強度-2023123100015672642023財年錯誤0.5後續事件該公司評估了從資產負債表之日到2024年3月14日(財務報表發佈之日)的後續事件。
00015672642023-01-012023-12-3100015672642023-06-30ISO 4217：美元00015672642024-03-01Xbrli：共享0001567264強度：股票激勵計劃2021月2023-12-3100015672642023-12-3100015672642022-12-31ISO 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U嵌套狀態
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格10-K
(標記一)
x根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
o 根據《1934年財產交換法》第13或15（d）節提交的過渡報告
由_至_的過渡期
佣金文件編號001-41109
強度治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 46-1488089 |
| (述明或其他司法管轄權 | | (税務局僱主 |
| 公司或組織) | | 識別號碼) |
| | | |
1個企業驅動器, 430套房 | | |
謝爾頓, CT | | 06484-4779 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(203) 221-7381
（註冊人的電話號碼，包括區號）
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，面值0.0001美元 | | INTs | | “納斯達克”股票市場 |
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是o 不是 x
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是o 不是 x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 x*否o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交和發佈此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條要求提交和發佈的所有互動數據文件。是 x*不是。o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器o | 加速文件管理器 o | 非加速文件服務器x | 規模較小的報告公司x | 新興成長型公司x |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。o
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
通過勾選標記確認註冊人是否為空殼公司（如1934年法案第12b—2條所定義）。是的 o 不是x
註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日納斯達克股票市場普通股的收盤價，為美元22.01000萬美元。
作為對象f 2024年3月1日，註冊人已 13,709,377股票普通股面值0.0001美元未償
以引用方式併入的文件
沒有。
目錄
| | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 頁面 |
| | | |
第一部分 | | | |
| | | |
第1項。 | 業務 | | 2 |
第1A項。 | 風險因素 | | 48 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | | 76 |
項目1C | 網絡安全 | | 76 |
第二項。 | 屬性 | | 77 |
第三項。 | 法律訴訟 | | 77 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | | 77 |
| | | |
第II部 | | | |
| | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | | 78 |
第六項。 | [已保留] | | 79 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | | 79 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | | 86 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | | 86 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | | 86 |
第9A項。 | 控制和程序 | | 86 |
項目9B。 | 其他信息 | | 87 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | | 87 |
| | | |
第三部分 | | | |
| | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | | 88 |
第11項。 | 高管薪酬 | | 92 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | | 98 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | | 100 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | | 102 |
| | | |
第IV部 | | | |
| | | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | | 103 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | | 104 |
關於前瞻性聲明的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。
“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“將”、“計劃”、“將”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：
•未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果，以及我們的研究和開發計劃；
•我們需要籌集更多資金，然後才能預期從產品銷售中獲得任何收入；
•我們開發和商業化候選產品的計劃;
•監管備案和批准的時間或可能性；
•我們研究產生和推進更多候選產品的能力；
•執行我們的業務模式、業務戰略計劃、候選產品和技術；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；
•我們的系統的市場接受度和臨牀實用程度；
•我們的競爭地位；
•我們的知識產權地位；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展和預測；
•我們維持和建立合作關係或獲得額外資金的能力；
•我們對現金及現金等價物及投資使用的預期；及
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計。
這些前瞻性陳述反映了我們管理層對未來事件的信念和看法，並基於截至本年度報告日期的10—K表格的估計和假設，並受風險和不確定性影響。我們將在“風險因素”一節中詳細討論其中許多風險。此外，我們在一個競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險不時出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能作出的任何前瞻性陳述中所載的結果有重大差異的程度。鑑於這些不確定性，您不應過分依賴這些前瞻性陳述。
您應閲讀本10—K表格年度報告和我們已提交給SEC作為本10—K表格年度報告的附件的文件，並瞭解我們的實際未來結果、活動水平、績效以及事件和情況可能與我們的預期有重大差異。我們以這些警示性聲明對本年報表格10—K中的所有前瞻性陳述進行了限定。除法律要求外，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
第一部分
項目1.業務
概述
Intensive Therapeutics，Inc.是一家後期臨牀生物技術公司，熱情地致力於在局部癌症減少領域應用科學領導力，從而實現抗癌免疫激活。我們的新方法涉及直接向腫瘤注射一種由我們的DfuseRx創建的獨特產品，SM探索平臺。
腫瘤內（"IT"）治療，或設計成在腫瘤內含有藥物而不擴散到身體其他部分的治療，自從發現化療劑以來一直是臨牀醫生的目標。IT治療方法面臨的挑戰是腫瘤的親脂性、高脂肪、緻密和加壓微環境與水性產品不相容且不吸收水性產品。我們認為，這種藥物遞送挑戰限制了先前和當前IT治療的有效性，其中包括在沒有充分考慮腫瘤環境的情況下將水性藥物注射到腫瘤中（無論藥物的機制或方法，即刺激炎症反應或努力吸引免疫細胞進入敵對的活腫瘤）。因此，對於開發用於實體瘤的直接IT療法，其提供高的局部殺傷效力以及無毒的全身抗癌作用，仍然存在持續未滿足的需求。我們相信，我們已經創造出了一種具有必要化學成分的候選產品，以克服這種本地交付挑戰。有證據表明，我們的候選藥物實現的腫瘤殺傷機制也導致某些癌症中的全身免疫激活和T細胞庫擴增。
我們的平臺創造了由活性抗癌劑和兩親性分子組成的專利抗癌候選產品。兩親性分子有兩種截然不同的成分：一部分溶於水，另一部分溶於脂肪或油。當兩親性化合物與化療等治療劑混合時，這些試劑也會溶於脂肪和水。我們的候選產品包括由強效抗癌藥物與這些兩親性試劑混合而成的新配方。
我們的主要候選產品INT230—6主要由三個成分組成：（i）順鉑，一種經證實的抗癌細胞毒性劑；（ii）硫酸長春鹼，也是一種經證實的抗癌細胞毒性劑；及（iii）兩親分子（“SHAO”），其使兩種細胞毒性劑在直接瘤內注射後分散穿過腫瘤並擴散進入癌細胞。將這三種組分以固定比例混合併合併到一個小瓶中。順鉑和硫酸長春鹼均為仿製藥，可在商業上批量購買。美國食品和藥物管理局（“FDA”）已批准這兩種藥物作為幾種癌症的靜脈注射劑。順鉑於1978年首次被批准用於****癌，也被批准用於卵巢癌和膀胱癌。該藥物還廣泛用於其他幾種癌症，包括胰腺癌和膽管癌。硫酸長春鹼於1965年首次獲批，也獲批用於廣泛性霍奇金病、淋巴細胞性淋巴瘤、晚期****癌和某些類型的肉瘤。該藥物也用於乳腺癌和肺癌。
2017年，我們在美國根據FDA授權的研究新藥申請（"IND"）和加拿大根據加拿大衞生部（"HC"）批准的臨牀前試驗申請（"CTA"）啟動了一項I/II期劑量遞增研究（"IT—01"）。該研究測試了INT230—6在患有難治性或轉移性癌症的患者中的安全性和療效，並且在三個組中招募了110名患者：（i）INT230—6用作單一療法，（ii）INT230—6與Merck's Keytruda ®（派姆單抗）組合，和（iii）INT230—6與Bristol Myers Squibb's（"BMS"）Yertim ®（伊匹單抗）組合。我們於2022年6月完成IT—01入組，2023年2月鎖定IT—01數據庫，2023年9月完成臨牀研究報告。我們已於二零二三年第四季度向合作伙伴交付有關合並的報告及其他資料。
2021年，我們啟動了一項2期隨機研究，測試INT230-6作為不適合術前化療的早期乳腺癌患者的單一療法(“無敵-2研究”或“IT-02”)。這項研究招募了91名受試者，數據庫於2023年11月鎖定。關鍵終點是INT230-6與沒有治療(目前的護理標準(SOC))或注射生理鹽水相比是否可以減少患者的癌症。在侵襲性癌症中，術前癌症的大幅減少與延緩疾病復發相關。無敵2號研究的其他目的是瞭解給定劑量的腫瘤，特別是最長直徑超過2釐米的腫瘤可以達到的壞死率，以及是否可以誘導局部或全身抗癌免疫反應。無敵-2研究表明，在從診斷到手術期間，乳腺癌手術前腫瘤的壞死率很高，有些患者的腫瘤壞死率超過95%。來自無敵-2號研究的數據表明，INT230-6具有良好的安全性。腫瘤和血液中某些類型的免疫細胞(CD4+和NKT細胞)也有增加。 此外，與對照組相比，T細胞譜系也有所增加。
2024年年中，我們打算啟動一項3期開放隨機研究，測試INT230-6作為單一療法在某些軟組織肉瘤亞型的二線和三線治療中與標準護理藥物相比的優勢(“無敵-3研究”或“IT-03”)。我們計劃招募333名以總存活率為終點的患者。
同樣在2024年年中，我們打算啟動一項2/3期計劃，測試INT230-6結合SOC治療(化療/免疫治療)與單純SOC治療的女性在手術前(新輔助)乳腺癌(“IT-04”)中的三陰性乳腺癌。試驗第二階段的終點是與SOC單獨治療相比，聯合治療的病理完全應答率的變化。我們預計在2024年年中開始研究的第二階段，這將提供數據來確定研究的第三階段。
我們還成功地開發了三種INT230-6組件的第三階段質量分析方法，併成功地製造了一批大規模的INT230-6。在2023年第四季度與FDA的一次會議上，我們就第三階段的化學品製造和控制(CMC)計劃以及我們的三種關鍵成分和INT230-6的產品註冊達成了一致。如果我們成功地執行了商定的計劃，新藥申請(“NDA”)的CMC部分應該可以被FDA接受用於產品批准和註冊(取決於NDA的最終審查)。
我們的管道
我們的研發重點是充分發揮INT230-6在轉移性和局部疾病環境中的潛力，幫助有重大醫療需求但尚未得到滿足的癌症患者。我們正在探索INT230-6在多種癌症類型(包括那些通常對免疫治療沒有反應的類型)和“熱”腫瘤(更有可能對免疫治療有反應的癌症類型)中的使用。
基於IT-01和無敵研究中產生的數據，我們目前的前進管道包括：
•一項第三階段的開放標籤隨機研究，測試INT230-6在某些軟組織肉瘤亞型的二線和三線治療中用作單一療法與標準護理藥物的優勢。每三名患者中，兩名將接受INT230-6治療，一名將接受由研究人員根據肉瘤類型選擇的SOC藥物(S)。該公司正在與幾家簽約供應商合作，啟動第三階段試驗。我們計劃招募333名以總存活率為終點的患者。2023年9月，我們宣佈FDA將治療軟組織肉瘤的孤兒藥物指定為INT230-6的三個活性部分：順鉑、硫酸長春花鹼和擴散促進劑邵氏。
•一項2/3期研究，測試INT230-6聯合SOC療法(化療/免疫療法)與單用SOC療法在手術前(新輔助)乳腺癌三陰性乳腺癌患者中的療效。試驗第二階段的終點是與SOC單獨治療相比，聯合治療的病理完全應答率的變化。
•轉移性三陰性乳腺癌的2/3期臨牀研究，取決於籌集額外資金來資助這項研究。 2018年，我們獲得FDA的快速通道指定，將INT230-6用於轉移性三陰性乳腺癌患者，這些患者的癌症在之前的一到兩種藥物治療後病情惡化。
此外，我們計劃繼續研究和測試具有更好的免疫激活性能的新候選產品。通過在動物身上進行的研究，我們確定了一種目前被指定為INT33X的有前途的候選產品。我們相信，INT33X產品候選開發計劃最有可能導致新的專利和其他知識產權的創造。作為我們INT33X開發計劃的一部分，我們將首先結束我們正在進行的小鼠研究，之後我們將在繼續臨牀開發之前敲定確切的候選產品成分。
我們的合作伙伴關係
•國家癌症研究所(NCI)。2014年5月，我們獲得了美國國立衞生研究院國家癌症研究所的合作研發協議(CRADA)。這項研究試圖瞭解INT230-6的作用機制，並在NCI實驗室的幾個模型中測試該藥物。該計劃導致了一份同行評議的出版物，題為瘤內注射的INT230-6製劑含有有效的抗癌藥物，可誘導保護性T細胞免疫和記憶這篇論文的數據完全是由NCI在他們的實驗室生成的，報告了T細胞在使用我們的候選藥物促進腫瘤完全消退中的關鍵作用，並且INT230-6與抗PD-1(程序性死亡受體1)和抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抗體具有協同作用。
•默克公司。2019年6月，我們與默克公司達成協議，評估INT230-6與Keytruda的組合®默克公司的抗PD-1療法(Pembrolizumab)，用於晚期實體惡性腫瘤患者，包括胰腺癌、膽管癌、鱗狀細胞癌和非微衞星細胞性高位結腸癌。在我們的IT-01研究中，我們使用這種組合手臂治療了30名患者。在近兩年聯合服用Keytruda和INT230-6後，患者顯示出與INT230-6單一療法相當的安全性。此外，在接受INT230-6和Keytruda聯合治療的患者中，只報告了三種與免疫相關的3級不良事件。我們於2022年12月完成了研究劑量，最終確定了Keytruda隊列的臨牀研究報告、表格、清單和數字，並於2023年12月向默克公司提供了研究信息。
•百時美施貴寶 於2020年4月，我們與BMS訂立協議，以評估INT230—6與Yerodia的安全性和有效性。®（ipilimumab），BMS的CTLA—4免疫檢查點抑制劑，用於乳腺癌，肝癌和晚期肉瘤患者。在我們的IT—01研究中，我們治療了該聯合治療組的18名患者，僅報告了1例3級免疫相關不良事件（結腸炎）。我們於2022年12月完成了研究給藥，完成了Yerdam隊列的臨牀研究報告、表格、列表和圖表，並於2023年12月向BMS提供了研究信息。
我們的臨牀數據
INT230—6已經在臨牀研究中作為單一藥物產生了抗癌活性的證據。在幾個患者中觀察到了局部和遠射效應。在注射病灶中廣泛觀察到腫瘤消退並殺死癌細胞。許多已經用盡所有批准的癌症治療方法的患者受益於我們的候選產品。我們的臨牀醫生報告了腫瘤穩定、腫瘤縮小、長時間無新腫瘤形成、未注射腫瘤體積縮小和疾病症狀減輕。在幾個月的時間內和治療後，觀察到這些結果與較低的毒性相結合。
•在轉移性疾病中觀察到的存活率增加。 2022年和2023年在美國臨牀腫瘤學會（ASCO）、癌症免疫治療學會（SITC）和結締組織腫瘤學會（CTOS）上公佈的肉瘤初步數據表明，與I/II期肉瘤研究中受試者的歷史數據相比，接受INT 230—6的患者似乎壽命更長。
•迄今為止，新藥/治療方法的可接受安全性特徵。 在IT—01研究期間，有820次INT230—6注射到238個腫瘤中，包括502次注射到體內深部內臟腫瘤中。注射部位包括胰腺、肝臟、肺和淋巴結。未達到最大耐受劑量。在我們的轉移性患者研究IT—01中，大多數不良事件為輕微1級或2級；110例患者中共有15例（13. 6%）發生3級甚至與藥物方案相關（INT 230—6單藥或與兩種免疫治療聯合）。主要3級事件為疼痛、貧血、皮疹、疲乏嘔吐、脱水和頭暈。有1起實驗室4級不良事件迅速消退，中性粒細胞數量減少，中性粒細胞是最常見的白細胞類型，有助於修復受損組織和解決感染。無5級不良事件。請參閲“IT—01 I/II期臨牀試驗結果“我們的一部分”業務"請參閲本報告第67頁。我們認為，安全性特徵主要由低級別相關不良事件組成，因為藥物主要停留在腫瘤中，強效藥物不會穿過全身。測量
在血液中觀察到的藥物量（藥代動力學或PK）表明，超過95%的給藥藥物殘留在腫瘤中。
我們的製造能力
我們與臨牀生產組織合作。於2023年第四季度，我們成功開發了用於測量INT230—6關鍵成分的III期質量分析方法，並驗證了該等方法，並生產了符合質量標準的第四個現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）臨牀批次。在第四季度，公司要求並獲準與FDA舉行會議，審查INT230—6 CMC的INT230—6 CMC。CMC討論的重點是啟動III期研究和未來產品註冊所需的任務，作為潛在新藥申請（NDA）的一部分。在會議期間，公司和FDA就NDA所需的活性藥物成分和製劑（INT 230—6）的CMC系列活動達成一致。
為了啟動III期肉瘤項目，我們聘請了合同研究組織來幫助管理III期肉瘤研究。我們認為，與活性SOC IV或口服藥物相比，INVINCIBLE—3將是第一個作為轉移性疾病單藥進行測試的局部治療（儘管具有全身免疫激活特性）。
我們的專有藥物研發平臺DfuseRxSM
自成立以來，我們一直使用我們的發現平臺進行研究。我們的技術平臺使我們能夠識別新的產品配方，並在動物或試管癌症模型中測試產品的活性。使用我們的平臺技術，我們評估了幾種潛在的製劑，包括各種兩親分子，作為癌細胞滲透增強劑。我們使用我們的技術在多種條件下測試了多種強效抗癌藥物（具有不同作用機制）的配方，以發現我們的主要候選產品INT230—6。
我們的戰略
我們相信，我們的治療方法可以克服一些治療癌症的固有問題，毒性更小。我們打算應用我們對我們的新型藥物輸送技術的深刻理解，以創造一系列新的直接殺傷和免疫激活產品候選產品，同時專注於我們的領先臨牀項目。如果成功，我們希望從根本上改變癌症在轉移性和術前疾病背景下的多種癌症類型的治療方式。
我們尋求建立一家公司，開發和商業化一種新的藥物和治療方法。通過專注於產品開發，我們尋求改變癌症患者的生活，並改變癌症治療的本質。
我們的目標是讓患者不受傷害地戰勝癌症，高質量地長壽，消除疾病復發的恐懼。我們保持高度正直的文化，擁抱患者和他們的照顧者。一個簡單的策略：照顧病人將使所有利益相關者受益。
我們戰略的關鍵要素包括：
•集中我們的資源，積極追求我們的新型藥物的研究和開發，以改變患者的生活。
•要永遠記住，照顧和造福病人是成功的最重要因素。
•通過將研究和開發外包給合格的、學術的、私人的或政府的實驗室，以利用第三方的專業知識，同時保持內部的專業知識、專業知識和知識產權，有效地管理成本。
•建立一個由經驗豐富的行業資深人士組成的內部團隊，他們可以獨立工作，並且知道如何完成產品開發工作。
•創建大量關於新產品候選者的嚴格數據、出版物、演示文稿、合作和培訓材料。
•不斷向醫療界和患者傳達我們新方法的力量。
•繼續致力於為每一位患者提供精準醫療和個性化護理。
•確保我們的技術被充分理解、探索和使用。
我們的候選產品的市場機會
腫瘤的發展是一個複雜的生物過程，涉及到不受控制的細胞分裂和生長。癌症是由我們自身細胞的突變引起的。當這種細胞變化發生時，免疫系統往往無法區分癌症細胞和健康細胞。癌細胞以幾種方式適應逃避和阻撓免疫細胞，因此可以不受限制地生長。
根據美國癌症協會的數據，到2024年，美國估計將有200萬新的癌症病例確診，超過61.1萬例癌症死亡。癌症是美國僅次於心臟病的第二大常見死因。根據美國臨牀腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）的期刊《ASCO Post》，到2030年，美國癌症護理的全國成本預計將上升到2460億美元。隨着醫療保健費用總體上持續上升，癌症費用是一個主要的促成因素。
轉移疾病
壓倒性的、尚未得到滿足的醫療需求是更好地治療實體腫瘤；90%的癌症患者死亡是由於實體腫瘤。不幸的是，即使使用最好的新治療藥物，無法手術或轉移的癌症的長期存活率也非常低(通常是個位數)，毒性(對患者健康的附帶損害)也是令人虛弱的。
轉移性晚期癌症的五年生存率
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
癌症類型 | | 5年
生死存亡
(%)* | | 癌症類型 | | 5年
生死存亡
(%)* |
乳房 | | 29 | | 卵巢 | | 30 |
結腸/直腸 | | 15 | | 胰腺 | | 3 |
食管 | | 5 | | 前列腺 | | 30 |
腎 | | 14 | | 肉瘤 | | 16 |
喉 | | 34 | | **** | | 95 |
肝 | | 3 | | 甲狀腺 | | 53 |
肺/支氣管 | | 6 | | 膀胱 | | 6 |
黑色素瘤（皮膚） | | 30 | | 宮頸 | | 18 |
口腔 | | 40 | | 子宮體 | | 16 |
____________
*對於已經轉移到遠端部位的癌症
上表的數據來源：國家癌症研究所（National Cancer Institute），SEER 5年相對生存率，2011—2017年
在晚期轉移性疾病中，腫瘤往往對所有療法產生耐藥性，即使在藥物提供了一些療效益處之後。當今許多癌症類型的現實是，如果疾病被發現較晚，大多數治療方法都是高毒性的，而當今的方法很少為患者提供長期生存的希望。即使有良好的結果，無論是通過手術，化學，輻射，免疫或消融方法，癌症治療是侵入性的，有嚴重的副作用，損害身體，並對患者及其家人的精神要求。
地方病
今天，僅在美國，每年的介入腫瘤手術數量估計就有數百萬。例如，大多數發現的乳腺癌腫瘤是局部的或區域性的。因此，美國每年有17萬例腫塊切除術。紐約長老會/哥倫比亞大學醫學中心乳腺外科項目主任Roshni Rao博士在《癌症信》中寫道：“雖然腫塊切除術是許多乳腺癌患者的最佳選擇，每年進行17萬例手術，但它並不完美。術後病理學報告顯示，雖然外科醫生可能已經切除了整個腫瘤，但需要第二次手術來清理殘留的癌細胞。被稱為再次切除，平均約有20%至25%的病例發生。是
對於外科醫生和他們的病人來説，一旦臨牀研究證明有效，就可以隨時隨地使用最新的創新技術。我們的候選藥物在手術前迅速殺死癌症並參與抗癌免疫反應的潛力可能為許多腫瘤類型的患者提供更高百分比的五年無事件生存期。
乳腺癌
大約每8名美國女性中就有1名（約13%）在其一生中會患上浸潤性乳腺癌。2024年，估計將有313，510例女性新診斷的浸潤性乳腺癌病例；2790例男性新診斷的病例，另外56，500例女性新診斷的導管原位癌病例。（Siegel等人，2024年）。乳腺癌是美國女性中最常見的癌症。根據世界衞生組織的數據，截至2021年，乳腺癌已成為全球最常見的癌症，佔全球所有年度新增癌症病例的12%。
大約11—17%的乳腺癌對雌激素受體、孕激素受體和過量的人表皮生長因子受體2（HER2）蛋白檢測呈陰性，使其符合三陰性（"TNBC"）的要求。TNBC被認為比其他類型的乳腺癌更具侵略性，預後較差，主要是因為可用的靶向藥物較少，特別是對於腫瘤直徑超過2釐米的婦女。患者通常接受化療。根據發表在《臨牀腫瘤學雜誌》上的一項研究，TNBC兩條線治療失敗的患者通常在9周內進展。三行失敗的人在四周內進步。
肉瘤
軟組織肉瘤是一個廣泛的術語，指始於軟組織（肌肉、肌腱、脂肪、淋巴和血管以及神經）的癌症。這些癌症可以在身體的任何地方發展，但主要發現在手臂，腿，胸部和腹部。有許多類型的軟組織腫瘤，並不是所有的都是癌症。
有許多類型的肉瘤；然而，最常見的三種是骨肉瘤（稱為骨肉瘤），平滑肌肉瘤，未分化的多形肉瘤和脂肪肉瘤。平滑肌肉瘤是一種生長在平滑肌中的肉瘤。平滑肌也存在於身體的中空器官中，包括腸、胃、膀胱和血管。在女性，子宮中也有平滑肌。當肉瘤轉移時，預後較差；即使使用化療，一半被診斷為轉移性疾病的人在15個月內死亡。每年，美國有12，000人和加拿大有1，150人新診斷出患有軟組織肉瘤。大約有3000名患者患有骨肉瘤。
化療治療
對改善癌症治療的醫療需求很高。目前，早期檢測結合手術和全身化療是治療大多數癌症的最有效方法。對於轉移性疾病，全身化療代表了許多癌症護理的支柱。然而，化療耐藥往往導致治療失敗並最終死亡。化療不僅對錶現出這種耐藥性的癌症無效，而且這種方法對許多患者也是高毒性的（Cancer Cell Int. 2015；15：71）。幾乎所有目前的抗癌藥物療法都在全身加載藥物，包括手術前（新輔助）、手術後（輔助）、靶向治療、抗體或抗體藥物綴合物、脂質體或納米顆粒遞送藥物。腫瘤中的許多癌細胞遠離血管（稱為具有缺氧區），並且全身施用化療在將所需量的藥物遞送到腫瘤的所有部分方面是無效的。目前基於化學的抗癌治療的一個顯著侷限性是適當的藥物遞送。系統性方法的另一個挑戰是癌細胞中吸收不良或細胞機制以清除藥物。
免疫療法
在過去的十年裏，人們對免疫療法在治療癌症方面的前景感到非常興奮。這些新的候選產品旨在動員免疫系統攻擊癌症。腫瘤免疫治療領域已經成為許多腫瘤類型治療的首要焦點。製藥公司、醫生和患者對推進新的、基於免疫的治療概念非常感興趣。今天，一些曾經致命的癌症患者正在經歷基於免疫的治療帶來的長期生存好處。免疫療法已顯示出對黑色素瘤、腎細胞癌、鱗狀細胞癌和肺癌亞類等突變最嚴重的癌症的治療前景。通常，這些新的免疫刺激藥物對特定標誌物水平較高的患者有效，
例如，癌細胞表面一種稱為PD-L1的蛋白質的百分比，或者可能導致癌症的基因突變的數量，稱為腫瘤的突變負擔。
然而，許多癌症對免疫治療也沒有反應。即使是那些被認為是“免疫原性”的癌症，許多患者也沒有反應。因此，免疫療法對大多數實體腫瘤類型都沒有很好的效果，包括肉瘤、胰腺癌、結腸癌、三陰性乳腺癌和腦癌。有時，當使用免疫療法時，免疫系統很難區分癌症和正常組織，並攻擊健康細胞。因此，免疫療法會產生副作用。為了讓更多的患者從免疫療法中受益，能夠提高免疫系統對癌症的識別或擾亂腫瘤逃避免疫細胞的能力的新技術是至關重要的，也是迫切需要的。
當前治療面臨的挑戰
我們認為，有效的癌症治療必須克服三個主要問題。
1.這種疾病的多樣性：在大多數患者中，有兩種不同物理特性的癌症人羣。局部成分是由X光或成像掃描中看到的明確的、可見的大腫瘤組成，這些腫瘤侵犯器官和組織。全身方面是由在全身循環或植入的細胞組成。從本質上講，癌症通常同時是微觀的(看不見的)和宏觀的(放射照片上看到的)。
2.腫瘤無法觸及的部分：目前口服或靜脈注射抗癌藥物的系統方法(IV)由於缺乏血液供應，無法到達腫瘤的許多部位。這些區域被稱為缺氧(低氧)區域。腫瘤的這些區域還會阻礙免疫細胞的流入。靜脈或全身注射細胞毒劑會抑制全身免疫系統(Mathios等人，STM 2016)，並降低免疫療法的潛力。
3.缺乏免疫細胞識別和激活的腫瘤過程來逃避：我們的免疫細胞很難識別/區分癌細胞和正常細胞。癌症還可以將自己隱藏在免疫細胞之外，並創造屏障來減少它們進入腫瘤的數量。
我們的治療方法
我們的治療理念開創了一種治療癌症的新方法--殺死體內的腫瘤(就地)從患者自己的癌症中創造出一種可識別的高質量材料(稱為抗原)，以更好地對抗癌症的免疫細胞參與(免疫細胞殺傷)。
我們的新概念使用傳遞分子來使有效藥物在整個腫瘤中擴散，這些藥物也可以擴散到癌細胞中。這一過程有效地為腫瘤注入了強大的殺傷劑，這些殺傷劑保留在細胞內。我們候選產品中使用的活性試劑本身也具有提高癌症免疫識別能力的特性。在合適的劑量下，我們的候選產品可以完全飽和注射的腫瘤，將高濃度的藥物輸送到癌細胞中，並殺死整個腫瘤。這一過程去除了癌症的偽裝系統，減少了免疫流入的障礙，並激活了全身抗癌免疫反應，以攻擊未注射的腫瘤和看不見的轉移。我們的臨牀數據表明，並不是所有的腫瘤都需要注射來長期控制疾病。
通過我們的新奇藥物治療技術，我們希望改變癌症患者的生活。我們的目標是延長患者壽命，減少副作用，消除對治療的恐懼，賦予患者權力，並將疾病復發的風險降至最低。
我們的主要候選產品：INT230-6
我們的主要候選產品INT 230—6主要由三個組分組成：（i）順鉑，一種經證實的抗癌細胞毒性劑，（ii）硫酸長春鹼，也是一種經證實的抗癌細胞毒性劑，和（iii）SHAO，一種滲透增強兩親分子。SHAO化學結構見下圖1。當注入腫瘤時，INT230—6可以殺死腫瘤。我們的安全性研究表明，如果藥物（意外）注射到健康組織中，則不會觀察到損傷。藥物製劑以低劑量進入血液。獨特的兩親性SHAO化合物配製的候選產品增加了腫瘤內注射後藥物在整個腫瘤中的分散。我們的技術是新穎和獨特的。對於那些熟悉癌症藥物輸送技術的人來説，重要的是要了解我們的候選產品， 不一種脂質體，而不是納米顆粒或乳液。INT230—6是一種100%水—
具有組織分散性質的製劑，不破壞癌細胞膜。我們不知道任何既往抗癌藥物或既往瘤內製劑具有類似特徵。
圖1—SHAO的化學結構
Shao分子促進了藥物在整個腫瘤中的分散。該分子允許腫瘤吸收殺傷劑，並促進它們擴散到癌細胞。一旦進入癌細胞，一種藥物順鉑結合DNA並導致細胞死亡，而另一種藥物硫酸長春花鹼破壞細胞的微管蛋白以阻止複製。人體數據表明，當以適當的藥物劑量與腫瘤體積比給藥時，注射的腫瘤的很大一部分可以在一次劑量下被殺死。此外，有證據表明(在動物和人類中)某些癌症存在免疫系統的激活。
我們的新型瘤內（IT）技術在四個重要方面與其他IT方法不同：
1)我們認識到腫瘤的成分非常不利於直接注射水基產品，因為腫瘤具有高脂肪含量，並且處於周圍壓力下。為了有效，IT藥物必須分散，被腫瘤吸收並進入癌細胞。沒有我們獨特的化學配方，水溶性藥物不容易被腫瘤分散或吸收。
2)我們的藥物輸送技術基於一項經過驗證的科學，即使用兩親分子通過組織輸送藥物。我們的主要候選產品（順鉑和硫酸長春鹼）中的活性藥物是已確定的商業有效殺傷劑，具有免疫刺激特性，目前僅用作IV產品。順鉑和硫酸長春鹼均具有雙重直接殺傷和免疫激活作用機制。順鉑與DNA結合導致凋亡細胞死亡，還通過TL9受體吸引和結合T細胞。硫酸長春鹼破壞微管蛋白以停止複製，還誘導樹突細胞成熟。
3)與其他IT產品不同，我們的候選產品有多種機會，遠遠超出了皮膚腫瘤（如黑色素瘤）。我們的主要候選產品INT230—6已顯示出殺死體內深處腫瘤的能力，如肝臟、肺和腹膜。該候選產品還證明瞭能夠殺死幾種癌症類型的腫瘤，具有遠觀效應，並且與I/II期研究的歷史結果相比，總生存期增加。
4)我們的候選產品具有殺死腫瘤的潛力，可以在診斷後立即在手術前使用，或用於治療沒有治療藥物或合適的局部治療方法的癌症。
INT230-6在動物中的應用
我們在小鼠中的第一項研究是與根據合同提供服務的組織進行的，稱為合同研究組織（“CRO”）。我們公司與馬裏蘭州貝塞斯達的國家癌症研究所（NCI）疫苗分支機構合作。與NCI的研究是在美國國立衞生研究院授予本公司合作研究與開發協議（CRADA）後建立的。該計劃非常成功，並在2019年7月發表了一篇我們與NCI共同撰寫的論文。在該出版物中，我們報告了INT 230—6治療導致100%腫瘤較基線消退，高達90%的腫瘤完全緩解。實驗表明，T細胞在促進腫瘤完全消退方面起着關鍵作用。保護具有完全應答的小鼠免受癌細胞的皮下和靜脈內再激發。因此，INT230—6誘導免疫性T細胞記憶。
作為我們自己研究的一部分，我們在水中配製順鉑，不含SHAO，並添加非膠體染料。當注射到在小鼠模型中生長的人胰腺腫瘤中時，我們觀察到不含SHAO的藥物的水製劑在腫瘤中沒有被吸收。液體大部分是從腫瘤中泄漏出來的。然而，
如下圖2所示，摻入的SHAO以劑量依賴性方式容易且快速地被腫瘤吸收。
圖2—使用和不使用我們的DfuseRx技術的腫瘤中藥物分散/吸收的比較。
在嚴重聯合免疫缺陷小鼠中生長緻密的人胰腺癌BXPC—3腫瘤。將使用順鉑與染料水溶液的計量泵注射與INT 230—6與染料進行比較。對14只小鼠進行了治療。INT 230—6在整個腫瘤中被充分吸收和分佈（右側圖像），與單獨的藥物在水中泄漏（左側圖像）相比。數據發表於2020年6月的《國際分子科學雜誌》www.example.com。
除了製劑實驗之外，我們使用大腫瘤（> 300 mm）進行生長抑制實驗。3）並以低劑量藥物治療。通常，由其他公司開發癌症產品進行的研究使用小腫瘤（25至100毫米3）.這些公司也經常在他們的研究中使用大劑量的藥物，藥物量是我們劑量的五到五十倍。我們的候選產品可以完全根除小鼠腫瘤，這種效應被稱為完全應答（CR）。大多數競爭者只顯示腫瘤的生長速度隨着時間的推移而減慢。
INT230—6隨時間推移腫瘤消退，如圖3圖A所示，並與未使用我們技術的相同劑量腫瘤內單獨給藥相比延長動物壽命。此外，我們的候選藥物顯示出腫瘤內給藥優於靜脈給藥的療效。通常，患有CR的動物可以永久地免受癌症的侵害。這意味着再次接種相同的癌症，新的腫瘤不會生長。無論癌細胞是在皮膚下再接種還是靜脈注射，都能產生保護作用，表明廣泛的全身免疫保護作用。
通過我們與NCI的研究合作，我們生成了關於我們的主要候選產品作用機制的數據。INT230—6顯示直接的腫瘤殺傷和免疫細胞活化。腫瘤細胞的直接死亡是由兩種強效藥物（順鉑和硫酸長春鹼）的作用引起的。迄今為止生成的數據表明樹突狀細胞浸潤到腫瘤中，其可以呈遞抗原以激活CD 8和CD 4免疫T細胞對抗癌症。生存和腫瘤根除主要由CD8 + T細胞驅動。因此，我們的候選產品從減毒腫瘤中產生高質量的疫苗樣抗原，以促進免疫激活。該公司還公佈了數據，顯示小鼠結腸腫瘤腫瘤內治療10天后，樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞（NK）增加。CD 4和CD 8的選擇性免疫耗竭會消除治療效果。圖3圖B顯示各種免疫細胞流入腫瘤微環境。
NCI研究的範圍是評估生長抑制、存活和免疫激活。用1 × 10% SC激發初治小鼠6C26細胞進入右側。將溶劑或INT230—6（0.5 mg/ml順鉑、0.1 mg/ml硫酸長春鹼、10 mg/ml IT—006細胞滲透增強劑，也稱為SHAO）瘤內（IT）施用至300 mm/ml腫瘤中。3（約。8.5直徑mm，100 μ l/400 mm3C26腫瘤）SC腫瘤（n = 10/組）連續5天（第0—4天）並監測腫瘤生長。分數5/10表示完全應答者的數量。對數秩檢驗表明各組間差異顯著（p
圖3—顯示腫瘤減少和免疫激活的小鼠數據
在左側圖A中，100%接受INT 230—6治療5天的動物出現輕微增加，隨後較基線降低，與未治療對照組相比，50%的動物出現完全緩解，無降低或完全緩解（NCI生成的數據見OncoImmunology 2019年第10期；15期）。圖B細胞染色顯示免疫浸潤增加。數據來自Int. J. Mol. sci. 2020，21，4493。
INT230-6與檢查點封鎖的協同性
大自然已經在免疫系統上建立了檢查點，以調節免疫細胞的活性。這些途徑對於自我耐受是至關重要的，以防止免疫系統不分青紅皂白地攻擊健康細胞。默克、羅氏、阿斯利康、輝瑞和BMS等大型製藥公司已經開發出新型抗癌抗體藥物，這些藥物具有修飾和阻斷免疫系統檢查點的能力。
我們的結果顯示，INT230-6和檢查點抑制劑的聯合使用在腫瘤消退方面有很大好處，從而提高了存活率。數據顯示，我們的候選產品與抗PD-1或CTLA-4抗體在雙重腫瘤(轉移性)小鼠中的結合導致了相加的益處。這些數據是由我們在國家癌症研究所和我們的CRADA下的合作伙伴生成併發布的(腫瘤免疫學2019年第8卷第10期；第15期)。
INT230-6的臨牀前良好實驗室操作規範(GLP)安全性
在2014年與FDA的一次會議上，我們就加速安全和生產計劃達成了協議。我們成功完成了開始臨牀試驗所需的任務，包括進行藥理學研究（顯示藥物的活性）、兩種動物種屬的毒理學研究、分析方法開發、生產規模擴大和監管提交。所有這些步驟都在2015年之前完成。數據顯示，使用少藥不會改變或增加順鉑或硫酸長春鹼的毒性。分析結果顯示，當INT230—6在—20 ℃的標準冰箱中正確儲存時，兩種藥物的化學性質保持不變。
臨牀監管互動
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》及其實施條例對藥品和器械產品進行監管。我們為題為"在晚期難治性癌症成人受試者中瘤內給藥INT230—6的I/II期安全性研究"的研究IT—01提交了IND申請，並於2016年11月與FDA高級官員舉行了會議。2016年12月，FDA向我們提供了一封“研究可以繼續”的信。
我們還在2016年的CTA會議上與HC正式會面。我們提交了CTA，並與HC高級官員舉行了會議。加拿大衞生部在2017年初向我們提供了一封“無異議”信函。隨着我們研究的進展，我們自2017年以來提交了幾項修訂案，每次都收到加拿大衞生部的“無異議函”。自2017年5月以來，我們一直在IND和CTA下持續治療患者。
監管機構同意允許根據腫瘤體積設定藥物劑量，而不是使用替代方案，如根據患者的身高和體重設定劑量。我們相信，使用患者的總腫瘤負荷（“TTB”）而不是身體大小是一種更個性化和精確的方法，以確保患者接受適合其獨特癌症負荷的劑量。更好的劑量可以導致最大的療效和最小的副作用。在我們的臨牀試驗中，腫瘤體積是根據基線時靶腫瘤的放射學成像計算的。給定腫瘤的劑量根據其大小設定。
IT-01階段半臨牀試驗
研究IT-01已於2023年完成。這項研究設計允許我們的候選產品在幾個不同的癌症患者羣體中進行測試，劑量既適用於淺表性癌症，也適用於鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、乳腺癌、頭頸部癌、淋巴癌、皮膚癌和深部癌症，如胰腺癌、子宮癌、肝細胞癌、腎臟癌、結腸癌、膽管癌、脂肪癌、肌肉(肉瘤)癌和肺癌。這項臨牀試驗試圖確定直接給幾種不同類型的癌症服用INT230-6的安全性和潛在療效。我們在20多種不同的癌症類型中測試了我們的候選產品。
IT-01，上市於Clinicaltrials.gov；NCT03058289。在美國招募患者的醫院包括：約翰霍普金斯大學的悉尼基梅爾癌症中心、坦普爾大學的福克斯·蔡斯癌症中心、南加州大學的諾裏斯癌症中心、南加州大學醫療系統的洛杉磯縣和霍格長老會醫院、馬薩諸塞州的馬薩諸塞州大學彌撒紀念館、紐約的哥倫比亞長老會醫院、多倫多大學醫療網絡的瑪格麗特公主醫院以及休斯頓衞理公會醫院。
2019年我們與默克公司合作，2020年我們與BMS公司合作。我們用INT30-6和默克的Keytruda治療了30例各種癌症的患者®(Pembrolizumab)和18例BMS患者的Yervoy®(Ipilimumab)。最後階段2研究的三個劑量隊列的示意圖如下面的圖4所示。最終數據和臨牀研究報告於2023年12月提交給合作伙伴。
圖4-轉移研究IT-01的3個最終劑量組的示意圖。
IT-01 1/2期臨牀試驗結果
安全問題
1/2期研究治療難治性患者，這些患者未能通過多條治療路線。在IT-01中，110名受試者接受了治療。升級部分的結果表明，無論是否接受免疫治療，INT230-6都具有良好的安全性，僅服用INT230-6的64名患者中，只有8名患者經歷了與3級相關的不良事件。最常見的相關不良事件包括局部腫瘤相關疼痛。
大多數與治療相關的不良事件都是低級別的(1級或2級)。在IT-01研究中，110名患者中共有15名(13.6%)至少有一次3級不良事件。主要的3級事件是疼痛、疲勞、嘔吐、貧血、皮疹、脱水和頭暈。有一個4級的不良事件，中性粒細胞數量減少，中性粒細胞是最常見的白細胞類型，有助於修復受損組織和解決感染。沒有報告與5級治療相關的不良事件。沒有確定最大耐受量。
即使我們的候選產品是直接劑量進入腫瘤的，安全性的一個關鍵因素是觀察有多少藥物進入血液。毒性與血液中活性物質的循環水平有關。我們測量三種主要成分邵氏、順鉑(作為鉑金屬)和長春花鹼在血液中的循環濃度。這種類型的數據被稱為藥物動力學(PK)。測量關鍵成分循環水平的數據是從正在進行的轉移患者研究中產生的。長春花鹼的硫酸鹽含量
患者的血漿比靜脈注射的小劑量要低得多。順鉑很快就會還原為金屬，即使是靜脈注射也很難在血液中進行測量。對硫酸長春花鹼的測量可以更好地瞭解PK。
在我們的研究中，長春花鹼的血漿濃度隨着給藥量的增加而成比例增加。實質上，長春花鹼在血液中的濃度隨着腫瘤內給藥劑量的增加而成比例增加。見圖5圖A。這種效應與癌症類型無關，重複性高。正如預期的那樣，腫瘤內給藥時，長春花鹼在血漿中的量不到靜脈給藥時血液濃度的5%。我們的兩個最高平均劑量INT230-6分別為118毫升和80毫升。這些劑量體積分別含有11.8毫克和8毫克硫酸長春花鹼，導致在服藥後1小時每毫升血漿中長春花鹼分別為9和6.8毫微克。
在服藥後6個小時，含量下降到每毫升約3和2.2毫克。文獻顯示，標準劑量的長春花鹼的血漿濃度(平均體型的人為6.5毫克)可以估計。根據文獻(Links，M.，癌症調查卷17-7479-485)中長春花鹼的藥代動力學研究，我們估計長春花鹼在靜脈注射劑量~5.1 mg時，6小時的血藥濃度為240 ng/mL。將我們不同劑量長春花鹼的血漿濃度曲線與Links癌症研究的數據進行比較，結果表明，根據劑量的不同，>95%至99%的藥物在腫瘤注射後仍在腫瘤中殘留或降解。
順鉑降解迅速。如圖5圖B所示，在PK分析中使用鉑金屬替代順鉑。這種藥物在腫瘤中的滯留使患者免於循環藥物的衰弱副作用。事實上，在INT230-6劑量後觀察到的有效藥物的低血漿水平與觀察到的低級別副作用相關。因此，IT劑量INT230-6與通常與順鉑和硫酸長春花鹼相關的毒性相比，在同等劑量下靜脈給藥時是有利的。
圖5-瘤內注射(IT)INT230-6的血漿中游離長春花鹼(VIN)水平和鉑金屬隨時間的變化。
INT230-6中的細胞毒性成分全身性接觸最少，半衰期短。由於INT230-6似乎有有利的安全性數據，大多數活性藥物藥物仍然留在腫瘤中。
實體瘤療效評價標準（RECIST）
衡量癌症患者對治療反應的標準方法是基於腫瘤是否縮小、保持不變或變大。臨牀試驗中評價腫瘤大小變化的療效評估通常採用標準化腫瘤學緩解標準進行，例如實體瘤緩解評價標準，稱為RECIST或更新版本1.1（RECIST1.1）。免疫試驗（iRECIST）還有其他指南。這些標準測量腫瘤最長直徑的變化，以評估藥物反應。最長直徑增加> 20%被認為是疾病進展。這背後的原理是腫瘤通常應該變小。iRECIST的主要好處是讓醫生有機會在1—2個月後對腫瘤進行隨訪掃描來確認進展。然而，RECIST1.1和iRECIST標準僅用於評估對全身治療的反應。
我們的研究最初採用了RECIST1.1，隨後採用iRECIST方法來確定INT230—6的療效。INT 230—6在幾名患者的注射和非注射病灶中誘導腫瘤消退。然而，腫瘤通常在使用我們的藥物縮小之前增加最長直徑，我們將其歸因於三個因素。 首先是腫瘤對我們的藥物的高吸收。在第一次療效掃描之前，在INT 230—6治療的前兩個月（5次治療後），患者將根據隊列接受相當於腫瘤體積25%—250%的劑量體積注射腫瘤的藥物。第二個因素是免疫細胞浸潤到腫瘤中，可以增加最長直徑。 最後，腫瘤可以變成囊性。我們在主要醫學會議上報告了這些數據（ASCO 2021、2022、2023、CTOS 2022、2023），以表明RECIST方法可能是腫瘤內INT 230—6臨牀獲益的不準確測量。
腫瘤死亡（壞死）
研究人員報告了許多注射腫瘤的顯著壞死（CT圖像中的造影劑攝取減少），包括腎上腺皮質、乳腺、脈絡膜、結腸、頭頸部（H & N）、肺、肉瘤和鱗狀細胞。下圖6是2個月掃描時壞死的鱗狀細胞腫瘤的示例。腫瘤的較暗對比表明治療後腫瘤發生明顯壞死。
圖6—顯示INT230—6在注射腫瘤中誘導腫瘤壞死（死亡）的圖像。
這些圖像中的患者患有鱗狀細胞癌。他的癌症在兩次手術、放療和化療後繼續惡化。患者於2018年1月入組我們的研究，患有兩個10 cm3上臂肌肉有很深的腫瘤結節醫院建議全臂和肩截肢。該受試者接受了4次腫瘤內注射，等於其2個腫瘤體積的100%。藥物的給藥比例為1 mL/4 cc腫瘤。在左面板的紅色圓圈中，有明亮的對比，指示活動性癌症。在2018年5月15日的首次掃描中，觀察到腫瘤大小增加、明顯壞死（缺乏造影劑）和炎症（右圖）。該患者保留了手臂和肩膀，截至2022年12月末次隨訪訪視時仍存活。
非局部性效應
在轉移性研究中，幾例受試者顯示淋巴結、肝臟、肺、會陰和腹膜後區域的非注射病灶腫瘤大小減小（即內臟病灶的遠側效應）。明顯的腹腔鏡效應主要見於接受劑量超過其TTB 40%的患者。腹腔鏡效應率可能比已知的更高。臨牀試驗機構未報告直徑小於1 cm的現有腫瘤。此外，許多1 cm以上的腫瘤沒有隨訪和報告。我們捕捉了所有受試者的圖像，以便能夠確定所有受試者在未來某個時間的真正遠射效應，這項分析正在進行中。下圖7顯示了未注射腫瘤直徑隨時間的變化，證實有腹腔鏡效應的報告。
圖7—僅單藥治療受試者未注射腫瘤的最長直徑隨時間的變化（遠觀效應）。
腫瘤的直徑和相應的體積
對於注射的腫瘤，最長直徑的變化通常與體積的變化無關。在第一次掃描前完成給藥，此時腫瘤直徑的增加最有可能是最高的。如上所述，根據腫瘤最長直徑的變化，對患者的癌症是否穩定，減少或進展的RECIST測量。最長直徑的增加超過閾值將指示進展。在圖8中，左側的圖表顯示了個體腫瘤最長直徑隨時間的變化。右邊的圖表顯示了同一腫瘤的體積隨時間的變化。在許多接受INT 230—6治療的患者中，腫瘤的最長直徑隨着相應腫瘤體積的減小而增加或無變化。最長直徑輕微減少的體積減少也比預期大得多。在某些情況下，腫瘤可以變成囊性，在成像上看起來像是一個大的增加。在掃描中可以看到腫瘤體積的增加，直到囊性腫瘤被引流。這些數據提供了進一步的證據，表明RECIST可能不是INT 230—6的有效性的良好指徵。
圖8—顯示使用INT 230—6可增加腫瘤最長直徑同時減小腫瘤體積的圖表（僅肉瘤患者）。
在左圖中，每種顏色代表單個患者腫瘤組直徑的變化。在右圖中，相同的顏色代表同一患者腫瘤體積的變化。
可視化三維變化也顯示了使用RECIST方法確定腫瘤內INT 230—6療效的侷限性。圖9顯示了肉瘤患者給藥前和給藥後的腫瘤掃描。最長的
直徑下降15%，而第二長直徑下降42%。使用RECIST標準，該患者將被分類為具有穩定的疾病，而世界衞生組織，使用兩個最長直徑，將該患者分類為具有部分緩解，這是一個更好的結局。
圖9—掃描顯示脊柱底部注射肉瘤腫瘤兩個最長直徑的變化。
我們認為，RECIST測量值（最長直徑）不適合捕獲INT 230—6的療效。因此，總生存期，FDA的黃金標準療效終點，是INT230—6在轉移性癌症中表現的更好的衡量標準。
疾病控制率
儘管認為RECIST在測量療效方面的準確性較低，IT—01的次要目的是通過基於（RECIST）和免疫RECIST（iRECIST）標準測量疾病控制率（NCR）來評估INT 230—6的初步療效。研究的NCR率如下所示。
| | | | | | | | |
單藥治療隊列 | | 疾病控制率a |
總計（所有受試者）（N = 64），n（%） | | 75.0 (62.6, 85.0; 48) |
劑量≥ 40% TTB（N = 48），n（%） | | 83.3 (69.8, 92.5; 40) |
給藥 | | 50.0 (24.7, 75.3; 8) |
| | | |
僅肉瘤（N = 15），n（%） | | 93.3 (68.1, 99.8; 14) |
劑量≥ 40% TTB（N = 11），n（%） | | 90.9 (58.7, 99.8; 10) |
給藥 | | 100 (39.8, 100; 4) |
既往治療b | | |
是（N = 31），n（%） | | 74.2 (55.4, 88.1; 23) |
否（N = 33），n（%） | | 75.8 (57.7, 88.9; 25) |
生存期—I期籃研究
I期試驗的主要目的是確定新藥的安全性或毒性特徵，並確定II期試驗中進一步評估的劑量。因此，入組I期的患者處於毒性風險中，以換取不明確且有限的臨牀獲益。此外，考慮進行I期試驗的患者可能被認為是脆弱的，因為他們的身體狀況可能由於晚期癌症惡性腫瘤而惡化，沒有進一步的標準治療選擇。功效通常不是首要目標。I期研究中的大多數患者的生存預期較低，根據癌症類型和患者的健康狀況，範圍為3—8個月。(see Chau，N.，BMC Cancer第11卷，文章號：426 2011）。
在過去的20年中，英國皇家馬斯登醫院（RMH）已經完成並驗證了預測I期研究中治療患者生存的預後評分的開發。評分範圍為0—3，與總生存期（OS）結局高度相關。0分表示潛在生存時間最長，3分表示最差。許多研究表明，當RMH評分大於或等於1時，入組I期受試者的生存期低於6個月。
在我們的研究中，納入了IT-01患者，他們的癌症在使用所有批准的和一些適合於他們特定疾病的實驗性治療方法治療後進展。43(43%)的患者以前有過包括順鉑在內的四種形式的鉑類藥物。44%(44%)的人以前接受過抗PD-1抗體。在IT-01中登記的64名患者的療效數據可以從單獨接受INT230-6(稱為單一療法)的患者那裏獲得。在試驗過程中，進行了超過820次不同的腫瘤注射，其中超過502次是針對內臟深部腫瘤的。
研究IT-01是第一階段1/2劑量遞增(即第一階段籃子部分)和第二階段(特定癌症類型的擴大)。這些類型的研究主要是測試第一階段的安全性，並確定與歷史數據相比，擴展中是否存在療效信號。IT-01中沒有對照臂，也沒有隨機化。因此，沒有比較器來確定任何給定終點的重要性。患者人數見下表。
IT-01中最終的INT230-6單一治療人羣(n=64)
| | | | | | | | | | | | | | |
癌症類型 | | 單一療法
數量
病人 | | 單一療法
百分比
人口 |
肉瘤 | | 15 | | 23% |
其他10個a | | 13 | | 20% |
皮膚(黑色素瘤/Merkle) | | 6 | | 9% |
鱗狀細胞癌 | | 6 | | 9% |
結直腸 | | 5 | | 8% |
乳房 | | 4 | | 6% |
頭部和頸部 | | 4 | | 6% |
卵巢 | | 4 | | 6% |
胰腺 | | 4 | | 6% |
膽管癌 | | 3 | | 5% |
____________
a其他包括：腎上腺皮質癌、****癌、膀胱癌、宮頸癌、外分泌癌、肺癌、不明原發性轉移癌、腹膜假黏液瘤、腎癌和甲狀腺癌。
接受INT 230—6單藥治療劑量超過TTB 40%（立方厘米）的患者的生存期統計學顯著長於接受TTB 40%以下治療的患者。接受劑量>其總傳入腫瘤負荷40%的受試者也比I/II期籃子研究中患者的預期壽命長得多。這些數據表明一種潛在的活性藥物。鑑於人羣規模較小，癌症的異質性和傳入腫瘤負荷的可變性，高劑量組和低劑量組可能以我們可能無法測量的方式存在差異。我們僅在肉瘤患者中觀察到較強的總生存期信號；然而，該II期人羣規模也太小，無法正確評估INT 230—6的有效性。因此，我們已經確定，總生存期（FDA首選的癌症臨牀試驗終點）是證明我們候選藥物治療轉移性疾病療效的最合適指標。研究IT—01還表明，具有高度未滿足醫療需求的癌症類型的軟組織肉瘤將是評價INT 230—6療效的III期試驗的合適疾病。
在我們的轉移研究中，生存率似乎受患者接受的總劑量相對於腫瘤數量和大小的影響。患者接受的藥物百分比（mL）高於其TTB（cm3）無論癌症類型如何，都要堅持更長時間的研究。患者的TTB通過將所有報告的腫瘤體積相加來計算。簡單地説，給予更多腫瘤的藥物越多，受試者就越有可能活得更長，儘管並非所有腫瘤都需要治療。殺死更多病人的癌症是有益的。
給定種羣的生存概率可以繪製出來。下圖10圖A顯示了所有單藥治療INT230—6受試者的生存期。患者人羣見下表。
僅使用我們的候選藥物治療，預計約50%的患者將在一年內存活（藍色曲線），預計中位總生存期（mOS）為11.9個月。INT 230—6給藥量低於TTB 40%的受試者的mOS為3. 1個月。該結果顯示在紅色曲線中，並且與歷史I期籃研究中的預期生存期相當（參見Chau，N.，BMC Cancer第11卷，文章號：426 2011）。接受INT230—6劑量超過其TTB的40%的患者在1年時存活的機會約為63%，
中位總生存期為18.7個月。這些結果表明，與接受低於40%的患者相比，劑量超過其TTB的40%的患者的生存率有所提高。雖然兩個人羣在傳入腫瘤負荷方面沒有統計學差異；樣本量較小，綠色曲線的平均值較低。
圖10—研究IT—01中給予INT 230—6的肉瘤患者生存期Kaplan Meier估計值
進行了相對於TTB的劑量探索性分析。許多腫瘤，包括所有直徑小於1 cm的腫瘤，沒有報告，因此TTB可能被低估。
生物標誌物分析
癌細胞表面表達一組獨特的蛋白質，特定於患者和他們的癌症類型。某些免疫細胞可以“讀取”細胞表面，從而產生特定於患者的免疫反應。然而，如上所述，活的癌細胞可以發出信號，阻止免疫細胞進入腫瘤。癌細胞和免疫系統之間存在着一場持續不斷的“貓捉老鼠”之戰。
其他局部治療，如放射或消融，會破壞細胞表面。我們的技術將有效的殺傷劑分散到整個腫瘤中，並使有效的殺傷劑能夠擴散到癌細胞中，而不會損害細胞膜。當腫瘤的癌細胞不再活着時，免疫系統識別癌症並做出反應的能力可以增強。
我們從注射腫瘤的患者中收集給藥前後的腫瘤組織。我們分析活的和死的癌細胞（稱為壞死細胞）。我們的數據表明，我們的候選藥物可以在幾周內殺死癌細胞，並激活免疫反應。我們已經在多種癌症中觀察到了這些效應。
使用的方法
在第一個治療週期的第1天（稱為C1D0）和第14天（C1D14）進行INT 230—6注射。在C1D0獲得同一注射腫瘤給藥前和給藥後活檢，28天后，剛好在第3次給藥前，研發第二個治療週期第一天（C2D0）的劑量。為了確定兩次治療前後活腫瘤細胞和壞死（死亡）癌細胞的百分比，我們在蘇木精和伊紅（"H & E"）染色後對收集的組織進行分析。H & E組織分析有助於識別不同類型的細胞，並提供有關組織樣本中細胞的模式、形狀和結構的重要信息。
對於許多患者，我們觀察到兩次單獨注射INT230—6後癌症顯著減少。以下是兩種癌症類型的細胞殺傷和免疫激活的數據，乳腺癌和肉瘤，我們正在計劃的第三階段項目。我們還使用免疫組織化學（IHC）染色來幫助評估癌症和各種免疫細胞羣，以及治療腫瘤中癌細胞增殖的程度。
乳腺癌的治療方法
圖11顯示了取自乳腺癌患者的組織。給藥前（C1D0）樣本染色陽性（深紫色），表明整個樣本中存在大量癌症。然而，28天后（C2D0），在收集的組織中幾乎沒有觀察到癌症。放大倍數為400 µ。
圖11—兩次INT230—6注射前後匹配對活檢組織樣本的圖像：
乳腺癌的免疫反應
在臨牀前研究中，我們的技術大大降低了癌症水平，並導致免疫細胞流入腫瘤。以下來自乳腺癌患者的圖像證實了這種效應也發生在人類身上。在活檢組織上應用一組特殊的染色劑，可以測量腫瘤內部的免疫細胞。我們觀察到腫瘤中浸潤的免疫細胞。在圖12（下圖）中，第一組（圖A）顯示了廣泛的癌症，藍色是4 ′，6—二脒基—2—苯基吲哚，一種藍色熒光DNA染色劑（DAPI），是活的和增殖的癌症的標誌物。綠色和黃色細胞是免疫細胞。第二組（圖B）顯示，在第一次給藥後28天，肝癌的數量明顯減少（藍色染色較少）。此外，代表CD4和CD8 T細胞的綠色/黃色染色細胞在整個組織中顯著增加。
圖12—INT230—6給藥前後乳腺癌組織免疫細胞浸潤的IHC染色
肉瘤的病因
幾名轉移性軟組織肉瘤患者已入選本研究。正如乳腺癌和多種其他腫瘤類型所看到的，肉瘤患者術前和術後活檢中的癌症顯著減少。如圖13所示。圖像A是染色的組織樣本（給藥前），在整個組織樣本中顯示明顯的癌症（深紫色細胞）。圖像B是兩次INT230—6給藥（第0天和第14天）後在第28天採集的染色組織樣品，顯示癌症顯著減少（放大倍數3.7x）。
圖13—受試者010—001兩次INT230—6注射前後的匹配對活檢軟組織肉瘤圖像
肉瘤的免疫反應
我們還測量了DAPI和來自肉瘤腫瘤的活化T細胞。結果再次證實，對於這種非免疫原性腫瘤類型，腫瘤細胞也顯著減少，如INT 230—6處理後標誌物減少所示。圖14顯示在第一次給藥後28天肉瘤患者CD 4和CD 8 T細胞進入腫瘤的流入。
圖14—INT 230—6給藥前後活檢肉瘤腫瘤組織染色
H & E分析以及多重IHC染色的結果顯示INT230—6給藥後癌細胞顯著減少、增殖減少和免疫浸潤增加。總體數據表明，該藥物有能力殺死癌症並增加多種肉瘤類型的免疫反應。
INT230-6治療軟組織肉瘤的療效觀察
肉瘤是一種罕見且異質性的實體瘤，起源於間充質細胞。雖然單一藥物或聯合使用以蒽環類藥物為基礎的化療對晚期肉瘤的治療有一定的好處，但預後仍然不佳，中位總生存期為12個月-16個月，仍有大量的醫療需求未得到滿足。到受試者未能通過批准的治療並進入第一階段研究時，患者的中位總生存期通常為3個月至8個月(見Subbiah，VV科學報告|6：35448|DOI：10.1038/sep35448)，這取決於某些風險因素，如RMHI評分中發現的風險因素。
在IT-01研究中治療了30例肉瘤患者。15人接受INT230-6單一治療，15人接受INT230-6免疫治療。接受INT230-6治療的入選受試者中位數為3歲(0，8)以前接受過治療，中位年齡
接受聯合治療的患者既往治療中位數為4(0，9)次，中位年齡為64歲，38%為ECOG 0，62%為ECOG 1。
肉瘤類型包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、多形性肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、梭形細胞肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、肌纖維母細胞肉瘤、韌帶樣型和卡波西肉瘤。INT230-6單次給藥劑量高達242毫升(順鉑112毫克，硫酸長春花鹼24.20毫克)進入一個或多個腫瘤。給予的VIN超過了一箇中等體型的人典型的5.1毫克開始靜脈注射劑量。給出的CIS相當於典型的靜脈注射劑量。肉瘤人羣的安全性仍然良好。在可評估的單一療法受試者中，最常見的與治療相關的不良事件(TRAE)是侷限性疼痛、疲勞、食慾下降、噁心，其中大部分是低級別的。請參閲表1“IT-01階段1/2的結果 臨牀試驗“我們的一部分”業務“有關更多信息，請參閲本報告第67頁。
我們將我們的軟組織肉瘤(STS)第二階段1/2籃子研究生存數據與已發表的三項肉瘤臨牀第二階段半籃子試驗產生的總體生存數據進行了比較。在我們的試驗中，IT-01，15名STS患者只接受INT230-6單一治療，11名接受了聯合治療。使用的3項研究是：
•Jones Cancer Chemther Pharmacol(2011)-68：423-429，晚期肉瘤患者參與早期臨牀試驗的臨牀好處。
•Cassier et.等人，腫瘤學年鑑25：1222-1228,2014參與I期試驗的肉瘤和其他間充質腫瘤患者的結果：歐洲I期數據庫的子集分析。
•Subbiah et.等，科學報告|6：35448 2016年，對侵襲性生物學肉瘤患者從美國食品和藥物管理局批准的治療進展後的新靶向治療的評估。
這些出版物都報告了皇家馬斯登醫院指數(RMHI)的使用情況。如上所述，在籃子研究中，RMHI是預測癌症患者總存活率的有效分數。受試者獲得1分取決於他們轉移部位的數量，劑量前的血漿乳糖酶脱氫酶水平和白蛋白濃度。這3項研究中的每一項都報告了不同RMHI值的受試者的總體生存結果的中位數，如下表所示。
第一階段籃子研究的中位數OS
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
學習 | | 瓊斯 | | 卡西爾 | | 蘇比亞亞 |
| 中位數操作系統 | | 7.6個月 | | 9.1個月 | | 9.6個月 |
| | CI（4.8—10.4） | | CI（6.3—11.8） | | (CI（8.1—14.2）* |
____________
*44%的Subbiah研究受試者的RMHI評分為0，申辦方研究IT—01中為26%
儘管3個文獻研究人羣之間的肉瘤亞型混合不完全匹配，但Jones、Cassier和Subbiah研究的mOS相似。Subbiah報告了給定RMHI評分的肉瘤患者的總生存期（見下圖15），該出版物顯示RMHI評分與總生存期之間的強相關性。
圖15—基於軟組織肉瘤中RMHI評分的總生存期（Subbiah數據）
我們能夠估計我們研究中僅接受INT230—6的每名患者的RMHI評分。我們研究中的受試者主要有1分（33%）或2分（40%）。為了更有信心在比較我們的藥物與Subbiah人羣時匹配人羣，我們從Subbiah數據集創建了一個合成Kaplan—Meier（KM）對照曲線，該曲線近似於我們患者的RMHI評分分佈（下圖16）。我們選擇Subbiah作為數據集，因為它是三項肉瘤研究中報告生存時間最長的研究，並且將是作為合成對照的基礎的最保守的數據。
我們的藥物劑量是基於患者測量的總體積腫瘤負荷。從我們的小鼠研究中，我們發現劑量體積與腫瘤體積比為1：4可以幾乎飽和腫瘤。進入試驗的患者的平均TTB為200cc。然而，當我們的研究開始時，劑量限制在每月5 mL，以確定最大耐受劑量並生成安全性數據。這種早期劑量與腫瘤的比例被證明不足以治療大多數腫瘤。因此，大多數早期患者都接受了治療，研究早期觀察到的生存率與I期籃子試驗中通常觀察到的生存率相似。隨着我們進入試驗的劑量遞增階段，併產生有利的安全性數據，劑量頻率和腫瘤內的負荷均逐步遞增。
我們觀察到，如果每兩週給予5次治療，累積藥物劑量等於總報告腫瘤負荷的40%或更多，患者表現出臨牀療效的證據，隨着總生存率的增加。對於既往治療的中位3線的INT 230—6單藥治療STS患者（N = 15），我們的中位OS為21. 4個月，置信區間為6. 4—42. 0個月（該數據集包括接受TTB顯著低於40%的受試者）。在接受劑量大於或等於其TTB 40%的受試者中（N = 11），中位隨訪約400天時未達到OS。接受低於40% TTB的受試者的中位生存期為4.0個月。
我們計算了來自Subbiah籃試驗的KM合成對照，該對照與所有INT230—6單藥治療患者的研究IT—01肉瘤人羣的RMHI評分相匹配，預測我們的肉瘤患者的中位生存期應為6.7個月。
圖16—INT230—6單藥治療肉瘤患者的生存期
下表顯示了基於研究IT—01中每個TTB劑量的INT 230—6與合成對照相比的肉瘤受試者生存期估計值。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | INT230—6給藥
(月) | | 綜合控制
肉瘤
病人
（前兩行）
(月) | | INT230—6所有
科目
(月) | | INT230-6
劑量> 40%的TTB
月份 |
中位總生存期，CI | | 4.0 | | 6.7 | | 21.3 | | 中位隨訪400天未達到（ |
IT—02，手術前乳腺癌的INVINCIBLE—2研究
2021年3月，我們開始了一項II期隨機、機會窗試驗，評估腫瘤內INT 230—6對等待手術的早期乳腺癌患者的臨牀和生物學影響。研究完成入組，數據庫於2023年11月鎖定。關鍵療效終點是（i）與生理鹽水對照組比較腫瘤中基於大小和劑量的壞死水平，（ii）與對照組相比腫瘤中活癌細胞減少超過50%的受試者百分比，和（iii）實現細胞週期停滯的受試者百分比，定義為Ki 67染色陽性的細胞比例減少，一種廣泛用於全身治療的癌細胞增殖標記物。根據我們使用國家癌症數據庫（NCBD）的估計，每年約有40%的患者被診斷為乳腺癌，有近10萬人在診斷後沒有治療。接受手術的女性通常要等待大約2到6周才能進行手術。
該試驗是一項由兩部分組成的II期、隨機、開放標籤、多中心研究，已完成91名早期乳腺癌患者的入組。在第1部分，29名患者按2：1的比例隨機分配至治療組或不治療組。接受治療的患者在診斷後第1、8和15天接受最多3次INT 230—6給藥或不接受治療，即切除前的當前SOC。研究的第2部分將患者按2：1的比例隨機分配至一次腫瘤內注射INT 230—6或生理鹽水溶液。IT—02在主要研究者Angel Arnout博士的指導和監督下進行。渥太華醫院進行了所有受試者入組、治療和壞死病理學。安大略省癌症研究所分析了受試者的免疫應答Ki67並進行了免疫生物標誌物分析。Ozmosis Research Inc.，一個多倫多的CRO，在加拿大管理數據和研究。強度為試驗提供資金，並提供INT230—6供應。沒有向任何一方支付里程碑付款、特許權使用費或其他補償。該協議規定，雙方將單獨擁有臨牀試驗中產生的與該方擁有的知識產權有關的任何發明。
在研究IT—02中，與生理鹽水對照組相比，治療組的壞死（腫瘤死亡）增加了高度統計學顯著性，治療組為19%，生理鹽水對照組為1.3%（p = 0.0002）。對於最長直徑為2 cm或以上的腫瘤，治療組42例受試者平均壞死率為24%，
8例受試者的生理鹽水對照組為0.8%（p = 0.0007）。 在研究中，INT 230—6治療組中9例受試者發生重大病理學緩解（MPR），平均為79. 4%腫瘤壞死。MPR定義為腫瘤中殘留的癌細胞小於或等於50%（即≥ 50%的腫瘤壞死）。在對照組中，沒有受試者達到 MPR（n = 29）。
IT—02（INVINCIBLE—2研究）腫瘤擴散壞死
在我們的轉移研究IT—01中，通過活檢從腫瘤中獲取的組織顯示，活癌細胞顯著減少。然而，在我們的INVINCIBLE 2研究中，外科醫生還在注射INT230—6後切除了整個乳腺癌腫瘤。在2023年12月舉行的聖安東尼奧乳腺癌研討會（“SABCS”）上，圖像顯示，在相對於腫瘤大小（釐米）的適當劑量（毫升）下，單次注射INT230—6可以殺死高達> 95%的整個大於4.3cm的大腫瘤。
該結果見圖17圖A和B圖。在第1天用7.4 cc INT 230—6治療ER + PR + HER 2 + 3.9 cm 3級浸潤性導管乳腺癌腫瘤。七天後，又有14.8cc。7天后，腫瘤再次被切除。在圖B中，用一劑21.3 mL INT 230—6治療ER + PR + Her2—4.4 cm直徑浸潤性小葉乳腺癌腫瘤，然後在20天后切除。INT 230—6能夠殺死A組85%的導管腫瘤。然而，在第二組中，藥物能夠擴散到幾乎整個腫瘤。腫瘤的邊界由黑色虛線表示，紅色虛線表示壞死的範圍。對切除腫瘤進行的病理學檢查顯示，單次給予21.4 mL INT 230—6後，4.4 cm腫瘤的一個區域中僅存在小百分比的活癌細胞。超過95%的腫瘤壞死（死亡）或幽靈細胞（無核細胞）。這些圖像表明，擴散距離與單次劑量的劑量成比例。在圖C中，我們顯示了一名接受1劑13. 3 mL INT 230—6給藥的受試者的手術後的高度壞死。該患者的腫瘤特徵為有片狀壞死，並剛剛超出腫瘤邊緣。
圖17圖A和B—顯示了不同劑量藥物的整個腫瘤範圍和死亡癌症面積；INT230—6單次注射殺死了超過95%的總腫瘤體積。
圖17圖C和D—100%壞死，相應H & E染色
在上圖中，整個乳腺腫瘤已經被切除。黑色或藍色虛線顯示了腫瘤的範圍，紅色虛線顯示了INT 230—6治療後壞死（死亡癌症）的範圍。對於給定的腫瘤擴散距離，因此腫瘤殺死與給藥的量成比例。兩種腫瘤均顯示為高級別（3）增殖性腫瘤。
IT—02（Invincible—2研究）免疫激活
強度在2023年12月8日的2023年SABCS的講臺海報聚光燈討論中展示了早期乳腺癌患者的積極INT230—6數據。與基線相比，INT 230—6顯示患者血液中T細胞庫的中位數多樣性的全身性增加，這也比對照鹽水注射大得多，並且再次顯示INT 230—6單次注射可誘導高達> 95%的腫瘤壞死。INT 230—6顯示腫瘤內CD 4 T細胞和NK細胞增加，基因表達譜顯示T細胞活化、淋巴細胞活化和炎症反應表達的免疫通路上調的治療效果。INT 230—6顯示出良好的安全性特徵，耐受性良好，患者對新治療的興趣很高。藥物和對照組的Ki 67水平均有所下降。需要活的癌細胞來評估Ki67。接受INT 230—6治療的幾名受試者的腫瘤壞死百分比過高，無法測量Ki 67。因此，這些受試者的樣本被記錄為不可評價。該結果使Ki67結果與藥物存在偏倚，表明Ki67是INT230—6的不適當標記物。
該研究的入組速度很快。我們相信患者對一種產品高度感興趣，這種產品可以在等待手術的同時迅速摧毀大部分腫瘤，並有可能誘導全身性抗癌免疫反應。通過INT 230—6 IT治療，手術按時進行或無困難。不良事件極輕微—主要是注射部位的短暫性輕度疼痛。
比較對照組與藥物治療組相比治療前後腫瘤組織樣品的差異基因表達分析顯示，與對照組相比，治療前後激活了超過200個免疫相關基因。
如下圖18所示，腫瘤內CD4 T初治（淺綠色）和NK細胞（深綠色）丰度相對增加。
圖18—乳腺癌腫瘤中存在的免疫細胞的相對丰度水平與當前標準治療（無治療對照）相比。
每個條形圖顯示了按癌症亞型分開的特定患者中的免疫細胞丰度，左圖是基線細胞羣，右圖是INT230—6治療後。 治療後，大多數患者的CD4 T初治（淺綠色）和NK細胞（深綠色）丰度相對增加。
此外，INT230-6顯示，與基線相比，患者血液中T細胞譜系的中位數多樣性系統性增加，遠遠大於圖19所示的對照生理鹽水注射。適應性免疫系統是人體最強大的防禦系統之一。通過能夠適應，人體的免疫細胞可以被訓練成攻擊體內任何地方不受歡迎的細胞或病毒。T細胞是適應性免疫系統中重要的系統組成部分，有助於摧毀入侵者。免疫譜系指所有獨特的T細胞受體(TCR)和B細胞受體(BCR)基因重排。只有遇到與正確受體結合的抗原的淋巴細胞才會在免疫反應中被激活和增殖，形成具有相同抗原受體的細胞克隆以供攻擊。T細胞譜系的更大多樣性意味着T細胞與外來實體(如癌細胞)結合的可能性更高，並增加特定的T細胞克隆羣體以摧毀入侵者。
對所有血漿樣本的TCRβ鏈CDR3區進行測序，並使用Shannon多樣性指數分析TCR譜帶的多樣性。治療後TCR多樣性高於治療前。方框描繪了四分位數之間的範圍，方框中的線條顯示了中位數，方框外的線條顯示了分數的第一個或第三個四分位數，如圖19所示。
圖19-所有接受治療的患者血液中克隆多樣性的增加，INT230-6藥物治療組與生理鹽水組的差異更大
INVINCIBLE 2研究證明瞭乳腺癌患者術前IT注射的可行性、安全性、耐受性和免疫激活。初步數據顯示，在不同的腫瘤中，高達95%的腫瘤壞死的組織學證據。
生物亞型包括小葉癌。免疫激活也有所增加。這兩項研究結果均支持SOC新輔助治療前IT INT 230—6可增加高危患者的pCR率的假設。
計劃的臨牀項目
III期轉移性軟組織肉瘤（INVISIBLE—3研究）
考慮到我們在肉瘤患者轉移研究中觀察到的存活率的積極數據，我們計劃在2例患者中進行一項3期研究，發送/3研發局部晚期、複發性、不能手術或轉移性非瀰漫性軟組織肉瘤的一線治療，以總生存率為主要終點。目前的III期研究設計計劃入組受試者，這些受試者將以2比1隨機分配至INT 230—6，每隔9周維持一次，持續2年，或SOC。根據肉瘤類型，研究者選擇軟組織肉瘤最常用的三種藥物作為對照SOC。我們的III期研究設計為90%的把握度檢測INT230—6治療組和對照組之間總生存期的風險值差異為0. 65，共入組333例患者（2：1隨機分組至INT230—6治療或對照治療）。本研究將進行3次中期數據審查。第一次是20%的事件（死亡），僅無效，第二次是40%的事件，第三次是60%的事件。 最終分析將基於80%的事件（266例死亡）。制定了方案概要並提交給FDA。2021年10月14日，我們與FDA會面討論III期方案，並就III期研究設計、患者人羣和統計方法達成一致。 2023年11月，我們向FDA提交了IND以及擬定的完整方案。 2023年12月，我們在提交IND後不到30天內收到FDA關於III期試驗的研究可能繼續函。
圖20顯示了使用目前獲批的SOC藥物治療肉瘤的5項近期III期研究的生存曲線，還顯示了1）基於可能的肉瘤類型混合的混合對照（綠色曲線）和2）基於我們在肉瘤中的臨牀結果生成的預期INT 230—6 III期生存曲線（深藍色曲線）的預期III期生存曲線。顯示SOC對照的III期數據的參考文獻為；對於曲巴他汀：Patel S，et.癌2019年8月1日；125（15）：2610—2620；艾日布林：Schöffski et. al. Lancet. 2016年4月16日；387（10028）：1629—37；對於帕唑帕尼：van der Graaf et. al. Lancet. 2012年5月19日；379（9829）：1879—1886.
值得注意的是，儘管治療方案和肉瘤亞型分佈不同，但當前SOC藥物的總生存期是一致的。我們的II期項目招募了混合亞型的肉瘤患者，這些患者的癌症進展，儘管既往治療中位數為3次。我們計劃入組類似的肉瘤患者；然而，在III期，沒有患者在2種以上治療中出現進展。因此，我們計劃的III期研究中的患者應該比II期研究中治療的患者更健康。在我們的II期研究中，超過25%的患者劑量嚴重不足，並且基於IT—02中觀察到的腫瘤壞死水平，在既往研究中，腫瘤中的劑量負荷不足以應對高水平的壞死。
在計劃進行的III期研究中，由於INT 230—6從第1天開始的劑量可能高達175 mL，因此患者用藥不足的可能性較低。計劃的III期項目中的患者還應每12周接受一次INT 230—6長期維持治療，在我們的II期項目中，大多數患者未發生這種情況。
圖20—基於II期的標準治療藥物和INT 230—6的生存曲線
最近五項使用現已批准的肉瘤標準治療藥物的III期研究的生存曲線。該圖還顯示了1）基於肉瘤類型可能混合的混合對照（綠色曲線）和2）基於我們在肉瘤中的臨牀結果生成的預期INT 230—6 III期生存曲線（深藍色曲線），該曲線在不太健康的肉瘤人羣中進行。
圖21—預期III期研究方案比較INT230—6與獲批2發送或3研發護理藥物的線標準
目前的3期設計提出了晚期軟組織肉瘤患者(平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤)患者子集的總體生存終點。這些亞型佔肉瘤人口的80%以上。我們計劃根據患者的肉瘤類型，在SOC使用的三種藥物中的任何一種中，每一名受試者招募兩名受試者參加INT230-6組。INT230-6將每2周給藥一次，共5劑，每12周維持一次。SOC藥物將在每個國家按照其批准的方案進行劑量。 我們預計北美、歐洲和太平洋地區的9個國家將參與這項研究。
2/3期手術前(新輔助)三陰性乳房(無敵-4或IT-04)
2020年11月，我們與FDA會面，討論在手術前將我們的藥物用於疾病復發風險高的乳腺癌患者，例如那些患有三陰性乳腺癌的患者，以獲得潛在的加速批准。
FDA制定了加速審批計劃，以允許治療嚴重疾病和基於替代終點的未滿足醫療需求的藥物更早獲得批准。替代終點是一種標記物，如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。使用替代終點可以大大縮短獲得FDA批准之前所需的時間。我們與FDA討論的替代終點是病理完全應答。
術前或新輔助系統化療曾經是局部晚期乳腺癌患者的專屬化療，其目標是使巨大的乳腺癌可以手術，現在已經變得越來越普遍。有幾個潛在的原因可以考慮早期乳腺癌的新輔助治療。術前給予化療可以使一些原本需要乳房切除的患者保留乳房，並可能改善現有的乳房保留者的美容效果，或保存或恢復體貌。術前治療還提供對腫瘤反應的實時評估，以允許停止無效的治療。最後，新輔助劑的設置為研究人員提供了獨特的機會，可以在術前系統治療後檢查從活檢到最終乳房手術期間組織、成像和其他生物標記物的調節。
病理完全反應(“PCR”)是FDA接受的加速批准的三陰性乳腺癌的標準。聚合酶鏈式反應的定義是，在完成新輔助系統治療後，對完整切除的乳腺標本和所有采樣的區域淋巴進行H&E評估，沒有殘留的浸潤性和原位癌。
2021年7月26日，FDA批准培溴利珠單抗(商標名Keytruda)用於高危、早期、三陰性乳腺癌聯合化療作為新輔助治療，然後在手術後繼續作為單一藥物作為輔助治療。
Keynote-522是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，在新診斷的未經治療的高風險早期三陰性乳腺癌患者中進行。該試驗研究了培布羅利單抗與新輔助化療相結合，然後手術和持續輔助性治療的療效。患者入選，與腫瘤PD-L1表達無關。患者被隨機(2：1)接受培溴利珠單抗聯合化療或安慰劑聯合化療。主要療效觀察指標為病理完全緩解率和無事件存活率。接受培溴利珠單抗聯合化療的患者的病理完全緩解率僅為63%，而單獨接受化療的患者的病理完全緩解率為56%。然而，與單獨化療相比，培布羅利珠單抗加化療的PCR值增加了7%，足以導致1200名患者522名患者3年內有意義的無事件存活率。這反過來又導致Pembrolizumab在三陰性乳腺癌的新佐劑和佐劑使用上獲得完全批准。同時，在基調522中，80%(80%)的患者有3級或更高的不良反應，0.6%的患者因治療而死亡。
如圖17所示，INT230-6可以使大於95%的大腫瘤在單次劑量下變得壞死，除了注射部位的輕微疼痛外，沒有毒性。將INT230-6預先注射的一劑或兩劑與SOC新輔助療法(培溴利珠單抗與蒽環素、環磷酰胺和紫杉烷)相結合，可能會顯著提高聚合酶鏈式反應速度，從而加速批准，特別是在更具挑戰性的大於或等於2釐米的腫瘤中。進一步使用INT230-6可能會消除蒽環類或環磷酰胺，並可能減少當前化療方案的毒性，同時獲得PCR值的增加。第二階段無敵-4研究中關於腫瘤壞死率的數據將表明可以預先誘導多少壞死。
在收到第二階段無敵-4研究的最終數據後，我們計劃要求FDA再次召開會議，審查以聚合酶鏈式反應改善為終點的新輔助乳腺癌第三階段隨機試驗。用於術前使用的第二階段2/3研究的設計將是在TNBC和/或HER2+與SOC中的SOC前添加INT230-6注射劑(S)，這是用培溴利珠單抗進行化療。第一個終點將是使用病理完全應答(PCR)加速批准。申請批准的數據可以在最後一名患者登記後4個月獲得。對於完全的藥物批准，我們將繼續登記，以表明將INT230-6添加到SOC可以導致無事件生存(EFS)。完全批准的終點可能是在全面登記EFS研究的3年後。程序的第二階段設計如下面的圖22所示。
圖22-將INT230-6與批准的2進行比較的預期第2階段和第3階段研究方案發送或3研發護理藥物的線標準
二期轉移性三陰性乳腺癌(視額外籌資情況而定).
FDA於2018年指定INT230-6用於Fast Track，以迴應我們提出的評估INT230-6用於治療復發或轉移性三陰性乳腺癌患者的開發計劃。
轉移性TNBC患者預後較差，一線治療的中位總生存期為13.3個月。最近批准的治療包括Lynparza(PARP抑制劑)和Tecentriq(PD-L1抑制劑)。這些治療針對的是特定的患者亞羣，分別具有BRCA 1或2和PD-L1陽性標誌物。我們的目標人羣將更具包容性。
繼續化療直到疾病進展是目前轉移性TNBC患者的SOC，目前還沒有建立首選的化療方案。Gilead在2021年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會(1080號摘要)上公佈了saituzumab(Trodelvy)的二線使用數據。Sacituzumab將中位總生存期延長至10.9個月，而接受化療的中位生存期為4.9個月(HR：0.51；95%CI：0.28-0.91)。
在IT-01 INT230-6作為單一療法或使用pembrolizumab進行小樣本研究的情況下，在難治性轉移性乳腺癌(所有類型)中，中位總生存期為12個月(n=9)，而在僅m名TNBC受試者中，中位總生存期約為12.5個月。
INT230-6階段2/3研究設計將包括轉移性TNBC患者，他們的癌症在1到2行先前的治療後已經進展。第二階段的研究將是大約60名使用INT230-6 ARM的患者和使用研究人員選擇治療的患者的對照ARM隊列設計。終點是總體存活率的中位數。患者將每兩週接受5劑INT230-6，同時給予維持量。該方案將允許我們在完成登記後的12個月內確定INT230-6是否具有提供臨牀益處的潛力。可以考慮將INT230-6與檢查點抗體(例如，Pembrolizumab或ipilimumab)在隨機第二階段內的組合。根據正在進行的第二階段的結果，該公司將做出戰略決定，要麼使用單一療法，要麼與檢查站聯合使用，並相應地調整最終研究的規模。第三階段將根據研究人員的治療選擇以2比1的隨機方式進行。可以將其他科目添加到第二階段部分，以完成第三階段計劃。轉移性乳腺癌的2/3期臨牀計劃將在啟動肉瘤3期研究和新輔助乳腺癌2/3期計劃後有足夠的資金可用。
政府監管
FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對我們正在開發的藥物的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們將與我們的供應商、協作合作伙伴、CRO和合同製造商一起，在各種臨牀前、臨牀、
我們希望進行研究或尋求批准我們的產品候選產品的國家/地區的管理監管機構的製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。
在美國，我們最初專注於我們的產品開發，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA在美國上市的批准。
FDA在我們的候選產品被批准用於治療適應症並可以在美國上市之前所需的過程通常包括以下幾個方面：
•按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括根據良好實驗室規範或GLP要求進行的研究；
•向FDA提交IND，它必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新或在發生重大變化時更新；
•在每個臨牀試驗開始之前，由機構審查委員會或IRB或每個臨牀試驗地點的獨立倫理委員會批准；
•根據良好臨牀實踐、GCP要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的臨牀試驗，以確定擬開發的候選藥物的安全性和有效性；
•在所有關鍵試驗完成後，準備並向FDA提交一份NDA；
•FDA對其收到保密協議的決定，以提交複審申請；
•圓滿完成FDA對生產該產品的一個或多個製造設施的一次或多次批准前檢查，以評估符合cGMP要求，以確保設施、方法和控制足以確保藥物產品的特性、強度、質量和純度；
•FDA可能對產生支持NDA的數據的臨牀試驗地點進行審計；
•支付FDA審查NDA的使用費；以及
•FDA審查和批准NDA，包括考慮任何FDA諮詢委員會的意見，在藥品在美國進行任何商業營銷或銷售之前。
藥品的臨牀前和臨牀試驗
在人體測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括化學、製劑和穩定性的實驗室評價，以及在體外培養中 和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下確定治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦和州法規和要求的約束，包括安全性和毒理學研究的GLP要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA向人類施用研究產品的授權申請，並且必須在臨牀試驗開始前生效。IND申報的中心重點是一般研究計劃和臨牀研究方案。IND還包括評估產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、生產和控制信息；以及支持使用試驗產品的任何可用人體數據或文獻。IND自FDA收到30天后自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的實施提出擔憂或疑問，包括擔心人類研究受試者將面臨不合理的健康風險，並實施臨牀暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。一些長期臨牀前試驗可能會在IND提交後繼續進行。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始試驗。對於候選產品的產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗，也必須單獨提交給現有IND，FDA必須在每項臨牀試驗開始之前以明示或默示的方式給予許可。
臨牀開發階段涉及在合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，根據GCP要求，向健康志願者或患者給予候選產品，其中包括所有研究受試者提供其
知情同意書參與任何臨牀試驗。對於癌症患者，第1階段通常涉及在針對特定癌症的所有批准治療後癌症進展的患者。
臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準。每個方案以及對方案的任何後續修訂都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗必須由每個將要進行臨牀試驗的機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人風險最小化，並且與預期受益合理相關。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。FDA、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停或停止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行監督，該委員會授權研究是否可以根據對研究的某些數據的訪問在指定檢查點進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗。例如沒有顯示功效。此外，還規定了向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間範圍內提交，以便在 Www.clinicaltrials.gov網站在某些案件中，披露此類審判結果的時間可能會推遲到審判結束之日後長達兩年。未能及時註冊受保臨牀試驗或提交試驗結果的法律規定可能會導致民事罰款，並阻止違規一方從聯邦政府獲得未來的補助金。NIH和FDA都表示願意執行NIH關於www.example.com註冊和報告要求的最終規則。從2021年開始，FDA已向多家與ClinicalTrials. gov相關的公司發佈了不符合規定的通知。
我們根據與加拿大監管機構加拿大衞生部簽訂的臨牀試驗協議在加拿大進行了試驗。雖然我們計劃在未來根據適當的國家文件進行任何國際臨牀試驗，但希望在美國境外進行臨牀試驗的申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權以根據IND進行臨牀試驗。如果研究符合GCP要求，FDA將接受設計良好且未根據IND進行的國外臨牀試驗，如果認為有必要，FDA可以通過現場檢查來驗證數據。
評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊。
•第1期- I期臨牀試驗涉及將試驗藥物首次引入健康人類志願者或患有目標疾病或病症的患者。這些研究通常旨在檢測研究藥物在人體中的安全性、劑量耐受性、吸收、代謝和分佈，評價與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。如上文所述，對於像我們這樣的新癌症治療，第一階段涉及的患者，其癌症在所有批准的特定癌症治療後已經進展，而不是健康的志願者。
•第二階段- II期臨牀試驗通常涉及對患有特定疾病或病症的有限患者人羣給予研究藥物，以評價初步療效、最佳劑量和給藥方案，並確定可能的不良副作用和安全性風險。在開始更大、更昂貴的III期臨牀試驗之前，可以進行多項II期臨牀試驗，以獲取信息。
•第三階段- III期臨牀試驗通常涉及在多個地理位置分散的臨牀試驗中心對擴大的患者人羣給予試驗用藥物，以進一步評價劑量，提供臨牀療效的統計學顯著證據，並進一步檢測安全性。這些臨牀試驗旨在確定試驗用藥物的總體風險/受益比，併為產品批准提供充分的依據。通常，FDA需要一個或兩個充分和良好控制的III期臨牀試驗來批准NDA。
批准後試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在15天后提交給FDA和調查人員
試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或在體外培養中這些測試表明，暴露於研究產品的人類參與者存在重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下不得晚於贊助商首次收到信息後的七個日曆日。
在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的藥物特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並確定候選產品的適當儲存條件。
食品和藥物管理局提交的保密協議和審查
我們打算為INT230-6尋求數據獨佔性或市場獨佔性。假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA是一種申請批准將一種或多種指定適應症的新藥上市的請求。NDA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在化學藥物可以在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。
此外，根據兒科研究公平法或PREA，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選藥物的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法》要求，計劃為包括新的臨牀活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑的藥物產品提交營銷申請的發起人必須在第二階段會議結束後60天內或發起人與FDA達成一致的情況下提交初步的兒科研究計劃(PSP)。FDA可以批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症的藥品。
FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到後60天內做出是否接受NDA備案的決定，這一決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的NDA被接受備案，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查NDA，以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續身份、強度、質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對原始NDA的初步審查並回應申請人，以及自提交優先審查的原始NDA提交日期起六個月內。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
此外，根據經修訂的PDUFA，每個NDA必須伴隨着大量的使用費，並且批准的NDA的贊助商還必須為每個批准的藥物產品繳納年度計劃費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA可以將新藥申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，負責審查、評估和提供
建議是否批准申請，以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。
FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，作為批准NDA的條件，以確保產品的好處大於其風險。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。
在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。
即使FDA批准了產品，根據需要解決的具體風險，FDA也可能限制產品的批准適應症，要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估產品批准後的安全性，要求進行測試和監督計劃，以在商業化後監測產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會嚴重影響產品的潛在市場和盈利能力。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如添加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。
加快藥品開發和審查計劃
FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。
如果一種新藥產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，以及一旦提交營銷申請就可能進行滾動審查的可能性，這意味着FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。
此外，如果一種新藥產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則該新藥產品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定除了提供早在第一階段就開始的高效開發計劃的密集指導外，還提供了快速通道指定的所有功能，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。
提交FDA審批的任何產品，包括具有快速通道或突破性治療指定的產品，也可能有資格獲得旨在加快審評和批准過程的其他FDA項目，包括優先審評和加速批准。如果產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，將顯著改善安全性或有效性，則有資格進行優先審查。對於原始NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期後的6個月內對上市申請採取行動（相比之下，標準審查為10個月）。
用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，該終點合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處。
加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。例如，如果贊助商未能及時進行確證試驗或確證試驗未能驗證產品的預期臨牀療效，FDA可以撤回對加速批准的藥物的批准。此外，除非FDA另有通知，FDA目前要求，作為加速批准的條件，所有擬在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初傳播或發佈的預定時間30天前提交。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。
美國藥品批准後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥物受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、產品不良反應報告、遵守促銷和廣告要求有關的要求，其中包括限制將產品用於未經批准的用途或患者人羣（稱為"標籤外使用"），以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然醫生可以處方批准的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，不僅包括我們的員工，也包括我們的代理人或代表我們發言的人，並且發現有不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致，除其他外，不利的宣傳，警告信，糾正廣告和潛在的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃報銷。已批准藥物的宣傳材料必須在首次使用或首次出版時一併提交給FDA。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗，並進行監督，以進一步評估和監測產品商業化後的安全性和有效性。
此外，參與生產和分銷獲批產品的藥品製造商及其分包商須向FDA和某些州機構註冊其機構，並須接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合現行監管要求，包括cGMP，這些要求對我們和我們的合同製造商施加了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格的監管，並且，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正任何與cGMP的偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商施加報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他監管合規性方面。不遵守法律和監管要求可能使製造商受到可能的法律或監管行動，例如警告信、暫停生產、沒收產品、禁令、民事處罰或刑事起訴。此外，任何上市產品都需要支付持續的年度計劃費用。
如果產品不符合法規要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全性信息，要求上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全性風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布糾正信息;
•罰款、警告信或無標題信；
•暫停臨牀試驗;
•FDA拒絕批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•禁止令或施加民事或刑事處罰；以及
•同意法令、企業誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外。
孤兒指定和排他性
根據孤兒藥法案，FDA可以授予孤兒藥指定，或ODD，用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑，定義為美國患者人羣少於20萬人，或患者人羣超過200人的疾病或病症。如果沒有合理預期在美國開發和提供該藥物或生物製品的成本將從該藥物或生物製品在美國的銷售中收回，則該藥物或生物製品在美國的銷售。在提交保密協議之前，必須提出ODD。在FDA批准ODD後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。
如果產品已接受ODD並隨後獲得FDA首次批准用於特定臨牀活性成分的疾病，則該產品有權獲得孤兒產品獨佔權，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以銷售用於相同適應症的相同生物製劑，自NDA批准之日起七年內，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥獨家權的產品的臨牀優效性，或者FDA發現孤兒藥獨家權的持有者沒有證明其能夠確保提供足夠數量的孤兒藥，以滿足該藥物指定的疾病或病症患者的需求。孤兒藥的排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製劑，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製劑。ODD的其他好處包括某些研究的税收抵免和豁免NDA應用程序用户費。
指定的孤兒藥如果被批准用於比其接受ODD的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定申請存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥在美國的獨家銷售權可能會喪失。
一種藥品也可以在美國獲得兒科市場獨家經營權。如果獲得兒科專利，將在現有專利期和專利期基礎上增加六個月。從其他排他性保護或專利期結束之日起，該六個月的排他性可以根據FDA發佈的“書面申請”自願完成兒科研究而授予。此類研究的數據不需要表明產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地響應FDA的要求，則授予額外的保護。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA無法批准另一項申請的監管期限。我們於2021年12月向FDA申請孤兒藥地位，於2022年3月迴應FDA的澄清，並於2022年6月獲得INT230—6 SHAO所有三種成分（順鉑和長春鹼）的孤兒藥指定，用於軟組織肉瘤。該指定
在軟組織肉瘤獲得批准後，授予公司七年的獨家銷售權，我們的任何產品含有這三種成分中的任何一種。
《哈奇-瓦克斯曼法案》與營銷排他性
根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（也稱為Hatch—Waxman Amendment to the FDCA），國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥，並頒佈了FDCA的第505（b）（2）條。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡化的新藥申請或ANDA。為支持此類申請，仿製藥生產商可能依賴於對先前根據NDA批准的藥品進行的臨牀前和臨牀試驗，稱為參考上市藥物（RLD）。具體而言，為了批准ANDA，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。相比之下，第505（b）（2）條允許提交保密協議，其中至少部分需要批准的信息來自非由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人未獲得參考權。第505（b）（2）條申請人可以取消進行某些臨牀前或臨牀研究的必要性，前提是它可以確定對先前獲批產品進行的研究的依賴在科學上是適當的。與創新藥物生物等效版本開發者使用的ANDA途徑不同，該途徑不允許申請人提交生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據，505（b）（2）監管途徑不排除後續申請人需要進行額外臨牀試驗或非臨牀研究的可能性；例如，他們可能正在尋求批准，將以前批准的藥物用於新的適應症或用於新的患者人羣，這需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。FDA隨後可批准新產品用於RLD已批准的所有或部分標籤適應症，或第505（b）（2）條申請人尋求的任何新適應症（如適用）。
在尋求批准NDA或其附錄時，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法。在NDA批准後，該藥物申請中列出的每一項專利都會發表在FDA出版的具有治療等效性評估的批准藥物產品上，通常被稱為橙皮書。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明RLD的橙皮書中列出的任何專利，但後續申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)節的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則此類申請人還必須向FDA證明橙皮書中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。
具體地説，任何隨後提交ANDA或505(B)(2)或NDA的申請人必須向FDA證明，就每項已公佈的專利而言，(I)RLD的原始申請人尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已經到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在指定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效、不可強制執行或不會因新產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。這些認證分別稱為第I、第II、第III和第IV段認證。
如果提交了第I段或第II段認證，FDA可在完成審查後立即批准申請。如果提交了第三款證明，批准可以在申請中指定的專利到期日生效，儘管臨時批准可以在該日期之前發佈。如果申請包含第IV段認證，將觸發一系列事件，這些事件的結果將決定ANDA或505(B)(2)申請的批准生效日期。
新產品不會侵犯RLD列出的專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果後續申請人已經向FDA提供了第IV段認證，一旦申請人的NDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和RLD的專利持有人發送關於第IV段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以對第IV段認證發起法律挑戰。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)和NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決後30個月之前。或者，如果上市專利持有人沒有在規定的45天期限內提起專利侵權訴訟，後續申請人的ANDA或505(B)(2)NDA將不受30個月緩期的限制。
此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到所引用的RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA下的這些市場排他性條款還可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA提供了為期五年的
美國境內的非專利營銷排他期，適用於第一個獲得含有新化學實體的藥物的NDA批准的申請人。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)、NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的後續申請。五年和三年的排他性也不會延誤根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統NDA的提交或批准。然而，提交傳統NDA的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最多五年的專利期限延長。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半—從IND生效到NDA提交之間的時間—和所有審評階段—從NDA提交到批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有盡職調查尋求批准，則可以縮短時間。延長後的專利總期限不得超過14年。對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將延長專利期限一年，最多可延期四次。每授予一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。專利商標局局長必須確定申請專利延期的專利所涵蓋的藥物的批准是可能的。對於尚未提交NDA的藥物，不提供臨時專利延期。
其他監管事項
藥品在批准（如適用）或商業化後的生產、銷售、促銷和其他活動也受美國許多監管機構的監管，其中可能包括醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、衞生和公眾服務部（或HHS）、司法部、緝毒署（Drug Enforcement Administration），消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。
其他醫保法
醫療保健提供者、醫生和第三方支付者將在我們獲得上市批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何當前或未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假索賠、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、提供、支付、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃全部或部分支付；個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣法令》或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。違規行為將被處以民事和刑事罰款，並對每一次違規行為處以罰款，外加最高三倍的薪酬、監禁和被排除在政府醫療保健計劃之外；
•聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，或FCA，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠；故意對虛假或欺詐性索賠或向聯邦政府支付或轉移金錢或財產的義務作出、使用或導致作出或使用虛假陳述或記錄材料；或故意隱瞞或故意逃避或不當減少向聯邦政府支付金錢或財產的義務。根據FCA，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回。當一個實體被確定違反了聯邦民事虛假索賠法案時，政府可以對每個虛假索賠處以民事罰款和懲罰，外加三倍的損害賠償，並將該實體排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外；
•聯邦民事罰款法，除其他事項外，對向聯邦醫療保險或州醫療保健計劃受益人提供或轉移或支付報酬的行為處以民事罰款，如果此人知道或應該知道這可能會影響受益人對聯邦醫療保險或州醫療保健計劃可報銷服務的特定提供者、從業者或提供者的選擇，除非適用例外情況；
•1996年的《健康保險流通和責任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996，或HIPAA）規定了刑事和民事責任，故意和故意執行一項計劃，或試圖執行一項計劃，以欺詐任何醫療福利計劃，包括私人付款人，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療犯罪的刑事調查，或偽造，隱瞞或掩蓋重要事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款作出任何重大虛假陳述。與聯邦《反回扣法》類似，一個人或實體不需要實際瞭解該法或違反該法的具體意圖即可實施違法行為；
•經2009年《健康信息技術經濟和臨牀健康法案》（HITECH）修訂的HIPAA及其各自的實施條例，除其他外，對所涵蓋的實體及其業務夥伴就個人可識別健康信息的隱私和安全性提出了具體要求，包括強制性合同條款和要求實施此類信息的技術保障措施。HITCH還設立了新的民事罰款等級，修訂了《殘疾人保護法》，使民事和刑事處罰在某些情況下直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，以便在聯邦法院提出損害賠償或禁令的民事訴訟，以執行聯邦殘疾人保護法，並要求支付與進行聯邦民事訴訟有關的律師費和費用；
•作為《患者保護和平價醫療法案》的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，或統稱為ACA，對某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商實施了新的年度報告要求，這些產品可根據醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付。向醫生（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）和教學醫院提供的某些付款和"價值轉移"，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。此外，許多州還要求報告付款或其他價值轉移，其中許多付款或其他轉移在很大的方面彼此不同，往往沒有先發制人，可能比陽光法案更具禁止性，從而進一步使合規工作複雜化。自2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括前一年向某些非醫生提供者（如醫生助理和執業護士）進行的價值轉移。
•聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動；以及
•類似的州和外國法律法規，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於涉及非政府第三方支付者（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，並且其範圍可能比聯邦法律法規更廣；州和外國法律要求製藥公司遵守制藥行業的規定，美國的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者支付的費用；州和外國法律
要求藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者報告與支付和其他價值轉移有關的信息，並限制營銷行為或要求披露營銷支出和定價信息；在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律。這些數據隱私和安全法律可能在很大程度上彼此不同，並且通常不會被HIPAA搶先，這可能會使合規工作複雜化。
藥品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。
承保和報銷
在美國和其他國家的市場，為他們的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者償還全部或部分相關醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃、商業醫療保險公司和管理式醫療機構）為該產品提供覆蓋範圍和建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷因付款人而異。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置付款人將在保險被批准後為產品支付的價格或補償率的過程分開。第三方支付者越來越多地質疑收費的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制來管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革
在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能將繼續有一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，旨在擴大醫療保健的可用性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中除其他外，包括改變政府醫療保健計劃下的產品的覆蓋範圍和支付。ACA包括對我們的潛在候選產品具有重要意義的條款：
•對生產或進口指定品牌處方藥和生物製品的任何實體制定不可扣除的年度費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間進行分配；
•擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加了製造商的醫療補助回扣責任；
•擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，提高了品牌和仿製藥的最低退税，並修改了用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的“平均製造商價格”或AMP的定義；
•提出了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣；
•擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型；
•制定了醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，要求製造商在覆蓋缺口期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物的談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在醫療保險D部分覆蓋的條件；以及
•創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金。
自頒佈以來，《反腐敗法》的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。例如，頒佈了2017年減税和就業法案（税法），其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人授權”。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地方法院法官裁定，個人授權是ACA的關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。此外，2019年12月18日，美國上訴法院對5名這是巡迴法院裁定，個人授權違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院在一份7—2的意見中認為，提起訴訟質疑ACA個人授權的州和個人沒有資格質疑法律。最高法院沒有達到質疑的是非曲直，但判決結束了案件。目前還不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA或我們的業務。
自《平價醫療法案》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，《2011年預算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則將持續到2031年。2020年3月27日簽署成為法律的《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》（CARES Act）旨在向受COVID—19疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，暫停了這些削減，從2020年5月1日至2020年12月31日，並將隔離期延長一年至2030年。此外，2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的多個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日開始的法定醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。這些法律可能導致醫療保險、醫療補助和其他醫療保健資金的進一步減少。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了加強審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價和進口有關的行政命令。因此，FDA還於2020年9月發佈了一項最終規則，於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供指導。此外，2020年11月，美國衞生與公眾服務部（HHS）最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理向D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。該規則的實施被國會和HHS推遲到2032年1月1日。
CMS還發布了一項臨時最終規則，將建立醫療保險B部分藥品支付的最惠國或最惠國模式。這項規定將極大地改變報銷格局，因為它將50種選定藥物的聯邦醫療保險B部分付款基於外國價格，而不是平均銷售價格(ASP)，並建立了固定的附加付款，以取代目前6%(自動減支後4.3%)的ASP。最惠國待遇藥品付款金額預計將低於目前基於ASP的限額，因為美國的藥品價格通常是世界上最高的。然而，CMS於2021年12月29日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國待遇範本臨時最終規則。
2020年12月，CMS發佈了一項最終規則，根據醫療補助藥品返點計劃實施了重大的製造商價格報告變化，包括影響受藥房福利經理累加器計劃影響的製造商贊助的患者援助計劃的規定，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。2021年5月21日，一個行業組織起訴CMS，聲稱對最優價格規則的更改超出了CMS的法定權限，違反了醫療補助返點法規，2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院撤銷了最優價格規則。
2022年8月，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（IRA），使其成為法律。該法案標誌着國會自2010年通過ACA以來對製藥行業採取的最重大行動。除其他外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（從2022年10月1日開始）；並以新的折扣計劃取代Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。《****》允許衞生和公眾服務部（HHS）祕書在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。2023年3月15日和2023年6月30日，衞生與服務部發布了關於在2026年初始價格適用年度實施醫療保險藥品價格談判計劃的指導意見。HHS表示，它將在未來提供與2027年及以後初始價格適用年份的實施有關的額外信息。****的某些條款可能會受到法律質疑。幾家製造商和行業團體在聯邦法院對醫療保險B部分和D部分的藥品價格談判計劃提出質疑。這些訴訟正在進行中，未來可能會提起更多訴訟。目前尚不清楚此類訴訟或其他訴訟，如果提起，是否會成功。由於這些和其他原因，目前尚不清楚IRA將如何實施，雖然IRA對製藥行業的影響尚未完全確定，但它可能是重大的。
2023年5月23日，CMS發佈了一項擬議規則，將修改許多醫療補助藥品回扣計劃的要求，並實施藥品價格驗證調查。目前尚不清楚擬議規則是否會最後定稿，以及最終規則是否會與擬議規則有所不同。目前還不清楚這些法規或任何未來立法或法規將在多大程度上影響我們的業務，包括我們創造收入和實現盈利的能力。
2018年5月30日，《審判權法》簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在接受FDA批准的研究性新藥。在某些情況下，符合條件的患者可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可。由於《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向合格患者提供其藥品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的要求。
在美國以外，確保產品的覆蓋面和適當付款也涉及挑戰。處方藥的定價在許多國家受到政府的控制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管部門批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，
比較一種產品與其他可用療法的成本效益。進行這種臨牀試驗可能費用高昂，並導致商業化的延誤。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，或者轉而採用直接或間接控制我們將產品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
遵守其他聯邦和州法律或要求；改變法律要求
如果我們可能開發的任何產品提供給總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《毒藥預防包裝法》中適用的兒童安全包裝要求。製造，標籤，包裝，分銷，銷售，促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法，以及其他要求，我們可能受到。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。
公司未能遵守任何這些法律或監管要求，可能會受到法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、聯邦醫療保健計劃排除、召回請求、扣押產品、全部或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新貼標籤或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或訴訟，即使我們成功地進行了抗辯，也可能導致我們產生大量的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。禁止或限制我們銷售的未來產品的營銷、銷售或撤回可能對我們的業務產生重大不利影響。
法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的候選產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
其他美國環境、健康和安全法律法規
我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和藥物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
美國境外藥物管制
為了在美國以外地區銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性以及監管（其中包括）臨牀試驗、上市許可或替代監管途徑的識別、生產、商業銷售和分銷我們候選產品的眾多和不同的監管要求。例如，在歐洲經濟區（由26個歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成，英國已於2020年1月離開歐盟），藥品必須通過集中授權程序或國家授權程序獲得上市授權。
•集中程序 - 如果根據集中程序尋求治療適應症候選產品的上市許可，則根據EMA人用藥品委員會或CHMP的意見，歐盟委員會將頒發在整個EEA有效的單一上市許可。對於生物技術工藝或高級治療藥品衍生的人用藥品，集中程序是強制性的（如基因治療、體細胞治療和組織工程產品），含有新活性物質的產品，用於治療某些疾病，如HIV/AIDS、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙、病毒性疾病，和官方指定的孤兒藥對於不屬於這些類別的藥物，申請人可以選擇向EMA提交集中上市許可申請，只要有關藥物含有尚未在歐洲經濟區獲得授權的新活性物質，是一項重大的治療、科學或技術創新，或者如果其授權符合歐洲經濟區的公共衞生利益。根據集中程序，EMA評估MAA的最長時限為210天（不包括時鐘停止），屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息以回答CHMP提出的問題。在特殊情況下，當一種藥品預計會對公共衞生產生重大影響時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。根據加速評估程序評估MAA的時間範圍為150天，不包括時鐘停止。
•國家授權程序 - 在幾個國家，還有另外兩種可能的途徑來授權用於治療適應症的產品，這些途徑適用於不在集中程序範圍內的產品：
•分散程序 - 使用分散程序，申請人可以在多個歐盟國家申請同時授權尚未在任何歐盟國家獲得授權且不屬於集中程序強制性範圍的藥品。
•互認程序 - 在相互承認程序中，一種藥物首先根據一個歐盟成員國的國家程序獲得批准。在此之後，可以通過相關國家承認原始國家上市許可的有效性的程序從其他歐盟國家尋求額外的上市許可。
在歐洲經濟區，授權上市的治療適應症新產品（即，參考產品）有資格獲得8年的數據獨佔權，並在獲得上市授權後獲得2年的市場獨佔權。數據獨佔期防止仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物類似藥上市許可之日起的8年內，在歐盟申請仿製藥或生物類似藥上市許可時，依賴參考藥申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟獲得初始授權後10年。10年市場獨佔期最長可延長至11年，如果上市許可持有人在這10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，在其許可前的科學評估中，這些適應症被認為與現有治療相比具有顯著的臨牀獲益。
與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。
臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國國家主管當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。除其他文件外，臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令、2005/28/EC號指令規定的佐證信息的研究用藥品檔案(通用技術文件)，以及相關的歐盟成員國實施國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。
2014年4月，新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（臨牀試驗法規）獲得通過。臨牀試驗法規將直接適用於所有歐盟成員國，廢除現行臨牀試驗指令2001/20/EC。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受當前適用條款的約束，直到新的臨牀試驗法規生效。正在進行的臨牀試驗受《臨牀試驗條例》管轄的程度將取決於《臨牀試驗條例》何時適用以及單個臨牀試驗的持續時間。如果一項臨牀試驗從《臨牀試驗條例》生效之日起持續了三年以上，則《臨牀試驗條例》將在那時開始適用於該臨牀試驗。新的臨牀試驗法規旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該法規的主要特點包括：簡化的申請程序，通過單一入口點，臨牀試驗信息系統，或CTIS，為申請準備和提交的單一文件以及簡化的臨牀試驗申辦者報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩個部分。第1部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國（相關成員國）的主管當局進行評估。第2部分由每個有關會員國單獨分攤。對臨牀試驗申請的評估制定了嚴格的截止日期。相關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續受相關歐盟成員國的國內法管轄。然而，總體相關時間表將由臨牀試驗法規定義。根據CTIS的獨立審計結果，EMA管理委員會於2021年4月21日向歐盟委員會確認CTIS已全面運作。基於此，2022年1月31日被確定為臨牀試驗法規（EU）No 536/2014的適用日期。
在歐盟，個人健康數據的收集和使用，以前受數據保護指令的規定管理，現在受通用數據保護條例（GDPR）管理，該條例於2018年5月25日生效。雖然數據保護指令不適用於歐盟以外的組織，但GDPR已擴大其覆蓋範圍，涵蓋任何向歐盟居民提供商品或服務的企業，無論其位於何處。這一擴展將納入歐盟成員國的任何臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求，包括對“敏感信息”的特殊保護，其中包括居住在歐盟的數據主體的健康和遺傳信息。GDPR賦予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，並在個人認為其權利受到侵犯的情況下明確提供尋求法律補救的權利。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他未被視為提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規定。不遵守GDPR和歐盟成員國的相關國家數據保護法的要求，可能與GDPR略有偏離，可能導致高達全球收入4%的罰款，或20，000，000歐元，以較大者為準。由於實施GDPR，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。
數據保護機構將尋求強制遵守GDPR的方式存在很大的不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出投訴。執法的不確定性以及與確保GDPR合規相關的成本是繁重的，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。
如果我們使用第三方分銷商，遵守這些外國政府法規通常是這些分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。
設施
於2023年7月，我們簽署租約，遷入位於康涅狄格州謝爾頓市1 Enterprise Drive，Suite 430的2，686平方英尺辦公室（“謝爾頓租約”），以改善員工招聘及降低成本。謝爾頓租約於2023年9月1日開始，為期5. 5年。第一次的基本租金為零，
6個月，以後6個月每個月2，910美元，在租約的最後幾個月逐步增加到每月3，275美元。本公司可選擇在36個月後取消該租約。
商業化
我們打算對我們的候選產品進行全面的開發，如果獲得上市批准，我們將自己或潛在地與合作伙伴在美國和其他地區將我們的候選產品商業化。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有產品商業化的經驗。然而，如有必要，我們打算在我們的候選產品進一步發展後，適當招聘人員，以建立必要的基礎設施和能力，為美國和潛在的其他地區。臨牀數據、可尋址患者人羣的規模、商業基礎設施的規模和製造需求都可能影響或改變我們的商業化計劃。
製造業
我們已建立一個運營領導團隊，在基於兩親性試劑的藥物生產，以及在設計用於生產這些產品的設施的建設、驗證、批准和運營方面擁有豐富經驗。我們已成立一個營運領導團隊，在製造SHAO及INT230—6候選產品方面擁有豐富經驗。我們的團隊已經為SHAO和我們的候選產品開發了可重複的生產工藝。2016年，我們根據FDA的cGMP標準生產了第一批INT230—6，併成功擴大了產品規模。我們生成並繼續生成穩定性數據，表明使用經驗證的分析方法，INT 230—6在36個月內具有可接受的穩定性。
競爭
新產品候選的開發和商業化競爭激烈。在INT230—6方面，我們面臨着來自主要製藥公司、特種製藥公司和生物技術公司等的競爭，並且在未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面也將面臨類似的競爭。我們在製藥、生物技術和其他相關市場競爭，開發用於治療癌症的免疫腫瘤療法。還有其他公司致力於開發新藥、免疫療法和其他治療癌症的方法，包括各種規模的大型製藥和生物技術公司的部門。已經商業化和/或正在開發基於免疫的癌症治療的大型製藥和生物技術公司包括阿斯利康，百時美施貴寶，吉利德科學公司，默克公司，諾華、輝瑞和基因技術公司此外，其他公司也有腫瘤部門，包括禮來公司和葛蘭素史克公司等大公司，以及幾個較小的中型組織。
我們的競爭對手開發的一些產品和療法是基於與我們的方法相似的科學方法，包括使用腫瘤內遞送或激活免疫系統。其他有競爭力的產品和療法則基於完全不同的方法。我們知道，Oncorus，Inc.，Replimune Group，Inc.，安進，ImmVira Co.，Ltd.，IconOVir Bio，Inc.和Fergene，Inc.等公司正在開發免疫療法，這些療法可能對我們目標的適應症具有治療作用。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。
與我們相比，我們的許多競爭對手或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗招募受試者以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們可能會看到我們的商業機會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或外國監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素很可能是它們的功效、安全性、方便性和
價格（如有必要）、生物仿製藥或仿製藥的競爭水平以及政府和其他第三方支付方是否可獲得補償。
知識產權
我們擁有強大的知識產權地位，擁有15項已頒發專利（其中3項已在美國頒發）。我們有能力在包括美國在內的38個國家和所有外部主要製藥市場執行我們的專利申請。四項外國專利申請正在等待中。
我們的三項美國專利商標局（PTO）頒發的專利如下：（i）美國專利號9，351，997涉及一種治療癌症的方法，註冊日期為2016年5月31日，失效日期為2033年12月6日，（iii）美國專利號10，888，618涉及一種治療癌症的方法，註冊日期為2021年1月12日，失效日期為2033年9月15日。
我們還有一項美國專利申請待審。美國專利申請號17/108，099涉及一種治療癌症的方法，申請日為2020年12月1日。我們在每個主要市場申請專利，並在澳大利亞、加拿大、中國、27個歐盟國家獲得專利，（國家階段申請的國家有：奧地利、比利時、賽普拉斯、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、意大利、愛爾蘭、列支敦士登、盧森堡、馬其頓、馬耳他、摩納哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、聖馬力諾、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英國）、以色列、日本、澳門、俄羅斯、新加坡、南非和韓國。巴西、智利、墨西哥和印度正在申請專利。
每一項申請和頒發的專利都有針對技術、方法、配方和我們的主要候選產品的多項權利要求。連同商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新，我們相信我們的知識產權地位是徹底的、新穎的、不明顯的，並已淪為實踐。針對我們主要候選產品的未決專利申請的基礎技術是由我們開發的，而不是從任何第三方的內部許可中獲得的。
員工與人力資本資源
截至2024年3月1日，我們共有17名員工和承包商，其中一名擁有醫學博士學位。一個是博士學位，包括兩個兼職和五個全職和僱員，和十個承包商。我們從未發生過停工事件，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係良好。
管理員工水平以配合我們的業務步伐，管理層相信其擁有足夠人力資本以成功經營業務。
人才吸引和參與度
我們尋求通過識別人才文化添加劑，並有針對性地強調每個員工的價值和貢獻，在整個組織內促進社區、包容性和多樣性。我們的人才吸引策略包括利用員工推薦和網絡，並提供慷慨的推薦獎、招聘板（包括專注於多樣化人才的招聘板）以及與代表代表性不足社區的組織建立夥伴關係。所有職務説明都經過徹底審查，以確保措辭一致和包容。我們通過開放和誠實的溝通來保留我們的才華。領導層對組織的所有級別都有幫助。通過正式調查、定期員工簽到以及提供匿名建議的機會，鼓勵反饋。我們不斷尋求改進，並保持靈活的能力，以實施將進一步造福我們的員工的建議。員工知道他們有真正的機會被傾聽，並影響我們的業務和文化。
培訓與發展
我們讓員工能夠通過遵循我們的核心價值觀和遵循偉大的想法來發展他們的技能和能力，無論他們的角色或職能。我們致力於提供一個環境，讓有才華的個人和團隊可以控制他們的職業發展。我們在個人和團體環境中提供廣泛的學習和發展機會。我們有持續的職業發展對話，超越正式的審查過程，並相信投資於職業發展和從內部晉升。同樣，我們鼓勵員工跟隨自己的興趣，瞭解新的角色和部門。員工可以通過在我們不斷髮展的組織中採取新的職業軌跡來繼續他們的成長。
薪酬和福利
為了成為首選僱主並保持我們的勞動力實力，我們一直在評估當前的商業環境和勞動力市場，以完善我們的薪酬和福利計劃以及其他可用的資源。
我們為員工提供全面的整體獎勵方案，併為員工和家庭成員提供一流的健康和福利計劃。我們提供薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需要，並獎勵他們的努力和貢獻。我們利用內部及外部資源協助制定公平的計劃，獎勵員工的承諾及表現，以吸引及挽留表現優異的員工。第三方調查結果顯示，我們一貫提供豐富的福利，並且我們的年度業績增長率遠高於平均水平。
除了薪酬，我們還提供與同行和行業一致的動態、有競爭力的薪酬計劃。為獎勵員工的貢獻，並讓他們分享本公司的成功，所有員工在基本工資及股權補償機會之外，均獲得慷慨及可實現的獎勵補償。我們提供401（k）與僱主匹配，僱主補貼的保險福利，這是穩健和成本效益，靈活的支出帳户，和員工援助計劃，以及許多其他員工福利。認識到工作/生活平衡的重要性，員工不限於預定的假期天數，我們為員工提供高於平均數的帶薪假期。我們提供公司帶薪家庭假期，所有員工在批准的休假期間都可獲得全額獎勵補償。
我們在美國為從事類似工作的員工維持男女薪酬平等以及所有種族的員工薪酬平等。
健康與安康
我們業務的成功從根本上與員工的福祉有關。我們努力提供一個讓員工感到安全、舒適的工作環境，並獲得支持。
我們瞭解並重視平衡工作與生活的重要性，維持靈活的在家工作安排，讓員工自行決定最適合其個人需要的時間表。我們將會議時間和截止日期保持在正常工作時間內，並評估工作負載，以確保均勻分配和平衡。對於那些選擇來到我們辦公室的人，我們創造了促進社交參與和贊助重複舉行的現場活動的空間。員工的心理健康是公司的首要任務，我們促進對話，以確保員工感到支持。我們建議員工定期服用PTO，促進個人福祉的研討會，提供廣泛的補貼健康福利，包括獲得心理健康資源，並提供健身房報銷。
公司和可用信息
我們的主要行政辦公室位於1 Enterprise Drive，Suite 430，Shelton，CT 06484—4779，我們的電話號碼是（203）221—7381。我們的網站地址是 www.intensitytherapeutics.com.我們的網站和信息，或可以通過我們的網站訪問，將不被視為通過引用納入本年度報告的10—K表或我們提交或提供給SEC的任何其他報告。
我們在我們的網站上免費提供我們的年度報告，表格10—K季度報告，表格8—K當前報告，以及根據1934年證券交易法第13（a）或15（d）節（經修訂）提交或提供的這些報告的任何修訂，在我們以電子方式提交或提供該等材料後，美國證券交易委員會，或SEC。我們的SEC報告可以通過我們互聯網網站的投資者部分訪問。此外，本年度報告表格10—K的副本位於美國證券交易委員會的公共參考室，地址為100 F街，華盛頓特區C. 20549.有關公共資料室運作的信息可致電SEC 1—800—SEC—0330獲得。SEC維護一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關我們提交文件的信息， http：//www. www.example.com.
第1A項。風險因素
投資於我們的普通股是投機性的，涉及高風險，包括您全部投資的風險。在購買Intensive Therapeutics，Inc.的股份之前，閣下應仔細考慮下文所述的風險和本年報中的其他信息。該等風險及不明朗因素管理層認為最有可能屬重大，因此對投資者而言是重要的考慮。我們的業務運營和業績也可能受到我們目前未知的額外風險和不確定性，或目前被視為不重大的，或與製藥行業或一般業務的其他公司所面臨的風險和不確定性相似。
倘實際發生下列任何風險或不確定因素，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流量均可能受到影響。在這種情況下，我們的股票價值可能會下降，也許是顯著的。
風險因素摘要
投資我們的證券涉及重大風險。“風險因素”一節中列出的任何因素可能會限制我們成功執行業務策略的能力。閣下應審慎考慮本報告所載的所有資料，尤其是在決定是否投資我們的證券時，應評估“風險因素”一節所載的特定因素。我們面臨的主要風險包括：
•我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能會損失全部或部分投資。
•我們是一家後期臨牀生物技術公司，經營歷史有限，迄今為止尚未從產品銷售中產生任何收入。
•自我們成立以來，我們已經發生了，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損。
•我們的獨立註冊會計師事務所截至2023年12月31日止年度的報告載有一份關於我們因經營經常性虧損及負現金流量而持續經營能力的重大疑問的聲明。
•如果我們未能建立及維持有效的內部監控系統，我們可能無法準確報告財務業績或防止欺詐，並可能損害我們的聲譽，並對我們證券的未來交易價格造成不利影響。
•我們將需要籌集大量額外資金，否則我們將被迫推遲、減少或取消我們的一些產品開發計劃或商業化努力。
•我們在很大程度上依賴於我們新的腫瘤內技術的成功，這需要進一步的開發，可能永遠不會獲得監管部門的批准或成功商業化。
•我們進行癌症臨牀試驗的經驗有限，我們面臨的風險和挑戰可能會阻礙或延遲我們即將或正在進行的臨牀試驗的完成。
•我們獲得額外融資的前景是不確定的。
•我們還沒有獲得FDA的監管批准，因此我們目前不被允許在美國銷售使用我們的技術製造的產品。
•FDA審批的拖延可能會讓我們付出高昂的代價，並阻止我們有效地將我們的候選產品商業化。
•即使使用我們技術的候選產品獲得批准，我們也將受到額外的持續監管義務和監督。
•FDA的審批過程漫長、昂貴且不確定。
•我們營銷一種產品的能力可能會受到該產品批准的用途的限制。
•我們可能無法在國外市場出口或銷售產品，這將限制我們的銷售機會。
•我們將依靠第三方進行臨牀前研究和任何臨牀試驗。
•第三方付款人可能不會為使用我們的候選產品報銷，或者此類報銷可能不夠。
•我們依賴第三方來製造使用我們的技術製造的最終藥物產品的組件。
•我們從第三方為我們的候選產品採購組件，其中一些可能是獨家供應商。
•我們還沒有與任何生產商簽訂長期的製造和供應協議。
•我們的經驗有限，可能無法成功地將使用我們技術的產品商業化。
•我們計劃利用與第三方的協作安排來幫助融資，並利用我們的技術營銷和銷售產品，這一計劃可能不會成功。
•我們將依賴醫療保健專業人員的努力來了解我們的候選產品。
•我們可能需要建立臨牀培訓和卓越中心來教育和培訓醫生和醫療保健付款人，但醫療保健領域最初被市場接受所需的關鍵意見思想領導力可能需要時間來發展。
•癌症治療方法的快速技術發展以及與其他形式的癌症治療的競爭可能會影響我們實現有意義的收入或利潤的能力。
•我們的成功在一定程度上取決於我們獲得專利、維護商業祕密保護、在不侵犯第三方專有權的情況下運營以及在專利保護到期之前將我們的技術商業化的能力。
•由於我們的資源有限，我們可能無法保護我們的知識產權。
•我們可能成為產品責任索賠或產品召回的對象。
與我們的業務、財務和投資條件相關的風險
我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能會損失全部或部分投資。
我們普通股的交易價格可能會波動。我們的公眾持股量相對較小，因為我們的行政人員、董事和超過5%的股東擁有比例。由於我們的公眾持股量很小，我們的普通股可能比擁有更廣泛公眾所有權的公司的普通股流動性更低，股價波動性更大。
我們的股票價格可能會受到各種其他因素的影響而大幅波動，這些因素包括：
•我們是否實現了預期的公司目標；
•財務或業務估計或預測的變化；
•終止禁售協議或對我們的股東和其他證券持有人出售股份的能力的其他限制；以及
•美國或其他地方的一般經濟或政治條件。
此外，股票市場，特別是臨牀階段生物技術公司的股票，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。如此迅速和大幅的價格波動，包括任何股票上漲，可能與我們實際或預期的經營業績和財務狀況或前景無關，使潛在投資者難以評估我們股票的快速變化價值。這種波動性可能會阻止你以或高於你購買證券的價格出售你的證券。
我們是一家後期臨牀生物技術公司，經營歷史有限，迄今為止尚未從產品銷售中產生任何收入。
我們是一家處於後期臨牀和商業前期的公司，只有有限的運營歷史，可以根據這些歷史來評估我們當前的業務和未來前景，以及我們將如何應對競爭、財務或技術挑戰。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們於2012年11月根據特拉華州的法律註冊成立。自成立以來，我們幾乎所有的努力和財務資源都集中在籌集資金和開發我們最初的候選產品上。我們沒有獲準商業銷售的產品，因此從未從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會這樣做。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准。因此，我們業務的創收潛力是未經證實和不確定的。即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們也可能無法成功地推出並以允許我們盈利的價格銷售它們。
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。
到目前為止，我們主要通過創始人的初始投資以及向私募股權融資的外部投資者發行和出售普通股、我們的可轉換優先股和可轉換債務票據來為我們的運營提供資金。2023年7月，我們也收到了首次公開募股(IPO)的收益。從我們成立到2023年12月31日，我們從此類交易的淨收益中籌集了總計5450萬美元的現金。截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物和投資為1480萬美元。自成立以來，我們每年都出現淨虧損，截至2023年12月31日，我們累計虧損5050萬美元。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們報告的股東應佔淨虧損分別為1190萬美元和760萬美元。
我們預計在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，隨着我們候選產品的臨牀試驗的開始和繼續，我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們將產生大量的銷售、營銷和製造費用。由於我們是一家上市公司，我們將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發生物技術產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。
我們的審計師的報告中有一段説，公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力存在很大的疑問。
我們的獨立註冊會計師事務所截至2023年12月31日的年度報告中包含一個與管理層評估一致的説明性段落，表明由於經常性運營虧損和負現金流，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們沒有盈利的歷史，因此，人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的懷疑。此外，根據截至2023年12月31日的現金、現金等價物和可出售債務證券，我們只有足夠的現金來繼續我們的業務計劃，直到2025年第一季度末。
我們的持續運營取決於我們完成股權或債務融資或產生盈利業務的能力。這樣的融資可能無法獲得，或者可能無法以合理的條件獲得。我們的財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。如果我們將來無法獲得足夠的資金，或者如果我們無法創造收入來實現和維持盈利，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。我們認為，對於我們能否籌集足夠的資金以使我們繼續運作，存在很大的疑問。
如果我們不能建立和保持有效的內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。任何不能準確和及時地報告和提交我們的財務業績的行為都可能損害我們的聲譽，並對我們證券的未來交易價格產生不利影響。
有效的內部監控對於我們提供可靠的財務報告和防止欺詐是必要的。然而，由於我們的資源有限，對信息處理的控制有限。我們存在重大弱點，原因是（i）行政人員有限導致職責缺乏分離；（ii）由於我們迅速擴展至新的後期臨牀研究，臨牀合同應計費用的對賬和審查程序有限；及（iii）有關用户訪問的信息技術問題，累積構成重大弱點。我們的管理層由少數個人組成，導致職責分工受到限制。我們集中職責分工，確保實際付款與會計人員分開進行，首席執行幹事每月對財務報表進行嚴格審查。然而，所有會計分錄和財務報表的編制都由我們的首席會計幹事負責。為解決我們對職責劃分的關注，於二零二一年八月，我們聘請Danforth Advisors LLC（一家為生命科學公司提供戰略及營運財務及會計服務的公司）的顧問擔任臨時首席財務官，以增加一層監督及控制。此外，我們於2023年12月聘請了一名全職首席財務官，他將在我們的會計和付款處理程序中增加額外的職責分離層，並建立正式的對賬審查監督。我們將繼續評估內部監控環境，以建立適當的監控環境，
計劃於2024年上半年對職責劃分、核對和審查程序以及信息技術訪問控制實施額外控制。
我們的規模較小和內部控制缺陷可能會對我們的財務狀況、經營結果和獲得資本的機會產生不利影響。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們可能無法像存在有效的控制環境時那樣有效地管理我們的業務，我們的業務和投資者的聲譽可能會受到損害。
我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消部分或全部產品開發計劃或商業化努力。
生物技術產品的開發是資本密集型的，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們繼續進行正在進行的臨牀試驗或啟動未來的試驗，並對我們的候選產品進行研究和開發並尋求市場批准的時候。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：
•我們的研究和產品開發計劃，包括臨牀研究；
•我們在美國和外國的各種監管申請、獲得批准和遵守監管規定的時間和成本；
•與開發製造業務相關的時間和成本；
•產品商業化活動的時間安排，包括營銷和分銷安排；
•準備、提交、起訴、辯護和執行知識產權所涉及的時間和成本；以及
•相互競爭的技術和市場發展的影響。
我們預期現有現金及現金等價物及投資將足以滿足我們未來約12個月的營運及資本開支需求。因此，我們將需要獲得大量額外資金以繼續我們的業務。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款提供（如果有的話）。此外，任何融資條款可能對我們股東的持股或權利造成不利影響，而我們發行額外證券（無論是股本或債務），或可能發行此類證券，可能導致我們股票的市價下跌。出售額外的股權或可轉換證券會稀釋我們所有的股東。債務的產生將導致固定付款責任增加，而我們可能須同意若干限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們收購、出售或授權知識產權的能力的限制以及可能對我們開展業務能力產生不利影響的其他經營限制。我們亦可能被要求透過與合作者的安排或以其他方式在較理想的較早階段尋求資金，以及我們可能被要求放棄部分技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何條款可能對我們的業務、經營業績及前景造成重大不利影響。任何額外的籌款工作也可能會分散我們的管理層的日常活動，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。
如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力，並可能無法按預期擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。
我們在很大程度上依賴於我們新的腫瘤內技術的成功，這將需要進一步的開發，然後我們才能尋求監管部門的批准，可能永遠不會獲得監管部門的批准或成功商業化。
強度治療技術是我們唯一的技術，是一個開發產品以改善癌症患者治療的平臺。我們的全部重點一直是開發、商業化，並最終獲得監管授權和使用該技術的候選產品的批准。我們已經投入並期望繼續投入大量努力和財政資源，以發展該項目。我們創造有意義的收入的能力，這在可預見的未來可能不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們的技術的成功開發，監管批准和商業化。如果我們無法開發強度治療技術、獲得監管部門批准以及銷售使用該技術的產品，我們將無法產生營業收入或盈利，我們可能被迫終止或停止運營。
我們進行癌症臨牀試驗的經驗有限，我們面臨風險和挑戰，可能會阻礙或延遲我們即將進行或正在進行的臨牀試驗的完成。
我們已經完成了兩項癌症臨牀試驗，其中110名轉移性疾病患者和91名術前患者沒有治療選擇。已完成的研究是一項多隊列臨牀試驗，對我們的候選產品單獨或與Keytruda聯合使用®或者和Yerkan®.另一項研究是手術前乳腺癌的隨機2期研究。截至2024年3月1日，約有200名患者參加了我們的臨牀試驗。前兩項研究中不會有任何額外的入組。與活性對照組相比，我們沒有以統計學意義和有意義的方式證明任何生存獲益。我們尚未證明任何候選產品對於特定癌症類型的FDA批准具有足夠的安全性。到目前為止，我們在任何給定日期的最大劑量是244 mL，含122 mg順鉑和24.4 mg硫酸長春鹼。雖然這些劑量大於大多數靜脈注射劑量，但我們沒有跡象表明更高劑量或任何劑量將是安全或有效的。此時，我們不打算在治療階段使用高於175 mL的劑量。
我們打算對肉瘤和乳腺癌適應症進行臨牀試驗，可能需要數年時間才能完成我們希望獲得批准的適應症候選產品和技術的測試。失敗或延遲可能發生在開發的任何階段，原因很多，包括：
•任何臨牀前或臨牀試驗可能無法產生令FDA或外國監管機構滿意的結果，並阻止我們進行人體試驗；
•臨牀前或臨牀數據可以用不同的方式解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准；
•臨牀前研究或臨牀試驗的陰性或非決定性結果或臨牀試驗期間的不良醫療事件可能會導致臨牀前研究或臨牀試驗重複或計劃終止，即使與該計劃相關的其他研究或試驗成功；
•FDA或外國監管機構如果發現參加試驗的患者面臨或將面臨不合理的重大疾病或傷害風險，則可以對試驗進行臨牀擱置；
•在我們正在開發系統的期間，或在審查任何監管機構批准申請所需的時間內，監管機構政策的變化；
•我們的臨牀試驗可能不會證明任何系統的安全性和有效性，也不會產生適銷對路的產品；
•FDA或外國監管機構可以要求進行額外的臨牀試驗，包括與任何潛在的NDA提交相關的一項以上的3期試驗；
•FDA或外國監管機構可能會改變他們的批准政策或採用新的法規，這可能會對我們將系統推向市場或要求進行額外臨牀試驗的能力產生負面影響或推遲；以及
•一個系統可能不會被批准用於所有請求的適應症。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。在INT230—6方面，我們面臨着來自主要製藥公司、特種製藥公司和生物技術公司等的競爭，並且在未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面也將面臨類似的競爭。我們在製藥、生物技術和其他相關市場競爭，開發用於治療癌症的免疫腫瘤療法。還有其他公司致力於開發新藥、免疫療法和其他治療癌症的方法，包括各種規模的大型製藥和生物技術公司的部門。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是當他們開發新的方法來治療我們的候選產品也專注於治療的疾病適應症時。成熟的製藥公司也可能會投入大量資金來加速新型療法的發現和開發，或授權新療法，這可能會使我們開發的候選產品過時。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴合作，都可能成功地開發、獲取或授權獨家的藥物或生物製品，這些產品更有效、更安全，
比我們的候選產品更容易商業化或成本更低，或可能開發我們的技術和產品開發所需的專有技術或安全的專利保護。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。
有許多公司試圖開發腫瘤內療法。然而，我們的大多數競爭對手目前都專注於刺激免疫細胞實現炎症的腫瘤內治療方法，而不是直接殺死腫瘤。這種向純免疫腫瘤學（IO）治療的轉變重新開啟了對腫瘤內方法的研究，重點是激活局部免疫反應。安進公司銷售了一種新型的基於溶瘤病毒的轉基因免疫製劑，talimogene laherparepvec（T—Vec），該藥物已被批准用於皮膚黑色素瘤的IT治療。雖然T—Vec僅被批准用於局部治療局部皮膚黑色素瘤，但該藥物尚未被證明能改善總生存期或對遠端轉移有任何影響，這將是更廣泛使用的關鍵因素。另一種基於病毒的系統正在由Replimune開發。RP1是Replimune的基因修飾的1型單純皰疹病毒，旨在直接破壞腫瘤併產生抗腫瘤免疫反應。本產品正在進行一項II期、開放標籤、多中心、劑量遞增和擴展、首次人體（FIH）臨牀研究，以評價RP 1單獨使用和與nivolumab聯合使用在患有晚期和/或難治性實體瘤的成人受試者中的安全性和耐受性、生物分佈、脱落和初步療效。IGNYTE研究於2017年開始，包括單藥RP1的劑量遞增階段，RP1和nivolumab聯合治療的擴展階段，以及聯合治療的特定腫瘤類型的II期部分。通過腫瘤內注射RP 1在淺表腫瘤和內臟腫瘤中的劑量遞增。這種病毒方法的目的是將粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子基因移植到腫瘤微環境中，以募集局部炎症反應，從而促進全身免疫反應。
目前正在進行一些備受矚目的新輔助免疫治療試驗。www.example.com網站上列出的幾項研究正在研究用於治療實體瘤的新輔助治療中的各種免疫調節療法。最近和正在進行的利用新輔助腫瘤內免疫療法的臨牀試驗包括腫瘤內藥物，例如：
•聚ICLC（Hiltonol）治療前列腺癌I期（NCT 03262103），正在招募，
•用於治療3期黑色素瘤的TLR7激動劑（咪喹莫特）（NCT 01720407），儘管尚未招募，
•TLR9激動劑（CMP—001）與抗PD—1（nivolumab）治療2期黑色素瘤和淋巴結癌（NCT 0361864），正在招募，以及
•TLR 8激動劑（VTX—2337）與抗PD—1（Tislel珠單抗）治療頭頸癌I期（NCT 03906526），尚未招募。
默克公司等公司探索的其他局部治療方法也試圖通過腫瘤內遞送其他藥物將免疫系統細胞招募到局部腫瘤微環境中。關於其他幾種腫瘤內遞送藥物的數據，如STING激動劑，RIG—1和TLR 9已在主要的癌症會議上提出。
我們的信念是，我們的競爭對手在制定他們的產品時，沒有考慮到水性產品無法很好地吸收到腫瘤的親脂、高壓微環境中。刺激炎症反應的嘗試或吸引免疫細胞進入敵意的活的、快速生長的腫瘤的努力仍然構成了許多挑戰。因此，對實體腫瘤的直接IT療法的開發仍然沒有得到滿足，這種療法提供了高局部殺傷力和無毒的全身抗癌效果。我們相信，我們已經創造了一種具有必要的物理和化學特性的候選產品，可以克服當地的交貨挑戰。有證據表明，我們的候選藥物實現的腫瘤殺傷機制也導致了某些癌症的系統免疫激活。
我們預計與其他專注於治療疾病適應症的公司競爭，我們的候選產品也專注於治療。競爭對手可能會開發與我們技術相同的疾病途徑的技術，或者可能專注於以完全不同的方式治療目標疾病。在某種程度上，開發出的新藥比我們開發的任何候選產品更有效，這可能會減少或取消對我們候選產品的需求。此外，雖然我們認為我們的候選產品可能與現有或新出現的SOC結合使用，但隨着公司不斷改善現有SOC，可能會出現更有效的藥物療法，從而減少或完全否定我們候選產品的益處。我們的競爭對手還可能包括正在或將要為我們在早期管道中針對相同治療領域開發療法的公司。
即使我們成功獲得監管部門的批准，使候選產品在競爭對手之前商業化，我們未來的製藥產品仍可能面臨來自仿製藥和其他後續藥品的直接競爭。我們的任何候選產品在未來可能獲得監管部門批准，可能會比預期更早或更激烈地面臨來自仿製藥的競爭，這取決於此類獲批產品在美國處方藥市場的表現。在許多情況下，我們的競爭能力也可能受到保險公司或其他第三方支付方鼓勵使用仿製藥產品的影響。預計在未來幾年內將有仿製藥。即使我們的候選產品獲得了市場批准，它們的定價可能會比競爭性仿製藥（如果有的話，屆時已經獲得批准）高出很大的溢價。
除了創建505（b）（2）NDA途徑外，聯邦食品、藥品和化粧品法案（FDCA）的哈奇—韋克斯曼修正案授權FDA批准仿製藥，這些仿製藥與先前根據《ANDA》法規的NDA條款批准上市的藥物相同。ANDA依賴於對先前批准的參考上市藥物（“RLD”）進行的臨牀前和臨牀試驗，並且必須向FDA證明該仿製藥產品在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物規格方面與RLD相同，並且與RLD具有“生物等效性”。法規禁止FDA批准ANDA，當某些營銷或數據獨佔保護適用於RLD時。如果任何此類競爭對手或第三方能夠在不侵犯我們專利的情況下證明生物等效性，則該競爭對手或第三方可能能夠將競爭仿製藥推向市場。
我們無法預測潛在後續競爭對手的興趣，或其他競爭對手可能以多快的速度將競爭產品推向市場，無論是被批准為直接ANDA競爭對手，還是被批准為引用我們未來藥品之一的505（b）（2）NDA。如果FDA在未來批准我們候選藥物的仿製藥，如果它們被批准用於商業營銷，這些競爭產品可能能夠立即在我們候選產品可能獲得批准的每個適應症上與我們競爭，這可能會對我們未來的收入，盈利能力和現金流產生負面影響，並大大限制我們獲得這些候選產品投資回報的能力。
即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。有關我們的競爭對手的更多信息，請參閲“商務英語競賽”。
我們根據需要獲得額外融資的前景是不確定的，如果我們無法獲得所需的融資，可能會影響我們追求未來增長的能力。
我們未來將需要籌集更多資金來開發或增強我們的候選產品，為擴展提供資金，進行更多的臨牀試驗，併為一般運營費用提供資金。例如，關於我們的第三階段肉瘤研究(IT-03)和第二階段2/3早期乳腺癌研究(IT-04)，我們預計我們的現金和現金等價物和投資將足以使我們獲得進行這些試驗的監管授權。不能保證將以對我們有利的條款獲得額外的融資，或者根本不能保證。如果通過發行股權或可轉換債務證券籌集更多資金，我們股東的所有權百分比將會減少，這些證券可能擁有優先於我們現有股東的權利、優惠或特權。如果不能以可接受的條件獲得足夠的資金，我們為擴張提供資金、利用意想不到的機會、開發或改進服務或產品，或以其他方式應對競爭壓力的能力將受到極大限制。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
另外，FDA已宣佈承諾在新冠肺炎大流行期間按照其用户費用績效目標對醫療產品申請進行及時審查；然而，FDA可能無法繼續目前的速度，審查時限可能會延長，包括需要批准前檢查或臨牀地點檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要檢查。2020年3月10日，FDA宣佈有意推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，FDA暫時推遲了對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，FDA於2020年7月10日宣佈，打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但須遵守基於風險的優先順序制度。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究地點進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮或被視為關鍵任務的情況下，或者在直接檢查受到旅行限制的情況下，但FDA確定遠程評估仍然合適的情況下，要求進行這種遠程互動評估。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能在監管活動中遭遇拖延。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。
與FDA和外國監管部門批准相關的風險
臨牀開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，結果不確定，我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。
在美國的開發和批准過程可能需要多年時間，需要大量資源，並且可能永遠不會導致FDA批准我們的任何候選產品在美國使用。為了獲得必要的監管批准以商業化任何候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品在人體中是安全有效的。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。特別是，FDA批准新藥的一般方法是在相關患者人羣中獲得相關藥物的一個或兩個充分且控制良好的III期臨牀試驗的決定性數據。3期臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。候選產品可能在測試的任何階段失敗，即使在早期臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到有希望的活性信號。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不表明此類試驗完成後獲得的結果。在臨牀試驗中，候選產品的失敗通常會導致極高的損耗率。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。生物技術和生物製藥行業的一些公司由於缺乏療效或不可接受的安全問題而在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管早期試驗取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為治療產品，並且無法保證我們未來的任何臨牀試驗最終將獲得成功或支持INT230—6或我們任何其他候選產品的進一步臨牀開發。在開發早期階段看起來很有前景的候選產品可能由於以下幾個原因而無法進入市場，包括：
•臨牀前研究或臨牀試驗可能顯示候選產品的有效性低於預期(例如，臨牀試驗可能無法達到其主要終點(S))或具有不可接受的副作用或毒性；
•未能建立適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點；
•未獲得必要的監管批准的；
•製造成本、配方問題、定價或報銷問題或其他使候選產品不經濟的因素；以及
•其他公司及其競爭產品和技術的專有權，這些產品和技術可能會阻止我們的候選產品商業化。
此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異，使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。
此外，我們預計我們的一些試驗將是開放標籤研究，在這種研究中，患者和研究人員都知道患者是作為單一療法接受研究產品候選，還是與現有批准的藥物結合使用。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的積極結果可能不會在後來的安慰劑對照試驗中重複。
此外，FDA和類似的外國監管機構在監管我們的候選產品時使用的標準需要判斷，並且可能會發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。儘管我們最初的重點是開發小分子藥物產品，但我們未來可能會開發生物產品，這可能會使我們受到額外的監管要求。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府規定，我們還可能遇到意想不到的延誤或成本增加。這類法規的例子包括未來的立法或行政行動，或在產品開發和FDA監管審查期間FDA政策的變化。我們無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響可能是什麼，如果有的話。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。
我們可能會尋求在國外和美國進行臨牀試驗。如果我們繼續尋求在外國進行臨牀試驗或在外國司法管轄區尋求上市批准，我們必須遵守多項外國監管要求，其中包括臨牀試驗的進行、生產和上市授權、定價和第三方報銷。外國監管機構的批准流程因國家而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得外國監管機構批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保獲得美國以外監管機構的批准，反之亦然。
對於每一種候選產品，成功完成臨牀試驗是向FDA提交營銷申請並向可比的外國監管機構提交類似營銷申請的先決條件，因此也是最終批准任何候選產品並進行商業營銷的先決條件。我們可能會遇到負面或不確定的結果，這可能會導致我們決定或被監管機構要求進行更多的臨牀研究或試驗，或者放棄我們的部分或全部產品開發計劃，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
對於我們打算使用我們的技術開發和銷售的每一種治療劑或化合物組合，我們可能需要單獨的監管批准。
儘管許多藥物已被FDA批准用作治療劑，但在美國，可能需要監管部門批准聯合使用增強劑成分和藥物成分(S)，以及我們系統中使用的一個或多個治療劑的具體適應症、劑量和給藥途徑。
我們可能需要獲得單獨的監管批准，以使用我們的技術的產品與我們打算銷售的每種治療劑或與我們的系統一起使用的化合物組合。所有用於製造組件或組裝系統的製造設施必須經過檢查並符合法律要求。確保監管
批准要求提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和其他支持性信息，以確定FDA對每個預期用途的產品的安全性，有效性，效價和純度的滿意度。使用我們技術的任何產品與我們使用的任何治療劑或化合物進行的臨牀前測試和臨牀試驗必須符合FDA和美國其他聯邦、州和地方政府機構的規定。臨牀開發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，並且容易延誤。我們可能會遇到因各種原因導致的延遲或拒絕，包括我們無法招募足夠的患者來完成我們的臨牀試驗。此外，審批政策或法規可能會發生變化。如果我們的系統和治療劑的使用沒有獲得和維持監管部門的批准，我們的運營結果將受到損害。
未能獲得或延遲獲得監管部門的批准，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
在開發過程中，我們的候選產品和技術將受到FDA和可能其他外國監管機構廣泛而嚴格的政府監管。FDA監管藥品和醫療器械產品的研究、開發、臨牀前和臨牀試驗、生產、安全性、有效性、記錄保存、報告、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口和出口。在產品批准之前或之後，未能遵守FDA和其他適用的監管要求，我們可能會受到行政或司法制裁。
我們不被允許在美國銷售使用我們的技術製造的產品，除非我們獲得FDA的監管批准。
為了在美國銷售候選產品，我們必須向FDA提交NDA並獲得FDA批准。IND申請是監管過程的第一步。在IND下，一家公司開發一種藥物，希望有一天向FDA提交NDA以允許該藥物上市。NDA必須得到廣泛的臨牀和臨牀前數據以及有關CMC的廣泛信息的支持，以證明適用候選產品的安全性和有效性。不保證NDA的監管批准。需要進行的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型取決於候選產品、候選產品針對的疾病或病症以及適用於任何候選產品的法規。儘管臨牀前和臨牀研究需要花費大量的時間和費用，但在任何階段都可能發生失敗，我們可能會遇到問題，導致我們重複或進行額外的臨牀前研究、CMC研究或臨牀試驗。FDA和類似的外國機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的批准，包括：
•可能不會認為候選產品足夠安全和有效；
•可能不會發現來自臨牀前研究、CMC研究和臨牀試驗的數據足以支持安全性和有效性的主張；
•對臨牀前研究、CMC研究和臨牀試驗數據的解讀可能與我們有很大不同；
•不得批准與我們的候選產品相關的製造工藝或設施；
•可以改變批准政策(包括針對我們產品候選藥物的類別)或採用新的法規；或
•可能由於提交的內容或格式等原因而不接受提交。
FDA審批的拖延可能會讓我們付出高昂的代價，並阻止我們有效地將我們的候選產品商業化。
監管審查和批准過程漫長、昂貴，而且本質上不確定。作為美國處方藥使用費法案的一部分，FDA的目標是在給定的時間框架內審查所有提交的材料並採取行動。藥品申請的一般審查目標是標準申請10至12個月，優先審查申請6個月。FDA的審查目標可能會發生變化，目前尚不清楚對我們任何候選產品的NDA申請的審查是否會在FDA的審查目標範圍內完成，還是會推遲。此外，FDA審查的持續時間可能取決於大約在同一時間提交給FDA的其他NDA的數量和類型。開發和審批過程可能需要數年時間，需要大量資源，而且可能永遠不會導致產品獲得批准。未能獲得或延遲獲得監管部門的批准可能：
•對我們目前的技術或我們未來開發的任何產品的商業化產生不利影響；
•讓我們承擔額外的費用；
•削弱可能獲得的任何競爭優勢；以及
•對我們創造收入的能力產生不利影響。
對於某些適應症的某些候選產品，我們已經獲得了一項快速通道認證，並可能繼續向FDA尋求突破性治療認證或其他快速通道認證，但收到這兩種認證實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。
2018年，我們獲得FDA的快速通道指定，將INT230-6用於轉移性三陰性乳腺癌患者，這些患者的癌症在之前的一到兩種藥物治療後病情惡化。我們可能會繼續為我們的候選產品或其他適應症尋求突破性療法認證或快速通道認證。
突破性療法被定義為一種產品，其目的是單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品也有資格獲得加速批准。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定產品不再符合資格條件並撤銷突破性指定。
如果一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們已經獲得了在某些適應症中使用INT230-6的Fast Track認證，或者如果我們獲得了其他藥物產品或適應症的Fast Track認證，我們可能不會經歷比FDA傳統程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：
•協議中規定的患者資格和排除標準；
•分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小；
•患者與試驗地點的距離；
•試驗的設計；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•我們取得和維持病人同意的能力；以及
•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。
此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將進行一些我們的
在我們的部分競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行臨牀試驗，這將減少在該等臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。
患者招募的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
我們將依賴第三方對使用我們技術的產品進行某些臨牀前研究和任何臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。
我們目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。我們打算依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗的適當和及時的進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來臨牀前研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，並且我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。
我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室操作規範或GLP和GCP，這些規範和指南由FDA和類似的外國監管機構以國際協調會議指南的形式執行，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。儘管我們依賴CRO進行符合GCP的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項GLP臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。
與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對第三方進行臨牀試驗的依賴將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與CRO和其他第三方的溝通可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。此類當事人可：
•有人員配備困難；
•不履行合同義務的；
•遇到合規問題；或
•經歷優先順序的改變或陷入財務困境。
這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或未能遵守監管要求，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。雖然我們會有管理他們活動的協議，但我們的CRO不會是我們的員工，我們也不會控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀和臨牀前項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。
如果我們與任何此類CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款達成協議。轉換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響。雖然我們打算謹慎管理我們與CRO的關係，但不能保證我們不會遇到，
我們認為，未來的挑戰或延遲，或這些延遲或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。
此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到損害。這可能導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們候選產品的上市批准被拒絕。
即使使用我們技術的產品獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們也將在美國和我們獲得批准的其他國家/地區受到額外的持續監管義務和監督。
例如，我們可能會受到產品上市的批准適應用途或批准條件的限制，或可能昂貴的上市後測試（包括4期臨牀試驗）的要求，以及監測候選產品的安全性和有效性的監督。此外，如果FDA批准候選產品，則該產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守FDA cGMP、藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）和藥物非臨牀研究質量管理規範（藥物臨牀試驗質量管理規範），這些規範是FDA針對所有處於臨牀開發中的產品以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗所執行的法規和指南。此外，我們候選產品的上市後要求可能包括實施風險評估和緩解策略（REMS），以確保產品的受益超過其風險。REMS可能包括用藥指南、患者包裝説明書、與醫療保健專業人員的溝通計劃和/或確保產品安全使用的其他要素。遵守所有這些要求以及美國或海外監管機構對我們施加的任何其他要求，可能會使我們付出高昂的代價，而不遵守這些要求可能會導致我們失去可能獲得的任何上市許可，從而使我們受到制裁，並危及我們將候選產品商業化的能力。
後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與任何第三方製造商或製造工藝有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：
•拒絕或拖延批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充；
•監管機構拒絕審查待批准的市場批准申請或已批准申請的補充申請；
•限制產品的銷售或製造，將產品從市場上撤回，或自願或強制召回或扣押產品；
•罰款、警告信或暫停臨牀試驗的；
•進口或出口限制；
•禁制令或施加民事或刑事處罰；
•對產品管理的限制，對額外臨牀試驗的要求，或對產品標籤或REMS計劃的更改；或
•監管當局反對與我們簽訂政府合同的建議。
即使我們在美國使用我們的技術獲得了監管部門對我們的候選產品的批准，我們營銷產品的能力也將僅限於該產品獲得批准的那些用途。
FDA嚴格監管藥物的批准後營銷和推廣，包括直接面向消費者的廣告、標籤外信息的傳播、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的推廣活動的標準和法規。藥品僅可用於批准的適應症並按照批准的標籤規定上市。在美國，我們打算尋求各種癌症產品的批准。如果FDA批准任何藥物申請，我們營銷和推廣產品的能力將限於針對特定疾病的適應症測試，因此即使獲得FDA批准，使用我們技術的產品也只能在這個有限的市場上推廣。醫生可以處方合法可用的藥物，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同。這種標籤外使用很常見
包括腫瘤學在內的醫學專業。醫生可能認為，這種標籤外使用是在不同情況下許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實對製造商關於推廣已批准的藥品用於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，FDA的批准可能會限制我們的銷售實踐以及我們推廣、銷售和分銷產品的能力。因此，如果FDA批准，我們只能銷售使用我們的技術的產品，用於其批准的適應症，我們可能會受到標籤外營銷的強制執行行動。
此外，如果批准的產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，我們可能被要求提交併獲得FDA對新的或補充的NDA的批准，這可能需要我們開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。不遵守這些要求可能會導致監管執法行動和負面宣傳。
如果未來的臨牀試驗不成功、顯著延遲或未完成，我們可能無法銷售用於其他適應症或我們的技術的產品。
如果我們沒有在其他國家獲得必要的批准，我們的目標是在這些國家/地區銷售我們的候選產品，我們將無法在這些市場出口或銷售產品，這將限制我們的銷售機會。
在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選產品的上市許可，類似的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。批准和許可程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。
我們缺乏在美國和加拿大以外進行臨牀試驗的經驗，這可能會對我們打算尋求批准使用我們技術的產品在外國的審批過程產生負面影響。我們以前沒有進行過跨國臨牀試驗。
如果我們無法獲得並保持一個或多個外國司法管轄區的批准，我們希望在這些司法管轄區使用我們的技術銷售產品，我們將無法按預期銷售產品，我們的國際市場機會將受到限制，我們的運營結果將受到損害。
如果沒有使用我們技術的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准，美國或任何地方的第三方付款人將不會報銷使用我們候選產品的費用。即使獲得批准，報銷不足也可能損害經營成果。
在監管部門批准後，我們打算為我們的技術創造的產品尋求第三方付款人的補償。不能保證美國或其他國家的第三方付款人會同意支付使用我們技術的產品的全部成本或支付足以覆蓋實際成本的費率。此外，如果第三方付款人確定我們的候選產品沒有按照有關成本效益治療方法的既定付款人協議使用，或在其批准的適應症之外使用，或者未來未經FDA或其他外國監管機構特別批准用於癌症，則第三方付款人可能拒絕報銷。如果沒有報銷，醫生、醫院和其他醫療保健提供者可能不太可能給我們的候選產品開處方，從而損害我們的手術結果。如果沒有足夠的補償，我們可能無法成功地將系統商業化。
與使用我們的技術製造的產品的製造、商業化和市場接受度相關的風險
我們打算依靠第三方為我們的候選產品提供臨牀和商業供應。
我們不擁有或經營用於藥品生產、儲存和分銷或測試的設施。我們依賴第三方生產我們當前和未來候選產品的臨牀供應品。我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施必須根據我們向FDA提交NDA後進行的檢查獲得FDA的批准。我們不控制生產工藝，並完全依賴我們的合同生產合作夥伴，以符合cGMP要求，生產活性原料藥和成品製劑。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的規格和FDA或其他公司嚴格監管要求的材料，
將無法獲得和/或維持對我們候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合約製造商維持足夠質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發候選產品的能力，獲得監管部門批准或營銷（如果獲得批准）。由於需要更換第三方製造商，在為正在進行的臨牀試驗供應候選產品或其原材料組分方面出現任何重大延誤，可能會大大推遲我們臨牀試驗、產品測試以及我們候選產品的潛在監管批准的完成。
我們還打算依靠第三方製造商向我們提供足夠數量的候選產品，以便在獲得批准後用於商業化。我們尚未就原料藥或製劑的商業數量達成商業供應協議。如果我們無法滿足市場對任何獲批准產品的需求，將對我們產生收入的能力產生負面影響，損害我們的聲譽，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
此外，我們對第三方製造商的依賴會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們不會面臨這些風險，包括：
•無法始終如一地滿足我們的產品規格和質量要求；
•延遲或無法採購或擴大足夠的製造能力；
•與擴大生產規模有關的問題；
•擴大規模所需的新設備和設施的成本和驗證；
•我們的第三方製造商可能無法適當執行我們的製造程序和其他後勤支持要求；
•我們的第三方製造商可能不符合cGMP要求和FDA或其他類似監管機構的其他檢查；
•我們無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造協議，如果有的話；
•以對我們造成代價或損害的方式或時間違反、終止或不續訂與第三方的製造協議；
•依賴單一來源的藥物成分；
•目前從單一供應商或單一來源供應商購買的零部件缺乏合格的後備供應商；
•我們的第三方製造商可能沒有為我們的候選產品投入足夠的資源；
•我們可能不擁有或可能必須共享第三方製造商在我們的候選產品的製造過程中所做的任何改進的知識產權；
•我們的第三方製造商或供應商的運營可能會受到與我們的業務或運營無關的條件的幹擾，包括製造商或供應商的破產；以及
•我們無法控制的航空公司中斷或成本增加。
此外，如果我們與第三方就我們當前或任何未來候選產品的商業化達成戰略合作，我們將無法控制他們投入此類努力的時間或資源數量。如果任何戰略合作伙伴沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的候選產品，可能會限制我們的潛在收入。
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者一旦獲得批准，就會影響我們當前或任何未來候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回請求、扣押或完全或部分暫停生產。
我們從第三方為我們的候選產品採購組件，其中一些可能是獨家供應商。
我們的候選產品由三種關鍵成分組成，賦形劑（簡稱SHAO）和兩種市售活性藥物成分順鉑和硫酸長春鹼。目前，這三種成分和我們的候選產品都是單一來源的。雖然我們知道其他供應商為兩個活躍的，
但這些供應商目前還沒有合格。我們還確定了SHAO輔料和候選產品的其他生產商。我們使用紐約奧爾巴尼的Curia和蘇格蘭格拉斯哥的Curia生產SHAO。我們目前只有Curia生產SHAO和INT230—6的資格。我們控制了SHAO和INT230—6的生產工藝，我們擁有關於分子和候選產品生產的所有信息；然而，需要幾個月的時間才能確定新供應商的資格。我們從新澤西州西德普特福德的維拉諾瓦那裏買了順鉑。Veranova是順鉑的開發商，也是世界上最大的順鉑生產商之一。我們只有Veranova。我們從位於比利時Mont—Saint—Guibert的Minakem購買硫酸長春鹼。我們只有Minakem作為硫酸長春鹼的合格供應商。將需要幾個月的時間來確定新的順鉑和硫酸長春鹼供應商的質量。
我們依賴並預計將繼續完全依賴第三方來生產我們的臨牀前、臨牀試驗和商業候選產品供應的關鍵組件。如果第三方未能向我們提供足夠數量的此類產品供應，或未能以可接受的質量水平提供產品，包括根據適用的法規要求或合同義務，我們的任何候選產品的開發和商業化都可能被停止、推遲或利潤下降，我們的運營可能會因此受到損害。我們候選產品的組件，包括增強劑、藥物和輔料，必須按照批准的製造和預先確定的性能規範製造和組裝，並且必須滿足CGMP和質量體系要求。一些州也有類似的規定。我們候選產品的許多其他組件可能是由獨家供應商製造的，這些供應商可能具有專有製造工藝。如果我們需要尋找新的供應來源，在為我們的候選產品獲取必要的組件、獲得FDA或外國監管機構對這些組件的批准以及建立製造工藝方面，我們可能會面臨長期中斷，這可能會危及我們向市場供應使用我們技術的產品的能力。
我們還沒有與任何生產商簽訂長期的製造和供應協議。
我們打算尋求與合同製造商達成協議，以生產我們未來將用於利用我們技術的產品的商業化以及標籤和整理服務的組件和藥物產品。我們可能不能以可接受的條件或根本不能達成這樣的安排。我們候選產品的組件目前是為我們生產的小批量組件，用於我們的臨牀前和臨牀研究。我們將需要更大的數量來將任何給定的產品商業化。我們可能找不到可比成分的替代來源。如果我們無法從現有供應商那裏獲得足夠的零部件供應，或者需要切換到替代供應商並獲得該供應商的FDA或其他監管機構的批准，我們候選產品的商業化可能會被推遲。如果我們不能以可接受的條件獲得足夠的化合物和標籤服務，或者如果我們與當前和未來的供應商的關係出現延誤或困難，或者如果我們現在和未來的每一種成分的供應商不遵守適用的藥品製造和生產法規，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的損害。
如果我們不能成功地購買或生產用於生產我們的候選產品的藥物，我們利用我們的技術開發和商業化產品的能力將受到損害。
為了自己製造治療劑，我們首先必須開發一家符合FDA要求和法規的製造設施，以生產我們選擇生產的每一種治療劑。開發這些資源將是一個昂貴而漫長的過程，並將對我們的收入和盈利能力產生重大不利影響。我們沒有製造歷史，我們可能無法以經濟高效的方式擴大或展示商業批量的製造，或遵守適用於此類製造的法規要求。此外，我們可能很難及時或根本無法從第三方供應商那裏獲得系統的其他組件，這可能會對我們在美國和其他地方進行及時臨牀試驗以獲得監管批准的能力以及我們向採購商交付候選產品的能力產生不利影響。
我們目前和未來與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到懲罰。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者支持、慈善組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規。這些法律規範我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的候選產品。這些法律包括，除其他外，聯邦反回扣法，聯邦虛假索賠法，包括虛假索賠法，聯邦健康保險攜帶和責任，
1996年法案，或HIPAA，經衞生信息技術經濟和臨牀健康法案，或HITECH，及其實施條例，聯邦醫師支付陽光法案，聯邦消費者保護和不公平競爭法，以及類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於我們的業務實踐。有關我們經營所依據的監管制度的更多信息，請參閲“企業—政府監管”。
為確保我們目前及未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規而作出的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合現行或未來的法規、法規、機構指南或涉及適用醫療保健法律的判例法。如果發現我們的運營違反了任何這些或任何其他可能適用於我們的健康監管法律，我們可能會受到重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、個人監禁、可能被禁止參加醫療保險，醫療補助計劃和其他聯邦醫療保健計劃或其他國家或司法管轄區的類似計劃，合同損害賠償，聲譽損害，利潤減少和未來收入，額外的報告要求和監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議，以及削減或重組我們的業務，任何情況均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。即使僅僅發出傳票或單獨進行調查，無論其價值如何，都可能導致負面宣傳、我們的股價下跌以及對我們的業務、財務狀況和經營業績造成其他損害。防範任何此類行動可能費用高昂、耗時，而且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。
如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的研究和開發活動涉及使用生物和危險材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
我們在營銷和商業化產品方面的經驗有限，因此，我們可能無法成功地將使用我們的技術製造的產品商業化。
如果我們無法找到開發或營銷合作伙伴，我們可能不得不直接或間接地營銷我們的候選產品。在任何國家推行直接營銷策略，可能需要聘用合同銷售組織，以提供醫學科學聯絡人，以教育醫學腫瘤學家，我們可能需要利用直接銷售團隊向介入放射科醫生和醫院銷售我們的候選產品。然而，我們之前從未銷售、營銷或分銷任何產品，在建立銷售和營銷組織以及建立和管理與第三方分銷商的關係方面經驗有限。為了追求這樣一個潛在的戰略，我們必須收購或
在內部開發銷售、營銷和分銷基礎設施和/或建立戰略聯盟來執行這些服務。開發銷售、營銷和分銷基礎設施是困難和耗時的，需要大量的財政和其他資源。如果我們不能成功地合作營銷產品，或者自己開發產品營銷和商業化的基礎設施，我們創造收入的能力可能會受到損害，我們可能需要進入戰略聯盟來代表我們開展此類活動，這可能不是有利的條件。
即使我們在美國利用我們的技術成功地將產品商業化，我們在其他國家也可能不會成功。
每個國家需要不同的商業化戰略，所以我們的美國戰略可能不會轉化到其他市場。如果沒有為每個市場量身定做的成功的商業化戰略，我們在每個目標市場推廣和營銷產品的努力可能會在任何一個或所有這些市場失敗。
我們計劃利用與第三方的協作安排來幫助融資，並利用我們的技術營銷和銷售產品，這一計劃可能不會成功。
我們的努力可能永遠不會導致使用我們技術的產品成功開發或商業化。任何開發計劃的成功將取決於我們根據任何協議履行義務的能力，以及我們無法控制的因素，例如我們供應商合作者的承諾和他們義務的及時履行。任何此類合作的條款可能允許我們的合作者隨時以任何理由放棄聯盟，或阻止我們終止與供應商或合作者的安排，這些供應商或合作者的表現不符合我們的期望，或者我們的合作者可能違反與我們的協議。此外，與我們合作的任何第三方可能對我們候選產品的開發和商業化的重要方面擁有重大控制權，包括研發、市場識別、營銷方法、定價、銷售隊伍組成和促銷活動。我們不能控制或影響任何供應商或合作伙伴可能投入到我們的研發計劃或我們候選產品的商業化、營銷或分銷上的資源的數量和時間。我們可能無法阻止任何合作者尋求替代技術或產品，這些技術或產品可能會導致開發與我們的技術競爭的產品或撤回他們對我們的候選產品的支持。任何此類合作的失敗都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們將依賴醫療保健專業人員的努力來了解我們的候選產品。
因此，正在開發的產品可能不會在醫生、醫院、患者和醫療保健付款人中獲得顯著的市場接受度，直到醫療保健專業人員得到適當的教育，瞭解使用產品所涉及的程序。市場是否接受我們的候選產品和技術將取決於多種因素，包括：
•我們未來的臨牀試驗是否顯示出顯著改善了患者的結果；
•我們有能力教育和培訓醫生進行影像引導注射程序，並推動產品使用的接受度；
•我們有能力讓醫療保健付款人相信，使用這項技術可以降低治療成本，改善患者的結局；
•我們的系統是否取代和/或補充了許多醫院已投入大量資金的治療方法；以及
•醫生和醫院是否願意用一種新的醫療技術取代他們現有的技術，直到新技術的價值得到證明。
我們可能需要建立臨牀培訓和卓越中心來教育和培訓醫生和醫療保健付款人，但醫療保健領域最初被市場接受所需的關鍵意見思想領導力可能需要時間來發展。
如果沒有關鍵意見醫療保健專業人員努力瞭解我們的候選產品，並指導醫生，市場可能不會接受我們的方法，我們將候選產品商業化的努力可能不會成功。類似的考慮也適用於我們獲得批准的任何其他市場。該方法在許多市場的成功商業化將取決於思想領先的醫療保健專業人員對市場的接受程度。
醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。
在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的立法和監管方面已經並可能繼續有一些變化和擬議的變化，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。
自《平價醫療法案》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法改革。2011年8月，《2011年預算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則將持續到2031年。2020年3月27日簽署成為法律的《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》（CARES Act）旨在向受COVID—19疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，暫停了這些削減，從2020年5月1日至2020年12月31日，並將隔離期延長一年至2030年。此外，2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的多個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日開始的法定醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。這些法律可能導致醫療保險、醫療補助和其他醫療保健資金的進一步減少。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了加強審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價和進口有關的行政命令。因此，FDA還於2020年9月發佈了一項最終規則，於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供指導。此外，2020年11月，美國衞生與公眾服務部（HHS）最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理向D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。該規則的實施被國會和HHS推遲到2032年1月1日。
CMS還發布了一項臨時最終規則，該規則將為醫療保險B部分藥物支付建立一個最優惠國家（最惠國）模式。該法規將大大改變報銷格局，因為它將基於50種選定藥物的醫療保險B部分支付在國外的價格而不是平均銷售價格（ASP），並建立一個固定的附加支付來代替目前ASP的6%（隔離後為4.3%）。預計最惠國藥品支付額將低於現行的ASP限額，因為美國藥品價格通常是世界上最高的。然而，CMS於2021年12月29日發佈最終規則，廢除最惠國示範臨時最終規則。
於2020年12月，CMS發佈了一項最終規則，以實施醫療補助藥品回扣計劃下的重大製造商價格報告變動，包括影響受藥房福利經理累積計劃約束的醫療商贊助患者援助計劃的法規，以及與某些基於價值的採購安排有關的最佳價格報告。2021年5月21日，一個行業組織起訴CMS，聲稱對最佳價格規則的更改超出了CMS的法定權限，違反了醫療補助回扣法規，2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地方法院撤銷了最佳價格規則。
2022年8月，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（IRA），使其成為法律。該法案標誌着國會自2010年通過ACA以來對製藥行業採取的最重大行動。除其他外，****要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（從2022年10月1日開始）；並以新的折扣計劃取代Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。《****》允許衞生和公眾服務部（HHS）祕書在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。2023年3月15日和2023年6月30日，HHS發佈了指導意見，
關於在2026年初始價格適用年實施醫療保險藥品價格談判計劃。HHS表示，它將在未來提供與2027年及以後初始價格適用年份的實施有關的額外信息。****的某些條款可能會受到法律質疑。幾家製造商和行業團體在聯邦法院對醫療保險B部分和D部分的藥品價格談判計劃提出質疑。這些訴訟正在進行中，未來可能會提起更多訴訟。目前尚不清楚此類訴訟或其他訴訟，如果提起，是否會成功。由於這些和其他原因，目前尚不清楚IRA將如何實施，雖然IRA對製藥行業的影響尚未完全確定，但它可能是重大的。
2023年5月23日，CMS發佈了一項擬議規則，將修改許多醫療補助藥品回扣計劃的要求，並實施藥品價格驗證調查。目前尚不清楚擬議規則是否會最後定稿，以及最終規則是否會與擬議規則有所不同。目前還不清楚這些法規或任何未來立法或法規將在多大程度上影響我們的業務，包括我們創造收入和實現盈利的能力。
在美國以外，確保產品的覆蓋面和適當付款也涉及挑戰。處方藥的定價在許多國家受到政府的控制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管部門批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品與其他可用療法的成本效益進行比較。進行這種臨牀試驗可能費用高昂，並導致商業化的延誤。
在歐洲聯盟，各國的定價和償還辦法差別很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供補償的產品範圍，並控制人類使用的藥品的價格。歐盟成員國可能會批准產品的特定價格，也可能會採用直接或間接控制我們的盈利能力的系統，以將產品投放市場。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品所需的折扣數額，隨着各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到歐盟許多國家經歷的嚴重財政和債務危機，這些努力可以繼續下去。
我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選產品的需求產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。有關醫療改革的更多信息，請參閲《商業報告-政府監管報告-醫療改革》。
如果我們未能履行美國醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
在美國市場，我們能否成功地將我們的產品商業化，併為我們的產品吸引商業化合作夥伴(如果我們選擇這樣做的話)，這在很大程度上取決於第三方付款人是否有足夠的資金覆蓋範圍和報銷，在美國，第三方付款人包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃、管理型醫療保健組織和私人健康保險公司等政府付款人。因此，我們計劃參與這些計劃，並根據這些計劃承擔藥品價格報告、付款和其他合規義務。
我們計劃參加醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)。根據MDRP，我們將被要求為我們覆蓋的門診藥物向每個州的Medicaid計劃支付回扣，這些藥物分發給Medicaid受益人並由州Medicaid計劃支付，作為使我們的藥物符合Medicaid和Medicare第二部分承保範圍的條件。這些回扣將基於我們將每月和季度向Medicare&Medicaid服務中心(CMS)報告的價格數據。如果我們意識到我們之前提交的MDRP不正確或由於重新計算定價數據而發生更改，我們將被要求在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。這種重述和重新計算增加了我們遵守管理MDRP和下面討論的340B計劃的法律法規的成本。根據IRA，我們在MDRP下報告的某些數字也將用於計算因價格上漲超過通脹而引發的聯邦醫療保險D部分下的回扣。如果我們未能及時提供信息或被發現故意提交
如果向CMS提供虛假信息，我們可能會受到民事罰款和其他制裁，包括終止MDRP。
聯邦法律要求參加MDRP的任何公司也要參加公共衞生服務法的340B藥品定價折扣計劃(340B計劃)，以便製造商的藥品有資格享受聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分的保險。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求我們同意向法定定義的保險實體收取在門診使用時不超過340B的保險藥品的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及某些小型鄉村醫院和為低收入患者提供不成比例服務的醫院。對於四種符合條件的醫院類型，某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第526條指定為“孤兒藥物”的藥物不受最高價格要求的限制。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於我們根據MDRP報告的定價數據和根據MDRP計算的承保門診藥物的回扣金額。一般來説，受醫療補助價格報告和返點責任約束的產品也受340B最高價格要求的約束。我們必須每季度向HRSA報告340B的最高價格，HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體和州醫療補助計劃。HRSA已經敲定了關於340B最高價格的計算和對明知和故意向承保實體收取340B合格藥品過高費用的製造商實施民事罰款的規定。HRSA還最終確定了一項行政糾紛解決程序，通過該程序，340B所涵蓋的實體可以就多收費用向參與的製造商提出索賠。南卡羅來納州地區法院最近的一項裁決，Genesis Health Care，Inc.訴Becera案發現HRSA對適用於340B計劃的“患者”的定義過於寬泛，可能會導致覆蓋的實體擴大被認為有資格接受通過340B計劃購買的藥物的個人數量，從而導致以折扣的340B最高價格購買的藥物數量增加。此外，可能會提出立法，如果獲得通過，將進一步擴大340B計劃，例如增加更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意在住院環境中使用藥品時提供340B的折扣定價。
為了使產品有資格獲得聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃的覆蓋範圍，並被某些聯邦機構和受贈人購買，我們還必須參加退伍軍人事務部聯邦供應時間表(FSS)定價計劃。作為參與者，我們必須在FSS合同上列出我們的承保(創新者和授權仿製藥)藥物，並且當這些機構從FSS合同或倉庫合同購買時，向退伍軍人事務部、國防部、公共衞生服務和海岸警衞隊收取不超過聯邦最高價格(FCP)的費用。FCP是基於非聯邦平均製造商價格數據計算的，我們被要求每季度和每年提交這些數據。此外，由於我們的產品在零售和專業藥房提供，我們必須根據Tricare零售退款計劃向Tricare零售網絡藥店向Tricare受益人分發處方，向國防部提供回扣。如果參與FSS計劃的製造商未能及時提供信息或被發現故意提交虛假信息，該製造商可能會受到民事罰款。
個別州繼續考慮並已經頒佈立法，以限制醫療成本的增長，包括處方藥和聯合產品的成本。一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法，這可能會阻止或限制我們以特定的費率或頻率進行價格上漲的能力。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和採取此類漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本信息，以及新產品通知和報告。此類立法可以限制某些藥品的價格或付款，一些州被授權對未及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息或未能遵守藥品價格透明度要求的製造商實施民事罰款或採取其他執法機制。如果我們被發現違反了州法律的要求，我們可能會受到懲罰或其他執法機制，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構和法院的解釋。我們可能要對與我們提交的定價數據相關的錯誤負責。如果我們被發現故意向Medicaid計劃或FSS定價計劃提交虛假的定價數據，或未能及時提交定價數據，我們可能會受到鉅額民事罰款。這種失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們將參與MDRP。如果CMS終止我們的返點協議，我們的產品可能不再有資格享受聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分的保險。不能保證我們提交的內容不會被發現不完整或不正確。
努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務削減或重組。此外，上述要求和處罰可能會影響我們有利可圖地銷售任何獲得市場批准的產品的能力。
癌症治療方法的快速技術發展以及與其他形式的癌症治療的競爭可能會影響我們實現有意義的收入或利潤的能力。
癌症治療行業的競爭非常激烈。使用我們的技術製造的產品將與所有形式的癌症治療競爭，這些治療方法是外科手術切除的“黃金標準”治療的替代品。我們的許多競爭對手在進行臨牀試驗和獲得監管批准方面擁有更多的資源和豐富的經驗。如果這些競爭對手開發更有效、更實惠的產品，或者如果治療方法實現更早的產品開發，我們的收入或盈利能力將大幅下降。
關鍵人員的流失可能會對我們的業務造成不利影響。
失去我們的任何關鍵成員可能會推遲我們開發技術、進行臨牀前研究、進行臨牀研究、獲得FDA批准或將使用我們的技術的產品商業化的能力，並最終推遲我們創造收入和利潤的能力。對有經驗的人才的競爭非常激烈。如果我們不能留住現有人員或吸引更多有經驗的人員，我們的競爭能力可能會受到不利影響。
我們依賴首席執行官Lewis H.為了我們未來的生意成功。Bender先生的服務損失可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。如果發生這種情況，在我們找到另一個人擔任我們的首席執行官之前，我們的業務可能會暫停。在這種情況下，您可能會失去全部投資。
與專利、商業祕密和所有權相關的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們獲得專利、維護商業祕密保護、在不侵犯第三方專有權的情況下運營以及在專利保護到期之前將我們的技術商業化的能力。
我們有三項美國專利和一項正在申請的美國專利。我們擁有12項外國專利，其中包括一項歐洲專利，在27個國家得到了驗證。我們有四個待處理的外國專利申請。我們擁有註冊商標和專有技術。雖然我們擁有涵蓋物質組成、用途和方法的專利和專利申請，但只有15項專利被授予。由於專利申請過程的不確定性，我們不能保證我們的未決專利申請或任何未來的申請將導致專利的頒發。即使我們成功地獲得了更多的美國專利和其他國家的新專利，我們也不能保證我們的專利會在後來受到質疑時得到維護，或者會提供重要的保護或商業優勢。例如，考慮到東歐的不確定局勢，我們不能保證我們的俄羅斯專利不會丟失，因為在未來幾年，如果沒有國際制裁的風險，可能無法支付維持專利所需的費用。由於將新的醫療藥物和設備推向市場所需的時間和費用，醫療保健行業傳統上非常重視重要的新技術的專利和商業祕密保護。其他方可能會質疑我們的專利、專利要求或授權給我們的專利申請，或者可能圍繞我們已獲得專利、授權或開發的技術進行設計。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請日起20年。各種擴展，如專利期限
專利權的有效期及其所提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期屆滿，我們也可能面臨競爭產品（包括生物仿製藥）的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年哈奇—韋克斯曼修正案的藥品價格競爭和專利期限恢復行動獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利期屆滿後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。
醫療藥品/器械行業的公司可能會利用知識產權侵權訴訟來獲得競爭優勢。
在美國，最近幾年提交的專利申請的保密期為18個月，而較早的申請在專利發佈之前不會公開。因此，即使在使用我們技術的產品推向市場後，也不能保證我們能夠避免專利侵權索賠，無論這些索賠最終被認為是有價值的。可能有必要提起訴訟，以強制執行向我們頒發或轉讓的任何專利，或確定第三方專有權的範圍和有效性。訴訟可能代價高昂，可能會分散我們對業務的注意力。不能保證我們在任何這樣的訴訟中都會得到有利的結果。如果第三方聲稱我們侵犯了其專利，可能會發生以下任何一種情況：
•如果法院裁定我們的候選產品侵犯了競爭對手的專利，我們可能會對過去的侵權行為承擔重大損害賠償責任；
•法院可能禁止我們在沒有專利持有者許可的情況下銷售或許可我們的候選產品，這些許可可能不是以商業上可接受的條款或根本不能獲得的，或者可能要求我們為我們的專利支付鉅額使用費或授予交叉許可；以及
•我們可能不得不重新設計我們的候選產品，以便它不會侵犯他人的專利權，而這可能是不可能的，或者可能需要大量資金或時間。
如果第三方侵犯了我們的知識產權，我們可能因為我們的資源有限而無法行使我們的權利。
使用我們有限的資金來強制執行或捍衞我們的知識產權，或針對指控侵犯第三方專有權的法律程序進行辯護，也可能對我們的財務狀況產生不利影響。如果其他人就我們已經有未決申請的發明提交專利申請，我們可能會被迫參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先順序，這也可能代價高昂，並可能轉移我們對業務的注意力。 由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在任何產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而削弱該專利的任何優勢。並非我們在美國的所有專利權都將擁有在歐洲或其他外國司法管轄區有效的相應專利權。
類似的考慮將適用於我們可能起訴專利申請、可能獲得專利或可能決定不尋求與我們的技術相關的專利保護的任何其他國家/地區。外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的知識產權。
我們通過與員工、顧問和其他各方簽訂保密協議，在一定程度上保護我們的商業祕密和專有知識。然而，某些與我們有業務關係的顧問、顧問和第三方，以及我們在某些情況下已經或將向其披露商業祕密和其他專有知識的人，也可能向醫療器械行業的其他方提供服務，包括正在開發競爭產品的公司、大學和研究機構。
此外，一些員工最終可能會在我們的競爭對手中找到工作，並被競爭對手聘用。我們不能保證與我們簽訂保密協議的顧問、員工和其他第三方不會因不當使用或披露我們的商業祕密或其他專有知識而違反此類協議的條款，也不能保證我們會就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。
商業祕密保護並不妨礙技術或專有信息的獨立發現或使用。
競爭對手可以獨立複製或部分複製或超過我們的技術。如果我們不能成功地對我們的技術保密，與我們的技術相關的商業祕密保護或專有技術的喪失將嚴重削弱我們將候選產品商業化的能力，我們的價值和運營結果也將受到損害。類似的考慮也適用於我們獲得批准的任何其他外國國家。由於我們在一些國家還沒有使用我們技術的產品的有效頒發專利，我們在這些國家成功地將我們的技術商業化的能力可能會受到損害。
產品責任相關風險
我們可能成為產品責任索賠或產品召回的對象，並且我們可能無法維持足以覆蓋潛在責任的保險。
我們的業務使我們或未來可能面臨潛在的責任風險，這些風險可能來自使用我們技術的產品的測試、製造、營銷、銷售和使用。此外，由於使用新技術的某些產品旨在用於癌症患者，因此使用我們的系統治療的患者的死亡風險增加，這可能會增加產品責任訴訟的風險。我們可能會受到針對我們的索賠，即使傷害是由於他人的行為造成的。例如，如果在患者身上使用我們的候選產品的醫務人員沒有經過適當的培訓或在使用我們的候選產品時疏忽，患者可能會因使用我們的候選產品而受傷，這可能會使我們受到索賠。如果提出這樣的索賠，即使我們勝訴，我們也很可能會招致大量的法律和相關費用。無論索賠是否成功，都可能導致臨牀試驗的延遲，並導致醫生背書的損失、負面宣傳和/或限制我們營銷和銷售該系統的能力，從而導致收入損失。此外，我們可能需要召回不符合批准規格的產品，這也會導致負面宣傳，以及與召回相關的成本和收入損失。成功的產品責任索賠或產品召回將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。我們目前承保產品責任和臨牀試驗保險，但可能不足以覆蓋一筆或多筆大額索賠。
與我們的證券相關的風險
我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，以及1934年修訂後的“證券交易法”中定義的“較小的報告公司”，我們將能夠利用適用於新興成長型公司和較小報告公司的信息披露要求的降低，這可能會降低我們的證券對投資者的吸引力，並對我們證券的市場價格產生不利影響。
我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年底的“創業啟動法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(JOBS Act)所定義的那樣。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)財政年度的最後一天，我們的年度總收入達到或超過10.7億美元；(Ii)在我們IPO完成五週年後的財政年度的最後一天；(Iii)在過去三個五年中我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會的規則，我們被視為大型加速申報公司的日期，這意味着我們持有的普通股的市值
截至前一年6月30日，附屬公司超過7億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：
•未被要求遵守2002年頒佈的《薩班斯-奧克斯利法案》第404節或第404節的審計師認證要求；
•未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司的任何要求或提供有關審計和財務報表的補充信息的審計師報告的補充；
•除任何規定的未經審計的中期財務報表外，僅提供兩年的已審計財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析”的披露；
•減少有關高管薪酬的披露義務；以及
•免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未批准的任何金降落傘支付的要求。在這份報告中，我們沒有包括所有與高管薪酬相關的信息，如果我們不是一家新興的成長型公司，就需要這些信息。
我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們在本報告中利用了減少的報告負擔。特別是，我們只提供了兩年的經審計財務報表，沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的證券吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的證券吸引力下降，我們的證券交易市場可能會變得不那麼活躍，我們證券的價格可能會更加波動。
此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。在我們仍是一家新興成長型公司期間，我們已選擇將延長的過渡期用於新的或修訂的會計準則；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。
我們也是《交易所法案》中定義的一家“規模較小的報告公司”。即使我們不再具備新興成長型公司的資格，我們仍可能繼續是一家規模較小的報告公司。在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入超過1億美元，以及我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元后，我們可能會利用某些可供較小報告公司使用的大規模披露，直到下一財年。
只要我們符合“新興成長型公司”或“較小的報告公司”的資格，我們就可以選擇不向您提供某些信息，包括某些財務信息和某些關於我們高管薪酬的信息，否則我們將被要求在提交給美國證券交易委員會的文件中提供這些信息，這可能會使投資者和證券分析師更難評估我們的公司。此外，如上所述，只要我們符合“新興成長型公司”的資格，我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求就我們的財務報告內部控制的有效性提供一份證明報告，這可能會增加我們的財務報告內部控制的重大弱點或重大缺陷未被發現的風險。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而覺得我們的證券不那麼有吸引力。如果一些投資者因此發現我們的證券吸引力下降，我們的證券交易市場可能會變得不那麼活躍，我們證券的價格可能會更加波動，可能會下降。
我們的管理層和主要股東仍將受到重大影響，這可能會推遲或阻止控制權的變更，或導致我們採取與股東意圖相沖突的行動。
我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司的現有持有量總計約佔我們已發行普通股的約47.9%。我們的總裁兼首席執行官實益擁有我們已發行普通股的約16.1%。如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事和任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產。
這些股東可能對其普通股擁有不同於其他投資者的利益。投票權集中在這些股東中可能會對我們普通股的價格產生不利影響。
我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。
我們的股票價格可能會波動。股票市場總體上，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動。由於我們的虧損歷史以及各種因素，其中許多是我們無法控制的，可能很難預測，我們的季度和年度經營業績未來可能會出現重大波動。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。
此外，由於與我們的經營業績或前景無關的原因，我們普通股的投資者可能會經歷他們的股票價值的大幅下降，並可能損失他們的部分或全部投資。我們普通股的價格可能會因一系列因素而大幅波動，包括本報告其他部分描述的因素和其他因素，如：
•我們的經營業績和競爭對手的業績參差不齊；
•本公司季度或年度經營業績的實際或預期波動；
•證券分析師發表關於我們或我們的競爭對手或我們的行業的研究報告；
•我們、我們的競爭對手或我們的供應商宣佈重大合同、收購、聯合營銷關係、合資企業或資本承諾；
•我們或我們的競爭對手未能達到我們或我們的競爭對手可能給予市場的分析師的預測或指引；
•關鍵人員的增減；
•我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；
•通過影響我們或本行業的立法或其他監管發展；
•新聞界或投資界的投機行為；
•會計原則的變化；
•恐怖主義行為、戰爭行為或大範圍內亂時期；
•自然災害和其他災害；以及
•總的市場和經濟條件的變化。
由於這種波動性，您可能無法以或高於您的購買價格出售您的普通股。
我們的現有股東在公開市場上出售相當數量的普通股可能會導致我們的股價下跌。
截至2024年3月2日，我們共有13，709，377股普通股流通在外。如果我們現有的股東在公開市場上出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下跌。
我們的管理層在使用現金及現金等價物以及投資方面將擁有廣泛的酌情權，可能不會有效使用該等所得款項，這可能會影響我們的經營業績並導致我們的股價下跌。
我們在運用現金及現金等價物及投資方面將擁有相當大的酌情權。我們打算使用現金和現金等價物以及投資來資助發現和臨牀開發工作，以及進一步擴大我們的生產平臺和能力，發展我們的基礎設施以支持我們的生產線，並資助新的和正在進行的研究活動，營運資金和其他一般企業用途，其中可能包括為僱用額外的人員提供資金。資本支出和作為上市公司運營的成本。因此，投資者將依賴管理層的判斷，只有有限的信息，我們的具體意圖，
使用我們的現金及現金等價物以及投資的淨收益餘額。我們可能會將現金及現金等價物及投資用於不會為股東帶來重大回報或任何回報的用途。此外，在使用前，我們可能會以不會產生收入或失去價值的方式投資我們的現金及現金等價物及投資。
我們預計在可預見的未來不會派發股息。
我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付股息。因此，在沒有收購交易的情況下，實現投資回報的唯一途徑可能是讓投資者出售股票，但投資者何時能夠這樣做是未知的。
我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止可能有利於股東價值的收購努力。
我們的修訂和重述的公司註冊證書、第二次修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會使第三方更難收購我們，即使這樣做可能對我們的股東有利。這些條款包括分類董事會和對股東行動的限制。此外，我們的董事會有權在未經股東批准的情況下發行優先股，這些優先股可能被用來稀釋潛在的敵意收購方。我們的公司註冊證書還對我們與持有15.0%或以上的已發行普通股的任何持有人之間的合併和其他業務合併施加了一些限制。因此，由於這些保護措施，您可能會失去以高於現行市價的價格出售您的股票的能力，並且股東改變我們方向或管理層的努力可能會失敗。見本年報“證券描述”一節。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法院：
•代表我們提出的任何派生索賠或訴訟理由；
•本公司任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員因違反受託責任而對本公司或本公司股東提出的任何索賠或訴訟理由；
•因或根據特拉華州普通公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們第二次修訂和重述的章程（每個章程可能不時修訂）的任何條款而對我們或我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出的任何索賠或訴訟原因；
•尋求解釋、應用、執行或確定我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的第二修訂和重述的章程（每個章程可能不時修訂，包括其項下的任何權利、義務或補救措施）的有效性的任何索賠或訴訟原因；
•特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；以及
•任何針對我們或我們的任何現任或前任董事、官員或其他受內部事務原則管轄的員工的索賠或訴訟理由。
這一規定不適用於為執行證券法、交易法或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，除非我們書面同意在法律允許的最大範圍內選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的一項或多項訴訟因由的任何投訴的獨家論壇，包括針對該等投訴的任何被告所主張的所有訴訟因由。
為免生疑問，本規定旨在使我們、我們的高級管理人員和董事、引起此類投訴的任何要約的承銷商以及其專業授權該人或實體所作聲明的任何其他專業實體受益，並可由其執行，並已準備或認證要約相關文件的任何部分。然而，這些法院選擇條款可能會限制股東在一個案件中提出索賠的能力，
它認為有利於與我們或我們的董事、管理人員或其他員工發生糾紛的司法論壇。此外，這些法院選擇條款可能會增加股東提出這種索賠的費用，並可能阻止他們這樣做。
雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用。例如，特拉華州衡平法院最近裁定，美利堅合眾國聯邦地區法院關於解決根據《證券法》提出的訴因的任何申訴的專屬論壇條款不能強制執行。我們注意到，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。
我們的董事會可以在未經投資者同意的情況下增發普通股或一種新的優先股，稀釋現有股東的股權頭寸。
未來，我們預計需要額外資金，我們可能會通過授權和發行額外的普通股或優先股證券獲得。根據我們的公司註冊證書授權額外的股份，無需所有投資者的贊成票即可進行。任何額外的股票發行都可能稀釋我們現有股東的股權狀況。優先股股份的未來發行將導致我們的普通股股份受該等優先股的某些優先權，包括在普通股股份之前參與本公司任何出售或清算的收益的權利。
我們的淨經營虧損結轉可能無法在未來使用。
截至2023年12月31日，該公司在聯邦和康涅狄格州淨經營虧損（“NOL”）結轉中均有3200萬美元。《國內税收法》（“IRC”）包含了在發生IRC第382條所定義的重大所有權變動後使用淨經營虧損結轉的限制。如果根據IRC第382條，此類融資被確定為所有權的變更，則此類經營虧損結轉的利用可能會受到限制。本公司尚未根據守則第382條完成分析。
上述選定的風險因素清單並不是投資我們股票所固有的所有物質風險的完整清單。我們敦促您仔細考慮這些風險以及其他風險，這些風險是早期風險投資和其他類似性質的投資所常見的。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
風險管理和戰略
本公司是一家後期臨牀生物技術公司，致力於在局部減癌領域應用科學領導力，以實現抗癌免疫激活。目前，管理層尚未採用正式的網絡安全風險管理計劃或流程來評估網絡安全風險。管理層持續評估網絡安全威脅的重大風險，包括任何潛在的未經授權訪問或發生或通過公司信息系統進行的事件，這些事件可能對信息系統或其中任何信息的機密性、完整性或可用性造成不利影響。為此，本公司利用外包信息技術顧問實施旨在減少、應對和監測網絡安全威脅和漏洞的系統和程序。外包信息技術顧問對我們所有現有系統進行主動修補和監控，並已實施本公司認為適合我們規模、增長階段和財務狀況的公司的系統和程序，以減輕網絡安全風險。此外，本公司為網絡事件提供保險，其認為適用於我們這樣規模、發展階段和財務狀況的公司。
截至10—K表格的年度報告日期，本公司並不知悉任何網絡安全威脅，包括由於任何先前的網絡安全事件，已對本公司造成重大影響，包括本公司的業務策略，經營業績或財務狀況。
治理
管理層負責日常管理我們面臨的風險，而董事會則負責監督風險管理，包括網絡安全威脅的重大風險。本公司董事會在其風險監督角色中，有責任確保管理層設計和實施的風險管理流程是適當的，並按設計運作。董事會已授權董事會審核委員會負責監管信息技術（包括網絡安全）風險。總體而言，本公司尋求通過跨職能方法解決網絡安全風險，該方法側重於通過識別、預防和減輕網絡安全威脅並在發生網絡安全事件時有效應對其收集和存儲的信息的機密性、完整性和可用性。
項目2.財產
2017年1月，本公司就位於康涅狄格州韋斯特波特約2，500平方英尺的辦公空間訂立租約，其後該租約被延長並增加至約4，000平方英尺。於二零二三年六月，Westport租約終止。
2023年7月，本公司在康涅狄格州謝爾頓簽署了一份為期5. 5年的租賃約2，700平方英尺的辦公空間。最初的每月基本租金在頭六個月為零，其後六個月為每月2，910美元，最後十二個月逐漸增加到每月3，275美元。租賃開始日期為二零二三年九月一日。公司還按比例支付公共區域維護、房地產税和保險，這些費用被視為非租賃部分，並按月記錄為可變設施成本。如果本公司在30月底前提供書面通知，則可在36個月後一次性取消謝爾頓租約。
項目3.法律訴訟
沒有。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息和持有者
我們的普通股目前在納斯達克上市，代碼為“INTS”。2024年3月7日，納斯達克公佈的我們普通股的收盤價，每股5.58美元，我們有大約44個普通股的記錄保持者。記錄保持者的數量是確定的，從我們的轉讓代理人的記錄中，不包括以各種證券經紀人、交易商和註冊結算機構名義持有的普通股的實益擁有人。大陸股票轉讓和信託公司是我們普通股的轉讓代理和登記處。
股利政策
迄今為止，我們還沒有支付任何現金股息。我們可能會保留未來盈利（如有）用於未來經營、擴張及償還債務，目前並無計劃於可見將來支付現金股息。日後宣派及派付股息的任何決定將由董事會酌情決定，並視乎（其中包括）我們的經營業績、財務狀況、現金需求、合約限制及董事會可能認為相關的其他因素而定。此外，我們派付股息的能力可能會受到我們或我們附屬公司產生的任何未來未償還債務的契諾所限制。我們預計在可預見的將來不會向普通股持有人宣佈任何現金股息。
未登記的股權證券銷售和收益的使用
於二零二三年三月十六日，本公司與一名持有人訂立本金總額為50，000元的可換股債務協議。未償還本金餘額連同於本公司首次公開募股完成時按相當於本公司首次公開募股價格70%的換股價轉換的票據的未付及應計利息，合共為14，696股普通股。
於2023年3月30日，本公司與一名持有人就本金總額155，000元訂立可換股債務協議。未償還本金餘額連同於本公司首次公開募股完成時按相當於本公司首次公開募股70%的換股價轉換的票據的未付及應計利息，合共為45，389股普通股。
於二零二三年四月一日，本公司與其業主訂立可換股債務協議，本金總額為12，552元。未償還本金餘額連同票據的未付及應計利息已於本公司首次公開發售開始時按相當於其首次公開發售價70%的換股價轉換，合共3，631股普通股。
於2023年5月11日，本公司與一名持有人就本金總額25，000元訂立可換股債務協議。未償還本金餘額連同票據的未付及應計利息已於本公司首次公開發售開始時按相當於其首次公開發售價70%的換股價轉換，合共為7，228股普通股。
於二零二三年八月，本公司於（i）一名顧問以行使價2. 00美元購買普通股股份之12，500份認股權證及（ii）一名顧問以行使價2. 00美元購買普通股股份之12，500份購股權獲行使後收到所得款項總額50，000美元。
於二零二三年十月，本公司向本公司三名顧問授出合共116，000份認股權證（“顧問認股權證”）以購買其普通股股份，作為彼等向本公司提供服務的代價。顧問認股權證的有效期為授出日期起計十年，行使價為6. 13美元。顧問認股權證的歸屬時間表如下：（i）三名顧問中的兩名已於授出日期即時歸屬4，000份顧問認股權證及（ii）三名顧問各自將於授出日期起一個月起按相等每月分期歸屬36，000份顧問認股權證。
上述證券是根據1933年證券法（經修訂）或任何州證券法在不涉及公開發行的交易中未經登記而發行的，賣方代表其為認可投資者。我們依據的是第4（a）（2）條規定的1933年證券法的註冊要求被排除在外。
2023年6月29日，我們的S—1表格登記聲明（經修訂）（文件編號333—260565）宣佈與我們的首次公開募股有關，據此，我們共出售了3，900，000股普通股給
基準公司，有限責任公司，作為承銷商的代表（“代表”），以每股5.00美元的公開發行價，總收益為19，500，000美元。 2023年7月10日，我們向代表出售了額外的585，000股普通股，與其以每股5.00美元的公開發行價全部行使其超額配售權有關，額外的總收益為2，925，000美元。本公司首次公開募股所得款項淨額主要用於（i）啟動及進行與治療相關的研究，（ii）進行臨牀試驗及營運，（iii）開發其候選產品，及（iv）為其營運資金及一般企業活動提供資金。
發行人購買股票證券
沒有。
第六項。[已保留]
不適用，保留。
項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析
以下對我們財務狀況和經營業績的討論和分析應與我們的財務報表和本年報其他地方的相關附註一併閲讀，表格10—K。本討論和分析中包含的部分信息，或本年度報告中其他地方闡述的10—K表格，包括有關我們業務和融資需求的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，並應與本年報表格10—K討論可能導致實際結果與以下討論和分析中所述或隱含的前瞻性陳述中的結果有重大差異的重要因素。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中的預期結果存在重大差異，原因包括下文和本年報其他部分以及我們提交給美國證券交易委員會的其他報告中的討論，特別是“風險因素”項下的報告。
概述
Intensive Therapeutics，Inc.是一家後期臨牀生物技術公司，熱情地致力於在局部癌症減少領域應用科學領導力，從而實現抗癌免疫激活。我們的新方法涉及直接向腫瘤注射一種由我們的DfuseRx創建的獨特產品，SM探索平臺。
IT治療，或設計用於在腫瘤內包含藥物而不擴散到身體其他部位的治療，自從發現化療藥物以來一直是臨牀醫生的目標。IT治療方法面臨的挑戰是腫瘤的親脂性、高脂肪、緻密和加壓微環境與水性產品不相容且不吸收水性產品。我們認為，這種藥物遞送挑戰限制了先前和當前IT治療的有效性，其中包括在沒有充分考慮腫瘤環境的情況下將水性藥物注射到腫瘤中（無論藥物的機制或方法，即刺激炎症反應或努力吸引免疫細胞進入敵對的活腫瘤）。因此，對於開發用於實體瘤的直接IT療法，其提供高的局部殺傷效力以及無毒的全身抗癌作用，仍然存在持續未滿足的需求。我們相信，我們已經創造出了一種具有必要化學成分的候選產品，以克服這種本地交付挑戰。有證據表明，我們的候選藥物實現的腫瘤殺傷機制也導致某些癌症中的全身免疫激活和T細胞庫擴增。
我們的平臺創造了由活性抗癌劑和兩親性分子組成的專利抗癌候選產品。兩親性分子有兩種截然不同的成分：一部分溶於水，另一部分溶於脂肪或油。當兩親性化合物與化療等治療劑混合時，這些試劑也會溶於脂肪和水。我們的候選產品包括由強效抗癌藥物與這些兩親性試劑混合而成的新配方。
我們的主要候選產品INT 230—6主要由三個組分組成：（i）順鉑，一種經證實的抗癌細胞毒性劑；（ii）硫酸長春鹼，也是一種經證實的抗癌細胞毒性劑；和（iii）SHAO，它使兩種細胞毒性劑在直接瘤內注射後分散通過腫瘤並擴散到癌細胞中。將這三種組分以固定比例混合併合併到一個小瓶中。 順鉑和硫酸長春鹼均為仿製藥，可在商業上批量購買。 FDA已經批准這兩種藥物作為幾種癌症的靜脈注射劑。順鉑於1978年首次被批准用於****癌，也被批准用於卵巢癌和膀胱癌。該藥物還廣泛用於其他幾種癌症，包括胰腺癌和膽管癌。長春鹼
硫酸鹽在1965年首次獲得批准，並且還被批准用於廣泛性霍奇金病、淋巴細胞性淋巴瘤、晚期****癌和某些類型的肉瘤。該藥物也用於乳腺癌和肺癌。
2017年，我們在美國根據FDA授權的IND和加拿大根據加拿大衞生部批准的CTA啟動了臨牀研究IT—01。研究IT—01檢測了INT230—6在難治性或轉移性癌症患者中的安全性和療效，並在三個組中招募了110名患者：（i）INT230—6作為單藥治療，（ii）INT230—6聯合Merck's Keytruda ®（派姆單抗），和（iii）INT230—6聯合BMS Yertia ®（伊匹單抗）。我們於2022年6月完成IT—01入組，2023年2月鎖定IT—01數據庫，2023年9月完成臨牀研究報告。我們已於二零二三年第四季度向合作伙伴交付有關合並的報告及其他資料。
2021年，我們啟動了INVINCIBLE 2研究。該研究入組了91名受試者，數據庫於2023年11月鎖定。關鍵終點是與不治療（當前SOC）或生理鹽水注射相比，INT 230—6是否可以減少患者的癌症。在侵襲性癌症形式中，癌症前期的顯著減少已被證明與延遲疾病復發相關。INVINCIBLE 2研究的其他終點是瞭解在給定劑量下腫瘤中可達到的壞死百分比，特別是最長直徑大於2釐米的腫瘤，以及是否可誘導局部或全身抗癌免疫應答。INVINCIBLE 2研究表明，術前乳腺癌腫瘤從診斷到手術期間的高度壞死，一些患者的腫瘤壞死超過95%。INVINCIBLE 2研究的數據表明INT230—6具有良好的安全性特徵。腫瘤和血液中某些類型的免疫細胞（CD 4+和NK T細胞）的增加也顯示。 T細胞庫相對於對照組也有所增加。
在2024年年中，我們打算在某些轉移性軟組織肉瘤亞型中啟動INVINCIBLE—3研究。我們計劃入組333名患者，終點為總生存期。
2024年年中，我們計劃啟動IT—04。IT—04研究II期部分的終點是聯合給藥與單藥SOC相比病理學完全緩解率的變化。我們預計在2024年年中啟動IT—04研究的II期部分，這將為IT—04研究的III期部分提供數據。
我們還成功開發了三種INT230—6組分的III期質量分析方法，併成功生產了大規模批次INT230—6。在2023年第四季度與FDA的一次會議上，我們就CMC的三種關鍵成分和INT230—6的第三階段和產品註冊達成了一致。如果我們成功地執行了商定的計劃，那麼NDA的CMC部分應該是FDA接受的產品批准和註冊（取決於最終NDA審查）。
自2012年成立以來，我們的業務包括業務規劃、招聘人員、籌集資金、建立我們的知識產權組合，以及對我們的候選產品進行研究和開發。我們自成立以來一直出現淨虧損，隨着我們繼續進行研發活動，預計未來還將出現淨虧損。到目前為止，我們主要通過出售普通股、優先股和可轉換票據的淨收益收到約5450萬美元的現金來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有約860萬美元的現金和現金等價物，外加約620萬美元的美國國債投資。自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了1050萬美元和760萬美元的淨虧損。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別約為5050萬美元和3870萬美元。我們預計未來幾年將產生鉅額費用和運營虧損。見下文“資金要求”。
我們預計，隨着我們繼續：
•啟動肉瘤和/或乳腺癌的第三階段計劃；
•為我們的候選產品和增強劑分子增加GMP批次的製造成本；
•為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准；
•增聘人員；
•擴大我們的運營、財務和管理系統；
•投資於保護我們現有和新的知識產權的措施；以及
•建立銷售、市場營銷、醫療事務和分銷基礎設施，以商業化我們可能獲得市場批准並打算商業化的任何候選產品。
我們最終創造收入以實現盈利的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的開發、批准和隨後的商業化。如果我們不能盈利或無法維持，
如果我們無法持續盈利，那麼我們可能無法在計劃水平上繼續運營，並被迫減少或終止運營。
因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成這樣的協議，我們將不得不大幅推遲、減少或取消我們一個或多個候選產品的開發和商業化。
經營成果的構成部分
收入
迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，且我們預期在可見將來不會從產品銷售中產生任何收入。我們尚未從我們的技術或候選產品的授權產生任何收入。如果我們的任何候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，那麼我們將來可能會從產品銷售或授權中產生收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的任何候選產品的商業化、授權或銷售中獲得收入。我們的任何候選產品可能永遠無法獲得監管部門的批准。
研究和開發費用
薪金和福利
薪金及福利包括與薪酬相關的開支，例如從事研發職能的僱員的薪金及相關福利。
臨牀試驗費用
臨牀試驗費用包括就我們候選產品（包括CRO）的臨牀開發向第三方支付的費用，以及患者護理臨牀試驗產生的費用。
代工製造
合同製造包括：
•生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的產品，包括向CMO支付費用；
•新型增強劑化合物的製造；
•GMP候選產品的生產和標籤；
•GMP批次的產品候選穩定性測試；以及
•其他成本，如運輸、儲存和分析測試。
諮詢
與參與研究的非員工相關的科學諮詢成本，包括統計分析、臨牀試驗操作、產品製造技術開發以及與可能影響我們的臨牀前或臨牀研究的腫瘤學和化學問題相關的互聯網研究。
基於股票的薪酬
基於股票的薪酬是與授予員工的股票期權和授予從事研發職能的獨立顧問的認股權證有關的費用。
一般和行政費用
薪金和福利
工資和福利包括與員工有關的費用，如從事籌資、管理和企業行政職能的員工的工資和相關福利。
律師費
法律費用包括與外部律師事務所的公司費用、專利費用和商標費。
會計費
會計費用主要包括我們的獨立審計師為我們的年度審計、季度審查和與證券交易委員會提交的服務相關的成本，以及所得税申報單的準備成本和我們會計系統的維護成本。
諮詢
諮詢是由非僱員為一般和行政任務提供的服務。這包括人力資源、財務、投資者關係、董事會薪酬和互聯網支持。
保險
保險包括董事和高級管理人員保險、工人補償保險、產品責任保險、商業保險、僱員和網絡責任保險。
其他
其他一般和行政費用包括設施費用、辦公室用品、計算機相關費用、公共關係費用、招聘費用和會議費用。
基於股票的薪酬
基於股票的薪酬是與授予我們員工和董事會成員的股票期權以及授予我們在一般和行政方面工作的獨立顧問的認股權證相關的費用。
其他收入和支出
我們從現金餘額和美國國債投資中賺取了利息收入。
截至2023年6月29日，我們的可轉換票據發生了利息支出。應計利息在首次公開募股開始時轉換為普通股。
我們在前幾個納税年度積累了聯邦研發税收抵免，這些抵免可以通過退還本財年繳納的社會保障税來收回。
經營成果
下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度的運營結果(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 變化 |
| 2023 | | 2022 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 4,786 | | | $ | 5,132 | | | $ | (346) | |
| 一般和行政 | 3,533 | | | 2,418 | | | 1,115 | |
| 總運營費用 | 8,319 | | | 7,550 | | | 769 | |
| 運營虧損 | (8,319) | | | (7,550) | | | (769) | |
| 利息收入 | 324 | | | 2 | | | 322 | |
| 利息支出 | (305) | | | (82) | | | (223) | |
| 債務清償損失 | (2,262) | | | - | | | (2,262) | |
| 其他 | 24 | | | 48 | | | (24) | |
| 淨虧損 | $ | (10,538) | | | $ | (7,582) | | | $ | (2,956) | |
| 優先股視為股息 | (1,324) | | | - | | | (1,324) | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | $ | (11,862) | | | $ | (7,582) | | | $ | (4,280) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 變化 |
| 2023 | | 2022 | |
| 研發費用： | | | | | |
| 與薪金和福利有關的成本 | $ | 896 | | | $ | 1,180 | | | $ | (284) | |
| 臨牀試驗費用 | 1,987 | | | 2,838 | | | (851) | |
| 代工製造 | 922 | | | 98 | | | 824 | |
| 諮詢 | 267 | | | 213 | | | 54 | |
| 基於股票的薪酬 | 714 | | | 803 | | | (89) | |
| $ | 4,786 | | | $ | 5,132 | | | $ | (346) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 變化 |
| 2023 | | 2022 | |
| 一般和行政費用： | | | | | |
| 與薪金和福利有關的成本 | $ | 559 | | | $ | 340 | | | $ | 219 | |
| 律師費 | 424 | | | 623 | | | (199) | |
| 會計費 | 427 | | | 347 | | | 80 | |
| 諮詢 | 407 | | | 326 | | | 81 | |
| 保險 | 608 | | | 75 | | | 533 | |
| 其他 | 424 | | | 342 | | | 82 | |
| 基於股票的薪酬 | 684 | | | 365 | | | 319 | |
| $ | 3,533 | | | $ | 2,418 | | | $ | 1,115 | |
截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度比較
研發費用減少30萬美元或7%，主要由於以下原因：
•薪金及福利相關成本減少30萬美元，原因是四名研究員工於二零二二年及二零二三年離職，部分被二零二三年底兩名新聘員工及獎金增加所抵銷。
•我們IT—01研究的臨牀試驗費用減少了140萬美元，原因是這項研究的入組工作於2022年年中完成。 這一減少部分被與我們的3期肉瘤研究（IT—03）相關的前期工作的費用增加60萬美元部分抵消。
•由於2023年新生產批次INT230—6的成本，合同製造增加了80萬美元。
一般及行政開支增加110萬美元或46%，主要原因如下：
•薪金及福利相關成本增加20萬美元，原因是2023年第四季度薪金及花紅增加及新首席財務官聘用，以及股票薪酬開支增加30萬美元。
•保險費增加了50萬美元，原因是增加了董事和高級管理人員的保險費作為一家上市公司。
•由於我們於二零二三年年中完成首次公開募股，並轉型為上市公司，因此較高的會計費、諮詢及其他開支部分被較低的法律費所抵銷。
利息收入增加300萬元，乃由於二零二三年六月首次公開發售現金及投資結餘增加所賺取利息所致。 利息支出減少了20萬美元，原因是在我們首次公開募股時可換股票據轉換為普通股。此外，我們還在IPO時確認了230萬美元的債務轉換損失。
在我們首次公開募股時，確認了130萬美元的優先股視為股息，代表在觸發反稀釋條款時轉移給B系列和C系列優先股股東的價值。
流動性與資本資源
我們的財務報表是假設我們將繼續作為一個持續經營的。我們已產生經營虧損及負現金流量，令人對我們持續經營的能力產生重大懷疑。
自我們成立以來，我們沒有從產品銷售中產生任何收入，並已產生重大經營虧損。隨着我們推進候選產品的臨牀開發，我們預計在可預見的將來將繼續產生重大開支和經營虧損。我們預計，我們的研發以及一般和行政成本將繼續大幅增加，包括為候選產品進行臨牀試驗、發展我們的生產能力、建設和認證我們的生產設施以支持臨牀試驗和商業化，以及為我們的運營提供一般和行政支持，包括作為上市公司運營的相關成本。因此，我們將需要額外資本為我們的業務提供資金，我們可能會從額外的股權或債務融資、合作、許可安排或其他來源獲得。
我們主要通過創始人的初始投資、發行和出售可換股債券、私募股權融資以及首次公開募股為我們的業務提供資金，之後我們的普通股股份於2023年6月30日開始在納斯達克交易，代碼為“INTS”。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資約為1480萬美元。根據我們的現金、現金等價物和投資餘額，我們預計到2025年第一季度末，我們將有足夠的現金為當前的運營計劃提供資金。
下表彙總了所示期間業務活動和融資活動提供（用於）的現金淨額（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (7,205) | | | $ | (5,477) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (6,023) | | | — | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 20,472 | | | 2,250 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | $ | 7,244 | | | $ | (3,227) | |
經營活動
截至2023年12月31日止年度，我們用於經營活動的現金為720萬美元，包括（i）我們的淨虧損1050萬美元，經調整非現金支出400萬美元（包括230萬美元用於將可轉換票據轉換為普通股，140萬美元用於非現金股票補償），及（ii）營運資產及負債變動淨額60萬元。
截至2022年12月31日止年度，我們的經營活動所用現金為550萬美元，包括（i）我們的淨虧損760萬美元，經調整非現金開支130萬美元（包括非現金股票補償120萬美元），及（ii）經營資產及負債的淨變動80萬美元。
投資活動
截至2023年12月31日止年度，我們用於投資活動的現金總額約為6，000，000元，主要由於淨購買有價債務證券（扣除贖回有價債務證券）所致。
截至2022年12月31日止年度，投資活動並無提供現金或使用現金。
融資活動
截至2023年12月31日止年度，我們的融資活動提供的現金為20. 5百萬元，主要包括2023年首次公開發售所得款項淨額20. 2百萬元，以及首次公開發售前出售可換股票據所得款項淨額20. 2百萬元。
截至2022年12月31日止年度，我們的融資活動提供的現金為發行可換股票據2. 3百萬美元。
表外安排
截至2023年12月31日，我們並無任何資產負債表外安排。
季節性
我們的業務體驗具有有限的季節性。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些財務報表是根據美國公認的會計原則或美國公認會計原則編制的。我們財務報表和相關披露的準備要求我們做出影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用金額以及或有資產和負債披露的估計和假設。我們對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計可能在未來發生重大變化。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計值大不相同。
雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制財務報表所用的判斷和估計最為重要。
應計研究與開發費用
研發成本於產生時支銷。我們在提供服務但尚未開具發票時記錄預計CRO、CMO和患者護理成本，並將這些成本包括在資產負債表中的應計費用中，以及報表或運營中的研發費用中。
基於股權的薪酬
我們確認與向員工和董事會成員授予股票期權以及向非員工授予認股權證有關的補償成本，這些補償成本基於授予日獎勵的估計公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日期、公允價值和由此產生的基於股票的薪酬支出。基於股票的獎勵的授予日期公允價值是在必要的服務期內以直線基礎確認的，所需的服務期通常是各個獎勵的歸屬期間。沒收是按發生的情況計算的。
我們歷史上一直是一傢俬人公司，缺乏我們股票特定於公司的歷史和隱含波動性信息。因此，我們根據上市同行公司的歷史波動率來估計我們的預期股價波動率，並預計將繼續這樣做，直到我們擁有關於我們自己交易的股價波動性的足夠歷史數據。
就業法案會計選舉
我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年底的“創業啟動法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(JOBS Act)所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。
在遵守《就業法》規定的某些條件的前提下，如果作為一家“新興增長型公司”，我們選擇依賴此類豁免，我們可能不需要（除其他外）：（i）根據第404條提供關於我們財務報告內部控制系統的審計師認證報告，（ii）提供根據《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》可能要求的非新興增長型上市公司的所有薪酬披露，（iii）遵守PCAOB可能採納的關於強制性審計事務所輪換的任何要求，或對審計報告的補充提供有關審計和財務報表的額外信息（審計師討論和分析），及（iv）披露若干與行政人員薪酬有關的項目，例如行政人員薪酬與表現的相關性，以及行政總裁薪酬與業績的比較，僱員薪酬中位數。該等豁免將在完成首次公開募股後五年內適用，或直至我們不再是“新興增長型公司”為止，以較早者為準。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
不適用。
項目8.財務報表和補充數據
本項目所需的信息從本報告的F-1頁開始闡述，並以引用的方式併入本文。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序（該術語在1934年證券交易法（經修訂）下的規則13a—15（e）和15d—15（e）中定義，（“交易法”）旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息被記錄，處理，在SEC規則和表格規定的時間內彙總和報告，這些信息被積累並傳達給管理層，包括首席執行官、首席財務官和首席會計官，以便及時做出有關所需披露的決定。披露控制措施和程序，無論設計和運作如何完善，都只能為實現預期控制措施提供合理保證。
截至2023年12月31日，我們對上文所界定的披露控制及程序的設計及運作的有效性進行評估。根據該評估，我們得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序並不有效，原因是內部控制中發現的重大弱點，原因是（i）行政人員有限導致缺乏職責分工，（ii）臨牀合同應計費用的對賬和審查程序有限，因為我們已迅速擴展到新的，後期臨牀研究，以及（iii）與用户訪問有關的信息技術事項，這些事項聚集在一起，導致重大弱點。
材料缺陷和補救計劃
針對上述已識別的弱點，我們正採取以下補救措施：
•我們正在重新評估我們的會計程序，並計劃使用補充檢查以及對交易進行額外審閲和評估，以提高我們財務資料的準確性和可靠性。
•我們正在增加適當的資源，以確保這些程序得到執行，並進行充分的審查。
•於2023年12月，我們聘請了一名擁有豐富上市公司申報及技術會計經驗的新任首席財務官，以提供額外的財務申報監督及審閲。
•我們已委聘額外技術會計顧問，為編制及檢討季度結算程序提供額外資源。
•我們將評估新的會計軟件系統，以改善系統控制，並已經實施了一個新的財務報告和歸檔軟件平臺，以利用系統控制和簡化季度SEC備案控制。
我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官將積極參與這些正在進行的補救過程，這些過程將受到審計委員會的監督。我們相信這些措施將提高我們內部監控的有效性。雖然我們計劃採取上述措施來糾正這些缺陷，但我們不能向您保證，我們將能夠完全糾正這些缺陷，這可能會削弱我們準確及時滿足上市公司報告要求的能力。
對控制措施有效性的限制
我們的管理層認識到，任何一套監控及程序，無論設計及運作如何完善，均只能提供合理而非絕對的保證，以達致理想的監控目標。此外，控制系統的設計必須反映資源限制的事實，而且必須考慮控制的效益與控制成本的關係。由於所有監控系統的固有侷限性，任何監控評估都不能絕對保證我們發現所有監控問題和欺詐事件（如有）。這些固有的侷限性包括決策過程中的判斷可能是錯誤的，以及可能由於簡單的錯誤或錯誤而發生故障的現實。此外，某些人的個人行為、兩個或多個人的勾結或管理層對控制的超越，都可能規避控制。因此，對財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對今後各期的任何成效評價的預測，可能會面臨這樣的風險，即控制措施可能因條件的變化而變得不足，或遵守政策或程序的程度可能惡化。
管理層財務報告內部控制年度報告
本年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告，也不包括公司註冊會計師事務所的認證報告，因為美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了過渡期。
財務報告內部控制的變化
除上述補救措施外，在本報告涵蓋的截至2023年12月31日的季度，我們對財務報告的內部控制（定義見《交易法》第13a—15（f）條和第15d—15（f）條）沒有任何變化，這些變化對我們對財務報告的內部控制產生重大影響或合理可能產生重大影響。
項目9B。其他信息
無
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
無
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
下表載列目前擔任董事及執行官的人士的姓名、年齡（截至2024年3月14日）及職位。以下亦包括有關董事及高級職員的個人經驗、資歷、特質及技能的若干資料，以及有關董事背景方面的簡要陳述，使我們得出結論認為彼等應擔任董事。
| | | | | | | | | | | | | | |
名字 | | 年齡 | | 職位 |
| 劉易斯·H·本德爾 | | 65 | | 總裁，首席執行官兼董事會主席 |
| 約瑟夫·塔拉莫 | | 55 | | 首席財務官 |
| 約翰·韋索洛夫斯基 | | 64 | | 特等會計幹事兼主計長 |
| 詹姆斯·M·阿勒斯 | | 59 | | 公司金融部常務副主任總裁 |
| 埃默爾·萊**** | | 58 | | 董事 |
| 馬克·A·戈德堡博士 | | 64 | | 董事 |
| Daniel·多諾萬先生 | | 59 | | 董事 |
行政人員
劉易斯·H·本德爾他是我們的創始人，自2012年4月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官。在我們成立之前，Bender先生是上市公司（AMEX & OTC）白細胞介素遺傳學公司的首席執行官。從2008年到2012年白細胞介素是一家個性化藥物公司。Bender先生通過與機構投資者的直接配售成功地為我們籌集了資金，並與保險業合作開發了IG產品。在加入白細胞介素遺傳學之前，Bender先生曾在Emistim Technologies，Inc.擔任多個職位。當時是一家上市的（納斯達克）藥物遞送公司，專門從事開發口服遞送差吸收分子。在1993年至2007年12月期間，Bender先生曾擔任臨時總裁兼首席執行官、首席技術官、業務發展高級副總裁以及製造和工藝開發副總裁等職務。Bender先生擁有超過26年的生物技術和製藥行政管理經驗。他領導的開發團隊將產品從發現到使用新型藥物遞送技術的化合物的第三階段。Bender先生擁有麻省理工學院（MIT）化學工程學士學位和碩士學位，賓夕法尼亞大學沃頓商學院工商管理碩士學位，以及賓夕法尼亞大學國際研究碩士學位。他精通法語和德語。我們相信，Bender先生在生物醫學和製藥行業的豐富經驗，包括在幾家上市公司，使他有資格在我們的董事會任職。
約瑟夫·塔拉莫 自2023年12月起擔任首席財務官。在加入本公司之前，自2020年8月至2023年11月，Talamo先生擔任HiberCell，Inc.的高級副總裁兼首席財務官，一家臨牀階段的生物技術公司，開發治療癌症復發和轉移的療法。自二零一一年六月至二零二零年七月，Talamo先生受僱於Lisata Therapeutics，Inc.。（原名Caladrius Biosciences，Inc.）在此期間，他曾擔任多個職務，包括公司財務總監和首席會計官，然後擔任公司高級副總裁和首席財務官。塔拉莫先生獲得了學士學位霍夫斯特拉大學會計學碩士學位畢業於霍夫斯特拉大學金融學Talamo先生是紐約州的註冊會計師。
約翰·韋索洛夫斯基自2017年3月起擔任我們的首席會計官兼財務總監。此外，Wesolowski先生自2023年6月至2023年12月擔任我們的臨時首席財務官。在加入Intness Therapeutics之前，Wesolowski先生從1998年到2016年擔任耶魯大學財務總監辦公室的成本總監。Wesolowski先生擔任財務報告、財產税管理工作，負責計算間接費用和養卹金率，並參與了許多與會計程序和控制有關的特別項目。此外，在耶魯大學，他參與了財務報告和與臨牀試驗和其他有組織的研究有關的會計事務。在加入耶魯大學之前，Wesolowski先生於1988年至1998年期間擔任自動緊固件公司的副總裁兼控制員。Wesolowski先生負責監督所有會計、採購和人力資源職能。John在KMG Main Hurdman（現為KPMG）工作，擁有5年公共會計和審計經驗。Wesolowski先生持有賓夕法尼亞州立大學金融學理學士學位及康涅狄格大學管理科學MBA學位。自1983年以來，他是一個註冊的公共帳户。
James M.阿勒斯自2023年6月以來，他一直通過與Ahlers先生的僱主Danforth Advisors LLC簽訂的諮詢協議擔任我們的企業融資執行副總裁，Danforth Advisors LLC是一家為生命科學公司提供戰略和運營財務和會計服務的公司。此前，阿勒斯先生擔任我們的首席財務官
2022年1月至2023年6月，通過諮詢協議擔任官員。2002年2月至2019年11月，Ahlers先生擔任Intarcia Therapeutics，Inc.的首席財務官。Ahlers先生是一位有成就的財務領導人，擁有25年生命科學業務建設經驗。在他的職業生涯中，他管理了包括首次公開募股在內的融資交易，籌集了超過20億美元的資金。此外，他還制定和實施了國際業務和全球税務戰略。阿勒斯先生持有學士學位舊金山大學的會計專業
非僱員董事
埃默爾·萊****自2016年6月以來一直在我們的董事會任職。萊****獲得了博士學位愛爾蘭都柏林大學神經藥理學專業，哥倫比亞大學MBA學位。自2000年以來，她一直擔任PsychoGenics Inc.的首席執行官，一家盈利的臨牀前CNS服務公司她也是PGI Drug Discovery LLC的首席執行官，該公司從事精神病藥物發現，與五個合作臨牀項目，其中一個在第三階段。此外，她在西奈山醫學院擔任神經科學兼職副教授。Leahy博士在製藥和生物技術公司的藥物發現、臨牀開發和業務開發方面擁有超過30年的經驗，包括技術評估、許可證、併購和戰略規劃方面的廣泛知識。Leahy博士曾在生物技術工業組織（BIO）董事會新興公司部門管理委員會、阿爾茨海默氏症藥物發現基金會商業審查委員會和國際雷特綜合症基金會科學顧問委員會任職。她目前還擔任PsychoGenics Inc.的董事會成員，Bright Minds Biosciences和Pasithea Therapeutics。Leahy博士還擔任BIONJ董事會成員，並於2024年2月起開始擔任主席。我們相信Leahy博士在生物製藥行業的豐富經驗，包括擔任多家公司的首席執行官，使她能夠為董事會做出寶貴的貢獻。
馬克·A·戈德堡博士自2018年5月起擔任董事會成員。自2018年以來，Goldberg博士一直擔任全球中型臨牀研究機構Allocation的董事長兼首席執行官。Goldberg博士自2019年以來還擔任Thread的執行主席，Thread是一家去中心化的研究和電子臨牀結果評估提供商。 此前，Goldberg博士曾擔任PAREXEL International的總裁兼首席運營官，PAREXEL International是全球最大的全球生物製藥服務提供商之一，2017年合併收入約為24億美元，員工超過18，000人，在51個國家擁有86個辦事處。他負責監督所有創收業務部門，包括臨牀研究服務、Calyx和PAREXEL諮詢以及銷售、市場營銷、企業質量和信息技術。Goldberg博士幫助開創了PAREXEL與一些世界領先的製藥公司的戰略夥伴關係，並通過有機增長和收購，建立了公司的全球基礎設施，特別是在亞太地區。在PAREXEL職業生涯的早期，他創立了公司的醫療影像業務，並幫助建立了其技術子公司Perceptive Informatics（現為PAREXEL Informatics）。Goldberg博士擁有麻省理工學院計算機科學學士學位和馬薩諸塞大學醫學院醫學博士學位。他在馬薩諸塞州總醫院完成了放射科住院醫師培訓，在那裏他還擔任首席住院醫師和哈佛醫學院學術任命的參謀醫師。我們相信戈德伯格博士的醫療背景和上市公司董事會經驗使他能夠為董事會做出寶貴貢獻。
Daniel J·多諾萬於二零二三年一月加入董事會。Daniel Donovan先生是一位在生物技術行業擁有豐富經驗的企業家。自2014年至今，他一直擔任rareLife Solutions，Inc.的首席執行官，一家創建聯繫的公司，以參與，統一和放大患者，倡導者和護理人員的聲音，以告知和加速新興治療方法的開發和商業化，特別是罕見疾病。Dan是癌症預防制藥公司（CPP）的董事會成員和首席業務官，CPP是一家後期藥物開發公司，其化合物針對幾種罕見疾病。在加入rareLife和CPP之前，Dan於2001年成立了Envision Pharma，擔任總裁至2011年6月。他是醫療出版技術市場領導者Datavision創建和發展背後的遠見者。Envision Pharma於2008年4月被United BioSource Corporation（UBC）收購。在UBC，Daniel Donovan先生是戰略和市場開發高級副總裁。Dan在輝瑞開始了他的職業生涯，他擔任了各種職責不斷增加的職位，從銷售到市場研究以及美國國內和國際市場的營銷，最終擔任總監和歐洲團隊負責人。在輝瑞任職期間，他在製藥行業一些最成功的產品上市的商業化過程中發揮了關鍵作用。丹在利哈伊大學獲得金融學理學士學位。我們相信Daniel Donovan先生在癌症和罕見病、金融、藥物開發、患者倡導和小公司董事會經驗方面的背景使他能夠為董事會做出寶貴貢獻。
家庭關係
我們的任何高管和董事之間都沒有家族關係。
《商業行為準則》
我們的董事會制定了適用於我們的董事、高級職員和員工的行為準則。《行為準則》可在我們的網站上查閲，網址是 www.intensitytherapeutics.com.如果我們對《行為準則》作出任何實質性修訂，或向我們的人員授予任何豁免（包括任何默示豁免），我們會在該網站或表格8—K的報告中披露該等修訂或豁免的性質。
董事會組成和董事選舉
我們的業務和事務是在董事會的指導下管理的。我們董事會的主要職責是為我們的管理層提供監督、戰略指導、諮詢和指導。我們的董事會定期開會，並根據需要另外開會。
董事人數由我們的董事會確定，受我們經修訂和重列的公司註冊證書和我們的第二次修訂和重列的章程的條款。我們的董事會由4名董事組成，其中3名符合納斯達克上市標準的“獨立”資格。
董事（填補空缺及新設董事職位除外）由親身出席或由代表出席大會的股份持有人所投多數票的持有人選出，並有權就選舉該等董事投票。根據我們的修訂和重列的公司註冊證書和我們的第二次修訂和重列的章程，我們的董事會分為三個級別，交錯任期三年。在每次股東周年大會上，只有一個類別的董事會被選舉產生，其他類別的董事會在各自的三年任期的剩餘時間內繼續進行。我們的董事分為以下三個類別：
•第一類董事為Daniel Donovan先生，任期將於2024年股東周年大會屆滿；
•二級主任是馬克·A博士。Goldberg，他的任期將在2025年股東年會上到期；
•第三類主任是埃默·萊****和劉易斯·H。本德，他們的任期將在2026年股東年會上到期。
每一位董事的任期將持續到他或她的繼任者當選和獲得資格為止，或者他或她提前去世、辭職或被免職。董事人數的任何增加或減少都將在三個類別中分配，以便每個類別將盡可能由三分之一的董事組成。我們董事會的這種分類可能會延遲或阻止我們公司控制權的變化。
董事獨立自主
我們的董事會已經對每個董事的獨立性進行了審查。根據每名董事董事提供的有關其背景、受僱情況及所屬公司的資料，本公司董事會已確定，Daniel·多諾萬先生、埃默爾·萊****及馬克·A·戈德堡博士之間並無任何關係會妨礙董事履行其職責時行使獨立判斷，而該等董事均為“獨立”董事，該詞由美國證券交易委員會適用的規則及法規及納斯達克上市標準界定。在做出這些決定時，我們的董事會考慮了每一位非員工董事目前和以前與我們公司的關係，以及董事會認為與確定他們的獨立性相關的所有其他事實和情況，包括每一位非員工董事對我們的股本的實益所有權，以及“某些關係和關聯方交易”一節中描述的涉及他們的交易。
董事會各委員會
我們的董事會設立了審計委員會、薪酬委員會以及提名和公司治理委員會。董事會各委員會的組成和職責
如下所述。成員將在這些委員會任職，直至他們辭職或董事會另行決定為止。
審計委員會
我們的審計委員會由Daniel Donovan先生、Emer Leahy博士和Mark A博士組成。Goldberg，Emer Leahy博士擔任主席。我們的審計委員會的組成符合現行納斯達克上市標準和SEC規則和法規對獨立性的要求。我們審計委員會的每一位成員都符合納斯達克上市標準的金融知識要求。此外，我們的董事會已確定Emer Leahy博士是根據1933年證券法S—K條例第407（d）項定義的審計委員會財務專家。我們的審核委員會，其中包括：
•審查我們的合併財務報表和我們的關鍵會計政策和做法；
•選擇一家符合條件的會計師事務所作為獨立註冊會計師事務所審計我們的合併財務報表；
•有助於確保獨立註冊會計師事務所的獨立性和業績；
•與獨立註冊會計師事務所討論審計範圍和結果，並與管理層和獨立註冊會計師事務所審閲我們的中期和年終經營業績；
•預先批准由獨立註冊會計師事務所提供的所有審計和所有允許的非審計服務；
•監督內部審計職能成立後的執行情況；
•檢討我們的內部監控的適當性；
•制定程序，讓員工匿名提交對有問題的會計或審計事項的擔憂；
•檢討我們的風險評估和風險管理政策；以及
•審核關聯方交易。
我們的審計委員會根據符合SEC適用規則和納斯達克上市標準的書面章程運作。
薪酬委員會
我們的薪酬委員會由丹尼爾·多諾萬先生、埃默·萊****和馬克·A博士組成。Goldberg先生擔任主席。我們的薪酬委員會的組成符合納斯達克上市標準和SEC規則和法規對獨立性的要求。薪酬委員會的每個成員也是非僱員董事，根據《交易法》頒佈的規則16b—3所定義。本公司薪酬委員會旨在履行董事會有關行政人員薪酬的職責。我們的薪酬委員會，除其他外：
•審查、批准和決定，或向董事會提出建議，我們的行政人員的薪酬；
•管理我們的股票和股權激勵計劃；
•審查和批准激勵性薪酬和股權計劃，或向董事會提出建議；以及
•制定和審查與員工薪酬和福利相關的一般政策。
我們的薪酬委員會根據符合SEC適用規則和納斯達克上市標準的書面章程運作。
提名和公司治理委員會
我們的提名和公司治理委員會由Daniel Donovan先生和Mark A. Goldberg，Mark A博士。戈德堡擔任主席。我們的企業管治委員會的組成符合
納斯達克上市標準和美國證券交易委員會規章制度對獨立性的要求。我們的提名和公司治理委員會，以及其他事項：
•確定、評估和挑選董事會及其委員會的提名人選，或向董事會提出建議；
•評估我們董事會和個人董事的表現；
•審議董事會及其委員會的組成，並向董事會提出建議；
•審查公司治理實踐的發展；
•監督環境、社會和治理(ESG)事務；
•評估我們的企業管治實務和報告是否足夠；以及
•就公司治理準則和事項制定並向董事會提出建議。
提名和公司治理委員會根據滿足納斯達克適用的上市要求和規則的書面章程運作。
董事會在風險監督過程中的作用
我們的董事會負責監督我們的風險管理流程，並定期與管理層討論我們的主要風險敞口、它們對我們業務的潛在影響以及我們採取的管理措施。風險監督程序包括接收董事會委員會和高級管理層成員的定期報告，使我們的董事會能夠了解我們關於潛在重大風險領域的風險識別、風險管理和風險緩解戰略，包括運營、財務、法律、監管、網絡安全、戰略和聲譽風險。
項目11.高管薪酬
下表列出了截至2023年12月31日，我們的首席執行官和兩名薪酬最高的高管因以各種身份向我們提供的服務而獲得、賺取或支付的總薪酬。這些人是我們指定的2023年執行主任(“近地天體”)。
薪酬彙總表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 姓名和主要職位 | | 年 | | 薪金(元) | | | 獎金(美元) | | 股票獎勵(美元) | | 認股權證和期權獎勵(美元)(1) | | 非股權激勵計劃薪酬(美元)(2) | | 所有其他補償(美元)(3) | | | 總計(美元) |
| 劉易斯·H·本德爾 | | 2023 | | 553,173 | | (4) | | — | | | — | | | — | | | 261,500 | | | 290,317 | | (5) | | 1,104,990 | |
| 總裁與首席執行官 | | 2022 | | 492,827 | | (4) | | — | | | — | | | 439,415 | | | — | | | 62,329 | | (6) | | 994,571 | |
| 約翰·韋索洛夫斯基 | | 2023 | | 186,154 | | | | — | | | — | | | 254,920 | | | 67,015 | | | 19,202 | | (7) | | 527,291 | |
| 特等會計幹事兼主計長 | | 2022 | | 165,000 | | | | — | | | — | | | 81,207 | | | — | | | 4,950 | | (8) | | 251,157 | |
| 詹姆斯·阿勒斯 | | 2023 | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 75,088 | | (9) | | 75,088 | |
| 公司金融部常務副主任總裁 | | 2022 | | — | | | | — | | | — | | | 41,226 | | | — | | | 120,800 | | (9) | | 162,026 | |
(1)根據美國證券交易委員會規則，這些列反映了2023年至2022年期間授予的期權獎勵和股票獎勵的公允價值合計，這些獎勵是根據財務會計準則委員會關於股票薪酬交易的ASC718主題或ASC718計算得出的。這些數額並不反映被任命的高管在授予股票期權、行使股票期權或出售我們普通股股份時將實現的實際經濟價值。有關我們如何計算基於股票的薪酬費用的討論，請參閲本表格第二部分第8項中的財務報表附註。
(2)報告的2023年金額是根據我們的2023年獎金計劃根據截至2023年12月31日的年度公司目標的實現情況賺取的現金獎金，將於2024年支付。
(3)信息包括每個NEO獲得的額外福利和個人福利(不包括福利和其他個人福利，其總和不超過10,000美元)。
(4)報告的數額反映了將30173美元的薪金從2022年推遲到2023年支付的情況。
(5)報告的金額包括239,383美元的累積假期現金支出，41,034美元的公司支付的健康和牙科保險部分，以及9,900美元的匹配401(K)計劃繳費，最高可達符合條件的收入的3%，達到聯邦上限。
(6)報告的金額相當於公司支付的健康和牙科保險部分53,179美元，以及匹配的401(K)計劃繳費9,150美元，最高可達符合條件的收入的3%，達到聯邦上限。
(7)報告的金額代表13,406美元的累積假期現金支出和5,796美元的匹配401(K)計劃繳款，最高可達聯邦限額內符合條件的收入的3%。
(8)完全由匹配的401(K)計劃繳費組成，最高可達聯邦限額內合格收入的3%。
(9)全部由支付給丹福斯顧問有限責任公司的諮詢費和應計諮詢費組成。
薪酬彙總表的敍述性披露
年基本工資
我們的近地天體每個人都有基本工資，以補償他們為我們公司提供的服務。支付給每位指定執行幹事的基本工資旨在提供反映該執行幹事的技能、經驗、作用和責任的固定報酬部分。基本工資每年審查一次，通常與我們的年度績效評估程序有關，由我們的董事會或薪酬委員會批准，並可能在考慮到個人責任、業績和經驗後不時進行調整，以使工資與市場水平保持一致。
於二零二三財政年度，Bender先生及Wesolowski先生各自之年基薪分別為523，000美元及215，000美元。於二零二二財政年度，Bender先生及Wesolowski先生各自之年基薪分別為523，000美元及165，000美元。Ahlers先生是一名獨立顧問，2023年和2022年的薪酬分別為75，088美元和120，800美元，目前為每小時416美元。
與我們的指定執行官簽訂的僱傭協議
與盧·本德爾的僱傭協議
我們已就我們的首次公開募股與Bender先生訂立經修訂及重訂僱傭協議（“經修訂及重訂僱傭協議”），該協議於2021年11月29日生效。
經修訂和重申的僱傭協議規定，Bender先生將獲得523，000美元的基本工資，每年審查一次，未經Bender先生同意，可以增加，但不能減少。經修訂及重訂僱傭協議亦規定，Bender先生有資格收取年度績效現金花紅，該花紅按基本薪金的百分比（不超過75%）計算，該花紅乃根據董事會薪酬委員會每年釐定的績效目標的達成而賺取。任何年度獎金，以賺取的為限，一次性支付。根據經修訂和重訂的僱傭協議，Bender先生也有資格參與公司的股權授予計劃，該授予應每年不少於一次。股權獎勵協議的形式及該等股權獎勵的條款及條件（包括有關歸屬）將由我們的董事會釐定。
根據修訂和重新簽署的僱傭協議，本德爾先生可以在事先通知的情況下，隨時以任何理由終止其僱傭關係。我們可以在Bender先生去世後、殘疾期間或基於“原因”(定義見下文)的書面通知立即終止對他的僱用。如果Bender先生因死亡或殘疾、“原因”或無“充分理由”(定義如下)而辭職，我們必須向他(或他的受益人)提供(I)截至終止之日為止的任何未付基本工資，(Ii)支付任何應計但未使用的帶薪假期，(Iii)補償正當發生的費用，以及(Iv)他有權獲得的所有其他既得權利或福利(統稱為“應計福利”)。
如果我們無故解僱這位主管或者本德先生因為“正當理由”而解僱他（定義見下文），則我們必須向Bender先生提供累算權益，並在其執行及不撤銷申索解除的情況下，一筆金額相等於（i）其年基薪加（ii）其目標年度獎金之二，在每一個案中，均按終止僱傭時生效的比率及目標金額計算。如果我們無故終止該高管的僱傭，或Bender先生有充分理由終止其僱傭，且該等終止是與公司控制權變動同時發生或發生後六個月內，則除
在收到應計利益時，Bender先生應收到一筆一次性的遣散費，以代替其他遣散費，金額等於（i）2.5%，（2.5）乘以（A）其基薪及（B）目標年終花紅的總和，兩者在上述終止時有效，加上（ii）相當於其於終止日期發生的歷年的目標年度獎金的付款，並按Bender先生於該年度受僱於本公司的期間按比例計算。
就經修訂及重訂的僱傭協議而言，“因由”一般指行政人員(I)未能糾正根據經修訂及重訂的僱傭協議或行政人員與本公司之間的任何其他書面協議而施加於行政人員的重大責任，或違反本公司的任何政策，而在本公司就此發出書面通知後，如可在董事會合理酌情決定下予以補救，(Ii)行政人員的欺詐、貪污、盜竊、故意不當行為、嚴重疏忽或其他重大不誠實行為，(Iii)行政人員沒有或拒絕履行經修訂及重訂的僱傭協議下的任何重要職責，或不遵從公司的任何合法及合理指示；或者(Vi)高管被指控犯有重罪(交通違法除外)或涉及道德敗壞的罪行。
就經修訂及重訂的僱傭協議而言，“好的理由”一般指行政人員因下列原因而辭職：(I)行政人員的職責、權力或責任大幅減少；(Ii)未經行政人員同意而將其受僱地點遷往距離本公司現有執行辦事處超過50英里的地點；或(Iii)本公司重大違反經修訂及重訂的僱傭協議。除非該行政人員在該行動最初發生後的一段設定時間內以書面通知本公司，而本公司在發出該通知後的一段設定時間內仍未就該行動作出補救，否則並無充分理由存在。
與約翰·韋索洛夫斯基簽訂僱傭協議
於2023年6月20日，我們與John Wesolowski訂立僱傭協議（“Wesolowski僱傭協議”），據此，他將擔任本公司的臨時首席財務官、首席會計官及控制人。根據Wesolowski就業協議，Wesolowski先生有權獲得165，000美元的基本工資。Wesolowski就業協議規定了隨意就業。根據Wesolowski僱傭協議，Wesolowski先生也有資格參與公司的股權授予計劃。股權獎勵協議的形式及該等股權獎勵的條款及條件（包括有關歸屬）將由我們的董事會釐定。從2023年7月22日起，Wesolowski的基本工資為21.5萬美元。
韋索洛夫斯基就業協議還包括慣常的保密和非貶損條款，以及有關轉讓發明的條款。Wesolowski僱傭協議還包括在高管受僱於公司期間和終止僱傭後的一年內適用的非競爭和不徵求員工和客户的條款。
James Ahlers的諮詢協議
於2021年8月10日，我們與Danforth Advisors，LLC（一家向生命科學公司提供戰略及營運財務及會計服務的公司）訂立諮詢協議（“諮詢協議”），據此，我們保留James Ahlers的服務，最初擔任我們的首席財務官，其後最終擔任我們的企業融資副總裁。
根據諮詢協議，Ahlers先生為本公司兼職提供服務，並按小時費率獲得補償。阿勒先生目前的小時費率是每小時416美元。諮詢協議的有效期將持續至任何一方發出終止通知為止，但須遵守本協議的條款。
《諮詢協議》還包括慣例保密和非徵集條款，以及與轉讓發明有關的條款。
所有其他補償
所有其他補償包括：1)醫療和牙科保險；以及2)401(K)計劃匹配供款，反映符合條件的收入的3%。
財政年度結束時的傑出股票獎勵
下表列出了截至2023年12月31日，我們任命的每位高管持有的未償還股權獎勵，經反向拆分調整後：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 期權大獎 |
| 名字 | | 可行使的未行使期權標的證券數量(#) | | 未行使期權的證券標的數量
不可行使(#) | | 期權行權價(美元) | | 期權到期日 |
| 劉易斯·H·本德爾 | | 75,000 | | - | | 9.00 | | | 8/6/2029 |
| | 56,250 | | 18,750 | | 11.50 | | | 7/31/2030 |
| | 56,250 | | 18,750 | | 11.50 | | | 8/13/2031 |
| | 37,500 | | 37,500 | | 9.00 | | | 12/13/2032 |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| 約翰·韋索洛夫斯基 | | 15,000 | | - | | 4.00 | | | 3/27/2027 |
| | 7,500 | | - | | 8.00 | | | 2/6/2028 |
| | 2,500 | | - | | 9.00 | | | 7/11/2029 |
| | 4,688 | | 1,563 | | 11.50 | | | 7/31/2030 |
| | 3,000 | | 3,000 | | 11.50 | | | 8/13/2031 |
| | 3,250 | | 3,250 | | 11.50 | | | 9/5/2031 |
| | 3,125 | | 9,375 | | 9.00 | | | 12/13/2032 |
| | 12,500 | | 37,500 | | 6.43 | | | 7/19/2033 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 授權證獎勵 |
名字 | | 可行使的未行使認股權證相關證券數量(#) | | 未行使認股權證相關證券數目
不可行使(#) | | 認股權證行使價（美元） | | 認股權證失效日期 |
詹姆斯·阿勒斯 | | 1,250 | | 3,750 | | 9.00 | | | 12/31/32 |
2013年股票和期權計劃
根據我們的2013年股票和期權計劃，或2013年計劃，已預留了4,500,000股普通股，以激勵股票期權、非限制性股票期權、限制性股票、非限制性股票、股票增值權或上述形式的任何組合的形式發行。根據2013年計劃授予的獎勵可發行的股份為授權但未發行的股份。
2013年計劃由我們的董事會管理或由董事會酌情決定，董事會有權選擇將被授予獎項的個人，並根據2013年計劃的規定確定每個獎項的具體條款和條件。根據2013年計劃，並在符合適用法律的情況下，我們的董事會已授權薪酬委員會就管理層薪酬、採用員工福利計劃、股票期權或股權激勵計劃及其他類似事項向董事會提出建議。
根據2013年計劃授予的每一項期權的行權價由我們的董事會決定，不得低於授予日普通股的公允市值。每項期權的期限由董事會確定，自授予之日起不得超過10年。董事會決定在授予期權時，可以在什麼時間或多個時間行使每一期權。
2013年計劃規定，在出售事件完成後，除非就出售事件作出規定，由繼承實體承擔或延續獎勵，或以繼承實體的新獎勵取代獎勵，並作適當調整，2013年計劃及所有尚未行使及未行使的購股權
根據本條例發出的任何通知將於銷售活動生效時終止。吾等可向購股權持有人作出或撥備現金支付，金額相等於（i）出售事件中的每股現金代價乘以須註銷尚未行使購股權的股份數目；及（ii）向所有已歸屬及可行使購股權持有人支付的總行使價之間的差額。
我們的董事會可以修改2013年計劃，但未經獲獎者同意，此類行動不得對獲獎者的權利造成不利影響。如果法律要求，對2013年計劃的修訂必須獲得我們股東的批准。
截至2023年12月31日，我們的董事會已決定不再根據2013年計劃作出任何進一步獎勵。
2021年股票激勵計劃
2021年11月12日，我們通過了新的股權激勵計劃，即2021年股票激勵計劃，或稱2021年計劃。根據2021計劃，我們可以向符合條件的服務提供商發放現金和股權激勵獎，以吸引、激勵和留住我們競爭的人才。《2021年規劃》的具體條款摘要如下。
獎項的類型。 2021年計劃規定授予非合格股票期權(NQSO)、激勵性股票期權(ISO)、限制性股票獎勵、限制性股票單位(RSU)、非限制性股票獎勵、股票增值權和其他形式的基於股票的補償。
資格和管理。 本公司及其聯屬公司之僱員、高級職員、顧問、董事及其他服務供應商均有資格根據二零二一年計劃獲授獎勵。2021年計劃由董事會管理非僱員董事的獎勵，由薪酬委員會管理其他參與者，各自可將其職責及責任下放給公司董事及╱或高級管理人員的委員會（所有該等團體及代表統稱為計劃管理人），受《交易法》第16條和/或其他適用法律或證券交易所規則（如適用）可能施加的某些限制。計劃管理人有權根據《2021年計劃》作出所有決定和解釋，規定所有與《2021年計劃》一起使用的形式，並通過管理《2021年計劃》的規則，但須遵守其明確條款和條件。計劃管理人亦設定二零二一年計劃項下所有獎勵的條款及條件，包括任何歸屬及加速歸屬條件。
股份儲備。 根據2021年計劃，吾等已預留3,000,000股普通股以供根據該計劃發行，儲備將自2022年1月1日起至2031年1月1日止(包括2031年1月1日止)按年遞增，相當於(A)上一歷年最後一日已發行普通股總股數的3.5%或(B)本公司董事會釐定的較小股數中的較少者。股份儲備可作以下調整：
•股份限額增加的股份數目受授予獎勵的股份數量增加，這些股份後來在未發行股票的情況下被沒收、到期或以其他方式終止，或以現金結算或以其他方式不導致發行股票。
•為支付股票期權的行權價或滿足任何預扣税款要求而在行使時被扣留的股票被重新添加到股票儲備中，並再次可根據2021年計劃進行發行。
根據2021年計劃的規定，自2023年1月1日起，授權股份由3,000,000股增加至3,238,700股。截至2023年12月31日，購買期權2,837,700普通股股票可根據2021年計劃發行。2024年1月1日，根據《2021年計劃》規定，授權股份增加47.9828股。
為取代先前由與本公司合併或被本公司收購的公司所授予的獎勵而發出的獎勵，不會降低2021計劃下的股份儲備限額。
董事薪酬。説。2021年計劃規定，非僱員董事的年薪酬上限為500,000美元，在非僱員董事作為公司董事會非僱員成員首次服務的會計年度增加到750,000美元。這一限制適用於在一個會計年度內可以授予非僱員董事的股權贈款(基於授予日ASC主題718項下的價值)和現金薪酬的總和，例如在一個會計年度賺取的現金預聘費和會議費。儘管如上所述，董事會保留因特殊情況對這些限制作出例外處理的權利，而受影響的董事沒有參與並獲得額外的賠償。
股票期權。。ISO只能授予本公司的員工，或本公司的母公司或子公司的員工，由授予該等期權的日期決定。在未來僱員成為僱員的條件下授予該僱員的ISO，應被視為在該人開始工作之日起生效
就業。ISO的行權價格不得低於授予該期權之日獎勵所涵蓋股份的公平市場價值的100%，或根據經不時修訂的1986年國內税法(“該守則”)確定的其他價格。儘管有上述規定，授予ISO的行權價可低於上文規定的最低行權價，前提是該授予是根據符合守則第(424(A)節)規定的假設或對另一期權的替代授予的。儘管《2021年計劃》有任何其他相反的規定，但自《2021年計劃》通過之日起10年後，不得根據《2021年計劃》授予任何ISO。在授標生效之日起10年期滿後，ISO不得行使，但須受以下刑罰的限制。對於授予10%股東的ISO，(I)行使價格不得低於授予該ISO之日股份公平市值的110%，以及(Ii)行使期限不得超過該ISO授予之日起5年。
限售股和限售股單位。委員會可能會根據2021年計劃授予限制性股票和RSU。限制性股票獎勵包括轉讓給參與者的股票，但受到限制，如果不滿足特定的歸屬條件，可能會導致沒收。RSU獎勵只在滿足特定的歸屬條件後才會將股票轉讓給參與者。限制性股票的持有人被視為當前股東，並有權獲得股息和投票權，而限制性股票單位的持有人只有在未來股票交付時才被視為獎勵方面的股東。RSU可以包括股息等價物。具體的歸屬條件可以包括在任何履約期內要實現的業績目標和履約期的長度。委員會可根據公司業務運營、公司或資本結構或其他情況的某些變化，酌情調整業績目標。當參與者滿足RSU獎勵的條件時，公司可全權酌情決定以委員會決定的股票、現金或其他財產來解決獎勵(包括任何相關的股息等值權利)。
其他股份或以股份為基礎的獎勵。委員會可以授予股票期權、限制性股票或限制性股票單位以外的其他形式的股權獎勵或與股權相關的獎勵。每項股票獎勵的條款和條件由委員會決定。
追回權利。他們説。根據2021計劃授予的獎勵將根據公司的追回政策或適用法律予以退還或追回，兩者均為不時有效。
出售該公司的交易完成。如果公司被出售，根據2021計劃授予的獎勵將自動加速和授予，變得可以行使(關於股票期權)，或者被視為達到目標水平的業績目標。該公司沒有使用機構股東服務公司的代理投票指南中所定義的“自由”的控制權變更定義。
沒有重新定價。中國沒有。2021年計劃禁止修改任何未完成獎勵的條款，以及採取任何其他行動，以實現以下目的：(I)降低NQSO、ISO或股票增值權(統稱為“股票權利”)的行使價格；(Ii)取消未完成股票權利，以換取現金或其他行使價格低於原始獎勵的行使價格或基礎價格的獎勵；(Iii)取消行使價格或基礎價格低於普通股當時公平市價的已發行股權，以換取其他獎勵、現金或其他財產；或(Iv)以其他方式進行交易，該交易將被視為就普通股未經股東批准而在其上上市或報價的適用證券交易所或交易商間報價系統的股東批准規則而言的“重新定價”。
獎項的可轉讓性。 除下文所述外，《2021年計劃》規定的獎勵通常不能由接受者轉讓，除非依據遺囑或世襲和分配法。根據裁決，任何應付款項或可發行的股份一般只會支付給收款人或收款人的受益人或代表。然而，委員會有自由裁量權，允許將某些獎項轉移給其他人或實體。
調整。*按照此類激勵計劃的慣例，如果發生某些重組、合併、合併、資本重組、股票拆分、股票分紅或其他類似事件，改變已發行股票的數量或種類，以及任何未償還獎勵，以及獎勵的行使價或基價，以及某些類型的業績獎勵下的業績目標，每股股票限額和可用股票的數量和種類以及任何未償還獎勵，以及非常股息或向股東分配財產的類似事件，都可能會受到調整。作為反向拆分的一部分，2021年計劃下的可用股票數量沒有進行調整。
修訂和終止。 董事會可在未經股東批准的情況下修訂、修改或終止2021年計劃，但董事會或委員會合理認為構成根據適用法律需要股東批准的重大變更的任何修訂必須獲得股東批准，政策或法規，或適用的上市或其他要求，然後普通股股票上市。2021年計劃將於下列最早者終止：（1）董事會終止2021年計劃，或
(2)這是董事會通過《2021年規劃》十週年。於二零二一年計劃屆滿時尚未行使的獎勵將繼續有效，直至其獲行使或終止或屆滿為止。
董事薪酬
下表提供有關截至2023年12月31日止年度擔任董事會非僱員成員的各人士薪酬的若干資料。除表所載及下文更全面描述者外，於二零二三年，我們並無向董事會任何非僱員成員作出股權獎勵或支付任何其他補償。於2023財年，Lewis H。本德，我們的總裁兼首席執行官，擔任我們的董事會成員，並沒有收到額外的報酬，他的服務作為我們的董事會成員。有關Bender先生2023財年薪酬的更多信息，請參見第11項中的標題“高管薪酬”一節。我們向董事會非僱員成員報銷出席董事會會議及董事會轄下委員會會議所產生的合理差旅費及自付費用。董事薪酬政策項下的所有費用均按季度支付，且並無支付會議費。
| | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | 賺取的費用或
以現金支付
($) | | | | 總計
($) |
| 埃默爾·萊**** | 31,750 | | | | | 31,750 | |
| 馬克·A·戈德堡博士 | 26,750 | | | | | 26,750 | |
| Daniel·多諾萬先生 | 28,750 | | | | | 28,750 | |
非員工董事薪酬政策
董事會已採納非僱員董事薪酬政策，旨在使我們能夠長期吸引及挽留高素質非僱員董事。根據該政策，各非僱員董事將獲支付現金補償，詳情如下：
| | | | | |
| 年度定額 |
董事會： | |
所有非僱員成員 | $ | 40,000 | |
審計委員會： | |
椅子 | $ | 20,000 | |
成員 | $ | 10,000 | |
薪酬委員會： | |
椅子 | $ | 15,000 | |
成員 | $ | 7,000 | |
提名和公司治理委員會： | |
椅子 | $ | 10,000 | |
成員 | $ | 5,000 | |
薪酬委員會聯鎖與內部人蔘與
董事會薪酬委員會目前由以下三名非僱員董事組成：Emer Leahy博士、Mark Goldberg博士和Daniel Donovan先生。於上一財政年度，薪酬委員會並無成員現時或以前為本公司的高級職員或僱員。此外，本公司的執行人員不得在任何本公司董事擔任執行人員的公司的薪酬委員會或董事會任職。見項目13。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
下表載列於二零二四年三月一日由下列人士實益擁有之普通股股份數目：
•我們所知的每一位實益擁有我們普通股5%或以上的股東；
•我們的每一位被任命的執行官員；
•我們每一位董事；以及
•我們所有的董事和現任執行官作為一個整體。
受益所有權根據SEC的規則和法規確定。如果一個人有權投票和/或出售股份，則該人擁有股份的實益所有權。這種權力可以是單獨的或共享的，也可以是直接的或間接的。下表所載適用持股百分比乃根據截至2024年3月1日的13，709，377股已發行股份計算。在計算一名人士實益擁有的股份數目及該人士的擁有權百分比時，受該人士持有的購股權或認股權證所規限並可於二零二四年三月一日或起計60日內行使的普通股股份計為尚未行使。然而，就計算任何其他人士的股權百分比而言，該等股份並不計算為已發行股份。除本表腳註中可能指明的情況外，根據適用的社區財產法，表中所列的每個人對與其姓名相對的普通股股份擁有唯一的投票權和處置權。除非下文另有説明，否則下文列出的每個人的地址為c/o Intensive Therapeutics Inc.，1 Enterprise Drive，Suite 430，Shelton，CT 06484—4779。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 實益擁有人姓名或名稱 | | 股份數量
實益擁有 | | 股份百分比
實益擁有 |
| | | | |
| 董事及行政人員 | | | | |
劉易斯·H·本德爾(1) | | 2,245,000 | | 16.1 | % |
| | | | |
約翰·韋索洛夫斯基(2) | | 57,254 | | * |
詹姆斯·阿勒斯(3) | | 1,250 | | * |
埃默爾·萊****(4) | | 79,000 | | * |
馬克·A·戈德堡博士(5) | | 69,000 | | * |
Daniel·多諾萬先生(6) | | 12,500 | | * |
全體董事和行政人員(7人)(7) | | 2,464,004 | | 17.4 | % |
| | | | |
| 5%的股東 | | | | |
倫納德·巴特森(8) | | 2,476,213 | | 18.0 | % |
拉里·李維(9) | | 885,764 | | 6.4 | % |
Craig J. Duchossois(10) | | 828,069 | | 6.0 | % |
| | | | |
| *低於1% | | | | |
(1)包括225,000股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使的期權行使時發行。不包括在2024年3月1日起60天內不可行使的75,000股普通股標的期權。
(2)包括51,563股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使的期權行使時發行。不包括在2024年3月1日起60天內不可行使的54,687股普通股標的期權。
(3)包括1250股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使認股權證時發行。不包括3750股普通股相關認股權證，這些認股權證在2024年3月1日起第六天內不可行使。
(4)包括79,000股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使期權時發行。不包括2024年3月1日起60天內不可行使的18,750股普通股標的期權。
(5)包括69,000股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使的期權行使時發行。不包括2024年3月1日起60天內不可行使的18,750股普通股標的期權。
(6)包括12,500股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使期權時發行。不包括在2024年3月1日起60天內不可行使的12,500股普通股標的期權。
(7)包括438,313股普通股，可在2024年3月1日起60天內行使的期權行使時發行。不包括2024年3月1日起60天內不可行使的263,437股普通股標的期權。
(8)包括(I)由VCapital Intenity LLC持有的2,023,227股普通股，(Ii)由BVC-Intenity LLC持有的427,986股普通股，以及(Iii)25,000股可於2024年3月1日後60天內行使的認股權證可發行的普通股。巴特森可能被視為實益擁有此類股份。VCapital Intension LLC和BVC-Intenity LLC的主要業務地址是901W.Jackson Blvd.，Suite503 Chicago，IL 60607。
(9)包括(I)LFP River West Investors持有的387,500股普通股，LLC-Series 21，(Ii)LFP River West Investors持有的370,531股普通股，LLC-Series 38 LLC和(Iii)Levy Family Investors LLC持有的75,733股普通股，以及(Iv)52,000股可於2024年3月1日後60天內行使的認股權證可發行的普通股。不包括在2024年3月1日起60天內不可行使的24,000股普通股標的期權。利維先生可能被視為實益擁有該等股份。LFP River West Investors有限責任公司的註冊地址是DE 19808，威爾明頓小瀑布大道251號。
(10)包括(I)812,069股普通股及(Ii)16,000股可於2024年3月1日後60天內行使認股權證而發行的普通股。不包括在2024年3月1日起60天內不可行使的24,000股普通股標的期權。所有股份由Craig J.Duchossois Revocable Trust UAD持有，1989年9月11日。Duchossois先生可能被視為實益擁有該等股份。克雷格·J·杜科索斯的主要業務地址是444 W.Lake St，Suite2000，Chicago，Illinois 60606。
下表彙總了截至2023年12月31日我們的股權薪酬計劃的信息。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 計劃類別 | | 的股份數目
即將發行的普通股
在行使以下權力時發出
未償還期權(%1) | | 加權平均
行使價格：
未平倉期權 | | 數量
選項
剩餘
可用於
未來發行
在公平條件下
補償
圖則(不包括
證券
反映在
第(A)欄)(2) |
| | (a) | | (b) | | (c) |
| 股東批准的股權補償計劃 | | 1,239,750 | | $ | 8.00 | | | 2,837,700 |
| 未經股東批准的股權補償計劃 | | - | | - | | | - |
| 總計 | | 1,239,750 | | $ | 8.00 | | | 2,837,700 |
(1)本欄顯示的金額包括2013年計劃和2021年計劃下的證券。
(2)完全由2021年計劃下的證券組成。根據我們2021年計劃的規定，董事會批准將於2024年1月1日可供發行的額外479,828股股票，約佔2023年12月31日已發行股票的3%。這些股票不在此計算範圍內。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
以下是自2022年1月1日以來的每一筆交易以及目前擬進行的每一筆交易的説明，除必要時在“管理”和“高管薪酬”一節中討論的薪酬安排，包括僱用、終止僱用、變更控制安排和賠償安排外：
•我們已經或將要成為參與者；
•涉及的金額超過或超過12萬元或資產的1%，兩者以較少者為準；及
•本公司任何董事、行政人員或持有超過5%股本的人士，或任何該等人士的直系親屬或與該等人士同住的人士，曾經或將會擁有直接或間接的重大利益。
股東可換股票據
於二零二一年九月二十日，我們訂立本金總額為2，000，000元的可換股債務協議（“二零二一年可換股票據”）。於2022年11月29日及2023年2月8日，我們修訂了2021年可換股票據，以反映公司首次公開募股或股權融資的新條款（“2021年經修訂附註”）。根據二零二一年經修訂票據之條款，到期日為二零二五年十月一日，並具有以下轉換期。未償還本金餘額連同票據的未付及應計利息將於下列最早者自動轉換：（i）首次公開募股超過8，000，000美元的總收益；（ii）出售公司全部或絕大部分資產或其大部分股本證券；（iii）通過出售非首次公開募股的股本發行中的優先股進行非首次公開募股融資，或（iv）到期日為2025年10月1日。倘於2022年11月29日至2023年3月20日期間發生首次公開發售、出售事件或非首次公開發售融資，則將評估轉換價折扣30%，倘於2023年3月20日至2025年10月1日期間發生轉換價折扣35%。否則，於到期日，將評估每股11.50美元的換股價。二零二一年經修訂票據按年利率3%計息，但於二零二三年十月一日後將增至年利率6%，並可轉換為我們的普通股股份。發生下列任何情況，即構成違約事件：a）未支付到期本金；b）自願破產或無力償債程序；c）非自願破產或無力償債程序；d）超過500，000美元的判決；或e）其他債務違約。在該等情況下，持有人可宣佈所有未償還本金及應付利息即時到期應付。二零二一年經修訂票據於首次公開發售時自動轉換為648，109股普通股。
於2022年11月29日，我們訂立可換股債務協議（“2022年可換股票據”），金額為1，500，000元。於2023年2月8日，我們修訂了2022年可換股票據（“2022年可換股票據修訂”），以反映公司首次公開募股或股權融資的新條款。未償還本金餘額連同票據的未付及應計利息將於下列最早者自動轉換：（i）首次公開發售所得款項總額不少於8，000，000美元；（ii）出售公司全部或絕大部分資產或其大部分股本證券；（iii）通過出售非首次公開募股的股本發行中的優先股進行非首次公開募股融資，或（iv）到期日為2025年10月1日。如果IPO、出售事件或非IPO融資發生在2025年10月1日之前，將評估30%的轉換價折扣。否則，於到期日評估的換股價為每股11.50美元。2022年經修訂票據於首次公開發行時自動轉換為453，463股普通股。
於2023年3月30日，我們訂立可換股債務協議（“2023年可換股票據”），金額為155，000元。未償還本金餘額連同未付及應計利息將於下列最早者自動轉換：（i）首次公開發售所得款項總額不少於7，000，000美元；（ii）出售本公司全部或絕大部分資產或其大部分股本證券；（iii）非首次公開募股融資，通過在非首次公開募股的股本發行中出售優先股或（iv）到期日為2026年3月30日。如果IPO、出售事件或非IPO融資發生在2026年3月30日之前，將評估30%的換股價折扣；否則，在到期日，將評估換股價為每股11.50美元。該票據在我們的首次公開募股時轉換為45，389股普通股。
2021年修訂票據、2022年可轉換票據修正案和2023年可轉換票據是與我們10%的股東之一Leonard Batterson簽訂的。
賠償協議
我們與董事及執行官訂立賠償協議。賠償協議規定，在若干限制的規限下，就受償人因威脅、待決或已完成的訴訟、訴訟或其他程序而實際及合理產生的開支、判決、罰款及罰款作出賠償。彌償協議亦規定在最終、不可上訴判決或其他判決之前就訴訟程序預付費用，惟彌償人承諾，倘彌償人最終被裁定無權獲得吾等的彌償，則彌償人須向吾等償還任何預付款項。賠償協議規定了作出和迴應賠償或預付費用請求的程序，以及適用於我們與受償人之間根據賠償協議產生的任何爭議的爭議解決程序。
關聯方交易的政策和程序
我們已採納一項政策，即我們的執行官、董事、被提名為董事、任何類別普通股5%以上的實益擁有人、上述任何人士的直系親屬以及任何事務所，上述任何人受僱於其中的法團或其他實體，或作為合夥人或負責人，或處於類似地位，或該人在其中擁有5%的股份，或更大的實益擁有權權益（我們統稱為關聯方）未經董事會通過審核委員會或（在某些情況下）審核委員會主席事先同意，不得與我們進行交易。任何要求吾等與關連人士訂立交易的要求，如涉及金額超過100，000元，而該等關連人士將擁有直接或間接利益，必須首先提交吾等審核委員會，或在若干情況下，提交吾等審核委員會主席，以供審閲、考慮及批准。在批准或拒絕任何該等建議時，我們的審核委員會或我們的審核委員會主席將考慮交易的重要事實，包括但不限於交易的條款是否不低於在相同或類似情況下一般向無關聯第三方提供的條款，對我們的利益程度，可供比較產品或服務的其他來源，以及關聯方在交易中的權益程度。
董事獨立自主
根據我們每位董事要求和提供的信息，我們的董事會已確定Mark Goldberg先生、Daniel Donovan先生和Emer Leahy女士為“獨立董事”，該術語在納斯達克公司治理要求的規則和1934年《證券交易法》頒佈的規則10A—3中定義。
項目14.首席會計師費用和服務
下表為截至2023年和2022年12月31日止財政年度由公司獨立註冊會計師事務所AberAmper LLP向公司開具的總費用。數量四捨五入為千。
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 審計費 | $467,250 | | | $332,325 | |
| 審計相關費用 | - | | | - | |
| 税費 | - | | | - | |
| 所有其他費用 | - | | | - | |
| 總費用 | 467,250 | | | 332,325 | |
審計費包括為審計我們的年度財務報表、審查我們的中期財務報表、安慰函和同意書而提供的專業服務的費用。審計費用包括同意和慰問信的費用，2023年為19.5萬美元，2022年為16.7萬美元。
審計相關費用包括就保證相關服務所提供的專業服務所收取的費用，而該等服務與我們的金融服務的審核或檢討表現合理相關。
税費是主要與税務諮詢和規劃有關的税務相關服務。
所有其他費用包括主要會計師提供的任何其他產品和服務的總費用。
審批前的政策和程序
審計委員會預先批准根據《交易法》第10A(H)節允許獨立註冊會計師事務所提供的所有審計服務和任何非審計服務。審計委員會可以將預批准委託給其一名成員，但如果進行了這種授權，則必須在下次定期會議上向審計委員會全體成員提交該成員所作的任何預批准決定。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(a)以下文件作為本報告的一部分提交：
(1)財務報表
見合併財務報表索引，作為第二部分第8項“財務報表和補充數據”。
(2)財務報表明細表
財務報表附表被省略，因為它們或者不適用，或者所要求的資料在財務報表及其附註第二編第8項下列報。“財務報表和補充數據。”
| | | | | | | | |
| 證物編號： | | 描述 |
| 3.1 | | 第六次修訂和重述的註冊人註冊證書，日期為2023年6月30日（通過引用2023年7月5日提交的表格8—K的附件3.1納入）。 |
| | |
| 3.2 | | 2023年11月21日的第二次修訂和重述章程（通過引用2023年11月22日提交的表格8—K的附件3.1納入）。 |
| | |
| 4.1 | | 證明普通股股份的普通股證書樣本（通過引用2023年6月29日提交的表格S—1的附件4.1納入）。 |
| | |
| 4.2 | | 代表權證（通過引用2023年7月5日提交的表格8—K的附件4.1合併）。 |
| | |
| 10.1 | | 註冊人與其每一位董事和執行官之間的賠償協議形式（通過引用2023年6月29日提交的S—1表格的附件10.1納入）。 |
| | |
| 10.2# | | 2013年股票和期權計劃，經修訂（通過引用我們於2023年6月29日提交的表格S—1的附件10.2納入）。 |
| | |
| 10.3# | | 2021年股權激勵計劃（通過參考我們於2023年6月29日提交的表格S—1的附件10.3納入）。 |
| | |
| 10.4# | | 註冊人和Lewis H之間的修訂和重申僱傭協議。Bender（通過引用2023年6月29日提交的表格S—1的附件10.4合併）。 |
| | |
| 10.5† | | 註冊人與百時美施貴寶公司（Bristol—Myers Squibb Company）簽署的臨牀試驗合作和供應協議（2020年4月13日）（通過引用2023年6月29日提交的S—1表附件10.8合併）。 |
| | |
| 10.6† | | 註冊人與MSD International GmbH簽署的臨牀試驗合作和供應協議，日期為2019年6月21日（通過引用2023年6月29日提交的S—1表附件10.9合併）。 |
| | |
| 10.7† | | 2021年3月18日，註冊人與安大略省癌症研究所、渥太華醫院研究所和Angel Arnaout博士簽署的材料轉移和合作協議（通過引用2023年6月29日提交的S—1表格附件10.10合併）。 |
| | |
| 10.8# | | 僱傭協議，日期為2023年6月20日，註冊人和John Wesolowski（通過引用2023年6月29日提交的表格S—1的附件10.15合併）。 |
| | |
| 10.9 | | 承銷協議，日期為2023年6月29日（通過引用2023年7月5日提交的表格8—K的附件10.1納入） |
| | |
| 10.10# | | 2023年12月11日註冊人與Joseph Talamo簽訂的僱傭協議（通過引用2023年12月12日提交的表格8—K的附件10.1合併） |
| | |
| | | | | | | | |
| 10.11# | | 獎勵補償計劃（通過引用2024年2月7日提交的表格8—K的附件10.1納入） |
| | |
| 21.1 | | 本公司附屬公司列表（通過引用2023年6月29日提交的表格S—1的附件21.1納入） |
| | |
| 23.1* | | 獨立註冊會計師事務所的同意 |
| | |
| 31.1* | | 根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第302條認證CEO |
| | |
31.2* | | 根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第302條認證CFO |
| | |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條認證CEO |
| | |
| 32.2* | | 根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條認證CFO |
| | |
| 97.1* | | 退還政策 |
| | |
| 101.INS* | | 內聯XBRL實例文檔 |
| | |
| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 |
| | |
| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
| | |
| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
| | |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
| | |
| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 |
| | |
| 104* | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)。 |
______________________________________
#表示管理合同或補償計劃或安排。
†某些信息被排除在展品之外，因為它（i）不重要，（ii）如果公開披露，可能會對註冊人造成競爭損害。
*現提交本局。
項目16.表格10-K摘要
無
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
| | | | | | | | |
| 強度治療公司 |
| | |
日期：2024年3月14日 | 發信人： | 劉易斯·H. Bender |
| | 劉易斯·H·本德爾 |
| | 首席執行官兼董事長總裁 |
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 標題 | | 日期 |
| | | | | |
| 劉易斯·H. Bender | | 首席執行官兼董事長總裁 | | 2024年3月14日 |
| 劉易斯·H·本德爾 | | (首席行政官) | | |
| | | | |
| /S/約瑟夫·塔拉莫 | | 首席財務官 | | 2024年3月14日 |
| 約瑟夫·塔拉莫 | | (首席財務官) | | |
| | | | |
/發稿S/約翰·韋索洛夫斯基 | | 特等會計幹事兼主計長 | | 2024年3月14日 |
| 約翰·韋索洛夫斯基 | | (首席會計官) | | |
| | | | |
| /S/Daniel多諾萬 | | 董事 | | 2024年3月14日 |
| Daniel·多諾萬 | | | | |
| | | | |
| /S/埃默爾·萊**** | | 董事 | | 2024年3月14日 |
| 埃默爾·萊**** | | | | |
| | | | | |
| /S/馬克·A·戈德堡博士 | | 董事 | | 2024年3月14日 |
| 馬克·A·戈德堡博士 | | | | |
強度治療公司
財務報表索引
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告（PCAOB編號274) | | |
| 財務報表 | | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的資產負債表 | | F-3 |
2023年和2022年12月31日終了年度的業務報表 | | F-4 |
截至2023年及2022年12月31日止年度可贖回可轉換優先股及股東權益（虧損）變動表 | | F-5 |
2023年和2022年12月31日終了年度現金流量表 | | F-6 |
2023年12月31日和2022年財務報表附註 | | F-7 |
獨立註冊會計師事務所報告
致本公司董事會及股東
強度治療公司
對財務報表的幾點看法
我們審計了隨附的Intensive Therapeutics，Inc.的資產負債表。(the本公司於2023年及2022年12月31日止年度之財務報表、可贖回可換股優先股及股東權益變動（虧損）及現金流量，以及相關附註（統稱“財務報表”）。 我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止各年度的經營成果和現金流量，符合美利堅合眾國公認會計原則。
持續經營的企業
隨附財務報表乃假設本公司將持續經營而編制。 誠如財務報表附註2所述，本公司已產生經營虧損及負現金流量，令人對其持續經營能力產生重大疑問。 管理層有關該等事項的計劃亦載於附註2。 財務報表不包括因此不確定性結果而可能產生的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
/s/ EisnerAmper有限責任公司
EisnerAmper有限責任公司
紐約，紐約
2024年3月14日
強度治療公司
資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 8,556 | | | $ | 1,312 | |
| 可出售的債務證券 | 6,220 | | | - | |
| 預付費用 | 682 | | | 63 | |
| 其他流動資產 | 6 | | | 76 | |
| 流動資產總額 | 15,464 | | | 1,451 | |
| 使用權資產，淨額 | 147 | | | 139 | |
| 其他資產 | 1,684 | | | 167 | |
| 總資產 | $ | 17,295 | | | $ | 1,757 | |
| | | |
| 負債、可贖回可換股股票及股東權益（不足） | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,048 | | | $ | 603 | |
| 應計費用 | 891 | | | 1,724 | |
| 租賃負債，本期部分 | 20 | | | 143 | |
| 可轉換票據和應計利息 | - | | | 4,349 | |
| 流動負債總額 | 3,959 | | | 6,819 | |
| 其他長期負債 | 36 | | | 36 | |
| 租賃負債，扣除長期部分 | 138 | | | - | |
| 總負債 | $ | 4,133 | | | $ | 6,855 | |
A系列可贖回可轉換優先股，面值美元.0001.已授權、已發行和已發行股份 無和5,000,000分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。 | - | | | 10,000 | |
| 承付款和或有事項 | | | |
| | | |
| 股東權益（不足） | | | |
| | | |
優先股，面值$.0001.獲授權股份 15,000,000和20,000,000分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。 | - | | | - | |
| | | |
B系列可轉換優先股，面值$.0001.已發行及發行股份 無和1,449,113分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。 | - | | | - | |
| | | |
C系列可轉換優先股，面值美元.0001.已發行及發行股份 無和1,800,606分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。 | - | | | - | |
| | | |
普通股，面值$.0001.獲授權股份 135,000,000和50,000,000分別於2023年和2022年12月31日。已發行股份 13,709,377和3,410,103分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。 | 1 | | | - | |
| 額外實收資本 | 63,676 | | | 23,555 | |
| 累計赤字 | (50,515) | | | (38,653) | |
| 股東權益合計(虧空) | $ | 13,162 | | | $ | (15,098) | |
| 負債總額、可贖回可轉換優先股及股東權益（不足） | $ | 17,295 | | | $ | 1,757 | |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
強度治療公司
營運説明書
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | | | 2023 | | 2022 |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 研發 | | | | | $ | 4,786 | | | $ | 5,132 | |
| 一般和行政 | | | | | 3,533 | | | 2,418 | |
| 總運營費用 | | | | | 8,319 | | | 7,550 | |
| 運營虧損 | | | | | (8,319) | | | (7,550) | |
| | | | | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | | |
| 利息收入 | | | | | 324 | | | 2 | |
| 利息支出 | | | | | (305) | | | (82) | |
| 債務清償損失 | | | | | (2,262) | | | - | |
| 其他 | | | | | 24 | | | 48 | |
| 淨虧損 | | | | | $ | (10,538) | | | $ | (7,582) | |
| | | | | | | |
| 優先股視為股息 | | | | | (1,324) | | | - | |
| 普通股股東應佔淨虧損 | | | | | $ | (11,862) | | | $ | (7,582) | |
| | | | | | | |
| 每股基本虧損和稀釋後每股虧損 | | | | | $ | (1.38) | | | $ | (2.22) | |
| 普通股、基本普通股和稀釋普通股的加權平均數。 | | | | | 8,616,324 | | 3,410,103 |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
強度治療公司
可贖回可轉換股票變動表及股東權益（虧損）
(單位為千，不包括份額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| A系列可贖回可轉換優先股 | | | b系列可轉換優先 | | 系列C敞篷車首選 | | 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計赤字 | | 股東權益（不足） |
| 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 5,000,000 | | $ | 10,000 | | | | 1,449,113 | | $ | - | | | 1,800,606 | | $ | - | | | 3,410,103 | | $ | - | | | $ | 22,386 | | | $ | (31,071) | | | $ | (8,685) | |
| 基於股票的薪酬費用 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | 1,169 | | | - | | | 1,169 | |
| 淨虧損 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | | (7,582) | | | (7,582) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 5,000,000 | | $ | 10,000 | | | | 1,449,113 | | $ | - | | | 1,800,606 | | $ | - | | | 3,410,103 | | $ | - | | | $ | 23,555 | | | $ | (38,653) | | | $ | (15,098) | |
公開發行普通股現金，淨額為美元3,403發行成本 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | 4,485,000 | | 1 | | | 19,022 | | | - | | | 19,023 | |
| 就公開發售向承銷商發行的權證 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | 1,170 | | | - | | | 1,170 | |
| 將優先股轉換為普通股 | (5,000,000) | | (10,000) | | | | (1,449,113) | | - | | | (1,800,606) | | - | | | 4,124,851 | | - | | | 10,000 | | | - | | | 10,000 | |
| 可轉換票據轉換為普通股 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | 1,399,716 | | - | | | 6,998 | | | - | | | 6,998 | |
| 發行予可換股票據持有人之認股權證 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | 159 | | | - | | | 159 | |
| 期權和認股權證的行使 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | 25,000 | | - | | | 50 | | | - | | | 50 | |
| 當作股息 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | 264,707 | | - | | | 1,324 | | | (1,324) | | | - | |
| 基於股票的薪酬費用 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | 1,398 | | | - | | | 1,398 | |
| 淨虧損 | - | | - | | | | - | | - | | | - | | - | | | - | | - | | | | | (10,538) | | | (10,538) | |
| 2023年12月31日餘額 | - | | $ | - | | | | - | | $ | - | | | - | | $ | - | | | 13,709,377 | | $ | 1 | | | $ | 63,676 | | | $ | (50,515) | | | $ | 13,162 | |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
強度治療公司
現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | (10,538) | | | (7,582) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 可轉換票據折價攤銷 | 159 | | | - | |
| 使用權資產賬面值變動 | 147 | | | 179 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 1,398 | | | 1,169 | |
| 債務清償損失 | 2,262 | | | - | |
| 營業資產和負債變動，淨額： | | | |
| 有價證券的應計利息 | (197) | | | - | |
| 預付費用、其他流動資產和其他資產 | (2,067) | | | 53 | |
| 應付賬款、應計費用和其他負債 | 1,631 | | | 704 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (7,205) | | | (5,477) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | |
| 購買有價證券 | (15,053) | | | - | |
| 贖回有價債務證券 | 9,030 | | | - | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (6,023) | | | - | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 發行可轉換票據所得款項 | 230 | | | 2,250 | |
| 首次公開發行及超額配售所得款項 | 22,425 | | | - | |
| 與首次公開發行及超額配售有關的發行成本 | (2,233) | | | - | |
| 行使期權及認股權證所得收益 | 50 | | | - | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 20,472 | | | 2,250 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | 7,244 | | | (3,227) | |
| 期初現金及現金等價物 | 1,312 | | | 4,539 | |
| 期末現金及現金等價物 | $ | 8,556 | | | $ | 1,312 | |
| | | |
| 補充披露非現金融資活動： | | | |
| 使用權租賃資產和經營租賃負債 | $ | 155 | | | $ | - | |
| 為換取服務而發行的可兑換票據 | $ | 13 | | | - | |
| 將可轉換票據和應計利息轉換為普通股 | $ | 4,737 | | | $ | - | |
| 就發行可轉換票據而發行的認股權證 | $ | 159 | | | $ | - | |
| 就股票發行向承銷商發行的權證 | $ | 1,170 | | | $ | - | |
| 優先股視為股息 | $ | 1,324 | | | $ | - | |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
強度治療公司
財務報表附註
注1.交易記錄。業務説明
Intensive Therapeutics，Inc.本公司（“本公司”）是一家生物技術公司，其治療方法針對患者癌症的區域性和系統性。公司的DfuseRxSM該技術平臺已經確定了一種先導藥物INT230—6。 該公司總部位於康涅狄格州，於2012年12月在特拉華州註冊成立。
由於其首次公開募股（“首次公開募股”）定價於2023年6月29日，本公司於2023年6月30日開始在納斯達克資本市場交易，代碼為“INTS”。IPO於2023年7月5日結束，IPO價格為美元。5.00當時，公司發行了 3,900,000我們的普通股股份，總收益為美元19.5萬 扣除發行費用後，2.01000萬美元，本公司收到的所得款項淨額為17.5萬於2023年7月7日，本公司以首次公開發行價$出售全部超額配售股份。5.00每股，導致發行585,000我們的普通股股份，總收益為美元2.9萬扣除發行費用後，0.2100萬美元，公司獲得額外的美元2.7淨現金收入百萬。公司已開始使用並將繼續使用IPO所得款項淨額開展臨牀研究、進行適合於III期研究的生產、向美國食品藥品管理局（“FDA”）提交監管文件以及用於一般和企業用途。
於2023年4月，本公司進行二對一反向股份拆股（“反向股份拆股”）。所有所有者都收到了一股已發行的和已發行的公司普通股，以換取兩股已發行的公司普通股。由兩換一交易所創造的所有零碎股份都以現金支付。A系列可贖回可轉換優先股、B系列可轉換優先股和C系列可轉換優先股的轉換價格均經調整，以反映反向股票分割，將原轉換價格翻一番。反向股票拆分對公司普通股、A系列可贖回可轉換優先股、B系列可轉換優先股和C系列可轉換優先股的每股面值沒有影響，所有這些股票均保持在美元的水平，.0001.所有購股權及認股權證持有人的行使價均增加一倍，而行使時可予發行的股份數目則減少一半。本公司財務報表及隨附附註中所列與股份、股價和每股虧損有關的所有本期和前期金額已就反向股份拆分進行重報。所有優先股和可換股票據均於首次公開發行日轉換為普通股。
注2.交易記錄。流動資金及營運計劃
隨附的財務報表是按照公認會計原則編制的，該原則考慮將公司作為持續經營企業繼續經營。
本公司為一家研發公司，並無從其候選產品中產生任何收益。自成立以來，本公司每年均經歷淨虧損和負現金流量。截至2023年12月31日，本公司累計虧損為美元50.5萬該公司的業務主要通過出售股本證券和可換股票據獲得資金。本公司截至2023年12月31日止年度的淨虧損為美元，10.5萬本公司預期將產生重大開支以完成其候選產品的開發。本公司可能永遠無法獲得監管部門的批准，以在美國或國際上銷售其任何候選產品，也無法保證本公司將產生收入或實現盈利。本公司預計短期內不會獲得重大產品收入。因此，本公司預期在可見將來將繼續產生重大虧損。
現金、現金等價物和有價債務證券共計美元14.8截至2023年12月31日，百萬。在本公司能夠產生可觀的產品收益之前，本公司預期將透過股權發售及可換股債務融資的組合為其營運提供資金。本公司並無任何承諾外部資金來源。在本公司可以通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，本公司股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果本公司無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，本公司可能會被要求延遲、限制、減少或終止其研究和產品開發。
根據截至2023年12月31日的現金、現金等價物和有價債務證券，該公司認為其在2025年第一季度末之前擁有現金用於當前運營。因此，公司認為，對它能否繼續作為一家持續經營的企業存在很大的疑問。
注3.交易記錄。主要會計政策的列報依據和摘要
陳述的基礎
隨附財務報表乃根據美利堅合眾國公認會計原則（“公認會計原則”）編制，反映本公司之營運。本公司並無擁有或控制任何附屬公司。
超出我們控制範圍的事件的財務影響
我們的財務狀況及經營業績可能受到我們可能無法控制的因素影響，例如COVID—19或其他疫情、全球供應鏈中斷、全球貿易爭端及╱或政治不穩定。利率上升，特別是如果加上政府開支減少和金融市場波動，可能會進一步增加經濟不確定性，加劇這些風險。此外，通脹率上升可能會增加營運開支，例如醫療相關開支及臨牀試驗開支，從而對營運業績產生負面影響。
本公司截至2023年12月31日止年度的財務業績並無受到COVID—19或其他超出我們控制範圍的因素（如上文所述者）的重大影響。然而，由於多種因素，本公司無法預測任何這些因素對未來業績或本公司融資能力的影響，包括但不限於本公司員工的持續健康狀況、服務提供商和供應商繼續經營和交付的能力、本公司維持經營的能力，以及政府和/或公眾為迴應這些因素而採取的任何行動。
預算的使用
根據公認會計原則編制財務報表要求管理層作出影響財務報表日期資產和負債報告金額以及報告期內收入和支出報告金額的估計和假設。實際結果可能與該等估計不同。
某些會計原則要求在編制財務報表時使用主觀和複雜的判斷。因此，根據所使用的判斷、估計或假設，可能會產生不同的財務列報。
本公司在評估其股票獎勵和研發費用的應計費用時使用了重大估計和假設。另一項重大估計為該等財務報表乃基於本公司持續經營之假設。
信用風險集中
該公司面臨集中信貸風險的金融工具完全包括現金和美國國債投資。這些金融工具由兩家美國金融機構持有。現金賬户由聯邦存款保險公司（“聯邦存款保險公司”）投保，最高達監管限額。截至2023年和2022年12月31日止年度，公司的現金餘額超過FDIC保險限額。對美國證券貨幣市場基金和美國國債的投資沒有聯邦存款保險公司的保險，但由美國政府支持。如果美國國債在到期前出售，則會面臨市場風險。本公司在該等賬户中沒有發生任何損失。雖然本公司相信，與本公司有業務往來的金融機構將能夠履行其對本公司的承諾，但無法保證這些機構將能夠在FDIC擔保的金額之外繼續這樣做。
現金和現金等價物
本公司認為，所收購的到期日為三個月或以下的所有流動投資均為現金等價物。
可出售的債務證券
購買到期日超過三個月但少於十二個月的美國國庫券投資與流動資產中的現金及現金等價物分開分類。美國國債投資被分類為可供出售。根據可供出售分類，證券按公平值呈報。未實現收益或虧損將計入資產負債表權益部分之累計其他全面收益。截至2023年12月31日，有不是未實現損益和所有應計利息在業務報表中確認為利息收入。
公允價值計量
該公司按公允價值報告其投資。公允價值是對退出價格的估計，代表在市場參與者之間的有序交易中為出售資產而收到的或為轉移負債而支付的金額(即，在計量日期的退出價格)。公允價值計量不根據交易成本進行調整。公允價值層次結構規定了對用於計量公允價值的估值技術的輸入按優先順序分為三個級別：
| | | | | | | | |
| 1級 | 相同資產或負債在活躍市場的未調整報價。 |
| | |
| 2級 | 直接或間接可觀察到並可合理獲得的市場報價以外的投入。可觀察到的投入反映了市場參與者將用來為資產或負債定價的假設，並基於從本公司以外的來源獲得的市場數據而制定。 |
| | |
| 3級 | 無法觀察到的輸入。不可觀察到的投入反映了公司根據現有信息制定的假設，即市場參與者將使用什麼來對資產或負債進行估值。 |
公允價值層次結構中的資產或負債水平基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。可觀察到的投入的可用性可能會有所不同，並受到各種因素的影響。本公司在確定資產和負債的公允價值時使用判斷，而第三級資產和負債涉及的判斷大於第一級或第二級資產或負債。
截至2023年12月31日，公司投資金額為6.2百萬美元的美國國庫券，包括在可交易的債務證券中。美國國庫券以從獨立供應商服務獲得的市場價格估值，我們認為這是可靠的。在某些情況下，定價供應商可能會提供由單一經紀商或做市商報價的價格。美國國庫券被歸類在公允價值層次的第二級。截至2022年12月31日，有不是投資於美國國庫券。
本公司的金融工具，包括現金等價物和流動負債，按成本列賬，由於這些工具的短期性質，成本接近公允價值。
基於股票的薪酬
該公司根據員工和非員工在授予之日的公允價值，通過運營報表對員工和非員工進行股票補償，包括股票期權授予。
該公司利用布萊克-斯科爾斯定價模型計算期權授予的公允價值。由此產生的員工和非員工獎勵的基於股票的薪酬支出通常在獎勵的必要服務期內以直線基礎確認。沒收行為在發生時予以確認。
該公司是一傢俬人公司，缺乏其股票特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，本公司根據上市同業公司的歷史波動率估計其預期股價波動率，並預計將繼續這樣做，直至其擁有有關其本身交易股價波動性的足夠歷史數據為止。
研發和專利成本
本公司須估計其根據與供應商、顧問、合約研究組織(“CRO”)及合約製造組織(“CMO”)訂立的合同所產生的與進行研發活動有關的費用。這些合同的財務條件因合同而異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。
研究和開發成本在發生期間計入費用。外部成本主要包括向外部顧問、第三方CRO、CMO、臨牀試驗地點和中心實驗室支付與公司臨牀製造和臨牀開發活動相關的費用。外部費用根據對完成特定任務的進度的評估，使用其服務提供商向本公司提供的信息或其對每個報告日期所提供的服務水平的估計來確認。該公司根據研發計劃跟蹤外部成本，包括臨牀前、個人臨牀研究和製造活動。內部成本主要包括與員工相關的成本和與遵守法規要求相關的成本。該公司不按計劃跟蹤內部成本，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不單獨分類。
該公司根據當時已知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。該公司定期與服務提供商確認其估計的準確性，並在必要時進行調整。其應計研究和開發費用中的重大估計包括供應商提供的與公司尚未開具發票的研究和開發活動有關的服務所發生的成本。
2024年年中，該公司打算啟動一項針對某些軟組織肉瘤亞型的3期開放標籤隨機研究。關於這項研究，公司記錄了一筆預付款#美元。1.7這將在研究結束時應用於發票，並計入截至2023年12月31日的資產負債表中的其他資產，因為第三階段研究預計將持續數年。
所得税
本公司採用資產負債法將所得税入賬，據此遞延税項資產及負債乃根據資產及負債之財務申報與税基之間之差異釐定，並採用已頒佈税率及預期差異撥回時生效之法例計量。本公司利用估值撥備將遞延税項資產減至其估計可變現價值。
本公司將不確定的税務狀況入賬。當存在不確定税務狀況時，本公司會確認税務狀況的税務利益，以較有可能實現的情況為限。釐定税務利益是否更有可能實現，乃基於税務狀況的技術優勢以及考慮現有事實及情況。截至2023年12月31日，本公司並無任何重大不確定税務狀況。
本公司截至2023年12月31日止年度的財務報表中並無計提估計利息成本及罰款。如果本公司在任何時候記錄與所得税有關的利息和罰款，則利息和罰款將在所得税項目內支銷。
租契
本公司於合約開始時釐定安排是否包含租賃。除短期租賃（租期少於12個月的租賃）外，所有具有合約固定成本的租賃於開始日期於資產負債表記錄為使用權資產及租賃負債。將於未來十二個月支付的租賃負債分類為流動租賃負債，而所有其他租賃負債分類為長期租賃負債。租賃負債初步按未來最低租賃付款額現值計量，其後增加以反映應計利息，並減少已作出的租賃付款。本公司的建築租賃要求按比例分攤運營費用和房地產税，這些費用在性質上是可變的，不包括在租賃負債的計量中。使用權資產初步按未來最低租賃付款額現值計量，並就任何過往租賃預付款、租賃優惠及初始直接成本作出調整。若干租賃包含按適用情況計入使用權資產的升級、續租及╱或終止選擇權。經營租賃於預期租期內產生直線租金開支。
如租約所隱含的利率不能輕易釐定，本公司使用根據租約開始日所得資料推算的估計遞增借款利率，以釐定未來租約付款的現值。在計算遞增借款利率時，考慮了具有類似特徵的工具的公開可用數據。這一增量借款利率估計是基於從類似公司的市值、國債收益率曲線和公司收益率利差得出的綜合信用評級。
每股基本及攤薄虧損
每股基本淨虧損乃使用各期間已發行普通股之加權平均股數釐定。每股攤薄淨虧損包括潛在行使或轉換證券（如可換股優先股、可換股票據、股票期權和股票認股權證）的影響（如有），這將導致發行增量普通股股份。計算每股攤薄虧損淨額並不包括轉換具有反攤薄影響之證券。因優先股轉換、購股權行使和認股權證行使而可發行的潛在普通股股份，由於其具有反攤薄作用，因此不包括在計算下表所列已發行的攤薄加權平均股時。本公司每股虧損淨額之基本及攤薄計算方法相同，原因為本公司可換股證券之影響將具反攤薄作用。所有普通股和優先股平等參與股息和收益分配，如果董事會宣佈，公司的普通股截至2023年12月31日止年度。就計算每股收益而言，所有系列的優先股均被視為參與證券。因此，本公司必須採用兩類法計算每股基本及攤薄盈利。在兩級法下，本期淨收益根據宣派股息和未分配收益的參與權在普通股股東和參與證券之間分配。由於優先股持有人並無責任為虧損提供資金，故截至二零二二年十二月三十一日止年度，概無虧損淨額分配至參與證券。於2023年12月31日，概無已發行優先股。
截至2023年及2022年12月31日，下列相關優先股、購股權及認股權證的普通股股份不包括在計算已發行攤薄加權平均股份時。根據二零二三年四月之反向股份拆股（見附註1），優先股、購股權及認股權證相關之普通股股份數目現已減半，而以下資料使反向股份拆股生效：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 優先股系列A | - | | 2,499,999 |
| 優先股B系列未發行 | - | | 724,552 |
| C系列未償優先股 | - | | 900,300 |
| 未償還期權 | 1,239,750 | | 1,044,250 |
| 未清償認股權證 | 801,950 | | 357,750 |
| 2,041,700 | | 5,526,851 |
於2022年12月31日，由於兑換率取決於合資格流動性事件，故尚未發行可換股票據將發行的股份亦不包括在已發行攤薄加權平均股份內。所有可換股票據已於二零二三年六月二十九日轉換為普通股股份。
股票發行成本
本公司在首次公開募股中出售其普通股以及隨後在超額配售中出售普通股產生的成本。這些費用包括承銷商佣金和費用、法律費用、會計費用和印刷費用。這些費用記作額外已繳資本的扣除。
最近發表的聲明
本公司認為，任何最近發佈但尚未生效的會計聲明，如果目前被採納，將不會對其財務報表產生實質性影響。
重新分類
上一年度的某些金額已重新分類，以符合本年度的列報方式。
注4.交易記錄。現金和現金等價物
現金和現金等價物包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 美國主要金融機構的儲蓄和支票賬户 | $ | 367 | | | $ | 1,312 | |
| 美國國債貨幣市場基金 | 8,189 | | | - | |
| | | |
| 總計 | $ | 8,556 | | | $ | 1,312 | |
注5.交易記錄。有價債務證券
截至2023年12月31日，有價債務證券全部包括購買的到期日超過三個月但少於十二個月的美國國債。有 不是截至2022年12月31日的有價債券。
注6.交易記錄。預付費用
預付費用包括以下費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 預付保險 | $ | 647 | | | $ | 29 | |
| 預付費其他 | 35 | | | 34 | |
| 總計 | $ | 682 | | | $ | 63 | |
注7.交易記錄。應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 臨牀研究已發生但尚未開具發票的患者費用 | $ | 439 | | | $ | 1,393 | |
| 應計假期、工資、獎金和相關的工資税 | 392 | | | 329 | |
| 應計其他 | 60 | | | 2 | |
| 總計 | $ | 891 | | | $ | 1,724 | |
注8.調查結果。可轉換票據
在首次公開招股前，本公司訂立了一系列計息可換股票據，詳情如下。
於2021年9月，本公司與一名股東訂立本金總額為$的可換股票據協議2.02022年11月修訂的2021年可轉換票據(“2021年可轉換票據”)。票據的未償還本金餘額及應計利息於首次公開發售時自動兑換，折價為35%至轉換價$11.50根據票據協議，每股。2021年的可轉換票據的應計利息為3年利率。
於2022年11月，本公司與股東訂立可換股票據協議，總金額為1000美元。2.3持有三名持有人（“二零二二年可換股票據”）。該等票據之未償還本金結餘及應計利息於首次公開發售時自動轉換， 30%至轉換價$11.50根據附註協議的規定。二零二二年可換股票據之應計利息為： 10年利率。
於2023年3月至5月，本公司訂立可換股票據協議，總金額為1000美元。0.21000萬美元（“二零二三年可換股票據”）。該等票據的未償還本金結餘及應計利息
在IPO時自動轉換， 30%至轉換價$11.50根據附註協議的規定。二零二三年可換股票據之應計利息為： 10年利率。
於2023年及2022年12月31日，可換股票據包括以下各項（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 本金 | | 應計利息 | | 總計 |
| 截至2022年1月1日 | $ | 2,000 | | | $ | 17 | | | $ | 2,017 | |
| 發行2022年可轉換票據 | 2,250 | | | — | | | 2,250 | |
| 利息支出—2022 | — | | | 82 | | | 82 | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | 4,250 | | | 99 | | | 4,349 | |
| 發行2023年可換股票據 | 243 | | | — | | | 243 | |
| 利息支出—2023 | — | | | 145 | | | 145 | |
| IPO時轉換為普通股 | (4,493) | | | (244) | | | (4,737) | |
| 截至2023年12月31日的餘額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2022年12月31日，本公司將可換股票據分類為流動負債，原因是本公司預期該等票據將於一年內自動轉換為普通股股份。
於首次公開發售後，所有可換股票據本金及應計利息為美元。4.51000萬美元和300萬美元0.2 100萬美元，分別換算成總額， 1,399,716根據各自票據中的轉換條款，普通股股份。本公司錄得債務清償之非經營虧損，2.3於經營報表內，該金額為百萬美元，相等於每份可換股票據協議所指明的首次公開發售價格的折讓總額。此外，在IPO後，剩餘的美元0.22022年可換股票據未攤銷貼現餘額已確認，並記錄在經營報表的利息表中。
注9.調查結果。股東權益
首次公開募股
2023年6月29日，如附註1所述，該公司對其IPO定價，發行 3,900,000普通股的IPO價格為美元，5.00每股於2023年7月7日，本公司出售全部超額配售的首次公開發行股份，併發行 585,000普通股的IPO價格為美元，5.00每股。
於2023年6月29日，根據首次公開募股，
•所有A、B和C系列優先股都被轉換為 4,124,851按轉換價計算的普通股股份equal 至$4.00, $9.00和 $11.50, 尊重ively..
•B系列優先股和C系列優先股獲得額外的， 100,189和164,518由於首次公開發行價低於原發行價，故根據其證券協議的條款分別出售普通股股份。額外股份已於經營報表及可贖回可換股優先股及股東權益變動表（虧損）記錄為視為股息。
•所有投票權，股息，贖回和清算優先權，特定於系列A，B，和C優先股被取消。
•所有可換股票據及相關應計利息已轉換為 1,399,716普通股，如附註8所述。
授權股份
根據日期為2023年6月30日的第六份經修訂及重列公司註冊證書，本公司有權發行的所有類別股票的股份總數為（i） 135,000,000普通股股份及(Ii)15,000,000優先股的股份。
注10.調查結果。基於股票的薪酬
本公司有二零一三年購股權計劃（“二零一三年計劃”），由薪酬委員會管理。根據二零一三年計劃，可向本公司合資格僱員、高級職員、董事及顧問授出購股權以購買普通股股份。
2021年，本公司以2021年股票激勵計劃（“2021年計劃”）取代2013年計劃，授權授予股權獎勵，以發行最多 3,000,000普通股的股份。2021年規劃通過後， 不是2013年計劃將發行更多股份。自2022年1月1日起，根據2021年計劃授權的股份將每年增加（a）的出租人。 3.5在上一個日曆年度的最後一天發行在外的普通股股份總數的%，或（b）董事會確定的較小數額。2023年1月1日， 238,700根據2021年計劃批准股份。截至 2023年12月31日，2,837,700可根據二零二一年計劃發行股份。
本公司在其經營報表中記錄的股票補償總額如下（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | | | 2023 | | 2022 |
| 研發 | | | | | $ | 714 | | | $ | 804 | |
| 一般和行政 | | | | | 684 | | | 365 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | | | | | $ | 1,398 | | | $ | 1,169 | |
股票期權
下表概述用於估計二零二三年及二零二二年發行購股權公平值的假設範圍：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 股票價格 | $2.82至6.88 | | $4.50 |
| 行權價格 | $2.82至6.88 | | $4.50 |
| 預期波動率 | 97.06至99.74% | | 103.85% |
| 無風險利率 | 3.87至4.97% | | 3.59% |
| 預期期限(年) | 5.75至6.25 | | 3至4 |
在過去幾年裏二零二三年及二零二二年十二月三十一日，股息收益率為0%的使用是因為公司歷史上沒有支付，也不打算在可預見的將來支付普通股股息。預期股價波動性假設乃根據業內同行的歷史波動性估計，原因是本公司於首次公開發售前並無活躍的股票市場，且其股票發行價歷史有限。無風險利率假設乃使用美國財政部零息債券目前可獲得的收益率釐定，剩餘期限與預期獎勵期限相稱。購股權之預期年期指購股權預期尚未行使之期間。
下表概述截至2023年12月31日止年度的購股權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 選項 | | 加權的-
平均值
行權價格 | | 加權平均
剩餘
合同條款
(單位：年) | | 集料
固有的
值(in
數千人) |
| 在2022年12月31日未償還 | 1,044,250 | | $ | 8.48 | | | 6.6 | | $ | 235 | |
| 已發佈 | 208,000 | | $ | 5.25 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (12,500) | | $ | 2.00 | | | | | |
| 被沒收並被取消 | - | | $ | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 1,239,750 | | $ | 8.00 | | | 6.4 | | $ | 1,865 | |
| 可於2023年12月31日行使 | 850,250 | | $ | 8.15 | | | 5.2 | | $ | 1,201 | |
所有選項到期 10自授予之日起數年。尚未行使之購股權於二零二四年八月開始到期。授予僱員及顧問的購股權，其歸屬期因授予接受人而有所不同，範圍由即時歸屬至最高至最高至 4好幾年了。
已發行購股權之加權平均授出日期公平值為美元4.21及$2.96截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度。
截至2023年12月31日與期權有關的未確認賠償成本總額約為美元1,848,000預計將在剩餘加權平均服務期內予以確認， 2.2好幾年了。
認股權證
下表概述用於估計二零二三年及二零二二年發行認股權證公平值的假設範圍：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 股票價格 | $3.10至$5.00 | | $4.50 |
| 行權價格 | $6.00至$6.25 | | $4.50 |
| 預期波動率 | 97.06%至103.85% | | 103.85% |
| 無風險利率 | 3.59%至4.85% | | 3.59% |
| 預期期限(年) | 3至5 | | 10 |
在過去幾年裏二零二三年及二零二二年十二月三十一日，股息收益率為0%的使用是因為公司歷史上沒有支付，也不打算在可預見的將來支付普通股股息。預期股價波動性假設乃根據業內同行的歷史波動性估計，原因是本公司於首次公開發售前並無活躍的股票市場，且其股票發行價歷史有限。無風險利率假設乃使用美國財政部零息債券目前可獲得的收益率釐定，剩餘期限與預期獎勵期限相稱。購股權之預期年期指購股權預期尚未行使之期間。
下表概述截至二零二三年十二月三十一日止年度的認股權證活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 認股權證 | | 加權的-
平均值
行權價格 | | 加權平均
剩餘合約期
(單位：年) | | 集料
固有的
值(in
數千人) |
| 在2022年12月31日未償還 | 357,750 | | $ | 6.00 | | | 4.8 | | $ | 183 | |
| 已發佈 | 459,950 | | $ | 6.46 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (12,500) | | $ | 2.00 | | | | | |
| 被沒收並被取消 | (3,250) | | $ | 11.50 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 801,950 | | $ | 6.30 | | | 3.9 | | $ | 2,096 | |
| 可於2023年12月31日行使 | 699,200 | | $ | 6.26 | | | 3.8 | | $ | 1,876 | |
所有尚未行使的認股權證均可行使以購買普通股。 關於IPO， 313,950截至2023年12月31日止年度，已向本公司承銷商發行認股權證。
於2023年12月31日，與認股權證有關的未確認賠償成本總額約為美元，282,000預計將在剩餘加權平均服務期內予以確認， 1.4好幾年了。
注11.交易記錄。租契
於二零一七年一月，本公司訂立約2,500位於康涅狄格州韋斯特波特的一平方英尺辦公空間(“韋斯特波特租賃”)，後來得到擴展並增加到大約4,000平方英尺。2023年6月，韋斯特波特租約終止。
2023年7月，公司簽署了一項5.5-租期約為一年2,700位於康涅狄格州謝爾頓的一平方英尺辦公空間(“謝爾頓租約”)。本公司有一次性選擇權在下列情況下取消謝爾頓租約36如果它在月底前提供書面通知，則為3個月30。一筆大約$的付款47,000將在月底到期36如果公司行使這一選擇權。這種選擇並不一定會發生。
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的租金開支為63,000及$120,000，分別為。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的經營租賃支付現金約為#美元。49,000及$192,000，所有這些都與謝爾頓租約有關。為Westport租賃支付的現金將從2024年開始。
下表彙總了截至2023年12月31日謝爾頓租賃和截至2022年12月31日Westport租賃的經營租賃資產和相關租賃負債的資產負債表分類(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| | | |
| 使用權資產，淨額 | $ | 147 | | | $ | 139 | |
| | | |
| 租賃負債，本期部分 | 20 | | | 143 | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | 138 | | | — | |
| $ | 158 | | | $ | 143 | |
於二零二二年及二零二一年十二月三十一日，使用下列變量釐定使用權資產及經營租賃負債：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 加權平均剩餘租期 | 5.2年份 | | 0.75年份 |
| 加權平均經營租賃貼現率 | 6.4 | % | | 3.9 | % |
於2023年12月31日，租賃協議項下的未來最低租賃付款如下（以千計）：
| | | | | |
| 截至的年度 | |
| 2024 | $ | 29 | |
| 2025 | 36 | |
| 2026 | 37 | |
| 2027 | 39 | |
| 2028年及其後 | 46 | |
| 租賃付款總額 | $ | 187 | |
| 減去：代表利息的數額 | (29) | |
| 租賃負債現值 | $ | 158 | |
附註12.調查結果。其他不確定因素
該公司在俄羅斯擁有一項專利。該專利的支付期限為2024年9月15日。如果隨後向俄羅斯支付的款項受到限制，公司可能會在俄羅斯失去該專利。本公司在白俄羅斯、俄羅斯或烏克蘭並無其他重大業務活動。該公司還在以色列擁有一項專利，目前正在參與軍事行動。
附註13. 關聯方
自2022年2月起，本公司聘請一名少數股東擔任顧問，擔任首席醫療官。根據諮詢協議，該公司錄得約美元。6,200及$96,000截至2023年及2022年12月31日止年度的研發費用。
本公司將其西港租賃的一部分轉租給少數股東，並確認分租收入約為美元23,000及$68,000截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度。分租收入在業務報表中記作一般和行政費用的減少。分租已於二零二三年四月終止。
截至2023年12月31日及2022年12月31日，本公司持有美元，36,000與少數股東簽訂的服務協議有關的存款，並記錄在資產負債表的其他長期負債中。按金將於服務協議完成時退還予少數股東。
2023年10月，本公司發行 80,000兩名股東將提供諮詢服務的認股權證，該認股權證將於其後十二個月內歸屬。這些認股權證的價值為美元198,000並將於其後十二個月期間計入一般及行政開支。
注14.調查結果。所得税
本公司的所得税準備金和使用美國聯邦法定公司税率計算所得税的組成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| 法定聯邦所得税率 | $ | (2,213) | | | $ | (1,592) | |
| 扣除聯邦税收優惠後的州税 | (350) | | | (131) | |
| 更改估值免税額 | 1,888 | | | 1,543 | |
| 債務清償損失 | 475 | | | — | |
| 聯邦政府恢復供應 | 87 | | | — | |
| 其他永久性物品 | 113 | | | 180 | |
| 所得税撥備 | $ | — | | | $ | — | |
遞延税項資產淨額之組成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 8,612 | | | $ | 8,055 | |
| 資本化研究費用 | 1,782 | | | 823 | |
| 基於份額的薪酬 | 1,011 | | | 602 | |
| 研發學分 | 596 | | | 636 | |
| 租賃責任 | 43 | | | 30 |
| 遞延税項總資產 | 12,044 | | | 10,146 | |
| 減去估值免税額 | (12,005) | | | (10,116) | |
| 遞延税項資產總額 | 39 | | | 30 | |
| | | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 使用權資產 | (39) | | | (30) |
| 遞延税項負債總額 | (39) | | | (30) | |
| 遞延所得税，淨額 | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日，該公司的美國聯邦和州淨經營虧損結轉額為美元。32.0百萬美元和美元31.9可用於抵銷未來應課税收入（如有）。截至 2022年12月31日，該公司在美國聯邦和州有淨營業虧損結轉$28.1百萬美元和美元28.0可用於抵銷未來應課税收入（如有）。該公司的美國聯邦和州淨經營虧損結轉將於2033年到期，2018年至2022年期間產生的美國聯邦淨經營虧損可以無限期結轉。聯邦損失結轉美元7.02033年至2037年期間，100萬美元到期，其餘的沒有到期日期。
截至2023年12月31日及2022年12月31日，本公司擁有美國聯邦及州信貸結轉美元。0.4百萬美元和美元0.2可用於抵銷未來應課税收入（如有）。該公司的美國聯邦和州信貸結轉將於2033年到期。如果公司根據國內税收法典第382條和第383條的規定發生所有權變更，則公司利用這些淨經營虧損結轉和税收抵免結轉的能力可能會受到限制。所有權變更發生在5%或5%以上的股東的持股比例在三年內變化超過50%。本公司尚未根據守則第382條完成分析。
遞延税項資產之估值撥備於遞延税項資產之部分或全部利益較有可能無法實現時入賬。本公司提供估值撥備，以抵銷年內產生的淨經營虧損和其他遞延税項資產，在本公司認為，這些虧損的財務報表利益很可能無法實現的情況下，本公司提供估值撥備。
本公司的政策是將利息和罰款（如有）分類為經營報表中所得税撥備的組成部分。本公司已 不是於截至2023年及2022年12月31日止年度，概無錄得任何未確認税務利益、利息或罰款。
本公司須繳納美國聯邦及康涅狄格州司法管轄區的所得税。
