD基因被確認為突變，可跳過外顯子53。Golodirsen或Viltolarsen的臨牀益處尚未確定。因此，根據美國加速審批條例，FDA要求Sarepta和NS Pharma各自進行一項臨牀試驗，以驗證和描述其藥物的臨牀益處。Sarepta對Golodirsen的研究將需要評估Golodirsen是否改善了DMD患者的運動功能，該DMD患者的DMD基因突變可跳過外顯子53，NS Pharma對Viltolarsen的研究旨在評估Viltolarsen是否縮短了代表DMD患者可跳過外顯子53的時間。如果試驗未能證實臨牀益處，FDA可以啟動程序，撤回對各自藥物的批准。

2023年6月，FDA加速批准Sarepta Treeutics的Elevidys，一種微肌營養不良蛋白基因療法，用於確診為DMD基因突變的4至5歲兒童門診患者。這包括那些有DMD突變的患者，他們可以跳過外顯子53。加速批准是基於Elevidys microdystrophin的表達，2023年12月，Sarepta向FDA提交了Elevidys的上市後要求，要求從加速批准轉換為傳統批准，以及尋求從批准的適應症中取消年齡和行走限制的BLA的功效補充。FDA預計將在2024年就加速批准轉換和標籤擴展做出決定。

2023年10月，FDA批准Santhera製藥公司的AGamree用於治療2歲及以上患者的DMD。AGamree是一種替代類固醇，數據顯示，與目前可用的皮質類固醇相比，不良事件有所減少。

其他幾家公司也在臨牀開發中更廣泛地針對DMD的研究藥物，包括易受外顯子53跳過的患者。這些公司包括Capricor治療公司(第三階段)、Dystgen治療公司(第一階段)、EdgeWise治療公司(第二階段)、Italfarmaco(註冊前)和輝瑞公司(第三階段)等。根據現有的信息，我們不相信有其他公司有專門針對臨牀開發中跳過外顯子53的研究計劃。幾家公司也有正在進行的DMD臨牀前計劃，可能直接或間接針對符合外顯子53跳過的患者。這些公司包括Code Bio、Dye Treateutics、PepGen、Precision BioSciences、Sarepta Treeutics、Solid Biosciences、Ultragenyx製藥公司和Vertex製藥公司等。

亨廷頓病

目前還沒有批准的治療方法來減緩HD的進展。Austedo(Teva)、Tetbenazine(仿製藥)和2023年的Ingrezza(Neurocrine Biosciences)已被批准用於治療與HD相關的舞蹈症。

根據公開的信息，我們認為，Annexon Biosciences(2期)、AskBio(1/2期)、Ionis製藥公司和羅氏公司(2期)、Mitochon製藥公司(1/2期)、Prilenia Treateutics(3期)、PTC Treeutics(2期)、uniQure(1/2期)和Vico Treateutics(1/2期)等公司擁有旨在減緩HD在臨牀開發中進展的研究藥物。據我們所知，Wave擁有最先進的針對等位基因選擇性mHTT降低的臨牀階段計劃。

有幾家公司正在進行HD的發現或臨牀前計劃，包括Alnylam製藥公司、亞特蘭大治療公司、神經免疫公司、Ophdion公司、羅氏公司、Sangamo治療公司和武田公司、Spark治療公司和Voyager治療公司等。

一些公司正在開發分子來治療與HD相關的症狀。擁有臨牀階段計劃的公司包括Sage治療公司(第三階段)和SOM生物技術公司(第二階段)等。

ADAR介導的RNA編輯(“ADAR編輯”)

有幾家公司正在尋求可能與我們的ADAR編輯模式競爭的編輯方法。許多公司正在利用非病毒(AIRNA、Korro Bio和ProQR)和病毒(Shape Treeutics)遞送方法在RNA編輯方面開展發現/臨牀前計劃。據我們所知，我們是唯一一家擁有臨牀階段RNA編輯程序的公司。還有幾家公司正處於不同的開發階段(通過臨牀發現)，正在開發用於DNA鹼基編輯(BEAM)和DNA編輯的研究藥物(CRISPR治療公司、Editas Medicine公司、Intellia治療公司、Prime Medicine公司、Sangamo治療公司和Tessera治療公司)等。這些公司可能會利用這些方法來瞄準我們打算瞄準的相同跡象，或者我們目前沒有計劃競爭的跡象。

政府監管

FDA對藥品的審批程序

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法(“FDCA”)以及其他聯邦和州法規和條例，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣和進出口。不遵守適用的FDA或其他要求可能會使製藥公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決申請、臨牀封存、警告信、召回或扣押藥品、部分或全部暫停生產、從市場上撤回藥品、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

任何新藥，如新的分子或化學實體，或先前批准的產品的新劑型、新用途或新給藥途徑，都必須獲得FDA的批准才能在美國上市。FDA在新藥產品可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

製造開發、臨牀前和臨牀測試以及審查過程需要大量的時間、精力和財力。製造開發包括對產品化學成分的實驗室評估、配方、製造和控制程序的開發、穩定性的評估以及確保產品持續質量的程序的建立。

非臨牀測試可能包括體外培養和體內(動物模型)評估候選產品的毒性和其他安全特性的研究，以及藥物藥理學和藥效學的重要方面。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA和公共衞生服務法，規定藥物和生物製品的非臨牀測試可以包括，但不是必需的體內動物實驗。根據修改後的語言，贊助商可以通過完成各種體外培養分析(例如，基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)，在硅膠中研究(即，計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如，生物打印)，或體內動物實驗。

非臨牀試驗的結果，連同製造信息、分析數據和擬議的臨牀試驗方案和其他信息，作為IND的一部分提交給FDA。在IND提交後，將繼續進行一些長期的非臨牀測試，以進一步確定候選產品的安全性，以及製造工藝開發和藥物質量評估。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決所有懸而未決的問題。因此，我們提交的IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。在產品開發期間進行的每一項連續臨牀試驗，或者如果試驗設計發生變化，也必須單獨提交給現有的IND。即使IND生效，試驗在沒有FDA最初反對的情況下進行，如果FDA有顧慮，例如如果出現不可接受的安全風險，它可能會在晚些時候停止試驗。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃和受試者的知情同意信息，並且必須每年對研究進行持續審查，直到試驗完成。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者面臨不可接受的健康風險，或試驗未按照臨牀計劃或GCP進行。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下向人類受試者服用候選產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意。某些FDA監管產品的臨牀試驗贊助商一般必須向國家衞生研究院(“NIH”)維護的公共註冊處註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。競爭對手可能會使用這些公開信息來

瞭解發展計劃的進展情況。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，政府已對不符合規定的臨牀試驗贊助商採取執法行動。

人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

從臨牀試驗中收集的詳細進展和安全性數據的進展報告必須至少每年提交給FDA。如果發生某些嚴重不良反應（“SAE”），則更頻繁地提交安全性報告。1期、2期和3期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成，或根本無法完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP和作為NDA審查一部分提交的臨牀數據的完整性。與產品、患者人羣、研究階段、研究中心和研究者以及臨牀試驗其他方面相關的信息作為臨牀試驗註冊的一部分予以公開。申辦者也有義務在完成後披露大多數臨牀試驗的結果，儘管在某些情況下，這些試驗結果的披露可能會延遲至試驗完成日期後兩年。參賽者可以使用這些公開信息來了解開發計劃的進展情況。

在2023年的綜合撥款法案中，國會修訂了FDCA，要求3期臨牀試驗或其他新藥“關鍵研究”的贊助商提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃，以支持上市許可。行動計劃必須包括申辦者的入組多樣性目標，以及目標的基本原理和申辦者將如何實現這些目標的描述。申辦者必須在將試驗方案提交給FDA進行審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可能會對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響III期試驗計劃和時間安排，也不清楚FDA在此類計劃中期望獲得哪些具體信息，但如果FDA反對申辦者的多樣性行動計劃並要求申辦者修改計劃或採取其他行動，則可能會延遲試驗啟動。

假設成功完成了所需的臨牀試驗，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品藥理學、化學、製造和控制相關的信息，以及擬議的標籤，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將產品用於一種或多種適應症。數據可能來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定研究產品的安全性和有效性，以達到FDA的滿意度。根據聯邦法律，提交具有臨牀數據的NDA的費用是相當可觀的（例如，對於2024財政年度，此申請費超過400萬美元），並且批准的NDA的申辦者還需要支付年度計劃費，目前每個計劃超過415，000美元。這些費用通常每年調整一次，但在某些情況下可能會獲得豁免和豁免，包括孤兒藥指定產品的NDA費用。

FDA在收到NDA後有60天的時間來決定是否接受該申請，並根據該機構的閾值確定該申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA進行審查。任何重新提交的申請，在被拒絕提起訴訟後，也要經過60天的審查，然後FDA才會接受審查。

根據《處方藥使用者付費法》（PDUFA），對於原始NDA，FDA有10個月的時間從申請日起完成對標準申請的初步審查並回復申請人，申請有6個月的時間從申請日起

優先審查。對於所有新的分子實體（“NME”）NDA，10個月和6個月的時間段從申請日起計算;對於所有其他原始申請，10個月和6個月的時間段從提交日起計算。儘管有這些審查目標，但FDA對NDA的審查超過目標日期並不罕見。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。如上所述，FDA已同意在國家發展機構的審查過程中確定具體的績效目標。大多數此類申請將在接受提交之日起10個月內(即提交後12個月)進行審查，而大多數“優先審查”產品申請應在申請被接受提交之日起6個月內(即提交後8個月)進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。

在批准保密協議之前，FDA可以檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP。FDA還可以檢查進行關鍵試驗的一個或多個臨牀地點，以及監督試驗的合同研究組織設施，以確保符合GCP和研究數據的完整性。

此外，FDA可能會將任何NDA，包括提出安全性或有效性難題的新藥候選申請，提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在NDA審查過程中進行廣泛的討論。FDA還可以要求提交風險評估和緩解策略(“REMS”)，如果它確定有必要進行風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保藥物的益處大於其風險，並確保藥物或生物製品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。此外，REMS必須包括評估戰略的時間表，通常是在戰略批准後18個月、3年和7年。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。

在確定是否需要REMS時，FDA可能會考慮可能使用該藥物的人羣的規模、要治療的疾病或狀況的嚴重性、該藥物的預期益處、治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該藥物是否是NME。如果FDA確定REMS是必要的，則藥品贊助商必須在批准時同意REMS計劃，或者在以後發現重大新的風險信息時同意REMS計劃。如果FDA根據新的安全信息確定有必要對已經上市的藥物實施REMS要求，以確保該藥物的益處大於其風險。

根據修訂後的《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA的補充必須包含足以評估所有相關兒科人羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科人羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有此類會議，則在第三階段或第二/3階段臨牀試驗啟動之前儘早提交初步兒科研究計劃(PSP)。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準不滿足或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。根據FDA對NDA的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，它可以發佈批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經結束，不會以目前的形式批准該申請。CRL概述了提交中的不足之處，並可能需要大量額外測試或

信息，以便FDA重新考慮該申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，申請人可以選擇重新提交NDA，解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些缺陷得到了FDA滿意的解決，FDA通常會簽發一封批准信。

如果沒有滿足正在進行的監管要求，或者如果產品上市後發現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。此外，FDA可能要求批准後測試，包括第四階段研究和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果阻止或限制產品的進一步銷售。產品只能以批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售，即使FDA批准了產品，FDA也可以限制批准的適應症用於該產品或施加其他條件，包括標籤或分銷限制或其他風險管理機制，如盒裝警告，這突顯了應根據REMS計劃緩解的嚴重安全問題。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，公司通常被要求提交併獲得FDA對補充NDA的批准，這可能要求公司開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付了任何必要的使用費。此外，如果快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則贊助商可能會撤回該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。

此外，2012年，應IND贊助商的要求，國會為FDA指定為“突破性療法”的候選產品制定了一項監管計劃。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物或生物製品也有資格加快批准其各自的上市申請。FDA必須對突破性療法採取某些行動，如及時與產品贊助商舉行會議並向其提供建議，以加快突破性療法批准申請的開發和審查。

最後，FDA可以指定優先審查的產品，如果它是一種治療嚴重疾病的藥物或生物產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面比現有療法有顯著改善。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定與其他現有療法相比，擬議藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面的顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。優先審查指定意在將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從提交之日起從10個月縮短至6個月。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

加速審批途徑

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在

充分和良好控制的臨牀試驗的基礎，確定藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可批准加速批准此類藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA將要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的藥物必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成臨牀試驗(S)，以確定對臨牀終點的影響。如果不進行和完成所需的驗證性研究來確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會向FDA提供了額外的法定權力，以減輕繼續營銷之前獲得加速批准的無效藥物對患者的潛在風險。根據該法案對FDCA的修正案，FDA可以要求獲得加速批准的產品的贊助商在提交NDA之前進行驗證性試驗。贊助商還必須每六個月提交一次驗證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這些報告發布在FDA的網站上。修正案還允許FDA在贊助商的驗證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處的情況下，選擇使用快速程序撤回產品批准。

根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後要求

一旦NDA獲得批准，產品將受到FDA的持續監管，其中包括與安全監測和不良事件報告、定期報告、持續的cGMP合規性和質量監督、上市後承諾的合規性、記錄保存、廣告和促銷以及報告製造和標籤變更相關的要求。

此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體(包括第三方製造商)必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA和一些州機構的定期宣佈或突擊檢查，以評估cGMP的遵守情況。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正，有時還要求通知任何偏離cGMP的情況。這些規定對贊助商和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出了報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。發現產品存在以前未知的問題，包括未列出的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程中的不良事件，或未能遵守法規要求，如不符合cGMP或未能糾正先前確定的檢驗結果，可能導致強制修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；強制實施上市後或臨牀試驗，以評估新的

安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。雖然醫生通常可以開出一種藥物用於標籤外的用途，但製造商只能根據批准的產品標籤來推廣該藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現宣傳有關產品的虛假和誤導性信息的公司可能會在聯邦和州一級承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣品的分配，並要求確保分配中的責任。此外，頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在2023年11月結束的十年內承擔分階段和資源密集型的義務。最近，FDA宣佈了一年的穩定期至2024年11月，給了受DSCSA約束的實體更多的時間來敲定可互操作的跟蹤系統，並確保供應鏈的連續性。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，該藥物的定義是，在美國，影響不到20萬人或超過20萬人的藥物，如果沒有合理的預期，產品開發成本將從美國的產品銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露該藥物的身份及其潛在的孤兒使用情況；該帖子還將指明一種藥物是否不再被指定為孤兒藥物。多個候選產品可能會因同一適應症而獲得孤兒藥物稱號。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

根據PREA，已被授予孤兒藥物稱號的產品的兒科調查不需要提交兒科評估。然而，根據2017年FDA重新授權法案(FDASIA)，PREA的範圍被擴大到要求對旨在治療成人癌症的產品進行兒科研究，這些產品是針對分子靶點的，並且被確定與兒科癌症的生長或進展密切相關。此外，FDA在2018年最終敲定了指南，表明它預計不會對常見疾病的兒科亞羣的產品授予任何額外的孤兒藥物指定。然而，FDA仍打算將孤兒藥物指定給符合所有其他指定標準的藥物或生物，當它預防、診斷或治療(I)包括罕見兒科亞羣的罕見疾病，(Ii)構成有效孤兒亞羣的兒科亞羣，或(Iii)罕見疾病實際上是兒科人口中與成人人口不同的疾病時。

如果一種孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其設計所針對的疾病的批准，該產品將有權獲得七年的產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物，除非在非常有限的情況下(例如顯示出優於該產品的臨牀優勢

通過更有效、更安全或為患者護理做出重大貢獻或在藥品供應問題的情況下提供孤兒藥專營權），為期七年。孤兒藥排他性不會阻止批准用於相同罕見疾病或病症的不同藥物或生物製品，也不會阻止批准用於不同病症的相同藥物或生物製品。如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定為與競爭對手的產品用於相同適應症或疾病的相同藥物，則競爭對手的排他性可能會阻止我們的候選產品在指定孤兒適應症中的批准七年，除非我們的產品被證明在臨牀上優於競爭對手的藥物。

具有孤兒藥資格的產品，如果其批准的用途比其獲得孤兒藥資格的適應症更廣泛，則可能不會獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則孤兒藥在美國的獨家營銷權可能會喪失。

最近的法庭案件對FDA確定孤兒藥排他性範圍的方法提出了質疑;然而，目前該機構繼續適用其對管理法規的長期解釋，並表示不計劃改變任何孤兒藥實施法規。

歐盟孤兒藥認定

在歐盟（“歐盟”），歐盟委員會的孤兒藥認定（“EC”）為公司開發和銷售符合以下要求的療法提供監管和財務激勵：（1）產品用於診斷，預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病;（2）（a）在提出申請時，該條件影響的歐洲聯盟人口不超過萬分之五，或（b）該產品如果沒有孤兒身份所帶來的利益，將不會在歐洲聯盟產生足夠的回報，證明投資是合理的;和（3）沒有令人滿意的方法來診斷、預防或治療此類疾病，並授權在歐盟上市銷售，或者如果存在此類方法，則產品將對受該疾病影響的患者產生顯著益處，如法規（EC）847/2000中所定義。要考慮在歐盟進行孤兒藥認定，公司必須提供數據，證明在疾病治療中使用研究性治療的可行性，並確定該藥物有可能提供相關優勢或對現有治療的患者護理做出重大貢獻。

在歐盟委員會指定為孤兒藥的藥物可獲得的激勵措施中，包括產品批准後在歐盟的十年市場獨佔權，有條件上市許可的資格，歐洲藥品管理局在產品開發階段以降低的費用提供的協議援助，以及直接獲得歐盟的集中上市許可。如果在第五年結束時，不再符合孤兒藥認定標準，包括證明該產品具有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性的情況，則獨佔期可縮短至六年。此外，如果原始孤兒藥的上市許可持有人同意，或者原始孤兒藥的生產商無法提供足夠數量的產品，則可以在10年期間授予具有相同孤兒藥適應症的類似藥品上市許可。如果認為類似產品比原始孤兒藥更安全、更有效或在臨牀上優於原始孤兒藥，則也可授予具有相同孤兒藥適應症的類似藥品上市許可。在提交上市許可申請之前，必須申請孤兒藥認定。孤兒藥認定本身並不會在監管審查和授權過程中帶來任何優勢或縮短其持續時間。

兒科排他性和兒科使用

《兒童最佳藥品法》（“BPCA”）規定，如果滿足某些條件，NDA持有人可以獲得六個月的非專利營銷獨家經營權，該獨家經營權與FDA專利或非專利藥品所列的任何其他獨家經營權相關聯。兒科專用性的條件包括FDA確定與兒科人羣中使用新藥相關的信息可能會在該人羣中產生健康益處; FDA對兒科研究的書面要求;申請人同意進行所要求的研究，按照書面要求完成研究，以及FDA在法定時限內接受所要求研究的報告。數據不需要顯示產品在研究的兒科人羣中有效;相反，如果臨牀試驗被認為是對FDA要求的公平迴應，則授予額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論該產品的法定或監管排他性或專利保護期如何，都將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發佈書面申請並不要求申辦者進行所述研究。根據BPCA提出的申請被視為優先申請。

《哈奇-瓦克斯曼法案》與營銷排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥，並頒佈了FDCA第505(B)(2)條。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。為支持此類申請，仿製藥製造商可依賴對先前根據保密協議批准的藥品進行的臨牀前和臨牀測試，該藥品稱為參考上市藥物(RLD)。具體地説，為了讓ANDA

如果獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。

相比之下，第505(B)(2)條允許申請人部分依賴FDA對現有產品的安全性和有效性數據的先前發現，或支持其應用的出版文獻。第505(B)(2)條新藥可為FDA批准以前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供另一種途徑；例如，申請人可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或新的患者羣體，這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權的情況下，提交NDA。第505(B)(2)條的申請人如果能夠確定對先前批准的產品進行的研究在科學上是適當的，則它可以消除進行某些非臨牀或臨牀研究的需要。與創新藥物生物等效版本的開發商使用的ANDA途徑不同，ANDA途徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據，505(B)(2)監管途徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性；例如，他們可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或新的患者羣體，這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。然後，FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分標籤適應症的新產品，或適用於第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症。

一旦NDA批准了一種新的化學實體(“NCE”)，該藥物不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分，該藥物將獲得五年的市場排他性。在排他期內，FDA不能接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的任何ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果在NCE專利上提交了第四段證明，表明RLD所列專利無效或不會受到後續產品的侵犯，則後續產品申請可以在NCE獨家有效期屆滿前一年提交，如果申請是基於新的適應症或新配方提交的，則可以在批准後的任何時間提交。

《哈奇-瓦克斯曼法案》還規定，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度，則NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充產品的數據排他性為三年。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的後續申請。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統保密協議。然而，提交傳統保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

專利期恢復

根據FDA批准使用我們的候選治療藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的任何專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期時長和其他因素。

生物標誌物的體外診斷試驗

對於我們的一些候選產品，我們計劃與合作者合作開發或獲得訪問權限體外培養配套的診斷測試，以確定這些靶向治療的合適患者。如果贊助商或FDA認為診斷測試對於安全有效地使用相應的治療產品是必不可少的，贊助商通常會與合作者合作開發一種體外培養診斷(“IVD”)。靜脈注射器作為醫療器械受到FDA的監管，自2014年以來，該機構已經發布了最終和草案的指導文件，旨在幫助公司開發體外培養配套診斷設備和公司

開發依賴於特定用途的治療產品體外培養安全有效地使用治療產品的配套診斷。

醫療器械的三種營銷途徑是根據FDCA第510(K)條批准上市前通知(“510(K)”)，批准上市前批准申請(“PMA”)或授權從頭開始分類請求，或從頭開始。如果一家公司被要求進行臨牀試驗以支持IVD的安全性和有效性，而IVD被視為重大風險設備，贊助商將必須向FDA提交研究設備豁免申請(IDE)，該申請在格式和功能上與IND相似。如果診斷測試和治療藥物一起研究以支持它們各自的批准，任何涉及這兩個候選產品的臨牀試驗必須同時滿足IDE和IND要求。

FDA預計，治療贊助商將在其治療產品開發計劃中解決對IVD伴隨診斷設備的需求，並且在大多數情況下，治療產品及其相應的IVD伴隨診斷設備將同時開發。如果配套的診斷測試將被用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇、治療分配或治療臂，它很可能被認為是一種需要進行臨牀試驗的重大風險設備。經批准後，IVD配套診斷設備與治療產品的使用將在診斷設備和相應治療產品的標籤使用説明中作出規定。此外，通過PMA流程批准的診斷測試，或通過510(K)流程批准或通過從頭開始過程，並投放市場將受到許多相同的監管要求，適用於批准的藥物。

然而，FDA可以決定在沒有批准或批准的情況下批准這樣的治療產品是合適的體外培養當藥物或治療性生物製劑旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病時，沒有令人滿意的替代治療方法，並且FDA確定使用未經批准或未經批准的產品的益處時，配套診斷設備體外培養配套的診斷設備是如此明顯，以至於超過了缺乏批准或許可的風險體外培養配套的診斷設備。FDA鼓勵考慮開發一種需要伴隨診斷的治療產品的贊助商要求與相關設備和治療產品審查部門舉行會議，以確保產品開發計劃將產生足夠的數據，以確定治療產品和伴隨診斷的安全性和有效性。由於FDA關於伴隨診斷的政策僅在指南中闡述，該政策可能會發生變化，並且沒有法律約束力。

歐盟對藥品的監管

除了美國的法規外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗、個人數據隱私以及我們產品的商業銷售和分銷(如果獲得批准)。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在非美國國家的監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家有一個程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐洲，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給主管國家衞生當局和公司計劃進行臨牀試驗的每個國家的獨立倫理委員會。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗就可以在那個國家進行。歐盟臨牀試驗條例於2014年4月通過，取代了臨牀試驗指令，自2022年1月31日起，通過臨牀試驗信息系統(CTIS)對整個歐盟的臨牀試驗實施了統一的評估和監督流程。CTIS將包含集中的歐盟門户和數據庫，用於在歐盟進行的臨牀試驗，並將允許一個集中的審查過程。從2023年2月1日開始，這一統一的提交程序成為新的CTA提交文件的強制性要求。然而，正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到《臨牀試驗條例》的監管，這一點各不相同。在2022年1月31日之前或在2022年1月31日至2023年1月31日之間根據臨牀試驗指令提交申請，並且贊助商已選擇應用臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在2025年1月31日之後， 所有臨牀試驗，包括那些正在進行的試驗，都將受到臨牀試驗條例的規定的約束。在新的集中化程序下，如果領導CTA審查的歐盟成員國批准或拒絕該申請，該決定將適用於所有相關成員國。

管理進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異，儘管歐盟成員國由於國家實施基本的歐盟立法已經在一定程度上實現了法律上的協調。在所有情況下，臨牀試驗均按照GCP和其他適用的法規要求進行。

要在歐盟獲得新藥或醫藥產品的上市許可證，贊助商必須獲得上市授權申請(MAA)的批准。一種醫藥產品在歐盟獲得批准的方式取決於該醫藥產品的性質。自2020年1月31日起，英國不再是歐盟成員國，因此，在英國銷售醫藥產品將需要單獨的MAA和批准。英國藥品和保健品監管機構(MHRA)發佈了關於許可和營銷要求的指導意見

英國退歐後的治療藥物和生物製品。最近，在2023年3月，英國政府和歐盟委員會就一個監管框架達成協議，以取代北愛爾蘭議定書，即温莎框架。温莎框架預計將於2025年1月1日起適用，並將改變北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括英國對藥品的監管。具體地説，MHRA將負責批准所有打算在英國(即大不列顛和北愛爾蘭)銷售的藥物，而EMA將不再參與批准打算在北愛爾蘭銷售的藥物。

集中化的程序導致歐盟委員會授予的單一營銷授權在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於以下人類藥物，必須實行集中程序：(1)源自生物技術過程，如基因工程；(2)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(3)被正式指定為“孤兒藥物”(用於罕見人類疾病的藥物)；以及(4)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在下列情況下，也可應申請人的請求將集中程序用於不屬於上述類別的人用藥物：(A)該人用藥物含有一種先前未經歐洲共同體批准的新活性物質；或(B)申請人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或證明在集中程序中給予授權符合歐洲共同體一級患者的利益。

根據歐洲聯盟的中央程序，歐洲藥品管理局對上市授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，申請人應提供額外的書面或口頭信息以回答人用藥品委員會(“CHMP”)提出的問題)，之後由歐盟委員會通過實際的營銷授權。在特殊情況下，如果從治療創新的角度來看，一種醫藥產品有望具有重大的公共健康利益，由三個累積標準定義：要治療的疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法，以及預期極高的治療效益，則CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，環境管理協會確保在150天內完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

批准人類藥物的互認程序(“MRP”)是促進歐盟內個別國家銷售授權的另一種方法。基本上，MRP可以適用於所有不是強制性的集中程序的人類藥物。MRP適用於大多數傳統醫藥產品，並基於一個或多個成員國承認已經存在的國家營銷授權的原則。在MRP中，一種藥物的營銷授權已經在歐盟的一個或多個成員國存在，隨後在其他歐盟成員國通過參考最初的營銷授權來提出營銷授權申請。首先獲得營銷授權的成員國隨後將作為參考成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。在參考成員國完成產品評估後，報告的副本連同經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單一起發送給所有成員國。然後，有關成員國有90天的時間承認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。在個別成員國內的國家營銷授權應在協議確認後30天內授予。

如果任何成員國以潛在的嚴重公共衞生風險為由拒絕承認參考成員國的銷售授權，該問題將提交協調小組處理。在60天的時限內，成員國應在協調小組內盡一切努力達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。環境管理協會委員會的意見隨後被轉交給委員會，以便開始決策過程。正如在集中程序中一樣，這一過程需要酌情諮詢歐盟委員會各總幹事和人類藥品或獸藥產品常設委員會。

歐盟對IVD產品的監管

2022年5月，《體外診斷裝置條例》(“IVDR”)(歐盟)2017/746生效，取代了以前的IVD指令(歐盟指令98/79/EC)。IVDR於2017年5月發佈，並有五年過渡期，直到2022年5月26日全面實施。與IVD指令(歐盟指令98/79/EC)不同，IVDR在每個成員國都具有約束力。IVDR的主要目標是在歐盟內部標準化診斷程序，增加診斷分析的可靠性，並增強患者的安全。除其他事項外，IVDR引入了一種新的基於風險的IVD分類系統和IVD符合性評估要求。根據IVDR和隨後的修正案，已經根據IVD指令由通知機構認證的IVD可以在市場上保留到2025年5月26日，而在沒有通知機構參與的情況下認證的IVD可以在市場上再保留長達三年(到2028年5月26日)，具體取決於IVD的分類。仍在市場上的此類設備的製造商必須遵守IVDR中的特定要求，但最終，此類產品與所有新的IVD一樣，將必須接受IVDR的符合性評估程序。此外,

最高風險級別的靜脈注射用藥必須由指定的參考實驗室進行檢測。IVDR對上市後監督和提交上市後業績後續報告提出了額外要求。

歐共體已經指定了12個通知機構，根據IVDR進行符合性評估。Medtech Europe已經在幾個領域發佈了與IVDR相關的指南，例如，臨牀效益、技術文檔、最新技術、附件和EUDAMED。

2023年4月，歐盟委員會發布了一項提案，將修改和取代現有的一般藥品立法。如果按照目前的提議通過和實施，這些修訂將極大地改變歐洲聯盟藥物開發和批准的幾個方面。

世界其他地區的政府監管

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和其他適用的法規要求進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。

其他醫保法

雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法和醫生自我轉診法、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，包括在某些情況下，被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括醫療保險和醫療補助。這些法律包括：

一些州的法律要求製藥或醫療器械公司遵守相關行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出相關的信息。

在某些情況下，州和外國的法律也對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不受HIPAA的影響，因此使合規工作變得複雜。我們也受到，或

將來可能會受到美國聯邦和州以及外國法律和法規的約束，這些法律和法規對我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息規定了義務。我們實際或被認為未能遵守這些義務可能會導致責任或聲譽損害，並可能損害我們的業務。

藥品覆蓋範圍、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們產品的銷售，何時以及是否批准在美國上市，將部分取決於我們產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理醫療保健組織。用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准付款人將為產品支付的價格或償還率的過程分開。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單或處方集上的特定產品，這些產品可能不包括針對特定適應症的所有批准產品。此外，這些第三方支付者越來越多地減少醫療產品、藥物和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

在歐洲和美國以外的其他國家，定價和報銷計劃因國家而異。有些國家規定，只有在商定了補償價格之後，藥品才能銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，比較特定候選產品與現有療法的成本效益。在一些國家，來自低價市場的跨界進口造成競爭壓力，可能降低國內的價格。任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家可能不允許有利的報銷和定價安排。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續進行幾項立法和監管變更以及有關醫療保健系統的擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲產品和候選治療藥物的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響獲得上市批准的產品和候選治療藥物的盈利銷售能力。FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲我們的產品和候選治療藥物的監管批准。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們原本可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣促進醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大可及性。

例如，2010年3月頒佈的《患者保護和平價醫療法案》（經《醫療保健和教育和解法案》（統稱“ACA”）修訂）對美國的醫療保健行業產生了重大影響。ACA擴大了未投保者的覆蓋範圍，同時控制了整體醫療費用。關於生物製藥產品，ACA，除其他外，解決了一種新的方法，通過這種方法，製造商根據醫療補助藥物回扣計劃所欠的回扣被計算為吸入，輸注，滴注，植入或注射的藥物，增加了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴展到在醫療補助管理的醫療機構註冊的個人，對某些品牌處方藥的製造商徵收年費，並創建了一個新的Medicare Part D覆蓋範圍缺口折扣計劃。我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的未來變化或增加，以及其他醫療改革措施引起的變化，特別是各州的醫療服務、融資或其他立法，可能會對美國的醫療行業產生重大不利影響。

此外，2019年12月20日，《2020年進一步合併撥款法案》簽署成為法律（P.L.）。116-94），幷包括一項兩黨立法，稱為2019年創建和恢復平等獲得等效樣本法或“創建法”。該法案旨在解決FDA和業內其他人所表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制了其產品的分銷，包括通過援引某些產品的REMS的存在，拒絕仿製藥開發商獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥開發人員需要RLD的樣品來進行FDA要求的某些比較試驗，因此一些人將無法及時獲得樣品歸咎於仿製藥延遲進入的原因。為了解決這一問題，《創造法》規定了一個私人訴訟理由，允許仿製藥開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條件”提供必要的樣品。仿製藥開發是否以及如何使用這一新途徑，以及

作為任何法律挑戰的可能結果，創造法案的條款，仍然高度不確定，其對我們未來任何商業產品的潛在影響未知。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。製造商可以向340B承保實體收取的特定產品的最高金額是製造商平均價格或AMP減去製造商為該產品的每單位向Medicaid支付的返點金額。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

此外，自ACA以來，美國還提出並通過了其他影響醫療支出的立法修改。這些變化包括根據2011年的預算控制法案，向提供者支付的醫療保險總金額減少了2%，該法案始於2013年，並被2023年的綜合撥款法案延長，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商向CMS報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。美國衞生與公眾服務部(DHHS)也就旨在降低藥品價格和減少缺貨的各種措施徵求了反饋意見

它還承擔了藥品的零花錢，並在其現有權力範圍內實施了其他措施。

2022年8月，總裁·拜登將《2022年降通脹法案》(簡稱《****》)簽署為法律。****有多項條款，可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品價格。從2023年開始，如果藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026年開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權，並於2023年10月與製藥商簽訂了第一套協議，以進行價格談判。然而，****對美國製藥業的影響仍不確定，部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟，稱該計劃因各種原因違憲，以及其他投訴。這些訴訟目前仍在進行中。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。 F例如，近年來，幾個州成立了處方藥負擔能力委員會(“PDAB”)。就像****的藥品價格談判計劃一樣，這些PDAB試圖在公共和商業健康計劃中對在各自州銷售的藥品實施支付上限(UPL)。2023年8月，科羅拉多州的PDAB宣佈了一份包含五種處方藥的清單，這些藥物將接受負擔能力審查。這些努力的效果仍不確定，有待幾起聯邦訴訟的結果，這些訴訟挑戰州政府監管處方藥支付限額的權力。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(“PBM”)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會(“FTC”)還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排提出更多聯邦和州立法或監管提案。改變目前在美國存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括像我們這樣的藥品開發商。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，額外的州和聯邦醫療改革措施將是

未來採用，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，包括我們獲得上市批准的任何未來藥品。

製造要求

我們和我們的第三方製造商必須遵守適用的cGMP要求。CGMP要求包括人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉件的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品等方面的要求。我們產品的製造設施必須符合cGMP要求，使FDA根據批准前的檢查感到滿意，然後我們才能使用它們製造商業產品。我們和我們的第三方製造商還必須接受FDA和其他機構對設施進行的定期公告或原因突擊檢查，包括用於測試和製造我們的商業產品(如果有)的程序和操作，以評估我們是否符合適用的法規。如果不遵守法律和法規要求，製造商將面臨可能的法律或監管行動，其中包括警告或其他執行函、自願糾正行動、扣押產品、禁令、對製造業務施加重大限制或暫停的同意法令、返還利潤以及其他民事和刑事處罰。

其他監管要求

我們還受制於與我們的研究相關的實驗室實踐、動物實驗使用以及危險或潛在危險物質的使用和處置方面的各種法律和法規。如上所述，FDA在每個領域都擁有廣泛的監管和執法權力，其中包括徵收罰款和民事處罰、暫停或推遲批准發放、扣押或召回產品和撤回批准的能力，其中任何一個或多個都可能對我們的業務運營和創收能力產生不利影響。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研發和生產努力，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。

人力資本

截至2023年12月31日，我們擁有員工268人，其中全職員工266人。我們的管理層和專業員工中有相當一部分曾在製藥、生物技術或醫療產品公司工作過。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。管理層認為我們與員工的關係很好。

這一承諾是全公司範圍的，我們的提名和公司治理委員會監督我們的戰略和政策，除了我們的環境、社會和治理(ESG)倡議之外，我們還監督與我們的人員和多樣性、公平和包容性(“DEI”)倡議有關的戰略和政策。

我們認識到，保持一支與我們所服務的社區有聯繫的敬業和高績效的勞動力隊伍對我們的成功至關重要。同志精神和凝聚力是我們作為一家公司的核心，是我們人力資本戰略不可或缺的方面。無論是全年聚在一起在我們的市政廳建立聯繫，還是參加我們為其工作以支持有意義的聯繫的患者社區的當地散步，我們都以團隊的方式工作。我們受到我們所服務的社區的鼓舞，有機會與個人及其家人接觸並向他們學習，以及我們可以共同實現的可能性。

我們明白，為了推動創新，我們必須不斷改進我們的人員戰略，並找到促進組織內部參與和增長的方法。為此，以下是我們的一些措施：

員工敬業度擁有一支敬業敬業的員工隊伍對我們實現目標至關重要。員工敬業度確保我們的員工對他們正在做的工作充滿熱情，有了這一承諾，我們認識到這是結果發生的時候。比以往任何時候都更加明顯的是，我們所有人都在一起，作為一家公司，我們需要讓我們的員工取得成功，並繼續培養他們與Wave的參與度。我們進行調查，作為與員工接觸並獲得他們洞察力的一種手段。我們使用這些數據和投入作為一種工具，以改進我們未來的人力資源管理。敬業度也直接與

我們的員工之間以及與他們的團隊之間的互動。我們的浪潮活動委員會是一個跨職能的團隊，致力於組織各種活動，如主題社交聚會、慈善和志願者機會以及健康和健康活動，這些活動豐富了我們的文化，並將員工聚集在一起。我們還努力確保我們與作為一家公司的公司目標緊密一致，職能目標清晰透明，員工瞭解他們的工作如何為公司的成功做出貢獻。

環境健康與安全：遵守環境、健康和安全(“EH&S”)法律法規是我們EH&S政策和計劃的基礎，其中包括適用於我們所有員工、承包商和訪客的職業健康和安全措施。這些計劃詳細説明瞭我們採取的基於風險的積極主動的方法，以防止工作場所傷害並保護我們員工和周圍社區的健康和安全。我們培養了一種努力將安全嵌入我們運營的方方面面的文化，包括為我們的員工和患者實施設計保障。我們的EH&S管理體系涉及組織各級，以監控和跟蹤我們計劃的有效性，確保EH&S合規，對事件做出反應並管理糾正措施，以加強保障措施。我們的培訓計劃為我們的員工提供與他們的風險暴露水平相稱的培訓，旨在確保員工擁有可用於降低風險的知識和設備。我們的跨職能安全委員會每月開會，討論任何關注的問題和改進我們的EH和S計劃的方法。員工還被要求報告任何事件，無論多麼小，並鼓勵向管理層或我們的EH&S團隊成員表達任何健康或安全方面的擔憂。

職業發展計劃和機會：員工是我們最寶貴的資源，我們專注於為他們提供機會，使他們能夠在自己的職能和我們的公司中繼續成長和卓越。我們員工的專業發展推動了敬業度，並使我們能夠利用機會從組織內部成長和提拔關鍵人才。我們鼓勵針對員工的個人發展規劃以及領導力和管理髮展計劃，包括旨在建立強大的教練能力並加強經理與其團隊的互動的學習系列計劃--建設教練領導者計劃，以及專注於培養初任經理和後起之秀的領導技能的管理基本計劃。通過發展規劃，我們努力讓各級員工專注於加強他們當前角色所需的技能，並潛在地加強他們下一個角色的技能。我們對所有員工進行年度績效評估，但同樣重要的是，我們專注於在經理和他們的直接下屬之間建立一種全年持續指導、反饋和開放溝通的文化。我們為經理和員工提供培訓，教他們如何進行有效的前瞻性績效對話，並制定具體的、可衡量的、可實現的、相關的和有時限的(SMART)有效目標。我們為我們的員工提供無限訪問LinkedIn學習的機會，以促進他們的職業發展、興趣和目標。我們還通過浪潮學習系列提供全公司的領導和發展機會，該系列的開發是為了提高對所有職能領域、感興趣或重要的特殊領域、及時的主題事項的認識，並擴大對行業趨勢和生物製藥行業內其他感興趣和相關事項的知識。浪潮學習系列通過公司範圍內不同級別的員工進行演示，為我們的員工提供發展和跨職能接觸的機會。我們還向所有全職員工提供參加我們的教育援助計劃的選項，在該計劃中，我們向員工報銷學費和符合條件的費用。

健康和福祉：我們相信，員工的整體福祉和確保他們的基本健康和健康需求得到滿足是我們作為一家公司取得成功的根本。我們理解，我們正在進行的優先考慮健康計劃的努力的一個關鍵部分包括通過我們的醫療計劃為我們的員工提供心理健康、行為健康和/或藥物濫用服務。我們提供員工援助計劃(EAP)，作為一項免費福利，通過為員工提供諮詢、推薦和資源，以及持續舉行的關於各種工作-生活、心理健康和健康主題的網絡研討會，幫助員工及其家庭成員祕密管理日常生活、工作挑戰、壓力和其他個人問題。我們優先為員工提供心理健康資源，創建對話論壇，併為員工尋找機會在罕見病社區和更遠的地方做志願者。此外，我們理解工作場所的靈活性是員工福祉的重要組成部分。保護員工和患者的健康一直是我們的首要任務，因為我們通過研究和開發我們的治療候選藥物來促進我們的業務。在實現目標的同時將員工安全放在首位，這讓我們更加欣賞工作場所的靈活性，這讓我們的員工保持敬業精神和積極性，同時也在整個組織內創造了一種信任感。

多樣性、公平和包容性(“dei”)：我們致力於保持一家業績一流的公司，這意味着在一個多元化和包容性的工作場所投資併為員工創造持續的發展機會。我們提供平等的就業機會，不分種族、膚色、宗教、性別、性取向、國籍、年齡、殘疾、退伍軍人身份或遺傳等個人特徵。我們的Dei指導小組領導着各種舉措，幫助我們為所有員工和其他利益相關者保持一個多元化、公平、有文化能力和支持性的環境。我們相信，多元化和包容性的員工隊伍對我們的業績產生積極影響，促進創新，激勵我們取得更大成就。除此之外，我們對Dei的有意關注繼續加強我們的文化，並幫助確保我們繼續培養有效的下一代經驗豐富的領導者和經理，這是執行我們的使命和雄心勃勃的增長計劃所必需的。截至2023年12月31日，女性約佔我們全球勞動力的53%，約佔高級管理人員的55%(定義為

總裁副職及以上)。截至2023年12月31日，種族多元化的員工(自認為是黑人或非裔美國人、西班牙裔或拉丁裔、亞裔或兩個或兩個以上種族的員工)約佔我們全球勞動力的37%，佔高級管理人員(定義為副總裁及以上級別)的約24%(我們有14%的員工沒有向我們提供這些信息)。

浪潮的一些Dei舉措包括專注於Dei的培訓、我們與Project Onramp的暑期實習計劃，該項目是一個致力於縮小馬薩諸塞州大學生在服務不足和少數族裔社區的機會差距的組織，以及成立我們的女性+浪潮和我們的黑人員工網絡員工資源小組。我們還有一個供應商多元化計劃，對我們供應商的多樣性進行識別和分類，鼓勵使用更多樣化的供應基礎。我們相信，擁有多元化的供應商羣體將使我們能夠有效地滿足我們組織的需求，同時擴大我們的供應商池，以創造更具競爭力的商業機會，並最終通過為我們社會中可能處於不利地位的人創造經濟機會，創造積極的社會影響。

患者倡導和社區參與：我們的社區參與活動側重於尋求更好地瞭解患有罕見疾病的人的生活，並確定支持罕見疾病社區的機會。我們相信，與受我們關注的疾病影響的個人(包括家庭和照顧者)合作並瞭解他們的生活，將使我們更深入地履行我們的使命，使我們與眾不同，並增強我們發現和開發潛在治療方法的能力。通過與患者社區和倡導組織的合作，以及參與以社區為重點的會議和活動，我們的目標是擴大我們對個人和家庭生活經歷的理解，並將他們的觀點納入我們工作的各個方面。這些見解有助於我們臨牀試驗的設計和執行，豐富我們的企業文化，以及其他旨在對人們的生活產生積極影響的舉措。

員工志願服務是我們社區參與倡議的另一個重要組成部分。我們與倡導和服務組織合作，為員工提供直接為當地社區做出貢獻的機會，包括通過我們的浪潮服務日和節日捐贈活動。通過參與廣泛的志願者活動，我們的員工貢獻時間和資源來支持罕見疾病社區和其他社區的個人和家庭。我們還認識到，外部因素和當前事件，包括制度和政策，都會影響我們的員工以及我們所連接的社區。

獎勵和認可：我們有一個多層次的獎勵計劃，包括對等表彰，我們的員工利用這一計劃來表彰和獎勵彼此的貢獻和成就，並考慮到最能體現我們的價值觀和取得成果的員工的組合。我們相信，提供獎勵計劃不僅能提高敬業度和績效，還能有意義地表彰那些不遺餘力地積極影響我們公司和文化的員工。此外，我們還提供團隊獎勵和表彰計劃，以提供另一個機會來表彰和獎勵協作團隊合作。

薪酬、公平和福利(總報酬)：薪酬計劃是公司吸引、留住和激勵員工以及使他們的利益與股東的利益保持一致的最強大的工具之一。我們制定了一個基礎廣泛的薪酬計劃，旨在吸引、留住和激勵我們的員工，同時推動可持續的長期價值創造。我們尋求提供以業績為導向、具有市場競爭力的獎勵機會，與公司和個人的表現相稱。除了我們的綜合福利方案外，我們的所有員工都可以獲得具有競爭力的基本工資、現金獎金資格、新聘員工股權補貼和年度長期激勵補貼資格。我們相信，通過授予股權獎勵為員工提供Wave的所有權權益，可以進一步加強員工的敬業度。此外，我們還有一項修訂後的員工股票購買計劃(“ESPP”)，為我們的美國員工提供了以市價15%的折扣購買我們的普通股的機會。

提供極具競爭力、行業領先的福利方案是我們整體獎勵方案和差異化員工價值主張的另一個組成部分。值得注意的是，我們為員工提供選擇的機會，併為員工提供非常先進的醫療保險套餐，不收取保費。我們還為所有符合條件的員工提供401(K)計劃和匹配的繳費。我們提供對吸引、吸引和激勵員工至關重要的創新解決方案，包括(I)我們出色的福利和薪酬計劃和戰略；(Ii)我們的員工福利方法和戰略；(Iii)我們的健康計劃以及我們如何在一段時間內實現這一目標；以及(Iv)圍繞我們的全面獎勵戰略的內部溝通和教育。

我們將繼續發展和加強我們的人才戰略，同時進一步投資於我們的員工、文化、社區夥伴關係和外展以及其他人力資本措施。

企業信息

我們是以浪潮生命科學私人有限公司的名義成立的。有限公司(註冊號：201218209G)於2012年7月23日根據新加坡法律註冊。2015年11月16日，我們完成了首次公開募股。為了準備我們的首次公開募股，2015年11月5日，浪潮生命科學私人有限公司。浪潮科技有限公司由私人有限公司轉為上市有限公司，名為浪潮生命科學有限公司(“浪潮”)。Wave有四家全資子公司：Wave Life Sciences USA，Inc.(“Wave USA”)，特拉華州的一家公司(前身為Ontorii，Inc.)；Wave Life Sciences Japan，Inc.(“Wave Japan”)，一家根據日本法律成立的公司(前身為Chiralgen，Ltd.)；Wave Life Science愛爾蘭有限公司(“Wave愛爾蘭”)，一家根據愛爾蘭法律成立的公司；以及Wave Life Sciences UK Limited(“Wave UK”)，一家根據英國法律成立的公司。

我們的註冊辦事處位於新加坡018936，濱海一號東塔，海峽景觀#12-00，我們的電話號碼是+656233388。浪潮美國公司的主要辦事處位於馬薩諸塞州坎布里奇市康科德大道733號，郵編：02138，電話號碼是+1-6179492900。我們在浪潮日本的註冊辦事處是鹿兒島市宮原町2438號。891-1394，日本。我們愛爾蘭浪潮的註冊辦事處是愛爾蘭都柏林1號北牆碼頭One Spencer Dock，郵編：D01 X9R7。我們在浪潮英國的註冊辦事處是英國伯明翰B3 3Ax張伯倫廣場CS 1號。

互聯網上提供的信息

我們的網址是http://www.wavelifesciences.com.我們網站上包含的信息或可以通過我們網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的一部分，也不是通過引用的方式納入本報告中。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。我們在以電子方式將這些報告提交給美國證券交易委員會或向美國證券交易委員會提交此類報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“供投資者和媒體-美國證券交易委員會備案”部分提供這些報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子歸檔報告和其他信息

此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“面向投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

第1A項。RISK因子

風險因素

除了這份10-K表格年度報告中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括本報告標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的財務報表和相關説明。如果發生以下風險因素中描述的任何事件以及本年報10-K表格中其他地方描述的風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到嚴重損害，我們普通股的交易價格可能會下跌。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同，原因是本年度報告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了這些因素。

與我們的財務業績和資本要求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，有虧損的歷史，我們預計在可預見的未來將繼續虧損，我們可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，自2012年成立以來已經發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為5750萬美元和1.618億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為10.249億美元和9.673億美元。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物(也稱為寡核苷酸)或那些針對核糖核酸(RNA)的藥物的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISMTM，結合了多種模式、化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以提供治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾，為我們提供了設計和可持續地提供最佳解決疾病生物學的候選方案的獨特能力。我們的主導項目針對的是罕見和流行的疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肥胖、杜氏肌營養不良症(DMD)和亨廷頓病(HD)。在可預見的未來，我們沒有也不會產生任何產品收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的成本以及對候選產品的監管審查過程，我們將繼續招致重大運營虧損。未來的損失數額是不確定的。為了實現盈利，我們必須成功開發候選產品，獲得監管部門對候選產品的市場和商業化批准，以商業合理的條款製造任何經批准的候選產品，為任何經批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品，並籌集足夠的資金為我們的業務活動提供資金。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。

我們使用了大量資金來開發我們的項目和我們的專有發現和藥物開發平臺PRISM，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准，以及製造和銷售任何獲準商業銷售的產品。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。

我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。我們預計在可預見的未來不會從產品銷售或特許權使用費中實現任何可觀的收入，如果有的話。除非我們的候選產品完成臨牀開發並被批准商業化併成功上市，否則我們的收入來源將極其有限。由於我們不能確定與我們的候選產品的成功開發和商業化相關的時間或活動的長度，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和商業化這些產品。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於以下因素：

到目前為止，我們主要通過出售證券和與第三方合作來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們已從這些交易中獲得總計約12.951億美元的淨收益，包括我們普通股的公開發行和其他登記發行的淨收益7.276億美元，我們合作的4.782億美元(不包括任何潛在的未來里程碑和特許權使用費支付)，以及我們的債務和股權證券私募的淨收益8930萬美元。於2024年1月，與先前披露的包銷公開發售(“2023年12月發售”)有關的承銷商代表行使選擇權，額外購買3,000,000股普通股，作為2023年12月發售的一部分，額外所得款項淨額約1,400萬美元。

2022年3月3日，我們向美國證券交易委員會提交了新的通用貨架登記表格S-3，該登記於2022年5月4日被美國證券交易委員會宣佈生效，根據該登記，我們不時登記出售價值高達5.0億美元的普通股、債務證券、權證、權利和/或單位的任何組合，價格和條款由我們決定，我們稱之為“2022年S-3表格”。2022年S-3表格包括一份招股説明書，涵蓋了高達約1.32億美元的普通股，這些普通股尚未根據我們與傑富瑞有限責任公司(“傑富瑞”)的銷售協議為我們的“市場”股權計劃發行或出售。截至2024年3月1日，我們有3.117億美元的證券可根據2022年S-3表格發行，其中包括約1.287億美元的普通股可根據我們的市場股本計劃發行。截至2024年3月1日，我們從市場股權計劃中獲得了約1.213億美元的毛收入。我們打算在未來通過合作、公共或私人股本發行或債務融資、信貸或貸款安排或這些融資來源中的一個或多個的組合來尋求更多資金。

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能會尋求進入資本和信貸市場，以獲得營運資本、資本支出和其他商業舉措。資本和信貸市場經歷了極端的波動和混亂，這可能會給借款人和投資者帶來不確定性和流動性問題。如果出現不利的市場狀況或其他因素，我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。例如，全球經濟一直在經歷加息和更高的通脹，這可能會對我們的業務和我們籌集額外資金的能力產生負面影響。如果我們通過發行股權或可轉換債務證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能被授予高於現有股東的權利。債務融資如果可行，可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在股權證券持有人獲得任何公司資產分配之前得到償還。

如果我們不能及時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能不得不推遲、限制或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗，限制戰略機會，或進行裁員或其他公司重組活動。我們還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄一些我們原本會自己追求的產品候選或技術的權利。

我們的業務可能會受到宏觀經濟狀況的影響，包括對金融服務業的擔憂、通脹、利率上升和市場狀況波動，以及其他我們無法控制的不確定性。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行破產，被聯邦存款保險公司接管；2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理；
接下來的一週，一個由美國銀行組成的財團向First Republic Bank注資300億美元；同一周晚些時候，瑞士央行向瑞士信貸集團(Credit Suisse Group AG)提供了540億美元的擔保貸款和短期流動性安排，所有這些都是為了安撫儲户，平息人們對銀行業蔓延的擔憂。我們有效經營業務的能力可能會受到全球經濟和金融服務業總體狀況的不利影響。各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務產生不利影響，包括對銀行業的擔憂、通脹、利率和整體經濟狀況的變化以及不確定因素。嚴重或長期的經濟低迷可能會導致各種風險，包括我們能否及時或按可接受的條件籌集額外資金。經濟疲軟或下滑也可能影響我們經營業務所依賴的第三方。對銀行倒閉和救助的擔憂及其對銀行業和生物技術行業及其參與者的潛在更廣泛的影響和潛在的系統性風險，可能會對我們獲得資金的機會以及我們的業務和運營產生不利影響。儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得足夠資金來源的資金來源，足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，可能會受到影響我們、與我們有直接安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。
 

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用從出售我們的證券獲得的收益以及我們與第三方的合作，而收益可能無法有效使用。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們從出售證券和與第三方合作中獲得的收益，並可以將收益用於此類交易時所考慮的以外的目的。我們從證券銷售和合作中獲得或可能獲得的收益，也有可能以不會為我們帶來有利回報或任何回報的方式進行投資。

我們作為臨牀階段生物技術公司的運營歷史 可能會使股東難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物(也稱為寡核苷酸)或那些針對核糖核酸(RNA)的藥物的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISM結合了多種模式、化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以提供治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾，為我們提供了設計和可持續地提供最佳解決疾病生物學的候選方案的獨特能力。我們的主要項目是治療罕見和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。我們還沒有證明我們有能力成功完成關鍵的臨牀試驗，獲得營銷批准，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。我們在商業規模製造我們的產品或安排第三方代表我們這樣做的經驗有限。通常，從發現治療藥物到可用於治療患者，需要多年的時間來開發和商業化治療藥物。此外，藥物開發是一項資本密集型和高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。你應該根據生物技術公司在臨牀開發的早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景，比如我們的公司。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們或我們所依賴的第三方可能面臨與本地和全球衞生流行病相關的風險，這可能會推遲我們完成正在進行的臨牀試驗、啟動更多臨牀試驗、推遲監管活動的能力，並對我們的業務和運營產生其他不利影響。

作為一家臨牀階段的公司，目前正在進行多項計劃和多項臨牀試驗，任何局部或全球健康問題都可能影響我們臨牀試驗的執行。例如，從2020年3月開始，包括美國在內的世界多個國家及其經濟受到間歇性停擺，並受到新冠肺炎全球大流行的不利影響。我們的臨牀試驗地點位於受新冠肺炎及其變種影響的國家。臨牀站點啟動和患者登記被推遲，原因是醫院資源優先有利於新冠肺炎患者，以及在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面存在困難。由於當地的限制，一些患者無法前往或進入臨牀試驗地點。同樣，我們招募和留住患者、主要研究人員和現場工作人員的能力也受到了負面影響，這推遲了我們臨牀試驗運營的時間表。

我們業務的許多方面都依賴於第三方，包括用於製造我們的候選產品的原材料以及我們的臨牀試驗和臨牀前研究的進行。雖然我們已經積累了庫存以幫助我們度過這種不確定的運營環境，但我們的供應商現在或未來可能會因為本地或全球衞生流行病而中斷，這可能會影響我們採購研發活動所必需的項目的能力，並可能導致我們的成本增加、通貨膨脹和業務嚴重中斷。

雖然我們已經調整了我們的流程，以減少潛在的本地或全球衞生疫情可能對我們的業務造成的影響，但對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的任何潛在延誤或長期影響都可能具有高度的不確定性。這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們候選產品的發現、製造、開發和商業化相關的風險

我們正在採取的發現和開發RNA藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們將我們的努力和研發活動集中在RNA藥物(也稱為寡核苷酸)和增強我們的專利發現和藥物開發平臺PRISM上。PRISM使我們能夠通過多種治療方式的立體視寡核苷酸來靶向基因定義的疾病。我們未來的成功取決於我們的RNA藥物的成功開發和PRISM的有效性。形成我們努力發現和開發新候選產品的基礎的科學發現，包括我們關於寡核苷酸立體化學和藥理學之間關係的發現，都是相對較新的。我們的PRISM平臺結合了多種模式、化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以提供治療罕見和流行疾病的科學突破。支持基於我們的發現開發藥物的可行性的科學證據是有限的，因為我們還沒有成功地完成寡核苷酸療法的臨牀開發。

由於我們正在開發被認為是一種相對較新的藥物類別的寡核苷酸，我們的臨牀試驗結果不足以獲得監管部門批准的風險增加。

FDA和類似的前美國監管機構在RNA藥物(也稱為寡核苷酸)方面的經驗相對有限，這可能會增加我們候選產品的監管審查過程的複雜性、不確定性和長度。到目前為止，FDA已經批准了17種寡核苷酸用於商業用途。儘管FDA於2021年12月發佈了兩份關於IND提交的針對嚴重衰弱或危及生命的遺傳病的個體化反義寡核苷酸藥物的指導文件草案，一份側重於臨牀，另一份側重於化學制造和控制，並於2022年6月發佈了一份關於開發寡核苷酸療法的臨牀藥理學考慮因素的指導文件草案，但FDA及其外國同行尚未就寡核苷酸藥物的總體開發考慮因素制定任何明確的政策、做法或指南。普遍缺乏針對寡核苷酸的政策、做法或指導方針，可能會阻礙或減緩FDA或其他外國同源機構對我們可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA或其他外國同行可能會通過定義我們可能沒有預料到的要求來回應這些提交。滿足這些要求可能會導致我們候選產品的開發嚴重延誤。此外，由於我們可能會為某些疾病尋求批准的治療方法，為了獲得監管部門的批准，我們可能需要通過臨牀試驗證明，我們開發的用於治療這些疾病的候選產品(如果有)不僅安全有效，而且比現有產品更安全或更有效。此外，近年來，在新藥審批程序方面，FDA面臨的公眾和政治壓力越來越大。由於上述因素，我們可能永遠不會獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場並將其商業化。

即使我們獲得了監管部門的批准，批准也可能是針對沒有我們預期或期望的廣泛的疾病適應症或患者羣體，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，或者接受額外的上市後試驗

研究或其他要求，以維持這種批准。因此，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品，我們可能無法盈利，我們普通股的價值可能會下降。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將我們的候選產品商業化或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們使用我們的RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾方式，擁有一流或一流的RNA藥物的強大和多樣化的流水線。我們的主要項目旨在解決罕見和流行的疾病，包括AATD、肥胖、DMD和HD。

然而，我們目前市場上還沒有產品。我們投入了很大一部分精力和財力來確定和開發我們的寡核苷酸，我們的RNA藥物平臺PRISM的開發，包括我們的RNA編輯能力和我們新的化學修飾，以及我們製造能力的持續增長。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個，或者根本不能實現這些因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。

由於各種與流程相關的因素可能會對我們的業務計劃產生負面影響，我們可能無法成功進行臨牀試驗。

我們的任何臨牀試驗能否在與我們的業務計劃一致的時間內成功啟動和完成，取決於各種因素，其中包括但不限於，我們有能力：

如果我們不能成功地管理臨牀試驗過程，我們的業務計劃可能會被推遲，或者使我們無法在計劃或要求的時間框架內執行，或者根本無法執行。

如果我們不能成功地為我們的研發和臨牀前活動製造我們的候選產品，或者生產足夠數量的候選產品來滿足我們的臨牀要求和時間表，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們的候選產品、申請監管批准並將我們的候選產品商業化，我們將需要開發、簽訂合同或以其他方式安排必要的製造能力。2016年9月，我們租賃了位於馬薩諸塞州列剋星敦的一個約90,000平方英尺的多用途設施，以提供內部cGMP製造能力，並提高我們的藥品供應鏈的可控性和可見性，我們於2018年初開始在該設施生產cGMP。這一設施是對我們現有的馬薩諸塞州劍橋市實驗室和辦公場所總部的補充，增強了我們為當前和未來的開發活動確保藥物物質的能力，並可能提供商業規模的製造能力。

除了我們內部生產的寡核苷酸外，我們還可以利用CMO來生產我們的臨牀前研究和臨牀試驗所需的寡核苷酸。供應寡核苷酸的製造商數量有限。這些風險包括潛在的合成和提純失敗和/或製造過程中的污染，以及我們的設施或CMO的設施以及遵守適用的製造要求和質量標準的能力的其他問題，這些問題可能導致產品無法使用，並導致製造時間表的延誤，最終延誤我們的臨牀試驗，並導致我們的額外費用。為了生產我們的寡核苷酸，我們依賴第三方提供所需的原材料。例如，我們從中國和美國以外的其他國家採購用於生產我們產品的某些材料，供應鏈中斷可能會影響我們的業務。此外，我們的商品成本開發還處於早期階段。製造和加工我們的候選產品的實際成本可能比我們預期的要高，並可能對我們候選產品的商業可行性產生重大和不利的影響。

製造寡核苷酸的過程很複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。

寡核苷酸的製造過程複雜，受到高度監管，並面臨多重風險。我們還可能出於各種原因，如優化成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同時間點，甚至在商業化之後，對我們的製造過程進行更改。此類更改存在無法實現預期目標的風險，並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響當前或未來臨牀試驗的結果

產品的性能，一旦商業化。在某些情況下，製造過程中的更改可能需要我們執行離體在進行更高級的臨牀試驗之前，進行可比性研究，和/或進行動物研究，並從患者那裏收集更多數據。例如，在臨牀開發過程中，我們過程中的變化可能要求我們顯示早期臨牀試驗或試驗早期部分使用的產品與後期臨牀試驗或試驗後期使用的產品的可比性。我們可能被要求從任何修改的工藝中收集額外的臨牀前和/或臨牀數據，然後才能獲得使用該修改的工藝生產的候選產品的市場批准。如果臨牀前和/或臨牀數據最終不能與早期試驗中看到的數據相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改和/或進行額外的臨牀測試，這兩種情況中的任何一種都可能顯著推遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物(也稱為寡核苷酸)或那些針對核糖核酸(RNA)的藥物的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISM結合了多種模式、化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以提供治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾，為我們提供了設計和可持續地提供最佳解決疾病生物學的候選方案的獨特能力。我們的主要項目是治療罕見和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。儘管我們繼續建立在製造寡核苷酸方面的經驗，但作為一家生產商業供應候選產品的公司，我們的經驗有限。我們可能永遠不會成功地製造出足夠數量或足夠質量的候選產品用於商業用途。我們的製造能力可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、操作員失誤、自然災害、合格人員不可用、物流和運輸困難、產品產量或穩定性問題、污染或其他質量控制問題、停電以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生重大不利影響。

此外，在我們擴大生產規模的內部努力以及我們當前或未來的CMO期間，可能會出現符合cGMP要求和其他質量問題的情況。如果在我們的候選產品供應中發現污染物，或者在我們的製造設施或CMO的製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證將來不會發生與我們的候選產品製造有關的任何穩定性故障或其他問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們和我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們或我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在監管批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們開發的任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發中失敗，或者被推遲到無法在商業上可行的程度。

在獲得監管機構批准我們的任何候選產品的商業分銷之前，我們必須自費進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，結果不確定，而且臨牀前和臨牀開發中藥物的歷史失敗率很高。例如，我們依賴非人類靈長類動物的可用性來進行某些臨牀前研究。在過去的幾年裏，可用於藥物開發的非人類靈長類動物在全球範圍內一直短缺，這已經成熟為一個嚴重的全球供應鏈問題。由於全球供應有限、國內監管限制和貿易關係等因素，這些非人類靈長類的供應一直受到限制。如果我們不能及時或根本不能獲得這些非人類靈長類動物的足夠供應，

我們的時間表和我們完成臨牀前試驗和提交IND/CTA或同等外國申請的能力可能會受到不利影響。

我們、FDA或類似的外國監管機構或IRB，或類似的外國審查委員會或道德委員會，可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括如果我們或他們認為參與此類試驗的健康志願者受試者或患者面臨不可接受的健康風險。除其他原因外，在健康志願者受試者或臨牀試驗中的患者中，候選產品的不可接受的副作用或其他更嚴重的不良事件可能導致FDA或類似的外國監管機構暫停或終止試驗，並拒絕批准任何或所有使用適應症的特定候選產品。

臨牀試驗還需要IRBs或倫理委員會的審查、監督和批准，這些委員會審查將在其機構進行的研究的臨牀方案和知情同意書，以保護人類受試者的權利和福利。無法獲得或延遲獲得IRB批准可能會阻止或推遲特定地點臨牀試驗的啟動和完成。此外，如果未能在整個研究過程中向IRB和相關監管機構提供緊急安全報告和年度更新等信息，可能會導致暫停批准試驗。我們的候選產品可能會在臨牀試驗期間遇到問題，導致我們或監管機構推遲、暫停或終止這些試驗，或者推遲或混淆對這些試驗數據的分析。如果我們遇到任何此類問題，我們可能沒有財力繼續開發受影響的候選產品或我們的任何其他候選產品。對於受影響的候選產品和我們正在開發的其他候選產品，我們也可能失去或無法達成協作安排。我們的一個或多個候選產品的開發在測試的任何階段都可能失敗。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的監管批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

如果我們不能成功進行臨牀開發，我們將無法營銷和銷售從我們的候選產品衍生的產品，併產生產品收入。即使我們成功完成了臨牀試驗，這些結果也不一定能預測我們向FDA或外國監管機構提交監管批准申請之前可能需要的其他試驗的結果。如果我們的任何候選產品的開發失敗或延遲到該候選產品不再具有商業可行性的程度，我們的業務可能會受到重大損害。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的結果。

候選產品的臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果可能無法預測該候選產品或任何其他候選產品的後續受試者或後續臨牀試驗中獲得的結果。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持候選產品的批准，並且臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗深入進行之前不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。在臨牀前研究中表現令人滿意的候選產品可能無法進入後期開發階段或獲得上市監管批准。例如，我們對WVE-004用於C9 orf 72相關的肌萎縮側索硬化和額顳葉痴呆（“C9-ALS/FTD”）的臨牀前研究產生了積極的結果。然而，在2023年5月，針對C9-ALS/FTD患者的WVE-004 Ib/IIa期研究的頂線結果顯示，臨牀獲益無趨勢，聚（GP）減少與功能結局變化無關，導致我們終止了WVE-004項目。通過臨牀試驗的藥物失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發方面遭受了重大挫折，即使在早期研究中取得了有希望的結果，我們臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和經營業績產生負面影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

新候選產品的臨牀試驗需要招募足夠數量的患者，包括患有候選產品預期治療的疾病並符合其他合格標準的患者。患者入組率受許多因素影響，包括當地或全球健康問題、患者人羣的規模、患者的年齡和狀況、疾病的分期和嚴重程度、方案的性質和要求、患者與臨牀研究中心的接近程度、相關疾病的有效治療方法的可用性以及臨牀試驗的合格標準。患者入組的延遲或困難或難以留住試驗參與者，包括由於現有或其他研究治療的可用性，可能導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。

此外，我們的成功可能部分取決於我們是否有能力識別符合我們臨牀試驗條件的患者，或者可能從我們可能開發的任何藥物中受益的患者，這將要求這些潛在的患者接受篩選檢測，我們也稱之為伴隨診斷檢測，以確定是否存在特定的基因序列。例如，在HD中，我們正在進行WVE-003的臨牀試驗，其靶向與HD的突變等位基因相關的SNP。 HTT基因大約40%的HD患者羣體攜帶這種SNP。我們已經開發了一種新的篩查方法，旨在確定患者是否具有我們的候選產品所針對的特定SNP，我們已經與第三方合作，在未來的試驗中進行測試。如果我們或我們聘請的任何第三方無法成功識別具有我們所針對的適當SNP的患者，我們所針對的SNP患者的百分比低於預期，或者我們在測試中遇到延遲，我們可能無法實現我們開發的任何候選產品的全部商業潛力。

國會最近還修訂了FDCA，要求3期臨牀試驗或其他新藥“關鍵研究”的贊助商為此類臨牀試驗設計並提交多樣性行動計劃。行動計劃必須描述招募的適當多樣性目標，以及目標的基本原理和申辦者將如何實現這些目標的描述。雖然我們的候選產品都沒有達到臨牀開發的第3階段，但我們必須在向FDA提交第3階段試驗或關鍵研究方案供其審查時向FDA提交多樣性行動計劃，除非我們能夠獲得對多樣性行動計劃的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃可能如何影響我們候選產品的任何未來III期試驗的計劃和時間，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息。但是，如果FDA反對我們提出的任何未來階段的多樣性行動計劃，

3對於我們的候選產品，我們可能會遇到招募多樣化患者羣體的困難，以嘗試滿足任何已批准的多樣性行動計劃的要求。

如果我們無法成功開發或獲得監管機構對我們候選產品的配套診斷測試的批准，或者在這方面遇到重大延誤，我們的臨牀試驗可能會推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一些候選產品的開發計劃考慮開發配套診斷測試，這是一種識別適當患者羣體的分析或測試。我們某些候選產品的成功將取決於幾個因素，包括配套診斷測試的成功開發和獲得監管部門批准的能力，這些測試將用於為我們的候選產品篩選和識別合適的患者。我們的目標是開發和商業化針對高度未得到滿足的醫療需求的基因定義疾病的疾病修改藥物，併成為一家完全整合的RNA藥物公司。我們的幾個候選產品的目標患者羣體相對較少，如果沒有性能良好、適合用途、可獲得、相對便宜和易於使用的配套診斷測試，就很難成功識別我們的候選產品針對的合適患者。

伴隨診斷測試作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，通常體外培養FDA對配套診斷測試的批准程序的更詳細描述包括在“企業-政府監管-生物標記物體外診斷測試”一節中。鑑於我們在開發和商業化配套診斷測試方面的經驗有限，我們可能會尋求與第三方合作，以幫助我們設計、製造、監管授權和商業化我們的一些候選產品的配套診斷測試。2019年11月，我們與Asuragen達成合作，為我們的HD候選等位基因產品開發配套診斷並將其商業化。我們、Asuragen和其他潛在合作者在開發和獲得配套診斷測試的批准時可能會遇到困難，包括與靈敏度/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。我們或我們的合作者在開發或獲得相關配套診斷測試的監管授權方面的任何延誤或失敗都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。如果我們、Asuragen或我們聘請來協助我們的任何其他第三方無法成功地為我們的候選藥物開發、驗證和商業化配套診斷測試，或者在這樣做的過程中遇到延誤，我們的臨牀試驗和我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們可能無法在美國或外國司法管轄區獲得監管批准，因此無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、質量、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前研究和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴、耗時、不確定的，並受到不斷變化的監管環境和意想不到的延遲的影響。我們可能開發的候選產品都不會獲得我們或我們的合作者開始銷售它們所需的監管批准。

獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型，複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管像我們這樣的公司時使用的標準並不總是可預測或統一的，而且可能會發生變化。我們對化學、生產和控制、臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析均需經過監管機構的確認和解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管批准。我們還可能遇到因新的政府法規而導致的意外延遲或成本增加，例如，未來的立法或行政措施，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變更，或FDA或外國法規、指南或解釋是否會發生變更，或此類變更（如有）可能產生的影響。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品中產生收入的能力產生不利影響。此外，任何對產品上市的監管批准可能會受到我們可能上市產品的批准用途或標籤或其他限制的限制。此外，FDA有權要求風險評估和緩解策略（“REMS”）作為批准的條件，這可能會對已批准藥物的分銷或安全使用施加進一步的要求或限制，例如限制經過專門培訓的某些醫生或醫療中心的處方權，將治療限制在適應症聲明特別定義的患者或符合某些安全使用標準的患者，並要求接受治療的患者入組登記研究等。這些限制和約束可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的償付。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗、生產和營銷授權、定價和支付。外國監管機構的批准程序因國家而異，可能包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。FDA的批准並不能確保美國以外的類似監管機構的批准，反之亦然。

如果我們的任何候選產品在美國被授予孤兒藥資格，我們不能保證這些候選產品將保持孤兒藥地位，也不能保證任何具有孤兒藥資格的候選產品獲得批准。

在獲得FDA對NDA或生物製品許可申請（“BLA”）的批准後，獲得孤兒藥指定的產品在美國具有七年的孤兒藥市場獨佔權，這意味着FDA通常不會批准含有相同活性成分的相同孤兒藥適應症的其他候選產品的申請。

我們不能保證我們目前或未來的候選產品保持或獲得孤兒藥資格，如果我們獲得孤兒藥資格的候選產品失去其作為孤兒藥的地位或在美國提供的孤兒藥營銷排他性，我們的業務和經營業績可能會受到重大不利影響。雖然我們的任何產品的孤兒藥地位（如果獲得或維持）將在上述規定的時間段內在美國提供市場獨佔權，但我們不能僅基於孤兒藥地位排除其他公司在適用於我們產品的獨佔期之外生產和/或銷售使用相同活性成分用於相同適應症的產品。此外，孤兒藥排他性不會阻止批准用於相同罕見疾病或病症的不同藥物或生物製品，也不會阻止批准用於不同病症的相同藥物或生物製品。即使我們是第一個獲得孤兒藥候選產品批准並在美國獲得獨家經營權的公司，但在某些情況下，在獨家經營期內，後來的競爭產品可能會被批准用於相同的適應症，例如，如果後來的產品被證明在臨牀上優於我們的產品，或者如果我們無法提供足夠數量的孤兒藥。

即使我們獲得監管機構的批准，我們上市的藥物也將受到持續的監管監督。如果我們或我們的合作者或承包商未能遵守美國和外國的持續要求，我們的批准（如果獲得）可能會受到限制或撤回，我們可能會受到其他處罰，我們的業務將受到嚴重損害。

在我們可能開發的任何藥物獲得初步監管批准後，我們還將接受持續的監管監督，包括審查在我們的藥物產品商業化後報告的不良藥物經驗和安全數據。這將包括任何上市後研究或監測的結果，以監測作為批准條件或我們同意的藥物產品的安全性和有效性。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市批准用途的限制。其他持續的監管要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及繼續維護我們的營銷申請，遵守cGMP要求和質量監督，遵守上市後承諾，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗符合GCP。不遵守這些要求可能會導致警告或無標題信件、刑事或民事處罰、召回或產品撤回。此外，我們正在進行臨牀試驗，我們打算尋求批准在美國以外的司法管轄區銷售我們的候選產品，因此將受到這些司法管轄區的監管要求的約束，並且必須遵守這些司法管轄區的監管要求。

FDA擁有重要的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息進行標籤更改，並因各種原因要求進行上市後研究或臨牀試驗。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。

我們、我們的CMO和我們用來生產候選產品的製造設施還將接受產品質量、cGMP合規性的持續評估，並接受FDA和可能的其他監管機構的定期檢查。我們或我們的CMO可能無法遵守適用的cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的CMO未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。我們可能沒有能力或能力在未來以更大的商業規模製造材料。我們和我們的CMO目前生產有限的臨牀試驗材料。依賴CMO會帶來風險，如果我們所有的材料都是自己製造的，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴CMO來遵守法規。我們的產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。

如果我們或我們的合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守我們可能尋求營銷我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告函、臨牀試驗暫停、FDA或類似外國監管機構拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、同意法令、民事處罰和刑事起訴等限制。

即使我們獲得了監管機構的批准來營銷我們的候選產品，市場也可能不會接受我們的候選產品在商業推出時，這將阻止我們盈利。

我們的候選產品基於新的發現、技術和治療方法。藥品市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會採用基於寡核苷酸所用技術的旨在改善治療結果的產品。因此，我們可能更難説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或提供優惠的報銷。

我們認為將對市場接受我們的候選產品產生重大影響的其他因素包括：

此外，我們對潛在市場規模的估計可能與我們開始商業化時目前的預期大不相同，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並可能嚴重損害我們的運營結果和財務狀況。

製藥行業競爭激烈。如果我們不能有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們可能無法成功地將我們開發的任何藥物商業化。

製藥行業競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或預期瞄準的相同疾病開發新藥。我們的許多競爭對手都有：

我們將面臨來自醫學界已經批准和接受的藥物的激烈競爭，這些藥物用於治療我們可能開發藥物的條件。我們還預計將面臨來自進入市場的新藥的競爭。我們相信，有相當數量的藥物目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們目前或未來的候選產品正在或可能設計用於治療的疾病。這些藥物可能比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。

我們的競爭對手可能會基於許多不同的因素開發或商業化產品，這些產品比我們能夠開發和商業化的任何產品都具有顯著的優勢，包括：

因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務產生不利影響。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選產品的費用。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行我們商業計劃的能力產生負面影響。

如果我們或我們的合作者、製造商、服務提供商或其他第三方未能遵守適用的醫療法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們目前或未來可能會受到聯邦、州、地方和類似的外國醫療法律和法規的約束，這些法律和法規涉及欺詐和濫用以及患者權利等領域。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。這些法律法規包括：

如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、刑事起訴、金錢損害、我們業務的縮減或重組、失去獲得FDA批准的資格、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、強制實施與DHHS監察長辦公室的企業誠信協議、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少，任何這些都可能對我們的財務業績產生不利影響，並對我們的業務運營能力產生不利影響。我們打算在我們的候選產品商業化之前，制定和實施一個全面的企業合規計劃。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，可能會轉移我們管理層對業務運營的注意力，並可能損害我們的聲譽，即使我們的辯護成功。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選藥物，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存等活動將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件、製造或加工產品的設施的生產問題，例如產品污染或嚴重違反適用的cGMP要求，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制。

如果發現我們的產品之一以前未知的問題，如果獲得批准，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或者如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動，這可能會影響我們的開發能力。成功地營銷和銷售我們的產品，可能損害我們的聲譽，並導致市場對我們產品的接受度降低。這些執法行動包括：

此外，聯邦、州或外國的法律或法規可能會發生變化，雖然我們、我們的合作者、製造商和/或服務提供商目前可能是合規的，但由於解釋的變化、現行行業標準或其他原因，這種情況可能會發生變化。

我們開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。

由於我們的候選產品代表了治療基於基因的疾病的新方法，我們不能確保我們的候選產品將獲得承保和報銷，或準確估計我們的候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得承保和報銷。管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。隨着我們的幾個項目進入開發的後期階段，我們正在監測這些法規；然而，我們的許多項目目前處於開發的早期階段，我們將在幾年內無法評估價格法規的影響。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後可能會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲該產品的商業發佈，並因參考定價或其他降低藥品價格的措施而對我們可能從該產品在該國家或其他國家/地區銷售中產生的任何潛在收入產生負面影響。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠的報銷/付款的程度。即使我們成功地將一種或多種產品推向市場，這些產品也可能不被認為是醫學上必要的和/或具有成本效益的產品，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。目前，我們無法確定它們的成本效益，也無法確定我們的候選產品可能獲得的報銷水平或方式。越來越多的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低藥品的收費或支付金額。如果我們能夠為我們開發的任何產品收取的價格或為這些產品提供的付款相對於我們的開發和其他成本來説是不充分的，我們的投資回報可能會受到不利影響。

我們目前預計，我們開發的任何藥物都可能需要在門診醫生的監督下進行管理。根據目前適用的美國法律，在以下情況下，某些通常不是自行給藥的藥物(如大多數注射藥物)可能符合聯邦醫療保險B部分計劃的承保範圍：

在獲得新批准的藥物的覆蓋範圍方面可能會有很大的延誤，並且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其處方醫生，通常依賴第三方付款人支付與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且付款足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和足夠的付款對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。此外，有資格獲得保險並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷可能基於已報銷的低成本藥物允許的付款，可能被納入其他服務的現有付款，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來放寬目前限制從各國進口藥品的法律，可以降低藥品的淨價格

在那裏它們可以以比美國更低的價格出售。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率。然而，美國的第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，無法保證承保範圍和足夠的報銷將始終適用或在第一時間獲得。對於我們開發並獲得監管批准的新藥，我們無法及時從政府資助和私人支付方獲得覆蓋和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

此外，在美國聯邦和州一級以及外國司法管轄區已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可用性，並控制或降低醫療保健的成本。政府、保險公司、管理式醫療機構和其他第三方支付者為控制或降低醫療保健成本所做的持續努力可能會對我們為產品定價的能力產生不利影響，從而使我們能夠實現或維持盈利能力。此外，政府可能會對我們獲得上市許可的任何產品實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

《2022年通貨膨脹削減法案》（“IRA”）於2022年8月簽署成為法律（見上文“政府法規-醫療改革”）。此外，2022年10月發佈的第14087號行政命令要求CMS準備並向白宮提交一份報告，説明可能的支付和交付模式，以補充IRA，降低藥物成本，並促進獲得創新藥物。於二零二三年二月，CMS發表其報告，當中描述三個潛在模式，重點關注可負擔性、可達性及實施可行性，以供CMS創新中心作進一步測試。截至2024年2月，CMS創新中心繼續測試擬議模型，並已開始推出某些產品類型（例如，細胞和基因療法）。預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對某些生物製藥產品的需求減少或額外的定價壓力。

在一些外國，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府管制。在這些國家，在收到候選藥物的上市批准後，與政府當局的定價談判可能是一個漫長而昂貴的過程。此外，政府和其他利益攸關方可能會對價格和報銷水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得償還後，定價談判可能會繼續。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分銷，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。在某些國家，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，將我們的候選藥物與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得報銷或定價批准。第三方付款人或當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或報銷水平造成進一步壓力。如果我們的產品在特定國家無法報銷或報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，則我們可能無法成功商業化並實現或維持在該國家批准上市的任何候選藥物的銷售盈利能力，我們的業務可能會受到不利影響。

影響醫療保健行業的法律法規的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

我們業務的所有方面，包括研發、製造、營銷、定價、銷售、訴訟和知識產權，都受到廣泛的法律和監管。適用的美國聯邦和州法律和機構法規以及外國法律法規的變化可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。在美國和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何潛在的未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，或影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品的能力。美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。國會還必須每五年重新授權FDA的用户費用計劃，並經常對這些計劃進行修改，此外，作為定期重新授權過程的一部分，FDA和行業利益相關者可能會談判做出政策或程序上的改變。國會最近一次重新授權用户收費計劃是在2022年9月，沒有任何實質性的政策變化。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，

製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，國會通過了ACA，其中除其他外，增加了大多數製造商在聯邦醫療補助藥品退税計劃下所欠的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加聯邦醫療補助管理保健計劃的個人的處方；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物覆蓋的條件；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

除了上文概述的****的藥品價格談判條款外，2022年10月發佈的14087號行政命令要求CMS創新中心準備並向白宮提交一份報告，説明可能的支付和交付模式，以補充IRA，降低藥品成本，並促進創新藥物的獲得。2023年2月，CMS發佈了其報告，其中描述了三種潛在的模式，重點是可負擔性、可獲得性和實施的可行性，供CMS創新中心進一步測試。截至2024年2月，CMS創新中心對建議模型的測試仍在進行中。

我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的未來變化或增加，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面的變化，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

此外，考慮到處方藥和生物製品成本的上升，美國政府對藥品定價做法進行了更嚴格的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。此外，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療條款和對現有法律的修訂，包括要求所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商從2022年1月1日起向CMS報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。這些努力的效果仍不確定，有待幾起聯邦訴訟的結果，這些訴訟挑戰州政府監管處方藥支付限額的權力。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。此外，在過去幾年中，有幾個州成立了處方藥負擔能力委員會(“PDAB”)，有權對在其各自管轄範圍內銷售的藥品實施支付上限(UPL)。然而，有幾起懸而未決的聯邦訴訟挑戰各州強制實施UPL的權威。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

與我們在美國以外的業務相關的風險以及美國和外國政府在國際貿易中的發展可能會對我們的業務產生不利影響。

我們在美國以外有業務和開展業務，我們計劃繼續擴大這些業務。因此，我們面臨與在國外經營有關的風險，包括不熟悉的外國法律或法規要求或這些法律或要求的意外變化；我們在海外的業務活動所受的其他法律和法規要求，如《反海外腐敗法》和《英國反賄賂法》；特定國家或地區的政治或經濟條件的變化，包括俄羅斯入侵烏克蘭、中東衝突以及更廣泛的歐洲或全球衝突的可能性；外幣對美元的價值波動；通脹和利率變化；我們高效部署海外資金的能力；關税、貿易保護措施、進出口許可要求、貿易禁運和制裁(包括由美國國務院外國資產控制辦公室管理的制裁)

這些問題包括：大流行病或傳染性疾病暴發造成的全球不穩定；吸引和留住合格人員的困難；以及商業行為中的文化差異。例如，鑑於過去幾年與國際貿易相關的發展，關税的意外變化可能會對我們銷售的商品成本和/或我們候選產品的海外銷售產生不利影響。影響我們在美國以外開展業務的能力的變化，或適用於我們在美國以外國家/地區運營的監管制度的變化(例如關於我們候選產品的批准)，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和/或健康流行病的不利影響，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務運營產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、健康疫情或其他我們無法控制的事件，使我們無法使用所有或很大一部分辦公、製造和/或實驗室空間，損壞關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難在很長一段時間內繼續我們的業務。任何傳染病的爆發，或其他不利的公共衞生事態發展，都可能對我們的業務運營產生重大和不利的影響。例如，在新冠肺炎全球大流行期間，我們臨牀試驗的臨牀站點啟動和患者招募被推遲，原因是醫院資源優先考慮新冠肺炎患者，以及招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難。新冠肺炎的新興或未來變種，以及其他本地或全球健康問題，並可能影響我們的業務、我們的臨牀前研究和臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟。此外，我們的某些研發工作是在全球範圍內進行的。衞生疫情或其他疫情可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災害或類似事件時可能證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

在我們的業務中，產品責任索賠的風險很大。如果我們無法獲得或維持足夠的保險，對我們的產品責任索賠可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的業務使我們面臨人類治療產品的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大潛在產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們臨牀開發計劃的完成。此外，如果我們的任何協作合作伙伴面臨產品責任索賠，我們的計劃也可能受到影響，我們的業務可能會受到損害。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類索賠可能會導致FDA對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制批准的適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受到損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源被轉移、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們股價的下跌。我們購買的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得或維持足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務造成不利影響。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造流程涉及使用危險材料。我們在我們的設施中保留了大量的易燃和有毒化學品，這些化學品是我們的研究、開發和製造活動所需的。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們的儲存、處理和處置這些材料的程序會定期根據我們設施所在司法管轄區的相關指導方針和法律進行審查。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序足以減少這些材料意外污染或傷害的風險，但這種風險並不能完全消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規可能會在未來適用。我們可能會因遵守這些法律或法規而招致鉅額成本，如果我們違反了這些法律或法規中的任何一項，我們可能會受到鉅額罰款或處罰。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴與第三方的合作來開發我們的某些候選產品並將其商業化。

我們依賴第三方合作伙伴來共同開發和共同商業化我們的某些候選產品，如果我們選擇與其他人合作，我們將面臨激烈的競爭。我們未來的潛在合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外，這些公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。2023年1月，我們開始與葛蘭素史克合作，研究、開發寡核苷酸療法並將其商業化，其中包括我們針對AATD的一流A-to-I(G)RNA編輯候選藥物WVE-006。2018年4月，我們開始與武田合作，發現、開發和商業化治療中樞神經系統疾病的寡核苷酸。這一合作為武田提供了在全球範圍內共同開發和商業化針對HD的節目的選項，我們將有權在美國共同商業化。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。根據現有的許可或協作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者簽訂某些條款的協議。如果我們無法就候選產品達成合作，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

根據我們參與的合作類型，我們可能會有限地控制我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

涉及我們候選產品的協作可能會給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。此外，如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

如果我們不能保持現有的合作關係或與能夠為我們的候選產品的開發和商業化提供銷售、營銷和分銷能力以及資金的合作伙伴建立新的合作關係，我們可能無法以最佳方式執行我們的業務戰略。

我們目前沒有任何銷售、營銷或分銷能力。因此，我們與葛蘭素史克和武田進行了合作，我們相信這兩家公司可以幫助我們建設這些能力。我們還可能在未來加入更多的聯盟。我們有選擇地選擇進入我們的戰略合作，因為我們相信這是我們利用我們的資源併為我們自己和我們的股東創造顯著價值的最佳方式，因為我們推動了針對基因定義疾病的寡核苷酸候選。

根據我們參與的合作，我們可能會期望我們的合作者在開發、法規事務、營銷、銷售和分銷等方面提供幫助。我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。例如，根據我們與武田的合作，如果武田對我們的高清節目行使其選擇權，我們將依賴武田將此類可選節目在美國以外的地區商業化。在我們與葛蘭素史克的合作下，葛蘭素史克負責我們在AATD的後續臨牀開發和商業化。

由於各種因素，我們的合作可能不會成功，包括我們在人體上成功證明機制的能力、我們證明我們的特定候選產品的安全性和有效性的能力、我們製造或讓第三方製造我們的候選產品的能力、我們知識產權的實力和/或對我們知識產權潛在挑戰或限制的擔憂。就我們已經達成或達成新的合作而言，我們可能無法維持這些合作，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，對我們知識產權的有效性或範圍提出挑戰，或批准的藥物的銷售額低於我們或我們合作伙伴的預期。

對於我們可能開發的某些候選產品，我們已經達成合作，為藥物開發和商業化的全部或部分成本提供資金，例如我們與葛蘭素史克和武田的合作。但是，我們可能無法就某些其他項目進行額外的合作，並且我們確實達成的任何合作協議的條款可能對我們不利。如果我們不能成功地與我們的一個或多個候選產品達成未來的合作安排，我們可能沒有足夠的資金在內部開發該候選產品或任何其他候選產品，或將任何候選產品推向市場。如果我們沒有足夠的資金來開發我們的候選產品並將其推向市場，我們將無法從這些候選產品中產生銷售收入，這將嚴重損害我們的業務。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的化合物配方、研究、臨牀前研究和臨牀試驗的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成該配方、研究或測試。

我們並不獨立地進行我們的藥物發現活動、化合物配方研究、臨牀前研究或候選產品的臨牀試驗的所有方面。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的研發、臨牀前和臨牀研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保支持我們INDS/CTA的每項臨牀前研究按照GLP要求進行，同樣，我們的臨牀試驗也根據GCP要求、每項試驗的研究計劃和方案進行。如果這些第三方未能按照法規要求或我們聲明的研究計劃和協議成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴能夠為IND/CTA提交選擇可行的候選產品，並且我們將無法或可能推遲我們成功開發和商業化該等候選產品的努力。

我們依賴第三方來設計、實施、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們依靠第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們對時間、質量等方面的控制較少

如果我們自己進行臨牀前研究和臨牀試驗，包括我們無法控制是否有足夠的資源應用於我們的計劃，我們將面臨更多的風險。如果我們的任何CRO被收購或整合，這些擔憂可能會加劇，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會因為潛在的整合、精簡、人員配備和後勤變化而受到進一步影響。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。此外，這些第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方不履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或在預期的最後期限內完成，我們的臨牀前和臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照研究或試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA和其他衞生當局要求根據GCP進行臨牀試驗，包括進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。如果我們或我們的CRO未能遵守這些要求，我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠或無法解釋的，FDA和其他衞生當局可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們在為我們的研究、臨牀前和臨牀活動提供和製造我們的候選產品時依賴第三方，對於我們候選產品的商業供應可能也是如此。

雖然我們已經建立了自己的內部製造能力，但我們還沒有將我們的候選產品進行商業規模的製造，而且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。此外，我們目前依賴第三方為我們的研究、臨牀前和臨牀活動提供和製造材料，並可能在可預見的未來繼續這樣做。我們可能會對我們藥品的商業供應採取同樣的做法。我們使用第三方來執行製造過程中的其他步驟，如灌裝、完成和貼標籤，以及儲存我們的候選產品，我們希望在可預見的未來這樣做。不能保證我們的研究、臨牀前和臨牀開發候選藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷或限制，或將具有令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。替換我們可能聘用的任何第三方可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換人員可能數量有限。此外，製造過程中使用的原材料、試劑和組件，特別是我們沒有其他來源或供應商的那些，可能無法獲得，可能由於材料或組件缺陷而不適合或不能接受使用，或者可能會給我們候選產品的供應帶來變異性。此外，隨着開發寡核苷酸的公司增加，對製造我們的寡核苷酸所需的原材料供應的競爭可能會加劇，這可能會嚴重影響我們候選產品的製造。

我們可能無法以可接受的條件確定製造商，或者根本無法確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，而且他們必須是FDA可以接受的或得到外國監管機構批准的。供應商和製造商，包括我們，必須滿足適用的製造要求，包括遵守cGMP法規，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，其中一些可能超出他們或我們的控制，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能被迫自己增加材料的製造，為此，我們目前的能力和資源有限，或者與其他第三方達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。我們候選產品開發或製造的任何中斷，例如設備或材料的訂單延遲、設備故障、質量控制和質量保證問題、監管延遲以及此類延遲對供應鏈和產品可用性預期時間表的可能負面影響、產量問題、合格人員短缺、設施或業務中斷或自然災害導致的設施故障或損壞，都可能導致發貨取消、製造過程中的產品損失或可用的候選產品或材料短缺。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們可能會依賴第三方製造商。只要我們已有或將來與第三方達成製造安排，我們將依賴這些第三方履行其

及時履行符合合同和監管要求的義務，包括與質量控制和保證有關的要求。為了遵守FDA和其他類似外國監管機構的製造法規，我們和我們的第三方製造商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。雖然我們與第三方製造商的協議要求他們按照某些cGMP要求執行，例如與質量控制、質量保證和合格人員有關的要求，但我們無法控制我們的第三方製造商實施和維持這些標準的行為。如果我們的任何第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他類似外國當局的監管要求的材料，我們將被阻止獲得監管機構對我們的候選藥物的批准，除非我們聘請能夠符合此類要求的替代供應商，而我們可能無法做到這一點。此外，我們和我們的第三方製造商負責製造我們保留監管批准的產品的商業用品，在我們開始製造和銷售任何此類產品之前，我們和我們的第三方製造商將接受監管機構的檢查和批准，之後我們將不時接受持續檢查。我們的第三方製造商可能無法遵守適用的cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。我們或我們的任何供應商的任何此類失敗都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選藥物的能力，如果獲得批准的話。

我們還可能被要求籤訂包含排他性條款和/或重大終止處罰的長期製造協議，這可能會在我們的任何候選產品商業化之前或之後對我們的業務產生重大不利影響。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。如果我們或我們的第三方供應商未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力。此外，雖然我們與武田和葛蘭素史克的合作將為我們提供與商業化相關的技術訣竅和經驗，但我們自己的經驗有限。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力來將此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者依賴或與第三方進行額外的合作來執行這些服務。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴具有這種能力的第三方來營銷我們的產品或決定與合作者共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們可能獲得的任何收入將取決於第三方的努力，不能保證這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的任何

產品。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到不利影響。

與管理運營相關的風險

如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、員工、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。

我們高度依賴我們的高級管理層以及我們的科學、臨牀和醫療人員和顧問。失去任何高級管理層成員或其他關鍵員工的服務可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。此外，我們預計，隨着我們推進計劃和擴大業務，我們對招聘和聘用合格人員的需求將繼續增加。如果不能成功招聘和留住人員，可能會影響我們預期的發展計劃和時間表。例如，在2019年，由於我們決定停止一個項目後股價下跌和裁員，我們在留住和吸引員工支持我們的研發工作方面面臨挑戰，如果我們做不到這一點，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響。我們依賴於我們的技術人員的持續服務，因為我們的候選產品、平臺和技術具有高度技術性和新穎性，以及監管審批過程的專業性。替換這些人員可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功執行我們的業務戰略所需的廣泛技能和經驗的個人數量有限，我們無法向您保證，我們能夠以可接受的條件物色或聘用合格的人員擔任任何此類職位。與我們競爭合格人才的許多生物技術和製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。我們不會為我們的任何管理團隊成員或關鍵員工維護關鍵人人壽保險。我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀前和臨牀試驗、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。為了做到這一點，我們可能需要向員工或顧問支付比我們目前預期更高的薪酬或費用，而這些更高的薪酬支付可能會對我們的經營業績產生負面影響。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織對人員的日益激烈的競爭。如果我們不能吸引和留住合格的人才，我們能夠發現和開發我們的候選產品並實施我們的商業計劃的速度和成功率將受到限制。

隨着我們繼續我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並推進進一步的臨牀開發，我們可能會在管理我們的增長和擴大我們的業務方面遇到困難。

儘管我們已經組建了一支擁有開發藥物經驗的員工團隊，並獲得了監管部門的批准來銷售這些藥物，但作為一家藥物開發公司，我們的經驗有限。我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物(也稱為寡核苷酸)或那些針對核糖核酸(RNA)的藥物的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISM結合了多種模式、化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以提供治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾，為我們提供了設計和可持續地提供最佳解決疾病生物學的候選方案的獨特能力。我們的主要項目是治療罕見和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。隨着我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推進候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。此外，我們必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的關係，包括與葛蘭素史克和武田的合作。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。此外，我們未來的增長可能需要大量的資本支出，並可能將財務資源從其他項目中轉移出來，例如開發我們的候選產品。如果我們不能有效地管理我們未來的增長，我們的支出可能會增加，我們創造收入的能力可能會降低。

我們的員工、顧問和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、顧問和合作者的欺詐和其他不當行為的風險。此類不當行為可能包括故意不遵守FDA和其他外國機構的規定，向FDA提供準確的信息，遵守FDA或我們要求的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、

自我交易和其他虐待行為。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

安全漏洞、網絡安全威脅、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息或使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和聲譽造成不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們、我們的CRO和其他第三方，包括我們依賴的託管服務提供商(“MSP”)，收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、關於我們員工的個人身份信息、知識產權、供應商信息和專有業務信息。我們與我們的MSP一起，利用基於雲的現場系統來管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息，包括研發信息以及業務和財務信息。

我們或我們的CRO和其他第三方合作伙伴對這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。我們還在我們的設施中建立了系統，以減輕對我們通信系統的幹擾，包括防止我們的電力系統丟失。儘管我們積極主動地採取措施保護敏感信息免遭未經授權的訪問或披露，但我們的信息技術和基礎設施，或我們的CRO或其他第三方合作伙伴的信息技術和基礎設施，可能容易受到黑客的攻擊、病毒、入侵、因員工錯誤、瀆職或其他中斷而造成的中斷、違反隱私和安全規定，或自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障造成的損害。例如，正如之前在2023年5月和2023年8月披露的那樣，我們意識到我們的mHTT檢測供應商在2023年4月經歷了一次網絡安全事件。我們的數據或患者樣本都沒有受到該事件的影響，在供應商解決這一問題時，我們仍與他們保持密切聯繫。這一事件對財務的影響並不大，之前公佈的財務業績或財務報表也沒有變化。此外，網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動和欺詐行為十分普遍，而且還在繼續增加。任何此類事件，包括網絡攻擊，都可能危及我們的網絡，或我們的CRO或其他第三方的網絡，存儲在那裏的信息可能被未經授權的人訪問，公開披露、丟失或被盜。此外，任何此類事件都可能使我們承擔責任，對我們的業務運營產生負面影響，或者導致信息被盜、數據損壞、運營中斷、我們的聲譽受損或財務損失。

作為我們強大的數據保護實踐的一部分，我們定期對我們的關鍵信息系統和數據進行業務連續性和災難恢復測試。我們採取了旨在發現和應對此類安全事件以及違反隱私和安全任務的措施。任何此類信息的獲取、披露或其他丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任(包括但不限於GDPR、HIPAA和HITECH)、政府執法行動和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能對我們的業務產生不利影響，損害我們的聲譽，並擾亂我們的運營，包括我們進行研發活動、處理和準備公司財務信息以及管理我們業務的各種一般和行政方面的能力。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗的知識產權或臨牀試驗數據的丟失，加上隱私問題，可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，雖然我們採取措施幫助確保及早發現，但不能保證我們或我們的CRO和其他第三方合作伙伴將迅速檢測到任何此類中斷或安全漏洞(如果有的話)。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

許多聯邦、州和國際法律涉及隱私、數據保護以及個人身份信息和其他用户數據的收集、存儲、共享、使用、披露和保護。在美國，有幾個州已經實施了涉及隱私的州法律，或者即將頒佈數據保護立法。

隨着美國隱私法拼湊的範圍擴大，州政府對數據隱私和網絡安全違規行為的執法力度也在增加，同時也增加了成本。除了州政府執行隱私法外，聯邦貿易委員會還增加了對網絡安全和數據隱私的執行，並在2023年增加了相關罰款。

在美國以外，個人身份信息和其他用户數據在世界各地的許多司法管轄區越來越受到立法和法規的制約，其目的是保護在管轄司法管轄區內或從管轄司法管轄區收集、處理和傳輸的信息的隱私。國外數據保護、隱私、信息安全、用户保護等法律

而且法規往往比美國的法規更嚴格。例如，歐洲立法機構通過的《一般數據保護條例》(GDPR)適用於任何收集或處理與在歐盟提供商品或服務或監測歐盟居民行為有關的歐盟居民個人數據的公司，無論位於何處。GDPR加強了個人數據處理者和控制人的數據保護義務，例如，包括擴大披露如何使用個人信息、對保留信息的限制、數據最小化義務、記錄保存要求、強制性數據泄露通知要求以及服務提供者的相關義務。GDPR還嚴格監管個人數據的跨境轉移，包括數據轉移影響評估的要求。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較高者為準。此外，英國退歐後也採用了自己版本的GDPR。

雖然我們已採取措施遵守包括GDPR在內的所有適用的隱私法律和法規，包括但不限於加強我們的安全程序、更新我們的網站、修改我們的臨牀試驗知情同意書、採用跨境轉移個人數據的標準合同條款、增加我們的網絡保險、以及與相關CRO和第三方合作伙伴簽訂數據處理協議，但我們不能完全向您保證，我們保持合規的努力將完全成功。GDPR和其他與加強保護個人數據相關的法律或法規的變化可能會增加我們的合規成本，並導致更大的法律風險。

外幣匯率可能會對我們的業績產生不利影響。

由於我們在美國以外的業務，我們面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。從歷史上看，我們沒有對我們的外匯敞口進行對衝。貨幣相對價值的變化經常發生，在某些情況下，可能會對我們的業務、我們的財務狀況、我們的運營結果或我們的現金流產生重大不利影響。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，外幣匯率的變化對我們的歷史財務狀況、我們的業務、我們的財務狀況、我們的運營結果或我們的現金流沒有重大影響。假設外幣匯率有10%的變動，不會對我們過去的財政狀況或經營業績產生實質性影響。然而，不能保證外幣匯率的變化在未來不會對我們產生實質性的不利影響。

美國税法和未來適用的美國或外國税法和法規的變化可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

我們在美國和其他司法管轄區要繳納所得税和其他税。與税收或貿易相關的法律和政策的變化，包括提高税率或修改、技術更正或澄清税法，如2017年的減税和就業法案，取消了目前扣除研發支出的選項，並要求企業在一段時間內將其資本化和攤銷，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。這份Form 10-K年度報告不討論任何此類税法或税法和法規的變更，也不討論它可能對我們或我們證券的購買者造成的影響。我們敦促我們的投資者就此類立法和投資我們證券的潛在税收後果諮詢他們的法律和税務顧問。

在我們開展業務或我們的管理層所在的每個司法管轄區，我們也受到不同的税收法規的約束。我們預計，在我們開展業務的司法管轄區或我們管理層所在的司法管轄區，監管的範圍和程度以及監管監督和監督總體上將繼續增加。一般來説，未來適用的美國或外國税收法律和法規的變化，或其解釋和應用可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，或由於更廣泛的聯邦政府關門而導致這些機構的工作放緩或停擺，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能延長新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國

政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓至關重要的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺或放緩，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的技術或候選產品獲得並執行市場排他性，我們候選產品的開發和商業化可能會受到不利影響。

在我們的行業中，創新產品的大部分商業價值通常是在它具有市場排他性的時期實現的。市場排他性既包括專利和其他知識產權保護，也包括監管排他性。在美國和其他一些國家，當市場排他性到期，產品的仿製藥獲得批准並投放市場時，該產品的銷售額通常會出現非常大和迅速的下降。 因此，我們的成功部分取決於我們獲得和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括商標、商業祕密和他人知識產權的許可，這些知識產權涉及我們的候選產品和平臺技術、用於製造我們的候選產品的方法、患者分層方法以及使用我們的候選產品治療患者的方法，以及保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的所有權以及在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力。在美國和其他司法管轄區，例如在美國，根據35 U.S.C.§ 271（e）（1）（安全港）。但是，在美國和某些其他司法管轄區，當申辦者提交上市許可申請時，安全港豁免終止（例如，美國的新藥申請（“NDA”）。因此，隨着我們的產品接近商業化，第三方可能指控專利侵權的風險可能會增加。我們可能無法及時或根本無法就候選產品或平臺的某些方面申請專利或獲得專利保護。我們現有的已頒發和授予的專利以及我們未來獲得的任何專利可能不足以阻止他人使用我們的技術或開發競爭產品和技術。我們不保證我們的任何未決專利申請將導致已頒發或授予的專利，我們的任何已頒發或授予的專利不會在以後被發現無效或不可執行，或者任何已頒發或授予的專利將包括足夠廣泛的權利要求，以涵蓋我們的候選產品，我們的平臺技術或與之相關的任何方法，或提供有意義的保護免受我們的競爭對手的影響。此外，生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。只有在我們當前和未來的專有技術和候選產品被有效和可執行的專利所涵蓋或作為商業祕密有效維護的情況下，我們才能保護我們的專有權利不被第三方未經授權使用。如果第三方披露或盜用我們的所有權，可能會對我們的市場地位產生重大不利影響。

在一些國家，與生物藥品及其製造和使用方法的專利性有關的法律問題是複雜和不確定的。在某些國家，申請人不能保護治療人類的方法或醫療過程。知識產權保護在世界各地各不相同，並會隨着時間的推移而變化。某些司法管轄區制定了各種規則和法律，禁止頒發專利，包括醫生可能對人類或任何其他動物進行治療疾病或病症的任何方法。此外，許多國家已頒佈法律和監管制度，不允許對已知化合物的使用方法進行專利保護。特別是考慮到我們的一些候選產品可能代表先前描述的寡核苷酸的立體純版本，可能很難或不可能在相關司法管轄區獲得專利保護。因此，在某些國家和司法管轄區，我們的某些候選產品可能根本無法獲得專利。在某些國家和司法管轄區，只有當這些組合物是或含有新的和/或新穎的化合物時，才可以獲得組合物權利要求。此外，與成分權利要求一起發佈的專利（即，涵蓋候選產品）不能總是強制執行以保護使用那些組合物治療或診斷疾病或醫學病症的方法。在這些國家或司法管轄區，執行專利以保護我們的候選產品或其用途可能很困難或不可能。在這種情況下，缺乏專利保護可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品、其製造或其使用的專利可能在這些候選產品獲得監管批准和商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。我們希望在我們正在起訴專利的國家/地區的監管機構批准後，尋求延長專利期限。這包括在美國根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，該法案允許在專利到期後延長專利期限長達五年。但是，相關機構（包括美國FDA和其他國家的任何同等監管機構）可能不同意我們對此類擴展是否可用的評估，並可能拒絕批准我們專利的擴展，或可能批准比我們要求的更有限的擴展。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會採取

通過參考我們的臨牀和臨牀前數據，我們在開發和臨牀試驗方面的投資優勢，並提前推出產品。

美國專利商標局(USPTO)和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，或喪失執行專利權利要求的權利，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不統一，各國之間可能存在很大差異，而且並不總是可以預測地適用，這要求在尋求專利保護的每個司法管轄區擁有特定於國家的專利專業知識。例如，關於生物技術和製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。因此，我們不知道未來對我們的專有產品和技術的保護程度。雖然我們將努力適當地用專利等知識產權保護我們的候選產品和平臺技術，但提交和起訴專利申請以及獲取、維護和保護專利的過程是耗時、昂貴、不確定的，有時甚至是不可預測的。

此外，世界各地專利局的專利法和規則的定期變化，包括美國專利商標局，可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年頒佈的《美國發明法》對專利立法進行了重大修改。此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，其中一些案件要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。2013年，美國最高法院在聯誼會 分子病理學訴Myriad Genetics公司排除具有與在自然界中發現的且未經修飾的序列相同的所述核苷酸序列的核酸的權利要求。我們目前還不知道這一決定會對我們的專利或專利申請產生直接影響，因為我們正在開發含有我們認為在自然界中找不到的修飾的寡核苷酸。然而，我們不能保證對本決定或後續裁決的解釋不會對我們的專利或專利申請產生不利影響。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO以及世界各地類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，2012年，歐洲國家和歐洲議會同意了一項立法方案，將在歐盟建立一個統一的專利保護制度；這一制度的一些方面從2023年開始在至少一些歐洲國家實施。擬議的單一專利保護制度對歐洲專利的影響目前尚不清楚。

一旦授予，專利可以繼續接受反對、幹擾、重新審查、授權後審查、各方間在准予或授予之後的一段時間內，在法院或專利局或類似程序中提起審查、廢止或派生訴訟，在此期間第三方可對此類初始授予提出異議。在這種可能會持續很長一段時間的訴訟過程中，專利權人可能被迫限制所攻擊的允許或准予權利要求的範圍，或者可能完全失去允許或准予的權利要求。此外，不能保證：

我們從第三方所有者或被許可人那裏授權專利權。如果這些所有者或被許可人沒有適當或成功地獲得、維護或強制執行該等許可所依據的專利，或者如果他們保留或許可他人任何相競爭的權利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到不利影響。

我們從第三方獲得專利權許可，我們可能會不時使用這些專利權來保護我們的技術和程序的某些方面。我們可能會在未來許可更多的第三方知識產權。就我們在我們的平臺和程序中使用並最終依賴許可內技術的程度而言，我們的成功在一定程度上將取決於我們的許可方獲得、維護和執行這些許可內技術的專利保護的能力。我們的許可人可能不會成功起訴授權給我們的專利申請。即使頒發或授予專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能會比我們提起訴訟的力度要小。此外，我們可能不會獲得獨家權利，這將允許第三方開發競爭產品。如果沒有對我們許可的知識產權的保護或獨家權利，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們可能會將我們在第三方許可下的權利再授權給當前或未來的合作伙伴或任何未來的戰略合作伙伴。這些再授權權的任何減損都可能導致我們可能簽訂的任何未來合作協議下的收入減少，或者導致我們的一個或多個當前或未來的合作伙伴或任何未來的戰略合作伙伴終止協議。

其他公司或組織可能會挑戰我們或我們許可方的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。

核酸治療是一個相對較新的科學領域，其商業開發已經導致了許多不同的專利和專利申請，這些組織和個人尋求在該領域獲得專利保護。我們已經獲得了這一領域的專利授權和頒發。我們擁有或許可的美國和世界各地關鍵市場的已發佈專利和未決專利申請要求與寡核苷酸和/或我們的平臺的發現、開發、製造和/或商業化相關的某些方法、成分和過程。

隨着寡核苷酸領域的成熟，世界各地的國家專利局正在處理專利申請。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。很可能會在法院進行重大訴訟，並在與寡核苷酸領域的專利權有關的各個專利局進行其他訴訟，如干擾、複審和反對訴訟。在許多情況下，對我們或我們的對手都存在上訴或反對的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些訴訟和其他訴訟的時間和結果是不確定的，可能會對我們的業務產生不利影響，特別是如果我們未能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍，或者如果第三方成功地獲得了涵蓋我們任何候選產品或我們平臺的權利要求。此外，第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使我們的權利沒有受到直接挑戰、無效或規避，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方挑戰、無效、規避或削弱我們知識產權的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務和我們在寡核苷酸領域成功競爭的能力產生不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在美國和世界範圍內獲得一項涵蓋我們技術的有效且可強制執行的已頒發或授權專利可能成本極高。在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的技術開發自己的產品，進一步可能向我們擁有專利保護、但與美國相比更難執行專利的地區出口侵權產品。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護。這可能會使我們很難在某些司法管轄區防止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，通常侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

我們通常首先向美國專利商標局提交臨時專利申請(優先權申請)。專利合作條約(“PCT”)申請通常在優先權申請後12個月內提交。可申請區域和/或國家專利申請

在美國境外，基於PCT申請或作為直接申請，在某些情況下聲稱優先於先前的美國或PCT申請。我們的一些案件已經在多個司法管轄區提起訴訟，包括主要的市場司法管轄區。在美國，我們也通常通過PCT申請進入國家階段。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。最後，每項國家或區域專利的授予程序是一項獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關登記當局拒絕，而由其他法域批准。同樣常見的是，根據國家的不同，可能會對同一產品或技術授予不同範圍的專利保護。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有者可能會被迫向第三方授予許可，從而允許競爭對手製造和銷售他們自己版本的我們的產品，從而減少我們的銷售額。此外，許多國家不允許專利強制執行，或限制專利對政府機構或政府承包商的強制執行。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人、協作者、現在或未來的合作伙伴被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

可專利性的要求在某些國家可能有所不同。例如，與其他司法管轄區相比，一些司法管轄區對可專利性的要求可能更高，並可能特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。與美國不同的是，在一些司法管轄區，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。此外，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人或合作者的專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人或合作者進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥或生物相似藥物製造商可能會開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。因此，我們以及我們的許可人和合作者在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們或我們的許可人、合作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟，指控侵犯專利或其他專有權利或試圖使專利或其他專有權利無效，我們可能需要訴諸訴訟來保護或強制執行我們的專利或其他專有權利，所有這些都可能是昂貴和耗時的，或者推遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們或我們的許可方、合作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。根據我們的許可或合作協議，我們通常有義務賠償我們的許可人或合作者因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使其不受損害。如果我們或我們的許可方、合作者或任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們的許可方、協作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可，我們或我們的合作者或任何未來的合作者可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決了對我們有利的問題，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或技術的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、缺乏書面披露、明顯或未實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在法律指控之後的結果

在專利訴訟期間的無效和不可執行的風險是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生負面影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

第三方的知識產權可能會對我們將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可，以開發或營銷我們的候選產品。這樣的訴訟或許可證可能代價高昂，或者無法以商業合理的條款獲得。

由於寡核苷酸知識產權格局仍在發展，我們的候選產品尚未實現商業化，因此很難對我們的運營自由進行最終評估。有許多公司正在申請專利，並針對寡核苷酸的某些方面頒發了專利。我們知道寡核苷酸治療領域的第三方競爭對手，他們的專利申請和/或頒發的專利可能包括針對目標和/或與我們的一些計劃相關的產品的權利要求。在我們將我們的產品商業化時，這些第三方專利組合可能包括已發佈的專利聲明，涵蓋我們的產品或其生產或使用的關鍵特徵。如果頒發給第三方或其他第三方知識產權的專利涵蓋或可能被指控涵蓋我們的產品或其元素，或與我們的發展計劃相關的製造或使用方法，我們的競爭地位可能會受到影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化候選產品，除非我們成功地提起訴訟，使相關的第三方知識產權無效或無效，或與知識產權持有人達成許可協議(如果有商業上合理的條款)。

我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請，以及在該日期之後提交的某些美國申請，在專利頒發之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。美國和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請日之後大約18個月公佈的，這種最早申請日通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們產品或平臺技術的專利申請可能在我們不知情的情況下被其他人提交。此外，在某些限制的限制下，已經發布的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術、我們的產品或我們產品的使用。第三方知識產權持有者也可以積極向我們提出侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的產品方面遇到重大延誤。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的任何被認為侵權的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計候選產品，這樣我們就不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們的候選產品所必需的知識產權，或者我們可能失去授予再許可的某些權利。

有許多已頒發的專利和/或未決的專利申請要求我們可能想要或需要應用於我們的候選產品的寡核苷酸組成、化學和/或修飾方面的權利。還有許多已頒發的專利和/或未決的專利申請聲稱靶向基因或部分基因可能與我們希望開發的寡核苷酸相關。我們知道，寡核苷酸治療領域的第三方競爭對手的專利申請和/或頒發的專利可能包括針對與我們的一些開發計劃相關的目標和/或候選產品的權利要求。這些第三方專利組合可能包括已發佈的專利聲明，涵蓋我們的候選產品或其生產或使用的關鍵功能。因此，有可能一個或多個組織將持有我們需要或希望獲得許可的專利權。如果這些組織拒絕以合理的條款向我們授予此類專利權的許可，或者根本拒絕，我們可能無法銷售這些專利所涵蓋的產品或進行研究和開發或其他活動。

我們的技術許可和我們未來簽訂的任何許可可能會將各種開發、商業化、資金、里程碑、使用費、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行和/或其他義務強加給我們。如果我們違反這些強制義務中的任何一項，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，我們可能會受到

聲稱我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可方的權利，無論其是非曲直。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅、改進和技術創新對於保持我們的競爭地位非常重要。我們保護商業祕密以及機密和非專利的專有技術、改進和技術創新，部分是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，要求他們保密並將他們的發明轉讓給我們。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業機密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們不這樣做，我們可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工以前受僱於大學或生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵研究人員或他們的工作產品可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，或者阻止我們將產品商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會被侵犯、挑戰、無效、規避、削弱或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們是新加坡公司有關的風險

我們是一家新加坡註冊公司，根據美國聯邦證券法，可能很難執行美國法院針對我們、我們的董事或我們在新加坡的管理人員承擔民事責任的判決。

我們是根據新加坡共和國的法律註冊成立的，我們的某些董事是美國以外的居民。此外，我們合併資產的很大一部分位於美國以外。雖然我們是在美國境外註冊成立的，但我們已同意通過我們為此目的指定的代理人在美國接受法律程序文件的送達。然而，由於我們擁有的大多數合併資產位於美國以外，在美國獲得的任何對我們不利的判決可能在美國境內不能執行。

美國和新加坡之間沒有條約規定相互承認和執行民事和商事判決，因此，美國任何聯邦或州法院根據民事責任支付款項的最終判決，無論是否完全基於聯邦證券法，都不會自動在新加坡強制執行。美國法院的判決是否以民事責任為基礎存在不確定性

美國聯邦證券法的規定將在新加坡得到承認或執行。此外，我們股票的賬簿權益持有人將被要求成為我們股東名冊中反映的登記股東，以便有資格提起股東訴訟，如果成功，將在新加坡法院執行鍼對我們、我們的董事或我們的高管的外國判決。成為登記持有人的行政程序可能導致延誤，有損於任何法律程序或執法行動。因此，投資者可能很難對我們、我們的董事或我們在新加坡的高級職員執行在美國獲得的判決，這些判決是基於美國聯邦證券法的民事責任條款。

我們是在新加坡註冊成立的，我們的股東在保護自己的利益方面可能比作為在美國註冊的公司的股東更難。

我們的公司事務受我們的憲法和管理在新加坡註冊的公司的法律管轄。根據新加坡法律，我們股東的權利和我們董事會成員的責任不同於適用於在美國註冊的公司的權利和責任。例如，與特拉華州註冊公司的控股股東相比，新加坡公司的主要股東對少數股東不負有受託責任。與在美國註冊成立的公司的股東相比，我們的公眾股東在保護與我們的管理層、董事會成員或主要股東採取的行動有關的利益方面可能會遇到更大的困難。

此外，根據新加坡法律，只有在我們的股東名冊上登記為股東的人才被承認為我們公司的股東。只有註冊股東才有法律地位對我們提起股東訴訟或以其他方式尋求加強他們作為股東的權利。未在本公司股東名冊上明確登記為股東的本公司股份投資者(例如，該等股東透過存託信託公司間接持有股份)須在本公司股東名冊上登記為股東，以便對本公司、本公司董事或本公司行政人員提起或執行任何與股東權利有關的法律訴訟或索償。持有我們股票賬面權益的人可以通過將他們在我們股票中的賬面權益交換為經證明的股票並在我們的股東名冊上登記，從而成為登記股東。這種程序可能導致行政拖延，這可能有損於任何法律程序或執法行動。

我們受制於新加坡的法律，新加坡的法律在某些實質性方面與美國的法律不同。

作為一家根據新加坡共和國法律註冊成立的公司，我們必須遵守新加坡的法律，其中某些法律可以在域外適用，以及我們的憲法。特別是，我們必須遵守新加坡2001年證券及期貨法令(“SFA”)的某些條款，該條款禁止某些形式的市場行為和要求披露某些信息，並就任何違反該等條款的行為對公司、董事和高級管理人員施加刑事和民事處罰。吾等須遵守新加坡收購及合併守則(“新加坡收購守則”)，該守則除其他事項外，訂明在實際控制權改變時須提出全面收購的若干情況，並進一步指明自願及強制性全面收購的方式及價格。

違反第34條即為刑事犯罪，可處S 5,000美元以下罰金或2年以下有期徒刑，或兩者兼處。有些情況下，我們在新加坡以外的地方進行了備案，未來可能需要我們在沒有事先獲得書記官長書面授權的情況下進行此類備案。我們已將這類申請通知書記官長，並自那以後採取措施滿足第34條的要求。到目前為止，司法常務官已經提出了一些被考慮的罪行的綜合證據，每一起被考慮的案件向S支付50至150美元。根據新加坡法律，書記官長有權酌情在S支付一筆高達2,000美元的款項後提出對此類罪行的複合指控，或對受上述其他處罰的罪行提出起訴。根據註冊處最新決定中的請求，我們已向新加坡知識產權局提交了多個專利家族的約140項專利申請，其中大部分與以前報告的申請有關。根據IPO目前對第34條的解釋，IPO可能會考慮提交部分或全部此類申請，以違反第34條的要求，我們正在等待IPO對這些申請的決定。我們不能向您保證，註冊官將對違反第34條的任何此類行為提出複合要約，或對複合提出的任何要約的金額將與以前的複合要約類似。

新加坡和美國的法律在某些重要方面有所不同。根據新加坡法律(包括新加坡1967年公司法(“新加坡公司法”))，我們股東的權利以及我們董事和高級管理人員的義務在實質方面與適用於特拉華州註冊的公司的權利和義務不同，我們的股東在保護他們的利益方面可能會有更大的困難，也不太清楚

與在特拉華州註冊成立的公司相比，管理層、我們的董事會成員或我們的關聯股東都不適用。

新加坡法律的適用，特別是《新加坡公司法》，在某些情況下，可能對我們和我們的股東、董事和高級管理人員施加比在特拉華州註冊的公司更多的限制。例如，《新加坡公司法》要求董事以合理程度的勤勉行事，並在某些情況下，對具體違反特定法定要求或禁令的行為規定刑事責任。此外，根據新加坡公司法的規定，持有在股東大會上有投票權的已繳足股份總數10%或以上的股東可能需要我們的董事召開股東特別大會。如本公司董事在收到該要求後21天內未能遵從要求，原提出要求的股東或由原提出要求的股東所代表的任何持有超過50%投票權的股東可召開會議，吾等將對該等提出要求的股東所產生的合理開支負責。新加坡公司法還要求我們從我們支付給該等不遵守規定的董事的費用或其他報酬中扣除相應的金額。

我們受新加坡收購守則的約束，該守則要求獲得我們30%或更多有表決權股份的人對我們所有有表決權股份進行收購要約。這可能會阻礙、推遲或阻止合併或收購，並限制我們普通股的市場價格。

我們受新加坡收購法規的約束。《新加坡收購守則》包含的條款可能會推遲、阻止或阻止未來對我們公司的收購或控制權變更，並限制我們普通股的市場價格，只要我們仍然是一家擁有50多名股東、有形資產淨額在S 500萬(新加坡元)或以上的上市公司。例如，根據《新加坡收購守則》，任何人，不論是否通過一段時間內的一系列交易，單獨或與與其一致行動的各方一起獲得我們30%或以上的有表決權股份，或如果該人單獨或與與其一致行動的各方一起持有我們30%至50%(包括這兩個部分)的有表決權股份，並且如果該人(或與其一致行動的各方)在任何六個月期間獲得相當於我們有表決權股份1%以上的額外有表決權股份，則除非獲得新加坡證券業委員會的同意，否則必須：根據新加坡收購守則，延長對我們剩餘有表決權股份的收購要約。因此，任何尋求收購我們公司大量股份的投資者可能會被阻止這樣做，如果結果是該投資者被要求對我們所有有投票權的股票進行收購要約。

這些條款可能會阻止潛在投資者收購我們公司的股份或進行重大投資，並可能嚴重阻礙我們的股東從有效控制權的變更中受益的能力，因此可能對我們普通股的市場價格以及從潛在的控制權變更中實現任何好處的能力產生不利影響。

在一段有限的時間內，我們的董事擁有一般權力，可按本公司董事會全權酌情決定的條款及條件，以及為該等目的配發及發行新普通股。

根據新加坡法律，我們只能在股東大會上事先獲得我們股東的批准後才能配發和發行新股。在我們最近的年度股東大會上，我們的股東向我們的董事提供了一般授權，在新加坡公司法和我們的章程的規定下，配發和發行任何數量的新普通股和/或提出或授予要約、協議、期權或其他工具(包括根據我們不時生效的基於股權的激勵計劃和協議授予獎勵或期權)，可能或將需要分配和發行普通股(統稱為“工具”)；除非吾等在股東大會上撤銷或更改該授權，否則該授權將繼續有效，直至(I)吾等下一屆股東周年大會結束或(Ii)法律規定須舉行下一屆股東周年大會的期限屆滿為止。在新加坡公司法及本公司章程一般規定的規限下，本公司股東賦予董事配發及發行普通股及/或製造或授出票據的一般權力，可由本公司董事按彼等全權酌情決定認為合適的條款及條件、目的及代價，以及彼等認為適合施加的權利或限制以及本公司章程所載的條款及條件行使。任何額外發行新普通股及/或本公司董事授予票據可能會稀釋本公司股東於本公司普通股的權益及/或對本公司普通股的市價造成不利影響。

我們可能是或將成為被動的外國投資公司，這可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

管理被動型外國投資公司(“PFIC”)的規則可能會對美國聯邦所得税產生不利影響。確定納税年度的私人資本投資公司地位的標準取決於某些類別的資產的相對價值和某些種類的收入的相對金額。我們是否為私人投資公司的決定，必須在每個課税年度結束後每年作出，視乎特定的事實和情況(例如我們的資產估值，包括商譽和其他無形資產)而定，並可能受到適用私人投資公司規則的影響，這些規則可能會有不同的解釋。集市

我們資產的市值預計將與(A)我們普通股的市場價格和(B)我們的收入和資產的構成有關，這將受到我們如何以及以多快的速度使用在任何融資交易中籌集的任何現金的影響。此外，就未來幾年而言，我們賺取我們目前視為非被動收入的特定類型收入的能力是不確定的。基於我們的總收入、我們的資產平均價值(包括商譽)和我們活躍業務的性質，我們預計在截至2023年12月31日的納税年度內，我們不會被視為美國聯邦所得税用途的PFIC。由於我們的資產價值將在一定程度上取決於我們普通股的市場價格，而普通股的市場價格可能會大幅波動，因此不能保證在截至2024年12月31日的本納税年度或未來任何納税年度，我們的資產價值不會被視為PFIC。

如果我們是PFIC，美國持有者(定義如下)將受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，例如沒有資格享受資本利得或實際或被視為股息的任何優惠税率，某些被視為遞延的税項的利息費用，以及美國聯邦所得税法律法規規定的額外報告要求。在某些情況下，美國持有者可以通過提交選舉將PFIC視為合格的選舉基金(“QEF”)來減輕PFIC規則的不利税收後果，或者，如果PFIC的股票根據PFIC規則的目的是“可銷售的股票”，則可以通過對PFIC的股票進行按市值計價的選擇。如果美國持有者對其普通股進行按市值計價的選擇，美國持有者必須每年在其美國聯邦應税收入中計入反映其普通股價值年底增長的金額。在本討論中，“美國持有者”是指為美國聯邦所得税目的而持有普通股的實益所有人：(I)是美國公民或居民的個人；(Ii)在美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律或根據其法律成立或組織的公司(或其他按美國聯邦所得税目的徵税的實體)；(Iii)其收入不論其來源如何均須繳納美國聯邦所得税的遺產；或(Iv)信託(A)如果美國境內的法院可以對其管理行使主要監督，並且一名或多名美國人有權控制該信託的所有重大決定，或(B)1996年8月20日存在並根據適用的財政部法規有效地選擇繼續被視為國內信託的信託。

投資者應就適用於普通股的PFIC規則的所有方面諮詢他們自己的税務顧問。

新加坡的税收可能與其他司法管轄區的税法不同。

潛在投資者應就購買、擁有和處置我們的股票的總體税收後果諮詢他們的税務顧問。新加坡税法可能與包括美國在內的其他司法管轄區的税法不同。

我們可能會受到意想不到的税務負擔的影響。

我們是根據新加坡法律註冊成立的。根據新加坡税法，自2024年1月1日起，除某些例外情況外，沒有足夠經濟實體並屬於相關實體集團的實體出售或處置位於新加坡境外的任何動產或不動產，以及在新加坡從新加坡以外收到的收益，均被視為應課税收入。

由於我們的活動和業務，我們在某些司法管轄區也要繳納所得税、預扣税或其他税，任何此類司法管轄區的税務機關也可能聲稱我們要繳納的税款比我們目前預期的要高。

新加坡和非新加坡的任何此類納税義務都可能對我們的經營業績產生重大不利影響。

税務機關可能會對我們子公司之間的收入分配和扣除提出質疑，這可能會增加我們的整體納税負擔。

我們在新加坡成立，目前在美國、日本、英國和愛爾蘭都有子公司。隨着我們業務的增長，我們通過我們在不同司法管轄區的子公司進行並預計將繼續進行更多的業務。如果兩個或兩個以上的關聯公司位於不同的司法管轄區，每個國家的税法或條例通常會要求這些關聯公司之間的交易條款與不相關公司之間的交易條款保持一致，並且通常必須保存適當的文件以支持轉讓價格。我們堅持我們的轉讓定價政策符合適用的轉讓定價法律，但我們的轉讓定價程序對適用的税務機關沒有約束力。

如果税務機關成功挑戰我們的轉讓定價，我們的整體納税義務可能會增加，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。此外，我們運營的司法管轄區的税法受到不同的解釋。税務機關可能會挑戰我們的税務立場，如果成功，這種挑戰可能會增加我們的整體納税負擔。此外，我們運營所在司法管轄區的税法可能會發生變化。我們無法預測這些潛在變化的時間或內容，這些變化可能會增加我們的整體税務負擔，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

我們的財務業績反映了某些税收抵免的影響和英國境內某些税收制度的運作。英國的法律將限制我們未來可能會影響我們的財務狀況、運營結果和現金流的可申請應付税收抵免的金額。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國針對中小型公司的研發税收抵免制度，根據該制度，我們在英國的子公司能夠退還因其研發活動而產生的貿易損失，以獲得2023年3月31日或之前發生的符合條件的員工和消耗品研發支出的最高33.4%的應付税收抵免，一般情況下，2023年4月1日或之後發生的此類支出的最高18.6%。2023年3月31日或之前發生的由無關第三方提供的工作人員的支出有資格獲得高達21.7%的現金回扣，2023年4月1日或之後發生的此類支出一般可獲得高達12.1%的現金回扣。

由於影響英國中小企業研發税收抵免制度的英國法律的變化，我們從2022年1月1日起因研發活動產生的貿易損失退還而獲得應付税收抵免的能力將被限制為相當於我們的“現收現付”和英國國家保險税收義務的三倍的金額，不包括我們在此類限制下的資格。

此外，如果我們的收入或營業額連續第二年超過1億歐元，我們未來可能無法繼續為中小企業制度下的研發税收抵免申請英國税收抵免。在這種情況下，我們將不再有資格成為中小型企業Se.

最近提出的英國立法將合併中小企業制度和研發支出抵免(RDEC)制度，這兩個制度一般適用於大公司。這項立法通常會對符合條件的研發支出適用20%的税率。立法草案還包括對其他規則和符合條件的支出類型的修改，例如分包和海外成本的處理。我們目前正在評估立法草案對我們未來税收抵免申請的影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的公開市場可能沒有足夠的流動性，我們的股東無法迅速或以市價出售他們的普通股，或者根本不能。

我們的普通股目前在納斯達克全球市場掛牌交易。不能保證我們股票的交易市場將會或繼續活躍。我們的股東可能無法迅速或以市價出售他們的普通股，甚至根本不能。我們的行政人員、我們的董事及他們各自的聯營公司，以及我們的其他主要股東實益擁有我們的大部分已發行普通股，因此，我們普通股的流動資金有限。由於我們普通股的流動性有限，相對較小的訂單可能會對我們股票的交易價格產生不成比例的影響。此外，我們普通股的有限流動資金也可能削弱我們通過發行普通股籌集資本的能力，並可能削弱我們以普通股為代價達成戰略合作伙伴關係或收購公司或產品的能力。

我們普通股的市場價格可能會大幅波動，我們的股東可能會損失部分或全部投資。

我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動，包括應對我們無法控制的因素。股票市場總體上經歷了極端的價格和成交量波動。特別是，製藥和生物技術公司證券的市場價格波動極大，波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。這些廣泛和特定行業的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，無論我們的經營業績如何，並可能導致我們的股東失去對我們的部分或全部投資。

作為2022年6月融資的一部分，我們發行了預融資權證，這可能會對我們的股東造成額外的稀釋。

2022年6月，我們完成了一次包銷發行，發行和出售了25,464,483股普通股，並向RA Capital Management L.P.發行了預融資權證(“預融資權證”)，以每股0.0001美元的行使價購買最多7,093,656股普通股，以代替額外的普通股。預先出資認股權證包含一項所謂的“阻止”條款，規定只有在收到股東批准，或該項行使不會導致持有人(連同其聯營公司)實益擁有的普通股總數或總證券投票權分別超過緊接行使後已發行普通股或總證券數目的19.99%時，方可行使該等認股權證。在行使上述預付資金認股權證的範圍內，將增發普通股，此類發行將稀釋現有股東，並增加有資格在公開市場回售的股份數量。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據我們截至2023年12月31日公開獲得的信息，我們的高管、我們的董事及其各自的關聯公司以及我們的其他重要股東實益擁有我們相當大一部分已發行普通股。因此，這些股東如果共同行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與我們其他股東的利益不同，甚至可能與之衝突。例如，這些股東可能推遲或阻止我們公司的控制權變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們須遵守《交易所法案》、2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(以下簡稱《薩班斯-奧克斯利法案》)和《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》的報告和其他要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克隨後通過的規則。這些規則和規定要求我們提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，並建立和保持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，遵守這些規則和條例將繼續導致巨大的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們的管理層和其他人員在這些合規要求上投入了大量時間。

如果我們未能保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績、我們的業務運營能力和投資者對我們的看法。

我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案的第404條。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求上市公司對財務報告保持有效的內部控制。特別是，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項昂貴和耗時的工作，經常受到評估。如果我們未能保持內部控制的有效性，或未能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案的要求，或者如果我們發現財務報告的內部控制存在被認為是重大弱點的缺陷，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能會對投資者對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，這可能會對我們的普通股價格產生不利影響，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，如果我們遵守新的或更改的法律、法規和標準的努力由於與實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

我們在編制合併財務報表時所作的估計和判斷，或我們所依賴的假設，可能被證明是不準確的。

我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能保證我們的估計或其背後的假設不會隨着時間的推移而改變或證明是不準確的。例如，我們對臨牀試驗或臨牀前開發的預期時間表和里程碑的估計可能被證明是不準確的。如果是這種情況，我們可能被要求重新申報我們的合併財務報表，這反過來可能使我們受到證券集體訴訟的影響。對與重述我們的合併財務報表或其他方面有關的潛在訴訟進行辯護將是昂貴的，並需要我們管理層的大量關注和資源。此外，我們對任何此類訴訟的最終解決義務所提供的保險可能不夠充分。由於這些因素，任何此類潛在的訴訟都可能對我們的財務業績產生實質性的不利影響，損害我們的業務，並導致我們的股價下跌。

我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金，我們預計在可預見的未來不會向我們的普通股支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將成為我們股東的唯一收益來源。

由於股票波動，我們可能會從集體訴訟中產生大量費用。

我們的股價可能會因許多原因而波動，包括公開宣佈我們的開發努力的進展或我們的合作者和/或競爭對手的開發努力、我們關鍵人員的加入或離職、我們季度經營業績的變化以及製藥和生物技術公司的市場估值變化。經歷了重大價格和交易波動的股票持有者偶爾會對發行股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能產生鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能分散我們管理層的時間和注意力，這可能會損害我們的業務。

出售更多普通股可能會導致我們普通股的價格下跌。

本公司或其他方在公開市場出售大量本公司普通股，或可供出售該等股份，包括因行使尚未行使的購股權或預先注資認股權證或歸屬尚未行使的受限制股份單位而發行普通股，或認為可能發生該等出售，可能對本公司普通股的價格產生不利影響。我們的某些股東要求我們，或有權要求我們，根據我們與這些股東之間的協議，根據《證券法》登記出售他們的股份。例如，在2019年8月，我們提交了一份於2019年8月14日宣佈生效的表格S-3的登記聲明，以登記我們的某些執行人員，董事及其關聯公司不時轉售最多約710萬股普通股。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果太少的證券或行業分析師關注我們公司，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果一位或多位分析師下調我們的普通股評級，或發佈有關我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目1C。網絡安全

我們認識到保持我們所服務的患者、我們的業務合作伙伴、員工和股東的信任和信心的重要性，並致力於保護我們業務運營和系統的機密性、完整性和可靠性。有效的數據保護實踐，包括負責任地管理我們的知識產權，以及我們和與我們有業務往來的其他第三方安全地處理、存儲、維護和傳輸關鍵信息，對我們的運營至關重要。



我們的網絡安全實踐、政策和標準基於美國國家標準與技術研究院（NIST）（NIST SP 800-53）、互聯網安全中心（CIS）建立的公認框架，並採用信息及相關技術控制目標（COBIT）的最佳實踐和其他適用的行業標準。一般而言，我們尋求通過全面的跨職能方法來應對網絡安全風險，該方法側重於通過識別、預防和緩解網絡安全威脅以及有效應對網絡安全事件（如果發生）來保護我們收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性。

網絡安全風險管理與策略

我們可能面臨與網絡安全有關的風險，例如未經授權的訪問、網絡安全攻擊和其他安全事件，這些可能對我們的業務和運營產生不利影響。為了識別和評估網絡安全威脅帶來的重大風險，我們制定了一個強大的網絡安全計劃，以確保我們的系統有效併為信息安全風險做好準備 並已將這些流程納入我們的整體風險管理系統和流程。我們還通過將我們的流程與NIST、CIS和COBIT制定的標準進行比較，以及通過聘請專家嘗試滲透我們的信息系統，來識別我們的網絡安全威脅風險。我們將網絡安全威脅的風險與其他公司風險一起考慮，作為我們整體風險評估流程的一部分。我們採用一系列工具、服務和功能，包括定期網絡和端點監控、審計、漏洞評估、滲透測試、威脅建模、災難恢復和業務連續性規劃活動、紅隊測試、員工強制培訓以及桌面練習，以告知我們的風險識別和評估。

我們的流程還解決了與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅風險，包括我們的供應商、CRO、供應商和/或可能訪問患者和員工數據或我們系統的製造商。我們對能夠訪問我們的系統、數據或存放此類系統或數據的設施的第三方進行盡職調查，並持續監控通過此類盡職調查發現的網絡安全威脅風險。此外，我們通常要求可能給我們帶來重大網絡安全風險的第三方通過合同同意以特定方式管理其網絡安全風險，並同意接受我們通過第三方風險管理工具持續進行的網絡安全審計。

我們的事件響應計劃協調我們為準備、檢測、響應和恢復網絡安全事件所採取的活動，包括對事件進行分類、評估嚴重性、上報、遏制、調查和補救的流程，以及遵守潛在適用的法律義務和減輕對我們業務和聲譽的損害。

作為上述流程的一部分，我們定期與顧問和其他第三方合作，包括由獨立的合格安全評估師對我們的網絡安全計劃進行半年一次的審查。



於過去三個財政年度，我們並無經歷任何重大網絡安全事故，而我們因網絡安全事故而產生的開支並不重大。我們描述了來自已識別網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，是否以及如何對我們產生重大影響或合理可能對我們產生重大影響，包括我們的業務戰略，經營業績或財務狀況，標題為“安全漏洞、網絡安全威脅、數據丟失和其他中斷可能危及與我們業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息或使我們承擔責任，這可能對我們的業務和聲譽產生不利影響，”在第1A項中。風險因素，其公開內容通過引用併入本文。



網絡安全治理

我們的董事會(“董事會”)積極參與監督我們的風險管理活動，網絡安全是我們整體風險管理方法的重要組成部分。我們的董事會委託審計委員會監督我們風險管理過程的某些方面，包括與信息技術、數據隱私和網絡安全有關的風險。

我們的審計委員會至少每季度收到管理層關於我們的網絡安全威脅風險管理和戰略流程的最新情況，包括最近的網絡安全事件和相關應對、網絡安全測試、第三方活動和其他類似事項。我們的網絡安全風險管理和戰略流程由我們的數據安全官、數據隱私官、首席財務官和總法律顧問領導。這些人總共擁有超過50年的先前工作經驗，擔任過各種職務，包括管理信息安全、制定網絡安全戰略、實施有效的信息和網絡安全計劃，以及幾個相關的學位和證書。

我們鼓勵審計委員會定期與管理層就與網絡安全相關的新聞和事件進行對話，並討論我們網絡安全風險管理和戰略計劃的任何更新。管理層通過管理和參與上述網絡安全風險管理和戰略流程，包括我們的事件響應計劃的運作，來了解和監測網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救。我們制定了相關流程，以確保我們的審計委員會能夠及時收到有關任何網絡安全事件的及時信息，包括任何符合建立報告門檻的信息，以及有關任何此類事件的持續更新，直至事件得到解決。

項目2.財產

我們在馬薩諸塞州劍橋市保留了我們的美國公司辦公室和研發設施，在那裏我們租用了大約44,000平方英尺的辦公室和實驗室空間。

我們在馬薩諸塞州列剋星敦租用了約90,000平方英尺的辦公和實驗室空間，用於我們的研究、開發和cGMP製造。

我們還在日本佔用實驗室和辦公空間。我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。

項目3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為“WVE”。

股東

截至2024年2月28日，我們有122,284,139股普通股已發行，我們的普通股約有10名登記在冊的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金，我們預計在可預見的未來不會向我們的普通股支付任何現金股息。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。

未登記的證券銷售

不適用。

發行人購買股票證券

沒有。

第六項。[已保留]

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格中其他部分的財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於釋放RNA藥物（也稱為寡核苷酸）或靶向核糖核酸（“RNA”）的廣泛潛力，以改變人類健康。我們的RNA藥物平臺PRISMTM結合了多種形式，化學創新和對人類遺傳學的深刻見解，以實現治療罕見和流行疾病的科學突破。我們的RNA靶向模式工具包包括RNA編輯、剪接、反義沉默和RNA幹擾（“RNAi”），為我們提供了設計和可持續提供最佳解決疾病生物學的候選物的獨特能力。我們的主要項目是罕見和流行疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”），肥胖症，杜氏肌營養不良症（“DMD”）和亨廷頓氏病（“HD”）。

我們的成立是基於這樣一種認識，即利用化學創新來調整寡核苷酸的藥理學特性是一個重要的、尚未開發的機會。今天，我們擁有十多年的經驗，挑戰與寡核苷酸設計相關的慣例，並開創新的化學修飾，以優化我們分子的藥理學特性。我們已經在臨牀前和臨牀試驗中看到，這些化學修飾增強了我們分子的效力、分佈和效果的持久性。我們的新化學還使我們能夠避免使用複雜的遞送載體，如脂質納米顆粒和病毒，而是使用臨牀證明的綴合物（例如， N- 乙酰半乳糖胺或（“GalNAc”））或遊離攝取以遞送至多種細胞和組織類型。我們擁有強大而廣泛的知識產權，包括我們的新型化學修飾。

我們一流的化學能力還開啟了生物學的新領域，例如利用腺苷脱氨酶作用於RNA（“ADAR”）酶進行信使RNA（“mRNA”）校正和上調，選擇性沉默突變等位基因等。通過開闢生物學的新領域，我們也開闢了減緩、阻止或逆轉疾病的新機會，並擴大了通過我們平臺提供的可能性。

我們的多模式平臺的靈感是基於這樣一種認識，即解決人類疾病所需的生物機制（即酶）已經存在於我們的細胞中，並且可以通過正確的工具用於治療目的。我們相信，我們已經建立了業內最通用的RNA靶向模式工具包，具有多種修復，恢復或減少蛋白質的方法，並根據給定疾病靶標的獨特生物學設計最適合的解決方案。我們正在積極推進我們所有模式的計劃。

我們有意專注於使用寡核苷酸靶向轉錄組，而不是其他核酸形式，如基因治療和DNA編輯。這一重點使我們能夠：

我們擁有強大而多樣的潛在一流或一流項目渠道，包括：

我們還在建立一條新型A-to-I RNA編輯寡核苷酸(“AIMers”)的管道。我們的RNA編輯能力使我們能夠靈活地處理罕見疾病以及那些影響大量患者羣體的疾病。Aimers被設計成以RNA轉錄物上的單個鹼基為靶點，並招募體內存在的蛋白質，稱為ADAR酶，這種酶自然具有將腺嘌呤(A)轉變為肌苷(I)的能力，細胞將其讀作鳥嘌呤(G)。這種方法既能糾正G-to-A點突變，又能調節RNA以上調蛋白質表達，改變蛋白質-蛋白質相互作用，或改變RNA摺疊和加工。通過DNA靶向方法，Aimers可以簡化傳遞，避免基因組永久變化和不可逆轉的脱靶效應的風險。Aimers的長度很短，完全經過化學修飾，並使用我們新穎的化學成分，這使它們有別於其他ADAR中介的編輯方法。

2022年12月，我們宣佈與葛蘭素史克知識產權(第3號)(“GSK”)達成戰略合作，以推進包括WVE-006在內的變革性寡核苷酸療法。這次合作將葛蘭素史克新穎的基因洞察力以及其全球開發和商業能力與我們的PRISM平臺和寡核苷酸專業知識結合在一起。這一合作將使我們能夠繼續建立一流的基於寡核苷酸的療法管道，並開啟疾病生物學的新領域，並實現WVE-006作為治療AATD的潛在同類最佳藥物的全部價值，該藥物有可能同時治療這種疾病的肝臟和肺部表現。

我們與葛蘭素史克的合作有三個組成部分：

(1)發現合作，使我們能夠利用GSK的新見解推動最多三個計劃，第一個是我們針對肥胖和其他代謝紊亂的INHBE計劃；

(2)發現合作，使葛蘭素史克能夠利用PRISM和我們的寡核苷酸專業知識和發現能力推進多達8個項目；以及

(3)GSK使用我們專有的AATD技術的WVE-006的獨家全球許可。我們將通過RestorAATion-2的完成來維持對WVE-006的開發責任，屆時開發和商業責任將移交給GSK。

最新發展動態

正如之前披露的那樣，我們於2023年12月11日完成了20,000,000股普通股的包銷公開發行(“2023年12月發行”)，向公眾公佈的價格為每股普通股5.00美元，總收益為1.00億美元。在一月份

2024年12月，承銷商代表行使選擇權，額外購買3,000,000股普通股，額外獲得1,500萬美元的毛收入。

財務運營概述

我們從來沒有盈利過，自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。我們在2023年和2022年的淨虧損分別為5750萬美元和1.618億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為10.249億美元和9.673億美元。我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和運營虧損。

收入

我們確認於2023年1月生效的葛蘭素史克合作協議和於2018年4月生效的武田合作協議下的合作收入(這兩項協議在本年度報告10-K表格其他部分的綜合財務報表附註5中定義)。我們自成立以來沒有產生任何產品收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中產生任何收入。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用主要包括研發費用以及一般和行政費用。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們確認已發生的研究和開發成本。我們根據供應商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款是基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付或應計費用反映。

我們的主要研發重點一直是我們的RNA藥物平臺PRISM的開發。我們正在使用PRISM，其中包括我們的新型化學修飾，使用我們的編輯、RNAi、剪接和反義模式來設計、開發和商業化一流或最佳的RNA藥物的廣泛流水線。

我們的研發費用主要包括與我們的CRO、CMO、顧問、其他外部供應商相關的費用和支付給全球監管機構進行臨牀試驗的費用，以及與薪酬相關的費用、內部製造費用、設施相關費用和其他一般運營費用。這些費用與研究和開發工作以及我們的臨牀前研究和臨牀試驗有關。我們逐個計劃跟蹤某些外部費用。然而，我們不會將補償相關費用、內部製造費用、設備維修和維護費用、設施相關費用或其他運營費用分配給特定項目。這些費用不是按計劃分配的，而是包括在其他研究和開發費用中(1)，包括INHBE、RNA編輯、PRISM等類別，以及與我們的發現和開發計劃相關的其他外部費用，以及平臺開發和確定潛在的藥物發現候選者。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續管理現有的臨牀試驗，為某些候選產品啟動更多的臨牀試驗，為某些候選產品進行臨牀開發的後期階段，維持我們的製造能力，並繼續在多個治療領域發現和開發更多的候選產品，我們將繼續產生鉅額的研究和開發費用。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與薪酬有關的開支，包括本公司行政、財務、公司、法律及行政職能人員的薪金、獎金、股份薪酬及其他相關福利成本，以及本公司董事會與薪酬有關的開支。一般和行政費用還包括法律費用；與上市公司相關的費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費；其他運營費用；以及與設施有關的費用。

其他收入，淨額

除其他收入外，淨額包括税務機關可退還的税收抵免、現金和現金等價物餘額產生的股息和利息收入、外幣交易的收益和損失以及房地產税。當有合理保證我們將遵守可退還税收抵免的要求並且可退還税收抵免將被收到時，我們確認可退還税收抵免。

所得税

我們是一家新加坡跨國公司，在美國和其他多個司法管轄區納税。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，由於未來應税收入的不確定性，我們在所有司法管轄區都記錄了針對我們的淨營業虧損結轉以及聯邦和州税收抵免的全額估值準備金。

經營成果

在這一部分中，我們將討論截至本年度的經營業績。2023年12月31日與截至的年度相比2022年12月31日.

截至2023年12月31日止年度比較 截至2022年12月31日止的年度

下表彙總了我們2023年和2022年的業務成果：

收入

截至2023年12月31日的年度收入為1.133億美元，根據GSK合作協議和武田合作協議賺取。截至2022年12月31日的年度收入為360萬美元，主要來自武田合作協議，因為GSK合作協議於2023年1月生效。

收入同比增長1.097億美元是由新的GSK合作協議於2023年1月生效後確認的收入以及武田合作協議確認的收入增加推動的。截至2023年12月31日止年度確認的1.133億美元收入包括葛蘭素史克合作協議確認的收入6630萬美元和武田合作協議確認的收入4700萬美元。在截至2022年12月31日的年度內確認的360萬美元收入主要與武田合作協議下與HD、C9和SCA3項目相關的研發服務有關。在截至2023年12月31日的年度內，該公司在武田合作下確認的收入為4700萬美元。與武田合作相關的收入同比增長主要是由於C9和SCA3項目於2023年終止，導致與研發服務相關的遞延收入的剩餘部分以及與C9和SCA3項目相關的選項得到確認。

研究和開發費用

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度發生的研發費用：

截至2023年12月31日的一年，研發費用為1.3億美元，而截至2022年12月31日的一年，研發費用為1.159億美元。增加1410萬美元的原因如下：

一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為5130萬美元，而截至2022年12月31日的一年為5050萬美元。增加80萬美元的主要原因是其他一般和行政業務費用增加，但與報酬有關的費用減少部分抵消了這一增加。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入淨額分別為980萬美元和160萬美元。其他收入淨額增加820萬美元，主要是由於截至2023年12月31日的一年中股息收入的增加以及估計的可退税税收抵免的增加。

所得税優惠(規定)

在截至2023年和2022年12月31日的年度內，我們分別錄得70萬美元的所得税優惠和70萬美元的所得税撥備。截至2023年12月31日的一年的所得税優惠是由於最近與研究和開發支出資本化有關的美國税收指導的估計發生了變化。截至2022年12月31日的年度所得税撥備主要是由於2017年《減税和就業法案》要求納税人根據修訂後的1986年《國税法》第174條，在五年或十五年內將研發支出資本化和攤銷。

流動性與資本資源

自成立以來，我們沒有產生任何產品收入，併產生了經常性的淨虧損。到目前為止，我們主要通過公開和其他登記發行我們的普通股和其他證券、與第三方合作以及私募債務和股權證券來為我們的業務提供資金。截至2023年12月31日，我們從這些交易中獲得的淨收益總額約為12.951億美元，其中包括公開發行和其他登記發行我們的普通股和其他證券的淨收益7.276億美元，我們合作的淨收益4.782億美元，以及我們的債務和股權證券的私募淨收益8930萬美元。

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為2.04億美元，限制性現金為370萬美元，累計赤字為10.249億美元。

我們預計，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。我們的預期是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，如果由於市場條件或戰略考慮，籌集資金的條件有利，我們可能會選擇在需要之前籌集額外資金，即使我們預計我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

於2024年1月，與先前披露的包銷公開發售(“2023年12月發售”)有關的承銷商代表行使其選擇權，按每股普通股5.00美元的價格購買額外3,000,000股普通股，作為2023年12月發售的一部分，額外所得款項淨額約1,400萬美元。

截至2023年12月31日，我們的運營租賃承諾總額為3840萬美元，其中930萬美元與2024年的付款相關，約2910萬美元與2024年以後的付款相關。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將繼續通過公共或私人股本或債務融資或其他來源為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作。2019年5月，我們向美國證券交易委員會提交了一份S-3ASR表格的擱置登記聲明，根據該聲明，我們不時按我們可能確定的價格和條款，登記出售我們的普通股、債務證券、權證、權利和/或單位的任何組合，金額不定。根據我們於2019年5月與傑富瑞簽訂的公開市場銷售協議(經2020年3月及2022年3月修訂的《銷售協議》)，我們可不時透過擔任銷售代理的傑富瑞有限責任公司(“傑富瑞”)發行及出售總計達2.5億美元普通股的招股説明書，該協議於2020年3月及2022年3月修訂。由於在提交截至2019年12月31日的年度報告Form 10-K時，我們不再具有“知名經驗發行人”的資格，因此我們先前修訂了貨架登記聲明，以登記我們不時出售的普通股、債務證券、認股權證、權利和/或單位的任何組合，最高可達5.0億美元，價格和條款由我們決定，包括我們可能根據我們的“按市場”股權計劃不時發行和出售的2.5億美元普通股。這項註冊聲明，我們稱之為“2019年S-3表格”，在我們的2022年S-3表格(定義如下)於2022年5月4日宣佈生效之前一直有效，此後我們不得再提供或出售2019年S-3表格下的任何證券。

2022年3月3日，我們向美國證券交易委員會提交了新的通用貨架登記表格S-3，該登記於2022年5月4日被美國證券交易委員會宣佈生效，根據該登記，我們不時登記出售價值高達5.0億美元的普通股、債務證券、權證、權利和/或單位的任何組合，價格和條款由我們決定，我們稱之為“2022年S-3表格”。2022年S-3表格包括一份招股説明書，涵蓋高達1.32億美元的普通股，這些普通股在2022年S-3表格宣佈生效時尚未根據我們與傑富瑞的銷售協議發行或出售。在截至2023年12月31日的一年中，我們根據我們的市值股本計劃出售了751,688股普通股，總收益為330萬美元。截至2024年3月1日，我們有3.117億美元的證券可根據2022年S-3表格發行，其中包括約1.287億美元的普通股可根據我們的市場股本計劃發行。

我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們無法在需要時籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

經營活動

在2023年，經營活動使用了1,940萬美元現金，主要原因是我們淨虧損5,750萬美元，但被1,900萬美元的非現金費用和1,910萬美元的運營資產和負債變化部分抵消。2023年的非現金費用與基於股份的薪酬支出980萬美元、使用權資產攤銷420萬美元和折舊支出500萬美元有關。營運資產及負債的最大變動是遞延收入增加5,430萬美元，主要由我們於2023年1月生效的葛蘭素史克合作協議所帶動，但被第二大營運資產及負債變動所部分抵銷，即應收賬款增加2,110萬美元，主要與達成GSK合作協議下的里程碑有關。

在2022年，經營活動使用了1.278億美元的現金，這主要是由於我們的淨虧損1.618億美元，但被2730萬美元的非現金費用和670萬美元的運營資產和負債變化部分抵消。2022年的非現金費用主要涉及基於股票的薪酬支出1720萬美元和折舊支出660萬美元。營業資產和負債的最大變化是應付帳款增加了930萬美元。

投資活動

在2023年期間，投資活動使用了110萬美元的現金，主要包括購買財產和設備。

2022年，投資活動使用了130萬美元的現金，主要包括購買物業和設備。此外，我們在2022年購買了7500萬美元的短期投資，所有這些投資都將於2022年到期。

融資活動

2023年，融資活動提供的現金淨額為1.325億美元，主要是由於2023年12月發售的所得款項淨額9360萬美元（包括出售普通股）以及GSK股權投資的所得款項淨額3460萬美元。此外，還有310萬美元的淨收益從我們的市場股票計劃。

於2022年，融資活動提供的現金淨額為6，720萬元，主要由於我們於2022年6月完成包銷發售所得款項淨額6，550萬元，當中包括出售普通股及預先注資認股權證。此外，還有110萬美元的淨收益從我們的市場股票計劃。

資金需求

我們預計將繼續產生與我們正在進行的研發活動和我們的內部cGMP生產活動有關的重大費用。此外，我們預計，如果我們：

我們可能會遇到延遲或遇到上述任何問題，包括但不限於失敗的研究，複雜的結果，安全問題或其他監管挑戰。

由於與候選藥物開發相關的眾多風險和不確定性，以及由於我們可能與第三方合作開發候選產品的程度尚不清楚，我們無法估計與完成我們治療項目的研發相關的未來資本支出和運營費用。我們治療項目的未來資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入，如果有的話，將來自我們預計在很多年內都不會商業化的產品的銷售。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。

當我們需要時，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，除了武田或葛蘭素史克未來可能根據我們與他們的合作支付款項。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。額外債務融資及優先股融資(如有)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契諾，例如招致額外債務、進行資本開支或宣佈股息，並可能需要發行認股權證，這可能會稀釋我們股東的所有權權益。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

近期發佈和採納的會計公告

有關最近發佈和通過的會計聲明以及對我們的合併財務報表的預期影響的詳細信息，請參閲本年度報告10-K表其他部分的合併財務報表附註中的附註2“重要會計政策”。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用以及相關披露的報告金額的估計和假設。我們認為，我們的收入確認政策，特別是(A)評估履約義務的數量；(B)確定交易價格；(C)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(D)確定履行履約義務的模式，包括完成履約義務的估計，以及我們在分析與CRO和CMO的合同時使用的用於估計合同費用的假設和估計，涉及更大程度的判斷，因此我們認為它們是我們的關鍵會計政策。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

收入確認

該公司根據會計準則編纂(“ASC”)主題606，與客户的合同收入(“ASC 606”)確認收入。本標準適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險和金融工具。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，實體確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定屬於ASC606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五步分析：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在實體履行履約義務時(或作為履行義務)確認收入。本公司僅在實體可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，才將五步分析應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履行義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，公司確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

該公司已經簽訂了研究、開發和商業服務的合作協議，根據該協議，該公司將其候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項費用：不可退還的預付許可費；某些費用的預付款或報銷；客户選擇權行使費；開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。任何可變對價都是受限的，因此，與該對價相關的累計收入不會被確認，直到它被認為沒有重大的逆轉風險。

在確定公司履行合作伙伴也是其客户的每項協議下的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否為履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分，公司必須使用重大判斷來確定：(A)根據上述步驟(Ii)下的確定確定的履約義務的數量；(B)交易

(C)履行履約義務的時間安排，以衡量上述步驟(五)的進展情況。本公司使用重大判斷來確定除特許權使用費外的里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。交易價格分配給公司預期提供的可選商品和服務。公司使用估計數來確定履行履約義務的時間。

在確認為收入之前收到的金額記為遞延收入。預計在資產負債表日後12個月內確認為收入的金額在隨附的綜合資產負債表中歸類為遞延收入的當期部分。在資產負債表日後12個月內未被確認為收入的金額被歸類為遞延收入，扣除當期部分。

知識產權許可證：在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，公司會考慮客户的研究、開發、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場的可獲得性等因素。此外，本公司還會考慮客户能否在未收到剩餘承諾的情況下，就其預期目的從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未兑現的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

研究和開發服務：如果一項安排被確定包含對公司提供研發服務的承諾或義務，公司必須確定這些服務是否有別於安排中的其他承諾。在評估服務是否有別於其他承諾時，公司會考慮客户執行這些相同服務的能力。此外，本公司還會考慮客户能否在未收到剩餘承諾的情況下，就其預期目的從承諾中獲益，承諾的價值是否取決於未兑現的承諾，是否有其他供應商可以提供剩餘的承諾，以及是否可以將其與剩餘的承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的研發服務，本公司利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

客户選項：如果一項安排被確定包含允許客户獲得額外商品或服務的客户選擇權，作為客户選擇權基礎的商品和服務在安排開始時不被視為履約義務，因為它們取決於選擇權的行使。本公司評估客户的實質性權利選擇，即免費或以折扣獲得額外商品或服務的選擇。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。本公司以獨立售價為基礎，將成交價分配給物權。分配給任何實質性權利的金額在行使選擇權和履行義務之前不會確認為收入。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每項安排開始時，本公司評估與實現里程碑相關的累積收入是否有可能發生重大逆轉，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑式付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是可能實現的。對於其他里程碑，該公司評估諸如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素，以便在進行此評估時實現特定的里程碑。在確定累積收入是否可能不會發生重大逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，該公司尚未確認其任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。

合同成本：本公司將與客户簽訂合同的增量成本確認為資產，如果成本有望收回的話。作為一種實際的權宜之計，如果本應確認的資產的攤銷期限為一年或更短時間，則公司在發生合同時將獲得合同的增量成本確認為費用。到目前為止，該公司還沒有因為與客户簽訂合同而產生任何增量成本。

有關協作收入會計處理的其他討論，請參閲我們合併財務報表的附註5。

預付和應計的研究與開發費用

當我們準備我們的合併財務報表時，我們需要估計我們的預付和應計費用。對於與我們的CRO和CMO簽訂的某些合同，如果開單條款與CRO或CMO在期末完成工作的模式不一致，我們需要執行分析以估計每個合同的期間和截止日期的費用。

受本分析影響的合同一般涉及以下服務：研發服務、製造服務、毒理學研究和臨牀試驗服務。一旦我們完成分析，我們將記錄每個合同期間的估計費用，並根據與每個合同相關的發票活動，我們在期間結束時有預付款或應計費用。我們的估計基於與內部研究經理的溝通、我們對CRO和CMO正在進行的和過去的工作的瞭解，以及我們CRO和CMO的溝通和報告(如果適用)。

第7A項。量化與高質VE關於市場風險的披露

市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率和外匯匯率波動的結果，其次是通脹和資本市場風險。

利率風險

我們在正常的業務過程中面臨利率風險。我們的現金和現金等價物由支票賬户和貨幣市場賬户中的資金組成。我們的短期投資由固定利率的定期存款組成。

截至2023年12月31日或2022年12月31日，沒有短期投資，因為構成公司短期投資的7500萬美元定期存款是在截至2022年12月31日的12個月內購買並全部到期的。

外幣風險

由於我們在美國以外的業務，我們面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。從歷史上看，我們沒有對我們的外匯敞口進行對衝。貨幣相對價值的變化經常發生，在某些情況下，可能會對我們的業務、我們的財務狀況、我們的運營結果或我們的現金流產生重大不利影響。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，外幣匯率的變化對我們的歷史財務狀況、我們的業務、我們的財務狀況、我們的經營業績或我們的現金流沒有重大影響。

假設外幣匯率有10%的變動，不會對我們過去的財政狀況或經營業績產生實質性影響。然而，不能保證外幣匯率的變化在未來不會對我們產生實質性的不利影響。

通貨膨脹風險

我們不認為通貨膨脹對我們過去兩年的業務、財務狀況、經營結果或現金流有實質性影響。如果全球通脹趨勢持續下去，我們預計臨牀試驗、勞動力和其他運營成本將顯著增加。

資本市場風險

我們目前沒有產品收入，依賴於通過其他來源籌集的資金。一種可能的資金來源是通過進一步的股權發行。我們以這種方式籌集資金的能力取決於影響我們股價的資本市場力量，包括資本市場的全球經濟不確定性。

項目8.財務狀況NTS和補充數據

本項目8所要求的資料載於本年度報告末尾的表格10-K，從F-1頁開始。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專家

不適用。

第9A項。控制S和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息被累積並酌情傳達給其管理層，包括其主要高管和主要財務官的控制和程序，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的財政季度內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)對此類內部控制的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在1934年《證券交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，該規則經修訂後，是由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

我們的管理層評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)在“內部控制--綜合框架”(2013年)中提出的標準。

根據我們的評估，管理層認為，根據這些標準，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

作為“非加速申報機構”，我們不受2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計認證要求的約束。因此，截至2023年12月31日，我們的獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所沒有就我們對財務報告的內部控制的有效性進行審計或發佈認證報告。

項目9B。其他信息

新加坡商品及服務税(GST)税率

新加坡商品及服務税税率自2024年1月1日起由8%上調至9%。我們普通股的發行或所有權轉讓將被豁免徵收GST，儘管如果滿足某些條件，GST註冊投資者出售我們的普通股可能被視為應税供應，徵收0%的GST。由商品及服務税註冊人為投資者購買、出售或持有本公司普通股而向屬於新加坡的投資者提供的安排、經紀、承銷或就發行、配發或轉讓本公司普通股的所有權提供建議的服務，將按標準税率徵收商品及服務税。商品及服務税註冊人以合約形式向新加坡境外投資者提供類似服務，併為新加坡境外投資者或新加坡商品及服務税註冊人的直接利益而提供的類似服務，在符合某些條件的情況下，一般應按0%徵收商品及服務税。

規則10b5-1交易計劃

在截至2023年12月31日的三個月內，我們的某些高級職員(定義見《交易法》第16a-1(F)條)就購買或出售我們的證券訂立合同、指示或書面計劃(每個均為《規則10b5-1交易計劃》，統稱為《規則10b5-1交易計劃》)，旨在滿足《交易法》規則10b5-1(C)規定的條件，對基於重大非公開信息的證券交易責任進行正面抗辯。我們在下面描述這些規則10b5-1交易計劃的具體條款。