目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

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委員會文件編號：001-35403

Verastem，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(781) 292-4200

根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。◻ 是⌧ 不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。◻ 是⌧ 不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。⌧ 是 ◻*否

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。⌧ 是 ◻*否

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈財務報表的錯誤的更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐是☒*否

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$186,689,509.

截至2024年3月13日，註冊人普通股的流通股數量為25,295,495

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以引用方式併入的文件

根據第14A條規定將於2024年5月23日舉行的註冊人年度股東大會向證券交易委員會提交的最終委託書的部分內容將根據第三部分第10、11、12、13和14項的要求以引用的方式併入本表格10-K中。最終委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度後120天內提交給證券交易委員會。

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前瞻性陳述

本年報表格10—K包含前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。所有聲明，除了與當前事實或當前條件或歷史事實有關的聲明，包含在本年度報告表格10—K，包括關於我們的戰略，未來運營，未來財務狀況的聲明，包括我們繼續作為持續經營通過一年的能力，自截至2023年12月31日的經審計財務報表之日起，未來收入，預計成本、前景、計劃和管理目標均為前瞻性陳述。此類聲明涉及，除其他外，我們的項目和候選產品avutometinib的開發和活動，（快速加速纖維肉瘤（"RAF"）/絲裂原活化蛋白激酶（"MEK"）程序）和defactinib（粘着斑激酶（"FAK"）項目），我們計劃和即將進行的臨牀試驗的結構，我們臨牀試驗的潛在臨牀價值，以及臨牀開發、監管提交和活動商業化的時間軸和適應症。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“將”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

前瞻性陳述並不能保證未來表現，我們的實際結果可能與我們作出的前瞻性陳述中討論的結果存在重大差異。適用的風險和不確定性包括以下方面的風險和不確定性：我們候選產品的開發成功和潛在商業化，包括avutometinib與其他化合物（包括defactinib、LUMAKRAS ®和其他化合物）聯合使用；研究和開發中固有的不確定性，例如臨牀試驗的負面或意外結果，可能向任何司法管轄區的監管機構提交的候選產品申請的發生或時間；任何司法管轄區的監管機構是否以及何時批准可能為我們的候選產品提交的任何此類申請，以及，如果批准，我們的候選產品是否會在這些司法管轄區取得商業成功；我們為候選產品獲得、維護和執行專利和其他知識產權保護的能力；任何法律訴訟的範圍、時間和結果；監管機構關於試驗設計、標籤和其他可能影響候選產品的時間、可用性或商業潛力的事項的決定；我們候選產品的臨牀前測試以及臨牀試驗的初步或中期數據是否能夠預測正在進行或以後臨牀試驗的結果或成功；我們候選產品的償還時間、範圍和比率尚不確定；第三方支付者（包括政府機構）可能無法報銷；可能存在影響我們候選產品的競爭性發展；可能無法在預期時獲得數據；臨牀試驗的入組時間可能比預期更長；我們的候選產品將導致不良安全性事件和/或額外數據或分析可能引起意外擔憂，或導致與其療效水平相比無法管理的安全性特徵；我們的候選產品可能會遇到生產或供應中斷或故障； 我們所依賴的任何第三方合同研究組織、合同製造組織、臨牀站點或承包商等未能充分發揮作用；我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人比我們更早或更成功地開發或商業化產品，這可能會導致以下方面的市場份額或市場潛力下降我們的候選產品；我們將無法成功啟動或完成候選產品的臨牀開發和最終商業化；我們候選產品的開發和商業化將比計劃的時間更長或成本更高，包括進行額外研究的結果；我們可能沒有足夠的現金來資助我們計劃的運營；我們不能吸引和留住高素質的人才；我們或中外製藥有限公司(“中外製藥”)將無法根據avutometinib許可協議全面履行；我們候選產品的目標市場可能比我們目前估計的要小；Secura Bio，Inc.(“Secura”)將無法在與Secura Bio，Inc.的資產購買協議下全面履行，包括與里程碑付款有關；我們將不會看到我們已有並可能繼續根據與GenFleet治療(上海)公司(“GenFleet”)的合作和期權協議進行的付款的投資回報，或者GenFleet將無法根據協議全面履行；我們未來可能無法通過產品許可、聯合促銷安排、公開或私募股權、債務融資或其他方式獲得足夠的融資；我們不會為我們的候選產品尋求或提交監管備案；我們的候選產品不會獲得監管批准，不會成為商業上成功的產品，也不會為患者提供新的治療選擇。其他風險和不確定因素包括在本10-K表格年度報告中“風險因素”標題下以及在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的任何後續文件中確定的那些風險和不確定因素。

由於這些和其他因素，我們可能無法實現我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。本年度報告Form 10-K中包含的前瞻性陳述反映了我們截至本報告發布之日的觀點。除非法律另有要求，否則我們不承擔、也不特別否認因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的任何義務。

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第一部分

第2項：業務

概述

我們是一家處於後期開發階段的生物製藥公司，正在進行註冊指導試驗，致力於為抗擊癌症的患者推進新藥。我們的研究重點是新型抗癌藥物，這些藥物可以抑制癌症中促進癌細胞存活和腫瘤生長的關鍵信號通路，特別是抑制RAF/MEK和FAK抑制。

我們最先進的候選產品avutometinib和defactinib正在進行臨牀前和臨牀研究，用於治療各種實體腫瘤，包括但不限於低度惡性漿液性卵巢癌(LGSOC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、結直腸癌(CRC)和黑色素瘤。我們認為，對於對目前可用的治療沒有充分反應的癌症，avutometinib作為一種治療藥物，作為單一藥物或與defactinib、其他藥物、其他途徑抑制劑或其他當前和新興的護理治療標準聯合使用時，可能是有益的。

Avutometinib是一種口服使用的一流獨特的小分子RAF/MEK鉗，可抑制與腫瘤細胞增殖、遷移、轉化和生存有關的ras肉瘤(“RAS”)/RAF/MEK，ERK絲裂原激活途徑激酶(“MAPK”)途徑。與其他僅有MEK的抑制劑不同，avutometinib是一種雙RAF/MEK鉗制藥，可以阻斷MEK激酶的活性和誘使E-FO顯性負性RAF-MEK複合體的形成阻止了A-Raf原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶(ARAF)、B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶(BRAF)和C-RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶(CRAF)對MEK的磷酸化。僅有MEK的抑制劑(如曲美替尼)的療效可能有限，因為它們通過減輕依賴細胞外信號調節的激酶(“ERK”)的途徑來誘導MEK的磷酸化(“pMEK”)。對RAF的背部抑制。通過抑制RAF介導的MEK的磷酸化，avutometinib具有不誘導pMEK的優勢。Avutometinib的這一獨特機制使其能夠更有效地抑制ERK信號轉導，並可能增強對MAPK通路驅動的癌症。我們使用術語“斜坡”來指代我們的皇家空軍和MEK計劃。

Avutometinib已被證明可以抑制MAPK通路信號和存在MAPK通路改變的腫瘤細胞系的增殖，包括Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)和BRAF突變等。Avutometinib已顯示出強大的抗腫瘤活性，作為單一療法並與(I)靶向平行通路的藥物(如FAK、CDK4/6和mTOR的抑制劑)、(Ii)靶向MAPK通路中其他節點的藥物(如抗EGFR、SOS1、KRAS G12C和KRAS G12D抑制劑)、(Iii)化療、聯合應用和(Iv)抗PD-1。Avutometinib單獨或與defactinib聯合使用，已獲得用於治療美國所有LGSOC患者的孤兒藥物指定。

Defactinib是FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶（"PYK2"）的口服小分子抑制劑，目前正在評估其作為多種實體瘤的潛在聯合療法。FAK和PYK2是非受體蛋白酪氨酸激酶的同一家族成員，它們整合來自整合素和生長因子受體的信號以調節細胞增殖、存活、遷移和侵襲。Defactinib可直接靶向惡性細胞，也可通過調節腫瘤微環境。我們的科學家和世界知名研究機構的合作者的臨牀前研究表明，FAK抑制可以延緩癌症模型中的腫瘤進展，這與基質密度和免疫抑制細胞羣降低有關。此外，已證明FAK的激活是對MAPK通路抑制的推定適應性耐藥機制，支持Avutometinib聯合defactinib治療攜帶MAPK通路改變的癌症的臨牀評價。 Defactinib已在美國、歐盟和澳大利亞獲得卵巢癌孤兒藥指定。

已發現avutometinib和defactinib的組合在患有KRAS突變體和KRAS野生型複發性LGSOC的患者中具有臨牀活性，並且已獲得美國食品藥品管理局（"FDA"）的突破性指定，用於治療患有複發性LGSOC的所有患者，無論KRAS狀態如何，在包括鉑類化療在內的一系列或多系列既往治療之後。

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在2020年第四季度，我們開始了一項名為RAMP 201研究的註冊導向試驗，研究avutometinib作為單藥治療和與defactinib聯合治療複發性LGSOC患者。RAMP 201研究是一項自適應的兩部分多中心、平行隊列、隨機化、開放標籤試驗，旨在評價avutometinib單藥和與defactinib聯合治療複發性LGSOC患者的療效和安全性。基於在計劃的中期分析中確認的客觀緩解率較高，Avutometinib和defactinib聯合用藥已被宣佈為前瞻性治療方案，並採用預先指定的標準，承認defactinib的已證明貢獻。

摘要突出了我們RAMP 201研究A部分（選擇階段）的更新中期結果，在2023年6月2日至6日在伊利諾伊州芝加哥舉行的美國臨牀腫瘤學會（“ASCO”）年會上的海報討論會上提出（數據截止日期為2023年4月6日）。在RAMP 201研究A部分的該數據中，31例複發性LGSOC患者接受了avutometinib和defactinib聯合治療，其中29例患者可評價療效，至少隨訪12個月，13例患者繼續接受研究治療。

總體而言，患者接受了中位4種既往全身治療方案（最多11種）的重度預治療，包括大多數患者既往鉑類化療、內分泌治療和貝伐珠單抗，約13%患者既往接受過MEK抑制劑治療。經盲法獨立中心審查證實的客觀緩解率（"ORR"）為45%（13/29；95%CI：26%—64%），大多數患者觀察到腫瘤縮小（86%（25/29）。 此外，四分之三接受過MEK抑制劑的患者對該組合有反應。

在KRAS突變型LGSOC患者中，聯合組的ORR為60%（9/15），在KRAS野生型LGSOC患者中，聯合組的ORR為29%（4/14），中位緩解時間為5.5個月（範圍1.6—14.7個月）。尚未達到中位緩解持續時間和中位無進展生存期。我們計劃在2024年上半年的科學醫學會議上展示RAMP 201研究A部分和B部分的全部數據。

2023年12月，我們宣佈啟動一項驗證性III期試驗，以評估avutometinib和defactinib聯合治療複發性LGSOC患者，名為RAMP 301。RAMP 301是一項全球隨機確證性試驗，將評價avutometinib和defactinib與標準化療或激素治療在複發性LGSOC患者中的療效和安全性。RAMP 301是FDA要求avutometinib和defactinib聯合治療複發性LGSOC的確證性研究。

根據RAMP 201研究的成熟數據，以及藥物啟動的I期FRAME試驗的結果，我們計劃於2024年上半年向FDA提交Avutometinib和defactinib聯合用藥的加速批准新藥申請（“NDA”）。我們還打算與全球監管機構（包括歐洲和日本的監管機構）展開討論，目的是最終在其他地區尋求合併的批准。

於二零二一年九月，我們與安進公司（Amgen，Inc.）訂立臨牀合作協議。（"Amgen"）評價avutometinib與Amgen的KRAS G12C抑制劑LUMAKRAS的聯合用藥^® （sotorasib）在一項名為RAMP 203的I/II期研究中。I/II期試驗將評價avutometinib聯合LUMAKRAS在既往未接受過KRAS G12C抑制劑治療的KRAS G12C NSCLC患者以及在使用KRAS G12C抑制劑治療後進展的患者中的安全性、耐受性和療效。該試驗將建立在臨牀前數據的基礎上，該數據顯示，與LUMAKRAS聯合使用，(KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）相對於任一單獨藥物。RAMP 203研究進展至推薦的II期劑量為4 mg avutometinib聯合960 mg LUMAKRAS，並在G12C抑制劑初治患者和既往G12C單藥治療發生疾病進展的患者中開始B部分劑量擴展。2023年10月，我們宣佈了RAMP 203研究的初步安全性和藥代動力學結果以及初步療效結果，這些結果於2023年10月11日至15日在馬薩諸塞州波士頓舉行的AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療國際會議上發表。這些初步結果顯示，療效可評價患者的確認ORR為25%（3/12），在KRAS G12C抑制劑耐藥（14.3%；1/7）和初治（40%；2/5）患者中均觀察到。2024年1月，

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FDA授予avutometinib和LUMAKRAS聯合治療既往至少接受過一種全身性治療且既往未接受過KRAS G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型轉移性NSCLC患者的快速通道認證。基於在KRAS G12C突變型NSCLC臨牀前模型中，當FAK抑制劑與G12C抑制劑和avutometinib一起添加時，更強的腫瘤消退，我們計劃在RAMP 203研究中添加defactinib。我們計劃在2024年年中提供RAMP 203研究的數據更新。

於二零二一年十一月，我們與Mirati Therapeutics，Inc.訂立臨牀合作協議。（"Mirati"）評估avutometinib與Mirati的KRAS G12C抑制劑KRAZATI的聯合^®（adagrasib）在一項名為RAMP 204的I/II期試驗中。該I/II期試驗將評估avutometinib聯合KRAZATI治療KRAS G12C抑制劑治療後進展的KRAS G12C NSCLC患者的安全性、耐受性和療效。該試驗將建立在臨牀前數據的基礎上，該數據顯示，與KRAZATI聯合使用，(KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）相對於任一單獨藥物。RAMP 204研究是開放的，正在招募。正在進行劑量遞增。我們計劃在2024年年中提供RAMP 204的最新數據。

2022年5月，我們獲得胰腺癌網絡（“PanCAN”）頒發的首個“治療加速器獎”，獎金高達380萬美元。這筆贈款預計將用於支持Avutometinib與defactinib聯合的1b/2期臨牀試驗，名為RAMP 205。這項Ib/II期試驗正在評價avutometinib和defactinib聯合GEMZAR的安全性、耐受性和療效^® （吉西他濱）和ABRAXANE^® （Nab—紫杉醇）治療既往未經治療的轉移性胰腺腺癌患者。RAMP 205試驗正在評估avutometinib（靶向突變KRAS，其在90%以上的胰腺腺癌中突變）和defactinib（降低基質密度和對avutometinib的適應性耐藥性）與標準GEMZAR/ABRAXANE方案聯合使用是否可以改善此類胰腺癌患者的結局。2022年8月，PanCAN同意向我們提供額外的50萬美元，用於患者樣本的收集和翻譯分析。RAMP 205試驗正在開放和登記。正在進行劑量遞增。我們計劃在2024年上半年提供RAMP 205的初步安全性和有效性結果。

此外，目前正在通過研究者申辦的試驗（"IST"）研究avutometinib和defactinib與免疫抑制劑和其他藥物聯合使用。 用於治療各種實體瘤，包括但不限於CRC， 具有MAPK通路改變的婦科癌症、乳腺癌、甲狀腺癌和黑素瘤.

於二零二三年八月，我們與GenFleet訂立合作及期權協議（“GenFleet協議”），據此，GenFleet授予我們期權， 在中國大陸、香港、澳門和臺灣（“GenFleet地區”）以外的全球範圍內獲得獨家開發和商業化權利，用於最多三個針對RAS通路驅動的癌症的腫瘤學項目（“GenFleet選項”）.我們可能會根據程序執行GenFleet選項。此次合作建立在兩家公司在腫瘤學小分子藥物開發方面的優勢基礎上，使我們能夠將我們的臨牀開發和監管專業知識與GenFleet完成的發現能力合作。這種協同合作包括我們的經驗和已建立的合作者網絡，包括RAS生物學和RAS路徑驅動的癌症的科學和臨牀專家，以及GenFleet在其KRAS G12C抑制劑項目方面的成就。2023年12月，我們宣佈選擇一種具有潛在同類最佳特性的口服KRAS G12D抑制劑作為我們與GenFleet合作的主導項目。主要腫瘤學發現計劃是一種口服生物可利用的、強效和選擇性的小分子KRAS G12D抑制劑，名為GFH375/VS—7375。GenFleet計劃於2024年上半年在中國提交研究性新藥申請（“IND”），並於2024年下半年啟動GFH375/VS—7375的I期臨牀試驗。

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我們的重點

我們專注於抗癌激酶抑制劑的開發和商業化，以優化療效和安全性—主要作為口服藥物和藥物候選，旨在治療各種形式的癌症。癌症是一組以異常細胞不受控制的生長和擴散為特徵的疾病。美國癌症協會估計，2023年美國新增癌症病例超過190萬例，超過60萬人死於癌症。目前癌症的治療方法包括手術、放療、化療、激素治療、免疫治療、細胞治療和靶向治療。儘管經過多年的深入研究和臨牀應用，但這些目前的治療方法往往無法治癒癌症，而且往往會引起副作用。例如，常規化療通過破壞細胞週期來阻止腫瘤生長，導致細胞死亡。化療能有效殺死癌細胞，因為癌細胞通常比正常細胞生長得更快。然而，化療也針對身體快速生長的正常細胞，如血細胞、毛囊以及口腔、胃和腸道的細胞。因此，它們具有一系列副作用，儘管這些治療可能在最初降低腫瘤負荷方面取得成功，但它們最終無法殺死所有癌細胞和/或有效破壞腫瘤微環境，可能導致最終的疾病進展。

因此，癌症仍然是世界上最嚴重的健康問題之一，是美國僅次於心臟病的第二大常見死因。例如，美國國家癌症研究所的監測、流行病學和最終結果計劃（“NCI”；“SEER”）報告説，在2023年，美國大約有19，710個新的卵巢癌病例，238，340個新的肺癌病例，64，050個新的胰腺癌病例和153，020個新的結直腸癌病例。

隨着新技術和關鍵發現的應用，我們相信我們現在正在進入一個癌症研究的時代，其特點是對癌症生物學的更深入的理解。我們相信，口服靶向療法的潛力，以及快速發展的免疫療法領域，或利用人體免疫系統對抗癌症，為開發更有效的癌症治療提供了機會。

我們利用我們在轉化研究和對癌症治療途徑的深刻理解以及戰略合作伙伴關係方面的專業知識，以確定，開發和提供有效的選擇，以解決未滿足的需求。我們認為，幫助癌症患者的最佳方法是推進新出現的疾病機制，並開發針對這些機制的新療法。

儘管在癌症治療方面取得了重大進展，但未得到滿足的需求依然存在。KRAS長期以來一直是最難以捉摸的致癌蛋白之一。KRAS突變腫瘤存在於約30%的人類癌症中，歷史上一直存在着困難的治療挑戰，並且通常與顯著較差的預後相關。自近四十年前發現KRAS以來，研究人員一直在努力開發有效阻斷KRAS突變促癌作用的療法。Sotorasib（LUMAKRAS）和adagrasib（KRAZATI）是首個直接靶向KRAS G12C的藥物，並分別於2021年和2022年獲得FDA批准用於KRAS G12C NSCLC患者。與確定這些類型癌症的新治療方案相關的挑戰包括對單一藥物的耐藥性，確定與MEK抑制劑的耐受聯合治療方案，以及正在開發的新KRAS抑制劑，僅針對所有KRAS突變癌症中的少數。

我們的重點是通過腫瘤微環境直接和間接靶向癌細胞。

低級別漿液性卵巢癌（“LGSOC”）

LGSOC是一種緩慢生長的癌症，死亡率高。據估計，約70%的LGSOC腫瘤由MAPK通路相關基因的突變驅動，約30%的患者攜帶KRAS突變，另外約40%的患者攜帶其他MAPK通路相關基因的突變。據估計，美國有6，000名患者，全世界有80，000名患者患有這種疾病。大約一半的被診斷者年齡在20多歲至40多歲。LGSOC的中位生存率為10年，隨着疾病進展，85%的患者經歷了復發並忍受嚴重疼痛和併發症。儘管反應率低，化療仍然是治療這種疾病的標準。大多數現有

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研究的重點是高級別漿液性卵巢癌(“HGSOC”)。然而，LGSOC在臨牀、組織學和分子生物學上與HGSOC是獨一無二的，現有的治療方法有限。

目前，avutometinib與defactinib聯合用於治療複發性LGSOC患者的評估是在名為RAMP 201的第二階段註冊指導研究中進行的，(Ii)在名為RAMP 301的第三階段驗證性試驗中進行，(Iii)在IST名為FRAME的研究中進行。Avutometinib還在與defactinib聯合在ISS中進行研究，以評估對其他MAPK途徑突變的婦科癌症(如高級別和粘液性卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌)的療效。

非小細胞肺癌(NSCLC)

肺癌是美國和世界範圍內與癌症相關的死亡的主要原因。大約85%的肺癌是非小細胞肺癌，其餘15%的肺癌是小細胞肺癌。腺癌和鱗癌是NSCLC最常見的亞型，分別佔NSCLC病例的50%和30%，其餘NSCLC病例為大細胞癌、混合或罕見組織學類型。腺癌最常見的分子改變可以通過口服治療來靶向。最常見的分子改變是KRAS基因突變(約佔腺癌的25%)，其中KRAS G12C是最常見的(約佔腺癌的13%)。幾種酪氨酸激酶抑制劑正在為KRAS G12C非小細胞肺癌患者開發，其中KRAS G12C抑制劑LUMAKRAS(Sotorasib)和KRAZATI(Adagrasib)目前已獲批准。LUMAKRAS和KRAZATI單一療法的應答率相對較低，進展時間較短，因此，許多藥物正在與這些G12C抑制劑聯合使用，包括分別在RAMP 203和RAMP 204中使用的阿魏美替尼。

目前，avutometinib與Amgen公司的KRAS-G12C抑制劑LUMAKRAS聯合用於KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的1/2期試驗名為RAMP 203，以及(Ii)與Mirati的KRAZATI聯合用於KRAS G12C突變NSCLC患者的名為RAMP 204的1/2階段試驗。

胰腺癌

2023年，NCI估計胰腺癌是美國診斷出的第十種最常見的癌症，該疾病是美國與癌症相關的第三大死亡原因。胰腺癌往往預後不佳，即使在早期診斷也是如此。胰腺癌通常擴散迅速，在早期階段很少被發現，這是它是癌症死亡的主要原因。胰腺癌的症狀和體徵可能要等到胰腺癌發展到不可能完全切除的程度時才會出現。胰腺癌是在過去40年裏存活率沒有顯著提高的少數癌症之一。NCI估計，根據2016-2020年的病例，胰腺癌的新發病率為每年每10萬人13.3例。胰腺癌的死亡率非常高，根據2013年至2019年的五年相對存活率，約88%的患者在首次診斷後五年內死亡。確診的中位年齡為70歲，男性略高於女性。

從生存率來看，胰腺癌的預後非常差，這表明需要新的治療方法。化療或化療加放療提供給無法通過手術切除腫瘤的患者。免疫腫瘤學藥物並未顯示胰腺癌患者的治療結果有顯著改善。化療和免疫治療對改善預後的影響有限，可能是由於胰腺腫瘤和腫瘤微環境中普遍存在的緻密間質所致。KRAS的激活突變是胰腺癌的一個關鍵啟動事件。KRAS突變發生在高達95%的胰腺癌中，KRAS G12D、G12V和G12R分別發生在約37%、28%和13%的患者中。此外，胰腺癌通常表現為高間質密度，由成纖維細胞和緻密的細胞外基質組成，這被認為限制了細胞毒藥物和T細胞對胰腺腫瘤的滲透。因此，在標準的Gemzar/ABRAXANE方案中，有很強的科學依據將avutometinib(靶向突變的KRAS)和defactinib(減少間質密度和對avutometinib的適應性抵抗)合併到標準的Gemzar/ABRAXANE方案中，以提高應答率和生存率。目前，在名為RAMP 205的1b/2期臨牀試驗中，阿武託美替尼與Defactinib+吉西他濱/NAB-紫杉醇聯合用於治療晚期胰腺癌患者的療效正在接受評估。

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結直腸癌(“CRC”)

CRC，也被稱為結腸癌、結腸癌或直腸癌，是從結腸癌或直腸癌(大腸的一部分)發展而來的癌症。根據美國癌症協會的數據，每23名男性和每26名女性中就有一人在有生之年被診斷出患有結直腸癌。在美國，CRC是導致癌症死亡的第二大原因。NCI估計，根據2016-2020年的病例，結直腸癌的新發病率為每10萬名男性和女性中每年36.6例，2013-2019年結直腸癌患者的五年相對存活率約為65%。個體存活的可能性取決於癌症的晚期程度，是否所有的癌症都可以通過手術切除，以及這個人的整體健康狀況。

用於結直腸癌的治療方法可能包括手術、放射治療、化療和靶向治療的一些組合。侷限在結腸壁內的癌症可能可以通過手術治癒，而已經廣泛擴散的癌症通常是無法治癒的，管理的重點是改善生活質量和症狀。KRAS突變存在於大約45%的結直腸癌中，並預示着對西妥昔單抗等抗EGFR抗體缺乏反應。儘管KRAS G12C抑制劑LUMAKRAS(Sotorasib)和KRAZATI(Adagrasib)聯合抗EGFR抗體在KRAS G12C結腸癌中的臨牀試驗顯示出良好的活性，但KRAS G12C只在3%的結直腸癌中發生。因此，對於攜帶其他KRAS突變的CRC患者需要新的治療方法，包括KRAS G12D和KRAS G12V，分別佔13%和9%。已有研究表明，同時靶向MAPK通路中的多個結節對於深度和持久的反應可能是必要的，這支持了Avutometinib聯合抗EGFR對KRAS突變CRC患者的臨牀評估。目前，阿武託美替尼與抗EGFR抗體西妥昔單抗聯合治療IST中的晚期KRAS突變結直腸癌患者正在接受評估。

黑色素瘤

2023年，NCI估計，根據2016-2020年的病例，大約有97,610名患者被診斷為黑色素瘤癌症，即每10萬人中有21.0例黑色素瘤癌症。NCI估計，2013-2019年的五年存活率約為94%，黑色素瘤是一種在黑素細胞中發展的皮膚癌。黑素細胞位於表皮的深層，介於基底細胞層之間。黑素細胞產生一種叫做黑色素的色素。這會使皮膚呈現出自然的顏色。這種色素有助於保護身體免受來自太陽的紫外線(UV輻射)。黑色素瘤最常見於接受過強烈、間歇性陽光/紫外線照射的身體部位。黑色素瘤是危險的和侵襲性的，因為如果不在早期階段進行治療，它可以迅速擴散到其他器官。大約30%的黑色素瘤開始於現有的葡萄胎，但其餘的開始於正常皮膚。

黑色素瘤的五種標準治療方法是手術、化療、放射治療、免疫治療和靶向治療。在黑色素瘤患者中，MAPK通路的突變主要發生在BRAF(52%)、NRAS(28%)和NF1(14%)。儘管FDA批准了幾種選擇性BRAF抑制劑或與MEK抑制劑聯合治療BRAF V600E/K黑色素瘤，但仍需要藥物來提高應答率、反應持續時間和耐受性。此外，在BRAF+MEK抑制劑聯合和免疫檢查點抑制劑進展後，沒有針對BRAF V600E黑色素瘤患者的靶向治療選擇。目前，在使用或不使用BRAF抑制劑Enorafenib的情況下，avutometinib和defactinib聯合治療IST中皮膚黑色素瘤腦轉移的患者正在接受評估。

我們的戰略

通過聯合應用阿伐他替尼和地法替尼，我們尋求通過直接靶向腫瘤細胞、增強抗腫瘤免疫、調節局部腫瘤微環境、克服對MAPK通路抑制的適應性抵抗機制來利用多方面的方法治療癌症。我們的目標是打造一家領先的生物製藥公司，專注於新藥的開發和商業化，這些新藥使用多方面的方法來改善癌症患者的預後。

我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

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我們的候選產品和流水線

目前，我們的候選流水線產品包括阿武託美替尼作為單一療法，並與地法替尼和其他藥物聯合使用，這些藥物繼續在臨牀上接受評估，用於治療各種類型的癌症。下表代表了我們的管道的狀態：

¹FDA突破性治療指定

² FDA快速通道認證

RAMP 301研究=NCT06072781

斜坡201研究=NCT04625270

RAMP 203研究=NCT05074810

RAMP 204研究=NCT05375994

斜坡205研究=NCT05669482

框架研究=NCT03875820

MAPK通路驅動的婦科癌症中的IST=NCT05512208

中腎婦科癌症中的IST=NCT05787561

KRAS突變體CRC=NCT05200442中的IST

ER+乳腺癌中的IST=NCT05608252

甲狀腺癌中的IST=NCT06007924

上表中我們發展計劃的狀態代表正在進行的發展階段，並不對應於特定階段的完成。藥物開發涉及高度的風險和投資，我們的開發計劃的地位、時機和範圍可能會發生變化。本年度報告10-K表格的“風險因素”部分討論了可能對我們的藥物開發工作產生不利影響的重要因素。

阿武託美替尼和地法替尼

Avutometinib是一種研究中的一流口服唯一小分子RAF/MEK鉗，可抑制參與細胞增殖、遷移、轉化和腫瘤細胞生存的MAPK途徑。與其他僅有MEK的抑制劑不同，avutometinib是一種雙重的RAF/MEK鉗夾，可以阻斷MEK激酶的活性，並誘導形成顯性的負RAF-MEK複合體，阻止ARAF、BRAF和CRAF對MEK的磷酸化。只有MEK的抑制劑(如曲美替尼)通過解除細胞外信號調節激酶(ERK)依賴的RAF反饋抑制而矛盾地誘導pMEK，這可能限制其療效。通過抑制RAF介導的MEK的磷酸化，avutometinib具有不誘導pMEK的優勢。Avutometinib的這種獨特機制能夠更有效地抑制ERK信號，並可能增強

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對MAPK途徑驅動的癌症的治療活性。Avutometinib單獨或與defactinib聯合使用，已獲得用於治療美國所有LGSOC患者的孤兒藥物指定。

Defactinib是一種FAK和PYK2的口服小分子抑制劑，目前正被評估為各種實體腫瘤的潛在聯合療法。FAK和PYK2是同一非受體蛋白酪氨酸激酶家族的成員，它們整合來自整合素和生長因子受體的信號來調節細胞的增殖、存活、遷移和侵襲。我們的科學家和世界知名研究機構的合作者進行的臨牀前研究表明，在癌症模型中，抑制FAK可以延緩腫瘤的進展，這與基質密度和免疫抑制細胞數量的減少有關。此外，FAK的激活可能是一種對MAPK通路抑制的適應性抵抗機制，支持阿魏美替尼與地法替尼聯合治療存在MAPK通路改變的癌症的臨牀評估。Defactinib已在美國、歐盟和澳大利亞獲得卵巢癌孤兒藥指定。

在一種或多種先前的治療方法，包括基於鉑的化療之後，avutometinib和defactinib的組合已經獲得FDA的突破性指定，用於治療復發的LGSOC患者，無論KRAS狀態如何。

3期研究(稱為RAMP(RAF和MEK計劃)301研究)Avutometinib和Defactinib治療複發性LGSOC的驗證性試驗

RAMP 301研究是GOG基金會和我們贊助的歐洲婦科腫瘤試驗小組網絡之間的國際合作。這項試驗預計將招募270名患者，他們將被隨機分為阿託美替尼和地法替尼的組合，或研究人員選擇的化療(聚乙二醇化脂質體多柔比星、紫杉醇或拓撲替康)或激素治療(來曲唑或阿那曲唑)。主要終點是通過盲法獨立中央審查獲得的無進展生存。次要終點包括ORR、反應​持續時間、疾病控制率、安全性和耐受性、患者報告的結果和總存活率。RAMP 301是一項全球研究，在美國北部和澳大利亞開放註冊，並計劃在加拿大北部、英國北部、歐洲和韓國註冊。

RAMP 301是FDA要求的驗證性研究，目的是聯合使用avutometinib和defactinib，以可能獲得完全批准，用於治療復發的LGSOC患者。我們打算根據RAMP 201研究的成熟數據，以及2024年上半年研究者發起的框架試驗的結果，提交一份關於阿武託美替尼和地法替尼聯合使用的加速批准NDA。2023年7月，我們宣佈與FDA敲定了301號坡道的設計，並於2023年12月啟動了301號坡道的研究。

第2階段研究(稱為RAMP(RAF和MEK計劃)201研究)Avutometinib和Defactinib在複發性LGSOC中的註冊指導研究

RAMP 201研究於2020年11月啟動，是一項針對複發性LGSOC患者的Autometinib和Defactinib的註冊指導臨牀研究。

RAMP 201研究是一項國際性的適應性兩部分多中心、平行隊列、隨機、開放標籤研究，目的是評估阿伐托米尼單獨和與地法替尼聯合治療複發性LGSOC患者的療效和安全性。RAMP 201研究的A部分(選擇階段)的目標是在Avutometinib單一治療或正在研究的B部分(擴展階段)中選擇Autometinib和defactinib的組合之間的前進方案。 此外，在KRAS突變體和KRAS野生型LGSOC中評估了療效。研究的B部分（擴展期）檢查所選方案的療效和安全性參數。A部分將符合條件的患者隨機分配至avutometinib單藥治療組（n = 33）或avutometinib和defactinib聯合治療組（n = 31）。基於在計劃的中期分析中具有預先指定標準的證實客觀緩解率較高，已宣佈avutometinib和defactinib聯合給藥為前瞻性治療方案。

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我們計劃在2024年上半年的科學醫學會議上展示RAMP 201研究A部分和B部分的全部數據。

更新LGSOC患者II期RAMP 201研究A部分（2023年5月）

摘要強調RAMP 201研究A部分的更新中期結果，在2023年6月2日至6日在伊利諾伊州芝加哥舉行的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會的海報討論會上提出（數據截止日期為2023年4月6日）。

在RAMP 201研究A部分的該數據中，31例複發性LGSOC患者接受了avutometinib和defactinib聯合治療，其中29例患者可評價療效，至少隨訪12個月，13例患者繼續接受研究治療。

總體而言，患者接受了中位4種既往全身治療方案（最多11種）的重度預治療，包括大多數患者既往鉑類化療、內分泌治療和貝伐珠單抗，約13%患者既往接受過MEK抑制劑治療。45%（13/29；95%CI：26%—64%）的盲態獨立中心審查證實了ORR，大多數患者觀察到腫瘤縮小，86%（25/29）。此外，四分之三接受過MEK抑制劑的患者對該組合有反應。

在KRAS突變型LGSOC患者中，聯合組的ORR為60%（9/15），在KRAS野生型LGSOC患者中，聯合組的ORR為29%（4/14），中位緩解時間為5.5個月（範圍1.6—14.7個月）。尚未達到中位緩解持續時間和中位無進展生存期。

安全性特徵與之前報告的安全性數據一致。在所有治療患者（n = 81）中，聯合用藥最常見的治療相關不良事件為噁心和嘔吐、腹瀉、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、外周水腫、視力模糊、痤瘡樣皮炎和皮疹、疲乏和皮膚乾燥，其中大多數為輕度至中度。迄今為止，研究中由於不良事件導致的中止率為12%（由於血CPK升高導致的中止率為4.9%）。

Avutometinib和Defactinib治療重度預治療患者人羣複發性LGSOC的療效和安全性數據（2023年11月）

RAMP 201研究A部分的計劃亞組分析結果於2023年11月5日至7日在韓國首爾舉行的國際婦科癌症學會全球年會（IGCS 2023）全體會議上以口頭報告的形式提出。

進行了該計劃的亞組分析，以評估既往治療線（"LoT"）（1—3 LoT，≥ 4 LoT）的療效（根據RECIST v1.1通過設盲獨立中心審查確認ORR）和安全性。該分析還評價了轉移性/複發性背景下最近既往治療的最佳緩解情況下的療效。

在RAMP 201研究的聯合治療組中，接受1—3線（45. 5%，5/11，95% CI 17—77）和≥ 4線（44. 4%，8/18，95% CI 22—69）治療的患者觀察到的ORR一致。在入組RAMP 201研究之前，僅2/23例（8. 7%）患者在轉移性/複發性背景下對其既往最後一次治療有應答，而Avutometinib和defactinib聯合治療在該亞組中產生的ORR為43. 5%（10/23）。avutometinib和defactinib的安全性特徵在接受較少和接受較多治療的亞組中相似，兩項分析均與既往報告的安全性數據一致。大多數治療後出現的不良事件為輕度至中度。

I/II期研究（FRAME) Avutometinib和Defactinib聯合治療KRAS突變型癌症患者的研究及後續分析

FRAME研究是一項開放標籤、藥物啟動的研究，旨在評估Avutometinib和defactinib聯合治療KRAS突變實體瘤患者的安全性、劑量反應和初步療效，包括LGSOC（包括KRAS突變和KRAS野生型）、KRAS突變NSCLC、KRAS。

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G12V NSCLC、KRAS突變型CRC、胰腺癌和RAS/RAF突變型子宮內膜癌。FRAME研究由Udai Banerji博士領導，正在英國進行。在本研究中，avutometinib採用每週兩次的劑量遞增方案給藥，每四周給藥3次。Defactinib採用每日兩次劑量遞增方案給藥，也是每四周三次。在三個隊列中評估了劑量水平：隊列1（avutometinib 3. 2 mg，defactinib 200 mg）；隊列2a（avutometinib 4 mg，defactinib 200 mg）；隊列2b（avutometinib 3. 2 mg，defactinib 400 mg）。推薦的II期劑量確定為avutometinib 3.2 mg + defactinib 200 mg。

更新LGSOC患者的I/II期FRAME研究結果（2023年9月）

2023年9月，我們在馬薩諸塞州波士頓舉行的第五屆年度RAS目標開發峯會上公佈了更新的FRAME研究療效數據（數據截止日期為2023年7月），顯示可評價的LGSOC患者的ORR為42%（11/26）。在KRAS突變型LGSOC患者（n = 12）中，ORR為58%（7/12），與KRAS野生型LGSOC患者（n = 12）相比，ORR為33%（4/12）。在所有LGSOC患者中，中位緩解持續時間為26. 9個月（95% CI：8. 5—47. 3），中位無進展生存期為20. 0個月（95% CI：11. 1—31. 2）。截至2023年7月數據截止日期，19%的患者（5/26）仍在接受研究治療，至少隨訪17個月。

Avutometinib聯合安進公司LUMAKRAS的I/II期試驗（稱為RAMP（RAF和MEK項目）203研究） （sotorasib）治療KRAS G12C NSCLC患者

2021年9月，我們與安進公司簽訂了一份臨牀合作協議，在一項名為RAMP 203的I/II期研究中評價avutometinib與安進公司的KRAS G12C抑制劑LUMAKRAS（sotorasib）聯合使用。I/II期試驗將評價avutometinib聯合LUMAKRAS在既往未接受過KRAS G12C抑制劑治療的KRAS G12C NSCLC患者以及在接受KRAS G12C抑制劑治療後進展的患者中的安全性、耐受性和療效。本研究正在研究Avutometinib（RAF/MEK抑制）與LUMAKRAS（KRAS G12C抑制）聯合治療KRAS G12C局部晚期或轉移性NSCLC，更完全垂直阻斷MAPK通路的潛在益處。RAMP 203研究已進展到隊列2（4 mg avutometinib聯合960 mg LUMAKRAS）。2024年1月，FDA授予Avutometinib和LUMAKRAS聯合治療KRAS G12C突變型轉移性NSCLC患者的快速通道指定，這些患者既往接受過至少一種全身性治療，且既往未接受過KRAS G12C抑制劑治療。

2023年10月，我們在2023年10月11日至15日在馬薩諸塞州波士頓舉行的AACR—NCI—EORTC分子靶點和癌症治療內部會議上介紹了初始安全性、藥代動力學和推薦的II期劑量（數據截止日期為2023年9月）。在療效可評價患者中，確認的ORR為25%（3/12），在KRAS G12C抑制劑耐藥（14.3%；1/7）和初治（40%；2/5）患者中均觀察到。

avutometinib聯合索托拉昔布的藥代動力學特徵與單藥治療研究結果相似。在avutometinib和sotorasib之間未觀察到藥物間相互作用。根據劑量限制性毒性評估，選擇Avutometinib 4.0 mg，每週兩次，21/28天+sotorasib 960 mg，每天一次，28/28天作為推薦的II期劑量。RAMP 203研究的擴展期正在招募初治或既往接受過KRAS G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型NSCLC患者。

基於在KRAS G12C突變型NSCLC臨牀前模型中，當FAK抑制劑與G12C抑制劑和avutometinib一起添加時，更強的腫瘤消退，我們計劃在RAMP 203研究中添加defactinib。我們計劃在2024年年中提供RAMP 203研究的數據更新。

Avutometinib聯合Mirati's的I/II期試驗（稱為RAMP（RAF和MEK項目）204研究） 克拉扎蒂（adagrasib）治療KRAS G12C NSCLC患者

2021年11月，我們與Mirati簽訂了一份臨牀合作協議，在一項名為：

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第204章.這項I/II期臨牀試驗正在評估avutometinib聯合KRAZATI治療KRAS G12C抑制劑治療進展的患者的安全性、耐受性和療效。該試驗將建立在臨牀前數據的基礎上，該數據顯示，KRAZATI（KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）聯合給藥可增強MAPK通路信號傳導的抗腫瘤療效。RAMP 204研究是開放的，正在招募。

我們計劃在2024年年中提供RAMP 204的最新數據。

Avutometinib + Defactinib聯合吉西他濱/Nab—紫杉醇的I/II期試驗（稱為RAMP（RAF和MEK項目）205研究）

2022年5月，我們獲得PanCAN頒發的首個“治療加速器獎”，獎金高達380萬美元。這筆贈款預計將用於支持Avutometinib與defactinib聯合的1b/2期臨牀試驗，名為RAMP 205。 這項Ib/II期試驗正在評估GEMZAR（吉西他濱）和ABRAXANE（Nab—紫杉醇）聯合avutometinib和defactinib治療既往未經治療的轉移性胰腺腺癌患者的安全性、耐受性和療效。RAMP 205研究正在評估avutometinib（靶向突變KRAS，其在超過90%的胰腺腫瘤中突變）和defactinib（降低基質密度和對avutometinib的適應性耐藥性）與標準GEMZAR/ABRAXANE方案聯合使用是否改善胰腺癌患者的結局。 RAMP 205研究是開放的，正在招募。正在進行劑量遞增。我們計劃在2024年上半年提供RAMP 205研究的初步安全性和有效性結果。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和成分、它們的使用方法和製造工藝的專利，以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他方面的發明。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們計劃通過提交針對成分、治療方法和患者選擇的專利申請，繼續擴大我們的知識產權，這些專利是我們正在進行的候選產品開發中創造或確定的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和授權機會來發展和保持我們的專有地位。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序或派生程序，以確定發明的優先權。

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專利

我們的專利組合包括全球已發佈和待處理的專利申請。這些專利申請分為兩類：(1)RAF/MEK抑制程序；(2)FAK抑制程序。

RAF/MEK抑制計劃

我們獨家授權了中外製藥有限公司(“中外製藥”)擁有的四個專利系列。第一個專利系列針對阿武託美替尼的成分提出權利要求，包括在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、以色列和新西蘭授予的專利，這些專利預計將於2027年2月到期。第二個專利家族針對製造阿武託美替尼的方法提出權利要求，包括在歐洲、日本和美國授予的專利，這些專利預計將於2032年9月到期。第三個專利系列涉及阿武託美替尼的劑量方案，包括在美國的一項預計將於2038年11月到期的已授權專利，在俄羅斯和臺灣地區的已授權專利，以及在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國、墨西哥和新加坡正在申請的專利。在這一系列中頒發的專利將有一個法定的到期日，即2038年5月。第四個專利系列涵蓋了將阿武託美替尼與FAK抑制劑(如defactinib)結合使用來治療患者的方法，其中包括美國一項預計將於2040年9月到期的授權專利，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度尼西亞、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、新加坡、美國和臺灣正在申請的專利。

除了中外製藥公司獨家授權的已發佈和正在申請的專利申請外，我們還擁有一個涵蓋阿武託美替尼固體形式的專利系列，其中包括一項預計將於2042年12月到期的美國專利授權，以及一項在美國正在申請的專利申請和一項國際申請。我們還擁有十個專利家族，涵蓋使用雙重RAF/MEK抑制劑治療患者的方法。第一、第二和第三個專利系列涵蓋了將雙重RAF/MEK抑制劑與另一種治療劑(如KRAS G12C抑制劑或免疫治療劑)結合使用以治療患者的方法，並正在美國和世界各地申請。第四個專利系列涵蓋了一種使用雙重RAF/MEK抑制劑來治療具有某些突變的患者的方法，該專利正在美國和世界各地申請。我們還有六個專利家族，涵蓋聯合使用雙重RAF/MEK抑制劑和另一種治療劑治療患者的方法，這些專利正在等待國際申請。六個專利家族中的一個是與弗朗西斯·克里克研究所共同擁有的，另一個是與北卡羅來納大學教堂山分校共同擁有的。將在這十個系列中頒發的任何美國專利都將有一個法定到期日，範圍從2041年1月到2043年5月。

FAK抑制程序

我們獨家授權輝瑞公司擁有的專利申請組合。（"Pfizer"），其涉及FAK抑制劑化合物及其使用方法，例如在癌症中。一個專利家族通常與defactinib相關。該專利系列包括已發佈的專利，其權利要求涵蓋了一般和具體的defactinib。例如，US 7，928，109具體涵蓋了defactinib的物質組成，並且US 8，247，411一般涵蓋了defactinib的物質組成。還包括具有針對治療方法和製備德法替尼的方法的權利要求的已發佈和待決專利申請。例如，US 8，440，822和US 10，450，297涵蓋製備德法替尼的方法。任何已經或將要在該系列中發佈的美國專利都將在2028年4月到期。相關病例已在全球範圍內獲得批准，包括澳大利亞、歐洲、巴西、墨西哥、印度、香港、加拿大、中國、韓國、以色列、新西蘭、南非、新加坡、臺灣、泰國和日本。

除了輝瑞獨家授權的已發佈和待審專利申請外，我們還擁有三個涵蓋defactinib的專利系列。一個家族涉及組合物（例如，口服劑型）和某些使用方法。任何將在該系列中發佈的美國專利將在2035年1月有一個法定的到期日。該系列的專利申請在全球範圍內正在申請，包括美國、泰國和中國，並已在澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲、香港、以色列、墨西哥、日本、韓國、新西蘭、新加坡和南非獲得批准。第二個家族涉及使用FAK抑制劑（例如德法替尼）與MEK抑制劑組合治療患者的方法。任何將在該系列中發佈的美國專利將在2035年2月有一個法定的到期日。這個家族的專利申請已經被批准

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全球，包括美國、日本、香港和歐洲。第三個家族涉及使用FAK抑制劑如defactinib與免疫抑制劑組合的方法。任何已經或將要在該系列中發佈的美國專利都將在2036年6月到期。該家族的專利申請在全球範圍內正在等待，包括歐洲、新西蘭、巴西、韓國、以色列、加拿大、日本和香港，並已在美國、澳大利亞、中國、歐亞大陸、墨西哥、新加坡和南非獲得批准。

我們獲得輝瑞授權的專利申請組合還包括針對VS—6062及其相關使用方法的四個專利申請系列。專利系列包括已發佈和未決的專利申請，其權利要求涉及VS—6062、製造方法和藥用鹽。這些專利已經在美國頒發，將分別於2023年12月、2025年4月和2028年11月到期。相關案例已在全球範圍內獲得批准，包括澳大利亞、加拿大、中國、日本和歐洲。斯坦福大學有權選擇VS—6062中的某些美國權利。

專利期

美國專利的基本期限是自最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年，該專利要求優先權。美國專利的有效期可以通過專利期限調整而延長，這對專利所有人在美國專利和商標局的行政延誤進行補償。在某些情況下，美國專利的期限會被終止免責聲明縮短，將其期限縮短為較早到期專利的期限。

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（英語：Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act of 1984），美國專利的期限可能有資格獲得專利期限的延長，以説明專利授予後藥物正在開發和監管審查的至少一部分時間。對於FDA批准是活性成分首次允許上市的藥物，哈奇—韋克斯曼法案允許延長一項美國專利的期限，該專利包括至少一項權利要求，涵蓋FDA批准的藥物的物質組成、FDA批准的使用該藥物的治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長的五年或自FDA批准藥物之日起14年中的較短者。一些外國司法管轄區，包括歐洲和日本，有類似的專利期限延長條款，允許延長涵蓋適用外國監管機構批准的藥物的專利期限。

牌照及商業優惠

GenFleet Therapeutics Inc

於2023年8月24日，我們訂立GenFleet協議，據此GenFleet授予我們GenFleet期權。我們可能會根據程序執行GenFleet選項。在2023年12月，我們宣佈領先的腫瘤學發現計劃是一種口服生物可利用的、強效和選擇性的小分子KRAS G12D抑制劑，名為GFH375/VS—7375。

我們於2023年9月向GenFleet預付了200萬美元，並將在GenFleet協議的前三年提供150萬美元的研究支持。此外，根據GenFleet協議，在實現某些開發和商業里程碑後，以及在我們行使所有三個GenFleet選項後，GenFleet將有權收取最高6.22億美元的付款。我們亦同意就GenFleet地區內授權產品的淨銷售額向GenFleet支付特許權使用費，金額從中位數到高個位數不等。

我們可以通過向GenFleet提供90天的書面通知，終止GenFleet協議全部或逐個程序。任何一方可全部終止GenFleet協議，或在逐個項目和逐個國家的基礎上終止GenFleet協議，如果另一方未能糾正違約行為，應提前60天書面通知對方。任何一方也可在涉及另一方的某些破產事件時終止全部GenFleet協議。

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賽庫拉生物公司

於2020年8月10日，我們與Secura簽署了資產購買協議（“Secura APA”），並於2020年9月30日完成交易。

根據Secura APA，我們向Secura出售了我們在腫瘤適應症中研究、開發、商業化和生產含duvelisib產品的獨家全球許可證。出售包括與duvelisib在腫瘤適應症中的若干知識產權、若干現有duvelisib庫存、與duvelisib有關的若干合同項下的索賠和權利。根據Secura APA，Secura承擔了屬於duvelisib腫瘤學項目一部分的所有運營和財務責任，包括在美國和歐洲與duvelisib相關的所有商業化努力，以及我們正在進行的duvelisib臨牀試驗。此外，Secura承擔了與現有合作伙伴開發和商業化duvelisib的所有義務，其中包括養樂多公司，Ltd.（“Yakult”）、CSPC Pharmaceutical Group Limited（“CSPC”）和賽諾菲。此外，Secura承擔了根據與Infinity Pharmaceuticals，Inc.修訂和重述的許可協議到期的所有版税支付義務。（“Infinity”）。

根據Secura APA的條款，Secura已向我們支付了7000萬美元的預付款，並同意向我們支付（i）最高達4500萬美元的監管里程碑付款，包括在收到美國COPIKTRA用於治療外周T細胞淋巴瘤（“PTCL”）的監管批准後支付3，500萬美元，以及在收到第一份監管批准，在歐盟商業銷售COPIKTRA用於治療PTCL後，支付1000萬美元，（ii）銷售里程碑付款最高為5000萬美元，包括COPIKTRA全球淨銷售總額超過1億美元時的1000萬美元，COPIKTRA全球淨銷售總額超過2億美元時為1500萬美元，COPIKTRA全球淨銷售總額超過3億美元時為2500萬美元，（iii）在美國、歐盟和大不列顛及北愛爾蘭聯合王國每年總淨銷售額超過1億美元的低兩位數特許權使用費；（iv）所有特許權使用費的50%，根據我們與Sanofi、Yakult和CSPC的現有許可協議，應支付給Secura的里程碑和分許可收入，以及根據Secura在某些司法管轄區簽訂的任何許可或分許可協議應支付給Secura的所有許可費的50%。

Secura的特許權使用費義務在各國的基礎上繼續有效，最後一個發生時間是（a）含duvelisib的產品在該國家首次商業銷售後10年，或（b）含duvelisib的產品在該國家的所有有效專利權利要求到期。

2021年12月，Secura宣佈已自願從美國撤回COPIKTRA（duvelisib），用於治療經過至少兩次既往系統治療後復發或難治性濾泡性淋巴瘤患者。2022年6月30日，FDA發佈了一份藥物安全通信警告，該警告來自一項臨牀試驗，表明與另一種治療慢性血癌（稱為白血病和淋巴瘤）的藥物相比，COPIKTRA的死亡風險可能增加。臨牀試驗還發現，COPIKTRA與嚴重副作用的風險較高，包括感染，腹瀉，腸道和肺部炎症，皮膚反應和血液中的高肝酶水平。2022年9月，FDA腫瘤藥物諮詢委員會（“ODAC”）以8票對4票反對COPIKTRA用於復發或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者，此前至少接受過兩種治療，理由是風險/受益情況不利。2022年9月，Secura的分授權人養樂多宣佈撤回了在日本的duvelisib NDA。

中國製藥公司公司

於2020年1月7日，我們與中蓋訂立許可協議（“中蓋協議”），據此，中蓋授予我們全球獨家許可，以開發、商業化及製造產品，包括 Avutometinib。

根據中蓋協議的條款，我們獲得了開發和商業化產品的獨家權利，包括 阿武美替尼 我們自己的成本和費用。於二零二零年二月，我們向中蓋支付不可退還款項3，000，000元。我們還有義務就含avutometinib產品的淨銷售額向中蓋支付兩位數的特許權使用費，但在某些情況下會有所減少。中蓋還獲得了開發和商業化的選擇權 阿武美替尼 (a)（b）在日本和臺灣。中井，

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傳達了他們不會為日本、臺灣或歐盟行使選擇權的意圖。中外製藥公司和我們已作出慣例陳述和保證，並同意某些慣例契約，包括保密和賠償。

除非提前終止，否則中外製藥公司的協議將在我們對中外製藥公司銷售包含以下內容的產品的版税義務履行後失效阿武託美替尼專利權使用費義務在每個具體國家的下列最後一次發生時，即：(A)涉及該產品的有效許可專利權利要求期滿或(B)自該產品在該國首次商業銷售之日起12年到期時，使用費義務按產品和國家的情況終止。

我們可以在180天的書面通知後終止中外公司協議。在某些限制的限制下，如果我們挑戰中外公司根據中外公司協議授予我們的任何專利，中外公司可以在書面通知下終止中外公司協議。如果另一方未能糾正重大違約行為，任何一方均可提前120天書面通知終止許可協議的全部內容。任何一方在發生涉及另一方的某些破產事件時，也可以全部終止中外公司協議。

輝瑞製藥公司。

2012年7月11日，我們與輝瑞簽訂了一項許可協議(“輝瑞協議”)，根據該協議，輝瑞授予我們在全球範圍內研究、開發、製造和商業化含有某些輝瑞FAK抑制劑的產品的獨家權利，這些產品用於人類的所有治療、診斷和預防用途。我們有權根據上述許可權利授予再許可，但須受某些限制。我們完全負責這些產品的臨牀開發，費用由我們自己承擔，該開發將根據商定的開發計劃進行。我們還負責所有的製造和商業化活動，自費。輝瑞公司以商定的價格向我們提供了其中一種產品的初始數量的臨牀用品。

在達成輝瑞協議時，我們向輝瑞一次性支付了150萬美元的現金，併發行了192,012股我們的普通股。輝瑞還有資格獲得最高200萬美元的開發里程碑，以及基於成功實現監管和商業銷售里程碑而額外獲得的最高125.0美元。輝瑞還有資格從未來產品的淨銷售額獲得高達一位數到中兩位數的特許權使用費。我們對每個國家/地區每種產品的版税義務從該產品在該國家/地區首次商業銷售之日開始，到該產品在該國家/地區首次商業銷售之日或輝瑞授權給我們的涵蓋該產品在該國家/地區的任何已發佈專利或專利申請中所包含的最後一項權利要求的失效或放棄之日起10年後結束。

輝瑞協議將一直有效，直到我們對輝瑞的所有特許權使用費義務到期為止，這是根據產品和國家/地區的情況確定的。只要我們沒有違反輝瑞協議，我們有權在向輝瑞發出90天書面通知後，按產品和國家/地區隨意終止許可協議，或完全終止許可協議。任何一方都有權在涉及另一方的破產事件或另一方在指定時間內仍未治癒的重大違反輝瑞協議的情況下終止輝瑞協議。如果輝瑞協議因任何原因被任何一方終止，產品的研究、開發、製造和商業化的全球權利將重新歸輝瑞所有。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

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我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、副作用、便利性、價格、仿製藥競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有許多仿製藥符合我們正在尋求的適應症，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選治療產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、免疫治療和靶向藥物治療。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。如果我們的候選產品最終與現有藥物或其他療法結合使用，或作為現有藥物或其他療法的附件使用，我們的候選產品將無法與它們競爭。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多是公認的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，儘管過去幾十年來癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都有一定的療效和不良事件的發生率，而且沒有一種方法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治療方法外，還有一些產品處於晚期臨牀開發階段，用於治療癌症。這些正在開發中的產品可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品構成重大競爭。

RAF/MEK抑制計劃

市場上還有其他擁有FDA批准的RAF和/或MEK抑制劑的公司，以及致力於開發RAF和/或MEK抑制劑的公司。我們認為以下公司擁有批准的RAF和/或MEK抑制劑：

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FAK抑制程序

我們瞭解到，臨牀階段的生物技術公司InxMed正在開發FAK小分子抑制劑計劃。我們相信InxMed正在對他們的候選產品IN10018進行第一階段和第二階段的臨牀試驗。

MAPK信號通路抑制劑

據我們瞭解，目前市場上有兩家獲得FDA批准的公司瞄準了MAPK途徑。安進已獲得FDA批准LUMAKRAS(Sotorasib)用於治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的成年KRAS G12C患者，這些患者之前至少接受過一次系統治療。Mirati已經獲得FDA批准KRAZATI(Adagrasib)用於治療患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的成年KRAS G12C患者，這些患者之前至少接受過一次系統治療。我們也知道其他公司正在進行臨牀試驗，開發針對MAPK途徑的化合物。這些公司包括但不限於安進公司、米拉蒂公司、革命藥物公司、SpringWorks治療公司、百濟神州有限公司、免疫工程公司、MAPKURE有限責任公司、伊拉斯卡公司、接力治療公司和金納特生物製藥公司。

腫瘤學

此外，我們知道有一些公司有針對我們感興趣的目標的抑制劑，其中一些公司已經獲得FDA的批准。例如，我們瞭解到，AbbVie Inc.已經獲得FDA批准，將Elahere用於治療葉酸受體α陽性、對鉑耐藥的卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者，這些患者之前曾接受過一到三種系統治療方案。我們的競爭還包括數百家在腫瘤學領域運營但擁有不同作用機制的療法的私人和上市公司。腫瘤學市場總體上競爭激烈，目前有1000多個分子在臨牀開發中。

製造業

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究和臨牀試驗生產我們的候選產品，我們打算在未來繼續這樣做。我們目前與一個合同製造組織(“CMO”)合作生產阿武託美替尼藥物產品，一個合同製造組織生產阿武託美替尼藥物物質，以及一個合同製造組織(“CMO”)生產阿武託美替尼藥物包裝/標籤。對於defactinib，我們目前有一個用於生產藥品的CMO，一個用於生產藥物物質的CMO，以及一個用於藥品包裝/標籤的CMO。我們與這些CMO簽訂了開發協議，我們以採購訂單的方式從這些CMO獲得藥物物質、藥品產品和包裝/標籤服務。我們可能會選擇與其他CMO建立合作關係，為後期臨牀試驗、商業化或風險管理提供藥物產品、藥物物質和包裝/標籤。我們既不擁有也不運營，目前

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我們沒有建立任何製造設施的計劃。我們有具有藥物開發和製造經驗的人員負責與我們的CMO的關係。

我們所有的候選藥物都是低分子有機化合物，通常被稱為小分子。我們選擇化合物不僅是因為它們的潛在療效和安全性，也是因為它們易於合成，以及它們的起始材料的合理成本。我們預計將繼續開發可以在第三方CMO生產的具有成本效益的候選藥物。

適用的法律和政府法規

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管藥品的研究、開發、測試、製造，包括任何製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告、進出口，如我們正在開發的藥品。

美國藥品審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、返還利潤或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前研究

在人體上測試任何候選產品之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束。IND申辦者必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，作為IND的一部分。一些長期臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能在IND提交後繼續進行。IND自FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前就一項或多項擬議臨牀試驗提出關注或疑問，並暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究者的監督下向人類受試者施用研究新藥，其中包括要求所有研究受試者在參加任何臨牀試驗前提供書面知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭（除其他外）研究的目的、用於監測安全性的參數和待評估的有效性標準。每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗前審查和批准該計劃，並且IRB必須進行持續審查。IRB必須審查和批准（除其他事項外）研究方案和向研究受試者提供的知情同意書信息。IRB必須遵守FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院，以便在其www.example.com網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，通常用於生成關於臨牀環境中使用產品的額外安全性數據。在某些情況下，FDA可能會強制執行第四期臨牀試驗作為NDA批准的條件，或在某些情況下，批准後，例如在加速批准途徑下批准的藥物。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交。1期、2期和3期臨牀試驗可能不會

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在任何特定的時間內，或全部完成。此外，FDA或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀試驗，臨牀前和臨牀研究的結果，連同與產品的化學、生產、控制和擬定標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要支付大量的應用程序用户費用，預計在2024年將超過400萬美元，獲批NDA的贊助商也需要根據獲批產品的數量繳納年度計劃費用。這些費用通常每年調整一次。用户費法定授權每五年到期一次。《處方藥使用費法案》於2022年重新授權五年，直到2027年。在某些情況下，費用豁免是可用的，包括豁免孤兒藥申請的申請費。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定具體的績效目標。在這些目標下，FDA承諾在接受備案申請後10個月內審查大多數此類非優先產品的申請，並在接受備案申請後6個月內審查大多數優先審查產品的申請，即FDA認為較現有治療方法有重大改善的藥物。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮某些信息或與提交文件中已提供的信息有關的澄清。FDA還可以將提出安全性或有效性難題的新藥或產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

根據經2007年食品和藥物管理局修正案(“FDAAA”)修訂和重新授權的2003年《兒科研究平等法》，NDA或補充NDA必須包含足夠的數據，足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒藥物名稱的產品。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，每個過程都可能需要多年時間才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是結論性的，並且可能容易受到不同解釋的影響，這可能會延遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時或根本不批准。我們在開發候選產品和獲得必要的政府批准方面可能會遇到困難或意外成本，這可能會延遲或阻止我們銷售我們的產品。

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在FDA對NDA進行評估並對生產設施進行檢查後，FDA可能會發出批准函或完整的回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。完整的回覆函通常概述了申請中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果FDA發出完整的回覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信函中發現的所有缺陷，或者撤回申請。如果這些缺陷在重新提交NDA時得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准函。FDA承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的信息，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能會決定申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准NDA。

即使FDA批准了產品，它也可能限制產品的批准適應症，要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求檢測和監督項目在商業化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，這可能會嚴重影響產品的潛在市場和盈利能力。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，旨在加快或促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物和生物製劑的開發和FDA審查過程，並證明其有可能解決未滿足的醫療需求。這些項目的目的是在FDA標準審查程序之前向患者提供重要的新藥和生物製劑。

快速通道指定。為了獲得快速通道認證，FDA必須根據申辦者的要求確定該產品預期用於治療沒有有效治療的嚴重或危及生命的疾病，並證明其有可能解決該疾病未滿足的醫療需求。在快速通道計劃下，新藥候選的申辦者可以要求FDA在申報候選產品IND的同時或之後，將特定適應症的產品指定為快速通道產品。FDA必須在收到申辦者的申請後60天內確定候選產品是否符合快速通道指定資格。

除了其他好處，如使用替代終點的能力和與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道產品NDA的部分的審查。如果申請人提供並獲得FDA批准提交剩餘信息的時間表，申請人支付適用的用户費用，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查快速通道申請的時間目標在提交NDA的最後一部分之前不會開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

突破性認定.如果一種藥物預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該藥物在一個或多個臨牀顯著終點上可能顯示出比現有療法有實質性改善，則該藥物可被指定為突破性治療。突破性治療指定提供了快速通道計劃的所有好處，包括滾動審查的資格。FDA可能會對突破性治療採取某些行政措施，包括在整個開發過程中與申辦者舉行會議，及時向產品申辦者提供有關開發和批准的建議，讓更高級的工作人員參與審查過程，為審查團隊指定跨學科項目負責人，並採取其他措施幫助申辦者設計臨牀試驗。雖然突破性指定不會影響批准的監管標準，但與FDA的頻繁互動可能會促進更有效的開發計劃。此外，如果FDA認為該藥物不再符合資格條件，則FDA可能會撤銷突破性指定。

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優先審查。根據FDA的政策，候選產品可能有資格接受優先審查，或在六個月的時間框架內審查，而標準審查的時間框架為十個月，從一個完整的申請被接受提交。FDA藥物評估和研究中心（CDER）監管的產品，如果與上市產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格進行優先審查。

加速審批。 根據FDA的加速批准規定，FDA可以批准用於嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物可以根據合理可能預測臨牀獲益的替代終點，為患者提供超過現有治療的有意義的治療獲益。在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或病症的實驗室或臨牀體徵的測量，替代了對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。在此基礎上獲批的候選產品需遵守嚴格的上市後合規性要求，包括完成一項或多項IV期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究或在上市後研究期間確認臨牀獲益，將允許FDA加速從市場上撤回藥物。拜登總統於2022年12月29日簽署的《2022年食品和藥品綜合改革法案》（“FDORA”），作為《2023年綜合撥款法案》的一部分。2617）包括對藥物和生物製劑加速審批程序的許多改革，並使FDA能夠酌情要求在批准加速審批之前進行批准後研究。FDORA還擴大了FDA可用的快速撤回程序，允許FDA在申辦者未能盡職調查的情況下使用快速程序。FDORA還在《食品、藥品和化粧品法案》中的禁止行為清單中添加了加速批准下批准的產品的申辦者未能盡職調查進行任何要求的批准後研究或及時提交有關該產品的報告。根據加速法規批准的候選藥物的所有宣傳材料均須經過FDA的事先審查。

孤兒藥物

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒藥稱號，這種疾病通常定義為在美國影響不到20萬人的疾病或病症。在提交NDA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥稱號後，FDA公開披露該藥物的通用名稱及其潛在的孤兒用途。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性成分用於治療特定疾病的FDA孤兒藥指定的NDA申請人有權在美國為該產品的七年獨家上市期，用於該適應症。在七年的排他性期內，FDA不得批准任何其他針對相同孤兒適應症的上市申請，除非在有限的情況下，例如顯示出與孤兒藥排他性產品相比的臨牀優越性，因為它被證明更安全，更有效或對患者護理作出重大貢獻。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准不同的藥物用於同一疾病或病症，或相同的藥物用於不同的疾病或病症。FDA歷來採取的立場是，孤兒藥排他性的範圍與產品的批准適應症或用途一致，而不是產品獲得孤兒藥指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美國11個上訴法院^這是巡迴法院發佈了一項決定， Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案認為孤兒藥物專有的範圍必須與該產品被指定為孤兒的疾病或狀況相一致，即使該產品的批准用於較窄的用途或適應症。這一決定將如何影響未來的孤兒藥物排他性仍有待觀察。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

縮寫新藥申請

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請人的產品或使用該產品的方法。當一種藥物獲得批准後，該藥物申請中列出的每一項專利都將在FDA的批准藥物產品中公佈，其中包括

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治療等效性評估，通常被稱為橙書。反過來，橙色手冊中列出的藥物可以被潛在的競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請(ANDA)。一般而言，ANDA規定銷售的藥物產品具有與上市藥物相同的濃度、劑型和給藥途徑的相同有效成分，並已通過以下方式證明是生物等效的體外培養或體內對所列藥物進行測試或其他操作。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請者被要求向FDA證明FDA批准的產品所列的任何專利，但ANDA申請者沒有尋求批准的使用方法的專利除外。具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明它不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第IV段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送關於第IV段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直到NDA或專利持有人收到第四款認證、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月之前。

ANDA也將在參考產品的任何適用的非專利專有期到期之前不會獲得批准，例如獲得新化學實體批准的專有期。聯邦法律規定，批准一種不含先前批准的活性部分的藥物後，有五年的期限，在此期間，不能提交這些藥物的仿製藥的ANDA，除非提交的文件包含對列出的專利的第四段挑戰，在這種情況下，提交可以在原始產品批准後四年提交。聯邦法律規定了三年的排他性，在此期間FDA不能就排他性所涵蓋的使用條件批准ANDA，但FDA要求由贊助商或為贊助商進行新的臨牀試驗作為批准條件。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。根據兒童最佳藥品法案，聯邦法律還規定，如果NDA贊助商進行FDA在書面請求中確定的兒科研究，則橙書中列出的藥物的專利和非專利營銷排他性期限可以延長六個月。對於FDA在2007年9月27日，即FDAAA頒佈之日之後發出的書面請求，FDA必須不遲於專利或非專利專有權到期之日前九個月授予兒科專營權，以便六個月的兒科延期適用於該專營期。

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組合療法

聯合療法是一種治療方式，涉及使用兩種或兩種以上的藥物聯合使用來治療一種疾病或狀況。如果這些藥物被組合成一種劑型，如一片藥，那就是固定劑量的組合產品，並根據美國食品和藥物管理局的組合規則進行審查，見21CFR 300.50。該規則規定，當每種成分對聲稱的效果有貢獻，並且每種成分的劑量(量、頻率、持續時間)對於需要藥物標籤中定義的同時治療的重要患者羣體來説，組合是安全有效的，則可以將兩種或兩種以上藥物組合成單一劑型。

但並不是所有的聯合治療都屬於固定劑量聯合治療的範疇。例如，FDA認識到，單獨劑型和單獨包裝的兩種藥物，否則可能作為單一療法用於同一適應症，也可以用於同一適應症的聯合使用。2013年，FDA發佈了指導意見，幫助贊助商開發不屬於固定劑量組合類別的聯合療法範圍。該指南就以下主題提供了建議和建議：(1)在開始時評估兩種或兩種以上療法是否適合聯合使用；(2)聯合療法的非臨牀和臨牀開發的指導原則；(3)尋求聯合療法上市批准的監管途徑的選擇；以及(4)上市後安全監測和報告義務。考慮到潛在的聯合療法變化的廣泛範圍，FDA表示它打算在個案的基礎上評估每種潛在的聯合，並鼓勵贊助商在整個開發過程中與該機構的相關審查部門就其擬議的聯合進行早期和定期的磋商。

組合產品

FDA監管跨FDA中心的產品組合，如藥物、生物或醫療器械組件，這些組件被物理、化學或以其他方式組合成一個單一實體，作為組合產品。對組合產品具有主要管轄權的FDA中心將帶頭對該產品進行上市前審查，其他中心將諮詢或與牽頭中心合作。

FDA的組合產品辦公室(“OCP”)根據組合產品的“主要作用模式”確定哪個中心將對組合產品擁有主要管轄權。作用模式是指產品達到預期的治療效果或作用的手段。主要作用模式是提供組合產品最重要的治療作用的作用模式，或預期對組合產品的總體預期治療效果做出最大貢獻的作用模式。

通常情況下，OCP很難合理確定聯合產品的最重要的治療作用。在那些困難的情況下，OCP將考慮與提出類似類型的安全性和有效性問題的其他組合產品的一致性，或者哪個中心擁有最專業的專業知識來評估該組合產品提出的最重要的安全性和有效性問題。

當產品分類不清楚或有爭議時，贊助商可以使用自願的正式程序，即所謂的指定請求，以獲得關於哪個中心將監管組合產品的具有約束力的決定。如果發起人反對該決定，它可以要求機關重新考慮該決定。

其他監管要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥物都將受到FDA廣泛和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步

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評估和監控產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長期跟蹤，以確定該藥物的總體生存益處。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據風險評估和緩解戰略計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

附加條文

內科藥物樣本

作為銷售和營銷過程的一部分，製藥公司經常向醫生提供經批准的藥物樣本。《處方藥營銷法》(PDMA)對向醫生提供藥品樣品施加了要求和限制，並禁止各州向處方藥分銷商發放許可證，除非州許可證計劃符合某些聯邦指導方針，包括儲存、處理和記錄保存的最低標準。此外，PDMA還規定了對違規行為的民事和刑事處罰。

其他醫保法

在美國，製藥商受到許多其他聯邦、州和地方法律的約束，這些法律旨在例如防止欺詐和濫用；在與其他人的互動中促進透明度

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醫療保健行業；監管藥品定價和保護個人信息隱私，其中一些可能只有在我們有上市產品的情況下才適用。這些法律由不同的聯邦和州執法機構執行，包括但不限於美國司法部和司法部、美國衞生與公眾服務部(HHS)內的個別美國檢察官辦公室、HHS的各個部門，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、監察長辦公室和州藥房委員會。

我們可能要遵守與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種聯邦和州法律，包括反回扣法和虛假申報法，這些法律涉及過去和未來銷售任何可由第三方付款人報銷的產品，如聯邦醫療保險計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)，或者在某些情況下，商業健康計劃。反回扣法一般禁止製藥商招攬、提供、接受或支付任何有價值的東西來產生業務，包括購買、處方或使用特定藥物。虛假索賠法律一般禁止任何人在知情和自願的情況下向第三方付款人提交或導致提交任何虛假或欺詐性的報銷藥品或服務付款索賠。

聯邦政府和各州也頒佈了法律和法規，以規範銷售產品的藥品製造商的銷售和營銷做法。法律和法規一般限制製造商和醫療保健提供者之間的財務互動；要求製造商採用某些合規標準；要求向政府和公眾披露財務互動；要求披露營銷支出或定價信息；規範藥品定價和/或要求藥品銷售代表註冊。其中許多法律法規的要求含糊不清，或者需要行政指導才能實施。鑑於法律及其實施的不明確性，未來的任何活動(如果我們獲得聯邦醫療保健計劃對我們的候選產品的批准和/或補償)都可能受到挑戰。

藥品和生物製品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律法規廣泛監管市場活動，這些活動可能會損害消費者，並可能適用於製藥商的活動。

在我們運營、獲取或存儲個人身份信息的各個司法管轄區，我們可能會受到數據隱私和安全法律的約束。許多美國聯邦和州法律規範個人信息的收集、使用、披露和存儲。多個外國國家也有或正在制定管理個人信息的收集、使用、披露和存儲的法律。在全球範圍內，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據保護問題。

確保我們的活動符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。鑑於法律法規的廣泛性，對某些法律法規的指導有限，以及政府對法律法規不斷變化的解釋，政府當局可能會得出結論，我們的商業實踐可能不符合這些法律。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

外國監管

為了在美國以外地區銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性以及監管（其中包括）我們產品的臨牀試驗、上市許可、商業銷售和分銷的眾多和不同的監管要求。無論我們目前的FDA批准或任何未來的FDA批准，我們將需要獲得必要的，

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在我們開始臨牀試驗或在這些國家銷售產品之前，我們必須獲得國外類似監管機構的批准。批准過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，並且比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家的監管批准並不確保另一個國家的監管批准，但一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管進程產生負面影響。

藥品承保範圍、定價和報銷

新藥產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。我們候選產品的銷售（如果獲得批准）將部分取決於第三方支付者支付產品成本的程度，包括政府醫療計劃（如Medicare和Medicaid）、商業醫療保險公司和管理醫療組織。用於確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准支付人將為藥品支付的價格或補償率的過程分開。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方集上的特定藥品，其中可能不包括特定適應症的所有批准藥物。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。我們還可能需要為購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。我們的候選產品可能不被認為是醫療必要的或成本—有效即使涵蓋範圍，第三方付款人也可能通過各種機制（例如，要求開處方者事先獲得健康計劃的授權，才能將產品納入健康計劃，或建立患者共同承擔費用和免賠額，以鼓勵使用其他產品而不是我們的產品）。 付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。第三方補償可能不足以使我們維持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，藥品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。第三方付款人決定承保特定藥品或服務，並不能確保其他付款人也會為該藥品提供承保，或以適當的報銷率提供承保。

在美國，FDA批准的藥物可能會被各種政府健康福利計劃覆蓋，也可能被政府機構購買。參與此類計劃或向此類機構銷售產品均受監管。如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們任何認可產品的適銷性可能受到影響。

醫療補助計劃是一項聯邦和州聯合計劃，由各州為低收入和殘疾受益人管理。根據醫療補助藥品回扣計劃，參與的製造商必須為州醫療補助計劃報銷的每一單位產品支付回扣。每種產品的回扣金額由法律規定，如果某些價格的漲幅超過通貨膨脹率，則可能會獲得額外折扣。

醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人。口服藥物可能包含在醫療保險D部分。醫療保險D部分為已登記的醫療保險患者提供自我管理藥物（即，不需要由醫生注射或以其他方式施用的藥物）。醫療保險D部分由美國政府批准的私人處方藥計劃管理，每個藥物計劃為處方藥覆蓋範圍和定價建立自己的醫療保險D部分處方集，藥物計劃可能會不時修改。處方藥計劃與製造商協商定價，並可能以製造商折扣的可用性為條件。擁有上市品牌藥物的製造商必須為Medicare Part D受益人使用的品牌處方藥提供折扣，折扣隨着時間的推移而改變。

當聯邦機構通過聯邦供應計劃（“FSS”）購買藥品時，其價格會受到折扣。FSS的參與是必須的藥品是由某些聯邦機構承保和報銷，以及醫療補助，醫療保險B部分和公共衞生服務（PHS）藥品定價計劃的承保。FSS定價定期與退伍軍人事務部協商。FSS定價為

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不超過製造商向其最受歡迎的非聯邦客户收取的產品價格。此外，退伍軍人管理局、國防部（包括軍事人員和家屬通過TRICARE零售藥房計劃購買的藥物）、海岸警衞隊和PHS購買的藥物的價格都有定價上限（稱為“聯邦上限價格”），如果價格上漲超過通貨膨脹率，可能會有額外的折扣。

為了維持醫療補助藥品回扣計劃下的藥品覆蓋範圍，製造商必須根據PHS藥品定價計劃向某些購買者提供折扣。有資格享受折扣的購買者包括為經濟困難患者提供服務的醫院、社區衞生診所和其他接受公共衞生服務補助金的實體。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售我們的產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。採取這種控制和措施，以及加強現有的控制和措施，可能會限制對藥品(如我們正在開發的候選藥物)的付款，並可能對我們的淨收入和業績產生不利影響。

不同國家的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。

如果政府和私人第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，尋求控制使用，或施加壓力提供價格優惠，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響，保險政策、第三方報銷費率和藥品定價監管可能隨時發生變化。即使產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

新的法律法規

美國國會不時會草擬、提出和通過法例，以大幅改變規管藥劑產品測試、批准、製造和銷售的法定條文。例如，2016年12月，國會頒佈並由總裁·奧巴馬簽署成為法律的第21條^ST世紀治療法案，修改了FDCA的一些條款。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了《2023年綜合撥款法案》(H.R.2617)，其中包含了與美國食品和藥物管理局相關的重要改革，包括FDORA和《準備和應對現有病毒、新出現的威脅和流行病法案》。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，FDA的法規、指南、政策或解釋是否會發生變化，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

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此外，在美國，聯邦和州政府繼續提出並通過旨在改革醫療保健提供或支付的立法，其中包括降低一般醫療保健成本和具體降低藥品成本的舉措。例如，2010年3月，美國國會頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(“ACA”)和《醫療和教育協調法案》，或《醫療改革法案》，通過擴大醫療補助和實施個人醫療保險覆蓋範圍擴大了醫療保險覆蓋範圍，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和報銷範圍，以及對品牌藥品製造商徵收年費。

除了ACA，還有正在進行的廣泛的醫療改革努力，其中一些重點是對藥品價格或支付的監管。藥品定價和支付改革一直是拜登政府的一個重點。例如，2021年頒佈的聯邦立法取消了2024年1月1日起生效的醫療補助藥品回扣計劃回扣的法定上限。例如，2021年頒佈的聯邦立法取消了2024年1月1日起生效的醫療補助藥品回扣計劃回扣的法定上限。作為另一個例子，2022年的《降低通貨膨脹法》（“IRA”）包括了一系列旨在解決Medicare B部分和D部分處方藥價格上漲的變化，實施日期不同。這些變化包括醫療保險D部分自付費用的上限，醫療保險B部分和D部分藥品價格通脹回扣，新的醫療保險D部分製造商折扣藥品計劃（取代ACA醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃），以及某些高支出醫療保險B部分和D部分藥品的藥品價格談判計劃（2023年公佈的第一份藥品清單）。2022年，在IRA頒佈後，拜登政府發佈了一項行政命令，指示衞生與公眾服務部（“HHS”）報告如何利用醫療保險和醫療補助創新中心（“CMMI”）測試降低醫療保險和醫療補助受益人藥品成本的新模式。該報告於2023年發佈，提出了CMMI目前正在開發的各種模式，旨在降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量，目前這些模式仍在開發中。

醫療改革的努力已經並可能繼續受到審查和法律挑戰。例如，就ACA而言，自2019年起，頒佈了税務改革立法，取消了對未維持強制醫療保險覆蓋範圍的個人所設定的税務處罰，2021年，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。另一個例子是，根據聯邦反回扣法規對法規的修訂將取消對製藥商向藥房福利經理和健康計劃提供的傳統醫療保險D部分折扣的保護。根據法院命令，驅逐被推遲，最近的立法規定暫停執行該規則，直到2032年1月1日。作為進一步的例子，IRA藥品價格談判計劃在各種製藥製造商和行業團體提起的訴訟中受到質疑。

最近，公眾和政府對藥品定價和解決藥品成本過高的建議進行了大量審查。聯邦一級還作出了努力，以執行管制藥品定價或藥品支付的措施，包括關於藥品進口的立法。最近，各州也在立法努力解決藥品費用問題，這些努力通常側重於提高藥品費用的透明度或限制藥品價格。 我們預計國會、機構和其他機構對藥品定價和政府價格報告的持續審查。

在聯邦或州一級採用新的立法可能會影響我們候選產品的需求或定價，如果批准銷售。我們無法預測醫療改革法案或其他聯邦和州改革努力的任何變化的最終內容、時間或影響。我們無法保證聯邦或州醫療改革不會對我們未來的業務和財務業績造成不利影響。

人力資本資源

我們相信員工是公司最重要的資產之一，是實現我們目標和期望的關鍵。因此，我們非常重視吸引和留住優秀人才。為支持這些目標，我們的人力資源計劃反映了我們對核心價值觀（目標明確、堅定、有影響力、有洞察力和共生）的承諾，並旨在優先考慮員工的福祉，支持

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他們的職業目標，提供有競爭力的工資和福利，並通過努力使工作場所更滿意，更具吸引力和包容性來提升我們的文化。

為吸引合資格的申請人加入Verastem並留住該等員工，我們為每位員工提供包括基本工資及現金目標獎金、全面福利及股權補償在內的整體獎勵方案。獎金機會和股權薪酬根據責任級別而增加。實際花紅派付乃根據我們達成的企業目標及個人表現而定。 此外，我們的許多員工通過參與我們的員工股票購買計劃成為公司的股東，該計劃通過提供股票所有權，使員工與股東的利益一致，税延 基礎我們也 規定僱主對應供款，相當於僱員遞延供款的100%，最高可遞延率為401（k）節退休儲蓄計劃的合格補償金的6%。

截至2023年12月31日，我們共有73名全職同等員工，包括13名醫學博士。或博士四個兼職員工。在同等全職僱員中，38名僱員從事研發活動。 我們認為員工的智力資本是我們業務的重要推動力，也是我們成功的關鍵。

我們的員工沒有工會代表或集體談判協議的保護。我們認為我們與員工的關係良好。

註冊人的業務執行人員

下表載列截至2024年2月29日各行政人員的姓名、年齡及職位。

丹尼爾·帕特森, 現年62歲，自8月起擔任我們的首席執行官，自2019年6月起擔任我們的總裁，此外，2014年12月至2023年7月擔任我們的首席運營官，2013年7月至2014年12月擔任我們的首席業務官，2012年3月至2013年7月擔任我們的副總裁兼企業發展和診斷主管。在2012年3月加入我們之前，Paterson先生於2011年擔任顧問。2009年至2010年，Paterson先生擔任On—Q—ity的首席運營官。Paterson先生於2006年至2009年期間擔任DNA修復公司的總裁兼首席執行官，當時該公司被On—Q—ity收購。此前，他曾在IMS Health、CareTools、OnCare和Axion擔任高級職位。帕特森先生擁有文學學士學位畢業於波士頓大學生物學專業，並參加了東北大學研究生藥理學課程。

丹尼爾·卡爾金斯，現年36歲，自2023年10月以來一直擔任我們的首席財務官，在此之前，Calkins先生於2022年9月至2023年10月擔任我們的財務副總裁，於2020年3月至2022年9月擔任我們的公司總監，於2019年5月至2020年3月擔任我們的助理總監，以及我們的副總監，2018年12月至2019年5月，SEC報告和技術會計。在2018年12月加入我們之前，Calkins先生於2013年5月至2018年12月期間在CFGI擔任多個職務，職責不斷增加。在加入CFGI之前，Calkins先生在普華永道律師事務所開始了他的職業生涯，從事保險業務。卡爾金斯先生有學士學位畢業於布賴恩特大學和理學碩士。東北大學會計學專業

我們的信息

我們於2010年8月根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於117 Kendrick Street，Suite 500，Needham，Massachusetts 02494，我們的電話號碼是（781）292—4200。

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附加信息

我們有一個網站：www.verastem.com。我們免費在我們的網站上提供我們的年度報告，表格10—K，季度報告，表格8—K，以及所有這些報告的修訂，根據1934年證券交易法第13（a）或15（d）節提交或提供，在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交這些報告或向美國證券交易委員會提供這些報告後，在合理可行的範圍內儘快向美國證券交易委員會（SEC）提交這些報告。我們還免費在我們的網站上提供由我們的執行官、董事和10%股東根據《交易法》第16條向SEC提交的報告，在這些人向我們提供這些文件的副本後，在合理可行的範圍內儘快免費提供這些報告。本網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本年報的一部分，亦不以引用方式納入本年報。

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項目1a. 危險因素

投資我們的普通股風險很大.在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下概述的風險，並在下文中詳細討論。如果實際發生以下任何風險和不確定性，我們的業務、財務狀況和經營業績可能受到負面影響，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

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風險因素

與我們的候選產品開發相關的風險。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須完成廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，而且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。例如，對這些數據的進一步審查和分析可能會改變從這些未經審計的數據得出的結論，表明結果不如我們目前預期的那麼有希望。

在某些情況下，由於許多因素，包括試驗方案的變更、患者人羣規模和類型的差異、對給藥方案和其他試驗方案的依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或療效結果可能存在顯著差異。通過對正在進行的研究的患者進行長期隨訪獲得的安全性結果也可能存在顯著差異。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗或我們收集的隨訪數據是否能夠證明一致或充分的療效和/或安全性，足以獲得監管部門批准，以銷售我們的候選產品。

此外，臨牀試驗的設計可能決定其結果是否將支持產品的批准，臨牀試驗設計中的缺陷在臨牀試驗進展良好之前可能不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的上市批准。

一項或多項臨牀試驗的失敗可能表明同一候選產品在相同或其他適應症下的後續臨牀試驗或其他相關候選產品的後續臨牀試驗因與不成功臨牀試驗相同的原因而失敗的可能性更高。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

FDA和外國監管機構可能會確定我們正在進行的和未來的試驗的結果不支持監管部門的批准，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗。如果這些代理商採取這種立場，我們候選產品的開發成本可能會大幅增加，其潛在的市場推出可能會被推遲。監管機構還可能要求我們進行額外的臨牀、非臨牀或生產驗證研究，並在考慮NDA之前提交這些數據。如果我們在臨牀測試或上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成。臨牀試驗的重大延誤也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，削弱我們成功商業化候選產品的能力，並可能損害我們的業務和經營成果。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品進行臨牀試驗。此外，其他公司正在進行一些臨牀試驗，用於治療癌症的候選產品。有資格參加我們的臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗，特別是如果他們認為此類治療更常規和成熟。

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患者入選受到其他因素的影響，包括：

此外，入組患者可能會退出臨牀試驗，這可能會損害臨牀試驗的有效性或統計學意義。許多因素可能影響患者停藥率，包括但不限於：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

臨牀前研究以及來自我們候選產品臨牀試驗的初步和中期數據不一定能預測我們候選產品正在進行或以後的臨牀試驗的結果或成功。如果我們無法複製我們的臨牀前研究和候選產品臨牀試驗的結果，我們可能無法成功開發候選產品，獲得監管部門的批准和商業化。

臨牀前研究以及來自我們候選產品臨牀試驗的任何積極初步和中期數據可能不一定能預測正在進行或後期臨牀試驗的結果。即使我們能夠按照當前的開發時間軸完成我們計劃的候選產品臨牀試驗，我們候選產品臨牀試驗的積極結果可能不會在後續臨牀試驗結果中重複。此外，我們的後期臨牀試驗可能與早期臨牀試驗有顯著差異，這可能導致後期臨牀試驗的結果與早期臨牀試驗不同。例如，這些差異可能包括入選和排除標準、療效終點和統計學設計的變更。製藥和生物技術行業的許多公司，包括我們，在早期開發階段取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折。如果我們在任何候選產品的計劃臨牀試驗中未能產生積極結果，則我們候選產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到重大不利影響。

我們通過細胞死亡、抑制腫瘤生長和破壞腫瘤微環境來治療癌症的方法相對未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有重大商業價值的產品。

我們正在開發候選產品，通過使用靶向藥物導致細胞死亡，抑制腫瘤生長，破壞腫瘤微環境，從而阻止癌細胞的生長和增殖來治療癌症。

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關於使用小分子引起細胞死亡、抑制腫瘤生長和破壞腫瘤微環境的研究是一個新興領域，因此，關於defactinib和avutometinib是否有效改善癌症患者的預後仍不確定。

我們開發的任何產品都可能不會有效地導致細胞死亡，抑制腫瘤生長和破壞腫瘤微環境。雖然我們目前正在對我們認為會導致細胞死亡、腫瘤生長抑制和腫瘤微環境破壞的候選產品進行臨牀試驗，但我們可能無法最終成功地證明其單獨或與其他治療方法聯合使用的療效。

我們的候選產品作為單一藥物或聯合療法的一部分用於治療某些癌症的批准可能比我們之前的臨牀試驗成本更高，可能需要更長的時間才能獲得監管部門的批准，可能與新的、更嚴重的或更嚴重的和非預期的不良事件有關，並且可能具有更小的市場機會。

我們目前的業務模式的一部分涉及進行臨牀試驗，以研究將我們的候選產品與其他獲批和研究性靶向療法、化療和免疫療法相結合以治療癌症患者的效果。聯合治療的監管批准通常需要臨牀試驗來評估聯合治療的每個組分的活性。因此，獲得監管部門批准作為聯合治療的一部分使用我們的候選產品可能比獲得監管部門批准更困難和成本更高。此外，在這些臨牀試驗中，我們還可能失去與我們的候選產品結合使用的任何批准或試驗產品的供應。此外，我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。例如，如果我們的一個候選產品獲得聯合研究的監管批准，則其可能僅被批准用於特定適應症與獲批或試驗用產品聯合使用，而我們的候選產品的市場機會將取決於獲批或試驗用產品的持續使用和可用性。此外，由於醫生、患者和第三方支付方可能對我們候選產品的成本與其他產品的治療成本相加敏感，因此如果候選產品獲得監管部門批准，我們可能會對他們收取的價格產生下行壓力。此外，我們不能確定醫生是否會認為我們的候選產品（如果被批准作為聯合治療的一部分）充分優於僅由獲批或試驗用產品組成的治療方案。此外，我們候選產品的不良副作用可能會在與其他產品結合使用時增強。如果出現此類不良副作用，我們可能需要進行額外的臨牀前和臨牀研究，如果此類不良副作用嚴重，我們可能無法繼續聯合治療的臨牀試驗，因為風險可能超過聯合治療的治療益處。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在致力於開發我們正在開發產品候選的疾病適應症的產品，其中包括諾華製藥、輝瑞公司、基因技術公司、阿斯利康、米拉蒂、安進、革命藥物公司、SpringWorks治療公司、百濟神州有限公司、免疫工程公司、Mapkure公司、有限責任公司、Erasca公司、Relay Treateutics公司和Kinate Biophma公司等。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們正在開發治療癌症的候選產品。市場上銷售的癌症治療方法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。許多

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在這些批准的藥物中，有一些是公認的治療方法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，其定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，製藥和醫療技術行業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的開發。 這些發展可能會使我們的候選產品過時或 非競爭性的。

此外，如果我們競爭對手的產品或候選產品在臨牀試驗中表現出嚴重的不良副作用或被確定為無效，我們候選產品的商業化和開發可能會受到負面影響。

如果我們未能在美國以外的司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在這些司法管轄區銷售我們的產品。

我們打算在美國以外的國家為我們的產品候選尋求監管批准，並預計如果獲得批准，這些國家將成為我們產品的重要市場。在這些國家和地區銷售我們的產品將需要在每個市場獲得單獨的監管批准，並遵守眾多和不同的監管要求。適用於進行臨牀試驗和批准程序的規定因國家而異，可能需要額外的測試。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。此外，在美國以外的許多國家，一種藥物必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。在一個國家未能獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。我們可能無法申請監管批准，也可能無法獲得在任何外國市場將我們的產品商業化所需的批准。

我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法獲得任何候選產品的營銷批准或成功將其商業化，或者如果我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們已投入大量精力及財政資源於候選產品的研發。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功商業化和開發。我們候選產品的成功取決於幾個因素，包括：

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其中許多因素超出了我們的控制範圍，包括臨牀開發、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何合作者的生產、營銷和銷售努力。如果我們未能及時或根本未能實現其中一項或多項因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。

如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或意想不到的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

我們的候選產品處於臨牀開發的不同階段，其失敗風險很高。我們無法預測我們的其他候選產品何時或是否會在人體中證明有效或安全，或是否會獲得上市批准。如果我們的候選產品與不良副作用相關或具有非預期的特徵，我們可能需要放棄其開發或將開發限制在某些用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險受益角度來看更可接受。我們臨牀試驗中的患者發生了嚴重不良事件，我們和臨牀研究者認為這些事件與我們的候選產品有關。嚴重不良事件一般是指導致死亡、危及生命、需要住院治療或延長住院時間、或導致正常生活功能顯著和永久性破壞、先天性異常或出生缺陷、或需要幹預以防止此類結局的不良事件。

Avutometinib和defactinib正在我們的I期、II期和III期臨牀試驗中進行管理和研究，開發計劃繼續進行。對於avutometinib和defactinib，迄今為止報告的毒性是可預測和可控的。

由於迄今為止觀察到的不良事件，或我們未來在臨牀試驗中可能遇到的進一步安全性或毒性問題，我們可能無法獲得上市任何候選產品的批准，這可能會阻止我們從產品銷售中產生收入或實現盈利。我們的試驗結果可能揭示了副作用的嚴重程度和普遍性不可接受。在這種情況下，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。許多最初在治療癌症的早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，阻止了化合物的進一步發展。此外，雖然我們和我們的臨牀試驗研究者目前確定嚴重不良反應或不可接受的副作用是否與藥物相關，但FDA或其他非美國監管機構可能不同意我們或我們的臨牀試驗研究者對臨牀試驗數據的解釋，以及嚴重不良反應或不可接受的副作用與藥物無關的結論。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和產品候選，我們確定的特定適應症。因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場，

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機會我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

我們商業化的任何未來候選產品都可能受到不利的定價法規或第三方覆蓋和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

在國內和國外市場，任何可能在未來獲得上市批准的候選產品將部分取決於有利的定價以及第三方支付者（包括政府和私人健康計劃）的覆蓋範圍和報銷金額。關於新批准的醫療保健產品的第三方支付者的覆蓋和報銷存在很大的不確定性。

在美國以外，一些國家要求藥物的銷售價格批准後才能上市。在許多此類國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，延遲我們的產品商業發佈，可能會很長一段時間，並對我們在該國家銷售產品產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對候選產品投資的能力，即使候選產品獲得市場批准。

成本控制是美國和其他地方的一個關鍵趨勢。第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們不能確定我們商業化的任何產品是否有承保範圍和報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。覆蓋範圍和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法提供覆蓋範圍和報銷，或報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功將我們可能獲得上市批准的候選產品商業化。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨與人體臨牀試驗中候選產品測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將可能開發的任何其他產品進行商業銷售，則將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為我們的候選產品或產品造成傷害的索賠辯護，我們將承擔重大責任。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們目前總共持有1000萬美元的產品責任保險，每次事故限額為1000萬美元，這可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍，因為我們將任何未來的候選產品商業化，或者如果我們在美國和世界各地啟動額外的臨牀試驗。保險費越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持保險。

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大流行病、流行病或傳染病爆發（如COVID—19）已經並可能在未來對我們的業務造成不利影響。

廣泛的業務或經濟中斷可能對我們正在進行或計劃中的研發活動、我們的財務狀況和我們的經營業績造成不利影響。例如，美國居民及主要城市中心的企業因COVID—19全球蔓延而受到特別嚴重的打擊，導致我們的業務受到若干幹擾，並可能於未來對我們的業務造成額外幹擾。兩者的例子包括：

上述各項因素均可能對我們的業務及經營業績造成重大不利影響。

與我們的商業協議有關的風險

吾等依賴Secura達成及支付吾等與Secura訂立之資產購買協議項下之或然代價，據此吾等向Secura出售COPIKTRA資產。如果Secura未能成功開發COPIKTRA並將其商業化，我們可能無法收到此類付款或以其他方式利用COPIKTRA的市場潛力。

於2020年9月30日，我們完成向Secura出售我們於COPIKTRA的權利、所有權及權益。根據與Secura的資產購買協議的條款，我們有權獲得或然代價，包括里程碑付款和特許權使用費，取決於COPIKTRA的進一步發展和商業成功。因此，我們是否能收到或有對價將取決於Secura成功開發COPIKTRA並將其商業化的能力。

Secura開發和商業化COPIKTRA的能力受到許多風險和不確定性的影響，包括：

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我們從向Secura出售我們在COPIKTRA的權利、所有權和權益中獲得未來或有對價的能力，包括里程碑付款和特許權使用費，可能會受到低於預期的COPIKTRA銷售額以及Secura實現其他開發和監管里程碑的能力的不利影響。

2022年6月30日，FDA發佈了一份藥物安全通信警告，該警告來自一項臨牀試驗，表明與另一種治療慢性血癌（稱為白血病和淋巴瘤）的藥物相比，COPIKTRA的死亡風險可能增加。上述臨牀試驗還發現，COPIKTRA與嚴重副作用的風險較高，包括感染，腹瀉，腸和肺炎症，皮膚反應和血液中的高肝酶水平。2022年9月，FDA的ODAC以8比4的投票結果反對COPIKTRA用於復發或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者，此前至少接受過兩種治療，理由是風險/受益情況不利。FDA的藥品安全性通信警告、FDA的ODAC投票、FDA的未來行動以及與COPIKTRA相關的任何安全問題，無論是感知的還是真實的，都可能對Secura的COPIKTRA開發和商業化成功產生重大不利影響，從而影響我們將來從向Secura出售COPIKTRA的權利、所有權和利益中獲得或有對價的能力。

如果我們沒有意識到我們與輝瑞就FAK項目和與中蓋就RAF/MEK雙候選項目達成的許可協議的預期利益，或從GenFleet協議中獲得的預期利益，我們的業務可能會受到不利影響。

我們與輝瑞的defactinib許可協議、與Chugai的avutometinib許可協議以及與多達三個腫瘤項目的GenFleet協議，可能無法推進我們的業務戰略，或實現預期的利益和成功。我們可能會作出或已作出有關收購defactinib和avutometinib或訂立GenFleet協議對我們財務業績的影響的假設，涉及多個事項，包括：

此外，我們可能會產生高於預期的運營和交易成本，並且我們可能會遇到與輝瑞、中國或GenFleet的協議對我們產生不利影響的一般經濟和業務狀況。如果其中一項或多項假設不正確，則可能對我們的業務和經營業績產生不利影響，我們與輝瑞就defactinib和與Chugai就avutometinib達成的許可協議以及GenFleet協議所帶來的利益可能無法實現或無法達到預期的程度。

我們依賴GenFleet全面履行GenFleet協議

於2023年8月24日，我們訂立GenFleet協議，據此，我們獲得三項GenFleet期權，可按個別程序行使。根據GenFleet協議，我們依賴GenFleet履行其職責，包括執行所有三個腫瘤項目的I期臨牀試驗。因此，我們實現GenFleet協議預期利益和成功的能力取決於GenFleet履行其義務。如果GenFleet未能成功履行其職責，GenFleet協議的好處可能無法實現。

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們可能會在可預見的未來蒙受損失，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們已產生重大經營虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.249億美元。到目前為止，我們的產品收入很少，主要通過公開和私人發行普通股、優先股和預融資權證、發行可換股票據、根據我們的市場股票發行計劃出售普通股、我們的貸款和擔保協議，本公司與Hercules Capital Inc.（“Oxford”）簽訂的貸款及擔保協議（經修訂）。（"Hercules"）、根據我們與養樂多、CSPC和賽諾菲的許可協議和合作協議進行的預付款，以及根據Secura APA進行的預付款。我們把我們的全部精力都投入到研究和開發上。我們預期在可預見的將來將繼續產生重大開支，並可能產生經營虧損。我們的淨虧損可能會因季度而大幅波動。我們預計，如果我們：

為了實現並保持盈利，我們必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些候選產品獲得上市批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。如果我們未能實現盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。本公司價值的下降也可能導致您失去全部或部分投資。

我們需要額外的資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力，包括avutometinib。

我們預計我們的開支將因我們正在進行的活動而增加，特別是當我們繼續進行候選產品的臨牀開發時。我們預計，我們於2023年12月31日的現金、現金等價物和投資將不足以為我們目前的運營計劃和自發布該等財務報表後未來12個月的資本支出需求提供資金。我們可能需要獲得與我們的持續運營相關的額外資金，包括我們的臨牀開發項目。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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進行臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以獲得我們的任何候選產品的上市批准。我們的商業收入將來自產品銷售。即使我們的候選產品獲得批准，也可能需要數年時間才能實現顯著的銷售水平，因此，我們可能需要繼續依賴額外的資金來推進我們的臨牀開發目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外融資。

我們將需要額外融資以執行我們的經營計劃，並繼續作為持續經營企業運營。

根據2014—15年會計準則更新的要求， 財務報表的呈列—持續經營 (ASC於綜合財務報表刊發日期後一年內到期之未來財務責任時，吾等有責任評估情況及╱或事件是否令人對吾等履行未來財務責任的能力產生重大疑問。本公司相信，自發布該等財務報表後的未來12個月內，其可能有足夠資金履行其義務。 然而，這一信念依賴於某些緩解努力的實現。根據ASC 205—40進行的分析最初不能考慮到截至財務報表發佈之日尚未充分執行的計劃的潛在緩解影響。因此，該等不確定因素及風險因素符合ASC 205—40標準，即對我們在綜合財務報表發佈日期起計一年內持續經營的能力提出重大疑問。缺乏必要的資金可能會要求我們推遲、縮減或取消部分或全部計劃的臨牀試驗。由於我們繼續錄得經營淨虧損，我們能否繼續經營，取決於我們能否從外部來源獲得必要資本，包括從出售證券或資產獲得額外資本，達到根據貸款協議額外提取的里程碑或從金融機構獲得貸款，或訂立額外合夥安排。我們無法保證我們將能夠以優惠條件或根本獲得這些資本。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消候選產品的研發活動，或最終無法繼續經營。

不利的經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流量造成重大不利影響。

不利的宏觀經濟條件和其他不利的宏觀經濟因素除其他外，導致債務和股票市場收緊，以及高水平的通貨膨脹。例如，股票市場的收緊使得以合理估值或根本籌集資本變得更加困難。此外，美國勞工統計局（Bureau of Labor Statistics）報告，2022年12月至2023年12月期間，所有城市消費者消費價格指數上升3.4%，仍高於美聯儲2%的通脹目標。如果通脹壓力增加或持續較長一段時間，可能會繼續導致勞動力成本、臨牀試驗成本及製造成本增加，從而對我們的經營業績產生不利影響。此外，銀行業的動盪在過去和將來都可能對我們在需要時獲得資金的能力產生影響。

我們使用淨營業虧損結轉的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我們的美國聯邦和州淨經營虧損（“NOL”）結轉額分別約為4.736億美元和1.89億美元。截至2023年12月31日，我們還分別擁有950萬美元和220萬美元的聯邦和州税收抵免，這些税收抵免可用於抵消未來的税收負債。NOL和税收抵免結轉將於2043年的不同日期到期，除了2.779億美元的聯邦NOL結轉可能無限期結轉。《國內税收法典》第382條和第383條以及州法律下的類似條款分別限制了NOL結轉和税收抵免結轉的年度使用，在根據《國內税收法典》第382條和類似州規定發生所有權變更後。一般而言，根據第382條的規定，如果重要股東的所有權權益在三年內發生了一定的累計變化，超過50%，則發生所有權變更。

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根據我們根據第382條進行的分析，我們認為，截至2023年12月31日，我們的聯邦NOL結轉，州NOL結轉，研發信貸和孤兒藥信貸受第382條和州法律的類似條款的限制。聯邦NOL結轉，州NOL結轉，研發信貸和孤兒藥信貸被確定為受第382條和州法律類似條款限制的部分已註銷2023年12月31日。 我們股權的未來變動（其中一些變動超出了我們的控制範圍）可能導致未來所有權的變動。我們可能無法使用部分或全部NOL和税收抵免結轉，即使我們實現盈利。

與我們的負債有關的風險

我們的債務水平和償債義務可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並可能使我們更難為我們的業務提供資金。

於2022年3月，我們與Oxford（作為抵押代理及貸款人）及Oxford Finance Credit Fund III LP（作為貸款人）訂立貸款協議（“OFCF III”，連同Oxford統稱為“貸款人”），據此，貸款人同意以一系列定期貸款（“定期貸款”）向我們借出本金總額最多為150，000，000元的貸款。截至2023年12月31日，貸款協議項下尚有40. 0百萬美元未償還。就貸款協議而言，我們授予Oxford目前擁有或以後獲得的所有個人財產的擔保權益，不包括知識產權（但包括知識產權的付款權和收益權），以及知識產權的負質押。

這種債務可能會為我們帶來額外的融資風險，特別是如果我們的業務或當前的金融市場狀況不利於在到期時償還或再融資我們的未償債務債務。這種債務還可能產生其他重要的負面後果，包括我們將需要通過支付利息和本金來償還債務，這將減少可用於資助我們的運營、我們的研發努力和其他一般企業活動的資金數量。

在我們目前的債務水平上增加額外的債務，上述風險可能會增加。

我們可能沒有足夠的現金來支付到期債務的利息或本金。

未能履行貸款協議下我們目前和未來的債務義務，或違反貸款協議下的任何契約，在某些違約的特定補救期限的限制下，可能會導致違約事件，從而可能加速所有到期金額。如果貸款協議項下的到期金額加速，吾等可能沒有足夠的可用現金，或無法通過股權或債務融資籌集額外資金，以在加速時償還該等債務。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的候選產品開發，或授予他人開發和營銷我們的候選產品的權利，否則我們更願意在內部開發和營銷。牛津大學還可以行使其作為抵押品代理人的權利，接管和處置為其利益擔保定期貸款的抵押品，這些抵押品幾乎包括我們除知識產權以外的所有財產。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們在一定程度上依賴第三方進行我們的臨牀試驗和臨牀前測試，如果他們不能正確和成功地履行對我們的義務，我們可能無法獲得監管部門對我們任何其他候選產品的批准，並將其商業化。

我們依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來執行、監控和管理我們所有臨牀試驗的數據。我們與許多其他公司爭奪這些第三方的資源。

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這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動，並最終推遲我們候選產品的商業化。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA和其他監管機構要求我們遵守通常被稱為進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐的標準，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。我們還被要求在一定的時間範圍內登記正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫(如ClinicalTrials.gov)上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們的某些候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。

我們依靠第三方對我們的候選產品進行研究人員贊助的臨牀試驗。如果第三方未能履行其在候選產品臨牀開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管批准的能力。

我們依賴學術和私人非學術機構來進行和贊助與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究人員贊助試驗的設計或進行，FDA或非美國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助試驗不能為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。

此類安排將為我們提供與研究者申辦的試驗有關的某些信息權利，包括訪問和使用和參考數據的能力，包括我們自己的監管文件，由研究者申辦的試驗產生。然而，我們無法控制研究者申辦的試驗數據的時間和報告，我們也不擁有研究者申辦的試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究者申辦試驗的結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進候選產品的進一步臨牀開發。此外，如果研究者或研究機構違反了其在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果數據證明與我們申辦和實施由研究者申辦的試驗所獲得的第一手知識相比不充分，那麼我們自己設計和實施任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或非美國監管機構可能不同意我們對這些製藥商申辦的試驗生成的臨牀前、生產或臨牀數據的引用權的充分性，或我們對這些製藥商申辦的試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是這樣，FDA或其他非美國監管機構可能會要求我們在開始計劃的試驗之前獲取並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據，和/或可能不接受此類額外數據，認為這些額外數據足以啟動計劃的試驗。

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我們與第三方簽訂合同，製造我們的候選產品和進行化合物配方研究，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們沒有任何生產設施或人員。我們目前從第三方製造商或第三方合作者處獲得所有臨牀開發候選產品供應，我們預計將繼續依賴第三方生產臨牀數量的候選產品。此外，我們目前依賴第三方開發我們候選產品的各種配方。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或此類數量的風險，這可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前並無安排多餘供應或散裝原料藥或製劑的第二來源。儘管我們與第三方製造商簽訂了供應協議，但依賴第三方製造商也會帶來額外風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。製造設施的開發或運營因除其他原因外的任何中斷，如設備或材料的訂單延誤、設備故障、質量控制和質量保證問題、監管延誤和此類延誤可能對供應鏈和產品可獲得性預期時間表產生的負面影響、生產產量問題、合格人員短缺、設施或業務中斷、故障或因自然災害或公共衞生危機(如新冠肺炎疫情)造成的設施損壞，都可能導致發貨取消、製造過程中的產品損失，或者可用的候選產品或材料短缺。

如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，或者這些方停止向我們提供高質量的製造和相關服務，我們可能被要求更換該製造商。如果我們不能及時進行適當的更換，我們以計劃的臨牀前測試、臨牀試驗和潛在的商業使用所需的足夠質量和數量製造我們的候選產品的能力將受到不利影響。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品以及生產藥物產品和獲得新制造商的監管批准方面，我們可能會產生額外的成本和延誤。此外，我們必須簽訂技術轉讓協議，並與第三方製造商分享我們的技術訣竅，這可能會很耗時，可能會導致延誤。鑑於製造我們的候選產品所需的交貨期，以及相關材料的可用性，我們可能無法及時或根本無法以商業合理的條款建立或維持足夠的商業製造安排，以提供足夠的候選產品供應，以滿足超出我們臨牀假設的需求。此外，我們可能無法獲得與這種安排有關的大量資金。即使在成功地聘請第三方執行製造之後

目錄表

對於我們的候選產品，這些參與方可能會因為各種原因而不遵守他們同意的條款和時間表，其中一些可能不是他們或我們所能控制的，這可能會影響我們在預期或要求的時間表內執行我們與候選產品商業化和持續開發相關的業務計劃的能力。我們還可能被要求籤訂包含排他性條款和/或重大終止處罰的長期製造協議，這可能會在商業化之前和之後對我們的業務產生重大不利影響。

我們目前和預期未來依賴他人生產我們的其他候選產品或產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們不能建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、申報產品候選的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力以及我們對技術所有權的不確定性。如果對這種擁有權提出挑戰，而不考慮挑戰的利弊以及一般的行業和市場條件，則可能存在這種挑戰。合作者還可以考慮替代產品候選或技術，用於類似適應症，可能可供合作，以及此類合作是否比我們為候選產品的合作更具吸引力。協作是複雜的，談判和記錄耗時。此外，大型製藥公司最近進行了大量業務合併，導致未來潛在合作者數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不縮減某些候選產品的開發，減少或延遲我們的開發計劃，延遲潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品收益。

我們可能依賴與第三方的合作來開發和商業化我們的候選產品。如果這些合作不成功，我們可能無法充分利用候選產品的市場潛力。

我們可能會尋求第三方合作者來開發和商業化我們的候選產品。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們確實與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對合作者用於開發或商業化候選產品的資源數量和時間控制有限。我們從這些安排中產生收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

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目錄表

涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。

我們在外國司法管轄區的業務，以及我們所依賴的第三方業務，可能會受到這些司法管轄區的經濟、政治和社會條件的影響。

我們的業務可能會受到不利地緣政治和宏觀經濟事態發展的不利影響，包括烏克蘭和俄羅斯之間的軍事衝突、中東持續的軍事衝突以及任何相關的制裁。雖然我們目前還沒有在烏克蘭、俄羅斯或中東進行臨牀試驗，但我們在歐洲有臨牀試驗基地。我們還從歐洲的第三方合同製造機構為我們的候選產品提供臨牀供應。此外，GenFleet打算於2024年上半年在中國為Lead腫瘤學項目提交IND，並預計第一階段臨牀試驗將在中國進行。對於在中國進行的此類活動，如果美國或中國政府的政策發生變化、政治動盪或經濟狀況不穩定，包括對中國或我們在中國的任何交易對手的制裁，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響。此外，烏克蘭和俄羅斯之間的衝突、中東持續的軍事衝突以及美國、北大西洋公約組織(“北約”)和其他組織已經採取或可能採取的相關措施會引起全球安全擔憂，包括地區或全球衝突擴大的可能性，並可能對地區和全球經濟產生短期和長期的負面影響，任何或所有這些都可能擾亂我們的供應鏈，並對我們的候選產品進行持續和未來臨牀試驗的能力產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們未能履行我們對第三方的知識產權許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們與包括輝瑞公司和中外製藥公司在內的第三方簽訂了許多知識產權許可協議，並期望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議

目錄表

我們預計，未來的許可協議將把各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。例如，根據我們與輝瑞公司和中外製藥公司的許可協議，我們必須盡最大努力或商業上合理的努力來開發和商業化協議項下的許可產品，並履行其他規定的義務。如果我們未能履行這些許可下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品，或將獨家許可轉換為非獨家許可，這可能會對根據這些許可協議開發的候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可，這可能是不可能的。如果輝瑞以任何理由終止與我們的許可協議，我們將失去使用defactinib的權利。如果中外製藥公司以任何理由終止與我們的許可協議，我們可能會失去使用avutometinib的權利。

此外，我們依賴我們的某些許可方起訴專利申請和維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響，並可能在未來繼續這樣做。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟或為授權給我們的某些知識產權進行辯護的方式擁有有限的控制權。任何許可人的侵權訴訟或辯護活動都有可能不如我們自己進行的那樣激烈。

如果我們無法為我們的產品獲得並保持專利保護，或者如果我們的許可人無法從他們那裏獲得並維持對我們許可的產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家和地區獲得和保持專利保護的能力，這些專利保護涉及我們的產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法。如果我們或我們的許可人沒有充分保護我們或我們許可人的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。我們和我們的許可方試圖通過在美國和海外提交與我們的產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些產品對我們的業務非常重要。我們未來還可能許可或購買其他公司提交的專利申請。如果我們或我們的許可方不能確保或保持對我們的產品以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。我們也不能確定是否會有任何專利涉及我們的產品。

如果我們或我們的許可人獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術。在某些情況下，我們為在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利具有，或我們或我們的許可人的任何未決專利申請成熟為已發佈專利將包括範圍足以保護我們的產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，在我們許可知識產權的範圍內，我們不能保證這些許可將繼續有效。此外，外國法律可能無法像美國法律一樣保護我們的權利。此外，專利的壽命有限。在美國，專利的自然到期通常是在提交後20年（如果首次作為臨時申請提交，則為21年）。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。

即使我們或我們的許可人的專利和待決專利申請（如果已發佈）可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們或我們的許可人的專利主張設計，以以非侵權的方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，第三方可能開發一種競爭療法，其益處類似，

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我們的產品，但使用的配方和/或方法超出我們的專利保護範圍。如果我們所持有、許可或追求的專利和專利申請所提供的專利保護不足以阻礙此類競爭，我們成功商業化產品的能力可能會受到負面影響，從而損害我們的業務。類似的風險也適用於我們可能擁有或許可的任何專利或專利申請。

專利申請程序既昂貴又耗時，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，涵蓋我們從第三方獲得許可並依賴於我們的許可方的產品。因此，我們無法確定這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。如果這些許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們和我們許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的產品或有效阻止其他競爭產品商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力，或縮小我們的專利保護範圍，或影響我們的知識產權的價值。

外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或許可的專利或未決專利申請中要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

假設對可專利性的其他要求得到滿足，在美國，有效申請日期在2013年3月15日之前的專利，最先提出所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月，美國過渡到第一發明人申請制度，在這種制度下，假設對專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。我們可能會被第三方預先向美國專利商標局提交現有技術的發行申請，或參與反對、派生、重新審查、各方之間的審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

即使我們擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利申請中要求保護的發明的範圍在專利發佈前可以大幅縮小，該範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前擁有、許可或將來可能許可的專利應用程序作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供足夠保護以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭的形式發佈，或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的任何產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有或許可的專利。

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專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間在美國專利商標局或其他外國專利局對我們的專利權或其他人的專利權提出挑戰的審查、幹擾程序和其他類似程序。此類挑戰可能導致失去排他性或經營自由，或專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們產品的專利保護期限。

此外，考慮到新產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類產品的專利可能會在此類產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，我們的部分擁有和正在授權的專利和專利申請與第三方共同擁有，將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等專利或專利申請中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可方可能需要我們擁有和正在授權的專利的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，並且此類合作可能不會提供給我們或我們的許可方。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們在保護與我們產品相關的知識產權的所有權方面的努力不充分，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們產品相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息，都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成果，從而削弱我們在市場上的競爭地位。我們或任何合作伙伴、合作者或許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中所做的發明的可專利方面，否則就為時已晚，無法獲得專利保護。因此，我們可能會錯過鞏固我們專利地位的潛在機會。

在我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式缺陷，或者將來可能出現，例如在適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者或許可方未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或消除。如果我們的合作伙伴、合作者或許可方不完全合作或不同意我們對任何專利權的起訴、維護或執行，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請的形式、準備、起訴或執行存在重大缺陷，這些專利可能無效和/或不可執行，並且這些申請可能永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何該等結果均可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務造成不利影響。

我們預計將在美國和其他國家（視情況而定）提交額外的專利申請。然而，我們無法預測：

目錄表

此外，我們不能確定我們的未決專利申請中涵蓋我們的產品及其使用方法的權利要求是否被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們的任何已發佈專利中的權利要求是否被美國或外國法院視為有效或可申請專利。

使用方法專利保護特定方法的產品使用。這些類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於超出專利方法範圍的適應症。此外，即使競爭對手不積極宣傳他們的產品以滿足我們的目標適應症，醫生也可能會開出“標籤外”的處方。雖然標籤外處方可能但不一定有助於發現使用方法專利侵權，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，我們通過來自第三方的許可證擁有某些專利和申請，並擁有與我們產品相關的專利和專利申請。與avutometinib和/或defactinib的其他候選產品或治療（包括聯合治療）可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲得、授權或使用這些所有權的能力。我們可能無法從第三方處獲取或許可使用成分、使用方法、流程或其他知識產權，這些成分、使用方法、流程或我們的業務運營所必需或重要。如果我們未能以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話），這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這些第三方知識產權涵蓋的其他候選產品或方法，和/或可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會導致額外成本和開發延遲，即使這是可能的，我們能夠開發出這些替代方法。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得我們已獲得許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。此外，我們的產品可能使用的特定候選產品或方法可能受他人知識產權的保護。

此外，我們可能會尋求從其他製藥和生物技術公司、學術科學家和其他研究人員那裏獲得新化合物和候選產品，例如我們從輝瑞和中國製藥公司獲得的獨家許可，以研究、開發、商業化和生產分別含defactinib和avutometinib的腫瘤適應症產品。這一戰略的成功部分取決於我們識別、選擇、發現和獲取有前途的藥物候選產品和產品的能力。提出、談判和實施許可證或收購候選產品或批准產品的過程是漫長而複雜的。

此外，我們已經並可能繼續與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方的權利—

目錄表

我們可能不得不放棄開發該項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，公司，可能比我們更成熟，或擁有更多的資源，也可能尋求戰略，以許可或收購我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以商業化我們的產品。由於規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，更多的成熟公司可能比我們具有競爭優勢。 此外，我們可能會將資源投入潛在收購或從未完成的授權內機會，或者我們可能無法實現這些努力的預期效益。我們也可能無法以允許我們獲得適當投資回報的條款授權或收購相關化合物或候選產品。我們收購的任何候選產品在商業銷售前可能需要額外的開發工作，包括生產、臨牀前測試、廣泛的臨牀測試以及FDA和適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易出現藥物產品開發典型的失敗風險。

此外，未來的產品或業務收購可能會帶來許多運營和財務風險，包括：

未來的業務收購還可能帶來某些額外風險，例如：

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些專利申請在未來可能不會被允許。我們不能確定一個被允許的專利申請是否會成為一個已發佈的專利。專利申請中的專利申請，可以是專利申請中的一部分。例如，在專利申請被允許之後，但在被頒發之前，可以確定可能與專利性相關的材料。在這種情況下，申請人可以從允許中撤回申請，以便美國專利商標局根據新材料審查申請。我們不能確定USPTO是否會根據新材料發佈申請。此外，任何已發佈專利的定期維護費應支付給USPTO，外國可能要求在專利申請和/或任何後續專利的有效期內支付維護費或專利年金。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效。這種不遵守可能導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致的不遵守事件

目錄表

專利或專利申請的放棄或失效包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動作出反應、不支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。該等事件可能對我們的業務造成重大不利影響。

如果在法庭或USPTO上受到質疑，涵蓋我們產品的已發佈專利可能被認定無效或無法執行。

如果我們或我們的任何一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟以強制執行覆蓋我們產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們產品的專利（如適用）無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效和/或不可撤銷是常見的，並且有各種理由可以讓第三方斷言專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查， 各方間審查、授予後審查和外國司法管轄區的同等程序（如反對程序）。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的產品。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴時都不知道。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張勝訴，或者如果我們無法充分保護我們的權利，我們將失去至少部分，甚至全部的產品專利保護。此類喪失專利保護可能對我們的業務以及我們將技術和產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥和生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在藥品和生物製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律兩方面的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。此外，美國還根據AIA通過了廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測法院、國會或USPTO未來的決定會如何影響我們專利的價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變動可能對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。其他司法管轄區專利的法律法規的變動同樣可能對我們取得和有效執行專利權的能力造成不利影響。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們可能無法在美國以外的某些國家申請我們的產品專利。在全世界所有國家申請、起訴和捍衞產品的專利，費用高昂，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如在美國的知識產權那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。我們在外國司法管轄區或地區發佈的專利的廣度和強度可能與在美國發布的相應專利不同。 因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並且可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的某些地區，但執法力度不如美國強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

目錄表

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的實施，特別是與藥物和生物製藥產品有關的保護。在執行專利方面的困難可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售競爭產品，否則通常會侵犯我們的所有權。在外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟可能會導致大量成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨無法簽發的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

如果我們沒有獲得任何現有產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到重大損害。

根據FDA對我們當前產品的任何上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或Hatch—Waxman修正案的有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能因以下原因而無法獲得延期：例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查、未能在適用期限內申請專利延期、未能在相關專利到期前申請專利延期，或未能滿足適用要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何此類延長的期限少於我們認為有權獲得的，我們的競爭對手可能會比我們預期的更快地獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利，這可能是昂貴的，耗時的，並且不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。

此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的專利無效或不可執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些斷言的抗辯，無論其價值如何，不侵權，無效或不可撤銷，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。

由第三方發起或由USPTO提起的授予後程序可能會被提起，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的有效性或優先權。不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從獲勝方獲得該技術的許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或授出後程序可能會導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可方一起防止，

目錄表

盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國國內的法律那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。此外，我們的許可人可能有權提出和起訴此類索賠，我們依賴它們。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方所有權的情況下商業化、開發、製造、營銷和銷售我們的產品的能力。我們尚未進行全面的自由操作搜索，以確定我們使用我們擁有或獲授權的某些專利權是否會侵犯向第三方頒發的專利。我們可能會成為未來與我們產品有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，或受到威脅，包括美國專利商標局的干涉訴訟。第三方可能會根據現有專利或將來可能授予的專利對我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被要求從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得獲得許可給我們的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權產品商業化，包括法院命令。此外，我們還可能承擔金錢損失的責任。發現侵權行為可能會阻止我們將我們的產品商業化或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務產生類似的負面影響。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一系列問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在以下證據下才能推翻該推定：

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"清晰而令人信服"，一個更高的證據標準可能存在我們目前不知道的已發佈的第三方專利，涉及與使用或製造我們產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。目前可能有未決的專利申請，這些專利在以後可能會被我們的產品侵犯。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地認定專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯。如果具有管轄權的法院發現，任何第三方現在持有或將來由第三方獲得的第三方專利涵蓋了我們產品的製造過程、製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品或產品的使用方法，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的製劑、任何聯合療法或患者選擇方法的任何方面，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化產品的能力，除非我們獲得許可證或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作以授權、開發或商業化我們的產品。

對我們提出索賠的當事人可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，都可能涉及大量訴訟費用，並將大量挪用員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測任何此類許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們可能需要或可能選擇從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，一方在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會被遵守，並且可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這些所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭議也可能出現在其他情況下，例如合作和贊助研究。如果我們面臨挑戰我們在專利或其他知識產權方面的權利的爭議，此類爭議可能會花費昂貴且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去寶貴的知識產權，而我們認為這是我們自己的。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們努力確保我們的員工不會在工作中使用專有信息或不知道他人如何為我們工作，但我們可能會受到聲稱我們或這些員工使用或披露任何此類員工的前僱主的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的影響。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識，

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產權或人員。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。該等訴訟或訴訟可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財政資源更大。因專利訴訟或其他程序的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的部分產品申請專利外，我們還依賴商業祕密，包括非專利的專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。這些方也可能受到網絡攻擊，導致競爭對手可以獲取此類信息，包括在我們或此類方可能無法行使我們權利的司法管轄區。

強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的、昂貴的和耗時的，而且結果是不可預測的。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們可能無法在市場上建立或維持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大不利影響。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到來自USPTO的辦公室行動，反對我們的商標註冊。雖然我們將有機會迴應這些反對意見，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在USPTO和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對待審商標申請和/或尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提出異議或取消訴訟，

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商標可能無法在此類訴訟中存活。倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。

歐洲專利和專利申請可以在最近成立的歐盟統一專利法院提出質疑。

我們擁有的或我們的許可人的歐洲專利和專利申請可能會在最近成立的歐盟統一專利法院(UPC)中受到挑戰。我們可能會決定將我們的歐洲專利和專利申請從UPC中剔除。然而，如果不滿足某些手續和要求，我們的歐洲專利和專利申請可能會因不符合規定而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定我們或我們許可方的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。根據UPC，授予的歐洲專利將在許多歐洲國家有效並可強制執行。根據UPC對一項歐洲專利提出的成功的無效挑戰將導致這些歐洲國家失去專利保護。因此，UPC下的一項訴訟可能導致許多歐洲國家部分或全部喪失專利保護，而不是在每個經過驗證的歐洲國家單獨進行，因為此類專利總是被裁決的。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。

與獲得我們的候選產品的監管批准和其他法律合規性事項相關的風險

倘我們未能取得或延遲取得候選產品所需的監管批准，則我們將無法將該等候選產品商業化，且我們產生收益的能力將受到重大損害。

獲得保密協議的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。與候選產品的開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的市場批准，我們將無法將這些候選產品商業化。我們還沒有從美國任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們目前的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構在這一過程中提供協助。要獲得FDA的批准，需要向FDA提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得FDA的批准，還需要向FDA提交有關產品製造過程的信息，並由FDA檢查製造設施。候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得市場批准，或者阻止或限制商業用途。

在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准可能會受到比我們建議的更有限的跡象的限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

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如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得候選產品的批准，它的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們已經獲得了某些候選產品的孤兒藥物指定，但不能保證我們能夠阻止第三方開發和商業化與這些候選產品競爭的產品。

我們在美國、歐盟和澳大利亞獲得了使用Defactinib治療卵巢癌的孤兒藥物指定，在美國、歐盟和澳大利亞獲得了使用Defactinib治療間皮瘤的孤兒藥物指定。根據FDCA，孤兒藥物獨家經營權授予七年的市場獨家經營權，在歐洲給予長達十年的市場獨家經營權，在澳大利亞給予五年的市場獨家經營權。其他公司已經獲得了除Defactinib以外的化合物的孤兒藥物名稱，這些藥物的適應症與我們可能在相應地區獲得的孤兒藥物名稱相同。雖然Defactinib的罕見藥排他性為相同適應症的相同有效成分提供了市場排他性，但我們不能基於孤兒藥物排他性的基礎上，排除其他公司在該時間段後生產和/或銷售使用相同適應症的相同有效成分的藥物。此外，如果不再符合孤兒指定標準，或者如果藥物的利潤足夠高，市場排他性不再合理，那麼在歐洲的市場排他性可以從10年減少到6年。即使我們是第一個獲得孤兒藥物適應症上市授權的公司，在某些情況下，FDA可能會在七年的市場獨佔期內批准同一適應症的競爭產品，例如，如果後一種產品與我們的產品是相同的化合物，但被證明在臨牀上優於我們的產品，或者如果後一種產品是與我們的候選產品不同的藥物。此外，七年的市場排他性不會阻止競爭對手獲得批准，將相同的化合物用於其他適應症，或將另一種化合物用於與孤兒藥物相同的用途。美國第11巡迴上訴法院於2021年做出的一項裁決Catalyst Pharmaceuticals，Inc.對陣貝塞拉關於解釋《孤兒藥品法》中適用於被批准用於孤兒的藥物和生物製品的排他性條款，比產品的孤兒指定更窄的適應症有可能極大地擴大此類產品的孤兒排他性範圍。FDA於2023年1月24日宣佈，儘管觸媒在做出決定時，它將繼續適用其長期存在的法規，這些法規將孤兒排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起，而不是與名稱掛鈎。FDA在後一年實施其孤兒藥物法規觸媒可能成為未來立法或在法庭上進一步挑戰的主題，這可能會影響我們獲得或尋求解決孤兒排他性的能力，並可能影響我們保留FDA之前承認的我們產品的孤兒排他性的能力。

我們已經為我們的一種候選產品尋求並獲得了FDA的快速通道認證，並可能為另外一種候選產品尋求這種快速通道認證，但我們可能不會收到這種額外的認證，而且這種認證實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保我們將獲得上市批准。

任何贊助商都可以為用於治療嚴重疾病的藥物尋求快速通道指定，如果非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種情況下未得到滿足的醫療需求，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。2024年1月，FDA批准阿武託美替尼和LUMAKRAS聯合用於治療KRAS G12C突變轉移性非小細胞肺癌患者，這些患者之前至少接受過一次系統治療，以前從未接受過KRAS G12C抑制劑治療。我們還可能為其他候選產品尋求快速通道指定，而我們可能無法從FDA獲得這些產品。然而，快速通道指定並不確保我們將獲得營銷批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

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我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰， 其中任何一項何時以及是否獲得批准。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和相應記錄和文件維護相關的cGMP要求、向醫生分發樣品和記錄保存要求。即使獲得候選產品的上市批准，該批准也可能受限於產品可能上市的預期用途或批准條件，或包含成本高昂的上市後檢測和監督要求，以監測產品的安全性或有效性，包括實施REMS。

FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣，以確保藥物僅用於批准的適應症並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們不針對其批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。

此外，稍後發現我們的產品、製造商或製造工藝之前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種後果，包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。倘我們行動緩慢或無法適應現有規定或新政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能無法取得任何上市批准，失去我們可能已取得的任何上市批准，以及我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們的業務運營，包括我們與醫療保健提供者、第三方付款人和患者的關係，將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者（包括醫生）和第三方支付方在我們獲得上市批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮着主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人、患者和醫療保健行業其他各方的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健和監管

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美國境內的法律法規包括以下內容，其中一些法規僅適用於我們有上市產品的情況：

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歐盟和其他外國司法管轄區也存在類似的醫療保健和數據隱私法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和付款的報告要求，以及規範某些受保護信息的隱私和安全的法律。例如，《通用數據保護條例》（“GDPR”）規定了有關歐洲經濟區（“EEA”）運營的義務，並加強對從EEA向歐盟委員會認為缺乏足夠數據保護水平的國家（例如美國）傳輸個人數據（包括我們在EEA的臨牀研究中心的健康數據）的審查。GDPR規定的合規義務要求我們修改我們的運營，並增加了我們的業務成本。此外，GDPR規定對違反數據保護要求的行為處以鉅額罰款，並賦予數據主體違反數據保護要求的私人訴訟權。與歐盟分離有關，英國通過了類似的立法，許多其他國家和超過12個美國州也通過了全面的數據隱私法，這可能會增加合規成本，禁止跨國界共享個人數據，並影響運營。

聯邦和州法律的數量和複雜性都在繼續增加；法律包含模糊的要求或需要行政指導才能實施；政府對法律的解釋不斷演變；政府正在使用額外的政府資源來執行這些法律，並起訴據信違反這些法律的公司和個人。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業慣例，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，或患者援助計劃，可能不符合適用法律。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決非，遵守這些法律，以及削減或重組我們的業務。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括排除在政府資助的醫療保健項目之外。此外，防範任何此類行動可能是昂貴和耗時的，而且可能需要大量人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能參與欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能：遵守FDA法規或類似國外監管機構的類似法規，向FDA或類似國外監管機構提供準確信息，遵守我們制定的生產標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。該等不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的資料，這可能導致監管制裁及嚴重損害我們的聲譽。我們並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，也無法保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律、標準或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞自己或維護我們的權利，該等行動可能會對我們的業務和經營業績造成重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

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最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，我們預計將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准，限制或規範批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得市場批准的任何候選產品的能力。

美國醫療保健行業，特別是美國政府的醫療保健項目受到高度監管，並經常發生重大變化。美國政府和各州一直在積極推行醫療改革。例如，2010年3月頒佈的ACA旨在通過擴大醫療補助計劃和實施醫療保險覆蓋範圍的個人授權來擴大醫療保險的獲取，減少或限制醫療保健支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和健康保險行業的新透明度要求，對醫療保健行業徵收新的税收和費用，並實施更多的衞生政策改革。例如，該法律增加了州醫療補助計劃下品牌處方藥的藥品回扣，並將這些回扣擴大到醫療補助管理醫療，並評估了根據某些政府計劃（包括醫療保險和醫療補助）報銷的品牌處方藥製造商和進口商的費用。

除了ACA，還有正在進行和廣泛的醫療改革努力，其中一些重點是監管藥品的價格或支付。藥品定價和支付改革一直是拜登政府的一個重點。例如，2021年頒佈的聯邦立法取消了2024年1月1日起生效的醫療補助藥品回扣計劃回扣的法定上限。例如，2021年頒佈的聯邦立法取消了2024年1月1日起生效的醫療補助藥品回扣計劃回扣的法定上限。作為另一個例子，2022年的《降低通貨膨脹法》（“IRA”）包括了一系列旨在解決Medicare B部分和D部分處方藥價格上漲的變化，實施日期不同。這些變化包括醫療保險D部分自付費用的上限，醫療保險B部分和D部分藥品價格通脹回扣，新的醫療保險D部分製造商折扣藥品計劃（取代ACA醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃），以及某些高支出醫療保險B部分和D部分藥品的藥品價格談判計劃（2023年公佈的第一份藥品清單）。2022年，在IRA頒佈後，拜登政府發佈了一項行政命令，指示衞生與公眾服務部（“HHS”）報告如何利用CMMI測試降低醫療保險和醫療補助受益人藥品成本的新模式。 該報告於2023年發佈，提出了CMMI目前正在開發的各種模式，旨在降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量，目前這些模式仍在開發中。

醫療改革努力已經並可能繼續受到審查和法律挑戰。例如，關於ACA，頒佈了税改立法，從2019年開始取消了對沒有維持強制醫療保險範圍的個人設定的税收處罰，2021年，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。作為另一個例子，聯邦反回扣法規下的法規修訂將取消對製藥商向藥房福利經理和健康計劃提供的傳統Medicare Part D折扣的保護。根據法院命令，撤職被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2032年1月。作為另一個例子，****的藥品價格談判計劃在多家制藥商和行業團體提起的訴訟中受到了挑戰。

美國各州也日益積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的條例，包括價格限制、對藥品製造商共同支付援助的限制、銷售成本披露和透明度措施，以及在某些情況下旨在鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購的措施。

此外，我們還通過了其他更廣泛的立法變更，這些變更可能對我們產品的商業成功產生不利影響，並可能阻礙我們產品的商業成功。例如，經修訂的2011年《預算控制法》導致2013年削減了醫療保險（但不包括醫療補助）支付給提供者的費用，

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直到2032年，除非國會採取額外行動。任何影響醫療保險、醫療補助或其他可能實施的公共資助或補貼醫療計劃的重大開支削減和/或可能對我們徵收的任何重大税費都可能對我們的經營業績產生不利影響。

我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或法規、指南或解釋是否會變更，或該等變更對我們候選產品的上市批准可能產生何種影響。此外，美國國會對FDA批准程序的審查力度加大，可能會大大推遲或阻止上市批准，並使我們面臨更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。我們將繼續評估聯邦和州醫療改革的努力，以及這些努力可能對我們的業務產生的影響。未來可能採取的醫療改革措施可能會對我們的行業整體以及我們成功商業化任何候選產品的能力產生重大不利影響。

FDA和其他政府機構因資金短缺造成的中斷可能會阻止我們的候選產品及時開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查或批准新候選產品的能力可能受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行日常職能能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。例如，在過去的幾年裏，美國聯邦政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管材料的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

此外，為應對COVID—19疫情，FDA宣佈有意在不同地點推遲對國內外生產設施和產品的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但FDA仍繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和其監管的公司的安全，因為它適應不斷演變的COVID—19大流行病和任何病毒的死灰復燃。包括新變種的出現可能導致進一步的檢查延誤。美國以外的監管機構可能會採取類似限制或其他政策措施以應對COVID—19疫情，其監管活動可能會出現延誤。如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構照常開展業務或開展檢查、審查或其他監管活動，這可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住我們的首席執行官和其他主要高管，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴高級管理層主要成員及其他關鍵人員的努力及能力，包括總裁兼首席執行官Daniel Paterson及首席財務官Daniel Calkins。雖然我們與Daniel Paterson和Daniel Calkins有正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止他們在任何時候終止與我們的僱傭關係。我們不為任何行政人員或其他員工購買“關鍵人物”保險。失去這些人的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的實現。

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招聘和留住合格的科學、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功也至關重要。鑑於眾多製藥和生物技術公司、大學和研究機構對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。雖然我們已為若干關鍵僱員實施挽留計劃，但我們的挽留計劃未必能成功激勵該等僱員繼續受僱於我們。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問，包括我們的科學聯合創始人，可能受僱於我們以外的僱主，並可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。

隨着時間的推移，我們可能會擴大我們的開發、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

隨着時間的推移，我們的員工人數和業務範圍可能會大幅增長，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和市場營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們可能會繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓額外的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家預期增長的公司方面經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張，或在擴張時招聘和培訓額外的合資格人員。我們業務的實體擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能會延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的業務及營運可能會因電腦系統遭破壞或故障而受到重大不利影響。

由於對網絡、系統和數據安全的日益多樣化和複雜的威脅，以電子方式存儲和傳輸的個人和公司信息的安全性、機密性和完整性面臨越來越大的風險。儘管我們努力實施安全措施，但我們的信息技術系統，以及我們的合同研究組織和代表我們處理信息或訪問我們系統的其他第三方的信息技術系統，很容易受到計算機病毒、勒索軟件、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障的破壞.同樣，我們的信息系統供應商及其軟件和硬件供應鏈也容易受到攻擊。 這些攻擊可能無法迅速識別或處理，以避免傷害，特別是當威脅行為者使用隱蔽和持久的戰術時。 網絡安全漏洞可能是由於我們的員工和承包商的疏忽或未經授權的活動，以及使用包括惡意軟件、勒索軟件、黑客攻擊和網絡釣魚等網絡攻擊技術的第三方造成的。隨着時間的推移，網絡攻擊的頻率和潛在危害都在增加，用於獲得未經授權訪問的方法也在不斷髮展，使得在每一個實例中都越來越難以成功地預測、預防和/或檢測事件。

我們需要花費大量資源來防範安全事故，並可能需要或選擇花費額外資源或修改我們的業務活動，特別是在適用的數據隱私和安全法律或法規或行業標準要求的情況下。SEC和其他監管機構越來越關注網絡安全執法，遵守這些監管舉措的成本可能很高。如果發生安全事故或數據泄露並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的關鍵業務流程和臨牀開發計劃受到重大影響。例如，正在進行或計劃進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能面臨鉅額補救成本、索賠或訴訟、監管執行、責任（包括根據保護個人信息隱私的法律）以及其他報告要求，任何情況均可能對我們的經營業績及財務狀況造成重大不利影響，影響我們的聲譽，削弱市場及商業信心，侵蝕商譽，並可能延誤我們候選產品的進一步開發及商業化。

目錄表

與我們的股本相關的風險

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權的變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，而且可能繼續如此。

我們的股票價格一直不穩定。自2012年1月27日我們成為一家上市公司以來，在股票反向拆分的基礎上，我們普通股的每股價格在2023年12月31日之前分別達到了194.53美元的高點和3.54美元的低點。我們無法預測我們普通股的價格是漲是跌。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

目錄表

此外，整個股票市場，特別是小型製藥公司和生物技術公司的市場經歷了價格和數量的極端波動，這些波動往往與特定公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，在市場波動期後，證券集體訴訟往往會針對公司提起。該等訴訟，如對我們提起，可能導致重大成本及轉移管理層的注意力及資源，從而可能對我們的業務及財務狀況造成重大不利影響。

由於我們預計在可預見的將來不會向股本支付任何現金股息，因此資本增值（如有）將是我們股東的收益來源。

我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們目前打算保留所有未來收益，以資助業務的增長和發展。此外，任何當前或未來債務協議的條款可能阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是我們股東在可預見的未來獲得收益的唯一來源。

我們可以發行並已經發行了優先股，這可能會對我們普通股持有者的權利產生不利影響。

我們在過去發行了，我們可能在未來的任何時候發行，優先股，截至2023年12月31日，我們有1，000，000股我們的系列A可轉換優先股，每股面值0.0001美元。（“A系列可轉換優先股”）及1，200，000股B系列可轉換優先股，每股面值0.0001美元（“B系列可換股優先股”，連同A系列可換股優先股，統稱“優先股”）。我們的修訂和重述的公司註冊證書授權我們發行最多5，000，000股優先股，其名稱、權利和優先權由我們的董事會不時確定。因此，我們的董事會有權在未經股東批准的情況下發行優先股，其股息、清算、轉換、投票權或其他權利高於普通股持有人。例如，我們的B系列可換股優先股的排名高於我們的普通股，而我們的B系列可換股優先股的持有人有權在我們的清算、解散或清盤的情況下獲得每股B系列可換股優先股1. 00美元的清算優先權，這可能會限制或消除我們的普通股持有人在清算時預期收到的任何付款。此外，我們的優先股持有人有權根據轉換後的基準收取股息和代價，如果某些交易等同於我們普通股持有人收取的股息和代價，這將使支付股息和從事某些交易的成本更高。我們亦不得對經修訂及重列的公司註冊證書作出任何更改，以限制任何一系列優先股持有人的權利，而該等優先股系列的多數優先股的贊成票，這可能會增加日後採取某些公司行動的難度。

如果我們的B系列可轉換優先股的股份被轉換為普通股或我們的預融資認股權證被行使為普通股，我們的股東將經歷重大攤薄。

截至2023年12月31日，我們有1，200，000股B系列可換股優先股未發行股份，可在無需支付額外代價的情況下轉換為4，236，570股我們普通股，但須受若干所有權限制和預先出資認股權證購買1，538股，591股普通股行使價等於每股普通股0.001美元。將我們B系列可轉換優先股的流通股轉換為普通股或行使我們的預融資認股權證，

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對現有股東有很大的影響。任何稀釋或潛在的稀釋都可能導致我們的股東出售他們的股份，這可能導致我們普通股的股價下跌。

籌集額外資本或達成某些許可安排可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前（如果有的話），由於我們可以產生可觀的產品收入，我們預計通過股權發行、債務融資、合作、贈款和政府資金、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換為普通股的證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東權利產生不利影響的優惠。在我們訂立某些許可協議的情況下，如果我們選擇以普通股股份支付某些款項，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋。債務融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄未來的收入來源或對候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

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目錄表

項目1B. 未解決的工作人員意見

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略。

在我們的日常業務過程中，我們和我們的第三方服務提供商，如合同研究組織、合同製造組織和託管服務提供商收集、維護和傳輸我們網絡和系統上的敏感數據，包括我們的知識產權和專有或機密業務信息（如研發數據和個人信息）。安全維護這些信息的機密性、可用性和完整性對我們的業務和聲譽至關重要。 此外，我們在很大程度上依賴於我們的信息技術應用程序和服務的運作來執行我們的業務流程。雖然我們已採取行政、技術和物理保障措施來保護這些系統和數據，但我們和第三方服務提供商的系統可能容易受到網絡攻擊。

我們已採用旨在識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險的程序。 這些過程包括評估和應對我們數據和信息系統的安全性、保密性、完整性和可用性的內部和外部威脅，以及我們運營面臨的其他重大風險，至少每年或當我們的系統或運營發生重大變化時。

我們的風險管理團隊與首席信息官（“首席信息官”）、內部信息技術（“IT”）部門、合規團隊及第三方IT管理服務供應商合作，以配合我們的業務目標及營運需要，評估及應對網絡安全風險。 我們有程序通過技術保障措施檢測潛在漏洞和異常，並已就網絡安全事件的內部和外部通知採取政策和程序。我們的CIO和IT部門圍繞安全監控和漏洞測試實施流程。 我們還制定了事件響應程序，以應對和升級網絡安全事件和事件。

作為風險管理流程的一部分，我們聘請外部供應商對我們的系統、網絡和網絡資產進行定期的內部和外部滲透測試。我們亦採用內部安全測試解決方案，併為所有員工提供安全意識培訓。

我們聘請安全運營平臺供應商協助我們監控、評估和管理潛在的網絡事件。我們還定期進行網絡成熟度評估，以根據行業同行和標準衡量我們的網絡安全狀況。

我們依賴第三方（包括軟件即服務和平臺即服務雲供應商）來實現各種業務功能。 我們的第三方服務提供商可以訪問我們的信息系統和數據，我們依賴該等第三方來持續運營我們的業務。 我們通過在簽約和入職期間進行供應商審查以及通過持續監控來監督這些第三方服務提供商。 我們根據供應商的服務性質、對數據和系統的訪問以及這些系統和數據對我們業務的影響程度評估風險。根據該評估，我們會進行盡職調查，包括填寫安全問卷、現場審計以及其他技術和數據安全評估。

治理。

我們的董事會負責監督公司的網絡安全風險管理計劃，並將此監督納入其對企業風險的整體評估。我們的審核委員會主要負責監督網絡安全，並於發生重大網絡安全事故後，每年至少一次聽取有關網絡安全風險的簡報。

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目錄表

在管理層，我們的網絡安全計劃由首席信息官管理，並向執行領導團隊彙報。我們的CIO在製藥、生物技術和高科技行業管理IT運營和網絡安全方面擁有超過30年的經驗。

我們的首席信息官至少每年向審核委員會報告一次，有關報告將包括對我們遵守網絡安全政策及程序的整體評估，以及可能包括風險評估、風險管理及控制決策、服務供應商安排、測試結果、安全事故及應對措施，以及政策及程序的變更及更新建議。在發生網絡安全事件時，CIO會將事件報告給行政領導團隊。倘網絡安全事件被確定為重大，行政領導團隊將向審核委員會或董事會（視情況而定）報告該事件。

截至本報告日期，我們並無發生對我們的業務策略、經營業績或財務狀況造成重大影響的網絡安全事件。儘管我們不斷努力，但我們不能保證我們的網絡安全保障措施將防止我們或我們的第三方服務提供商的信息技術系統遭到破壞或故障，尤其是面對不斷演變的網絡安全威脅和日益複雜的威脅行為者。網絡安全事件可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況造成重大影響，包括此類事件導致聲譽、競爭或業務損害或品牌受損、銷售額損失、需求減少、知識產權損失、重大成本或政府調查、訴訟、罰款或損害賠償。

有關更多信息，請參閲第1A項中“我們的業務及營運可能會因電腦系統遭破壞或故障而受到重大不利影響”。本年度報告的風險因素在表格10—K。

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項目2. 性能

我們在馬薩諸塞州李約瑟市佔地約27，810平方英尺，租約將於2025年6月到期。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，並在需要時提供適當的額外空間。

項目3. 法律訴訟

我們不時會在日常業務活動過程中遇到各種法律訴訟及索償。吾等認為吾等目前並無參與任何未決法律訴訟，倘該等訴訟的結果對吾等不利，則合理預期將個別或整體對吾等的業務或經營業績造成重大不利影響。

項目4. 礦山安全披露

不適用。

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第II部

項目5. 註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買權益證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場公開交易，代碼為“VSTM”。

持有者

截至2024年2月29日，我們的普通股共有5名持有人，截至該日，我們的普通股在納斯達克資本市場的收盤價為12.46美元。記錄持有人的數目不包括其股份由代名人以街道名稱持有的實益擁有人。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，我們預計在可預見的未來也不會為我們的普通股支付任何現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10—K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息將包含在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。

性能圖表

以下表現圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”或“提交”給SEC，也不應將此類信息以引用的方式納入根據1933年《證券法》（經修訂）的任何未來提交文件中，除非我們特別將其以引用的方式納入此類提交文件中。

下圖比較了2018年12月31日至2023年12月31日我們普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的表現。該比較假設在2018年12月31日市場收盤後，在我們的普通股和上述每個指數中投資了100美元，並假設股息的再投資（如果有的話）。

目錄表

累計總回報比較

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購買股權證券

於本年報涵蓋的期間內，吾等並無以表格10—K購買任何股本證券。

第6項：保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，連同本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表及相關附註。以下討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果和某些事件發生的時間可能與這些前瞻性陳述中的預期有重大差異，原因是某些因素，包括下文討論的因素和“風險因素”。另請參閲標題為"前瞻性陳述"的章節。

概述

我們是一家處於後期開發階段的生物製藥公司，正在進行註冊指導試驗，致力於為抗擊癌症的患者推進新藥。我們的研究重點是新型抗癌藥物，這些藥物可以抑制癌症中促進癌細胞存活和腫瘤生長的關鍵信號通路，特別是抑制RAF/MEK和FAK抑制。

我們最先進的候選產品avutometinib和defactinib正在臨牀前和臨牀研究中進行研究，用於治療各種實體瘤，包括但不限於LGSOC、NSCLC、胰腺癌、CRC和黑色素瘤。我們認為，avutometinib作為單藥治療劑或與defactinib、其他藥物、其他途徑抑制劑或其他當前和新興的標準治療藥物聯合使用時，對於目前可用的治療方法沒有充分反應的癌症可能有益。

2020年8月10日，我們和Secura簽署了Secura APA協議，並於2020年9月30日完成交易。根據Secura APA，我們向Secura出售了我們在腫瘤適應症中研究、開發、商業化和生產含duvelisib產品的獨家全球許可證。參閲 附註13.許可證、合作和商業協議 在本年報表格10—K的合併財務報表中，詳細説明Secura APA的條款和條件。隨着duvelisib項目向Secura的過渡，我們將重點放在我們的主要候選產品avutometinib和defactinib上。

到目前為止，我們的運營一直在組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，識別和收購潛在的候選產品，為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，並在COPIKTRA批准後啟動美國商業運營，直到我們的所有權期結束於2020年9月。迄今為止，我們主要通過公開發行普通股和預融資權證、發行可轉換票據、根據我們的市場股權發行計劃出售普通股、我們與Hercules於2017年3月簽署的貸款和擔保協議（經修訂）、根據我們與賽諾菲、CSPC和養樂多的許可證和合作協議支付的預付款和里程碑付款，根據Secura APA收到的前期付款和里程碑付款、與公共股本私人投資（“PIPE”）有關的所得款項，以及我們於2022年3月與Oxford簽訂的貸款和擔保協議，出售B系列可換股優先股。此外，自2018年9月24日在美國商業推出COPIKTRA以來，至2020年9月結束的所有權期，我們通過產品收入為部分業務提供資金。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為8.249億美元。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為8740萬美元、7380萬美元及7120萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資1.371億美元。根據適用會計準則，吾等評估是否存在總體考慮的情況及事件，令我們於綜合財務報表刊發日期後12個月內持續經營的能力產生重大疑問。由於我們尚未獲得監管部門批准出售我們的任何候選產品，我們預計在可預見的將來，經營虧損可能會持續下去，而且我們為執行我們的戰略計劃而繼續產生經營成本，包括與候選產品的研發和商業準備活動有關的成本。該等情況令人對我們能否於綜合財務報表刊發日期後12個月內持續經營構成重大疑問。

目錄表

我們希望通過現有現金、現金等價物和投資，通過潛在的未來里程碑和根據Secura APA收到的特許權使用費，通過與Oxford的貸款和擔保協議，或通過其他戰略性融資機會，包括但不限於合作協議、未來的股權發行或債務的發生，為我們的運營提供資金。然而，鑑於與該等潛在策略或融資機會相關的風險，就持續經營評估而言，該等潛在策略或融資機會被視為不可能出現。如果我們未能獲得額外的未來資金，我們可能無法完成計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，也可能無法獲得FDA或外國監管機構對某些試驗性產品的批准。 因此，我們是否有能力繼續作為一個持續經營的企業存在很大疑問。

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目錄表

財務運營概述

收入

迄今為止，銷售許可證及相關資產收益乃透過向Secura出售我們的duvelisib許可證及相關資產而產生。出售包括與duvelisib在腫瘤適應症、若干現有duvelisib庫存、若干生產設備及與duvelisib有關的若干合約項下的申索及權利，包括合約預付結餘淨額。

研發費用

研發費用包括與我們的研究活動相關的費用，包括開發我們的候選產品。研發費用包括產品/候選產品和/或項目特定成本，以及未分配成本。我們按項目及╱或候選產品分配與外部研發服務有關的開支，例如合約研究機構（“CRO”）、臨牀場地、生產機構及顧問。我們在多個研發項目中以跨職能的方式使用員工和基礎設施資源。我們的項目成本計算方法不會將人員、基礎設施和其他間接成本分配給特定的臨牀項目或項目。

產品/候選產品/項目特定成本包括：

未分配費用包括：

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目錄表

下表概述截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度我們的產品╱候選產品╱項目的直接研發開支以及我們的未分配研發成本：

某些開發活動的成本，如臨牀試驗費用，是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活以及供應商向我們提供的有關其實際成本或花費的工作水平的信息。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎，這些條款可能不同於已發生的成本模式，並在綜合資產負債表中作為預付費用和其他流動資產或應計費用反映。

隨着我們為現有和未來的候選產品承擔更昂貴的開發活動，包括更大規模和後期的臨牀試驗，我們的研究和開發費用在未來可能會大幅增加。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理地估計或知道完成我們的候選產品開發所需的努力的性質、時間和估計成本，或者我們候選產品的現金淨流入可能開始的時期(如果有的話)。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

與候選產品開發相關的任何這些變量的結果發生變化可能意味着與該候選產品開發相關的成本和時間發生重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預計完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗入組方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

目錄表

銷售、一般和管理費用

銷售、一般和行政費用主要包括員工的薪金和相關成本，包括我們的行政、財務、法律、信息技術、商業、通信、人力資源和業務開發職能部門的股票薪酬費用。其他銷售、一般和管理費用包括分配的設施成本、商業成本、法律、專利、投資者和公共關係的專業費用、諮詢、保險費、審計、税務和其他上市公司成本。

其他收入、其他支出、利息收入和利息支出

截至2023年12月31日止年度的其他開支包括因外幣匯率變動而產生的交易虧損。截至2022年12月31日止年度的其他收入包括出售固定資產收益及外匯匯率變動產生的交易收益。截至二零二一年十二月三十一日止年度並無其他收入或其他開支。

利息收入反映現金、現金等價物及可供出售證券賺取的利息。

利息開支反映我們與Oxford訂立的貸款協議及我們的可換股票據應付的利息開支，以及與債務貼現攤銷及發行成本有關的非現金利息。

優先股部分負債的公允價值變動

截至2023年12月31日止年度，優先股部分負債的公允價值變動包括與發行的第二批權利相關的按市值計價調整， 於二零二三年一月二十四日，本公司與若干買方訂立證券購買協議（“B系列優先股證券購買協議”），據此，本公司同意分兩批以私人配售方式向買方出售及發行最多2，144，160股B系列可換股優先股。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，概無未償還優先股批負債。

關鍵會計政策和重大判斷和估計

管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們根據美國公認會計原則（“公認會計原則”）編制的綜合財務報表。編制該等綜合財務報表要求吾等作出影響若干資產、負債、收入及開支之呈報金額以及吾等財務報表中或然資產及負債披露之估計及判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計及預付研發費用、基於股票的薪酬、收入確認和合作協議有關的估計和判斷，下文將詳細描述。吾等根據有限的歷史經驗、已知趨勢及事件以及吾等認為在有關情況下屬合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

我們的主要會計政策在本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述。然而，我們相信以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和經營業績至關重要。

收入確認

當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們根據會計準則法典（“ASC”）主題606為交換這些商品或服務而預期收到的對價。 與客户簽訂合同的收入。

目錄表

知識產權的銷售

就特許權及知識產權銷售（包括基於銷售水平的特許權使用費（包括基於銷售水平的里程碑付款）而言，我們評估特許權使用費及基於銷售的里程碑是否被視為有可能實現，並使用預期價值法估計在合同期內包括的特許權使用費金額，並使用最可能金額法估計基於銷售的里程碑。倘可能不會出現重大收益撥回，相關特許權使用費及里程碑價值計入交易價格。未經監管部門批准的地區的特許權使用費和銷售里程碑在獲得監管部門批准之前被認為是不可能的。我們評估因素，例如考慮因素是否超出我們的控制範圍、何時解決不確定性的時間軸以及COPIKTRA的歷史銷售（如適用）。釐定重大收益撥回是否可能不會發生時涉及大量判斷。於各後續報告期末，吾等重新評估在限制下實現所有里程碑的可能性及將收取的特許權使用費收入金額，並於有需要時調整吾等對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕基準入賬，這將影響調整期間的收入和收益。截至2023年12月31日，我們確定未來潛在特許權使用費少於10萬美元，我們預計根據Secura APA獲得，不受限制，並已記錄在交易價格中。 由於未來特許權使用費的代價是有條件的，我們就預期未來特許權使用費記錄了相應的合同資產。當收取代價的權利成為無條件時，部分合約資產重新分類至應收賬款。

參考附註2.重大會計政策和附註13.許可證、合作和商業協議 to我們的綜合財務報表載於本年報表格10—K，以進一步討論收入。

協作安排

合作安排：合同被認為是根據公認會計原則的合作安排，當他們滿足以下標準在ASC主題808， 合作安排：(i)合約各方必須積極參與共同經營活動及（ii）共同經營活動必須使各方承受重大風險及回報的可能性，視乎活動是否成功而定。由於與合作伙伴的合作關係而非客户關係，例如共同開發活動，從合作伙伴收到或向合作伙伴支付的款項分別記錄為研發費用的減少或增加。

應計和預付的研究和開發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，吾等須估計應計開支。此過程涉及審閲合約、識別代表我們提供的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務水平及產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具發票，以支付所提供的服務或達到合同里程碑時的欠款。吾等根據當時所知之事實及情況，於各結算日於財務報表內估計應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。我們的應計研發開支中的重大估計包括就研發活動向CRO支付的費用，而我們尚未就該等費用開具發票。

我們與CRO有關的開支是基於我們對所收到的服務及根據報價及與代表我們進行研究及開發的CRO簽訂的合約所付出的努力作出的估計。該等協議之財務條款須經磋商，因合約而異，並可能導致付款流量不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付款項。雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有重大差異，但我們對所提供服務的狀態和時間的理解相對於所提供服務的實際狀態和時間可能有所不同，並可能導致我們報告的金額在任何特定情況下過高或過低

目錄表

期迄今為止，我們對該等開支的估計與實際產生的金額並無重大差異。

參考附註2.重大會計政策，以及説明4.應計費用 to我們的綜合財務報表載於本年報表格10—K，以進一步討論應計研發開支。

基於股票的薪酬

就以服務為基礎的獎勵而言，我們根據授予日期獎勵的公平值，於所需服務期內以直線法確認向僱員、董事及顧問發行的股票期權及受限制股票單位（“受限制股票單位”）的股票報酬開支。此外， 我們根據員工購股計劃（“ESPP”）向員工發行股份。 我們的購股權及EPP授出的公平值於授出日期採用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計。

我們亦已授出以表現為基礎的受限制股份單位及購股權，其條款允許收件人根據授出中所指明的以表現為基礎的里程碑的達成而歸屬特定數目的股份。倘表現條件被認為有可能實現，則使用管理層對實現以表現為基礎的里程碑的歸屬時間的最佳估計，確認與該等以表現為基礎的受限制單位及購股權相關的以股票為基礎的補償開支。如果基於表現的里程碑的實際實現與我們的估計不同，則基於股票的薪酬開支可能與該期間記錄的金額有重大差異。以表現為基礎的受限制股份單位及購股權的估計歸屬時間變動對本期及過往期間的累計影響將於修訂期間確認為補償成本，並記錄為估計變動。

雖然用於計算和核算股票賠償金的假設是管理層的最佳估計，但這些估計涉及固有的不確定性和管理層的判斷的應用。因此，如果對我們的基本假設和估計作出修訂，我們的股票薪酬開支可能會因期間而異。

截至2023年12月31日止年度，我們錄得590萬美元的股票薪酬開支。截至2023年12月31日，約有920萬美元與股票期權有關的未確認股票補償，預計將在加權平均2.6年內確認。截至2023年12月31日，約有310萬美元與RSU相關的未確認股票補償，預計將在加權平均2.1年內確認。看到 注2. 重大會計政策和注8.基於股票的薪酬請參閲本年報表格10—K中的合併財務報表，以進一步討論以股票為基礎的薪酬。

目錄表

行動的結果

所有呈列的財務資料均已合併，包括我們全資附屬公司Verastem Securities Company和Verastem Europe GmbH的賬目。所有公司間結餘及交易已於綜合賬目中對銷。

截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度的比較

出售COPIKTRA許可證及相關資產收入。截至2023年12月31日止年度(“2023年期間”)的COPIKTRA許可證及相關資產銷售收入為000萬美元，而截至2022年12月31日止年度(“2022年期間”)則為260萬美元。2022年期間COPIKTRA許可證和相關資產收入的銷售包括一個監管里程碑，即Secura的再被許可人CSPC實現的250萬美元，以及與2022年期間COPIKTRA銷售的特許權使用費相關的10萬美元，以及根據Secura APA預計將收到的未來不受限制的特許權使用費。

研究和開發費用。2023年期間的研發支出為6140萬美元，而2022年期間為5060萬美元。從2022年期間到2023年期間，1080萬美元的增長主要是由於CRO費用增加了610萬美元，根據GenFleet協議於2023年9月預付了200萬美元，與人員有關的費用增加了180萬美元，包括非現金股票薪酬，IST費用增加了150萬美元，諮詢費用增加了90萬美元，調查員費用增加了70萬美元。藥品和藥品製造費用減少220萬美元，部分抵消了增加的費用。

銷售、一般及行政費用。 2023年期間的銷售、一般和行政費用為3070萬美元，而2022年期間為2500萬美元。從2022年期間到2023年期間增加了570萬美元，主要原因是與人事有關的費用增加了170萬美元，包括基於非現金股票的薪酬、預計可能在LGSOC推出avutometinib和defactinib而增加了140萬美元、諮詢和專業費用增加了120萬美元、與融資活動有關的費用增加了60萬美元以及差旅和其他費用增加了80萬美元。

其他收入(費用)。2023年期間10萬美元的其他支出包括外幣匯率變化造成的交易損失，而2022年期間其他收入不到10萬美元，其中包括固定資產銷售收益和外幣匯率變化帶來的交易收益。

利息收入。二零二三年期間的利息收入為6，200，000元，而二零二二年期間則為1，200，000元。利息收入增加500萬美元的主要原因是利率上升 短期投資和現金等價物的投資餘額。

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利息支出。二零二三年期間的利息開支為4. 1百萬元，而二零二二年期間則為2. 1百萬元。2022年期間至2023年期間增加200萬美元，主要由於由於2023年3月22日額外的1500萬美元債務削減，貸款協議的開支。

優先股份額負債之公平值變動。 二零二三年期間優先股部分負債之公平值變動為2，800，000元，乃包括與作為B系列可換股優先股證券購買協議一部分發行之第二批權利有關之按市價計值調整。於二零二二年期間，概無未償還優先股批負債。

流動資金和資本資源

流動資金來源

迄今為止，我們主要通過公開和私人發行普通股和預融資權證、發行可轉換票據、根據我們的市場股權發行計劃出售普通股、我們與Hercules於2017年3月簽署的貸款和擔保協議（經修訂）、根據我們與賽諾菲、養樂多和CSPC的許可證和合作協議支付的預付款，Secura APA項下的預付款、與PIPE有關的所得款項、與Oxford簽訂的貸款協議以及發行B系列可換股優先股。隨着COPIKTRA於2018年9月在美國商業推出，直至我們的擁有期至2020年9月結束，我們透過產品收入為部分業務提供資金。截至2020年9月30日，我們已出售COPIKTRA許可證，不再在美國銷售COPIKTRA。我們希望通過未來的潛在里程碑和根據Secura APA收取的版税來為我們的部分業務提供資金。

截至2023年12月31日，我們擁有1.371億美元的現金、現金等價物和投資。我們主要投資於美國政府貨幣市場基金、政府債券、公司債券及上市公司的商業票據。

風險和不確定性包括第1A項下確定的風險和不確定性。 風險因素，在這份Form 10-K年度報告中。

現金流

下表列出了以下每個期間的主要現金來源和用途(以千計)：

經營活動。於二零二三年期間及二零二二年期間經營活動使用現金主要由於我們就非現金調整及營運資金組成部分變動作出調整的淨虧損所致。於二零二三年期間及二零二二年期間，經非現金調整調整後的淨虧損現金流出分別為85，500，000元及67，600，000元。非現金調整主要與二零二三年期間的股票補償開支、非現金利息淨額及優先股批負債公平值變動及二零二二年期間的股票補償開支有關。二零二三年期間因經營資產及負債變動而產生的經營活動現金流出為1，000，000元，主要由於預付費用、其他流動資產及其他資產增加5，800，000元，以及遞延負債減少0，400，000元，應計費用和其他負債增加290萬美元，應付賬款增加230萬美元，部分抵消了這一數額。我們於二零二二年期間因經營資產及負債變動而產生的經營活動現金流入為3，900，000元，主要受增加2，600元帶動。

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應付賬款減少100萬美元，遞延負債增加70萬美元，預付費用、其他流動資產和其他資產減少70萬美元，應收賬款減少50萬美元，但部分被應計費用和其他負債減少60萬美元所抵消。兩個期間預付費用、其他流動資產和其他資產的變化不包括從PanCAN收到的並用於RAMP 205研究的現金。於二零二三年期間及二零二二年期間，經營活動所用現金分別為86. 5百萬元及63. 7百萬元。

投資活動。2023年期間投資活動所用現金主要與淨購買投資44. 4百萬美元有關。 二零二二年期間投資活動提供的現金主要與投資到期淨額6，620萬美元有關。

融資活動。 二零二三年期間融資活動提供的現金主要指我們先前披露於二零二三年六月公開發行普通股及購買普通股股份的預融資認股權證所得款項9140萬美元（扣除發行成本）、發行B系列可換股優先股所得款項2810萬美元（扣除發行成本）、根據與牛津大學的貸款和擔保協議收到的1490萬美元收益，從保險費融資收到的140萬美元收益和與我們的員工股票購買計劃有關的100萬美元收益，部分被保險費融資支付的140萬美元所抵消，及償還二零四八年到期的5. 00%可換股優先票據（“二零一八年票據”）30萬美元。2022年期間融資活動提供的現金主要指根據我們的市場股票發售計劃收到的所得款項淨額27. 4百萬美元、與Oxford簽訂的貸款及抵押協議收到的所得款項淨額24. 1百萬美元，以及與行使股票期權及我們的員工股票購買計劃有關的所得款項30萬美元。

參閲 附註11.資本存量 我們的綜合財務報表 位於這個表格10—K年度報告，以瞭解2023年1月發行的B系列可轉換優先股、2023年6月發行的普通股和購買普通股股份的預融資認股權證，以及我們在市場上的股權發售計劃的更多詳情； 説明5.債務 我們的綜合財務報表 位於這個有關貸款協議的額外細節，請參閲Form 10-K年度報告；附註16.應付票據 我們的綜合財務報表 位於這個到我們的合併財務報表位於這個有關2018年債券的詳情，請參閲表格10-K的年報。

資金需求

我們預計將繼續產生鉅額費用，並可能繼續出現運營虧損。請參閲標題為自成立以來，我們遭受了重大損失。我們可能在可預見的未來蒙受損失，可能永遠不會實現或保持盈利。在部分項目內1A.風險因素對於可能導致我們未來持續運營虧損和支出的詳細活動。

由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發和商業化我們的候選產品，我們無法估計與完成我們當前的候選產品開發相關的增加的資本支出和運營費用。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

目錄表

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們希望通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排以及未來潛在里程碑和根據Secura APA收取的特許權使用費來滿足我們的現金需求。在我們透過出售股本或可換股債務證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益將被攤薄，而該等證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東權利造成不利影響的優惠。債務融資（如果可用）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

在無額外資金的情況下，吾等認為吾等並無足夠資金於該等綜合財務報表刊發日期起計未來12個月內履行吾等的責任。 雖然吾等相信吾等可能有充足資金於刊發截至二零二三年十二月三十一日止年度之綜合財務報表日期起計未來十二個月內履行吾等之責任，但在根據適用會計準則進行此分析時，管理層已排除吾等經營計劃中被視為不可能發生之若干元素。因此，管理層得出結論認為，自綜合財務報表刊發日期起計12個月內，我們是否有能力持續經營存在重大疑問。

合同義務和承諾

2014年4月15日，我們就馬薩諸塞州李約瑟市約15，197平方英尺的辦公室和實驗室空間簽訂租賃協議。租賃期自二零一四年四月十五日開始，預定於二零一九年九月三十日屆滿。自二零一八年二月十五日起，我們修訂租賃協議，將該設施內搬遷至另一個包括27，810平方英尺辦公空間的地點（“經修訂租賃協議”）。經修訂租賃協議將租賃到期日由二零一九年九月延長至二零二五年六月。根據經修訂租賃協議，初步年度基本租金金額約為700，000元，於租賃期內增加至過去12個月期間的1，100，000元。截至2023年12月31日，該協議下的未來最低租賃付款總額為160萬美元，截至2025年6月。

如中所討論的附註13.許可證、合作和商業協議 根據本年報10—K表格的合併財務報表，我們是多項知識產權許可協議的締約方。許可協議可能要求我們支付前期許可費、持續的年度許可維護費、里程碑付款、最低專利費以及償還許可方產生的某些專利費用（如適用）。截至2023年12月31日，我們並無就該等協議承擔任何最低合約責任，原因是：未來期間並無應付預付許可費；無年度許可證維護費；我們無法估計未來期間是否會發生里程碑及╱或特許權使用費。及專利費用補償費用是永久性的，我們可隨時在事先書面通知許可方後取消協議。

税務損失結轉

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨經營虧損（“NOL”）結轉分別為4.736億美元和1.890億美元，可用於減少未來應課税收入。我們還有950萬美元和220萬美元的聯邦和州税收抵免，這些税收抵免可以用來抵消未來的税收負債。

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淨營業虧損和税收抵免結轉將在2043年之前的不同日期到期，但2.779億美元的聯邦淨營業虧損結轉可能會無限期結轉。淨營業虧損和税項抵免結轉須受美國國税局和國家税務機關的審查和可能的調整，如果主要股東的所有權權益在三年期間的某些累積變化超過50%(如國税法第382和383節以及類似的國家規定所定義)，則可能受到年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的數額是根據我們公司在所有權變更之前的價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。在2023年12月31日，我們對我們的NOL和税收抵免結轉記錄了100%的估值津貼，因為我們認為税收優惠很可能不會完全實現。在未來，如果我們確定與我們的税收結轉相關的部分或全部税收優惠將實現，淨收益將在確定期間增加。

根據我們根據《國税法》第382條以及州法律類似條款進行的分析，我們認為，截至2023年12月31日，我們的聯邦淨營業虧損結轉、我們的州淨營業虧損結轉、我們的研發(R&D)抵免和我們的孤兒藥物(OD)抵免將受到限制。聯邦NOL、州NOL、研發積分和OD積分中被確定為受第382條限制的部分已於2023年12月31日註銷。其餘未使用的結轉仍可在未來期間使用。由於我們的全額估值撥備，NOL、研發信貸和OD信貸的註銷對2023年期間和2022年期間的運營報表和綜合虧損沒有任何影響。

最近採用的會計準則

參考附註2.重大會計政策我們的合併財務報表位於本年報表格10—K最近採納的會計準則。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

我們面對與利率變動有關的市場風險。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資分別為1.371億美元和8790萬美元，包括現金、美國政府貨幣市場基金、政府債券、公司債券和上市公司的商業票據。我們面對的主要市場風險為利率敏感度，受美國利率整體水平變動影響，特別是因為我們的大部分投資均為計息。我們的可供出售證券受利率風險影響，倘市場利率上升，其價值將下跌。由於我們大部分投資組合的期限較短，且我們投資的風險較低，利率即時變動100個基點不會對我們投資組合的公平市值造成重大影響。

我們與CRO和全球製造商簽訂合同，這些合同可能以外幣計價。我們可能會因這些協議而受到外匯匯率波動的影響。以功能貨幣以外貨幣計值之交易乃按該等交易發生時之匯率入賬。於2023年12月31日，我們的總負債中有一小部分以功能貨幣以外的貨幣計值。

截至2023年12月31日，我們已根據貸款協議借入40. 0百萬元。貸款協議按浮動利率計息，該浮動利率等於（a）（i）一個月CME有抵押隔夜融資利率及（ii）0. 13%加（b）7. 37%兩者中的較高者，惟須受整體下限及上限所限。根據貸款協議，利率變動可導致利息支出波動。 由於整體利率下限及上限，即期利率上升10%將導致截至2023年12月31日止年度的現金利息開支金額增加不重大。

項目8. 合併財務報表和補充數據

我們的綜合財務報表，連同我們的獨立註冊會計師事務所的報告（例如，獨立註冊會計師事務所（PCAOB ID： 42）），載於本年報表格10—K的F—1至F—38頁。