美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件編號001-40522

蒙特羅莎治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 949-2643

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名資深發行人，則應勾選複選標記。是的， 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒ 無

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒ 無

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日納斯達克普通股的收盤價， $234.3百萬美元。

截至2024年3月11日，註冊人普通股的流通股數量為 50,154,073.

以引用方式併入的文件

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K年度報告或年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節的安全港條款，或修訂後的1934年《證券交易法》第21E條或交易法的安全港條款作出的。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別前瞻性陳述。這些陳述不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

本年報中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件和未來財務表現的當前看法，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、表現或成就存在重大差異。可能導致實際結果與當前預期有重大差異的因素包括（其中包括）第1A項“風險因素”及本年報其他地方所述者。鑑於這些不確定性，您不應過分依賴這些前瞻性陳述。

我們所有的前瞻性陳述僅截至本年報日期。在每種情況下，實際結果可能與這些前瞻性信息存在重大差異。我們不能保證這些預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本年度報告中提及的一個或多個風險因素或風險和不確定性的發生或任何重大不利變化，或包含在我們的其他公開披露或我們的其他定期報告或其他文件或提交給證券交易委員會或SEC的文件中，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。除法律規定外，我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性陳述，以反映實際結果，計劃，假設，估計或預測的變化或其他情況影響本年度報告日期後發生的此類前瞻性陳述，即使這些結果，變化或情況明確表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本年度報告後作出的任何公開聲明或披露，如修改或影響本年度報告所載的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本年度報告中的此類陳述。

我們可能會不時提供有關我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模和某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件、情況或數字，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與本年度報告中反映的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、商業信息、市場數據、流行率信息和其他數據，在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明不準確。

商標

僅為方便起見，本報告中提及我們的商標和商品名時有時不帶®和ESTA符號，但此類提及不應被解釋為任何指示，表明我們不會在適用法律的最大程度上主張我們的權利。™

與我們業務相關的風險因素概要

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性，閣下在評估我們的業務時應瞭解。這些風險在第二部分"第1A項—風險因素"中有更詳細的描述，包括但不限於以下內容：

帕RT I

項目1.總線性情

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，開發一系列新型和專有的分子膠降解劑，或“MGD”。MGD是一種小分子藥物，它利用人體的天然蛋白質破壞機制來選擇性地降解治療相關蛋白質。MGD通過誘導E3連接酶（例如cereblon）與靶蛋白表面上的限定結構特徵的接合而起作用。這些靶蛋白也稱為新底物。然後，E3連接酶通過添加一種稱為泛蛋白的分子標記來標記目標蛋白質進行降解。我們開發了一個專有的行業領先平臺，稱為QuEEN™ (an"定量和工程消除新基質"的縮寫），以實現我們獨特的靶點為中心的MGD發現和開發方法，以及我們合理設計的MGD候選產品。我們相信，我們的MGD比現有的治療方式（包括其他蛋白質降解方法）具有顯著優勢。到目前為止，我們的皇后TM該平臺已經確定了許多蛋白質，這些蛋白質可能被我們的MGD靶向，包括我們的管道中的蛋白質。我們將人工智能或“人工智能”/機器學習或“ML”引擎與多種專有實驗工具相結合，以識別可被MGD降解的治療相關靶蛋白。我們不斷提高對MGD功能的理解，並利用這種理解來開發新MGD工程的設計原則。這種不斷增長的專業知識體現在我們不斷擴大的MGD庫以及我們的發現和開發管道中。利用我們的見解、專業知識和技術平臺，我們生成了一個MGD庫，為我們的MGD計劃奠定了基礎。目前，我們的文庫包含了一組不同的合理設計的小分子，代表了400多種獨特的低分子量支架和大約50，000種不同的MGD分子，我們還利用我們的見解和經驗不斷更新和改進QuEENTM我們的MGD庫不斷增強平臺的功能。

我們優先開發治療性靶蛋白的產品，並以強大的生物學和遺傳學原理為後盾。我們專注於開發臨牀重要適應症的解決方案，包括腫瘤學、炎症學、免疫學等。

我們最先進的候選產品MRT—2359是一種口服生物可利用的MGD，靶向翻譯終止因子蛋白GSPT1。MRT—2359目前正在臨牀開發中，用於MYC驅動的腫瘤，包括轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）和高級別神經內分泌腫瘤。我們的臨牀前研究表明，通過GSPT1和MYC轉錄因子家族之間的功能聯繫，GSPT1是MYC誘導蛋白質翻譯的關鍵調節因子，並且使用我們的MGD降解GSPT1在多種MYC驅動的腫瘤中產生了潛在的脆弱性。2022年9月，美國食品和藥物管理局或“FDA”批准了該公司的MRT—2359研究性新藥申請或“IND”，2022年10月，我們啟動了一項治療MYC驅動的實體和高級別神經內分泌腫瘤的I/II期臨牀試驗。2023年10月，我們提供了MRT—2359 I/II期臨牀試驗的I期劑量遞增部分的中期數據，證明瞭良好的藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和耐受性特徵以及早期但我們認為有希望的臨牀活性跡象，包括腫瘤大小減少與腫瘤發生陽性癌症患者。2023年1月，MRT—2359獲得FDA快速通道認證，用於治療既往接受過治療的具有L—MYC或N—MYC表達的轉移性NSCLC患者。2023年6月，MRT—2359獲得FDA的孤兒藥指定，用於治療小細胞肺癌（SCLC）。2023年12月，MRT—2359獲得FDA的快速通道認證，用於治療既往接受過治療的轉移性SCLC，表達L—MYC或N—MYC。

除了GSPT1，我們正在推進我們的資產管道向診所。具體而言，我們的VAV 1候選產品MRT—6160已完成IND啟用的安全性評估，並正在朝着2024年第二季度的預期美國FDA IND申請邁進，臨牀研究預計將於2024年年中啟動。VAV 1在T細胞和B細胞受體信號傳導和活性中起關鍵作用。由於大多數自身免疫性疾病是由T細胞和/或B細胞受體信號傳導的潛在失調或過度激活驅動的，VAV 1定向的MGD如MRT—6160提供了改善兩種細胞類型的異常應答的潛力，以治療多種T細胞或T細胞/B細胞介導的自身免疫性疾病，包括炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化等。

此外，我們最近還披露了NEK7項目的首個候選產品MRT—8102，目前正在進行IND研究，計劃於2025年第一季度向FDA提交IND申請。

此外，我們的CDK2計劃正在領先優化，並繼續朝着產品候選選擇前進。我們的管道還包括多個額外的未公開的發現階段程序。

我們專有的QuEENTM該平臺獨特地使我們能夠合理設計和開發多樣化的MGD文庫，並將其部署到通過我們的AI/ML方法識別的靶蛋白上。獨特的是，許多這些靶蛋白被認為是藥物不足或完全不能通過其他治療方式。我們得到的MGD被設計為重新編程E3連接酶以結合並誘導治療相關靶蛋白的降解。我們QuEEN的核心TM該平臺是對E3連接酶和治療相關蛋白質表面結構特徵（我們稱之為降解子）之間的分子相互作用的詳細理解。

QuEEN的主要組成部分TM平臺有：

通過收集我們在鑑定符合我們方法的靶蛋白以及通過QuEEN發現和開發MGD方面的見解和經驗，TM我們正在不斷增強平臺的力量。

我們最先進的候選產品MRT—2359是翻譯終止因子蛋白GSPT1的一種強效、高選擇性口服生物可利用的MGD。使用QuEEN鑑別MRT—2359TM並且目前正在開發作為依賴於MYC家族基因（c—MYC、L—MYC和N—MYC）的高水平表達或特徵在於其高水平表達的癌症的潛在治療方法。MYC轉錄因子是人類癌症中最頻繁突變、易位和高度表達的癌基因，我們建議靶向GSPT1作為治療這些癌症的策略。MYC驅動的癌細胞高度依賴於蛋白質翻譯，我們在廣泛的臨牀前研究中表明，由於GSPT1在蛋白質合成中的關鍵作用，MRT—2359在表達高水平L—或N—MYC的細胞中選擇性地降解GSPT1導致細胞死亡。此外，我們已經在這些MYC驅動的臨牀前模型中證明MRT—2359有效且選擇性地誘導GSPT1降解，以單藥口服給藥後導致腫瘤消退。我們還表明MRT—2359與多種其他藥物聯合使用，包括雄激素受體和雌激素受體拮抗劑以及mTOR抑制劑，並防止臨牀前環境中耐藥性的發展。基於這些臨牀前結果，我們於2022年10月啟動了MRT—2359的臨牀試驗。這項I/II期、開放標籤、多中心研究旨在主要評估MRT—2359在既往接受過治療的選定實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學或"PK"、藥效學或"PD"和初步臨牀活性，包括NSCLC、SCLC、任何原發部位的高級別神經內分泌癌，瀰漫性大B細胞淋巴瘤或"DLBCL"和具有L—MYC或N—MYC擴增的實體瘤。於2023年10月，我們披露了正在進行的評估MRT—2359的I/II期臨牀試驗的I期組的中期臨牀數據，包括PK、PD、安全性和可用的初始療效。中期數據顯示了良好的藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和耐受性特徵，以及早期（但我們認為有希望的）臨牀活性跡象，包括腫瘤大小縮小與標記物陽性癌症患者。我們預計將在2024年第二季度宣佈MRT—2359 I/II期研究的推薦II期劑量，並隨後報告更新的I期臨牀結果。我們還預計在2024年底前啟動該研究的第二階段部分。

我們的VAV 1候選產品MRT—6160是一種強效、高選擇性和口服生物可利用的VAV 1研究分子膠降解劑， 體外培養研究表明，

對其他蛋白質沒有檢測到的作用。VAV 1是Rho家族鳥嘌呤核苷酸交換因子，是T細胞和B細胞受體下游的關鍵信號蛋白。VAV 1表達僅限於血液和免疫細胞，包括T和B細胞。臨牀前研究表明，VAV 1蛋白通過MGD的靶向降解調節T細胞和B細胞受體活性。這種調製是顯而易見的， 體外培養和體內細胞因子分泌的顯著減少證明，細胞因子是維持自身免疫性疾病至關重要的蛋白質。此外，VAV 1定向MGD在神經系統和系統性自身免疫性疾病的臨牀前模型中顯示出有希望的活性，因此我們認為有可能在多種自身免疫性適應症中提供治療益處，如炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化症和皮膚病。臨牀前研究表明MRT—6160抑制疾病進展， 體內自身免疫模型我們預計在2024年第二季度提交MRT—6160的IND，並在2024年年中啟動一項在健康志願者中進行的I期單次遞增劑量/多次遞增劑量（SAD/MAD）研究。

我們開發的NEK7候選產品MRT—8102是一種強效、高選擇性和口服生物可利用的NEK7研究分子膠降解劑，也是一種IL—1 β和NLRP 3炎性體途徑的抑制劑。MRT—8102是我們NEK7項目的第一個開發候選藥物，靶向由IL—1 β和NRLP 3炎性體驅動的疾病。NLRP3炎性體是一種多蛋白複合物，作為一箇中心節點，整合病原體、損傷和應激產生的細胞信號，並隨後觸發促炎性細胞因子，如IL—1 β的生成。異常的NLRP3炎性體激活與幾種炎性疾病有關，包括痛風、心血管疾病、神經疾病（包括帕金森病和阿爾茨海默病）、眼部疾病、糖尿病、肥胖症和肝病。NEK7以不依賴於激酶的方式促進NLRP 3炎性體的組裝和激活，表明用MGD分子降解NEK7將是一種有吸引力的治療方法，以防止NLRP 3激活和IL—1 β的釋放。鑑於NEK7計劃的戰略重要性，我們正在通過鉛優化推進第二個差異化的化學系列。

我們的女王TM該平臺繼續生成針對治療相關蛋白質的發現階段程序，否則被認為是不可耐受或藥物不足。我們已經能夠識別出CDK2的高選擇性MGD，CDK2是腫瘤學靶點和乳腺癌、卵巢癌和子宮癌等癌症的關鍵驅動因素。我們的CDK2項目目前正在進行優化，我們已經確定了選擇性和口服生物可利用的分子，在臨牀前顯示活性 體內作為單藥或與CDK4/6抑制劑組合的激素受體陽性乳腺癌模型。

我們還繼續推進我們的發現階段計劃，用於多種其他未公開的靶蛋白。我們的重點是那些被認為是不可耐受或藥物不足的靶蛋白，這些靶蛋白在臨牀前或臨牀上具有高度認證，並且可能在具有高度未滿足需求和巨大商業潛力的適應症中進入臨牀。

2023年10月，我們的全資子公司蒙特羅莎治療股份公司(Monte Rosa Treateutics AG)與F.Hoffmann-La Roche Ltd.(羅氏巴塞爾公司)、Hoffmann-La Roche Inc.(羅氏美國公司)以及本文中的羅氏巴塞爾公司達成了一項戰略合作和許可協議。根據許可協議，雙方將尋求使用我們的專有藥物發現平臺為羅氏選擇的腫瘤學和神經科學的初始靶點識別和開發抗癌或神經疾病靶點的MGD，羅氏有權在某些條件下通過額外的靶點擴大合作，每個靶點受羅氏擁有的某些替代權的約束。我們將領導臨牀前發現和研究活動，直到確定的時間點。在這一點上，羅氏獲得了獨家從事進一步的臨牀前和臨牀開發活動的權利。根據協議條款，蒙特羅薩獲得了5000萬美元的預付款，並有資格獲得未來臨牀前、臨牀、商業和銷售里程碑付款，可能超過20億美元，其中最高可達1.72億美元，用於實現臨牀前里程碑。在某些條件下，羅氏可以選擇通過一組額外的目標來擴大合作。對於可選的額外目標，蒙特羅莎有權從羅氏獲得高達2800萬美元的預付款，以及超過10億美元的潛在臨牀前、臨牀、商業和銷售里程碑。對於羅氏通過合作實現商業化的任何產品，我們也有資格獲得從高至個位數到低至青少年不等的分級百分比版税。

我們由一支經驗豐富的藥物發現和開發專家團隊領導，他們在靶向蛋白質降解、分子膠、化學、結構生物學、數據科學、疾病生物學、轉化醫學和臨牀開發方面擁有豐富的經驗。

蒙特羅薩治療公司是一家瑞士運營公司，於2018年4月根據瑞士法律註冊成立。蒙特羅薩治療公司於2019年11月在特拉華州註冊成立。該公司總部設在馬薩諸塞州波士頓，在波士頓和巴塞爾設有研究機構。

瑞士。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓哈里森大道321號，郵編：02118，電話號碼是(617)949-2643。有關我們的信息可在我們的公司網站www.monterosatx.com上獲得。我們網站上提供的信息不是本年度報告的一部分，也不包含在本年度報告中。我們在納斯達克全球精選市場進行交易，股票代碼為“GLUE”。

我們的產品線

我們已經利用我們的女王™這是一個平臺，可以產生我們的候選產品管道，通過有針對性的蛋白質降解來治療各種疾病。我們目前的計劃專注於為目標蛋白提供治療，這些蛋白被認為是無法藥物治療或在腫瘤、炎症、免疫學和其他具有高度未得到滿足需求的疾病的臨牀適應症中被充分描述的生物途徑中未充分用藥的。我們目前保留以下圖1所示計劃的全球獨家權利，但羅氏合作中包括的發現目標除外。

圖1：蒙特羅薩管道

我們的戰略

我們的使命是發現和開發一系列新型的小分子MGDS，選擇性地消除與治療相關的蛋白質，使具有重大未滿足醫療需求的廣泛適應症的患者受益。我們相信通過我們專有的皇后品牌確定的候選產品TM與其他方式相比，平臺可以提供明顯的優勢來解決被認為不可下藥或未充分下藥的靶蛋白。

傳統的小分子抑制劑藥物通常通過藥物與目標蛋白上定義的結合口袋(通常是蛋白質的酶活性部位)之間的相互作用來幹擾目標蛋白的活性。這限制了這類藥物對具有簡潔結合口袋的蛋白質的應用。在這一領域，由於結合口袋往往在蛋白質類別和家族中高度保守，實現選擇性可能是具有挑戰性的。即使蛋白質的活性部位可以作為靶點，潛在地具有特異性，但抑制蛋白質並不總是能提供所需的功能結果。

另一方面，MGDS提供了不受傳統小分子抑制劑藥物一些關鍵限制的治療機會。由於靶向表面的多樣性，MGDS提供了以高度選擇性的方式靶向廣泛的靶蛋白的機會，而不限於那些具有明確結合口袋的靶蛋白，導致靶蛋白的可逆消除。更具體地説，因為MGDS的工作原理是誘導目標蛋白和E3連接酶之間的蛋白質-蛋白質相互作用，它們不需要在目標蛋白上有明確的結合口袋。因此，MGDS提供了一個獨特的機會來解鎖重要的靶向空間，並使我們能夠解決被認為不可下藥或未充分下藥的靶蛋白。我們使用的相互作用表面通常在蛋白質類別和家族中不是保守的，使我們能夠潛在地實現對我們的MGD候選產品的顯著選擇性，我們認為

優於經典的小分子抑制劑藥物。最後，我們把重點放在靶蛋白上，實驗證據表明，去除靶蛋白優於暫時抑制靶蛋白，特別是具有支架功能的蛋白。

我們相信，通過我們能夠生產具有微調降解速度和深度的潛在高選擇性MGDS，我們可以生產出具有廣泛治療窗口的MGD候選產品，這些產品可能在多種適應症中受益，包括腫瘤學、免疫學、炎症、代謝性疾病和中樞神經系統或中樞神經系統疾病。我們相信，我們的平臺有能力生產適合分佈到任何組織中的MGD，包括設計為中樞神經系統滲透性的MGD，例如我們的Vav1導向MGDMRT-6160和我們用於NEK7的MGDS，包括MRT-8102。

我們的精確腫瘤學計劃專注於消除那些在癌細胞中被高度驗證的驅動癌基因的蛋白質(“癌基因成癮”)，定義癌症譜系依賴的蛋白質(“譜系成癮”)，或造成腫瘤細胞特有脆弱性的蛋白質(“合成致命性”)。通過調整降解的速度和深度並利用我們專有的藥物基因組學工具，我們優化了我們的腫瘤學MGDS，以選擇性地針對生物標記物陽性細胞。我們的平臺使我們能夠潛在地將我們的MGD的活性(降解的深度和速度)調整到最相關的腫瘤譜系，以實現最大的表型效果。

在免疫學方面，我們唯一能夠針對病理相關免疫途徑的高度可信的免疫信號蛋白。這些蛋白質可能具有主要的支架作用，如Vav1和NEK7，這是一個很難靶向的活性部位，如Vav1，或者可能被認為是傳統小分子無法抑制的。我們優先考慮通過臨牀前或臨牀(包括人類基因)證據驗證的目標蛋白。我們已經證明，我們能夠優化我們的MGD候選產品，以誘導免疫途徑相關蛋白質的深度和選擇性降解。

我們戰略的關鍵要素包括：

靶向蛋白質降解和分子膠合的背景

蛋白質是一種大而複雜的分子，基本上參與了人體內發生的所有生化反應。許多人類疾病與異常的細胞內蛋白質行為有關，這種異常行為是由蛋白質本身的功能激活或失活引起的。考慮到它們的關鍵作用，蛋白質是有吸引力的治療靶點，包括那些在細胞內和細胞表面起作用的物質。雖然針對故障蛋白質的治療方法的開發已經取得了重大進展，但大約75%的人類蛋白質仍然被認為是傳統小分子抑制劑無法用藥的。

可用藥蛋白質與不可用藥蛋白質的挑戰

最常見的靶向蛋白質，包括細胞內蛋白質的方法，涉及傳統的小分子抑制劑，它們結合到蛋白質的口袋中，在那裏，作用於抑制或改變蛋白質的功能。擁有這樣的口袋是傳統上導致蛋白質被認為可下藥的原因，然而大多數蛋白質缺乏合適大小和形狀的綁定口袋。特別是，轉錄因子等蛋白質，那些充當其他蛋白質支架的蛋白質，以及酶活性的調節器，所有這些都可以在疾病中發揮關鍵作用，通常沒有適合有效結合配體的結合口袋。缺乏結合口袋對傳統小分子抑制劑的發展提出了挑戰。其他可以針對這種蛋白質的治療方法，如治療性抗體、基於寡核苷酸的核苷酸和其他遺傳療法，在處理異常蛋白質行為方面的能力有限。一些治療方式極大地促進了疾病的治療，改善了數百萬患者的生活質量。然而，這些模式面臨着與其交付方式、可擴展性和治療應用相關的特定挑戰。與MGDS相比，各種治療方法的特點如圖2所示。

圖2：下一代基於精確藥物的小分子藥物；用合理設計的MGDS選擇性編輯人類蛋白質組

分子膠：蛋白質降解的新途徑

利用細胞中的小分子調節蛋白質功能的一種新的和有前途的方法已經被闡明：靶向蛋白質降解。蛋白質降解是人體的自然過程之一，通過將名為泛素的分子標籤通過大約600種人類E3連接酶中的任何一種附着到蛋白質上，將蛋白質標記為細胞中的蛋白酶體進行降解。基於小分子的降解物可以誘導蛋白質的靶向性降解，包括針對嵌合體或“PROTACs”的蛋白質降解和MGDS。研究發現，來那度胺是一種被批准在多個適應症中最暢銷的藥物，其功能是一種基於小分子的降解劑，或者更具體地説，作為一種MGD。在這些適應症之一，多發性骨髓瘤，來那度胺的作用是導致兩個疾病驅動轉錄因子，IKZF1和IKZF3，缺乏可用藥的口袋，結合到Cereblon，一種E3連接酶蛋白，導致它們的降解。在這種情況下，來那度胺通過誘導複合物各組分之間的表面互補而不是通過將MGD結合到蛋白質靶標上的簡潔結合口袋而導致IKZF1和IKZF3與雷波龍形成複合物。

我們認為，靶向蛋白質降解方法具有許多特點，使其成為一種有吸引力的治療方式：

如上所述，蛋白質降解方法有多種優點，但最有益的優點之一是由於持久但可逆地從細胞蛋白質組中去除靶蛋白而實現更大治療效力的潛力。

目前蛋白質降解的方法

雖然來那度胺是一種MGD，但在蛋白質降解劑設計中的大多數最近的藥物發現工作都集中在PROTAC上。這些異雙功能降解劑由兩個單獨的小分子組成，通過化學連接體連接。一個分子與靶蛋白上的必需結合口袋結合，另一個分子與E3遍在蛋白連接酶複合物的組分結合。PROTAC與目的蛋白質和E3連接酶的結合使靶蛋白質接近E3連接酶，導致目的蛋白質的標記以用於降解。雖然這代表了從細胞中消除治療相關蛋白質的新方法，但我們相信MGD方法比PROTAC具有以下優勢：

圖3顯示了目前公認的蛋白質降解方法。如圖3所示，MGD是非異雙功能的，並且不需要靶蛋白上的活性位點或結合口袋。我們相信，這些特性可能擴大了適合的靶蛋白的範圍，同時也保持了小分子治療劑的有利藥物樣特性。

圖3：分子膠降解劑；擴大靶點空間，培育新一代藥物

我們的方法

我們使用業界領先的動態QuEEN，以合理和迭代的方法設計和開發分子膠降解器或MGDTM平臺，見圖4。

MGD是基於小分子的蛋白質降解物，設計用於修飾E3連接酶的結合特異性，因此可以利用身體的蛋白質破壞機制來選擇性地消除治療相關蛋白質。來那度胺和泊馬度胺是兩種獲批的藥物，它們被發現通過與E3連接酶cereblon的誘導相互作用引起治療相關蛋白質的降解而發揮MGD的作用，併為MGD方法提供了臨牀驗證。

在發現臨牀和商業上成功的來那度胺和泊馬度胺實際上是MGD之後，人們認為MGD的發現主要是通過偶然發現，MGD不能合理地設計和優化到高水平的選擇性並通過常規藥物化學努力實現藥物樣特性，並且該方法的靶蛋白空間有限。我們的女王TM平臺就是為解決這些問題而設計和建造的。與皇后一起TM我們可以發現和開發MGD候選產品，這些候選產品具有潛在的效力、選擇性和良好的類藥物特性，以靶向、前瞻性和理性的方式對抗各種靶蛋白。

圖4：皇后TM正在重新定義MGD發現規則

我們相信，我們的平臺有潛力繼續提供MGD候選產品，這些候選產品可以解決被認為不可用藥或未充分用藥的目標蛋白質，同時具有誘人的藥學特性。如圖5所示，我們最初的程序是利用Cereblon作為E3連接酶系統來標記目標蛋白。通過我們生成的大規模數據、AI/ML平臺和專有的MGD庫，我們已經並繼續擴大化學和目標空間。此外，我們還開始使用該平臺來利用其他E3連接酶系統。

圖5：我們釋放MGD全部潛力的理性方法

我們專有的、業界領先的女王TMDiscovery Engine旨在支持我們以靶點為中心的方法來發現和開發降解廣泛的治療相關靶蛋白的MGD藥物，方法是：(I)瞭解如何使用小分子重新編程內源性E3連接酶的表面；(Ii)系統地識別目標蛋白上的退化和其他表面特徵，通過我們的方法可能使E3連接酶降解；以及(Iii)合理設計可優化的MGDS，以實現高效和選擇性，並具有良好的藥學特性。我們設計合理的MGD專有庫目前包括大約50,000個獨特的小分子，大約建立在400個Cereblon結合支架上。通過我們的平臺，我們建立了專業知識，使我們能夠在

E3連接酶和靶蛋白，潛在地導致我們選擇的與治療相關的靶蛋白的高效力和選擇性。圖6提供了我們的女王的一些最獨特和最關鍵的功能的示意圖概述TM站臺。

圖6：蒙特·羅莎的女王TM發現引擎；行業領先的以目標為中心的MGD發現和開發方法

我們專有的和行業領先的量化和工程消除新基質發現引擎，或皇后TM發現引擎，概括了我們團隊在生物、化學和計算科學領域的深厚且不斷增長的專業知識和發現能力，我們正在從中生成我們的MGD候選產品庫和管道。我們由數據科學家、結構生物學家、生物化學家、生物學家和化學家組成的經驗豐富的團隊已經創新了專有工具，旨在廣泛匹配我們的MGD與含有降解物的目標蛋白。我們的MGD設計能力是由兩者共同推動的在硅膠中和基於實驗室的分析，預測和評估我們的MGD誘導靶蛋白與E3連接酶組分（如cereblon）結合的能力，並直接測量靶降解。

我們QuEEN的核心TM發現引擎是對E3連接酶和治療相關靶蛋白之間的分子相互作用的詳細理解，這些蛋白被認為是不可耐受或藥物不足的。我們相信，這種知識深度使我們能夠利用我們的平臺合理設計具有良好藥物特性的MGD，這些特性有可能在多個治療領域轉化為臨牀成功。我們的能力是通過QuEEN的關鍵功能開發的TM發現引擎，其中包括我們的AI/ML引擎，專有的MGD庫，以及我們的檢測工具箱和用於生成大規模數據的功能。

我們的降解決定子發現和MGD設計過程是高度迭代和跨學科的，並由我們的經驗和強大的人工智能建模指導。計算預測和分析指導了我們的高通量篩選和化學蛋白質組學，這反過來又提供了更多信息反饋到人工智能引擎中，所有積累的知識都用於指導我們的MGD庫擴展。例如，蛋白質靶標的MGD發現和開發可以從降解決定子鑑定到MGD命中鑑定， 在硅膠中改進，到一輪化學蛋白質組學驗證，到化學文庫的改變和回來，直到我們達到預期的選擇性和降解。

圖7：Monte Rosa的專有QuEENTMDiscovery Engine迭代地集成了目標識別和MGD設計的預測、設計和數據生成

目標識別和MGD發現由AI/ML算法和大型專有數據集指導

我們開發了複雜和專有的人工智能算法，這些算法在內部和外部數據集上進行訓練。我們已經建立了一個龐大的蛋白質組學、結構生物學、高通量篩選和虛擬篩選數據庫。我們已經使用這些數據來學習MGD發現的規則，連接蛋白質表面和MGD特徵活性，並創建了一套AI/ML模塊，用於E3連接酶重編程性評估，靶點識別和MGD設計。

圖8：Monte Rosa的專有AI/ML引擎允許發現可膠化靶蛋白和高選擇性MGD

我們的AI/ML引擎能夠識別可重編程的E3連接酶和可膠接的靶蛋白

我們已經開發出了複雜和專有的人工智能算法來挖掘蛋白質序列和結構的數據庫，包括從X射線晶體學和cryoEM確定的結構，以及預測蛋白質摺疊的結構。我們相信，我們的一個關鍵優勢是我們專注於蛋白質表面表徵，整合與已發表的，或規範的，以及新發現的，或非規範的，降解相關的拓撲，結構和序列特徵，並將這些特徵編碼到fAlceit算法，我們的AI/ML驅動的算法。™fAIceit包括我們的AI算法套件，其中包括利用高度定製的多維幾何深度學習、深度神經網絡以及量子和分子動力學來表徵E3連接酶表面的模塊，例如具有形成蛋白質—蛋白質相互作用（PPI）傾向的補丁和小分子配體結合口袋的存在。我們開發了這些工具，使用公開可用的三維蛋白質結構，成功地識別了與已知cereblon規範降解子相關的表面特徵的蛋白質。使用我們不斷增長的三元複雜結構庫，這些結構由我們的專利化學誘導，顯示了新的結合模式和相關的新表面，我們已經成功地部署fAlceit計算預測更多的疾病相關蛋白質靶點，這些蛋白質靶點具有這些新的表面特徵，因此可能使用我們的大腦結合MGD庫進行尋址。事實上，我們已經證實了許多蛋白質有可能成為新底物，包括許多與疾病相關的途徑。

fAlceit過程的一個關鍵特徵是能夠整合來自我們的近距離篩選平臺的新發現：當我們表徵我們擴展的MGD文庫的活性時，fAlceit學習更多的降解決定子特徵，並將這些特徵投射到整個蛋白質組中，識別更多的潛在新底物可被我們的MGD靶向。我們還應用fAlceit來鑑定除cereblon以外的E3連接酶的候選互補靶蛋白。

圖9：Monte Rosa的蛋白質表面探索AI引擎

我們的AI/ML引擎能夠以電子方式發現新的、高度選擇性的MGD

我們為藥物開發的所有階段開發了複雜和專有的人工智能支持的算法，從庫設計和HIT識別到領先的優化。該引擎包括以下模塊硅片對接、分子指紋、合成孔徑雷達懸崖發現、生成設計和計數、admet模型、合成路徑過濾、基於結構和配體的目標上和目標外活性的虛擬篩選，以及三元絡合物模型。對模型的評估使我們能夠快速預測MGD解剖的哪些部分參與了靶向招募，哪些部分可能被修改。這使我們能夠保持或增強MGD的靶標特異性效力，同時優化其選擇性以及其他化學和生物特性。

在實踐中，我們使用fAIceit將蛋白質靶標與E3連接酶匹配。對於新的E3連接酶，我們使用我們的算法HeadLong？進行了虛擬篩選，併成功地鑑定了新的配體結合，然後使用我們的生成化學算法Flash？和基於ML的admet模型GlueAID？將其擴展為完整的虛擬文庫。然後，我們使用我們的Hitman®算法來設計考慮E3連接酶誘導表面的物理小分子文庫。

對於命中擴展和MGD優化，我們的三元複合算法(我們稱之為Rhapsody？)用於生成一個硅片MGD特定的、MGD誘導的三元絡合物的模型。我們使用三元絡合物模型來設計新的MGDS，用於虛擬篩選，用於構效關係或SAR優化，以及用於深入的藥物化學優化。我們的平臺利用系綜、分子動力學和量子力學來確定MGD的合成和測試的優先順序。結合Flash生成性設計和GlueAID ADMET模型，Rhapsody虛擬屏幕創建和識別新的MGD，這些MGD預計可誘導新底物特定的三元絡合物形成，具有出色的ADMET特性，可用於快速合成，並可優先用於後續實驗。

雖然我們的許多工具最初是圍繞Cereblon作為E3連接酶開發的，但現在我們正在將它們的使用擴展到其他E3連接酶。

我們專有的MGD庫

我們通過篩選我們目前約有50,000個MGD分子的MGD文庫，並應用鄰近篩選工具、我們的化學蛋白質組能力以及我們對小腦結合部位和降解子結構變化的知識，發現並開發了含有降解子的目標蛋白的先導MGDS。基於我們在MGD設計和開發方面日益增長的專業知識，我們高度多樣化的MGD庫正在繼續擴大TM。我們開發了獨特和創新的合成化學方法來獲取400多個支架，每個支架都旨在以不同的方式探索三維結構和化學性質空間。這些支架被用作構建塊，以生成我們專有的高度多樣化的化合物庫。我們圖書館的模塊化結構使我們能夠探索化學空間的不同領域，並快速跟蹤我們圖書館的熱門作品。如圖10所示，我們的高度多樣化的MGD文庫利用小腦表面的不同區域來接觸不同的降解物和靶蛋白。我們的文庫已經為我們公開和未披露的投資組合中目前正在研究的每個目標蛋白產生了多個系列的MGD。

圖10：蒙特羅薩專有的MGD庫：一個新穎且結構多樣化的以Cereblon為中心的庫

我們的高通量鄰近篩查平臺，用於快速評估我們的MGD庫

我們已經開發了一套高通量分析方法，可以測量鎂誘導的下跌的特定步驟，並允許快速評估我們專有的鎂離子文庫和在特定項目期間產生的任何鎂離子。與用於384和1586孔格式篩選的定製自動化系統相結合，我們的檢測系統可以測量生物化學和細胞格式的三元複合體的形成，以及測量細胞中目標蛋白質的降解。我們正在使用我們量身定製的生化和細胞分析套件來篩選、識別和快速優化我們的MGD。

圖11：定製自動化和高吞吐量測試支持快速評估MRT庫

我們用於新底物鑑定和MGD優化的定量蛋白質組學分析

利用我們在基於質譜學的蛋白質組學方面的專業知識，我們開發了一套高通量定量圖譜分析方法來評估多個參數，包括細胞靶標降解、降解選擇性、靶標泛素化和細胞中三元複合體的形成。我們以多種方式利用這些信息，包括：

我們使用這些檢測方法來驗證篩選命中率，以支持先導優化程序期間的MGD優化，同時也識別我們的AI/ML平臺尚未預測的新底物。使用基於接近度和降解的檢測方法篩選我們的MGD文庫提供了額外的無偏倚數據，以識別新的降解決定子並訓練我們的計算降解決定子預測算法，以進一步擴大目標空間。

使用我們的定製軟件工具，我們創建了BaseCamp，這是一個專有的數據庫，用於存儲，分析和可視化蛋白質組學數據，其中包括數百個新的靶點發現。

圖12：蛋白質組學平臺加速降解決定子和MGD發現和優化

我們的結構生物學平臺 支持我們MGD的合理設計

利用我們在高通量結晶和低温電子顯微鏡方面的專業知識和能力，我們已經建立了一個強大的生產線來生成高分辨率蛋白質結構。我們使用來自這些的結構見解來支持我們的MGD文庫的設計，合理地優化我們的MGD以獲得優先蛋白質靶點，並驗證新的結合模式和降解子。使用我們的定製軟件工具，我們創建了一個專有結構的數據庫，並將其納入BaseCamp。我們的數據庫包含超過10種不同蛋白質靶點的三元複合結構，如圖14所示，包括多種結構和序列高度不同的新型結合模式。

圖13：實驗結構的專有數據庫支持MGD的合理設計

圖14：結構、序列高度多樣的新型結合模式

如圖15所示，我們的QuEENTM平臺使我們能夠發現降解子和含降解子的蛋白質的廣闊領域。我們已經使用了我們的人工智能引擎和合理的設計方法來發現具有精密選擇性的MGD。所有這些結合起來，這使我們能夠潛在地消除與腫瘤學，免疫學，炎症以及其他疾病中高度未滿足需求的疾病高度相關的途徑中的治療相關靶蛋白。

圖15：發現不同的降級子並開發針對它們的高選擇性MGD

女王TM擴展

我們的女王TM該平臺最初專注於鑑定和開發誘導含DEGron的新底物與cereblon結合的MGD，作為靶向它們降解的一種手段。我們正在擴大QuEEN的範圍TM進一步生長Cereblon靶區，利用額外的E3連接酶進行靶向蛋白降解，並擴大我們的MGD作為下一代抗體偶聯物的效用。

擴大新底物或靶蛋白的範圍，並通過繼續鑑定降解決定子將其招募到額外的E3連接酶，有可能將更多治療相關的靶蛋白引入可降解靶的範圍，我們預計這將允許我們解決不可耐受或藥物不足的額外治療靶蛋白。

我們針對MYC驅動癌症的精準醫學方法

MRT—2359，一種高選擇性和口服生物可利用的GSPT1定向分子膠降解劑（MGD），正在開發中用於治療MYC驅動的癌症

概述

MRT—2359是一種口服生物可利用的MGD， 體外培養和體內研究誘導GSPT1的降解。GSPT1（也稱為eRF3a）是一種翻譯終止因子，有助於催化蛋白質合成的終止，促進mRNA和新合成的蛋白質從核糖體蛋白質合成機制中釋放。我們已經確定GSPT1是MYC驅動的癌症的潛在治療弱點。MRT—2359，我們的GSPT1指導MGD，旨在優先影響依賴於蛋白質翻譯的癌細胞的生長和存活，例如那些由MYC家族轉錄因子的高表達和活性驅動的癌細胞。 活體內在MYC驅動的細胞系衍生異種移植模型以及患者衍生的NSCLC和SCLC異種移植模型中，MRT—2359每日一次經口給藥導致強效抗腫瘤活性。MRT—2359目前正在進行I/II期臨牀試驗，用於治療MYC驅動的和高級別神經內分泌腫瘤（ClinicalTrials.gov標識符：NCT 05546268）。

針對MYC激活的下游脆弱性開發GSP1指導MGD

在人類中，MYC家族轉錄因子包括三種蛋白質：c—MYC、L—MYC和N—MYC。在腫瘤細胞中激活後，MYC家族轉錄因子可以作為癌基因發揮作用。它們長期以來一直被認為是多種人類癌症的驅動因素，並且是最頻繁突變、易位和高表達的癌基因之一。然而，儘管幾十年的藥物開發努力，MYC仍然基本上不願意開發新藥，迄今為止還沒有開發出直接或間接靶向MYC家族轉錄因子的獲批療法。

已經確定，MYC通過易位或高水平表達的異常激活導致不受控制的細胞生長，這與蛋白質合成的高速率和蛋白質翻譯機制的斜升有關。因此，MYC驅動的腫瘤被廣泛認為對蛋白質翻譯成癮，這種對蛋白質翻譯的成癮導致了對翻譯機制關鍵組分（如GSPT1）的固有依賴性，如圖16所示。作為我們研究計劃的一部分，我們確定GSPT1是MYC驅動癌症的潛在新弱點，基於這一觀察，我們相信用MGD靶向GSPT1代表了治療和管理MYC驅動癌症患者的可行方法。我們認為，我們的GSPT1靶向MGD候選產品MRT—2359的給藥有可能解決致癌MYC激活的關鍵下游脆弱性，並提供治療幹預的獨特機會。

圖16：GSPT1在MYC驅動的翻譯成癮癌細胞中的作用

MRT—2359靶向GSPT1（臨牀前數據和研究）

MRT—2359是一種有效的選擇性GSPT1定向MGD，使用我們的QuEEN發現和合理設計TM平臺MRT—2359的關鍵特性和參數見圖17。

圖17：MRT—2359是一種選擇性口服生物可利用GSPT1導向MGD，使用我們的QuEEN合理設計TM發現引擎

如圖18所示，MRT—2359具有優化的降解深度，以在MYC高癌細胞中實現優先活性。與非最佳GSPT1降解劑相比，MRT—2359在MYC驅動的NSCLC細胞中顯示出優先活性，如右上圖所示。實現GSPT1降解的最佳水平

MYC高細胞中的優先活性約為60—70%，如蛋白質印跡所測定，如左圖所示。

圖18：MRT—2359具有優化的降解深度，以在MYC高癌細胞中實現優先活性

如圖19所示，L—MYC或N—MYC的唯一異位過表達足以使最初不敏感的NSCLC細胞（NCI—H2023）對MRT—2359敏感，證實了GSPT1對MYC驅動的癌細胞存活的關鍵作用，並證明MRT—2359選擇性抑制表達L—和N—MYC的腫瘤細胞生長和存活的潛力。我們相信這些研究建立了L—MYC和N—MYC表達與MRT—2359敏感性之間的因果關係，而其他藥物未觀察到。

圖19：L—MYC或N—MYC的過表達足以使初始耐藥NSCLC細胞對MRT—2359致敏

在一組有代表性的肺癌細胞系中，進一步驗證了MRT-2359對MYC驅動的細胞生長和存活的優先活性。如圖20所示，MRT-2359對MYC驅動的細胞系，如高表達L和N-MYC的非小細胞肺癌和小細胞肺癌細胞株的生長和存活有明顯的優先影響。

與其MYC低表達的同齡人相比。在神經內分泌或NE陽性與陰性的肺癌細胞系中也有類似的觀察結果。

圖20：MRT-2359在MYC高NSCLC、SCLC或神經內分泌(NE)陽性癌細胞中的優先活性

如圖21所示，MRT-2359僅在MYC高細胞系，如NCI-H1155細胞系中，在mRNA轉錄的終止密碼子處誘導顯著的核糖體停滯。只有在MYC Low細胞系NCI-H2023中對核糖體的影響很小。此外，MRT-2359快速且完全阻斷了NCI-H1155細胞的蛋白質合成，而對NCI-H2023細胞的翻譯和蛋白質合成只有輕微的影響。

圖21：與低N-MYC非小細胞肺癌細胞系相比，MRT-2359在N-MYC高表達的NSCLC細胞系中蛋白質翻譯受到強烈和優先的損害

如圖22所示，在MRT-2359誘導GSPT1降解後，在NCI-H1155細胞系中觀察到N-MYC癌基因及其下游靶基因的下調。此外，N-MYC可以

在NCI-H2023細胞中未檢測到，且GSPT1降解後對N-MYC下游靶基因無明顯影響。

圖22：MRT-2359下調N-MYC及其下游靶基因在高N-MYC與低MYC非小細胞肺癌癌細胞系中的比較

綜上所述，我們認為MYC驅動的相對於MYC非依賴性腫瘤細胞的生長和生存受到抑制是以下因素聯合作用的結果：(1)MYC高表達癌細胞中GSPT1的優先降解；(Ii)翻譯抑制，即MRT-2359誘導GSPT1的下調主要是通過抑制腫瘤細胞中的蛋白質合成來實現的；(Ii)如圖23所示，MYC依賴但不是MYC非依賴性癌細胞的MYC表達和轉錄活性下調。

圖23：驅動MYC高癌細胞系優先活性的三種機制

如圖24所示，MRT-2359顯示出顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性體內在基於NCI-H1155細胞的高表達N-myc的非小細胞肺癌移植模型和基於NCI-H1836細胞的高表達的小細胞肺癌移植模型中，包括迴歸。在這些研究中，MRT-2359以1、3和10 mg/kg的劑量口服(PO)，每天一次。

圖24：MRT-2359在N-MYC高NCI-H1155非小細胞肺癌和L-MYC高NCI-H1836異種移植模型中的抗腫瘤活性

在78個完全註解的肺癌患者來源的異種移植(PDX)模型中，進一步評估了MRT-2359的抗腫瘤活性。

如圖25所示，口服劑量的MRT-2359在非小細胞肺癌PDX中表達高水平的N-MYC的模型中以及在小細胞肺癌和神經內分泌肺癌PDX中表達高水平的N-MYC、L-MYC和/或神經內分泌特徵的模型中顯示出優先活性，包括許多腫瘤退化的實例。在七個代表性模型中，通過靶向質譜學測量的GSPT1的藥效調節約為-60%，與最佳PD調節保持一致體外培養，如圖18所示。

圖25：MRT-2359在MYC高或神經內分泌(NE)肺癌PDX中顯示出優先的抗腫瘤活性

非小細胞肺癌

肺癌是美國第三大常見癌症，也是癌症相關死亡的最常見原因。2020年，估計有228，820例新增病例，估計有135，720名患者死亡。NSCLC佔所有肺癌病例的85%。儘管在過去20年中取得了重大進展，但NSCLC的治療結果仍然不令人滿意。總體而言，25%的患者在診斷後存活5年或更長時間（Ettinger等人，2021）。早期階段的患者可以通過手術實現長期緩解，甚至治癒，有或沒有化療；然而，局部晚期或轉移性疾病的患者仍然無法治癒，姑息治療選擇以延長生存期。當患者接受細胞毒性化療時，轉移性疾病的5年生存率約為6%（Ettinger等人，2021）。新型靶向療法和免疫療法的開發已將某些患者的5年生存率提高到約15%至50%。在晚期/轉移性NSCLC中，一線治療通常包括聯合或不聯合程序性細胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1抗體的化療，程序性細胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1抗體的單藥治療，或在可藥物EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、NTRK或RET改變患者中的靶向治療。一線治療的預期無進展生存期在化療的情況下為4—6個月，免疫治療/化學免疫治療的預期無進展生存期為8—10個月，靶向治療的預期無進展生存期為18個月或更長。最近，KRAS G12C抑制劑已被添加到治療器械中，用於既往治療的KRAS G12C突變NSCLC（Skoulidis等人，2021）。

我們對現實世界數據的分析（來自與Tempus Labs，Inc.合作的現實世界分子和基因組數據分析）發現N—MYC在約10%的NSCLC腺癌中高表達。

小細胞肺癌

SCLC約佔所有肺癌的15%，即美國每年約有30，000例新病例。SCLC是一種快速進展的疾病，初始治療反應後總生存期短。SCLC來源於神經內分泌細胞，臨牀上與NSCLC區別在於其快速倍增時間和早期轉移。大多數患者在最初診斷時患有轉移性疾病。與過去20年來不斷獲得新藥批准的NSCLC不同，SCLC治療結果的進展和隨之而來的改善更為温和。廣泛期SCLC患者的5年生存率佔所有診斷患者的80%，保持在3%，中位生存期為10—13個月。侷限期SCLC患者可採用聯合放療治療；然而，5年生存率在30%至40%之間波動。大多數SCLC患者對化療有反應，但最終復發。順鉑或卡鉑聯合依託泊苷仍然是一線治療的支柱。在廣泛期SCLC，免疫檢查點抑制劑

atezolumab和durvalumab已被批准與化療聯合使用。化療的總有效率，無論是否有免疫治療，約為60%；然而，中位無進展生存期為4—5個月，總生存期為10—13個月。復發後，根據患者對初始治療的反應質量和持續時間為患者提供替代治療，但大多數是基於化療的，如鉑敏感性疾病患者的鉑和依託泊苷再治療，或二線方案如魯比奈替丁或拓撲替康。既往接受過治療的患者的預期結局仍不令人滿意，緩解率在25%至35%之間。SCLC患者尚無靶向治療方法。

我們對現實世界數據的分析（來自與Tempus Labs，Inc.合作的現實世界分子和基因組數據分析）發現L—MYC或N—MYC mRNA在約72%的SCLC腫瘤樣本中高表達。

潛在適應症

我們認為，除了NSCLC和SCLC之外，還有多種其他腫瘤類型，其中MYC通路高度激活。如圖26所示，除了MRT—2359—001 I/II期臨牀研究中包含的當前適應症外，未來適應症可能包括c—MYC驅動的癌症類型，例如前列腺癌（包括ARV7剪接變體腫瘤）和激素受體陽性乳腺癌。

圖26：MYC驅動腫瘤的潛在機會

我們認為，我們的臨牀前研究支持MRT—2359對c—MYC驅動的癌症的潛在活性。如圖27所示，MRT—2359在臨牀前研究中作為單藥和與抗前列腺癌（包括具有ARV7剪接變體的癌症）的標準治療聯合使用具有活性。

圖27：MRT—2359在去勢耐藥前列腺癌臨牀前模型中的抗腫瘤活性

圖28顯示MRT—2359作為單藥和與標準治療聯合用於抗ER/MYC陽性乳腺癌腫瘤異種移植物的臨牀前研究中具有活性。

圖28：MRT—2359在ER/MYC陽性乳腺癌臨牀前模型中的抗腫瘤活性

MRT—2359—001 I/II期研究

我們正在進行的I/II期、開放標籤、多中心研究（見圖29）旨在評估MRT—2359在既往接受過治療的選定實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步臨牀活性。在臨牀試驗的I期劑量遞增部分，我們招募了具有MYC驅動可能性的腫瘤患者，包括NSCLC、SCLC、任何原發部位的高級別神經內分泌癌、DLBCL患者和攜帶L—MYC或N—MYC擴增的實體瘤患者。在試驗的這一階段，將對腫瘤進行MYC激活的生物標誌物的回顧性測試。患者將接受遞增劑量的MRT—2359，以確定最大耐受劑量或MTD以及推薦的II期劑量或RP 2D。

一旦確定MTD和/或RP2D，將在研究的II期部分評估MRT—2359的抗腫瘤活性，該研究將招募根據L—MYC或N—MYC表達分層的NSCLC和SCLC患者，以及L—MYC或N—MYC擴增的實體瘤患者等。

目前，回填隊列正在進行給藥，採用5天給藥、9天停藥方案確定的臨牀活性劑量，劑量遞增隊列正在進行給藥，採用21天給藥、7天停藥方案，劑量遞增隊列從0.5 mg/天開始。一旦發現RP2D，該研究預計將推進到II期擴展隊列，其中包括NSCLC、SCLC和L—MYC或N—MYC擴增實體瘤的MRT—2359單藥治療。NSCLC和SCLC擴展隊列將採用兩階段設計，患者將根據腫瘤中的L—MYC和/或N—MYC表達水平分層。正在考慮將其他隊列納入II期研究中，例如MRT—2359與雌激素受體拮抗劑氟維司羣聯合治療激素受體陽性、HER 2陰性乳腺癌，MRT—2359與雄激素受體拮抗劑enzalutamide聯合治療非神經內分泌前列腺癌。

圖29：MRT—2359 I/II期臨牀研究設計

MRT—2359—001 I/II期研究的中期結果

2023年10月，我們報告了正在進行的MRT—2359在MYC驅動實體瘤（包括肺癌和高級別神經內分泌癌）患者中的I/II期開放標籤、多中心研究的I期劑量遞增部分的中期數據。我們認為，MRT—2359研究的中期臨牀數據表明，在重度預治療肺癌和高級別神經內分泌癌患者中，耐受性、藥代動力學（PK）和藥效學（PD）特徵良好。我們觀察到MRT—2359顯著降低了患者腫瘤中的GSPT1蛋白水平，我們非常鼓舞地報告了兩名經過大量預處理的具有GSPT1陽性腫瘤的患者中腫瘤大小減小的早期證據，包括部分緩解，包括一名確認的和一名未確認的部分緩解。

截至2023年9月7日的分析截止日期，21名患者已經服用了藥物，其中15名患者的臨牀活動可進行評估。

如圖30所示，MRT-2359顯示了劑量依賴的血漿暴露，與臨牀前PK模型一致。沒有觀察到食物效應。MRT-2359顯示所有劑量水平的外周血單個核細胞(PBMC)中GSPT1的深度降解。在所有劑量水平上都觀察到了外周血單核細胞中PD的調製；~60%的降解水平與臨牀前研究中觀察到的最佳降解水平一致，每一項研究都使用靶向質譜學作為分析方法，並與我們在臨牀前研究中觀察到的水平一致。

圖30：MRT-2359藥代動力學和藥效學

如圖31所示，MRT-2359降低了人類組織活檢組織中GSPT1蛋白的表達。從治療前篩查活檢和第19天的活檢中評估GSPT1的降解。從分析的3個隊列中的11名患者獲得匹配的活檢。用靶向質譜儀檢測GSPT1的表達。在組織活檢中發現了最佳的PD調節，在所有隊列中測得的GSPT1的平均降解率為60%。PD的調節與臨牀前在劑量水平上看到的GSPT1降解程度是一致的，該劑量水平使用相同的分析方法(靶向質譜學)顯示出抗腫瘤活性。所有劑量水平的降解程度相同，表明飽和PD反應從0.5毫克到2毫克，並從藥效學角度支持這一點，0.5毫克是完全有效的劑量。

圖31：MRT-2359人體組織活檢的藥效學

在9月7日的這是，2023年數據截止點，在15名接受MRT-2359治療的可評估患者中(0.5 mg、1 mg和2 mg在5天服藥、9天停藥)，我們在指定的腫瘤類型中確定了6個生物標記物陽性，特別是N-MYC高非小細胞肺癌腺癌、L-/N-MYC高小細胞肺癌、L-/N-MYC高級別神經內分泌腫瘤(前列腺、膀胱等)和肺的神經內分泌腫瘤。

我們報告説，我們觀察到了所有劑量水平的臨牀活動。在6名生物標記物陽性患者中，我們報告了2名患者出現部分緩解(PR)，其中1名確診，1名未確診，1名小細胞肺癌患者病情穩定，截至數據截止時仍在接受治療超過4個月。

圖32説明瞭根據RECIST 1.1標準觀察到的最佳腫瘤反應。此外，一名患有非小細胞肺癌且生物標記物狀態不明確的患者仍在接受治療超過7個月，截至病情穩定的數據截止點。

在生物標誌物陰性的患者中沒有臨牀活動的報道。

圖32：生物標記物陽性患者的最佳觀察腫瘤反應

包括在我們的中期數據發佈中，圖33顯示了一位高度神經內分泌型膀胱癌患者的CT掃描，證實為部分反應。基線腫瘤活檢顯示N-MYC高表達。患者之前接受了四種治療方案，包括化療和培溴利珠單抗。患者開始服用2毫克的MRT-2359，前5天開始，停藥9天。然後將劑量逐步降低到0.5毫克，截至數據截止日期，患者仍在接受治療3個月以上。4周後CT掃描顯示部分緩解(RECIST 1.1為-34%)，第8周繼續改善(RECIST 1.1為-59%)。

圖33：高級別神經內分泌型膀胱癌患者的CT掃描

在我們的中期數據發佈中，圖34顯示了一位非小細胞肺腺癌伴小細胞肺癌/神經內分泌(SCLC/NE)轉化的患者的CT掃描。基線腫瘤活檢顯示小細胞肺癌/NE轉化，L和M-MYC低表達。這名患者以前接受過多個系列的治療，包括化療、培溴利珠單抗和阿替唑單抗。患者開始服用0.5毫克的MRT-2359。大約三週後的CT掃描顯示肝轉移瘤消退(RECIST 1.1為-41%)。患者經歷了頻繁的劑量中斷，因為腸梗阻被認為與MRT-2359無關，並在後續掃描中顯示進展，歸因於缺乏足夠的劑量強度。

圖34：小細胞肺癌神經內分泌轉化的非小細胞肺腺癌患者的CT掃描

正如我們在中期數據發佈中所報告的，我們相信圖35中總結的MRT-2359安全數據支持進一步的臨牀開發。沒有觀察到以前報道的其他GSPT1靶向藥物的侷限性，包括沒有觀察到任何劑量水平的臨牀顯著低血鈣症或與細胞因子釋放綜合徵相關的低血壓。MRT-2359的0.5毫克和1毫克劑量水平僅導致1級或2級與治療相關的不良事件(AEs)，這些不良事件主要與胃腸道有關，且可控。在2 mg劑量水平下，觀察到4級血小板減少(劑量限制毒性(DLT)，n=2)和4級中性粒細胞減少(非DLT，n=1)，結果與臨牀前毒理學研究一致。沒有患者因不良反應而停止治療。

任何劑量水平，在2毫克劑量下觀察到的4級不良反應都是暫時的，並隨着劑量的減少而消失。

基於我們中期數據發佈中報告的MRT-2359的良好耐受性，我們擴展了我們的方案，允許我們調查更密集的給藥計劃，從0.5毫克開始，21天開始，7天停止。

圖35：年內與治療有關的不良事件摘要>2例患者

MRT—2359在臨牀上繼續取得的進展令人鼓舞，包括持續的良好耐受性特徵和令人鼓舞的臨牀活性早期跡象。我們還感到鼓舞的是，我們在生物標誌物陽性患者中觀察到的早期臨牀活性，這加強了我們對我們假設GSPT1是MYC驅動腫瘤中的一種治療脆弱性的信念。我們期待着繼續推進MRT—2359的臨牀評價。

用於治療癌症的CDK2定向MGD分子

細胞週期蛋白依賴性激酶（CDKs）是一個密切相關的激酶家族，調節細胞週期的進展。CDK活性受特定細胞週期蛋白調節。例如，細胞週期蛋白E1激活細胞週期蛋白依賴性激酶2或CDK2，如圖36所示。CDK2可以通過細胞週期蛋白E1或E2的擴增或過表達而在腫瘤中被激活。細胞週期蛋白E1調節異常已在幾種癌症中發現，包括卵巢癌和三陰性乳腺癌。此外，cyclin E1調控異常和CDK2激活也被發現是雌激素受體陽性（ER）耐藥的機制之一。+）用CDK4/CDK6抑制劑如ribociclib治療的乳腺癌患者。因此，我們認為使用CDK2定向MGD選擇性消除CDK2可能為這些患者提供益處。先前報道的CDK2的小分子抑制劑和PROTAC由於激酶活性位點之間的高度相似性，特別是在CDK家族本身內，其選擇性受到限制。我們已經確定了多種MGD分子，選擇性地促進CDK2和cereblon的結合， 體外培養避免其他CDK。通過正在進行的先導優化化學，最先進的化合物是口服生物可利用的，並且可以在多種癌細胞系中穩健和選擇性地誘導CDK2蛋白降解 體外培養在疾病相關模型中，體內導致強的腫瘤生長抑制。

圖36：CDK2是細胞週期的關鍵調節因子之一

引導優化口服生物可利用的CDK2靶向MGD

我們的CDK2定向MGD與CDK2和cereblon形成強三元複合物，通過應用我們的QuEEN揭示了一個新的表徵非正則降解子TM平臺技術。CDK2降解決定子與cereblon相互作用的獨特特性，以及我們的MGD的優化特性，提供了對密切相關蛋白質（如CDK1、CDK4和CDK9）的高度選擇性。 我們的MGD是口服生物可利用的， 體外ADMET特性和臨牀前安全性特徵。

體外數據

我們的先導CDK2導向MGD MRT—9643選擇性降解CDK2並減少E2F通路蛋白，對其他CDK或其他激酶無顯著影響，如圖37所示。我們的數據還支持我們的CDK2 MGD MRT—9643在CDK2依賴性細胞中阻斷S期DNA複製，並以濃度依賴性方式抑制細胞增殖。

圖37：CDK2定向MGD MRT—9643具有選擇性，並在CDK2依賴性細胞系中顯示生物活性

體內數據

在荷瘤小鼠中，經口給予10 mg/kg和100 mg/kg的CDK2導向MGD MRT—9643可實現劑量比例暴露，如圖38所示。與此一致，5天口服BID給藥導致乳腺癌細胞系衍生異種移植模型中CDK2蛋白的劑量依賴性降解。此外，在使用MCF7細胞進行的雌激素受體陽性乳腺癌異種移植模型中，以30 mg/kg和100 mg/kg BID劑量口服給藥25天，結果顯示與CDK4/6i ribociclib協同作用，在MRT—9643所用的玻糖劑量水平下，與ribociclib單獨給藥誘導的腫瘤生長抑制（TGI）約為94%。

圖38：CDK2定向MGD MRT—9643經口給藥誘導腫瘤生長抑制（TGI） 體內

免疫和炎症疾病的治療方法

我們的QuEEN平臺已經生成了多個在免疫和炎症性疾病中具有潛在應用的程序，包括我們的VAV 1程序，用於全身和中樞神經系統自身免疫性疾病，以及我們的NEK7程序，用於IL—1 β/NLRP3驅動的炎症性疾病。

MRT—6160，一種高選擇性和口服生物可利用的VAV 1定向分子膠降解劑（MGD），正在開發中用於治療T細胞和T細胞/B細胞介導的自身免疫性疾病

概述

VAV 1是Rho家族鳥嘌呤核苷酸交換因子，在T細胞和B細胞受體信號傳導和活性中起關鍵作用。由於許多自身免疫性疾病被認為是由T細胞和/或B細胞受體信號傳導的潛在失調或過度激活驅動的，我們認為VAV 1定向的MGD將改善兩種細胞類型的異常反應，具有廣泛的潛在應用於自身免疫性疾病。

有多個已發表的報告提供了臨牀前數據，支持VAV 1作為減弱T細胞和B細胞活性的有吸引力靶點的潛力。這類報告的例子包括， Vav1 基因敲除小鼠是活的，可生育的，顯示出各種功能喪失的T細胞和B細胞表型，並被保護免受實驗誘導的自身免疫性疾病；和全基因組CRISPR篩選，顯示了在原代人類T細胞中的作用。 Vav1作為T細胞功能的關鍵參與者，並表明遺傳損失， Vav1 導致IL—2分泌的損失（總結於圖39中）。

圖39：VAV 1是減弱T細胞和B細胞活性的高度驗證靶點

更有甚者在體內，每日一次口服MRT—6160抑制了多發性硬化症、類風濕性關節炎和炎症性腸病模型中的疾病進展。我們認為，上文總結的公開文獻，加上下文總結的我們的數據包，為多種重要的系統和中樞神經系統自身免疫性疾病中VAV 1 MGD提供了強有力的支持。基於這一支持，我們正在推進VAV 1開發候選產品MRT—6160的臨牀研究。截至2024年3月，MRT—6160已完成IND啟用的安全性評估，預計在2024年第二季度進行IND備案，預計在2024年年中啟動I期臨牀試驗。

變風量定向MGD的發展

VAV 1信號通路的總結見圖40。我們相信，我們的VAV 1導向MGD有潛力調節T細胞和B細胞功能，以及這些細胞類型之間的串擾時，在自身免疫性疾病中激活。儘管VAV 1是減弱T細胞和B細胞活性的臨牀前驗證靶點，但迄今為止使用小分子抑制劑方法仍然不可耐受。因此，用VAV 1定向的MGD靶向VAV 1並消除其活性可以在多種T細胞和/或B細胞介導的自身免疫性疾病中提供治療益處。

圖40：VAV 1是T細胞和B細胞受體活性的關鍵調節因子

MRT—6160是VAV 1的一流分子膠降解劑，也是我們VAV 1項目的第一個開發候選產品。MRT—6160與VAV 1和cereblon形成強三元複合物，通過新表徵的非規範降解子，該降解子通過應用我們的QuEEN而被揭示TM平臺技術。VAV 1降解決定子的獨特特性及其與MRT—6160誘導的cereblon的相互作用導致對通常降解的新底物和其他VAV家族蛋白的高度選擇性。 MRT—6160用DC降解人VAV 150 7 nM和DMax 97%，是跨物種的口服生物利用度，並顯示出良好的體外ADMET特性。MRT—6160的有利藥物樣特徵總結見圖41。

MRT—6160口服給藥後觀察到外周VAV 1降解。此外，MRT—6160具有腦阻滯，且CNS中VAV 1的預期劑量依賴性降解。非臨牀安全性分析顯示，在致突變性（mini—Ames）、hERG活性、CYP抑制和誘導以及廣泛脱靶篩選（CEREP組）方面無明顯差異。我們最近在大鼠和非人靈長類動物中完成了臨牀前GLP毒理學研究，證明瞭與對照組相比，外周免疫表型評估無顯著變化。

圖41：MRT—6160是一種具有良好藥物樣特徵的強效、選擇性VAV 1 MGD開發候選物

在原代人外周單核細胞（hPBMC）中表徵MRT—6160的效價和選擇性特徵。如圖42（左圖）所示，MRT—6160在原代人T和B細胞亞羣中引起VAV 1的劑量依賴性降解。如圖42所示，右圖，串聯質量標籤（TMT）—全局蛋白質組學評估顯示，VAV 1相對於其密切相關的家族成員VAV 2和VAV 3以及hPBMC中表達的其他蛋白質的選擇性降解。

圖42：MRT—6160選擇性降解原代人免疫細胞中的VAV 1

進一步表徵MRT—6160在原代人T和B細胞中的預期靶向藥效學和功能活性。如圖43所示，在原代人T細胞中（上圖），MRT—6160降解VAV 1導致TCR介導的藥效學（CD 69）和功能活性（IL—2分泌和增殖）受到抑制。在原代人B細胞中（下圖），MRT—6160對VAV 1的降解導致抑制。

BCR介導的藥效學（CD 69）和功能活性（IL—6和可溶性IgG分泌）顯示了在疾病相關細胞類型中的預期靶向活性。

圖43：MRT—6160降解VAV 1導致T細胞和B細胞受體活性抑制

VAV 1 MGD MRT—6160的體內驗證

確定MRT—6160的口服生物利用度以及隨後的藥代動力學（PK）和藥效學（PD） 體內小鼠經口給予10 mg/kg MRT—6160的單劑量。在給藥後2、6和24小時採集PBMC和脾臟樣本。如圖44所示，血清和脾臟中MRT—6160的濃度相當，24小時內呈比例下降（左圖）。 此外，在MRT—6160給藥6小時內，PBMC和脾組織中VAV 1蛋白水平均降低（左圖），並維持24小時（右圖），表明MRT—6160誘導的VAV 1蛋白顯著降解。

圖44：MRT—6160經口給藥導致VAV 1快速降解 體內

考慮到小鼠中這些有利的PK/PD特性，在各種成熟的T細胞以及T細胞和B細胞介導的免疫反應中評價MRT—6160。 體內自身免疫性疾病的模型。在多發性硬化症的T細胞介導的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，（圖45，左圖）疾病發作後每日口服MRT—6160以劑量依賴性方式抑制疾病進展，與超生理劑量地塞米松（一種廣泛用於自身免疫性疾病的皮質類固醇）相當。給藥6天后，通過蛋白質印跡法評估來自小鼠的樣品的患病組織中的鼠（m）VAV 1水平。如圖45的右圖所示，MRT—6160誘導mVAV 1的劑量依賴性降解，與抑制疾病進展相稱。

圖45：T細胞介導的多發性硬化自身免疫性疾病模型中MRT—6160 elatin劑量依賴性活性

還在類風濕性關節炎的T細胞和B細胞介導的膠原誘導性關節炎（CIA）模型中評價MRT—6160。小鼠在疾病發作後每天經口施用MRT—6160，並對疾病的臨牀體徵進行評分。如圖46所示，左側圖，1 mg/kg MRT—6160抑制疾病進展至10 mg/kg抗TNF⍺.圖46的右圖顯示，用MRT—6160處理降低了抗膠原II IgG 1和總抗膠原II IgG抗體的血清水平，證明瞭自身抗體產生的抑制。

圖46：MRT—6160抑制膠原誘導的關節炎疾病模型中的疾病進展和自身抗體產生

還在T細胞轉移誘導的結腸炎模型中評價了MRT—6160。在T細胞轉移後，每天經口給予小鼠溶劑或MRT—6160。抗tnf⍺每隔三天腹腔注射一次作為標準護理對照。如圖47（左圖）所示，與10 mg/kg抗TNF相比，經口給藥1 mg/kg MRT—6160表現出更優的疾病抑制作用⍺.圖47的右圖顯示通過流式細胞術評估腸繫膜淋巴結CD 4 + T細胞，其中MRT—6160降低IL—17A的頻率+和腫瘤壞死因子⍺+CD4 + T細胞是人類炎症性腸病的已知驅動因素。總體而言，

MRT—6160表現出顯著的靶向衰減TCR和BCR介導的活性， 體外培養在多個臨牀前 體內T細胞和T/B細胞介導的疾病模型。

圖47：MRT—6160抑制炎症性腸病模型中的疾病進展和細胞因子產生

MRT—6160已發展為非人類靈長類動物 體內進一步的研究。 在一項為期5天的多次給藥研究中，MRT—6160隨劑量增加顯示出劑量依賴性血漿濃度。此外，如圖48所示，MRT—6160在第1天引發劑量依賴性降解。 到第5天，所有劑量水平均顯示VAV 1蛋白水平降低> 90%，並且在停止MRT—6160給藥後，VAV 1蛋白在第10天恢復至給藥前水平。

圖48：MRT—6160誘導非人靈長類動物中VAV 1降解，停藥後可逆

適應症概述

我們相信VAV 1的作用機制為全身和中樞神經系統自身免疫性疾病提供了廣泛的治療潛力，我們期待着將MRT—6160推進到概念驗證。在自身免疫性疾病領域，包括外周和中樞神經系統，我們目前正在評估臨牀發展研究，以建立初步的概念證明，用於潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎，多發性關節炎，

硬化症和重症肌無力我們不認為該列表是詳盡無遺的，隨着臨牀項目的進展，我們將繼續評估其他適應症。

潰瘍性結腸炎

潰瘍性結腸炎（UC）是特發性炎症性腸病（IBD）的兩種主要形式之一。UC是大腸和直腸的一種慢性、複發性炎性疾病，其特徵在於主要是粘膜層和偶爾粘膜下層腸層的炎症和潰瘍。UC的估計患病率在歐洲約為236例/100，000人，在美國約為242例/100，000人（Ng，et al. 2017；da Silva B，et al. 2014）。

UC的標誌性臨牀症狀包括腹瀉、便血和腹痛。臨牀病程以惡化和緩解為標誌（Dignass等人，2012）UC患者患結腸癌的風險增加，並且風險隨着疾病持續時間以及結腸受疾病影響的程度而增加（Rutter等人，2004）。約15%的UC患者經歷了嚴重的臨牀病程，其中30%的患者需要切除結腸/直腸以消除炎症過程的來源，儘管伴有顯著的發病率（Aratari等人，2008）。隨着生物製劑使用的增加，結腸切除術率呈下降趨勢（Wong等人，2019）。

UC藥物治療的目的是控制炎症和減輕症狀。可用的藥物治療是有限的，並不總是完全減輕炎症過程，並可能有顯着的副作用。輕度至中度活動性UC的治療包括5—氨基水楊酸衍生物和免疫抑制劑。皮質類固醇用於症狀較嚴重的患者，但由於相關毒性而不能用於長期治療。有中度至重度症狀的患者可能從免疫調節劑中獲益，如硫唑嘌呤、6—巰基嘌呤或甲氨蝶呤；然而，由於起效緩慢，（3—6個月）和作為維持治療的毒性，包括骨髓抑制、感染、肝毒性、胰腺炎和惡性腫瘤（Kornbluth等人，2010；Beaugerie等人，2009）。

針對特定免疫途徑的生物製劑已經被評估其治療UC患者的治療效果。抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物是用於IBD的第一種生物製劑。英夫利昔單抗、阿達木單抗和戈利木單抗獲批用於治療UC。Vedolizumab（一種抗粘連療法）以及IL—12/—23靶向生物製劑已被批准用於治療IBD。抗TNF治療的潛在風險包括輸注或注射部位反應、嚴重感染、淋巴瘤、心力衰竭、狼瘡樣綜合徵和脱髓鞘疾病（Turner等人，2010）。儘管可用的生物製劑獲得了有益結果，但只有17%—45%接受生物製劑治療的患者能夠實現臨牀緩解（Rutgeolf等人，2005；Sandborn等人，2012；Feagan等人，2005；Sandborn等人，2014）。

最近，口服Janus激酶（JAK）抑制劑和鞘氨醇—1—磷酸受體（S1PR）調節劑已分別在抗TNF治療後和未經預治療的患者中獲得批准。這些選項提供了生物製劑的替代品，但也有侷限性。JAK抑制劑的安全性問題反映在美國FDA的“黑盒”警告中，S1PR需要在治療開始前進行ECG檢查，因為心率可能會出現短暫性下降。已報告維持臨牀緩解率有所改善，範圍為32%—57%（Sandborn等人，2021；Sandborn等人，2023；Danese等人，2022）。 對於常規療法和生物療法反應不足或不耐受的患者，仍有明確的醫療需求，需要更多的UC治療選擇。

類風濕關節炎

類風濕關節炎(RA)是一種病因不明的慢性全身性炎症性疾病。類風濕關節炎的顯著特徵是以滑膜關節的持續性對稱性多發性關節炎為表現的炎症過程，最終可導致骨侵蝕、畸形和殘疾。如果不治療或治療不充分，進行性功能損害會導致殘疾增加，導致生活質量下降。類風濕性關節炎在一般人羣中的患病率約為1%，並隨着年齡的增長而增加，女性比男性更容易患上類風濕性關節炎。早期使用治療疾病的抗風濕藥物(DMARDS)是治療的標準，包括常規合成DMARDS(如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹和來氟米特)，以及生物DMARDS(BDMARD)，如抗腫瘤壞死因子(TNF)和非抗腫瘤壞死因子生物製劑。

儘管類風濕關節炎的治療取得了重大進展，但仍有大量的醫療需求未得到滿足，因為隨着時間的推移，只有一小部分類風濕關節炎患者達到或維持低疾病活動度(LDA)或臨牀緩解(CR)狀態，許多患者由於安全性或耐受性問題而停止標準護理治療。小説

因此，需要治療來補充現有的幹預措施，以解決未得到滿足的需求(Burmester等人)。2014年；Emery，2014；Meier等人。2014年)。

多發性硬化

多發性硬化(MS)是一種慢性、免疫介導的中樞神經系統(CNS)疾病，以炎症、脱髓鞘和軸突/神經元破壞為特徵，最終導致嚴重殘疾。多發性硬化症影響全球約250萬人。

復發緩解型MS（RRMS）是該疾病最常見的臨牀表現。大約85%的患者存在RRMS，其特徵是神經功能障礙的複發性急性加重（復發），隨後恢復。15—20年後，約50%的RRMS患者進展為繼發性進展性MS（SPMS），這是疾病的一個階段，其特徵是獨立於復發而發生的殘疾持續惡化。複發性MS的術語適用於那些患有RRMS或SPMS合併復發的患者。複發性MS患者構成當前治療選擇的共同目標。沒有明確的標準標誌着從RRMS到SPMS的過渡（EMA/CHMP/771815/2011，版本2。2015年）。

對於複發性MS患者，幹擾素—β和醋酸格拉替雷長期被用作一線藥物。然而，這些藥物需要頻繁的自我注射，增加了患者的負擔。近年來，口服藥物如芬戈莫德、富馬酸二甲酯和特立氟米特已經變得可用，並增加了患者治療的便利性。此外，使用更有效的生物藥物，包括natal珠單抗，alemtuzumab和ocrelizumab的治療已經付諸實踐。儘管有更多的選擇，但許多患者經歷的疾病活動無法完全控制，部分原因是MS的異質性，一些患者無法耐受目前可用的藥物。因此，仍然需要開發具有替代作用機制、方便的給藥和有利的安全性特徵的藥物。

臨牀發展計劃

如圖49所示，我們的I期健康志願者單次遞增劑量/多次遞增劑量SAD/MAD計劃預計將於2024年年中啟動，需獲得FDA的IND批准，旨在評估安全性和藥代動力學，併為後續階段確定候選劑量。 在健康志願者研究之後，預計將進行一系列臨牀前數據支持的適應症的早期概念驗證（RIA）研究。這些研究計劃涵蓋， 各種T細胞、T細胞和B細胞介導的適應症， 包括潛在的潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、軸性脊柱關節炎、多發性硬化、重症肌無力、銀屑病和皮膚紅斑狼瘡。

圖49：通過早期POC的初步MRT—6160開發計劃（需獲得監管批准）

用於治療炎性疾病的NEK7定向MGD

概述

NLRP3炎性體的激活嚴重依賴於NIMA相關激酶7或NEK7，這是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，以激酶非依賴性方式促進活性NLRP3炎性體複合物的組裝。NLRP3炎性體是一種多蛋白複合物，作為一箇中心節點，整合病原體、損傷和應激產生的信號，並觸發促炎細胞因子的產生。如圖50所示，異常的NLRP3炎性體激活和隨後活性白細胞介素—1 β（IL—1 β）和白細胞介素—18（IL—18）的釋放涉及幾種炎性病症，包括痛風、心血管疾病、炎性腸病、神經變性疾病（包括帕金森病和阿爾茨海默病）、眼部疾病、糖尿病、肥胖症、神經系統疾病、神經系統疾病肝病和2型炎症性疾病，如哮喘和蕁麻疹。NEK7和NLRP 3與ASC和前半胱天冬酶1的組裝誘導前半胱天冬酶1的切割，然後激活細胞因子IL—1 β和IL—18，並導致它們通過稱為焦斑病的細胞死亡事件釋放。NEK7被證明是NLRP 3炎性體激活和IL—1 β釋放所必需的， 體外培養和體內.此外，我們自己的 體外培養和體內下文所述的研究表明，NEK7對於NLRP 3炎性體活化下游IL—1 β的產生至關重要。因此，我們認為NEK7降解具有高選擇性MGD，如我們的候選產品MRT—8102，有可能抑制和/或防止NLRP 3炎性體激活和相關下游IL—1 β的產生，從而成為各種炎性疾病的重要治療方式。

圖50：NEK7是NLRP 3炎性體和IL—1 β和IL—18釋放的必需調節因子

在痛風的情況下，β—尿酸鹽（MSU）晶體沉積在關節中，作為內源性危險信號激活NLRP 3炎性體，引起由IL—1 β介導的急性疼痛炎性反應，見圖51。

圖51：尿酸一鈉晶體激活NLRP3炎症體，是痛風的致病因素

NEK7降解子和NEK7導向的MGDS的鑑定

NEK7包含一個定義明確的退化，使用我們專有的皇后進行識別TM平臺和確認晶體結構(如圖52，左面板所示)。鑑於NEK7在激活NLRP3炎症體中的非依賴性作用，表明抑制NEK7的催化活性在阻止NLRP3炎症體激活方面無效，我們認為用我們的MGDS降解NEK7將比傳統的催化抑制策略更可取。我們已經從多個化學系列中產生了MGD，這些化學系列促進了NEK7與腦白蛋白的聯繫. 我們的第一個NEK7候選產品MRT-8102是從這些系列中的一個衍生出來的，是一種由NEK7指導的MGD，具有良好的類藥物特性，已被選中進行IND使能研究(如圖52，右側面板所示)。MRT-8102是一款一流的NEK7 MGD。MRT-8102通過典型的G-環降解與NEK7和雷公藤形成強的三元絡合物，導致NEK7的深度降解(DC5010 NM和DMax 89%)。MRT-8102對通常降解的新腦白蛋白和其他NEK家族成員具有高度的選擇性，可跨物種口服生物利用度，並顯示出良好的體外培養ADMET屬性。非臨牀安全性分析顯示，在致突變性(mini-Ames)、HERG活性和廣泛的非靶標篩查(CEREP小組)方面，情況清晰。

圖52：MRT-8102是一種有效的、選擇性開發的NEK7 MGD候選藥物，具有良好的類藥物特性

NEK7降解子的氨基酸序列在NEK家族成員中是獨一無二的，這表明有可能識別對NEK7具有高度選擇性的MGD。如圖53所示，人外周血單個核細胞(PBMC)用MRT-8102處理24小時，然後進行TMT-Global蛋白質組學分析。NEK7的高度選擇性和深度降解表現為NEK7蛋白的選擇性摺疊變化減少，而其他檢測到的蛋白沒有顯著變化。NEK的其他家庭成員在火山圖上被突出顯示，沒有被降級。其他幾種細胞類型，包括U937、Kelly、MM1S和誘導多能幹細胞，在用MRT-8102處理時顯示出類似的選擇性蛋白質組學特徵。

圖53：MRT-8102誘導高度選擇性的NEK7降解

開發候選NEK7 MGD，MRT-8102，在人單核細胞來源的巨噬細胞和食蟹猴全血刺激試驗中實現NLRP3途徑的高效調節

為了評估NEK7降解對NLRP3炎症體激活的功能影響，我們用增加濃度的MRT-8102或NRLP3抑制劑MCC950處理人單核細胞來源的巨噬細胞(HMDM)。我們檢測了用我們的MGD預處理以及隨後暴露於炎性刺激素脂多糖和MSU晶體後，HMDM中caspase-1的激活和IL-1β的釋放。 MSU刺激與痛風的發生有關，其中高尿酸水平導致MSU晶體在關節中積聚，隨後NLRP3炎症小體被致病激活。如圖54所示，mRT-8102導致caspase-1活性(左上)和IL-1β釋放(左下)呈劑量依賴性下降，其作用強於直接抑制NLRP3ATPase活性的MCC950。我們還在食蟹猴全血中進行了類似的檢測，使用脂多糖和黑素作為NLRP3炎症體刺激。在這種情況下，MRT-8102在抑制caspase-1活性(右上)和IL-1β釋放(右下)方面也顯示出優於另一種NLRP3抑制劑-賽諾司特。

圖54：MRT-8102對人和猴細胞中NLRP3炎症體的有效抑制IN體外

NEK7MGDMRT-8102作為IL-1β有效抑制劑的體內驗證

MRT—8102具有口服生物可利用性， 體內食蟹猴研究。在一項為期5天的MRT—8102多次給藥研究中，未報告異常臨牀觀察結果。以5 mg/kg劑量對1只雄性和雌性食蟹猴每日一次給藥MRT—8102，持續5天。在第1天和第5天以及第10天和第15天0（給藥前）和給藥後24小時採集PBMC樣本。如圖55所示，左圖，數據代表y軸上的平均食蟹猴PBMC NEK7蛋白水平。PBMC NEK7降解在第1天降低至給藥前水平的44%，在第5天進一步降低至15%。停止MRT—8102給藥後，NEK7蛋白在第15天恢復至給藥前水平。

與NEK7水平相當，IL—1 β的產生受到抑制， 離體全血刺激測定，如圖55，右圖所示。當測量半胱天冬酶—1活性時，獲得了類似的結果。深部及

IL—1 β釋放的持續抑制 離體連續5天口服給藥後的測定表明MRT—8102能夠控制IL—1 β驅動的炎症。

圖55： 在生活中食蟹猴中MRT—8102給藥導致NEK7降解和IL—1 β釋放抑制

NEK7 MGD治療中樞神經系統疾病

NLRP3炎性體在中樞神經系統的炎症反應中起着關鍵作用，並且代表了用於治療神經炎症相關神經疾病的有希望的治療靶點。NEK7計劃中多個化學系列的鑑定為開發具有差異化特徵的多種藥物樣MGD提供了重要的機會。我們的NEK7靶向MGD，包括MRT—8102，具有選擇性，口服生物可利用性，可以穿透血腦屏障，因此潛在地適用於中樞神經系統的靶向炎症性疾病。

鑑於NEK7計劃的戰略重要性，我們正在通過鉛優化推進第二個差異化的化學系列。如圖56所示（左面板），已經進行了代表性的NEK7定向MGD， 體內在小鼠身上進行的研究，以評估血腦屏障滲透的證據。在10 mg/kg的單劑量研究中，該化合物表現出良好的生物利用度和腦滲透，KpUU 為0.8（遊離血漿與遊離腦濃度的比值），支持這類藥物的潛力。該化合物在人單核細胞衍生巨噬細胞試驗中表現出關於調節NLRP 3途徑的高效力。圖56（右圖）顯示半胱天冬酶—1活性和IL—1 β釋放的劑量依賴性降低，其效力大於NLRP 3抑制劑賽諾氟司特。

目前正在表徵具有良好的藥物樣特徵和來自不同化學系列的CNS暴露的多種化合物，我們計劃在未來推進一個額外的開發候選物。

圖56：在I中具有潛在活性的NEK7 MGD的腦穿透證據N體外功能測定

其他計劃

我們特別專注於開發那些被認為不可耐受或藥物不足的靶蛋白的候選產品。我們的女王TM該平臺的目的是支持發現和開發降解廣泛領域的治療相關蛋白質的藥物，方法是：（i）系統地鑑定治療相關靶蛋白質，這些靶蛋白質可能適合基於分子膠的降解；和（ii）合理設計分子，這些分子可以優化為高效力和選擇性，具有我們認為是有利的特性。我們的早期管道包括基因定義的腫瘤適應症，以及炎症，免疫學和其他疾病適應症的計劃。我們進一步參與在其他適應症中發現其他靶蛋白，包括但不限於神經變性和其他神經疾病。圖57展示了我們的一些關鍵成就。

圖57：Monte Rosa療法：從MGD的偶然性到合理設計

我們的服務、合作和許可協議

羅氏協定

2023年10月16日，Monte Rosa Therapeutics，Inc.的全資子公司Monte Rosa Therapeutics AG，與F簽訂了合作和許可協議。Hoffmann—La Roche Ltd（"Roche Basel"）和Hoffmann—La Roche Inc.（“Roche US”，以及與Roche Basel一起“Roche”）（“協議”）。根據協議，雙方將利用我們的專利藥物開發平臺，尋求識別和開發針對癌症或神經系統疾病靶點的分子膠降解劑（“MGD”），用於羅氏選擇的腫瘤學和神經科學的初始靶點，羅氏有權在某些條件下擴大與額外靶點的合作，每個目標都有羅氏公司擁有的特定替代權。我們將領導臨牀前發現和研究活動，直到確定的時間點。在這一點上，羅氏獲得了獨家開展進一步臨牀前和臨牀開發活動的權利。

根據該協議，羅氏將擁有由我們控制的專利和專有技術的全球獨家許可，以開發和商業化針對適用目標的產品。該協定所管轄的研究合作活動將由一個聯合研究委員會監督。

根據協議條款，我們收到了5000萬美元的預付款，並有資格獲得未來臨牀前、臨牀、商業和銷售里程碑付款，金額可能超過20億美元，其中包括高達1.72億美元的臨牀前里程碑。羅氏可以選擇在特定條件下通過一組額外的目標擴大合作。對於可選的額外目標，我們有權從羅氏獲得最高2800萬美元的預付款，以及潛在的臨牀前、臨牀、商業和銷售里程碑超過10億美元。我們還有資格獲得分級版税，範圍從高的個位數百分比到低的百分之十幾的百分比，作為合作的結果，羅氏商業化的任何產品。

除非提前終止，否則本協議對根據本協議獲得許可的每個產品均有效，直至適用產品的特許權使用期限屆滿。雙方在協定中列入了慣例終止條款，允許在逐個國家或逐個目標的基礎上終止整個協定。

競爭

生物技術行業在開發新產品的競賽中競爭激烈，該行業的特點是創新水平高，非常重視專利產品和知識產權。雖然我們相信，由於我們的管理團隊多年來，

我們在蛋白質降解、分子膠以及精密藥物臨牀和臨牀前開發方面的專業知識，加上我們獨特的科學知識和不斷增長的知識產權組合，我們目前並將繼續面臨開發異雙功能降解劑的其他公司的競爭，類似的分子膠降解器或擁有蛋白質降解開發平臺和自己的相關知識產權。我們的競爭對手還包括專注於現有和新型治療方式的公司，如小分子抑制劑、抗體和基因療法。競爭可能來自多個來源，包括大型和專業製藥公司、生物技術公司和從事研究、開發、製造和商業化業務的學術機構。此外，大量專利的存在和頻繁的專利侵權指控在我們的行業中是典型的。

我們努力開發MGD治療患者的競爭對手包括但不限於BioTheryX治療公司，C4 Therapeutics，Inc. Nurix Therapeutics，Inc.，Kymera Therapeutics，Inc. Seed Therapeutics，Inc.，Plexium Inc、百時美施貴寶、諾華、Proxygen GmbH、VantAI，Inc. Orionis Biosciences，Inc.，Dunad Therapeutics，Ltd和Captor Therapeutics，SA，所有這些公司都報告了MGD候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段。此外，Bristol—Myers Squibb銷售的來那度胺和泊馬度胺已被證明具有MGD的功能。此外，幾家大型製藥公司披露了在這一領域的投資。

除了我們在開發基於小分子的蛋白質降解劑方面面臨的競爭對手外，我們還將在MGD計劃預期追求的適應症方面面臨競爭。許多這些適應症已經獲得批准的護理標準，其中可能包括現有的治療方式。為了與這些現有療法有效競爭，我們需要證明我們的MGD與現有療法相比表現良好。

製造業

我們沒有擁有或運營用於生產我們的候選產品的製造設施，我們目前也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們目前與第三方合同製造組織或CMO簽訂合同，製造我們的候選產品，我們打算在未來繼續這樣做。我們依賴並期望繼續與第三方製造商合作生產藥品和成品。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家無法提供給我們，或者他們為我們提供的服務因任何原因而延遲，我們相信有許多潛在的替代品，儘管我們在確定和鑑定此類替代品方面可能會有一些延誤。

知識產權

我們是一家創新驅動的公司，我們尋求積極保護我們產生的創新、知識產權和專有技術，我們認為這些創新、知識產權和專有技術對我們的業務非常重要，包括通過申請涵蓋我們的候選產品的專利申請以及使用相同創新的方法，圍繞我們行業領先的女王TM平臺和我們專有的MGD庫，以及被認為與我們的業務發展和保持我們感知的競爭優勢具有潛在商業相關性的任何其他相關創新、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。對於我們的候選產品，我們一般打算尋求專利保護，涵蓋物質成分、藥物成分、使用方法(包括聯合療法)、給藥方法(包括劑量方法)、監測潛在臨牀事件的方法、組合物以及用於個性化、監測和潛在細化臨牀使用的方法，包括相關的生物標誌物、製造過程和過程中間體。為我們的女王TM對於我們的平臺，我們一般打算對與我們的degron數據庫、我們的Rhapsody、工具和我們的MGD庫相關的我們的方法、方法和研發工具進行專利保護。隨着我們開發新的創新和候選產品，我們不斷評估和反覆完善我們的知識產權戰略。我們目前計劃繼續投資於根據我們的知識產權戰略提交更多的專利申請，以繼續在我們的業務中建立價值和/或在適當的情況下改善我們的業務和潛在的合作機會。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得、維護、執行和保護我們的知識產權和我們認為對我們的技術、發明和改進很重要的其他專有權利的能力。

保護我們的業務，並保護我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，防止其他人侵犯我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，保護我們的商業祕密，在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品和技術維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。但是，我們未決的臨時和專利合作條約，或PCT，專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發，並且我們頒發的任何專利的有效性和/或可執行性可能會受到第三方的質疑。此外，與其他公司一樣，我們可能獲得的專利並不保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。關於獲得已頒發的專利，在美國以及我們業務感興趣的其他司法管轄區，像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，由於發佈新的司法裁決或通過新的法律、規則或條例，管理知識產權保護的法律可能會隨着時間的推移而發生變化。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可以顯著減少，其範圍甚至在發佈之後也可以重新解釋和質疑。因此，我們不能保證我們的任何候選產品將受到有效的、可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們也無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其免受競爭對手的攻擊。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

我們專利的排他性條款取決於獲得專利的國家的法律。在我們目前打算提交的國家，專利有效期為自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。美國專利的有效期可能會被延長，以補償獲得監管部門批准銷售藥品所需的時間（稱為專利有效期延長），或因美國專利商標局在專利申請過程中遇到的延誤（稱為專利有效期調整）。例如，《哈奇—韋克斯曼法案》允許FDA批准的新化學實體藥物的專利期限延長至涵蓋該藥物或其用途的專利的正常有效期五年。專利期延長的長度與藥物在審查過程中接受監管審查和盡職調查的時間長度有關。在美國，專利有效期的延長不得超過自產品批准之日起總共14年，並且僅可延長一項涵蓋已批准藥物或其使用方法的專利。類似的專利擴展，稱為補充保護證書，在歐洲也有。在某些其他司法管轄區，也可能存在延長專利期限的法律框架。我們目前打算在任何司法管轄區為我們的任何已發佈專利尋求專利期延長，但不能保證適用的監管機構（包括美國FDA）同意我們對是否應授予此類性質的延長以及即使授予這些延長的期限的評估。此外，即使我們的任何專利被擴展或調整，這些專利，包括這些專利的擴展或調整部分，可能被美國或外國的最終管轄權法院認定無效或不可執行。

專利和專利申請

截至2023年12月31日，我們單獨擁有一個專利組合，其中包括三十一（31）個待決專利系列，包括根據專利合作條約提交的十五個待決專利申請和多個待決美國臨時專利申請。我們的產品組合正在構建，以涵蓋我們的MGD候選產品及其各種用途，吸引到目前未公開的靶蛋白及其用途的MGD，以及我們行業領先的QuEENTM平臺，如下文所述。與我們的產品組合相關的專利起訴目前處於早期階段，因此，尚未有專利審查員全面審查我們任何待審專利申請的優點。

全資產品候選人

關於我們的GSPT 1項目，截至2023年12月31日，我們的投資組合包括1項美國臨時專利申請、4項未決PCT專利申請、5項未決非臨時專利申請，以及澳大利亞、加拿大、智利、中國、歐洲、以色列、日本、墨西哥、尼日利亞、新西蘭、新加坡和南非，涵蓋各種GSPT1指導的MGD及其用途。這些專利申請涉及物質組合物、藥物組合物和使用我們的GSPT1定向MGD的方法。我們還擁有一份懸而未決的非臨時美國申請，

一份待決的歐洲申請，涵蓋了與我們GSPT1定向MGD使用相關的生物標誌物。我們的GSPT1指導MGD中的任何美國或外國專利的最早預定到期日（如果該專利已發佈）將是2040年，不包括任何可用專利期限調整或專利期限延長的額外期限，並假設及時支付所有適用的維護費或年金費。

關於我們的CDK2項目，截至2023年12月31日，我們的投資組合包括三個未決的PCT申請，涵蓋了各種CDK2定向MGD及其用途。根據這些PCT申請或美國臨時專利申請發佈的任何美國或外國專利的最早預定到期時間為2042年，不包括任何可供調整或延長專利期限的額外期限。

關於我們的NEK7項目，截至2023年12月31日，我們的投資組合包括一項美國臨時專利申請，涵蓋各種NEK7定向MGD及其用途。根據這些美國臨時專利申請發佈的任何美國或外國專利的最早預定到期時間為2044年，不包括任何可用的專利期限調整或專利期限延長的附加期限。

關於我們的VAV1項目，截至2023年12月31日，我們的投資組合包括一項美國臨時專利申請，涵蓋各種VAV1導向MGD及其用途。根據這些美國臨時專利申請發佈的任何美國或外國專利的最早預定到期時間為2044年，不包括任何可用的專利期限調整或專利期限延長的附加期限。

女王TM站臺

關於我們的QuEENTM截至2023年12月31日，我們的投資組合包括一項美國臨時專利申請、兩項未決的美國非臨時專利申請、一項未決的歐洲專利申請和四項未決的PCT專利申請。TM平臺及其用於MGD候選產品的設計、發現和開發的用途。根據這些美國臨時專利申請發佈的任何美國或外國專利的最早預定到期時間為2042年，不包括任何可用於專利期限調整或專利期限延長的附加期限。

商標

截至2023年12月31日，我們在美國擁有各種註冊和未註冊商標，包括Monte Rosa Therapeutics，我們的housemark標誌，我們的QuEEN名稱。TM平臺，和我們的基因組學資源的名稱。

商業祕密和訣竅

作為一家創新驅動的生物技術公司，我們依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持與我們業務相關的競爭優勢。根據我們與員工及顧問訂立的協議，任何知識產權的全部權利均授予我們。我們還依賴與員工、顧問、其他顧問和業務合作伙伴的保密協議或其他協議來保護我們的專有信息。我們的政策是要求接收重大機密信息的第三方與我們簽訂保密協議或其他協議，其中包含對我們的機密和商業機密信息的適當保護。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國和地方司法管轄區的其他監管機構廣泛監管研究、開發、檢測、生產、質量控制、抽樣、進口、出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、藥物的批准後監測和批准後報告。我們與我們的供應商、合同研究組織或CRO和合同製造商一起，將被要求滿足我們希望開展研究或尋求候選產品批准的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀、生產和商業批准要求。獲得藥物監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FD & C法案（修訂版）及其實施條例和其他法律對藥品進行監管。如果我們在任何時候未能遵守與產品開發、臨牀測試、批准或與產品製造、加工、處理、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售有關的任何其他法律要求，我們可能會受到以下影響：

行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括，除其他外，FDA拒絕批准待決申請，對正在進行的研究發佈臨牀擱置，撤回批准，警告或無標題信件，產品撤回或召回，產品扣押，重新標籤或重新包裝，全部或部分暫停生產或分銷，禁令，罰款，民事處罰或刑事起訴。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

藥物的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下確定治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦和州法規和要求的約束，包括安全性/毒理學研究的GLP要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA向人類施用試驗產品的授權申請，必須在臨牀試驗開始前生效。一些長期臨牀前試驗可能會在IND提交後繼續進行。IND自FDA收到30天后自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的實施提出擔憂或疑問，包括擔心人類研究患者將面臨不合理的健康風險，並實施臨牀暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。提交IND可能會導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初規定的條款開始。

臨牀開發階段涉及在合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者給予候選產品，符合GCP要求，其中包括所有研究受試者必須提供其參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準。每個方案以及任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗必須由每個臨牀試驗機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人風險最小化，並且與預期受益合理相關。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。FDA、IRB或申辦者可在任何情況下暫停或停止臨牀試驗，

由於各種原因，包括髮現患者正面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其既定目標。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行監督，該委員會授權研究是否可以根據對研究的某些數據的訪問在指定檢查點進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗。例如沒有顯示功效。此外，還規定了向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間範圍內提交，以便在www.example.com網站上公佈。

申辦者希望在美國境外進行臨牀試驗，可以（但不需要）獲得FDA授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，申辦者必須向FDA提交臨牀試驗數據以支持NDA。FDA將接受一項設計良好且未按照IND進行的國外臨牀試驗，如果該試驗符合GCP要求，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告以及其他信息，必須至少每年向FDA提交。必須在試驗申辦者確定信息符合報告嚴重和非預期疑似不良事件、其他研究或動物發現的15天后，向FDA和研究者提交書面IND安全性報告， 體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國藥品上市許可

假設成功完成所需的臨牀試驗，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，連同與產品的化學、生產、控制和擬議標籤相關的詳細信息，除其他外，將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一個或多個適應症的上市。NDA必須包含藥物安全性和有效性的證明，才能獲得批准。上市申請可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定試驗用藥物的安全性和有效性，並達到FDA滿意的要求。藥品在美國上市前必須獲得FDA對NDA的批准。

FDA在接受提交的所有NDA提交之前會對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受提交的決定，該決定可能包括FDA拒絕提交。一旦提交被接受備案，FDA將開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查NDA，以確定，除其他事項外，藥物是否安全和有效，生產，加工，包裝或保存的設施是否符合旨在確保產品持續安全，質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥用户費用法案》（PDUFA）達成的目標和政策，FDA的目標是從申請之日起10個月內完成對新分子實體NDA的初步審查並回復申請人，以及從申請之日起6個月內進行優先審查。FDA並不總是達到其標準或優先NDA的PDUFA目標日期，並且FDA要求提供更多信息或澄清，因此審查過程通常會延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略（REMS）計劃，以確保藥物的益處超過其風險。REMS計劃可包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了產品，但取決於要解決的特定風險，它可能會限制產品的批准適應症，要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步預防和預防措施。

在批准後評估藥物的安全性，要求檢測和監督計劃在商業化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會嚴重影響產品的潛在市場和盈利能力。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人。或者如果它影響了美國20萬或更多的人，沒有合理的預期，開發和製造該產品的成本將從該產品的銷售中收回。必須在提交保密協議之前申請孤兒身份。在FDA授予孤兒稱號後，該治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由FDA公開披露。孤兒指定並不意味着監管審查和批准過程的任何好處或縮短其持續時間，儘管開發孤兒產品的公司有資格獲得某些獎勵，包括合格臨牀試驗的税收抵免和豁免申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得不同治療藥物對孤兒產品具有排他性的適應症的批准，或者獲得對同一治療劑的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，這些計劃的目的是加快重要新藥的開發或審查，以便比FDA標準的開發和審查程序更早地向患者提供這些藥物。

如果一種新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着該機構可以在贊助商提交完整申請之前審查部分營銷申請，以及下文討論的優先審查。

此外，如果一種新藥旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果，則該新藥可能有資格獲得突破性治療指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查指定和加速批准。符合以下條件的產品有資格進行優先審查

它有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性改進。在優先審查下，FDA的目標是在提交申請後6個月內審查申請，而不是在提交標準審查後10個月內審查申請。

此外，如果產品能夠被證明對替代終點具有合理地可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，則有資格獲得加速批准。加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究以驗證和描述產品的臨牀益處，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許根據需要要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有擬在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初傳播或發佈的預定時間之前30天提交。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據經修訂的《兒科研究公平法案》（PREA），某些NDA和NDA的某些補充必須包含評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。FD & C法案要求，計劃提交包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物的上市申請的申辦者，在II期會議結束後60天內提交初始兒科研究計劃或PSP，如果沒有此類會議，在III期或II/III期試驗開始前，儘可能早。FDA和申辦者必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發項目收集的數據考慮兒科計劃的變更，申辦者可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

一種藥物也可以在美國獲得兒科市場獨家經營權。如果獲得兒科獨家經營權，將在現有的獨家經營期和專利條款基礎上增加六個月。6個月的排他性，從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的針對此類試驗的“書面請求”，在自願完成兒科試驗或多個兒科試驗的基礎上授予，前提是在授予兒科排他性時有不少於9個月的剩餘期限。

美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥物受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、產品不良反應報告、遵守促銷和廣告要求有關的要求，其中包括限制將產品用於未經批准的用途或患者人羣（稱為"標籤外使用"），以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可以處方合法可用的產品用於標籤外使用，但製造商和代表製造商工作的個人不得營銷或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，一家被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任，包括聯邦和州當局的調查。處方藥宣傳材料必須在首次使用或首次出版時一併提交給FDA。此外，如果對藥物進行任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前數據。

研究和臨牀試驗。FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗，並進行監督，以進一步評估和監測產品商業化後的安全性和有效性。

此外，參與生產和分銷獲批藥物的藥品生產商及其分包商，以及供應產品、成分和成分的分包商，必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合現行監管要求，包括cGMP，這對我們和我們的合同製造商施加了某些程序和文件要求。處方藥產品的藥品供應鏈中涉及的製造商和其他各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並將假冒、轉移、被盜和故意摻假產品或不適合在美國銷售的產品通知FDA。不遵守法律和監管要求可能使製造商受到可能的法律或監管行動，例如警告信、暫停生產、沒收產品、禁令、民事處罰或刑事起訴。還有一個持續的，每年的處方藥產品計劃用户費用。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

營銷排他性

《FD & C法案》下的市場排他性條款可能會延遲某些營銷申請的提交或批准。《FD & C法案》規定，第一個申請人在美國境內獲得新化學實體NDA批准的五年非專利獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期間，FDA不得批准或甚至接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA，或根據第505（b）（2）節或第505（b）（2）節提交的NDA，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則此類申請可以在四年後提交。

FD & C法案為NDA或現有NDA的補充提供了三年的市場獨佔權，如果FDA認為由申請人進行或贊助的新臨牀研究（生物利用度研究除外）對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。該三年的排他性僅涵蓋根據新的臨牀研究獲得批准的藥物修改，並不禁止FDA批准含有活性物質的藥物的ANDA或505（b）（2）NDA用於原始適應症或使用條件。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整NDA的申請人將被要求進行或獲得任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的參考權，以證明安全性和有效性。

其他監管事項

候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化後的活動，在適用的情況下，也要受到美國除FDA以外的許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

當前和未來的醫療改革立法

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能將繼續進行一些立法和監管變化，以及擬議的變化，旨在擴大獲得醫療保健的機會，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，在美國，經《醫療保健和教育和解法案》（ACA）修訂的《患者保護和平價醫療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act），除其他外，使產品受到低成本產品的潛在競爭，擴大了符合340B藥品折扣計劃資格的實體類型，增加了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣，並將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定了年費和税收，併為某些醫療保險D部分受益人創建了醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意提供50%（自2019年1月起增加至70%）在合資格受益人的覆蓋空白期內，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。

行政、司法和國會對《ACA法》的某些方面提出了質疑，以及廢除或取代《ACA》的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。此外，拜登總統還發布了多項行政命令，尋求降低處方藥費用。 儘管這些和其他擬議措施中的一些措施可能需要通過額外立法授權才能生效，拜登政府可能會推翻或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

自ACA頒佈以來，美國已經提出並採取了其他聯邦醫療改革措施。例如，2011年的預算控制法案包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少高達2%，該法案將一直有效到2031年。此外，2012年的《美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act of 2012）簽署成為法律，除其他外，該法案減少了對幾家提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追討超額支付的訴訟時效期限從三年延長到五年。

此外，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了嚴格審查，這導致了幾項國會調查和擬議立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，上屆政府使用了幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2021年7月9日，拜登總統發佈行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善仿製藥的審批框架，識別和解決任何阻礙仿製藥競爭的行為。

此外，2022年的《降低通貨膨脹法》（IRA）包括了幾項可能在不同程度上影響我們業務的條款。IRA允許醫療保險和醫療補助服務中心就根據醫療保險B部分和D部分報銷的某些單一來源藥物和生物製劑進行談判，從2026年開始選擇高成本藥物開始。該立法規定，藥品製造商提供的價格不等於或低於法律談判價格，或價格上漲超過通貨膨脹，將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商支付醫療保險D部分藥物的回扣，這些藥物的價格上漲超過了通貨膨脹。此外，該立法將醫療保險受益人的年度自付藥物費用上限為2000美元。IRA對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。很難預測醫療保健領域未來的立法格局及其對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景的影響。然而，我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施。

第三方付款人承保範圍和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們可能獲得監管機構營銷批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織。這些第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並將建立報銷水平。政府和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起靶向蛋白質降解療法等治療至關重要。

在美國，第三方付款人對產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，不同的支付方關於提供的補償範圍和金額的決定可能有很大的不同。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常會遵循聯邦醫療保險的承保政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

第三方付款人決定承保某一特定產品或服務，並不能確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有FDA批准的產品。此外，當有成本較低的仿製藥或其他替代品可用時，第三方支付者可能會拒絕在其處方中包括特定品牌產品，或以其他方式限制患者獲得品牌藥物。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。

此外，確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管我們盡了最大努力，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人認為一種產品與其他可用的療法相比不具有成本效益，他們可能不會將批准的產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售我們的產品。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。

最後，在一些外國國家，候選產品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對產品定價的要求差別很大。例如，在歐洲聯盟或歐盟，藥品的定價和報銷在國家一級根據個別歐盟成員國的社會保障制度進行監管。一些外國國家提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並可以控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。一國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對產品有價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。即使獲準報銷，從歷史上看，在一些外國推出的候選產品，如歐盟的一些國家，也不遵循美國的價格結構，而且價格通常會低得多。

其他醫療保健法律法規

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用法律，以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和分銷戰略等。在美國，這些法律包括：

隱私和數據保護法律法規

我們可能受瑞士、歐洲、美國聯邦、州和外國數據保護法律和法規的約束（即，保護隱私和數據安全的法律法規）。在歐盟，我們可能會受到額外的隱私限制。在歐盟，個人數據的收集和使用包括健康信息在內的個人數據受《通用數據保護條例》（GDPR）以及國家數據保護法的規定管轄。GDPR對受GDPR約束的公司施加了廣泛的嚴格要求，例如確保個人數據處理適用法律依據或條件的要求，將此類信息傳輸到歐洲經濟區以外，包括美國。（見下文），擴大對個人個人資料處理的披露，實施保障措施以確保個人資料安全，與處理個人數據的第三方簽訂數據處理協議，向個人提供有關數據處理活動的信息，迴應個人行使其個人數據權利的請求，如果需要，獲得個人數據相關個人的同意，向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全和隱私漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，並保存記錄。GDPR大幅提高了我們在發生任何違規行為時可能面臨的處罰，包括最高20，000，000歐元或全球年度總收入的4%的罰款，以較高者為準。GDPR增加了製藥公司在處理個人數據方面的責任和責任，公司可能被要求建立額外的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和義務，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

此外，英國（UK）在退出歐盟後將GDPR納入英國法律（簡稱“UK GDPR”）。《英國通用數據保護條例》和《2018年英國數據保護法》規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但歐盟委員會或歐共體現已發佈決定，承認英國在歐盟GDPR下提供充分保護，因此，源自歐盟的個人數據傳輸至英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR限制將個人數據傳輸到英國不認為提供足夠保護的國家。英國政府已確認，個人數據從英國傳輸到歐洲經濟區仍然是自由流動的。英國已宣佈計劃在其數據改革法案中改革該國的數據保護法律框架，該法案將對英國GDPR進行修改。遵守歐盟GDPR和英國GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，我們仍可能會因我們的歐洲或英國業務而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害。

目前，最具影響力的分歧點涉及轉移機制（即，歐盟/英國公司將個人信息傳輸到第三國（包括美國）的能力，因為這要求我們實施歐盟或英國監管機構批准的各種不同合同條款。歐盟委員會發布了從歐盟（或其他受GDPR約束的）控制器或處理器向歐盟以外的控制器或處理器傳輸數據的標準合同條款。新的標準合同條款要求出口商逐案評估數據傳輸的風險，包括分析目的地國的法律。英國不受歐盟新標準的約束

合同條款，但已公佈了英國特定的轉讓機制，允許從英國轉讓。聯合王國特有的機制，即《國際數據傳輸協定》，要求對傳輸進行與標準合同條款類似的風險評估。此外，歐盟和美國已經通過了歐盟—美國數據隱私框架（“框架”）的充分性決定，該框架於2023年7月11日生效。該框架規定，歐盟和美國之間傳輸的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一個途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋聯合王國向美國的轉讓。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。這種複雜性和額外的合同負擔增加了我們的整體風險敞口。今後可能會有進一步的分歧，包括行政負擔方面的分歧。

在瑞士，我們還遵守全面的數據保護要求，包括瑞士聯邦數據保護法（DPA），該法案對處理個人數據（包括健康相關信息）施加了嚴格的規則。

在美國，許多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條規定的健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護可能適用於我們的運營或我們合作者的運營。例如，《加州消費者隱私法》（CCPA）是一項全面的法律，為加州消費者創造了個人隱私權和保護，對處理消費者或家庭個人數據的實體增加了隱私和安全義務，並規定了對違規行為的民事處罰和對數據泄露行為的私人訴訟權。CCPA要求被覆蓋的公司向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，並向受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉讓的方法。

此外，截至2023年1月1日，加州隱私權法案（CPRA）修訂了CCPA，並在處理和存儲個人信息和敏感個人信息方面增加了額外義務。雖然CCPA包含了一個例外的活動，但我們尚未確定CCPA和其他此類未來法律，法規和標準可能對我們的業務產生的影響。類似的消費者隱私法已經在美國許多州通過或生效。與CCPA一樣，這些法律賦予消費者關於其個人信息的權利，並對受監管的企業施加新的義務，包括在某些情況下更廣泛的數據安全要求。此外，聯邦和州立法者和監管機構已經表示，他們打算進一步監管健康和其他敏感信息，與這些信息相關的新的和加強的要求可能會影響我們的業務。在州一級，一些州已經通過或提出了專門規範健康信息的法律。例如，2024年3月生效的華盛頓州《我的健康我的數據法案》要求受監管實體獲得同意以收集健康信息，授予消費者某些權利，包括要求刪除，並規定了強有力的執法機制，包括華盛頓州總檢察長的執法和消費者索賠的私人訴訟權。在聯邦一級，聯邦貿易委員會利用其對“不公平或欺騙性行為或做法”的權力，對收集和披露敏感類別的個人信息，包括健康信息施加嚴格要求。此外，聯邦貿易委員會根據其《健康違約通知規則》對"違約"的擴大解釋可能會強加新的披露義務，這些義務將適用於限定性違約的情況。

圍繞近期和新興的州隱私以及其他司法管轄區可能採用的其他類似法律、法規和標準的實施存在的不確定性，加劇了我們的業務在與個人數據和受保護健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。未能遵守該等法律及法規可能導致政府採取執法行動（可能包括民事、刑事及行政處罰）、私人訴訟及╱或負面宣傳，並可能對我們的經營業績及業務造成負面影響。此外，臨牀試驗受試者、員工和我們或我們的潛在合作者獲取個人信息的其他個人，以及與我們共享這些信息的提供商，可能會限制我們收集、使用和披露這些信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們沒有被發現負有責任，也可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致不利的宣傳，從而損害我們的業務。

在歐洲以外的許多司法管轄區，我們目前直接或通過主經銷商開展業務，並可能尋求在未來擴大業務，也正在考慮和/或已經制定全面的數據

保護立法。我們還繼續看到司法管轄區實施數據本地化法律。這些法規和類似法規可能會干擾我們的預期業務活動、限制我們向這些市場擴張的能力、要求我們修改產品或服務或禁止我們在這些市場上繼續提供服務而不產生重大額外費用。

符合其他聯邦和州法律或要求的；改變法律要求的

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

公司未能遵守任何這些法律或監管要求，可能會受到法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、聯邦醫療保健計劃排除、召回請求、扣押產品、全部或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新貼標籤或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生大量的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。禁止或限制我們銷售的未來產品的營銷、銷售或撤回可能對我們的業務產生重大不利影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變更可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的製造安排；（ii）增加或修改產品標籤或包裝；（iii）召回或停產產品；或（iv）額外的記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

政府對美國境外藥品的監管

在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家的眾多不同監管規定，包括臨牀試驗，上市許可或確定替代監管途徑，生產，商業銷售和分銷我們產品。

無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須在開始臨牀試驗或產品在國外上市前獲得監管機構的必要批准。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到，其中包括：

事件、罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、經營限制和刑事起訴。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟（EU）的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。

非臨牀研究旨在證明新化學（或生物）物質的安全性和無毒性。非臨牀研究必須按照指令2004/10/EC中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP原則進行。特別是非臨牀研究， 體外培養和體內必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

2014年4月，歐盟通過了臨牀試驗法規（EU）No 536/2014或臨牀試驗法規，取代了2022年1月31日的臨牀試驗指令2001/20/EC。《臨牀試驗條例》直接適用於所有歐盟成員國（意味着不需要每個歐盟成員國的國家實施立法），旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准，例如通過單一入口提供簡化的申請程序和簡化臨牀試驗申辦者的報告程序。

上市許可

在歐盟，藥品只有在獲得上市許可或MA後才能投放市場。除其他外，這一過程取決於藥品的性質，但這兩種途徑要麼是集中授權程序，要麼是國家授權程序。

管理協定的初始期限為五年。在這五年之後，根據對風險-效益平衡的重新評估，可以無限期延長授權。

由於聯合王國（包括大不列顛及北愛爾蘭）已離開歐盟，大不列顛不再受集中式併購的管轄（根據《北愛爾蘭議定書》，集中式併購目前在北愛爾蘭繼續得到承認）。2024年1月1日，一個新的國際認可框架到位，根據該框架，英國藥品監管機構（MHRA）將考慮EMA和某些其他監管機構在考慮是否授予英國MA時作出的批准MA的決定。MHRA還有權考慮通過分散或相互承認程序在歐盟成員國批准的MA，以便更快地在英國或英國批准MA。

數據和市場排他性

在歐盟，在獲得MA後，創新藥品，有時被稱為新化學實體（即，參考產品）一般有資格獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期可防止仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，自參比產品首次獲得歐盟授權之日起的8年內，依賴參比產品申報資料中包含的非臨牀和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥/生物仿製藥MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥或生物仿製藥不能在歐盟上市。如果在這十年的前八年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的MA，在其MA之前的科學評估中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀效益，則總體10年期限可以延長至最多11年。然而，不能保證產品將被EMA或成員國監管機構視為新的化學實體，並且產品可能不符合數據獨佔的資格。即使產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司根據一份申請獲得了上市許可，該公司可以銷售該產品的另一個版本，前提是該公司具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包。

孤兒藥品

在歐盟，指定"孤兒藥品"的標準原則上與美國相似。在歐盟，如果（i）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病，則可指定為孤兒藥品；（ii）（a）在提出申請時，此類條件影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）該產品不太可能沒有從孤兒地位獲得的益處，（iii）沒有令人滿意的診斷、預防或治療該病症的方法，或如果存在該方法，該產品將對受該病症影響的人有重大益處。孤兒指定的申請必須在MAA之前提交。孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或減免費用，並在獲得MA後，有權對批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權。在該十年孤兒藥市場獨佔期內，對於與授權孤兒藥相似的藥品，歐盟不得接受MAA。"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。孤兒藥產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場獨佔權。不適用於任何補充條款

根據孤兒適應症的兒科研究，可授予保護證書。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則十年的市場獨佔性可減至六年。此外，如果（i）確定類似藥品比獲批產品更安全、更有效或在臨牀上優於獲批產品；（ii）獲批產品的MA持有人同意第二次藥品許可，則可隨時授予與獲批產品相同適應症的類似藥品MA；或（iii）授權產品的管理人不能供應足夠的孤兒藥產品。

兒科發展

在歐盟，新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合與EMA兒科委員會或PDCO商定的兒科研究計劃或PIP，除非EMA已批准產品特定豁免、類別豁免或對PIP中包含的一項或多項措施的延期。當公司希望為已獲授權的藥物添加新的適應症、劑型或給藥途徑時，該要求也適用。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求MA的產品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明產品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能在兒童中無效或不安全，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與現有兒科患者治療相比沒有顯著的治療獲益。根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果獲得MA的產品有資格獲得SPC下6個月的保護延期（前提是在提交產品SPC申請的同時，或SPC到期前2年內的任何時間點提出此類延期申請），即使試驗結果為陰性。該兒科獎勵受特定條件的限制，當開發和提交符合PIP的數據時，不會自動獲得。

審批後要求

與美國類似，MA持有人和藥品生產商均接受EMA、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管監督。MA持有人必須建立和維護藥物警戒系統，並指定一名負責該系統監督的藥物警戒人員。關鍵義務包括加速報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全性更新報告或PSUR。所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最小化與產品相關風險的措施。監管當局亦可施加特定責任，作為金融管理專員的一項條件。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全性監測、更頻繁地提交PSUR或進行額外的臨牀試驗或授權後安全性研究。

藥品的廣告和促銷也受有關藥品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性概要一致，因此禁止所有標籤外促銷。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然歐盟指令規定了藥品廣告和促銷的一般要求，但細節由每個成員國的法規管理，並且可能因國家而異。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗、生產批准、藥品授權和此類產品上市的法律（無論是在授予MA之前還是之後）、藥品生產、法定健康保險、賄賂和反腐敗或其他適用監管要求的法律，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或授予MA，產品撤回和召回，產品扣押，暫停，撤回或更改MA，全部或部分暫停生產，分銷，生產或臨牀試驗，經營限制，禁令，吊銷執照，罰款和刑事處罰。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。對於歐盟以外的其他國家，如拉丁美洲或亞洲國家，有關臨牀研究的實施、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀研究均按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

如果我們使用第三方分銷商，遵守此類外國政府法規通常將是此類分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式離開歐盟，歐盟和英國已簽署貿易與合作協定，簡稱TCA，該協定自2021年1月1日起暫時適用，並自2021年5月1日起正式適用。《TCA》包括有關藥品的具體規定，其中包括GMP的相互承認、藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但沒有規定英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國通過2012年《人用藥品條例》（經修訂）實施了歐盟關於藥品營銷、推廣和銷售的立法（根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭）。因此，除了新的歐盟臨牀試驗法規外，英國的監管制度在許多方面與現行歐盟藥品法規基本一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，並且TCA沒有規定英國和歐盟藥品法規的相互承認，這些制度在未來可能會有更大的分歧。然而，儘管在TCA下沒有對歐盟製藥立法的全面認可，但根據上述由MHRA於2024年1月1日實施的新的國際認可框架，MHRA在考慮英國MA申請時可能會考慮EMA（和某些其他監管機構）對MA的批准決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予單一的英國範圍的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有133名全職員工，其中66名擁有醫學博士學位。或博士度在我們的員工隊伍中，105名員工從事研發工作，28名員工從事業務開發、財務、法律、以及一般管理和行政工作。我們的員工沒有工會代表或集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

可用信息

投資者和其他人應注意，我們使用投資者關係網站（https：//ir.monterosatx.com/）、SEC文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播向投資者公佈重要信息。我們使用這些渠道以及社交媒體，包括LinkedIn和我們的Twitter（@ MonteRosaRx），與公眾溝通我們的公司，我們的業務，我們的候選產品和其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道上發佈的信息。包含在我們的網站或我們的社交媒體帖子中的信息並不包含在本10—K表格的年度報告中，也不構成其一部分。

我們向SEC提交10—K表格的年度報告、10—Q表格的季度報告、8—K表格的當前報告、委託書和其他信息。我們向SEC提交的文件可在SEC網站www.sec.gov上查閲。

我們在網站的投資者關係部分免費提供我們向SEC提交或提供的文件，包括我們的10—K表格年度報告、10—Q表格季度報告、8—K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明以及這些報告的修訂。我們在向SEC電子提交此類材料或向SEC提供此類信息後，在合理可行的範圍內儘快提供此類信息。我們網站上的其他信息不屬於本報告或我們向SEC提交或提供的任何其他報告的一部分。任何提出要求的股東均可免費獲得該等文件的印刷副本。此類要求應向我們公司總部的公司祕書提出，地址為321 Harrison Avenue，Boston，MA 02118。

第1A項。RISK因素

在評估我們的業務時，除本年報和我們向SEC提交的其他文件中所列的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股風險很大.倘實際發生以下任何風險及不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況及經營業績可能受到重大不利影響。下文所述的風險並非詳盡無遺，且並非我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成的影響。本年報中的若干陳述為前瞻性陳述。另請參閲題為"關於前瞻性陳述的特別説明"的一節。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家生物技術公司，經營歷史有限，迄今為止沒有從藥品銷售中產生任何收入，可能永遠不會盈利。

生物製藥藥物開發是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。自2018年我們成立為Monte Rosa Therapeutics AG以來，我們的業務主要限於組織和人員配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，研究和開發我們的產品。 曲目反對， E工程師 E限制N我們的藥物發現平臺，或我們的女王TM此外，我們還致力於建立我們的MGD專有平臺，建立我們專有的MGD庫，開發我們的候選產品管道，構建我們的知識產權組合，對我們的候選產品進行臨牀前和使能IND的研究，並進行我們針對MRT-2359的首次臨牀試驗。我們從未從藥品銷售中獲得任何收入。我們目前或未來的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准。

通常情況下，開發一種新藥從發現到可用於治療患者需要很多年的時間。因此，我們對未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知因素，如市場波動、公共衞生危機或其他地緣政治事件。我們需要從一個專注於研究和早期開發的公司過渡到一個有能力支持後期開發和商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

自我們成立以來，我們幾乎所有的努力和財政資源都集中在開發我們專有的皇后TM平臺，我們專有的MGD庫，以及我們最初的候選產品管道。到目前為止，我們主要通過在私募股權融資中向外部投資者發行和銷售可轉換本票和我們的可轉換優先股、我們的首次公開募股、出售我們的普通股、我們最近註冊的直接發行以及我們與羅氏的合作來為我們的業務提供資金。從我們成立到本文的日期，我們從這類交易中總共籌集了5.248億美元的毛收入。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券為2.37億美元。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損3.659億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們報告的淨虧損分別為1.354億美元和1.085億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研究和初始流水線項目相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

此外，如果我們獲得目前或未來候選產品的市場批准，我們將通過銷售、市場營銷、產品製造和分銷工作產生與該等候選產品商業化相關的重大開支。由於開發藥物涉及的眾多風險和不確定性，包括任何潛在的區域或全球經濟放緩，我們無法預測任何未來虧損的程度或我們何時會盈利（如果有的話）。

即使我們實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利將壓低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持發展努力、獲得產品批准、多樣化產品或繼續運營的能力。本公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

我們的發展工作還處於早期階段。除了一個項目外，我們的所有項目仍處於藥物開發的臨牀前階段。如果我們無法將我們的候選產品商業化或在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。迄今為止，我們尚未從候選產品中產生任何收入，我們預計在不久的將來不會從銷售藥物中產生任何收入。除非及直至我們完成一個或多個候選產品的開發、獲得營銷批准並開始銷售，否則我們預期不會從產品銷售中產生收入。由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們也無法預測何時（如果有的話）我們將能夠從此類候選產品中獲得收益，包括以下方面的不確定性：

當我們準備將當前或未來的候選產品商業化時，我們預計會產生巨大的銷售和營銷成本。即使我們啟動併成功完成了當前或未來候選產品的關鍵或註冊臨牀試驗，並且我們當前或未來的候選產品獲得了商業銷售的批准，儘管花費了這些成本，我們當前或未來的候選產品也可能不會在商業上成功。在產生藥品銷售後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法創造收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

作為我們持續業務的一部分，我們將需要在現有資本之外籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、縮減或終止部分候選產品開發計劃或未來的商業化努力。

我們目前正在進行MRT—2359的I/II期試驗，我們正在準備為MRT—6160提交IND，我們正在推進多個晚期臨牀前項目，包括MRT—8102，以及通過多個潛在適應症的藥物開發臨牀前階段的多個發現項目，我們通過我們多產的QuEEN，不斷髮現其他目標，作為新發現項目的候選者TMMGD發現引擎。我們預計我們的開支將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是當我們繼續研究和開發、推進臨牀前和臨牀活動以及尋求上市批准時。此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化開支。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的重大額外成本。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。然而，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前的預期要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的資金。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或根本無法確定。在此之前，如果有可能，因為我們可以產生可觀的產品收入，我們希望通過公共或私人股本發行的組合為我們的運營提供資金，包括使用我們與Jefferies LLC或Jefferies的“在市場上”計劃，債務融資，政府資金，合作，如我們與羅氏的合作，戰略夥伴關係和聯盟或營銷，與第三方的分銷或許可協議。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金或產生收入，我們將被迫推遲、減少或取消我們的發現和臨牀前開發項目或任何未來的商業化努力。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利造成不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

自我們首次公開募股（IPO）以來，我們通過發行和出售普通股和認股權證（包括2023年10月的註冊直接發行）籌集了額外資金。

根據與Jefferies達成的公開市場銷售協議，該協議規定發行、發行和銷售總額高達1億美元的普通股，扣除發行費用後和“在市場上”發行的總收益淨額約為2490萬美元。我們預期，我們現有的現金及現金等價物以及有價證券將足以為我們的營運提供資金至二零二六年上半年。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用我們的資本資源。該估計還假設我們不會通過合作（例如與羅氏的合作）或其他戰略聯盟獲得任何額外資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，包括：

確定當前或未來的潛在候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現藥物銷售所需的必要數據或結果。此外，我們目前或未來的候選產品，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥物的銷售，我們預計這些藥物在很多年內都不會在商業上獲得，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

與我們的商業和行業相關的風險

與藥物開發和監管審批相關的風險

我們基於我們的女王發現和開發候選產品的方法TM平臺是新穎的，這使得很難預測開發的時間、成本和成功開發任何候選產品的可能性。

我們的女王TM平臺是一項相對較新的技術。我們未來的成功取決於這種新的候選產品開發方法的成功開發。我們還沒有，也可能不會成功地證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准的有效性和安全性。特別是，我們使用MGDS成功靶向治療相關蛋白質的能力需要通過我們的女王開發的MGDS的成功開發TM站臺。這是一個複雜的過程，需要許多組成部分或生物機制協同工作才能達到預期的效果。我們不能確定我們是否能夠通過及時地將正確的靶點及其降解與理想的E3連接酶相匹配來發現MGDS。我們只是啟動了我們的主要候選產品的臨牀開發，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。

由於這些因素，我們更難預測候選產品開發的時間和成本，我們也無法預測我們的方法是否會導致任何候選產品的開發和營銷批准。我們未來遇到的任何與我們的女王有關的發展問題TM平臺或我們的任何發現計劃可能會導致重大延遲或意外成本，或可能阻礙商業上可行的產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究和臨牀試驗，或我們未來可能啟動的任何臨牀試驗，或者阻止我們及時或有利可圖地開發任何候選產品的商業化。

我們可能無法成功地識別或發現其他候選產品，或者我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

我們戰略的一個關鍵要素是將我們的女王TM平臺和產品管道，以解決各種治療領域的廣泛目標蛋白質。我們正在進行的發現活動可能無法成功識別可用於治療腫瘤學、炎症學、免疫學和其他疾病以及神經變性或其他神經疾病的候選產品。我們的發現計劃可能無法識別潛在候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有可能使產品無法上市或不太可能獲得上市批准的其他特性。

由於我們的財務和管理資源有限，我們一次只專注於有限數量的發現項目和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲與其他當前或未來候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

我們的業務取決於我們的領先項目的成功，以及我們推進到診所的任何其他候選產品。我們不能確定我們是否能夠獲得監管部門的批准，或成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。

除MRT—2359外，我們所有的管道項目目前都處於臨牀前開發階段。我們當前或未來候選產品的臨牀前研究和未來臨牀試驗，以及我們當前或未來候選產品的生產和營銷將受到美國和我們打算測試或（如果獲得批准）銷售任何當前或未來候選產品的其他國家的眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在獲得監管部門批准商業銷售我們的任何當前或未來候選產品之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明每個候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，在我們的任何臨牀前研究和臨牀試驗的任何階段都可能發生延遲或失敗。這一過程可能需要多年時間，可能包括上市後研究和監督，這將需要花費大量資源，超出我們在IPO中籌集的資金。在美國開發的大量藥物中，只有一小部分將成功完成FDA監管批准程序並將其商業化，而歐盟正在開發的藥物獲得EMA監管批准的成功率也同樣低。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的開發和臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不能向您保證我們當前或未來的任何候選產品將成功開發或商業化。

在我們獲得FDA的NDA批准之前，或在EEA，在我們獲得EMA的上市許可申請或MAA的批准之前，或在任何其他外國國家，在我們獲得這些國家的必要批准之前，我們不得在美國銷售我們當前或未來的候選產品。獲得NDA或MAA的批准是一個複雜、漫長、昂貴且不確定的過程，FDA或EMA可能會出於多種原因延遲、限制或拒絕我們當前或未來的任何候選產品的批准，其中包括：

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們為當前或未來的候選產品獲得監管批准併成功營銷的能力。我們在尋求監管批准方面的任何此類挫折都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗的啟動、入組和/或保留患者方面遇到延誤或困難，我們的監管提交或收到必要的監管批准可能會被延遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求招募和招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法及時啟動計劃的臨牀試驗或繼續進行正在進行的試驗。患者招募是臨牀試驗時間的一個重要因素。我們入組符合條件的患者的能力可能有限，或可能導致入組速度比我們預期的慢。

此外，我們的一些臨牀試驗將與與我們當前或未來候選產品處於相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這種競爭減少了我們可用的患者數量和類型，因為一些本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加競爭對手當前或未來候選產品的臨牀試驗。由於合格的臨牀研究者和臨牀試驗中心的數量有限，我們希望在一些臨牀試驗中心進行一些臨牀試驗，

我們的競爭對手使用，這將減少在此類臨牀試驗中心進行臨牀試驗的患者數量。可能有有限的患者池，用於臨牀研究。除了某些疾病的罕見性外，我們臨牀研究的資格標準將進一步限制可用研究參與者的人羣，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重，以將他們納入研究。

我們正在進行的臨牀試驗和未來任何臨牀試驗的患者入組可能會受到其他因素的影響，包括：

這些因素可能使我們難以招募足夠多的患者以及時且具有成本效益的方式完成我們的臨牀試驗。我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的上市批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在整個治療和任何隨訪期間保持參與我們的臨牀試驗。

我們的候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。

目前尚不清楚我們當前和未來候選產品所追求的適應症的確切發生率和患病率。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的預測都是基於估計的。我們的GSPT1項目開發了一種候選產品MRT—2359，一種GSPT1靶向MGD，用於治療依賴於或以MYC家族基因高水平表達為特徵的癌症，我們的NEK7項目開發了一種候選產品MRT—8102，一種NEK—7靶向MGD，用於治療IL—1 β/NLRP 3驅動的炎性疾病，我們的CDK2項目將開發用於治療卵巢癌和乳腺癌等癌症的候選產品，我們的VAV 1項目開發了用於治療全身性和中樞神經系統自身免疫性疾病的候選產品MRT—6160，並將開發T細胞和B細胞惡性腫瘤的候選產品。這些發現項目和未來候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於，除其他外，其已證明的安全性和有效性，每個產品最終標籤中包含的診斷標準，我們的候選產品是否被批准用於這些適應症的銷售，

醫療社區和患者的准入，產品定價和報銷。我們在美國和其他地方的候選產品患者數量可能低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或新患者可能越來越難以識別或接觸，所有這些都會對我們的經營業績和業務造成不利影響。

臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們的臨牀前和臨牀項目可能會出現延誤或可能永遠不會進展，這將對我們獲得監管部門批准或及時或根本將候選產品商業化的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA批准，銷售新的小分子產品，我們必須證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性，使FDA滿意。為滿足這些要求，我們必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試費用昂貴、耗時且具有不確定性。在我們開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持我們在美國的計劃和未來IND。除了正在進行的臨牀試驗中評價的MRT—2359、MRT—6160（我們計劃在2024年第二季度提交IND並啟動I期單次遞增劑量/多次遞增劑量研究）和MRT—8102（我們計劃在2025年第一季度提交IND）外，我們目前正在選擇用於臨牀前開發的電極導線開發候選產品。我們無法確定臨牀前研究的及時完成或結果，也無法預測FDA是否會允許我們擬議的臨牀項目繼續進行，或者我們的臨牀前研究的結果是否最終會支持我們項目的進一步發展。我們不能確定我們是否能夠在我們預期的時間表上提交IND或與其他候選產品相關的類似申請，我們也不能確定提交IND或類似申請將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。時間長度可能根據項目的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，每個項目通常可以是幾年或更長時間。與我們直接進行臨牀前研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的開始和完成率可能會因許多因素而延遲，例如：

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。延遲完成我們候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。因此，我們的臨牀前研究或臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何時間段，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，我們當前和未來的臨牀試驗結果可能不符合FDA或其他類似監管機構的要求。如果我們不能在當前或未來的臨牀試驗中複製我們當前或未來候選產品的臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門批准並將我們當前或未來的候選產品商業化。

我們將需要通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的候選產品是安全有效的，然後我們才可以尋求其商業銷售的上市批准。我們當前或未來候選產品的臨牀前研究的陽性結果，以及我們從當前或未來候選產品的早期臨牀試驗中可能獲得的任何陽性結果，可能不一定能夠預測所需的後續臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠完成我們計劃的臨牀前研究或我們當前或未來候選產品的任何臨牀試驗，

根據我們目前的開發時間軸，我們當前或未來候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能無法在隨後的臨牀前研究或臨牀試驗結果中重複。

此外，我們過去、計劃和正在進行的幾項臨牀試驗採用了“開放標籤”試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究者都知道患者是否正在接受候選試驗藥物或現有獲批藥物或安慰劑的臨牀試驗。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只檢測候選研究藥物，有時可能在不同的劑量水平下進行。開放標籤臨牀試驗受各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時都知道。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，患者認為他們的症狀已經改善，只是因為他們意識到接受實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到"研究者偏倚"的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結局的人知道哪些患者接受了治療，並可能更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能無法預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，如果我們在對照環境中使用安慰劑或活性對照進行研究，則我們納入了開放標籤臨牀試驗。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似挫折。這些挫折主要是由於臨牀試驗正在進行時所取得的臨牀前發現，或臨牀前研究和臨牀試驗中所取得的安全性或療效觀察，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們在計劃的臨牀前研究或當前或未來候選產品的臨牀試驗中未能產生積極結果，則我們當前或未來候選產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到重大不利影響。因此，即使我們的初始研究和臨牀前活動的結果顯示為積極的，我們不知道我們可能進行的後續臨牀研究是否將證明足夠的療效和安全性，以導致監管部門批准上市任何候選產品。

我們不時公佈或發佈的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、頂線和初步數據可能會隨着更多數據的可用而改變，並受審核和驗證程序的約束，這可能導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期、頂線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。例如，2023年10月，我們宣佈了正在進行的MRT—2359在MYC驅動實體瘤患者中的I/II期開放標籤、多中心研究的I期劑量遞增部分的中期數據。雖然該研究的中期臨牀數據顯示，在重度預治療的肺癌和高級別神經內分泌癌患者中，耐受性、藥代動力學和藥效學特徵良好，但我們不能確定最終數據將顯示相同的結果，或者我們將能夠從最終數據中得出相同的結論。中期、頂線和初步數據也仍需接受審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待這些數據。初步、中期或頂線數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果其他數據，

包括監管機構在內，如果我們不同意所得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

如果我們無法為當前或未來的候選產品獲得所需的監管批准，或者延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將當前或未來的候選產品商業化，或者延遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們目前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，均受美國FDA和其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。在我們可以將當前或未來的任何候選產品商業化之前，我們必須獲得相關司法管轄區監管機構的營銷批准。我們沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得任何當前或未來候選產品的上市許可，我們當前的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。我們當前或未來的候選產品可能沒有效果，可能只有適度的效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們當前或未來的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能不批准我們打算為我們的藥物收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們當前或未來候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得當前或未來候選產品的批准，我們當前或未來候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們當前或未來的候選產品可能會導致不良或其他不良副作用，可能會延遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果（如有）。

我們當前或未來的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們中斷、推遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構延遲或拒絕監管批准。與癌症、炎症性和自身免疫性疾病、神經變性或其他疾病的許多治療方法一樣，使用我們的候選產品可能會產生不良副作用。此外，任何蛋白質降解產品的潛在風險是，健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質將被降解，或者目標蛋白質的降解本身可能導致不良事件、不良副作用或意想不到的後果。在我們計劃或未來的任何臨牀研究中，使用我們的MGD分子可能會降解健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質。使用我們目前或未來的任何候選產品進行治療後，還存在延遲不良事件的潛在風險。

這些副作用可能是由於非靶向活動、試驗受試者的過敏反應或體內不想要的靶向效應引起的。我們目前或計劃中的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的當前或未來候選產品的進一步開發或拒絕批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們目前或未來的候選產品可能會在與靶標毒性相關的臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們當前或未來的候選產品具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多化合物最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。

此外，臨牀試驗本質上使用潛在患者人羣的樣本。由於患者數量有限，暴露持續時間有限，我們當前或未來候選產品的罕見和嚴重副作用只有在暴露於候選產品的患者數量顯著增加時才可能被發現。在任何此類情況下，我們的研究可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。發生的副作用可能影響患者招募或入組受試者完成研究的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，如果我們選擇，或被要求，不啟動，或延遲，暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何該等候選產品產生產品收入的能力可能會被延遲或取消。任何此類事件都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的當前或未來候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人在批准後發現該當前或未來候選產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何該等事件可能會阻止我們實現或維持市場對受影響候選產品的接受度，並可能大幅增加我們當前或未來候選產品（如獲得批准）的商業化成本，並嚴重影響我們成功將當前或未來候選產品商業化併產生收入的能力。

我們可能會為我們當前或未來的候選產品尋求但未能獲得FDA的突破性治療指定或快速通道指定。即使我們目前或未來的任何候選產品獲得批准，這些項目可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，並且此類指定不會增加我們的任何候選產品在美國獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求突破性治療稱號。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上顯示出比現有療法的實質性改善。對於被指定為突破性治療的藥物，FDA和試驗申辦者之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效控制方案的患者數量。被FDA指定為突破性治療的候選產品也可能有資格獲得優先審查和加速批准。是否被指定為突破性治療是FDA的決定。因此，即使我們認為我們當前或未來的候選產品符合指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統FDA程序考慮批准的藥物相比，當前或未來候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們當前或未來的一個或多個候選產品符合突破性治療的條件，FDA也可能在稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，並撤銷該指定，或決定FDA審查或批准的時間期限不會縮短。

我們已獲得快速通道稱號 MRT—2359用於治療既往治療的具有L—MYC或N—MYC表達的轉移性小細胞肺癌（SCLC）的患者，以及MRT—2359用於治療既往治療的具有L—MYC或N—MYC表達的轉移性NSCLC的患者。我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求額外的快速通道指定。如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則產品申辦者可以申請快速通道認證。具有快速通道指定的候選產品的申辦者在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了NDA，候選產品可能有資格接受優先審查。此類候選產品也可能有資格接受滾動審查，其中FDA可能考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議第一部分時支付任何所需的使用費。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予此指定，因此，即使我們認為特定的當前或未來候選產品符合此指定，我們不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實收到了某些當前或未來候選產品的快速通道指定，例如，我們收到的MRT—2359快速通道指定，用於治療既往接受過治療的患者，具有L—MYC或N—MYC表達的轉移性小細胞肺癌（SCLC）和MRT—2359，用於治療具有L—MYC或N—MYC表達的轉移性NSCLC的患者，與傳統FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。FDA可能會撤銷快速通道指定，如果它認為指定不再得到我們臨牀開發項目的數據的支持。快速通道指定本身並不能保證FDA優先審查程序的資格。

我們可能會通過使用加速批准途徑尋求FDA的批准。如果我們無法獲得此類批准，我們可能需要進行超出預期範圍的其他臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要上市批准的費用，並推遲獲得必要上市批准的時間。即使我們獲得FDA的加速批准，如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA也可能尋求撤銷加速批准。

如果產品設計用於治療嚴重或終身疾病，則可能有資格獲得加速批准—當確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點（合理可能預測臨牀獲益）或可在不可逆發病率之前測量的臨牀終點（或可在不可逆發病率之前測量的臨牀終點）具有影響時，通常比現有治療提供有意義的優勢，死亡率，或IMM，合理可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病（如IMM）的背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接治療優勢的情況，

但從病人和公眾健康的角度來看，這是一個臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證並描述藥物的臨牀獲益。根據FDORA，FDA有權要求，在批准前或在獲得加速批准的產品批准日期後的指定時間段內進行批准後確證性研究。FDORA還要求申辦者每隔180天向FDA發送一次關於此類研究狀態的更新，包括入組目標的進展，FDA必須立即公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果申辦者未能及時進行此類研究，向FDA發送必要的更新，或者如果此類批准後研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權對未能盡職調查進行任何批准後確證性研究或及時向FDA提交進展報告的公司採取行動，例如罰款。此外，對於考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非FDA另行通知，所有擬在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和宣傳材料應在批准前審查期間提交FDA審查。無法保證FDA會允許我們可能開發的任何候選產品繼續進行加速批准途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也無法保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不會被批准。此外，即使我們獲得了加速批准，確認和驗證臨牀獲益所需的任何批准後研究可能不會顯示出此類獲益，這可能導致我們已獲得的任何批准被撤回。收到加速批准並不能保證產品的加速批准最終會轉換為傳統批准。

我們可能會為我們當前或未來的某些候選產品尋求孤兒藥認定，但我們可能會失敗或無法維持孤兒藥認定相關的利益，包括潛在的市場排他性。

我們已獲得FDA授予MRT—2359用於治療小細胞肺癌的孤兒藥指定，作為我們業務策略的一部分，我們可能會為我們其他當前或未來候選產品的某些適應症尋求孤兒藥指定，但我們可能會失敗。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於相對較少患者人羣的藥物指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒藥，如果它是一種旨在治療罕見疾病或病症的藥物，通常定義為美國每年患者人數少於20萬人。或美國20萬或更多的患者人羣，沒有合理的預期，開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在美國，孤兒藥指定為一方提供了財政激勵措施，如臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免等機會。

同樣，在歐盟，根據EMA孤兒藥品委員會的建議，歐盟委員會可以授予用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的孤兒稱號，該產品影響歐盟每10，000人中不超過5人。此外，對於預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品，如果沒有激勵措施，產品在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明產品開發的必要投資是合理的。在每種情況下，必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療適用疾病的方法，並且在歐盟批准上市（或者，如果存在這種方法，適用產品將對受該疾病影響的患者有顯著益處）。在歐盟，孤兒認定意味着一方可以享受財政獎勵，如減少費用或減免費用。

通常，如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市許可，則該產品有權享有一段上市獨佔期，這阻止了FDA或EMA在該時間段內批准同一藥物針對同一適應症的另一個上市許可申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年結束時，一種藥物不再符合孤兒認定的標準，或者該藥物利潤充足，市場獨佔不再合理，則歐洲聯盟的獨佔期可縮短為六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥的排他性可能會喪失。

即使我們獲得了候選產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的條件，

相同的療法可以被批准用於不同的條件，但非標籤使用。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准相同的藥物用於相同的條件，如果FDA得出結論，後者的藥物在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效或對患者護理作出了重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則可能不獲得孤兒藥排他性。孤兒藥名稱既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。雖然我們可能會為我們當前和任何未來候選產品的適用適應症尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到此類指定。即使我們確實收到了這樣的指定，也不能保證我們將享受這些指定的好處。

即使我們獲得候選產品的上市許可，我們仍將面臨廣泛的持續監管義務和持續監管審查，這可能導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們當前或未來的任何候選產品，則該藥物的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊要求、持續遵守cGMP和GCP以及適用的產品跟蹤和追溯要求。我們獲得的當前或未來候選產品的任何監管批准也可能受到藥物上市的批准適應症用途或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後檢測（包括4期臨牀試驗）和監測藥物安全性和有效性的監督要求。後來發現藥物之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或生產工藝有關的不良事件，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們當前或未來候選產品的監管批准。我們也無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能會失去已獲得的任何營銷批准，從而對我們的業務、前景以及實現或維持盈利能力造成不利影響。

即使我們當前或未來的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷我們當前或未來的候選產品。

我們計劃在美國境外尋求對我們當前或未來候選產品的監管批准。在一個司法管轄區獲得並維持對我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准。

例如，即使FDA授予候選產品的上市批准，我們也可能無法在其他司法管轄區獲得批准，而外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷、推廣和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。各國的批准程序各不相同，可能涉及額外的候選產品測試和行政審查期，與美國不同。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。其他國家的上市批准流程通常涉及上述有關FDA在美國批准的所有風險以及其他風險。特別是在美國以外的許多國家，產品必須獲得定價和報銷批准，才能商業化。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家上市的重大延誤。

獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能延遲或阻止我們的產品在某些國家的引入。倘我們或任何未來合作者未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的上市批准，則會縮減我們潛在市場的規模，從而可能對我們的業務、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們未來的增長可能部分取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響，這些可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在獲得海外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們當前或未來的候選產品，我們可能永遠不會獲得任何當前或未來候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。這些要求規範了臨牀試驗和商業銷售，以及我們當前或未來候選產品的定價和分銷，我們無法預測這些司法管轄區的成功。如果我們獲得當前或未來候選產品的批准，並最終在海外市場上將當前或未來候選產品商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

我們當前或未來候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構因資金短缺或全球健康擔憂而發生的資金變化或中斷，可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本地被開發、批准或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，從而可能對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策的變化以及其他可能影響FDA履行日常職能能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來波動。此外，政府對SEC和我們運營可能依賴的其他政府機構的資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如， 在過去的十年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵員工並停止關鍵活動。

如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查，審查或其他監管活動，這可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會導致

對我們的業務造成重大不利影響。此外，在我們作為上市公司的運營中，未來政府關閉或延遲可能會影響我們進入公開市場和獲取必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。

我們未來可能會在美國以外的地區對當前或未來的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們將來可能會選擇在美國境外進行一項或多項臨牀試驗，包括在歐洲。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能受到某些條件的限制，也可能根本不接受。如果外國臨牀試驗的數據旨在作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者進行，並符合GCP法規；及（iii）該等資料可被視為有效，而無需FDA進行現場檢查，或FDA認為有必要進行該等檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，即使外國研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好且按照GCP進行良好，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區的適用當地法律的約束。無法保證FDA或任何類似的外國監管機構將接受來自美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要進行額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來候選產品無法在適用司法管轄區獲得商業化批准。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規（統稱為貿易法）禁止公司及其僱員、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、提供、索取或接收，向公共或私營部門的收款人支付貪污或不當款項或其他有價值的物品。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，在獲得候選產品的上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能對價格和償還水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得保險和補償後繼續進行。各國採用的參考定價以及低價和高價國家之間的平行分配或套利，可以進一步降低價格。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，這既耗時又昂貴。如果我們的候選產品的覆蓋範圍和報銷範圍或金額有限，或者如果定價被設置在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能會受到重大損害。

與商業化相關的風險

即使我們當前或未來的候選產品獲得了營銷批准，我們當前或未來的候選產品也可能無法獲得廣泛的市場接受，這將限制我們從他們的銷售中獲得的收入。

我們當前或未來候選產品的商業成功，如果獲得FDA或其他適用的監管機構的批准，將取決於我們當前或未來產品的認識和接受程度。

醫療界的候選人，包括醫生，病人和醫療保健支付者。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生顯著的收入，我們可能無法盈利。我們當前或未來候選產品的市場接受度（如獲批准）將取決於多個因素，其中包括：

如果我們當前或未來的候選產品獲得批准，但沒有達到患者、醫生和付款人足夠接受的程度，我們可能無法從當前或未來的候選產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利。在批准報銷之前，醫療保健付款人可能會要求我們證明我們當前或未來的候選產品除了治療這些目標適應症外，還會為患者提供遞增的健康益處。我們教育醫療界、患者組織和第三方付款人瞭解我們當前或未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果我們無法為任何可能獲得監管部門批准的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，則當候選產品獲得批准時，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施。為使我們可能獲得市場批准的任何候選產品取得商業成功，我們將需要建立銷售和市場營銷組織。在未來，我們希望建立一個專注的銷售和營銷基礎設施，以便在美國市場上銷售我們的一些候選產品，如果他們獲得批准。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售團隊是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能會阻礙我們自己推銷產品的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並被迫與第三方達成協議並依賴第三方來提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發這些能力的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們開發的任何當前或未來候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於那些不符合現有療法的資格或先前療法失敗的患者，而且可能很小。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療--通常是化療、激素治療、手術、放射治療或這些方法的組合--有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們希望最初尋求批准我們開發的候選產品，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求批准作為一線治療，但不能保證我們開發的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於一線治療，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們的目標癌症患者數量可能會比預期的要少。此外，如果獲得批准，我們目前的計劃或未來腫瘤學和非腫瘤學適應症的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在目標人羣很少，如果不獲得額外適應症的營銷批准，包括用作一線或二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們面臨並將繼續面臨來自第三方的競爭，這些第三方使用蛋白質降解、抗體治療、抑制性核酸、基因編輯或基因治療開發平臺，以及專注於更傳統治療方式的公司，如小分子抑制劑。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織進行研究，尋求專利保護，併為新藥的研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們知道有幾家生物技術公司專注於為患者開發MGD療法，包括但不限於BioTheryX治療公司、C4治療公司、Nurix治療公司、Kymera治療公司、種子治療公司、Plexium公司、百時美施貴寶、諾華、Proxygen GmbH、VantAI，Inc.、Orionis生物科學公司、Dunad治療公司和Captor治療公司，所有這些公司目前都在開發中。此外，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)銷售的來那度胺和泊馬度胺被認為是MGDS。此外，幾家大型製藥公司已經披露了在這一領域的投資。

我們目前或未來的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及批准藥物的報銷和營銷方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員方面與我們競爭，以及

為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和招募患者，以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有當前或未來候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何當前或未來候選產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們當前或未來的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何當前或未來候選產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們當前或未來的候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們還沒有維持產品責任保險，我們預計，當我們開始臨牀試驗時，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持產品責任保險，以滿足可能出現的任何責任。

即使我們能夠將任何當前或未來的候選產品商業化，這些藥物也可能受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家，我們可能獲得監管機構營銷批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare和Medicaid)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織。這些第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。政府和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起靶向蛋白質降解療法等治療至關重要。見本報告標題為“企業-政府監管-第三方付款人承保和報銷.”

當前和未來的醫療立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能繼續進行一些立法和監管改革以及擬議的改革，旨在擴大獲得醫療保健的機會，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健成本。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育協調法案》(簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使藥品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，擴大了有資格獲得

340B藥品折扣計劃，解決了一種新的方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品折扣計劃下的回扣，增加製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構登記的個人，建立對某些品牌處方藥的製造商的年費和税收，並創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在保險間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格的70%銷售折扣。作為製造商的門診藥物被納入聯邦醫療保險D部分的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供了激勵措施。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。見本報告標題為“企業-政府監管-當前和未來的醫療改革立法.”

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測美國未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

我們與客户、醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何當前或未來候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人和客户的任何安排可能會使我們面臨與欺詐和濫用有關的廣泛適用的聯邦和州法律，以及其他醫療保健法律和法規。除其他事項外，這些法律可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何當前或未來候選產品的業務或財務安排和關係。見本報告標題為“企業-政府監管-其他醫療保健法律和法規.”

政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為，包括我們與某些醫生的安排，其中一些醫生因向我們提供的服務而獲得股票或股票期權形式的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，則我們可能面臨額外的報告義務和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。

歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。提供利益或好處以誘導不當履行一般受歐盟成員國及英國的國家反賄賂法規管。英國2010年賄賂法違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。向某些歐盟成員國的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟成員國監管當局並批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前依賴並計劃在未來依賴第三方進行和支持我們的臨牀前研究，併為我們當前和未來的候選產品進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、遵守監管要求或在預期期限內完成，我們可能無法獲得上市批准或將我們當前和潛在未來候選產品商業化，我們的業務可能會受到重大損害。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，以幫助開展我們的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴並計劃在未來繼續依賴醫療機構、臨牀研究者、合同實驗室和其他第三方，包括合作伙伴，為我們當前或未來候選產品進行或以其他方式支持臨牀試驗。我們預計在執行候選產品的臨牀試驗時將嚴重依賴這些各方，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每項臨牀試驗均按照適用方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。

我們和我們合同的任何第三方都必須遵守法規和要求，包括GCP要求，這是FDA和類似的國外監管機構針對臨牀開發中候選產品實施的法規和指南，以進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和結果在科學上可信和準確。試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險，他們的權利得到保障。這些法規由FDA、EEA成員國的主管當局和類似的外國監管當局執行，適用於臨牀開發中的任何藥物。監管機構通過定期檢查臨牀試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP要求。如果我們或與我們簽訂合同的第三方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在檢查後，FDA將確定我們正在進行的或未來的臨牀試驗將符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用當前或未來根據cGMP法規生產的候選產品進行，並且需要大量研究受試者。如果我們未能遵守這些法規或招募足夠數量的受試者，我們可能會要求我們重複特定或整個臨牀試驗的某些方面，這將延遲上市批准過程，也可能使我們面臨強制執行行動。我們還需要在特定時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在政府贊助的數據庫www.example.com上提供某些信息，包括與試驗方案相關的信息。不這樣做可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

雖然我們打算為我們當前或未來的候選產品設計臨牀試驗，或在其他方申辦試驗時參與設計，但我們預計第三方將進行我們的所有臨牀試驗。因此，我們臨牀開發的許多重要方面將超出我們的直接控制範圍。我們依賴第三方進行我們正在進行的臨牀試驗和未來的臨牀試驗，也會導致我們對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制，而我們無法控制他們是否會為我們的候選產品投入足夠的時間和資源。這些第三方還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。與外部各方溝通也可能具有挑戰性，可能導致錯誤以及協調活動的困難。外部締約方可以：

這些因素可能對第三方進行我們臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外成本增加。如果我們的CRO未能以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反了他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們當前或未來候選產品的開發、上市批准和商業化可能會

延遲，我們可能無法獲得上市批准，無法將我們當前或未來的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到重大且不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長持續時間或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著延遲商業化並需要顯著增加的支出。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款與替代CRO達成安排，或者根本無法達成安排。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，則與此類CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，並且我們可能無法為我們當前或未來的候選產品獲得營銷批准或成功將其商業化。因此，我們認為，我們的財務業績以及我們當前或未來候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

我們依賴的第三方供應藥品和候選產品中使用的起始物料的數量有限，任何該等供應商的流失，或其不符合監管要求或我們的質量標準，都可能嚴重損害我們的業務。

我們候選產品中的原料藥和製劑由少數供應商提供，在某些情況下為獨家供應商。我們能否成功開發當前或未來的候選產品，並最終以足夠數量供應我們的商業藥物以滿足市場需求，部分取決於我們能否根據監管要求獲得這些藥物的製劑和原料藥，並獲得足夠數量用於商業化和臨牀試驗。

我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施將在我們向FDA或其他類似的外國監管機構提交的任何上市申請中被識別，並接受檢查。我們可能無法控制生產過程，並可能完全依賴我們的合同生產合作夥伴，以符合cGMP要求以及FDA或其他監管機構對我們候選產品生產的任何其他監管要求。除了定期審核外，我們無法控制我們的合同製造商維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們的上市申請，確定這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的生產設施，這將要求我們產生大量額外成本，並對我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力產生重大不利影響，如果批准的話。同樣，倘我們依賴的任何第三方製造商未能以足以滿足監管要求的質量水平及足以滿足預期需求的規模以使我們能夠實現盈利的成本生產大量候選產品，則我們的業務、財務狀況及前景可能受到重大不利影響。

此外，我們目前並無安排在任何現有供應商因任何原因停止營運時，為所有該等製劑或原料藥提供多餘或第二來源供應。我們的原料藥、製劑或起始物料的任何延遲都可能產生不良影響，並可能損害我們的業務。

對於我們當前或未來的所有候選產品，我們打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交MAA之前，確定並鑑定其他生產商提供製劑和原料藥。然而，我們並不確定我們的單源及雙源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，原因可能是我們與該等供應商的協議性質、我們與該等供應商的經驗有限或我們作為客户對該等供應商的相對重要性。我們可能難以根據過往表現評估彼等是否有能力及時滿足我們未來需求。雖然我們的供應商過去一般都及時滿足我們對產品的需求，但他們將來可能會將我們的需求服從於其他客户。

如果需要，為我們當前或未來候選產品中使用的製劑和原料藥建立額外或替代供應商可能無法迅速完成。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始供應商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能有合同限制禁止我們將這些技能轉讓給後備或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓這些技能。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管。

批准，這可能導致進一步拖延。此外，製造商的變更通常涉及生產程序和工藝的變更，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應品與任何新制造商的供應品之間進行橋接研究。我們可能無法證明臨牀供應品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

雖然我們尋求維持當前或未來候選產品中使用的製劑和原料藥的充足庫存，但組分或材料供應的任何中斷或延遲，或我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得製劑和原料藥，都可能阻礙、延遲、限制或妨礙我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、經營成果，財務狀況和前景。

此外，我們的一些供應商位於美國以外。我們目前在烏克蘭有一家供應商，為我們提供與我們的MGD圖書館持續擴展相關的服務和材料。雖然我們減少了該供應商的工作量，但烏克蘭地緣政治的持續發展，包括與俄羅斯入侵烏克蘭有關的軍事活動，可能會對該供應商滿足我們持續需求的能力產生不利影響。我們在中國還有一家供應商，該供應商為我們提供服務和材料，以支持我們MGD和材料庫的持續擴展，用於我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，包括MRT—2359，以及美國最近的變化。中國的貿易政策以及中國和海外的許多其他經濟和地緣政治因素可能會影響該供應商滿足我們持續需求的能力。供應商未能滿足持續需求的能力可能對我們的業務造成不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

我們與羅氏公司簽訂了合作和許可協議，根據該協議的條款，我們依賴羅氏公司就我們的某些候選產品進行某些開發和商業化活動。

於2023年10月，我們宣佈我們的全資附屬公司Monte RosaTherapeutics AG與F. Hoffmann—La Roche Ltd，或Roche Basel，和Hoffmann—La Roche Inc.，或羅氏美國公司，並與羅氏巴塞爾公司，羅氏合作“協議”。根據該協議，我們和羅氏將利用我們的專利藥物開發平臺，為羅氏選定的腫瘤學和神經科學的初始靶點，尋求識別和開發抗癌症或神經系統疾病靶點的MGD，羅氏有權在某些條件下擴大與額外靶點的合作，每個靶點受羅氏擁有的某些替代權的限制。根據該協議，我們將領導臨牀前發現和研究活動，直到確定的時間點。在這一點上，羅氏獲得了獨家開展進一步臨牀前和臨牀開發活動的權利。根據該協議，羅氏將擁有由我們控制的專利和專有技術的全球獨家許可，以開發和商業化針對適用目標的產品。該協定所管轄的研究合作活動將由一個聯合研究委員會監督。根據協議條款，我們收到了5000萬美元的預付款，並有資格獲得未來臨牀前，臨牀，商業和銷售里程碑付款，金額可能超過20億美元，其中包括高達1.72億美元的臨牀前里程碑。羅氏可以選擇在特定條件下通過一組額外的目標擴大合作。對於可選的額外目標，我們有權從羅氏獲得最高2800萬美元的預付款，以及潛在的臨牀前、臨牀、商業和銷售里程碑超過10億美元。我們還有資格獲得分級版税，範圍從高的個位數百分比到低的百分之十幾的百分比，作為合作的結果，羅氏商業化的任何產品。

除非提前終止，否則本協議對根據本協議獲得許可的每個產品均有效，直至適用產品的特許權使用期限屆滿。雙方在協定中列入了慣例終止條款，允許在逐個國家或逐個目標的基礎上終止整個協定。如果羅氏選擇行使這些終止權，將導致延遲或可能阻止我們開發或商業化某些候選產品。此外，我們和羅氏之間可能會發生爭議，這可能會延遲或導致本協議終止，導致重大訴訟，導致羅氏以不符合我們最佳利益的方式行事，或導致我們尋求另一個合作者或自行進行開發、商業化和融資。如果我們尋求新的合作者，但無法在可接受的條件下這樣做，或根本無法這樣做，或者沒有足夠的資金進行此類開發候選人的開發或商業化，我們可能不得不削減或放棄該開發或商業化，這可能會損害我們的業務。

我們的成功取決於我們的行政管理團隊的能力，成功地追求業務發展，戰略夥伴關係和投資機會，隨着公司的成熟. 我們是

參與戰略合作，也可能在未來形成或尋求戰略聯盟或收購，或達成額外的合作和許可安排，而我們可能無法意識到該等合作、聯盟、收購或許可安排的好處。

我們正在進行戰略合作，並可能在未來形成或尋求戰略聯盟或收購，創建合資企業，或與第三方達成額外的合作和許可協議，我們認為這將補充或加強我們目前候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期開支，發行證券稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務。例如，於2023年10月16日，我們與羅氏公司簽訂協議，以發現和開發針對癌症和神經系統疾病靶點的MGD。根據該協議的條款，我們授予羅氏獨家許可，以使用我們的若干平臺技術，開發根據該安排發現和開發的化合物和產品。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們可能無法成功地為我們當前或未來的候選產品建立戰略合作伙伴關係或收購或其他替代安排，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們當前或未來的候選產品具有展示安全性、有效性、純度和有效性並獲得營銷批准的必要潛力。

此外，涉及我們的技術或當前或未來候選產品的合作，例如我們與羅氏的合作，會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們無法成功地將現有合作及許可安排與我們現有業務和公司文化整合，我們可能無法實現現有合作及許可安排或未來可能達成的任何戰略夥伴關係或收購、合作或許可安排的益處，這可能會延遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務造成不利影響。我們也不能確定，在一個戰略性的

交易、許可證、合作或其他業務發展夥伴關係，我們將實現證明該交易合理的收入或特定淨收入。任何與我們當前或未來候選產品相關的新合作或戰略合作協議的延遲，可能會延遲我們當前或未來候選產品在某些地區或某些適應症的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

製造我們當前或未來的候選產品是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難。如果我們遇到這些困難，我們為臨牀前研究和臨牀試驗或商業目的提供當前或未來候選產品的能力可能會被推遲或停止。

我們當前或未來候選產品的製造過程非常複雜且嚴格監管。我們沒有自己的生產設施或人員，目前依賴並預計將繼續依賴第三方來生產我們當前或未來的候選產品。這些第三方製造供應商可能無法提供足夠或及時的資源或能力來滿足我們的需求，並可能將其自己的專有工藝納入我們的候選產品製造工藝中。我們對第三方的專有流程的控制和監督有限，第三方可以在未經我們同意或知情的情況下選擇修改其流程。這些修改可能會對我們的製造產生負面影響，包括需要額外生產運行或更換製造商的產品損失或故障，其中任何一種都可能顯著增加我們當前或未來候選產品的成本並顯著延遲其生產。

隨着我們當前或未來的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗向潛在的批准和商業化邁進，預計生產工藝的各個方面將有所改變，以努力優化工藝和結果。該等變更可能需要對監管申請進行修訂，這可能會進一步延遲我們任何當前或未來候選產品使用經修訂的生產工藝的時間框架，並且可能需要額外的橋接研究或試驗，但可能不會成功。我們可能無法證明臨牀供應品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。任何該等延誤均可能對我們的業務、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們的生產工藝需要符合FDA關於此類工藝質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀前和未來臨牀項目的延遲或終止，以及暫停或撤回任何監管批准。

為了在我們自己的工廠或第三方的工廠商業化生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指南。我們可能會在實現質量控制和質量保證方面遇到困難，並可能會出現合格人員短缺的情況。我們和我們的第三方製造商接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP或其他監管要求，或在生產、灌裝—成品、包裝過程中出現的延遲、中斷或其他問題，由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構的檢查而導致我們候選產品的儲存或儲存可能會嚴重損害我們目前或未來開發和商業化的能力，候選產品，包括導致我們未來臨牀試驗候選產品的可用性顯著延遲，或終止或暫停未來臨牀試驗，或延遲或阻止我們當前或未來候選產品的上市申請的提交或批准。重大違規行為還可能導致實施制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能就我們當前或未來的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何一件都會損害我們的聲譽和生意

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及第三方製造商控制使用潛在危險物質，包括化學材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，這些法律法規涉及醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。雖然我們相信我們的製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法完全消除醫療或有害材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能承擔責任，或者地方，城市，州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能會承擔賠償責任或受到處罰

罰款，責任可能超過我們的資源我們並無就醫療或有害材料所產生的責任投保。遵守適用的環境法律及法規成本高昂，而當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或經營業績。

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的產品和技術相關的知識產權，並防止第三方抄襲和超越我們的成果，從而削弱我們在市場上的競爭地位。我們的商業成功部分取決於我們在美國和其他國家為我們當前或未來的候選產品和我們的核心技術（包括我們的專有QuEEN）獲得和保持專利或其他知識產權保護的能力TM我們的GSPT1項目（包括臨牀階段候選產品MRT—2359）、VAV 1項目（包括MRT—6160候選產品）、NEK7項目（包括MRT—8102候選產品）和CDK2項目項目（這是我們最先進的三個臨牀前階段管道項目），以及我們的專有化合物庫和其他專業知識。我們尋求保護我們的專利和知識產權地位，除其他方法外，包括在美國和國外提交與我們的專利技術、發明和改進有關的專利申請，這些技術對我們的業務的發展和實施非常重要。

截至2023年12月31日，我們擁有與QuEEN相關的31項專利系列™平臺、我們的CDK2項目、NEK7項目、我們的VAV 1項目和我們的GSPT1項目，包括GSPT1指導的MGD和與這些化合物相關的生物標誌物。我們目前擁有一項已發佈的專利。此外，與我們待決專利申請有關的專利起訴仍在進行中。

截至2023年12月31日，我們的專利組合涵蓋GSPT1指導MGD及其用途，包括十一個專利系列，我們的專利組合與我們的QuEEN相關™平臺包括七個專利系列，我們與CDK2項目相關的專利組合包括三個專利系列，我們與NEK7項目相關的專利組合包括一個專利系列，我們與VAV 1項目相關的專利組合包括一個專利系列。專利期限調整、補充保護證書申請或專利期限延長可能導致在不同國家的有效期較晚，而終端聲明可能導致在美國的有效期較早。

生物技術和製藥公司的專利地位一般是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們不能保證我們待決和未來的專利申請將導致專利被頒發，或所頒發的專利將為我們的候選產品或其預期用途提供足夠的保護，以對抗競爭對手，也不能保證所頒發的專利不會被侵犯、圍繞設計、被第三方無效，或有效阻止他人將競爭性技術商業化。產品或候選產品。

在某些情況下，我們為成功將當前或未來的候選產品商業化所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或使我們無法獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何待決專利申請，成熟為已頒發專利，將包括範圍足以保護我們的QuEEN的權利要求。™平臺和我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

其他方已經開發出可能與我們自己相關或競爭的技術，並且這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能獲得專利，聲稱的發明可能與我們自己的專利申請或已發佈的專利中所聲稱的內容重疊或衝突，涉及相同的化合物、方法、配方或其他主題，在任何一種情況下，我們都可以依靠這些優勢來支配我們在市場上的專利地位。科學文獻中發現的發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在專利申請的最早優先權日之後至少18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。所以我們

我們無法確切地知道我們是否是第一個提出我們可能擁有的專利或正在授權的專利或正在申請的專利中的發明，或者我們是第一個為這些發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局可能要求放棄從未決專利申請中發佈的專利的期限，並將其限制為共同擁有的另一個專利的期限或共同發明人的名稱。因此，我們的專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都無法確定。此外，外國法律可能無法像美國法律一樣保護我們的權利。

此外，專利申請程序昂貴且耗時，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，就涵蓋我們目前或未來候選產品或技術的若干待決專利申請而言，檢控尚未展開，因此，並無專利審查員詳細審查該等待決專利申請的優劣。專利申請是一個漫長的過程，在此過程中，最初提交給相關專利局審查的權利要求的範圍可能在它們發佈時顯著縮小（如果有的話）。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，涵蓋我們從第三方或向第三方授權的技術。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。

即使我們獲得了我們預期能夠建立和/或保持競爭優勢的專利保護，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法執行。專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們的專利可能會在美國和海外的法院或專利局受到質疑。我們可能會捲入反對，衍生，重新審視， 各方間在美國專利商標局、美國專利商標局、歐洲專利局或歐洲專利局或其他國家的相關專利主管部門，對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑，或授予後審查程序。此外，我們可能會受到第三方提交給USPTO、EPO或其他地方的影響，這可能會縮小範圍或阻止我們在申請中的專利申請的權利要求的授予。競爭對手可能會質疑我們已發佈的專利，或在我們之前提交專利申請。

競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們無法按照我們的專利或專利申請中所聲稱的那樣實踐我們的技術。競爭對手也可以在專利行政主管部門或法官面前爭辯説，該發明不符合專利資格、不新穎、不明顯和/或缺乏創造性步驟，和/或專利申請未能滿足與描述、基礎、實現和/或支持有關的相關要求；在訴訟中，競爭對手可能會聲稱我們的專利無效或因多種原因無法執行。如果法院或專利行政當局同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的保護。

在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的技術和藥物的能力，或者可能會限制我們的技術和當前或未來候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使沒有受到質疑，我們已發佈的專利和待審專利申請（如果已發佈）可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利要求進行設計，以規避我們可能擁有或正在授權的專利，以非侵權的方式開發類似或替代技術或藥物。例如，第三方可能開發出一種競爭性藥物或產品，其益處與我們當前或未來的一種或多種候選產品相似，但其成分不同，或超出了我們的專利保護範圍。如果我們就當前或未來的候選產品持有或尋求的專利和專利申請提供的專利保護不足以阻礙此類競爭，我們成功將當前或未來的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，從而損害我們的業務。

獲得和維持我們的專利保護，包括專利期限，取決於遵守各種程序，文件提交，截止日期，費用支付和其他要求，

如果我們錯過了這些發明的專利保護申請截止日期或以其他方式未能遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和外國政府專利機構要求在專利申請過程中和在任何專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，定期維護費、續期費、年金費和/或各種其他政府費用都需要定期支付。雖然在某些情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位.

專利的壽命有限。在美國，以及我們承擔專利申請的大部分其他司法管轄區，專利的自然有效期一般為提交後二十年，假設所有維護費用已支付。根據不同的司法管轄區，可以提供各種擴展；但是，專利的壽命以及由此提供的保護是有限的。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們可能擁有或正在授權的專利可能無法為我們提供足夠和持續的專利保護，足以排除其他人將與我們當前或未來候選產品相似或相同的藥物（包括此類藥物的仿製藥）商業化。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。在歐洲和其他司法管轄區，不同的法律管理着經批准的藥品的專利延期。然而，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得專利延期。例如，如果我們涵蓋已批准產品的所有專利自這些專利涵蓋的產品獲得NDA批准之日起14年以上，我們可能不會在美國獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

如果我們產品或公司名稱的商標和商號在我們打算營銷產品的一個或多個國家/地區沒有得到充分保護，我們可能會推遲產品品牌名稱的推出，在不同的國家使用不同的商標或商標名，或者面臨建立我們產品品牌認知度的其他潛在不利後果。

我們使用並將繼續使用註冊和/或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、淡化、規避或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。我們打算依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的辦公室訴訟，反對我們的商標註冊。此外，在USPTO和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對待審商標申請和/或尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標申請或註冊提起異議或撤銷訴訟，我們的商標申請或註冊可能無法在此類訴訟中繼續存在。此外，其他商標的所有人可能會提出潛在的商標或商標侵權索賠，

包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標。長遠而言，倘我們無法取得註冊商標或基於我們的商標及商號建立知名度，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

此外，我們可能會將我們的商標和商號授權給第三方，例如經銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導，但違反這些協議或被我們的被許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

如果我們不能充分保護和執行我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能擁有或許可的專利所提供的保護外，我們尋求依賴商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護可能無法獲得專利的專有技術、專利難以執行的工藝以及我們產品發現和開發過程中涉及專有技術、信息、或者可能不屬於專利範圍的技術。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何可以訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議和保密協議，但商業祕密可能難以保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們在所有情況下都已或將獲得這些協議，我們不能保證我們已與可能或已經訪問我們的商業祕密或專有信息的各方簽訂了此類協議。

此外，任何一方都可能違反協議，故意或無意地披露我們的商業祕密信息，我們可能無法就此類違反行為獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取（例如通過未經授權訪問我們的信息技術系統）我們的商業祕密，或獨立開發實質上等同的信息和技術。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功。此外，某些外國國家的法律並不以與美國法律相同的程度或方式保護所有權和商業祕密。我們可能需要與未來的業務合作伙伴、合作者、承包商和位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人共享我們的所有權信息，包括商業祕密。包括通過私人當事方或外國行為者以及與國家行為者有關聯或控制的行為者的直接侵入。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在市場上建立或維持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來前景造成重大不利影響。

我們可能會發起、成為被告或以其他方式成為保護或執行我們知識產權的訴訟的一方，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們可能擁有或授權的任何專利或其他知識產權。此外，我們可能擁有或許可的任何專利也可能涉及發明人、優先權、有效性或不可撤銷性爭議。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。任何此類索賠都可能引發這些當事方對我們提出反訴，包括聲稱我們侵犯其專利或其他知識產權的索賠。在美國和其他一些司法管轄區的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效和/或不可撤銷是常見的。對有效性提出質疑的理由可以是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，例如缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO或適用的外國對應方隱瞞了重要信息，或作出誤導性陳述。訴訟當事人或USPTO本身可以在此基礎上對我們的專利提出質疑，即使我們認為我們已經按照誠實和善意的義務進行了專利起訴。這種挑戰的結果是不可預測的。此外，關於對我們專利有效性的質疑，可能存在無效的現有技術，而我們和專利審查員在起訴時都不知道這一點。

我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們可能擁有或許可的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者另一方對我們可能獲得專利的技術的使用屬於35 U.S.C.下專利侵權的安全港。第271（e）（1）條。

此外，即使這些專利的有效性得到維持，法院也可能拒絕阻止另一方使用所爭議的技術，理由是我們可能擁有或許可的任何專利不包括所爭議的技術，或者該第三方的活動不侵犯我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們可能擁有或正在授權的一項或多項專利面臨無效、無法執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。即使解決對我們有利，與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財務資源更豐富，知識產權組合更成熟和發達。因專利訴訟或其他程序的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成重大不利影響。

我們可能會被要求通過為攻擊專利有效性而創建的程序來保護我們的專利。授予後程序，包括授予後審查， 各方間由第三方發起或由USPTO提起的審查和派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利申請或我們可能擁有或正在許可的任何專利有關的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖向勝訴方授予其權利。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了潛在的USPTO授予後程序外，我們還可能成為EPO專利異議程序的一方，或其他外國專利局或法院的類似程序，我們的專利可能受到質疑。這些訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍的損失或整個專利的損失。授予後質疑程序中的不利結果可能導致我們喪失在相關國家或司法管轄區排除他人實施我們一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。專利局內部的訴訟或授予後程序可能導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到侵犯我們可能擁有或授權的任何專利的行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有或授權的任何專利，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與第三方和解。如果我們後來起訴該第三方侵犯專利權，第三方可能會有某些法律辯護，否則除非第一次發現侵權行為和提起訴訟之間的延遲，否則這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們無法對此類第三方強制執行我們可能擁有或授權的任何專利。

知識產權訴訟和專利行政局專利有效性質疑在一個或多個國家可能導致我們花費大量資源，分散我們的人員正常職責。即使解決對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。因專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和持續而導致的不穩定可能損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集必要資金以繼續進行臨牀前研究和未來臨牀試驗的能力，繼續進行我們的發現項目，從第三方獲得必要技術的許可，或進行開發合作，幫助我們將當前或未來的候選產品商業化，例如我們與羅氏的合作，如果獲得批准。

此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。這些索賠可能需要我們代表被許可人和其他各方發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

上述任何事件均會損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們當前和未來的許可人可能依賴第三方顧問或合作者，或依賴第三方（如美國政府）的資金，因此我們的許可人不是我們所授權專利的唯一和專屬所有者。如果其他第三方擁有我們正在授權的專利的所有權或其他權利，他們可能能夠將該等專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

就員工而言，我們簽訂協議，規定個人構思的所有發明，與我們當前或計劃中的業務或研究與開發有關，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的，均為我們的專有財產。雖然我們要求所有員工將他們的發明轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們認為屬於我們的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。該等索償可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權，但其結果不確定。就該等法律訴訟進行抗辯將耗資高昂及耗時，而該訴訟的不利結果將對我們的業務造成重大不利影響。

與我們的產品和程序相關的知識產權環境非常擁擠，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權，其結果將不確定，並可能對我們的業務成功造成重大不利影響。我們的商業成功取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品的能力，以及在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方有效和可執行的知識產權的情況下使用我們的專有技術。在生物技術和製藥行業，存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括衍生、幹擾、複審， 各方間在美國專利商標局進行的複審和授予後複審程序或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們的任何當前或未來的許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅未來的對抗性訴訟或訴訟，這些訴訟由擁有專利或其他知識產權的第三方提出，指控我們的當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權。我們不能向您保證，我們當前或未來的候選產品，QuEENTM我們的產品、服務和其他技術不會或不會侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方現有或未來擁有的專利或其他知識產權。

雖然與我們當前或未來候選產品的開發、臨牀前和臨牀試驗相關的某些活動可能會受到35 U.S.C.的專利侵權安全港的限制。§ 271（e）（1），在獲得FDA對此類候選人的批准後，我們或我們的任何未來許可人或戰略合作伙伴可能立即成為擁有專利權的第三方的未來對抗性訴訟或訴訟的當事方，或受到威脅。

或其他知識產權，聲稱該等候選產品侵犯、盜用或以其他方式侵犯其知識產權。在我們開發當前或未來候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，我們當前或未來的候選產品可能會引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中發佈了大量的專利和提交的專利申請，可能存在第三方聲稱他們擁有涵蓋我們當前或未來候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起及持續產生的任何不確定性可能對我們籌集持續經營所需資金的能力造成重大不利影響，或可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。發生上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在具有“明確和令人信服”的證據的情況下，才能在美國法院予以駁回，這是一種更高的證明標準。可能存在我們目前不知道的已發佈的第三方專利，其中涉及與我們當前或未來候選產品的使用或生產相關的成分、配方、製造方法或治療方法。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請可能會保密，直到專利被授予，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常要等到最早的優先權申請日後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往滯後於實際發現。我們不能肯定其他人沒有提交涵蓋我們當前或未來候選產品或技術的專利申請。如果任何該等專利申請作為專利發佈，且該等專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或正在授權的專利，則我們可能需要獲得第三方擁有的該等專利的權利，而該等專利可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得，或可能僅以非排他性的基礎獲得。目前可能有未決的第三方專利申請，這可能導致我們當前或未來候選產品可能侵犯的已發佈專利。我們也可能發現，我們所知的第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們當前或未來的候選產品或其他技術無關，可能被我們當前或未來的產品或其他技術侵犯。

未來的候選產品或其他技術。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地認定專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯。如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們當前或未來候選產品的製造過程、製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得適用專利項下的許可證。或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的製劑、生產工藝或使用方法的各個方面，包括聯合治療或患者選擇方法，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得許可證，或直到該專利到期或最終被認定為無效，無法執行在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款獲得對第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得對我們當前或未來候選產品或QuEEN進行商業化的能力。TM平臺可能受損或延遲，進而可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

此外，對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們當前或未來的候選產品商業化，這些許可可能不會以商業合理的條款提供，或者根本沒有。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品或技術，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的員工、顧問或獨立承包商可能會被指控錯誤使用或披露第三方或競爭對手的機密信息或所謂的商業祕密，或違反與我們的競爭對手或其前僱主簽訂的非競爭或非招攬協議。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用個人，並聘請曾為其他生物技術或製藥公司工作的顧問提供服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，並且我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能會受到這樣的指控，即我們為保護員工、顧問和顧問的發明而提交的專利和申請，甚至與我們當前或未來的一個或多個候選產品女王有關的專利和申請™平臺或其他技術由其前僱主或兼職僱主合法擁有。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。

我們不會在全球所有司法管轄區為任何當前或未來的候選產品獲得專利或其他知識產權保護，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

我們可能無法對我們當前或未來的候選產品進行專利覆蓋，女王™平臺，或所有國家的其他技術。為當前或未來的候選產品申請、起訴和保護專利，女王™平臺和其他技術在世界上所有國家都會貴得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律不保護知識產權

因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家侵犯我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們當前或未來的候選產品競爭，以及在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區，我們的專利申請或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利，或在許可或營銷競爭產品時普遍侵犯我們的專有權。強制執行我們在專利申請中的任何權利或我們在外國司法管轄區可能擁有或許可的任何專利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們可能擁有或許可的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，以及我們的專利申請可能無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就我們可能擁有或許可的與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能不會以與第三方同等或足夠優惠的條款在所有市場獲得或授予知識產權許可或再許可。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們目前根據與羅氏簽訂的《合作與許可協議》許可知識產權或技術是複雜的，此類協議或其他未來的合作與許可協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，或減少我們認為是被許可人在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。此外，如果有關我們許可的知識產權的爭議妨礙或損害我們維持現有許可安排或在商業上獲得額外許可安排的能力，

在可接受的條款下，我們可能無法成功開發受影響的產品或候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們的許可人可以根據他們與我們的協議保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利，發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。此外，根據《專利和商標法修正案法》或《貝赫-多爾法案》，美國聯邦政府對在其財政援助下產生的發明保留某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案也為聯邦機構提供了“遊行權利”。進行權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。如果在未來，我們共同擁有或許可使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

如果我們未能履行我們當前或任何未來協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們依賴於專利、專業知識和專有技術，包括我們自己的和從合作者那裏獲得的許可。我們可能會在未來與第三方簽訂更多許可協議，根據這些協議，我們獲得對我們業務至關重要的知識產權權利。我們的商業成功取決於我們開發、生產、營銷和銷售我們當前或未來的候選產品的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們和我們的許可方的專有技術的能力。我們的成功還將部分取決於我們的許可人是否有能力為我們的特許知識產權（尤其是我們已取得專有權的專利）獲得、維持和執行專利保護。我們的許可人可能無法成功地起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請頒發了專利，我們的許可方可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能比我們更不積極地提起訴訟。如果我們許可的知識產權沒有保護，其他公司可能會提供實質上相同的產品銷售，這可能會對我們的競爭力造成不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們可能對這些活動或可能被授權的任何其他知識產權擁有有限的控制權。例如，我們無法確定許可方的此類活動已經或將遵守適用法律和法規，或將導致有效和可執行的專利和其他知識產權。我們可能對我們的許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式進行有限的控制，或保護我們許可的某些知識產權。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的激烈程度。倘我們的授權人未能就其控制的專利及應用程序充分尋求及維持專利保護，並及時將有關起訴的控制權移交予我們，則我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務造成重大不利影響。

此外，我們當前和未來的知識產權許可協議可能要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或使用費以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，我們以未經授權的方式使用許可的知識產權，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可的條款可能會被大幅修改，例如通過使當前獨家許可成為非獨家許可，或者可能賦予我們的許可人終止與我們各自的協議的權利。這些許可的任何終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的損失，並可能損害我們將當前或未來的候選產品商業化的能力，女王TM平臺，或其他技術，競爭對手或其他第三方將有自由尋求監管機構的批准，並向市場銷售與我們相同的產品，我們可能被要求停止對我們當前或未來的某些候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與我們當前或未來的許可人之間也可能發生關於知識產權的糾紛，包括：

此外，我們許可第三方知識產權或技術的協議可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們可能許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的當前或未來候選產品或技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設滿足其他可專利性要求，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人享有專利。2013年3月16日，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，美國過渡到第一發明人申請專利制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月16日或之後向美國專利商標局提交專利申請，但在我們面前的第三方因此可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在生物藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會使我們受到侵權索賠，或對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日是完整或徹底的，我們也不能肯定我們已經確定了每三個人在美國和國外與我們當前或未來產品商業化相關或必要的專利申請和待決專利申請任何司法管轄區的候選人。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請，以及在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前將保持保密。如上所述，美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早申請日期通常稱為優先權日。因此，涵蓋我們當前或未來候選產品的專利申請可能在我們不知情的情況下由第三方提交。此外，在受到某些限制的情況下，已經發布的未決專利申請可以在以後修改，以涵蓋我們當前或未來的候選產品或我們當前或未來的候選產品的使用。專利權的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利申請的歷史決定。我們對專利或待審申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們當前或未來候選產品的營銷能力產生負面影響。我們可能錯誤地確定我們當前或未來的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的待審申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們在美國或國外對我們認為相關的任何專利的有效期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金(這可能是重大的)外，我們可能會被暫時或永久禁止將我們當前或未來的任何候選產品或被認為是侵權的技術商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計當前或未來的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不能保證當前或未來的候選產品或其他商業活動取得商業成功。許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

歐洲專利和專利申請可以在最近成立的歐盟統一專利法院（UPC）提出質疑。

我們擁有的歐洲專利和專利申請可能會在最近成立的歐盟統一專利法院（UPC）提出質疑。我們可能會決定退出我們的歐洲專利和專利申請。然而，如果某些手續和要求未得到滿足，我們的歐洲專利和專利申請可能會因不符合要求而受到質疑，並被置於UPC的管轄之下。我們無法確定，如果我們決定退出UPC，我們或我們的許可人的歐洲專利和專利申請將避免落入UPC的管轄範圍。 根據UPC，授予的歐洲專利將在許多歐洲國家有效和可執行。根據《專利保護法》對歐洲專利的無效性提出質疑的成功將導致這些歐洲國家失去專利保護。因此，根據UPC的單一程序可能導致許多歐洲國家的專利保護部分或完全喪失，而不是在每個經確認的歐洲國家單獨進行，因為這些專利總是被裁定。該等喪失專利保護可能對我們的業務以及我們將技術和產品商業化的能力，並因此對我們的業務、財務狀況、前景和經營業績造成重大不利影響。

在我們的業務中使用人工智能（AI）等新技術和不斷髮展的技術可能導致消耗物質資源，並帶來可能影響我們業務的風險和挑戰，包括對我們的機密信息、專有信息和個人信息構成安全和其他風險，因此我們可能面臨聲譽損害和責任。

我們將繼續將人工智能構建並整合到我們的業務中，特別是作為QuEEN藥物發現平臺的一部分，而這項創新帶來的風險和挑戰可能會影響其採用，進而影響我們的業務。某些人工智能技術的使用可能會引發知識產權風險，包括對專有知識產權的妥協和知識產權侵權。此外，我們預計政府和超國家與人工智能使用和道德相關的監管將越來越多，這也可能會大幅增加該領域研究、開發和合規的負擔和成本。例如，歐盟的《人工智能法》（AI Act）——世界上第一部全面的人工智能法——預計將於2024年生效，除某些例外情況外，將在24個月後生效。這

立法對高風險人工智能系統的提供商和部署商規定了重要義務，並鼓勵人工智能系統的提供商和部署商在開發和使用這些系統時遵守歐盟的道德原則。 如果我們開發或部署受人工智能法案管轄的人工智能系統，我們可能需要採用更高的數據質量、透明度和人力監督標準，並遵守特定的、可能負擔和成本高昂的道德、問責制和行政要求。人工智能的快速發展將需要大量資源來設計、開發、測試和維護我們的產品和服務，以幫助確保人工智能的實施符合適用的法律和法規，並以對社會負責的方式，並儘量減少任何實際或感知到的意外有害影響。我們的供應商可能會將人工智能工具整合到自己的產品中，而這些人工智能工具的提供商可能無法滿足現有或快速發展的監管或行業標準，包括隱私和數據安全方面的標準。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些影響都可能損害我們的聲譽，導致寶貴財產和信息的損失，導致我們違反適用的法律和法規，並對我們的業務造成不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴Markus Warrior醫學博士的研發、臨牀和業務開發專業知識，我們的首席執行官歐文·華萊士博士我們的首席科學官約翰·卡塞爾博士我們的首席數據和信息官Sharon Towson、首席醫療官Filip Janku、總法律顧問Philip Nickson、首席人事和運營官Jennifer Champoux、藥物研發高級副總裁Magnus Walter和投資者關係和戰略融資高級副總裁Andrew Funderburk，以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與執行官訂立聘用協議書，但彼等每一人均可隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何行政人員或其他員工購買“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並且可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們無法繼續吸引及留住高素質人才，我們追求增長策略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功也至關重要。我們的行政人員或其他關鍵員工的服務流失可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務策略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們的行業中具有成功開發、獲得監管批准和商業化藥物所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。臨牀試驗失敗可能會使招聘和留住合格的科學人員更具挑戰性。此外，為吸引僱員繼續受僱於我們，我們提供隨時間歸屬的股權獎勵，而該等股權獎勵對我們僱員的價值可能會受到我們無法控制的股價變動的重大影響，且隨時可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的速度和成功率將受到限制。

我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們共有133名全職員工。我們預計將增加員工數量和業務範圍，包括數據科學、平臺生物學和化學、藥物發現、臨牀開發、金融、業務開發和法律領域。為了管理我們預期的發展和擴展，我們必須繼續實施和改善我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動上轉移開，並投入大量的精力，

管理這些開發活動的時間。由於我們的資源有限，我們可能無法有效管理業務的擴展或招聘及培訓額外的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致運營失誤、失去商機、員工流失以及剩餘員工的生產力下降。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移其他項目的財務資源，例如開發我們當前或未來的候選產品。倘我們的管理層未能有效管理我們的預期發展及擴張，我們的開支可能會比預期增加，我們產生或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務策略。我們未來的財務表現以及我們將當前或未來候選產品商業化的能力（如果獲得批准）以及有效競爭，部分取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們在多個國家設有辦事處，未來可能會進一步擴張，這對管理我們的業務運營帶來挑戰。

我們的總部位於馬薩諸塞州波士頓，在瑞士巴塞爾設有辦事處。在多個國家開展業務使我們面臨各種風險和複雜性，可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和增長前景造成重大不利影響，其中包括：

我們繼續擴大我們的業務，我們的公司結構和税收結構是複雜的。關於我們目前和未來的潛在合作伙伴關係，我們積極參與技術和知識產權的開發和應用，以實現全球產品的商業化，通常與商業化合作夥伴合作。在這些活動中，我們已經並可能繼續參與涉及我們的技術，知識產權和其他資產的複雜跨境和全球交易，我們與合作伙伴和許可證持有人等其他實體之間，以及我們與我們的子公司之間。這種跨境和全球安排既難以管理，也可能在税務處理等方面帶來複雜性，特別是因為我們受到多個税收制度的約束，不同的税務機關甚至對同一跨境交易或安排也會有不同的看法。無法保證我們將有效地管理這種增加的複雜性，而不會遇到運營效率低下，控制缺陷或税務責任。我們需要大量的管理時間和精力來有效地管理公司日益增加的複雜性，如果我們不能成功地做到這一點，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。一般來説，網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府或僱員的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害惡意軟件、拒絕服務、勒索軟件社會工程(包括釣魚攻擊)欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。一次成功的網絡攻擊可能會給我們造成嚴重的負面後果，包括但不限於，業務中斷，

挪用受保護信息或機密商業信息，包括財務信息、商業祕密、財務損失和披露公司戰略計劃。儘管我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力將防止網絡安全事件或入侵，這些事件或入侵將導致我們的業務、法律、財務或聲譽損害，或將對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，雖然我們購買了網絡保險，但在發生網絡安全事件或漏洞時，這種保險可能不足以覆蓋所有損失。任何未能預防或減輕或充分解決任何網絡安全事件或違規行為，或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為，都可能導致根據瑞士國家數據保護法、美國州(例如：、州違規通知法)和/或聯邦(例如：，HIPAA，經HITECH修訂)法律，以及外國司法管轄區的法律(例如：根據歐盟一般數據保護條例或GDPR)，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們使用收集的數據的能力，進行新的研究，並可能擾亂我們的業務。

我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並針對任何此類故障、缺陷、網絡安全事件或漏洞進行識別和糾正。我們還依賴我們的員工和顧問來保護他們的安全憑證，並遵守我們關於使用和訪問可能包含我們的敏感信息的計算機和其他設備的政策和程序。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失，以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、訴訟、監管制裁或處罰、運營費用增加、支出或收入損失或其他不利後果，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕或充分解決任何網絡安全事件或違規行為，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類網絡安全事件或入侵或數據隱私事件的影響，我們可能面臨訴訟和政府調查，這可能導致我們的業務潛在中斷，或罰款和處罰。

我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律、法規和合同義務的約束，如果我們不遵守這些法律、法規和合同義務，可能會損害我們的業務。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些法律中的每一項都有不同的解釋，新的法律不斷被提出。在州一級，許多州已經或正在制定或正在考慮制定或考慮全面的州級數據隱私和安全法律、規則和法規，而其他州則專注於更狹隘的隱私方面。例如，在華盛頓州，《我的健康我的數據法案》將要求受監管實體獲得同意才能收集健康信息，授予消費者某些權利，包括要求刪除他們的信息，並提供強大的執法機制，包括華盛頓州總檢察長的執法和針對消費者索賠的私人訴權。

在美國以外，許多司法管轄區都制定了嚴格的隱私和數據保護法。來自歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)的個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理受一般數據保護條例(EU GDPR)和英國一般數據保護條例(UK GDPR)的監管，GDPR與歐盟GDPR一起被稱為GDPR。GDPR對歐盟和英國的個人數據控制人和處理者施加了嚴格的要求，例如，確保個人數據的處理有適當的法律基礎或條件，更有力地向個人披露信息和加強個人數據權利制度，縮短數據泄露通知的時間，對保留信息的限制，增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及當我們與第三方處理者簽訂與個人數據處理有關的合同時承擔額外義務。GDPR還對將個人數據從歐盟和英國轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和

限制個人數據處理的法規，包括遺傳、生物識別或健康數據。不遵守GDPR的要求可能會導致高達2000萬歐元(在英國為1750萬GB)的罰款。或上一財政年度全球年營業額總額的4%以下(以較高者為準)和其他行政處罰。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。有關這些制度的更多信息，請參閲“政府監管—隱私 和數據保護法律法規“。”遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律和法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制來確保合規，儘管我們做出了這些努力，但如果我們未能遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律。

我們面臨着員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷、患者支持和業務安排均受旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規約束。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。受這些法律約束的其他活動包括不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已採納適用於所有員工的行為守則，但並非總能識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或無法保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律而引起的其他行動或訴訟，規定此外，我們面臨的風險是，有人可能指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果針對我們提起任何此類訴訟，並且我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、名譽損害、利潤及未來盈利減少，以及我們的業務縮減，其中任何一項均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、名譽損害、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控以及削減或重組我們的業務)，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，其條款有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生鉅額法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。不斷變化的合規環境以及構建和維護穩健和可擴展的需求

遵守具有不同遵守和/或報告要求的多個管轄區的系統增加了醫療保健公司違反一個或多個要求的可能性。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股票價格可能會波動。股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們普通股的購買者可能會遭受巨大損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

股票市場，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱，這導致許多公司的股價下跌，儘管其基本業務模式或前景缺乏根本性變化。廣泛的市場和行業因素，包括潛在惡化的經濟狀況和其他不利影響或與地緣政治事件或公共衞生危機有關的事態發展，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營表現如何。上述任何風險或任何廣泛的其他風險（包括本節所述的風險）的實現可能對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或當前或未來的候選產品的權利。

在此之前（如果有的話），由於我們能夠產生可觀的產品收入，我們希望通過私募和上市股票發行、債務融資、合作（如我們與羅氏的合作）、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對他們作為普通股股東的權利造成重大不利影響的優惠。債務融資，如果可以，將增加我們的

固定付款義務，可能涉及協議，包括限制或限制我們採取具體行動的能力，如產生額外債務，進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的其他合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、發現項目或當前或未來候選產品的寶貴權利，或以可能不利於我們的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，延遲我們對潛在的許可或收購的追求，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的當前或未來候選產品的權利。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將部分依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得行業或金融分析師的研究報道。如果沒有或只有少數分析師開始報道我們，我們的股票交易價格可能會下降。如果我們確實有研究分析員的覆蓋範圍，我們將無法控制分析員或其報告中包含的內容和意見。此外，如果一個或多個涵蓋我們業務的分析師下調他們對我們股票的評估，我們股票的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止報道我們的股票，我們可能會失去我們的股票在市場上的可見性，這反過來可能會導致我們的股票價格下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們遵守《交易法》的報告要求，其中要求我們向SEC提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當期報告。此外，2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》（經修訂），或《薩班斯—奧克斯利法案》，以及隨後由SEC和納斯達克股票市場有限責任公司通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理慣例。此外，2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》（Dodd—Frank Act）頒佈。《多德—弗蘭克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規則和法規，例如“薪酬發言權”和代理訪問權。新興成長型公司可能會在更長的時間內，並在完成首次公開募股後最多五年內實施其中許多要求。我們打算利用這些延長的過渡期，但不能保證不會要求我們比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意外開支。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。

適用於上市公司的規則和法規大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。倘該等要求轉移我們管理層及員工對其他業務關注的注意力，則可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。增加的成本將減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們的產品或服務的價格。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們的第四次修訂和重述的公司註冊證書（經修訂）和我們的第二次修訂和重述的章程包含可能延遲或阻止我們公司控制權的變更或我們的董事會變更的條款，而我們的股東可能認為是有利的。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法（DGCL）第203條的規定管轄，該條款可能禁止持有我們15%或以上已發行表決權股份的股東進行某些業務合併。這些反收購條款和我們第四次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權或發起被當時董事會反對的行動，也可能延遲或阻礙涉及我們公司的合併，要約收購或代理權爭奪。這些條款也可能阻礙代理權競爭，使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。控制權變更交易或董事會變動的任何延遲或阻止都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的修訂和重申的章程指定某些法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇與我們或我們的董事，高級職員或員工的糾紛。

根據我們的修訂和重申的章程，除非我們書面同意選擇替代法院，特拉華州法院是唯一和專屬的州法律索賠法院：（i）代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；（ii）聲稱我們的任何董事、高級職員或其他僱員違反對我們或我們的股東負有的受託責任的任何訴訟；（iii）根據DGCL的任何條款、我們的修訂和重列的註冊證書或我們的修訂和重列的章程（包括其解釋、應用或有效性）提出索賠的任何訴訟；或（iv）根據內部事務原則或特拉華論壇條款提出索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟原因。我們修訂和重申的附例進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則 美利堅合眾國是解決根據《證券法》或根據其頒佈的規則和條例或聯邦法院條款而產生的訴訟原因的任何投訴的唯一和專屬論壇。此外，我們的修訂和重申的章程規定，任何購買或以其他方式收購我們普通股股份的任何權益的個人或實體被視為已通知並同意上述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但股東不能也不會被視為放棄我們遵守美國聯邦證券法及其規則和法規。

特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會對股東在提出任何此類索賠時徵收額外訴訟費用。此外，這些法院選擇條款可能限制我們的股東在司法法院提出索賠的能力，他們認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或員工的糾紛，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高級職員和員工提起訴訟，即使訴訟，如果成功，可能會使我們的股東受益。雖然特拉華州最高法院和其他州支持聯邦法院選擇條款的有效性，聲稱要求根據《證券法》提出索賠，但其他法院是否會執行我們的聯邦法院條款仍不確定。如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦法院條款也可能會對我們施加額外的訴訟費用和/或

我們的股東聲稱該條款無效或不可執行。特拉華州的高等法院或美國聯邦地區法院也可能作出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，這些判決可能對我們的股東有利或不利。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們現有的股東在公開市場上出售或表示有意出售大量的普通股，我們普通股的市場價格可能會下跌。根據截至2024年3月11日的普通股股份數量，按轉換後的基準計算，我們共有50，154，073股普通股。

我們與Jefferies簽訂了公開市場銷售協議，以根據我們在表格S—3（文件號333—266003）或2022年貨架登記聲明，不時以“在市場上”的形式發行、發行和銷售我們的普通股，並受其限制。根據公開市場銷售協議，我們將向傑富瑞支付最多為普通股銷售總收益的3.0%的現金佣金。我們出售的普通股、債務證券或其他股本證券可能佔我們目前發行在外的普通股的很大比例。如果我們出售，或市場認為我們打算出售，根據2022年貨架登記聲明或其他，我們的普通股的市場價格可能會大幅下跌。

此外，根據我們的股權激勵計劃，8,655,556股普通股將有資格在各種歸屬時間表的規定允許的範圍內在公開市場出售，這些普通股要麼受未償還期權的限制，要麼保留用於未來發行。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。在我們完成IPO的那一年，我們可能會在長達五年的時間裏成為一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)財政年度的最後一天(A)在我們的IPO結束五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為12.35億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求我們的非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7億美元，以及(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將在私人公司採用新的或修訂的會計準則時採用新的或修訂的會計準則，並將這樣做，直到我們：(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

我們面臨着證券集體訴訟的風險。

從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

如果我們對關鍵會計政策的估計或判斷是基於改變或被證明是不正確的假設，我們的經營結果可能會低於我們公開宣佈的指導或證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下降。

按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們綜合財務報表和附註中報告的金額。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，這些假設的結果構成對資產、負債、權益、收入及開支的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產、負債、權益、收入及開支並不容易從其他來源顯露出來。如果我們的假設發生變化或實際情況與我們的假設不同，我們的經營業績可能會受到不利影響，可能會低於我們公開宣佈的指引或證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下降。

一般風險因素

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們的公司具有重大影響力，這將限制我們的股東影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變化。

我們高管、董事、主要股東和他們的關聯公司持有的股份代表實益所有權，總體上擁有我們已發行普通股的相當大比例。此外，我們的兩名董事，包括我們的首席執行官，與我們的主要股東有關聯。因此，如果這些股東一起行動，他們能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事和任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。這些股東可能對他們的普通股擁有不同於我們其他股東的利益。投票權集中在這些股東中間，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

影響金融機構的不利事態發展，如傳言或實際發生的涉及流動性的事件，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司為接管人。儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到我們、與我們有直接信貸協議或安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害，這些資金來源和其他信貸安排足以為我們目前和預計的未來業務運營提供資金或資本化。除其他因素外，這些因素可能包括諸如流動性限制或失敗等事件，履行各種類型金融機構義務的能力，

信貸或流動資金協議或安排，金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。

公共衞生危機，如大流行、流行病或其他高度傳染性或傳染性疾病的爆發，可能會嚴重損害我們的研發和未來潛在的商業化努力，增加我們的成本和支出，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

公共衞生危機，如大流行、流行病或其他高度傳染性或傳染性疾病的爆發，可能會對我們的業務、我們所依賴的第三方的業務運營以及我們正在或計劃中的研究和開發活動產生不利影響。此外，我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的適時登記取決於臨牀試驗地點，而臨牀試驗地點可能受到全球健康問題的不利影響。在我們的臨牀試驗中，公共衞生危機可能會導致不良事件和死亡人數增加。來自公共衞生危機的一些因素可能會推遲或以其他方式對我們候選產品的臨牀試驗以及我們的業務產生不利影響，包括：

任何該等因素及與任何該等不可預見的中斷有關的其他因素，均可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。此外，圍繞這些問題和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集開發和商業化候選產品所需資金的能力。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，是一項昂貴和耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部監控是一個旨在根據公認會計原則就財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。 根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提供管理層關於我們對財務報告的內部控制的報告。然而，雖然我們仍是一家“新興增長型公司”，但我們將無需包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制證明報告。為了在規定期限內遵守第404條，我們正在並將參與一個程序，記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，

酌情改進控制流程的步驟，通過測試驗證控制是否按文件規定運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

對我們的內部控制實施任何適當的改變可能會分散我們的官員和員工的注意力，需要花費大量成本來修改我們現有的流程，並需要大量時間才能完成。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或因此而無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本，損害我們的業務。此外，投資者認為我們的內部控制不足或我們無法及時編制準確的財務報表，這可能會損害我們的股價，並使我們更難有效地營銷和銷售我們目前或未來可能獲得監管部門批准的任何候選產品。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們所依賴的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難或在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，在颶風瑪麗亞之後，波多黎各生產的一些醫療用品出現短缺和延誤，影響我們或我們的任何第三方製造商的自然災害造成的任何類似中斷都可能嚴重延誤我們的運營。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和破壞，消費者信心下降，對經濟增長放緩的擔憂，通貨膨脹率的上升以及經濟穩定性的不確定性，包括與美國聯邦儲備委員會為解決通脹和地緣政治衝突而採取的行動有關。不能保證信貸和金融市場的進一步波動以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場繼續波動，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和普遍的經濟低迷。

如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化或延遲

我們對潛在的許可證內或收購的追求。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受網絡安全事件或漏洞，這可能會導致我們當前或未來候選產品的開發計劃受到實質性破壞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的系統仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。雖然迄今為止，我們尚未經歷任何此類系統故障、事故或網絡安全事件，但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能會導致我們的計劃發生重大中斷。例如，我們當前或未來候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或網絡安全事件導致我們的數據或應用程序、與我們的技術或當前或未來候選產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們當前或未來候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們利用經營虧損結轉淨額及若干其他税務屬性抵銷未來應課税收入的能力可能受到若干限制。

截至2023年12月31日，我們有50萬美元的聯邦淨經營虧損結轉，將於2039年開始以各種金額到期（不包括2019年12月31日之後開始的應税年度產生的聯邦淨經營虧損結轉，其不受到期限制）。截至2023年12月31日，我們的海外淨經營虧損結轉額為2.88億美元，將於2026年到期。該等經營虧損淨額及税項抵免結轉可於屆滿時未使用，且無法抵銷未來所得税負債。此外，一般而言，根據1986年《國內税收法》（經修訂）第382條和第383條，或該法，經歷“所有權變更”的公司在利用其變更前淨經營虧損或税收抵免或NOL或抵免來抵消未來應納税所得或税款的能力方面受到限制。出於這些目的，所有權變更通常發生在一個或多個股東或股東羣體的總股權所有權，他們擁有公司至少5%的股份，在特定的測試期內，其所有權比其最低所有權百分比增加50個百分點以上。

我們現有的NOL或信用額度可能會受到先前所有權變更所產生的限制，我們使用NOL或信用額度的能力可能會受到守則第382和383條的進一步限制。此外，我們的股票所有權未來的變化，其中許多是我們控制之外的，可能導致根據守則第382和383條的所有權變化。根據州法律，我們的NOL或信貸也可能受到損害。因此，我們可能無法使用我們的NOL或信用的重要部分。

此外，我們利用我們的無業務收益或信貸的能力取決於我們能否獲得盈利能力和產生美元。S.聯邦和州的應税收入。如上文“風險因素—與我們的財務狀況和資本需求有關的風險”所述，我們自成立以來已產生重大淨虧損，並預計我們將在可見的將來繼續產生重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的美國聯邦或州應納税收入，以利用我們的NOL或信用結轉，第382和383條。

税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法程序的人員以及國税局和美國財政部的審查。税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們普通股持有人造成不利影響。近年來，已經發生了許多變化，今後可能還會繼續發生變化。例如，根據該守則第174條，在2021年12月31日之後開始的應税年度，在美國的研發費用被資本化並攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。此外，目前還不清楚美國聯邦所得税的這些變化將如何影響州和地方税收。

無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們股東的税負增加，或需要我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

項目1B。Unres解決了員工的意見

不適用。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們已根據我們的風險狀況和業務規模實施了網絡安全風險管理計劃，旨在檢測、識別、評估和應對當前和新興的網絡安全威脅。我們的網絡安全風險管理計劃得到第三方信息技術和供應商的支持，其中包括一家託管服務提供商，該服務提供商協助我們提供信息技術系統監控、檢測和響應支持服務。我們還利用第三方信息技術服務提供商，通過漏洞掃描、滲透測試以及網絡安全風險審查和評估來監控和評估我們的網絡安全狀況。我們的網絡安全風險評估以行業標準和框架為依據，並納入了其中的要素，包括美國國家標準與技術研究院（NIST）網絡安全框架的要素。

我們已採取了一項事件響應計劃，旨在協調識別、遏制、消除和恢復網絡安全事件的步驟。我們還制定了新員工參加安全意識培訓的流程，並定期進行網絡釣魚電子郵件模擬。我們還制定了審查某些第三方信息技術服務供應商和供應商的程序，包括酌情通過合同要求和主動威脅情報監測。

迄今為止，我們尚未發現任何對我們造成重大影響或合理可能對我們造成重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務策略、經營業績或財務狀況，然而，與我們行業中的其他公司一樣，我們和我們的第三方信息技術服務提供商和供應商不時經歷可能影響我們信息或系統的威脅。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10—K中的第1A項“風險因素”。

治理

我們的信息技術（“IT”）主管在我們的第三方信息技術服務供應商和IT專業人員團隊的支持下，負責我們的網絡安全計劃的戰略領導和日常管理。擔任信息技術主管的人士在信息技術和信息安全方面擁有超過二十五年的經驗。

根據《審計委員會章程》，董事會已將網絡安全風險管理計劃的監督授權給審計委員會。我們的資訊科技總監每季度向審核委員會提供有關我們網絡安全風險管理計劃的最新資料，包括有關網絡安全風險管理管治的資料，並向審核委員會提供旨在提升本公司整體網絡安全態勢的各種項目的最新狀態（如適用）。

項目2.專業人員短褲

我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州波士頓哈里森大道321號，佔地約63，327平方英尺，自2023年第二季度起成為我們的新總部。我們根據租約支付租金的責任於2022年12月21日開始。租賃的初始期限為二零二二年四月一日起計一百二十八（128）個月。根據該租約，第一年的年度基本租金為每平方呎 95. 00元，按計劃每年增加3%，另加若干成本、營運開支及物業管理費。我們有權選擇將租約延長一次，為期五（5）年，並在當前租期結束前至少一（1）年通知業主。吾等亦可選擇按租約所載之條款及條件分租該等物業。

我們在瑞士巴塞爾市有一個額外的辦公室和實驗室空間，佔地約21，422平方英尺。於2023年4月，本公司修訂租約，將辦公室及實驗室面積增加至44，685平方呎，並將租期延長至2027年6月。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要和可預見的未來。為了滿足我們未來的業務需要，我們可以租用額外的或備用的空間。我們相信，在商業上合理的條件下，將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

第3項：法律新聞海洋雜誌

我們可能不時受到在日常業務活動過程中產生的各種法律訴訟和索賠的影響。儘管訴訟及申索的結果無法確切預測，但截至2024年3月14日，吾等不相信吾等是任何申索或訴訟的一方，倘其結果被裁定對吾等不利，則合理預期將個別或整體對吾等業務造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素而對我們造成不利影響。

項目4.地雷安全披露

不適用。

帕RT II

項目5. Regi市場strant的普通股、相關股東事項和發行人購買 股權證券

市場信息

我們的普通股於2021年6月24日開始在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“Glue”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

記錄持有人

截至2024年3月11日，我們有大約20個普通股的記錄持有人。若干股份以“街”名義持有，因此，該等股份之實益擁有人數目並不知悉或包括在上述數目內。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們預期，我們將保留所有可用資金及任何未來盈利（如有），以用於經營我們的業務，且預期不會於可見將來派付現金股息。

股票表現曲線圖

根據交易所法案第12b—2條的定義，我們是一家規模較小的報告公司，無需提供業績圖表。

最近出售未登記的股權證券

沒有。

股本證券的發行人購買人

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

第六項。[已保留]

項目7.管理企業財務狀況及經營成果的討論與分析

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，連同本年報表格10—K其他地方所載的綜合財務報表及相關附註。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，包括標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節中所述者。我們的實際結果及選定事件的時間可能與下文討論者有重大差異。可能導致或促成該等差異的因素包括但不限於下文所述者及本年報其他部分“風險因素”一節所載者。

概述

我們是一家生物技術公司，開發一系列新穎和專有MGD。MGD是一種小分子藥物，利用人體天然蛋白質破壞機制選擇性降解治療相關蛋白質。MGD通過誘導E3連接酶（如cereblon）在靶蛋白上識別的限定表面的接合而起作用。我們開發了一個專有的和行業領先的蛋白質降解平臺，稱為QuEENTM，使我們獨特的，以目標為中心，MGD發現和開發，以及我們合理設計MGD產品。我們相信，我們的小分子MGD可能會給我們帶來比現有治療方式（包括其他蛋白質降解方法）更大的優勢。我們將產品開發放在以強大的生物學和遺傳學原理為基礎的治療靶點上，以發現和開發新藥為目標。

Monte Rosa Therapeutics AG是一家瑞士運營公司，於2018年4月根據瑞士法律註冊成立。蒙特羅莎治療公司於2019年11月在特拉華州註冊成立。2020年，Monte Rosa Therapeutics，Inc.和Monte Rosa Therapeutics AG，自Monte Rosa Therapeutics，Inc.成立以來受共同控制的實體，完成了一項貢獻和交換協議，或貢獻和交換，其中蒙特羅莎治療公司。通過Monte Rosa Therapeutics，Inc.之間的一對一股權交換，收購了Monte Rosa Therapeutics AG的淨資產和股權。與Monte Rosa Therapeutics AG的股東進行共同控制重組。我們的總部位於馬薩諸塞州波士頓，在波士頓和瑞士巴塞爾都有研究業務。到目前為止，我們主要通過發行可轉換承兑票據、可轉換優先股和普通股獲得資金。

流動性

到目前為止，我們主要通過發行和出售可轉換承兑票據和我們的可轉換優先股給外部投資者私募股權融資，出售我們的普通股，以及通過我們與羅氏的合作為我們的業務提供資金。自我們成立以來至本報告日期，我們從此類交易中籌集了總計5.248億美元的總收益。自成立以來，我們已經有了巨大的經營虧損。我們的現金主要用途是為運營開支提供資金，主要包括研發開支，以及較小程度的一般和行政開支。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為135. 4百萬美元及108. 5百萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.659億美元，現金、現金等價物、受限現金和有價證券為2.370億美元。

全球經濟和政治發展的影響

我們的候選產品的開發可能會在未來受到全球經濟或政治發展的幹擾和重大不利影響。此外，政治不穩定和衝突造成的全球市場經濟不確定性，全球流行病或其他公共衞生事件造成的經濟挑戰，可能導致市場混亂，包括商品價格大幅波動、信貸和資本市場不穩定以及供應鏈中斷。我們的業務、財務狀況及經營業績可能因該等全球經濟狀況對全球經濟及資本市場造成的負面影響而受到重大不利影響，尤其是倘該等狀況持續或惡化。

經營成果的構成部分

研發費用

我們的研發費用包括：

我們的大部分研發費用與QuEEN的開發有關，TM平臺和我們的GSPT1計劃的進展，我們已披露和未披露的計劃，包括CDK2，NEK7和VAV 1。自成立以來，我們沒有報告項目成本，因為我們沒有在歷史上跟蹤或記錄我們的研究和開發費用。我們在整個研發活動中使用我們的人員和基礎設施資源，這些活動旨在識別和開發候選產品。

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些研發活動的成本是根據使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與開發候選產品相關的研發活動，包括投資於製造業，同時推進我們的項目和進行臨牀試驗。進行必要的臨牀研究以獲得監管機構批准的過程是昂貴和耗時的，我們候選產品的成功開發是高度不確定的。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本、相關臨牀開發成本的成本，或何時以及在何種程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。

一般和行政費用

我們的一般及行政開支主要包括人事成本及其他外部專業服務開支，包括與專利及公司事宜有關的法律費用、會計、審計、税務及行政諮詢服務的專業費用、保險費用及其他營運成本。我們預計在未來幾年內，我們的一般和行政開支將增加，以支持我們的持續研發活動、製造活動，以及我們候選產品的潛在商業化和商業基礎設施的開發。我們還預計，我們的一般和行政成本將增加，並涉及招聘額外人員、外部顧問、律師和會計師的費用，以及與上市公司相關的成本增加，例如與保持遵守納斯達克上市規則和SEC報告要求相關的服務相關的費用，保險和投資者關係成本。

營業外收入及（費用）

我們的營業外收入及（開支）包括（i）我們的投資所賺取的利息，主要包括美國政府支持的貨幣市場基金；（ii）我們的瑞士附屬公司以美元以外貨幣計值的交易的收益及虧損；（iii）出售固定資產所得款項；及（iv）出售有價證券的已實現虧損。

截至2023年及2022年12月31日止年度的經營業績

以下是我們的行動結果：

研發費用

研究和開發費用包括：

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們在美國和瑞士的設施中分別有105名和100名員工從事研發活動。

這些增長是由於我們研發組織中的關鍵里程碑的成功實現，包括繼續進行MRT-2359臨牀研究，準備進入臨牀的MRT-6160，我們的臨牀前流水線的進展，以及公司皇后發現引擎的繼續開發，反映了為實現這些里程碑而增加的人員支出和外部研發成本，包括與實驗室相關的費用。與2022年相比，截至2023年12月31日的年度增長主要是由於在美國和瑞士的研究和開發活動的擴大，包括員工人數和設施的增加以及實驗室相關費用的相應增加。研發費用包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的非現金股票薪酬分別為890萬美元和560萬美元。

一般和行政費用

支持我們業務活動的一般及行政開支包括：

截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們分別有28名及23名僱員從事一般及行政活動，主要在我們的美國設施。截至二零二三年十二月三十一日止年度，人員及專業服務成本較二零二二年有所增加，原因是員工及開支增加，以支持我們作為上市公司的增長及營運。一般及行政開支包括截至2023年及2022年12月31日止年度的非現金股票薪酬分別為770萬美元及610萬美元。

其他費用，淨額

其他收入(支出)淨額包括：

截至2023年12月31日止年度的利息收入增加主要由於有價證券利率上升所致。

截至2023年12月31日止年度，我們的瑞士附屬公司以美元以外貨幣計值的交易的外匯虧損較截至2022年12月31日止年度的收益有所增加，主要由於美元兑瑞士法郎貶值所致。

流動資金和資本資源

概述

由於我們大量的研發開支，我們自成立以來就產生了經營虧損。我們主要通過出售可轉換承兑票據、可轉換優先股、公開發行普通股以及通過與羅氏公司的合作為我們的業務提供資金。

於2023年10月30日，本公司根據證券購買協議在登記直接發售中出售預融資認股權證，以購買10，000，400股本公司普通股，購買價為每份預融資認股權證2.4999美元，總所得款項為2500萬美元，未支付估計發行費用。該等預撥資金認股權證可即時按行使價每股0. 0001元行使，並可隨時行使，直至該等預撥資金認股權證獲悉數行使為止。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物、受限制現金和有價證券2.370億美元，累計赤字3.659億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物、受限制現金和有價證券將足以為我們的計劃運營提供資金，直至該等財務報表發佈日期後至少一年。

現金流

下表彙總了所示期間的現金流：