17 糞便鈣衞蛋白減少與疾病改善相關 19% 54% 75% 總體情況(n = 29):35% 0% 10% 20% 40% 50% 60% 70% 80% 100% 100% 無反應者(n=16)臨牀反應(n=13)臨牀反應(n=8)-11% -86% -89% 總體(n = 27):-56% -100% -80% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 無反應者 (n=15) 臨牀反應 (n=12) 臨牀緩解 (n=8) n = 基線 FC 大於 250 mg/kg 的患者。沒有FC水平的納入/排除標準臨牀緩解患者也包括在臨牀反應中 a. 在第12周沒有2名患者的數據(糞便鈣為250 mg/kg)的患者比例,n=29 第12周糞便鈣含量比基線下降百分比(基線> 250 mg/kg,第12周有數據可用),n=27a
18 觀察到的實質性淋巴細胞亞羣變化,與 α4β7 0 25 50 75 100 125 150 周 N o rm a li z e d% 0 2 6 12 0 25 50 75 100 125 150 150 300 400 周 N o rm a li z e d% P = 0.0039 ** 0 2 6 12 P = 0.0298 * 0 25 50 75 100 150 300 400 周 N o rm a li z e d% P = 0.0039 ** 0 2 6 12 P = 0.0298 * 0 25 50 75 150 300 400 周 N o rm a li z e d% 0 2 6 12 P
EMERALD-1 誘導期臨牀療效結果
20 個終點 @ 第 12 周總體 (N=35) RHI 變化,平均值 (SD) -6.4 (11.18) p=0.0019 RHI 緩解率,n (%) 8 (22.9%) 臨牀反應 (MMC) 1、n (%) 16 (45.7%) 臨牀緩解 (MMC) 2、n (%) 9 (25.7%) 內窺鏡反應/改善3、n (%) 9 (%) 9 (%) 9 (25.7%) 在修改後的MCS中,從基線到第12周的變化,平均值(SD)-2.3(2.14)主要終點在所有探索性測量中觀察到的統計顯著性一致效應 1.臨牀反應(MMC):MMCs比基線下降≥2分,比基線降低 ≥ 30%,再加上直腸出血亞分值降低 ≥1 或絕對直腸出血分數≤1 2。臨牀緩解(MMCs):直腸出血分數為0;糞便頻率分數為≤1;MES為≤1,無脆弱性 3。內窺鏡反應/改善:MES ≤1
21 按照 AT 狀態和 MES 終點劃分的 EMERALD-1 功效結果 @ 第 12 周總體 N=35 at-naieve n=21 AT-experienceed n=14 MES =2 n=3 n= 17 RHI 的變化,平均值 ± SD -6.4 ± 11.9 ± 10.3 ± 10.3 ± 12.1 ± 10.4 ± 10.4 ± 12.1 ± 10.4 RHI 變化 ≥ 7 點,n (%) 17 (48.6) 12 (57.1) 5 (35.7) 10 (55.6) 7 (41.2) RHI 緩解1,n (%) 8 (22.9) 6 (28.6) 2 (14.3) 6 (33.3) 2 (11.8) RHI 減少 ≥ 50%,n (%) 12 (34.3) 9 (21.4) 9 (50.0) 3 (17.6) MMC 的變化,平均值 ± SD -2.3 ± 2.1 -2.9 ± 2.4 -1.6 ± 1.5 -2.7 ± 2.3 -1.9 ± 1.9 臨牀反應 (mmCs) 2, n (%) 16 (45.7)11 (52.4) 5 (35.7) 9 (50) 7 (41.2) 臨牀緩解 (mmcS) 3, n (%) 9 (25.7) 9 (42.9) 0 6 (33.3) 3 (17.6) 症狀緩解4, n (%) 11 (31.4) 10 (47.6) 1 (7.1) 7 (38.9) 4 (23.5) 內窺鏡反應/改善 5,n (%) 9 (25.7) 9 (42.9) 0 6 (33.3) 3 (17.6) SF 變化,平均值 ± SD -0.8 ± 1.1 -1.0 ± 1.2 ± 0.7 -0.9 ± 1.3 -0.6 ± 0.8 ± 1.3 -0.6 ± 0.8 ± 0.8 ± 0.8 ± 0.7 ± 0.7 AT,MCS,梅奧診所評分;mmcs,梅奧診所評分;mmcs,梅奧診所評分;mmcs,梅奧診所評分;CS,改良型 MCS;RHI,Robarts 組織病理學指數;SF,大便頻率;RB,直腸出血;SD,標準差 1。RHI 緩解率:RHI ≤ 2 2。臨牀反應(MMC):MMCs比基線下降≥2分,比基線降低 ≥ 30%,再加上直腸出血亞分值降低 ≥1 或絕對直腸出血分數≤1 3。臨牀緩解(MMCs):直腸出血分數為0;糞便頻率分數為≤1;MES為≤1,無脆弱性 4。症狀緩解:SFS = 0(或 = 1,比基線降低 ≥ 1 個百分點),RBS = 0 5。內窺鏡反應/改善:MES ≤1
22 觀察到一致的 “全面” 療效信號亞組是(n = 14)否(n = 21)基線時使用皮質類固醇是(n = 9)否(n = 26)基線 MES 3(n = 17)2(n = 18)平均變化(95% 置信區間)-4.8(-10.7,1.1)-7.4(-12.8,-2.0)-5.2(-11.1,0.7,) -6.8 (-11.7, -1.8) -5.8 (-11.1, -0.4) -6.9 (-13.0, -0.9) -26 -24 -22 -20 -18 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 2 Robarts 組織病理學指數 (RHI) 修改後的梅奧臨牀評分 (MMCs) 亞組經驗者是 (n=14) 否 (n=21)) 基線使用皮質類固醇是 (n=9) 否 (n=26) 基線 MES 3 (n=17) 2 (n=18)均值變化(95% 置信區間)-1.6(-2.4,-0.7)-2.9(-3.9,-1.8)-1.4(-2.3,-0.6)-2.7(-3.6,-1.7)-1.9(-2.9,-1.0)-2.7(-3.9,-1.6)-8 -7 -6 -4 -2 -1 0 1 均值 = -2.3 平均值 = -2.3
23 超過 75% 的患者的臨牀改善,無論之前的治療和基線如何 MES 77% 46% 26% 0% 10% 20% 40% 50% 60% 70% 80% 90% MMC 臨牀反應總體改善 at-naive:n=21;經驗者:n=14 76% 52% 43% 79% 0% 0% 10% 30% 40% 60% 70% 80% 90% 臨牀緩解按AT狀態劃分的臨牀緩解臨牀改善 AT-naieve AT 經驗 83% 50% 33% 71% 41% 18% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 90% MMC 臨牀反應臨牀緩解的改善基線 MES=2 MES=3 基線 MES=3 基線 MES=2:n=18;基線 MES=3:n=17n=35 P e rc e r e n ta g e o f P a ti e n ta g e o f P a ti e n ta g e o f P a ti e n ts
24 患者在第 12 周與基線相比中間 mmcs 的變化 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 C h h 可以在 W ee k 1 2 時將 m M C S fr o m B as el el el in e e e e e e e e e k 1 2
12 周後的 EMERALD-1 數據
26 按AT狀態劃分的症狀緩解情況:第44周治療意向(ITT):分母包括所有入組患者(N=35)據觀察:分母僅包括完成就診的患者 14.3 7.1 11.4 42.9 7.1 28.6 7.1 71.4 42.9 47.6 7.1 71.4 47.6 27.6 7.1 34.3 34.3 3/21 9/21 10/21 9/21 10/21 9/21 47.1 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 47.1 92.1 9/21 9/21 9/21 47.1 9/21 9/21 9/21 1/14 1/14 1/14 3/14 4/14 4/14 4/14 4/35 10/35 11/35 12/35 14/35 13/35 12/35 周第 2 周 6 周 12 周 20 周 28 周 36 周 44 0 20 周 36 周 44 0 20 40 60 S y m p to m a ti c r e m is s io n R a te (9 5% C I) 高級療法-天真的高級療法-經歷過 ALL AllAdvanced Therapy-ExperiencedAdvanced Therapy-naieve 通過高級療法 (AT) 緩解症狀的狀態症狀緩解定義為糞便頻率分數 =0(或 =1,較基線下降 >=1)和直腸出血分數 =0 數據截止日期:02OCT2023 14.3 7.1 7.1 11.4 42.9 55.6 35.5 74.3 30 50 76.9 40 60.9 75 44.4 61.9 81.8 37.5 63.2 3/21 9/21 10/18 9/14 10/13 9/12 9/11 1/14 1/14 1/14 1/13 3/10 4/9 3/8 4/35 10/35 10/31 12/24 14/23 13/21 12/19 第 2 周 12 周 12 周 20 周 28 周 44 0 20 40 60 80100 S y m p to m a ti c R e m is s io n R a te(9 5% C I)高級療法-天真的高級療法-經驗豐富的全部高級療法經驗先進療法-天真高級療法(AT)症狀緩解狀態症狀緩解定義為糞便頻率 subscore=0(或 =1,比基線下降 >=1 點)和直腸出血 subscore=0 數據截止日期:02OCT2023 按狀態分類的症狀緩解按 AT 狀態進行症狀緩解注意:這些是臨時分析,在質量控制和試驗期間可能會發生變化完成過程
MORF-057 第 2b 階段:處於中度至重度 UC 27 誘導期(12 周)維持期(40 周)的 EMERALD-2 研究主要終點:使用修改後的梅奧診所評分 (mmCs) 確定的第 12 周臨牀緩解的參與者比例 W0 D1 W2 D15 W6 D43 W12 D85 W18 D127 W24 W32 D225 W52/EOT D365 W56/SFU D365 W56/SFU D365 W66/SFU D395 3 次研究訪問開放標籤延長研究安全性隨訪期篩查期篩查程序目標入組:第 12 周 UC 主要終點分析處於中度至重度活躍的 280 名患者(每組 70 人)MORF-057(200 mg BID)MORF-057(100 mg BID)MORF-057(QD)安慰劑維持方案維持方案維持方案維持方案安慰劑滾動到活性劑量
GARNET 中度至重度克羅恩病 28 誘導期(14 周)維持期(38 周)的 MORF-057 二期研究主要終點:使用 SES-CD 開放標籤延長安全隨訪期篩查程序確定的第 14 周出現內窺鏡反應(>= 50% 降低)的患者比例目標入組:第 14 周有 210 名患者(每組 70 名)MORF-057(200 mg BID)MORF-057 (100 mg mg BID) 安慰劑維持方案維持方案安慰劑滾動至活性劑量 W0 W2 W7 W14 W18 W21 W28 W36 W52 研究訪問量 W44
新興管道開發下一代專有整合素抑制劑候選物
a5β1:用於肺動脈高血壓疾病的小分子整合素抑制劑 30 臨牀前開發中的纖維連接素整合素小分子抑制劑計劃纖維連接素整合素抑制肺動脈平滑肌細胞增殖適應症多種肺動脈高血壓疾病機制數據表明心輸出量改善和血管重塑逆轉的臨牀前數據
血管收縮動脈重塑和炎症肺動脈高血壓疾病 a5β1 整合素抑制肺動脈高壓疾病 • 在嚴重得不到充分治療的肺動脈高壓疾病中的潛在應用 • 在臨牀前研究中,α5β1 抑制可能推動多個獨立過程:— 肺血管系統的逆向重塑 — 直接預防右心室纖維化 — 提高心肌細胞效率 • α55 β1 抑制劑有可能產生真正的疾病改善活性 31 改自 Pharmacol Ther. 2013 年 6 月;138 (3): 409-17 正常肺動脈靜脈(膠原蛋白和成纖維細胞)介質(SMC)內膜(eCs)血栓形成炎性細胞流入內皮細胞功能障礙*平滑肌細胞增生成纖維細胞增殖和跨分化祖細胞流入*美國食品藥品管理局批准的藥物(血管擴張劑)
32 a5b1 抑制改善了肺動脈重塑和心臟功能數據,由拉瓦爾大學的塞巴斯蒂安·邦內生成的平均值± SEM。*p
研究評估了使用人類 PAH 患者精確切割肺切片 (PCLS) 來評估體外血管重塑的情況。該人體系統對肺動脈重塑的抑制效果令人印象深刻 33 a5β1 抑制可阻斷人類 PAH 肺切片中的肺動脈平滑肌細胞增殖 MT-200 IgG 對照 M200 抗體 MT-200 = a5β1 小分子抑制劑;M200 = 沃洛西單抗,a5β1-特異性抗體 asmA PCNA DAPI EVG Stain EVG = 彈性染色;asmA = 平滑肌肌動蛋白;PCNA = 細胞增殖標記;DAPI = 核染色 MT-200 IgG M200Veh MT-200 IgG M200Veh 數據由拉瓦爾大學的塞巴斯蒂安·邦內生成
avβ8 小分子整合素抑制劑骨髓纖維化和免疫腫瘤學項目 34 臨牀前開發中的 αvβ8 整合素小分子抑制劑 avβ8 計劃 αvβ8 抑制劑抑制 TGFβ 亞型 1 和 3 的激活適應症骨髓纖維化;實體瘤聯合療法機制數據口服 αvβ8 抑制劑與抗PD-1聯合使用可提高小鼠治療模型的療效耐藥性乳腺癌;骨髓纖維化:αvβ8 抑制推動已發表文獻中血小板產量的增加
MORF-088:αvβ8 骨髓纖維化抑制劑 (MF) • MF:多機制病因,包括 TGF-B • 轟動一時的罕見病適應症 — Jakafi 僅 10 億美元的 MF 銷售額 • 除異基因造血幹細胞移植外,沒有疾病修復 • 當前 SoC 存在多種缺陷 • 毒性:貧血和血小板減少症 • 對治療的不耐受性或抵抗力隨着時間的推移而發展 • 不是疾病改造 • αvβbeta 8 Smi 具有增加血小板數量的潛力 35% 骨髓纖維化途徑中性粒細胞的經驗生成骨髓纖維化成骨細胞增殖和骨硬化巨核細胞血管新生 MPN 造血幹細胞 α-顆粒釋放 JAK-STAT 通路的本構作用導致細胞因子無關的生長 Stomal 細胞 tgfb PDGF bfGF
36 avβ8 抑制:在 TGF-b 調製中的核心作用 HD MF HEL 0.000 0.001 0.002 0.004 0.005 ITGB8 G e n e e x p. re la ti v e o G A P D H 0.0402 HD MF JVM-2 0.000 0.001 0.002 0.003 0.004 ITGB6 G e n e x p. re la ti v e t o G A P D H 0.0402 HD MF 0.000 0.002 0.003 0.004 G e n e x p. re la ti v e o G A P D H 0.0402 HD MF 0.000 0.002 0.003 0.004 G e n e x p. re la ti v e o G A P D 捐贈者(HD)和骨髓纖維化(MF)CD34+ HSC1 1HEL 92.1.7(HEL)和 JVM-2 細胞系分別被用作 ITGB8 和 ITGB6 表達的陰性對照。V eh av b8 in h. 0.000 0.001 0.002 0.003 巨核細胞類型富集 E n ri ch en t S co re (E S) p=0.0505 avβ8 是人骨髓中佔主導地位的 TGF-b 形成整合素 avβ8 體內抑制可導致巨核細胞富集和成骨細胞減少,這表明骨髓利基市場 V eh av b8 in h. 0.000 0.005 0.010 0.015 0.015 0.020 成骨細胞類型富集 E n ri ch m en t S co re (E S) p=0.0342
管理層和董事會擁有深厚的專業知識 Gustav Christensen,工商管理碩士主席、前首席執行官、Dyax Timothy Springer 博士創始人、形態科學顧問委員會成員;萊瑟姆家族教授,生物化學和分子藥理學教授;哈佛醫學院醫學教授諾伯特·比紹夫伯格博士,克羅諾斯總裁兼首席執行官;研發執行副總裁、首席安全官吉利德·馬丁·愛德華茲,醫學博士 Kalvista 前董事長;Novo Holdings 高級合夥人 37 Praveen Tipirneni,MD 首席執行官 Bruce羅傑斯博士總裁馬克·謝格林,醫學博士首席財務官首席運營官威廉·德瓦爾總法律顧問兼祕書布萊斯·利帕,博士首席科學官尼莎·南達,禮來公司外部創新博士集團副總裁阿米爾·納沙特,博士管理合夥人北極星合夥人蘇珊娜·格雷博士,皇家制藥前首席財務官約瑟夫·斯萊特里,註冊會計師巴薩諾Transenterix前首席財務官 Digene Praveen Tipirneni,醫學博士首席執行官 Morphic Therapein 執行團隊董事會
謝謝