美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止 12月31日, 2023

或

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

委託文件編號：001-37378

ATyr製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 731-8389

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 不是 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是 不是 

用複選標記標出註冊人是否（1）在過去12個月內（或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內）提交了1934年證券交易法第13條或第15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內是否遵守了此類提交要求。 是 不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

 是 不是

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器加速文件管理器 非加速文件服務器 規模較小的報告公司新興成長型公司

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是不是

註冊人的非關聯公司持有的註冊人有表決權和無表決權普通股的總市值約為美元，120,774,416根據2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日，註冊人普通股在納斯達克資本市場的收盤價每股2.16美元。每名執行官和董事持有的普通股股份已被排除在此計算之外。對於其他目的，這種附屬機構地位的確定可能不是決定性的。

截至2024年3月13日，註冊人普通股的流通股數量，每股面值0.001美元， 67,750,024.

以引用方式併入的文件

根據第14A條，註冊人將向美國證券交易委員會（SEC）提交的最終委託書的部分，與註冊人的2024年股東年會相關，將在本報告日期之後提交，通過引用納入本年度報告的第三部分，表格10—K。該委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向SEC提交。.

ATyr製藥公司

表格10-K的年報

截至2023年12月31日的財政年度

目錄表

在本表格10—K（年報）中，除非上下文另有規定，“aTyr Pharma”、“aTyr”、“公司”、“我們”、“我們的”和“我們”是指aTyr Pharma，Inc.。以及我們的子公司盤古生物製藥有限公司

本年報所使用的市場數據及若干其他統計資料乃基於獨立行業刊物、政府刊物、市場研究公司的報告或其他獨立來源。一些數據也是基於我們的善意估計。根據估計、預測、預測、市場研究或類似方法編制的資料固有地受不確定性影響，而實際事件或情況可能與本資料所反映的事件及情況有重大差異。

我們擁有各種美國聯邦商標申請和未註冊商標，包括我們的公司名稱。本年報所指的所有其他商標或商號均為其各自擁有人的財產。僅為方便起見，本年報中提及的商標和商品名稱不含符號 ®但這些提法不應被解釋為它們各自的所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。

前瞻ING報表

除歷史信息外，本年度報告和通過引用納入本文的信息還包含1933年《證券法》（經修訂）第27A條含義內的前瞻性陳述。（證券法）和1934年《證券交易法》第21E條，經修訂（《交易法》）包括有關我們業務、財務狀況、生物製藥產品研發、臨牀試驗活動時間的聲明以及描述我們目標的其他聲明，期望、意圖或信仰。該等報表包括但不限於標題為“業務”及“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”的報表，以及本年報的其他章節。這些陳述反映了我們目前的觀點和假設，並受到風險和不確定性的影響，特別是那些在開發和商業化生物製藥產品過程中固有的風險和不確定性。實際結果可能與本年報所討論者有重大差異。可能導致或促成此類差異的因素包括但不限於第一部分第1A項“風險因素”中確定的因素，以及我們向美國證券交易委員會（SEC）提交的其他文件中討論的因素。因此，我們警告您不要過分依賴這些前瞻性陳述。我們不承擔更新任何前瞻性聲明的責任，以反映在該聲明發表日期之後發生的事件或情況，法律要求的除外。

風險因素rs摘要

以下是使投資於我們的證券具有投機性或風險性的主要因素的摘要。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，可在第一部分第1A項“風險因素”中找到，並在作出有關我們證券的投資決策之前，應仔細考慮本年度報告中的其他信息以及我們向SEC提交的其他文件。

投資我們的證券涉及重大風險。本年報第一部分第1A項“風險因素”所述的風險可能導致我們無法充分發揮我們的優勢，或可能導致我們無法成功執行我們的全部或部分策略。我們面臨的一些更重大的風險包括：

第一部分

項目1.BU天真的。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，利用進化智能將tRNA合成酶生物學轉化為治療纖維化和炎症的新療法。TRNA合成酶是一種古老的、必不可少的蛋白質，它進化出了新的結構域，在細胞外調節人類的各種途徑。我們的發現平臺專注於通過揭示信號通路來解鎖隱藏的治療幹預點，該通路由我們從所有20個tRNA合成酶派生的專有域庫驅動。

埃夫非替莫德

我們的主要候選治療藥物是efzofitimod，這是一種臨牀開發中的一流生物免疫調節劑，用於治療間質性肺病(ILD)，這是一組免疫介導性疾病，可導致肺部炎症和纖維化或疤痕形成。Efzofitimod是一種tRNA合成酶衍生的療法，通過神經纖毛蛋白-2(NRP2)選擇性地調節激活的髓系細胞，在沒有免疫抑制的情況下解決異常炎症，並有可能防止纖維化的進展。ILDS是一種主要由免疫調節的疾病，其特徵是慢性炎症，可導致進行性肺纖維化。ILD的治療選擇有限，仍有很高的醫療需求未得到滿足。結節病和系統性硬化症(SSC)相關性ILD(SSC-ILD)是ILD的兩種主要形式。美國食品和藥物管理局(FDA)已批准Ezofitimod孤兒藥物指定用於治療結節病和SSC，並批准Fast Track指定用於治療肺結節病和SSC-ILD。根據歐洲藥品管理局(EMA)孤兒藥品委員會(COMP)的意見，歐盟委員會(EC)已批准Ezofitimod孤兒藥物指定用於治療結節病和SSC。

2021年9月，我們宣佈了一項對37名肺結節病患者進行的1b/2a期雙盲安慰劑對照臨牀試驗的陽性結果和臨牀概念驗證。本研究旨在評估靜脈注射1.0、3.0和5.0 mg/kg三種劑量的伊福非莫德在強制縮減類固醇的情況下的安全性、耐受性、免疫原性和初步療效。Efzofitimod在所有劑量下都是安全和耐受性良好的，沒有嚴重的藥物相關不良事件或免疫原性信號。此外，這項研究顯示，與安慰劑相比，efzofitimod在關鍵療效終點上的劑量反應一致，並有所改善，包括類固醇減少、肺功能、肺結節病症狀測量和炎症生物標記物。這些數據隨後在美國胸科學會(ATS)國際會議上公佈，並發表在同行評議期刊上胸部在2022年期間。

在2022年2月，我們在第二階段的末期會議上與FDA會面，討論了我們後續臨牀開發的計劃和用於肺結節病的efzofitimod註冊路徑。隨後，我們啟動了一項全球關鍵階段3期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，以評估efzofitimod治療肺結節病患者的有效性和安全性(EFZO-Fit研究)。EFZO-FIT研究是一項為期52周的研究，由三個平行隊列組成，隨機分為3.0 mg/kg或5.0 mg/kg的efzofitimod或安慰劑，每月靜脈注射一次，共12劑。這項研究目前正在招募，並打算在美國、歐洲、巴西和日本的多箇中心招募多達264名肺結節病患者。這項研究設計採用了強制類固醇錐體。本研究的目的是評價伊福非莫德治療肺結節病的療效和安全性。這項研究的主要終點是類固醇減少。次要終點包括通過用力肺活量(FVC)和與健康相關的生活質量評估和問卷(KSQ肺評分)評估肺功能的措施。2022年9月，我們給這項研究中的第一名患者開了藥。此外，在2023年期間，我們有一個數據和安全監測委員會

(DsMB)對我們的EFZO-FIT研究進行回顧。Dsmb的結論是，這項研究可以原封不動地繼續進行。我們預計在2024年第二季度完成這項研究的登記工作。

2024年2月，我們宣佈了個人患者擴展訪問計劃(EAP)。基於盲法EFZO-FIT研究調查者和患者參與者反饋，啟動了個體患者EAP。該計劃旨在允許完成3期EFZO-FIT研究並希望在臨牀試驗之外接受efzofitimod治療的患者訪問該計劃。作為個別患者EAP的一部分，Ezofitimod的給藥將獨立於EFZO-Fit研究方案進行，我們、主要研究人員和患者將對作為EFZO-Fit研究一部分發生的治療保持盲目。由於這項單獨的患者EAP將獨立於EFZO-FIT研究進行，該計劃不是開放標籤擴展(OLE)，我們不會收集任何長期數據。

根據Ib/IIa期臨牀試驗的結果，我們認為efzofitimod在治療其他ILD中具有潛在的應用，如慢性過敏性肺炎（CHP）和結締組織病相關ILD（CTD—ILD），包括SSc—ILD和類風濕性關節炎相關ILD。因此，我們設計了一項針對SSc—ILD患者的efzofitimod 2期概念驗證臨牀試驗（EFZO—ESCECT研究）。EFZO—ESCECT研究是一項隨機、雙盲安慰劑對照的概念驗證研究，旨在評價efzofitimod在SSc—ILD患者中的療效、安全性和耐受性。這是一項為期28周的研究，其中三個平行隊列2：2：1隨機分配至270 mg或450 mg efzofitimod或安慰劑，每月靜脈給藥，總共6次。該研究計劃在美國的多箇中心招募多達25名患者。本研究的目的是評價多次靜脈給予依佐菲莫德對SSc—ILD患者肺部、皮膚和全身表現的療效。主要終點是FVC降低。次要終點包括關於安全性和耐受性的某些指標。該研究於2023年第三季度啟動，並於2023年10月，我們給該研究的第一名患者服用。

於二零二零年一月，我們與Kyorin Pharmaceutical Co.訂立合作及許可協議（Kyorin協議），Ltd.（Kyorin），用於在日本開發和商業化治療ILD的efzofitimod。根據Kyorin協議，Kyorin獲得了在日本開發和商業化efzofitimod治療所有形式ILD的獨家權利，並有義務為日本的所有研究，開發，監管，營銷和商業化活動提供資金。2020年，Kyorin進行並資助了efzofitimod的I期臨牀試驗（在日本稱為KRP—R120）。I期臨牀試驗是一項安慰劑對照臨牀試驗，旨在評估efzofitimod在32名健康日本男性志願者中的安全性、藥代動力學（PK）和免疫原性。觀察到Efzofitimod通常耐受良好，沒有藥物相關的嚴重不良事件，PK結果與Efzofitimod先前的研究一致。Kyorin還作為日本當地申辦者參與了EFZO—FIT研究。2023年2月，Kyorin在EFZO—FIT研究中給日本首例患者用藥，引發了向我們支付的1000萬美元里程碑式付款。迄今為止，Kyorin協議已向我們產生了2000萬美元的預付款和里程碑付款，我們有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後再額外獲得1.55億美元，以及在日本的任何淨銷售額的分層特許權使用費。

發現平臺

使用efzofitimod作為模型，我們開發了一種方法，將新的tRNA合成酶結構域從一個概念推進到治療候選物。這個過程利用了我們早期的發現工作以及目前對tRNA合成酶進化、蛋白質結構、基因剪接和組織特異性調控的科學理解，以確定潛在的活性蛋白質結構域。篩選方法用於鑑定這些tRNA合成酶衍生蛋白的靶細胞和細胞外受體。然後，這些細胞系統可以用於作用機制研究，以闡明這些蛋白質在細胞反應中的作用及其潛在的治療用途。我們正在努力通過我們的內部發現努力和外部合作努力來確定新的基於tRNA合成酶的候選藥物。

治療候選人管道

戰略

我們的策略的關鍵元素包括以下幾點：

依唑菲莫德在肺結節病治療中的應用進展。 基於我們於二零二一年九月進行的efzofitimod Ib/IIa期臨牀試驗的積極結果和臨牀概念驗證，我們相信我們可以加快efzofitimod治療肺結節病的開發，以獲得監管部門的批准。於2022年第三季度，我們啟動了EFZO—FIT研究，這是一項全球關鍵性III期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，旨在評估efzofitimod在肺結節病患者中的療效和安全性。我們推進efzofitimod的策略包括完成EFZO—FIT研究，我們預計該研究將作為監管部門批准的基礎。

開發efzofitimod以解決其他ILD未滿足的醫療需求。 此外，我們相信efzofitimod Ib/IIa期臨牀試驗的積極結果，以及我們迄今為止進行的許多臨牀前研究的數據，將使我們有機會啟動efzofitimod在其他形式ILD中的額外II期臨牀試驗。作為該策略的一部分，我們啟動了efzofitimod在SSc—ILD患者中的efzofitimod研究，並於2023年10月給該研究的第一名患者服用。

基於我們對細胞外tRNA合成酶生物學的理解，構建多樣化的生物製品候選產品管道。 通過內部研究和外部合作，利用我們獨特的藥物發現方法，我們打算繼續推進新的tRNA合成酶結構域，從概念到產品候選在纖維化和炎症領域。我們已經將另外兩個tRNA合成酶項目ATYR0101和ATYR0750推進到臨牀前開發。我們計劃通過機制研究進一步闡明這些候選人的治療潛力，包括： 體外培養和體內臨牀前研究。

埃夫非替莫德

背景和行動機制

efzofitimod是一種新型免疫調節Fc融合蛋白，用於治療ILD。Efzofithimod是NRP 2的選擇性調節劑，其在不受控制的炎性疾病狀態下在細胞水平下調先天免疫應答，以解決慢性炎症並防止隨後的纖維化。

Efzofitimod是一種新的分子實體，由融合到人免疫球蛋白1（IgG1）Fc區的人59個氨基酸蛋白組成。它作為細胞外免疫調節劑。活性部分的氨基酸序列相同地對應於組氨酰—tRNA合成酶（HARS）氨基酸2至60（HARS 2—60）的細胞外活性免疫調節結構域。

HARS基因產生了許多剪接變異體，雖然其中大多數已經失去了催化活性，但它們都保留了N—末端結構域（HARS氨基酸1—60）。這個N—末端結構域，對於所有活生物體所需的酶的蛋白質合成活性不是必需的，在多細胞生物體的進化發育過程中被附加到HARS上，並且在哺乳動物物種中保留了高度的序列同一性，但在低等生物體中沒有發現。一種剪接變異體（SV9）僅編碼蛋白的N—末端結構域，在人肺組織中富集。該HARS剪接變體的表達在炎性細胞因子刺激（幹擾素γ（IFN—γ））後增加。g和TNF α（TNF—α）a），這是肺部炎症和纖維化開始的兩個關鍵角色），隨後是隨後的分泌，表明它是在響應於局部炎症而受到調節的。此外，HARS，特別是N—末端結構域，在罕見的自身免疫性疾病（稱為抗Jo—1綜合徵）中被自身抗體靶向。抗Jo—1綜合徵的特徵是免疫細胞廣泛激活和遷移進入肺和肌肉，典型地與ILD、肌炎和關節炎三聯徵相關。據推測，HARS的隔離可能通過破壞其穩態免疫調節作用發揮因果作用。

NRP 2通過細胞微陣列系統篩選被鑑定為efzofitimod的唯一結合配偶體，其中代表了超過4，500種細胞表面蛋白。這種篩選方法鑑定了兩種NRP2亞型（Neuropilin 2A和2B）作為efzofitimod唯一令人信服的特異性結合配偶體。確認結合位點在efzofitimod中包含的HARS N—末端結構域的螺旋—轉角—螺旋結構的"轉角"內。efzofitimod的結合對NRP 2具有特異性，與NRP 1沒有觀察到的交叉反應性，NRP 1是在蛋白質序列和結構上最密切相關的細胞表面受體。在其他氨酰基tRNA合成酶中發現了與HARS N—末端結構域（稱為WHEP結構域）結構相似（但蛋白質序列不同）的結構域，但這些結構域不顯示與NRP 2結合，表明這是一種高度特異性的相互作用。有趣的是，efzofimod的結合以不同於包括VEGF和信號蛋白3F（SEMA3F）在內的更充分表徵的NRP 2配體的方式發生，並且不幹擾NRP 2與它們的共受體的二聚化。因此，HARS N—末端似乎是一個新發現的NRP 2配體，而不是拮抗劑。HARS N—末端/NRP 2信號軸的發現代表了一種以前未知的生物調控機制，其中NRP 2的這種新配體可能是異常免疫應答的穩態調節劑。

NRP 2是一種細胞表面受體，存在於多種免疫細胞類型上，包括某些骨髓細胞和T細胞亞羣。NRP 2表達通常在炎症損傷或刺激時上調。越來越多的證據表明，NRP 2主要影響髓樣細胞生物學，如激活和募集到炎症部位。例如，肺泡巨噬細胞上的NRP 2表達調節吸入脂多糖的氣道炎症反應。在結節病中，NRP 2的表達已被證明定位在結節性肉芽腫中，在本質上是髓樣的Langhans鉅細胞中高度表達。

Efzofitimod已被證明可顯著減少肺部炎症和纖維化，減少免疫細胞運輸到肺部，並改善多種肺纖維化動物模型中的呼吸功能參數。此外，efzofithimod在動物疾病模型和人類臨牀試驗中已經證明瞭對炎性和促纖維化細胞因子和趨化因子的一致下調作用。Efzofithimod似乎主要影響白細胞介素—6（IL—6），TNF—α，、IFN—MCP—1和IP—10是ILD病理學中涉及的標誌物。

臨牀前發展

我們選擇了臨牀前轉化動物模型，以幫助告知並降低efzofitimod的臨牀開發風險。我們已經在一組不同的實驗性纖維化肺病模型中評估了efzofitimod的生物活性和安全性，代表了四種主要形式的ILD（結節病、CHP、CTD—ILD和特發性肺纖維化（IPF）），以及在正常動物中，尋找活性信號和潛在的生物標誌物，同時確認耐受性和有利的安全性。

在這些模型中，efzofimod顯著減少了組織學肺纖維化和炎症，恢復了正常肺功能，降低了幾種炎症和纖維化相關細胞因子和趨化因子（例如IFN—γ、MCP—1/CCL2、IL—6）的肺蛋白水平，以及降低了ILD病理學中心的支氣管肺泡灌洗液（BAL）中的免疫細胞計數（例如，中性粒細胞）。這些數據在過去幾年的主要呼吸系統會議（例如ATS國際大會）上以海報形式展示，並可在我們的網站上查閲。

埃夫非替莫德和NRP2受體

已知NRP 2在許多不同的免疫細胞類型上表達，這些細胞在調節炎症反應中發揮關鍵作用。Efzofitimod是一種融合蛋白，結合了來自HARS的新型免疫調節結構域和人IgG 1 Fc。 在ILD動物模型中，依唑菲莫德抑制參與炎症和纖維化反應調節的細胞因子和趨化因子，並減少炎症和纖維化。efzofitimod先前已顯示出強大的免疫調節活性 體外培養和體內.我們試圖表徵efzofitimod的免疫調節特性的分子基礎，並證明efzofitimod特異性和選擇性地結合細胞表面的NRP 2。 這些發現表明，用efzofitimod調節NRP 2信號通路可能是一種新的治療方法，免疫介導的和纖維化疾病，如肺結節病。

結節病的特徵在於肉芽腫的形成，在身體的一個或多個器官中發現的炎性細胞團，並且表現為本質上為髓樣的朗漢鉅細胞的存在。在結節病患者的肺和皮膚樣本中發現NRP 2表達，在已知在炎症和肉芽腫形成中發揮重要作用的關鍵免疫細胞上檢測到NRP 2高表達，包括Langhans鉅細胞。在與俄亥俄州立大學埃利奧特·克羅瑟博士的實驗室合作開展的工作中， 離體在肉芽腫形成的測定中，證明含有相同免疫調節HARS結構域的依佐非莫德類似物表現出統計學上顯著的由結節樣外周血單核細胞（PBMC）產生的肉芽腫形成減少。鑑於肉芽腫在肺結節病病理學和進展中的重要性以及已知的efzofitimod破壞炎症反應的能力，我們假設efzofitimod可能在調節結節性肉芽腫形成中發揮作用。這些發現突出了efzofitimod對與目標患者人羣病理直接相關的各種免疫細胞發揮作用的潛力。這些數據在2020年ATS國際虛擬會議和2021年歐洲協會國際大會上以海報形式展示。作為這項工作的延伸，開發了一種高選擇性和靈敏度的抗體，用於免疫組織化學檢測患者組織樣品中efzofitimod靶受體NRP 2。在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲呼吸學會（ERS）2022年國際大會上的海報展示中，突出了抗體的開發和表徵，以及結節病患者肺部和皮膚活檢樣本中關鍵免疫細胞上的NRP 2的檢測。

SSc—ILD是一種以慢性炎症和纖維化為特徵的自身免疫性疾病，常見累及皮膚和肺。與結節病一樣，髓樣細胞主要參與驅動SSc—ILD的慢性炎症和纖維化循環。其中一個方面是這些細胞產生炎性細胞因子，包括IL—6。

基於我們的轉化生物學項目，該項目在不同的實驗動物模型中證明瞭活性，無論是由直接肺損傷還是全身病理學驅動，以及我們對efzofitimod作用機制的理解，我們決定將該項目推進到ILD患者臨牀試驗中。

ILD和免疫學的作用

目前efzofitimod的主要目標人羣是ILD，這是一組主要由免疫介導的疾病，可引起肺進行性纖維化。有200多種不同類型的ILD，其中四種主要形式是：肺結節病、CHP、CTD—ILD和IPF。這四種類型約佔ILD總人羣的80%。我們的開發重點是進展性的、免疫介導的ILD形式，治療選擇有限，我們相信efzofitimod可以改善疾病。這些肺部疾病被認為具有可測量的免疫介導的病理學，涉及促成發病機制的先天性和適應性免疫機制，並可導致導致纖維化和死亡的進展性疾病。

肺結節病

結節病是一種原因不明的炎性疾病，其特徵是在體內的一個或多個器官中形成肉芽腫、炎性細胞團。結節病影響所有年齡段的人，發病率在20至39歲之間達到高峯。這種疾病通常始於肺、皮膚或淋巴結，但幾乎可以影響任何器官。肺結節病被稱為肺結節病，發生在超過90%的結節病患者。目前約有20萬美國人患有肺結節病。肺結節病患者的預後範圍從良性和自限性到慢性、衰弱性纖維化疾病和死亡。

結節病的免疫發病機制尚不清楚，但該病的一個特徵是出現肉芽腫或免疫細胞團。肉芽腫由上皮樣細胞、淋巴細胞(T細胞和B細胞)和髓樣細胞組成，其中巨噬細胞和多核鉅細胞(由巨噬細胞融合而成)在其形成和存留中起着中心作用。一個主要的假説是，肉芽腫的形成涉及抗原、人類白細胞抗原II類分子和T細胞受體之間的相互作用：一個假定的結節抗原被循環中的抗原提呈細胞(APC；巨噬細胞，樹突狀細胞)吞噬，隨後APC和CD4+T細胞之間的相互作用啟動了肉芽腫的形成。這一過程伴隨着炎症細胞因子的釋放，如干擾素-1。gTNF—a來自骨髓細胞

對於肺結節病患者，治療的主要目標是改善生活質量，避免器官損傷。艾夫替莫德可以通過解決慢性炎症、緩解咳嗽和呼吸短促等症狀以及防止疾病進展到纖維化和永久性器官損傷來提供肺結節病的治療益處。Efzofithimod還可以通過允許患者減少或完全避免口服皮質類固醇（OCS）的需要來改善患者的生活質量，當長期使用時，這些激素與衰弱的副作用相關。Efzofitimod靶向免疫細胞，主要是髓系（單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞），這驅動肺結節病中觀察到的細胞病理學。在臨牀前研究中，已觀察到efzofitimod抑制參與炎症和免疫應答調節的細胞因子，調節炎症部位骨髓細胞的反應並減弱T細胞活化。我們還發現efzofitimod

受體靶向NRP 2在包括巨噬細胞、樹突細胞和中性粒細胞的髓樣細胞的分化和激活過程中被上調。此外，在博萊黴素誘導的ILD動物模型中，已觀察到efzofimod顯著減少肺部炎症和纖維化，並改善呼吸功能參數。我們認為，通過抑制這些患者的慢性炎症反應，efzofitimod可能能夠恢復免疫平衡並防止進行性纖維化，而沒有與當前治療方案相關的毒性，從而提供了一種更安全、更有效的OCS和其他免疫抑制療法的替代品，這些療法目前構成了症狀性肺結節病患者的護理標準。

系統性硬化症

系統性硬化症（SSc，或硬皮病）是一種慢性、進行性、自身免疫性疾病，其特徵在於全身結締組織的炎症和纖維化，包括皮膚和其他內臟。發生在肺部的SSc稱為SSc—ILD。據估計，美國約有10萬人受SSc影響，高達80%的人可能發展為ILD。SSc—ILD是由肺部慢性炎症引起的，如果不治療，可能導致瘢痕形成或纖維化，導致肺功能永久喪失。ILD是SSc患者死亡的主要原因。目前的治療選擇有限。它們主要集中在減緩肺功能下降，不改善患者症狀，並與顯著的毒性有關。需要能夠穩定或改善肺功能並改善患者生活質量的新療法。

在SSc的動物模型中，Efzofitimod已被證明可減少肺和皮膚纖維化。在我們的Ib/IIa期研究中，SSc—ILD免疫病理學中的某些細胞因子（包括IL—6）也在兩種ILD動物模型和人類中下調，在相鄰ILD肺結節病中。此外，NRP 2在SSc患者的皮膚中表達。動物和人類系統中的這些數據，以及我們目前對efzofitimod靶受體NRP 2的作用以及這種新型配體調節炎症部位免疫應答的方式的理解，表明它是SSc—ILD的一種有前途的治療候選物。

臨牀發展

依佐非莫德III期臨牀試驗—肺結節病

我們正在進行EFZO—FIT研究，這是一項全球III期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價靜脈給予efzofitimod 3.0 mg/kg和5.0 mg/kg與安慰劑相比在症狀性肺結節病患者中的療效和安全性。這是一項為期52周的研究，患者每月一次接受efzofitimod或安慰劑，共12劑。該研究目前正在招募，並打算招募接受OCS穩定治療的成人肺結節病，有或沒有免疫抑制劑治療。該研究計劃在美國、歐洲、巴西和日本的中心招募多達264名患者。這項研究包括強制類固醇減量。本研究的目的是評價efzofitimod治療肺結節病患者的療效和安全性。研究的主要終點是類固醇減少。次要終點包括通過FVC評估的肺功能指標和健康相關生活質量評估和問卷（KSQ肺評分）。

本研究包括三個階段：篩選期、48周安慰劑對照治療期（在第48周測量主要終點）和四周隨訪期。在研究中，多達264名患者將按1：1：1隨機分配至efzofitimod 3.0 mg/kg（N = 88）、efzofitimod 5.0 mg/kg（N = 88）或安慰劑（N = 88）。研究藥物通過IV輸注每四周一次給藥，共12劑（治療48周）。從第15天開始，患者根據特定指南開始OCS逐漸減少（降低），從潑尼鬆（或等效藥物）的起始劑量7.5—25 mg/天至目標劑量0.0 mg/天。在研究的剩餘時間內，將對患者進行隨訪，以確定其保持OCS關閉的能力。在研究期間任何時間需要增加OCS劑量的患者將繼續接受設盲研究藥物，並隨訪至研究結束。

2022年9月，我們給本研究中的第一位患者給藥。此外，在2023年，我們對我們的EFZO—FIT研究進行了DSMB審查。DSMB的結論是，這項研究可以不加修改地繼續進行。我們預計將於2024年第二季度完成該研究的入組。

2024年2月，我們宣佈， 個體患者 EAP。的個體患者 EAP是基於盲法EFZO-FIT研究調查者和患者參與者反饋而發起的。該計劃旨在允許完成3期EFZO-FIT研究並希望在臨牀試驗之外接受efzofitimod治療的患者訪問該計劃。作為個別患者EAP的一部分，Ezofitimod的給藥將獨立於EFZO-Fit研究方案進行，我們、主要研究人員和患者將對作為EFZO-Fit研究一部分發生的治療保持盲目。由於這一個體患者的EAP將獨立於EFZO-FIT研究而發生，因此該計劃不是開放標籤擴展(OLE)，我們不會收集任何長期數據.

Efzofitimod 1b/2a期臨牀試驗-肺結節病

我們設計了一項概念驗證性1b/2a期臨牀試驗，用於治療肺結節病患者。1b/2a期臨牀試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量的首次住院靜脈注射試驗。

依佐非莫德治療37例。這項研究是在接受OCS逐漸減少方案的肺結節病患者中進行的，三組各12名患者，劑量水平分別為1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。

這項研究的主要目的是評估多次遞增劑量的伊福非莫德的安全性和耐受性。次要目標包括評估efzofitimod的潛在類固醇節省效應。此外，還評價了多次給藥後伊福非莫德的PK和免疫原性。其他令人感興趣的終點包括對efzofitimod治療肺結節病療效的探索性評估，方法是評估以下方面隨時間的變化：用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)評估的肺功能；與健康相關的生活質量評估和問卷；以及感興趣的血清生物標記物。

這項研究包括三個交錯的劑量隊列。每個隊列包括三個階段：篩查期，為期20周的安慰劑對照治療期，以及為期四周的隨訪期，最終研究評估在第24周結束。在每個隊列中，12名患者被隨機分成2：1組，分別服用伊福非替莫(N=8)或安慰劑(N=4)。研究藥物每4周靜脈滴注一次，共6劑(治療20周)。正在評估的Ezofitimod劑量水平分別為1 mg/kg、3 mg/kg和5 mg/kg。從第15天開始，患者根據特定的指南開始減少(減少)OCS，從他們開始服用10-25毫克/天的潑尼鬆(或同等劑量)到目標劑量5.0毫克/天，並在第50天或之前完成。OCS劑量在24周內逐漸減少，患者在剩下的研究中被跟蹤，以確定他們維持在這個5毫克劑量的能力。可選的是，如果調查者確定可行，可在第16周訪問後嘗試將OCS劑量進一步減少到每天5.0毫克以下。在研究的任何時候需要增加OCS劑量的患者繼續接受盲法研究藥物，並一直跟蹤到研究結束。

2021年9月，我們宣佈了對37例肺結節病患者進行的1b/2a期臨牀試驗的陽性結果和臨牀概念驗證。這些數據隨後在ATS國際會議上公佈，並發表在同行評議期刊上胸部在2022年。Efzofitimod在所有劑量下都是安全和耐受性良好的，沒有與藥物有關的嚴重不良事件或免疫原性信號。此外，這項研究顯示，與安慰劑相比，efzofitimod在關鍵療效終點上的劑量反應一致，並有所改善，包括類固醇減少、肺功能、結節病症狀測量和炎症生物標記物。這項研究得出的有關efzofitimod的主要安全性和臨牀療效發現包括：

2023年，我們發表了對這項研究數據的額外分析。這包括髮表在同行評議雜誌上的跨多個臨牀相關終點的efzofitimod陽性暴露反應。藥理學前沿以及在歐洲呼吸學會（ERS）國際大會上發表的一項事後分析表明，efzofitimod在復發時間、FVC和患者報告結局方面有統計學顯著改善。

Ezofitimod II期臨牀試驗—SSc—ILD

2023年，我們啟動了EFZO—ESCECT研究，這是一項efzofitimod在SSc—ILD患者中的II期研究。EFZO—ESCECT研究是一項II期隨機化、雙盲安慰劑對照的概念驗證研究，旨在評價efzofitimod在SSc—ILD患者中的療效、安全性和耐受性。該研究是一項為期28周的研究，三個平行隊列以2：2：1隨機分配至270 mg或450 mg efzofitimod或安慰劑，每月一次靜脈給藥，共6次。該研究計劃在美國的多箇中心招募多達25名患者。本研究的目的是評價多次靜脈給予依佐菲莫德對SSc—ILD患者肺部、皮膚和全身表現的療效。主要終點是FVC降低。次要終點包括關於安全性和耐受性的某些指標。該研究於2023年第三季度啟動，並於2023年10月，我們給該研究的第一名患者服用。

Ezofitimod II期臨牀試驗—COVID—19伴嚴重呼吸道併發症

為應對COVID—19疫情，我們進行了一項efzofitimod在COVID—19相關嚴重呼吸系統併發症患者中的II期臨牀試驗。該研究旨在通過評估關鍵臨牀結局指標來評估efzofitimod與安慰劑相比的安全性和初步療效。2021年初，我們報告了積極數據，顯示該試驗達到了其主要安全性終點，證明在1. 0和3. 0 mg/kg治療組中觀察到單次靜脈給予依佐菲莫德總體安全且耐受良好。該研究還顯示3.0 mg/kg隊列中存在活性信號。此外，與安慰劑相比，接受efzofitimod治療的患者顯示出分析的關鍵生物標誌物總體改善的趨勢。我們正在利用這些數據來了解efzofitimod及其在ILD中的應用。

Efzofitimod I期臨牀試驗—健康志願者

2018年6月，我們宣佈了在澳大利亞進行的第一項efzofitimod人體1期臨牀試驗的結果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了靜脈注射依佐菲莫德在健康志願者中的安全性、耐受性、免疫原性和PK。1期臨牀試驗招募了36名健康志願者，他們被隨機分配到6個連續隊列中的一個，並接受單次靜脈輸注efzofitimod或安慰劑。依唑菲莫德劑量的遞增範圍為0.03 mg/kg至5.0 mg/kg。結果表明，觀察到藥物在所有測試劑量水平下通常耐受良好，在efzofitimod給藥後或整個一個月隨訪期內未觀察到顯著不良事件或抗藥抗體誘導。在評價的劑量範圍內，單次給藥後的efzofitimod的PK特徵呈線性。在一個月的隨訪期結束時，更高的efzofitimod劑量產生了持續的血清濃度，高於預測的治療閾值，支持了每月一次給藥方案的潛力。

京都協定

於二零二零年一月，我們就在日本開發及商業化efzofitimod以治療ILD訂立Kyorin協議。根據Kyorin協議的條款，Kyorin獲得了在日本開發和商業化efzofitimod治療所有形式ILD的獨家權利，並有義務為日本的所有研究，開發，監管，營銷和商業化活動提供資金。我們負責向日本供應所有藥品，並支持efzofitimod的開發活動。2020年，Kyorin進行並資助了efzofitimod的I期臨牀試驗（在日本稱為KRP—R120）。I期試驗是一項安慰劑對照研究，旨在評估efzofitimod在32名健康日本男性志願者中的安全性、PK和免疫原性。觀察到Efzofitimod通常耐受良好，沒有藥物相關的嚴重不良事件，PK結果與Efzofitimod先前的研究一致。Kyorin還作為日本當地申辦者參與了EFZO—FIT研究。2023年2月，Kyorin在EFZO—FIT研究中給日本首例患者用藥，引發了向我們支付的1000萬美元里程碑式付款。迄今為止，Kyorin協議已向我們產生了2000萬美元的預付款和里程碑付款，我們有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後再額外獲得1.55億美元，以及在日本的任何淨銷售額的分層特許權使用費。

除非提前終止，Kyorin協議的期限將持續到特許權使用費義務到期為止。如果另一方違反協議且未能糾正違約行為、無力償債或對協議項下許可的某些知識產權提出質疑，任何一方均可終止Kyorin協議。

我們的發現平臺

tRNA合成酶生物學

細胞外tRNA合成酶生物學代表了一組新的潛在生理調節劑和治療靶點。

以efzofitimod為模型，我們開發了一種過程，將新的tRNA合成酶結構域從概念提升到治療候選。這一過程利用了我們的早期發現工作以及目前對tRNA合成酶進化、蛋白質結構、基因剪接和組織特異性調控的科學理解，以確定潛在的活性蛋白質結構域。篩選方法被用來確定這些tRNA合成酶衍生蛋白的靶細胞和細胞外受體。這些細胞系統隨後可用於作用機制研究，以闡明這些蛋白質在細胞反應中所起的作用及其潛力。

治療效用。我們正在通過我們的內部發現工作和其他外部合作努力，包括我們與DualSystems Biotech AG(DualSystems)的合作，努力尋找新的基於tRNA合成酶的候選藥物。DualSystems已經同意利用他們專有的受體篩選技術和研究專業知識來嘗試識別和驗證tRNA合成酶的新目標受體。通過我們的內部研究努力、DualSystems合作和其他外部合作努力，我們打算繼續在我們的tRNA合成酶生物學平臺內推進我們的產品開發努力。

TRNA合成酶候選

利用我們的新方法，我們已經確定了另外兩個tRNA合成酶結構域的目標受體，從而深入瞭解它們在免疫學和纖維化方面的潛在生物活性。這些片段構成了我們其他管道候選的基礎。我們計劃通過機械研究進一步闡明這些候選藥物的治療潛力，包括體外培養和體內臨牀前研究。

ATYR0101

ATYR0101是一種融合蛋白，來源於β—乙酰—tRNA合成酶（DARS）的一個結構域。ATYR0101直接結合潛伏性轉化生長因子β結合蛋白1（LTBP1），後者調節轉化生長因子β（TGF β），處於纖維化信號傳導的頂點。ATYR0101源自天然存在的tRNA合成酶，以獨特的方式與LTBP 1相互作用，提供了靶向纖維化的差異化方法。早期數據表明ATYR0101通過以TGF β依賴性方式誘導肌成纖維細胞凋亡而發揮其抗纖維化作用。我們認為ATYR0101可能在多種纖維化疾病中具有廣泛的治療應用，如肺纖維化、SSc、肝纖維化和腎纖維化。

ATYR0750

ATYR0750是源自丙氨酰—tRNA合成酶（AARS）結構域的融合蛋白。ATYR0750是一種新型的成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）配體，其參與許多細胞過程，包括細胞增殖、分化和組織修復。已知FGFR4在炎症和纖維化相關疾病中發揮作用，特別是在肝臟中。作為一種新型配體，ATYR0750與FGFR4以與其他靶向受體的方法不同的方式相互作用，這可能導致改善治療益處。

地緣政治和宏觀經濟條件的影響

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括全球地緣政治緊張局勢、武裝衝突、未來潛在的健康大流行病、勞動力短缺、通貨膨脹和貨幣供應轉移、銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉或銀行體系或融資市場的其他幹擾、利率上升以及金融和信貸市場波動，資本市場波動和衰退風險、貿易中斷、商業、定價穩定、信貸供應和全球供應鏈連續性。儘管我們繼續積極監察該等因素對我們的經營業績、財務狀況及現金流量的影響，但該等不斷演變的地緣政治及宏觀經濟狀況對我們業務的最終長期影響尚不明朗。該等因素對我們的營運及財務表現（包括我們在預期時間內執行業務策略及計劃的能力）的影響程度將取決於未來發展，而未來發展並不確定且無法預測；然而，由該等因素導致的任何持續或重新中斷均可能對我們的業務造成負面影響。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈。我們將面臨來自制藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構的競爭，目前的候選產品以及我們將來可能開發或商業化的任何其他療法。我們的競爭對手可能擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員以及已建立的營銷、銷售和製造組織。生物技術和製藥行業的額外併購可能會導致更多資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功地開發、收購或獨家授權藥物，這些藥物比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或更便宜。

雖然我們相信我們是唯一一家從事發現和開發基於tRNA合成酶新功能的療法的公司，但我們知道其他公司可能與我們的候選產品競爭，如下所述。

埃夫非替莫德

我們的主要適應症是肺結節病。對於肺結節病患者，治療的主要目標是改善患者的生活質量，避免對器官的危險，如由肺結核引起的瘢痕形成或纖維化。

慢性炎症目前，FDA批准的治療結節病的唯一療法是FDA在20世紀50年代批准的糖皮質激素，在現行監管標準之前。肺結節病的共識治療標準是免疫調節治療。一線治療通常是OCS，主要通過抑制炎症基因起作用。OCS治療已被證明穩定或改善一些患者的疾病症狀，儘管一旦OCS治療逐漸減少或停止，通常會發生復發。長期使用OCS與顯著的副作用相關，包括體重顯著增加、胰島素抵抗、骨質疏鬆症和感染風險。替代品，如細胞毒性免疫抑制劑（例如，甲氨蝶呤）已被用作類固醇保留劑，然而，這些療法也可具有顯著的副作用和毒性，包括嚴重感染和肝毒性。儘管OCS或其他免疫抑制劑治療，但疾病進展的患者有時會給予生物免疫調節劑，如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利昔單抗或阿達木單抗。這些療法未經FDA或其他監管機構批准用於治療結節病，並且還與包括惡性腫瘤在內的嚴重潛在副作用有關。這些藥物的療效尚未在臨牀上得到充分證實。鑑於長期OCS、免疫抑制和免疫調節生物治療方案的已知毒性，結節病患者的治療僅限於有症狀且疾病被認為是活動性的患者。結節病肉芽腫的存在定義為活動性疾病，肉芽腫性炎症是肺結節病纖維化的主要原因。迄今為止的研究還沒有明確證明OCS或其他免疫調節療法可以防止疾病進展或纖維化的形成。我們認為，對於結節病的更安全、更有效的治療方法，仍然存在大量未滿足的需求，這些方法可以減少或取代長期OCS或其他免疫抑制治療的需求。據我們所知，efzofitimod是目前正在開發的治療肺結節病的最先進的候選藥物。

efzofitimod的第二個適應症是SSc—ILD。SSc—ILD非常難治療，選擇有限。很少進行隨機研究，一線標準治療仍然是標籤外免疫抑制劑，其影響是適度的，並與包括惡性腫瘤在內的顯著副作用有關。儘管尚未獲批用於SSc—ILD，但免疫抑制劑黴酚酸酯和環磷酰胺通常用作一線治療。最近有兩種產品被批准用於治療SSc—ILD。Ofev®（尼達尼布）由勃林格殷格翰國際有限公司在全球上市，於2019年獲得FDA批准，用於減緩SSc—ILD患者的肺功能下降速度。於二零二零年，批准進一步擴大至包括患有進行性表型的慢性纖維化ILD患者。Actemra®（託珠單抗）由F. Hoffmann—La Roche Ltd.和Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.，FDA於2021年批准用於減緩成人SSc—ILD患者肺功能下降的速度。在對照臨牀研究中，這些療法已經證明瞭減緩肺功能下降的能力，如通過FVC測量的，但在大多數患者中與顯著的副作用、持續的症狀和疾病進展有關。利妥昔單抗，一種靶向B細胞的生物免疫抑制劑，也被使用，但幾乎沒有臨牀證據支持其在該適應症中的療效。

如果efzofimod成功治療肺結節病和SSc—ILD，我們相信它可能在其他ILD適應症和潛在的其他嚴重免疫疾病中有應用。根據我們在2022年聘請的獨立顧問的分析，我們估計肺結節病和Ssc—ILD以及我們自己的建模有20—30億美元的全球市場機會。

有許多公司從事ILD潛在新治療方法的臨牀開發，包括勃林格殷格翰國際有限公司，F. Hoffman—La Roche有限公司默克公司，賽諾菲—安萬特有限責任公司，安進公司，GSK plc和Kinevant Sciences GmbH等。

銷售和市場營銷

我們打算在戰略上適當的情況下，建立必要的商業基礎設施，以有效支持我們的候選產品的商業化，如果我們認為監管部門即將批准特定地區市場的第一個候選產品。我們可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量，幫助我們的候選產品在選定的地理位置或特定適應症的商業化。例如，我們已授權Kyorin在日本開發和商業化efzofitimod的權利。

對治療藥物營銷重要的其他功能包括管理關鍵利益相關者，如管理式護理組織、團購組織、專科藥房和政府賬户。為了開發適當的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在確認我們的任何候選產品獲得批准之前投入使用。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，生產和測試我們的候選產品，包括efzofitimod，以支持臨牀前研究和臨牀試驗，我們打算在未來這樣做。我們不擁有或運營用於臨牀或商業生產候選產品的生產或測試設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的生產能力。使用合同開發和製造組織（CDMO），

成本效益高，無須在開發初期直接投資於製造設施和額外資源。雖然我們依賴CDMO，但我們僱用了具有豐富生物製劑開發和生產經驗的人員來監督此類CDMO。

efzofithimod是一種融合蛋白， E.coli.我們與美國和國際上的CMMO合作開發和生產產品，使用現行的藥品生產質量管理規範（cGMP）生產原料藥和製劑，以支持臨牀前和臨牀開發。我們還與CDMO簽訂了合同，負責對我們的候選藥品進行標籤、儲存和分銷。

迄今為止，我們的CDMO滿足了我們臨牀開發的生產和測試要求，我們預計我們目前的供應鏈能夠提供足夠數量的候選產品，以滿足我們預期的臨牀開發需求。目前，我們手頭有足夠的efzofithimod，以滿足我們對efzo—fit（和相關的）的預計需求。 個體患者 EAP）和EFZO—EPLECT研究。此外，於2023年，我們於2021年底聘用的CDMO完成了第一次及第二次全面商業規模散裝原料藥GMP運行。質量放行檢測已經完成，並且符合所有放行質量標準，支持CDMO生產用於商業目的的efzofitimod散裝原料藥的能力，如果我們獲得efzofitimod的監管批准。我們將需要證明該CDMO生產的原料藥在質量、安全性和效價方面與我們之前CDMO生產的原料藥相當，後者目前用於EFZO—FIT和EFZO—EFFECT研究。

專利和專有權利

我們努力保護我們認為對我們業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們候選產品的物質組成、其使用方法、相關技術和其他對我們業務重要的發明的專利保護。我們擁有或擁有超過300項已發佈專利或允許專利申請的獨家許可，預計有效期為2026年至2034年。除專利保護外，我們還依賴商業祕密和對我們專有信息的仔細監控，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的商業重要技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方的有效和可執行的專利和其他所有權的情況下運作。parties.我們還依賴於專業知識、持續的技術創新和許可證中的機會來開發、加強和保持我們在細胞外tRNA合成酶生物學、其受體和相關信號通路領域的專有地位，包括抗體診斷和NRP 2的治療。

第三方可能持有知識產權，包括專利權，這對我們的產品開發是重要的或必要的。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來商業化我們的產品，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們計劃繼續擴大我們的知識產權，通過提交專利申請，針對具有新治療或藥代動力學特性的新治療方法、療法及其其他新產品形式。具體而言，我們在美國和國際上尋求專利保護，涵蓋我們的蛋白質治療劑、抗體治療劑、下一代產品形式以及這些組合物在各種治療中的用途。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈前可能會大幅減少，其範圍在發佈後可能會被重新解釋。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到保護或繼續受到可執行專利的保護。我們無法預測我們目前正在進行的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的專利保護，免受競爭對手的侵害。我們持有的任何專利都可能被第三方質疑、規避或無效。

由於在美國和某些其他司法管轄區的專利申請是保密的18個月，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定待審專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局（USPTO）或外國專利局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或參與授權後質疑程序，如反對，質疑發明的優先權或其他專利性特徵。即使最終結果對我們有利，此類程序可能導致我們產生重大成本。

埃夫非替莫德

我們的efzofithimod專利組合由許多與HARS衍生物相關的專利家族組成，包括HARS氨基1—60、相關剪接變體、與其他治療劑的組合，以及具有改良治療活性或藥代動力學特徵的下一代產品形式。我們的efzofitimod專利組合包括由我們和我們擁有98%股權的子公司盤古生物製藥共同擁有的專利系列，包括在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港和日本已發佈的專利，以及在美國的待審專利申請。美國專利預計將在2030年至2031年之間到期，沒有任何因監管延遲而延長的專利期限，而美國專利以及這些專利申請中發佈的專利（如果有的話）預計將在2030年到期，沒有任何專利期限延長。

efzofitimod專利組合包括我們和盤古生物製藥共同擁有的另一個專利家族，其中包括針對HARS相關剪接變體的專利申請。該專利系列包括在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本和新西蘭發佈的專利。已發佈的專利預計將於2031年到期，沒有任何專利期限延長。

Efzofitimod專利組合中還包括針對特定產品形式的efzofitimod和其他HARS剪接變體的已頒發專利和未決專利申請，包括針對Fc融合蛋白的專利系列，以及用於治療肺部炎症的組合等。一個針對特定Fc融合蛋白的家族包括在美國、澳大利亞、加拿大、歐洲、香港、印度和日本頒發或允許的專利，以及在美國和日本正在進行的專利申請。針對聯合療法的專利系列包括在美國獲得的一項專利，以及在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港和日本正在申請中的專利。如果發佈，來自專利申請的專利預計將在2034年至2038年之間到期，不會有任何專利期限延長。

TRNA合成酶

我們的胞外tRNA合成酶蛋白質管道被一系列專利家族所覆蓋，這些專利家族針對所有20個人胞質tRNA合成酶。在美國和其他地方頒發了大量專利，包括針對特定治療性蛋白質組合物、相應的蛋白質多核苷酸序列和特定剪接變體的某些抗體組合物的美國專利。這些案件由我們和盤古生物製藥共同擁有，包括在美國、澳大利亞、加拿大、歐洲、中國和日本的已頒發專利和/或未決申請。從這些申請中頒發的專利，如果有的話，預計將在2031年到期，不會有任何專利期延長。其他專利申請也已經單獨提交(或正在準備中)，涉及剪接變異體以及源自GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、DARS、YARS(酪氨酰-tRNA合成酶)和其他tRNA合成酶的優化序列，這些專利申請頒發的任何專利預計將在2026年至2030年之間到期，沒有任何專利期限延長。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交專利申請的大多數國家，專利期通常是自發出專利的非臨時專利申請的最早提交日期起20年。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們打算在任何司法管轄區為我們已頒發的專利尋求專利期延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思並與我們當前或計劃中的業務或研究有關的發明

在正常工作時間內，在我們的辦公場所內，或使用我們的設備或專有信息進行開發和開發，都是我們的專有財產。

政府監管

美國的政府當局，包括聯邦、州和地方當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對生物產品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷以及生物產品的進出口等進行廣泛監管。這類產品的定價在許多國家也受到監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國政府監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》和《公共衞生服務法案》及其實施條例對生物製品進行監管。任何新的未經批准的生物製劑或劑型，包括先前批准的生物製劑的新用途，都需要獲得FDA的批准。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。如果我們在產品開發過程、臨牀測試、批准過程或批准後的任何時候未能遵守適用的FDA或其他要求，我們可能會受到行政或司法制裁。這些制裁措施可能包括FDA拒絕批准待決申請、暫停或吊銷許可證、無標題或警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。FDA的任何執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們無法確定是否會及時批准候選產品。

IND是指FDA在臨牀試驗中向人類施用研究性新藥或生物製品的授權。IND申報資料包括一般研究計劃和人體試驗方案。IND還包括臨牀前試驗的結果，包括動物， 體外培養研究，以評估產品的毒理學、PK、藥理學和藥效學特徵；化學、生產和控制信息；以及支持使用試驗新藥的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND將在FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前提出與擬議臨牀試驗有關的關注或問題。在這種情況下，IND可能會被擱置，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。FDA可在臨牀試驗期間的任何時候實施臨牀暫停，並可實施

部分臨牀擱置會對試驗施加某些限制，例如施加劑量限制或限制試驗時間。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下，根據GCP（包括要求所有研究受試者提供其參與任何臨牀試驗的知情同意書）向人類受試者給予研究新藥。臨牀試驗是根據方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目的、用於監測安全性的參數以及待評估的療效標準。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，在臨牀試驗開始前，還必須獲得每個臨牀試驗中心的IRB的批准，IRB必須對試驗進行監督，直至試驗完成。還有關於向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

藥物的臨牀研究通常分為三個階段。雖然這些階段通常按順序進行，但它們可能重疊或合併。

在某些情況下，FDA可能有條件批准BLA的產品， 候選人同意申辦者在批准後進行額外臨牀試驗。在其他情況下，申辦者可以在獲得批准後自願進行額外的臨牀試驗，以獲得關於藥物的更多信息。此類批准後研究通常稱為4期臨牀試驗。如果未能對FDA要求的4期臨牀試驗進行盡職調查，作為批准條件，則可能導致FDA撤回對該產品的批准。

臨牀試驗申辦者必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以瞭解嚴重和非預期不良反應的發生率高於方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要性增加，或其他研究或動物的任何發現， 體外培養在申辦者確定信息符合報告條件後15個日曆日內，表明暴露於候選產品的人類存在重大風險的試驗。申辦者還必須在申辦者首次收到信息後七個日曆日內通知FDA任何非預期致死性或危及生命的可疑不良反應。FDA、IRB或臨牀試驗申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者暴露於不可接受的健康風險。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組授權是否可以根據對試驗中某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行試驗。我們還可能根據不斷變化的業務目標或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。

bla提交

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的試驗，則以BLA的形式向FDA提交試驗用生物製品的詳細信息，要求批准該產品用於一種或多種適應症的上市。Efzofitimod和我們的其他潛在候選產品是蛋白質，將作為受BLA營銷途徑的生物產品進行監管。根據聯邦法律，大多數BLA的提交需要支付申請用户費用，批准的BLA的申辦者也需要支付年度處方藥產品項目費用。這些費用通常每年都會增加。孤兒藥產品的申請免除BLA用户費用，除非申請包括罕見疾病或病症以外的適應症。

BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究新藥產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

在批准BLA之前，FDA通常會對生產該產品的一個或多個設施進行批准前檢查。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

此外，FDA可能會將任何NDA或BLA，包括對提出安全性或有效性難題的新生物候選的申請，提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

美國食品和藥物管理局關於BLA的決定

FDA對血乳酸進行評估，以確定數據是否表明該生物是安全、純淨、有效或有效的。在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，它可能會發出批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表示申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀數據或額外的關鍵3期臨牀試驗(S)，或與臨牀試驗、臨牀前研究或製造相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。然而，即使提交了這一補充信息，FDA也可能最終決定BLA不符合批准標準併發布否認聲明。

FDA還可以通過風險評估和緩解戰略計劃批准BLA，以降低與該產品相關的風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗等為批准條件。這種上市後測試可能包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

加速審批和加速審批計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA對NDA和BLAS的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。例如，可以將快車道指定給用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物製劑，這種疾病或狀況有可能通過提供一種不存在的療法或一種可能優於基於療效或安全因素的現有療法的療法來解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。指定快速通道的主要好處是在開發和測試期間與FDA更頻繁的互動，以及優先審查的資格。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA或BLA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。根據在BLA中提交的3期臨牀試驗(S)的結果，FDA可能會授予BLA優先審查指定，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後6個月。如果有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，則贊助商可能會撤回該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。

在加速批准計劃下，FDA可以根據合理可能預測臨牀獲益的替代終點，或根據可以在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響，同時考慮到嚴重性、罕見性，或病情的流行程度以及替代治療的可用性或缺乏。藥物和生物製品

加速審批必須符合與傳統審批相同的法定安全和有效標準。通常需要上市後試驗或上市批准後正在進行的試驗完成，以驗證藥物與替代終點相關的臨牀獲益或與臨牀獲益相關的最終結局。此外，申辦者可尋求FDA將其候選產品指定為突破性治療，如果該藥物預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點上顯示出較現有治療的實質性改善，例如在臨牀發展早期觀察到的顯著治療效果。如有此指定，FDA應採取行動加快產品上市申請的開發和審查，包括在整個產品開發過程中與申辦者會面，及時向申辦者提供建議，以確保收集臨牀前和臨牀數據的開發計劃儘可能有效，並讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查，為FDA審查小組指定一名跨學科項目負責人，以促進對開發項目的有效審查，並作為審查小組和申辦者之間的科學聯絡人。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥物受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良經歷報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明或對生產工藝的一些變更，均需事先經過FDA審查和批准。

藥品生產商必須接受FDA和州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP要求。

我們依賴並預期將繼續依賴第三方來生產臨牀數量的候選產品，並預期未來依賴第三方來生產商業數量。未來FDA和州政府的檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源來糾正。此外，發現產品以前未知的問題或未能遵守適用要求，可能導致對產品、製造商或已批准BLA持有人的限制，包括從市場撤回或召回產品或其他自願的、FDA發起的或司法行動，這些行動可能延遲或禁止進一步上市。或導致實施上市後研究或試驗以評估新的安全風險。

FDA嚴格規範市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品僅可用於批准的適應症並按照批准的標籤規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

孤兒指定和排他性

FDA可能會授予孤兒藥指定，以治療罕見疾病或病症的藥物，影響不到20萬美國人，或如果它影響超過200，在美國，沒有合理預期開發和生產用於此類疾病或病症的藥物的成本將從在美國的銷售中收回states.在提交NDA或BLA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。

孤兒藥的指定並不意味着監管審查和批准過程的任何好處或縮短其持續時間，但它使一方受益於財政激勵措施，如臨牀試驗成本、税收優惠和用户費用豁免的機會。此外，如果一種產品是第一個獲得FDA批准的適應症，其具有孤兒藥指定，這意味着FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同的適應症相同的藥物7年內，除非在有限的情況下，例如顯示出優於孤兒藥指定的產品的臨牀優勢。然而，如果競爭對手獲得FDA定義的用於治療相同適應症或疾病的相同藥物的批准，孤兒藥的排他性也可能阻止我們的一種產品的批准七年。

兒科試驗和排他性

根據2003年《兒科研究公平法案》（經修訂），BLA或BLA的補充文件必須包含足以評估研究藥物或生物製品在所有相關兒科人羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持該藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。如果申辦者計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥品提交上市申請，則必須在申請後60天內提交初始兒科研究計劃（PSP），

2期會議結束，如果沒有這樣的會議，則在3期或2/3期臨牀試驗開始之前儘可能早地結束。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或在滿足某些標準的情況下批准全部或部分豁免。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。對兒科數據的要求不適用於任何已被批准指定為孤兒的適應症的藥物或生物，除非在某些情況下。

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利專有權，如果獲得批准，可以在任何現有的監管專有權(包括孤兒專有權)的條款上附加額外的六個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。

世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。為眾多不同的司法管轄區建立監管合規系統的成本可能非常高。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐盟和其他司法管轄區，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每個臨牀方案必須向每個國家的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交臨牀試驗授權申請(CTA)，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求被接受，臨牀試驗就可以繼續進行。

管理臨牀試驗進行的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP適用的法規要求和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行的。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。私人付款人在制定自己的報銷政策時，通常遵循聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)關於聯邦醫療保險和醫療補助的承保政策和支付限制的決定。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能沒有或沒有足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療保健費用的增長表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷以及要求以仿製藥替代品牌處方藥。例如，經2010年《保健和教育協調法》修正的《患者保護和負擔得起的醫療法》，（統稱為ACA）包含可能降低藥品利潤率的條款，包括，例如，增加銷售給醫療補助計劃的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴展到醫療補助管理護理計劃，某些醫療保險D部分受益人的強制性折扣和基於製藥公司對聯邦醫療保健計劃的銷售份額的年費。行政、司法和國會對ACA的某些方面提出了質疑。例如，2017年頒佈的立法，非正式名稱為2017年減税和就業法案，包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人徵收的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人授權”。2021年6月17日，最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”。此外，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（IRA）成為法律，該法案除其他事項外，將在ACA市場購買醫療保險的個人增加補貼延長到2025年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

在最高法院裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的註冊期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令《促進美國經濟競爭》，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部（HHS）發佈了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及HHS為推進這些原則而可能採取的行政行動。此外，IRA除其他事項外，（i）指示衞生和社會服務部就醫療保險涵蓋的某些高支出、單一來源藥物和生物製劑進行談判，（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施。

在歐洲共同體，各國政府通過其定價和報銷規則以及控制國家醫療保健系統來影響藥品的價格，這些系統為消費者提供了很大一部分費用。一些司法管轄區實行正面和負面清單制度，在這種制度下，只有在政府同意償還價格後，產品才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品與當前可用療法的成本效益進行比較。其他成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。總體醫療保健費用，特別是處方藥的下行壓力已經變得非常大。因此，越來越高的障礙正在被設置，

新產品的進入。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

倘政府及第三方付款人未能提供足夠的保險及補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國和其他國家越來越重視成本控制措施，我們預計將繼續加大對藥品定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

其他醫療保健法律和合規性要求

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響，除其他事項外，我們擬議的銷售，營銷和教育計劃。此外，我們可能會受聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的法律包括：

ACA擴大了欺詐和濫用法律的範圍，除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些其他刑事醫療欺詐法規的意圖要求。根據法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反本法規的具體意圖，即可實施違法行為。此外，ACA規定，政府可以主張，包括違反聯邦反回扣法令而導致的物品或服務的索賠構成民事虛假索賠法或民事罰款法令的目的的虛假或欺詐性索賠。許多州已經通過了類似於聯邦反回扣法令的法律，其中一些適用於轉診患者的醫療保健項目或服務，由任何來源報銷，而不僅僅是醫療保險和醫療補助計劃。

我們還受美國《反海外腐敗法》（FCPA）的約束，該法禁止為獲得或保留業務目的向外國政府及其官員進行不當付款或提供付款。我們為阻止員工、顧問和其他人不當付款或提供付款而實施的保障措施可能無效，違反《反海外腐敗法》和類似法律可能導致嚴重的刑事或民事制裁，或對我們的其他責任或訴訟，其中任何一項都可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況和經營成果。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰，禁止參與政府醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，以及監禁、剝奪、損害賠償、罰款，額外的報告要求及監管監督，以及我們的業務縮減或重組，其中任何一項可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有59名員工，其中56名為全職員工。在我們的全職員工中，36名擔任與研發、臨牀、製造和監管事務相關的職務，20名擔任一般和行政職務。截至2023年12月31日，我們的所有員工均位於美國。我們還聘請臨時顧問和承包商。我們的所有員工都是“隨意”的，這意味着每個員工都可以終止他或她與我們的關係，我們也可以隨時終止與他或她的關係。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係良好。

我們在競爭激烈的生物技術行業競爭。吸引、培養和留住優秀員工對執行我們的戰略和有效競爭能力至關重要。我們招聘及挽留該等人才的能力取決於多個因素，包括薪酬及福利、人才發展及職業機會以及工作環境。為此，我們對員工進行投資，使其成為首選僱主。

我們的商業行為和道德準則（行為準則）確保我們的核心價值觀——尊重、誠信、協作、創新、信任和卓越在我們的整個運營中得到應用。我們的行為準則是一個重要工具，幫助我們所有人識別和報告不道德的行為，同時維護和培養我們的誠實和問責文化。

員工的身體健康、財務福祉、工作與生活的平衡及精神健康對我們的成功至關重要。我們的環境、健康及安全團隊時刻關注本地、區域及全球關注的問題及趨勢，並確保制定安全程序以減輕工傷及安全風險。我們的員工須完成實驗室及生產設施各項安全程序的培訓，以及根據特定工作職責進行的專門安全培訓。我們的指定安全官員和響應團隊負責監督與安全相關的舉措，以及一個安全委員會，負責就安全程序、實踐和政策提供意見。我們的僱員須穿戴與其特定工作職責相關的個人防護裝備。我們工廠的職業傷害率極低，並始終進行調查，以確定是否需要實施任何環境或其他改變。

財務信息 細分市場

我們在一個單一的會計部門運作。請參閲本年報其他部分的綜合財務報表附註1。

企業信息

我們於2005年9月根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於10240 Sorrento Valley Road，Suite 300，San Diego，California 92121，我們的電話號碼是（858）731—8389。我們的網站地址是www.atyrpharma.com。

建議您閲讀本年度報告以及我們不時向SEC提交的其他報告和文件。我們的10—K表格年度報告、10—Q表格季度報告、8—K表格當前報告以及根據《交易法》第13（a）或15（d）條提交或提供的這些報告的修訂，在這些報告和修訂以電子方式提交或提供給SEC後，在合理可行的範圍內，儘快在我們的網站上免費提供。您可以直接從我們或SEC獲得這些報告的副本。此外，SEC還為電子申報者（包括aTyr Pharma，Inc.）維護信息。我們還在網站上提供我們的新聞稿和其他財務信息以及與我們業務有關的最新消息。我們不會將網站上或可透過網站查閲的資料納入本年報，閣下不應將網站上或可透過網站查閲的任何資料視為本年報的一部分。

第1A項。RISK因素

您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告10—K表格（年度報告）和我們向SEC提交的其他公開文件中的其他信息。任何該等風險的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和/或增長前景，或導致我們的實際業績與我們在本年報中作出的前瞻性陳述以及我們可能不時作出的前瞻性陳述中所載的內容有重大差異。在評估我們的業務時，您應考慮我們公開文件中描述的所有風險因素。

與我們候選產品的發現、開發和監管相關的風險

我們可能會在正在進行或計劃進行的臨牀試驗中遇到重大延誤和其他挑戰，或者我們可能無法證明安全性和有效性以符合適用監管機構的要求。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴、耗時，往往延誤，結果不確定。我們不能保證我們正在進行的或計劃中的臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成（如果有的話）。我們無法向您保證，我們的候選產品在未來不會受到新的臨牀擱置或重大延誤。例如，我們可能會遇到研究中心啟動和患者入組延遲、未能遵守研究方案、用於臨牀試驗的研究藥物生產延遲以及在開始或完成III期隨機、雙盲、efzofitimod治療肺結節病的療效和安全性的安慰劑對照臨牀試驗（EFZO—FIT研究）和我們在系統性硬化症（SSc，也稱為硬皮病）相關ILD（SSc—ILD）中的II期研究（EFZO—ESCECT研究）或未來的臨牀試驗。由於臨牀擱置或其他原因，無法在美國啟動或完成我們候選產品的臨牀試驗，將延遲我們的臨牀開發計劃，可能需要我們承擔額外的臨牀開發成本，並可能損害我們獲得美國監管部門批准的能力。

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們的臨牀試驗可能不會成功。可能妨礙臨牀開發成功或及時完成的事件包括但不限於：

任何延遲或無法成功完成臨牀前和臨牀開發（包括CRO的任何變更導致的任何延遲）都可能導致我們增加成本，並削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對候選產品進行了生產或配方變更（包括我們向另一個合同開發生產組織（CDMO）的散裝原料藥和efzofitimod的生產能力變更），我們將需要進行額外的變更。

我們需要進行可比性研究，以將我們的改良候選產品與早期版本連接起來，而這些可比性研究產生的數據需要由FDA或其他監管機構審查和接受。

如果我們的臨牀試驗結果被認為是陰性或不確定的，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全性問題或不良事件，我們可能需要進行額外的臨牀試驗以支持批准，或者需要遵守額外的上市後檢測要求；延遲獲得候選產品的上市批准（如果有的話）；獲得適應症或患者人羣的批准，但不像預期或預期的那樣廣泛；獲得標籤的批准，其中包括重大的使用或分銷限制或安全警告；產品的生產或給藥方式發生變化；監管機構撤銷對產品的批准，或以修改的風險評估和緩解策略的形式對其分銷施加限制；遭受訴訟；或我們的聲譽受損。

迄今為止，efzofitimod的安全性和有效性僅在有限數量的人類中進行了研究。因此，efzofitimod和任何未來的候選產品都可能導致意外不良事件。此外，在我們的臨牀試驗中納入重症患者可能會因疾病的自然進展而導致死亡或其他不良醫學事件。

此外，如果患者退出我們正在進行的或未來的臨牀試驗，錯過預定劑量或隨訪訪視或以其他方式未能遵守試驗方案，或如果我們的臨牀試驗因全球地緣政治緊張局勢、武裝衝突、潛在的未來健康大流行病或其他不利的宏觀經濟和地緣政治事件而中斷，我們的臨牀試驗數據的完整性可能會受到損害或不被FDA或其他監管機構接受，這將對適用項目造成重大挫折。此外，COVID—19疫情之前廣泛影響了臨牀試驗，包括我們在肺結節病患者中完成的依佐非莫德Ib/IIa期試驗，許多研究中心停止入組，患者因COVID—19的影響選擇不入組或繼續參與試驗。雖然我們完成了臨牀試驗，但Ib/IIa期臨牀試驗的結果延遲至二零二一年九月。

如果我們無法成功完成或以其他方式推進臨牀開發，獲得監管或上市批准，或成功將我們的治療產品候選產品（包括efzofitimod）商業化，或遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

到目前為止，我們已經花費了大量的時間，資源和精力發現和開發與來自組氨酰tRNA合成酶（HARS）家族的細胞外蛋白相關的候選產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未完成任何人體臨牀試驗中候選產品的評估，以證明其療效並達到FDA的滿意度。在我們能夠在美國或外國司法管轄區市場或銷售我們的候選治療藥物之前，我們需要開始並完成額外的臨牀試驗，（包括我們的EFZO—EFFECT研究）和更大的關鍵性試驗（如EFZO—FIT研究），管理臨牀和生產活動，獲得美國FDA和其他司法管轄區類似監管機構的必要監管批准，獲得足夠的臨牀和商業生產供應，建立商業能力，這可能包括與第三方進行營銷合作，在某些司法管轄區，獲得報銷授權等。我們無法向您保證，我們將能夠成功完成必要的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，確保足夠的商業供應，或以其他方式成功商業化我們的候選治療藥物。如果我們的候選產品沒有獲得監管部門的批准，即使我們確實獲得了監管部門的批准，我們可能永遠不會從商業銷售中產生重大收入（如果有的話）。如果我們未能成功將我們的治療候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來維持和發展我們的公司，我們的業務、前景、財務狀況和經營業績將受到不利影響。

目前還沒有既定的FDA監管途徑批准肺結節病藥物。因此，EFZO—FIT研究即使成功，也可能不足以支持FDA的批准，這將對我們的業務造成重大不利影響。

於二零二二年第三季度，我們啟動了EFZO—FIT研究。FDA批准的治療結節病的唯一療法是糖皮質激素，其在20世紀50年代由FDA批准，在現行監管標準之前。因此，尚未確定證明具有臨牀意義的治療效果的最適當療效終點。在這種情況下，沒有既定終點的監管先例，FDA尚未批准用於測量類固醇減少的具體方法。因此，我們正在以多種方式測量類固醇減少，以支持批准.我們選擇EFZO—FIT研究終點的依據是，efzofitimod在肺結節病中的預期作用與我們在肺結節病患者中完成的Ib/IIa期研究的結果一致。FDA強調了基於我們有限的1b/2a期數據進行更長時間的更大研究的風險，我們無法複製1b/2a期研究中的發現將不支持FDA的批准，並將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成不利影響。

此外，FDA在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，或決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他試驗，這將是昂貴的，並大大延遲監管批准的可能性。特別是，即使我們從EFZO—FIT研究中獲得了積極的數據，FDA也可能會確定這些數據不足以獲得批准。FDA還可能需要一個專家小組，稱為

諮詢委員會，討論安全性和有效性數據的充分性，以支持批准。諮詢委員會的意見雖然不具約束力，但可能對我們獲得批准efzofitimod的能力產生重大影響， 根據已完成的臨牀試驗。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露臨牀研究的初步或頂級數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到額外數據並進行充分評估，我們報告的頂部結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎查看頂部數據。我們還可能不時披露臨牀研究的中期數據。

此外，我們可能僅報告某些終點而非所有終點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定項目的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他有關特定產品、候選產品或我們的業務。如果我們報告的頂線數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們已經遇到並可能繼續遇到因各種原因導致患者入組臨牀試驗延遲和困難，包括患有我們某些候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，這可能會延遲或停止我們候選產品的臨牀開發。

識別和鑑定患者以參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能選擇評估候選產品的某些條件可能是罕見疾病，可供臨牀試驗的患者庫有限。

例如，我們正在對肺結節病患者進行EFZO—FIT研究。雖然肺結節病患病率的估計不同，我們估計肺結節病影響估計在美國20萬患者。然而，在該人羣中，我們估計大約70%的人經歷症狀性疾病，因此我們的目標人羣較小。我們任何臨牀試驗的資格標準可能會進一步限制我們臨牀試驗中可用的參與者池。例如，如果患者之前已經開過某些其他藥物來治療肺結節病，或者如果他們在一段時間內沒有服用類固醇，他們可能沒有資格參加EFZO—FIT研究，從而進一步減少了我們的患者庫。我們可能無法識別和招募足夠數量的患者，這些患者符合資格標準並願意參與臨牀試驗。一旦入組，患者可能會因不便、試驗要求負擔、與efzofitimod相關的不良事件、試驗方案要求的限制或其他原因而決定或被要求停止臨牀試驗。此外，我們正在SSc—ILD患者中開展EFZO—ESCECT研究。據估計，美國約有10萬人受SSc影響，高達80%的人可能發展為間質性肺病（ILD）。

我們及時識別、招募、入組和維持足夠數量的患者或具有所需或期望特徵以實現臨牀試驗多樣性的患者的能力也可能受到其他因素的影響，包括但不限於：

我們計劃在美國尋求最初的上市批准。如果我們無法招募足夠數量的合格患者參與FDA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、入組和完成臨牀試驗的能力受到在外國開展業務所特有的許多風險的影響，包括但不限於：

此外，如果患者因臨牀試驗或生物技術或蛋白質治療行業中不良事件的負面宣傳或其他原因（包括針對類似患者人羣的競爭性臨牀試驗）而不願參與我們的臨牀試驗，則招募患者、開展研究和獲得潛在產品監管批准的時間軸可能會延遲。這些延遲可能導致成本增加、產品開發延遲或臨牀試驗完全終止。如果我們因任何原因難以招募和維持足夠數量的患者以按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要延遲、限制或終止臨牀試驗，其中任何情況都會對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

此外，臨牀試驗的延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們獲得孤兒獨佔權和成功將候選產品商業化的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們目前的候選產品和我們可能從我們的發現平臺開發的任何其他候選產品代表了新的治療方法，這可能會導致重大延遲或可能不會導致任何商業上可行的藥物。

迄今為止，我們已經集中了我們的大部分研究和開發努力，研究tRNA合成酶生物學的細胞外功能，這是一個新發現的生物學領域。我們未來的成功高度依賴於基於這一生物學新領域的候選產品的成功開發，包括efzofitimod，以及來自tRNA合成酶的蛋白質的其他候選產品，包括天冬酰—tRNA合成酶（DARS）和氨酰—tRNA合成酶（AARS）。ATYR0101（一種源自DARS域的融合蛋白）和ATYR0750（一種源自AARS域的融合蛋白）是我們正在臨牀前研究中繼續推進的tRNA合成酶生物學項目的候選產品。基於細胞外tRNA合成酶的生物學代表了一種新的藥物發現和開發方法，據我們所知，還沒有藥物被開發使用，或基於這種方法。儘管成功開發了其他天然存在的蛋白質，如促紅細胞生成素和胰島素，作為治療劑，來自HARS，AARS或DARS家族和來自其他tRNA合成酶途徑的蛋白質代表了一類新的蛋白質治療劑，我們開發這些治療劑是基於我們對人類生理學的新理解。特別是，tRNA合成酶的作用機制尚未被廣泛研究，也沒有廣泛評估這類蛋白質治療劑在人體中的安全性。我們選擇開發的候選治療產品可能不具備我們目前賦予它們的生理功能，可能具有有限的治療應用或沒有治療應用，或者可能存在我們尚未意識到的安全性問題。我們不能確定我們的發現平臺將產生安全、有效、可監管機構批准、可製造、可擴展或可盈利的候選治療產品。

由於我們的工作代表了一種新的治療方法，開發和商業化我們的候選產品，包括efzofitimod，使我們面臨許多挑戰，包括：

此外，公眾對安全性問題的看法，包括採用新療法或新治療方法，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，則會對醫生採用和開出新療法的意願產生不利影響。醫生、醫院和第三方支付者在採用新產品、技術和治療方法方面往往進展緩慢。醫生可能會認為治療過於複雜或未經證實而無法採用，並可能選擇不進行治療。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和支付者可能會決定，我們獲得監管批准的任何治療候選物的益處不會或不會超過其成本。任何未能成功開發商業上可行的藥物將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

在我們的臨牀前研究中生成的數據和與HARS免疫調節結構域（包括efzofitimod）相關的患者樣本數據可能無法預測或指示我們候選產品在患者中的免疫調節活性或治療效果（如有）。

我們的科學家發現了HARS免疫調節域的活性，包括efzofitimod， 體外培養和體內篩選系統設計用於測試免疫活性或炎症動物模型中潛在的免疫調節活性。轉化醫學，或應用基本科學發現來開發促進人類健康的治療方法，受到一些固有風險。特別是，由臨牀前觀察形成的科學假設可能被證明是不正確的，在動物模型中生成的數據或在有限的患者人羣中觀察到的數據可能價值有限，並且可能不適用於在適用法規要求和我們的方案要求的受控條件下進行的臨牀試驗。例如，我們尚未廣泛研究efzofitimod在ILD患者中的活性。

我們基於存在或缺乏過度免疫細胞活化的疾病分類，以及我們的假設，即這些可能代表我們候選產品的潛在適應症，可能不被證明與治療相關。因此，我們從動物研究和患者樣本數據中得出的關於efzofitimod潛在免疫調節活性的結論可能無法在其他動物模型或臨牀試驗中得到證實。此外，基於發現NRP2參與efzofitimod的作用機制，我們仍在擴展我們對NRP2通路在調節免疫應答中的作用的認識。雖然我們能夠在肺結節病患者的1b/2a期臨牀試驗中建立efzofitimod的臨牀概念驗證，但這可能無法在其他臨牀試驗中得到驗證。任何未能在受控臨牀試驗中證明我們候選產品所需的安全性和有效性將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

我們之前已經進行過，我們或我們的第三方合作者可能會在美國境外進行efzofitimod的額外臨牀試驗。然而，FDA可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成重大損害。

2018年6月，我們在澳大利亞完成了efzofitimod在健康受試者中的I期臨牀試驗。這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究在36名健康志願者中調查了靜脈注射艾司菲莫德的安全性、耐受性、免疫原性和藥代動力學（PK）。此外，我們或我們的第三方合作者可能會選擇在美國以外的國家進行額外的efzofitimod臨牀試驗，但須經適用的監管部門批准。例如，我們的合作伙伴Kyorin Pharmaceutical Co.，Ltd.（Kyorin），在32名健康日本男性志願者中進行並資助了efzofitimod I期臨牀試驗

並參與了EZFO—FIT研究。我們正在美國、歐洲和巴西的研究中心招募受試者參加EZFO—FIT研究，Kyorin正在日本的研究中心招募受試者參加EZFO—FIT研究。

雖然FDA可能接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受此類研究數據通常要符合某些條件。例如，如果外國臨牀試驗的數據擬作為在美國上市批准的依據，FDA通常不會僅基於外國數據批准申請，除非（i）這些數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；及（ii）臨牀試驗由具有公認能力的臨牀研究者按照GCP規定進行。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的患者人羣規模和統計功效。此外，當研究僅在美國以外的研究中心進行時，FDA通常不會對研究的臨牀方案提供預先評論，因此存在FDA可能確定非美國臨牀試驗的研究設計或方案不充分的額外風險，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。在這種情況下，我們的發展計劃將被延遲，這可能會對我們的業務造成重大損害。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

此外，FDA可能無法接受在美國境外進行的任何臨牀試驗的數據完整性。

我們的治療產品候選可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻止其監管批准，限制批准標籤的商業特性，或導致上市批准後的重大負面後果（如有）。

由我們的候選產品引起的不良副作用，或在我們的臨牀前研究、臨牀試驗或未來可能發生的安全性、耐受性或毒性問題，可能導致我們或監管機構中斷、限制、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更強，或延遲或拒絕FDA或其他類似外國機構的監管批准。

全身輸注相關反應（IRR）和其他併發症或副作用可能會損害我們候選產品（包括efzofitimod）的進一步開發和/或商業化。此外，我們的候選產品設計為靜脈注射給藥，這可能會導致副作用，包括急性免疫反應和注射部位反應。不良免疫反應的風險仍然是蛋白質治療劑的一個重要問題，我們無法向您保證這些或其他風險不會在我們的任何臨牀試驗中發生。由於長期暴露於蛋白質治療劑，必須重複施用以管理慢性疾病，如抗體的發展，這可能隨着時間的推移而發生。如果發生任何該等不良事件，包括抗體產生的陰性自身免疫反應或發生與抗體相關的內部反應，我們的臨牀試驗可能會停止或延遲，這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用或其他安全問題，可能會導致許多潛在的重大負面後果。

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持特定候選產品的市場接受度（如果獲得批准），並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。

我們在確定或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵因素是將efzofitimod的應用擴展到其他免疫介導的疾病，並利用我們的發現平臺來識別來自tRNA合成酶的細胞外蛋白的治療潛力，以幫助識別或發現其他候選產品。我們正在進行的研究的很大一部分涉及新化合物和藥物發現方法，包括我們的專利技術。我們使用專利技術的藥物研發活動可能不會

成功地識別出對治療疾病有用的候選產品。我們的研究項目最初可能在識別潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生候選產品用於臨牀開發，包括：

確定新產品候選者的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將精力和資源集中在一個最終證明不成功的潛在候選產品上。如果我們無法為臨牀前和臨牀開發以及監管部門批准確定合適的候選產品，我們將無法產生產品收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們可能會面臨與臨牀或商業生產候選產品相關的生產停工和其他挑戰。

所有參與臨牀試驗或商業銷售治療劑製備的實體，包括我們現有的候選產品的CDMO，都受到廣泛的監管。批准商業銷售或用於後期臨牀試驗的成品治療產品的組分必須按照cGMP生產。這些法規管理生產工藝和程序（包括記錄保存）以及質量體系的實施和操作，以控制和確保試驗用產品和批准銷售的產品的質量。生產工藝控制不當可能導致污染物的引入或無意中改變我們的候選產品的性能或穩定性，這些可能在最終產品測試中無法檢測到。我們或我們的CDMO必須及時提供支持生物製品許可申請（BLA）的所有必要文件，並且必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的FDA藥物非臨牀研究質量管理規範和cGMP法規。我們的CDMO和其他CRO的設施和質量體系必須通過批准前檢查，以符合適用法規，作為監管部門批准我們候選產品的條件。如果這些設施沒有通過批准前工廠檢查，FDA將不會批准產品。如果有任何事情阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查，這可能會影響我們的CDMO為我們提供臨牀試驗產品的能力。

監管機構還可以在產品批准銷售後的任何時候對產品生產的設施進行審核。如果對我們的設施或我們的CDMO和CRO的設施進行的任何此類檢查或審計發現不符合適用法規，或者如果在此類檢查或審計之外發生違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能要求採取可能會耗費成本或時間的補救措施—為我們或第三方實施消費，這可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。對我們或與我們訂立合同的第三方施加的任何此類補救措施可能會對我們的業務造成重大損害。

如果我們或我們的任何CDMO和CRO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新生物製品的待審申請，或撤銷先前存在的批准。此外，如果一家批准的製造商的供應中斷，臨牀或商業供應可能會出現嚴重中斷。替代製造商將需要通過BLA補充品獲得資格，這可能會導致進一步延誤。如果商業生產依賴於新的製造商，監管機構也可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表的延遲。

此外，我們候選產品的生產面臨與生物製劑生產相關的挑戰，包括更大、更復雜的分子的固有不穩定性，以及需要確保不同設施或不同批次生產的原料藥的均勻性。生物製品的生產過程極容易因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤而導致產品損失。即使我們的任何候選產品與正常生產和分銷流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。此外，儘管tRNA合成酶代表一類蛋白質，它們可能在各種生理途徑中共享免疫調節特性，但每種tRNA合成酶具有不同的結構，並且可能具有不適用於整個類別的獨特生產要求。例如，融合蛋白，如efzofitimod，包括額外的抗體結構域以改善PK特徵，因此可能需要比其他基於tRNA合成酶的治療候選物更復雜和耗時的製造工藝。目前，我們正在生產efzofitimod分子， E.coli.我們的某個候選產品的製造工藝可能不容易適應我們開發的其他候選產品，我們可能需要聘請多個第三方製造商來生產我們的候選產品。例如，我們聘請了額外的CDMO生產efzofitimod，並在新的CDMO能夠生產額外的散裝原料藥之前完成了技術轉移和驗證過程。任何影響我們候選產品製造運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、撤回或召回或供應的其他中斷。

我們的原料藥和製劑可能會延遲我們候選產品的開發。我們還可能不得不註銷庫存、因供應不符合規格或過期的藥品而產生其他費用和開支、進行昂貴的補救工作或尋求更昂貴的生產替代品。任何生產停止或延遲，或任何無法持續生產充足供應的候選產品用於臨牀試驗或商業規模將損害我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，任何批准的範圍都可能比我們預期的要窄。

在適當的監管機構審查並批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀試驗中證明瞭安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查程序，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。

如果FDA諮詢委員會或監管機構建議不予批准或限制批准，可能會導致額外的延遲。此外，我們可能會遇到基於未來立法或行政行動的額外政府監管，或產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延遲或拒絕。監管機構還可能批准候選產品的適應症少於或多於要求，可能對劑量施加限制，或可能根據上市後研究的執行情況批准。此外，監管機構可能不批准我們候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

雖然我們在美國獲得了用於治療結節病和系統性硬化症的依佐非莫德孤兒藥指定，在歐盟（EU）獲得了用於治療結節病的孤兒藥指定，但我們在其他司法管轄區或我們可能追求的其他適應症中可能沒有獲得依佐非莫德孤兒藥指定，或我們可能根據我們可能提交的任何新的孤兒藥指定申請開發的任何其他候選產品，我們已收到或可能收到的任何孤兒藥指定可能不會賦予市場獨佔權或其他預期的商業利益。

FDA於2022年1月授予efzofitimod治療結節病和2022年4月授予SSc孤兒藥稱號。根據歐洲藥品管理局（EMA）孤兒藥品委員會（COMP）的意見，歐盟委員會於2023年1月批准了efzofitimod用於治療結節病和2023年6月用於治療SSc的孤兒藥指定。我們可能會在美國和歐盟申請efzofitimod的孤兒藥指定用於其他適應症和候選產品。

根據《孤兒藥法》，FDA可以將一種藥物或生物製品指定為孤兒藥，如果它旨在治療罕見疾病或病症，定義為美國患者人羣少於20萬，或患者人羣超過200，在美國，沒有合理預期開發藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，EMA的COMP授予孤兒藥稱號，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病影響歐盟每10，000人中不超過5人。此外，如果沒有激勵措施，在歐盟銷售的藥物不足以證明開發藥物或生物製品所需的必要投資，或者沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，則授予預期用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重慢性疾病的產品的指定，或者，如果有這種方法，藥物必須對受疾病影響的人有顯著的益處。

孤兒藥地位賦予特定適應症的特定產品在歐洲長達10年的上市獨佔權，在美國長達7年的上市獨佔權。獲得孤兒藥指定可能很困難，我們無法向您保證，我們將能夠在其他司法管轄區或其他適應症獲得孤兒藥指定，或依賴孤兒藥或類似指定來排除其他公司生產或銷售使用相同主要作用機制用於相同適應症的產品，而這些產品與我們在這些時間範圍之外所追求的相同適應症相同。此外，如果初始指定標準自孤兒產品上市許可以來發生了重大變化，則歐洲的上市獨佔權可從10年減少到6年。即使我們是第一家獲得孤兒藥適應症上市許可的公司，在上市獨佔期內，競爭產品也可能被批准用於相同適應症，例如如果後來的產品被證明在臨牀上優於孤兒藥，或者如果後來的產品被認為是與我們不同的產品。此外，上市獨家經營權不會阻止競爭對手獲得與我們相同的候選產品的批准，用於除我們已被授予孤兒藥指定的適應症以外的適應症，或用於與我們的孤兒產品相同適應症的其他類型產品。

FDA的突破性治療或快速通道指定，包括我們獲得的efzofitimod快速通道指定，可能不會導致加速開發或監管審查或批准。

2022年，FDA授予efzofitimod快速通道指定，用於治療肺結節病和治療SSc—ILD。我們可能會不時為候選產品尋求突破性治療或快速通道認證。突破性治療指定用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，初步臨牀證據表明候選產品可能表現出與現有治療相比在具有臨牀意義的終點方面的實質性改善。快速通道指定是針對治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，臨牀前或臨牀數據證明有可能解決未滿足的醫療需求。FDA有廣泛的自由裁量權是否批准這些指定。因此，即使我們認為某個候選產品符合突破性治療或快速通道認證資格，我們也無法向您保證FDA決定批准該產品。即使我們獲得突破性治療或快速通道認證，我們也可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為產品不再符合合格標準，則可能會撤銷突破性治療或快速通道認證。此外，突破性治療方案是一個相對較新的方案。因此，我們無法確定我們的任何候選產品是否能夠或將有資格獲得突破性治療指定。如果我們無法利用這些或任何其他加速發展和監管途徑，我們的業務可能會受到損害。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准擬議的臨牀試驗或新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，該產品仍將遵守生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、上市後研究的開展、不良事件報告以及提交安全性、有效性和其他上市後信息的持續監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似的外國監管機構的要求。

我們和我們的CDMO將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況以及對任何BLA或上市許可申請（MAA）中所作承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人將需要繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產和質量控制）上花費時間、金錢和精力。

我們獲得的候選產品的任何監管批准可能會受限於產品上市的批准適應用途或批准條件，或包含可能昂貴的上市後測試（包括4期臨牀試驗）和監測候選產品的安全性和有效性的監督要求。如果出現新的安全問題，我們可能會被要求更改標籤。任何針對藥物安全性或有效性問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延誤，或增加確保合規性的成本。

我們必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。違規行為，包括實際或涉嫌將我們的產品用於未經批准或標籤外用途的促銷，將受到執法函、詢問和調查以及民事和刑事制裁。任何實際或指稱的不遵守標籤和促銷要求可能對我們的業務產生負面影響。在美國，不允許將我們的產品用於標籤外用途的促銷也可能使我們面臨聯邦和州法規下的虛假索賠訴訟，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，協議將嚴重限制我們促銷或分銷我們的藥品的方式，並被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外。這些虛假索賠法規包括聯邦虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對製藥公司提起訴訟，指控提交虛假或欺詐性索賠，或導致提交此類虛假或欺詐性索賠，以支付聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃。如果政府在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解基金。如果我們不合法地推廣我們已獲批准的產品，我們可能會受到此類訴訟的影響，如果我們未能成功地對此類訴訟進行抗辯，這些訴訟可能會損害我們的盈利能力。

已批准的BLA或MAA的持有者必須提交新的或補充的申請，並獲得對已批准產品、產品標籤或生產工藝的某些變更的批准。我們還可能被要求進行上市後臨牀試驗，以驗證我們產品在一般或特定患者亞羣中的安全性和有效性。如果通過加速批准途徑獲得原始上市批准，我們可能需要進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們產品的臨牀獲益。上市後研究失敗或未能完成此類試驗可能導致撤回上市批准。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，該監管機構可以對該產品或我們施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可能會採取其他措施：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們將需要籌集額外資金或建立戰略夥伴關係，以資助我們的運營。

候選治療產品的開發費用昂貴，我們預計我們的研發費用會波動。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限制現金和可供出售投資約為1.017億美元。吾等相信，吾等之流動現金、現金等價物、受限制現金及可供出售投資將足以於本年報日期起計至少一年期間滿足吾等已知合約及其他責任之重大現金需求。然而，我們的經營計劃可能會因許多目前未知的因素而改變，我們可能需要通過股權或債務發行、贈款、合作、戰略夥伴關係及╱或特許經營安排，比計劃更快地尋求額外資金。我們未來的資金需求難以預測，並取決於多個因素，包括但不限於：

在任何情況下，我們將需要額外的資金來完成額外的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品（如efzofitimod）商業化。

在當前和未來的經濟環境中籌集資金可能會帶來更多的挑戰。即使我們相信我們有足夠的資金來執行我們目前或未來的經營計劃，如果市場條件有利或我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資金。如果我們無法及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、延遲或終止我們的一個或多個研究或開發項目或任何候選產品的商業化，或者我們可能無法擴大我們的運營，維持我們現有的組織和員工基礎，或以其他方式利用我們的業務機會，這可能會對我們的業務造成重大影響。財務狀況及經營成果。

任何融資條款均可能對我們股東的持股或權利造成不利影響，而我們發行額外證券，或可能發行該等證券，可能導致我們股份的市價下跌。出售額外股權或可轉換證券會對我們所有股東造成攤薄影響。債務的產生將導致固定付款責任，並可能要求我們同意若干限制性契約，例如對我們產生債務的能力的限制、對我們收購、出售或授權知識產權的能力的限制以及可能對我們開展業務能力產生不利影響的其他經營限制。由於全球地緣政治和宏觀經濟條件、銀行和其他金融機構對流動性的關切和倒閉，或銀行系統或融資市場的其他幹擾、利率上升以及金融和信貸市場波動、資本市場波動，全球信貸和金融市場經歷了動盪和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少，消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率波動、通貨膨脹、利率上升和經濟穩定不確定。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。此外，任何籌款活動可能會分散我們管理層的日常活動，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。

此外，在俄羅斯於二零二二年二月入侵烏克蘭後，全球金融市場經歷波動。針對這次入侵，美國、聯合王國和歐洲聯盟（歐盟）與其他國家一道，對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在今後實施更多制裁或採取進一步懲罰行動。對俄羅斯實施制裁的全面經濟和社會影響（以及未來可能實施的懲罰措施），以及俄羅斯施加的反制措施，以及烏克蘭—俄羅斯衝突可能擴大到周邊地區，仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經導致並可能繼續導致對貿易、商業、價格穩定，歐洲和全球的信貸供應和/或供應鏈連續性，並給全球市場帶來了重大的不確定性。特別是，持續的烏克蘭—俄羅斯衝突導致歐洲和其他發達經濟體的生活成本迅速上升（主要是能源價格上漲）。同樣，中東衝突已經造成並可能繼續造成貿易和供應鏈連續性中斷，並增加了供應鏈成本，其全部影響仍不確定。此外，疲弱或衰退的經濟可能會令我們的供應商和製造商承受壓力，可能導致生產efzofitimod的額外供應中斷。因此，我們的業務和經營業績可能會受到持續的烏克蘭—俄羅斯衝突的不利影響，特別是衝突升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突。

此外，全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉，或者銀行體系或融資市場的其他幹擾，利率上升以及金融和信貸市場波動，資本市場的波動，勞動力短缺，通貨膨脹和貨幣供應變化，以及衰退風險，這導致美國和全球金融市場進一步波動，這已經並可能繼續導致全球貿易、商業、定價穩定、信貸供應和供應鏈連續性受到更多幹擾。持續的烏克蘭-俄羅斯衝突、中東衝突以及其他不斷變化的地緣政治和宏觀經濟狀況對我們業務的最終長期影響是不確定的，儘管我們繼續積極監測這些因素對我們的運營結果、財務狀況和現金流的影響。這些因素對我們的運營和財務表現的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行業務戰略和計劃的能力，將取決於未來的發展，這些發展是不確定的，也無法預測；然而，這些因素造成的任何持續或重新中斷都可能對我們的業務產生負面影響。

我們是一家商業化前的生物療法公司，自成立以來已經蒙受了重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受重大虧損。

我們是一家商業化前的生物療法公司，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。自2005年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中截至2023年12月31日的年度綜合淨虧損為5040萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.68億美元。

我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動。到目前為止，我們主要通過出售股權證券和可轉換債券以及風險債務、定期貸款以及許可和合作協議收入來為我們的業務提供資金。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的比率，以及我們通過股權發行、贈款資金、合作、戰略夥伴關係和/或許可安排獲得資金的能力。到目前為止，我們還沒有完成任何候選產品的註冊臨牀試驗，如果有的話，我們還需要幾年時間才能有準備好商業化的候選產品。即使我們獲得監管部門的批准銷售候選產品，我們未來的收入在一定程度上也將取決於我們候選產品獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場上獲得足夠的市場接受度、第三方付款人的補償和我們的候選產品的足夠市場份額的能力。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們的費用將隨着我們正在進行的活動而波動，因為我們：繼續我們對efzofitimod或我們可能開發的任何其他候選產品的研究和臨牀前和臨牀開發；獲取臨牀試驗材料並進一步開發我們候選產品的製造流程；為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准；最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得營銷批准的任何產品商業化；尋求識別和驗證更多候選產品；維護、保護和擴大我們的知識產權組合；收購或許可其他候選產品和技術；吸引和留住技術人員；並創建額外的基礎設施，以支持我們作為上市公司的運營以及我們的產品開發和規劃的未來商業化努力。

我們的收入、支出和收入或虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功完成我們候選產品的開發並獲得必要的監管批准的能力。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

即使我們的一個候選產品獲得批准進行商業銷售，我們預計將產生與任何該等候選產品商業化相關的重大成本。如果我們被FDA或其他監管機構（國內或國外）要求進行臨牀試驗和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何獲批准的產品中獲得收入，我們可能無法盈利，可能需要獲得額外資金以繼續運營。

與我們依賴第三方相關的風險

我們依賴於現有的合作，並可能依賴於與其他第三方的合作，以開發和商業化我們的某些候選產品。如果我們的合作不成功，我們可能無法充分利用這些候選產品的市場潛力。

我們已經並可能繼續就特定候選產品的研發進行研究合作。我們的唯一收入來源取決於該等合作者履行其在該等安排下的責任。例如，雖然根據Kyorin協議，我們有資格獲得最多1.55億美元的里程碑付款，以及在日本任何淨銷售額的分層特許權使用費，範圍從中位數到10—10—10—10，但我們是否以及何時收到這些付款將取決於Kyorin在日本的開發和商業化，我們對這些付款的控制有限。我們的合作者的開發工作受到上文所述與我們獨立開發的候選產品相同的風險和不確定性。

一些合作者可能無法在產品開發方面取得成功。我們的合作者可能無法獲得候選產品的監管批准，或成功地將獲得監管批准的任何此類產品上市和商業化。 例如，雖然我們迄今已收到Kyorin的2000萬美元預付款和里程碑付款，但如果Kyorin的業務因全球地緣政治和宏觀經濟狀況或其他原因而受到限制， 艾索菲莫德在日本的付款可能會受到重大延誤和不利影響，進而可能會延遲或限制我們收到Kyorin協議項下的任何額外付款。 其他合作者可能沒有為這些安排涵蓋的計劃投入足夠的時間或資源，我們可能對這些合作者分配給這些計劃的時間或資源有限或沒有控制權。發生這些事件可能導致我們從這些安排中獲得很少或根本沒有收入，失去驗證候選產品的機會，或迫使我們縮減或停止在這些領域的開發工作。

我們的合作者可能違反或終止他們與我們的協議，包括無故終止，但須遵守某些事先書面通知要求，我們可能無法達成和維持其他合作安排，以開發候選產品。例如，Kyorin有權在90天前書面通知我們的任何理由終止協議。此外，如果我們無法維持現有的合作安排或訂立新的合作安排，我們產生授權、里程碑或特許權使用費收入的能力將受到重大損害。

我們可能會決定建立更多的戰略夥伴關係，包括與製藥和生物技術公司的合作，以加強和加快我們候選產品的開發和潛在商業化。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，由於各種原因，包括與合作伙伴的戰略契合以及商業價值和監管風險分析的差異，我們可能無法為我們的任何候選產品和計劃建立任何新的戰略夥伴關係或其他合作安排。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法談判戰略夥伴關係。我們無法預測何時（如果有的話）我們將建立任何新的戰略夥伴關係，因為建立戰略夥伴關係存在諸多風險和不確定性。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係，我們同意的條款可能對我們不利，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係，例如，我們在開發或批准候選產品或批准產品的銷售低於預期時遇到不利結果或延誤。

我們依賴並預期將繼續依賴第三方進行我們的產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀試驗的部分或所有方面，這些第三方可能無法令人滿意。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行與我們候選產品有關的產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀試驗的部分或所有方面。任何第三方均可隨時終止與我們的合約。如果我們需要達成其他安排，可能會延誤我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研究和開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並不免除我們確保遵守所有規定法規和研究方案的責任。例如，對於我們自行開發和商業化的任何候選產品，只要我們繼續自行開發和商業化，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗都按照適用的研究計劃和方案以及GCP進行。

如果這些第三方未能按照監管要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同義務、在預期期限內完成或開展我們的研究和開發活動（包括臨牀試驗），則我們將無法完成或可能延遲完成支持未來BLA提交和候選產品批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們依賴並打算依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應品。

除了支持臨牀前活動的內部能力外，我們沒有，也不計劃獲得，內部基礎設施或能力生產我們的臨牀前和臨牀數量的候選產品，我們缺乏內部資源和能力，以臨牀或商業規模生產我們的任何候選產品。依賴CDMO會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們將不會面臨這些風險，包括：

任何這些事件都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門批准，或影響我們成功商業化未來產品的能力。其中一些事件可能成為FDA採取行動的依據，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暫停生產。

此外，如果適用的製造工藝不屬於CDMO或屬於公共領域，則每個CDMO可能要求獲得製造我們候選產品或其組件的許可，並且我們可能無法轉讓或再授權我們可能擁有的與此類活動有關的知識產權。這些因素可能導致臨牀開發、監管提交、所需批准或我們候選產品的商業化延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將產品商業化。

我們沒有與我們的CDMO簽訂長期合同，我們的CDMO可能因各種原因終止與我們的協議，包括技術問題或我們嚴重違反適用協議項下的義務。此外，如果我們在某些情況下延遲生產，我們的CDMO可能會重新分配資源，而生產候選產品的生產設施可能會受到地震及其他自然災害、勞動力短缺、電力故障、經濟放緩、利率上升、通貨膨脹及貨幣供應變動的不利影響，全球地緣政治緊張局勢的演變和許多其他因素。如果我們的CDMO不能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以實質上等同的成本生產的替代CDMO，我們的臨牀開發活動可能會延遲，或者我們可能會失去潛在收入。生物藥物的生產是複雜的，並受到FDA和世界各地的類似監管機構的嚴格監管，雖然存在具有必要的生產和監管專業知識和設施的替代性CDMO，但安排替代性CDMO，將生產程序轉移到這些替代性CDMO，並證明這些新CDMO生產的材料的可比性可能是昂貴的，需要大量的時間。任何產品的新CDMO均須符合適用的監管要求。這些CDMO可能無法以成本、數量或及時的方式生產我們的候選產品，以完成我們候選產品的臨牀開發或生產商業上成功的產品。

我們之前依賴單一CDMO進行efzofitimod的工藝開發和規模擴大，包括生產散裝原料藥以滿足我們計劃的臨牀試驗的預計需求。我們已與另一家CDMO就散裝原料藥的工藝轉移、規模擴大和生產訂立協議。如果我們希望最終將新CDMO生產的產品用於商業目的，FDA將要求我們證明新CDMO生產的產品在質量、安全性和有效性方面與EFZO—FIT和EFZO—EDMECT研究中使用的產品相當。

目前用於EFZO—FIT和EFZO—EDMO研究的efzofitimod供應由先前的CDMO生產。我們已過渡到新的CDMO，該公司於2023年完成了前兩次商業規模cGMP運行。全面質量放行檢測已經完成，並且符合所有放行質量標準，支持新CDMO在獲得efzofitimod監管批准的情況下生產用於商業目的的efzofitimod散裝原料藥的能力。由於CDMO的變更是在efzofitimod開發的後期階段引入的，FDA將要求進行可比性評估，包括使用新CDMO生產的產品進行額外的非臨牀或臨牀研究。這些要求可能會導致efzofitimod的臨牀開發和商業化的重大延誤和額外成本，或者我們無法獲得efzofitimod的批准。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行、監督和監控我們的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們一直依賴並預期將繼續依賴第三方CRO、臨牀研究者和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗正確和按時進行。雖然我們已經並將繼續就它們的活動達成協議，但我們對它們的實際表現的影響力有限。我們將只控制CRO活動的某些方面。儘管如此，我們將負責確保我們的每項臨牀試驗均按照適用方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。

我們和我們的研究者和CRO在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時必須遵守GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。FDA通過定期檢查研究申辦者、主要研究者和臨牀試驗中心來執行GCP。如果我們或我們的研究者和CRO未能遵守適用的GCP，我們未來臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA可能要求我們在批准任何上市申請之前進行額外的非預期臨牀試驗。在檢查後，FDA可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的受試者來評估我們候選產品的安全性和有效性。因此，如果我們的研究者和CRO未能遵守這些法規或未能招募足夠數量的患者，我們可能需要重複此類臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。

我們的研究者和CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監測他們是否為我們的臨牀和臨牀前項目投入了足夠的時間和資源。他們也可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的研究者或CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求，或由於任何其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，或者成功地將我們的候選產品商業化。因此，試驗監測的入組和數據完整性可能會受到影響，我們的財務業績可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲，我們候選產品的商業前景可能會受到不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

我們依靠第三方生產我們的候選產品，我們與行業和各種學術機構合作開發基於tRNA合成酶生物學的治療應用的發現平臺。在這些活動中，我們有時需要與他們分享商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們通過與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及（如適用）材料轉讓協議、協作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息（如商業祕密）的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人技術、或違反這些協議被披露或使用的風險。鑑於我們的所有權地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，前提是我們事先得到通知，並可能在指定時間內延遲發佈，以確保我們因合作而享有的知識產權。在其他情況下，出版權完全由我們控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他方共享這些權利。我們還開展聯合研發項目，這些項目可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或發佈包括我們的商業祕密在內的信息，如果我們在發佈時不擁有所有權或其他受保護的權利。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲取、維護或保護與我們候選產品相關的知識產權，或者該等知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家為我們的專利技術和候選產品獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。

為了保護我們的專利地位，我們在美國和海外提交了與我們的新技術和候選產品相關的專利申請，這些技術和候選產品對我們的業務至關重要。這個過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。

發明的可專利性以及生物技術和製藥領域專利的有效性、可申請性和範圍涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。因此，出於多種原因，我們擁有或正在授權的專利申請可能不會作為專利發佈，其權利要求涵蓋我們的候選產品，或根本不會在美國或外國發布。例如，我們不能保證我們是第一個發明或第一個就我們專利申請中所要求的發明提交專利申請的人，或者我們的專利申請聲稱可專利的主題。我們也可能不知道與我們的專利和專利申請相關的潛在相關的現有技術，並且該現有技術（如果有的話）可能被第三方用作尋求專利無效或阻止專利從未決專利申請中發佈的理由。即使專利確實成功發佈，即使這些專利披露了我們候選產品的某些方面，第三方也可能質疑其有效性、可適用性或範圍，這可能導致這些專利被縮小或無效。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權、為我們的候選產品提供排他性或阻止他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有、許可或追求的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，則可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售任何候選產品的時間（如果獲得批准）將縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是否是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請。美國和其他司法管轄區專利法的變更也可能降低我們專利和專利申請的價值，或縮小我們專利保護的範圍。這些結果中的任何一個都可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務產生不利影響。

如果我們擁有或已獲授權的與我們的項目或候選產品相關的專利申請不作為專利發佈，如果其保護的廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供排他性，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。我們不能就將發佈哪些專利（如果有的話）、任何此類專利的廣度或任何已發佈的專利是否會被發現無效和不可執行或會受到第三方的威脅提供任何保證。對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功反對都可能剝奪我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，專利的期限有限。在美國，專利的自然到期通常是在提交後20年。雖然可以提供各種擴展，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使我們的任何待決專利申請都獲得了專利，監管部門批准的可能延遲也可能意味着我們在專利保護下銷售候選產品的時間可能會比我們通常預期的縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。此外，如果第三方提交了此類專利申請，第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求涵蓋的任何主題。即使獲得了涵蓋我們候選產品各方面的專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨仿製藥的競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性，但這些安全措施可能會被破壞。雖然我們希望我們所有的員工和顧問都把他們的發明轉讓給我們，我們所有的員工，

儘管我們的顧問、顧問和任何第三方有權使用我們的專有技術、信息或技術來簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，不能保證我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。例如，任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們採取的對我們的商業祕密保密的措施不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的專有信息和流程。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

如果由於總體政治和經濟狀況的影響，包括全球地緣政治緊張局勢、武裝衝突、未來潛在的健康大流行、勞動力短缺、經濟放緩、衰退或市場回調、通脹和貨幣供應變化、更高的利率和信貸市場收緊，或其他原因，我們無法產生新的動物，或體外培養在支持新的或更新的專利申請申請時，或者在專利轉換截止日期之前，如果沒有數據，這可能會對這些專利申請的可執行性或範圍產生重大影響。

如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，在阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品時，我們可能會遇到重大問題。

聲稱我們的候選產品或我們未來產品的製造、銷售或使用侵犯了第三方的專利或其他知識產權，這可能導致代價高昂的訴訟，或者即使避免了訴訟，也可能需要大量的時間和金錢來解決。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。美國國內外都有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾、異議和向美國專利商標局(USPTO)和相應的外國專利局提起的當事人之間的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。可能存在第三方專利或專利申請，要求與使用或生產我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們的候選產品可能會侵犯我們的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利由具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的任何候選產品的配方、生產工藝或使用方法、在生產過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化此類候選產品的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到這些專利到期。在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。

對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他衡平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，支付版税，重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能無法以合理的商業條款或根本無法獲得，或需要大量的時間和金錢支出。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請日起20年。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期屆滿，我們可能會面臨競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能無法通過收購和許可證成功地獲得或維持我們的治療產品候選物和工藝的必要權利，以供我們的開發管道。

我們相信，我們擁有知識產權，通過第三方的許可和我們擁有的專利，這對於開發我們的候選產品是必要的或有用的。由於我們的計劃可能涉及額外的候選產品，這些候選產品可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地發揮作用，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們根據合理的商業條款或根本無法識別的第三方獲取或授權任何組成、使用方法、流程或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在尋求戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。

我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。這些機構可以為我們提供一個選項，讓我們就合作產生的機構技術權利進行談判。無論任何此類知識產權的首次談判權，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是多項知識產權許可協議的一方，這些協議對我們的業務非常重要，並預期未來將簽訂更多許可協議。我們現有的許可協議對我們施加，我們預計未來的許可協議將施加，各種盡職調查，里程碑付款，版税和其他義務。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法銷售許可證涵蓋的產品。

我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化，我們不時這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的商業條款（如果有的話）獲得任何這些許可。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。如果我們不能這樣做，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

在某些情況下，我們的許可技術的專利申請由許可方控制。如果我們的許可方未能獲得並維持我們向他們授權的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能失去對該等知識產權的權利或我們對該等權利的專有權，而我們的競爭對手可能會使用該等知識產權銷售競爭產品。在某些情況下，我們可能控制由許可技術產生的專利申請。如果我們違反與此類起訴相關的任何義務，我們可能會對我們的許可方承擔重大責任。知識產權授權對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速步伐而變得複雜。在許可協議下，可能會發生與知識產權相關的爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的許可方的專利，這可能是昂貴的，耗時的和失敗的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可方的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事方對我們提出反訴，指控我們侵犯了他們的知識產權。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可方的專利無效、不可強制執行或未被侵權，或者可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

第三方引發的幹擾或衍生程序可能是必要的，以確定與我們或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明或其他發明人身份事項的優先權。我們也可能捲入其他訴訟，如複審或異議程序，由美國專利商標局或其外國同行提起，涉及我們的知識產權或他人的知識產權。任何此類訴訟中的不利結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝訴方獲得相關技術的許可，或可能導致我們失去寶貴的知識產權。如果獲勝方不向我們提供商業合理條款的許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預程序的抗辯可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集必要資金以繼續進行臨牀試驗、繼續進行研究項目、從第三方獲得必要技術許可或建立開發合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，從而幫助我們將候選產品推向市場。我們也可能捲入與他人有關知識產權所有權的爭議。例如，我們與某些方共同開發知識產權，因此可能會就根據這些關係開發的知識產權的所有權產生分歧。如果我們無法解決這些爭議，我們可能會失去寶貴的知識產權。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會聲稱前僱員、合作者或其他第三方擁有我們的專利或其他知識產權的所有權。例如，我們可能會有因顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而引起的發明爭議。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰發明人或所有權的索賠，或我們可能簽署協議，以澄清我們在該等知識產權的權利範圍。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依靠我們的外部律師來支付這些應支付給非美國專利機構的費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守規定，在許多情況下，意外失誤可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式進行糾正。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在此情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，而此情況將對我們的業務造成重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可方之一對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們某個候選產品的專利，被告可以反訴涵蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可撤銷的反訴是很常見的。有效性質疑的理由可能是指稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了相關信息，或發表了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括複審、授予後複審和外國司法管轄區的同等程序（例如，反對訴訟）。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定不存在無效的現有技術，我們和專利審查員在起訴時都不知道。如果被告以無效或不可撤銷的法律主張為勝訴，我們將失去至少部分甚至全部對我們候選產品的專利保護。這種喪失專利保護將對我們的業務產生重大不利影響。

專利法的修改可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與許多其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業中獲得和執行專利涉及技術和法律兩方面的複雜性，因此獲得、維護和執行生物技術專利費用高昂、耗時且固有的不確定性。此外，美國和其他地方最近的立法和司法發展在某些情況下取消了對專利所有人的保護，使專利更難獲得，或增加了在獲得、維持和執行專利的能力方面的不確定性。例如，美國國會最近通過了廣泛的專利改革立法，美國目前正在實施，未來可能通過進一步的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。例如在 分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對自然產生的物質的某些權利要求不能申請專利。儘管我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也造成了對一旦獲得專利後一般價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、USPTO及其各自的外國同行的決定和行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或維護和執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的有效性或抗辯的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的多項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局正在制定管理《萊希-史密斯法案》管理的法規和程序，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，都於2013年3月16日頒佈。雖然尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)，但Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的業務戰略、研究計劃或候選產品，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的戰略、計劃或候選產品。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲追求某些戰略機會或某些項目、候選產品或後來證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們可能關注或追求一種適應症而不是另一種潛在適應症，此類開發工作可能不會成功，這將導致我們推遲efzofitimod和其他候選產品的臨牀開發和批准。此外，我們決定將哪些發現項目推進到臨牀前和臨牀開發，可能會阻止我們推進其他項目。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。例如，根據我們在2022年聘請的獨立顧問的分析，我們估計在我們自己的建模中，肺結節病和SSc—ILD有20—30億美元的市場機會。根據這一估計的準確性，我們可能不會最有效地將資源分配給efzofitimod的進展，而不是其他開發工作的進展。此外，我們可能會選擇追求最終不會產生我們想要的結果的研究、臨牀或商業策略。我們在當前和未來的研究和開發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過戰略合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給治療領域或市場中的候選產品，而在這些領域或市場中，達成合作協議會更有利。任何未能以成功的方式分配資源或利用策略將對我們的業務產生不利影響。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴執行團隊的主要成員，他們的服務流失可能對我們的目標的實現產生不利影響。雖然我們已與每位行政人員訂立僱傭協議，但由於我們的所有僱員均為“隨意”僱員，任何彼等均可隨時離職。招聘和留住其他合資格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，對我們的成功也至關重要。

為了應對競爭、通脹率上升和勞動力短缺，我們可能需要調整員工現金薪酬，這將影響我們的運營成本和利潤率，或調整股權薪酬，這將影響我們的流通股數量並導致現有股東的稀釋。鑑於眾多製藥和生物技術公司對擁有類似技能的個人的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住員工。此外，如果移民法的變化增加了對移民的限制，現有的技術僱員庫可能會進一步減少。此外，在臨牀前研究或臨牀試驗中未能取得成功可能會使招聘和留住合格人員更具挑戰性。無法招聘或失去任何管理人員、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們可能會在未來進行內部重組活動，這可能會導致我們的業務中斷或以其他方式嚴重損害我們的經營業績或財務狀況。

我們可能不時進行內部重組活動，同時根據業務策略及長期經營計劃的發展，繼續評估及嘗試優化成本及經營結構。例如，我們於2018年5月實施了一項企業和計劃優先級計劃，其中包括減少員工人數。任何該等重組活動可能導致註銷或其他重組費用。我們無法保證我們已進行或未來進行的任何重組活動將達到我們最初預期的成本節約、運營效率或其他效益。改組活動還可能導致過渡期間及其後失去連續性、積累知識和效率低下。此外，內部重組可能需要管理層和其他員工大量的時間和精力，這可能會轉移對商業運營的注意力。倘我們已進行或未來進行的任何內部重組活動未能取得部分或全部預期收益，則我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到重大不利影響。

我們面臨與國際業務相關的各種風險，可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們目前通過盤古生物製藥有限公司與香港科技大學合作開展研究活動。此外，我們已在歐盟和澳大利亞進行臨牀試驗，並可能在未來的國際臨牀試驗。我們的合作伙伴Kyorin在日本開展並資助了efzofitimod I期臨牀試驗，並已加入EFZO—FIT研究，這是一項全球III期臨牀試驗，旨在在美國、歐洲、巴西和日本的多箇中心招募多達264名受試者。如果我們的任何候選產品被批准在美國以外的地區進行商業化，我們希望要麼使用我們自己的銷售組織，要麼選擇性地與第三方達成協議，在全球或更有限的地理區域銷售我們的產品，例如日本的Kyorin和efzofitimod。我們目前並預期我們將繼續面臨與國際業務有關的各種風險，包括但不限於：銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉，或銀行體系或融資市場的其他幹擾，外國批准藥物和生物製品的監管要求不同；知識產權保護減少或不確定；關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；經濟疲軟，包括勞動力短缺、經濟放緩、衰退、通貨膨脹和貨幣供應轉移、利率上升和信貸市場收緊，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定，包括全球地緣政治緊張局勢和武裝衝突；在國外居住或旅行的員工遵守税務、就業、移民和勞動法；外匯波動，這可能導致收入減少，以及在另一個國家做生意所引起的其他義務；以及未來潛在的健康大流行病的全球影響。

任何未能繼續我們的國際業務或未能在美國以外地區商業化我們的候選產品可能會損害我們的創收能力，並損害我們的業務、前景和經營結果。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定、向FDA和非美國監管機構提供準確信息、遵守美國和海外醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可以限制或禁止

廣泛的定價、打折、營銷促銷、銷售提成、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致重大的監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或者即使這種傷害與我們的候選產品無關，也被認為傷害了患者，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們為我們的臨牀試驗投保產品責任保險，每次發生1,000萬美元，總計最高1,000萬美元，受某些免賠額和免賠額的限制。儘管我們相信我們的保險金額對於我們行業中類似的公司來説是典型的，但我們可能沒有足夠的保險範圍，或者無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，並對我們的聲譽造成不利影響，如果判斷超出我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

患有我們候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，可能既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們正在或可能會受到嚴格和不斷髮展的美國和外國法律、法規、規則、政策、合同義務、行業標準以及與數據隱私和安全相關的其他義務的約束。我們的實際或感知未能遵守該等義務可能對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響，包括臨牀試驗或產品商業化中斷；監管調查或行動；訴訟（包括集體索賠）和集體仲裁要求；罰款和處罰；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。

我們收集、接收、存儲、處理、使用、生成、傳輸、披露、提供可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享（處理或處理）個人數據和其他敏感信息，包括我們或我們的第三方合作伙伴（如

作為CRO和臨牀試驗中心）收集與運營我們業務所需的臨牀試驗有關的患者和醫療保健提供者的信息。

因此，我們的數據處理活動使我們遵守許多數據隱私和安全法律、法規、規則、指南和行業標準，以及外部和內部數據隱私和安全政策、合同要求和適用於我們和代表我們處理個人（和其他敏感）數據的其他義務（統稱為數據保護要求）。數據保護要求的數量和範圍正在不斷變化，變得越來越嚴格，產生了不確定性，受不同的應用和解釋的影響，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致。這些數據保護要求可能要求我們改變我們的業務模式。可能會提出或頒佈新的數據保護要求。此外，鑑於數據保護要求（以及消費者的數據隱私期望）的廣度和不斷變化，準備和遵守這些要求是嚴格的、耗時的，需要大量資源，並審查我們的技術、系統和實踐，以及代表我們處理個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐。我們有時可能會失敗（或被視為失敗），未能遵守我們的數據保護要求。此外，儘管我們作出努力，我們的員工或我們依賴的第三方可能未能遵守該等義務，這可能對我們的業務運營和合規狀況造成負面影響。

如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能解決或遵守數據保護要求，這可能導致政府對我們採取執法行動，包括調查、罰款、處罰、審計和檢查、額外的報告要求和/或監督、臨時或永久禁止處理所有或部分個人數據，或命令銷燬或不使用個人數據。此外，個人或其他相關利益相關者可能會因我們實際或認為未能遵守數據保護要求而對我們提出各種索賠（包括集體索賠和集體仲裁要求）。特別是，原告在向公司提出與隱私有關的索賠方面變得越來越積極，包括集體索賠和集體仲裁要求。其中一些索賠要求可以根據每一次違規行為獲得法定損害賠償，如果可行的話，可能會根據數據量和違規行為的數量而獲得鉅額法定損害賠償。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況造成重大不利影響，並可能導致實際或潛在客户、合作者或合作伙伴的損失；中斷或停止我們的臨牀試驗；導致無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；限制我們開發或商業化產品的能力；要求我們修訂、重組或大幅改變我們的業務；或以其他方式對我們的業務產生重大不利影響（每項均為重大不利影響）。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)。和其他類似的法律(例如竊聽法)。例如，經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)適用於身為加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知和尊重加州居民行使某些隱私權的請求中提供具體披露，如下文所述。CCPA規定，每一次故意違規最高可處以7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但CCPA可能會增加合規成本，並可能增加與加州居民有關的其他個人數據的責任。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，並建立了一個監管機構來實施和執行法律。其他州也已經通過或正在考慮全面的隱私法，聯邦和地方層面也在考慮採取行動。這些州法律和《反海外腐敗法》賦予個人關於其個人數據的某些權利，包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，如定向廣告、側寫和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。雖然像CCPA一樣，這些州也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並可能增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)、英國的一般數據保護條例(UK GDPR)、巴西的一般數據保護法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，或LGPD)(第13,709/2018號法律)和中國的個人信息保護法(PIPL)對處理個人數據提出了嚴格的要求。我們可能會受到越來越多的外國隱私法的約束，特別是在我們已經開始在包括歐洲在內的外國司法管轄區贊助臨牀試驗的情況下。例如，不遵守歐盟和英國GDPR的要求，可能會導致警告信、訴訟、禁止處理個人數據的命令、強制性審計和經濟處罰，包括高達全球年營業額4%的罰款，或歐盟GDPR下的20,000,000歐元(英國GDPR下為17,500,000英鎊)，以金額較大者為準；或與處理個人數據有關的私人訴訟，由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起。Kyorin還在日本招募了臨牀試驗患者，並可能受到有關數據隱私的當地法律和法規的約束，包括日本的個人信息保護法。作為另一個人

例如，LGPD對巴西個人個人數據的處理進行了廣泛的監管，並施加了與歐盟GDPR類似的合規義務和處罰。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許自行認證合規並參與該框架的相關美國組織進行轉移)，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲，原因是這些公司涉嫌違反歐盟和英國GDPR的跨境數據轉移限制。

我們的員工和人員使用生成性人工智能(AI)技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

除了數據隱私和安全法律外，我們在合同上還受到行業組織採用的行業標準的約束，我們正在或可能在未來受到此類義務的約束。我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如歐盟和英國的GDPR和CCPA，可能要求我們的客户對其服務提供商施加特定的合同限制。我們還發布隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守某些關於數據隱私和安全的認證。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

不利的宏觀經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或 手術的結果。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機造成了資本和信貸市場的波動和中斷。此外，由於一般政治和經濟條件，包括全球地緣政治緊張局勢、武裝衝突、銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉或銀行系統或融資市場的其他幹擾、利率上升以及金融和信貸市場波動、資本市場的波動、全球信貸和金融市場的極端波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率波動、通貨膨脹和經濟穩定方面的不確定性，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括無法在需要時以可接受的條件籌集額外資本(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的CDMO和CRO帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能受到地震、乾旱、洪水、火災、颶風或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們的生產活動由CDMO進行，我們的臨牀試驗在美國和國外的不同地點進行。其中一些地理位置過去曾經歷過自然災害，包括嚴重地震。地震、乾旱、洪水、火災、颶風、疾病流行或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的業務，並對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，導致我們無法使用全部或大部分設施，損壞關鍵基礎設施（如CDMO的生產設施和CRO使用的臨牀站點），或以其他方式中斷運營，則我們可能難以或在某些情況下無法在相當長的時間內繼續開展業務，

段時間我們目前實施的災後恢復和業務連續性計劃有限，在發生嚴重災難或類似事件時，不太可能證明足夠。由於災難恢復及業務連續性計劃的有限性質，以及保險範圍的限制，我們可能會產生大量開支，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有任何基礎設施用於銷售、營銷和分銷醫藥產品。為了推廣我們的候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須建立我們的銷售、營銷、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方做出安排以履行這些服務。建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方訂立安排以提供這些服務都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售團隊是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

如果我們與第三方達成協議或合作以提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能低於我們營銷、銷售或分銷我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或可能無法在對我們有利的條件下這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，其中任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥品。如果我們不能成功建立銷售和營銷能力，無論是自己還是與第三方合作，我們將無法成功地將候選產品商業化。

我們依賴第三方製造商生產我們的候選產品，但我們尚未與任何此類製造商達成協議以支持商業化。

我們尚未確保任何候選產品的商業數量的製造能力。雖然我們打算依賴第三方製造商進行商業化，但我們尚未簽訂長期商業供應協議以支持全面商業生產，我們或我們的CDMO可能無法進行訂立商業供應協議所需的驗證活動，或以其他方式與製造商談判協議，以支持我們的商業化活動。

我們可能會遇到與開發或製造有關的技術或科學問題，而這些問題可能無法及時或以可用資金解決。例如，我們聘請了額外的CDMO生產efzofitimod原料藥。如果新的CDMO在驗證生產工藝方面出現延誤，特別是在生產efzofitimod方面出現延誤，我們可能會被迫推遲未來的臨牀試驗或向FDA提交監管批准申請。此外，由於所有先前的cGMP批次（包括我們打算在EFZO—FIT研究中使用的批次）都是由我們現有的CDMO生產的，我們將被要求完成可比性研究，然後在後續臨牀試驗中使用在新CDMO工廠生產的efzofitimod或向FDA提交監管批准申請。如果我們不能證明這種可比性，以使FDA滿意，可能會導致未來臨牀試驗的延遲或未來監管申請的缺陷。如果我們或我們的CDMO無法擴大生產流程以生產商業數量的候選產品，或者我們的CDMO沒有通過所需的監管預批准檢查，我們的商業化努力將受到損害。

此外，我們與CDMO的關係發生任何重大中斷都可能損害我們的業務。我們候選產品的潛在生產商數量相對較少，這些生產商可能無法在我們需要時或以商業上合理的條款供應我們的藥品。如果我們與當前的CDMO以及未來與我們簽訂合同的任何製造商的關係中斷，將導致我們無法完成候選產品的臨牀開發或商業化，並可能需要我們承擔額外的成本。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功將候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到迅速和重大的技術變革的影響。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學和其他研究機構。雖然我們相信我們是唯一一家從事

隨着基於tRNA合成酶新功能的治療藥物的發現和開發，我們意識到其他公司可能在其目標治療適應症方面與我們的候選產品競爭，例如我們的主要候選產品efzofitimod，用於治療肺結節病、SSc—ILD和其他ILD。

我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員以及經驗豐富的營銷和製造組織。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功地開發、收購或獨家授權產品，這些產品比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全、更方便或成本更低，或者比我們更早地獲得專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品變得不經濟或過時，並且我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。

任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的市場接受程度。

即使獲得了FDA和類似的外國監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否接受我們的候選產品在醫療上有用、成本效益高和安全。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源，而我們的競爭對手可能擁有更多的資源或品牌認知度來有效地營銷他們的產品。如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠接受，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者在制定自己的報銷政策時，往往遵循合作醫療的覆蓋政策和付款限制。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。歐洲的報銷機構可能比美國的第三方付款人更為保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。在獲得新批准的藥品的報銷方面可能會出現重大延誤，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得任何批准的藥品的承保範圍和有利可圖的付款費率，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國以外，國際銷售通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續

繼續對我們的候選產品的定價和使用施加壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。藥品的淨價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。例如，2010年3月通過了經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了法律，修改了ACA的某些條款，例如從2019年1月1日開始取消對不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，****(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚****將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的醫療改革措施，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，在我們的產品可能銷售的市場，藥品價格受到嚴格的審查。藥品定價和其他保健費用繼續受到巨大的政治和社會壓力的影響，我們預計這種壓力將在全球範圍內繼續並不斷上升。如果承保和報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的候選產品商業化。因此，我們可能難以籌集資金，我們的經營業績可能會受到不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但我們目前和未來的業務可能直接或間接通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受各種聯邦和州醫療保健法律法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的延遲、減少、終止或重組。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格歷史上一直高度波動，並可能繼續波動，您可能會失去全部或部分投資。

我們普通股的市場價格一直不穩定，可能會受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

此外，在股票市場交易的公司，特別是在納斯達克資本市場交易的公司和生物技術公司，經歷了極端的價格和交易量波動，我們過去經歷了與我們的經營業績無關或不相稱的波動。從2023年1月1日至2024年3月8日，我們普通股的收盤價在每股1.11美元至2.57美元之間。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。

我們的執行官、董事、5%的股東及其關聯公司目前擁有我們很大一部分的股票，並將能夠對提交給股東批准的事項施加重大控制，.

截至2024年3月8日，根據我們所獲得的最新信息，我們的執行官、董事、據我們所知擁有我們5%投票權股份的持有人及其關聯公司擁有我們約38.5%投票權股份。因此，我們的行政人員、董事、我們所知擁有我們5%投票權股份的股東及其關聯公司將有能力通過其所有權地位影響我們，並可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的未經請求的收購建議或要約。

未來出售及發行股本證券可能導致股東攤薄，對我們的業務造成限制或限制，並可能導致我們的股價下跌。

我們未來將需要額外資金以繼續我們的計劃業務，我們可能會通過股權發行、債務、贈款、合作、戰略夥伴關係及╱或許可安排的組合尋求額外資金。

於2023年2月，我們完成了23，125，000股普通股的承銷後續公開發行，包括部分行使承銷商的選擇權以每股2. 25美元的價格購買額外股份。扣除承銷折扣、佣金及我們應付的發行費用後，發行所得款項淨額總額約為4810萬美元。

於二零二二年四月，我們訂立公開市場銷售協議SM與Jefferies LLC（Jefferies）實施“在市場上”的發售計劃（Jefferies ATM發售計劃），根據該計劃，我們可以不時和在我們的選擇，通過Jefferies，作為銷售代理，提供和出售我們的普通股總額高達6500萬美元的股份。Jefferies有權獲得固定佣金率，最高為根據Jefferies ATM發售計劃出售股份的總銷售收益的3.0%。於二零二二年，我們根據Jefferies ATM發售計劃以加權平均價每股3. 09美元出售合共1，421，627股普通股，所得款項淨額約為4，000，000美元。截至2023年12月31日止年度，根據Jefferies ATM發售計劃，我們以加權平均價格每股1.82美元出售了總計10，530，795股普通股，所得款項淨額約為1，840萬美元。

這些融資活動可能會對我們的股東權利、普通股的市場價格和我們的運營產生不利影響，並可能要求我們放棄對我們的部分技術、知識產權或候選產品的權利，發行額外的股權或債務證券，或以其他方式同意對我們不利的條款。

此外，我們現有股東在公開市場出售大量普通股，或認為這些出售可能發生，可能壓低我們普通股的市場價格，並可能損害我們通過出售額外股本證券籌集資本的能力。這些股東出售證券可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響，即使此類出售與我們的業務表現之間沒有任何關係。

我們亦已登記或計劃登記我們根據員工福利計劃可能發行的所有普通股，以及普通股相關期權，以購買作為獎勵授予的我們普通股股份。因此，一旦登記，這些股份可在發行時在公開市場自由出售，但須遵守證券法的限制。此外，我們的董事和執行人員可以根據1934年《證券交易法》（交易法）的規則10b5—1制定計劃銷售計劃，以實現我們的普通股的銷售。如果這些事件中的任何一個導致我們的大量股票在公開市場上出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們籌集未來資本的能力。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。.

我們在歷史上已經產生了重大虧損，我們不期望在不久的將來實現盈利，我們可能永遠無法實現盈利。到期未使用的淨經營虧損結轉（NOL）將無法抵銷未來所得税負債。根據現行法律，在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦淨經營虧損可以無限期結轉，但該等聯邦NOL的扣除限於應納税收入的80%。

此外，根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條（《法》第382條和適用的財政部條例的定義），一家公司在使用其變更前的NOLs抵消變更後的應納税收入的能力方面受到限制。根據《守則》第382條，我們過去曾經歷所有權變動，未來可能會經歷所有權變動，這可能會影響我們使用無記名貸款抵銷收入的能力。此外，我們利用未來可能收購的公司的NOL的能力可能會受到限制。此外，由於監管變化，例如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有NOL的部分可能到期或無法用於減少未來所得税負債，包括用於州税務目的。基於這些原因，即使我們達到盈利能力，我們仍可能無法動用我們的大部分非經營收益，這可能導致我們未來的税務責任增加，並可能對我們的經營業績和財務狀況造成不利影響.

現有的、新的和擬議的税收法律和法規在解釋和應用方面的不確定性可能會對我們的納税義務和有效税率產生重大影響。

我們受制於或在其下運作的税收制度不穩定，可能會發生重大變化。發佈與現有或未來税法相關的額外指導，或由現任或未來的美國總統政府、國會或其他司法管轄區(包括美國以外的司法管轄區)的税務當局提議或實施的税收法律或法規的變更，可能會對我們的納税義務和有效税率產生重大影響。如果這些變化對我們有負面影響，包括相關不確定性的結果，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生不利影響。

我們在不同司法管轄區繳納的税額取決於包括美國在內的不同司法管轄區的税法在我們的國際商業活動中的適用情況、税率、新的或修訂的税法或對税收法律和政策的解釋，以及我們以與我們的公司結構和公司間安排一致的方式運營業務的能力。我們所在司法管轄區的税務機關可能會質疑我們根據我們的公司間安排為公司間交易定價的方法，或不同意我們對應歸屬於特定司法管轄區的收入和支出的確定。如果出現這樣的挑戰或分歧，並且我們的地位無法維持，我們可能需要支付額外的税款、利息和罰款，這可能會導致一次性税費、更高的有效税率、現金流減少，以及我們業務的整體盈利能力下降。我們的財務報表可能無法反映出足夠的準備金來應對這種意外情況。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。

我們不打算支付股息我們的普通股，因此任何回報將限於我們的股票價值。

我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們預期我們將保留未來盈利用於發展、經營及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。

此外，未來債務工具可能會嚴重限制我們支付普通股股息的能力。任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情決定，並視乎（其中包括）我們的經營業績、財務狀況、資本要求、税務考慮、法律或合約限制、業務前景、現有或當時存在的債務工具的要求、整體經濟狀況及董事會可能認為相關的其他因素。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程以及特拉華州法律的規定，可能會使第三方更難罷免我們現有的管理層、收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益。

我們的修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們的控制權或我們的管理層發生變化。我們的經修訂和重列的公司註冊證書以及經修訂和重列的章程包括以下條款：

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的修訂和重申的章程規定，特拉華州高等法院是我們與股東之間某些爭議的專屬法院，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法院與我們或我們的董事，高級職員或員工的爭議的能力。

我們的修訂和重申的章程規定，特拉華州高等法院將是唯一和專屬的法庭，以處理（i）代表我們提起的任何衍生訴訟或程序，（ii）聲稱我們的任何董事、高級職員或僱員違反對我們公司或我們的股東所負的誠信責任的任何訴訟，（iii）根據特拉華州普通公司法或我們經修訂和重述的公司註冊證書或章程的任何條款而產生的對我們公司提出索賠的任何訴訟，或（iv）根據內部事務原則對我們公司提出索賠的任何訴訟。本法院選擇條款不適用於為執行1933年《證券法》（經修訂）或《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

該法院選擇條款可能限制股東在其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級職員、其他員工或股東的爭議的司法法院提出某些索賠的能力，這可能會阻止有關此類索賠的訴訟，儘管我們的股東不會被視為放棄我們遵守聯邦證券法及其相關規則和法規。如果法院認定該法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

一般風險因素

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們已購買工人補償保險，以支付因使用有害物料或其他工傷而導致僱員受傷而可能產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康、健康、

以及安全法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

如果我們的信息技術系統或數據，或代表我們維護的信息技術系統或數據，或曾被破壞，這可能導致重大不利影響。

在我們的日常業務過程中，我們和我們依賴的第三方（定義見上文）專有、機密和敏感信息，包括個人數據（包括密鑰編碼數據、健康信息和其他特殊類別的個人數據）、知識產權、商業祕密和我們或其他第三方擁有或控制的專有商業信息（統稱為敏感信息）。

我們和我們的第三方服務提供商利用信息技術系統處理與我們業務活動有關的敏感信息，我們面臨着各種可能導致安全事故的不斷演變的威脅。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動威脅到我們以及我們所依賴的第三方敏感信息和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅普遍存在，持續上升，越來越難以發現，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”，威脅行為者，“黑客活動主義者”，有組織犯罪威脅行為者，人員（如通過盜竊或濫用），複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為體現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為體。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈和開展業務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於軟件錯誤；惡意代碼（如病毒和蠕蟲）；拒絕服務攻擊；憑據填充；憑據收穫；惡意軟件（包括由於高級持續威脅入侵；自然災害；恐怖主義；戰爭；電信和電力故障；勒索軟件攻擊；社交工程攻擊（包括通過深度造假，這可能越來越難以識別為假貨和網絡釣魚攻擊）；服務器故障；軟件或硬件故障；供應鏈攻擊；數據或其他計算機資產丟失；人工智能增強或促進的攻擊；以及其他類似問題。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們運營中的重大中斷、延遲或中斷、臨牀試驗中斷、數據丟失（包括與臨牀試驗相關的數據）和其他重大不利影響（如上所述）。為了減輕勒索軟件攻擊對財務、運營和聲譽的影響，最好是進行勒索付款，但我們可能不願意或無法這樣做（包括，例如，如果適用的法律或法規禁止此類付款）。

此外，遠程工作變得越來越普遍，並增加了我們信息技術資產和數據的風險，因為我們越來越多的員工使用網絡連接、計算機和設備，包括在家中工作，而在運輸和公共場所。此外，未來或過去的業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們使用第三方服務提供商和子處理器來幫助我們運營我們的業務並代表我們進行處理，或者與我們的合作伙伴或與我們業務相關的其他第三方共享敏感信息。這些第三方服務提供商和技術運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到實質性的不利影響。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們所依賴的第三方的系統。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供服務的能力。

我們可能會花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和做法，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全事件並緩解、檢測和補救實際和潛在的漏洞。適用的數據保護要求(如上所述)可能要求我們實施特定的安全措施或使用行業標準或合理的措施來防範安全事故。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證我們或任何第三方合作伙伴將成功地防止安全事件或減輕其影響。我們採取了旨在檢測、緩解和補救我們信息技術系統中的漏洞的步驟，但我們可能無法檢測和補救所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常發生變化，而且往往是複雜的。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。無法補救的高風險或嚴重漏洞會給我們的業務帶來實質性風險。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

此外，適用的數據保護要求可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致實質性的不利影響。

如果我們或我們依賴的第三方經歷或在未來經歷(或被認為已經經歷)任何安全事件(S)，我們可能會遭受聲譽損害、面臨訴訟或不利的監管行動、罰款、其他處罰、審計、檢查、額外的報告要求和/或監督、對處理敏感信息的限制、賠償義務、負面宣傳、業務中斷和資金挪用。例如，我們候選產品的已完成臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們的成本。因此，我們可能會經歷實質性的不利影響。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。此外，我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或以其他方式保護我們免受或充分減輕因我們可能遇到的處理操作、數據隱私和安全實踐或安全事件而產生的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、罰款、業務損失、數據丟失、監管行動或重大不利影響的責任或損害。成功地向我們提出超出我們可用保險範圍的一項或多項大額索賠，或導致我們的保險單發生變化(包括增加保費或強制實施大幅超額或免賠額或共同保險要求)，可能會產生實質性的不利影響。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，由於我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術或與之相關，公司的敏感信息可能會泄露、披露或泄露。

在我們開展業務的司法管轄區，我們受到反腐敗法律的約束。

我們遵守多項反腐敗法律，包括經修訂的1977年《反海外腐敗法》（FCPA）以及其他各種反腐敗法律。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其中間人為獲得或保持業務和/或其他利益而向外國官員支付不當款項。我們的業務依賴於政府和監管實體的批准和許可，因此，我們面臨與這些實體互動相關的某些較高風險。雖然我們已採納商業行為及道德守則，其中包括規管僱員與政府實體互動的條文，以減低該等風險，但無法保證此舉能成功防止違反反貪污法例。倘我們不遵守反腐敗法律及其他規管與政府實體進行業務的法律（包括當地法律），我們可能會受到刑事及民事處罰及其他補救措施，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。對任何實際或涉嫌違反此類法律的行為進行的任何調查也可能損害我們的聲譽或對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

由於作為上市公司經營，我們已經並將繼續產生重大成本，管理層將需要投入大量時間進行新的合規措施。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔法律、會計和其他費用。此外，2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》以及隨後由SEC和納斯達克證券市場實施的規則對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》（Dodd—Frank Act）頒佈。《多德—弗蘭克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規則和法規，如“薪酬發言權”和代理訪問。股東積極主義、當前的政治環境以及當前的高水平政府幹預和監管改革可能導致實質性的

新的法規和披露義務，這可能導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。我們的管理層及其他人員投入大量時間於該等合規措施。此外，這些規則和條例增加了我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。例如，這些規則及規例使我們維持董事及高級職員責任保險變得更加困難及昂貴，而我們亦須承擔大量成本以維持目前的此類保險水平。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場部分依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或只有少數分析師開始報道或繼續報道我們，我們股票的交易價格可能會下降。如果一個或多個分析師負責我們的業務下調他們對我們股票的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止報道我們的股票，我們可能會失去我們的股票在市場上的可見性，這反過來可能會導致我們的股票價格下跌。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市價下跌後對公司提起的。這種風險對我們尤其重要，因為製藥公司經歷了重大的股價波動。如果我們面臨此類訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務並導致我們的股價下跌。

我們擁有廣泛的酌情權使用現金、現金等價物、受限制現金及可供出售投資，並承受與我們可能購買的有價證券有關的風險。

我們在運用現有現金、現金等價物、受限制現金及可供出售投資方面擁有相當大的酌情權。我們預計將利用現有現金為研發活動提供資金，並用於營運資金和一般企業用途，包括為上市公司的運營成本提供資金。此外，在使用前，我們可能會將現有現金投資於若干短期投資，包括但不限於投資級計息證券。從歷史上看，這些證券的投資流動性很高，只經歷過非常有限的違約。然而，近年來金融市場的波動對這些投資的流動性和安全性造成了額外的不確定性。此外，我們可能會將這些現金、現金等價物、受限制現金和可供出售投資用於不會為我們的股東帶來重大回報或任何回報的用途。

項目1B。未解決的員工評論。

不適用。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據（包括知識產權、與我們的臨牀試驗或生產活動相關的數據以及其他專有機密信息）的重大風險。具有戰略性或競爭性。我們定期對我們的信息安全流程進行評估，並將評估結果報告給董事會審核委員會（審核委員會），作為至少每年進行的網絡安全更新報告的一部分。

我們還不時與供應商合作，以協助企業管理的檢測和響應、安全信息和事件管理以及企業漏洞管理。這些供應商還不時協助我們識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險。這些供應商包括威脅情報服務提供商、網絡安全軟件提供商和託管網絡安全服務提供商。

我們已採納事件響應管理程序（程序），旨在幫助我們應對網絡安全事件並減輕風險和影響。事件響應小組負責執行程序，由我們的信息技術（IT）部門領導，成員包括我們的法律和合規、財務和人力資源部門（安全管理小組）。我們還管理和維護業務連續性和災難恢復能力，以幫助確保在不利條件下業務關鍵技術資源的可用性。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。此外，我們已實施網絡安全第三方風險管理流程，旨在評估網絡安全常規及監控若干關鍵第三方，並協助業務部門作出風險知情的技術服務決策。我們的做法是對保留敏感信息的某些第三方進行盡職調查，包括管理和管理我們臨牀試驗的CRO，以及生產我們用於臨牀試驗的藥品的CDMO。此外，我們通過頻繁的項目管理會議以及在某些情況下的聯合指導委員會會議來監控這些第三方。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅的描述以及這些威脅如何造成影響，請參閲第1部分中的風險因素。項目1a.風險因素—如果我們的信息技術系統或數據，或代表我們維護的信息技術系統或數據，受到或曾經受到損害，這可能會導致重大不利影響。

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。審核委員會負責檢討、評估及考慮整體風險管理政策及程序，包括我們的網絡安全風險管理程序，以及監察網絡安全威脅風險的緩解。

我們的安全管理團隊負責網絡安全風險的日常管理，包括聘用合適的人員、協助將網絡安全風險考慮因素納入我們的整體風險管理策略、向相關人員傳達關鍵優先事項、批准預算、幫助應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審閲安全評估和其他安全相關報告。我們的網絡安全風險評估和管理流程由安全管理團隊實施和維護。我們的安全管理團隊包括擁有超過15年管理IT部門經驗的首席財務官，以及擁有超過25年網絡安全、信息安全、數據保護、隱私、法規合規和風險管理經驗的IT部門成員。

我們的網絡安全事件響應和漏洞管理政策旨在根據具體情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官、首席執行官和執行領導團隊（ELT）的其他成員。我們的首席財務官、首席執行官和ELT與我們的安全管理團隊合作，幫助我們減輕和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件應對及漏洞管理政策包括就若干網絡安全事件向審核委員會報告。

審核委員會收到安全管理團隊的年度報告，內容涉及我們的重大網絡安全威脅和風險，以及我們為應對這些威脅和風險而實施的程序。審核委員會亦收到有關網絡安全威脅、風險及緩解措施的各種報告、摘要或陳述。

項目2.財產

於2022年5月，我們與San Diego Creekside，LLC（業主）（作為出租人）訂立租賃（該租賃），據此，我們同意向業主租賃約23，696平方英尺（可根據租賃條款增加）位於加利福尼亞州聖地亞哥索倫託谷路10240號300號套房的辦公室及實驗室空間。租賃於二零三三年七月屆滿（可根據租賃條款延期）。這個設施是我們公司的總部。我們相信，這個設施足以滿足我們的需要，並在需要時可提供適當的額外空間。

項目3.法律程序s.

我們目前不是任何重大法律訴訟的一方。在日常業務活動過程中，我們可能不時受到各種法律訴訟及索償的影響。儘管無法確切預測訴訟及申索的結果，惟吾等不相信吾等是任何申索或訴訟的一方，倘其結果被裁定對吾等不利，則合理預期個別或整體會對吾等的經營業績或財務狀況造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷嚴格披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人的重要性和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場交易，代碼為“生命”。

紀錄持有人

截至2024年3月8日，約有31名普通股持有人記錄。持有人的大致數量是基於該日期在我們記錄中登記的持有人的實際數量，不包括“街道名稱”中的持有人或在託管信託公司維護的證券頭寸列表中識別的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

股利政策

我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。我們不打算在可預見的將來支付現金股息。任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情決定，並視乎（其中包括）我們的經營業績、財務狀況、資本要求、税務考慮、法律或合約限制、業務前景、現有或當時存在的債務工具的要求、整體經濟狀況及董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息在此引用第三部分第12項，在題為“某些受益所有者的擔保所有權和管理層及相關股東事項”一節下。

最近出售的未註冊證券

於截至2023年12月31日止年度，我們並無發行或出售任何先前未於10-Q表格季度報告或8-K表格流動報告中披露的未登記證券。

發行人購買股票證券

在截至2023年12月31日的三個月內，我們沒有回購任何證券。

第六項。[已保留]

項目7.財務公司管理層的討論和分析運營狀況和結果。

你應該閲讀以下討論和分析，以及本年度報告(年度報告)中其他部分包含的綜合財務報表和相關附註。以下討論包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於各種因素，包括標題“第一部分，第1A項”中所述的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大相徑庭。風險因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，利用進化智能將tRNA合成酶生物學轉化為治療纖維化和炎症的新療法。TRNA合成酶是一種古老的、必不可少的蛋白質，它進化出了新的結構域，在細胞外調節人類的各種途徑。我們的發現平臺專注於通過揭示信號通路來解鎖隱藏的治療幹預點，該通路由我們從所有20個tRNA合成酶派生的專有域庫驅動。

埃夫非替莫德

我們的主要候選治療藥物是efzofitimod，這是一種臨牀開發中的一流生物免疫調節劑，用於治療間質性肺病(ILD)，這是一組免疫介導性疾病，可導致肺部炎症和纖維化或疤痕形成。Efzofitimod是一種tRNA合成酶衍生的療法，通過神經纖毛蛋白-2(NRP2)選擇性地調節激活的髓系細胞，在沒有免疫抑制的情況下解決異常炎症，並有可能防止纖維化的進展。ILDS是一種主要由免疫調節的疾病，其特徵是慢性炎症，可導致進行性肺纖維化。ILD的治療選擇有限，仍有很高的醫療需求未得到滿足。結節病和系統性硬化症(SSC)相關性ILD(SSC-ILD)是ILD的兩種主要形式。美國食品和藥物管理局(FDA)已經

批准用於治療結節病和SSc的efzofitimod孤兒藥物名稱，以及用於治療肺結節病和SSC-ILD的快速通道名稱。根據歐洲藥品管理局(EMA)孤兒藥品委員會(COMP)的意見，歐盟委員會(EC)已批准Ezofitimod孤兒藥物指定用於治療結節病和SSC。

2021年9月，我們宣佈了一項對37名肺結節病患者進行的1b/2a期雙盲安慰劑對照臨牀試驗的陽性結果和臨牀概念驗證。本研究旨在評估靜脈注射1.0、3.0和5.0 mg/kg三種劑量的伊福非莫德在強制縮減類固醇的情況下的安全性、耐受性、免疫原性和初步療效。Efzofitimod在所有劑量下都是安全和耐受性良好的，沒有嚴重的藥物相關不良事件或免疫原性信號。此外，這項研究顯示，與安慰劑相比，efzofitimod在關鍵療效終點上的劑量反應一致，並有所改善，包括類固醇減少、肺功能、肺結節病症狀測量和炎症生物標記物。這些數據隨後在美國胸科學會(ATS)國際會議上公佈，並發表在同行評議期刊上胸部在2022年期間。

在2022年2月，我們在第二階段的末期會議上與FDA會面，討論了我們後續臨牀開發的計劃和用於肺結節病的efzofitimod註冊路徑。隨後，我們啟動了一項全球關鍵階段3期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，以評估efzofitimod治療肺結節病患者的有效性和安全性(EFZO-Fit研究)。EFZO-FIT研究是一項為期52周的研究，由三個平行隊列組成，隨機分為3.0 mg/kg或5.0 mg/kg的efzofitimod或安慰劑，每月靜脈注射一次，共12劑。這項研究目前正在招募，並打算在美國、歐洲、巴西和日本的多箇中心招募多達264名肺結節病患者。這項研究設計採用了強制類固醇錐體。本研究的目的是評價伊福非莫德治療肺結節病的療效和安全性。這項研究的主要終點是類固醇減少。次要終點包括通過用力肺活量(FVC)和與健康相關的生活質量評估和問卷(KSQ肺評分)評估肺功能的措施。2022年9月，我們給這項研究中的第一名患者開了藥。此外，在2023年期間，我們對EFZO-FIT研究進行了數據和安全監測委員會(DSMB)的審查。Dsmb的結論是，這項研究可以原封不動地繼續進行。我們預計在2024年第二季度完成這項研究的登記工作。

2024年2月，我們宣佈了個人患者擴展訪問計劃(EAP)。個體患者EAP是基於盲法EFZO-FIT研究調查者和患者參與者反饋而發起的。該計劃旨在允許完成3期EFZO-FIT®研究並希望在臨牀試驗之外接受efzofitimod治療的患者訪問該計劃。作為個別患者EAP的一部分，Ezofitimod的給藥將獨立於EFZO-Fit研究方案進行，我們、主要研究人員和患者將對作為EFZO-Fit研究一部分發生的治療保持盲目。由於這項單獨的患者EAP將獨立於EFZO-FIT研究進行，該計劃不是開放標籤擴展(OLE)，我們不會收集任何長期數據。

根據Ib/IIa期臨牀試驗的結果，我們認為efzofitimod在治療其他ILD中具有潛在的應用，如慢性過敏性肺炎（CHP）和結締組織病相關ILD（CTD—ILD），包括SSc—ILD和類風濕性關節炎相關ILD。因此，我們設計了一項針對SSc—ILD患者的efzofitimod 2期概念驗證臨牀試驗（EFZO—ESCECT研究）。EFZO—ESCECT研究是一項隨機、雙盲安慰劑對照的概念驗證研究，旨在評價efzofitimod在SSc—ILD患者中的療效、安全性和耐受性。這是一項為期28周的研究，其中三個平行隊列2：2：1隨機分配至270 mg或450 mg efzofitimod或安慰劑，每月靜脈給藥，總共6次。該研究計劃在美國的多箇中心招募多達25名患者。本研究的目的是評價多次靜脈給予依佐菲莫德對SSc—ILD患者肺部、皮膚和全身表現的療效。主要終點是FVC降低。次要終點包括關於安全性和耐受性的某些指標。該研究於2023年第三季度啟動，並於2023年10月，我們給該研究的第一名患者服用。

於二零二零年一月，我們與Kyorin Pharmaceutical Co.訂立合作及許可協議（Kyorin協議），Ltd.（Kyorin），用於在日本開發和商業化治療ILD的efzofitimod。根據Kyorin協議，Kyorin獲得了在日本開發和商業化efzofitimod治療所有形式ILD的獨家權利，並有義務為日本的所有研究，開發，監管，營銷和商業化活動提供資金。2020年，Kyorin進行並資助了efzofitimod的I期臨牀試驗（在日本稱為KRP—R120）。I期臨牀試驗是一項安慰劑對照臨牀試驗，旨在評估efzofitimod在32名健康日本男性志願者中的安全性、藥代動力學（PK）和免疫原性。觀察到Efzofitimod通常耐受良好，沒有藥物相關的嚴重不良事件，PK結果與Efzofitimod先前的研究一致。Kyorin還作為日本當地申辦者參與了EFZO—FIT研究。2023年2月，Kyorin在EFZO—FIT研究中給日本首例患者用藥，引發了向我們支付的1000萬美元里程碑式付款。迄今為止，Kyorin協議已向我們產生了2000萬美元的預付款和里程碑付款，我們有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後再額外獲得1.55億美元，以及在日本的任何淨銷售額的分層特許權使用費。

發現平臺

使用efzofitimod作為模型，我們開發了一種方法，將新的tRNA合成酶結構域從一個概念推進到治療候選物。這個過程利用了我們早期的發現工作以及目前對tRNA合成酶進化、蛋白質結構、基因剪接和組織特異性調控的科學理解，以確定潛在的活性蛋白質結構域。篩選方法用於鑑定這些tRNA合成酶衍生蛋白的靶細胞和細胞外受體。然後，這些細胞系統可以用於作用機制研究，以闡明這些蛋白質在細胞反應中的作用及其潛在的治療用途。我們正在努力通過我們的內部發現努力和外部合作努力來確定新的基於tRNA合成酶的候選藥物。

地緣政治和宏觀經濟條件的影響

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括全球地緣政治緊張局勢、武裝衝突、勞動力短缺、通貨膨脹和貨幣供應轉移、銀行和其他金融機構的流動性擔憂和倒閉或銀行體系或融資市場的其他幹擾、利率上升以及金融和信貸市場波動，資本市場的波動和衰退風險導致美國和全球金融市場的進一步波動，並導致並可能繼續導致全球貿易、商業、定價穩定性、信貸供應和供應鏈連續性的額外幹擾。儘管我們繼續積極監察該等因素對我們的經營業績、財務狀況及現金流量的影響，但該等不斷演變的地緣政治及宏觀經濟狀況對我們業務的最終長期影響尚不明朗。該等因素對我們的營運及財務表現（包括我們在預期時間內執行業務策略及計劃的能力）的影響程度將取決於未來發展，而未來發展並不確定且無法預測；然而，由該等因素導致的任何持續或重新中斷均可能對我們的業務造成負面影響。

流動性與資本資源

我們自成立以來已產生虧損及經營負現金流量。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.68億美元，預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物、受限制現金和可供出售投資1.017億美元。吾等相信，吾等之流動現金、現金等價物、受限制現金及可供出售投資將足以滿足吾等於本年報日期起計至少一年期間對已知合約及其他責任之重大現金需求。除“重大現金需求”項下討論的因素外，我們為長期經營需求提供資金的能力將取決於我們通過股權或債務發行、贈款資金、合作、戰略夥伴關係和╱或許可安排籌集額外資金的能力，以及其他因素，包括第一部分第1A項中討論的因素。"風險因素—與我們的財務狀況和需要額外資本有關的風險—我們將需要籌集額外資本或建立戰略夥伴關係，以資助我們的運營。"

現金來源

自我們成立以來至2023年12月31日，我們主要通過出售股本證券和可換股債務、風險債務、定期貸款以及通過許可證和合作協議收入為我們的業務提供資金。

公開招股

於2023年2月，我們完成了23，125，000股普通股的承銷後續公開發行，包括部分行使承銷商的選擇權以每股2. 25美元的價格購買額外股份。扣除承銷折扣、佣金及我們應付的發行費用後，發行所得款項淨額總額約為4810萬美元。

於2021年9月，我們完成了10，781，250股普通股的承銷後續公開發售，包括全面行使承銷商的選擇權以每股8. 00美元的價格購買額外股份。扣除承銷折扣、佣金及我們應付的發行費用後，發行所得款項淨額總額約為8060萬美元。

在市場上提供計劃

於二零二二年四月，我們訂立公開市場銷售協議SM與Jefferies LLC（Jefferies）（Jefferies ATM發售計劃），據此，我們可以不時並在我們的選擇下，通過Jefferies作為銷售代理提供和出售我們的普通股總額最多為6500萬美元的股份。Jefferies有權獲得固定佣金率，最高為根據Jefferies ATM發售計劃出售股份的總銷售收益的3.0%。截至2023年12月31日止年度，根據Jefferies ATM發售計劃，我們以加權平均價格每股1.82美元出售了總計10，530，795股普通股，所得款項淨額約為1，840萬美元。此外，從2024年1月1日至2024年3月13日，我們以加權平均價格每股1.75美元出售了總計4，441，509股普通股，根據Jefferies ATM發售計劃，所得款項淨額約為760萬美元。

於二零一九年五月，我們與H. C.訂立銷售協議。Wainwright & Co.，有限責任公司（Wainwright）的ATM發售計劃（Wainwright ATM發售計劃），根據該計劃，我們可以發售和出售我們的普通股，總髮行價高達1000萬美元。於二零二零年十一月，我們修訂與Wainwright的銷售協議，將自動櫃員機發售計劃的金額增加至20. 0百萬美元。Wainwright有權按固定佣金率收取佣金，相當於總收益的3%。於二零二一年三月，與Wainwright的ATM發售計劃於發行及出售總髮售價為20，000，000美元的全部股份後自動終止。於終止與Wainwright的銷售協議前，於二零二一年，我們以每股4. 99美元的平均價格出售合共1，988，254股普通股，所得款項淨額為9，600，000美元。

採購協議

2020年9月, 我們與Aspire Capital Fund，LLC（Aspire Capital）簽訂了一份普通股購買協議（購買協議），該協議規定，根據協議中規定的條款，並受其中規定的條件和限制的限制，Aspire Capital承諾在購買協議的30個月期限內，應我們的不時要求購買最多2000萬美元的普通股。於二零二一年，我們根據購買協議按加權平均價每股5. 09美元出售合共3，000，000股普通股，所得款項淨額為1，520萬美元。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，購買協議項下並無發行或出售，而該協議已於2023年3月11日終止。

Kyorin協議里程碑付款

2023年2月6日，我們宣佈我們的合作伙伴Kyorin在EFZO—FIT研究中為日本的第一位患者用藥，這引發了Kyorin根據Kyorin協議向我們支付1000萬美元的里程碑付款。我們於2022年12月將此10. 0百萬美元里程碑記錄為收入，並於2023年2月收到現金。Kyorin是我們在日本開發和商業化efzofitimod治療ILD的合作伙伴。根據Kyorin協議，迄今為止，我們已產生2000萬美元的前期和里程碑付款，並有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後再收取總計最多15500萬美元的額外款項，以及在日本的任何淨銷售額的分層特許權使用費。Kyorin擁有在日本開發和商業化efzofitimod治療所有形式ILD的獨家權利。

現金流

下表彙總了所示每個期間的現金流量淨額活動(以千計)：

經營活動。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額分別為3，320萬元、4，190萬元及3，310萬元。各期間所用現金淨額主要是由於依佐菲莫德進入後期臨牀試驗及額外生產活動以支持該等試驗及潛在未來臨牀試驗。截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額減少，原因是我們從Kyorin協議收到里程碑付款10，000，000美元。我們預計，隨着我們推進我們的臨牀和生產努力，以實現efzofitimod的可能商業化，經營活動中使用的現金將增加。

投資活動。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額（用於）分別為（20. 1百萬）美元、47. 2百萬美元及（91. 6百萬）美元。投資活動提供或使用的現金淨額波動主要是由於投資購買、銷售及到期日的時間差異，以及我們的現金等價物與投資持有組合的波動所致。截至2023年12月31日，我們的投資組合的平均到期期限少於兩年。2023年12月31日使用的現金淨額包括420萬美元的物業及設備採購，主要用於與我們的公司總部設施租賃相關的租户改善。

融資活動。截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為6620萬美元，主要包括承銷後續公開發行的4810萬美元所得款項（扣除發行成本），以及Jefferies ATM發行計劃所得款項（扣除發行成本）1840萬美元。截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額主要來自我們的ATM發售計劃的現金所得款項（扣除發行成本）。截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1.10億美元，主要包括承銷後續公開發行所得款項8060萬美元（扣除發行成本）、通過普通股購買協議發行普通股所得款項1520萬美元（扣除發行成本），以及扣除發行成本後的1410萬美元的自動取款機發行計劃收益。

材料現金需求

迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入。我們預計我們的費用將因我們正在進行的活動而增加，特別是當我們繼續推進efzofitimod的臨牀開發、生產和技術轉讓活動，繼續我們關於基於tRNA合成酶生物學的其他潛在療法的研究和開發活動，並尋求我們可能開發的候選產品的上市批准。此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化開支。我們目前沒有銷售或營銷能力，需要擴大我們的組織以支持這些活動。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。我們對財務資源將足以支持我們的營運的時間段的預測為前瞻性陳述，涉及風險及不確定性，實際結果可能有重大差異。

我們未來的資本需求很難預測，這將取決於許多因素。請參閲第一部分第1A項"風險因素—與我們的財務狀況和需要額外資本有關的風險—我們將需要籌集額外資本或建立戰略合作關係，以資助我們的運營。"討論這些因素。

在此之前（如果有的話），由於我們可以產生可觀的產品收入，我們希望通過股權發行、贈款、合作、戰略合作伙伴關係和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求，以及當我們可能通過債務融資接近我們的候選產品的商業化時。在我們通過出售股權籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係或許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對候選產品、其他技術、未來收入來源或研究項目的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。產生額外債務將增加我們的固定付款責任，並可能要求我們同意若干限制性契約，例如限制我們產生額外債務的能力、限制我們收購、出售或許可知識產權的能力以及可能對我們開展業務能力產生不利影響的其他經營限制。我們可能無法以可接受的條件或根本無法籌集額外資金。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。如果我們無法籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷該等候選產品。

截至2023年12月31日，我們來自已知合約及其他責任的重大現金需求主要包括（i）公司總部及實驗室空間的經營租賃，及（ii）各種研發及信息技術設備的主融資租賃協議。

公司總部設施租賃

於2022年5月，我們與San Diego Creekside，LLC（Landlord）（作為出租人）訂立租約（租約），據此，我們同意向Landlord租賃約23，696平方呎（可根據租約條款增加）的辦公室及實驗室空間。租賃期（租賃期）自二零二三年三月二十日（租賃開始日期）開始，並將自租賃開始日期起持續124個月。我們亦有一個選擇，可將租期延長五年。該延長期內的基本租金將按該物業的公平市價租金計算（按租賃的定義）。根據租賃條款，租賃期首十二個月的基本租金將為每月每平方呎可出租面積5. 75美元，惟每年可上調約3. 0%。我們有權獲得最高530萬元的租户改善津貼，截至2023年12月31日，我們已從業主處收到500萬元，而我們已於2024年2月收到餘下的30萬元。我們以信用證的形式提供了70萬美元的保證金，該保證金包括在截至2023年12月31日的限制性現金中。於2023年第二季度，業主完成了額外的公共區域設施，使我們可使用約1，500平方呎的額外可出租平方呎。因此，我們就該額外可出租平方英尺的基本租金增加，與租賃中預期的相同每月基本租金每可出租平方英尺。

融資租賃

於2022年4月，我們訂立融資租賃，以租賃多項研發及信息技術設備，為期48個月。截至2023年12月31日，融資租賃負債總額為190萬美元。此外，我們為融資租賃提供了270萬美元的現金抵押品，截至2023年12月31日，該金額計入受限制現金。

截至2023年12月31日，我們並無任何資產負債表外安排。

財務運營概述

組織和業務；合併原則

我們通過aTyr Pharma，Inc.進行幾乎所有的活動，一家特拉華州的公司，位於加州聖地亞哥的工廠。aTyr Pharma，Inc. 2005年9月在特拉華州註冊成立。綜合財務報表包括截至2023年12月31日的賬目及於香港擁有98%多數股權的附屬公司盤古生物製藥。所有公司間交易及結餘均於綜合賬目中對銷。

收入確認

於二零二零年一月，我們與Kyorin訂立Kyorin協議，以在日本開發及商業化efzofitimod以治療ILD。根據Kyorin協議，Kyorin獲得了在日本開發和商業化efzofitimod治療所有形式ILD的獨家權利，Kyorin有義務為日本的所有研究，開發，監管，營銷和商業化活動提供資金。這項由Kyorin進行和資助的I期臨牀試驗是一項安慰劑對照臨牀試驗，旨在評估efzofitimod在32名健康日本男性志願者中的安全性、PK和免疫原性。觀察到依佐菲莫德通常耐受良好，沒有藥物相關的嚴重不良事件，PK結果與依佐菲莫德先前的研究一致。Kyorin還作為日本當地申辦者參與了EFZO—FIT研究。2023年2月，Kyorin在EFZO—FIT研究中給日本首例患者給藥。這一成就促使Kyorin根據Kyorin協議向我們支付了1000萬美元的里程碑式付款。該里程碑於截至二零二二年十二月三十一日止年度錄得收入，而付款於截至二零二三年十二月三十一日止年度收到。根據Kyorin協議，迄今為止，我們已產生2000萬美元的前期和里程碑付款，並有資格在實現某些開發、監管和銷售里程碑後再收取總計最多15500萬美元的額外款項，以及在日本的任何淨銷售額的分層特許權使用費。截至2023年12月31日止年度，我們就EFZO—FIT研究日本部分向Kyorin銷售的製劑材料確認了Kyorin的合作收入40萬美元。

研究和開發費用

到目前為止，我們的研發費用主要用於我們候選產品的開發和臨牀試驗，以及針對其他基於tRNA合成酶的免疫調節劑的潛在治療應用的研究工作。這些開支主要包括：

處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的候選產品具有更高的開發成本，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，我們的研發費用水平將在未來幾年繼續增加，主要包括與我們臨牀開發和生產efzofitimod用於肺結節病和SSc—ILD患者，以及其他基於tRNA合成酶生物學的潛在療法相關的成本。

目前，由於臨牀前和臨牀開發固有的不可預測性，並且考慮到我們的項目處於早期階段，我們無法確定地估計我們將產生的成本或我們將在繼續開發我們的候選產品中將需要的時間表。臨牀和臨牀前開發時間表、成功和開發的概率

成本可能與預期有很大差異。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每種候選產品商業潛力的持續評估，確定尋求哪些候選產品以及為每種候選產品提供多少資金。此外，我們無法預測哪些項目或候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將獲得此類安排（如有的話），以及此類安排會在何種程度上影響我們的發展計劃和資本需求。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務及行政、企業發展及行政支援職能僱員之薪金及相關成本，包括以股票為基礎之薪酬開支及福利。其他重大的一般及行政開支包括會計、法律服務、與申請及維護專利有關的開支、保險成本、各種顧問成本、佔用成本、信息系統成本及折舊。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析乃基於我們的綜合財務報表，而綜合財務報表乃根據美國公認會計原則編制。編制該等綜合財務報表要求吾等作出估計及假設，而該等估計及假設會影響於綜合財務報表日期的資產及負債的呈報金額、或然資產及負債的披露，以及於報告期間的呈報開支。我們監控及分析該等項目以瞭解事實及情況的變動，而該等估計日後可能發生重大變動。吾等根據過往經驗及吾等認為在有關情況下屬合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。估計數的變動反映在已知期間的報告結果中。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有重大差異。

吾等已於本年報其他部分載列之經審核綜合財務報表附註2中討論涉及較高程度判斷及複雜性之會計政策及假設。吾等相信，吾等與研發開支應計費用有關的會計政策涉及於吾等呈報綜合財務業績的會計處理中最重要的估計及判斷。

研究與開發

作為編制綜合財務報表過程的一部分，吾等須估計應計開支。此過程涉及審閲未結合同及採購訂單、與我們的人員溝通以識別代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平及服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具發票，以支付所提供的服務或達到合同里程碑時的欠款。吾等根據吾等當時所知之事實及情況，於各結算日於綜合財務報表內估計吾等之應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。估計的應計研究和開發費用的例子包括支付給研究中心和CRO的與臨牀試驗有關的費用；支付給服務提供商的與臨牀前開發活動有關的費用；以及支付給產品製造、開發和分銷臨牀用品的服務提供商的費用。

我們目前依賴第三方進行我們候選產品的臨牀開發和我們候選產品的製造，以支持我們正在進行的和未來的臨牀試驗。我們根據合同安排向這些第三方，包括顧問、CRO、CDMO和其他服務提供商支付費用，其中可能包括基於時間和材料的付款、基於項目的費用和里程碑付款。我們對這些費用的應計費用是根據我們對根據合同安排所獲得的服務和花費的努力所作的估計計算的。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整我們的應計或預付費用。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，我們可能會報告在任何特定時期內過高或過低的金額。到目前為止，我們的估計和實際發生的金額之間沒有實質性的差異。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

在本節中，我們將討論截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度相比的經營結果。有關截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的討論，請參閲我們於2023年3月14日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

許可證和合作協議收入。 截至2023年12月31日止年度的收入為40萬美元，包括出售給Kyorin的EFZO—FIT研究日本部分的藥品材料，而截至12月31日止年度的收入為1040萬美元，2022年主要由美元組成Kyorin在EFZO—FIT研究日本部分的首例患者給藥，因此根據Kyorin協議獲得了1000萬個開發里程碑。

研究和開發費用。截至2023年及2022年12月31日止年度的研發費用分別為4230萬美元及4280萬美元。減少50萬美元的主要原因是，由於進行相關製造活動的時間安排，製造成本減少380萬美元，早期發現研究和開發成本減少190萬美元，以及人事費減少70萬美元。人事相關開支減少主要是由於確認根據CARES法提供的ERC福利（誠如本年報所載綜合財務報表附註2“主要會計政策概要”所述）。這些減少部分被EFZO—FIT和EFZO—ECECT臨牀試驗費用增加590萬美元所抵消， 這些研究在截至2023年12月31日的年度內取得進展。 我們預計研發費用將增加，因為我們推進臨牀和生產努力，以實現efzofitimod的可能商業化。

一般和行政費用。截至2023年及2022年12月31日止年度的一般及行政開支分別為13，000，000元及14，000元。減少100萬美元的主要原因是人事費減少80萬美元。人事相關開支減少主要是由於確認根據CARES法提供的ERC福利（誠如本年報所載綜合財務報表附註2“主要會計政策概要”所述）。

其他收入(費用)，淨額。截至2023年及2022年12月31日止年度的其他收入（支出）淨額分別為450萬美元及110萬美元。該增加主要由於截至二零二三年十二月三十一日止年度現金、現金等價物、受限制現金及可供出售投資結餘所賺取的利息較去年增加，以及利率上升所致。

近期會計公告

有關最近發佈的會計公告的討論，請參閲本年報所載綜合財務報表附註2中“近期會計公告”一節。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

不適用。

項目8.財務狀況NTS和補充數據。

《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致aTyr Pharma，Inc.股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了aTyr Pharma，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的三個年度的相關綜合經營表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

/s/ 安永律師事務所

自2008年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年3月14日

ATyr製藥公司

Consolida泰德資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

ATyr製藥公司

整合的S運營的傷痕累累

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

請參閲隨附的説明。

ATyr製藥公司

合併狀態綜合損失的計算

(單位：千)

請參閲隨附的説明。

ATyr製藥公司

股東權益合併報表

(單位：千，共享數據除外)