美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-38981

Mirum Pharmaceuticals，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 667-4085

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

勾選註冊人是否為空殼公司（如交易法第12 b-2條所定義）。 是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為美元。830.1根據註冊人普通股在納斯達克全球市場的收盤價每股25.87美元計算，

截至2024年3月8日，註冊人普通股（每股面值0.0001美元）的流通股數量為 47,003,329.

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告(“年度報告”)可能包含根據1995年“私人證券訴訟改革法”的安全港條款制定的聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”。由於各種因素，包括本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。除非法律要求，我們不承擔更新這些前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。這些表述代表了我們目前對各種未來事件的預期或信念，可能包含諸如“可能”、“將”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”或其他表示未來結果的詞語，儘管並非所有前瞻性表述都一定包含這些可識別的詞語。此類陳述可包括但不限於關於以下內容的陳述：

此外，我們在一個競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險不時出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能作出的任何前瞻性陳述中所載的結果有重大差異的程度。閣下應瞭解，本年報第一部分第1A項“風險因素”及其他地方討論的任何事件的發生可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大損害，若發生任何該等事件，我們普通股的交易價格可能會下跌，閣下可能會損失閣下所持普通股的全部或部分價值。

本年報中的警示性聲明旨在適用於本年報中出現的所有相關前瞻性聲明。我們敦促您不要過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅限於本年報日期。除法律要求外，我們沒有義務公開更新我們的前瞻性陳述，或更新實際結果可能與任何前瞻性陳述中預期的結果有重大差異的原因，無論是由於新信息，未來事件或其他原因。

與我們業務相關的風險總結

投資我們的普通股有很高的風險.以下是與我們業務相關的重大風險列表。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。有關本概要所列風險以及我們面臨的其他風險的其他討論載於本年報第一部分第1A項“風險因素”。

第一部分

項目1.B有用處。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於識別、收購、開發和商業化治療使人衰弱的罕見和孤兒疾病的新療法。

我們有三種獲批藥物：LIVMARLI ®（maralixibat）口服溶液（“Livmarli”）、Cholbam ®（膽酸）膠囊（“Cholbam”）和Chenodal ®（chenodol）片劑（“Chenodal”）。

Livmarli是一種新型口服給藥的極低吸收回腸膽汁酸轉運蛋白（"IBAT"）抑制劑（"IBATi"），其在美國和世界各地的多個其他國家被批准用於治療Alagille綜合徵（"ALGS"）患者的膽汁淤積性瘙癢症，以及在美國被批准用於治療進行性家族性肝內膽汁淤積症（"PFIC"）患者的膽汁淤積性瘙癢症。我們通過我們專業和專注的商業團隊在美國和歐洲的某些國家銷售和商業化Livmarli。我們還與幾家罕見病公司簽訂了許可證和分銷協議，以便在其他國家將Livmarli商業化。我們於2023年4月向歐洲藥品管理局（“EMA”）提交了針對PFIC患者膽汁淤積性瘙癢症的上市許可變更，我們預計根據我們在PFIC患者中進行的Livmarli III期臨牀試驗的陽性數據，將於2024年上半年做出批准決定。於2024年2月，我們向美國食品藥品監督管理局（“FDA”）提交了一份額外的補充新藥申請（“sNDA”），以引入MARCH III期臨牀試驗中使用的更高濃度的Livmarli製劑，旨在擴大年輕的PFIC患者的標籤，我們預計在2024年晚些時候獲得批准決定。

於二零二三年八月三十一日，我們完成收購Travere Therapeutics，Inc.的資產。根據日期為2023年7月16日的資產購買協議（該收購，“膽汁酸組合收購”），主要與Chenodal和Cholbam（也稱為Kolbam，與Chenodal一起稱為“膽汁酸藥物”）的開發、生產（包括合成、配製、整理或包裝）及商業化有關。FDA於2015年3月批准Cholbam作為FDA批准的首個治療因單一酶缺陷導致膽汁酸合成障礙的兒童和成人患者的藥物，以及用於過氧化物酶體疾病患者的預防性治療，包括過氧化物酶體生物發生障礙—齊韋格譜系障礙（“PBD—ZSD”）和Smith—Lemli—Opitz綜合徵（“SLOS”）。Chenodal被批准用於治療膽囊中的放射性結石，並已獲得FDA的醫療必要性認可，用於治療膽囊中的膽囊黃色瘤病（"CTD"）。我們通過專業和專注的商業團隊在美國商業化Chenodal和Cholbam。我們還與幾家罕見病公司簽訂了幾項許可證和分銷協議，用於在其他國家將Chenodal和Cholbam商業化。2023年10月，我們報告了RESTORE臨牀試驗在環磷酰胺患者中評估Chenodal的陽性頂線數據。我們計劃於2024年上半年向FDA提交Chenodal治療環磷酰胺的新藥申請。

我們還在推進我們的候選產品volixibat，這是一種新型的、口服的、最低吸收的藥物，旨在抑制IBAT，用於治療膽汁淤積性肝病的成人患者。我們正在開發用於原發性硬化性膽管炎（"PSC"）和原發性膽管炎（"PBC"）的volixibat。Volixibat已經在400多名成年人身上進行了長達48周的研究。volixibat的臨牀試驗顯示對IBAT和膽汁酸標誌物（如7 α C4、糞便膽汁酸和膽固醇）具有顯著活性，證明瞭強大的生物活性。我們預計將於二零二四年上半年對我們在PSC進行的VISTAS第2b期臨牀試驗進行中期分析，並報告我們在PBC進行的VANTAGE第2b期臨牀試驗的中期數據。

我們的戰略

我們的目標是加強我們在罕見和孤兒疾病方面的領導地位，因為這些疾病的醫療需求很高。我們策略的主要組成部分包括：

我們的產品線

下圖描述了我們批准的每種藥物和候選產品、我們正在追求的各自適應症、預期的下一個里程碑和監管指定：

我們批准的藥品

利凡利治療ALGS患者膽汁淤積性瘙癢

Livmarli是一種新型的口服最小吸收溶液，被FDA批准為治療三個月及以上ALGS患者淤膽性瘙癢的每日一次藥物，並被EMA批准為兩個月及以上ALGS患者膽汁淤積性瘙癢的每日一次藥物。Livmarli是一種IBATi，可以防止膽汁酸在迴腸中的吸收，從而降低膽汁淤積症環境中的血清膽汁酸(SBA)水平，在膽汁淤積症中，過量的膽汁酸會導致症狀和進行性疾病負擔。

ALGS是一種罕見的嚴重膽汁淤積性遺傳性疾病，膽管異常狹窄、畸形和數量減少，導致膽汁在肝臟內積聚，最終導致進展性肝病。在ALGS患者中，多個器官系統可能會受到突變的影響，包括肝臟、心臟、腎臟和中樞神經系統。膽汁酸的積累阻礙了肝臟正常工作以清除血液中的廢物，並導致進行性肝病。ALGS中膽汁淤積引起的體徵和症狀可能包括黃疸、瘙癢、黃色瘤和生長缺陷。ALGS患者經歷的瘙癢是所有慢性肝病中最嚴重的之一，在生命三歲時出現在大多數受影響的兒童中。在由於ALGS而導致膽汁淤積症的兒童中，據估計，每10名兒童中就有6名在成年後進展為移植或死亡。此外，據報道，ALGS中的大多數肝移植是由於膽汁淤積症狀而不是進行性肝損害。在未接受肝臟移植的患者中，75%有活動性抓撓，32%有皮膚破壞、出血或疤痕。患有ALGS的兒童的生活質量明顯受損，這主要是由於劇烈的瘙癢和相關的皮膚損害以及睡眠和情緒的中斷。一項評估ALGS患者與健康相關的生活質量的研究表明，這種疾病在身體、心理和社會健康方面都帶來了巨大的負擔。

我們相信，在美國和歐洲流行的患者羣體約為4,000-5,500名兒科ALGS患者，根據我們目前的預期和信念，這代表着超過5.00億美元的市場機會。據估計，全球每30,000名新生兒中就有一名受到ALGS的影響。

利凡利治療PFIC患者膽汁淤積性瘙癢

Livmarli是一種新型的口服最小吸收溶液，被FDA批准為治療五歲及以上PFIC患者膽汁淤積性瘙癢的每日一次藥物。

PFIC是一組罕見的常染色體隱性遺傳性肝病，以膽小管膽汁轉運缺陷為特徵，導致膽汁形成障礙，進行性膽汁淤積伴SBA升高，並伴有瘙癢。在兒童中，由於頑固性瘙癢或終末期肝病，PFIC佔肝移植適應症的10%至15%。最常見的PFIC類型是膽鹽輸出泵(BSEP)缺乏症，也稱為PFIC2(50%-60%)，多藥耐藥蛋白3(MDR3)缺乏症，也稱為PFIC3(30%-40%)，以及家族性肝內

膽汁淤積相關蛋白1(FIC1)缺乏，也稱為PFIC1(10%-20%)。其他類型包括緊密連接蛋白2(TJP2)缺乏症，也稱為PFIC4和肌球蛋白VB(MYO5B)缺乏症，也稱為PFIC6。此外，少數PFIC表型患者不能通過目前的方法進行基因診斷，而是被臨牀診斷。

嚴重的瘙癢是PFIC的常見特徵，極大地影響生活質量，並在症狀難治時導致肝移植。PFIC中膽汁酸的蓄積是引起瘙癢的重要介質，也是肝病進展的驅動因素。患者患有生長障礙，需要補充脂溶維生素。阻斷腸-肝膽汁酸再循環有可能減輕瘙癢和預防肝臟損傷。對於對臨牀治療無效的瘙癢兒童，已經進行了外科膽道轉流術(“SBD”)來阻斷膽汁酸的腸-肝循環。在一項關於BSEP缺乏的大型回顧分析中，SBA水平降低了75%或≥

我們認為，美國和歐洲的流行患者人羣約為1000名兒科PFIC患者。

舍諾達爾

Chenodal(鵝去氧膽酸或CDCA)是一種天然產生的膽汁酸，已被批准用於治療在膽囊部有放射透明結石的人的治療。雖然Chenodal被用於治療膽囊中的放射性透明結石，但它已經獲得了FDA對治療CTX的醫療必要性認可，並是CTX的標準護理，儘管目前它還沒有被貼上標籤或推廣為這一適應症。CTX是一種罕見的進行性膽汁酸合成障礙，影響身體的許多部位。 我們估計在美國有1,000-2,000名流行的CTX患者，但目前只有10%的患者被診斷出來。2022年9月，Chenodal被FDA批准為治療CTX的快速通道藥物。2023年10月，我們公佈了第3期恢復研究的陽性頂線結果，以評估Chenodal在成人和兒童CTX患者中的療效。本研究的目的是通過測定尿中膽汁醇和其他輔助指標來評價Chenodal的安全性和有效性。膽汁醇(尿23S-戊醇)減少的主要終點具有高度統計學意義(p

在環磷酰胺中，膽汁酸CDCA的缺乏會導致膽汁醇的積聚，這在膽甾醇的有毒積聚之前。膽甾醇是症狀負擔和疾病進展的關鍵驅動因素，包括不可逆轉的神經功能障礙。恢復研究的結果表明，Chenodal治療不僅改善了尿膽汁醇，而且還改善了血清膽汁醇。此外，接受安慰劑治療的患者中有更大比例的患者需要盲目搶救治療，這表明了這種效果的健壯性。

在服用Chenodal期間，最常見的不良反應是腹瀉和頭痛。報告的大多數不良事件嚴重程度為輕度或中度，不被認為與治療相關。我們預計將在2024年上半年向FDA提交CTX治療的保密協議。

Cholbam用於治療膽汁酸合成障礙和過氧化體疾病，包括PBD-ZSD和SLOS

FDA於2015年3月批准Cholbam(膽酸膠囊)作為FDA批准的第一種治療方法，用於治療因單酶缺陷而導致的兒童和成人膽酸合成障礙患者，以及包括PBD-ZSD和SLOS在內的過氧化體疾病患者的輔助治療。Cholbam的有效性已在膽汁酸合成障礙的臨牀試驗和過氧化體疾病的輔助治療中得到證明。據估計，美國目前有200到300名患者正在接受治療。

我們的臨牀產品候選產品

Livmarli在美國以外的PFIC

我們於2023年4月向EMA提交了營銷授權變更，我們預計將在2024年上半年做出批准決定，這是基於我們3月份在PFIC患者中進行的Livmarli 3期臨牀試驗的積極數據。

伏立西巴特

我們正在推進我們的候選產品Volixibat，這是一種新型的口服、吸收最少的藥物，旨在抑制IBAT，用於治療成人淤膽性肝病。我們正在開發治療PSC和PBC的伏利昔巴。Volixibat已經在400多名成年人身上進行了長達48周的研究。臨牀試驗表明，Volixibat對IBAT和膽汁酸標記物如7αC4、糞便膽汁酸和膽固醇具有顯著的活性，顯示出強大的生物活性。

PSC是一種嚴重的、特發性慢性膽汁淤積性肝病，其特徵是進行性炎症和膽管破壞，可導致危及生命的併發症。據估計，美國和歐洲約有54,000人患有PSC。大約65%的PSC患者在病程中出現瘙癢症狀。肝移植是唯一被證明可以改善PSC臨牀結果的治療方法，但價格昂貴，需要長期服用免疫抑制劑，而且只有一部分需要肝移植的患者能夠匹配合適的供體器官。熊去氧膽酸(“UDCA”)在PSC的標籤外使用，但證據相互矛盾。我們正在進行Vistas 2b期臨牀試驗，用來治療瘙癢和PSC患者。Vistas是一項適應性隨機2b期臨牀試驗，評估Volixibat對PSC和瘙癢患者的瘙癢、SBA和纖維化標誌物的影響。我們預計Vistas將在2024年上半年進行中期分析。

PBC是一種慢性、罕見的膽汁淤積性肝病，其特徵是免疫介導的肝內膽管破壞導致進行性的肝臟膽汁流動障礙。這會導致肝臟膽汁酸濃度升高，從而導致肝臟局部炎症反應，進而發展為肝纖維化、肝硬變和肝臟失代償。據報道，在歐洲、北美、亞洲和澳大利亞，PBC的發病率從0.33/10萬人到5.8/10萬人不等，患病率從1.91/10萬人到40.2/10萬人不等，導致美國和歐洲大約有23萬患者患有PBC。高達約60%的PSC患者在疾病過程中出現瘙癢。我們正在進行Vantage 2b期臨牀試驗，Volixibat用於瘙癢和PBC患者，我們預計Vantage將在2024年上半年產生中期結果。

在美國，還沒有批准的治療PSC的方法。目前，各種許可的和標籤外的治療方法被用於減少PBC進行性的影響。這些藥物包括UDCA、乙酰膽酸、過氧化體增殖物激活劑受體，如苯扎貝特和非諾貝特等。然而，可用於治療PBC相關性瘙癢的為數不多的治療選擇是暫時的和/或不理想的。

許可證、融資、版税協議和資產購買

與Shire International GmbH（武田）簽訂的轉讓和許可協議

於二零一八年十一月，我們與Shire International GmbH（“Shire”）訂立轉讓及許可協議（“Shire許可協議”），Shire International GmbH隨後被武田製藥有限公司收購。根據Shire許可協議，Shire轉讓、轉讓及轉讓其於輝瑞協議、Satiogen協議及賽諾菲協議（統稱“該等許可協議”）的所有權利、所有權及權益，各自定義見下文。

此外，Shire根據某些監管材料以及專利和專門知識（我們統稱為Shire知識產權）授予我們一項獨家的、附帶版税的、可轉許可的全球性許可證，涉及Shire截至該日由Shire開發的Livmarli化合物和volixibat化合物（我們統稱為Shire許可產品），以開發、已開發、製造、已製造、使用、銷售，已在全球範圍內銷售、提供銷售或進口Shire許可產品，用於人類健康的治療或預防應用。我們對Shire許可產品的開發和商業化活動擁有獨家權力和責任，我們必須做出商業上合理的努力，就Livmarli的PFIC和ALGS適應症以及volixibat的未指定適應症進行某些開發、監管和商業化活動。我們將完全擁有我們根據夏爾許可協議開展的活動所產生的所有發明和發現。我們還將負責根據夏爾許可協議準備、提交、起訴和維護專利及其費用。我們有第一權利，但沒有義務，執行根據夏爾許可協議許可的任何專利。

在Livmarli在PFIC和ALGS適應症方面實現某些其他臨牀開發和監管里程碑後，我們需要向Shire支付總計1.095億美元，

在Livmarli監管部門批准後支付每種適應症。在夏爾許可協議的有效期內，每次該等里程碑付款將僅就每個該等里程碑事件支付一次，即Livmarli首次達到該等里程碑事件時，不論Livmarli就同一適應症達到該等里程碑的次數。此外，我們需要支付總計高達3000萬美元的volixibat的某些臨牀開發和監管里程碑，僅用於尋求的首個適應症。在Shire許可協議期限內，volixibat開發的第一個適應症（即volixibat首次達到該里程碑事件時），每次該等里程碑付款將僅支付一次，而不論volixibat開發的產品數量或適應症數量。

根據Shire許可協議和ESTA許可協議，迄今為止，我們已達到臨牀開發、監管和銷售里程碑，導致支付與Livmarli和volixibat項目相關的總計7100萬美元。

在達到所有Shire授權產品的全球總淨銷售額的某些門檻後，我們必須一次性向Shire支付最多3000萬美元的分層銷售里程碑付款。於2023年第四季度，我們根據銷售里程碑的實現向Shire支付了500萬美元。最後，在所有Shire特許產品的若干年度全球淨銷售額後，我們須在不可退還及不可貸記的基礎上向Shire支付分層特許權使用費（“Shire特許權使用費”），費率從低兩位數到10—10不等。由於我們根據Satiogen協議向Satiogen支付特許權使用費（定義見下文），Shire特許權使用費將減少淨銷售額的低個位數百分比。同樣，如果我們根據賽諾菲協議實際向賽諾菲支付特許權使用費（定義見下文），則夏爾特許權使用費將按特定淨銷售額閾值的低至高個位數百分比減少。

根據夏爾特許協議，我們不得在夏爾特許產品首次商業銷售五週年前開發任何競爭產品，或在夏爾特許產品首次商業銷售八週年前將任何競爭產品商業化。就Shire許可協議而言，競爭產品是或含有以下化合物的任何產品：（A）主要作用方法為ASBT抑制活性，這是IBAT抑制的另一術語，或（B）為任何PFIC、ALGS或BA適應症商業化或開發的產品，除非（B）不適用於（1）給定的指示，如果該指示發生了產品故障（例如，如果用於BA適應症的Shire許可產品發生了產品故障，如果該產品使用與ASBT抑制活性不同的主要作用方法），或者（2）給定產品，如果該產品對Shire許可產品的銷售或定價無害，我們可以隨後開發和商業化該產品。

夏爾許可協議將按國家及夏爾許可產品的基準持續有效，並將按該基準持續至（i）根據夏爾許可協議授權的涵蓋夏爾許可產品的最後一項專利或專利申請屆滿，（ii）任何監管獨佔期屆滿，及（iii）該夏爾特許產品在該國家首次商業銷售十週年。根據《夏爾許可協議》授權的最後一項專利或專利申請的期限將於2032年10月26日結束，沒有專利期限的調整或延長。我們可以在90天的書面通知下，以任何理由或無理由單方面終止夏爾許可協議。此外，如果我們合理地確定我們因重大不利的臨牀前或臨牀病理學或毒理學數據而無法進一步開發，我們也可以終止夏爾許可協議。如果另一方無力償債，或另一方嚴重違反《夏爾許可協議》，且在收到有關違約的書面通知90天后仍未生效，任何一方均可終止《夏爾許可協議》。倘我們或我們的聯屬公司對根據Shire許可協議授權的專利的有效性提出質疑，Shire可終止Shire許可協議。

與輝瑞公司簽訂的許可協議

通過夏爾許可協議，我們被授予與輝瑞公司（Pfizer Inc.）的許可協議（“輝瑞協議”）的權利。（“輝瑞”），據此，我們獲得了輝瑞與Livmarli相關的專有技術的全球性許可（“輝瑞專有技術”）。根據輝瑞協議，我們被允許研究、開發、生產和商業化利用輝瑞專有技術診斷、治療、預防、緩解和治癒人類疾病和病症的產品，並將該等權利轉授。輝瑞保留使用輝瑞專有技術進行內部研究和使用第三方代表輝瑞進行研究的權利。

我們對輝瑞專有技術和使用輝瑞專有技術的產品的開發和商業化活動負有唯一責任和控制權，我們有義務採取商業上合理的努力來開發和商業化使用輝瑞專有技術的產品。如果我們決定將我們根據輝瑞協議將輝瑞專有技術或利用輝瑞專有技術的產品商業化的權利再授權給第三方，輝瑞首先有權與我們協商此類商業許可。

輝瑞協議項下的發明和發現的所有權將根據美國專利法的發明人資格規則確定。我們將擁有並承擔在準備、提交、起訴和維護所有由我們單獨發明的發明專利過程中產生的所有費用。

作為考慮，在使用輝瑞專有技術的任何產品商業化時，我們需要就我們、我們的關聯公司或分授權人銷售的此類產品的淨銷售額向輝瑞支付較低的個位數版税。我們的特許權使用費責任按特許產品的基準持續，直至該特許產品在全球任何地方首次商業銷售八週年。我們目前向輝瑞支付銷售Livmarli的版税。

我們可以在90天的書面通知輝瑞後，以任何理由或無理由單方面終止輝瑞協議。如果另一方無力償債，或另一方嚴重違反輝瑞協議，且在收到書面違約通知60天后仍未生效，或在付款違約的情況下，任何一方均可終止輝瑞協議。如果不提前終止，輝瑞協議將在我們的特許權使用費支付義務到期時自動終止。

與Sanofi—Aventis Deutschland GmbH簽訂的許可協議

通過Shire許可協議，我們獲得了與Sanofi—Aventis Deutschland GmbH（以下簡稱“Sanofi”）簽署的許可協議（經修訂）的權利，根據該協議，我們獲得了Sanofi控制的與volixibat（以下簡稱“Sanofi Technology”）相關的某些專利和專有技術的全球獨家許可。根據賽諾菲協議，允許我們利用賽諾菲技術開發和商業化含volixibat的產品。此外，根據賽諾菲協議，允許我們使用賽諾菲技術生產含volixibat的產品，並將此類權利轉許可。此外，賽諾菲在某些條件下授予我們獨家選擇權，在賽諾菲協議有效期內獲得生產volixibat的獨家許可。我們已於二零二零年五月行使此選擇權，並將volixibat的生產轉移至第三方合約製造商。賽諾菲保留在賽諾菲協議項下授予我們的許可範圍之外實施賽諾菲技術的權利，以及生產和使用用於內部研究目的的權利，前提是，應我們的要求，賽諾菲有義務向我們提供任何此類研究結果的書面總結，只要這些結果與volixibat用作ASBT抑制劑（"ASBTi"）有關。

根據賽諾菲協議，我們對許可產品的開發和商業化活動擁有獨家權力和責任，我們必須盡努力進行某些開發、監管和商業化活動。

除賽諾菲在進一步優化使用賽諾菲技術生產產品工藝方面的權利外，我們將擁有我們根據賽諾菲協議開展的活動所產生的所有發明和發現，我們將負責根據賽諾菲協議編寫、提交、申請和維護專利。此外，我們將擁有根據賽諾菲協議執行專利的優先權利，但沒有義務。如果我們不根據賽諾菲協議行使專利權，賽諾菲將能夠執行專利。

我們需要向賽諾菲支付總額高達3600萬美元的費用，以滿足某些監管、商業化和產品銷售里程碑的要求。在使用賽諾菲技術的任何產品商業化後，我們將被要求向賽諾菲支付中等至高個位數的分層使用費，其範圍基於我們及其附屬公司和分授權人在一個日曆年內銷售的授權產品的淨銷售額，但在某些情況下會進行調整。我們的專利使用費義務將按許可產品和國家的基礎持續，直至涵蓋該國家適用許可產品的許可專利或專利申請的最後一項有效權利要求到期，以及該國家監管部門批准許可產品首次商業銷售後十年。根據賽諾菲協議授權的最後一個專利或專利申請的期限將於2030年5月26日結束，沒有專利期限的調整或延長。如果我們再授權我們使用賽諾菲技術將產品商業化的權利，我們有義務根據我們收到的再授權費用的百分比向賽諾菲支付費用，該百分比範圍為

青少年年齡在10至30歲以下，視乎特許產品的發展階段而定，並在某些情況下會作出調整。

在使用賽諾菲技術的產品首次商業銷售後的三年內，在逐個許可產品的基礎上，我們不得通過自己的努力或與關聯公司或第三方合作，將任何具有降低腸道膽汁酸再吸收作用的產品商業化，但根據賽諾菲協議使用賽諾菲技術的產品商業化除外。

我們可以在提前60天書面通知賽諾菲後，以任何理由或無理由單方面終止賽諾菲協議。我們還可以在向賽諾菲發出書面通知的情況下，根據國家或許可產品終止賽諾菲協議：（1）如果我們合理地確定，由於某些安全性故障，我們無法在某些主要市場對使用賽諾菲技術的產品進行第一個2b期臨牀試驗，或（2）經過不懈努力，我們合理地確定，由於某些安全性或有效性失敗，我們無法在某些主要市場對使用賽諾菲技術的產品進行III期臨牀試驗。如果另一方無力償債，或另一方嚴重違反賽諾菲協議，且在收到書面違約通知90天后仍未生效，或在付款違約的情況下，任何一方均可終止賽諾菲協議。在未提前終止的情況下，賽諾菲協議將在每個國家和每個許可產品的基礎上繼續有效，直至我們在該國家對該許可產品的特許權使用費支付義務到期。

與Satiogen Pharmaceuticals，Inc.的許可協議

透過Shire許可協議，吾等獲轉讓與Satiogen Pharmaceuticals，Inc.（“Satiogen協議”）之許可協議（經修訂）之權利。（“Satiogen”），現為全資擁有的Mirum實體，據此，我們獲得Satiogen控制的與ASBTis（“ASBTi技術”）和TGR5激動劑（“TGR5技術”）相關的若干專利和技術的獨家全球許可。根據Satiogen協議，我們被允許開發、生產和商業化使用ASBTi技術或TGR5技術的產品，用於診斷、治療、預防、緩解和治癒人類疾病和病症（糖尿病、肥胖症或其組合除外），並轉授該等權利。於二零一七年三月，Satiogen協議經修訂以終止與ASBTi技術及TGR5技術有關的若干專利的許可，因其各自與糖尿病及肥胖症有關。於二零二二年五月，我們完成了對Satiogen的合併及收購，Satiogen成為我們的全資附屬公司。

根據Satiogen協議，我們全權負責並控制使用ASBTi技術或TGR5技術的產品的開發和商業化活動，我們必須採取商業上合理的努力來開發和商業化該等授權產品。

我們必須向Satiogen支付一個低的單位數的版税，以支付我們和我們的附屬公司使用ASBTi技術或TGR5技術的產品的淨銷售額。我們的專利使用費義務將按許可產品和國家的基礎持續，直至涵蓋該國家的適用許可產品的許可專利或專利申請的最後一項有效權利要求到期。根據Satiogen協議授權的最後一個專利或專利申請的期限在2031年8月30日結束，沒有專利期限的調整或延長。

如果我們將ASBTi技術或TGR5技術項下的任何權利再授權給第三方，根據Satiogen協議，我們有義務根據我們收到的再授權收入的百分比向Satiogen支付費用，該百分比範圍從十幾歲到二十歲不等，具體取決於所授予的權利是否與ASBTi技術或TGR5技術有關。以及該轉許可技術的發展階段。此外，根據Satiogen協議，我們有責任向Satiogen支付我們所收取的特許權使用費的百分比，作為授予該分許可的代價，該百分比基於該分許可人就使用ASBTi技術或TGR5技術銷售產品所產生的收入百分比，該百分比處於50以下，並在某些情況下可予調整。這筆款項不會超過我們對Satiogen的低個位數版税義務的一半。

我們可以在90天內以任何理由或無理由單方面終止Satiogen協議。如果我們停止與ASBTi技術或TGR5技術相關的所有特許產品相關的所有研究、開發和商業化努力超過一年，或我們決定停止所有該等努力，Satiogen可選擇終止與ASBTi技術項下的許可有關的Satiogen協議。

技術或TGR5技術。任何一方均可因另一方嚴重違反Satiogen協議而終止Satiogen協議，且在收到該等違反協議的書面通知後90天仍未生效。如無提前終止，Satiogen協議將在我們的特許權使用費義務到期時自動終止。

與Cholbam有關的商業協議

與Asklepion Pharmaceuticals，LLC的資產購買協議

通過膽汁酸組合收購，我們被轉讓資產購買協議（“Asklepion APA”），日期為2015年1月10日，Travere與Asklepion Pharmaceuticals，LLC（“Asklepion”），據此，我們收購Asklepion若干資產的所有權利、所有權和權益，旨在開發與膽酸相關的產品（“膽酸產品”）。根據Asklepion APA，我們必須就膽酸產品的全球淨收入向Asklepion支付高個位數至低兩位數的分層使用費。

與Aliceanna Group LLC簽訂的主服務協議

通過膽汁酸組合收購，我們根據Travere與The Aliceanna Group LLC（“Aliceanna”）於2015年1月10日簽訂的主服務協議（“Aliceanna MSA”）項下的權利和義務，該協議涉及Aliceanna提供與膽酸產品相關的某些開發服務。根據Aliceanna MSA，我們有義務就膽酸產品的淨收入向Aliceanna支付較低的個位數版税。

與Chenodal有關的商業協議

與LGM Pharma簽訂的許可證和生產協議

通過膽汁酸組合收購，我們獲得了LGM Pharma（前Nexgen Pharma，Inc.）於2009年11月4日簽訂的許可證和生產協議的權利。（“LGM”）和Manchester Pharmaceuticals，Inc.本公司（連同其附屬公司，“曼徹斯特”）與Chenodal的生產有關，據此，我們根據FDA批准並由LGM擁有的簡化新藥申請條款，獲得Chenodal在美國銷售的獨家永久許可，該許可授予LGM在美國生產和銷售Chenodal的權力。

與Manchester Pharmaceuticals LLC簽訂的國際版權購買協議

透過膽汁酸組合收購事項，吾等獲轉讓Travere與Manchester訂立日期為二零一四年三月二十六日之國際供股購買協議（“Manchester IRPA”）之權利，據此吾等收購Manchester與Chenodiol相關之若干產品（“Chenodiol產品”）之所有權利、所有權及權益。根據Manchester IRPA，我們有責任就美國境外若干Chenodiol產品的淨銷售額向Manchester支付中位數至低兩位數的特許權使用費。

會員權益購買協議與Loring Creek Holdings LLC等。

通過Bile Acid組合收購，我們根據會員權益購買協議分配了Travere的權利和義務，（“曼徹斯特MIPA”），日期為2014年3月26日，一方面，Travere，另一方面，Loring Creek Holdings LLC和某些個人（統稱為“MIPA賣方”），據此，Travere已向MIPA賣方收購Manchester Pharmaceuticals LLC所有已發行及尚未行使的成員權益。根據Manchester MIPA，我們有責任就若干Chenodiol產品在美國的淨銷售額向MIPA賣方支付中位數至低兩位數的版税。

阿斯克萊皮翁APA

根據Asklepion APA，我們須就Chenodal在美國的淨銷售額向Asklepion支付較低的個位數版税。

與Oberland簽訂的收益權益購買協議

於二零二零年十二月，吾等與Oberland Capital LLC的聯屬公司Mulholland SA LLC作為買方(“買方”)及買方的代理訂立收入利息購買協議(“RIPA”)。根據RIPA，買家在成交時支付了5,000萬美元，2021年4月支付了6,500萬美元，減去某些交易費用。2023年4月，我們行使了終止RIPA的選擇權，並從買家手中回購了所有未來的收入權益，以換取1.927億美元的付款。於向買方回購收入權益後，RIPA根據其條款終止，且不再向買方支付進一步款項，而先前受限的現金等價物100,000,000美元不再受到使用限制。

可轉換票據

於2023年4月，本公司完成發售本金總額為3.163億元、於2029年到期、本金為4.00%的可轉換優先票據(“票據”)，當中包括全面行使初始購買者的選擇權。在扣除最初購買者的折扣和佣金以及發售費用後，此次發售的淨收益為3.053億美元。我們使用淨收益的一部分，根據2020年12月簽訂並於2021年9月修訂的RIPA回購收入權益。

與Travere Treateutics，Inc.達成資產購買協議。

2023年8月31日，我們完成了對膽酸投資組合的收購。我們在交易完成時支付了2.104億美元，根據膽酸藥物年淨銷售額的具體金額，在實現某些里程碑時，我們將額外支付至多2.35億美元。

吾等同時與Travere訂立過渡性服務協議，根據該協議，Travere有責任就所購資產的使用及營運提供若干服務一段時間，預計在交易完成後不會超過12個月。

在完成膽汁酸投資組合收購之前，我們以每股26.25美元的價格完成了8,000,000股普通股的私募，淨收益約為2.022億美元。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品以及對我們的業務運營至關重要的其他發現、發明、商業祕密和技術訣竅獲得和維護專有保護。我們的成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及我們防止他人侵犯我們所有權的能力。關於與知識產權有關的風險的全面討論在“與我們的知識產權有關的風險”小節下的“風險因素”項下提供。

我們已經並將繼續圍繞我們的候選產品Livmarli(Maralixibat)和volixibat開發專利組合。我們擁有在美國、歐洲、韓國、香港、墨西哥和新加坡的未決專利申請，涉及使用馬拉西巴特和/或volixibat治療各種膽汁淤積性肝臟指徵的方法，如果發佈，將於2032年10月到期，沒有任何專利期限調整或延長。我們有權獲得在美國發布的第11,376,251號美國專利，該專利旨在治療患有馬拉利西巴特的兒科ALGS，該專利將於2032年10月到期。這項專利列在FDA的橙色手冊：Livmarli的已批准藥物產品和治療等效性評估(“橙色手冊”)中。我們有權獲得在美國頒發的兩項專利，這兩項專利旨在治療或改善PFIC2，以及治療或改善一種兒科疾病，其特徵是具有選自PFIC2、BRIC2的非截斷BSEP突變，以及包括服用Livmarli在內的兒科藥物誘導的膽汁淤積症，這兩項專利都將於2032年10月到期。我們擁有在美國頒發的兩項美國專利11,229,647和11,497,745號的權利，這些專利針對的是治療兒科ALG的專利，包括對2040年2月到期的患者使用Livmarli。這兩項專利都列在Livmarli的橙色手冊中。我們有權在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、墨西哥、韓國、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、南非和澳門授予和/或頒發專利，這些專利涵蓋了使用全身暴露有限的IBATis治療膽汁淤積的方法，這些專利將於2032年10月到期。我們還擁有在美國、歐洲、歐亞大陸、香港和新加坡的未決專利申請，涵蓋使用全身暴露有限的IBATI治療兒童膽汁淤積性肝病的方法，

如果發佈，它將在2032年10月到期，沒有任何專利期限調整或延長。我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、墨西哥、韓國、南非、新加坡、奧地利、比利時、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、斯洛伐克共和國、西班牙、瑞典、瑞士、英國、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、俄羅斯、塔吉克斯坦、澳門和土庫曼斯坦擁有授予和/或頒發專利的權利，這些專利涵蓋了使用IBATis治療兒童膽汁淤積性肝病的方法，全身暴露有限，該專利將於2032年10月到期。我們還有權在南非獲得一項授權專利，涵蓋全身暴露有限的IBATis兒科劑型，該專利將於2032年10月到期。我們有權在美國、歐洲、加拿大、中國、日本、韓國、以色列、巴西、俄羅斯、墨西哥、澳大利亞、新西蘭、阿聯酋和沙特阿拉伯申請專利，這些專利涉及調節IBATI劑量的方法，以及使用患者基因來預測BSEP缺乏症患者服用IBATi的反應的方法。我們有權在美國、歐洲、加拿大、中國、日本、韓國、以色列、巴西、俄羅斯、墨西哥、澳大利亞、新西蘭、阿聯酋和沙特阿拉伯申請治療膽汁淤積性肝病的方法，其中包括應用更高劑量的IBATis。我們有權在美國、歐洲、加拿大、中國、日本、韓國、以色列、巴西、俄羅斯、墨西哥、澳大利亞、新西蘭、阿聯酋和沙特阿拉伯申請通過使用IBATis來增加膽汁淤積性肝病兒童受試者的生長。這些申請頒發的任何專利都將於2040年2月到期，不會對專利期進行任何調整或延長。我們有權在美國、阿根廷、臺灣和臺灣獲得與Livmarli配方有關的未決申請，這些申請如果發佈，將於2042年10月到期，不會進行任何專利期調整或延長。我們有權在美國、臺灣和PCT以禁食狀態處理與IBATis治療有關的未決申請，如果發佈，將於2042年10月到期，沒有任何專利期調整或延長。我們有權在美國、臺灣和PCT申請增加長期馬拉利西巴特患者的無事件存活率，如果發出，將於2042年11月到期，沒有任何專利期限調整或延長。我們有權在美國、阿根廷、臺灣、烏拉圭、巴拉圭和PCT獲得針對高純度Maralixibat形式和中間體的未決申請，如果發佈，這些申請將於2043年9月到期，不會有任何專利期限調整或延長。我們有權在美國和PCT對馬拉利西巴組合物和固體劑型的未決申請，如果發佈，將在2043年10月到期，沒有任何專利期調整或延長。我們有權在美國、臺灣和PCT使用馬拉西巴特治療PFIC的未決申請，如果發出，將在2043年10月到期，沒有任何專利期調整或延長。我們在美國有獲得許可的專利申請，在歐洲有一項來自Satiogen的未決申請，涵蓋IBATis的治療用途，用於治療炎症性腸病的全身暴露有限，如果發佈，將於2031年5月到期，沒有任何專利期限調整或延長。其中兩項Satiogen申請已作為美國專利第10,251,880號和11,260,053號頒發，後者是為Livmarli上市的Orange-Book。我們已經從賽諾菲獲得了美國專利的授權，以及阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、加拿大、瑞士、中國、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、愛爾蘭、以色列、印度、意大利、日本、韓國、列支敦士登、墨西哥、馬來西亞、荷蘭、挪威、葡萄牙、俄羅斯、瑞典、新加坡、臺灣、土耳其和巴西的專利授權，這些專利涵蓋了沃利西巴特及其鹽的成分和製備方法，將於2027年12月到期。與Livmarli和volixibat相關的專利在授予和/或發佈專利的司法管轄區的管理機構批准相應產品的商業使用後，可能有資格在某些司法管轄區(包括美國)延長專利期。與美國的專利權延期類似，補充保護證書(SPC)是歐洲聯盟(EU)專利權的延期，最長可達五年。SPC已經在奧地利、丹麥、意大利、荷蘭和葡萄牙獲得了針對EP2771003的Maralixibat的許可，並在比利時、捷克共和國、德國、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、挪威、波蘭、瑞典和斯洛伐克等待批准。

我們沒有將Livmarli作為物質合成物的專利或專利申請。因此，我們的Livmarli計劃的主要基於專利的知識產權保護將是對未決的使用方法和劑型專利申請授予的任何專利。

除了專利保護，我們還依靠商業祕密保護、商標保護和專有技術來擴大我們在化學、技術和其他我們認為對我們的業務重要的發現和發明方面的專利地位。我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的專有技術的知識產權。我們從輝瑞公司獲得了在美國、歐洲和其他國家與Livmarli相關的專有技術。我們已經從薩蒂安獲得了ASBTi技術和TGR5技術的相關技術許可。我們從以下公司獲得了與volixibat相關的技術訣竅

賽諾菲。我們現有的與Livmarli和volixibat相關的許可協議規定了各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。

此外，我們目前在美國和歐盟有治療ALGS、PFIC、PSC和PBC的Livmarli孤兒藥物指定，這提供了在美國獲得7年市場獨佔權的機會，如果根據商定的兒科調查計劃進行試驗，可以延長到7年半；在歐盟，如果根據商定的兒科調查計劃進行試驗，可以延長到12年。

在美國，Maralixibat已被授予新的化學實體(NCE)獨家經營權，有效期至2026年9月29日。FDA批准後的這五年排他性與其治療ALGS的七年孤兒藥物排他性同時進行。在美國獲得批准後，由於volixibat之前沒有在美國獲得任何適應症的批准，它可能有資格獲得五年的NCE排他性，如果我們獲得其批准用途的孤兒藥物指定，則這一排他性將與其七年的孤兒藥物排他性同時生效。

我們還通過與在業務討論過程中與我們共享專有和機密信息的公司簽訂保密協議，並在與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究人員和其他承包商的協議中訂立保密條款，以及通過要求我們的員工、商業承包商以及某些顧問和調查人員簽訂發明轉讓協議，使我們能夠在受僱期間對他們所做的任何發現或發明擁有所有權，從而在一定程度上保護我們的知識產權。

此外，我們在美國和國際上尋求商標保護，只要有可能，當我們認為合適的時候。

銷售、市場營銷和分銷

我們相信，我們已經建立了必要的商業基礎設施，以有效支持我們的獲批藥物和volixibat（如果獲批）在北美和歐洲某些國家的商業化，並正在利用戰略合作伙伴和分銷商協助我們的獲批藥物和volixibat在其他市場的商業化。

孤兒產品的商業基礎設施通常由一個有針對性的專業銷售隊伍組成，該隊伍由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷團隊和分銷支持提供支持。對市場重要的其他功能包括管理管理護理組織、團購組織、專科藥房、政府賬户和報銷支持等關鍵賬户的管理。根據治療膽汁淤積性肝病的醫生數量，我們設計了我們的商業組織，主要通過內部銷售團隊在北美和歐洲某些國家針對我們獲批的藥物和volixibat（如果獲批）的相關受眾。為維持和進一步發展適當的商業基礎設施，我們已投資並預期將繼續投資大量的財務和管理資源於我們的商業組織。

此外，我們在北美和歐洲建立了醫療事務組織和多個能力，以滿足罕見病社區醫療保健提供者和患者的科學和醫學教育需求，專注於提供準確的疾病狀態和均衡的產品信息，以適當管理罕見病患者。醫療事務由醫療信息、患者宣傳、患者診斷、醫學科學聯絡、研究和教育補助金組成。

我們與Eversana（一家為生命科學行業提供商業支持服務的領先供應商）簽訂了服務協議，為我們在美國的獲批藥物提供全國性的綜合分銷、專科藥房、醫療信息、患者服務和中心支持。對於Livmarli，我們與Movianto簽訂了一份服務協議，在美國境外提供綜合分銷。

我們批准的藥物目前通過一家專科藥房在美國和加拿大分銷。在美國境外銷售我們批准的藥品，加拿大和某些歐盟國家的產品由我們直接銷售，或銷售給我們的授權經銷商或許可合作伙伴。專業藥房和授權分銷商都是我們與最終用户之間的中介，通常不會大量儲存我們的產品。在

有些國家政府會定期下達大量訂單。這些訂單的時間可能不一致，並可能造成季度與季度的收入差異。

此外，於2023年，我們開始向若干歐洲國家的藥房銷售Livmarli，這些藥房充當我們與最終用户之間的中介。這些藥店沒有大量庫存。

製造業

我們沒有擁有或經營生產我們批准的藥物和volixibat或我們可能開發的其他候選產品的生產設施，我們也沒有計劃在可預見的將來開發我們自己的生產業務。我們目前依賴第三方合同製造商提供我們所有所需的原材料、活性藥物成分和成品，包括臨牀用品。在IBATIS的開發過程中，我們已經並將繼續使用多個第三方合同製造商。我們已簽署並預期將繼續簽署協議，以商業化生產我們已獲批准的藥物。我們目前沒有生產volixibat商業供應品的任何合同安排。我們目前聘請內部資源和第三方顧問管理我們的製造承包商。

競爭

生物技術和製藥業受到快速而激烈的技術變革的影響。在我們的產品和候選產品的開發和營銷方面，我們面臨並將繼續面臨來自學術機構、政府機構、研究機構以及生物技術和製藥公司的競爭。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷方面擁有更多的財力和專業知識。

競爭也可能來自（其中包括）新藥開發技術、用於預防或降低我們產品治療疾病中疾病發病率的新或改良治療方案以及新的小分子或其他類別的治療劑。競爭對手的此類開發可能會減少或消除我們產品的使用，或可能會限制我們候選產品正在進行的臨牀試驗的效用和應用。

我們知道另外兩家公司正在尋求通過IBAT途徑降低sBA水平的療法的臨牀開發。GlaxoSmithKline plc和Ipsen Pharma（“Ipsen”）正在臨牀開發用於膽汁淤積性肝病的IBATis。

我們瞭解到，益普生在美國已獲得批准，用於治療PFIC患者的瘙癢症，以及12個月及以上ALGS患者的瘙癢症，以及某些歐洲國家的PFIC治療。Ipsen已在某些歐洲國家獲得PFIC的孤兒指定，如果Livmarli被視為類似，可能會阻止Livmarli在PFIC的批准，或導致歐盟委員會拒絕在歐洲經濟區（“EEA”）維持Livmarli在PFIC的孤兒指定。我們知道Ipsen已向EMA提交上市申請，尋求批准odevixibat治療ALGS患者膽汁淤積性瘙癢症。Ipsen還在BA進行odevixibat的研究，並計劃繼續研究其他膽汁淤積性肝病。ALGS和PFIC中還使用其他標籤外藥物治療膽汁淤積性瘙癢症，如熊去氧膽酸（"UDCA"）、消膽胺和其他膽鹽樹脂、利福平、納曲酮和其他藥劑，如選擇性血清素再攝取抑制劑。儘管缺乏FDA的批准，這些較老的仿製藥被視為治療患有膽汁淤積性瘙癢症的ALGS和PFIC患者的標準護理的一部分。此外，我們可能會與正在開發治療PFIC的基因療法的公司競爭。此外，手術幹預，如部分外部膽道分流和鼻膽管引流，和體外肝臟支持，如分子吸附再循環系統，也用於嘗試降低膽汁酸水平，控制瘙癢和改善肝功能指標。

在膽汁淤積的成人環境中，與兒科環境相似，消膽胺、UDCA、利福平和納曲酮是常用的藥物。我們知道Intercept Pharmaceuticals，Inc. Ocaliva被批准為PBC的二線治療。我們知道有幾種藥物在臨牀開發中用於治療PBC，包括Intercept的Ocaliva和苯扎貝特，Cymabay的seladepar，Ipsen的elafibrano，Zydus Therapeutics Inc.。Saroglitazar鎂，Escient Pharmaceuticals Inc. EP547，NGM生物製藥公司s NGM282，

Calditas Therapeutics AB的setanaxib，COUR製藥公司的CNP—104，Ascletis Pharma的ASC42，Umcrine Cognition的golexanolone，以及葛蘭素史克公司的linerixibat，另一種IBATI。

我們不知道FDA或歐盟委員會批准的治療PSC的療法。我們知道有幾種藥物在臨牀開發中用於治療PSC，包括Cymabay的seladepar，DUR928，HighTide Biopharmacol Inc.。s HTD1801、Immunic Therapeutics 'MU—838、Intercept's Ocaliva或奧貝膽酸、Ipsen's elafibrano和IPN60250 NGM BiopharmPharmaceuticals Inc.' NGM 282，Escient Pharmaceuticals的EP547，Chemomab Therapeutics Ltd. CM—101和Pliant Therapeutics的bexotegrast。

用止癢藥（如消膽胺）進行症狀治療，通常只能提供適度緩解。百時美施貴寶公司已經停止了其品牌名稱考來烯胺，但該藥物的仿製藥由Upsher—Smith實驗室公司銷售，帕爾製藥公司，Sandoz Inc.，諾華公司的仿製藥部門和其他公司。UDCA，也被稱為熊羥醇，由許多仿製藥公司銷售，如Mylan Inc.，Actavis Inc.，Lannett Company，Inc. Par Pharmaceutical Companies，Inc.

在美國以外，還有其他獲批的鵝去氧膽酸產品。Dr. Falk Pharma GmbH和Leadiant Biosciences，Inc. FDA已授予治療環磷酰胺的孤兒藥名稱（分別於2004年和2007年授予）；然而，根據公開信息，兩家公司均未啟動任何環磷酰胺前瞻性臨牀研究。

目前，美國還沒有FDA批准的與Cholbam競爭的治療方法。在美國以外還有其他獲批的膽酸產品，並且Agricatoires CTRS已獲得EMA對一種膽酸版本的批准。

根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》的哈奇—韋克斯曼修正案，製藥商可以根據第505（b）（2）條提交簡化新藥申請（"ANDA"），尋求批准已獲批准的創新產品的仿製品，或根據FDA先前在批准創新產品時的安全性和有效性發現提交NDA。第505（b）（2）條NDA可能適用於原始創新產品的新版本或改進版本。我們已批准的某些藥物，包括Chenodal和Cholbam，立即受到來自複合和仿製藥進入者的競爭，因為這些藥物產品的ANDA和NDA沒有剩餘或現有的專利或非專利獨佔權。

2019年12月，頒佈了《2019年創建和恢復平等獲得等效樣本法案》（“創建法案”），該法案提供了一項立法定義的私人訴訟權，根據該權利，仿製藥公司可以對拒絕獲得產品進行生物等效性測試以支持仿製藥批准的公司提起訴訟。我們的政策符合《創建法案》，評估對我們品牌產品樣品的要求，並在符合特定條件的情況下，根據合格第三方（包括仿製藥製造商）的善意要求提供樣品。我們已向某些仿製藥製造商提供樣品。

政府管制與產品審批

作為一家在全球運營的製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國（聯邦、州和地方各級）和其他國家的政府當局廣泛監管（其中包括）藥品的研究、開發、檢測、生產、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷、進出口等。一般而言，我們在其他國家的活動受到或將受到與在美國實施的類似性質和範圍的監管，儘管可能存在重大差異。此外，歐盟監管的一些重要方面是集中處理的，但在許多方面，針對具體國家的監管仍然至關重要。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（“FDCA”）和實施條例監管藥物。藥物也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。未能遵守

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，申請人可能受到行政或司法制裁。FDA的制裁措施包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場撤出、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。FDA要求的藥品在美國上市之前的流程通常包括以下幾個方面：

在測試任何具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及動物研究，以評估候選藥物的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND是指FDA向人體給予試驗用藥品的授權申請。IND申報的中心重點是一般研究計劃和人體試驗方案。一些臨牀前測試可能會在提交IND後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出關注或疑問，並在30天內暫停IND。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全問題或不符合要求而對候選藥物實施臨牀暫停。

臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者給予候選藥物，根據GCP，其中包括要求所有研究受試者提供其參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個方案以及任何後續的方案修正案，都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗必須由IRB審查和批准，在每個臨牀試驗將在每個機構或為其提供服務。IRB被指控

保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人所面臨的風險是否減至最低，以及與預期利益相比是否合理。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。此外，還要求向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究或4期臨牀試驗可在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期試驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進展報告，並且必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期不良事件或任何實驗室動物試驗結果，提示人類受試者存在重大風險。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組授權是否可以根據對試驗中某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行試驗。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為要求批准產品上市的NDA的一部分提交給FDA。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上充分，以確定試驗藥物產品的安全性和有效性，並達到FDA滿意的要求。提交保密協議需支付大量使用費；在某些有限的情況下，可獲得免除此類費用。

此外，《兒科研究公平法案》（“PREA”）要求申辦者對大多數藥物、新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非申辦者收到延期或豁免。所需評估必須評價產品在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的給藥和給藥。申辦者或FDA可要求推遲部分或所有兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能會有幾個原因，包括髮現藥物在兒科臨牀試驗完成前已準備好用於成人，或需要在兒科臨牀試驗開始前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期或未能提交兒科製劑批准申請的申辦者發送不符合要求的信函。除非法規另有要求，否則《兒科研究公平法》不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。但是，如果產品只有一個適應症具有孤兒指定，則對於同一產品用於非孤兒適應症的任何上市申請，仍可能需要進行兒科評估。

FDA在接受提交的所有NDA提交之前會審查它們，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受提交的決定。一旦提交被接受備案，FDA開始對NDA進行深入審查。根據目前有效的PDUFA指導方針，FDA的目標是從“提交”一個新的分子實體的標準NDA之日起10個月內審查和採取行動。這種審查通常需要12個月的時間，從提交NDA之日起，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。FDA並不總是達到其標準和優先NDA的PDUFA目標日期，並且FDA要求提供更多信息或澄清，通常會大大延長審查過程。

在提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准NDA之前，FDA將檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP要求。FDA在評估申請、生產工藝和生產設施後，可能會發出批准函或完整回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。完整的迴應信表明申請的審核週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆函通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或（一項）額外的關鍵III期臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交NDA，解決信件中發現的所有缺陷，或者撤回申請。即使提交了這些數據和信息，FDA最終可能會決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項，或者可能會以擬定標籤的其他變更、制定適當的控制措施和質量標準，或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗為條件批准NDA。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，其中涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監測已上市的批准產品的安全性。FDA還可以確定風險評估和緩解策略（“REMS”）對於確保藥物的安全使用是必要的。如果FDA認為需要REMS，則申辦方

NDA必須提交一份擬議的REMS；如果需要，FDA不會批准沒有批准的REMS。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的元素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。歐盟的孤兒藥物地位在該司法管轄區有類似但不相同的好處。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於Fast Track產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能為沒有令人滿意的替代療法的嚴重疾病提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病方面有顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速通道指定，

優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

贊助商可尋求FDA將候選藥物指定為“突破性療法”，如果該藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括FDA的密集互動和指導。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將加快此類藥物的開發和審查。突破性的治療指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，這一指定可能不會提供實質性的商業優勢。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何藥品均須遵守FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求，以及遵守FDA宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準，限制在藥物批准的標籤中未描述的用途或患者人羣中推廣藥物（稱為"標籤外使用"），限制行業贊助的科學和教育活動，以及對涉及互聯網的推廣活動的要求。雖然醫生可以處方合法可用的藥物用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。

此外，質量控制和生產程序必須在批准後繼續符合適用的生產要求，以確保製劑的長期穩定性。我們依賴並預期將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產臨牀和商業數量的產品。cGMP法規要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護以及調查和糾正任何與cGMP的偏差的義務。藥品生產商和其他參與生產和分銷獲批藥品的實體必須在FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或從市場撤回產品。此外，生產工藝的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA批准方可實施。對已批准產品的其他類型的變更，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要進一步的FDA審查和批准。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、持續時間和細節，我們的部分美國專利（如果獲得批准）可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（通常稱為哈奇—韋克斯曼修正案）的有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年。專利有效期恢復期一般是從IND生效日到NDA提交日之間的專利有效期內時間的一半加上從NDA提交日到該申請批准之間的專利有效期內時間的一半。只有一項專利適用於已批准的藥物有資格獲得延期，並且延期申請必須在專利期滿前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能打算申請恢復我們目前擁有或授權的其中一項專利的專利期，以延長專利有效期至其當前有效期後，視乎臨牀試驗的預期長度及提交相關保密協議所涉及的其他因素而定。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得NCE保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利市場獨家經營權。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含對FDA批准的藥物產品和治療等效性評估(橙皮書)中所列專利之一的專利無效和/或未侵權的證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考權，所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以證明安全和有效。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以為批准的適應症提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規性要求

我們受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。在美國，此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全、價格報告以及醫療保健提供者透明度或“陽光”法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和避風港是狹義的，涉及的做法

可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《反回扣法規》和《醫療欺詐刑事法規》(下文討論)中的意圖標準被《患者保護和平價醫療法案》修正，該法案經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修正，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》編纂了判例法，即就聯邦《虛假申報法》(下文討論)而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法以及民事罰金法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意向聯邦政府提交、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠具有重要意義。由於2009年的欺詐執法和追回法案對聯邦虛假索賠法案進行了修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費而被起訴。公司還被起訴，因為公司營銷產品用於未經批准的、因此不包括在內的用途，從而導致提交虛假聲明。

《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)還制定了新的聯邦刑事法規，禁止明知和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，《平價醫療法案》範圍內的聯邦《醫生支付陽光法案》及其實施條例要求，在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他保健專業人員(如醫生助理和護士)、教學醫院、醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益所支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(“HITECH”)及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

在我們設立的司法管轄區，或我們銷售、營銷我們的產品或進行臨牀試驗的司法管轄區，我們也正在或將受到隱私法的約束。例如，關於歐洲的臨牀試驗，我們受(EU)2016/679號條例、一般數據保護條例和歐洲類似法律的約束

歐盟以外的國家（統稱“GDPR”），與我們收集、控制、處理和其他使用個人數據（即，與可識別的活着的人有關的數據）。我們處理與歐洲經濟區臨牀試驗參與者相關的個人數據，包括這些參與者的健康和醫療信息。GDPR還規定，歐盟成員國可能會引入進一步的條件，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據（包括健康和醫療信息）的能力的限制，或可能導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據控制器和處理器維護其數據處理記錄，並實施政策，作為其授權的隱私治理框架的一部分。它還要求數據控制者保持透明，並向數據當事人披露如何使用其個人數據（以簡明、易懂和易於查閲的形式），對保留個人數據施加限制；首次定義以數字化的方式（即，密鑰編碼）數據；引入強制性的數據泄露通知規定；併為數據控制者設定更高的標準，以證明他們已就某些數據處理活動取得有效同意。我們還遵守歐盟有關個人數據跨境轉移至歐盟和歐洲經濟區的規定。我們受我們所在地或受GDPR約束的歐盟司法管轄區當地數據保護機構的監督，並且我們在瑞士設有辦事處，瑞士擁有類似的隱私和數據保護法律法規。某些違反GDPR的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元或全球年營業額總額的4%。除上述情況外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律法規可能導致監管調查、聲譽損害、停止/更改我們使用數據的命令、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。

此外，加州最近頒佈了《加州消費者隱私法》（“CCPA”），要求受保護的公司向加州居民提供新的披露，並滿足他們訪問、刪除和選擇退出某些共享其個人數據的請求。CCPA於2020年1月1日生效，規定了對違規行為的民事處罰和對某些數據泄露行為的私人訴訟權。由於2020年加州隱私權法案，CCPA已經大幅擴大，該法案除其他外，創建了一個新的行政機構來實施和執行加州隱私法，自2023年1月1日起生效。雖然某些臨牀試驗活動不受CCPA要求的約束，但我們處理的其他個人數據可能會受到CCPA的約束，這可能會增加我們的合規成本、監管執法行動的風險和其他責任。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商註冊，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露向醫生和其他醫療保健提供者支付的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的經營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪權利、禁止參與政府計劃（如Medicare和Medicaid）、禁令、監禁、個別舉報人以政府名義提出的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合約，合約損害，聲譽損害，行政負擔，利潤和未來收益減少，以及我們的業務縮減或重組，其中任何情況均可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們或我們的合作者獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家，

包括Livmarli在內的藥品的支付部分取決於第三方支付者提供的保險範圍，併為此類藥品確定適當的報銷水平。

在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品產品和醫療服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。這些支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。第三方支付者可能要求製藥公司進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明其產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。儘管如此，付款人可以確定此類產品可能被認為在醫療上不必要或不具有成本效益。此外，用於確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與用於設定藥品的價格或用於確定該付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人確定為藥品提供保險並不保證其他付款人也將為藥品提供保險。Livmarli和我們可能開發的其他藥品可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

如果我們選擇參與某些政府計劃，我們可能會被要求參與折扣和回扣計劃，這可能導致我們未來產品的價格可能低於我們可能獲得的價格。例如，參與醫療補助藥物回扣計劃的藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付處方藥回扣。根據《退伍軍人醫療保健法》（VHCA），製藥公司必須以較低的價格向多個聯邦機構提供某些藥物，包括美國退伍軍人事務部和國防部、公共衞生服務和某些私人公共衞生服務指定實體，以參與其他聯邦資助計劃，包括醫療保險和醫療補助。最近的立法變化要求美國國防部通過回扣制度為TRICARE計劃的某些採購提供折扣價格。參與VHCA還需要提交定價數據，並根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽署受聯邦採購條例管轄的政府採購合同。如果我們的產品提供給總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。

其他國家的定價和償還辦法各不相同。在歐盟，各國政府通過定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些醫療保健系統為消費者提供了很大一部分費用。有些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，在這種制度下，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，比較特定候選藥物與現有治療的成本效益。其他成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。總體醫療保健費用，特別是處方藥的下行壓力已經變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，Livmarli和我們或我們的合作者獲得監管部門批准的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視程度有所提高，我們預計這將繼續加大對藥品定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使Livmarli或我們或我們的合作者獲得監管部門批准的任何其他產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，實施醫療保險和其他醫療保健資金的削減，

採用新的支付方式。例如，2010年3月，頒佈了《平價醫療法案》，影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的開發。

除其他事項外，《平價醫療法案》規定了任何製造或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體的年度不可扣除費用；擴大了醫療補助計劃的資格標準；增加了製造商根據醫療補助計劃必須支付的法定最低迴扣；創建了醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行比較臨牀有效性研究，同時為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

行政、司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑。例如，頒佈了《税法》，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人授權”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為《平價醫療法案》完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。此外，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”）成為法律，其中包括延長對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼至2025年計劃年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。“平價醫療法案”可能會在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚這些挑戰和現任政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

自《負擔得起的醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，該法案將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對醫院、影像中心和癌症治療中心等多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付醫療保險的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%，自2024年1月1日起生效。

最近，政府對製藥公司為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾項國會調查和擬議的聯邦立法，以及州政府的努力，旨在提高產品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革政府項目藥品報銷方法

在聯邦一級，上屆政府使用了幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2021年7月，本屆政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中多項條款針對處方藥。為響應本屆政府的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部（“HHS”）發佈了一份解決高藥價問題的綜合計劃，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策以及HHS為推進這些原則而採取的潛在行政行動。此外，IRA除其他事項外，（i）指示衞生和社會服務部就醫療保險涵蓋的某些高支出、單一來源藥物和生物製劑進行談判，（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前還不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。此外，針對拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，

衞生與服務部發布了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心的三種新模式，這些模式將被評估為降低藥物成本，促進可及性和提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

在州一級，美國各州也越來越多地通過立法和實施了旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州從加拿大進口某些藥物用於特定州醫療保健計劃的提議。目前還不清楚該計劃是否和如何實施，以及它是否會在美國或加拿大受到挑戰。其他州也提交了有待FDA審查的提案。任何此類批准的進口計劃，如果實施，可能導致這些計劃涵蓋的產品的藥價降低。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。

我們預計，這些新法律將導致額外的下行壓力，覆蓋範圍和我們收到的任何批准產品的價格，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，可能會有進一步的立法或法規，可能會損害我們的業務、財務狀況和經營成果。

美國《反海外腐敗法》

1977年美國反海外腐敗法（“FCPA”）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以協助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，要求公司保持準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務設計和維持適當的內部會計控制系統。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除美國的法規外，我們還受其他司法管轄區的各種法規約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA的產品批准，我們必須在該產品在國外開始臨牀試驗或上市之前獲得這些國家的監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗許可（CTA）申請，與人類臨牀試驗開始前的IND非常相似。

歐盟的臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。在歐盟，臨牀試驗受臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（“CTR”）監管，該法規於2022年1月31日生效，廢除並取代前臨牀試驗指令2001/20（“CTD”）。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加透明度。具體而言，直接適用於所有歐盟成員國的CTR引入了簡化的申請程序，通過單一入口點，即“歐盟門户”，臨牀試驗信息系統（“CTIS”）；為申請準備和提交的單一文件；以及簡化臨牀試驗申辦者的報告程序。已經採用了一個評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第I部分評估由試驗申辦方選擇的參考成員國的主管部門領導，涉及歐盟成員國之間被認為在科學上協調一致的臨牀試驗方面。然後將評估結果提交給將進行試驗的所有有關會員國的主管當局，供其審查。第二部分由各相關歐盟成員國的主管當局和倫理委員會單獨評估。每個歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗受CTR管轄的程度將取決於個體臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將在過渡基礎上繼續適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受合作減少威脅方案規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是基於CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。

在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。

歐盟審查和批准程序

在歐盟，藥品只有在獲得相關上市許可後才能上市。為了獲得產品在歐盟的上市許可，申請人必須根據EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一（分散程序、國家程序或相互承認程序）提交上市許可申請（“MAA”）。上市許可只能授予在歐盟成立的申請人。

該集中程序規定歐盟委員會授予單一的上市許可，該許可在整個歐洲經濟區（由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成）有效。根據（EC）第726/2004號法規，集中程序對特定產品是強制性的，包括（i）來自生物技術工藝的藥品，（ii）指定為孤兒藥品的產品，（iii）高級治療藥品和（iv）含有新活性物質的產品，用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病，自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒性疾病。對於含有新活性物質的產品，用於治療其他疾病，以及高度創新或集中過程符合患者利益的產品，在相關批准時，可選擇通過集中程序進行授權。

根據集中程序，EMA的人用藥品委員會（“CHMP”）對產品進行初步評估。CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有上市許可的修改或擴展。集中程序下的MAA評估最長時間為210天，不包括申請人在回答CHMP的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。在特殊情況下，當預期針對未滿足醫療需求的藥品從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，具有重大利益時，CHMP可批准加速評估。如果CHMP接受加速評估請求，則210天的時限將縮短至150天（不包括時鐘停止）。但是，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可恢復到集中程序的標準時限。

與集中式授權程序不同，分散式上市授權程序需要向產品上市的每個歐盟成員國的主管當局單獨申請，並獲得其單獨批准。本申請與提交給

EMA通過集中程序進行授權。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內準備評估草案和相關材料草案。評估報告提交給相關歐盟成員國，歐盟成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果相關歐盟成員國因擔心可能對公共健康造成嚴重風險而無法批准評估報告和相關材料，則有爭議的內容可提交給藥品機構負責人的相互承認和分散程序協調小組—進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國具有約束力。

相互承認程序允許在一個歐盟成員國擁有已獲得授權的藥品的公司申請該授權，以獲得其他歐盟成員國主管當局的認可。與分散程序一樣，相互承認程序基於歐盟成員國主管當局接受其他歐盟成員國主管當局的藥品上市許可。國家上市許可持有人可向歐盟成員國主管部門提交申請，要求該部門認可另一歐盟成員國主管部門頒發的上市許可。

原則上，上市許可的初始有效期為五年。5年後，根據EMA或獲得原始上市許可的歐盟成員國主管機構對風險—收益平衡的重新評估，可以更新上市許可。為支持申請，上市許可持有人必須在上市許可失效前至少9個月向EMA或主管機構提供通用技術文件的綜合版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自獲得上市許可以來引入的所有變更。歐盟委員會或歐盟成員國的主管當局可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定對上市許可再延長一個五年。一旦隨後明確更新，上市許可應無限期有效。在授權失效後三年內，未將藥品實際投放歐盟市場（集中上市許可）或授權歐盟成員國市場的任何授權均無效（所謂的日落條款）。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一些加速開發和審查計劃，例如優先藥品(PRIME)計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新的醫療產品將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

在歐盟，如果尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據，則可授予“有條件”上市許可。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可以授予藥品有條件上市許可：（i）藥品的獲益—風險平衡是積極的；（ii）申請人很可能能夠在許可後提供全面的數據；（iii）藥品滿足未滿足的醫療需求；及（iv）病人即時獲得該藥物的益處大於仍需提供額外數據的事實所固有的風險。有條件上市許可須滿足生成缺失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年更新一次，直到所有相關條件都得到滿足為止。一旦提供任何待決研究，有條件上市許可可以轉換為傳統上市許可。但是，如果在EMA規定的時間範圍內沒有滿足這些條件並經歐盟委員會批准，則將停止更新上市許可。

如果申請人能夠證明其無法在正常使用條件下提供有效性和安全性的全面數據，

在產品獲得授權並遵循正在引入的特定程序之後。當預期適應症非常罕見，並且在當時的科學知識水平下，無法提供全面信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，這些情況可能會發生。與有條件的上市許可一樣，在特殊情況下授予的上市許可僅適用於預期被授權用於治療罕見疾病或未滿足醫療需求的藥品，申請人沒有授予標準上市許可所需的完整數據集。然而，與有條件上市許可不同的是，在特殊情況下申請許可的申請人隨後無需提供缺失的數據。儘管“特殊情況下”明確授予上市許可，但每年對藥品的風險—受益平衡進行審查，如果風險—受益比不再有利，將撤回上市許可。

歐盟的兒科發展

在歐盟，第1901/2006號法規（EC）規定，所有新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合EMA兒科委員會（“PDCO”）同意的兒科研究計劃（“PIP”）。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求上市許可的藥品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能在兒童中無效或不安全，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與現有兒科患者治療相比沒有顯著的治療獲益。一旦在所有歐盟成員國獲得上市許可，並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性，產品也有資格獲得補充保護證書（“SPC”）延長6個月（如果在授權時有任何有效），或者，如果是孤兒藥品，孤兒市場獨佔權延長2年。

數據和市場排他性

歐盟提供了與上市許可相關的數據和市場獨佔權的機會。在獲得上市許可後，創新藥品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。數據獨佔權（如果獲得許可）阻止歐盟監管機構在自創新產品授權之日起八年內引用創新者的數據來評估仿製藥申請或生物仿製藥申請，之後可以提交仿製藥或生物仿製藥MAA，並且可以引用創新者的數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟上市，直到參考產品在歐盟首次上市許可後10年。如果上市許可持有人在10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，則總的10年期限偶爾可再延長一年，最長為11年，在批准前的科學評價中，這些適應症被認為與現有治療相比具有顯著的臨牀獲益。然而，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，並且產品可能不符合數據獨佔的資格。

在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持上市授權申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

歐盟的孤兒稱號

在歐盟，法規（EC）第141/2000號（由法規（EC）第847/2000號實施）規定，如果藥品的申辦者能夠確定：（i）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）在提出申請時，這些條件影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品沒有孤兒地位帶來的好處，不會在歐盟產生足夠的回報，以證明在開發該藥品方面的必要投資是合理的；和（iii）不存在

在歐盟獲得授權的診斷、預防或治療病症的令人滿意的授權方法，或者即使存在此類方法，產品將對受該病症影響的患者有顯著的益處。

第847/2000號法規（EC）進一步規定了執行藥品指定為孤兒藥品的標準。指定藥品為孤兒藥品的申請必須在藥品開發的任何階段提交，但在提交MAA之前。孤兒藥產品的上市許可只能包括指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市許可。

孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。一旦獲得營銷授權，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着EMA不能接受另一種營銷授權申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會也不能在十年內批准同一適應症的營銷授權。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時，確定產品不再符合其接收孤兒藥產品目的地所依據的標準，則市場獨佔期可縮短至六年，包括根據現有證據證明原始孤兒藥具有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性，或病情的流行率已超過臨界值。此外，在10年期間，如果申請人同意第二次原始孤兒藥品申請，（ii）如果原始孤兒藥品的生產商無法提供足夠數量，則可以向具有相同孤兒適應症的類似藥品授予上市許可；或（iii）如果第二申請人能夠證明其產品雖然類似，但更安全、更有效或在臨牀上優於原始孤兒藥產品。公司可以自願將產品從孤兒產品登記冊中刪除。

歐盟的授權後要求

如果在歐盟授予藥品上市許可，則上市許可持有人必須遵守一系列適用於藥品生產、上市、推廣和銷售的監管要求。與美國類似，藥品上市許可持有人和生產商均接受EMA、歐盟委員會和/或各歐盟成員國主管監管機構的全面監管監督。上市許可持有人必須建立並維護藥物警戒系統，並指定一名負責該系統監督的藥物警戒人員。關鍵義務包括加速報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全性更新報告或PSUR。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃（“RMP”），描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關風險的措施。監管機構還可以規定特定義務作為上市許可的條件。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全性監測、更頻繁地提交PSUR或進行額外的臨牀試驗或授權後安全性研究。

在歐盟，藥品的廣告和促銷受歐盟和歐盟成員國關於藥品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律約束。歐盟法律規定了藥品廣告和促銷的一般要求，如處方藥品的直接面向消費者廣告。然而，細節受個別歐盟成員國的法規管轄，並且可能因國家而異。例如，適用法律要求與藥品相關的宣傳材料和廣告符合產品的產品特性概要（“SmPC”），這可能需要獲得與上市有關的國家主管部門的批准，

擅自SmPC是向醫生提供有關產品安全有效使用的信息的文件。不符合SmPC的推廣活動被視為標籤外，在歐盟被禁止。

歐盟的定價、覆蓋和報銷

在歐盟，各國的定價和償還方案差別很大。一些歐盟成員國可能會批准產品的特定價格，或者他們可能會對產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐盟成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。此外，一些歐盟成員國可能要求完成額外的研究，以比較特定候選藥品與當前可用療法的成本效益。本衞生技術評估（“HTA”）過程是評估特定國家的國家醫療保健系統中使用特定藥品的公共衞生影響、治療影響以及經濟和社會影響的程序。關於特定藥品的HTA結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。2021年12月，通過第2021/2282號衞生技術評估法規（“衞生技術評估法規”）。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。當它在2025年開始實施時，HTA法規將旨在協調整個歐盟的HTA臨牀受益評估。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

人力資本管理

截至2023年12月31日，我們僱用了264名員工，全部為全職員工，包括臨牀、研究、運營、財務和業務發展人員。40名員工持有博士學位。或者醫學博士度此外，我們的202名員工位於美國，56名在歐洲，6名在加拿大。截至2023年12月31日，我們概無僱員受集體談判協議約束。我們認為我們與員工的關係良好。

我們預計2024年將繼續增加員工，重點放在臨牀、研發和商業化活動上。我們不斷評估業務需求和機會，以擴大我們的團隊，並平衡內部專業知識和能力與外包專業知識和能力。目前，我們將大量臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將藥物生產外包給合同生產商。

我們維持以消除工作場所事故、風險及危害為前提的安全文化。我們已在所有設施實施並繼續加強安全措施，包括制定清晰和定期的政策、安全規程以及向所有員工更新。

我們相信，我們的成功取決於我們吸引、發展和留住關鍵人才的能力。我們透過各種培訓及發展計劃投資於員工的成長及發展，以建立及加強員工的領導能力及專業技能。我們亦已制定流程，以進行績效管理、繼任及員工規劃等活動，以支持員工成長及發展，並確保提供學習機會。

為持續評估及改善員工挽留及敬業度，我們定期進行敬業度調查，並於全體員工會議及個別職能部門與董事會討論調查結果。我們採取行動解決就業關注的領域，並定期跟進，與員工分享我們正在做的事情。

我們致力於擁有多元化的員工團隊，並致力於平等、包容和工作場所的多樣性。為此，我們在敬業度調查中加入了一些問題，以衡量員工對包容性文化的看法。於2020年，我們成立了文化團隊，現由兩個分支團隊組成，一個在國際和一個在美國，擁有超過15名員工，分佈於不同行業。

部門在其他舉措中，我們的文化團隊參與不同業務職能部門的持續討論，以確定潛在的行動來解決需要改進的領域，並專注於在整個組織內建立問責制，以確保我們實現我們的多元化目標。

企業信息

我們於2018年5月在特拉華州註冊成立。我們的主要行政辦公室位於950 Tower Lane，Suite 1050，Foster City，California 94404，我們的電話號碼是（650）667—4085。我們的公司網站地址是www.mirumpharma.com。本公司網站所載或可透過本公司網站查閲的資料並非本年報的一部分，而本公司網站地址僅為非活動文字參考。我們的設計標誌“Mirum”以及我們其他註冊和普通法商標、商標和服務標誌均為Mirum Pharmaceuticals，Inc.的財產。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險.在決定是否購買、持有或出售我們的普通股之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中的其他信息。以下任何風險的發生可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和/或增長前景，或導致我們的實際業績與我們在本年度報告中以表格10—K作出的前瞻性陳述以及我們可能不時作出的前瞻性陳述中所載的內容有重大差異。您在評估我們的業務時應考慮所有風險因素。

與我們批准的藥品商業化和我們的候選產品開發相關的風險

我們業務的成功部分取決於我們將獲批藥物商業化的能力。

Livmarli、Chenodal和Cholbam是我們批准的藥物。我們業務的成功在一定程度上取決於我們能否有利可圖地將我們批准的藥物商業化。我們批准的藥品能否成功商業化取決於一系列因素，其中包括：

如果上述一個或多個因素不存在，其中許多因素是我們無法控制的，及時或根本不存在，我們可能會遇到重大延誤或無法以有利可圖的方式營銷和銷售我們的批准藥物，這將損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們無法充分發展、維持和擴大我們的營銷和銷售能力，或根據與第三方達成的營銷和銷售我們批准的藥品的協議訂立或維持權利，我們可能無法產生可行的收入。

為了成功地將我們批准的藥品商業化，我們必須發展、保持和適當擴大我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。我們已經在美國建立了自己的商業能力，將我們批准的藥物商業化。我們還在進一步建立我們在某些主要歐洲市場和加拿大與Livmarli相關的能力，並已在其他精選地區簽署了有限數量的合作伙伴和經銷商協議。我們計劃繼續評估與製藥公司合作的機會

已經建立了銷售和營銷能力的公司，將我們批准的藥品和我們的候選產品(如果獲得批准)在這些地區之外進行商業化。我們對針對這些市場的商業和銷售需求的預測可能不準確。如果我們大幅偏離我們的預測，我們的業務和經營業績將受到損害。

發展和保持我們自己的銷售隊伍來營銷Livmarli和Cholbam是昂貴和耗時的。此外，我們可能無法成功或充分地為我們正在開發的產品候選產品開發這種能力。我們與其他製藥和生物技術公司在招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員方面展開競爭。我們在尋找第三方協助我們銷售和營銷我們批准的藥品時也面臨競爭，與這些第三方達成的任何協議都可能不是以對我們有利的條款達成的。在一定程度上，我們確實依賴第三方將我們批准的藥品和我們的其他候選產品商業化，如果獲得批准，我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售努力，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將我們的候選產品商業化。此外，我們還簽訂了數量有限的合作伙伴和經銷商協議。根據這些協議，任何損失、商業失敗或權利終止都可能推遲或阻礙我們的商業化努力。

如果我們不能成功地發展和保持我們的營銷和銷售隊伍，或與必要的第三方營銷和銷售組織合作，我們將無法將我們批准的藥品商業化，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景將受到重大不利影響。

如果我們不能獲得和/或保持對我們批准的藥物和任何未來候選產品的足夠保險和報銷，我們的商業成功可能會受到嚴重阻礙。

從私人第三方付款人(如藥房福利經理和商業保險公司)以及政府醫療保健計劃(如美國的Medicaid和外國的類似計劃)獲得保險和足夠的補償，對於我們批准的藥物在美國和國際市場取得商業成功至關重要。覆蓋範圍可能受到許多因素的不利影響，包括但不限於：

醫療保健行業的一個趨勢是成本控制。第三方支付方正在開發越來越複雜的控制醫療保健成本的方法，其中包括限制或防止（例如通過事先授權、事先治療或步驟編輯要求）特定藥物的覆蓋範圍，要求製藥公司向他們提供不同水平的折扣，和/或挑戰醫療產品的標價價值。同樣，控制醫療成本已成為世界各地聯邦和州政府的優先事項。覆蓋範圍的決定可能取決於患者人羣的規模、臨牀療效的看法和經濟標準，這些標準可能不利於新藥產品，當更成熟或成本更低的治療替代品已經可用或隨後可用。

藥品的覆蓋範圍和報銷在支付方之間可能有很大差異。因此，覆蓋範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個第三方付款人提供科學和臨牀支持，而無法保證將獲得或維持覆蓋範圍。此外，保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。例如，根據基於證據的措施的基於價值的購買安排或基於結果的措施，

使用我們的藥物。因此，即使我們獲得監管部門批准的一種或多種藥品達到有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

在許多外國國家，包括歐盟成員國，處方藥的定價受政府控制，藥物的建議定價必須獲得批准，方可合法銷售。在這些國家，與政府當局的定價談判在獲得產品的監管批准後可能需要相當長的時間，而且各國之間各不相同。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和償還水平施加相當大的壓力。例如，歐盟成員國的政府當局和第三方付款人可以根據他們認為的可比較產品的定價和償還條款，即使已批准用於不同適應症。此外，歐盟還為歐盟成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，可以拒絕按照製造商設定的價格報銷產品，或者可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。這些定價和報銷決定可能會影響我們在此類司法管轄區獲批藥物的定價和報銷。許多歐盟成員國還定期審查其藥品報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。此外，政治、經濟和監管方面的事態發展可能使定價談判更加複雜，定價談判往往在獲得保險和補償之後繼續進行。參考定價或與我們的競爭對手的定價比較，以及平行分銷，或在低價和高價國家之間套利，可以進一步降低價格。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。

我們預計歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出並實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜（通常是仿製藥）產品替代品牌產品和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。此外，於二零二一年十二月，歐盟採納了修訂指令2011/24/EU（“衞生技術評估規例”）的第2021/2282號《衞生技術評估規例》。該條例將於2025年1月起生效。旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟一級在這些領域開展聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規預計將有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在整個歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域共同開展工作，包括對對患者最具潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學磋商，開發人員可以向HTA當局尋求建議，查明新興衞生技術，及早查明有前途的技術，並繼續在其他領域開展自願合作。各歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國為我們可能成功開發並可能獲得監管部門批准的候選產品保持有利的定價和報銷狀態，則這些候選產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。

從歷史上看，在歐盟和其他國家推出的產品並不遵循美國的價格結構，價格可能會顯著降低，獲得定價和報銷批准的時間也會顯著延長。如果定價不令人滿意，或者如果我們已批准的藥物和任何未來候選產品（如已批准）的報銷不可用，或範圍或金額有限，我們或我們的合作伙伴在這些國家的銷售收入以及我們已批准的藥物或任何未來候選產品（如已批准）的潛在盈利能力將受到負面影響。

我們獲批的藥物或我們的任何一種候選產品，如果獲得批准，可能無法獲得醫生、患者和醫療界其他人的市場認可，這是商業成功所必需的。

我們獲批的藥物或我們的任何一種候選產品（如果獲批）的商業成功，在很大程度上取決於醫生、患者、三級護理中心、移植中心的市場接受度。

以及醫學界的其他人。市場接受程度及比率取決於多項因素，其中包括：

如果我們的任何獲批藥物未能在醫生、患者、三級護理中心、移植中心或其他醫療界取得商業成功所需的市場認可，我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響，這可能會延遲、阻止或限制我們產生收入和繼續經營的能力。

我們的獲批藥物和候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會限制其商業形象，使我們面臨產品責任索賠，延遲或阻止監管部門對候選產品或其他適應症的批准，或在任何額外的上市批准後導致重大負面後果，其中任何一種可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

與生物製藥的一般情況一樣，我們候選產品的使用可能會出現副作用和不良事件（“AE”）。我們的臨牀試驗和擴大使用計劃的結果可能顯示出嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵。由我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更強，或延遲或拒絕FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

在Livmarli的臨牀試驗中，最常報告的AE為腹瀉、腹痛和嘔吐，嚴重程度大多為輕度至中度，性質為一過性。此外，超過5%的患者報告的AE包括脂溶性維生素缺乏症、噁心、肝轉氨酶升高、胃腸道出血和骨折。觀察到的AE頻率未隨時間增加。在volixibat的臨牀試驗中，報告的最常見AE為volixibat組中觀察到的輕度至中度GI事件。Cholbam最常見的不良事件（≥ 1%）為腹瀉、反流性食管炎、不適、黃疸、皮膚病變、噁心、腹痛、腸息肉、尿路感染和周圍神經病變。在評估Chenodal治療環磷酰胺患者的RESTORE臨牀試驗中，各有1例患者觀察到相關不良事件，包括疲乏、步態障礙、腹瀉、肝轉氨酶升高、膽紅素升高、共濟失調、震顫、食慾下降和精神疾病。

此外，就我們的獲批藥物而言，或如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人（包括監管批准機構）隨後發現我們獲批藥物或該等候選產品或含有相同或相關活性成分的其他產品引起的不良副作用，則可能導致許多潛在重大負面後果，其中包括：

該等事件可能會阻礙我們取得或維持市場對我們已獲批准藥物的認可度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績及前景。

如果我們未能履行美國醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到其他法律的額外報銷要求、罰款、制裁和風險敞口，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們參與或受醫療補助和醫療補助服務中心（“CMS”）管理的醫療補助藥品回扣計劃，以及美國其他聯邦和州政府定價計劃，我們可能會參與或被要求參與其他政府定價計劃或將來的補充回扣。這些計劃通常要求我們支付回扣或以其他方式向政府付款人提供折扣，這些付款人分發給這些計劃的受益人/收件人的藥物。在某些情況下，例如醫療補助藥品回扣計劃，回扣是基於我們向管理該計劃的政府機構報告的定價。定價要求和回扣/折扣計算是複雜的，因產品和計劃而異，並且經常受到政府或監管機構和法院的解釋。這些方案的要求，包括其各自的條款和範圍，經常變化。例如，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格（AMP）的100%，自2024年1月1日起生效。應對當前和未來的變化可能會增加我們的成本，合規性的複雜性將是耗時的。退款是在拖欠的情況下提供的，而且在退款通知所涉及的銷售和我們收到這些通知之間往往有長達數月的時滯，這進一步使我們準確估計和累積與各州實施的醫療補助計劃相關的退款的能力變得複雜。因此，無法保證吾等將能夠識別所有可能導致吾等折扣及回扣付款責任因期間而有所不同的因素，而吾等的實際業績可能與吾等估計折扣及回扣撥備有重大差異。估計及假設之變動可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。此外，美國衞生與公眾服務部（“HHS”）監察長辦公室和其他國會、執法和行政機構最近已加強對產品定價要求的關注，包括但不限於製造商計算AMP和最佳價格的方法，以符合醫療補助計劃下的報告要求。此外，幾個州有一種做法，要求，或正在增加活動，要求補充回扣，涵蓋的產品。我們對與提交定價數據有關的錯誤以及向政府付款人收取的任何超額費用負責。例如，未能及時提交月度/季度AMP和最佳價格數據，可能會導致逾期提交的每一天都受到重大民事罰款。未能作出必要的披露和/或識別超額付款可能導致根據民事虛假索賠法和其他法律法規對我們的指控。任何要求向美國政府退款或迴應政府調查或執法行動將是昂貴和耗時的，並可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大不利影響。此外，如果CMS終止我們的回扣協議，聯邦支付將不會提供醫療補助或醫療保險下的門診藥物。

我們可能會面臨產品責任風險，如果有人針對我們提出索賠，如果我們就該等索賠提供的保險不足，我們可能會承擔重大責任。

我們面臨着針對我們獲批藥品和候選產品的產品責任訴訟的內在風險。我們批准的藥物和候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。任何副作用、生產缺陷、不遵守説明、誤用或濫用與我們獲批藥物或我們的候選產品有關的濫用都可能導致患者受傷甚至死亡。此外，即使我們的批准藥物或候選產品似乎只是造成了傷害，我們也可能會對我們提出責任索賠。產品責任索賠可能由消費者、其家庭成員、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的其他人向我們提出。

批准的藥物或產品候選。如果我們成為產品責任索賠的目標，我們將承擔大量的法律費用，潛在的責任，如果我們未能成功地為自己辯護，可能會導致聲譽受損。

此外，無論價值或最終結果如何，產品責任索賠可能導致，除其他外：

在基於預期或意外副作用的藥物的集體訴訟和個人訴訟中，大額判決被判。儘管我們已經獲得了產品責任保險，但我們的保險範圍可能不足以覆蓋我們所有與產品責任相關的費用或損失，也可能不包括我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本、足夠的金額或足夠的條款維持保險範圍，以保護我們免受產品責任造成的損失。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們被發現不當推廣我們批准的藥品的標籤外用途，或者如果我們被發現是醫生誤用或標籤外使用我們的批准藥物或我們的候選產品的原因，如果我們被批准，我們可能會受到此類產品的銷售或營銷禁令、產品責任索賠和鉅額罰款、處罰和制裁，我們的品牌和聲譽可能會受到損害。

FDA、歐盟委員會、個別歐盟成員國的主管當局以及類似的外國監管機構嚴格監管有關藥品和生物製品的營銷和促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA、歐盟委員會、加拿大衞生部或類似的外國監管機構批准的用途或適應症，如產品批准的標籤中所反映的，沒有直接的對比臨牀數據就不能提出相對安全性或有效性聲明。例如，雖然Livmarli可能會吸引那些沒有被診斷為與ALGS相關的膽汁淤積性瘙癢或患有其他形式的膽汁淤癢的患者，但我們只能在美國推廣Livmarli治療與ALGS相關的膽汁淤癢，在歐盟推廣Livmarli治療兩個月及以上ALGS患者的膽汁淤癢。如果我們被發現在標籤外推廣我們批准的藥物或候選產品的使用，我們可能會收到警告或無標題的信件，並承擔重大的刑事和民事責任，這將對我們的業務造成實質性損害。此外，聯邦和州政府都對涉嫌不當標籤外促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷並採取糾正措施。

如果我們成為基於我們的營銷和促銷做法的此類調查或起訴的目標，我們可能面臨類似的制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。此外，管理層的注意力可能會從我們的業務運營上轉移開，可能會產生鉅額法律費用，我們的品牌和聲譽可能會受到損害。在某些情況下，FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們是

如果我們被FDA認定參與促進非標籤使用，我們可能會受到FDA的監管或執法行動，以及其他聯邦、州或外國執法機構的行動，如果他們認為我們的業務活動構成了促進標籤外使用，這可能會導致重大處罰，包括刑事、民事或行政處罰、損害、罰款、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務。例如，如果這種標籤外的促銷導致向政府醫療保健計劃提交報銷索賠，我們可能會被認定根據美國虛假索賠法案負有責任。在標籤外促銷導致違反其他法規的情況下，美國司法部(DoJ)還要求公司簽訂暫緩起訴協議或公司誠信協議。

我們批准的藥物和我們的候選產品受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外費用。如果我們不遵守監管要求或遇到任何產品的意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得的任何監管批准可能會受到對產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括上市後研究或臨牀試驗，以及監測安全性和有效性的監督。FDA還可能要求REMS以批准候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。同樣，歐盟委員會可能要求RMP以收集關於藥物安全性特徵的額外信息，其中可能包括藥物警戒活動計劃和最大限度降低風險的措施。此外，如果FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構批准候選產品，則獲批產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、上市後義務、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。例如，我們在Livmarli的生產、加工、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存等方面持續遵守FDA和歐盟委員會的義務，並持續接受監管審查，這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告以及註冊。以及繼續遵守cGMP要求以及FDA和等效的國外藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）。我們還需要遵守Cholbam的上市後義務，包括進行和提交註冊研究。

此外，Livmarli是歐盟委員會在特殊情況下根據法規（EC）第726/2004號第14.8條（關於人用和獸用藥品的授權和監督以及建立EMA）授予的上市許可的主體。每年對此類授權進行審查，以重新評估藥品的風險—受益平衡。在特殊情況下，作為上市許可的一部分而施加的任何特定程序/義務的目的是幫助提供有關產品安全有效使用的信息。在特殊情況下，授予上市許可的期限為一年，通常不會導致完成完整的申報資料/批准。

我們遵守FDA和歐盟批准的藥物的各種上市後要求，包括非臨牀、臨牀和註冊研究的開展和提交，以及FDA和歐盟禁止在未經批准的用途中銷售藥物。FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構可以對任何獲批產品實施這些和類似的要求。

此外，藥品和生物製品製造商及其設施須接受FDA、各歐盟成員國主管當局或類似的外國監管機構的持續審查和定期檢查，以符合cGMP法規。如果我們或監管機構發現產品之前未知的問題，例如非預期嚴重度或頻率的不良事件，或產品生產的設施或工藝的問題，這些事件可能導致（除其他外）：

上述任何事件或處罰或任何類似事件或處罰的發生可能會抑制我們將獲批藥物或候選產品商業化併產生收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA、歐盟委員會和類似的外國監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准，或限制任何當時批准的產品的上市。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持監管合規，則我們可能失去已獲得的任何營銷批准，亦可能無法達致或維持盈利能力，從而對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。

我們可能會使用加速、特殊情況或有條件批准途徑在美國或歐洲某些國家尋求批准，這些途徑通常需要承諾完成額外的臨牀試驗。額外的臨牀試驗可能無法證實治療效果，可能導致加速審批、特殊情況或附條件批准下失去上市許可。

我們的業務部分取決於我們候選產品的成功，每一個候選產品都需要進行重要的臨牀測試，然後才能獲得監管部門的批准，並可能推出商業銷售。

我們的業務和未來的成功部分取決於我們獲得監管部門批准的能力，然後成功地將候選產品商業化。我們的候選產品將需要在多個司法管轄區進行臨牀開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的生產能力和重大的營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得候選產品的此類監管批准。

我們的臨牀試驗可能不會成功，可能無法按時或根本完成，FDA、EMA或類似監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施。例如，在我們正在進行的某些臨牀試驗中，主要療效終點是患者報告的結局或治療者報告的結局，測量瘙癢嚴重程度的降低。FDA、EMA或類似的國外監管機構可能不接受此類患者報告的結局或患者報告的結局為已確認的。如果我們的研究設計需要修改以支持上市批准申請的提交，則納入此類修改可能成本高昂，並可能導致延遲獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的批准，這可能會對我們成功商業化候選產品的能力產生重大、不利和重大影響。此外，即使我們對研究設計進行了變更以解決這些問題，FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構也可能不會批准我們的候選產品。

即使這些監管機構同意我們臨牀試驗的設計和實施，這些監管機構將來可能會改變他們的要求。此外，即使臨牀試驗成功完成，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品以獲得批准之前，可能需要更多的臨牀試驗。例如，在2023年4月，我們向EMA提交了一份變更申請和我們的三月期PFIC臨牀試驗的數據，尋求擴大Livmarli的標籤，以包括兩個月或以上患者的PFIC治療。然而，EMA可能需要進行額外的III期試驗，以擴大標籤，或可能完全拒絕擴大。

如果我們的臨牀試驗結果不符合FDA、EMA或類似的國外監管機構的要求，我們候選產品的批准可能會被顯著推遲或阻止，或者我們可能需要花費大量額外的資源（我們可能無法獲得）來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

雖然Chenodal是環磷酰胺的標準治療，但它沒有被批准用於該適應症，我們不能推廣或營銷，直到它被批准用於環磷酰胺，這可能會被推遲或拒絕，這可能會對Chenodal的收入產生不利影響。

Chenodal被批准用於膽囊中的放射性結石，但主要用作環磷酰胺的標準治療。雖然醫療保健專業人員對他們護理的患者有廣泛的處方權力，FDA已經提供了一封信，承認Chenodal是環磷酰胺的醫療必需品，但該適應症的處方並沒有嚴格按照標籤。因此，FDA對此觀點的任何改變都可能對該適應症中銷售Chenodal的能力產生不利影響。除非Chenodal獲批用於環磷酰胺，否則我們不能營銷或推廣Chenodal用於環磷酰胺，這限制了其增長潛力。

我們最近宣佈了評估Chenodal對CTX患者療效的3期臨牀試驗的TOPLINE結果，該試驗被稱為Restore臨牀試驗。雖然Restore旨在支持提交用於CTX的Chenodal在美國的營銷授權的NDA，但FDA可能不同意我們對結果的解釋，並可能要求提交更多數據或拒絕批准CTX。FDA也可能不同意我們計劃的NDA提交的完整性，並可能要求提供額外的非臨牀、生產或支持性臨牀數據。我們已經為CTX的Chenodal指定了孤兒，一旦獲得批准，有可能允許七年的孤兒排他性。如果我們沒有獲得CTX的批准，我們將不會受益於這種孤兒排他性。此外，即使獲得批准，我們也可能不會獲得孤兒指定的好處，或者這樣的指定可能不會阻止用於治療透射線膽結石的仿製藥的推出。任何這種拖延或拒絕批准CTX治療以及孤兒獨家治療CTX的行為都可能導致對我們的業務、財務狀況和運營結果的不利影響。

我們已經遇到並可能繼續遇到患者入組臨牀試驗的延誤和困難，因此，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，通常受到許多因素的影響，包括但不限於患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、臨牀試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥。

此外，我們正在評估的Livmarli和Volixibat的每個適應症都是一種罕見的淤膽性肝病，臨牀試驗中可以吸引參與者的患者羣體有限。我們將被要求為我們正在進行的和計劃中的Livmarli和Volixibat的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的接受調查的疾病患者。潛在患者可能沒有被充分診斷或識別為我們的目標疾病，或者可能不符合我們試驗的進入標準。此外，由於我們無法控制的原因，患者可能最終決定不參加特定的臨牀試驗。我們還在尚未進行Livmarli或volixibat試驗的國家進行臨牀試驗，我們還沒有與這樣的外國監管機構合作。因此，我們可能會在某些國家面臨耐心的招聘問題，在這些國家，此類外國監管機構不熟悉Livmarli或volixibat。此外，針對這些膽汁淤積性肝病的其他製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，並擴大了可用的准入計劃，這推遲了我們臨牀試驗的登記。我們無法為目前或未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致嚴重的延誤。因此，我們可能需要將這些試驗的完成時間推遲到我們預期的時間線之後，或者完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性，這可能會阻礙或延遲監管部門的批准和商業化。

在獲得監管機構對候選產品商業銷售的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的。臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性和有效性。例如，2023年12月，我們宣佈了我們的2b期臨牀試驗，評估Livmarli在BA患者中的應用沒有達到其主要或關鍵的次要終點。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。就我們的候選產品而言，我們正在尋求開發臨牀經驗有限的罕見疾病的治療方法，我們計劃的臨牀試驗使用新的終點和測量方法。

方法，這增加了我們臨牀試驗數據的進行和分析的複雜性，並可能推遲或阻止監管部門的批准。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。

臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或安全性而在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管早期試驗取得了令人鼓舞的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。此外，如果患者退出我們的臨牀試驗，錯過計劃劑量或隨訪訪視，或以其他方式未能遵守臨牀試驗方案，或如果我們的臨牀試驗被其他方式中斷，我們臨牀試驗數據的完整性可能會受到損害或不被FDA、EMA或類似的外國監管機構接受，這將代表適用項目的重大挫折。我們的擴大使用計劃和上市後研究生成的其他安全性數據可能與迄今為止生成並與監管機構討論的數據不同，包括不利因素。我們的臨牀試驗可能不會成功，並且在我們針對目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全性問題都可能限制我們在其他適應症中候選產品的監管批准的前景。

我們臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲均可能導致我們的成本增加、延遲或限制我們產生收入的能力，並對我們的商業前景造成不利影響。

在我們為候選產品啟動臨牀試驗之前，我們必須向FDA、EMA或類似的國外監管機構提交臨牀前研究的結果以及其他信息，包括候選產品化學、生產和控制的信息，以及我們擬定的臨牀試驗方案，作為IND申請或類似監管文件的一部分。在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀測試是昂貴的，耗時的和不確定的結果。

我們不知道我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或按時完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

此外，在國外進行臨牀試驗會帶來額外的風險，可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構（視情況而定）推遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市批准被拒絕。

如果我們在完成或終止候選產品的任何臨牀試驗方面遇到延誤，候選產品的商業前景將受到損害，並且我們從任何候選產品中產生產品收入的能力將受到延誤。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都會增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或延遲開始或完成臨牀試驗的因素也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。因此，我們臨牀試驗的任何延誤可能會縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會大幅降低。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的候選產品要受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，這樣的監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。

我們候選產品的臨牀開發、生產、標籤、儲存、記錄保存、廣告、推廣、進口、出口、營銷和分銷均受美國FDA的廣泛監管，歐盟和歐盟成員國在歐盟的主管當局以及其他市場的類似外國監管當局。在美國，在歐盟和許多外國國家，我們不得銷售我們的候選產品，直到我們獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准。獲得監管部門批准的過程是昂貴的，通常需要在臨牀試驗開始後的多年時間，並且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者人羣而有很大差異。批准政策或法規可能會發生變化，監管機構在藥物批准過程中有很大的自由裁量權，包括出於多種原因延遲、限制或拒絕候選產品的批准。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但監管部門的批准並不能得到保證。

在獲得美國或國際上的候選產品商業化批准之前，我們必須以充分和良好控制的臨牀試驗的實質性證據證明，這些候選產品在預期用途中是安全有效的，並達到FDA、EMA或類似的外國監管機構的滿意程度。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的批准。FDA、EMA或類似的監管機構（視情況而定）也可能要求我們在批准前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們的臨牀開發計劃的要素。例如，我們於2023年4月向EMA提交了上市許可變更申請，基於我們在PFIC患者中進行的Livmarli III期臨牀試驗的陽性數據。然而，EMA可能不同意我們對結果的解釋，歐盟委員會可能不會批准。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

上述任何事件都可能阻礙我們的候選產品獲得市場認可，並可能大幅增加我們候選產品的商業化成本。對我們候選產品的需求也可能受到競爭對手產品或治療的任何不利影響的負面影響。

在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成FDA、歐盟委員會或類似的外國監管審批程序並實現商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得NDA或等同歐盟或國外上市申請的批准，FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構也可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗（包括4期臨牀試驗）和/或在美國實施REMS或在歐盟實施RMP而授予批准，這可能是為了確保藥物在批准後的安全使用所必需的。FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構也可能批准候選產品，用於比我們最初要求的更有限的適應症或患者人羣，FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為產品成功商業化所必需或可取的標籤。我們預計將於2024年就歐盟上市許可變更申請作出決定，這可能不會按時或根本發生，也可能不會有利。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

如果我們未能開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展業務。此外，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

我們計劃獲得除目前獲批藥物和目前候選產品外的開發和商業化候選產品的權利。如果我們決定繼續開發和商業化任何其他候選產品，我們可能需要投入大量資源來獲取或授權該等候選產品的權利，或開展藥物研發活動。我們目前沒有必要的藥物研發人員或專業知識，無法自行發現和開發其他候選產品。任何其他候選產品在商業銷售之前都需要額外的、耗時的開發工作和大量的財政資源，包括臨牀前研究、廣泛的臨牀試驗以及FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品沒有被證明足夠安全和/或有效以獲得監管機構批准的可能性。由於我們的財政和人力資源有限，我們專注於針對特定適應症的特定候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們可能會將精力和資源集中在最終證明不成功的候選產品上。

此外，我們可能無法獲得、發現或開發任何其他候選產品，我們可能開發的任何其他候選產品可能無法獲得批准、製造或生產的經濟性、成功商業化或在市場上被廣泛接受，或比其他商業化產品更有效。

可用的替代品。無論我們是否最終確定任何候選產品，研究計劃，以確定新產品候選產品需要大量的技術，財政和人力資源。如果我們無法開發或商業化任何其他候選產品，我們的業務和前景將受到影響。

與我們的商業和工業有關的風險

我們自成立以來已產生淨虧損，並預期在可見將來我們將繼續產生虧損。

對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明在目標適應症中的足夠有效性或可接受的安全性特徵，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。雖然我們有三種藥物批准商業銷售，但我們繼續承擔重大的研發和其他與我們正在進行的業務相關的費用。因此，自二零一八年五月成立以來，我們並無盈利，並已產生淨虧損。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損1. 634億元、1. 357億元及8，400萬元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.562億美元。

我們預計在可預見的將來將繼續產生淨虧損，因為我們希望收購產品和候選產品，繼續進行臨牀開發，並尋求監管部門批准，我們的候選產品，以及我們繼續在美國和歐洲的某些國家商業化我們的批准藥物。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤及其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入的能力。例如，我們從獲批藥物中產生的產品收入有限，獲批藥物可能無法成功商業化。我們過往淨虧損及預期未來淨虧損已並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時（如果有的話）我們將能夠實現盈利。

不利的地緣政治和宏觀經濟發展可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務可能受到美國和全球經濟狀況、美國和全球金融市場以及不利的地緣政治和宏觀經濟發展的不利影響，包括銀行倒閉和軍事衝突導致的未來銀行存款或貸款承諾的潛在中斷。如烏克蘭和俄羅斯之間、以色列和周邊地區持續的衝突，以及任何相關的政治或經濟反應和反制，各全球行動者的反應或其他方式，或對全球經濟和供應鏈的總體影響。可能影響我們業務、財務狀況或經營業績的一般業務和經濟狀況包括經濟增長、債務和股權資本市場、全球金融市場的流動性、信貸的可用性和成本、投資者和消費者的信心以及我們、我們的製造商和供應商經營所在的經濟實力。例如，通貨膨脹率最近上升到包括美國在內的許多國家多年來從未見過的水平，通脹上升可能導致我們的運營成本（包括我們的勞動力成本）增加，流動性下降，以及我們獲得信貸或以可接受的條件籌集資本的能力受到限制（如果有的話）。為應對高通脹，美聯儲和其他中央銀行已經加息，並可能再次加息，再加上政府支出減少和金融市場波動，可能會進一步加劇經濟不確定性，加劇這些風險。全球經濟疲弱或下滑亦會令我們的供應商及製造商承受壓力，可能導致供應中斷。上述任何情況均可能損害我們的業務，我們無法預計當前經濟環境及金融市場狀況可能對我們業務造成不利影響的所有方式。

此外，由於銀行倒閉、烏克蘭與俄羅斯之間、以色列及周邊地區持續的軍事衝突，以及任何相關的政治或經濟反應和反反應，或其他全球行為體或對全球經濟和供應鏈的普遍影響，世界各地的金融市場經歷了動盪。例如，在俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突方面，美國，聯合王國和歐盟以及其他國家實施了重大制裁和出口管制，

對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人的制裁，並可能在未來實施更多制裁或採取進一步懲罰行動。對俄羅斯實施制裁的全面經濟和社會影響（以及未來可能實施的懲罰措施），以及俄羅斯施加的反制措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突和相關制裁，這些制裁可能會擴大到周邊地區，仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經導致並可能繼續導致歐洲和全球貿易、商業、價格穩定、信貸供應、供應鏈連續性和流動性減少，給全球市場帶來了巨大的不確定性。特別是，俄烏衝突和相關制裁導致歐洲和其他發達經濟體生活成本迅速上升（主要是能源價格上漲）。同樣，以色列及其周邊地區持續的軍事衝突以及全球各行為體的相關反應和反反應，導致金融市場的進一步不確定性，包括全球航運及其對貨物成本的影響。此外，疲弱或衰退的經濟可能使我們的供應商和製造商承受壓力，可能導致生產我們任何獲批藥物的額外供應中斷。因此，我們的業務和經營業績可能會受到持續和未來的衝突以及任何相關制裁的不利影響。我們在歐洲各地都有業務，以及現有和潛在的新供應商和製造商。倘歐洲及我們業務的其他主要市場的經濟狀況仍然不明朗或進一步惡化，我們的業務、財務狀況或經營業績可能會受到不利影響。

如果我們候選產品的市場機會少於我們認為的，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

如果我們每項目標適應症或我們可能收購的任何資產或產品候選產品（如膽汁酸藥品）的市場機會規模小於我們的預期，我們可能無法實現盈利和增長。我們專注於患者人羣相對較少的罕見疾病的臨牀開發和商業化。鑑於患有我們針對的疾病的患者數量較少，我們繼續成功識別患有這些罕見疾病的患者，對於我們的增長和盈利能力至關重要。此外，我們對目標適應症患者人羣的估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者人數可能比預期的要少。我們正在努力確定患有我們尋求治療的疾病的患者的工作還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者數量。此外，我們每個候選產品的潛在可尋址患者人羣可能有限或可能不適合使用我們候選產品的治療，新患者可能越來越難以識別或獲得治療，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。最後，如果基因治療產品被更廣泛地接受和批准，我們任何潛在適應症的潛在可尋址患者羣體甚至可能會進一步減少。

在一個司法管轄區獲得和保持對候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對該候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得和維持候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選產品的上市許可，外國司法管轄區的類似外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該管轄區銷售。在某些情況下，我們打算為候選產品收取的價格也需經批准。

美國和歐盟以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求，美國和歐盟以外的監管批准流程通常包括與獲得FDA和歐盟委員會批准相關的所有風險。因此，FDA的批准並不能確保歐盟委員會的批准，

歐盟委員會的批准並不保證FDA的批准，FDA和歐盟委員會的任何一個或兩個的批准並不保證其他國家或司法管轄區的監管機構的批准。此外，美國以外的國家的上市批准，包括在歐盟，不確保在這些國家或任何其他國家的定價批准，並且上市批准和定價批准不確保獲得補償。如果我們未能遵守國際市場的監管要求及╱或獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們充分發揮任何獲批藥物或候選產品（如獲批准）市場潛力的能力將受到損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。

FDA、EMA和其他監管機構因資金短缺或全球健康問題而發生的混亂可能會對我們的業務造成負面影響。

FDA、歐盟成員國主管當局和其他監管機構審查和批准擬議臨牀試驗或新產品候選的能力可能受到多種因素的影響，包括但不限於政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力、法規、法規和政策的變化，以及其他可能影響這些監管機構履行日常職能能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA、歐盟委員會、EMA和其他監管機構的中斷也可能會減緩新產品候選物獲得必要監管機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，包括由於美國國會未能及時提高美國債務上限，或如果全球健康問題繼續阻止FDA，EMA或類似的外國監管機構進行定期檢查，審查或其他監管活動，這可能會嚴重影響FDA的能力。歐盟委員會或類似的外國監管機構及時審查和處理我們的監管提交，這可能對我們的業務產生重大不利影響。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國，在某些歐洲國家和一些其他外國司法管轄區，醫療保健系統已經發生了一些立法和監管變化，我們預計將繼續發生，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新批准藥物的覆蓋範圍和報銷，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。例如，德國對其管理藥品報銷的法律進行了修改，這些修改除其他外影響了孤兒藥品的指定。此前，孤兒指定藥物被假定在獲得上市許可後提供額外獲益，因此，只要孤兒指定藥物的銷售額在12個月內保持在5000萬歐元的門檻以下，則需接受德國報銷主管部門（G—BA）的"有限評估"。超過該閾值，與任何其他藥品一樣，孤兒指定藥品將接受G—BA關於其與適當對照治療相比的獲益的全面評估。這個門檻將在未來降低到3000萬歐元，如果我們超過這個門檻，我們將需要根據德國關於報銷的法律進行全面評估，這可能會影響我們獲批藥品的報銷。其他國家或地區可能採用類似或新的方法，這可能影響我們產品的報銷，增加我們的運營成本並影響盈利能力。此外，如果以提議的形式採用，歐盟委員會最近提出的修訂現行歐盟藥品授權法律的提案可能會導致我們在歐盟候選產品的數據和市場獨佔性下降。

美國聯邦和州一級也已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》（“平價醫療法案”）。《平價醫療法案》的條款對我們的潛在候選產品具有重要意義，其中《平價醫療法案》：對生產或進口指定品牌處方藥和生物製品的任何實體，規定了年度不可扣除的費用。

代理人；擴大醫療補助計劃的資格標準；增加製造商根據醫療補助計劃必須支付的法定最低迴扣；創建醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立以患者為中心的結局研究所，以監督，確定優先事項並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

行政、司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑。例如，2017年頒佈的美國聯邦税法，非正式名稱為《減税和就業法案》。（“税法”），包括一項廢除的條款，自2019年1月1日起生效，《平價醫療法案》對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人實施的基於税收的分擔責任支付，個人任務”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為“平價醫療法案”完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。然而，《平價醫療法案》可能會在未來受到更多的司法或國會挑戰。

此外，《負擔得起的醫療法》也受到了各種醫療改革措施的制約。例如，在美國最高法院裁決之前，2021年1月28日，拜登政府發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的登記期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”），該法案除其他外，將在2025年計劃年內為在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人提供的增強補貼。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始，大幅降低受益人的最大自付成本，並通過新建立的製造商折扣計劃。目前還不清楚現任政府的任何額外醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

此外，愛爾蘭共和軍將，除其他外，（i）允許衞生和社會服務部談判醫療保險涵蓋的某些藥物和生物製品的價格，並通過提供不等於或低於法律規定的"最高公平價格"的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，以及（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。HHS已經並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前還不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。

自《負擔得起的醫療法》頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，包括2018年兩黨預算法案和2023年合併撥款法案，除非國會採取額外行動，否則該法案將持續到2032年。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少對包括醫院在內的多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府收回多付給醫療機構的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%，自2024年1月1日起生效。

此外，鑑於處方藥成本的上升，美國政府對藥品定價做法的審查也有所加強。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。

2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和公共服務部發布了《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，衞生與服務部發布了一份報告，概述了由醫療保險和醫療補助創新中心進行測試的三種新模型，這些模型將被評估為降低藥物成本，促進可及性和改善護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

在州一級，美國各州也越來越多地通過立法和實施了旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們獲批藥物及其他候選產品（如獲批准）的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力，從而可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成負面影響。

我們預計，未來可能採用的《平價醫療法案》、IRA和其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得任何批准產品的價格的額外下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致第三方支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將獲批藥物和候選產品（如果獲批）商業化。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們已經並計劃在國際範圍內為我們的候選產品尋求進一步的監管批准，因此，如果獲得必要的批准，我們將面臨與在國外經營相關的額外風險，包括：

此外，一些國家，如巴西、以色列和智利，要求臨牀試驗參與者即使在臨牀試驗結束後也要免費獲得產品。我們將無法為這些患者收回任何利潤，而視乎患者人數、治療持續時間及眾多其他因素，該等法規可能會對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大損害。與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力造成重大不利影響。

我們面對來自其他生物技術及製藥公司的重大競爭，其產品可能與我們直接或間接競爭，倘我們未能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的潛在競爭對手包括主要跨國製藥公司、成熟的生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司和大學以及其他活躍在罕見病領域的研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型、成熟的公司的合作安排。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功地開發、收購或授權比我們候選產品更有效或成本更低的藥物產品，這可能會對我們的商業機會產生負面影響。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷。

我們知道另外兩家公司正在尋求通過IBAT途徑降低sBA水平的療法的臨牀開發。GlaxoSmithKline plc和Ipsen正在臨牀開發用於膽汁淤積性肝病的IBATis。

我們瞭解到，益普生在美國已獲得批准，用於治療PFIC患者的瘙癢症，以及12個月及以上ALGS患者的瘙癢症，以及某些歐洲國家的PFIC治療。Ipsen在某些歐洲國家已獲得PFIC的孤兒指定，如果Livmarli被視為類似，可能會阻止Livmarli在PFIC的批准，或導致歐盟委員會拒絕在EEA維持Livmarli在PFIC的孤兒指定。我們知道Ipsen已向EMA提交上市申請，尋求批准odevixibat治療ALGS患者膽汁淤積性瘙癢症。Ipsen還在BA進行odevixibat的研究，並計劃繼續研究其他膽汁淤積性肝病。ALGS和PFIC中還使用其他標籤外藥物治療膽汁淤積性瘙癢症，如熊去氧膽酸（"UDCA"）、消膽胺和其他膽鹽樹脂、利福平、納曲酮和其他藥劑，如選擇性血清素再攝取抑制劑。儘管缺乏FDA的批准，這些較老的仿製藥被視為治療患有膽汁淤積性瘙癢症的ALGS和PFIC患者的標準護理的一部分。

此外，我們可能會與正在開發治療PFIC的基因療法的公司競爭。此外，手術幹預，如部分外部膽道分流和鼻膽管引流，和體外肝臟支持，如分子吸附再循環系統，也用於嘗試降低膽汁酸水平，控制瘙癢和改善肝功能指標。

在膽汁淤積的成人環境中，與兒科環境相似，消膽胺、UDCA、利福平和納曲酮是常用的藥物。我們知道Intercept Pharmaceuticals，Inc. Ocaliva被批准為PBC的二線治療。我們知道有幾種藥物在臨牀開發中用於治療PBC，包括Intercept的Ocaliva和苯扎貝特，Cymabay的seladepar，Ipsen的elafibrano，Zydus Therapeutics Inc.。Saroglitazar鎂，Escient Pharmaceuticals Inc. EP547，NGM生物製藥公司的NGM282，Calliditas Therapeutics AB的setanaxib，COUR Pharmaceuticals的CNP—104，Ascletis Pharma的ASC42，Umcrine Cognition的golexanolone，以及葛蘭素史克的linerixibat，另一個IBATi。

我們不知道FDA或歐盟委員會批准的治療PSC的療法。我們知道有幾種藥物正在臨牀開發中用於治療PSC，包括CymaBay的seladelpar，DURECT公司的DUR928，HighTide生物製藥公司的‘S HTD1801，免疫公司的IMU-838，Intercept的Ocalva，或稱奧貝替膽酸，益普森的Elafibror和IPN60250，NGM生物製藥公司的S，EScience ent製藥公司的EP547，Chemomab治療公司的S CM-101和Plant Treeutics的bexoIntegrast。

用止癢藥（如消膽胺）進行症狀治療，通常只能提供適度緩解。百時美施貴寶公司已經停止了其品牌名稱考來烯胺，但該藥物的仿製藥由Upsher—Smith實驗室公司銷售，帕爾製藥公司，Sandoz Inc.，諾華公司的仿製藥部門和其他公司。UDCA，也被稱為熊羥醇，由許多仿製藥公司銷售，如Mylan Inc.，Actavis Inc.，Lannett Company，Inc. Par Pharmaceutical Companies，Inc.

在美國以外還有其他獲得批准的鵝去氧膽酸產品。Dr.Falk Pharma GmbH和Leadiant Biosciences，Inc.都獲得了FDA的治療CTX的孤兒藥物稱號(分別於2004年和2007年獲得)；然而，根據公開信息，這兩家公司都沒有啟動任何關於CTX的前瞻性臨牀研究。

目前，美國還沒有FDA批准的與Cholbam競爭的治療方法。在美國以外還有其他獲批的膽酸產品，並且Agricatoires CTRS已獲得EMA對一種膽酸版本的批准。

根據聯邦食品、藥物和化粧品法案的哈奇-瓦克斯曼修正案，製藥商可以根據第505(B)(2)條提交ANDA申請批准經批准的創新者產品的仿製藥，或根據FDA先前對批准創新者產品的安全性和有效性的調查結果提交NDA。第505(B)(2)款保密協議可能適用於原始創新者產品的新版本或改進版本。我們批准的某些藥物，包括Chenodal和Cholbam，立即受到來自複合和仿製藥進入者的競爭，因為這些藥物產品的ANDA和NDA沒有剩餘或當前的專利或非專利排他性。

2019年12月，頒佈了《Creates Act》，該法案提供了一項立法界定的私人訴訟權利，根據該權利，仿製藥公司可以對拒絕獲得支持仿製藥批准所需生物等效性測試產品的公司提起訴訟。根據《創造法》，我們的政策是評估對我們品牌產品樣品的請求，並在符合特定條件的情況下，根據合格第三方(包括仿製藥製造商)的真誠請求提供樣品。我們已經向某些仿製藥製造商提供了樣品。

即使我們已經在PFIC和ALGS中獲得了Livmarli的孤兒藥物名稱，在CTX中獲得了Chenodal的孤兒藥物名稱，我們也可能無法獲得或保持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期認為該藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。

在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥品委員會的意見，授予用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的藥物的孤兒藥名稱，這些疾病要麼沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，要麼如果存在此類方法，這種藥物對受這種病症影響的人士大有好處。為了從這一指定中受益，要麼這種疾病的流行率不得超過整個歐盟10，000人中的5人，或者，如果更流行，藥物的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。2013年9月，FDA授予Livmarli孤兒藥地位，用於治療美國的PFIC和ALGS患者。我們還獲得了Livmarli在歐盟的PFIC和ALGS孤兒藥指定。FDA於2010年授予Chenodal治療環磷酰胺的孤兒藥指定。通常，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市許可，該藥物可能有權享有一段上市獨佔期，這阻止了FDA或歐盟委員會在該時間段內批准同一藥物（或，在歐盟委員會的情況下，類似藥物）的另一個上市申請。適用期在美國為7年，在歐盟為10年，如果候選產品符合各自監管機構商定的兒科研究計劃，則可分別延長6個月和2年。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合孤兒藥指定的標準，或者如果該藥物具有足夠的利潤，市場獨佔權不再合理，則歐盟的獨佔期可以縮短至六年。如果FDA或歐盟委員會確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥的排他性可能會喪失。此外，即使在一種藥物被授予孤兒藥排他性並獲得批准後，FDA也可以在7年排他性期到期之前批准另一種藥物用於相同條件，包括相同的活性成分，如果FDA得出結論，後者在臨牀上表現出更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻。在歐盟，歐盟委員會可以批准另一種藥物用於與Livmarli相同的適應症，儘管其孤兒藥排他性基於其不是類似的藥品，或者如果它被認為更安全，更有效，或在其他方面具有臨牀優勢。相反，如果歐盟委員會確定候選產品在結構上與相同適應症的獲批產品相似，則歐盟委員會可以拒絕該候選產品的上市批准。具體而言，Ipsen已被授予在歐盟的PFIC孤兒指定，如果Livmarli被視為類似，它可能會阻止Livmarli批准PFIC，或導致歐盟委員會拒絕在EEA維持Livmarli PFIC孤兒指定。此外，如果孤兒指定產品獲得上市批准，其適應症範圍大於或不同於指定範圍，則該產品可能無權享有孤兒專用權。儘管FDA已授予Livmarli用於治療PFIC、ALGS和BA以及Chenodal用於治療環磷酰胺的孤兒藥指定，但如果我們獲得Livmarli或Chenodal用於改良或不同適應症的批准，我們目前的孤兒藥指定可能不會為我們提供排他性。

孤兒藥指定不會在美國或歐盟的監管審查或批准過程中帶來任何好處，或縮短其持續時間。此外，任何候選產品的監管批准可能會被撤回，其他候選產品可能會在我們之前獲得批准，並獲得孤兒藥獨家權，這可能會阻止我們進入市場。

即使我們獲得了候選產品的孤兒藥獨家權，該獨家權可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以在孤兒藥獨家期到期前被批准用於相同的條件。

我們已成立並可能繼續成立或尋求策略性聯盟或在未來訂立額外的授權安排，但我們可能無法意識到該等聯盟或授權安排的好處。

我們已經並可能繼續與第三方建立或尋求戰略聯盟、創建合資企業或合作或達成額外的許可協議，我們認為這些協議將補充或加強我們在獲批藥物、候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品方面的開發和商業化努力。我們還打算在北美以外和歐洲主要市場建立商業夥伴關係。

我們的任何現有關係或我們訂立的任何未來關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期開支，發行證券稀釋我們的現有股東或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋求合適的戰略夥伴方面面臨重大競爭，談判過程耗時複雜。此外，我們可能不會

我們為volixibat建立戰略夥伴關係或其他替代安排的努力取得成功，因為這可能被認為處於合作努力的發展階段太早，第三方可能不認為volixibat具有證明安全性和有效性的必要潛力。如果我們授權產品或業務，如果我們無法成功地將其與我們現有的運營和公司文化整合，我們可能無法實現此類交易的利益。在戰略性交易或許可證之後，我們可能無法實現合理的收入或特定淨收入。任何延遲訂立與我們候選產品相關的新戰略合作協議，可能會延遲我們候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

我們未能成功獲得許可、收購、開發和銷售額外候選產品或獲批藥物，將削弱我們發展業務的能力。

雖然我們的大量努力集中在臨牀開發、潛在的監管批准和我們已批准的藥物和候選產品的商業化上，但我們長期戰略的一個關鍵因素是授權、收購、開發、營銷和商業化一系列產品，以治療肝病患者。由於我們沒有必要的內部研發能力，除非我們在內部建立這種能力，否則我們將依賴製藥公司、學術科學家和其他研究人員向我們出售或授權產品或技術。這一戰略的成功部分取決於我們是否有能力識別和選擇有前途的生物製藥候選產品和產品，與其現有所有者談判許可或收購協議，併為這些安排提供資金。提出、談判和實施許可證或收購候選產品或批准產品的過程是漫長而複雜的。其他公司，包括那些擁有大量財務、營銷、銷售和其他資源的公司，可能與我們競爭候選產品和獲批藥物的許可或收購。我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其整合到我們現有的基礎設施中。此外，我們可能會將資源投入到潛在的收購或許可機會上，而這些收購或許可機會從未完成，或者我們可能無法實現這些努力的預期效益。我們可能無法以我們認為可接受的條款或根本無法獲得其他獲批藥物或候選產品的權利。此外，我們收購的任何候選產品在商業銷售前可能需要額外的開發努力，包括臨牀前或臨牀測試以及FDA、歐盟委員會和其他類似監管機構的批准。所有候選產品在生物製藥產品開發過程中都容易出現失敗的風險，包括候選產品沒有被證明足夠安全和有效以獲得監管機構的批准。此外，我們收購的任何獲批藥物可能不具備我們認為的市場潛力，生產或銷售盈利，或獲得市場認可。

我們可能無法實現膽汁酸組合收購的所有預期利益，或者這些利益可能需要比預期更長的時間才能實現。

我們相信，膽汁酸組合收購可能會帶來重大好處。膽汁酸組合收購的全部利益，包括新收購資產的預期財務貢獻，可能無法按預期實現，可能因競爭而減少，或可能無法在預期時間框架內實現，或根本無法實現。例如，III期RESTORE臨牀試驗可能不會獲得批准。未能實現膽汁酸組合收購的預期利益可能會對我們的經營業績或現金流產生不利影響，將所需資源從我們目前批准的藥物和候選產品中轉移出去，減少或延遲膽汁酸組合收購的任何增值效應，並對我們普通股的價格產生負面影響。

此外，吾等將須投入大量精力完成收購資產的完成後整合，並在吾等與Travere訂立的過渡服務協議仍然有效的期間依賴Travere提供若干過渡服務。我們可能無法成功整合所收購資產。作為交易的一部分，我們已聘請了額外的員工，可能無法成功整合或部署他們用於所收購膽汁酸藥品的商業化。我們計劃轉讓及訂立多個供應商的新合約，以支持所收購資產的製造及分銷。倘我們未能成功整合所收購資產，我們的經營業績可能會受到不利影響。整合過程將繼續需要大量時間和資源，需要管理層的高度關注，並可能擾亂我們業務的正常運作，而我們可能無法成功管理該過程，這可能會損害我們的業務。

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。失去任何高管或其他關鍵員工的服務，以及我們無法找到合適的替代者，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們在加利福尼亞州福斯特城的設施中進行許多業務。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股票獎勵。隨着時間的推移，股票獎勵對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。此外，為了應對競爭、高通貨膨脹率和勞動力短缺，我們可能需要調整員工現金薪酬，這將影響我們的運營成本和利潤率，或者調整股權薪酬，這將影響我們的流通股數量，並導致現有股東的稀釋。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工都有聘書，但這些聘書規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作崗位，無論是否通知。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還有賴於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術和製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。它們還可能提供更多不同的機會和更好的職業晉升機會。其中一些特點對高素質的應聘者來説比我們能提供的更有吸引力。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化候選產品的速度和成功將受到限制。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有264名全職員工。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要更多的開發、管理、運營、財務、銷售、營銷和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將批准的藥物商業化的能力，以及當時批准的任何產品和候選產品，在一定程度上取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。到目前為止，我們已經使用外部供應商的服務來執行包括臨牀試驗管理、統計和分析、監管事務、配方開發和其他藥物開發功能在內的任務。我們的增長戰略還可能需要擴大我們的承包商或顧問團隊，以執行這些任務。由於我們依賴眾多的顧問，有效地外包了我們業務的許多關鍵職能，我們需要能夠有效地管理這些顧問，以確保他們成功地履行其合同義務並達到預期的目標

最後期限。然而，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們可能無法以經濟合理的條件管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本找不到。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們批准的藥物、任何當時批准的產品和候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們以及我們的CRO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。我們依賴第三方製造商生產我們批准的藥物和候選產品。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取該等產品臨牀供應的能力可能會受到影響。我們的公司總部位於加州，靠近主要地震斷層和火災區。位於重大地震斷層及火災區附近，並於若干地理區域合併，對我們、我們的主要供應商及我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，惟倘發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的營運及財務狀況可能受到影響。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、戰略合作伙伴和供應商可能會參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能參與欺詐或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為或向我們披露未經授權的活動，違反：（1）FDA、歐盟、歐盟成員國或類似的外國監管機構的法律，包括要求向FDA、EMA報告真實、完整和準確信息的法律，個別歐盟成員國的主管當局或類似的外國監管當局；（2）製造標準；（3）美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當行為法律；或（4）要求真實、完整和準確地報告我們的財務信息或數據的法律。這些法律可能會影響我們目前與主要研究者和研究對象的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在招募患者進行臨牀試驗過程中獲得的信息。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，並開始在美國或其他外國司法管轄區商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、沒收、罰款、監禁、可能被排除參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，則需要額外的報告要求和/或監督。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係可能直接或間接地受到聯邦、州和同等的外國醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們或我們的員工，

獨立承包商、顧問、商業夥伴或供應商違反這些法律，我們可能面臨重大處罰。

這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及銷售，營銷和教育計劃。特別是，保健產品和服務的推廣、銷售和營銷受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能限制或禁止各種定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵及其他業務安排。我們還可能受聯邦、州和外國法律管轄可識別患者信息的隱私和安全性。可能影響我們運營能力的美國醫療保健法律法規包括但不限於：

我們還可能受到上述每一項醫保法的州和外國對等法律的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。例如，我們可能會受到以下約束：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由包括私人保險公司在內的非政府第三方付款人償還的醫療項目或服務的索賠，或無論付款人如何適用；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；州和地方法律要求藥品銷售代表註冊；以及國家和外國法律，例如歐盟和聯合王國的《一般數據保護條例》(分別稱為“歐盟GDPR”和“英國GDPR”，統稱為“GDPR”)，在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法規在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

此外，我們可能受到聯邦消費者保護和不正當競爭法的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

由於這些法律的廣度以及法定例外和監管安全港的狹窄性，我們的一些業務活動或我們與醫生的安排可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反了這些法律，我們可能會受到調查、執法行動和/或重大處罰。我們已經採納了行為守則和醫療保健合規政策，但並不總是能夠識別和阻止員工不當行為或業務違規行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律而引起的其他行動或訴訟，或規章制度。為確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和執法機構可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規或判例法，解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規。如果對我們提起任何此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、沒收、罰款、監禁、可能被排除參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們的業務縮減，其中任何情況可能對我們的業務運營能力和經營業績造成不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能會使我們受到上述醫療保健法律的外國等同條款以及其他外國法律的約束。

我們的業務受到複雜、嚴格和不斷髮展的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與隱私和數據保護有關的義務的約束。我們實際或認為未能遵守該等義務可能導致監管調查或行動、訴訟（包括集體索賠）和大規模仲裁要求、罰款和處罰、我們的業務慣例中斷和改變、罰款、聲譽損害、收入或利潤損失以及其他不利的業務後果。

在日常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、使其可訪問、保護、安全、處置、傳輸和共享（統稱為“處理”）個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密業務數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗有關的試驗參與者的數據，敏感的第三方數據。

我們的數據處理活動使我們必須遵守許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同以及其他約束我們和代表我們處理個人數據的義務。在美國，聯邦、州和地方政府已經制定了許多數據隱私和安全法，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條），以及

其他類似法律（如竊聽法）。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，2003年《控制非徵集色情和營銷攻擊法》（“CAN—SPAM”）和《電話消費者保護法》（“TCPA”）對與客户的溝通提出了具體要求。特別是，《TCPA》對使用電話、移動設備和短信等技術的個人營銷施加了各種消費者同意要求和其他限制。違反TCPA的行為可能導致重大的經濟處罰，包括聯邦通信委員會施加的罰款或刑事罰款，或通過私人訴訟或州當局施加的每項違規行為最高1，500美元的罰款。

在過去幾年中，包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州在內的許多美國州頒佈了全面的隱私法，對所涵蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私聲明中提供具體披露，並給予居民關於其個人數據的某些權利。如適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供我們產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據（包括敏感信息）提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，在州一級，經2020年加州隱私權法案（“CPRA”）修訂的《加州消費者隱私法》（統稱“CCPA”）適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並滿足這些個人行使某些隱私權的要求。CCPA規定對違規行為處以罰款（每次故意違規行為最高可達7，500美元），並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人獲得重大法定賠償。雖然CCPA豁免了在臨牀試驗環境中處理的一些數據，但CCPA可能會增加合規成本和我們保留的加州居民的其他個人數據的潛在責任。其他幾個州，以及聯邦和地方層面正在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。雖然這些州，如CCPA，也豁免了臨牀試驗背景下的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們的第三方合作伙伴的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，歐盟GDPR和英國GDPR（統稱為“GDPR”），巴西《通用數據保護法》（Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，或"LGPD"）（第13，709/2018號法律），加拿大個人信息保護和電子文件法（"PIPEDA"）和中國的《個人信息保護法》（"PIPL"）對處理個人數據提出了嚴格的要求，違反這些法律的人可能會受到嚴厲的懲罰。

例如，GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括，例如，對個人進行更強有力的披露和加強的個人數據權利制度，在某些情況下強制性的數據泄露通知，對信息保留的限制，對特殊類別數據（如健康數據）的要求增加，以及在我們與第三方處理器就處理個人數據訂立合同時的附加義務。此外，GDPR下“個人數據”的定義很寬泛，涵蓋了通常在臨牀試驗相關環境中處理的“匿名”或密鑰編碼數據。

由於我們的數據處理活動涉及居住在歐洲經濟區和英國的個人數據，例如與我們在歐洲的臨牀試驗和多個歐盟國家的搶先體驗計劃有關，以及在我們相關歐洲子公司的活動背景下對個人數據進行的任何潛在處理，我們將遵守GDPR。此外，我們在瑞士設有辦事處，這使我們遵守與《瑞士聯邦數據保護法》（FADP）下的GDPR類似的隱私和數據保護法律法規。FADP適用於瑞士境內的公司或在某些情況下位於瑞士境外的公司收集和處理個人數據，包括與健康相關的信息。瑞士議會修訂並通過了《聯邦發展計劃》。自2023年9月1日以來，公司已被要求遵守FADP的修訂版本及其修訂條例，這可能導致合規成本、違規風險和違規處罰增加。

此外，歐盟GDPR規定，歐洲經濟區成員國可以引入與處理“特殊類別的個人數據”有關的具體要求，包括我們可能在臨牀試驗或其他方面處理的與健康和遺傳信息相關的個人數據；以及與以下相關的個人數據：

當地法律允許並經潛在僱員確認的刑事犯罪或定罪。根據GDPR，不遵守的公司可能會面臨暫時或永久性的數據處理禁令和其他糾正措施；根據歐盟GDPR，最高2000萬歐元的罰款或根據英國GDPR，最高1750萬英鎊的罰款，或在每種情況下，每年全球收入的4%，以較大者為準。或由各類數據當事人或獲法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。

此外，在加拿大，個人信息保護和電子文件法案（“PIPEDA”）和各種相關省級法律，以及加拿大反垃圾郵件立法（“CASL”），可能適用於我們的業務。

在日常業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲（包括我們的歐洲子公司）和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據傳輸到其他國家。特別是，歐洲經濟區和英國已經嚴格限制將個人數據傳輸到美國和其他國家，因為它們通常認為這些國家的隱私法不完善。其他司法管轄區可能對其數據本地化和/或跨境數據傳輸法律採取類似嚴格的解釋。雖然目前有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區和英國傳輸到美國，但符合法律，如歐洲經濟區標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟—美國數據隱私框架及其擴展（允許將個人數據傳輸到相關美國—美國）。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者，如果合法的轉移要求過於苛刻，我們可能面臨重大不利後果，包括我們在歐洲和/或其他地方開展臨牀試驗活動的能力受到限制，我們的運營中斷或降級，需要將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區（如歐洲）花費巨大的費用，面臨監管行動的風險增加，鉅額罰款和處罰，無法傳輸個人數據，無法與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，和/或禁止我們處理或傳輸個人數據以經營我們的業務。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止向歐洲以外的收件人傳輸某些個人數據，理由是涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。例如，2023年5月，愛爾蘭數據保護委員會認定，一家主要社交媒體公司使用標準合同條款將個人數據從歐洲轉移到美國的做法不充分，並對該公司處以12億歐元罰款，並禁止該公司將個人數據轉移到美國。將個人數據傳輸給歐洲經濟區和/或英國以外的收件人的公司，特別是美國，受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的嚴格審查。

此外，我們還受與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。此外，我們的一些客户合同要求我們在本地託管個人數據。我們還發布隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守有關數據隱私和安全的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或歪曲我們的做法，我們可能會受到不利後果。

與數據隱私和安全相關的義務（以及消費者的數據隱私期望）正在迅速變化，變得越來越嚴格，併產生了不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，在不同的司法管轄區之間可能不一致或衝突。準備和遵守這些義務需要大量資源，可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。

雖然我們努力遵守我們的數據隱私和安全義務，但我們有時可能未能（或被視為未能）這樣做。此外，儘管我們作出努力，我們的員工或我們依賴的第三方可能未能遵守該等義務，這可能對我們的業務運營和合規狀況造成負面影響。

我們或我們所依賴的第三方，如果實際或認為未能充分遵守與隱私和數據保護有關的適用法律和法規，或未能保護我們處理或維護的個人數據和其他數據，可能導致不利後果，包括監管罰款和禁止處理個人信息，政府執法行動。（例如調查、罰款、處罰、審計、檢查等），

訴訟(包括集體訴訟索賠)、大規模仲裁要求和其他責任、受影響個人的損害索賠、銷燬或不使用個人信息的命令、監禁公司管理人員、額外的報告要求和/或監督、我們業務運營(包括相關的臨牀試驗)的中斷或停頓，以及對我們聲譽的損害。任何這些後果都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景產生實質性的不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的批准藥物或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。

我們已經或可能在未來達成的任何合作安排可能不會成功或可能導致產品轉移，這可能會對我們開發和商業化我們批准的藥物和任何當時批准的產品的能力產生不利影響。

我們參與的任何現有或未來的合作都可能不會成功。我們合作安排的成功取決於並將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括：

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專門知識和專有技術，包括我們自己的和從他人獲得的許可。例如，我們與Shire訂立轉讓及許可協議，據此，我們獲授予與Livmarli及volixibat相關的知識產權及專有技術的全球獨家許可權、從輝瑞獲得與Livmarli相關的專有技術的許可權、從賽諾菲獲得與volixibat相關的若干專利及專有技術以及從Satiogen獲得與Livmarli及volixibat相關的若干專利及專有技術的獨家全球許可權，我們隨後於2022年5月收購。我們還通過膽汁酸組合收購從某些方獲得了Cholbam和Chenodal商業化的許可權。我們須作出商業上合理的努力或勤勉的努力，根據特許權將產品商業化，並根據我們的淨銷售額支付若干特許權使用費。我們可能無法滿足這些要求，這可能導致該等協議項下的任何權利的喪失或終止。終止這些許可證將導致我們失去重要權利，並限制我們將候選產品商業化的能力。

我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護有關的所有風險，如我們所擁有的知識產權，這些風險在下文“與我們的知識產權相關的風險”中所述。如果我們或我們的許可方未能充分保護這些知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。

我們目前依賴並打算繼續依賴與我們的臨牀試驗有關的第三方CRO。我們控制或將控制其活動的某些方面。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案、法律、監管和科學標準進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP，即FDA、各歐盟成員國的主管當局或類似的外國監管當局在臨牀開發中針對候選產品執行的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP。如果我們或這些CRO中的任何一個未能遵守適用的GCP法規，我們臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、EMA、各個歐盟成員國的主管當局或類似的外國監管當局可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。經檢查，該等監管機構可能無法確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的藥品進行，並且需要大量的試驗受試者。我們或CRO未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。此外，如果我們的任何CRO違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

我們的CRO並非我們的僱員，除根據我們與該等CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或如果質量或準確性不符合要求，

如果他們獲得的臨牀數據由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

切換或增加CRO涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，在切換或添加CRO時會出現延遲，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。儘管我們審慎管理與CRO的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，而該等延誤或挑戰可能會對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

我們完全依賴第三方生產和分銷我們的臨牀和商業藥物供應，包括某些獨家供應商和製造商。這些第三方可能無法獲得並維持其設施的監管批准，未能及時向我們提供足夠數量的原料藥、製劑或貼標籤的成品，或未能以可接受的質量水平或價格提供。

我們目前沒有，也不計劃在內部獲得基礎設施或能力，以生產或分銷我們的臨牀和商業藥物供應。相反，我們依賴合同第三方。

我們目前並無與製造商訂立任何長期協議或承諾，以生產原材料、活性藥物成分（“API”）及候選產品的成品或相關包裝。我們將需要在我們的候選產品商業化之前繼續識別和鑑定第三方製造商，我們打算與第三方供應商達成商業生產協議。對於我們獲批的藥物，我們依賴第三方按照監管要求成功生產原料藥組分和成品製劑，並以足夠數量用於商業化。我們還依賴第三方為我們的批准藥物生產包裝、標籤和口服給藥分配器。由於我們獲批的藥物旨在治療罕見疾病，我們只需要少量的原材料和原料藥，在某些情況下，只需要單一來源的供應商和製造商。我們對第三方供應商和製造商（包括單一來源供應商）的依賴可能會損害我們開發候選產品或將我們目前批准的藥物和未來批准的任何候選產品商業化的能力。

我們的任何現有或未來的供應商或製造商可能，其中包括：

如發生上述任何情況或該等第三方未能滿足我們的需要，倘我們沒有替代供應商或製造商，我們將需要花費大量管理時間和費用，以識別、鑑定和將流程轉移給替代供應商或製造商。將技術轉移到其他工廠可能需要額外的工藝、技術和驗證研究，這些成本高昂，可能需要大量的時間，可能不會成功，在大多數情況下，需要FDA、單個歐盟成員國的主管當局或類似的外國監管當局的審查和批准。尋找新供應商或製造商並對其資格進行認證的任何需要都可能對我們將獲批藥物或候選產品（如果獲批）商業化的能力產生不利影響。此外，我們和我們的製造商目前還沒有

保持大量的藥物和其他材料庫存。臨牀試驗用品供應的任何延遲或中斷都可能延遲我們臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗項目相關的成本，並根據延遲時間，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

雖然我們最終負責確保遵守GMP等監管要求，但我們仍依賴於合約供應商及製造商，以確保原料藥及成品生產的日常遵守cGMP。我們的合同供應商和製造商用於生產用於商業銷售的原料藥和材料或成品的設施必須通過檢查，並獲得FDA和其他相關監管機構（包括單個歐盟成員國的主管機構）的批准。我們的許多合同供應商和製造商必須通過其設施檢查計劃和對提交的技術信息的審查，遵守FDA、各歐盟成員國的主管當局和其他等效外國當局執行的cGMP要求。如果我們的合同製造商無法成功生產符合我們的質量標準和FDA、歐盟成員國的主管當局以及其他同等外國當局嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得或維持FDA對生產設施的批准，我們確保獲得批准藥物或候選產品供應的能力將受到負面影響。

此外，我們無法控制我們的合約製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果我們獲批藥物的安全性因未能遵守適用法律或其他原因而受到影響，生產設施可能需要延長一段時間，我們可能需要尋找替代生產設施，在這種情況下，我們可能無法以可接受的條款確定臨牀或商業供應的生產商，或根本無法確定生產商。這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或銷售我們批准的藥物的能力。

我們和我們的第三方供應商和製造商容易受到地緣政治和宏觀經濟發展的影響，例如未來潛在的銀行倒閉、烏克蘭和俄羅斯之間以及以色列和周邊地區持續的衝突，以及任何相關的政治或經濟反應和反反應或各種全球行為體或對全球經濟和供應鏈的總體影響、未來的流行病，高通貨膨脹率以及中央銀行當局控制這種通貨膨脹的反應，這可能對材料的供應或成本以及我們依賴的第三方產生負面影響。類似地，我們大多數供應商的生產設施位於美國境外。這可能會給我們的產品進口到美國或其他國家帶來困難，其中包括監管機構的批准要求、税收、關税、當地進口要求（如進口關税或檢查）、進口文件不完整或不準確，由於地緣政治和宏觀經濟發展，包裝缺陷或對全球航運造成負面影響。倘該等事件導致原料藥或其他物料供應或我們已獲批准藥物生產的任何中斷，則該等中斷可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們依靠一家專科藥房和一家分銷商銷售我們在美國的所有批准藥物，並在歐洲的某些國家使用一家分銷商。如果專科藥房或分銷商破產或被一家希望終止與我們關係的公司收購，而我們需要過渡到新的專科藥房或分銷商，有關過渡可能導致我們無法收回未償還的應收款項，導致我們的收入、經營業績和現金流量下降。此外，我們正在為Livmarli更換或增加合同製造組織，這是成本密集型和耗時的。我們還正在移交與Cholbam和Chenodal相關的生產活動的合同和技術責任。這些轉讓的成功對於未來潛在的商業需求是必要的。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們可能需要大量額外的資金，以繼續我們的批准藥物的商業化努力，開發我們的候選產品和實施我們的運營計劃。如果我們未能在需要時獲得額外融資，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金繼續臨牀開發，並尋求監管部門對我們候選產品的批准。

我們將需要大量額外金額，以繼續我們的已批准藥物的營銷和銷售工作，為我們的候選產品的商業化做準備，並在獲得批准的情況下推出和商業化我們的候選產品。

根據我們目前和預期的運營水平，我們相信我們的現有現金和現金等價物將足以為至少未來12個月的當前運營提供資金。然而，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前的預期要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的資金。我們可能需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，如果我們選擇比我們目前預期更快地擴張，可能需要更快地籌集額外的資金。

額外的資金可能無法以可接受的條件提供，或根本無法提供。由於不利的地緣政治和宏觀經濟事態發展，例如銀行倒閉可能導致今後無法獲得銀行存款或貸款承諾、烏克蘭和俄羅斯之間以及以色列和周邊地區持續的衝突、以及各種全球行為體作出的任何相關政治或經濟反應和反反應或其他方式，或對全球經濟和供應鏈的普遍影響，由於利率的實際和預期變化、經濟通貨膨脹以及中央銀行當局控制這種通貨膨脹的對策，全球信貸和金融市場經歷了極端動盪和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。如果我們無法以足夠金額或我們可接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅延遲、縮減或停止我們已批准的藥物和候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。我們還可能被要求在較早的階段為我們的候選產品尋找合作者，或以低於其他可能獲得的優惠條款為我們的候選產品尋求合作者，或以不利條款放棄或許可我們在我們本來會尋求開發或商業化的市場上的候選產品的權利。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過公開和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排的組合尋求額外資金。例如，於2023年4月，我們發行及出售本金總額為316. 3百萬元的2029年到期票據。此外，於2023年8月，就Bile Acid投資組合收購事項完成前，我們完成了普通股的私募配售，據此，我們發行了8，000，000股普通股。此外，於二零二三年十一月，我們與Leerink Partners LLC及Cantor Fitzgerald & Co.訂立銷售協議（“二零二三年銷售協議”），據此，我們可以選擇不時發行和出售總髮行價最高為2億美元的普通股。在我們透過出售股本或可換股債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，而該等證券的條款可能包括清算或其他對我們股東的權利造成不利影響的優惠。例如，倘吾等選擇以普通股股份或現金及普通股股份的組合結算票據項下之轉換責任，則發行該等普通股可能會削弱吾等股東的所有權權益，而於公開市場的出售可能會對現行市價造成不利影響。產生債務將導致固定付款責任增加，並可能涉及若干限制性契約，例如限制我們產生額外債務的能力、限制我們收購或許可知識產權的能力以及其他可能對我們開展業務能力造成不利影響的經營限制。如果我們通過與第三方的戰略夥伴關係、聯盟和許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或以不利於我們的條款授予許可。

如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係和許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對已獲批藥物和候選產品、知識產權、未來收入來源的寶貴權利，或以不利於我們的條款授予許可。如果我們的現金流和資本

如果資源不足以讓我們支付所需款項，我們可能不得不減少或延遲資本開支、出售資產或尋求額外資本。

吾等可能無法籌集必要資金以在發生根本性變動後購回票據以換取現金，或於轉換時支付任何到期現金，而任何未來債務可能會限制吾等購回票據或於轉換時支付現金的能力。

債券持有人可在本公司與美國銀行信託公司(National Association)作為受託人之間訂立的債券及相關契約(“債券契約”)的若干條文所述的有限例外情況下，要求吾等在基本變動後以現金回購價格回購債券，回購價格一般相等於待購回債券的本金金額，外加應計及未付利息(如有)。此外，在轉換時，我們將以現金支付部分或全部轉換義務，除非我們選擇僅以我們普通股的股票進行轉換結算。我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求回購票據或支付轉換時到期的任何現金金額時獲得融資。此外，管理未來任何債務的適用法律、監管機構和協議可能會限制我們回購票據或支付轉換後到期的任何現金金額的能力。如有需要，吾等未能回購票據或未能支付任何於兑換時到期的現金款項，將構成本契約項下的違約。契約下的違約或根本變化本身也可能導致管理未來債務的協議違約，這可能導致任何未來債務立即得到全額償付。我們可能沒有足夠的資金來償還未來任何債務和票據項下的所有到期金額。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。截至2023年12月31日，我們的聯邦、加利福尼亞州和其他州的淨營業虧損(NOL)分別約為1.669億美元、3.0億美元和5970萬美元。聯邦NOL結轉不會到期，加利福尼亞州和其他州的NOL結轉將分別於2038年和2032年開始到期，除非以前使用過。我們利用NOL結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發信貸結轉，總額分別為3650萬美元和480萬美元。聯邦研發信貸結轉將於2039年開始到期，除非以前使用過。國家研發信用額度不會到期。

根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE法案)修改的税法，在2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中此類聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法或CARE法。我們的NOL結轉和其他適用的税務屬性受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整，如果重要股東的所有權權益在三年期間的某些累積變化超過50個百分點(按價值計算)，可能會受到年度限制，如修訂後的1986年國税法第382和383節所定義的那樣。我們可能在過去經歷過一次或多次這樣的所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的隨後變化而經歷所有權變化。因此，我們可能會受到NOL結轉部分和其他適用的税收屬性的限制，我們未來可以使用這些屬性來抵消未來的應税收入。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。

我們的負債和負債可能會限制可用於我們運營的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行債務義務的能力。

截至2023年12月31日，我們的票據債務本金總額為3. 163億元。

我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

我們是否有能力按計劃支付債務（包括票據）的本金、支付利息或再融資，取決於我們未來的表現，而未來的表現受經濟、財務、競爭及我們無法控制的其他因素所影響。我們的業務可能無法產生足夠的資金，而我們可能無法維持足夠的現金儲備，以支付我們的債務（包括票據）的到期款項，而我們的現金需求在未來可能會增加。

票據的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績造成不利影響，而轉換我們的未償還票據可能會導致現有股東的攤薄，對我們的普通股價格造成下行壓力，並限制我們利用未來機會的能力。

債券的有條件兑換功能讓債券持有人可在指定期間內隨時選擇兑換債券。倘一名或多名持有人選擇轉換其票據，除非吾等選擇透過僅交付普通股股份（支付現金代替交付任何零碎股份除外）履行吾等的轉換責任，否則吾等將須以現金結算部分或全部轉換責任，這可能對吾等的流動性造成不利影響。

票據可轉換為現金和我們的普通股股份（受我們支付現金代替全部或部分該等股份的權利或義務）。倘本公司於轉換時向票據持有人發行普通股股份，則本公司股東權益將會被攤薄，而本公司股份的市價可能會因市場上的額外拋售壓力而下跌。因出售或潛在出售票據轉換時可發行的股份而對本公司普通股價格造成的任何下行壓力，亦可能鼓勵第三方賣空，對本公司股票造成額外的拋售壓力。票據的存在以及我們因發行該等票據而承擔的責任可能會限制我們利用若干未來機遇的能力，例如從事未來債務或股權融資活動。

票據的會計方法可能會對我們報告的財務狀況和業績產生不利影響。

2020年8月，財務會計準則委員會發布了《會計準則更新》，我們稱之為ASU 2020—06，簡化了適用於可換股票據的若干會計準則。根據ASU 2020—06，票據在資產負債表中反映為負債，初始賬面值等於票據本金額（扣除發行成本）。就會計而言，發行成本被視為債務折讓，並將於票據年期內攤銷為利息開支。由於此攤銷，我們預期就會計目的確認的票據利息開支將大於我們將就票據支付的現金利息支付，這將導致報告收入減少。

此外，根據ASU 2020—06，票據相關股份使用“如轉換”法反映於我們的每股攤薄盈利。根據該方法，每股攤薄盈利一般會假設所有票據於報告期開始時僅轉換為普通股股份，除非結果會產生反攤薄影響。應用如果轉換法可能會減少我們報告的每股攤薄盈利。

日後，吾等可全權酌情選擇以現金結算票據之兑換價值，最高以兑換本金額為限。在此不可撤銷的選擇之後，如果

倘票據超過其報告期內的本金額，則吾等將假設所有票據於報告期初已轉換，且吾等發行普通股股份以償付超出部分，則吾等將計算每股攤薄盈利，除非結果會產生反攤薄效應。

此外，倘票據可兑換之任何條件獲達成，則根據適用會計準則，吾等可能須將票據之負債賬面值重新分類為流動而非長期負債。即使沒有票據持有人轉換其票據，亦可能需要進行重新分類，並可能大幅減少我們呈報的營運資金。

與我們的知識產權有關的風險

我們目前對我們批准的某些藥物沒有專利保護或監管排他性，也不依賴監管排他性。如果我們不能為我們批准的藥品和我們的候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的批准藥品和其他候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在一定程度上將取決於獲得和維護專利、商業祕密保護和保密協議的組合，以保護與我們的技術相關的知識產權。我們沒有，也不希望獲得Chenodal或Cholbam的專利保護。任何未經授權向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國或美國以外的許多司法管轄區都沒有關於藥品專利中允許的權利要求的廣度的一致政策。美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權價值。因此，我們無法預測可能在專利中強制執行的索賠範圍，這些專利可能來自我們目前或未來擁有或可能從第三方獲得許可的申請。此外，如果我們獲得或許可的任何專利被視為無效和不可強制執行，我們將技術商業化或許可的能力可能會受到不利影響。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何實際或潛在的未來合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們批准的藥物或候選產品、專利技術及其用途。這些風險和不確定性包括：

專利起訴過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可行的情況下。然而，商業祕密很難保護。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或使我們獲得或保持競爭優勢。只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。如果我們不充分保護我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用我們批准的藥物、我們的候選產品和專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的財務狀況和經營業績造成重大不利影響。例如：

其他公司已經提交，並且將來可能提交專利申請，涵蓋與我們相似、相同或具有競爭力的產品和技術，或者對我們的業務很重要。我們無法確定第三方擁有的任何專利申請將不會優先於我們提交或授權的專利申請，或者我們或我們的許可方不會捲入USPTO或非美國專利局的干涉、反對或其他專利局的訴訟。

我們不能確定我們已發佈的專利和未決專利申請中涵蓋我們已批准的藥物或我們的候選產品將被USPTO、美國法院視為可申請專利，或者由外國司法管轄區的專利局和法院進行。此外，某些外國司法管轄區的法律並不以與美國法律相同的程度或方式保護所有權，因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大問題。

專利在生物技術和製藥領域的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的或正在授權的專利申請可能無法導致已發佈的專利，其聲明涵蓋我們在美國或外國司法管轄區的批准藥物或候選產品。即使此類專利確實成功發佈，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法執行。任何對我們專利的成功反對或其他授予後程序都可能剝奪我們成功商業化批准的藥物或候選產品所必需的專有權。此外，即使我們的專利沒有受到質疑，我們的專利也可能無法充分保護我們的知識產權，為批准的藥物或我們的候選產品提供排他性，或者阻止他人圍繞我們的專利要求進行設計。如果我們所持有的與我們獲批藥物或候選產品有關的專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發或威脅我們將獲批藥物或候選產品商業化的能力。

此外，如果我們的開發工作（包括臨牀試驗）遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售已獲批准的藥物或候選產品的時間將縮短。此外，專利的壽命有限。在美國，專利的自然有效期一般為提出申請後二十年。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。根據哈奇—韋克斯曼法案，美國可能會根據監管延遲延長最多五年的專利期限。然而，每次上市許可只能延長一項專利，任何專利只能延長一次，對於單個產品。此外，專利期限延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而是僅延伸至經批准的產品的範圍。此外，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，只有那些涵蓋此類批准藥品、批准的使用方法或生產方法的權利要求才可以延長。外國司法管轄區管轄類似專利期限延長的法律差異很大，管轄從一個專利家族獲得多項專利的法律也是如此。此外，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期的延長或恢復，或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們將有權獨家銷售我們產品的期限將縮短，我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少。

對於權利要求在2013年3月16日之前享有優先權的美國專利申請，可以由第三方發起幹擾程序或由USPTO發起，以確定誰是第一個發明我們的專利或專利申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖向獲勝方授予權利。如果勝訴方不向我們提供商業上合理的許可證，

屆我們參與幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，分散我們的管理層和其他員工的注意力。

對於在2013年3月16日之前包含無權享有優先權的權利要求的美國專利申請，專利法中存在更大程度的不確定性。2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》簽署成為法律。美國發明法包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局制定了管理《美國發明法》管理的法規和程序，與《美國發明法》相關的專利法的許多實質性修改，特別是“第一次提交”條款，於2013年3月16日頒佈。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術，或我們選擇不申請專利的方法，以及我們批准的藥物和候選產品的任何其他元素，以及涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的藥物發現和開發過程。然而，商業祕密可能很難保護。我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，例如參與我們批准的藥物生產的第三方、我們的候選產品和參與我們臨牀試驗的第三方簽訂保密協議。我們不能確定所有此類協議都得到了適當的執行，我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們目前依靠使用方法和製劑專利來保護Livmarli，依靠物質組成和使用方法專利來保護Volixibat。

我們目前在美國、歐洲和其他司法管轄區擁有專利和專利申請的權利，涉及使用某些IBATI治療某些膽汁淤積性肝病的方法，包括馬拉西巴特(Livmarli的活性藥物成分)和volixibat。專利申請可能永遠不會以專利的形式發佈。我們沒有將馬拉利西巴作為物質組合物的專利或專利申請。因此，我們的Livmarli計劃的主要基於專利的知識產權保護是授予使用方法專利以及可能授予當前未決的使用方法和配方專利申請的任何專利。

活性藥物成分的物質組成專利通常被認為是對藥品的知識產權保護的最強形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。使用方法專利保護產品按特定方法使用。使用方法專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有為我們的目標適應症積極推廣他們的產品(S)，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。任何已發佈專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依靠我們的外部律師支付這些應支付給外國專利代理機構的費用。雖然意外失效有時可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在此情況下，我們的競爭對手可能會較不應進入市場，這將對我們的業務造成重大不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護Livmarli和我們的候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是獲得和執行專利。我們的專利權可能會受到美國或外國專利法、專利案例法、USPTO規則和條例或外國專利局規則和條例的發展或不確定性的影響。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國可以隨時對美國專利法和法規進行修改，包括通過立法、制定監管規則或司法判例，對可用專利保護的範圍產生不利影響，並削弱專利所有者獲得專利、執行專利侵權以及獲取禁令和/或損害賠償的權利。例如，過去幾年，隨着聯邦巡迴上訴法院和最高法院發佈各種意見，美國專利商標局多次修改其對從業人員的指導意見，美國聯邦法典第35編第101條下的可申請專利標的的範圍發生了重大變化。其他司法管轄區也可能以不利的方式修改其專利法，從而縮小專利保護的範圍，削弱專利權人獲得專利、實施專利侵權和獲得禁令和/或損害賠償的權利。此外，美國和其他國家的政府可以隨時修改法律法規，為質疑專利的無效性創造新的途徑。例如，《美國發明法》設立了新的授權後行政程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查以及允許第三方質疑已頒發專利的有效性的派生程序。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區效力。在世界所有司法管轄區對Livmarli和我們的候選產品進行專利申請、起訴和辯護的費用將高得令人望而卻步。此外，一些外國司法管轄區的法律保護知識產權的方式和程度與美國法律不同。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有司法管轄區實施我們的發明。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但此類專利保護的執行力度不如美國。這些產品可能會與Livmarli和任何當時批准的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

可專利性的要求在某些法域可能有所不同。例如，與其他司法管轄區不同，中國對可專利性的要求更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。與美國不同的是，在印度，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。除了印度，歐洲的某些司法管轄區和包括中國在內的發展中司法管轄區也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。穿着那些

在司法管轄區，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術或醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們或任何當前或未來許可人專利申請的起訴或維護以及我們或任何當前或未來許可人已發佈專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，由於俄烏衝突，美國等外國政府實施了涉及俄羅斯和白俄羅斯的各種經濟制裁和貿易和活動限制。隨着俄烏衝突的持續，美國或其他司法管轄區可能會實施額外的制裁和限制，這些行動可能包括限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和/或維持專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維持已頒發的專利。這些行為可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，從而導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。倘發生該等事件，可能會對我們的業務造成重大不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在未經同意或賠償的情況下利用美國專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，也無法阻止第三方在俄羅斯銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能受損，而我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。

最後，歐洲統一專利法院可能會對我們在歐洲的競爭對手保護和執行專利權的能力帶來不確定性。2023年6月1日，歐盟統一專利制度啟動，為涉及歐洲專利的訴訟提供了單一的泛歐統一專利和新的歐洲統一專利法院（“UPC”）。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下自動歸UPC管轄。該委員會將為我們的競爭對手提供一個新的平臺，集中撤銷我們尚未選擇退出該委員會的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐禁令的可能性。這將是幾年前，我們將瞭解將被承認的專利權的範圍和將由UPC提供的專利救濟的強度。在歐盟統一專利制度下，我們將有權在法院成立的前七年內將我們的專利從UPC中選擇出來，但這樣做可能會使我們無法實現新的統一法院的利益。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是多項許可協議的一方，根據這些協議，我們獲得對我們業務至關重要的知識產權。例如，與maralixibat相關的某些商業機密是從輝瑞獲得的，與volixibat相關的專利、專利申請和商業機密是從賽諾菲獲得的。我們現有的與maralixibat和volixibat相關的許可協議規定了各種開發、監管和/或商業調查義務、里程碑和/或特許權使用費的支付和其他義務。如果我們未能履行授權協議項下的義務，或我們面臨破產，則授權協議可能會終止，在此情況下，我們將無法開發、商業化或銷售我們已批准的藥物或其他候選產品（視情況而定）。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。我們和我們的許可方之間可能會發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括：

倘有關我們已獲授權的知識產權的爭議妨礙或損害我們按可接受的條款維持現有授權安排的能力，則我們的業務、經營業績、財務狀況及前景可能受到不利影響。我們可能會在未來簽訂額外的許可證，如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們可能會遭受不利後果。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到聲稱前僱員（包括我們許可方的前僱員）、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利或其他知識產權有利益的索賠的約束。在專利申請中沒有指定適當的發明人的名字可能導致其上頒發的專利無法執行。發明人權爭議可能源於以下方面的不同觀點：不同的發明人的貢獻、外國公民參與專利主題的開發時的外國法律的效力、參與開發Livmarli或我們的候選產品的第三方的衝突義務，或由於關於潛在的共同發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰發明人和/或所有權的索賠。此外，我們可能會訂立協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們擁有知識產權，通過與我們批准的藥物和我們的候選產品相關的第三方許可證。例如，我們與Shire和Satiogen簽訂了maralixibat和volixibat的許可協議。我們與Shire、Satiogen和輝瑞就我們涵蓋Maralixibat的知識產權達成了許可協議。此外，我們與賽諾菲達成了覆蓋Volixibat的知識產權許可協議。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的其他專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，Livmarli或我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲取或獲得與我們認為對Livmarli或我們的候選產品必需的任何成分、配方、使用方法、工藝或其他知識產權相關的專有權利。即使我們能夠獲得此類專有權的許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

如果我們從第三方獲得許可或與第三方合作，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術，或者此類活動，如果由我們控制，可能需要這些第三方的投入。我們還可能需要我們的許可人和協作者的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得依照適用的法律法規，以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。此外，如果我們確實獲得了必要的許可，我們可能會根據這些許可承擔義務，包括支付特許權使用費和里程碑付款，而任何未能履行這些義務的行為都可能使我們的許可方有權終止許可。必要許可的終止，或許可專利或專利申請的到期，可能會對我們的業務產生重大不利影響。如果任何此類許可終止，如果許可人未能遵守許可條款，如果許可人未能對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務將受到影響。此外，如果任何許可證終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能獲得尋求監管部門批准並銷售與我們相同的產品的自由。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

第三方專利權的許可和獲取是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取戰略，許可或獲得我們認為必要或有吸引力的第三方專利權，以便將我們批准的藥品或我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

例如，我們與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中產生的任何技術專有權的獨家許可。無論協商許可的選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下協商許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會在排他性的基礎上將他們的專有權利提供給其他各方，這可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願以合理的條款或根本不願意將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能以商業上合理的條款成功地獲得所需的第三方知識產權，我們將獲得批准的藥品和任何當時獲得批准的產品的商業化能力，以及我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

第三方聲稱侵犯知識產權可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

我們的成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。在美國國內外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，以及挑戰專利的行政訴訟，包括各方之間的審查、授權後訴訟、美國專利商標局的幹擾和複審程序或外國司法管轄區的反對和其他類似訴訟。《美國發明法》引入了新的程序，包括各方間審查和授予後審查。這些程序的實施給未來對我們的專利提出挑戰的可能性以及這種挑戰的結果帶來了不確定性。在我們營銷我們批准的藥物和開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們與我們批准的藥物和我們的候選產品相關的活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。我們批准的任何藥物或我們當前或未來的候選產品可能會侵犯現有或未來的專利。我們可能不知道已經發布的專利，第三方可能聲稱這些專利被我們批准的藥物或我們當前或未來的候選產品之一侵犯了。然而，我們不知道有任何已頒發的專利會阻止我們銷售我們批准的藥物或我們的候選產品。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在我們目前不知道的與使用或製造我們批准的藥物或我們的候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法的第三方專利。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後的18個月或更長時間內可能是保密的，因此可能存在當前待處理的第三方專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，而我們批准的藥物、我們的候選產品或我們的技術可能會受到侵權，或者這些第三方聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。就侵犯或挪用我們的知識產權向我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們批准的藥物或我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額費用，並可能從我們的業務中大量轉移員工資源。

如果我們在未來的技術開發中與第三方合作，我們的合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的專有信息，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。未來，我們可能會同意就第三方提出的某些知識產權侵權索賠向我們的商業合作者提供賠償。

第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們批准的藥物和任何當時批准的產品或方法要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效，而我們可能無法做到這兩點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額費用，並分散管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求可能無法獲得的許可，為侵權訴訟辯護或在法庭上挑戰專利的有效性。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。此外，如果我們沒有獲得許可、開發或獲得非侵權技術、未能成功抗辯侵權訴訟或被侵權的專利被宣佈無效，我們可能會招致重大的金錢損害，

在將我們的候選產品推向市場時遇到重大延誤，並被排除在生產或銷售我們批准的藥物或候選產品之外。

我們並不總是對未決專利申請和向第三方頒發的專利進行獨立審查。我們不能確定其他人沒有為我們待審申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的人，因為：

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的申請歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待審申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們銷售已批准藥物和任何當時批准產品的能力產生負面影響。此外，我們可能錯誤地確定我們的技術、我們批准的藥物和任何當時批准的產品或候選產品不在第三方專利範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待審專利申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們在美國或國際上對我們認為相關的任何專利的有效期的確定可能是錯誤的，這可能會對我們開發和銷售獲批藥物或候選產品的能力產生負面影響。

我們的競爭對手可能已經提交併可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的技術，其他人可能擁有或獲得專利或所有權，這些專利或所有權可能限制我們生產、使用、銷售、要約銷售或進口我們已批准的藥物、我們的候選產品和未來已批准的藥物的能力，或損害我們的競爭地位。在我們銷售已獲批准的藥物和開發候選產品的領域中，存在着許多第三方美國和外國授權的專利和待審專利申請。可能有第三方專利或專利申請，要求與使用或生產我們批准的藥物和我們的候選產品有關的材料、配方、生產方法或治療方法。任何此類專利申請可能比我們的專利申請具有優先權，這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。如果另一方就與我們類似的發明提交了美國專利申請，我們可能不得不參與USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些程序的費用可能是巨大的，如果我們不知情，另一方在我們自己的發明之前獨立地獲得了相同或類似的發明，導致我們喪失了在美國的專利地位。其他司法管轄區也有類似的法律允許專利申請保密，並可能有權優先於我們在這些司法管轄區的申請。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定因素都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響。

如果第三方在針對我們的專利侵權訴訟中獲勝，我們可能不得不停止製造和銷售侵權產品，支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們無法預測任何此類許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究，或允許我們批准的藥物和候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化批准的藥物和候選產品，這可能會對我們的業務造成嚴重損害。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

正如生物技術和製藥行業的常見情況，除了我們的員工外，我們還聘請顧問服務，以協助我們開發候選產品。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前受僱於其他製藥公司，或以前可能已經或目前可能正在向其他製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到聲稱我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或披露商業祕密或其他屬於他們的前僱主或他們的前或現在客户的專有信息的影響。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能就任何此類索賠進行抗辯，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地就這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。

我們可能會捲入訴訟以保護或執行我們的專利或我們的許可方的專利，這可能是昂貴的，耗時的，失敗的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們已發佈的專利可能被認定無效或不可強制執行，並且我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他程序而產生鉅額費用。

第三方（包括競爭對手）可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們的專利、將來可能授予我們的專利或我們授權給我們的許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要或選擇提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的司法管轄區。此外，由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們的專利，由於我們的未決或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提出和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。在這種情況下，我們可能會決定更謹慎的行動方式是簡單地監測情況，或發起或尋求其他非訴訟行動或解決方案。

如果我們選擇訴諸法院以阻止另一方使用我們專利中聲稱的發明，該個人或公司有權要求法院裁定該專利無效、不可強制執行或基於任何理由不應對該第三方強制執行。在美國的專利訴訟中，被告人聲稱無效和/或不可撤銷的反訴是司空見慣的。有效性質疑的理由包括聲稱未能滿足專利性的幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性、缺乏書面描述、不確定性或非授權性。不可撤銷性斷言的理由可能包括指控與專利起訴有關的人隱瞞了USPTO的重要信息或在起訴期間作出誤導性陳述，即犯下不公平行為。第三方也可以向USPTO提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外。外國專利局和法院也存在類似的質疑專利有效性和可撤銷性的機制，可能導致我們或我們的許可人現在或將來持有的任何外國專利被撤銷、取消或修改。無效和不可撤銷的法律聲明的結果是不可預測的，現有技術可能使我們的專利或我們的許可人的專利無效。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，該產品或候選產品的專利保護。該等喪失專利保護將對我們的業務造成重大不利影響。

由第三方引發的、由我們提起的或由USPTO聲明的幹擾或派生程序可能是確定發明對我們或我們許可人的專利或專利申請的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或嘗試許可，

它的權利從佔上風的一方。如果獲勝方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可證，或者如果提供了非獨家許可證而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預程序的抗辯可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集必要資金以繼續進行臨牀試驗、繼續進行研究項目、從第三方獲得必要技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，從而幫助我們將候選產品推向市場。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

我們依賴商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不適當或不可獲得的情況下。但是，商業祕密很難保護。我們部分依賴與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問的保密協議，以及與員工、顧問和顧問的發明協議，以保護我們的商業祕密和其他專有信息。除合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施保護我們專有信息的機密性。儘管作出了這些努力，我們無法保證所有此類協議都已得到適當執行，這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，並且在機密信息未經授權泄露的情況下可能無法提供充分的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否在例行的基礎上公開其他信息，包括我們可能認為是商業機密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策在未來可能會如何改變（如果有的話）。為執行和確定我們所有權的範圍，可能需要花費高昂且耗時的訴訟，而未能獲得或維持商業祕密保護可能會對我們的競爭業務地位造成不利影響。

此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問、客户或具有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問或客户盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們是否採取了措施來保護我們的專有技術，

將有效。未經授權的方也可能試圖複製或逆向工程我們批准的藥物的某些方面以及我們認為所有的任何當時批准的產品。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。儘管我們採用公認的安全措施，但不同司法管轄區的商業祕密保護標準可能有所不同。

強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍可能獲得此類信息，或可能獨立獲得此類信息或類似信息，我們無權阻止他們使用此類技術或信息與我們競爭。隨着時間的推移，商業祕密可能通過獨立開發、期刊文章的出版以及該領域技術人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位而在行業內傳播。雖然我們與第三方的協議通常限制我們的顧問、員工、合作者、許可人、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能損害我們的競爭地位。由於我們不時希望依賴第三方來開發、生產和分銷我們批准的藥物和任何當時批准的產品以及提供我們的服務，我們有時必須與他們分享商業祕密。儘管採用了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人的技術或違反這些協議被披露或使用的風險。如果發生上述任何事件，或者我們失去對商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位也會受到損害。如果我們在發佈之前沒有申請專利保護，或者如果我們無法以其他方式保持我們的專有技術和其他機密信息的機密性，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們已經並可能繼續將我們的商標和商號授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導，但違反這些協議或被我們的被許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們為執行或保護我們與商標、商號、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績造成不利影響。

此外，我們提議在美國與我們的產品或候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。

FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA（或外國司法管轄區的同等行政機構）反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外的資源來確定合適的替代名稱，該名稱符合適用的商標或監管法律，不侵犯第三方的現有權利，並被相關行政機構接受。此外，在許多司法管轄區，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而阻礙我們的建設能力，

品牌標識，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。如果我們提出商標侵權索賠，法院也可能裁定我們所主張的商標無效或不可強制執行，或者我們所主張商標侵權的一方擁有拒絕我們索賠的優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。世界各地大多數司法管轄區都有類似的要求。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中部分因素超出我們的控制範圍，包括有限的交易量。例如，自2023年1月1日至2024年3月14日，我們普通股的收盤價從19.19美元的低點到34.93美元的高點不等。除本“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素包括：

此外，股票市場，特別是納斯達克上市公司和生物製藥公司，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。這類訴訟，如果提起，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們目前預計，我們將保留未來收益用於發展、經營和擴展我們的業務，並不預期宣佈，

或在可預見的未來支付任何現金股息。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。

我們的主要股東和管理層擁有我們很大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

我們的執行人員和董事，連同擁有我們5%以上的已發行股本的股東，實益擁有佔我們普通股很大比例的股份。因此，這些股東有能力通過這種所有權地位影響我們。這些股東可以決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或要約我們的普通股，您可能認為符合您作為我們的股東之一的最佳利益。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們的大量普通股股票在公開市場上的出售隨時可能發生。這些出售，或市場上認為大量股份持有人有意出售股份的看法，可能導致我們股東的持股比例進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來可能需要大量額外資金來繼續我們的計劃運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動以及運營上市公司相關的成本，包括我們不再符合新興增長型公司和規模較小的報告公司的資格，以及成為大型加速備案人的成本。為了籌集資金，我們可能會在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股本證券，包括通過我們向SEC提交的S—3表格上的自動貨架登記聲明（“2022年貨架登記”）。例如，於2023年11月，我們訂立2023年銷售協議，據此，我們可選擇不時透過銷售代理髮行及出售總髮售價最高達200. 0百萬美元的普通股股份。截至2023年12月31日，2023年銷售協議項下的剩餘產能為200. 0百萬美元。此外，在Bile Acid投資組合收購完成之前，我們完成了普通股的私人配售，據此，我們發行了8，000，000股普通股，並提交了登記聲明，登記了7，937，448股這些股份用於轉售。如果這些額外的普通股股票在公開市場上轉售，或者如果人們認為它們將被轉售，我們的普通股的交易價格可能會下降。在受限於上述我們出售普通股能力的限制的情況下，如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股本證券，投資者可能會因隨後的出售而被重大攤薄。此類出售也可能導致對我們現有股東的重大攤薄，包括在轉換票據時收到我們普通股股份的票據持有人，新投資者可能獲得優先於我們普通股持有人的權利、優先權和特權。

根據二零一九年股權激勵計劃（“二零一九年計劃”），管理層獲授權向僱員、董事及顧問授出股權激勵獎勵。我們亦維持2019年員工股票購買計劃（“ESPP”），據此，我們的管理層獲授權向員工授出購股權以購買我們的普通股股份。此外，根據二零二零年獎勵計劃，董事會或其委員會獲授權向新僱員頒發獎勵獎勵，作為彼等受僱於我們的重大獎勵。

此外，根據我們的2019年計劃預留供發行的普通股股份數量將於每年1月1日至2029年1月1日（包括2029年1月1日）自動增加我們在上一個日曆年度12月31日已發行股本總數的5. 0%，或由我們的董事會確定的較少股份數量。根據我們的ESPP保留供發行的普通股股份數目將於每年1月1日至2029年1月1日（包括該日）自動增加，增加幅度以（i）上一歷年12月31日我們已發行股本總數的1. 0%，及（ii）1，500，000股普通股股份中的較小者為準。除非我們的董事會選擇每年不增加可供未來授出的股份數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。受尚未行使的期權或根據我們的員工福利計劃保留供未來發行的普通股股份將有資格公開出售，

根據1933年《證券法》（以下簡稱“證券法”），在各種歸屬時間表、規則144和規則701的規定允許的範圍內，證券市場的市場份額將由1933年《證券法》修訂。如果這些額外的普通股股票在公開市場上被出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們的普通股的交易價格可能會下降。

此外，本公司普通股的某些持有人有權根據《證券法》對其股份進行登記。根據《證券法》登記這些股份將導致股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但《證券法》第144條所界定的關聯公司持有的股份除外。這些股東出售證券的行為可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們的業務可能會因維權股東的行動而受到負面影響，而此類維權可能會影響我們證券的交易價值。

股東可能會不時地進行委託書徵集或提前提出股東建議，或以其他方式試圖對我們的董事會和管理層施加變化和影響力。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。委託書競爭將需要我們產生大量的法律和諮詢費用、委託書徵集費用以及行政和相關成本，並需要我們的董事會和管理層投入大量時間和精力，將他們的注意力從我們的業務戰略的追求上轉移開來。任何有關我們未來方向和控制權、我們執行我們戰略的能力的不確定性，或我們董事會或高級管理團隊的組成因代理權競爭而發生的變化，都可能導致我們對業務方向的變化或不穩定的看法，這可能導致失去潛在的商業機會，使我們更難實施我們的戰略舉措，或限制我們吸引和留住合格人員和業務合作伙伴的能力，任何這些都可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。如果最終有特定議程的個人被選入我們的董事會，可能會對我們有效實施我們的業務戰略和為我們的股東創造額外價值的能力產生不利影響。我們可能會選擇因代理權爭奪戰或因代理權爭奪戰產生的問題而提起訴訟，這將進一步分散我們董事會和管理層的注意力，並要求我們產生重大額外成本。此外，基於暫時性或投機性的市場看法或其他不一定反映我們業務的潛在基本面和前景的因素，上述行動可能會導致我們的股票價格大幅波動。

如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們未能滿足納斯達克的持續上市要求，例如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施將我們的普通股摘牌。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在您希望出售或購買我們普通股時的能力。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股再次上市，穩定市場價格或改善我們的普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求或防止未來不遵守納斯達克上市要求。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州普通公司法（“DGCL”）第203條的規定管轄，該條規定可能禁止股東持有15%或以上的已發行表決權股份的某些業務合併。這些反收購條款以及我們經修訂和重述的公司註冊證書以及經修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購人更難獲得我們董事會的控制權或發起被當時董事會反對的行動，也可能會延遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權爭奪。這些條款也可能阻礙代理權競爭，使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。控制權變更交易或董事會變動的任何延遲或阻止都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

此外，票據及相關契約中的某些條文可能會使第三方收購我們的嘗試變得更困難或更昂貴。例如，如果收購構成本公司契約下的根本性改變，則票據持有人有權要求本公司以現金回購其票據。此外，如果收購構成我們的契約下的整體根本性改變，那麼我們可能需要暫時提高轉換率。在任何一種情況下，以及在其他情況下，我們在票據和契約下的義務可能會增加收購我們的成本，或以其他方式阻止第三方收購我們或罷免現任管理層，包括在票據持有人或我們普通股持有人可能認為有利的交易中。

本公司經修訂和重述的公司註冊證書以及經修訂和重述的章程規定，特拉華州高等法院和美國聯邦地區法院將是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法庭，這可能會限制本公司股東獲得與本公司或本公司董事、高級職員或員工爭議的有利司法法庭的能力。

本公司經修訂和重述的註冊證書以及經修訂和重述的章程規定，除非本公司書面同意選擇替代法院，否則特拉華州法院將是根據特拉華州成文法或普通法進行以下類型訴訟或訴訟的唯一和專屬法院：（i）代表本公司提起的任何衍生訴訟或訴訟；（ii）聲稱我們的任何現任或前任董事、高級管理人員或其他僱員違反對我們或我們的股東負有的信託責任的任何訴訟或程序；（iii）對本公司或本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟或程序，（iv）任何解釋、應用、執行或確定經修訂和重列的公司註冊證書或經修訂和重列的公司註冊證書或經修訂和重列的公司註冊證書的有效性的行動或程序；（v）DGCL授予特拉華州高等法院司法管轄權的任何訴訟或程序；及（vi）對我們或我們的任何董事、高級職員或其他僱員提出申索的任何訴訟，受內部事務原則管轄，在所有情況下，在法律允許的最大範圍內，並受法院對指定為被告的不可或缺的一方的屬人管轄權的規限。這些規定不適用於為執行經修訂的1934年《證券交易法》（"交易法"）所規定的義務或責任而提起的訴訟，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，

《證券法》第22條為聯邦和州法院規定了對所有此類證券法訴訟的共同管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院作出不一致或相反裁決的威脅，除其他考慮因素外，我們的修訂和重申的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據證券法產生的訴訟原因的投訴的唯一論壇。雖然特拉華州法院已經確定，這種選擇法院的條款表面上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力維護我們經修訂和重訂的公司註冊證書中的專屬法院條款的有效性和可撤銷性。這可能需要在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的大量額外費用，並且無法保證這些規定將由該等其他司法管轄區的法院執行。

這些排他性法院條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，並可能會阻止此類訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的排他性訴訟地條款或修訂和重述的章程在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭議而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

一般風險因素

如果我們的信息技術系統，或我們的CMO、CRO或我們依賴的其他承包商、顧問或第三方使用的系統，或您的數據受到或曾經受到損害，我們可能會遇到不利後果，包括但不限於監管調查、行動、訴訟、罰款和處罰、我們的業務運營中斷、聲譽損害、損失或收入或利潤，以及其他不利後果。

在我們的業務過程中，我們和我們依賴的第三方處理專有、機密和敏感信息，包括個人數據（如健康相關數據）、知識產權和商業祕密（統稱為敏感信息）。

在我們的技術系統中處理和存儲的敏感信息，以及我們賴以經營業務的研究合作者、CRO、承包商、顧問和其他第三方的敏感信息，可能容易受到網絡攻擊、惡意互聯網活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動的影響。這些威脅普遍存在並持續上升，越來越難以發現，並且來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動主義者”、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、老練的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為體現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為體。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的更高風險，包括可能嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們商品和服務的能力的網絡攻擊。我們和我們所依賴的第三方可能受到各種威脅，包括但不限於我們的人員或第三方人員的錯誤或瀆職，惡意軟件。（包括由於高級持續威脅入侵造成的）、惡意代碼（如病毒和蠕蟲）、軟件漏洞、黑客攻擊、拒絕服務攻擊、憑據填充，社會工程（包括可能越來越難以識別為假貨的深度假貨和網絡釣魚攻擊）、勒索軟件、供應鏈攻擊、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障人工智能（AI）和其他類似威脅增強或促進的攻擊。威脅行為者可能會繼續開發和使用更復雜的工具和技術（包括人工智能），這些工具和技術專門用於規避安全控制，逃避檢測，並混淆取證證據，使我們更難識別，調查和恢復事件。勒索軟件攻擊，包括有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的業務嚴重中斷，數據和收入損失，聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。遠程工作仍然普遍，隨着我們越來越多的員工使用網絡，

我們的場所或網絡之外的連接、計算機和設備，包括在家工作、運輸和公共場所。

未來或過去的業務交易（如收購或整合）也可能使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工通信和其他功能的第三方提供商。同樣，我們依賴第三方研究機構合作者、合同製造組織(CMO)、CRO、其他承包商和顧問進行我們業務的許多方面，包括研究和開發活動以及我們批准的藥品和候選產品的製造，以及與他們的計算機系統或數據相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。例如，我們已經意識到，截至2024年2月23日，針對該國最大的處方藥之一的網絡攻擊可能會影響我們某些批准的藥品的索賠處理。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證我們供應鏈或我們第三方合作伙伴的供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到損害。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的信息安全措施，但我們不能向您保證我們的安全措施將是有效的。我們採取旨在檢測、減輕和補救我們信息系統(例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞的步驟。然而，我們可能無法檢測和補救所有此類漏洞，包括及時發現和補救這些漏洞。此外，我們在開發和部署旨在解決已識別漏洞的補救措施和補丁程序方面可能會遇到延誤。漏洞可能被利用並導致安全事件。

任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們所依賴的第三方的信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供我們批准的藥品和服務的能力。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果發生這樣的事件，或者我們(或我們依賴的第三方)被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不利的後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)、額外的報告要求和/或監督、對處理敏感信息(包括個人數據)的限制、訴訟(包括類索賠)、賠償義務、負面宣傳、聲譽損害、貨幣資金轉移、我們業務中斷(包括數據可用性)、財務損失和其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。更具體地説，例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。安全事件和任何未經授權訪問或披露我們的敏感信息也可能危及我們的知識產權和專利組合，暴露敏感的商業信息，暴露

員工的個人數據，需要我們招致鉅額補救成本，擾亂關鍵業務運營，並轉移管理和關鍵信息技術資源的注意力。

我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和網絡安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款向我們提供，或者根本不能確定，或者此類保險將支付未來的索賠。成功地向我們提出超出可用保險範圍的一項或多項大額索賠，或我們的保單發生變化，包括保費增加或實施大額免賠額或共同保險要求，可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括《反腐敗法》（FCPA）、《美國法典》（18 U.S.C.）中所載的美國國內賄賂法規。§ 201、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和夥伴直接或間接授權、承諾、提供、索取或接受不正當付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，一旦我們進入商業化階段，在國際上銷售我們批准的藥物和任何當時批准的產品，和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們可能對我們的員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致鉅額民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

如果我們或我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及第三方製造商控制使用潛在危險物質，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，這些法律法規涉及醫療、放射性和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。雖然我們相信我們的製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法完全消除醫療、放射性或有害材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能承擔責任，或者地方，城市，州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能會承擔損害賠償責任或處以罰款，責任可能超出我們的資源。我們沒有為醫療放射性或有害物質引起的責任投保。遵守適用的環境法律及法規成本高昂，而當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或經營業績。

我們符合適用於較小報告公司的降低報告要求，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們將不再有資格作為“較小型報告公司”的定義，從我們的10—Q季度報告開始，截至2024年3月31日的季度期間。我們可利用本年報及本年報中以引用方式納入的資料（包括我們2024年股東周年大會的最終委託書）中的若干規模披露資料。投資者可能會發現我們的普通股不那麼吸引人，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

我們已發現財務報告內部監控的重大弱點。倘吾等未能糾正該等重大弱點，或吾等日後發現其他重大弱點，或未能維持適當及有效的內部監控，吾等及時編制準確財務報表的能力可能會受損，從而可能對投資者對吾等財務報告的信心造成不利影響，而吾等的股價亦可能受到不利影響。

我們遵守《交易法》、《薩班斯—奧克斯利法案》以及納斯達克的規則和法規的報告要求。《薩班斯—奧克斯利法案》要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求，每個財政年度，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以允許管理層在該年度的10—K表格中報告我們財務報告內部控制的有效性。這要求我們就會計及財務職能產生大量專業費用及內部成本，並付出大量管理努力。

就審計截至二零二三年十二月三十一日及截至該年度的綜合財務報表而言，管理層發現在控制設計及存貨存在及估值所保留的證據水平方面存在重大弱點，包括對位於第三方的存貨存在的控制，以及現有存貨及根據確定承諾進行的未來採購的可變現淨值評估，以及管理層審查控制的準確性以及與用於確定所收購的已開發技術的公允價值的預期財務信息有關的控制證據的充分性。 重大弱點指財務報告內部監控的缺陷或缺陷組合，致使我們的年度或中期綜合財務報表存在重大錯誤陳述有合理可能無法及時防止或發現。

雖然我們正採取措施改善財務報告的內部監控，並糾正該等重大弱點，但我們迄今採取的措施未必足以避免未來潛在的重大弱點。此外，控制系統，無論設計和操作多麼好，只能提供合理的，而不是絕對的，保證控制系統的目標將得到滿足。由於所有控制制度都存在固有的侷限性，任何控制措施的評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而造成的錯報，或所有控制問題和欺詐事件都能被發現。

如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在新的重大弱點，如果我們未能及時遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求，如果我們無法維持適當和有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法表達我們對財務報告的內部控制在未來期間有效的意見，我們可能無法及時和準確地編制財務報表，投資者可能對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心。如果發生這種情況，我們的股票市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或類似的外國監管機構的制裁或調查。

由於作為上市公司經營，我們已產生並將繼續產生顯著增加的成本，而我們的管理層將需要投入大量時間進行新的合規措施。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔我們作為一傢俬營公司沒有承擔的重大法律、會計和其他費用。我們遵守《交易法》的報告要求，其中要求我們向SEC提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當期報告。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》以及SEC和納斯達克隨後為實施《薩班斯—奧克斯利法案》條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制

以及公司治理實踐的變化。此外，2010年7月，頒佈了《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》（"多德—弗蘭克法案"）。《多德—弗蘭克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規則和法規，如“薪酬發言權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司在更長的時間內執行其中許多要求。截至2023年6月30日，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元。因此，我們是一個大型加速文件，不再是一個新興的增長型公司。因此，我們將遵守某些適用於其他上市公司但由於我們作為新興增長公司的地位而不適用於我們的披露和合規要求，並預期因此產生額外的法律和財務合規成本。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。

我們預計適用於上市公司的規則和法規將繼續大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更耗時和成本更高。倘該等要求轉移我們管理層及員工對其他業務關注的注意力，則可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的綜合淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本，或提高我們批准的藥物和任何當時批准的產品或服務的價格。例如，我們預期這些規則及規例會使我們獲得董事及高級管理人員責任保險變得更困難及更昂貴，而我們可能需要承擔大量費用以維持相同或類似的保險。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。

如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

不適用。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據的重大風險，包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息，以及與我們的臨牀試驗和批准藥物相關的數據（“信息系統和數據”）。

我們的信息安全團隊在法律和合規部門的支持下，幫助識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險。我們的信息安全團隊通過使用各種方法監控和評估我們的威脅環境，根據具體情況，包括手動和自動化工具、訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務、分析威脅和威脅參與者的報告、掃描某些環境、評估我們和我們行業的風險狀況、評估向我們報告的威脅，就某些威脅與執法部門協調，進行內部審計和威脅評估，以及進行漏洞評估。

根據環境，我們實施並維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，以管理和減輕網絡安全的重大風險。

對我們的信息系統和數據的威脅，包括，例如，事件檢測和響應程序；災難恢復/業務連續性計劃；風險評估；安全標準的實施；某些數據的加密；某些系統的網絡安全、訪問和物理控制；某些資產的管理、跟蹤和處置；系統監控；員工培訓；第三方服務提供商的滲透測試；桌面練習；和網絡安全保險。

我們對來自網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。例如，信息安全團隊與管理層合作，優先考慮風險管理流程，並減輕更有可能對我們業務造成重大影響的網絡安全威脅，而我們的高級管理層評估網絡安全威脅對我們整體業務目標的重大風險，並向董事會審核委員會報告，審核委員會評估我們整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商不時協助我們識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，包括專業服務公司，如法律顧問、威脅情報提供商、網絡安全顧問和軟件提供商，以及其他第三方服務提供商，包括身份管理解決方案。

我們使用第三方服務提供商在我們的業務應用程序提供商、託管公司、合同研究組織（CRO）、合同製造組織（CMO）、供應鏈資源和其他與業務相關的SaaS平臺中執行各種功能。我們有一個供應商管理計劃，以管理與我們使用某些供應商相關的網絡安全風險。該計劃包括對某些供應商進行風險評估，審查某些供應商的安全評估，以及審查我們某些供應商的安全報告。視乎所提供服務的性質、所涉及的信息系統和數據的敏感度以及供應商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助識別與供應商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給供應商。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅風險的描述，以及它們如何影響我們，請參閲第一部分中的風險因素。項目1a. 10—K表格本年度報告中的風險因素，包括“我們的業務受到複雜、嚴格和不斷髮展的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與隱私和數據保護有關的義務的約束。我們實際或認為未能遵守該等義務可能導致監管調查或行動、訴訟（包括集體索賠）和大規模仲裁要求、罰款和處罰、我們的業務慣例中斷和改變、罰款、聲譽損害、收入或利潤損失以及其他不利的業務後果。“；和”如果我們的信息技術系統，或我們的CMO、CRO或我們依賴的其他承包商、顧問或第三方使用的系統，或您的數據受到或曾經受到損害，我們可能會遇到不利後果，包括但不限於監管調查、行動、訴訟、罰款和處罰、我們的業務運營中斷、聲譽損害、損失或收入或利潤，以及其他不利後果。”

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理流程，包括監督網絡安全威脅風險的緩解。

我們的網絡安全風險評估及管理流程由若干公司管理層實施及維護，包括我們的信息技術/信息安全高級總監、內部法律顧問、首席合規官（“首席財務官”）及首席財務官（“首席財務官”）。我們的信息技術/信息安全高級總監在信息技術和安全方面擁有超過十年的經驗，並曾在其他公司擔任過信息技術和運營副總監、信息技術高級經理等職位。

我們的信息技術/信息安全高級總監負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮因素納入公司的整體風險管理策略，幫助為網絡安全事件做好準備，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的首席財務官負責批准與網絡安全相關的預算。

我們的事件響應和漏洞管理流程旨在根據具體情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括信息技術/信息安全高級總監、數據保護官和法律副總裁。這些人員與我們的事件響應團隊合作，幫助我們減輕和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件應對流程包括就若干網絡安全事件向董事會審核委員會報告。

董事會審核委員會收到信息技術/信息安全高級總監的年度報告，內容涉及重大網絡安全威脅和風險，以及我們為解決這些威脅和風險而實施的程序。董事會審計委員會還接收和訪問與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種演示文稿。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們根據一份協議（“第一份協議”）租賃11，154平方英尺的空間作為我們位於加利福尼亞州福斯特城的總部，該協議將於2025年3月到期；然而，我們已於2024年1月訂立一份單獨協議（“第二份協議”），據此，我們將租賃36，318平方英尺的空間作為我們位於加利福尼亞州福斯特城的新總部。第二份協議約於二零二九年八月屆滿，惟須待生效日期（該條款於第二份協議中界定）。就第二份協議而言，吾等已就第一份協議訂立修訂，將第一份協議的終止日期加快至生效日期後不久。吾等預期開始日期約為二零二四年五月，而首份協議將於其後不久終止。

我們還根據一份於2028年6月到期的協議租賃約3，200平方英尺的辦公空間。此外，我們在瑞士楚格租賃了約3，500平方英尺的辦公空間，將於2025年1月到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，如有需要，將來將按商業上合理的條款提供合適的額外空間。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

沒有。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股自2019年7月18日起在納斯達克全球市場上市，代碼為“Maddy”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2024年3月8日，約有21名記錄持有人持有我們的47，003，329股普通股。實際股東人數大於這個數字，因為某些股東誰是實益擁有人持有我們的普通股，以“街頭”名義與經紀人和其他指定人。

股利政策

我們從未就股本宣佈或支付任何現金股息。我們擬保留未來盈利（如有）以資助業務營運，且預期於可見將來不會派付任何現金股息。任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情決定，並視乎當時的狀況而定，包括財務狀況、經營業績、合約限制、資本要求、業務前景及董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K中的第12項，該計劃通過引用併入本文。

股票表現圖表

不適用。

最近出售的未註冊證券

不適用。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。R保存下來了。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，以及本年度報告中第8項“財務報表及補充數據”所載的綜合財務報表及相關附註。本討論和分析包含基於我們當前的信念、估計、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括在“風險因素”或本年度報告其他部分中陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中包含的結果大不相同。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於識別、收購、開發和商業化治療令人衰弱的罕見和孤兒疾病的新療法。我們有三種批准的藥物：Livmarli，Cholbam和Chenodal。

Livmarli是一種新型的口服、最小吸收的IBATi，在美國和世界各地的其他國家和地區被批准用於治療ALGS患者的淤膽性瘙癢，在美國被批准用於治療PFIC患者的膽汁淤滯性瘙癢。我們通過專業和專注的商業團隊在美國和歐洲某些國家營銷和商業化Livmarli。我們還與幾家罕見疾病公司簽訂了許可和分銷協議，以便在其他國家將Livmarli商業化。我們還在為美國以外的PFIC開發Livmarli。我們於2023年4月向EMA提交了營銷授權變更，我們預計將在2024年上半年做出批准決定，這是基於我們3月份在PFIC患者中進行的Livmarli 3期臨牀試驗的積極數據。

2023年8月31日，根據2023年7月16日的資產購買協議，我們完成了對Travere主要與膽酸藥物的開發、製造(包括合成、配方、整理或包裝)和商業化相關的資產的收購。FDA於2015年3月批准Cholbam作為FDA批准的第一種治療方法，用於治療因單酶缺陷導致的兒童和成人膽汁酸合成障礙患者，以及包括PBD-ZSD和SLOS在內的過氧化體疾病患者的輔助治療。Chenodal被批准用於治療膽囊部放射透明結石，並已獲得FDA對治療CTX的醫學必要性認可。我們通過專業和專注的商業團隊在美國將Chenodal和Cholbam商業化。我們還與幾家罕見疾病公司簽訂了幾項許可和分銷協議，將Chenodal和Cholbam在其他國家商業化。2023年10月，我們報告了評估CTX患者應用Chenodal的RESTORE臨牀試驗的TOPLINE陽性數據。我們計劃在2024年上半年向FDA提交治療CTX的Chenodal的新藥申請。

我們還在推進我們的候選產品Volixibat，這是一種新型的口服、吸收最少的藥物，旨在抑制IBAT，用於治療成年淤膽性肝病。我們正在PSC和PBC的背景下開發Volixibat。Volixibat已經在400多名成年人身上進行了長達48周的研究。臨牀試驗表明，Volixibat對IBAT和膽汁酸標記物如7αC4、糞便膽汁酸和膽固醇具有顯著的活性，顯示出強大的生物活性。我們預計將在2024年上半年對我們在PSC進行的Vistas 2b期臨牀試驗進行中期分析，並報告我們在PBC進行的Vantage 2b期臨牀試驗的中期數據。

我們於2018年5月註冊成立，並於2018年11月開始運營。到目前為止，我們主要專注於收購和授權我們的候選產品，組織和配備我們的公司人員，業務規劃，籌集資金，通過臨牀開發推進我們的候選產品，為我們候選產品的商業化做準備，將Livmarli商業化，以及開展與通過合作和收購擴大投資組合等相關的業務開發活動。

到目前為止，我們還沒有產生營業收入。我們預計在可預見的未來將出現重大的運營虧損。自成立以來，我們主要通過債務、股權、收入利息融資以及來自產品銷售、淨收入和協作收入的現金來為我們的運營提供資金。

財務概述

截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為163. 4百萬美元及135. 7百萬美元。我們截至2023年12月30日止年度的淨虧損包括與RIPA相關的負債清償有關的4910萬美元虧損。截至2023年，我們的累計赤字為5.562億美元，而截至2022年12月31日為3.928億美元。截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物2.863億美元，而截至2022年12月31日，現金、現金等價物、限制性現金和投資為2.517億美元。

我們預計，在可預見的將來，我們將繼續產生虧損，因為我們繼續就已獲批准的藥物進行商業活動、進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗、為候選產品尋求監管部門的批准，以及向我們已獲授權或收購候選產品的許可人和其他第三方作出潛在里程碑付款。我們預計我們獲批藥物的總產品銷售額將繼續按年度增長，儘管我們預計季度會出現波動。我們已與其他公司訂立合作安排，據此，我們有權收取前期及授權費、研發資金、基於開發及銷售的里程碑，以及基於商業化產品銷售的分層專利費。在選定國家，我們已就銷售Livmarli訂立分銷協議，而該等分銷商對Livmarli的採購水平可能會波動不定。因此，我們的淨虧損可能會從季度到季度和年度大幅波動。

我們預期通過現有資本結餘、獲批藥品的收入以及通過股權發行（包括上述私募）、債務融資或其他資本來源、合作、許可證和其他類似安排的組合滿足未來現金需求。然而，我們可能無法籌集額外資金或在需要時以優惠條款或根本無法達成該等其他安排。我們未能在需要時籌集資本或訂立該等其他安排，可能會對我們的財務狀況以及我們推行業務計劃和策略的能力造成負面影響。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被迫延遲、限制、減少或終止一個或多個候選產品的開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們候選產品的權利，即使我們寧願自己開發和營銷該候選產品。

地緣政治和宏觀經濟發展

由於烏克蘭和俄羅斯之間以及以色列及其周邊地區的持續軍事衝突，美國和全球金融市場經歷了動盪，導致全球貿易、商業、價格穩定性、信貸供應和供應鏈連續性受到破壞。鑑於俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突，美國、聯合王國和歐盟以及其他國家對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在未來實施更多制裁或採取進一步懲罰行動。對俄羅斯實施制裁的全面經濟和社會影響（以及未來可能實施的懲罰措施），以及俄羅斯施加的反制措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突和相關制裁，這些制裁可能會擴大到周邊地區，仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經導致並可能繼續導致歐洲和全球貿易、商業、價格穩定、信貸供應和供應鏈連續性中斷，並給全球市場帶來了重大不確定性。因此，我們的業務和經營業績可能會受到持續的軍事衝突和相關制裁的不利影響，特別是當它升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突時。

儘管截至2023年12月31日止年度，由於近期地緣政治及宏觀經濟發展（例如銀行倒閉及持續軍事衝突導致近期及未來銀行存款或貸款承諾），未來可能會對我們的業務造成高度不確定性和難以預測的潛在影響，例如供應鏈中斷或限制、員工旅行能力中斷或限制，正在進行的非臨牀試驗、臨牀試驗、第三方生產供應和其他操作中斷或延遲，患者無法見到他們的醫療保健提供者和獲得我們的產品和候選產品，或不利的地緣政治和宏觀經濟問題，FDA或其他監管機構的操作中斷或延遲，通貨膨脹和利率持續上升，銀行

失敗、信貸可用性和成本的變化以及我們籌集資金和開展業務發展活動的能力。這些地緣政治和宏觀經濟發展的最終影響，以及對我們的收入和我們經營業務的方式的任何持久影響，都是高度不確定的，並可能會持續變化，我們認識到這些變化可能會繼續為我們帶來獨特的挑戰。

吾等相信，吾等現有現金及現金等價物以及現有融資來源及途徑足以滿足吾等於本年報所載綜合財務報表刊發起計十二個月內對營運資金、營運資金、資本開支及償債的需要。然而，倘不利的地緣政治及宏觀經濟事件以及任何相關的衰退或蕭條持續較長一段時間，我們的經營業績、財務狀況、流動性及現金流可能會受到重大影響，原因是有效及高效地開發新產品候選產品及成功商業化已獲批准藥物的可能性較低。

與Travere Treateutics，Inc.達成資產購買協議。

2023年8月31日，我們完成了對膽酸投資組合的收購。我們在交易完成時支付了2.104億美元，根據膽酸藥物年淨銷售額的具體金額，在實現某些里程碑時，我們將額外支付至多2.35億美元。

吾等同時與Travere訂立過渡性服務協議，根據該協議，Travere有責任就所購資產的使用及營運提供若干服務一段時間，預計在交易完成後不會超過12個月。

在完成膽汁酸投資組合收購之前，我們以每股26.25美元的價格完成了8,000,000股普通股的私募，淨收益約為2.022億美元。

收購Satiogen

於二零二二年五月，我們完成收購Satiogen，總代價為24. 2百萬元。在收購結束時，Satiogen的資產包括現金和與開發技術有關的無形資產。通過交易，我們獲得了Satiogen擁有的與Livmarli和volixibat有關的所有知識產權。該交易導致Livmarli和volixibat的總許可使用費義務減少。

收購的總潛在代價包括841，792股普通股和約260萬美元現金，不包括被視為在緊接收購前支付的20萬美元股票期權行使價，有關我們在交易結束時收購的Satiogen賬簿上的等值現金。

與Shire（武田）簽訂的轉讓和許可協議

2018年11月，我們與Shire簽訂了Shire許可協議，Shire隨後被武田收購，據此，我們獲得了獨家的、附帶版税的全球許可，以開發和商業化我們的兩個候選產品Livmarli和volixibat。作為Shire許可協議的一部分，我們獲得Shire與Satiogen、輝瑞和賽諾菲持有的許可協議（統稱為“許可協議”）。

根據Shire許可協議和ESTA許可協議，迄今為止，我們已支付與Livmarli和volixibat項目相關的開發監管和銷售里程碑總計7100萬美元。

經營成果的構成部分

收入

產品銷售，淨額

我們有三種批准的藥物：Livmarli，Cholbam和Chenodal。我們預計我們獲批藥物的總產品銷售額將繼續按年度增長，儘管我們預計季度會出現波動。

我們在美國的產品銷售收入淨額進一步取決於我們的處方組合，商業支付者，醫療補助和免費藥物根據我們的患者援助計劃。我們預計我們的處方組合和由此產生的美國毛淨額調整將保持一致；然而，鑑於我們在市場上的經驗有限，我們無法可靠地估計。我們在世界其他地區的產品銷售收入淨額主要取決於我們與分銷商的合同義務，以及與我們在歐洲推出Livmarli的某些國家的政府當局的定價談判結果，並預期在獲得批准的情況下推出我們的其他候選產品。此外，在某些國家，政府會下大量的定期訂單。這些訂單的時間可能不一致，並可能造成季度與季度的收入差異。

許可證收入

根據與CANbridge及GCBianma的獨家特許權協議，我們已將與若干履約責任達成後授出的特許權相關的預付款項確認為收益。根據協議，我們有資格收取未來里程碑付款。這些里程碑付款完全受限制，並將在合同確認的累計收入可能不會出現重大轉回的期間內確認為收入。我們亦有資格收取與該等協議有關的特許權使用費，該等特許權使用費將於相關產品銷售發生時確認。

我們的許可證收入取決於我們的許可證持有人實現未來里程碑的情況，而這並不屬於我們的控制範圍，我們無法可靠地估計該等收入的時間。

銷售成本

銷售成本包括原材料、第三方製造成本、製造商業產品的人員、設施及其他成本、運輸及運費、有限壽命無形資產攤銷、資本化無形資產攤銷及根據授權協議就我們批准藥品的淨銷售額應付的專利費付款。銷售成本亦可能包括與若干製造服務有關的期間成本及存貨估值儲備費用。

於吾等向Travere收購膽汁酸藥品日期，所收購存貨按其公平值估值。因此，我們的銷售成本超過製造存貨的歷史成本，並對我們的毛利率產生負面影響。我們預期於結算日起計未來兩年內出售所收購存貨。此外，就收購事項而言，吾等對購買活性藥物成分的最低訂單數量作出堅定承諾。我們定期評估這些堅定承諾，以確定這些承諾是否超出我們的需求。倘釐定任何淨虧損，則吾等於已識別期間內計入銷售成本。

在Livmarli獲監管部門批准前，由於認為不可能產生任何未來經濟利益，製造及相關成本作為研發開支；因此，該等成本並未資本化，因此，產品銷售產生的毛利率最初較高，直至我們在獲得批准前已支銷的存貨耗盡為止。截至2023年12月31日，該等存貨已大幅耗盡。

運營費用

研究和開發費用

研發開支主要與我們候選產品的臨牀開發及製造活動有關。我們的研發費用包括（其中包括）：

我們將研發成本按發生時支出。日後收取的用於研發活動的貨品或服務不可退還預付款項列作預付開支。預付金額於相關貨品交付或提供服務時支銷。就特許權及研發合作向第三方支付的前期款項、研發資金及里程碑款項於產生時支銷。

我們的研發費用在未來可能會增加，因為我們將繼續開發現有的候選產品，並尋求收購和開發其他候選產品。

銷售、一般和管理費用

銷售及市場推廣開支為銷售、一般及行政開支的組成部分，主要包括銷售團隊、品牌市場推廣、患者支援團隊的銷售相關開支以及與候選產品相關的商業化前開支。一般及行政開支為銷售、一般及行政開支的一部分，主要包括企業支援及其他行政開支，包括與銷售有關的開支。

我們預計，未來我們的銷售、一般和行政費用將增加，以支持我們在美國和國際上的持續商業化努力，以及作為全球商業化階段生物製藥上市公司的運營成本增加。這些增加可能包括與僱用額外人員有關的費用增加，以及為支持進一步的營銷、法律、税務、規劃和會計活動而向外部顧問支付的費用。

收入利息購買協議終止造成的損失

終止RIPA的虧損與2023年第二季度回購及終止RIPA有關。回購付款包括超出剩餘收益利息負債的溢價，並導致我們的綜合經營報表及全面虧損確認終止RIPA的虧損。

利息收入

利息收入包括現金等價物及投資所賺取的利息。

利息支出

我們對我們的可換股票據和RIPA產生利息開支。我們的可換股票據利息包括每年4%的固定利率及債務貼現攤銷及攤銷成本。RIPA的利息主要包括與我們的負債相關的成本以及與相關債務貼現攤銷相關的非現金利息成本和遞延發行成本。於2023年第二季度終止RIPA前，我們使用實際利率法估算與該負債相關的利息開支，實際利率法是根據可使債務於安排的預期年期內悉數償還的利率計算的。

其他費用，淨額

其他費用淨額包括在滿足某些購買價調整和在資產後12個月期間可能產生的賠償責任後，與收購Satiogen發行的普通股有關的負債重新計量的收益或損失

收購日期（"賠償扣留"）以及與收購Satiogen相關的普通股作為實現某個里程碑（"或有里程碑"）後的或然代價而發行的普通股相關的負債，兩者均記錄在我們收購Satiogen相關的、以外幣計值的淨資產和負債的未實現和已實現的貨幣收益和損失。

關鍵會計估計

根據美國公認會計原則（“公認會計原則”）編制財務報表和相關披露，以及我們對財務狀況和經營業績的討論和分析，要求我們的管理層作出影響報告金額的判斷、假設和估計，包括資產、負債、開支的金額以及或然資產和負債的披露。本年報第二部分第8項綜合財務報表附註附註2“主要會計政策概要”描述編制綜合財務報表所採用的主要會計政策及方法。管理層根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及在有關情況下認為合理的各種其他假設作出估計，其結果構成判斷資產及負債賬面值的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有重大差異。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和運營結果是最關鍵的。

無形資產，淨額

無形資產淨額按收購日期或（如屬商業里程碑付款）到期日之公平值計量。無形資產一般按其估計可使用年期以直線法攤銷。我們的可使用年期和相關攤銷費用是根據我們估計資產將產生產品銷售淨額或其他用途的時間。我們亦定期檢討無形資產的指定年期，以確保我們的初步估計不會超過我們預期從技術中實現現金流量的任何修訂估計期間。倘上述任何因素或估計發生變動，則我們報告業績出現重大變動的可能性將增加。

當事件或情況變動顯示賬面值可能無法收回時，我們會評估有限年期的無形資產是否存在減值跡象。可能觸發減值檢討的因素包括相對於預期歷史或預測未來經營業績的表現顯著不佳、我們使用所收購資產的方式或整體業務策略的重大變動或行業或經濟趨勢的重大負面。倘該評估顯示無形資產的價值可能出現減值，則吾等會評估資產賬面淨值於其剩餘可使用年期內的可收回性。如果該評估顯示無形資產不可收回，則根據該技術在剩餘攤銷期內的估計未貼現未來現金流量，我們將相關無形資產的賬面淨值減少至公允價值，並可能調整剩餘攤銷期。

我們對資產收購產生的無形資產的估值作出重大判斷，尤其是貼現現金流量估值模型所用的未來經營業績預測。計劃可能會改變，所使用的估計可能被證明是不準確的。倘吾等的實際結果或未來減值分析所用的計劃及估計低於評估該等資產可收回性的原始估計，吾等可能產生額外減值開支。

產品銷售，淨額

直接產品銷售收入扣除就與客户訂立的合約內提供的適用折扣及備抵（包括付款人及代表客户的其他第三方的金額）而設立的儲備後入賬。就來自合作伙伴市場的收入而言，我們根據銷售產品時將收取的估計可變代價記錄產品銷售淨額。交易價格（可能包括反映折扣及備抵影響的固定或可變代價）可能受限制，並僅在已確認累計收益金額於未來期間不會出現重大撥回的情況下，方會計入產品銷售價格。我們認識到我們對

當存貨控制權轉移給客户並確認收入時，我們預期收到的對價。估計數每季度審查和更新，以獲得更多信息。實際金額最終可能與我們的估計不同。如果實際結果有所不同，我們會調整這些估計，這可能會對調整期間的收益產生影響。

政府退税

我們有義務支付醫療補助藥品回扣計劃下的強制折扣的回扣。我們的回扣計算可能需要作出估計（包括估計客户組合），以確定哪些銷售將受到回扣及該等回扣金額。我們每季度更新估計和假設，並記錄對所識別期間收入的任何必要調整。估計回扣於確認相關銷售期間入賬為收入減少。迄今為止，實際的政府回扣與我們的估計並無重大差異。

收入利息負債淨額

我們使用實際利率法估算與該負債相關的利息開支。實際利率是根據能使債務在安排的預期年期內全額償還的利率計算的。負債之實際利率於協議期內因多項因素而有所不同，包括實際及預測產品銷售淨額水平。我們每季度根據實際產品銷售淨額和產品銷售淨額預測採用前瞻法評估利率。於2023年4月，我們購回所有未來收益權益，因此，RIPA已根據其條款終止。

於2022年12月31日，收益利息負債乃使用我們當時估計的Livmarli全球淨銷售額計算，並受債務折讓（包括一項分叉衍生工具負債的估計價值及所產生的發行成本）影響。

產品銷售成本

在獲得FDA或其他外國監管機構對新藥或新制劑的批准之前，我們將與生產該等藥物相關的所有成本作為研發費用支出，原因是與候選藥物開發相關的固有風險、監管批准過程的不確定性以及我們缺乏候選藥物監管批准的歷史。在獲得FDA或其他外國監管機構的批准後，當認為可能商業化且預期將實現未來經濟利益時，我們開始在發生時將庫存成本資本化。

產品銷售成本包括原材料、製造成本、運輸和運費、資本化無形資產攤銷、特許權使用費和與本公司批准產品的製造和分銷有關的間接費用。產品銷售成本亦可能包括與若干製造服務有關的期間成本及存貨調整費用。

我們每季度分析庫存水平是否過時，並在需要時，將庫存調整至超出預期需求的數量的可變現淨值。該分析使用定量預測及歷史需求考慮因素，並結合我們的估計中的保質期及停止銷售日期，以評估可能無法出售的存貨。所產生的調整確認為銷售成本。

應計研究與開發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，吾等須估計於各結算日的應計開支。此過程涉及審閲未結合同及採購訂單、與我們的人員溝通以識別代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平及服務產生的相關成本。我們根據與臨牀研究組織、臨牀試驗中心和其他供應商簽訂的協議，根據對個體研究生命週期內完成的工作比例和患者入組率的估計，對第三方開展的臨牀試驗活動進行計提和支出

與臨牀試驗有關。我們透過審閲合約、供應商協議及採購訂單，並透過與內部臨牀人員及外部服務供應商討論試驗或服務的完成進度或階段以及就該等服務支付的協定費用，釐定估計數。

吾等根據吾等於各結算日所知之事實及情況估計應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。倘提供服務的實際時間或工作水平與估計有出入，我們將相應調整應計金額。不可退還的貨品及服務預付款項，包括將用於未來研發活動的臨牀用品的工藝開發或製造及分銷費用，均遞延並於相關貨品消耗或提供服務期間確認為開支。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

不確定的税收狀況

我們須繳納美國及某些外國司法管轄區的所得税。對不確定税務狀況的評估涉及對公認會計原則和複雜税法的解釋和應用的重大判斷。儘管管理層相信我們的儲備合理，但不能保證該等事項的最終税務結果與我們的儲備反映的結果不會有差異。儲備會考慮到不斷變化的事實及情況，例如完成税務審查或修訂估計。以不符合管理層預期的方式解決這些不確定性可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大影響。

近期會計公告

有關可能影響財務狀況、經營業績或現金流量的近期會計公告的描述，載於本年報其他部分的綜合財務報表附註2。

截至2023年和2022年12月31日止年度的經營業績

於本節，我們討論截至二零二三年十二月三十一日止年度與截至二零二二年十二月三十一日止年度之經營業績。有關截至2022年12月31日止年度與截至2021年12月31日止年度的討論，請參閲我們於2023年3月8日向SEC提交的10—K表格年度報告。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

產品銷售，淨額

截至2023年12月31日止年度的產品銷售淨額為178. 9百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為75. 1百萬美元。產品銷售額淨額增加乃由於我們在美國、歐洲若干國家及其他國際銷售繼續透過合作伙伴市場供應訂單及膽汁酸藥物銷售完成後半年內銷售Livmarli所致。

下表將產品總銷售額（淨額）進行分類：