第一部分

在本年報中，表格10—K（ “年報”)、“公司，”以及對“我們,” “我們,”或類似的此類參考文獻應理解為對Clene Inc.及其合併子公司。

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告中的某些陳述可能構成聯邦證券法的“前瞻性陳述”。我們的前瞻性陳述包括但不限於關於我們或我們的管理團隊對我們未來運營的期望、希望、信念、意圖或策略的陳述。此外，任何涉及未來事件或情況的預測、預測或其他描述的陳述，包括任何基本假設，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“預期”、“預期”、“可能”、“可能”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”和類似表述可能識別前瞻性陳述，但缺少這些詞語並不意味着陳述不具有前瞻性。本年度報告中的前瞻性陳述可能包括，例如，關於：

該等前瞻性陳述代表我們於本年報日期的觀點，涉及多項判斷、風險及不確定性。我們預計，隨後發生的事件和事態發展將使我們的看法發生變化。我們沒有義務更新前瞻性陳述，以反映其作出日期後的事件或情況，無論是由於新信息，未來事件或其他原因，但適用證券法可能要求的除外。因此，前瞻性陳述不應被依賴為代表我們在任何後續日期的意見。

由於許多已知和未知的風險和不確定性，我們的實際結果或表現可能與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果或表現大不相同。可能導致實際結果不同的一些因素包括：

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多重大風險和其他風險的影響，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。這些風險在題為“風險因素”的一節中有更全面的討論。除其他外，這些風險包括：

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，開創了新型清潔表面納米技術（CSN）的發現、開發和商業化^®”）治療。CSN^®治療劑由過渡元素的原子組成，當這些過渡元素以非線性形式組裝時，它們具有不尋常的高的、獨特的催化活性，這些相同元素以整體形式存在。這些催化活性驅動、支持和維持病變、壓力和受損細胞內有益的代謝和活力細胞反應。

我們受專利保護的專利地位使我們有潛力開發廣泛而深入的新型CSN療法，以解決一系列對人類健康有高度影響的疾病。我們創新了一個電晶體化學藥物開發平臺，該平臺借鑑了納米技術、等離子體和量子物理學、材料科學和生物化學的進展。我們的平臺工藝導致納米晶體具有多面結構和表面，這些結構和表面沒有伴隨其他生產方法的化學表面修飾。許多傳統的納米顆粒合成方法涉及不可避免的潛在有毒有機殘留物和穩定表面活性劑沉積在顆粒表面。合成無毒且高度催化的穩定納米晶體克服了利用過渡金屬催化活性用於治療用途的這一重大障礙。我們的清潔表面納米晶體表現出的催化活性比其他市售納米顆粒高出許多倍，使用各種技術，我們已經進行了比較評估。

我們擁有多個藥物資產，目前正在開發和/或臨牀試驗，主要用於神經病學。我們的開發和臨牀努力目前集中於解決中樞神經系統疾病中高度未滿足的醫療需求，包括肌萎縮性側索硬化症（"ALS"）、多發性硬化症（"MS"）和帕金森病（"PD"）。

Clene方法

Clene的藥物開發方法， 創新聚焦和科學驅動.

戰略和領導力

我們的管理團隊是成功執行此戰略計劃和實現我們的業務模式的關鍵。我們卓越的團隊帶來廣泛的專業知識和行業經驗，以熟練有效地領導本公司。執行團隊的成員在科學創新、早期和後期藥物開發、商業化、營銷以及知識產權的產生和保護方面都建立了良好的記錄。

我們的CSN治療候選物的創新使我們處於新藥開發的前沿，用於治療一系列高影響力、高未滿足需求的人類疾病。由於我們領導CSN療法的開發，我們的業務戰略可以概括為以下內容：

候選藥物

我們的CSN候選治療方案旨在解決幾個疾病領域高度未得到滿足的醫療需求，主要包括：

除了開發具有催化活性、刻面、表面清潔的納米晶體外，我們的電子晶體化學平臺還可以生產各種過渡元素的離子溶液，包括銀、鋅和其他元素-這些元素在治療疾病方面已被證明具有歷史實用價值。

膳食補充劑

我們的專利電化學制造平臺進一步使我們能夠開發極低濃度的膳食補充劑，以促進廣大人羣的健康和福祉。這些膳食補充劑可以有很大的不同，包括不同成分，形狀和大小的納米晶體，以及具有不同金屬成分的離子溶液。

膳食補充劑通過我們的全資子公司dOrbital，Inc.銷售和分銷。（"dOrbital"），或通過4Life Research LLC（"4Life"）的獨家許可，一家國際保健品供應商、股東和關聯方。這些措施包括：

臨牀開發管道

我們已完成ALS、MS和PD的臨牀試驗，並有幾項正在進行或已完成的臨牀試驗擴展和擴大使用計劃（“EAP”）：

下面的圖表反映了臨牀計劃的各個階段。

我們的CSN智能治療平臺

我們已經開發了一種新的製藥技術，CSN治療。通過將電化學、納米技術、等離子體和量子物理、材料科學和生物化學的概念結合起來，我們創造並改進了一種專有的電結晶方法，該方法可以產生表面乾淨、高度多面和具有生物催化活性的過渡元素的單組分或多組分納米晶體(例如，見圖1)。這些納米晶體可以濃縮成水懸浮液並口服。我們還能夠利用我們的電化學制造平臺生產各種過渡元素的離子溶液。一旦進入胃腸道系統，納米晶體就會進入血流，並在肝臟、腎臟和脾等器官中蓄積，較少的納米晶體穿過血腦屏障，到達大腦、脊髓和腦脊液。納米晶體可以在體內保持幾天的活性，然後通過肝膽-糞便系統和泌尿系統被清除。

一旦進入體內，CSN藥物就會穿過細胞膜，進入細胞，在那裏它們直接捐贈和接收生物系統內的電子。通過這種方式，每個納米晶體充當一個有效的催化劑，可以驅動、支持和維持患病、應激和受損細胞內有益的代謝和能量細胞反應。我們相信，這些基於納米晶體的催化治療藥物代表了一種新的藥物開發方法，與小分子藥物和大分子生物製品的標準範例有很大不同。與侷限於單一靶點或特定信號通路的傳統藥理學方法不同，我們的技術平臺生產了金屬納米晶體，這些納米晶體通過多種細胞類型的多模式活動跨越多種疾病而受益。通過利用細胞催化劑支持細胞內的能量反應，我們相信這項技術代表着在治療神經退化和與能量衰竭相關的相關疾病的潛在病理生理學方面取得的革命性進展。

圖1.治療性納米晶的代表性CSN

圖1.由我們的CSN產生的金納米晶體(CNM-AU8)晶體形狀的代表性的透射電子顯微鏡這是一個治療平臺。插圖是線框，説明每個經典形狀：A，五角形雙金字塔；B，四面體；C，六角雙金字塔。這些納米晶的直徑為10-13 nm。

具有催化活性的納米晶

催化劑降低了化學反應的活化能，從而加快了反應的速度，而不會在反應中消耗。在這樣做時，它不會改變底物和產物的平衡，它可以催化正向和反向反應，直到達到動態平衡或底物和產物的平衡。

已經發現了金屬納米晶的幾種工業用途，但據我們所知，我們相信我們是目前唯一家開發催化活性納米晶以直接調節生物系統作為治療藥物候選的公司。在我們發明CSN治療平臺之前，用於製造穩定納米顆粒的方法需要使用有機溶劑或封頂劑，這會污染納米顆粒的表面，並且基本上很難去除。關於這些納米顆粒的毒性，科學文獻中存在多個相互矛盾的報告，範圍從據稱的無毒到對活體的高度毒性。我們認為，這種一致性的缺乏可能是由於不同的納米顆粒製劑被有機試劑污染的程度不同，導致了觀察到的毒性效應。由於我們的電晶體化學方法不涉及使用任何有機溶劑或還原化學品，我們觀察到我們的納米晶體在生物體中具有比使用其他方法制備的納米顆粒更高的催化活性。使用我們的領先資產CNM-AU8完成的非臨牀毒理學研究表明，在最大可行劑量水平下，沒有不良反應水平(“NOAELs”)。

過渡金屬納米晶是表面催化劑。與酶不同，酶是使用活性位點結合口袋降低活化能的蛋白質催化劑，金屬納米晶體在其表面上執行其催化活性，在那裏它們充當非常有效的電子供體和接收器。因此，沒有污染化學品的未改性、清潔的表面對催化活性極其重要。納米晶體的小平面和頂點用作可以發生電子交換的表面區域。金屬納米晶體已顯示具有多種不同的催化活性，從用於還原ROS的超氧化物歧化酶、過氧化物酶和過氧化氫酶樣活性，到涉及葡萄糖、抗壞血酸或高能代謝物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（"NAD"）的氧化反應。圖2顯示催化的圖解，其中單個金催化劑將背景中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氫化物（"NADPH"）分子轉化為前景中的NAD。金納米晶體被描述為電子庫，因為它們的表面每秒可以很容易地接受和貢獻數千個電子，以催化生化反應，使它們能夠將反應速率加速到非常高的水平。例如，在室温下，NADPH向NAD的轉化通常非常緩慢，但在加入我們的金懸浮液CNM—Au 8後，我們觀察到了NADPH向NAD的轉化非常迅速。重要的是，NAD反應通過一種稱為糖酵解的反應驅動ATP在線粒體和細胞質中的產生。ATP是所有生物體內能量的通用貨幣；如果沒有能力將NADPH轉化為NAD，反之亦然，細胞將迅速耗盡ATP的能量儲存並死亡。CSN療法捕獲多面、表面清潔的納米晶體的天然、非凡的催化活性，以產生對細胞具有高能量或保護價值的代謝物。

圖2.納米晶催化活性機理表徵

圖2.催化活性的圖解（未按比例）。一個五角雙錐金鑲嵌物及其電子雲代表鑲嵌物與其表面相互作用的基底快速交換電子的能力。在背景中，被繪製為黑色化學球棒圖形的NADPH分子在前景中被催化轉化為亮粉紅色球棒圖形的NAD。左邊的粉紅色和藍色的線粒體可以使用可用的NAD來生成ATP（Ella Maru插圖）。

我們對中樞神經系統疾病的關注

在過去的幾十年中，傳統的小分子和生物藥物開發方法在試圖解決神經系統疾病方面遭受了嚴重的挫折。造成這些挫折的一個可能原因是神經系統疾病本身的多因素機制，這些機制足夠複雜，它們可能無法適應“一種藥物一個靶點”的疾病改變。面對這些失敗，我們相信我們的新藥開發新範式，生產具有獨特催化、多模式作用機制的新藥，是有利的。

多條證據表明，精力衰竭是神經退行性疾病的關鍵因素。神經元及其相關的支持細胞，特別是少突膠質細胞（"OLs"），是體內能量消耗最高的細胞之一：大腦僅佔人體重量的2%，但它消耗了人體代謝能量的20%以上。隨着人類年齡的增長，細胞將食物轉化為ATP形式的能量的能力變得越來越低。最終，神經系統對ATP的需求超過了細胞供應ATP的能力，因此神經元開始衰竭和死亡。遺傳和環境因素決定了在任何個體中哪種神經元類型最容易受到能量衰竭的影響。在PD中，多巴胺能和其他神經細胞類型表現為線粒體衰竭，導致能量產生受損。在ALS中，線粒體功能障礙被認為是散發性和家族性ALS的標誌，ALS的幾種遺傳原因變異與神經元能量代謝失調有關。在多發性硬化症中，能夠再生受損軸突的細胞已被證明處於代謝壓力下，使它們無法經歷修復受損髓鞘的能量需求過程。病理生理學支持需要增加能量的生產和利用，以保護神經元健康和減緩神經退行性疾病的進展。

我們的臨牀前工作表明，CNM—Au 8納米晶體穿過血腦屏障，潛在地保護多種中樞神經系統細胞類型，其益處包括：OLs獲得足以驅動髓鞘生成的能量促進，多巴胺能，海馬和皮層神經元改善能量生產和利用，足以提高生存率和維持功能，以應對多種疾病相關的壓力。來自ALS患者的人星形膠質細胞在共培養物中生長時具有殺死運動神經元的能力，並且當共培養物用CNM—Au 8處理時，這些運動神經元表現出顯著降低的毒性。由於其性質，表面清潔的表面具有催化能力的納米晶體規避了許多以前困擾中樞神經系統疾病藥物開發的挑戰。重要的是，它們的催化機制產生了幾種有用的能量代謝物，同時減少了有害代謝物的存在。這些機制非常適合於解決神經退行性疾病在多個水平和多箇中樞神經系統細胞類型中發生的複雜故障。

我們相信，CSN療法的創新使我們能夠應對眾多中樞神經系統疾病帶來的最重大挑戰。與“一種藥物—一個靶標”模型不同，多面清潔表面納米晶體通過多種機制發揮作用，以增強線粒體功能，同時並獨立地減少氧化應激並刺激中樞神經系統細胞內的蛋白質穩態。每個電子束每秒能夠交換數千個電子，以一種不會進一步耗盡細胞內部能量儲存的方式，潛在地解決患病中樞神經系統細胞的缺陷。我們認為，我們的研究表明，CSN療法支持中樞神經系統的細胞，其正常運作所需的基本能量構建塊，從而補充細胞能量不足。

CNM—Au8與ALS、MS和PD的能量代謝恢復

行動機制

CNM—Au 8是一種濃縮的，口服遞送的純金納米晶體懸浮液，在藥用級水中，用碳酸氫鈉緩衝。單次60毫升劑量30毫克含有超過100萬億納米晶體。CNM—Au 8納米晶體的中值Feret直徑約為13納米，每個納米晶體由估計平均70，000個金原子組成。CNM—Au8的機制通過催化NAD的產生靶向線粒體功能障礙^+,一種關鍵代謝產物，在病變細胞中以ATP產生的形式驅動能量。此外，CNM—Au 8的催化活性已被證明具有強大的抗氧化作用。以這種方式，假設用CNM—Au8治療可以幫助神經元繞過由能量缺陷、氧化應激和神經退行性疾病常見的錯誤摺疊蛋白質積累觸發的程序性細胞死亡途徑。因此，假設CNM—Au8通過以下方式在神經退行性疾病狀態中充當神經保護和髓鞘再生療法：（1）驅動、支持和維持患病、應激和/或受損細胞內的有益代謝和能量細胞反應，（2）直接催化有害ROS的減少，和（3）通過激活熱休克因子—1途徑促進蛋白質穩態，被認為可以抑制由錯誤摺疊和變性蛋白引起的細胞毒性，已知這些蛋白在神經變性疾病中普遍存在。圖3總結了這種獨特的作用機制。

圖3.催化生物作用機制

圖3. CNM—Au8介導的催化作用增加細胞內NAD和ATP的產生，降低氧化應激。這些催化活性增強了線粒體功能，並導致神經元、OLs和星形膠質細胞（極易受到能量缺乏的影響）中的一系列增強疾病反應。CNM—Au8由此介導神經退行性疾病如ALS、MS和PD中的髓鞘再生和神經保護作用。

CNM—Au 8催化的關鍵代謝產物之一是NAD的氧化形式，⁺ (Fig. 4）。nad⁺和其還原的伴侶NADPH對於驅動活細胞中細胞能量ATP生成反應至關重要（圖4A）。腦成像研究表明，⁺通常隨着年齡的增長而降低。降低NAD⁺血液和大腦中的濃度與神經系統疾病有關，如精神分裂症、多發性硬化症、PD和亨廷頓舞蹈症。提升NAD⁺在神經變性疾病臨牀前模型中的活性一直顯示出有益的抗衰老和神經保護作用。CNM—Au 8表現出比我們已經測試的任何其他市售金納米顆粒更高的直接氧化NADPH為NAD的催化活性（圖4C，D）。我們已經表明用CNM—Au8處理培養的神經系統細胞增加了它們的NAD細胞庫，⁺和ATP，證明CNM—Au8增加中樞神經系統細胞的能量容量（圖4E，F）。ATP的這種優化（圖4F）允許OLs增加髓磷脂的產生，以及幫助許多其他類型的中樞神經系統細胞抵抗環境和疾病相關的應激源，否則這些應激源將導致它們死亡。

通過單因素方差分析（"ANOVA"）進行圖4中所示的統計分析，以比較每個處理組的平均值與溶劑對照的平均值（針對多重比較進行校正）。p值（圖4E、F）代表在一般假設（組間無差異）下，獲得至少與試驗中觀察到的結果一樣極端的檢測結果的概率（零假設）。p值越低（越小），觀察結果的統計學顯著性越大，零假設為真的可能性越小。科學界和監管機構，如美國食品和藥物管理局（"FDA"），通常認為當在獨立臨牀試驗中重複時，0.05或更小的p值是顯著的。具有一致統計學意義的臨牀前結果，如本文所述，用於支持研究性新藥申請（"NDA"），以研究試驗性產品的臨牀效果。

許多神經退行性疾病共有的一個重要壓力源是神經元內有害ROS的積累，因為它們的能量需求開始超過它們產生足夠ATP以執行正常功能的能力。由ROS積累引起的慢性氧化應激可以壓倒通常嚴格調節ROS水平的線粒體系統。過量ROS的積累破壞細胞膜，允許鈣離子失衡，並最終導致細胞死亡。

圖4. NAD氧化及ATP和NAD的生物學效應⁺

圖4. CNM—Au 8的含能催化。NAD-NADH還原-氧化偶聯在ATP生成反應、糖酵解和線粒體電子傳遞鏈氧化磷酸化中都起着關鍵作用。用紫外-可見光譜表徵了CNM-Au8的催化活性隨着時間的推移。隨着反應的進行，nadh被消耗，如在340 nm處的nadh吸收峯的減少所證明的那樣，而nad⁺如NAD的相應增加所示⁺在260 nm處有吸收峯。C，CNM-AU8的NADH吸收峯衰減速率較大與檸檬酸還原的金不同，直徑為10 nm(橙色)和30 nm(紅色)的納米顆粒(從美國國家標準與技術研究所購買)表明，CNM-Au8在相同的反應條件下，它的催化速率至少是國家標準與技術研究所比較器的三倍。D，CNM-AU8的催化速率這顯然優於幾種商業上可獲得的金納米粒子。西格瑪·奧爾德里奇提供了無反應物、“還原檸檬酸”金納米粒子，其中使用額外的程序來清潔反應物的表面。“檸檬酸鹽”金納米顆粒可能仍有殘留的反應物存在於懸浮液中。E，蜂窩NAD⁺對CNM-AU8的反應水平增加在原代齧齒動物神經元-神經膠質共培養中的治療。原代培養的齧齒動物OL細胞對CNM-Au8的反應使細胞ATP水平升高這樣的待遇。面板E-F，顯示的數量為分組平均值+/−掃描電鏡觀察。使用經多次比較校正的單因素方差分析來比較每個處理組的平均值與賦形劑對照組的平均值；用星號表示在統計學上顯著差異的處理組和賦形劑：*p

除了促進NAD⁺在神經系統細胞內的水平，CNM-Au8通過直接催化ROS的還原直接作用於ROS的減少(圖5)。CNM-Au8具有抗氧化催化活性，並已被證明以超氧化物歧化酶類的方式直接還原氧自由基，以及轉化過氧化氫(H₂O₂“)以類似過氧化氫酶的方式轉化為水和氧氣(圖5A，B)。CNM-Au8的抗氧化活性在原代小鼠OL培養中被證明，其中ROS的基礎水平隨着處理而降低(圖5C)。在PD中體外培養在模型中，通過用神經毒素1-甲基-4-苯基吡啶(“MPP”)處理原代齧齒動物多巴胺能細胞產生的ROS在MPP存在的情況下降低了CNM-Au8處理的反應(圖5D)。圖5所示的統計分析由單因素方差分析進行，以比較每個處理組的平均值與車輛控制的平均值(針對多次比較進行了校正)。P值(圖5C，D)表示在一般假設組之間沒有差異(零假設)的情況下，獲得至少與分析中觀察到的結果一樣極端的測試結果的概率。

之前針對神經退行性疾病的藥物開發工作包括許多抗氧化劑，但所有這些都沒有顯示出改善疾病的效果。我們認為，CNM-Au8與標準抗氧化劑仍處於不同的類別，因為據我們所知，沒有其他抗氧化劑顯示出催化能力來增加能量代謝產物NAD⁺和ATP，同時獨立催化降低ROS。

圖5.活性氧物種的減少

圖5.CNM-AU8它是一種具有催化活性的抗氧化劑。CNM-Au8細胞的A，SOD樣活性用超氧化物歧化酶比色試劑盒(開曼化學)測定超氧陰離子自由基。B，H的吸收峯衰減₂O₂就像H的置換一樣₂O₂在CNM-AU8現場進行紅色(綠色)或直徑相近的對比AUNPs(紅色)或無金色(黑色)。C、D、神經毒素(MPP⁺CNM-Au8對原代E15大鼠共培養的線粒體應激和多巴胺能神經元死亡的保護作用紅色(綠色)，由⁺細胞數(未顯示)，以多巴胺能(“TH”)細胞發出熒光，CELLROX綠色信號是細胞液氧化環境的標誌(C)，線粒體膜電位增加(MitoTracker Red CMXRos)(D)。面板C-D，顯示的數量為分組平均值+/−掃描電鏡觀察。採用多次比較校正的單因素方差分析方法比較各治療組MPP與CNM-AU8的均數對MPP平均數的處理(4μM)單獨治療組；各CNM-AU8之間差異有統計學意義治療組和MPP單獨用星號表示：*p“控制”包括組，以證明MPP處理對增加圖C中TH神經元中的ROS水平和降低圖D中線粒體膜電位的顯著作用，其未包括在ANOVA分析中。

神經退行性疾病領域的先前藥物開發努力已經將錯誤摺疊的蛋白聚集體作為疾病的毒性驅動因素；例如，PD中的α—突觸核蛋白、阿爾茨海默病中的澱粉樣蛋白β和ALS中的TAR DNA結合蛋白43（"TDP—43"）。CNM—Au8作用機制的一個重要組成部分是其分別在PD和ALS細胞模型中劑量依賴性地減少聚集的α—突觸核蛋白和TDP—43的能力（圖6）。我們認為，這種活性至少部分歸因於熱休克因子1途徑的20個基因轉錄本的強烈誘導，我們在對CNM—Au 8處理的OLs中觀察到這一點，（Robinson等人，Nanocatalytic activity of clean—faced，faced natomic natomic gold enhances reveylation in animals models of MS. Sci Rep 10，1936（2020））以及由於對NAD上調的間接細胞應答，其已被證明激活自噬和蛋白抑制應答。

圖6.減少錯誤摺疊蛋白聚集體

圖6.圖6顯示了多巴胺能和脊髓運動神經元中三種不同類型的蛋白聚集體的劑量依賴性減少，這些蛋白聚集體通常見於PD（圖6A）、散發性和家族性ALS病例（圖6B）和家族性SOD1 ALS病例（圖6C）。在這些試驗中，CNM—Au 8對神經元存活和神經突網絡的保護均呈劑量依賴性增加。 治療這些結果表明，CNM—Au 8 減少有毒蛋白質聚集體的數量， 體外培養模型代表不同的神經退行性疾病。組平均值繪製+/—SEM。* p

總之，CNM—Au 8通過其催化活性表現出一種新的作用機制，包括：

CNM—Au8的安全性和耐受性

在4種動物種屬中對CNM—Au 8進行了標準ICH M3（R2）毒理學研究，結果未產生毒性結果，導致NOAEL結果達到最大可行劑量。我們於2016年完成了CNM—Au8的I期首次人體研究，以證明其對進一步臨牀開發是安全的，並評估不同給藥濃度下的藥代動力學特徵。CNM—Au8的I期首次人體研究是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、遞增單次和多次給藥研究，旨在評價CNM—Au8在健康人類志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學。該研究分兩個階段：單次遞增劑量（"SAD"）階段，其中40名受試者在接受15 mg、30 mg、60 mg或90 mg CNM—Au8的單次遞增劑量隊列中以3：1的比例隨機分配至CNM—Au8（n = 30）或安慰劑（n = 10），每名受試者的隨訪研究持續時間為17天；和多次遞增劑量（"MAD"）階段，其中46名受試者在接受15 mg、30 mg、60 mg和90 mg CNM—Au8的多次給藥隊列中隨機分配至CNM—Au8組（n = 35）或安慰劑組（n = 11），治療持續時間為21天，每個受試者的隨訪時間為50天。研究的SAD階段首先進行，然後是MAD階段。

MAD階段的藥代動力學分析顯示，在21天結束時，15、30、60或90 mg給藥組的血液中金的最大濃度分別為1.53 ng/mL、1.98 ng/mL、2.35 ng/mL和3.33 ng/mL。I期結果的藥代動力學分析表明，CNM—Au8的半衰期為14—21天。研究結束時，人體中的藥物暴露水平與動物模型中證明神經保護和髓鞘再生有效性的等效暴露水平匹配或超過。

安全性評估未顯示任何重大發現。根據報告的治療後出現的不良事件（"TEAE"）的頻率，確定研究中使用的所有劑量均耐受良好。在SAD和MAD合併階段，安慰劑組（86%）發生TEAE的頻率高於CNM—Au8給藥組（75%）。所有治療組均無受試者因TEAE而終止研究，且未報告SAE。最常報告的TEAE嚴重程度幾乎全部為1級（輕度）和一過性。最常報告的TEAE包括頭痛、嗜睡、疲乏、腹痛、腹瀉、噁心和頭暈。我們在II期臨牀試驗和OLE、LTE和EAP中持續累積人體安全暴露（見“概述—臨牀開發管道"上文）。迄今為止，我們尚未觀察到相關或劑量限制性安全性信號。

肌萎縮側索硬化症

ALS市場機遇

ALS是神經肌肉系統中最常見的成人發作、進行性和致命的神經退行性疾病，在美國影響了大約30，000名患者，在全球超過200，000名患者，平均預期壽命僅為首次診斷後的三至五年。ALS涉及脊髓和大腦中負責控制隨意肌肉運動的運動神經元的進行性退化。運動神經元的這種漸進性喪失導致肌肉無力、肌肉質量喪失、無法控制運動和癱瘓。大多數ALS患者的發病發生在40至60歲之間，並且在男性中更常見。65歲以後，男女發病率差異減小。我們估計，到2029年，ALS的全球銷售額將超過10億美元。

ALS當前的治療方法和侷限性

目前的ALS治療療法在很大程度上是姑息性的，旨在僅提供症狀的暫時緩解，而不解決潛在的疾病進展。例如，呼吸功能喪失是ALS相關死亡的最常見原因，一種方法是無創通氣。儘管對有效的疾病改善治療的巨大需求，以及製藥行業為滿足這一需求做出了重大的研究努力，但臨牀成功有限，迄今為止還沒有獲得批准的治癒性療法。FDA已經批准了四種治療劑用於治療ALS：利魯唑，一種抗心律失常藥；依達拉奉，一種自由基清除劑；託弗生，一種反義寡核苷酸（用於SOD 1—ALS）；以及苯丁酸鈉和牛磺二醇，一種凋亡抑制劑。然而，這些治療方法被認為具有有限的疾病改善作用，並且不能實質性地阻止或逆轉疾病的進展性質：阿魯唑平均僅延長2至3個月的受試者壽命；依達拉奉減緩ALSFRS—R評分的下降，這是一種功能下降的臨牀指標，僅在疾病早期階段的受試者中的一小部分；tofersen減緩SOD1—ALS患者某些臨牀結局的下降，這隻代表ALS病例的一小部分；在一項II期試驗的有限探索性分析中，苯丁酸鈉和牛磺二醇減緩了ALSFRS—R評分的下降，並具有更長的中位總生存期，但在隨後的III期試驗中，通過ALSFRS—R評分和患者報告的結局評估（包括總生存率和呼吸功能）測量，沒有顯示統計學顯著的治療獲益。苯丁酸鈉及牛磺二醇的商業推廣已於二零二三年三月暫停，預期日後將與監管機構接觸，以及該藥物可能會自願退出市場。對於開發用於ALS的安全有效的疾病改善療法（"DMT"）顯然存在迫切的未滿足的需求。

CNM—Au8的潛在優勢 為als

我們相信CNM—Au8有潛力成為一類治療ALS的疾病改善藥物。在ALS的人誘導多能幹細胞（"iPSC"）模型中，CNM—Au8顯示出明顯優於利魯唑的人運動神經元保護。此外，向ALS模型小鼠口服CNM—Au8延長了這些動物的中位壽命，超過文獻中報道的依達拉奉或利魯唑治療壽命延長的三倍。雖然依達拉奉的作用機制與CNM—Au8有一個相似的組分，即減少氧化應激，但我們認為活性的重要差異在於CNM—Au8具有增強病變神經元能量活動以及顯著降低氧化應激的潛力。此外，我們認為，包括ALS在內的許多神經退行性疾病的複雜性質需要一種具有多模式活性的治療藥物，該藥物可以增強多種中樞神經系統細胞類型的能量分佈；為此，CNM—Au8可能是唯一適合解決這些複雜和破壞性疾病所帶來的治療挑戰。

ALS的非臨牀藥理學神經保護研究總結

運動神經元在ALS的過程中逐漸退化。為了證明CNM—Au8對運動神經元的神經保護作用， 體外培養首先使用神經保護試驗。用穀氨酸鹽激發大鼠運動神經元以誘導興奮性毒性，或用澱粉樣蛋白β 1—42肽（"A—β"）激發大鼠運動神經元，其對運動神經元有毒。在阿爾茨海默病中，A—β聚集體參與澱粉樣蛋白斑塊的形成。CNM—Au8處理穀氨酸或A—β激發的運動神經元增加了存活的運動神經元數量，並以劑量依賴性的方式保存了神經突網絡。

顯示神經毒性特性的錯誤摺疊蛋白質的聚集是包括ALS在內的許多神經退行性疾病的標誌。運動神經元中錯誤定位的細胞質TDP—43的累積與超過90%的ALS病例有關，並且TDP—43聚集體已被證明破壞運動神經元中的細胞功能。在神經元—膠質細胞共培養試驗中，對大鼠運動神經元應用穀氨酸或A—β引起TDP—43聚集體在運動神經元的細胞質中積累。用CNM—Au 8處理穀氨酸或A—β激發的運動神經元以劑量依賴性的方式顯著減少了TDP—43聚集體的積累。

除了動物模型，IPSCs已經成為一種使用人類來源細胞進行神經退行性疾病建模的新技術。IPSCs可以從人的皮膚或血液樣本中產生，然後分化體外培養變成星形膠質細胞和運動神經元。使用這項技術，ALS患者來源的星形膠質細胞被證明對正常健康的人類運動神經元具有毒性。將CNM-Au8引入這些中毒的ALS患者星形膠質細胞-運動神經元共培養中，可以顯著地、劑量依賴地挽救人類運動神經元，並保存運動神經元軸突網絡。綜上所述，這些結果表明CNM-Au8在幾種不同的模型中發揮運動神經元保護作用，包括對興奮性毒性應激、A-β毒性和毒性星形膠質細胞的反應。

目的：觀察CNM-AU8治療慢性阻塞性肺疾病的療效。體內在ALS模型中，兩項研究分別在轉基因（SOD）中進行，^1G93A）模擬ALS的人SOD1家族形式的小鼠模型品系。在一項使用快速進展的SOD的研究中，^1G93ACNM—Au8處理的動物顯示腦幹萎縮和腦幹空泡化明顯減少，^1G93A小鼠在研究中使用緩慢進展的SOD^1G93ACNM—Au8處理的動物在許多行為和功能測試中顯示出顯著的處理效果，包括總體臨牀評分、重量保持、靜態棒定向時間和平均車輪運行速度。CNM—Au8給藥動物的中位生存期顯著超過溶劑給藥對照組23天（約為動物預期壽命的20%）。

CNM—Au8的臨牀研究進展 作為ALS的疾病改善藥物

ALS的孤兒藥狀態

FDA於2019年5月授予CNM—Au8治療ALS的孤兒藥指定。在FDA指定孤兒藥後，申辦者可能有資格獲得FDA管理的7年孤兒藥獨佔權、研發費用的部分税收抵免、潛在研發補助金、豁免FDA費用以及FDA的方案援助。

救援—ALS

RESCUE—ALS是一項II期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在研究CNM—Au8在早期ALS患者中的療效、安全性、藥代動力學和藥效學。該試驗在45名入組參與者中進行了36周。該試驗將參與者按1：1隨機分組，接受CNM—Au8每日30 mg治療或在標準治療（利魯唑）基礎上的匹配安慰劑治療。試驗的主要終點是運動單位數量指數（"MUNIX"）總和從基線至第36周的百分比變化。MUNIX是一種神經生理學生物標誌物，用於估計服務於選定肌肉的功能較低運動神經元的數量。次要終點為用力肺活量（"FVC"）的變化和MUNIX值至第36周的絕對變化。探索性終點包括ALS疾病進展的多個臨牀相關指標：ALS功能評定量表修訂版（"ALSFRS—R"）6分下降、ALS特定生活質量（"ALSSQOL—SF"）以及其他臨牀和神經生理學終點。結果於2021年11月公佈，並於2023年6月發表在eClinical Medicine上（Vucic，S.， 等人. CNM—Au8治療肌萎縮性側索硬化症的療效和安全性（RESCUE—ALS研究）：一項II期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗和開放標籤擴展eClinical Medicine 60，102036（2023）. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102036).雖然試驗在第36周未達到MUNIX和FVC的主要或次要終點，但在第12周觀察到MUNIX終點的療效信號（p = 0. 057）。此外，在肢體發作ALS亞組的預定分析中，CNM—Au8在第12周時在MUNIX中顯示了顯著的治療效果（p = 0.0385），在第36周時有改善趨勢（p = 0.0741）。肢體發作ALS約佔ALS人羣的70%。直至試驗第36周，臨牀相關探索性終點證明CNM—Au8治療具有顯著獲益，包括減緩ALS疾病進展（p = 0.0125）、降低ALSFRS—R下降6分的受試者比例（p = 0.035）以及改善ALSSQOL—SF測量的生活質量（p = 0.018）。此外，CNM—Au8治療的參與者一致顯示出方向性益處（即，呼吸功能和運動功能的測量值下降較少），儘管不顯著。發現CNM—Au8在36周每日口服給藥期間耐受良好。未報告與CNM—Au8治療相關的SAE。治療後出現的不良事件的嚴重程度主要為輕度至中度。最常報告的與CNM—Au8治療相關的不良事件包括吸入性肺炎（n = 3）和短暫性胃腸道不適（n = 2）。

RESCUE—ALS—開放標籤擴展

I8月2日2023年，我們宣佈了RESCUE—ALS長期OLE的24個月數據截止，這代表了OLE參與者從36周雙盲治療期至2023年7月的末次訪視最後一名患者的24個月最低隨訪。24個月的數據顯示（i）使用秩保結構失效時間模型的交叉調整中位生存期為19.3個月（"RPSFTM"）（CNM—Au8中位生存期為34.2個月，安慰劑校正的中位生存期為14.9個月）；RPSFTM使用來自所有研究參與者的數據估計接受積極治療獲得的生存率，然後減去前治療的獲益，安慰劑參與者在OLE期間切換到CNM—Au8，以提供整個研究期間CNM—Au8與安慰劑的比較，這是一種公認的方法，已用於估計最近ALS試驗以及腫瘤學和其他罕見疾病試驗的交叉治療效果；（ii）與最初隨機分配至安慰劑組的受試者相比，最初隨機分配至CNM—Au8治療組的受試者長期全因死亡率的風險降低75%，調整了轉換至CNM—Au8後安慰劑組的受益（風險比= 0.252，95%CI：0.106至0.597；引導對數秩p

HEALEY ALS平臺試驗

2019年9月，馬薩諸塞州總醫院的希利ALS中心選擇CNM—Au8作為第一個治療ALS的平臺試驗的前三種藥物之一。HEALEY ALS平臺試驗正在測試有前途的實驗療法，其設計允許同時測試多種藥物，以快速識別和加速ALS新療法的開發，同時提供縮短試驗時間，降低成本和增加患者參與的優點。該試驗包括來自慈善捐贈者和希利中心的大量財政支持，並提供來自東北肌萎縮側索硬化症聯盟的美國50多個專家ALS臨牀試驗中心的訪問權。我們向希利中心提供了一筆直接費用，用於臨牀試驗的實施，沒有額外的許可費或里程碑要求。HEALEY ALS平臺試驗的研究性新藥（“IND”）申請由馬薩諸塞州總醫院持有。我們擁有所有CNM—Au8數據，而安慰劑數據將在試驗中的不同治療方案中共享。該試驗是一項II期、多中心、雙盲、安慰劑對照的註冊臨牀試驗，旨在評估CNM—Au8治療ALS的安全性、療效、藥代動力學和藥效學。參與者以3：1的比例隨機分配給活性治療組和安慰劑組，活性治療組在低劑量（30 mg）CNM—Au8和高劑量（60 mg）CNM—Au8之間均勻分佈。主要終點是調整死亡率的ALSFRS—R評分自基線至第24周的變化率，次要終點為功能和生存期的聯合評估（"CAFS"）、基於生存期和ALSFRS—R評分自基線至第24周的變化的聯合等級評分、慢肺活量（"SVC"）的變化和生存期（至死亡或死亡等效時間）。探索性終點包括至臨牀惡化事件的時間、聲音病理學測量以及基於生物流體的藥效學和代謝標誌物。

我們於2022年10月公佈了CNM—Au8的頂線結果：24周時，經死亡率調整後的ALSFRS—R變化斜率的主要終點無統計學顯著性（減慢2%，95%CI：—20%至+19%）。30 mg和60 mg CNM—Au8聯合劑量組在第24周時也未達到CAFS和SVC的次要終點。預定的次要生存終點探索性分析表明，當調整CNM—Au 8 30 mg劑量的基線風險失衡時（p = 0.028至p = 0.075，未調整多重比較），24周時，單獨死亡風險或死亡/永久輔助通氣風險降低> 90%。30 mg劑量組的這些生存期結果在僅治療方案和全分析集之間具有統計學一致性，全分析集包括參與HEALEY ALS平臺試驗的其他治療方案（方案A、B和D）的共享安慰劑。該生存信號與Clene先前在CNM—Au8 II期RESCUE—ALS試驗中報告的結果一致。CNM—Au8耐受性良好，未報告藥物相關嚴重不良事件或顯著安全性結果。基於這些發現，Clene選擇CNM—Au 8 30 mg劑量用於ALS的持續發展。

2023年3月，我們宣佈了基於預先指定的風險調整後的COX比例風險分析的臨牀惡化事件時間的探索性結果。使用CNM-AU8 30毫克劑量的治療與臨牀惡化事件的複合終點時間終點的風險(較低風險)降低74%相關，這些事件包括首例死亡、氣管切開、開始永久輔助機械通氣(每天>22小時的無創機械支持)或放置餵養管(p=0.035)。使用CNM-AU8治療還與臨牀惡化事件分析的所有預先指定時間的統計顯著和方向性趨勢相關(未經多次比較調整)，包括(I)死亡或永久輔助通氣的風險降低98%(p=0.028)，(Ii)死亡風險降低95%(p=0.053)，(Iii)餵養管放置的風險降低74%(p=0.035)，(Iv)輔助呼吸機的風險降低63%(p=0.058)，(V)與肌萎縮側索硬化症相關的住院風險降低84%(p=0.107)，以及(Vi)全因住院風險降低69%(p=0.065)。納入基線神經絲輕鏈(NFL)水平的支持性敏感性分析也同樣穩健，並在相同的“方案內”分析中導致效應大小增加和名義p值較小。

2023年6月，我們宣佈，與安慰劑(CNM-Au8或安慰劑，n=161)相比，所有CNM-AU8(方案C)參與者的血漿NFL水平都有統計上的顯著降低。NFL是神經變性的關鍵血液生物標誌物，軸突損傷後神經元釋放NFL，特別是在患有ALS的人中，已發現較高水平的NFL預示着臨牀功能更迅速的下降和死亡風險的增加。NFL等替代生物標記物最近已被用於支持FDA批准一種治療ALS的藥物。結果基於對血漿NFL生物標誌物的分析，即血漿NFL值的自然對數(Ln)與24周差值的標準誤差(SE)的最小二乘(LS)平均變化：CNM-AU8=-0.024(SE：0.024)；安慰劑=+0.076(SE：0.042)；CNM-AU8與安慰劑差值=-0.100(SE：0.048)，p=0.040。其他敏感性分析顯示，在通常被認為有更大ALS疾病進展風險的特定人羣中，血漿NFL水平與安慰劑相比持續下降，包括：

Healey ALS平臺試用版-開放標籤擴展

2023年9月，我們公佈了HEALEY ALS平臺試驗OLE期的長期生存數據，用於接受CNM—Au8 30 mg治療長達133周的患者（n = 59）。這些 郵寄 結果顯示，與來自美國最大的既往ALS臨牀數據庫PRO—ACT的匹配安慰劑患者相比，協變量風險調整分析的死亡風險降低了49%，統計學顯著（協變量調整風險比= 0.510，95%CI：0.263—0.987，p = 0.046）。在HEALEY ALS平臺試驗和RESCUE—ALS的彙總分析中，與PRO—ACT匹配的安慰劑患者相比，最初隨機分配至CNM—Au8 30 mg組的受試者（n = 82）在長期隨訪期間顯示死亡風險降低了59%，統計學顯著性（協變量調整風險比= 0.406，95%CI：0.220—0.749，p = 0.004）。

2023年12月，我們宣佈，與交叉至CNM—Au8治療前接受安慰劑治療24周的患者相比，隨機分配至CNM—Au8 30 mg的患者的血漿NfL水平從基線至76周的統計學顯著降低。使用重複測量混合模型（"MMRM"），與基線相比，CNM—Au8 30 mg治療降低了血漿NfL水平，血漿NfL較基線76周變化的Ln量表LS均值：CNM—Au8 =—0.075（SE：0.053）；安慰劑=+0.098（SE：0.056）；CNM—Au8 30 mg與原始安慰劑的差異=—0.173（SE：0.076），p = 0.023。兩種CNM—Au8劑量（30 mg和60 mg）的聯合分析也表明血漿NfL、CNM—Au8與安慰劑相比名義上顯著降低，差異=—0.144（SE：0.066），p = 0.029。我們還公佈了根據預先指定的RPSFTM進行的長期生存分析的結果，以解釋CNM—Au8在隨機分配至安慰劑的受試者中的影響，這些受試者交叉接受CNM—Au8治療。假設CNM—Au8具有恆定的共同治療效應，CNM—Au8治療表明，與最初隨機分配至安慰劑組的受試者相比，最初隨機分配至CNM—Au8治療組的受試者長期全因死亡風險降低60%，調整了轉換至CNM—Au8後獲得的估計獲益（Cox風險比= 0.40，95%CI：0.19—0.85；p = 0.017）。CNM—Au8耐受性良好，未報告藥物相關嚴重不良事件或顯著安全性結果。

記名供藥計劃

基於對CNM—Au8延緩ALS患者疾病進展的潛力的興趣，馬薩諸塞州總醫院的臨牀專家要求在兩個EAP中使用CNM—Au8。EAP是指當沒有可比或令人滿意的替代治療方案時，患有立即危及生命的病症或嚴重疾病或病症的患者獲得試驗用醫療產品（藥物、生物製品或醫療器械）以在臨牀試驗之外進行治療的途徑。要符合美國境內的EAP資格，應符合以下條件：（i）患者患有嚴重疾病或病症，或其生命立即受到其疾病或病症的威脅，（ii）沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或病症，（iii）患者不可能參加臨牀試驗，（iv）潛在的患者受益證明治療的潛在風險是合理的，以及（v）提供試驗用醫療產品不會干擾可能支持醫療產品開發或上市批准治療適應症的試驗。EAPs是根據提交給FDA的研究方案進行的，並於2019年9月和2021年9月開始。EAP將收集因標準入選和排除標準而不符合臨牀試驗資格的ALS患者的安全性和藥代動力學數據。

截至2024年2月7日，已有84名參與者參加了2019年9月開始的第一次EAP，長期暴露時間長達228周。目前，36個參與方在議定書下積極開展活動。截至2024年2月7日，已有179名參與者參加了2021年9月開始的第二次EAP，暴露時間長達121周。目前，有153個參與方在議定書下活動。EAP為FDA審查提供了額外的安全性數據，並將被視為CNM—Au8安全性數據包的一部分，並可能提供支持性長期安全性數據，以支持未來的NDA提交。根據臨牀試驗中心的眾多要求，我們將第二次EAP的容量增加到200名參與者，並擴大到美國各地的研究中心。2024年2月，我們宣佈了兩項獨立分析的結果，對比了來自PRO—ACT和ALS/MND自然歷史聯盟的兩個獨立數據集。截至分析日期的EAP數據集由256名ALS參與者組成，其中220名EAP參與者的所有基線值可用於匹配。與每個非CNM—Au8治療對照組相比，這些參與者的基線特徵相似。EAP參與者與匹配對照組的結果表明，每項比較均具有顯著的生存獲益：

對256名受試者與220名匹配對照組的完整數據集進行的分析也顯示出統計學顯著的生存獲益，對數秩p值為p

2023年10月，與哥倫比亞大學和神經學專業遠程健康診所Synapticure合作，我們獲得了一筆總計4510萬美元的四年贈款，用於支持CNM-Au8治療ALS的EAP。這筆贈款是由國家衞生研究所下屬的國家神經疾病和中風研究所根據2021年12月簽署成為法律的《加速獲得ALS關鍵療法法案》頒發的，該法案呼籲公眾增加對公私合作伙伴關係的支持，這些合作伙伴關係將創新ALS潛在新療法的開發，並增加獲得這些療法的機會。我們目前正在努力在EAP開始之前與主要獲獎者哥倫比亞大學簽署一項分獎協議。

恢復-ALS

我們目前正在計劃設計一項CNM-Au8 30 mg，Restore-ALS的國際3期研究，由ALS臨牀專家顧問參與，預計根據資金情況在2024年下半年啟動試驗。我們計劃與FDA、歐洲藥品管理局(EMA)的監管衞生當局、ALS專家和患者代表密切合作，以確定支持潛在批准的適當途徑。

此外，我們在2023年第四季度與FDA會面，並提交了我們完成的第二階段試驗的初步臨牀和NFL生物標記物結果。我們還提供了這些研究的長期存活數據的證據，以及迄今為止參與者暴露在沒有任何確定的安全信號的500多年的支持性安全數據(橫跨ALS、MS和PD)。FDA確定，第二階段試驗中關於生物標記物NFL減少的初步發現不足以支持當時的加速批准。我們計劃在2024年上半年為FDA的進一步合作提供補充數據，包括CNM-AU8‘S治療ALS患者受益的更多長期臨牀證據和生物標記物結果。我們計劃進一步展示CNM-AU8的S作用機制如何與NFL的減少有關，以及觀察到的NFL減少與ALS患者臨牀結果改善(包括延長生存時間)之間的關聯。我們不知道我們何時或是否能夠向FDA提交NDA報告，這將基於我們未來與FDA會議的結果和我們積累的臨牀證據。

多發性硬化

微軟的市場機會

多發性硬化症是一種中樞神經系統的炎症性和退行性疾病，在美國約有80萬患者，全球估計有220萬人，我們估計市場規模約為230億美元。多發性硬化症涉及免疫介導的大腦、視神經和脊髓的破壞，是對髓鞘的自身免疫攻擊的結果，髓鞘是包裹神經元軸突的保護層。當髓鞘被自體炎症免疫攻擊破壞時，神經元會受到損害，最終可能會死亡，導致運動症狀、認知障礙、視覺障礙和其他神經損傷。

多發性硬化症通常始於20歲至40歲之間，是年輕人非創傷性殘疾的主要原因。女性受到影響的頻率大約是男性的三倍，除了不太常見的原發-進行性疾病的個人，那裏沒有性別優勢。MS是最常見的炎症性脱髓鞘疾病，其患病率差異很大，從北美和歐洲的高發病率到東亞和撒哈拉以南非洲的低發病率。儘管目前有DMT可用，但大約26%的MS患者已經發展成一種非活動性、進行性的疾病，針對這種疾病，獲得批准的有效治療方法有限，導致嚴重的生活質量損失。

MS的診斷主要是通過放射學檢查（例如，磁共振成像或“MRI”）。其他診斷方法包括血液測試、誘發電位測試、腰椎穿刺和光學相干斷層掃描，這是一種用於檢查MS對視網膜神經細胞和軸突健康影響的新技術。診斷技術的持續改進可能會增加被診斷為MS的患者數量。

MS當前的治療方法和侷限性

所有目前可用的MS DMT要麼治療MS引起的症狀，要麼降低自身免疫介導的炎症程度。幾乎所有目前批准的DMT都被批准用於治療復發型MS（"RMS"）。它們通常通過免疫抑制或免疫調節作用，從而使自身免疫相關的髓鞘攻擊最小化。免疫調節性DMT降低了炎症發作的風險，稱為"復發"，並且可以減緩那些發作患者的殘疾發展（即，“活躍”患者）。作為一個推論，DMT可能會降低RMS向繼發性進展MS轉化的風險。新的DMT已被證明可顯著減少自身免疫介導的攻擊，並延遲活動患者的疾病進展。然而，沒有藥物可以減少正在進行的功能喪失（即，疾病進展）在非活動（那些不再有發作）MS患者。已批准的DMT沒有一個臨牀上改善MS病變受損和脱髓鞘軸突的髓鞘再生。目前可用於治療多發性硬化症的DMT包括： 注射藥物、Avonex（幹擾素β—1a）、Betaseron（幹擾素β—1b）、Extavia（幹擾素β—1b）、Copaxone（醋酸格拉替雷）、Plegridy（聚乙二醇幹擾素β—1a）、Rebif（幹擾素β—1a）、醋酸格拉替雷仿製藥等同物（醋酸格拉替雷注射液）、Glatopa（醋酸格拉替雷）； 口服藥物、Aubagio（特立氟胺）、Gilenya（芬戈莫德）、Tecfidera（富馬酸二甲酯）、Mavenclad（克拉屈濱）、Mayzent（西波莫德）； 輸液藥物、Lemtrada（阿侖珠單抗）、Novantrone（米託蒽醌）、Ocrevus（ocrelizumab）和Tysabri（那他珠單抗）。用新的B細胞耗竭療法（包括ocrelizumab）治療MS的進展，已大大改善炎性疾病活動，如通過降低復發風險和缺乏新的釓增強（炎性）病變（如通過MRI檢測的）發生來測量的。然而，儘管這些藥物對這些MS患者穩定了活動性MS患者的MS疾病活動，但總體功能的顯著改善尚未顯示。重要的是，對於迄今為止已批准的DMT，療效和安全性通常呈負相關。

人們越來越需要更好的治療策略。雖然目前的MS藥物可以降低炎症發作的風險，並減緩一些MS患者的疾病進展，但患者對藥物的反應可能是可變的和次優的。對於非活動性MS患者，沒有可用的DMT可以實質性改變其進展性惡化。此外，目前MS藥物的副作用範圍從輕度到嚴重，這可能導致患者依從性降低。

CNM—Au8的潛在優勢 用於ms

我們相信CNM—Au8有潛力成為一類的第一種髓鞘再生和神經保護性疾病修飾納米藥物MS. CNM—Au8通過增強神經元和OL的能量活動支持神經功能已被疾病攻擊。與目前的免疫調節MS DMT不同，CNM—Au8被認為通過改善能量、減少有害的ROS和誘導保護性熱休克蛋白機制直接支持神經保護和髓鞘再生。CNM—Au8口服給藥，穿透血腦屏障，迄今為止具有良好的安全性，耐受性和毒理學特徵。CNM—Au8治療可替代或與標準免疫調節DMT聯合使用，可能會改善患者的生活質量，並可能逆轉疾病進展，因為它增強了受疾病攻擊的神經元和OLs的能量活動，甚至在炎症發作得到良好控制的患者中。

MS的非臨牀藥理學髓鞘化研究總結

髓鞘形成是一個複雜的過程，導致軸突被含有特殊蛋白質和脂質的OL膜包裹。所產生的髓鞘為軸突提供代謝支持，並促進軸突電傳導，這反過來允許中樞神經系統處理運動、感覺和更高級的認知功能。在活躍的髓鞘形成過程中，OLs以每分鐘100，000個蛋白質和每秒數千個新的脂質分子的數量合成，反映了生物質生成所需的巨大能量投資，並使這種細胞類型成為體內最需要能量的細胞之一。在MS中，髓鞘被自身免疫介導的炎症攻擊破壞，軸突曾經受到髓鞘保護和支持的神經元受損並最終死亡。已知OL前體細胞存在於MS病變附近，並可在髓鞘再生中發揮作用，但研究表明，這些細胞能量受損，髓鞘再生在大多數中樞神經系統病變中是次優的。

在活體MS患者的大腦中已經注意到能量不足， ³¹磷磁共振光譜（"³¹P—MRS "）。在MS患者屍檢的大腦中，MS病變附近的OL前體細胞表現出線粒體複合物活性受損和其他能量缺陷。這些能量缺陷在MS疾病進展中起關鍵作用。CNM—Au 8的獨特設計可直接解決這些重要的病理生理機制。

我們研究了CNM—Au8解決OL能量缺陷，誘導髓鞘再生，並恢復功能活動和運動行為的能力，在一個涉及多個臨牀前計劃， 體外培養和體內測定CNM—Au8療效。同行評審結果於2020年2月發表（Robinson，A.P.，Zhang J.Z. Titus，H.E.等（2020）。納米催化活性的清潔表面，刻面納米晶金增強多發性硬化動物模型的髓鞘再生。 科學報告, 10(1)：1936）和研究是完全由我們資助，是學術研究人員從西北大學，喬治華盛頓大學，和各種其他學術顧問和我們的員工合作的結果。Robinson等人（2020）， 體外培養在原代OL前體細胞上的實驗證明瞭CNM—Au8對髓鞘產生的強烈誘導。CNM—Au 8處理的OL前體細胞的RNASeq分析表明，已知髓鞘形成基因的多個轉錄物上調，糖酵解活性和ATP產生也增加。幾 體內還進行了實驗以證明口服遞送的CNM—Au8導致用cuprione或lysolatia治療的動物的腦和脊髓中髓鞘再生增加，已知這兩種藥物通過不同的機制剝離神經元的髓鞘。

口服銅宗或立體定向注射溶血素是引起胼胝體或脊髓脱髓鞘的常用技術。通過在齧齒類動物的食物中加入該試劑給藥的銅螯合劑是一種銅螯合劑，可特異性地導致包括胼胝體在內的多個腦區域內的成熟OL死亡。由於cuprizone餵養導致的最大脱髓鞘通常發生在五週內，這可以通過視覺監測和使用透射電子顯微鏡定量。溶血素注射導致脊髓局部區域內髓鞘的快速降解，使用Luxol固藍或甲苯胺染色的髓磷脂光學顯微鏡觀察，或病變的透射電子顯微鏡觀察，在損傷後一天內觀察到誘導病變內的髓鞘再生。使用任一種技術的胼胝體或脊髓的髓鞘再形成需要存活的OL前體細胞遷移到脱髓鞘位點，這些細胞分化成成熟的髓鞘OL，以及快速產生專門的蛋白質和脂質，用於在該能量要求高的過程中形成圍繞軸突的新髓鞘膜（Robinson等人，2020年）。

在Robinson等人（2020）中，多重獨立 體內使用銅宗或溶血素作為脱髓鞘劑進行髓鞘再生試驗，以證明CNM—Au 8的髓鞘再生能力。例如，CNM—Au8可以在開始給藥的同時，或僅在給藥兩週後給藥，治療性地提供，以允許脱髓鞘在施用CNM—Au8之前開始發生。在這兩種情況下，CNM—Au8在受影響的大腦區域中表現出比溶劑處理的對照更大的髓鞘恢復。此外，僅在發生完全脱髓鞘（五個完整的cuprizone處理）後才提供CNM—Au8的動物顯示出其腦中成熟髓鞘標誌物表達水平高於載體對照的證據，表明CNM—Au8不阻斷cuprizone的作用，而是通過刺激OL的分化來誘導恢復。溶血素實驗證實了類似的結果，這表明在溶血素引起局灶性脱髓鞘後，通過每天口服CNM—Au8，持續1周或2周，可以恢復完全不同機制破壞的髓鞘。用CNM—Au 8處理不僅顯著改善了實驗動物大腦中有髓軸突的可定量檢測，而且還顯著改善了小鼠在開闊場測試和運動學分析中的行為和功能運動。例如，在587張透射電子顯微鏡圖像中，對有髓鞘和無髓鞘軸突的數量進行定量，每個治療組平均84張圖像，（每個處理組15只小鼠，總共7個處理組），顯示與載體處理相比，通過灌胃給予CNM—Au8的治療處理動物中的髓鞘再生軸突的恢復統計學顯著，銅肼餵養對照組（P在體外， 體內Robinson等人（2020）報告的實驗。

圖7.髓鞘再生總結

圖7. CNM—Au8的髓鞘形成活性研究進展.上一行，左：神經元脱髓鞘的圖示（紅色）’右：沿OL（藍色細胞）提供的軸突（藍色）恢復髓鞘形成的插圖。中間行：用溶劑對照處理的分離的原代小鼠OL前體（左），3 μg/mL CNM—Au8或陽性對照和髓磷脂誘導劑三碘甲狀腺原氨酸。固定細胞並染色髓鞘鹼性蛋白（“MBP”），紅色的成熟髓磷脂標誌物，藍色的核染色DAPI，以揭示視野中所有OL前體細胞的存在。在CNM—Au8細胞中可見更多表達MBP的細胞。 與載體處理的細胞相比。最後一行：用從左到右：不加二苯酮，五週的二苯酮，CNM—Au8處理的小鼠胼胝體切片的透射電子圖像 5周，或cuprizone 5周和CNM—Au8 最後三個星期都在工作在每張顯微照片中，髓鞘可見暗環。Cuprizone治療破壞髓鞘，而CNM—Au8 單獨治療不會改變髓鞘。CNM—AU8 對經銅肼處理的動物的處理導致這些動物腦中髓鞘的恢復。

CNM—Au8的臨牀研究進展 作為MS的疾病改善藥物

基於我們CNM—Au8 I期臨牀試驗的安全性發現和我們強大的臨牀前髓鞘再生數據，我們已經啟動了兩項II期臨牀試驗，其中一項已經完成，以研究CNM—Au8在MS患者中的作用。我們計劃與FDA和EMA的衞生監管機構、MS專家和患者代表密切合作，以確定將CNM—Au8推進到III期臨牀試驗和潛在未來批准的適當途徑。我們預計將在2024年下半年第二階段會議結束時與FDA會面。

維修—MS

REPAIR—MS是一項II期、單中心、僅活性藥物、序貫組研究，旨在通過檢查經口給予CNM—Au8在篩選後15年內體內診斷為MS的患者的腦代謝效應、安全性、藥代動力學和藥效學來證明中樞神經系統靶點參與。這些高能代謝物通過使用7特斯拉（"7T"）MRI掃描儀利用31P—MRS成像進行非侵入性和半定量測量。使用全容積頭部線圈採集約600個體素的全腦光譜波形，空間分辨率為2 cm 3，用於以下代謝物：NAD池（NAD+和NADPH一起）、α—ATP、β—ATP、γ—ATP、磷酸肌酸、細胞外和細胞無機磷酸鹽、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸膽鹼、磷酸乙醇胺、甘油磷酸膽鹼和甘油磷酸乙醇胺。在同一患者隊列中使用部分體積頭線圈測量個體NAD+和NADPH磷代謝物的枕頂水平，以確定NAD +/NADPH比值。

REPAIR—MS正在德克薩斯大學西南部進行，該中心具有進行和分析7T 31P—MRS成像研究的專門能力，並與REPAIR—PD試驗聯合進行，對兩項試驗進行了預先指定的綜合分析。REPAIR—MS已獲FDA批准用於臨牀研究，並於2020年1月開始，我們隨後在首次給藥隊列中招募了13名複發性MS參與者，暴露於CNM—Au8長達18周。REPAIR—MS正在進行，啟動第二個給藥隊列，最多15名非活動性進展性MS參與者。我們預計入組將在2024年上半年結束，2024年底可獲得頂線結果。

結果於2021年8月公佈，並於2023年12月發表在Journal of Nanobiotechnology上（Ren，J.，杜威，R. B.，Rynders，A. 等人。在修復階段2臨牀試驗中，研究納米藥物CNM-AU8提供了帕金森氏病和多發性硬化症中大腦靶點參與的證據。《納米生物科技報》21,478(2023)。Https://doi.org/10.1186/s12951-023-02236-z).對修復-MS和修復-PD的預先指定的綜合分析顯示，在使用CNM-AU8治療12周後，主要終點顯著增加，即大腦NAD+/NADH比率(氧化形式與還原形式NAD的比率)的平均變化為0.589個單位(+10.4%)(p=0.037，配對t檢驗)。綜合分析的關鍵次要終點，即NAD+組分和NADH組分在總NAD池中與基線的平均變化，與主要終點一致，表明NAD+組分增加，NADH組分減少(p=0.0264，配對t檢驗)。Repair-MS的獨立結果也顯示出初級和次級終點改善的一致趨勢，儘管Repair-PD和Repair-MS都沒有獨立達到統計學意義的水平：在CNM-AU8治療12周後，大腦NAD+/NADH比率的平均變化為0.830個單位(+14.3%)(p=0.145，配對t檢驗)，NAD+池中NAD+平均變化的第二個次要終點百分比增加，NADH分數下降(p=0.1157，配對t檢驗)。對預先指定的探索終點的分析表明，在必需的能量代謝產物之間實現了動態平衡，包括ATP、細胞內磷(PI(In))、磷膽鹼、磷和磷酸化潛力指數(≈-ATP/ADP*PI(In))。對於這些代謝物和指數，從基線到治療第12周結束時的百分比變化與基線水平顯著負相關，因此基線水平相對較低的參與者表現出增加，而基線水平相對較高的受試者表現出再平衡效應，水平下降到基線人羣平均水平。這種關係既是在兩個試驗的綜合基礎上觀察到的，也是在修復-PD和修復-MS中獨立觀察到的。TEAE被評定為輕微和短暫的。沒有SAE的報道，也沒有參與者經歷臨牀上顯著的實驗室異常。修復-MS和修復-PD的結果有力地證明瞭MS和PD患者大腦中的靶向參與，並提供了第一個臨牀證據，證明CNM-Au8對大腦能量代謝產物的催化作用。

VisionARY—MS

VISIONARY—MS臨牀試驗於2018年12月啟動，是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的II期試驗，該試驗評估了兩種劑量CNM—Au8作為慢性視力障礙穩定RMS患者的髓鞘再生和神經保護治療的療效和安全性。入組受試者患有慢性視神經病變，定義為在入組前6個月內視力受損且無急性視神經炎發作，以及穩定（非活動性）疾病，定義為在入組前3個月內無MS復發。允許合併使用免疫調節MS DMT。參與者隨機分配至低劑量CNM—Au8（15 mg/天）、高劑量CNM—Au8（30 mg/天）或匹配的安慰劑。主要終點是低對比字母視力（"LCLA"）從基線至第48周的改善。探索性終點包括OCT、多焦點視覺誘發電位（"mf—VEP"）振幅和潛伏期、全視野VEP振幅和潛伏期、MRI終點、視功能（高對比度）和QOL/擴展殘疾狀態量表（"EDSS"）。

對比度是物體與其背景相比所包含的亮度或黑暗的數量。由眼睛區分的對比度的最小差異稱為對比度閾值，通常報告為其倒數值，也稱為對比度靈敏度（1/對比度閾值）。因此，如果患者需要大量的對比度來識別物體，則他們具有較差的對比度敏感度，並且對於該測量將具有較低的數值。對比靈敏度可以被類比為光譜，其中白色背景上的黑色字母比白色字母上的低對比度灰色更容易被任何人辨別，無論是否存在視力障礙。對比度閾值是個體從其背景中辨別物體所需的最小對比度，並且對於患有MS的人，對比度閾值已經被發現高於健康個體，即使當兩組之間的視敏度（以高對比度測量）相等時。對比敏感度在光譜上，可能引起個體對比閾值更細微的變化，而高對比視力忽略了這些變化。LCLA在各種空間頻率下測試低對比度視力，這些頻率可能特別受個體複雜視覺通路中特定神經間連接損傷的影響。

在VISIONARY—MS試驗計劃中，所有受試者將保持在雙盲、安慰劑對照治療期直至第48周。然而，正如2022年2月宣佈的，由於COVID—19大流行的操作挑戰，試驗提前停止，部分參與者沒有完成48周的治療，但幾乎所有參與者都完成了至少24周的治療。在第48周，為大多數患者生成了雙盲、安慰劑對照數據，提高了試驗評估CNM—Au8對臨牀終點長期影響的能力。TGA、加拿大衞生部和FDA都批准了該試驗的進行。由於試驗提前結束，150名計劃參與者中的入組僅限於73名。由於入組人數有限，在數據庫鎖定前預先規定了顯著性閾值為p = 0.10，並作為統計分析計劃的一部分提交給FDA。主要分析在修改的意向治療（"mITT"）人羣中進行，其刪失無效數據。mITT人羣排除了單個研究中心（n = 9）存在LCLA測試問題的數據，以及1名受試者在不同研究中心更換移動輔助器械的時間25英尺步行數據。ITT結果（包括無效數據）與mITT結果方向一致，儘管ITT結果不顯著。

我們於2022年8月公佈VisionARY—MS的業績。從基線至第48周，mITT人羣在臨牀受影響眼的主要終點LCLA方面表現出臨牀相關、術後相關平均標準化改善（LS均值差，3.13；95%CI：—0.08至6.33，p = 0.056），以及改良MS功能複合子量表（"mMSFC"）的次要終點，包括mMSFC平均標準化變化（LS均值差異，0.28；95%CI：0.05—0.51，p = 0.0197）和mMSFC平均等級評分（LS均值差，12.94；95%CI：3.46—22.42，p = 0.0083）；次要終點至第48周至首次重複臨牀改善的時間（45% vs 29%，對數秩p = 0.3991）。mMSFC子量表的綜合組合包括符號數字模態測試（"SDMT"，認知）、9孔釘測試（"9HPT"，上肢功能）和計時25英尺步行（"T25FWT"，步態）作為一個整體人羣。這些分析將試驗治療期間mMSFC評分的變化與輕度疾病試驗受試者的基線值（定義為基線EDSS評分為1.5或更低）進行了比較。選擇這些受試者的基線評分作為對照，因為他們表現出的神經功能損害低於總體試驗人羣，提供有效的對照組，以評估總試驗人羣隨時間的變化。將4個MSFC子量表（LCLA、SDMT、9 HPT和T25 FW）的變化與該對照組從基線至第48周輕度疾病的基線評分進行比較。在每個試驗時間點（第12、24、36和48周）進行這些比較。在每次訪視時，與對照組相比，總體試驗人羣（活性CNM—Au8以2：1隨機分配至安慰劑組）顯示出總體MSFC評分和關鍵MSFC子量表平均值的顯著改善，與對照組相比（混合效應模型；p

此外，在多個臨牀旁生物標誌物上觀察到有利於CNM-AU8的持續改善，包括MF-VEP幅度和潛伏期、光學相干斷層掃描(OCT)和MRI終點，包括磁化傳遞率和擴散張量成像指標。相比之下，在48周的時間裏，接受安慰劑治療的患者在這些措施中總體上如預期的那樣惡化。這些MRI終點將提供腦神經元結構完整性的證據，並顯示軸突完整性和白質完整性的關鍵指標，這與MS患者認知功能下降有關。結果顯示：(1)全腦(大腦)部分各向異性改變(0.0029，95%CI：0.0048~0.0054，p=0.0199)；(2)總腦白質部分各向異性改變(48周LS平均差，0.0026，95%CI：-0.0003~0.0055，p=0.0805)；(3)正常腦白質的各向異性分數變化(48周LS均值差，0.0025，95%CI：-0.00034~0.0054，p=0.0823)。在VEP影響最小的眼睛中的探索性MF-VEP終點，定義為基線潛伏期最短的眼睛，提供了視覺系統(從眼睛到視覺皮質)中信息傳輸改善的證據，並在統計上顯著增加了幅度。探索性的mf-VEP結果包括所有有記錄的視覺誘發電位數據的參與者(n=64)，結果顯示：(I)基線時最小患眼的mf-VEP波幅百分比變化(48周LS平均差，9.7%，95%CI：3.1%~16.3%，p=0.0047)；(Ii)基線時最大患眼的mf-VEP波幅百分比變化(48周LS平均差值，6.1%，95%CI：-0.6%~12.7%，p=0.0730)；和(Iii)雙眼的mf-VEP波幅百分比變化(48周LS平均值差異，7.9%，95%CI：1.4%至14.4%，p=0.0184)。

我們相信這些數據支持CNM-AU8的S有潛力推動MS患者神經功能的有意義的改善。此外，我們認為這些觀察結果是值得注意的，因為從包括MS結局評估聯盟(MSOAC)(Goldman等人)在內的數據集報告的MS患者中，LCLA、SDMT、9HPT和T25FW預計將長期下降。神經病學。2019年11月19日；93(21)：e1921-e1931)。MSOAC包括從14個獨立的MS臨牀試驗中獲得的預期獲得的RMS患者水平的數據，包括超過12,776名參與者，合併到一個數據庫中，並跟蹤長達24個月。當將LCLA、SDMT、9HPT和T25FW作為多維測量而不是單獨分析時，這些性能測量中的任何一個的進展都比常用的MS EDSS更敏感，並且在RMS患者中顯示出長期的下降。在整個試驗人羣(CNM-Au8和安慰劑)中觀察到的平均改善的增加可能表明，與MSOAC數據出版物中報告的預期下降相比，CNM-Au8的臨牀效果是積極的。下面的圖9總結了Visionary-MS試驗的主要和次要療效結果。

圖8.Visionary-MS的結果

來自Visionary-MS的安全數據表明，CNM-Au8耐受性很好，大多數不良事件的嚴重程度都是短暫的，輕微到中度。沒有與研究產品(如安慰劑，CNM-AU8)有關的SAE報告。最常見的不良事件包括上呼吸道感染、頭痛、背痛和喉嚨痛。

遠見卓識-MS-長期業務擴展

在雙盲期內，有遠見的多發性硬化症參與者接受了長達48周的CNM-Au8治療，並可以在LTE中繼續接受長達96周的治療。2024年1月，我們宣佈了針對手套人羣的LTE結果。與CNM-AU8參與者最初的隨機基線相比，144周時雙眼LCLA變化的LS均值差異(SE)為：+8.70個字母(1.88)，95%CI：5.0至12.4，p

帕金森氏病

PD市場機遇

帕金森病是一種慢性進行性神經退行性疾病，截至2016年，全球約有610萬名患者受到影響，我們估計到2026年，市場規模將約為60億美元。帕金森病涉及腦內多巴胺能神經元的進行性丟失。黑質中腦區域。多巴胺能神經元的退化導致靜息性震顫、運動遲緩、肢體僵硬、步態和平衡問題，以及由於更廣泛的神經元損失而日益認識到的認知喪失和行為改變。遺傳和環境因素都被認為是除了老化之外的PD的發展，這是發展疾病的最重要的風險因素。大約每一百名60歲以上的人中就有一人患有PD。

PD當前的治療方法和侷限性

雖然有許多批准的PD療法，如多巴胺激動劑，COMT和MAO—B抑制劑，以及深部腦刺激，這些治療僅限於症狀改善。目前沒有治療方法可以防止多巴胺能神經元的破壞。多巴胺能神經支配喪失的不可阻擋的進展導致症狀逐漸惡化，伴隨着“開”（運動障礙）和“關”（僵硬）症狀，變得越來越難以管理。此外，長期使用左旋多巴（一種常用的用於治療帕金森症狀的多巴胺前體）往往導致運動障礙，而運動障礙本身就變得殘疾。儘管在過去的幾十年中做出了巨大的努力，但沒有疾病改善或神經保護治療PD是可用的。改變或減緩臨牀進展，從而改善PD健康和壽命的治療方法將解決非常重要的未滿足需求。

神經元能量衰竭是PD的基礎，如觀察到的線粒體和溶酶體功能受損、神經元對穀氨酸毒性的敏感性、氧化應激的積累、清除錯誤摺疊蛋白質的自噬失敗以及與該疾病相關的突觸完整性喪失所證明的。因此，CNM—Au8可能的細胞能量效率的改善代表了該疾病的重要且先前未解決的治療靶點。

CNM—Au8的潛在優勢 對於pd

我們相信CNM—Au8有潛力成為一類治療PD的疾病改善藥物。雖然目前的PD療法旨在刺激存活的多巴胺能神經元以引起部分功能效應，但它們都不能阻止多巴胺能神經元的不可阻擋的退化以改變疾病進展的過程。我們的非臨牀研究表明，CNM—Au8對多巴胺能神經元具有強有力的神經保護作用，這些神經保護作用是使用各種毒素和應激源產生的各種疾病相關損傷。此外，CNM—Au8的耐受性可能優於現有批准的產品和常用的PD藥物，如左旋多巴/卡比多巴，長期使用後會導致運動障礙的風險。

PD的非臨牀藥理學和一般神經保護研究總結

興奮性毒性損傷、氧化應激和錯誤摺疊的α—突觸核蛋白的積累是PD相關能量通路失敗的標誌。為了確定CNM—Au8是否可以作為PD的神經保護劑，我們進行了一系列的實驗， 體外培養和體內旨在測試CNM—Au8在保護各種神經元細胞類型免受各種PD相關疾病相關應激源的功效的研究。

CNM—Au8在PD疾病特異性細胞模型中具有神經保護作用的潛力首次被證明， 體外培養.用1—甲基—4—苯基—1，2，3，6—四氫吡啶（"MPTP"）激發原代大鼠多巴胺能細胞，⁺）或替代地用6—羥基多巴胺（"6—OHDA"），其都是多巴胺能神經元特異的毒素。用CNM—Au 8處理原代神經元—膠質細胞共培養物以劑量依賴性方式增加了對任一毒素反應的存活多巴胺能神經元的數量，並通過多種指標影響神經元健康的總體改善，包括神經突網絡的保存、氧化應激的減少、線粒體染色的增加和α—突觸核蛋白聚集體的減少。然後在PD的標準6—OHDA單側病變模型中測試CNM—Au8的活性。損傷大鼠和假對照組在紋狀體中建立損傷後4周（損傷後2周）或6周（損傷後1天）經口給予載體或CNM—Au 8。在行為阿撲嗎啡誘導的旋轉和圓柱爪放置試驗中，證實了CNM—Au 8處理的顯著功能改善。此外，與溶劑對照組相比，在CNM—Au8處理的損傷動物的紋狀體中檢測到大量存活的多巴胺能神經元。這些研究獨立證明CNM—Au8治療在PD臨牀前模型中具有強大的神經保護特性。

CNM—Au8的臨牀研究進展 作為PD的疾病改善藥物

修復—PD

REPAIR—PD是一項II期、單中心、僅活性藥物、序貫組研究，旨在通過檢查經口給藥CNM—Au8在診斷為PD的患者中的腦代謝效應、安全性、藥代動力學和藥效學，證明中樞神經系統靶點參與 體內 三年內篩選。這些能量代謝物通過利用非侵入性和半定量地測量 ³¹使用7T MRI掃描儀進行P—MRS成像。使用全容積頭部線圈採集約600個體素的全腦頻譜波形，空間分辨率為2cm³對於以下代謝物：NAD合併液（均為NAD⁺和NADPH一起）、α—ATP、β—ATP、γ—ATP、磷酸肌酸、細胞外和細胞內無機磷酸鹽、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸膽鹼、磷酸乙醇胺、甘油磷酸膽鹼和甘油磷酸乙醇胺。在同一患者隊列中使用部分容積頭部線圈測量個體NAD的枕頂水平，⁺和NADPH磷代謝物，以確定NAD的比例⁺/NADH.

REPAIR—PD是在德克薩斯大學西南部進行的，該中心具有進行和分析7T的專門能力 ³¹P—MRS成像研究，並與REPAIR—MS試驗聯合進行，對兩項試驗進行了預先指定的綜合分析。REPAIR—PD已獲FDA批准用於臨牀研究，並於2019年12月開始，我們隨後在第一個給藥隊列中招募了13名暴露於CNM—Au8長達21周的受試者。由於機構限制，計劃的第二個隊列將不入組。

結果已於二零二一年九月呈列。對於REPAIR—PD和REPAIR—MS的預先規定的綜合分析，請參見 "多發性硬化—修復—MS" 以上REPAIR—PD的獨立結果顯示了主要和次要終點改善的一致趨勢，儘管REPAIR—PD和REPAIR—MS均未獨立達到統計學顯著性水平：腦NAD的平均變化⁺CNM—Au8治療12周後/NADPH比值為0.386單位（+6.8%）（p = 0.1077，配對t檢驗），次要終點為NAD較基線的平均變化⁺ 總NAD池的分數增加（p = 0.1336，配對t檢驗），總NAD池的NADPH分數減少（p = 0.1336，配對t檢驗）。REPAIR—PD和REPAIR—MS的結果有力地證明瞭PD和MS患者大腦中的靶點參與，並提供了第一個證明CNM—Au 8對大腦能量代謝物的催化作用的臨牀證據。

RESCUE—PD

計劃進行第二項II期臨牀試驗，視資金可用性而定，以研究CNM—Au8對PD患者減緩或預防疾病進展的影響。RESCUE—PD試驗將跟蹤PD患者，以確定CNM—Au8作為神經保護治療劑對穩定疾病活動的影響。

管道中的其他CSN治療

另外兩種候選藥物處於不同的IND研究階段。利用我們的CSN治療藥物開發平臺，我們開發了基於過渡元素銀和鋅（CNM—ZnAg）的其他候選藥物，用於抗病毒/抗菌和傷口癒合應用（CNM—AgZn17）。

CNM—ZnAg——一種廣譜抗病毒抗菌劑

CNM—ZnAg是一種口服、廣譜抗病毒和抗菌劑。它被配製成鋅（Zn，⁺²)和銀(銀⁺）存在有限（0個納米顆粒，所有這些納米顆粒使用CSN平臺以不涉及用於產生鋅和銀化合物的傳統無機合成方法的方式產生。整合鋅—銀離子溶液的基本原理是基於Zn和Ag（作為獨立實體）在抗微生物和抗病毒疾病治療中的公認歷史活性。內部和外部其他實驗室的初步開發研究表明，當鋅，²⁺和銀⁺當鋅和鋅一起給藥時，它們表現出協同抗病毒和抗菌特性，²⁺或ag⁺或Ag⁰納米顆粒單獨施用。

在人體中，鋅是一種基本的結構成分

根據ICH M3（R2）指南，完成了CNM—ZnAg的標準毒理學計劃。通過經口灌胃給予大鼠28天和犬7天的高濃度最大可行劑量，每天4次，評價CNM—ZnAg的毒性。在所有研究中，均未發生死亡，未觀察供試品相關臨牀觀察結果，且對體重、攝食量、血液學終點、臨牀病理學結果、凝血時間、尿分析或尿生化無影響。標準 體內齧齒類動物的遺傳毒性研究，包括2天的COMET試驗和28天的微核網織紅細胞評價，顯示供試品對遺傳毒性沒有影響。

此前，一家公司進行了一項為期7天的CNM—ZnAg人體耐受性研究，以確定40名健康人體志願者的安全性和耐受性。沒有發生自我報告的不良事件，也沒有與膳食補充劑給藥相關的安全性發現。實驗室評估顯示體重、血壓、心率、肝酶（AST/ALT）、血糖和血脂（總膽固醇、LDL/HDL、甘油三酯）較基線無顯著變化。

CNM—ZnAg治療新冠肺炎的臨牀研究進展

由於全球迫切需要，我們基於CNM—ZnAg可能提供免疫支持益處的假設，迅速開發了CNM—ZnAg作為COVID—19治療的候選藥物。在有限的基礎上，提供了一種膳食補充劑的CNM—ZnAg，以支持免疫健康。使用膳食補充劑的初步非對照觀察性病例系列得出的結果表明，經PCR證實的COVID—19感染患者口服CNM—ZnAg可改善受試者的健康狀況並限制疾病的持續時間。鑑於潛在的臨牀效應，以及動物毒理學或初始人體耐受性研究中未識別出安全性信號，我們啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，以確定CNM—ZnAg對COVID—19症狀改善的療效和安全性。本臨牀試驗在巴西進行，完全入組了288名受試者。幾乎所有參與者都接種過疫苗。主要終點是在mITT人羣（所有PCR記錄的SARS—CoV—2感染的受試者）中28天內COVID—19症狀顯著緩解的時間，該時間在大於或等於48小時的連續時間內得到證實。該試驗評估了兩種不同劑量的CNM—ZnAg，將其合併進行分析與安慰劑。試驗結果於2022年12月公佈，與安慰劑相比，沒有觀察到臨牀獲益。CNM—ZnAg安全且耐受性良好，未發現任何安全信號。因此，我們已停止用於治療COVID—19的CNM—ZnAg的進一步臨牀開發。

CNM—AgZn17用於傷口癒合和燒傷治療

CNM—AgZn 17由銀和鋅的離子溶液組成，聚合物凝膠製劑用於局部應用於皮膚。我們已經證明， 體外培養CNM—AgZn 17對常見和抗生素耐藥病原體如耐甲氧西林，具有廣泛的抗病毒和抗菌活性 金黃色葡萄球菌.我們還在糖尿病傷口癒合的動物模型中顯示出增強的傷口癒合益處，並減少燒傷後瘢痕形成。我們目前正在完成一項標準的動物毒理學計劃，以證明其安全性，以推進首次人體給藥研究。我們已經進展到局部應用的GLP皮膚毒性研究。根據這些毒理學發現和其他結果的監管文件，並根據資金可用性，我們預計向FDA提交IND，隨後計劃啟動一項標準的1期皮膚首次人體安全性研究，其中包括單次遞增劑量和多次遞增劑量隊列。本研究的目的是證明CNM—AgZn17的安全性足以推進到II期臨牀項目。鑑於迄今為止CNM—AgZn17已證明的多種臨牀前益處，我們設想了一個專注於癒合燒傷和/或手術傷口的臨牀項目。

研究與開發

概述

我們對我們的研究和開發計劃進行了深入的投資。我們的研究和開發活動對於實現和維持在CSN療法開發領域公認的全球領導者地位至關重要。我們的研究和開發計劃是繼續創新新型催化活性納米晶體和金屬過渡元素離子懸浮液，這些納米晶體具有公認的藥用價值和未被開發或尚未發現的物理化學和催化性質。我們開發了所有對我們的研發過程至關重要的技術，並以適當的知識產權保護保護措施保護這些技術。我們通過內部研發團隊和外部臨牀研究合作來開展研究活動，以支持我們的研發活動。

內部研究與開發

我們的內部研發活動由一組經驗豐富的內部研究科學家、材料科學家、工程師、分子生物學家、醫生、臨牀試驗運營專家以及在生物製藥行業擁有深厚專業知識的管理團隊執行。我們的內部研發團隊擁有從藥物發現到臨牀前開發到臨牀試驗的設計和實施的全方位能力。我們相信，我們的內部研發團隊經驗豐富，合格，將使我們能夠實現為全球患者開發和商業化創新CSN療法的長期目標。我們的內部研發團隊通過四個子團隊運作：（1）研究工程團隊，（2）生物科學發現團隊，（3）非臨牀開發團隊和（4）臨牀開發團隊，他們協同工作，以確保我們的研發工作取得成功。

研究工程。 我們的研究工程團隊負責開發和優化新的CSN治療候選物，同時開發技術流程和基礎設施，以確保CSN治療候選物的可重複化學、生產和控制（“CMC”）批生產。我們的研究工程團隊成員擁有化學，材料科學與工程，電氣工程和固體物理學博士和/或碩士學位。我們的研究工程團隊負責人擁有電氣工程學位，並在我們的電晶體化學平臺的設計中發揮了重要作用，包括用於生產我們的CSN治療劑的各種連續流設備（"槽"）。

生物科學發現 我們的生物科學發現團隊負責CSN治療候選物的初步表徵，進行生物測定，評估候選物的活性和毒性， 體外培養和體內檢測，並評估CSN治療候選者，一旦我們的研究工程團隊完成了初步開發。我們的生物科學發現團隊與我們的研究工程團隊合作，以完善我們的CSN治療候選選擇特性，以優化其生物學效應。我們的生物科學發現團隊由一位經驗豐富的研究科學家領導，他是一名醫學博士，擁有分子科學博士學位。

非臨牀開發。 我們的非臨牀開發團隊負責開發一個完整且充足的非臨牀動物藥理學、毒理學和安全性研究數據集，以支持向人類研究倫理委員會（“HREC”）和政府監管機構提交的監管文件，以獲得用於人類研究的批准。我們的非臨牀開發團隊與我們的生物科學發現和臨牀開發團隊合作，將我們的發現轉化為動物，併為最終的患者研究做好準備。我們的非臨牀開發團隊還領導我們與大學和學術專家的外部合作研究活動。我們的非臨牀開發團隊由一位擁有斯坦福大學發育生物學博士學位和劍橋大學遺傳學碩士學位的研究科學家領導，她是馬歇爾學者。她也是猶他大學醫學院的兼職教師。

臨牀開發。 我們的臨牀開發團隊設計、實施和監督我們臨牀試驗的操作，在我們的CSN候選治療藥物已經證明瞭足夠的安全性和毒理學結果，以推進到人類研究。我們的臨牀開發團隊由我們的醫學負責人領導，他是董事會認證的神經學家，也是德克薩斯大學西南醫學中心神經病學系的神經學教授，他還擔任多個神經科學相關倡議和研究中心的主任。

外部研發

根據行業慣例，我們還將某些研究和開發外包給關鍵的學術合作伙伴、非臨牀研究組織和第三方CRO。我們與具有髓鞘形成和神經保護專業知識的重點學術大學的專家合作，他們進行了動物實驗，以證明CNM—Au8治療對動物和基於細胞的神經保護的影響。 體外培養化驗。為了支持我們的研究工作，我們與約翰·霍普金斯大學的學術專家合作進行ALS，劍橋大學的髓鞘化相關實驗，西北大學的髓鞘化相關實驗，喬治·華盛頓大學的髓鞘化相關實驗，愛丁堡大學的髓鞘化相關研究。一般而言，我們將大部分毒理學、藥理學和毒代動力學研究外包給專家非臨牀CRO。

為提供最大的靈活性和效率，我們聘請行業領先的CRO管理、進行和支持我們的臨牀試驗，並補充我們的內部研發能力。我們採用嚴格的程序來選擇CRO進行我們的研究；選擇是基於質量，聲譽和在中樞神經系統疾病領域的研究經驗。除了CRO的範圍、深度、服務質量和產品提供外，在臨牀試驗管理方面，我們還強調CRO能夠促進最佳研究中心選擇、及時招募患者以及高效進行復雜臨牀試驗。我們的CRO在其研究的功能領域得到了廣泛認可。

我們與CRO和我們的外部合作伙伴就每個臨牀試驗或非臨牀研究項目簽訂單獨協議。所有CRO和其他外部研究合作者都是獨立的第三方。與我們的主要CRO及外部合作伙伴訂立的服務協議的主要條款概述如下：

我們通過各種活動監控和評估我們的CRO和外部研究合作伙伴，包括現場訪問、正在進行的項目團隊審查和/或第三方評估員的評估。我們致力於通過維持強有力的質量控制措施實現臨牀試驗卓越。我們負責內部執行臨牀開發策略制定和方案設計等核心職能，並對臨牀試驗管理的關鍵職能進行控制和監督。我們定期進行研究中心訪視，以監督研究中心啟動、患者招募和數據質量監測。我們還聘請第三方顧問進行臨牀試驗稽查。通過內部數據審查（包括醫學審查、文件審查和監測報告審查）進一步評估數據質量。我們不會與未建立圍繞數據隱私和保障措施的供應商合作，以確保臨牀試驗的合規性。我們與CRO和其他外部研究夥伴保持穩定的關係。

臨牀試驗管理

為了支持我們的臨牀試驗，我們的內部臨牀開發團隊設計、實施、收集和分析臨牀試驗的數據。當需要額外服務來支持臨牀試驗時，我們會對潛在供應商和CRO進行可行性和資格評估。這些供應商通過審查其當前運營結構和既定程序、關於研究、適應症或人羣的知識和經驗以及參與臨牀研究中心的過去反饋進行審查。我們的內部臨牀開發團隊監督CRO的關鍵臨牀活動，如患者資格審查、醫療數據審查和SAE審查，以確保CRO的表現符合我們的方案和適用法律，並保護我們臨牀試驗數據的完整性和真實性。我們的內部臨牀開發團隊與CRO舉行會議，通過跟蹤臨牀進展並解決潛在問題和風險來評估CRO的表現。

財政贈款

我們獲得了來自各種組織的資助，包括國家多發性硬化症協會，澳大利亞非營利註冊慈善機構FightMND，邁克爾·J·福克斯基金會，以及國家衞生研究所下屬的國家神經疾病和中風研究所。該等補助金包括以下條款：

我們還獲得了由馬薩諸塞州總醫院管理的HEALEY ALS平臺試驗的間接財政支持，該醫院與其他藥物一起進行了CNM—Au8平臺試驗，成本遠遠低於我們以合理的市場價格進行的設計研究的成本。

製造業

我們在馬裏蘭州東北部的生產工廠（“東北工廠”）生產CSN療法，基於完全由我們發明的新穎生產工藝和設備。東北工廠符合嚴格的國際良好生產工藝（“GMP”），我們經營一個ISO8級潔淨室，其中包含我們發明並獲得專利的專用電晶體化學設備或連續流槽設備，以高純度原材料生產CSN療法。我們持續生產一種金混懸液，即CNM—Au8的活性藥物成分（“API”）。我們相信，我們目前的生產能力足以滿足我們的研發需求，併為我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和EAP供應，我們相信我們的工藝可以擴大規模，以實現早期商業可行的數量。

此外，我們目前在馬裏蘭州埃爾克頓租賃了一個74，210平方英尺的生產設施（“埃爾克頓設施”），距離我們的東北設施幾英里。我們計劃重新開發Elkton工廠，以支持我們獨特的製造需求，並使我們能夠在商業化的情況下大幅提高我們的生產能力。我們亦將東北部廠房由約21，000平方呎擴充至約32，600平方呎，以進一步提升我們的生產能力。我們相信，我們的技術專長和能力足以擴大產能，以支持預期的增長和預期的商業化。我們亦已制定分階段計劃，以因應需求增加，大幅擴大我們的生產流程及能力，以滿足商業前及商業營銷需求。我們相信，我們目前的生產環境已使我們成為世界一流的CSN療法制造商，在完成計劃擴張後，我們的設施、設備和工藝將符合國際慣例，並支持我們的長期戰略計劃，同時考慮到質量、成本、成本、可擴展性和控制。

我們投入了大量時間和大量資源來微調我們的生產和交付工藝，以實現穩定、可靠和負擔得起的主要候選藥物的生產；並完善我們的處理和儲存系統，以保持我們的混懸液的穩定性和有效性。一般而言，CSN治療劑的生產工藝涉及以下步驟：

許可證安排

於2018年8月，我們就第4Life於本公司的投資訂立許可協議（“許可協議”）及獨家供應協議（“供應協議”）。

我們目前以非獨家的方式向4Life提供一種水性鋅銀離子膳食（礦物質）補充劑，由4Life以商品名Zinc Factor ™銷售；以及一種水性金膳食（礦物質）補充劑，由4Life以商品名Gold Factor ™銷售，並收取專利費。

迄今為止，我們尚未向任何其他方授權我們的電晶體化學平臺、CSN療法或候選藥物。

原材料的來源和可獲得性

若干關鍵原材料可從市場上數量有限的供應商處獲得。見第1A項—風險因素 “—我們的業務依賴於原材料的使用，這些原材料的供應減少或成本增加或這些原材料的任何質量問題可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。瞭解更多信息。

競爭

雖然中樞神經系統疾病的治療方法相當有競爭力，並且經常發生變化，但目前還沒有FDA批准的具有支持患者髓鞘再生和神經保護機制的治療方法。CNM—Au8的髓鞘再生和神經保護的核心作用為我們提供了治療中樞神經系統疾病的全球獨特的先發優勢。加上我們擴大的知識產權組合，我們相信，進入髓鞘再生和神經保護治療市場的任何潛在競爭對手在不違反我們的知識產權保護的情況下複製我們的努力將是一個挑戰。

知識產權

我們是製造工藝、設備和藥物的唯一發明者。這些發明受到廣泛的全球專利、機構專業知識和經驗以及專業技術知識的保護，這使我們能夠保持在CSN開發方面的領先地位^®高醫療需求疾病的治療方法。截至2023年12月31日，我們在全球擁有超過150項已頒發專利，在全球範圍內約有20項正在申請專利。我們擁有全球範圍內的權利來保護我們的CSN療法，從而商業化我們的CSN療法，並相信我們已發佈和正在申請的專利，提供了足夠的保護，以確保我們的CSN療法的未來商業潛力。迄今為止，我們沒有參與任何可能受到威脅或未決的知識產權的訴訟，我們也沒有收到任何侵權索賠的通知，其中我們可能是索賠人或被告。

我們已在美國申請並獲得專利；澳大利亞（非盟）；巴西（BR）；加拿大（CA）；中國（CN）；歐洲專利局（EP），包括比利時（BE）、瑞士（CH）、德國（DE）、丹麥（DK）、芬蘭（FI）、法國（FR）、英國（GB）、冰島（IS）、愛爾蘭（IE）、意大利（IT）、匈牙利（HU）、荷蘭（NL）、挪威（NO）、波蘭（PL）、葡萄牙（PT）、西班牙（ES）、瑞典（SE）、斯洛文尼亞（SI）和土耳其（TR）；埃及（EG）、印度（IN）、印度尼西亞（ID）、以色列（IL）、日本（JP）、韓國（KR）、墨西哥（MX）、新西蘭（NZ）、菲律賓（PH）、俄羅斯（RU）、塞舌爾（SC）、新加坡（SG）和阿拉伯聯合酋長國（AE）；擁有多個基本專利家族保護我們的CSN療法。下表列出了與我們的CSN療法相關的已授予專利的材料系列。

*到期日期不包括某些國家/地區可能的專利延期。

除了申請美國和外國專利外，我們還將繼續通過使用商標、商業祕密、版權保護和持續的技術創新來保護和維護我們的專有地位。例如，我們投入了多年的密集研究和開發來微調我們的生產和交付流程，以期能夠始終如一地、可靠地、以負擔得起的價格生產我們的候選藥物，包括我們的主要資產CNM-Au8，以滿足大規模需求。我們認為，在不違反我們的知識產權保護的情況下，任何反向工程或以其他方式複製我們的發現的嘗試都將對潛在競爭對手構成極大的挑戰。我們還專注於建立一個強大和相關的商業祕密組合，主要涉及我們產品的液體處理和自始至終的加工。我們繼續探索在我們產品的設計、生產、控制和製造的各個方面擴大我們的商業祕密組合的其他方法。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對我們正在開發的藥物的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，必須遵守我們希望進行研究或尋求CNM-Au8或任何未來候選藥物的批准或許可的國家/地區管理監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

FDA藥品審批流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》以及執行法規和指南對藥品進行監管。FDA在候選藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前和臨牀發展

在美國開始第一個候選藥物臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND申請。IND申請是向FDA請求授權，將研究性新藥用於人類。IND申報的中心焦點是一般研究計劃和臨牀試驗方案。IND還包括動物的結果， 體外培養評估候選藥物毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的研究；CMC信息；以及支持使用試驗藥物的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出了關於擬議臨牀試驗的安全性問題或其他問題。在這種情況下，IND可能會被暫停臨牀，直到IND申辦者和FDA解決未決問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下，根據GCP和人類研究受試者保護的法規，包括要求所有研究受試者提供自願知情同意書參加任何臨牀試驗。臨牀試驗是根據臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭試驗的目的、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交給現有IND。對於新適應症，可能需要單獨的新IND。在臨牀試驗開始前，IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須對試驗進行監測，直至試驗完成。通常每個機構或臨牀試驗機構都有自己的IRB。IRB負責確保人類受試者的權利和隱私得到維護。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括DSMB的監督，DSMB是由臨牀試驗申辦者組織的一個獨立的合格專家小組，該小組授權臨牀試驗是否可以根據對試驗中某些數據的訪問在指定檢查點進行。如果DSMB確定受試者存在不可接受的安全性風險或其他原因（如未證明有效性），則DSMB可以停止臨牀試驗。正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果需要向公共登記處報告。為了獲得NDA批准，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行（可能重疊或合併）：

在某些情況下，FDA可能會要求，或公司可能會自願進行額外的臨牀試驗，以獲得有關產品的更多信息。這些研究稱為4期研究，可以作為NDA批准的條件實施。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究並開發有關候選藥物生物學特性的額外信息，並且必須根據現行GMP要求最終確定用於商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選藥物的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終產品的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在有效期內不會發生不可接受的變質。

我們等製藥公司受法律要求的約束，限制或處罰，僱用或使用已被禁止或排除在各種法律，包括21 U.S.C.的條款。第335a、335b或335c條，42 U.S.C.第1320a—7條，涉及向FDA作出重大虛假或欺詐性陳述，向FDA或任何其他政府實體的人員提供或提供任何禁止的付款、酬金或其他有價值的東西，或受FDA 56 Fed中所述標題為“欺詐、重大事實的不真實陳述、賄賂和非法酬金”的政策約束的其他行為、聲明或不作為。法規46191（1991年9月10日），僱用此類個人，或在開發和監管申請過程中發生此類違規行為可能會阻止或延遲NDA的任何批准。

NDA提交、審查和批准

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。NDA必須包括從相關臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品CMC相關的詳細信息，以及擬定的標籤等。提交NDA需要向FDA支付大量的申請用户費用（除非豁免或豁免適用）。

一旦提交了保密協議，FDA的目標是在受理申請後10個月內審查標準申請（60天的過程），或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA受理申請後6個月內審查標準申請。在標準審評和優先審評中，FDA要求提供更多信息或澄清，可以大大延長審評過程。FDA審查NDA，以確定產品是否安全有效，以及其生產、加工、包裝或存放的設施符合旨在確保產品持續安全和有效性的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA將不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀中心，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、生產工藝或生產設施不可接受，它會在提交文件中概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。

FDA對NDA進行評估並對試驗用藥品和/或其原料藥生產的生產設施進行檢查後，FDA可發佈批准函或完整回覆函。批准函授權產品的商業銷售，並提供針對特定適應症的特定處方信息。完整回覆函將描述FDA在NDA中識別出的所有缺陷，除非FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在不首先進行必要檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發出完整回覆函時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以解決任何發現，並使NDA處於批准的條件，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，需要額外的測試或信息和/或需要上市後測試和監督來監測產品的安全性或有效性，FDA可以推遲或拒絕批准NDA。

如果產品獲得監管部門批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並可能限制該產品上市的適應症用途。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略（“REMS”）的NDA，以確保產品的受益超過其風險。REMS是一種安全策略，旨在管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理其安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，並可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以以變更擬議標籤或制定適當的控制和規範為條件批准。一旦獲得批准，FDA可能會撤回產品批准，如果未能保持符合上市前和上市後的要求，或如果產品上市後出現問題。FDA可能要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

提交給FDA審批的候選藥物的上市申請可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的FDA計劃，如優先審查、快速通道指定、突破性治療和加速批准。

如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或與上市產品相比，在嚴重疾病或病症的治療、診斷或預防方面有顯著改善，則該產品有資格進行優先審評。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日起的6個月內對上市申請採取行動（標準審查下為10個月）。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。在提交保密協議的最後部分之前，審查時鐘不會開始。

此外，根據2012年7月頒佈的FDA安全和創新法案的規定，贊助商可以請求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。作為加速批准的條件，FDA目前還要求預先批准促銷材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

即使一個產品符合一個或多個項目的資格，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查和批准的時間不會縮短。此外，優先審評、快速通道認定、突破性療法認定和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或狀況在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療這種疾病或狀況的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的通用身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定本身不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會自動縮短監管審查或批准過程的持續時間。然而，被授予孤兒地位的藥物允許贊助商獲得税收抵免和用户費用減免。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定的孤兒產品如果被批准用於比其獲得孤兒指定的指示更廣泛的用途，則不得獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需經過FDA審查和批准。在持續的用户費用要求下，FDA對批准的NDA中確定的每個產品進行年度項目費用評估。製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構並列出其生產的藥物，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合GMP，這對我們施加了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格的監管，並且，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正任何與GMP的偏差，並對我們和可能決定使用的任何第三方製造商或包裝商施加報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合GMP和其他法規合規性方面。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管藥品和生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能提出與FDA批准的藥物的安全性、有效性和使用條件有關的聲明，並根據批准的標籤的規定進行。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還須受聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於，隸屬於美國衞生與公眾服務部(HHS)的聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)，以及HHS的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源與服務管理局)、美國司法部(DoJ)、司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守《社會保障法》(如《反回扣法》)、《虛假申報法》、《反欺詐法》的反欺詐條款，以及實施《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)、《藥品供應鏈安全法案》(“DSCSA”)和類似的州法律的隱私和安全條款。我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人、患者和客户的當前和未來安排可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的醫療法律、法規和執法的約束。這些法律管轄但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、患者經紀、虛假聲明、隱私和安全、價格報告、藥品分銷和醫生陽光法律。我們的一些商業前活動受到其中一些法律的約束。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於治療產品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。存在一些法定例外和監管避風港，以保護某些活動不受起訴。例外和避風港的範圍很窄，涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求並不意味着根據《反回扣條例》，該活動本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估該活動的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，2010年的《患者保護和平價醫療法》修正了《反回扣法令》中的意圖標準，2010年的《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法》)將其修正為更嚴格的標準，規定個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。違反反回扣法規可能會導致鉅額的民事和刑事罰款和處罰，監禁，並被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，就聯邦《虛假申報法》(下文討論)而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，幾個州也有類似的州級反回扣法規。

聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括《虛假索賠法》，施加了重大處罰，可由普通公民通過民事訴訟強制執行，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，包括聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意作出虛假陳述以不正當方式避免，減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，從歷史上看，製藥和其他醫療保健公司曾根據這些法律被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的、標籤外的用途，因此通常是不報銷的，從而導致提交虛假聲明。違反聯邦民事虛假索賠法案的處罰可能包括高達政府實際損害賠償的三倍，外加重大強制性民事處罰，以及被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與反回扣法規一樣，HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準不需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖才能實施違規。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(“HITECH”)及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴，即創建、接收、維護或傳輸與代表覆蓋實體及其覆蓋分包商提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或覆蓋實體的代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，往往沒有被HIPAA先發制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，聯邦《醫生支付陽光法案》及其實施條例要求，在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商，每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和按摩師)和教學醫院或應醫生和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。如果報道不準確，可能會受到處罰。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告有關前一年向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的此類信息。此外，許多州都有類似於上述聯邦法律的法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於任何付款人。我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，和/或州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、藥品定價或營銷支出有關的信息。這些法律可能在很大程度上不同，從而使合規工作進一步複雜化。此外，如果我們在外國有業務運營或在外國和司法管轄區銷售我們的任何產品，包括加拿大或歐盟，我們可能會受到額外的監管。

有朝一日，我們可能會開發出一種產品，一旦獲得批准，就可以由醫生進行管理。根據當前適用的美國法律，某些通常不是自行給藥的產品(包括注射藥物)可能有資格通過Medicare B部分享受Medicare的保險。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療計劃，涵蓋門診服務和用品，包括某些對治療受益人的健康狀況是醫學上必要的生物製藥產品。作為製造商合格藥品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品。很難預測未來聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於我們的產品，而且不同聯邦醫療保健計劃的覆蓋範圍和報銷政策並不總是一致的。聯邦醫療保險報銷率還可能反映出對聯邦醫療保險計劃施加的預算限制。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求對一個州的藥品製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。聯邦政府和一些州還要求製造商和分銷商保留有關分銷鏈中產品歷史的記錄。聯邦法律要求製造商向後續供應鏈合作伙伴提供產品跟蹤信息。DSCSA管理着某些處方藥在美國分銷時的追蹤系統。DSCSA的目標是保護消費者免受可能是假冒、受污染、被盜或摻假的藥品的影響。法律要求製造商在每次藥品所有權轉讓之前或在每次轉讓時，向隨後的所有者提供交易歷史、交易信息和交易對賬單。在召回或詢問潛在非法產品的情況下，製造商必須能夠提供有關其產品的交易歷史和交易信息的信息。違反DSCSA的行為可能會導致罰款或監禁。此外，許多州對製造商進行監管，並強制執行記錄保存和許可證要求。

幾個州已經頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，以及禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據，用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法的約束。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規是一項代價高昂的工作。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或任何其他現行或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政重大處罰、損害賠償、罰款、剝奪、監禁、禁止參與政府計劃（如Medicare和Medicaid）、禁令，個人舉報人以政府名義提起的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合同，合同損害，名譽損害，行政負擔，利潤和未來收益減少，額外的報告義務和監督，如果我們受到企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，以及我們的業務縮減或重組，其中任何可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

承保範圍、定價和報銷

我們可能獲得監管部門批准的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和海外市場，我們獲得監管部門批准的任何產品的銷售將部分取決於第三方支付方提供的保險範圍和為此類產品建立適當的補償水平。在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療服務提供者、醫療保險公司和其他組織。政府醫療保健計劃（如美國的醫療保險和醫療補助計劃）的充分覆蓋和報銷，而商業支付者對新產品的接受度至關重要。

我們成功商業化任何產品的能力還將部分取決於從第三方支付者那裏獲得的這些產品和相關治療的覆蓋範圍和報銷範圍，第三方支付者決定他們將支付哪些治療藥物並確定報銷水平。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定使用治療劑是：

我們不能確保我們商業化的任何產品都有保險或報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，除了質疑其安全性和有效性。獲得我們產品的報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下服用的藥物往往會導致較高的價格。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。我們的候選藥物可能不被支付者認為在醫療上是必要的或成本效益。從政府或其他第三方付款人處獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向每個付款人提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，以供使用我們的產品，但無法保證將獲得承保和充分的報銷。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現其在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法報銷或僅在有限的水平上報銷，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選藥物商業化。

其他國家的定價和償還辦法各不相同。例如，在歐盟，各國政府通過其定價和償還規則以及控制國家衞生保健系統來影響生物製藥產品的價格，這些系統為消費者支付這些產品的大部分費用提供資金。有些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，在這種制度下，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，比較特定候選藥物與現有治療的成本效益。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監督和控制公司利潤。醫療保健費用的下行壓力已經變得很大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

如果政府和第三方支付方未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准商業銷售的任何候選藥物的適銷性可能會受到影響。此外，美國的政治和經濟壓力以及立法變化都在增加，我們預計藥物定價壓力將繼續增加。總體醫療成本上升的下行壓力，特別是處方藥、醫療器械和外科手術和其他治療方法，已經變得非常嚴重。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在幾項立法和監管變化以及醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲候選藥物的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響獲得上市批准的候選藥物的盈利性銷售能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大興趣促進醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大可及性。在美國，製藥業一直是這些工作的重點，並受到重大立法措施的重大影響。

《負擔得起的醫療法案》的一些條款尚未得到執行，《負擔得起的醫療法案》的某些方面也面臨着法律和政治挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為《平價醫療法案》完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。因此，《負擔得起的醫療法案》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的登記期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險覆蓋範圍，該計劃於2021年2月15日開始，並一直開放至2021年8月15日。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。“平價醫療法案”可能會在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

可能會通過進一步的立法或法規，損害我們的業務、財務狀況和經營業績。自《負擔得起的醫療法》頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，除非國會採取額外行動，否則將持續到2030年。2020年5月1日至2021年12月31日，COVID—19救濟立法暫停2%的醫療保險隔離。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日起對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。

此外，美國對特種藥品定價做法的立法和執法興趣也在不斷增加。具體而言，最近有幾項美國國會調查和擬議的聯邦立法旨在，除其他事項外，提高藥品定價的透明度，降低處方藥在醫療保險下的成本，審查定價和製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。國會表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品費用。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。為迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生與服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生與服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定執行這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

2022年8月7日，美國國會通過了《2022年通貨膨脹削減法案》，將聯邦醫療保險D部分藥品退税計劃和美國聯邦反回扣法令的修改推遲到2032年1月。

此外，2022年的《降低通脹法案》可能會影響涵蓋處方藥的現有醫療保險計劃。除其他相關條款外，2022年的《通貨膨脹減少法》允許醫療保險計劃直接談判醫療保險B部分和D部分涵蓋的某些高支出處方藥的價格，分別從2028年和2026年開始，通過設定某些“最高公平價格”。此外，2022年的《降低通貨膨脹法》要求製造商向美國聯邦政府支付回扣，如果醫療保險計劃涵蓋的某些藥物的價格上漲速度超過通貨膨脹率。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，以影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，要求我們保存準確和公平地反映公司所有交易的賬簿和記錄，包括國際子公司，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

較小的報告公司狀態

我們是一家“規模較小的報告公司”，因為截至2023年6月30日，我們非關聯公司持有的股票市值不到2.5億美元。如果（i）在最近完成的財政年度中，非關聯公司持有的股票的市值在6月30日低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度中，我們的年收入低於1億美元，而非關聯公司持有的股票的市值低於美元，截至6月30日，在最近完成的財政年度中，作為一家規模較小的申報公司，只要我們繼續作為一家規模較小的申報公司，我們有資格並可以利用適用於其他公眾公司的各種申報要求的某些豁免，包括（i）選擇在我們的10—K年度報告中僅呈列最近兩個財政年度的經審計財務報表，（ii）根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條，豁免有關財務報告內部控制的核數師認證要求，以及（iii）減少定期報告和委託書中有關行政人員薪酬的披露義務。

其他規例

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全和健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。該等法律及其他法律規管我們在營運中使用的各種生物及化學物質以及產生的廢物的使用、處理及處置。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露於有害物質，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們嚴格遵守適用的環境法律，持續遵守有關法律不會對我們的業務造成重大不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

我們還受許多聯邦、州和地方法律的約束，如安全工作條件、生產實踐和火災控制。我們可能會在現在或將來為遵守該等法律及法規而產生重大成本。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有85名員工，其中82名為全職員工，主要分佈在猶他州和馬裏蘭州。下表按角色列出我們的僱員：

我們的員工均無工會代表或受集體談判協議保護，我們相信我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新增員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是透過授出以股票為基礎的薪酬獎勵及以現金為基礎的表現花紅獎勵，吸引、挽留及激勵選定的僱員、顧問及董事。

企業信息

我們的主要執行辦公室的郵寄地址是6550南米爾洛克驅動器，套房G50，鹽湖城，猶他州84121，我們的電話號碼是（801）676—9695。我們的網站地址是 https://clene.com.本表格10—K所指的任何網站所載或可從其查閲的資料並不包含在本年報內，閣下不應將其視為本年報的一部分。我們於本年報中僅載列網站地址作為非活動文字參考。

第1A項。風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。閣下應仔細考慮以下所述的風險及不確定因素，連同本年報中的其他資料，包括我們的綜合財務報表及相關附註， “管理’對財務狀況和經營成果的討論和分析，”在決定是否投資我們的證券之前。這些風險因素中描述的一個或多個事件或情況的發生，單獨或與其他事件或情況相結合，可能會對我們的業務、聲譽、收入、財務狀況、經營結果和未來前景產生重大不利影響，在這種情況下，我們普通股的市場價格可能下跌，您可能會損失部分或全部投資。上文概述及下文所述之風險及不確定性並非詳盡無遺，亦並非我們所面對之唯一風險及不確定性。我們目前未知或我們目前認為不重大的額外風險及不確定性亦可能損害我們的業務營運。本年報亦載有涉及風險及不確定性之前瞻性陳述，請參閲 “有關前瞻性陳述的注意事項。”由於多項因素（包括下文所述風險），我們的實際業績可能與我們的預期業績出現重大不利差異。

與我們的商業和工業有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們候選藥物在未來的成功商業化，這可能無法實現或可能經歷重大延誤。

作為一項新生物製藥業務，我們目前並無任何藥物可供商業銷售，亦無任何已獲監管機構批准銷售的藥物。我們已經投入了很大一部分精力和財政資源，研究和開發我們的領先候選藥物CNM—Au8，一種催化活性金混懸液，在早期研究中已顯示出治療ALS，MS和PD患者的潛力。我們在未來產生收入和盈利的能力在很大程度上取決於CNM—Au8和我們的候選藥物產生的未來銷售，而這反過來又取決於我們目前正在臨牀開發的用於治療神經系統疾病患者的候選藥物的成功研發、監管批准、商業化和銷售。我們還在開發基於我們的技術尚未進入人體研究的新藥。我們候選藥物的最終成功取決於我們實現某些里程碑，包括但不限於：

如果我們未能及時或根本達不到其中一個或多個里程碑，我們可能會在獲得批准和/或成功商業化候選藥物的能力方面出現重大延誤，這可能會對我們的業務造成重大損害，我們可能無法產生足夠的收入和現金流來繼續運營。

即使我們能夠從未來的候選藥物銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金來繼續運營。任何所需的資金可能無法以優惠條件或根本無法獲得。倘我們未能盈利或無法持續維持盈利能力，則我們可能無法按計劃水平繼續營運，並可能被迫縮減營運。即使我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將顯著降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續經營的能力，進而可能對我們的業務、財務狀況和經營業績造成不利影響。

我們目前沒有從候選藥物的商業銷售中產生任何收入，我們可能不會像預期的那樣盈利，或者根本不會盈利。

我們的主要業務是研究和開發，如果成功，銷售候選藥物。由於我們所有候選藥物仍處於研發階段，我們目前並無從候選藥物銷售中產生收入，我們錄得持續重大淨虧損。我們產生與膳食（礦物質）補充劑的許可證和供應協議相關的收入數額不重大；然而，預計該等收入不會對我們未來收入構成重大貢獻。如果我們因未能完成臨牀試驗、獲得監管部門批准、進行商業規模生產或任何其他原因而未能按計劃將候選藥物商業化，我們可能會遇到重大延誤或無法從候選藥物商業銷售中產生收入和實現利潤。

此外，我們預計未來將產生大量成本，特別是在研究和開發以及我們候選藥物的商業化方面。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的研發費用分別為2670萬美元及3190萬美元。隨着目前正在進行臨牀前研究的候選藥物進入臨牀試驗階段，與這些候選藥物相關的成本可能會顯著增加。未來，隨着我們將更多候選藥物進入臨牀試驗階段，對商業化產品（如有）進行更多臨牀試驗以擴大其用途，並開展候選藥物的商業化生產，與該等操作相關的成本可能會大幅增加。

由於我們在競爭激烈的製藥市場經營，我們在競爭對手之前競相將候選藥物商業化，這使我們面臨研發和其他開支的壓力，對我們的盈利能力造成潛在的負面影響。另一方面，我們的商業化候選藥物（如果有的話）可能會因競爭、市場需求不足、產品缺陷或任何其他原因而無法發揮其銷售潛力。因此，即使我們在未來開始從銷售我們的商業化候選藥物中獲得收入，我們可能仍然無法盈利，甚至根本無法盈利。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損和淨運營現金流出，預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

對生物製藥藥物開發的投資是高度投機性的。它需要大量的前期資本支出，以及候選藥物可能無法獲得監管批准或商業可行性的重大風險。我們繼續產生與持續經營有關的重大開支。自成立以來，我們已蒙受重大損失。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們分別錄得經營虧損40. 5百萬美元及48. 4百萬美元，截至2023年及2022年12月31日止年度，分別錄得淨虧損49. 5百萬美元及29. 9百萬美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們的累計赤字分別為2.427億美元及1.932億美元。詳情見 “管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。”我們絕大部分經營虧損均來自與我們的研發項目有關的成本以及與我們的經營相關的行政開支，我們預期我們的研發開支將於未來繼續增加。

我們預計在可預見的未來將繼續遭受虧損，隨着我們繼續擴大候選藥物的開發，尋求監管部門的批准，以及我們繼續建立我們的商業化能力，我們預計這些虧損將增加。通常情況下，從藥物發現階段到可用於治療患者的時間，開發一種新藥需要多年時間。此外，我們將繼續承擔與作為上市公司運營相關的成本，並支持我們作為開發階段或商業階段製藥公司的增長。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們的藥物開發項目的數量和範圍以及這些項目的相關成本、將任何獲批產品商業化的成本、我們產生收入的能力以及里程碑的時間和金額以及我們通過與第三方的安排作出或收到的其他付款。如果我們的任何候選藥物在臨牀試驗中失敗，或沒有獲得監管部門的批准，或如果獲得批准，未能獲得市場認可，我們可能永遠無法盈利。我們未能實現並保持盈利將顯著降低我們的價值，並削弱我們籌集資金、維持我們的研發努力、擴大我們的業務或繼續運營的能力。

我們的持續經營能力要求我們獲得足夠資金以資助我們的業務，而這些資金可能無法以可接受的條款提供，或根本無法獲得。如果在需要時未能獲得這筆必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或商業化努力。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為3500萬美元和2330萬美元，截至2023年和2022年12月31日止年度，經營活動中使用的現金淨額分別為3020萬美元和3900萬美元。我們預期在可預見的將來，經營活動將繼續產生虧損並使用現金。詳情請看 “管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--流動性和資本資源。”吾等預期，於未來十二個月內，吾等手頭將無充足現金及其他資源以維持現有業務或履行到期債務，除非吾等獲得額外融資。此外，根據我們與Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.（“Avenue”）的定期貸款，我們須保留不受限制現金及現金等價物至少500萬美元，以避免貸款全部餘額加速增加（見綜合財務報表附註8）。這些情況令人對公司持續經營的能力產生重大懷疑。

為緩解資金需求，我們計劃籌集額外資金，包括探索股權融資及發售、債務融資、與第三方的特許或合作安排，以及利用現有的市場融資、股權購買協議以及行使未行使認股權證及購股權的潛在所得款項。該等計劃須視乎市況及依賴第三方而定，且無法保證有效實施我們的計劃將為繼續現有業務提供所需資金。我們已實施節約成本的措施，包括延遲和減少某些研發項目和商業化努力，以及取消某些員工職位。吾等的結論是，吾等的計劃並不能減輕對吾等自綜合財務報表刊發日期起計超過一年持續經營能力的重大疑問。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生嚴重的不利影響。

由於宏觀環境的變化，包括地緣政治行動導致的變化，例如美國和外國政府對烏克蘭和俄羅斯、以色列和巴勒斯坦之間持續衝突的反應，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸可用性嚴重下降，消費者信心下降，以及經濟穩定的不確定性。無法保證信貸和金融市場以及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。我們的融資策略可能會受到任何該等經濟衰退、動盪的營商環境或持續不可預測及不穩定的市況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難，成本更高，稀釋性更大。未能及時以優惠條款獲得任何必要的融資，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們當前的一個或多個CRO、臨牀研究者、第三方供應商和臨牀研究中心以及其他供應商可能無法在經濟衰退中倖存下來，這可能會直接影響我們在預期時間軸和預算內實現運營目標的能力。

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估目前的業務和預測我們未來的業績。

我們是一家生物製藥公司，成立於2012年12月，專注於發現和開發用於治療神經系統疾病和其他疾病的創新藥物。我們有限的經營歷史，特別是考慮到快速發展的抗腫瘤治療領域，可能會使我們難以評估目前的業務和預測未來的表現。

對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選藥物將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。作為一個相對較新的業務，我們尚未證明有能力以商業規模生產藥物，安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們並無任何產品獲批准作商業銷售，亦無任何產品銷售收入。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延遲以及其他已知和未知的因素和風險，這些都是早期生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的。因此，閣下對我們目前業務或未來成功或可行性所作的任何評估可能不如我們擁有較長的經營歷史並能夠減少上文所述的部分不確定性所能作出的準確性。此外，我們有限的財務往績記錄（預期未來主要業務尚未取得任何收入）對閣下評估我們業務的參考價值可能有限。

我們可能會在管理增長及成功擴展業務方面遇到困難，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

當我們尋求通過臨牀試驗推進候選藥物時，我們將需要擴大我們的開發、監管、合規、生產、營銷和銷售能力，或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們的業務擴展，我們預計我們將需要管理與多個戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的額外關係。未來的增長將給我們的管理層成員帶來重大的額外責任。我們未來的財務表現和我們的候選藥物商業化（如果獲得批准）的能力以及有效競爭的能力，部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合更多的臨牀、監管、生產、財務、法律、管理、行政以及銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們未能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們的成功增長，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

政府法規或與製藥和生物技術行業相關的做法的變化，包括潛在的醫療改革，可能會減少對我們的候選藥物的需求，或者使我們的候選藥物獲得監管批准並將其商業化變得更加困難。

近年來，美國國會、總統、行政分支機構和州立法機構考慮了各種類型的醫療改革，以控制不斷增長的醫療成本。歐洲和亞洲部分地區也發生了類似的改革運動。醫療改革立法還可能增加藥物開發和商業化的成本，或限制已上市藥物的報銷，從而限制新藥開發的利潤。這可能會對製藥和生物技術公司的研發支出產生不利影響，進而減少我們在美國和其他國家的商機。我們無法預測今後將採取什麼改革建議，如果有的話。

如果我們或我們可能聘用的任何CRO未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響的成本。

我們及與我們訂立合同的若干第三方（例如我們的第三方CRO）均須遵守多項環境、健康及安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律法規。此外，我們未來的建設項目可能需要與負責環境保護、健康及安全的相關行政機關完成若干監管程序，方可投入運營。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法完全消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們使用有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超出我們的資源範圍。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用或接觸危險材料而導致員工受傷的成本和費用，但該保險可能不能提供足夠的保險來應對潛在的責任。我們不為可能因我們儲存、使用或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，適用於我們和我們的第三方承包商的環境、健康和安全法律法規可能會改變，並在未來施加更嚴格的要求。因此，我們可能需要承擔大量成本以遵守未來的環境、健康及安全法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。未能遵守該等法律及法規亦可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們可能聘請的任何CRO或其他第三方承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管已實施保安措施，我們及我們的註冊主任及其他承辦商及顧問的內部電腦系統仍容易受到電腦病毒及未經授權訪問的破壞。儘管據我們所知，迄今為止，我們尚未經歷任何重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。

在我們的日常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們利用現場系統和外包供應商管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種各樣的業務關鍵信息，包括研究和開發信息、商業信息以及業務和財務信息。由於信息系統、網絡和其他技術對我們的許多運營活動至關重要，我們或向我們提供信息系統、網絡或其他服務的供應商的系統關閉或服務中斷會帶來越來越大的風險。此類中斷可能由諸如計算機黑客攻擊、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件的傳播、拒絕服務攻擊和其他惡意活動等事件引起，以及由於無意或故意行為而引起的安全事故（例如錯誤或盜竊），供應鏈攻擊，停電，自然災害（包括極端天氣）、恐怖襲擊或其他類似事件。此類事件可能對我們和我們的業務產生不利影響，包括數據丟失以及設備和數據損壞。此外，系統宂餘可能無效或不充分，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能性。重大事件可能導致我們的運營中斷、聲譽受損或收入損失。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來補償與此類事件相關的任何損失。

我們可能會面臨因盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失我們和供應商的信息系統和網絡中維護的信息(包括員工和患者的個人信息以及公司和供應商的機密數據)而導致的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。與其他公司一樣，我們的數據和系統有時會受到威脅，今後也會繼續受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。

此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。

我們還可能被要求遵守法律、法規、規則、行業標準和其他要求我們維護個人數據安全的法律義務。我們還可能有合同和其他法律義務將安全事件通知客户、合作者或其他相關利益相關者。如果不能預防或減輕網絡攻擊，可能會導致未經授權訪問數據，包括專有和個人信息。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型的數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。此類披露代價高昂，可能導致負面宣傳，可能導致我們的客户或合作者或其他相關利益相關者對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全事件造成的問題。此外，應對網絡安全事件或緩解任何已發現的安全漏洞的成本可能會很高，包括補救此類事件的影響、支付贖金、從備份中恢復數據以及執行數據分析以確定哪些數據可能受到攻擊的成本。此外，我們控制或補救安全事件或任何被利用來導致事件的漏洞的努力可能不會成功，而控制或補救它們的努力和任何相關失敗可能會導致中斷、延誤、損害我們的聲譽以及增加我們的保險覆蓋範圍。

此外，安全漏洞導致的監管響應或訴訟可能會對我們的業務產生不利影響。未經授權訪問我們的信息技術系統可能會導致與我們的客户、合作者或其他相關利益相關者提起訴訟，或政府實體採取監管行動。這些訴訟可能迫使我們花費金錢進行辯護或和解，分散管理層的時間和注意力，增加我們的經營成本，或對我們的聲譽造成不利影響。我們可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法，以應對此類訴訟，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果發生安全漏洞，並且我們的數據或我們的合作者的數據的保密性、完整性或可用性被破壞，我們可能會招致重大責任，這可能會對我們的業務產生負面影響，並損害我們的聲譽。

此外，我們的保險可能不足以覆蓋與此類事件相關的損失，而且在任何情況下，此類保險可能不包括我們因應對和補救安全漏洞而可能招致的所有類型的成本、費用或根本不包括損失。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。

我們自己製造我們所有的候選藥物，並打算自己製造大多數(如果不是全部)任何已批准的藥物，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們目前在美國有製造設施，並可能在其他市場建立更多的製造設施，以擴大我們的製造能力。由於許多因素，包括監管要求，這些設施可能會遇到意想不到的延誤和費用。如果我們的新設施的建設、監管評估和/或審批被推遲，如果獲得批准，我們可能無法生產足夠數量的候選藥物，這將限制我們的開發和商業化活動以及我們的增長機會。與建造或維護我們的設施相關的成本超支可能需要我們從其他來源籌集額外資金，這些資金可能不會以優惠的條件提供，或者根本不能獲得。

我們生產過程中使用的大部分設備都是由我們開發和製造的，很難甚至不可能在短時間內購買或製造合適的替代品。此外，對於大多數此類設備，我們的備件不足或沒有。如果某些設備（其中一些設備對我們的候選藥物的生產至關重要）損壞、丟失或以其他方式無法使用，我們將不得不建造新的部件，這可能需要相當長的時間，導致我們至少部分生產操作暫時停止。此外，我們不斷尋求進一步微調和發展我們的先進製造技術和過程控制，以充分利用我們的設施。製造技術的進步可能使我們的設施和設備不足，在這種情況下，我們可能失去任何競爭優勢。

為了生產我們認為滿足預期市場需求所需的數量的候選藥物，如果獲得批准，我們將需要在當前生產水平上增加或“擴大”生產工藝。擴大過程的一個重要部分將包括尋求提高生產過程的自動化和半自動化的方法，這將需要額外的研發、投資、潛在的新監管批准以及與第三方的合作，其中一些可能不會成功。如果我們無法或延遲擴大規模，或如果這樣做的成本對我們來説不經濟可行，我們可能無法生產足夠數量的獲批候選藥物以滿足未來的需求。

延遲完成和接受監管部門對我們製造設施的批准可能會推遲我們的開發計劃或商業化努力，這可能會損害我們的業務。

我們的生產設施將接受多個監管機構的持續定期檢查，包括FDA、EMA、中國國家藥品監督管理局（“NMPA”）、加拿大衞生部和澳大利亞藥物管理局（“TGA”）或其他類似監管機構，以確保符合GMP。我們未能遵守和記錄我們對此類GMP或其他監管要求的遵守情況，可能導致臨牀或商業用途產品的可用性顯著延遲，並可能導致臨牀試驗終止或暫停，或可能延遲或阻止我們候選藥物的上市申請或商業化（如果獲得批准）的提交或批准。我們還可能遇到以下問題：

不遵守適用法規也可能導致我們受到制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、暫停或暫停一項或多項臨牀試驗的要求、監管機構未能授予我們候選藥物的上市批准、延遲、暫停或撤回批准、供應中斷、吊銷許可證、扣押或召回我們候選藥物，經營限制和民事或刑事起訴，任何可能損害我們的業務。

損壞、破壞或中斷我們製造設施的生產將對我們的業務和前景產生負面影響。

如果我們的生產設施或其中的設備被損壞或摧毀，我們可能無法快速或低成本地更換我們的生產能力或根本無法更換。如果設施或設備出現暫時或長期損失，我們可能無法將生產轉移給第三方。即使我們可以將生產轉移到第三方，這種轉變可能會很昂貴和耗時，特別是因為新工廠需要遵守必要的監管要求，並且我們在銷售我們在該新工廠生產的任何藥物（如果獲得批准）之前，都需要獲得監管機構的批准。如果我們的任何候選藥物獲得批准併成功商業化，此類事件可能會推遲我們的臨牀試驗或減少我們的產品銷售。我們生產設施的任何生產操作中斷都可能導致我們無法滿足臨牀試驗或商業化的需求。任何妨礙我們及時生產候選藥物能力的中斷都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

目前，我們為我們的財產和設備的損壞提供我們認為合理的保險。然而，我們的保險範圍可能無法補償我們，或可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。如果發生災難性事件或生產設施或工藝故障，我們可能無法滿足候選藥物的要求。

重大或持續通脹可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

通貨膨脹會增加我們的成本，包括工資成本，對我們產生不利影響。嚴重的通貨膨脹往往伴隨着較高的利率。任何持續通脹或通脹及利率大幅上升均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。利率上升亦可能對我們若干債務協議的還款條款造成不利影響。

我們未來的成功取決於我們保留關鍵管理人員的能力，以及吸引、培訓、保留、發展和激勵合格和高技能人才的能力。

我們高度依賴於我們的聯合創始人兼首席科學官Mark Mortenson，我們的首席執行官兼總裁Rob Etherington，以及我們的管理和科學團隊的其他主要成員。我們不為任何行政人員或其他員工購買“關鍵人物”保險。失去我們的任何執行官、其他關鍵員工和其他科學顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延誤，並損害我們的業務。

招聘、留住和培養合格的科學、技術、臨牀、生產、銷售和營銷人員對我們的成功也至關重要。此外，我們依靠第三方顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發現，臨牀開發，運營和商業化戰略。失去我們的執行官或其他關鍵員工和顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

我們從某些税收和財務激勵中受益，這些激勵措施到期或發生變化可能會對我們的盈利能力產生不利影響。

我們受益於某些税收待遇，以及與我們的研發成本相關的税收優惠。我們通過美國、澳大利亞和馬裏蘭州的研發税收抵免獲得可退還的税收抵免。在美國，研發税收抵免被用來抵消美國工資總額上的聯邦就業税。在澳大利亞，我們可以獲得符合條件的研發活動的可退税抵免，相當於我們的公司税率加18%。在馬裏蘭州，我們獲得基本研究和開發税收抵免，用於抵銷州所得税，並可用於抵扣隨後幾年的税收，直到抵免使用或抵免可結轉七年。我們還在馬裏蘭州獲得了州個人財產税和銷售税的免税，以及某些税收抵免。

此外，當前或未來適用於我們的税收待遇、税收優惠、税收優惠和財政獎勵可能會因許多因素而改變、終止或以其他方式不可用，這些因素包括政府政策或相關政府當局的行政決定的變化。由於政府政策的潛在變化，我們不能確定未來我們將獲得的政府撥款水平。我們的税後盈利能力和現金流可能會受到這些或其他因素中的一個或多個的不利影響。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

自成立以來，我們已蒙受重大虧損，並不預期在不久的將來（如果有的話）盈利。在我們繼續產生應課税虧損的情況下，未動用虧損將結轉以抵銷未來應課税收入（如有）。截至2023年12月31日，我們的美國聯邦淨經營虧損（“NOL”）結轉額為1.47億美元，其中1.13億美元可無限期結轉以減少未來應課税收入，但根據現行聯邦税法，在任何特定年度，使用額限於我們年度應課税收入的80%。剩餘的3 340萬美元將在2034年後到期。截至2023年12月31日，我們有9670萬美元的州NOL結轉，其中8370萬美元可無限期結轉以減少未來應課税收入，但根據現行税法，在任何特定納税年度，使用限制為我們應課税收入的80%。剩餘的1 290萬美元將在2032年後到期。截至2023年12月31日，我們的研發税收抵免結轉額為560萬美元，可用於減少未來税務負債，並於2032年後開始的不同日期到期。

根據美國聯邦税法，通常稱為“減税和就業法案”（“TCJA”），經“冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案”或“CARES法案”修訂，在2017年12月31日之後開始的應税年度和未來應税年度產生的美國聯邦NOL可無限期結轉。但在2020年12月31日之後開始的應税年度發生的此類美國聯邦NOL的可扣除性有限。目前還不確定各州將如何應對TCJA和CARES法案。此外，根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司經歷了"所有權變更"，一般定義為在三年內其股權所有權的價值變化超過50%，公司使用其變動前NOL結轉和其他變動前税收屬性來抵消其變動後收入或税款的能力可能受到限制。根據1986年《國內税收法》第382條，任何未來的股權證券發行，以及自我們成立以來發生的其他交易，都可能引發此類所有權變更。我們並沒有進行任何研究，以評估是否發生任何此類所有權變動。我們可能會經歷股權變動，因為我們的股權變動，其中一些變動可能超出我們的控制範圍。倘所有權發生變動，而本公司使用無負債結轉的能力受到重大限制，則會有效增加本公司未來税務責任，從而損害本公司的財務狀況及經營業績。

税法的變化可能會對我們產生不利影響，美國國税局或法院可能會對我們採取的税務立場產生異議，這可能會對我們的財務狀況或普通股價值造成不利影響。

2017年12月22日頒佈的《TCJA》對美國税法產生了重大影響，包括改變美國對某些類型的公司收入徵税的方式，以及將美國聯邦企業所得税率降低至21%。該條例亦對若干税務優惠施加新的限制，包括扣除或業務利息、使用經營虧損淨額結轉、外國收入課税及外國税收抵免等。

於二零二零年三月二十七日頒佈的《關懷法案》（CARES Act）為應對新型冠狀病毒疫情，進一步修訂了1986年的《國內税收法典》，包括有關TCJA作出的若干變更，一般為臨時性。此外，美國國税局（“國税局”）尚未就《TCJA》和《CARES法案》所作修改的一些重要問題發佈指導意見。在沒有這種指導的情況下，我們將對一些懸而未決的問題採取立場。我們無法保證國税局或法院會同意我們所採取的立場，在這種情況下，可能會徵收可能對我們的業務、現金流或財務表現造成不利影響的税務處罰和利息。

此外，現任政府可能會對美國税法提出重大修改，其中部分或全部可能會被頒佈。此類立法的通過，以及對現有司法判決或國税局當前立場的變更或修改，可能會大幅修改本年度報告中所述的税務處理，可能會追溯。我們無法預測美國國會或任何其他立法機構是否會頒佈新的税法，國税局或任何其他税務機關是否會發布新的法規或其他指引，我們也無法預測這些法規或法規可能會對我們或我們的財務狀況產生什麼影響。我們無法保證未來税法變動不會大幅提高企業所得税税率，對扣除、抵免或其他税務優惠施加新的限制，或作出可能對我們的業務、現金流或財務表現造成不利影響的其他變動。

我們的業務及營運已受到健康流行病及流行病的影響，並可能在未來受到重大不利影響，亦可能對我們所依賴的第三方的業務及營運造成重大不利影響。

我們的業務及營運可能受到健康流行病及流行病的不利影響。我們、我們的CRO、臨牀研究者、第三方供應商和臨牀研究中心以及其他供應商可能會遇到候選藥物供應中斷和/或採購對我們研發活動至關重要的物品，包括候選藥物生產中使用的原材料、臨牀試驗或臨牀前研究中使用的醫療和實驗室用品或臨牀前試驗中使用的動物，在每種情況下，由於未來的流行病和大流行病，可能會出現短缺。未來任何潛在流行病及大流行病對供應鏈的任何中斷均可能對我們的臨牀試驗計劃及業務營運造成重大不利影響。

我們和我們的第三方CRO面臨的中斷影響了我們啟動和完成臨牀前研究的能力，導致生產中斷，並造成臨牀試驗中心啟動和臨牀試驗入組延遲，最終導致臨牀試驗提前結束。即使臨牀試驗中心積極招募患者，如果患者因任何潛在的未來流行病和大流行病而受到影響或害怕前往臨牀試驗中心訪問或前往臨牀試驗中心，我們可能會面臨招募或保留患者的困難。長期延遲或關閉我們的試驗或患者中止研究可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大不利影響。健康流行病或大流行病對臨牀試驗中心招募或保留患者或收集患者數據的能力的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的高昂延誤，這可能會對我們獲得監管部門批准的能力產生不利影響，以及如果獲得批准，將候選藥物商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營開支，並對我們的財務業績產生重大不利影響。

應對健康流行病和大流行病可能會改變我們在監管和知識產權方面的資源，從而對我們獲得監管批准和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和批准的障礙。

衞生流行病和大流行病可能對我們的經濟產生重大不利影響。雖然衞生流行病和大流行病對全球經濟的潛在影響及其持續時間可能難以評估或預測，但它們已經造成並可能造成全球金融市場的混亂。這種中斷，如果持續或反覆出現，可能會使我們更難獲得資金，這可能會對我們未來的流動性產生負面影響。

未來潛在的流行病或大流行病的最終影響是高度不確定的，並會不斷變化。該等影響可能對我們的業務及營運，或我們所依賴的第三方的業務及營運造成重大影響。

我們已發現財務報告內部監控的重大弱點。如果我們未能糾正這些重大弱點，或如果我們在未來遇到其他重大弱點，或以其他方式未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

對財務報告進行有效的內部監控是我們提供可靠的財務報告所必需的，並配合適當的披露監控和程序，旨在防止欺詐行為。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們未能履行報告義務。此外，我們根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所根據需要進行的任何後續測試，可能會暴露我們對財務報告的內部控制存在的缺陷，這些缺陷被視為重大缺陷或重大弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性修改。或確定其他需要進一步關注或改進的領域。不完善的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。

就審計截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之財務報表而言，管理層發現財務申報內部監控存在重大弱點。重大弱點是財務報告內部監控的缺陷或缺陷組合，以致我們的年度或中期財務報表有合理可能無法及時防止或發現重大錯誤陳述。所識別的重大弱點與我們沒有設計或維持符合財務報告要求的有效監控環境有關。我們的監控環境的此缺陷導致以下與監控活動以及財務報告內部監控的信息和溝通有關的額外重大弱點：

上述每項監控缺陷均可能導致一項或多項賬户結餘或披露錯誤陳述，從而導致年度或中期綜合財務報表出現無法防止或發現的重大錯誤陳述。因此，我們的管理層已確定上述每項監控缺陷均構成重大弱點。

雖然我們已開始實施措施以解決重大弱點，但實施該等措施未必能完全解決我們財務報告內部監控的重大弱點和不足，我們不能得出結論認為該等事項已得到全面糾正。隨着我們繼續評估並努力改善我們對財務報告的內部控制，管理層可能會決定需要採取額外或不同的措施來解決控制缺陷或修改補救計劃。此外，在未來，我們可能會確定我們有其他的實質性弱點。我們未能糾正重大弱點或未能識別和解決任何其他重大弱點或控制缺陷可能導致我們的財務報表不準確，也可能損害我們及時遵守適用的財務報告要求和相關監管備案的能力，這可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心。這可能導致我們普通股市場價格的波動和下跌。

根據第404條，在反向資本重組後，我們（作為存續實體）須提交管理層關於我們對財務報告內部控制的有效性的報告，包括獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。然而，雖然我們仍是一家規模較小的報告公司，但我們將無需包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的證明報告。為在規定期限內遵守第404條，我們將採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力，但我們或我們的獨立註冊會計師事務所（如有需要）都無法在規定的時間內得出結論，認為我們對財務報告的內部控制是有效的，這是第404條要求的。這可能會影響投資者對我們的信心，從而影響我們普通股的價值。

我們的候選藥物及其作為商業產品的可行性存在重大的不確定性。

金屬氧化物治療候選物，如我們的先導藥物候選物CNM—Au8，被認為是用於潛在治療神經系統疾病和其他疾病的新興和新型研究產品。我們正在開發CNM—Au8用於通過髓鞘再生和/或與某些生物反應催化相關的神經保護機制治療神經系統疾病，如ALS，MS和PD。目前還沒有批准的髓鞘再生療法，因此神經保護療法對這些適應症的影響的證據是有限的。由於開發促進髓鞘再生和神經保護以治療這些適應症的抗腫瘤療法的臨牀試驗數據和先例有限，存在我們臨牀試驗的設計或結果不符合監管部門批准的重大風險。此外，關於金屬氧化物藥物上市許可或適當區分已批准的氧化物產品標籤的監管框架通常有限或沒有監管先例。我們的鉛金屬氧化物候選藥物CNM—Au 8含有完全由高純度金單獨製成的納米晶體。目前尚不清楚監管機構將如何識別或分類CNM—Au8的活性部分，包括是否將其分類為新的化學實體或類似名稱。無法從金中獲得足夠區分的活性部分分類可能會限制CNM—Au8和我們的候選藥物實現盈利。

此外，抗抑鬱療法的作用機制尚未完全瞭解，臨牀試驗中可能會觀察到不良事件或副作用，並由醫生報告與患者將來的使用有關。如果這些不良事件或副作用被證明是顯著的，它們可能會阻礙我們的候選藥物通過臨牀試驗的能力，或者它們可能會超過患者從使用我們的候選藥物中獲得的益處，這兩種情況都可能會阻礙我們的候選藥物實現盈利。

我們的候選藥物不會代謝，長期使用後可能會在體內累積，這使得長期服用我們的候選藥物的長期效果不確定。儘管截至本年報日期，我們所有候選藥物的毒理學研究均未達到不良反應水平，但我們尚未完成未來需要完成的生殖或致癌性研究。這些研究的任何負面結果都可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成重大不利影響。

此外，納米晶體療法的臨牀試驗結果可能會揭示出嚴重的、不可接受的嚴重程度和不良副作用的流行。任何此類副作用都可能對我們獲得監管部門批准的能力產生不利影響。例如，FDA、NMPA、加拿大衞生部、TGA、EMA或其他類似機構可以命令我們暫停或終止我們的研究，或停止我們候選藥物的進一步臨牀開發或拒絕批准。此外，任何與藥物有關的不良副作用都可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們之前從未獲得任何候選藥物的監管批准，我們可能無法獲得或可能延遲獲得任何候選藥物的監管批准。

我們的業務在很大程度上取決於我們能否及時完成候選藥物的開發、獲得監管部門的批准併成功商業化。在沒有獲得FDA、NMPA、加拿大衞生部、TGA、EMA和其他類似監管機構的監管批准之前，我們不能將候選藥物商業化。獲得監管部門批准所需的時間是不可預測的，但通常需要數年時間才能開始臨牀前研究和臨牀試驗，並取決於許多因素，包括監管部門的相當大的酌情決定權。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。

我們的候選藥物可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括：

FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准，這可能會延遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能會決定放棄開發計劃。

也可能發生新的或非預期的不良事件，或監管要求和指南的變更，我們可能需要修訂提交給相關監管機構的臨牀試驗方案，以反映這些變更。修正案可能要求我們重新提交臨牀試驗方案給IRB或HREC進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

如果我們在完成或終止我們的任何候選藥物的臨牀試驗方面遇到延誤，該候選藥物的商業前景將受到損害，我們從任何候選藥物中產生產品銷售收入的能力將受到延誤。此外，任何延遲完成我們的臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們的候選藥物開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和為該產品產生相關收入的能力。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們的候選藥物無法獲得監管批准。

我們可能無法成功地識別、發現或開發新的候選藥物。

我們不能保證我們將成功地識別潛在的候選藥物用於臨牀開發，原因有很多。例如，我們的研究方法可能無法識別潛在候選藥物，或者我們識別的藥物可能被證明具有有害副作用或其他特性，使其無法上市或不太可能獲得監管批准。我們已經投入了大量資源，通過我們專有的電晶體化學藥物開發平臺，但我們不能保證我們將成功地識別出更多的潛在候選藥物。

研究計劃，以追求開發我們的候選藥物為額外適應症，並確定新的候選藥物和藥物靶點，需要大量的技術，財政和人力資源。我們的研究項目最初可能在識別潛在適應症和/或候選藥物方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

因此，我們無法保證我們將能夠為我們的候選藥物尋找額外的治療機會，或通過內部研究項目開發合適的潛在候選藥物，這可能對我們的未來增長、業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。我們可能會將精力和資源集中在潛在的候選藥物或其他最終證明不成功的潛在項目上。

候選藥物的臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們無法預測我們是否或何時將成功開發或商業化任何候選藥物。

我們的每一種候選藥物都有失敗的風險。在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選藥物之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體中的安全性和有效性。很難預測我們的任何候選藥物何時或是否會在人類中證明有效和安全，或獲得監管部門的批准。我們的一些候選藥物的內部發現計劃正處於開發的早期階段，在商業化之前需要大量投資和監管部門的批准。在獲得FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似監管機構的監管批准之前，我們不得銷售或推廣任何候選藥物，並且我們可能永遠不會獲得任何候選藥物的監管批准。

如果臨牀試驗被我們暫停或終止，我們可能會遇到監管延誤，或者由IRB或正在進行此類試驗的機構的倫理委員會（如適用），由DSMB（其是一個獨立的專家小組，旨在監測正在進行的臨牀試驗），或者由FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構暫停或終止。此類主管部門可因若干因素而強制暫停或終止合同，包括：（1）未能按照監管要求或適用的臨牀方案進行臨牀試驗，（2）FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全性問題或不良副作用，（3）未能證明使用藥物的益處，（4）政府法規或行政措施的變化，或（5）缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。許多導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們的候選藥物得不到監管批准。此外，FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在任何監管機構對我們的臨牀試驗設計進行了審查和評論之後，也可能改變批准要求。

臨牀前研究和臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多認為其候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司，但未能獲得其候選藥物的監管批准。我們候選藥物的未來臨牀試驗可能不會成功。

臨牀試驗的啟動須根據與FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和/或其他監管機構的持續討論確定試驗設計。FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他監管機構可能會改變其對試驗設計或臨牀終點可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀試驗或施加我們目前預期不到的批准條件。成功完成我們的臨牀試驗是向FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和/或其他監管機構提交NDA（或類似文件）的先決條件，因此，我們的候選藥物最終獲得批准和商業上市。我們不知道我們候選藥物的臨牀試驗是否會如期完成（如果有的話）。

早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

我們候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。在臨牀試驗後期階段的候選藥物可能無法顯示預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。由於這些和其他原因，未來的臨牀試驗結果可能不利。

在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者人羣規模和類型的差異（包括遺傳差異）、患者對給藥方案的依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，在同一候選藥物的不同試驗之間可能存在顯著的安全性和/或療效結果差異。由於候選藥物是通過臨牀前到早期到後期階段的臨牀試驗開發的，以獲得批准和商業化，因此通常會在開發計劃的各個方面（如生產和配方）進行更改，以優化工藝和結果。這些變更有可能無法實現這些預期目標。在我們進行的任何試驗中，由於臨牀試驗中心數量較多，此類試驗涉及更多的國家和語言，結果可能與早期試驗不同。任何這些變更都可能使計劃中的臨牀試驗或我們可能啟動的其他未來臨牀試驗的結果更難預測，並可能導致我們的候選藥物表現不同，這可能會延遲臨牀試驗的完成，延遲我們的候選藥物的批准，和/或危及我們開始候選藥物商業化的能力。

我們的候選藥物的臨牀試驗可能無法證明安全性和有效性以令監管機構滿意，或可能無法以其他方式產生積極結果，這可能導致我們在完成候選藥物的開發和商業化過程中產生額外成本或經歷延遲，或最終無法完成。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選藥物之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選藥物在人體中的安全性和有效性。我們可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗結果中遇到許多意外事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得監管部門批准或將候選藥物商業化，包括：

如果我們需要對候選藥物進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選藥物的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或如果它們引起安全性問題，我們可能（i）延遲獲得候選藥物的監管批准；（ii）根本未獲得監管部門批准；（iii）獲得不符合預期範圍的適應症批准；（iv）在獲得監管部門批准後將藥物從市場上撤下；（v）需要遵守額外的上市後檢測要求；（vi）藥物分銷或使用方式受到限制；或（vii）無法獲得藥物使用補償。

重大的臨牀試驗延遲也可能增加我們的開發成本，並可能縮短我們擁有將候選藥物商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場的任何期限。這可能會削弱我們將候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在臨牀試驗中遇到困難，我們候選藥物的臨牀試驗可能會延遲或受到其他不利影響。

根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，直到我們結束。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而在入組患者方面遇到困難，包括：

未能及時完成臨牀試驗將延遲候選藥物的批准和商業化，損害候選藥物的商業表現，並因此損害我們的業務和經營業績。

如果我們無法獲得所需的監管批准，或在獲得所需的監管批准方面出現延誤，我們將無法將候選藥物商業化，我們的創收能力將受到重大損害。

在獲得監管部門批准用於靶向適應症的任何候選藥物的商業銷售之前，我們必須在臨牀前研究和良好控制的臨牀試驗中進行證明，並且，關於在美國的批准，使FDA滿意的是，候選藥物安全有效地用於該目標適應症，並且生產設施、工藝和控制措施充分。除臨牀前和臨牀數據外，NDA還必須包括候選藥物CMC的重要信息。獲得NDA的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，可能無法獲得批准。在我們向FDA提交保密協議後，FDA決定是否接受或拒絕提交。我們無法確定FDA是否會接受任何提交的申請並進行審查。

我們尚未證明有能力為我們的候選藥物申請或獲得監管批准。例如，我們在準備提交監管機構所需材料或在監管機構批准過程中沒有經驗。因此，我們成功提交NDA並獲得候選藥物監管批准的能力可能涉及更大的內在風險，所需時間更長，成本更高，如果我們是一家在獲得監管批准方面經驗豐富的公司。

美國以外的監管機構，例如NMPA、TGA、加拿大衞生部和EMA，也有批准商業銷售藥物的要求，我們必須在這些地區上市前遵守這些要求。各國的監管要求可能差異很大，可能會延遲或阻止我們候選藥物的引入。在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管機構接受，在一個國家獲得監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。批准流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及額外的行政審查期。尋求非美國監管機構的批准可能需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。非美國監管部門的批准過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。由於所有這些原因，我們可能無法及時獲得非美國監管部門的批准（如果有的話）。

在美國國內外，開發、獲得監管部門批准和商業化候選藥物的過程是漫長、複雜和昂貴的，而且永遠不能保證得到批准即使我們的候選藥物成功獲得監管機構的批准，任何批准都可能嚴重限制批准的適應症，或要求產品標籤上包含注意事項、禁忌症或警告，或要求昂貴且耗時的批准後臨牀試驗或監督作為批准條件。在我們的候選藥物獲得商業銷售批准後，藥物的某些變更（例如生產工藝變更和附加標籤聲明）可能需要FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和類似監管機構的額外審查和批准。此外，監管部門對我們任何候選藥物的批准可能會被撤銷。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得候選藥物的監管批准，或任何批准包含重大限制，我們的目標市場將減少，我們實現候選藥物全部市場潛力的能力將受到損害。此外，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入和現金流，以繼續在未來開發任何其他候選藥物。

中斷FDA和可比的外國監管機構以及其他政府機構的正常運作，可能會阻礙他們履行和執行我們業務運營所依賴的重要角色和活動的能力，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部和EMA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、法規和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動，未來可能會繼續下去。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他政府機構的中斷可能會減緩新產品候選產品接受必要政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力恢復新冠肺炎疫情前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對未來的衞生流行病或其他流行病，並可能在監管活動中遇到拖延。

對於我們的任何候選藥物，可能不會授予有利的稱號，或者如果授予，可能會在以後撤回，並且可能不會導致更快的開發或監管審查或批准。

我們目前沒有快速通道稱號或突破性療法稱號，但未來可能會尋求一個或多個此類稱號。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。FDA在決定是否授予這一稱號時擁有廣泛的自由裁量權。即使我們相信某個特定的候選藥物有資格獲得這一指定，我們也不能保證FDA會決定批准它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們也可能不會比傳統的FDA程序更快地經歷開發、審查或批准過程。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。許多獲得快速通道指定的藥物未能獲得FDA的批准。

突破療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的開發路徑。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為，在完成早期臨牀試驗後，我們的一種候選藥物符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而決定不授予該稱號。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選藥物的突破性治療指定可能不會導致更快的開發、審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選藥物有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定這些候選藥物不再符合資格條件。

雖然我們已經獲得了FDA對CNM-AU8的孤兒藥物名稱對於ALS的治療，我們可能不會意識到這樣的指定有任何好處，也不會增加獲得批准的機會。

FDA於2019年5月授予我們的領先候選藥物CNM—Au8用於治療ALS的孤兒藥指定。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於相對較少患者人羣的藥物指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒藥，如果它是一種旨在治療罕見疾病或病症的藥物，通常定義為在美國患者人數少於20萬人的疾病。或影響美國超過200，000人，且沒有合理預期產品的研究和開發成本可通過在美國銷售產品來收回。一般而言，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得其具有此類名稱的適應症的首次監管批准，該藥物有權享有一段上市獨佔期，這使得FDA或EMA在獨佔期內不得批准同一藥物用於同一適應症的另一上市申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥指定的標準，或者如果該藥物具有足夠的利潤，市場獨佔權不再合理，則歐洲獨佔期可以縮短至六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥的排他性可能會喪失。

雖然我們已經獲得了CNM—Au8在美國治療ALS的孤兒藥指定，並且可能獲得其他候選藥物或適應症的相同指定，但如果獲得批准，該指定可能無法有效保護候選藥物免受競爭，因為不同的藥物可以獲批用於相同的條件，相同的藥物可以獲批用於不同的條件，但用於我們可能獲得的任何孤兒適應症的標籤外使用。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可以隨後批准用於相同條件的相同藥物，如果FDA得出結論，後者在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效，或對患者護理作出了重大貢獻。

我們的任何候選藥物（如獲得批准）將繼續受到持續或額外的監管義務和監管審查，這可能導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選藥物遇到意外問題，我們可能會受到處罰。

我們的任何候選藥物（如獲得批准）將遵守生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、上市後研究的實施以及安全性、有效性和其他上市後信息提交的持續或額外監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及歐盟類似監管機構的要求，中國、澳大利亞和其他市場。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他類似監管機構的要求，以確保質量控制和生產程序符合GMP。因此，我們將接受持續的審查和檢查，以評估是否符合GMP，遵守任何保密協議、其他上市申請中所作承諾，以及之前對任何檢查觀察結果的迴應，如果我們將來要建設生產設施。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產和質量控制）投入時間、金錢和精力。

我們獲得的候選藥物的任何批准可能會受到藥物上市的批准適應用途的限制或批准條件的限制，這可能會對藥物的商業潛力產生不利影響，或包含可能昂貴的上市後檢測和監督要求，以監測候選藥物的安全性和有效性。FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似的監管機構也可能要求風險評估緩解策略計劃，作為我們候選藥物獲批或獲批後的條件。此外，如果FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似的監管機構批准了我們的候選藥物，我們將必須遵守要求，包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗持續遵守GMP和GCP。

FDA和其他監管機構嚴格監管投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能根據批准的適應症和按照批准的標籤的規定進行促銷。FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他監管機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大處罰和執法行動。

即使我們能夠將任何獲批的候選藥物商業化，這些藥物也可能受到國家或其他第三方報銷慣例或不利的定價法規的約束，這可能會損害我們的業務。

監管新治療產品的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。在歐洲、加拿大、澳大利亞、中國和中國以外的一些市場，處方藥價格即使在獲得初步批准後仍受到政府的持續管制。因此，我們可能會在特定國家獲得藥品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的藥物的商業推出，並對我們的收入產生負面影響。

我們能否成功地將任何已批准的候選藥物商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。

全球醫療行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得藥物的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供科學、臨牀和成本效益數據，以逐個支付者的基礎上支持我們未來批准的藥物的使用，而不能保證獲得保險和足夠的報銷。即使我們獲得了特定藥物的保險，由此產生的報銷率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能不會覆蓋我們未來批准的候選藥物使用後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們未來批准的任何藥物，除非提供保險，並且報銷足以支付藥物成本的很大一部分。由於我們的一些候選藥物可能比傳統的小分子療法有更高的商品成本，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能保證我們商業化的任何批准的候選藥物都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的水平是多少。報銷可能會影響我們商業化的任何經批准的候選藥物的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選藥物商業化。

在獲得批准的候選藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他類似監管機構批准候選藥物的目的更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。付款率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能是基於已經報銷的低成本藥物所允許的付款，並可能被併入其他服務的現有付款中。藥品淨價可能會因為政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何弱化而降低，這些法律目前限制從那些國家進口藥品，在這些國家，藥品的銷售價格可能低於美國。我們無法迅速從政府資助的和私人付款人那裏獲得任何未來批准的候選藥物和我們開發的任何新藥的保險和有利可圖的支付率，這可能會對我們的業務、經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們打算單獨或與合作伙伴一起尋求批准，以便在美國、中國、歐盟、澳大利亞、加拿大和其他司法管轄區銷售我們的候選藥物。在中國、澳大利亞、加拿大和歐盟，藥品的定價受到政府的管制，在獲得上市監管批准後，可能需要相當長的時間才能獲得未來批准的藥品報銷。我們未來批准的任何候選藥物的市場接受度和銷量將在很大程度上取決於第三方藥物支付者是否提供足夠的保險和報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

我們的候選藥物，如果在未來獲得批准，可能無法達到醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的市場接受程度，而候選藥物的市場機會可能比我們估計的要小。

我們的候選藥物，如果在未來獲得批准，可能無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的充分市場接受。例如，目前的MS治療方法在醫學界已經成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法，排除我們正在進行相同或相似適應症臨牀試驗的候選藥物。此外，醫生、患者和第三方支付者可能更喜歡其他新產品而不是我們的產品。如果我們的候選藥物沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生顯著的產品銷售收入，我們可能無法盈利。我們的候選藥物如獲批准商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

如果我們商業化的任何獲批候選藥物未能獲得醫生、患者、醫院、治療中心或醫療界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使任何未來獲批的候選藥物獲得了市場認可，但如果推出的新產品或技術比我們的候選藥物更受歡迎，成本效益更高，或使我們的候選藥物過時，我們可能無法隨着時間的推移保持市場認可。

如果我們的候選藥物引起或被認為引起不良副作用，則可能導致延遲或未能獲得監管批准或對批准標籤的商業概況的限制。

由我們的候選藥物引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或延遲或拒絕FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他監管機構的監管批准。如果我們的候選藥物正在進行的臨牀試驗結果顯示，不良副作用的嚴重程度和普遍性較高且不可接受，我們的候選藥物的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選藥物用於任何或所有目標適應症。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

臨牀試驗評估潛在患者人羣的樣本。由於患者數量有限，暴露時間有限，我們候選藥物的罕見和嚴重副作用只有在暴露於候選藥物的患者數量顯著增加時才可能被發現。如果我們的候選藥物獲得監管部門的批准，並且我們或其他人發現此類藥物（或任何其他類似藥物）引起的不良副作用，或者此類候選藥物的療效不如之前所認為的，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持受影響候選藥物的市場接受度，並可能大幅增加我們藥物商業化的成本（如果獲得批准），並嚴重影響我們成功商業化藥物和產生收入的能力。

藥物不良反應和非標籤使用我們的產品的負面結果可能嚴重損害我們的商業聲譽，產品品牌名稱，商業運營，財務狀況，包括我們的普通股的價值，並使我們承擔責任。

在藥品市場上分銷或銷售的產品可能會出現標籤外用藥。標籤外用藥是指針對適應症、患者人羣、劑量規格或頻率或其他不符合監管部門批准的用法和標籤的使用條件處方產品。儘管FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他類似的監管機構積極執行禁止推廣超説明書使用的法律法規，但我們的產品仍存在超説明書使用的風險，並且在患者人羣中處方或劑量尚未獲得主管機構批准。超説明書使用我們的產品可能效果較差或完全無效，並可能導致藥物不良反應。任何這些事件都可能造成負面宣傳，並嚴重損害我們的商業聲譽，產品品牌名稱，商業運營和財務狀況，包括我們的普通股的價值。此外，這可能會對我們產品商業化的能力產生負面影響，因為這可能會影響第三方付款人的報銷和關於我們產品的處方放置決策。這些事件還可能使我們承擔責任，導致或導致臨牀試驗進展延遲，並可能最終導致我們的候選藥物無法獲得監管部門的批准。

標籤外使用我們的產品可能會使我們面臨政府調查或起訴。

執行法律法規以禁止標籤外使用的監管機構可能會調查我們的產品是否被標籤外使用。即使我們採取措施防止產品的標籤外促銷，這並不一定會阻止監管機構或檢控機構對我們進行調查和採取行動，就好像我們從事標籤外促銷一樣。

作為一家公司，我們沒有推出和營銷藥物的經驗。如果我們無法開發銷售、營銷和分銷能力，或與第三方簽訂銷售、營銷和分銷協議或安排，我們可能無法成功將任何藥物商業化（如獲得批准）或產生候選藥物銷售收入。

我們尚未證明有能力推出和商業化我們的任何候選藥物（如果獲得批准）。因此，我們成功商業化任何獲批藥物的能力可能涉及更多的內在風險，需要更長的時間，成本更高，如果我們是一家擁有上市和營銷藥物經驗的公司。

我們將不得不與其他製藥和生物製藥公司競爭，招聘，僱用，培訓和保留營銷和銷售人員。我們必須為任何或所有獲批藥物開發內部銷售、營銷和商業分銷能力，或就獲批藥物的銷售和營銷尋求合作安排。然而，無法保證我們將能夠發展此類分銷能力或建立或維持此類合作安排，或者如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售力量。我們獲得的任何收入將取決於這些第三方的努力。我們對該等第三方的市場推廣及銷售工作幾乎或根本沒有控制權，而我們的產品銷售收入（如獲批准）可能低於我們自行將任何獲批准藥物商業化的情況，或我們將來可能根本無法產生任何產品銷售收入。

我們面對來自其他製藥及生物技術公司的激烈競爭，若未能有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們面臨着來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司在市場和銷售藥物，或正在開發用於治療神經系統疾病和其他疾病的藥物，我們正在商業化我們的藥物或開發我們的候選藥物。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，它們進行研究，尋求專利保護，並建立研究，開發，製造和商業化的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物比我們可能商業化或可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能獲得FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或其他類似監管機構對其藥物的批准，比我們獲得藥物批准的速度更快，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前就建立了強大的市場地位，和/或可能減緩我們的監管批准。

我們目前或未來的競爭對手在研發、生產、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管部門批准和上市批准藥物方面擁有比我們更多的財政資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。較小的和其他處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

我們可能直接或間接地受到適用的反回扣、虛假索賠法、醫生支付透明度法、隱私和安全法、欺詐和濫用法或美國和其他司法管轄區類似的醫療保健和安全法和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者、醫生和其他人在我們獲得監管部門批准的任何產品的推薦和處方中發揮着主要作用。如果我們的任何候選藥物獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些藥物，我們的業務可能受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於，聯邦反回扣法令，聯邦虛假索賠法，和醫生支付陽光法律和法規。這些法律可能會影響我們提議的銷售、營銷和教育計劃。此外，我們可能會受聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

此外，我們受上述每一項醫療保健法律的州和非美國等同條款的約束，其中一些法律的範圍可能更廣，並可能適用於任何來源報銷的醫療保健服務，而不僅僅是政府支付者，包括私人保險公司。此外，一些州還通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月監察長辦公室《藥品製造商合規方案指南》和/或其他自願行業行為守則。一些州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府披露營銷或價格。關於遵守這些州要求的要求存在模糊不清之處，如果我們未能遵守適用的州法律要求，我們可能會受到處罰。

違反欺詐和濫用法律可能會受到刑事和/或民事制裁，包括罰款和/或排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，以及禁止與美國政府簽訂合同。

美國政府和美國法院均未就欺詐和濫用法律下可能適用於我們業務的潛在責任限制提供明確的指導。執法當局越來越注重執行這些法律，經常使用新的和創造性的法律理論，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。無論採取何種合規措施，政府機關可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。此外，個人有權根據聯邦《虛假索賠法》以及幾個州的虛假索賠法代表美國政府提起訴訟。如果有人針對我們採取任何此類行動，防禦此類行動，即使成功，也會分散我們和我們的關鍵人員對我們的核心使命的注意力，並造成潛在的巨大成本。如果我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、沒收財產、罰款、可能被排除參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入減少，及縮減我們的業務，其中任何一項均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。此外，我們的任何獲批藥物在美國境外的批准和商業化也可能會使我們受到上述醫療保健法（以及其他非美國法律）的非美國等同條款以及美國《反海外腐敗法》的約束。

如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務造成不利影響。

我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在幾項立法和監管變化以及醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲候選藥物的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響獲得上市批准的候選藥物的盈利性銷售能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大興趣促進醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大可及性。在美國，製藥業一直是這些工作的重點，並受到重大立法措施的重大影響。

例如，《平價醫療法案》實質上改變了政府和私營保險公司的醫療融資和交付。《平價醫療法》對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：除其他外，使生物產品受到較低成本生物仿製藥的潛在競爭，創造了一種新的方法，根據該方法計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣，用於吸入、輸注、滴注、植入或注射藥物，增加了醫療補助藥品回扣計劃下製造商所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到註冊醫療補助管理護理組織的個人，為某些品牌處方藥的製造商制定年費和税收，並創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中，製造商必須同意在醫療保險空白期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥物的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物受醫療保險D部分覆蓋的條件。

《負擔得起的醫療法案》的一些條款尚未得到執行，《負擔得起的醫療法案》的某些方面也面臨着法律和政治挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為《平價醫療法案》完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。因此，《負擔得起的醫療法案》將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的登記期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險覆蓋範圍，該計劃於2021年2月15日開始，並一直開放至2021年8月15日。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。“平價醫療法案”可能會在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

可能會通過進一步的立法或法規，損害我們的業務、財務狀況和經營業績。自《負擔得起的醫療法》頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革。例如，2011年8月，奧巴馬總統簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，2020年5月1日至12月31日期間，COVID—19救濟立法暫停了2%的醫療保險隔離。2021. 2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日起對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。此外，2022年的《降低通脹法案》可能會影響涵蓋處方藥的現有醫療保險計劃。除其他相關條款外，2022年的《通貨膨脹減少法》允許醫療保險計劃直接談判醫療保險B部分和D部分涵蓋的某些高支出處方藥的價格，分別從2028年和2026年開始，通過設定某些“最高公平價格”。此外，2022年的《降低通貨膨脹法》要求製造商向聯邦政府支付回扣，如果醫療保險計劃涵蓋的某些藥物的價格上漲速度超過通貨膨脹率。

此外，美國對特種藥品定價做法的立法和執法興趣也在不斷增加。具體而言，最近有幾項美國國會調查和擬議的聯邦立法旨在，除其他事項外，提高藥品定價的透明度，降低處方藥在醫療保險下的成本，審查定價和製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。國會表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品費用。此外，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生和服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定執行這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制生物製藥產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

我們預計，《平價醫療法案》，如果基本上保持目前的形式，將繼續導致額外的下行壓力，覆蓋範圍和價格，我們收到的任何批准的產品，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此類改革可能對我們可能成功開發並可能獲得監管部門批准的候選藥物的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選藥物的能力。

任何未能進行適當的質量控制及質量保證將對我們的業務及財務業績造成重大不利影響。

我們的候選藥物和任何藥物（如果獲得批准）的生產受適用法律、法規和GMP的約束。這些法規管理生產工藝和程序，包括記錄保存以及質量管理體系的實施和操作，以控制和確保試驗產品和批准銷售產品的質量。我們在生產過程的每個階段都實施嚴格的質量控制，以符合這些要求。我們在整個生產過程中進行廣泛的測試，以確保候選藥物的安全性和有效性。然而，我們可能會發現未發佈產品的生產過程未遵守我們的生產程序，或我們生產過程中使用的原材料未按照GMP或其他法規收集儲存，從而決定應銷燬相關產品。

此外，倘我們未能遵守法律、法規及GMP下的相關質量控制要求，我們的產品供應可能出現中斷，從而可能延遲或阻止該等產品的進一步銷售，從而可能對我們的業務及財務業績造成重大不利影響。

此外，在擴大規模活動期間可能會出現質量問題。倘我們未能在大規模生產期間成功確保產品的一致及高品質，則產品的銷售可能無法推廣，這可能會對我們的業務及財務業績造成重大不利影響。

我們可能會在全球範圍內探索商業化權利的許可或其他形式的合作，這將使我們面臨額外的風險。

非美國市場是我們增長戰略的重要組成部分。我們最初打算專注於美國的機會，特別是歐盟、加拿大、澳大利亞、日本、韓國和中國。倘我們未能在該等或其他市場取得牌照或與第三方訂立合作安排，或倘該等安排未能成功，則我們的創收增長潛力將受到不利影響。此外，國際業務關係使我們面臨可能對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響的額外風險，包括：

該等風險及其他風險可能對我們取得或維持來自國際市場收益的能力造成重大不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

非法和/或平行進口和假冒藥品可能會減少對我們未來獲批候選藥物的需求，並可能對我們的聲譽和業務產生負面影響。

從政府價格管制或其他市場動態導致價格下跌的國家進口競爭產品，無論是經政府政策授權還是非法進口，都可能對我們未來任何藥物的需求產生不利影響，如果我們將產品商業化，反過來又可能對我們的銷售和盈利能力產生不利影響。根據美國現行法律，未經批准的外國進口處方藥是非法的，中國、歐盟、澳大利亞和其他司法管轄區。然而，隨着患者獲得這些低價進口品的能力不斷增強，非法進口品可能會繼續發生，甚至增加。此外，從低價市場（平行進口）進入高價市場的跨境進口可能會損害我們未來藥物的銷售（如果獲得批准），並對一個或多個市場的定價造成商業壓力。此外，主管政府當局可能會擴大消費者的能力，使其能夠從我們經營的國家以外進口我們未來藥物的低價版本（如果獲得批准）或競爭產品。任何未來的立法或法規增加消費者從我們經營所在國家以外獲得低價藥品的機會，都可能對我們的業務產生重大不利影響。

在藥品市場上分銷或銷售的某些產品可能在沒有適當許可證或批准的情況下生產，或者可能在其內容或製造商方面被欺詐性地貼上錯誤標籤。這些產品通常被稱為假冒藥品。假冒藥品的管制和執法系統，特別是在中國等發展中市場，可能不足以阻止或杜絕假冒藥品的製造和銷售。由於假冒藥品在許多情況下與正品藥品外觀非常相似，但通常以較低的價格出售，如果獲得批准，假冒藥品會迅速侵蝕對我們未來藥品的需求。我們的聲譽和業務可能因以我們或我們合作者的品牌銷售的假冒藥品而受到損害。此外，倉庫、工廠或運輸途中的庫存被盜，這些庫存未妥善儲存，並通過未經授權的渠道出售，可能會對患者安全以及我們的聲譽和業務造成不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，我們必須與合作者有效合作，開發我們的候選藥物。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門的批准或將候選藥物商業化，我們的業務可能受到重大損害。

我們依賴並計劃繼續依賴第三方CRO和第三方供應商來監測、收集樣本、分析樣本、報告數據和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們依賴這些第三方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。雖然我們僅控制其活動的某些方面，但我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們、我們的CRO、支持我們臨牀項目的第三方供應商和我們的臨牀研究者都必須遵守GCP，即FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA和其他類似監管機構針對我們所有臨牀開發藥物實施的法規和指南。如果我們、我們的任何CRO、第三方供應商或臨牀研究者未能遵守適用的GCP，我們臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、NMPA、TGA、加拿大衞生部、EMA或類似監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的關鍵臨牀試驗必須使用GMP生產的產品進行。我們或任何第三方未能遵守這些法規，可能導致我們不得不重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO、供應商或臨牀研究者達成協議，或者無法在商業上合理的條款下達成協議。此外，我們的CRO並非我們的僱員，除根據我們與該等CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否投入足夠的時間和資源於我們正在進行的臨牀和其他項目。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或者如果他們或我們的臨牀研究者獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選藥物商業化。因此，我們的經營成果和我們的藥物的任何商業前景將受到損害，我們的成本將增加，我們的創收能力將被推遲。

更換或增加額外的CRO或臨牀研究者涉及額外的成本和延遲，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。無法保證我們日後不會遇到該等延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們創造未來收入的能力取決於我們與合作者有效合作的能力，以開發我們的候選藥物，包括獲得監管批准。如果獲得批准，我們與合作者的安排對於成功將產品推向市場並將其商業化至關重要。我們在各個方面都依賴合作者，包括開展研究和開發項目、進行臨牀試驗、管理或協助監管備案和批准流程，以及協助我們的商業化努力。我們無法控制我們的合作者，我們無法確保這些第三方充分和及時地履行他們對我們的所有義務。如果他們未能成功完成剩餘的研究，或根本無法完成，將延遲、不利影響或阻止監管部門的批准。我們無法保證令人滿意地履行任何合作者的義務，倘任何合作者違反或終止與我們的協議，我們可能無法成功將候選藥物商業化，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們也無法預測不斷變化的全球經濟或政治狀況，例如烏克蘭和俄羅斯、以色列和巴勒斯坦之間持續的衝突以及相關的全球經濟制裁，或潛在的全球健康問題，例如未來的健康流行病或大流行病，可能會對我們的CRO、臨牀研究人員、第三方供應商和其他合作者產生何種影響。任何負面影響均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們已經進行了研究合作，並可能在未來形成或尋求合作、合資企業或戰略聯盟，或達成許可協議，我們可能無法意識到此類合作、聯盟或許可協議的好處。

我們可能會與第三方建立或尋求戰略聯盟、建立合資企業或合作，或達成許可協議，我們認為這些協議將補充或增強我們在候選藥物和我們可能開發的任何未來候選藥物方面的開發和商業化努力。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性和其他成本，增加我們的近期和長期開支，擾亂我們的管理和業務，或發行證券稀釋我們現有的股東。

雖然我們已經與一些世界領先的學術機構和研究中心達成了合作研究安排，並與中樞神經系統疾病領域的主要科學家合作，但我們在尋求適當的戰略夥伴方面面臨着巨大的競爭，談判過程耗時而複雜。此外，我們在為候選藥物建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排方面可能無法成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段，第三方可能不認為我們的候選藥物具有證明安全性和有效性或商業可行性的必要潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選藥物，如果獲得批准，我們可以期望放棄部分或全部對該候選藥物未來成功的控制權給第三方。對於我們可能尋求從第三方獲得許可的任何候選藥物，我們可能面臨來自其他製藥或生物技術公司的重大競爭，而我們達成的任何協議可能不會帶來預期的好處。

此外，涉及我們候選藥物的合作面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們無法成功地將這些產品與我們現有的運營和公司文化整合，那麼我們可能無法實現當前或未來的研究合作、戰略夥伴關係或潛在的第三方藥物許可的好處，這可能會延遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務造成不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現合理的收入或淨收入。如果我們無法及時、以可接受的條款或根本無法與合適的合作者達成協議，我們可能不得不減少一種或多種候選藥物的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個未來開發計劃，推遲我們的潛在商業化或減少任何銷售或營銷活動的範圍。或者增加支出，自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自行資助和進行開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些知識和資本可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發候選藥物，或者如果獲得批准，將其推向市場併產生產品銷售收入，這將損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們的業務取決於原材料的使用，而該等原材料的供應減少或成本增加或該等原材料的任何質量問題可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

為了生產我們的產品，我們必須以商業上可接受的價格及時獲得足夠數量的優質原材料。某些關鍵的原材料，如高純度金和其他過渡元素製成的導線，可從市場上數量有限的供應商處獲得。因此，任何生產中斷或供應商無法生產足夠數量以滿足我們的需求，都可能削弱我們日常經營業務以及繼續研究和開發未來候選藥物的能力。此外，我們預計隨着我們擴大業務規模及將產品商業化（如獲批准），我們對該等材料的需求將增加，我們無法保證現有供應商有能力滿足我們的需求。我們亦面臨材料成本增加的風險，可能無法轉嫁給客户，因此，我們的盈利能力可能會下降。此外，儘管我們在生產過程中使用該等物料前已對該等物料實施質量檢驗程序，並要求供應商維持高質量標準，但我們不能保證我們將能夠以高質量標準獲得足夠數量的原材料，也不能檢測我們所使用的物料中的所有質量問題。例如，如果我們使用的高純度水以任何方式受損，它可能導致整批水無法使用，或者根據雜質的性質，可能對患者造成危險。此外，我們無法向您保證第三方將能夠維護和更新其運營所需的所有許可證、許可證和批准，或遵守所有適用的法律和法規。否則，他們可能會導致業務運營中斷，進而可能導致我們所使用的原材料短缺。如果我們無法獲得足夠的原材料，產品質量因此而受到影響，我們可能不得不推遲臨牀試驗和監管備案、召回產品、面臨產品責任索賠、未能遵守持續監管要求，併產生重大成本以糾正該等問題，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、和前景。

如果我們無法通過知識產權為候選藥物獲得和維持足夠的專利保護，或者所獲得的知識產權範圍不夠廣泛，第三方可能開發和商業化與我們產品相似或相同的產品，我們成功商業化已獲批藥物的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們通過獲取、維護和執行我們的知識產權（包括專利權）來保護我們的專利技術、臨牀試驗中的候選藥物以及市場上批准的藥物（如果獲得批准）免受競爭的能力。我們通過在包括美國在內的大多數重要商業市場提交專利申請，尋求保護我們認為具有商業重要性的候選藥物和技術，中國、歐洲、加拿大、日本、韓國和其他國家，依賴商業祕密或藥品監管保護或採用這些方法的組合。然而，專利申請程序昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交、起訴、維護、執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。因此，我們可能無法阻止競爭對手在所有這些領域和地區開發和商業化競爭藥物。

專利可能因多種原因而無效，專利申請可能無法獲得批准，包括已知或未知的現有技術、專利申請中的缺陷或基礎發明或技術缺乏新穎性。雖然我們與有權訪問我們研發成果的機密或專利方面的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和任何其他第三方）簽訂了保密協議和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反該協議並在專利申請提交之前披露該等成果。從而損害了我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下，根本不公佈。因此，我們不能確定我們是第一個發明的專利或待審專利申請，或我們是第一個申請專利保護的人。此外，中國、歐洲專利局和美國都採用了“先申請”制度，即誰先提交專利申請，只要符合所有其他專利性要求，誰就能獲得專利。在先申請制度下，第三方可以獲得與我們發明的技術有關的專利。

專利申請中的權利要求所尋求的覆蓋範圍在專利發佈之前可以顯著減少，並且權利要求的範圍在發佈之後可以重新解釋。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，生物技術和製藥公司的專利地位一般高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。

專利的頒發並不決定我們的發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們的專利可能會在任何國家的法院或專利局受到質疑。我們可能會受到第三方向美國專利商標局（“USPTO”）提交的現有技術，或參與異議、派生、撤銷、複審、授予後， 各方間在外國司法管轄區對我們的專利權或他人的專利權提出異議的複審、干涉訴訟或類似訴訟。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能會縮小我們的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或獲批藥物商業化並直接與我們競爭而無需支付費用，或導致我們無法在不侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化候選藥物和獲批藥物。此外，我們可能不得不參與USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或參與授權後質疑程序，如在外國專利局的異議，質疑我們的發明的優先權或我們的專利和專利申請的專利性的其他特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失，或專利權利要求被縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們的技術和候選藥物的專利保護期限。此類程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層大量時間，即使最終結果對我們有利。因此，我們不知道我們的任何技術或候選藥物是否會受到保護，或仍然受到有效和可執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

此外，雖然可以提供各種擴展，但專利的壽命和它提供的保護是有限的。例如，批准的療法可能在相關專利到期後面臨仿製藥的競爭，或者在專利到期前就遭到質疑和無效。仿製藥製造商可能會在法庭上質疑我們專利的範圍、有效性或可轉讓性，我們可能無法成功執行或捍衞這些知識產權，因此可能無法獨家開發或銷售相關產品，這將對該產品的任何潛在銷售造成重大不利影響。我們候選藥物的已發行專利及待審專利申請（如已發行）預期將於本年報“業務—知識產權”所述的不同日期屆滿。當我們已發行專利或由我們待決專利申請可能發行的專利到期時，我們將無法向潛在競爭對手主張該等專利權，我們的業務及經營業績可能會受到不利影響。

考慮到新藥候選物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選物的專利可能在此類藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利和專利申請可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們產品相似或相同的產品商業化。此外，我們的一些專利和專利申請將來可能與第三方共同擁有。如果我們無法為任何該等第三方共有人在該等專利或專利申請中的權益獲得獨家許可，則該等共有人可能會將其權利授權給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，但此類合作可能不會提供給我們。上述任何情況均可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績及前景產生重大不利影響。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

雖然我們目前並不擁有通過使用美國政府資金產生的已頒發專利或待審專利申請，但我們將來可能會收購或許可使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的《貝赫—多爾法案》，美國政府可能對政府資助開發的發明擁有某些權利。這些美國政府的權利包括一項非獨佔性、不可轉讓、不可撤銷的全球性許可，可將發明用於任何政府目的。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可給第三方，如果它確定：（1）沒有采取足夠的措施將發明商業化；（2）政府採取行動以滿足公眾健康或安全需要；或（3）政府必須採取行動，以滿足聯邦條例規定的公眾使用要求（也稱為"進軍權"）。該等“進軍”權利可適用於因使用該等政府資助或補助金而產生的新標的物，且不應延伸至先前存在的標的物或由與該等政府資助或補助金無關的資金而產生的標的物。如果美國政府就我們透過使用美國政府資助或補助金而產生的未來知識產權行使其進軍權，我們可能被迫許可或分許可我們開發的知識產權，或者我們以不利的條款進行許可，並且不能保證我們會因行使這些權利而獲得美國政府的補償。如果我們未能向政府披露發明或未能在規定期限內提交知識產權註冊申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。根據政府資助的計劃產生的知識產權也須遵守某些報告要求，遵守這些要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求體現任何這些發明或通過使用任何這些發明生產的任何產品基本上在美國製造。如果知識產權的所有人或受讓人能夠證明，已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款授予可能在美國生產的潛在被許可人，或者在這種情況下，國內生產在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種優惠。這種對美國工業的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權或防止第三方的不正當競爭。

在世界各地所有國家申請、起訴、維護和捍衞候選藥物的專利對我們來説可能是非常昂貴的，我們在一些非美國國家的知識產權可能與在美國的知識產權有不同的範圍和力量。某些非美國國家的法律不像美國法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或在美國或非美國司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥物。競爭對手可能在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的藥物，並且可能將其他侵權藥物出口到我們有專利保護的非美國司法管轄區，但是，如果執法權不如美國強，這些藥物可能與我們未來批准的藥物競爭，我們的專利權或其他知識產權可能無效，足以阻止他們競爭。

美國和外國的地緣政治行動也可能增加圍繞我們專利的起訴、維護和辯護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯對專利的起訴、維護和保護。這些行為可能導致我們的專利被放棄或失效，從而導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。倘發生該等事件，可能會對我們的業務造成重大不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在美國和俄羅斯認為不友好的其他國家使用具有公民身份或國籍、註冊或主要經營地點或營利活動的專利權人擁有的發明，而無需同意或補償。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，或在俄羅斯銷售或進口使用我們的發明生產的藥物。因此，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。

我們可能會捲入訴訟以保護或執行我們的知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。如果在法庭上或美國專利商標局或類似的非美國當局提出質疑，我們與我們的藥物相關的專利權可能會被認定無效或無法執行。

競爭對手可能侵犯我們的專利權或盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，將來可能需要訴訟來執行或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或他人所有權的有效性和範圍。知識產權的執行或保護可能是昂貴和耗時的。我們對侵權者提出的任何索賠也可能促使這些當事方對我們提出反訴，指控我們侵犯了他們的知識產權。我們的許多現有和潛在競爭對手有能力投入更多的資源來執行和/或捍衞他們的知識產權，而不是我們。因此，儘管我們作出了努力，我們可能無法防止第三方侵犯或盜用我們的知識產權。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利以及未來可能從我們待決專利申請中發佈的任何專利處於無效、不可強制執行或狹義解釋的風險之中。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

在美國的專利訴訟中，被告在地區法院或專利商標和上訴委員會提出的反訴聲稱無效或不可撤銷是很常見的，並且第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，即使是在訴訟範圍之外。這類機制包括 單方面重新考試，各方間在非美國司法管轄區的審查、授予後審查、派生和同等程序，如反對程序。這類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選藥物。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效和/或不可執行性的法律主張獲勝，我們將失去對候選藥物的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量發現，我們的一些機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

如果我們因侵犯第三方知識產權而被起訴，此類訴訟可能會花費高昂且耗時，並可能會阻止或延遲我們開發或商業化候選藥物。

我們的商業成功部分取決於我們避免侵犯第三方的專利和其他知識產權。我們知道，在我們開發候選藥物的領域中，存在屬於第三方的其他專利。此外，我們可能還不知道第三方專利或專利申請，鑑於我們經營的動態領域，可能會發布與我們業務的某些方面有關的額外專利。在生物技術和製藥行業，普遍存在大量涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他索賠和訴訟。隨着生物技術和製藥行業的擴大和更多專利的頒發，我們的候選藥物可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

第三方可能聲稱我們使用的技術侵犯了他們的專利或其他所有權。為這些索賠辯護，無論其價值如何，都可能涉及大量訴訟費用，並轉移我們的技術人員、管理人員或兩者的正常職責。如果第三方就侵犯其知識產權向我們提出成功的索賠，我們可能會受到禁令或其他公平救濟，這可能會阻止我們開發和商業化我們的一種或多種候選藥物。我們還可能需要支付大量損害賠償金，包括三倍的損害賠償和律師費（如果是故意侵權），或重新設計我們的侵權候選藥物，這可能是不可能的，或需要大量的時間和成本。如果任何此類訴訟產生不利結果，甚至在沒有訴訟的情況下，我們可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選藥物的商業化。任何此類許可證可能無法以合理的條款或根本無法獲得。如果我們無法獲得該許可證，我們將無法進一步開發和商業化我們的一種或多種候選藥物，這可能會對我們的業務造成重大損害。我們也可能選擇訂立許可協議，以解決專利侵權索賠或在訴訟前解決爭議，任何此類許可協議可能要求我們支付版税和其他可能嚴重損害我們業務的費用。

知識產權訴訟可能導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，增加我們的經營損失，導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟的過程中，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公開公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。該等訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財政資源更大。因專利訴訟或其他程序的發起及持續而導致的不穩定可能對我們在市場上的競爭能力造成重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已發佈專利的定期維護費應每年或在專利有效期內分幾個階段向USPTO和大多數外國司法管轄區支付。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括未能在規定的時限內對官方行為作出迴應，不支付費用，以及未能適當合法化和提交正式文件。在任何情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們不能為我們可能開發的任何候選藥物獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到重大損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選藥物的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動或哈奇·韋克斯曼修正案獲得有限的專利期限延長。哈奇·韋克斯曼修正案允許專利延長長達五年，作為對臨牀試驗和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。其他外國司法管轄區也可能存在類似的延伸權。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自藥品批准之日起總共14年，只能延長一項專利，並且只有那些涵蓋已批准藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。

除此之外，中國尚未建立新的試點方案之外的專利期限延長制度，試點方案可能不會很快實施。因此，我們在中國擁有的專利尚未符合資格，因在臨牀試驗和監管審查過程中失去的專利期而延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大損害。

專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護候選藥物的能力。

美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對獲得專利的價值（如果有的話）造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。外國司法管轄區的法律可能會發生類似的變化，這可能會影響我們的專利權或其他知識產權的價值。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們已發佈的專利和正在申請的專利外，我們還依賴商業祕密，包括非專利技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位並保護我們的候選藥物。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議，例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、贊助研究人員、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。然而，這些方可能違反此類協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違反獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難的，昂貴的，耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會被指控員工錯誤地使用或披露其前僱主的所謂商業機密。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中部分僱員（包括我們的高級管理層成員）已就該等過往聘用簽訂所有權、保密及不競爭協議。雖然我們努力確保我們的員工不會在工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱我們或這些員工使用或披露任何此類員工的前僱主的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。吾等並不知悉任何與該等事宜或與高級管理層訂立的協議有關的威脅或未決申索，惟日後可能需要訴訟以抗辯該等申索。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

與企業反向資本重組和整合有關的風險

作為上市公司，我們的開支和行政負擔大幅增加，這可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家規模較小的報告公司後，我們已經並將繼續面臨作為一家上市公司而沒有承擔的法律、會計、行政和其他成本和開支增加的問題。《薩班斯—奧克斯利法案》，包括第404條的要求，以及隨後由美國證券交易委員會（“SEC”）實施的規則和條例，2010年《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》及其頒佈和將頒佈的規則和條例，上市公司會計監督委員會和證券交易所，對上市公司施加額外的報告和其他義務。遵守上市公司的要求增加了成本，使某些活動更加耗時。其中一些要求要求我們開展以前沒有開展的活動。我們的管理層及其他人員亦已投入並將繼續投入大量時間於該等合規措施。此外，還產生了與SEC報告要求相關的額外費用。此外，如果發現在遵守該等要求方面存在任何問題（例如，如果核數師發現財務報告內部控制存在重大缺陷或重大缺陷），我們可能需要額外的成本來糾正這些問題，而這些問題的存在可能會對我們的聲譽或投資者對其的看法造成不利影響。購買董事和高級管理人員責任保險的費用也會更高。與我們作為上市公司的地位相關的風險可能會使我們更難吸引和留住合資格的人才進入董事會或擔任執行官。這些細則和條例規定的額外報告和其他義務增加了法律和財務合規費用以及相關法律、會計和行政活動的費用。這些增加的成本要求我們轉移大量原本可以用於擴展業務和實現戰略目標的資金。股東和第三方的宣傳努力也可能促使治理和報告要求方面的進一步變化，這可能進一步增加成本。

我們符合《證券法》所指的規模較小的報告公司的資格，如果我們利用較小報告公司的某些豁免披露要求，這可能會使我們的普通股對投資者的吸引力降低，並可能使我們的業績與其他上市公司的業績進行比較變得更加困難。

我們是一家“規模較小的報告公司”，因為截至2023年6月30日，我們非關聯公司持有的股票市值不到2.5億美元。如果（i）在最近完成的財政年度中，非關聯公司持有的股票的市值在6月30日低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度中，我們的年收入低於1億美元，而非關聯公司持有的股票的市值低於美元，截至6月30日，在最近完成的財政年度中，作為一家規模較小的報告公司，我們有資格並可利用適用於其他公眾公司的各種報告要求的某些豁免，只要我們繼續是一家規模較小的報告公司，包括：（i）選擇在10—K表格的年度報告中只列報最近兩個財政年度的經審計財務報表，（ii）根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條，豁免有關財務報告內部控制的核數師認證要求，以及（iii）減少定期報告和委託書中有關行政人員薪酬的披露義務。

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會不太活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

與我們普通股相關的風險

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的規定可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們的修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能會獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者在未來可能願意支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。這些規定包括：

本公司經修訂及重述的公司註冊證書以及經修訂及重述的章程中的這些及其他條文，可能會使股東或潛在收購人更難取得董事會的控制權，或發起被當時董事會反對的行動，包括延遲或阻礙合併、要約收購或代理權爭奪。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制股東在公司交易中實現價值的機會。

我們未來發行的債務或股票證券可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

在未來，我們可能試圖通過發行額外的普通股股份或發行債務或其他股權證券，包括商業票據、中期票據、優先或次級票據、可轉換為股權的債務證券或優先股股份來獲得融資或進一步增加我們的資本資源。未來的臨牀試驗、商業化努力和收購可能需要大量額外的資本，超過運營現金。我們預期可透過額外發行股本、公司債務及╱或營運現金的組合獲得收購所需的資本。

發行額外的普通股股份或其他股本證券或可轉換為股本的證券可能會稀釋現有股東的經濟和投票權，或降低普通股的市場價格，或兩者兼而有之。清算後，此類債務證券和優先股（如果已發行）的持有人以及其他借款的放款人將在普通股持有人之前獲得我們可用資產的分配。可轉換為股本之債務證券可予調整轉換比率，據此，若干事件可能會增加轉換時可予發行之股本證券數目。優先股，如果發行，可能有一個優先權的清算分配或一個優先權的股息支付，這可能會限制我們支付股息給我們的普通股持有人的能力。我們在任何未來發售中發行證券的決定將取決於市況及我們無法控制的其他因素，這些因素可能會對我們未來發售的金額、時間及性質造成不利影響。

一般風險因素

我們並不滿足納斯達克的所有持續上市要求。我們不能保證我們將能夠遵守納斯達克的持續上市要求。

如先前所披露，於2023年8月1日，我們收到納斯達克的書面通知，在過去連續30個營業日，我們普通股的出價已收於低於根據納斯達克上市規則5550（a）（2）繼續在納斯達克上市的最低每股1. 00美元的要求（“最低出價要求”）。根據納斯達克上市規則5810（c）（3）（A），該公司有180個日曆日的時間，或直至2024年1月29日，以重新遵守最低出價要求。2024年1月30日，公司收到納斯達克的通知，雖然公司尚未恢復遵守最低出價要求，但根據納斯達克上市規則5810（c）（3）（A），它有資格獲得額外的180個日曆日期間，或直到2024年7月29日，重新遵守最低投標價要求（“一月通知”）。1月份的通知對我們的普通股上市沒有立即生效，我們的普通股將繼續在納斯達克上市，代碼為“CLNN”。

納斯達克決定給予我們額外180個日曆日的時間，以恢復合規性，這是基於我們滿足公眾持股市值的持續上市要求和納斯達克首次上市的所有其他適用要求（最低出價要求除外），以及我們1月16日向納斯達克發出的書面通知，2024年，我們打算在額外的180天合規期內糾正缺陷，包括在必要時進行反向股票分割。如果在這額外的180天合規期內的任何時候，我們的普通股的買入價至少連續10個營業日收於每股1美元或以上，納斯達克將向我們提供符合最低買入價要求的書面確認。如果我們在2024年7月29日之前沒有重新遵守最低出價要求，納斯達克將向我們提供書面通知，我們的普通股將被摘牌。屆時，我們可能會向納斯達克聽證會小組提出上訴。

從現在到2024年7月29日，我們打算積極監控我們普通股的投標價格，並將考慮我們的可用選擇，以重新遵守最低投標價格要求。不能保證我們將重新遵守最低投標價格要求或繼續遵守納斯達克繼續上市的任何其他要求。

如果納斯達克因未能滿足納斯達克的上市要求而將我們的普通股或認股權證在其交易所退市，我們和我們的股東可能面臨重大的不利後果，包括：

我們普通股的價格可能會波動。

一般的股票市場和生物技術股票市場都經歷了極端的波動。與在全國證券交易所交易並擁有大量公開流通股的較大、較成熟的公司的股票相比，像我們這樣的較小公司的普通股市場具有顯著的價格波動，而我們普通股的股價比這些較大、較成熟的公司的股票價格更不穩定，並將在無限期的未來繼續存在。

我們普通股的價格可能會因各種因素而波動，包括：

這些市場和行業因素可能會大幅降低我們普通股的市場價格，而無論我們的經營業績如何。

SEC的法規限制了我們在任何12個月內根據我們在S—3表格上的貨架註冊聲明籌集的資金。

SEC的規定限制了公眾持股量低於7500萬美元的公司在任何12個月期間根據S—3表格上的貨架註冊聲明籌集的資金。根據表格S—3的一般指示I.B.6（“嬰兒貨架規則”），公司根據嬰兒貨架規則使用表格S—3的登記聲明在任何12個月期間內通過首次公開發售證券籌集的資金數額，以公司非聯屬公司持有的普通股股份總市值的三分之一為限。目前，我們受到嬰兒貨架規則的約束。即使有足夠的資金可供使用，也不能保證資金將以我們或我們的股東可接受的條款提供。此外，如果我們被要求或選擇以表格S—3以外的表格提交新的註冊聲明，我們可能會產生額外費用，並因SEC工作人員的審查而延遲。

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目1C。網絡安全

概述

與現金、設施、設備和產品等其他資產不同，信息的價值波動很大，很多人可以同時使用。當它被盜時，它不會留下明顯的跡象，它在我們的互聯網，內聯網，expert和計算機系統中不斷移動。它通常以不同的格式同時存儲在多個位置。這些特點使得管理、控制和保護比其他類型的資產更困難，因此需要風險管理流程。我們制定了網絡安全政策和程序，以確保以適當和一致的方式管理、控制和保護我們的信息（“信息資產”）。我們的信息資產包括業務信息、客户信息和外部業務夥伴信息，包括但不限於分類信息、研究、知識產權、個人識別信息、業務和產品開發、臨牀試驗和評估數據、業務計劃、客户和供應商信息、供應鏈、製造、分銷、財務、人力資源、諮詢、合作伙伴關係、合同和公司交易，以任何形式或格式或位置保存，包括音頻、視頻、紙張、磁性、電子和光學。根據未經授權披露的潛在影響，信息資產可分為低、中或高風險。

設備和網絡安全

我們的設備和網絡安全政策和程序旨在通過確保我們的網絡和計算設備（“計算機設備”）、電子系統和我們業務中使用的資源（“信息系統”）（無論是由我們、我們的員工或第三方擁有或租賃）以及其中包含的信息資產免受安全威脅來降低風險。

為降低風險，我們使用（i）防火牆來保護我們的網絡周邊和網絡內的額外周邊，（ii）反惡意軟件來保護所有計算機設備，包括但不限於臺式機、筆記本電腦、工作站和服務器，（iii）設備掃描、警報和報告，（iv）物理安全，（v）安全和應用程序生命週期安全，（vi）安全更新和備份，以及（vii）脆弱性和風險評估。

防火牆。 我們的網絡和計算機設備由一個或多個授權防火牆保護，防火牆硬件、操作系統或規則的任何更改都需要獲得授權人員的批准，包括IT更改控制文檔的審核和批准。防火牆的管理僅限於必要的最低數量的經授權人員。我們還在網絡的關鍵點使用入侵檢測。所有外部訪問我們的網絡，或我們網絡上連接到非Clene網絡（包括但不限於互聯網）的任何計算資源必須通過硬件防火牆，設備，或等效設備，在那裏我們的網絡和外部網絡之間的所有流量可以持續控制，監控，並檢查任何訪問違規。

反惡意軟件。 我們的計算機設備受反惡意軟件保護。反惡意軟件的管理和管理限於必要時最低數量的授權人員。

實時監控。*我們聘請了一個重要的第三方安全運營中心，該中心積極監控我們的環境，並實時檢測和補救安全威脅。

設備掃描、警報和報告。根據適用的法律和政府法規，我們保留監控、掃描、篩選和隔離/沒收訪問我們網絡的所有計算機設備的權利。我們還保留掃描信息系統、監控或篩選內容和流量模式、攔截電子郵件、隔離和/或沒收任何可能對我們構成威脅的信息系統的權利，如果此類活動揭示了可能存在犯罪活動的證據，我們也有權採取任何適當行動，包括向執法人員提供證據。

物理安全。我們控制對我們的設施、設施內的區域、數據中心、服務器機房和設備的物理訪問。製造和研發是在我們馬裏蘭州的設施進行的，該設施根據需要適當和必要地使用徽章、訪客登記、訪客護送、出境/移除程序和物理鎖/出入控制。我們在猶他州的公司辦公室配備了物理安全，包括設施的鎖/訪問控制，並保護所有與IT相關的設備和人員文件。設備的安裝、維護和維修僅限於授權人員。我們保護我們的計算機設備不受電源故障、浪湧和其他電氣異常的影響，並保護佈線不受未經授權的訪問或損壞。對我們網絡服務的訪問僅限於經授權的個人，並且只有在個人身份識別和身份驗證之後才被授予。本地無線接入僅限於授權的入口點，在授權個人接入之前需要各種形式的身份驗證。

安全性和應用程序生命週期安全性。我們對所有系統和應用程序在其整個生命週期中的安全需求進行分析，包括新系統和應用程序以及對現有系統和應用程序的重大升級。所有新的或升級的系統和應用程序在引入我們的生產環境之前，都會在單獨的環境中進行穩定性、兼容性和安全完整性測試。

安全更新和備份。我們監控安全公告、軟件更新/補丁和功能軟件更新/補丁，並根據我們政策中規定的時間表並根據第三方供應商的建議(如適用)進行應用。不再提供安全更新/修補程序的系統將停產。我們在安裝之前研究、測試和驗證功能軟件更新/補丁。我們根據業務需求定期執行數據備份，以最大限度地提高數據可用性並防止信息丟失，包括在任何系統升級或維護之前。加密數據在我們的備份過程中始終保持加密狀態。我們至少每年審查一次備份計劃，只有在正式記錄和批准後，授權人員才能進行更改。數據備份存儲在地理位置不同的設施中。

脆弱性評估。我們每年對所有新的和現有的網絡連接資產的潛在漏洞進行評估。我們發現的任何潛在漏洞都會得到補救。我們根據以下標準對漏洞進行評級：(I)高：存在可能允許攻擊者獲得提升的主機訪問權限、泄露系統信息和/或導致系統或網絡受損的漏洞；(Ii)中：存在可能允許攻擊者限制對文件內容、安全設置或進行拒絕服務攻擊的能力的漏洞；(Iii)低：存在可能允許攻擊者限制對敏感主機系統數據的訪問的漏洞，例如允許攻擊者利用應用程序漏洞的已安裝軟件版本；和(Iv)信息：攻擊者可以收集基本的主機信息，如開放的端口和服務。

安全事件報告

我們的安全事件報告策略和程序能夠識別、監控、報告和響應我們網絡以及所有IT管理的服務和信息系統中的已知或疑似安全事件。安全識別從廣泛的潛在風險開始，包括但不限於信息資產被盜或未經授權披露、公司信息資產的意外修改、可能導致信息資產在不可接受的時間內不可用的服務中斷，以及任何個人或組織的可疑行為和/或可能危及信息資產或信息系統的未經授權的活動。

我們監控、報告和應對已確定或疑似安全事件的流程包括：(I)收集有關事件的相關信息，包括(A)受影響的系統、(B)受影響的實體、(C)安全事件發生時已到位且處於活動狀態的保護機制、(D)審計日誌和(E)可能受影響的信息資產的風險分類；(Ii)向中央票務系統報告；(Iii)向管理層和其他機構報告，例如法律、人力資源、IT以及當地和/或州執法部門等；(Iv)如果根據我們對事件潛在影響的評估認為該事件是嚴重的，則上報給適當的管理層、董事和其他當局；以及(V)事件的記錄和我們採取的應對行動。

更改和配置管理

我們的變更及配置管理政策及程序可有效管理信息系統的變更（“變更”），以確保信息資產的機密性及完整性，以及信息系統及信息技術（“IT”）服務的持續可用性。政策和程序適用於本公司或其IT外部業務夥伴管理的信息系統的所有變更。

變更必須經過授權人員的批准，（i）執行與變更相關的任何工作；（ii）將與變更相關的任何工作從質量環境遷移到生產環境，以確保變更經過充分測試並正確執行；（iii）關閉變更，以確保變更在生產環境中實施，並正確解決促使變更請求的問題。

變更將在變更跟蹤系統中進行跟蹤和記錄，我們保留源組件的過去版本和支持文檔。測試是在生產環境以外的環境中執行的，用户驗收測試是由不負責開發、修改或配置應用程序、程序或系統代碼的獨立人員執行的。識別、記錄和解決錯誤。

此外，對於可能影響我們製造過程的變更，我們在執行變更之前進行影響評估，以瞭解（i）財務、技術和合規風險的水平，（ii）對業務運營的影響，（iii）配置和用户訪問安全的影響，（iv）對連接的信息系統和界面的影響，以及（v）用户培訓的需求。影響評估的範圍和文件應與變更相關的風險水平相稱，並且執行的測試水平應根據影響評估的結果確定。

身份和訪問管理

我們的身份和訪問管理政策和程序定義了對我們信息系統的訪問控制措施，以保護計算機設備、信息系統和信息資產的隱私、安全和機密性。

唯一標識被分配給具有定義關係的所有個人（例如，員工、供應商、供應商等），並且如果關係改變，則創建新的標識符以反映新的關係。密碼必須在第一次登錄時更改，所有特權帳户密碼（例如，root、超級用户和管理員密碼）必須遵循我們的密碼指南。每次訪問中或高風險信息資產或行使提升權限時，都需要進行識別和認證，提升權限的使用是臨時的，在實施變更時會被撤銷。

我們的數據訪問程序要求填寫和授權訪問請求表，以請求、更改或刪除對包含中等或高風險信息資產的信息系統的訪問權限。我們會檢查職責衝突的隔離，並根據用户的角色只授予最低必要和最低權限的訪問權限。當用户被重新分配、升級或分離時，系統會對他們的訪問權限進行審查，並在必要時及時更新。我們還對用户權限進行定期審查，並要求對訪問中等或高風險信息資產的用户進行培訓。

信息資產保護

我們的信息資產保護政策和程序能夠管理、控制和保護信息資產免受未經授權的披露、盜竊、丟失、破壞、未經授權的更改、未經授權的訪問和拒絕可用性，所有這些都可能對公司未來的成功產生直接和重大的影響。信息資產保護支持對我們的業務信息以及客户和外部業務夥伴委託給我們的業務信息進行高效和有效的管理、控制和保護。所有信息資產保護政策和程序也必須在我們遵守政府要求（例如與保護個人數據有關的要求）的義務的背景下看待。

我們採用以下方法管理與信息資產保護相關的風險：（i）識別和分類信息資產；（ii）根據對業務的影響及其發生的可能性，識別和評估對這些信息資產的威脅和相關風險；（iii）評估和分析風險，並確定將風險降低到可接受水平所需的措施；（iv）實施適當的控制措施或管理層確認或在無法實施控制措施的情況下存在風險，（v）持續監測和衡量風險，（vi）持續溝通風險和緩解措施，以及（vii）審核合規情況。

一旦識別出風險，我們會根據各種因素（包括數據量、法律和監管要求、隱私考慮和知識產權考慮）分析風險並分配風險分類。風險分類為（i）低風險，即未經授權的披露可能對業務、資產或個人產生有限的不利影響；（2）中等風險，即未經授權的披露可能對業務、資產或個人產生嚴重的不利影響；或（3）高風險，即未經授權的披露可能會對業務、資產或個人造成嚴重或災難性的不利影響。

在2024年結束前，我們計劃對信息資產實施自動化系統限制，以允許內部和外部業務夥伴普遍使用低風險信息資產，並將僅限具有合法業務目的或特定工作職責的有限受眾訪問中等和高風險信息資產。此外，我們目前在授予訪問權前使用保密協議，這取決於用户的關係和信息資產的相關風險，我們定期審查訪問權，以確保合規並防止未經授權的訪問。

治理

評估、識別和管理與網絡安全相關的風險已納入我們的整體風險管理計劃。我們的首席執行官、總法律顧問和質量和技術運營副總裁直接監督我們網絡安全政策和程序的制定、實施、運行和修訂，並主要負責監督來自網絡安全威脅的風險和可能發生的任何安全事件。這些官員在管理IT、運營以及信息風險和安全方面擁有21年以上的經驗。我們的質量和技術運營副總裁總裁擁有為組織開發全面信息安全計劃的經驗，並在私營部門擁有豐富的經驗，是IT治理戰略、風險管理協議和合規框架方面的專家。所有安全事件均由我們的質量和技術運營副總裁總裁負責管理，並根據事件的具體情況及其影響向管理層報告，包括首席執行官、總法律顧問和其他人員。此外，如果公司發生已知或疑似安全事件，根據公司的風險分類，如果我們評估影響嚴重，事件將及時上報董事會審計委員會，以監督監測、報告和應對過程。審計委員會還在履行其總務委員會職責期間，監督我們防止或減少網絡安全風險的政策和程序的執行情況。

我們面臨與我們的業務相關的許多網絡安全風險，並不時發生網絡安全事件，到目前為止，這些事件尚未對我們的財務狀況或運營結果產生實質性影響。有關我們面臨的網絡安全風險的更多信息，請參見第1A項--風險因素。“我們的內部計算機系統，或我們可能聘用的任何CRO或其他第三方承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。”

項目2.財產

到目前為止，我們還沒有任何自有物業。我們從美國的獨立第三方那裏租賃了許多物業。我們租用的鹽湖城總部用於金融、臨牀開發、臨牀運營、轉化醫學和業務運營。我們租用的馬裏蘭州東北部工廠用於製造和研發活動。我們租用的馬裏蘭州埃爾克頓工廠將用於提高我們的製造能力。我們認為，我們的設施對於目前的目的是適當和充足的，我們的生產能力得到了很大程度的利用。

以下摘要闡述了我們租賃物業的詳細情況：

項目3.法律訴訟

我們目前並非任何重大法律訴訟的一方。然而，我們可能不時在日常業務過程中捲入法律訴訟。我們無法預測任何該等法律訴訟的結果，儘管存在潛在結果，但由於辯護及和解成本、管理資源轉移及其他因素，訴訟的存在可能對我們造成不利影響。截至本年報日期，吾等並不知悉任何針對吾等、吾等高級職員或董事的未決或威脅之訴訟或行政訴訟，而這些訴訟或行政訴訟可能對吾等業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股和公開交易權證分別以“CLNN”和“CLNNW”在納斯達克交易。

持有者

截至2024年3月8日，有128，430，098股已發行和流通股由65名記錄在案的股東持有。記錄股東人數乃根據我們的過户代理人的記錄而釐定，並不包括以各種證券經紀、交易商及註冊結算機構名義持有股份的實益擁有人。

分紅

我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，以資助我們業務的增長和發展。我們從未宣佈或支付普通股現金股息，我們不打算在可預見的將來支付現金股息。我們宣派股息的能力受融資條款或我們已訂立的其他協議所限制。未來債務或其他融資安排也可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。投資者不應購買我們的普通股，期望獲得現金股息。

董事會將酌情決定宣派股息，並視乎財務狀況、經營業績、資本需求、一般業務狀況及董事會可能認為相關的其他因素而定。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，應與本年報表格10—K其他地方所載的綜合財務報表及相關附註一併閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映了我們或我們的管理團隊的預期、希望、信念、意圖、策略、估計和假設，這些事件和財務趨勢可能會影響我們未來的財務狀況或經營結果。實際結果和事件發生的時間可能與這些前瞻性陳述中包含的內容有重大差異，原因包括標題為： “有關前瞻性陳述的注意事項”和“風險因素”在本年度報告的其他地方出現在表格10—K。除上下文另有所指外，就本條而言， “我們,” “我們,”這個“公司”或“我們的”本公司的業務和運營均指Clene Inc.及其合併子公司。

業務概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，開創了新型清潔表面納米技術（CSN）的發現、開發和商業化^®”）治療。CSN^®治療劑由過渡元素的原子組成，當這些過渡元素以非線性形式組裝時，它們具有不尋常的高的、獨特的催化活性，這些相同元素以整體形式存在。這些催化活性驅動、支持和維持病變、壓力和受損細胞內有益的代謝和活力細胞反應。

我們受專利保護的專利地位使我們有潛力開發廣泛而深入的新型CSN療法，以解決一系列對人類健康有高度影響的疾病。我們創新了一個電晶體化學藥物開發平臺，該平臺借鑑了納米技術、等離子體和量子物理學、材料科學和生物化學的進展。我們的平臺工藝導致納米晶體具有多面結構和表面，這些結構和表面沒有伴隨其他生產方法的化學表面修飾。許多傳統的納米顆粒合成方法涉及不可避免的潛在有毒有機殘留物和穩定表面活性劑沉積在顆粒表面。合成無毒且高度催化的穩定納米晶體克服了利用過渡金屬催化活性用於治療用途的這一重大障礙。我們的清潔表面納米晶體表現出的催化活性比多種其他市售納米顆粒高出許多倍，使用各種技術生產，我們已經進行了比較評估。

我們擁有多個藥物資產，目前正在開發和/或臨牀試驗，主要用於神經病學。我們的開發和臨牀努力目前集中於解決中樞神經系統疾病中高度未滿足的醫療需求，包括肌萎縮性側索硬化症（"ALS"）、多發性硬化症（"MS"）和帕金森病（"PD"）。我們目前並無獲批准商業銷售的藥物，亦無任何藥物銷售收入。我們從未盈利，自成立以來每年都發生經營虧損。我們通過我們的全資子公司dOrbital，Inc.銷售膳食補充劑產生收入，或通過與4Life Research LLC（“4Life”）（一家國際保健品供應商、股東和關聯方）的獨家許可。我們預計這些收入與我們的運營費用以及我們預計未來潛在銷售候選藥物（我們目前正在進行臨牀試驗）產生的收入相比，將很小。

反向資本重組

Clene Nanomedicine，Inc. Clene Nanomedicine（“Clene Nanomedicine”）於2020年12月30日（“截止日期”）成為一家上市公司，當時它與托特納姆收購I有限公司（“托特納姆”）以及托特納姆的全資子公司和我們的前身切爾西全球公司完成了反向資本重組（“反向資本重組”），和Creative Worldwide Inc. Chelsea Worldwide Inc.的全資子公司。截止日期，切爾西環球公司。更名為Clene Inc.並以每股面值0.0001美元的普通股（“普通股”）在納斯達克資本市場（“納斯達克”）上市，代碼為“CLNN”。

與反向資本重組有關，Clene Nanomedicine的某些普通股股東有權獲得盈利付款，（“Clene Nanomedicine Contingent Earn—out”），以及托特納姆的前官員和董事以及Norwich Investment Limited（統稱為“初始股東”）有權收取盈利付款，（“初始股東或有盈餘”，以及兩者統稱為“或有盈餘”）基於實現某些里程碑。

我們臨牀項目的最新進展

肌萎縮側索硬化症

2023年12月，我們宣佈在II期HEALEY ALS平臺試驗中，隨機分配至CNM—Au8 30 mg的患者中，血漿神經絲輕鏈（“NfL”）水平從基線至76周的統計學顯著降低，與交叉至CNM—Au8治療前接受安慰劑治療24周的患者相比。使用具有重複測量（"MMRM"）的混合模型、血漿NfL值的自然對數（"Ln"）的最小二乘（"LS"）平均變化以及血漿NfL相對於基線的76周變化的標準誤（"SE"）：CNM—Au8 =—0.075（SE：0.053）；安慰劑=+0.098（SE：0.056）；CNM—Au8 30 mg與原始安慰劑的差異=—0.173（SE：0.076），p = 0.023。兩種CNM—Au8劑量（30 mg和60 mg）的聯合分析也表明血漿NfL、CNM—Au8與安慰劑相比名義上顯著降低，差異=—0.144（SE：0.066），p = 0.029。我們還公佈了在預先指定的秩保留結構失效時間模型（“RPSFTM”）下的長期生存分析結果，以解釋CNM—Au8在隨機分配至安慰劑的受試者中的影響，這些受試者交叉接受CNM—Au8治療。假設CNM—Au8具有恆定的共同治療效應，CNM—Au8治療表明，與最初隨機分配至安慰劑組的受試者相比，最初隨機分配至CNM—Au8治療組的受試者長期全因死亡風險降低60%，調整了轉換至CNM—Au8後獲得的估計獲益（Cox風險比= 0.40，95%CI：0.19—0.85；p = 0.017）。CNM—Au8耐受性良好，未報告藥物相關嚴重不良事件或顯著安全性結果。我們還繼續支持Sean M.希利& AMG ALS中心

2024年2月，我們宣佈了CNM—Au8 30 mg合併EAP數據的兩項獨立分析結果，與來自PRO—ACT和ALS/MND自然歷史聯盟的兩項獨立數據集進行了比較。截至分析日期的EAP數據集由256名ALS參與者組成，其中220名EAP參與者具有可用於匹配的所有基線值。與每個非CNM—Au8治療對照組相比，這些參與者的基線特徵相似。EAP參與者與匹配對照組的結果表明，每項比較均具有顯著的生存獲益：

對256名受試者與220名匹配對照組的完整數據集進行的分析也顯示出統計學顯著的生存獲益，對數秩p值為p

我們目前正在計劃設計一項CNM-Au8 30 mg，Restore-ALS的國際3期研究，由ALS臨牀專家顧問參與，預計根據資金情況在2024年下半年啟動試驗。我們計劃與美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、肌萎縮側索硬化症專家和患者代表的監管衞生當局密切合作，確定支持潛在批准的適當途徑。

此外，我們在2023年第四季度與FDA會面，並提交了我們完成的第二階段試驗的初步臨牀和NFL生物標記物結果。我們還提供了這些研究的長期存活數據的證據，以及迄今為止參與者暴露在沒有任何確定的安全信號的500多年的支持性安全數據(橫跨ALS、MS和PD)。FDA確定，第二階段試驗中關於生物標記物NFL減少的初步發現不足以支持當時的加速批准。我們計劃在2024年上半年為FDA的進一步合作提供補充數據，包括CNM-AU8‘S治療ALS患者受益的更多長期臨牀證據和生物標記物結果。我們計劃進一步展示CNM-AU8的S作用機制如何與NFL的減少有關，以及觀察到的NFL減少與ALS患者臨牀結果改善(包括延長生存時間)之間的關聯。我們不知道我們何時或是否能夠向FDA提交新藥申請(NDA)，這將基於我們與FDA未來會議的結果和我們積累的臨牀證據。

多發性硬化

於2024年1月，我們公佈了II期VISIONARY—MS臨牀試驗的mITT人羣的開放標籤長期擴展（“LTE”）結果。第144周時雙眼低對比度字母視力（"LCLA"）變化與分配至CNM—Au8的受試者原始隨機化基線的LS均值差（SE）為：+8.70字母（1.88），95%CI：5.0—12.4，p

我們已經啟動了REPAIR—MS的第二個給藥隊列，這是一項在非活動性進展性MS患者中進行的開放標籤、研究者設盲的II期臨牀試驗。我們預計入組工作將於2024年上半年結束，並於2024年年底前提供頂線結果。我們計劃與FDA和EMA的衞生監管機構、MS專家和患者代表密切合作，以確定將CNM—Au8推進到III期和未來潛在批准的適當途徑。我們預計將在2024年下半年第二階段會議結束時與FDA會面。

下圖反映了我們已完成和正在進行的臨牀項目中越來越多的CSN療法證據。

最近的競爭更新

儘管迫切需要一種有效的疾病改善治療ALS和重大的研究努力，由製藥行業來滿足這一需求，有有限的臨牀成功，迄今為止沒有治療性治療批准。最近，在2023年4月，FDA批准了由Biogen Inc.公司生產的一種名為Qalsody的藥物tofersen的加速批准。治療SOD1—ALS EMA目前正在審查託芙生的上市許可申請。此外，苯丁酸鈉和牛磺二醇，一種來自Amylyx Pharmaceuticals，Inc. Amylyx（“Amylyx”）用於治療ALS，之前獲得FDA的批准和加拿大衞生部基於II期試驗的結果的有條件批准。2024年1月，歐盟委員會拒絕了苯丁酸鈉和牛磺二醇的上市許可，2024年3月，Amylyx宣佈了一項III期試驗的結果，該試驗通過ALSFRS—R評分和患者報告的結局評估（包括總生存期和呼吸功能）來衡量，沒有顯示出統計學顯著的治療獲益。Amylyx已自願暫停推廣苯丁酸鈉和牛磺二醇，預計未來將與監管機構接觸，並可能自願從市場撤出藥物。

財務概述

我們的財務狀況、經營業績及財務業績的期間可比性主要受以下因素影響：

研發費用

新藥物的發現和開發需要長期投入大量資源，我們戰略的核心部分是繼續在這一領域進行持續投資。由於這一承諾，我們的候選藥物管道一直在推進，幾乎所有的研發費用都與我們的主要資產CNM—Au8有關，其餘的用於我們的CNM—ZnAg資產。

我們的研發開支受現有產品線的範圍和進展以及新藥項目的開始所影響。臨牀開發後期階段的候選藥物通常比早期階段的候選藥物具有更高的開發成本，主要是由於大型臨牀試驗的每位患者臨牀試驗中心、開設和監測臨牀中心、合同研究組織（“CRO”）活動和生產的成本和費用所致。我們預計，由於完成多項正在進行的臨牀試驗，我們的研發費用將於二零二四年初減少，但隨着我們將資產推進到第三期，整個二零二四年及未來幾年將有所增加。此外，如果我們能夠在加速途徑下向FDA提交保密協議，則視乎我們與FDA就預期於二零二四年上半年累積臨牀證據的討論而定，我們預計我們與監管活動有關的研發費用將在獲得監管批准前增加。如果我們無法在加速路徑下提交保密協議，我們將需要繼續投資於臨牀研究活動，我們預計，隨着我們在第三階段推進資產，我們的研發費用將在未來期間增加。

研發成本主要包括工資、福利和基於股票的薪酬、員工費用；支持臨牀試驗的用品和材料費用；支付給CRO、主要研究者和臨牀試驗中心的費用；臨牀前活動費用；諮詢費用；以及分配的間接費用，包括租金、設備、水電費、折舊、保險和設施維護。研發成本於產生時計入營運，與未來研發活動有關的不可退還預付款項初步記錄為資產，並於我們收到相關貨品或服務時支銷。

我們的臨牀試驗應計流程旨在核算與CRO、顧問和臨牀研究中心就開展臨牀試驗的合同義務所產生的費用。該等合約的財務條款各不相同，並可能導致付款流量與根據該等合約向我們提供材料或服務的期間不符。我們通過將適當費用與提供服務的期間配對，在綜合財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。倘向CRO支付預付款項，則該等款項記錄為預付資產，並於提供服務期間支銷。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括薪金、福利和基於股票的薪酬的工資和人事費用；法律、會計、税務和信息技術服務費；董事和高級管理人員保險費；業務發展活動和投資者及公共關係費用；租金、水電費和設施費用；差旅費用；以及諮詢費。

我們預計，未來我們的一般和行政費用將取決於我們與FDA的討論，預計在2024年上半年。如果我們能夠根據我們積累的臨牀證據向FDA提交保密協議，我們預計未來一段時間我們的一般和行政費用將增加，以支持我們藥物開發活動的增加，以及我們在獲得監管批准之前建立我們的商業能力。這一潛在的增長可能包括增加員工人數，增加股票薪酬支出，擴大基礎設施，包括在監管部門批准之前進行的某些銷售和營銷活動，以及增加保險費用。如果我們無法根據FDA的互動提交保密協議，我們將需要繼續投資於臨牀研究活動，我們預計未來一段時間內，隨着我們減少商業擴張項目，包括我們在馬裏蘭州埃爾克頓的設施，以及我們實施成本節約舉措，例如減少薪酬、凍結招聘和取消某些員工職位，我們的一般和行政費用將會減少。

其他收入(費用)合計，淨額

總的其他收入(費用)，淨額，主要包括(1)利息收入和利息支出，(2)終止租賃的損益，(3)作為承諾費發行的普通股的承諾股費用，(4)分配給負債分類認股權證的發行成本，(5)首次發行股權時超過公開發行股票收益的公允價值虧損，(6)我們的(A)普通股認股權證負債和(B)或有收益的公允價值變化，(7)研究和開發税收抵免，無條件補助金和符合適用條件的有條件補助金，以及(8)外幣交易和其他雜項收支項目的已實現損益。

經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的經營業績如下：