美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-38942

ARCTURUS THERAPEUTICS HOLDINGS INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(858) 900-2660

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是 ☒ 不是 ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值，基於2023年6月30日納斯達克股票市場普通股的收盤價， $692.4 百萬美元。

截至2024年3月4日，註冊人已 26,915,243有表決權的普通股。

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告表格10—K，或本年度報告，以及通過引用納入本文的文件，可能包含根據1995年私人證券訴訟改革法案安全港條款制定的聯邦證券法含義內的“前瞻性陳述”。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果有重大差異，原因包括本年報下文第一部分第1.A項“風險因素”中所述的因素。除法律要求外，我們不承擔更新這些前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。這些陳述代表了我們對各種未來事件的當前預期或信念，可能包含諸如“可能”、“將”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”等詞語或指示未來結果的其他詞語，但並非所有前瞻性陳述都必須包含這些識別詞語。此類聲明可能包括但不限於關於以下內容的聲明：

這些陳述僅為當前預測，受已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些因素可能導致我們或我們行業的實際結果、活動水平、績效或成就與前瞻性陳述所預期的結果存在重大差異。此外，科學研究、臨牀前和臨牀試驗的歷史結果並不保證未來的研究或試驗將得出相同的結論，也不保證本文中提到的歷史結果將根據其他研究、臨牀前和臨牀試驗結果進行相同的解釋。本年度報告中所載的前瞻性陳述受到風險和不確定性的影響，包括我們向美國證券交易委員會（“SEC”）提交的其他文件中討論的風險和不確定性。請讀者注意不要過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅限於本文日期。雖然我們目前認為前瞻性陳述中反映的期望是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、績效或成就。

關於Arcturus

在本表格10—K年度報告中，除非另有説明或上下文另有説明，“公司”、“Arcturus”、“我們”和“我們”指Arcturus Therapeutics Holdings Inc.。及其合併子公司自重新授權生效之日起及之後（定義見下文第一部分第1項）。“業務”—“可用信息”），在此之前，我們的前身Arcturus Therapeutics Ltd.。

商標和商號

Arcturus標誌和Arcturus的其他商標出現在本年度報告的表格10—K是Arcturus的財產。本年報表格10—K中的所有其他商標、服務標記和商號均為其各自擁有人的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商品名稱可能不帶®或E—mail符號。™

市場數據和預測

除非另有説明，本年度報告表格10—K中有關經濟狀況、我們的行業和我們的市場，包括我們的總體預期和競爭地位、市場機會和市場規模，是基於各種來源，包括來自獨立行業分析師和出版物的信息，以及我們自己的估計和研究。

我們的估計來自行業和一般出版物、第三方進行的研究和調查，以及我們自己的內部研究數據。這些出版物、研究和調查通常表明，他們的信息是從被認為是可靠的來源獲得的，但他們不保證這些信息的準確性或完整性，我們沒有獨立地核實來自這些第三方來源的行業數據。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，我們的內部估計是合理的，但該等研究尚未得到任何獨立來源的核實，我們的內部估計是基於我們於該等估計各自日期的真誠信念。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家全球信使RNA醫藥公司，專注於開發傳染病疫苗和肝臟和呼吸道罕見疾病的治療藥物。除了我們的信使RNA（"mRNA"）平臺，我們專有的脂質納米顆粒（"LNP"）遞送系統，LUNAR®，可以使多種核酸藥物。我們專有的自擴增mRNA技術（自轉錄和複製RNA，或STARR®與常規mRNA相比）可以在較低劑量水平下提供更持久的RNA和持續的蛋白質表達。

我們正在利用我們專有的LUNAR平臺和我們的核酸技術，開發和推進基於mRNA的疫苗和治療方法，用於傳染病和罕見遺傳疾病，這些疾病的醫療需求顯著未得到滿足。我們繼續通過增加新的創新交付解決方案來擴展這一平臺，使我們能夠擴大我們的努力。我們專有的LUNAR技術旨在解決RNA藥物開發的主要障礙，即有效和安全地將RNA治療劑遞送到疾病相關的靶組織。我們相信，我們平臺針對多種組織的多功能性、與各種核酸治療劑的兼容性以及我們在開發可擴展生產工藝方面的專業知識，可以使我們能夠提供下一代核酸藥物。

於二零二零年六月，我們啟動了首項臨牀研究，為基於mRNA的治療膽紅素轉氨澱粉酶（“OTC”）缺乏症候選藥物的I期研究。我們於2020年3月啟動COVID—19疫苗計劃，並於2023年11月，我們的抗COVID—19自擴增mRNA疫苗ARCT—154在日本獲得上市批准。於二零二二年十一月，我們與Seqirus，Inc.訂立合作及許可協議（“CSL合作協議”）。（“CSL Seqirus”），CSL Limited旗下的一部分及全球領先的流感疫苗供應商之一，就研究、開發、生產及商業化針對COVID—19、流感及其他三種呼吸道傳染病的自擴增mRNA疫苗的全球獨家權利以及大流行病原體的全球非獨家權利達成協議。CSL合作協議於2022年12月8日生效。該合作（“CSL協作”）將CSL Seqirus已建立的全球疫苗商業和生產基礎設施與Arcturus的製造專業知識以及創新的STARR自擴增mRNA和LUNAR遞送平臺技術相結合。

我們的疫苗專營權由CSL Seqirus授權的基於自我擴增mRNA的COVID—19項目領導，於2023年取得重大進展，ARCT—154在日本獲得上市許可。這是世界上首次批准自擴增RNA（sa—mRNA）COVID—19疫苗。2023年8月，我們成功完成了在越南進行的ARCT—154關鍵I/II/III期研究的12個月安全性隨訪，該研究於2022年4月完成給藥，超過19，000名參與者參加。2023年2月，明治精卡製藥株式會社，日本傳染病領域的領導者株式會社（"明治"）在日本完成了ARCT—154的III期臨牀試驗的給藥，以評價ARCT—154加強劑量的安全性和免疫原性，並評估ARCT—154相對於作為加強劑量給藥的許可mRNA疫苗的非劣效性。明治公司與CSL Seqirus獨家合作，在日本分銷ARCT—154。該研究招募了828名成人蔘與者，其中一半在ARCT—154組，另一半在對照組（Comirnaty ®，輝瑞BioNTech）。本研究的結果表明，與常規mRNA疫苗Comirnaty ®的加強劑量相比，ARCT—154加強劑量對原始武漢—胡—1病毒株的免疫應答在數值上更高（符合非劣效性標準），對SARS—CoV—2病毒的Omicron BA. 4/5亞變體的免疫應答更優。這些III期研究結果用於支持ARCT—154在日本獲批用於初級免疫和作為加強劑量。

在CSL協作框架內，我們繼續開發COVID—19疫苗，以建立差異化平臺，並及時處理定期更新疫苗成分的常規建議。2023年，我們與合作伙伴CSL Seqirus一起開發了一種二價版本的自擴增mRNA疫苗（Bivalent ARCT—2301），包括武漢—胡1株和Omicron BA.4/5亞變體。該候選疫苗的臨牀研究於2023年9月在日本啟動。目前正在將二價ARCT—2301的免疫原性和安全性與已獲許可的常規mRNA COVID—19疫苗的二價組合物進行比較。

同樣在CSL協作下的LUNAR—FLU方案也取得了重大進展。2023年，我們生成了一個全面的非臨牀數據包，以支持一種新型季節性流感mRNA候選疫苗的I期臨牀試驗，並獲得了在澳大利亞啟動I期研究的所有必要批准。我們於2024年1月開始本研究給藥，旨在評估試驗疫苗的劑量反應，並將其安全性和免疫原性與許可標準治療進行比較。總體而言，本I期臨牀研究計劃招募132名健康個體（84名年輕人和48名老年人）。於2023年8月，我們訂立CSL合作協議的修訂，據此CSL Seqirus就LUNAR—FLU計劃的一個發展里程碑支付1750萬美元里程碑付款。

我們繼續推進我們的罕見疾病管道和合作。在我們的鳥氨酸轉氨甲基酶(OTC)缺乏計劃中，在美國進行的ARCT-810(LUNAR-OTC)在OTC缺乏的成年人中進行的1b期單次遞增劑量研究完成了所有四個隊列(N=16名受試者)的登記和劑量。這項試驗評估了單劑量ARCT-810的安全性、耐受性和藥代動力學，以及各種藥物活性的探索性生物標誌物。最後一次數據庫鎖定發生在2023年12月。ARCT-810在非處方藥缺乏的青少年和成人中的第二階段多劑量研究於2022年12月開始服藥，並計劃招募大約24名參與者參加兩個劑量隊列。這項研究正在英國和歐盟的幾個國家進行。ARCT-810獲得了FDA和歐洲藥品管理局(“EMA”)的孤兒藥物指定，用於治療非處方藥缺乏。ARCT-810還於2023年5月獲得快速通道稱號，並於2023年6月獲得罕見兒科疾病稱號。

我們治療囊性纖維化的候選信使核糖核酸ARCT-032(LUNAR-CF)在新西蘭的一項首次人類研究中成功實現了招募目標和給藥，這是一項有32名健康參與者(四個劑量隊列各八名受試者)參加的一期單次遞增劑量研究。2023年8月，我們獲得了監管部門批准的一項協議修正案，以過渡到ARCT-032的1b期臨牀研究，該研究在多達8名患有CF的成年人中進行，每個參與者都接受了兩次ARCT-032治療。CF患者於2023年11月開始服藥，招募工作正在進行中。FDA於2023年10月授予ARCT-032罕見兒科疾病稱號。ARCT-032於2023年11月獲得FDA的孤兒藥物指定，並於2024年2月獲得EMA的孤兒藥物產品指定。

我們還繼續改進我們的平臺技術，推進我們的早期研究活動以及製造工藝開發和運營。我們繼續開展探索性平臺開發活動，包括評估基因組編輯和新的目標定位方法，在這些活動中，我們的LUNAR和STARR平臺可能有助於識別和開發我們產品組合的其他產品。此外，與我們的採購合作伙伴一起，我們生產了cGMP批次(當前良好的製造規範)，為我們的候選藥物的全球研究生產了大量臨牀試驗材料，包括ARCT-810(LUNAR-OTC)、ARCT-032、(LUNAR-CF)、ARCT-154(LUNAR-COV19)和ARCT-2301(二價LUNAR-COV19)。

核酸藥物及Arcturus平臺技術簡介

核酸藥物

核酸藥物有可能治療由基因突變引起的疾病，包括小分子和生物製劑等常規藥物無法治療的疾病。其中一些藥物的作用是提供了在體內產生一種有缺陷但至關重要的蛋白質的方法。在細胞內，DNA以基因的形式攜帶着藍圖，生命所需的所有蛋白質都是從基因中編碼出來的。每個基因的密碼都被轉錄成一種名為信使核糖核酸的核酸分子，它告訴細胞自身的機制如何組織氨基酸組成單元，以製造正常生物功能所需的一種或多種蛋白質。

核酸療法代表着靶向藥物方面的重大進步，其中幾種療法正在由公共和私營公司開發。這些療法的總體目標包括：

我們的月球簡介®和斯塔爾®技術平臺

陰曆®

核酸藥物的一個關鍵挑戰是安全有效地輸送核酸分子。我們開發了一種名為LUNAR的新型脂質介導的遞送系統。LUNAR是一種多組分的藥物輸送系統，其中包含了一種新型的可生物降解的脂類混合物。脂類是含有碳氫化合物的分子，構成活細胞結構和功能的基石。脂類的例子包括脂肪、油、蠟、某些荷爾蒙，以及大多數不是由蛋白質組成的細胞膜。LUNAR旨在解決將核酸藥物輸送到細胞中所面臨的技術挑戰。我們繼續擴大我們的專有脂類庫，稱為ATX，到目前為止已有250多種。我們的臨牀前研究表明，配方可以針對感興趣的適應症和目標細胞類型進行定製，我們還證明瞭我們的專利配方過程是可擴展和可重複的。我們的月球平臺將在下面更詳細地描述。

斯塔爾®

我們的STARR技術是我們專有的自我擴增信使核糖核酸(或Sa-信使核糖核酸)技術平臺。當與我們的脂質介導的遞送系統LUNAR等遞送系統相結合時，STARR技術有可能產生保護性免疫反應或驅動治療性蛋白表達，以預防或治療各種疾病。與STARR共同開發的自我放大的基於RNA的預防性疫苗可能會在宿主細胞內引發快速和持久的抗原表達，為個人提供針對感染病原體的保護性免疫。我們已經在臨牀上證明，與非自我放大的RNA疫苗相比，LUNAR和STARR技術的結合可以產生更低的劑量需求，具有更好的免疫反應和持續的蛋白質表達，這可能會更快地生產更大劑量的疫苗。

發展計劃

我們的內部計劃渠道
 

研發中的疫苗

根據國家傳染病基金會的數據，僅在美國，每年就有超過5萬人死於疫苗可預防的疾病和相關併發症。流感和肺炎病例每年都接近這個數字，自新冠肺炎大流行開始以來，美國已有100多萬人死於新冠肺炎。美國衞生與公眾服務部估計，僅在2021年，僅新冠肺炎疫苗接種就拯救了美國33萬人的生命。新傳染病的爆發，以及現有病毒變種的增加，產生了對以更具成本效益和更快的方式生產疫苗的新方法的需求。

新冠肺炎大流行突顯了核酸藥物可用於為脆弱人羣接種疫苗的有效性、安全性和快捷性，我們的疫苗計劃繼續取得進展。2020年，我們啟動了我們第一個自我放大基因疫苗候選疫苗的開發，以預防新冠肺炎。2022年12月，我們簽署了CSL合作協議，該協議將CSL Seqirus成熟的全球疫苗商業和製造基礎設施與Arcturus的製造專業知識以及創新的Starr自我擴增mRNA疫苗和月球遞送平臺技術相結合。關於中超合作協議的更全面討論，請參閲項目1“業務”--“收入和合作安排及其他實質性協議”--“中超賽奇魯斯”。在日本的一項於2023年2月完成劑量的第三階段臨牀研究中，作為加強劑量使用的ARCT-154對最初的武漢-HU-1病毒株實現了更高的免疫應答(滿足非劣性標準)，對奧密克戎BA.4/5亞型SARS-CoV-2病毒的免疫應答比傳統基因疫苗Comirnaty®的加強劑量更好。2023年11月，ARCT-154在日本被批准用於初級免疫和加強劑量。這一批准標誌着世界上第一次批准了自我放大核糖核酸(SA-mRNAs)新冠肺炎疫苗。在與CSL以及CSL的合作伙伴美極的合作下，我們繼續生成臨牀數據，以支持使用自我放大疫苗平臺進行新冠肺炎疫苗的季節性更新。

我們的流感疫苗特許經營權繼續擴大，在我們與CSL的合作下，於2024年1月啟動了季節性流感候選疫苗的第一階段臨牀試驗，以及我們與BARDA的大流行流感疫苗計劃的持續努力。

發展計劃

新冠肺炎

冠狀病毒是一類可導致呼吸道疾病的病毒。這個家族中的三種病毒在過去20年中出現：嚴重急性呼吸綜合徵(SARS-CoV)、中東呼吸綜合徵(MERS-CoV)和導致新冠肺炎大流行的嚴重急性呼吸綜合徵2(SARS-CoV-2)。在整個大流行期間，隨着保護性衞生措施的興衰，感染人數激增。不受控制的病毒傳播已導致全球約5億病例，以及選擇更具傳染性、致病性或兩者兼而有之的病毒變體。自2021年末以來，感染一直以奧密克戎毒株的亞型為主，這種毒株通過逃避免疫和更有效的傳播，繼續取代之前的流通毒株，導致接種疫苗的人中突破性感染的風險增加。儘管在許多國家迅速獲得了緊急使用授權(“EUA”)並推出了疫苗，但疫苗的有效率因目前流通的變種而有很大差異。目前的建議包括使用疫苗組合物，包括新出現的SARS-CoV-2變種，對危險人羣進行季節性疫苗接種。

隨着全球對SARS—CoV—2感染的大流行轉變為地方性反應，對於當前和新出現的受關注變種（“VOC”），能產生強大和持久的免疫力的初級疫苗和加強疫苗可幫助減少全球公眾和醫療保健系統的感染和疾病負擔。因此，通過CSL的合作，我們正在開發下一代mRNA疫苗，這些疫苗已經顯示出令人鼓舞的免疫原性數據，包括針對包括Omicron在內的各種受關注變體的中和抗體應答，增強對SARS—CoV—2的原有免疫力。

我們與杜克—新加坡國立大學醫學院聯合開發的首個新冠病毒候選疫苗ARCT—021基於我們的STARR（自擴增mRNA）技術平臺，並通過II期臨牀試驗證明抗體和細胞介導的免疫原性以及出色的安全性。這種疫苗旨在促進對SARS—CoV—2病毒刺突蛋白的免疫應答，該刺突蛋白是病毒的關鍵部分，允許感染髮生。

我們的下一代新冠病毒候選疫苗ARCT—154也基於我們的STARR（自擴增mRNA）技術平臺和LUNAR平臺。對新一代候選疫苗進行了額外變更，以進一步改善免疫原性和耐受性特徵並提高疫苗療效。這些變更包括複製子和加標蛋白的密碼子優化、融合前確認中加標蛋白穩定化的額外突變以及生產工藝變更以改善雜質譜並減少雙鏈RNA的量。

ARCT—154在日本的上市許可批准

2023年11月，ARCT—154獲得日本厚生勞動省的上市許可，可在日本用作初級免疫和加強免疫。該批准基於多項ARCT—154研究的積極臨牀數據，包括在越南進行的關鍵性19，000例受試者療效、安全性和免疫原性研究，以及在日本進行的關鍵性III期加強研究。

ARCT—154在歐洲的上市許可申請

CSL Seqirus和Arcturus提交了歐洲藥品管理局（EMA）的ARCT—154上市許可申請，用於主動免疫，以預防18歲及以上人羣中由SARS—CoV—2引起的COVID—19。該申請已獲EMA審核，審核程序於2023年8月17日開始。

在越南進行的第1/2/3期研究

於二零二一年，我們與Vinbiocare Biotechnology Joint Stock Company（“Vinbiocare”）（Vinggroup Joint Stock Company（Vinggroup）集團的成員公司）訂立合作關係。作為與Vinbiocare合作的一部分，ARCT—154（我們針對COVID—19的研究性新一代自擴增mRNA疫苗）在越南推進至一項I/II/III期研究，由Vinbiocare資助及贊助（“Vinbiocare研究”）。該試驗是隨機、雙盲、安慰劑和活性對照，旨在評估ARCT—154的安全性、免疫原性和療效。I/II/III期研究的III期組於2021年9月啟動。該研究在越南招募了超過19，000名成年受試者，包括患有疾病的個人，使他們面臨更高的COVID—19嚴重併發症的風險。該研究的3b期安慰劑對照療效部分招募了超過16，000名參與者。

2022年2月，Vinbiocare提供了該研究的安慰劑對照I/II/IIIa期部分的安全性和免疫原性數據，約有1，000名參與者。2022年4月，Vinbiocare分享了對3b期參與者的疫苗安全性和有效性分析結果。研究安慰劑對照Ⅲ b期部分達到主要療效終點。數據分析表明，間隔28天給予兩劑5 mcg ARCT—154的疫苗有效性為56. 6%（95% CI；48. 7%—63. 3%），預防重度COVID—19的疫苗有效性為93. 3%（95% CI；80. 5%—98. 9%）。安慰劑組和ARCT—154疫苗接種組報告了9例與COVID—19相關的死亡。ARCT—154疫苗接種組的單例死亡發生在一名年齡較大的受試者中，該受試者患重度COVID—19的風險也增加。在常規收集研究中的COVID—19病例的窗口期內，越南與COVID—19感染相關的流行SARS—CoV—2毒株為Delta。

在包括8，059例ARCT—154接受者和8，041例安慰劑接受者的3b期研究人羣中，儘管第1次或第2次給藥後ARCT—154接受者報告的當地徵集性AE頻率高於安慰劑接受者（52.3% vs 15.3%），但大多數徵集性局部AE的強度為輕度或中度。在ARCT—154受試者（0. 6%）中，徵集性重度局部AE不常見，主要包括注射部位疼痛和壓痛。此外，ARCT—154受試者報告全身徵集性AE的頻率高於安慰劑受試者（60. 5% vs 40. 8%），大多數徵集性全身AE的強度為輕度或中度。2.7%的ARCT—154受試者報告了嚴重程度的徵集性全身AE。研究中未報告4級徵集性AE。

第二次給藥後局部和全身AE的頻率低於第一次給藥後，通常在3天內消退。在整個IIb期人羣和整個研究期間，認為與研究疫苗相關的SAE不常見，從第1天至第92天，10名ARCT—154受試者和5名安慰劑受試者報告，從第92天至研究結束，1名先前接受過兩次安慰劑給藥的ARCT—154受試者報告。

在初次接種系列疫苗後約2個月接種第三劑（早期加強劑量）ARCT—154疫苗與任何安全性問題無關。

在年齡/風險組、性別或研究中心/地區方面比較不同亞組時，未觀察到安全性特徵存在具有臨牀意義的差異。

在研究期間，沒有觀察到疾病增強的跡象（VARD），這是從一劑或兩劑ARCT—154疫苗後觀察到的COVID—19病例的嚴重程度降低來判斷的。未報告心肌炎或心包炎病例。

在未暴露於SARS—CoV—2感染的成人研究人羣中，兩種劑量的ARCT—154在誘導SARS—CoV—2祖先株特異性中和抗體和IgG結合抗體方面具有免疫原性。此外，當採用ACE 2替代病毒中和試驗測量時，兩個劑量的ARCT—154誘導了對α、β、γ和δ/B.1.617.2相關變體的交叉中和反應。

圖： ACE 2替代中和組，顯示了在一系列SARS—CoV—2變體中獲得的參與者中和抗體應答的幾何平均濃度（95%置信區間）。來自經驗證的COVID—19參與者的數據被排除在分析之外。

第三劑ARCT—154給藥（2劑初次系列後早期加強）與對祖先SARS—CoV—2毒株和Delta和Omicron BA. 1變體的免疫應答進一步增加相關。

2023年8月，我們提交了在越南進行的ARCT—154關鍵I/II/III期臨牀研究的療效、免疫原性和安全性結果的初步手稿。本文的預印本可在www.example.com上查閲。《自然通訊》正在對手稿進行同行評審。

日本ARCT—154的III期非劣效性研究

明治正在申辦一項隨機化、多中心、III期、雙盲、活性對照比較研究，以評價ARCT—154加強劑量的安全性和免疫原性，並評價ARCT—154相對於COMIRNATY（單價，原始菌株）的非劣效性。該研究共針對780名成人蔘與者，其中一半在ARCT—154組，另一半在對照組，並於2023年2月完成了828名參與者的入組。

如果受試者在篩選前至少三個月接受了三劑已批准的mRNA COVID—19疫苗，最後一劑疫苗為共同接種，則符合資格。

ARCT-154對SARS-CoV-2(武漢株)的免疫原性不遜於COMIRATY，達到了本研究的主要目的。此外，ARCT-154對SARS-CoV-2(奧密克戎BA.4/5株)的免疫原性優於COMIRATY。

圖：(A)第1天(基線)和第29天替代中和抗體的幾何平均滴度(GMT)，以及第1天至第29天滴度的幾何平均倍數上升(GMFR)；B)GMT比率；C)第29天的血清應答率(SRR)；D)SRR差異-研究ARCT-154-J01。注：GMT-幾何平均滴度；SRR-血清應答率。所有值均來自每協議子集1(PPS-1)，並在括號中顯示95%的可信區間。實心圓(●)代表武漢變體，開圓圈(○)代表奧密克戎BA 4/5變體。垂直虛線代表實現ARCT-154與ComirNaty非劣勢比較的閾值。

此外，ARCT-154與COMIRNAY相比的免疫原性結果不受年齡、性別、最後一次接種疫苗的時間、接種研究疫苗前的SARS-CoV-2抗體效價(武漢株和奧密克戎BA.4/5株)和過去接種過的疫苗品牌的影響。

接種6個月後，ARCT-154受者抗SARS-CoV-2武漢株和奧密克戎BA.4/5株中和抗體的GMT和SRR仍高於COMIRNAY受者。

圖：接種1劑ARCT—154或BNT162b2後6個月內，抗SARS—CoV—2 Wuhan—Hu—1（圖A）和Omicron BA.4/5（圖B）毒株的替代中和抗體的幾何平均滴度（95%CI條）。顯示了第29、91和181天ARCT—154/BNT162b2的幾何平均滴度比（95% CI），並顯示了第29、91和181天每組相對於基線的幾何平均倍數（GMFR）和95% CI。

本研究未提出安全性問題。未報告死亡或ARCT—154相關SAE。ARCT—154給藥後發生徵集性局部AE（注射部位腫脹、硬結和紅斑）的受試者比例低於COMIRNATY給藥後，兩個研究組中發生徵集性全身AE的受試者比例相似。兩個研究組中發生3級或以上徵集性AE的受試者比例均較低。

圖：兩個研究組徵集性局部反應和全身不良事件發生率及嚴重程度。

總之，日本ARCT—154的關鍵III期非劣效性研究符合所有主要和次要免疫原性終點，包括相對於Comirnaty（Omicron BA. 4/5菌株）的次要預定優效性評估。總體而言，本研究的安全性和免疫原性結果支持ARCT—154疫苗在既往接受過其他mRNA COVID—19疫苗的成年個體中作為加強劑量給藥時的有利獲益/風險特徵。

2023年7月13日，一篇題為“增強劑量自擴增SARS—CoV—2 RNA疫苗與mRNA疫苗：ARCT—154與Comirnati的III期比較”的研究結果發表在www.example.com上。

2023年12月，《柳葉刀傳染病》發表了一項研究結果，表明加強劑量的ARCT—154，一種新型的自我擴增信使RNA（sa—mRNA）疫苗，引發了數字上更高的免疫力，

與常規mRNA疫苗Comirnaty ®加強劑量相比，抗原始武漢—胡—1病毒株的免疫應答（符合非劣效性標準），以及抗SARS—CoV—2病毒Omicron BA.4/5亞變體的免疫應答優於常規mRNA疫苗Comirnaty ®。使用六分之一劑量的Comirnaty ®（5 μ g vs 30 μ g）獲得ARCT—154結果。

2024年1月，Arcturus和Meiji向《柳葉刀傳染病》提交了題為《自擴增RNA COVID—19疫苗（ARCT—154）與BNT162b2的免疫應答持續性》的文章，並附有該研究的6個月隨訪結果。這些額外數據表明，在臨牀環境中，與常規mRNA疫苗相比，ARCT—154給藥後中和抗體的持久性延長，表明免疫力持續時間更長，表明ARCT—154的保護持續時間更長（上圖）。手稿發表於2024年2月1日（https：//www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473—3099（24）00060—4/fulltext）。

美國、新加坡和南非的I/II期研究

2022年1月，我們公佈了在美國和新加坡進行的I/II期研究參與者的免疫原性數據。在接種兩劑Comirnaty（Pfizer—BioNTech）疫苗至少五個月後，參與者接種了5 mcg的ARCT—154作為加強劑，結果顯示抗D614G和幾種關注變體（VoCs）和關注變體（VoIs）的中和抗體活性水平令人鼓舞地增加。

2023年8月7日，我們宣佈，I/II期臨牀試驗數據顯示，使用經驗證的微量中和（MNT）測定，ARCT—154加強疫苗接種後免疫應答具有一年的持久性。在接受ARCT—154加強治療的受試者中，一組SARS—CoV—2變異體（包括具有D614G突變的祖先毒株β（B.1.351）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（BA.1、BA.2和BA.4/5））的中和抗體幾何平均倍數升高（GMFR）在一年內保持高於基線的10倍以上。這項研究的結果在西班牙瓦倫西亞舉行的歐洲流感科學工作組（ESWI）第九屆流感會議上以海報形式發表。

圖：通過經驗證的假病毒微量中和試驗測量的ARCT—154加強接種後抗SARS—CoV—2變體中和抗體的幾何平均倍數升高（GMFR）（與加強前水平相比）（N = 12）。誤差線代表95% CI。在隨訪期間接種任何COVID—19疫苗或經實驗室確認的SARS—CoV—2感染的參與者在事件發生後的採樣時間被排除在免疫原性分析之外。

日本開展二價新冠病毒候選疫苗III期研究

2023年9月29日，明治啟動了一項額外的III期臨牀研究，使用我們的新冠病毒候選疫苗的二價版本（祖先株，ARCT—154和Omicron BA.4/5），以進一步支持我們的自擴增mRNA平臺的免疫原性和安全性數據，這可能有助於及時發佈未來季節性疫苗。

我們的新型冠狀病毒疫苗針對受關注的演變變異的最新情況。該研究招募了930名健康成年人和患有合併症的個體，他們之前接受了3至5劑mRNA COVID—19疫苗，包括招募前至少3個月的最後一次加強疫苗。本研究將比較試驗用疫苗ARCT—2301和COMIRNATY（祖先株和BA. 4/5），以評價雙盲組之間的安全性和免疫原性。他的研究的初步結果預計將在2024年第一季度末公佈。本研究的二價版本COVID—19候選疫苗的研究結果不需要在日本批准ARCT—154，但將有助於及時發佈COVID—19疫苗的未來季節性更新，而無需額外臨牀數據。

圖：第1天（基線）和第29天替代中和抗體的幾何平均滴度（GMT），以及第1天至第29天滴度的幾何平均倍數升高（GMFR）；B）GMT比值；C）第29天血清應答率（SRR）；D）SRR差異—研究ARCT—2301—J01。注：GMT—幾何平均滴度；SRR—血清應答率。所有數值均來自符合方案子集1（PPS—1），並在括號中顯示95%置信區間。實心圓（●）代表武漢變種，空心圓（○）代表Omicron BA.4/5變種，空心正方形（☐)表示奧密克戎XB.1.5變體。垂直線代表ARCT-154與ComirNaty實現非劣勢和優勢比較的門檻.

當在招募前至少三個月前接種了三到五劑授權新冠肺炎疫苗的受試者肌肉注射二價ARCT-2301時，根據兩種疫苗株(原型武漢株和奧密克戎BA.4/65變異株)的幾何平均滴度比率和血清應答率差異，顯示出比對照疫苗(®武漢株/奧密克戎BA.4/5株)更優越的免疫學優勢。此外，ARCT-2301對流行優勢的奧密克戎XBB.1.5變異株誘導了更高的免疫應答。

新冠肺炎疫苗平臺穩定數據

目前有關我們的冷凍乾燥自擴增基因新冠肺炎疫苗的產品形式、穩定性和冷鏈特性的數據，與現有較小的非自擴增新冠肺炎疫苗的穩定性要求相比是有利的。ARCT-154凍乾粉的室温穩定性為4天(25℃；相對濕度為60%)，冰箱穩定性為5個月(2-8℃)，長期穩定性為24個月(-25℃-15℃)。疫苗穩定性數據支持在2-8℃下運輸。值得注意的是，疫苗在温度循環的情況下保持穩定。

發展計劃

月球-qsFLU(四價季節性流感)

據估計，流感每年導致全球10億人感染，數十萬人死亡，特別是在老年人和有潛在疾病的個人中。在許多地區，流感是季節性的，北半球的感染高峯在11月至4月，南半球的感染高峯在5月至9月。世界衞生組織(“世衞組織”)與多個國家衞生機構合作進行的全年監測，為世衞組織就最有可能在即將到來的流感季節傳播的流感病毒株提出建議。然後，國家衞生機構(如美國食品和藥物管理局(FDA))最終決定哪些菌株應該被其國家許可的疫苗覆蓋。

我們的LUNAR-qsFLU(QS；四價季節性)計劃現已獨家授權給CSL Seqirus，其目標是生產一種安全有效的季節性流感候選疫苗，與傳統的雞蛋滅活四價疫苗相比具有顯著優勢。對流行的流感病毒株的不準確預測以及雞蛋培養疫苗適應所導致的突變可能會大大降低每年的效力。我們相信，信使核糖核酸平臺能夠靈活適應新的病毒株，應該有助於提高療效。此外，我們預計mRNA疫苗不會面臨來自雞蛋培養疫苗常見突變的挑戰。

越來越多的證據支持，針對神經氨酸酶(NA)的免疫以及血凝素(HA)特異性免疫可以預防流感疾病(Krammer等人，mBio，2018年)。雖然目前大多數獲得許可的疫苗都含有一些神經氨酸酶，但數量並不標準化，目前獲得許可的疫苗不能誘導強大的抗神經氨酸酶免疫反應。LUNAR-qsFLU同時針對HA和NA，即使在疫苗毒株與流行毒株不太匹配的季節，也可能比目前的疫苗具有保護作用(SandBulte等人，PNAS，2011年)。

LUNAR-qsFLU旨在利用我們在月球脂質輸送系統和我們的STARR自我擴增mRNA技術方面的專業知識。這一平臺已被證明可提供對新冠肺炎的有效保護，並已進行優化，以獲得強大的免疫原性和可接受的反應性，其劑量低於傳統的信使核糖核酸疫苗，目的是創造一種高效的流感疫苗，供普通人羣和高危人羣使用。與CSL Seqirus合作，我們已經生成了一個全面的非臨牀數據包，以支持啟動一種新的流感mRNA候選疫苗的第一階段臨牀試驗。第一階段劑量發現安全性和免疫原性研究於2024年1月在澳大利亞啟動，目前正在進行中。

在非臨牀研究中，ARCT-2138與三種獲得許可的流感疫苗在幼稚小鼠中的免疫原性進行了比較。

幼稚的BALB/c小鼠接種了2微克ARCT-2138疫苗，相當於人類對照疫苗劑量的五分之一。所有疫苗都含有FDA為2022/2023年流感季節推薦的細胞或雞蛋疫苗株的抗原。由於小鼠後腿注射量的限制，接種劑量低於對照疫苗的成人全劑量(L每條腿50微克，總計L 100微克)。根據使用ARCT-021進行的臨牀劑量遞增研究，ARCT-2138的劑量為2微克，比在人體上測試的劑量(10微克)低5倍。

觀察到ARCT-2138疫苗與細胞疫苗和重組流感疫苗之間的HAI滴度差異最大。雖然在接種ARCT-2138疫苗的第56天觀察到H1N1和B維多利亞抗原的HAI滴度顯著高於接種佐劑的流感疫苗，但這些疫苗組之間對H3N2抗原的HAI效價沒有差異，並且對B Yamagata抗原的免疫應答在ARCT-2138後較低。在第42天和第70天評估神經氨酸酶抗體反應。與HAI滴度一樣，ARCT-2138對所有四種疫苗株都產生了顯著更高的抗體滴度，並在所有時間點進行了比較分析

用細胞和重組流感疫苗免疫的小鼠的滴度。與佐劑流感疫苗免疫的小鼠相比，除Yamagata外，所有疫苗株的ARCT—2138神經氨酸酶抗體應答均略高，但顯著高於佐劑流感疫苗免疫的小鼠。

總之，動物研究數據表明，ARCT—2138在小鼠中引起的抗體滴度高於許可的細胞和重組流感疫苗，並且與佐劑流感疫苗相比，大多數抗原的滴度略高。

圖：接種ARCT—2138和許可對照疫苗後的HAI和NI滴度。對未處理的BALB/c小鼠接種了一次ARCT—2138（2 µ g）或三種許可疫苗之一（1/5人用劑量），並評估了FDA推薦的2022/2023年北半球流感季節毒株的每種抗原的HAI和NI滴度。用於測定抑制滴度的抗原僅來自基於細胞的疫苗株。ARCT—2138對（A）所有4種HA和（B）所有4種NA均顯示出相似或更優的反應。顯示幾何平均值和幾何SD。通過在每個時間點比較ARCT—2138與許可疫苗的雙因素ANOVA多重比較檢驗確定顯著性（*= p

發展計劃

LUNAR—pandFLU（流感）

我們的LUNAR—pandFLU計劃在我們於2022年獲得的生物醫學高級研究與發展局（“BARDA”）的獎項下繼續推進。該計劃包括所有非臨牀、生產和監管方面的支持，以推進疫苗，以預防H5N1高致病性禽流感引起的疾病。非臨牀安全性和藥理學研究正在進行中，並批准了IND前會議。一項旨在評估ARCT—2304（LUNAR—pandFLU候選疫苗）安全性和免疫原性的I期臨牀試驗預計將在2024年底前開始。有關資助獎勵的更全面的討論，請參見第1項“業務”—“收入和合作安排及其他重大協議”—“BARDA”。

罕見病計劃

發展中的藥物

1983年的《孤兒藥物法案》(《孤兒藥物法案》)將罕見疾病定義為在美國影響少於20萬人的疾病。根據美國國立衞生研究院(NIH)的數據，大約有10,000種這樣的疾病，加起來影響着美國近3,000萬人。歐洲聯盟(“EU”)將罕見疾病定義為患病率低於10000人中的5人。在發達國家，這些疾病總共影響到6%到7%的人口。

目前迫切需要治療罕見疾病的新藥，因為在1萬種已知的罕見疾病中，幾乎沒有幾種獲得了批准的治療方法。隨着創新科學帶來了新的機遇，生物製藥行業的研究人員在對抗一些罕見疾病方面取得了很大進展。自《孤兒藥物法》頒佈以來，FDA已經批准了770多種藥物，目前有800多種藥物正在進行臨牀開發。儘管最近取得了進展，但仍有更多工作要做，以克服出現的科學、業務和財政挑戰。

我們相信，我們的技術應該為解決遺傳罕見疾病提供一個極好的平臺。具體地説，我們正專注於開發藥物來治療患有罕見呼吸道和肝病的人，這些人目前的治療選擇有限或沒有選擇。

罕見病計劃-ARCT-810(LUNAR-OTC)

LUNAR-OTC開發計劃解決鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏症，這是一種罕見的、威脅生命的遺傳病，由OTC基因突變導致OTC功能障礙或缺陷引起。

OTC缺乏症是尿素循環障礙中最常見的一種，這是一組遺傳性代謝障礙，與體內排氨能力降低有關。美國有5000多人患有非處方藥缺乏症，全球患病率約為每14,000人中有一人到每77,000人中有一人患有非處方藥缺乏症。氨是蛋白質分解產生的有毒廢物。OTC是尿素循環中的一種關鍵酶，它發生在肝細胞中，將氨轉化為無害的尿素，尿素被腎臟清除。在非處方藥缺乏的患者中，氨在血液中積聚，對大腦和肝臟有害。氨含量過高的症狀包括嘔吐、頭痛、昏迷和死亡。非處方藥缺乏會導致新生兒的發育問題、癲癇發作和死亡。作為一種X連鎖疾病，OTC缺乏症往往在男性中更為嚴重，儘管女性攜帶者通常會受到影響。症狀不那麼嚴重的患者可能會在成年後出現。目前，除了肝臟移植外，還沒有治癒非處方藥缺乏症的方法；然而，這種治療伴隨着巨大的風險和併發症，如器官排斥反應，移植接受者必須在其餘生中服用免疫抑制藥物。目前治療非處方藥缺乏症的標準是低蛋白飲食、膳食補充劑和氨清除劑，以防止氨積累。高氨水平仍可能發生危及生命的事件，需要透析或血液濾過治療。這些治療方法沒有解決疾病的根本原因，對有效治療的需求仍然很高。

我們的月球OTC開發候選藥物ARCT-810使用我們的月球平臺將正常的OTC mRNA輸送到肝細胞中，然後產生正常功能的OTC，可能具有改善疾病的作用。我們的月球-OTC方法有可能治療導致OTC缺乏的衰弱症狀的潛在缺陷，而不是通過隔離氨來緩解症狀。我們保留了ARCT-810的全球開發權和商業化權利。

LUNAR-OTC已獲得FDA和EMA指定的治療OTC缺乏症的孤兒藥物。ARCT-810還於2023年5月成功獲得快速通道稱號，並於2023年6月獲得罕見兒科疾病稱號(RPDD)。指定快速通道是為了促進新療法的開發和加快審查，這些新療法旨在治療顯示出解決重要的未得到滿足的醫療需求的潛力的嚴重或危及生命的疾病。罕見兒科疾病的指定是為了識別罕見的兒科疾病，在這些疾病中，嚴重或危及生命的表現主要影響到出生到18歲的患者。由於這樣的指定，如果ARCT-810在原始文件中獲得了對兒科適應症的批准

在美國申請罕見的兒科疾病產品，Arcturus(或ARCT-810的贊助商)有資格獲得一張代金券，用於優先審查其他產品的後續營銷申請。

在OTC缺乏的小鼠模型中的臨牀前數據表明，劑量的LUNAR-OTC可導致OTC蛋白表達和活性增強，從而改善尿失禁，降低血氨，並提高存活率。

ARCT-810在健康志願者中的第一階段雙盲、安慰劑對照、單次劑量-劑量-遞增研究於2020年11月完成，顯示出良好的安全性、耐受性和PK曲線。

一項針對穩定的非處方藥缺乏成年人的1b階段研究於2023年8月在美國完成了劑量服用。該試驗旨在評估單劑量ARCT-810的安全性、耐受性和藥代動力學，以及藥物活性的探索性生物標誌物。1b期研究是一項單一劑量遞增的安慰劑對照研究，納入了16名患有輕度OTCD的成年人。ARCT-810總體上是安全的，耐受性良好。ARCT-810在非處方藥缺乏的青少年和成人中的第二階段多劑量研究於2022年12月開始服藥，並計劃招募大約24名參與者參加兩個劑量隊列。這項研究正在英國和歐盟其他幾個國家進行。

罕見疾病計劃-LUNAR-CF(囊性纖維化)

LUNAR-CF計劃針對囊性纖維化(CF)肺部疾病，這是一種由囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)基因突變引起的進行性疾病。ARCT-032是我們治療囊性纖維化的領先開發候選藥物，它使用我們的月球平臺將密碼子優化的CFTR mRNA輸送到呼吸道上皮細胞中。這使得呼吸道細胞可以使用天然的翻譯機制和蛋白質運輸途徑產生功能性的人類CFTR蛋白，這可能導致導致CF肺部疾病的潛在缺陷的治療，而不考慮特定的突變。囊性纖維化基金會(“CFF”)已經與我們合作支持這種療法的開發。ARCT-032是首個通過吸入途徑輸送的基於月球的信使核糖核酸治療藥物，可直接輸送到受影響的呼吸道，以恢復CFTR的功能。

在美國，有近40,000名兒童和成人患有囊性纖維化(94個國家估計有105,000人被診斷為囊性纖維化)，囊性纖維化可以影響到每個種族和民族的人。在美國，每年大約有800人被新診斷為CF。Cf是由cftr基因的2000多個已知突變中的一個引起的。根據它們導致CFTR蛋白的生產和/或功能減少的機制，這些突變被分成幾個不同的類別。當CFTR缺失或缺陷時，呼吸道表面會脱水，並覆蓋一層厚厚的粘液，堵塞呼吸道，導致呼吸困難，經常導致慢性感染、誇大炎症、結構性呼吸道損傷和其他嚴重的肺部併發症。CF是一種多系統疾病，也可能影響胰腺、腸道、肝臟、鼻竇、生殖道和汗腺。在美國，2018-2022年間出生的CF患者的預計存活中值約為56歲，大部分死亡和發病率的原因是肺部疾病。

目前針對慢性肺病的非根治性治療方法是針對疾病的嚴重程度和防止疾病的進展。這些治療包括霧化粘液、抗生素和呼吸道清除技術，這些都是耗時的，對CF患者來説是一個重大的治療負擔。許多慢性阻塞性肺疾病患者最終會遭受嚴重的肺功能下降，需要肺移植。

美國食品和藥物管理局已經批准了幾種cftr調節劑療法(kalydeco®、orkambi®、symdeko®和trikafta®)，這些療法可以幫助某些類別的異常cftr蛋白到達細胞膜和/或增加功能性離子通道活性。CFTR調節子雖然對許多患者有效，但是突變特異性的，因此並不是對所有的CF患者都有效。需要進行其他治療，以針對I類突變(沒有產生CFTR；全球約有10%的CF病例)，以及對CFTR調節器療法不耐受或反應差的人。我們最初將ARCT-032集中在這些患者身上，因為他們目前對CF治療的需求最高。

2023年，我們在月球-CF計劃方面取得了重大進展。繼我們2022年的活動之後，我們於2023年完成了首個人類GLP毒理學研究，其中包括可重複地演示從CF捐贈者的人支氣管上皮細胞培養中恢復CFTR功能和完成首個人類GLP毒理學研究

在32名健康受試者中（4個劑量隊列中，每組8名受試者）進行的ARCT—032（LUNAR—CF）的I期單次遞增劑量研究中成功實現了招募目標。2023年8月，我們獲得了監管機構批准，以過渡到1b期ARCT—032臨牀研究，最多8名成人CF，每個受試者接受兩次ARCT—032給藥。我們於2023年10月啟動了1b期入組。

ARCT—032於2023年11月獲得FDA的孤兒藥認定，並於2024年2月獲得EMA的孤兒藥認定。FDA於2023年10月授予ARCT—032罕見兒科疾病稱號。罕見兒科疾病名稱旨在識別罕見的兒科疾病，其中嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的患者。有了這一名稱，如果ARCT—032在美國原始罕見兒科疾病產品申請中獲得兒科適應症的批准，Arcturus（或ARCT—032的申辦者）有資格獲得不同產品後續上市申請優先審查的代金券。

廣泛的非臨牀研究組合支持ARCT—032向臨牀的推進。我們的全面數據集展示了ARCT—032作為一種疾病改善治療的潛力，已在北美和歐洲的主要CF會議上發表。例如，我們最近在2023年11月舉行的北美囊性纖維化會議上展示了數據，該數據表明，通過微型噴霧器在CF雪貂的氣道中施用單劑量ARCT—032，有效地將體內粘膜纖毛運輸速率提高了一倍。

ARCT—032概念的體外驗證是使用在氣液界面系統中培養的HBE細胞獲得的，該系統是一種模型系統，已被證明與CFTR調節劑藥物的臨牀試驗結果高度相關。以這種方式培養的HBE細胞經歷廣泛的分化，產生代表體內氣道上皮的體外模型。細胞呈現假分層形態，由異質細胞羣組成，包括離子細胞、纖毛細胞、基底細胞和分泌細胞。阿拉巴馬大學伯明翰分校（UAB）進行的研究表明，與陰性對照（LUNAR—TdTomato）相比，ARCT—032（LUNAR—CFTR）處理導致顯著更高的氯活性。更重要的是，在用ARCT—032治療後，來自具有F508del突變（F508del +/+）的CF患者的培養物證明氯電流已經恢復，即，氯化物流出量與作為陽性對照的無CF（WT）人的HBE細胞相似（下圖）。此外，HBE細胞中蛋白質的蛋白質印跡分析顯示，與非CF供體對照細胞相比，ARCT—032處理的細胞中成熟CFTR蛋白質（C帶）水平更高。

ARCT—032轉染的人CF F508del +/+細胞中氯活性的功能測定和蛋白質印跡蛋白表達分析

Isc =短路電流；WT =野生型（健康受試者）。

左：在來自CF供體（F508del）處理的培養細胞中觀察到氯化物活性顯著增加。

與用LUNAR—TdTomato處理的那些（陰性對照）相比。ARCT—032將氯離子流出水平恢復至健康人類供體中觀察到的野生型範圍。

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右：蛋白質印跡顯示，與WT細胞相當的ARCT—032處理的CF細胞（F508del +/+）特異性的穩健成熟（C帶）CFTR蛋白表達，並且不存在於LUNAR緩衝液或TdTomato對照中。

F508del HBE的使用使我們能夠比較ARCT—032與Vertex Pharmaceutical的Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）的活性，Trikafta是一種被批准用於F508del和其他CFTR突變患者的高效CFTR調節劑組合。

圖1：在用ARCT—032（藍色圓圈）、LUNAR—TDTE（紅色圓圈）或Trikafta（綠色圓圈）單次處理24小時後，在存在或不存在氯化物梯度的情況下測量ALI培養的F508 HBE細胞（實心條）或WT HBE（紋理條）中的氯化物電導。在三項獨立研究中，在不同時間進行了測量。

ALI培養的HBE細胞單層來源於三個不同的攜帶F508del突變的CF患者或來自相同數量的攜帶WT CFTR的健康供體。用單次20 µ g劑量的ARCT—032或LUNAR—Tdt轉染細胞，這是一種攜帶TdTomato編碼mRNA的製劑，用作陰性對照。當在存在氯離子梯度的情況下檢測HBE單層的跨上皮氯離子電流時，與LUNAR—Tdt對照相比，20 µ g ARCT—032單次給藥後24小時氯離子電導顯著增加（圖1）。重要的是，ARCT—032恢復的F508del HBE中氯離子流出量與非CF供體野生型HBE中觀察到的氯離子流出量匹配。在不存在氯離子梯度的情況下，ARCT—032驅動的氯離子電流低於氯離子梯度的電流，但與試驗的Trikafta活性匹配（圖1）。我們在無氯梯度的UAB研究中獲得的結果與CF Foundation Therapeutics在類似實驗條件下獲得的結果相當。

接下來，在攜帶無義突變（G542X/R1162X）的CF HBE中評價ARCT—032活性，所述無義突變與由於CFTR表達完全缺失（CFTR無效）導致的嚴重CF表型相關。攜帶這些和其他無義突變的CF患者沒有資格接受已批准的CF調節劑（如Trikafta）治療，並且是ARCT—032治療的主要目標患者人羣。我們證明，與用作陰性對照的LUNAR—Tdt相比，ARCT—032單次20 µ g處理導致CFTR介導的氯離子電導顯著更高（圖2）。這些觀察結果強調了ARCT—032治療在對當前獲批CF調節劑無應答的CF患者中的潛在適用性。

圖2：用ARCT—032（藍色圓圈）或LUNAR—TDTE（紅色圓圈）或緩衝液（黑色圓圈）單次處理後24小時，在攜帶HBE或WT HBE的G542X/R1162X無義突變中測量氯離子電導。

其他初步結果表明，單次20 µ g ARCT—032處理至少3天可在F508del HBE中賦予實質性CFTR活性，而在處理後5天仍可檢測到活性（圖3A）。這突出了轉染的有效性和翻譯的CFTR蛋白的穩定性。此外，我們已經證明，用多個較小劑量（3 µ g和5 µ g）的ARCT—032治療F508 HBE可以獲得與較大單次劑量（20 µ g）相當的CFTR活性（圖3B）。總之，這些結果證明瞭ARCT—032以劑量和治療適宜的方式產生功能性和穩定的CFTR蛋白的能力。

圖3A）在使用ARCT—032單次處理後在氯梯度存在下進行的F508del HBE中的時程研究表明，CFTR活性持續3天，活性持續至少5天。B）在無氯梯度條件下，用多個較小劑量（3 µ g或5 µ g）的ARCT—032處理F508 del HBE實現了與單次較大劑量（20 µ g）相當的CFTR功能。

如前所述，早期的研究表明，在多種健康動物中，LUNAR—mRNA成功轉導氣道上皮細胞。我們最近在CF動物模型中取得了類似的成功。與愛荷華大學合作，並得到囊性纖維化基金會的支持，使用CF的雙轉基因雪貂模型評估患病雪貂支氣管上皮細胞的轉導。在VX—770（ivacaftor）上維持G551D突變的雪貂在退出VX—770治療後發展出CF表型，包括肺中的厚粘液。通過微型噴霧器將LUNAR—Cre施用至氣道，並且Cre重組酶mRNA轉導的細胞關閉TdTomato表達（顯示為紅色）並表達EGFP（細胞為綠色）。這證明瞭LUNAR—Cre能夠穿透粘液層並破壞CF病雪貂的靶肺上皮細胞。

LUNAR-mRNA在粘液中的穿透

圖4：微噴霧給藥後G551D CFTR/ROSA轉基因雪貂肺上皮的顯微照片。默認情況下，雪貂表達TdTomato蛋白(紅色)；導入Cre重組酶mRNA(通過LUNAR-Cre)導致Cre蛋白表達和TdTomato能夠表達EGFP(綠色)。左邊的圖顯示了用LUNAR-CRE轉導氣管內的肺上皮細胞，從紅色的TdTomato表達轉換為綠色的EGFP表達證明瞭這一點。右邊的插圖顯示了LNPs穿透較小的細支氣管內粘液(由藍色方框勾勒)並轉導底層上皮細胞的能力。紅色熒光細胞不被LUNAR-CRE轉導。切片用DAPI復染(藍色)。

進一步用G551D轉基因雪貂進行的實驗證明瞭該模型系統中ARCT-032(LUNAR-CFTR)概念的活體驗證。G551D雪貂最初接受VX-770治療，停藥後出現典型的慢性肺病。這使得對治療幹預措施的評估成為可能。停用VX-770後，用微噴霧器給雪貂注射ARCT-032或LUNAR-TdTomato(陰性對照)。維持在VX-770上、停用VX-770幾周後和給藥後24小時，用PET/CT掃描評估粘液纖毛清除情況。如下圖所示，單次注射ARCT-03後，CF雪貂2(綠線)的粘液纖毛清除量約為‘VX-770 Off’基線(黑線)的兩倍，與‘VX-770 On’(綠線)相當或更大。

LUNARhCFTR=ARCT-032；LUNARdT=LUNAR-Td番茄；MCC=粘液纖毛清除；VX-770=iVacaftor。

注：X軸以分鐘為單位表示時間。

圖5：VX-770洗滌後，G551D CFTR雪貂按圖所示處理，進行PET/CT掃描。在第一次用藥後進行MCC評估。

發現計劃

發現計劃-苯丙酮尿症(PKU)

苯丙酮脲(PKU)是一種遺傳性代謝性疾病，其特徵是負責苯丙氨酸(Phe)代謝的苯丙氨酸羥基酶(PAH)活性缺失或缺失，導致體內苯丙氨酸(Phe)積聚。在PKU患者中，高水平的苯丙氨酸會影響正常的神經系統功能，並可能導致大腦功能障礙和智力殘疾。在全球範圍內，大約1：10,000名新生兒攜帶導致PKU疾病的PAH基因突變。飲食限制(低蛋白飲食)一直是控制Phe水平的主要治療方法，雖然成功，但結果並不總是最理想的，患者往往難以遵守限制。目前只有兩種已批准的治療方法：Palynziq®，它需要注射可能導致對Palynziq®的免疫反應，因為它是一種從細菌中提取的酶；以及合成PAH輔助因子BH4，Kuvan®，它只幫助一小部分PKU患者。

月球PKU計劃試圖解決PKU患者未得到滿足的需求，方法是將月球脂質納米粒中形成的PAH蛋白編碼的信使核糖核酸傳遞到PAH缺陷的肝臟，恢復PAH功能，並將血液Phe降至健康水平。在PKU小鼠模型中，我們已經證明我們可以將功能性的人PAH mRNA輸送到肝臟，並將Phe降低到安全水平(Phe

LUNAR PAH mRNA在單次給藥後降低PKU小鼠模型中的苯丙氨酸血漿水平。

發現計劃-疫苗計劃(萊姆病和淋病)

基於我們為新冠肺炎開發的下一代疫苗ARCT-154的批准所提供的LUNAR和STAR技術的臨牀和監管驗證，我們啟動了針對萊姆病和淋病的新疫苗發現計劃。新的發現計劃依賴於與傳統的信使核糖核酸疫苗相比，具有更好的免疫原性、持久性和免疫反應廣度的證據，正如在新冠肺炎計劃中觀察到的那樣。

萊姆病是一種細菌感染，是美國最常見的媒介傳播疾病。感染可以擴散到關節、心臟和神經系統。淋病是一種性傳播疾病(STD)，可感染生殖道粘膜。這是美國第二常見的細菌性性傳播感染。我們選擇這些疾病是基於高度未得到滿足的醫療需求、對疫苗靶標選擇的前進道路的良好理解、概念驗證的論證以及可能轉化為有利的疫苗產品的平臺優勢。

使能技術

啟用技術-月球基因組編輯

基因組編輯療法是基於修改人類基因組中特定DNA序列的能力。所有的基因組編輯分子工具都可以被編程為以感興趣的DNA序列為目標。儘管可編程基因編輯工具的多樣性正在增加，但所有這些工具都基於DNA結合成分(蛋白質或在CRISPR聚集的規則間隔的短迴文重複序列的情況下，RNA序列)加上DNA修飾成分(一種蛋白質，可以在DNA上造成雙鏈斷裂(核酸酶)、單鏈斷裂(尼克酶)，或者在DNA中進行化學修飾(鹼基編輯))。將基因組編輯應用於治療人類疾病的主要障礙之一是將基因組編輯工具組件輸送到細胞中，無論是在體內還是體外，直接將它們應用到人體內，並針對正確的器官。

LUNAR—Genome編輯計劃旨在利用LUNAR—mRNA技術的能力，將任何類型的基因組編輯工具導入靶細胞。一些基因組編輯工具基於成對工作的蛋白質組分（TALEN—轉錄激活因子樣效應核酸酶，ZFN—鋅指核酸酶）或作為單個蛋白質（大範圍核酸酶），而其他工具可能具有RNA和蛋白質組分的組合（CRISPR）。我們已經遞送了編碼TALEN蛋白的mRNA，這些蛋白包封在我們的LUNAR製劑中，作用於不同靶點，還遞送了CRISPR Cas9 mRNA來編輯靶向DNA序列。

為了測試不同基因組編輯策略的有效性，作為概念驗證，我們使用了編碼眾所周知的蛋白質的靶基因，這些蛋白質與疾病有關，可以在血漿中檢測到，這有助於實驗的讀出。為了評估LUNAR TALEN mRNA策略，我們設計了靶向小鼠Pcsk9基因或人LPA基因的TALEN對，這些基因參與脂質代謝並與心血管疾病相關。

PCSK9

Pcsk9基因僅在肝臟中表達，PCSK9蛋白被分泌到血液循環中。PCSK 9結合並下調肝細胞膜中存在的低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR），因此PCSK 9蛋白水平的降低會增加LDLR（定義見下文）水平及其從血液中攝取和降低LDL—膽固醇的可用性（下圖。頂部）。單次靜脈給藥LUNAR—TALEN PCSK 9 mRNA包封到野生型小鼠中導致PCSK 9基因組DNA序列的插入和缺失，導致PCSK 9基因失活，因此導致給藥小鼠血漿中PCSK 9蛋白水平降低（下圖）。左下角）。從不同器官提取的靶向PCSK9 DNA序列的檢查未顯示除肝臟外的任何DNA修飾，這可通過該LUNAR製劑的肝臟特異性進行解釋（下圖）。右下角）。

圖：上圖：PCSK9參與LDL—膽固醇代謝。PCSK抑制LDL—受體活性並增加循環中的LDL—膽固醇。編輯Pcsk9靶基因後PCSK9蛋白的消除左下：在第0天給予小鼠LUNAR—PCSK9 TALEN mRNA降低循環中的PCSK9水平。右下角：通過測序的基因組編輯評估顯示INDEL（插入/缺失）僅在從肝臟提取的DNA中，而不是從其他組織提取的DNA中.

LP(A)

脂蛋白（a）是心血管疾病的危險因素。許多流行病學研究表明，較高的循環脂蛋白（a）濃度與動脈粥樣硬化和主動脈鈣化心血管疾病風險增加之間存在關聯。降脂藥物不能有效降低脂蛋白（a）水平，脂蛋白（a）主要受apo（a）基因的基因組結構調節， LPA. LPA僅在肝臟中表達，人類中該基因的天然純合缺失與不良表型無關，這使得 LPA基因組編輯療法的候選人。我們在原代人肝細胞和含有人LPA基因的轉基因小鼠模型中設計並測試了LUNAR—TALEN—LPA技術。與PCSK9模型相似，靜脈注射一次或兩次LUNAR—TALEN—LPA mRNA包封LUNARLNP導致血清中LP（a）水平顯著降低，與LNP的降低相關。 LPA基因編輯的存在和mRNA表達 LPA的靶序列

LUNAR—TALEN—LPA mRNA在一次或兩次給藥後降低人LP（a）血漿水平和肝mRNA水平。

使能技術 - CRISPR/Cas9

我們在CRISPR/Cas9基因組工程方面的努力專注於為我們的平臺技術生成概念驗證。為了測試將CRISPR/Cas9複合物遞送到肝臟的能力，我們使用了已知靶向小鼠的單個嚮導RNA。 Ttr基因和編碼Cas9核酸酶的mRNA，兩者都被封裝在一個專有的月球LNP(月球-Cas9-Ttr)。轉甲狀腺激素(TTR)蛋白只在肝臟中表達，並分泌到血液中。在人類中，基因突變Ttr基因可導致跨甲狀腺素澱粉樣變性(ATTR)，這是一種進行性和致命性疾病，其原因是體內不同組織(主要是神經系統和心臟)中不可溶的澱粉樣纖維沉積，導致器官衰竭。通過CRISPR/Cas9介導的基因編輯減少TTR的產生已被證明可以阻止疾病的進展(圖2頂部)。將LUNAR-Cas9-TTR製劑靜脈注射給野生型小鼠。在單次劑量後，在所測試的劑量下，小鼠血清中檢測到的TTR蛋白的數量顯著減少(圖2，左下)。這種TTR蛋白的減少與在靶標中檢測到的缺失相關Ttr從LUNAR-Cas9-TTR處理的小鼠的肝臟中提取的基因組DNA(圖2，右下)。此外，當我們的構建與競爭對手的結果進行比較時，使用類似的Cas9 mRNA和Ttr-針對sgRNA，使用Arcturus mRNA和脂質納米粒觀察到更多的基因編輯量。利用不同的基因組編輯技術和目標展示月球信使核糖核酸平臺的有效性，將使未來的發現工作能夠確定新的潛在療法。

圖：頂部：含有TTR蛋白的突變、聚集和沉積，在不同的器官中形成澱粉樣纖維，導致心肌病或神經病。左圖：接受LUNAR-Cas9-TTR治療的小鼠血清中TTR值降低。右圖：DNA測序分析對基因組編輯的量化顯示，在接受LUNAR-Cas9-TTR治療的小鼠的肝臟中有大量的插入/缺失。

使能技術--癌症疫苗

我們的月癌疫苗發現工作旨在通過激活的T細胞開發一種針對腫瘤的免疫療法。我們設想，疫苗將編碼一種抗原(S)，該抗原將由腫瘤特異性呈現(或與腫瘤相關)，從而疫苗接種將引發識別和攻擊腫瘤的T細胞反應。我們應用我們從更先進的月球新冠肺炎疫苗計劃中學到的知識，為免疫腫瘤治療建立了STAR(自我放大)和傳統的基因表達平臺。

在一項臨牀前研究中，我們的概念驗證(POC)疫苗編碼在小鼠結直腸癌細胞系CT26表面高表達的gp70蛋白的AH1抗原，在結直腸癌CT26細胞系的同基因小鼠模型中顯示出明顯的有效性。肌肉注射STARR疫苗(兩次劑量為10ug)，並用檢查點抑制物(CPI)、抗PD1/PDL1抗體治療，與CPI本身治療相比，腫瘤生長顯著減少(A組)。此外，單次注射0.2微克劑量的STARR疫苗也達到了相同的療效水平。

在不同的月球配方中，表達AH1抗原的常規mRNA疫苗在同基因小鼠模型中也顯示出強大的T細胞應答(Panel B)和抗PD1/PDL1治療的腫瘤生長減少。我們認為，這兩個平臺的POC結果提示，在給藥方案上具有靈活性的可能適用於各種類型的癌症。

我們目前的工作重點是選擇新的抗原，以及編碼在癌症疫苗中的其他常見的腫瘤特異性抗原。常見的腫瘤抗原可以在患者之間共享，因此針對更廣泛的患者羣體，而新抗原疫苗將是針對單個患者的個性化疫苗。月球癌疫苗計劃的其他進展包括改進抗原盒設計、Starr RNA元件和免疫調節劑分子，所有這些都可以顯著增強T細胞反應。

圖：牛角蟲腫瘤疫苗的抗腫瘤活性和T細胞應答。表達腫瘤抗原的A.Starr疫苗顯著降低了結直腸癌細胞系CT26的腫瘤生長速度。不同月齡配方的常規mRNA癌疫苗誘導的B.T反應。

使能技術-免疫腫瘤學

在過去的十年裏，使用嵌合抗原受體(CAR)T細胞對血液系統惡性腫瘤的細胞治療取得了重大進展。CAR-T細胞在免疫腫瘤學上的成功導致了越來越多的治療方法利用其他免疫細胞類型來表達各種免疫調節分子。然而，儘管他們有希望，這種治療方法仍然存在廣泛的挑戰。其中一些問題包括毒性、CAR結構插入突變的可能性、T細胞惡性腫瘤以及複雜、耗時和昂貴的體外製造過程。我們相信，我們的月球I/O方法有可能改善其中一些問題。例如：

LUNAR-I/O計劃的目標是利用RNA和LUNAR技術的固有優勢，最大限度地提高CAR表達細胞的臨牀有效性。為此，初步實驗證明，我們的專有月脂納米顆粒可以在體外轉染人CD8+和CD4+T淋巴細胞的90%以上。我們目前的工作集中在體內以CAR-mRNA或CAR-STAR(自擴增RNA)結構與其他免疫刺激分子結合的T淋巴細胞為靶點。

平臺技術概述

我們的月球脂質介導給藥技術包括一個由300多種專有脂類組成的多樣化且不斷增長的庫，我們正在合理地設計使其具有通用性，同時最大化療效並提高對多種選擇的核酸的耐受性，提煉LNPs以針對特定細胞類型，並確定最有利的給藥途徑。我們月球脂類的一個關鍵特徵是它們的生物降解性，減少了與其他脂質介導的RNA藥物遞送平臺中存在的耐受性問題相關的脂類積累所引起的不良影響。我們的團隊繼續以可擴展和高度可重複性的方式推進我們的月球脂質配方核酸平臺，降低了我們正在研發的療法的產品成本。

除了我們的月球脂質介導的給藥技術外，我們相信我們在生產信使核糖核酸藥物方面取得了創新的專有進展，包括提高純度、可擴展性、生產時間效率以及對不同信使核糖核酸修飾策略的適應性。我們努力利用這些專利創新，使我們正在研發的每一種信使核糖核酸藥物受益。

我們繼續投資於我們的月球脂質介導的mRNA(編碼CRISPR-Cas9、TALEN、鋅指蛋白和巨核酸酶)、siRNA、DNA、microRNA和反義寡核苷酸技術平臺，以提高其有效性和安全性，進一步擴大其應用範圍。這項投資帶來了關鍵創新，確保了我們的月球配方藥物候選產品具有治療用途的最佳特性，我們相信這使我們有別於其他核酸療法和脂質介導的給藥平臺。因此，我們認為自己在系統管理的信使核糖核酸療法的研究和開發方面處於領先地位。

我們月球脂類藥物傳遞技術的關鍵屬性

我們設計了我們的月球脂質介導的遞送平臺，以應對核酸藥物遞送的主要挑戰，包括轉染率、不良免疫反應和肝臟損傷。

LUNAR製劑是一種多組分的脂質介導的藥物傳遞系統，它利用了我們的專有脂質，稱為ATX脂質。我們的每種ATX脂類都含有一個可電離的頭基和一個可生物降解的脂類主幹。頭基團是ATX類脂的關鍵化學成分，使其對pH敏感，作為月球類脂配方中的一種成分具有明顯的優勢。在酸性pH下，ATX類脂帶正電，便於與帶負電的核酸相互作用，從而使月球粒子形成。在生理PH值(例如，PH7.4)下，月球配方中的ATX脂類是中性帶電的，從而降低了永久性正電荷脂介導給藥技術常見的毒性。當通過內吞作用(這個過程在月球配方核酸治療藥物周圍形成一種稱為內小體的細胞結構)被攝取到細胞中時，頭部羣再次帶正電，破壞內小體和月球顆粒，導致治療用核酸釋放到細胞中，在那裏它被翻譯成治療性蛋白質。

月球顆粒的破壞還會將配方中的成分釋放到細胞中，在細胞中，ATX脂質被細胞中的酶降解，從而將脂質從細胞中清除出去。我們將ATX脂質設計為可快速生物降解，方法是將化學結構成分(稱為酯)改造成ATX骨架，這些成分對細胞酶(稱為酯酶)敏感。這種降解防止ATX脂類在細胞內積聚並造成毒性。

可生物降解，針對每種細胞類型進行了高度優化

月球平臺研製

我國月球平臺的發展集中在以下幾個方面的不斷創新和進步：

通過上述努力，我們的多功能月球平臺繼續推動內部和合作夥伴計劃。

ATX脂質設計及體內篩選過程

如上所述，我們已經生成了一個由300多種ATX專有脂類組成的不斷增長的庫。ATX脂質經過合理設計，以適應其各自的應用，並根據靶細胞類型和給藥途徑的不同而有所不同。我們對每個核酸治療候選藥物進行廣泛的配方篩選，以確定特定核酸治療候選藥物的最佳ATX脂質和月球成分、所需的給藥途徑和靶細胞類型。

ATX脂質的設計是一個基於體內蛋白質表達和耐受性結果的迭代過程，這些結果來自以前的ATX候選脂質。化學合成新的ATX脂類，用於包裝抑制靶蛋白表達的siRNAs和表達分泌蛋白的mRNAs。ATX脂質製劑的RNA必須滿足特定的化學和生物物理接受標準，然後才能進行生物活性測試。首先對符合所有接受標準的RNA製劑進行小鼠蛋白質表達的篩選。然後，在給藥後，對活躍的候選藥物進行耐受性和初步組織清除率測試。通過評估非人類靈長類動物的蛋白質表達，進一步驗證了活性候選基因。顯示高水平蛋白質表達和同等或改善的組織清除率的活性ATX候選脂質然後被分配到特定的疾病靶點，用於開發治療應用。以下結果來自體內mRNA表達研究，與陽性對照相比，該研究確定了三種新的高活性月脂在非人類靈長類動物中的蛋白質表達。

在最上面的兩張圖中，小鼠被靜脈注射了4種不同的月脂製劑，其中含有表達人促紅細胞生成素(EPO)的mRNA。篩選出的月脂為LUNAR96、LUNAR97、LUNAR98和LUNAR2，劑量為0.1 mg/kg、0.3 mg/kg RNA。月球脂2製劑是一種陽性對照，與其他製劑的表達進行了比較。小鼠在注射24小時後放血，並檢測EPO，一種分泌的蛋白質。小鼠人促紅細胞生成素表達圖下圖顯示了給予0.1 mg/kg和0.3 mg/kg劑量的RNA後48小時月球脂肪從肝臟中的清除情況。月球96、97和98的EPO表達水平比月球2號高得多，這兩種劑量的陽性對照都被測試。小鼠肝臟清除圖顯示，LUNAR96和LUNAR98的殘留量均低於檢測下限，在0.1 mg/kg RNA劑量下，LUNAR97的殘留量至少是LUNAR2的10倍，在較高的RNA劑量下，LUNAR2的殘留量至少是LUNAR2的2倍。LUNAR96和LUNAR98製劑在非人類靈長類動物中進行了單次劑量的EPO表達測試，並在靜脈注射24小時後檢測了血液中分泌的EPO。LUNAR96和LUNAR98的表達水平都顯著高於陽性對照，LUNAR2進一步證實了新的月球配方的優越性能。因此，這一脂質篩查確定了3種在小鼠中產生更高RNA表達的月球脂類和2種在NHP中產生更高RNA表達的月球脂類，並在給藥後48小時內從肝臟迅速清除。

肺靶向

使用我們專有的脂質納米顆粒輸送平臺LUNAR，已經為囊性纖維化計劃開發了氣霧劑能力。已在齧齒動物(小鼠、大鼠)和非齧齒動物模型(雪貂、NHP)中實現了靶向呼吸道上皮的月球霧化製劑的表徵和優化，如圖所示，使用月球中封裝的報告mRNA。我們預計，囊性纖維化計劃中對吸入性月球平臺的驗證將作為一種可翻譯的方法，支持需要靶向呼吸道上皮的其他呼吸系統方法。

跨物種(齧齒動物、雪貂、NHP)活體證明月球對呼吸道上皮細胞的傳遞

肝靶向

作為增強月球肝靶向能力的概念證明，我們正在開發包含合適的肝細胞靶向製劑的月球配方。傳統的脂質納米粒介導的肝細胞遞送是通過低密度脂蛋白受體(LDLR)攝取的。我們在LDLR缺陷的小鼠模型中評估了這種靶向劑，發現只有含有這種靶向劑的月球製劑能夠將mRNA輸送到肝細胞，而不含該靶向劑的月球製劑則不能。基於這些有希望的數據，我們正在擴大這些平臺的開發工作。

月球安全(I.V.行政管理)

LUNAR-CF-ARCT-032非臨牀安全性簡介

Arcturus已經建立了強大的ATX脂質篩選範例，以確保我們確定具有與預期藥物的目標產品特徵相適應的特性的配方，無論它是蛋白質替代療法、基因編輯療法還是疫苗。藥品安全是這一簡介中的一個關鍵特徵。最近這些努力的結果的一個例子是我們用ARCT-032獲得的非臨牀安全性概況，它使第一次人體試驗成為可能。

我們專有的信使核糖核酸和蛋白質設計技術

我們管道中的mRNA程序受益於我們在蛋白質和mRNA設計方面的內部專業知識，這有助於我們解決當今mRNA療法生存能力面臨的許多已知挑戰。我們已經確定了mRNA化合物的幾個設計元素，這些元素提供了改進的翻譯（基於mRNA中的指令/代碼製造蛋白質的過程），包括來自先前未與人類mRNA序列結合的物種的非翻譯區域。該平臺技術適用於許多不同的人類mRNA序列，我們目前正在研究的發現工作。我們能夠設計人類蛋白質序列，以增加mRNA療法產生的蛋白質的半衰期，並且可以更有效地將特定類型的蛋白質引導到特定的細胞結構中。這些創新廣泛適用於我們mRNA發現工作的一部分的幾個程序。

除了這些平臺技術，我們還開發了一個專有工具，以幫助我們的團隊高效設計和開發新的mRNA候選藥物。我們的mRNA設計套件是一個基於雲的軟件套件，包含一系列專有的生物信息算法，旨在通過優化mRNA序列來實現藥物的高度提高效力。這些算法是通過整合經過實驗驗證的優化過程在內部開發的。通過多層的計算機質量控制管道，mRNA Design Suite迅速生成高質量和無錯誤的序列，伴隨着各種統計數據。此外，mRNA設計套件與我們的質粒/mRNA生產數據庫無縫交互，加速從mRNA設計到基因合成、克隆和mRNA生產的過程。

我們的星®mrna技術

除了LUNAR脂質技術外，我們的平臺技術還包括我們獨特的專有自擴增RNA（saRNA）平臺，稱為STARR。STARR平臺包括專有算法，用於指導saRNA的設計和優化，以增強適用抗原的表達，同時最大限度地減少可能抑制表達的結構。複製酶是一種RNA依賴性RNA聚合酶，在目的抗原的上游編碼，與非自擴增（常規）mRNA相比，其功能是擴增轉錄物並增加抗原表達的持續時間。在臨牀前研究中，增強的表達導致在較低劑量下比常規mRNA疫苗更高的免疫原性（下圖）。

上述結果顯示了優化的saRNA、STARR Technology（綠色）、非優化的saRNA（藍色）和常規RNA（紫色）的熒光素酶表達。STARR技術的表達水平至少比傳統RNA高30倍。STARR技術與常規RNA和非優化的自擴增RNA相比，還產生了更長的表達持續時間。

我們認為，LUNAR和STARR技術的結合可以通過產生更好的免疫應答和持續的蛋白質表達，提供更低的劑量需求，與非自擴增RNA疫苗相比。我們相信，LUNAR/STARR技術將使我們能夠簡化疫苗生產並提高疫苗生產速度。

供應和製造

我們的供應和製造戰略側重於解決以下問題：

我們已經與我們的合作伙伴建立了全球生產基地，包括Aldevron、Catalent、Recipharm、Polymun和ARCALIS。通過這些合作，我們與總部位於美國、歐盟和亞洲的主要和次要採購合同開發和製造組織（CDMO）建立了一個綜合全球供應鏈網絡，用於生產關鍵原材料、原料藥和包裝成品。

迄今為止，我們已生產和供應了克數量的原料藥，並通過我們的CDMO擴大和驗證我們的成品製劑（COVID疫苗），用於臨牀研究和商業準備。我們將繼續投入資源，以提升我們先進的製造技術，包括脂質納米顆粒的配方，以提高生產效率和產能。隨着新型冠狀病毒疫苗市場從多劑量瓶裝形式轉變為低劑量和單劑量瓶裝形式，我們繼續與合作者CSL Seqirus一起評估和推進生產工藝和能力以及技術轉讓，併為新型冠狀病毒疫苗的商業化做準備。

全球生產基地

在不久的將來，我們預計將繼續依賴第三方CDMO為我們現有候選產品供應原料藥和成品製劑，包括支持我們首個商業產品的上市。

我們的CDMO符合CGMP以及外國監管機構制定的其他規則和法規。我們相信，我們已經通過CDMO建立了足夠的生產能力，以滿足我們目前的內部研究、開發和潛在的商業需求，以及我們與合作伙伴現有協議下的義務。此外，我們繼續評估與其他供應商的關係，以提高整體產能並使供應鏈多樣化。

收入和合作安排及其他重大協議

除了我們的內部項目外，我們還建立了許多戰略聯盟，在這些聯盟中，我們與其他各方合作，基於我們的LUNAR脂質介導遞送系統和我們專有的mRNA和蛋白質設計技術進行發現、開發、生產或其他努力。除其他合作安排外，

中超賽奇魯斯

於2022年11月，我們與CSL Seqirus就自擴增mRNA疫苗的全球獨家研發權訂立CSL合作協議。CSL合作協議於2022年12月8日生效，經《哈特—斯科特—羅迪諾反托拉斯改進法案》批准。

根據CSL合作協議，CSL Seqirus獲得我們針對SARS—CoV—2（COVID—19）、流感和其他三種呼吸道傳染病疫苗的全球獨家權利。具體而言，該合作協議授予CSL Seqirus公司的STARR mRNA技術和LUNAR脂質介導遞送以及mRNA原料藥和製劑生產專業知識的許可證。CSL還

在大流行病防範領域獲得全球非專屬權利（即，世衞組織確定為優先疾病的病原體），有權轉換為專屬許可證。

CSL合作協議規定了雙方將如何合作研究和開發候選疫苗。在COVID—19領域，我們在美國和歐洲為我們領先的COVID—19自擴增mRNA候選疫苗ARCT—154進行若干監管申請，以及為下一代COVID候選疫苗的研發活動。CSL Seqirus領導並負責COVID—19、流感及其他領域的所有其他研發工作。

我們收到了2億美元的預付款，如果所有產品都在許可領域註冊，我們可能收到總計超過13億美元的開發里程碑。根據各領域疫苗的"淨銷售"，我們還有權獲得高達30億美元的商業里程碑。此外，我們有權從COVID—19疫苗銷售中獲得40%的純利份額，以及流感疫苗、大流行病預防及其他三種呼吸道傳染病疫苗的年度淨銷售額最高為兩位數的專利費。收取所有該等款項的權利須受CSL合作協議所載的嚴格條件、要求、特許權使用費減免條款及其他限制所規限。

任何一方可在收到通知並有機會補救後，因另一方的重大違約而逐個領域終止CSL合作協議。CSL Seqirus也可以以任何理由或無理由終止全部合作協議，但有某些限制。CSL Seqirus也可能因安全性原因、臨牀數據無效、商業無效和其他特定原因終止CSL合作協議。

CSL合作協議允許我們履行生物醫學高級研究與開發局（BARDA）授予的有關快速應對流感大流行反應的義務，該授予由Arcturus於2022年8月宣佈。

囊性纖維化基金會協議

2017年5月16日，根據與CFF簽訂的開發計劃書協議（經修訂，“CFF協議”），CFF同意授予我們開發計劃的資金，以識別前導CFTR mRNA序列和LUNAR製劑，證明LUNAR CFTR mRNA的耐受性，並證明霧化LUNAR的可翻譯性。該獎項包括授予CFF專有技術的權利，以幫助我們研究，開發，商業化，製造或以其他方式利用產品。如果獎勵導致產品成功商業化，我們將向CFF支付（i）產品銷售特許權使用費，最多為CFF實際支付給我們的獎勵總額的單位數倍數，及（ii）其後，每年淨銷售額的單位數百分比。此外，如果產品或我們的開發計劃技術發生許可證、銷售或其他轉讓（包括控制權變更交易），我們將向CFF支付我們或我們的股東實際收到的許可證、銷售或轉讓付款的一定比例（受專利費上限的限制）。2019年8月1日，我們對CFF協議進行了修訂。根據該修訂，（i）CFF將增加其將授予的預付LUNAR—CF的金額，（ii）我們將為剩餘的預算成本提供一定數額的配對資金，及（iii）CFF向我們的相關付款時間表已修改，以便（a）在執行該修訂時付款，（b）協定金額將於二零二零年一月、四月、七月及十月每年首日起計三十日內支付予吾等，及（c）最後一筆款項將在我方開具CFF發票以符合良好製造規範並提交IND申請時支付。2022年1月，雙方簽署了CFF的額外修正案，以資助CF雪貂模型的開發，以應用於我們的LUNAR—CF候選產品ARCT—032的開發。

2023年9月25日，我們簽署了一項附加修正案根據該修訂，我們和CFF同意：（a）增加獎勵金額（定義見CFF協議和適用修正案）從CFF預付LUNAR—CF最多900萬美元（迄今為止總額高達約2 500萬美元），並要求Arcturus為剩餘預算費用提供1 500萬美元的配套資金；（b）修改根據CFF協議應支付給CFF的現有特許權使用費率和上限，包括增加Arcturus通過一次性付款降低特許權使用費率的選項；（c）在囊性纖維化或其他肺部資產的某些處置或許可或Arcturus的控制權發生變化的情況下，修改Arcturus向CFF支付的計算方法；及（d）對CFF協議的證物、定義和其他條文作出相應修改。

超生殖魚屬

2015年10月26日，我們與Ultragenyx訂立研究合作及許可協議，該協議隨後於2017年、2018年及2019年第二季度進行修訂（經修訂，“Ultragenyx協議”）。Ultragenyx最初選擇了兩個開發目標，包括III型糖原儲積病，雙方最初同意了一份額外的8個保留罕見疾病目標清單，Ultragenyx擁有獨家選擇權來選擇這些目標進行合作開發。根據Ultragenyx協議，我們授予Ultragenyx獨家經營權：（i）就開發目標、含核酸技術產品的開發和商業化，及（ii）就保留目標、含核酸產品或利用LUNAR脂質介導遞送技術的任何產品的開發和商業化。

2019年6月18日，我們擴大了與Ultragenyx的合作，並簽署了Ultragenyx協議的第三次修訂（“第三次修訂”）。根據第三次修訂，目標總數從10個增加到12個，我們授予Ultragenyx開發目標的獨家經營權，為期四年，無需額外費用。根據第三修正案，Ultragenyx購買了我們的普通股股份，並一次性預付款。Ultragenyx還獲得了一項為期兩年的期權，以購買額外的普通股股份，並於2020年5月行使。

於2021年12月1日，Ultragenyx宣佈首名患者已在其UX053的I/II期研究中接受給藥，UX053是一種正在合作開發的用於治療III型糖原儲積病的研究性信使RNA療法，因此達成了合作協議下的第一個里程碑。Ultragenyx在UX 053 I/II期研究的單次遞增劑量或SAD階段完成給藥，未觀察到安全性問題。2023年5月，Ultragenyx宣佈終止UX053的I/II期研究，原因與安全性無關。於2023年6月18日，預留標的專屬期屆滿。在此到期之前，Ultragenyx對其部分保留目標行使了選擇權，從而將其轉換為協議規定的發展目標。

巴爾達

於2022年8月，我們與美國衞生及公眾服務部生物醫學高級研究與開發局（“BARDA”）訂立成本償還合約，以支持基於我們專有的基於自擴增信使RNA的疫苗平臺開發低劑量大流行性流感候選疫苗。

該合同旨在支持我們的非臨牀和臨牀前開發，到第一階段的早期臨牀開發，以及相關的製劑生產，監管和質量保證活動，為期三年。該合同規定BARDA償還包含在合同中的Arcturus允許費用，最高可達6320萬美元。該合同不包括購買最終可能開發的任何大流行性流感疫苗。本合同可由BARDA在特定情況下隨時終止，包括為了方便。

該合同是BARDA持續努力的一部分，旨在通過投資於創新的醫療應對措施來加強大流行病的防備和應對能力，這些措施有助於預防由大流行性流感和新發傳染病引起的疫情所造成的醫療後果。

CureVac

於2018年1月1日，我們與CureVac訂立發展及期權協議，該協議於2018年5月3日修訂、於2018年9月28日重列及於2019年7月24日修訂（經修訂及重列，“發展及期權協議”）。根據開發和選擇協議的條款，CureVac和Arcturus同意開展聯合臨牀前開發計劃，我們授予CureVac許可證，以開發和商業化採用我們的某些技術（“Arcturus LMD技術”）和CureVac技術的某些產品。CureVac在到期前並未行使其延長期限的選擇權，而開發及選擇權協議已於2023年7月24日到期。

ARCALIS合資企業

2023年8月14日，我們宣佈ARCALIS Inc.我們在日本的合資生產企業ARCALIS（ARCALIS），旨在支持mRNA疫苗和治療藥物的生產，已獲得日本政府的兩項單獨贈款，高達1.15億美元。我們預計這些贈款將用於資助建設，

工廠和購買資本設備，以支持當前的良好生產質量管理規範（cGMP）生產mRNA原料藥和mRNA製劑操作。

2023年10月4日，我們宣佈ARCALIS被日本經濟產業省選中，獲得額外的財政支持，以建設DNA模板生產設施以及新的最先進的設備。在該工廠生產的DNA質粒將用作ARCALIS鄰近mRNA原料藥工廠生產mRNA原料藥的關鍵起始物料，該工廠已於2023年7月完成。到目前為止，日本政府已向ARCALIS提供了約1.65億美元的資金，以建立mRNA原料藥、mRNA原料藥生產能力和DNA模板生產設施。

知識產權

我們的業務成功部分取決於我們是否有能力為我們的專有技術、發明和訣竅獲得和維護知識產權保護，以及我們是否有能力在不侵犯他人的專有權的情況下運營。我們努力通過與員工、顧問、顧問和承包商簽訂的專利、商標、商業祕密、許可協議、發明轉讓協議和保密協議來保護我們的知識產權。

我們依靠持續的技術創新來加強我們在核酸藥物領域的專利地位。因此，我們計劃繼續在世界各地的司法管轄區提交專利申請，因為我們發現和開發新型核酸技術平臺和新型核酸治療候選物。我們不能保證將來的申請會被髮出。

我們的專利組合

截至2024年2月26日，我們擁有超過438項專利及待審專利申請，包括46項已授予美國專利、41項待審美國專利申請、6項專利合作條約（“PCT”）下的待審國際申請、157項已授予外國專利及188項待審外國專利申請。這些專利和待決申請的權利要求包括物質組成、使用方法、生產工藝和藥物產品配方。這些聲明涵蓋了我們核心平臺技術的使用，包括使用LUNAR和脂質組分來遞送核酸，使用UNA寡聚物用於治療和試劑，使用LNA寡聚物用於治療，用於治療疾病的特定核酸模式，以及我們關於用於治療的核酸的設計，生產和純化的專有技術。聲明還涵蓋我們的治療候選物的組成、配方和用途，以預防和/或治療靶向疾病，包括OTC缺乏症、CF和COVID—19。如果被授予，我們的專利預計將在2028年至2044年之間到期，不考慮任何可能的專利期限延長。

我們的專利組合包括以下專利和未決專利申請，涉及LUNAR、UNA和LNA在某些RNA藥物中的應用：

專利條款

個人專利的期限取決於獲得專利的國家。專利有效期為20年，自我們在大多數國家提交非臨時專利申請的最早生效日期起算。

根據《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（也稱為哈奇—韋克斯曼法案），美國專利持有人可以申請專利期限延長，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期限。專利延期僅適用於涵蓋FDA批准的藥物的專利。專利有效期最多可延長5年，且自產品批准之日起，專利有效期不得延長超過14年。每種獲批藥物只授予一項專利延期。包括歐洲在內的外國司法管轄區也可能有類似的規定。我們打算在可能的情況下申請專利期限延長。

商業祕密

我們開發了有價值的商業祕密，以保護我們的候選產品和專有工藝，包括與核酸的設計和優化、用於遞送核酸的脂質成分的設計和優化、生產和配製工藝以及分析技術相關的商業祕密。

知識產權的若干風險

我們的商業成功還部分取決於我們不侵犯第三方的專利或所有權。有關知識產權相關風險的更全面討論，請參閲第1A項“風險因素”—“與知識產權相關的風險”。

有些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。許多公司在某些外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

我們通過與員工、顧問、科學顧問和其他承包商簽訂保密協議和發明轉讓協議，尋求保護我們的專有技術和工藝。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的員工、顧問、科學顧問或其他承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

產品批准和政府監管

美國聯邦、州和地方各級的政府當局以及其他國家廣泛監管（其中包括）我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷、出口和進口。任何候選產品，

我們開發的產品必須得到FDA的授權或批准，才能在美國合法銷售，並得到相應的外國監管機構的授權或批准，才能在外國合法銷售。

美國藥物開發進程

在美國，人類藥物和疫苗的開發、生產和銷售受到廣泛的監管。FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》（“FDCA”）和實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA和《公共衞生服務法》（“PHSA”）的規定對生物製品（包括疫苗）進行監管。藥物和疫苗也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如未能遵守適用的美國要求，申請人可能受到行政或司法民事或刑事制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、取消資格、歸還、沒收或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。FDA要求的藥品或生物製品在美國上市之前的流程通常包括以下內容：

尋求所需批准的漫長過程和繼續需要遵守適用的法規和條例需要花費大量資源，而批准本身就是不確定的。

在測試任何具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前研究階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括髮現和靶點識別，體外試驗以評估生物活性，作用機制和潛在毒性，以及動物研究以評估候選藥物的潛在安全性，藥代動力學和藥理活性。動物研究的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND自FDA收到後30天自動生效，除非FDA強制在30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦方和FDA必須解決任何未決問題，

臨牀試驗就可以開始了FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全問題或不符合要求而對候選藥物實施臨牀暫停。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非由試驗申辦者僱用或不受其直接控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者施用候選藥物。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的法規進行，包括藥物臨牀試驗質量管理規範要求。此外，每項臨牀試驗必須由在臨牀試驗進行的每個機構或為其服務的獨立機構審查委員會（“IRB”）進行審查和批准。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准必須由每名臨牀試驗受試者或其法定代表簽署的知情同意書的形式和內容，並對臨牀試驗進行監督直至完成。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。

詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA，書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的不良事件或實驗室動物試驗中表明對人類受試者有重大風險的任何發現。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選藥物的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終藥物的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在有效期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，要求批准產品上市。提交NDA或BLA需支付大量用户費用；在某些有限的情況下，可以獲得免除此類費用。

此外，根據《兒科研究公平法案》（“PREA”），NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准延遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。

FDA審查所有提交的NDA或BLA，以確定它們是否基本上完整，然後才接受它們提交申請。如果FDA確定NDA或BLA不完整或被發現不可航行，申請可能被拒絕，必須重新提交審議。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)同意的目標和政策，FDA有10個月的時間接受申請，在此期間完成對標準NDA或BLA的初步審查並回應申請人，以及從接受優先NDA或BLA的申請起6個月。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期。如果FDA要求，或者NDA或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前提供了關於提交的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月或更長時間。

在接受NDA或BLA提交以供備案後，FDA審查NDA或BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥或生物製品或藥物或生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在藥品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA或BLA。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA要求疫苗製造商提交數據，支持生產批次或批次之間的一致性證明。FDA與疫苗製造商合作制定了一套批次放行協議，對每批疫苗進行批次批准後的測試。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查贊助商和一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求進行的。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。

NDA或BLA的審查和批准過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA或BLA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准NDA或BLA，FDA將發佈完整的回覆信。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的建議行動，以將申請放在

批准的條件。如果發出了完整的回覆信，申請人可以提交新的信息，解決信中發現的所有不足之處，也可以撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。

審批後要求

我們或我們的戰略聯盟合作伙伴獲得FDA批准的任何藥物或生物製品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良經歷報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求，遵守某些電子記錄和簽名要求，並遵守FDA促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準，推廣藥物用於藥物批准的標籤中未描述的用途或患者人羣（稱為“標籤外使用”），行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的推廣活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、FDA的強制執行函、強制性糾正廣告或與醫生溝通，以及民事或刑事處罰。雖然醫生可以處方合法可用的藥物用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類標籤外用途。

在獲得批准後，FDA繼續通過實時監測批次來監測疫苗質量，要求製造商提交每個疫苗批次的特定信息。疫苗製造商只能在FDA發佈後分發一批疫苗。藥品生產商和其他參與生產和分銷獲批藥品的實體必須在FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。產品在批准後發現問題可能會導致對產品、製造商或已批准NDA或BLA持有者的限制，包括產品從市場上撤出。此外，生產工藝的變更需要在實施前通知FDA或事先獲得FDA批准，對已批准產品的其他類型的變更，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要進一步的FDA審查和批准。

歐洲及其他地區的法規

除美國的法規外，我們和我們的戰略聯盟合作伙伴還受其他司法管轄區的各種法規約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們或我們的合作者是否獲得FDA的產品批准，在開始臨牀試驗或產品在國外上市之前，我們都必須從這些國家的監管機構獲得必要的批准。美國以外的某些國家有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，就像IND一樣。一旦CTA按照國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以進行。

為了獲得歐盟監管體系下的試驗藥物或生物製品的監管批准，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴必須提交上市許可申請。歐盟的應用程序與美國的要求相似，除其他外，地區/國家特定文件要求除外。

對於歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，有關臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗均按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。的

研究藥物或生物製品上市許可申請的監管批准與美國的要求相似，但國家特定文件要求除外。

競爭

我們的總體業務

我們相信，我們在核酸療法方面的科學知識和專業知識為我們提供了競爭優勢，超過了試圖開發類似療法的各種公司和其他實體。然而，我們在技術平臺和治療適應症水平上面臨着來自大小生物製藥公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得監管部門批准和上市批准產品方面擁有比我們更多的財政資源和專業知識。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。我們最近與全球疫苗領導者CSL的合作將使我們能夠在新冠肺炎和流感市場的世界舞臺上更好地進行商業競爭。

我們的成功將部分基於我們識別、開發和管理候選產品組合的能力，這些產品在治療我們的目標患者方面比競爭產品更安全、更有效。如果競爭對手開發和商業化的產品比我們在各自領域開發的任何產品更安全、更有效、更方便或更便宜，那麼商業機會可能會減少或消除。

我們知道其他幾家公司正在致力於開發核酸藥物，包括基因治療、基因編輯、mRNA（包括saRNA）、siRNA和反義療法。其中許多公司，如Genevant Sciences和Acuitas Therapeutics，也在開發與LUNAR技術競爭的核酸遞送平臺。

下面我們包括了我們認為目前正在開發的某些藥物的競爭環境。

疫苗專營權

LUNAR—COV19疫苗（ARCT—154）

我們的疫苗專營權基於我們的自我擴增和自我複製的STARR技術平臺和我們的脂質納米顆粒遞送平臺LUNAR。該特許經營權已進入後期臨牀開發，包括兩項III期臨牀研究中的ARCT—154。我們已與CSL Seqirus建立COVID—19疫苗專營權。我們認為以下公司擁有獲批或後期臨牀開發疫苗，是我們合作的COVID—19疫苗專營權的競爭對手或未來競爭對手：輝瑞/BioNTech、Moderna、楊森、阿斯利康、Novavax和HDT Bio。數十家其他公司正在繼續開發新冠疫苗。然而，這些公司大多使用常規mRNA（非自擴增）和雞蛋疫苗技術作為其COVID—19疫苗的基礎。

LUNAR—FLU疫苗

我們已與CSL Seqirus合作流感疫苗專營權。我們認為以下公司是我們合作的LUAR—流感疫苗專營權的競爭對手或未來競爭對手：輝瑞、BioNTech、Moderna和賽諾菲。流感行業正在迅速轉向利用基於mRNA的平臺，除了傳統的（基於雞蛋的）技術。

肝臟特許經營ARCT—810（LUNAR—OTC）

我們的肝臟專營權已進入中期臨牀開發，ARCT-810處於第二階段臨牀開發。潛在的競爭對手包括但不限於正在推進一種基因療法的Ultragenyx

臨牀開發中的非處方藥計劃，以及臨牀前開發中的候選治療藥物Moderna。

《肺》系列：ARCT-032(LUNAR-CF)

我們肺部專營權的主要候選者是ARCT-032，這是一種基於我們的專利藥物物質mRNA技術平臺和我們的月球脂質納米粒遞送平臺的囊性纖維化的mRNA治療候選者。

我們知道以下公司的產品候選產品，我們認為這些公司是ARCT-032的競爭對手或未來的競爭對手：Moderna/頂點公司、Eloxx製藥公司、Recode、4DMT、Spirovant、SalioGen和Splisense。

人力資本

截至2023年12月31日，我們約有180名員工，全部為全職員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

可用信息

該公司成立於2013年，名稱為Arcturus Treateutics，Inc.，自那時以來，我們一直在加利福尼亞州聖地亞哥設有主要執行辦事處。2017年11月，以色列阿爾科布拉有限公司與我公司合併，更名為Arcturus以色列治療有限公司，並開始在納斯達克上交易，代碼：ARCT。2019年6月17日，我們遷至美國(“重新註冊”)，並更名為Arcturus治療控股公司。

我們的互聯網地址是www.ArcturusRx.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告和委託書及其所有修訂均可在我們的互聯網網站上免費獲取。這些報告在以電子方式提交給美國證券交易委員會後，會在合理可行的情況下儘快發佈在我們的網站上。公眾可以閲讀和複製我們通過美國證券交易委員會網站(www.sec.gov)以電子方式向美國證券交易委員會提交的任何材料。美國證券交易委員會網站上包含的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本年度報告的一部分。

第1A項。RISK因子

在開展業務的過程中，我們面臨着許多風險，這些風險可能會干擾我們的業務目標。其中一些風險可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。特別是，我們面臨各種風險，這些風險源於毒品開發進程中固有的未知和不確定因素，以及不斷變化的經濟、政治、工業、監管、商業和金融條件。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。

在您決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮本年度報告中的以下因素和其他信息。如果發生下面提到的任何負面事件，我們的業務、財務狀況和運營結果都可能受到影響。在任何這種情況下，我們普通股的交易價格都可能下降，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

以下是可能使對我公司的投資具有投機性或風險性的某些重要因素的摘要。除本報告中的其他信息外，您應仔細考慮本年度報告中更全面的風險因素披露，包括本報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的財務報表和相關説明。

與我們的財務狀況相關的風險以及對額外資本的需求

我們的經營歷史有限，自成立以來(2022財年除外)已經發生了重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。

我們是一家全球性的臨牀階段信使RNA藥物公司，經營歷史有限。自成立以來，我們的業務主要限於獲取和授權知識產權、開發我們的產品平臺、進行基礎研究以及為我們的初始產品開發項目進行研究。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准。因此，任何關於我們未來成功或可行性的預測，或任何對我們業務和前景的評估，都是困難的，可能並不準確。於2023年，我們根據與CSL Seqirus的合作協議確認了非經常性里程碑付款及許可證收入的很大一部分收入。我們未來從CSL Seqirus支付的款項取決於我們是否能夠滿足合同中的關鍵產品開發和其他里程碑。自成立以來，我們並無確認任何產品銷售收入。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.679億美元。

我們將大部分財政資源用於研發，包括臨牀前和臨牀開發活動。到目前為止，我們主要通過前期付款、研究資金和戰略聯盟和合作的里程碑付款，以及出售股權和可換股證券為我們的業務提供資金。隨着我們擴大開發活動和推進項目，我們預計將繼續產生大量和增加的費用、損失和負現金流。如果我們的候選產品未能成功開發或商業化，包括由於缺乏資金，或如果我們在市場批准後沒有產生足夠的收入，我們將無法實現盈利能力，我們的業務可能會失敗。即使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴成功獲得監管部門的批准，我們的收入也將取決於我們的候選產品獲得市場批准的任何市場規模，以及我們為我們的產品獲得足夠的市場接受度和足夠的市場份額的能力。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自成立以來只產生了有限的協作和授權收入，而且從長遠來看可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略聯盟合作伙伴一起成功完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准和商業化的能力。我們從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法可靠地預測費用增加的時間或金額，以及我們何時能夠實現和維持盈利能力（如果有的話）。此外，如果FDA或其他外國監管機構要求我們進行除我們目前預期之外的研究和試驗，我們的費用可能會超出預期。

即使我們獨立開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計將產生與任何批准產品商業化相關的重大成本。即使我們能夠從銷售任何獲批准的產品中獲得收入，我們可能無法盈利，可能需要獲得額外資金以繼續運營。

我們預計，未來我們將需要籌集更多資本，這些資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。

開發藥物產品，包括進行研究和臨牀試驗，是極其昂貴的。我們預計我們的研發費用將因我們的持續活動而大幅增加，特別是當我們推進候選產品走向臨牀試驗並通過臨牀試驗時。我們可能需要籌集額外資金以支持我們的業務，而我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得該等資金。截至2023年12月31日，我們擁有2.92億美元的無限制現金和現金等價物，我們預計這將足以為目前計劃在不久的將來的運營提供資金。但是，如果我們的計劃改變或我們面臨意想不到的情況，我們的資本資源可能會比我們目前預期的更快地耗盡。例如，我們的臨牀試驗可能會遇到技術、監管或其他困難。這些事件中的任何一個都會增加我們的開發成本，超出我們的預期。為了支持我們的長期計劃，如果我們選擇為目前不受合作約束的候選產品啟動臨牀前或臨牀試驗，我們將需要籌集額外資金或通過額外的戰略聯盟獲得資金。無論如何，我們將需要額外的資本，以獲得監管部門的批准，並將未來候選產品商業化。

我們目前的現金餘額的一部分預計將在2024年期間用於資助我們的持續臨牀前和臨牀開發活動，包括支持此類開發活動的生產活動。

任何額外的籌款活動可能會分散我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會延遲和阻礙我們開發和商業化未來候選產品的能力。我們可能無法在需要時以可接受的條款籌集足夠的額外資本，這可能需要我們：

我們依賴與協作合作伙伴的關係，這些關係的失敗可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

由於依賴與合作伙伴的關係，我們面臨許多風險，包括：

由於這些因素以及與合作伙伴的其他可能分歧，我們可能會被延遲或阻止進一步開發、生產或商業化我們的藥品或候選產品，或者我們可能會捲入訴訟或仲裁，這將是耗時且昂貴的。

如果任何合作伙伴單方面終止我們的合作關係，我們將需要自費為我們的藥品和候選產品開展開發、商業化或分銷或銷售活動，和/或在全球範圍內尋求一個或多個其他合作伙伴進行部分或全部此類活動。如果我們獨自開展這些活動，將大大增加我們的資本和基礎設施

這些要求可能限制我們為我們的藥品和候選產品追求的適應症，並可能阻止我們有效地開發和商業化我們的藥品和候選產品。如果我們尋求為部分或所有這些活動尋找一家或多家其他製藥公司合作伙伴，我們可能無法成功地開展此類工作，或者它們可能導致我們花費比我們與現有合作伙伴的關係更大的資金和努力。

我們面臨利率風險，包括根據貸款協議。

我們面對利率變動帶來的市場風險。利率風險來自我們的債務責任，包括我們的全資附屬公司Arcturus Therapeutics，Inc.於2023年4月21日訂立的信貸協議，和富國銀行全國協會（“信貸協議”），規定循環信貸額度，由循環信貸額度票據（“票據”）證明。信貸協議項下之借貸將按每日簡單SOFR或定期SOFR（定義見附註）加1. 00%之利率計息，而“SOFR”為相等於紐約聯邦儲備銀行管理之有抵押隔夜融資利率之年利率。所有貸款應於違約事件（定義見信貸協議）期間按等於緊接違約事件（定義見信貸協議）發生前適用利率加2. 00%的利率計息。截至2023年12月31日，我們並無信貸協議項下的未償還餘額。

我們的債務可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

與我們的貸款人，包括與富國銀行，全國協會的協議，對我們造成了幾個限制，包括但不限於：

我們於未來期間遵守該等契諾的能力將取決於我們的財務及經營表現，而財務及經營表現又將受經濟狀況以及財務、市場及競爭因素所影響，其中許多因素並非我們所能控制。信貸協議中所述的任何該等因素或其他因素可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

我們的債務包含習慣違約條款，違反該條款可能導致部分或全部債務的加速償還。

信貸協議包含慣例違約條款。倘吾等未能履行債務責任，且無法補救或獲得豁免，吾等債務可能會加快償還。如果出現這種加速，我們將需要迅速獲得其他股權或債務融資來源，以能夠償還債務。我們可能無法以令我們滿意的條款提供替代融資，或根本無法獲得。新的債務融資可能需要我們現有貸款人的合作和同意。倘無法獲得可接受的替代融資，我們將須考慮替代融資以償還債務，這可能會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》修訂的《減税和就業法案》，2018年及未來年份產生的美國聯邦淨經營虧損（“NOL”）可無限期結轉，但該等聯邦NOL的扣除有限。目前還不確定各州是否以及在多大程度上遵守《減税和就業法案》。在我們繼續產生美國聯邦所得税的應課税虧損的情況下，未使用的NOL將結轉以抵銷未來的應課税收入（受任何限制，

適用的限制），如果有的話。根據經修訂的《國內税收法》第382條和第383條，如果公司經歷了“所有權變更”，一般定義為變更超過50%，（按價值）在三年內的股權所有權，公司使用其變更前的NOLs和其他變更前税務屬性的能力（如研究税收抵免）以抵消其變動後收入可能會受到很大限制。我們認為我們可能觸發了“所有權變更”的限制；然而，我們尚未根據守則第382和383條完成研究，以確定是否發生了所有權變更，或所有權變更對我們使用無記名線的能力可能產生什麼影響。我們亦可能因股權的後續轉移而於未來發生所有權變動。因此，如果我們賺取淨應課税收入，我們使用變動前NOL結轉抵銷美國聯邦應課税收入的能力可能會受到限制，這可能導致我們未來的税務責任增加。美國州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積州税屬性，包括我們的州NOL。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOLs的期間，這可能會加速或永久增加欠付的州税。因此，即使我們實現盈利，我們可能無法使用我們的重大部分非經營收益和其他税務屬性，這可能對我們的未來現金流產生負面影響。

與產品候選產品開發和商業化相關的風險

我們高度依賴與CSL Seqirus的關係，以進一步研究、生產和商業化針對COVID—19、流感和其他三種呼吸道傳染病的自我擴增mRNA疫苗。

於2022年11月，我們與CSL Seqirus訂立CSL合作協議，以研究、生產抗新型冠狀病毒、流感及其他三種呼吸道傳染病的自擴增mRNA疫苗並在全球商業化。如果此類關係不成功，或CSL Seqirus終止與我們的合作協議，將對我們開展業務和產生淨產品收入的能力產生負面影響。CSL Seqirus未能履行其與我們的合作協議項下的職責可能會對我們造成不利影響。根據我們與CSL Seqirus的合作協議，我們的潛在財務回報在很大程度上取決於里程碑的實現和產品銷售的產生，而倘CSL Seqirus未能履行或履行其在合作協議下的責任，獲授權程序的開發和商業化可能會被延遲、阻礙或可能無法實現，我們的業務和前景可能會受到重大不利影響。履行CSL合作協議項下的義務可能需要大量部署我們的資源，這可能會擾亂或延遲我們推行其他計劃的能力，包括我們的平臺開發和其他候選產品的開發。

即使我們的新冠疫苗候選產品商業化，它可能不會有一個有利可圖的商業市場。

如果新冠肺炎的流行率和公眾對該病毒的擔憂繼續下降，我們與CSL Seqirus合作的新冠肺炎疫苗的潛在市場機會將會縮小。隨着更多新冠肺炎疫苗的獲批，現有新冠肺炎疫苗產量的提高，以及新冠肺炎影響從大流行階段過渡到流行階段，價格可能會面臨下行壓力。因此，即使我們和CSL Seqirus能夠通過極其昂貴、漫長和有風險的開發和獲得監管部門批准的疫苗上市過程，它也可能不會在商業上成功。這一失敗可能是由於新冠肺炎疫苗需求減少、價格較低、分銷問題、競爭對手的產品或許多其他原因。我們目前的新冠肺炎候選疫苗的製造工藝包括冷凍乾燥步驟，以增強疫苗產品的穩定性。額外的冷凍乾燥步驟增加了總生產產量的時間和成本，如果獲得上市疫苗的批准，這可能會對我們新冠肺炎疫苗的生產量和盈利能力產生不利影響。 對我們的製造流程或產品格式的任何改變都可能需要很長時間，代價高昂，而且不會成功。目前還不清楚疫苗能否提供足夠的長期保護，因為(I)許多接種疫苗的人因“突破性感染”而患病，並將病毒傳播給其他許多人；(Ii)數百萬人拒絕接種疫苗或由於先前存在的疾病而無法接種；(Iii)疫苗保護將持續多久；以及(Iv)病毒的基因突變或變種已經對現有疫苗的效力產生了不利影響，預計將繼續產生不利影響。如果我們不能與我們的合作伙伴一起並通過我們的合作伙伴開發一種疫苗並將其商業化，以充分解決目前市場上疫苗的一些缺點，我們就不能指望取得商業成功。

我們合作的下一代新型冠狀病毒候選疫苗ARCT—154僅在日本獲得上市批准，可能永遠不會在任何其他國家獲得上市批准。監管機構可能會拒絕批准我們目前或更新的包含日本和其他地方更新變異株的新冠疫苗候選。

雖然我們在日本獲得了ARCT-154的上市批准，但我們沒有在任何其他國家/地區獲得ARCT-154的批准，並且可能永遠不會在任何其他國家獲得上市批准。此外，ARCT-154在日本或任何其他國家都不具有商業可行性，因為它不包含更新的變異毒株，並且我們沒有使用更新的變異毒株的新冠肺炎疫苗的批准，並且可能永遠不會獲得包含更新的變異毒株的上市批准。根據世衞組織和FDA的建議，當我們更新包含新的關注變種的新冠肺炎疫苗時，我們繼續開發新冠肺炎疫苗的努力可能會面臨更高的研發成本，包括臨牀試驗、非臨牀研究和CMC。監管機構，包括FDA，可能會認為我們期望從美國以外的研究中收集的變異株數據是不夠的。如果FDA等關鍵監管機構認定我們的數據不充分或不可接受，或者使獲得監管批准的道路變得更加困難，我們可能無法獲得監管批准，任何額外的研究對我們來説都可能被證明成本太高，在沒有戰略合作伙伴的情況下進行。如果我們沒有獲得批准將我們的合作新冠肺炎疫苗推向市場，我們以及我們的合作伙伴CSL Seqirus在基於我們平臺的未來幾代新冠肺炎疫苗上的努力可能會受到實質性損害。

即使我們合作的下一代新冠肺炎候選疫苗ARCT-154在日本獲得批准，我們也可能無法在日本實現任何銷售。

我們依靠我們的合作伙伴CSL Seqirus和CSL Seqirus的合作伙伴明治精工製藥(Meiji)對我們的新冠肺炎候選疫苗進行進一步的開發和商業化。即使我們含有最新變異毒株的新冠肺炎疫苗在日本獲得批准，日本的購買者也可能因為競爭、定價、產品概況或其他因素而無法購買我們疫苗的任何劑量。日本的監管機構和採購商可能需要日本公司參與我們新冠肺炎疫苗的國內生產。如果任何這樣的日本公司不參與或未能參與此類活動，那麼我們和我們的合作伙伴將對我們的新冠肺炎疫苗商業化的能力造成實質性損害。

我們過去及正在進行的新冠疫苗候選臨牀試驗的數據可能無法向任何監管機構（包括FDA）提供足夠證據證明疫苗足夠安全有效以獲得任何上市批准。

臨牀試驗結果本身就不確定，我們的潛在成功和業務前景目前很大一部分取決於我們的合作伙伴COVID—19疫苗計劃。倘我們未能證明足夠的安全性及有效性並及時完成該等臨牀試驗，則在投入大量精力及財政資源於該計劃後，我們很可能會錯失COVID—19疫苗的重大市場機遇，而我們的商業關係可能會受到重大不利影響。

監管機構可能會改變觀點和建議，這可能導致更具挑戰性的監管途徑獲得批准，並導致更昂貴的臨牀和商業努力。

監管機構仍在就批准新冠疫苗候選產品的意見和建議作出調整。例如，在2023年1月FDA疫苗和相關生物製品諮詢委員會（VRBPAC）的一次會議上，委員會成員投票決定將美國使用的初級系列和加強劑量的疫苗株組成統一為單一組成，其結果是有利於二價疫苗（例如，原始加Omicron BA.4/BA.5）。然而，五個月後，FDA根據2023年6月15日召開的VRBPAC會議，建議製造商在2023—2024賽季更新其COVID—19疫苗，使用單價XB. 1. 5組合物。此類不斷變化的監管建議可能會使我們的開發活動更具挑戰性和昂貴性，並對我們未來候選COVID—19疫苗的批准途徑產生不利影響。此外，FDA和其他監管機構可能會要求其他數據證明對新出現的變異株具有廣泛免疫原性，以支持註冊，無法保證我們的候選疫苗將達到這種免疫原性。

在研發新型冠狀病毒疫苗方面存在重大競爭，部分競爭對手的疫苗已被市場廣泛接受，而我們的許多競爭對手擁有的財政、科學及其他資源遠多於我們。

目前，許多生物製藥公司、學術機構和其他組織都有開發新冠病毒候選疫苗的計劃，許多人正在進一步開發疫苗，

候選人輝瑞、Moderna和Novavax已獲得FDA和全球許多其他衞生監管機構的全面批准或緊急使用授權，其他生物製藥公司已獲得FDA以外的許多衞生監管機構的批准或授權，其COVID—19疫苗已大規模商業化，並已為全球數十億人接種疫苗。

即使與我們的COVID—19計劃合作，我們已經處於明顯的競爭劣勢，與那些市場上有疫苗的公司，以及許多其他尋求候選疫苗的競爭對手。許多其他競爭對手擁有比我們更多的候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀試驗和獲得監管部門批准方面擁有豐富的經驗，並可能有資源投入大量資金以加速其候選疫苗的發現和開發。在我們候選疫苗的開發完成或獲得批准前，競爭對手將其疫苗商業化，我們的業務可能會進一步受到重大不利影響。如果他們開發和商業化一種或多種新冠病毒疫苗，這些疫苗比我們開發的任何候選疫苗更安全、更有效地對抗多種變體、副作用更少或更不嚴重、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜，那麼我們的新冠病毒候選疫苗即使獲得批准，也可能無法取得任何商業成功。此外，如果任何競爭對手成功生產出更有效的新型冠狀病毒疫苗或其他治療方法，或如果任何競爭對手能夠以更高的效率生產和分銷任何該等疫苗或治療方法，潛在的政府和其他資金可能會從我們轉移到該等其他方。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員以及經驗豐富的營銷、監管和製造組織。生物技術和製藥行業的額外併購可能會導致更多資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功地開發、收購或獨家授權藥物，這些藥物比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或更便宜。我們現有的競爭對手和新的市場進入者可能會更快地響應或整合人工智能和機器學習等新的或新興的技術，開展更廣泛的營銷活動，有更大的機會獲得臨牀信息以支持產品在市場上的持續地位，擁有更多的財務、營銷和其他資源，或更成功地吸引潛在客户、員工和戰略合作伙伴。我們無法保證任何正在開發或我們將來可能尋求開發的產品將達到技術可行性、獲得監管部門批准或獲得市場認可。倘我們未能開發及推出新產品，則我們在所參與市場維持或擴大市場地位的能力可能會受到負面影響。我們的競爭對手可能會獲得專利保護、監管批准或產品商業化，這將限制我們與他們競爭的能力。這些及其他競爭壓力可能對我們的業務造成重大不利影響。

如果我們無法從候選產品的臨牀前和臨牀研究中獲得成功結果，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。

除了ARCT—154在日本獲得批准外，我們沒有批准商業上市的產品，所有候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。在獲得監管部門批准進行候選產品的商業分銷之前，我們或現有或未來的合作者必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明候選產品的安全性和有效性。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

我們的平臺專注於核酸技術，特別是mRNA藥物產品，這些產品相對較新，核酸或mRNA技術在行業中的任何不良結果都可能嚴重影響我們開發和商業化適銷產品的能力。

我們已將我們的治療產品的研發工作集中在核酸技術，特別是mRNA，我們未來的成功取決於該技術在藥物產品中的成功開發和接受。基於核酸技術（包括mRNA）的藥物產品的開發和商業化相對較新。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據是初步的和有限的。如果核酸或mRNA的藥物產品方法遇到基於安全性、有效性、分銷、成本或其他因素的挫折，這將嚴重損害我們的前景和我們普通股的價值。

我們專注於開發藥物的核酸技術，而非更成熟的藥物開發技術，增加了與我們業務相關的風險。如果我們未能成功開發任何使用核酸技術的候選產品，我們可能會被要求改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法確定併成功實施替代產品開發策略。

我們製劑格式的變更可能會顯著影響我們產品商業化的時間軸。

我們的每種產品（包括我們的新冠疫苗候選）均具有特定的藥品規格，並採用特定的生產工藝。我們基於對監管和商業潛力的考慮以及科學可行性的考慮來評估和實施這些屬性。無法保證我們任何產品的格式和工藝足以按照計劃的時間表獲得監管部門的商業化批准。例如，我們產品的穩定性和小瓶規格可能會影響產品的商業吸引力，不同的市場可能會偏好不同的特性。製劑規格的任何變更都可能增加額外成本，並可能推遲批准。

我們可能無法成功地識別或發現潛在的候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化信使RNA藥物的能力。我們的研究項目最初可能在識別潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生候選產品用於臨牀開發，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品未能獲得上市批准。此外，即使之前的動物研究已經證明瞭我們候選產品的潛在安全性和有效性，也不能保證這些結果在涉及人類受試者的臨牀前研究和臨牀試驗中是可重複的。

可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

如果我們或我們的戰略聯盟合作伙伴被要求對任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，超出目前預期的試驗範圍，無法成功完成任何該等候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性，只是適度陽性，或者如果存在安全問題，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴可以：

如果我們在測試或上市審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加。我們面臨的風險是，臨牀試驗可能無法按計劃開始，可能需要重組，或可能無法如期完成，或根本無法完成。臨牀試驗的重大延誤也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，或可能讓我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功商業化候選產品的能力。任何無法

及時併成功地完成臨牀前和臨牀開發，無論是獨立還是與我們的戰略聯盟合作伙伴合作，都可能給我們帶來額外的成本，或削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑和版税中獲得收入的能力。

我們可能發現難以識別和招募患者參與我們的臨牀研究，並且患有我們某些候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，可能會延遲或阻止我們某些候選產品的臨牀研究。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀研究的延遲。

此外，我們計劃評估我們當前候選產品的某些條件是罕見的遺傳性疾病，可用於臨牀研究的患者池有限。例如，我們估計發達國家約有8000名患者患有遲發性非處方藥缺乏症，目前正在研究月球非處方藥缺乏症。除了這些疾病的罕見之外，我們的臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者的池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重而不能將他們納入研究。發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的，特別是考慮到我們正在研究的罕見疾病通常被低估。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的合適患者來完成我們的臨牀研究，這是因為潛在患者的人口統計標準、被研究產品候選的感知風險和好處、潛在患者臨牀研究地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。競爭療法和臨牀研究的可用性和有效性也可能對註冊產生不利影響。

如果由於上述或其他原因，我們不能迅速招募足夠數量的患者參加我們的研究，進行研究和獲得監管部門批准的潛在產品的時間表將被推遲，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，許多導致或導致臨牀研究延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。延遲獲得進行和完成臨牀研究的批准將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的任何候選產品導致不良副作用或具有影響安全性的其他特性，則可能會阻止、延遲或限制其監管批准。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准。很可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用。如果我們的試驗結果顯示副作用的嚴重程度和流行程度高且不可接受，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。這種副作用還可能影響患者招募，即納入患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能對我們的聲譽和財務狀況造成實質性的不利影響。

此外，根據其性質進行的臨牀試驗僅在潛在患者羣體的樣本中測試候選產品。由於此類試驗的患者數量有限，暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能要等到更多的患者接觸到候選產品後才能被發現。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，並導致嚴重的、意外的或不希望看到的副作用，在我們開始商業化後，可能會產生許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作伙伴實現或保持對受影響產品的市場接受度，並可能大幅增加我們未來產品的商業化成本，並削弱我們通過我們或我們的戰略聯盟合作伙伴將這些產品商業化而產生收入的能力。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也獲得了將候選產品商業化的監管批准，因此，我們無法預測未來產品的任何收入時間。

任何產品收入的範圍和時間都非常不可預測，因為監管機構可能無法及時完成審查過程，或者我們可能因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括：

如果FDA諮詢委員會建議限制批准或建議不批准，可能會導致額外的延遲。此外，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴可能會遇到基於未來立法或行政行動的額外政府監管或產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延遲或拒絕。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能面臨未來的發展和監管困難。

即使我們在美國獲得監管部門的批准，FDA仍可能對我們候選產品的預期用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究或上市後監督施加持續要求。FDA還可能要求風險評估和緩解策略，作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，例如限制分銷

方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，產品的生產工藝、包裝、分銷、不良事件報告、標籤、廣告、促銷和記錄保存將遵守廣泛和持續的FDA監管要求，以及其他潛在適用的聯邦和州法律。這些要求包括監測和報告不良事件和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守現行藥品生產質量管理規範或cGMP法規。已批准的NDA持有人還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA批准，以對已批准的產品、產品標籤或生產工藝的某些變更。如果我們或監管機構發現產品之前未知的問題，例如非預期嚴重度或頻率的不良事件，或產品生產設施的問題，監管機構可能會對該產品或生產設施施加限制，包括要求召回或從市場撤回產品或暫停生產。

如果我們或我們的戰略合作伙伴在我們的任何候選產品獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們未來產品的商業化能力，如果獲得批准，併產生收入。

我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們有限的財政和人力資源，我們將不得不就追求哪些目標和候選產品作出戰略性決定，並可能放棄或推遲追求與其他候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過戰略聯盟、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給治療領域中的候選產品，而在該領域中，達成合作協議會更有利。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們遵守多項環境、健康及安全法律及規例，包括規管實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律及規例。我們的業務涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料。我們的業務亦產生有害廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果我們使用有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，任何責任可能超過我們可能擁有的適用保險範圍以及我們的財務資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

雖然我們已購買工人補償保險，以支付因使用有害物料或其他工傷而導致僱員受傷而可能產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。這些當前或

未來的法律法規可能會影響我們的研究，開發或生產。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

可能會出現生產問題，這可能會增加產品和監管審批成本，或推遲或阻礙商業化。

隨着我們擴大候選產品的生產規模並進行所需的穩定性測試，產品、包裝、設備和工藝相關問題可能需要細化或解決，以便繼續進行任何臨牀試驗並獲得監管部門的商業上市批准。我們可能會識別出重要雜質，這可能導致監管機構加強審查、臨牀項目和監管批准延遲、運營費用增加，或無法獲得或維持候選產品或任何獲批產品的批准。我們沒有任何商業產品，因此，我們的製造供應鏈支持商業分銷的穩健性尚未得到測試。此外，合約製造商要求我們在收到臨牀數據或監管機構反饋前作出財務承諾，這可能導致重大財務責任。

我們候選產品的商業成功將取決於醫療界（包括醫生、患者和醫療保健支付者）對我們候選產品的接受程度。

市場對任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

除非將來開發出其他製劑，否則我們希望我們的化合物以注射或吸入形式配製。注射藥物可能不受患者或其醫生的青睞，如果藥物容易給藥，例如口服藥物，可用。如果我們的任何產品獲得批准，但沒有達到醫生，患者和醫療支付者的足夠接受水平，我們可能無法從該產品產生足夠的收入，我們可能無法成為或保持盈利。由於我們產品商業化過程中降低定價和提高折扣的壓力，這種加劇的競爭可能會減少未來候選產品的任何未來潛在收入。

如果我們無法建立具有成本效益的銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法從產品銷售中產生任何收入。

為了營銷任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與外部機構安排執行這些服務。對於我們目前的某些計劃以及未來的計劃，我們可能完全依賴戰略聯盟合作伙伴進行銷售和營銷。此外，如果獲得批准，我們打算與其他各方結成戰略聯盟，將其他候選產品商業化，包括在美國以外的市場或我們資源範圍之外的其他大型市場。雖然我們打算建立一個銷售組織，如果我們能夠獲得批准在美國為利基市場營銷任何候選產品，但如果商業化要求超過我們的可用資源，我們也將考慮為未來的美國候選產品加入戰略聯盟的選項。這將減少這些產品銷售產生的潛在利潤。

如果獲得批准，我們目前和未來的任何戰略聯盟合作伙伴可能不會為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或者可能會因為我們無法控制的因素而無法實現商業化。如果我們不能建立有效的聯盟來銷售我們的產品

如果獲得批准，我們將向醫療保健專業人員和包括美國在內的地理區域銷售我們自己的營銷和銷售隊伍不覆蓋的候選產品，或者如果我們未來的潛在戰略聯盟合作伙伴不能成功地將可能獲得批准的候選產品商業化，我們從產品銷售中創造收入的能力將受到不利影響。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地方商業化，我們預計我們將面臨與建立國際業務關係相關的額外風險，包括：

如果我們未來的任何產品都不能獲得保險和足夠的補償，我們將很難有利可圖地銷售該產品。

我們開發的任何候選產品的市場接受度和銷售將取決於保險和報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司、政府付款人和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物買單，並建立報銷水平。我們不能確保未來的任何候選產品都能獲得保險和足夠的報銷。在美國，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)是美國衞生與公眾服務部的一個機構，它決定新藥是否在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，以及在多大程度上得到補償。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS建立的保險報銷政策。很難預測CMS將就新產品候選產品的報銷做出什麼決定。報銷金額不足可能會大大減少對我們未來產品的需求，或降低其價格。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們開發並可能獲得批准的候選產品商業化。因此，即使我們成功地將一種產品推向市場，它可能也不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。

此外，我們不能確定我們是否以及何時將獲得處方批准，以允許我們向目標市場銷售任何產品。從醫院和藥房福利支付者那裏獲得處方批准可能是一個昂貴和耗時的過程。如果不能及時獲得處方批准，將限制我們的商業成功。

在美國和一些外國司法管轄區，有許多立法和監管建議改變醫療保健系統，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。這些立法和/或監管變更可能對批准後的藥品報銷產生負面影響。許多仿製藥的可用性也可能大大降低我們未來產品的報銷可能性。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力和額外的立法變化，我們開發的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。整體醫療成本，特別是處方藥的下行壓力已經並預計未來將繼續增加。例如，向患者或醫療保健提供者提供補償的政府和私人支付者越來越多地尋求更大的前期折扣、額外回扣和其他優惠，以降低藥品價格。如果我們未能成功獲得及維持未來產品足夠的償付範圍，或在此過程中出現重大延誤，我們將難以獲得市場對未來產品的認可，我們的業務將受到損害。

此外，在一些非美國司法管轄區，藥物的擬議定價必須在其合法上市之前獲得批准。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。如果任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家不允許對我們的任何產品作出有利的報銷和定價安排，我們的銷售和該產品的利潤可能會受到嚴重限制。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常定價會明顯降低。

與我們依賴外部方有關的風險

如果我們的戰略聯盟不成功或被終止，我們可能無法將某些候選產品商業化併產生收入。

我們依靠聯盟合作伙伴提供財政和科學資源，用於我們某些候選產品的臨牀開發、生產和商業化。在這些聯盟之下，我們可能對它們的發展和商業化方法的影響力和控制力有限。如果戰略聯盟合作伙伴未能按照我們預期的方式履行職責，或未能及時履行職責，或根本沒有履行職責，則與我們授權給這些戰略聯盟合作伙伴的候選產品相關的臨牀開發、監管批准和商業化工作可能會被推遲或終止。這些聯盟可能會為我們提供有限的控制候選產品的開發過程，特別是一旦候選產品達到臨牀開發階段。我們最終確認戰略關係收益的能力將取決於我們的聯盟夥伴成功履行我們與他們達成的協議下各自責任的能力和意願。

我們確認來自戰略聯盟的收入的能力可能會受到多個因素的影響，包括：

如果我們的任何聯盟合作伙伴不選擇繼續我們的開發候選產品的開發和商業化，或者如果他們終止戰略聯盟，則根據事件：

這些事件中的任何一項都將對我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們依賴的外部承包商進行我們的化合物配方、研究和研究的某些方面不能令人滿意並在最後期限內完成，我們候選產品的開發可能會被推遲或排除。

我們並不獨立地進行我們的藥物發現活動、化合物配方研究或候選產品的臨牀前和臨牀研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴外部承包商進行我們的臨牀前和臨牀研究以及配方開發的某些方面，但我們仍然有責任確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照試驗的研究計劃和協議進行。

如果這些外部方終止了與我們的合同關係，或者沒有成功地履行他們的合同職責，沒有在預期的最後期限內完成，或者沒有按照法規要求或我們的聲明進行我們的研究

如果沒有研究計劃和方案，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或我們的戰略聯盟合作伙伴能夠選擇可行的候選產品提交IND，並且將無法或可能推遲我們成功開發和商業化此類候選產品的努力。

如果我們生產我們的臨牀前和臨牀候選產品供應所依賴的合同製造商，包括生產我們候選產品的材料，不能及時提供足夠數量的高質量材料，我們候選產品的開發和商業化將受到阻礙。

我們依賴外部承包商來生產我們臨牀前和臨牀候選產品的供應，我們打算依賴外部承包商來生產未來候選產品的臨牀供應和任何經批准的候選產品的商業供應。依賴外部供應商和製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到其中一些風險的影響，包括：

任何這些事件都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門批准，或影響我們成功商業化未來產品的能力。其中一些事件可能是FDA不利行動的基礎，包括禁令、產品召回或扣押，或全部或部分暫停生產。

我們候選產品的原材料供應鏈或原料藥或製劑生產的生產能力和時間的任何中斷，可能導致該等候選產品的開發和商業化出現延誤，並限制我們可產生的收入。

我們與有限數量的供應商建立了生產關係，以供應用於生產我們的候選產品的原材料，並與有限數量的合同製造商建立了生產關係，以生產原料藥和製劑。我們現有供應商的持續供應和生產能力，以及額外供應商和製造商的可用性有限。我們已經並可能繼續經歷一些供應商短缺和交貨延誤。如果我們的供應商未能及時以商業上合理的價格供應所需數量的材料或生產物質或產品，且我們無法以實質上相等的成本及時獲得一個或多個替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被延遲，我們的商業化前景可能會被嚴重削弱。

在我們的任何候選產品獲得上市批准之前，製造商及其工藝都必須經過FDA的認證。如果批准的製造商的供應中斷，我們的任何產品銷售都可能受到重大影響。替代供應商將需要通過NDA補充獲得資格，這可能導致進一步延遲。如果依賴新供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能要求進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表的延遲。

此外，如果我們的聯盟合作伙伴選擇控制某些項目的製造，我們可能會失去對候選產品的製造活動的控制，這將降低我們的製造工藝開發水平，並將使這些項目的成功取決於我們合作伙伴的及時和適當的製造能力。

如果我們依賴進行、監督和監控臨牀試驗的合同研究組織和臨牀試驗中心的表現不理想，可能會損害我們的業務。

我們和我們的戰略聯盟合作伙伴依賴CRO和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行。我們和我們的戰略聯盟合作伙伴對其實際表現的控制或影響有限，但仍有責任確保臨牀試驗按照適用的方案、法律、監管和科學標準進行。

如果我們或我們的CRO未能遵守適用的藥物臨牀試驗質量管理規範，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或適用的非美國監管機構可能要求我們在批准任何上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠多的受試者數量，以充分評估潛在藥品的安全性和有效性。因此，如果我們的CRO未能遵守這些法規或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將延遲監管審批程序並增加我們的成本。

我們的CRO不是我們的員工，我們無法控制他們是否為我們的臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們未來的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的期限內完成，或由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求，或由於任何其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，或者成功地將我們的候選產品商業化。因此，這些產品和我們開發的任何候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

我們依賴其他外部方儲存和分銷用於臨牀試驗的藥品。分銷商的任何性能故障或延誤可能會延誤我們候選產品的臨牀開發、上市批准或商業化，導致額外損失並剝奪我們的潛在產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們的成功部分取決於我們獲得和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括他人的知識產權，用於我們的候選產品的開發和生產我們的候選產品的方法，以及使用我們的候選產品治療患者的方法，以及我們保護我們的商業祕密的能力。防止第三方侵犯我們的所有權，並在不侵犯他人的所有權的情況下運營。截至2024年2月26日，我們擁有超過438項專利和待審專利申請，其中包括46項美國專利。專利在生物技術和製藥領域的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能具有高度的不確定性。我們擁有的或正在授權的專利申請可能無法產生涵蓋我們在美國或其他國家的產品或方法的專利。

我們的專利可能會因多種原因而被禁止發佈或發佈後被無效，包括：

如果我們持有或授權的與我們的程序或候選產品相關的專利申請未能發佈或被無效，或者如果它們的保護廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。

如果我們不能在對我們知識產權的任何挑戰中獲勝，我們可能被要求停止使用相關技術或從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方根本不向我們提供許可證，或者在商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害。我們在此類訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。即使我們的專利已頒發，並且沒有受到挑戰或無效，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或產品，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護某些專有技術，包括難以強制執行專利的工藝、我們藥物發現和開發流程的要素以及我們專有製造流程的要素。儘管我們的每個員工都同意通過員工發明協議將他們的發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方都必須簽訂保密協議，但此類協議可能無法有效地防止我們的商業祕密和其他機密專有信息被競爭對手披露或訪問。此外，競爭對手和其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息，或獨立開發基本上相同的信息和技術，監管機構可能會要求披露更多專有技術。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

聲稱我們侵犯了他人的知識產權，特別是在擁擠和競爭激烈的mRNA和遞送技術專利領域，可能會阻礙或延遲我們的開發和商業化努力。

隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，以及隨着我們的活動的擴大和成熟，我們的候選產品和活動可能會受到侵犯他人專利權的索賠的風險增加。由於與信使RNA及其傳遞相關的許多專利和其他知識產權，這種風險顯著增加。

在COVID—19疫情爆發前後，許多公司投入大量精力開發使用mRNA技術的疫苗和治療藥物，並開發了自己的知識產權、申請專利以及其他公司或研究機構持有的專利的許可權。其中一些專利可能具有廣泛的權利要求，涵蓋了我們當前或預期的活動。

我們知悉與基於mRNA的COVID—19疫苗所用技術有關的專利挑戰和執法活動。此類活動的結果和我們項目的進展可能會引起第三方對我們和我們的合作伙伴的侵權索賠。

對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們和我們的合作伙伴進一步開發和商業化基於我們的平臺的產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工和財務資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，支付大量的版税，或試圖重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢開支，進一步拖延和商業化，並大幅減少潛在的市場收入。為了繼續開發、製造或銷售產品，我們可能需要從知識產權所有者處獲得許可，該許可可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得。

如果我們未能獲得必要知識產權的許可或不遵守許可協議中的義務，我們可能會失去重要權利。

我們可能需要獲得知識產權所有者的許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化，我們不時這樣做。如果我們未能以合理的成本和合理的條款獲得任何這些許可證，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利或我們的被許可人的專利，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們被許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的被許可人的專利無效或不可執行，或者可以以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

我們在訴訟中的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的被許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的部分機密信息可能會在訴訟過程中因披露而受到損害。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。

如果我們的僱員、顧問或獨立承包商被錯誤地使用或披露第三方的機密信息，我們可能會產生大量費用。

我們僱用以前在其他生物技術或製藥公司工作的個人。我們可能會聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們也可能會受到前僱主或其他方對我們的專利擁有所有權的索賠。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們成功，訴訟可能會導致大量成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們的某些專利是通過政府資助的項目發現的，以及我們未來擁有的和正在授權的專利可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如"進軍"權利，某些報告要求和美國的優先權。美國政府行使這種“進軍”權利可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們的某些專利已經被發現，我們未來擁有和許可的專利可能是通過政府資助的項目發現的。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(“貝赫-多爾法案”)及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的產品中體現的某些知識產權擁有某些權利，這些法規會不時進行修訂。2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用貝赫-多爾法案下的進入權來控制處方藥的價格。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求，這些要求也被稱為“遊行權利”。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。如果美國政府決定

在行使這些權利時，它不需要聘請我們作為其承包商。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。政府對上述任何權利的任何行使都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們可能需要擴大我們的組織，並可能在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們約有180名員工。在未來，我們可能會擴大我們的員工基礎，以增加我們的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，我們可能會聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將使我們的管理層承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，或導致運營錯誤、失去商業機會、員工流失或剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。此外，如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們最近經歷了高流動率，如果我們不能繼續吸引、留住和激勵關鍵高管和合格的科學家和其他人員，我們將無法有效地運營我們的業務。

我們高度依賴執行團隊的主要成員，任何減少或失去他們的服務都可能對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。在過去的幾年裏，我們經歷了大量的辭職，這種情況可能會繼續下去。在新冠肺炎疫情爆發之前，我們行業就已經缺乏熟練的高管和科技人員，這種情況因疫情而加劇，並可能持續下去。因此，正如我們最近看到的那樣，對技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，未能在臨牀前研究和臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員面臨更大的挑戰。無法招聘任何高管或關鍵員工，或失去任何高管或關鍵員工的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工不當行為可能會對我們的業務產生重大負面影響。員工的不當行為可能包括故意或非故意不遵守FDA和其他監管機構的規定，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。

員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。儘管我們通過了行為準則和程序，但在識別和阻止員工不當行為、控制未知或未管理的風險或損失、或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟方面，我們可能並不總是有效。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，特別是如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束

解決關於不遵守、交還、監禁和合同損害的指控。即使我們最終成功地為任何此類行動辯護，我們也可能被要求在這樣做的過程中轉移財務和管理資源，並可能導致負面宣傳，所有這些都可能損害我們的業務。

如果我們不完全遵守適用的醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及健康信息隱私和安全法律，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營可能會直接或間接地通過我們的客户，進一步受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案(FCA)。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區對患者隱私的監管。可能影響我們運營能力的醫療法律法規包括：

此外，歐盟已經建立了自己的數據安全和隱私法律框架，包括但不限於第95/46/EC號指令(“數據保護指令”)。歐洲一般數據保護條例(GDPR)於2018年5月25日生效，其中包含專門針對健康信息處理的新條款，更高的制裁和旨在將非E公司納入該法規的域外措施。我們預計，隨着時間的推移，我們可能會擴大我們的業務運營，包括在歐盟的更多業務，包括可能進行的臨牀前和臨牀試驗。有了這樣的擴張，我們將在我們可能開展業務的歐盟國家接受更多的政府監管，包括由於GDPR的監管。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規或法律，我們可能會受到實質性的懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，特別是如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

最近和未來的醫保立法可能會進一步影響我們的業務運營。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，對政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式進行了許多實質性的改變。ACA包括了一些可能會降低藥品盈利能力的條款，包括修改醫療補助藥品退税計劃下覆蓋的門診藥品的退税方法，延長

醫療補助退税給參加醫療補助管理醫療計劃的個人，並要求藥品製造商支付年費的基礎上，其上一年品牌計劃銷售總額的市場份額的某些聯邦醫療保健計劃。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得上市批准的任何產品，使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸我們候選產品或產品的其他人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，使用我們未來的產品或候選產品可能會導致意外的不利影響，這可能導致潛在的產品責任索賠。如果我們不能成功地抵禦產品責任索賠，我們可能會承擔大量責任和成本。此外，無論價值或最終結果如何，產品責任索賠可能導致：

我們有有限金額的產品責任保險，與我們的治療藥物在臨牀試驗中的使用有關。然而，該等保險可能不足以補償我們可能遭受的任何開支或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理成本或足夠金額獲得或維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的市場批准，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售；然而，我們可能無法獲得商業合理條款或足夠金額的產品責任保險。有時，在集體訴訟中，基於具有意外副作用的藥物作出了重大判決。成功的產品責任索賠或一系列索賠可能導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能對我們的經營業績和業務造成不利影響。

網絡安全風險以及未能維護我們的計算機硬件、軟件和互聯網應用程序以及相關工具和功能的機密性、完整性和可用性可能會損害我們的聲譽和/或使我們面臨成本、罰款或訴訟。

我們的業務需要處理、分析和存儲大量數據。此外，我們依靠全球企業軟件系統來運營和管理我們的業務。我們還保留有關員工和臨牀試驗參與者的個人身份信息。因此，我們的業務依賴於我們的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。如果我們的硬件或軟件故障或內部研究人員訪問我們的數據被中斷，我們的業務可能會受到影響。我們員工和公司數據的完整性和保護對我們的業務至關重要，我們的員工和臨牀試驗參與者對我們充分保護他們的個人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隱私法的監管環境要求越來越高，並在不斷演變。遵守適用的安全和隱私法規可能會增加我們的運營成本。雖然我們的計算機和通信硬件通過物理和軟件保護措施得到保護，但它仍然容易受到火災、風暴、洪水、停電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒和類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權的訪問、披露和使用非公開信息。網絡犯罪分子使用的技術非常複雜，變化頻繁，可能來自世界上監管較少和更偏遠的地區，可能在啟動前才被識別出來，可能來自各種來源，包括內部威脅和外部團體，如外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對外國政府或機構，或使用人工智能生成。因此，我們可能無法主動解決這些技術或實施適當的預防措施。如果我們的計算機系統被破壞，我們可能會受到罰款，損害賠償，訴訟和執法行動，

而且我們可能會失去商業機密，這會損害我們的業務。此外，其他公司提供的互聯網接入的任何持續中斷都可能損害我們的業務。

業務中斷可能會延遲我們開發未來產品的過程。

我們的總部位於加利福尼亞州聖地亞哥。我們容易受到地震、泥石流、洪水和野火等自然災害以及其他可能擾亂我們業務的事件的影響。我們不購買地震或其他自然災害保險，我們可能無法購買足夠的業務中斷保險以補償我們可能發生的損失。我們所遭受的任何損失或損害可能對我們的業務運營造成重大不利影響。

美國政府機構擁有特別的合同授權，使他們能夠終止和/或修改與我們的合同。

於2022年8月31日，我們與BARDA訂立成本補償合同，以支持基於Arcturus專有的基於自擴增信使RNA的疫苗平臺開發低劑量大流行性流感候選疫苗。

與BARDA的合同，與大多數美國政府的合同一樣，都要接受審計，幷包含終止條款，允許政府自行決定終止全部或部分合同，這將使我們面臨額外的風險。這些風險包括美國政府有能力單方面：

為方便而終止條款通常使我們僅能收回我們在終止前已完成的工作所產生或承諾的成本、結算費用和利潤。承包商在為方便而終止合同時的權利限於調整利潤，並經訂約官員同意，減少估計費用。根據一般為方便而終止程序，倘（i）終止部分明顯可與合約餘額分割或（ii）合約履行實質上已完成或合約繼續部分的履行僅就附屬項目或在其他方面並不重大，則部分終止被視為全面終止。違約終止條款不允許這些收回，並可能使我們對美國政府從其他來源採購未交付物品所產生的額外成本負責。

我們的業務受到美國政府的審計，負面審計可能會對我們的業務造成不利影響。

一些美國政府機構，如國防合同審計局（“DCAA”），定期審計和調查政府承包商。這些機構除其他外，審查承包商根據其合同的履約情況、發生的費用、費用結構以及遵守適用法律、條例和標準的情況。

該委員會亦會檢討承包商是否遵守其內部控制系統及政策，包括承包商的採購、財產、估計、補償及管理資料，

系統.任何被發現分配給特定合同的費用將不予償還，而已經償還的費用必須退還。如果審計發現不當或非法活動，我們可能會受到民事和刑事處罰以及行政處罰，包括：

此外，如果對我們提出不當行為的指控，我們可能會遭受嚴重的聲譽損害。
 

我們已發現財務報告內部監控的重大弱點，並確定我們的披露監控並不有效。如果我們對這些重大弱點的補救措施無效，或如果我們遇到其他重大弱點，或未能維持有效的財務報告內部控制系統或充分的披露控制和程序，我們可能無法準確及時地報告我們的財務業績，在這種情況下，我們的業務可能會受到損害。投資者可能對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股價格可能下跌。

我們的管理層負責建立及維持對財務報告的適當內部監控，並評估及報告內部監控制度的有效性。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據公認會計原則（“公認會計原則”）就財務報告的可靠性和為外部報告目的編制財務報表提供合理保證的過程。截至最近一個財政年度末，我們須每年向管理層提交一份報告，説明其對財務報告內部監控的有效性的評估。此外，我們的獨立註冊會計師事務所須就我們的財務報告內部監控提供相關證明報告。

作為我們對截至2023年12月31日財務報告內部監控有效性評估的一部分，管理層發現與編制綜合財務報表相關的信息系統及應用程序的信息技術一般監控（“信息技術一般監控”）有關的重大弱點。（i）充分的用户訪問控制措施，以確保適當的職責分工，並充分限制用户和特權訪問金融應用程序、程序和數據的適當人員；（ii）制定變更管理控制措施，以確保信息技術（“IT”）對影響財務IT應用程序和基礎會計記錄的程序和數據變更進行識別、測試、授權和適當實施；及（iii）電腦操作控制，以確保關鍵的批處理和接口作業得到監察，適當給予特權，以及授權和監察數據備份。依賴於無效的ITGC或依賴於受無效ITGC影響的系統產生的數據的業務流程控制（自動和人工）也被視為無效。管理層亦發現與收入確認有關的重大弱點。收益範圍內的若干控制活動未能有效運作，特別是對審閲為履行合作安排下的履約責任而產生的成本進行控制。因此，我們的結論是，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序尚未生效。

如果我們無法成功彌補我們在財務報告內部控制方面現有的重大弱點或未來的任何重大弱點或其他缺陷：我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響；我們的流動性、我們進入資本市場的機會以及人們對我們信譽的看法可能會受到影響；我們可能無法繼續遵守適用的證券法、納斯達克的上市要求以及債務工具下關於及時提交定期報告的契約；我們可能會受到監管機構的調查和處罰；投資者可能會對我們的財務報告失去信心。如果發生任何此類事件或情況，我們的股價可能會下跌，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

儘管存在重大缺陷，但管理層不認為這些缺陷對我們報告的經營業績或財務狀況產生不利影響，管理層已確定，本報告和其他定期文件中包含的財務報表和其他信息在所有重大方面都公平地反映了我們在所述期間的財務狀況和經營結果。截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，這是他們的報告中所述，該報告包括在本報告的其他部分。關於查明的實質性弱點和我們的補救努力的進一步討論，見項目9A。控制和程序。

與我們普通股相關的風險

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此投資者的任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，預計將繼續如此，投資者可能無法以或高於他們購買股票的價格轉售股票。

我們普通股的交易價格可能會繼續波動。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，這些因素包括但不限於以下因素：

此外，在股票市場交易的公司，特別是納斯達克，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，並轉移管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔重大法律、會計和其他費用，而我們作為一傢俬營公司沒有承擔。此外，2002年《薩班斯—奧克斯利法案》（“薩班斯—奧克斯利法案”），以及隨後由SEC和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》（簡稱“多德—弗蘭克法案”）頒佈。《多德—弗蘭克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求SEC在這些領域採取額外的規則和法規，如“薪酬發言權”和代理訪問。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能導致重大的新法規和披露義務，這可能導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間進行這些合規措施。此外，這些規則和條例將增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更耗時和成本更高。例如，我們預期這些規則及規例會使我們獲得董事及高級職員責任保險變得更困難及更昂貴，而我們可能需要承擔大量成本以維持目前的此類保險水平。

不遵守這些要求可能會使我們受到SEC的執法行動，轉移管理層的注意力，損害我們的聲譽，並對我們的業務、運營結果或財務狀況造成不利影響。特別是，如果我們的獨立註冊會計師事務所無法提供所需的無保留證明，則可能導致投資者對我們財務報告的準確性、可靠性和完整性失去信心。

如果我們受到證券集體訴訟的影響，我們將承擔大量費用，並轉移管理層的注意力。

我們可能面臨證券集體訴訟的風險。由於我們依賴於每個候選產品的積極臨牀試驗結果和監管部門的批准，這種風險對我們尤其重要。在

過去，醫藥、生物技術和製藥公司都經歷過大幅的股價波動，特別是與臨牀試驗結果和產品批准等二元事件有關的時候。如果我們面臨此類訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，並對我們的業務、經營業績和前景造成非常重大的不利影響。

我們現有股東在公開市場上出售大量普通股，可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們的普通股的交易價格可能會大幅下跌。尤其是Arcturus Therapeutics，Inc.的前股東、認股權證持有人及票據持有人。根據與Alcobra Ltd.在一項未登記交易中的合併，收到了總計6，631，712股我們的普通股，這些股份可以根據1933年證券法（經修訂）下的規則144出售。這些股東有資格在公開市場上不受限制地出售這些股份，但根據《證券法》第144條被視為我們的“關聯公司”的股東除外。此外，受尚未行使的期權或根據我們的員工福利計劃保留未來發行的普通股，在歸屬時間表和《證券法》第144條允許的範圍內，可能有資格在公開市場上出售。如果普通股在公開市場上出售，或者認為它將被出售，這可能導致交易價格下跌。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計未來將需要大量額外資金以繼續我們的計劃業務。倘吾等透過發行股本證券（包括但不限於就銷售協議所發行之證券，定義見下文）籌集額外資本，吾等股東可能會遭受重大攤薄。

根據二零一九年綜合股權激勵計劃（經修訂），管理層獲授權向僱員、董事及顧問授出購股權及其他股權獎勵。我們可能會在一項或多項集資或其他交易中按我們不時釐定的價格及方式發行及出售額外普通股、可換股證券或其他股本證券，其中任何價格或方式均可能對投資者及╱或我們現有股東造成重大攤薄影響。新投資者亦可獲發證券，其權利高於現有股東。

於2022年12月23日，我們與Cantor Fitzgerald & Co.（“Cantor”）及Wells Fargo Securities，LLC（“Wells Fargo”）就我們的普通股股份訂立控制股權發售出售協議（“銷售協議”）。根據銷售協議的條款，我們可能不時通過康託或富國銀行（各自擔任我們的銷售代理）發售和出售總髮售價最高為200，000，000美元的普通股股份。截至本協議日期，我們尚未根據銷售協議要約或出售任何普通股。

我們可能無法遵守納斯達克適用的持續上市要求。

我們的普通股目前在納斯達克上市。為了維持上市，我們必須滿足最低的財務和其他持續上市要求和標準，包括我們普通股的最低收盤價要求為每股1美元。我們無法保證我們將能夠遵守適用的上市標準。例如，如果我們連續30個營業日未能達到最低出價要求，我們可能會被除名。雖然納斯達克可能會為我們提供一個合規期，以便我們重新遵守最低買入價要求，但我們可能無法在納斯達克提供的期限內重新遵守最低買入價要求。為了重新遵守該要求，我們的普通股的收盤出價需要在合規期內至少連續10個營業日達到或超過每股1美元。如果我們未能在分配的合規期內重新合規該要求或任何其他適用的上市標準，包括納斯達克可能授予的任何延期，我們的普通股將被摘牌。如果我們的普通股從納斯達克退市，流動性將減少，我們的普通股的交易價格可以預期立即下跌。如果我們的普通股不符合在另一個市場或交易所報價或上市的條件，我們的普通股的交易只能在場外交易市場或為非上市證券設立的電子公告板上進行，如粉紅表或場外交易公告板。在這種情況下，出售或獲得我們普通股的準確報價可能會變得更加困難，而且很可能也會有

證券分析師和新聞媒體對我們的報道減少，這可能導致我們的普通股價格進一步下跌。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目1C。計算機的安全

風險管理和戰略

我們認識到制定、實施和保持強有力的網絡安全措施對保護我們的信息系統和保護我們的數據的機密性、完整性和可用性至關重要。

重大風險管理與綜合全面風險管理

我們已實施工具、流程和策略，以促進全公司的網絡安全風險管理文化。這確保了網絡安全考慮是我們各級決策過程的一個組成部分。我們的資訊科技部門與領導層及主要營運人員緊密合作，根據我們的業務目標及營運需要評估及應對網絡安全風險。

就風險管理與第三方接洽

由於網絡安全威脅的複雜性和不斷變化的性質，我們與一系列外部專家（包括但不限於網絡安全評估員、顧問和審計師）合作，以評估和測試我們的風險管理系統。這些合作伙伴關係使我們能夠利用專業知識和見解，幫助確保我們的網絡安全戰略和流程始終處於行業最佳實踐的前沿。我們與這些第三方的合作包括定期審計、威脅評估、24小時監控和安全增強諮詢。

監督第三方風險

由於我們意識到與第三方服務提供商相關的風險，我們在參與前對所有第三方服務提供商進行全面的安全評估，以確保符合行業網絡安全標準和框架。這包括由我們的IT執行董事進行的評估，他負責監督公司的網絡安全職能。

網絡安全威脅帶來的風險

我們沒有遇到嚴重損害我們的運營或財務狀況的網絡安全挑戰。

治理

我們已實施標準操作程序，以界定向公司董事會（“董事會”）傳達網絡安全威脅的渠道。這確保董事會在管理與網絡安全威脅相關的風險方面有監督和有效的管治。

董事會監督

董事會的審計委員會(“審計委員會”)是董事會監督網絡安全風險的核心，並對這一領域負有主要責任。審計委員會由具有不同專業知識的董事會成員組成，包括風險管理和金融，使他們能夠有效地監督網絡安全風險。審計委員會聽取IT首席執行官董事或首席法務官關於網絡安全風險的簡報，詳情見下文“管理層的角色管理風險”。

管理人員在管理風險中的作用

在向審計委員會通報網絡安全風險方面，信息技術執行董事和首席法律官扮演着重要角色。他們定期向審計委員會通報情況，至少每年一次。這些簡報會涵蓋廣泛的主題，包括：

風險管理人員

評估、監測和管理我們的網絡安全風險的主要責任在於IT執行董事和IT基礎設施與安全助理董事。我們的IT領導團隊監督我們的治理計劃，測試我們對標準的合規性，補救已知風險，隨時瞭解網絡安全領域的重大發展，並領導我們的員工培訓計劃。

監控網絡安全事件

IT執行董事不斷了解網絡安全的最新發展，包括潛在威脅和創新的風險管理技術。這種持續的知識獲取對於有效預防、檢測、緩解和補救網絡安全事件至關重要。與信息技術主管董事合作，信息技術基礎設施和安全助理董事實施並監督我們的信息系統定期監測流程。這包括部署先進的安全措施和定期系統審計，以確定潛在的漏洞。一旦發生網絡安全事件，IT高管董事配備了明確的事件應對預案。該計劃包括為減輕影響而立即採取的行動，以及補救和預防未來事故的長期戰略。

向董事會彙報工作

IT董事首席執行官以其身份，定期向首席財務官(CFO)和首席法律官(CLO)通報與網絡安全風險和事件相關的方方面面。這確保最高管理層瞭解我們面臨的網絡安全形勢和潛在風險。此外，重大網絡安全事項和戰略風險管理決定上報給董事會，確保它們得到全面監督，並能夠就關鍵的網絡安全問題提供指導。

見項目1A“風險因素”--“與企業業務和工業有關的風險”。

項目2.專業人員短褲

我們在加利福尼亞州聖地亞哥有兩處房產。我們的主要營業地點位於科學中心大道10628號，Suite250，由大約24,700平方英尺的辦公空間和實驗室組成，租賃至2025年3月。我們有權將這份租約再延長五年。

2021年9月29日，我們簽訂了位於加利福尼亞州聖地亞哥科學中心大道10285號的辦公、研發、工程和實驗室空間的租賃協議。新增面積約43,234平方英尺，租期為10年零8個月。租賃的房產將作為Arcturus現有物業的補充。

我們相信，我們的物業適合開展業務。

項目3.法律訴訟程序

我們可能不時捲入各種法律程序，並受到正常業務過程中出現的索賠的影響，而訴訟和索賠的結果天生就是不可預測和不確定的。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場股權證券的持有者問題和發行人購買

我們普通股的市場

我們的普通股在納斯達克上上市，代碼為ARCT。

普通股持有者

截至2024年3月4日，我們普通股的登記持有人有10人。截至目前，已發行和已發行的普通股共有26,915,243股。我們的普通股在納斯達克上上市，代碼為ARCT。我們相信，我們普通股的受益所有者數量要多得多。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。任何與我們的股息政策有關的未來決定將由董事會酌情決定，並將取決於(其中包括)我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會可能認為相關的其他因素。

股票表現圖表

下圖比較了公司自2018年12月31日以來的累計股東回報與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數。該圖表基於100美元已投資於公司普通股的假設。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料於此併入本年度報告第III部分第12項。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。已保留

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

閣下應閲讀以下討論及分析，連同本報告其他地方所載之綜合財務報表及相關附註。

本報告包括前瞻性陳述，儘管這些陳述基於我們認為合理的假設，但受風險和不確定性影響，可能導致實際事件或條件與這些前瞻性陳述中所預期和明示或暗示的情況有重大差異。

概述

我們是一家全球信使RNA醫藥公司，專注於開發傳染病疫苗和肝臟和呼吸道罕見疾病的治療藥物。除了我們的信使RNA（"mRNA"）平臺，我們專有的脂質納米顆粒（"LNP"）遞送系統，LUNAR®有可能使多種核酸藥物成為可能，以及我們專有的自我擴增mRNA技術（自轉錄和複製RNA，或STARR，®與常規mRNA相比，.

我們正在利用我們專有的LUNAR平臺和我們的核酸技術，開發和推進基於mRNA的疫苗和治療方法，用於傳染病和罕見遺傳疾病，這些疾病的醫療需求顯著未得到滿足。我們繼續通過添加新的創新交付解決方案來擴展該平臺，使我們能夠擴大我們的發現工作。我們專有的LUNAR技術旨在解決RNA藥物開發的主要障礙，即有效和安全地將RNA治療劑遞送到疾病相關的靶組織。我們相信，我們平臺針對多種組織的多功能性、與各種核酸治療劑的兼容性以及我們在開發可擴展生產工藝方面的專業知識，可以使我們能夠提供下一代核酸藥物。

於二零二零年六月，我們啟動了首項臨牀研究，為基於mRNA的治療膽紅素轉氨澱粉酶（“OTC”）缺乏症候選藥物的I期研究。我們於2020年3月啟動COVID—19疫苗計劃，並於2023年11月，我們的抗COVID—19自擴增mRNA疫苗ARCT—154在日本獲得上市批准。於二零二二年十一月，我們與Seqirus，Inc.訂立合作及許可協議（“CSL合作協議”）。（“CSL Seqirus”），CSL Limited旗下的一部分，以及全球領先的流感疫苗供應商之一，擁有研究、開發、生產和商業化針對COVID—19、流感和其他三種呼吸道傳染病的自擴增mRNA疫苗的全球獨家權利，以及全球大流行病原體的非獨家權利。CSL合作協議於2022年12月8日生效。該合作（“CSL協作”）將CSL Seqirus已建立的全球疫苗商業和生產基礎設施與Arcturus的製造專業知識以及創新的STARR自擴增mRNA和LUNAR遞送平臺技術相結合。

我們的疫苗專營權在基於自身擴增mRNA的COVID—19計劃的領導下，於2023年取得重大進展，ARCT—154在日本獲得上市許可。這是世界上首次批准自擴增RNA（sa—mRNA）COVID—19疫苗。2023年8月，我們成功完成了在越南進行的ARCT—154關鍵I/II/III期研究的12個月安全性隨訪，該研究於2022年4月完成給藥，超過19，000名參與者參加。2023年2月，明治精卡製藥株式會社，日本傳染病領域的領導者株式會社（"明治"）在日本完成了ARCT—154的III期臨牀試驗的給藥，以評價ARCT—154加強劑量的安全性和免疫原性，並評估ARCT—154相對於作為加強劑量給藥的許可mRNA疫苗的非劣效性。明治公司與CSL Seqirus獨家合作開展了這項研究，目的是在日本分銷ARCT—154。該研究招募了828名成人蔘與者，其中一半在ARCT—154組，另一半在對照組（Comirnaty ®，輝瑞BioNTech）。本研究的結果表明，與常規mRNA疫苗Comirnaty ®的加強劑量相比，ARCT—154加強劑量對原始武漢—胡—1病毒株的免疫應答在數值上更高（符合非劣效性標準），對SARS—CoV—2病毒的Omicron BA. 4/5亞變體的免疫應答更優。這些III期研究結果用於支持ARCT—154在日本獲批用於初級免疫和作為加強劑量。

自成立以來，我們的業務主要包括開展研發活動、臨牀研究活動、一般和行政活動，以及籌集資金以資助這些工作。我們的活動受到重大風險和不確定性的影響，包括在我們

實現可持續的收入和運營利潤。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.679億美元。

流動性與資本資源

從公司成立至截至2023年12月31日止年度，公司主要利用通過合作協議和政府合同、出售股本和長期債務獲得的收入所得資金為其運營提供資金。在2023財年，我們從CSL Seqirus收到了總計1.479億美元的里程碑付款。此外，我們在2023年12月31日之後從CSL Seqirus收到了2380萬美元的里程碑付款。我們預計未來將主要通過滿足CSL合作協議相關的里程碑而從CSL Seqirus收到付款。截至2023年12月31日，公司現金及現金等價物（包括受限制現金）餘額為3.489億美元。

CSL Seqirus，Inc.合作和許可協議

我們與CSL Seqirus（CSL Seqirus是全球領先流感疫苗供應商之一CSL Limited的一部分）就mRNA疫苗的研究、開發、生產和商業化的全球獨家權利訂立CSL合作協議。

CSL Seqirus獲得我們針對SARS—CoV—2（COVID—19）、流感和其他三種呼吸道傳染病的疫苗的全球獨家權利，但對大流行病原體的非獨家權利。我們於二零二二年第四季度收到預付款2億元。如果所有產品都在許可領域註冊，我們將有資格獲得總計超過13億美元的開發里程碑。我們還將有權根據各領域疫苗的"淨銷售"獲得高達30億美元的商業里程碑。

此外，我們有權獲得COVID—19疫苗銷售淨利潤的40%份額，以及流感疫苗及其他三種指定傳染病病原體的年度淨銷售額最高為兩位數的特許權使用費，以及可能為應對大流行而開發的疫苗收入的特許權使用費。

CSL合作協議規定了CSL Seqirus和我們將如何合作研究和開發候選疫苗。在COVID—19領域，我們將領導在美國和歐洲進行的若干ARCT—154監管申請以及下一代COVID候選疫苗的研發活動。CSL Seqirus將領導並負責COVID—19、流感及其他領域的所有其他研發工作。

富國銀行信貸協議

2023年4月21日，本公司全資子公司Arcturus Therapeutics，Inc.於二零一九年十二月三十一日，本公司與Wells Fargo Bank，National Association（「Wells Fargo」）訂立信貸協議，據此Wells Fargo同意向本公司提供5000萬美元循環信貸額度（「Wells Fargo貸款」），每份Wells Fargo貸款均以循環信貸額度票據（每份，「票據」）證明。

協議項下之借貸將按每日簡單SOFR或定期SOFR（定義見富國銀行票據）加1. 00%之利率計息，而“SOFR”為相等於紐約聯邦儲備銀行管理之有抵押隔夜融資利率之年利率。倘發生違約事件（定義見信貸協議），則所有富國銀行貸款須按緊接違約事件發生前適用利率加2. 00%的利率計息。

該協議的期限為兩年，可選擇續期一年，但須經富國銀行批准，公司向富國銀行提供一筆不退還的承諾費，金額為每次續期的富國銀行貸款金額的0.25%。終止協議不受懲罰。在富國銀行票據到期日之前終止融資不受罰款。作為抵押品，該公司已同意質押5500萬美元現金，將持有在該公司的證券賬户與富國銀行的子公司富國銀行證券，有限責任公司，根據擔保協議。

生物醫學高級研究與發展局的撥款

於2022年8月31日，我們與生物醫學高級研究與開發局（“BARDA”）（美國衞生與公眾服務部負責準備與反應的助理國務卿辦公室（“ASPR”）的部門）訂立成本補償合同（“BARDA合同”）

（“HHS”），以支持基於我們專有的基於自擴增信使RNA的疫苗平臺的低劑量大流行性流感候選疫苗的開發。BARDA合同旨在支持我們的非臨牀和臨牀前開發、到第一階段的早期臨牀開發以及相關的製劑生產、監管和質量保證活動，為期三年。它規定BARDA償還我們的許可費用，最高可達6320萬美元。

温比奧卡協定

於二零二一年，我們與Vinbiocare（Vinggroup Joint Stock Company的成員公司）訂立技術許可及技術支持協議以及框架原料藥供應協議（統稱“Vinbiocare許可及供應協議”），據此，我們將向Vinbiocare提供技術專長及支持服務，以協助在越南建立mRNA藥品生產設施。作為Vinbiocare許可證和供應協議的一部分，我們收到了總計4000萬美元的預付款。於2022年10月，隨着Vinbiocare許可證及供應協議的終止，我們與Vinbiocare簽署了Vinbiocare支持協議，以延續Vinbiocare的臨牀責任，並保留從許可證及供應協議收到的40. 0百萬美元最初預付款的一部分，以於未來期間支付。

Vinbiocare支持協議要求我們向Vinbiocare支付某些有限的付款，包括在2025年第一季度發生特定事件時支付。Vinbiocare還有資格從Arcturus收到的ARCT-154(或下一代COVID疫苗)淨銷售額(如果有的話)中獲得個位數百分比的金額，最高可達上限金額。

一般財務資源

我們目前現金餘額的一部分預計將在2024財年用於(I)我們的LUNAR-OTC候選藥物ARCT-810的繼續第二階段試驗，(Ii)臨牀試驗中對我們的LUNAR-CF計劃的預付款，(Iii)在CSL合作協議和BARDA協議下的客户付款之前發生的費用，以及(Iv)與我們的平臺相關的持續探索活動和其他一般管理活動。

我們未來的資本需求很難預測，而且將取決於許多我們無法控制的因素。如果我們不能保持足夠的財政資源，我們的業務、財務狀況和經營業績將受到重大和不利的影響。不能保證我們將能夠以可接受的條件或根本不能獲得更多所需的資金。此外，股權或債務融資可能會對我們現有股東的持股產生稀釋效應。

從長遠來看，我們預計將繼續產生更多虧損，我們將需要執行CSL合作協議中的里程碑，籌集更多債務或股權融資，或建立更多合作伙伴關係，為發展提供資金。我們向盈利過渡的能力取決於執行CSL合作協議中的里程碑，以及識別和開發成功的候選藥物和疫苗。如果我們無法實現計劃的里程碑或產生的成本超過我們的預測，我們將需要減少可自由支配的支出，停止我們的部分或全部計劃的開發，這將推遲我們的部分開發計劃，所有這些都將對我們實現預期業務目標的能力產生實質性的不利影響。

資金需求

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生虧損，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將我們的產品商業化，虧損將會增加。因此，我們將需要額外的資本來支持我們的長期計劃。我們相信，我們目前的現金狀況將足以滿足我們至少在未來12個月的預期現金需求，其中包括沒有重大的不可預見的費用和合作夥伴以預期水平繼續提供資金。我們打算通過股權和/或債務融資、與合作伙伴的合作或其他融資安排或在需要時通過其他融資來源尋求更多資金。如果我們從外部尋求額外的資金，我們可能無法以我們可以接受的條件籌集到這種資金，或者根本無法籌集到這種資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求縮減或停止提拔候選產品、裁員、清算資產、申請破產、重組、與另一實體合併或停止運營。

我們未來的資金需求很難預測，並將取決於許多因素，包括但不限於以下因素：

-開發我們的月球-COV19和月球流感候選疫苗；

*根據我們的戰略聯盟協議實現里程碑；

-維持和/或擴大我們的製造網絡和能力；

我們可能建立的任何其他戰略聯盟、許可和其他安排的條款和時間，包括與中超Seqirus和中超Seqirus與明治的安排，以及根據這些安排支付的任何相關款項；

-我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、進展、時間和完成；

我們追求的候選產品的數量和特點；

監管審批的結果、時間和成本；

*監管要求變化可能造成的延誤；

-招聘新員工的成本和時機，以支持我們的持續增長；

-專利申請的提交和起訴以及專利權利要求的執行和辯護所涉及的費用；

採購我們候選產品的臨牀和商業用品的成本和時間；

建立銷售、營銷和分銷能力的成本和時機；

與法律程序有關的費用；

-與與合作協議相關的潛在訴訟相關的費用；以及

我們在多大程度上收購或投資於企業、產品或技術。

下表顯示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流摘要：

經營活動

2023年經營活動所用現金淨額為1，810萬美元，包括淨虧損2，970萬美元，經調整數4，200萬美元抵銷，以及資產及負債淨變動740萬美元。非現金項目主要包括3 460萬美元的股票補償和300萬美元的折舊和攤銷，由3 400萬美元的債務清償收益抵消。資產及負債淨變動主要是由於遞延收入增加38.6百萬美元、使用權資產減少4.0百萬美元以及預付及其他流動資產減少1.2百萬美元。應收賬款增加2 930萬美元，應付賬款和應計負債減少290萬美元，租賃負債減少430萬美元，部分抵消了這一減少額。

2022年經營活動提供的現金淨額為3，200萬美元，包括淨收入930萬美元和非現金調整數3，520萬美元，加上資產和負債淨變動1，260萬美元。非現金項目主要包括3 060萬美元的股票補償和150萬美元的折舊和攤銷。資產和負債淨變動的主要原因是遞延收入減少1 470萬美元，租賃負債減少450萬美元，預付和其他流動資產增加360萬美元，應付賬款減少310萬美元，但應計負債增加940萬美元，使用權資產減少330萬美元，應收賬款減少60萬美元。

投資活動

2023年投資活動所用現金淨額為290萬美元，2022年為770萬美元，反映購置物業及設備。

融資活動

2023年融資活動所用現金淨額為2，410萬美元，主要來自長期債務本金2，740萬美元，部分被行使股票期權所得款項2，700萬美元及發行與員工購股計劃有關的普通股所得款項60萬美元所抵銷。

2022年融資活動所用現金淨額為290萬美元，主要來自支付長期債務本金500萬美元，部分被行使股票期權所得款項170萬美元及發行與員工購股計劃有關的普通股所得款項40萬美元所抵銷。

經營成果

以下有關我們財務狀況及經營業績的討論及分析應與本年報所載綜合財務報表一併閲讀。我們的過往經營業績及以下經營業績的年與年比較並不一定代表未來業績。

收入

我們與製藥及生物技術合作伙伴及政府機構訂立安排，其中可能包含前期付款、研發安排的許可費、研發資金、里程碑付款、期權行使及獨家經營費以及未來銷售的專利權費。下表概述我們於所示期間的總收入：

在截至2023年12月31日的一年中，與截至2022年12月31日的年度相比，收入減少了3920萬美元。2023年期間收入減少的主要原因如下：(1)與Vinbiocare於2022年終止協議有關的2,520萬美元；(2)與2022年與以色列衞生部達成的協議收入確認有關的1 250萬美元；(3)與Janssen於2022年終止協議有關的850萬美元；(4)2023年第二季度完成UGX協議預付款攤銷的190萬美元。這一減少額主要因與BARDA的贈款協議的可償還研究和開發費用增加而增加的收入880萬美元和與2023年終了的年度其他材料轉讓協議有關的10萬美元而被抵消。

運營費用

我們的運營費用包括研發費用以及一般和行政費用。

下表按類別列出了我們的總研發費用：

研究和開發費用，淨額