美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39409

Allovir，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 433-2605

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

通過複選標記來確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b—2條中對“大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型申報公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為美元，265.4根據2023年6月30日（註冊人最近完成的第二季度的最後一個營業日）納斯達克全球精選市場普通股股票的收盤價計算，在確定非附屬公司普通股的市場價值時，登記人的普通股股份由管理人員、董事和附屬公司實益擁有已被排除在外。對於其他目的，這種附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年3月8日，註冊人普通股（每股面值0.0001美元）的股票數量 曾經是114,869,175.

以引用方式併入的文件

目錄表

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，包括“風險因素”一節中強調的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：

上述風險因素概要應與下文標題為“風險因素”的部分中的全部風險因素的文本以及本10—K表格年度報告中的其他信息一併閲讀，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們向SEC提交的其他文件。上文概述或下文全面描述的風險並非我們面臨的唯一風險。我們並不確切知悉或我們目前認為不重大的額外風險及不確定因素亦可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及未來增長前景造成重大不利影響。

關於FO的特別説明RWARD-Look語句

本年度報告表格10—K包含1995年《私人證券訴訟改革法案》所指的前瞻性陳述。本年度報告表格10—K中包含的歷史事實陳述以外的所有陳述均為前瞻性陳述，包括但不限於關於以下方面的陳述：

在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些陳述。

您應閲讀本年度報告10-K表第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

你應該完整地閲讀這份10-K表格的年度報告，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家細胞治療公司，正在開發高度創新的同種異體T細胞療法，以治療和預防毀滅性的病毒疾病。我們創新和專有的病毒特異性T細胞(VST)治療平臺使allVir能夠產生現成的VST，旨在恢復T細胞缺陷患者的免疫力，這些患者面臨病毒疾病危及生命的後果。醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有病毒性疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們的平臺包括三種創新的、同種異體的、現成的VST療法候選藥物，針對11種不同的破壞性病毒。我們的主要候選產品POSSIOLUCEL(以前稱為Viralym-M或ALVR105)是一種針對六種病毒的多VST療法：腺病毒或ADV、BK病毒或BKV、鉅細胞病毒或CMV、Epstein-Barr病毒或EBV、人類皰疹病毒6或HHV-6和JC病毒或JCV。

2023年12月，在單獨的、預先計劃的數據安全監測委員會(DSMB)的無效性分析得出結論認為這些研究不太可能滿足其主要終點後，我們宣佈暫停三項POosolucel的第三階段註冊試驗。具體地説，我們停止了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，比較了在接受異基因造血幹細胞移植後，在高危成人和兒童患者中，比較後白果和安慰劑預防因ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6或JCV引起的感染或疾病。我們還停止了兩個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的後白蛋白3期試驗，一個用於治療病毒相關性出血性膀胱炎，另一個用於治療腺病毒感染。- 兩者都是在異基因造血細胞移植後。

2023年12月，我們還宣佈將審查這些階段3試驗的詳細數據集，並啟動以股東價值最大化為重點的戰略備選方案的全面審查，包括但不限於合併、出售、剝離資產、許可或其他戰略交易。我們預計將投入大量的時間和資源來探索我們的董事會認為將使股東價值最大化的戰略選擇。儘管作出了重大努力來確定和評估潛在的戰略選擇，但不能保證這一戰略審查進程將導致我們進行任何交易，或者任何交易，如果進行，將以有吸引力的條件或根本不能完成。我們還沒有制定完成這一戰略審查進程的時間表，我們的董事會也沒有批准最終的行動方案。此外，不能保證任何特定的行動方案、業務安排或交易或一系列交易將被執行、成功完成或導致股東價值增加，也不能保證我們將向股東進行任何現金分配。

在評估戰略選擇方面，為了最大限度地實現資本保值，我們實施了一項計劃，將我們的員工人數削減約95%。這項裁員計劃於2024年1月獲得批准，將主要在2024年第一季度進行，預計將於2024年4月15日基本完成。到目前為止，在進行的臨牀試驗中，我們已經用單病毒或多病毒靶向同種異體VST治療了500多名移植患者，我們的候選產品總體上耐受性良好，並與臨牀益處相關。我們相信，我們的同種異體現成VST可以使具有T細胞缺陷特徵的其他疾病患者受益，這些患者面臨威脅生命的病毒疾病的高風險，包括免疫受損的癌症患者、免疫系統不成熟的老年人和幼兒。

我們專有的VST製造平臺能夠快速、穩健和可重複地產生用於臨牀使用的單病毒和多病毒特異性細胞治療候選細胞。我們的VST生產過程選擇性地擴大了多克隆(CD4+輔助細胞和CD8+細胞毒性)病毒靶向的T細胞羣。我們已頒發和/或正在申請專利的現成VST平臺的關鍵組件包括：

我們已經將這些專業知識應用於其他候選產品的開發，這些產品可能會使高風險個人受益：

我們的管理團隊在成功推動產品從早期發現到商業化方面擁有豐富的經驗。我們的首席執行官戴安娜·佈雷納德在生物製藥行業和學術醫學領域擁有20多年的經驗。在她在Gilead Sciences的10年任期內，Brainard博士擔任病毒學治療領域的負責人，領導開發和推出了過去十年中一些最成功的藥物，包括Sovaldi、哈沃尼、Epclusa和Biktarvy。2020年，她領導了全公司的計劃，迅速推進Veklury(Redesivir)成為第一個也是唯一一個獲得監管部門批准的治療SARS-CoV-2的抗病毒藥物，這為她贏得了全球對抗擊SARS-CoV-2最具影響力的人之一的認可。她的行業生涯始於默克公司，在那裏她擔任過臨牀藥理學和實驗醫學的職位。佈雷納德博士還擔任Nektar治療公司和Affinia治療公司的獨立董事。
 

我們的總裁兼首席財務官維卡斯·辛哈在生物製藥行業擁有超過25年的高管財務職位經驗。他擔任Alexion製藥公司的首席財務官超過11年，期間他監督了公司在50個國家的全球擴張，收入增長到30多億美元。在加入Alexion之前，Sinha先生在世界各地的拜耳股份公司擔任過各種職務，包括拜耳製藥北美的首席財務官和日本拜耳雅庫欣的首席財務官。他還擔任ElevateBio的首席財務官和維羅納製藥公司的獨立董事和審計委員會主席。
 

到目前為止，我們通過私人融資籌集了總計1.569億美元的總收益，通過2020年8月完成的首次公開募股(IPO)籌集了總計3.177億美元的總收益，通過2022年7月的註冊直接發行籌集了總計1.266億美元的總收益，通過2023年7月的承銷公開發行籌集了總計7500萬美元的總收益。

我們的管道

我們的流水線包括三種現成的同種異體VST療法候選藥物，針對11種不同的病毒來治療和預防危及生命的病毒性疾病。對於每一種流水線療法，我們都擁有全球開發權和商業化權利。下面的圖表總結了有關我們計劃的關鍵信息。如上所述，2023年12月，我們宣佈停止所有三個POSLOUL的第三階段註冊試驗。

在同種異體HCT患者中完成的II期治療和預防試驗的有希望的療效和安全性結果使posoleucel快速進展到III期開發。在CHARMS II期POC治療試驗中，95%患有一種或多種靶病毒感染且先前對常規抗病毒治療失敗或不耐受的同種異體HCT患者在接受posoleucel治療時獲得了臨牀應答。在II期多病毒預防試驗中，posoleucel證明瞭臨牀顯著病毒感染或疾病的預期發生率顯著降低，88%的患者在第14周主要終點之前沒有由posoleucel靶向的六種病毒中的任何一種引起的臨牀顯著感染。

一項用於治療腎移植患者BK病毒血症的pooleucel II期POC試驗於2022年完成。2023年2月報告了BKV研究的陽性頂線數據，顯示posoleucel組和安慰劑組之間的安全性平衡，posoleucel組與安慰劑組相比具有臨牀意義的病毒載量下降幅度更大。

基於allo—HCT患者人羣中的支持性證據，我們啟動了三項posoleucel的III期註冊試驗—一項用於治療病毒相關HC，一項用於治療腺病毒感染，一項用於多病毒預防，所有這些試驗均用於HCT患者。於2023年12月，我們宣佈停止所有三項postoleucel III期註冊試驗，根據各DSMB審查的中期數據，經單獨、預先計劃的DSMB無效分析得出結論，研究不太可能達到其主要終點。

我們的戰略

如2023年12月所宣佈，我們已停止三項postoleucel的III期註冊試驗，此前分別進行了預先計劃的DSMB無效分析，得出研究不太可能達到其主要終點的結論。

正如2023年12月所宣佈，我們正在完成對戰略替代方案的全面審查，重點是最大化股東價值，包括但不限於合併、出售、資產剝離、許可或其他戰略交易。我們預計將投入大量時間和資源來探索董事會認為將最大化股東價值的戰略替代方案。儘管本集團致力於識別及評估潛在的策略性替代方案，但我們無法保證此策略性檢討程序將導致我們進行任何交易，或任何交易（如進行）將以具吸引力的條款完成或根本不會完成。我們尚未制定完成這一戰略審查過程的時間表，我們的董事會也沒有批准明確的行動方案。此外，我們無法保證任何特定的行動、業務安排或交易或一系列交易將被追求、成功完成或導致股東價值增加，或我們將向股東作出任何額外現金分配。

為評估戰略方案，併為最大限度地保護資本，我們已實施一項計劃，將員工人數減少約95%。此次裁員將主要在2024年第一季度進行，預計將於2024年4月15日基本完成。

免疫系統和T細胞的作用

在健康個體中，適應性免疫反應形成了人體自然防禦系統的關鍵組成部分，並提供了對許多致病病毒的保護，如下圖所示。某些類型的T細胞在驅動對病毒的免疫應答方面起着至關重要的作用。CD8+“細胞毒性”T細胞的主要作用是殺死病毒感染或其他疾病的細胞，而CD4+“輔助”T細胞的主要作用是產生可溶性蛋白質，稱為細胞因子，其產生直接的抗病毒作用並支持CD8 + T細胞存活。CD4 + T細胞也可以向其他免疫細胞類型發出信號，包括產生抗體的B細胞，從而影響更廣泛的抗病毒免疫應答。CD8+和CD4 + T細胞是維持對許多破壞性病毒的適應性免疫的重要組成部分。

圖1. T細胞在應對病毒感染中發揮核心作用

T細胞通過其T細胞受體或TCR識別病毒，其選擇性地識別由病毒感染的細胞或抗原呈遞細胞表面上存在的相容的"自身"人類白細胞抗原或HLA蛋白展示的"外源"病毒肽。一旦T細胞與肽—HLA複合物結合，它們就會被激活並開始繁殖，因為身體會產生免疫反應以控制或消除病毒。相反，如果HLA等位基因顯示的肽不是“外來的”，而是來自“自身”抗原，那麼T細胞不與細胞結合，並且不會產生免疫應答。

為了臨牀有效，至少一部分輸注的同種異體現成VST必須與患者相容或部分HLA匹配，以便一些輸注的T細胞可以結合病毒肽—HLA複合物，從而產生針對病毒感染細胞的選擇性抗病毒作用。

雖然HLA等位基因提供了個體生物學的定義特徵，但人類中只有有限數量的獨特HLA類型。這一重要特性使我們能夠從精心挑選的供體中開發同種異體VST，為處於毀滅性病毒感染風險的廣大患者羣體提供HLA覆蓋。

VST療法專門設計用於增強和恢復T細胞功能。在T細胞缺陷患者中，不受控制的病毒感染、複製和擴增可能導致嚴重和毀滅性的後果。

移植和免疫抑制

有兩種主要類型的移植程序：HCTs和SOTs。在每個過程中，患者的免疫系統被抑制或消除，以防止移植細胞或器官的排斥。在HCT的情況下，這種免疫受損狀態是

通常是暫時的，一旦移植的供體幹細胞開始補充免疫系統的細胞，就會消退。在SOT中，大多數患者在移植後的前六個月需要高劑量的免疫抑制藥物，並在餘生中接受一定程度的免疫抑制治療。

HCTs是用於治療嚴重和危及生命的疾病的臨牀程序，主要是血液和免疫系統，包括某些形式的白血病和淋巴瘤，遺傳性疾病和其他血液疾病。在HCT中，醫生去除患病的血細胞，或者在某些遺傳性疾病的情況下，缺失的血細胞，以及導致其形成的幹細胞。然後，醫生用來自捐贈者的健康紅細胞和白細胞形成幹細胞替換患病或缺失的血細胞。破壞缺陷細胞的過程，稱為條件處理，也會導致患者免疫細胞的耗竭，使患者極易受到致病病毒的侵害，由於免疫系統減弱，病毒可能會危及生命。患者可能會在很長一段時間內保持脆弱，直到供體幹細胞佔據居住並開始重建功能性免疫系統。HCT的一個關鍵挑戰是識別與患者免疫相容的移植材料。選擇供者進行的HCT程序要求供者的HLA抗原與患者的HLA抗原緊密匹配，因為通常不存在精確匹配。使用更嚴格的條件處理的程序使這些患者能夠從同種異體供體那裏接收部分匹配的幹細胞。這種更嚴格的條件處理，稱為清髓性條件處理，使患者極度免疫抑制，極易患上潛在致命的病毒性疾病。

在高達90%的同種異體HCT患者中，受抑制的免疫系統允許先前處於潛伏、靜止狀態的病毒重新激活，超過60%的同種異體HCT患者經歷了不止一種病毒的重新激活，包括BKV、CMV、AdV、EB病毒和HHV—6，如下圖所示。在健康、免疫能力強的個體中，這些病毒通常會導致輕度、自限性感染。然而，在免疫功能低下的患者中，一旦重新激活，這些病毒中的每一種都有可能導致顯著的發病率甚至死亡。據估計，與HCTs相關的所有死亡中有20%以上是由於感染所致。

圖2.大約90%接受同種異體HCT的患者至少有一種病毒感染，62%有一種以上。多種病毒導致顯著死亡

SOT已被確定為器官衰竭患者的明確治療選擇。在過去的幾十年中，SOT手術發展迅速，現在包括各種實體器官，包括腎臟、肺、肝臟、心臟、腸和胰腺。器官移植的增加與短期和長期移植物存活率的改善相匹配。這在很大程度上是由於使用了免疫抑制藥物，防止免疫系統排斥移植器官。然而，通常SOT患者終生需要一定程度的免疫抑制治療，這使得他們比HCT患者更容易受到病毒感染和疾病的影響。此外，高風險SOT患者，包括器官在大量HLA抗原上不匹配的受體，高度致敏的受體，或ABO血型不相容的受體，往往接受更嚴格的免疫抑制誘導治療，進一步增加這些患者感染潛在致命病毒性疾病的風險。此外，患有我們候選產品旨在治療或預防的病毒感染和疾病的SOT患者，儘管採用了當前標準的護理治療，但仍會出現更差的結局，包括移植物衰竭，如下圖所示。

圖3.腎移植受者中的BKV導致移植物存活率下降，儘管標準護理

我們認為移植患者代表了大量免疫功能低下患者中的一部分，這些患者可能受益於同種異體的現成VST治療。其他免疫系統減弱的個體，包括原發性免疫缺陷者、老年人和非常年輕人以及因癌症或癌症治療而免疫系統受損的患者，都處於病毒性疾病和感染危及生命的後果的高風險之中。這些目標患者人羣中的每一個都代表了一個巨大的潛在市場，目前尚未開發或現有療法服務不足。

目前免疫功能低下患者治療的侷限性

沒有FDA或EMA批准的抗病毒藥物來治療我們計劃使用我們的同種異體現成VST靶向的大多數疾病和患者。當臨牀使用時，可用的抗病毒藥物通常無效，有毒，可能導致出現治療難治性的病毒逃逸突變體，儘管使用它們，患者往往死於感染。

同樣，在免疫抑制患者、老年人和非常年輕人中，預防性方法（如疫苗）也存在侷限性，這些患者可能無法產生有效的免疫反應，以防止靶病毒。

相反，收養轉移 離體在臨牀試驗中，將VST擴大到HCT患者，在治療一系列病毒疾病方面產生了有希望的初步疾病結果衡量標準和安全性數據。我們設計了一種方法，通過這種方法，VST可以從健康的第三方捐贈者那裏獲得，這些捐贈者表達了常見的HLA多態，這些捐贈者對所有

有針對性的病毒。這些VST是通過用病毒抗原刺激外周血單核細胞或PBMC，然後離體擴張和冷凍保存，以便患者在需要時能夠使用。然後，我們在臨牀上評估了這種異基因VSTs，當作為部分匹配的現成療法使用時，是否仍能以安全的方式提供臨牀益處。我們已經用單病毒或多病毒靶向的同種異體VST治療了500多名異基因HCT患者。這些現成的VST通常耐受性良好，並與臨牀益處相關，免疫功能低下的難治性感染和疾病患者的高應答率表明了這一點。

我們對同種異體現成T細胞免疫治療的探討

醫學上迫切需要治療方法來治療大量患有破壞性病毒疾病的患者，這些患者目前的治療選擇有限或沒有選擇。我們的方法包括通過VSTs的收養轉移恢復病毒免疫，VSTs預期來自健康、合格的捐贈者。如下圖所示，這些細胞可立即用於因T細胞缺乏而面臨病毒疾病破壞性後果風險的患者的“現成”給藥。異基因VST療法與感染患者之間的部分HLA匹配使輸注的T細胞能夠識別並選擇性地殺死病毒感染的細胞，同時保持非病毒感染的宿主細胞不變，從而將治療相關移植物抗宿主病(GVHD)的風險降至最低。

圖4.現成的VST過繼轉移可殺死受病毒感染的細胞並恢復病毒特異性T細胞免疫

我們的VST是由一組健康的第三方獻血者產生的，他們共同表達了一系列不同的HLA等位基因亞型。總體而言，這些VST識別由一系列不同的HLA等位基因顯示的病毒多肽，形成了一個小型候選產品庫，覆蓋了我們目標人羣中95%以上的患者。這些VST可以被儲存在低温保存狀態下，從而作為一種現成的治療方法迅速地在全球範圍內供應給患有或有感染一種或多種病毒疾病風險的患者。

使用我們多功能和強大的現成VST平臺，我們能夠快速生成VST療法，用於治療一系列病毒疾病。我們的創新、同種異體現成的VST候選療法針對多病毒(POSSOLUCEL和ALVR106)和單病毒適應症(ALVR107)就證明瞭這一點。

圖5.描述瞭如何使用allVir的多功能現成VST製造平臺來生成POSOLEUCEL的示意圖

我們專有的同種異體VST治療過程

鑑於我們團隊在病毒學、免疫學和細胞治療領域的豐富經驗，我們在快速開發和部署T細胞療法以治療和/或預防一系列病毒疾病方面處於獨特的地位。我們利用這些專業知識設計了健壯且可重複的同種異體VST治療生產流程，如下圖所示。這一過程包括三個步驟，以確保可靠地產生同種異體、現成、單一或多病毒特異性T細胞：(1)我們的病毒特異性T細胞分析和靶向供體選擇程序CytokinTM；(2)快速且可擴展的現成VST製造；以及(3)我們專有的定製VST細胞系選擇程序CytomatchTM，使患者能夠快速獲得我們的同種異體VST治療。

圖6.獲得專利的、高效的工業化VST平臺的主要優勢

第一步：分析T細胞對病毒的反應和供體選擇

利用細胞因子識別免疫優勢病毒抗原和選擇目標供者TM，從中產生針對這些免疫顯性病毒抗原的VSTs。

為了確定免疫優勢的等級，我們首先分析了自然控制病毒感染的健康個體中存在的T細胞免疫反應。為了描述哪些病毒抗原誘導最強的T細胞免疫反應，我們評估了兩個參數：(1)T細胞識別每個表達的病毒抗原的供體數量和(2)每個抗原誘導的T細胞反應的強度，這是通過產生細胞因子等功能分析來測量的。使用這些參數，我們可以建立免疫優勢等級，並確定選擇哪些抗原併入我們的VST製造過程。我們在每個目標病毒中識別並推進至少兩種病毒抗原。這使我們能夠生成識別每個目標病毒的多個部分的多克隆VST，從而將我們的候選產品的病毒免疫逃逸風險降至最低。

捐贈者選擇-細胞因子TM

接下來，我們應用我們的細胞因子TM算法，如下圖所示，以選擇產生VST的供體的最佳組合。細胞因子TM將我們的目標患者羣體的人類白細胞抗原類型與不同的健康、合格的血清陽性捐贈者進行比較，並確定捐贈者的子集，即迷你庫，這些捐贈者總共為超過95%的患者提供了適當的部分匹配的VST系列。為了確保宂餘，並且每個患者都有多個VST線路選項，我們使用相同的策略建立了一個或多個額外的迷你銀行。通過這種方式，我們可以確保VST銀行覆蓋患者的廣度和深度。

圖7.實現CytokinTM一種算法，用於有效地選擇捐助者，從中生成VST的迷你庫

步驟2：快速和可擴展的現成VST製造

應用我們的專利生產平臺，選擇性、高效和快速地擴增冷凍保存的多克隆VST，並作為現成的治療方法

為了選擇性地激活和擴增VST，我們用跨越免疫顯性病毒靶抗原的重疊肽庫刺激供體外周血單核細胞或PBMC，在補充有生長因子的細胞培養基中持續約兩週。在此期間，多克隆VST被刺激和擴增，而可能與未感染病毒的患者細胞發生反應並導致毒性（如GVHD）的T細胞被取消選擇。此外，對於每種病毒，我們至少針對兩種病毒抗原，以儘量減少病毒免疫逃逸的風險。一旦生成，這些VST穩定地維持在冷凍保存狀態，允許患者立即進入。每個個體供體的生產運行產生數百個產品候選劑量。

我們在一個擴增步驟中產生同種異體的現成VST的能力使我們能夠最大限度地減少抗原競爭並保持多克隆性。因此，我們的多克隆VST由輔助（CD 4+）和細胞毒性（CD 8+）病毒特異性T細胞組成，它們識別由不同HLA等位基因呈遞的每個靶病毒抗原或病毒肽的多個部分。因此，我們可以根據部分HLA匹配向患者提供我們的候選產品。同種異體VST細胞系和感染患者之間的部分HLA匹配允許輸注的T細胞識別和選擇性殺死病毒感染的細胞。

為促進臨牀試驗的試驗產品供應，我們目前在外部cGMP CMO生產pooleucel和ALVR106，並利用cGLP合同檢測實驗室網絡。 我們還能夠利用ElevateBio的細胞治療專業知識來開發和生產VST療法，用於臨牀試驗和商業化。ElevateBio成立了ElevateBio BaseCamp，Inc.，或BaseCamp，一個集中的細胞和基因治療開發和生產設施，專門為其附屬公司生產產品。因此，我們還將ElevateBio BaseCamp添加到我們的製造網絡中。

步驟3：細胞配型TM患者立即獲得我們的同種異體VST治療

使用Cytomatch快速識別每位患者的適當VST線TM算法，確保高風險患者立即獲得治療

我們過程的最後一個組成部分涉及我們的同種異體現成VST治療的臨牀應用。CytomatchTM算法指導患者治療的VST細胞系的選擇。根據患者與相關VST細胞系之間的HLA匹配水平選擇特定製劑批次進行輸注，將兩個HLA等位基因匹配設置為最小閾值。“最好的”VST細胞系被快速識別，並可以立即包裝並運送到治療中心，在那裏它可以解凍並輸注給患者，而不需要額外的操作。

我們高度創新的同種異體VST治療候選者

我們的同種異體、現成的VST治療候選產品線旨在恢復患有或面臨威脅生命病毒性疾病風險的患者的病毒特異性T細胞免疫力。我們專有的VST治療平臺可用於在商業規模上生成針對單個或多個病毒的同種異體細胞治療。我們擁有所有細胞療法的全球開發和商業化權利。

圖8. AlloVir管道

波索萊烏塞爾

我們的主要候選產品posoleucel是一種針對六種病毒病原體的多VST療法：AdV、BKV、CMV、EBV、HHV—6和JCV，有可能從根本上改變免疫功能低下個體的治療格局。

我們最初的重點是在免疫功能低下的HCT和SOT患者中開發posoleucel，這些患者面臨危及生命的病毒感染的高風險，如下所示：

根據pooleucel II期治療和預防數據的強度，FDA已授予pooleucel再生醫學高級治療（RMAT）的三個適應症：治療BKV引起的HC，治療allo—HCT後成人和兒童AdV感染，以及預防pooleucel的六種靶病毒引起的臨牀顯著感染和疾病。同樣，根據II期POC治療試驗和關鍵醫療需求的數據，歐洲藥品管理局（EMA）已授予posoleucel優先藥物（PRIME）指定用於治療AdV、BKV、CMV、EBV和HHV—6嚴重感染。Posoleucel是首批獲得PRIME和RMAT認證的7種試驗性治療之一，據我們所知，是唯一獲得3種RMAT認證的試驗性治療。雖然這些指定可能不會加快開發過程，也不會增加候選產品獲得FDA或EMA批准的可能性，但我們預計PRIME和RMAT指定將增加EMA和FDA的互動，以支持我們的開發工作，並可能加快監管審查過程。此外，FDA還授予posoleucel孤兒藥品名稱用於治療病毒相關HC，EMA授予posoleucel孤兒藥品名稱，用於其在HCT患者中的靶向病毒，包括潛在預防這些病毒感染或疾病。

同種異體HCT患者的盆臍

HCT預處理方案通常需要完全消除患者自身的幹細胞，這一過程被稱為骨髓消融。這些患者沒有正常的免疫系統，因此處於嚴重的免疫功能低下狀態，直到他們的供體幹細胞紮根，或移植，並重新填充骨髓。在此期間，這些患者極易受到感染。我們相信，如下圖所示，我們的VST候選療法可以在骨髓消融（患者自身幾乎沒有免疫功能）和供體幹細胞移植並擴展至生理水平後重建免疫系統之間發揮關鍵作用。我們認為，通過在嚴重免疫損害的這段時間恢復免疫力，我們的VST治療候選物可以大幅降低或預防病毒相關的發病率和死亡率，從而顯著改善患者的預後。

圖9. Posoleucel的設計是治療和預防病毒性疾病，直到患者自身免疫系統恢復

在大約90%的同種異體HCT患者中，被抑制的免疫系統允許先前處於潛伏、靜止狀態的病毒重新激活。此外，超過60%的同種異體HCT患者經歷了一種以上病毒的重新激活，pooleucel靶向。這些病毒感染可導致多器官疾病和多器官衰竭，可能危及生命，通常需要住院治療。據估計，與HCTs相關的所有死亡中有20%以上是由於感染所致。目前沒有FDA或EMA批准的治療方法用於治療移植後環境中的大多數病毒感染，並且目前的抗病毒治療與包括腎功能不全和骨髓抑制在內的顯著毒性相關。

同種異體紅細胞型鉅細胞瘤患者的2期POCCHARMS臨牀結果

我們在一項II期開放標籤POC試驗中評估了posoleucel，其中VST對58例治療難治性感染的異基因HCT患者進行了治療。我們把這個試驗稱為魅力。

CHARMS的主要目的是確定在持續性病毒再激活或感染的HCT患者中給予針對六種病毒的部分HLA匹配的多VST治療的可行性和安全性，該方法的優效性或顯著性沒有統計學把握。如果患者患有AdV、BKV、CMV、EB病毒、HHV—6和/或JCV感染，儘管接受了標準抗病毒治療，但復發、再激活或持續存在，則任何類型的同種異體移植後均符合資格。

圖10. CHARMS—II期、概念驗證、開放標籤試驗設計

治療方案包括初始單次輸注2 × 107部分HLA匹配的多VSTs/m2.如果患者在首次輸注後28天內出現部分緩解或PR，定義為病毒載量下降50%或以上，則從首次輸注後第28天開始，並從第28天開始每隔兩週接受最多4次額外給藥。

CHARMS的療效終點為目標感染的消退（通過病毒載量測量）和臨牀體徵和症狀的消退（由主要研究者確定）。根據方案在第6周和可行的其他時間點評估臨牀和病毒學應答。完全緩解或CR定義為病毒載量恢復至正常範圍，臨牀體徵和症狀消退。PR定義為病毒載量較基線降低至少50%或臨牀體徵和症狀改善50%。無緩解或NR定義為疾病穩定或進展。

CHARMS試驗入組和治療的58例獨特患者的人口統計學和臨牀特徵見表1。這些患者輸注了1—7個HLA等位基因匹配的postoleucel療法。在這項臨牀試驗中，我們觀察到部分HLA匹配的VST的遞送通常耐受性良好。這些最終試驗結果於2023年1月發表在《臨牀癌症研究》上。

aCHARMS試驗治療了58名特殊患者。1例患者入組兩次，首先接受AdV治療，然後接受JCV治療。該患者計數了兩次以獲得某些療效，一次以獲得安全性。1例HHV—6患者的緩解率無法評價。

表1. CHARMS臨牀試驗患者人口統計學和臨牀特徵

臨牀和病毒學緩解

在輸注後6周評估療效的58例獨特患者中，55例患者獲得CR或PR，代表95%的緩解率，如下圖所示。12名患者同時感染了至少兩種不同的病毒，其中10名患者（83%）在輸注後6周對posoleucel有反應。這證明瞭用現成的posoleucel治療多種病毒感染患者的潛力。

圖11. Posoleucel II期概念驗證試驗（CHARMS）：在58名獨立患者中，病毒性疾病患者的6周總緩解率為95%

體內VST持續性

為了向HCT患者提供橋接免疫，同種異體現成VST必須持續存在並提供持續的抗病毒保護，直到移植的幹細胞移植和患者自身的免疫功能恢復。為了檢查我們的posoleucel細胞在患者中持續多久，我們檢查了循環T細胞的肽表位特異性，以區分輸注和內源性病毒特異性T細胞。在我們測試的16名患者中，我們能夠證實11名患者的同種異體VST持續長達12周。

安全性特徵

對CHARMS試驗中收集的初步安全性結果的總體分析表明，使用posoleucel治療通常耐受良好。

CHARMS試驗中的安全性監測包括幾項評估，包括GVHD和嚴重不良事件或SAE的評估，如下表所示。總體而言，研究期間發生了23例死亡；認為這些死亡均與研究治療無關。在23例死亡中，6例與治療後出現的AE（TEAE）相關，5例死亡發生在方案規定的AE報告期內。8例（13. 8%）受試者發生≥ 3級的治療相關TEAE，但未發生導致研究幹預中斷或中止的TEAE，未發生劑量限制性毒性，且未發生死亡歸因於治療相關TEAE。

總體而言，安全性結果與患有持續性和/或難治性病毒感染的同種異體HCT患者人羣中的預期結果一致，包括已知的GVHD風險。迄今為止，尚未檢測到超過預期在已經接受同種異體HCT的患者中發現的安全性結果的明顯安全性信號。

表2. CHARMS試驗中的嚴重不良事件和GVHD

病毒相關性出血性膀胱炎的治療

HC是HCT後與BKV相關的主要臨牀表現，分別發生在8—25%和7—54%的兒童和成人患者中。HC也可以由其他病毒引起，包括AdV和CMV。然而，高達90%的HC病例是由BKV引起的。

65—90%的人在10歲時感染了BKV。大多數感染是無症狀的，但病毒仍然潛伏在體內，主要是在腎臟細胞中。BKV可以在免疫損害期間重新激活，在超過一半的HCT患者的尿液中檢測到病毒。

超過一半的HC患者出現凝塊形成和/或重度膀胱出血伴腎損害。出血可能危及生命，需要泌尿外科手術，包括膀胱切除。HC的臨牀表現包括腎功能障礙或衰竭，由於尿液中存在血液而導致的鮮紅色尿液，以及嚴重且使患者虛弱的腹痛，患者經常需要持續的麻醉劑輸注。

最近的一項前瞻性多中心試驗對193名患者進行了異基因HCT後BKV的自然病史進行了研究，發現：

目前沒有FDA或EMA批准的病毒相關HC療法。目前的護理標準依賴於支持性護理以解決HC的症狀和表現；膀胱沖洗以避免其被血凝塊阻塞；麻醉劑以減輕痛苦；高壓氧治療；膀胱炎在無法控制的出血病例中；以及急性腎衰竭的透析。抗病毒藥物西多福韋有時用於標籤外治療病毒相關HC。然而，西多福韋與腎臟毒性有關，這可能複合由病毒相關HC本身引起的腎臟損害。

骨盆臨牀數據—BKV

在我們的pooleucel II期概念驗證試驗中，我們治療了27名BKV疾病可評估患者，輸注後6周100%達到總體緩解。總體緩解率定義為輸注後6周達到PR或CR，如方案標準所述。

在23名輸注posoleucel的患者中，使用美國國家癌症研究所膀胱炎分級量表對HC嚴重程度進行了回顧性分級。這是由三名醫生根據臨牀和實驗室文件的圖表審查獨立進行的。 這些接受後結腸鏡治療的患者顯示疾病嚴重程度迅速改善；在輸注後第2、4和6周觀察到43%、61%和74%的患者肉眼血尿完全消退。

圖12. posoleucel給藥後至BKV—HC消退的時間

在一項回顧性研究中，在接受當前標準治療的33名平均3級BK—HC的兒童同種異體HCT患者中，只有36%的患者在第6周時疾病消退。此外，不到10%的患者在第2周前病情消退。

我們相信，我們的數據提供了初步證據，證明posoleucel有潛力滿足病毒相關HC的同種異體HCT患者未滿足的醫療需求。

臨牀發展計劃

我們啟動了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，以評估posoleucel治療同種異體HCT後病毒相關HC患者與安慰劑相比的安全性和療效。主

以肉眼血尿消失時間為終點。由於這些HCT患者經常經歷多重病毒感染，次級終點包括ADV、CMV、EBV、HHV-6和JCV的病毒載量減少。

圖13.階段3，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的病毒相關HC試驗設計

2023年12月，監測試驗的DSMB召開會議，建議因試驗無效而停止試驗，因為審查的臨時數據表明試驗不太可能達到其主要終點。因此，我們停止了這項試驗，並停止了用於治療病毒相關性HC的所有臨牀開發。

腺病毒感染的治療

ADV病毒血症發生在32%的兒童異基因HCT患者和6%的成人異基因HCT患者。在Hct環境中，患者可能由於重新激活或重新暴露而出現ADV病。感染通常發生在移植後兩到三個月之間，是發病率和死亡率的重要原因。HCT患者的ADV相關疾病的範圍從輕微的胃腸道或呼吸道症狀到嚴重的出血性腸炎、出血性膀胱炎、腎炎、肝炎、肺炎、腦炎、心肌炎，以及經常與肝功能衰竭相關的潛在致命的多器官損害。標籤外使用西多福韋已被確立為當前的護理治療標準，以控制病毒複製和預防播散性病毒血症。然而，無論劑量如何，它的療效都是有限的，而且由於對腎臟的毒性和較低的生物利用度，其使用也受到限制。到目前為止，還沒有進行動力充足、隨機、對照良好的試驗，證明使用西多福韋與對照相比對腺病毒病有顯著療效。

POSSELUCEL臨牀數據-ADV

在我們的CHARMS試驗中，83%的ADV感染患者在輸液後6周取得了應答。

臨牀發展計劃

我們於2021年底啟動了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，以評估輸卵管後治療對兒童和成人異基因HCT患者ADV感染的安全性和有效性。

圖14.3期隨機、雙盲、安慰劑對照的腺病毒治療試驗設計

2023年12月，監督該試驗的DSMB召開會議，建議因無效而停止試驗，因為審查的臨時數據表明試驗不太可能達到其主要終點。因此，我們停止了這項試驗，並停止了用於治療ADV的所有臨牀開發。

紅細胞壓積患者多病毒感染及相關疾病的預防

大約90%的異基因HCT患者經歷過至少一種與BKV、CMV、ADV、EBV或HHV-6相關的感染，超過60%的患者在異基因HCT後100天內經歷了這五種病毒中的兩種或兩種以上引起的感染。由於移植患者中與病毒感染相關的發病率和死亡率增加，預防病毒疾病對患者的整體健康和生存至關重要。預防療法和先發制人療法是用於預防疾病的兩種主要策略，前者是對有病毒感染風險的患者進行的治療，後者是對血液中有病毒複製證據的患者的治療。臨牀指南建議，感染CMV或ADV的異基因HCT患者應每週監測病毒複製，至少在HCT後的前三個月使用敏感的診斷技術。目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來預防單一療法移植患者的多種病毒疾病或感染。僅對鉅細胞病毒，利特莫韋被批准用於血清陽性患者的鉅細胞病毒。然而，隨着來特莫韋的使用，出現了耐藥的CMV，這可能會限制或限制其用途。

POSSELUCEL臨牀數據--HCT患者的多病毒預防

在這項開放研究中，26名接受異體絨毛膜移植的高危異體血細胞移植患者中，22名(85%)患者經歷了至少一種異體絨毛膜移植目標病毒的重新激活。儘管預期病毒復活率很高，但在第14周只觀察到了3例臨牀上有意義的感染。這些結果表明，在這一高危患者羣體中，臨牀上有意義的病毒感染或疾病的預期發生率大幅下降。生物標記物分析表明，病毒控制與功能性VST的擴張有關，並且在輸液期間和最長14周後證實了絨毛膜後的存在。

最後一次輸液。
 

在超過12周的時間裏，使用最多7劑後絨毛膜的治療通常耐受性良好，沒有意外的安全信號。GVHD的發生率和嚴重程度與這一高危allo-HCT人羣中預期的相似。報告了3例(12%)與治療相關的嚴重不良事件。沒有細胞因子釋放綜合徵的報道。
 

臨牀發展計劃

基於用於多病毒預防的開放標籤第二階段POC研究的初步數據，我們啟動了一項用於多病毒預防的POSLUCEL的全球註冊第三階段多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。

圖15.階段3，隨機、雙盲、安慰劑對照的多病毒預防試驗設計

2023年12月，監測試驗的DSMB開會，並建議停止試驗，因為審查的中期數據表明試驗在第14周內不太可能達到其主要終點，即臨牀顯著感染或終末器官疾病發作的數量。因此，我們停止了試驗，並停止了用於預防病毒感染和疾病的pooleucel的所有臨牀開發。

腎移植患者BKV感染的治療

KT患者BK病毒再激活是由於強化免疫抑制誘導治療後維持免疫抑制治療引起的T細胞免疫缺陷所致。BKV再激活引起間質性腎炎和進行性移植物損傷。移植後BKV再激活的常規篩查已被廣泛推薦，並在大多數移植中心進行。在活動性感染過程中早期診斷和管理BK病毒血症的目的是防止與BK相關腎病相關的同種異體移植失敗。在高達20%的KT患者中檢測到BK病毒血症，高達50%的BK病毒血症患者進展為BK腎病，導致移植物功能和移植物存活率下降。近一半發生BK腎病的患者經歷移植失敗。由於KT患者終身接受免疫抑制，BK病毒血症和BK腎病的發病並不侷限於移植後的第一年。目前尚無FDA或EMA批准的治療KT患者BK病毒血症或BK腎病的療法。治療主要涉及減少免疫抑制。然而，這導致患者處於免疫介導的急性同種異體移植排斥反應的風險增加。

腎移植患者的腎移植臨牀數據—BKV治療

2023年2月，我們宣佈了一項概念驗證、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、II期試驗的陽性數據，該試驗評估了posoleucel治療KT患者BKV的療效。

圖16.腎移植中BK病毒治療的II期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計

posoleucel II期BKV治療研究在BK病毒血症腎移植患者中的主要終點是posoleucel與安慰劑相比的安全性和耐受性。在研究中，Postoleucel通常耐受良好，postoleucel給藥組和安慰劑之間的安全性平衡，不良事件發生率和嚴重程度與基礎患者人羣和背景免疫抑制一致。在接受posoleucel（2%）和接受安慰劑（5%）的患者中觀察到輸注反應發生率較低。無死亡或移植物抗宿主病或細胞因子釋放綜合徵報告。供體特異性抗體的出現並不常見，在接受posoleucel（7%）或安慰劑（5%）的患者中發生頻率相似。根據中心閲片員的活檢報告，3例接受postoleucel的患者報告發生急性排斥反應；研究者評估這些病例均與研究藥物無關。

該研究的關鍵次要終點是接受posoleucel的患者與接受安慰劑的患者中BK病毒載量的變化。療效分析排除了6名在入組研究前即刻免疫抑制顯著降低的患者。在所有BK病毒載量測量中，與安慰劑相比，Posoleucel實現了更大的病毒載量降低。posoleucel患者的抗病毒應答隨時間增加，在第24周觀察到最大應答。這種具有臨牀意義的治療效果在每兩週接受posoleucel的患者和研究篩選時病毒載量高的患者中最強。

臨牀發展計劃

上述頂線數據將為該潛在適應症的後續步驟以及實體器官移植患者的更廣泛策略提供信息。

SOT患者多種病毒感染及相關疾病的預防

與HCT患者相似，SOT患者中的病毒性疾病的預防對於移植物存活以及患者的總體健康和生存都很重要。已發表的臨牀指南建議，所有高、中風險SOT患者（佔所有SOT患者的近90%）應接受CMV的預防性治療，CMV只是pooleucel靶向的六種病毒之一。

目前，沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法可以通過單一療法預防SOT患者的多種病毒性疾病或感染。從我們在異基因HCT患者中中止的多病毒預防研究和我們在BK病毒血症腎移植患者中進行的II期研究中獲得的知識將為POSoleucel在SOT患者中預防多病毒的POC研究提供信息。

其他被Posoleucel靶向的病毒

eb病毒

EB病毒是一種潛伏性皰疹病毒，感染全球90%以上的人類，並在初次感染後建立終身潛伏期。在初次感染期間，免疫活性宿主會增加活力的CD4+和CD8+細胞免疫反應和這些T細胞控制原發性感染和任何週期性EB病毒再激活。然而，EB病毒再激活可導致免疫功能低下患者顯著的發病率和死亡率，不受控制的EB病毒再激活可導致暴發性病毒血症並進展為危及生命的移植後淋巴細胞增生性疾病或PTLD。

PTLD可以發生在任何年齡和所有類型的移植後，儘管同種異體的HCT患者具有特別的風險。HCT後發生EB病毒相關PTLD或EBV—PTLD的中位時間為2至4個月。發熱和淋巴結病是EBV—PTLD最常見的症狀和體徵，如果不治療，PTLD通常迅速發展為多器官衰竭和死亡。標籤外利妥昔單抗已用於治療EB病毒—PTLD。然而，利妥昔單抗的反應並不普遍，利妥昔單抗難治患者的死亡率仍然很高。2022年12月，Tabelecleucel在歐洲獲得上市許可，用於治療至少接受過一種既往治療的複發性或難治性EB病毒—PTLD患者；該細胞療法目前尚未在其他地區獲得批准。

在我們的CHARMS試驗中，兩名可評估的EB病毒感染患者接受了posoleucel治療；輸注後6周，EB病毒的總體緩解率為100%。

人類皰疹病毒6型

HHV-6有兩個變異體：HHV-6A和HHV-6B，它們都可以在不同類型的細胞中感染並建立潛伏期，包括CD4+T淋巴細胞、單核細胞和其他上皮細胞、成纖維細胞和神經細胞。目前還沒有與HHV-6A有因果關係的疾病，其自然歷史也是未知的。相比之下，HHV-6B原發感染在生命的頭兩年無處不在，有時會導致小皰性紅疹(也稱為嬰幼兒紅疹和第六種疾病)。隨後的病毒潛伏期可能會重新激活並導致疾病。

HHV-6重新激活是HCT後腦炎最常見的原因。疾病通常在移植後兩到六週起病。最初的體徵和症狀包括神志不清、精神錯亂、短期記憶喪失、抗利尿激素分泌不當綜合徵和癲癇發作。長期後果可能導致腦損傷、記憶缺陷和死亡。HHV-6還與移植延遲、同種異體移植失敗、急性移植物抗宿主病和鉅細胞病毒重新激活有關。目前還沒有FDA批准的HHV-6治療方法。非標籤抗病毒藥物的使用受到幾個因素的限制。更昔洛韋與劑量限制的骨髓毒性有關，這可能會推遲HCT的植入，西多福韋與腎臟毒性有關，磷甲酸鈉也與腎臟毒性有關，以及因其所需給藥途徑而產生的感染和深靜脈血栓的風險。

在我們的CHARMS試驗中，3名可評估的HHV-6感染患者接受了輸液後6周的治療，總有效率為100%(3/3)。另有一名患者被發現存在HHV-6的染色體整合，並被排除在療效分析之外。

ALVR106：VST療法治療呼吸道病毒感染

由呼吸道合胞病毒、流感、豬細小病毒、人乳頭狀瘤病毒和冠狀病毒等呼吸道病毒引起的急性呼吸道感染是一個主要的公共衞生問題。例如，呼吸道合胞病毒引起的毛細支氣管炎是一歲以下兒童住院的最常見原因。缺乏經批准的抗病毒藥物來治療許多呼吸道病毒，凸顯了替代治療和預防戰略的必要性。

ALVR106是一種同種異體、現成的VST療法，旨在治療或預防四種常見的呼吸道病毒，RSV、流感、PIV和hMPV。ALVR106針對高危人羣嚴重呼吸系統疾病的1/2期概念驗證臨牀試驗於2022年啟動。試驗的A部分現已完成登記，但我們已停止此試驗，等待我們對戰略替代方案的審查結果。

圖17.呼吸道病毒感染對高危患者的影響

臨牀前數據

如下所示，我們的臨牀前研究體外培養數據表明，ALVR106可以從健康的血清陽性捐贈者身上重複產生，反應細胞對每種目標病毒都具有強大的抗病毒活性。此外，這些細胞不針對未感染病毒的自體或同種異體細胞。我們相信，這些數據支持ALVR106在給患者使用時具有抗病毒益處和安全性的潛力。

圖18.ALVR106對目標病毒具有選擇性的抗病毒活性，使未感染病毒的目標保持不變

紅細胞壓積患者的呼吸道病毒感染

在多達40%的異基因HCT患者中，檢測到由RSV、流感、PIV和hMPV引起的呼吸道感染。在這些患者中，大約有一半患者的病毒感染從症狀與普通感冒相似的不太嚴重的上呼吸道感染髮展為嚴重得多的下呼吸道感染，嚴重症狀包括肺炎和毛細支氣管炎。這些更嚴重的感染與死亡率在20%-45%之間有關。

RSV

呼吸道合胞病毒是移植後常見的感染性併發症，在HCT患者中的發生率高達12%。在具有免疫能力的成年人中，RSV感染通常會導致上呼吸道感染，其特徵是咳嗽、發燒和流鼻水。然而，在大約三分之二受感染的HCT患者中，RSV感染髮展為下呼吸道感染，其特徵是嚴重症狀，包括肺炎和毛細支氣管炎。這些感染與高達28%的發病率和死亡率有關。HCT患者呼吸道合胞病毒感染的治療主要包括支持性護理。霧化利巴韋林，或RBV，被FDA批准用於治療RSV，但在後勤上很難管理，因為它需要一個專門的霧化設備連接到患者周圍的氣霧劑帳篷。

流感

在多達46%的異基因HCT患者中發現了流感感染。大約20%患有流感的HCT患者進展為肺炎，這與30天內28%的死亡率有關。在免疫系統減弱的個人、老年人和慢性病患者中，流感感染是發病率和死亡率的主要原因。雖然有預防流感的疫苗，但它們對HCT患者只有部分有效。現有的抗病毒藥物與HCT患者的高耐藥率有關。

PIV

PIV主要影響幼兒，可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染，包括普通感冒、咽喉炎、支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎。在有免疫能力的個體中，由於先天免疫系統和獲得性免疫系統的抗病毒反應，這些感染的過程是有限的。高達18%的免疫低下的HCT患者會患上PIV感染，這可能會導致肺功能下降、多器官衰竭和移植物喪失。感染PIV的HCT患者的死亡率可高達60%。目前還沒有FDA或EMA批准的PIV感染疫苗或治療方法。

HMPV

5-9%的HCT患者會發生hMPV感染。HMPV是一種無處不在的病毒，全球幾乎所有人口在5歲前就接觸到了這種病毒。在大多數病例中，hMPV會導致上呼吸道感染，其症狀類似於普通感冒。然而，在21-40%的HCT患者的hMPV感染中，病毒感染從輕微的上呼吸道疾病進展為嚴重的下呼吸道疾病，病死率高達80%。目前還沒有FDA或EMA批准的hMPV療法或疫苗。

臨牀發展計劃

2022年啟動了一項針對患有呼吸道病毒疾病的自體和異基因HCT患者的1/2期臨牀試驗。這項概念驗證試驗設計為ALVR106的1/2期、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增和擴大試驗，以及評估ALVR106的安全性和有效性的標準治療。試驗的A部分現已完成登記，但我們暫停了ALVR106的開發，包括在我們審查戰略替代方案的結果之前停止試驗.

高危人羣呼吸道病毒感染：老年、青年、癌症患者

在發達國家，有明確界定的高危人羣，在這些人羣中，RSV感染更有可能進展為嚴重的下呼吸道感染，包括三個月以下或早產的嬰兒、老年人和免疫抑制患者。在兒童中，毛細支氣管炎和肺炎是最常見的臨牀表現。呼吸道合胞病毒每年造成約66,000至199,000人死亡。在成人中，RSV感染每年在3%-7%的老年人和4%-10%的高危成年人中發展，可導致肺炎和支氣管炎，並可能導致死亡。重要的是，以前的感染並不能賦予免疫力。到目前為止，還沒有FDA或EMA批准的疫苗，也沒有明確的證據表明，在任何人羣中，使用抗病毒藥物或抗炎藥治療可以減少感染時間或住院時間。已經開發出一種中和單抗palivizumab，作為預防RSV感染的免疫預防；然而，它的使用僅限於高危嬰兒，因為其有效性的證據在更廣泛的患者羣體中有限。

流感

流感病毒感染會導致相當大的發病率和死亡率。世界衞生組織(WHO)估計，每年的流行病導致全球300-500萬例嚴重疾病，與流感相關的呼吸道死亡估計在每年約29萬至65萬人之間。其中，75歲及以上人羣的死亡率最高(每100,000人中有51.3至99.4人)。在5歲以下的患者中，與呼吸相關的死亡率總體上也相對較高(每10萬人中有2.1至23.8人死亡)。儘管有流感疫苗和抗病毒療法可用，這些事件還是會發生。美國最近的一項研究表明，接種疫苗對甲型或乙型流感病毒感染只有38%的有效率。在感染的情況下，患者可能會使用神經氨酸酶抑制劑，如奧司他韋和扎那米韋。然而，這些抗病毒藥物不僅必須在病程早期使用，而且可能會誘導對流感病毒的抗藥性。

PIV

PIV是全球最常見的呼吸道感染之一，與兒童和成人的上呼吸道和下呼吸道感染有關。從上呼吸道感染進展到下呼吸道感染最常見於5歲以下的兒童和免疫功能低下的成人，包括老年人和血液惡性腫瘤患者。在兒童中，季節性流行病佔下呼吸道疾病住院人數的40%，佔喉炎病例的75%。總體而言，5歲以下兒童因發熱性呼吸道疾病住院的兒童中有7%是由於PIV所致。根據2016年的一項研究，估計每年因PIV導致的兒科住院和急診室就診費用超過2億美元。PIV佔成人呼吸道疾病的15%，最常見的表現為上呼吸道感染或肺炎。大約2.0—11.5%的成人因呼吸系統疾病住院是由於PIV。目前還沒有FDA或EMA批准的PIV疫苗或抗病毒療法，感染的治療包括支持性治療。

HMPV

與其他呼吸道病原體相似，hMPV引起上呼吸道和下呼吸道感染，在嬰兒、幼兒、老年人和免疫功能低下患者中觀察到的最嚴重疾病。與hMPV相關的最常見診斷是毛細支氣管炎和肺炎。在醫院或門診就診的兒童中進行的研究表明，hMPV與6%至40%的急性呼吸系統疾病有關。與其他呼吸道病毒相似，暴露不會產生免疫力，儘管幾乎所有人在5歲時都感染了hMPV，但在整個成年期間都會發生再感染，並與老年人羣的發病率和死亡率有關。在一項研究中，46%的hMPV病例見於65歲以上的患者，其中60%的患者住院治療。在一個老年護理中心的另一項研究中，50%的感染患者發展為支氣管炎或肺炎，導致50%的死亡率。目前還沒有FDA或EMA批准的hMPV疫苗或抗病毒療法，感染的治療包括支持性治療。

臨牀發展計劃

我們暫停了ALVR106的臨牀開發，包括在我們對戰略替代方案的審查結果之前停止試驗。

商業機會

ALVR106是一種同種異體、現成的VST治療候選藥物，旨在靶向四種常見的呼吸道病毒，這些病毒代表了HCT和SOT患者以及其他高危患者人羣發病率和死亡率的重要原因。

ALVR106用於移植患者

在HCT患者中，呼吸道病毒感染髮生在同種異體HCT和自體HCT患者中。呼吸道病毒在移植後的第一年內和以後都會感染患者。ALVR 106的目標人羣包括接受同種異體和自體HCT的患者，以及患有下呼吸道感染和上呼吸道感染的中或高風險進展為下呼吸道感染的患者。

我們預計，到2025年，在北美、歐洲、亞太和拉丁美洲的目標市場，同種異體和自體HCT手術數量將每年增長3%，分別達到每年約42，000例和51，000例。到2025年，我們估計每年將有近16，000名HCT患者感染ALVR106針對的四種呼吸道病毒之一。我們相信ALVR106將有效治療一種或多種靶向呼吸道病毒的HCT患者感染。

呼吸道病毒可以感染所有類型的SOTs患者，儘管大多數文獻描述了肺移植患者的毀滅性後果。我們最初的目標人羣將包括因呼吸道病毒住院的肺移植患者。

我們預計，到2025年，新肺移植的數量將每年增長2%，達到每年約7，000例新肺移植。我們估計，在我們的目標市場中，流行的肺移植人羣的規模接近56，000名患者。到2025年，我們估計每年有超過12，000名肺移植患者感染ALVR106針對的四種呼吸道病毒之一。

ALVR106用於高危人羣：老年、年輕、癌症患者

我們認為，移植患者僅代表大量患有毀滅性呼吸道感染的患者中的一小部分，這些患者可能受益於ALVR106。其他免疫系統減弱的個體，包括原發性免疫缺陷者、老年人和非常年輕人以及因癌症或癌症治療而導致免疫系統受損的患者，都處於呼吸道感染嚴重後果的高風險中。這些目標患者人羣中的每一個都代表了一個巨大的潛在市場，目前尚未開發或現有療法服務不足。

ALVR107：VST療法治療乙型肝炎病毒

乙肝病毒

據估計，全球HBV流行率在2.92億至3.6億人之間，其中約有2.6億人患有慢性HBV感染。HBV在西太平洋和非洲地區最常見，大約有6%的成年人感染。相比之下，歐洲和美洲地區分別只有約1.6%和0.7%的人感染。大約30%的慢性HBV患者發展為肝硬化，其中近23%的患者在發展為肝硬化的五年內死亡。

目前慢性HBV的治療選擇包括終身抗病毒治療以抑制病毒複製。這可以減緩肝硬化的進展，降低肝癌的發病率。然而，目前沒有治療方法。

慢性HBV感染不僅與如上所述的顯著發病率和死亡率有關，而且與弱或缺乏內源性HBV特異性T細胞反應性有關。相反，臨牀恢復和有效的抗病毒治療與HBV特異性T細胞持續控制病毒有關。因此，可以治癒HBV的現成VST療法將滿足關鍵未滿足的醫療需求。

已經建立了過繼性T細胞療法實現功能性HBV治癒潛力的POC。2005年發表在《血液》雜誌上的一項臺灣研究表明，65%的慢性乙型肝炎患者接受異基因HCT移植並接受來自具有天然HBV免疫力的供體的細胞，移植後實現了功能性HBV治癒。

ALVR107

ALVR107是一種同種異體、現成的VST療法，旨在治癒HBV患者。ALVR107由一個由合格的第三方健康供體生產的VST庫組成，這些供體經過了傳染因子和疾病風險因素的預篩選。選擇這些供體以反映和適應患者人羣的HLA多樣性。

臨牀發展計劃

ALVR107治療和治癒HBV的臨牀前和IND使能研究於2022年完成，以支持推進POC研究。ALVR107的臨牀開發目前暫停，等待我們對戰略替代方案的審查結果。

競爭

生物製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，對專利產品的高度重視。雖然我們相信，我們的創新和專有技術，我們的管理和科學團隊的專業知識，以及我們在ElevateBio和BaseCamp獲得的細胞治療工藝開發和生產專業知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司，學術機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發並打算商業化的VST療法可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，可能在市場上擁有比我們更成熟的存在，並擁有比我們更多的財力、技術和人力資源。競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員方面與我們競爭。通過與大型和成熟公司的合作安排，較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手

他們的產品也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。

如果獲得批准，我們的VST療法將與用於治療和預防我們VST療法目標的病毒疾病的細胞療法和抗病毒藥物競爭。

細胞療法

目前還沒有FDA批准的細胞療法來治療或預防我們所針對的病毒疾病和感染。Atara BioTreateutics，Inc.的S Ebvallo(Tabelecleucel)是一種現成的同種異體T細胞免疫療法，適用於患有EB病毒相關性移植後淋巴增生性疾病(EBV相關的移植後淋巴增生性疾病)的HCT和SOT患者，於2022年12月獲得歐洲營銷授權。

抗病毒藥物

目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來治療大多數移植後的病毒疾病和感染，目前的抗病毒療法與顯著的毒性相關，包括腎功能不全和骨髓抑制。儘管我們針對的一些病毒性疾病提供了抗病毒藥物，但患者的發病率和死亡率仍然很高。此外，由於出現耐藥性，這些抗病毒藥物的有效性有限。同樣，疫苗等預防方法也有侷限性，對免疫抑制的患者、老年人和無法產生有效免疫反應的幼兒可能不起作用。針對我們的同種異體、現成VST候選療法的適應症，目前可用的抗病毒療法如下所列。除非另有説明，否則FDA沒有批准的抗病毒療法來治療或預防我們的目標病毒疾病：

Posolucel：除了用於預防CMV疾病的valganciclovir、更昔洛韋和letermovir，以及用於治療難治性CMV感染/疾病的maribavir外，目前還沒有FDA批准的產品用於治療異基因HCT或SOT患者的ADV、EBV、BKV、HHV-6或CMV感染或它們繼發的疾病。此外，目前還沒有FDA或EMA批准的抗病毒療法來預防移植患者的多重病毒疾病或感染。西多福韋有時在標籤外用於治療HCT患者中BKV相關的HC和ADV感染。此外，維拉治療公司已經完成了用於治療KT患者BKV的MAU868的第二階段臨牀試驗，並正在探索開發MAU868用於治療HCT患者的BKV膀胱炎。Memo治療公司的抗BKV是一種治療性候選抗體，目前正處於治療腎移植患者BKV感染的第二階段開發中。Helcell公司正在進行其三重疫苗的第二階段臨牀試驗，以控制HCT患者的CMV感染。利妥昔單抗是一種被批准用於治療類風濕性關節炎和B細胞非霍奇金淋巴瘤的抗病毒藥物，它被非標籤用於治療HCT和SOT患者的EBV感染。布林多福韋是西多福韋的一種脂質結合物，由SymBio製藥公司臨牀開發，用於治療異基因HCT後的腺病毒疾病。AiCuris正在早期開發AIC468，以防止移植腎臟中的BK病毒感染。最後，靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)已被探索用於預防和治療腎移植患者的BKV相關性腎病，但不適用於HCT患者。即使在腎移植患者中，IVIG支持常規使用的療效數據也是有限的。

ALVR106：FDA已經批准了兩種疫苗，用於預防60歲及以上人羣中由RSV引起的下呼吸道疾病：Arexvy和Abrysvo。FDA已經批准利巴韋林(氣霧劑)用於治療兒童呼吸道合胞病毒感染，帕維珠單抗用於治療兩歲以下兒童的呼吸道合胞病毒感染。利巴韋林還用於治療或預防HCT和SOT患者的RSV感染以及HCT患者的PIV感染和hMPV感染。FDA已經批准了單抗Beyfortus(Nirsevimab)用於治療免疫低下兒童的RSV感染。某些批准的抗病毒藥物，包括奧司他韋、扎那米韋、巴拉沙韋和帕拉米韋，用於治療HCT和SOT患者的流感感染。安盛生物製藥公司正在進行DAS181的3期臨牀試驗，用於治療流感感染。有幾種疫苗是FDA批准的，正在臨牀開發中，用於預防流感感染。安盛還在進行DAS181的第三階段臨牀研究，以治療免疫低下患者的PIV感染。

ALVR107：有許多抗病毒療法獲得FDA批准，並在臨牀開發中用於治療慢性HBV感染。然而，這些慢性HBV的治療選擇包括終身抗病毒治療以抑制病毒複製。這可以減緩肝硬化的進展並降低肝癌的發病率，但目前還沒有可用的治癒療法。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護知識產權，包括在美國和國際上為我們的專有技術、改進、平臺、候選產品及其組件、新的生物學發現、新的治療方法和潛在適應症以及對我們業務重要的其他發明獲得、維護、捍衞和實施專利保護。對於我們的候選產品，通常我們最初尋求專利保護，涵蓋物質成分、生產方法和使用方法。在我們的候選產品開發過程中，我們將

尋求確定獲得專利保護的其他方式，這些方式可能會提高商業成功率，包括通過其他藥物製劑、使用和生產方法。

截至2024年1月18日，我們的專利組合包括10個專利家族，從貝勒醫學院或美國專利，在我們的領域（其中一個是由AlloVir共同擁有）和一個專利家族由我們全資擁有。這些家族包括已發佈和待審專利，一般涉及同種異體、現成、單和多VST細胞療法，特別是posoleucel、ALVR106和ALVR109，各種潛在的臨牀前候選產品，包括ALVR107和ALVR108，以及用於生成VST細胞產品和庫的臨牀和備份工藝。具體而言，我們完全擁有兩項未決PCT申請，並獨家授權至少5項已發佈的美國專利、57項在外國司法管轄區發佈的專利和87項全球未決專利申請。我們已發佈的專利預計將在2030年至2036年之間到期，而我們正在申請的專利可能會在2030年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。至於延長專利期以恢復產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期，恢復期不得超過5年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。

我們與posoleucel相關的產品組合包括兩個專利系列，專門從FDA獲得許可，針對多VST組合物以及製備和使用這些組合物的治療方法。第一個家族包括兩項已發佈的美國專利，這些專利涉及我們製造多VST細胞系的臨牀和備份方法，相關專利申請正在美國和歐洲等待。該系列的專利預計將於2030年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。第二系列包括一項已授權的美國專利，其權利要求涉及製備posoleucel的方法，一項已授權的歐洲專利，其權利要求涉及製備包括posoleucel和ALVR 106的多—VST組合物的方法，以及第二項已授權的歐洲專利，其權利要求涉及通過這些方法制備的包括posoleucel和ALVR 106的多—VST組合物的組合物。第一項歐洲專利在19個歐洲國家得到確認，第二項在21個歐洲國家得到確認，每個國家包括丹麥、法國、德國、西班牙和英國。相關專利申請在美國和歐洲正在等待。該系列的專利預計將於2033年到期，沒有任何上述專利期限的調整或延長。我們與posoleucel相關的產品組合還包括一個由我們全資擁有的專利家族，兩個未決PCT申請涉及治療受試者BK病毒血症和BK疾病的劑量和給藥方案，包括使用VST組合物如posoleucel的實體器官移植患者。作為我們替代戰略方向的一部分，我們仍在評估是否將這些PCT申請國有化和起訴。然而，如果我們這樣做，該家族的專利預計將在2042年至2043年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

我們與ALVR106候選產品相關的產品組合包括上文討論的關於posoleucel的兩個專利系列，以及針對ALVR106產品及其製備和治療使用方法的專利系列。該專利系列包括一項美國未決專利申請和澳大利亞、加拿大、歐洲和日本的未決專利申請。本專利申請可能發佈的任何專利預計將在2040年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。此外，我們與ALVR106候選產品相關的產品組合包括一個專利系列，其中一個允許的美國專利申請和其他在美國以外司法管轄區待審的申請，涉及針對ALVR106抗原hMPV和PIV的VST。 美國專利一旦發佈，以及在待決專利申請中可能發佈的任何專利預計將於2036年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

我們從BCM獲得許可的產品組合還包括與我們的ALVR109候選產品相關的專利系列，以及使用該專利系列治療新冠肺炎和其他冠狀病毒感染的方法。該專利系列包括一項美國正在申請的專利申請和一項在歐洲正在申請的專利申請。在沒有任何專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請可能頒發的任何專利預計將於2041年到期。

我們從BCM獲得許可的產品組合還包括一個與VST組合物相關的專利系列，包括我們的ALVR107和ALVR108候選產品，以及用於治療的製造和使用相同組合物的方法。該專利系列包括一項正在處理的PCT申請和一項在臺灣的正在處理的申請。在沒有任何專利期限調整或延長的情況下，這一系列專利申請中可能頒發的任何專利預計將於2042年到期。

我們的產品組合還包括與我們的VST技術相關的其他專利系列。例如，我們的產品組合包括一個專利系列，其中包括在美國和歐洲每個國家的一個未決專利申請，涉及我們為VST生成選擇捐贈者的過程以及我們將患者與合適的VST細胞系相匹配的方法；一個專利系列，包括在美國和歐洲每個國家的一個未決專利申請，涉及預防病毒感染的方法；在美國和包括澳大利亞、加拿大、歐洲和日本在內的美國和外國司法管轄區中，一個專利家族具有一個已發佈的美國專利、五個已發佈的外國專利和待處理的專利申請，涉及識別可能具有免疫原性的多肽的方法，或者如上所述，涉及靶向ALVR106抗原hMPV和PIV的VST的方法；一個專利家族，包括在美國和歐洲的每個國家中的一個未決專利申請，涉及通用抗原特異性T細胞組合物及其製造和使用方法；一個專利系列，包括11項已頒發的專利(包括一項在7個歐洲國家得到驗證的歐洲專利)和4項正在申請的專利申請，這些申請涉及快速擴增T細胞的方法。T細胞擴增家族的專利預計將於2032年到期，免疫原性家族、捐贈者選擇家族、預防性治療方法家族或通用抗原特異性T細胞家族的任何專利預計將分別於2036年、2040年、2040年和2041年到期，沒有任何專利期調整或延長。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的部分時間，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的部分期限。然而，如上所述，對於FDA的組成部分，恢復期不能超過5年，包括恢復期在內的總專利期在FDA批准後不得超過14年。

我們還依賴與候選產品相關的商業祕密，並尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作伙伴、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工和顧問的協議還規定，員工或顧問在與我們的僱傭關係或諮詢關係中構思的所有發明，或因僱員或顧問使用我們的機密信息而構思的所有發明都是我們的專有財產，並要求該等員工和顧問將其在該等發明中的所有權、權利和權益轉讓給我們。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂此類合同，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密，包括違反與我們的員工和顧問的此類協議。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。

贊助研究、合作、許可和其他協議

修改並重新簽署了與BCM的獨家許可協議

2017年6月，我們與華為簽署了許可協議，據此，我們獲得了華為在主題技術和病毒感染領域的相關專利權的全球獨家許可。 於2020年5月，我們與中國訂立經修訂及重列的獨家許可協議或A & R許可協議，據此，我們取得（a）全球獨家許可，有權根據中國的若干專利權及其他知識產權，在特定領域製造、已製造、使用、營銷、銷售、出售要約、租賃、進口及出口產品，但這種許可在特定子領域內是非排他性的，此外，對於某些專利權，這種許可僅限於兩個特定子領域，以及（b）一個排他性的、全球性的分許可，有權根據特定第三方許可人專門許可的所有專利權和其他知識產權，進一步分許可，以製造、使用、銷售，銷售、出售要約、租賃、進出口同領域產品。我們的權利受美國政府的權利和美國聯邦法律所保留的某些權利的約束。

除非提前終止，否則有關產品的A & R許可協議將於（a）在有關國家涵蓋該產品的專利或專利申請的最後一項有效權利要求屆滿或（b）該產品在有關國家首次商業銷售後10年（以較遲者為準）屆滿。為方便起見，我們可隨時在發出若干日的書面通知後全面終止A & R許可協議。德勤可就我們未發生的重大違約而全面終止A & R許可協議。

我們控制我們所許可的專利權的所有申請、起訴和維護，並且我們負責在協議期限內的所有相關成本和開支。本公司亦就協議生效日期前就提交、起訴及維持獲本公司許可的專利權而產生的成本及開支（包括合理的法律費用及開支）向本公司償還。如果我們將我們所授權的專利權授權給第三方用於其他使用領域，我們對專利相關成本和開支的責任將按比例減少。

根據A & R許可協議，我們必須作出商業上合理的努力，在某些國家開發和商業化一個或多個產品。作為根據二零一七年六月簽署的原協議轉讓權利的部分代價，我們向二零一七年六月支付了不可退還的許可費250，000美元。在A & R許可協議的有效期內，我們有義務在原協議日期的第一至第四週年向ESTA支付20，000美元的不可退還的年度許可維護費，從原協議日期的第五週年開始支付40，000美元，但從原協議日期的第五週年開始，許可證維持費可全數計入適用年度到期的專利權使用費收入。我們需要在達到指定的臨牀、監管和銷售里程碑後支付某些里程碑付款。如果我們能夠根據A & R許可協議成功開發、推出和商業化產品，里程碑付款總額可能超過4000萬美元。我們或我們的分授權人將其納入、使用或使用我們所授權的知識產權的任何產品的淨銷售額收取分層專利權使用費，其百分比率為低於1%至低個位數。在我們根據A & R許可協議再授權我們的許可權的情況下，ESTA將有資格按中間單位數至低雙位數的百分比收取分層的再授權收入。

於二零二零年十一月，我們訂立A & R許可協議的第一修訂或許可修訂。根據許可證修訂案，吾等承擔根據與許可協議相同的A & R許可協議向吾等授權自吾等授權的專利權的備案、檢控及維護之責任。此外，本公司還轉讓了對第三方的強制執行權，如涉嫌侵犯該等專利權的任何主張，或濫用、盜用、盜竊或違反其他所有權的信任。

獨家許可協議

於2020年11月，本公司與中國專利簽署第二份許可協議或第二份許可協議，據此，本公司獲得中國專利在主題技術及病毒感染領域（上文所述許可協議修訂所涵蓋的領域除外的所有領域）的相關專利權的全球獨家許可。

除非提前終止，否則第二份許可協議將按國家逐個終止，在下列時間中以較遲者為準：（a）涵蓋該產品的專利或專利申請的最後一項有效權利要求在該國家到期，或（b）該產品在該國家首次商業銷售後10年，但第二份許可協議不得遲於2040年3月25日到期。我們可在發出若干天數的書面通知後隨時終止第二份許可協議。代理商可因我們未發生的重大違約而全面終止第二份許可協議。

根據第二份許可協議，本公司轉讓本公司許可的所有專利權的提交、起訴及維護的控制權，而本公司負責第二份許可協議期間內的所有相關成本及開支。此外，我們還向我們轉讓了對任何涉嫌侵犯專利權或濫用、盜用、盜竊或違反其他所有權的第三方的強制執行權。吾等亦就於第二份許可協議生效日期前就提交、起訴及維持吾等許可的專利權而產生的成本及開支（包括合理的法律費用及開支）向吾等償還，惟吾等尚未根據A & R許可協議支付。

根據第二份許可協議，我們必須在某些國家做出合理的商業努力，開發和商業化一種或多種產品。作為根據第二份許可協議轉讓的權利的部分代價，我們向許可證支付了不可退還的許可費125，000美元。在第二份許可協議的有效期內，我們有責任向公司支付不可退還的年度許可維護費，即：（a）第二份許可協議生效日期起第一至第四週年的20，000美元，以及（b）生效日期起第五週年的40，000美元，並於其後繼續支付，但自第五年開始，許可證維持費可全數計入適用年度到期的專利權使用費收入。我們需要在達到指定的臨牀、監管和銷售里程碑後支付某些里程碑付款。如果我們能夠根據第二份許可協議成功開發、推出和商業化多個產品，里程碑付款總額可能超過3000萬美元。我們或我們的分授權人將其納入、使用或使用我們所授權的知識產權的任何產品的淨銷售額收取分層專利權使用費，其百分比率為低於1%至低個位數。在我們根據第二份許可協議再授權我們的許可權的情況下，我們將有資格按中位數至低雙位數的百分比收取分層的再授權收入。

贊助研究協議與美國

2019年6月，我們與ESTA簽訂了一份贊助研究協議（SRA—2），據此，我們同意向ESTA支付一年期內進行與病毒特異性T細胞生產相關的若干研究活動，經雙方書面同意後可再延長一年期。SRA—2要求我們支付總額為100萬美元的款項，分四個相等的分期付款。SRA—2於2020年3月進行了修訂，以包括髮現和開發同種異體、現成的病毒特異性T細胞療法，以對抗導致COVID—19的病毒。於二零二零年六月，訂立第二項修訂，導致無成本延長至二零二零年十一月三十日，協議於當日終止。

與國際合作夥伴的合作協議

於2020年11月，本公司與安·萊恩訂立研究合作協議或研究協議，據此，本公司同意就安·萊恩博士於2021年1月1日起及其後為期三年的指導下進行若干研究活動向本公司支付費用。研究協議要求我們在研究協議有效期內支付總額約600萬美元的款項。於二零二三年八月，研究協議之年期再延長一年，至二零二四年十二月三十一日屆滿。

可贖回優先股贖回協議

2018年9月，我們訂立了一份可贖回優先股贖回協議，以贖回由若干投資者持有的A1系列可轉換優先股的股份，包括執行官Ann Leen、董事兼前執行官Juan Vera以及董事Malcolm Brenner和前董事John Wilson（或其關聯公司）的關聯實體。

根據贖回協議，自吾等首次商業出售Viralym—M日期起計20年內，吾等有責任至少每年向該等投資者作出盈利付款。盈利支付額將是我們Viralym—M淨銷售額的10%，如果發生某些事件，該數字將減少到較高的單位數百分比。具體而言，就出售Viralym—M而應支付給第三方的特許權使用費從應支付給投資者的收益付款中扣除。此外，如果投資者在Viralym—M首次商業出售後的三年內收到至少50，000，000美元的收益付款，收益付款百分比將減少。

製造業

我們的多功能VST生產平臺支持快速、穩健和可擴展地生成用於臨牀應用的單病毒和多病毒特異性細胞治療候選物。我們利用Cytokin Scrum，我們的專有算法來選擇供體，從中生成VST，以便通過一組有效的供體獲得廣泛的患者HLA覆蓋率。™來自個體健康血清陽性供體的病毒特異性T細胞在完全良好的生產規範或cGMP合規的工藝中擴增，該工藝被規模化以從每次生產運行中生產數百個患者劑量。我們的VST細胞療法保持在冷凍保存狀態，準備“現成”使用。我們專有的HLA匹配算法Cytomatch TMF可為每位患者識別最佳VST細胞系。™這些因素使我們能夠高效地建立全球供應鏈，為越來越多的患者提供服務，這些患者可以從我們高度創新的現成VST治療候選產品中受益。

為了促進我們的posoleucel和ALVR106臨牀試驗的研究產品供應，我們在外部cGMP CMO生產posoleucel和ALVR106，並利用cGLP合同檢測實驗室網絡。我們相信，在我們目前的臨牀階段和生產規模下，這種方法對我們的臨牀候選產品來説是最具成本效益的，並使我們能夠根據我們的開發計劃快速準備臨牀試驗。

政府監管

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或《FD & C法案》、《公共衞生服務法案》或《PHS法案》以及其他聯邦、州、地方和外國法規和法規的監管。《FD & C法案》和《PHS法案》及其相應法規規範了涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、生產、質量控制、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、營銷、促銷、廣告、批准後監測和批准後報告。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源，我們可能無法獲得所需的監管批准。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

• 根據藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP以及實驗動物人道使用的適用要求或其他適用法規完成非臨牀實驗室試驗和動物研究；

• 向FDA提交研究性新藥申請，或IND，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；

• 在開始每項研究之前，每個臨牀試驗中心的獨立機構審查委員會或IRB或倫理委員會批准方案和相關文件；

• 根據FDA的法規（通常稱為藥物臨牀試驗質量管理規範或GCP）以及保護人類研究受試者及其健康信息的任何附加要求，進行充分且控制良好的人體臨牀試驗，以確定擬定生物製品用於其預期用途的安全性和有效性；

• 準備並向FDA提交生物製品許可證申請或BLA，以獲得上市批准，其中包括足夠的證據證明擬定生物製品用於其預期適應症的有效性、安全性、純度和效價，包括非臨牀試驗和臨牀試驗的結果；

• FDA對生物製品生產設施的檢查令人滿意，以評估是否符合現行藥品生產質量管理規範或cGMP，以確保設施、方法和控制措施足以保存生物製品的鑑別、規格、質量和純度，以及FDA現行藥品質量管理規範或CGTP（如適用），用於人體細胞和組織產品；

• FDA可能對生成支持BLA的數據的非臨牀研究和臨牀試驗中心進行審核；

• FDA諮詢委員會審查候選產品（如適用）；

• 支付FDA審查BLA的用户費用（除非適用費用豁免）；以及

• FDA審查和批准BLA，導致生物製品商業銷售許可證。

在人體中測試任何候選生物製品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，可能包括產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP（如適用）。

在美國開始首次臨牀試驗之前，必須向FDA提交IND，FDA必須允許IND繼續進行。IND是美國食品藥品監督管理局（FD & C Act）的豁免，該法案允許未經批准的候選產品在州際貿易中運輸，用於研究性臨牀試驗，並要求FDA允許此類研究性產品在與此類試驗相關的人類使用。這種授權必須在州際運輸和管理之前獲得。為支持IND申請，申請人必須提交每項臨牀試驗的方案，任何後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃，必須作為IND的一部分提交給FDA。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出了關於擬議臨牀試驗的安全性問題或疑問。在這種情況下，IND可能被置於臨牀暫停或部分臨牀暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在合格的研究者的監督下，向健康志願者或患者給予候選生物製品，這些研究者通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時停止臨牀試驗的停止規則。

代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗前審查和批准計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准研究。IRB必須審查和批准（除其他事項外）研究方案和向研究受試者提供的知情同意書信息。IRB必須遵守FDA的規定。如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者候選產品與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。

一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會，簡稱DSMB。根據DSMB成員可獲得的正在進行的研究數據，該小組授權是否可以在指定檢查點推進試驗。

關於某些臨牀試驗的某些信息也必須在特定的時間範圍內提交給NIH，以便在其www.example.com網站上公開傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

• 階段1.試驗用藥品最初引入健康人類受試者，並進行安全性測試。對於一些嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當產品本身毒性太大，無法在道德上給予健康志願者時，通常在患者中進行初始人體測試。

• 第二階段.在有限的患者人羣中評價試驗藥物，以確定可能的不良反應和安全性風險，初步評價產品對特定靶向疾病的療效，確定劑量耐受性、最佳劑量和給藥方案。

• 第三階段.試驗用藥物用於擴大患者人羣，以進一步評價在地理上分散的臨牀試驗中心擴大患者人羣中的劑量、臨牀療效、效價和安全性。這些臨牀

試驗旨在確定產品的總體風險/受益比，併為批准和產品標籤提供充分的依據。

在某些情況下，FDA可能會要求，或公司可能會自願進行批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四期臨牀試驗，在首次上市批准後。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，特別是用於長期安全性隨訪。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和非預期不良事件，任何其他研究結果、實驗室動物試驗或體外試驗結果表明對人類受試者有重大風險，或嚴重疑似不良反應發生率高於方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要增加，必須及時向FDA和研究者提交書面IND安全性報告。申辦者必須在申辦者確定信息符合報告條件後15個日曆日內提交IND安全性報告。申辦者還必須在申辦者首次收到信息後七個日曆日內通知FDA任何非預期致死性或危及生命的可疑不良反應。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA或申辦者，自行採取行動或根據申辦者數據安全監測委員會的建議，可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括研究受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者生物製品與患者意外嚴重傷害相關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，還必須開發有關生物製品物理特性的額外信息，並根據cGMP和適用的CGTP要求確定商業化生產產品的工藝。為了幫助降低生物製品使用時引入外源因子的風險，《衞生保健法》強調了對屬性無法精確界定的產品進行生產控制的重要性。生產工藝必須能夠持續生產候選產品的質量批次，申辦方必須開發用於檢測最終生物製品的鑑別、規格、質量、效價和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在有效期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品生產和成分信息、擬定標籤和其他相關信息的結果。

在提交申請後的60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其在FDA接受其提交之前是否基本完整。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時無法適當審查的任何BLA，並可以要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和附加信息。重新提交的申請也要經過審查，以確定在FDA接受其提交之前是否基本完整。在大多數情況下，BLA的提交需要支付大量的應用程序用户費用，儘管在某些情況下可以免除該費用。根據FDA根據處方藥用户費用法案（PDUFA）實施的績效目標和政策，FDA針對原始BLA，目標為自FDA提交申請之日起10個月（即，申請日）完成對標準申請的初步審查並回復申請人；FDA授予優先審查的申請自申請日起六個月。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清，通常會大大延長審查過程。

一旦提交被接受備案，FDA將開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定，除其他外，擬議產品是否安全，純度和有效，用於其預期用途，以及產品是否按照cGMP生產，以確保其持續的安全性，純度和效力。FDA可能會將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品批准過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。如果適用，FDA也不會批准

如果製造商不符合CGTP的要求，則應對產品進行處理。這些是FDA法規，用於管理人類細胞、組織以及細胞和組織產品（或HCT/Ps）的生產方法以及用於生產人類細胞、組織以及細胞和組織產品的設施和控制，這些產品是預期用於植入、移植、輸注或轉移到人類患者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的生產方式旨在防止傳染病的傳入、傳播和傳播。FDA法規還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用時通過適當的篩選和測試評估供體。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保臨牀試驗符合IND研究要求和GCP要求。為確保cGMP、CGTP和GCP合規性，申請人必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力。

根據《兒科研究公平法案》（PREA），新產品的BLA或BLA的補充（例如，新活性成分、新適應症等）必須包含評估生物製品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於任何已獲得孤兒藥資格的生物製品。

在FDA評估BLA並對將要生產試驗用藥品和/或其原料藥的生產設施進行檢查後，FDA可以發佈批准函或完整回覆函。批准函授權產品的商業銷售，並提供針對特定適應症的特定處方信息。完整回覆函將描述FDA在BLA中識別出的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在不首先進行必要檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發佈完整回覆函時，FDA可能會建議申請人可能採取的措施，以使BLA符合批准條件，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，需要額外的檢測或信息和/或需要上市後檢測和監督以監測產品的安全性或有效性，FDA可以推遲或拒絕批准BLA。

如果產品獲得監管部門批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，包括患者亞羣，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告、預防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式對產品分銷、處方或分發施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。FDA還可以以變更擬議標籤或制定適當的控制和規範為條件批准。一旦獲得批准，FDA可能會撤回產品批准，如果未能遵守上市前和上市後的要求，或如果產品上市後出現問題。FDA可能要求進行一項或多項IV期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國，沒有合理的預期開發和製造藥物或生物製品的成本，美國此類疾病或條件將從產品銷售中恢復。在提交BLA之前，必須要求孤兒產品名稱。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品名稱不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短其持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准，用於其具有此類名稱的疾病的特定活性成分，則該產品有權獲得孤兒藥產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售相同適應症的相同生物製品七年，除非在有限的情況下，例如，顯示出相對於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優越性，或者FDA發現孤兒藥排他性的持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥，以滿足該藥物指定的疾病或病症患者的需要。孤兒藥的排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製劑，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製劑。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和BLA申請用户費用的豁免。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

孤兒藥指定還可使一方獲得財政獎勵，例如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用豁免等機會。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物和生物製劑的開發和FDA審查過程。為了符合快速通道指定的資格，新藥和生物製品候選物必須用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求。快速通道名稱適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的申辦者可要求FDA在產品臨牀開發期間的任何時間指定該藥物或生物製劑為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，如果滿足某些條件，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表和在FDA啟動審查之前支付適用的用户費用的提議，在提交完整的申請之前，FDA可以考慮在滾動的基礎上審查上市申請的部分。

根據FDA的突破性治療計劃，如果候選產品預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明其在一個或多個臨牀顯著終點上可能顯示出比現有療法有實質性改善，則申辦者可尋求FDA將其候選產品指定為突破性治療。例如在臨牀發展早期觀察到的顯著治療效果。突破性治療指定具有快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表和支付適用的用户費用的協議，申辦者可以滾動提交BLA的部分以供審查。FDA可以採取其他適當的措施來加快候選產品的開發和審查，包括與申辦者舉行會議，及時向申辦者提供關於開發計劃的建議和互動溝通。

如果候選產品治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在嚴重疾病或狀況的治療、診斷或預防的安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商盡職進行充分和受控的上市後臨牀試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另有通知，FDA通常要求，所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初發布或發佈時間的30天前提交。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

RMAT名稱

作為2016年12月頒佈的《21世紀治療法案》的一部分，國會創建了再生醫學高級療法或RMAT，以促進滿足以下標準的候選產品的有效開發計劃和加快審查：(1)它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格優先審查

或通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終端來加速批准，或依賴於從大量站點獲得的數據。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可酌情通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。像FDA的其他一些加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。

審批後要求

FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是關於cGMP要求，以及有關記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷的要求。我們目前依賴並可能繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業數量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。適用於生物製品的其他批准後要求，包括報告可能影響分銷產品的鑑別、效價、純度和總體安全性的cGMP偏離、記錄保存要求、不良反應報告、報告更新的安全性和有效性信息以及遵守電子記錄和簽名要求。作為生產過程的一部分，製造商必須在產品放行分銷前對每批產品進行某些測試。BLA被批准用於生物製品後，該產品也可能需要正式批放行。如果產品需要FDA的正式放行，製造商應向FDA提交每批產品的樣品，以及放行方案，其中包括該批次的生產歷史總結和製造商對該批次進行的所有檢測結果。FDA還可能在放行生產商分銷之前對某些產品的批次進行某些確認性測試。此外，FDA還開展與生物製品安全性、純度、效價和有效性監管標準相關的實驗室研究。

製造商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告、禁止在產品批准標籤中未描述的用途或患者人羣中推廣產品（稱為“標籤外使用”）、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動有關的要求。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能導致產品的上市限制或產品從市場撤出，以及可能的民事或刑事制裁。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，申請人或製造商可能會受到行政或司法民事或刑事制裁和不利的宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、產品扣留或拒絕允許產品進口或出口、限制產品的銷售或生產、禁令、罰款、拒絕政府合同，強制性的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者溝通，取消資格，歸還，沒收利潤，或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷已批准的生物製品的實體，以及那些提供產品、成分和組分的實體,必須在FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。處方藥產品的藥品供應鏈中涉及的製造商和其他各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並將假冒、轉移、被盜和故意摻假產品或不適合在美國銷售的產品通知FDA。此外，在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准BLA持有者的限制，包括從市場撤回產品。此外，對生產工藝或設施的變更通常需要事先獲得FDA批准方可實施，對已批准產品的其他類型變更，如增加新的適應症和附加標籤聲明，也需要進一步的FDA審查和批准。

營銷排他性

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、持續時間和具體細節，我們的部分美國專利可能有資格根據哈奇—韋克斯曼修正案獲得有限的專利期限延長。哈奇—韋克斯曼修正案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發過程中損失的專利期的補償，

FDA監管審查程序。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年。專利期恢復期一般為IND生效日期與BLA提交日期之間時間的一半，加上BLA提交日期與該申請批准之間時間的一半。只有一項專利適用於已批准的生物製品有資格獲得延期，且延期申請必須在專利期滿前提交。此外，專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利局與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能打算申請恢復我們其中一項專利的專利期（如適用），以延長專利有效期至其當前有效期以外，具體取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

《平價醫療法案》（ACA）於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）的副標題，該法案創建了一個簡化的批准途徑，用於顯示與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品。這項對《公共衞生服務法》的修正案試圖儘量減少重複測試。生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效價方面不存在具有臨牀意義的差異，可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物仿製藥，且產品必須證明預期其可產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑在既往給藥後可互換，而不會增加安全性風險或相對於參比生物製劑的專用療效降低風險。

FDA將不會接受基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參比生物製品的首次許可之日起的四年後，FDA將不會批准基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參比產品首次許可之日起的十二年後。“首次許可”通常指特定產品在美國獲得許可的初始日期。第一次取得執照的日期不包括如果生物製品的許可證是針對生物製品的補充劑或由同一申辦者或生物製品製造商隨後的申請，（或許可人，利益的前身，或其他相關實體）進行變更（不包括生物製品結構的修改）導致新的適應症、給藥途徑、給藥方案、劑型，輸送系統、輸送裝置或規格，或用於不導致安全性、純度或效力改變的生物製品結構的修飾。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

除了根據BPCIA的獨家經營權，生物製品還可以在美國獲得兒科市場獨家經營權。兒科排他性，如果批准，將增加六個月的現有排他性期為所有制劑，劑型和活性部分的適應症。6個月的排他性，從其他排他性保護的結束開始，可以根據FDA發佈的針對此類研究的“書面請求”，在兒科研究的自願完成的基礎上授予此類研究，前提是在授予兒科排他性時，有不少於9個月的剩餘期限。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國《反海外腐敗法》《反賄賂法》及其他法律

1977年美國反海外腐敗法（FCPA）禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務或獲取任何不正當利益，或影響以官方身份工作的人。向外國政府或國際公共組織的任何僱員或官員，或政黨、政黨官員或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人是非法的。《反海外腐敗法》的範圍還包括國有或控股企業的僱員和官員，其中可能包括許多國家的醫療保健專業人員。其他外國也通過了規定類似義務的類似法律。

我們的業務亦須遵守非美國反貪污法律，如英國。2010年《反賄賂法》或《反賄賂法》。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止我們及其員工和中介機構直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當或禁止的付款，或任何其他有價值的東西給政府官員或其他人，

獲得或保留業務或獲得其他業務優勢。根據《賄賂法》，我們也可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪而承擔責任。

我們亦須遵守規管我們國際業務的其他法律及法規，包括英國及美國政府及歐盟當局所管理的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家及人士的經濟制裁及禁運、反洗錢法、進口及海關規定以及外匯兑換法規，統稱為貿易管制法。

未能遵守《反賄賂法》、《反腐敗法》和其他反腐敗法和貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、沒收和其他制裁以及補救措施以及法律費用。

美國以外的政府監管

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗必須按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

臨牀試驗法規

無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須在開始臨牀試驗或產品在國外上市前獲得監管機構的必要批准。美國以外的某些國家有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，就像IND一樣。例如，在歐盟，每個臨牀試驗都必須向每個國家的國家主管機構（NCA）和至少一個獨立的倫理委員會（EC）提交CTA，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA按照一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀試驗就可以進行。根據現行制度（歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC和相應的國家法律），臨牀試驗期間發生的所有疑似非預期嚴重不良反應必須報告給發生地歐盟成員國的NCA和EC。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014，以取代現行的臨牀試驗指令2001/20/EC。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗批准制度。具體而言，新的臨牀試驗法規將直接適用於所有成員國（意味着每個歐盟成員國不需要國家執行立法），旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的《臨牀試驗條例》規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格界定臨牀試驗申請評估的截止日期。預計新的臨牀試驗法規將在確認臨牀試驗信息系統的全部功能後生效，臨牀試驗信息系統是新臨牀試驗法規預見的集中式歐盟門户和臨牀試驗數據庫，目前預計將於2023年1月進行。

藥品審評和審批

在歐洲經濟區（由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成），或EEA，包括高級治療藥物產品或ATMP在內的醫藥產品均受到EEA和國家層面監管機構的廣泛上市前和上市後監管。根據法規（EC）No 1394/2007或ATMP法規第2（1）條，ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。體細胞治療產品包括已經經歷了實質性操作的細胞，從而改變了與預期臨牀用途相關的生物學特性、生理功能或結構性質，其中將這些細胞施用給人類以治癒、診斷或預防疾病。我們預計，我們目前的開發產品是體細胞治療醫療產品，將在EEA中作為ATMP進行監管。

為了獲得EEA中ATMP的監管批准，我們必須根據歐洲藥品管理局（EMA）管理的集中程序提交上市許可申請（MAA）。中央程序規定，

歐盟委員會的單一上市授權，在整個歐洲經濟區有效。根據ATMP法規的規定，ATMP MAA的科學評估主要由一個稱為高級治療委員會（CAT）的專業科學委員會進行。CAT準備了一份關於ATMP質量、安全性和有效性的意見草案，這是MAA的主題，該意見草案被髮送給人用藥品委員會（CHMP）進行最終批准。CHMP的建議隨後提交給歐盟委員會，由歐盟委員會通過一項對所有歐洲經濟區成員國具有約束力的決定。ATMP MAA評估的最長時限為收到有效MAA後210天，不包括申請人在回答CAT和/或CHMP的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。時鐘停止可能會延長MAA評估的時間範圍，大大超過210天。 如果CHMP給出了肯定意見，EMA將意見連同支持性文件提供給歐盟委員會，由歐盟委員會做出授予上市許可的最終決定，上市許可將在收到EMA建議後67天內發佈。 在例外情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，某種藥品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這一要求，評估的時限將由210天縮短至150天（不包括時鐘停止），但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，則可能會恢復到集中程序的標準時限。

在美國提交BLA的申請與歐洲聯盟的要求相若，惟《ATMP規例》所列的若干特定要求除外，例如產品特性概要中所載的若干詳情。在歐洲，ATMP的MAA持有人還必須建立一個系統，以確保每個產品及其起始和原材料可以通過採購、生產、包裝、儲存、運輸和交付相關醫療機構進行追溯。

由於英國（包括大不列顛和北愛爾蘭）已經離開歐盟，英國將不再受集中上市許可的覆蓋（根據北愛爾蘭協議，集中上市許可將繼續在北愛爾蘭得到承認）。所有具有當前集中上市許可的藥品於2021年1月1日自動轉換為英國上市許可。從2021年1月1日起的兩年時間內，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管局（MHRA）可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新上市許可的決定，以便更快地授予新的英國上市許可。但仍需另行提出申請。

數據和營銷排他性

歐洲經濟區也為市場獨佔提供了機會。在獲得歐洲經濟區的上市許可後，創新藥品通常獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔性將阻止仿製藥或生物類似藥申請人在EEA首次獲得授權之日起的8年內申請仿製藥或生物類似藥上市許可時引用參考產品申報資料中包含的創新者的臨牀前或臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物仿製藥上市許可，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥或生物仿製藥不得上市。如果上市許可持有人在10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，且在許可前的科學評價中被認為與現有治療相比具有顯著臨牀獲益，則總體10年期限將延長至最長11年。即使一種創新藥品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司根據MAA獲得了上市許可，並具有完整的獨立藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包，則該公司可以銷售另一種版本的產品。

孤兒藥物的指定和排他性

在EEA中被指定為孤兒的產品可以獲得10年的市場獨佔權，在此期間，相同適應症的“沒有類似藥品”可以投放市場。"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨佔權，前提是符合兒科研究的商定兒科研究計劃。任何補充保護證書的延期不得基於孤兒適應症的兒科研究。

歐盟指定"孤兒藥"的標準原則上與美國相似。根據法規（EC）141/2000第3條，如果符合以下標準，藥品可被指定為孤兒藥品：（1）用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）在提出申請時，這種情況的流行率不得超過歐洲聯盟10，000人中的5人，或者沒有孤兒地位所帶來的福利，該藥物的銷售不太可能在歐洲經濟區產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法，或者如果存在這種方法，該產品將

如法規（EC）847/2000所定義，對受該條件影響的人有重大益處。孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或減免費用，並在獲得上市許可後，有權對批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權。孤兒藥認定申請必須在申請上市許可之前提交。如果已授予孤兒藥指定，申請人將獲得MAA的費用減免，但如果在提交上市許可時該指定仍在等待中，申請人將獲得MAA的費用減免。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。

如果在第五年結束時，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則十年市場獨佔性可減至六年。否則，只有在非常選定的情況下，才可能撤銷孤兒藥的獨家銷售權，例如：

• 確定類似藥品更安全、更有效或在臨牀上更優；

• 上市許可持有人同意第二次孤兒藥申請；或

• 上市許可持有人不能提供足夠的孤兒藥。

從2021年1月1日起，英國將採用單獨的孤兒藥指定程序。將不存在上市前授權孤兒指定（如EEA中所述），並且孤兒指定申請將在上市許可申請時由MHRA審查。這些標準與歐洲經濟區相同，只是它們只適用於英國（例如，英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法）。

兒科發展

在EEA，開發新藥品的公司必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科研究計劃或PIP達成一致，並且必須按照該PIP進行兒科臨牀試驗，除非豁免適用（例如，因為相關疾病或病症只發生在成人身上）。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求上市許可的藥物的兒科適應症。產品的上市許可申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非豁免適用，或PDCO已批准推遲實施PIP部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明產品在成人中的療效和安全性，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在稍後日期完成。根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果獲得上市許可的產品，有資格根據補充保護證書（如果在批准時有效）延長六個月的保護期，即使試驗結果為陰性。對於孤兒藥產品，孤兒藥市場獨佔權延長兩年。該兒科獎勵受特定條件的限制，當開發和提交符合PIP的數據時，不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，歐洲藥品管理局（EMA）發起了一項計劃，以促進適應症（通常罕見）的候選產品的開發，目前很少或沒有治療方法。優先藥品（PRIME）計劃旨在鼓勵在未滿足醫療需求的領域進行藥物開發，並提供對代表重大創新的產品的加速評估，其中上市許可申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未滿足醫療需求的疾病（EEA沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果有，新藥將帶來重大的治療優勢），並且必須通過引入新的治療方法或改進現有方法來解決未滿足醫療需求的潛力。中小企業的產品可能比大公司更早地進入PRIME計劃。具有PRIME指定的候選產品的申辦者可獲得許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目要素，以及在提交申報資料後加速上市許可申請評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從人用藥品委員會（CHMP）或高級治療委員會任命了一名專門的FDA聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為總體發展和監管戰略提供指導。在開發過程中，如果某種藥物不再符合資格標準，則可撤銷PRIME計劃下的支持。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱《脱歐》)。此後，該國於2017年3月正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟製藥法仍然適用於英國，並於2020年12月31日結束。由於英國對藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品的監管制度和對候選產品的批准產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，還有待觀察。MHRA最近發佈了過渡期結束後行業和組織應遵循的詳細指南，該指南將隨着英國對醫療產品和醫療器械的監管立場隨着時間的推移而更新。

承保和報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證獲得承保和足夠的補償。

在美國和其他國家，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。對於大多數患者來説，政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於能夠負擔得起細胞或基因治療產品等治療至關重要。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由醫療保健、管理型醫療保健和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限

當局在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）做出，CMS是美國衞生與公眾服務部（HHS）的一個機構。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。付款人在確定償還時考慮的因素是基於產品是否：

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

許多第三方支付者越來越多地限制新藥的覆蓋面和報銷水平。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格或ASP和最佳價格。在某些情況下，如果這些指標沒有準確和及時地提交，則可能會受到處罰。此外，這些藥物的價格可能會因政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國的價格出售藥物的國家進口的法律而降低。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們目前和未來的運營還受多個聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於CMS、美國衞生和公眾服務部的其他部門或HHS。（如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局），美國司法部，或司法部，以及司法部內的美國檢察官辦公室，以及州和地方政府。我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育補助金計劃可能受以下法律（如適用）約束：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃（包括報銷支持服務）表現出越來越大的興趣，對這些計劃的一些調查導致了重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保險公司指示其網絡藥店不再接受保險公司確定的某些專科藥的共同支付優惠券。此外，於2013年11月，醫療服務向通過醫療服務中心市場銷售的合格醫療計劃的發行人發出指引，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分攤支持，並表示醫療服務中心有意監察此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動限制此類支持。醫療保健計劃隨後頒佈了一項規則，要求個別符合市場資格的健康計劃接受來自某些政府相關實體的第三方保費和成本分攤付款。2014年9月，衞生和社會保障部OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法令和/或民事罰款法的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用共付優惠券之外。保險公司關於共付優惠券的政策變更和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式對這些患者支持計劃產生負面影響，這可能會導致使用受影響產品的患者減少，因此可能會對我們的銷售、業務和財務狀況產生重大不利影響。

從公司獲得財政支持的第三方患者援助計劃已成為加強政府和監管審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準，以先到的方式向申請人提供援助，不要將援助與使用捐助者的產品掛鈎。然而，對患者援助計劃的捐贈受到了一些負面的宣傳，併成為多項政府執法行動的主題，與有關其用於推廣品牌藥品而不是其他成本較低的替代品的指控有關。具體而言，近年來，政府根據各種聯邦和州法律質疑其患者援助計劃的合法性，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，以幫助經濟上有需要的患者履行保費、共同支付和共同保險義務。如果我們選擇這樣做，並且如果我們或我們的供應商或捐贈接受者被認為未能遵守相關法律、法規或不斷髮展的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政制裁或強制執行行動。我們無法確保我們的合規控制、政策和程序足以保護我們的員工、業務夥伴或供應商免受可能違反我們運營所在司法管轄區的法律或法規的行為。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的開支，並減少為需要幫助的患者提供的基金會支持。

2020年12月2日，美國衞生與公眾服務部（HHS）發佈了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理（PBM）向D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。該規則還為銷售點反映的降價創造了一個新的安全港，以及PBM和製造商之間的某些固定費用安排的安全港。目前，美國總統政府正在審查這一變化的實施以及處方藥產品和PBM服務費的銷售點降價的新安全港，可能會被修改或廢除。雖然

許多這些和其他擬議措施可能需要通過額外立法授權才能生效，而現任美國總統政府可能會推翻或以其他方式改變這些措施，現任美國總統政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

執法機關越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。為確保我們目前及未來與第三方的業務安排，以及我們的業務整體遵守適用的醫療保健法律及法規所作的努力將涉及大量成本。如果我們的運營，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反任何此類法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、刑事和/或民事處罰，損害賠償，罰款，沒收，名譽損害，監禁，排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，禁止與美國政府簽訂合同，和/或削減或重組我們的業務，以及額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控。如果發現任何醫生或其他醫療保健提供者或我們預期與之有業務往來的實體不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，其條款有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。不斷變化的合規環境以及建立和維護一個強大的系統以符合多個司法管轄區的不同合規和報告要求的需要增加了醫療保健公司違反一個或多個要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。

數據隱私和安全法律

我們還可能受美國和世界各地我們運營或收集或以其他方式處理個人身份信息（“個人信息”）的不同司法管轄區的數據隱私和安全法律的約束。在美國，HIPAA對"受保護實體"規定了有關個人可識別健康信息的隱私、安全和違規報告義務。（健康計劃，醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者），及其各自的商業夥伴，個人或實體創建，接收，維護或傳輸與為受保護實體或代表受保護實體提供服務有關的受保護健康信息。HIPAA要求向HHS、受影響的個人和媒體報告某些個人信息泄露事件。如果實體因違反不安全受保護的健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反了HIPAA，則可能會受到重大民事、刑事和行政罰款和處罰，以及/或額外的報告和監督義務，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以解決關於HIPAA不合規的指控。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當措施來保持消費者個人信息的安全，也構成違反《聯邦貿易委員會法》第5（a）條或《FTCA》，15 U.S.C § 45（a）條的不公平行為或做法。聯邦貿易委員會預計，根據其持有的消費者信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性以及可用工具的成本，公司的數據安全措施應是合理和適當的。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，需要加強保護。

此外，某些州對健康信息和/或其他個人身份信息的隱私和安全進行管理，其中一些比HIPAA更嚴格，其中許多在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。不遵守這些法律（如適用）可能導致施加重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，加利福尼亞州最近頒佈了《加州消費者隱私法》（CCPA），為加州消費者創造了全面的個人隱私權（如法律所定義），並對處理消費者或家庭個人數據的實體增加了隱私和安全義務。CCPA要求被覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，並向受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉讓的方法。CCPA於2020年1月1日生效，加州總檢察長於2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。雖然目前有一個例外的受保護的健康信息，受HIPAA和/或收集，使用，或在臨牀試驗研究中披露，CCPA仍然可能影響我們的業務活動。CCPA實施的不確定性和強制性加劇了我們業務在與個人數據和受保護健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在責任。CCPA標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任並對我們的業務造成不利影響。

此外，加利福尼亞州的一項投票倡議，加州隱私權法案，或CPRA，已於2020年11月通過，截至2023年1月1日，該法案涵蓋的公司施加了額外的義務。《公民權利法》對《公民和消費者保護法》進行了重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的

國家機構將被授予執行和執行《公民全面保護法》和《公民權利法》的權力。經CPRA修改的CCPA的影響可能是重大的，可能要求我們修改我們的數據收集或處理慣例和政策，併產生大量的成本和開支，以努力遵守和增加我們在監管執法和/或訴訟中的潛在風險。

許多其他州也通過了類似的法律，其他州也提出了類似的新隱私法。 此類擬議立法，如果頒佈，可能會增加額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響策略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務慣例和政策的改變。美國不同州的全面隱私法的存在將使我們的合規義務更加複雜和昂貴，並可能增加我們可能受到執法行動或以其他方式承擔不遵守責任的可能性。還有一些州專門規範健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還具有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來規範消費者健康數據。此外，其他州也提出和/或通過了立法，規範某些特定類型的信息的隱私和/或安全。例如，少數州已經通過了專門規範生物識別數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究對象的識別、與業務合作伙伴的關係以及最終產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法律的主體。

收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理歐洲經濟區（EEA）個人信息，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟GDPR約束。在英國（“英國”）退出歐盟（“脱歐”）後，歐盟GDPR已被納入英國法律（“UK GDPR”並與歐盟GDPR一起稱為“GDPR”）。GDPR範圍廣泛，並對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，獲得個人數據所涉個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據的安全性和機密性的措施，提供數據泄露通知，並在與第三方處理器接觸時採取某些措施。GDPR還對向歐盟和英國以外的國家（包括美國）傳輸個人數據制定了嚴格的規則，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括高達2000萬歐元（1750萬英鎊）或全球年收入的4%（以較大者為準）的罰款。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。 儘管英國脱歐，歐盟和英國GDPR基本保持一致。目前，最具影響力的分歧點涉及轉移機制（即，歐盟/英國公司將個人信息傳輸到第三國（包括美國）的能力，因為這要求我們實施歐盟或英國監管機構批准的各種不同合同條款。這種複雜性和額外的合同負擔增加了我們的整體風險敞口。今後可能會有進一步的分歧，包括行政負擔方面的分歧。英國已宣佈計劃在其數據改革法案中改革該國的數據保護法律框架，該法案將引入與歐盟GDPR的重大分歧。遵守歐盟GDPR和英國GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，我們仍可能會因我們的歐洲或英國業務而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害。

此外，我們在世界各地開展業務，許多其他外國司法管轄區已經通過了數據隱私立法，其他司法管轄區正在考慮各種新的和/或修訂的隱私和數據保護法律的提案。 遵守這些法律，如果頒佈，將需要大量資源，如果我們不能遵守，我們可能會受到罰款和處罰。關於收集、處理、儲存、使用和共享某些信息的監管框架正在迅速演變，可能繼續受到不確定性和不同解釋的影響。這些法律的解釋和應用可能與我們現有的數據管理慣例或我們的服務和平臺功能的特點不一致。我們或與我們有業務往來的任何第三方未能或被視為未能遵守我們發佈的隱私政策、不斷變化的法律、規則和法規、行業標準或我們或該等第三方正在或可能成為約束的合同義務，可能導致政府實體或私人行為者對我們提出訴訟或其他索賠，支出大量成本，時間和其他資源，或發生重大罰款、處罰或其他責任。此外，任何此類行為，特別是在我們被發現違反或以其他方式承擔損害賠償責任的情況下，將損害我們的聲譽，並對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能將繼續有一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，旨在擴大醫療保健的可用性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年，ACA頒佈，

其中包括政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付費用的變化。除其他外，ACA：

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年的《預算控制法案》，除其他外，包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於對法規的立法修正，包括2018年兩黨預算法案（BBA），除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2031年。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少對幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，包括醫院，成像中心和癌症治療中心，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。2018年12月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃向某些ACA合格的健康計劃和健康保險發行人進一步收取和支付，以迴應聯邦地區法院關於CMS用於確定這種風險調整的方法的訴訟結果。此後，ACA風險調整計劃的支付參數每年更新。此外，CMS發佈了一項最終規則，該規則將在2020年之前為個人和小團體市場的保險公司設定基準時給予各州更大的靈活性，這可能會放寬ACA規定的基本健康福利，通過這些市場銷售的計劃。此外，2018年5月30日，《審判權法》簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以要求獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在接受FDA批准的研究性新藥。根據《審判權法》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。由於2010年的法定現收現付法案、2021年美國救援計劃法案以及後續立法導致的預算赤字估計增加，在沒有進一步立法的情況下，從2025年開始，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。 這些法律和法規可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或開出或使用任何此類候選產品的頻率。

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

已提出立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或者FDA或外國法規、指南或解釋是否會變更，或者這些變更對我們候選產品的監管批准（如果有的話）可能產生什麼影響。在美國，歐盟和其他潛在重要市場，政府當局和第三方支付方正越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致某些市場上某些產品的平均售價下降。例如，在美國，最近有幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，其目的在於，除其他事項外，使藥品定價更加透明，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，拜登總統已經發布了多項行政命令，尋求降低處方藥成本，2023年2月，HHS還針對拜登總統2022年10月的行政命令發佈了一份提案，其中包括一個擬議的處方藥定價模型，該模型將測試針對性的Medicare支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批途徑批准的藥物的確認性試驗。 雖然這些和其他擬議措施中的一些可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會推翻，

如果不改變這些措施，拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年8月，IRA簽署成為法律。IRA包括多項條款，這些條款將在不同程度上影響我們的業務，包括為Medicare Part D受益人設定2，000美元的自付上限，對Medicare Part D中的所有藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就Medicare Part B和Part D中某些高成本藥物和生物製劑的定價進行談判，而沒有仿製藥或生物仿製藥競爭。要求公司向醫療保險支付回扣的藥品價格上漲快於通貨膨脹，並推遲迴扣規則，這將要求通過藥房福利經理回扣傳遞給受益人。此外，根據IRA，孤兒藥可以豁免醫療保險藥品價格談判計劃，但前提是它們有一個孤兒藥名稱，唯一批准的適應症是針對該疾病或病症。如果一個產品獲得多個孤兒藥名稱或有多個批准的適應症，則可能沒有資格獲得孤兒藥豁免。 IRA的實施目前正受到對IRA醫療保險藥品價格談判計劃合憲性提出質疑的訴訟。IRA對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。我們預計未來將採取額外的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

在國家一級，立法機構正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們藥物的最終需求或對我們的藥物定價造成壓力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成負面影響。

人力資本

截至2023年12月31日，我們共有112名全職員工，其中16名博士。或者醫學博士83人從事研究和開發活動。我們的員工沒有工會代表或集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

可用信息

我們的互聯網地址是www。allovir.com.我們的年度報告表10—K，季度報告表10—Q，當前報告表8—K，包括證據，委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法第13（a），第14和第15（d）節提交或提供的這些報告的修訂，在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交此類材料或向美國證券交易委員會提供該等材料後，在合理可行的範圍內儘快免費通過我們網站的“投資者”部分獲得。本公司網站上的信息並非本年報表格10—K或本公司任何其他證券文件的一部分，除非以引用方式特別納入本年報。此外，我們向SEC提交的文件可以通過SEC的交互式數據電子應用系統訪問， Http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。RISK因子。

我們的業務面臨許多風險。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告10—K表格中包含的其他信息，以及我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的其他公開文件。以下任何風險可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。

與我們的戰略審查過程有關的風險

我們可能無法成功識別和實施任何戰略性交易，我們未來可能完成的任何戰略性交易都可能產生負面影響。

於2023年12月，我們宣佈我們正在全面審查戰略替代方案，重點是最大化股東價值，包括但不限於合併、出售、資產剝離、授權內、可能重新推薦我們候選產品的選擇權或其他戰略交易。我們預計將投入大量時間和資源來探索董事會認為將最大化股東價值的戰略替代方案。儘管本集團致力於識別及評估潛在的策略性替代方案，但我們無法保證此策略性檢討程序將導致我們進行任何交易，或任何交易（如進行）將以具吸引力的條款完成或根本不會完成。我們尚未制定完成這一戰略審查過程的時間表，我們的董事會也沒有批准明確的行動方案。此外，我們無法保證任何特定的行動、業務安排或交易或一系列交易將被追求、成功完成或導致股東價值增加，或我們將向股東作出任何額外現金分配。

持續評估該等策略方案的過程可能非常昂貴、耗時及複雜，而我們已產生及將來可能產生與持續評估有關的重大成本，例如法律及會計費用及開支及其他相關費用。我們也可能會在此過程中產生額外的意外開支。無論任何此類行動方案是否得到執行或交易是否完成，這些費用中的相當一部分都將產生。任何該等開支將減少可用於我們業務的剩餘現金。

此外，涉及我們公司的戰略交易中的潛在對手可能會對我們的資產和我們的公開上市進行極低的價值或沒有價值。此外，如果我們恢復候選產品的開發，候選產品的開發和任何潛在的商業化將需要大量額外現金來支付與進行必要的臨牀前和臨牀測試以及獲得監管批准相關的費用。因此，涉及本公司的戰略性交易中的任何潛在交易對手都可能選擇不花費額外資源，繼續開發我們的候選產品，並可能在此類交易中對這些候選產品幾乎沒有價值或沒有價值。

此外，我們未來可能完成的任何戰略性業務合併或其他交易可能會產生各種負面後果，我們可能實施一項行動方案或完成一項交易，產生意外結果，對我們的業務造成不利影響，並減少可用於我們業務或執行我們的戰略計劃的剩餘現金。任何潛在交易將取決於多項可能超出我們控制範圍的因素，包括（其中包括）市況、行業趨勢、第三方在與我們進行的潛在交易中的利益、取得股東批准以及在與我們進行的潛在交易中以合理條款向第三方提供融資。任何該等潛在交易未能達到預期結果可能會嚴重損害我們訂立任何未來策略性交易的能力，並可能會嚴重減少或延遲未來向我們股東作出的任何分派。

如果我們未能成功地為公司制定新的戰略路線，或如果我們的計劃未能及時執行，這可能會對我們股東的聲譽造成損害，我們的證券價值可能會受到不利影響。此外，有關檢討戰略替代方案的任何發展的猜測以及與本公司未來有關的感知不確定性，可能導致我們的股價大幅波動。

即使我們成功完成戰略評估中的任何交易，包括但不限於合併、出售、資產剝離和/或許可，我們可能無法實現交易的所有預期利益，這些利益可能比預期更長的時間實現，或者我們可能遇到整合困難。

我們能否實現任何潛在業務合併的預期利益或我們戰略評估的任何其他結果，是高度不確定的。任何預期收益將取決於多個因素，包括我們與任何未來業務夥伴整合的能力，以及我們在我們可能選擇追求的平臺中創造未來股東價值的能力。該過程可能會對我們的業務造成破壞，預期利益可能無法在預期時間內實現，或根本無法實現。未能應對所涉及的挑戰及未能實現任何潛在交易的預期利益，可能會對我們的業務及財務狀況造成不利影響。

如果我們成功地完成了一項戰略交易，我們可能會面臨其他運營和財務風險。

雖然不能保證我們確定和評估戰略選擇的過程會導致戰略交易，但任何此類交易的談判和完成都需要我們管理層方面的大量時間，而管理層注意力的轉移可能會擾亂我們的業務。

任何此類交易的談判和完成也可能需要比我們預期更多的時間或更多的現金資源，並使我們面臨其他運營和財務風險，包括：

上述任何風險都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

如果戰略交易沒有完成，我們的董事會可能會決定尋求解散和清算。在這種情況下，可供分配給我們股東的現金數量將在很大程度上取決於清算的時機以及需要為承諾和或有負債預留的現金數量。

無法保證戰略交易將完成。如果一項戰略性交易沒有完成，我們的董事會可能會決定解散和清算。在此情況下，可供分派予股東的現金數額將在很大程度上取決於該決定的時間，隨着時間的推移，可供分派的現金數額將隨着我們繼續為我們的業務提供資金而減少。此外，如果我們的董事會批准和建議，並且我們的股東批准，解散和清算，根據特拉華州公司法，我們將被要求支付我們的未償債務，以及作出合理的準備，在向我們的股東進行任何清算分配之前，為或有和未知的債務。因此，我們可能需要保留部分資產，以待解決該等責任，而任何該等解決的時間尚不確定。此外，我們可能會受到與解散和清算有關的訴訟或其他索賠。如果要進行解散和清算，我們的董事會將需要與我們的顧問協商，評估這些事項，並確定合理的儲備金額。因此，我們的普通股持有人可能會失去他們的全部或大部分投資，如果清算，解散或清盤。

我們完成戰略交易的能力取決於我們留住完成交易所需員工的能力。

我們完成策略性交易的能力取決於我們保留完成該交易所需員工的能力，而該等員工的離職可能會對完成該交易的能力產生不利影響。為評估戰略替代方案，併為擴大資源，我們實施了員工人數約95%的削減，預計將於2024年4月15日前完成。我們在董事會、行政管理層和輔助人員層面擁有豐富的經驗，為戰略審查過程提供了支持。我們的現金節約活動可能會產生意想不到的後果，例如員工流失超出我們裁員的範圍，以及員工士氣低落，這可能導致剩餘員工尋求其他工作。我們成功完成戰略交易的能力在很大程度上取決於我們保留某些剩餘人員的能力。倘我們未能成功挽留餘下的員工，我們對策略性替代方案的探索及完善以及業務營運有可能受到幹擾。

我們的公司重組和相關的裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂我們的業務。

於2023年12月，為擴大其資源，我們宣佈全面審查戰略替代方案，並就此，我們宣佈終止三項posoleucel III期註冊試驗、兩項posoleucel多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗及其他臨牀開發項目，並在評估戰略替代方案時進一步優先考慮資源。於2024年1月，我們的董事會批准裁員，

約95%，以降低成本和保留資本，因為我們於2023年12月宣佈停止其三項全球III期postoleucel研究。我們估計，我們將產生約1300萬美元的人事相關重組費用，涉及一次性員工解僱現金支出，包括遣散費和其他福利，預計將於2024年第一季度大量產生。由於無法預見的困難、延誤或意外的成本，我們可能無法全部或部分實現重組工作帶來的預期效益、節約和成本結構的改善。倘我們未能透過重組實現預期的營運效率及成本節約，我們的經營業績及財務狀況將受到不利影響。此外，我們的重組計劃可能會擾亂我們的運營。例如，我們的員工減少可能會產生意想不到的後果，例如實施業務策略的困難增加，包括挽留剩餘員工。

未來的任何增長都將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括需要確定、徵聘、維持和整合更多的僱員。由於我們的資源有限，我們可能無法有效管理我們的運營或招聘及挽留合資格的員工，這可能導致我們的基礎設施及運營出現薄弱環節、我們可能無法遵守法律及監管要求的風險，以及員工流失及剩餘員工的生產力下降。例如，如果我們選擇繼續追求，裁員可能會對我們的臨牀、監管、技術運營、網絡安全計劃和商業職能產生負面影響，這將對我們成功開發並最終將候選產品商業化的能力產生負面影響。我們未來的財務表現，以及如果我們恢復發展，我們開發候選產品或額外資產的能力，部分取決於我們有效管理任何未來增長或重組的能力（視情況而定）。

我們可能會捲入包括證券集體訴訟在內的訴訟，這些訴訟可能會轉移管理層的注意力並損害公司的業務，而且保險範圍可能不足以支付所有費用和損失。

過去，訴訟，包括證券集體訴訟，往往是在某些重大商業交易之後發生的，例如出售公司或宣佈任何其他戰略交易，或宣佈負面事件，例如臨牀試驗的負面結果。這些事件也可能導致SEC的調查。即使沒有發生不當行為，我們也可能面臨此類訴訟。訴訟通常費用高昂，分散管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務和現金資源以及我們完成潛在戰略交易的能力或我們的股東在任何此類交易中獲得的最終價值產生不利影響。

與我們候選產品的臨牀開發、監管審查和批准相關的風險

臨牀開發相關風險

我們的開發工作處於早期階段，只有少量候選產品處於臨牀開發階段。我們所有其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們或我們的合作者無法成功開發和商業化候選產品，或在這樣做過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。

我們的開發工作處於早期階段，只有少數候選產品正在或正在進入臨牀開發。我們的大多數候選產品目前處於臨牀前開發階段。我們已投入大量資源來識別和開發潛在的候選產品，進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為候選產品開發高效和可擴展的生產工藝。我們創造收入的能力，我們預計這將在幾年內實現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。如果我們恢復開發候選產品，候選產品的成功以及我們創造收入和實現盈利的能力將取決於多個因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。我們獲得監管批准的任何候選產品的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果這些地區的潛在患者人數沒有我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理接受治療的人口因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從我們的產品銷售中獲得可觀的收入。此外，我們預計與任何已批准的候選產品商業化相關的成本都會很高。因此，即使我們產生收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法按計劃繼續運營，並可能被迫減少或停止運營。此外，監管機構可能確定，我們與主要研究人員的財務關係，其中一些人作為顧問獲得報酬，在感知或實際的利益衝突中，可能影響了研究的解釋、在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性或臨牀試驗的效用。

我們未來的成功取決於我們產品候選產品的監管批准。FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，包括我們的臨牀階段候選產品POSSELUCEL和ALVR106。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們的業務在很大程度上取決於我們能否獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們能否及時成功地將我們的候選產品商業化。

在未獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國將候選產品商業化；同樣，在未獲得可比外國監管機構的監管批准之前，我們也不能將候選產品在美國以外的地區商業化。在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須利用在臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據，證明該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且該候選產品的製造設施、工藝和控制是足夠的，以確保安全性、純度和效力。

獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括研究設計和監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或任何未來的候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能無法獲得FDA或類似外國監管機構的監管批准，原因有很多，包括：

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准以銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據以支持批准，這可能會延遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能會決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的要少或多（包括未能批准最具商業前景的適應症），可能根據昂貴的上市後臨牀研究的執行情況授予批准，或可能批准候選產品，其標籤不包括該產品成功商業化所必需或期望的標籤聲明，候選人

此外，FDA、歐洲藥品管理局或EMA以及其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場來確定。新型候選產品的監管審批過程，例如我們的新型多VST細胞療法，可能更復雜，因此更昂貴，比其他更知名或廣泛研究的藥物或其他候選產品的審批過程更長。目前沒有FDA批准的用於治療病毒性疾病的細胞療法，包括我們候選產品針對的疾病。此外，我們的候選產品可能無法在臨牀試驗中取得成功，或可能與不良事件有關。

與行業相關的風險

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行日常職能能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對SEC和我們運營可能依賴的其他政府機構的資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩生物製品或生物製品或對已批准生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，未來政府關閉可能會影響我們進入公共市場及獲取必要資本以適當資本化及繼續營運的能力。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。

適用於基因和細胞治療候選產品的監管環境是嚴格的，複雜的，不確定的，並可能變化。我們的單一和多重VST細胞治療候選產品代表了新的治療方法，可能導致監管審查加強，臨牀開發延遲或我們獲得監管批准的能力延遲（如果有的話），以及我們候選產品的商業化或付款覆蓋和報銷（如果獲得批准）。

我們未來的成功取決於我們的單和多VST細胞治療方法。由於這些項目，特別是我們的來自供體的生物工程同種異體T細胞候選產品管道，代表了一種獨特的免疫治療方法，用於治療病毒感染的細胞，以恢復T細胞免疫力，開發和商業化我們的候選產品使我們面臨許多挑戰，包括：

基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。FDA已在CBER內設立了治療產品辦公室，或OTP，以鞏固對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。此外，根據美國國立衞生研究院（NIH）發佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會（IBC）的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構使用重組或合成核酸分子的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會（IRB）及其IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非所述研究是在接受NIH資助的重組或合成核酸分子研究的機構進行或贊助，但許多公司和其他機構不受NIH指南約束，自願遵循這些指南。此外，嚴重不良事件或其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的進展可能導致FDA或其他監管機構對我們的臨牀試驗啟動臨牀暫停或以其他方式改變我們任何候選產品的批准要求。雖然FDA決定是否可以繼續進行單個細胞和基因治療方案，但審查過程和其他審查機構的決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查並批准了該試驗的啟動。

基因治療和基因調控產品領域的其他人進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不良進展可能導致FDA、EMA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用基因調控技術的產品，這兩種情況都可能損害我們的業務。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品的安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥物或其他候選產品更昂貴，耗時更長。此外，由於我們正在開發新的潛在治療方法，這些疾病在新的終點和方法學方面缺乏臨牀經驗，FDA、EMA或其他監管機構可能不考慮臨牀試驗終點提供有臨牀意義的結果的風險增加，並且由此產生的臨牀數據和結果可能更難以分析。前瞻性設計的自然史研究，其終點與我們相應的臨牀試驗相同，可能不被FDA、EMA或其他監管機構接受。管理現有或未來的法規或立法的管理機構可能不允許及時或在技術或商業上可行的條件下生產和銷售利用基因調控技術的產品。此外，監管行動或私人訴訟可能導致費用、延誤或其他阻礙我們的研究項目或所得產品的商業化。

我們不能確定與我們的T細胞免疫治療產品候選物相關的生產工藝將產生足夠的令人滿意的產品供應，這些產品安全、純淨和有效，與我們的合作伙伴歷史上生產的T細胞相當，可擴展或有利可圖。

此外，實際或感知到的安全性問題，包括採用新療法或新治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得適用監管機構的批准，則會對醫生訂閲新治療機制的意願產生不利影響。FDA或其他適用的監管機構可能會要求特定的上市後要求，例如建立風險評估和緩解策略，或REMS，以及在監管批准之前或之後的任何時候可能會出現關於我們產品的益處或風險的其他信息。

醫生、醫院和第三方付款人在採用需要額外前期成本和培訓的新產品、技術和治療實踐方面往往行動遲緩。基於這些和其他因素，醫院和付款人可能會決定這種新療法的好處不會或不會超過其成本。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，而無法成功和及時地進行臨牀試驗並獲得監管部門的批准將對我們的業務造成重大損害。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。儘管在臨牀前研究和臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。

我們可能會在正在進行的或未來的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道臨牀試驗是否會按時開始或招募受試者，是否需要重新設計或是否會如期完成，如果有的話。由於臨牀擱置或其他原因而無法開始或完成我們計劃的候選產品臨牀試驗，將推遲或終止我們的候選產品臨牀開發計劃，可能需要我們產生額外的臨牀開發成本，並可能削弱我們最終獲得FDA批准的候選產品的能力。臨牀試驗可能會因各種其他原因而延遲、暫停或過早終止，例如：

此外，如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗方案給IRB進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

我們目前依賴CRO、其他供應商和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，雖然我們有管理他們承諾活動的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品得不到監管批准。此外，我們或我們的合作者可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗導致的意外事件，這些事件可能會延遲或阻止獲得候選產品的上市批准或商業化。如果我們或我們的合作者需要對候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，超出我們或我們的合作者目前預期的範圍，如果我們或我們的合作者無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或如果存在安全性問題，我們可以：

如果我們在進行、完成或終止候選產品的任何臨牀試驗時遇到延誤或質量問題，則該候選產品的批准和商業前景將受到損害，我們從該候選產品產生產品收入的能力將受到延遲。此外，任何延遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。在完成候選產品臨牀試驗方面的任何延誤也可能縮短商業獨佔期。此外，許多可能導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品得不到監管部門的批准。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。如果我們恢復開發候選產品，我們在臨牀試驗中的現有候選產品，以及我們推進臨牀試驗的任何其他候選產品，在以後的臨牀試驗中可能沒有良好的結果，也可能沒有獲得監管部門的批准。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生足夠的數據來證明我們任何候選產品的療效和安全性。例如，在2023年12月，我們宣佈停止三項postoleucel的III期註冊試驗，此前進行了單獨的、預先計劃的DSMB無效性分析，得出這些研究不太可能達到其主要終點。特別是，我們停止了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，該試驗比較了posoleucel與安慰劑在接受異基因造血幹細胞移植後預防AdV、BKV、CMV、EBV、HHV—6或JCV引起的感染或疾病。我們還中止了兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，一項用於治療病毒相關出血性膀胱炎，另一項用於治療腺病毒感染，兩項均在異基因造血細胞移植後進行。同樣，製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些比我們擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期的臨牀前研究或臨牀試驗中看到了令人鼓舞的結果。儘管我們候選產品的早期臨牀前研究或臨牀試驗報告了結果，但到目前為止，結果可能無法在後續試驗中重複，並且，如果我們恢復候選產品的開發，我們不知道我們可能進行的任何未來臨牀試驗是否將證明足夠的療效和安全性，以導致監管部門批准上市posoleucel，ALVR106或我們從同種異體T細胞免疫治療平臺開發的任何未來候選產品。此外，我們的某些臨牀試驗終點在我們試驗人羣的特定亞羣中也可能沒有足夠的把握度。此外，迄今為止，我們的幾項臨牀試驗都是開放標籤試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究者都知道患者是否正在接受候選試驗藥物或現有獲批藥物或安慰劑的臨牀試驗。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只檢測候選研究藥物，有時可能在不同的劑量水平下進行。開放標籤臨牀試驗受各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時都知道。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，患者認為他們的症狀已經改善，只是因為他們意識到接受實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到

"研究者偏見"，即那些評估和審查臨牀試驗生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並且在瞭解這些知識的情況下，可能更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能無法預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，如果我們在對照環境中使用安慰劑或活性對照進行研究，則我們納入了開放標籤臨牀試驗。

前瞻性設計試驗的療效數據可能與回顧性亞組分析中獲得的療效數據存在顯著差異。此外，從同種異體候選產品（如posoleucel）的臨牀試驗中獲得的臨牀數據可能不會產生與自體候選產品相同或更好的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在此類研究中表現令人滿意，但未能獲得FDA，EMA或其他必要的監管機構的批准。

如果後期臨牀試驗不能產生有利的結果，我們為任何候選產品獲得監管批准的能力將受到不利影響。即使我們認為我們有足夠的數據支持申請監管部門批准上市我們的任何候選產品，但迄今為止還沒有任何用於治療病毒性疾病的細胞療法獲得批准，FDA或其他監管機構可能不同意，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗，以支持我們的候選產品的監管批准。如果我們在計劃和未來的臨牀前和臨牀活動和研究中未能獲得足以滿足相關監管機構要求的結果，則任何潛在候選產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到重大不利影響。

我們可能會不時公佈或與監管機構共享的臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據可能會隨着更多患者數據的可用而發生變化，並受審核和驗證程序的約束，從而可能導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公佈或與監管機構分享基於當時可用數據的初步分析的臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據，結果及相關發現和結論在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後可能會有所更改。 我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步或“頂線”數據仍需接受審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待臨時數據、"頂線"和初步數據。初步、"頂線"或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會影響監管部門的批准，並嚴重損害受適用數據影響的任何候選產品的前景。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們的整體業務。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他關於特定候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期數據、“頂線”或初步數據與實際結果不同，或者其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准和商業化的能力、我們的業務、經營成果、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們的候選產品、用於給藥的方法或其劑量水平可能會導致不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業特徵或導致任何監管批准後的重大負面後果。

由我們的候選產品、其給藥方法或劑量水平引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更大，或FDA或其他類似的外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。由於我們在臨牀試驗中可能遇到的安全性或毒性問題，我們可能無法獲得上市任何候選產品的批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和發生率高得令人無法接受，或者副作用超過了我們候選產品的益處。在這種情況下，我們的研究可能會被推遲、暫停或終止，

FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，雖然我們注意到我們收集的安全性結果的總結，但迄今為止，接受我們候選產品的某些患者人羣可能會比接受我們候選產品的其他患者更頻繁或嚴重程度出現副作用，並計劃進行額外的臨牀研究，以更全面地瞭解我們候選產品在患者人羣和重點適應症中的安全性特徵。

此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，並且我們或其他人後來發現該產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果。例如，FDA可能要求我們採用REMS，以確保使用此類候選產品治療的益處超過每個潛在患者的風險，其中可能包括，除其他外，與醫療保健從業者的溝通計劃，患者教育，廣泛的患者監測或分銷系統和流程，這些流程受到高度控制，限制和成本高於行業的典型流程。如果我們或其他人後來發現由我們單獨或與合作者共同開發的任何產品引起的不良副作用，我們或我們的合作者也可能被要求採取REMS或採取類似行動，例如患者教育、醫療保健專業人員認證或特定監測。其他潛在的重大負面後果包括：

這些事件中的任何一項都可能減少我們候選產品的使用或以其他方式限制其商業成功，並阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得適用的監管機構的批准)。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能無法獲得或保持對我們的候選產品的孤兒藥物指定，或者無法獲得和保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。FDA已批准Poolucel為孤兒藥物，用於治療病毒相關性出血性膀胱炎。在歐盟，這種疾病的患病率不能超過萬分之五。EMA已批准將輸卵管後孤兒藥物指定為HCT治療。這一名稱涵蓋了所有HCT患者的Posolucel靶向病毒的治療：BK病毒，或BKV，鉅細胞病毒，或CMV，腺病毒，或ADV，Epstein-Barr病毒，或EBV，以及人類皰疹病毒6，或HHV-6。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

如果從FDA獲得孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括BLA，以相同的適應症銷售相同的生物。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒產品排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒產品排他性持有者沒有證明其能夠確保足夠數量的孤兒產品的供應，以滿足患有指定產品的疾病或狀況的患者的需求。即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症營銷批准的公司。排他性的範圍限於任何批准的適應症的範圍，即使孤兒指定的範圍比批准的適應症更寬。此外，如果我們或我們的合作者尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症，獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商不能保證足夠的

該產品的數量能滿足罕見病或病情患者的需求。此外，即使一種產品獲得了孤兒藥物的排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種產品更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准具有相同活性部分的產品用於相同的疾病。此外，如果我們或我們的合作者無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

同樣，在歐洲，根據法規（EC）141/2000第3條，一種藥品可能會被指定為孤兒。這適用於預期用於危及生命或慢性衰弱疾病的產品，並且（1）在申請時，此類疾病影響歐盟每10，000人中不超過5人，或者（2）產品如果沒有孤兒身份帶來的好處，不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。此外，為了在歐盟獲得孤兒稱號，有必要證明沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法在歐盟批准上市，或者，如果存在此類方法，則產品將對受該疾病影響的患者具有顯著的益處。在歐盟，孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或減免費用，申請人可以受益於特定的監管援助和科學建議。在歐盟獲得孤兒指定的產品可以獲得10年的市場獨佔權，在此期間，相同適應症的類似藥品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場獨佔權。然而，如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠，不足以證明維持市場獨佔性，則10年的市場獨佔性可能會減少到6年。此外，如果出現以下情況，則可隨時向相同適應症的類似產品授予上市許可：

如果我們恢復開發我們的候選產品，如果我們或我們的合作者沒有獲得或維持我們尋求此類指定的候選產品的孤兒藥指定，這可能會限制我們從此類候選產品中實現收入的能力。

與我們的業務和商業化有關的風險

與銷售、營銷和競爭有關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

我們面臨着來自眾多製藥和生物技術企業、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構的競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少、更便宜或在市場上獲得更大認可，我們的商業機會將受到重大影響。此外，如果新的上游產品或治療方案的變化降低了我們當前或未來目標人羣的疾病總髮病率或患病率，我們的商業機會將受到重大影響。競爭可能導致我們候選產品的銷售和定價壓力下降，如果獲得適用的監管機構的批准。此外，我們的候選產品開發的重大延誤可能會讓我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們的候選產品商業化的能力。

雖然目前沒有FDA或EMA批准的藥物用於我們的適應症（除了針對COVID—19），許多已批准或常用的藥物和治療我們當前或未來的靶向疾病，包括萊特莫韋、西多福韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸、奧司他韋、扎那米韋、巴洛沙韋、利巴韋林、替諾福韋和恩替卡韋，都是公認的，並被醫生廣泛接受，患者和第三方支付者。其中一些藥物是品牌的，受專利保護，其他藥物和營養補充劑是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人可能會鼓勵使用仿製產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的任何候選產品獲得批准，其定價將高於競爭性仿製產品。在缺乏差異化和令人信服的臨牀證據的情況下，定價溢價可能會阻礙我們產品的採用，超過目前批准或常用的治療方法，這可能會對我們的業務造成不利影響。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的產品繼續臨牀開發，護理標準將變成什麼樣。

我們的許多競爭對手或潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀研究、獲得監管批准和上市批准產品方面的市場佔有率、財務資源和專業知識都比我們大得多，因此可能比我們具有競爭優勢。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，包括通過與大型和老牌公司的合作安排或合併。這些第三方在招聘和留住合格的科學、商業和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記以及獲取補充我們項目或有利於我們業務的技術和技術許可方面與我們競爭。

由於這些因素，這些競爭對手可能會在我們之前獲得監管機構對其產品的批准，這將限制我們開發或商業化候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛、更便宜的藥物，並且在生產和銷售他們的產品方面也可能比我們更成功。在我們收回開發和商業化費用之前，這些明顯的優勢可能會使我們的候選產品過時或失去競爭力。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們正處於建立一個負責銷售、營銷和分銷藥劑產品的組織的早期階段，而建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了銷售可能獲得FDA和類似的國外監管機構批准的任何產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方做出安排以履行這些服務。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們是否有能力聘用、留住和激勵合格的人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在地理位置上的銷售和營銷團隊。我們在內部銷售、營銷及分銷能力發展方面的任何失敗或延誤，都會對該等產品的商業化造成不利影響。我們可能與許多目前擁有廣泛和資金充足的銷售和營銷業務的公司競爭。如果沒有足夠規模、適當時間和訓練有素的內部商業組織或第三方的支持來履行銷售和營銷職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

posoleucel目標患者人羣的發病率和患病率基於估計值和第三方來源。如果posoleucel或我們其他候選產品的市場機會小於我們的估計，或者如果我們獲得的任何批准是基於更窄的患者人羣定義，我們的收入和實現盈利能力可能會受到重大不利影響。

我們定期根據各種第三方來源和內部生成的分析對目標患者人羣的發病率和患病率進行估計。這些估計可能不準確或基於不準確的數據。例如，posoleucel的全部潛在市場機會將取決於醫療界對posoleucel的接受程度以及患者的可及性、藥物定價和報銷。可尋址市場的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受posoleucel治療，或新患者可能越來越難以識別或獲得治療，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們已獲得再生醫學高級治療，或RMAT，指定治療成人和兒童異基因血細胞CT後BKV引起的HC，異基因造血幹細胞移植後腺病毒感染（allo—HCT）和預防六種破壞性病毒的臨牀顯著感染和疾病，這些病毒通常影響allo—HCT—腺病毒（AdV）後的高危成人和兒科患者，BK病毒（BKV）、鉅細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人皰疹病毒—6（HHV—6）和JC病毒（JCV），並獲得EMA提供的PRIME方案的資格，用於治療HCT患者的BKV、CMV、AdV、EBV和HHV—6嚴重感染，用於治療後出血細胞。這些指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加此類候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已獲得FDA的RMAT認證，用於治療成人和兒童allo—HCT後BKV引起的HC，治療allo—HCT後AdV感染，以及預防allo—HCT後兒童和成人AdV、BKV、CMV、EBV、HHV—6和JCV的臨牀顯著感染和終末器官疾病。我們還獲得了EMA的PRIME認證，用於治療HCT患者中BKV、CMV、AdV、EBV和/或HHV—6嚴重感染。

威脅生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及潛在的滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括在批准後擴大到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內，進行一項或多項批准後的驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

PRIME是EMA提供的一項計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。要獲得Prime的資格，候選產品需要早期臨牀證據，證明該療法有可能提供比現有療法更好的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益。Prime的好處包括任命一名報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

RMAT指定和Prime資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准，或已批准的指示不會比RMAT指定或Prime資格所涵蓋的指示範圍更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定和對Prime的訪問都可以被撤銷。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛的持續監管要求和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，我們的產品仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的國外監管機構的持續要求的約束，這些監管機構涉及生產、材料和設施、資格測試、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、批准後臨牀數據、不良事件報告、安全監督、進口、出口、廣告、促銷，安全性和其他上市後信息的記錄和報告。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、企業註冊和產品列表，以及我們和/或我們的合同生產組織或CMO和CRO對我們進行的任何批准後臨牀試驗的持續遵守。任何產品的安全性特徵在批准後將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監測。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後發現了新的安全性信息，他們可能會要求更改標籤或建立REMS，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，藥品生產商及其設施需接受FDA和其他監管機構的初始和持續審查和定期檢查，以確保其符合現行藥品生產質量管理規範或cGMP、藥品臨牀試驗質量管理規範或GCP、現行藥品組織質量管理規範或CGTP和其他法規。對於某些商業處方生物製品，製造商和供應鏈中涉及的其他各方還必須滿足分銷鏈的要求，並建立電子、可互操作的系統，用於產品跟蹤和追蹤，並通知FDA假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。如果我們或監管機構發現產品之前未知的問題，例如嚴重度或頻率超出預期的不良事件，或產品生產工廠的問題，監管機構可能會對該產品、生產工廠或我們施加限制，包括要求召回或從市場撤回產品或暫停生產。如果我們，我們的候選產品

或者我們候選產品的生產設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生可能會阻礙我們成功商業化產品的能力。

在美國獲得批准的任何候選產品的廣告和促銷都將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部或司法部、衞生和衞生部監察長辦公室、州檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到可比外國實體和利益相關者的嚴格審查。違規行為，包括實際或涉嫌將我們的產品用於未經批准或標籤外用途的促銷，將受到FDA或類似外國機構的執法函、詢問和調查以及民事和刑事制裁。任何實際或聲稱不遵守標籤和促銷要求可能導致罰款，警告信，授權糾正信息，醫療保健從業者，禁令，或民事或刑事處罰。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲任何當前或未來候選產品的監管批准。我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法維持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何上市批准。如果我們或任何未來的合作者不遵守監管要求，包括安全性監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。

各種政府機構和組織發佈的法規、指南和建議可能會影響我們候選產品的使用。

如果獲得批准，對法規、建議或其他指導方針的變更，倡導替代療法，可能會導致我們產品的使用減少。

與業務開發和商業化相關的風險

我們可能無法成功識別、獲取、開發或商業化新的潛在候選產品。

我們業務策略的一部分是通過識別和驗證新的候選產品來擴大我們的候選產品管道，我們可能自行開發，在許可或以其他方式從他人獲得。此外，如果我們現有的候選產品沒有獲得監管機構批准或未能成功商業化，那麼我們業務的成功將取決於我們通過授權或其他收購擴大產品線的能力。我們可能無法確定相關的候選產品。如果我們確定了此類候選產品，我們可能無法與我們希望獲得許可或收購這些產品的任何第三方達成可接受的條款。

我們的商業成功取決於我們的候選產品在醫生、患者、醫療保健支付者和包括醫院和門診診所在內的醫療界中獲得顯著的市場接受度。

即使我們在未來可能開發或收購的任何候選產品獲得監管部門的批准，該產品也可能無法獲得醫生、醫療保健支付者、患者或支持我們產品開發工作的醫療團體（包括醫院和門診診所）的市場認可。我們獲得批准的任何候選產品的市場接受度取決於多個因素，包括：

即使我們能夠將我們的候選產品商業化，這些產品可能無法從美國和我們尋求將產品商業化的其他國家的第三方付款人那裏獲得保險和充分的補償，這可能會損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依賴第三方支付者來償還與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）的充分覆蓋和補償以及商業支付者對新產品的接受至關重要。我們成功商業化任何產品的能力將部分取決於政府衞生管理當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償的程度。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現我們投資的充分回報的定價。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。 有關保險範圍和報銷風險的更多信息，請參閲"企業-政府監管-承保範圍和補償.”

新批准產品的保險範圍和報銷也存在重大不確定性，保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物用途更有限。 政府當局和其他第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。醫療保健行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。第三方支付者還可以尋求其他臨牀證據，除了獲得監管機構批准所需的數據外，證明在特定患者人羣中的臨牀獲益和價值，然後才覆蓋我們的產品。我們不能確定我們商業化的任何產品是否有覆蓋範圍和足夠的補償，如果有補償，補償的水平將是多少。覆蓋

和報銷可能會影響我們獲得監管批准的任何候選產品的需求或價格，並最終影響我們成功商業化獲得監管批准的任何候選產品的能力。

在獲得新批准的藥物的承保和報銷方面可能會出現重大延誤，承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物用途更為有限。此外，獲得保險和報銷資格並不意味着任何藥物將在所有情況下或以涵蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、生產、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平（如適用）可能也不足以支付我們的費用，可能只是臨時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。對於在醫生監督下管理的產品，由於這些藥物的價格往往較高，因此獲得保險和充分的報銷可能特別困難。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。在美國，第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來制定自己的報銷政策。我們無法就我們開發的任何獲批准的產品迅速從政府資助和私人付款人獲得保險範圍和有利可圖的償還率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

我們必須完成臨牀測試，然後才能尋求監管部門的批准，並開始將我們的任何候選產品商業化。

我們無法保證我們的任何候選產品將繼續進行臨牀前或臨牀開發或獲得監管部門批准。為任何候選產品獲得上市批准的過程非常漫長且風險很大，我們將面臨重大挑戰，以便按計劃或（如果有的話）獲得上市批准。

不能保證在當前臨牀研究或計劃的pooleucel III期臨牀試驗中獲得的結果足以獲得HC、AdV、預防或任何其他適應症的監管批准或上市許可。我們的主要候選產品開發過程中的負面結果也可能影響我們獲得監管部門批准的能力，無論是在根本上還是在預期時間範圍內，因為儘管其他候選產品可能針對不同的適應症，但我們所有候選產品的基礎技術平臺、生產工藝和開發工藝都是相同的。因此，任何一個項目的失敗都可能影響獲得監管機構批准以繼續或開展其他候選產品臨牀項目的能力。

此外，由於我們的財力和人力資源有限，並將重點放在主要候選產品的開發上，我們可能會放棄或推遲尋找其他未來候選產品的機會，這些候選產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃以及其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們沒有準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向這些未來候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留這些未來候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

當前和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們成功銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府- 支付的醫療費用，包括價格控制、對報銷的限制以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。可能影響我們業務的其他變化包括管理聯邦醫療保健計劃登記的變化、報銷變化、醫療保險交易所關於處方藥福利的規定以及欺詐、濫用和執法。繼續實施平價醫療法案，或ACA，以及通過更多的法律和法規，可能會導致新計劃的擴大，如為績效計劃支付聯邦醫療保險，並可能影響現有的政府醫療計劃，例如通過改善

醫師素質報告制度和反饋方案。有關最近頒佈和未來立法的風險的更多信息，請參閲“企業-政府監管-醫療改革.”

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

國外市場可能會實行價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品的監管批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到不利影響。

我們預計我們開發的候選產品將是受監管的生物製品，因此它們可能會比預期的更早受到競爭。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》(簡稱BPCIA)是作為《平價醫療法》的一部分頒佈的，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡化的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在參考產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用旨在實施BPCIA的工藝，但這些工藝中的任何一種都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

此外，批准一種與我們的產品生物相似的生物產品可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，因為它可能會顯著降低投放市場的成本，並且價格可能會顯著低於我們的產品。

我們與客户、第三方付款人、醫生和醫療保健提供者的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害和利潤減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方支付方將在我們獲得監管部門批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們進行研究並營銷、銷售和分銷產品的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，即使我們現在也不會控制醫療保健服務的轉介或直接向醫療保險、醫療補助或其他第三方支付方賬單，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療保健法律法規適用於我們的業務。 有關與這些法律法規相關的風險的更多信息，請參閲“商業—政府法規—其他醫療保健法律和合規要求”。

這些法律的範圍和執行都不確定，在當前醫療改革的環境中，這些法律都受到迅速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查，起訴，定罪和和解。即使採取了預防措施，政府當局仍可能得出結論，儘管我們努力遵守，但我們的業務實踐仍可能受到現行或未來法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規的質疑。如果發現我們的運營違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、將藥物排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，額外的報告要求和監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，聲譽損害以及業務縮減或重組。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。禁止或限制銷售或撤回未來上市產品可能對我們的業務產生重大不利影響。

為確保我們與第三方目前及未來的業務安排以及我們的業務整體上繼續遵守適用的醫療保健法律及法規而作出的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務慣例不符合任何該等法律及法規。如果我們的運營，包括我們與醫生和其他醫療服務提供者的安排，被發現違反了任何此類法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，監禁，名譽損害，被排除在政府資助的醫療服務項目（如醫療保險和醫療補助）之外，額外的報告要求，和/或我們的業務削減或重組，以及額外的報告義務監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控。如果發現任何醫生或其他醫療保健提供者或我們預期與之有業務往來的實體不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。

美國聯邦、州和外國隱私和數據保護法律、法規和標準的變更或未能遵守可能會對我們的業務、運營和財務表現造成不利影響。

在美國，經HITECH修訂的HIPAA對“涵蓋實體”規定了有關個人可識別健康信息的隱私、安全和違規報告義務（健康計劃，醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者），及其各自的商業夥伴，個人或實體創建，接收，維護或傳輸與為受保護實體或代表受保護實體提供服務有關的受保護健康信息。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當措施保持消費者個人信息安全，也構成違反《聯邦貿易委員會法》第5（a）條或《FTCA》，15 U.S.C.第45（a）條。

此外，某些州已經頒佈或提出了全面的消費者隱私立法，如《消費者隱私保護法》，以管理某些情況下的健康信息的隱私和安全，其中一些立法比HIPAA更嚴格，其中許多立法在很大程度上彼此不同，可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。

不遵守這些法律（如適用）可能導致施加重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，CCPA為加州消費者制定了全面的個人隱私權（如法律所定義），並對處理消費者或家庭個人數據的實體增加了隱私和安全義務。CCPA和類似的全面的州消費者隱私法，無論是擬議和頒佈，可能會增加我們的潛在責任，並對我們的潛在責任產生不利影響。

業務我們將繼續監測與CCPA相關的發展，經CPRA修訂，以及其他最近頒佈的全面州消費者隱私法，我們預計與合規相關的額外成本和開支。

在我們操作或處理個人信息的世界各地的不同外國司法管轄區，我們也可能受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理歐洲經濟區（EEA）個人信息，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的《通用數據保護條例》（General Data Protection Regulation 2016/679）的約束。GDPR範圍廣泛，並對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，獲得個人數據所涉個人的同意，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據的安全性和機密性的措施，提供數據泄露通知，並在與第三方處理器接觸時採取某些措施。GDPR還對向歐盟以外國家（包括美國）的個人數據傳輸實施了嚴格的規則，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括高達2000萬歐元或全球年收入4%的潛在罰款，以較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，但我們仍有可能因歐洲業務而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國決定離開歐盟（通常被稱為英國退歐），給英國的數據保護監管帶來了不確定性。此外，世界各地的其他司法管轄區繼續提出新的和/或修訂的法律，以規範某些類型的個人數據的隱私和/或安全。遵守這些法律，如果頒佈，將需要大量資源，如果我們不能遵守，我們可能會受到罰款和處罰。

所有這些不斷變化的合規和業務要求都帶來了巨大的成本，例如與組織變革、實施額外保護技術、培訓員工以及聘請顧問和法律顧問有關的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加。此外，這樣的要求可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，利用管理層的時間和/或從其他倡議和項目中轉移資源。我們未能或被認為未能遵守與數據隱私和安全有關的任何適用的聯邦、州或外國法律和法規，可能會導致我們的聲譽受損，以及政府機構或其他第三方的訴訟或訴訟，包括在某些司法管轄區的集體訴訟隱私訴訟，這將使我們面臨鉅額罰款、制裁、裁決、禁令、懲罰或判決。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的開發和使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。對於經過法律和信息安全審查的特定用例，我們可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們、我們的供應商或我們的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。

我們高度依賴我們的關鍵人員，並預計將招聘新的關鍵人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理層、科學和醫療人員，包括我們的董事長兼前首席執行官David Hallal、我們的首席執行官Diana Brainard、我們的總裁兼首席財務官Vikas Sinha和我們的首席科學官Ann Leen。雖然我們預計在整合新任命的高級管理人員和經理（例如於2021年5月17日獲委任為首席執行官的Diana Brainard）時，將參與有序的過渡過程，但我們面臨與管理層過渡有關的各種風險和不確定性，包括管理層的注意力從業務關注轉移、未能留住其他關鍵人員或機構知識的流失。此外，我們的任何執行官、其他關鍵員工和其他科學和醫學顧問的服務損失，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。例如，Leen博士是貝勒醫學院的教授，也是Marker Therapeutics的聯合創始人。可能會轉移注意力，

如果我們更加關注她的其他服務義務，而她失去了對我們的服務，可能會導致我們的產品開發延遲，並影響我們的運營。此外，我們的一些執行官、董事和其他人員在AlloVir和ElevateBio之間分配時間。例如，David Hallal擔任ElevateBio的首席執行官以及AlloVir和ElevateBio的董事長，Vikas Sinha擔任AlloVir和ElevateBio的首席財務官。因此，這些人可能無法將全部注意力集中在我們身上，這可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆和愛爾蘭都柏林的工廠開展業務。這些地區中的每一個都是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。美國移民和工作授權法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘流程和目標或涉及非美國公民的項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了限制性股票和股票期權，這些股票和股票期權隨着時間的推移而授予，並提供員工股票購買計劃。隨着時間推移授予的限制性股票和股票期權以及通過員工股票購買計劃購買的股票對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們的某些董事和高管可能因為他們在ElevateBio的職位而存在實際或潛在的利益衝突。

我們的執行主席兼前首席執行官David·哈拉爾兼任ElevateBio的董事長兼首席執行官，我們的總裁兼首席財務官Vikas Sinha兼任ElevateBio的首席財務官。莫拉納·約萬-恩比里科斯是我們的董事會成員，也是ElevateBio董事會的董事成員。此外，這些個人中的某些人擁有ElevateBio的股權，這可能佔這些個人淨資產的很大一部分。儘管我們採取了書面的關聯方交易政策，規定此類交易必須得到我們的審計委員會的批准，但當我們要求這些個人做出可能對ElevateBio產生不同影響的決定時，他們在ElevateBio的職位以及任何ElevateBio股權或股權獎勵的所有權會造成或可能造成利益衝突的外觀。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能需要擴大我們組織的規模，並且我們可能會在管理這種增長方面遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有112名員工。如果我們恢復開發我們的候選產品，我們的開發和商業化計劃和戰略得到發展，隨着我們繼續作為一家上市公司運營，我們預計將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及更多的設施來擴大我們的業務。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們還需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們未來的財務表現和有效競爭將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和任何臨牀前或臨牀研究，並招聘、培訓和整合更多的管理、研發、製造、行政、銷售和營銷人員。如果我們不能完成這些任務中的任何一項，可能會阻礙我們成功地實現研究、開發和商業化目標。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務)。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與我們的業務相關的風險

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

我們依賴我們或我們的第三方供應商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲我們的日常運營中的電子信息。在我們的平臺和產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，例如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他盜用資產的行為被竊取或破壞，或以其他方式危害我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜程度和強度都在增加，而且越來越難以發現。網絡攻擊可能包括敵對外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、有害惡意軟件的部署、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會對我們造成嚴重的負面後果，包括但不限於業務中斷、機密商業信息（包括財務信息、商業祕密）被盜用、財務損失以及公司戰略計劃的披露。雖然我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，無法保證我們的努力將防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受到損害，或會對我們的經營業績和財務狀況造成重大不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致州法律（如州違約通知法、聯邦法律（如經HITECH修訂的HIPAA）和國際法（如GDPR）下的重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響。影響我們進行新研究的能力，並可能破壞我們的業務。

此外，我們所依賴的各種第三方（包括我們的CRO和其他承包商、顧問、法律和會計師事務所）的計算機系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡犯罪分子、自然災害（包括颶風和地震）、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的損害。我們依靠我們的第三方供應商實施有效的安全措施，並識別和糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預測、規劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生的糾紛。患者和我們的合作伙伴、監管制裁或處罰、運營開支增加、開支或收入損失或其他不利後果，其中任何一項可能對我們的業務、運營業績、財務狀況、前景和現金流產生重大不利影響。該等第三方未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問或披露該等信息的任何情況，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能導致我們的業務受到潛在幹擾。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的計算機系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能導致我們候選產品的開發計劃受到重大幹擾。

儘管已實施保安措施，我們及現時及未來的首席工程師及其他承建商及顧問的內部電腦系統，仍容易受到電腦病毒、未經授權的存取、自然災害、電訊及電力故障的破壞。我們對這些第三方几乎沒有控制權，這增加了我們對他們系統問題的脆弱性。雖然我們迄今尚未經歷任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成或未來臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能導致監管部門批准工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品和進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務造成重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能承擔責任，候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲，我們的業務可能受到不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何該等業務中斷的發生，其嚴重程度及頻率可能因全球氣候變化而加劇，可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。我們依靠第三方製造商生產我們的候選產品。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取候選產品臨牀供應的能力可能會受到影響。

美國或外國税法的變化或我們的實際税率的變化可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税和外國所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員、國税局、美國財政部和外國税務當局的審查。税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們普通股持有人造成不利影響。例如，根據《守則》第174條，在2021年12月31日之後開始的應税年度，在美國的研發費用現在被資本化並攤銷，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。近年來，適用税法已作出許多變動，未來可能會繼續發生變動。

例如，2017年頒佈的《減税和就業法案》（TCJA）對企業税作出了重大改變，包括將企業税率從最高邊際税率35%下調至21%的統一税率，將淨利息支出的税收扣除限制為調整後應課税收入的30%。（除某些小企業外），以及，在受CARES法案（如下文所述）對税法作出的某些修改的情況下，對12月31日之後開始的應税年度淨經營虧損扣除的限制，2017年至本年度應課税收入的80%，並抵銷截至2017年12月31日止的應課税年度產生的經營虧損淨額結轉（儘管任何該等經營虧損淨額可無限期結轉），以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。此外，2020年3月27日，特朗普總統簽署了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》或《CARES法案》，其中包括針對COVID—19爆發刺激美國經濟的税法的若干變化，包括淨經營虧損處理、利息扣除限制和工資税事宜的暫時性有益變化。

無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們股東的税負增加，或需要我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

我們在美國和外國司法管轄區均須納税，而釐定我們的全球税務負債十分複雜，需要作出重大判斷。倘相關税務機關不同意我們申報的税務狀況，我們可能會產生額外税務責任。我們的實際税率可能會因以下因素而受到不利影響：不同法定税率國家的盈利組合變動、轉讓定價慣例面臨的挑戰、遞延税項資產及負債估值變動、税務法律及法規變動，以及税務審核導致的税務申報變動。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們使用美國聯邦、美國州和外國淨經營虧損抵銷潛在未來應課税收入和相關所得税的能力取決於我們產生的未來應課税收入，我們無法確定何時或是否會產生足夠的應課税收入以使用我們所有淨經營虧損。

2018年1月1日之前開始的納税年度及以往納税年度的未使用美國聯邦税務虧損將結轉以抵銷未來應課税收入（如有），直至該等未使用虧損到期為止。2017年12月31日之後開始的納税年度產生的未用美國聯邦税務虧損不會到期，並可無限期結轉，一般不得結轉至過往應課税年度，惟根據CARES法案，2018年產生的淨經營虧損，2019年及2020年的虧損可轉回至該等虧損的納税年度前五個納税年度。此外，對於2020年12月31日之後開始的應課税年度，該等美國聯邦淨經營虧損的可扣税性限於我們在任何未來應課税年度應課税收入的80%。此外，我們當前和未來未使用的美國聯邦和州税收損失以及未使用的美國聯邦和州研究和開發税收抵免可能會受到1986年國內税收法典（經修訂）第382和383節的限制，如果我們經歷了“所有權變更，"一般定義為若干股東在三年滾動期內股權所有權的變動（按價值計算）超過50個百分點。我們過去可能經歷過這樣的所有權變動，未來我們可能會因股權變動而經歷所有權變動，其中部分變動超出我們的控制範圍。截至2023年12月31日，我們報告美國聯邦和州淨經營虧損結轉分別約為3890萬美元和2640萬美元，聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1170萬美元和210萬美元，聯邦孤兒藥抵免結轉為600萬美元。我們利用這些淨經營虧損結轉的能力可能會受到上述“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的税務責任增加。

截至2023年12月31日，我們報告海外淨經營虧損結轉為3.548億美元。我們利用這些淨經營虧損結轉的能力取決於我們產生的未來應納税收入

不穩定的市場、經濟或地緣政治狀況可能對我們的業務、財務狀況及股價造成嚴重不利影響。

全球信貸和金融市場已經經歷並可能繼續經歷極端波動和幹擾，包括流動性和信貸供應嚴重減少、利率上升、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。無法保證信貸和金融市場以及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。此外，美國以外的地緣政治不穩定也可能影響我們的業務或影響全球市場，例如最近俄羅斯入侵烏克蘭。雖然我們目前沒有在烏克蘭或俄羅斯進行臨牀試驗，但我們無法確定這些事件將對我們的業務或對我們的任何第三方合作伙伴（包括我們的CRO、合同製造商或其他合作伙伴）的業務或對歐盟和其他受影響國家的醫療保健系統的整體影響。我們的整體業務策略可能會因任何該等經濟衰退、業務環境波動或持續不可預測及不穩定的市況而受到不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，這可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難，成本更高，稀釋性更大。

未能及時以優惠條款獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務表現和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務供應商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟困難時期生存下來，這可能會直接影響我們按計劃和預算實現運營目標的能力。

此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場波動及整體經濟衰退。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或金融機構或交易對手方不履行義務的實際事件或擔憂，可能會對公司當前和預期的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管財政部、美聯儲和FDIC的一份聲明指出，SVB的所有儲户在關閉僅一個工作日後就可以提取他們的所有資金，包括無保險存款賬户中持有的資金、信貸協議下的借款人、信用證和某些其他金融工具，SVB、Signature Bank或任何其他被FDIC接管的金融機構可能無法訪問未提取的資金

其下的數額。雖然吾等並非SVB、Signature或任何其他正在接受接管的金融機構的借款人或任何該等票據的一方，但如果我們的任何供應商或與吾等有業務往來的其他人士無法根據該等票據或與該等金融機構訂立的借貸安排取得資金，則該等人士履行對吾等的責任或訂立新的商業安排的能力可能會受到不利影響。此外，如果我們有存款的任何金融機構進入破產管理程序，我們的存款可能會被延遲獲得，沒有保險的存款可能會丟失，這兩種情況都可能對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況產生重大和不利的影響。

與訴訟相關的風險

我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。2024年1月19日，該公司的一名據稱的股東向馬薩諸塞州的聯邦法院提起了針對該公司和我們的某些高管的集體訴訟，指控該公司違反了聯邦證券法，在我們的第三階段Poolucel試驗中做出了據稱虛假和誤導性的陳述和遺漏(有關這起訴訟的更多細節，請參閲第3項法律訴訟)。這起訴訟以及隨之而來的其他類似訴訟可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀研究中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。參加我們臨牀研究的受試者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前持有的產品責任保險保障水平為我們認為情況類似的公司的慣常水平，足以為我們提供可預見風險的保險保障，但可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持保險。我們計劃擴大我們的產品保險範圍，以包括銷售商業產品，但我們可能無法為任何獲得監管批准的產品購買商業合理的產品責任保險。在集體訴訟中，基於具有意外副作用的藥物作出了重大判決。一項成功的產品責任索賠或一系列索賠，特別是如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金並對我們的業務造成不利影響。

與知識產權訴訟相關的風險

如果我們因侵犯第三方知識產權而被起訴，由此引發的訴訟可能會花費高昂且耗時，並可能阻礙或延遲我們的發展和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴，包括亞馬遜，不侵犯第三方的專利和所有權。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的索賠。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟和其他對抗性程序都有大量，包括專利侵權訴訟、幹擾或衍生訴訟、異議、複審和其他訴訟。 各方間以及美國專利商標局和非美國專利局的授權後複審程序。在我們正在開發和可能開發我們的候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和非美國頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，我們的候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加，因為包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的範圍受法院的解釋，解釋並不總是統一或可預測的。此外，許多依賴知識產權的行業，包括生物技術和製藥行業的公司，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以取得對競爭對手的優勢。有些索賠人可能比我們擁有更多的資源，並且可能能夠在更大程度上和更長的時間內承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外，僅專注於提取使用費和通過執行專利權進行和解的專利控股公司可能會針對我們。

第三方可能會根據現有或未來的知識產權對我們提出侵權索賠，聲稱我們未經授權使用其專有技術。可能存在我們未能識別的第三方專利或專利申請，要求涉及與使用或製造我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。例如，涵蓋我們候選產品的專利申請可能在我們不知情的情況下由其他人提交，因為這些申請通常在提交日期後的一段時間內保持保密。即使是已經公佈的未決專利申請，包括我們所知的一些專利，也可能在以後修改，以涵蓋我們的候選產品或其使用或製造。專利權的範圍在發佈後仍受解釋的限制，這取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的申請歷史。此外，我們可能分析了我們認為與我們的活動相關的第三方的專利或專利申請，並認為我們可以自由地就我們的任何候選產品進行運營，但我們的競爭對手可能會獲得已發佈的權利要求，包括我們認為不相關的專利，這可能會阻礙我們的努力，或可能導致我們的任何候選產品或我們的活動侵犯他們的權利要求。

如果我們或我們的合作伙伴（包括我們的合作伙伴）因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品和方法沒有侵犯相關專利的專利權利要求，或者專利權利要求無效或不可強制執行，我們可能無法做到這一點。證明專利無效或不可強制執行是困難的，即使我們在相關訴訟中取得成功，我們也可能產生大量成本，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能會從其他活動中轉移。如果任何已發佈的第三方專利被具有管轄權的法院認定為有效和可執行的，並且涵蓋了我們的材料、配方、生產方法或治療方法的各個方面，我們可能會被迫（包括法院命令）停止開發、生產或商業化相關候選產品，直到相關專利到期。或者，我們可能希望或被要求從該第三方獲得許可，以使用侵權技術並繼續開發、生產或銷售侵權候選產品。但是，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可，或根本無法獲得任何許可。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能導致我們的競爭對手獲得與我們相同的知識產權。此外，如果我們的知識產權索賠成功，如果我們被發現故意侵犯專利，或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的或技術上不可行的，或需要大量的時間和金錢支出，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費。除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他衡平救濟，這可能會對我們的業務行為造成限制。

我們可能面臨挪用第三方機密信息或商業祕密的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用這些商業祕密，這可能會限制我們開發我們的候選產品的能力。

無論結果如何，對知識產權索賠進行辯護都可能是昂貴和耗時的。因此，即使我們最終勝訴，或在最終判決前和解，任何訴訟都可能使我們承擔大量意外費用。對我們提出索賠的當事方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，訴訟或威脅訴訟可能會導致我們管理團隊的時間和注意力的重大需求，分散他們對公司其他業務的追求。在任何知識產權訴訟過程中，可能會公開宣佈聽證結果、動議裁決以及訴訟中的其他臨時程序，這些公告可能會對我們候選產品、程序或知識產權的感知價值產生負面影響。因提起及持續任何訴訟而產生的任何不確定因素可能對我們籌集額外資金的能力造成重大不利影響，或對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。由於上述所有情況，任何實際或威脅的知識產權索賠都可能阻止我們開發或商業化候選產品，或迫使我們停止某些方面的業務運營。

我們可能會捲入訴訟以保護或執行我們的知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的，並對我們業務的成功產生重大不利影響。

第三方可能侵犯我們的專利、盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權。我們的專利申請不能針對實施這些申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並且直到專利從申請中發出，並且僅在所發出的權利要求涵蓋該技術的範圍內。在未來，我們或我們的合作伙伴可能會選擇提起法律訴訟，以執行或捍衞我們或我們的合作伙伴的知識產權，保護我們或我們的合作伙伴的商業祕密，或確定我們的知識產權的有效性、所有權、可轉讓性或範圍。我們或我們的合作伙伴對被視為侵權者提出的任何索賠也可能促使這些方對我們或我們的合作伙伴提出反訴，指控我們或我們的合作伙伴侵犯了他們的知識產權，或者我們的知識產權無效或不可強制執行。

由第三方引發的幹擾或派生程序，由我們或我們的合作伙伴提起，或由美國專利商標局宣佈，可能需要確定發明的優先權或與我們的專利或專利申請有關的發明人權事宜。我們或我們的合夥人也可能捲入其他訴訟，例如複審或異議訴訟， 各方間在美國專利商標局或非美國司法管轄區就我們的知識產權或他人的知識產權進行審查、授權後審查或其他發佈前或授權後程序。任何這些訴訟的不利結果都可能導致我們失去寶貴的知識產權，要求我們或我們的合作伙伴停止使用相關技術並將我們的候選產品商業化，或要求我們向勝訴方授予其權利。如果獲勝方不向我們或我們的合作伙伴提供商業上合理的條款的許可（如果提供任何許可），我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手可以訪問授權給我們或我們的合作伙伴的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

任何知識產權訴訟都可能是昂貴和耗時的。我們或我們合作伙伴在這些訴訟中的對手可能有能力投入比我們或我們的合作伙伴更多的資源來起訴這些法律訴訟。因此，儘管我們或我們的合作伙伴作出了努力，我們或我們的合作伙伴可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護我們的權利的國家。即使我們在相關訴訟中勝訴，我們可能會付出巨大的成本，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能會從其他活動中轉移出去。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利處於無效、不可強制執行或狹義解釋的風險之中。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者對這些公告持負面看法，我們的普通股價格可能會受到不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

與我們的財務狀況、資本需求和普通股所有權有關的風險

與財務狀況有關的風險

我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，自成立以來，我們已經產生了淨虧損。我們預計，在可見將來，我們將繼續產生重大虧損，可能永遠無法實現或維持盈利能力。

對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全性，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。我們並無獲批准作商業銷售的產品，迄今為止亦未產生任何產品銷售收入，我們將繼續產生與臨牀開發及持續經營有關的重大研發及其他開支。因此，我們並沒有盈利，自我們成立以來，每個期間都出現虧損。自成立以來，我們已將我們所有的財政資源和精力投入到研究和開發，包括臨牀前研究和我們的臨牀試驗。我們的財務狀況和經營業績（包括淨虧損）可能會在季度與季度之間和年度之間大幅波動。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。此外，淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資金產生不利影響。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為190.4百萬美元及168.7百萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.562億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生重大虧損，並且隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品，並尋求監管部門的批准，這些虧損將增加。

我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

如果FDA或其他監管機構要求我們進行除目前預期的臨牀試驗外的臨牀試驗，如果在為我們的候選產品建立適當的生產安排方面出現任何延誤，或者如果我們因任何原因在完成臨牀試驗或開發任何候選產品方面出現延誤，我們的費用可能會超出我們的預期。

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們公司成立於2013年8月。自成立以來，我們已投入了大量的資源，用於籌集資金，組織和配備我們的公司，業務規劃，開展發現和研究活動，收購或發現候選產品，建立和保護我們的知識產權組合，開發和推進posoleucel，ALVR106，和其他候選產品，準備臨牀試驗，並與第三方建立安排，以生產我們的候選產品和組件材料的初始數量。我們主要通過私募股權優先股、於二零二零年八月首次公開發行或首次公開發行、於二零二二年七月註冊直接發行及於二零二三年六月公開發行等方式為我們的業務提供資金。我們尚未證明我們有能力成功完成任何III期臨牀試驗，獲得監管部門批准，持續生產商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做，或開展任何候選產品成功商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們的細胞療法的同種異體，現成的，多病毒特異性T方法是新的，在很大程度上未經證實。任何關於我們未來成功、性能或生存能力的預測，特別是考慮到快速發展的免疫治療領域，可能並不準確，因為我們有限的運營歷史和缺乏批准的產品。

此外，鑑於我們有限的經營歷史，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤及其他已知及未知因素。我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司，在這種過渡中可能不會成功。我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，我們任何季度或年度期間的財務業績可能不代表未來的經營表現。

與資本需求相關的風險

我們將需要大量額外資金，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品發現和開發計劃或商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。如果我們恢復候選產品的開發，我們預計將投入大量資金用於當前和未來項目的臨牀前和臨牀開發。如果我們能夠獲得我們開發的任何候選產品的上市批准，包括我們正在開發或可能開發posoleucel的任何適應症，我們將需要大量額外資金來推出和商業化該等候選產品，但在一定程度上，此類推出和商業化不是我們未來可能與之簽約的合作者的責任。此外，在我們的發展努力過程中可能會產生其他意外費用。根據我們與每個合作伙伴（包括ESTA）的許可協議的條款，我們有義務在實現某些開發、監管和商業里程碑時支付費用。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額。此外，由於聯邦、州或地方法律法規或臨牀研究中心政策的變更而導致的任何延誤都可能影響我們候選產品的開發時間和成本。

如果我們恢復開發候選產品，我們未來的資本需求取決於多個因素，包括：

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資1.839億美元。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或根本無法確定。我們並無額外資本的承諾來源，倘我們無法籌集足夠金額或按我們可接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅延遲、縮減或終止候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行協議項下的付款或其他義務，我們當前或未來的任何許可協議也可能終止。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在這些財務報表發佈後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。這一估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

與製造業相關的風險

我們打算為我們的同種異體、現成的單一和多VST細胞療法開發一個高效和高生產率的製造供應鏈。在驗證藥品製造過程的過程性能資格方面的延遲可能會推遲監管部門的批准，以及我們的開發計劃，從而限制我們創造收入的能力。

如果我們CMO的監管審批被推遲，我們可能無法生產足夠數量的候選藥物，這將限制我們的開發活動以及我們增長和收入的機會。除了“與我們對第三方的依賴有關的風險”中描述的風險外，我們現有的CMO、合同檢測實驗室或現有的原材料供應商將接受FDA、EMA或其他類似監管機構的持續定期檢查，以確保符合cGMP和CGTP。我們或他們未能遵守並記錄我們對這些法規或其他法規要求的遵守，可能會導致臨牀或未來商業用途產品供應的重大延遲，可能導致臨牀試驗的終止或擱置，或者可能延誤或阻止我們候選產品的商業營銷申請的提交或批准。我們還可能在以下方面遇到問題：

不遵守適用的法規也可能導致對我們或我們的合作伙伴施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、要求暫停或擱置我們的一項或多項臨牀試驗、監管機構未能批准我們的候選產品上市、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、沒收或召回候選藥物、操作限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。

為了充分利用我們或我們合作伙伴的設施，需要開發先進的製造技術和過程控制。如果沒有進一步的投資，製造技術的進步可能會使我們或我們合作伙伴的設施和設備不足或過時。

我們的許多候選產品，如果得到適用的監管機構的批准，可能需要大量的商業供應來滿足市場需求。為了滿足這種需求，我們將需要增加，或“擴大”，生產過程中的一個重要因素，比最初的生產水平。如果我們無法做到這一點，或者延遲這樣做，或者如果擴大規模的成本對我們來説在經濟上不可行，或者我們找不到第三方供應商，我們可能無法生產出足夠數量的候選產品來滿足未來的需求，或者以商業上可行的成本生產。

與第三方製造相關的風險

我們和我們的第三方合作伙伴面臨多種製造風險，其中任何一種風險都可能大幅增加我們的成本並限制候選產品的供應。

在獲得現有候選產品許可證的同時，我們從合作伙伴那裏獲得了製造工藝技術，在某些情況下，還獲得了工藝中間體和臨牀材料的庫存。轉移製造流程、測試和相關的技術訣竅是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝來滿足特定設施的具體要求。每一階段都被追溯和同時驗證為符合適當的法規，並確認沒有發生任何需要進行任何銜接研究的變化，以保持生產數據的有效性，以支持我們的臨牀候選產品或任何未來批准的產品。因此，存在以下風險：我們的合作伙伴沒有將所有相關技術充分轉讓給我們，或者之前的執行不符合適用的法規。

此外，我們需要進行重大的開發和擴大工作，以轉移這些工藝，併為各種研究、臨牀試驗和商業投放準備生產我們的每一種候選產品。如果我們選擇在我們的網絡內轉移生產，我們需要證明在新的或“接收”設施中生產的產品與在原始或“發送”設施中生產的產品相當。無法向每個適用的監管機構證明生產了類似的藥物產品，可能會推遲我們候選產品的開發。此外，我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障和許多其他因素的不利影響。

我們候選產品的製造工藝最初是由我們的合作伙伴為臨牀目的而開發的。我們正在推進現有的流程，以支持先進的臨牀研究和商業化。開發商業上可行的細胞療法制造工藝是一項困難和不確定的任務，而且與擴展到高級臨牀研究或商業化所需的水平相關的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、工藝可比性、穩定性問題、試劑或原材料的一致性和及時性。我們候選產品的製造設施可能會受到地震和其他自然災害、設備故障、勞動力短缺、電力故障和許多其他因素的不利影響。在高度創新的高級治療藥物產品(ATMP)的情況下，並不總是可以獲得最佳藥物等級的試劑和原材料，在這種情況下，衞生機構必須作為註冊過程的一部分給予豁免。如果不給予這種豁免，監管部門的批准可能會推遲到滿足這些要求時再進行。

細胞療法的製造過程容易因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤而導致產品損失。對於我們的任何候選產品，即使與正常製造和分銷流程的微小偏差都可能導致生產良率下降、對關鍵產品質量屬性的影響，以及其他供應中斷。產品缺陷也可能意外發生。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以便我們能夠調查和補救污染。因為我們的多VST細胞治療候選產品是由第三方捐贈者的血液製造的，所以製造過程很容易受到第三方捐贈者材料可用性的影響。開發可以商業化的產品的過程可能特別具有挑戰性，即使事實證明它們是安全有效的。這些候選產品的製造涉及複雜的工藝。其中一些過程需要專門的設備和高技能和訓練有素的人員。考慮到需要在整個製造過程中保持無菌條件，這些候選產品的製造過程將容易受到額外風險的影響。無論是供體材料還是製造過程中使用的材料中的病毒或其他病原體的污染，或微生物材料在該過程中的任何一點進入，都可能導致受污染或無法使用的產品。這種類型的污染可能會導致產品製造的延遲，這可能會導致我們候選產品的開發延遲。這些污染物還可能增加不良副作用的風險。此外，我們的同種異體產品最終由許多單獨的細胞系組成，每個細胞系都有不同的人類白細胞抗原譜。因此，選擇和分配合適的細胞系用於患者的治療需要臨牀操作、供應鏈和質量保證人員之間的密切協調。

任何影響我們候選產品生產運營的不利發展都可能導致批次故障、庫存短缺、發貨延遲、產品撤回或召回或我們藥品供應的其他中斷，這可能會延誤我們候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存，因供應不符合規格的藥品而產生其他費用和支出，採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。無法滿足對我們候選產品的需求可能會損害我們的聲譽以及我們產品在醫生、醫療保健付款人、患者或支持我們產品開發努力的醫療社區(包括醫院和門診診所)中的聲譽。

維持臨牀和商業時間表依賴於我們的端到端供應鏈網絡來支持製造；如果我們與第三方供應商遇到問題，我們候選產品的開發和潛在商業化可能會被推遲。

我們在一定程度上依賴我們的CMO或我們的合作伙伴來生產我們的候選產品，以及獲取在我們的候選產品的製造或測試中併入或使用的材料。我們的CMO或合作伙伴不是我們的員工，除了根據我們與CMO或合作伙伴的協議向我們提供的補救措施外，我們無法直接控制他們是否投入足夠的時間和資源(包括經驗豐富的員工)來為我們正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗製造供應。

如果我們恢復候選產品的開發，以滿足我們對臨牀和商業材料的預計供應需求，以支持我們的活動，通過監管批准和商業生產pooleucel和ALVR106或任何來自我們同種異體T細胞免疫治療平臺的未來候選產品，我們將需要將這些材料的生產轉移到CMO或我們自己的工廠。無論在哪裏生產，我們都需要與關鍵起始物料或試劑的供應商建立關係，擴大生產規模，並證明在這些設施生產的物料與之前生產的物料的可比性。製造工藝和專門知識的轉讓是一個複雜的過程，涉及審查和合並可能隨着時間的推移而演變的有記錄和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要採用新的或不同的工藝，以滿足特定設施的具體要求。我們預計還需要開展額外的可比性工作，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明先前生產的材料與CMO生產的材料的可比性的研究和相關評價之前，我們無法確定所有相關技術訣竅和數據已充分納入生產工藝。

如果我們無法成功轉移和生產類似的候選產品，我們進一步開發和生產候選產品的能力可能會受到負面影響。

雖然使用ElevateBio製造設施為我們的製造網絡提供了靈活性，但我們仍可能需要確定額外的CMO，以便為我們的一些候選產品繼續生產供應。鑑於我們生產工藝的性質，擁有生產我們T細胞免疫療法候選產品所需技能和能力的CMO數量有限。如果ElevateBio和我們使用的現有CMO無法擴大生產規模，或如果我們遇到任何問題，我們已確定了數量有限的替代供應商。

製造細胞療法是複雜的，並受到FDA和世界各地的類似監管機構的嚴格監管，儘管存在具有必要的製造和監管專業知識和設施的替代第三方供應商，但安排替代供應商，將生產程序轉移到這些替代供應商，可能會花費大量的時間，並證明這些新供應商生產的材料的可比性。任何候選產品或中間產品的新制造商都必須符合適用的監管要求。這些製造商可能無法以成本、足夠數量或及時的方式生產我們的候選產品，以完成我們候選產品的開發或生產商業上成功的產品。如果我們無法安排替代的第三方生產來源，或無法以商業上合理的條款或及時的方式進行，我們可能無法完成候選產品的開發，或無法營銷或分銷。此外，如果FDA或類似監管機構不同意我們的候選產品質量標準和這些材料的可比性評估，我們候選產品的進一步臨牀開發可能會被大幅推遲，我們將產生大量額外費用。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們不會面臨這些風險，包括依賴第三方來確保監管合規性和質量保證，第三方製造商無法保持財務資源來履行其在製造協議下的義務的可能性，由於我們無法控制的因素而導致第三方違反制造協議的可能性，包括未能生產我們的候選產品或我們最終可能按照我們的規格進行商業化的任何產品，盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術，以及第三方根據其自身業務優先事項終止或不續簽協議的可能性，而這對我們來説代價高昂或損害。此外，FDA和其他監管機構要求我們的候選產品和我們最終可能商業化的任何產品都必須按照cGMP、CGTP和類似的監管司法標準生產。這些要求除其他外包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的保存。FDA或類似的外國監管機構也可以隨時實施新的標準，或改變其對現有產品生產、包裝或測試標準的解釋和執行。我們對製造商遵守這些法規和標準的控制有限，雖然我們監控制造商，但我們依賴他們提供誠實和準確的信息。我們的第三方製造商如未能遵守cGMP或CGTP，或未能擴大生產流程，包括未能及時交付足夠數量的候選產品，包括由於爆發傳染病（如COVID—19疫情），均可能導致

我們的任何候選產品延遲或未能獲得監管部門的批准。此外，此類失敗可能是FDA發佈警告信、撤銷先前授予我們的候選產品批准或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押候選產品的外部供應、全部或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀研究、拒絕批准待決申請或補充申請、扣留或產品，拒絕允許進口或出口產品，禁止或施加民事和刑事處罰。

我們依賴數量有限的供應商，在某些情況下，我們的部分組件和材料用於我們的候選產品。

我們目前依賴數量有限的供應商，在某些情況下，我們依賴唯一供應商，以生產藥品生產過程中使用的消耗品、原材料和起始材料所需的部分組件和設備。具體而言，我們使用單一來源供應商生產細胞培養基、肽、細胞因子和製劑緩衝液，以生產製劑。我們無法確定這些供應商是否會繼續經營，或者它們是否會被我們的競爭對手或決定不再為我們生產這些材料的另一家公司收購。我們使用單一或有限數量的原材料、零部件和成品供應商，使我們面臨多項風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些組件建立額外的或替代的供應商可能需要大量的時間，並且可能難以建立符合監管要求的替代供應商。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要符合資格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能導致進一步延誤。例如，FDA或EMA可能需要額外的補充數據、生產數據和可比性數據，如果我們依賴於新的供應商，則包括臨牀試驗數據。任何供應商或生產地點的供應中斷均可能導致供應延遲或中斷，從而損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

倘我們須改用替代供應商，則候選產品的製造及交付可能會長時間中斷，對我們的業務造成不利影響。建立更多或替代供應商可能無法很快完成。雖然我們尋求維持候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，可能會損害我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，以滿足客户的需求並導致他們取消訂單。

此外，作為FDA批准我們候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程的各個組成部分，其中包括原材料、生產過程和供應商的設施。我們目前的一些供應商沒有經歷過這一過程，也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

我們對這些供應商的依賴使我們面臨許多可能損害我們聲譽、業務和財務狀況的風險，其中包括：

如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力，以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足我們產品需求的能力可能會受到影響。其中一些事件可能成為FDA或其他監管機構採取行動的依據，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暫停我們候選產品的生產。

如果我們和我們的第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們業務成功產生重大不利影響的成本。

我們和我們的第三方製造商遵守多項環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果由於我們或我們的第三方製造商使用有害材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用有害物料導致員工受傷而可能產生的成本及開支，保單限額乃我們相信類似情況公司的慣常做法，並足以為我們提供可預見風險的保險，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。我們不為與我們儲存或處置生物或有害材料有關的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們的唯一原材料供應商、臨牀或商業藥品生產設施被損壞或摧毀，或該等設施的生產以其他方式中斷，我們的業務將受到負面影響。

在過去，如果我們恢復候選產品的開發，posoleucel和ALVR106 VST的生產將在外部cGMP CMO進行，我們主要依賴單個合同檢測實驗室進行每個製劑放行檢測。我們亦利用單一來源供應商提供細胞培養基、肽、細胞因子及製劑緩衝液以生產製劑。我們計劃對後備和多餘的原材料供應商和額外的CMO進行資格認證，以提高生產能力。如果我們生產網絡中的任何生產設施、原材料或藥品，或這些設施中的設備損壞或毀壞，我們可能無法快速或廉價地更換我們的生產能力或根本無法更換。此外，在轉移或設置新生產設施過程中發生的生產工藝變更可能要求我們在能夠繼續進行臨牀或商業生產活動之前進行橋接研究。如果工廠或其設備出現暫時或長期損失，我們可能無法在維持供應所需的時間內將生產轉移給第三方。即使我們可以將生產轉移到第三方，這種轉移可能會花費昂貴和耗時，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，或者在銷售該工廠生產的任何產品之前可能需要獲得監管部門的批准。此類事件可能會延遲我們的臨牀研究或減少我們的商業產品銷售。

目前，我們為我們的財產損失提供保險，並支付業務中斷和研發恢復費用。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。如果我們當前的製造設施或工藝發生災難性事件或故障，我們可能無法滿足我們對候選產品的要求。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗，並進行一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方不能令人滿意地履行合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或增加成本，這每一項都可能對我們的業務和前景產生不利影響。

我們無法自行進行臨牀前測試或臨牀試驗的所有方面。因此，我們過去一直如此，如果我們恢復開發我們的候選產品，我們預計將繼續依賴第三方進行我們的候選產品的任何未來臨牀試驗。因此，這些試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。具體而言，我們希望CRO、臨牀研究者和顧問在這些試驗的實施以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。然而，我們將無法控制他們活動的所有方面。儘管如此，我們有責任確保我們的每項試驗都按照適用的方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，即FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管當局對我們所有當前候選產品和任何未來臨牀開發中候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者，臨牀試驗，

研究人員和臨牀試驗地點。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難或不可能的。此外，我們臨牀試驗的臨牀試驗調查員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們由FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何營銷申請被延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將當前的候選產品和任何未來的候選產品商業化。

我們在很大程度上依賴於包括BCM在內的第三方許可的知識產權，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。我們的知識產權、數據和專有技術在很大程度上依賴於與BCM簽訂的數據和專有技術獨家許可協議，我們稱之為BCM許可證。BCM許可證將各種開發、勤勉、商業化和其他義務強加給我們，我們預計未來的許可證協議將會強加給我們。本許可證可在某些條件下終止。本許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。如果BCM未能履行我們無法控制的許可證義務，我們可能會失去BCM許可證的好處。未來，我們還可能簽訂對我們的候選產品開發至關重要的其他許可協議。

我們與我們的許可方之間也可能發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括與以下方面有關的爭議：

如果我們已授權或將來授權的知識產權發生爭議，妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，任何該等爭議的解決可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，而上述任何一種情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們可以依賴我們向其許可專有技術的第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們可能對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權擁有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動是否符合適用的法律和法規，或是否會產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對可能被許可給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能沒有我們自己進行的那麼激烈。

我們通常也會面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權所承擔的風險，詳情如下。如果我們或我們的許可方未能充分保護此類許可知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

我們可能沒有意識到我們未來可能形成的戰略聯盟的好處，或者未來潛在的產品收購或許可的好處。

我們可能希望建立戰略聯盟、建立合資企業或合作關係、與第三方訂立許可協議或收購產品或業務，在每種情況下，我們認為這些都將補充或擴大我們現有業務。例如，我們已經簽署了ESTA許可證。這些關係或交易，或類似的關係或交易，可能要求我們產生非經常性和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行證券稀釋我們現有股東，降低作為關係主體的產品的潛在盈利能力，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋求適當的策略聯盟及交易方面面臨重大競爭，而談判過程耗時且複雜，即使我們有意達成任何該等交易，亦無法保證我們能夠達成該等交易。此外，我們可能無法成功地建立戰略聯盟或其他替代安排，因為我們的研究和開發管道可能不足，我們的候選產品和計劃可能被認為處於合作努力的早期開發階段，第三方可能不認為我們的候選產品和計劃具有必要的潛力，表現出積極的風險狀況。與我們的候選產品相關的新戰略聯盟協議的任何延遲也可能延遲我們的候選產品的開發和商業化，並降低其競爭力，即使他們進入市場。

如果我們許可產品或收購業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現這些交易的好處。我們不能確定，在收購或許可之後，我們是否會實現證明這筆交易合理的財務或戰略結果。

與我們的知識產權有關的風險

倘我們未能就候選產品及製造工藝獲得及維持足夠的知識產權保護，或知識產權保護範圍不夠廣泛，則我們成功將候選產品商業化及有效競爭的能力可能會受到不利影響。

我們依賴於專利、商標、商業祕密和保密協議的組合，這些都是我們擁有或擁有的，或由我們的合作伙伴擁有或擁有的，這些都是根據許可證（包括認證許可證）授予我們的許可證授予我們的專利、商標、商業祕密和保密協議，以保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。當我們提及“我們的”技術、發明、專利、專利申請或其他知識產權時，我們指的是我們擁有或擁有的權利以及我們授權的權利，其中許多權利對我們的知識產權保護和我們的業務至關重要。例如，我們的候選產品和平臺技術主要受我們已授權的合作伙伴的專利或專利申請保護，並作為機密技術和商業祕密。此外，我們的早期候選產品尚未受到任何專利或專利申請的保護。如果我們所依賴的知識產權得不到充分的保護，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢。

生物技術領域發明的專利性以及專利的有效性、可轉讓性和範圍極不確定，因為它涉及複雜的法律、科學和事實考慮，近年來一直是重大訴訟的主題。此外，美國專利商標局（USPTO）和非美國專利局在授予專利時所採用的標準並不總是統一或可預測地應用。例如，在生物技術專利中可申請專利的主題或允許的權利要求範圍方面，沒有統一的全球政策。

我們不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術都是我們所知道的，或者在進行搜索的情況下已經找到的。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交申請後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們可能不知道現有技術可以用於使已發佈的專利無效或防止

專利申請作為專利。我們也可能知道，但我們不認為會影響我們的專利或專利申請的權利要求的有效性或可受理性，但最終可能會發現影響該權利要求的有效性或可受理性。例如，我們在提交涵蓋我們的posoleucel技術的專利申請之前，就收到了與我們的posoleucel技術相關的NIH授權。如果美國或其他司法管轄區認定NIH的授權與我們的專利申請相關，這可能會影響我們獲得有效和可執行的專利要求保護我們的posoleucel程序的能力。由於這些因素和其他因素，我們的專利申請可能無法獲得涵蓋我們在美國或其他國家的候選產品的已發佈專利。

即使專利已經或確實從專利申請中成功發佈，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、所有權、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致這些專利被縮小、無效、規避或被認定為不可執行。不能保證如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行。

即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請或其他知識產權也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。存在這樣一種可能性，即其他公司將在獨立的基礎上開發與我們的候選產品具有相同或相似效果且不侵犯我們的專利或其他知識產權的產品，或者其他公司將圍繞我們已經發布的涵蓋我們的候選產品的專利的權利要求進行設計。如果我們的專利和專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會危及我們將我們的候選產品商業化的能力，並阻止公司與我們合作。

我們還可能希望從擁有知識產權的第三方那裏尋求許可，該許可可能是必要的或有用的，用於為我們的候選產品提供排他性，或提供以不受限制的方式開發候選產品和將其商業化的能力。不能保證我們能夠以商業上合理的條款從這樣的第三方那裏獲得許可，或者根本不能保證。

獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者保持從第三方獲得許可的專利。我們可能對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對可能被許可給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能沒有我們自己進行的那麼激烈。例如，根據BCM許可證，我們有權對所有起訴發表評論；但是，BCM沒有義務根據我們的評論繼續進行。此外，BCM有權對第三方侵權活動提起訴訟或訴訟，儘管如果BCM未能提起此類訴訟或訴訟，我們有插手的權利。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

我們和我們的合作伙伴已經提交了多項專利申請，涵蓋我們的候選產品或使用或製造這些候選產品的方法。我們不能保證就這些未決的專利申請將授予哪些專利(如果有的話)、最終頒發的任何此類專利的廣度，或者任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的合作伙伴是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。我們或我們的合作伙伴也可能捲入與我們的專利有關的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾或派生訴訟、異議、複審和各方間以及向美國專利商標局、歐洲專利局和其他非美國專利局提出的授權後審查程序。

即使獲得授權，專利的壽命也是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效通常發生在美國最早的非臨時申請提交後20年。儘管如果滿足某些條件，可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們在臨牀試驗或獲得監管批准方面遇到延誤，我們可以獨家銷售任何受專利保護的候選產品的時間段如果獲得批准，可能會縮短。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們也可能容易受到來自生物相似產品的競爭，因為我們可能無法阻止競爭對手以與我們候選產品相似或相同的產品進入市場。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物製品的專利可能有資格獲得期限延長，旨在恢復FDA進行的上市前監管審查過程中失去的專利期限。根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或《哈奇—韋克斯曼法案》的規定，允許專利期限延長最多五年，以補償在產品生產過程中損失的有效專利期限，開發和FDA監管審查程序。專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，只有涵蓋此類批准藥品、使用方法或生產方法的權利要求才可以延長。在歐盟，我們的候選產品可能有資格根據類似的法律獲得任期延長。然而，在任何一個司法管轄區，如果我們未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。即使我們獲準延期，延期的時間可能少於我們的要求。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限少於我們的要求，我們對該產品實施專利權的期限將實際縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得銷售競爭產品的批准。因此，適用產品的年收入可能會大幅減少。

此外，美國聯邦政府根據《貝赫—多爾法案》保留了在其財政援助下產生的發明的某些權利。聯邦政府為了自己的利益保留了一個“非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付費的許可證”。《拜赫—多爾法》還為聯邦機構提供了"進軍權"。專利權允許政府在特定情況下要求專利權的承包人或繼承人向“負責任的申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利權人拒絕這樣做，政府可以自行授予許可證。我們的一些許可專利受Bayh—Dole法案的條款約束。如果我們的合作伙伴未能遵守《Bayh—Dole法案》的規定，他們可能會失去受該等規定約束的任何專利的所有權，這可能會影響我們在專利項下的許可權以及我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和產品的專利保護。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全球所有國家對我們的所有候選產品進行專利申請、起訴、執行和保護將是非常昂貴的。我們在美國以外的某些國家的知識產權可能不如在美國的知識產權那麼廣泛。此外，某些外國的法律並不像美國法律那樣保護知識產權。因此，我們和我們的合作伙伴可能無法阻止第三方在美國以外的國家實踐我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的侵權產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護或我們在相關專利項下沒有專有權的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們和我們的合作伙伴有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些侵權產品可能會在我們或我們的合作伙伴沒有已發佈專利或我們在相關專利下沒有專有權的司法管轄區與我們的候選產品競爭，或者我們的專利聲明和其他知識產權可能不有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權保護的實施，特別是與生物製藥有關的專利和其他知識產權保護，這可能使我們和我們的合作伙伴難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們知識產權的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並轉移我們對業務其他方面的注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引起第三方對我們或我們的合作伙伴提出索賠。我們或我們的合作伙伴在我們或我們的合作伙伴發起的任何訴訟中可能無法勝訴，即使我們或我們的合作伙伴勝訴，所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。

在包括歐盟國家在內的一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何合作伙伴被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的合作伙伴被阻止對第三方實施專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。

在歐洲，預計到2023年底，歐洲申請將很快擁有在授予專利後成為單一專利的選擇權，該專利將受到單一專利法院(UPC)的管轄。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。我們最初認為，UPC雖然提供了一種更便宜、更精簡的程序，但對專利持有者來説有潛在的劣勢，例如使單一歐洲專利在所有司法管轄區受到挑戰時容易受到攻擊。

此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用在美國和其他國家擁有公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊或主要有主要營業地或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們已經從包括BCM在內的合作伙伴那裏獲得了很大一部分知識產權的內部許可。如果我們違反了與這些合作伙伴的任何許可協議，我們可能會失去繼續開發和潛在商業化我們的一個或多個候選產品的能力。

根據與合作伙伴的許可協議，包括BCM許可，我們擁有對我們的業務非常重要的權利。我們的發現和開發平臺在一定程度上是圍繞着從我們的合作伙伴那裏獲得的專利權而建立的。根據我們現有的許可協議，包括BCM許可，我們有多種義務，包括與開發和商業化活動有關的盡職義務、實現某些里程碑時的付款義務以及產品銷售的特許權使用費。如果我們與我們的交易對手之間就我們在這些許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行盡職調查或付款義務而引起的任何衝突、爭議或分歧，我們可能要承擔損害賠償責任，我們的交易對手可能有權終止受影響的許可。終止與我們的合作伙伴之一(包括BCM)的任何許可協議可能會對我們在藥物發現和開發工作中利用受該許可協議約束的知識產權的能力、我們對一個或多個受影響的候選產品達成未來合作、許可和/或營銷協議的能力以及我們將受影響的候選產品商業化的能力產生重大不利影響。我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。此外，這些許可協議中任何一項下的分歧可能會損害我們與合作伙伴的關係，這可能會對我們業務的其他方面產生負面影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標和商號，並根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們無法保護我們的商業祕密和其他專有信息的機密性，我們的技術價值可能會受到重大不利影響，我們的業務可能會受到損害。

除了尋求專利所提供的保護外，我們還依賴商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、專利難以強制執行的工藝以及我們的技術、發現和開發工藝中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的其他要素。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成果，包括使他們能夠開發和商業化與我們候選產品基本相似或具有競爭力的產品，從而削弱我們在市場上的競爭地位。

商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和工藝，部分方式是與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息。雖然我們盡了合理的努力來保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、合作者或外部科學顧問可能有意或無意地向我們的競爭對手披露我們的商業祕密或機密、專有信息。此外，我們的競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。如果我們的任何機密專有信息被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能損害我們的競爭地位。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，某些外國的法律並不以與美國法律相同的程度或方式保護商業祕密等所有權。盜用或未經授權向第三方披露我們的商業機密可能會損害我們在市場上的競爭優勢，並可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

與專利相關的風險

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依靠我們的外部律師來支付這些應支付給非美國專利機構的費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守規定，在許多情況下，意外失誤可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式進行糾正。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在此情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，而此情況將對我們的業務造成重大不利影響。

美國或外國專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國或非美國司法管轄區的專利法或專利法解釋的變化可能會增加專利申請審查和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設符合專利性的其他要求，在2013年3月之前，在美國，第一個發明所要求的發明者有權獲得專利，而在美國境外，第一個提出專利申請的人有權獲得專利。2013年3月後，根據2011年9月頒佈的《萊希—史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到了第一個發明人申請制度，在該制度中，假設滿足了專利性的其他要求，第一個提出專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論是否第三方是第一個發明所要求的權利要求。發明的第三方在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請，但在我們之前，可以因此被授予涵蓋我們發明的專利，即使我們在該第三方發明之前已經發明瞭該發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間，並努力提交專利申請，但情況可能會阻止我們及時提交專利申請。由於在美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們無法確定我們或我們的許可人是第一個（i）提交與我們候選產品相關的任何專利申請，或（ii）發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中所要求的任何發明。

《美國發明法案》還包括了一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及由USPTO管理的授予後程序（包括授予後審查）攻擊專利有效性的額外程序， 各方間審查和派生程序。由於美國專利商標局訴訟程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，因此第三方可能在美國專利商標局訴訟程序中提供足夠的證據，使美國專利商標局認定專利申請無效，即使如果第一次在地區法院訴訟中提出，相同的證據不足以使專利申請無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利主張無效，如果第三方在地區法院訴訟中作為被告首先提出質疑，則這些主張不會被無效。因此，《美國發明法》及其實施可能會增加圍繞起訴的不確定性和成本，

我們擁有或正在授權的專利申請以及我們擁有或正在授權的已發佈專利的執行或辯護，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製劑和藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。這些事件的組合造成了專利一旦獲得的有效性和可撤銷性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的未來行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

一般風險因素

我們不知道我們的普通股是否會發展出一個活躍、流動性和有序的交易市場，也不知道我們的普通股的市場價格會如何，因此，我們的股東可能難以出售我們的普通股。

我們的IPO於2020年8月3日結束。在我們IPO之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們已完成首次公開募股，我們的普通股股票已在納斯達克全球精選市場上市和交易，但我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或維持。如果我們的普通股股票交易不活躍，我們的股東可能無法迅速或以市價出售股票。此外，不活躍的市場也可能損害我們通過出售普通股股份籌集資金的能力，並可能損害我們以普通股股份為代價建立戰略夥伴關係或收購公司或產品的能力。

我們普通股的交易價格可能會波動。

我們普通股的交易價格可能會高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中部分因素超出我們的控制範圍，包括有限的交易量。除本“風險因素”一節和本季度報告其他地方討論的因素外，這些因素包括：

此外，股票市場，特別是生物製藥公司市場，經歷了極端的價格和數量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。此類訴訟如提起，可能導致鉅額成本及轉移管理層的注意力及資源，從而損害我們的業務、財務狀況、經營業績及未來前景。

2024年2月9日，我們收到納斯達克股票市場上市資格部門或員工的信函，通知我們，在過去連續30個營業日，我們的普通股沒有維持每股1.00美元的最低收盤價或最低買入價要求，根據納斯達克上市規則5450（a）（1）。納斯達克的信件並不導致我們的普通股立即從納斯達克全球精選市場退市。

根據納斯達克上市規則5810（c）（3）（A）或合規期規則，我們已獲得180個日曆日的初始期限，或直至2024年8月7日或合規日期，以重新遵守最低出價要求。如果，在這180天期間的任何時候，我們的普通股的收盤買入價至少連續10個營業日收於每股1美元或以上，按照合規期規則的要求，工作人員將向我們提供書面通知，説明我們遵守最低出價要求，普通股將繼續符合納斯達克全球精選上市條件市場

如果我們在合規日期前未能重新遵守最低買入價要求，則根據納斯達克上市規則第5810（c）（3）（A）（i）條，我們可轉讓至納斯達克資本市場，前提是我們符合公眾持有股份市值的持續上市要求及納斯達克資本市場的所有其他首次上市標準，但最低買入價要求除外，我們需要向納斯達克提供書面通知，説明我們打算在額外的合規期內糾正缺陷。根據納斯達克上市規則5810（c）（3）（A）（ii），轉讓至納斯達克資本市場後，我們可能有資格獲得額外的180個日曆日合規期。

如果我們不符合額外遵守期限的資格，或工作人員認為我們將無法彌補不足，或工作人員行使其酌情權不提供額外遵守期限，工作人員將書面通知我們，我們的普通股將被除名。屆時，我們可能會就員工的退市決定向納斯達克聽證會小組或小組提出上訴。我們預計，在小組作出決定之前，我們的庫存將繼續列入清單。不能保證，如果我們確實就工作人員的除名決定向專家小組提出上訴，上訴會成功。

我們打算監控我們普通股的收盤買入價，並在適當的情況下，考慮可用的選擇權，以重新符合最低買入價要求。然而，我們無法保證我們將能夠重新遵守最低買入價要求、轉移至納斯達克資本市場、獲得第二個180天的期限以重新遵守，或維持遵守任何其他納斯達克持續上市要求。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2023年12月31日，我們的執行人員、董事和5%股東實益擁有我們約60%的普通股。這些股東將有能力通過這種所有權地位影響我們。這些股東可以決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或要約，我們的股東可能認為符合他們的最佳利益。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對我們候選產品的權利。

我們可能會通過各種方式尋求額外資本，包括通過私募和公開股本發行以及債務融資。倘我們透過出售股本或可換股債務證券籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被攤薄，有關條款可能包括清盤或其他對股東權利造成不利影響的優惠。債務融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力，包括產生額外債務、進行資本支出、訂立許可協議或宣佈股息。如果我們從第三方籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們技術或候選產品的寶貴權利，或者以不利於我們的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或候選產品的商業化努力，授予他人開發和營銷我們原本希望開發和營銷自己的候選產品的權利，或採取其他對我們業務不利的行動。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的2020年股票期權和激勵計劃，可能導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計未來可能需要大量額外資金來繼續我們的計劃運營，包括進行臨牀試驗、擴大研發活動以及作為上市公司運營的相關成本。為了籌集資金，我們可能會在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股本證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股本證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這種出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新投資者可以獲得比我們普通股持有人更高的權利、優惠和特權。

根據二零二零年購股權及獎勵計劃或二零二零年計劃，我們的管理層獲授權向我們的僱員、董事及顧問授出購股權。

根據2020年計劃，我們保留供發行的普通股股份數量於2023年1月1日增加，並應在其後每年1月1日累計增加上一日曆年12月31日已發行普通股股份總數的5%或董事會確定的較少股份數量。除非我們的董事會選擇每年不增加可供未來授出的股份數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們目前預計我們將保留未來盈利用於業務的發展、運營和擴展，並預計在可預見的將來不會宣派或支付任何現金股息。此外，我們可能會簽訂協議，禁止我們在未經我們的合同方事先書面同意的情況下支付現金股息，或禁止或限制可以宣佈或支付的股息金額的其他條款。因此，股東的任何回報都將限於其股票的升值，這可能永遠不會發生。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的《創業創業法案》（Jumpstart Our Business Startups Act）所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括無需遵守2002年《薩班斯—奧克斯利法案》（經修訂）第404條的審計師認證要求，減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及股東批准先前未經批准的任何金降落傘付款。我們在2020年完成首次公開募股的那一年後的五年內可能成為一家新興增長型公司，儘管情況可能會導致我們提前失去這一地位。我們將繼續成為一家新興的成長型公司

直至(1)財政年度的最後一天(A)在我們的IPO結束五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為12.35億美元或(C)我們被視為大型加速申請者，這要求我們由非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7億美元，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據《就業法》，新興增長型公司也可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。吾等已選擇不“選擇退出”遵守新訂或經修訂會計準則之豁免，因此，吾等將於私人公司採納新訂或經修訂會計準則時採納新訂或經修訂會計準則，直至吾等（i）合理地選擇“選擇退出”有關延長過渡期或（ii）不再符合成為新興增長型公司之資格為止。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們的運營成本大幅增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法的報告要求，其中將要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司在更長的時間內實施其中許多要求，從IPO定價起最長可達五年。我們打算利用這項新立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難以您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金和現金等價物為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或失去價值的方式投資我們的現金和現金等價物。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權之爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使股東更難選舉他們選擇的董事，或導致我們採取他們希望採取的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的修訂和重申的章程指定某些法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇與我們或我們的董事，高級職員或員工的糾紛。

我們的修訂和重申的章程規定，除非我們書面同意另一個法院，否則特拉華州法院將是任何州法律索賠的唯一和專屬法院，（i）代表我們提起的任何衍生訴訟或程序，（ii）聲稱我們的任何董事，高級職員和員工違反對我們或我們的股東的誠信責任的任何訴訟，（iii）根據特拉華州普通公司法的任何條款、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的公司章程或我們的修訂和重述的章程所引起的主張的任何訴訟；或（iv）任何主張受內政原則管轄的主張的訴訟，在每種情況下，均受對其中指定為被告的不可或缺的當事方具有個人管轄權的大法官法院管轄，或者特拉華州論壇條款特拉華州論壇條款不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟原因。本公司經修訂及重述的細則進一步規定，除非本公司以書面形式同意選擇替代法院，否則馬薩諸塞州聯邦地方法院應是解決根據《證券法》或《聯邦法院條款》提出訴訟原因的任何投訴的唯一及專屬法院，因為本公司的主要辦事處位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆。此外，我們的修訂和重申的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份的任何權益的個人或實體被視為已通知並同意上述規定；但是，股東不能也不會被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其規則和法規。

特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款在我們的修訂和重申的章程中可能會對股東提出任何此類索賠施加額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州或附近。此外，本公司經修訂和重述的章程中的法院選擇條款可能會限制本公司股東在其認為有利於與本公司或本公司董事、高級職員或員工發生糾紛的論壇上提出索賠的能力，這可能會阻止對本公司及其董事、高級職員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使本公司股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院和其他州法院都支持法院的有效性，

選擇條款聲稱要求根據《證券法》的索賠必須提交聯邦法院，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款還存在不確定性。如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。《聯邦論壇條款》還可能對聲稱該條款不可強制執行或無效的股東徵收額外的訴訟費用。特拉華州高等法院和馬薩諸塞州聯邦地方法院也可能作出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，這些判決可能對我們的股東有利或不利。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，是一項昂貴和耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部監控是一個旨在根據公認會計原則就財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。在首次公開募股的過程中，我們開始記錄、審查和改進我們的內部控制和程序，以符合《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，這將要求管理層對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度評估。我們已開始招聘額外的財務和會計人員，具備我們作為上市公司所需的某些技能。

對我們的內部控制進行任何適當的更改可能會分散我們的管理人員和員工的注意力，修改我們現有的流程需要大量的成本，並需要大量的時間來完成。然而，這些變更可能無法有效維持我們內部控制的充分性，任何未能維持充分性，或因此無法及時編制準確的財務報表，都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，可能會損害我們的股價，並使我們更難以有效地向新客户和現有客户推銷和銷售我們的服務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前沒有，也可能永遠不會，發表關於我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們公司，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。如果證券或行業分析師發起報道，如果報道我們的一名或多名分析師下調我們的股票評級，或發佈不準確或不利的關於我們業務的研究，我們的股價可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止對本公司的報道，或未能定期發佈有關本公司的報告，對本公司股票的需求可能會減少，這可能會導致本公司股價和交易量下降。

新型冠狀病毒（COVID—19）大流行相關風險

我們的業務可能會受到健康流行病（例如COVID—19疫情）的影響，在我們所依賴的第三方（包括CRO或CMO）擁有重大研發或生產設施、臨牀試驗場地或其他業務運營的地區，導致供應和服務中斷。

在我們依賴的第三方（如合同研究組織或CRO或合同生產組織或CMO）的地區，我們的業務可能會受到健康流行病的不利影響，並可能會對我們依賴的第三方製造商和CRO的運營造成重大幹擾。疫情蔓延導致美國及國際市場出現重大波動及不確定性。另一種健康流行病（如COVID—19疫情）可能導致經濟衰退，並可能擾亂我們的業務，延誤我們的臨牀計劃和時間表。

COVID—19疫情對全球造成廣泛影響，可能對我們的經濟造成重大影響。雖然COVID—19疫情帶來的潛在經濟影響可能難以評估或預測，但大規模的疫情可能會導致全球金融市場受到嚴重破壞，降低我們獲取資金的能力，這可能會在未來對我們的流動資金產生負面影響。此外，COVID—19疫情導致的經濟衰退或市場調整可能對我們的業務及普通股價值造成重大影響。

COVID—19疫情或類似健康流行病的最終影響高度不確定，且可能會有所變化。我們尚不清楚潛在的延遲或對我們的業務、臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的影響，

整體然而，該等影響可能對我們的營運造成重大影響，我們將繼續密切監察COVID—19疫情的影響。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。賽伊伯恩斯保安公司。

正如這份Form 10-K年度報告中所討論的，我們的業務和運營發生的變化可能會影響我們未來的網絡安全計劃，這些變化將與我們對戰略選擇的審查有關。因此，以下部分介紹了截至2023年12月31日的財年公司的網絡風險管理和戰略，以及與網絡安全風險相關的治理。關於本公司業務和運營的變化及相關風險的更多信息，請參閲本10-K年度報告中的(I)第1項-業務，(Ii)第1A項-風險因素，以及(Iii)第7項-管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析。

網絡風險管理與策略

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。為了幫助防範這些系統面臨的網絡安全威脅，我們根據我們的風險狀況和業務實施了網絡安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全風險。

我們利用內部和外部資源來支持我們的網絡風險管理工作，包括安全監控工具、定期滲透測試和漏洞評估以及員工網絡安全意識培訓。我們過去也曾聘請外部信息安全服務提供商提供服務，以幫助支持我們的信息技術環境，協助安全監測，並幫助我們起草和實施信息安全政策。

作為我們網絡安全風險管理流程的一部分，我們採用基於風險的方法，根據供應商的重要性和規模對第三方供應商進行評估。這一進程包括我們的外部合作伙伴酌情進行的審查。

我們沒有發現任何對我們有重大影響或合理地可能對我們有重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。如上所述，我們業務和運營的變化可能會影響我們未來的網絡安全計劃。此外，與我們行業中的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商可能會不時遇到與我們的第三方供應商的信息系統和基礎設施相關的威脅和安全事件。更多信息，請參見第1A項--風險因素。

與網絡安全風險相關的治理

我們的信息技術副總裁總裁定期與我們外部合作伙伴的代表會面，視情況審查公司網絡安全流程的各個方面或評估網絡安全威脅的風險。這位現任信息技術主管總裁副主任的人在信息安全和網絡安全風險管理方面有大約20年的經驗。我們的副總裁總裁，信息技術部負責人，向首席財務官彙報工作。

我們已經為管理層建立了一個流程，包括我們的信息技術主管兼首席財務官總裁，向審計委員會報告潛在的重大網絡安全風險，它們對我們的潛在影響，以及我們採取的管理步驟。審核委員會會在審核委員會討論本公司的風險評估及管理指引時，酌情考慮已識別的網絡安全風險及本公司管理層為監察及控制該等風險而採取的措施。審計委員會定期審查和討論公司的網絡安全風險，包括公司的信息安全和風險管理計劃、控制和程序，以及對公司面臨的威脅形勢和公司緩解網絡安全風險和潛在安全事件的戰略的高級別審查。

我們的董事會通過審計委員會監督我們的網絡安全風險的管理。根據需要，審計委員會主席向全體董事會提供公司網絡安全風險計劃的最新情況。

項目2.新聞歌劇。

我們的主要業務是在馬薩諸塞州沃爾瑟姆租用的空間進行的，該空間旨在用於一般辦公室、研發、實驗室使用和輕工製造。我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆的物業包括與BP Bay Colony，LLC的租約和與AMAG PharmPharmticals，Inc.的辦公空間轉租。我們有權將沃爾瑟姆的租賃空間保留到2030年7月30日。我們還租賃了位於愛爾蘭都柏林的辦公空間，其中包括一間可容納四人工作的一室套房。本租約將於2024年6月30日到期。我們相信現有的設施足以應付目前和短期的需要，如有需要，亦會提供適當的額外地方。

項目3.法律法律程序。

在日常業務過程中，我們可能不時受到仲裁、訴訟或索賠的約束。2024年1月19日，本公司一名據稱股東提起訴訟，標題為Zerbato訴AlloVir，Inc.。等，No.1：24—cv—10152（D.馬薩諸塞州），2022年3月22日至2023年12月21日（含）期間購買或以其他方式收購公司證券的人組成的推定股東類別。 該投訴聲稱根據1934年《證券法》第10（b）和20（a）條（經修訂）以及相關法規提出索賠，指控被告就公司的三項pooleucel第三階段研究向投資者作出虛假和誤導性陳述和遺漏。除其他外，申訴要求賠償損害賠償、判決前和判決後利息、律師費、專家費和其他費用。本公司擬積極抗辯該訴訟。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

標準桿T II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股於2020年7月30日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“ALVR”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2024年3月8日，我們大約有54名普通股持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。此外，未來的債務工具可能會實質性地限制我們支付普通股股息的能力。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、當時現有債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

根據證券法第701條，吾等認為在2020年8月首次公開發售完成前根據吾等股權補償計劃發行的股權授予及行使股票期權可獲豁免登記為補償福利計劃及與補償相關的合約下的證券要約及出售。在任何豁免註冊的交易中，每一證券接受者都收到或通過僱傭、業務或其他關係充分接觸到關於我們的信息。

收益的使用

2020年8月3日，我們完成了首次公開募股，發行和出售了總計18,687,500股普通股，包括向承銷商授予的額外股份，公開發行價為每股17.00美元。這包括充分行使承銷商的超額配售選擇權，額外購買2,437,500股。

本公司首次公開招股中出售的所有普通股股份均根據證券法登記，登記聲明採用S-1表格(Reg.第333-239698號和註冊號第333-240181號)，於2020年7月29日宣佈生效。在出售與本公司首次公開招股結束有關的股份後，招股終止。摩根士丹利、摩根大通證券和SVB Leerink LLC擔任此次IPO的聯席簿記管理人，Piper Sandler&Co.擔任聯席管理人。

扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的發售開支後，公開發售所得款項淨額合共2.92億美元，當中包括超額配售所得款項。吾等並無直接或間接向本公司任何董事或高級管理人員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

與使用註冊證券收益有關的信息在此併入本公司最終招股説明書中與IPO相關的“收益使用”部分。我們根據證券法第424(B)(4)條於2020年7月30日提交給美國證券交易委員會的招股説明書中對此次發行所得資金淨額的計劃用途沒有重大變化。

2022年7月26日，我們與某些投資者簽訂了證券購買協議，扣除發行成本20萬美元后，淨收益總額為1.264億美元。根據證券購買協議的條款，吾等同意以登記直接發售方式向投資者發行及出售合共27,458,095股本公司普通股，收購價為每股4.61美元。

2023年6月21日，我們與摩根大通證券有限責任公司、摩根士丹利有限責任公司和美國銀行證券有限責任公司作為幾家承銷商的代表達成了一項承銷協議，涉及承銷的公開發行

以每股3.75美元的公開發行價出售20,000,000股我們的普通股，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨收益為7,020萬美元。

發行人購買股票證券

沒有。

第6項保留。

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，連同本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表及相關附註。 本年度報告表格10—K的討論和其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如我們的計劃，目標，期望和意圖的陳述。由於許多因素，包括本年報表格10—K的“風險因素”一節中所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中所載的前瞻性陳述中所述或暗示的結果有重大差異。

概述

我們是一家細胞治療公司，開發高度創新的同種異體T細胞療法，以治療和預防毀滅性的病毒性疾病。我們創新和專有的病毒特異性T細胞（或VST）治療平臺使我們能夠生成現成的VST，旨在恢復T細胞缺陷患者的免疫力，這些患者面臨病毒性疾病威脅生命的後果。迫切需要治療目前僅有有限或沒有治療選擇的大量病毒性疾病患者的治療方法。我們的平臺包括三種創新的、同種異體的、現成的VST治療候選物，靶向11種不同的破壞性病毒。我們的主要候選產品posoleucel（以前稱為Viralym—M或ALVR105）是一種多VST療法，靶向六種病毒：腺病毒或AdV、BK病毒或BKV、鉅細胞病毒或CMV、EB病毒或EB病毒、人類皰疹病毒6或HHV—6和JC病毒或JCV。

2023年12月，我們宣佈停止三項postoleucel的III期註冊試驗，此前進行了單獨的、預先計劃的DSMB無效性分析，得出的結論是這些研究不太可能達到其主要終點。特別是，我們停止了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，該試驗比較了posoleucel與安慰劑在接受異基因造血幹細胞移植後預防AdV、BKV、CMV、EBV、HHV—6或JCV引起的感染或疾病。我們還中止了兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，一項用於治療病毒相關出血性膀胱炎，另一項用於治療腺病毒感染，兩項均在異基因造血細胞移植後進行。

2023年12月，我們還宣佈將審查這些第三階段試驗的詳細數據集，並對戰略替代方案進行全面審查，重點是最大化股東價值，包括但不限於合併、出售、資產剝離、許可證或其他戰略交易。我們預計將投入大量時間和資源來探索董事會認為將最大化股東價值的戰略替代方案。儘管本集團致力於識別及評估潛在的策略性替代方案，但我們無法保證此策略性檢討程序將導致我們進行任何交易，或任何交易（如進行）將以具吸引力的條款完成或根本不會完成。我們尚未制定完成這一戰略審查過程的時間表，我們的董事會也沒有批准明確的行動方案。此外，我們無法保證任何特定的行動、業務安排或交易或一系列交易將被追求、成功完成或導致股東價值增加，或我們將向股東作出任何現金分配。為評估戰略方案，併為最大限度地保護資本，我們已實施一項計劃，將員工人數減少約95%。該裁員計劃於2024年1月獲得批准，主要在2024年第一季度進行，預計將於2024年4月15日基本完成。

我們的管道包括額外的研究性VST治療，可能有利於高風險個體。ALVR106是我們第二個現成的多VST候選產品，靶向由人偏肺病毒或hMPV、流感病毒、副流感病毒或PIV和呼吸道合胞病毒或RSV引起的毀滅性呼吸道疾病。ALVR106的Ib/II期POC臨牀研究已經完成了試驗A部分的患者入組。我們已經暫停了ALVR106的開發，包括在我們對戰略替代方案的審查結果之前停止試驗。. 在臨牀前領域，ALVR107治療和治癒HBV的臨牀前和IND使能研究於2022年完成，以支持推進POC研究。ALVR107的臨牀開發目前暫停，等待我們對戰略替代方案的審查結果。

自成立以來，我們已投入了大量的資源，用於籌集資金，組織和配備我們的公司，業務規劃，開展發現和研究活動，收購或發現候選產品，建立和保護我們的知識產權組合，開發和發展posoleucel，ALVR106，ALVR107，和其他候選產品，準備臨牀試驗，並與第三方建立安排，以生產候選產品和組件材料。我們並無任何獲批准銷售的候選產品，亦無任何產品銷售收入。

2020年8月3日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，以每股17.00美元的公開發行價發行和出售了18,687,500股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及發行成本後，淨收益為2.92億美元。在我們首次公開募股之前，我們通過股權融資為我們的運營提供資金，並從出售我們的優先股中獲得了1.563億美元的收益，扣除發行成本60萬美元。

2022年7月26日，我們與某些投資者簽訂了證券購買協議，發行和出售27,458,095股我們的普通股，總淨收益為1.264億美元。

2023年6月21日，我們與摩根大通證券有限責任公司、摩根士丹利公司和美國銀行證券公司作為幾家承銷商的代表達成了一項承銷協議，該協議涉及以每股3.75美元的公開發行價承銷2000萬股我們的普通股，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨收益為7,020萬美元。

2021年8月6日，我們向美國證券交易委員會提交了自動生效的S-3登記表，登記了數量不詳的普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任意組合的單位的發行、發行和銷售。我們同時與作為銷售代理的SVB Leerink LLC訂立了一項銷售協議，規定本公司根據註冊聲明及隨註冊聲明或自動櫃員機計劃提交的相關招股説明書，不時在“市場”發售最多1,000,000,000美元的普通股。2022年2月10日，我們提交了註冊表生效修正案2,2022年2月18日，我們提交了註冊表生效修正案3。2023年6月21日，我們暫停使用並終止了ATM計劃下的招股説明書補充。在新的招股説明書附錄或新的註冊聲明提交之前，我們不會根據ATM計劃進行任何銷售。除招股説明書副刊終止外，銷售協議仍具有十足效力。截至2023年12月31日，尚未根據ATM計劃進行任何銷售。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的淨虧損分別為1.904億美元和1.687億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.562億美元。

這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在可預見的未來，由於我們的裁員計劃和臨牀試驗的停止，損失將會減少。我們預計將繼續產生與我們正在進行的戰略選擇評估相關的成本和支出，我們將繼續產生與上市公司運營相關的成本。然而，不能保證我們將能夠成功完成任何特定的戰略交易。評價戰略交易的過程一直是而且可能繼續是昂貴、耗時和複雜的，我們可能會產生與這些過程有關的大量費用，如法律、會計和諮詢費以及費用和其他相關費用。無論是否實施了任何特定的行動方案或是否完成了交易，這些成本中的相當大一部分都將產生。任何此類支出都將減少可用於我們業務的剩餘現金。此外，我們未來可能完成的任何戰略業務合併或其他交易可能會產生各種負面後果，我們可能會實施一項行動方案或完成一項交易，產生意想不到的結果，對我們的業務產生不利影響，並減少可用於我們業務或執行我們戰略計劃的剩餘現金。不能保證任何特定的行動方案、業務安排、交易或一系列交易將被執行、成功完成、導致股東價值增加或實現預期結果。如果此類潛在交易未能達到預期結果，可能會大大削弱我們進行任何未來戰略交易的能力，並可能顯著減少或推遲未來對我們股東的任何分配。

如果我們恢復候選產品的開發，我們預計在可預見的未來將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損，特別是如果我們：

如果我們恢復候選產品的開發，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和追求我們的增長戰略。直到我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，如果有的話，我們預計

通過出售股權、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營提供資金。我們無法在需要時籌集資金，這可能會對我們的財務狀況和執行業務戰略的能力產生負面影響。然而，不能保證將實現目前的業務計劃，也不能保證將以我們可以接受的條件提供額外資金，或者根本不能保證。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和短期投資1.839億美元。根據目前的預測，我們相信我們現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在這些財務報表發佈後至少12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。然而，由於我們的臨牀試驗和研究活動停止，以及我們的裁員計劃，管理層得出結論，在綜合財務報表可供發佈之日起，我們作為一家持續經營的企業繼續經營超過12個月的能力存在很大疑問。見“--流動性和資本資源”。

如果我們恢復候選產品的開發，我們候選產品的開發可能會因大流行、流行病或傳染病的爆發而中斷，並在未來受到實質性不利影響，例如新冠肺炎大流行。新冠肺炎的傳播影響了全球經濟和我們的運營，包括我們臨牀前和臨牀試驗活動的中斷，以及我們供應鏈的潛在中斷。例如，新冠肺炎大流行推遲了臨牀試驗。儘管新冠肺炎的直接影響已經消退，但如果新冠肺炎造成的中斷死灰復燃，我們計劃中的關鍵臨牀試驗也可能會由於政府訂單和網站政策而被推遲，原因是像新冠肺炎這樣的大流行病，並且如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能不願意或無法前往研究地點、參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案，這將推遲我們進行臨牀前研究和臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並可能推遲我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力。此外，新冠肺炎可能會影響我們的員工或我們依賴的研究網站和服務提供商(包括CRO)的員工，以及與我們有業務往來的公司(包括我們的供應商和CMO)的員工，從而擾亂我們的業務運營。

我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍，但如果我們或我們所依賴或與我們開展業務的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性和不利的影響。

與ElevateBio相關方的關係

2018年9月17日，我們與ElevateBio簽訂了A2系列優先股購買協議，或A2系列協議，ElevateBio是我們2022年7月註冊的直接發售的買方。ElevateBio通過其支持細胞和基因治療產品和專業知識的各種技術平臺，提供藥物開發和製造服務。由於ElevateBio購買了我們的A2系列優先股(在我們完成IPO後轉換為普通股)，以及由於ElevateBio參與了2022年7月註冊的直接發售，ElevateBio獲得了公司的所有權權益。ElevateBio的首席財務官目前在我們公司擔任類似的管理職務。2021年5月，戴安娜·M·佈雷納德醫學博士接替ElevateBio首席執行官David·哈拉爾擔任公司首席執行官。哈拉爾先生目前擔任公司董事會執行主席。除哈拉爾先生和辛哈先生外，董事公司董事會成員莫拉納·約萬-恩比里科斯也是ElevateBio公司董事會的董事成員。

經營成果的構成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

某些活動的成本是根據使用我們供應商提供給我們的信息等數據對完成特定任務的進度進行的評估，並分析我們的發現研究或執行的其他服務的進度。於任何報告期末釐定應計開支結餘時須作出重大判斷及估計。

我們將在確定候選產品之前產生的研發成本作為發現成本。一旦確定了候選產品，所產生的研發成本分配為候選產品成本。

我們的直接外部研發費用主要包括支付給外部顧問、CRO、CMO和研究實驗室的費用，這些費用與我們的工藝開發、生產和臨牀開發活動有關。我們的直接外部研發開支亦包括根據許可證及知識產權購買協議產生的費用。一旦我們確定了成熟的候選產品，我們會逐個項目跟蹤這些外部研發成本。

我們不會將員工成本、與我們的發現工作相關的成本以及設施（包括折舊或其他間接成本）分配給特定的項目，因為這些成本分佈在多個項目中，因此不會單獨分類。我們使用內部資源和第三方顧問主要用於開展我們的研究和發現活動，以及管理我們的工藝開發、生產和臨牀開發活動。

研發活動歷來是我們商業模式的核心。鑑於臨牀試驗及研究活動的終止以及裁員計劃，我們預計我們的研發費用將繼續大幅下降。若我們恢復開發候選產品，我們預計隨着候選產品開發計劃的進展，研發成本將在可見的將來大幅增加。

如果我們恢復候選產品的開發，包括臨牀試驗在內的開發活動的持續時間、成本和時間將取決於多種因素，包括：

如果我們恢復候選產品的開發，在臨牀開發中候選產品的開發方面，任何這些變量的結果發生任何變化，都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間發生重大變化。我們可能永遠無法成功地獲得任何候選產品的監管批准。我們可能會從臨牀試驗中獲得意想不到的結果。我們可能會選擇停止、延遲或修改某些候選產品的臨牀試驗，或專注於其他候選產品。例如，如果FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構推遲我們計劃開始的臨牀試驗，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他試驗，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中出現了嚴重的入組延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括薪酬相關成本，包括薪金、花紅、福利、股票補償及其他相關成本，以及外部專業服務開支，包括法律、會計及核數服務及其他諮詢費用、租金開支及其他一般行政開支。

減值成本

減值成本主要包括因我們於二零二三年十二月宣佈終止三項第三期註冊試驗及全面檢討策略替代方案而對長期資產減值產生的成本。

其他收入（損失）共計，淨額

利息收入

利息收入包括現金、現金等價物及於金融機構持有的短期投資的利息收入。

其他收入(虧損)，淨額

其他收入（虧損）淨額主要包括投資攤銷、短期投資折讓和溢價的增加以及外匯損益。

所得税優惠

所得税利益包括預期可於本年度退還的即期所得税利益。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們的行動結果(以千計)：

研究和開發費用

下表概述我們於各呈列期間的研發成本（千）：

截至2023年12月31日止年度的研發費用為133. 1百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為118. 9百萬美元。增加1 420萬美元的主要原因是：

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為48. 3百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為52. 3百萬美元。減少410萬美元的主要原因是保險相關費用減少170萬美元，諮詢和人事費減少100萬美元，包括股票補償。

減值成本

截至2023年12月31日止年度的減值成本為1，860萬美元，其中1，660萬美元與經營租賃有關，140萬美元與雲計算安排有關的實施成本有關，以及50萬美元與物業和設備有關，由於2023年12月宣佈停止我們的三項第三階段註冊試驗，並對戰略替代方案進行全面審查。

其他收入（損失）共計，淨額

截至2023年12月31日止年度的“其他收入（虧損）淨額”總額為9，400，000美元，而截至2022年12月31日止年度則為2，200，000美元。增加710萬美元的主要原因是利息收入增加390萬美元，短期投資折扣增加260萬美元，外匯損失減少60萬美元。

流動性與資本資源

流動資金來源

於2023年12月31日，我們主要通過股權融資為我們的業務提供資金，並已收到出售優先股的現金所得淨額約1.563億美元，在我們的首次公開募股中出售普通股的所得款項淨額2.920億美元，7月26日訂立的證券購買協議的所得款項淨額1.264億美元，於二零二二年六月二十一日訂立之包銷協議，以及公開發售所得款項淨額70，200，000元。

我們目前並無持續重大融資承擔，例如信貸額度或擔保，預期會影響我們未來五年的流動性，惟下文詳述的製造、許可及租賃責任除外。

資金需求

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資為1.839億美元。我們相信，我們的現有現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠在發佈該等財務報表後至少十二個月內為我們的經營開支和資本開支需求提供資金。然而，鑑於我們所有臨牀試驗和研究活動的終止，以及我們的裁員計劃，我們得出結論認為，在發佈該等財務報表後，我們是否有能力持續經營至少十二個月存在重大疑問。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地動用資本資源。

考慮到我們的臨牀試驗和研究活動的停止以及裁員計劃，我們預計我們的研發費用將繼續大幅減少。我們將繼續產生與上市公司運營相關的成本，也將產生與我們評估戰略選擇相關的成本。

然而，如果我們恢復候選產品的開發，我們預計我們的費用將增加，以便通過臨牀開發推動我們的候選產品，尋求監管部門的批准，並追求任何已批准的候選產品的商業化。我們預計，由於我們計劃的研發活動，我們的研發以及一般和管理成本將會增加。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用，具體取決於我們選擇在哪裏進行商業化。我們還可能需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選產品。

我們基於的這些估計可能被證明是不準確的，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，我們的資源需求可能會發生重大變化，這取決於我們正在進行的戰略備選審查進程的結果。由於我們的資源需求可能會根據我們正在進行的戰略替代審查過程的結果而發生重大變化，因此我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。如果我們未來恢復開發我們的候選產品，我們未來的資金需求將取決於並可能因許多因素而大幅增加，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作和其他類似安排來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們繼續開發我們的候選產品，並且在需要時無法通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品。

開發或未來的商業化努力或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。

現金流

下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：

經營活動

截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為1.245億美元，淨虧損1.904億美元，部分被6390萬美元的非現金費用所抵消。非現金費用主要包括庫存補償費用4 080萬美元、減值費用1 860萬美元和非現金租賃費用790萬美元。

截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為1.421億美元，反映淨虧損1.687億美元，部分被非現金費用4280萬美元抵銷。非現金費用主要包括4 130萬美元的股票補償費用。我們的經營資產及負債淨額變動為（16，100，000）元，主要是由於應付賬款、應計開支及應付關聯方款項減少12，600，000元，以及預付開支及其他流動資產及應付關聯方預付開支增加3，000，000元。

截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金較截至2022年12月31日止年度減少17. 6百萬美元，主要由於經營資產淨值及負債因時間安排而變動所致。

投資活動

截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為3800萬美元，主要是由於投資到期日為1.638億美元，部分被購買投資1.258億美元所抵銷。

截至2022年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為8050萬美元，主要由於購買投資22880萬美元，部分被投資到期日14830萬美元所抵銷。

融資活動

截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為70. 5百萬美元，主要是由於我們公開發售中發行普通股所得款項淨額70. 2百萬美元。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為127，000，000美元，主要由於我們的註冊直接發售中發行普通股所得款項淨額126，400，000美元。

合同義務

經營租約

經營租賃付款指我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆公司總部的不可撤銷租賃下對未來最低租賃成本的承諾，以及在第三方合同製造組織（CMO）生產AlloVir產品的專用生產套房。 於2023年12月31日，我們的經營租賃責任付款總額為31. 0百萬美元，其中11. 8百萬美元將於未來十二個月到期，其餘付款將於各租賃期內到期。有關租賃的其他詳情，請參閲綜合財務報表附註5。

購買和其他債務

我們在正常業務過程中與CRO及其他第三方供應商就臨牀試驗、檢測和生產服務訂立合同，其中可能包含採購承諾或其他不可撤銷的義務。大多數合同不包含

最低購買承諾，我們可以在書面通知後取消。註銷時應付的付款包括提供服務的付款或產生的費用，包括註銷日期後一年內提供服務的不可註銷債務。這些付款的數額和時間不詳。

我們可能會在實現臨牀、監管和商業里程碑（如適用）時產生潛在的或然付款，或者我們可能需要根據我們與不同實體訂立的許可證和授予協議支付特許權使用費，根據該協議，我們已授權某些知識產權。由於該等協議項下須付款之事項之達成及時間不確定，吾等將支付之金額現時並無固定或釐定。有關許可協議的描述，請參閲“業務贊助研究、合作及許可協議”以及綜合財務報表附註8。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則（美國公認會計原則）編制的。編制綜合財務報表及相關披露要求我們作出影響綜合財務報表中資產、負債、成本及開支的呈報金額以及或然資產及負債披露的估計及判斷。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件以及吾等認為在有關情況下屬合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。我們持續評估我們的估計和假設。根據不同假設或條件，我們的實際業績可能與該等估計有所不同。

雖然吾等的主要會計政策已於本報告其他部分所載之經審核綜合財務報表附註2作更詳細描述，惟吾等相信以下會計政策對吾等編制綜合財務報表所用判斷及估計最為關鍵。

長期資產減值準備

倘有事件或業務環境變動顯示資產賬面值可能無法全數收回，我們會評估長期資產的減值。就我們租賃的使用權資產而言，我們通過比較資產的賬面值與與資產相關的預期未貼現現金流量淨額來釐定是否出現減值。倘該等現金流量低於賬面值，則吾等將資產撇減至其公平值，公平值可按與資產相關的預期貼現現金流量淨額計量。

誠如本報告其他部分所載綜合財務報表附註5所述，我們於各報告日期或當事實及情況變動時檢討使用權資產的減值。由於我們於2023年12月宣佈終止三項第三期註冊試驗、全面檢討戰略替代方案以及我們於2023年12月就專用生產套件嵌入式租賃終止DMS協議的通知（見附註5），我們確定我們的使用權資產減值發生觸發事件。作為我們對使用權資產減值評估的一部分，我們將來自潛在分租收入的估計未貼現現金流量與使用權資產的賬面淨值單獨進行比較。我們使用市場參與者假設估計分租收入，包括訂立分租的時間長度和預期分租付款，我們使用分租談判或協議（如適用）、當前房地產趨勢和市場狀況進行評估。倘該等潛在分租收入超過相關資產的賬面淨值，我們並無記錄減值支出。否則，吾等透過將經營租賃使用權資產的賬面值減至其估計公平值而記錄減值支出，而公平值乃透過應用市場參與者就承擔與該等現金流量相關的風險所要求的比率，貼現估計未來現金流量而釐定。這些關鍵假設的確定是複雜的，而且需要高度判斷。

截至二零二三年十二月三十一日止年度，本公司錄得經營租賃使用權資產減值虧損16. 6百萬元。經營租賃使用權資產之公平值乃基於估計分租情況，其代表使用權資產之最高及最佳用途。該公平值評估使用市場參與者假設，包括使用當前房地產趨勢及市況進行的分租付款的預期金額及時間。鑑於目前辦公室租賃市場租金狀況，我們的估計存在重大不確定性。分租收入的最終金額可能顯著低於或高於用於記錄減值支出的金額，而倘我們進行分租磋商或簽訂分租協議，我們可能會在未來期間錄得額外減值支出。截至2023年12月31日，剩餘使用權資產結餘為220萬美元，可能會出現未來減值。

新興成長型公司的地位

2012年4月5日，美國頒佈了《創業創業法案》（Jumpstart Our Business Startups Act），簡稱JOBS Act。《就業法》規定，除其他外，"新興增長型公司"可以利用延長的過渡期遵守新的或修訂的會計準則。這一規定允許新興增長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則本來適用於私營公司。作為一家新興增長型公司，我們已無可爭議地選擇利用《就業法》提供的延長過渡期，實施新的或經修訂的會計準則，因此，我們將在採納該等準則的相關日期遵守新的或經修訂的會計準則。

對非新興增長型上市公司而言，需視具體情況而定。因此，我們的綜合財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期新訂或經修訂會計公告的公司進行比較。

我們打算依賴《就業法》規定的某些其他豁免和減少的報告要求。作為一家新興增長型公司，我們不需要（除其他外）（i）根據第404（b）條提供關於我們財務報告內部控制系統的審計師認證報告，（ii）遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計事務所輪換或審計師補充的任何要求，提供關於審計和財務報表的補充信息的報告（審計員討論和分析）。

我們將繼續是一家新興增長型公司，直到（1）我們財年的最後一天（a）IPO結束五週年後，（b）我們的年總收入至少為12.35億美元，或（c）根據SEC的規定，我們被視為“大型加速申報人”，這意味着，截至我們第二季度最後一天，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，以及（2）我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財年中，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

近期發佈的會計公告

有關可能影響我們財務狀況和經營業績的最近發佈的會計公告的描述，載於本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表附註2。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

作為一家規模較小的報告公司，我們無需披露此項目。

項目8.財務報表S和補充數據。

我們的綜合財務報表以及獨立註冊會計師事務所的報告從本年度報告的F-1頁開始，採用Form 10-K格式。

項目9.會計制度的變化和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們維持交易法下規則13a-15(E)和規則15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日的披露控制和程序的有效性。根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

財務報告的內部控制

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義為由我們的首席執行官和我們的主要財務官設計或監督，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)為我們的財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括以下政策和程序：

在管理層，包括首席執行官和首席財務官的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會於2013年發佈的《內部控制-綜合框架》(框架)中提供的框架，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這項評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

由於《就業法案》對“新興成長型公司”的豁免，本10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告。