美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-39941

薩那生物科技公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(206) 701-7914

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。0.62023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價。註冊人認定為註冊人的聯營公司的每一位高級職員、董事和股東持有的註冊人普通股的股份已被排除在外，因為這些人可能被視為註冊人的聯營公司。確定附屬公司地位並不是出於其他目的。

截至2024年2月22日，註冊人擁有220,447,557普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告Form 10-K(年度報告)包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均可被視為前瞻性陳述，包括下文強調的那些陳述。在某些情況下，您可以通過前瞻性詞彙來識別這些陳述，例如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”、“將”或“將”、這些術語的否定以及其他類似術語。這些受風險影響的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件、我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求的財務趨勢的預期、估計、預測和預測。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將及時實現或發生。您應該參考“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節，瞭解可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。本年度報告的其他部分可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素可能會不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，你不應該過度依賴這些陳述。

風險因素R摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論，可在本年度報告第一部分的“風險因素”標題下找到。

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。除其他外，這些風險包括：

部分 I

項目1.業務

概述

我們建立在這樣一個信念之上，即工程細胞將是未來幾十年醫學中最重要的變革之一。可以通過工程細胞從根本上解決疾病的負擔是巨大的。我們認為，工程細胞具有像生物藥物一樣對臨牀實踐具有治療顛覆性的潛力。實現這一願景的關鍵將是找到一致和可擴展的方法來生產基於細胞的藥物，我們已經在我們的低免疫(HIP)平臺技術上投入了大量資金，我們稱之為HIP平臺，有兩個目標：使用逃避患者免疫檢測的同種異體細胞，以及我們可以規模化生產。我們正在開發細胞工程計劃，以在廣泛的治療領域進行革命性的治療，這些領域的治療需求尚未得到滿足，包括腫瘤學、糖尿病、B細胞介導的自身免疫和中樞神經系統(CNS)疾病等。

我們目前有四項臨牀試驗正在進行中，或我們預計將在短期內開始，評估我們的候選產品或使用我們的技術開發的候選產品，涉及多個治療領域的七種疾病，包括B細胞惡性腫瘤、B細胞介導的自身免疫性疾病和1型糖尿病(T1D)，如下所述。

2024年1月，我們披露了這項熱情試驗的初步中期臨牀數據。截至2024年1月5日，也就是我們早期中期分析的截止日期，6名患者接受了SC291治療，4名患者可進行評估(定義為接受SC291治療且至少進行過一次疾病評估的患者)，其中3名患者接受了60M CAR T細胞(劑量水平1)的治療，另一名患者接受了120M CAR T細胞的治療(劑量水平2)。對於這兩個劑量水平的四名可評估患者，我們沒有觀察到劑量限制性毒性，沒有SC291相關的嚴重不良事件，也沒有移植物抗宿主病(GvHD)的發生率。我們也沒有觀察到任何級別的細胞因子釋放綜合徵(CRS)或免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)，也沒有任何3級或更高級別的感染。此外，我們在三名患者中至少觀察到了部分反應，包括一名患者在三個月後從劑量水平1開始持續完全反應，另一名患者在兩個月後從劑量水平2開始持續完全反應。

SC291藥物產品包含完全編輯的CAR T細胞，我們將其描述為HIP編輯的CAR-T細胞，以及部分編輯的細胞，我們將其描述為非HIP CAR T細胞。體外測試顯示，有證據表明，四名可評估患者的血液和免疫細胞都對非髖關節CAR T細胞產生了免疫反應，但對HIP編輯的CAR T細胞沒有免疫反應。具體地説，藥物產品中經過HIP編輯的CAR T細胞沒有被患者的自然殺傷(NK)細胞介導的先天免疫反應排斥，患者也沒有識別這些細胞的T細胞或抗體反應。相反，我們觀察到了針對藥物產品中非HIP CAR T細胞的免疫反應。

重要的是，這一證據表明，患者具有完整的免疫系統，能夠識別同種異體細胞，而髖部CAR T細胞能夠逃避這些反應。這些結果在所有四名可評估的患者中都是一致的，併為我們的髖關節基因編輯在多個臨牀前模型中的免疫逃避特徵可能轉化為人類受試者的想法提供了早期支持。我們相信，這一觀察結果支持在熱切的試驗中進一步增加劑量和擴大劑量，並在其他適應症的異基因細胞治療中更廣泛地應用我們的HIP技術。我們正在繼續招募患者參加這項熱情的試驗，並預計在2024年分享更多數據。

我們尋求克服基因和細胞療法的幾個現有限制，通過我們的離體和體內細胞工程平臺，這兩個平臺都可能促進療法的開發，通過在可能的情況下修復體內的細胞並在需要時更換它們來改變患者的生活。為離體當疾病的細胞受損或完全消失，而有效的治療需要替換整個細胞時，成功的治療需要大規模製造植入人體、發揮功能並在體內存活的細胞。其中，我們認為細胞持久性是目前極大地擴大這類療法影響的最大限制，特別是克服移植的同種異體細胞的免疫排斥障礙。我們相信，與我們的合作開發的候選產品離體細胞工程平臺使用免疫低下的同種異體細胞，可以“隱藏”患者的免疫系統，可以解決這一根本限制，並開啟一波顛覆性治療。為體內旨在修復和控制體內基因的療法，一個成功的候選產品需要同時進行基因修飾和體內運送治療有效載荷。其中，我們認為是有效的體內分娩是目前極大地擴大這類療法影響的最大限制。為此，我們最初的關注點是基因有效載荷的細胞特異性傳遞。

基於我們HIP平臺的早期臨牀和廣泛的臨牀前數據，我們於2023年10月宣佈決定增加對我們的離體細胞治療產品候選。我們希望至少在未來幾年內，我們的研究和開發資源和活動的有意義的一部分集中在推進HIP改性離體人造細胞作為治療藥物。

我們的員工是公司最重要的力量。我們彙集了一批經驗豐富的公司建設者、科學家、製造科學家、工程師和操作員來執行我們的商業計劃。

我們的能力使我們能夠對工程細胞最重要和最困難的方面採取全面的方法。我們主要是在追求離體細胞工程，並能夠利用在兩種方法中取得成功所需的協同熟練程度。我們相信，我們可以利用平臺之間共享的專業知識和基礎設施，最大限度地提高我們每種潛在變革性療法的潛在成功和覆蓋範圍。我們在廣泛的領域建立了深厚的內部能力，專注於解決工程單元中最關鍵的限制，包括：

我們的細胞工程平臺

20世紀70年代重組DNA技術的出現開啟了治療學的新紀元，首次實現了人類蛋白質療法的規模化合成製造。一個關鍵的轉折點出現了，當時關鍵技術的進步最終使蛋白質藥物的廣泛發展成為可能，包括具有適當治療特性的單抗。這些進步，加上對疾病生物學的理解進步，使生物製品成為第二大治療類別。我們認為，工程細胞正處於類似的拐點，最近的關鍵技術進步為這一治療類別的廣泛應用提供了潛力。

工程細胞離體需要有能力規模化地設計和製造細胞，然後將它們交付給患者，以便它們移植到體內，發揮適當的功能，並在體內具有必要的持久性。我們的目標是離體細胞工程是替換或添加體內的任何細胞，使這些細胞嫁接、發揮功能並隨時間存活，並以經濟高效的規模製造這些細胞。我們的離體細胞工程平臺使用我們的低免疫力技術來創造細胞，這些細胞可以“隱藏”患者的免疫系統，使同種異體細胞持久存在。我們主要專注於以免疫低下的基因修飾為起始材料，使用PSCs進行治療，然後在治療患者之前將其分化為一種特定的細胞類型，如胰島細胞。此外，還有一些幹細胞的有效分化方案還沒有被開發出來，比如T細胞。對於這種細胞類型，我們可以使用來自捐贈者的完全分化的同種異體細胞作為起始材料，然後對其應用免疫低下的基因修飾，而不是從PSC開始。我們的目標是製造出既能替代缺失的細胞又能逃避患者免疫系統的轉基因細胞。我們現在正在應用我們的離體細胞工程技術製造治療多種疾病的細胞產品。我們預計在2024年分享探索這些療法治療各種疾病的多項臨牀試驗的數據。

我們的投資組合戰略

我們相信我們平臺的潛在應用是巨大的。為我們的計劃確定優先順序離體和體內在工程管道方面，我們採用了以下策略：

我們的管道

我們正在開發一系列臨牀候選產品，專注於創造變革性的離體一系列治療領域的治療。我們正處於廣泛的候選產品管道的早期開發階段，這些產品概述如下：

我們的每個初始計劃都提供了有意義的獨立價值的潛力，同時也支持了我們進一步開發我們的平臺的潛在能力，從而導致廣泛適用的藥物的開發。

同種異體T細胞平臺

SC291

我們首次將我們的低免疫技術應用於供體來源的T細胞，以用於血液系統惡性腫瘤的同種異體細胞治療。

這些計劃旨在解決現有同種異體CAR T細胞療法的一個主要侷限性：當患者的免疫系統殺死移植的T細胞時，需要逃避宿主抗移植物反應(HvGR)，從而限制了治療的潛在好處。移植細胞的快速殺傷可能是接受同種異體移植治療的患者出現短暫反應的主要原因。避免HvGR的一種方法是使用化療在短時間內有效地消除患者的免疫系統，這會使患者面臨嚴重感染的風險。此外，患者被抑制的免疫系統不可避免地恢復並消除CAR T細胞，限制了治療的有效性。我們的低免疫技術旨在使細胞能夠“隱藏”患者的免疫系統，使我們的同種異體CAR T細胞程序有可能創造出在患者身上持續更長時間的藥物，並避免與高劑量化療相關的風險。

熱切的

我們最先進的低免疫候選產品是SC291，這是一種CD19異基因CAR T計劃，我們正在熱切試驗中評估其作為NHL和CLL的潛在治療方法。我們對臨牀安全性和其他臨牀反應以及對SC291的免疫反應的早期中期分析結果在上面的“概述”中討論，在下面的“異體T細胞平臺-SC291”中討論。

微光

2023年11月，FDA批准了我們的研究新藥申請(IND)，以評估SC291在LN、ERL和ANCA相關性脈管炎患者中的應用，我們稱之為GLEAM試驗。B細胞去除療法，如抗CD20抗體(如利妥昔單抗)，在治療涉及自身免疫抗體產生的多種自身免疫性疾病方面顯示出臨牀益處，包括LN、ERL、ANCA相關性小血管炎等。利妥昔單抗在系統性紅斑狼瘡(SLE)中的試驗提供了一個關鍵的見解，即B細胞耗盡的深度與患者反應的改善有關。雖然對於許多患者來説，這些抗體擅長耗盡循環中的B細胞，但它們無法深入淋巴和組織的生發中心，在那裏致病的B細胞繼續存活並驅動疾病。已知CD19 CAR T細胞會導致CAR T受者B細胞深度耗盡。Georg Schett和他在德國Erlangen的研究小組測試了使用自體CD19 CAR T細胞治療難治性SLE患者的方法，並在研究中成功地誘導這些患者獲得了長期的無藥物緩解。在我們正在進行的熱切試驗中，我們觀察了SC291治療患者外周血B細胞耗竭的藥效學效應，即外周血中B細胞數量的減少。雖然在腫瘤學患者中看到的藥效作用可能不會轉化為自身免疫性疾病患者，但我們認為這些數據增加了SC291治療使B細胞介導的自身免疫性疾病患者產生類似B細胞耗竭的可能性，這是假定的受益機制。

SC291還提供了“現成”的好處，避免了患者圍繞細胞採集分離程序以及自體CAR T產品治療所需的細胞採集和輸液之間的複雜管理，同時還提供了提高製造可擴展性的潛力。我們預計將在2024年分享Gleam試驗的數據。

SC291的初步臨牀成功將支持我們的同種異體CAR T努力的擴展，推出針對其他患者羣體的更多候選產品。我們的同種異體T細胞平臺旨在以模塊化方式替代CAR結構。在短期內，我們優先考慮臨牀驗證的靶點以及CAR結構，例如我們的CD19 CAR，在自體背景下顯示出在血液系統惡性腫瘤中有希望的安全性和有效性。

SC262

我們正在開發SC262，我們的低免疫修飾的CD22指導的同種異體CAR T計劃，最初是作為一種潛在的治療方案，用於治療復發和/或難治性B細胞惡性腫瘤患者，這些患者以前曾接受過CD19指導的CAR T治療NHL、CLL和急性淋巴細胞白血病(ALL)。2024年1月，FDA批准我們的IND在這一患者羣體中評估SC262。我們將I期臨牀研究稱為我們的生動試驗。我們在SC262中使用的CD22 CAR結構是我們從美國國立衞生研究院獲得許可的，已經在多個自體CAR T細胞療法的學術臨牀試驗中進行了評估，數據顯示，在使用CD19定向CAR T療法治療後復發的患者中，有相當數量的患者出現了完全緩解(CR)。在斯坦福大學對NHL患者進行的一項1期試驗(n=38)的數據顯示，CR率為53%，總有效率(ORR)為68%。在該試驗中，97%的患者在之前的CD19 CAR治療後要麼是難治性的，要麼是復發的。75%的CRS持續12個月或更長時間。

用於同種異體汽車T細胞治療的模塊化管道

同種異體CAR T發育候選細胞是從捐贈者的PBMC中提純的T細胞製造的。T細胞通過基因組修飾來破壞MHC I類和II類的表達(使適應性免疫反應失活)，幹擾TCR的表達(將移植物對宿主的疾病降至最低)，並過度表達CD47(使細胞能夠逃避包括巨噬細胞和NK細胞在內的天然免疫系統)。開發候選對象主要在細胞所表達的CAR上有所不同。製造過程中的擴展允許每個捐贈者生產數百個患者劑量(基於當前的規模，並考慮到測試和劑量可變性所需的保留)。

公司簡介

我們正在開發SC255，一種B細胞成熟抗原（BCMA）導向的同種異體CAR T，用於治療多發性骨髓瘤（MM）。我們在SC255中使用的BCMA CAR構建體，我們從IASO Biotherapeutics和Innovent Biologics獲得許可，是equecabtagene autoleucel（Fucaso; CT 103 A）的一部分。中國國家藥品監督管理局已經批准了該藥物在複發性或難治性多發性骨髓瘤成人患者中的新藥申請，這些患者之前接受過3種或更多種治療，包括蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節藥物（IMiD）。2023年12月美國血液學會年會上公佈的此類試驗數據顯示，103例患者的總體緩解率為96%，微小殘留病（MRD）陰性率為94%，完全緩解/嚴格完全緩解（CR/sCR）率為78%。一年後，81%的患者仍為MRD陰性。SC255項目已經完成了一系列臨牀前測試，目前正在根據資源可用性進行門控。

在未來，可能會提名其他候選人來解決血液惡性腫瘤，實體瘤和自身免疫性疾病。

SC379

我們正在開發SC 379，我們的PSC衍生的膠質祖細胞（GPC）候選產品，作為一種治療方法，為患有某些中樞神經系統疾病的患者提供健康的同種異體GPC，這是星形膠質細胞和髓鞘產生的少突膠質細胞的前體。SC 379具有治療髓鞘和神經膠質疾病患者的潛力，這些疾病代表了一組廣泛的衰弱性神經系統疾病，如多發性硬化症（MS）和許多神經退行性疾病，這些疾病都沒有有效的治療方法。我們打算開發SC 379用於治療繼發性進行性MS、Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）、其他髓鞘疾病、亨廷頓病和其他星形細胞疾病。我們的目標是最早在2025年開始對SC 379進行臨牀測試。

PSC來源的胰島細胞

公司簡介

SC 451是我們的PSC衍生的低免疫胰島產品，用於治療糖尿病，最初專注於1型糖尿病（T1 DM）。全球超過800萬患者患有T1 DM。T1 DM是一種患者的免疫系統攻擊並殺死胰腺β細胞的疾病，導致受影響個體的胰島素產生完全喪失。患者通常需要終身每天多次注射胰島素。雖然胰島素的引入對患者產生了深遠的積極影響，但T1 DM患者的預期壽命比非糖尿病患者短約15年，並且由於血糖控制不佳而始終存在昏迷、中風、心肌梗死、腎衰竭和失明等併發症的風險。我們和我們的合作者已經證明，我們可以開發高質量的幹細胞衍生的胰島細胞，當移植到動物模型中時，血糖正常化並治癒糖尿病。我們還表明，我們的低免疫細胞不會誘導全身免疫應答，即使在對非低免疫細胞具有預先存在的免疫應答的非人靈長類動物（NHP）中也是如此，並且我們的同種異體NHP低免疫胰島細胞在我們的NHP研究期間存活，最長的研究時間約為40周。為了證明在T1 DM背景下的適用性，我們已經開發了一種專有的小鼠模型，該模型具有來自T1 DM患者的人源化免疫細胞，並且表明低免疫修飾使得T1 DM患者來源的幹細胞胰島細胞能夠逃避自身免疫和同種異體應答。因此，我們相信我們的幹細胞衍生的低免疫胰島細胞有潛力為T1 DM創造一種破壞性的治療方法，為患者提供終身正常血糖而不受免疫抑制。我們正在進行工藝開發和IND賦能研究。

UP421

2023年11月，瑞典醫療產品管理局授權烏普薩拉大學醫院的臨牀試驗申請（CTA），用於一項由製藥商贊助的首次人體研究，評估UP 421，一種採用我們的低免疫技術設計的同種異體主要胰島細胞療法，用於T1 DM患者（IST）。已證明，將來自同種異體供體的人胰島移植到T1 DM患者中可減少或甚至消除長期外源性胰島素依賴，儘管在給予免疫抑制劑時會導致毒性。在IST下，一組經驗豐富的胰島移植專家將移植同種異體原代胰島細胞，這些細胞已經過免疫功能低下修飾的基因修飾，移植到沒有免疫抑制的T1 DM患者體內。我們認為，與原代胰島細胞相比，幹細胞衍生的胰島候選產品（如SC 451）可能會最大限度地提高患者的獲益，並具有卓越的製造可擴展性和一致性。然而，我們樂觀地認為，從IST中獲得的免疫學見解，特別是免疫功能低下的修飾是否會導致長期存活和逃避同種異體或自身免疫細胞的殺傷，可能會提供適用於SC 451的直接見解和學習，可能會加速這種候選產品的開發。我們預計IST的數據將在2024年共享。

我們的離體細胞工程平臺

概述

體外實驗細胞工程旨在通過移植新細胞來替代患者體內受損、患病或缺失的細胞來治療人類疾病。從歷史上看， 離體細胞工程：

我們的離體細胞工程平臺尋求解決這四個挑戰，並專注於工程低免疫細胞，通過逃避免疫排斥來植入患者、發揮功能並持續存在。這些細胞來自可擴展的來源，我們相信這個平臺的持續進展有可能為患者創造更廣泛的渠道。

構建我們的體外細胞工程平臺的方法

我們已經接近了我們的發展離體細胞 通過投資解決方案來解決上述關鍵挑戰，從而構建工程平臺：

我們建立體外細胞工程產品組合的方法

在以下情況下，我們為我們的計劃確定了小區類型的優先順序：

基於這個優先順序，我們關注三種細胞類型：T細胞、胰島細胞和GPC。

體外治療的歷史背景

100多年來，輸血一直是許多患者的標準治療方法。第一次成功的腎臟移植髮生在1954年，緊隨其後的是1967年第一次成功的心臟移植，展示了替換體內受損或缺失細胞的變革性臨牀潛力。外科強化手術提高了植入術的成功率，但缺乏獲得器官的途徑、複雜的外科手術程序以及對捐贈器官的免疫排斥反應限制了這些手術的影響。

免疫抑制療法的進展，如環孢素的開發，提高了器官存活率。然而，巨大的副作用以及許多患者不符合條件或不符合要求的事實減少了它們的影響。

最終，該領域一直在尋找一種可擴展的治療性細胞來源，可以以可管理的成本廣泛獲得，以及可以在不使用免疫抑制的情況下逃避免疫排斥反應的細胞。幹細胞技術的出現以及隨後大規模產生功能分化細胞的方法的改進，有可能解決供體組織和器官的短缺問題。此外，在過去的十年裏，對HvGR免疫學的深入瞭解，加上通過基因編輯操縱細胞免疫學圖譜的新技術，提出了這樣的前景離體工程細胞可以使患者受益，而不需要顯著的免疫抑制。

同種異體細胞的來源

同種異體細胞有三個主要的潛在來源，即不是來自患者的細胞，因此有可能大規模製造和供應。它們是胚胎幹細胞(ESCs)、誘導多能幹細胞(IPSCs)和供體來源的細胞。我們的投資組合目前反映了多種來源，我們的雄心是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

胚胎幹細胞

認識到人體內的每個細胞都來自受精卵，導致了對人類胚胎幹細胞的研究和最終發現，並於1998年產生了第一個人類胚胎幹細胞系。胚胎幹細胞是一種具有分化為任何細胞類型的潛能的幹細胞，來源於胚泡或着牀前胚胎的內細胞團。它們通常是有教養的體外培養並通過稱為傳代的細胞分裂週期進行生長，直到建立了一系列細胞，這些細胞可以在不分化的情況下增殖，並保持其多能性，同時保持良好的特徵，包括沒有潛在的有害基因突變。因為PSC可以無限分裂而不會耗盡，ESC系可以用來產生細胞庫，由大量特徵良好的細胞瓶組成，可以被冷凍並儲存起來以備將來使用。

誘導多能幹細胞

成熟的分化細胞可以被重編程為ESC的等價物，並且能夠在體內產生任何細胞類型，這一發現導致了人類iPSC的研究和最終開發，提供了一種替代選擇，作為幹細胞的來源，用於 離體工程細胞2006年的一項關鍵突破錶明，成熟細胞可以通過表達少量基因進行重編程，從而產生多能細胞。這些iPSC具有與ESC類似的潛力，可用作無限期可再生的細胞庫，用於製造基於細胞的療法。

供體來源的同種異體細胞

我們在T細胞項目中使用的另一種細胞來源來自成熟的供體來源的同種異體細胞。雖然這些T細胞既不是多能性的，也不是來自無限可再生的來源，但它們可以作為成熟細胞從人類供體中大規模獲得。在我們的T細胞項目中使用供體來源的細胞應該使我們能夠通過實施我們的低免疫技術迅速將項目推向臨牀。

同種異體細胞來源的探討

使用iPSC作為我們項目的起始材料，提供了優於ESC的監管和培養優勢，以及優於供體來源的同種異體細胞的規模和產品一致性優勢。我們的產品組合目前反映了多種來源的混合，這主要是由歷史因素以及目前通過分化更好地表徵基因組穩定性所驅動的。我們的目標是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

從任何來源開發同種異體細胞的關鍵方面包括細胞的徹底表徵，對全球監管環境的全面瞭解，以及在製造過程的各個階段將細胞維持在所需條件下的能力，例如cGMP。我們相信，我們在這些細胞的科學和製造方面的早期投資將增加我們成功的可能性。這項投資預計將產生適合全球臨牀開發和商業化的細胞來源， 離體工程細胞用於廣泛的患者羣體，符合我們民主化獲取的願景。

離體治療的免疫學障礙背景和當前限制

從20世紀初對腎移植的研究開始，很明顯存在免疫因素阻止移植成功。最初，移植排斥反應被懷疑是由抗體反應介導的，但在20世紀50年代，人們發現細胞介導的免疫途徑也起着關鍵作用。

進一步的研究表明，T細胞在宿主對移植的免疫反應中起着關鍵作用。T細胞屬於“適應性”免疫系統，通過識別由主要組織相容性（MHC）基因座編碼的細胞表面蛋白的差異來識別和消除“非自身”細胞。有兩種類型的MHC分子：MHC I類，在幾乎所有有核細胞的表面上表達，和MHC II類，在專職抗原呈遞細胞（APC）上組成型表達，包括巨噬細胞和樹突狀細胞。在炎症的背景下，在許多其他細胞中也誘導了MHC II類的表達。MHC I類分子通常在細胞表面上展示來自降解的細胞內蛋白的肽。細胞在MHC I類上展示來自正常“自我”蛋白的肽，由於稱為耐受性的過程，這些肽通常不會激活免疫應答，其中身體將這些肽識別為“自我”。然而，如果細胞在MHC I類上展示來自外源或突變蛋白的肽，例如，由於蛋白突變，則其可導致通過T細胞表面上的T細胞受體（TCR）激活對肽-MHC複合物特異性的細胞毒性T細胞應答。活化的T細胞然後消除細胞。MHC II類分子通常展示來源於APC表面上細胞外蛋白的吞噬作用的肽。這些肽-MHC複合物與輔助T細胞（如CD 4 + T細胞）上的TCR相互作用，導致下游細胞和體液免疫應答。體液免疫應答導致針對外源蛋白的抗體產生。在同種異體移植中，細胞和體液過程可以將來自供體的蛋白質識別為“外來的”，導致對移植物的免疫應答，包括移植細胞的潛在消除。在同種異體環境中，MHC蛋白由於其固有的多態性而具有高度免疫原性，增加了將移植物識別為“外來物”的風險。這種免疫原性是MHC分型和匹配的基礎，以評估和降低器官移植排斥反應的風險。

許多研究小組試圖通過降低或消除細胞表面MHC分子的表達來設計能夠逃避適應性免疫系統的細胞。儘管這種方法可以減少對供體細胞的適應性免疫反應，但人類的免疫系統已經進化，以至於部分先天免疫系統會識別缺失MHC分子的細胞並將其消除。例如，NK細胞表達被稱為抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(抑制性KIR)的受體。KIRS識別細胞表面的自身MHC-I類分子，並向NK細胞提供抑制信號以阻止其激活。缺少MHC I類分子的細胞相應地被NK細胞消除，因為缺乏抑制性KIR信號和由此產生的細胞溶解激活。免疫學中的這一重要宂餘被稱為“缺失的自我假設”，它使下調MHC I類基因的病毒感染或轉化細胞得以消除，但它使同種異基因細胞作為廣泛適用的治療方法的發展複雜化。我們的低免疫技術試圖通過解決適應性和先天免疫反應來改造細胞，以避免免疫排斥。

到目前為止，有三種關鍵策略被用來克服免疫排斥，但收效甚微：

我們的解決方案- Hypoimmune Technology

為了應對同種異體細胞移植免疫排斥的挑戰，我們正在開發我們的低免疫技術，該技術使用基因組修飾來向細胞引入永久性變化。我們正在將低免疫技術應用於PSC，然後可以分化為多種細胞類型，以及供體來源的同種異體T細胞，目標是大規模製造有效的CAR T細胞，並將同種異體細胞移植到患者體內，而不需要系統性和長期的免疫抑制。我們認為，啟用這種能力有可能使 離體工程細胞成為一種重要的治療方式，與小分子，蛋白質生物製劑， 體內工程細胞

我們的一些科學創始人和他們的合作者已經致力於創造低免疫細胞十多年了。一個關鍵的見解，告知他們的工作是懷孕期間的母胎耐受現象。儘管胎兒有一半的遺傳物質來自父親，但不會被母親的免疫系統排斥。然而，出生後，很少有孩子有資格成為母親的細胞或器官移植的匹配捐贈者。這些科學家對母胎邊界的差異進行了分類，並對它們進行了系統性測試，以瞭解其中哪些（如果有的話）對免疫逃避最重要。他們已經測試了這些變化， 體外培養和體內在動物模型中。

設計低免疫細胞

我們的目標是創造一種能夠逃避免疫檢測的通用細胞，無論細胞類型或移植位置如何。我們目前的臨牀低免疫技術，正在我們的SC291，SC262和SC255候選產品中使用，結合了三種基因組修飾，以“隱藏”這些細胞免受宿主免疫系統的影響：

一旦這些修飾被應用於細胞，我們將該細胞稱為低免疫細胞。

低免疫細胞的臨牀前開發

我們和我們的許可人已經在各種免疫學複雜性不斷增加的模型系統中進行了一系列實驗。這些方法包括（i）將未分化的小鼠低免疫iPSC移植到MHC錯配的同種異體小鼠中，（ii）將小鼠低免疫iPSC衍生的分化細胞（例如內皮細胞）移植到MHC錯配的同種異體小鼠中，（iii）將人低免疫iPSC移植到MHC錯配的人源化同種異體小鼠中，（iv）將NHP低免疫iPSC移植到MHC錯配的同種異體NHP中，（vi）將NHP低免疫原代細胞（例如胰島）移植到MHC錯配的糖尿病和非糖尿病NHP中。

每一次小鼠實驗評估：

我們還研究了NHP對人iPSCs、NHP iPSCs、NHP iPSC來源的分化細胞和NHP原代胰島的免疫應答。重要的是，我們已經證明，免疫低下的初級胰島可以在沒有免疫抑制的情況下，在完全免疫活性的糖尿病NHP中介導胰島素獨立。這證實了在這種情況下，免疫低下的修飾可以在不損害胰島功能的情況下實現免疫逃避。考慮到NHP免疫系統與人類免疫系統的相似性，以及NHP模型代表了評估人類這些細胞之外最嚴格的，我們對這些研究的數據感到鼓舞。我們正在評估IPSCs以及移植到我們打算以人類為目標的微環境中的分化細胞。基於這些NHP研究的結果，我們預計下一步將在人類身上測試這些免疫功能低下的細胞。

小鼠IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體小鼠

將免疫低下的IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，可以保護小鼠免受小鼠免疫系統的攻擊，而且沒有證據表明適應性免疫系統或天然免疫系統被激活。對照組將未經修飾的小鼠IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，不出所料，這些未經修飾的小鼠IPSCs迅速被受體小鼠免疫系統排斥，具有強大的適應性免疫反應。在另一項實驗中，編碼MHC I類和MHC II類表達的基因被破壞。這些修飾保護了細胞免受受體小鼠的適應性免疫系統的影響，但NK細胞迅速殺死了移植的細胞。這些數據強調了所有三種基因組修飾(MHC I類、MHC II類和CD47過度表達)在保護細胞免受異基因移植後免疫系統的影響方面的重要性。

接下來，為了確保免疫低下的基因組修飾保護分化的細胞，並確保這些修飾不會影響ipscs分化為各種細胞類型的能力，通常被稱為多能性，科學家們測試了免疫低下的ipscs細胞是否可以分化為三種不同的細胞類型、功能體內，並逃避宿主免疫系統。這三種細胞類型分別是心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞。免疫低下的IPSCs成功地分化成所有三種細胞類型，這些細胞在小鼠體內發揮了作用，移植的細胞存活了整個標準觀察期，沒有證據表明免疫系統被激活，儘管沒有受到免疫抑制。來自未經修飾的IPSC細胞的分化細胞導致宿主小鼠的免疫激活，但宿主小鼠無法存活。這些數據提供了初步的概念證據，即IPSCs可以經過基因改造並分化為靶細胞，可以在移植後植入、發揮功能並逃避受者的免疫系統。

人IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體人源化小鼠

在證明瞭小鼠IPSC衍生的低免疫細胞滿足三個測試標準中的每一個的能力後，實驗被推進到評估人類低免疫細胞的實驗中，使用通過移植功能正常的人類免疫系統取代小鼠免疫系統而產生的“人性化”小鼠系統。我們還評估了從人的IPSCs成功設計出人的低免疫細胞的能力，以及來自人的低免疫細胞的分化細胞是否保留了生物學功能。

利用人IPSCs構建低免疫治療性細胞

我們目前的臨牀低免疫技術結合了以下三種基因修飾來向宿主免疫系統“隱藏”細胞：MHC I類和II類表達中斷(它使適應性免疫反應失活)，以及CD47的過度表達(它將細胞從天然免疫系統中“隱藏”起來，包括巨噬細胞和NK細胞)。來自健康捐贈者的PSCs被用作起始材料，然後用低免疫修飾進行基因改造。然後，這些經過編輯的細胞被分化成有治療意義的細胞類型，這些細胞可能會作為“現成”療法應用於患者。

首先，將上述三種基因組修改複製到人的ipscs中，以設計出一種具有與小鼠低免疫細胞類似特性的人低免疫細胞系。體外培養。接下來，將未經修飾的人ipscs移植到MHC不匹配的人源化小鼠體內。據觀察，這些未經修飾的人IPSCs很快就被排斥了。然後將人類免疫低下的細胞移植到MHC不匹配的人源化小鼠中。據觀察，人類免疫功能低下的細胞在整個實驗過程中存活了下來，並未能引發任何類型的免疫反應。根據這些數據，我們得出結論，在人源化的小鼠中，人類免疫低下的細胞可以逃避免疫系統。分化為內皮細胞和心肌細胞證實了人低免疫細胞的多能性，表現出正常內皮細胞和心肌細胞的特徵。最後，為了檢驗來源於人類免疫低下細胞的分化細胞類型是否能夠繼續逃避免疫系統，將分化後的細胞移植到人源化小鼠體內，移植的細胞存活了完整的標準觀察期。相比之下，來自未經修飾的人IPSC細胞的分化細胞在移植後並沒有像預期的那樣存活下來。還觀察到免疫低下的內皮細胞形成原始血管系統，血流活躍，免疫低下的心肌細胞成熟為看起來有功能的心肌細胞。

免疫低下的人ipSCs移植到不相合的人源化小鼠後T和B細胞的激活缺失

左圖：T細胞激活通過ELISPOT計數來測量幹擾素-γ的產生。來自接受野生型(Wt)ipsc移植物的小鼠的免疫細胞在與同種異體wt ipsc移植物進行測試時顯示出快速的幹擾素反應。相比之下，來自接受低免疫細胞(MHC I/II類破壞，CD47 TG)細胞的小鼠的免疫細胞在暴露於同種異體低免疫細胞時僅顯示最低限度的幹擾素產生，與未免疫小鼠的本底頻率相當。右圖：通過與每種細胞類型的抗體結合來測量B細胞的激活，以平均熒光強度(MFI)表示。當野生型細胞與接受wt細胞的小鼠的血清孵育時，顯示出顯著的抗體結合。相比之下，當用接受低免疫細胞的小鼠的血清處理時，低免疫細胞只顯示出背景水平的結合。改編自Deuse等人，《自然生物技術2019》。

CD47是保護低免疫細胞免受人類NK細胞殺傷所必需的

將人IPSCs分化為內皮細胞(HiECs)，並在多電極系統中以單分子層的形式接種。暴露於NK細胞後，用電阻抗法測量單層活性，這裏表示為歸一化細胞指數。不出所料，wt細胞沒有被NK細胞殺死。相比之下，缺乏MHC I和II類(MHC I/II類破壞)，但不表達CD47的細胞迅速被殺死。加入CD47TG可阻止NK細胞的殺傷作用。CD47的封閉抗體取消了對NK細胞的保護，證實了CD47的過度表達在保護天然免疫細胞殺傷方面的重要性。摘自Deuse等人的《自然生物技術2019》。

免疫力低下的人iPSC移植物在MHC不匹配的人源化小鼠中的存活

將野生型（wt）和低免疫（MHC I/II類破壞和CD 47 tg）iPSC工程化以在移植前表達螢火蟲熒光素酶。光的發射被用作移植細胞活力的指標。來自接受wt細胞的相同代表性動物的連續光發射掃描顯示移植物活力的進行性喪失，表明移植物排斥，在下面的線跡中定量證實。相比之下，接受低免疫細胞的小鼠在實驗過程中顯示移植物擴增，表明免疫逃避。摘自Deuse et al，Nature Biotechnology 2019。

NHP低免疫細胞移植到NHP中

為了評估低免疫細胞的免疫逃避特性，我們通過移植到無免疫抑制的同種異體NHP受體中測試了來自NHP的低免疫iPSC的免疫應答和存活。

涉及野生型（未修飾）和低免疫NHP iPSC遞送至NHP的同種異體研究的設計

該研究涉及一個隨機分組，8名NHP被分配到兩個隊列，每個隊列4名NHP。第一組在一條腿中接受未修飾的NHP iPSC的初始肌內注射，並在另一條腿中在六週時接受NHP低免疫細胞的第二次注射（即，交叉設計）。第二個隊列在一條腿上接受了NHP低免疫細胞的初始注射，這允許評估幼稚受體的免疫逃避。為了模擬自身免疫性疾病的某些方面，該隊列還在另一條腿中接受了未修飾的NHP iPSC的第二次注射，這使得能夠評估將低免疫細胞注射到具有對未修飾細胞的預先存在的免疫應答的NHP中的影響。研究中未對任何NHP給予免疫抑制。

同種異體低免疫iPSCs存活 體內在具有完整免疫系統的NHP中

上面板：通過肌內注射將未修飾的野生型（wt）NHP iPSC（組1，頂行）或低免疫NHP iPSC（組2，底行）引入同種異體NHP中。未修飾的NHP iPSC在第3周時在受體NHP中是不可檢測的，而引入到幼稚NHP中的低免疫NHP iPSC在注射後16周是有活力的並且是可檢測的。在初始注射後6周，用交叉細胞類型注射NHP（第1組用低免疫NHP iPSC，第2組用wt未修飾的iPSC）。在這些交叉實驗中，即使當NHP暴露於未修飾的iPSC時，低免疫NHP iPSC也存活。注射到先前注射有低免疫iPSC的NHP中的未修飾的iPSC被快速殺死，對繼續保持活力的低免疫NHP iPSC沒有可觀察到的影響。數據顯示來自屬於每組的單個NHP;圖像代表接受低免疫iPSC的四個NHP和接受wt iPSC的四個NHP。

下圖：使用生物發光成像（BLI）隨時間跟蹤體內iPSC存活。

在第一次遞送低免疫NHP iPSC並將其交叉到NHP中之後缺乏T細胞、B細胞或NK細胞應答

上面板：來自接受低免疫iPSC的NHP的免疫細胞在體外暴露於低免疫iPSC時顯示無應答（第1行），與wt iPSC（第2行）相反。下圖：未修飾的iPSC和免疫力低下的iPSC都不容易被NK細胞殺死，表明保護免受“缺失的自我”信號的影響。以上數據收集自每個實驗組中的四個NHP。

移植到NHP中的NHP低免疫iPSC沒有引起可檢測的全身免疫應答，包括沒有T細胞活化和沒有抗體形成。巨噬細胞和NK細胞介導的先天免疫應答也檢測不到。在研究期間，移植的低免疫細胞在四個同種異體接受者中是活的並且是可檢測的，其中兩個NHP為16周，另外兩個NHP為8周。據我們所知，這是第一例在無免疫抑制的異基因移植中移植物存活時間延長的病例。相比之下，來自T細胞以及IgM和IgG抗體的系統性免疫應答產生於沒有低免疫編輯的iPSC，並且iPSC在兩到三週內迅速被排斥。

在該實驗的交叉部分中，將NHP低免疫iPSC注射到先前已接受未修飾的iPSC的NHP中再次不引起全身性應答，如在T細胞或抗體應答的測定中所測試的。同樣，不能檢測到巨噬細胞和NK應答。相應地，這些iPSC存活了整整八週，這表明對未修飾的人iPSC的預先存在的免疫力對低免疫iPSC的存活沒有影響。相比之下，在先前注射了低免疫iPSC的NHP中，未修飾的NHP iPSC引發了T細胞和抗體應答。值得注意的是，這些未修飾的iPSC在一到兩週內被NHP迅速排斥，而先前注射的低免疫iPSC在NHP的另一條腿中繼續存活。這些結果證實，低免疫同種異體移植物的存活不是受者NHP中免疫系統或免疫應答受損的假象。他們還表明，這些免疫力低下的iPSC具有免疫逃避的潛力，即使是在沒有這些編輯的情況下對iPSC產生新的免疫應答的情況下。

此外，我們最近進行了實驗，觀察了免疫低下的NHP iPSC來源的心肌細胞和視網膜色素上皮細胞(RPE)的免疫逃逸和細胞存活。在單獨的實驗中，將這些心肌細胞和RPE分別注射到沒有免疫抑制的健康同種異體NHP接受者的心臟和眼睛(視網膜下腔)。免疫低下的心肌細胞和RPE都被發現逃避全身適應性和先天免疫反應，並在適用的實驗持續時間內存活。另外，我們已經證明，免疫低下的NHP胰島細胞移植到非匹配的同種異體NHP中可以存活到研究持續時間，在這一點上是40周。

我們進行了一項實驗，以更好地瞭解免疫低下的修飾是否會損害胰島細胞的功能，並確認這些修飾使胰島細胞能夠逃避免疫反應。在這些實驗中，我們對NHP初級胰島進行了免疫低下的基因改造，然後將這些胰島在沒有免疫抑制的情況下移植到不同的NHP中。我們發現，免疫低下的胰島在整個研究期間(大約10個月)都是可行的，並且既不會引起適應性免疫反應，也不會引起先天免疫反應。相比之下，注射到單獨的NHP中的未經修飾的NHP初級胰島在一週內被排斥。這些結果表明，免疫低下的修飾使NHP初級胰島細胞能夠逃避同種異體免疫，並增加了我們對這種方法的臨牀可譯性的信心。

原代同種異體低免疫NHP胰島細胞在非免疫抑制條件下存活10個月

將免疫低下的NHP原發胰島(上一排)或未修飾的野生型(Wt)NHP原發胰島(下一排)肌肉注射入同種異體NHP。未修飾的NHP初級胰島在受體NHP中在第1周時無法檢測到，而將免疫低下的NHP初級胰島引入到幼稚的NHP中是有效的和可檢測的，直到實驗在注射後40周終止。使用生物發光成像技術(BLI)跟蹤觀察原代胰島細胞在體內的存活情況。

2024年1月，我們公佈了一項將同種異體髖關節修飾的胰島細胞移植到完全免疫活性的糖尿病NHP中的研究數據。在NHP用鏈脲佐菌素誘導糖尿病後，每天進行胰島素注射以重新建立血糖控制。78天后，NHP接受了髖部初級胰島肌肉注射移植，導致胰島素獨立，而不使用任何免疫抑制。早在移植後一週，NHP的血清C-肽水平就已恢復正常，並在6個月的隨訪期內保持穩定。NHP顯示血糖水平在六個月內得到嚴格控制，完全不依賴胰島素，在此期間一直保持健康，沒有使用任何免疫抑制藥物。髖部原發胰島移植後6個月，取外周血單個核細胞和血清進行免疫分析。髖部原發胰島沒有T細胞識別，沒有移植物特異性抗體，並受到保護，不受NK細胞和巨噬細胞的殺傷。為了證明NHP的胰島素非依賴性完全依賴於髖部初級胰島，並且動物的內源性胰島細胞羣沒有再生，我們使用CD47靶向抗體觸發了髖部初級胰島的破壞。這導致了血糖控制的喪失和對外源性胰島素依賴的迴歸。我們認為這些數據顯示了髖部初級胰島免疫逃避、移植介導的胰島素非依賴性糖尿病NHP的潛在證據，以及一種潛在的安全策略。

免疫功能低下的胰島細胞在完全免疫活性的NHP中移植後實現胰島素獨立

在NHP中進行大約10個月的空腹血糖監測，包括STZ前、STZ後、髖部胰島細胞移植後和抗CD47後。研究階段：用STZ誘導男性NHP患糖尿病，並開始每日注射胰島素。每天監測兩次血糖，在大約兩週的時間內表現出嚴重的不穩定，直到達到良好控制的穩定狀態。78天后，NHP接受同種異體髖部胰島細胞肌肉移植。胰島素支持在大約12天內逐漸停止。NHP在髖部胰島細胞移植前、中、後均未接受免疫抑制。NHP顯示血糖水平得到嚴格控制，並在六個月內完全不依賴胰島素。 在抗CD47介導的移植物消融後，血糖水平穩步上升。在開始注射抗CD47抗體8天后，以先前確定的維持劑量繼續注射胰島素。儘管補充了胰島素，但觀察到血糖水平波動很大，在研究的其餘部分沒有重新建立穩定狀態。

免疫功能完全正常的同種異體移植後免疫功能低下的胰島細胞C-肽水平恢復正常

NHP血清C-肽在STZ後誘發糖尿病後下降。早在移植後一週，NHP血清C-肽水平就恢復正常(C-肽水平>2 ng/ml)，並在6個月的隨訪期內保持穩定。抗CD47抗體對HIP細胞的破壞與血清中C-肽水平的下降相一致，證實NHP需要HIP細胞來持續產生C-肽。

根據我們到目前為止的臨牀前數據，我們相信我們的低免疫技術有可能解決最根本的限制離體療法，持久性，從而解鎖了各種細胞類型的潛在破壞性療法的浪潮。

免疫低下細胞的安全開關

我們正在積極研究給患者注射後控制低免疫細胞的方法。如果有必要，這些“安全開關”的目的將是提供一種機制，當細胞不在物理移除可行的位置時，以有針對性的方式消除體內免疫低下的細胞。這種安全切換將減輕如果免疫低下細胞感染病毒或經歷致癌轉化的潛在不良後果風險。低免疫細胞本質上可以逃避免疫系統。

我們正在探索的一種作為安全開關的方法是通過注射封閉的抗CD47抗體使免疫低下的細胞對固有細胞殺傷重新敏感。我們已經在IPSCs和畸胎瘤(一種特殊的腫瘤，由來自所有三個生殖層的具有組織學特徵的多能細胞形成)中測試了這種方法的有效性，兩者都具有免疫低下的修飾。使用免疫力低下的NHP iPSCs，我們觀察到體外培養抗CD47抗體的加入結合並阻斷了低免疫細胞中CD47的表達，恢復了它們對NK細胞介導的缺失自我殺傷反應的敏感性。我們還在移植了形成小畸胎瘤的人ipSCs的小鼠身上評估了這一策略。最後，我們進行了體外培養和體內使用一些人類癌症株進行的實驗表明，抗CD47抗體使癌細胞對NK細胞和巨噬細胞的殺傷重新敏感。用抗CD47抗體治療導致免疫逃逸的喪失，並迅速殺死這些移植的細胞。如上所述，在完全免疫活性的NHP中使用抗CD47抗體足以在移植的同種異體髖部胰島細胞最初存活6個月後引發此類細胞的破壞。我們認為這些數據支持使用抗CD47抗體作為一種潛在的安全策略。我們已經確定了幾個附加的安全開關體內並打算繼續探索這些活動，並可能在我們未來的治療計劃中包括多個安全開關。

抗CD47抗體對免疫功能低下的NHP細胞的快速清除作用離體

左圖：低免疫NHP iPSC在體外殺傷測定中不誘導NK細胞的殺傷。右側面板：相比之下，抗CD 47抗體處理的低免疫NHP iPSC不再能夠逃避由NK細胞介導的自身缺失應答，並且被快速殺死。

抗CD 47施用導致人源化小鼠模型中人iPSC衍生的畸胎瘤的快速清除

左側面板：人iPSC在具有過繼轉移的人NK細胞的NSG小鼠（n=3）中增殖（如通過活細胞的發光可見）並形成畸胎瘤。同種型對照的施用對低免疫iPSC存活沒有影響。右側面板：體內阻斷CD 47導致用過繼轉移的人NK細胞殺死NSG小鼠（n=5）中的低免疫iPSC（如通過活細胞的發光可見）。

相對於其他方法，CD 47過表達在抑制“自我缺失”反應方面有所不同

作為我們正在進行的進一步完善我們的低免疫技術的努力的一部分，我們評估了CD 47過表達的有效性，與其他至少有一定能力抑制先天免疫反應的分子相比。我們在K562細胞中進行了這些頭對頭比較，K562細胞是一種天然缺乏MHC I類和II類的細胞系，其中缺乏MHC I類分子應導致刺激的先天免疫細胞（如NK細胞）由於激活“缺失的自身”應答而快速殺死細胞。我們比較了三種分子，HLA-E，HLA-G和PDL-1，其中每一種以前都被認為在抑制先天免疫應答中起作用，針對CD 47。在該測定中，與CD 47過表達相比，這三種分子的過表達賦予有限的保護以免受NK細胞殺傷。這種活性差異可能是先天免疫細胞上CD 47受體相對於這些其他免疫調節劑受體更普遍存在的結果。雖然這些結果並不排除這些其他分子在抑制NK細胞應答中的作用，但它們表明CD 47可能足以消除NK細胞介導的自身缺失應答。

CD 47過表達在抑制“缺失自我”反應中與其他方法的差異

上圖顯示了由NK細胞介導的體外殺傷測定。缺失MHC分子的細胞被NK細胞殺死，如通過細胞指數的快速下降所測量的。免疫調節分子如HLA-E、HLA-G或PDL-1在缺少MHC分子的細胞中的過表達並不阻斷NK細胞殺傷。相反，CD 47的過表達阻斷了NK細胞介導的自身缺失反應。

我們的離體細胞工程管道

同種異體T細胞項目（SC291、SC262、SC255）

我們的同種異體T細胞計劃利用來自健康供體的T細胞產生針對各種靶點的CAR T療法，包括CD 19，一種在B細胞惡性腫瘤細胞表面表達的蛋白質，用於複發性和/或難治性B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病患者的潛在治療。我們相信，將我們的低免疫技術應用於同種異體T細胞將使我們能夠創造出差異化的同種異體CAR T療法。

我們相信我們的同種異體T細胞項目是潛在的破壞性項目，可以解決過繼性T細胞治療癌症的侷限性。具體來説，作為我們的同種異體T細胞計劃的一部分，我們有機會在T細胞中進行多個基因編輯，這可能使我們能夠進行有意的修飾以控制T細胞功能或提供更復雜的嵌合受體和信號整合機制，使T細胞能夠基於表面抗原組合區分腫瘤細胞並提高靶向的特異性。這些方法可能在靶向實體瘤方面特別有價值，迄今為止，這些實體瘤在很大程度上對CAR T方法仍然難以治療。我們還開發了一種規模化的製造工藝，我們相信我們可以快速利用該工藝在多個靶點上製造同種異體CAR T細胞。

我們最先進的候選產品是SC291，這是一種CD 19定向的同種異體CAR T程序。我們目前正在ARDENT試驗中招募和給藥患者，以評估NHL和CLL患者中的SC291。此外，2023年11月，我們獲得了SC291在B細胞介導的自身免疫性疾病（包括LN、ERL和ANCA相關血管炎）中的臨牀研究的IND批准，我們稱之為GLEAM試驗。GLEAM試驗的臨牀試驗啟動活動目前正在進行中，我們預計將在2024年分享臨牀數據。2024年1月，我們獲得IND批准，以評估SC262（一種CD 22導向的同種異體CAR T）用於治療既往接受過CD 19導向的CAR T治療的複發性和/或難治性B細胞惡性腫瘤患者，我們將其稱為VIVID試驗。VIVID試驗的臨牀試驗啟動活動目前也在進行中。我們預計將在2024年分享VIVID試驗的數據。SC255是我們的B細胞成熟抗原（BCMA）導向的同種異體CAR T，用於治療多發性骨髓瘤（MM）。SC255項目已經完成了一系列臨牀前測試，目前正在根據資源可用性進行門控。

B細胞惡性腫瘤的背景

B細胞惡性腫瘤代表一系列癌症，包括NHL、CLL、ALL和MM，在美國和歐洲每年導致超過100，000例死亡。

非霍奇金淋巴瘤是淋巴系統最常見的癌症。非霍奇金淋巴瘤不是一種單一的疾病，而是一組密切相關的癌症。在美國，每年有超過77,000例NHL被診斷出來，其中最常見的亞型是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。如果不進行治療，DLBCL的存活率可能會在幾周或幾個月內計算出來。其他常見的NHL亞型包括套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣帶B細胞淋巴瘤(MZL)。

慢性淋巴細胞性白血病是最常見的白血病類型，最常發生在老年人中，30歲以下的人很少被診斷為慢性白血病。在美國，每年約有2萬名患者被診斷為慢性淋巴細胞性白血病。大約20%到25%的慢性淋巴細胞性白血病患者最初存在高危疾病。這些高危患者在一線治療後的中位無進展生存期通常不到12至18個月，復發或難治性(R/R)疾病的中位無進展生存期不到12個月。

ALL是一種白血病，由淋巴母細胞的不受控制的增殖引起，淋巴母細胞是未成熟的白細胞。淋巴母細胞是在骨髓中產生的，通過抑制正常細胞的產生而造成損害和死亡。在美國，每年約有6000名ALL患者被診斷為ALL，每年約1500例ALL死亡中的絕大多數發生在成年人中。在美國和歐洲，大約80%的ALL病例是B細胞ALL，幾乎總是與表達CD19蛋白的癌細胞有關。所有60歲以上的成年人的五年總存活率約為20%，在接受兩種或兩種以上治療後，所有R/R患者的中位無病存活率不到6個月。B細胞ALL是兒童中最常見的癌症。儘管ALL兒童的情況好於成人，但患有R/R疾病的兒童預後較差。由於這種疾病的頻率，ALL仍然是兒童癌症死亡的主要原因。

MM是漿細胞的一種癌症，漿細胞是已經成熟的專門生產抗體的B細胞，通常表達BCMA蛋白。多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性並以不受控制的速度生長的疾病。這些細胞分泌大量相同的抗體，導致骨髓瘤細胞排擠其他血漿和骨髓細胞而導致的患者症狀，包括感染風險增加、骨破壞風險和腎臟疾病。MM是第二種最常見的血液系統惡性腫瘤，約佔所有癌症的2%，每年新增病例超過34000例，估計2022年在美國發生的死亡人數為12600人。

美國和歐盟5國淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤的高死亡率

在美國和歐洲，惡性血液病每年導致大量死亡。在接受CAR T治療後，只有一小部分患者的病情得到了持久的緩解。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

NHL的一線治療通常包括多種細胞毒藥物和單抗利妥昔單抗的聯合治療。對於器官功能良好的年輕非霍奇金淋巴瘤患者，通常採用大劑量化療後進行幹細胞移植。然而，患者往往會復發，自2017年以來，美國已經批准了幾種療法，用於治療之前接受過治療的R/R NHL患者。這些批准的療法包括CD19 CAR T療法，組織凝集素，長春花素，來卡他汀，CD19抗體藥物結合療法polatuzumab vedotin，和CD19抗體taFasitamab。最近，兩種自體CD19 CAR T細胞產品在關鍵試驗中被證明優於標準護理後，已被批准用於R/R NHL二線患者，這增加了CD19 CAR T細胞療法可能對NHL患者產生更廣泛影響的可能性。

新診斷的CLL患者通常採用靶向治療，如BTK抑制劑、PIK3抑制劑、bcl2抑制劑或針對CD20或CD52的單抗，並結合化療。然而，大多數接受這些方案治療的患者變得難以治療。許多候選藥物，包括下一代激酶抑制劑，正在為難治性患者進行臨牀開發。自體CD19 CAR T細胞療法也開始通過臨牀試驗取得進展，最近R/R CLL的1/2期研究報告稱，它已經達到了完全應答的主要終點。

在過去的40年裏，所有患者的治癒率持續上升，發達國家的兒科所有治癒率達到80%以上。這一進展得益於聯合化療的進展、微小殘留病的監測、擴大對費城染色體陽性ALL的激酶抑制劑的使用以及最近批准的Kymriah®用於R/R兒科ALL。然而，成人患者的情況要糟糕得多，5年總體存活率約為20%，而且在所有年齡段管理R/R疾病仍然存在重大挑戰。針對R/R患者的多種治療候選藥物正在開發中，包括蛋白酶體抑制劑、抗代謝藥物、JAK抑制劑和單抗，以及自體和異體CAR T候選藥物。

多發性骨髓瘤患者沒有根治性的治療選擇。多發性骨髓瘤的一線治療包括誘導治療和大劑量化療，然後進行潛在的幹細胞移植，而R/R多發性骨髓瘤的標準護理包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單抗、細胞毒劑和造血幹細胞移植。儘管多發性骨髓瘤的治療方法最近取得了進步，但五年的總存活率仍保持在50%左右。鑑於這一重要的未得到滿足的需求，幾個小組正在研究R/R MM的自體和同種異體CAR T細胞療法。BCMA是最有希望用於靶向MM的抗原之一，兩種BCMA CAR T療法(idecabagene vicleucel和ciltakagene autleucel)已在晚期R/R MM中獲得上市批准。最近，這兩種藥物已被用於治療早期R/R MM患者的關鍵臨牀研究中的給藥，它們的療效優於標準治療。具有其他作用機制的新療法也在開發中，包括雙特異性T細胞結合蛋白、下一代抗體和抗體藥物結合物。

如上所述，最近R/R B細胞惡性腫瘤的治療進展導致了各種治療選擇和更好的患者結果。特別是，自體表面蛋白導向的CAR T療法在某些R/R疾病患者亞羣中非常有效。然而，並不是所有的患者都能獲得這些新的治療方法，即使他們能夠獲得這種方法，許多患者最終也會在治療後復發並死於癌症，在美國和歐洲，這些適應症每年導致10萬人死亡。

有兩個主要的突出挑戰限制了這些CAR T療法的使用及其對更廣泛的患者羣體的影響：復發和製造挑戰。

缺乏反應/復發。在接受CD19導向CAR治療的患者中，只有大約50%的患者會有完全緩解，而在完全緩解的患者中，大約三分之一的患者會相對較快地復發。已獲批准的CAR-T療法組織凝集素、阿西卡班和利索卡汀的批准後數據顯示，復發可能由兩個主要因素之一引起。

製造業。由於自體CAR T療法是患者特定的產品，其製造過程複雜，需要大量資源，包括時間和勞動力。鑑於此，基礎設施和成本考慮以及限制導致患者獲得這些療法的機會有限。即使對於幸運地能夠獲得批准的CAR T療法的患者來説，由於生產過程中出現的日程安排困難和問題而導致的延誤，通常至少一個月，可能會阻礙這些療法在快速發展的惡性腫瘤患者中的使用和實用。某些組織正在尋求克服獲取限制，方法是使用健康的捐贈者來源的或同種異體的CAR T細胞，而不是患者的T細胞，以生產可持續生產的“現成”療法。然而，療效和持久性方面的擔憂依然存在，這主要是因為無法有效控制HvGR反應，以及接受者最終免疫排斥這些產品的風險。我們正在發展我們的離體同種異體T細胞計劃解決這種HvGR並防止免疫排斥反應。

B細胞介導的自身免疫性疾病研究背景

自身免疫性疾病由免疫系統功能障礙引起，由此身體的免疫細胞錯誤地攻擊身體中的健康細胞和組織。這些疾病的典型特徵在於涉及B細胞和/或T細胞的適應性免疫應答中的缺陷。這些疾病可以在多個器官系統中表現出來，並導致患者生活質量下降甚至嚴重殘疾。B細胞耗竭已顯示在由功能失調的B細胞介導的自身免疫性疾病中提供臨牀益處，所述自身免疫性疾病包括SLE、系統性硬化症、肌炎、MS、ANCA相關血管炎等。總的來説，這些疾病僅在美國就折磨着500多萬患者。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響育齡婦女。免疫異常，特別是抗核抗體（ANA）的產生，是該病的一個突出特徵。SLE的確切原因尚不清楚，但它被認為是由遺傳易感性和環境觸發因素共同作用的結果。SLE表現出廣泛的臨牀體徵和症狀，以及血清學結果，並可影響多個器官系統。SLE在美國、歐盟5國和日本的患病率約為40萬。約60%的SLE患者在臨牀表現為腎臟受累後被診斷為LN。其餘被歸類為患有腎外狼瘡。腎臟併發症通過在疾病過程中出現的異常尿分析來檢測。LN是SLE最嚴重的併發症之一，其中自身抗體引起腎臟中腎小球結構的損傷，這可導致終末期腎病（ESRD）。ESRD患者的5年生存率為50%。

ANCA相關性血管炎是一組以中性粒細胞蛋白免疫耐受性喪失為特徵的疾病，其引起小血管炎症。該疾病的主要臨牀表現發生在上呼吸道、腎臟或哮喘。ANCA相關性血管炎的原因尚未完全瞭解，並認為部分原因是遺傳易感性和環境觸發因素。在美國大約有60，000名ANCA相關的血管炎患者。ANCA相關性血管炎如果不治療，發病率會很高，但如果治療得當，5年生存率為80%-90%。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

目前，沒有標準的護理治療來實現LN患者的無藥物緩解;因此，患者通常需要終身治療。雖然使用抗瘧藥（羥氯喹）、全身性類固醇和常規免疫抑制劑藥物（如硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）和環磷酰胺）的聯合方法是一線選擇，但儘管進行了治療，仍有相當比例的患者繼續具有高疾病活動性和複發性復發。利妥昔單抗最初於1997年被FDA批准用於治療R/R NHL，是一種選擇性靶向B細胞特異性表面分子CD 20的單克隆抗體（mAb）。利妥昔單抗的LUNAR試驗未能達到利妥昔單抗治療後完全腎反應的主要終點，儘管該試驗在選定的患者中顯示了部分反應。在所有參與者中未觀察到利妥昔單抗對B細胞的完全外周耗竭，即使在觀察到B細胞完全外周耗竭的參與者中，也只有不到50%的參與者達到完全應答。對這些數據的回顧性分析表明，更深的B細胞耗竭與改善的完全腎反應相關，組織B細胞耗竭不良與無反應相關。自身反應性B細胞在受保護的微環境（如淋巴生發中心結構）中的持續存在與這種方法在LN中的部分成功相關。ERL的治療包括低強度治療，如低劑量皮質類固醇，抗瘧藥和NSAIDS。基於惡化的疾病表現，額外的免疫抑制藥物可以包括高劑量潑尼鬆、甲氨蝶呤（MTX）、AZA和MMF，已知這些藥物具有副作用並增加顯著感染的風險。抗BAFF mAb貝利木單抗在這些患者中的關鍵試驗證明，在一項大型試驗中，患者結局得到了具有臨牀意義的改善，該試驗使首個FDA藥物批准用於治療SLE成人患者。儘管這項大型試驗表明，與安慰劑對照組相比，疾病活動度降低，但所有組中仍有約20%的患者發生重度疾病發作。Anifrolumab是一種靶向已知在SLE患者中升高的幹擾素α特徵的mAb，於2021年獲得FDA批准用於治療SLE成人患者。只有15%的患者在第52周達到緩解標準，突出了患者的未滿足需求。自20世紀70年代以來，環磷酰胺一直是ANCA相關血管炎的標準治療，與單獨使用皮質類固醇相比，顯示出生存獲益。然而，環磷酰胺的劑量限制性毒性導致治療失敗和慢性復發的風險。利妥昔單抗被批准用於該適應症是基於一項臨牀試驗，該試驗顯示利妥昔單抗在緩解（6個月）方面不劣於環磷酰胺，支持B細胞耗竭在治療這些患者中的作用。補體C5 a受體avacopan最近被批准用於該適應症。儘管最近取得了成功，FDA和歐洲藥品管理局批准，但35-45%的患者在使用這些新療法一年後沒有達到疾病緩解。有強有力的證據表明，用CD 19導向的CAR T細胞療法進行B細胞耗竭在SLE患者中是可行的並且非常有效。在德國2022年發表的一項研究中，5名18至24歲的SLE患者接受了自體CD 19定向CAR T細胞治療。這些SLE患者有多器官受累，並且對各種免疫抑制藥物治療無效。在用氟達拉濱和環磷酰胺進行淋巴細胞清除化療後，將自體CD 19定向的CAR T細胞作為單次靜脈內輸注施用。 從CAR T細胞輸注後第2天起，在所有患者的外周血中觀察到B細胞的完全耗盡，導致臨牀症狀改善和ANA下降的證據。這些數據表明，與抗體介導的B細胞耗竭相比，CD 19導向的CAR T細胞療法誘導組織如淋巴結中的深度B細胞耗竭，並突出了使用CD 19導向的CAR T細胞療法的關鍵優勢。所有患者均在3個月內達到緩解狀態，無藥物緩解的中位時間為8個月。大約110天后，這些患者中確實重新出現了B細胞;然而，這些B細胞是幼稚的，顯示出非類別轉換的B細胞受體，表明產生自身抗體的B細胞亞羣被消除，B細胞庫被重置。儘管B細胞重建，患者沒有經歷SLE發作或需要額外的免疫抑制藥物，表明實現了無藥物緩解。截至2023年12月，第一名患者在CAR T治療後的無藥物臨牀緩解持續了近三年。先前在淋巴瘤和白血病中使用CD 19導向的CAR T細胞療法的研究報告了CRS和ICANS在治療後頻繁發生。然而，接受CAR T細胞治療的5名SLE患者要麼沒有報告CRS，要麼只有1級CRS。這五名患者中沒有一名發生ICANS，表明這些患者中CAR T細胞治療的治療相關毒性較低。截至ASH 2023年，該小組共治療了15名患者，涉及三種B細胞介導的自身免疫性疾病，即SLE，特發性炎症性肌炎和系統性硬化症。所有患者均報告了臨牀緩解，CAR T治療耐受良好，無需進一步免疫抑制。第一例患者（SLE治療）持續緩解超過800天。

在正在進行的熱切試驗中，我們觀察了SC291治療患者外周血B細胞耗竭的藥效學效應，即外周血液中B細胞數量的減少。雖然在腫瘤學患者中看到的藥效作用可能不會轉化為自身免疫性疾病患者，但我們認為這些數據增加了SC291治療使B細胞介導的自身免疫性疾病患者產生類似B細胞耗竭的可能性，這是假定的受益機制。

同種異體CAR T療法的侷限性

我們相信，我們的低免疫細胞有可能為發展同種異體T細胞創造一個分化的平臺，並解決與使用同種異體T細胞相關的兩個主要障礙。首先是移植物抗宿主病的風險，即同種異體供體T細胞靶向並殺死受體組織。臨牀開發中的多種候選CAR T細胞產品已經通過針對T細胞受體組件的基因編輯來防止這種反應，例如TCR-α基因。更重大的挑戰是HvGR，在這種情況下，患者的免疫系統會殺死移植的T細胞。應對這一挑戰的一種策略是從根本上消除患者的免疫系統，使其找到並摧毀移植的同種異體CAR T細胞的能力。然而，這一策略有兩個侷限性。首先，在這段免疫抑制時期，患者有發生嚴重感染的風險。其次，隨着免疫系統在免疫抑制後恢復，它將不可避免地排斥同種異體CAR T細胞，限制它們的持久性，或限制這些治療性細胞在體內的持續時間。在多個獨立的臨牀試驗中，無論疾病背景如何，異基因CAR T細胞已被證明在不到一個月的時間內從患者的免疫系統中清除，儘管有高劑量的免疫抑制。接受治療的人通常會經歷短暫的臨牀反應，缺乏持久性，這與同種異體細胞的持久性差有關。相反，使用自體CAR T細胞的臨牀經驗表明，CAR T的持續時間更長與癌症的持久緩解相關。因此，能夠有效地防止同種異體CAR-T療法的長期排斥反應而不產生明顯的免疫抑制，將比現有的同種異體療法提供顯著的優勢。我們知道還有其他努力開發同種異體CAR T細胞產品，專注於克服由T細胞和B細胞組成的適應性免疫系統。然而，我們的低免疫技術解決了適應性免疫系統和先天免疫系統介導的排斥反應，我們相信這將使我們能夠創造出差異化的同種異體CAR T解決方案。

我們的同種異體T細胞方法

我們的低免疫技術旨在向患者的免疫系統“隱藏”細胞，我們正在將這項技術應用於臨牀開發低免疫同種異體CAR T細胞，用於各種治療應用。我們的同種異體T細胞平臺旨在以模塊化方式替代CAR結構。SC291的初步臨牀成功將支持我們的同種異體CAR T努力的擴展，並使更多的候選產品得以提出和開發。我們正在優先考慮臨牀驗證的癌症抗原以及在自體背景下在血液系統惡性腫瘤中顯示出強大的安全性和有效性的CAR結構。

我們的製造過程始於來自健康捐贈者的T細胞，我們將CAR基因引入其中，進行必要的基因修改以避免GvHD，並加入我們的低免疫修飾以預防宿主對移植物的疾病。然後我們擴展這些細胞離體，這使得我們既可以從單個T細胞捐贈者那裏進行多批生產，也可以從不同捐贈者那裏獲得類似的CAR T細胞。我們的願景是凍結這些同種異體CAR T療法，儲存它們，並將它們作為“現成”產品提供給癌症患者，而不需要嚴重的免疫抑制。

臨牀前數據

在我們的臨牀前研究中，人類供體T細胞被基因改造離體產生低免疫修飾的T細胞(破壞MHC I/II類；過度表達CD47)，破壞TCR-α(以減輕GvHD)，以及CD19 CAR的表達。然後對這些細胞以及未經修飾的CD19 CAR T細胞進行了測試體內在人類異種移植小鼠白血病模型(NALM-6)中的腫瘤殺傷活性。這些臨牀前數據表明，低免疫修飾不會干擾CAR T的殺傷活性。我們觀察到低免疫的CD19 CAR T細胞和未修飾的CD19 CAR T細胞對白血病細胞的初步清除，這與目前臨牀使用的CAR T細胞相似。然而，未經修飾的CD19 CAR T細胞最終被宿主免疫系統排斥，大約兩個月後腫瘤開始重新生長。 相比之下，在免疫低下的CD19 CAR T注射的小鼠中，腫瘤控制在整個研究過程中保持不變，包括在第83天用NALM-6白血病細胞再次攻擊後，沒有進一步注射免疫低下的CD19 CAR T細胞。對研究終點時來自骨髓和脾的免疫細胞的分析證實，免疫低下的CD19CAR T細胞持續存在。

低免疫供體來源的CD19CAR T細胞在人異種移植小鼠模型中持續存在和持續的腫瘤清除

小鼠異種白血病移植模型(NALM-6)中低免疫供體來源的CD19CAR T的活性。與未經治療的對照組相比，輸注未經修飾的CD19CAR T或免疫功能低下的CD19CAR T可導致白血病細胞被根除。在第57天時，接受未經修飾的CD19 CAR T細胞治療的動物可以看到腫瘤的再生；相比之下，免疫低下的CD19 CAR T細胞治療的動物仍然沒有腫瘤。在第83天，白血病腫瘤細胞被重新注射到兩組動物中，在免疫低下的CD19-CAR-T治療的動物中，腫瘤清除明顯更大。注：動物在初始劑量後沒有使用CAR T細胞進行後處理。

此外，證實了人源化小鼠中缺乏免疫低下的CD19 CAR T細胞激活適應性或先天免疫系統在試管中。

臨牀資料

2024年1月，我們披露了正在進行的熱切試驗的初步中期臨牀數據。我們對臨牀安全性和其他臨牀反應的早期中期分析結果在上面的“概述”一節中討論。

患者對SC291的免疫應答分析

SC291藥物產品包含完全編輯的CAR T細胞，我們將其描述為HIP編輯的CAR-T細胞，以及部分編輯的細胞，我們將其描述為非HIP CAR T細胞。離體測試顯示，有證據表明，四名可評估患者的血液和免疫細胞都對非髖關節CAR T細胞產生了免疫反應，但對HIP編輯的CAR T細胞沒有免疫反應。具體地説，藥物產品中經過HIP編輯的CAR T細胞沒有被患者NK細胞介導的先天免疫反應排斥，患者也沒有識別這些細胞的T細胞或抗體反應。相反，我們觀察到了針對藥物產品中非HIP CAR T細胞的免疫反應。

重要的是，這一證據表明，患者具有完整的免疫系統，能夠識別同種異體細胞，而髖部CAR T細胞能夠逃避這些反應。這些結果在所有四名可評估的患者中都是一致的，併為我們的髖關節基因編輯在多個臨牀前模型中的免疫逃避特徵可能轉化為人類受試者的想法提供了早期支持。我們相信，這一觀察結果支持在熱切的試驗中進一步增加劑量和擴大劑量，並在其他適應症的異基因細胞治療中更廣泛地應用我們的HIP技術。

SC291在急性臨牀試驗中的初步臨牀安全性和有效性

SC291是包括HIP和非HIP CAR T細胞在內的T細胞亞羣的混合體

患者T細胞殺死WT CAR T細胞，但不殺死DKO T細胞或HIP CAR T細胞

上圖：接受SC291治療的患者的T細胞在體外與SC291藥物產品的HIP CAR T(CD47-CD19 CAR；HLAI/II缺陷)細胞接觸時沒有表現出激活。在SC291輸注前5天(D-5)、輸注SC291後第13天(D13)和第28天(D28)採集患者T細胞。與來自SC291藥物產品的WT CAR T細胞(CD47-CD19 CAR)相比，體外檢測到了強大的患者T細胞激活。相反，與來自SC291藥物產品的dKO T細胞(HLAI/II缺陷細胞)和HIP CAR T細胞相比，在體外沒有發現T細胞被激活。

下圖：接受SC291治療的患者的T細胞在體外對SC291藥物產品中的HIP-CAR T細胞沒有殺傷作用。在SC291輸注前5天(D-5)和輸注SC291後第28天(D28)採集患者T細胞。體外檢測到患者T細胞對SC291藥物製品的WT Car T細胞和dKO T細胞具有較強的殺傷作用。相比之下，在體外，SC291藥物產品中沒有看到患者T細胞介導的殺傷相對於HIP CAR T細胞。

患者產生抗WT CAR T細胞的抗體，但不產生DKO T細胞或HIP CAR T細胞的抗體

接受SC291治療的患者產生了對WT CAR T細胞的抗體應答，但對dKO T細胞或HIP CAR T細胞沒有抗體應答。從注射SC291前5天(D-5)和注射SC291後第28天(D28)採集的患者樣本中評估抗體反應。通過量化從SC291藥物產品中提純的WT CAR T細胞、dKO T細胞和HIP CAR T細胞與IgG的結合來測量抗體產生。

只有HIP CAR T細胞逃脱患者NK細胞殺傷

接受SC291治療的患者的NK細胞殺死dKO T細胞，但不能殺死HIP CAR T細胞。患者於輸注SC291後第13天分離NK細胞。用熒光標記的dKO T細胞或HIP CAR T細胞進行4小時的體外NK細胞介導的細胞殺傷實驗。患者NK細胞迅速殺傷dKO T細胞，GFP信號消退證明這一點。相比之下，患者的NK細胞並沒有殺死髖部的CAR T細胞。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們認為，上述最初熱切的安全性和臨牀數據支持在試驗中繼續增加和擴大劑量，以治療更多的患者並監測更長時間的結果。我們預計將在2024年分享更多來自熱切試驗的數據。我們還希望報告GLEAM試驗的進展，在該試驗中，我們正在評估SC291在LN、ERL和ANCA相關性血管炎中的作用。在ARENTER中看到的SC291導致B細胞耗盡的可能性，可能會為B細胞介導的自身免疫性疾病患者提供臨牀益處。我們還計劃分享我們生動試驗的數據，在該試驗中，我們正在評估SC262(低免疫修飾的CD22 CAR T)在既往接受過CD19指導的CAR T治療的復發和/或難治性B細胞惡性腫瘤患者中的應用。我們還在推進針對MM的BCMA的SC255同種異體T細胞計劃。SC255計劃已經完成了一系列臨牀前測試，目前正在根據資源的可用性進行篩選。

胰島細胞程序

我們的候選胰島細胞產品SC451是一種免疫低下的PSC來源的胰島細胞候選產品，旨在通過移植到T1 DM患者體內恢復這些患者的血糖控制，而不需要免疫抑制。目前對T1 DM的治療需要持續的治療，我們相信有效恢復胰島細胞功能將顯著改善T1 DM患者的預後，這一點得到了成功接受了免疫抑制的初級胰島移植的T1 DM患者的數據的支持。我們目前正在進行SC451的臨牀前活動。

2023年11月，瑞典醫療產品局授權烏普薩拉大學醫院為IST進行CTA，這是第一項人類研究，評估UP421，一種使用我們的髖關節技術設計的同種異體初級胰島細胞療法，用於T1 DM患者。這項研究中的患者將不會接受免疫抑制。我們相信，從IST獲得的免疫學見解，特別是關於髖關節改造是否會導致移植細胞的長期存活和逃避同種異體或自身免疫性殺傷，可能會為我們的SC451計劃提供直接的見解。我們預計IST的數據將在2024年共享。

1型糖尿病的研究背景

T1 DM是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統會破壞自身的胰島細胞。這些細胞的破壞會導致胰島素產生的完全喪失和一種代謝性疾病，患者無法控制自己的血糖水平。T1糖尿病通常被稱為“青少年糖尿病”，通常發生在青春期。β細胞存在於胰腺內稱為朗格漢斯胰島的專門的荷爾蒙分泌簇中。在T1 DM患者中，活化的T淋巴細胞滲入胰島，選擇性地殺死β細胞，逐漸降低身體產生胰島素的能力。一旦β細胞的儲備能力耗盡，血糖就會上升，患者將需要畢生努力才能控制血糖水平。如果不進行胰島素治療，T1 DM很快就會致命。T1 DM目前影響着全球800多萬患者。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

胰島素注射是治療T1 DM的主要選擇。儘管在胰島素種類、血糖監測和胰島素泵方面取得了顯著進展，但T1糖尿病患者的預期壽命仍比非糖尿病患者短約15年。患者面臨高血糖的急性併發症的風險，包括糖尿病酮症酸中毒、昏迷和死亡，以及低血糖發作，特別是在夜間，這可能導致“卧牀死亡”綜合症，被認為是由低血糖引起的心律失常引起的。血糖水平的長期升高可能對動脈和毛細血管產生特別破壞性的影響，導致過早心肌梗死、中風、肢體缺血、壞疽、腎功能衰竭和糖尿病視網膜病變導致的失明。儘管FDA的數據顯示，胰島素泵的問題是他們數據庫中最常見的報告問題之一，但以電腦系統為特色的胰島素泵已經改善了血糖控制，該系統的特點是感知血糖並提供適當劑量的胰島素。目前的所有治療方法都要求患者仔細監控自己的飲食攝入量，儘管這在成年人中不太方便，但在青少年中卻經常失敗。

胰腺移植在20世紀60年代首次用於治療無法控制的糖尿病，並確立了這樣的原則，即替換β細胞(這裏指的是整個胰腺)可以恢復生理性的血糖控制。胰腺移植是複雜的外科手術，需要終生免疫抑制，而且由於器官的可獲得性而受到限制。然而，到目前為止，全世界已經進行了大約30,000例胰腺移植。

由於這些挑戰，生物醫學界在20世紀70年代開始探索胰島移植。這一過程需要對供體胰腺進行酶消化，分離朗格漢斯胰島，然後將這些細胞輸送到體內適當的位置，在那裏胰島可以植入並形成良好的血管。胰島移植的主要教訓是可以恢復葡萄糖穩態，實現胰島素獨立，血紅蛋白A1C(長期血糖水平的標誌)水平可以正常化，嚴重的低血糖發作可以減少，與長期高血糖相關的病理可以停止甚至逆轉。與器官移植一樣，患者必須接受慢性免疫抑制，以防止移植細胞的免疫排斥反應。大多數患者在幾個月到幾年的時間內失去血糖控制，最終再次變得依賴胰島素，主要是由於無法耐受保護細胞移植所需的顯著免疫抑制而導致的同種異體胰島免疫排斥反應。

我們的胰島細胞程序設計方法

我們SC451計劃的目標是通過移植免疫低下的PSC來源的胰島細胞(包括β細胞)來恢復T1 DM患者的血糖控制，而不需要免疫抑制，為患者提供生理上合適的血糖感知和胰島素分泌。我們相信這種療法可以降低甚至消除T1 DM患者的低血糖和高血糖，潛在地使治療變得更輕鬆、更昂貴，更少的併發症，有意義地改善生活質量，延長預期壽命。

我們的努力集中在三個目標上：(I)從PSCs獲得高功能的胰島細胞，(Ii)使用我們的低免疫技術對這些細胞進行基因改造，以逃避同種異體免疫反應，以及(Iii)使用我們的低免疫技術對這些細胞進行基因改造，以避免胰島細胞的自身免疫破壞。這一策略需要建立在胰島移植的經驗教訓、理解胰島發育生物學的最新進展以及我們的低免疫技術的基礎上。

從PSCs中獲取胰島細胞有可能解決與使用供體胰腺相關的限制，並提高整體產品質量和產品一致性。PSCs有可能創造幾乎無限的這些細胞供應。我們的計劃使用專有的分化方案來產生成熟的胰島細胞，其血糖控制與原始人類胰島相當，這一點在我們的動物研究中得到了證明。最後，我們正在應用我們的低免疫技術來修改PSCs的基因組。如果成功，低免疫基因組修改將保護這些PSC來源的胰島細胞免受患者免疫系統的自身免疫和同種異體排斥，並有可能消除移植接受者對毒性免疫抑制的需求。免疫低下還消除了通過設備或封裝技術將胰島細胞與身體其他部分物理分離的需要，這可能通過消除葡萄糖感應和胰島素分泌之間的滯後時間以及避免迄今為止的封裝技術固有的纖維化反應來實現更嚴格的血糖控制。

臨牀前數據

我們正在開發一種專利方案，將免疫低下的PSCs分化為成熟的、對葡萄糖敏感、能分泌胰島素的胰島細胞。我們正在探索與已發表的基於幹細胞的方案相比，以更高的純度和更優越的功能優化胰島細胞分化的方法。胰島細胞是胰島內分泌胰島素的細胞，其主要功能是維持循環中穩定的葡萄糖水平。當血液中的葡萄糖水平升高時，胰島細胞就會感知，並相應地釋放胰島素。離體，我們觀察到我們的PSC來源的胰島羣體可以對葡萄糖和分泌胰島素做出反應。

人PSC來源的胰島細胞表現出葡萄糖誘導的胰島素釋放

來自身體胰腺的人胰島表現出強勁的胰島素分泌，以響應葡萄糖水平的增加。使用華盛頓大學授權技術的人PSC來源的胰島細胞顯示出與身體胰島相似的胰島素分泌水平。

這些來源於PSC的胰島細胞在由β細胞毒素STZ誘導的T1 DM小鼠模型中進行了測試。當移植到T1 DM小鼠的腎臟中時，這些胰島細胞以與原始人類胰島相同的方式使血糖水平正常化。當通過腎臟切除手術切除移植物時，糖尿病患者的血糖水平會恢復。與人類的表型相似，T1 DM小鼠在注射葡萄糖後不能使循環血糖水平正常化。在我們的胰島細胞移植後，這些小鼠的血糖迅速正常化，其方式與非T1 DM小鼠和接受人類初級胰島移植的T1 DM小鼠相同。

活體內IPSC來源的胰島細胞在T1 DM小鼠模型中的作用

頂部小組：移植身體人胰島細胞或通過平面或懸浮分化獲得的PSC來源的胰島細胞後血糖水平正常化(基於華盛頓大學的技術)。注意，採用平面方案的身體和PSC來源的胰島的血糖快速正常化，而使用懸浮方案的血糖正常化較慢。在所有的組中，通過腎切除移除移植物再次導致糖尿病，這表明移植導致了矯正。STZ是一種對胰島細胞的毒素，在動物模型中會導致糖尿病。下圖：移植身體胰島細胞或PSC來源的胰島細胞使葡萄糖注射後血糖正常化。請注意，使用平面協議進行了更完整的標準化。組由頂部面板中顯示的相同符號定義。摘自Hogrebe等人的《自然生物技術2020》。

我們接下來測試了對IPSC來源的胰島細胞進行低免疫修飾是否能夠逃避自身免疫排斥反應。我們從兩個方面探討了這個問題。

首先，我們在非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型上進行了移植實驗，該模型由於誘導自身抗體和自身反應性T細胞殺死胰島細胞而發展為自發性T1 DM。我們分離了糖尿病前期NOD小鼠的胰島，並將免疫低下技術應用於這些胰島，以產生免疫低下的NOD胰島細胞，並將其移植到糖尿病NOD小鼠體內。當移植到NOD小鼠體內時，未經修飾的NOD胰島細胞在大約兩週內被排斥，並且對糖尿病沒有影響。相比之下，免疫力低下的節點胰島細胞存活下來，並在兩週內實現了持久的血糖控制。

在第二組實驗中，我們測試了我們是否會在人類T1 DM模型中觀察到類似的發現。由於一名T1 DM患者沒有功能正常的胰島，我們使用IPSC技術生成了與患者具有相同基因組成的胰島細胞。為了實現這一點，我們將來自T1 DM患者捐贈者的免疫細胞重新編程為IPSCs。然後我們將IPSCs分成兩組-一組我們對其進行低免疫修飾，另一組保持不變-然後使用我們的分化方案將這些細胞分化為胰島細胞。最終結果是兩種不同的細胞產品用於測試-(I)免疫低下的IPSC來源的胰島細胞和(Ii)未經修飾的IPSC來源的胰島細胞。為了模擬T1 DM患者的免疫環境，我們開發了一種專有的人源化小鼠模型(T1D小鼠)，該模型填充了來自同一T1 DM患者供體的免疫細胞，隨後通過STZ誘導糖尿病。將未經修飾的IPSC來源的胰島細胞肌肉注射到T1D小鼠體內，在9天內被排斥，對T1D小鼠的糖尿病沒有任何影響。相比之下，免疫低下的iPSC來源的胰島細胞在T1D小鼠中存活下來，並在兩週內控制了血糖。為了確認這些小鼠的自身免疫排斥反應保持完好，我們測試了隨後注射iPSC來源的胰島細胞對這些已經注射低免疫力IPSC來源的胰島細胞的小鼠的影響。我們發現，雖然IPSC來源的胰島細胞被迅速排斥，但低免疫的IPSC來源的胰島細胞和血糖控制被保存下來。總之，這些數據支持這樣一種信念，即我們的低免疫修飾可以使自身免疫排斥反應得以逃避。

自體胰島實驗

A，從T1D患者PBMC生成人源化T1D小鼠和自體IPSCs的實驗方案。T1D患者PBMC用於產生IPSCs，IPSCs用於產生未經修飾和免疫功能低下的自體胰島細胞。B，未修飾的IPSC來源的自體胰島在第7天被人源化T1D小鼠的免疫系統清除，並且沒有恢復血糖控制C，低免疫的IPSC來源的自體胰島(注射在小鼠左側)在實驗期間存活(直到第29天)，而未修飾的IPSC來源的自體胰島(在低免疫的IPSC來源的自體胰島注射後第15天在小鼠右側注射)在注射後一週內被清除。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

2023年11月，瑞典醫療產品局批准了烏普薩拉大學醫院的IST臨牀試驗申請，這是一項首次在人類中評估UP421的研究，UP421是一種使用我們的髖關節技術設計的同種異體初級胰島細胞療法，適用於T1 DM患者。同種異體原代胰島細胞移植到T1 DM患者中，已經被證明在給予免疫抑制時可以減少長期的外源性胰島素依賴。這項研究的受試者不會受到免疫抑制。我們期待來自IST的數據，特別是關於髖關節改良是否導致移植細胞長期存活和逃避同種異體或自身免疫性殺傷的數據，將為我們計劃應用於我們的SC451計劃的髖關節改良在規避同種異體和自身免疫排斥反應方面的影響提供洞察。

我們認為，幹細胞衍生的胰島候選產品，如SC451，可能會最大限度地為患者帶來好處，與原代胰島細胞相比，具有更大的製造可伸縮性。此外，如果IST顯示同種異體低免疫原發胰島細胞持續存在，它可能會加速我們的SC451的發展。

我們在SC451項目上的工作目前專注於製造GMP級、基因組編輯的PSC庫；規模化製造；以及對產品進行表徵。

GPC計劃

我們的GPC項目SC379旨在為患者提供健康的同種異體GPC，這些GPC是星形膠質細胞和產生髓鞘的少突膠質細胞的前體。該計劃有可能治療基於髓鞘和神經膠質的疾病，這些疾病代表了一大類衰弱的神經疾病，如多發性硬化症和一些神經退行性疾病，這些疾病都沒有有效的治療替代方案。我們打算開發我們的幹細胞來源的GPC療法，用於治療繼發性進展性MS、PMD、其他髓鞘疾病、亨廷頓病和其他星形細胞疾病。

髓鞘和神經膠質細胞疾病的背景

神經膠質細胞是人類中樞神經系統的支持細胞。中樞神經系統衍生的神經膠質細胞的兩種主要類型是少突膠質細胞和星形膠質細胞，少突膠質細胞是產生髓鞘的細胞，髓鞘是大腦白質的絕緣物質，使神經傳導得以實現，星形膠質細胞是神經元及其突觸的支持細胞。這兩種來源於人類GPC(HGPC)的膠質細胞負責損傷和脱髓鞘的成人大腦和脊髓的重新髓鞘形成。

神經膠質細胞疾病是神經病學中最普遍和最致殘的疾病之一。這些疾病包括少突膠質細胞丟失和髓鞘衰竭的疾病和星形膠質細胞的疾病，包括一些神經退行性和精神障礙。所有這些疾病的共同之處是在其發病機制中有顯著的神經膠質貢獻，並且缺乏改善疾病的治療選擇。

先天性腦白質營養不良。少突膠質細胞缺失或功能障礙的一些遺傳性疾病的特徵是髓鞘合成或結構穩定性失敗。在美國，數以萬計的兒童患有髓鞘丟失疾病。這類疾病最典型的例子是PMD，這是一種X連鎖腦白質營養不良，最常表現在男嬰和年輕男孩中，原因是少突膠質細胞PLP1基因突變，導致廣泛的髓鞘過少。PMD在兒童時期通常是致命的，目前還沒有治療方法。我們打算評估幹細胞來源的GPC腦內移植到PMD患者大腦的情況，目標是用能夠產生正常緻密髓鞘的健康細胞取代PLP1突變的少突膠質細胞。據估計，在美國，PMD在普通人羣中的流行率約為每10萬人中就有1人患有PMD。雖然我們最初的目標是PMD作為我們的概念證明，但我們相信我們的幹細胞來源的GPC也可能對其他先天性腦白質營養不良具有更廣泛的適用性，這些疾病作為一個羣體影響到更重要的人口，大約每7,600名新生兒中就有1人受到影響。

多發性硬化症(MS)。MS是一種以炎性髓鞘溶解和退行性軸突丟失為特徵的衰弱疾病。有兩種主要形式：最初的復發緩解型，即眾所周知的RRMS，以及其後來的進行性神經退行性階段，稱為繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)。RRMS的特點是發作定義明確，出現新的或不斷增加的神經系統症狀。相比之下，SPMS的特點是進行性神經變性和神經元丟失，包括那些先前在疾病的RRMS階段脱髓鞘的神經元。脱髓鞘在整個成人大腦中以瀰漫性方式發生，似乎反映了局部少突膠質細胞對軸突支持的喪失。將GPC輸送到這種慢性脱髓鞘的大腦中，可能會通過軸突的少突膠質細胞參與以及髓鞘修復提供切實的好處。多發性硬化症非常普遍，據估計，美國有100萬名患者，歐洲有60萬名患者，全球有280萬名患者。大約85%的MS患者得到了RRMS的初步診斷，而大約15%的患者得到了PPMS的初步診斷。如果不治療，多達三分之一的RRMS患者在十年內過渡到SPMS，而大多數RRMS患者在首次診斷後20到25年內將進展到SPMS。幹細胞衍生的GPC產品在SPMS中的成功，特別是免疫低下的產品，可以使RRMS患者羣體進一步擴大。

亨廷頓病(HD)。HD是一種神經退行性疾病，其中神經膠質病理似乎有很大的因果關係。HD是一種常染色體顯性遺傳病，其特徵是Huntingtin基因第一外顯子中CAG重複序列異常長的擴張。突變的亨廷頓蛋白編碼的多谷氨醯胺擴張擾亂了它的正常功能和蛋白質-蛋白質的相互作用，最終產生了廣泛的神經病理，最快在新紋狀體表現出來。我們發現膠質病理是HD功能缺陷的主要原因，在動物模型中，修復神經膠質病理被證明具有顯著的積極作用。在美國，大約有41,000名有症狀的HD患者，有20多萬人面臨遺傳HD的風險。在歐洲，大約有5萬名HD患者。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

先天性腦白質營養不良。對於這些疾病，沒有可行的治療選擇。患者唯一的選擇是針對出現的症狀進行支持性和姑息性治療。

女士。目前對多發性硬化的治療主要侷限於對RRMS的治療。目前已批准的治療SPMS的方法很少，而且沒有一種是恢復性的，充其量只能起到延緩疾病進展的邊際效果。目前批准的RRMS治療方法可分為三大類：(I)一線注射劑(如β-幹擾素和Copaxone®)、(二)較新的口服制劑(如Tecfidera®、吉倫亞®、梅曾特®、和Zeposa®)，以及(Iii)高效藥劑(如Tysabri®、萊姆特拉達®和Ocrevus®)。儘管最近在RRMS領域推出了許多成功的藥物，但這些藥物仍然只能減緩疾病的進展，幫助患者從攻擊中恢復，而且仍然沒有治療方法來恢復RRMS的功能或有效治癒RRMS。

高清。目前還沒有停止或逆轉HD的治療方法。治療僅限於幾種有助於減輕症狀的藥物，包括四苯那嗪、抗精神病藥物、抗抑鬱藥和鎮靜劑。

我們的GPC計劃方法

我們治療髓鞘和神經退行性疾病的方法是將健康的同種異基因幹細胞來源的GPC輸送給接受者。我們已經開發了從PSCs中生產和分離GPC的方法，並將它們輸送到純度和數量達到其替換內源性疾病細胞所需的水平。我們相信我們的離體GPC療法在髓鞘疾病和基於神經膠質的神經退行性疾病中都具有令人信服的潛力。

臨牀前數據

先天性腦白質營養不良。幹細胞來源的hGPC的重新髓鞘形成的能力已經在先天性髓鞘減少的動物模型中進行了研究。我們的合作者用新生兒顫抖器髓鞘鹼性蛋白(MBP)基因缺陷的小鼠，導致它們的神經元髓鞘過少，小鼠壽命縮短。當IPSC來源的hGPC被移植到這些小鼠體內時，hGPC廣泛分佈在整個大腦中，併發育為星形膠質細胞和少突膠質細胞。這些少突膠質細胞產生了成熟的髓鞘，有效地恢復了神經元的傳導，延長了移植小鼠的存活時間。我們認為，這些數據，如下圖所示，表明IPSC來源的hGPC植入治療兒童髓鞘形成和維持障礙的可行性。

HGPC能顯著延長小鼠的存活時間

A，Dot map顯示7個月大的人IPSC來源的GPC的分佈，在顫抖的小鼠腦中植入新生兒後。IPSC來源的hGPC對宿主大腦的廣泛定植和嵌合化是顯而易見的(人類核抗原，RED)。B，iPSC來源的hGPC來源的髓鞘在7個月大的顫抖的前腦中；髓鞘鹼性蛋白(MBP)免疫反應(綠色)外側1 mm的切片均為人類來源。C、D、矢狀面不同水平的髓鞘形成取自另外兩隻7個月大的小鼠，每隻小鼠在出生時都植入了IPSC來源的hGPC。E，Kaplan-Meier圖顯示移植了IPSC-少突膠質前體細胞的小鼠(n=22)與注射生理鹽水的對照組(n=19)小鼠的存活率。比例尺：A-B，2毫米。改編自Wang，Cell SC 2013。

女士。我們先前的研究證實了幹細胞來源的hGPC對發育中的人骨髓化細胞的能力顫抖器大腦和拯救受折磨的小鼠。然而，實驗對象是新生兒，而不是成年人。直到最近，人們還不清楚GPC是否可以在成人腦組織中廣泛遷移，就像修復瀰漫性脱髓鞘的成人大腦所需的那樣。為了探索將幹細胞來源的hGPC直接送入成人大腦是否可以在多發性硬化症臨牀上遇到的情況下使軸突重新髓鞘化，我們的合作者研究了三種不同的生物模型。首先，研究表明，幹細胞來源的hGPC可以分散在成人的大腦中並使其髓鞘形成。顫抖器老鼠(如下圖所示)。其次，研究表明，在化學誘導的脱髓鞘後，植入新生兒的hGPC可以生成新的少突膠質細胞並重新分化脱髓鞘軸突。這一結果表明，在成年後經歷一次新的脱髓鞘損傷後，已經存在的hGPC有能力對以前的有髓軸突進行重新髓鞘修復，以及移植的hGPC作為新的髓鞘細胞的功能性儲存庫駐留在宿主大腦中的能力。第三，在化學誘導脱髓鞘後，將hGPC移植到成人腦內，可以使去髓鞘的軸突重新髓鞘形成。這些數據表明，移植的hGPC可以在成人大腦中廣泛分散和分化為髓鞘細胞，並且它們能夠在成年後經歷侮辱後對大腦的脱髓鞘軸突和白質病變進行重新髓鞘修復。

HGPC介導成人移植後強健的髓鞘形成顫抖器腦區

人的GPC在被注射到低髓鞘的成人顫抖器X ra2/腦(小鼠在斷奶後4-6周被注射)後，被證明是高度遷移和強健的髓鞘生成。答，到19-20周齡時，注射的細胞已廣泛散佈在前腦白質中。B，hGPC注射到髓鞘野生型RAG2-/-小鼠體內，分佈於灰質和白質。供體hGPC誘導的少突膠質細胞分化和髓鞘生成很強，在顫抖的小鼠中，腦區的髓鞘通常是脱髓鞘的。D，C的高倍圖像顯示這些腦區中供體細胞的比例很高。注意，DAPI標記所有的核，Hn標記hGPC，MBP標記C和D的重新髓鞘區域。來自Windrem等人，Cell Reports 2020。

高清。我們的合作者探索了HD相關神經膠質病理的細胞學基礎，並發現HD神經膠質細胞鉀通道和穀氨酸攝取機制存在顯著缺陷，這似乎解釋了神經膠質病理及其對突觸功能的有害影響。綜上所述，這些研究表明神經膠質病理在HD的進展中起着關鍵作用，並提示神經膠質細胞替代作為HD的一種治療策略的潛力，以及更廣泛地説，對於其他神經退行性疾病，神經膠質病理可能在其中起因果作用。臨牀前小鼠研究證實，幹細胞來源的hGPC移植通過恢復宿主大腦中受影響最嚴重的區域的突觸穩態和正常的突觸功能，改善了HD的神經元和神經膠質病理。

到目前為止，大多數關於人GPC的研究都是將人GPC異種移植到新生或成年小鼠或大鼠(在一項小樣本概念驗證研究中，僅限於成人組織來源的hGPC，NHP)。我們的合作者還對移植到發育中和成年小鼠體內的小鼠GPC進行了研究，證實了同種異體GPC的遷移和整合。然而，我們不能保證人的GPC植入人腦會導致宿主腦的廣泛遷移和定植，就像異種移植物一樣。為了更好地模擬人與人之間的移植範例，我們的合作者建立了一個新的模型來評估GPC植入是否會導致宿主大腦中的遷移和殖民。該模型允許觀察兩個單獨標記的人類GPC羣體之間的競爭相互作用。人與人之間的移植物在人性化的宿主中擴展和整合得很好，具有競爭性的互動。在移植健康細胞以替代丟失或患病的hGPC的臨牀環境中，可以預見，健康的供體細胞在最終定植宿主方面勝過患病的和年老的細胞。這些數據為我們方法的基本前提提供了臨牀前的保證，即健康的人類供體細胞可以取代丟失或患病的人類細胞。體內。也就是説，這一決定仍需在患者身上做出。

GMP級幹細胞來源的hGPC用於臨牀研究

我們已經建立了一種方案來指導人類ESCs和IPSCs向hGPC分化。這些hGPC細胞仍然具有星形膠質細胞和少突膠質細胞的雙潛能，它們根據局部信號分化為兩種命運中的一種。已經建立了符合GMP的協議，該協議將用於為我們的IND支持安全性和毒性研究生產細胞。我們已經將這一方案轉移到GMP設施，以生產臨牀級細胞，並計劃將這些細胞用於初步臨牀試驗供應。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們計劃在安全和毒理學研究完成後提交SC379的IND。我們還計劃使用預期的臨牀產品進行明確的臨牀前療效研究，我們相信這將複製我們已經發表的研究。因為GPC不是終末分化的細胞類型，不能分裂和分化體內移植後，我們計劃繼續評估潛在的安全風險，包括致瘤風險。我們預計最早將於2025年在至少一個適應症中開始SC379的人體試驗。

製造戰略和方法。儘管細胞和基因治療領域在創新療法方面取得了一些成功，但工業化生產的挑戰限制了有需要的患者獲得治療的機會。就像重組生物製品最初開發時的情況一樣，我們表徵這些產品的能力的提高將是增加患者接觸的關鍵。深入瞭解製造工藝對產品質量屬性和由此產生的產品臨牀性能的影響尤為重要。

從一開始，我們就認識到製造業在使這些創新的工程細胞能夠作為藥物使用方面發揮着關鍵作用。兩個特別關注的領域是產品分析和生物表徵，導致更好地定義關鍵產品屬性，以及工藝理解，從而更好地控制工藝參數對這些關鍵產品屬性的影響。

我們制定了製造戰略，在人員、技術和基礎設施方面進行了早期投資，這需要：

為了支持我們的 在開發流水線上，我們最初正在建立同種異體T細胞和PSC衍生療法的製造平臺。

雖然我們的製造平臺在製造流程和供應鏈方面有很大的不同，但它們也分享了一些共同的挑戰和機遇。例如，產品特性和分析開發至關重要，這些功能可以跨平臺替換。此外，我們正專注於我們每個平臺中的一些關鍵領域，以實現規模化製造。對於同種異體T細胞平臺，我們專注於擴大多重基因編輯過程，並瞭解起始材料從健康捐贈者到產品質量的變異性的影響。對於幹細胞衍生療法，如胰島細胞和GPC，我們正專注於開發可擴展的流程和分析技術，以表徵起始細胞、最終細胞產品和關鍵產品質量屬性的穩定性。

為了建立我們的製造能力，我們從一個非GMP中試工廠開始，用於高達200L生物反應器規模的工程細胞平臺工藝。這為工藝和技術開發、技術轉讓支持以及生產用於GLP毒理學研究的非GMP材料提供了基礎設施。此外，我們正在採取混合方法來為我們的製造平臺建立端到端供應鏈，分階段地利用內部製造能力和外部CDMO的組合來提供臨牀用品：

運營我們自己的內部製造設施以補充我們的CDMO網絡是我們戰略的關鍵。因此，2022年6月，我們簽訂了一份長期租約，建立和運營我們自己的GMP製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業候選產品，例如同種異體T細胞的生產。我們相信，對內部製造設施的投資將為我們提供競爭優勢，使我們能夠更好地執行我們的目標，即確保患者廣泛且不間斷地獲得我們的治療方法，包括使我們能夠減少與第三方相關的延誤，包括與我們CDMO的產能、人員或生產相關問題有關的延誤；開發我們可以在我們的計劃中使用的專有知識以及產品和工藝專業知識；以及設計一種可以針對我們現有和未來的需求進行優化和調整的設施。

競爭

其他公司已經表示，他們正在開發可能針對腫瘤學、糖尿病和中樞神經系統疾病的細胞和基因療法。其中一些公司可能比我們擁有更多的財務和其他資源，例如更多的研發人員和成熟的營銷和銷售隊伍，或者可能在將產品推向市場的證據標準要求較低的司法管轄區運營。例如，我們知道我們的一些競爭對手，包括諾華製藥、吉列德科學公司、百時美施貴寶公司、諾和諾德A/S、強生、傳奇生物公司、異基因治療公司、Cargo治療公司、CRISPR治療股份公司、Cariou生物科學公司、Cabaletta Bio公司、Kyverna治療公司、Fate治療公司、世紀治療公司、270生物公司、Vertex製藥公司和禮來公司可能正在進行與我們競爭的大型臨牀試驗離體和體內程序。在追求的公司中離體和體內在細胞工程領域，我們相信我們憑藉強大的知識產權組合、廣泛的研究、嚴謹客觀的方法以及多學科能力而脱穎而出。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專利技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞和基因治療領域的專利地位。此外，我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長，並在適用的情況下，計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護，保護我們的商業祕密，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利，並在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們已經授權並開發了大量專利和專利申請，其中包括針對成分、使用方法、工藝、劑量和配方的權利要求，並擁有與我們的離體和體內細胞工程平臺和相關的候選產品，包括相關的製造工藝。截至2024年1月，我們的內部許可和擁有的專利組合包括大約36項許可或擁有的美國已頒發專利、大約76項許可的美國待定專利申請和大約55項美國擁有的未決專利申請，以及大約58項在美國以外的司法管轄區頒發的許可專利、大約281項在美國以外的司法管轄區待決的許可專利申請和大約259項在美國以外的司法管轄區待決的專利申請(包括大約38項擁有的未決專利合作條約(PCT)申請)，在許多情況下，這些專利申請與上述美國專利和專利申請相對應。在我們的投資組合中，美國以外的專利和專利申請主要在歐洲、加拿大、中國、日本和澳大利亞持有。有關我們授權的知識產權的相關信息，請參閲下面標題為“關鍵知識產權協議”的小節。

對於我們在正常業務過程中開發並可能商業化的候選產品和相關製造工藝，我們打算在可能的情況下尋求成分、使用方法、工藝、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造、藥物開發流程和技術以及我們的技術平臺方面尋求專利保護。當可以擴大我們的獨佔性時，我們的戰略是獲得或許可與當前或預期的開發平臺、技術核心元素和/或候選產品相關的額外知識產權。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國和世界各地的許多司法管轄區，為申請頒發的專利的期限從最早的非臨時申請日期起延長到20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和批准專利時的行政延誤而被專利權人方面的延誤所抵消，或者如果一項專利被最終放棄而不是另一項專利，則可以縮短。此外，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的期限也可能有資格延長專利期限，這將重新獲得由於FDA要求的測試和監管審查期限而實際上失去的部分期限。專利展期不得超過五年，包括展期在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。不能保證適用當局會同意我們對是否應批准這種延期的評估，以及如果批准的話，這種延期的期限。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。我們截至2024年1月頒發的專利的期限預計將在2028年至2042年之間到期。如果我們的專利申請在2024年1月懸而未決，那麼由此產生的專利預計將在2028年至2044年之間到期。然而，專利提供的實際保護因產品和國家不同而有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、專利的有效性和可執行性以及特定國家的法律補救措施的可獲得性。

相應的非臨時專利申請必須在臨時申請申請日後12個月內提交。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

我們提交美國非臨時申請和PCT申請，要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許申請人在專利申請的最初優先權日期後12個月內提交一份申請，並指定所有153個PCT成員國，這些國家稍後可以根據PCT提交的國際專利申請在這些國家申請專利。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請或在某些情況下通過地區專利組織(如歐洲專利組織)申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

我們根據具體情況確定每項專利申請的權利要求策略。我們總是考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利申請包含對我們專有技術和任何候選產品的所有有用應用以及我們為現有技術和候選產品發現的所有新應用或用途的保護權利，前提是這些應用具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以幫助確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的發明獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，為了滿足我們的知識產權和業務需求，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，而且通常也會被修改。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性，以及滿足專利法實施要求的能力。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，即使在專利頒發之後，其範圍也可以重新解釋或進一步改變。因此，我們可能無法為我們未來的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於細胞和基因治療領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的公司的專利狀況可能更加不確定。專利法或其在美國和全世界的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面具有商業用途。此外，我們已頒發的專利並不保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利，因為第三方可能擁有阻止我們將我們的專利候選產品商業化和實踐我們的專有技術的專利。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略、產品或流程，獲得許可證，或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們對候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會對我們的候選產品進行競爭。此外，由於潛在候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在任何特定候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效，從而削弱了該專利的任何優勢。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。專利糾紛有時會與其他商業糾紛交織在一起。

截至2024年1月，我們的註冊商標組合包含大約24個註冊商標和未決商標申請，其中包括在美國的大約兩個未決商標申請和兩個註冊商標申請，以及通過國家申請和根據《馬德里議定書》在以下國家/地區提交的大約16個註冊商標和大約四個未決商標申請：澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、印度、日本、韓國、英國、新加坡和瑞士。

在某些情況下，我們還可能依賴包括商業祕密在內的機密信息來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關這一風險以及與我們的專有技術、發明、改進和產品相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權和信息技術有關的風險”的小節。

關鍵知識產權協議

下面介紹了我們獲取和維護與我們的離體和體內細胞工程平臺和治療計劃。

體外細胞工程平臺

與哈佛大學的許可協議

2019年3月，我們簽訂了許可協議，（經修訂，哈佛協議），根據該協議，我們獲得了哈佛控制的某些專利權下的全球獨家可轉授權許可，以製造、已製造、使用、要約出售、出售、銷售、已銷售和進口（i）專利權所涵蓋的產品和服務，以及（ii）含有幹細胞、多能細胞或幹細胞衍生的細胞，或具有某些特定遺傳修飾的多能細胞的產品（（i）和（ii）合在一起，哈佛產品）或以其他方式實踐和利用許可的專利權，用於治療人類疾病，或者在某些其他專利權的情況下，用於涉及使用細胞衍生的應用。 離體幹細胞在人類疾病治療中的應用。我們還獲得了美國某些其他專利權項下的非獨家、可再許可的許可，以及與許可專利權有關的專有技術項下的非獨家、可再許可的全球許可，以製造、已製造、使用、要約銷售、銷售、已銷售和進口哈佛產品，或以其他方式實踐和利用許可專利權和專有技術，用於治療人類疾病。如果哈佛成功地從此類專利權的第三方共同所有人處獲得授予此類權利的權利，我們可以選擇在其他司法管轄區獲得此類非排他性權利。於2021年10月，我們訂立哈佛協議的修訂，將含有具有若干特定基因修飾的原代細胞的產品納入哈佛產品。我們將這些許可權用於我們的 離體細胞工程平臺依賴於我們的低免疫技術。

我們有義務根據書面開發計劃，盡商業上合理的努力開發哈佛產品，在獲得監管批准後將哈佛產品推向市場，並在規定的時間段內（該時間段可能會延長）實現至少兩個哈佛產品的特定開發和監管里程碑。

根據哈佛協議授予的許可受哈佛保留的某些權利和美國政府的權利的約束。哈佛大學保留的權利僅涉及哈佛大學和其他非營利研究組織開展學術研究和教育及學術活動的能力，並不限制我們追求我們的計劃和產品候選人的能力。我們同意，我們不會將任何許可的專利權用於人類生殖系修飾，包括故意修飾人類胚胎或人類生殖細胞的DNA。

根據哈佛協議，我們向哈佛支付了300萬美元的預付費，並向哈佛發行了220萬股A-2系列可轉換優先股（在首次公開募股時轉換為普通股），作為根據哈佛協議授予的許可證的部分對價。此外，我們向哈佛支付了600萬美元，用於發行我們的B系列可轉換優先股。我們向哈佛大學支付了2019年的年度許可證維護費20，000美元，2020年為50，000美元，2021年，2022年，2023年和2024年各為100，000美元，並且我們必須在此後的剩餘期限內為每個日曆年支付100，000美元的年度許可證維護費。我們需要在總共最多五個哈佛產品達到某些指定的開發和監管里程碑時，向哈佛支付每個哈佛產品總計1520萬美元，或所有五個哈佛產品總計7600萬美元。如果我們的控制權發生變化，這些里程碑付款將增加一倍。我們還有義務按產品和國家/地區對許可專利權所涵蓋的哈佛產品的季度淨銷售額支付較低的個位數百分比範圍的特許權使用費，並對許可專利權未涵蓋的哈佛產品的季度淨銷售額支付較低的個位數百分比特許權使用費。獲許可專利權所涵蓋的哈佛產品的特許權使用費率，亦須就失去市場獨佔權及就涵蓋該地區哈佛產品的專利權而欠付第三方的款項作出指定及上限的扣減。我們也有義務向哈佛支付一定比例的分許可收入，從高的個位數到低的兩位數百分比不等。根據哈佛協議的條款，我們可能需要向哈佛支付總計1.75億美元的成功付款（哈佛成功付款），以現金支付，基於我們普通股每股公平市值的增加。潛在的哈佛成功付款是基於增值倍數，範圍從5倍到40倍，基於我們普通股的每股公平市場價值相對於每股4.00美元的原始發行價在持續預定的估值測量日期的比較。哈佛成功付款可以在協議生效之日起最多12年內實現。如果在滿足較低等級的同時滿足較高的成功付款等級，則兩個等級都將被欠。任何先前作出的Harvard Success付款將計入截至任何估值計量日期所欠的Harvard Success付款，以使Harvard不會就同一門檻收取多次成功付款。截至2023年12月31日，尚未觸發哈佛成功付款。

《哈佛協議》將在許可專利權內的最後一個有效索賠到期時失效，或(如果較晚)在最終許可使用費期限結束時到期，該期限是根據哈佛產品和國家/地區的基礎確定的，並且是以下較晚的日期：(I)涉及該哈佛產品在該國家/地區的許可專利權內的最後一項有效索賠到期之日；(Ii)該哈佛產品在該國家/地區的法規排他性到期之日；或(Iii)自該哈佛產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內(我們預計於2039年發生)。我們也有權在提前45天書面通知哈佛大學後，以任何理由終止整個哈佛協議。任何一方在收到書面通知後60天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止《哈佛協議》。在我們破產、資不抵債或類似程序的情況下，哈佛可以書面通知終止《哈佛協議》。如果我們為了方便而終止《哈佛協議》，我們為哈佛產品支付里程碑和版税的義務將在適用的版税期限內繼續存在，而這些產品當時並未被許可的專利權涵蓋。如果《哈佛協議》因任何原因終止，則除我們的關聯方或因終止而存在重大違約或過錯的從屬被許可人外，再被許可人有權按基本相同的非經濟條款和經濟條款與哈佛簽訂直接許可協議，該條款規定向哈佛支付在未終止《哈佛協議》和再許可的情況下應支付的對價。

與加州大學舊金山分校的許可協議

於2019年1月，吾等透過加州大學舊金山分校(UCSF)的科技管理辦公室與加州大學(The Regents)的董事訂立許可協議(經修訂後的加州大學舊金山分校)，據此，吾等獲得與美國聲稱擁有權利的免疫工程多能細胞及其衍生產品相關的發明及由該等董事提出的國際專利及專利申請(加州大學舊金山分校專利權)的獨家許可。許可證授予我們在美國和其他適用法律不禁止攝政王授予此類UCSF專利權的國家/地區製造、製造、使用、銷售、提供和進口此類UCSF專利權所涵蓋的許可產品、提供許可服務、實踐許可方法和以其他方式實踐UCSF專利權的權利，僅供人類使用。我們有權在符合某些條款和條件的情況下，將我們在加州大學舊金山分校協議下授予的權利再授權給第三方。我們在我們的離體依賴於我們的低免疫技術的細胞工程平臺。

我們有義務直接或通過關聯公司或再被許可人，以商業上合理的努力開發、製造和銷售一種或多種許可產品和許可服務，並將一種或多種許可產品或許可服務推向市場。我們被要求在製造、使用、銷售、提供銷售或進口特許產品或特許服務的每個國家/地區，以商業上合理的努力獲得所有必要的政府批准。我們被要求在A-2系列可轉換優先股融資結束後的五年內，至少花費3000萬美元用於特許產品的研究、開發和商業化。此外，我們必須在指定的時間內達到某些特定的發展和監管里程碑。我們有能力根據加州大學舊金山分校協議中規定的某些條款延長實現開發和監管里程碑的時間段，包括支付延期費用。如果我們無法在該里程碑的完成日期或延長完成日期之前完成任何指定里程碑，則Regents有權選擇終止協議(視我們是否有能力糾正適用的違規行為而定)，或將我們的獨家許可轉換為非獨家許可。

董事會保留並保留為教育和非商業性研究目的而製造、使用和實踐發明及任何相關技術的權利，以及製造和使用屬於加州大學舊金山分校專利權主題的任何產品和實踐任何方法的權利(並授予其他教育和非營利性機構任何前述權利)，包括出版和其他研究成果的傳播。這一權利保留並不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據UCSF協議，吾等向Regents支付了100,000美元的預付許可費，並向Regents發行了70萬股A-2系列可轉換優先股(與我們的首次公開募股相關，這些優先股轉換為我們的普通股)。此外，我們於2020年12月對加州大學舊金山分校的協議進行了修訂，根據該協議，我們向董事會發行了37,500股普通股。我們被要求支付許可證維護費，從加州大學舊金山分校協議生效一週年時的10,000美元到協議生效六週年時的40,000美元不等，此後每年繼續支付。如果我們銷售或利用許可產品或許可服務，並就此類許可產品或許可服務的淨銷售額向董事支付賺取的版税，則不應支付這筆費用。我們還被要求在前五個許可產品達到某些特定的開發和監管里程碑時，向Regents支付每種許可產品高達245萬美元，對於後五個許可產品，我們需要支付一半的金額，總計1840萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，在前五種許可產品達到某些商業里程碑時，我們需要向Regents支付每種許可產品高達50萬美元的總金額，而對於後五種許可產品，我們需要支付一半的金額，總計375萬美元的商業里程碑付款。對於每個許可的產品、許可的服務或許可的方法，我們有義務按國家/地區以較低的個位數百分比按淨銷售額支付分級版税。特許權使用費費率對於因專利權或專利權與專有技術的代價而欠非關聯第三方的款項，為實施許可方法或製造、使用、銷售、要約銷售或進口許可產品或許可服務而規定的上限減幅。自授權產品或授權服務首次銷售之年起，直至加州大學舊金山分校最後一項專利權到期時，我們必須向董事會支付每年最低100,000美元的使用費。這將計入支付並按比例支付的最低付款後12個月內到期的任何賺取的特許權使用費。我們還有義務向攝政王支付一定比例的非特許權使用費再許可收入，範圍從兩位數的低位數到二十五歲左右。

加州大學舊金山分校協議將在其授權的加州大學洛杉磯分校專利權內的最後一個有效權利要求到期或放棄時到期，我們預計這將在2040年發生。如果我們在收到違約通知後60天內未能糾正或終止重大違約行為，董事會有權終止協議。我們有權在任何時候通過向董事們提供60天的終止通知，逐個國家地終止UCSF協議的全部或某些UCSF專利權項下的協議。如果我們的破產在規定的時間內沒有被解除，加州大學舊金山分校的協議將自動終止。如果我們提出非防禦性的專利挑戰，董事們可以在書面通知後立即終止協議。加州大學舊金山分校協議的終止不會免除我們在協議終止或到期時向董事支付任何費用、特許權使用費或其他付款的義務，包括獲得應得特許權使用費的權利。如果UCSF協議因任何原因終止，則在任何分被許可人的請求下，董事會將按照與UCSF協議相同的條款與該分被許可人簽訂直接許可，並考慮許可範圍、地區和再許可授予期限上的任何差異，前提是該分被許可人在終止時不違反其分許可協議，並且在終止時不是針對董事會的任何法律訴訟中的對立方。

2019年與華盛頓大學達成獨家許可協議

2019年11月，我們與華盛頓大學簽訂了許可協議(2019吳協議)，根據華盛頓大學的某些專利權，我們獲得了獨家可再許可、不可轉讓的全球許可，用於研究、開發、製造、製造和銷售產品，而在沒有2019吳協議的情況下，我們或我們的分被許可人制造、使用、銷售或進口的產品將侵犯已許可專利權的至少一項有效主張(Wu準免疫產品)。

我們有義務盡商業上合理的努力（i）開發、製造、推廣和銷售WU Hypoimmune產品，以及（ii）在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查里程碑。我們有能力根據2019年WU協議所載的若干條款延長達成該等里程碑的時間期限，包括支付延期費用。

華盛頓大學保留權利，已經制作，使用和進口WU Hypoimmune產品在有關診斷，預防和治療人類疾病或病症的研究和教育目的，包括與其他非營利實體合作，但不包括任何商業目的，這樣保留的權利不限制我們追求我們的計劃和產品候選人的能力。華盛頓大學保留根據專利未授予我們的所有權利。此外，2019年WU協議受美國政府保留的若干權利所規限，包括規定在美國銷售的特許產品須大部分在美國製造。

根據2019年WU協議，我們向華盛頓大學支付了75，000美元的前期許可證發放費。我們需要支付華盛頓大學高達$100，000每年在許可證維護費在2019 WU協議的生效日期的每個週年紀念日，直到一個WU Hypoimmune產品的首次商業銷售。在達到某些開發和監管里程碑後，我們需要為前三個WU Hypoimmune產品向華盛頓大學支付每個WU Hypoimmune產品總計200萬美元的里程碑付款，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，在實現某些商業里程碑後，我們需要為前三個WU Hypoimmune產品向華盛頓大學支付高達250萬美元的里程碑付款，總計750萬美元的商業里程碑。我們也有義務支付特許權使用費，作為WU Hypoimmune產品年度淨銷售額的百分比，以低個位數計算，但須預先支付最低限度的特許權使用費。第一次商業銷售後生效日期的第一週年的最低年度特許權使用費將為100，000美元，隨後將增加到第一次商業銷售後生效日期的第四週年的最高年度特許權使用費750，000美元。只要在製造國或銷售國至少有一項有效的許可專利權要求，就應支付特許權使用費。特許權使用費率亦受若干其他事件之指定及上限削減所規限。此外，我們有義務向華盛頓大學支付一定比例的低兩位數的非版税分許可收入。

2019年WU協議將於許可專利權項下最後到期的有效申索後到期，我們預計將於2038年到期。我們有權於向華盛頓大學發出90天事先書面通知後以任何理由終止2019年WU協議。華盛頓大學可能會終止2019年WU協議後，我們的重大違約，是沒有在收到書面通知後30天內治癒。此外，華盛頓大學可以終止2019年WU協議（i）在30天的書面通知後，如果我們未能實現某些發展，監管或商業盡職調查里程碑，並且無法通過根據2019年WU協議的誠信談判解決華盛頓大學的關注，（ii）在我們破產或無力償債時，或（iii）倘作出命令或發出通知，召開股東大會以考慮通過本公司清盤的決議案或通過本公司清盤的決議案（在每種情況下，為合併或重組而進行的清盤除外）。倘2019 WU協議於最後到期之許可專利權到期前終止，吾等同意（i）即時終止許可產品之出口;（ii）即時終止許可產品之製造、銷售及分銷;（iii）即時銷燬庫存中之所有許可產品;及（iv）不製造、銷售、分銷及分銷任何許可產品。或分銷許可產品，直至適用的最後到期的許可專利權到期。

2020年與華盛頓大學的許可協議

於二零二零年九月，我們與華盛頓大學就有關產生內胚層譜系細胞及β細胞的方法及組合物及其用途的若干專利權訂立獨家許可協議（二零二零年吳協議）。根據2020年WU協議，我們根據專利權取得一項全球獨家、不可轉讓及附帶使用費的許可，以研究、開發、製造、已製造、出售、要約出售、已出售、使用、已使用、出口及進口特許產品，而倘並無2020年WU協議，侵犯至少一項被許可專利權的有效權利要求，僅在與人類疾病或病症的診斷、預防和治療有關的領域。我們將這些許可權用於我們的 離體細胞工程平臺，依賴於我們的低免疫技術，包括我們的β細胞計劃。

根據2020年吳協議，我們有義務使用商業上合理的努力來(I)開發、製造、推廣和銷售授權產品，以及(Ii)在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查的里程碑。我們有能力根據2020年吳協議中規定的某些條款延長實現此類里程碑的時間段，包括支付延長期費用。

華盛頓大學保留使用許可專利權在全球範圍內製造、製造、使用和進口與人類疾病或障礙的診斷、預防和治療相關的領域的許可產品的權利，用於研究和教育目的，包括與其他非營利性實體合作，但明確排除任何商業目的，並且此類保留的權利不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，2020年的《吳協議》受到美國政府保留的某些權利的約束，包括要求在美國銷售的特許產品必須大量在美國製造。

根據2020年的吳協議，我們向華盛頓大學支付了150,000美元的預付許可證發放費。我們被要求在2020吳協議生效日期的每個週年日向華盛頓大學支付每年高達100,000美元的許可維護費，直到許可產品的首次商業銷售。在實現某些開發和監管里程碑後，我們被要求為2020年吳協議下的前三個授權產品向華盛頓大學支付每個授權產品總計200萬美元，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，對於某些商業里程碑，我們被要求為2020年吳協議下的前三個許可產品向華盛頓大學支付每種許可產品總計450萬美元，總計1350萬美元的商業里程碑。我們還有義務支付特許權使用費，作為特許產品年淨銷售額的百分比，低於較低的個位數，但必須預先支付最低金額的特許權使用費。第一次商業銷售後生效日期一週年的最低年度特許權使用費將為100,000美元，隨後將增加到第一次商業銷售後生效日期四週年時最高最低年度特許權使用費750,000美元。只要在製造國或銷售國至少存在一項許可專利權的有效權利主張，就應支付使用費。在某些其他情況下，專利權使用費税率也會受到特定和上限的限制。此外，我們有義務向華盛頓大學支付某些非特許權使用費分許可收入的較低兩位數的百分比。

2020吳協議將在許可專利權下最後一個到期的有效索賠時到期，我們預計將於2038年發生。我們有權在提前90天書面通知華盛頓大學後，以任何理由終止2020年吳協議。如果我們的實質性違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，華盛頓大學可能會終止2020年的吳協議。此外，華盛頓大學可在以下情況下提前30天書面通知終止2020吳協議：(I)如果我們未能實現某些開發、監管或商業盡職調查里程碑，並且不能根據2020 Wu協議通過善意談判解決華盛頓大學的關切；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果發出命令或發出通知，召集我們的股東會議考慮通過我們的清盤決議或通過我們的清盤決議(在每種情況下，合併或重組的目的除外)。如果2020吳協議在最後到期的許可專利權到期前終止，我們同意(I)立即停止許可產品的出口，(Ii)立即停止許可產品的製造、銷售和分銷，(Iii)立即銷燬庫存中的所有許可產品，以及(Iv)在適用的最後到期許可專利權到期之前不製造、銷售或分銷許可產品。

Oscine收購

2020年9月，我們收購了Oscine Corp.(Oscine)，這是一傢俬人持股的早期生物技術公司，正在尋找神經膠質前體離體細胞工程項目，以換取850萬美元的現金，不包括某些費用。我們最初在2018年11月與Oscine簽訂了協作、許可和購買選項協議。該協議在我們對Oscine的收購完成後終止。作為收購Oscine的一部分，我們還同意在實現某些特定的開發和商業里程碑時額外支付高達2.258億美元的額外金額，我們可以現金或普通股支付，但受某些條件限制。作為收購Oscine的結果，我們簽訂了或獲得並修改了與我們的神經膠質祖細胞治療計劃相關的各種技術的許可，包括與羅切斯特大學的許可協議，以及與Hadaset醫學研究服務和發展有限公司(Hadaset)的供應協議，以訪問某些細胞和信息。在我們決定停止使用我們的神經膠質祖細胞治療計劃中的細胞和信息後，我們於2022年9月終止了與Hadaset的供應協議。

與羅切斯特大學達成許可協議

自完成收購Oscine起，吾等與羅切斯特大學訂立經修訂及重述的獨家許可協議(羅切斯特協議)，修訂及重述Oscine及其聯屬公司與羅切斯特大學之間先前的許可協議，並將Oscine在先前許可協議下的權利及義務轉讓予吾等。根據羅切斯特協議，我們在某些專利下獲得了獨家的、有版税的、可再許可的全球許可，在專有技術下獲得了非獨家的、免版税的許可，以研究、開發、進口、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、商業化和以其他方式利用基於細胞的療法來治療人類中樞神經系統疾病和障礙。我們在我們的神經膠質祖細胞治療計劃中使用這些許可權。我們向羅切斯特大學授予了許可，允許其在人類中樞神經系統疾病和紊亂的細胞療法領域實施任何專利權，這些發明最初是由Steven Goldman博士以我們員工的身份或與我們向Goldman博士報告的任何員工共同構思和實踐的，僅為Goldman博士或他在羅切斯特大學的任何實驗室成員出於內部學術研究目的在Goldman博士的實驗室內實踐此類專利權。羅切斯特大學授予我們自動免版税的非排他性許可，並有權獲得任何專利權或發明的獨家權利，這些專利權或發明是由戈德曼博士或他在羅切斯特大學的實驗室成員在與我們授予羅切斯特大學的內部學術研究許可相關的特定時間範圍內構思或實施的。我們有責任以商業上合理的努力繼續進行專利的商業利用，創造合理的許可產品供應以滿足需求，並遵守特定的幹細胞治療產品開發的商業發展計劃，並具有特定的開發里程碑，包括獲得政府批准銷售至少一種許可產品，並在獲得批准後12個月內銷售該產品。

根據《羅切斯特協議》授予的許可證受羅切斯特大學保留的某些權利和美國政府的權利的制約。羅徹斯特大學保留的權利僅限於其在與其科學研究和發現相關的出版物上進行臨牀研究以外的內部學術研究以及教學、教育和其他非商業研究活動的能力，以及與我們根據羅切斯特協議授予的權利不相牴觸的任何其他非臨牀和非商業目的。這些保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據《羅切斯特協議》，我們於2024年1月向羅切斯特大學支付了最低每年20,000美元的特許權使用費，並有義務在2025年支付最低年度特許權使用費20,000美元，2026年、2027和2028年分別支付50,000美元，2029年及以後每年支付70,000美元。最低的年度特許權使用費支付與我們為年淨銷售額支付較低個位數的分級特許權使用費的義務相抵銷。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。我們還被要求向羅切斯特大學支付總額高達950,000美元的費用，前提是每種許可產品達到特定的開發和商業里程碑。此外，我們還被要求按我們授予第三方的任何分許可產生的收入的中位數-個位數百分比到中位數-兩位數百分比進行分級支付。

羅切斯特協議將在其許可專利的最後一個到期時到期，我們預計將於2038年到期。我們有權在提前90天書面通知羅切斯特大學後，以任何理由終止整個羅切斯特協議。如果我們的重大違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，或者在我們破產的情況下，羅切斯特大學可以立即終止羅切斯特協議。如果我們未能在收到通知後90天內，或在羅切斯特大學酌情決定的更長的合理時間內，根據《羅切斯特協議》中包含的善意協商機制，我們未能履行羅切斯特協議項下的盡職義務並予以糾正，羅切斯特大學也可以終止《羅切斯特協議》，或由其自行決定終止所授予的許可的排他性。

與比姆公司簽訂的許可協議

2021年10月，我們與BEAM簽訂了一份期權及許可協議(經修訂後的BEAM協議)，據此BEAM授予我們非獨家許可，允許我們針對特定數量的基因編輯目標使用BEAM專有的CRISPR Cas12b核酸酶編輯技術，以研究、開發和商業化(I)針對某些抗原靶點的、針對我們的同種異體T細胞計劃的、或(Ii)包含某些人類細胞類型的、針對我們的幹細胞衍生計劃的工程化細胞治療產品。我們被允許使用CRISPR Cas12b系統修改或引入，離體，與特許產品相關的選定基因序列。BEAM協議不包括使用CRISPR Cas12b系統進行基本編輯的任何權利。

根據BEAM協議，我們最初有權在BEAM協議生效之日起一年內，就我們的同種異體T細胞計劃或人類細胞類型選擇額外的抗原靶標，在每種情況下，我們向每種抗原靶標或細胞類型支付1,000萬美元的期權付款。其後，吾等於2022年7月修訂Beam協議，以延長選擇期，並在許可範圍內加入若干額外權利，以支持特許產品的研究及開發，並於2023年3月再次修訂Beam協議，以進一步延長該等選擇期。此外，我們可以(I)針對我們先前選擇的幹細胞衍生計劃(替換權)選擇替換針對我們的同種異體T細胞計劃或人類細胞類型的抗原目標，並且(Ii)在自BEAM協議生效之日起的三年內，針對任何許可產品(基因提名權)選擇新的基因編輯目標，或替換我們先前選擇的基因編輯目標(基因提名權)。在每一種情況下，我們行使選擇權、替換權或基因提名權的權利都受到一定的限制。

根據比姆協議，吾等向比姆支付了5,000萬美元的預付款。此外，對於每個許可產品，我們將有義務在特定的開發和商業里程碑中向BEAM支付高達6,500萬美元。我們還有義務按每種許可產品和國家/地區的許可產品和國家/地區，就每種許可產品的淨銷售額支付一筆總使用費，包括BEAM欠其許可方的任何許可使用費，按每種許可產品的低至中個位數計算，直至(I)涵蓋該許可產品的某些專利在適用國家/地區到期，(Ii)該許可產品的任何適用法規排他性(包括孤兒藥物、新化學實體、數據或兒科專有性)在該國家/地區到期之日，或(3)該許可產品在該國首次商業銷售的10週年。

除非任何一方提前終止，否則BEAM協議將在我們對其中每個許可產品的付款義務到期後按許可產品和國家/地區終止。我們可以完全終止《BEAM協議》，或以抗原靶標為基礎(針對適用於我們的同種T細胞計劃的許可產品)、以細胞類型為基礎(針對適用於我們幹細胞衍生計劃的許可產品)、或以許可產品為基礎終止BEAM協議，在每種情況下，均須在(I)90天前發出書面通知(如果該通知是在許可產品首次商業銷售之前發出)，或(Ii)在許可產品首次商業銷售後180天發出書面通知。任何一方如未能及時糾正與重大違約有關的國家/地區的違約行為，可在書面通知的情況下終止《光束協議》。如果吾等或吾等的聯屬公司或再獲許可人開始採取法律行動，質疑根據該協議授權予吾等的任何專利權的有效性、專利性、可執行性或範圍，則比姆可全部終止比姆協議。任何一方在發生涉及另一方的某些破產事件時，也可以全部終止BEAM協議。

與美國國家衞生研究院簽訂的許可協議

2022年1月，我們與以美國國立衞生研究院(NIH)下屬的國家癌症研究所為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了一項專利許可協議(NIH協議)，根據該協議，NIH向我們授予了與某些全人抗CD22粘合劑和包含此類粘合劑的CD22汽車構造相關的全球獨家商業許可，用於某些體內基因治療和離體同種異體CAR T細胞在B細胞惡性腫瘤中的應用。許可證授予受聯邦法律和美國國立衞生研究院要求的習慣法定要求和保留權利的約束。我們有權在事先徵得NIH同意的情況下，根據許可的專利權授予再許可。

根據《美國國立衞生研究院協議》，我們向美國國立衞生研究院預付了100萬美元。此外，我們將有義務向NIH支付(I)每個許可產品的特定監管、開發和商業里程碑付款總額高達960萬美元，以及(Ii)在控制權變更時將NIH協議轉讓給附屬公司時支付的100萬美元。此外，我們有義務向NIH支付(I)特許產品淨銷售額的特許權使用費，在某些情況下可能會減少，並受某些年度最低特許權使用費支付的限制，(Ii)從再許可安排中獲得的收入的百分比，從個位數的中位數到十幾歲左右不等。此外，如果我們被FDA授予許可產品的優先審查券，我們將有義務向NIH支付(I)500萬美元或(Ii)因出售、轉讓或租賃此類優先審查券而收到的任何代價的中位數個位數百分比中的較大者。我們還有義務向NIH支付我們因將NIH協議轉讓給非附屬機構而收到的對價的低個位數百分比。

我們有義務利用商業上合理的努力，利用許可專利權(包括許可產品)開發的發明，並將其公之於眾。

除非任何一方提前終止，否則NIH協議將在許可專利權中最後一個到期的有效權利要求到期時失效。如果我們未能及時糾正我們的重大違約或涉及我們的某些破產事件，NIH可以書面通知我們終止協議。此外，如果NIH確定有必要終止或修改NIH協議，以滿足在NIH協議生效日期後發佈的聯邦法規所規定的公共使用要求，而我們沒有合理和及時地滿足這些要求，則NIH可以自行選擇終止或修改NIH協議。我們可以提前60天書面通知終止NIH協議或任何國家或地區的任何許可證。

在體內細胞工程平臺中

鈷的獲取

2019年2月，我們收購了一傢俬人持股的早期生物技術公司Coobalt Biomedicine，Inc.(Cobalt)的全部流通股權益，代價是發行3640萬股我們的A-2系列可轉換優先股，價值1.36億美元。在發行的3,640萬股A-2系列可轉換優先股中，1,210萬股取決於是否實現了預先指定的發展里程碑，這一里程碑於2019年7月實現。根據Cobalt收購協議的條款及條件，吾等有責任於實現若干預先指定的發展里程碑時，向若干前Cobalt股東支付總額高達500,000,000美元的或有代價(或有代價)，以及支付高達500,000,000美元的成功付款(Cobalt Success Payment)，每筆款項均以現金或股票支付。如果在預定的估值計量日期，我們的市值等於或超過81億美元，並且我們正在根據IND在臨牀試驗中推進基於FusoGen技術的計劃，或者已經為基於FusoGen技術的產品申請或獲得批准，則可以支付Cobalt Success付款。如果我們基於FusoGen技術的項目中至少有一個是在控制權變更時正在進行的研究項目的主題，則也將在控制權變更時觸發估值計量日期。如果控制權發生變更，且截至控制權變更之日，我們的市值低於81億美元，潛在的鈷成功付款金額將會減少，潛在的鈷或有對價金額將會增加。作為Cobalt交易的結果，我們獲得了與我們的FusoGen技術和相關Fusosome計劃的開發相關的各種技術和知識產權的許可，包括與旗艦先鋒創新V，Inc.(旗艦公司)和La Societe Pulsalys(Pulsalys)的獨家許可協議，以及幾個簽訂獨家許可協議的獨家選擇權，包括與加州大學董事會通過加州大學洛杉磯分校(UCLA)的技術開發小組(UCLA)行事的一個此類選擇權，我們後來與該公司簽訂了獨家許可協議。

與旗艦產品簽訂許可協議

二零一六年二月，Cobalt與旗艦訂立協議(經修訂，旗艦協議)，據此，(I)Cobalt不可撤銷及無條件地將旗艦先鋒公司(旗艦管理)於Cobalt從旗艦公司分拆前於勘探及/或原型公司階段開發的若干基礎知識產權(管理協議)的所有權利、所有權及權益轉讓予旗艦公司，(I)Cobalt獲得旗艦協議(該等基礎知識產權，FusoGen基礎知識產權)，及(Ii)Cobalt獲得獨家、全球範圍、享有版税、可再許可、在旗艦協議有效期內，在沒有根據旗艦協議(FusoGen Products)授予許可的情況下，FusoGen基礎知識產權可轉讓許可，以開發、製造和商業化任何產品或過程或其組件，而開發、製造和商業化將侵犯FusoGen基礎知識產權在人類治療領域的至少一項有效主張。此外，旗艦公司不可撤銷及無條件地將其於任何及所有聲稱擁有下列發明的專利的權利、所有權及權益轉讓予Cobalt：(I)由旗艦公司管理層單獨或由旗艦公司管理層與Cobalt公司聯合構思的任何發明；(Ii)在Cobalt公司從旗艦公司剝離後；及(Iii)根據管理協議進行的活動或旗艦公司管理層以其他方式參與Cobalt公司事務的結果，但不包括FusoGen基礎知識產權。我們在我們的FusoGen平臺和相關的候選治療產品中使用旗艦協議授予的權利。授予FusoGen基礎知識產權的許可取決於Cobalt遵守其在旗艦協議下的義務。根據旗艦協議，Cobalt還向旗艦公司授予了非獨家、全球範圍內的、免版税、全額支付、可再許可的許可證，允許其在人類治療領域內僅在管理協議下執行FusoGen基礎知識產權。

根據旗艦協議，Cobalt有義務按FusoGen產品和司法管轄區按FusoGen產品和司法管轄區支付FusoGen產品淨銷售額的較低個位數百分比的特許權使用費。旗艦協議將於最後到期的許可使用費期限屆滿時到期，該期限是根據FusoGen產品逐個FusoGen產品和每個司法管轄區確定的，併發生在(I)涵蓋該FusoGen產品的任何FusoGen基礎知識產權的最後有效索賠到期之日，或(Ii)根據吾等收購Cobalt的特定合併協議支付最後適用的額外里程碑付款之日，以較早者為準。在任何司法管轄區的FusoGen產品的特許權使用費期限屆滿並全額支付旗艦協議下該FusoGen產品的所有欠款後，授予我們的許可將自動轉換為該司法管轄區內該FusoGen產品的非獨家、全額支付許可。為方便起見，我們有權在60天書面通知後終止旗艦協議的全部內容。任何一方在收到書面通知後30天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止旗艦協議。此外，如果我們在以下情況下終止旗艦協議：(I)如果我們停止經營旗艦協議中授予的權利的業務，(Ii)如果我們經歷破產事件，(Ii)書面通知，或(Iii)如果我們質疑任何FusoGen基礎知識產權的有效性、可專利性或可執行性，或參與任何此類挑戰，旗艦可以立即終止旗艦協議。

與Pulsalys簽訂的再許可協議

於2018年8月，Cobalt與Pulsalys訂立獨家再許可協議(經修訂，Pulsalys協議)，該協議是Cobalt於2020年5月轉讓予吾等的，據此，吾等從Pulsalys獲得Pulsalys的獨家、全球、可再許可的再許可，該獨家許可由里昂高等專科學校(里昂)代表本身及Inserm、National de la Santéet de la Recherche Médicale(Inserm)、National de la Recherche Science fique(CNRS)及UNUSITéClaude Claard Lyon 1大學(統稱為聯席所有人)根據某些專利權獲得，該等專利權與使用經病毒樣顆粒處理的免疫細胞的不同亞型的活動的方法有關。此外，Pulsalys授予我們第一個談判專利權的獨家許可證的權利，該專利權涵蓋了Pulsalys擁有或持有的許可專利權的某些改進。我們利用Pulsalys協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。根據Pulsalys協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發許可產品並將其商業化，我們可以通過實現以下勤奮里程碑來證明這一努力：(I)在Pulsalys協議生效日期後的五年中每年至少產生100萬美元的年度支出，以及(Ii)在Pulsalys協議生效日期後的特定時間段內(最初為五年)提交IND。2023年7月，我們修訂了Pulsalys協定，將這一五年期限延長。根據Pulsalys協議，共同所有人將保留單獨或與第三方合作為非商業研究目的實踐許可專利權的權利。 這些保留的權利不會影響我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據Pulsalys協議，Cobalt向Pulsalys支付了18,000歐元的預付款。我們需要每年支付18,000歐元的許可證維護費，直到首次商業銷售許可產品為止。我們還被要求在前三種不同的許可產品達到某些開發和監管里程碑時，向Pulsalys支付總計575,000歐元。此外，我們有義務為特許產品的淨銷售額支付較低個位數的年版税，版税費率在某些情況下可能會降低。最後，我們有義務為某些個位數較低的分許可收入支付一定比例的年費。

Pulsalys協議將在許可專利權內涵蓋在該國製造、使用、銷售和進口該許可產品的最後一個到期的有效權利要求或涵蓋在該國家銷售該許可產品的任何專利期延長或補充保護證書到期時，以國家/地區和許可產品為基礎到期，我們預計這將於2037年發生。我們亦有權在發出通知後終止Pulsalys協議的全部內容，惟吾等可全權酌情決定，在下列情況下繼續發展經許可的專利權並不可行或不可取：(I)可供我們使用的資源或由於競爭、市場力量或取得或許可其他合理有用的知識產權等外部因素所致，或(Ii)我們業務重心的改變。如果另一方在收到書面通知後90天內仍未得到糾正，任何一方均可終止Pulsalys協議。Pulsalys可在以下情況下完全終止Pulsalys協議：(I)在我們經歷停業、解散或自動清算的情況下，或者(Ii)如果我們對許可專利的有效性提出質疑，則終止全部或部分(X)，前提是該終止將涉及作為該挑戰標的的許可專利內的權利主張，或者(Y)如果我們未能達到盡職調查里程碑，並且如果雙方在善意談判後沒有延長該等里程碑，並且取決於我們在收到通知後90天內糾正此類故障的能力。

與加州大學洛杉磯分校的許可協議

2019年3月，在行使加州大學洛杉磯分校最初於2018年4月授予Cobalt的期權後，我們與加州大學洛杉磯分校簽訂了許可協議(經修訂的UCLA協議)。根據加州大學洛杉磯分校的協議，加州大學洛杉磯分校根據與某些病毒包膜偽型慢病毒及其使用方法相關的某些專利權，在許可地區授予我們在人類治療領域的獨家、可再許可、可轉讓(受某些條件制約)的許可，以(I)研究、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售和進口許可產品和(Ii)出於研究、製造和使用許可產品的目的實踐許可方法，但不收取費用提供服務。加州大學洛杉磯分校協議下的許可地區是世界上已經或將提交許可專利權的所有國家/地區。加州大學洛杉磯分校同意，除非我們首先有機會取消對使用許可方法進行收費服務的限制，否則不會將許可方法下關於許可方法的任何權利授予第三方。此外，我們同意在未與加州大學洛杉磯分校就可能的開發里程碑、版税或適用於此類許可產品的其他付款進行談判之前，不將任何未直接用於治療目的的許可產品商業化。我們利用根據UCLA協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。我們有義務以商業上合理和勤奮的努力，(I)開發授權產品，(Ii)銷售授權產品，以及(Ii)製造和銷售足夠數量的授權產品，以滿足市場需求。我們還被要求滿足至少一種授權產品的某些開發和商業里程碑，該產品直接用於治療目的。

根據加州大學洛杉磯分校協議授予的許可受加州再生醫學研究所(CIRM)和美國政府保留的某些權利的約束，包括根據《美國法典》第35篇第200-212節授予美國政府的非排他性、免版税許可。如果CIRM根據加州法規第17章100600節行使其權利，並且我們在加州大學洛杉磯分校協議下的獨家許可範圍受到影響，那麼我們在其中的財務義務將減少50%。否則，CIRM保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，加州大學洛杉磯分校保留以下權利：(I)將許可專利權用於教育和研究目的以及由商業實體贊助的研究，(Ii)公開披露研究結果，(Iii)僅在加州大學系統內使用許可專利權提供和執行臨牀診斷和預後護理，以及(Iv)允許其他非營利性和學術機構將許可專利權用於教育和研究目的以及由商業實體贊助的研究，以及公開披露研究結果。這些保留的權利不會影響我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們向加州大學洛杉磯分校預付了25,000美元的許可證發放費。我們還償還了UCLA過去的專利費用，我們有持續的義務在UCLA協議期限內償還UCLA的專利費用。對於直接給患者用於治療目的的許可產品，我們需要向加州大學洛杉磯分校支付總計(I)前三種此類許可產品的某些預先指定的開發里程碑的金額為825,000美元，以及(Ii)該等許可產品的某些預先指定的商業里程碑實現的金額為1,500萬美元。此外，我們有義務支付從加州大學洛杉磯分校協議一週年起至許可產品首次商業銷售為止的年度許可維護費。第一個週年的許可證維護費為10,000美元，隨後每週年增加10,000美元，最高年度許可證維護費為100,000美元。我們還被要求按國家/地區支付許可產品淨銷售額的較低個位數的版税百分比，版税費率在某些情況下可能會降低。根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們有義務從特許產品首次商業銷售後的第一個完整日曆年開始，支付最低100,000美元的年度特許權使用費，並且最低年度特許權使用費將計入同一日曆年內賺取的特許權使用費。如果許可專利權範圍內的任何權利要求在有管轄權的法院的最終裁決中被裁定為無效或不可強制執行，則與該權利要求或與其不明確的任何權利要求有關的所有使用費義務將自該最終裁決之日起失效。在法律要求的範圍內，我們不會對出售給美國政府的許可產品收取或支付任何版税，我們將被要求將分發給美國政府的許可產品的費用減少原本應該支付的版税金額。此外，我們有義務向加州大學洛杉磯分校支付一定比例的分許可收入，比例在較低的個位數到較低的兩位數範圍內。最後，如果我們對任何許可專利權的有效性提出質疑，我們同意向加州大學洛杉磯分校支付在質疑期間我們根據加州大學洛杉磯分校協議下的活動而到期的所有特許權使用費和其他金額。如果此類挑戰失敗，我們需要為加州大學洛杉磯分校協議的剩餘期限支付兩倍於此類挑戰期間支付的特許權使用費，以及加州大學洛杉磯分校所有可核實的自付法律費用和為應對此類挑戰而產生的費用，包括律師費。

加州大學洛杉磯分校的協議將於最後到期的專利到期或最後被放棄的專利申請中的較晚者到期，我們預計這將在2033年發生。我們也有權在提前90天書面通知加州大學洛杉磯分校後，以任何理由終止整個或任何部分許可專利權的協議。如果我們在收到書面通知後90天內仍未糾正重大違約行為，加州大學洛杉磯分校可以終止與UCLA的協議。如果違約無法在上述期限內糾正，加州大學洛杉磯分校在決定是否終止加州大學洛杉磯分校協議時，將考慮我們為避免此類違約所做的努力，並採取合理的步驟進行補救。此外，如果我們未能(I)在商業上合理和勤奮地努力開發、營銷、製造和銷售許可產品，或(Ii)實現UCLA協議中規定的某些開發里程碑，則UCLA有權自行決定終止UCLA協議或將我們的獨家許可減少為非獨家許可，這取決於我們根據UCLA協議中規定的條款延長此類里程碑的能力。在我們終止加州大學洛杉磯分校協議後，我們可以在終止生效日期後180天內繼續銷售任何以前製造的許可產品。在UCLA因我們在適用的治療期後未能償還UCLA的某些專利費用而終止UCLA協議時，我們可以在終止通知生效日期後180天內繼續銷售所有以前製造的許可產品；但是，如果UCLA協議因任何其他原因終止，則此權利不可用。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了IND提交程序外，根據國家衞生研究院涉及重組DNA分子的研究指南(NIH指南)，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究的結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件，從其他研究中發現的對暴露於相同或類似藥物的人類的重大風險，來自動物或動物的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其聲明的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查候選產品的BLA，以確定所提供的信息是否滿足FDA關於擬議候選產品的安全性、純度和效力的法律標準，其中可能包括證明候選產品的好處超過其對預期患者羣體的已知風險。FDA還審查BLA，以確定其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保候選產品將繼續滿足FDA法律要求的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA評估了BLA並進行了它認為必要的任何檢查後，FDA可以發佈批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息，和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解戰略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，兒科研究公平法(PREA)要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，以獲得新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始BLAS和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。一般來説，所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持為確定有大量證據表明該產品提供的益處超過其已知和潛在風險的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則BLA有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。

此外，研究其在治療嚴重或危及生命的疾病或病症中的安全性和有效性的候選產品可以獲得加速批准，前提是確定該產品對替代終點有影響，該替代終點可以合理預測臨牀獲益，或者對臨牀終點有影響，該臨牀終點可以在不可逆的發病率或死亡率之前測量，考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常會要求申辦者進行充分和良好對照的確證性臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。如果申辦者未能及時進行所需的確證性研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀獲益，則獲得加速批准的產品可能需要接受加速撤回程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

2017年，FDA將再生醫學高級療法（RMAT）認定為實施《21世紀治癒法案》的一部分。RMAT認定計劃旨在滿足《21世紀治癒法案》的要求，即FDA應促進符合以下標準的任何藥物或生物製品的有效開發計劃，並加快審查：（i）該藥物或生物製品有資格作為RMAT，其被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人細胞和組織產品，（ii）該藥物或生物製品預期用於治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症;以及（iii）初步臨牀證據表明該藥物或生物製品具有解決此類疾病或病症的未滿足的醫療需求的潛力。RMAT認證提供了突破性治療認證的所有好處，包括與FDA更頻繁地開會，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。獲得RMAT認定的候選產品也可能有資格根據替代或中間終點合理預測長期臨牀獲益，或依賴從大量臨牀試驗中心獲得的數據（包括通過將試驗擴展到其他中心）獲得加速批准。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥指定的產品隨後獲得FDA首次批准用於其具有此類指定的疾病或病症的特定活性成分，則該產品有權獲得孤兒藥排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以在七年內銷售用於相同疾病或病症的相同生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出與具有孤兒藥專營權的產品相比的臨牀優效性，或者FDA發現孤兒藥專營權的持有人未能證明其能夠確保足夠數量的孤兒藥的可用性，以滿足患有指定藥物所針對的疾病或病症的患者的需求。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製品，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製品。孤兒藥認定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請用户費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。最近，法院在Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021)(觸媒)認為，孤兒藥物排他性阻止批准另一家公司針對該藥物被指定為孤兒藥物的整個疾病或病症使用同一藥物的申請，無論該藥物是否僅被批准用於較窄的用途或適應症。然而，2023年1月，FDA在《聯邦紀事報》上發佈了一份通知，以迴應觸媒澄清的決定是，儘管該機構遵守了法院在#年的命令觸媒，FDA打算繼續將其對該法規的長期解釋應用於觸媒命令-也就是説，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商獲得批准，在同一孤兒指定的疾病或狀況下用於尚未獲得批准的新用途或適應症。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。

FDA對伴隨診斷的規定

我們或我們的合作者可能會開發一種體外診斷(IVD)，以確定合適的患者羣體，以便研究或使用我們的候選產品。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，《聯邦食品、藥品和化粧品法》及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例對醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面進行管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是上市前通知，也稱為510(K)許可(或如果沒有謂詞設備，則決定批准De Novo分類請求)和上市前批准(PMA)。FDA根據醫療器械的風險水平將其分為I類、II類或III類，其中III類是風險最高的設備。醫療器械的這種分類影響到該器械在上市前是否需要510(K)許可或PMA。2024年1月，FDA宣佈計劃將某些高風險的體外診斷重新歸類為II類設備，包括伴隨診斷。因此，在我們或我們的合作者開發配套診斷程序的範圍內，根據其預期用途和技術特徵等因素，可能會將其作為II類或III類醫療設備進行監管。

如果配套診斷的使用被認為對藥物產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常將要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了最終指導意見，題為“體外伴隨診斷設備”，涉及此類設備的開發和審批程序。根據指南，對於新的候選產品，配套診斷設備及其相應的候選藥物應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備可能被視為重大風險設備，在這種情況下，診斷設備的贊助商將被要求提交併獲得IDE申請的批准，並隨後遵守IDE法規。然而，根據指南，如果診斷設備和藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足適用的IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。該指南規定，根據研究計劃的細節和對受試者構成的風險程度，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

510(K)審批流程

為了獲得510(K)批准，需要向FDA提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已在商業銷售中的設備，FDA尚未要求提交PMA申請。FDA的510(K)審批過程可能需要從申請提交和向FDA提交之日起3至12個月，但如果FDA要求提供額外信息等原因，可能需要更長的時間，這可能會顯著延長審查過程。在某些情況下，FDA可能要求臨牀數據支持實質上的等效性。儘管符合所有510(K)許可要求，但這種許可從未得到保證。

在設備獲得510(K)許可後，對該設備的任何後續修改，如果可能顯著影響其安全性或有效性，或將對其預期用途構成重大變化，將需要新的510(K)許可或需要PMA。此外，FDA可能會對行業要求做出實質性改變，包括哪些設備有資格獲得510(K)許可，這可能會顯著影響審查和批准過程。

德諾沃分級過程

如果一種新的醫療設備不符合510(K)售前通知流程，因為無法確定與其實質上等同的任何謂詞設備，則該設備自動被歸類為III類。1997年的《食品和藥物管理局現代化法案》為低到中等風險的醫療設備建立了一條不同的進入市場的途徑，這些醫療設備由於缺乏稱為“自動III類指定評估請求”或De Novo分類過程的謂詞設備而被自動歸入III類。這一過程允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據其設備存在低或中等風險而不是要求提交和批准PMA來請求將其醫療設備降級為I類或II類。如果製造商尋求重新歸類為II類，製造商必須包括一份特別控制的建議草案，這些特別控制是為醫療器械的安全性和有效性提供合理保證所必需的。如果FDA確定了適合510(K)售前通知的合法上市的謂詞設備，或者確定該設備不是低到中等風險並需要PMA，或者一般控制不足以控制風險並且無法開發特殊控制，則FDA可能會拒絕重新分類申請。

PMA工藝

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及向FDA提交和審查，可能需要數年或更長時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。此外，某些器械的PMA通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且對照良好的臨牀試驗的結果，以確定器械在尋求FDA批准的每種適應症中的安全性和有效性。特別是，對於診斷，PMA申請通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規（QSR），該法規規定了詳細的測試，控制，文件和其他質量保證要求。FDA於2024年2月發佈了最終規則，以質量管理體系法規（QMSR）取代QSR，該法規通過引用納入了ISO 13485：2016的質量管理體系要求。FDA表示，ISO 13485：2016中包含的標準與現有QSR中規定的標準基本相似。FDA將於2026年2月2日QMSR生效後開始執行QMSR要求。

PMA申請的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA申請做出不予批准的決定，並要求提供額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能會花費昂貴和耗時，並且可能會大大延遲批准。如果FDA對PMA提交的評估是有利的，FDA通常會發出一封可批准的信函，要求申請人同意特定條件，例如標籤或特定附加信息的變更，例如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA申請或生產設施的評價不佳，FDA將拒絕批准PMA申請或發出不予批准函。不予批准函將概述申請中的缺陷，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准的必要條件。FDA還可能決定需要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA申請的批准可能會延遲數月或數年，同時進行試驗，然後在申請的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已滿足適用標準，則FDA將為已批准的適應症發佈PMA，該適應症可能比申請人最初尋求的適應症更加有限。PMA可以包括FDA認為確保器械安全性和有效性所必需的批准後條件，包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制等。一旦獲得批准，如果未遵守批准後要求、批准條件或其他監管標準，或在首次上市後發現問題，FDA可能會撤回PMA。

獲得FDA上市許可、重新分類或醫療器械批准是昂貴且不確定的，可能需要數年時間，通常需要大量的科學和臨牀數據。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的，每年的計劃費用為任何銷售的產品。生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP，這對某些程序和文件要求提出了要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，並且根據變更的重要性，在實施之前可能需要FDA的事先批准。FDA法規還要求調查和糾正任何與cGMP的偏差，並強制要求報告。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥和參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明該產品在安全性、純度和效力方面符合FDA的法律標準，其中可能包括證明該產品的益處大於其已知風險，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們進行研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。如果我們的重大業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，它們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

美國政府和其他國家政府對推行醫療改革表現出了濃厚的興趣。政府採取的任何改革措施都可能對美國或國際衞生保健產品和服務的定價以及政府機構或其他第三方付款人提供的報銷金額產生不利影響。例如，美國於2010年頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括在2032年之前減少向提供者支付的醫療保險。《2021年美國救援計劃法案》取消了法定的醫療補助藥品退税上限。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。

最值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商從2026年開始與聯邦醫療保險進行價格談判，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，首次於2023年到期，以懲罰超過通脹的價格上漲；從2025年開始，用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。包括某些製藥公司和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的價格談判條款違憲。這些司法挑戰以及政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這種審查可能會繼續下去。美國各州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷費用披露和透明度措施，在某些情況下，這些條例旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，FDA最近授權佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥，為期兩年，以幫助降低藥品成本，前提是佛羅裏達州的衞生保健管理局符合FDA規定的要求。其他州可能會效彷彿羅裏達州。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少，如果獲得批准，或額外的定價壓力。

類似的政治、經濟和監管發展正在歐盟（EU）發生，可能會影響製藥公司將其產品商業化的能力。除了持續的價格壓力和成本控制措施外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致重大的額外要求或障礙。在歐盟，醫療保健的提供，包括醫療服務的建立和運營以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟法律和政策的問題。各國政府和衞生服務提供者在提供醫療保健以及在這種情況下產品的定價和報銷方面有不同的優先事項和方法。然而，總體而言，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對希望開發和銷售產品的人的監管負擔不斷增加，這可能會限制或監管批准後的活動，並影響製藥公司將其產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法制定了價格上限。

2021年12月13日，歐盟通過了關於衞生技術評估（HTA）的第2021/2282號法規，修訂了第2011/24/EU號指令（以下簡稱“法規”）。雖然該法規於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間進行準備和實施相關步驟。一旦該法規適用，將根據相關產品分階段實施。該法規旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新醫藥產品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估合作提供基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用共同的衞生技術評估工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者影響最大的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向衞生技術評估機構尋求建議，識別新興衞生技術以儘早識別有前途的技術，並在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會和倫理）方面的問題，並就定價和報銷作出決定。

我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有328名僱員，其中251名主要從事研發活動。共有179名員工擁有高級學位。我們的員工均無工會或集體談判協議的代表。我們認為我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、保留、激勵和整合我們現有的和額外的員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是通過授予以股票為基礎的薪酬獎勵以及就我們的僱員授予以現金為基礎的績效獎金獎勵，吸引、留住和激勵選定的僱員、顧問和董事。

2023年10月，我們宣佈了一項戰略重新定位，以加強我們對離體細胞治療產品候選。因此，我們減少了對FusoGen平臺的近期投資體內基因傳遞，包括推遲我們SG299計劃的研究新藥申請提交，並將我們的員工人數減少約29%。

我們的公司信息

我們成立於2018年7月，是特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦公室位於華盛頓州西雅圖市西雅圖東布萊恩大街188號Suite400，郵編：98102，電話號碼是(206)701-7914。我們的網站地址是Www.sana.com。我們網站上的信息或可以通過我們的網站訪問的信息不是本年度報告的一部分，也不在此引用。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們可能會使用我們的網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守美國證券交易委員會頒佈的公平披露規則下我們的披露義務。這些披露將包括在我們的網站上的“投資者”部分。

第1A項。RISK因子。

投資我們普通股的股票涉及高度風險。在作出投資決定前，閣下應審慎考慮下列風險及不確定因素，以及本年報所載的所有其他資料，包括本年報其他部分所載的財務報表及相關附註。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。全球地緣政治、商業和經濟環境的任何惡化正在並將繼續加劇以下許多風險和不確定性。發生以下任何風險，或我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，都可能對我們的業務、財務狀況、聲譽或經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的商業和工業有關的風險

我們的體外和體內細胞工程平臺基於未經驗證的新技術，可能不會產生可批准或適銷對路的產品。這種不確定性使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測開發和潛在的監管批准我們的候選產品所需的時間和成本，並增加了我們使用和擴展我們的技術平臺以建立候選產品管道的努力最終可能不成功的風險。

我們戰略的一個關鍵要素是確定和開發廣泛的候選產品管道，使用我們的離體和體內細胞工程平臺，並通過臨牀開發推出這些候選產品，用於治療各種不同的疾病。構成我們利用我們的平臺開發候選產品的基礎的科學研究仍在進行中。我們不知道有任何FDA批准的治療藥物是從多能幹細胞(PSCs)中提取的細胞產品或使用我們的FusoGen技術。此外，支持基於我們的平臺開發治療方法可行性的科學證據是初步的、有限的，而且仍在進行中。因此，我們面臨許多不可預見的風險，很難預測我們在開發候選產品期間可能遇到的挑戰和風險的類型。

候選產品的臨牀前和臨牀測試本質上是不可預測的，可能會導致意想不到的結果，特別是當這些候選產品基於新技術時。例如，我們沒有在所有多能和分化的細胞類型或所有微環境中測試我們的細胞工程平臺，來自一種細胞類型或微環境的結果可能不會轉化為其他細胞類型或微環境。此外，我們目前的基因編輯方法依賴於新的基因編輯試劑，這些試劑可能具有意想不到的或不希望看到的效果，或者被證明沒有我們預期的那麼有效。此外，我們正處於使用我們的細胞工程平臺開發的候選產品在人類身上進行測試的早期階段，我們目前的大多數數據僅限於動物模型和臨牀前細胞株和檢測，這可能無法準確預測我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。此外，我們和第三方可能擁有有限的臨牀前和臨牀數據，以及對包括自身免疫性疾病在內的某些適應症的更有限的瞭解，我們無法預測候選產品的安全性和有效性在不同適應症之間的差異程度。我們可能會在創建適當的模型和分析方法以評估我們候選產品的安全性和純度方面遇到重大挑戰，並且可能無法提供足夠的數據或其他證據(令監管機構滿意)，即在我們候選產品的臨牀前和臨牀測試中觀察到的某些意外結果並不表明這些候選產品存在潛在的安全問題。此外，我們可能會在各種計劃和計劃中使用製造試劑和材料。某些試劑和材料可能是新奇的，具有未知或意想不到的影響，包括關於候選產品的安全性、有效性或可製造性。任何與此類試劑或材料相關或可歸因於此類試劑或材料的意外或不利影響都可能影響使用它們的所有計劃和計劃，並導致延遲和損害我們通過臨牀前和臨牀開發及時成功地開發我們的候選產品的能力。

我們可能會根據我們在不同適應症的候選產品方面的經驗，或與採用相同技術或使用相同技術開發的其他候選產品的經驗，為某些候選產品制定計劃和時間表，因為我們期望這些候選產品的表現和行為類似。然而，當我們的候選產品在不同的適應症下開發或與其他候選產品相比時，可能會顯示出意想不到的重要差異，包括安全性或有效性方面的差異，包括可能需要更改制造流程或臨牀開發計劃的差異，這些差異需要比我們最初預期的更多的時間和資源。任何此類事件都可能需要我們調整或改變我們的開發計劃，這可能會延遲、損害或阻礙我們開發和商業化此類候選產品的能力。

此外，使用我們的低免疫和FusoGen技術開發的候選產品存在潛在的安全風險，包括與提供基因組修改有效載荷相關的遺傳毒性相關的風險。例如，隨機整合到細胞DNA中的DNA序列可能會增加某些癌症的風險或導致某些癌症。此外，基因編輯方法可能會在目標DNA靶點以外的位置編輯基因組，或者導致DNA重排，每一種方法都可能產生致癌或其他不利影響。PSC來源的細胞產品可能存在潛在的安全風險，這些風險與製造過程中已經發生或可能發生的基因組和表觀基因組變異有關。我們不能總是預測這些基因組變化的類型和潛在影響，包括某些變化是否有害或最終可能有害。因此，我們可能很難進行必要的測試和分析開發，以確保我們的PSC衍生細胞候選產品在用於人類時具有可接受的安全性。這些與基因變異相關的風險也與我們從捐贈者來源的細胞創造的候選產品有關。此外，我們基於幹細胞的候選產品存在潛在的安全風險，這些風險可能源於未分化或未完全分化為所需表型的細胞，並導致致癌轉化或其他不良影響。因此，安全事件或擔憂可能會對我們的候選產品的開發產生負面影響，如這些風險因素中的其他部分所述。

鑑於我們技術的新穎性，我們打算與FDA和類似的外國監管機構密切合作，對我們的方法進行必要的科學分析和評估，以獲得監管部門對我們候選產品的批准。然而，由於缺乏類似療法或給藥方法的經驗，與FDA和類似的外國監管機構的監管途徑可能比更知名的療法更復雜、更耗時、更不可預測。

例如，即使我們獲得人類數據來支持對我們的候選產品進行持續的評估和批准，FDA或類似的外國監管機構可能在評估與我們的候選產品類似的療法的安全性和有效性方面缺乏經驗，或者可能比更成熟類型的生物製品產生的數據更仔細地審查這些數據。此外，由於市場上沒有獲得批准的PSC或供體來源的細胞治療產品，FDA和類似的外國監管機構尚未建立一致的標準來評估此類產品的安全性，他們建立的任何此類標準都可能隨後發生變化。此外，FDA仍然專注於與基因和細胞治療產品相關的潛在安全問題，隨着近年來提交FDA審查的新基因和細胞治療產品候選產品的數量增加，FDA強制實施的臨牀擱置數量也增加了。例如，FDA已經對某些候選產品進行了臨牀擱置，等待在服用這些候選產品後對僅在單個患者中檢測到的基因組異常進行進一步評估。我們不能確定FDA或類似的外國監管機構是否會確定與我們的候選產品相關的潛在安全風險超過了我們開發產品的每個適應症的潛在治療益處，以及它們是否允許我們及時開始或根本不允許我們開始此類候選產品的臨牀試驗，或在此類臨牀試驗開始後繼續進行。如果我們因潛在的安全問題而對我們的任何候選產品進行臨牀暫停，我們不能保證我們將能夠向適用的監管機構提供關於該候選產品的安全概況的足夠數據或其他證據，以便我們能夠及時開始或恢復該候選產品的臨牀開發。任何此類事件都可能推遲此類候選產品的臨牀開發，包括其他適應症，或我們其他候選產品的臨牀開發，增加我們的預期開發成本，延長監管審查過程的時間，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。此外，我們候選產品的評估過程將耗費時間和資源，可能需要獨立的第三方分析，我們的候選產品最終可能不會被FDA或類似的外國監管機構接受或批准。因此，即使我們成功地建立了我們的候選產品管道，離體和體內對於細胞工程平臺，我們不能確定這樣的努力將導致單獨或與其他療法結合開發出可批准或可銷售的產品。

針對之前接受嵌合抗原受體(CAR)T細胞免疫療法的患者患T細胞惡性腫瘤的報告，FDA於2023年11月宣佈，它正在調查繼發性癌症的風險，以及對此類療法採取監管行動的必要性，並已就有關此類療法的新的患者監測和報告要求提出建議。2024年1月，FDA對所有批准的CAR T療法實施了關於T細胞惡性腫瘤發生的全類方框警告要求。FDA指出，目前它認為這些療法的總體好處繼續超過它們被批准使用的潛在風險。然而，目前批准的所有CAR T細胞免疫療法僅在腫瘤學適應症中獲得批准，並且不能保證FDA或類似的外國監管機構將在其他適應症(如自身免疫性疾病)上達到同樣的風險效益確定。我們已經收到並可能在未來收到FDA的信件，要求更新我們的某些CAR T細胞臨牀試驗，以解決這些發展。此外，我們和我們的候選產品可能會受到FDA或類似的外國監管機構與這些療法相關的進一步監管行動或要求，例如要求對任何批准的產品進行黑盒警告或其他標籤披露。上述任何情況的發生都可能增加此類候選產品的開發和商業化的成本和複雜性，並限制其商業機會，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們無法成功地識別、開發和商業化任何候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響。

我們從任何候選產品的銷售中獲得收入的能力，我們預計至少在未來幾年內不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於任何此類候選產品的及時和成功的識別、開發、監管批准和最終商業化，而這可能永遠不會發生。到目前為止，我們還沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發、獲得監管部門的批准或將適銷對路的產品商業化。在我們從當前或潛在的未來候選產品的產品銷售中獲得任何收入之前，我們需要管理臨牀前、臨牀和製造活動，包括進行重要的臨牀開發，獲得多個司法管轄區的監管批准，建立製造供應，包括商業製造供應，以及建立商業組織，這將需要大量投資和大量營銷努力。我們的任何候選產品可能永遠不會獲得監管部門的批准，這將阻止我們營銷、推廣或銷售我們的任何候選產品並創造收入。

我們候選產品的成功開發將取決於或受許多因素的影響，包括以下因素：

如果我們遇到與上述任何一個或多個因素有關的問題或延遲，我們可能會遇到重大延遲或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能沒有意識到我們已經獲得或在未來獲得或將在許可中獲得或許可的技術的好處。

我們戰略的一個關鍵組成部分是獲取和授權技術，以支持我們將工程細胞用作藥物的使命。我們的離體和體內細胞工程技術代表了來自多個學術機構和公司多年的創新和技術的集合，包括我們從哈佛大學總裁和研究員以及加州大學董事會獲得的低免疫技術，我們的離體細胞工程計劃專注於我們從Oscine Corp.獲得的某些大腦疾病，我們從Cobalt Biomedicine，Inc.(Cobalt)獲得的FusoGen技術，以及我們從Beam Treeutics Inc.獲得許可的基因編輯技術等。我們繼續持續積極評估各種收購和許可機會。

這些收購和許可內安排的成功程度，包括我們未來可能達成的任何安排，將取決於涉及的風險和不確定因素，包括：

例如，在2023年10月，我們經歷了一次戰略重新定位，根據這一戰略重新定位，我們更新了我們的投資組合，以更加專注於我們的離體細胞治療產品候選，並減少我們對FusoGen平臺的近期投資。作為此次削減的一部分，我們將重點轉向FusoGen的研究活動。我們預計，如果我們擴大臨牀前開發並啟動來自以下產品的候選產品的臨牀開發，我們將遇到更高的成本和困難 我們的FusoGen平臺，包括與擴大和推動臨牀開發和製造活動相關的平臺。因此，我們在收購Cobalt時預期從FusoGen平臺獲得的好處可能更昂貴、更難獲得，或者根本不會發生，這一風險增加了。

此外，海外收購還面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務的潛在不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。任何這些風險或不確定性的發生都可能使我們無法實現任何收購的預期收益，我們的財務狀況可能會受到損害。

此外，我們可能無法以可接受的條款或根本無法成功地獲取或獲得某些技術或產品的權利，這些技術或產品對於我們的候選產品或技術的成功是必要的，包括因為我們可能無法成功或及時地與該技術或產品的第三方所有者協商協議條款，或者該第三方可能已決定剝奪該技術或產品。此類交易以及我們可能達成的其他戰略關係也可能受到某些監管機構(如聯邦貿易委員會(FTC))的政策或行動的影響，這些監管機構對此類交易和關係的各個方面擁有管轄權。如果我們無法獲得或獲得我們的某些候選產品或技術可能依賴的某些技術或產品的權利，我們可能有必要推遲、減少或限制該等候選產品或技術的開發，或產生額外成本，以便在沒有此類權利的情況下繼續開發。

我們可能無法達成新的戰略關係，或可能無法實現我們已達成的任何戰略關係的好處，這兩種關係中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果產生重大不利影響。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。此外，我們的離體和體內細胞工程平臺因其廣泛的應用而成為潛在合作的有吸引力的技術。因此，對於我們的某些候選產品，包括我們未來可能開發的候選產品，我們可能會決定與製藥或生物技術公司結成或尋求戰略聯盟、合作或類似的安排，我們認為這將補充或加強我們關於此類候選產品的開發和潛在商業化努力，包括在美國以外的地區或某些適應症。我們還可能尋求合資企業或投資於與我們的戰略相一致的互補業務。就我們與美國以外的公司建立戰略關係的程度而言，我們面臨的風險與這些海外收購風險因素中其他地方描述的風險類似。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們可能無法以可接受的條款或根本不成功地為我們的候選產品建立合作或其他替代安排，包括因為我們的候選產品可能被認為處於合作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備在臨牀試驗中證明成功並最終獲得監管部門批准的必要潛力。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併減少了未來潛在合作者的數量，並改變了合併後公司的戰略。此外，根據適用於我們候選產品的某些許可協議的條款，我們可能會被限制以某些條款或根本不參與與這些候選產品有關的合作或類似協議。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們預計我們可能不得不將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、建議的合作的條款和條件，以及建議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，並可以確定對於我們的候選產品而言，此類其他協作比與我們協作更具吸引力。對於我們可能進行的任何合資企業，都存在類似的風險，以及與管理和獲得任何此類合資企業的利益所需的成本、時間和其他資源相關的風險和不確定性，以及我們可能因合資企業而招致的任何潛在責任。

在我們進行合作的情況下，我們可能會面臨以下風險，每個風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

如果我們的戰略合作沒有成功開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。此外，我們對根據我們的戰略合作有資格獲得的潛在收入的初步估計可能包括與我們的合作者可能停止開發的治療項目相關的潛在付款。如果我們無法達成戰略合作，或者在我們達成合作之後發生本風險因素中描述的任何其他事件，我們可能不得不減少特定候選產品的開發，減少或推遲該候選產品或我們的一個或多個其他候選產品的開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

我們開發細胞工程平臺和候選產品的能力以及我們未來的增長取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多合格的人員。

我們的成功有賴於我們關鍵的管理、科學和技術人員的持續貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的細胞工程平臺及其基礎技術和相關產品候選產品方面擁有豐富的經驗。鑑於我們的專業性質，我們離體和體內細胞工程技術，以及我們在新的和新興的領域開展業務的事實，固有地缺乏具有必要經驗的人員來填補我們整個組織的角色。隨着我們繼續開發我們的候選產品並建立我們的管道，我們將需要具有醫療、科學或技術資格和專業知識的人員來專門針對每個項目。關鍵管理層和高級科學家或其他人員的流失可能會推遲我們的研發活動。此外，關鍵高管的流失可能會擾亂我們的運營和我們開展業務的能力。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的所有員工都是隨意的員工，我們的管理、科學和開發團隊的成員可以在通知或不通知的情況下隨時終止與我們的合作。此外，影響我們勞動力的法規或立法，如聯邦貿易委員會公佈的擬議規則，如果發佈，一般將禁止僱主對其員工施加競業禁止義務，並要求僱主取消現有的競業禁止義務，可能會導致招聘和人才競爭的不確定性增加，並損害我們在終止僱傭後保護公司(包括我們的知識產權)的能力。如果我們現在或未來的留住努力不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們的某些關鍵員工，包括博士特里弗萊和史蒂夫戈德曼，保留在學術機構的部分就業。我們將來可能會有其他員工有類似的就業安排。這些安排使我們面臨這樣的風險，即這些人可能會全職返回他們的學術職位，投入的時間或注意力比最佳的少，或者可能使我們面臨知識產權所有權或共同所有權的索賠。

生物技術和製藥行業對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能員工的能力，包括高管、科學家、工程師、臨牀操作和製造人員以及銷售專業人員。我們預計，我們可能會繼續面臨來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人才競爭。我們不時經歷，我們預計將繼續經歷，難以以可接受的條款僱用和留住合格員工，或者根本無法僱用和留住合格員工。許多與我們競爭有經驗的員工的公司可能比我們擁有更多的資源，並且可能能夠為潛在的求職者或我們的現有員工提供比我們更有吸引力的職位，薪水或福利。如果我們從競爭對手或其他公司僱傭員工，他們的前僱主可能會試圖聲稱這些員工或我們違反了法律義務，包括非招攬或非競爭義務，這可能會導致我們的時間和資源被轉移，並可能造成損害。此外，求職者和現有員工經常考慮他們在就業方面獲得的股票獎勵的價值。如果與我們競爭人才的公司相比，我們的股票獎勵的感知收益下降或被視為不利，或者如果我們或我們的潛在客户被視為不利，這可能會對我們招聘，激勵和留住高技能員工的能力產生負面影響。

作為二零二二年十一月及二零二三年十月重組的一部分，我們將當時的員工人數分別減少約15%及29%。裁員可能會導致員工士氣低落及負面宣傳，從而損害我們的聲譽，並使我們更難挽留及激勵現有員工及吸引新員工。這些勞動力的減少也導致我們失去了機構知識，能力和主題專業知識，並可能對我們的努力產生負面影響，以獲得和維護我們的知識產權，如果我們無法識別發明或識別或重新創建必要的科學記錄或數據。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務和未來增長前景。

雖然我們的許多員工在生物製藥產品的生產方面擁有豐富的經驗，但作為一家公司，我們沒有開發或維護生產設施的經驗。鑑於製造新型療法的複雜性，我們無法保證我們能夠維持合規的設施並按預期生產我們的候選產品。如果我們未能成功運營我們的設施並生產充足合規的候選產品供應，我們的臨牀試驗和候選產品的商業可行性可能會受到不利影響。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括先進的製造技術和過程控制的發展。基因和細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模、擴大規模、驗證初始生產、確保沒有污染以及確保初始生產後的工藝穩健性方面。這些困難包括生產成本和產量，質量控制，包括產品的穩定性，質量保證測試，操作員錯誤和合格人員的短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦，州和外國法規。由於生物製藥生產的複雜性，生物製劑的生產成本通常高於傳統的小分子化合物，生產過程不太可靠，更難以重現，這對於我們的候選產品尤其如此。應用新的監管指南或參數，例如與控制策略測試相關的指南或參數，也可能對我們以合規和具有成本效益的方式生產候選產品的能力產生不利影響，或者根本不影響。

我們繼續投資於在製造科學和運營的關鍵領域建立世界一流的能力，包括開發我們的細胞工程平臺，產品表徵和過程分析。我們的投資還包括規模化的研究解決方案、規模化的基礎設施和新技術，以提高製造的效率、特性和可擴展性，包括建立我們的內部製造能力。然而，我們在管理製造細胞和基因療法所需的製造工藝方面經驗有限。我們無法確定我們使用的製造工藝或我們納入這些工藝的技術是否會產生可行或可擴展的產量， 離體和體內細胞工程候選產品將具有可接受的安全性、純度和效力或功效特徵並滿足市場需求。

我們戰略的一個關鍵部分是運營我們自己的製造能力，包括我們自己的製造設施。2022年6月，我們簽訂了一份長期租約，以建立和發展我們目前在華盛頓州博塞爾的良好製造規範(CGMP)製造工廠(博塞爾工廠)。此外，2022年1月，我們與羅切斯特大學達成了一項協議，根據協議，我們獲得了羅切斯特大學醫學中心(URMC)基於細胞的製造設施(URMC站點)的製造能力，以支持我們整個產品組合中候選產品的製造，以進行早期臨牀試驗。

設計和擴建Bothell設施和URMC網站非常耗時，需要大量資源，包括重新分配我們現有的某些財務、人力和其他資源，包括我們高級管理層的時間和注意力。此外，鑑於建築材料成本的波動，以及近年來通貨膨脹率上升和未來可能發生的影響，擴建我們的製造能力可能比我們預期的更昂貴。作為一家公司，我們沒有開發內部製造能力的經驗，我們可能會遇到意想不到的成本或延誤，或者無法及時開發我們的內部製造能力，以支持我們的候選產品的註冊臨牀試驗，或者根本不成功。為了擴建Bothell工廠和URMC工廠，我們將需要繼續與第三方服務提供商合作，並獲得製造我們的候選產品所需的設備和第三方技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能與第三方談判達成協議或獲得必要的技術。此外，不能保證我們為開發Bothell設施而租賃的空間在租賃期內不會改變所有權，不會受到額外的分區或其他限制，也不能保證在這種情況下，我們將能夠繼續建造或運營該設施，而不受限制或進一步延誤或成本。

此外，運營Bothell工廠和URMC工廠將需要我們繼續聘用和保留經驗豐富的科學、質量控制、質量保證和製造人員。正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣，鑑於生物技術和製藥行業對合格人員的激烈競爭，這可能是困難的。此外，儘管我們計劃在URMC現場設計和擴大我們的製造能力，但我們並不控制URMC以電池為基礎的製造設施，也無法控制URMC如何管理和運營該設施。如果URMC沒有按照我們的要求維護其基於細胞的製造設施，我們可能無法及時或根本無法制造我們的候選產品，這可能會推遲我們開始對候選產品進行臨牀試驗、獲得監管部門批准並將其商業化的能力。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴CDMO來生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。此外，我們建立和運行Bothell工廠的時間可能比我們最初預期的更長，這可能會推遲我們開始在內部製造某些候選產品的能力，並延長我們必須完全依賴CDMO生產此類候選產品的時間。例如，在我們目前的臨牀開發時間表下，我們可能會依賴我們的CDMO進行我們第一個候選產品的潛在註冊和商業發佈，如果我們建立和運營Bothell設施的能力出現任何延遲，我們可能還需要更多地依賴我們的CDMO來進行潛在的註冊和其他候選產品的商業發佈。

一旦我們完成了Bothell工廠和URMC現場的擴建，我們可能需要將某些候選產品的製造工藝和技術從我們的CDMO轉移到Bothell設施和URMC現場。到目前為止，我們和我們的CDMO在製造過程的技術轉讓方面經驗有限。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到Bothell工廠和URMC現場可能需要使用新的或不同的工藝來滿足我們的設施要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明我們CDMO以前生產的材料與我們工廠生產的材料具有可比性的研究和評估完成之前，我們無法確定所有相關技術和數據是否已充分納入我們工廠正在進行的製造過程中。類似的風險和考慮也適用於從我們向我們的CDMO進行製造臨牀前和臨牀用品的初始技術轉讓，以及在我們被要求切換到新的CDMO的情況下CDMO之間的技術轉讓。

運營Bothell設施和URMC現場將要求我們遵守複雜的法規。此外，Bothell工廠和我們未來可能運營的任何商業製造設施都需要FDA或類似的外國監管機構的批准，我們可能無法及時獲得批准，以支持我們的候選產品進行註冊臨牀試驗。即使獲得批准，我們也將受到FDA、藥品監督管理局、相應的州機構和類似的外國監管機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP、當前的良好組織規範(CGTP)和其他政府法規。如果我們不能滿足監管要求，並且可能無法擴大我們的製造規模以滿足市場需求，我們可能無法制造我們的候選產品。我們製造能力發展的任何失敗或延遲，包括Bothell工廠和URMC工廠，都可能對我們候選產品的開發和潛在商業化產生不利影響。

如果我們擴大我們的業務，包括我們的開發和監管能力，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營，否則會損害我們的業務。

自2018年7月成立以來，我們經歷了快速增長。然而，正如在這些風險因素中其他地方所描述的那樣，作為2022年11月和2023年10月重組的一部分，我們進行了裁員。這些裁員可能會產生意想不到的後果和成本，包括難以留住和激勵剩餘員工，難以吸引和聘用合格員工，以及在需要時增加對第三方的依賴以支持我們的內部能力。

儘管我們裁員，但如果我們在最初的臨牀試驗中取得成功，我們預計我們的業務範圍將繼續增長，特別是如果我們推動我們的候選產品進入並通過IND使能研究和臨牀試驗，並繼續建立和發展我們的監管、質量和臨牀運營以及供應鏈物流和製造。為了管理我們的增長，我們已經實施並改進了我們的管理、運營和財務制度，並計劃繼續實施和改進，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。然而，由於我們有限的財政資源以及管理一傢俱有如此增長的公司的複雜性，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或者招聘和培訓足夠多的合格人員來在我們期望的時間表內實現我們的業務目標。繼續擴大我們的業務將是代價高昂的，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。例如，管理層成員將承擔與實現和管理我們的增長相關的重大額外責任，包括識別、招聘、整合、維護和激勵當前和未來的員工，有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和監管(例如FDA)審查過程，同時遵守我們對第三方的合同義務，以及維護和改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。此外，隨着我們的成長，我們可能會被要求更多地依賴第三方服務提供商，這將使我們面臨風險，如果我們在內部完成所有工作，就不會受到這些風險因素在其他地方描述的風險。我們無法成功地管理我們的增長，可能會擾亂我們的運營，並以其他方式損害我們的業務，包括推遲我們的計劃和業務計劃的執行。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。此外，根據我們的某些協議，我們有合同承諾使用商業上合理的努力來開發某些項目，因此，我們沒有單方面的自由裁量權來改變這種努力。此外，我們有實施某些開發計劃的合同承諾，因此在未經我們的合作伙伴同意的情況下，可能無權修改此類開發計劃，包括臨牀試驗設計。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。此外，我們可能被要求將我們的資源投資於少數在短期內有更高成功概率的更高級的計劃，因此，我們可能需要減少對有希望的早期計劃的投資。這樣的決定將要求我們減少產品組合的廣度和多樣性，這可能會限制我們產品線的長期增長，並使我們面臨更大的風險，即任何此類計劃的失敗都會損害我們的前景。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利。

人類幹細胞的使用使我們在人類幹細胞衍生產品的開發中面臨許多風險，包括無法從合格的合格人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料，對人類幹細胞使用的限制，以及幹細胞使用研究的倫理、法律和社會影響，任何這些都可能阻止我們完成人類幹細胞衍生產品的開發或商業化，並獲得我們的人類幹細胞衍生產品的接受。

我們在我們的研究和開發中使用人類幹細胞，包括誘導的PSCs(IPSCs)和胚胎幹細胞(ESCs)，以及我們的一個或多個離體候選細胞工程產品可能來自人類幹細胞。在我們的研究中使用這種細胞，或者在生產我們的一個或多個候選產品時使用這種細胞系，會使我們面臨許多風險。這些風險包括難以獲得可行的、適當的和足夠的幹細胞作為起始材料，難以為我們的臨牀試驗招募患者，以及管理對這些細胞的來源和使用的大量全球法律和監管限制。例如，如果不同司法管轄區的監管要求不同，我們可能會面臨更難找到滿足所有適用司法要求的單元格，或者可能需要使用多種不同類型的單元格來開發我們的候選產品，這可能會增加開發的複雜性和成本。此外，某些細胞可能會受到使用所得產品的患者羣體的限制，這可能會限制我們候選產品的適用性和價值。此外，在一些州，禁止使用胚胎組織作為幹細胞的來源，許多研究機構已經通過了關於合乎道德地使用人類胚胎組織的政策。如果這些法規、政策或限制限制了我們可以使用幹細胞進行的研究或其他活動的範圍，我們發展離體候選細胞工程產品可能會嚴重受損，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，幹細胞的使用，特別是胚胎幹細胞的使用，具有社會、法律和倫理方面的影響。某些政治和宗教團體繼續反對在藥物研究、開發和製造中使用人類幹細胞。由使用幹細胞引起的倫理和社會爭議引起的負面宣傳可能會導致負面的公眾輿論、在我們的臨牀試驗中招募患者的困難、加強監管以及關於使用此類細胞的更嚴格的政策，這可能會損害我們的業務，並可能限制市場對我們任何可能獲得監管批准的候選產品的接受度。此外，幹細胞(包括IPSCs和ESCs)的臨牀經驗有限。據我們所知，沒有任何使用IPSCs或ESCs作為起始材料的產品獲得了FDA或類似的外國監管機構的上市批准。因此，我們臨牀試驗中的患者可能會遇到意想不到的副作用，我們可能會在監管批准之前或之後遇到意想不到的監管延遲。

此外，我們的製造和發展離體幹細胞來源和同種異體T細胞來源的候選產品將要求我們從合格和合格的人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料。如果我們不能獲得足夠數量的合適的捐贈者材料，或者如果我們不能及時獲得這種材料，我們可能會在生產我們的離體這將損害我們對這些候選產品進行臨牀試驗或將其商業化的能力。此外，如果捐贈和使用這些材料的同意、授權或過程沒有獲得或按照適用的法律、道德和法規要求進行，我們可能會在這些候選產品的臨牀測試和批准方面面臨延誤，或者，我們可能面臨此類人類捐贈者或監管機構的索賠，這可能會使我們面臨損害和聲譽損害。

對涉及基因編輯或其他體外或體內細胞工程技術的研究和治療的負面輿論和監管加強的審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或獲得監管機構對我們候選產品的批准的能力產生不利影響。

我們細胞工程平臺的某些方面依賴於修改基因組的能力，包括通過編輯基因。公眾的認知可能會受到基因組修改不安全的説法的影響，使用或包含基因組修改的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。同樣，對產品依賴於離體或體內細胞工程技術可能會受到製藥和生物技術行業發展的影響，包括那些影響或與其他公司有關的發展，包括那些開發類似或相鄰領域內的產品或正在開發相同適應症的產品的公司。對基因組修改的負面看法，包括基因編輯，或一般對細胞或基因治療產品的負面看法，可能會導致更少的醫生願意讓患者參加我們候選產品的臨牀試驗或開出我們的治療處方，降低患者參與我們候選產品的臨牀試驗或使用我們治療的意願，或者以其他方式對我們候選產品的開發產生負面影響。

此外，鑑於小説的新穎性，離體和體內對於細胞工程技術，各國政府可以實施進口、出口或其他限制，以保持對此類技術的控制或限制其使用。此外，為了進一步瞭解新的基因組修改技術的風險，監管機構可能會要求我們在允許使用此類技術的候選產品進行臨牀測試或商業化之前提供更多數據，這可能會導致我們產生額外的成本，並推遲我們某些候選產品的開發計劃。無論是在美國還是在國際上，更嚴格的審查、更負面的輿論、更嚴格的政府法規或更嚴格的政府要求，都會對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能推遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。

與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險

我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗成功地推進我們的候選產品，以便獲得監管部門的批准，將這些候選產品推向市場並銷售。即使我們在候選產品的臨牀前研究中獲得了積極的結果，這些結果也可能無法預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

在IND或類似的外國提交的申請可以提交給FDA或類似的外國監管機構並獲得批准或以其他方式生效之前，這是在人體試驗上進行臨牀試驗的先決條件，候選產品必須成功地通過廣泛的臨牀前研究，其中包括根據良好實驗室實踐進行的臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究。此外，為了獲得必要的監管批准以最終營銷和銷售我們的任何候選產品，我們或該候選產品的任何未來合作伙伴必須滿足FDA或類似的外國監管機構在安全性、純度和效力或有效性方面的法律標準，其中可能包括通過充分和受控的臨牀試驗證明該候選產品對目標患者羣體的好處大於其已知風險。

臨牀前和臨牀試驗本質上是不可預測的。我們可能會從涉及我們的候選產品的早期研究中獲得積極的數據，但隨後在臨牀前或臨牀研究中遇到意外或無法解釋的結果，可能會導致此類候選產品不適合進一步開發。由於各種原因，我們可能還需要進行額外的研究和臨牀前或臨牀研究，包括確定任何意外結果的原因，包括此類結果是由我們的候選產品還是其他因素造成的，這些因素可能會推遲我們的開發時間表或根本阻止我們繼續進一步的開發。

即使我們從我們的候選產品的臨牀前或臨牀研究中獲得了積極的結果，臨牀前或臨牀研究的成功也不能確保後來的臨牀前研究或臨牀試驗將會成功。一些生物技術和製藥公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀前或臨牀研究中取得了積極的結果，例如在臨牀試驗進行期間觀察到不良結果，或者在臨牀試驗期間觀察到安全性或有效性，包括以前未報告的不良事件，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否有可能支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，我們的臨牀前動物研究的結果，包括我們的非人類靈長類(NHP)研究，可能不能預測後續涉及人類受試者的臨牀試驗的結果。儘管通過臨牀前研究或早期臨牀試驗取得了成功，但候選產品可能無法在臨牀試驗中顯示出所需的藥理特性或安全性和有效性特徵。

如果我們未能在任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中取得積極結果，該候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到負面影響。

我們候選產品的臨牀前測試可能會延遲或不成功，這將損害我們開始併成功完成此類候選產品的臨牀試驗並最終將其商業化的能力。

適用的法律和法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，對我們的候選產品進行動物臨牀前測試，此類測試的結果和時間尚不確定。由於各種原因，我們可能會遇到延遲或難以完成我們的候選產品在動物身上的研究。例如，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素導致的全球供應鏈問題，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣，我們已經並可能繼續在獲取動物模型，特別是某些NHP模型時遇到困難和成本增加，這可能會推遲我們涉及此類模型的臨牀前研究的完成，或者根本損害我們進行或完成此類研究的能力，並可能限制我們候選產品的潛在患者數量。

此外，動物試驗一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織試圖阻止動物試驗，他們敦促立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂此類試驗。如果這些嘗試成功，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲，變得更加昂貴，或者兩者兼而有之。

在適用司法管轄區開始候選產品的臨牀試驗之前，我們被要求向FDA或類似的外國監管機構提交關於每個候選產品的IND或類似的外國提交。儘管我們預計我們的渠道將產生更多的IND，並計劃為我們的每個候選產品提交IND，但由於各種原因，我們可能無法按照預期的時間表提交未來的IND，包括：

此外，我們不能保證提交候選產品的IND或類似的外國提交會導致FDA或類似的外國監管機構允許該候選產品的臨牀試驗根據我們的時間表或預期開始，或者一旦開始，不會出現需要暫停或終止此類臨牀試驗的問題。例如，FDA或類似的外國監管機構可以接受IND或類似的外國候選產品提交，但暫停該候選產品的臨牀試驗，等待額外測試或額外分析的開發結果，或者可以以其他方式拒絕或終止適用的提交。此外，由於進行臨牀試驗的法律和法規要求在不同的司法管轄區有所不同，我們收到在一個司法管轄區進行臨牀試驗的授權並不能保證此類授權將在其他司法管轄區獲得。

此外，此類法律和法規要求可能會隨着時間的推移而變化，包括可能導致我們為了遵守規定而導致延遲或額外費用的方式。例如，歐洲聯盟(EU)與臨牀試驗相關的監管格局繼續發展。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，並廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與歐盟臨牀試驗指令要求向進行臨牀試驗的每個歐盟成員國的主管國家衞生當局和獨立倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)不同，CTR規定了一個集中的過程。CTR允許多中心試驗的發起人向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關會員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個歐盟成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。我們和我們的服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的發展計劃。例如，由於CTR需要協調多個成員國的申請審查和處理，我們按照時間表開始臨牀試驗的能力可能會被推遲。此外，正如在這些風險因素中其他地方討論的那樣，聯合王國於2020年退出歐盟，對於某些英國法律和法規是否以及在多大程度上將與歐盟的法律和法規保持一致，包括不適用於英國的CTR，仍然存在不確定性。英國和歐盟的當地要求已經出現分歧，未來可能會進一步分化，這可能會影響我們可能開展的任何英國臨牀和開發活動。此外，在英國提交的臨牀試驗必須與提交給歐盟成員國的臨牀試驗提交分開，這進一步增加了英國任何臨牀和開發活動的複雜性、成本和潛在風險。

如果我們無法滿足IND或類似外國提交的適用法律或法規要求，或在此過程中遇到延遲，我們候選產品的臨牀開發可能會延遲，或者我們可能無法在相關司法管轄區執行適用候選產品的臨牀試驗。例如，由於某些司法管轄區適用的法律或法規要求，包括基於此類要求的未來變化，我們可能決定不在某些司法管轄區提交IND或類似的外國呈件。此外，即使監管機構同意IND或類似外國提交的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求， 這可能需要我們對我們的臨牀試驗進行代價高昂的改變並推遲進行，或者要求完全暫停或終止此類試驗。此外，因為我們候選產品的製造，包括我們的離體作為候選的CAR T細胞產品，我們預計與製造相關的事項，如化學、製造和控制，包括產品規格，將繼續成為我們IND或可比國外提交的監管審查的重點，這可能會推遲我們進行相關臨牀試驗的能力。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為對現有IND的修正或類似的外國提交。

臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果。如果我們的任何候選產品的臨牀試驗被延長或推遲，或需要終止，我們可能無法獲得所需的監管批准，並無法及時或根本無法將這些候選產品商業化。

臨牀試驗昂貴、複雜，可能需要數年時間才能完成，其結果本身就不確定，其數據受到不同解釋和分析的影響。後期臨牀試驗中的候選產品可能無法產生與早期試驗中觀察到的結果相同的結果，或者儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但仍無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。

我們不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否需要按時招募患者，或者是否會如期完成，如果有的話。由於各種原因，臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止，或可能根本無法進行，其中包括：

臨牀試驗必須根據FDA和類似的外國監管機構的法律要求、法規和指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRBs或ECs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或ECs、用於此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會、或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因各種原因(包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、未預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用接受測試的候選產品具有益處)而強制暫停或終止臨牀試驗，包括未按照監管要求或我們的臨牀試驗方案進行臨牀試驗操作，或政府法規或行政措施的變化。

此外，某些候選產品的複雜性和新穎性、臨牀試驗設計、開發此類候選產品的適應症，以及這些因素的組合，可能會對我們按照時間表成功執行和完成此類候選產品的臨牀試驗的能力產生負面影響。例如，涉及某些適應症的臨牀試驗，如自身免疫性疾病，可能需要不同專業的醫療專業人員參與和協調。此外，我們可能會在多個適應症中評估我們的某些候選產品，包括腫瘤學和B細胞介導的自身免疫性疾病，以及在一次臨牀試驗中涉及廣泛的疾病。由於這些疾病差異很大，這樣做可能會在執行我們的臨牀試驗時帶來額外的複雜性和挑戰，其中任何一項都可能增加開始和完成適用試驗所需的時間和費用。此外，就我們開發多個適應症的候選產品而言，與特定適應症或研究有關的任何潛在安全問題或重大副作用的發生可能會對所有適應症候選產品的開發產生負面影響。我們和參與我們臨牀試驗的第三方可能沒有足夠的資源來根據我們的時間表或根本沒有足夠的資源來充分解決這種複雜性。如果我們延遲完成或被要求終止我們候選產品的任何臨牀試驗，相關候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，推遲我們獲得相關候選產品的監管批准的能力，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的時間，這可能會削弱我們將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。

此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們依賴並將繼續依賴負責執行或支持我們的臨牀試驗的第三方，例如CRO和臨牀試驗站點，包括主要研究人員，如果他們未能及時和適當地履行其義務，我們可能會遇到計劃延遲、產生額外成本或兩者兼而有之的情況，這可能會損害我們的業務。此外，我們在美國以外國家進行的臨牀試驗可能會遇到延誤併產生額外成本，包括運輸和分銷成本增加、遵守其他法規要求以及聘用非美國CRO，還可能面臨與FDA未知的臨牀研究人員以及不同的診斷、篩查和醫療標準相關的風險。

我們將依賴於在我們的候選產品的臨牀試驗中及時和成功地招募和保留患者。如果我們在臨牀試驗中招募或留住患者時遇到延誤或困難，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

成功和及時地啟動和完成臨牀試驗將需要我們及時招募和保留足夠數量的患者。我們進行的任何臨牀試驗都可能會因各種原因而延遲，包括患者登記時間比預期長、患者撤回或不良事件的發生。這些類型的開發可能會導致我們推遲試驗或停止相關候選產品的進一步開發。

患者參加臨牀試驗取決於許多因素，包括：

特別是，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭，這些臨牀試驗與我們的候選產品處於相同的治療領域。此外，由於合格的臨牀研究者和臨牀試驗中心的數量有限，我們希望至少在與競爭對手相同的中心進行部分臨牀試驗。與其他臨牀試驗的競爭可能會減少可參加我們試驗的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們試驗的患者可能會選擇參加我們的競爭對手進行的試驗。此外，對於已批准標準治療的疾病，招募患者參加臨牀試驗具有挑戰性，因為患者將首先接受適用的標準治療，許多對標準治療反應積極的患者不會參加臨牀試驗。此外，儘管對標準治療沒有積極反應的患者可能有資格參加我們候選產品的臨牀試驗，但使用既往方案進行治療可能會使我們候選產品在臨牀試驗中的療效降低。因此，有可能從我們的候選產品中受益的合格患者數量可能會受到限制，這可能會延長開發時間表或增加我們項目的成本。

上述情況和這些風險因素中的其他地方可能使我們難以招募足夠的患者，以及時和具有成本效益的方式完成我們的臨牀試驗。如果我們無法及時招募和入組臨牀試驗患者，無法按計劃招募足夠數量的患者完成臨牀試驗，或無法在臨牀試驗中保留患者，我們可能需要改變試驗設計，招募和入組與預期不同的患者人羣，或在更具挑戰性的地區招募和入組患者。我們可能沒有充分準備好應對這些挑戰，即使我們能夠應對這些挑戰，我們的臨牀試驗結果也可能受到負面影響。延遲完成我們可能進行的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢開發和批准過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和為相關候選產品創造收入的能力。此外，可能導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的一些因素也可能最終導致我們的候選產品的監管批准被拒絕。

臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品（包括任何未來的候選產品）或用於開發此類候選產品的技術符合FDA或類似外國監管機構關於安全性、純度和效力或有效性的要求，這將阻止、延遲或限制此類候選產品的監管批准和商業化範圍。

為了獲得必要的監管批准，以上市和銷售我們當前或未來的任何候選產品，我們或我們未來的潛在合作者必須通過候選產品的充分和良好對照的臨牀試驗的大量證據證明，並達到FDA或類似的外國監管機構的滿意度，該候選產品符合FDA或類似外國監管機構關於安全性、純度和效力或功效的法律標準，其中可能包括，通過充分和良好對照的臨牀試驗證明，候選產品的受益超過其對預期患者人羣的已知風險。臨牀測試是昂貴的，可能需要許多年才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀開發過程中的任何時候都可能發生失效。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們可能無法確定適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點。

我們的候選產品或使用我們的技術開發的候選產品的臨牀試驗(包括由第三方進行的試驗，例如ISTS)可能無法證明這些候選產品或技術具有支持監管批准所需的有效性和安全性。特定臨牀試驗的安全性或有效性結果，或同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能會因多種因素而顯著不同，包括患者羣體的大小和類型、試驗中患者的種類和疾病類型、臨牀試驗方案和試驗程序的變化和遵守情況，以及臨牀試驗參與者的退學率。如果臨牀試驗的結果對我們的候選產品或使用我們的技術開發的產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的產品候選或技術存在與安全相關的問題，我們可能會在獲得上市批准方面遇到延誤，或者我們可能根本沒有獲得批准。此外，在我們的目標適應症中對我們的候選產品或使用我們的技術開發的產品的任何臨牀試驗中觀察到的任何安全問題，都可能限制監管部門批准該候選產品在那些和其他適應症中的前景，或者限制我們可能開發的其他候選產品的前景，這些潛在的安全問題被認為具有類似的安全問題。

此外，我們的一些試驗可能是開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和/或研究人員知道患者是否正在接受研究產品候選。開放標籤臨牀試驗產生的數據可能誇大任何治療效果，因為患者和/或調查人員知道患者何時接受了實驗性治療，這可能會使調查人員更有利地解釋治療組的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的陽性結果可能不會在後來的對照試驗中重複。

即使我們或我們的合作者(或其他第三方，在ISTS的情況下)成功地完成了任何未來的臨牀試驗，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。即使在臨牀試驗中觀察到積極的結果，我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會認為我們的候選產品具有療效。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的製造戰略，或者可能發現我們的臨牀試驗候選產品與建議的商業候選產品之間沒有可比性，這可能會導致監管延遲或需要進行額外的臨牀研究。此外，可能可以接受的臨牀試驗結果支持在一個司法管轄區批准某個範圍，可能被認為不足以支持監管批准，或者可能只被認為足以支持在其他司法管轄區更窄的批准範圍。如果FDA或類似的外國監管機構確定我們候選產品的臨牀試驗結果不足以支持營銷申請的批准，我們可能會在獲得我們候選產品的批准方面遇到延誤或無法獲得批准，或者我們可能被要求花費大量額外資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，或具有可能延遲或阻止上市審批的其他特性。如果候選產品獲得監管部門的批准，並且在批准後發現此類副作用，則任何經批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在此類批准後受到其他重大負面後果的影響。

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，這可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止我們未來的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似外國機構的監管批准。我們目前沒有，將來也可能沒有足夠的臨牀數據或其他信息，使我們能夠充分預測我們的候選產品的副作用。因此，我們可能會在候選產品的臨牀試驗中觀察到意想不到的副作用或更高水平的預期副作用，包括已知在同一類治療中發生的不良事件，如輸液反應、細胞因子釋放綜合徵、移植物抗宿主疾病、神經毒性和某些癌症。

我們的臨牀試驗結果可能會揭示與我們的候選產品相關的這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，這些候選產品的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的此類候選產品的進一步開發或拒絕批准。此外，FDA或類似的外國監管機構可能會根據在不會立即危及生命的疾病(如某些自身免疫性疾病)中觀察到的潛在好處，更仔細地審查與我們的候選產品相關的任何副作用或安全問題，這些疾病可能會損害我們開發或獲得監管部門批准的適用於此類疾病的候選產品的能力。此外，此類副作用的發生可能會對我們招募和招募患者參加臨牀試驗的能力或納入患者完成臨牀試驗的能力產生負面影響，或導致產品責任索賠。例如，如果患者患有不會立即危及生命的疾病，包括某些自身免疫性疾病，如果存在某些副作用或安全問題的風險，他們及其醫生可能不太可能登記或推薦參加我們候選產品的臨牀試驗，如果他們遇到某些副作用，他們可能更有可能停止參與此類臨牀試驗。如果確定與我們的產品或候選產品類似或被認為類似的其他產品或候選產品存在副作用或安全問題，可能會發生類似的事件。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，從本質上講，臨牀試驗只涉及潛在患者羣體的樣本。由於我們的臨牀試驗將只涉及有限數量的患者和接觸我們的候選產品的時間有限，所以我們候選產品的罕見和嚴重副作用在早期臨牀試驗期間可能不明顯，只有當大量患者接觸到候選產品時才可能被發現，包括在後期臨牀試驗或商業化之後，或者當有長期數據可用時。因此，即使適用的監管機構最初確定我們的候選產品在人體上的預期用途具有可接受的安全性，它們可能會在以後證明對患者造成嚴重的副作用，而我們在他們的臨牀開發過程中無法觀察或預測這些副作用。

如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，而我們或其他人後來確定該產品可能會導致不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們潛在的未來合作伙伴實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，進而可能推遲或阻止我們從任何產品的銷售中獲得大量收入。

我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀前研究或臨牀試驗的臨時、主要或初步數據可能會隨着更多數據的獲得或我們對製造工藝的改變而發生變化。這些數據要經過審計和核查程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究或臨牀試驗的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，最終結果以及相關發現和結論可能會在對研究或試驗數據進行更全面的審查後發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，在我們最初披露數據時，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。此外，我們對候選產品製造工藝的修改或改進可能會導致其特徵或行為發生變化，從而導致候選產品表現不同，並影響我們對該候選產品的臨牀前研究或計劃或正在進行的臨牀試驗的結果， 並可能需要我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前披露的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。同樣，臨牀試驗的初步或中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露與其候選產品的臨牀試驗有關的初步或中期數據，可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構、投資者或分析師在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能解釋或權衡數據的重要性，包括我們可能根據這些數據做出的任何決定，特別是有限或初步數據，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者其他人，包括監管機構、投資者或分析師不同意得出的結論，我們獲得產品候選並將其商業化的能力以及我們的業務、運營結果、前景和財務狀況可能會受到損害。

我們的候選產品或技術可能涉及研究人員贊助的臨牀試驗，我們將對此類試驗的進行進行有限的控制或沒有控制。

與我們自己進行的臨牀試驗相關的這些風險因素中，涉及我們的產品候選或技術的List構成或受到類似於其他地方列出的風險。儘管IST可能會向我們提供臨牀數據，為我們的候選產品的開發戰略提供參考，但我們將無法控制此類IST的時間、設計和行為或與此類IST有關的監管事項，包括提交、批准或批准或維護進行此類IST所需的任何IND或類似的外國提交。此外，我們不會控制任何IST的數據收集和報告，包括其時間，也不會控制在任何此類IST中測試的候選產品或技術的製造。延遲完成或報告來自任何潛在IST的數據，包括由於製造併發症或延遲導致的延遲，這可能是由於各種原因而發生的，例如需要獲得額外的許可證，延遲招募、登記或保留患者，或其他潛在問題，包括這些風險因素中描述的問題，可能會對我們進一步開發我們的候選產品或通過後續臨牀試驗提升我們的候選產品的能力產生實質性的不利影響。IST的負面結果可能會對我們的業務和前景以及對我們產品候選和技術的看法產生實質性的不利影響。此外，與公司贊助的臨牀試驗中使用的標準相比，有可能在不那麼嚴格的臨牀標準下進行IST。因此，FDA和類似的外國監管機構可能會更密切地審查結果數據，可能不會認為這些數據為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方贊助。此外，任何潛在的IST都可能顯示出邊際療效或揭示臨牀相關的安全問題，這可能會推遲我們候選產品的進一步臨牀開發或監管批准。此外，來自潛在IST的數據可能由於各種原因而無法證明有效性，包括那些與我們的候選產品或技術無關的原因，這可能會對此類候選產品和技術的認知產生負面影響，儘管它們具有未來成功的潛力。如果任何ISTER的結果對我們的候選產品或技術提出了安全或其他方面的擔憂，監管機構可能會質疑此類STIST或涉及相關候選產品或技術的其他臨牀試驗的結果。任何潛在的IST引起的安全顧慮可能會導致FDA或類似的外國監管機構對我們的候選產品施加部分或全部臨牀暫停，包括使用與此類IST主題的候選產品相同的技術開發或使用相同試劑和材料生產的候選產品，這可能會推遲或阻止我們將候選產品推進到進一步的臨牀開發，並要求我們停止此類候選產品的開發。上述任何情況的發生都將嚴重損害我們的業務和前景。

我們候選產品的製造是複雜的。我們或我們的CDMO可能在生產中遇到困難，這可能會推遲或完全停止我們或他們供應我們的候選產品進行臨牀試驗或(如果獲得批准)用於商業銷售的能力。

我們的候選產品被認為是生物製品，生產生物製品的過程很複雜，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。正如這些風險因素中的其他部分所述，我們已經簽訂了一份長期租約，以在Bothell工廠建立製造能力，並簽署了一項協議，以獲得URMC基於電池的製造設施的製造能力。我們目前依賴並預計將繼續依賴CDMO來生產我們用於臨牀前和臨牀研究的某些候選產品。我們還預計，在我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品商業化後，我們的供應鏈至少部分將繼續依賴CDMO。正如這些風險因素中的其他部分所述，我們預計，隨着時間的推移，我們還將被要求將某些製造工藝和技術轉移到我們的CDMO以及Bothell工廠和URMC現場，這是一個我們經驗有限的複雜過程。如果我們遇到上述任何延遲或問題，我們開始在內部製造某些候選產品的能力可能會被推遲，我們可能需要在更大程度上依賴CDMO來生產此類候選產品，時間可能比我們目前預期的更長。

到目前為止，我們和我們的CDMO在生產我們的候選產品cGMP批次方面經驗有限。我們的CDMO，以及一旦我們開始運營Bothell設施和URMC網站，我們必須遵守cGMP和其他適用於生產用於臨牀試驗和商業銷售(如果獲得批准)的生物製品的複雜法規和指南，任何不能或未能遵守這些法規和指南可能會延誤我們的臨牀試驗或根本阻止我們能夠開始臨牀測試。到目前為止，我們還沒有針對我們的候選產品進行後期臨牀試驗和商業化，並且我們和我們的CDMO可能沒有足夠的產能、資源或能力來根據我們希望的時間表或根本沒有足夠的能力來擴展這些製造工藝。此外，我們的某些候選產品可能具有製造複雜性增加的特點，需要更長的製造時間。如果我們不能成功地擴展這些候選產品的製造過程，包括符合cGMP質量要求，或調整該製造過程以滿足後期開發或商業質量要求，我們可能無法制造足夠數量的符合要求的候選產品，或無法及時製造它們，這將損害我們臨牀開發和商業化此類候選產品的能力。此外，我們候選產品的製造，包括大規模製造，可能需要為上下游活動開發新的工藝，包括分析技術，這可能會導致製造規模的延遲，以及可能對我們候選產品的財務可行性產生負面影響的更高成本。我們不能確定我們的CDMO採用的製造工藝或我們的CDMO融入到我們的製造工藝中的技術是否會產生可行的或可擴展的產量離體和體內細胞工程候選產品將具有可接受的安全性、純度、效力或功效特徵，如果獲得批准，將滿足市場需求。

我們的生物候選產品在製造過程中的不同階段容易受到產品損失或製造成功率下降的影響，包括由於污染、設備損壞或故障(包括在運輸或儲存期間)、設備未能按預期運行、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、製造過程所需的原材料或消耗品的損壞、變化或不當使用、產量不一致、產品特性變化以及生產過程難以擴展。這些問題中的任何一個，甚至是與正常製造流程的微小偏差，都可能導致產量下降、產品缺陷以及其他供應中斷和延誤。如果在我們的候選產品中或在生產我們候選產品的設施中發現微生物、病毒或其他污染，包括Bothell工廠、URMC工廠或任何未來的製造設施，或我們CDMO的工廠，則可能不得不丟棄這些供應，我們的產品可能會從臨牀試驗中撤回，如果獲得批准，可能會從市場上撤回，並且這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。此外，如果FDA或類似的外國監管機構確定我們或我們的CDMO或我們或我們的CDMO的設施不符合適用的法律和法規，包括CGMP，FDA或類似的外國監管機構可能不會批准生物製品許可證申請(BLA)或類似的外國營銷授權，直到缺陷得到糾正或我們將申請中的製造商更換為合規的製造商，我們可能最終無法生產我們的候選產品。任何這些問題的發生都可能推遲我們開始或及時完成臨牀開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力。

我們還可能出於各種原因，在開發過程中的不同時間點，甚至在商業化之後，對我們的製造工藝進行更改，例如控制成本、實現規模、縮短加工時間或提高製造成功率。此類更改存在無法實現預期目標的風險，並且這些更改中的任何更改都可能導致候選產品的特徵或行為發生變化，或導致我們的候選產品表現不同，並影響我們當時正在進行的或未來的任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果，或一旦商業化後產品的性能。在某些情況下，如果我們對候選產品的生產工藝進行更改，監管機構可能會要求我們進行可比性研究並收集額外的臨牀前或臨牀數據，然後才能進行額外的臨牀試驗，或為使用該修改後的工藝生產的候選產品獲得市場批准或將其商業化。例如，如果我們在臨牀前或臨牀開發過程中更改了我們的候選產品的製造工藝，監管機構可能會要求我們證明臨牀前研究、臨牀早期或試驗早期使用的產品與後續臨牀試驗或臨牀階段或試驗後期使用的產品的可比性。如果我們在任何時候改用不同的CDMO或生產候選產品過程中使用的試劑或材料的供應商，例如，為了確保為後期臨牀試驗和潛在商業化提供足夠的供應，我們還可能被要求進行可比性研究，以證明以前CDMO或供應商的適用產品候選、試劑或材料與新CDMO或供應商的產品、試劑或材料的可比性，並以其他方式證明相關的候選產品、試劑或材料符合適用的規格。我們可能無法成功地生成可比性數據，即使我們能夠生成並提供此類數據，監管機構也可能不同意我們的可比性研究的設計，或者以其他方式確定數據不足以支持可比性的確定。同樣，我們可能無法證明相關材料符合適用的規格。在這種情況下，我們可能被要求對我們的流程進行進一步的更改或進行額外的臨牀前或臨牀測試，這可能會導致生產延遲並影響我們在臨牀試驗中及時給患者配藥的能力，這可能會推遲此類候選產品的進一步開發或商業化，或者我們可能根本無法繼續開發適用的候選產品。

影響我們任何候選產品生產運營的任何不利發展，包括我們可能獲得監管批准的產品，都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或其他供應中斷，這可能對我們臨牀試驗的進行或我們成功將我們可能獲得監管批准的任何候選產品商業化的能力產生負面影響。我們還可能不得不進行庫存註銷，併為由於缺陷或長時間儲存而無法滿足規格的產品產生其他費用和支出，或採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。任何此類問題都會損害我們及時、成功地完成臨牀試驗並獲得監管部門對我們候選產品的批准的能力，這可能會對我們的業務、運營和前景產生重大負面影響。

對於生產我們的候選產品所需的材料，我們面臨着與供應鏈相關的許多風險。

我們候選產品的製造非常複雜，需要採購特殊材料。與我們的最終候選產品的複雜製造相關的許多風險都適用於製造此類候選產品所需的原材料的製造和供應。特別是，這些原材料的產量不一致、特性多變、污染、生產過程難以規模化以及缺陷。這些原材料的製造過程中類似的微小偏差可能會導致供應中斷，並降低我們最終產品的產量。此外，我們依賴第三方供應這些材料，這使我們面臨與依賴第三方相關的風險，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣。此外，我們在各種計劃和計劃中使用某些試劑和材料，與我們在每個計劃和計劃中使用不同的試劑和材料相比，我們在此類試劑或材料方面遇到的任何困難，包括在來源、質量或其他因素方面，都可能對我們的投資組合和業務產生更重大的影響。

我們必須從合格和合格的捐贈者那裏獲得合適的捐贈者材料，以生產我們的候選產品離體細胞工程平臺。如果我們不能及時或根本不能獲得足夠數量的合適的獻血材料，包括如果我們不能找到符合資格標準的捐贈者，或者由於地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素而阻止個人獻血，我們可能會在生產我們的離體這將損害我們對這些候選產品進行臨牀試驗或將其商業化的能力。

此外，我們需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於引起化學反應或生物反應的藥物物質中間體，以及其他特殊的原材料和中間材料、耗材和設備，用於我們的製造過程和對我們的候選產品進行質量控制測試，其中一些是由在支持臨牀或商業生物製劑生產方面資源和經驗有限的小公司製造或供應的。其中一些供應商可能沒有能力或資源在我們的時間表上支持cGMP下的產品製造，或者根本沒有能力或資源來支持我們的需求，包括如果和當我們擴大我們的製造活動以支持後期臨牀試驗和任何可能獲得監管批准的候選產品的商業化。來自這些供應商的試劑和其他關鍵材料可能具有不一致的屬性，並在我們的製造產品候選中引入可變性，這可能會導致不同的患者結果和可能的不良事件。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂供應合同。因此，我們可能會在收到支持臨牀或商業製造的關鍵試劑、材料、耗材和設備方面遇到延遲，這可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。

對於其中的一些試劑、材料、消耗品和設備，我們和我們的CDMO目前依賴於或未來可能依賴於單一來源的供應商或有限數量的供應商。由於各種原因，我們可能無法繼續從這些供應商中的任何一個採購試劑、材料、耗材或設備，包括影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、其他客户的意外需求和供應限制，或質量問題。此外，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素，製造我們的候選產品所需的關鍵材料、耗材和設備已經並可能繼續短缺，包括某些消耗品，如袋子、燒瓶和移液管尖端，這可能會影響我們或我們的CDMO獲得製造我們的候選產品所需的材料、耗材和設備的能力。如果發生上述任何事件，我們可能會在生產我們的候選產品時遇到延誤，這將損害我們進行未來臨牀試驗的能力，如果獲得批准，我們的產品將及時或根本無法實現商業化併產生產品收入。

此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，近年來不斷上升的通貨膨脹率導致與生產我們的候選產品相關的成本大幅增加，包括我們無法抵消的材料、耗材和設備成本。鑑於當前經濟環境的不可預測性，包括未來的通貨膨脹率，我們可能越來越難以預測和控制未來的支出，這可能會損害我們開展業務的能力。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，這些材料和設備將作為這些工藝的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料或設備的權利或獲得足夠數量的此類材料或設備，並且我們無法以商業上可行的方式改變我們的流程以避免使用此類材料或設備或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能推遲我們的臨牀開發或商業化計劃。正如這些風險因素中的其他部分所述，如果已經在臨牀試驗中測試的候選產品發生了這樣的變化，這種變化可能需要我們進行可比性研究，證明新材料或設備符合適用的規格，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。

在臨牀試驗或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，並且我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠產生的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們未來可能獲得批准的任何產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應或不應使用我們候選產品的患者的任何警告。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。

我們將需要大量的財務和管理資源來對抗任何產品責任索賠，即使我們成功地進行了此類辯護。無論情況如何或最終結果如何，責任索賠可能會導致對我們候選產品的需求減少、負面宣傳和對我們聲譽的損害、臨牀試驗參與者的退出、監管機構的調查、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的轉移、臨牀試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵、產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制、收入損失、任何可用的保險和我們的資本資源耗盡、無法將我們的候選產品商業化，以及我們的股價下跌。

雖然我們為我們的候選產品提供產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴CDMO，包括第三方測試實驗室，來製造我們的候選產品，以及用於製造我們候選產品的材料，包括測試這些候選產品和材料。任何CDMO未能為我們適當地生產可接受的材料或候選產品，或我們或該CDMO未能獲得FDA或類似的外國監管機構的授權，或未能以其他方式滿足有關生產我們候選產品的監管要求，都可能延誤或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得監管批准或將批准的產品商業化的能力。

我們目前沒有擁有或運營任何cGMP製造設施，也沒有任何內部cGMP製造能力。在我們能夠在Bothell工廠開始生產我們的候選產品之前，我們將在一定程度上依賴CDMO，包括第三方測試實驗室，來生產用於臨牀前和臨牀測試的候選產品，並預計在此後作為我們製造戰略的一部分，繼續依賴這些CDMO來生產我們的某些候選產品。

數量有限的CDMO專門從事或擁有製造我們的候選產品或製造所用材料所需的專業知識。此外，我們的CDMO設施的產能有限，需要承諾在製造任何產品或其他材料之前就確保供應。此外，我們還面臨着來自其他生物製藥公司的競爭，以確保這些設施的生產可用性。如果我們生產我們的候選產品和其他材料所依賴的CDMO在他們的設施中沒有足夠的供應來按照我們的時間表這樣做，或者不能以其他方式滿足我們的預期截止日期，我們將在製造我們的候選產品或其製造所需的其他材料方面遇到延誤。例如，由於我們在多個計劃中的某些製造活動中依賴並可能繼續依賴單個CDMO，因此我們在使用此類CDMO時可能遇到的任何問題，包括無法在需要時確保製造能力，都可能導致所有此類計劃的生產延遲，並損害我們及時成功完成臨牀試驗和候選產品商業化的能力。此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們會根據各種因素對我們的計劃進行持續評估和優先排序。我們可能無法在需要時確保某些計劃的製造能力，並且可能需要將某些計劃的製造活動優先於其他計劃，這可能會導致製造延遲並損害我們進一步開發相關候選產品的能力。對於我們可能在Bothell工廠生產的任何產品，我們未來也可能遇到類似的產能限制和製造延遲。此外，對於我們參與的每個新計劃或CDMO，或者在產品候選的製造流程發生某些更改的情況下，必須將相關的製造流程和相關技術轉讓給CDMO。這種技術轉讓既耗時又複雜。如果我們需要從現有的CDMO切換到新的CDMO，包括滿足cGMP質量要求，或者支持後期臨牀試驗或潛在商業化的工藝鎖定或更大規模的生產，我們將需要進行額外的技術轉讓活動，這可能會導致適用候選產品的進一步開發延遲。

我們的CDMO在吸引和留住人才方面也面臨着激烈的競爭。如果我們的CDMO不能吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行他們的義務，或者他們的表現可能不合格或可能不符合我們的質量要求，這可能導致我們在生產我們的候選產品時遇到延誤。此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們目前使用的CDMO的替代方案很少，即使我們的其中一個CDMO未能按照我們的預期執行，我們決定切換到替代CDMO，也不能保證該替代CDMO能夠及時履行其義務，或者其性能將滿足我們的期望或質量要求。生產我們的候選產品的任何延誤都可能嚴重損害我們及時或根本無法進行臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務。

此外，我們依賴多個CDMO生產足夠數量的材料，以生產我們用於臨牀前測試和臨牀試驗的候選產品，如果獲得批准，我們打算繼續依賴這些CDMO進行某些產品的商業生產。近年來，全球供應鏈短缺和通貨膨脹率上升導致原材料成本大幅上升，包括製造或用於製造我們候選產品所需的原材料、試劑、消耗品和設備。如果我們不能從第三方獲得這些產品，或者不能以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法生產足夠的候選產品供應，或者我們可能會延誤這樣做。此類無能或失敗，或在獲取此類物品方面的任何重大延誤，都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴第三方生產某些試劑和生物材料，用於我們的發現和開發計劃。這些材料可能很難生產，有時與我們的產品規格不同。如果這些材料不符合我們的產品規格，或者如果這些材料的供應發生任何其他中斷，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。雖然我們有控制程序和篩查程序，但生物材料容易受到破壞和污染，可能含有活性病原體。我們的供應商可能還會因為批量生產這些材料而產量較低，這可能會增加我們的成本，並放慢我們的開發時間表。如果我們或任何第三方供應商對這些材料存儲不當，可能需要我們銷燬其中一些材料或使用這些材料生成的候選產品。

依賴CDMO會帶來額外的風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括適用於其他第三方服務提供商的風險，如這些風險因素中其他部分所述。特別是，此類風險包括依賴CDMO進行法規遵從性和質量控制及保證，包括遵守cGMP要求和與候選產品的製造、加工、測試和包裝中使用的方法、設施和控制相關的類似標準，旨在確保生物製品具有可接受的安全概況，並一致滿足適用的要求和規範，我們的CDMO可能無法滿足適用的合規性和質量要求，與我們的時間表一致或根本不符合。其他風險包括依賴CDMO進行批量生產、CDMO可能違反或無法履行其在製造協議下的義務(包括未能按照我們的產品規格合成和製造我們的候選產品、未能正確擴大生產流程或未能及時交付足夠數量的候選產品)，以及CDMO在成本高昂或對我們造成損害的時間終止或不續訂協議的可能性。例如，我們的某些CDMO可能無法生產足夠數量的候選產品或用於生產的材料，特別是在我們實施商業cGMP實踐或擴大生產以進行後期臨牀試驗和潛在商業化的情況下。如果我們遇到與上述風險有關的任何問題，我們可能需要尋求替代CDMO，這可能需要大量內部資源，推遲我們正在進行的製造活動，最終無法成功。如果我們不能在需要時及時找到足夠的CDMO替代品或其他可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外，由於我們依賴我們的CDMO、我們的供應商和其他第三方來製造、灌裝、儲存和分發我們的候選產品，因此我們可能無法防止或控制產品中的製造缺陷，使用或銷售這些缺陷可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。涉及任何前述風險的問題可能會增加我們的成本，推遲我們的開發時間表，並最終導致我們的候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。

藥品製造商必須在提交銷售申請時登記其生產的設施和產品，然後每年向FDA和某些州和外國機構登記。如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們的CDMO工廠用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們及時或根本無法開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力。任何發現產品或我們或我們的戰略合作伙伴使用的與該產品的製造相關的製造或實驗室設施的問題，都可能導致對該產品或相關設施的限制，包括上市產品召回、暫停生產、產品扣押或自願從市場上撤回該藥物。對於CDMO中發生的任何此類事件，我們可能幾乎無法控制。

藥品製造商還受到FDA和銷售產品所在司法管轄區類似監管機構的廣泛上市後監督，包括FDA為評估cGMP要求的合規性而進行的定期未宣佈和已宣佈的檢查。任何我們的CDMO未能遵守cGMP或針對監管檢查中發現的缺陷提供足夠和及時的糾正措施，都可能導致進一步的執法行動，可能導致產品短缺並損害我們的業務，包括撤回先前授予的批准、扣押、禁令或其他民事或刑事處罰。CDMO未能解決FDA或類似的外國監管機構提出的任何擔憂，也可能導致工廠關閉，或FDA或類似的外國監管機構在任何跡象下推遲或扣留產品批准。此外，由於我們的CDMO還向包括我們的競爭對手在內的其他公司提供製造服務，因此我們的CDMO可能會遇到與此類第三方及其候選產品相關的本風險因素中描述的問題。任何此類問題的發生可能會部分或完全限制或以其他方式負面影響此類CDMO及時、成功地履行與我們自己的候選產品相關的義務的能力，這將損害我們繼續製造和商業化此類候選產品的能力。某些國家可能會對藥品或藥品物質的製造以及製造商提出額外要求，作為此類國家產品監管審批程序的一部分。我們的CDMO未能滿足這些要求，可能會影響我們的產品在這些國家獲得或保持批准的能力。此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們的CDMO可能會受到各種其他法律法規的約束，遵守這些法律法規或其影響可能會損害我們與此類CDMO的關係，並對我們的業務產生負面影響。

如果我們不能及時獲得足夠的原材料和中間材料，或者如果我們遇到其他製造或供應中斷或困難，我們可能無法在合理的時間框架內以可接受的成本或根本無法恢復該等材料或其他製造活動的供應，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。

我們的候選產品的製造需要及時交付足夠數量的原材料和中間材料。我們從第三方供應商購買並依賴我們的CDMO購買其中某些材料，以便為我們的臨牀前研究生產我們的候選產品。這些材料的供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷我們的臨牀前研究、未來臨牀試驗以及最終獲得批准的商業銷售的候選產品的生產。我們依賴並預計將繼續依賴我們的CDMO購買材料，以便為我們的臨牀試驗生產候選產品；然而，我們無法控制我們的CDMO獲取這些材料的過程或時間或此類材料的成本。我們與我們的CDMO和供應商密切合作，確保供應的連續性，但我們不能確保這些努力總是成功的。此外，雖然我們努力使我們的原材料和中間材料的來源多樣化，但在某些情況下，我們從單一供應商那裏獲得原材料和中間材料。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營下去，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的供應這些材料感興趣的公司購買。當我們依賴獨家供應商關係時，可能存在替代供應來源，但我們不能確保在需要時，我們能夠迅速為某些材料建立額外或替代來源。與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果必須使用新供應商，我們可能會遇到延誤。此外，鑑定新供應商的時間和努力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換供應商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料或中間材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗、產品測試的完成，以及我們候選產品的潛在監管批准。此外，我們目前還沒有就這些原材料或中間材料的商業供應達成任何協議。原材料或中間材料供應的減少或中斷，加上我們或我們的CDMO無法及時為此類供應建立替代來源，可能會對我們以及時或具有成本效益的方式生產我們的候選產品或批准的產品的能力造成不利影響，導致產品供應短缺，推遲我們的候選產品的開發和任何商業發佈，並最終削弱我們從任何批准的產品的銷售中創造收入的能力。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括CRO等服務提供商、臨牀試驗地點(包括主要研究人員)和獨立臨牀調查人員，以進行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方，包括CRO、獨立臨牀研究人員和臨牀試驗站點等服務提供商，以適當和及時地執行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗及相關活動，並監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃的數據，我們可能會在2023年10月裁員後在更大程度上依賴此類外包活動。然而，我們只能在我們與這些第三方的合同規定的範圍內控制這些第三方的活動的某些方面，並且我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的協議和法律、法規和科學標準和規則進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的這些義務。對於我們可能進入臨牀開發的任何候選產品，我們和我們的CRO和其他服務提供商，以及我們的臨牀試驗地點，包括主要研究人員，都被要求並依賴他們遵守良好臨牀實踐(GCP)要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指南。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商和臨牀試驗地點，包括主要研究人員，執行GCP。如果我們或我們的任何CRO或其他服務提供商，或參與我們試驗的任何臨牀試驗站點或主要研究人員未能遵守適用的GCP，則這些臨牀試驗產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP。此外，如果執行我們的臨牀試驗或以其他方式支持我們的臨牀試驗的第三方(包括CRO和臨牀試驗站點，包括首席研究人員)未能按照GCP進行此類臨牀試驗，未能及時成功地將患者納入我們的臨牀試驗，或者在執行我們的試驗時遇到重大延遲，包括在實現完全登記或臨牀試驗數據收集和分析方面的延遲，我們可能會遇到計劃延遲、產生額外成本或兩者兼而有之的情況，這可能會損害我們的業務。我們的臨牀試驗也必須使用符合cGMP法規生產的產品進行，如果我們不這樣做，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤相關候選產品的監管批准過程。

此外，支持我們臨牀前和臨牀計劃的第三方，如服務提供商(包括CRO)、獨立臨牀研究人員和臨牀試驗站點(包括首席研究人員)不是我們的員工，我們無法控制他們投入到我們的候選產品、臨牀前研究和臨牀試驗的資源數量，除非通過合同。如果這些第三方，包括我們的CRO或其他服務提供商，無法吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行義務，或者他們的表現可能不達標。如果這些第三方沒有投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不合格或不符合我們的質量要求，可能會推遲或損害任何此類候選產品的批准和商業化前景。此外，為了讓這些第三方履行與我們的合同，我們定期向這些第三方披露或計劃向這些第三方披露機密或專有信息，這增加了這些信息被挪用的風險。此外，全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素造成的幹擾可能會增加這些第三方在履行對我們的義務時遇到困難或延遲的可能性，包括在啟動、登記、進行或完成我們計劃的臨牀試驗方面。

專門從事或擁有實現我們業務目標所需的專業知識的第三方數量有限，包括CRO和臨牀試驗站點等服務提供商。這些第三方通常有權在我們未治癒的實質性違約的情況下終止與我們的協議，並可能在其他情況下有權終止協議，包括如果能夠合理證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全性需要終止協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與替代第三方達成安排，或以及時或商業合理的條款這樣做。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果由於未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、監管要求或其他原因，導致他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，其結果可能會受到負面影響，我們可能無法獲得監管部門的批准，也可能無法成功將我們的候選產品商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。從現有服務提供商或臨牀試驗地點切換到替代服務提供商或臨牀試驗地點，或增加新的服務提供商或臨牀試驗地點，可能涉及鉅額成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的服務提供商開始工作時，有一個自然的過渡期，這可能會導致延誤，並對我們滿足預期發展的能力產生實質性影響，包括臨牀開發、時間表。此外，即使我們的服務提供商按要求運行，他們也可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與這些服務提供商的關係，包括我們的合同實驗室和CRO，但不能保證我們在未來不會遇到此類挑戰或延遲，或者這些延遲或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與知識產權和信息技術有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力，而我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利權是國家或地區的權利。在全球範圍內對我們的平臺技術和候選產品的專利權進行申請、起訴、維護和辯護的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，特別是某些發展中國家的法律，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的知識產權，或在美國或其他司法管轄區製造、使用、銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得知識產權(包括專利保護)的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將其他侵權產品出口到我們擁有知識產權(包括專利保護)的地區，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟費用高昂，特別是在我們沒有當地業務的司法管轄區，這可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已頒發的專利，或由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能頒發的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本(通常持續數年)可能過高，或者不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式不切實際或不適宜向某些第三方強制執行我們的知識產權。在這種情況下，我們可以決定，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們可能從訴訟中獲得的任何好處，而更謹慎的行動方針是簡單地監測情況或發起或尋求其他非訴訟訴訟或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以啟動或繼續我們未來的臨牀試驗，繼續我們的內部研究計劃，許可所需的技術或其他候選產品，或達成開發合作伙伴關係，幫助我們將候選產品推向市場。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於適用許可協議的條款和條件。如果我們違反我們在這些協議下的義務，或者如果這些協議中的任何一項被終止，我們可能被要求支付損害賠償金，失去我們對此類知識產權和技術的權利，或者兩者兼而有之，這將損害我們的業務。

我們依靠自己擁有的和從他人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術來研究、開發和商業化我們的候選產品。我們是許多知識產權許可協議和收購協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了我們的某些核心知識產權。此外，我們依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可，這些知識產權和專有技術對於我們的技術和產品的開發是重要或必要的，包括與我們的製造工藝和產品候選相關的技術。這些許可證可能不提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域或所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在這些使用領域或地區開發競爭產品並將其商業化。這些許可還可能要求我們將某些知識產權返還給我們的許可人，並支付與再許可專利和其他權利相關的某些金額。

我們已經簽訂了許可協議和其他協議，根據這些協議，我們可以獲得或獲得知識產權和技術。這些許可和收購協議規定，我們預計未來的許可和收購協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑和特許權使用費支付以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止協議。有關這些關鍵協議的更多信息，請參閲本年度報告第一部分第1項中題為“業務--關鍵知識產權協議”的小節。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生關於知識產權的爭議，包括與以下事項有關的爭議：

任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會改變我們認為的相關知識產權或技術的權利範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果任何當前或未來的許可人未能遵守適用協議的條款，如果這些許可人未能針對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現不可申請專利、無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款或根本不能簽訂或維護必要的許可協議，我們的業務也可能受到影響。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前或未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，這些風險如下所述。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付的版税義務的金額，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了任何候選產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能成功地維護我們目前根據與第三方達成的協議擁有的知識產權，或者我們未來可能獲得的知識產權，我們可能不得不放棄相關研究計劃或候選產品的開發，這可能會損害我們將產品商業化的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們在一定程度上依賴於我們的許可人來提交、起訴、維護、辯護和執行某些對我們的業務至關重要的專利和專利申請。

與我們的候選產品相關的某些專利由我們的某些許可方擁有或控制。我們的每個許可人一般都有權以他們的名義向許可方提交、起訴、維護和捍衞我們許可的專利，通常我們有權對此類提交、起訴、維護和辯護髮表評論，許可方有一定的義務考慮或納入我們對我們的獨家許可專利的評論。我們通常擁有針對第三方強制執行我們的獨家許可專利權的第一權利，儘管我們解決此類索賠的能力通常需要得到許可人的同意。如果我們的許可人、他們從其許可或獲得相關專利的第三方，或任何未來有權提交、起訴、維護和捍衞我們的專利權的被許可人，未能或過去未能正確和及時地開展涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請活動，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用或銷售競爭產品。我們不能確定此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，這些許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也不能確保我們的許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能導致我們失去我們可能需要運營業務的知識產權，或者可能導致我們失去將競爭對手排除在使用知識產權之外的能力。此外，即使我們有權控制對許可專利和專利申請的專利起訴、許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的主張的抗辯，我們仍可能受到許可人及其律師在我們接管控制權之前或之後的行為或不作為的不利影響或損害。如果我們違反了與此類起訴相關的對許可人的任何合同義務，我們可能會對許可人承擔重大責任。

我們可能無法成功獲得或維護產品候選、候選產品組件或產品開發流程的必要權利，這可能需要我們以比預期更昂貴或更不利的方式運營我們的業務。我們可能不會成功地獲得或維持 對已有和授權中的專利、專利申請或未來專利的獨家權利，只要它們由我們和第三方共同擁有。

我們擁有或從第三方獲得開發我們的候選產品所需的某些知識產權。我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力，包括推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄一個或多個候選產品的開發或推遲商業化，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

如果我們無法獲得或保持必要的第三方知識產權，我們可能需要花費相當多的時間和資源來開發或許可替代技術。例如，我們的程序可能依賴於需要使用由第三方持有的額外專有權的技術或候選產品。此外，其他製藥公司和學術機構可能已經或可能計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了有效和高效地工作，或出於其他原因，我們的候選產品可能還需要特定的配方、試劑、材料、組件或其他技術，這些可能由其他人擁有的知識產權涵蓋。為了避免侵犯第三方專利，我們可能被要求從這些第三方獲得技術許可，以進一步開發我們的候選產品或將其商業化。我們可能無法獲取或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的第三方知識產權，包括成分、使用方法、製造方法或製造、使用或銷售我們的候選產品所需的其他知識產權。此類許可或其他權利可能無法以合理的成本或合理的條款獲得，或者根本無法獲得，因此，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。此外，我們可能需要尋求開發不侵犯這種知識產權的替代辦法，如果我們成功地開發了這種替代辦法，可能會產生額外的成本，並導致開發工作的拖延。在某些情況下，我們開發這樣的替代品可能是不可行的，這將損害我們繼續開發受影響的候選產品的能力。即使我們能夠獲得此類知識產權的許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。但是，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權許可給其他方，可能會阻止我們追求與此類權利相關的任何項目的能力。

第三方知識產權的許可和收購是競爭性的，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成談判，並最終許可或獲得開發我們候選產品所需或有用的知識產權。任何延誤或無法達成許可或其他協議，使我們獲得與我們候選產品相關的權利，都可能延遲或停止我們候選產品在某些地區的開發和商業化，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

此外，我們擁有和許可的一些專利或專利申請或未來專利是或可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，則該共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，這種共同所有人可能不會提供必要的合作，以便對第三方強制執行此類專利。此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能依賴從國家衞生研究院等政府機構獲得的許可或再許可的知識產權，或其開發得到資助或以其他方式協助的知識產權，以開發我們的技術和候選產品。

政府機構已經提供，並可能在未來提供資金、設施、人員或其他與開發我們擁有或許可的知識產權有關的援助。此類政府機構可能保留對此類知識產權的權利，包括在特定情況下向第三方授予或要求我們對此類知識產權授予強制性許可或再許可的權利，包括為了滿足我們不能合理滿足的健康和安全需求所必需的，或者滿足聯邦法規規定的公共使用要求所必需的，或者在美國製造產品的權利。任何此類權利的行使，包括任何此類所需的再許可，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將受政府權利約束的產品商業化或繼續商業化的能力。例如，我們至少有一個授權專利案件與我們的每個離體和體內細胞工程平臺至少部分得到了美國政府的資助。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，這些專利案件受到某些聯邦法規的約束。特別是，聯邦政府為自己的利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”，用於在其財政援助下產生的發明。《貝赫-多爾法案》還賦予聯邦機構“進行權”，允許政府在特定情況下要求專利的承包商或繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源，而不遵守可能會導致權利的喪失。這種知識產權還受到美國工業的偏好，這可能會限制我們與外國產品製造商簽訂此類知識產權所涵蓋產品的合同的能力。此外，我們不能確定我們可能與學術機構共同開發的任何與臨牀前研究或開發活動相關的知識產權將不受《貝赫-多爾法案》規定的政府權利的約束。如果在未來，我們共同擁有或授權使用對我們的業務至關重要的技術，並且完全或部分使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金進行開發，那麼我們強制執行或以其他方式使用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於我們的平臺技術和候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們已經提交了大量的專利申請，並預計我們將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法提交、我們和我們的許可人可能無法起訴所有必要或可取的專利申請，或者維護、辯護或執行可能基於我們的專利申請以合理成本或及時發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚或在另一方提交涉及相關發明的專利申請之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與有權訪問我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議，並在提交專利申請之前披露此類結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

生物製品的物質專利組成，例如離體和體內細胞工程產品候選者通常為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這些專利提供保護而不考慮任何使用方法。但是，我們無法確定，我們正在申請的專利申請中涉及我們候選產品物質組成的權利要求是否會被美國專利商標局（USPTO）或外國專利代理機構視為可授予專利，或者我們任何已頒發專利中的權利要求是否會被美國或外國法院視為有效和可執行。使用方法專利保護產品的特定使用方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於專利方法範圍之外的適應症。此外，即使競爭對手沒有積極宣傳其產品用於我們的目標適應症，醫生也可能會為我們的使用方法專利所涵蓋的用途開具這些產品的“標籤外”處方。雖然標籤外處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，而且這種侵權行為可能難以預防或起訴。

發明專利性的確定一方面取決於“現有技術”的範圍和內容，“現有技術”是在要求保護的發明的優先權日之前相關領域的技術人員可以獲得或被認為可以獲得的信息。可能存在我們不知道的現有技術，這些現有技術可能會影響我們發明的專利性，或者如果已經發布，則會影響專利權利要求的有效性或可撤銷性。此外，我們可能不知道所有可能與我們的候選產品或其預期用途有關的第三方知識產權，因此，此類第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性以及對我們的經營自由的影響是高度不確定的。由於美國和大多數其他國家的專利申請通常在提交後的18個月內保密，或者可能根本不會公佈，因此我們無法確定我們是否是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值具有高度不確定性。此外，對於所有權利要求都享有2013年3月16日之前的優先權的美國專利申請，第三方或USPTO可以提起干涉訴訟，以確定誰是第一個發明相關專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。對於包含在2013年3月16日之前無權享有優先權的權利要求的美國專利申請，鑑於《萊希-史密斯美國發明法》（Leahy-Smith America Invents Act）的通過，專利法中存在更大程度的不確定性，該法案對美國專利法進行了重大修改，包括質疑待決專利申請和已頒發專利的新程序。

生物技術和製藥領域的專利實力可能是不確定的，評估這些專利的範圍和有效性涉及複雜的法律，事實和科學分析，這些分析可能會因進行分析的司法管轄區而異。近年來，專利在美國和全世界都是許多訴訟的主題，導致法院判決，包括美國最高法院的判決，增加了某些發明的專利性以及未來專利權的可撤銷性的不確定性。我們擁有或許可的專利申請可能無法導致發佈的專利，其權利要求涵蓋我們的平臺技術或我們的候選產品或其在美國或其他國家的使用。即使專利成功發佈，第三方也可能會質疑其可專利性、有效性、可撤銷性或範圍，這可能導致此類專利範圍縮小、無效、撤銷或無法執行。在涉及我們已授權專利的訴訟或行政程序的情況下，我們無法確定任何此類專利的權利要求將被美國或外國的行政機構視為可專利或法院有效。此外，即使它們不受挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分覆蓋我們的平臺技術或候選產品，或阻止他人設計其產品以避免被我們的專利權利要求所覆蓋。如果我們的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，公司可能會被勸阻與我們合作開發，並可能威脅到我們成功商業化我們的候選產品的能力。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，由於專利權有時間限制，如果我們的臨牀試驗出現延誤，我們在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期日，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或有效性或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的全球範圍內的每一項第三方專利和待決申請，包括在美國。專利權利要求的範圍取決於對授予專利的國家的法律的解釋、專利中的書面披露以及專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對包括美國在內的全球範圍內我們認為相關的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與員工和第三方達成的保密協議可能不會阻止商業祕密和其他專有信息的泄露。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的主題，以及我們候選產品、技術以及產品發現和開發過程中涉及專有技術、信息或技術的其他要素，這些都是我們不能通過專利保護涵蓋的。我們的現任或前任員工、承包商、合作者或第三方的任何人，包括與我們共享我們的設施以及我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的顧問和供應商，或第三方挪用我們的商業機密或專有或機密信息(如通過網絡安全漏洞)的任何有意或無意的披露，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。由於我們在候選產品的開發和製造中依賴並預計將繼續依賴第三方，因此我們必須有時與他們共享商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或泄露的可能性。

然而，商業祕密和機密信息可能很難保護。我們尋求通過與員工、顧問、外部科學顧問、承包商、合作者和其他第三方簽訂保密協議來保護我們的商業祕密、技術訣竅和機密信息，包括我們的專有流程。我們要求我們的員工簽訂包含保密條款的書面僱傭協議，並有義務將他們在受僱過程中產生的任何發明轉讓給我們。此外，我們與我們的顧問、承包商、服務提供商和外部科學合作者簽訂協議，通常包括髮明分配義務。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有或機密信息(包括我們的技術和流程)的每一方達成了此類協議。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密和機密信息，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商、合作者和其他第三方可能會故意或無意地向競爭對手或其他第三方(包括顧問和顧問)披露此類信息，從而違反我們與此類各方的協議，並且可能無法獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，我們可能被要求向政府當局披露商業祕密和其他機密信息，包括與我們的產品候選產品相關的監管備案文件，這些當局可能會向公眾提供其中包含的某些文件或信息。如果我們不能或未能利用任何機會保護這些商業祕密或其他機密信息，我們的競爭對手可能會利用這些信息與我們競爭，這將嚴重損害我們的業務。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權或第三方挪用我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權的第三方索賠可能會阻止或推遲我們的產品發現、開發或商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。我們不能確定我們的平臺技術、候選產品和我們可能開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。與侵犯第三方專利和專有權利有關的法律和行政情況是不穩定的，因為在生物技術和製藥行業中有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟。這些包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授予後複審和複審程序，或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟和其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，並分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們進入市場或在市場上競爭的能力產生重大不利影響。此外，專利改革和專利法的變化增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。

在我們正在開發我們的平臺技術和候選產品的領域，由第三方擁有的大量已發佈專利和未決專利申請可能在全球範圍內存在。我們不能保證不存在針對我們當前候選產品或未來產品的製造、使用或銷售而強制執行的第三方專利申請，如果它們確實存在，將導致禁止我們的銷售的禁令，或向第三方支付產品銷售版税或其他形式的賠償的義務。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品將受到侵犯他人專利權的指控的風險增加。第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利或其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利申請，包括對我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。我們所知道的第三方擁有的專利申請，但我們認為與我們的平臺技術、候選產品或我們可能開發的其他專有技術無關的專利申請，也可能被我們的候選產品侵權。因為專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，所以可能會有未決的專利申請，包括那些我們不知道的專利申請，這可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，包括我們在美國和海外的競爭對手在內的第三方可能在未來獲得專利，這些專利可能會阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力，並可能聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何此類第三方專利，以涵蓋我們的技術或候選產品，或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發、製造、使用、銷售或商業化適用的候選產品的能力，包括通過法院命令，除非我們根據適用的專利或其他知識產權獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為不可專利、無效或不可強制執行。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，也可能根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這可能會嚴重損害我們的業務。

製藥和生物技術行業已經產生了相當數量的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法的製造、使用或銷售。專利覆蓋的範圍受到行政機構和法院的解釋，解釋並不總是可預測的或統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法的製造、使用或銷售沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定，而且不能保證法院會宣佈任何此類專利的權利要求無效。第三方主張他們的專利或其他知識產權，如機密信息或商業祕密，也可以尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品或迫使我們停止一些業務運營。我們可能沒有足夠的資源來使任何這些行動取得成功。針對任何這些索賠進行辯護，無論其是非曲直以及我們是否成功，都將要求我們產生鉅額成本，並可能從我們的業務中分流管理和其他員工資源，導致開發延遲，並影響我們的聲譽，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能以經濟高效的方式做到的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果在法庭或行政機構受到挑戰，我們已頒發的專利和專利申請可能被發現不可申請專利、無效或無法強制執行，我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權或我們許可人的知識產權的訴訟。我們參與任何此類行動都可能是昂貴、耗時和不成功的。

我們已頒發的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們的專利申請可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局，或者我們可能會參與授權後審查程序、反對或派生程序、重新審查或各方間在美國或其他地方對我們的專利權或其他人的專利權提出挑戰的審查程序。此外，由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定發明的優先權或在我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請中要求的發明的正確清單。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效、不可專利或不可執行，這可能會限制我們排除他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限，否則將不再保護我們的候選產品。

此外，競爭對手可能會侵犯我們已頒發的專利或其他知識產權或我們許可方的知識產權。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，可能會分散我們管理層和人員的時間和注意力。如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的平臺技術或候選產品的專利，被告可以反訴我們侵犯了他們的專利或覆蓋我們候選產品的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之。在美國或國外的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行，包括缺乏新穎性、明確性、不可執行性或書面描述不足，或者與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以利用贈款後的程序，如重新審查，向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使是在訴訟範圍之外，各方間複審、授予後複審、反對或派生程序。

不可專利性、無效性或不可執行性的法律主張之後的結果是不可預測的。在向行政機關提起的訴訟中，該機關有可能判定一項專利不可申請專利或將被全部或部分撤銷。在任何專利侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利全部或部分無效或不可執行。在任何一個決定的情況下，我們將不再有權阻止另一方使用相關專利涵蓋的發明。還有一種風險是，即使這種專利的有效性得到支持，法院或行政機構也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，決定我們無權阻止另一方使用所爭議的發明。法院還可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。例如，關於我們專利的有效性和可專利性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利局在起訴期間沒有意識到的無效的先前技術。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分甚至全部對相關候選產品的專利保護，這可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並阻止我們排除第三方製造、使用或銷售類似或競爭產品。

即使我們確定侵犯了我們或許可人的知識產權，補救措施也可能是不夠的。例如，法院可以決定不批准禁止進一步侵權活動的禁令，而只判給金錢損害賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟過程中因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的價格可能會受到重大不利影響。涉及我們或我們許可人專利的訴訟、幹擾、派生或其他程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。任何未能獲得或保持與我們的候選產品和其他技術有關的專利保護，包括由於此類訴訟而導致的專利保護，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的專利條款可能不足以有效地保護我們的產品和業務。

專利的期限是有限的，在世界各地的許多司法管轄區，包括美國，如果及時支付所有維護費，專利有效期的自然期滿通常是其第一個有效的非臨時申請日期後20年。雖然可能會有各種延期，但專利的期限及其提供的保護是有限的。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的大量時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。我們截至2024年1月頒發的專利的期限預計將在2028年至2042年之間到期，這取決於可能獲得的任何專利期限的延長。如果我們的專利申請在2024年1月懸而未決，那麼由此產生的專利預計將在2028年至2044年之間到期。此外，雖然在美國發布專利時，可以根據USPTO造成的某些延遲來延長專利的期限，但這種增加可以根據專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲來減少或消除。基於監管延遲的專利期限延長也可能在美國和其他某些外國司法管轄區提供。然而，在美國，每一項上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。此外，美國專利期延長期間的保護範圍並不包括專利權利要求的全部範圍，而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期限延長的法律差異很大，許多法律與美國的程序不同。此外，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到專利期限的延長。如果我們無法獲得某一特定專利的專利期延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權排除他人使用專利權的期限將被縮短。我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出生物相似產品，這可能會減少我們的收入，可能會造成實質性的損失。一般來説，如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的平臺技術和候選產品，我們的業務和運營結果將受到不利影響。

第三方可以挑戰我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權，或以其他方式主張我們的權利。

我們可能會受到前員工、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠，包括作為發明人或共同發明人的結果。在美國，未能在授予的專利上指定適當的發明人可能導致專利無法執行。發明權爭議可能源於對被命名為發明人的個人對發明所做貢獻的衝突觀點、外國公民參與專利主題開發的外國法律的影響、參與開發我們候選產品的第三方的衝突義務，或潛在聯合發明的共同所有權問題。例如，發明權爭議可能源於顧問或參與開發我們的平臺技術或候選產品或相關知識產權的其他人的義務衝突。或者，或此外，我們可能會簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。訴訟可能是必要的，以抵禦挑戰或涉及發明人身份和知識產權所有權的索賠。如果我們未能對任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。該結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們或我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方（如美國政府）的資金，因此我們或我們的許可人不是我們擁有或我們已獲得許可的專利的唯一和獨家所有人。如果第三方對我們的專利（包括授權專利）擁有所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可能會製造、使用或銷售競爭產品和技術。這可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，儘管我們的政策要求我們的員工、承包商和其他可能參與知識產權構思或開發的第三方簽署協議，將該等知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際構思或開發我們認為屬於我們自己的知識產權的各方簽署該等協議。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們知識產權的所有權。如這些風險因素中其他部分所述，此類索賠可能是昂貴和耗時的訴訟或辯護，並可能轉移我們的管理層和其他人員的時間和注意力，這可能對我們的業務，財務狀況，經營業績和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已收到來自第三方的機密和專有信息。此外，我們還聘用和聘用以前受僱於其他組織或以其他方式為其他組織提供服務的個人，包括其他生物技術或製藥公司或學術機構。我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式不當使用或披露這些第三方或組織的機密信息而受到索賠。可能有必要提起訴訟，對這些索賠進行辯護。即使我們成功地對這些索賠進行辯護，訴訟也可能導致我們產生鉅額成本，並分散管理層和員工的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了要求我們支付金錢賠償金外，法院還可以禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含或衍生自這些第三方或組織的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或訴訟威脅可能會對我們的聲譽以及我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授權給合作者、與科學顧問合作或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們的內部計算機系統或參與我們運營的第三方（如研究機構合作者、CRO、CDMO和其他服務提供商、承包商或顧問）使用的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞或事故。

我們和參與我們運營的第三方越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們目前並將繼續收集、存儲和傳輸機密信息（包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息，包括我們的研究、臨牀前研究和臨牀試驗數據以及個人信息）。我們和這些第三方以安全的方式這樣做是至關重要的，以保持這些信息的機密性，完整性和可用性。例如，我們將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們機密信息的第三方供應商，包括提供信息技術和數據安全系統和服務的供應商，我們對這些第三方供應商沒有運營控制權。此外，我們目前和將來可能會與其他第三方共享或交換機密信息，例如合作者，許可方或戰略合作伙伴，我們無法控制這些第三方，並且所有這些第三方都面臨與我們類似的安全風險。因此，我們不僅面臨涉及我們自己的系統和網絡的安全事件的風險，而且還面臨與我們合作的第三方的風險。

儘管實施了安全措施，（包括旨在識別和保護我們的網絡免受第三方系統滲透的邊緣技術），我們的內部計算機系統和參與我們運營的任何第三方的計算機系統，包括我們的第三方研究機構合作者，CRO，CDMO和其他服務提供商，承包商和顧問，包括信息技術和數據安全系統和服務供應商，容易受到網絡攻擊、安全漏洞和事件、計算機病毒、勒索軟件、欺詐以及涉及或導致未經授權訪問或丟失、修改、不可用、使用、披露或以其他方式處理機密信息的其他危害和事件。此外，某些系統或其組件需要增強或其他不同的安全措施，這可能需要我們投入額外的資源，並可能使這些系統更容易受到安全損害或事故的影響。這些危害和事件可能涉及現任或前任員工、服務提供商（包括特定信息技術服務提供商）、民族國家（包括與外國情報機構相關或受其支持的團體）、有組織犯罪組織、“黑客活動分子”或其他人的行為。例如，我們使用的信息技術監控和管理產品及服務供應商SolarWinds Corporation（SolarWinds）於2020年遭遇網絡攻擊，可能是由境外國家的供應鏈攻擊造成的。我們已採取措施緩解這些產品中發現的漏洞，並在調查後得出結論，我們的機密信息並未因此次網絡攻擊而受到重大訪問、丟失或被盜。但是，已經發生或未來可能發生的此或其他網絡攻擊可能會產生未知影響，其中任何一種都可能對我們的業務產生重大負面影響。此外，在某些情況下，我們可能會依賴或將第三方軟件、代碼或其他類似材料納入我們的系統、流程和運營，例如在內部軟件開發的情況下，這使我們面臨各種風險，包括此類第三方材料可能含有有害成分，可能會導致訪問和損害我們的系統和機密信息。如果我們無法或無法檢測到這些有害成分，或無法管理其影響，我們的業務可能會受到嚴重損害。

此外，當前的地緣政治氣候以及美國與包括俄羅斯和中國在內的某些國家之間的緊張關係，可能會增加我們對此類網絡安全攻擊的脆弱性。例如，俄羅斯和烏克蘭之間的衝突可能會對某些行業（包括醫療保健和製藥業）造成勒索軟件攻擊和其他網絡安全威脅的加劇。我們將繼續監控並採取措施降低此風險，但我們無法確保這些努力足以保護我們免受任何此類網絡攻擊或其他事件的影響。此外，2022年7月，美國聯邦調查局（FBI）和軍情五處（MI5）負責人就中國對國家安全構成的威脅發出聯合警告，原因是中國政府越來越多地使用網絡間諜活動從西方公司竊取技術並擾亂西方業務。此外，生物技術行業是中國國內增長和發展的主要行業之一，因此可能是此類網絡間諜活動的主要目標。我們將繼續監控我們的系統，並提升我們的安全能力，以降低風險。然而，任何與未來網絡攻擊有關的對我們機密信息的訪問、丟失或盜竊都可能對我們的業務產生重大不利影響。

涉及我們的現任或前任員工或參與我們運營的第三方(包括服務提供商、承包商、供應商或合作伙伴)濫用對我們的網絡、系統和信息的訪問的威脅，無論是有意還是無意，也會對我們的網絡、系統和信息(包括數據)的安全構成風險。例如，我們面臨員工可能無意中與非故意的第三方共享機密信息的風險，或者離職員工可能在離開公司時獲取或基於我們的機密信息創建自己的信息。此外，任何此類內部人員都可能是社會工程攻擊的受害者，這些攻擊使未經授權的第三方能夠使用授權人員的憑據訪問我們的網絡、系統和信息。我們和我們的網絡、系統和信息也容易受到內部人員的惡意行為的攻擊，包括泄露、修改或刪除機密信息，或執行其他可能對我們的運營和業務造成實質性幹擾的行為。雖然我們定期向員工提供有關網絡安全威脅和最佳實踐的培訓，但我們不能確保此類培訓或其他努力將防止未經授權訪問或破壞我們的網絡、系統和信息。

儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，因為用於未經授權訪問或破壞系統的技術在不斷髮展，通常直到它們針對目標啟動時才被識別，但我們不能確保我們目前的做法，包括我們的安全和數據保護努力以及對信息安全和技術的投資，是否能夠檢測或防止未來發生重大故障、數據泄露、我們的系統或參與我們運營的第三方的系統，如服務提供商、承包商和合作者，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營、或財務狀況。如果發生這樣的事件，可能會嚴重擾亂我們的運營和計劃，我們候選產品的開發可能會延遲或受到其他負面影響，我們的業務可能會受到嚴重損害。任何此類事件，如導致未經授權訪問或丟失、修改、不可用、使用、披露或以其他方式處理個人信息，包括有關我們臨牀試驗受試者或員工的個人信息，或任何有關此類事件或影響已發生的報告或信念，都可能會推遲我們候選產品的進一步開發和商業化，直接損害我們的聲譽，要求我們遵守聯邦或州違反通知法律和外國同等法律，要求我們採取強制性糾正措施，並以其他方式根據保護個人信息隱私和安全的法律法規追究我們的責任。因此，我們可能會招致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論如何，如果我們遇到網絡攻擊或安全漏洞或事件，我們可能會產生鉅額成本來補救由此造成的損害，包括部署更多人員和安全和保護技術、培訓員工以及聘請第三方專家和顧問的成本。我們和參與我們行動的第三方在識別、響應和補救安全漏洞和事件方面可能會面臨困難和延誤，我們可能會發現有必要或適當地實施旨在識別、防範或以其他方式解決網絡攻擊和安全漏洞和事件的額外措施。儘管我們維持網絡責任保險，但我們不能確定我們的保險範圍是否足以彌補實際發生的責任，或者我們將繼續以商業合理的條款獲得保險，或者根本不能。

此外，我們的人員以及參與我們運營的任何第三方，包括供應商、服務提供商、合作者、承包商和顧問，可能會在為我們執行工作的過程中開發和使用人工智能技術，包括能夠根據用户輸入輸出新內容和信息的生成性人工智能技術(GenAI)。GenAI有可能使我們的業務和運營受益，可能會非常顯著，包括通過潛在地提高效率和實現原本可能無法實現的強大研發，如果我們不使用或無法使用GenAI，或僅將其用於有限的目的，我們可能處於競爭劣勢。但是，將GenAI用於我們的機密、專有或其他敏感信息，包括個人數據，可能會導致泄露、披露或以其他方式未經授權或無意地訪問、使用或處理此類信息，包括將此類信息納入適用的GenAI系統或使用此類信息來進一步完善和培訓GenAI模型。例如，對GenAI的任何此類訪問或使用，或任何不當或不適當的使用，都可能泄露商業祕密或其他機密信息，使第三方能夠複製或改進我們的技術和程序，比我們更快地推進他們的技術或程序，或以其他方式對知識產權的價值或我們獲得或維護知識產權的能力產生負面影響。訪問、使用和以其他方式處理個人數據可能會使我們面臨風險以及適用的數據隱私法規定的潛在責任和義務，如這些風險因素中其他部分所述。此外，我們可能會在我們的技術、程序和我們業務的其他方面使用GenAI的輸出，此類輸出可能包含第三方知識產權，或者我們可能無法擁有、保護、進一步開發或最終使用此類輸出，這可能會嚴重損害我們的業務，因為此類技術、程序或我們業務的其他方面依賴於此類輸出。這樣的輸出也可能是虛假的、無意義的、有偏見的，或者如果併入其中，對我們的運營和業務有害的。此外，我們使用GenAI或進一步開發或使用其產品的能力可能取決於對特定第三方軟件和基礎設施的訪問，例如處理硬件或第三方人工智能模型，我們無法控制此類軟件和基礎設施的可用性或定價，尤其是在競爭激烈的環境中。我們還可能面臨與使用GenAI相關的新的、緊迫的網絡安全風險和新出現的道德風險，這可能會對我們的業務、資產(包括知識產權和數據)、聲譽以及參與我們業務的任何第三方的業務產生不利影響。在我們的業務中使用人工智能技術，特別是GenAI，可能會使我們面臨額外的成本和支出、訴訟、監管行動和調查，以及其他負面後果。已經通過並可能在未來通過的法律和法規的性質存在重大不確定性，包括此類法律和法規將如何在美國國內外關於人工智能技術，特別是GenAI的使用，包括GenAI產品的所有權或使用權方面的解釋和應用。我們可能需要花費大量資源來修改和維護我們的業務做法，以遵守此類法律法規，並以其他方式確保在我們的技術、項目和業務的其他方面適當和合法地使用人工智能技術，包括GenAI及其輸出。

此外，我們已經並預計將繼續與在某些國家運營的組織建立合作、許可、合同研究和製造關係，這些組織通過私人或外國行為者(包括與國家行為者有關聯或受其控制的行為者)的直接入侵，面臨着更高的技術、數據和知識產權被盜風險。如果任何盜竊或入侵影響我們的技術、數據或知識產權，這些技術、數據或知識產權對我們公司的價值可能會降低，我們的競爭地位可能會受到損害。在這種情況下，我們在世界各地保護和執行我們的知識產權的努力可能不足以從此類知識產權中獲得顯著的商業優勢，並且我們可能面臨在世界各地(包括此類國家以外)失去我們的專有知識產權的更大風險，因為這種盜竊或入侵破壞了我們知識產權的專有性質。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前和未來將需要維護和保護我們的商標和商品名稱，以確保潛在合作伙伴的知名度，以及如果我們的產品獲得監管部門的批准，確保我們感興趣的市場中的客户的知名度。我們可能無法保護我們當前或未來的商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些商標或商號，包括由於此類商標和商號受到挑戰、侵權、規避或被宣佈為通用或描述性的商標或商號，或被確定侵犯其他商標。在任何此類情況下，我們可能不再能夠強制執行或使用我們在這些商標和商號上的權利。在商標註冊過程中，我們的申請可能會被美國專利商標局或類似的外國機構拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多類似的外國機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商號授權給協作者或第三方，例如分銷商。儘管這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導原則，但如果我們的被許可人違反這些指導原則或濫用我們的商標和商號，可能會危及我們的商標和商號的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，無論我們是否已申請將其註冊為商標，我們在美國可能建議將其用作任何候選產品的任何名稱都必須得到FDA的批准。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或類似的外國監管機構反對我們提議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個合適的替代名稱，該名稱可根據適用的商標法註冊，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA或類似的外國監管機構所接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商標或商號，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會對我們提出商標或商號侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們對第三方主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

美國和外國專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利權。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加與保護我們的發明相關的不確定性和成本，並可能削弱我們保護我們的發明和獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會對我們的知識產權的價值產生不利影響，或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯法案》，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了許多重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利的額外程序，包括授權後審查，各方間審查和派生程序。此外，根據《萊希-史密斯法案》，美國對2013年3月以後提出的申請過渡到第一發明人申請制度，根據這一制度，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。因此，我們必須瞭解從發明到專利申請的時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的平臺技術、候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業，或者對方受益於強制許可，我們也可能無法排除其他人實踐所要求的發明。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，2012年通過了歐盟專利套餐條例，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利一攬子計劃於2023年6月1日開始實施。因此，所有歐洲專利，包括那些在批准歐洲專利包之前頒發的專利，現在默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍。UPC為包括我們的競爭對手在內的第三方提供了一個新的論壇，以尋求集中撤銷我們的歐洲專利，並尋求獲得泛歐洲禁令。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據目前的歐盟專利套餐，我們有權在UPC存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現這個新的統一法院的好處。

此外，生物製藥行業公司的專利地位尤其不確定。包括美國最高法院在內的多個法院作出了可能對專利的實際價值或感知價值產生負面影響的裁決，例如聯邦地區法院和上訴法院最近的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，在某些情況下削弱了專利權人的權利，並在某些情況下完全使專利無效。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，對自然產生的物質的某些權利要求不能申請專利。儘管我們不認為我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測國會、聯邦法院、USPTO或其他國家/地區的相關立法機構未來的決定可能會如何影響我們專利的價值。因此，美國和其他國家不斷演變的法律可能會對我們和我們的許可人獲得新專利或強制執行現有專利的能力產生不利影響，並可能為第三方對我們擁有或許可的任何專利提出挑戰提供便利。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似要求。此外，任何已頒發專利的定期維護費必須在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致優先權要求不完善、專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未能支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與我們的監管環境相關的風險

生物製藥產品的開發和商業化受到廣泛的監管，FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或者根本不能，我們的業務將受到實質性的損害。

臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告，包括提交安全和其他上市後信息和報告，以及我們可能從事的與我們的候選產品相關的其他活動，都受到廣泛的監管。在美國，生物製品的上市審批需要向FDA提交BLA，並得到FDA的批准，然後政黨才能在美國銷售任何候選產品。BLA必須由大量的臨牀和臨牀前數據以及關於藥理學、化學、製造和對照的大量信息來支持。在美國以外，許多類似的外國監管機構也採用了類似的審批程序。這些監管機構遇到的任何問題，包括任何長期政府停擺的結果，都可能推遲或以其他方式對我們候選產品的開發和商業化產生負面影響。例如，政府機構關閉或人員短缺或休假可能會增加與監管機構互動所需的時間，包括審查、接受或批准與我們的產品候選產品相關的監管申請或其他通信或提交，以及我們的專利或其他知識產權申請，還可能導致與我們業務相關的重要法律法規的解釋和實施延遲。

到目前為止，我們還沒有就任何候選產品向FDA或類似的外國監管機構提交過BLA或類似的申請，我們不能確定一旦提交了BLA或類似的申請，我們的任何產品候選將獲得監管部門的批准。獲得監管批准的過程是昂貴的、不確定的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並且可能根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及所涉及的目標適應症、患者羣體和監管機構而有很大不同。作為一家公司，我們沒有準備和提交BLA或任何其他上市批准申請的經驗。此外，fda還沒有批准從幹細胞中提取的治療藥物，我們認為這可能會增加我們使用我們的離體細胞工程平臺。此外，FDA有權要求REMS計劃作為BLA批准的一部分或在BLA批准後進行，這可能會對批准的生物製劑的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或經過專門培訓的醫療中心開出處方，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者身上，以及要求接受治療的患者登記註冊。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會阻止我們獲得監管部門的批准，將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定是否以及何時對任何候選產品進行監管批准，包括我們未來可能提交審批的產品。例如，不同司法管轄區的監管機構過去對臨牀前和臨牀數據的解釋和意見有不同的要求，未來可能也會有不同的要求，某些監管機構可能會更密切地審查我們的數據，包括我們維護和傳播此類數據的流程，特別是隨着我們的候選產品進入開發的後期階段。我們可能被要求進行額外的臨牀前研究，改變我們建議的臨牀試驗設計，或進行額外的臨牀試驗，以滿足我們希望進行臨牀試驗的每個司法管轄區的監管機構，並開發和銷售我們的產品(如果獲得批准)。此外，FDA和類似的外國監管機構可能會不時在適用於我們研發計劃的各個方面的領域採用指導意見，遵守這些指導意見可能會增加所需的時間和費用，或使我們的候選產品完成開發活動並最終獲得監管部門批准變得更加困難。

此外，即使我們獲得了對我們的任何候選產品的批准，監管機構可能會批准比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不會批准我們打算對該產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准其標籤不包括該產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。值得注意的是，到目前為止，FDA已經要求任何接受基因治療的患者在治療後15年內進行跟蹤。這種治療後的後續行動，以及FDA或其他監管機構可能對基因或細胞治療產品施加的任何其他要求，增加了開發此類產品並最終將其商業化的成本和複雜性。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

我們的某些候選產品，包括SC262，出於療效、安全性或其他原因，可能需要或受益於使用此類候選產品的配套診斷程序。如果我們或我們的合作伙伴無法成功開發並獲得監管部門對這些候選產品的任何必要配套診斷的批准，或在開發過程中遇到重大延誤，我們可能無法獲得監管部門對這些候選產品的批准、商業化並從中產生收入，或無法實現其全部商業潛力。

我們的某些候選產品，包括SC262，出於療效、安全性或其他原因，可能需要或受益於使用此類候選產品的配套診斷程序。在這種情況下，FDA和類似的外國監管機構可能要求至少開發和監管批准或批准至少一種配套診斷，作為批准該候選產品用於相關患者羣體的條件。我們沒有開發或商業化配套診斷軟件的經驗或能力，如果我們的候選產品需要配套診斷軟件，而商業上沒有令人滿意的配套診斷軟件，我們將需要與第三方診斷開發合作者合作來執行這些功能。確定合適的合作者以及開發和獲得配套診斷的批准或許可的過程漫長、昂貴、不確定且耗時。

配套診斷與醫療器械一樣，受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前可能需要單獨的監管批准。將伴隨診斷作為治療產品進一步標籤的一部分的批准或批准，將治療產品的使用限制為僅那些表現出伴隨診斷開發用於檢測的特定特徵的患者。對於為我們的候選產品之一開發的任何配套診斷程序，我們或我們的協作合作伙伴可能會因為各種原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准或許可，或無法繼續營銷此類配套診斷程序，例如製造困難、技術轉讓活動或獲得足夠的第三方報銷，這可能會損害我們的業務。如果我們或我們的協作合作伙伴無法就我們的候選產品所需的配套診斷獲得必要的監管批准或許可，或在執行此操作時遇到延遲，我們可能會遭受嚴重的負面後果，包括：

任何此類事件的發生都可能損害我們的業務，可能是實質性的。

我們可能會嘗試通過加快審批途徑，獲得FDA或類似外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能需要進行額外的臨牀前或臨牀研究，或先前研究的額外數據分析，而不是我們預期的研究，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們通過FDA的加速審批途徑獲得批准，如果我們的驗證性試驗或額外的分析沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。根據FDA的加速審批計劃，FDA可能會加速批准用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，只要確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有合理可能預測臨牀益處的情況，就有可能提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究或先前研究的額外數據分析，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。如果這種批准後的驗證性研究或補充分析未能確認該藥物的臨牀益處，或沒有及時完成或根本沒有完成，FDA可以迅速撤回對該藥物的批准。

為了迴應對當前加速審批途徑的某些關切，國會已經考慮並可能在未來考慮立法，這些立法可能會改變加速審批途徑的某些方面，包括以可能產生不確定結果的方式。例如，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023年財政年度，其中包括2022年食品和藥物綜合改革法案，其中包括引入改革，旨在擴大FDA監管獲得加速批准的產品的能力，包括加強FDA對驗證性研究進行的監督，例如要求FDA具體説明批准後研究要求的條件，並規定FDA因不符合批准後要求而加速召回產品的程序。如果FDA要求我們修改臨牀試驗的設計或要求額外的試驗來滿足審批數據要求的變化，我們的臨牀時間表和審批將被推遲，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。然而，這些改革的最終影響仍不明朗。此外，對於通過這一途徑獲得批准的產品，在多大程度上可以獲得報銷也存在不確定性。因此，即使我們通過這一途徑獲得了對候選產品的批准，我們也可能無法獲得預期水平的報銷，這可能會損害我們創造收入和實現或維持盈利的能力。加速審批計劃的未來是不確定的，我們無法預測國會、FDA或其他政府機構會做出哪些額外的改變，何時會採納這樣的改變，或者現有或未來的改變將如何影響我們的業務。這些變化可能會改變加速審批要求，使我們更難或以其他方式負面影響我們為候選產品獲得加速審批的能力，並可能增加遵守上市後要求的負擔，其中每一項都可能增加我們的成本，並損害我們將產品商業化以及實現和維持盈利的能力。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們不能保證，在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，也不能保證，如果我們決定採用任何此類途徑，我們的申請將得到及時批准或根本不批准。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。此外，即使我們能夠為我們的任何候選產品獲得加速批准或任何其他形式的快速批准，我們也可能無法及時或以其他方式根據我們的時間表獲得此類批准，並且獲得此類批准和執行任何額外研究或分析的成本可能高於我們目前的預期。此外，如果任何此類額外研究或分析的結果最終不支持監管機構對適用產品的完全批准，該產品可能會被從市場上撤回，這可能會損害我們創造收入的能力，並以其他方式對我們的業務和財務前景產生負面影響。未能或延遲獲得我們任何候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將延長時間，直到該候選產品商業化(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，超出我們的預期，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們和此類產品也將受到持續的義務和持續的監管審查，這可能要求我們產生大量額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選產品，則該產品的製造工藝、測試、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的法律和監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及持續遵守cGMP和GCP法規，以便我們在批准後可能進行的任何臨牀試驗。我們收到的候選產品的任何監管批准也可能受到產品上市的批准適應症或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括4期臨牀試驗，以及監測批准產品的安全性和有效性的監督。遵守本段所述的要求和限制，或與此類遵守有關的任何問題，可能需要我們承擔大量費用，並限制我們及時成功地將我們的產品商業化的能力。

製造商及其設施必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規，以及對於我們某些候選產品的製造，FDA關於使用人類細胞和組織產品以防止傳染病的引入，傳播或傳播的cGTP法規。因此，我們和我們的CDMO將接受持續的審查和檢查，以評估是否符合cGMP和cGTP法規以及是否遵守任何獲批上市申請中的承諾。因此，我們和我們參與或與我們開展業務的第三方必須繼續在所有監管合規領域（包括製造、質量控制和分銷）花費時間、金錢和精力。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤，廣告和促銷將受到嚴格的法律和監管要求以及持續的監管審查。在美國，FDA和FTC嚴格監管有關藥品的促銷聲明，以確保有關此類產品的任何聲明與監管批准一致，沒有任何特定的誤導或虛假，並有臨牀數據充分證實。以虛假、誤導、未經證實或未經批准（或標籤外）使用的方式宣傳藥品可能會導致FDA或FTC發出執法函、詢問和調查以及民事和刑事制裁。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如產品批准的標籤所示。如果我們獲得了候選產品的上市批准，醫生仍然可能以與批准的標籤不一致的方式將其處方給患者。如果我們被發現推廣此類標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到聯邦和州法規的重大制裁和虛假索賠訴訟，這可能導致同意法令，民事罰款，賠償，刑事罰款和監禁，並被排除在醫療保險，醫療補助，以及其他聯邦和州的醫療保健計劃。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司徵收了鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽署同意法令或永久禁令，根據這些法令或禁令，指定的促銷行為將被改變或限制。

如果法律或監管政策的應用發生變化，或監管機構隨後發現產品存在問題，例如嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或此類產品的製造問題（包括製造工廠），或不同意產品的促銷、營銷或標籤，這些監管機構可對產品或使用者施加限制，包括要求從市場上撤回產品。如果我們或我們的經銷商、被許可人或合作營銷商未能遵守適用的法律或監管要求，監管機構可能會：

如果發生任何此類事件，或者如果我們未能遵守持續的法律和法規要求，我們從候選產品商業化和創造收入的能力可能會受到嚴重損害，我們可能會產生大量額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和公司的整體價值產生實質性的不利影響。此外，FDA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員的能力，包括具有評估像我們這樣的候選產品所需專業知識的人員，並接受用户費用的支付，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，這些因素和其他因素增加了與解釋FDA的指導以及預測其重點領域和對各種問題的反應相關的不確定性。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷還可能延長新生物製品或許可生物製品的修改由必要的政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，或者如果全球健康擔憂、人員短缺、預算限制或政府政策的其他變化阻止FDA或類似的外國監管機構進行正常操作，例如定期檢查、審查或其他監管活動，這可能會顯著影響FDA或類似的外國監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的業務運營以及與美國和其他地方的醫療保健專業人員、醫療保健機構和機構、臨牀研究人員、顧問、供應商、客户和第三方付款人的當前和未來關係均受適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度和其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨重大處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔和利潤減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫療保健設施和機構、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們可能獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、醫療機構和機構、臨牀研究人員、顧問、客户和第三方付款人之間的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律，包括聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦和州政府以及我們開展業務所在的外國司法管轄區的醫生支付透明度法律和法規的約束。影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律包括但不限於以下內容：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。我們已經並預計將在未來與醫生和其他醫療保健提供者達成諮詢、科學和臨牀諮詢委員會安排，其中包括一些可能影響我們候選產品使用的人(如果獲得批准)。其中一些安排下的補償可包括在現金對價之外或代替現金對價提供股票或股票期權。由於這些法律的複雜和深遠的性質，政府當局可能會得出結論，我們向醫生支付的費用可能不是公平的市場價值善意的或我們的業務行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。例如，這些關係和任何相關的賠償可能導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA確定財務關係影響了我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進行或解釋。在這種情況下，臨牀前研究或臨牀試驗產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕與我們的候選產品相關的任何監管提交。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們的業務的指控。此外，防禦任何政府行動都可能是昂貴和耗時的，可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地防禦了任何此類行為，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他提供者或實體被發現違反適用的法律或法規，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。

我們僱用或合作的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商、商業合作伙伴和其他第三方可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們在運營過程中與我們接觸或合作的人員和第三方，包括我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、供應商和商業合作伙伴，都面臨着欺詐和其他不當行為的風險。並不總是能夠識別和阻止此類當事人的不當行為或業務違規行為。我們不能確保我們為檢測和防止不當行為而採取的預防措施，包括我們的合規控制、政策和程序，在任何情況下都能保護我們，或有效地控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些行為是由我們經營的司法管轄區內此類各方的非法行為引起的，包括貿易限制和制裁以及僱傭、外國腐敗行為、環境、競爭、患者隱私和其他數據隱私和保護法律法規。任何此類第三方的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能制定的製造標準、準確報告財務信息或數據、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，包括禁止定價、折扣、標籤、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排，或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。

如果因此類不當行為或違規行為而對我們提起任何訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。例如，我們可能受到或經歷重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、個人監禁、利潤返還、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對違法指控的額外報告或監督義務，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們運營業務和實施我們的戰略的能力產生不利影響。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能向此類候選產品收取的價格。

在美國和其他司法管轄區，我們預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管方面的改革和擬議中的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取若干舉措，以期降低醫療費用和提高醫療質量。例如，2010年頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，該法案極大地改變了醫療保健由政府和私人付款人提供資金的方式。ACA對製藥和生物技術行業(包括生物製品)具有重要意義的條款如下：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法變化，包括到2032年總共減少向提供者支付的醫療保險。此外,2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了法定的醫療補助藥品退税上限，目前的上限為藥品製造商平均價格的100%。

最值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商從2026年開始與聯邦醫療保險進行價格談判，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，首次於2023年到期，以懲罰超過通脹的價格上漲；從2025年開始，用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經發布並將繼續發佈和更新指導意見。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。包括某些製藥公司和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的價格談判條款違憲。愛爾蘭共和軍和這些司法挑戰對製藥業和我們的業務的影響還不能完全確定，但可能是巨大的。如果我們對我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，IRA可能會對我們可能對此類產品收取的價格產生實質性的負面影響，這可能會損害我們創造收入以及實現和維持盈利的能力。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。

此外，美國個別州已經通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價和成本的法規。在美國以外的地方也出現了類似的發展，包括在歐盟，那裏的醫療預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷受到限制。為了在一些歐盟成員國獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行研究，將我們候選產品的成本效益與被認為是當地護理標準的其他療法進行比較。

此外，已經有了一些旨在改變製藥業的其他政策、立法和監管建議，未來也可能會有。美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出極大的興趣，這些計劃包括價格控制、對報銷和覆蓋範圍的限制、藥品進口計劃和建議，以及用仿製藥替代品牌處方藥的要求。採取政府控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會將我們的候選產品排除或限制在保險範圍之外，並限制對藥品的支付。

此外，FDA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律、法規和政府行動，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，如果最高法院推翻或限制雪佛龍在對包括FDA在內的監管機構提起的訴訟中，更多的公司可能會對FDA提起訴訟，挑戰其長期的決定和政策，這可能會破壞FDA的權威，導致行業的不確定性，並擾亂其正常運營，這可能會推遲對我們可能為我們的候選產品提交的任何營銷申請的審查。此外，目前頒佈的法律一旦到期可能就不能續簽，這可能會使我們更難獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。例如，《處方藥使用費法案》(PDUFA)於1992年由國會頒佈，允許FDA向生產某些人類藥物和生物製品的各方收取費用。除其他事項外，根據PDUFA收取的費用用於及時審查監管提交的文件，如BLAS。PDUFA自頒佈以來已經多次續簽，包括在2022年9月底，這將允許FDA在未來財政季度繼續收取處方藥使用費。然而，不能保證未來的續簽是否會及時進行，如果有的話。此外，PDUFA可能會有一些修正案，可能會對監管提交的審查方式產生重大影響，我們無法預測這些修正案的程度以及它們將如何影響我們的業務。如果PDUFA沒有續簽或延期，或者如果PDUFA以某些方式修改，FDA審查我們候選產品的任何監管提交和相關通信的能力可能會受到實質性的不利影響，這可能會對我們的開發時間表和獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生負面影響。

在歐盟，如果獲得批准，類似的發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

2021年12月13日，歐盟通過了關於修訂第2011/24/EU號指令的2021/2282號衞生技術評估條例(《條例》)。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。該條例一經實施，便會視乎有關產品而分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。該條例將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會和倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

在英國，品牌藥品定價和獲取自願計劃(VPA)目前根據品牌處方藥(創新品牌、品牌仿製藥和生物仿製藥)的銷售額，在超過最大銷售增長率時，向國民醫療服務(NHS)返還一部分資金。2019年VPA將NHS品牌藥品支出的名義增長率限制在每年2%，該行業將任何超出上限的支出返還。然而，2019年的VPA將於2023年12月結束。未來的VPA可能會包括更高的回收率，這可能會對我們未來基於NHS的潛在收入產生負面影響。

我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸或合作的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能無法獲得監管批准或失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，也可能無法獲得保險和足夠的報銷，或者這些候選產品可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

管理藥品監管審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥產品定價即使在獲得初步批准後，仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們能夠從該產品在該國家/地區銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度，如政府當局、私人健康保險公司和其他組織，他們在確定保險和補償水平時考慮各種因素，包括要治療的疾病的性質、針對同一疾病的其他療法的可用性和成本，以及可能從此類治療中受益的患者羣體的規模。即使我們成功地將一種或多種產品推向市場，這些產品也可能不被認為具有成本效益，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。例如，我們候選產品的治療成本可能比其他可用的治療方案昂貴或更高，尤其是因為這些候選產品可能只需要單一或最少的給藥次數。即使第三方支付者的保險部分抵消了治療成本，所需的自付或免賠額可能會導致使用此類候選產品的治療對某些患者來説過於昂貴。由於我們的候選產品處於開發的早期階段，我們目前無法確定它們的成本效益或覆蓋和報銷的可能水平或方法。越來越多地，向患者或醫療保健提供者報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向這些付款人提供預定的折扣，並尋求降低藥品的收費價格或報銷金額。如果考慮到我們的開發和其他成本，我們能夠為我們開發的任何產品收取的價格或為此類產品提供的保險和報銷不充分，我們的投資回報可能會受到不利影響。

在獲得新批准的藥品的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥品的目的更有限。此外，獲得報銷的資格並不意味着我們獲得監管批准的任何產品都將在所有情況下獲得報銷，或者報銷的費率與我們的成本相符，包括研發、製造、銷售和分銷。

如果適用，新藥產品的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能不會成為永久性的。報銷率可能基於已報銷的低成本藥品所允許的付款，可能被合併到其他服務的現有付款中，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價可能會降低。為我們的候選產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。同樣，因為我們的候選產品是醫生管理的注射劑，所以產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，管理醫生可能會或可能不會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常會遵循聯邦醫療保險的承保政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程往往既耗時又昂貴，可能需要我們單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，以使用我們的候選產品，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得足夠的補償。關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和適當的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。

正如在這些風險因素的其他地方討論的那樣，外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在擴大醫療保健可獲得性並控制或降低醫療保健成本的立法和監管建議。我們無法預測未來可能會採取什麼舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務支付者繼續努力控制或降低醫療成本或實施價格控制可能會產生不利影響：

此外，我們或我們的合作者可能開發的配套診斷測試需要在其配套藥品或生物製品的承保和報銷之外單獨承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於配套診斷測試。對於我們可能開發並獲得監管批准的候選產品或我們或我們的合作者可能開發的任何伴隨診斷，我們無法迅速從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們面臨與個人信息隱私相關的潛在責任，包括我們在開發從我們的體外細胞工程平臺開發的產品時使用的健康信息，以及我們可能從參與我們臨牀試驗的研究機構獲得的信息和直接從個人獲得的信息。

我們以及我們的合作伙伴和供應商受各種聯邦、州和外國數據保護和隱私法律法規的約束。如果我們未能或被指控未能遵守這些法律和法規，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知、執法行動、罰款和刑事或民事處罰，以及負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務損失。

在美國，我們以及我們的合作伙伴和供應商的運營受到眾多聯邦和州法律法規的約束，包括州數據泄露通知法以及管理健康信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦和州數據隱私法和法規。例如，大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的數據隱私和安全法規的約束，該法規經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法案》(HITECH)修訂。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。例如，根據HIPAA，如果我們在知情的情況下從HIPAA涵蓋的醫療保健提供者或研究機構收到受保護的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構沒有滿足HIPAA關於披露此類健康信息的要求，或者以其他方式違反了與保護此類信息相關的適用HIPAA要求，我們可能面臨重大的刑事或民事處罰。即使HIPAA不適用，未能採取合理步驟保護消費者的個人信息安全也可能構成違反聯邦貿易委員會法案。

我們在治療研究和開發工作中使用的某些材料，以及用作我們的離體細胞工程產品候選，來自人類來源，可能包含關於捐贈者的敏感的可識別的個人信息。此外，我們或我們的合作伙伴或供應商可能維護或以其他方式訪問敏感的可識別的個人信息，包括健康信息，這些信息是我們在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從可能註冊我們的患者援助計劃的個人(或其醫療保健提供者)那裏獲得的。由於我們接觸到這些信息，我們可能會受到HIPAA項下進一步義務的約束。

此外，我們收集的一般個人信息，包括我們員工、人類捐贈者或患者的信息，可能會使我們受到管理個人信息處理的州數據隱私法的約束，並要求在涉及此類個人信息的數據泄露事件中通知受影響的個人和州監管機構。例如，我們可能受到加州消費者隱私法(CCPA)及其相關法規和加州隱私權法案(CPRA)等州法律的約束，這些法律為加州居民確立了數據隱私權，並對企業承擔了與透明度、刪除和選擇退出出售個人信息相關的義務，並授予個人在發生某些安全漏洞時的私人訴訟權，這些漏洞增加了數據泄露訴訟的可能性和相關風險。於2023年1月1日生效的CPRA大幅修改了CCPA，包括擴大了消費者對某些敏感個人信息的權利，並對更高風險的數據實施了新的審計要求。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力，這可能會導致加強隱私和信息安全執法。還可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。許多類似的法律，以及其他管理隱私和信息安全的法律，如華盛頓的《我的健康，我的數據法案》，已經獲得通過，並將繼續在州和聯邦層面提出，這反映了美國朝着更嚴格的隱私立法的趨勢。某些州法律在保密、敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州法律更嚴格或更廣泛，或提供更大的個人權利，這些法律可能彼此不同，具有潛在的相互衝突的要求，這將使合規變得困難，需要我們花費大量資源來實現合規，並限制我們處理某些個人信息的能力。

我們在美國以外參與的任何臨牀試驗計劃，包括相關的監管文件和研究合作，都可能涉及與數據保護和隱私有關的國際法律和法規，包括管理臨牀研究的各個方面的法律和法規，以及在歐盟的一般數據保護法規(GDPR)。GDPR規定了有關收集、使用、共享、披露、轉移和其他處理與歐洲經濟區(EEA)內可識別的活着的個人或“個人數據”有關的數據的義務，包括問責原則和通過政策、程序、培訓和審計證明遵守的義務。GDPR對個人數據的數據控制器和數據處理器提出了嚴格的操作要求。除其他事項外，GDPR要求向臨牀試驗受試者和調查人員提供詳細通知，併為個人數據維持一定的安全級別，並向適當的數據保護當局或數據受試者通知數據泄露或安全事件。此外，由於英國從2020年12月31日起退出歐盟，對於歐盟和英國產生的任何可能具有不同要求的臨牀試驗數據，我們必須分別遵守GDPR和GDPR納入英國國家法律(UK GDPR)的規定。我們可能會受到歐盟成員國法律和英國法律的不同要求，例如是否可以將同意作為處理臨牀試驗數據的法律基礎，以及CRO、臨牀試驗地點和贊助商之間的角色、責任和責任以及各自的數據保護義務。隨着這些法律的發展和規則的不同，我們可能需要做出運營變化以適應，這可能會增加我們的成本，並對我們的業務產生不利影響。

GDPR和UK GDPR分別監管將個人數據跨境轉移出歐洲經濟區和英國。歐洲最近的法律發展造成了關於將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和我們或我們的合作伙伴或服務提供商可能在其中開展業務的其他國家/地區的合法性和要求的複雜性和不確定性。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法指出，僅依靠標準合同條款並不一定在所有情況下都足夠，必須在個案的基礎上進行評估。標準合同條款是歐洲委員會批准的一種適當的個人數據轉移機制。我們目前依賴並預計未來將依賴歐盟標準合同條款、歐盟標準合同條款的英國附錄和英國國際數據傳輸協議(視情況而定)將個人數據傳輸到歐洲經濟區和英國以外的地區，包括向美國。在經歷了一段關於國際個人數據轉移，特別是向美國轉移的法律複雜性和不確定性之後，我們預計，與向美國和其他地方轉移有關的監管指導和執法格局將繼續發展。因此，我們可能必須在規定的時限內對現有數據傳輸作出某些業務上的改變，並執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。如果我們無法在我們或我們的合作伙伴、合作者、供應商或臨牀試驗地點所在的國家和地區之間傳輸個人數據，可能會對我們的業務運營方式產生不利影響，影響我們相關係統和運營的地理位置或隔離，並對我們的財務業績產生不利影響。

這些法律和法規也可能適用於代表我們存儲或以其他方式處理個人數據的服務提供商和供應商，例如CRO和其他可能支持我們進行臨牀試驗和信息技術的服務提供商或其他供應商。如果我們的數據隱私或安全措施不符合適用的數據隱私法律，或者如果服務提供商或供應商濫用我們向其提供的數據或未能保護此類數據，或以其他方式未能遵守此類法律，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知或執法行動，處以罰款或要求我們改變使用個人數據的方式，以及負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務損失。不遵守GDPR可能會受到處罰。由於我們可能同時受到GDPR和英國GDPR下相關數據保護機構的監督，我們可能會根據這兩個制度就同一違規行為單獨被罰款。對某些違規行為的罰款最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或我們全球年營業額的4%。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽損害、下令停止或更改我們的數據處理活動、執行通知、強制審計評估通知或民事索賠，包括集體訴訟。隨着我們繼續將我們的某些業務擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

我們預計，我們將需要投入大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的數據隱私和安全法律。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了與數據隱私和安全相關的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。此外，即使我們採取一切必要行動來遵守法律和法規要求，我們也可能受到數據泄露或其他未經授權訪問個人信息的影響，這可能會使我們面臨罰款和處罰，以及訴訟和聲譽損害。

如果我們未能及時瞭解和遵守適用的國際、聯邦、州或當地法律和法規要求及其變更，我們可能會受到一系列法律或法規行動的影響，這些法律或法規行動可能會影響我們或任何合作者開發我們的候選產品並尋求將其商業化的能力。任何威脅或實際的政府執法行動，或在有私人訴權的情況下進行的訴訟，也可能產生負面宣傳，損害我們的聲譽，導致責任、罰款和業務損失，並要求我們投入大量資源，否則可以用於支持我們的業務的其他方面。

我們和參與我們業務的第三方受美國和某些與進出口管制、制裁、禁運、反腐敗和反洗錢有關的外國法律和法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這將損害我們的業務.

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法(FCPA)、美國聯邦法典第18篇第201節中的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。國際貿易、關税和進出口法律法規可能要求我們獲得許可證或許可，以完成我們候選產品的研究、製造和開發所需的某些活動。此外，我們預計此類法律和法規以及相關的指導和解釋將隨着時間的推移而演變，可能會影響我們業務的各個方面。獲得任何必要的許可證或許可證的過程可能既漫長又耗時，如果我們不能及時獲得任何此類許可證或許可證，我們可能會在製造、開發和商業化我們的候選產品的能力方面遇到延誤。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其員工、代理人、承包商、合作者和其他第三方授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方銷售我們在美國境外獲得監管批准的產品，進行臨牀試驗，或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。在我們的正常業務過程中，我們可能會與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工進行直接或間接的互動。我們可能要為我們的員工、代理、承包商、合作者和其他第三方的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

特別是，目前美國與其他國家的未來關係在貿易政策、條約、關税、税收和其他對跨境經營的限制方面存在重大不確定性，最明顯的是中國。美國政府已經並將繼續對美國的貿易政策做出更多的重大改變，並可能繼續採取可能對美國貿易產生負面影響的未來行動。例如，正如在這些風險因素中其他地方討論的那樣，美國國會已經提出立法，限制與某些中國生物技術公司的某些互動。我們無法預測美國與中國或其他國家之間的貿易關係最終可能採取什麼行動，包括產品或服務在內的哪些互動可能受到此類行動的影響，或者其他國家可能採取什麼行動進行報復。如果我們與受任何此類行動影響的各方的互動受到限制或不再可能，我們的業務、流動性、財務狀況或運營結果可能會受到實質性和不利的影響。

參與我們業務的第三方，包括CDMO和其他服務提供商、合作伙伴和合作者，也可能受到各種法律法規的影響，包括上述法律法規，這些法規的遵守或其影響可能會對這些第三方履行我們與此類第三方協議下的義務的能力產生負面影響，或以其他方式損害我們與這些第三方的關係。例如，美國立法者最近提出的立法和法案呼籲對可能與某些中國生物技術公司共享的某些基因信息進行限制，並因對美國國家安全的潛在威脅而對其中某些公司進行制裁。在某種程度上，如果這項或類似的立法成為法律或審查或啟動其他行動，並且參與我們運營的任何第三方是這些法律或行動的主體，那麼我們與這些第三方以及我們的計劃和業務的關係可能會受到實質性的負面影響。

與我們有限的運營歷史、財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們自成立以來已經蒙受了重大損失，我們預計在可預見的未來也會蒙受損失。我們沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們的運營歷史有限。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。自成立以來，我們遭受了重大虧損，沒有從產品銷售中獲得任何收入，而且歷來通過私募我們的可轉換優先股以及最近通過首次公開募股(IPO)來為我們的運營提供資金。我們預計，即使有的話，也需要幾年時間才能擁有商業化的產品，並從產品銷售中獲得收入。截至2023年、2022年和2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為2.833億美元、2.695億美元和3.559億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為13億美元，其中包括與我們的成功付款負債重估相關的累計非現金費用和或有對價分別為1030萬美元和5830萬美元。我們的損失主要是由於我們公司的研發費用造成的。離體和體內細胞工程平臺、管理和行政成本以及在構建我們的業務基礎設施時發生的其他費用。

我們預計，由於我們在2023年10月進行了戰略重新定位，我們的運營虧損和費用將在2024年下降，不包括一次性項目，如果我們的臨牀試驗成功，如果我們擴大研發努力，從長遠來看，我們的運營虧損和費用可能會在2024年的水平上增加。我們的運營虧損和費用是，未來也可能是由我們的持續運營和我們未來潛在的擴展運營推動的，包括如果和隨着我們：

我們投入了很大一部分財務資源和努力來建設我們的組織，發展我們的離體和體內我們的主要業務包括開發細胞工程平臺、確定和開發潛在的候選產品、進行臨牀前研究、建立製造能力、準備和開始候選產品的臨牀試驗、獲取技術、組織公司併為公司配備人員、業務規劃、建立和維護我們的知識產權組合、籌集資金，以及為這些運營提供一般和行政支持。我們處於候選產品開發的早期階段，尚未完成任何候選產品的開發或商業化。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地識別、開發、獲得監管部門的批准，並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，繼續發現和開發更多的候選產品，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品獲得監管批准，獲得製造能力，建立營銷能力，以及商業化並最終銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持盈利能力，也無法達到外界對我們盈利能力的預期。如果發生上述任何事件，我們普通股的價值可能會受到重大不利影響。

由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的費用的時間或金額的增加，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果在開始或完成我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，我們獲得商業收入的能力可能會進一步推遲，變得更加不確定，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們將需要額外的資金來資助我們的運營。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發生物製藥產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。如上所述，我們的業務自成立以來消耗了大量現金，如果我們正在進行的活動的範圍和廣度有所增長，我們預計我們的支出將會增加。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，我們的業務、運營結果和財務狀況將受到不利影響。

截至2023年12月31日，我們在2024年2月12日完成的後續發行(定義如下)中擁有2.052億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中不包括約1.799億美元的淨收益，扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用。根據我們目前的業務計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付至少未來12個月的運營費用和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源，這可能要求我們比計劃更早地尋求額外資金，包括通過公共或私人股本或債務融資或其他來源，如戰略合作。此外，我們持有大量現金和現金等價物，包括開展日常業務所需的現金和現金等價物，其中一些現金和現金等價物存放在商業銀行的存款賬户中，超過了政府提供的存款保險。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。例如，在2022年8月，我們與Cowen and Company，LLC(Cowen)簽訂了一項銷售協議，作為銷售代理，根據該協議，我們可以通過Cowen不時在市場上進行一系列股權發行(統稱為ATM設施)，發行總價高達1.5億美元的普通股。截至2023年12月31日，我們通過自動取款機機制籌集了2760萬美元的淨收益。此外，在2024年2月12日，我們完成了一次承銷的公開發行，據此我們出售了2180萬股普通股，其中包括根據承銷商全面行使購買額外股份的選擇權而出售的450萬股，以及購買1270萬股我們的普通股的預籌資金權證(後續發行)。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟、地緣政治和市場狀況以及我們可能無法或有限控制的其他因素。這些風險和不確定性可能會導致市場波動，包括2023年硅谷銀行(硅谷銀行)和Signature銀行(Signature)倒閉以及採取的應對措施，以及由此對更廣泛銀行業的影響、由俄羅斯和烏克蘭衝突升級導致的地緣政治和經濟不穩定、中東衝突、美國和中國關係的緊張、新冠肺炎疫情的後果或其他因素，也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款和成本獲得這些資金，或者根本無法獲得。如果我們不能及時或以我們可以接受的條款和成本獲得足夠的資金，我們可能會被要求：

例如，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們實施了2023年10月的戰略重新定位和相關的裁員，以便將我們的資源集中在我們的離體細胞治療產品候選，並相應地減少我們對FusoGen平臺的近期投資，這涉及將我們的重點轉向研究活動。我們將需要額外的資金和其他資源，以擴大臨牀前開發，並啟動從我們的FusoGen平臺衍生的候選產品的臨牀開發。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將使用我們現有的現金、現金等價物和有價證券、未來任何股權或債務融資的收益，以及根據任何未來許可、合作或其他安排收到的預付款、里程碑和特許權使用費來為我們的運營提供資金。我們可能無法以合理或可接受的條款獲得額外資本(如果有的話)。如果我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，任何此類發行或此類發行的可能性都可能導致我們普通股的市場價格下跌。債務融資(如果可行)可能會導致固定支付義務的增加，以及具有優先於普通股的權利的證券的存在，並涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或獲取、出售或許可知識產權或資產，這可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。我們也可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，否則將是可取的。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們在許可和收購協議中的成功付款和或有對價義務可能會導致稀釋我們的股東，耗盡我們的現金資源，或者要求我們產生債務來履行付款義務。

我們同意根據與哈佛的許可協議，以現金支付Success付款，並根據與Cobalt的收購協議，以現金或股票支付或有對價和Success付款。根據我們與哈佛大學的許可協議條款，我們可能需要向哈佛大學支付總計1.75億美元的成功付款(哈佛成功付款)，以現金形式支付，這是基於我們普通股每股公平市值的增加。潛在的哈佛成功付款基於價值遞增倍數，範圍從5倍到40倍，基於我們普通股的每股公允市值與正在進行的預先確定的估值衡量日期的每股4.00美元的原始發行價的比較。自協議生效之日起，哈佛大學的成功獎金最多可在12年內實現。如果在滿足較低級別的同時滿足較高的成功付款級別，則兩個級別都將被拖欠。之前支付的任何哈佛成功付款都將計入截至任何估值衡量日期所欠的哈佛成功付款，這樣哈佛就不會收到與同一門檻相關的多筆成功付款。截至2023年12月31日，哈佛大學的成功獎金尚未觸發。有關觸發哈佛成功付款的各種每股普通股價值的更多詳細信息，請參閲本年度報告中其他部分包括的我們合併財務報表的附註4，許可和合作協議。

與Cobalt收購有關，我們有責任在我們實現某些預定義的開發里程碑時，向某些前Cobalt股東支付總額高達5.0億美元的或有對價(Cobalt或有對價)，以及成功付款(Cobalt Success Payment)50000百萬美元，每筆款項均以現金或股票支付。如果在預定的估值計量日期，我們的市值等於或超過81億美元，並且我們正在根據IND在臨牀試驗中推進基於FusoGen技術的計劃，或者我們已經為基於FusoGen技術的產品申請了BLA或新藥申請，或者已經申請或獲得了批准，就可以支付Cobalt Success付款。Cobalt Success付款最多可以在收購之日起20年內完成，但如果發生某些事件，這一期限可能會更短。如果我們基於FusoGen技術的項目中至少有一個是在控制權變更時正在進行的研究項目的主題，則在控制權變更時將觸發估值計量日期。如果控制權發生變更，且截至控制權變更之日，我們的市值低於81億美元，潛在的鈷成功付款金額將會減少，潛在的鈷或有對價金額將會增加。截至2023年12月31日，尚未觸發Cobalt Success付款。有關潛在的鈷成功付款金額和潛在的鈷或有對價的詳情，請參閲本年度報告其他部分的綜合財務報表附註3，收購事項，以瞭解在該等控制權變更日期根據我們的市值的各種門檻發生控制權變更時的潛在鈷或有對價的金額。

為了履行我們支付這些成功付款的義務，如果觸發，我們可能會發行股權或可轉換債務證券，可能會對我們的股東造成稀釋，或者我們可能會使用現有的現金或產生的債務以現金支付成功付款義務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，這些成功付款可能會阻礙我們在未來公開發行債券或股權證券或獲得第三方信用額度時籌集資金的能力。

我們的許可和收購協議中的或有對價和成功付款義務可能會導致我們根據美國公認會計原則報告的經營業績、淨虧損和財務狀況在季度和年度之間大幅波動，這可能會降低我們財務報表的有用性。

根據我們的許可和收購協議，我們的成功付款和或有對價義務作為負債記錄在我們的資產負債表上。根據美國公認會計原則(GAAP)，我們必須估計截至每個季度末這些負債的公允價值，以及在與研發相關的成功付款和或有對價中記錄的估計公允價值的變化。可能導致成功付款負債的估計公允價值增加或減少的因素包括(其中包括)我們普通股和市值的價值變化、波動性的變化、估值計量日期的估計數量和時間、成功付款的期限以及無風險利率的變化。可能導致我們的或有對價債務的估計公允價值增加或減少的因素包括(其中包括)實現里程碑的估計可能性和時間以及估計貼現率。關於我們的成功付款負債和或有對價的投入和相關假設的微小變化可能會導致估計估值和相關負債以及由此產生的費用或收益發生相對較大的變化。因此，由於與我們的運營無關的原因，我們的運營結果、淨虧損和GAAP報告的財務狀況可能會在每個季度和每年大幅波動，這可能會降低我們GAAP財務報表的有用性。例如，截至2023年和2022年12月31日，Cobalt Success Payment和哈佛Success Payment負債的估計公允價值合計分別為1,280萬美元和2,100萬美元，Cobalt或有對價的估計公允價值分別為1.096億美元和1.504億美元。

截至2023年12月31日止三個月及十二個月，我們分別錄得開支40萬美元及收益820萬美元，與Cobalt Success Payment及哈佛Success Payment負債的估計公允價值變動合計有關。截至2023年12月31日止三個月及十二個月，我們分別錄得開支640萬美元及收益4,080萬美元，與Cobalt或有代價的估計公允價值變動有關。我們自成立以來已出現淨虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現淨虧損。未來我們普通股和市值價格的波動，以及由此導致的我們成功付款負債的估計公允價值的變化，可能會導致我們在未來一段時間內錄得淨收益，儘管我們在這段時間內發生了運營虧損和負現金流。或者，未來一段時間內股票的大幅升值可能會導致我們記錄的GAAP淨虧損大幅增加。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。

我們只有有限的經營歷史來評估我們的業務和前景。自2018年7月成立以來，我們將幾乎所有的資源和努力都投入到了建立我們的組織、發展我們的離體和體內我們的主要業務包括開發細胞工程平臺、確定和開發潛在的候選產品、進行臨牀前研究、建立製造能力、準備和進行候選產品的臨牀試驗、獲取技術、組織公司併為公司配備人員、業務規劃、建立和維護我們的知識產權組合、籌集資金，以及為這些運營提供一般和行政支持。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括第三階段或其他關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在不同時期大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，很難對我們未來的成功或生存能力做出預測，如果我們有更長的運營歷史，預測可能不會那麼準確。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們經營的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物技術和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品和創新產品的營銷批准併成功營銷的能力。在這樣做的過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括大型製藥公司、生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織。這些組織可能擁有比我們多得多的資源，進行類似的研究，尋求專利保護，併為與我們的候選產品競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立協作安排。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源，包括對我們的候選產品的開發和商業化可能必要或有用的知識產權，集中在我們的競爭對手身上，變得無法以商業合理的條款提供給我們，甚至根本無法獲得。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。

隨着針對我們目標適應症的新藥和療法的激增，以及新技術的出現，我們預計將面臨越來越激烈的競爭。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們成功開發並能夠商業化的任何候選產品，包括用於治療各種癌症、B細胞介導的自身免疫性疾病和1型糖尿病的產品，都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。生物技術和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使我們的候選產品或我們的技術過時、競爭力降低或不經濟。我們的競爭對手可能會：

我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到上述任何事件的重大不利影響。

此外，我們未來的潛在合作伙伴可能決定營銷和銷售與我們同意許可給他們的候選產品競爭的產品，這可能會對我們未來的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。正如這些風險因素中的其他部分以及本年度報告中題為“商業競爭”的小節所述，我們目前和未來將在我們候選產品的開發和商業化方面與第三方競爭。

我們候選產品的市場機會和市場增長可能會被證明比我們最初估計的要小，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會增長，或者我們可能無法利用這個機會。

我們打算最初將我們的產品候選開發重點放在治療因細胞缺失或損壞而導致的各種疾病上。我們對任何特定疾病狀態下可能受益於我們候選產品治療的可尋址患者羣體的預測是基於我們的估計。市場機會估計和增長預測受到重大不確定性的影響，並基於假設和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。此外，我們候選產品的潛在潛在患者羣體最終可能無法接受我們候選產品的治療，包括如果我們候選產品的治療成本(包括任何所需的共同支付)昂貴或高於其他現有療法。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手療法的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，這將對我們的業務產生不利的實質性影響。

特別是，我們的某些候選產品旨在治療癌症，特別是B細胞惡性腫瘤。癌症治療有時被描述為一線，二線或三線及以上，FDA通常最初只批准用於特定用途的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命。當一線治療（通常包括化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些治療的組合）證明不成功時，可以給予二線治療。二線治療通常包括更多的化療，抗體藥物，腫瘤靶向小分子，放射治療或這些治療的組合。三線治療包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術和新技術。某些類別的療法（包括CAR T療法）的使用僅限於複發性或難治性疾病患者的子集。我們對目標癌症患者人數的預測，以及能夠接受特定治療的癌症患者子集，以及有可能從我們候選產品的治療中受益的癌症患者子集，都是基於我們的信念和估計。因此，即使我們的候選產品被批准用於後期治療，可能有資格接受我們候選產品治療的患者數量可能會遠遠低於預期。

此外，即使我們候選產品的市場機會達到或超過我們預期的水平和增長，我們也可能無法以成功利用這一機會所需的速度或方式發展業務，包括由於有限的財務，人員和其他資源。我們成功將候選產品商業化的能力也將受到我們無法控制的眾多因素的影響，包括對第三方資源和基礎設施的限制以及這些風險因素中討論的其他因素。

我們目前沒有營銷，銷售或分銷基礎設施，我們打算建立銷售和營銷基礎設施或將此功能外包給第三方。這些商業化策略中的每一個都給我們帶來了巨大的風險。

我們目前沒有營銷、銷售或分銷能力，因為我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。如果我們的一個或多個候選產品完成臨牀開發並獲得監管批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，以合法合規的方式將我們的候選產品商業化，或者將此功能外包給第三方，這兩種方式都涉及重大風險。

如果我們選擇建立自己的銷售和營銷能力，我們將產生大量額外成本，包括僱用和保留合格人員以建立組織，並且我們可能無法以使我們能夠成功營銷產品併產生收入的方式建立該組織。如果我們選擇與第三方達成安排，就我們的候選產品進行銷售和營銷，我們可能無法找到合適的合作伙伴，即使我們找到了此類合作伙伴，我們也可能無法及時或根本無法協商此類安排的條款，這可能會延遲我們的營銷工作和我們產生收入的能力。在我們能夠就營銷、銷售或分銷簽訂合作協議的範圍內，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何獲批產品的收入。與合作伙伴的這種合作安排可能會使我們的產品商業化超出我們的控制範圍，並使我們面臨許多風險，包括我們可能無法控制合作伙伴投入我們產品的資源的數量或時間，或者我們的合作伙伴完成其義務的意願或能力，以及我們完成這些安排下的義務的能力。可能會受到業務合併或我們合作者業務戰略重大變化的不利影響。如果我們無法以可接受的條款達成這些安排，或根本無法達成這些安排，我們可能無法成功地將我們獲得監管批准的任何產品商業化。

如果我們未能成功將任何獲批產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們產生產品收入的能力將受到影響，我們可能會產生重大的額外損失，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

ACA包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，證明該產品對預期患者羣體的益處超過其已知和潛在的風險，以及證明該產品可以按預定標準生產的數據，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們認為，我們的任何候選產品，如果根據BLA被批准為生物製品，都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性規定，也是訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

美國以外的司法管轄區也為監管部門批准與早先批准的參考產品生物相似的生物製品建立了簡化的路徑。例如，歐盟自2004年以來就建立了一套針對生物仿製藥的監管途徑。然而，生物仿製藥只有在參考生物藥物的數據獨佔期到期後才能獲得授權。

生物相似競爭的可能性增加了創新者失去市場排他性的風險。由於這一點以及專利保護方面的不確定性，我們目前無法僅基於相關專利的到期(S)或當前形式的監管排他性來確定可能獲得上市批准的任何特定候選產品的市場排他性長度。美國監管法律未來也可能發生變化，可能會降低生物製品監管的排他性。對於我們獲得監管批准的任何產品，失去市場排他性可能會對我們產生收入的能力產生實質性的負面影響或阻礙，這可能會阻止我們實現或維持盈利能力。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的關聯公司實益擁有的普通股總數約為62.5%。因此，這些股東有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、對我們組織文件的修改、或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為其他股東可能認為這符合他們的最佳利益。

我們未來在公開市場上出售我們的證券可能會導致我們的普通股價格下跌。

在未來的任何時候，我們可以出售我們的普通股的大量股份或獲得我們普通股的大量股份的權利。此類出售，或認為此類出售可能發生的看法，可能會導致我們的普通股價格下跌，原因包括這些出售稀釋了我們的普通股，包括根據行使或轉換收購我們普通股的權利，或與此類出售相關的我們普通股交易價格的折扣。此外，涉及我們普通股的大量股份的交易，或這些交易可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

我們預計，未來我們將需要大量額外資金來支持我們的計劃運營，包括進行臨牀試驗、製造和其他研發活動，將我們可能獲得監管批准的任何候選產品商業化，以及繼續作為上市公司運營。為了籌集資金，我們可能會以我們不時確定的價格和方式在一次或多次交易中出售我們的普通股、認股權證、可轉換證券或其他證券。例如，如這些風險因素中的其他部分所述，我們已經出售了ATM設施中的普通股股份以及後續發行中的普通股股份和預先注資認股權證。如果我們在未來出售額外的證券，無論是在ATM設施，在未來的公開發行，或以其他方式，你可能會遇到重大稀釋。此外，這種銷售可能導致新投資者獲得比我們普通股持有人更高的權利、優先權和特權。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股，或其他可轉換為普通股的股權或債務證券，與融資，收購，員工安排或其他有關。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大幅稀釋，並可能導致我們普通股的價格下跌

我們現有的股東在公開市場上出售大量的普通股，或者認為這種出售可能發生，可能會導致我們的股價下跌。

如果我們現有的股東出售，表明出售的意圖，或者市場上有一種感覺，他們打算出售大量的普通股，我們的普通股的交易價格可能會下降。截至2023年12月31日，我們的普通股有1.979億股已發行，其中不包括根據後續發行中出售的預供資認股權證發行或可發行的普通股股份，以及在ATM設施中出售的普通股股份和行使未行使股權獎勵時發行的普通股股份，在每種情況下，在2023年12月31日之後，而該等股份的57.3%由持有本公司5%或以上普通股的持有人實益擁有。此外，根據我們的員工福利計劃，未行使期權或保留供未來發行的普通股股份將在各種歸屬時間表、適用鎖定協議以及1933年證券法（經修訂）第144條和第701條規定允許的範圍內有資格在公開市場上出售。如果這些額外的普通股被出售，或者有一種感覺，他們將被出售，在公開市場上，我們的普通股的交易價格可能會下降。此外，我們普通股的某些持有人有權根據《證券法》登記其股份。根據《證券法》登記這些股票將導致這些股票根據《證券法》不受限制地自由交易，但《證券法》第144條規定的附屬公司持有的股票除外。這些股東出售任何證券都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

我們目前不打算對我們的普通股支付股息，因此，我們的股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股價值的升值。

我們從未宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算宣佈或支付任何現金股息。因此，我們普通股的任何投資回報將取決於我們普通股價值的增加，這是不確定的。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程和特拉華州法律中的規定可能會阻礙、延遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，因此會壓低我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程包含的條款可能會通過阻止、延遲或阻止我們公司的控制權變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更來壓低我們普通股的市場價格。這些規定除其他外：

作為一家特拉華州公司，我們受《特拉華州一般公司法》第203條的反收購條款的約束，該條款禁止特拉華州公司與利益相關的股東進行法規中規定的業務合併（如法規所定義）在該人首次成為有利害關係的股東的交易之日起三年內，但經獨立董事過半數或持有三分之二以上已發行無利害關係股份之股東事先同意者，不在此限。《特拉華州普通公司法》第203條的適用也可能會延遲或阻止本公司控制權的變更。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間的幾乎所有爭議的唯一論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們或我們的董事，管理人員或員工發生爭議的有利司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意在法律允許的最大範圍內選擇替代法庭，即唯一和排他性法庭，以處理（i）代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序，（ii）聲稱任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們的股東負有的信託責任的任何訴訟，（iii）根據《特拉華州普通公司法》對我們或任何董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟，（iv）解釋、應用、執行或確定我們第二次修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程細則的有效性的任何訴訟，或（v）提出受內部事務原則管轄的索賠的任何其他訴訟，在所有情況下，應是特拉華州大法官法院（或位於特拉華州的另一個州法院或聯邦法院，如果大法官法院沒有或拒絕接受管轄權），但法院對被列為被告的不可或缺的當事人具有管轄權。此外，我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據《證券法》產生的訴因的投訴的唯一法院，但法院選擇規定不適用於為執行經修訂的《1934年證券交易法》（《交易法》）所規定的義務或責任而提出的索賠。

儘管我們相信這些條款對我們有利，因為它們為特定類型的訴訟和訴訟程序提供了更一致的特拉華州法律適用，但這些條款可能會起到阻止針對我們或我們的董事和高級管理人員提起訴訟的效果。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。例如，根據證券法，聯邦法院對為執行證券法規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟擁有同時管轄權，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們股本股份的任何權益，將被視為已通知並同意本獨家論壇條款，但不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟穩定法案(CARE法案)修訂的2017年減税和就業法案(Tax Act)，我們的聯邦淨營業虧損(NOL)可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《守則》)第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，一般定義為某一股東在三年期間的股權所有權變動超過50個百分點(按價值計算)，那麼該公司利用變更前的淨資產和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)來抵銷變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。我們可能在過去經歷過所有權的變化，也可能會因為隨後的股票所有權變化而經歷所有權變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。因此，我們使用變動前的NOL和税收抵免來抵消變動後的應税收入(如果有的話)的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用和受益於我們的NOL和税收抵免的很大一部分。

美國和外國税法的變化可能會對我們的業務、現金流、經營結果或財務狀況產生實質性的不利影響。

我們受美國聯邦、州和地方政府以及外國司法管轄區類似税務機關的税務法律、法規和政策的約束。税法的變化以及此類法律的實施可能會對我們的有效税率、現金流、經營業績或報告的財務狀況產生不利影響。例如，《税法》取消了目前扣除研究和開發支出的選擇，並根據《税法》第174條要求納税人在五年或十五年內將這些支出資本化和攤銷。如果我們實現盈利，這些變化可能會導致我們根據修訂後的税法比之前的法律更早地繳納聯邦所得税，並可能增加我們因孤兒藥物計劃和其他研發活動而承擔的聯邦税收總額。不能保證我們的有效税率、納税義務、税收抵免(包括孤兒藥物指定抵免)或激勵措施不會受到這些或其他法律發展或變化的不利影響。

一般風險因素

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能反過來導致我們的股票價格

大幅波動大幅波動我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

無論我們的經營業績如何，我們的股價可能會波動或下跌，這可能會給投資者帶來重大損失，並可能使我們受到證券集體訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格，以及投資者對我們業務及其價值的看法，可能會因為各種因素而高度波動，並可能大幅波動，其中一些因素是以複雜的方式相關的，許多因素是我們無法控制的，包括下列因素和這些風險因素中描述的其他因素：

股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們普通股的市場價格沒有超過您的購買價格，您可能無法從您的投資中獲得任何回報，而且可能會損失部分或全部投資。此外，由於與許多其他行業相比，生物技術行業比較複雜，風險更高，投資者可能不願重視和投資我們的公司，而是選擇優先投資於其他公司和行業，包括那些可能被認為更穩定的公司和行業，或者優先考慮與我們的行業無關或對我們來説不現實的舉措，以便我們在發展的這個階段優先考慮。

在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。自首次公開募股以來，我們普通股的市場價格一直在波動，未來可能會繼續波動。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額費用和管理層的注意力和資源轉移，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股價產生負面影響。

對通脹、利率、能源成本、地緣政治問題、美國抵押貸款市場和房地產市場下滑、全球信貸市場和金融狀況不穩定以及油價波動的擔憂，導致了一段時期的經濟嚴重不穩定，流動性和信貸供應減少，對生物技術等被視為複雜或較高風險的行業的投資下降，消費者信心和可自由支配支出下降，對全球經濟的預期減弱，以及對全球經濟增長放緩的預期，失業率上升，以及近年來信貸違約增加。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境以及持續不穩定或不可預測的經濟和市場狀況的不利影響，包括政府長期停擺的結果，或者這種停擺可能發生的看法或可能性。SVB和Signature在2023年關閉，並被美國聯邦存款保險公司(FDIC)接管，引發了特定銀行和更廣泛的金融機構的流動性風險和擔憂。儘管政府幹預最終為SVB和Signature的儲户提供了獲取資金的渠道，但特定金融機構或更廣泛的金融服務業已經發生或未來可能發生的不利發展可能會導致整個市場出現流動性短缺，削弱我們獲得短期營運資金需求的能力，並造成額外的市場和經濟不確定性。我們不能保證未來信貸和金融市場的不穩定以及對經濟狀況的信心惡化不會發生，我們也無法預測這些破產在更廣泛的範圍內或特別是對我們的業務產生的影響或後續影響。此外，如果未來發生類似事件，不能保證政府會出手幹預，為儲户提供資金渠道。如果與我們有商業關係的其他銀行和金融機構將來進入破產管理或破產，我們獲取現有現金、現金等價物和投資的能力可能會受到威脅，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

鑑於我們產品組合的深度和廣度，我們根據各種因素(包括內部和外部機會和限制)持續評估我們的計劃並確定優先順序，這可能會導致我們決定推進某些計劃或取代其他計劃。鑑於我們的股價波動，以及由於上述市場和經濟狀況，進入全球信貸市場和籌集資金的難度增加，我們已經調整了我們的渠道優先戰略和

資源分配，以使我們最先進的候選產品取得成功。特別是，我們對我們的項目進行了封閉的投資，未來的投資取決於我們是否實現了某些里程碑。即使我們的計劃達到了所需的里程碑，我們候選產品的開發和潛在商業化也可能被推遲，這可能會損害我們的競爭地位。為了管理資源限制，我們可能需要根據有限的數據來決定如何對我們的計劃進行優先排序。因此，我們可能需要推遲或停止開發有潛力的早期計劃，以便將我們的資源集中在有限數量的更高級的計劃上，這些計劃在短期內成功的可能性更高。這樣的決定已經並將在未來減少我們投資組合和投資的廣度和多樣性，潛在地限制我們管道的長期增長，並增加如果此類計劃不成功對我們業務產生負面影響的風險和程度。

此外，如果發生上述任何事件，或者如果上述市場和經濟狀況繼續惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資更難完成，成本更高，攤薄程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響。因此，我們可能需要進一步調整我們的流水線優先戰略和資源分配，以擴大我們的現金跑道，並使我們的某些候選產品獲得成功，這可能需要我們根據有限的信息進行調整，並減緩或停止某些候選產品的開發。此外，近年來不斷上升的通貨膨脹率增加了與我們開展業務相關的成本，包括導致原材料和消耗品、設備、服務和勞動力的成本大幅上升。鑑於我們目前沒有從任何候選產品的銷售中獲得收入，我們沒有能力抵消成本的這些增加。此外，鑑於當前經濟環境的不可預測性，包括未來通貨膨脹率的變化，我們可能越來越難以預測和控制未來的支出，這可能會損害我們開展業務的能力。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，包括地震、火災、颱風和洪水、公共衞生流行病、電信或電力故障、地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)、政治和經濟不穩定以及其他我們無法控制的事件，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們或我們的合作伙伴、CRO、CDMO或其他服務提供商可能會因自然災害(包括地震、火災、颱風和洪水)、公共衞生流行病(如新冠肺炎大流行)、硬件、軟件、電信或電氣故障、地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或政治和經濟不穩定而中斷我們的業務，包括我們的研發項目、臨牀試驗和生產運營的中斷。

我們的公司總部和其他設施，包括我們計劃的製造工廠所在地，都位於經歷過重大自然災害的地區，包括舊金山灣區和華盛頓州西雅圖，這兩個地區都經歷了野火的嚴重影響，就舊金山灣區而言，還有嚴重的地震。我們不投保地震險。地震、野火或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、電力故障或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部、損壞關鍵基礎設施或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。例如，長時間的電氣故障可能會導致對我們的研究和製造操作至關重要的材料的損壞或破壞，包括我們的主細胞庫，這將推遲我們計劃的推進，並對我們的業務、運營結果、前景或財務狀況造成實質性損害。此外，我們的計算系統故障可能會導致對我們的研究或開發計劃非常重要的研究或臨牀前數據的丟失，中斷正在進行的研究的進行，或以其他方式損害我們的操作能力，這可能會推遲我們的計劃的進展，或導致我們產生恢復或複製丟失數據的成本。此外，如果未來發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們的全部或大部分製造能力，我們可能無法生產足夠數量的候選產品，以根據我們的時間表進行臨牀試驗或將我們的產品商業化。我們目前實施的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，再加上我們缺乏地震保險，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們供應鏈中不可或缺的各方同樣容易受到自然災害或其他突發的、不可預見的和嚴重的不利事件的影響。此外，我們的供應鏈容易受到地緣政治和經濟氣候變化的影響，包括美國和其他國家之間關係的變化，我們可能需要從這些國家採購材料和其他資源，以便對我們的候選產品(包括動物模型，特別是非人類靈長類模型)進行臨牀前評估，或製造我們的候選產品，包括原材料和中間材料和消耗品。如果任何此類事件或變化影響我們的供應鏈，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由於新冠肺炎大流行和相關的公共衞生指導措施，我們經歷了並可能在未來經歷中斷，這些中斷可能會對我們的臨牀前和臨牀研究與開發以及我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。新冠肺炎大流行或其他大流行、流行病或傳染病爆發所導致的潛在中斷可能包括我們的研究、臨牀前、臨牀、製造和監管活動的延遲或中斷，包括由於內部和第三方(包括政府機構)員工或其他資源的限制，或者在採購必要的用品、材料和設備方面的延誤或無法採購。新冠肺炎大流行和任何其他大流行、流行病或其他爆發的影響可能在多大程度上影響我們的臨牀前研究、臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果，將取決於未來的發展，這些發展仍然是高度不確定和不可預測的。

此外，地緣政治行動，如烏克蘭和中東的衝突、貿易限制以及由此造成的政治和經濟不穩定，可能會對我們的行動產生負面影響。雖然很難預測上述任何一項對我們公司的影響，但此類地緣政治行動及其採取的任何行動都可能增加我們的成本，擾亂我們的供應鏈，削弱我們在需要時以可接受的條件籌集或獲得額外資本的能力(如果有的話)，或者以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們的研究，或者發表關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的不準確或不利的研究，或者如果他們相反地改變了對我們普通股的建議，我們普通股的交易價或交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。我們對分析師或他們的研究和報告中包含的內容和觀點沒有任何控制權。如果這些分析師中的一個或多個發佈了不利的評級或下調了我們的普通股評級，提供了關於我們競爭對手的更有利的推薦，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果任何可能報道我們的分析師停止此類報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們普通股的交易價格或交易量下降。

我們是一家新興成長型公司，如果我們決定只遵守適用於新興成長型公司的某些減少的報告和披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以選擇利用適用於其他上市公司但不適用於新興成長型公司的各種報告要求的豁免，包括：

一旦發生以下情況之一，我們作為新興成長型公司的地位將立即終止：

我們無法預測，由於我們決定依賴給予新興成長型公司的任何豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因為我們依賴這些豁免中的任何一項而發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們普通股的市場價格可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇在我們仍是一家新興成長型公司(或我們肯定且不可撤銷地選擇退出延長的過渡期)期間的任何新的或修訂的會計準則中使用這一延長的過渡期；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。因此，這些財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，導致訴訟風險增加，並分散管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們必須遵守交易所法案、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規則和法規的情況有所增加，這將增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。我們被要求每季度披露內部控制和程序方面的變化。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制，以滿足薩班斯-奧克斯利法案的要求，可能需要大量的資源和管理監督。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。我們可能還需要僱傭額外的員工或聘請外部顧問來遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準給上市公司帶來了不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、法規和標準在許多情況下由於缺乏針對性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導方針，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算繼續投入資源以遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從潛在的創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力不能滿足適用的監管或管理機構的要求，包括由於其在實踐中的應用不明確，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響。

新的法律、規則和標準以及我們為遵守而做出的必要努力可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬與人才委員會任職，以及合格的高管。此外，此類保險成本的急劇增加可能會導致我們選擇較低的總體保單限額，或者放棄我們原本可能依賴的保險，以支付與任何證券訴訟相關的辯護費用、和解和原告獲得的損害賠償。

通過在上市公司要求的定期申報文件中披露信息，我們的業務和財務狀況更加明顯，我們認為這可能導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或解決對我們有利的問題，解決這些索賠所需的時間和資源也可能轉移我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。遵守作為聯交所呈報公司的規定

根據該法案，我們已經實施並可能需要繼續實施更多的財務和管理控制、報告制度和程序，並可能需要僱用更多的會計和財務人員。

我們不能保證我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、經營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們必須設計我們的披露控制和程序，以合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露與關聯方的新關係或安排，這可能導致我們未能按要求披露關聯方交易。此外，根據情況，可以通過單個人的行為、通過兩個或更多人的串通或通過未經授權超越控制來規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

英國退出歐盟，通常稱為“英國退歐”，可能會對我們在英國或歐盟獲得我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們的候選產品進口到英國或歐盟的税收和關税，並可能要求我們產生額外的費用，以便在英國或歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是通常所説的退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國和歐盟在其貿易與合作協議(TCA)中談判了未來夥伴關係框架，該協議於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，包括相互承認cGMP對醫藥產品製造設施的檢查和發佈的cGMP文件，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。

由於英國適用於我們業務及我們候選產品的監管框架大部分源自歐盟指令及法規，英國脱歐可能會對我們候選產品在英國的開發、生產、進口、審批及商業化的監管制度造成重大影響.一般而言，通過二級立法轉化為聯合王國法律的歐盟法律仍然適用於大不列顛。然而，該等規則可能已偏離或日後可能偏離歐盟規則，而英國與歐盟之間關係的未來以及各有關司法管轄區的法律及規則仍存在普遍不確定性。

自2021年1月1日起，英國藥品和保健品監管局（MHRA）是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。由於北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭適用的規則與英國不同;總體而言，北愛爾蘭繼續遵循歐盟監管制度，但其國家主管機構仍然是MHRA。然而，2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會就“温莎框架”達成政治共識，該框架將修改北愛爾蘭議定書，以解決一些被認為存在的缺陷。根據擬議的修改，北愛爾蘭將重新納入MHRA關於藥品的監管機構。温莎框架的實施將分不同階段進行，與北愛爾蘭藥品供應有關的新安排將於2025年生效。這些變化對我們在英國的任何業務運營意味着什麼，可能存在額外的不確定性和風險。

在過渡期後，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內上市許可的集中程序的覆蓋，在英國成立的公司必須遵循英國國家授權程序之一或英國脱歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得在英國商業化產品的上市許可。MHRA可以依賴歐盟委員會就批准新的（集中程序）在就英國上市許可申請做出決定時獲得上市許可，或使用MHRA的分散或相互承認程序，這些程序使上市許可能夠在歐盟成員國獲得批准（或冰島，列支敦士登或挪威）在英國授予。由於英國脱歐或其他原因，在英國或歐盟獲得任何營銷批准的任何延遲或無法獲得任何營銷批准，可能會阻止我們在英國或歐盟將我們的候選產品商業化，並限制我們產生收入以及實現和維持盈利能力的能力。此外，我們可能需要繳納税款或關税或遵守其他要求，其中一些可能是重要的，與我們的候選產品進口到英國或歐盟有關，或者我們可能會在英國或歐盟建立生產設施以規避此類要求方面產生費用。如果發生任何這些結果，我們可能被迫限制或推遲在英國或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，或產生大量額外費用來運營我們的業務，這可能會嚴重損害或延遲我們產生收入或實現盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一種可能發生的情況，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們制定了評估、識別和管理網絡安全威脅的重大風險的政策和流程，並將這些流程整合到我們的整體風險管理系統和流程中。我們定期評估來自網絡安全威脅的重大風險，包括在我們的信息系統上或通過我們的信息系統發生的任何潛在的未經授權的事件，這些事件可能會對我們的信息系統或其中駐留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影響。

我們定期進行風險評估，以識別網絡安全威脅。該等風險評估包括識別可合理預見的內部及外部風險、該等風險可能導致的可能性及潛在損害，以及現有政策、程序、系統及保障措施是否足以管理該等風險。

在進行這些風險評估後，我們評估是否以及如何重新設計、實施和維護合理的保障措施，以儘量減少已識別的風險;合理解決現有保障措施中任何已識別的差距;並定期監控我們保障措施的有效性。我們投入大量資源並指定人員（包括向信息技術副總裁彙報的信息安全主管）來管理風險評估和緩解流程。

作為我們整體風險管理系統的一部分，我們監察及測試我們的保障措施，並就該等保障措施培訓相關人員。這些工作由我們的信息安全小組領導。所有人員都應接受安全意識培訓。我們聘請第三方進行安全評估，以測試我們的保障措施，並在適當的時候，根據評估結果對保障措施進行修改或添加新的保障措施。

我們通常要求我們的每個相關第三方服務提供商實施和維護適當的安全措施，並及時通知我們任何可能影響我們公司的可疑安全違規行為。有關網絡安全威脅的任何風險（包括任何先前的網絡安全事件）是否對我們公司產生重大影響或合理可能對我們公司產生重大影響的其他信息，包括我們的業務戰略，運營業績或財務狀況，請參閲本年度報告中的第1A項“風險因素”。