vrna—20231231錯誤2023財年0001657312P2Y預付費用預付費用包括以下費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 臨牀試驗和其他開發費用 | | $ | 59 | | | $ | 38 | |
| 保險 | | 3,558 | | | 2,027 | |
| 其他 | | — | | | 434 | |
| 預付費用總額 | | $ | 3,617 | | | $ | 2,499 | |
預付費用包括以下費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 臨牀試驗和其他開發費用 | | $ | 59 | | | $ | 38 | |
| 保險 | | 3,558 | | | 2,027 | |
| 其他 | | — | | | 434 | |
| 預付費用總額 | | $ | 3,617 | | | $ | 2,499 | |
2022年5月2日，所有剩餘認股權證到期。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，概無認股權證獲行使或沒收。
於二零一六年，本公司按配售價每基金單位1. 4365英鎊向新及現有投資者發行31，115，926個基金單位。各單位包括一股普通股及一份認股權證。認股權證持有人可按每股行使價1. 7238英鎊認購0. 4股普通股，直至二零二二年五月二日。認股權證持有人可選擇以無現金方式行使其認股權證，據此認股權證持有人可選擇將持有之認股權證交換為較少數目可無代價行使之認股權證。減少之認股權證數目乃根據考慮認股權證之股價及行使價之公式計算。
如果在交易後，如果權證可以對非上市證券行使，權證持有人可以要求現金支付，而不是交付標的證券。因此，認股權證被列為美國會計準則第480號“區分負債與權益”項下的負債。認股權證按公允價值計量，在公允價值層次中歸類為第三級，其變動計入綜合經營報表和全面虧損中的其他收入/(支出)。
截至2021年12月31日，仍有31,003,155份認股權證尚未發行，投資者有權認購總計最多12,401,262股普通股。
截至2021年12月31日，這些權證沒有內在價值。
在截至2023年12月31日至2022年12月31日的年度內，估值技術或公允價值計量水平之間的轉移沒有變化。公允價值在2021年12月31日至2022年5月2日(到期)期間沒有變化。認股權證的估值採用布萊克-斯科爾斯模型，下表列出了所用的假設：
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| | 十二月三十一日， |
| | 2022 |
| |
| 以英鎊為單位的行權價格 | £ | 1.7238 | |
| 無風險利率 | | 0.07 | % |
| 預期行使期限 | | 0.33 |
| 年化波動率 | | 51.6 | % |
| 股息率 | — | % |
| 權證的計算價值，以千美元為單位 | $ | — | |
下表顯示了認股權證價值的變動情況(以千計)：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 |
| 1月1日 | | $ | 2,246 | |
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| 公允價值調整 | | (2,246) | |
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| 12月31日 | | $ | — | |
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| | 十二月三十一日， |
| | 2022 |
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| 以英鎊為單位的行權價格 | £ | 1.7238 | |
| 無風險利率 | | 0.07 | % |
| 預期行使期限 | | 0.33 |
| 年化波動率 | | 51.6 | % |
| 股息率 | — | % |
| 權證的計算價值，以千美元為單位 | $ | — | |
下表顯示了認股權證價值的變動情況(以千計)：
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| | 十二月三十一日， |
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| 1月1日 | | $ | 2,246 | |
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| 公允價值調整 | | (2,246) | |
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| 12月31日 | | $ | — | |
美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-38067
維羅納製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | | | | | | | |
| 英國 | | | 98-1489389 |
| (註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | | | (國際税務局僱主身分證號碼) |
| | | |
再來3個倫敦河濱 倫敦SE1 2RE英國 | | | 不適用 |
(主要執行辦公室地址) | | | (郵政編碼) |
註冊人電話號碼，包括區號：+44203283 4200
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.05英鎊 * | vrna | 納斯達克(Tmall Stock Market LLC)(納斯達克全球市場) |
*普通股由美國存托股份(每股相當於8股普通股)代表，不受根據規則12A-8修訂的1934年《證券交易法》第12(A)條的影響。
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒沒有☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速的文件管理器配置文件 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 小型報告公司 | ☒ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒
非關聯公司持有的註冊人有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1.5截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日。僅為本披露的目的，註冊人的高管、董事和某些股東於該日期持有的股份已被排除，因為該等人士或實體可能被視為註冊人的聯屬公司。
截至2024年2月23日，註冊人擁有646,524,958普通股，每股面值0.05 GB，已發行，如果全部以美國存托股份形式持有，將代表80,815,620股美國存托股份，每股相當於八(8)股普通股。
以引用方式併入的文件
註冊人打算根據第14A條向證券交易委員會提交與註冊人2024年年度股東大會相關的最終委託書的部分內容，在本文所述的範圍內以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分。
一般信息
本年度報告中所提及的“維羅納”、“公司”、“集團”、“我們”、“我們”和“我們”均指維羅納製藥公司及其合併子公司。在本年度報告中，美國證券交易委員會稱為“美國證券交易委員會”，1933年證券法經修訂後稱為“證券法”，1934年證券交易法經修訂後稱為“交易法”。
商標、商標名和服務標誌
本年度報告可能包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利，或者適用所有人不會主張其對這些商標和商標名的權利。
有關前瞻性陳述的警示説明
本年度報告包含構成前瞻性陳述的陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括但不限於關於我們未來運營的結果和財務狀況、業務戰略和未來運營的計劃和管理目標、開發異芬託品或任何其他候選產品的陳述，包括有關來自我們的臨牀試驗和潛在的監管批准的數據的預期啟動、時間、進展和可用性的陳述，以及適用於異芬太尼的預期法規、研發成本、成功的時機和可能性、潛在的合作、我們專利組合的持續時間、我們對費用、未來收入、資本要求、償債義務的估計以及我們對額外融資的需求，我們預計在2023年定期貸款和來自英國税收抵免的現金收入中獲得的資金，以及我們的現金和現金等價物是否足以為運營提供資金，這些都是前瞻性陳述。
本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性表述僅針對截至本年度報告發布之日的情況，會受到許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括在本年度報告“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”以及我們提交給美國證券交易委員會的其他報告中的其他章節中描述的重要因素。
由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，其中一些超出了我們的控制範圍，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在不斷變化的環境中運作。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。我們希望本年度報告中所載的前瞻性陳述受《證券法》第27A條和《交易法》第21E條所載前瞻性陳述的安全港條款的覆蓋。
本年報包含從行業刊物獲得的市場數據和行業預測。這些數據涉及許多假設和限制，請注意不要過分重視這些估計。我們沒有獨立核實任何第三方信息。雖然我們相信本年報所載的市場狀況、市場機會及市場規模資料一般可靠，但該等資料本身並不準確。
彙總風險因素
我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告中的“風險因素”。您在投資我們的美國存託證券時應仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險及不確定因素包括以下各項：
•我們的經營歷史有限，從未產生任何產品收入；
•我們可能需要額外的資金來完成昂芬鹼和任何未來候選產品的開發和商業化，如果獲得批准，或開發和商業化昂芬鹼的其他製劑或目標適應症，如果獲得批准；
•400，000，000美元的二零二三年定期貸款項下的墊款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他特定條件的實現。如果我們不能滿足這些條件，我們將需要尋找其他資金來源；
•我們的税率變動、無法獲得某些税收抵免或減免或承擔額外税務責任或評估可能會影響我們的盈利能力，而税務機關的審計可能會導致前期的額外税款支付；
•我們完全依賴於昂芬靈的成功，這是我們唯一正在開發的候選產品；
•我們可能會產生額外的成本或經歷延遲，或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化；
•恩西芬鹼可能具有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能延遲或阻止上市批准；
•如果我們無法招募患者參加我們的其他適應症臨牀試驗，或者招募速度慢於預期，我們的研發工作可能會受到不利影響；
•我們可能會面臨昂貴和損害性的責任索賠，無論是在臨牀測試或商業階段，我們的產品責任保險可能不涵蓋此類索賠的所有損害；
•監管審批過程漫長、耗時且固有不可預測，如果我們最終無法獲得安思特林的監管批准，我們的業務將受到重大損害；
•已頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得安思特林的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格；
•我們的業務運營以及當前和未來與研究人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係將受適用的醫療保健監管法律的約束，這可能會使我們面臨處罰；
•我們在一個高度競爭和快速變化的行業中運營，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品；
•我們依賴並預期將繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究者和臨牀研究機構，進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗；
•與Nuance Pharma的合作和許可協議對我們的業務非常重要。如果Nuance Pharma無法在大中華區開發和商業化含安思特林的產品，如果我們或Nuance Pharma未能充分履行Nuance協議項下的義務，或者如果我們或Nuance Pharma終止Nuance協議，我們的業務將受到不利影響；
•如果我們未能就安思特林建立新的戰略關係，我們的業務、研發和商業化前景可能會受到不利影響；
•我們依賴並預期將繼續依賴第三方製造商及供應商生產活性藥物成分安思特林及其衍生的配方藥物產品。我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發項目的進展以及安思密寧的開發；
•我們依賴並預期將繼續依賴第三方銷售、營銷、報銷和分銷我們的藥品，這些第三方未能充分履行職責將對我們的業務造成不利影響；
•我們和我們的供應商、供應商和其他關鍵第三方的網絡安全風險管理計劃和流程可能無法有效保護我們的系統、網絡和機密信息；
•我們依賴專利和其他知識產權來保護安思特林，其執行、防禦和維護可能具有挑戰性和成本高昂；
•我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期日，這可能會對我們開發、生產和銷售Sensifentrine的能力產生不利影響；
•我們可能會捲入訴訟以保護或執行涵蓋安思特靈的專利，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的，並且所發佈的專利可能會被發現無效或無法執行，如果在法庭上受到質疑；
•我們未來的增長和競爭能力取決於我們保留關鍵人員和招聘更多合格人員的能力；
•我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營；
•我們的美國存托股份的價格可能會波動，並可能因我們無法控制的因素而波動；及
•由於我們在美國以上市公司的身份經營，我們的成本將繼續增加，而我們的高級管理層需要投入大量時間於新的合規措施及企業管治常規。
| | | | | | | | | | | |
| 目錄表 |
| | | 頁面 |
| 第一部分 | | | |
第1項。 | 業務 | | 1 |
第1A項。 | 風險因素 | | 32 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | | 77 |
項目1C。 | 網絡安全 | | 77 |
第二項。 | 屬性 | | 79 |
第三項。 | 法律訴訟 | | 79 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | | 79 |
| 第II部 | | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | | 80 |
第六項。 | [已保留] | | 80 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | | 80 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | | |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | | 90 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | | 90 |
第9A項。 | 控制和程序 | | 91 |
項目9B。 | 其他信息 | | 92 |
項目9C。 | 關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露 | | 92 |
| 第三部分 | | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | | 93 |
第11項。 | 高管薪酬 | | 93 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | | 93 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | | 93 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | | 93 |
| 第IV部 | | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | | 94 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | | 95 |
簽名 | | | 96 |
項目1. 業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化創新療法，用於慢性治療呼吸系統疾病，具有重大醫療需求未得到滿足。我們的候選產品昂芬特蘭是一種研究性、一流的、吸入性、選擇性的磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（"PDE 3"和"PDE 4"）雙重抑制劑，在一個分子中結合了支氣管擴張劑和非甾體抗炎活性。
最初，我們正在開發用於慢性阻塞性肺疾病（“COPD”）的維持治療的吸入性安思特林，慢性阻塞性肺疾病是一種常見的、慢性的、進行性的和威脅生命的呼吸系統疾病，但無法治癒。如果獲得批准，安思特林有望成為20多年來第一種具有新作用模式的吸入治療劑，用於維持治療COPD。
2023年8月，美國食品藥品監督管理局（“FDA”）接受我們的新藥申請（“NDA”），尋求批准安思特林用於COPD的維持治療，並指定處方藥使用者費用法案（“PDUFA”）的目標行動日期為2024年6月26日。FDA表示，目前不打算召開諮詢委員會會議討論該申請。
基於我們成功的III期增強（“恩西芬汀作為一種新型的霧化COPD治療方案”）項目的結果，我們相信恩西芬汀，如果獲得批准，有可能改變COPD的治療模式。ENHANCE—1和ENHANCE—2試驗均符合主要終點，證明肺功能指標有統計學顯著性和臨牀意義的改善。在關鍵的次要終點中，安思特林顯示出症狀和生活質量的早期和持續改善。此外，其他終點數據表明，安芬胺顯著降低了ENHANCE—1和ENHANCE—2中COPD急性加重的發生率和風險。恩西芬鹼在兩項試驗中均耐受良好。
2023年，我們在國際科學會議上發表了對ENHANCE試驗數據的額外分析，數據發表在同行評審出版物中：
•2023年5月，我們在2023年美國胸科學會國際會議（“ATS”）上提交了12份摘要和關於ENHANCE試驗的擴展預先指定和事後分析的專題討論會，包括亞組和彙總數據，涵蓋急性加重、補救藥物使用和醫療保健利用。ENHANCE試驗結果的概述是作為臨牀試驗研討會的一部分，保留用於突出新的創新藥物。總之，安思特林在所有臨牀相關亞組和彙總分析中顯示出高度一致的結果，包括肺功能改善和急性發作率和風險降低。其他關鍵分析表明，安思特林改善症狀和生活質量指標，包括SGRQ * 子域，以及減少使用急救藥物和醫療保健的使用。此外，在一項擴展的安全性分析中，安芬甲鹼被證明耐受性良好。
* 聖喬治呼吸問卷是一種有效的患者報告結果工具
•摘要發表在ATS網站和《美國呼吸和重症監護醫學雜誌》上；
•2023年6月，ENHANCE的結果發表在AJRCCM上；
•2023年9月，我們在2023年ERS國際大會上發表了一項對ENHANCE—1 24周急性加重數據的分析，該分析表明，使用昂芬鹼治療可顯著降低中度和重度COPD急性加重的發生率和風險。該摘要發表在《歐洲呼吸雜誌》上；
•2023年10月，我們在CHEST 2023年會上發表了4次關於ENHANCE—1和ENHANCE—2的彙總和亞組事後分析的報告，涵蓋了與急性發作、肺功能、症狀和生活質量終點以及每日急救藥物使用相關的數據。這些數據表明，無論最近的急性發作史如何，安思特林治療都能顯著降低COPD急性發作的發生率和風險，並且耐受性良好。此外，亞組分析顯示，安思特林治療可改善肺功能、症狀和生活質量指標，降低急性發作率和風險（無論背景治療如何）以及減少每日急救藥物使用。這些數據發表在CHEST年會在線增刊上。此外，在CHEST，我們發起了一項疾病意識運動，強調有多少COPD患者掙扎着談論他們的病情。
雖然我們仍然專注於昂芬特蘭在美國的商業化，但我們正在開發一種固定劑量的複方製劑，該製劑含有昂芬特蘭和長效蕈毒鹼拮抗劑（“LAMA”），用於通過噴霧器遞送來維持COPD患者的治療。開展開發活動，以確認可行的
在2024年下半年，我們計劃向FDA提交新藥研究申請（“IND”），並在獲得批准後，啟動一項II期臨牀試驗，評估固定劑量複方製劑在COPD患者中的安全性和療效。
此外，我們計劃於2024年下半年展開一項II期臨牀試驗，以評估霧化安思特林在非囊性纖維化支氣管擴張症（“NCFBE”）患者中的療效及安全性，惟須經FDA批准。
在II期臨牀試驗中，安思凡鹼在COPD、哮喘和囊性纖維化（"CF"）患者中表現出積極效果。在用於治療COPD的II期試驗中，已經評估了兩種額外的安芬甲鹼製劑：乾粉吸入器（"DPI"）和加壓計量吸入器（"pMDI"）。Ensifentrine在COPD試驗中顯示出積極的II期數據，當這些製劑給藥時。
我們相信，在囊性纖維化和哮喘中開發昂芬鹼以及昂芬鹼的其他製劑提供了管道擴展和生命週期機會，以及在美國以外的合作潛力。
如果獲得批准，我們打算在美國商業化用於COPD維持治療的吸入性安思特林。雖然我們認為安芬特蘭不會作為藥物裝置組合而受到監管，但患者使用現成的標準噴射霧化器服用安芬特蘭。在美國以外，我們打算將ensifentrine授權給在這些地區開發和商業化產品方面具有專業知識和經驗的公司。為此，我們已與一家總部位於上海的特種製藥公司Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）達成戰略合作，在大中華區開發安思特寧並將其商業化。2023年，Nuance在其關鍵性III期試驗中招募了第一名受試者，該試驗評估了昂芬林在中國的COPD維持治療。
COPD和當前治療方法概述
慢性阻塞性肺病是一種常見的、進行性的、危及生命的呼吸系統疾病，無法治癒。它導致肺功能喪失，導致呼吸困難，住院和死亡。COPD對日常生活有着重大影響。患者難以進行基本活動，如起牀、洗澡、吃飯和走路。根據全球慢性阻塞性肺病倡議，COPD影響了大約3.92億人，是第三大死亡原因。
COPD藥物治療的目標是通過減輕症狀、降低病情加重（通常是症狀的升級）的數量和嚴重程度來改善患者的生活質量，並改善患者的功能能力。
大約40年來，COPD的治療一直由FDA和歐盟委員會基於歐洲藥品管理局（"EMA"）的意見批准使用的三類吸入療法主導：抗蕈毒劑、β—激動劑和吸入性皮質類固醇（"ICS"）。COPD患者經常用支氣管擴張劑（包括LAMA和長效β—激動劑（"LABA"））治療，以緩解氣道收縮並使其更容易呼吸。此外，有急性加重風險的患者可能會被處方ICs來預防。
某些COPD患者用口服PDE 4抑制劑羅氟司特（Daliresp®），已證明嚴重慢性支氣管炎患者的急性發作風險降低。然而，口服PDE 4治療導致全身暴露，這與不良胃腸道副作用有關，如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食慾不振和體重減輕。
在美國，大約有860萬COPD患者接受單獨或聯合LAMA、LABA或ICS治療，無論COPD嚴重程度如何。儘管使用了這些藥物並早期使用了雙重（LAMA/LABA）和三聯（LAMA/LABA/ICS）療法，許多患者仍然患有衰弱症狀。根據Phreatter 2022年12月的一項研究，49%的患者每月持續出現症狀超過24天。這一負擔為新的吸入療法提供了一個重要的機會，這些療法在三種主要治療類別中提供了額外的益處。迫切需要新的治療方案來幫助改善這些患者的肺功能和症狀，減少病情惡化並改善整體生活質量。
恩西芬託林
恩西芬鹼是一種研究性、一流、吸入性、小分子和選擇性、PDE 3和PDE 4雙重抑制劑。這種雙重抑制作用使其能夠在單一化合物中作為支氣管擴張劑和非甾體抗炎劑起作用。重要的是，昂芬鹼的治療特徵使其與現有的支氣管擴張劑和抗炎治療區分開來。我們不知道任何其他單一化合物在美國或歐洲處於臨牀開發階段，或FDA或歐盟委員會批准用於治療呼吸系統疾病，既作為支氣管擴張劑又作為抗炎劑。如果成功開發和批准，吸入性安思特林有可能成為超過20年來第一種新型的COPD治療藥物，併成為唯一可以添加到現有吸入治療類別（包括LAMA，LABA和ICS）中的支氣管擴張劑選擇。
安全性特徵
到目前為止，恩西芬鹼在涉及約3000名受試者的臨牀試驗中耐受性良好。此外，在健康志願者的一項全面QT研究中，安思特林沒有延長QT間期或影響其他心臟傳導參數。它通過吸入直接輸送到肺部，以最大限度地減少全身暴露於安思特林。該功能可最大限度地減少任何全身性副作用，如與口服PDE 4抑制劑相關的胃腸道紊亂。此外，在非臨牀試驗中，昂思特林已證明對PDE 3和PDE 4的高選擇性優於其他酶和受體，這被認為可以最大限度地減少脱靶效應。
差異化配置文件
通過選擇性地抑制PDE 3和PDE 4，森芬鹼影響呼吸系統疾病的三個關鍵機制：支氣管擴張、炎症和粘液纖毛清除。恩西芬鹼旨在增加平滑肌細胞和炎性細胞中細胞cAMP和cGMP的水平，從而產生支氣管擴張和抗炎作用。恩西芬鹼還顯示刺激囊性纖維化跨膜傳導調節劑（"CFTR"），其是內襯氣道的上皮細胞中的離子通道。CFTR蛋白的突變導致離子通道功能不佳或功能不全，從而導致CF。CFTR功能障礙在COPD中也可能很重要。CFTR刺激導致肺中電解質平衡的改善和粘液變薄，這促進了粘液纖毛的清除，並導致肺功能的改善和潛在的肺感染的減少。
在幾項臨牀前研究中，PDE 3和PDE 4的雙重抑制顯示出與單獨的PDE抑制氣道平滑肌收縮和抑制炎性介質釋放相比增強或協同作用。我們相信這些增強的作用可能會增加安思特林在治療呼吸系統疾病中的效用，包括COPD、NCFBE、哮喘和CF。
我們相信安芬汀有潛力解決治療COPD的巨大未滿足需求，改善肺功能，COPD症狀和生活質量。
安思特林的研製
安芬立治療慢性阻塞性肺疾病的臨牀進展
第三階段增強計劃
恩西芬鹼在兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗ENHANCE—1和ENHANCE—2中成功達到了主要終點，證明瞭中重度COPD患者肺功能指標的改善具有統計學意義和臨牀意義。兩項試驗均顯示症狀和生活質量指標的改善，ENHANCE—1達到統計學顯著性。在兩項試驗中，恩西芬汀顯著降低了中度至重度COPD急性加重的發生率和風險。恩西芬鹼在兩項試驗中均耐受良好。
ENHANCE試驗旨在評價安思特林作為單藥治療，並將其添加到單種支氣管擴張劑中，約50%的受試者接受LAMA或LABA。此外，約20%的受試者接受ICS合併LAMA或LABA。
每項試驗主要在美國和歐洲的研究中心入組約800例受試者，共計約1，600例受試者。這兩項試驗提供了24周內療效和安全性數據的重複證據，ENHANCE—1還在48周內對約400名受試者進行了長期安全性評估。
兩項試驗中，治療組間受試者人口統計學和疾病特徵平衡良好。
•在ENHANCE—1中，約69%的受試者接受背景COPD治療，LAMA或LABA。此外，約20%的受試者接受ICS合併LAMA或LABA。
•在ENHANCE—2中，約55%的受試者接受背景COPD治療，LAMA或LABA。此外，約15%的受試者接受ICS合併LAMA或LABA。
我們分別於二零二二年八月及十二月報告ENHANCE—2及ENHANCE—1之正面業績。恩西芬汀在兩項試驗中均成功達到了主要終點，表明中重度COPD患者肺功能指標有統計學顯著性和臨牀意義的改善。兩項試驗均顯示症狀和生活質量指標的改善，ENHANCE—1達到統計學顯著性。恩西芬汀顯著降低了中度至重度COPD急性加重的發生率和風險，兩項試驗均耐受良好。
亮點
達到主要終點（FEV1 AUC 0—12 hr）
•安慰劑校正，平均FEV較基線的變化1第12周給藥後0—12小時曲線下面積為87 mL（p
•在所有亞組（包括性別、年齡、吸煙狀態、COPD嚴重程度、背景藥物、ICS使用、慢性支氣管炎、FEV）中，均顯示安思特林的一致改善1可逆性和地理區域。
評價肺功能的次要終點符合：
•安慰劑校正，FEV峯值增加1147 mL（p
•安慰劑校正，早晨FEV谷值增加1第12周時，ENHANCE—1組為35 mL（p = 0.0413），ENHANCE—2組為49 mL（p = 0.0016），支持每日兩次給藥方案。
加重率和風險降低
•與服用安慰劑的患者相比，服用安慰劑的受試者在24周內中重度慢性阻塞性肺病的惡化發生率降低了36%(p=0.0503)，服用安慰劑的患者在服用Enhance-1和服用Enhance-2的患者中分別降低了43%(p=0.0090)。
•在Enhance-1和Enhance-2的合併惡化數據中，與服用安慰劑的患者相比，安替芬太林在24周內將中度到重度慢性阻塞性肺病的惡化發生率降低了40%(p=0.0012)。
•與安慰劑相比，服用安慰劑的Enhance-1組和Enhance-2組分別降低了38%(p=0.0382)和42%(p=0.0089)的中度/重度惡化風險。
•在Enhance-1和Enhance-2的合併惡化數據中，與安慰劑相比，以首次惡化的時間衡量，異芬託林顯著降低了中度/重度惡化的風險41%(p=0.0009)。
慢性阻塞性肺疾病症狀與生活質量(“生活質量”)
•在Enhance-1試驗中，用E-RS*總分數衡量的每日症狀在服用安慰劑24周時比安慰劑有顯著改善，從基線到大於-2個單位的最小臨牀重要差值(“MCID”)。在第6、12和24周，與安慰劑相比，症狀的改善是早期和持續的，具有統計學意義。在Enhance-2中也有類似的改善，但由於安慰劑組隨着時間的推移觀察到改善，因此沒有達到統計學意義。
•在Enhance-1試驗中，用SGRQ*總得分測量的生活質量在24周時與安慰劑相比，從基線提高到大於-4單位的MCID，有統計學意義的改善。在第6、12和24周，與安慰劑相比，生活質量的改善是早期和持續的，具有統計學意義。在Enhance-2中，用SGRQ*總得分測量的生活質量在12周和24周時也從基線改善到大於-4單位的MCID，在每次測量中數值都超過了安慰劑，但由於安慰劑組隨着時間的推移而觀察到的改善，沒有達到統計學意義。
*評估呼吸症狀的E-RS和聖喬治呼吸問卷SGRQ是經過驗證的患者報告結果工具
安全性特徵良好
•恩西芬太尼耐受性良好，超過1%的受試者中發生的不良事件很少，在24周和48周內超過安慰劑。
我們相信，如果獲得批准，安替芬太林有可能改變COPD的治療模式。臨牀試驗的全部數據，特別是Enhance計劃的主要結果，包括肺功能、症狀、生活質量指標和病情緩解的改善，加上一致的安全性結果，支持了我們的信念。
製劑
我們已經為三種最廣泛使用的吸入器：霧化器、DPI和PMDI開發了安替芬太林的配方。安替芬太林的霧化配方設計為適用於標準噴射式噴霧器，而不是專有設備。通過霧化器輸送COPD藥物非常重要，因為幾乎任何年齡和靈巧的成年人都可以使用這種藥物，無論峯值吸氣流量如何，這為難以操作手持吸入器設備或峯值吸氣流量低的患者提供了優勢。DPI和pMDI手持式吸入器格式相對便攜和方便，也是重要的輸送機制。
雖然我們繼續專注於安替芬太林霧化製劑的開發，但我們相信pMDI和DPI製劑的開發提供了更多的生命週期機會，包括新的潛在適應症、配方組合和合作。2021年2月，我們報告了第二階段多劑量試驗的陽性結果，該試驗在中重度COPD患者中使用了pMDI安替芬太林。由pMDI提供的恩西芬託林滿足所有原發和繼發肺功能終點。與安慰劑相比，肺功能的改善是按劑量順序進行的，在高峯和12小時的給藥間隔期間具有統計學意義，並支持通過pMDI每天兩次給藥來治療COPD。該研究的單劑部分的數據於2020年3月報告。
我們已經成功地在COPD第二階段試驗中用所有三種配方證明瞭概念。此外，第二階段試驗的數據在三種配方中都是一致的。所有三種劑型在肺功能和作用持續時間方面都顯示出統計上顯著和臨牀上有意義的改善，支持每天兩次劑量和類似於安慰劑的安全概況。
管道
下表總結了我們的開發計劃。
計劃的臨牀開發活動
恩西芬太林/拉瑪固定劑量聯合用藥
固定劑量聯合治療（如LABA/LAMA、LABA/ICS和LABA/LAMA/ICS）常用於COPD的治療，根據我們的市場研究，對霧化固定劑量聯合治療存在未滿足的需求。我們認為，安思特林與LAMA聯合使用可以為COPD患者提供第一個霧化固定劑量聯合使用，具有通過雙重機制提供支氣管擴張和通過PDE抑制的非甾體抗炎作用的潛力。我們正在開發一種固定劑量的複方製劑，安思特林和格隆溴銨，一種LAMA，用於通過霧化器給藥維持治療COPD患者。我們已在包括美國在內的多個司法管轄區提交專利申請。
如果開發出一種可行的製劑，我們計劃在2024年下半年向FDA提交IND申請，如果允許，啟動一項II期臨牀試驗，評估固定劑量複方製劑在COPD患者中的安全性和有效性。
非囊性纖維化支氣管擴張
NCFBE是一種慢性肺部疾病，其特徵是持續咳嗽、痰液過多和頻繁的呼吸道感染，更嚴重的患者會惡化。這種疾病在美國影響多達50萬成年人，沒有專門批准的治療方法。醫生目前使用支氣管擴張劑、抗生素、類固醇、粘液稀釋劑和手術。
根據在COPD患者中觀察到的臨牀結果，包括肺功能和咳嗽和痰症狀的改善，我們相信森芬鹼可能是一種有效的NCFBE治療。我們計劃在2024年下半年開始一項II期臨牀試驗，以評估霧化安思凡林在NCFBE患者中的療效和安全性，如果FDA允許的話。
安思特林的潛在其他適應症
囊性纖維化與哮喘
除了COPD和NCFBE，我們相信昂芬鹼在其他呼吸系統疾病中也有潛在的應用，包括CF和哮喘，提供了管道擴展機會和在美國以外的合作潛力。
CF是一種進行性、致命的遺傳疾病，無法治癒，死亡年齡中位數為46歲。這種情況的特點是粘稠的粘液，損害了身體的許多器官。它引起反覆和持續的肺部感染，導致頻繁的惡化和住院。其他症狀包括營養不良、便祕和腹瀉，一些成年人患糖尿病、關節炎和肝臟問題。
CF是美國和歐洲最常見的致命遺傳性疾病。根據囊性纖維化基金會的數據，美國約有40，000人，全球約有105，000人被診斷患有CF，每年約有1，000例新病例被診斷。美國和歐洲監管當局認為CF是一種罕見的或孤兒的疾病，並提供激勵措施鼓勵開發有效的新治療方法。CF患者忍受每日多次藥物治療、頻繁惡化和住院治療。最終，選定的患者進行肺移植。
在一項2a期臨牀試驗中，單劑量霧化安思特林證實了CF患者的肺功能改善。此外，在臨牀前研究中，昂芬鹼激活囊性纖維化跨膜傳導調節劑（"CFTR"），其有益於降低粘液粘度和改善粘液纖毛清除。我們相信這些數據支持昂芬鹼作為CF的潛在治療方法的持續發展。
哮喘是一種常見的慢性炎症性肺部疾病，會引起零星的呼吸困難。這種疾病導致氣道狹窄和腫脹，導致呼吸困難、喘息、咳嗽和胸悶等症狀。暴露於過敏原或刺激物等觸發物可導致哮喘發作。
哮喘發作的嚴重程度和頻率各不相同。據世界衞生組織估計，全世界有超過2.6億人患有哮喘，是兒童中最常見的慢性疾病。在美國，大約60%的成人哮喘患者儘管定期服用藥物，但仍患有不受控制的哮喘。雖然沒有治癒的方法，但可以通過避免誘因和通過建立的維持療法（包括支氣管擴張劑、ICS、抗IgE藥物和白三烯抑制劑）來預防症狀。
恩西芬鹼已在哮喘的2a期臨牀試驗中顯示出潛力。這項試驗的數據發表在2019年10月的《 肺藥理學和治療學s的研究表明，安思凡鹼對肺功能有劑量依賴性改善，與目前的急救藥物，高劑量霧化沙丁胺醇相當。重要的是，安思凡林耐受性良好，患者的全身性反應比接受沙丁胺醇的患者少。
我們隊
我們的專家團隊在呼吸療法的開發和商業化方面擁有數十年的經驗，包括以下COPD療法：Advair®；Anoro Ellipta®；Breo®；Flovent®；笛形®；Incruse Ellipta®；Serevent®；信必可®；Tudorza Pressair®和萬託林®.
製造業
我們沒有生產設施，並依賴並預期將繼續依賴第三方合同生產組織（“CMO”），以供應符合現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）的臨牀試驗材料，以及任何未來候選產品，以及商業數量的安芬甲林和任何未來候選產品（如獲批准）。
雖然我們將來可能會與其他CMO簽約，但我們目前有一個CMO用於生產安芬甲鹼原料藥，一個CMO用於每種安芬甲鹼製劑。
我們目前所有的CMO都具有商業規模的生產能力。我們相信，安思特林原料藥及製劑生產工藝可轉移至其他CMO，以在日常業務過程中生產臨牀及商業供應品。
商業化
於2023年，我們繼續建立商業能力並準備上市，為安思特林的潛在批准做好準備。主要的商業化前活動包括增加經驗豐富的管理人員，發起疾病意識活動，持續完善和實施我們的患者支持和分銷策略，以及開始開發我們的安思特寧上市材料，所有這些都得到了廣泛的市場研究的支持。
我們的員工人數大幅增加至79名，在醫療事務、合規、製造、財務及資訊科技方面增加關鍵領導職位，並在營銷、市場準入及商業營運方面加強商業團隊。這些任命包括高級副總裁（醫學事務）、副總裁（合規）和副總裁（藥物警戒）。
此外，我們還開展了名為“未言之慢性阻塞性肺疾病”的疾病宣傳活動。這項運動強調了有多少患者仍然患有影響日常生活的持續症狀。該運動鼓勵醫護專業人員進一步詢問，以瞭解病人如何應付慢性阻塞性肺病。
展望未來，我們將繼續推進上市策略，最終確定多項關鍵策略，包括定價、分銷和患者支持服務、HCP和患者參與計劃，以及繼續開展疾病意識宣傳活動。
美國
在美國，如果獲得批准，我們正準備自己將霧化安芬特蘭商業化。目前，美國的COPD維持治療產生約100億美元的銷售額。在美國，大約有860萬患者接受慢性COPD的慢性維持治療。這些患者在所有COPD嚴重程度下單獨或聯合使用LAMA、LABA和ICS產品。儘管使用了這些療法，大約50%的患者報告每月症狀超過24天。這一負擔是重大的，並強調需要新的和新穎的作用機制來治療COPD患者。這些患者需要治療，可以幫助改善他們的肺功能和症狀。除了仍有症狀的患者數量外，COPD給美國醫療保健系統帶來了巨大的負擔，直接和間接成本約為500億美元。
根據我們與美國醫療保健提供者和支付者進行的市場研究，我們相信安芬鹼將被廣泛採用，作為所有症狀性患者的輔助治療，無論COPD的嚴重程度和治療方式如何。大多數安思特林的使用將作為當前正在接受LAMA、LABA/ICS、LAMA/LABA或三聯療法的患者的治療的補充。這是由於迫切需要新療法來幫助改善這些患者的肺功能、症狀和生活質量。我們的市場研究還表明，大多數安思特林的使用最初是由肺科醫生開始的。由於這種集中的處方藥基礎，我們預計約100名銷售代表的現場銷售隊伍將能夠實現潛在的安芬農產品銷售機會。
國際
COPD影響全球約3.92億人，許多患者仍未確診。我們在包括亞洲、歐洲和拉丁美洲在內的美國以外的戰略是與領先的公司建立合作伙伴關係，以支持安替芬太林在這些地區的進一步開發和商業化。
2021年6月，我們通過與上海專業製藥公司Nuance Pharma達成戰略合作，執行了這一戰略，潛在價值高達2.19億美元，在大中國地區開發和商業化安替芬太林。根據協議條款，我們授予Nuance Pharma在中國大區開發和商業化安替芬亭的獨家權利。作為回報，截至2021年6月9日，我們在Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech收到了總計4,000萬美元的預付款，其中包括2,500萬美元的現金和價值1,500萬美元的股權。我們有資格獲得高達1.79億美元的進一步里程碑付款，這些付款是在實現某些臨牀、監管和商業里程碑時觸發的，以及大中國地區淨銷售額的兩位數分級特許權使用費。
Nuance Pharma負責與大中國的臨牀開發和商業化相關的所有成本。已經成立了一個聯合指導委員會，以確保安替芬太林在該地區的臨牀開發與我們的全球開發和商業化戰略保持一致。2023年4月，Nuance Pharma宣佈，它已經在其關鍵的3期試驗中招募了第一個受試者，該試驗評估了安替芬託林在中國大陸中國用於慢性阻塞性肺疾病維持治療的療效。Nuance Pharma於2023年3月在健康志願者中啟動了安替芬太林的第一階段試驗。這些研究是在中國新藥評價中心批准中國開始在中國大陸進行安替芬太林治療慢性阻塞性肺疾病的第一階段和第三階段研究之後進行的。
競爭
製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視專利藥物。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究。
機構。如果開發成功並商業化，安替芬太林將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。
恩西芬託林是一種獨特的、一流的候選治療藥物，在單個分子中同時具有支氣管擴張劑和非類固醇抗炎特性。據我們所知，在美國和歐洲，市場上還沒有其他雙PDE3和PDE4抑制劑，也沒有正在進行臨牀開發的藥物。根據我們的市場研究，我們預計無論病情嚴重程度如何，安替芬太林都將在患者範圍內使用。我們預計它將主要用於所有現有治療類別(LAMA、LABA、ICS)的有症狀患者的補充治療。一些醫療保健提供者已經表示，他們將根據安替芬太林的臨牀情況將其作為單一療法使用。
因此，我們相信，如果獲得批准，霧化安替芬寧的獨特特性將使其能夠與所有已批准的COPD療法競爭，包括霧化和手持吸入器配方、DPI和PMDI。此外，由於安替芬太林的作用機制是對現有療法的補充，我們認為它可以用於這些治療之外。
在目前批准用於COPD維持治療的霧化產品中，我們認為安替芬太尼在美國市場的潛在競爭對手是LABA(Brovana®和Performomist®)和喇嘛(尤佩裏®).
在COPD市場的DPI/pMDI維持治療中，安替芬太尼目前最接近的潛在競爭對手是賽比康®，一種長效β2激動劑支氣管擴張劑和ICS的組合，由SPIRIVA公司的阿斯利康銷售®，一種由Boehringer Inelheim GmbH，Advair銷售的長效抗毒鼠強的支氣管擴張劑®，由葛蘭素史克銷售的長效β2-激動劑和ICS的組合®，由葛蘭素史克和Anoro銷售的長效β2-激動劑支氣管擴張劑和ICS的組合®，一種由葛蘭素史克銷售的長效β2激動劑支氣管擴張劑和長效抗毒鼠強的支氣管擴張劑的組合。葛蘭素史克開發的喇嘛、LABA和ICS的三聯療法®，已在美國和歐盟獲得批准，阿斯利康也有一種三聯療法組合產品(LAMA/LABA/ICS)，Breztri Aeroball®美國於2020年7月批准了該法案，歐盟於2020年12月批准了該協議，中國於2019年12月批准了該協議。此外，Chiesi的三聯療法組合產品Trim弓®，於2017年在歐盟獲得批准，目前在美國處於第三階段試驗。
其他在臨牀開發中用於預防COPD加重的潛在療法包括可注射生物製劑。賽諾菲抗IL 4，Dupixent®已成功完成第三階段項目，並在美國提交了補充的COPD生物製品許可申請。阿斯利康抗IL 33，託佐拉單抗，葛蘭素史克抗IL 5，Nucala®和Chiesi的PDE 4抑制劑，他尼司特，正在進行III期試驗。我們也知道一些抗炎藥和支氣管擴張劑正在進行治療COPD的II期臨牀試驗。
知識產權
我們致力保護和提升我們認為對我們業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得授權。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專利技術、發明、改進、平臺和我們的候選產品相關的專利保護，這些對我們的業務的發展和實施非常重要。
截至2023年12月31日，我們的專利組合包括11項已發佈的美國專利、7項待審的美國專利申請（包括4項美國臨時專利申請）、79項已發佈的外國專利和75項待審的外國申請（包括6項國際PCT申請）。這些專利和專利申請包括涉及某些可吸入製劑的權利要求，所述製劑包含森芬甲鹼、森芬甲鹼的結晶形式、森芬甲鹼與某些呼吸藥物的組合、森芬甲鹼的某些鹽、用於治療囊性纖維化和非囊性纖維化支氣管擴張以及用於治療某些其它呼吸疾病的某些方面的森芬甲鹼，預計有效期至2044年。
我們已在美國和其他一些主要司法管轄區註冊“Verona Pharma”為商標。我們還提出了申請，在美國註冊安思特林的潛在商標，如果獲得批准。
個人專利的有效期取決於專利申請的提交日期或專利發佈日期以及專利在獲得國家的法律期限。一般而言，在美國為定期提交的申請而頒發的專利從最早的有效非臨時申請日起授予20年的有效期。此外，在某些情況下，專利期限可以被延長，以收回美國專利商標局（USPTO）的一部分，延遲發佈專利，以及由於FDA監管審查期而損失的一部分專利期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期不得超過5年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，
包括專利的類型、覆蓋範圍、與監管相關的擴展的可用性、在特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可撤銷性。
此外，我們依靠商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與合作者、員工和顧問簽訂的保密協議以及與員工簽訂的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
我們的商業成功還將部分取決於不侵犯第三方的所有權。目前尚不確定，任何第三方專利的頒發是否需要我們改變我們的開發或商業策略，或我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化未來藥物所需的所有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在2013年3月16日之前在美國準備並提交了專利申請，並且聲稱我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與USPTO的干涉程序，以確定發明的優先權。更多信息請參見"項目1A。風險因素—與知識產權和信息技術有關的風險。
與Ligand（原名Vernalis）的許可協議
於二零零五年二月，我們與Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)訂立轉讓及許可協議，Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)自2018年10月以來一直為Ligand PharmPharmticals，Inc.的全資附屬公司。2022年3月24日，我們與Ligand達成協議，修改轉讓和許可協議。我們將轉讓和許可協議以及修訂協議統稱為Ligand協議。根據Ligand協議，Ligand已將其與安替芬及相關化合物相關的某些專利和專利申請的所有權利轉讓給我們，或Ligand專利。未經Ligand事先同意，我們不能將Ligand專利進一步轉讓給第三方。Ligand還根據某些Ligand專有技術授予我們獨家、全球範圍內的版税許可，以開發、製造和商業化產品，或基於利用Ligand專利開發的PDE抑制劑、Ligand專有技術和某些化合物的實物庫存，包括用於治療人類或動物過敏性或炎症性疾病的異丙腎上腺素的計劃IP來開發、製造和商業化產品。根據Ligand協議，我們必須保持Ligand專利，並使用商業上合理和勤奮的努力來開發和商業化許可的產品。
於2022年3月，吾等與Ligand訂立修訂協議(“修訂”)，據此修訂Ligand協議以澄清Ligand協議中若干含糊的詞語。根據修訂，吾等同意於修訂日期起計五個營業日內向Ligand支付2,000,000美元及(Ii)於吾等或分被許可人首次商業銷售異芬亭時支付1,500萬美元，該金額以現金支付，或由吾等酌情決定以發行同等價值的公司股權的方式支付，該金額是根據吾等的美國存托股份在納斯達克全球市場上的成交量加權平均價格而釐定的，該十(10)個交易日包括及於該里程碑事件發生前十(10)個交易日內。
我們於2022年3月向Ligand支付了200萬美元，並將執行時支付的200萬美元作為銷售、一般和管理費用計入綜合運營報表，因為這筆付款與合同修改有關。
Ligand協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止。任何一方均可因另一方破產或資不抵債，或因另一方未治癒的重大違約行為而終止《Ligand協議》，條件是尋求終止協議的一方必須獲得英國高等法院的最終判決，宣佈另一方嚴重違反了《Ligand協議》規定的義務。我們可以提前90天書面通知終止Ligand協議。如果我們通知Ligand我們打算放棄任何Ligand專利或允許任何Ligand專利失效，Ligand可能會終止Ligand協議。在Ligand協議終止後，我們必須停止使用任何程序IP，並將Ligand專利及其任何改進轉讓回Ligand，但我們的任何分被許可人應有權與Ligand就該分被許可人分許可的程序IP部分簽訂直接許可協議。
政府監管
FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求
像我們正在開發的那些藥物。這些機構和其他聯邦、州、地方和外國實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。
FDA藥品審批流程
在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法案（“FDCA”）及其實施條例來管理藥物。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕提交審查申請或不批准待審新藥申請（“NDA”）、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信，產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成非臨牀實驗室試驗、動物研究（其中某些必須進行）和製劑研究，以符合FDA的藥物非臨牀研究質量管理規範（“GLP”）法規；
•向FDA提交IND，該IND必須在美國開始人體臨牀試驗之前生效；
•在開始每項試驗之前，每個臨牀研究中心的獨立機構審查委員會（“IRB”）或倫理委員會的批准；
•根據藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）要求進行充分且控制良好的人體臨牀試驗，以確定擬定製劑在每種適應症中的安全性和有效性；
•在完成所有關鍵試驗後向FDA提交NDA；
•完成FDA諮詢委員會的審查，如FDA要求；
•FDA對產品生產的生產設施進行的檢查，以評估其是否符合現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）要求，並確保設施、方法和控制措施足以保存藥品的鑑別、規格、質量和純度，以及對選定臨牀研究中心進行的潛在檢查，以評估其是否符合GCP；以及
•FDA審查和批准NDA和美國處方信息，以允許在美國特定適應症的產品商業營銷。
非臨牀研究
非臨牀研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND申辦者必須向FDA提交非臨牀試驗的結果，連同生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分。IND是指FDA要求允許在州際貿易運輸並將研究藥物用於人類。IND在FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前對一項或多項擬議臨牀試驗提出關注或疑問，並暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。
臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究者監督下向人類受試者給予研究藥物，其中包括要求所有研究受試者或法定代表人提供書面知情同意書以參與任何臨牀試驗。臨牀試驗是根據方案進行的，其中詳細説明瞭試驗的目的或終點、用於監測安全性的參數以及待評估的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。雖然IND有效，但總結自上一次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告以及其他信息，必須至少每年提交給FDA，對於嚴重和非預期的可疑不良事件，以及其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物的人類存在重大風險，必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，動物或體外試驗的發現表明對人類有重大風險，
與方案或研究者手冊中列出的相比，嚴重疑似不良反應的發生率顯著增加。
此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗前審查和批准該計劃。監管機構、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組進行監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會審查數據並建議研究是否可以在指定的檢查點向前推進。如果它確定存在不可接受的安全風險或基於其他原因，例如沒有證明有效性，它可以停止臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院，或NIH，以便在其www.example.com網站上公開傳播。
人體臨牀試驗通常分三個階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：
•第一階段：候選藥物最初被引入到健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者中，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。
•第二階段：候選藥物用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
•第三階段：在良好控制的臨牀試驗中，候選藥物被給予更多的患者，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。
批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
上市審批
假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和某些補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品被認為對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。
FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息
而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據目前生效的《處方藥使用費法案》指南，FDA的目標是從標準NDA提交之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。
FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。
在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。完整的回覆信通常包含為確保重新提交的NDA獲得最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。
如果產品獲得監管部門批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並可能限制該產品上市的適應症用途。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略（“REMS”）的NDA，以確保產品的受益超過其風險。REMS是一種安全策略，旨在管理與藥物相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理其安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，並可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以以變更擬議標籤或制定適當的控制和規範為條件批准。FDA還可能要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。
加快發展和審查計劃
FDA為合格候選產品提供了許多加速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的產品的審查過程，並證明其有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的申辦者有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了NDA，申請可能有資格進行優先審查。快速通道產品候選的NDA也可能有資格進行滾動審查，其中FDA可以考慮在提交完整申請之前對NDA的部分進行滾動審查，如果申辦者提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交保密協議第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
提交給FDA審批的任何藥物上市申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，可能有資格參加其他類型的FDA項目，以加快FDA審查和批准過程，例如優先審查。如果候選產品設計用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的可用替代品相比，將顯著改善安全性或有效性，則NDA有資格進行優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期後的6個月內對上市申請採取行動（相比之下，標準審查的時間為10個月）。
此外，根據適用臨牀研究的設計，在確定產品對替代終點（合理可能預測臨牀獲益）或可在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點（根據適用臨牀研究的設計）具有影響後，針對在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，可獲得加速批准。考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常要求申辦者進行充分且控制良好的確證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響，並可能要求此類確證性研究在批准加速批准之前正在進行。如果申辦者未能及時開展所需研究，或者如果此類研究未能驗證預期臨牀受益，則獲得加速批准的產品可能需要加速退出程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一個候選產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥法案》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物孤兒稱號，該罕見疾病或病症定義為美國患者人羣少於20萬人的疾病或病症，或患者人羣超過200人，如果沒有合理預期在美國開發和提供該藥物或生物製品的成本將是從美國銷售的該藥物或生物製品中回收。在提交NDA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。
如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准，用於其具有此類名稱的疾病或病症的特定活性成分，則該產品有權獲得孤兒藥產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以銷售用於相同疾病或病症的相同藥物七年，除非在有限的情況下，例如，顯示出相對於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優越性，或者FDA發現孤兒藥排他性的持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥，以滿足該藥物指定的疾病或病症患者的需要。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准不同的藥物用於同一疾病或病症，或相同的藥物用於不同的疾病或病症。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和豁免NDA申請用户費用。
指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的疾病或條件更廣泛的用途，則許多人不會獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒藥排他性的獲批產品，或者獲批產品的製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患者的需求，罕見的疾病或病症。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥物受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良經歷報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均須事先經過FDA審查和批准。對於任何上市產品，也有持續的年度用户費用要求，根據這些要求，NDA申請人必須為NDA中批准的每個處方藥產品支付大量的“項目費用”。
此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷獲批藥品的實體必須在FDA和州機構註冊，並接受FDA的定期突擊檢查。
FDA和這些州機構遵守cGMP要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏離，並對申辦者和申辦者可能決定使用的任何第三方生產商施加報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准未決的NDA或已批准NDA的補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押或扣留產品，或拒絕允許產品進口或出口；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格規範市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品僅可用於批准的適應症並按照批准的標籤規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能導致，除其他外，負面宣傳、警告信、糾正性廣告和潛在的民事和刑事處罰。
製劑營銷排他性
根據FDCA授權的市場獨佔條款可能會延遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的美國境內非專利數據獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期間，FDA可能不批准或甚至不接受根據第505（b）（2）條提交的簡化新藥申請（"ANDA"）或NDA的審查。（a "505（b）（2）NDA"），由另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物，無論該藥物是否預期用於與原始創新藥物相同的適應症或其他適應症，申請人並不擁有或沒有合法的參考權批准所需的所有數據。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的非專利排他性，或對現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。
兒科獨家經營是美國市場上的另一種獨家經營方式。如果申辦者應FDA的“書面要求”在兒童中進行臨牀試驗，兒科排他性規定了附加於另一個現有排他性期或可用專利期的額外6個月的市場排他性。發出書面申請並不要求申辦者進行所述臨牀試驗，FDA授予兒科專用權並不要求FDA批准包含基於所進行研究的兒科使用信息的標籤。
外國監管
為了在美國境外銷售任何藥品，每個司法管轄區都制定了類似的監管要求，包括遵守GLP、藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）和藥物生產質量管理規範（“GMP”），以啟動臨牀試驗，隨後獲得新藥品的上市批准。
每個管轄區將在評估臨牀試驗申請和上市許可申請時應用這些法規。外國監管批准程序包括上述FDA批准相關的所有風險，以及其他國家特定法規。外國監管批准程序包括上述FDA批准相關的所有風險，以及其他國家特定法規。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們必須獲得國外類似監管機構的產品批准，然後才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，並且比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准並不確保另一個國家或司法管轄區的監管批准。此外，未能或延遲在一個國家或司法管轄區獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管過程產生負面影響。不遵守適用的外國監管要求，可能會受到罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制和刑事起訴等處罰。
非臨牀研究和臨牀試驗
與美國類似，歐洲聯盟（“歐盟”）的非臨牀及臨牀研究的不同階段均受重大監管管制。
非臨牀研究旨在證明新生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究（藥物—毒理學）必須按照GLP原則進行，如歐盟指令2004/10/EC中所述（除非某些特定藥品另有理由—例如，用於放射性標記目的的放射性藥物前體）。特別是，體外和體內非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、實施、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則定義了一套組織過程和非臨牀研究條件的質量體系規則和標準。這些GLP標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
歐盟的藥品臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規、人用藥品技術要求國際協調理事會（“ICH”）GCP指南以及適用的監管要求和源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。如果臨牀試驗的申辦者不在歐盟境內，則必須指定一個歐盟實體作為其法定代表。申辦者必須購買臨牀試驗保險，在大多數歐盟成員國，申辦者有責任為臨牀試驗中受傷的任何研究受試者提供“無過錯”賠償。
歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。
雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國分別向主管國家衞生當局和獨立倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請（“CTA”），與FDA和IRB類似，但CTR引入了一個集中化程序，只要求提交一份多中心試驗申請。CTR允許申辦者向每個成員國的主管當局和倫理委員會提交一份提交文件，從而每個成員國做出一份決定。CTA必須包括（除其他外）試驗方案和試驗用藥品申報資料的副本，其中包含有關試驗用藥品的生產和質量的信息。同時，協調委員會的評估程序也得到了統一，包括所有相關成員國的聯合評估，以及每個成員國對與其本國領土有關的具體要求，包括道德規則的單獨評估。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給申辦者。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發可以繼續進行。
CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。
臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。
營銷授權
在歐盟，藥品只有在獲得上市許可（“MA”）後才能投放市場。為獲得歐盟監管體系下候選產品的監管批准，我們必須提交MA申請（“MAA”）。除其他外，這一過程取決於藥品的性質。有兩種類型的MA：
•“集中式MA”由歐盟委員會根據EMA人用藥品委員會（“CHMP”）的意見，通過集中式程序發佈，在整個歐盟範圍內有效。集中程序對某些類型的藥品是強制性的，例如（i）來自生物技術過程的藥品，（ii）先進治療藥品（“ATMP”）（如基因治療、體細胞治療和組織工程產品），（iii）孤兒指定藥品，和（iv）含有新活性物質的產品，用於治療某些疾病，如HIV/AIDS，癌症、神經變性疾病、糖尿病、自身免疫疾病和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於含有尚未在歐盟獲得授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共健康利益的產品，集中程序是可選的。
•“國家MA”由歐盟成員國主管部門發佈，僅涵蓋各自領土，適用於不屬於集中程序強制性範圍的候選產品。如果產品已在歐盟某個成員國獲得上市授權，則該國家MA可通過相互承認程序在另一個成員國獲得承認。如果產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家MA，則可以通過分散程序在多個成員國同時獲得批准。根據分散程序，向申請"千年生態系統評估"的每個成員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請者選擇其中一個國家作為參考成員國。
根據上述程序，為了授予MA，EMA或歐盟成員國的主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—收益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後，可根據風險—收益平衡的重新評估，延長授權。
根據集中程序，EMA評估MAA的最長時間為210天，不包括時鐘停止。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速評估（不包括時鐘停止）。針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查項目，如優先藥物（“PRIME”）計劃，該計劃提供了類似於美國突破性治療指定的激勵措施。2016年3月，EMA啟動了一項計劃，PRIME計劃，一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是與開發有前途藥物的公司加強互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於PRIME指定的產品開發商可以期望有資格進行加速評估，但這並不保證。具有PRIME指定的候選產品的申辦者獲得了許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目要素，以及提交申報資料後加速MAA評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從CHMP任命了一名專門的聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為總體發展和監管戰略提供指導。
數據和營銷排他性
在歐盟，授權上市的新產品（即，參考產品），通常獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔期可防止仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，自參比藥品首次獲得歐盟授權之日起的8年內，依賴參比藥品申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在歐盟商業化其產品，直到參考產品在歐盟首次獲得授權後10年。如果在這10年的前8年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在其授權前的科學評估中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀效益，則總體10年市場獨佔期可延長至最長11年。然而，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的活性物質，產品可能不符合數據獨佔的條件。
兒科發展
在EEA中，根據EMA兒科委員會（“PDCO”）同意的兒科研究計劃（“PIP”），新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果。PIP設置
提出的時間和措施，以生成數據，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明產品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能在兒童中無效或不安全，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與現有兒科患者治療相比沒有顯著的治療獲益。我們已收到COPD兒科數據的豁免。
孤兒醫藥產品
歐盟指定“孤兒藥”的標準原則上與美國相似。如果申辦者能夠確定：（1）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）（a）在提出申請時，這種情況影響的歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品，沒有孤兒地位所帶來的好處，不會在歐盟產生足夠的回報，以證明投資合理；及（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療該疾病的方法，或如果存在該方法，該產品將對受該疾病影響的人有重大益處。
必須在提交MAA之前申請孤兒身份。歐盟孤兒指定使一方享受獎勵措施，如減少費用或費用減免、方案援助和獲得集中程序。獲得MA後，孤兒藥品有權對獲批的治療適應症享有10年的市場獨佔權，這意味着歐盟監管機構不能接受另一項MAA，或授予MA，或接受將相同適應症的類似產品MA延長10年的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場獨佔期延長兩年。任何補充保護證書的延期不得基於孤兒適應症的兒科研究。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時，確定產品不再符合孤兒認定標準，包括證明產品有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性，或疾病的流行率已超過閾值，則孤兒獨佔期可縮短至六年。此外，如果（1）第二個申請人可以確定其產品（儘管類似）更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢；（2）申請人同意第二個孤兒藥申請；或（3）申請人不能提供足夠的孤兒藥，則可以隨時授予相同適應症的類似產品MA。
審批後要求
與美國類似，MA持有人和藥品生產商均須接受EMA、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管監督。MA持有人必須建立和維護藥物警戒系統，並任命一名個體合格的藥物警戒人員（“QPPV”），負責建立和維護該系統，並監督藥品的安全性特徵和任何新出現的安全性問題。關鍵義務包括加速報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全性更新報告（“PSUR”）。
所有新MAA必須包括風險管理計劃（“RMP”），描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關風險的措施。監管當局亦可施加特定責任，作為金融管理專員的一項條件。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全性監測、更頻繁地提交PSUR或進行額外的臨牀試驗或授權後安全性研究。
醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。
上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登及冰島組成的歐洲經濟區（“歐洲經濟區”）。
我們或我們的任何第三方合作伙伴（包括供應商、製造商和分銷商）未能遵守歐盟和歐盟成員國的法律，這些法律適用於臨牀試驗、生產批准、藥品MA和此類產品的營銷，無論在授予MA之前還是之後，藥品製造、法定醫療保險，賄賂和反腐敗或其他適用的監管要求可能導致行政、民事或
刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或變更上市許可、全部或部分暫停生產、分銷、生產或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。
英國脱歐與英國的監管框架
自2021年1月1日英國脱歐過渡期結束以來，英國（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）沒有直接受歐盟法律約束，但根據愛爾蘭/北愛爾蘭議定書的條款，歐盟法律一般適用於北愛爾蘭。歐盟的法律已經被轉移到英國。通過次要立法的法律在英國仍然適用，但新的立法，如歐盟CTR不適用於英國。
根據2021年《藥品和醫療器械法》，國務卿或“適當當局”已授權修改或補充藥品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二級立法的方式引入新的規則，其目的是允許靈活地解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管漏洞和未來變化。
自2021年1月1日起，藥品和保健產品管理局（“MHRA”）已成為英國的“獨立的藥品和醫療器械監管機構。由於北愛爾蘭協議，北愛爾蘭將與英格蘭、威爾士和蘇格蘭適用不同的規則，統稱為GB；廣泛地説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟監管制度，但其國家主管當局仍將保留MHRA。
與臨牀試驗相關的英國監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法在英國法律中實施)。2022年1月17日，MHRA啟動了為期八週的關於重新制定英國臨牀試驗立法的諮詢，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。MHRA在2023年3月21日對諮詢做出了迴應，並確認將提前修改立法。英國政府提出的最終法律文本將最終決定英國臨牀試驗框架與CTR的一致或背離的程度。
MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人已選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，自英國退歐以來，在沒有首先建立歐洲經濟區實體的情況下，在英國設立的公司不能再使用歐盟集中程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得在英國將產品商業化的英國MA，申請者必須在英國成立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一，才能獲得MA以在英國將產品商業化。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經到位，根據該框架，MHRA在決定新的GB MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。
無MA前孤兒藥認定。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒藥認定申請。標準基本相同，但已針對市場進行了調整，即，在英國，而不是歐盟，這種情況的患病率不得超過萬分之五。如果授予孤兒藥資格，則市場獨佔期將從產品在GB中首次批准之日起設定。
其他醫保法
除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明和醫生支付以及藥品定價透明度法律。外國司法管轄區也有類似的法律。
除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、或安排或推薦根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何商品、設施、物品或服務的購買、租賃或訂單。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及報酬的做法可能被指控旨在誘導開處方、購買或推薦，如果確實如此，可能會受到審查。
不符合法定或監管例外或安全港的要求。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使行為本身根據美國聯邦反回扣法規是非法的。有關安排的合法性將根據對所有事實和情況的累積審查，逐一評估。一些法院將該法令的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則違反了該法令。
此外，一個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可實施違法行為。
聯邦虛假索賠法，包括民事虛假索賠法，禁止任何人或實體，除其他外，故意提出，或導致提出，虛假的，虛構的或欺詐性索賠支付給聯邦政府，或批准，故意作出，使用，或導致作出或使用虛假記錄或聲明，對聯邦政府的虛假或欺詐性索賠，或故意作出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付款項的義務。索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何要求或要求”。根據《民事虛假索賠法》提出的訴訟可以由總檢察長提出，也可以由私人以政府名義提出。違反《民事虛假索賠法》可導致非常嚴重的罰款和三倍的賠償金。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，除其他外，涉嫌向客户提供免費產品，並期望客户將為該產品支付聯邦計劃的費用。其他公司因提交虛假聲明而被起訴，因為這些公司銷售未經批准或標籤外用途的產品。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。此外，民事罰款法規規定，任何人被確定已提出或導致提出索賠的聯邦衞生計劃，該人知道或應該知道的是一個項目或服務，而該項目或服務沒有提供索賠，是虛假或欺詐。許多州也有類似的欺詐和濫用法規或法規，適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何適用。
1996年的《聯邦健康保險流通和責任法案》，或HIPAA，創建了額外的聯邦刑事法規，禁止，除其他行動外，故意執行，或試圖執行，欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方支付者，故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意妨礙對醫療保健犯罪的刑事調查，故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋重要事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或支付作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。類似於美國聯邦反回扣法規，一個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違法行為。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用增加的監管。除其他外，《醫師支付陽光法案》規定，涵蓋的製造商每年報告某些支付和向醫師提供的"價值轉移"（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）、某些非醫生執業者（醫生助理，執業護士，臨牀護士專家，註冊護士麻醉師，麻醉助理和合格護士助產士）和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉移和所有權或投資權益所需的信息，可能導致重大民事罰款和對"知情不知情"的額外處罰。"涵蓋的製造商必須在每個歷年的第90天前提交報告。此外，某些州要求實施合規計劃，遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，對營銷行為和/或跟蹤和報告提供給醫生和其他醫療保健專業人員和實體的禮物、補償和其他報酬或有價值項目施加限制。
違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外的可能性、返還和企業誠信協議，這些協議除其他外，對公司施加嚴格的運營和監督要求，以解決有關不遵守這些法律的指控。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府當局將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。此外，類似的國家和外國法律法規的範圍可能比上述規定的範圍更廣，無論付款人如何，均可適用。這些法律和法規可能在很大程度上不同，從而使合規工作進一步複雜化。例如，在歐盟，許多歐盟成員國都採取了具體的
反贈與法規，進一步限制醫療產品的商業行為，特別是針對醫療保健專業人員和組織。此外，最近有一種趨勢是加強對向醫療保健專業人員或實體提供的支付和價值轉移的監管，許多歐盟成員國通過了國家“陽光法案”，對製藥公司實施了類似於美國的要求(通常是每年一次)的報告和透明度要求。某些國家還要求實施商業合規計劃，或要求披露營銷支出和定價信息。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、額外的報告義務和監督，如果製造商受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律、削減或重組運營、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控。
承保和報銷
對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。
在美國，確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不為我們的候選產品提供保險，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，承保範圍的確定過程將需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。
在國際市場上，報銷和醫療支付系統因國家而異。在歐盟，政府通過定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響產品的價格，國家醫療保健系統為消費者提供了很大一部分費用。成員國可以自由限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面和負面清單制度，在這種制度下，只有在政府同意償還價格後，產品才能銷售。成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品與當前可用療法的成本效益進行比較。其他成員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。整體醫療保健費用，特別是處方藥，下行壓力已變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品或生物製品的價格一直是這方面努力的焦點。第三方支付者越來越多地質疑醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物產品、醫療器械和醫療服務的成本效益，以及質疑安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用療法相比具有成本效益，則在FDA批准後，他們可能無法支付我們的產品，或者，如果他們這樣做，付款水平可能不足以讓我們銷售產品盈利。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法》，或統稱《ACA》，除其他外，增加了大多數製造商根據《醫療補助藥品回扣計劃》所欠的最低醫療補助回扣；引入了一種新的方法，根據該方法計算了醫療補助藥品回扣計劃下製造商所欠的回扣，用於吸入、輸注、滴注、植入或注射藥物；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用醫療補助管理護理計劃的個人處方；對某些醫療保險D部分受益人強制性折扣，作為醫療保險D部分下的製造商門診藥品覆蓋的條件。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。
此外，在2011年8月2日，2011年的預算控制法案制定了削減開支的措施，其中，除其他事項外，包括總削減醫療保險支付提供者，該計劃於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年。除2020年5月1日至2022年3月31日暫時暫停外，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少對幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，包括醫院，成像中心和癌症治療中心，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限。此前，回扣的上限為藥品平均製造商價格的100%。
最近，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。2022年8月16日，2022年通脹削減法案(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)，並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日，衞生和公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥品清單。HHS已經發布並將繼續發佈實施IRA的指導意見，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。雖然****對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。
我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，可能會導致額外的價格上漲。特別是，我們預計聯邦醫療保險B部分將在安替芬太林的報銷中發揮重要作用。如果獲得批准，通過聯邦醫療保險B部分報銷產品的方式的變化可能會影響安替芬太林的整體承保範圍。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
類似的政治、經濟和監管發展正在歐盟發生，可能會影響製藥公司將其產品商業化的能力。
2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續自願
其他領域的合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，以及定價和報銷決策。
數據隱私和安全法律
許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。
附加監管規定
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全和健康法》、《資源保護和回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了作業中使用的各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，以及作業產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露於有害物質，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。某些其他國家也通過了規定類似義務的類似法律。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》（FCPA）禁止美國公司和個人從事某些活動以獲得或保留海外業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，企圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，均屬非法。《反海外腐敗法》的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他外國也通過了規定類似義務的類似法律。
員工
截至2023年12月31日，我們共有79名全職員工。我們的員工均不屬於集體談判協議的一方或由工會或工會代表。我們認為我們與員工的關係良好。
附加信息
我們於2005年2月根據英格蘭和威爾士法律註冊成立為Isis Resources plc。2006年9月，我們收購了一家在加拿大註冊成立的私人公司Rhinelma Limited，並更名為Verona Pharma plc。我們的主要辦事處位於3 More London Riverside，London，SE1 2RE，United Kingdom。
我們在合理可行的情況下，通過我們的網站www.example.com的“投資者”部分，免費向SEC提供我們的公開文件，包括表格10—K的年度報告，表格10—Q的季度報告，表格8—K的當前報告，以及這些報告的任何修訂。本公司網站所載或可透過本公司網站查閲的資料並不構成本年報的一部分。SEC還在www.example.com上開設了一個網站，其中包含有關向SEC電子提交文件的發行人的報告、委託書和其他信息，包括Verona Pharma plc。
第1A項。風險因素
投資於我們的美國存託證券涉及高度風險。閣下應審慎考慮以下所述的風險以及本年報內的其他資料，包括我們的綜合財務報表及相關附註以及“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”。發生下述任何事件或發展可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及增長前景造成不利影響。在這種情況下，我們的美國存託證券的市價可能下跌，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的商業和工業有關的風險
我們的經營歷史有限，從未產生任何產品收入。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限，自成立以來已經產生了重大的經營虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為5440萬美元及6870萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.884億美元。我們的虧損主要來自於研究和開發我們唯一的候選產品昂芬靈所產生的開支，以及我們在建設業務基礎設施時產生的一般和行政成本。隨着我們擴大研發力度，推進其他製劑或其他適應症的安芬甲鹼臨牀開發，以及尋求獲得監管部門批准並將安芬甲鹼商業化，在可預見的將來，我們可能會繼續產生重大的經營虧損。我們預計，我們的開支將大幅增加，因為我們：
•啟動並進行安芬鹼治療非囊性纖維化支氣管擴張（“NCFBE”）、囊性纖維化（“CF”）、哮喘或其他適應症的臨牀試驗；
•啟動並進行其他製劑的臨牀試驗，包括與其他活性成分聯合使用，包括固定劑量複方製劑，用於治療COPD或其他適應症；
•啟動並進行任何製劑的臨牀藥理學研究；
•尋求發現和開發或獲得許可的其他呼吸產品；
•開展臨牀前研究，以支持安思特林和其他潛在的未來候選產品；
•開發安思特林活性藥物成分及其衍生的製劑產品的生產工藝，並生產臨牀和商業供應品；
•尋求安思特林的監管批准；
•發展商業基礎設施，以支持安思特林的潛在商業化，包括銷售、營銷、運營、報銷和分銷基礎設施，並擴大製造能力，以使安思特林商業化（如果獲得批准）；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•保護、維護或獲得操作我們的許可技術和產品的自由；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發和潛在未來商業化努力的人員；
•擴大我們在美國、英國（“英國”）及其他地方的業務。
如果我們遇到任何延誤或遇到上述任何問題，包括但不限於臨牀前研究或臨牀試驗失敗、結果複雜、安全問題或監管挑戰，我們的費用也可能大幅增加。
我們已將我們的全部財政資源和精力投入到美國用於慢性阻塞性肺疾病維持治療的霧化安思特林的研發、臨牀前研究和臨牀試驗，以及商業化。我們正在繼續開發安思特林的其他製劑和其他適應症，並在其他地區商業化。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生可觀收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成昂芬鹼在其他製劑和其他適應症中的臨牀試驗，發現和開發其他候選產品，獲得昂芬鹼和任何未來候選產品的監管批准，
成功完成臨牀試驗，建立生產、商業和營銷能力，並最終分銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何產品。我們只是處於其中一些活動的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用增加的時間或金額，或何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、歐洲藥品管理局（“EMA”）或其他監管機構要求我們進行除我們目前預期之外的研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發昂芬鹼或任何其他候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，收入可能會進一步延遲。
即使我們確實產生了產品版税或產品銷售額，我們可能永遠無法實現或維持季度或年度盈利。我們未能維持盈利能力將壓低美國存託證券的市價，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、多樣化產品供應或繼續經營的能力。我們存託憑證的市價下跌也可能導致我們的存託憑證持有人失去全部或部分投資。
我們將需要額外的資金來完成任何未來候選產品的開發和商業化，或開發和商業化其他製劑或昂芬鹼的目標適應症，如果獲得批准。如果我們無法在需要時籌集資金，或者如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構的倒閉阻止或延遲我們獲取未保險資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計，我們的費用將隨着我們正在進行和計劃的活動而增加，特別是當我們進行臨牀試驗和準備安芬特蘭的商業化，以及開發和準備安芬特蘭的其他製劑或其他適應症的商業化。此外，如果我們獲得安思特林或任何其他候選產品的監管批准，我們預計將產生與產品定位研究、產品製造、醫療事務、市場營銷、銷售和分銷等活動相關的重大商業化開支。此外，我們預計在美國作為上市公司運營以及在納斯達克全球市場（Nasdaq）上市將產生持續成本。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
如果我們獲得監管機構對安替芬太林在美國用於治療COPD的批准，我們估計我們現有的現金資源和預計將在2023年定期貸款項下獲得的額外資金將使我們能夠為至少到2026年底的計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括安替芬太林的商業推出。2023年定期貸款下的未來預付款取決於某些監管和商業里程碑以及其他特定條件的實現。我們基於可能被證明是不正確的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，由於許多未知因素，我們的運營計劃可能會發生變化。除其他因素外，這些因素可能需要我們比目前計劃的更早尋求額外資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們將大部分現金和現金等價物存放在美國主要金融機構和跨國金融機構的賬户中，我們在這些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。任何無法獲得或延遲獲得這些資金的情況都可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•監管部門提交和審查安替芬太尼的成本、時間和結果，包括監管機構可能要求的任何上市後研究，如果獲得監管部門的批准；
•如果獲得監管部門批准，支持安思特林用於治療COPD的商業定位所需的任何其他研究的成本、進展和結果；
•用於治療NCFBE、CF、哮喘或其他適應症的任何臨牀試驗的成本、進展和結果，或用於其他安思特林製劑（包括固定劑量複方製劑）；
•臨牀和商業供應品安思特林活性成分和衍生製劑產品的生產成本，如果獲得批准，則商業供應品的成本；
•臨牀前開發、實驗室檢測和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本，以及用於COPD和潛在NCFBE、CF、哮喘和其他呼吸系統疾病維持治療的恩芬凡鹼DPI和pMDI製劑的開發；
•未來潛在商業化活動的成本、時間和結果，包括安思特林的製造、營銷、銷售和分銷；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以****何與知識產權相關的索賠進行辯護的成本和時間，包括第三方關於我們侵犯其知識產權的任何索賠；
•從安思特林的商業銷售中獲得的收入（如有的話）的時間和數額；
•安思特林的銷售價格和是否有足夠的第三方保險和補償；
•競爭的技術和市場發展的影響；以及
•我們收購或投資於業務、產品和技術的程度，包括為ensifentrine訂立許可或合作安排，儘管我們目前沒有完成任何此類交易的承諾或協議。
任何額外的籌款活動可能會分散我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化安思農的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款提供（如果有的話）。此外，任何融資條款都可能對我們的業務、股東的持股或權利，或我們普通股或美國存託證券的價值造成不利影響。
如果我們無法及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、延遲或終止與安芬靈或任何商業化努力相關的研發計劃，無法擴大我們的業務，或無法按需要利用我們的業務機會，這可能會損害我們的業務並可能導致我們停止運營。
我們完全依賴於昂芬靈的成功，這是我們唯一正在開發的候選產品。我們不能保證安思特林將獲得任何適應症的監管批准，這是商業化之前所必需的。如果我們以及我們已經或可能與之簽訂開發和商業化協議的任何合作者，無法將安思特林商業化，或在商業化過程中遇到重大延誤，我們的創收能力和財務狀況將受到不利影響。
我們目前沒有從任何產品的銷售中產生任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。我們已經投入了大量的精力和財政資源來開發安思特林，目前我們沒有任何其他候選產品正在開發中。我們產生版税和產品收入的能力，將在很大程度上取決於安思特林的成功商業化，如果獲得批准，這可能永遠不會發生。Ensifentrine將需要監管部門的批准，採購生產供應，商業化，大量的額外投資和重大的營銷努力，我們才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不得在美國、歐洲或其他國家銷售或推廣安思特林或任何候選產品，我們可能永遠不會獲得安思特林或任何未來候選產品的監管批准。2023年8月，FDA接受了我們的NDA，尋求批准安思特林用於COPD的維持治療，並指定處方藥使用者費用法案（“PDUFA”）的目標行動日期為2024年6月26日，但我們不能保證它將獲得批准，或它將獲得批准，並具有必要的或理想的標籤聲明，以成功商業化安思特林。此外，我們尚未向EMA提交上市許可申請（“MAA”）或向其他監管機構提交類似申請。安思特林的成功將取決於許多因素，包括：
•我們可能無法證明安思特林作為我們目標適應症的治療方法是安全和有效的，以滿足適用的監管機構的要求；
•適用的監管機構可能要求進行額外的臨牀前或臨牀試驗，這將增加我們的成本並延長我們的開發時間；
•安思特林的臨牀試驗結果可能不符合適用監管機構上市批准所要求的統計學或臨牀顯著性水平；
•適用的監管機構可能不同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、實施或實施；
•我們保留進行臨牀試驗的合同研究組織（“CRO”）可能採取超出我們控制範圍的行動，對我們的臨牀試驗產生重大不利影響；
•適用的監管機構可能發現臨牀前研究和臨牀試驗的數據不足以證明安思特林的臨牀和其他益處超過其安全性風險，或者可能不同意我們對數據的解釋；
•我們證明適用監管機構可接受的非臨牀安全性特徵的能力；
•意外的操作或臨牀問題可能妨礙臨牀研究結果的完成或解釋；
•意外的生產問題、產品性能問題或穩定性問題可能會延遲或以其他方式對我們臨牀開發項目的進展造成不利影響；
•如果FDA或其他監管機構確定需要對我們候選產品的生產設施或臨牀中心進行檢查，而這些監管機構無法進行此類檢查，無論是由於地緣政治衝突（包括戰爭和恐怖主義，如歐洲和中東的持續衝突）或旅行限制，例如在COVID—19大流行期間實施的措施；
•由於藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）合規性問題、不當行為或其他原因，適用的監管機構可能不接受在我們的臨牀試驗中心生成的數據；
•如果我們的NDA由諮詢委員會審查，FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議，或者諮詢委員會可能建議不批准我們的申請，或者建議FDA要求作為批准條件，進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，對批准的標籤或分銷的限制以及使用限制；
•適用的監管機構可能要求制定風險評估和緩解策略（“REMS”）或類似的風險管理措施，作為批准的條件；
•適用的監管機構可能會發現我們的第三方製造商的製造工藝或設施中的缺陷；
•適用的監管機構可能會改變其審批政策或採用新的法規；
•如果我們向其他人授權安思特林，這些方在完成安思特林臨牀試驗、獲得監管部門批准和商業化方面所做的努力；
•通過我們的臨牀試驗，我們可能會發現限制安思特林商業可行性或使安思特林商業化不可行的因素；
•如果我們保留安思特林合作協議下的權利，我們在完成安思特林臨牀前研究和臨牀試驗、獲得上市批准、建立安思特林商業化生產能力和商業化方面所做的努力；以及
•如果獲得批准，患者、醫學界和第三方支付方接受安思特林，有效地與其他療法競爭，在獲得批准後持續可接受的安全性特徵，並獲得資格，維護，執行和捍衞我們的知識產權和索賠。
任何這些因素的不利結果都可能導致我們經歷重大延誤或無法成功商業化安芬甲鹼。
我們不能確定安芬特蘭或任何未來的候選產品將在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，安思特林或任何未來的候選產品可能不會獲得監管部門的批准，即使它們在臨牀試驗中獲得成功。如果我們沒有獲得安思特林或任何未來候選產品的監管批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門的批准，生產和銷售安思特林或任何未來的候選產品，我們的收入將部分取決於我們獲得監管部門批准和擁有商業權利的地區的市場規模。如果我們針對的患者亞羣市場不像我們估計的那麼重要，如果獲得批准，我們可能不會從銷售此類產品中產生顯著收入。
我們已經提交了一份保密協議，以獲得監管部門批准，以在美國商業化安思特林。我們可能會在未來尋求監管機構批准，在歐盟（“EU”）和其他國家商業化安思特林。雖然監管批准的範圍在許多國家相似，但要在多個國家獲得單獨的監管批准，我們需要遵守這些國家關於安全性和有效性以及監管（其中包括）安思特林的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷的眾多和不同的監管要求，我們無法預測這些司法管轄區的成功。
我們有限的經營歷史可能使投資者難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的生存能力。
自2005年成立以來，我們投入了大量資源，用於開發ensifentrine，建立我們的知識產權組合，開發我們的供應鏈，規劃我們的業務，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們已經完成了多項不同劑型的安思凡林和不同適應症的I期和II期臨牀試驗，以及兩項用於COPD維持治療的噴霧安思凡林註冊III期臨牀試驗。我們尚未成功獲得監管部門批准、生產商業規模產品或安排第三方代表我們生產或進行成功產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，自成立以來，我們並不盈利，每年都出現虧損，我們預計我們的財務狀況和經營業績將繼續因各種因素而大幅波動，其中許多因素超出我們的控制範圍。因此，投資者對我們未來成功或可行性的任何預測可能不會像我們有更長的運營歷史那樣準確。
我們信貸安排的條款限制了我們的經營和財務靈活性，我們現有的和任何未來的債務可能會對我們的業務運營能力產生不利影響。
2023年12月，Verona Pharma，Inc.與牛津金融有限責任公司(“牛津”)簽訂了一項定期貸款安排(“貸款協議”)，作為抵押品代理以及由牛津和Hercules Capital，Inc.(統稱為“貸款人”)管理的某些基金，根據該協議，我們可以分五批提供總額高達4.0億美元的定期貸款安排，我們稱之為2023年定期貸款。於貸款協議結束時，吾等收到首批5,000,000美元(“A期貸款”)。2023年定期貸款項下的每筆墊款按浮動年利率(“基本利率”)累算利息，該利率等於(A)(I)1個月芝加哥商品交易所(CME)期限SOFR(定義見貸款協議)參考利率的較大者，在緊接產生利息的月份的前一個月的最後一個營業日；及(Ii)5.34%，加(B)5.85%；然而，條件是：(I)在任何情況下，定期A貸款的基本利率(X)不得低於11.19%，(Y)其他各項墊款的基本利率不得低於緊接該項墊款融資日期前一個營業日的基本利率，(Ii)A期貸款自結清至2023年12月31日期間的基本利率應為11.19%，(Iii)每筆墊款的基本利率不得在每次此類墊款融資日期適用的基本利率的基礎上增加2.00%。
我們的未償債務，包括我們在2023年定期貸款下的借款以外產生的任何額外債務，加上我們的其他財務義務和合同承諾，可能會產生重大的不利後果，包括：
•要求我們將一部分現金資源用於支付利息和本金，減少可用於營運資本、資本支出、候選產品開發和其他一般企業用途的資金；
•使我們更容易受到總體經濟、工業和市場狀況不利變化的影響；
•使我們受制於限制性公約，這些公約可能會降低我們採取某些企業行動或獲得進一步債務或股權融資的能力；
•限制我們在規劃或應對業務和我們競爭的行業的變化時的靈活性；以及
•與債務更少或償債選擇更好的競爭對手相比，我們處於競爭劣勢。
我們打算用我們當時現有的現金和現金等價物來償還我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付貸款協議或任何其他債務工具下到期的金額。未能根據貸款協議履行我們目前和未來的債務義務，包括採取或避免具體行動的契約，可能會導致違約事件，因此，貸款人可能會加速所有到期金額。如果貸款協議項下的到期金額因違約事件而加速，我們可能沒有足夠的資金或可能
無法安排額外的融資來償還我們的債務，同時仍在執行我們目前的業務戰略。此外，我們的貸款人可以尋求在任何擔保此類債務的抵押品上強制執行其擔保權益。
此外，如果我們被清算，貸款人獲得償還的權利將優先於我們的美國存托股份(“美國存托股份”)持有人或我們的股東從清算中獲得任何收益的權利。貸款人對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們的美國存託憑證價格下跌。此外，貸款協議下的契約、我們的資產作為抵押品，以及對我們的知識產權的負質押，可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。
籌集額外資本可能會對我們的持有者造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究撥款的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過證券發行籌集資金，我們美國存托股份持有人和股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對這些持有人作為我們美國存託憑證持有人的權利產生不利影響。債務融資，如果可行，可能導致固定支付義務，我們可能被要求同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務、獲取、出售或許可知識產權、進行資本支出、宣佈股息或其他經營限制的能力的限制。如果我們通過合作或許可協議籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。此外，我們也可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，否則是可取的。如果我們通過研究撥款籌集資金，我們可能會受到某些要求的限制，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。通過上述任何一種或其他方式籌集額外資本可能會對我們的業務以及美國存托股份持有人和股東的持股或權利產生不利影響，並可能導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。
我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。
作為一家總部位於英國、在納斯達克上市的公司，我們的業務面臨着與開展國際業務相關的風險。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於英國和美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是非美國經濟體和市場的政治不穩定；
•非美國國家的藥品批准監管要求不同；
•不同的法域在保障、維持或獲得在這些法域運作的自由方面可能會帶來不同的問題；
•可能減少對知識產權的保護；
•在遵守非美國法律法規方面遇到困難；
•美國以外的法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；
•歐元的非美國貨幣匯率變化和貨幣管制；
•特定國家或者地區政治、經濟環境的變化；
•美國或非美國政府的貿易保護措施、進出口許可要求或其他限制行動；
•在某些非美國市場實行不同的報銷制度和價格管制；
•税法變更帶來的負面後果；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•與人員配置和管理國際業務有關的困難，包括不同的勞資關係；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義，如歐洲和中東持續的衝突，或地震、颱風、洪水和火災等自然災害，或突發公共衞生事件，如新冠肺炎疫情。
匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。
雖然我們的總部設在英國，但我們的財務報表是以美元計價的，我們的許多業務活動都是與美國和英國以外的合作伙伴進行的，這些交易可能以另一種貨幣計價。因此，我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能不僅受到英鎊與美元匯率波動的影響，也可能受到其他國家貨幣匯率波動的影響，這可能會對我們的運營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。
與開發、臨牀測試和監管審批相關的風險
臨牀藥物開發和監管審批涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和監管審批時，可能會產生額外的成本或遇到延遲。
臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果安替芬太林的臨牀試驗被延長或推遲，或者後期臨牀試驗未能顯示出監管機構所要求的安全性和有效性，我們或我們的合作者可能無法獲得所需的監管批准，也無法及時將安替芬太林商業化，甚至根本無法實現商業化。
為了獲得上市和銷售安替芬太林所需的監管批准，我們或安替芬託林的任何合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明安替芬太林在人體內是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出期望的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。監管機構對結果的解釋可能與我們不同，當產品處於臨牀開發階段時，預期可能會隨着時間的推移而改變。
生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。FDA可能會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些研究或臨牀試驗可能不會成功，也可能不會被監管機構視為成功。至於我們唯一的候選產品--安替芬太林，我們已經完成了針對不同劑型和不同適應症的安替芬太林的多個1期和2期臨牀試驗，以及用於維持治療慢性阻塞性肺病的兩個註冊的3期臨牀試驗。根據這些研究的結果，我們提交了一份NDA，尋求批准安替芬太林用於COPD的維持治療，2023年8月，FDA接受了我們的NDA審查，並將PDUFA的目標行動日期指定為2024年6月26日。FDA的備案通信和2023年11月的中期通信分別就兩個審查問題發出了初步通知，這些問題涉及申請中包括的某些二級數據(如谷底)和探索性數據(如病情惡化)可以在多大程度上分別用於支持有利的益處-風險概況或療效發現。FDA在這兩份信函中指出，這些評論是初步的，並不反映對審查的信息的最終決定。
如果我們希望在其他地區將霧化安替芬寧用於COPD維持治療的商業化，這些地區的監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，如果我們希望將其他製劑或其他適應症的安替芬寧商業化，我們將被要求進行進一步的臨牀研究。
我們可能會遇到臨牀試驗的延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。我們的臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止，或者這些試驗的數據的有效性可能會受到影響，原因有很多，包括：
•無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；
•延遲或未能就臨牀試驗設計或實施獲得監管協議，包括給藥劑量和頻率；
•延遲或未能獲得開始試驗的監管授權；
•延遲或未能與潛在CRO和臨牀試驗中心就可接受的條款達成一致，這些條款可能需要廣泛協商，並且在不同CRO和試驗中心之間可能有很大差異；
•CRO無法履行其與受試者入組、數據收集、數據監測、實驗室樣本管理、編程和分析或其他活動有關的合同義務；
•延遲或未能獲得機構審查委員會（“IRB”）或倫理委員會的批准或各研究中心的積極意見；
•延遲或未能招募合適的患者參加試驗；
•未能讓患者完成試驗或返回進行治療後隨訪；
•臨牀研究中心偏離試驗方案或退出試驗或嚴重不當行為或欺詐行為；
•推遲增加新的臨牀試驗中心；
•無法實現或維持安思特林的雙盲；
•安思特林和相應藥品生產過程中的意外技術問題；
•製劑性能和/或穩定性的變異性；
•可能降低安芬entrine商業可行性的發現；
•無法生產足夠數量的安芬甲鹼用於臨牀試驗；
•安思特林的質量或穩定性低於可接受的安全性或有效性標準；
•第三方訴訟聲稱安思特林在臨牀試驗中侵權，並獲得幹擾我們進展的禁令；
•由於地緣政治行動，包括戰爭和恐怖主義，如歐洲和中東地區持續的衝突，或自然災害，包括地震、颱風、洪水和火災；
•美國或其他政府實施的貿易制裁影響了我們向某些國家（如俄羅斯）轉移資金以支付這些國家的臨牀試驗中心的能力；
•安全性或耐受性問題導致我們或我們的合作者（如適用）暫停或終止試驗，如果我們或我們的合作者發現受試者暴露於不可接受的健康風險；
•監管要求、政策和指導方針的變化；
•患者和志願者在臨牀試驗中的保留率低於預期；
•我們的第三方研究承包商未能遵守監管要求或及時履行其對我們的合同義務，或根本沒有履行；以及
•在某些國家難以識別我們試圖在特定試驗中評估的亞羣，這可能會推遲入組。
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、該試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會、FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處、我們的臨牀試驗未能證明足夠的療效和安全性、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。
此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或其他監管機構報告其中的一些關係。FDA或其他監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響研究的解釋。因此，FDA或其他監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能會導致FDA或其他監管機構（視情況而定）對我們的上市申請的批准或拒絕，並可能最終導致安芬鹼的上市批准被拒絕。
如果我們在臨牀試驗的任何適應症，或任何其他候選產品，或任何臨牀試驗的完成延遲，或臨牀試驗的任何臨牀試驗終止，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力（如有）將被延遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都會增加我們的成本，減慢開發和審批過程，並危及我們開始銷售產品和產生收入的能力（如有）。臨牀試驗的重大延誤還可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何時間，並可能削弱我們將候選產品商業化的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致安芬鹼或任何其他候選產品的監管批准被拒絕。
臨牀試驗必須按照FDA的法律法規、歐盟法規和法規以及其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並接受這些政府機構和臨牀試驗所在醫療機構的IRB（或其他倫理委員會）的監督。此外，臨牀試驗必須使用根據現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）和類似的外國要求和其他法規生產的安思特林供應品進行。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗中心來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，雖然我們有管理他們承諾活動的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。我們依靠我們的合作者、醫療機構和CRO來按照GCP要求進行我們的臨牀試驗。如果我們的合作者或CRO未能招募臨牀試驗的參與者，未能按照GCP標準進行研究，或在試驗執行過程中被推遲了很長時間，包括實現全部入組，我們可能會受到成本增加、項目延遲或兩者兼而有之的影響。此外，在歐盟和美國以外的國家進行的臨牀試驗可能會使我們面臨進一步的延誤和費用，原因是運輸成本增加、額外的監管要求以及聘用非歐盟和非美國CRO，以及使我們面臨與FDA或EMA未知的臨牀研究者相關的風險，以及不同的診斷標準。檢查和醫療護理。
此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈更多的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗有關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗法規（“CTR”）於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請（“CTA”），但CTR引入了集中程序，僅要求提交多中心試驗的單一申請。CTR允許申辦者向每個成員國的主管當局和倫理委員會提交一份提交文件，從而每個成員國做出一份決定。同時，協調委員會的評估程序也得到了統一，包括所有相關成員國的聯合評估，以及每個成員國對與其本國領土有關的具體要求，包括道德規則的單獨評估。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給申辦者。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發可以繼續進行。該報告預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將受CTR管理的程度各不相同。對於（i）根據歐盟臨牀試驗指令在2022年1月31日之前提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日期間提交申請的臨牀試驗，申辦者選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受上述指令管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）將受CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。
目前還不清楚英國在多大程度上。將尋求與歐盟保持一致。英國與臨牀試驗有關的監管框架源自現行歐盟立法（如在英國實施）。（通過二級立法）。
2022年1月17日，英國藥品和保健產品管理局（“MHRA”）發起了為期八週的重組英國諮詢。旨在簡化臨牀試驗審批、促進創新、提高臨牀試驗透明度、提高風險比例、促進患者和公眾參與臨牀試驗。由此產生的立法變化將受到密切關注，並將決定英國在多大程度上。臨牀試驗框架與（歐盟）CTR一致或偏離。根據愛爾蘭/北愛爾蘭方案的條款，（EU）CTR中有關試驗用藥品和輔助藥品生產和進口的規定適用於北愛爾蘭。英國的決定。政府不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本。與其他國家相比。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
恩西芬鹼可能具有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能延遲或阻止上市批准。如果此類副作用是在安芬甲鹼的開發過程中或在批准後發現的，我們可能需要放棄安芬甲鹼的開發，任何批准的標籤的商業概況可能會受到限制，或者我們可能會在上市批准後受到其他重大負面影響（如果有的話）。
安思特林可能引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更強，或FDA或其他類似的外國機構延遲或拒絕監管批准。在臨牀試驗進行期間，患者向研究醫生報告其健康狀況的變化，包括疾病、損傷和不適。通常，無法確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得監管機構批准後使用變得更廣泛時，患者可能會報告在先前試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在先前試驗中未發生或未發現的情況。很多時候，副作用只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後才能檢測到，或者在某些情況下，在獲得批准後以商業規模提供給患者。我們已經完成了20多項安芬鹼的I、II和III期臨牀試驗。在這些試驗中，一些患者出現了輕度至中度的不良反應，包括尿路感染、背痛和高血壓。
我們未來的臨牀試驗結果可能會顯示不良副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有靶向適應症的安替芬。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，如果安替芬太寧獲得上市批准，而我們或其他人後來發現安替芬太林引起的不良或不可接受的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可能會撤回對這類產品的批准，並要求我們將安替芬淨從市場上撤下；
•監管當局可能要求向醫生和藥房添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警報；
•監管機構可能需要一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者，或者我們實施REMS計劃或類似的風險管理措施，以確保安替芬太林的好處大於其風險；
•我們可能被要求改變給藥方式，進行額外的臨牀試驗或改變安替芬太林的標籤；
•我們在如何推廣安替芬太林方面可能會受到限制；
•安替芬太林的銷售量可能會大幅下降；
•我們可能受到訴訟或產品責任索賠的影響；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們或任何合作者實現或維持市場對安思特林的接受度，或可能大幅增加商業化成本和開支，這反過來又可能推遲或阻止我們從安思特林的銷售中獲得重大收入。
我們可能無法成功地開發不同劑型的安芬鹼，包括固定劑量複方製劑，和/或用於多種適應症，包括NCFBE，CF，哮喘或其他呼吸系統疾病。
我們戰略的一部分是繼續開發安森芬鹼用於COPD以外的適應症，如NCFBE、CF和哮喘以及其他製劑，包括固定劑量複方製劑、MDI和DPI。雖然我們迄今為止的研究和開發工作表明，森芬鹼有治療NCFBE，CF和哮喘的潛力，但我們可能無法在這些適應症或任何其他疾病中開發森芬鹼，或者開發可能不會成功。此外，安思特林在其他疾病中的潛在用途可能不適合臨牀開發，包括由於難以招募患者參加我們計劃啟動的任何臨牀研究，或潛在的有害副作用或其他可能表明上市批准和市場接受的特性不太可能。如果我們不能繼續成功開發並開始商業化用於多種適應症或配方的安芬甲鹼，我們將在未來時期難以獲得產品收入，這可能會嚴重損害我們的財務狀況。
我們依賴於臨牀試驗中患者的入組情況。如果我們無法招募患者參加我們的臨牀試驗，或者招募速度比預期慢，我們的研發工作可能會受到不利影響。
成功和及時地完成安思特林的臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的候選患者。由於患者入組時間比預期更長或患者退出和其他外部因素，試驗可能會延遲。患者入組取決於許多因素，包括患者人羣的規模和性質、所研究疾病的嚴重程度、試驗合格性標準、患者與臨牀研究中心的距離、臨牀方案的設計、獲得和維持患者同意的能力、入組患者退出試驗的風險、競爭性臨牀試驗的可用性、臨牀試驗正在研究的適應症的新藥的供應情況，以及臨牀醫生和病人對正在研究的藥物相對於其他可用療法的潛在優勢的看法。這些因素可能使我們難以招募足夠多的患者以及時且具有成本效益的方式完成我們的臨牀試驗。超過預期的患者數量也可能停止參加臨牀試驗。任何臨牀試驗的延遲完成將增加我們的成本，減慢我們的開發和批准，並延遲或潛在地危及我們開始銷售產品和產生收入的能力。此外，一些導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致安芬鹼的監管批准被拒絕。
我們可能會面臨昂貴和損害性的責任索賠，無論是在臨牀測試或商業階段，我們的產品責任保險可能無法涵蓋此類索賠的所有損害。
我們面對潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、生產、營銷和使用所固有的。目前，我們沒有已批准商業銷售的產品；然而，我們和任何合作者目前和未來在臨牀試驗中使用安芬靈，以及安芬靈的銷售，如果獲得批准，在未來可能會使我們面臨責任索賠。這些聲明可能是由使用該產品的患者，醫療保健提供者，製藥公司，我們的合作者或其他銷售安思農的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其價值如何，都可能很難和昂貴的辯護，並可能對安思凡丁的市場或安思凡丁的商業化前景產生不利影響。此外，無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：
•對安思特林的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•有關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•監管調查、產品召回或撤回，或標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；以及
•不能商業化或推廣安思特林。
雖然臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准後，藥物也可能表現出不可預見的副作用。如果安思特林在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何識別已知潛在不良反應的警告和不應使用安思特林的患者。
雖然我們為安芬靈提供了產品責任保險，但我們的責任可能超過我們的保險範圍。我們打算擴大我們的保險範圍，以包括銷售商業產品，如果我們獲得安芬胺的上市批准。然而，我們可能無法以合理成本維持保險或獲得足以履行可能產生的任何責任的保險。如果我們就未投保責任或超出投保責任而成功提出產品責任申索或一系列申索，我們的資產可能不足以支付該等申索，我們的業務運營可能受到損害。
FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管批准過程是漫長的、耗時的，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得安思特林的監管批准，我們的業務將受到重大損害。
獲得FDA、歐盟委員會和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後的許多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的大量自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得安芬鹼的監管批准，安芬鹼或我們未來可能開發的任何候選產品可能永遠不會獲得監管批准。
在獲得美國或國外候選產品商業化的批准之前，我們或我們的合作者必須以來自嚴格控制的臨牀試驗的大量證據證明該候選產品在預期用途上是安全有效的，並使FDA或外國監管機構滿意。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA或外國監管機構也可能要求我們在批准前或批准後進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們的臨牀開發計劃。
Ensifentrine可能因多種原因無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
•我們可能無法向FDA、EMA或類似的外國監管機構證明安思特林在其擬定適應症中安全有效，並具有所需的統計學顯著性水平；
•我們可能無法證明安思特林的益處大於其安全風險；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋，或可能發現數據不可接受；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能發現III期臨牀試驗中評價的劑量或雙盲的方式不可接受；
•由於各種原因，從安思特林臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持在美國提交或批准NDA、在歐盟提交MAA或在其他國家獲得監管批准的其他類似提交；
•FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；
•FDA或類似監管機構可能會發現臨牀研究中心或CRO參與我們臨牀研究的GCP不符合或不可接受的做法問題，導致臨牀數據不足以支持批准；
•FDA或類似國外監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准；
•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；以及
•FDA、EMA或類似的國外監管機構可能不同意我們提出的產品規格和性能特徵。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准上市安思特林。FDA、EMA和其他監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得安思特林的監管批准。即使我們相信從安芬汀臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA，歐盟委員會或任何其他監管機構的批准。例如，在2023年8月，FDA接受了我們的NDA，尋求批准安思特林用於COPD維持治療，並指定PDUFA的目標行動日期為2024年6月26日。NDA備案通信和2023年11月的週期中期審查均初步通知了兩個審查問題，即申請中包含的某些次要數據（如谷值）和探索性數據（如急性加重）可分別用於支持有利的獲益—風險特徵或療效結果的程度。FDA在這兩份函件中指出，這些評論是初步性質的，並不反映對所審查信息的最終決定。
此外，即使我們獲得任何司法管轄區的批准，監管機構也可能批准安西芬特蘭用於比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不批准我們打算對安西芬特蘭收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的執行情況批准批准，或者可以批准安芬特蘭的標籤，該標籤不包括安芬特蘭的成功商業化所必需的或期望的標籤聲明。上述任何情況都可能嚴重損害安思特林的商業前景。
此外，FDA和外國監管機構可能會改變其批准政策，並可能會頒佈新的法規。例如，歐盟藥品立法目前正在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下進行全面審查。歐盟委員會關於修訂與藥品相關的幾項立法文書的提案（可能縮短監管數據保護的持續時間，修訂快速途徑的資格等）發表於2023年4月26日。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會商定和通過，因此，這些提案可能會在通過前進行實質性修訂，預計在2026年初之前不會進行。然而，該修訂可能對生物製藥行業及我們的長期業務產生重大影響。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA和類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，法規，法規和政策的變化，FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行日常職能能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，例如EMA搬遷至阿姆斯特丹後的工作人員變動，也可能會減緩新藥或對已批准或批准的藥物的修改，由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。
此外，為應對COVID—19疫情，FDA推遲了對國內外生產設施的大部分檢查。儘管FDA此後恢復了標準檢查業務，但病毒的任何死灰復燃或新變種的出現都可能導致進一步的檢查或行政延誤。如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查，審查或其他監管活動，
嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能對我們的業務產生重大不利影響。
即使安思特林獲得監管部門的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用。此外，如果獲得批准，安思特林可能會受到標籤和其他限制和市場退出，如果我們未能遵守監管要求或遇到意外問題，安思特林可能會受到處罰。
如果FDA或類似的外國監管機構批准安思特林，安思特林的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括支付年度用户費、提交安全性和其他上市後信息和報告、機構註冊和藥物上市，以及繼續遵守cGMP和類似的國外要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求，所有這些都可能導致鉅額費用並限制我們商業化安思特林的能力。此外，我們可能獲得的安思特林的任何批准可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能會要求REMS以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或其他元素以確保安全使用，如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。
我們和我們的合同製造商還將接受FDA和其他監管機構的定期檢查，以監測這些要求的遵守情況以及我們可能獲得的任何產品批准的條款。如果我們或監管機構發現產品之前未知的問題，例如嚴重度或頻率超出預期的不良事件，或產品生產設施的問題，監管機構可能會對該產品、生產設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場撤回產品或暫停生產。此外，未能遵守FDA和其他類似的外國監管要求可能會使我們的公司受到行政或司法制裁，包括：
•延遲或拒絕產品審批；
•對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括正在進行或計劃中的試驗的全部或部分臨牀擱置；
•對產品、製造商或製造工藝的限制；
•警告信或無標題信件；
•民事和刑事處罰；
•禁制令；
•暫停或撤回監管審批；
•扣押、扣留或禁止進口產品；
•自願或強制性的產品召回和宣傳要求；
•全部或部分停產；
•對運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求。
上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將安思特林商業化併產生收入的能力，並可能需要我們花費大量的時間和資源來應對，並可能產生負面的宣傳。
此外，FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或新政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能會採取執法行動，而我們可能無法達致或維持盈利能力。
FDA和其他外國監管機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，如果發現我們違反了這些法律，可能會導致重大責任。
如果安思特林被批准用於任何適應症，並且我們被發現不適當地促進安思特林的標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥（如我們的候選產品）做出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所反映的。如果我們獲得候選產品的上市批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向患者開處方。如果我們被發現推廣了此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止多家公司從事標籤外推廣。林業發展局還要求各公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令，改變或削減特定的促銷行為。如果我們不能成功管理安思特林的推廣（如獲得批准），我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。
在歐洲，標籤外使用本身並不受歐盟藥品立法的監管，嚴格監管藥品與醫療實踐中使用藥品之間存在差異。標籤外使用被推遲到國家法規，可能會因歐盟成員國而異。
即使我們在美國或歐盟等主要藥物市場獲得了安思特林用於任何適應症的上市批准，我們可能永遠不會在其他主要市場獲得批准或商業化安思特林，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
為了在某個國家或地區銷售任何產品，我們必須建立並遵守該國家或地區關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。各國的批准程序各不相同，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在所有主要市場尋求監管部門的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並且可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能差異很大，可能會推遲或阻止在這些國家引入安思特林。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，並會出現意外的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准可能會延遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們目前沒有任何候選產品在任何司法管轄區批准銷售，無論是在歐盟、美國或任何其他國際市場，我們也沒有獲得國際市場監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並維持所需的批准，我們的目標市場將減少，我們充分發揮安思特林市場潛力的能力將受到影響。
我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴可能會參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨員工和獨立承包商（包括主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴）可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽行為或未經授權的活動，這些行為違反了：（i）FDA、歐盟和其他類似監管機構和歐盟的法律法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；（ii）製造標準；（iii）聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和海外的其他醫療保健法律和法規；或（iv）要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。具體而言，醫療保健行業的銷售、營銷及業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易及其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。受這些法律約束的活動還可能涉及不當使用或歪曲臨牀試驗過程中獲得的信息、在臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐數據或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。此外，我們面臨個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們產生重大影響，
我們的業務和經營結果，包括施加重大民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，沒收，可能被排除在參與醫療保險，醫療補助和其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外，誠信監督和報告義務，以解決不遵守指控，個人監禁，其他制裁，合同損害，聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減。
我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期、"頂線"或初步數據可能會隨着更多患者數據的可用而發生變化，並受審核和驗證程序的約束，這可能導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據或初步數據仍須接受審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的頂線數據或初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。
如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險
制定和未來的立法可能會增加我們獲得安替芬太林上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。
在美國、歐盟和其他外國司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：
•製造或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體應支付的不可扣除的年度費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；
•新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
•根據醫療補助藥品回扣計劃，製造商必須支付的法定最低迴扣分別提高到品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13.0%；
•一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品的回扣；
•將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；
•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及
•在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。
此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的預算控制法案，除其他外，導致醫療保險提供者的支付總額減少，由於隨後的立法修正案，這將一直有效到2032年，除了從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少對幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，包括醫院，成像中心和癌症治療中心，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，《2021年美國救援計劃法案》（American Rescue Plan Act of 2021）簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限。此前，回扣的上限為藥品平均製造商價格的100%。這些法律和未來頒佈的任何法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能對我們的客户和相應的我們的財務運營產生重大不利影響。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。2022年8月16日，《2022年通貨膨脹削減法案》（IRA）簽署成為法律。除其他事項外，IRA要求某些藥物的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D規定的回扣繼續懲罰超過通脹的價格上漲；並以新的折扣計劃取代Part D覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。IRA允許衞生和公眾服務部（HHS）祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。HHS已經並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。IRA對製藥行業的影響尚不能完全確定，但可能是重大的。
此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS在90天內提交一份報告，説明如何進一步利用醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低醫療保險和醫療補助受益人藥品成本的新模式。2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性和提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。
我們預計未來將採取額外的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制美國聯邦政府將為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對安思特林的需求減少或額外的定價壓力。
美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情況下旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對安思特林的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。
在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們有利可圖地將安替芬商業化的能力，如果獲得批准的話。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和銷售產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲安替芬太林的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將安替芬淨商業化的能力，如果批准的話。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。
2021年12月13日，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。
該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早確定有前景的技術，以及
繼續在其他領域開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。
我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的合作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的合作者無法保持監管合規性，安替芬寧可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷安替芬(如果獲得批准)。這些法律包括：
•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據美國聯邦和州醫療保險和醫療補助計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
•美國聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案，其中包括對故意向美國聯邦政府提交或導致向美國聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠的虛假記錄或報表，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或刑事訴訟。此外，政府可以斷言，違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括物品和服務的索賠，就《虛假索賠法》而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年美國聯邦醫療保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對故意和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任；類似於美國聯邦反回扣法令，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可犯下違法行為；
•FDCA，除其他外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼上錯誤的品牌；
•美國聯邦立法通常被稱為醫生支付陽光法案，作為ACA及其實施條例的一部分，該法案要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向政府報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非內科從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士、註冊護士麻醉師、麻醉學助理和註冊護士助產士)支付某些款項和其他價值轉移有關的信息，以及上述醫生及其直系親屬所擁有的所有權和投資權益；
•類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或
否則，限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；以及要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，這要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬和價值項目；以及
•在歐盟，製藥公司與醫療保健專業人員和醫療保健組織之間的互動，也受歐盟層面和歐盟成員國嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和醫生專業行為守則的約束。歐盟禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。與醫療保健專業人員和協會的關係受嚴格的反贈與法規和反賄賂法律的約束，其範圍在歐盟各地有所不同。此外，國家"陽光法案"可能要求製藥公司定期（例如每年）報告/公佈向保健專業人員和協會提供的價值轉移。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
確保我們的內部營運及與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來的法規、法規、機構指南或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外，公司誠信協議或其他協議，以解決不遵守這些法律、挪用、個人監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少以及我們業務的縮減或重組等指控。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括政府資助的醫療保健計劃和監禁，這可能會影響我們經營業務的能力。此外，防範任何此類行動可能是昂貴和耗時的，而且可能需要大量人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。
實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
全球數據保護環境正在迅速發展，我們正在或可能會受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗有關的信息。在可預見的將來，實施標準和執行慣例可能仍不確定，我們尚不能確定未來法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們業務產生的影響。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區的運營能力，或影響我們收集、存儲、轉讓、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中承擔更繁重的義務，導致責任或給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，今後可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或我們管理我們處理個人信息的合同，可能導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和損害我們的聲譽，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、和財務狀況。
隨着我們的運營和業務的增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律法規的約束或影響，並面臨監管機構的更多審查或關注。在美國，經2009年《健康信息技術經濟和臨牀健康法案》修訂的HIPAA及其實施的法規，或統稱為HIPAA，除其他事項外，對個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了若干標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，均須遵守根據HIPAA頒佈的隱私和安全法規。我們不認為我們目前是HIPAA下的受保實體或業務聯營公司，因此不直接受其要求或處罰的約束。然而，根據事實和情況，如果我們故意從一家受HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構接收個人可識別健康信息，而該等醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA對個人可識別健康信息披露的要求，我們可能面臨重大刑事處罰。
某些州也採用了類似的隱私和安全法律法規，其中一些法規可能比HIPAA更嚴格。該等法律及法規將受不同法院及其他政府機關的解釋，從而為我們及未來客户及策略合作伙伴帶來潛在複雜的合規問題。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》（“CCPA”），該法案於2020年1月1日生效。除其他外，CCPA為涵蓋的公司規定了數據隱私義務，併為加州消費者提供隱私權，包括訪問和刪除其信息的權利，選擇退出某些信息共享，以及接收有關其個人信息如何使用的詳細信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創造了一種私人訴訟權，並對某些數據泄露行為給予法定賠償，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。雖然法律對健康相關信息規定了有限的例外情況，但它可能會根據具體情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，《加州隱私權法案》（“CPRA”）於2023年1月1日正式生效，並對《CCPA》進行了重大修訂。它對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致隱私和信息安全執法的加強。可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變更。其他州也通過了類似的法律，並在州和聯邦層面繼續提出，反映了美國越來越嚴格的隱私立法的趨勢。頒佈這類法律的要求可能相互衝突，使遵守情況變得困難。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律要求而產生的任何責任可能會對我們的財務狀況造成不利影響。
我們還受歐盟和歐洲經濟區有關數據隱私和安全的各種法律法規的約束，包括《通用數據保護條例》（“GDPR”）。GDPR於2018年5月生效，對處理EEA內個人數據提出了嚴格要求。GDPR對EEA內處理個人健康相關和其他個人數據的能力規定了嚴格的義務，包括與使用、收集、分析和傳輸（包括跨境傳輸）此類個人數據有關的義務。必須遵守GDPR的公司面臨着更大的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求監管執行，以及可能因違規行為而被處以高達2000萬歐元或違規公司年全球收入的4%的罰款，以較大者為準。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽損害、停止/更改我們數據處理活動的命令、執行通知、評估通知（強制審計）和/或民事索賠（包括集體訴訟）。除其他要求外，GDPR規範了將受GDPR約束的個人數據轉移到尚未被發現為此類個人數據提供充分保護的第三國，包括美國，並且EEA和美國之間當前轉移機制的有效性和壽命仍然不確定。歐洲聯盟法院的判例法指出，單靠標準契約條款（歐洲聯盟委員會批准的標準契約形式，作為適當的個人數據轉移機制）未必在所有情況下都足夠，而轉移必須按個別情況進行評估。2023年7月10日，歐盟委員會通過了關於新的歐盟—美國數據隱私框架（“DPF”）的授權決定，使DPF作為GDPR轉移機制向根據DPF進行自我認證的美國實體有效，使DPF作為GDPR轉移機制向根據DPF進行自我認證的美國實體有效。我們預計國際個人數據傳輸方面現有的法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF的豁免權決定將受到挑戰，向美國和其他司法管轄區的國際轉讓將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能不得不作出某些操作上的改變，我們將不得不在規定的時間框架內對現有數據傳輸實施修訂的標準合同條款和其他相關文件。
相關的是，自二零二一年初以來，英國退出歐洲經濟區及歐盟，以及過渡期屆滿後，公司必須遵守GDPR及納入英國國家法律的GDPR，後者可單獨處以高達1750萬英鎊或全球營業額4%（以較高者為準）的罰款。2023年10月12日，英國《DPF》的擴展生效（經英國批准）。政府），作為英國的數據傳輸機制。根據DPF自我認證的美國實體。隨着我們繼續向其他外國國家和司法管轄區擴張，我們可能會受到可能影響我們開展業務方式的其他法律和法規的約束。
遵守適用的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守適用的數據保護法律和法規，可能導致政府採取執法行動（可能包括
民事或刑事處罰）、私人訴訟和/或不利宣傳，並可能對我們的經營業績和業務造成負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取有關信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露這些信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們不被發現負有責任，也可能會花費昂貴和耗時，可能導致不利的宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。
對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。
投資者、環保活動人士、媒體、政府和非政府組織對各種環境、社會和其他可持續發展問題的公眾關注度越來越高。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，為了實現我們的可持續發展目標並衡量這些目標的實現程度，我們可能會遇到成本增加的情況，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。
我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。
我們的分包業務，包括我們的研究、開發、測試和製造活動，均須遵守多項環境、健康和安全法律法規。這些法律和條例除其他外，管制危險材料和生物材料的控制使用、處理、釋放和處置，並維持登記冊，這些材料包括化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、誘變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒性作用的化合物。如果我們未能遵守該等法律和法規，我們可能會產生與民事或刑事罰款、處罰或其他制裁相關的重大成本。
與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動固有的環境責任風險，包括與釋放或暴露於有害或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得越來越嚴格。我們可能需要就未來的環境合規或補救活動承擔大量開支，在此情況下，我們的生產和開發工作可能會中斷或延遲。
我們受反腐敗法、出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律約束。如果我們未能遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用。
我們的業務受反腐敗法律約束，包括英國。《2010年賄賂法》或《賄賂法》、美國《反海外腐敗法》或《反腐敗法》以及適用於我們開展業務和將來可能開展業務的國家的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的管理人員、員工和中間人賄賂、被賄賂或支付其他禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得其他商業優勢。我們未來可能在可能違反《反賄賂法》或《反腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務，我們可能參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反賄賂法》、《反腐敗法》或當地反腐敗法律的責任。此外，我們無法預測我們任何國際業務可能遵守的未來監管要求的性質、範圍或影響，或現行法律可能被執行或解釋的方式。
我們還受管理任何國際業務的其他法律和法規的約束，包括英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，或統稱為貿易管制法。特別是，我們與俄羅斯的多個臨牀試驗中心就我們的III期增強臨牀計劃進行了合作，隨着俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突以及美國和其他政府的制裁，我們支付臨牀試驗中心費用或在俄羅斯進行臨牀試驗的能力可能受到影響的風險增加。
我們無法保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反腐敗法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易管制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反腐敗法》和其他反腐敗法或貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、沒收和其他制裁以及補救措施和法律費用。對英國違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易管制法的行為進行調查，美國或其他當局，即使最終確定我們沒有違反此類法律，也可能是昂貴和耗時的，需要大量的人力資源，並損害我們的聲譽。
我們將努力建立和不斷改進我們的內部控制制度，並糾正發現的任何弱點。然而，不能保證我們的政策和程序將一直得到遵守，或有效地發現和防止我們的一名或多名員工、顧問、代理人或合作者違反適用法律，因此，我們可能會受到罰款、處罰或起訴。
與商業化相關的風險
我們所處的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。
生物製藥和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品的營銷批准併成功營銷這些產品的能力。如果安替芬太林被批准用於任何用途，我們將面臨來自各種企業的激烈競爭，包括歐洲、美國和其他司法管轄區的大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構和其他私營和公共研究機構。這些組織可能比我們擁有更多的資源，進行類似的研究，尋求專利保護，併為可能與安替芬太林競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。
鑑於市場上已經上市的治療COPD、哮喘、CF和NCFBE的產品的數量，如果安替芬太林被批准用於這些適應症，我們預計將面臨激烈的競爭。包括勃林格-英格爾海姆、葛蘭素史克、阿斯利康、諾華、Vertex、Viatris、Theravance、Gilead和Genentech在內的公司目前在市場上擁有治療慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的藥物，我們預計未來將有新的公司進入這些市場。雖然目前NCFBE的治療方法還沒有在美國或歐盟獲得上市批准，但有一些處於後期臨牀開發階段的產品可能會在未來獲得批准。如果我們成功地開發並商業化任何適應症的安替芬太林，它將與現有的療法和未來可能出現的新療法展開競爭。生物製藥和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使異芬太林過時、競爭力降低或不經濟。我們的競爭對手可能會：
•擁有比我們更大的知名度、財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源，未來生物製藥和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上；
•開發更安全、更有效、更便宜、更方便或更容易管理、或副作用較少或較輕的產品並將其商業化；
•更快地獲得監管部門的批准；
•建立覆蓋我們產品和技術的卓越的專有地位；
•實施更有效的銷售、營銷和分銷方法；或
•形成更具優勢的戰略聯盟。
規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。此外，我們可能擁有的任何合作者都可能決定營銷和銷售與安替芬太林競爭的產品。如果我們的競爭對手開發和商業化比安替芬太林更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為他們的候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立或加強他們的市場地位。
安替芬太林的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司為安替芬淨制定適當的保險範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果未能獲得或維持足夠的安替芬太林保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們銷售安替芬太林的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性，對於大多數患者來説是能夠負擔得起安替芬太林等處方藥的關鍵。我們能否達到政府當局、私人健康保險公司和其他組織可接受的覆蓋範圍和報銷水平，將對我們成功地將安替芬太林商業化的能力產生影響。假設我們通過第三方付款人獲得了安替芬太林的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，對於在醫生監督下管理的藥品和生物製品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為這類產品往往價格較高。我們不能確保美國、歐盟或其他地方的保險和報銷將適用於安替芬太林或我們可能開發的任何產品，並且可能在未來減少或取消任何可能獲得的報銷。
第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的收費價格，許多第三方支付者可能拒絕為特定藥物提供保險和報銷，當有等同的仿製藥或較便宜的治療方法時。第三方付款人可能會認為安思特林是可替代品，只提供給患者報銷較便宜的產品。即使我們表現出改善的療效或改善的管理方便性與安芬entrine，現有藥物的定價可能會限制我們將能夠收取安芬entrine的金額。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或為新的或現有的上市產品制定價格，其水平太低，以致我們無法從安思特林的投資中獲得適當的回報。如果無法獲得補償或僅在有限的水平上獲得補償，我們可能無法成功地將安思特林商業化，並且可能無法獲得令人滿意的安思特林的財務回報。
新批准產品的保險範圍及報銷存在重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製劑的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥物和生物製品的覆蓋和報銷政策的模型。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物療法的覆蓋範圍，然後才向使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方支付方將如何決定安芬特蘭的覆蓋範圍和報銷。
獲得和維持償還狀態既費時又費錢。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保範圍和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，確定保險範圍的過程往往是一個耗時且昂貴的過程，這將要求我們分別向每個支付者提供關於安思特林使用的科學和臨牀支持，而不能保證保險範圍和充分的報銷將始終適用或在第一時間獲得。此外，關於償還的規則和條例經常改變，有時是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。具體而言，我們相信安芬特蘭將根據Medicare Part B或Medicare Advantage計劃報銷，並且這些計劃下產品報銷方式可能會發生變化，這些變化可能會影響安芬特蘭未來的整體覆蓋範圍。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場法規的約束，我們認為，歐洲和其他國家日益強調成本控制舉措已經並將繼續對安思特林的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或價格監管的其他變化可能會限制我們能夠收取的安思特林的金額。因此，在美國以外的市場，安思特林的償還額可能比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，美國和國外的政府和第三方支付者越來越多地努力限制或降低醫療費用，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法支付或提供足夠的支付安芬entrine。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力和額外的立法變化，安思特林的銷售將面臨定價壓力。總體醫療保健成本的下行壓力，特別是處方藥和外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。
此外，即使藥品在歐盟獲得上市許可，也不能保證及時或根本保證此類產品的報銷。
Ensifentine可能不會獲得市場接受，在這種情況下，我們產生產品收入的能力將受到影響。
即使FDA或任何其他監管機構批准了安替芬太林的上市，無論是我們自己開發的還是與合作伙伴合作開發的，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界可能不會接受或使用安替芬太林。如果安替芬太林沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。市場對安替芬太林的接受程度將取決於多種因素，包括：
•市場推出的時機；
•競爭產品的數量和臨牀概況；
•批准用於安替芬太林的臨牀適應症；
•我們提供可接受的安全性和有效性證據的能力；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•相對方便、頻繁和易於管理；
•成本效益；
•市場營銷、銷售和分銷支持；
•從健康維護組織和其他公共和私人保險公司獲得足夠的保險、補償和足夠的付款；以及
•其他潛在的優勢超過替代治療方法。
如果安替芬太尼不能獲得市場認可，這將對我們的創收能力產生不利影響。即使安替芬太林獲得市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。
我們目前正在發展我們的商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷基礎設施。如果我們自己或通過合作不能成功地發展商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷能力，我們可能就不能成功地將安替芬太林商業化。
我們正在發展銷售、營銷和運營、分銷和報銷能力以及基礎設施，我們以前從未營銷、銷售或分銷過藥品。建立商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷，並擁有技術專長和支持分銷能力，以將安替芬太林商業化，這是昂貴和耗時的。部分或全部這些費用是在批准安替芬太林之前發生的。此外，我們可能無法聘用一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。我們自己或通過合作發展內部銷售、營銷和分銷能力的任何失敗或延遲都將對安替芬太林的商業化產生不利影響。
就我們就營銷、銷售或分銷達成的合作協議而言，如果獲得批准，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售的產品收入。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方合作者的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能就不能成功地將安替芬太林商業化。如果我們單獨或通過與一個或多個第三方合作不能成功地將安替芬太林商業化，我們未來的產品收入將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對安替芬的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方面來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA執行的法規和指導方針，以及對我們臨牀開發中的所有產品的類似外國監管機構。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們未能對我們的任何CRO進行足夠的監督，或者如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，則在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在對我們或我們的CRO或提供與我們的臨牀試驗相關的服務的其他第三方進行監管檢查時，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP和類似的國外法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
此外，這些研究者和CRO不是我們的員工，我們將無法控制（除非通過合同）他們投入到安思農和臨牀試驗中的資源數量，包括時間。如果獨立研究者或CRO未能投入足夠的資源來開發安芬甲素，或者如果他們的表現不符合標準，則可能會延遲或損害安芬甲素的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被盜用的風險。
我們現有和未來的CRO有權或可能有權在發生未治癒的重大違約事件時終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。
如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加CRO涉及額外的成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對安替芬的批准，或無法將其商業化。因此，我們的運營結果和安替芬太林的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
與Nuance Pharma的合作和許可協議對我們的業務非常重要。如果Nuance Pharma無法在大中華區開發和銷售含有安替芬太林的產品，如果我們或Nuance Pharma未能充分履行Nuance協議，或者如果我們或Nuance Pharma終止Nuance協議，我們的業務將受到不利影響。
吾等與Nuance Pharma訂立於2021年6月9日生效的合作及許可協議(“Nuance協議”)，根據該協議，吾等授予Nuance Pharma於中國大區(中國、臺灣、香港及澳門)獨家開發及銷售含有安替芬淨的產品(“Nuance許可產品”)的權利。
Nuance協議將繼續在每個司法管轄區和每個產品的基礎上繼續，直到該司法管轄區內該產品的版税支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma也可在提前90天書面通知後隨意終止Nuance協議。
終止Nuance協議可能會導致我們在大中華區中國開發和商業化Nuance許可產品的能力出現重大挫折。任何合適的替代合作或許可協議都將需要相當長的時間進行談判，而且可能會以對我們不太有利的條款進行。此外，根據Nuance協議，Nuance Pharma同意承擔Nuance許可產品在大中華區中國的臨牀開發和商業化相關的所有成本。如果Nuance協議被終止，無論我們是否找到其他合適的合作伙伴，我們都可能需要尋求額外的融資來支持Nuance許可產品在大中國地區的臨牀開發和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
根據Nuance協議，我們依賴Nuance Pharma成功開發Nuance許可產品並將其商業化。雖然我們已經與Nuance Pharma成立了一個聯合指導委員會，以監督和協調Nuance許可產品在大中華區中國地區的臨牀開發和商業化的整體進行，但我們並不控制Nuance Pharma的開發和商業化的所有方面，也不控制它分配給Nuance協議下確定的Nuance許可產品開發的資源。我們的利益和Nuance Pharma的利益可能會不時發生差異或衝突，或者我們可能不同意Nuance Pharma的努力水平或資源分配。Nuance Pharma可能會以與我們不同的方式對協作中正在開發的計劃進行內部優先排序，或者它可能沒有分配足夠的資源來有效或優化地開發Nuance許可產品或將其商業化。如果發生這些事件，我們從Nuance許可產品商業化中獲得收入的能力將會降低，我們的業務將受到不利影響。此外，根據Nuance協議，吾等有責任為Nuance Pharma在中國大區的開發和商業化活動提供異煙肼藥物產品，如果我們的供應價格太高，Nuance Pharma在大中國地區銷售該藥品的價格可能沒有競爭力，這可能會對Nuance Pharma成功將Nuance許可產品商業化的能力以及我們根據Nuance協議產生的回報產生重大不利影響。此外，Nuance Pharma臨牀開發活動的安全性和/或有效性數據可能由於各種原因與我們的數據不同，可能會影響我們的臨牀開發和商業化活動，包括我們獲得美國和其他國家/地區監管機構批准安替芬太林的能力。
如果我們不能為安替芬太林建立新的戰略關係，我們的業務、研發和商業化前景可能會受到不利影響。
我們的安思芬鹼開發計劃和安思芬鹼潛在的商業化將需要大量額外的現金來資助開支。因此，我們可能會決定與製藥或生物製藥公司合作，開發和潛在的商業化
辛芬寧例如，我們可能尋求合作者開發我們的DPI或pMDI製劑，用於COPD和潛在哮喘和其他呼吸系統疾病的維持治療。
我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。協作是複雜的，談判和記錄耗時。根據現有和未來的合作協議，我們可能會受到限制，不得與其他潛在合作者訂立特定條款的協議。我們可能無法以可接受的條件或根本無法談判合作。如果發生這種情況，我們可能不得不削減安思特林的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，並自行承擔開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將安思特靈推向市場併產生產品收入。如果我們確實簽署了合作協議，我們可能面臨以下風險，其中任何風險都可能對我們開發和商業化安思特林的能力造成不利影響：
•我們可能無法控制合作者投入研發安思密寧的資源的數量和時間；
•合作者可能遇到經濟困難；
•我們可能會被要求放棄營銷、分銷和知識產權等重要權利；
•合作者可以獨立開發或與第三方（包括我們的競爭對手）合作開發的競爭產品；
•合作者臨牀開發活動的安全性和/或療效數據可能與我們的數據衝突，並可能影響我們的全球臨牀開發和商業化活動；
•合作者可能違反我們的保密義務而非法使用或披露機密信息和材料；
•業務合併或合作者業務策略的重大變化可能會對我們履行任何安排下義務的意願產生不利影響；
•我們或合作者可能無法充分履行我們在協議項下的義務和/或協議可能產生爭議；
•我們可能會捲入訴訟，以保護或執行涵蓋安思特林的專利，或與我們的合作條款有關的專利，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的；或
•在我們履行了與Ligand PharmPharmticals，Inc.或Ligand的協議下的付款義務後，合作可能無法為我們提供足夠的資金來盈利。Ligand於2018年10月收購了Vernalis Development Limited或Vernalis。
我們目前依賴第三方製造商和供應商來生產活性藥物成分安替託林及其衍生配方產品。我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進展和安替芬太林的開發。此外，如果獲得批准，我們打算依賴第三方生產安替芬寧的商業供應，如果這些第三方未能獲得FDA或類似監管機構的必要批准、未能及時向我們提供足夠數量的產品、未能以可接受的質量水平或價格提供產品、或未能以其他方式完成他們對我們或其他方的義務，則商業化可能會被阻止、推遲或利潤下降。
我們沒有生產安替芬太林及其衍生配方產品的設施。相反，如果獲得批准，我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)供應cGMP或GMP級臨牀試驗材料和商業數量的安替芬寧及其衍生配方產品。雖然我們將來可能會與其他CMO簽約，但我們目前有一個CMO負責生產異丙酚藥物物質，以及一個CMO負責生產每種製劑的異丙酚。用於生產安替芬淨及其衍生配方產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行，並得到美國境外類似的外國監管機構的批准。雖然我們提供贊助商對生產活動的監督，但我們不會也不會直接控制我們的CMO的生產過程，並且基本上依賴於我們的CMO是否符合cGMP和國外對生產安替芬太林及其衍生配方的類似要求。
產品。如果CMO不能成功地生產符合我們的規範和FDA或類似外國監管機構的監管要求的材料，它將無法確保或保持在其製造設施中生產安替芬太林及其衍生配方產品的監管批准。此外，我們對CMO維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力幾乎沒有直接控制。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產艾芬託林及其衍生配方產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將推遲我們的開發計劃，並嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷艾芬託林及其衍生配方產品的能力(如果獲得批准)。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨不得不暫停生產安替芬太林及其衍生配方產品或獲得批准的產品可能被撤銷的風險。此外，第三方提供商可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們之間的現有協議。他們也可能因為自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，而此時對我們來説代價高昂或不便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外，我們依賴我們的供應商、CMO和其他第三方來製造、儲存和分銷異芬託林及其衍生配方產品，這意味着我們可能面臨異芬託林及其衍生配方產品存在製造缺陷的風險，而我們預防、檢測或控制這些缺陷的能力有限。
我們依賴並將繼續依賴CMO從第三方供應商那裏購買生產安替芬太林及其衍生配方產品所需的材料，以及提供安替芬太林的吸入和霧化裝置。我們不會也不會直接控制任何CMO或其第三方供應商採購和交付這些物資的過程或時間，或此類物資的質量或數量。這些供應可能會不時中斷，如果中斷，我們不能確保能夠在合理的時間範圍內以可接受的成本或質量獲得替代供應，或者根本不能。我們可以用來生產安替芬的原料和我們用於臨牀試驗的藥物輸送設備(如霧化器)的供應商數量有限，我們需要評估替代供應商，以防止我們的臨牀試驗可能中斷，如果獲得批准，最終將用於商業銷售。儘管我們一般不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們手頭有或將能夠獲得足夠的異芬託品供應來完成臨牀試驗，但由於我們的CMO或其第三方供應商導致正在進行的臨牀試驗中異芬託品的供應、生產異芬託品所需的原材料成分或輸送裝置的任何重大延遲，都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試和監管部門對異芬託品的批准。如果我們的CMO、他們的第三方供應，或者我們在獲得監管部門批准後無法購買這些供應，安替芬淨的商業推出將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從銷售安替芬淨中獲得收入的能力。此外，這些供應品的成本和費用的增長可能會削弱我們以經濟高效的方式生產安替芬太林的能力。此外，CMO正在經歷勞動力限制，這可能會影響他們製造和輸送安替芬太林的能力。
我們依賴並將繼續依賴CMO和第三方供應商在為我們履行合同義務時遵守和尊重他人的所有權。如果CMO或第三方供應商在向我們提供服務的過程中未能獲得適當的許可證或以其他方式侵犯第三方專有權利，我們可能不得不尋找替代CMO或第三方供應商，或針對侵權索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種情況都將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或銷售艾司芬淨及其任何衍生配方產品的能力。
與知識產權和信息技術有關的風險
我們依靠專利和其他知識產權來保護安替芬太林，其執行、辯護和維護可能具有挑戰性和成本。如果不能充分執行或保護這些權利，可能會損害我們的競爭能力，損害我們的業務。
我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護安替芬淨的專利和其他形式的知識產權，安替芬淨的配方、安替芬淨的多晶型、鹽類和類似物，用於製造安替芬淨的方法，用於不同吸入器(如霧化器、DPI、PMDI)的最終藥物產品的製造方法，以及單獨使用安替芬寧或與其他現有產品聯合使用治療呼吸系統疾病的方法，或獲得此類權利的許可。這些專利和專利申請在某些司法管轄區的有關當局的轉讓和專利申請的登記已經獲得批准，但不能保證任何
額外的註冊將及時生效或根本不生效。如果不能保護或獲得、維護或延長足夠的專利和其他知識產權，可能會對我們開發和銷售艾司芬鹼的能力造成不利影響。
專利申請程序昂貴且耗時，我們或我們的許可人、被許可人或合作者可能無法在所有司法管轄區以合理的成本或及時的方式準備、提交和申請所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人、被許可人或合作者也有可能未能在開發和商業化活動過程中發現發明的可專利方面，在獲得專利保護之前為時已晚。此外，根據我們可能成為一方的任何未來內許可證的條款，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，涵蓋從第三方獲得內許可的技術。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和執行。此外，我們和我們目前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都是高度不確定的。我們和我們的許可人的未決和未來的專利申請可能不會導致發佈的專利保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效阻止他人將競爭性技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者的未決和未來專利申請的權利要求的範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們不能保證已經找到與我們的專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術。如果存在這些現有技術，它可能會導致專利無效或阻止專利從未決專利申請中獲得。即使專利確實成功發佈，即使這些專利涵蓋安芬定，第三方也可能在法院或專利局發起反對、干涉、複審、授權後複審、當事人間複審、無效或派生訴訟，或類似的訴訟程序，質疑這些專利的有效性、可適用性或範圍，這可能導致專利權利要求縮小或無效。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對實施這些申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並且直到這些申請中的專利發佈，並且僅在發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。
由於專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交任何與安芬農有關的專利申請的人。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此類專利申請，即美國專利申請制度從先發明標準變為先申請標準的日期，則此類第三方可以啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。即使我們擁有有效和可執行的專利，我們也可能無法排除他人在我們的發明申請日之前在商業上使用了該發明，或者另一方受益於強制許可。
我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期日，這可能會對我們開發、生產和銷售安思特的能力產生不利影響。
我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利檢索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期日是完整或徹底的。我們也不能肯定我們已經確定了每三個人在美國和國外，與任何司法管轄區的安思特林商業化相關或必要的方專利和待決申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請在專利發佈之前都是保密的。在美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早申請日通常稱為優先權日。因此，涉及安思特林的專利申請可能在我們不知情的情況下由其他人提交。此外，已公佈的待決專利申請，在一定限制下，可以在以後修改，以涵蓋安芬entrine或安芬entrine的使用。專利權的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利申請的歷史決定。我們對專利或待審申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們的市場營銷能力產生負面影響。我們可能錯誤地確定安思特靈不屬於第三方專利範圍，或者可能錯誤地預測第三方的未決申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們在美國或國外對我們認為相關的任何專利的有效期的確定可能是錯誤的，這可能會對我們開發和銷售安思特林的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和銷售安芬農的能力產生負面影響。
如果我們未能識別和正確解釋相關專利，我們可能會面臨侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類爭議中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們可能會被暫時或永久禁止將ensifentrine商業化。如果可能的話，我們也可能被迫重新設計ensifentrine，以使我們不再侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，可能需要我們轉移大量的財政和管理資源，否則我們可以投入到我們的業務。
我們可能會捲入訴訟，以保護或執行涵蓋安思特林的專利，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的，如果在法庭上受到質疑，所發佈的專利可能會被發現無效或無法執行。
為保護我們的競爭地位，我們可能不時需要訴諸訴訟，以執行或捍衞我們擁有或授權給我們的任何專利或其他知識產權，或決定或質疑第三方的專利或其他知識產權的範圍或有效性。由於知識產權的執行是困難的、不可預測的、耗時的和昂貴的，我們可能無法執行我們的權利—在這種情況下，我們的競爭對手可能被允許使用我們的技術，而無需向我們支付任何許可費。 然而，此外，涉及我們專利的訴訟還可能導致我們的一項或多項專利被裁定無效（全部或部分，在逐個索賠的基礎上）或無法執行。這種不利的法院裁決可能會允許第三方將安思特靈商業化，然後直接與我們競爭，而無需向我們支付費用。如果我們授權知識產權，我們的協議可能會給予我們的許可方控制第三方侵權索賠或為有效性質疑辯護的第一權利。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式執行或辯護。
如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國或歐洲的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可撤銷的反訴是很常見的。對有效性提出質疑的理由可以是據稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，例如缺乏新穎性、顯而易見性或無法執行。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局或USPTO隱瞞了相關信息，或發表了誤導性聲明。在專利訴訟期間，法律上對無效和不可撤銷性的斷言的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的現有技術。如果被告以無效或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，關於安芬妥林的專利保護。如果競爭對手圍繞我們受保護的技術進行設計，而不侵犯我們的專利或其他知識產權，專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師、行業評論員或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的美國存託憑證的價格產生不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們未來的合作者的能力，即開發、生產、營銷和銷售我們的候選產品，而不會發生指稱或實際侵犯、盜用或其他侵犯第三方專利和所有權的行為。在生物技術和製藥行業，已經有許多涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟，包括專利侵權訴訟，干涉，反對和複審程序，美國專利商標局和相應的外國專利局。我們計劃經營的各個市場經常受到有關專利和其他知識產權的廣泛訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業，包括生物製藥和製藥行業的公司，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得超過競爭對手的優勢。在我們正在開發的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。有些索賠人可能比我們擁有更多的資源，並且可能能夠在更大程度上和更長的時間內承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外，僅專注於提取使用費和通過執行專利權進行和解的專利控股公司可能會針對我們。隨着生物技術和製藥行業的擴張，
隨着專利的頒發越來越多，安思特靈可能會受到第三方知識產權侵犯的指控。
我們可能在未來成為或受到威脅的知識產權訴訟或訴訟涉及ensifentrine和任何未來候選產品，包括幹擾或派生訴訟，授予後審查和雙方審查在美國專利商標局或其他司法管轄區的類似訴訟或訴訟。同樣，我們或我們的許可人或合作者可能會對第三方提起此類訴訟或訴訟，例如質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍。第三方可以根據現有專利或將來可能授予的專利對我們提出侵權索賠，無論其價值如何。第三方可能會選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式主張其專利權。即使我們認為該等主張是沒有根據的，具有管轄權的法院也可以認定該等第三方專利有效、可強制執行和被侵犯，並且任何該等專利的持有人可能能夠阻止我們將該等候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的組合物、配方或治療、預防或使用方法的各個方面，任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化適用候選產品的能力，除非我們獲得許可證或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。此類許可證可能不以合理的條款提供，或根本不提供，或者可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。
如果我們在任何此類爭議中失敗，我們可能會被迫支付損害賠償金，包括在專利案件中，如果法院認定我們故意侵犯某些知識產權，可能會支付三倍的損害賠償金。我們或我們的被許可人可能會被暫時或永久禁止在美國和/或使用主題知識產權的其他司法管轄區銷售、合併、製造或使用我們的產品。如果可能的話，我們也可能被迫重新設計ensifentrine，以使我們不再侵犯第三方知識產權，這可能會導致我們的重大成本或延誤，或者重新設計在技術上不可行。任何這些事件，即使我們最終獲勝，可能需要我們轉移大量的財政和管理資源，否則我們可以投入到我們的業務。
此外，如果我們或我們的許可人或合作者的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
儘管我們目前沒有收到任何質疑我們專利的發明權或我們知識產權所有權的索賠，但我們未來可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。例如，知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，或者我們可能因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為
他們更大的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
如果我們未能履行我們現有和未來與第三方達成的任何知識產權許可或貸款協議規定的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的權利。
我們與Ligand簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了某些知識產權的許可，並被分配了與我們的業務相關的某些專利和專利申請。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們預計，未來的任何許可協議都將把各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。我們最近還與Oxford Finance LLC和Hercules Capital，Inc.簽訂了一項定期貸款協議。定期貸款是以對Verona Pharma，Inc.和Verona Pharma plc的幾乎所有資產(知識產權除外)的留置權作為擔保的，前提是將在以下較早的日期授予知識產權留置權：(I)任何定期貸款的融資日期將導致根據貸款協議提取的未償還定期貸款的本金總額超過5000萬美元；(Ii)在Verona Pharma，Inc.或Verona Pharma Plc達成貸款協議中定義的允許使用費融資之前。Verona Pharma，Inc.或Verona Pharma plc也對牛津和Hercules公司的知識產權作出了負面承諾。有關貸款協議的進一步説明，請參閲“風險因素-與我們的商業和工業相關的風險”一節。根據這些協議，任何未治癒的重大違規行為都可能導致我們失去行使這些協議下的專利權和其他知識產權的權利，並可能危及我們對安替芬淨或任何未來候選產品的開發和商業化努力。根據我們與Ligand達成的協議，未經Ligand同意，我們不得放棄任何已轉讓專利或允許任何已轉讓專利失效，不得無理延遲或扣留。如果我們沒有及時或根本沒有獲得這樣的同意，並且這些轉讓的專利權失效或被放棄，我們與Ligand的協議可能會被完全終止。例如，如果我們出於商業原因決定讓轉讓的專利在一個商業重要性不大的國家失效，但Ligand不提供同意，並且此類專利權失效，我們可能會在多個市場失去涵蓋安替芬的所有知識產權。此外，我們未來的許可人可能擁有或控制未被許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。
我們可能無法成功地維持安替芬的必要權利，或通過收購和許可證內獲得對我們的業務重要的其他知識產權。
我們目前擁有並擁有與安芬靈相關的知識產權，包括專利、專利申請和專有技術，我們的成功很可能取決於維護這些權利。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、許可、維護或使用這些所有權的能力。此外，安思特林可能需要特定的製劑才能有效發揮作用，而這些製劑的權利可能由其他人擁有。我們可能無法獲取或授權任何組成、使用方法、流程或其他我們認為為安思特所必需的第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在尋求戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。
此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法及時授權或獲取第三方知識產權，條件將允許我們的投資獲得適當回報，或根本無法獲得第三方知識產權。即使我們能夠獲得感興趣的知識產權的許可，我們也可能無法獲得專有權，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。如果我們無法成功地獲得開發安思特靈所需的第三方知識產權許可證或以可接受的條款開發計劃，我們可能不得不放棄安思特靈或該開發計劃的開發。
我們需要獲得FDA對任何擬議的產品名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。
我們打算為候選產品使用的任何專有名稱都需要FDA的批准，無論我們是否已經從USPTO獲得正式商標註冊。FDA審查擬議產品名稱，考慮該名稱可能導致醫療錯誤，因為與其他產品名稱混淆，以及擬議名稱是否過於虛構，誤導性暗示獨特的有效性或成分，或有助於誇大產品功效，最小化風險，擴大產品適應症或未經證實的優效性。我們正在與FDA合作，確定一個合適的安芬entrine品牌名稱，
FDA可以接受的。如果我們在確定一個可接受的名稱方面遇到延誤，這種延誤可能會對安思特林的上市產生不利影響，如果獲得批准，包括推遲產品生產的某些環節。
如果FDA反對我們提出的任何產品名稱，我們可能需要為我們的候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們可能會失去任何現有的商標申請的利益，並可能需要花費大量額外的資源來努力確定一個合適的產品名稱，該名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，並被FDA接受。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。
如果我們的商標和商號沒有得到充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度，我們的競爭地位可能會受到不利影響。
我們已在部分地區註冊商標，並已申請在其他地區註冊商標，以作為我們業務及建議藥品的潛在商品名稱。我們可能無法在我們認為對我們重要的地區為我們的商品名稱獲得商標保護。如果我們註冊商標，我們的商標申請可能會在商標註冊程序中被駁回。雖然我們將有機會對這些拒絕作出反應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，我們的任何商標或商號，無論註冊或未註冊，都可能遭到質疑、反對、侵犯、取消、規避或宣佈為通用或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，我們需要這些權利，以便在我們感興趣的市場中建立潛在合作者或客户的名稱識別。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。如果其他實體在不同的司法管轄區使用與我們相似的商標，或對我們擁有優先權，則可能會干擾我們在全球範圍內使用我們當前商標的使用。
如果我們沒有獲得哈奇—韋克斯曼修正案和類似的非美國立法的保護，以延長涵蓋安芬靈和任何其他候選產品的專利期限，我們的有效競爭能力可能會受到損害。
專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請日起20年。涵蓋安思特林物質組成的已發佈專利於二零二零年到期，而我們的其他已發佈專利將於二零三一年至二零四一年到期，惟須受該等專利可能獲得的任何專利延期的限制。如果對我們的未決專利申請頒發專利，則預計所產生的專利將於2031年至2044年到期。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋安思特林的專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨競爭藥物（包括仿製藥）的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
根據FDA上市批准安思特林的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（簡稱Hatch—Waxman修正案）和歐盟類似立法的有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許將已批准產品的專利延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。然而，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延長的時間可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們就該產品強制執行專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，以銷售競爭產品。因此，我們來自適用產品的收入可能會大幅減少。
我們在某些專利方面只享有有限的地域保護，並且在某些司法管轄區可能面臨困難，這可能會降低我們在這些司法管轄區的知識產權的價值。
我們通常在英國知識產權局提交我們的第一個專利申請或優先權申請。專利合作條約（PCT）下的國際申請通常在優先權提交後12個月內提交。根據PCT申請，國家和地區專利申請可能在我們認為候選產品可能上市或生產的其他司法管轄區提交。到目前為止，我們還沒有提出申請，
在可能提供此類保護的所有國家和地區司法管轄區內對安替芬太林進行專利保護。在世界上所有國家申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。每項國家或區域專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關專利局拒絕，而由其他法域批准。例如，與其他國家不同，中國對專利性的要求更高，並特別要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。
競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們或我們的許可人或合作者的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們或我們的許可人或合作者擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們和我們的許可方或協作者的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律或規章制度，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。
一些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相同或相似的化合物，但這些化合物不在我們擁有或獨家許可的專利權利要求的範圍內；
•第三方的專利可能會削弱我們開發或商業化我們的候選產品的能力；
•我們或我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴可能不是第一個構思或減少實踐我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；
•我們或我們的許可人或任何未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的人；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們正在處理的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•我們擁有或獨家許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能會因為競爭對手的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•使用我們的候選產品或技術為我們進行製造或測試的第三方可以在沒有獲得適當許可的情況下使用他人的知識產權；以及
•我們可能不會開發其他可申請專利的技術。
專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護異芬太林或任何未來候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。此外，2011年9月16日通過的美國發明法或AIA導致了美國專利制度的重大變化。
AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國轉變為在要求同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利的“先到案”制度。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。這要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。
AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。
因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們的許可人或合作伙伴的已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。
此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。
最終，統一專利和統一專利法院(UPC)制度於2023年6月1日在歐洲實施。這一新制度可能會給我們保護和執行專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來不確定性。根據UPC，默認情況下，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，自動屬於UPC的管轄範圍。UPC為我們的競爭對手提供了
新的論壇集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據歐盟專利套餐，我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。
與員工和其他人簽訂的保密協議可能不足以防止商業祕密的泄露，也不能保護其他專有信息。
我們認為專有的商業祕密、保密的專有技術和非專利的專有技術對我們的業務很重要。我們可能會依靠商業祕密或機密技術來保護我們的技術，特別是在專利保護被認為價值有限的情況下。然而，商業祕密和機密技術很難作為機密來維護。
為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問與我們簽訂保密協議。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密和/或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。此外，如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。
未能獲取或維護商業祕密和保密的專有技術貿易保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發實質上同等的專有信息，甚至可以就這些信息申請專利保護。如果成功獲得這種專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們使用我們的商業祕密和/或機密技術。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，都曾受僱於大學或其他生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員簽署了與以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救，但也有可能導致不遵守規定的情況。
專利或者專利申請被放棄或者失效，致使有關管轄區的專利權部分或者全部喪失的。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方或協作合作伙伴未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們成功將任何候選產品商業化的能力。
我們的信息技術系統，以及我們用於進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作的製造商、供應商和其他第三方的信息技術系統，可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能會分散我們的運營，導致我們的研發工作延遲，並可能對我們的業務、運營和財務表現造成不利影響。
在我們的日常業務過程中，我們和我們用於進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作、收集和存儲敏感數據的製造商、供應商和第三方，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息和個人身份信息。我們的臨牀試驗受試者和員工在我們和第三方數據中心以及我們和第三方網絡上的信息（統稱為“機密信息”）。保密信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括企業防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，以及我們用於進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作的製造商、供應商和其他第三方的信息技術和其他內部基礎設施系統面臨系統故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。這些信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性出現重大中斷，可能會導致我們的合作中斷，並延誤我們的研發工作。
此外，我們以及我們的第三方服務供應商、策略合作伙伴和其他承包商或顧問的信息技術系統容易受到計算機病毒、惡意軟件的破壞、攻擊或中斷。（例如勒索軟件）、錯誤配置、"bug"或其他漏洞、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃，惡意代碼、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降級服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或未經授權的訪問或使用我們組織內部的人員或可以訪問我們組織內部系統的人員。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由具有廣泛動機和專門知識的複雜和有組織的團體和個人進行的。由於持續的混合工作環境，由於我們對互聯網技術的依賴以及遠程工作的員工數量，我們可能面臨更大的網絡安全風險，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於獲得未經授權的訪問、破壞或破壞系統的技術經常變化，並且通常在針對目標發射之前才被識別，我們可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。我們還可能會遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在很長一段時間內未被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及刪除或混淆取證證據的工具和技術。我們也不能保證我們和我們的供應商、供應商和其他關鍵第三方的網絡安全風險管理計劃和流程（包括政策、控制或程序）將得到充分實施、遵守或有效保護我們的系統、網絡和機密信息。
儘管我們和我們的關鍵第三方採取了安全措施（例如，我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊、由於人為錯誤、技術漏洞、瀆職或其他中斷而造成的漏洞。我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事故。儘管據我們所知，我們迄今為止尚未經歷任何重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的機密信息可能被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人數據隱私的法律責任、監管處罰、擾亂我們的運營、損害我們的聲譽以及導致對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽造成不利影響並延遲我們候選產品的臨牀開發。對我們或第三方系統或機密信息的可用性、完整性或機密性的任何不利影響都可能導致法律索賠或訴訟（如集體訴訟）、監管調查和執法行動、罰款和處罰、導致我們失去現有或未來客户的負面聲譽影響、和/或重大事件響應、系統恢復或補救以及未來
合規成本。任何損失、費用或責任可能不在任何或所有適用的保險單範圍內，或可能超過其承保範圍。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的增長和競爭能力取決於我們保留關鍵人員和招聘更多合格人員的能力。
我們的成功有賴於我們的關鍵管理人員、科學和技術人員的貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在安替芬太林和相關技術方面擁有豐富的經驗。我們的主要管理人員包括首席執行官David、首席財務官馬克·哈恩、首席醫療官克萊爾·波爾、首席醫療官凱瑟琳·裏卡德、首席商務官卡羅琳·迪亞茲、首席商務官克里斯托弗·馬丁和首席開發官塔拉·羅特。關鍵人員的流失可能會推遲我們的商業化和研發活動。此外，生物製藥和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住努力不成功，我們可能難以實現我們的產品候選開發目標、籌集額外資本和實施我們的業務戰略。
我們預計將擴大我們的開發、監管、商業、銷售、營銷、報銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在商業運營和銷售、營銷、報銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
與我們美國存託憑證相關的風險
擁有我們普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)的某些股東、董事會成員和高級管理層可能能夠對我們行使重大控制權。
視出席本公司股東大會的人數而定，該等股東不論是單獨或集體投票，均可決定或顯著影響任何該等股東大會所作決定的結果。任何控制超過50%股本的股東或股東團體出席並在我們的股東大會上投票，都可以控制任何需要簡單多數通過的股東決議，包括任命董事會成員、與我們的資本結構有關的某些決定，以及批准某些重大的公司交易。除其他後果外，這種所有權集中可能具有推遲或阻止控制權變更的效果，因此可能對我們的美國存託憑證和普通股的市場價格產生負面影響。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的美國存託憑證或普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們美國存托股份持有人和股東的唯一收益來源，他們可能永遠不會從投資中獲得回報。
根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為我們的普通股支付過股息。我們打算保留收益，用於我們的業務，在可預見的未來不會支付任何現金股息。因此，我們的美國存託憑證或普通股的資本增值(如果有的話)將成為我們的美國存托股份持有人和股東在可預見的未來唯一的收益來源，如果他們無法以或高於購買時的價格出售所持美國存託憑證或普通股，他們的投資將遭受損失。尋求現金股利的投資者不應購買我們的美國存託憑證或普通股。
我們的美國存託憑證持有人可能與我們的普通股持有人沒有相同的投票權，也可能無法及時收到投票材料以行使他們的投票權。
我們的美國存託憑證持有人不能以個人名義行使與我們的美國存託憑證所證明的普通股相關的投票權。我們的美國存託憑證持有人已指定一名存託管理人作為其代表，行使其美國存託憑證所代表的普通股所附帶的投票權。我們的美國存託憑證持有人可能無法及時收到投票材料來指示託管機構投票，他們或通過經紀商、交易商或其他第三方持有其美國存託憑證的人可能沒有機會行使投票權。此外，保管人將不對任何未能執行任何表決指示、任何表決方式或任何此類表決的效果承擔責任。因此，如果我們的美國存託憑證的持有人沒有按要求投票，他們可能無法行使投票權，也可能沒有追索權。此外，我們美國存託憑證的持有者將不能召開股東大會。
如果向我們的美國存託憑證持有人提供普通股是非法或不切實際的，則我們的美國存託憑證持有人不得獲得由我們的美國存託憑證所代表的我們普通股的分配或其任何價值。
我們美國存託憑證的託管人已同意向我們美國存託憑證持有人支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派，扣除其費用和費用後。我們美國存託憑證的持有者將按其美國存託憑證所代表的我們普通股數量的比例獲得這些分配。然而，根據與存託機構簽訂的存款協議中規定的限制，向我們的美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將我們的美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西分發給我們的美國存託憑證持有人。這意味着，如果向我們的美國存託憑證持有人提供分配是非法或不切實際的，他們可能不會收到我們對我們普通股的分配或從他們那裏獲得的任何價值。這些限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生重大不利影響。
我們的美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證時可能會受到限制。
美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其轉讓賬簿。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或根據託管協議的任何規定，或出於按照託管協議的條款的任何其他原因，在任何時候，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。這些轉讓限制可能會對我們的美國存託憑證的價值產生實質性的不利影響。
我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。
我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括2006年公司法的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些重大方面與典型的美國公司的股東權利不同。因此，我們普通股或美國存託憑證的投資者可能不會享有與他們投資美國公司時相同的保護或權利。這可能會降低我們的美國存託憑證對這類投資者的吸引力，從而損害我們的美國存託憑證的價值。
對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據英國法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。
美國和聯合王國目前沒有一項條約規定承認和執行民事和商事判決（仲裁裁決除外）。因此，美國法院作出的關於付款的最終判決，無論是否完全依據美國證券法，都不會在聯合王國自動得到承認或強制執行。此外，不確定性存在於英國是否。法院將受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理人員提起的原始訴訟。在美國法院獲得的任何針對我們的確定金額的最終和決定性的金錢判決將被英國法院視為訴訟本身的原因，並根據普通法作為債務提起訴訟，因此，只要符合某些要求，就不需要重審這些問題。根據美國證券法的民事責任條款作出的判決是否符合這些要求，包括根據這些法律判給的金錢損害賠償是否構成處罰，是法院作出此類決定的一個問題。如果英國法院判決根據美國判決支付的金額，英國判決將
可通過通常可用於此目的的方法執行。這些方法一般允許英國法院酌情規定執行的方式。
因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們美國存託憑證的交易價格。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。內部控制不足還可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。
與税收有關的風險
我們税率的變化、無法獲得某些税收抵免或減免、或面臨額外的税收負債或評估可能會影響我們的盈利能力，而税務機關的審計可能會導致之前幾個時期的額外税款支付。
新的收入、銷售用途或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們產生負面影響，包括相關不確定性的結果，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。
我們開展研究和開發活動，包括但不限於為各種適應症和交付方法開發異芬太林，因此我們目前在英國受益於英國税務和海關總署(HMRC)、中小型企業研發減免或中小企業研發減免，該舉措目前為英國公司税提供減免。
總的來説，中小企業研發寬免包括兩個元素：(A)允許符合資格的中小企業從其年度利潤中扣除合資格支出的186%，用於英國公司税(扣減是通過允許86%的額外扣除加上通常的100%的扣除)，或中小企業研發額外扣除；以及(B)如果英國公司税沒有足夠的利潤用於充分利用中小企業研發額外扣除，則可以結轉超出的部分(“可返還虧損”)，以抵消未來的應納税利潤。或者，目前相當於此類可上繳損失的10%的税收抵免可以現金申請，或者中小企業研發税收抵免。
根據HMRC制定的標準，與我們的研發活動相關的支出的一部分，包括但不限於運營臨牀試驗、製造、顧問和工資以及相關成本，有資格獲得中小企業研發額外扣除。根據HMRC的標準，我們由此產生的可返還虧損目前有資格享受中小企業研發税收抵免。
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度財務報表中，我們分別記錄了230萬美元和860萬美元的中小企業研發税收抵免。根據HMRC的標準，我們預計將在截至2024年12月31日的財年獲得這些中小企業研發税收抵免。
英國S中小企業研發救濟制度的變化可能會對我們的財務狀況產生不利影響。在2023年秋季聲明中，英國政府確認將引入單一的R&D減免制度，將現行的RDEC和中小企業R&D減免計劃結合起來。根據立法草案，擬議的信用額度為符合條件的支出的20%，信用額度本身要繳納英國公司税。因此，抵免將按英國公司税的適用税率(目前主要税率為25%)減少，儘管名義税率
就新的研發寬免制度而言，適用於虧損公司的税率將定為19%。因此，根據擬議的制度和英國現行利率，公司税，盈利企業受英國主要税率。公司税實際上可獲得15%合資格開支的抵免，而虧損企業則可獲得16.2%的抵免。擬議的法例亦載有對研發寬免的限制，當公司將研發活動承包給第三者或向外部提供的工人付款時，可提出申請，因此，一般而言，納税人只可在工作在英國進行的情況下申請寬免。據建議，英國以外唯一允許的支出。將用於由於英國不存在或無法複製的地理、環境或社會條件而必要的活動。擬議立法還載有關於將研發活動分包給第三方的新規則。
此外，建議於2024年4月1日或之後開始的會計期間，研發密集虧損型中小企業計劃門檻（廣義而言，合資格研發開支佔總開支的比例）為30%。因此，合資格研發開支佔其總開支30%或以上的虧損中小企，可申索86%的增加扣除額及14. 5%的須償還信貸額。
建議新的英國研發税收減免制度將適用於2024年4月1日或之後開始的會計期間。新制度的立法尚未敲定，因此不能完全瞭解對我們財務狀況的影響，但計劃的擬議變化和/或任何進一步的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。
如果我們被歸類為被動外國投資公司，將給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。
根據我們的收入和資產構成以及我們在截至2023年12月31日的納税年度的資產價值，我們認為在截至2023年12月31日的納税年度，我們是一家被動外國投資公司(“PFIC”)，用於美國聯邦所得税目的。然而，我們不能為過去任何納税年度、截至2024年12月31日的納税年度或未來任何納税年度提供關於我們的PFIC地位的保證。如果我們在任何課税年度被歸類為美國股東(定義如下)持有我們的普通股或美國存託憑證的任何課税年度，某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於該美國持有者，包括(I)將出售我們的普通股或美國存託憑證的任何收益的全部或部分視為普通收入，(Ii)對此類收益應用遞延利息費用並收取某些股息，以及(Iii)遵守某些報告要求的義務。我們不能保證我們將向任何美國持有者提供履行上述申報和納税義務可能需要的信息。
一家非美國公司在任何課税年度，如果(I)其總收入的75%或以上由被動收入組成，或(Ii)其資產的平均季度價值的50%或更多由產生被動收入或為產生被動收入而持有的資產組成，通常將被視為被動外國投資公司或PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其在該公司的資產和收入中按比例分配的份額。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。在收入測試下，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們進行的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產的構成也受到我們在任何發行中籌集的現金支出的影響。每個美國持有者都應該諮詢自己的税務顧問，如果我們是PFIC，可能會對美國税收產生不利影響。
“美國持有者”是指就美國聯邦所得税而言，是我們普通股或美國存託憑證的實益所有人並且是美國公民或個人居民的持有人；在美國境內或根據美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律創建或組織的公司或其他應按公司納税的實體；其收入不論其來源如何均須繳納美國聯邦所得税的遺產；或(I)受美國法院監督，且其所有實質性決定均受一個或多個“美國人”(《法典》第7701(A)(30)條所指)控制的信託，或(Ii)具有被視為美國人的有效選舉。
如果我們在美國持有人持有我們的普通股或美國存託憑證的任何年度被歸類為PFIC，則在美國持有人持有我們的普通股或美國存託憑證之後的所有年度，我們將繼續被視為PFIC，無論我們是否繼續符合上述PFIC測試，除非一旦我們不再是PFIC，美國持有人做出特定選擇。
如果美國持有者被視為至少擁有我們普通股或美國存託憑證的10%，該持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。
如果美國持有人（定義如上）被視為直接、間接或建設性地擁有本公司普通股或美國存託憑證的價值或投票權的至少10%，則該美國持有人可被視為本集團中的每個“受控外國公司”或“CFC”（如有）的“美國股東”。由於我們集團包括一個或多個美國子公司，我們的某些非美國子公司可能被視為CFC，無論我們是否被視為CFC。一家CFC的美國股東可能被要求每年報告並將其在美國應納税收入中所佔的"F子部分收入"、"全球無形低税收入"和此類CFC在美國財產中的投資按比例分成，無論此類CFC是否進行任何分配。作為CFC的美國股東的個人一般不允許給予作為美國公司的美國股東的某些税收減免或外國税收抵免。不遵守這些報告義務可能會使美國股東遭受重大罰款，並可能阻止該股東在報告到期年度的美國聯邦所得税申報表的時效。我們不能保證我們將協助我們的投資者確定我們或我們的任何非美國子公司是否被視為CFC，或該投資者是否被視為任何此類CFC的美國股東。此外，吾等無法保證吾等將向任何美國股東提供為遵守本風險因素所述申報及納税義務所需之資料。美國持有人應諮詢其税務顧問，以瞭解這些規則是否適用於其在我們普通股或美國存託證券的投資。
一般風險
我們的美國存託證券的價格可能波動，並可能因我們無法控制的因素而波動。
公開交易的新興生物製藥和藥物發現和開發公司的交易市場一直高度波動，未來可能會保持高度波動。我們的美國存託證券的市價可能因多種因素而大幅波動，包括：
•恩芬鹼臨牀試驗的陽性或陰性結果，或延遲；
•競爭對手業務的發展；
•延遲就安思特林的開發或商業化達成合作和戰略關係，或以不被視為對我們不利的條款達成合作和戰略關係；
•我們或競爭對手的技術創新或商業產品引進；
•政府規章的變化；
•有關所有權的發展，包括專利和訴訟事項;
•公眾關注安思特林的商業價值或安全性；
•融資或其他公司交易；
•發表研究報告或證券或行業分析員或評論員的評論；
•製藥行業或整個經濟的一般市場狀況；
•我們的任何關鍵科學或高級管理人員的損失；
•我們、我們的高級管理層或董事會成員以及我們的美國美國
•其他事件和因素，其中許多是我們無法控制的。
這些及其他市場及行業因素可能會導致我們的美國存託憑證的市價及需求大幅波動，而不論我們的實際經營表現如何，這可能會限制或阻止投資者輕易出售其美國存託憑證，並可能對我們存託憑證的流動性造成負面影響。此外，股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了極端的價格和數量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。過去，當股票的市場價格波動時，該股票的持有人有時會對發行人提起證券集體訴訟。倘本公司之任何美國存託證券持有人對本公司提出有關訴訟，本公司可能會為訴訟辯護而招致鉅額費用，而本公司高級管理層的注意力亦會分散於業務營運上。訴訟中的任何不利決定亦可能使我們承擔重大責任。
未來出售或未來出售大量美國存託憑證或普通股的可能性可能會對美國存託憑證的價格造成不利影響。
未來大量的美國存託憑證或普通股的銷售，或認為這種銷售將發生，可能導致美國存託憑證的市價下跌。在美國銷售我們的美國存託證券和我們的董事、高級職員和聯屬股東持有的普通股受限制。倘該等股東於公開市場出售大量普通股或美國存託證券，或市場認為可能發生此類出售，則我們存託證券的市價及我們日後透過發行股本證券籌集資本的能力可能受到不利影響。
不穩定的市場及經濟狀況可能對我們的業務及財務狀況以及我們的美國存託證券的價格造成嚴重不利影響。全球經濟，包括信貸和金融市場，最近經歷了極端動盪和混亂，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定不確定。如果股票和信貸市場繼續惡化，或英國或美國進入衰退，可能會使任何必要的債務或股票融資更難以及時或以優惠條件獲得，成本更高或更具稀釋性。此外，我們的一個或多個CRO、供應商或其他第三方供應商可能無法在經濟衰退或衰退中倖存下來。因此，我們的業務、經營業績及我們的美國存託證券的價格可能受到不利影響。
如果證券或行業分析師或評論員發表不準確或不利的研究，我們的ADS和普通股的價格以及我們的交易量可能會下降。
我們的美國存託證券和普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師或評論員發表的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一名或多名報道我們的分析師下調我們的美國存託憑證的評級，或者他們或其他行業評論員發表了關於我們業務的不準確或不利的研究或評論，我們的美國存託憑證和普通股的價格可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止對本公司的報道或未能定期發佈有關本公司的報告，對本公司存託證券的需求可能會減少，這可能會導致本公司存託證券和普通股的價格和交易量下降。
由於在美國以上市公司的身份經營，我們已產生並預期將繼續產生增加的成本，而我們的高級管理層須投入大量時間於新的合規措施及企業管治常規。
作為一家美國上市公司，我們已經並預計將繼續承擔在成為美國上市公司之前沒有發生的重大法律、會計和其他費用，包括截至2023年12月31日我們向大型加速備案人過渡的相關費用。2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克上市要求以及其他適用的證券規則和法規對非美國申報上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露和財務控制以及公司治理實踐。我們的高級管理層及其他人員已投入並將需要繼續投入大量時間於該等合規措施。此外，這些規則和條例將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更耗時和成本更高。
在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。
根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提供高級管理層關於我們財務報告內部控制的報告，以及獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。為準備並遵守第404（b）條，我們實施了記錄和評估我們對財務報告的內部控制的流程。在這方面，我們已投入並將需要繼續投入內部資源，聘請外部顧問，並執行詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否適當，繼續採取措施酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按文件規定運作，並實施持續報告和改進財務內部控制程序，報告，這既昂貴又具有挑戰性。儘管我們作出了努力，但仍有一個風險，即我們將無法得出結論，認為我們對財務報告的內部控制是有效的，第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對財務報表的可靠性失去信心。
業務中斷可能會對我們的運營產生不利影響。
我們的營運可能受到火災、惡劣天氣、停電、電訊故障、恐怖活動、公共衞生危機及流行病（如COVID—19）以及其他自然及人為災害或我們無法控制的事件的影響。我們的設施位於不時經歷惡劣天氣的地區。我們尚未對重大龍捲風、水災、火災、地震、電力損失、恐怖活動、公共衞生危機、流行病或其他災難對我們業務及財務業績的潛在影響進行系統分析，亦無該等災難的恢復計劃。此外，我們不提供足夠的保險以補償我們可能發生的業務中斷所造成的實際損失，並且我們所遭受的任何損失或損害都可能損害我們的業務。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
網絡安全風險管理與策略
我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。
我們根據美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(“NIST CSF”)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST CSF作為指南來幫助我們識別、評估和管理與我們業務相關的網絡安全風險。
我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中，並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程，以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。
我們的網絡安全風險管理計劃包括：
•風險評估，旨在幫助識別我們的關鍵系統、信息、產品、服務和更廣泛的企業IT環境的重大網絡安全風險;
•信息技術團隊主要負責管理(1)我們的網絡安全風險評估過程，(2)我們的安全控制，以及(3)我們對網絡安全事件的反應；
•酌情使用外部顧問和服務提供商來評估、測試或以其他方式協助我們安全控制的各個方面；
•對我們的員工、承包商、事件響應人員和高級管理人員進行網絡安全意識培訓；
•網絡安全事件應對計劃，包括應對網絡安全事件的程序，並與更廣泛的企業業務連續性計劃保持一致；以及
•為能夠訪問我們的關鍵系統和信息的服務提供商、供應商和供應商提供第三方風險管理流程。
我們尚未從已知的網絡安全威脅(包括之前的任何網絡安全事件)中確定對我們產生重大影響或有合理可能對我們產生重大影響的風險，包括我們的運營、業務戰略、運營結果或財務狀況。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素--如果發生信息技術系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，我們的業務和運營可能會受到影響”一節。
網絡安全治理
本委員會認為網絡安全風險是其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(委員會)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。
委員會每季度收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告。此外，管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件以及任何影響較小的事件的最新情況。
委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還聽取管理層關於我們的網絡風險管理計劃的簡報。董事會成員聽取副總裁總裁、數字和信息技術、內部安全人員或外部專家關於網絡安全主題的演講，這是董事會關於影響上市公司的主題的繼續教育的一部分。
我們的管理團隊，包括數字和信息技術副總裁兼首席財務官總裁，負責評估和管理我們因網絡安全威脅而產生的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。我們的管理團隊擁有數十年管理上市制藥公司的經驗，包括其相關的信息技術和網絡安全風險管理項目。
我們的管理團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及部署在IT環境中的安全工具生成的警報和報告。
項目2.建築和物業
我們的公司總部位於英國倫敦倫敦河濱3號的租賃辦公空間。這些辦公室的租約將於2025年第一季度到期。我們還在佐治亞州薩凡納商業園區33號Suite300，郵編31405,2025年第四季度到期；北卡羅來納州羅利市六福克路8529 Six Forks Road，Suite400，郵編27615,2027年第四季度到期。我們相信，這些設施足以滿足我們目前和近期的需要。
項目3.提起法律訴訟
有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
項目4.披露煤礦安全情況
不適用。
第II部
項目5.登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
市場信息和持有者
於二零二零年十月三十日之前，我們的普通股在倫敦證券交易所AIM市場交易，代號為“VRP”。我們於2020年10月30日取消了普通股在AIM交易的准入，我們的普通股現已不再公開交易。我們的美國存托股份（“ADS”）自2017年4月27日起在納斯達克全球市場以代碼“VRNA”公開交易。
每份ADS代表Verona Pharma plc的8股普通股。
截至2024年2月27日，我們共有423名普通股有表決權股份登記持有人。我們99.9%的有投票權普通股以ADS形式持有。本公司之0. 1%有投票權普通股結餘作為非上市有投票權普通股持有。我們亦擁有48，088，896股非上市無投票權普通股。
分紅
我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，用於我們業務的運營和擴張，並且在可預見的未來不會支付現金股息。
最近出售的未註冊證券
沒有。
項目6.合作伙伴關係[已保留]
項目7.財務管理部門對財務狀況和經營成果的討論分析
閣下應閲讀以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，連同綜合財務報表及本年報稍後以表格10—K形式載列的該等報表的相關附註。除歷史財務信息外，以下討論包含前瞻性陳述，反映我們涉及風險和不確定性的計劃、估計、信念和預期。我們的實際結果和事件發生的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的有重大差異。可能導致或促成這些差異的重要因素包括下文和本年報有關表格10—K的其他地方，特別是第一部分第1A項所討論的因素。“風險因素”和標題為“關於前瞻性陳述的警告説明”的章節。
於本項目7中，我們討論截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績以及截至二零二三年十二月三十一日止年度與截至二零二二年十二月三十一日止年度的比較。具體而言，我們2021財年的討論和分析，以及我們2022年財務業績與2021年的同比比較，位於我們截至2022年12月31日的財年的10—K表格年度報告中的第二部分，第7項—管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析，該報告於3月7日向SEC提交，2023.
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化創新療法，用於治療具有顯著未滿足醫療需求的慢性呼吸道疾病。我們的候選產品昂芬特蘭是一種研究性、一流的、吸入性、選擇性、小分子和磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（"PDE 3"和"PDE 4"）雙重抑制劑，在一種化合物中結合了支氣管擴張劑和非甾體抗炎活性。
最初，我們正在開發吸入型安替芬太林，用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，COPD是一種常見的、慢性的、進行性的、威脅生命的呼吸系統疾病，無法治癒。如果開發成功並獲得批准，安替芬太林有望成為20多年來第一個以新的作用模式用於COPD維持治療的吸入性療法。
2023年8月，美國食品藥品監督管理局（“FDA”）接受我們的新藥申請（“NDA”），尋求批准安思特林用於COPD的維持治療，並指定處方藥使用者費用法案（“PDUFA”）的目標行動日期為2024年6月26日。FDA表示，目前不打算召開諮詢委員會會議討論該申請。
基於我們成功的第三階段Ensifentine(“作為一種新型吸入型COPD霧化療法”)計劃的結果，我們相信，如果獲得批准，安替芬太林有可能改變COPD的治療模式。Ensiftreine在Enhance-1和Enhance-2試驗中都達到了主要終點，表明在肺功能測量方面有統計上的顯著和臨牀上有意義的改善。此外，其他終點數據顯示，在Enhance-1和Enhance-2中，異芬託林顯著降低了COPD惡化的機率和風險。恩西芬太尼在兩個試驗中耐受性都很好。
我們最近在國際科學會議上提交了對Enhance試驗數據的額外分析：
•2023年10月，我們在2023年胸科年會上發表了四次關於Enhance-1和Enhance-2的集合和子組分析的報告，涵蓋了與病情惡化、肺功能、症狀和生活質量終點以及日常藥物使用有關的數據。這些數據發表在《胸科年會》在線副刊上。
•同樣在胸部年會上，我們發起了一項提高疾病意識的活動，強調儘管遭受對日常生活有重大影響的症狀，許多COPD患者仍難以向醫療保健提供者充分披露其症狀的真實程度或嚴重程度。這項活動旨在鼓勵醫療保健提供者瞭解患者是如何應對COPD的。
•2023年9月，我們在2023年ERS國際大會上介紹了對Enhance-1 24周惡化數據的分析。摘要發表在同行評議的出版物上，《歐洲呼吸雜誌》。
如果獲得批准，我們打算將吸入型安替芬太林用於COPD的維持治療在美國(“美國”)商業化。恩西芬太林不被認為是一種藥物裝置組合，因為患者使用現成的標準噴霧噴霧器來服用安替芬太林。在美國以外，我們打算向在這些地區具有開發和商業化產品的專業知識和經驗的公司發放異芬太尼的許可證。為此，我們與上海專業製藥公司紐斯製藥有限公司(“紐斯製藥”)達成戰略合作，在大中國地區開發和商業化安替芬太林。
在第二階段臨牀試驗中，安替芬太寧在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和囊性纖維化(“CF”)患者中顯示出陽性結果。在治療慢性阻塞性肺疾病的第二階段試驗中，評估了另外兩種製劑：乾粉吸入器(“DPI”)和加壓計量吸入器(“PMDI”)。
自成立以來，我們發生了經常性虧損和運營現金流為負的情況，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.884億美元。我們預計，在我們的候選產品可能獲得監管部門的批准並實現商業盈利之前，我們將在運營中招致額外的虧損和負現金流。
我們預計與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，如果我們：
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，通過我們的製造和其他化學、製造和控制活動將生產提升到商業規模，以潛在地將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；
•繼續我們的DPI和PMDI製劑的臨牀開發，以及其他製劑的研究和開發，以及固定劑量的異芬鹼和長效毒扁豆鹼拮抗劑的組合；
•啟動並進行進一步的臨牀試驗，用於治療非慢性阻塞性肺疾病、急性COPD、慢性阻塞性肺疾病或任何其他適應症；
•啟動和推進與安替芬太林其他潛在適應症相關的臨牀前研究；
•尋求發現和開發更多的候選產品；
•為我們成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•尋求發現和開發或獲得許可的其他呼吸產品；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和潛在未來商業化努力的人員，以及支持我們作為美國上市公司的持續運營的人員；
•遇到任何延誤或遇到任何上述問題，包括但不限於失敗的研究、複雜的結果、安全性問題或其他監管挑戰。
於2023年12月27日，我們與Oxford Finance LLC（“Oxford”）（作為抵押品代理）以及Oxford及Hercules Capital，Inc.管理的若干基金訂立了一項最多400，000，000元的定期貸款融資（“2023年定期貸款”）。截至最後，5 000萬美元的資金由最多四筆額外預付款提供，總額為3.50億美元，但須符合某些監管和商業里程碑。2023年定期貸款以Oxford Finance Luxembourg S.AR.L.取代我們現有的150. 0百萬美元融資。參見附註5—債務 我們的綜合財務報表及本年報其他部分的相關附註 瞭解更多詳細信息。
我們認為截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物以及預計2023年定期貸款下可用的資金，將使我們能夠至少在2026年底之前為我們的計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括計劃在美國上市的安思特寧。如果批准的話。二零二三年定期貸款項下之餘下墊款須視乎若干臨牀及監管里程碑及其他特定條件之達成而定。更多信息見“流動資金和資本資源”。
重要協議
配體協定
2006年，我們收購Rhinelma並承擔欠Ligand UK Development Limited（“Ligand”）（前稱Vernalis Development Limited）的或然負債。我們將轉讓和許可協議稱為配體協議。
配體已轉讓其與安芬諾鹼及相關化合物有關的若干專利及專利申請（“配體專利”）的所有權利，以及根據配體專利、配體專有技術及若干化合物的實物庫存開發、生產及商業化產品（“配體授權產品”）的全球獨家特許權。
我們有義務支付500萬英鎊的里程碑式付款，即獲得任何監管機構的首次批准，用於將配體授權產品商業化，基於所有配體授權產品的未來銷售表現支付低個位數特許權使用費，以及相當於配體專利和配體專有技術從任何分授權人收到的任何對價的百分之二十的中間部分。應付特許權使用費乃根據未來銷售表現釐定，因此應付金額無限制。
在解決每項或然事件時，吾等將與配體協議有關的或然代價付款（或應付）記錄為開支。
於二零二二年三月，我們與配體訂立修訂協議（“修訂”），據此，配體協議經修訂，以澄清配體協議中若干含糊條款。根據該修正案：
· 我們同意（i）在修訂之日起的五個工作日內向利堅支付200萬美元，（ii）在我們或分許可人首次商業銷售安芬寧時支付1500萬美元，該金額以現金支付，或根據我們的酌情決定，通過發行等值的公司股權支付，根據本公司美國存托股份在納斯達克全球市場於十（10）個交易日（包括該里程碑事件）及之前的成交量加權平均價釐定；
· 配體協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止；
· 在配體協議終止後，任何分被許可人（定義見修訂）應有權就該分被許可人轉許可的部分計劃IP（定義見修訂）與配體簽訂直接許可協議；
· 里程碑付款可以以現金支付，或在我們的酌情決定下，通過向配體公司發行等值的股份支付；及
· 每一方終止配體協議的權利取決於該一方獲得英國高等法院的最終判決，宣佈另一方嚴重違反其在配體協議下的義務。
吾等於簽署該修訂時將該2，000，000元付款於綜合經營報表中列作銷售、一般及行政開支及全面虧損，原因為該付款與合約修訂有關。
Nuance協議
我們與Nuance Pharma訂立合作及許可協議（“Nuance協議”），於二零二一年六月九日（“Nuance生效日期”）生效，據此，我們授予Nuance Pharma在大中華區（中國大陸、臺灣、香港及澳門）開發及商業化安芬鹼的獨家權利。作為回報，我們獲得了總金額為4000萬美元的無條件對價權利，包括2500萬美元的現金和截至生效日期價值為1500萬美元的Nuance Biotech的股權。我們有資格獲得最高1.79億美元的未來里程碑付款，這是在實現某些臨牀、監管和商業里程碑後觸發的，以及大中華區淨銷售額的雙位數專利費。當可能不會出現重大收入撥回時，我們將確認該等里程碑。
截至2023年12月31日，該15. 0百萬美元股權已於綜合資產負債表記錄為股權，並載於本年報其他部分。由於吾等已選擇就並無可輕易釐定公平值之股本投資使用計量替代方法，故股本權益按成本入賬。我們將每季度評估該項投資的減值指標。我們每季度評估該項投資的減值指標。截至2023年12月31日止年度，吾等並無識別出可能對投資公平值造成重大影響的事件或情況變動。
Nuance Pharma將負責在大中華區與安思特林臨牀開發和商業化相關的所有費用。2022年8月，Nuance Pharma獲得中國藥物審評中心的批准，開始在中國大陸進行昂芬鹼治療慢性阻塞性肺病的I期和III期研究。Nuance Pharma於2023年3月在健康志願者中啟動了一項使用安思芬鹼的I期臨牀試驗。2023年4月，Nuance Pharma在其關鍵性III期臨牀試驗中為第一名受試者給藥，該臨牀試驗評估了昂芬鹼在中國大陸的COPD維持治療。我們與Nuance Pharma已成立聯合指導委員會，負責監督和協調此類臨牀開發和商業化的整體實施。我們打算利用聯合指導委員會，幫助確保安思特林在大中華區的臨牀開發符合我們的整體全球開發和商業化戰略。
根據Nuance協議的條款，在預期在大中華區提交首份新藥申請前三個月的任何時間，如果（i）第三方有意與我們合作（全球或至少覆蓋美國或歐洲的地區），開發和/或商業化安思特林，或（ii）我們發生控制權變更，我們將擁有獨家期權權回購授予Nuance Pharma的許可證和所有相關資產。雙方同意，該價格等於（i）Nuance Pharma根據協議以現金方式支付給我們的所有先前金額，以及（ii）Nuance Pharma根據Nuance協議就安思特寧的開發和商業化而產生和支付的所有開發和監管成本乘以單位數因素範圍（取決於實現某些里程碑的情況）的總和，以指定的最高金額為限。
Nuance協議將按司法管轄區和產品持續有效，直至該司法管轄區內有關該產品的特許權使用費支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方均可因另一方未得到解決的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma亦可在發出90天的事先書面通知後隨意終止Nuance協議。
我們審查了回購選擇權，並確定，由於其條件是第三方，我們沒有實際能力行使它，因此，合同根據ASC 606入賬。
於2022年4月13日，我們與Nuance Pharma訂立一份生產及供應安思特林協議（“Nuance供應協議”）。吾等確定，生產及向Nuance供應安芬立代表一項獨特且獨立的履約責任，而收取的代價根據Nuance將訂購的數量而有所不同。製造和供應許可產品所賺取的收入將在產品交付給Nuance時予以確認。吾等已確定吾等為協議項下之製造及供應之主要人。作為委託人，我們將按毛額基準確認相關收入。於截至2022年12月31日止年度，我們就向Nuance Pharma臨牀供應安思特林確認了50萬美元。
有關Nuance協議的其他資料，請參閲附註6—綜合財務報表的重大協議及本年報其他部分所載的相關附註。
關鍵會計估計
管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析乃基於綜合財務報表，綜合財務報表乃根據美國公認會計原則（“美國公認會計原則”）編制。編制該等財務報表要求我們作出估計、判斷及假設，而這些估計、判斷及假設會影響資產及負債的呈報金額、於資產負債表日期的或然負債的披露以及報告期內的開支呈報金額。根據美國公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷。
雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所用的判斷和估計最為關鍵。
研發成本
研究及開發（“研發”）成本於產生時自綜合經營報表及全面虧損扣除。我們須估計我們因與供應商及顧問的合約及臨牀場地協議下的責任而產生的開支。該等合約之財務條款須經磋商而有所不同，並可能導致付款流量與根據該等合約提供物料或服務之期間不符。我們的目標是在財務報表中反映適當的臨牀試驗費用，方法是將這些費用與服務和努力的時間相匹配。我們根據試驗的進展和其他開發活動（按患者進展衡量）以及試驗各個方面的時間表來計算這些費用。我們亦透過與相關人員及外部服務供應商討論臨牀試驗或其他已完成服務的進度，釐定預付及應計估計數。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與估計不同，我們可能會調整臨牀試驗費用確認率。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中估計截至每個結算日的預付及應計費用。雖然吾等預期吾等的估計與實際產生的金額並無重大差異，但吾等對所提供服務的狀態及時間的理解相對於所提供服務的實際狀態及時間可能有所不同，並可能導致吾等在任何特定期間報告金額過高或過低。我們的臨牀試驗預付及應計費用取決於合同研究組織的研究招募及其他第三方供應商開展的活動的及時準確報告，以及合同研究組織的任何變更單的及時處理。截至2023年12月31日及2022年12月31日，與臨牀試驗及其他開發成本相關的應計費用分別為70萬美元及1230萬美元。
業務成果的構成部分
我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•啟動並進行安芬鹼治療非囊性纖維化支氣管擴張（“NCFBE”）、囊性纖維化（“CF”）、哮喘或其他適應症的臨牀試驗；
•啟動並進行其他製劑的臨牀試驗，包括與其他活性成分聯合使用，包括固定劑量複方製劑，用於治療COPD或其他適應症；
•啟動並進行任何製劑的臨牀藥理學研究；
•尋求發現和開發或獲得許可的其他呼吸產品；
•開展臨牀前研究，以支持安思特林和其他潛在的未來候選產品；
•開發安思特林活性藥物成分及其衍生的製劑產品的生產工藝，並生產臨牀和商業供應品；
•尋求安思特林的監管批准；
•發展商業基礎設施，以支持安思特林的潛在商業化，包括銷售、營銷、運營、報銷和分銷基礎設施，以及擴大生產能力，以使安思特林商業化（如果獲得批准）；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•保護、維護或獲得操作我們的許可技術和產品的自由；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們產品開發和潛在未來商業化努力的人員；
•擴大我們在美國、英國（“英國”）的業務可能還有其他地方。
迄今為止，我們尚未從銷售任何產品中產生收入。迄今為止，所有收入均來自於根據Nuance協議收取的預付款和提供的安芬寧。
在未來，我們預計將通過產品銷售（如果獲得批准）（無論是通過我們自己的還是第三方銷售團隊）以及與關於安芬汀或其他潛在產品的戰略合作相關的許可費、里程碑付款和特許權使用費的組合產生收入。我們預計我們產生的任何收入將在季度之間波動。如果我們或我們的策略合作伙伴未能及時完成安思特林的開發或獲得監管機構的批准，或如果我們未能發展自己的銷售隊伍或找到一個或多個策略合作伙伴將已批准的產品商業化，我們產生未來收入的能力，以及我們的財務狀況和經營業績將受到重大不利影響。
運營費用
研發成本
研發成本包括薪金及人事相關成本以及我們就安思特林研發活動所進行的第三方成本。人事相關成本包括與我們的股票期權計劃有關的股份薪酬費用。第三方成本的最大組成部分是臨牀試驗，以及臨牀供應品的製造和相關開發，以及臨牀前研究。研發成本於產生時支銷。
由於III期ENHANCE項目已完成研究實施和分析，我們預計我們的研發成本將在二零二四年上半年與去年同期相比有所下降，直至我們在其他給藥方法或適應症中進一步開發新化合物或進一步開發昂芬鹼。由於研發的性質，預期成本本身並不確定，可能與我們目前的預期有重大差異。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般及行政成本包括薪金及人事相關成本（包括以股份為基礎的薪酬）、與作為公眾公司經營有關的開支（包括專業費用）、保險及商業相關成本以及其他經營開支。
我們預計，隨着我們繼續發展商業運營、為潛在的上市做準備，以及在獲得監管部門批准的情況下，商業成本將大幅增加。隨着我們對市場的瞭解和完善我們的商業化計劃，預期成本可能與我們目前的預期有很大差異。
其他收入/(支出)
其他收入╱（支出）由利息收入及支出、現金及現金等價物的外匯變動及應收税項以及英國的應收税項所帶動。研發税收抵免（“研發税收抵免”）。
我們參與英國。中小企業研發税收減免計劃。税項抵免乃按合資格研發開支之百分比計算，並由英國以現金支付。政府對我們。與2022年及2023年財政年度有關的入賬額預計將於2024年收到。
税收
我們須繳納美國及英國的企業税。我們自成立以來一直產生虧損，因此沒有繳納聯合王國公司税。於綜合經營報表及全面虧損呈列之所得税指我們於美國經營活動之税務影響，該等經營活動根據公司間服務安排產生應課税收入。
聯合王國虧損可無限期結轉，以抵銷未來應課税溢利，惟須遵守各種使用標準及限制。每年可抵銷的金額限制為500萬英鎊，另加英國50%的增量。應納税利潤。
截至2023年及2022年12月31日止年度的經營業績
下表顯示我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營報表（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| | 2023 | | 2022 | | 方差 |
| 收入 | | $ | — | | | $ | 458 | | | $ | (458) | |
| 銷售成本 | | — | | | (346) | | | 346 | |
| 毛利 | | — | | | 112 | | | (112) | |
| 運營費用： | | | | | | |
| 研究與開發（注11） | | 17,216 | | | 49,283 | | | (32,067) | |
| 銷售、一般和行政 | | 50,353 | | | 26,579 | | | 23,774 | |
| 總運營費用 | | 67,569 | | | 75,862 | | | (8,293) | |
| 營業虧損 | | (67,569) | | | (75,750) | | | 8,181 | |
| 其他收入/(支出)： | | | | | | |
| 研發税收抵免 | | 1,104 | | 9,634 | | (8,530) | |
| 債務清償損失 | | — | | (815) | | 815 | |
| 利息收入 | | 12,761 | | 2,821 | | 9,940 | |
| 利息支出 | | (2,057) | | (521) | | (1,536) | |
| 匯兑損益 | | 1,866 | | | (3,817) | | | 5,683 | |
| 其他收入合計，淨額 | | 13,674 | | | 7,302 | | | 6,372 | |
| 所得税前虧損 | | (53,895) | | | (68,448) | | | 14,553 | |
| 所得税費用 | | (474) | | | (253) | | | (221) | |
| 淨虧損 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | | $ | 14,332 | |
收入
截至2022年12月31日止年度的收入為50萬美元，與向Nuance Pharma銷售臨牀供應材料有關。
銷售成本
截至2022年12月31日止年度的銷售成本為30萬美元，與銷售給Nuance Pharma的臨牀供應材料的製造有關。
研發成本
截至2023年12月31日止年度的研發成本為1720萬美元，而截至2022年12月31日止年度的4930萬美元減少了3210萬美元。此減少主要是由於臨牀試驗及其他開發成本減少3270萬美元，因為我們在III期ENHANCE項目下產生的成本減少，該項目於2023年完成了研究實施和分析，而在2022年，當時正在進行的研究實施產生了重大成本。2023年的臨牀試驗和其他開發成本還包括與第三期ENHANCE項目供應商的最終財務對賬有關的220萬美元信貸的影響。臨牀試驗和其他開發成本的減少還包括在截至2022年12月31日止年度與解決供應商問題有關的費用的150萬美元的回撥，如附註11—承諾和或有事項所述。 我們的綜合財務報表及本年報其他部分的相關附註。 .
銷售、一般和行政費用
截至2023年12月31日止年度的銷售、一般及行政成本為50，400，000美元，而截至2022年12月31日止年度的26，600，000美元增加23，800，000美元。這一增加的主要原因是與人事有關的費用增加了1 560萬美元，其中包括以股份為基礎的薪酬，增加了970萬美元，用於為籌備2000年的商業和信息技術基礎設施建設，
商業啟動、營銷和市場開發費用、差旅費和其他公司費用。該等增加部分被截至2022年3月31日止三個月產生的與修訂與Ligand UK Development Limited的轉讓及許可協議有關的非經常性費用2，000，000元抵銷。
其他收入/(支出)
截至2023年12月31日止年度的其他收入╱（支出）為1370萬美元，而截至2022年12月31日止年度的730萬美元增加640萬美元。該增加主要由於平均現金結餘增加及利率上升導致利息收入增加990萬美元，以及英鎊在2022年走弱時走強導致570萬美元增加。該增幅部分被二零二三年第三階段增強計劃活動較二零二二年減少而導致研發税項抵免減少8，500，000美元以及供應商最終對賬抵免的影響所抵銷。
現金流
下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的現金流量（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| | 2023 | | 2022 | | 方差 |
| 年初現金及現金等價物 | | $ | 227,827 | | | $ | 148,380 | | | $ | 79,447 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (50,222) | | | (59,862) | | | 9,640 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | — | | | (29) | | | 29 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 92,869 | | | 140,818 | | | (47,949) | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | | 1,298 | | (1,480) | | 2,778 |
| 年終現金及現金等價物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | | | $ | 43,945 | |
經營活動
在截至2023年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額為5020萬美元，而截至2022年12月31日的年度為5990萬美元，減少了960萬美元。經營活動中使用的現金減少主要是由於臨牀試驗和其他開發成本的減少，但被截至2023年12月31日的12個月中與應付賬款和截至2022年12月31日的綜合資產負債表中的應計費用餘額有關的付款部分抵消。這部分被與人員有關的費用和與在信息技術和商業基礎設施的基礎上建設，為計劃中的商業發射做準備。此外，在截至2022年12月31日，我們收到了2021年研發税收抵免的付款，而截至2023年12月31日，我們2022年研發税收抵免870萬美元尚未收到。
融資活動
融資活動提供的現金減少的主要原因是，從股票發行收到的收益減少了8,340萬美元，但與發行債務工具有關的淨收益增加了3,480萬美元，部分抵消了這一減少。
流動資金和資本資源
我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過發行股權證券(包括認股權證)、我們定期貸款安排下的借款以及根據Nuance協議收到的預付款來為我們的業務提供資金。有關更多信息，請參閲“重要協議”。
自成立以來，我們發生了經常性虧損，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的淨虧損分別為5440萬美元和6870萬美元。此外，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.884億美元。在可預見的未來，我們可能會繼續遭受重大的運營虧損，因為我們擴大了我們的研究和開發努力，推進了我們在其他配方或其他適應症中的臨牀開發，並尋求在各種配方或適應症中獲得監管部門的批准並將其商業化。
除了租賃和我們的定期貸款安排外，我們沒有持續的重大財務承諾，如信用額度或擔保，預計會影響我們未來五年的流動性。
2023年融資和資本交易
•在第二期貸款預付款下收到1 000萬美元， 與Oxford Finance Luxembourg S. CRR.L.簽訂貸款和擔保協議。總金額最高為1.50億美元（“牛津定期貸款”）;
•根據於2021年3月訂立的場內發售計劃（“2021年ATM計劃”），以每股平均價格約2.88美元（相當於每股美國存託23.08美元）出售20，321，384股普通股（相當於2，540，173股美國存託憑證），扣除發行成本後，籌集所得款項淨額總額約5，690萬美元；
•以與Jefferies LLC（“Jefferies”）訂立的公開市場銷售協議取代2021年ATM計劃，以美國存託證券的形式出售我們的普通股，所得款項總額最多為2億美元。
•進入 2023年定期貸款，在截止日期提供5000萬美元的定期貸款預付款，以及四筆額外的定期貸款預付款，總額高達3.500億美元，受某些條款和條件的限制。部分所得款項已用於悉數償還牛津定期貸款項下所欠債務。
我們的2023年定期貸款要求（其中包括）我們維持若干財務契約，而我們於2012年12月12日遵守所有該等契約。 2023年12月31日。
參見附註5—債務我們的綜合財務報表及本年報其他部分的相關附註 有關2023年定期貸款的更多信息，以及附註1—業務運營的組織和描述，以瞭解有關ATM計劃的更多信息。
資金需求
我們相信，截至2023年12月31日的現金及現金等價物，加上預計2023年定期貸款項下可獲得的額外資金，將使我們能夠至少在2026年底之前為我們的計劃運營開支和資本開支需求提供資金。包括計劃在美國商業推出用於COPD維持治療的霧化安思特林。2023年定期貸款的未來進展取決於實現某些監管和商業里程碑以及其他特定條件。
我們可能需要額外的資金來商業化安芬甲素，繼續臨牀開發我們的安芬甲素DPI和pMDI製劑，並研究和開發安芬甲素的其他製劑或與安芬甲素一起使用。此外，我們可能會尋求啟動或進行臨牀前或臨牀研究，以用於其他適應症，或發現或獲得許可和開發其他候選產品。我們可能需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可協議以及其他安排尋求額外資金。然而，我們無法保證我們將成功地以可接受的條款或根本無法獲得額外資本。
在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東和ADS持有人的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對該等持有人作為股東或ADS持有人的權利造成不利影響的優惠。任何未來債務融資或優先股權融資（如有）可能涉及包含我們資產和未來收入來源的擔保權益的協議、限制或限制我們採取具體行動的能力（例如產生額外債務、作出資本開支或宣佈股息）的契約，並可能要求發行認股權證，這可能會削弱我們證券持有人的所有權權益。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
我們未來對安思特林或任何未來候選產品的資本要求將取決於許多因素，包括：
•安思特林或任何未來候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗的進展、時間和完成情況，以及我們可能需要對安思特林進行額外臨牀試驗的可能性；
•我們決定授權和開發的潛在新產品的數量；
•將我們的組織規模擴大到能夠研究、開發和潛在商業化安思特林或任何未來候選產品所需的成本；
•提交專利申請、維護和實施專利或對第三方提出的權利要求或侵權行為進行抗辯的費用；
•為我們開發的安替芬或任何未來候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或關於安替比林或任何未來候選產品的不利結果而可能遇到的任何延誤；
•任何許可或里程碑費用，我們可能必須支付在未來的發展，安替芬或任何未來的產品候選；
•與預期的安替芬或任何未來候選產品商業化有關的銷售和營銷活動，如獲批准，以及建立有效的銷售和營銷組織所涉及的費用；以及
•我們可以直接或以特許權使用費的形式從未來銷售安替芬或任何未來候選產品(如果獲得批准)中獲得的收入(如果有)。
我們的商業收入(如果有的話)將來自我們預計要到2024年下半年才能商業化的產品的銷售。因此，我們可能需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。
最近的會計聲明
關於待定和最近通過的會計聲明的討論，見附註2《列報基礎和重要會計政策摘要》s我們的綜合財務報表包括在本年度報告的其他部分。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
在我們確定我們不再是一家較小的報告公司的會計年度後的第一季度的Form 10-Q季度報告之前，我們沒有被要求提供本項目7A所要求的信息。
項目8.合併財務報表和補充數據
根據本項目8規定須提交的財務報表附於本年度報告之後。這些財務報表的索引載於本年度報告第四部分第15項。
第九項會計準則與會計人員在會計和財務披露方面的變更和分歧
2023年12月14日，董事會審計與風險委員會解散了普華永道會計師事務所(“普華永道”)，並批准聘請安永會計師事務所(“安永會計師事務所”)擔任本公司的獨立註冊會計師事務所(“獨立審計師”)，以審核公司截至2024年12月31日的財政年度及截至2024年12月31日的財政年度的綜合財務報表，條件是公司股東在2024年股東周年大會上委任安永為公司的獨立審計師(“股東委任”)。根據股東委任，安永將取代本公司現任獨立核數師普華永道，普華永道並未獲股東提名連任，其獨立核數師任期預計將於本公司2024年股東周年大會後結束。
普華永道關於截至2022年和2021年12月31日及截至12月31日的年度的綜合財務報表的報告不包含不利意見或免責聲明，也沒有對不確定性、審計範圍或會計原則進行任何保留或修改。
在截至2022年和2021年12月31日的財政年度內，以及在截至2023年12月14日的下一個過渡期內，(I)本公司與普華永道在會計原則或實務、財務報表披露或審計範圍或程序等事項上並無“分歧”(定義見S-K條例第304(A)(1)(Iv)項)，如不能令普華永道滿意地解決，則會導致普華永道在其有關該等年度的財務報表報告中提及此事。以及(Ii)無“可報告事件”(如S-K條例第304(A)(1)(V)項所述)。
本公司向普華永道提供了其於2023年12月18日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告中披露的內容的副本，並要求普華永道向美國證券交易委員會提交一封致信，聲明是否同意本文中包含的陳述。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的最近兩個會計年度，以及從2023年1月1日至2023年12月14日的隨後的過渡期內，公司或代表公司行事的任何人均未就(I)對已完成或擬進行的特定交易適用會計原則或可能在公司綜合財務報表上提出的審計意見類型與安永進行磋商，也未向公司提供安永認為不是公司就會計、審計或財務報告問題作出決定的重要因素的書面報告或口頭建議；或(Ii)屬於“不一致”(定義見S-K條例第304(A)(1)(Iv)項及其相關指示)或“須報告事件”(如S-K條例第304(A)(1)(V)項所述)的任何事項。
第9A項。控制和程序
披露控制和程序
對控制和程序有效性的限制
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，負責建立和維護對我們的財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。
基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
註冊會計師事務所認證報告
我們的獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所已經審計了公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性，這一點在本年度報告的F-2頁Form 10-K中有所説明。
財務報告內部控制的變化
我們對財務報告的內部控制(如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條所界定)沒有發生變化，這是在管理層根據《交易法》第13a-15(D)或15d-15(D)條進行的評估中確定的。
在截至2023年12月31日的季度內發生的對我們財務報告的內部控制產生重大影響或合理地很可能產生重大影響的《外匯法案》。
項目9B.報告和其他資料
沒有。
項目9 C. 關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10. 董事、行政人員及企業管治
道德守則
我們的董事會已採納適用於所有高級職員、董事及僱員的書面商業行為及道德守則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人，或履行類似職能的人士。我們已在網站www.example.com“企業管治”下的“投資者”一欄張貼了我們的商業行為及道德準則的最新版本。我們打算在我們的網站上按上述地址和地點發布有關信息，以滿足表格8—K第5.05項下關於修訂或豁免我們的商業行為和道德準則的披露要求，以及納斯達克關於披露董事和行政人員豁免的要求。本公司網站所載之資料並無以提述方式納入本年報。
本項目所要求的其餘資料將載入我們2024年股東周年大會的最終委託書中，並以參考該委託書的方式納入本報告。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的資料將載於本公司2024年股東周年大會的最終委託書內，並以參考該委託書的方式納入本報告。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的資料將載於本公司2024年股東周年大會的最終委託書內，並以參考該委託書的方式納入本報告。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的資料將載於本公司2024年股東周年大會的最終委託書內，並以參考該委託書的方式納入本報告。
項目14. 首席會計師費用和服務
本項目所要求的資料將載於本公司2024年股東周年大會的最終委託書內，並以參考該委託書的方式納入本報告。
第四部分
項目15.附件和財務報表附表s
(A)(1)財務報表
以下財務報表及獨立註冊會計師事務所報告已作為本年度報告的一部分提交：
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：876) | | F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表 | | F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合經營報表和全面虧損 | | F-5 |
截至2023年及2022年12月31日止年度的合併股東權益變動表 | | F-6 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併現金流量表 | | F-7 |
合併財務報表附註 | | F-8 |
(A)(2)財務報表附表。
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所需資料列於財務報表或其附註中。
(A)(3)展品。
以下是作為本年度報告的一部分提交的證物清單。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 通過引用所指明的文件而合併 | |
| | | | | | | |
| 展品編號 | 展品説明 | 表格 | 文件編號 | 證物編號： | 提交日期 | 存檔/隨附 | |
| 1.1 | 公開市場銷售協議SM，日期為2021年3月19日，在Verona Pharma Plc和Jefferies LLC之間，並經修訂 | S-3ASR | 333-270339 | 1.2 | 3/7/2023 | | |
| 3.1 | 經修訂和現行有效的公司章程 | 6-K | 001-38067 | 1 | 12/30/2020 | | |
| 4.1 | 存款協議 | 20-F | 001-38067 | 2.1 | | 2/27/2018 | | |
| 4.2 | 美國存託憑證格式(附於附件4.1) | 20-F | 001-38067 | 2.2 | | 2/27/2018 | | |
| 4.3 | 向附表A所列各投資者發出的認股權證格式 | F-1 | 333-217124 | 4.3 | | 4/3/2017 | | |
| 4.4 | 頒發給NPlus1 Singer LLP的認股權證 | F-1 | 333-217124 | 4.4 | | 4/3/2017 | | |
| 4.5 | 證券説明 | 10-K | 001-38067 | 4.5 | | 2/29/2024 | * | |
| 10.1 | 註冊權協議，日期為2016年7月29日，Verona Pharma plc和其中規定的投資者 | F-1 | 333-217124 | 10.1 | | 4/3/2017 | | |
| 10.2 | 註冊權協議，日期為2020年7月16日，Verona Pharma plc和其中規定的投資者 | 6-K | 001-38067 | 2 | | 7/22/2020 | | |
| 10.3.1† | Vernalis Development Limited和Rhinelma Limited（Verona Pharma plc的前身）於2005年2月7日簽署的知識產權轉讓和許可協議 | F-1 | 333-217124 | 10.2 | | 4/3/2017 | | |
| 10.3.2 | Verona Pharma plc和Ligand U.K.之間的修訂協議發展有限公司日期為2022年3月23日 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 3/30/2022 | | |
| 10.4.3 | Verona Pharma plc與Regus Management（英國）簽訂的租賃續約協議2017年9月16日限量版#1 | 20-F | 001-38067 | 4.3.3 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.4 | Verona Pharma plc與Regus Management（英國）簽訂的租賃續約協議2017年9月16日限量版#2 | 20-F | 001-38067 | 4.3.4 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.5 | Verona Pharma plc與Regus Management（英國）簽訂的租賃續約協議2017年9月16日限量版#3 | 20-F | 001-38067 | 4.3.5 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.6 | Verona Pharma Inc.之間的續租協議。與Regus Management Group LLC，日期為2019年7月16日 | 20-F | 001-38067 | 4.3.6 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.7 | Verona Pharma plc與Regus Management（英國）簽訂的租賃續約協議2021年11月9日限量版 | 10-K | 001-38067 | 10.4.7 | 3/7/2022 | | |
| 10.4.8 | Verona Pharma plc與Regus Management（英國）簽訂的租賃續約協議有限日期為2021年12月7日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.8 | 3/7/2022 | | |
| 10.4.9 | Verona Pharma，Inc.簽訂的租賃協議和Brier Creek Office #4，LLC日期為2020年3月6日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.9 | 3/7/2022 | | |
| 10.5 | 2023年8月28日，Verona Pharma，Inc.簽署的分租協議。和insightsoftware，LLC | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 9/1/2023 | | |
10.6# | EMI期權計劃 | F-1 | 333-217124 | 10.4 | | 4/3/2017 | | |
10.7# | 未經批准購股權計劃（經修訂） | F-1 | 333-217124 | 10.5 | 4/3/2017 | | |
10.8# | Verona Pharma plc第二次修訂和重申的2017年獎勵計劃 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 5/1/2023 | | |
10.9# | Verona Pharma，Inc.於2020年1月28日簽訂的僱傭協議。和David Zaccardelli，Pharm. D. | 20-F | 001-38067 | 4.7 | | 2/27/2020 | | |
10.10# | Verona Pharma plc和Kathleen Rickard之間的僱傭協議，日期為2019年12月21日 | 20-F | 001-38067 | 4.8 | | 3/19/2019 | | |
| 10.11# | Verona Pharma plc和Claire Poll之間的僱傭協議，日期為2016年10月1日 | F-1 | 333-217124 | 10.9 | | 4/3/2017 | | |
| 10.12# | 2020年2月1日，Verona Pharma，Inc.飾Mark Hahn | F-1 | 333-247928 | 10.12 | | 8/17/2020 | | |
| 10.13# | 董事會成員的賠償協議格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.1 | 4/18/2017 | | |
| 10.14# | 行政人員補償協議格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.2 | 4/18/2017 | | |
| 10.15# | 員工控制權變更離職福利計劃 | 8-K | 001-39067 | 10.1 | 8/11/2021 | | |
| 10.16 | Verona Pharma plc、OrbiMed Private Investments VI，LP和NPlus1 Singer Advisory LLP於2016年7月29日簽署的Verona Pharma plc相關關係協議 | F-1 | 333-217124 | 10.12 | 4/3/2017 | | |
| 10.17 | Verona Pharma plc、Abingworth Bioventures VI LP和NPlus1 Singer Advisory LLP於2016年7月29日簽署的Verona Pharma plc相關關係協議 | F-1 | 333-217124 | 10.13 | 4/3/2017 | | |
| 10.18 | Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.於2016年7月29日簽署的Verona Pharma plc相關關係協議，Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P. Vivo Ventures Fund VI，L.P.，Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Advisory LLP | F-1 | 333-217124 | 10.14 | 4/3/2017 | | |
| 10.19 | Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.於2016年7月29日簽署的Verona Pharma plc相關關係協議，Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P. Vivo Ventures Fund VI，L.P.，Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Advisory LLP | 6-K | 001-38067 | 1 | 7/22/2020 | | |
10.20# | 非執行董事委任書格式 | 10-K | 001-38067 | 10.2 | 2/25/2021 | | |
10.21† | Verona Pharma plc、Nuance Pharma Limited和Nuance（Shanghai）Pharma Co.，Ltd之間的合作和許可協議，自2021年6月9日起生效 | 10-Q | 001-38067 | 10.1 | 8/5/2021 | | |
10.22† | 貸款和擔保協議，日期為2023年12月27日，由維羅納製藥公司，Oxford Finance LLC，作為抵押代理人和作為貸款人，以及其他貸款人一方 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | 1/2/2024 | | |
| 10.23† | Ritedose Corporation與Verona Pharma plc簽訂的商業供應協議，日期為2023年12月20日 | 10-K | 001-38067 | 10.23 | 2/29/2024 | * | |
| 21.1 | Verona Pharma plc子公司列表 | | | | | * | |
| 16.1 | 普華永道會計師事務所有限責任公司（特殊合夥）日期為2023年12月14日的函件。 | 8-K | 001-38067 | 16.1 | 12/18/2023 | | |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所普華永道律師事務所同意 | | | | | * | |
| 31.1 | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席執行幹事的證明 | | | | | * | |
| 31.2 | 細則13a-14(A)/15d-14(A)首席財務官的證明 | | | | | * | |
| 32.1 | 第1350條行政總裁的證明 | | | | | ** | |
| 32.2 | 第1350條首席財務官的證明 | | | | | ** | |
| 97# | 追回錯誤賠償的政策 | | | | | * | |
| 101.INS | 內聯XBRL實例文檔 | | | | | * | |
| 101.SCH | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | * | |
| 101.CAL | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | * | |
| 101.LAB | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | * | |
| 101.PRE | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | * | |
| 101.DEF | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | * | |
| 104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | * | |
*現送交存檔。
**隨函提供。
# 表示管理合同或補償計劃。
† 根據法規S—K第601（b）（10）項，本展品的部分（以附圖標記表示）已被省略。此類遺漏的信息不是重要的，登記人通常並實際上將此類信息視為私人或機密信息。此外，根據法規S—K第601（a）（5）項，本展品的附表和附件已被省略。
項目16.表格10-K摘要
無
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| | 維羅納製藥公司 |
| | | |
| 日期：2024年2月29日 | | 發信人： | /S/David·扎卡德利 |
| | | 製藥公司的David·扎卡德利。D。 |
| | | 總裁與首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
/S/David·扎卡德利 | | 總裁與首席執行官 (首席行政官) | | 2024年2月29日 |
製藥公司的David·扎卡德利。D。 | | | | |
| | | | |
/S/馬克·W·哈恩 | | 首席財務官 (首席財務會計官) | | 2024年2月29日 |
Mark W.哈恩 | | | | |
| | | | |
/s/David Ebsworth博士 | | 董事會主席 | | 2024年2月29日 |
David Ebsworth博士 | | | | |
| | | | |
/s/Christina Ackermann | | 董事 | | 2024年2月29日 |
克里斯蒂娜·阿克曼 | | | | |
| | | | |
/s/Michael Austwick | | 董事 | | 2024年2月29日 |
邁克爾·奧斯特威克 | | | | |
| | | | |
/s/James Brady | | 董事 | | 2024年2月29日 |
詹姆斯·布雷迪 | | | | |
| | | | |
/s/肯·坎寧安醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
肯·坎寧安，醫學博士。 | | | | |
| | | | |
/S/麗莎·德尚 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
麗莎·德尚 | | | | |
| | | | |
/S/馬丁·愛德華茲，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
馬丁·愛德華茲醫學博士 | | | | |
| | | | |
作者S/Mahendra Shah，Ph.D. | | 董事 | | 2024年2月29日 |
Mahendra Shah，博士。 | | | | |
| | | | |
/發稿S/維卡斯·辛哈 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
維卡斯·辛哈 | | | | |
| | | | |
S/安德斯·烏爾曼，醫學博士，博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
安德斯·厄爾曼醫學博士博士 | | | | |
索引
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID： 876) | | F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表 | | F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合經營報表和全面虧損 | | F-5 |
截至2023年及2022年12月31日止年度的合併股東權益變動表 | | F-6 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併現金流量表 | | F-7 |
合併財務報表附註 | | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Verona Pharma plc董事會和股東
關於財務報表與財務報告內部控制的幾點看法
我們已審核隨附Verona Pharma plc及其附屬公司（“貴公司”）於二零二三年及二零二二年十二月三十一日的綜合資產負債表，以及截至該日止年度的相關綜合經營報表、全面虧損表、股東權益表及現金流量表，包括相關附註（統稱“綜合財務報表”）。我們還審計了截至2023年12月31日的公司財務報告內部控制，根據Treadway委員會（COSO）發起組織委員會發布的內部控制—綜合框架（2013）中確立的標準。
我們認為，上述綜合財務報表在所有重大方面均符合美國公認會計原則，公允地列報了貴公司於二零二三年及二零二二年十二月三十一日的財務狀況以及截至該日止年度的經營業績和現金流量。此外，我們認為，截至2023年12月31日，公司在所有重大方面均根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架》（2013年）所確立的標準對財務報告保持了有效的內部控制。
意見基礎
本公司管理層負責編制該等綜合財務報表、維持有效的財務報告內部控制，以及對財務報告內部控制的有效性進行評估，包括在9A項下管理層的財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司的合併財務報表和公司對財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。
我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)與保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；(2)提供合理保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(Iii)就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間的任何有效性評估的預測也可能受到控制措施可能成為
由於條件的變化而不充分，或遵守政策或程序的程度可能惡化。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜判斷的當期綜合財務報表審計所產生的事項。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
對定期貸款安排的修改進行核算
如綜合財務報表附註1、2及5所述，於2023年12月27日(“2023年生效日期”)，本公司訂立了一項最高達4,000,000,000美元的定期貸款安排(“2023年定期貸款”或“貸款協議”)，包括於2023年生效日期提供總額5,000,000,000美元的定期貸款墊款(“A期貸款”)及受若干條款及條件規限的4筆額外定期貸款墊款。2023年的定期貸款取代了公司現有的1.5億美元貸款。本公司從A期貸款中獲得淨收益，部分由全額償還公司根據前一筆2000萬美元定期貸款所欠的現有未償債務所抵消。如果債務經過修改，並且新債務工具和舊債務工具的條款“有很大不同”，則可將其視為清償債務。根據管理層對貸款協議會計的評估，管理層已根據ASC 470-50對A期貸款的一部分進行修改會計處理。債務修改和清償”.
我們認定與定期貸款安排修改會計有關的執行程序是一項重要審計事項的主要考慮因素是：(I)該事項代表一項重大交易，以及(Ii)審計師在執行與公司定期貸款安排修改和清償評估會計相關的程序和評估審計證據方面的高度努力。
處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括測試與債務修改有關的重大交易的管理層會計控制措施的有效性。除其他外，這些程序還包括：(1)評估管理層對新定期貸款的會計評估，特別是根據適用的會計準則對其修改和清償的評估；(2)評估合併財務報表中披露的充分性。
/s/ 普華永道會計師事務所
雷丁，英國
2024年2月29日
我們自2015年起擔任公司的審計師。
維羅納製藥公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 資產 |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | |
| | | | |
| 預付費用 | | 3,617 | | | 2,499 | |
| 應收税收優惠 | | 10,954 | | | 9,282 | |
| | | | |
| 其他流動資產 | | 3,365 | | | 3,388 | |
| 流動資產總額 | | 289,708 | | | 242,996 | |
| | | | |
| 非流動資產： | | | | |
| 傢俱和設備，網具 | | 24 | | | 73 | |
| 商譽 | | 545 | | | 545 | |
| 股權 | | 15,000 | | | 15,000 | |
| 使用權資產 | | 2,847 | | | 854 | |
| | | | |
| 非流動資產總額： | | 18,416 | | | 16,472 | |
| 總資產 | | $ | 308,124 | | | $ | 259,468 | |
| | | | |
| 負債和股東權益 |
| 流動負債： | | | | |
| 應付帳款 | | $ | 3,492 | | | $ | 2,910 | |
| 應計費用 | | 3,585 | | | 13,752 | |
| 流動經營租賃負債 | | 1,180 | | | 675 | |
| 應繳税金 | | — | | | 283 | |
| 其他流動負債 | | 435 | | | 1,409 | |
| 流動負債總額 | | 8,692 | | | 19,029 | |
| | | | |
| 非流動負債： | | | | |
| | | | |
| 定期貸款 | | 48,374 | | | 9,768 | |
| 非流動經營租賃負債 | | 1,775 | | | 205 | |
| 非流動負債總額 | | 50,149 | | | 9,973 | |
| 總負債 | | 58,841 | | | 29,002 | |
| | | | |
| 承付款和或有事項 | | | | |
| | | | |
| 股東權益 | | | | |
普通英鎊0.05面值股份： 667,659,630和631,338,246已發佈，以及643,536,094和606,301,054分別於2023年12月31日及2022年12月31日未償還， | | 42,771 | | | 40,526 | |
| 額外實收資本 | | 601,063 | | | 529,187 | |
| 國庫持有的普通股 | | (1,517) | | | (1,549) | |
| 累計其他綜合損失 | | (4,601) | | | (4,601) | |
| 累計赤字 | | (388,433) | | | (333,097) | |
| 股東權益總額 | | 249,283 | | | 230,466 | |
| 總負債和股東權益 | | $ | 308,124 | | | $ | 259,468 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
維羅納製藥公司
合併經營報表和全面虧損
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | | |
| | 2023 | | 2022 | | | |
| 收入 | | $ | — | | | $ | 458 | | | | |
| 銷售成本 | | — | | | (346) | | | | |
| 毛利 | | — | | | 112 | | | | |
| 運營費用： | | | | | | | |
研究與開發（注11） | | 17,216 | | | 49,283 | | | | |
| 銷售、一般和行政 | | 50,353 | | | 26,579 | | | | |
| 總運營費用 | | 67,569 | | | 75,862 | | | | |
| 營業虧損 | | (67,569) | | | (75,750) | | | | |
| 其他收入/(支出)： | | | | | | | |
| 研發税收抵免 | | 1,104 | | 9,634 | | | |
| 債務清償損失 | | — | | (815) | | | |
| 利息收入 | | 12,761 | | 2,821 | | | |
| 利息支出 | | (2,057) | | (521) | | | |
| 匯兑損益 | | 1,866 | | | (3,817) | | | | |
| 其他收入合計，淨額 | | 13,674 | | | 7,302 | | | | |
| 所得税前虧損 | | (53,895) | | | (68,448) | | | | |
所得税費用 | | (474) | | | (253) | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 每股普通股虧損—基本及攤薄 | | $ | (0.09) | | | $ | (0.13) | | | | |
| | | | | | | |
| 加權平均流通股-基本和稀釋 | | 634,142,660 | | | 529,071,526 | | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
維羅納製藥公司
合併股東權益報表
(除共享數據外，單位為千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 額外實收資本 | | 國庫持有的普通股 | | 累計其他綜合損失 | | 累計赤字 | | 股東權益總額 |
| | 數 | | 金額 | | | | | |
| 2022年1月1日的餘額 | | 489,177,550 | | | $ | 31,855 | | | $ | 385,070 | | | $ | (603) | | | $ | (4,601) | | | $ | (263,716) | | | $ | 148,005 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (68,701) | | | (68,701) | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | | 114,080,000 | | | 6,918 | | | 133,279 | | | — | | | — | | | — | | | 140,197 | |
| 根據市場銷售協議發行普通股 | | 80,696 | | | 5 | | | 62 | | | — | | | — | | | — | | | 67 | |
| 向庫務局發行普通股 | | 28,000,000 | | | 1,748 | | | — | | | (1,748) | | | — | | | — | | | — | |
| 歸屬的限制性股份單位 | | — | | | — | | | — | | | 680 | | | — | | | (680) | | | — | |
| 已行使的購股權 | | — | | | — | | | 1,250 | | | 122 | | | — | | | — | | | 1,372 | |
| 基於股份的薪酬 | | — | | | — | | | 14,121 | | | — | | | — | | | — | | | 14,121 | |
| 為既得股票獎勵而預扣的普通股 | | — | | | — | | | (4,723) | | | — | | | — | | | — | | | (4,723) | |
| 權益結算以股份為基礎的薪酬重新分類為現金結算 | | — | | | — | | | 128 | | | — | | | — | | | — | | | 128 | |
| 2022年12月31日的餘額 | | 631,338,246 | | | $ | 40,526 | | | $ | 529,187 | | | $ | (1,549) | | | $ | (4,601) | | | $ | (333,097) | | | $ | 230,466 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (54,369) | | | (54,369) | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 根據市場銷售協議發行普通股 | | 20,321,384 | | | 1,227 | | | 55,682 | | | — | | | — | | | — | | | 56,909 | |
| 向庫務局發行普通股 | | 16,000,000 | | | 1,018 | | | — | | | (1,018) | | | — | | | — | | | — | |
| 歸屬的限制性股份單位 | | — | | | — | | | — | | | 967 | | | — | | | (967) | | | — | |
| 已行使的購股權 | | — | | | — | | | 1,866 | | | 83 | | | — | | | — | | | 1,949 | |
| 基於股份的薪酬 | | — | | | — | | | 19,012 | | | — | | | — | | | — | | | 19,012 | |
| 為既得股票獎勵而預扣的普通股 | | — | | | — | | | (4,389) | | | — | | | — | | | — | | | (4,389) | |
| 權益結算以股份為基礎的薪酬重新分類為現金結算 | | — | | | — | | | (295) | | | — | | | — | | | — | | | (295) | |
| 2023年12月31日的餘額 | | 667,659,630 | | | $ | 42,771 | | | $ | 601,063 | | | $ | (1,517) | | | $ | (4,601) | | | $ | (388,433) | | | $ | 249,283 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 | |
| 經營活動： | | | | | |
| 淨虧損： | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | |
| 將淨收入與業務活動中使用的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 外匯(收益)/損失 | | (1,866) | | | 3,817 | | |
債務發行成本攤銷 | | 116 | | | 80 | | |
| 債務贖回溢價的增加 | | 106 | | | 108 | | |
| 債務清償損失 | | — | | | 815 | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 基於股份的薪酬 | | 19,012 | | | 14,121 | | |
| 折舊及攤銷 | | 677 | | | 636 | | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 預付費用 | | (1,118) | | | 1,538 | | |
| 應收税收優惠 | | (1,104) | | | 3,964 | | |
| 其他流動資產 | | 777 | | | (1,325) | | |
| | | | | |
| 應付帳款 | | 486 | | | (7,146) | | |
| 應計費用 | | (10,351) | | | (8,504) | | |
| 經營租賃負債 | | (591) | | | (597) | | |
所得税 | | (1,037) | | | 136 | | |
| 其他流動負債 | | (960) | | | 1,196 | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (50,222) | | | (59,862) | | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買傢俱和設備 | | — | | | (29) | | |
| | | | | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | — | | | (29) | | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 發行普通股所得款項 | | 56,909 | | | 149,797 | | |
| 支付與發行普通股有關的發行費用 | | — | | | (9,533) | | |
牛津定期貸款 | | 9,996 | | | 10,000 | | |
二零二三年定期貸款所得款項，扣除牛津定期貸款償還額及所產生的債務發行成本 | | 28,712 | | | — | | |
| 支付債務發行成本 | | (12) | | | (245) | | |
償還SVB定期貸款 | | — | | | (5,000) | | |
SVB定期貸款償還費用 | | — | | | (850) | | |
| 以股份為基礎的獎勵預扣税的支付 | | (4,685) | | | (4,723) | | |
| 行使購股權所得款項 | | 1,949 | | | 1,372 | | |
| | | | | |
融資活動提供的現金淨額 | | 92,869 | | | 140,818 | | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | | 1,298 | | | (1,480) | | |
| 現金和現金等價物淨變化 | | 43,945 | | | 79,447 | | |
| 年初現金及現金等價物 | | 227,827 | | | 148,380 | | |
| 年終現金及現金等價物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
| 已繳納的所得税 | | $ | 1,245 | | | $ | 120 | | |
| 支付的利息 | | $ | 2,006 | | | $ | 348 | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
注1-業務運營的組織和描述
維羅納製藥公司在英國註冊成立並註冊。維羅納製藥公司已經一全資子公司，Verona Pharma，Inc.，這是特拉華州的一家公司(連同Verona Pharma plc稱為“公司”)。註冊辦事處的地址是英國加的夫中央廣場1號，CF10 1FS。
該公司是一家臨牀階段的生物製藥集團，專注於開發和商業化治療具有重大未得到滿足的醫療需求的呼吸系統疾病的創新療法。公司的美國存托股份(“美國存托股份”)在納斯達克全球市場(“納斯達克”)上市，交易代碼為“VRNA”。
2023年8月，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了該公司尋求批准用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)維持治療的新藥申請(NDA)，並將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期定為2024年6月26日。FDA表示，目前沒有計劃召開諮詢委員會會議來討論這一申請。該公司正在為2024年可能的商業推出做準備，這還有待保密協議的批准。
在2023年6月提交保密協議的同時，公司支付了#美元3.2向FDA支付10萬PDUFA申請費。本公司要求小企業免除這項申請費，該申請費已獲FDA批准，並在截至2023年12月31日的三個月內退還。
流動性
公司自成立以來因經營產生經常性虧損和負現金流，累計虧損#美元388.4截至2023年12月31日，為1.2億美元。該公司預計，在其產品可能獲得監管部門的批准並實現商業盈利(如果有的話)之前，運營將產生額外的虧損和負現金流。
該公司預計，截至2023年12月31日的現金和現金等價物將足以支付從發行之日起至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。
2022年8月，公司完成了規模更大的公開募股14,260,000ADS，每個ADS代表八本公司普通股，面值GB0.05每股，向公眾公佈的價格為$10.50根據美國存托股份，其中包括承銷商全面行使其購買額外1,860,000美國存託憑證。是次發行的總淨收益為$。140.2在扣除承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，為100萬美元。
於截至2022年12月31日止年度內，本公司出售80,696普通股(相當於10,087美國存託憑證)根據其於2021年3月簽訂的市場發售計劃(“2021年自動櫃員機計劃”)，平均價格約為$0.86每股(相等於$6.86根據美國存托股份)，籌集總計淨收益美元0.1扣除發行成本後為100萬美元。截至2022年12月31日，仍有$99.2根據2021年自動取款機計劃，可出售的美國存託憑證形式的普通股有1.8億股。
截至2023年12月31日止年度，本公司出售 20,321,384普通股(相當於2,540,173在2021年ATM計劃下，平均價格約為$2.88每股(相等於$23.08根據美國存托股份)，籌集總計淨收益美元56.9扣除發行成本後的百萬美元。
2023年3月，通過S表格3的登記聲明，公司以與傑富瑞有限責任公司(“傑富瑞”)的公開市場銷售協議取代了2021年自動取款機計劃，以美國存託憑證的形式出售其普通股，總收益最高可達$200.0通過傑富瑞將擔任銷售代理的“在市場”股權發行計劃(“2023年自動取款機計劃”)，不定期提供2.5億美元的資金。傑富瑞有權獲得高達3.0%的毛收益。
於2023年12月，本公司簽訂了一項最高達$的定期貸款安排(“2023年定期貸款”)400.01000萬美元，牛津金融有限責任公司(牛津)作為抵押品代理，以及牛津和Hercules Capital，Inc.管理的某些基金50.0億美元的資金來自最高四總計的額外預付款$350.01,000,000美元，取決於公司達到某些監管和商業里程碑。2023年的定期貸款取代了公司現有的$150.0與牛津金融盧森堡S.A.R.L.的100萬歐元貸款。更多細節請參閲附註5-債務。
該公司的商業收入(如果有的話)將來自銷售預計要到2024年下半年才能上市的產品。此外，本公司可能會不時進行授權外交易，但不能保證本公司日後可確保進行此類交易。因此，公司可能需要獲得大量額外資金來實現其業務
目標包括進一步推進臨牀和監管活動，為推出相關成本提供資金，以及創建一個有效的銷售和營銷組織，以便在獲得批准的情況下將安替芬太林商業化。任何此類資金都需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可安排或其他安排獲得。然而，不能保證該公司將成功地以可接受的條件獲得額外資本，或者根本不能保證。
注2-主要會計政策的列報依據和摘要
列報和合並的基礎
合併財務報表包括Verona Pharma plc及其全資子公司Verona Pharma，Inc.的賬户。公司間的所有餘額和交易都已註銷。
綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制，並一直沿用下列會計政策。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產、負債、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。這些綜合財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於研發費用的應計和預付以及基於股份的薪酬的公允價值。根據情況、事實和經驗的變化，定期審查估計數。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。實際結果可能與公司的估計不同。
企業合併
本公司採用收購方法對企業合併進行核算。收購子公司的轉讓對價為轉讓資產的公允價值、對被收購方前所有者產生的負債以及本公司發行的股權。轉移的對價包括因或有對價安排而產生的任何資產或負債的公允價值。收購成本超過公司在所收購的可識別淨資產中所佔份額的公允價值的部分計入商譽。
在企業合併中取得的可確認資產以及承擔的負債和或有負債最初按收購日的公允價值計量。與收購有關的成本在發生時計入費用並計入行政費用。
現金和現金等價物
本公司將收購時原始到期日在90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括在銀行隨時待命的存款，以及投資於美國和英國政府債券的貨幣市場基金，以及來自高評級機構的流動性證券。
股權
作為Nuance協議的一部分，本公司獲得Nuance Pharma母公司Nuance Biotech的股權(見附註6-重大協議)。由於Nuance Biotech的證券不是公開交易的，股權的公允價值不容易確定。因此，公司遵循ASC 321-10-35-2的指導，使用公允價值計量替代方案，並按成本計量證券，該成本被視為Nuance Biotech股票的最後一筆可見交易所顯示的價值，但須減值。估值將根據對Nuance Biotech相同或類似投資的有序交易中任何可觀察到的價格變化進行調整，或者是否存在減值指標。
傢俱和設備，網具
傢俱及設備包括辦公室傢俱、電腦設備及租賃改進，並按成本減去累計折舊列賬。傢俱和設備的折舊一般是在預期可用經濟年限內按直線計算的。二至五年。租賃改進折舊是在資產的經濟壽命或租賃期限內較短的時間內計提的。
商譽
商譽包括與收購鼻咽癌有關的商譽。商譽不攤銷，但定期進行減值測試。
長期資產減值準備
本公司每年或每當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法完全收回時，對長期資產進行減值審查。
債務和債務發行成本
在發行新的債務工具時，本公司確認的負債等於收到的收益，減去與債務一起發行的其他工具、交易的其他要素或債務工具本身的特徵的任何收益分配。收益一般接近債務的利息和本金支付的現值。
如果借款人出於與本公司財務困難相關的經濟或法律原因向本公司授予本公司不會考慮的特許權，則相關貸款被分類為問題債務重組。如果重組不構成問題債務重組，將對其進行評估，以考慮其是否應被視為取消或修改。
當債務已被修改，且新債務工具和舊債務工具的條款“重大不同”時，債務可被視為已消滅（如ASC 470—50“債務修改和消滅”中的債務修改指南中的定義）。
與本公司債務工具有關的債務發行成本在綜合資產負債表中記錄為定期貸款，作為相關債務賬面值的直接減少；該等成本在相關債務的相應期限內遞延並採用實際利率法攤銷至利息支出。
收入確認
該公司的收入包括來自公司的戰略協議的收入，開發和商業化的ensifentrine。協議的條款可能包括不可退還的前期費用、基於實現里程碑的付款以及最終來自商業化產品的收入。這些協議通常有固定和可變的對價。不可退還的前期費用被視為固定，而里程碑付款和商業化產品的收入被確定為可變代價。
（i）確認合同中承諾的商品或服務；（ii）確定承諾的商品或服務是否為履約義務，包括在合同中是否有區別；（iii）確定承諾的商品或服務是否為履約義務；（iii）交易價格的計量，包括可變代價的限制；（iv）根據估計售價將交易價格分配至履約責任；及（v）當（或當）本公司履行各項履約責任時確認收益。
履約義務是合同中向客户轉讓特定商品或服務的承諾，是ASC主題606中的記賬單位。公司的履約義務可能包括知識產權（包括許可證、專利和開發和監管數據）以及製造和供應。管理層須判斷何時履行履約義務，進而判斷何時確認收入。
本公司根據各項履約責任相關的承諾貨品或服務的估計相對售價，將總交易價格分配至各項履約責任。
對於與包括基於銷售的特許權使用費（包括基於銷售水平的里程碑付款）的知識產權許可協議，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司在（i）當相關銷售發生時，或（ii）獲分配專營權費的履約責任已獲履行。如果本公司知識產權的權利被確定為與安排中確定的其他履約義務不同，則本公司在該權利轉讓給客户時確認分配給該權利的不退還預付費收入，且客户可以使用該權利並從中受益。
在安排開始時，本公司評估開發里程碑是否被視為有可能實現，並使用最有可能實現的方式估計將包括在交易價格中的金額，
量法。倘可能不會發生重大收益撥回，則相關里程碑價值計入交易價格。不屬於本公司控制範圍的里程碑式付款，例如監管機構的批准，在收到該等批准之前，不被視為可能實現。
研發成本
研發成本於產生時支銷。研發費用包括員工的工資、股權薪酬和福利，以及與公司研發活動相關的其他成本，包括批准前製造成本、與臨牀研究組織的合同和合同製造商的合同。本公司須估計其因其與供應商及顧問的合約及臨牀場地協議項下與其研發工作有關的責任而產生的開支。該等合約之財務條款須經磋商而有所不同，並可能導致付款流量與根據該等合約向本公司提供物料或服務之期間不符。本公司的目標是在其綜合財務報表中反映適當的臨牀試驗費用，通過將這些費用與服務和努力的期間相匹配。本公司根據試驗及其他開發活動的進展將該等開支入賬。判斷用於確定與患者進展有關的假設以及用於衡量進展的試驗各方面的時間。本公司通過與相關人員和外部服務供應商討論臨牀試驗或其他已完成服務的進展情況，確定預付和應計估計數。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與其估計有差異，本公司調整臨牀試驗費用確認率。本公司根據當時已知的事實及情況，於綜合財務報表內估計其於各結算日之預付及應計開支。雖然本公司不預期其估計與實際發生的金額有重大差異，但其對所提供服務的狀態和時間的理解相對於所提供服務的實際狀態和時間可能有所不同，並可能導致本公司在任何特定期間報告的金額過高或過低。本公司臨牀試驗預付和應計費用取決於合同研究機構的研究招募和其他第三方供應商開展的活動的及時準確報告，以及合同研究機構的任何變更單的及時處理。
基於股份的薪酬
本公司設有以股份為基礎的薪酬計劃，據此可授出各類以股份為基礎的獎勵，包括購股權、受限制股票單位（“受限制股票單位”）及表現受限制股票單位（“受限制股票單位”）。購股權及受限制股份單位之公平值（受里程碑或服務條件所規限）採用分級歸屬法以直線法確認為補償開支；沒收於發生時確認。
受若干表現及服務條件所規限的PRU的公平值，將於確定可能出現表現條件時，採用分級歸屬法於剩餘服務期內確認。
本公司採用公平值法釐定僱員收取股份之所有安排之補償。購股權之公平值乃於授出日期採用柏力克—舒爾斯估值模式估計，該模式採用預期波幅、預期股息、預期年期及無風險利率之假設。預期波幅乃根據本公司普通股於購股權預期年期之歷史波幅計算。授出購股權之預期年期乃採用簡化方法計算，其計算預期年期為歸屬年期加合約年期總和之平均值。歷史上，無風險利率一直基於適當的英國。政府債券收益率。在2020年10月30日將其普通股從AIM退市後，該公司使用了美國政府債券收益率。
受限制股份單位及受限制股份單位之公平值乃採用本公司普通股於授出日期之收市價計算。
所採用假設詳情載於附註7—以股份為基礎的補償 合併財務報表。
其他收入—聯合王國研發税抵免
研發税項抵免與英國應收研發税項抵免有關。作為一家從事廣泛研究及開發活動的公司，本公司須遵守英國法律。中小企業研發計劃。合資格開支主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品、一部分相關許可分包成本及若干內部間接成本，作為研究項目的一部分而產生，而該等研究項目並無收入。
與中小企業計劃有關的税收抵免以現金形式收取，並在綜合經營報表和全面虧損中記錄為其他收入，因為其類似於補助收入。
所得税
本公司根據ASC 740“所得税”（“ASC 740”）核算所得税。《會計準則》第740號規定使用負債法，據此遞延税項資產及負債賬結餘乃根據資產及負債之財務申報與税基之間之差異釐定，並採用已頒佈税率及預期差異撥回時生效之法例計量。
本公司提供估值撥備（如有需要），以將遞延税項資產減至其估計可變現價值。ASC 740建立了一個單一的模型來解決不確定的税務狀況的會計問題。ASC 740通過規定税務狀況在財務報表中確認之前必須達到的最低確認門檻，澄清了所得税的會計處理。本公司並無不確定税務狀況。
綜合損失
本公司根據ASC 220“損益表—報告全面收益”入賬全面虧損。全面虧損指期內股東權益之所有變動，惟股東投資或向股東分派所產生者除外。
細分市場報告
經營分部定義為企業的組成部分，其獨立的離散資料可供主要經營決策者或決策小組評估，以決定如何分配資源及評估表現。本公司已 一經營和報告分部，製藥開發。
報告貨幣和功能貨幣
綜合財務報表以美元呈報，美元亦為本公司附屬公司的功能貨幣。外幣交易按交易當日的匯率重新計量為本公司的功能貨幣。該等交易所產生之任何貨幣資產及負債按結算日或結算時之匯率重新計量至本集團之功能貨幣。所產生的收益及虧損於我們的綜合經營報表中列作外匯收益╱（虧損）。
國庫股
於截至二零二零年十二月三十一日止年度，本公司註冊成立一項信託，以促進僱員及前僱員或為其利益收購股份。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司發行 16.0 百萬股普通股（相當於 2.0 百萬個ADS）和 28.01000萬英鎊(相當於3.5 該信託分別向該信託提供2000萬份美國存託憑證），以涵蓋在授予僱員股份獎勵後預期發行的股份。
由於受託人須根據信託契據行事，且本公司控制發行股份以支付獎勵，故本公司有間接控制信託的能力。因此，信託被合併到公司的合併財務報表。已發行予信託但尚未發行予僱員以滿足股份獎勵歸屬之股份，乃計入綜合資產負債表內作為庫務持有之普通股。
金融工具的公允價值
美國公認會計原則定義了公允價值，並要求公司建立一個計量公允價值的框架，並使用三層方法披露公允價值計量。這些層級包括：第一層，定義為可觀察輸入數據，例如活躍市場的報價；第二層，定義為活躍市場的報價以外的可直接或間接觀察的輸入數據；及第三層，定義為不存在市場數據或不存在市場數據的不可觀察輸入數據，因此要求實體自行制定假設。
我們的金融工具包括現金等價物、股權、其他資產、應付賬款及應計費用以及其他負債。該等工具之公平值估計乃根據相關市場資料於特定時間作出。該等估計可能屬主觀性質，涉及不確定因素及重大判斷事項，因此無法準確釐定。其他工具之賬面值因其短期性質而被視為代表其公平值。
信用風險集中
本公司可能承受集中信貸風險之金融工具主要包括現金及現金等價物、銀行存款及若干應收款項。
本公司持有高評級金融機構和高評級貨幣市場基金的現金及現金等價物。我們在該等機構的存款可能超過保險限額，但本公司並未在該等賬户中經歷任何重大信貸虧損，且不相信本公司面臨該等工具的任何重大信貸風險。
租賃會計
本公司於開始時釐定安排是否為租賃。使用權資產及負債於開始日期根據租賃期內租賃付款現值確認。為此，本公司僅考慮在開始時固定和可確定的付款。
由於本公司的租賃不提供隱含利率，本公司在計算租賃付款現值時確定增量借款利率。使用權資產亦包括開始前作出的任何租賃付款，並扣除任何已收取的租賃優惠後入賬。
本公司的租賃條款可能包括延長或終止租賃的選擇權。當合理確定本公司將行使該等選擇權時，租賃將確認為負債，並確認相應的使用權資產。
經營租賃計入本公司綜合資產負債表的使用權資產以及流動和非流動經營租賃負債。
最近採用的會計準則
2016年6月，FASB發佈了ASU 2016—13《金融工具—信用損失（主題326）—金融工具信用損失的測量》。此指引取代當前已發生虧損減值方法。
根據此模式，於初始確認時及於各報告期間，實體須確認撥備，以反映其根據歷史經驗、當前條件及合理及具支持性預測，預期於金融工具年期內產生之信貸虧損之當前估計。該指引要求採用經修訂追溯過渡法，透過對採納期初之保留盈利作出累積影響調整。此更新於2023年1月1日對本公司生效，採納此更新對本公司的財務報表及相關披露並無重大影響。
最近發佈的尚未採用的會計準則
2023年12月，FASB發佈了ASU No.2023—09，所得税披露的改進，要求提供有關報告實體有效税率對賬的分類信息以及所支付所得税的信息。該準則旨在透過提供更詳細的所得税披露，以利於作出資本分配決定。該會計準則單位之修訂本於二零二五年一月一日開始之年度期間生效，並應按前瞻基準應用，並可選擇追溯應用該準則。允許提前收養。該ASU不會對公司的合併資產負債表或合併經營報表和全面虧損產生影響。本公司目前正在評估其所得税披露的影響。
於2023年11月，財務會計準則委員會頒佈了ASU第2023—07號，對須呈報分部披露的改進，主要通過加強有關重大分部開支的披露來改善可呈報分部披露的要求。此外，該等修訂加強中期披露規定、澄清實體可披露多個分部損益計量的情況、為擁有單一可呈報分部的實體提供新分部披露規定，幷包含其他披露規定。該等修訂旨在讓投資者更好地瞭解實體的整體表現及評估潛在未來現金流量。本ASU之修訂本於二零二四年一月一日開始之年度期間及二零二五年一月一日開始之中期期間生效，並應追溯適用於所有呈列期間。該ASU不會對公司的合併資產負債表或合併經營報表和全面虧損產生影響。本公司現正評估其分部披露之影響。
注3-物業租賃
該公司的使用權資產（“ROU”）涉及位於喬治亞州倫敦和北卡羅來納州的兩個租賃辦公空間，租約分別於2025年、2025年、2024年和2027年結束。
於截至2023年12月31日止年度，本公司於北卡羅來納州就辦公室訂立租賃安排，並延長其現有倫敦租賃。由於這兩項協議，本公司確認租賃負債和相應的ROU資產為美元，2.7 萬此外，為換取經營租賃負債而獲得的補充非現金使用權資產為美元，2.71000萬美元。
截至2022年12月31日止年度，本公司在佐治亞州就辦公空間訂立租賃安排，並延長其現有的倫敦租賃，確認租賃負債及相應的ROU資產為美元，0.71000萬美元。
為計算租賃負債，本公司使用加權平均貼現率： 11%和4於截至二零二三年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日止年度，分別為%。截至2023年12月31日和2022年12月31日的加權平均剩餘租期為：s 3.3幾年前nd1.5分別是幾年。
截至2023年12月31日的剩餘租賃期的最低年度付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 2024 | | $ | 1,175 | |
| 2025 | | 842 | |
| 2026 | | 788 | |
| 2027 | | 784 | |
| 未來最低租賃付款總額 | | $ | 3,589 | |
| 減去：推定利息 | | (634) | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 2,955 | |
包括銷售、一般和行政費用在內的經營租賃費用總額為 $0.7在截至2023年12月31日的一年中，
注4-應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 臨牀試驗和其他開發費用 | | $ | 752 | | | $ | 12,314 | |
| 專業費用、上市及一般公司費用 | | 2,039 | | | 1,364 | |
| 與人員相關的成本 | | 794 | | | 74 | |
| 應計費用總額 | | $ | 3,585 | | | $ | 13,752 | |
注5-債務
於2020年11月，本公司簽訂了一項最高可達$30.02000萬美元(“SVB定期貸款”)，包括#美元的預付款5.0 在結束時提供了1000萬美元，10.01000萬美元和300萬美元15.0 100萬美元，取決於實現某些臨牀開發里程碑和其他特定條件。
於2022年10月14日（“2022年生效日期”），本公司與Oxford Finance Luxembourg S. CRR.L.訂立貸款及抵押協議。總金額不超過$150.0 100萬美元（“牛津定期貸款”）。牛津定期貸款提供總額為美元的初步定期貸款墊款。10.0 於2022年生效日期（“牛津定期A貸款”），最多至 四追加定期貸款墊款總額為美元140.0 百萬美元，取決於某些臨牀和監管發展里程碑的實現以及其他特定條件。Oxford定期貸款所得款項用於一般企業及營運資金用途，而Oxford A定期貸款部分所得款項則用於悉數償還根據SVB定期貸款所欠之現有未償還債務。2023年3月24日，本公司收到美元10.0 第二期貸款預付款（“牛津期B貸款”）。
於2023年12月27日（“2023年生效日期”），本公司訂立了一項最多為$的定期貸款融資。400.0 百萬元（“二零二三年定期貸款”或“貸款協議”），包括一筆定期貸款墊款總額
金額：$50.0 於二零二三年生效日期獲資助的貸款（“A期貸款”）及四筆額外的定期貸款墊款（受若干條款及條件規限，詳情如下所述，金額為美元100.0 百萬美元（“B期貸款”），美元75.0 百萬美元（“C期貸款”），美元75.0 百萬美元（“D期貸款”）和美元100.0 “E期貸款”。二零二三年定期貸款乃與Oxford Finance LLC（一間特拉華州有限責任公司（“Oxford”）（作為抵押代理）及Oxford及Hercules Capital，Inc.）管理的若干基金訂立。（以下簡稱“貸款人”）。二零二三年定期貸款之所得款項淨額將用作一般企業及營運資金用途。
本公司收到A期貸款所得款項淨額為美元28.4 百萬美元，主要包括A期貸款收益$50.0 本公司根據Oxford定期貸款所欠現有未償還債務$，部分抵銷20.0 百萬美元，貸款人和第三方與貸款協議有關的費用為美元1.4 百萬美元，利息金額為美元0.21000萬美元。
根據本公司對貸款協議的會計評估，以及涉及的牛津實體以及2023年定期貸款和牛津定期貸款的條款，本公司已對與牛津相關的A期貸款部分應用修改會計。 因此，修訂後並無錄得收益或虧損，而牛津定期貸款於二零二三年生效日期之未攤銷債務發行成本已計入二零二三年定期貸款項下之未償還金額。此外，包括在所得款項淨額中的若干費用根據適用的指引支銷，470.
與Hercules Capital，Inc.相關的A期貸款部分。已按照ASC 470項下的適用會計核算作為新債的發行入賬。
B期貸款將在本公司收到美國食品藥品監督管理局批准其新藥物申請之日起計的期間內提供，直至（i）本公司收到有關批准日期後30天的日期及（ii）2024年9月15日（以最早者為準）。C期貸款將於（i）2025年9月15日及（ii）2025年9月30日之前（以較遲者為準）開始的期間內提供，惟須遵守慣例條款及條件（包括B期貸款的先前借貸），即本公司實現特定淨銷售里程碑。D期貸款將於（i）2026年2月15日及（ii）2026年3月31日之前（以較遲者為準）開始的期間內提供，惟須遵守慣例條款及條件（包括C期貸款的先前借貸），即本公司實現特定淨銷售里程碑。E期貸款將在2028年6月1日之前根據慣例條款和條件（包括D期貸款的事先借款）由貸款人自行決定並應公司的要求提供。
二零二三年定期貸款將於二零二八年十二月一日到期。貸款協議項下的每筆墊款按浮動年利率（“基本利率”）計息，相等於（a）（i）緊接利息將計息月份前一個月最後一個營業日的一個月CME定期SOFR（定義見貸款協議）參考利率及（ii） 5.34%，外加(B)5.85%.儘管有上述規定，（i）在任何情況下，A期貸款的基本利率（x）不得低於 11.19%及（y）於緊接該2023年定期貸款供資日期前的營業日，各2023年定期貸款低於基本利率，（ii）自生效日期起至2023年12月31日止（包括該日）期間的A期貸款的基本利率為 11.19%及（iii）每份2023年定期貸款的基本利率不得增加超過 2.00於每份該等2023年定期貸款的供資日期，高於適用基本利率的百分比。2023年定期貸款提供每月只支付利息，直至緊接2028年6月1日之前的付款日期為止。此後，分期償還將按月支付，分期償還本金加每月應計利息。
在償還（無論是到期時、加速或提前還款或其他方式）時，借款人應向貸款人支付最後一筆款項，金額為： 2.50%至3.50的百分比預付的2023年定期貸款總額，取決於2023年定期貸款何時償還（“最終付款”）。借款人可全額預付2023年定期貸款 或部分 前提是借款人（i）提前十（10）天向牛津和貸款人提供書面通知，（ii）在該預付款日期支付（A）所有未償還本金加上應計和未付利息，（B）預付費， 2.00於2025年12月27日或之前支付，則預付2023年定期貸款的百分比； 1.50如果在2025年12月27日之後和2026年12月27日前支付，則預付2023年定期貸款的百分比； 1.00於二零二六年十二月二十七日之後支付的預付二零二三年定期貸款的%、（C）最終付款及（D）根據貸款協議到期應付的所有其他款項（如有），包括就任何逾期款項按違約利率計算的利息。在違約事件中，未償還款項須按要求貸款人（定義見貸款協議）的要求支付，並應按以下額外利率計息： 5.00年利率%及（iii）二零二三年定期貸款的任何部分預付款項的面額應為美元的整數倍5.01000萬美元。
二零二三年定期貸款以本公司絕大部分資產（知識產權除外）的留置權作抵押，惟知識產權留置權將於（i）任何二零二三年定期貸款的供資日期（會導致根據貸款協議提取的二零二三年定期貸款的未償還本金總額超過美元）（以較早者為準）授予。50.0 （ii）借款人或本公司訂立許可特許權使用費融資（定義見貸款協議）之前。本公司亦已就其知識產權授予Oxford及貸款人負質押。
貸款協議包含慣例陳述及保證、契約及違約事件，包括兩項財務契約：（i）自2025年7月1日起，借款人須在美國維持一定水平的現金，惟須遵守以Oxford為受益人的控制協議；但如果公司當時的市值至少為美元，則該流動性契約在任何特定時間不適用。3.0 （ii）自2025年9月30日起，借款人和公司須維持銷售安思特林的季度跟蹤六個月產品淨收入；但該等收入契約將在任何時候放棄（x）借款人和公司，在該季度內每個月的最後一個日曆日的無限制現金餘額等於或大於1.25乘以總本金額的乘積，2023年到期未償還定期貸款，（y）（1）借款人和本公司在該季度每個月最後一個日曆日的無限制現金餘額等於或大於0.5乘以該日期未償還2023年定期貸款總本金額的乘積，以及（2）本公司的每日VWAP的平均值，該季度每月最後一個交易日前五個交易日的每一個交易日的美國存托股份乘以本公司已發行和未發行美國存托股份總數至少為$1.5 10億美元，或（z）該季度內每個月最後一個交易日前五個交易日的公司美國存托股份的每日平均VWAP乘以公司已發行和未發行美國存托股份的總數至少為美元3.0 億貸款協議還載有其他慣例條款，如費用償還，以及牛津和貸款人利益的賠償權利。
截至2023年12月31日，利率約為 11年利率為%，二零二三年定期貸款的賬面值與估計公平值之間並無重大差異。
截至2023年12月31日，與2023年定期貸款有關的未來本金付款（不包括期末費用）如下（以千計）：
| | | | | | | | |
| 2024 | | $ | — | |
| 2025 | | — | |
| 2026 | | — | |
| 2027 | | — | |
2028 | | 50,000 | |
總計 | | $ | 50,000 | |
注6-重要協議
配體協定
本公司於二零零六年收購Rhinophma，並承擔欠Ligand UK Development Limited(“Ligand”)(前身為Vernalis Development Limited)的或有負債。該公司將轉讓和許可協議稱為Ligand協議。
Ligand向本公司轉讓了其對與精氨酸和相關化合物相關的某些專利和專利申請的所有權利(“Ligand專利”)，以及根據某些Ligand專有技術開發、製造和商業化利用Ligand專利、Ligand專有技術和某些化合物的實物庫存開發的產品(“Ligand許可產品”)的獨家、全球範圍內的特許使用費許可。
在獲得任何監管機構對Ligand許可產品商業化的首次批准時，公司有義務支付500萬GB的里程碑式付款，根據所有Ligand許可產品的未來銷售業績支付較低的個位數使用費，以及相當於從任何子許可人收到的任何Ligand專利和Ligand專有技術對價的20%的部分。應支付的特許權使用費是基於未來的銷售業績，因此應支付的金額是無限制的。
在解決每個或有事項時，公司將把與Ligand協議相關的或有對價付款(或應付)記錄為費用。
於2022年3月，本公司與Ligand訂立修訂協議(“修訂”)，據此修訂Ligand協議以澄清Ligand協議中若干含糊的詞語。根據《修正案》：
•該公司同意向Ligand支付(I)$2.0在修訂日期起計五個營業日內15.0於本公司或分被許可人首次以商業形式出售安替芬寧時，該金額以現金支付，或在本公司酌情決定下，通過發行等值的公司股權，該等值股票是根據十年來本公司在納斯達克全球市場上的美國存托股份的成交量加權平均價格(10)包括此類里程碑式事件及之前的交易日；
•Ligand協議將於2042年3月24日到期，除非任何一方根據其條款提前終止；
•在Ligand協議終止後，任何次級被許可人(如修正案中的定義)有權與Ligand就該次級被許可人再許可的節目IP的部分(如修正案中的定義)訂立直接許可協議；
•里程碑付款可以現金支付，或在公司酌情決定下，通過向Ligand發行等值的公司股票來支付；以及
•每一方終止Ligand協議的權利是以該方獲得英國高等法院的最終判決為條件的，該最終判決宣佈另一方實質上違反了Ligand協議下的義務。
該公司佔到了$2.0 於執行該修訂本時，於綜合經營報表中列作銷售、一般及行政開支及全面虧損，因為該付款與合約修訂有關。
Nuance協議
本公司與Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）訂立合作及許可協議（“Nuance協議”），於二零二一年六月九日（“Nuance生效日期”）生效，據此，本公司授予Nuance Pharma在大中華區（中國、臺灣、香港及澳門）開發及商業化安思特靈的獨家權利。作為回報，本公司獲得無條件收取代價的權利，總額為40.0100萬美元，其中包括25.0 價值1000萬美元的現金和股權，15.0 截至Nuance生效日期，在Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech。本公司有資格獲得未來里程碑付款，金額高達$179.0 本集團於2010年10月20日至2010年10月20日期間，於2010年10月20日期間，於2010年10月20日至2010年10月20日期間，於2010年10月20日期間，於2010年10月20日至2010年10月30日期間，於2010年10月20日期間，於2010年10月20日至2010年10月30日期間，於2010年10月20日期間，於2010年10月30日至2010年10月30日期間，於2010年10月30日期間，於2010年10月20日至2010年10月2010年10月2010年12月2010月2010年1本公司將在可能不會發生重大收入轉回時確認該等里程碑。
截至2023年12月31日，美元15.0 百萬股本權益於綜合資產負債表入賬為股本權益。由於本公司已選擇使用計量替代方法，
對於沒有容易確定公允價值的股權投資。本公司每季度評估該項投資的減值指標。截至二零二三年十二月三十一日止年度，本公司並無識別出可能對投資公平值造成重大影響的事件或情況變動。
根據Nuance協議的條款，在預期在大中華區提交首份新藥申請前三個月的任何時間，如果（i）第三方有意與本公司在全球範圍內或至少覆蓋美國或歐洲的地區內合作開發和/或商業化安思特林，或（ii）本公司發生控制權變更，公司將擁有獨家期權權回購授予Nuance Pharma的許可證和所有相關資產。同意該價格等於（i）Nuance Pharma根據協議以現金方式支付給公司的所有先前金額，以及（ii）Nuance Pharma根據Nuance協議就安思特林的開發和商業化而發生和支付的所有開發和監管成本乘以一位數因素範圍（取決於實現某些里程碑）的總和，受指定的最高金額限制。
Nuance協議將按司法管轄區和產品持續有效，直至該司法管轄區內有關該產品的特許權使用費支付義務到期，除非雙方提前終止。任何一方均可因另一方未得到解決的重大違約或破產而終止Nuance協議。Nuance Pharma亦可在發出90天的事先書面通知後隨意終止Nuance協議。
本公司審查了回購選擇權，並確定，由於其條件是第三方，本公司沒有實際能力行使該選擇權，因此，合同根據ASC 606入賬。
於2022年4月13日，本公司與Nuance Pharma正式簽訂了《安思特林生產及供應協議》（“Nuance供應協議”）。本公司確定，生產和向Nuance供應安思特林代表一項獨特和獨立的履約責任，收取的對價根據Nuance將訂購的數量而有所不同。製造和供應許可產品所賺取的收入將在產品交付給Nuance時予以確認。本公司已確定其作為協議項下製造及供應的主要人行事。本公司將以其作為委託人的身份，按總額基準確認相關收入。截至2022年12月31日止年度，本公司確認美元0.5 與Nuance Pharma臨牀供應安思特林有關的收入為百萬美元。
注7-基於股份的薪酬
本公司為其員工設立多項以股份為基礎的獎勵計劃，並於行使以股份為基礎的獎勵時發行普通股或美國存托股份。
本公司記錄與授予僱員及董事之購股權及受限制股份單位有關之以股份為基礎之薪酬開支。該開支根據個別僱員職能性質計入研發及銷售、一般及行政成本，並代表有關年度開支的分配。僱員以股份為基礎的補償成本於綜合經營報表及全面虧損中確認，並於歸屬期內相應增加權益。
購股權按授出前一日收市市價之行使價發行，一般於一段期間內歸屬， 一至四年所有期權的合同期限為 十年.
下表列示以股份為基礎的薪酬在研發及銷售、一般及行政成本之間的分配（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 研發 | | $ | 4,228 | | | $ | 5,420 | |
銷售、一般和行政 | | 14,784 | | | 8,701 | |
基於股份的總薪酬 | | $ | 19,012 | | | $ | 14,121 | |
EMI期權計劃和IPO前期權計劃
EMI購股權計劃及首次公開發售前購股權計劃分別於二零零六年九月十八日及二零一二年七月二十四日獲董事會採納。根據該等計劃可能發行的股份總數為當前尚未行使的購股權數目， 114,000普通股，或14,250針對EMI選項計劃的ADS， 1,320,000普通股，或165,000預上市期權計劃。
不是自採納2017年獎勵計劃以來，已根據這兩項計劃授予更多獎勵，以及 不是此外，亦會頒發更多獎項。
2017年度獎勵計劃
2017年激勵獎勵計劃已獲董事會採納，並於2017年4月26日生效，旨在向本公司若干董事及僱員授出股份報酬。它規定向公司董事、高級職員、僱員和非僱員董事授予股票期權、受限制股份單位和其他以股份為基礎的獎勵。
股票期權活動
購股權數目、每份購股權加權平均授出日期之公平值及加權平均行使價均按每股普通股基準列示如下。該公司在納斯達克全球市場上市的美國存託憑證， 八普通股。
下表列示購股權活動，包括所有三個計劃尚未行使的購股權：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票期權的數量 | | 加權平均行權價 (1) | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 合計內在價值(千) |
在2022年1月1日未償還 | | 12,695,200 | | | $ | 1.38 | | | 6.5 | | |
| 授與 | | 9,024,000 | | | 0.90 | | | | | |
| 被沒收 | | (620,016) | | | 1.04 | | | | | |
| | | | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (1,822,688) | | | 0.75 | | | | | |
在2022年12月31日未償還 | | 19,276,496 | | | $ | 1.22 | | | 7.2 | | $ | 39,412 | |
| 授與 | | 7,376,000 | | | 2.46 | | | | | |
| 被沒收 | | (464,680) | | | 0.89 | | | | | |
| 過期 | | (240,000) | | | 3.07 | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (1,258,192) | | | 1.55 | | | | | |
截至2023年12月31日的未償還債務 | | 24,689,624 | | | $ | 1.56 | | | 7.4 | | $ | 24,022 | |
可於2023年12月31日行使 | | 12,904,640 | | | $ | 1.30 | | | 5.8 | | $ | 15,574 | |
(1) 行使價與普通股的等值價格有關，按1 八價格的ADS。
以下概述截至十二月三十一日止年度與購股權行使活動有關的總內在價值及現金收入：
| | | | | | | | | | | | | | |
(千美元) | | 2023 | | 2022 |
| 行使股票期權的合計內在價值 | | $ | 1,861 | | | $ | 2,413 | |
| 行使股票期權的現金收入 | | $ | 1,949 | | | $ | 1,372 | |
釐定購股權之公平值
購股權之公平值總額（以股本結算補償之柏力克—舒爾斯期權定價模式估計）為100，000港元。13.2 截至2023年12月31日止年度授出的購股權為百萬美元，5.9 截至2022年12月31日止年度授出的工具的金額為百萬美元。該成本乃於購股權歸屬期內以直線法以分級歸屬法攤銷。於二零二三年及二零二二年授出之購股權之柏力克—舒爾斯估值採用以下假設。
預期波動率
波動率是使用本公司股價在一段時間內的歷史每日平均值計算的，該期間與購股權的預期年期一致。
普通股公允價值
於二零二零年十月自AIM除牌前，普通股之公平值乃根據本公司股份於授出日期前一晚於AIM之收市價計算。其後，公平值乃根據授出日期前一晚在納斯達克交易的美國存託證券的收市價計算。
無風險利率
無風險利率乃以英國為基準。於授出時直至二零二零年十月二十日本公司從AIM除牌時有關期限的政府債務收益率。此後，美國政府採用了適當的國債收益率。
預期期限
由於該公司沒有足夠的歷史來估計其預期期限，該公司應用了估計期權預期期限的簡化方法，如SEC的工作人員會計公告107所述，
110.按簡化方法計算之預期年期適用於所有合約條款相若之購股權。採用此方法，預期年期乃按授出購股權之歸屬期及合約年期之平均值釐定。
預期股息
沒有預期股息。
於適用年度授出購股權適用之加權平均假設概要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 無風險利率 | | 3.40% - 4.69% | | 2.09% - 4.20% |
| 預期壽命、年數 | | 5-7 | | 5-7 |
| 預期波動率 | | 80.64% - 87.26% | | 82.50% - 84.27% |
| 預期股息收益率 | | — | % | | — | % |
| 授予日期公允價值(每股) | | $1.69 - $3.27 | | $0.34 - $1.33 |
限制性庫存單位活動
下表顯示RSU的活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | RSU數量 | | 加權平均授權日公允價值 | | 加權平均剩餘合同期限(年) |
在2022年1月1日未償還 | | 38,347,352 | | | $ | 0.97 | | | 1.2 |
| 授與 | | 12,877,864 | | | 1.07 | | | |
| 被沒收 | | (1,006,264) | | | 1.03 | | | |
| 既得 | | (15,676,608) | | | 0.96 | | | |
在2022年12月31日未償還 | | 34,542,344 | | | $ | 1.01 | | | 1.2 |
| 授與 | | 3,596,872 | | | 1.66 | | | |
| 被沒收 | | (303,648) | | | 1.10 | | | |
| 既得 | | (18,332,944) | | | 0.99 | | | |
截至2023年12月31日的未償還債務 | | 19,502,624 | | | $ | 1.14 | | | 1.2 |
截至2023年及2022年12月31日止年度歸屬的受限制股份單位的內在價值為美元。41.51000萬美元和300萬美元14.3分別為2.5億美元和2.5億美元。
截至2023年12月31日，與已授出但尚未確認的購股權及受限制股份單位有關的總補償成本為美元，20.0 萬該成本將在加權平均剩餘期間內攤銷至費用， 1.9年，並將根據隨後的沒收作出調整。
表現受限制股票單位（“PRSU”）
本公司於二零二三年開始發行PRSU。PRSU將於達成若干業績目標後開始歸屬，並須繼續服務。當表現條件被確定為很可能出現時，PRU的公平值將於剩餘服務期內以分級歸屬法確認。由於存在根據適用會計框架尚未被視為可能出現的表現條件，本公司於二零二三年並無就PRU確認補償開支。
本公司截至2023年12月31日止年度的PSU活動概要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | PRSU數量 | | 加權平均授權日公允價值 | | 總內在價值（千） |
截至2023年1月1日未償還 | | — | | | $ | — | | | |
| 授與 | | 10,790,144 | | | 1.66 | | | |
| 被沒收 | | (60,000) | | | 1.66 | | | |
截至2023年12月31日的未償還債務 | | 10,730,144 | | | $ | 1.66 | | | $ | 26,665 | |
截至2023年12月31日，尚未確認的與未歸屬PRSU相關的總補償成本為美元。17.8 百萬美元，這將在加權平均期間內確認， 一年一旦達到性能條件。
注8-福利計劃
本公司於美國設有401（k）定額供款退休計劃及於英國設有定額供款計劃。員工和執行董事。該等計劃之資產與本公司之資產分開持有，由獨立管理之基金持有。
退休計劃成本指本公司於年內應付該等計劃之供款。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的定額供款成本為美元，0.61000萬美元和300萬美元0.3分別為2.5億美元和2.5億美元。
注9-税收
Verona Pharma plc在英國運營，Verona Pharma，Inc.在美國，他們必須繳納所得税。截至二零二三年十二月三十一日止年度，英國。公司税為23.5%，美國聯邦所得税税率為21%。
除所得税前（溢利）╱虧損之組成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 美國 | | $ | (7,429) | | | $ | (3,868) | |
| 英國 | | 61,324 | | | 72,316 | |
| 總計 | | $ | 53,895 | | | $ | 68,448 | |
所得税費用的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 美國 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
| 英國 | | — | | | — | |
當期税費總額 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
| | | | |
| 美國 | | $ | — | | | $ | — | |
| 英國 | | — | | | — | |
| 遞延税費總額 | | — | | | — | |
所得税總支出 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
英國法定所得税税率與我們的有效所得税税率的對賬如下(以百分比表示)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 英國税率 | | 23.5 | % | | 19.0 | % |
| 不可扣除的費用 | | (8.0) | % | | (1.8) | % |
| 研發激勵 | | (4.1) | % | | (8.0) | % |
| 已行使的購股權 | | 5.4 | % | | 2.1 | % |
| 遞延税額估值免税額變動 | | (18.1) | % | | (11.6) | % |
| 其他差異 | | 0.4 | % | | (0.1) | % |
| 有效所得税率 | | (0.9) | % | | (0.4) | % |
公司遞延税項資產和負債的組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項負債： | | | | |
或有負債 (1) | | $ | (53,851) | | | $ | (34,565) | |
| | | | |
| 遞延税項負債總額 | | (53,851) | | | (34,565) | |
| | | | |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損 | | 54,012 | | | 38,893 | |
知識產權&開發資產 (1) | | 47,793 | | | 32,700 | |
| 未來可行權股份 | | 7,548 | | | 11,964 | |
| 其他 | | 21 | | | (516) | |
| 遞延税項資產總額 | | 109,374 | | | 83,041 | |
| 減去：估值免税額 | | (55,523) | | | (48,476) | |
| 遞延税項資產，扣除估值準備後的淨額 | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | |
| 遞延税項估值撥備變動 |
| | | | |
| 1月1日的估值津貼 | | $ | 48,476 | | | $ | 30,252 | |
| 税率的變化 | | (851) | | | — | |
提高估價免税額 | | 7,898 | | | 18,224 | |
| | | | |
| 12月31日的估值免税額 | | $ | 55,523 | | | $ | 48,476 | |
(1) 這些與知識產權研發資產和所承擔或有負債的税基以及財務報告基礎的差異有關，根據美國公認會計原則，該差異為零。
管理層已審閲累計税項虧損及未來應課税虧損之預測，並釐定該等虧損不大可能實現。因此，已就遞延税項資產計提估值撥備。
於2023年12月31日及2022年12月31日，本公司擁有英國、淨經營虧損（“NOLs”）為美元216.01000萬美元和300萬美元155.6 百萬，分別。無經營虧損可無限期結轉，以抵銷未來應課税溢利，但此限額僅限於每年500萬英鎊的免税額，其後，可由結轉虧損抵銷的溢利將有50%的限制。
本公司在英國單獨提交所得税申報表。截至2022年12月31日（包括2022年12月31日）的所有年度，所有必要的所得税申報均已完成。截至2022年12月31日止年度，該公司的研發税收獎勵要求目前正在接受HMRC的例行審查。由於這次審查，預計不會對索賠額作出重大調整。 不是利息或罰款在綜合經營報表和全面虧損或綜合資產負債表中確認。截至2023年12月31日，本公司並無不確定税務狀況。
附註10-每股淨虧損
每股虧損淨額乃按普通股基準計算。該公司在納斯達克全球市場上市的美國存託憑證， 八普通股。下表列示二零二三年及二零二二年每股基本及攤薄盈利的計算（以千計，股份及每股金額除外）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | |
| 普通股股東可獲得的淨虧損—基本及攤薄 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | |
| 分母： | | | | |
| 加權平均流通股-基本和稀釋 | | 634,142,660 | | | 529,071,526 | |
| 每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (0.09) | | | $ | (0.13) | |
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，未行使購股權、受限制股份單位及受限制股份單位為 54.9百萬美元和53.8 計算每股普通股攤薄盈利時，並無包括在計算每股攤薄盈利時，因為這樣做會產生反攤薄效應。
注11-承付款和或有事項
截至2023年3月31日止三個月，本公司應計最高風險達$6.9 1000萬美元涉及與供應商的事項，也有數額為美元的某些發票。1.5 支付給同一供應商的100萬美元。該兩個項目於2023年6月以美元結算。2.1 萬這導致淨轉回美元，6.3 截至2023年6月30日止三個月，1.5 截至2023年12月31日止年度，綜合經營報表及全面虧損中的研發成本為百萬美元。
附註12-關聯交易及其他股東事項
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，概無關連人士交易。
