附錄 99.1
百濟神州獲得 FDA 批准 TEVIMBRA® 用於治療先前化療後的晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌
這項全球性3期RATIONAL 302試驗的結果顯示，與化療相比，TEVIMBRA可以延長先前接受全身治療的患者的存活期
批准是TEVIMBRA在美國的第一個適應症
瑞士巴塞爾、北京和馬薩諸塞州劍橋--（美國商業資訊）---2024年3月14日--全球腫瘤公司百濟神州有限公司（納斯達克股票代碼：BGNE；香港交易所：06160；上交所：688235）今天宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准TEVIMBRA®（tislelizumab-jsgr）作為治療成人復甦患者的單一療法先前不包含 PD-(L) 1 抑制劑的全身化療後的可移除性或轉移性食管鱗狀細胞癌 (ESCC)。TEVIMBRA將於2024年下半年在美國上市。
百濟神州實體瘤首席醫學官馬克·拉納薩博士説：“今天，美國食品藥品管理局批准TEVIMBRA用於先前接受過化療的ESCC患者，並且正在審查我們針對一線ESCC患者的BLA，這是我們承諾將這種療法帶給全球更多患者的重要一步。”“作為百濟神州通過我們的免疫腫瘤學項目生產的第一個候選藥物，也是美國第二種獲批的藥物，TEVIMBRA有望成為我們實體瘤開發計劃的關鍵支柱，該計劃涵蓋全球30多個國家的17多項允許註冊的臨牀試驗。”
該批准基於RATIONAL 302試驗，該試驗在意向治療（ITT）人羣中達到了主要終點，與化療相比，TEVIMBRA具有統計學意義且具有臨牀意義的生存益處。在ITT人羣中，TEVIMBRA組的總存活率中位數（OS）為8.6個月（95％置信區間：7.5，10.4），而化療組的中位總存活率（OS）為6.3個月（95％置信區間：5.3，7.0）（p=0.0001；危險比例） [HR]=0.70 [95% 置信區間：0.57、0.85]）。TEVIMBRA的安全性優於化療。[i]TEVIMBRA最常見（≥ 20%）的不良反應，包括實驗室異常，是血糖升高、血紅蛋白降低、淋巴細胞減少、鈉降低、白蛋白降低、鹼性磷酸酶升高、貧血、疲勞、AST升高、肌肉骨骼疼痛、體重減輕、ALT升高和咳嗽。i
南加州大學凱克醫學院諾裏斯綜合癌症中心臨牀醫學副教授、腫瘤內科主任和癌症綜合中心癌症主任西瑪·伊克巴爾醫學博士説：“被診斷為晚期或轉移性食管癌是食道癌最常見的組織學亞型，通常在初始治療後會出現進展，需要新的選擇。”“RATIONAL 302試驗表明，先前接受過ESCC治療並接受過TEVIMBRA治療的患者看到了具有臨牀意義的生存益處，凸顯了其作為這些患者重要治療選擇的潛力。”
替雷利珠單抗在2023年進行了前一次化療後，獲得了歐盟委員會的晚期或轉移性ESCC的批准，並於2024年2月獲得了歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會的積極評價，作為三種適應症的非小細胞肺癌的治療方法。
美國食品藥品管理局還在審查替雷利珠單抗的生物製劑許可申請（BLA），該藥物是不可切除、復發、局部晚期或轉移性ESCC患者以及局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的一線治療藥物。目標行動日期分別為2024年7月和12月。
百濟神州已經與TEVIMBRA啟動了超過17項可能允許註冊的試驗，其中11項3期隨機試驗和4項2期試驗的讀數已經呈陽性。通過這些試驗，TEVIMBRA已經證明瞭其潛力，無論是單一療法還是與其他方案聯合使用，在許多情況下，無論PD-（L）1狀態如何，都有潛力為成千上萬不同腫瘤類型的癌症患者帶來具有臨牀意義的生存益處和生活質量改善。迄今為止，全球已有超過90萬名患者開了TEVIMBRA處方。
關於理由 302
RATIONAL 302是一項全球性、隨機、開放標籤的3期研究（NCT03430843），旨在研究與研究者選擇化療作為不可切除、局部晚期或轉移性ESCC患者的二線治療相比，TEVIMBRA的療效和安全性。該研究對來自歐洲、亞洲和北美11個國家的132個研究地點的512名患者進行了隨機抽取。
關於 ESCC
在全球範圍內，食道癌（EC）是癌症相關死亡的第六大常見原因，ESCC是最常見的組織學亞型，佔癌症相關死亡的近90％。[ii]據估計，2040年將有957,000例新發歐共體病例，比2020年增加了近60％，這突顯了對額外有效治療的需求。ii EC是一種快速致命的疾病，超過三分之二的患者在診斷時患有晚期或轉移性疾病，遠端轉移患者的五年存活率預計不到6％。iii
關於 TEVIMBRA®（tislelizumab-jsgr）
替雷利珠單抗是一種獨特設計的人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 單克隆抗體，對PD-1具有高親和力和結合特異性。它旨在最大限度地減少與巨噬細胞上FC-gamma（Fcγ受體的結合），有助於幫助人體免疫細胞檢測和對抗腫瘤。
TEVIMBRA（tislelizumab-jsgr）的美國適應症和重要安全信息
指示
TEVIMBRA（tislelizumab-jsgr）作為單一藥物，適用於治療先前不含PD-（L）1抑制劑的全身化療後患有不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌的成年患者。
警告和注意事項
嚴重和致命的免疫介導的不良反應
TEVIMBRA是一種單克隆抗體，屬於一類藥物，可與程序性死亡受體-1（PD-1）或PD-配體1（PD-L1）結合，阻斷PD-1/PD-L1途徑，從而消除對免疫反應的抑制，有可能打破外周耐受性並誘發免疫介導的不良反應。
免疫介導的不良反應可能嚴重或致命，可能發生在任何器官系統或組織中。開始使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療後，可隨時發生免疫介導的不良反應。雖然免疫介導的不良反應通常在使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療期間出現，但免疫介導的不良反應也可能在停用PD-1/PD-L1阻斷抗體後出現。此處列出的重要的免疫介導不良反應可能不包括所有可能的嚴重和致命的免疫介導反應。
及早發現和管理免疫介導的不良反應對於確保PD-1/PD-L1阻斷抗體的安全使用至關重要。密切監測患者的症狀和體徵，這些症狀和體徵可能是潛在免疫介導的不良反應的臨牀表現。在基線評估肝酶、肌酐和甲狀腺功能，並在治療期間定期評估肝酶、肌酐和甲狀腺功能。如果出現疑似免疫介導的不良反應，應啟動適當的檢查，排除其他病因，包括感染。立即進行醫療管理，包括適當的專業諮詢。
根據嚴重程度暫停或永久停用 TEVIMBRA。通常，如果TEVIMBRA需要中斷或停藥，則給予全身皮質類固醇治療（1至2 mg/kg/天潑尼鬆或等效藥物），直到改善到1級或以下。改善到1級或以下後，開始逐漸減少皮質類固醇的使用量，並在至少1個月內繼續逐漸減少。對於未使用皮質類固醇控制免疫介導的不良反應的患者，可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。
免疫介導的肺炎
TEVIMBRA可導致免疫介導的肺炎，這可能是致命的。在接受其他PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的患者中，先前接受過胸部放射治療的患者的肺炎發病率更高。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有3.8％（75/1972）出現免疫介導的肺炎，包括致命性（0.2％）、4級（0.3％）、3級（1.4％）和2級（1.7％）的不良反應。肺炎導致35名（1.8％）患者永久停用TEVIMBRA，27名（1.4％）患者暫停使用TEVIMBRA。
所有肺炎患者都需要全身性皮質類固醇。在75名患者中，有47％的免疫介導的肺炎得到緩解。在因肺炎暫停使用TEVIMBRA的27名患者中，有18名患者在症狀改善後重新啟動了TEVIMBRA；其中3名（17％）患者出現肺炎復發。
免疫介導的結腸炎
TEVIMBRA可導致免疫介導的結腸炎，這可能是致命的。據報道，使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的皮質類固醇難治性免疫介導結腸炎患者中已出現鉅細胞病毒（CMV）感染/再激活。對於皮質類固醇難治性結腸炎，可以考慮重複進行傳染性檢查，排除其他病因。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.9％（17/1972）出現免疫介導的結腸炎，包括3級（0.4％）和2級（0.5％）的不良反應。結腸炎導致2名（0.1％）名患者永久停用TEVIMBRA，10名（0.5％）患者暫停使用TEVIMBRA。所有17名患者都接受了全身性皮質類固醇。17名患者中有12名（71％）接受了高劑量的全身性皮質類固醇。17名患者中有兩名（12％）接受了免疫抑制治療。在17名患者中，有88％的免疫介導結腸炎得到緩解。在因結腸炎暫停使用TEVIMBRA的10名患者中，有8名患者在症狀改善後重新開始使用TEVIMBRA；其中1名（13％）患者結腸炎復發。
免疫介導的肝炎
TEVIMBRA可導致免疫介導的肝炎，這可能是致命的。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有1.7％（34/1972）出現免疫介導性肝炎，包括致命（0.1％）、4級（0.1％）、3級（1％）和2級（0.6％）不良反應。免疫介導的肝炎導致9名（0.5％）名患者永久停藥，20名（1％）名患者暫停使用TEVIMBRA。所有患者都接受了全身性皮質類固醇。34名患者中有29名（85％）接受了高劑量的全身性皮質類固醇。34名患者中有1名患者（2.9％）接受了免疫抑制治療。在34名患者中，有59％的免疫介導的肝炎得到緩解。在因肝炎暫停使用TEVIMBRA的20名患者中，有12名患者在症狀改善後重新開始使用TEVIMBRA；其中，2名（17％）患者出現肝炎復發。
免疫介導的內分泌病
腎上腺功能不全
TEVIMBRA 可導致免疫介導的腎上腺功能不全。對於 2 級或更高級別的腎上腺功能不全，應開始對症治療，包括臨牀指示的激素置換。根據嚴重程度扣留 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA的患者中，有0.3％（6/1972）出現免疫介導的腎上腺功能不全，包括4級（0.1％）、3級（0.1％）和2級（0.2％）不良反應。腎上腺功能不全並未導致 TEVIMBRA 的永久停藥。在6名患者中，有5名被扣留了TEVIMBRA。所有6名患者都接受了全身性皮質類固醇。6名患者中有兩名（33％）接受了高劑量的全身性皮質類固醇。在6名患者中，有17％的腎上腺功能不全得到緩解。
垂體炎
TEVIMBRA 可引起免疫介導的垂體炎。垂體炎可表現為與質量效應相關的急性症狀，例如頭痛、畏光或視野缺陷。垂體炎可導致垂體功能減退。按照臨牀指示啟動激素替代品。根據嚴重程度暫停或永久停用 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.1％（1972年1月）出現垂體炎/垂體功能減退，包括2級（0.1％）不良反應。無需停止或扣留 TEVIMBRA 治療。
甲狀腺疾病
TEVIMBRA 可導致免疫介導的甲狀腺疾病。甲狀腺炎可伴有或不伴有內分泌疾病。甲狀腺功能減退可伴隨甲狀腺功能亢進。啟動甲狀腺功能減退的激素替代療法，或按照臨牀指示對甲狀腺功能亢進進行醫學管理。根據嚴重程度暫停或永久停用 TEVIMBRA。
甲狀腺炎：在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.4％（1972年7月）出現免疫介導的甲狀腺炎，包括2級（0.3％）不良反應。甲狀腺炎並未導致 TEVIMBRA 的永久停藥。1 名（0.1%）名患者暫停使用特維姆布拉。7名患者中有1名（14％）接受了全身性皮質類固醇。在7名患者中，有29％的甲狀腺炎得到緩解。
甲狀腺功能亢進：在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.6％（1972年12月）出現免疫介導的甲狀腺功能亢進，包括3級（0.1％）和2級（0.5％）不良反應。甲狀腺功能亢進導致1例（0.1％）患者永久停用TEVIMBRA，1例（0.1％）患者暫停使用TEVIMBRA。12名患者中有1名（8％）接受了全身性皮質類固醇。在12名患者中，有92％的甲狀腺功能亢進症狀得到緩解。
甲狀腺功能減退：在接受TEVIMBRA治療的患者中，有7％（132/1972）出現免疫介導的甲狀腺功能減退，包括4級（0.1％）和2級（5％）不良反應。沒有對任何患者永久停止使用TEVIMBRA，而6名（0.3％）名患者的治療被暫停。132名患者中有兩名（1.5％）接受了全身性皮質類固醇。所有132名患者都接受了激素替代療法。在132名患者中，有27％的甲狀腺功能減退得到緩解。大多數（86%）甲狀腺功能減退患者需要長期甲狀腺激素置換。
1 型糖尿病，可伴有糖尿病酮症酸中毒
據報道，1型糖尿病具有PD-1/PD-L1阻斷抗體。監測患者是否有高血糖或其他糖尿病體徵和症狀。按照臨牀指示開始使用胰島素治療。根據嚴重程度暫停或永久停用 TEVIMBRA。
免疫介導的腎炎伴腎功能不全
TEVIMBRA可導致免疫介導的腎炎，這可能是致命的。
在接受TEVIMBRA治療的患者中，有0.4％（1972年7月）出現伴有腎功能不全的免疫介導性腎炎，包括4級（0.1％）、3級（0.1％）和2級（0.2％）不良反應。3名（0.2％）名患者永久停止了TEVIMBRA治療，3名（0.2％）名患者暫停治療。所有患者都接受了全身性皮質類固醇。7名患者中有57％伴有腎功能不全的腎炎得到緩解。在因腎炎暫停使用TEVIMBRA的3名患者中，有2名患者在症狀改善後重新開始使用TEVIMBRA，一名患者出現腎炎復發。
免疫介導的皮膚科不良反應
TEVIMBRA 可引起免疫介導的皮疹或皮炎。已經報告了嚴重的皮膚不良反應（SCAR）病例，包括剝脱性皮炎、史蒂文斯-約翰遜綜合症（SJS）和毒性表皮壞死鬆解症（TEN），其中一些病例會導致致命的後果。局部潤膚劑和/或局部使用皮質類固醇可能足以治療輕度至中度的非去角質性皮疹。根據嚴重程度暫停或永久停用 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA的患者中，有1.2％（24/1972）出現免疫介導的皮膚科不良反應，包括4級（0.2％）、3級（0.4％）和2級（0.4％）不良反應。皮膚科不良反應導致3名（0.2％）名患者永久停用TEVIMBRA，9名（0.5％）名患者暫停使用TEVIMBRA。24名患者中有23名（96％）接受了全身性皮質類固醇。在24名患者中，有58％的免疫介導的皮膚反應得到緩解。在因皮膚科不良反應而暫停使用TEVIMBRA的9名患者中，有8名患者在症狀改善後重新啟動了TEVIMBRA；其中，2（25%）名患者出現免疫介導的皮疹復發。
其他免疫介導的不良反應
在1972年接受TEVIMBRA的患者中，出現了以下具有臨牀意義的免疫介導不良反應，發病率均低於1％：肌炎、心肌炎、關節炎、風濕性多肌痛和心包炎。
據報道，其他PD-1/PD-L1阻斷抗體還會出現以下其他具有臨牀意義的免疫介導的不良反應，包括嚴重或致命的病例。
心臟/血管：血管炎
神經系統：腦膜炎、腦炎、脊髓炎和脱髓鞘症、肌無力綜合徵/重症肌無力（包括惡化）、吉蘭-巴利綜合徵、神經麻痺、自身免疫性神經病變。
眼部：可能出現葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能與視網膜脱落有關。可能會出現各種等級的視力障礙，包括失明。如果葡萄膜炎與其他免疫介導的不良反應同時發生，可以考慮類似 Vogt-Koyanagi-Harada 的綜合徵，因為這可能需要使用全身性類固醇進行治療以降低永久性視力喪失的風險。
胃腸道：胰腺炎包括血清澱粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指腸炎
肌肉骨骼和結締組織：多發性肌炎、橫紋肌溶解症和相關後遺症，包括腎功能衰竭
內分泌：甲狀旁腺功能減退
其他（血液學/免疫）：溶血性貧血、再生障礙性貧血、噬血細胞淋巴組織細胞增多症、全身炎症反應綜合徵、組織細胞壞死性淋巴結炎（菊池淋巴結炎）、結節病、免疫性血小板減少性紫癜、實體器官移植排斥反應、其他移植（包括角膜移植）排斥反應。
輸液相關反應
TEVIMBRA可引起嚴重或危及生命的輸液相關反應。接受TEVIMBRA治療的4.2％（83/1972）患者出現輸液相關反應，包括3級或以上（0.3％）的反應。監測患者是否有輸液相關反應的體徵和症狀。
對於輕度（1 級），減慢輸液速度，對於中度（2 級）輸液相關反應則中斷輸液。對於嚴重（3級）或危及生命（4級）的輸液相關反應，請停止輸液並永久停用TEVIMBRA。
異基因 HSCT 的併發症
在接受PD-1/PD-L1阻斷抗體治療之前或之後接受異基因造血幹細胞移植（HSCT）的患者可能會發生致命和其他嚴重的併發症。移植相關併發症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性 GVHD、慢性 GVHD、低強度調節後的肝靜脈閉塞性疾病和需要類固醇的發熱綜合徵（未明確的傳染性病因）。儘管在PD-1/PD-L1阻斷和異基因造血幹細胞移植之間進行了幹預治療，但仍可能出現這些併發症。
密切關注患者，尋找移植相關併發症的證據，並及時進行幹預。考慮在異基因造血幹細胞移植之前或之後使用PD-1/PD-L1阻斷抗體進行治療的益處和風險。
胚胎-胎兒毒性
根據其作用機制，TEVIMBRA在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。動物研究表明，抑制PD-1/PD-L1途徑會增加發育中的胎兒免疫介導的排斥反應導致胎兒死亡的風險。告知女性對胎兒的潛在風險。建議具有生殖潛力的女性在使用TEVIMBRA治療期間以及最後一次服藥後的4個月內使用有效的避孕措施。
不良反應
19％的患者因不良反應而永久停用TEVIMBRA。導致 ≥ 1% 的患者永久停藥的不良反應是出血、肺炎（包括肺炎和免疫介導的肺炎）和肺炎。
23％的患者因不良反應而中斷了TEVIMBRA的劑量。在 ≥ 2% 的患者中，需要中斷劑量的不良反應是肺炎、肺炎和疲勞。
最常見（≥ 20%）的不良反應，包括實驗室異常，是血糖升高、血紅蛋白降低、淋巴細胞減少、鈉降低、白蛋白降低、鹼性磷酸酶升高、貧血、疲勞、AST升高、肌肉骨骼疼痛、體重減輕、ALT升高和咳嗽。
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關於百濟神州
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前瞻性陳述
本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法所指的前瞻性陳述，包括有關百濟神州向全球更多患者提供TEVIMBRA的能力；TEVIMBRA在百濟神州實體瘤開發計劃中的未來意義；TEVIMBRA成為ESCC重要治療方法的潛力；以及百濟神州在 “關於百濟神州” 標題下的計劃、承諾、願望和目標的聲明基因。”由於各種重要因素，實際結果可能與前瞻性陳述中顯示的結果存在重大差異，包括百濟神州證明其候選藥物療效和安全性的能力；可能不支持進一步開發或上市批准的候選藥物的臨牀結果；監管機構的行動，這可能會影響臨牀試驗和上市批准的啟動、時間和進展；如果出現以下情況，則百濟神州在其上市藥物和候選藥物上取得商業成功的能力獲得批准；百濟神州獲得和維持其藥物和技術知識產權保護的能力；百濟神州依賴第三方進行藥物開發、製造、商業化和其他服務；百濟神州在獲得監管部門批准和藥品商業化方面的經驗有限，有能力獲得額外的運營資金，完成候選藥物的開發並實現和維持盈利能力；以及在 “風險” 一節中更全面地討論了這些風險百濟神州最新的10-Q表季度報告中的因素”，以及百濟神州隨後向美國證券交易委員會提交的文件中對潛在風險、不確定性和其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息均截至本新聞稿發佈之日，除非法律要求，否則百濟神州沒有義務更新此類信息。
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i Shen，L.，Kato，K.，Kim，S. B.，Ajani，J.A.，Zhao，K.，He，Z.，... 以及 Van Cutsem，E.（2022）。替雷利珠單抗與化療作為晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（RATIONALE-302）的二線治療對比：一項隨機III期研究。臨牀腫瘤學雜誌。40（26），3065-3076。DOI: 10.1200/JCO.21.01926
ii Morgan E 等人2020年食管鱗狀細胞癌和食管腺癌的發病率和死亡率的全球格局以及到2040年的預測：來自2020年GLOBOCAN的新估計。胃腸病學。2022 年 9 月；163 (3): 649-658.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.054。Epub 2022 年 6 月 4 日PMID：35671803。
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