目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

截至本財年的2023年12月31日

或

對於從日本到日本的過渡期，日本從日本到日本。

佣金文件編號001-38898

應用治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號(212)-220-9226

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權股票的大致總市值，基於註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，2023年6月30日，如納斯達克全球市場報告的，約為美元。63,926,605.此計算不包括董事、行政人員及登記人10%或以上股東持有的約12，176，806股股份。排除這些股份並不構成確定每個此類人士是註冊人的關聯公司。

截至2024年3月5日，註冊人普通股的流通股總數為 105,886,831扣除庫藏股後的股份。

以引用方式併入的文件：註冊人2024年年會的最終委託書的部分，將在註冊人的財政年度結束後120天內提交，以引用方式併入本年度報告的第三部分，表格10—K。

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APPLIED THERAPEUTICS，INC.

2023年Form 10-K年度報告

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有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告(“年度報告”)可能包含聯邦證券法所指的“前瞻性陳述”，這些陳述是根據1995年“私人證券訴訟改革法”的安全港條款制定的，涉及我們和我們的行業，涉及重大風險和不確定因素。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，所有其他陳述，包括有關我們的戰略、未來財務狀況、未來運營、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“機會”、“計劃”、“預測”、“項目”等術語來識別前瞻性陳述，“定位”，“潛在”，“尋求”，“應該”，“目標”，“將”，“將”和其他類似的表達，是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或這些術語或其他類似術語的否定。

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”一節所述的風險：

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上述風險清單並非詳盡無遺。本年度報告的其他部分包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本就會發生。您應該參考“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節，瞭解可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

除文意另有所指外，本10-K表格年度報告中的術語“應用”、“應用治療”、“公司”、“我們”、“我們”、“註冊人”及類似的參考是指應用治療公司。

第I部分

第1項：繼續開展業務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發針對高未滿足醫療需求的適應症的經驗證的分子靶點的新型候選產品。我們專注於分子和途徑，其在疾病過程中的作用是眾所周知的，基於先前的研究，但以前未能產生成功的產品，由於不良的療效和耐受性。我們獨特的藥物開發方法利用最新的技術進步來設計改進的藥物，採用生物標誌物的早期使用來確認生物活性，並專注於簡化的調節途徑。我們的第一個分子靶點是醛固酮還原酶，或AR，一種在氧化應激條件下將葡萄糖轉化為山梨醇的酶，與多種疾病有關。先前抑制這種酶的嘗試受到非選擇性、非特異性抑制的阻礙，這導致了有限的療效和顯著的脱靶安全效應。AR激活的有害後果已經被幾十年的先前研究充分確定。我們的AR項目目前包括三種小分子，它們都是AR的有效和選擇性抑制劑，但被設計為具有獨特的組織滲透性特徵，以靶向不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症，心臟病和罕見的代謝疾病。這種獨特的多方面藥物開發方法的結果是一個高度特異性和選擇性的候選產品組合，我們認為這些產品的風險顯著降低，並且可以在開發過程中快速推進。

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在—007（也稱為govorestat）是一種新型的中樞神經系統，或CNS，滲透劑ARI，我們正在開發用於治療罕見的代謝疾病，包括半乳糖血症和山梨醇脱氫酶（SORD）缺乏症。 半乳糖血症是一種破壞性的罕見兒科代謝疾病，影響身體如何處理一種稱為半乳糖的簡單糖，目前尚無已知的治癒方法或批准的治療方法。美國食品藥品監督管理局（FDA）已授予AT—007用於治療半乳糖血症的孤兒藥和罕見兒科疾病稱號，並於2021年6月授予AT—007快速通道稱號，用於治療半乳糖血症。

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在臨牀研究中，AT—007顯著降低成人和兒童半乳糖血症的血漿半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代謝物，當半乳糖含量高時，半乳糖血症患者體內AR異常活性形成。 在2—17歲半乳糖血症兒童中的一項研究中，我們證明AT—007治療誘導的半乳糖醇減少導致了18個月治療期間日常生活活動、行為症狀、認知、精細運動技能和震顫的臨牀益處。 與半乳糖醇水平相關的臨牀結局指標變化.

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我們於2023年第四季度向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市許可申請（MAA），隨後於2023年12月獲得驗證並接受審查。2023年12月向美國FDA提交了新藥申請（NDA），FDA於2024年2月接受了govorestat（AT—007）治療經典半乳糖血症的NDA申請。NDA獲得了優先審查地位，FDA指定了2024年8月28日的《處方藥用户自由法案》（PDUFA）目標行動日期。FDA還指出，它正計劃舉行諮詢委員會會議，討論該申請，.NDA和MAA提交資料包包括在2—17歲半乳糖血症兒童中進行的III期註冊ACTION—半乳糖血症兒童研究、在成人半乳糖血症患者中進行的I/II期ACTION—半乳糖血症研究的臨牀結局數據以及臨牀前數據。

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AT—007也正在研究一種罕見的疾病，由山梨醇脱氫酶缺乏引起，稱為SORD缺乏症。AR是多元醇途徑中的第一種酶，將葡萄糖轉化為山梨醇。AR之後是山梨醇脱氫酶，它將山梨醇轉化為果糖。由於酶缺乏，SORD缺乏症患者在細胞和組織中積累了非常高水平的山梨醇，這導致組織毒性，如周圍神經病變和運動神經元疾病。最近在果蠅和SORD缺乏症細胞模型中的研究表明，用阻止山梨糖醇生成的ARI治療可能對這種疾病有益。AT—007的臨牀前研究表明，SORD缺陷患者的成纖維細胞中山梨醇水平顯著降低。在SORD果蠅模型中用AT—007處理可防止疾病表型並防止神經元變性。2021年10月25日，我們報告了8名SORD缺乏症患者的試點開放標籤研究的數據。AT—007在治療30天內使血液山梨醇水平較基線降低約66%。AT—007在所有治療患者中均安全且耐受良好。2021年12月，我們啟動了一項在SORD缺陷患者中進行的II/III期註冊研究，該研究正在美國和歐洲的多個臨牀研究中心進行。2023年2月16日，我們宣佈，在對正在進行的III期INSPIRE試驗的預先指定的中期分析中，AT—007平均降低了約52%的山梨醇水平。（或約16000ng/ml）治療90天（從正在進行的III期INSPIRE試驗中，其中主要終點和幾個關鍵的次要終點得到了實現。 12個月的中期分析顯示，山梨醇水平與預先指定的CMT-FOM綜合臨牀終點(10米步行試驗、4級爬樓梯、坐立試驗、6分鐘步行試驗和背屈)有統計學意義的相關性(p=0.05)。在治療12個月後，AT-007治療還使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持續下降，與安慰劑相比有統計學意義(p

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我們還計劃在AT-007上啟動另一種兒科罕見疾病的臨牀開發計劃，稱為PMM2-CDG。PMM2-CDG是一種糖基化障礙，由磷酸甘露糖變位酶2缺乏引起，導致類似半乳糖血症的中樞神經系統症狀，包括智商低、震顫、言語和運動問題。AR在這種疾病中過度激活，是PMM2缺乏的代償性後果，中樞神經系統滲透性ARI可能是一個引人注目的臨牀選擇。來自PMM2-CDG患者的成纖維細胞系的初步數據表明，AT-007治療增加了磷酸甘露糖變異酶2的活性。一名患有PMM2-CDG的幼兒正在北卡羅來納大學醫學院用AT-007啟動的單患者研究試驗中接受治療。數據已經在2022年的醫學會議上公佈，支持AT-007對該患者的生物標記物和器官功能的良好治療效果。FDA已批准PMM2-CDG中AT-007的兒科罕見疾病稱號和孤兒稱號。

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2023年1月，我們宣佈與Advanz Pharma建立合作伙伴關係，將AT-007(Govorest At)在歐洲商業化，並與Advanz Pharma簽訂了獨家許可和供應協議(Advanz協議)。Advanz Pharma是一家制藥公司，戰略重點是在歐洲將專科藥物、醫院藥物和罕見疾病藥物商業化。根據Advanz協議的條款，Advanz Pharma在歐洲經濟區、瑞士和英國獲得了治療半乳糖症和SORD缺乏症的AT-007的獨家商業權，並有權獲得AT-007在歐洲的未來適應症。我們將在歐洲臨牀試驗完成和營銷授權以及商業銷售里程碑時收到某些近期開發里程碑付款，總計超過。€1.3億美元，其中包括€1000萬預付款，在簽約時支付。我們還將從AT-007未來在歐洲的任何淨銷售額中獲得20%的版税。我們將繼續負責AT-007的開發、製造和供應，Advanz Pharma將負責歐洲的包裝、分銷和商業化。

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AT-001(也稱為CAFICREST)是一種新型的ARI，具有廣泛的全身暴露和周圍神經通透性，我們正在開發用於治療糖尿病心肌病(DbCM)的藥物，DbCM是一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法。我們完成了一項對大約120名2型糖尿病患者進行AT-001評估的1/2期臨牀試驗，在該試驗中，沒有藥物-觀察到相關的不良反應或耐受性問題。2019年9月，我們宣佈AT-001在DbCM啟動第三階段註冊試驗。這項名為RISE-HF的研究旨在評估AT-001‘S改善或防止DbCM患者功能下降的能力，這些患者有發展為明顯心力衰竭的高風險。儘管我們在2020年確實遇到了與新冠肺炎疫情相關的登記延遲，但我們對試驗進行了修改，納入了更多的地點和地理位置，以解決與新冠肺炎相關的問題。2024年1月4日，我們報道了來自ARISE-HF研究的TOPLINE結果。AT-001(CAFICREST)顯示出穩定心功能容量的強烈趨勢，而安慰劑組在15個月內下降。安慰劑治療組在15個月的治療中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天兩次的AT-001 1500 mg治療組保持基本穩定，15個月的平均變化為-0.01ml/kg/min。雖然有傾向於積極治療的趨勢，但積極治療組和安慰劑治療組之間的差異(0.30ml/kg/分鐘)在統計學上並不顯著(p=0.210)。大約38%的研究對象正在接受SGLT2或GLP-1治療糖尿病，而62%的人沒有。在對沒有同時接受SGLT2或GLP-1治療的患者的主要終點進行的預先指定的亞組分析中，安慰劑組的降幅平均為-0.54ml/kg/分鐘，而1500 mg Bid AT-001治療組在15個月的治療中平均改善了0.08ml/kg/分鐘，兩組之間的差異為0.62ml/kg/分鐘(p=0.040)。此外，在這一分組分析中，心臟功能容量臨牀顯著惡化6%或更多的患者在安慰劑組(46%)顯著高於1500毫克BID AT-001治療組(32.7%)，優勢比為0.56%(p=0.035)。心功能容量變化6%可預測心力衰竭患者的長期存活率和住院時間。AT-001的作用呈劑量依賴關係，低劑量(1000 mg，2次/d)顯示出介於高劑量和安慰劑之間的中間作用。AT-001總體上是安全的，耐受性良好，與安慰劑相比，AT-001治療組之間的嚴重不良事件沒有實質性差異。

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AT—003是一種新的ARI，設計成當口服給藥時穿過眼睛後部，並且已經顯示出強的視網膜滲透率，用於治療糖尿病視網膜病變或DR。DR是發生在糖尿病患者中的眼科疾病，並且其治療目前限於需要玻璃體內給藥的高成本生物製劑。DR與AR活動有關，包括山梨醇的升高和隨後的視網膜血管的變化，這扭曲了視力並導致永久失明。

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AT—104是一種臨牀前雙重選擇性PI3K抑制劑。 由於最近的監管變化影響了PI3K抑制劑類化合物的開發，該公司已停止其早期臨牀前PI3K項目和AT的進一步開發。-104.該化合物和與該技術相關的所有權利被歸還給哥倫比亞大學。

自2016年成立以來，我們的業務重點是開發我們的候選產品、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有產生任何收入。

自二零一六年成立以來，我們已產生重大經營虧損。我們能否產生足以實現盈利的產品收入，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2023年12月31日止年度，我們的淨虧損為119. 8百萬元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.686億美元。我們預期在可預見的將來，我們的持續業務將繼續產生重大開支，並增加經營虧損。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他開支。截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物4990萬美元。

我們的管理團隊和科學顧問委員會由傑出的科學家和臨牀醫生組成，他們在開發各種疾病的藥物方面擁有數十年的經驗。我們的觀點是，藥物開發並不總是需要遵循標準方法，這通常需要長期和昂貴的開發計劃，才能為患者提供藥物。通過採取獨特而有針對性的藥物開發方法，我們相信我們可以顯著縮短開發計劃，併為急需的患者提供救生藥物。於二零一九年五月，我們完成首次公開發售（“首次公開發售”），據此，我們以每股10. 00美元的公開發售價出售4，000，000股普通股，所得款項淨額總額為3，460萬美元（扣除承銷折扣及佣金及發售開支）。於2019年11月，我們完成了1，380，344股普通股的私募配售（“私募配售”），所得款項淨額約為18，400，000美元。於二零二零年一月，我們完成了2，471，489股普通股的二次公開發售，包括根據承銷商全面行使其購買額外股份的選擇權而出售的411，223股股份（“二次公開發售”），據此，我們收到所得款項134. 1百萬美元（扣除承銷折扣及佣金及發售開支）。於二零二一年二月，我們以每股23. 00美元的公開發售價發行及出售3，000，000股普通股（“二月發售”），並根據承銷商於二月發售中全面行使其購買額外股份的選擇權，額外出售450，000股股份。我們收到總淨收益，扣除承銷折扣和佣金以及發行成本7440萬美元。於2022年6月，我們完成了20，000，000股普通股股份、10，000，000份購買普通股股份的預出資認股權證（“預出資認股權證”）及30，000，000份購買普通股股份的隨附認股權證（“普通認股權證”）的包銷公開發售。股份及隨附普通認股權證以每股1. 00元的價格向公眾發售，而預集資認股權證及隨附普通認股權證以0. 9999元的價格向公眾發售，所得款項淨額總額約為2，780萬元（扣除承銷折扣及佣金及發售開支）。於2023年4月，我們完成出售合共9，735，731股普通股及22，000，000份預配認股權證以私人配售方式購買普通股。該等股份以每股0. 946元的價格發售予一組選定認可投資者，而預先供資認股權證則以每份預先供資認股權證0. 945元的價格發售予一組選定認可投資者，所得款項淨額總額約為27，500，000元（經扣除承銷折扣及佣金及發售開支）。於二零二三年八月，我們與Leerink Partners LLC訂立銷售協議（“Leerink ATM協議”），據此，我們可不時透過Leerink Partners LLC（作為銷售代理）發售及出售總髮售價最高為75. 0百萬美元的普通股股份。截至2023年12月31日，根據Leerink ATM協議，我們共出售了17，615，976股普通股，平均售價為每股2.04美元，扣除 承銷折扣、佣金和發行費用。 於2023年10月，吾等與VenRock Healthcare Capital Partners的聯屬實體(“交換股東”)訂立交換協議(“交換協議”)，根據該協議，吾等交換由交換股東擁有的合共5,658,034股普通股，以換取預先出資認股權證，以購買合共5,658,034股普通股(待股份分拆、資本重組及其他影響普通股的類似事件發生時作出調整)，行使價為每股0.001美元。於2024年1月31日，本公司額外出售1,000,000股

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根據Leerink ATM協議公司的普通股，平均售價為每股3.13美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用。2024年2月16日，公司根據Leerink ATM協議額外出售了2,000,000股公司普通股，平均售價為每股4.9美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用。2024年3月，我們完成了總計12,285,714股普通股和200萬股預融資權證的出售，以私募方式購買普通股。這些股票以每股7美元的價格出售給特定的認可投資者羣體，而預先融資的認股權證則以每個預先出資的認股權證6.999美元的價格出售給特定的認可投資者羣體，扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，總收益約為1.00億美元。

我們正在積極尋求幾種潛在的融資選擇。我們繼續探索的其他結構性融資選擇包括管道、債務、可轉換債券和合成特許權使用費融資。特別是，合成特許權使用費融資已經成為許多公司為後期和審批前計劃中正在進行的臨牀開發提供資金的有利選擇。我們已經聘請了一家投資銀行，我們正在專門探索短期內的這一選擇。此外，我們正在與幾個潛在的合作伙伴就與我們的一個或多個項目相關的業務發展機會進行積極的對話。不能保證我們與目前的任何交易對手的談判都會成功，公司預計將繼續尋求更多的機會。

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我們的戰略

我們的目標是將潛在的變革性療法推向市場，覆蓋一系列無法治療的致命或衰弱疾病。我們戰略的關鍵組成部分包括：

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我們的管道

下表顯示了我們當前ARI計劃的狀態：

我們尋求通過美國和外國的專利保護，為我們的候選產品、我們的核心技術和其他專有技術保護我們的專有和知識產權地位。在我們的平臺不可申請專利的程度上，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。欲瞭解更多信息，請參閲標題為“商務指南-知識產權”的章節。

我們的候選產品

我們的醛糖還原酶計劃

AR是多元醇途徑中的第一個酶和限速步驟，一種替代性葡萄糖代謝途徑。AR是一種氧化還原調節酶，其被細胞內氧化還原狀態改變而激活，這在高血糖和缺血期間發生。AR激活與高血糖症的下游後果（如糖尿病併發症）以及心臟局部缺血的後果（如急性心肌梗死和慢性心力衰竭）相關。如下圖所示，AR活性產生過量的山梨醇，導致細胞和組織（如神經和視網膜）內的滲透調節失調，並對包括心肌細胞在內的許多細胞類型有毒。山梨糖醇還進一步代謝為果糖，其引發一系列代謝失調和細胞炎性損傷，例如：活性氧或ROS的生成；晚期糖基化終產物或AGE；蛋白激酶C或PKC激活；和甲基丙酮醛過量產生。在非氧化性或健康患者條件下，AR基本上保持不活性，健康人的葡萄糖只有不到3%是通過多元醇途徑處理的。然而，當細胞的氧化環境由於高血糖症或缺血而改變時，AR既被激活又被上調，並且超過30%的患者葡萄糖然後通過多元醇途徑分流，導致細胞和組織的顯著下游損傷。AR激活的有害後果已經被幾十年的先前研究充分確定。這些包括廣泛的影響，如線粒體功能障礙和細胞死亡，以及組織特異性變化，如外周神經中的神經元變性，心臟組織中的膠原交聯和纖維化，以及眼睛晶狀體中的血管損傷。

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AR在氧化應激條件下對組織造成損害

此外，如下圖所示，AR活性異常與半乳糖血症患者的半乳糖轉化為半乳糖醇有關。與山梨醇一樣，半乳糖醇不會穿過細胞膜，對多種組織的細胞造成損害，包括大腦中的神經元、眼睛中的視網膜細胞和周圍神經組織。

半乳糖醇蓄積導致組織特異性損傷

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*Galk或半乳糖激酶和GALT或半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶是代謝半乳糖的酶。

*半乳糖-1-磷酸被稱為Gal-1P。

在20世紀80年代和90年代，AR是藥物開發的重要目標，因為它在一系列令人衰弱的適應症中發揮了既定作用。儘管這些計劃未能生產出具有良好風險/益處的有效藥物，但先前的ARI臨牀開發計劃驗證了AR在幾種糖尿病併發症的發病機制中的作用，並提供了關於最佳患者標準和試驗設計的有用信息。

通過應用結晶學中的新技術來更好地瞭解酶的工作原理，並應用於硅設計和藥物化學方法，我們已經開發出具有對數改善的效力和增加的選擇性的化合物。我們的技術包括處於臨牀前和臨牀開發不同階段的特定化合物，並結合對酶如何工作的瞭解以及在控制藥物特性(如PK、溶解度和組織滲透性)的同時給靶標藥物的結構方法的知識庫。

下表彙總了我們AR計劃和複合差異化的當前狀態：

AT-007用於治療罕見代謝性疾病(半乳糖血症、SORD缺乏、PMM2-CDG)

概述

在—007是一種新的中樞神經系統滲透劑ARI，用於治療中樞神經系統罕見疾病，包括半乳糖血症、SORD缺乏症和PMM2-CDG。

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半乳糖血症

半乳糖血症是一種毀滅性的罕見的兒科代謝性疾病，它會影響身體處理一種名為半乳糖的單糖的方式，目前還沒有已知的治療方法或批准的治療方法。半乳糖血症患者血液和組織中循環的高水平半乳糖使AR能夠將半乳糖轉化為有毒的代謝物半乳糖醇，從而導致從中樞神經系統功能障礙到白內障等長期併發症。在-007是專門設計為中樞神經系統滲透劑，以解決大腦中的AR活動，並潛在地防止疾病的中樞神經系統後果。我們已經證明，在半乳糖血症的動物模型中，AT-007的治療可以降低毒性半乳糖醇水平，並預防疾病併發症。我們還證明，在半乳糖血症患者中，血漿半乳糖醇水平與疾病嚴重程度統計相關(p=0.004)，進一步支持有毒半乳糖醇在導致長期疾病併發症中的作用。在成人和兒童半乳糖血症患者中，我們已經證明，與安慰劑相比，AT 007治療導致血漿半乳糖醇水平顯著降低。在一項對2-17歲半乳糖血症兒童的研究中，我們證明瞭AT-007治療引起的半乳糖醇減少在治療18個月後在日常生活能力、行為症狀、認知、精細運動技能和震顫等方面都有臨牀療效。臨牀結果指標的變化與半乳糖醇水平相關。

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診斷和護理標準

半乳糖血症是由於代謝半乳糖的Galk或GalT酶嚴重缺乏引起的。半乳糖是體內產生的一種糖，也是乳糖的代謝物。如果嬰兒暴露於母乳或乳製品配方奶粉形式的飲食乳糖中，半乳糖血症通常會在嬰兒出生後的頭幾周內致命。因此，在美國和歐洲的許多國家都有強制性的新生兒半乳糖症篩查。儘管及時發現患有半乳糖血症的嬰兒並立即實施限制乳糖的飲食可以防止許多死亡，但由於體內內源性產生半乳糖，疾病的長期後果仍然存在。我們正在專門為Galk和Galt的嚴重酶缺陷患者開發AT-007，Galk被稱為2型半乳糖血症，GalT被稱為經典半乳糖血症。在這些患者中，儘管有飲食限制，半乳糖血症表現為中樞神經系統和組織中的全身毒性的組合，包括認知功能障礙和智力缺陷，言語和運動病理，老年前期白內障和震顫，以及女性的卵巢功能不全。

目前還沒有治療半乳糖血症的方法。由於體內內源性半乳糖的產生，患有半乳糖血症的嬰兒即使立即實施並嚴格遵守無乳製品飲食，也會出現嚴重的併發症。中樞神經系統併發症包括認知障礙、低智商、言語和運動障礙以及癲癇發作。此外，幾乎所有女性都會患上卵巢功能不全。進一步的損害，發生在

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在兒童時期，許多成年人還發展為持續性白內障、癲癇發作，並且由於半乳糖醇的持續組織沉積而經歷震顫、認知、行為和精神問題的進行性惡化。

AR活性導致半乳糖血症半乳糖醇的毒性蓄積

我們已經證明，抑制AR活性會將半乳糖的代謝轉移到一種名為半乳糖脱氫酶的替代酶上，該酶允許半乳糖代謝成半乳糖，這是一種從尿液中清除的良性物質。

市場機遇

半乳糖血症的全球發病率估計為1/50，000至1/90，000，取決於種族。根據截至2014年識別出2500名嬰兒的新生兒篩查數據，美國半乳糖血症人羣約為3200名患者，估計每年出生率為80名患者。先前的研究估計，美國半乳糖血症人羣基於發病率更高，因為他們沒有考慮到，在新生兒篩查之前，大多數半乳糖血症嬰兒在出生後幾周內死亡。因此，該疾病的患病率明顯較低，半乳糖血症的活人口大部分年齡在40歲及以下。歐盟人羣（包括英國）略大於美國人羣，估計約4，000例患者，導致美國+歐盟的市場機會約為7，000例患者。當考慮到日本和加拿大等其他市場時，我們認為半乳糖血症的總體市場機會約為全球7600名患者。

臨牀前研究

典型的半乳糖血症大鼠模型表現出與人類半乳糖血症相似的生化和功能異常。

AT—007治療顯著降低了靶組織（包括血液、腦和肝臟）中的半乳糖醇水平，而不增加半乳糖或Gal—1P水平，並預防了與半乳糖醇蓄積相關的併發症。

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包括白內障形成和CNS功能障礙。AT—007的作用呈劑量依賴性，並與半乳糖醇減少相對應。

臨牀發展

行動-半乳糖血症1/2期研究

我們已經在一項關鍵的1/2期臨牀試驗中對AT-007進行了評估，該試驗針對健康志願者和患有半乳糖血症的成年人。在健康志願者中進行的第一階段研究評估了AT-007的安全性、耐受性、中樞神經系統通透性和PK，劑量為5 mg/kg至40 mg/kg，連續治療長達7天。在成年半乳糖血症患者中進行的第二階段評估了生物標記物半乳糖醇的安全性、耐受性、PK和藥效學降低。患者接受AT-0075 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg或安慰劑治療，療程28天。

與安慰劑相比，AT-007治療導致成年半乳糖血症患者血漿半乳糖醇顯著而強勁的下降。半乳糖醇的減少是劑量依賴性的，隨着AT-007濃度的增加，半乳糖醇減少的幅度更大。在測試的較高劑量(20 mg/kg和40 mg/kg)下，AT-007顯著降低了血漿半乳糖醇水平，較基線降低了約50%。與安慰劑相比，結果有統計學意義(p值小於0.01)。隨着時間的推移，半乳糖醇的減少是迅速和持續的。在接受安慰劑治療的患者中，沒有觀察到與基線相比的實質性變化。AT-007在半乳糖血症患者和健康志願者中耐受性良好。

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行動-半乳糖血症兒童

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2020年6月，我們啟動了ACTION—半乳糖血症兒童兒童研究。該研究於2020年8月被部分臨牀擱置，同時我們與FDA合作重新設計和操作修改研究，以確保持續治療和獲得臨牀獲益的機會。該研究於2021年2月重新開始，並於2023年4月揭盲，隨機接受活性治療的患者過渡至擴大使用計劃。 最初隨機分配至安慰劑組的患者的開放標籤擴展正在進行中。 該兒科臨牀試驗是一項由兩部分組成的研究，旨在評估安全性、藥代動力學和毒性生物標誌物半乳糖醇的減少（A部分），以及隨着時間的推移對半乳糖血症兒童功能結局的影響（B部分）。對三個年齡隊列進行了平行研究：2—6歲、7—12歲和13—17歲。研究的生物標誌物部分顯示血漿半乳糖醇降低40%（p

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我們於2023年第四季度向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市許可申請（MAA），隨後於2023年12月獲得驗證並接受審查。 一種新藥

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申請（NDA）於2023年12月提交給美國FDA，FDA於2024年2月接受了govorestat（AT—007）治療經典半乳糖血症的NDA申請。NDA獲得了優先審查地位，FDA指定了2024年8月28日的《處方藥用户自由法案》（PDUFA）目標行動日期。FDA還指出，它正計劃召開一次諮詢委員會會議，討論該申請。

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SORD缺乏症

SORD缺乏症是夏科-瑪麗-牙病(CMT2)和遠端遺傳性神經病的一種新的特徵遺傳原因，在這些疾病中，患者缺乏山梨醇脱氫酶(SORD)。SORD是一種在多元醇途徑中跟隨AR並將山梨醇轉化為果糖的酶。SORD缺乏的患者不能正常代謝山梨醇，山梨醇水平會積累到不自然的高水平。山梨醇和半乳糖醇一樣，已被證明對細胞，特別是神經元有毒性，導致進行性神經元退化。SORD缺乏症患者發生進行性神經病，極大地影響行動能力和運動能力，並顯著影響生活質量。

診斷和護理標準

目前，SORD缺乏症患者的診斷是基於神經系統症狀和驗證性基因測試，這可以通過幾個商業實驗室和醫院系統獲得。目前還沒有被批准用於治療SORD缺乏症的藥物。

市場機遇

遺傳學研究表明，大約7-9%的CMT2病例是由SORD缺乏引起的，估計美國人口約為3300名患者。歐盟人口(包括英國)估計約有4400名患者。當考慮到其他市場，如日本和加拿大時，我們認為全球半乳糖症的總體市場機會約為8400名患者。

臨牀前研究

通過抑制AR在患者成纖維細胞中減少底物減少和果蠅疾病模型已經證明瞭SORD缺乏症的臨牀前概念，顯著降低了山梨醇水平並使果蠅疾病表型正常化。對SORD缺乏症患者來源的成纖維細胞進行的臨牀前研究表明，AT-007治療顯著降低了山梨醇水平。對果蠅疾病模型的臨牀前研究表明，AT-007治療對疾病表型有積極影響，包括活動(攀登)和防止神經元退化。

臨牀發展

2021年，我們在8名SORD缺乏症患者中進行了一項開放標籤初步研究。 AT—007治療使山梨醇水平較基線顯著降低約66%，且安全且耐受性良好。2021年12月，我們在SORD缺陷患者中啟動了一項II/III期註冊研究。這項名為INSPIRE試驗的註冊研究旨在通過減少山梨醇來證明3個月的生物標誌物療效，以及2年治療期間的長期臨牀療效，並在12個月時進行中期臨牀結局評估。該研究是一項在美國和歐洲進行的多中心安慰劑對照試驗，在大約50名16歲及以上的SORD患者中進行。 2023年2月，我們宣佈，在對正在進行的III期INSPIRE試驗進行的一項預先指定的中期分析中，AT—007在90天的治療期間平均降低了約52%（或約16，000 ng/ml）的山梨醇水平（p

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證實山梨醇水平與預先規定的CMT—FOM複合臨牀終點（10米步行—跑步試驗、4級爬樓梯、坐站試驗、6分鐘步行試驗和背屈）之間具有統計學顯著性相關性（p = 0.05）。AT—007治療在12個月的治療期間也使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持續降低，與安慰劑相比，這具有統計學意義（p

PMM2-CDG

PMM2-CDG是一種糖基化障礙，患者僅具有部分磷酸甘露糖變構酶(PMM2)的功能。因此，患者不能正確地處理糖來支持蛋白質糖基化，這會導致全身問題和多器官衰竭。PMM2-CDG是一種嚴重的疾病，導致兒童和高死亡率，沒有FDA批准的治療方法。PMM2-CDG是一種極其罕見的疾病，全世界僅發現約1,000名患者。

最近，AR抑制被證明對PMM2-CDG患者成纖維細胞和線蟲疾病模型的蛋白質糖基化有積極的影響。人們認為，AR抑制通過改變糖生產的平衡來支持PMM2的活性，從而導致蛋白質糖基化的增加。在PMM2-CDG患者成纖維細胞的臨牀前研究中，AT-007顯著提高了PMM2的活性。基於這些數據，我們已經從FDA獲得了孤兒指定和兒科罕見疾病指定。

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AT-001用於治療糖尿病心肌病

概述

我們正在開發AT—001，一種新型ARI，具有廣泛的全身暴露和周圍神經滲透性，正在開發用於治療dbCM，一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法可用。我們完成了一項I/II期臨牀試驗，在大約120名2型糖尿病患者中評估AT—001，在該試驗中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。該試驗還證明瞭靶點參與和生物活性的證據，如通過山梨醇（AR活性的生物標誌物和NTproBNP）的減少所測量的。最近完成了一項在具有進展為明顯心力衰竭（ARISE—HF）高風險的DbCM患者中進行的註冊II/III期研究。

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診斷和護理標準

HbCM是一種致命的心臟纖維化，發生在1型和2型糖尿病患者中，導致收縮力下降和心功能下降，最終導致暴發性心力衰竭。dbCM是由心肌細胞代謝紊亂引起的，導致細胞死亡和纖維化。AR活性已被證明是這些代謝紊亂的重要因素，AR激活的下游效應是導致心肌細胞死亡和纖維化的原因。通過心臟重量增加和收縮力降低來診斷dbCM，這可通過超聲心動圖篩查以及排除其他形式的心臟病來確定。流行病學研究表明，大約17%至24%的糖尿病患者在沒有任何其他形式的心臟病的情況下表現出DbCM。這些患者沒有高血壓，動脈粥樣硬化，心臟瓣膜病或缺血，心肌病的唯一原因是潛在的糖尿病。DBP的階段範圍從無症狀或階段1，到急性心力衰竭或階段4。大多數患者直到第2階段才被診斷出來，其中症狀表現為運動期間的極度呼吸短促，稱為運動耐量降低。這些患者的運動耐量（通過一個人在劇烈運動中可以利用的最大氧氣量來測量，稱為峯值VO2）比沒有dbCM的糖尿病患者低約25%，並且隨着患者在疾病後期進展為明顯心力衰竭，該耐量降低了另外30%。患者在穩定的狀態下迅速進展到第3階段，其中包括明顯的腔體擴張和日常活動嚴重受限。的最後階段

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DbCM，第4期，表現為急性心力衰竭，導致死亡。目前的治療標準是通過使用β受體阻滯劑和利尿劑來控制這些患者的血糖，以及血流動力學調節。這兩種方法基本上無效，dbCM通常在診斷後5至10年內導致死亡。大約24%的DbCM患者在診斷後1.5年內進展為明顯的心力衰竭或死亡，37%的患者在診斷後5年內進展為明顯的心力衰竭或死亡。

市場機遇

根據一項回顧性流行病學研究，大約17%的糖尿病患者會發生DbCM。在法國完成的一項利用超聲心動圖篩查的研究估計，糖尿病患者患DbCM的比例約為24%。國際糖尿病基金會估計，2017年全球約有4.51億糖尿病患者，預計到2045年這一數字將增加到6.93億。這包括2017年歐洲的5800萬糖尿病患者，預計2045年將增加到6700萬人；北美的4600萬人，預計2045年將增加到6200萬人。基於17%的糖尿病患者發展為DbCM的估計患病率，我們估計目前全球約有7700萬DbCM患者，其中北美約800萬人，歐洲約1000萬人。最初，我們的開發計劃將針對進展為明顯心力衰竭的高風險患者，我們估計這類患者約佔所有DbCM患者的50%。我們認為，這些患者代表了對治療更有可能反應的有症狀人羣。

以往基於AR的治療DbCM的方法

AR活性被認為是DbCM發病的重要因素。輝瑞公司正在開發一種ARI，ALOND(Zopolrest At)，用於治療DPN和DbCM，在第二階段臨牀試驗中顯示出對DbCM患者心功能的良好結果，但由於不利的風險/益處情況，臨牀試驗被終止，幾名患者出現肝臟毒性，天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸氨基轉移酶顯著升高，這兩種酶是確定肝臟毒性和損害的關鍵酶。在這項試驗中，早期DbCM患者通過超聲心動圖篩查確定，並被隨機分成三個治療組，包括安慰劑、每天500毫克佐波利司他或每天1000毫克佐波利司他，為期一年。由於在另一項使用佐波利司他的試驗中發現了肝臟毒性，1000毫克的治療臂被減少到500毫克，兩個劑量被合併為一個治療臂。在試驗的一年中，服用安慰劑的患者隨着病情的發展表現出心功能的下降，而服用佐波利司他的患者表現出心功能的穩定，甚至根據血流動力學終點，一些患者的心功能有所改善。我們相信，這些數據驗證了使用ARI來改善DbCM患者預後的方法，並使用我們的化合物，這些化合物顯示出更好的效力和良好的耐受性，可能會帶來更大的臨牀實用價值。

我們已經證明，與佐泊司他相比，AT—001具有顯著更高的體外酶抑制活性和更高的AR特異性。與"老"ARI（如佐泊司他）相關的肝毒性已被證明是由於對正常肝功能所需的結構相關酶乙醛還原酶的脱靶抑制所致。AT—001表現出對AR的選擇性增加，並且在任何測試濃度下均不抑制醛還原酶。這種增加的選擇性導致培養的肝細胞或肝細胞中缺乏毒性，而佐泊司他在肝細胞中表現出顯著的毒性。因此，我們認為AT—001不僅是一種更有效的AR，

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與先前的藥物相比，我們已經克服了先前化合物的安全性和毒性限制，這是由於缺乏選擇性和脱靶抑制醛還原酶。

臨牀前療效研究

在DbCM的臨牀前模型中，AT-001防止了心臟損傷和功能障礙，並使心臟能量學正常化。在糖尿病大鼠模型中，AT-001可預防缺血/再灌流所致的心臟損傷。

臨牀發展

直到最近，心血管疾病適應症的開發通常需要大型基於結果的試驗，這些試驗將生存率和再次住院作為主要終點。這些試驗非常龐大、昂貴且耗時，並且經常被患者人羣中的合併症所混淆。因此，很少有心血管項目導致批准的藥物。最近，FDA心血管和腎臟產品部門以及歐洲藥品管理局（EMA）都在努力簡化心血管疾病藥物開發，以增加在患者中證明有意義的臨牀效果的可能性。具體而言，在心肌病中，血流動力學終點、心臟收縮力和生活質量之間存在直接的功能聯繫，有一個獨特的機會證明治療在較少患者數量和較短的治療期中的獲益。遺傳性心肌病的最新臨牀開發項目已經開創了較小的試驗，將運動耐量和/或心臟功能能力作為主要終點。

與這些發展相一致的是，在我們的IND前會議上，FDA表示我們將不需要檢查生存和再住院終點，並確認運動耐量將有資格作為DbCM試驗的適當主要終點。FDA最近在一份名為“行業指南草案：心力衰竭的治療：藥物開發的終點”的白皮書中也公開證實了這一點。因此，我們設計了我們的關鍵階段2/3臨牀試驗，目標是通過心肺運動試驗(CPET)中的峯值VO2測量DbCM患者進展為明顯心力衰竭的高風險患者的功能容量或運動耐量。

成人2型糖尿病患者的1/2期試驗

我們已經在一項安慰劑對照的第二階段臨牀試驗中評估了AT-001，該試驗在大約120名2型糖尿病患者中進行。這項試驗的主要目的是探索AT-001的安全性、耐受性和PK曲線。由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇歸一化也被檢測為靶向結合的藥效學或PD生物標誌物，這為患者的生物活性提供了證據。

第一階段1/2臨牀試驗允許使用血糖控制的同期治療，以及糖尿病的其他標準護理治療，如他汀類藥物和ACE抑制劑。FDA允許我們直接評估糖尿病患者，因為來自臨牀前研究的積極數據，以及由於高度未滿足的需求而迅速開發藥物的緊迫性。AT-001作為活性藥物成分或API粉末劑在快速釋放膠囊中服用，試驗檢查了每天一次和每天兩次(BID)的給藥方案。

AT-001在測試的所有劑量下都是安全和耐受性良好的。此外，在試驗期間，沒有觀察到與患者使用的任何伴隨的糖尿病藥物的不良反應。由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇歸一化至健康受試者水平可用作靶點結合的PD生物標誌物和生物活性的證明。AT-001治療使糖尿病患者的山梨醇水平恢復到健康志願者水平，並防止餐後山梨醇水平升高。山梨醇水平的下降是劑量依賴性的，更高劑量的AT-001導致山梨醇水平更大的下降。山梨醇水平的降低持續了大約10-12小時，這表明每天兩次口服劑量產生了最佳的藥效學效果。接受安慰劑治療的患者沒有表現出山梨醇水平的任何下降，相反地，患者在餐後山梨醇水平上升。

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在1/2期研究中，大約30名早期DbCM患者接受了AT-001或安慰劑治療28天，這些患者通過心臟應激生物標誌物NTproBNP的超聲心動圖異常和升高進行評估。AT-001(每天兩次或三次)治療後，山梨醇持續減少，NTproBNP顯著減少，表明抑制AR可減輕心臟應激。這些數據支持DbCM的劑量選擇和進入2/3期註冊試驗。

2019年9月，我們啟動了AT-001在DbCM中的第三階段註冊試驗，稱為Rise-HF。RISE-HF是一項全球註冊研究，對大約675名有高風險進展為明顯心力衰竭的DbCM患者進行了研究。這項研究評估了大劑量(每天兩次1500毫克)和低劑量(每天兩次1000毫克)AT-001與安慰劑相比在治療15個月中對心臟功能容量的治療效果。2024年1月4日，我們宣佈了ARISE-HF研究的TOPLINE結果。AT-001(CAFICREST)顯示出穩定心功能容量的強烈趨勢，而安慰劑組在15個月內下降。安慰劑治療組在15個月的治療中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天兩次的AT-001 1500 mg治療組保持基本穩定，15個月的平均變化為-0.01ml/kg/min。雖然有傾向於積極治療的趨勢，但積極治療組和安慰劑治療組之間的差異(0.30ml/kg/分鐘)在統計學上並不顯著(p=0.210)。大約38%的研究對象正在接受SGLT2或GLP-1治療糖尿病，而62%的人沒有。在對沒有同時接受SGLT2或GLP-1治療的患者的主要終點進行的預先指定的亞組分析中，安慰劑組的降幅平均為-0.54ml/kg/分鐘，而1500 mg Bid AT-001治療組在15個月的治療中平均改善了0.08ml/kg/分鐘，兩組之間的差異為0.62ml/kg/分鐘(p=0.040)。此外，在這一分組分析中，心臟功能容量臨牀顯著惡化6%或更多的患者在安慰劑組(46%)顯著高於1500毫克BID AT-001治療組(32.7%)，優勢比為0.56%(p=0.035)。心功能容量變化6%可預測心力衰竭患者的長期存活率和住院時間。AT-001的作用呈劑量依賴關係，低劑量(1000 mg，2次/d)顯示出介於高劑量和安慰劑之間的中間作用。AT-001總體上是安全的，耐受性良好，與安慰劑相比，AT-001治療組之間的嚴重不良事件沒有實質性差異。

AT-001治療糖尿病周圍神經病變

概述

我們還打算為DPN開發AT-001，這是一種極大地降低患者生活質量的衰弱神經退行性疾病，目前還沒有FDA批准的治療方法。我們預計這一適應症將需要一條標準的臨牀發展道路，因此我們計劃尋求戰略合作伙伴關係，以擴大到這一適應症。由於許多DbCM患者也有DPN，我們正在通過我們的DbCM計劃收集概念驗證數據，以支持我們在DPN計劃中的努力。我們在關鍵的DbCM研究中包括了DPN的一個子研究。

診斷和當前的護理標準

DPN是通過簡單的神經學評估來診斷的，通常是多倫多神經病變評分系統，該系統在醫生的辦公室進行管理，檢查患者感覺手腳上各種神經刺激的能力。AR活性已被證明是引起DPN的原因。依帕瑞司他是一種急性呼吸抑制藥，在日本、中國和印度獲得批准，用於預防糖尿病周圍神經病變患者的進一步神經元變性。然而，美國和歐洲還沒有批准疾病修改療法，只有對症藥物，如Lyrica，才被批准用於治療與DPN相關的疼痛。儘管依帕瑞司他於1992年在日本獲得批准，其臨牀數據非常有限，在其他市場上是不夠的，但最近的學術研究表明，它對大範圍糖尿病患者的MNCV和症狀性疼痛終點有影響。例如，在日本進行的一項多中心、為期三年的第三階段臨牀試驗表明，與安慰劑相比，依帕司他150毫克可以預防糖尿病患者DPN的進展。依帕司他可防止MNCV測量的神經功能退化，並防止症狀性疼痛的惡化。通過血紅蛋白A1C(HbA1C)測試，無論他們的血紅蛋白上附着的葡萄糖水平是高還是低，在所有患者中都表現出了統計學上的顯著效果。

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Epalrest現在日本是仿製藥，2001年達到了約2.26億美元的峯值銷售額。這表明它在日本糖尿病人羣中的廣泛使用，在推出時大約有500萬患者，儘管與使用相關的耐受性問題很嚴重，由於半衰期很短，每天服用5次。然而，我們不認為它可能成為進一步商業化的候選者。然而，先前關於依帕司他的研究表明AR在DPN中的作用，並提供了一項臨牀試驗設計來證明在這一適應症中的有效性。

市場機遇

全球約50%的糖尿病人口，即2.26億糖尿病患者患有DPN，北美有2300萬患者，歐洲有2900萬患者。由於仿製藥依帕瑞司他在中國和印度的供應，我們認為由於價格壓力和依帕瑞司他的差異化要求，這兩個市場的機會將是有限的。然而，我們認為，在日本仍然存在一個重要的市場機會，可以通過有利的劑量方案獲得更有效的ARI，因為日本市場對價格不那麼敏感，人們對這種疾病的作用機制很熟悉，而且依帕司他的使用率很高。因此，儘管我們目前專注於美國市場，但我們可能會機會主義地將我們的努力擴展到日本。

臨牀前研究

在臨牀前研究中，根據糖尿病大鼠坐骨神經和尾神經MNCV的測量，AT-001防止了DPN動物模型的神經元變性。治療6周後，AT-001治療可防止MNCV測定的外周神經元損傷。AT-001治療組大鼠神經元功能障礙呈劑量依賴性減少，30 mg/kg的AT-001治療完全阻止了神經元變性，與非糖尿病WT大鼠無統計學差異。

臨牀發展

由於許多DbCM患者也經常患有DPN，我們將DPN終點，如MNCV，作為DbCM Rise-HF關鍵研究的一個子研究，為DPN中的AT-001提供額外的概念驗證。RISE-HF的DPN分研究的結果正在評估中。

AT-003治療糖尿病視網膜病變

概述

我們正在開發AT-003，一種口服時穿過眼後部的ARI，已顯示出強大的視網膜穿透性，用於治療DR是一種發生在糖尿病患者中的眼科疾病，目前其治療僅限於玻璃體內給藥。DR與AR活動有關，包括山梨醇升高和隨後視網膜血管的變化，這會扭曲視力並導致永久性失明。我們目前處於臨牀前開發的後期階段，並打算將AT-003推進到治療DR的第一階段臨牀試驗。

診斷和當前的護理標準

糖尿病視網膜病變是由眼科醫生通過常規的擴眼檢查確診的。根據目前的治療指南，每年或兩年一次的眼科檢查以篩查DR是糖尿病患者的推薦護理標準。血管內皮生長因子或血管內皮生長因子抑制劑Lucentis(Ranibizumab)和Eylea(AfLibercept)被批准用於治療重症或晚期糖尿病視網膜病變，但受限於高昂的成本、需要玻璃體內注射以及許多患者缺乏治療效益。需要在疾病過程的早期對DR進行安全、有效和可耐受的治療，使廣泛的患者受益。AR是DR藥物開發的一個有吸引力的靶點，因為在DR的發病機制中，AR活性是血管內皮生長因子活性的上游。AR通過山梨醇升高引起視網膜細胞高滲透壓，以及果糖介導的有害下游效應，如AGE生成和PKC激活，導致DR。AR基因敲除的大鼠不受DR發展的影響，之前的幾種ARIs在臨牀試驗中證明瞭對DR終點的有效性，但由於劑量限制安全問題而未獲批准。

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市場機遇

最近對全球糖尿病患者進行的一項回顧性流行病學分析證實，糖尿病視網膜病變影響了大約35%的糖尿病患者，是全球致盲的主要原因。根據2017年的糖尿病數字，全球DR市場約為1.58億患者，預計到2045年將增加到2.43億。目前北美市場約為1,600萬輛，歐洲約為2,000萬輛。

臨牀前研究

AT-003口服給藥對糖尿病大鼠有明顯的視網膜穿透作用。AT-003被觀察到在七天的劑量期間內耐受性良好，每天最高可達1000毫克/公斤，沒有觀察到不良反應。AT-003目前正在糖尿病視網膜病變的兩種動物模型--缺血損傷模型(急性損傷)和慢性糖尿病治療模型中進行療效探索。

臨牀發展計劃

與AT-001類似，我們計劃在糖尿病患者的1a/1b期臨牀試驗中探索AT-003的安全性、耐受性、PK譜和生物標誌物效應。假設這項試驗中的數據是積極的，我們計劃在DR患者中啟動AT-003的關鍵2/3期臨牀試驗，以防止疾病進展而不是安慰劑，這是通過主觀指標衡量的，包括用於檢查和管理視網膜疾病的熒光素血管成像和光學相干斷層掃描。

與哥倫比亞大學簽訂獨家許可協議

2016年10月26日，我們與哥倫比亞大學簽訂了許可協議(《2016哥倫比亞協議》)。根據2016年的《哥倫比亞協議》，哥倫比亞大學向我們授予了可再許可的版税許可，該許可對於某些專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下都可以開發、製造ARI產品並將其商業化，包括AT-001、AT-003和AT-007。這項授權是在全球範圍內進行的，但AT-001和AT-003的單一專利系列除外，該系列專利的授權不包括中國、臺灣、香港和澳門。根據2016年《哥倫比亞協議》，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、發現、開發和營銷在許可地區用於商業銷售的許可產品，並遵守某些義務，以在規定的時間段內實現指定的開發和資金里程碑。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方進行非臨牀學術研究的權利；提供這種研究不是由商業實體或營利性實體資助的，也不是由商業或營利性實體獲得權利的。由於根據2016年《哥倫比亞協議》向我們授權的技術是由美國政府授予的，因此根據該協議向我們授予的許可受此類授予的條款以及美國政府根據《貝赫-多爾法案》享有的標準權利的約束，包括授予政府在任何專利下的非排他性、全球範圍內的自由運營許可，以及要求在沒有豁免的情況下在美國製造產品。

作為簽訂2016年哥倫比亞協議的對價，我們向哥倫比亞大學支付了象徵性預付款，並在發生某些觸發事件後，按發行時完全稀釋的基礎向哥倫比亞大學發行了相當於我們已發行普通股5%的股票。我們將被要求向哥倫比亞大學進一步支付總計130萬美元，用於實現指定的開發和監管里程碑，以及總計100萬美元，用於實現指定水平的總年淨銷售額，每種情況下都與2016年哥倫比亞協議涵蓋的產品相關。我們還將被要求向哥倫比亞大學支付按我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的許可產品淨銷售額的低到中到個位數百分比的分級版税，受特定補償和減少的限制。此外，我們被要求從協議生效10週年開始，向哥倫比亞大學支付規定的每年最低六位數的特許權使用費。當我們根據2016年《哥倫比亞協議》授予再許可時，我們被要求向哥倫比亞大學支付從此類第三方收到的再許可淨收入的一部分，按10%至20%的百分比計算，具體取決於

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目錄表

從這種第三方收到這種收入的時間。Advanz協議包括2016年哥倫比亞協議下的從屬許可。

哥倫比亞大學負責起訴和維護許可專利，並與我們協商，並要求適當考慮我們的意見，費用由我們承擔。我們有第一權利，但沒有義務，控制向我們獨家授權的許可專利針對第三方的強制執行。我們被要求賠償哥倫比亞大學因2016年《哥倫比亞協議》而產生或與之相關的任何第三方索賠。

2016年《哥倫比亞協議》將在我們在所有國家/地區的所有版税支付義務到期時終止。為了方便起見，我們可以在向哥倫比亞大學發出90天的書面通知後終止2016年的哥倫比亞協議。哥倫比亞大學在其選舉中可以終止2016年哥倫比亞協議，或將授予我們的許可轉換為非獨家、不可再許可的許可，在以下情況下：(A)在30天內書面通知我們未治癒的重大違約(如果我們努力嘗試糾正此類重大違約，則應延長至90天)，(B)我們未能實現指定的開發和資金里程碑事件，或(C)我們的破產。未經哥倫比亞大學同意，我們不得將2016年哥倫比亞協議轉讓給我們所有或幾乎所有與2016年哥倫比亞協議有關的業務的任何繼承人，並通知哥倫比亞大學。

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2019年1月，我們與哥倫比亞大學簽訂了第二份許可協議(《2019年哥倫比亞協議》)。根據2019年哥倫比亞協議，哥倫比亞大學向我們授予了可再許可的版税許可，該許可對某些專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下都可以開發、製造和商業化PI3K抑制劑產品。許可證授予是在全球範圍內進行的。根據2019年哥倫比亞協議，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、發現、開發和營銷在許可地區用於商業銷售的許可產品，並遵守某些義務，以在規定的時間段內實現指定的開發和資金里程碑。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利；前提是此類研究不是由商業實體或營利性實體提供資金，也不會導致權利授予商業或營利性實體。作為簽訂2019年哥倫比亞協議的對價，我們象徵性地向哥倫比亞大學支付了預付款。我們將被要求進一步向哥倫比亞大學支付總計130萬美元，用於實現特定的開發和監管里程碑，以及總計100萬美元，用於實現指定水平的總年淨銷售額，每種情況下都與2019年哥倫比亞協議涵蓋的產品相關。我們還將被要求向哥倫比亞大學支付按我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的許可產品淨銷售額的低到中到個位數百分比的分級版税，受特定補償和減少的限制。此外，我們被要求從2019年《哥倫比亞協議》生效十週年開始，以六位數的中位數向哥倫比亞大學支付具體的年度最低版税，這取決於許可產品的批准。

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2022年7月，在法規變化影響了PI3K類抑制劑的開發，以及公司決定停止其早期臨牀前PI3K計劃後，公司與哥倫比亞簽訂了一項協議，自2022年7月25日起終止2019年哥倫比亞協議(“2022年哥倫比亞終止協議”)。根據2022年哥倫比亞終止協議的條款，公司向哥倫比亞轉讓了有關臨牀前PI3K抑制劑AT-104的某些監管文件，並根據公司在2019年哥倫比亞協議期限內開發的與AT-104相關的某些專有技術、技術信息和數據授予哥倫比亞非獨家免版税許可(有權再許可任何未來的哥倫比亞被許可人)。

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於2019年3月，就2016年哥倫比亞協議，本公司與哥倫比亞大學訂立研究服務協議(“2019年哥倫比亞研究協議”)，目的是分析半乳糖症動物模型的腦組織結構和功能變化，以及作為2016年哥倫比亞協議的一部分，其知識產權被授權給本公司的某些化合物對任何該等結構和功能變化的影響。2019年哥倫比亞研究協議的有效期為自生效之日起12個月，並根據其條款到期。

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2019年10月3日，關於2019年哥倫比亞協議，公司與哥倫比亞大學簽訂了研究服務協議(PI3K哥倫比亞研究協議)，並與2016年哥倫比亞協議、2019年哥倫比亞協議和2019年哥倫比亞研究協議共同簽訂了研究服務協議，目的是分析用於治療淋巴系統惡性腫瘤的PI3K抑制劑。PI3K哥倫比亞研究協議的有效期為自生效之日起約18個月，並根據其條款到期。

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與邁阿密大學達成許可協議

2020年10月28日，我們與邁阿密大學就邁阿密大學(UM)、羅切斯特大學(UR)和倫敦大學學院(UCL)共同擁有的某些技術簽訂了許可協議(“2020邁阿密許可協議”)。UM獲得了UR和UCL的獨家代理，授權他們各自擁有這項技術的權利。根據2020年邁阿密許可協議，UM代表自身以及UR和UCL向我們授予了可再許可的版税許可，該許可對於某些專利申請和可能授予的專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下，研究、開發、製造、製造、使用、銷售和進口用於治療和/或檢測某些遺傳性神經病的產品，特別是由山梨醇脱氫酶(SORD)基因突變引起的產品。許可證授予是在全球範圍內進行的。根據2020年邁阿密許可協議，我們有義務在許可地區使用商業上合理的努力開發、製造、營銷和銷售許可產品，並遵守某些義務，以在規定的時間段內達到指定的開發里程碑。UM保留UR和UCL將許可專利權和許可技術用於其內部非商業性教育、研究和臨牀患者護理目的的權利，包括用於贊助研究和與商業實體合作。由於根據2020邁阿密許可協議向我們授權的技術是由美國政府授予的，根據該協議向我們授予的許可受此類授予的條款以及美國政府根據《貝赫-多爾法案》享有的標準權利的約束，包括授予政府在任何專利下的非排他性、全球範圍內的自由運營許可，以及在沒有豁免的情況下要求基本上在美國製造產品。

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根據2020邁阿密許可協議的條款，我們有義務向大學支付110萬美元的預付不可退還的許可費，以及在許可日期一週年時到期的第二筆不可退還的50萬美元的許可費。我們將被要求進一步向UM支付總計220萬美元，用於實現特定的專利和開發里程碑，以及總計410萬美元，用於實現後期監管里程碑。我們還將被要求支付0.88%-5%的版税，用於我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的許可產品的淨銷售額。當我們將根據2020邁阿密許可協議授予的權利再許可給一個或多個第三方時，我們需要向UM支付從此類第三方收到的非特許權使用費再許可收入的15%-25%不等的一部分。Advanz協議包括2020年邁阿密許可協議下的從屬許可。

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2020邁阿密許可協議在所有已頒發的專利和提交的專利申請到期時終止，或在最後一個產品或方法的首次商業銷售後10年終止，除非提前終止。此外，我們可在向UM發出書面通知的60天前隨時終止2020邁阿密許可協議，如果在收到書面通知後60天內未採取補救行動，則可由我們或UM在實質性違反義務時終止該協議。

2020年10月28日，我們與邁阿密大學達成了一項期權協議(“2020邁阿密期權協議”)，涉及UM可能追求和開發的與SORD神經病相關的某些研究活動和技術。根據2020邁阿密期權協議，如果UM進行此類研究活動，則UM有義務授予我們訪問和使用研究成果的某些選擇權，並在我們在指定的時間期限內向UM支付特定款項時獲得任何相關專利權的許可。如果我們選擇獲得期權權利，我們將被要求向UM支付低六位數到低七位數的款項，這取決於我們選擇獲得的權利，如果UM在指定的時間段內進行並完成某些研究活動，並且我們選擇接收該研究結果的使用權，我們將有義務以高六位數到中七位數支付某些里程碑式的付款。

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2020年12月14日，我們與邁阿密大學簽訂了一項研究協議(“2020邁阿密研究協議”)，根據協議，邁阿密大學同意進行一項關於SORD神經病的研究，並向我們提交研究的最終報告。研究協議的期限為2020年12月14日至2021年12月30日。2020年邁阿密研究協議的對價為30萬美元。由於新冠肺炎大流行中斷，2020年邁阿密研究協議下的某些研究尚未完成。2022年1月，我們修訂了2020年邁阿密研究協議，將協議期限延長至2022年8月31日，研究研究由此完成。

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與Advanz Pharma達成許可協議

2023年1月3日，我們與水星醫藥集團有限公司(以Advanz Pharma Holdings的名義交易)簽訂了獨家許可和供應協議(“Advanz協議”)。根據協議，我們授予Advanz Pharma獨家權利和許可，將含有AT-007(也稱為govorest at)的藥物產品商業化，AT-007是我們的專有醛糖還原酶抑制劑(ARI)(“許可產品”)，用於治療山梨醇脱氫酶缺乏症(SORD)和半乳糖血症(每個都是“許可適應症”)，在歐洲經濟區、瑞士和英國(“領地”)。我們還授予Advanz Pharma在獲得未來可能開發許可產品的任何額外適應症(或我們僅開發用於許可適應症的任何其他產品)的歐洲商業化權利方面的談判權和“最惠國”權利。

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Advanz Pharma必須在獲得營銷授權後，以商業上合理的努力，在領土內的主要市場以每一種許可的適應症推出許可的產品並將其商業化。根據Advanz協議，Advanz Pharma同意向我們支付(I)預付款1000萬歐元(約1,070萬美元)，在該地區完成臨牀試驗和收到上市授權後的某些開發里程碑付款，以及某些商業里程碑付款，總計1.34億歐元(約合合計1.422億美元)和(Ii)許可產品淨銷售額的20%的版税。此類特許權使用費將按國家/地區支付，直至(I)涵蓋AT-007成分的許可專利到期，或(Ii)歐洲藥品管理局授予許可產品的營銷授權10年後(以較晚者為準)。特許權使用費將受到一定的扣除，包括某些二次修整成本、某些逐步建立成本以及任何潛在的第三方專利許可費用的一部分(如果未來適用)。在許可證的初始期限之後，如上所述，特許權使用費費率應降至10%，並將永久繼續，除非根據其條款在各種情況下終止本協議。

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根據Advanz協議向Advanz Pharma授予的某些專利是從邁阿密大學和哥倫比亞大學分許可的，因此公司仍對這些機構負有某些義務(包括特許權使用費義務)。有關這些安排的更多信息，請參閲“-與哥倫比亞大學的獨家許可協議”和“-與邁阿密大學的許可協議”。

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銷售和市場營銷

由於預期的半乳糖血症商業推出的延遲，外部非必要商業支出已經暫停，包括銷售和營銷，我們已經認識到在截至2023年12月31日的一年中我們的商業支出大幅減少。

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製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們的臨牀前研究以及AT-007、AT-001和AT-003的臨牀試驗所需的所有原材料、藥物物質和藥物產品都依賴於第三方合同生產組織或CMO。我們還沒有與我們目前的CMO達成長期協議。我們打算繼續依靠CMO對我們目前的產品進行後期開發和商業化，以及任何

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我們可能確定的其他候選產品。雖然我們依賴CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的合同製造商的關係。

我們相信，合成AT-007和AT-001的藥物物質是可靠的，可以用現成的原料進行重複性，合成路線適合大規模生產，在製造過程中不需要特殊的設備或處理。我們已經獲得了足夠的AT-007和AT-001的藥物供應，以滿足我們當前的臨牀和臨牀前需求。

AT-007和AT-001的藥物產品配方開發正在進行中。我們已經通過商業化與一家能夠同時進行配方開發和藥品生產的第三方製造商簽訂了合同。我們可能會在未來找到第二家藥品製造商，為我們的供應鏈增加額外的產能和宂餘。

競爭

製藥業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、我們的高管和科學團隊的專業知識、研究、臨牀能力、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源、成熟的市場地位、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識，以及獲得監管批准、報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

目前還沒有被批准的治療半乳糖症的方法。兩家公司已經宣佈了臨牀前或概念性計劃，以開發半乳糖症的基因療法。我們認為，這些潛在的AAV基因療法距離進入臨牀還有幾年的時間，到目前為止，還沒有臨牀前或臨牀研究顯示有效性或安全性的數據。此外，由於與AAV基因治療相關的一般安全問題，以及半乳糖血症是一種虛弱但不會危及生命的疾病，我們不相信父母或醫生的風險偏好將支持來自基因治療的實質性競爭。

目前還沒有被批准的SORD缺乏症的治療方法。據我們所知，除了AT-007之外，還沒有藥物在開發中，我們相信邁阿密大學授權的IP足夠廣泛，可以涵蓋治療SORD缺乏症的整個類別的醛糖還原酶抑制劑。

目前還沒有被批准的治療DbCM的方法。鈉-葡萄糖共轉運體-2或SGLT2抑制劑的贊助商正在2型糖尿病患者中尋求廣泛的心血管標籤，其中可能包括DbCM患者的子集，作為面臨心力衰竭風險的更大糖尿病人羣的一部分。其中許多項目是由在心臟病學和代謝性疾病領域擁有強大影響力的大型製藥公司贊助的。先前的研究已經證明瞭在DbCM中非標籤使用西地那非的有效性，儘管我們不認為這代表着商業上可行的競爭威脅。

在日本、印度和中國之外，還沒有疾病修飾療法被批准用於治療糖尿病周圍神經病變。在這些有限的市場上，另一種ARI藥物epalrest被批准用於防止DPN的惡化，儘管由於每天頻繁給藥三到五次而在合規性方面存在挑戰，但這些藥物是仿製藥，提供了一種低成本的替代藥物。一種更有效的治療方法，具有更好的耐受性和劑量，可能會提供優勢。對專有權的重新表述

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晶狀依帕司他，BNV-222，正在為俄羅斯的DPN開發，為期12個月²/₃臨牀試驗，已於2016年完成登記，但尚未報告任何結果。

有幾種療法被批准用於治療嚴重或晚期的DR或增殖性DR，如糖尿病黃斑水腫和增殖性DR，包括抗血管內皮生長因子療法、Lucentis和Eylea，這些療法約佔較大的DR人羣的20%。目前還沒有批准的治療方法來治療非增殖性糖尿病視網膜病變，這是疾病上游血管或毛細血管增殖的早期階段。然而，對於早期或非增殖性DR的其他機械性幹預措施，還有顯著的額外臨牀開發努力。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括通過在美國和國際上為我們的候選產品、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲得和維護專利保護。我們的政策是尋求通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請來保護我們的專有和知識產權地位，這些專利申請對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依賴我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，我們依靠保密協議來保護我們的利益。我們要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並要求向我們披露和分配對我們業務重要的想法、發展、發現和發明。

我們的專利組合包括哥倫比亞大學獨家許可的專利和專利申請，邁阿密大學獨家許可的專利申請，以及我們擁有的專利申請。我們的專利組合包括專利和專利申請，涵蓋我們的候選產品AT-007、AT-001和AT-003，以及在某些地區將這些候選產品用於治療目的。我們的專有技術主要是通過與學術研究中心和合同研究機構的關係來開發的。

對於我們的候選產品，一般而言，我們將首先尋求涵蓋物質組成和使用方法的專利保護。在我們候選產品的整個開發過程中，我們尋求確定獲得專利保護的其他方法，這些方法可能會增強商業成功，包括通過其他使用方法、製造過程、配方和劑量方案相關索賠。

總體而言，我們的專利組合，包括哥倫比亞大學授權的專利和我們擁有的專利，包括在全球不同司法管轄區提交的九個不同的專利家族，包括針對AR抑制劑物質組成的家族，以及針對使用AR抑制劑治療半乳糖症和與半乳糖症、SORD缺乏症和PMM2-CDG相關的併發症的方法的家族。我們的專利組合包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和其他司法管轄區頒發的專利。我們的專利組合概述如下：

物質專利的構成

AT—007.我們獨家授權了哥倫比亞大學的一個專利系列，其中包括在美國發布的兩項物質組成專利和兩項使用方法專利，以及在歐洲、日本、澳大利亞、印度、以色列、中國、墨西哥和南非發佈的78項專利，這些專利聲稱AT 007的物質組成和某些使用方法。 此外，我們在美國、歐洲、日本、中國、加拿大、澳大利亞、俄羅斯、巴西、以色列、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和香港也有待審專利申請。該系列的20年專利期限將持續到2037年6月，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

AT-001和AT-003。我們已經從哥倫比亞大學獨家授權了一個專利系列，其中包括美國的6個已發佈專利，歐洲、日本、加拿大和澳大利亞的82個已發佈專利，美國的一個待審申請和歐洲的一個待審申請，這些申請要求物質的組成和某些使用方法。

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關於AT—001和AT—003。該系列專利的20年有效期至2031年7月，沒有任何可用的專利有效期調整或延長。

半乳糖血症的治療方法

我們擁有一系列專利申請，要求使用AT—007和其他AR抑制劑治療半乳糖血症和預防與半乳糖血症相關的併發症的方法。該系列目前包括美國、墨西哥、日本的授權專利以及美國、歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和香港的待審專利申請。該家族的20年專利期限將持續到2038年7月，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

治療SORD缺乏症的方法

我們擁有一系列專利申請，要求使用AT-007和其他AR抑制劑治療SORD缺乏症的方法。這一系列目前包括美國、歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和韓國的待決專利申請。到目前為止，還沒有頒發任何專利，但我們預計，在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列中確實頒發的任何專利的20年期限將持續到2041年。

我們已經獨家授權了邁阿密大學的專利系列，其中包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、墨西哥、新西蘭、印度、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和香港的未決申請，該系列專利聲稱可以使用包括AR抑制劑在內的各種治療方式來治療遺傳性神經病。該專利系列由邁阿密大學、羅切斯特大學和UCL商業有限公司擁有，邁阿密大學根據授予邁阿密大學、羅切斯特大學和UCL商業有限公司的獨家代理授權給我們。到目前為止還沒有頒發任何專利，但我們預計該系列中授予的任何專利的20年期限將持續到2040年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

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PMM2-CDG的治療方法

我們擁有一系列專利申請，要求使用AT-007和其他AR抑制劑治療PMM2-CDG的方法。這一系列目前包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和香港正在申請的專利。到目前為止，還沒有頒發任何專利，但我們預計，在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，這一系列中確實授予的任何專利的20年期限將持續到2040年。

我們預計未來將提交有關創新的專利申請，這些創新是在推進我們的管道通過臨牀前和臨牀開發過程中開發的。

專利期限和期限延長

專利權的期限根據專利申請的提交日期或專利發佈日期以及獲得專利權的國家的法律期限而不同。一般而言，為在美國提交的申請而頒發的實用專利，自非臨時專利申請的最早有效提交日起授予20年的有效期。此外，在某些情況下，美國專利的期限可以延長，以收回美國專利商標局（USPTO）的一部分，延遲發佈專利，以及由於FDA監管審查期而實際損失的一部分有效期限。然而，關於FDA的部分，恢復期不能超過5年，恢復期不能延長專利期超過FDA批准後的14年。此外，只有一項專利適用於已批准的藥物有資格獲得延期，並且只有那些涵蓋已批准藥物、其使用方法或生產方法的權利要求才可以延期。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日起20年。專利的所有税款、年金或維護費，

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美國專利商標局和各種外國司法管轄區的專利，必須及時支付，以便專利在此期間保持有效。

一項專利所提供的實際保護可能因產品而異，因國家而異，並可能取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、在特定國家是否可獲得與管制有關的延展和法律補救辦法以及專利的有效性和可執行性。

我們的專利和專利申請可能會受到其他人的程序或法律挑戰。我們可能無法獲得、維護和保護開展業務所需的知識產權，我們可能會受到侵犯或以其他方式侵犯他人知識產權的指控，這可能會對我們的業務造成實質性損害。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”一節。

商標和專有技術

隨着我們在美國和多個國際司法管轄區的產品和服務的持續發展和進步，我們尋求為我們的商標創造保護，並通過在可用和適當的情況下追求商標和服務商標來提高其價值。除專利和商標保護外，我們依靠專業知識和持續的技術創新來發展和維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分方式是與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與員工和顧問簽訂發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們員工開發的技術的所有權，並通過與第三方的關係。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的承包商、商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素—與我們知識產權相關的風險”的章節。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、宣傳、分銷、營銷、進出口等方面進行廣泛的監管。在美國和外國獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在藥物開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到延誤和各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待定的新藥申請或NDA、撤回批准、實施臨牀暫停、發佈警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

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目錄表

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗置於臨牀擱置或部分臨牀擱置。

在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究者監督下向人類受試者給予研究新藥，包括要求所有研究受試者提供書面知情同意書以參與任何臨牀試驗。臨牀試驗是根據方案進行的，其中詳細説明瞭試驗的目的、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準。每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗前審查和批准計劃，IRB必須在臨牀試驗進行期間繼續監督並至少每年重新批准一次研究。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院，或NIH，以便在其www.example.com網站上公開傳播。2022年12月29日簽署成為法律的《食品和藥品綜合改革法案》（FDORA）對FDCA進行了多項修正

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包括旨在分散臨牀試驗和現代化以及加強臨牀試驗人羣多樣性的條款。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在第一階段，該藥物首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估產品的安全性和有效性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定的時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者暴露於不可接受的健康風險。此外，必須向FDA提交IND安全性報告：嚴重和非預期疑似不良反應、其他研究或動物或體外試驗結果表明暴露於產品的人類存在顯著風險，以及嚴重疑似不良反應比方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要增加。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間做出“備案”決定。FDA可以進一步將審查過程延長三個月，以考慮申請人提供的新信息，以解決FDA在最初提交後發現的任何未決缺陷。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS計劃，以確保藥物的好處大於其風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，然後接受它們提交，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要經過審查。一旦

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目錄表

如果申請被接受存檔，FDA將開始進行深入的實質性審查。FDA審查NDA，以確定，除其他事項外，藥物是否安全和有效，生產，加工，包裝或保存的設施是否符合旨在確保產品持續安全，質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

NDA的測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，需要數年時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，並且可能容易受到不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時或根本不批准NDA。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果影響超過20萬人，則無法合理預期該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和銷售該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果FDA批准贊助商對用於治療指定罕見疾病或疾病的指定孤兒藥物的營銷申請，贊助商有資格在七年內獲得市場排他性。

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目錄表

FDA不得批准另一讚助商對與批准的孤兒藥物具有相同活性部分且打算用於相同用途或適應症的藥物的營銷申請，除非在有限的情況下，如後續贊助商證明其產品在臨牀上優越。然而，在贊助商的罕見藥專營期內，參賽者可以批准活性部分不同的藥物與批准的孤兒藥物相同的適應症，或者批准活性部分與批准的孤兒藥物相同的藥物，但批准的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了用於相同適應症的具有相同活性部分的藥物的批准，則孤立藥物獨佔性可能會在七年內阻止我們的候選產品獲得批准，除非我們能夠證明存在撤銷孤立藥物獨佔性的理由，例如我們的產品具有臨牀優勢。此外，如果一種指定的孤兒藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比它獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。在提交完整的申請之前，FDA可能會滾動審查NDA中快速通道產品的部分。如果贊助商提供了提交保密協議部分的時間表，FDA同意接受保密協議的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議的第一部分時支付了任何所需的使用費，FDA可以這樣做。

FDA可能會優先審查那些旨在治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，這些藥物將在治療方面提供顯著改善，或者在沒有適當治療方法的情況下提供治療。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。根據目前的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。大多數有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。

FDA指定的罕見兒科疾病(RPD)使優先審查憑證(PRV)在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物後具有資格。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。該憑證是在NDA或生物製品許可證申請或BLA批准後授予指定RPD的贊助商的，可以出售或轉讓給另一個實體，持有者使用它來接受未來NDA或BLA提交的優先審查，從而將FDA對此類未來提交的審查時間從10個月減少到6個月。RPD-PRV計劃目前計劃於2026年9月30日日落。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准。要獲得資格，FDA必須確定藥物產品對替代終點具有合理預測臨牀益處的可能性，或對可早於不可逆轉的發病率或死亡率測量的臨牀終點產生影響，並考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況，合理地預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。FDORA的條款包括

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目錄表

對加速審批程序的修正案，包括與審批後研究相關的新要求，以及加強FDA的執法和撤回權力。

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突破性療法是指一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥物受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良經歷報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新適應症、生產變更或其他標籤聲明，均需接受進一步的檢測要求和FDA審查和批准。對於任何上市產品和生產此類產品的機構，也有持續的年度用户費要求，以及臨牀數據補充申請的申請費。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。

生產工藝的變更受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏離，並對申辦者和申辦者可能決定使用的任何第三方生產商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他監管要求。

FDA還可能對藥物進行正式批次發佈，這要求製造商在發佈分銷之前，就藥物的每個批次向FDA提交幾個項目。這些項目包括每個批次的樣品、該批次的製造歷史摘要以及對該批次進行的任何測試的結果。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件、製造工藝問題或不符合法規要求，可能導致對批准的標籤進行強制性修訂，以增加新的安全性信息；強制進行上市後研究

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目錄表

或臨牀試驗，以評估新的安全風險；或實施分銷或其他限制的REMS計劃。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，儘管醫生在實踐中可以為未批准的適應症開出批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止其推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大的民事、刑事和行政責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療保健法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。除其他事項外，這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動和擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係，通過這些安排，我們可以營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情的情況下故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

一個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反本法規的具體意圖，就可以實施違法行為。此外，政府可以主張包括所產生的物品或服務在內的索賠，

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違反聯邦反回扣法的行為構成了虛假或欺詐性索賠，就聯邦民事虛假索賠法或民事罰款法而言。

聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事罰款法，包括聯邦民事虛假索賠法，可由個人通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。還有一些公司因推銷產品用於未經批准的用途而導致虛假申報而被起訴，因此無法報銷。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法》及其各自的實施條例修訂後，對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，“商業夥伴”被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃，他們創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的可單獨識別的健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出進行付款和其他價值轉移有關的信息，以及州和當地法律要求藥品銷售代表註冊。州立法機構越來越關注製藥公司的活動，如果候選產品獲得批准，我們未來可能會受到額外的州或聯邦立法要求的影響，這些要求可能會影響我們將候選產品商業化的能力。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政處罰

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包括損害、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何候選產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃、向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移，以及額外的數據隱私和安全要求。

承保和報銷

我們候選產品的未來商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於第三方付款人，如聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人，為我們的候選產品提供保險並建立足夠的補償水平。第三方付款人通常決定他們將為哪些產品付款，併為這些產品建立報銷水平。特別是在美國，沒有統一的保險和報銷政策。私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險計劃為此類產品提供保險和補償的水平，但也根據他們自己的方法和審批程序，而不是聯邦醫療保險的確定。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

在美國、歐盟或歐盟，以及我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管產品的價格，特別是新產品和創新產品的價格，這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。此外，美國對管理醫療保健的日益重視，以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視，將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及總體定價相關的司法裁決和法律法規。

第三方付款人越來越多地對保險範圍施加額外要求和限制，並限制產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率償還產品。這些限制和限制影響了產品的購買。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方支付者越來越多地挑戰價格，檢查產品的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險和報銷之外。第三方付款人和供應商正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮頒佈或已經頒佈了多項額外的立法和監管提案，以改變醫療保健體系，從而影響我們銷售候選產品的能力。美國和一些外國司法管轄區正在考慮頒佈或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，可能會影響我們銷售候選產品的能力。在美國的政策制定者和支付者中，

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在其他地方，人們對推動醫療制度的改革，以控制醫療成本，提高醫療質量和擴大醫療服務的普及率，有着濃厚的興趣。在美國，製藥行業一直是這些努力的特別重點，其中包括通過醫療保健系統的改革來降低醫療成本的重大立法舉措，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療保健項目下，以及加強政府對藥品定價的控制。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性的研究，包括根據2010年的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或統稱為PPACA，創建了以患者為中心的結果研究所。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。

PPACA於2010年3月成為法律，實質上改變了醫療保健由第三方支付者提供資金的方式，並對美國製藥行業產生了重大影響。在可能對我們業務產生影響的其他措施中，PPACA對任何製造或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體建立了年度不可扣除的費用；新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃；以及新的公式，增加製造商必須根據Medicaid藥物回扣計劃支付的回扣。此外，PPACA擴大了製造商的醫療補助退税責任，擴大了醫療補助計劃的資格標準，並擴大了根據《公共衞生服務法》有資格享受折扣的實體。

除了這些規定之外，《平價醫療法案》還設立了一些機構，這些機構的工作可能對某些藥品的市場產生未來的影響。其中包括以患者為中心的結果研究所，其成立的目的是監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及聯邦醫療保險和醫療補助服務中心內的醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。目前，我們不確定PPACA將對我們的業務產生什麼全面影響。

自其頒佈以來，對PPACA的某些方面一直存在司法和國會的挑戰，我們預計此類挑戰和修正案將繼續下去。前總統特朗普實施了某些指令，旨在推遲某些PPACA條款的實施，或以其他方式規避PPACA授權的醫療保險要求，而國會已考慮立法，將廢除或廢除並取代PPACA的全部或部分。雖然國會尚未通過全面的廢除立法，但影響《保護兒童權利法》執行的法案已簽署成為法律。例如，《税法》包括一項條款，自2019年1月1日起廢除了該税—根據PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人實施的基於分擔責任的支付，這通常被稱為"個人授權"。 2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地方法院法官裁定，個人授權是PPACA的關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院裁定，PPACA涵蓋州和個人原告的規定沒有資格質疑PPACA的個人授權條款；在此裁定中，最高法院沒有考慮有關該條款有效性或PPACA整體有效性的更大憲法問題。另一個挑戰PPACA要求私營保險公司覆蓋某些預防性服務的案件目前正在德克薩斯州北區同一名美國地方法院法官審理，該法官在2018年裁定反對個人授權。2022年9月，法官認為某些預防性服務違反了美國憲法，並制定了額外簡報的時間表，該時間表於2023年1月完成。2023年3月，法官駁回了立即在全國範圍內生效的要求，部分裁定根據PPACA負責建議預防性服務覆蓋的小組成員是以違憲的方式任命的。訴訟雙方當事人都對這一裁決提出上訴，2023年6月，美國第五巡迴上訴法院批准了雙方關於暫緩下級法院裁決的協議，等待上訴。 口頭辯論已定於2024年3月舉行，目前尚不清楚法院何時或如何裁決。目前還不清楚這一決定、隨後的決定和上訴，或任何潛在的未來訴訟和其他廢除和取代PPACA的努力將如何影響PPACA或我們的業務。

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此外，美國的立法、行政部門和執法部門對藥品定價做法的興趣越來越大。具體而言，最近有幾項美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage Plans選擇使用B部分藥物的階梯療法，從2020年1月1日開始。雖然這些和其他擬議措施中的一些措施將需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和拜登政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，2022年8月16日頒佈的《2022年通貨膨脹減少法案》旨在通過以下條款降低處方藥成本：允許醫療保險對醫療保險B部分和D部分中的某些高成本處方藥進行價格談判，對拒絕與醫療保險談判定價的製藥商徵收消費税，要求通貨膨脹回扣以限制醫療保險的年度藥品價格上漲，重新設計醫療保險D部分公式，並限制胰島素產品的成本分攤。目前尚不清楚是否會頒佈額外的藥品定價和其他醫療改革措施，以及如果頒佈，這些措施將對我們的業務產生什麼影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。這些措施可能會減少未來對我們產品的需求，或者給我們的定價帶來壓力。

此外，2018年5月，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，即Right to Trial Act，被簽署為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請或CTA的授權。無論我們是否獲得FDA對一種藥物的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該藥物。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

設施

目前，我們在紐約州紐約市的主要行政辦公室的空間租賃期為五年，而新澤西州恩格爾伍德懸崖的辦公室的租賃期則為三年。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。

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員工與人力資本資源

投資、開發和維護人力資本對我們的成功至關重要。截至2023年12月31日，我們共有25名全職員工，其中17名主要從事研發活動。 共有8名員工擁有醫學博士學位。或博士℃下我們在管理人力資本資產時強調多項措施及目標，包括（其中包括）僱員安全及健康、人才引進及挽留、員工敬業度、發展及培訓、多元化及包容性以及薪酬及薪酬公平。我們的員工都沒有工會代表，我們認為我們的員工 員工關係要好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是吸引、留住和獎勵員工，從而增加我們的成功和股東價值。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。

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關於我們的執行官員的信息

下表列出了有關我們執行幹事的信息：

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Shoshana Shendelman博士現年45歲，是我們的創始人，自2016年1月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官，並擔任我們的董事會主席。在創立本公司之前，她創立了Clearpoint Strategy Group LLC，一家精品生命科學諮詢公司，於2012年7月至2016年12月擔任董事總經理，並於2017年1月至2018年12月擔任高級顧問。在此之前，她曾在Bridge Scientific Consulting LLC擔任科學顧問和分析師。Shendelman醫生收到了她的學士學位生物化學博士學位哥倫比亞大學瓦傑洛斯內科和外科學院的細胞，分子和生物物理研究（CMBS）。我們相信，Shendelman博士作為公司創始人、總裁和首席執行官對公司的廣泛瞭解，以及她在醫療保健行業的管理背景和經驗，使她有資格在我們的董事會任職。

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裏卡多·佩爾菲蒂醫學博士現年64歲，自2018年8月起擔任首席醫療官。在加入我們之前，Perfetti博士曾擔任高級醫療官、副總裁兼全球醫療事務負責人，

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和賽諾菲的心血管業務部，2007年10月至2018年9月，一家上市制藥公司。在加入賽諾菲之前，Perfetti博士曾在安進公司擔任多個職務，2004年12月至2007年8月，他擔任糖尿病、肥胖症、代謝和內分泌學領域的董事和全球發展領導人。Perfetti博士之前是洛杉磯加州大學的醫學副教授，也是美國國立衞生研究院的醫學教授。Perfetti博士在Cedars—Sinai醫療中心擔任內分泌學家，還擔任糖尿病研究實驗室主任和門診糖尿病項目主任。帕菲蒂醫生獲得了醫學博士學位和博士在意大利羅馬La Sapienza大學內分泌學專業，並在NIH接受內分泌學和分子生物學研究生培訓。

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萊斯·芬特萊德李先生，54歲，自2023年11月起擔任本公司首席財務官，自2016年6月起擔任本公司董事，並於2018年12月至2019年4月期間擔任本公司的臨時首席財務官。Funtleyder先生自2014年1月起擔任E Squared Capital Management，LLC的醫療保健投資組合經理，自2017年6月起擔任麥肯錫公司的高級外部顧問。Funtleyder先生目前擔任公共和私營醫療保健公司和基金會的董事會成員，包括Reviva Pharmaceuticals（Nasdaq：RVPH），他還擔任治理委員會成員和審計委員會主席。Funtleyder先生曾擔任OPKO Health Inc.的戰略投資和溝通總監。（Nasdaq：OPK）是一家上市的醫療保健公司。Funtleyder先生還是哥倫比亞大學醫學中心的兼職教授和哥倫比亞大學公共衞生學院的兼職教授。Funtleyder先生獲得了學士學位來自杜蘭大學和哥倫比亞大學梅爾曼公共衞生學院的公共衞生碩士。我們相信Funtleyder先生在醫療保健行業管理和投資方面的豐富經驗使他有資格在我們的董事會任職。

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凱瑟琳·索普， 現年61歲，自2023年6月起擔任首席會計官，並於2023年6月至2023年11月擔任臨時首席財務官。在此期間，Thorpe女士還擔任CFGI斯坦福德辦事處的管理合夥人。自2018年以來，索普女士一直在專業金融諮詢公司CFGI擔任各種職務。2016年2月至2018年4月，她擔任Datto，Inc.的內部審計負責人，網絡安全和數據備份公司在此之前，她於2007年至2016年擔任GE Capital的董事總經理，並於1984年7月至1991年12月及2004年9月至2007年1月擔任普華永道的經理。Thorpe女士持有西蒙斯大學會計學學士學位，是一名註冊會計師。

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亞當·漢薩德現年48歲，自二零二零年三月起擔任首席商務官。在加入我們之前，彼於二零一九年三月至二零二零年二月擔任生物製藥公司Alexion Pharmaceuticals的新產品策略高級總監。2018年2月至2019年3月，他擔任Syntimmune的業務運營副總裁，Syntimmune是一家臨牀階段生物技術公司，於2018年11月被Alexion收購。2012年1月至2018年3月，Hansard先生在Sanofi Genzyme工作，Sanofi Genzyme是一家生物技術公司，也是一家上市跨國製藥公司Sanofi的全資子公司，曾擔任北美高級總監、MS腫瘤學和免疫學辦公室主任以及MS Brand Communications高級總監。Hansard先生在瓊斯國際大學獲得商業傳播碩士學位，並獲得學士學位。西佛羅裏達大學的市場營銷專業

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康斯坦丁·奇波羅羅斯現年58歲，自2023年12月起擔任首席運營官。 在加入我們之前彼自二零二一年十二月起擔任Albireo Pharmaceuticals首席業務官，直至二零二三年三月被Ipsen收購。彼於二零一五年十一月至二零二一年十月期間擔任波士頓製藥首席業務官。在此之前，他曾在賽諾菲公司（Sanofi S.A.）擔任業務和企業發展、企業融資和聯盟管理方面的高級職位，Genzyme和Eli Lilly他目前擔任Apollo Therapeutics的戰略顧問，自2023年2月以來一直擔任該職務。Chinoporos先生擁有康奈爾大學歷史學本科學位和工商管理碩士學位。

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其他信息

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我們於2016年1月在特拉華州註冊成立，並於2019年5月完成IPO。我們的主要執行辦公室位於第5大道545號，Suite1400，New York 10017，電話號碼是(212)220-9226。

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我們在www.appliedTreateutics.com上維護着一個網站。我們網站的內容不包含在本年度報告中，也不會被視為本年度報告的一部分。除文意另有所指外，術語“應用治療”、“公司”、“我們”和“註冊人”均指應用治療公司。

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投資者和其他人應該注意到，我們通過投資者關係網站(http://ir.appliedtherapeutics.com)，美國證券交易委員會備案、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播)向投資者發佈重要的財務信息。

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項目1A.這與風險因素密切相關。

投資我們的普通股有很高的風險.在決定是否投資於我們的普通股之前，您應仔細考慮以下有關下文所述這些風險的信息，以及本年度報告其他地方出現的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註以及標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。發生下述任何事件或發展可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。

我們目前未知或我們目前認為不重要的額外風險和不確定性也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險因素摘要

以下是本1A項中包含的風險因素的總結，並完全由本1A項其餘部分中包含的披露內容限定：

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

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與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

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與合規相關的風險

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與我們對第三方的依賴相關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

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與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

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與我們普通股所有權相關的風險

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一般風險因素

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與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自2016年1月成立以來，我們已產生重大經營虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1.198億美元及8250億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.686億美元。我們預計在可預見的將來將繼續產生重大開支和增加經營虧損。自成立以來，我們幾乎所有的努力都致力於我們的候選產品的研究和臨牀前和臨牀開發，組織和人員配置我們的公司，業務規劃，籌集資金，建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。迄今為止，我們從未獲得任何藥物的監管批准或商業化。如果有可能的話，我們可能需要幾年的時間才能有一種商業化的藥物。我們產生的淨虧損可能會因季度與季度及年度而大幅波動。我們預計，如果我們：

此外，我們還產生了與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的藥物商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們當前和未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，採購商業規模的製造、營銷和銷售我們獲得監管部門批准的任何產品(包括通過第三方)，以及發現或獲得和開發更多的候選產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以抵消我們的支出並實現盈利的收入。

由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管部門要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們普通股價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，運營歷史有限，到目前為止，我們的運營主要集中在籌集資金、組織和配備我們的公司、確定和開發我們的候選產品，以及為我們的候選產品進行臨牀前和臨牀開發。作為一個組織，我們尚未證明有能力成功完成臨牀開發、獲得監管批准、製造商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動，或安排第三方代表我們進行這些活動。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們已經並可能繼續遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的行動。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些開發計劃或其他業務。

截至2023年12月31日，我們擁有4990萬美元的現金和現金等價物。於2024年1月及2月根據Leerink自動櫃員機協議發行普通股，帶來淨收益1,250萬美元(扣除配售代理佣金及其他發售開支後)，於2024年1月及2月行使普通權證，帶來淨收益400萬美元，以及於2024年3月1日完成以私募方式出售合共12,285,714股普通股，每股收購價7美元，以及2,000,000份預籌資權證，每股預籌資金認股權證收購價6.9999美元(“2024年3月私募配售”)，在扣除配售代理佣金和其他發售費用之前，我們的淨收益約為1億美元，截至2024年3月1日，我們有1.535億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物，加上自動取款機的收益，2024年1月和2月行使我們的普通權證，2024年3月私募的完成，以及Advanz Pharma預計在2024財年支付的臨牀和監管里程碑付款，將足以為我們的業務提供足夠的資金，直到2026年，如果藥物批准在預期的時間表內實現，可能還會更多。然而，我們將需要獲得與我們的持續運營以及計劃中的研究和臨牀開發活動相關的大量額外資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥物的銷售，我們預計這些藥物在幾年內不會投入商業使用，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

此外，我們獲得額外資本的能力受到總體宏觀經濟趨勢的影響，包括利率上升，這導致我們普通股的價格大幅波動和/或下降。最近俄羅斯與烏克蘭以及哈馬斯與以色列之間的敵對行動加劇了這些宏觀經濟趨勢，這些敵對行動加劇了全球金融市場的經濟不穩定。因此，我們可能無法在需要時或在有吸引力的條件下獲得足夠的額外融資。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資來滿足我們的現金需求，包括通過第三方資金、營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您在我們公司的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務和股權融資可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如贖回我們的股票、進行投資、招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或限制我們獲取、出售或許可知識產權的能力。

如果我們通過未來的合作、戰略聯盟或第三方許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

自成立以來，我們遭受了鉅額虧損，預計不會在不久的將來實現盈利，如果有的話。一般而言，根據修訂後的《1986年美國國税法》第382條或該法典，公司在進行“所有權變更”時，其利用變更前的NOL抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們可能在過去經歷過所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的後續變化而經歷所有權變化(其中一些變化不是我們所能控制的)。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

對於在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL，守則將納税人使用NOL結轉的能力限制在應納税所得額的80%。此外，在截至2017年12月31日的納税年度產生的NOL

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可以無限期結轉，但一般禁止結轉。在2018年1月1日之前開始的納税年度產生的NOL將不受應納税所得額限制，而在2018年1月1日之前結束的納税年度產生的NOL將繼續有兩年的結轉和20年的結轉期。NOL的遞延税項資產將需要按預期使用NOL時有效的適用税率計量。結轉/結轉期間的限制，以及在2017年12月31日之後的納税年度產生的NOL使用NOL的限制，可能會嚴重影響我們未來利用NOL抵消應納税所得額的能力。

為了實現我們的NOL結轉未來的税收優惠，我們必須產生應税收入，這是沒有保證的。因此，我們為截至2023年12月31日和2022年12月31日的遞延税項資產提供了全額估值準備。

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

我們未來的成功在很大程度上取決於我們候選產品的成功臨牀開發、監管批准和商業化。倘我們未能取得所需的監管批准，我們將無法將候選產品商業化，我們產生產品收益的能力將受到不利影響。

我們在AT—007、AT—001和AT—003的開發上投入了大量的時間和財力資源。我們的業務取決於我們能否成功完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准，以及（如果獲得批准）成功地將候選產品及時商業化。我們的藥物開發策略可能面臨不可預見的挑戰，我們無法保證我們的藥物設計將被證明是有效的，我們將能夠利用加速監管途徑為我們的任何候選產品，或者我們最終將在未來的臨牀試驗中取得成功。

我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們未來可能尋求開發的任何候選產品將不會獲得監管批准。在我們獲得FDA或適用的外國監管機構的監管批准之前，我們或任何未來的合作者都不允許在美國或國外銷售任何候選產品。獲得FDA和類似的外國監管機構的批准或其他上市許可所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後的多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。

在獲得美國或國外任何候選產品的商業化批准之前，我們必須以來自嚴格控制的臨牀試驗的大量證據證明該候選產品在預期用途上是安全有效的，並使FDA或類似的外國監管機構滿意。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以以不同的方式解釋。即使我們認為候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能反對我們的臨牀開發項目的元素，要求對其進行修改。

在整個製藥行業正在開發的大量產品中，只有一小部分成功完成FDA或類似的外國監管機構的批准程序並實現商業化。漫長的批准或上市授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准或上市授權來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得新藥申請批准，或NDA，或我們候選產品的國外上市，FDA或類似的國外監管機構可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗的執行情況授予批准或其他上市許可，包括

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上市後臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構也可以批准或授權針對比我們最初要求更有限的適應症或患者人羣上市候選產品，FDA或類似的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用監管批准或其他上市許可方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成不利影響。

此外，FDA或類似的外國監管機構可能會改變其政策，採用額外法規或修訂現有法規或採取其他行動，這可能會阻止或延遲我們未來正在開發的候選產品的及時批准。該等政策或監管變更可能會對我們施加額外要求，從而延遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何上市許可的能力。

此外，即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍需要建立一個商業組織，建立一個商業上可行的定價結構，並獲得第三方和政府支付方（包括政府衞生管理當局）的批准，以獲得覆蓋範圍和充分補償。如果我們無法成功地將候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們或Advanz Pharma可能無法履行與AT—007商業化合作夥伴關係相關的任何協議，這可能使我們承擔責任，並且我們可能無法實現合作伙伴關係的預期利益。

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2023年1月，我們宣佈與Advanz Pharma(“Advanz”)合作，將AT-007(Govorest At)在歐洲商業化，並與Advanz簽訂了獨家許可和供應協議(“Advanz協議”)。根據Advanz協議的條款，Advanz在瑞士歐洲經濟區和英國(“領土”)擁有AT-007治療半乳糖症和SORD缺乏症的獨家商業權，並有權在該領土獲得AT-007的未來適應症。作為回報，我們有權在歐洲臨牀試驗完成和營銷授權以及商業銷售里程碑時獲得某些近期開發里程碑付款，預計總額將超過1.3億歐元。我們也有權從未來AT-007在該地區20%的淨銷售額中獲得版税。特許權使用費將按國家/地區支付，直至(I)涵蓋AT-007成分的許可專利到期，或(Ii)歐洲藥品管理局授予AT-007的營銷授權10年後。特許權使用費將受到一定的扣除，包括某些二次修整成本、某些逐步建立成本以及任何潛在的第三方專利許可費用的一部分(如果未來適用)。在許可證的初始期限之後，如上所述，特許權使用費費率應降至10%，並將永久繼續，除非Advanz協議根據其條款在各種情況下終止。我們將繼續負責AT-007的開發、製造和供應，Advanz將負責該地區的包裝、分銷和商業化。Advanz協議包括2016年哥倫比亞協議和2020年邁阿密許可協議下的再許可。

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我們與Advanz的合作面臨各種風險，包括但不限於以下風險：

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這些因素中的任何一個都可能導致我們產生更高的成本、中斷我們候選產品或已批准產品的供應、延遲我們候選產品的批准或阻止或破壞我們已批准產品的商業化。因此，我們可能無法從合作伙伴關係中獲得部分或全部經濟利益。

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其他候選產品的開發具有風險和不確定性，我們不能保證我們將能夠複製我們的藥物開發方法用於其他疾病適應症。

無論最終是否確定任何候選產品，要確定、獲取或獲得許可證，然後開發候選產品，都需要大量的技術、財政和人力資源。我們的努力最初可能會顯示出在識別潛在候選產品方面的希望，但由於許多原因，未能產生用於臨牀開發、批准產品或商業收入的候選產品，包括以下原因：

我們的財務和管理資源有限，因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他後來證明具有更大市場潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。此外，我們可能無法成功地複製我們的藥物開發方法，用於其他疾病適應症。如果我們未能成功地識別和開發其他候選產品或無法這樣做，我們的業務可能會受到損害。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果，我們不能向您保證任何正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗將導致足以獲得必要的監管批准的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或提供足夠的數據來證明候選產品的療效和安全性。臨牀前研究和I期臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和方案下候選產品的副作用。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證後期療效試驗的成功，也不能預測最終結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或已通過早期臨牀試驗成功。

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此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否將支持產品的批准，臨牀試驗設計中的缺陷在臨牀試驗進展良好之前可能不會變得明顯。作為一個組織，我們在設計臨牀試驗方面的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗以支持監管部門的批准。製藥和生物技術行業的許多公司即使在臨牀前測試和早期臨牀試驗中取得了可喜的成果，但在後期臨牀試驗中卻遭遇了重大挫折。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因許多因素（包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化）而經歷監管延遲或拒絕。任何該等延誤均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成負面影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們的臨牀試驗可能會產生額外的成本，並遇到重大延誤或困難。

未經FDA或其他類似監管機構的上市批准，我們不得商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品，我們可能永遠不會獲得此類批准。無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體內證明有效或安全，並獲得監管部門的批准。在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的上市批准。

在臨牀試驗之前、期間或結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將候選產品商業化的能力，包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們增加成本，或削弱我們從未來藥物銷售或其他來源中產生收入的能力。此外，如果我們對候選產品進行了生產或配方變更，我們可能需要進行額外的測試，以彌補我們修改後的

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產品候選到早期版本。臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有商業化候選產品（如果獲得批准）的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將競爭藥物推向市場，這可能會削弱我們成功商業化候選產品的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

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如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。

此外，如果我們或我們的合作者未能按照監管要求（包括FDA現行的藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）法規）開展試驗，我們使參與者暴露於不可接受的健康風險，或者FDA發現我們的研究新藥申請或IND存在缺陷，或者這些審判的進行因此，我們無法確切預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們在臨牀試驗的開始或完成方面遇到延誤，或如果我們在完成前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能受到負面影響，我們從候選產品中產生收入的能力可能會受到延誤。

我們目前所有已進行臨牀試驗的候選產品都靶向抑制乙醛還原酶。目前還不能保證，醛固酮還原酶抑制劑將獲得監管部門的批准。

我們目前所有已進行臨牀試驗的候選產品都靶向抑制乙醛還原酶。日本、印度和中國以外的市場上目前沒有獲批的醛還原酶抑制劑，也無法保證醛還原酶抑制劑將在包括美國在內的所有其他國家獲得監管部門的批准。先前抑制這種酶的嘗試受到非選擇性、非特異性抑制的阻礙，這導致了有限的療效和顯著的脱靶安全效應。我們目前的候選產品，包括AT—007、AT—001和AT—003，可能面臨類似或不同的挑戰，阻礙其成功商業化。

我們可能無法獲得或維持我們候選產品的罕見兒科疾病指定或排他性，這可能會限制我們候選產品的潛在盈利能力。

我們已獲得FDA關於AT—007治療半乳糖血症和PMM2—CDG的孤兒藥指定和罕見兒科疾病指定。FDA可能會授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒藥稱號，這種疾病或病症定義為在美國影響不到20萬人的疾病或病症，或者如果它影響超過20萬人，沒有合理的期望，即在美國銷售的藥物將足以抵消開發和供應該藥物的成本，在聯合

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states.孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。

就罕見兒科疾病項目而言，“罕見兒科疾病”是一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個體，或罕見疾病或《孤兒藥法》所指的病症。根據FDA的罕見兒科疾病優先審查憑證（RPD—PRV）計劃，一旦批准用於治療罕見兒科疾病的NDA，此類申請的申辦者將有資格獲得RPD—PRV，該RPD—PRV可用於獲得後續NDA的優先審查。申請的申辦者可以轉讓（包括出售）RPD—PRV給另一個申辦者。在使用代金券之前，代金券可以被進一步轉讓任何次數，只要進行轉讓的擔保人尚未提交申請。國會已將RPD—PRV計劃延長至2024年9月30日，有可能發放代金券至2026年。該計劃受到批評，包括FDA。因此，即使我們獲得了RPD—PRV的資格，該計劃可能在批准時不再有效。此外，雖然優先審查憑證可能會出售或轉讓給第三方，但我們不能保證如果我們獲得優先審查憑證，並隨後能夠出售優先審查憑證，我們將能夠實現任何價值。RPD—PRV計劃目前定於2026年9月30日結束。

FDA為候選產品指定的突破性療法可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為一個或多個候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品候選相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

我們已經尋求，並可能在未來尋求，快速通道指定從FDA的候選產品。即使獲得批准，快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程。

如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病的未滿足需求，申辦者可申請FDA快速通道認證。如果獲得快速通道認證，FDA可以優先考慮與申辦者就指定的開發項目進行互動，並在申請完成前啟動NDA的部分審查，稱為“滾動審查”。與傳統FDA程序相比，快速通道指定並不能確保我們將經歷更快的開發、監管審查或批准過程，也不能確保我們最終獲得監管批准。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

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我們打算通過使用加速註冊途徑尋求FDA的批准。如果我們無法在加速途徑下獲得批准，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用、降低獲得必要上市批准的可能性和/或延遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA批准使用加速註冊途徑，如果我們的確證性試驗未能驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們打算為我們的候選產品尋求一個加速審批開發途徑。根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FDCA的加速批准條款以及FDA的實施條例，FDA可以對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的產品給予加速批准，該產品比現有療法提供了有意義的治療優勢，並證明瞭對替代終點或中間臨牀終點的影響，該終點或中間臨牀終點合理可能預測臨牀獲益。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。加速批准開發途徑可用於新藥優於現有療法的情況，可能不是直接的治療優勢，而是從患者和公共衞生角度來看具有臨牀意義的改善。如果獲得批准，加速批准取決於申辦者是否同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀特徵或加速批准的風險和獲益。FDA可能要求在提交加速批准申請之前啟動或實質上正在進行任何此類確證性研究。如果此類批准後研究未能證實藥物的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。2022年12月29日簽署成為法律的《食品和藥物綜合改革法案》（FDORA）對加速批准計劃進行了修訂，其中包括與批准後研究有關的新要求，以及加強FDA的執法和撤回權限，包括申辦者未能遵守該計劃下的適用要求。 由於我們仍處於臨牀試驗的早期階段，我們不能保證我們的基於生物標記物的方法將成功地證明與我們正在評估的相關結果之間的因果聯繫。如果我們的方法不成功，我們可能需要進行更長時間的臨牀試驗。

​

如果我們選擇尋求加速批准，我們將尋求FDA的反饋，或以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。我們無法保證，在我們對FDA的反饋或其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交NDA以進行加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，即使我們提交了加速審批申請，也不能保證申請會被接受或批准會及時獲得，或根本不能保證。FDA還可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這將導致延誤，或者可能因為FDA認為我們的提交材料不完整而無法獲得批准。未能獲得候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品的商業化時間較長，可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們獲得FDA的加速批准，我們仍將遵守嚴格的上市後要求，包括完成確認性上市後臨牀試驗以驗證產品的臨牀益處，並在傳播前向FDA提交所有宣傳材料。FDA可能會出於多種原因尋求撤銷加速批准，包括如果我們未能盡職調查進行任何所需的上市後研究，上市後研究未能證實預期的臨牀益處，其他證據表明產品在使用條件下不安全或有效，或者我們傳播FDA發現虛假或誤導性的宣傳材料。

未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，我們可能選擇開發的候選產品將導致在商業化之前需要更長的時間，

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產品候選，可能增加該等候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

在臨牀試驗中招募和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而被推遲、變得更加困難或變得不可能。

識別和鑑定患者參與我們的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能會在招募患者參與我們的臨牀試驗方面遇到困難，從而延遲或阻止我們候選產品的開發和批准。即使一旦入組，我們可能無法保留足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。臨牀試驗的患者入組和保留取決於許多因素，包括患者人羣的規模、試驗方案的性質、現有的安全性和有效性數據、競爭治療的數量和性質以及針對相同適應症的競爭治療正在進行的臨牀試驗、患者與臨牀研究中心的距離以及試驗的合格性標準。由於我們的重點包括罕見疾病，為了及時和具有成本效益的方式完成我們的臨牀試驗，可以從中提取的患者庫有限。因此，我們臨牀試驗的入組時間可能比預計的時間長得多，這將推遲我們候選產品的任何潛在批准。此外，即使我們能夠為臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們可能難以維持這些患者的臨牀試驗的入組。

我們與患者社區建立關係的努力可能不會成功，這可能會導致臨牀試驗患者入組的延遲。我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會使同一候選產品的其他臨牀試驗難以或不可能招募和保留患者。計劃患者入組或保留的延遲或失敗可能導致成本增加、項目延遲或兩者兼而有之，這可能對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或可能導致進一步開發無法實現。此外，我們可能依賴CRO和臨牀試驗中心，以確保我們未來的臨牀試驗正確和及時地進行，雖然我們打算簽署協議管理他們的服務，但我們確保他們的實際表現的能力將受到限制。

有關延遲入組和保留患者的更多信息，請參見"與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險—我們的業務可能受到冠狀病毒爆發的不利影響.”

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。

在進行臨牀試驗期間，患者向醫生報告其健康狀況的變化，包括疾病、受傷和不適。通常，無法確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論或要求額外的測試來確認這些確定（如果發生）。

此外，當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得監管機構批准後使用變得更廣泛時，受試者或患者可能會報告早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在先前試驗中未發生或未發現的情況。很多時候，副作用只有在研究藥物在大規模關鍵性試驗中進行測試後才能檢測到，或者在某些情況下，在批准後以商業規模提供給患者。如果其他臨牀經驗表明我們的任何候選產品有副作用或導致嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能失敗或被推遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門批准，該批准可能被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

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我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“主要”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步或“頂線”數據也仍需接受審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

尚未精確確定我們候選產品目標患者人羣的發生率和患病率。如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，或者我們獲得的任何批准都是基於患者人羣的狹義定義，我們的業務可能會受到影響。

我們目前專注於藥物開發，用於治療醫療需求高度未滿足的疾病。我們的合格患者人羣和定價估計可能與我們候選產品的實際市場存在顯著差異。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的估計是基於我們的信念和分析。這些估計數來自各種來源，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變我們所針對的疾病的估計發病率或流行率。患者人數可能比預期的要少。同樣，我們每個候選產品的潛在可尋址患者人羣可能有限，或可能不接受我們候選產品的治療，新患者可能越來越難以識別或接觸。倘我們候選產品的市場機會少於我們的估計，我們可能無法實現我們的預測收入，這可能會阻礙我們的業務計劃，並對我們的業務及經營業績造成不利影響。

我們可能面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地開發或商業化藥物。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們可能會面臨與現有候選產品相關的潛在競爭，也可能會面臨與製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究機構合作開發或商業化的任何其他候選產品的競爭。

我們的競爭對手可能比我們有優勢，因為他們更大的規模，資源和機構經驗。特別是，這些公司在獲得報銷、政府合同和與關鍵意見領袖的關係、進行測試和臨牀試驗、獲得和維持監管部門的批准以及銷售產品的分銷關係和銷售批准藥物方面擁有更豐富的經驗和專業知識。這些公司的研究和營銷能力也比我們大得多。如果我們無法與現有及潛在競爭對手有效競爭，我們的業務及財務狀況可能會受到損害。

由於這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，這可能會限制我們開發或商業化候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛接受或更便宜的療法，並且在生產和銷售他們的藥物方面也可能比我們更成功。這些優勢可能會使我們的候選產品過時或失去競爭力，然後我們才能收回候選產品的開發和商業化成本。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。規模較小和處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些

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第三方在招聘和保留合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場所和進行臨牀試驗的受試者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

我們可能會探索可能永遠不會實現的戰略合作，或者我們可能會被要求將候選產品的開發和商業化的重要權利和控制權移交給任何未來的合作者。

隨着時間的推移，我們的業務策略包括收購或授權其他候選產品，用於治療具有高度未滿足醫療需求的疾病。因此，我們打算定期探索各種可能的戰略合作，以爭取獲得額外的候選產品或資源。這些戰略合作可能包括與大型戰略合作伙伴的夥伴關係，特別是在開發使用AT—001的DPN治療方面。然而，目前我們無法預測這種戰略合作可能採取什麼形式。我們在尋求合適的戰略合作者方面可能面臨巨大的競爭，戰略合作可能會很複雜，而且談判和記錄耗時。我們可能無法以可接受的條件或根本無法談判戰略合作。我們無法預測何時（如果有的話）我們將進入任何戰略合作，因為與建立這些合作相關的許多風險和不確定性。

未來的合作可能會使我們面臨許多風險，包括：

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即使任何候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫學界其他人的接受，這是商業成功所必需的。

即使任何候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的藥品收入，也可能無法盈利。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

我們教育醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們候選產品的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常需要的資源更多的資源。因為我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，銷售將在可預見的未來產生我們幾乎所有的收入，因此我們的候選產品未能獲得市場認可將損害我們的業務。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，此類批准也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段試驗，以及監測藥物質量、安全性和有效性的監測。這些監管要求可能因國家而異，具體取決於我們在哪裏獲得監管批准。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合當前良好的生產實踐或cGMP要求，以及遵守NDA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果我們在我們的候選產品獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他行動：

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此外，FDA嚴格監管可能對藥品做出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如產品批准的標籤所示。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大的民事，刑事和行政處罰。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他法律或政府法規，從而阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。如果我們無法遵守FDCA、治癒法或其他適用要求，我們可能會失去我們可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

此外，我們無法預測未來立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。例如，美國政府的某些政策可能會影響我們的業務和行業。很難預測行政行動，包括行政命令，可能如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果立法、行政或行政行動限制了FDA在正常過程中參與監督和實施活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法成功地將其商業化，如果他們獲得批准。

為了成功地將我們的開發計劃所產生的任何候選產品商業化，我們將需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是自己的還是與他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立合同銷售團隊來銷售我們可能開發的任何候選產品將是昂貴和耗時的，並可能延遲任何藥物的上市。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這種能力。我們可能會尋求與其他實體進行合作，以利用其已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議（如果有的話）。如果任何當前或未來的合作者沒有投入足夠的資源來將我們的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。我們與許多目前擁有廣泛、經驗豐富、資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭，以招聘、僱用、培訓和留住營銷和銷售人員。倘我們尋求第三方協助我們進行候選產品的銷售及市場推廣工作，我們亦可能面臨競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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即使我們獲得並保持FDA對候選產品的批准，我們也可能永遠無法獲得美國以外的批准，這將限制我們的市場機會。

FDA在美國批准候選產品並不確保該候選產品獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准，而一個外國監管機構的批准並不確保獲得其他外國監管機構或FDA的批准。我們的候選產品在美國境外的銷售將受有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准候選產品的上市許可，類似的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產和銷售。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期與美國不同，而且比美國更繁重，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能批准在該國銷售。在某些情況下，我們打算對任何候選產品收取的價格（如果獲得批准）也需獲得批准。根據歐洲藥品管理局（EMA）的意見，從歐盟委員會獲得我們在歐盟的候選產品的批准是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，EMA也可能限制該藥物可能上市的適應症，要求在藥物標籤上添加廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能會延遲或阻止我們在某些國家推出候選產品。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管機構接受。此外，監管部門對我們候選產品的批准可能會被撤銷。如果我們未能遵守適用的監管要求，我們的目標市場將被削弱，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到損害。

如果我們將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們打算尋求批准在美國以外銷售我們的候選產品，並可能對未來的候選產品這樣做。如果我們在美國境外銷售經批准的產品，我們預計我們將在商業化過程中面臨額外的風險，包括：

我們以前在這些領域沒有經驗。此外，許多我們可能在其中開展業務的國家規定了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們將需要遵守這些要求。許多生物製藥公司發現，在國外營銷其產品的過程是具有挑戰性的。

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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對任何此類候選產品造成傷害的指控，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

任何該等結果均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成負面影響。

我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨着市場狀況的變化而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保險事件。我們注意到保險市場上幾乎所有傳統公司保險領域的情況都在迅速變化。這些情況導致了更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的覆蓋範圍限制。對於某些風險，由於成本或可獲得性的原因，我們可能沒有或沒有保險覆蓋範圍。

與合規相關的風險

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接地受聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方支付者將在我們獲得上市批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為《醫生支付陽光法案》和法規的法律。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規可能會花費高昂的費用。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、禁止參與政府資助的醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助）、額外的報告要求和監督，如果我們受到

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企業誠信協議或類似協議，以解決不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組。

如果我們希望與之開展業務的醫生或其他供應商或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。即使解決對我們有利，與醫療保健法律和法規相關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生重大的不利影響。該等訴訟或程序可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發、製造、銷售、營銷或分銷活動的資源。因提起及繼續提起訴訟或與適用醫療保健法律及法規有關的其他訴訟而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。

我們的候選產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，這可能使我們難以在獲得批准的情況下進行盈利銷售。

我們商業化的任何候選產品的市場接受度和銷售量，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得報銷，包括政府衞生行政部門、管理性醫療組織和其他私人健康保險公司。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。雖然在美國沒有統一的承保和報銷政策，但第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時往往依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和適當的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。每個付款人決定是否為治療提供保險，將為治療向製造商支付多少金額，以及將被放置在處方的哪一層。付款人的承保藥物清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用這種治療產生強烈影響。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。如果獲得批准，患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。

第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。我們不能確定我們商業化的任何藥物是否有保險和補償，如果有補償，補償的水平將是多少。覆蓋範圍和報銷不足可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。如果沒有保險範圍和足夠的報銷，或僅在有限的水平上提供，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

醫療改革措施可能對我們的業務及經營業績造成負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在幾項立法和監管變更和擬議變更，以及司法挑戰，這些變更可能會阻止或延遲候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。例如，2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》（MMA）改變了醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了基於醫生管理藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法還規定了限制

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將涵蓋在任何治療類別的藥物數量。本法規的成本降低措施和其他條款可能會降低我們獲得的任何批准產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA僅適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者通常遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率。因此，綜合管理辦法導致的償還額的任何減少都可能導致私人支付者的付款額的類似減少。

此外，在2010年3月，2010年患者保護和負擔得起的醫療法案，經2010年醫療保健和教育和解法案修訂，或，統稱為PPACA，通過，這大大改變了醫療保健是由政府和私人支付在美國的方式。《保護兒童權利法》的一些條款尚未得到充分執行，而某些條款受到了行政、司法和國會的質疑。例如，2017年減税和就業法案，或税法包括一項條款，從2019年1月1日起廢除了PPACA對某些個人誰未能保持合格的健康保險的全部或部分一年，這通常被稱為“個人授權”。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地方法院法官裁定，個人授權是PPACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月聽取了該案的辯論，並於2021年6月發佈了裁決，裁定原告缺乏質疑個人授權條款的資格。最高法院在這一裁決中沒有考慮有關這一條款的有效性或整個《保護兒童權利法》的有效性的更大的憲法問題。另一個挑戰PPACA要求保險公司覆蓋某些預防性服務的案件目前正在德克薩斯州北區同一名美國地方法院法官審理，該法官在2018年裁定反對個人授權。2022年9月，法官認為PPACA要求涵蓋某些預防性服務違反了美國憲法，並制定了額外簡報的時間表，該時間表於2023年1月完成。2023年3月，法官駁回了立即在全國範圍內生效的要求，部分裁定根據PPACA負責建議預防性服務覆蓋的小組成員是以違憲的方式任命的。訴訟雙方當事人都對這一裁決提出上訴，2023年6月，美國第五巡迴上訴法院批准了雙方關於暫緩下級法院裁決的協議，等待上訴。口頭辯論已定於2024年3月舉行，目前尚不清楚這一決定、隨後的決定和上訴，或任何潛在的未來訴訟和其他廢除和取代PPACA的努力將如何影響PPACA。國會可能會考慮額外的立法來廢除或廢除PPACA的其他內容。我們將繼續評估PPACA及其可能的廢除和替代可能對我們的業務和我們候選產品的潛在盈利能力的影響。

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自《保護兒童權利法》頒佈以來，已提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的《2011年預算控制法案》，每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，以及隨後對該法規的立法修正案，包括BBA，除非國會採取額外行動，否則該法案將在2027年之前一直有效。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療保險提供者的支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。

影響我們業務的其他變化包括擴大計劃，例如根據2015年《醫療保險准入和芯片再授權法案》為醫生提供醫療保險支付績效計劃。目前，醫療保險質量支付計劃的引入對醫生整體報銷的全面影響尚不清楚。

此外，在美國，政府已經加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在，除其他外，提高藥品定價的透明度，降低政府支付者計劃下的處方藥的成本，並審查定價與製造商患者方案之間的關係。雖然一些擬議措施需要通過額外立法授權才能生效，但美國國會表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品費用。例如，2022年的《降低通貨膨脹法》還試圖通過允許醫療保險就某些高成本的價格進行談判，

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聯邦醫療保險B部分和D部分的處方藥，對拒絕與聯邦醫療保險談判定價的製藥商徵收消費税，要求通脹回扣以限制聯邦醫療保險的年度藥品價格上漲，重新設計聯邦醫療保險D部分的配方，並限制胰島素產品的成本分擔。目前尚不清楚是否會頒佈額外的藥品定價和其他醫療改革措施，如果實施，它們將對我們的業務產生什麼影響。 我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有或新要求或政策的變化，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們目前或我們可能開發的任何未來候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或保持盈利。

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此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，或稱Right to Trial Act，簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格產生額外的下行壓力，如果這些藥物獲得批准，可能會對我們的候選產品的需求產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們打算依靠第三方為我們的候選產品提供臨牀和商業供應。

我們不擁有或經營藥品製造、儲存和分銷或測試設施。我們依賴第三方來生產我們當前和任何未來候選產品的臨牀用品。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。對於活性藥物物質和成品的生產，我們不控制生產過程，並且完全依賴我們的合同生產合作夥伴遵守cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的規格和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。由於需要更換第三方製造商，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對我們候選產品的批准。

我們還打算依靠第三方製造商向我們提供足夠數量的候選產品，以便在獲得批准後用於商業化。我們尚未就原料藥或製劑的商業數量達成商業供應協議。如果我們無法滿足市場對任何獲批准產品的需求，將對我們產生收入的能力產生負面影響，損害我們的聲譽，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

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此外，我們對第三方製造商的依賴會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們不會面臨這些風險，包括：

此外，如果我們與第三方就我們當前或任何未來候選產品的商業化達成戰略合作，我們將無法控制他們投入此類努力的時間或資源數量。如果任何戰略合作伙伴沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的候選產品，可能會限制我們的潛在收入。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者一旦獲得批准，就會影響我們當前或任何未來候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回請求、扣押或完全或部分暫停生產。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律和法規，這些法律和法規可能代價高昂，並限制我們的業務開展方式或中斷我們的業務。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的產生、儲存、使用和處置，包括我們候選產品的組件和其他危險化合物和廢物。我們和我們的製造商和供應商受環境、健康和安全法律法規的約束，除其他事項外，這些法律法規還管轄這些危險材料和廢物的使用、製造、生成、儲存、搬運、運輸、排放和處置以及工人的健康和安全。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染或傷害的風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷、損害以及適用的環境、健康和安全法律法規規定的鉅額清理費用和責任。我們也不能保證我們的第三方製造商在處理和處置這些材料和廢物時使用的安全程序總體上符合這些法律和法規規定的標準。我們可能要對由此產生的任何損害、成本或責任承擔責任，這些損害、成本或責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境、健康和安全法律和條例複雜，變化頻繁，而且有可能變得更加複雜。

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嚴格要求。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。不遵守這些環境、健康和安全法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。我們目前不承保環境保險。

我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。我們打算依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗的適當和及時的進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來臨牀前研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，並且我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室操作規範或GLP和GCP，這些規範和指南由FDA和類似的外國監管機構以國際協調會議指南的形式執行，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。儘管我們依賴CRO進行符合GCP的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項GLP臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。

與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對第三方進行臨牀試驗的依賴將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與CRO和其他第三方的溝通可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。此類當事人可：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或未能遵守監管要求，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。雖然我們會有管理他們活動的協議，但我們的CRO不會是我們的員工，我們也不會控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀和臨牀前項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。

如果我們與任何此類CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款達成協議。切換或添加額外的CRO涉及大量的

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成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響。雖然我們有意謹慎管理與CRO的關係，但無法保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況及前景造成負面影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

與我們的知識產權有關的風險

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。如果我們違反了我們與哥倫比亞大學的許可協議或任何其他協議，我們獲得或將獲得，我們的候選產品的知識產權，我們可能會失去繼續開發和商業化相關產品的能力。

知識產權的許可對我們的業務以及我們當前和未來的候選產品至關重要，我們預計未來將簽訂更多的此類協議。特別是，我們目前的候選產品AT—007、AT—001和AT—003取決於我們與紐約市哥倫比亞大學受託人或哥倫比亞大學簽訂的許可協議。根據與哥倫比亞大學的許可協議，或2016年哥倫比亞協議，哥倫比亞大學授予我們兩個重要專利家族的獨家許可，以及哥倫比亞大學擁有的某些專有技術的非獨家許可，以開發，生產或商業化某些化合物，包括AT—001，AT—003和AT—007。用於診斷和治療人類和動物疾病和病症。許可證授予是全球性的，但涵蓋AT—001和AT—003的專利系列除外。涵蓋AT—001和AT—003的專利系列的授權不包括哥倫比亞大學獨家授權給第三方的中國、臺灣、香港和澳門的專利權。我們不能阻止哥倫比亞大學的第三方持牌人在中國大陸、臺灣、香港和澳門開發、生產或商業化某些化合物，包括AT—001和AT—003，但不包括AT—007，我們也不能在這些地區開發、生產或商業化AT—001或AT—003，這可能對我們的業務產生負面影響。

我們無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，涵蓋我們根據哥倫比亞協議中的任一項許可的技術。因此，我們不能始終確定這些專利和專利申請將以符合我們業務最佳利益的方式準備、提交、起訴和維護。雖然我們有權在起訴過程中考慮我們的意見，但如果哥倫比亞大學未能起訴和維護此類專利，或由於其控制起訴活動而失去對這些專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，並且我們開發和商業化屬於該等授權權利的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。

如果我們未能在任何重大方面履行哥倫比亞協議項下的義務，並未能及時糾正此類違約行為，那麼哥倫比亞大學可以終止哥倫比亞協議。如果哥倫比亞協議被終止，並且我們失去了哥倫比亞協議項下的知識產權，這可能導致我們的產品開發和受該協議約束的候選產品（包括AT—007、AT—001和AT—003）的商業化努力完全終止。雖然我們希望行使我們可以獲得的所有權利和補救措施，包括尋求糾正我們的任何違約行為，並以其他方式尋求維護我們在哥倫比亞協議下的權利，但我們可能無法及時、以可接受的成本或根本無法做到這一點。

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此外，我們未來簽訂的許可協議可能不會提供在我們希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

如果我們無法為我們的候選產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛或不夠強大，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將我們的候選產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國和其他國家獲得並維持與我們的候選產品和技術有關的專利保護。我們和我們的許可人已經尋求並打算尋求通過在美國和國外提交與我們的產品候選和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些對我們的業務至關重要。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與候選產品的任何特定方面相關的專利申請的人。此外，如果第三方已提交此類專利申請，則可由此類第三方或由美國專利商標局或USPTO本身在美國發起干涉程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

我們或我們的許可人沒有在我們可能銷售我們產品的每個國家或地區尋求或維護，將來也不會尋求或維護我們的候選產品的專利保護（如果獲得批准）。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家侵犯我們的專利，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口侵犯我們專利的產品。

此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈前可能會大幅減少，其範圍在發佈後可能會被重新解釋。即使我們授權或擁有的專利申請確實作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代產品來規避我們的專利。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

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此外，我們擁有和正在授權的專利可能受到一個或多個第三方的權利保留。例如，我們的某些專利權和技術的研究得到了美國政府的部分資助。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有某些權利或進軍權。當新技術在政府資助下開發時，政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們的許可技術的進軍權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權，政府可以行使其進軍權。此外，我們在此類發明中的權利可能受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使該等權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景。

獲得和維護我們的專利權取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，在我們擁有和許可的專利和/或申請以及我們將來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內，我們必須向美國專利商標局和美國境外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用。我們依賴我們的服務提供商或我們的許可方支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可方採取必要的行動來遵守與我們的許可知識產權有關的這些要求。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、不支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。如果我們或我們的許可人未能保留涵蓋我們產品或技術的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的產品，這將對我們的業務造成不利影響。在許多情況下，可根據適用規則，通過支付滯納金或其他方式來補救意外過失。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

此外，如果我們未能申請適用的專利期限延長或調整，我們將有更有限的時間來執行我們授予的專利權。此外，如果我們負責專利起訴和維護被授權給我們的專利權，上述任何情況都可能使我們對適用專利所有人承擔責任。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

考慮到AT-007、AT-001和AT-003等候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還將在我們擁有或將獲得專利權的其他國家/地區尋求延長專利期限。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後最多延長五年；前提是專利自藥品批准之日起14年以上不能強制執行，這僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)。此外，每個批准的產品只能延長一項專利，並且只能延長那些涉及批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，包括FDA在內的適用當局

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美國的USPTO和其他國家的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的藥物。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們可能與之合作的其他人的能力，以開發、製造、營銷和銷售我們當前和任何未來的候選產品，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利和知識產權的情況下使用我們的專有技術。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們未來可能會參與或受到與我們當前和任何未來候選產品和技術的知識產權相關的對抗程序或訴訟的威脅，包括幹擾程序、授權後審查和向USPTO進行的各方間審查。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這是一項沉重的負擔，並要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。此外，鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。其他公司和研究機構已經提交了，並可能在未來提交與AR抑制劑及其治療用途有關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。雖然我們可能決定在未來發起訴訟，挑戰這些或其他專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於未決的專利權利要求可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已發佈的專利可能會因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。無論何時提交，我們都可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有人認為我們的候選產品侵犯了其專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有人也可以起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果專利侵權訴訟受到威脅或對我們提起訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為實際或威脅訴訟標的的藥物或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品(S)的技術和技術。根據任何此類許可，我們很可能被要求支付各種類型的費用、里程碑、版税或其他金額。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。

第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，更多老牌公司也可能採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法獲得許可

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或以使我們的投資獲得適當回報或根本不能獲得適當回報的條款收購第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。我們可能被要求對合作者或承包商的此類索賠進行賠償。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們當前或任何未來的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會損害我們的業務。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能既昂貴又耗時，並會轉移管理層對我們核心業務的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們努力確保我們的員工、顧問和顧問不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會聲稱這些個人或我們使用或披露任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，我們將來可能會因前僱員或顧問代表我們所從事的工作而對我們的專利或專利申請擁有所有權提出索賠。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議，我們不能肯定我們與這些人士達成的協議在面對潛在挑戰時會得到維持，或不會被違反，因為我們可能沒有足夠的補救辦法。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可方的專利或我們的其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出法律索賠，這可能是昂貴和耗時的，並可能從我們的核心業務轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以

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目錄表

以我們的專利不包括有關技術為理由，拒絕阻止對方使用有關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們的一個或多個擁有或許可的專利面臨無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的擁有或許可的專利申請面臨無法發佈的風險。對第三方提出索賠也可能導致第三方對我們提出反訴，例如聲稱我們的專利權無效或不可執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可撤銷的反訴是很常見的。有效性質疑的理由可能是指稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性、不具備能力或缺乏法定主題。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了相關的重要信息，或作出了重大誤導性的陳述。第三方也可以在專利授予後的訴訟程序中，如單方面複審、當事人間複審、專利授予後複審、異議或美國境外的類似訴訟程序，與訴訟程序並行，甚至在訴訟範圍之外，向美國專利商標局提出類似的有效性要求。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。我們不能確定是否存在或不會存在無效的現有技術，而我們和專利審查員在起訴過程中並不知情。對於我們已授權的專利和專利申請，我們可能有有限或沒有權利參與保護任何已授權專利免受第三方質疑。如果被告以無效或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，我們當前或未來候選產品的未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴方不向我們提供許可證，或者如果因此提供的許可證不符合商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害。任何旨在執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源更豐富，知識產權組合更成熟和發達。因此，儘管我們作出了努力，我們可能無法阻止第三方侵犯或盜用我們的知識產權，或成功挑戰我們的知識產權。因專利訴訟或其他訴訟程序的發起和持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前和任何未來候選產品的能力。

美國專利法或對專利法的解釋的變化可能會增加專利申請的起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設符合專利性的其他要求，在2013年3月之前，在美國，第一個發明所要求的發明者有權獲得專利，而在美國境外，第一個提出專利申請的人有權獲得專利。2013年3月後，根據Leahy—Smith美國發明法（英語：Leahy—Smith America Invents Act）或美國發明法（英語：America Invents Act），美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設符合專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得發明的專利，而不管是否第三方是第一個發明所要求的發明。《美國發明法案》還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及通過USPTO管理的授予後程序（包括授予後審查）攻擊專利有效性的額外程序， 各方間審查和派生程序。然而，《美國發明法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請起訴和執行的不確定性和成本，

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目錄表

所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

此外，美國最高法院近年來對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能削弱我們獲得新專利或執行我們擁有、已經獲得許可或將來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律及法規的變更、執行專利法律及法規的政府機構的變更或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變更，可能會削弱我們取得新專利或執行我們擁有或已獲授權或將來可能取得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在全球所有國家，申請、起訴和捍衞涵蓋我們當前和未來候選產品的專利將是非常昂貴的。競爭對手可能會在我們或我們的許可方尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們可能獲得專利保護，但專利執行力度不如美國的地區。在我們沒有任何已發佈或許可專利的司法管轄區，這些產品可能與我們的產品競爭，並且任何未來的專利申請或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，侵犯我們的知識產權和所有權。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和所有權的訴訟可能會導致鉅額成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內執行知識產權和所有權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方來幫助我們發現、開發和製造我們當前和未來的候選產品，或者如果我們與第三方合作開發、製造或商業化我們當前或未來的候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據我們的研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。我們尋求通過簽訂保密協議以及（如適用）材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。

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目錄表

在開始研究或披露專有信息之前，我們與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問達成協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息（包括我們的商業祕密）的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人技術、或違反這些協議被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能對我們的業務和經營成果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法或非法獲得並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外，我們還依賴商業祕密，包括非專利技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工、顧問和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。監控未經授權的使用和披露我們的知識產權是困難的，我們不知道我們為保護我們的知識產權而採取的措施是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們亦會透過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理及電子安全，來維護我們的數據及其他機密信息的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，並且檢測機密信息的泄露或盜用以及執行一方非法披露或盜用機密信息的索賠是困難的、昂貴的和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違約行為獲得足夠的補救。此外，我們的機密信息可能會被競爭對手所知或獨立發現，在這種情況下，

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目錄表

我們沒有權利阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或資料與我們競爭。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。我們已經為我們的一些後期候選產品選擇了商標，並提交了為我們當前或任何未來候選產品註冊這些商標的申請。對於其他前期候選產品，我們尚未選擇商標或開始申請註冊商標的過程。我們正在處理的商標申請，以及任何未來的商標申請可能不會獲得批准。第三方可能會反對我們的商標申請或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們提議與我們目前或任何其他在美國的候選產品使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外的資源來確定合適的專利產品名稱，該名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，並被FDA接受。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

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目錄表

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴首席執行官兼董事長Shoshana Shendelman博士和首席醫療官Riccardo Perfetti博士的服務，如果我們無法留住管理團隊中的這些成員或招聘和留住額外的管理、臨牀和科研人員，我們的業務將受到損害。

我們高度依賴首席執行官兼董事長Shoshana Shendelman博士和首席醫療官Riccardo Perfetti博士。他們中的每一個人都可能隨時終止與我們的僱傭關係。這些人中的任何一個失去服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住其他高級管理人員、合格的科學和臨牀人員，如果我們推進任何候選產品的開發，商業化、生產和銷售和營銷人員，將是我們成功的關鍵。我們的行政人員或其他關鍵員工的服務流失可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務策略的能力。此外，更換執行官和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們的行業中具備成功開發候選產品、獲得監管部門批准和商業化所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們追求增長戰略的能力將受到限制。

我們未來的表現亦部分取決於我們能否成功地將新聘行政人員融入我們的管理團隊，以及我們能否在高級管理層之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些人，並在他們與其他管理層成員之間建立有效的工作關係，可能會導致我們候選產品的開發和商業化效率低下，損害未來的監管批准、我們候選產品的銷售和我們的運營業績。此外，我們目前沒有為我們的管理人員或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。

我們希望擴大我們的組織，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們共有25名全職員工。隨着我們候選產品的臨牀開發進展，我們預計員工人數和業務範圍將大幅增長，特別是在研究、藥物開發、監管事務以及（如果我們的任何候選產品獲得上市批准）銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張或招聘及培訓額外的合資格人員。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能會延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

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目錄表

我們或我們的合作者或其他承包商或顧問的內部計算機系統可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能導致我們的產品開發計劃和我們有效經營業務的能力受到嚴重幹擾，並對我們的業務和經營業績造成不利影響。

我們的內部計算機系統、基於雲的計算服務以及我們當前和未來的合作者和其他承包商或顧問的系統，容易受到計算機病毒、數據損壞、網絡攻擊的破壞或中斷。（包括網絡釣魚企圖、拒絕服務攻擊以及惡意軟件或勒索軟件事件）、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭，國際敵對行動以及電信和電力故障。雖然我們迄今為止沒有經歷任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失或其他類似中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致監管部門審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，聯邦、州和國際法律法規，如2018年5月生效的歐盟《通用數據保護條例》，可能會使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰和重大法律責任，如果我們的信息技術安全措施失敗。此外，我們的軟件系統包括由第三方服務提供商託管的基於雲的應用程序，其安全和信息技術系統面臨類似風險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

由於COVID—19疫情導致我們的大部分員工以及與我們有業務往來的許多第三方員工採用遠程工作安排，未經授權訪問和網絡攻擊的風險有所增加，並可能因俄羅斯和烏克蘭近期的敵對行動而增加。不當或無意的員工行為，包括員工、承包商和其他允許訪問我們系統的人的數據隱私泄露，也可能構成敏感數據可能暴露給未經授權的人員或公眾的風險。如果發生系統故障或安全漏洞並中斷我們或第三方供應商的運營，可能導致知識產權和其他專有或機密信息丟失或被盜，或嚴重中斷我們的藥物開發計劃。例如，正在進行或計劃進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業祕密丟失或機密或專有信息的不當披露，包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據、訪問我們的臨牀數據或製造過程中斷，我們可能會承擔法律責任，而我們候選藥物的進一步開發可能會受到延誤。我們也可能容易受到黑客或其他不法行為的網絡攻擊。此類違反我們的網絡安全行為可能會危及我們的機密信息和/或財務信息，對我們的業務或聲譽造成不利影響，或導致法律或監管程序。此外，如果發生勒索軟件攻擊或其他網絡攻擊（無論是內部還是在我們的第三方供應商），我們可能無法訪問我們的系統或數據，這可能導致我們的業務中斷或延遲，導致我們產生補救成本或要求支付贖金，或對我們的業務聲譽造成不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在以下過程中獲得的信息

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目錄表

臨牀試驗或與FDA或其他監管機構的互動，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

未來的任何收購或戰略合作可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債和/或使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購和戰略合作，包括授權或收購補充藥物、知識產權、技術或業務，以執行我們的業務計劃。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們從事未來的收購或戰略合作，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這種無能為力可能會削弱我們發展或獲得可能對我們業務發展至關重要的技術或藥物的能力。

我們發現，在截至2023年12月31日的一年中，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，這與我們對財務報表結算過程的控制不足有關。如果我們不能維持一個有效的披露控制程序和財務報告內部控制系統，我們可能無法及時準確地報告我們的財務業績，這可能會對投資者對我們的信心造成不利影響，並對我們的業務和財務業績產生重大和不利的影響。

關於我們截至2023年12月31日及截至2023年12月31日期間的審計，我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，這與我們對財務報表結算過程的控制不足有關。具體地説，在審查涉及某些交易的重大判斷或估計的複雜會計問題時，內部控制的設計和運作存在缺陷。見“項目9A。控制和程序“，瞭解更多信息。

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重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。有效的內部控制對我們來説是必要的

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目錄表

可靠的財務報告，防止欺詐。我們已經並將繼續採取措施補救這一重大弱點，但不能保證任何補救努力最終會產生預期的效果。

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如果我們在未來發現任何新的重大弱點，任何此類新發現的重大弱點都可能限制我們防止或發現可能導致我們年度或中期財務報表重大錯報的賬目錯報或披露的能力。在這種情況下，除了適用的證券交易所上市要求外，我們可能無法繼續遵守證券法關於及時提交定期報告的要求，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股票價格可能會因此下跌。我們不能向股東保證，我們迄今採取的措施，或我們未來可能採取的任何措施，將足以避免未來潛在的重大弱點。

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與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

股票市場，特別是生物製藥和製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買普通股的價格出售你的普通股。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，我們普通股的市場價格一直並可能繼續受到以下因素的影響：

這些以及其他市場和行業因素導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能限制或阻止投資者以或高於購買股票的價格出售他們的股票，否則可能對我們普通股的流動性產生負面影響。此外，我們認為，由於第三方的行動，我們的庫存已經並可能在未來受到不利影響。如果我們的股票下跌，賣空者和其他人--其中一些人在社交媒體上匿名發帖--可能會獲利，他們的活動可能會對我們的股價產生負面影響。

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目錄表

一些股票交易價格出現波動的公司已成為證券集體訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。為訴訟辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層的注意力和我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果進行負面公開宣佈，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

根據截至2023年12月31日我們已發行普通股的股份，持有我們已發行普通股總數超過10%的我們的高管、董事和股東實益擁有的股份約佔我們已發行普通股的26.5%。如果我們的高管、董事和持有我們已發行普通股10%以上的股東共同行動，他們可能能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事，以及批准任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。投票權的集中和轉讓限制可能會推遲或阻止以其他股東可能希望或導致我們公司管理層以其他股東不同意的方式收購我們公司的條款。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

我們普通股持有者未來出售普通股，或認為可能發生這種出售，可能會壓低我們普通股的市場價格。

我們的普通股可以隨時在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2023年12月31日，我們已發行普通股84,869,832股。由於證券法或鎖定協議，目前有相當數量的此類股票受到限制，但未來將能夠出售。

此外，我們還登記了我們未來可能發行或根據我們的股權補償計劃迄今已發行的所有普通股。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制和某些鎖定協議的限制。在公開市場出售大量根據這些計劃發行的股票可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

一般風險因素

如果研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能會停止對我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌

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目錄表

關於我們的事。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們普通股的交易價格或交易量下降。

我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式或不會增加您投資價值的方式低效地使用它們。

我們的管理層在應用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，並可以將收益用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致額外的運營虧損，這可能會對我們的業務產生負面影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，即《2012年創業啟動法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)中所定義的“新興成長型公司”，我們打算利用一些適用於其他非EGC上市公司的報告要求豁免，包括：

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股價可能會更不穩定。我們目前利用部分或全部這些申報豁免，直至我們不再是EGC。我們將繼續擔任專家委員會，直至（i）2024年12月31日，（ii）本財政年度的最後一天，其中我們的年度總收入至少為12.35億美元，（iii）第一個財政年度的最後一天，其中我們被視為大型加速申報人，這意味着截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過了7億美元，及（iv）我們在過去三年內發行超過10億元不可轉換債券的日期。即使在我們不再有資格作為一個EGC，我們仍然可能有資格作為一個"較小的報告公司"或"非加速申報人"，這將使我們能夠利用許多相同的豁免披露要求，包括不被要求遵守薩班斯法案第404條的審計師認證要求，《奧克斯利法案》以及減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。

此外，根據《就業法》第107條（b）款，專家公司可以推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已無可爭議地選擇不使用新訂或經修訂會計準則的豁免，因此，我們將遵守與其他非創業公司的公眾公司相同的規定，以採納新訂或經修訂會計準則。

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目錄表

由於我們作為上市公司經營，成本增加，管理層將需要投入大量時間進行新的合規措施。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC後，我們產生並將繼續產生重大的法律、會計和其他開支。此外，2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act of 2002），以及隨後由SEC和納斯達克股票市場有限責任公司實施的規則，對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露和財務控制以及公司治理實踐。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來遵守這些規定。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。例如，我們預計這些規則和條例可能會使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更困難和更昂貴。

根據第404條，我們將被要求提供管理層關於我們對財務報告的內部控制的報告。然而，雖然我們仍為經濟核可公司，但我們將無須包括由我們的獨立註冊會計師事務所發出的財務報告內部監控的證明報告。為在規定期限內遵守第404條，我們將採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力，但我們或我們的獨立註冊會計師事務所都無法在規定的時間內得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，這是第404條要求的。這可能導致金融市場的不利反應，因為我們對財務報表的可靠性失去信心。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

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目錄表

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州普通公司法（DGCL）第203條的約束，該條禁止擁有超過15%已發行表決權股份的人在三年內與我們合併或合併， 該人收購超過15%的已發行有表決權股份的交易之日起數年，除非合併或合併以規定方式獲得批准。 這些規定可能會阻礙潛在的收購建議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能會有阻止其他人對我們普通股的投標報價的效果，包括可能符合您最佳利益的交易。這些條款也可能阻止我們管理層的變動或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們的管理文件指定某些法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇與我們或我們的董事、高級職員或員工的爭議。

我們的修訂和重述的註冊證書規定，對於特拉華州成文法或普通法下的任何州訴訟或訴訟，特拉華州法院是以下事項的專屬法院：

此外，我們的修訂和重申的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院是解決根據證券法提出訴訟原因的任何投訴的獨家法院。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的公司章程中的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決糾紛相關的額外費用，這可能會損害我們的業務。

項目1B。他補充説，員工的評論尚未得到解決。

沒有。

項目1C. 網絡安全。

我們利用知名的第三方作為行業合作伙伴，支持我們的關鍵業務流程，並利用信譽良好的外部諮詢公司的服務來執行重要職能，例如網絡安全評估和技術安全管理活動，包括網絡安全管理。

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我們委聘獨立的網絡安全顧問服務公司進行重點網絡安全評估，以更好地瞭解我們目前的網絡安全威脅和風險，併為建立網絡安全風險評估框架奠定基礎，以識別、評估和管理業務運營中產生的網絡安全風險。

​

迄今為止，網絡安全威脅（包括以往任何網絡安全事件所導致的風險）並未對我們（包括我們的運營或財務狀況）造成重大影響。我們認為，我們所知悉的任何先前網絡安全事件所導致的網絡安全威脅不會合理地對我們造成重大影響。

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目錄表

有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參閲本年度報告表格10—K中的第1A項“風險因素”。

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董事會的主要職能之一是對風險管理流程進行知情監督，包括網絡安全威脅的風險。我們的董事會負責監察及評估策略性風險，而我們的行政人員負責日常管理我們所面對的重大風險。我們的董事會直接管理其整體網絡安全風險監督職能，並透過董事會轄下的審核委員會（“審核委員會”）管理。審核委員會監督我們的風險管理計劃，該計劃專注於我們面對的最重大風險。審核委員會會議包括全年討論特定風險領域，包括（其中包括）與網絡安全有關的風險領域。我們的首席財務官或首席運營官每年或根據需要報告我們的企業風險狀況。我們的審核委員會亦就與網絡安全事件管理及報告有關的法律事宜與外部法律顧問接觸。

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我們的首席財務官及首席運營官共同負責管理網絡安全風險及在整個公司實施所需政策。我們的首席執行官負責作出策略性決策，並批准與網絡安全風險或事件有關的外部通訊稿。

第2項：包括所有財產。

我們的公司總部位於紐約第五大道545號，Suite1400，New York，NY 10017，根據2019年10月31日開始至2024年10月31日到期的租賃協議租賃辦公空間。根據2020年11月1日開始的三年租約，我們還在新澤西州恩格爾伍德懸崖佔用了辦公室空間，隨後續簽至2026年。我們相信，我們現有的設施是適當和足夠的，足以滿足我們目前的需要。我們打算在增加員工的同時增加新設施或擴大現有設施，我們相信將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

第三項：繼續進行法律程序。

我們不是任何重大法律程序的一方，我們也不知道有任何針對我們的重大索賠或行動懸而未決或受到威脅。未來，我們可能會不時捲入與我們正常業務過程中產生的索賠有關的訴訟，我們預計這些訴訟的解決不會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

第四項：關於煤礦安全信息披露。

不適用。

第II部

第五項：建立註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

市場信息

2019年5月16日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，代碼是APLT。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2023年12月31日，我們的普通股約有26名登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

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目錄表

股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

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沒有。

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發行人購買股票證券

2023年10月12日，我們與VenRock Healthcare Capital Partners的關聯實體簽訂了一項交換協議，根據該協議，我們交換了由股東持有的總計5,658,034股普通股，以換取預先出資的認股權證，以購買總計5,658,034股普通股(在發生股票拆分、資本重組和其他影響普通股的類似事件時可能會進行調整)，行使價為每股0.001美元。

第6項、第3項、第3項、第3項、第2項、第3項、第3項、第3項、第3項、第3項、第3項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項、第2項和第2項。[已保留]

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第7項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關説明。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們業務和相關融資的計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，針對高未滿足醫療需求的適應症，開發一系列新的候選產品，針對經驗證的分子靶標。我們專注於分子和途徑，其在疾病過程中的作用是眾所周知的，基於先前的研究，但以前未能產生成功的產品，由於不良的療效和耐受性。我們獨特的藥物開發方法利用最新的技術進步來設計改進的藥物，採用生物標誌物的早期使用來確認生物活性，並專注於簡化的調節途徑。我們的第一個分子靶點是醛固酮還原酶，或AR，一種在氧化應激條件下將葡萄糖轉化為山梨醇的酶，與多種疾病有關。先前抑制這種酶的嘗試受到非選擇性、非特異性抑制的阻礙，這導致了有限的療效和顯著的脱靶安全效應。AR激活的有害後果已經被幾十年的先前研究充分確定。我們的AR項目目前包括三種小分子，它們都是AR的有效和選擇性抑制劑，但被設計為具有獨特的組織滲透性特徵，以靶向不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症，心臟病和罕見的代謝疾病。這種獨特的多方面藥物開發方法的結果是一個高度特異性和選擇性的候選產品組合，我們認為這些產品的風險顯著降低，並且可以在開發過程中快速推進。

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在—007（也稱為govorestat）是一種新型的中樞神經系統，或CNS，滲透性ARI，我們正在開發用於治療罕見的代謝疾病，包括半乳糖血症和SORD缺乏症。 半乳糖血症是

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目錄表

一種罕見的兒童代謝疾病，影響身體如何處理一種稱為半乳糖的單糖，目前尚無已知的治癒方法或批准的治療方法。美國食品藥品監督管理局（FDA）已授予AT—007用於治療半乳糖血症的孤兒藥和罕見兒科疾病稱號，並於2021年6月授予AT—007快速通道稱號，用於治療半乳糖血症。 在臨牀研究中，AT—007顯著降低成人和兒童半乳糖血症的血漿半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代謝物，當半乳糖含量高時，半乳糖血症患者體內AR異常活性形成。 在2—17歲半乳糖血症兒童中的一項研究中，我們證明AT—007治療誘導的半乳糖醇減少導致了18個月的治療期間日常生活活動、行為症狀、認知、精細運動技能和震顫的臨牀益處。 臨牀結局指標的變化與半乳糖醇水平相關。

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我們於2023年第四季度向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市許可申請（MAA），隨後於2023年12月獲得驗證並接受審查。2023年12月向美國FDA提交了新藥申請（NDA），FDA於2024年2月接受了govorestat（AT—007）治療經典半乳糖血症的NDA申請。NDA獲得了優先審查地位，FDA指定了2024年8月28日的《處方藥用户自由法案》（PDUFA）目標行動日期。FDA還指出，它正計劃舉行諮詢委員會會議，討論該申請，. NDA和MAA提交資料包包括在2—17歲半乳糖血症兒童中進行的III期註冊ACTION—半乳糖血症兒童研究、在成人半乳糖血症患者中進行的I/II期ACTION—半乳糖血症研究的臨牀結局數據以及臨牀前數據。

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AT—007也在研究一種罕見的疾病，由山梨醇脱氫酶缺乏引起。糖還原酶是多元醇途徑中的第一種酶，將葡萄糖轉化為山梨醇。AR之後是山梨醇脱氫酶，它將山梨醇轉化為果糖。由於酶缺乏，SORD缺乏症患者在細胞和組織中積累了非常高水平的山梨醇，這導致組織毒性，如周圍神經病變和運動神經元疾病。最近在果蠅和SORD缺乏症細胞模型中的研究表明，用阻止山梨糖醇生成的ARI治療可能對這種疾病有益。AT—007的臨牀前研究表明，SORD缺陷患者的成纖維細胞中山梨醇水平顯著降低。在SORD果蠅模型中用AT—007處理可防止疾病表型並防止神經元變性。2021年10月25日，我們報告了8名SORD缺乏症患者的試點開放標籤研究的數據。AT—007在治療30天內使血液山梨醇水平較基線降低約66%。AT—007在所有治療患者中均安全且耐受良好。2021年12月，我們啟動了一項在SORD缺陷患者中進行的II/III期註冊研究，該研究正在美國和歐洲的多個臨牀研究中心進行。2023年2月16日，我們宣佈，在對正在進行的III期INSPIRE試驗的預先指定的中期分析中，AT—007在90天的治療期間平均降低了約52%（或約16000ng/ml）的山梨醇水平（p2024年2月15日， 宣佈正在進行的III期INSPIRE試驗12個月的積極中期結果，其中主要終點和幾個關鍵的次要終點已經實現。 12個月的中期分析顯示，山梨醇水平與預先指定的CMT-FOM綜合臨牀終點(10米步行試驗、4級爬樓梯、坐立試驗、6分鐘步行試驗和背屈)有統計學意義的相關性(p=0.05)。在治療12個月後，AT-007治療還使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持續下降，與安慰劑相比有統計學意義(p

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我們還計劃在另一種兒科罕見疾病（稱為PMM2—CDG）中啟動AT—007的臨牀開發項目。PMM2—CDG是一種由磷酸甘露變位酶2缺乏引起的糖基化疾病，其導致類似半乳糖血症的CNS症狀，包括低智商、震顫、言語和運動問題。 在這種疾病中，作為PMM2缺乏的補償性後果，並且中樞神經系統（CNS）被過度激活。

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目錄表

滲透性ARI可能是一個引人注目的臨牀選擇。來源於PMM2—CDG患者的成纖維細胞系的初始數據表明AT—007處理增加磷酸甘露變位酶2活性。FDA已授予AT—007在PMM2—CDG中的兒科罕見病指定和孤兒指定。

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AT—001（也稱為caficrestat）是一種新型ARI，具有廣泛的全身暴露和外周神經滲透性，我們正在開發用於治療糖尿病心肌病或dbCM，一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法可用。我們完成了一項I/II期臨牀試驗，在大約120名2型糖尿病患者中評估AT—001，其中沒有藥物—觀察到相關的不良反應或耐受性問題。2019年9月，我們宣佈AT-001在DbCM啟動第三階段註冊試驗。這項名為RISE-HF的研究旨在評估AT-001‘S改善或防止DbCM患者功能下降的能力，這些患者有發展為明顯心力衰竭的高風險。儘管我們在2020年確實遇到了與新冠肺炎疫情相關的登記延遲，但我們對試驗進行了修改，納入了更多的地點和地理位置，以解決與新冠肺炎相關的問題。2024年1月4日，我們報道了來自ARISE-HF研究的TOPLINE結果。AT-001(CAFICREST)顯示出穩定心功能容量的強烈趨勢，而安慰劑組在15個月內下降。安慰劑治療組在15個月的治療中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天兩次的AT-001 1500 mg治療組保持基本穩定，15個月的平均變化為-0.01ml/kg/min。雖然有傾向於積極治療的趨勢，但積極治療組和安慰劑治療組之間的差異(0.30ml/kg/分鐘)在統計學上並不顯著(p=0.210)。大約38%的研究對象正在接受SGLT2或GLP-1治療糖尿病，而62%的人沒有。在對沒有同時接受SGLT2或GLP-1治療的患者的主要終點進行的預先指定的亞組分析中，安慰劑組的降幅平均為-0.54ml/kg/分鐘，而1500 mg Bid AT-001治療組在15個月的治療中平均改善了0.08ml/kg/分鐘，兩組之間的差異為0.62ml/kg/分鐘(p=0.040)。此外，在這一分組分析中，心臟功能容量臨牀顯著惡化6%或更多的患者在安慰劑組(46%)顯著高於1500毫克BID AT-001治療組(32.7%)，優勢比為0.56%(p=0.035)。心功能容量變化6%可預測心力衰竭患者的長期存活率和住院時間。AT-001的作用呈劑量依賴關係，低劑量(1000 mg，2次/d)顯示出介於高劑量和安慰劑之間的中間作用。AT-001總體上是安全的，耐受性良好，與安慰劑相比，AT-001治療組之間的嚴重不良事件沒有實質性差異。

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隨着我們在其他適應症方面推進我們的候選產品，如SORD缺乏症、PMM2-CDG和視網膜病變，我們預計我們的臨牀開發和運營團隊可能會適度增長，以支持更多的臨牀試驗，並增加一個醫療事務團隊，以支持後期適應症和商業化準備。

AT—003是一種新的ARI，設計成當口服給藥時穿過眼睛後部，並且已經顯示出強的視網膜滲透率，用於治療糖尿病視網膜病變或DR。DR是發生在糖尿病患者中的眼科疾病，並且其治療目前限於需要玻璃體內給藥的高成本生物製劑。DR與AR活動有關，包括山梨醇的升高和隨後的視網膜血管的變化，這扭曲了視力並導致永久失明。

AT—104是一種臨牀前雙重選擇性PI3K抑制劑。 由於最近的監管變化影響了PI3K抑制劑類化合物的開發，該公司已停止其早期臨牀前PI3K項目和AT的進一步開發。-104.該化合物和與該技術相關的所有權利被歸還給哥倫比亞大學。

自2016年成立以來，我們的業務重點是開發我們的候選產品、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有產生任何產品收入。

自2016年成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2023年12月31日的一年中，我們的淨虧損為1.198億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.686億美元。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，運營虧損也將不斷增加。此外，我們預計

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目錄表

產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。截至2023年12月31日，我們擁有4990萬美元的現金和現金等價物。

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2022年6月提供

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2022年6月27日，我們 完成了20,000,000股普通股的包銷公開發行(“2022年6月發售”)，購買普通股的10,000,000股預融資權證，以及購買最多30,000,000股普通股的配套普通權證。股份及附帶的普通權證向公眾發售的價格為每股1美元及認股權證，而預融資權證及附帶的普通權證向公眾發售的價格為0.9999美元，扣除承銷折扣及佣金及發售開支後的淨收益總額約為2,780萬美元。預付資金認股權證及共同認股權證可即時行使，並於發行日期起計五年屆滿。持股人不得行使任何預融資權證或普通股認股權證，使持股人在行使權證後立即實益擁有的普通股股份總數超過公司已發行普通股的9.99%。在緊接2022年6月27日之前實益擁有超過9.99%已發行普通股的預融資權證及/或普通權證持有人(連同聯營公司)，如持有人(連同聯營公司)在行使後將實益擁有超過19.99%的已發行普通股，則不得行使其預資資權證或普通權證的任何部分。在某些股票分紅和分配、股票拆分、股票合併、重新分類或類似事件影響普通股的情況下，以及在不對公司股東的資產進行任何分配的情況下，預籌資權證和普通權證可能會進行調整。如果發生某些公司交易，預融資權證和/或普通權證的持有人在行使時將有權獲得持有人在緊接交易前行使預融資權證和/或普通權證時將收到的證券、現金或其他財產的種類和金額。預融資權證及普通權證的持有人並不享有任何投票權或本公司股東有權享有的任何其他權利或特權。

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2023年4月提供

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2023年4月26日，我們完成了總計9,735,731股普通股的出售，收購價為每股0.946美元，以及22,000,000股購買普通股的預資金權證。根據吾等與吾等之間於2023年4月23日訂立的證券購買協議，以私募方式(“2023年4月私募”)向選定的認可投資者(“2023年購買者”)配售(“2023年4月私募”)，每份預付認股權證的購買價為0.945美元。2023年4月的私募。扣除後，我們的淨收益約為2750萬美元承銷折扣、佣金和發售費用。預籌資權證自發行之日起即可行使，且無到期日。他們的行權價為0.001美元。持股人不得行使任何會導致持股人在行使認股權證後立即實益擁有的普通股總數超過我們已發行普通股9.99%的任何預先出資認股權證。如果發生某些股票分紅和分配、股票拆分、股票合併、重新分類或影響普通股的類似事件，以及任何不對我們股東的資產進行對價的分配，預先出資的認股權證可能會進行調整。如果發生某些公司交易，預資金權證的持有人將有權在行使預資金權證時，獲得持有人在緊接交易前行使預資金權證時將會收到的證券、現金或其他財產的種類和金額。預先出資認股權證的持有人並不享有任何投票權或普通股持有人享有的任何其他權利或特權。

Leerink ATM協議

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於2023年8月11日，我們與Leerink Partners LLC訂立Leerink ATM協議，據此，我們可不時透過Leerink Partners LLC（作為銷售代理）發售及出售總髮售價最高達75. 0百萬美元的普通股股份。根據Leerink ATM協議，銷售代理可以通過法律允許的任何方法出售普通股，該方法被視為“在市場上發售”，如1933年證券法（經修訂）第415（a）（4）條所定義。我們將付給銷售代理最高為銷售額的3%的佣金。

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目錄表

任何已出售股份的發售總收益，並同意向銷售代理提供彌償及分擔若干責任。Leerink ATM協議包含慣例陳述和保證。

截至2023年12月31日，根據Leerink ATM協議，我們共出售了17，615，976股普通股，平均售價為每股2.04美元，扣除 承銷折扣、佣金和發行費用。

2024年1月31日，公司根據Leerink ATM協議以每股3.13美元的平均售價出售額外1，000，000股公司普通股，扣除 承銷折扣、佣金和發行費用。

2024年2月16日，公司根據Leerink ATM協議額外出售了2,000,000股公司普通股，平均售價為每股4.9美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用。

Venrock認股權證交易所

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2023年10月12日，我們與VenRock Healthcare Capital Partners的關聯實體簽訂了一項交換協議，根據該協議，我們交換了由股東持有的總計5,658,034股普通股，以換取預先出資的認股權證，以購買總計5,658,034股普通股(在發生股票拆分、資本重組和其他影響普通股的類似事件時可能會進行調整)，行使價為每股0.001美元。

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2024年3月私募

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於2024年3月1日，本公司完成了以每股7.00美元的購買價出售總計12，285，714股普通股，以及以每份預融資權證6.999美元的購買價出售2，000，000份預融資權證，在一個私人配售給一組選定的購買者，（“2024年買方”）根據證券購買協議（“證券購買協議”）（該交易，“2024年3月私募”）。2024年3月的私募為公司帶來了約1億美元的總收益，扣除配售代理佣金和其他發行費用。

預付資金認股權證可自發行日期起即時行使，並無屆滿日期。他們的行使價為0.001美元。持有人不得行使任何預出資認股權證，致使持有人實益擁有的普通股股份總數在行使後立即超過本公司已發行普通股的9.99%。預供資權證在某些股票股息和分派、股票分割、股票合併、重新分類或影響普通股的類似事件以及在不考慮資產向本公司股東作出的任何分派時須作出調整。倘進行若干公司交易，則預集資認股權證持有人將有權於行使預集資認股權證時收取持有人倘於緊接有關交易前行使預集資認股權證而應收取之證券、現金或其他財產種類及金額。預供資認股權證並無賦予其持有人任何投票權或普通股持有人所享有的任何其他權利或特權。

發行的證券享有註冊權協議的利益（“註冊權協議”），日期為2024年2月27日，由公司和2024年購買者，要求公司在合理可行的範圍內儘快準備並向美國證券交易委員會提交註冊聲明，但在任何情況下不得晚於2024年3月28日（“申請截止日期”），並盡商業上合理的努力，在申請截止日期後30天內宣佈註冊聲明生效，但根據《註冊權協議》的條款可予延期。本公司擬將所得款項淨額用於資助其候選人的研發及註冊，以及用作營運資金及一般企業用途。

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目錄表

我們運營結果的組成部分

收入

自成立以來，我們並無產生任何產品收益，預期於不久將來不會產生任何銷售產品收益。我們的收入僅來自知識產權授權及銷售研發服務。如果我們為候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，或者如果我們與第三方訂立合作或許可協議，我們將來可能會從產品銷售或合作或許可協議中的付款組合中產生收入。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們的發現工作和我們的候選產品的開發，包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部開發活動的成本是根據對完成具體任務的進度的評估，使用我們的供應商提供給我們的信息確認的。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映出來。

研究和開發成本還包括與某些許可證安排有關的成本。在化合物獲得監管批准之前，我們將根據許可協議向第三方支付的前期和里程碑付款記錄為開支。預付款項在發生時記錄，里程碑付款在達到特定里程碑時記錄。一旦化合物獲得監管部門批准，我們將在可識別無形資產中記錄任何里程碑付款，並開始攤銷，除非資產被確定為具有無限年期，否則我們將在剩餘協議期限或預期產品生命週期（以較短者為準）內以直線法攤銷付款。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將繼續增加，因為我們將繼續為候選產品進行臨牀開發，並繼續發現和開發其他候選產品。如果我們的任何候選產品進入臨牀開發的後期階段，其開發成本通常高於臨牀開發早期階段的產品，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。從歷史上看，我們的研發費用主要與AT—007、AT—001的開發有關，

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目錄表

我們的ARI計劃。隨着我們推進候選產品，我們希望將我們的直接外部研發成本分配到每個適應症或候選產品。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用：

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一般和行政費用

一般及行政開支主要包括薪酬及其他相關開支，包括行政、財務及商業職能人員之股票薪酬。一般和行政費用還包括法律、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；差旅費；設施相關費用，其中包括分配的設施租金和維護費用以及其他業務費用。

商業支出包括商業人員的工資支出，以及市場營銷、市場研究、市場準入和其他重點投資，以支持候選藥物的上市，併產生商業潛力和價值主張的證據。商業開支包括在一般及行政開支內。

我們預計，隨着我們增加一般和管理人員，以支持我們繼續研發和潛在的候選產品商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。

其他收入(費用)，淨額

其他收入（開支）淨額包括利息收入（開支）淨額、其他收入（開支）淨額及認股權證負債公平值變動。利息收入（開支）淨額主要包括現金及現金等價物以及有價證券的利息收入。其他收入（支出）淨額主要包括出售有價證券的已實現損益。認股權證負債之公平值變動包括分類為負債之普通認股權證按市價計算之變動。

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經營成果

下表彙總了我們的行動結果：

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研究和開發費用

下表彙總了我們的研發費用：

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截至2023年12月31日止年度的研發費用為5390萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為5560萬美元。減少約170萬美元的主要原因是：

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一般和行政費用

下表彙總了我們的一般和行政費用：

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截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為20. 6百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為27. 3百萬美元。減少約670萬美元的主要原因是：

利息收入

截至2023年12月31日止年度的利息收入為1，400，000元，而截至2022年12月31日止年度則為0，700，000元。整體增加乃由於二零二三年平均現金結餘增加及利率上升所致。

認股權證負債的公允價值變動

截至2023年12月31日止年度，認股權證負債的公平值變動為56. 6百萬元，而截至2022年12月31日止年度則為0. 1百萬元。認股權證負債公平值增加主要與二零二三年全年普通股價格變動有關。

其他費用

截至2023年12月31日止年度，其他開支為27，000美元虧損，而截至2022年12月31日止年度則為20萬美元。其他開支的減少與截至2023年12月31日止年度出售所有有價證券確認的收益有關。

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流動性與資本資源

自我們成立以來及截至2023年12月31日，我們並無產生任何收入，並已產生重大經營虧損及營運負現金流量。與Advanz Pharma就AT—007在歐洲的商業化權達成的獨家許可協議預計將為公司提供基於臨牀和監管里程碑的資金來源。如果這些里程碑的實現與預計的時間表一致，並且在預期的時間框架內收到產品批准，則該資金來源可能足以通過預期的產品批准支付運營費用。然而，無法保證這種情況會實現，延遲或意外數據可能會破壞這一潛在的流動性來源。總體而言，我們尚未建立足以支付運營成本的持續產品收入來源，我們依賴債務和股權融資為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物為4990萬美元。此外，於2024年1月及2月，我們根據Leerink ATM協議發行額外股份，扣除配售代理佣金及其他發行費用後，所得款項淨額為1250萬美元，以及行使我們的普通認股權證所得款項淨額為400萬美元。於2024年3月1日，我們完成了2024年3月的私募，所得款項總額為1億美元，未扣除配售代理佣金及其他發行費用。我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物，連同ATM的所得款項、2024年1月和2月的普通認股權證的行使、2024年3月私募股權的完成以及預計在2024財年從Advanz Pharma支付的臨牀和監管里程碑付款，將足以為我們的運營提供資金，直至2026年。如果臨牀試驗完成和歐洲上市許可以及商業銷售里程碑在預期時間表內實現，則可能超過預期時間表。此外，優先審查計劃（PRV），這將授予潛在的半乳糖NDA批准可能會大大延長我們的現金跑道。

現金流

下表彙總了我們每一期的現金流：

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經營活動

截至2023年12月31日止年度，經營活動使用現金5520萬美元，原因是我們淨虧損11980萬美元，經營租賃負債減少40萬美元，融資保險費減少150萬美元，應付賬款減少280萬美元。這部分被預付費用增加190萬美元，應計費用和其他負債增加70萬美元，非現金股票補償費用增加740萬美元，保險費攤銷210萬美元，認股權證負債公允價值變動5660萬美元，經營租賃使用權資產攤銷40萬美元，其他負債增加30萬美元。

截至2022年12月31日止年度，經營活動使用現金7810萬美元，原因是我們的淨虧損8250萬美元，經營租賃負債減少400萬美元，融資保險費減少310萬美元，應計費用減少160萬美元，應付賬款減少490萬美元。這部分被預付費用增加40萬美元、發行期權代替獎金40萬美元、非現金股票補償費用增加920萬美元、保險費攤銷360萬美元、認股權證負債公允價值變動增加10萬美元，以及經營租賃使用權資產攤銷40萬美元。

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投資活動

截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為13，900，000元，涉及出售可供出售證券所得款項4，900，000元及到期可供出售證券8，900，000元。

截至2022年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為1，320萬美元，涉及我們購買可供出售有價證券64，200萬美元及可供出售有價證券到期所得款項77，400萬美元。

融資活動

於截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為7450萬美元，主要來自發行股份及預融資認股權證所得款項6450萬美元、行使普通認股權證所得款項1030萬美元、融資保險費所得款項150萬美元，根據股權激勵計劃行使普通股股票期權所產生的10萬美元，部分被償還短期借款190萬美元抵消。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為27，700，000美元，主要來自2022年6月發售的現金所得款項27，800，000美元、2019年計劃項下行使普通股股票期權所得款項49，000美元及融資保險費所得款項310，000美元。償還短期借款330萬美元，部分抵消了這一數額。

資金需求

我們預計我們的開支將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是隨着我們推進候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗。我們相信，如果我們：