美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-37923

CRISPR治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人電話號碼，包括區號：+41 (0)41 561 32 77

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

勾選註冊人是否為空殼公司（如交易法第12 b-2條所定義）。 是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。4.1億美元，基於2023年6月30日（註冊人2023年第二財季的最後一個交易日）註冊人普通股在納斯達克全球市場的收盤價。

截至2024年2月16日，註冊人發行在外的普通股數量為 80,275,950.

以引用方式併入的文件

目錄表

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，在對我們的業務做出投資決定之前，您應該意識到這些風險和不確定性。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括但不限於以下風險：

在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR治療”、“我們”、“我們”和“我們”均指CRISPR治療股份公司及其合併子公司；“我們的董事會”指CRISPR治療股份公司的董事會；我們一般指CASGEVY(exagamlobgene autemcel[Exacel])，前為CTX001，改為“CASGEVY”。

“CRISPR治療學”®“標準字符標誌和設計標誌”CRISPRXTM，“”CRISPR TXTM，“”CTX112TM，“”CTX131TM，“”CTX310TM，“”CTX320TM，“”CTX330TM,”和“CTX211TM” 是CRISPR治療股份公司的商標和註冊商標。CASGEVY？字樣標誌和設計是Vertex製藥公司的商標。所有其他商標和註冊商標本年度報告中包含的10-K表格是其各自所有者的財產. 僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標、服務標記和商號可在不使用®或™任何此類遺漏並不意味着放棄任何此類權利。

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的“前瞻性陳述”。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的10-K表格所包含的所有陳述均為前瞻性陳述。這些表述通常通過使用“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“將”、“將”或這些詞語的否定或複數或類似的表達或變體來識別，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和假設，這些風險、不確定性和假設可能會導致我們的實際結果和某些事件的時間與前瞻性陳述中明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本文中確定的因素，以及本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素”一節所討論的因素。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。此類前瞻性陳述僅説明截至本報告之日。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除法律另有規定外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映此類陳述發佈之日之後的事件或情況。

這份Form 10-K年度報告包括統計和其他行業和市場數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及從行業和一般出版物以及研究、調查和第三方進行的研究中獲得的數據。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。

標準桿T I

項目1.BU天真的。

生意場

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/Cas9是一項革命性的基因編輯技術，即精確改變基因組DNA特定序列的過程。我們的目標是應用這項技術來幹擾、刪除、糾正和插入基因，以治療遺傳病，並設計先進的細胞療法。我們以無與倫比的速度將這項技術從發現推進到批准的藥物，最終以里程碑式的方式首次批准了基於CRISPR的療法CASGEVY(exagamlobgene Autotemcel[Exacel])，2023年與我們在Vertex製藥公司或Vertex的合作者。我們相信，我們的技術、研發能力和公認的執行能力相結合，可能使我們能夠為患有罕見和常見疾病的患者創造一種全新的高效和潛在的根治療法，目前的生物製藥方法對這些患者的成功有限。

使用CRISPR/CAS9進行基因編輯是由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的，他是位於德國柏林的馬克斯·普朗克病原體科學單位的代理和創始人董事。Charpentier博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9的關鍵組成部分Cas9核酸內切酶可以被編程在特定位置切割雙鏈DNA的機制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士，因他們的開創性工作分享了2020年的諾貝爾化學獎。我們從Charpentier博士那裏獲得了包括CRISPR/CAS9和相關技術在內的知識產權的獨家權利，並通過我們自己的研究和額外的許可內努力，繼續加強我們的知識產權，進一步鞏固我們在基因編輯療法方面的領先地位。

我們已經建立了一系列治療計劃，涵蓋四個核心特許經營權：

根據項目的不同，我們要麼選擇離體方法，即我們在給患者注射細胞之前編輯人體外的細胞，或者是體內編輯方法，在這種方法中，我們將基於CRISPR的治療方法直接提供給人體內的目標細胞。此外，我們繼續在我們的平臺上創新，開發能夠實現新療法的下一代技術。通過這些努力，我們的目標是充分釋放CRISPR/Cas9的潛力，創造能夠改變患者生活的藥物。

我們的使命是為嚴重的人類疾病創造變革性的基於基因的藥物。我們相信，我們的創新研究、翻譯專業知識和臨牀開發經驗，使我們在基於CRISPR的療法開發方面處於領先地位。

血紅蛋白病

CASGEVY是一種非病毒，離體CRISPR/Cas9基因編輯細胞療法，患者自己的造血幹細胞和祖細胞通過精確的雙鏈斷裂在BCL11A基因的紅系特異性增強子區域進行編輯。這項編輯的結果是在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白，這可以彌補SCD和TDT患者成人血紅蛋白的缺陷。CASGEVY是我們與Vertex的戰略合作伙伴關係中出現的第一種療法，根據我們與Vertex及其某些附屬公司之間的聯合開發和商業化協議，CASGEVY正在推進。

2023年，CASGEVY成為世界上第一個獲得批准的基於CRISPR的基因編輯療法。到目前為止，CASGEVY已在美國、歐洲、英國、沙特阿拉伯和巴林獲得批准，用於治療符合條件的12歲及以上的SCD或TDT患者。到目前為止公佈的療效數據支持這種療法作為一種潛在的一次性功能性治癒嚴重SCD和TDT的方法。

免疫腫瘤學與自身免疫

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品概況，並允許更廣泛的患者接觸。我們正在推進幾個針對腫瘤學和/或自身免疫適應症的細胞治療計劃，包括兩個下一代同種異體CAR T計劃，靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。這些候選產品包含兩種新的基因編輯--Regnase-1的敲除和轉化生長因子-β受體2(TGFBR2)的敲除--旨在增強CAR T的效力和減少CAR T的消耗。來自正在進行的CTX112和CTX131臨牀試驗的新興藥理學數據，包括藥代動力學，表明與我們沒有整合這些編輯的第一代候選基因相比，新的效力基因編輯導致患者的CAR T細胞擴張率和功能持久性顯著提高。此外，下一代候選產品表現出更強的製造穩定性，每批生產的CAR T細胞數量更高、更一致。我們正在生產CTX112和CTX131用於臨牀試驗，在我們的內部GMP製造工廠。

CTX112正在進行一項臨牀試驗，旨在評估該候選藥物在患有復發或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤的成年患者中的安全性和有效性，這些患者至少接受過兩種先前的治療。此外，我們計劃在2024年上半年啟動CTX112治療系統性紅斑狼瘡的臨牀試驗，未來有可能擴大到更多的自身免疫適應症。CTX131正在進行一項臨牀試驗，旨在評估該候選藥物在患有復發或難治性實體腫瘤的成年患者中的安全性和有效性。此外，我們計劃將CTX131的試驗擴大到血液系統惡性腫瘤，包括T細胞和B細胞腫瘤。

在生活中

我們的體內基因編輯戰略的重點是基因破壞和全基因糾正--這兩項技術需要解決絕大多數最普遍的嚴重單基因疾病以及許多常見疾病。我們已經建立了領先的平臺體內並正在迅速推進一系列廣泛的體內程序。我們的第一次體內這些計劃針對肝臟，利用經過驗證的脂質納米顆粒或LNP遞送技術，旨在治療疾病，在這些疾病中，我們可以通過安全地幹擾與眾所周知的遺傳關聯的基因來產生強大的治療效果。例如，我們的前兩個體內CTX310和CTX320計劃旨在通過分別幹擾血管生成素樣蛋白3(Angptl3)和脂蛋白(A)(Lp(A))來解決心血管疾病。我們已經啟動了CTX310和CTX320的第一階段臨牀試驗。在CTX310和CTX320的基礎上，我們有許多早期調查體內利用肝臟中的基因破壞治療罕見和常見疾病的計劃。此外，我們還有專注於肝臟基因校正的項目，包括利用我們CRISPR-X研究團隊開發的技術的項目。最後，我們正在尋求更多的輸送技術，包括納米顆粒技術和腺相關病毒(AAV)載體的進一步進步，以便將其輸送到肝臟以外的組織，包括造血幹細胞。

1型糖尿病

我們正在推進一系列項目，重點是開發用於治療T1D的基因編輯幹細胞衍生療法。我們相信，我們的基因編輯能力有可能使貝塔細胞替代產品成為候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要長期的免疫抑制。我們有三個並行的努力來實現這一目標。首先，我們最先進的候選產品CTX211是一種同種異體、基因編輯、免疫低下的幹細胞衍生產品候選產品，該設備植入患者體內，旨在以葡萄糖依賴的方式產生胰島素。該程序以前稱為VCTX211，源於我們與Vertex的子公司ViaCyte，Inc.的合作，並通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發。CTX211正在進行1/2期臨牀試驗，旨在評估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。其次，我們的研究工作集中在無設備的β細胞替代方法上，該方法由來自編輯的幹細胞的未被包裹的β細胞組成。第三，我們已經向Vertex授予了我們的某些CRISPR/Cas9知識產權的非獨家許可，以加速Vertex針對T1D的低免疫細胞療法的開發，我們在2023年收到了1.7億美元的預付款和里程碑付款，並仍有資格獲得額外的研發里程碑和未來產品的版税。

CRISPR-X

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，我們需要繼續創新，以釋放基因編輯的全部力量，併為更多患者帶來潛在的變革性療法。我們有一個專門的早期研究團隊，名為CRISPR-X，專注於創新下一代編輯模式。CRISPR-X正在開發能夠在不需要同源定向修復或DNA病毒傳遞的情況下進行全基因校正和插入的技術，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞和新的基因插入技術。

夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，以擴大我們可以追求的適應症，並通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識來加快項目的實施。有關其中某些夥伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略夥伴關係和協作.”

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了一項聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們將共同開發和共同商業化TDT和SCD的CASGEVY。2021年4月，我們和Vertex修訂並重申了我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們將繼續與Vertex合作開發和商業化用於TDT和SCD的CASGEVY。2019年6月，我們還與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，以開發和商業化治療Duchenne肌營養不良症(DMD)和強直性肌營養不良1型(DM1)的產品。2023年3月，我們與Vertex簽訂了一項非獨家許可協議，Vertex將我們的基因編輯技術用於糖尿病。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte或ViaCyte JDCA簽訂了聯合開發和商業化協議。關於加入ViaCyte JDCA，我們與ViaCyte現有的研究合作協議根據其條款到期。2022年第三季度，Vertex宣佈已收購ViaCyte和ViaCyte協作場的權利，並於2023年3月簽署了ViaCyte JDCA修正案，根據修正案，我們調整了各方在該修正案下的某些權利和義務。2023年12月，ViaCyte選擇退出與我們的合作，共同開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法，並將其共同商業化。根據選擇退出條款，一旦選擇退出完成，正在進行的協作資產將由我們全資擁有，並對未來欠ViaCyte的銷售收取版税。選擇退出於2024年2月初生效。ViaCyte的合作資產包括CTX211(以前的VCTX211)，這是一種移植到患者體內的設備中的同種異體、基因編輯、免疫力低下的幹細胞衍生產品，旨在以葡萄糖依賴的方式產生胰島素。我們正在繼續推進CTX211治療T1D的一期臨牀試驗。

其他合作伙伴關係。我們已經簽訂了一些額外的合作和許可協議，以支持和補充我們的造血幹細胞、免疫腫瘤學和自身免疫，體內以及T1D計劃和平臺，包括與以下公司達成的協議：Nkarta，Inc.或Nkarta，開發和商業化利用捐贈者衍生的、經過基因編輯的CAR-NK細胞的產品；Capsida BioTreateutics，Inc.開發體內通過工程AAV載體提供的基因編輯療法；羅斯韋爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進基因編輯的自體CAR T計劃；MaxCyte，Inc.離體為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目提供服務；CureVac AG針對某些特定的基因結構和製造進行優化體內與KSQ Treateutics，Inc.就我們的同種異體免疫腫瘤學計劃的知識產權進行了磋商。

基因編輯背景

有數以千計的疾病是由DNA序列異常引起的。傳統的小分子和生物療法在治療其中許多疾病方面的成功有限，因為它們未能解決根本的遺傳原因。較新的方法，如RNA療法和病毒基因療法，更直接地針對與疾病相關的基因，但每種方法都有明顯的侷限性。基於RNA的療法，如信使核糖核酸和小幹擾核糖核酸，面臨重複給藥和相關毒性的挑戰。非整合病毒基因治療平臺，如AAV，可能具有有限的持久性，因為它們不會永久性地改變基因組，並且由於產生的免疫反應而在重新給藥時療效有限。整合病毒基因治療平臺，如慢病毒，永久性地改變基因組，但這樣做是隨機的，這導致了不良突變的可能性。此外，細胞可能會識別轉導的基因是外來的，並通過減少它們的表達來做出反應，從而限制了它們的有效性。因此，儘管自繪製人類基因組圖譜以來，我們對遺傳病的瞭解有所增加，但我們有效治療這些疾病的能力一直有限。

我們相信，基因編輯有可能實現下一代療法，並通過精確的基因修飾為許多遺傳病提供潛在的根治療法。此外，改變DNA序列的能力除了用於治療遺傳病外，還有其他用途。CRISPR/Cas9基因編輯還可以使基於細胞的療法的工程成為可能，使其更有效、更安全，並可用於更廣泛的患者羣體。細胞療法已經開始對某些疾病產生重大影響，基因編輯可以幫助加快不同疾病領域的進展，包括腫瘤學、自身免疫性疾病和糖尿病。

基因編輯的過程包括使用酶在特定位置切割DNA，精確地改變細胞基因組中的DNA序列。在切割後，自然的細胞過程修復DNA以沉默或糾正不需要的序列，潛在地逆轉它們的負面影響。重要的是，由於基因組本身在這個過程中被修改，這種變化在患者身上是永久性的。早期的基因編輯技術，如鋅指核酸酶(ZFN)、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)和巨核酸酶，依賴於工程蛋白質-DNA相互作用來控制編輯位置。雖然這些系統是展示基因編輯潛力的重要第一步，但由於工程蛋白質-DNA相互作用的複雜性，它們的開發在實踐中一直具有挑戰性。相比之下，CRISPR/Cas9是由RNA-DNA相互作用指導的，這種相互作用更可預測，工程和應用也更直接。

CRISPR/CAS9技術

CRISPR/CAS9代表C有光澤的R尤其是I空格S霍爾特P無名氏REpeats(CRISPR)/CRISPR-a結合蛋白9(Cas9)，並進化為一種自然發生的防禦機制，保護細菌免受病毒感染。查彭蒂埃博士和她的合作者闡明瞭這一機制，並開發了適應和簡化這種機制的方法，以用於基因編輯。為了表彰這一開創性的工作，查彭蒂埃博士與她的合作者、加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士一起獲得了2020年諾貝爾化學獎。他們描述的CRISPR/Cas9技術由三個基本組件組成：Cas9、CRISPR RNA或crRNA，以及反式激活CRISPR RNA或trrRNA。Cas9與這兩個RNA分子結合在一起，被描述為可以對選定的雙鏈DNA進行特定切割和編輯的“分子剪刀”。

查彭蒂埃博士和她的合作者進一步簡化了用於基因編輯的系統，他們將crRNA和trrRNA組合成一個單一的RNA分子，稱為引導RNA，或稱gRNA。GRNA與Cas9結合，並可根據Watson-Crick鹼基配對規則進行編程，將Cas9酶定向到特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技術可用於在目標基因的特定位置切割DNA，為開發基於基因編輯的療法提供了強大的工具。

一旦DNA被切斷，細胞就會使用自然發生的DNA修復機制來重新連接被切斷的末端。如果進行一次切割，稱為非同源末端連接的過程可能會導致鹼基對的添加或缺失，擾亂原始DNA序列並導致基因失活。通過使用針對不同位點的兩個gRNA，也可以刪除更大的DNA片段。在每個位點上切割後，非同源末端連接將分離的末端連接在一起，從而刪除了插入序列。或者，如果在CRISPR/Cas9機制旁邊添加DNA模板，細胞可以通過稱為同源定向修復的過程糾正基因，甚至插入新基因。

CRISPR/Cas9基因編輯

鑑於CRISPR/CAS系統的多功能性，多個小組開發了基於CRISPR/CAS9的新技術，如基本編輯和基本編輯。雖然仍處於萌芽階段，但這種基於CRISPR的新技術在選定的疾病應用方面可能具有優勢。因此，我們繼續投資於擴大我們的CRISPR平臺，以便我們可以適當地採用各種技術。我們相信CRISPR/CAS9將形成一種全新的療法類別的基礎，具有治療罕見和常見疾病的潛力。為了將這一承諾變成現實，我們利用CRISPR/Cas9基因編輯建立了廣泛和多樣化的候選產品渠道。

我們的管道

下表彙總了我們的產品開發渠道的狀態：

血紅蛋白病

血紅蛋白病是一組不同的遺傳性血液疾病，由血紅蛋白的合成或結構變化引起。我們在血紅蛋白疾病方面的領先項目CASGEVY是世界上第一個獲得批准的基於CRISPR的基因編輯療法。這是我們與Vertex的戰略合作伙伴關係中出現的第一種療法，並正在根據一項聯合開發和商業化協議進行推進，Vertex領導着商業化。CASGEVY已在美國和世界其他多個國家和地區獲得批准，用於治療符合條件的SCD或TDT患者。SCD和TDT是由編碼β珠蛋白的基因突變引起的。貝塔球蛋白是血紅蛋白的重要組成部分，血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，負責輸送氧氣並清除全身的二氧化碳。

CASGEVY[Exacel])

CASGEVY是一種非病毒，離體CRISPR/Cas9基因編輯細胞療法，患者自己的造血幹/祖細胞，或HSPC，通過精確的雙鏈斷裂在BCL11A基因的紅系特異性增強子區域進行編輯。這項編輯的結果是在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白或HbF；HBF是一種攜帶氧氣的血紅蛋白，在胎兒發育過程中自然存在，然後在出生後轉換為成人形式的血紅蛋白。

這種HBF上調的方法模擬了在自然人類遺傳學中觀察到的現象。在大多數SCD或TDT患者中，HBF在嬰兒期就消失了，這時疾病的症狀開始顯現。然而，一些患者的HBF水平升高，並持續到成年，這種情況被稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持久性，或HPFH。這些患者通常沒有症狀或病情較輕，因為HbF升高可以彌補成人血紅蛋白的缺陷。這種保護性的HPFH狀況已被證明是由這些個體基因組DNA的特定變化引起的，包括與控制珠蛋白基因表達水平的遺傳調控元件相關的區域，如BCL11A。我們選擇了這種HBF上調策略-而不是直接糾正突變的β珠蛋白基因-考慮到所涉及的編輯方法的效率和一致性，這種方法能夠中和包括TDT患者在內的各種不同的β珠蛋白突變，以及支持HPFH患者沒有症狀的自然病史數據。

鐮狀細胞病和β地中海貧血患者HbF水平與發病率的關係

接受CASGEVY治療的患者首先接受一種治療，動員一批HSPC從骨髓進入血液。從患者的血液中收集血細胞，並將其轉移到製造工廠，在那裏對HSPC進行分類並執行CRISPR/Cas9基因編輯。在製造之後，編輯後的細胞，現在稱為CASGEVY，被轉移回臨牀現場。在輸注CASGEVY之前，患者會接受骨髓消融的治療。

2023年12月8日，FDA批准CASGEVY用於治療12歲及以上反覆出現血管閉塞危象(VOC)的SCD患者，2024年1月16日，FDA批准CASGEVY用於治療12歲及以上的TDT患者。此外，CASGEVY已獲得歐盟委員會的有條件批准，適用於12歲及以上的SCD患者，其特徵是複發性VOCs適合進行造血幹細胞(HSC)移植，但無法獲得人類白細胞抗原(HLA)匹配的親屬HSC捐贈者，以及適用於12歲及以上的TDT患者，適合進行造血幹細胞移植，但無法獲得與HLA匹配的相關HSC捐贈者。CASGEVY還在英國獲得了英國藥品和保健品監管機構的有條件營銷授權，在沙特阿拉伯王國獲得了沙特食品和藥物管理局的有條件營銷授權，並在巴林獲得了國家衞生管理局的有條件營銷授權，用於12歲及以上以VOCs或TDT復發為特徵的SCD患者，這些患者適合進行HSC移植，但沒有與HLA型匹配的親屬HSC捐贈者。

我們和Vertex繼續研究CASGEVY，包括(1)三項臨牀試驗，旨在評估單劑CASGEVY分別用於12歲至35歲嚴重SCD和TDT患者的安全性和有效性；(2)兩項針對5歲至11歲患者的臨牀試驗，一項針對重度SCD患者，另一項針對TDT患者；以及(3)旨在對CASGEVY輸注後參與者進行長達15年的隨訪的長期臨牀試驗。到目前為止，CASGEVY的安全性數據與自體幹細胞移植和清髓性條件作用大體一致。到目前為止公佈的療效數據支持CASGEVY作為治療嚴重SCD和TDT患者的潛在一次性功能療法的概況。

SCD：VOCs無VOC和無住院治療達到45.5個月

TDT：輸血獨立時間延長至45個月

β地中海貧血

β地中海貧血是一種與血紅蛋白生成減少有關的血液疾病。這種疾病是由導致β珠蛋白表達不足的突變引起的，這可能導致的症狀不僅與缺乏血紅蛋白有關，還與紅細胞中未配對的α珠蛋白積聚有關。與β地中海貧血相關的症狀的嚴重程度取決於血細胞中存在的功能性β珠蛋白的水平。未配對的阿爾法珠蛋白鏈對紅細胞有毒，並縮短紅細胞壽命。在最嚴重的情況下，被描述為嚴重的貝塔地中海貧血，功能性貝塔珠蛋白要麼完全缺失，要麼減少，導致嚴重貧血。在這些患者中，骨髓不能與紅細胞的破壞保持同步，因此這些患者需要定期輸血。雖然慢性輸血可以有效地解決症狀，但它們往往會導致鐵負荷過高，進行性心臟和肝臟衰竭，最終導致過早死亡。患有輕度β地中海貧血的患者可能會經歷一些輕微的貧血，甚至沒有症狀。據估計，全世界每年的貝塔地中海貧血總髮病率為60,000名新生兒，美國和歐盟的總患病率估計約為16,000人，全世界有20多萬人活着並登記為接受該疾病的治療。

貝塔地中海貧血最常見的治療方法是慢性輸血。依賴輸血的患者通常每兩到四周接受一次輸血，長期輸血往往會導致體內鐵水平升高，這可能會在相對較短的時間內導致器官損傷。患者經常接受靜脈抽血或服用鐵絡合劑，或服用降低血液中鐵水平的藥物，這與他們自己的重大毒性有關。在發展中國家，由於無法獲得長期輸血，大多數患者在兒童早期死亡。此外，一種治療貝塔地中海貧血的疾病修改療法Reblozyl(luspatercept-AAMT)於2019年獲得FDA批准。

貝塔地中海貧血的一種潛在治療方法是異基因造血幹細胞移植，或allo-HSCT，但考慮到其相關的發病率和死亡率，以及缺乏匹配和自願的捐贈者，很少有患者選擇接受這種手術。另一種選擇是Zynteglo(Betibelogene Autotemcel)，一種離體藍鳥生物公司開發的自體慢病毒基因療法，FDA於2022年8月批准用於治療某些TDT患者。

鐮狀細胞病

SCD是一種遺傳性紅細胞疾病，由β珠蛋白基因的特定突變引起，該突變導致紅細胞功能異常。在氧氣濃度低的情況下，異常的血紅蛋白聚集在紅細胞內，導致紅細胞呈鐮狀，變得僵硬。這些鐮狀細胞阻塞血管，限制流向器官的血液，最終導致嚴重疼痛、感染、中風、整體生活質量低下和過早死亡。患者還會經歷溶血增加，導致貧血。據估計，全球SCD的發病率為每年30萬名新生兒，全世界有2000萬至2500萬人患有這種疾病。在美國和歐盟，總患病率估計為15萬人。

與貝塔地中海貧血一樣，在醫療基礎設施可以支持的地區，溶血水平較高的SCD患者的標準治療包括長期輸血，這與螯合療法具有相同的鐵超載和毒性相關風險。FDA和/或EMA也批准了幾種治療SCD的疾病修飾療法，包括羥基脲、阿達克韋(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)。在2023年12月之前，唯一的治療選擇是異基因造血幹細胞移植，考慮到這些患者與移植相關的發病率和死亡率的巨大風險，以及缺乏匹配和自願的捐贈者，這種療法通常被避免。2023年12月，FDA批准了Lyfgenia(Lovotieglogene Autemcel)，一種離體藍鳥生物開發的自體慢病毒基因療法，它帶有血液系統惡性腫瘤的方框警告。

下一代努力

在CASGEVY的基礎上，我們正在進行靶向調節方案的下一代努力，這可能比目前與CASGEVY一起使用的清髓性白花丹調節方案更有好處，體內造血幹細胞的編輯。這兩項努力中的任何一項都可以擴大可以從我們的療法中受益的患者數量。

免疫腫瘤學與自身免疫

在免疫腫瘤學領域，人們對腫瘤界的興趣迅速增長，即利用免疫系統攻擊癌細胞的治療方法。工程免疫細胞療法就是這樣一種方法，通過對T細胞等免疫系統細胞進行基因改造，使其能夠識別和攻擊癌細胞。

工程細胞療法已經顯示出令人鼓舞的結果，導致自體或患者衍生的CAR T產品獲得多項批准。這些細胞療法需要為每個接受治療的患者創造獨特的產品，這種方法在過去被證明在腫瘤學領域具有挑戰性和高昂的成本。這種定製的製造過程需要時間，在此過程中，患者的疾病可能會惡化，有時根本無法生產出可行的產品。此外，這些版本的工程細胞療法在治療實體腫瘤方面似乎能力有限，並顯示出高毒副作用，需要複雜的管理方案。相比之下，同種異體或供者來源的工程化T細胞療法可以提前製造並實施“現成”治療，從而能夠立即獲得、更好地獲取、更簡單的物流、更好的一致性(因為每批產生許多劑量)，以及重新劑量。

我們預計，在免疫腫瘤學中最終成功的細胞工程策略將涉及多種基因修飾，我們相信CRISPR/Cas9將在這一應用中發揮核心作用。雖然其他基因編輯平臺可能用於這些目的，但CRISPR/CAS9特別適合於多重編輯，即在單個細胞內修飾和/或插入多個基因。由於效率、細胞毒性和/或製造方面的挑戰，每次基因修改需要不同的蛋白質酶的基因編輯技術可能會限制它們可以同時進行的編輯數量。相比之下，CRISPR/Cas9有可能使用單個Cas9蛋白和多個小gRNA分子有效地進行多次編輯。

在我們的免疫腫瘤學細胞療法中，我們正在使用CRISPR/Cas9的多路複用能力來實現同種異體給藥和引入額外的基因編輯，旨在改善這些候選產品的療效。此外，我們正在利用我們的CRISPR平臺來實現一個持續創新的過程，在這個過程中，我們將增量編輯整合到下一代產品中，試圖進一步提高治療效益。我們繼續擴大我們的多路傳輸能力，以幫助我們實現工程細胞療法在所有腫瘤類型(包括實體瘤)的免疫腫瘤學中的全部潛力。

此外，多個小組已經開始證明CAR T療法在治療各種自身免疫性疾病方面的有效性，包括系統性紅斑狼瘡或SLE。特別是，CD19導向的自體CAR T細胞在早期臨牀研究中產生了持久的緩解。同種異體CAR T療法有可能提供類似的結果，具有幾個潛在的優勢，包括增加可擴展性、顯著降低商品成本、降低毒性風險以及改善患者體驗，而不需要進行分離。自身免疫性疾病可能是我們的同種異體CAR T細胞計劃的一個巨大的額外機會。

下一代同種異體汽車T候選

我們正在推進兩種下一代、研究、基因編輯、健康的供體來源的同種異體CAR T產品的臨牀試驗：靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。這些下一代候選藥物建立在我們第一代計劃的基礎上，反映了我們不斷創新的使命，以儘快為患者帶來潛在的變革性藥物。這些第一代同種異體CAR T候選細胞CTX110和CTX130提供了重要的概念證據，證明瞭同種異體CAR T細胞可以在標準淋巴去除方案後產生持久的緩解。此外，第一代項目表現出了良好的耐受性。正在進行的CTX112和CTX131臨牀試驗的初步數據表明，這些候選藥物可能會改善CTX110和CTX130的臨牀特徵。包括藥代動力學在內的新藥理學數據表明，與第一代候選基因相比，CTX112和CTX131中新的效力基因編輯導致患者的CAR T細胞擴張和功能持久性顯著提高。此外，下一代候選產品表現出更強的製造穩定性，每批生產的CAR T細胞數量更高、更一致。我們正在生產CTX112和CTX131用於臨牀試驗，在我們的內部GMP製造工廠。

CTX112和CTX131各自包含兩個新的基因編輯，充分利用了我們的CRISPR/Cas9平臺使我們能夠通過將額外的編輯整合到下一代產品中來不斷創新的事實。這些編輯--敲除Regnase-1和敲除轉化生長因子-β受體2，或TGFBR2--有可能增強CAR T的效力，減少CAR T的消耗。編輯Regnase-1去除了T細胞功能的內在“剎車”，而編輯TGFBR2去除了T細胞抗腫瘤活性的關鍵外在“剎車”。我們通過對數十個新的和之前描述的基因進行系統篩選，確定了這種編輯的組合。在臨牀前研究中，這些編輯與第一代候選藥物相比，協同作用將效力提高了約10倍，如下所示，在腎細胞癌異種移植模型中，CTX131與CTX130相比。

Regnase-1和TGFBR2編輯將效力提高約10倍

總而言之，為了產生CTX112和CTX131，我們使用我們的基因編輯技術分別對來自健康捐贈者的T細胞進行了5次和6次修改：

我們的下一代CRISPR基因編輯的同種異體轎車T型底盤

我們相信，這種方法將比開發中的其他同種異體CAR T產品具有優勢，這些產品使用集成病毒半隨機插入CAR，並且不包括為提高效力而進行的編輯。

CTX 112

我們正在一項正在進行的臨牀試驗中研究CTX 112，旨在評估CTX 112在既往接受過至少2線治療的複發性或難治性CD 19陽性B細胞惡性腫瘤成人患者中的安全性和療效。在這項試驗中，我們使用標準的淋巴細胞清除方案，包括環磷酰胺（500 mg/m2）和氟達拉濱（30 mg/m2），持續3天。

在臨牀前研究中，與未經治療的小鼠、用CTX 110治療的小鼠或用攜帶Regnase-1或TGFBR 2編輯的CAR T細胞治療的小鼠相比，CTX 112顯著延長了小鼠模型中的存活期，如下圖所示。

用CTX 112處理導致Nalm 6-Luc小鼠的存活延長

此外，我們計劃啟動CTX 112在SLE中的臨牀試驗，未來有可能擴展到其他自身免疫適應症。迄今為止，在SLE中成功使用的自體CAR T細胞似乎在深度B細胞耗竭後引起B細胞“重置”，由此重建的B細胞不表達高水平的自身抗體。我們認為，基於我們第一代項目CTX 110的臨牀數據，CTX 112有可能產生類似的B細胞“重置”，顯示B細胞惡性腫瘤患者的B細胞深度耗竭，如下圖所示。

基線時可檢出B細胞的患者中，輸注CTX 110後的B細胞耗竭

CTX 131

我們正在推進CTX 131用於實體瘤和某些血液惡性腫瘤的潛在治療。幾種癌症表達CD 70，包括腎細胞癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、肺癌和卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤和某些T細胞淋巴瘤，而正常組織不表達或顯示出極其有限的CD 70表達。

我們正在一項正在進行的臨牀試驗中研究CTX 131，旨在評估CTX 131在複發性或難治性實體瘤成人患者中的安全性和療效。在這項試驗中，我們使用標準的淋巴細胞清除方案，包括環磷酰胺（500 mg/m2）和氟達拉濱（30 mg/m2），持續3天。此外，我們計劃將CTX 131的試驗擴展到血液系統惡性腫瘤，包括T細胞和B細胞惡性腫瘤。

在臨牀前研究中，CTX 131顯示出強大的活性，在所有治療的小鼠中消除了肺和腎細胞癌的異種移植模型，無論是最初還是多次再激發，如下圖所示。

CTX 131連續消除三種不同的異種移植腫瘤模型而不耗盡

額外候選者

我們正在針對新的目標推進幾種額外的CAR T產品候選產品。對於這樣一個候選人，我們已經與領先的癌症中心羅斯韋爾公園綜合癌症中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center）或羅斯韋爾公園（Roswell Park）開發了一種創新的合作模式，以在臨牀上驗證新型靶點磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican-3）或GPC 3。與Roswell Park合作，我們正在推進一種基因編輯的自體CAR T候選物，靶向在肝細胞癌中表達的GPC 3。羅斯威爾公園將進行生產和首次人體臨牀試驗，而我們保留商業權利。這種結構將使我們能夠快速評估這種基因編輯候選產品的安全性和活性。根據臨牀結果，我們可以選擇在內部繼續推進自體移植計劃，或者開發同種異體移植版本，以進一步擴大機會。

此外，多個研究小組已經開始探索其他免疫細胞，如自然殺傷細胞或NK細胞在免疫腫瘤治療中的應用。為了擴大我們在T細胞以外的基因編輯免疫細胞治療方面的努力，我們與Nkarta建立了合作關係，將我們的基因編輯技術和細胞治療專業知識與Nkarta領先的NK細胞發現，開發和製造能力結合起來。我們和Nkarta正在共同開發和共同商業化候選產品，其中包含供體來源的基因編輯CAR-NK細胞候選產品，其中一種靶向CD 70。

體內方法

我們已經建立了一個領先的平臺， 體內並正在迅速推進一系列廣泛的體內程序。活體內基因編輯，或將基於CRISPR/Cas9的治療藥物直接輸送到人體內的組織，可以使許多罕見和常見疾病的治療成為可能，包括那些難以治療的疾病離體接近了。

我們的領先優勢體內這些計劃針對肝臟，並利用目前可用的臨牀已建立和驗證的脂質納米顆粒或LNP遞送技術。LNP有幾個優勢，使其非常適合交付CRISPR/CAS9體內包括高效和安全的肝臟遞送，大貨物尺寸和瞬時貨物表達。我們在肝臟的第一個項目旨在治療疾病，在這些疾病中，我們可以通過安全地破壞與眾所周知的遺傳關聯的基因來產生強大的治療效果。例如，我們的兩個臨牀項目，CTX310和CTX320，旨在通過分別幹擾有效的靶點Angptl3和脂蛋白(A)或Lp(A)來治療心血管疾病。

除了肝臟外，我們還在尋求多種輸送技術，包括LNPs、納米顆粒技術和AAV載體。通過內部努力和外部合作，我們正在開發新的交付模式，以支持未來體內治療學。

心血管和血脂異常計劃

心血管疾病是全球主要的死亡原因，2021年佔所有死亡人數的近三分之一，即近2050萬人。心血管疾病包括心力衰竭、中風、動脈粥樣硬化性心血管疾病或ASCVD、主動脈瓣鈣化等。血脂異常是導致心血管疾病的主要原因。血脂異常症的特徵是血液中的血脂水平異常高，包括膽固醇、脂蛋白和甘油三酯。最常見的三種血脂異常是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和Lp(A)升高。當今心血管疾病的慢性護理治療模式包括每天用藥、每週注射、每年多次輸液和/或手術幹預。這種模式給患者和醫療系統帶來了沉重的負擔。堅持降脂治療仍然是一個重大挑戰，超過80%的心血管風險非常高的人無法達到低密度脂蛋白、膽固醇或低密度脂蛋白-C的目標。

我們的目標是通過開發一次性治療方法來改變CVD的治療模式體內編輯可以在患者一生中持久降低致動脈粥樣硬化脂蛋白水平的治療方法。為此，我們的目標是基於對自然人類遺傳學和其他治療方法的研究，擾亂Angptl3等基因，當這些基因功能失調或被抑制時，會導致關鍵脂蛋白水平降低，並改善心血管結果。通過總結這一益處，我們相信，我們的療法有可能最大限度地減少或消除額外治療的需要，並改善患有嚴重遺傳性血脂異常的患者和更大的ASCVD患者羣體的長期心血管結果。

CTX310

我們的領先優勢體內候選產品CTX 310靶向編碼血管生成素相關蛋白3或ANGPTL 3的基因，用於治療和預防CVD。ANGPTL 3通過抑制稱為脂蛋白脂肪酶或LPL的酶在脂質代謝中起重要作用。LPL是分解富含磷脂酰肌醇的脂蛋白如乳糜微粒、極低密度脂蛋白或VLDL和LDL的主要酶。通過阻止LPL水解這些脂蛋白，ANGPTL 3活性增加循環甘油三酯的水平。通過破壞ANGPTL 3基因減少ANGPTL 3表達增加LPL表達，從而降低富含甘油三酯的脂蛋白以及LDL-C。這種機制已經通過自然史研究得到驗證，因為具有ANGPTL 3的自然功能喪失變體的個體具有較低的甘油三酯水平、較低的LDL-C水平和較低的冠狀動脈疾病風險。由編碼Cas9的信使RNA和通過LNP遞送的靶向ANGPTL 3的gRNA組成的CTX 310旨在通過破壞ANGPTL 3基因來重現這種效應。已顯示CTX 310在非人靈長類動物或NHP中使ANGPTL 3蛋白水平降低近90%，導致血清甘油三酯降低超過50%。我們已經在混合型血脂異常、純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）、雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和重度高膽固醇血癥（SHTG）患者中啟動了一項CTX 310的I期臨牀試驗。

單次給藥CTX 310可持續降低NHP中的ANGPTL 3和甘油三酯水平達1年

CTX320

我們的第二 體內候選產品CTX 320靶向另一種與CVD相關的蛋白質：Lp（a）。Lp（a）是一種脂蛋白，由LDL樣顆粒與稱為載脂蛋白（a）或apo（a）的蛋白質共價結合組成。脂蛋白（a）在血液中運輸膽固醇，具有高度致動脈粥樣硬化性。它可以滲透並結合到主動脈瓣內層和循環系統其他區域的細胞外基質成分上，導致炎症和脂肪沉積物增加，隨着時間的推移導致主動脈瓣變弱和其他導致CVD的嚴重症狀。Lp（a）是CVD的獨立危險因素。高

Lp（a）濃度以及與高Lp（a）濃度相關的遺傳變異都與CVD相關。Lp（a）水平升高超過50 mg/dL與主動脈瓣鈣化疾病或AVCD直接相關。在美國，高達20%的成年人的Lp（a）水平高於50 mg/dL，在美國，超過100萬成年人患有AVCD。此外，30%的家族性高膽固醇血癥患者的Lp（a）水平升高。迄今為止，沒有FDA批准的降低Lp（a）的療法。CTX 320由靶向LPA的gRNA、編碼apo（a）的基因和編碼通過LNP遞送的Cas9的信使RNA組成。通過降低載脂蛋白（a）水平，CTX 320應大幅降低Lp（a）的血漿水平，這得到了臨牀前數據的支持，該數據顯示，CTX 320治療可使NHP中的Lp（a）水平降低90%以上。我們已經啟動了一項針對CTX 320治療Lp（a）升高的ASCVD的I期臨牀試驗。

單劑量CTX 320可持續降低NHP中的Lp（a）達1年

高膽固醇血癥

高膽固醇血癥定義為LDL-C水平高於130 mg/dL，與心臟病和中風風險增加相關。在高膽固醇血癥中，高水平的LDL-C在血管中積累，導致動脈粥樣硬化。治療旨在將LDL-C水平降至100 mg/dL以下，最終目標為70 mg/dL，但有些患者無法通過現有手段達到這一水平。LDL-C水平高於200 mg/dL的患者被認為患有家族性高膽固醇血癥（FH）。FH患者除了飲食和生活方式外，還存在一種或多種導致疾病的基因突變。FH患者不能有效代謝LDL-C，導致循環LDL-C水平高，在某些情況下超過1000 mg/dL。FH可以根據突變狀態細分為HeFH和HoFH。HoFH患者具有最嚴重的表型，LDL-C水平通常超過400 mg/dL。HoFH患者通常在生命早期患有CVD，如果不治療，平均預期壽命為33歲。HoFH的患病率為1/200，000至1，000，000成人。

高甘油三酯

高甘油三酯血癥在臨牀上定義為甘油三酯水平高於150 mg/dL。最嚴重的患者可具有超過2000 mg/dl的水平。高膽固醇血癥與CVD和急性胰腺炎相關。與LDL-C一樣，甘油三酯水平也會受到飲食和生活方式選擇的影響，並採用常見療法進行治療。然而，美國仍有超過300萬成年人患有SHTG。已知的遺傳條件可導致SHTG，包括家族性乳糜微粒血癥綜合徵或FCS，和多因素乳糜微粒血癥綜合徵或MCS。FCS/MCS和HoFH/HeFH之間有相似之處。FCS是唯一真正的單基因型高甘油三酯血癥，並與超過885 mg/dL的極端甘油三酯水平相關。在美國和歐盟，FCS的患病率為1/200，000至300，000。MCS在本質上是多基因的，這意味着導致疾病的遺傳基礎在個體之間存在差異，臨牀上定義為甘油三酯水平在150和885 mg/dL之間。MCS的患病率為1/600至1 000人。

Vivo計劃中的其他內容

在CTX 310和CTX 320的基礎上，我們有一些早期的研究 體內利用肝臟中的基因破壞治療罕見和常見疾病的計劃。其中包括針對PCSK9的CTX330，PCSK9是眾所周知的心血管疾病的靶點，擁有來自自然人類遺傳學、抗體和RNAi療法的強大數據。此外，我們還有專注於肝臟基因校正的項目，包括利用我們CRISPR-X團隊開發的技術的第一批項目。我們還在調查診斷、治療或預防某些血友病A、自身免疫性和眼科疾病的計劃，在這些計劃上

拜耳可以選擇與我們共同開發和共同商業化兩種產品，或者在某些情況下，獨家許可此類可選產品。

1型糖尿病

我們正在推進一系列項目，重點是開發用於治療1型糖尿病(T1D)的基因編輯幹細胞衍生療法。我們相信，我們的基因編輯能力有可能使貝塔細胞替代產品成為候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要長期的免疫抑制。

同種異體胰島移植的臨牀數據表明，β細胞替代方法可能會為需要胰島素的糖尿病患者提供好處。然而，這種方法需要從身體中收集胰島，這不是一個可擴展的過程。此外，由於患者的免疫系統會將這些身體細胞識別為異物，患者需要長期免疫抑制以避免排斥反應。第一個挑戰可以通過使用來自幹細胞的貝塔細胞來解決。多個小組已將幹細胞衍生的β細胞替代產品高級候選進入臨牀研究，但這些候選產品仍需要慢性免疫抑制。

我們的基因編輯技術提供了通過以下方式保護移植細胞免受患者免疫系統影響的潛力離體編輯用於產生胰腺系細胞的幹細胞系內的免疫調節基因。我們相信，CRISPR/CAS9的速度、特異性和多路複用效率使我們的技術非常適合這項任務。此外，我們的CRISPR平臺實現了持續創新的過程，在下一代候選產品中加入了額外的編輯，目的是進一步增加治療效益。CRISPR/Cas9平臺的這一功能使我們採取了多管齊下的產品戰略：

CTX211

CTX211是通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發的一種研究、異基因、基因編輯、低免疫力、幹細胞衍生的β細胞替代療法。CTX211包含六個旨在促進免疫逃避和細胞適合性的基因編輯：B2M和TXNIP的敲除以及PD-L1、HLA-E、MANF和A20的敲入。CTX211受益於前身產品候選VCTX210的工作，VCTX210只進行了四次這樣的編輯。總的來説，CTX211中的編輯提高了β細胞逃避免疫系統的能力體外培養和體內在臨牀前模型中，如下所示。此外，CTX211還被證明可以逆轉糖尿病大鼠模型的高血糖。CTX211正在進行1/2期臨牀試驗，旨在評估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。

CTX211細胞逃避免疫離體和在生活中

CTX211逆轉糖尿病大鼠高血糖的實驗研究

CRISPR-X：進一步釋放我們基因編輯平臺的潛力

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，通過繼續創新，釋放CRISPR基因編輯的全部潛力，我們可以為更多的患者帶來變革性的治療方法。2022年末，我們成立了一個名為CRISPR-X的新的早期研究團隊，專注於創新研究，以開發下一代基因編輯模式。CRISPR-X正在開發技術，以實現整個基因的校正和插入，而不需要同源定向修復，這在許多細胞中發生的效率很低，也不需要DNA模板的病毒傳遞，這會帶來毒性風險和技術挑戰。這些技術包括全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞以及新穎的編輯和插入技術。這些努力是對其他核心平臺能力的補充，例如gRNA選擇、靶上和靶外評估、多路傳輸和脂質納米顆粒發現。

與Vertex合作的其他計劃

我們已經與Vertex合作，Vertex是罕見疾病領域的全球領先者，在SCD和TDT之外的其他幾個疾病領域也有合作。我們已經與Vertex簽訂了關於囊性纖維化(CF)和Duchenne肌營養不良(DMD)的許可協議，Vertex在這方面擁有廣泛的專業知識。此外，我們已經就強直性肌營養不良1型(DM1)達成了一項合作協議，其中我們保留共同開發和共同商業化產品的選擇權。我們相信，我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術非常適合於解決CF、DMD和DM1的問題，所有這些疾病都有大量的患者羣體，但醫療需求仍未得到滿足。

杜氏肌營養不良症

DMD是一種X連鎖隱性遺傳病，由dystrophin基因突變引起，導致dystrophin蛋白缺失。由於肌營養不良蛋白在肌肉纖維功能中起着關鍵的結構作用，肌肉細胞中缺乏該蛋白會導致嚴重的細胞損傷，最終導致肌肉細胞死亡和纖維化。患有這種疾病的患者會經歷肌肉退化、活動能力喪失和過早死亡。DMD是最普遍的嚴重遺傳病之一，全世界每3300名男嬰中就有一名發生DMD。目前，美國有幾種已獲批准的治療DMD的疾病修飾療法，其中一種是針對已確認可跳過外顯子51的dystrophin基因突變的患者，兩種是已確認可跳過外顯子53的dystrophin基因突變的患者，另一種是已確認可跳過外顯子45的dystrophin基因突變的患者。這些突變分別影響約13%、8%和8%的DMD人羣。此外，2023年6月，FDA批准加速批准Elevidys(Delandisrogene Moxeparvovec)，這是一種攜帶微肌營養不良蛋白基因的AAV基因療法，用於治療確診為DMD基因突變的4至5歲DMD兒童患者。

強直性肌營養不良症1型

DM1是一種常染色體遺傳病，由CTG三核苷酸重複序列在非編碼區的擴張引起DMPK吉恩。這種疾病影響骨骼肌和平滑肌，以及其他器官系統，如眼睛、心臟、內分泌系統和中樞神經系統。DM1的臨牀表現有從輕到重的連續過程。根據這些表型，DM1被分為三種有些重疊的形式：輕度、經典型和先天性。患有輕度DM1的患者壽命正常，通常會發生白內障，並經歷輕微的持續性肌肉收縮或肌強直。患有典型DM1的患者往往肌肉無力和消瘦，肌強直，白內障，通常還有心臟傳導異常，可能會身體殘疾，壽命縮短。患有先天性DM1的患者通常有智力障礙，通常在出生時就有低張力和嚴重的全身性虛弱，通常伴有呼吸功能不全和過早死亡。全球約每8,000人中就有1人感染DM1。目前還沒有得到批准的治療方法來治療這種潛在疾病；相反，迄今為止大多數幹預措施的目標都是針對這種疾病的特定症狀。

囊性纖維化

囊性纖維化是一種進行性疾病，由囊性纖維化跨膜調節因子基因突變引起，導致CFTR蛋白功能喪失或降低。CF患者在重要器官，特別是肺、胰腺和胃腸道會產生厚厚的粘液。因此，慢性阻塞性肺疾病患者會經歷慢性嚴重呼吸道感染、慢性肺部炎症、營養吸收不良、進行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美國死於CF的年齡中值為31歲，大多數死亡原因是呼吸衰竭。 Cf是一種孤兒疾病，估計在美國和歐洲影響超過7萬名患者。Cf患者需要終身接受治療，每天服用多種藥物，並進行數小時的自我護理。它們通常需要頻繁住院，有時甚至需要肺移植，這可以延長生存時間，但不能治癒。

戰略夥伴關係和協作

我們將戰略合作伙伴關係視為我們戰略的核心組成部分，使我們能夠獲得支持我們治療計劃的能力和資源。我們保持着廣泛的戰略合作伙伴關係，在特定疾病領域開發基於基因編輯的療法。

頂點

我們和我們的某些附屬公司已經與Vertex和或Vertex的附屬公司簽訂了一系列協議，這些協議考慮了涉及各種目標的某些研究、開發、製造和商業化活動。自2015年10月以來，我們簽訂了經2017年及2019年修訂的戰略協作、期權及許可協議，或2015年合作協議；於2021年4月修訂並重述的聯合開發及商業化協議，或於2023年12月修訂的A&R Vertex JDCA，或經修訂的A&R Vertex JDCA；以及於2021年4月修訂的戰略合作及許可協議，或2019年4月修訂的合作協議。此外，我們與Vertex簽訂了一份日期為2023年3月23日的非獨家許可協議或非防爆許可協議，根據該協議，我們同意在非獨家的基礎上向Vertex許可我們的某些基因編輯知識產權。

2015年協作協議

根據2015年的合作協議，我們同意向Vertex提供技術和選項，以獲得與我們的CRISPR/CAS技術相關的許可證，以換取7500萬美元的預付款。2015年，在初步簽訂2015年合作協議的過程中，Vertex還向US進行了3000萬美元的股權投資。

2015年Vertex合作的最初重點是使用CRISPR/Cas9技術來發現和開發基於基因的治療血紅蛋白疾病和囊性纖維化的方法。2017年，Vertex行使了共同開發和共同商業化血紅蛋白疾病計劃的選擇權。與血紅蛋白疾病靶標有關的事項由修訂後的A&R頂點JDCA管理，總結如下。進一步的發現工作集中在特定數量的其他基因靶點上。根據2015年的合作協議，Vertex有權根據我們的某些平臺和背景知識產權，獨家授權針對特定數量的合作目標進行治療，這些合作目標是在我們的某些平臺和背景知識產權下出現的，以開發、製造、商業化、銷售和使用針對每個此類合作目標的治療藥物。我們負責發現活動，相關費用由Vertex全額資助。

2019年10月，Vertex行使了2015年合作協議授予它的剩餘選擇權，獨家許可了另外三個目標，用於使用基於CRISPR的基因編輯開發基於基因的治療。這些靶點包括囊性纖維化跨膜傳導調節基因和兩個未披露的靶點。根據2015年合作協議的條款，我們收到了與期權行使相關的3,000萬美元的預付款，並有可能獲得高達4.1億美元的開發、監管和商業里程碑，以及三個目標中每個目標的產品淨銷售額的個位數至較低的特許權使用費。里程碑和特許權使用費付款在2015年合作協議中規定的某些特定條件下均可減少。對於這些目標，Vertex獨自負責所有的研究、開發、製造和全球商業化活動，Vertex獲得了在全球開發和商業化與這些目標相關的產品的獨家權利。2015年合作協議的研究期限已經到期，Vertex不再擁有根據2015年合作協議獲得額外目標許可的權利。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2015年的合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。為方便起見，Vertex還有權在任何產品獲得上市批准前90天的書面通知以及產品獲得上市批准後270天的通知後隨時終止2015年合作協議。如果Vertex挑戰我們的任何專利權，我們也可以終止2015年的合作協議。

如果不提前終止，2015年合作協議將繼續有效，直至Vertex根據2015年合作協議承擔的付款義務到期。

聯合開發協議

2017年12月，我們與Vertex訂立了Vertex JDA，據此，雙方同意(其中包括)共同開發和共同商業化Vertex JDA中指定的CASGEVY和其他候選產品。於2021年4月，吾等與Vertex同意修訂及重述Vertex JDA並訂立A&R Vertex JDCA，據此，雙方同意(其中包括)(A)調整合作的管治架構並調整各方在該協議下的責任；(B)僅就CASGEVY調整雙方之間的淨利潤及淨虧損的分配；及(C)向Vertex獨家許可(在吾等保留進行某些活動的權利的規限下)與可根據該協議研究、開發、製造及商業化的指定候選產品及產品(包括CASGEVY)有關的若干知識產權。我們和Vertex在2023年12月修改了A&R Vertex JDCA。

經修訂的A&R Vertex JDCA除其他外，包括與以下內容有關的規定：

治理；活動。我們和Vertex解散了之前成立的協作戰略小組和由該小組建立的所有工作組，併成立了以下委員會：(I)一個聯合監督委員會，以提供高級別監督；(Ii)一個過渡委員會，以提供論壇規劃、討論和分享關於某些過渡活動的信息，直到此類活動完成。每個新的委員會都有來自CRISPR和Vertex的同等數量的代表。該協議規定，根據該協議的條款和條件，Vertex有權在全球範圍內進行與特定候選產品和產品(包括CASGEVY)相關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但我們保留進行某些活動的權利。我們將繼續以觀察員身份參加這類活動的某些方面，除非雙方另有商定，並在一定程度上這樣做。

財務術語。於2021年第二季度，與Vertex JDA修訂及重述預期的交易完成有關，我們從Vertex收到一筆9億美元的預付款。此外，由於FDA於2023年12月8日批准CASGEVY用於治療12歲及以上反覆出現血管閉塞危象的患者的鐮狀細胞病，我們在2024年第一季度從Vertex獲得了2.0億美元的里程碑付款。根據經修訂的A&R Vertex JDCA，除CASGEVY外，與該協議中指定的所有候選產品和產品有關的淨利潤和淨虧損(如適用)應由我們和Vertex平分。僅就CASGEVY而言，截至2021年7月1日，根據協議產生的與初始共享產品(即CASGEVY)相關的淨利潤和淨虧損(如適用)由我們和Vertex平分，自2021年7月1日起，

根據協議產生的淨利潤和淨虧損(如適用)將40%分配給CRISPR，60%分配給Vertex。此外，該協議允許我們在CASGEVY計劃上的支出超過指定金額的情況下，推遲我們在該安排下的部分費用份額。2023年12月，根據修正案，雙方同意(A)分配與第三方達成的許可協議產生的某些成本，導致CRISPR在該修正案規定的事件發生時應向Vertex支付2,000萬美元的當期款項；以及(B)在某些特定情況下，調整CRISPR根據協議允許推遲的費用份額的時間和份額。根據修訂的A&R Vertex JDCA，任何遞延金額僅作為CASGEVY計劃未來盈利能力的補償支付給Vertex，應付金額上限為每年指定的最高金額。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止協議，但須遵守特定的通知和補救條款，或者在Vertex的情況下，如果我們受到特定破產、清盤或類似情況的影響，則可以終止協議。如果另一方開始或參與任何訴訟或訴訟，對根據協議授權給該被質疑方的任何專利的有效性或可執行性提出質疑，任何一方均可終止該協議。Vertex也有權在事先發出書面通知後隨時終止協議，以方便使用。

如果出現因未治癒的實質性違約而導致一方當事人有權終止協議的情況，該當事方可選擇保持協議的效力，並使該違約方被視為已對與此類未治癒的實質性違約有關的產品行使了選擇退出的權利(如下所述)，應支付給違約方的使用費將按規定的百分比減少。

選擇退出權。任何一方都可以在候選產品的開發過程中達到預定的時間點後，逐個候選地選擇退出協議下的候選產品開發。在這種選擇退出的情況下，選擇退出的一方將不再分享與該候選產品相關的淨利潤和淨虧損，相反，如果該產品商業化，選擇退出的一方將有權從該產品的淨銷售額中獲得較高的單一至中年百分比的版税。

2019年協作協議

2019年6月，我們和Vertex簽署了2019年合作協議，根據協議，我們和Vertex同意合作開發治療DMD和DM1的產品並將其商業化。我們和Vertex在2021年4月修訂了2019年合作協議。

《2019年合作協議》除其他外，包括與以下內容有關的條款：

治理。我們和Vertex將成立一個聯合諮詢委員會，對2019年合作協議涵蓋的活動提供高級別監督和協調。

發展與商業化。2019年合作協議規定，Vertex將負責開發和商業化活動，取決於我們的選擇，可在指定的行使期內行使，共同開發和共同商業化治療DM1的產品。

財務術語。關於簽訂2019年合作協議，我們從Vertex收到了1.75億美元的預付款。我們有資格從Vertex獲得總計高達7.75億美元的里程碑付款，這取決於實現預定開發和商業里程碑的產品的數量和類型。我們也有資格從低個位數到低兩位數的產品銷售中獲得版税。

共同開發和共同商業化選項。如果我們選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品，我們將報銷Vertex所產生的DM1研發成本的50%(50%)，並將承擔此類成本的50%(50%)。我們將獲得此類產品銷售利潤的50%(50%)，以代替與DM1開發和商業化活動相關的進一步里程碑或特許權使用費付款，並將對所有損失的50%(50%)負責。

終端。任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年合作協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果Vertex開始或參與對根據2019年合作協議授權給Vertex的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何行動或程序，我們也可以終止2019年合作協議。Vertex還可以在我們破產或資不抵債時終止2019年合作協議，或在發出書面通知後隨時終止合作協議。

如果出現因未治癒的重大違約而導致Vertex有權終止2019年合作協議的情況，Vertex可以選擇保持2019年合作協議的有效性，並將針對違約產品(S)應支付的適用特許權使用費減少指定百分比。

非獨家許可協議

2023年3月，我們與Vertex簽訂了Non-Ex許可協議，根據該協議，我們同意在非獨家的基礎上向Vertex許可我們的某些基因編輯知識產權，以便在全球範圍內開發用於診斷、治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病或胰島素依賴型/需要糖尿病的某些產品。

《非防爆許可協議》包括與以下內容相關的條款：

財務術語。關於簽訂非ex-Ex許可證，我們從Vertex收到了1.00億美元的預付款。我們有資格從Vertex獲得總計2.3億美元的里程碑式付款，其中包括2023年第二季度實現的7000萬美元的研究里程碑。這些里程碑取決於利用許可知識產權的某些產品的預先確定的研究、開發和商業里程碑的成就。我們還有資格從某些產品的銷售中獲得低至中個位數的分級版税。在非防爆許可協議終止或到期的情況下，某些產品的銷售分級版税將繼續保持在低至中個位數。

終端。任何一方均可在另一方重大違約時終止非執行許可協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果Vertex開始或參與對根據非Ex許可協議授權給Vertex的任何專利的有效性或可執行性提出質疑的任何行動或程序，我們也可以終止非Ex許可協議。Vertex還可以在我們破產或資不抵債時終止非執行許可協議，或者為了方便起見，在發出書面通知後，在某些里程碑事件或特定時間段的較早實現時終止非執行許可協議。

拜耳

2019年12月，我們和拜耳簽訂了一項期權協議，即2019年期權協議，終止了我們與拜耳的合資企業，該合資企業旨在發現、開發CRISPR/Cas9基因編輯療法並將其商業化，以治療某些疾病的遺傳原因。根據2019年期權協議，拜耳獲得了一項期權(可在未來事件定義的特定鍛鍊期間內行使，但在任何情況下不得超過2019年期權協議生效日期後五年)，以共同開發和共同商業化兩種產品，用於診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼睛疾病或血友病A疾病。如果拜耳選擇共同開發和共同商業化產品，雙方將就該產品談判並達成共同開發和共同商業化協議，或共同商業化協議，拜耳將承擔我們未來為該產品產生的研發成本的50%。拜耳將從此類產品的銷售中獲得所有利潤的50%，並將對所有損失的50%負責。

如果拜耳選擇行使其共同開發和共同商業化產品的選擇權，拜耳將向我們一次性支付2000萬美元，或期權付款，一旦雙方簽署關於該可選產品的共同商業化協議，這筆款項將不可退還。根據2019年期權協議，僅就拜耳首次行使期權支付一次期權付款。

此外，在拜耳對可選產品行使其選擇權和/或簽署共同商業化協議後，自該共同商業化協議生效之日起至該生效日期三個月週年日或該共同商業化協議的90天談判過程中以較早者為準的期間內，拜耳有權就開發和商業化該可選產品的獨家許可進行談判。如果拜耳行使該權利，雙方將按雙方同意的條款就該可選產品簽訂獨家許可協議。此外，就該等可選產品支付的期權付款將計入根據該等獨家許可或與2019年期權協議訂立的任何其他獨家許可而到期支付的款項。

任何一方均可在另一方實質性違約時終止2019年期權協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果拜耳開始或參與對任何CRISPR專利的有效性或可執行性提出質疑的行動或訴訟，我們也可以終止2019年期權協議，該專利對於作為2019年期權協議主題的產品的研究、開發、製造或商業化是必要的或有用的。拜耳也可在我們破產或資不抵債時終止2019年期權協議，或為方便起見，在發出書面通知後隨時終止。

以上對我們戰略協議的描述均以該等協議的全文為依據加以保留，這些協議的副本以10-K表格形式作為本年度報告的證物存檔。

知識產權

我們努力通過尋求、維護和捍衞專利權利(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)來保護和加強我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明、訣竅和改進，這些專利權涵蓋我們的基因編輯技術以及現有和計劃中的治療計劃。我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，以及持續的技術創新和尋求許可內機會，以發展、加強和維持我們在基因編輯領域的專有地位。此外，我們還依賴於通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性以及專利期延長(如果相關)獲得的商標保護、版權保護和監管保護。我們的成功將在很大程度上取決於我們獲得

並保持對我們的技術的專利和其他專有保護，我們捍衞和執行我們的知識產權的能力，以及我們在不侵犯任何有效和可執行的專利和第三方專有權利的情況下運營的能力。我們還通過維護我們場所的物理安全以及我們信息系統的物理和電子安全來保護我們的數據、專有技術和商業祕密的完整性和保密性。

來自Charpentier博士的授權內知識產權

2014年4月，根據與Charpentier博士的獨家許可，我們授予了全球專利組合的某些權利，該組合涵蓋了我們的基因編輯平臺技術的各個方面，例如，包括物質的組成(例如，CRISPR/Cas9系統)和使用方法，包括使用CRISPR/Cas9系統進行基因編輯。我們將這一全球範圍內的專利組合稱為“專利組合”。例如，到目前為止，這一專利組合包括在美國、英國或英國、加拿大、歐洲(包括德國、法國、意大利)、日本、中國、印度、烏克蘭、新西蘭、新加坡、澳大利亞、墨西哥、香港、以色列、菲律賓和南非授予或允許的一百多項專利，以及在美國、歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞和中美洲、南美洲、亞洲和非洲的其他選定國家正在處理的專利申請。本許可證僅限於用於治療或預防人類疾病、紊亂或狀況的治療產品，如藥品和生物製品以及任何相關的伴隨診斷。有關本許可證的更多信息，請參閲商業許可協議-與Dr.Charpentier簽訂CRISPR許可證.”

除了查彭蒂埃博士，專利組合還列出了將自己的權利轉讓給加州大學、加州大學、維也納大學或維也納大學的發明人。加州的權利受制於其研究贊助商的某些壓倒一切的義務，包括霍華德·休斯醫學研究所和美國政府。馴鹿生物科學公司報告説，它擁有加利福尼亞州和維也納的獨家專利權，但保留了允許非營利性實體將發明用於研究和教育目的的權利。Intellia治療公司或Intellia治療公司報告説，它擁有Cariou在某些領域的此類權利的獨家許可證。我們將加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的CVC Group統稱為“CVC Group”。我們正在或已經受到準訴訟的影響，各方間美國專利商標局、歐洲專利局以及澳大利亞、日本、中國和印度的專利局涉及專利組合的行政訴訟。有關這些訴訟的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與知識產權有關的風險.”

2016年12月15日，我們與加利福尼亞州維也納的Charpentier博士、Intellia Treeutics、Cariou、ERS基因組有限公司和我們的全資子公司TRACR血液學有限公司(TRACR)簽訂了同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，加利福尼亞州和維也納追溯性地同意Charpentier博士根據我們在美國和全球範圍內向我們、TRACR和ERS授予其CRISPR/Cas9知識產權的權利。IMA還規定共同所有人對我們、TRACR和其他被許可人授予的再許可的追溯同意，對他們未來可能授予的再許可的預期同意，某些方對先前轉讓的追溯批准，並規定，除其他事項外，(I)各方在專利維護、辯護和起訴方面的真誠合作，(Ii)成本分擔安排，以及(Iii)在發生第三方侵犯主題專利和CRISPR/CAS9知識產權的某些不利索賠人的情況下的通知和協調。除非雙方當事人提前終止，否則IMA將繼續有效，直到基因編輯技術所依據的專利的最後到期日或最後一項基本專利申請被放棄之日中較晚的日期。有關共同所有權在美國和世界其他司法管轄區的影響的進一步信息，請參閲“風險因素—保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利.”

CRISPR擁有的知識產權

除了專利組合，我們還擁有廣泛的知識產權，其中包括眾多專利系列，涵蓋我們旨在提供多層保護的CRISPR/Cas9技術和開發計劃的關鍵方面。這些專利系列包括我們的開發計劃(如物質的組成、使用方法、製造工藝、劑量和配方)、CRISPR/CAS9系統在基因編輯方面的使用和改進(如對包括核酸酶和單個或修飾的gRNA在內的成分系統的改進)、將蛋白質/核酸複合體和RNA送入細胞的技術(如改進的病毒載體系統和自失活系統)，以及與基於幹細胞的治療相關的技術。

總體而言，我們的知識產權包括在美國、中國、歐洲和南非的一百多個有效專利家族和六十(60)多項已授予或允許的專利，以及在美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、中國、日本、墨西哥和中美洲、南美、中東、亞洲和非洲的其他選定國家正在申請的專利。這些專利家族授予的專利和最終可能頒發的任何其他專利預計將從2033年開始到期，不包括任何適用的專利期限延長。

我們在美國的商標產權包括二十(20)項未決申請，例如CRISPRX、CRISPR Treateutics、CTX112、CTX131、CTX211、CTX310、CTX320和CTX330，以及包括CRISPR Treeutics和CRISPR Treateutics徽標在內的七項美國註冊。我們的國際商標權由多個未決的

申請和註冊，包括在德國和瑞士的CRISPR治療公司標準字符標誌的未決申請，以及在比荷盧、意大利、西班牙和英國的註冊。對於CRISPR治療公司的標誌，我們在加拿大、德國、韓國和瑞士正在等待申請，在比荷盧、巴西、香港、意大利、日本、墨西哥、新加坡、南非、西班牙和英國也有註冊申請。我們已經在歐盟、瑞士和英國註冊了CTX112。我們已經在歐盟、瑞士和英國註冊了CTX131。我們在瑞士註冊了CTX310。我們正在澳大利亞和新西蘭等待CTX320的申請，並在瑞士註冊CTX320。我們在瑞士註冊了CTX330。

專利轉讓協議

2014年11月，我們與Charpentier博士、Ines Fonfara博士和維也納簽訂了專利轉讓協議，即專利轉讓協議。根據專利轉讓協議，Charpentier博士、Fonfara博士和維也納向我們轉讓了與某些物質組成相關的一系列專利申請的所有權利，包括額外的CRISPR/TRACR/Cas9絡合物和使用方法，包括它們在靶向或切割DNA中的使用。

作為分配給我們的專利權的對價，我們同意支付預付款、從在另一個國家提交美國研究新藥申請或類似申請開始的里程碑付款、最低年度特許權使用費、對其製造、使用、銷售或進口由所分配專利權覆蓋的產品的淨銷售收取較低的個位數特許權使用費，以及較低的個位數百分比的許可收入。

我們有義務以商業上合理的努力獲得監管部門的批准，以銷售其製造、使用、銷售或進口受轉讓專利權保護的產品。

許可協議

向Charpentier博士頒發CRISPR許可證

2014年4月，我們與我們的聯合創始人之一Charpentier博士簽訂了許可協議或Charpentier許可協議，根據Charpentier博士在專利組合中的共同所有權權益，我們獲得了一項獨家許可，可以研究、開發和商業化治療產品，如藥物或生物製劑，以及任何相關的伴隨診斷，用於治療或預防人類疾病、疾病或疾病，但我們將其稱為CRISPR領域。這項許可是獨家的，即使對查彭蒂埃博士也是如此，只是她保留了一項不可轉讓的權利，可以將該技術用於自己的研究目的，以及與學術和非營利性合作伙伴進行研究合作。獨家許可僅在Charpentier博士在專利申請中的利益下授予，獨家許可不在任何其他共同所有人的利益下授予。此外，Charpentier許可協議授予我們獨家的、全球範圍內的、免版税的再許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售與CRISPR領域相關的治療產品，其中包含TRACR根據其與Dr.Charpentier的許可開發的任何知識產權。反過來，我們向Charpentier博士授予了獨家許可，有義務將我們根據Charpentier博士的許可開發的任何知識產權再許可給TRACR，用於治療和預防人類的血紅蛋白疾病，包括但不限於鐮狀細胞疾病和地中海貧血。

根據Charpentier許可協議的條款，作為許可的代價，Charpentier博士收到了一筆技術轉讓費、非實質性的年度維護費、將在臨牀試驗啟動後到期的非實質性里程碑付款、特許產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費以及再許可收入的較低個位數百分比特許權使用費。我們有義務使用商業上合理的努力來獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們必須做出商業上合理的努力，在2024年4月之前為CRISPR領域的一種治療產品提交美國研究用新藥申請(或在主要市場國家的同等申請)。

除非提前終止，否則特許人許可協議的有效期將在每個國家的基礎上到期，即在該國家的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。我們有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。我們和Charpentier博士可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有得到糾正的重大違約。如果我們對任何專利組合的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

Charpentier博士頒發的TRACR許可證

2014年4月，在我們與Charpentier博士簽署許可協議的同時，TRACR與Tracr的少數股東Charpentier博士根據專利組合簽訂了許可協議或TRACR許可協議。根據TRACR許可協議，TRACR獲得了獨家的、全球性的使用費許可，包括再許可的權利，以研究、開發、生產、商業化和銷售用於治療和預防人類血紅蛋白疾病(包括鐮狀細胞病和地中海貧血)或TRACR領域的治療和診斷產品。TRACR還獲得了非獨家的、全球範圍的、免版税的許可，包括再許可的權利，以開展內部藥物研究

TRACR領域以外的治療產品和獨家的、全球範圍內的、免版税的再許可，包括再許可、研究、開發、生產、商業化和銷售與TRACR領域相關的治療產品的權利，這些產品包含CRISPR在其與Charpentier博士的許可下開發的任何知識產權。反過來，TRACR向Charpentier博士授予獨家許可，將TRACR與Charpentier博士根據許可開發的任何知識產權再許可給CRISPR，用於CRISPR領域。

根據許可協議，TRACR有義務使用商業上合理的努力來研究、開發和商業化至少一種用於預防或治療人類疾病的治療產品。TRACR必須在2024年4月之前以商業上合理的努力為TRACR領域的治療產品提交美國研究用新藥申請(或主要市場國家的同等申請)。TRACR獨自承擔所有臨牀、監管和開發成本。

根據TRACR許可協議，Charpentier博士有權獲得TRACR商業化的每種產品的非實質性臨牀和監管里程碑付款。TRACR還被要求向Dr.Charpentier支付由其、其附屬公司或其分被許可人制造的任何經批准的治療或診斷產品的淨銷售額的低個位數百分比版税，以及從屬許可收入的低個位數百分比版税。

除非提前終止，否則許可協議的期限將在每個國家/地區的基礎上到期，在該國家/地區的專利組合的最後一個有效權利要求到期時到期。TRACR有權在向Charpentier博士發出60天的書面通知後隨意終止協議。TRACR和Dr.Charpentier可以在90天通知的情況下終止協議，如果另一方在90天通知期間內沒有治癒的重大違約行為。如果TRACR對任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，Charpentier博士可以立即終止許可協議。

使能技術

我們還簽訂了許多其他協作和許可協議，以支持和補充我們的離體和體內方案，包括與以下方面有關的協議：提供CRISPR/CAS9的技術離體和體內；增加我們的造血幹細胞和體內計劃，包括兩筆贈款，以推進艾滋病毒的基因編輯療法；以及增強我們的免疫腫瘤學和再生醫學細胞治療計劃和平臺。例如，我們已經與Nkarta達成協議，開發利用捐贈者來源的、經過基因編輯的CAR-NK細胞的產品並將其商業化；Capsida BioTreateutics，Inc.將開發體內通過工程AAV載體提供的基因編輯療法；羅斯韋爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進基因編輯的自體CAR程序；MaxCyte，Inc.離體為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目提供服務；CureVac AG針對某些特定的基因結構和製造進行優化體內KSQ Treeutics Inc.為我們的同種異體免疫腫瘤學計劃提供知識產權。

製造業

細胞和基因療法的製造工藝很複雜，需要為每個項目和療法定製系統、設備、設施和專業知識。由於高質量製造以及生產時機和技術的控制至關重要，我們正在建立內部製造能力，並建立了自己的細胞治療製造設施，以支持我們的多方面戰略，即通過變革性的基因藥物為患有嚴重疾病的患者開發治療和治療方法。

我們在馬薩諸塞州弗雷明翰擁有一個約50,000平方英尺的製造工廠，用於臨牀和商業生產我們的候選產品及其某些組件，以滿足我們的某些計劃。該設施的設計考慮到了靈活性和可擴展性，以適應我們產品線的製造和供應。我們相信，它有能力全部或部分支持我們目前某些臨牀項目的產品製造和供應，並有能力擴大規模，以支持潛在的商業供應。此外，我們相信我們的設施有能力和必要的技術來支持我們未來可能推進的其他計劃(包括我們的一些體內計劃以及我們的T1D計劃)，以及各種交付方式的生產，例如信使核糖核酸，我們未來可能會使用。我們在該工廠的運營符合當前的良好製造規範(CGMP)，並於2023年開始在該工廠生產CTX112和CTX131，用於這些候選產品的臨牀試驗。

除了利用我們的內部製造設施外，我們預計將繼續依賴通過在美國和海外的合同製造組織關係實現的外部製造能力。我們已經與第三方供應商達成了某些製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動和早期臨牀試驗。我們預計，我們可能尋求開發的任何化合物、載體或工程細胞的商業批量將在符合FDA和其他法規的設施和工藝中生產。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是利用我們自己的製造設施還是繼續依賴第三方來生產我們可能成功開發的任何產品的商業批量。

我們繼續期望對我們在馬薩諸塞州弗雷明翰的製造能力進行重大投資，並與第三方組織合作開發我們的基因編輯程序，以便繼續推進這些程序，並在未來將其商業化。

此外，隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。在美國和歐洲以外的地區，在適當的情況下，我們未來可能會選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售力量來幫助我們的產品商業化。在某些情況下，我們可以考慮建設我們自己的商業基礎設施。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。

我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。我們知道有幾家公司專注於使用CRISPR/Cas9基因編輯技術開發各種適應症的治療方法，包括Intellia治療公司和Editas Medicine公司。此外，幾個學術小組已經開發了基於CRISPR/Cas9的新的基因編輯技術，例如鹼基編輯和基序編輯，這些技術可能在治療開發中具有實用價值。尋求開發基於這些技術的療法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine。

也有公司使用額外的基因編輯技術開發療法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。這些公司包括270家生物公司、異基因治療公司、Cellectis公司、精密生物科學公司和Sangamo治療公司。

我們還知道一些公司正在與我們的具體研發計劃相關的各個領域開發療法。在血紅蛋白疾病方面，這些公司包括比姆治療公司、藍鳥生物公司、Editas Medicine公司、默克公司、諾華製藥公司和輝瑞公司。在免疫腫瘤學方面，這些公司包括270生物公司、阿迪凱特生物公司、異基因治療公司、百時美施貴寶公司、Cariou生物科學公司、Cellectis公司、世紀治療公司、命運治療公司、吉列德科學公司、傳奇生物公司、諾華製藥公司和波塞達治療公司。在再生醫學領域，這些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收購)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收購)。在……裏面體內這些公司包括Alnylam製藥公司、箭頭製藥公司、BioMarin製藥公司、Intellia治療公司、Ionis製藥公司、Regeneron製藥公司和Verve治療公司。基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

基因編輯是一個非常活躍的研究領域，與CRISPR相關或無關的新技術可能會被發現併產生新的競爭。這些新技術在某些應用中可能比CRISPR/Cas9基因編輯具有優勢，而且不能肯定其他基因編輯技術在產品開發方面不會被認為比我們的技術更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被確定為不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未發現的新型Cas酶，或其他可編輯人類DNA的CRISPR相關核酸酶變體，如鹼基編輯程序和主要編輯程序。

除了來自其他基因編輯療法或基因或細胞療法的競爭外，我們可能開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如小分子、抗體或蛋白質療法。此外，新的科學發現可能會導致CRISPR/Cas9技術，或作為一個整體的基因編輯，被認為是一種劣質的治療形式。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。醫藥行業的併購，

生物技術、基因和細胞治療行業可能會導致更多的資源集中在我們少數幾個競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、更廣泛的接受度和更高的報銷率，或者比我們可能開發的任何產品更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

如果我們目前的項目被批准用於我們目前正在計劃進行臨牀試驗的適應症，它們可能會與目前正在開發的其他產品競爭，包括基因編輯、基因治療和細胞治療產品。與目前正在開發的其他相關產品的競爭可能包括對臨牀試驗地點、患者招募和產品銷售的競爭。此外，由於基因編輯領域正在進行緊張的研究和開發，包括我們和我們的競爭對手，知識產權格局正在變化，競爭非常激烈。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。例如，參見我們對048干涉、115干涉和歐洲反對黨程序的討論。風險因素-與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。”

此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多關於與我們競爭對手的產品相關的專利的有效性和/或範圍的訴訟，我們的專利可能不足以阻止我們的競爭對手將競爭產品商業化。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。美國以外的一些司法管轄區也對這類產品的定價進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，根據公共衞生服務法(PHSA)和聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)及其實施條例，我們的候選產品被作為生物製品或生物製品進行監管。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准未決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、未命名或警告信、負面宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款，以及由FDA或司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及對動物療效和毒性潛力的評估研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA基於對擬議臨牀試驗的產品或行為的擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理和重大的健康風險而強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不允許試驗按照贊助商在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND研究進行期間的任何時候提出擔憂或問題，包括安全擔憂或因不遵守規定而引起的擔憂，它可能會實施部分或全部臨牀擱置。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究的暫停，或者在部分臨牀擱置的情況下限制研究，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知公司，調查可以繼續或重新開始，但只能根據FDA授權的條款。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格主要研究者的監督下，向健康志願者或待治療疾病患者給予試驗用候選藥物。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究目的、入選和排除標準、用於監測安全性的參數以及待評價的有效性標準。每項臨牀試驗的方案和後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。

希望在美國境外進行臨牀試驗的申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權在IND下進行臨牀試驗。如果非美國臨牀試驗不是在IND下進行的，申辦者可以提交來自精心設計和精心設計的向FDA提交臨牀試驗以支持BLA，只要臨牀試驗按照GCP進行，並且FDA能夠驗證來自如果FDA認為有必要，可以通過現場檢查進行研究。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。IRB將考慮臨牀試驗設計、受試者知情同意、倫理因素以及受試者的安全等因素。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。

同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可以建議按計劃繼續研究，改變研究進行，或根據對研究的某些數據的訪問，在指定的檢查點停止研究。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告（如果已知）必須至少每年提交給FDA。申辦者或其代理人必須在確定信息符合此類快速報告要求後的15個日曆日內向FDA和研究者提交書面IND安全性報告。對於嚴重和 非預期疑似不良事件、其他研究或動物結果或 體外培養表明暴露於藥物的人類存在顯著風險的檢測，以及嚴重疑似不良反應發生率相對於方案或研究者手冊中列出的發生率的任何具有臨牀意義的增加。此外，贊助商必須 在收到任何非預期致死性或危及生命的疑似不良反應信息後7個日曆日內通知FDA。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求申辦者在批准後進行額外的臨牀試驗，以進一步評估候選產品的安全性和有效性。此類批准後試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於獲得預期治療適應症患者治療的額外經驗，並記錄根據加速批准法規批准的生物製劑的臨牀獲益。未能在開展4期臨牀試驗方面表現出盡職調查可能導致撤銷產品批准。

基因治療產品管理指南

FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質或通過特異性改變宿主（人類）遺傳序列來介導其作用的產品。基因治療產品的實例包括核酸（例如，質粒， 體外培養轉錄的核糖核酸），遺傳修飾的微生物（例如，病毒、細菌、真菌），用於人類基因組編輯的工程化位點特異性核酸酶，以及離體轉基因的人類細胞。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在對收件人進行管理之前。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查整合在治療產品辦公室，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

儘管FDA已經表示，其關於基因療法的指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，我們很可能需要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者。根據產品類型的不同，長期隨訪可以長達15年，也可以短至5年。

符合cGMP和CGTP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。

對於基因治療產品，如果製造商不符合CGTP，FDA也不會批准該產品。這些要求可以在FDA法規中找到，這些法規管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/P的方法、設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人，以及那些提供產品、成分和組件的人，也必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，以供應美國市場的產品，並向類似的衞生監管機構註冊，以供應全球其他市場的產品。美國和非美國的製造企業在最初參與生產過程時，必須註冊並向FDA和/或其他衞生監管機構提供更多信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是在美國還是非美國，都被認為是FDCA下的錯誤品牌，並可能受到其他司法管轄區類似和其他合規性問題的影響。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA或其他管理衞生監管機構的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以根據該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻來確定是否足以接受申請。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出請求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內通過提交一項主要修正案提供了補充信息或關於提交中已經提供的信息的澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果，以及FDA為確保分別符合GLP和GCP而對非臨牀研究和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請未獲批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。

根據PDUFA，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於申請人在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。或者，收到完整回覆信的保薦人可以撤回申請或要求舉行聽證會。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥、僅在某些情況下配藥、特殊監測和專利登記處的使用的具體或特殊培訓或認證。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

加急項目

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生醫學高級治療指定。

具體而言，如果產品（無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品組合使用）用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且證明有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求，則FDA可以指定該產品進行快速通道審查。對於快速通道產品，申辦者可能與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前對快速通道產品申請的部分進行審查。如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評價後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。申辦者還必須提供剩餘信息的提交時間表，FDA必須批准該時間表，申辦者必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，或者如果指定的藥物開發計劃不再進行，則FDA可能會撤回快速通道指定。

其次，FDA有一個監管計劃，允許對被指定為“突破性療法”的產品進行快速審查。如果一種產品預期單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果）上表現出相對於現有療法的實質性改善，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與申辦者舉行會議;就開發和批准向產品申辦者提供及時的建議;讓更多高級工作人員參與審查過程;為審查小組指定一名跨學科項目負責人;以及採取其他步驟以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯着改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用療法相比，擬議的產品是否代表了顯着的改善。顯著改善可以通過以下證據來説明：治療某種疾病的有效性增加、治療限制性不良反應消除或大幅減少、記錄的患者依從性增強（可能導致嚴重結局改善）以及在新亞羣中的安全性和有效性證據。優先指定旨在將整體注意力和資源集中在此類申請的評估上，並將FDA對上市申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，FDA可以加快對被指定為再生醫學高級療法的產品的審查和批准。如果產品是一種再生醫學療法，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重的

或危及生命的疾病或病症，且初步臨牀證據表明該產品有可能解決此類疾病或病症的未滿足醫療需求。再生醫學高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動，以加快開發和審查，突破性療法的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

此外，根據《2022年食品和藥品綜合改革法案》（FDORA），如果（1）平臺技術被納入根據BLA批准的藥物中或由其使用，則藥物或生物製品中包含或使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術;（2）已批准或許可藥品的申辦者或已被授予該藥品申請中提交的數據參考權的申辦者提交的初步證據，證明該平臺技術有可能被納入或用於一種以上的藥物，而不會對質量、生產或安全性產生不良影響;（3）相關人員提交的數據或信息表明，平臺技術的整合或利用有合理的可能性為藥物開發或生產過程以及審評過程帶來顯著的效率。申辦者可以在提交IND申請的同時或之後的任何時間，要求FDA將平臺技術指定為指定平臺技術，該IND申請包含或利用了作為申請主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或包含平臺技術的藥物的任何後續原始BLA。指定的平臺技術狀態並不能確保藥物能夠更快地開發或獲得FDA批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，則FDA可以撤銷指定。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准用於嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品與現有治療相比為患者提供了有意義的治療優勢，基於確定該產品對替代終點的影響，該替代終點有合理的可能預測臨牀獲益。如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率或IMM的影響進行測量，並且考慮到疾病的嚴重程度，罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，則FDA也可以對此類疾病給予加速批准。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全性和有效性法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益指標的指標。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。中間臨牀終點是一種治療效果的測量，被認為有合理可能預測產品的臨牀獲益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面經驗有限，但已表明，此類終點通常可以支持加速批准，其中研究證明在慢性疾病環境中具有相對短期的臨牀獲益，其中評估臨牀獲益的持久性對於傳統批准至關重要，但短期獲益被認為合理地可能預測長期獲益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准途徑通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述產品的臨牀獲益，並且FDA現在可以酌情要求此類試驗在批准前或批准後的特定時間段內進行。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行必要的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA加速從市場上撤回產品。根據加速法規批准的候選產品的所有宣傳材料均需經過FDA的事先審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市或現有產品新適應症的監管批准，則申辦者將被要求遵守所有常規的批准後監管要求以及FDA作為批准過程的一部分實施的任何批准後要求。申辦者將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供更新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商必須遵守適用的產品跟蹤和追溯要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合正在進行的監管要求。

要求，包括cGMP法規，對製造商提出了某些程序和文件要求。因此，申辦者及其第三方生產商必須繼續在生產和質量控制領域投入時間、金錢和精力，以保持符合cGMP法規和其他監管要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。未能遵守監管要求的其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管上市許可和批准產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣，通過審查和批准程序進行商業分銷。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。

兒科研究和排他性

根據修訂後的2003年《兒科研究平等法》(PREA)，BLA或其附錄必須包含以下數據

足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品；然而，如果生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展實質上相關的分子靶點，則這些要求將適用於被指定為孤兒的新活性成分的BLA。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將在任何現有監管排他性條款的基礎上額外提供六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則含有所研究的活性部分的每種藥物產品的現有監管排他期都將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(ACA)包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了特定的排他期，FDA可以批准多個“第一”可互換產品，只要它們都在同一個上市第一天獲得批准。這一可由多個第一可更換產品共享的排他期持續到：(1)第一可更換產品首次商業營銷後一年；(2)根據《美國法典》第42編第262(L)(6)條對提交第一可更換產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟解決18個月後，基於法院對訴訟中所有專利的最終裁決或在不損害或不損害訴訟的情況下駁回訴訟；(3)根據《美國法典》第42編第262(L)(6)條對提交第一個可換用產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟仍在進行的，在批准第一個可換用產品後42個月；或(4)提交第一個可換用產品申請的申請人尚未根據《美國法典》第42篇第262(L)(6)條被起訴的，在批准第一個可換用產品後18個月內。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

專利期限的恢復和延長

根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，聲稱擁有新生物產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得長達五年的專利恢復。涵蓋產品的專利授予的恢復期限通常是IND生效日期和營銷申請提交日期之間的時間的一半，加上營銷申請提交日期和最終批准日期之間的時間，減去申請人未能

盡職盡責地行動。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

歐洲藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似衞生監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐洲對醫藥產品的批准程序與美國大致相同，儘管在美國批准一種醫藥產品並不能保證同樣的產品在歐洲獲得批准，無論是完全批准，還是在與美國批准相同的時間範圍內批准。這一過程需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向歐洲市場管理局或相關主管當局提交營銷授權申請，並由歐洲市場管理局或這些當局授予市場授權，然後該產品才能在歐洲銷售和銷售。

臨牀試驗批准

在歐盟申請臨牀試驗授權的申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局或NCA的批准，如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，只有在適用的倫理委員會或EC對臨牀試驗發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。它徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，《臨牀試驗規例》規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。

營銷授權

要獲得產品在歐盟的銷售授權，申請者必須提交MAA，要麼是根據歐盟管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管部門管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐洲經濟區設立的申請人(包括歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登)。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟上市授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

集中程序規定由歐盟委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一上市許可。根據第726/2004號法規（EC），集中程序對特定產品是強制性的，包括通過某些生物技術工藝生產的藥物、指定為孤兒藥的產品、先進治療藥品或ATMP，以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神經變性疾病、自身免疫和其它免疫功能障礙以及病毒性疾病。 對於不強制使用集中程序的產品，如果產品含有用於治療其他疾病的新活性物質， 或者申請人可以證明該產品構成了重大的治療、科學或技術創新，或者在歐盟層面上，集中工藝符合患者的利益。

具體地説，歐盟對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因療法醫藥產品的銷售授權，受關於ATMPs的(EC)第1394/2007號條例的管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令是管理人用藥品的歐盟指令。(EC)第1394/2007號條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒制定了具體規則。先進療法藥物產品的製造商必須向EMA的先進療法委員會(CAT)證明其產品的質量、安全性和有效性，該委員會對MAA進行科學評估，併為ATMP提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據歐盟委員會提交的意見批准或拒絕營銷授權

埃瑪。

EMA設立的人用藥品委員會（CHMP）負責就ATMP是否符合所需的質量、安全性和有效性要求以及產品是否具有積極的獲益/風險特徵發佈最終意見。根據歐盟的集中程序，EMA評估MAA的最長時間為收到有效MAA後210天，不包括申請人在迴應CHMP問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。時鐘停止可能會延長評估MAA的時間範圍，大大超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它將向歐盟委員會提供意見以及支持文件，歐盟委員會將在收到EMA建議後的67天內做出授予上市許可的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，預期藥品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評價。如果CHMP接受此類請求，則210天的評估時限將縮短至150天（不包括時鐘停止），但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，則可能恢復到集中程序的標準時限。

既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。但在2024年1月1日，藥品和保健品監管機構(MHRA)建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA可能會考慮EMA和某些其他監管機構關於批准營銷授權的決定。

PRIME方案

2016年3月，EMA發起了一項倡議，通過提供與EMA的早期對話和EMA的監管支持，促進在目前很少或沒有療法的適應症中開發候選產品。該計劃旨在通過建立在EMA提供的科學建議計劃和加速評估程序的基礎上，刺激創新，優化發展，並使優先藥物或Prime的加速評估成為可能。該計劃是自願的，必須滿足資格標準才能獲得Prime的資格。

Prime計劃對正在開發的藥品開放，申請人打算通過集中程序提交初步上市授權申請。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(這意味着在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新方法或療法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物有希望的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活動的早期證據，並且第一個人體研究表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性，則學術部門或中小企業(中小型企業)的申請者可以在開發的較早階段提交資格申請。

如果為Prime方案選擇了一種藥物，EMA：

被選入Prime計劃的藥品預計也將受益於EMA在申請上市授權時的加速評估程序。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

數據和市場排他性

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據排他性防止仿製藥或生物仿製藥授權的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自以下日期起的八年內參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀數據

參考產品首先在歐盟獲得授權。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似的藥品都不能在歐盟銷售。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估期間被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年。不能保證一種產品會被EMA視為創新的醫藥產品，產品可能有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，並具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

授權期和續期

集中營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權歐盟成員國的主管當局對國家授權產品的風險-收益平衡進行重新評估而續簽。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何未在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權的歐盟成員國的市場上的授權是有效的(所謂的日落條款)。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，一種產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥品，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過萬分之五(5)/10,000人；或者(B)如果沒有孤兒身份的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這種方法，該產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

被指定為孤兒提供了許多好處，包括費用減免、監管援助和申請集中營銷授權的能力。授予孤兒藥品的銷售授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐盟委員會和歐盟成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請，也不能批准其上市。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。在十年市場排他期的基礎上，歐盟委員會可以對同一治療適應症中的類似醫藥產品給予銷售授權，其中有幾項減損：

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於該醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括2001/83/EC號指令、(EU)2017/1572號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。最後，授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對

藥品和/或普通公眾，在歐盟受到嚴格監管。歐盟不允許向普通公眾投放僅限處方藥的廣告。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。對於我們未來可能尋求獲得產品商業化上市批准的其他市場，還有其他尋求批准的衞生監管制度，我們需要確保持續遵守適用的衞生監管程序和標準，以及每個適用司法管轄區的其他管理法律和法規。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

歐洲數據保護條例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區或歐洲經濟區和英國個人的個人數據，包括個人健康數據，均受歐盟關於歐洲經濟區的一般數據保護條例或歐盟GDPR以及關於英國的英國一般數據保護條例或英國GDPR以及本報告中統稱為“GDPR”的歐盟GDPR的約束，除非另有説明。GDPR適用於在歐洲經濟區/聯合王國設立的公司，以及在歐洲經濟區/聯合王國以外設立的任何公司，如果他們收集和使用與向歐洲經濟區/聯合王國內的個人提供商品或服務或監測其在歐洲經濟區/瑞士/聯合王國的行為有關的個人數據。《個人資料保護法》涉及的範圍很廣，對處理個人資料的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：處理健康和其他敏感數據、徵得與個人資料有關的個人的同意、為處理與可識別個人有關的個人資料提供法律依據、向這些個人提供處理其個人資料的細節、實施保障措施以保護個人資料的安全和機密性、與處理個人資料的第三方訂立數據處理協議、迴應個人就其個人資料行使權利的請求、向主管國家數據保護當局和受影響的個人報告涉及個人資料的安全違規行為、任命數據保護官員、進行數據保護影響評估，確保某些問責措施到位並保存記錄。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家(包括美國)實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(根據英國GDPR)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

瑞士採用了類似於GDPR的數據保護制度。遵守GDPR和瑞士數據保護制度仍然是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱脱歐)，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查藥品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在許多方面與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會出現更大的差異。然而，儘管根據TCA沒有對歐盟藥品立法進行批發承認，但根據MHRA於2024年1月1日實施的上述新的國際認可框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這個新的框架

從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

承保範圍、定價和報銷

對於我們已經收到或可能尋求FDA或其他政府當局監管批准的任何產品或候選產品的承保範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何產品或候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的大部分成本。即使獲得批准，任何產品或候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些產品候選產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，產品或候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為美國國內和全球其他國家各聯邦、州和/或地方政府以及其他付款人的優先事項，而藥品價格一直是這些努力的重點。政府和其他付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、對報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何產品或候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家提供的產品可能

只有在商定了報銷價格後才能銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估，或HTA)，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品定價所需的折扣水平，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。

因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。孤兒藥品可以實行特殊定價和報銷辦法。與任何藥物一樣，將孤兒藥品納入報銷制度往往側重於對患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

一些州和其他法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。

在某些情況下，州法律和其他法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。例如，在加利福尼亞州，《加州消費者保護法》(CCPA)為覆蓋的企業建立了一個全面的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違****A的行為以及未能實施合理的安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受當前版本的CCPA的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。此外，加州隱私權法案(CPRA)對立法涵蓋的公司施加了額外的義務。CPRA大幅修改了CCPA，包括擴大了消費者在某些敏感個人信息方面的權利。

許多其他州也通過了類似的法律，其他州也提出了類似的新隱私法。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務變得更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。也有一些州專門管理健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據。此外，其他州已經提出和/或通過了監管某些特定類型信息的隱私和/或安全的立法。例如，少數州已經通過了專門管理生物特徵數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的識別、與商業合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法的主體。

此外，外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規可能比美國更嚴格(如歐盟的GDPR)。

所有這些不斷變化的合規和業務要求都帶來了巨大的成本，例如與組織變革、實施額外保護技術、培訓員工以及聘請顧問和法律顧問有關的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加。此外，這樣的要求可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，利用管理層的時間和/或從其他倡議和項目中轉移資源。我們未能或被認為未能遵守與數據隱私和安全有關的任何適用的聯邦、州或外國法律和法規，可能會導致我們的聲譽受損，以及政府機構或其他第三方的訴訟或訴訟，包括在某些司法管轄區的集體訴訟隱私訴訟，這將使我們面臨鉅額罰款、制裁、裁決、禁令、懲罰或判決。任何一種

上述情況可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的《預算控制法》除其他外，包括每一財年向提供者支付的醫療保險總減幅最高可達2%，這將一直有效到2031年。此外，2010年法定的現收現付法，或PAYGO，要求對聯邦醫療保險自動削減4%的付款，並影響某些提供者。這些削減原定於2023年1月1日生效，但2023年的綜合撥款法案進一步將這些削減推遲到2025年。2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，從2021年1月1日起，《2021年美國救援計劃法案》取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品回扣上限，目前該上限設定為藥品製造商平均價格的100%。這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

在聯邦一級，FDA於2020年發佈了實施條例，規定各州如何制定和提交從加拿大進口藥品的計劃。同樣在2020年，CMS表示，各州根據這一規則進口的藥物將沒有資格獲得聯邦醫療補助藥品退税，製造商也不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於進口藥物不被視為涵蓋門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥品採購成本。2024年1月5日，佛羅裏達州成為美國第一個獲得FDA批准的從加拿大進口某些處方藥的州。從加拿大進口藥品可能會對我們的價格產生實質性的不利影響

接收我們的任何候選產品。

此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃發起人降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨更安全的社區法案進一步推遲到2027年1月1日，後來又被2022年通脹削減法案(IRA)推遲到2032年1月1日。

政府對製造商為其市場產品定價的方式也進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。美國個別州也越來越積極地制定和實施旨在控制藥品定價的立法和法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

****於2022年8月簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括允許美國政府談判和設定Medicare B部分和D部分價格上限的條款，這些條款針對某些高成本、單一來源的藥物和生物製品定價，而不存在仿製藥或生物相似競爭；減少以下方面的自付上限

從2025年開始，聯邦醫療保險D部分受益人將獲得2,000美元，有效地消除了聯邦醫療保險部分的所謂“甜甜圈洞”
D；要求公司為藥品價格上漲快於通脹的情況向聯邦醫療保險支付回扣；以及推遲迴扣規則，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用，以及其他領域。****對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國和全球其他司法管轄區，以及美國或其他司法管轄區內的一些地區、州和/或地方一級，已經並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的第三國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2023年12月31日，我們有407名全職員工。沒有員工由工會代表，也沒有遵守集體談判協議。大多數員工在馬薩諸塞州波士頓，另外還有員工在馬薩諸塞州弗雷明翰、使命灣、加利福尼亞州和瑞士。74名員工擁有製藥博士學位。或醫學博士學位。355人主要從事研發或技術業務，52人從事商業發展、財務、信息系統、設施、人力資源、法律職能或行政支助。我們認為我們的員工關係很好。

我們致力於以企業責任的最高標準開展業務。我們的目標是建立一種多元化和充滿激情的文化，努力積極影響患者、我們的社區和更廣泛的社會。我們的人力資本資源

優先事項包括吸引、招聘、留住、激勵和整合我們的現有和新員工。我們相信，一個多元化、公平和包容的工作場所使我們的公司能夠最好地履行我們的使命。我們致力於繼續努力增加整個公司的多樣性，並營造一個包容的工作環境，支持我們的員工和我們所服務的社區。我們已經成立了一個多元化、公平和包容委員會，該委員會正在努力擴大公司的這一重點。在我們開展業務的所有國家，我們的政策是完全遵守關於工作場所歧視的所有適用法律。我們致力於招聘最優秀的人才，不分性別、種族、民族、年齡、殘疾、性取向、性別認同、文化背景或宗教信仰。

我們全面的股權、現金薪酬和福利計劃的主要目的是吸引、激勵、留住和獎勵新員工和現有員工。我們通過使用一系列薪酬元素來實現這一點，這些元素平衡了我們短期目標的實現和長期業績。此外，員工有資格參加我們的標準員工福利計劃，例如我們的退休、健康和福利計劃，包括醫療、牙科、人壽保險和殘疾保險計劃。我們還為員工提供參加符合納税條件的退休計劃或401(K)計劃的機會，並有能力根據401(K)計劃做出相應的貢獻，該計劃與我們行業中的其他公司具有競爭力。

我們認為我們的人力資本資源戰略是全面的，是圍繞我們的核心工作方式建立的：協作、勇敢、創業和以結果為導向。我們通過員工調查、培訓和發展計劃以及其他計劃，包括技能發展課程、經理培訓、領導力發展機會、學費報銷和強大的在線課程培訓庫，在各種發展主題上提供參考，從而與我們的員工建立牢固的關係。除了組織內各職能部門的傳統晉升外，我們還支持跨職能的職業發展途徑。我們計劃隨着我們的發展繼續發展和增加我們的人力資本資源套件。

互聯網上提供的信息

投資者和其他人應該注意到，我們通過投資者關係網站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，美國證券交易委員會備案、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播)向投資者宣佈重要信息。我們使用這些渠道以及社交媒體與公眾交流我們的公司、我們的業務、我們的產品候選人和其他事項。我們在社交媒體上發佈的信息可能被認為是實質性信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人審查我們在投資者關係網站上列出的社交媒體渠道上發佈的信息。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及對根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正，在我們以電子方式向美國證券交易委員會網站(https://www.sec.gov).)提交或提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快可在我們的網站上免費獲取

第1A項。RISK因子。

本報告包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與本報告中討論的結果大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括但不限於本報告下文和其他部分討論的因素以及通過引用納入本報告的任何文件中的那些因素。

您應仔細考慮以下風險因素，以及本報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表及其附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。如果以下任何風險，或我們目前不知道或我們目前認為不重大的其他風險發展為實際事件，則我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能受到重大不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，股東可能會損失他們的全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們開始以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

我們通過公開和非公開發行我們的股權證券、非公開配售我們的優先股、可轉換貸款和與戰略合作伙伴的合作協議為我們的運營提供資金。雖然我們在截至2021年12月31日的一年中由於與Vertex合作的預付款而實現盈利，但我們預計未來幾年不會盈利。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

因此，我們預計在可預見的未來將繼續產生重大且不斷增加的經營虧損。由於與開發基因編輯候選產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測任何未來損失的程度或何時能夠盈利。即使我們確實實現盈利，我們也可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。

我們將需要籌集大量額外資金，這將稀釋我們的股東。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

基因編輯候選產品的開發是資本密集型的。我們預計我們的費用將增加與我們正在進行的活動，特別是因為我們繼續研究和開發，啟動臨牀前研究和臨牀試驗，並尋求營銷批准我們的候選產品。此外，由於我們和我們的合作伙伴Vertex於2023年在某些司法管轄區首次獲得基於CRISPR的基因編輯療法CASGEVY的上市批准，並於2024年獲得後續批准，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將產生與產品銷售，營銷，生產和分銷，但此類銷售、營銷、生產和分銷不屬於拜耳、頂點或其他未來合作者的責任。如果我們選擇為我們的候選產品尋求更多的適應症或地理區域，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外的資金。因此，我們將需要獲得大量額外資金，

我們的持續經營。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的某些研發計劃或未來的商業化努力。

於二零二三年及二零二二年十二月三十一日，我們的現金、現金等價物及有價證券分別約為1，695. 7百萬元及1，868. 4百萬元。根據我們截至2023年12月31日的現金、現金等價物和有價證券，我們預計現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前的運營計劃提供至少未來24個月的資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務的產生將導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的運營歷史有限，這可能會使評估我們的技術和產品開發能力以及預測我們未來的業績變得困難。

我們的整體開發工作正在進行中，我們的任何候選產品的第一次臨牀試驗已於2018年底啟動。一般來説，我們的計劃需要臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；進行大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。我們的候選產品必須獲得批准

在我們可以將任何產品商業化之前，FDA或包括EMA在內的某些其他衞生監管機構的營銷。儘管我們和我們的合作伙伴Vertex於2023年在某些司法管轄區獲得了基於CRISPR的基因編輯療法CASGEVY的首次上市批准，並於2024年獲得了隨後的批准，但我們不能保證我們和Vertex將獲得CASGEVY的額外營銷批准，或者我們未來將獲得其他候選產品的營銷批准。有關更多信息，另請參閲“風險因素-與我們與第三方的關係相關的風險-我們與Vertex在我們的Lead計劃CASGEVY上建立了合作伙伴關係；Vertex對CASGEVY計劃擁有重要的控制權“和”風險因素-與我們的業務、技術和行業相關的風險-如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發、獲得監管批准並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。”

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。我們作為一家運營公司的短暫歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一家發展階段的公司，我們遇到了不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的情況。隨着我們推進候選產品的發展，我們將需要繼續從一家專注於研究的公司過渡到一家專注於研究、開發、製造和商業化候選產品的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們在瑞士使用税損結轉的能力可能有限。

根據瑞士法律，我們有權在七年內結轉我們遭受的損失，我們可以抵消未來的利潤，如果有的話，抵消這些損失。税收損失只有在與應税利潤相抵時才會由税務機關進行最終評估(如果我們在虧損，情況就不會是這樣)。如果不使用，這些税收損失將在發生當年的七年後到期。由於我們的收入有限，結轉的税收損失有部分或全部到期的高風險，因此它們不會被用於減少未來的現金税款支付。

與我們的業務、技術和行業相關的風險

如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作正在進行中，到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在CRISPR/CAS9、基因編輯技術和我們最初的候選產品上。我們未來的成功在很大程度上取決於我們CRISPR/Cas9下一代候選基因編輯產品的成功開發。我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來確定和開發我們目前的候選產品。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。例如，雖然我們和我們的合作伙伴Vertex於2023年在某些司法管轄區獲得了CASGEVY的上市批准，並在2024年獲得了隨後的批准，但我們不能保證我們和Vertex將獲得CASGEVY的額外營銷批准，或者我們將在未來獲得我們其他候選產品的營銷批准，並且我們的研究計劃，包括受當前和未來與第三方合作協議約束的其他計劃，可能由於多種原因而無法確定潛在的臨牀開發候選產品，或者可能無法成功推動任何候選產品通過臨牀開發。我們的潛在候選產品或我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵或不可預見的後果，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准，或導致與產品相關的索賠或訴訟，包括但不限於人身傷害/產品責任索賠、不良或嚴重不良事件、監管執法行動、產品召回或市場撤回。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法再次研究、開發或商業化適銷對路的產品。

我們必須向監管機構提交美國研究用新藥(IND)申請、臨牀試驗申請(CTA)或其等價物，才能開始臨牀試驗。任何候選產品的CTA或IND的備案，除其他活動外，還需確定和選擇一個或多個具有可接受效率的指南RNA。此外，啟動任何未來的臨牀試驗還需得到歐洲監管機構或同等機構接受我們的CTA或FDA對我們的IND的認可，並根據與適用監管機構的討論最終確定試驗設計。如果歐洲監管機構、FDA或其類似機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求滿足其他要求，我們的臨牀試驗可能會被推遲。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，他們也可能不同意我們已經滿足了他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對

我們的試驗設計或選定的臨牀終點，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。此外，FDA或其他類似的衞生監管機構是否會繼續對我們所有的CRISPR/Cas9候選產品應用它對CASGEVY應用的相同監管途徑和要求，並正在應用於其他離體工程療法和體內治療。

為了實現並保持盈利，我們必須開發和商業化具有巨大市場潛力的候選產品，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。一般來説，我們的候選產品需要臨牀前和臨牀開發；在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准；獲得製造供應、產能和專業知識；建立商業組織；進行大量投資和重大營銷工作，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，在我們的候選產品商業化之前，我們的產品開發計劃必須獲得FDA、EMA或某些其他衞生監管機構的批准才能上市。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。儘管我們和我們的合作伙伴Vertex於2023年在某些司法管轄區獲得了基於CRISPR的基因編輯療法CASGEVY的首次上市批准，並於2024年獲得了後續批准，但我們不能保證我們和Vertex將獲得CASGEVY的額外營銷批准，或我們未來將獲得其他候選產品的營銷批准，也不能保證CASGEVY或我們開發的任何其他未來候選產品將盈利。有關更多信息，另請參閲“風險因素-與我們與第三方的關係相關的風險-我們與Vertex在我們的Lead計劃CASGEVY上建立了合作伙伴關係；Vertex對CASGEVY計劃擁有重要的控制權.”

如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致股東失去全部或部分投資。

我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

此外，由於我們的技術涉及多種細胞和組織類型的基因編輯，我們面臨着基因療法面臨的許多挑戰和風險，包括：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。最終，如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

此外，如果任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。由於上述原因，監管當局，特別是FDA，已經要求，並可能在未來要求對基因組編輯產品進行更多的臨牀前研究，例如與毒理學、生物分佈或生殖健康有關的更多研究，和/或與其他治療方式相比處於臨牀開發早期的臨牀前研究。儘管到目前為止，FDA已經批准了我們為某些臨牀試驗提交的IND，包括CTX112和CTX131，但FDA可能會施加要求，導致我們的任何計劃或其監管批准被推遲。如果我們不能令人滿意地完成任何所需的研究，FDA或其他監管機構可以要求我們將某些患者羣體排除在臨牀研究之外，暫停我們的臨牀研究，或要求我們停止進一步的臨牀研究或拒絕批准此類候選產品。此外，正在開發的競爭對手離體或體內具有類似技術的產品可能會遇到候選產品或計劃的問題，這可能會導致我們識別候選產品和計劃的問題，或者導致FDA或其他監管機構施加額外要求，從而可能導致我們延遲或暫停候選產品的開發。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證FDA或其他監管機構在未來不會改變他們的要求或批准對我們的IND或同等監管文件的修訂，包括我們預期的時間表上的CTX310和CTX320或我們的其他候選產品。

我們的CRISPR/Cas9基因編輯產品候選產品基於相對較新的基因編輯技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。基於基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗數量有限。

我們的目標是通過變革性的基於基因的藥物為患有嚴重疾病的人開發治療方法和療法，包括離體工程細胞療法和體內治療。儘管近年來在基因治療和基因組編輯領域取得了重大進展，包括CRISPR/Cas9基因編輯技術，但這些技術包括體內尤其是基於CRISPR的基因組編輯技術是相對較新的技術，僅開始了有限數量的基於此類基因編輯技術的候選產品的臨牀試驗，其治療效用在很大程度上尚未得到證實。因此，很難準確預測我們的候選產品在產品發現或鑑定、臨牀前研究和臨牀試驗過程中可能遇到的開發挑戰。例如，沒有基因組編輯體內治療已經得到FDA或其他監管機構的批准。當我們和我們的合作伙伴Vertex首次獲得批准時，體外基於CRISPR的基因編輯療法CASGEVY將於2023年在某些司法管轄區獲得批准，並已於2024年獲得後續批准，但我們和Vertex不能保證我們將獲得CASGEVY的額外上市批准，或我們未來將獲得其他候選產品的上市批准。此外，由於我們最近才開始對某些其他候選產品進行臨牀試驗，我們還不能完全評估人類的安全性。我們開發的任何候選產品的治療可能會產生長期影響，目前我們無法預測。我們可能開發的任何候選產品都將在DNA水平上發揮作用，而且，由於動物DNA不同於人類DNA，在動物模型中測試我們的候選產品可能無法預測我們在候選產品的人類臨牀試驗中觀察到的安全性或有效性的結果。此外，對於我們在計劃中選擇追求的一些疾病，動物模型可能不存在。由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，也無法預測是否應用

我們的基因編輯技術，或任何類似或競爭的基因編輯技術，都將導致任何產品的識別、開發和監管批准。我們不能保證我們未來遇到的任何與我們的基因編輯技術或我們的任何研發計劃有關的開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。儘管我們和我們的合作伙伴Vertex於2023年在某些司法管轄區獲得了CASGEVY的上市批准，並在2024年獲得了後續批准，但我們不能保證我們和Vertex將獲得CASGEVY的額外營銷批准，或者我們將在未來獲得其他候選產品的營銷批准，並且我們等候選產品的監管審批流程仍然不確定，可能會比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的候選產品的審批流程花費更長的時間。很難確定我們未來的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或歐盟獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化。延遲或未能獲得將潛在候選產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

我們設計的同種異體T細胞候選產品代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

在我們的免疫腫瘤學項目中，我們正在開發一系列候選同種異體T細胞產品(例如，包括CTX112和CTX131)，這些產品是從健康捐贈者的T細胞中改造而來的，可以表達嵌合抗原受體或CARS，旨在用於任何患有某些癌症的患者。與自體CAR T療法不同，對於同種異體CAR T療法，我們依賴於接受健康的供體材料來生產我們的候選產品。健康供者T細胞的類型和質量各不相同，這種變異使生產標準化的同種異體CAR候選產品具有挑戰性，並使這些候選產品的開發和商業化道路變得不確定。

我們已經開發了篩選程序，旨在提高我們的CAR候選T細胞產品生產中使用的T細胞的質量和一致性，但我們的篩選過程可能無法識別合適的供體材料，並且我們可能會在生產後發現材料存在故障。我們還可能不得不更新我們的規範，以應對可能出現的新風險，例如篩查新病毒。

我們對捐贈者材料有嚴格的規格，其中包括監管機構要求的規格。如果我們無法識別和獲得符合規格的供體材料，無法與監管機構就適當的規格達成一致，或無法解決供體T細胞的變異性，則我們生產的候選產品可能存在不一致之處，或者我們可能無法在預期的時間內啟動或繼續進行正在進行的臨牀試驗，這可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，已批准的和正在開發的自體CAR T療法顯示，細胞因子釋放綜合徵、神經毒性、嚴重感染、長期細胞減少和低丙種球蛋白血癥以及其他導致患者死亡的嚴重不良事件的發生率很高。我們預計我們的同種異體汽車T產品候選產品也會出現類似的不良事件。此外，有資格接受同種異體CAR T細胞療法，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR T細胞療法而不符合自體CAR T細胞療法資格的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。我們的同種異體CAR T細胞候選產品還可能導致與供者和患者之間的差異相關的獨特不良事件，如移植物抗宿主病或GvHD，或輸液反應。當同種異體T細胞開始識別患者的正常組織為異體時，就會導致移植物抗宿主病。

我們設計了CRISPR/Cas9基因編輯技術，以消除健康捐贈者T細胞的T細胞受體，以降低我們的候選產品GvHD的風險，並從細胞表面去除I類主要組織相容性複合體，以限制患者的免疫系統攻擊同種異體T細胞，並提高CAR T細胞的持久性。然而，我們候選產品的基因編輯可能不能成功地限制患者GvHD或過早排斥的風險。此外，我們的免疫腫瘤學臨牀試驗的結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。

如果在服用我們的候選產品時觀察到嚴重的GvHD或其他不良事件，或者如果任何候選產品被認為不如自體療法或其他同種異體療法安全或有效，我們開發同種異體療法的能力可能會受到不利影響。

此外，在2023年11月，FDA宣佈將對BCMA指導或CD19指導的自體嵌合抗原受體或CAR T細胞免疫療法後發生的T細胞惡性腫瘤的報告進行調查，此前有報道稱接受這些治療的患者出現T細胞淋巴瘤。2024年1月，FDA決定，與T細胞惡性腫瘤相關的新安全信息應包括在所有BCMA-和

CD19基因修飾的自體T細胞免疫療法。FDA對CAR T療法和其他類似行動的調查可能會導致政府監管增加，公眾對我們不利的認知和宣傳，儘管我們正在開發異基因CAR T候選藥物，但FDA的調查可能會對我們臨牀試驗的登記產生潛在影響，可能會導致我們候選產品測試或批准的監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

FDA、NIH和EMA在他們對基因治療治療的監管方面表現出了謹慎，對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化的額外監管或限制，這可能很難預測。

FDA、NIH和EMA都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因檢測。例如，EMA提倡基於風險的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。此類行動可能會延遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。

美國和其他司法管轄區對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA已經發布了幾份關於基因治療產品的指導文件。FDA在其生物製品評估和研究中心內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為這一審查提供建議。除了政府監管機構外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每個機構的IBC和IRB，或者如果合適的話，或者中央IRB，將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的候選基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，EMA管理着歐盟基因療法的發展，並可能發佈關於基因療法產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品並尋求監管批准時，我們將被要求與這些監管機構和委員會協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們或我們的合作者及時完成臨牀試驗並將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

如果我們可能開發的任何候選產品或我們依賴的任何管理流程導致不良副作用，可能會延誤或阻止其監管審批，限制商業潛力，或在任何潛在的營銷審批之後導致重大負面後果。

我們可能開發的候選產品可能與不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件相關，包括死亡或DNA的脱靶切割，或在靶序列以外的位置引入DNA切割。這些脱靶切割可能導致基因或基因調控序列在DNA中的非預期位點處的破壞，或者，在我們還提供DNA片段作為修復模板的那些情況下，有可能在脱靶切割事件之後，來自這種修復模板的DNA可能在非預期位點處整合到基因組中，從而潛在地破壞另一個重要基因或基因組元件。

由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因編輯療法後還存在延遲不良事件的潛在風險。使用基因編輯產品治療可能出現的副作用包括給藥後的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性。

免疫療法及其利用人體免疫系統的作用方法是強大的，可能會導致嚴重的副作用，我們只有在臨牀試驗中才能發現這些副作用。不可預見的副作用可能出現在臨牀開發過程中，或者，如果這種副作用很少，在我們的候選產品獲得監管機構批准並已批准的產品上市後，可能會出現意外的副作用，導致更多患者暴露。如果我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術顯示出類似的效果，我們可能決定或被要求停止或推遲我們候選產品的臨牀前開發、臨牀開發或商業化。

除了我們可能開發的任何候選產品引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。例如，接受CASGEVY或登記正在進行的CASGEVY臨牀試驗的患者會將他們自己的CRISPR/Cas9編輯後的造血幹細胞和祖細胞CASGEVY回輸到

患者作為幹細胞移植的一部分，這一過程包括患者接受清髓性白丹調理治療。接受幹細胞移植的患者也可能會遇到與服用候選產品無關的副作用(從輕微到嚴重)。參加我們免疫治療試驗的患者要接受淋巴淨化方案，通常包括可能導致嚴重不良事件的氟達拉濱和環磷酰胺。由於這些方案將導致短暫的、有時是長期的免疫抑制，患者患某些感染的風險將增加，這些感染可能無法被患者清除，並可能最終導致死亡。治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理任何副作用。我們或我們的合作者希望使用我們可能開發的任何候選產品對醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗以及此類候選產品商業化後的副作用情況。對這些候選產品的潛在副作用認識不足或管理不當，可能會導致患者受傷或死亡。如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，我們單獨或與合作伙伴開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能會暫停或終止，我們的業務和聲譽可能會受到重大損害。

如果將來我們無法證明此類不良事件是由我們的候選產品或批准產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以命令我們停止對我們能夠為任何或所有目標適應症開發的任何候選產品進行進一步的臨牀研究，或拒絕批准，或停止銷售批准的產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們成功開發了候選產品並獲得了上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用該候選產品治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、面向醫療從業者的溝通計劃、廣泛的患者監控，或與行業典型的高度受控、限制性和成本更高的分銷系統和流程。此外，如果我們或其他人後來發現我們單獨開發或與我們的合作者開發的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

此外，其他方面調查的候選基因治療產品已經導致了嚴重的不良事件，包括死亡，FDA或其他監管機構可能會在意識到與我們的候選產品屬於同一類別的產品或候選產品的不良事件後，強制暫停我們候選產品的臨牀試驗。

任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對我們的基因編輯技術以及我們可能確定和開發的任何候選產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國境外類似監管機構的要求，或根據需要為給定試驗提供適當的統計數據，我們或我們的合作者可能無法為我們確定或開發的任何候選產品啟動或繼續臨牀試驗。對於我們未來可能瞄準的任何罕見的基因定義疾病，登記可能特別具有挑戰性。此外，如果患者因生物技術、基因治療或基因編輯領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、與競爭產品的臨牀試驗或其他原因而不願參加我們的基因編輯試驗，則我們可能開發的任何候選產品的招募患者、進行研究和獲得監管批准的時間可能會推遲。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些試驗將與我們開發的任何候選產品的適應症相同，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。

患者入選還受到其他因素的影響，包括：

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們可能開發的任何候選產品的開發成本增加，這將導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們或我們的合作者難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們候選產品的早期臨牀前研究的積極結果或臨牀試驗的初步結果不一定預測我們候選產品的後續臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究、臨牀試驗和未來臨牀試驗中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們的臨牀前研究的任何積極結果或我們候選產品的臨牀試驗的初步結果可能不一定預測後來所需的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。隨着更多的患者數據可用，臨牀試驗的初步、中期和主要數據可能會發生變化。來自臨牀試驗的初步、中期或頂線數據不一定能預測最終結果，包括在BLA或美國以外的類似提交中支持批准而提交的結果。臨時數據、主要數據和初步數據仍需遵守審計和核實程序，這可能導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步數據、中期數據和主要數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，初步、中期和頂級數據面臨這樣的風險，即當患者在研究中成熟時獲得更多患者數據時，或者隨着候選產品的其他正在進行的或未來的臨牀試驗進一步發展，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，與FDA的建議一致，我們的某些臨牀試驗包括15年的隨訪觀察期，在此期間我們將繼續收集患者數據。

我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於更廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。同樣，製藥和生物技術行業的許多公司儘管完成了註冊試驗，但仍未能獲得監管部門的批准。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到變化的影響。

解釋和分析以及許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得FDA或EMA的批准。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構、歐盟EMA和其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。雖然CASGEVY已經獲得了某些司法管轄區某些監管機構的批准或許可，但我們的其他候選產品或我們未來可能單獨或與合作伙伴聯合開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准或許可，或者我們和Vertex將獲得CASGEVY的額外營銷批准。例如，雖然我們有多個針對一系列疾病的臨牀開發和高級臨牀前開發的候選產品，但我們尚未向FDA提交任何我們全資擁有的同種異體CAR T產品候選產品的BLAS，或向可比的外國當局提交類似的營銷申請。

我們在提交和支持獲得監管和營銷批准所需的申請方面經驗有限。我們希望依靠第三方合同研究機構或CRO和/或監管顧問來幫助我們為我們的全資候選產品提供這一過程，根據我們修訂的A&R Vertex JDCA，我們依賴Vertex為我們的血紅蛋白疾病候選產品提交此類申請。向可比的外國當局提交BLA或其他類似的營銷申請並獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個所需治療適應症的生物候選產品的安全性、純度、有效性和效力，也稱為安全性和有效性。BLA還必須包括有關候選產品的化學、製造和控制的重要信息。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。

一般來説，FDA要求成功完成兩個關鍵試驗以支持BLA的批准，但在某些情況下，將僅基於一項關鍵試驗批准BLA；我們提交併獲得BLA批准的能力最終是FDA的審查決定，這將取決於當時可用的數據，從安全性和/或有效性的角度來看，現有數據可能不足以支持BLA的提交或批准。例如，不能保證在我們的任何臨牀試驗完成時獲得的數據，包括我們正在進行的全資候選產品，包括CTX112和CTX131，將表明具有臨牀意義的益處或支持提交BLA，或者從安全性和/或有效性的角度來看將足夠強大，以支持加速批准或有條件批准或完全批准。此外，不能保證在CASGEVY正在進行的臨牀試驗中獲得的、正在提交或計劃提交的數據從安全性和/或有效性的角度來看是足夠穩健的，以支持在提交監管申請的所有司法管轄區加速或有條件地批准或完全批准BLA或外國同等藥物。根據這些正在進行的臨牀試驗的結果和提交的數據的穩健性，一旦提交，FDA可能要求我們在提交或獲得BLA批准之前進行額外的或更大規模的關鍵試驗。此外，如果發生任何不良或不可接受的副作用、意外特徵或其他嚴重不良事件，並且我們無法證明此類不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他類似的衞生監管機構可以暫停我們的臨牀試驗，直到我們能夠收集足夠的信息或命令我們停止對我們候選產品的進一步臨牀研究。如果發生這種情況，很可能會導致我們推遲提交BLA以獲得監管部門的批准。我們可能會面臨與外國監管機構類似的挑戰。

此外，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在臨牀試驗過程的任何階段。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。因此，我們候選產品的監管途徑仍然不確定、複雜和漫長，最終可能無法獲得批准。即使我們的候選產品在臨牀研究中證明瞭安全性和有效性，但由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。

在美國和其他外國司法管轄區獲得上市批准的過程成本高昂，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果完全獲得批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化、附加法規或法規的變化或監管審查的變化

每一次提交的產品申請，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們可能永遠不會在美國獲得FDA批准我們的任何全資候選產品，即使我們這樣做了，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將我們的任何全資候選產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了最終在任何特定的司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。即使獲得美國FDA的批准，也不能確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准。同樣，外國監管機構的批准並不能確保FDA的批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在多個司法管轄區尋求監管批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。美國以外的監管批准程序涉及與FDA批准相關的所有風險。我們沒有任何全資擁有的產品在任何司法管轄區(包括國際市場)獲準銷售，作為一家公司，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。

突破性治療指定、快速通道指定、FDA的再生醫學高級治療指定或優先審查，或EMA的Prime計劃，即使批准給我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發、監管審查或審批過程，也可能不會增加我們的任何候選產品獲得標記批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。例如，CASGEVY被FDA授予治療TDT和SCD的快速通道稱號。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品營銷申請的部分進行審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們已經獲得並可能為我們的一些候選產品尋求RMAT認證。例如，CASGEVY被FDA授予治療TDT和SCD的RMAT稱號。根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得RMAT認證的產品可能有資格獲得加速批准。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品通過加速審批途徑，即使FDA確實允許這種途徑，也不能保證這種提交或申請將被接受，或者任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。RMAT指定的產品收到

加速批准可酌情通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；通過收集更大的驗證性數據集；或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足批准後的要求。不能保證我們能夠獲得其他候選產品的RMAT認證。RMAT指定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。此外，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內，進行一項或多項批准後的驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

最後，我們已經從EMA獲得了Prime計劃下的候選產品資格，並可能尋求獲得資格。例如，CASGEVY被授予治療TDT和SCD的Prime稱號。不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的Prime資格。Prime不會更改產品審批的標準，也不能保證此類資質會加快審批速度。此外，如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

有關突破性治療指定、快速通道指定、RMAT指定和FDA的優先審查的更多信息，請參閲標題為“商業-政府監管-美國生物製品的許可和監管-加速計劃”的章節。有關EMA的Prime計劃的更多信息，請參閲題為“企業-政府監管-管理歐洲藥品批准的監管和程序-Prime計劃”一節。

我們可能尋求將我們的平臺技術指定為指定平臺技術，但我們可能不會獲得此類指定，即使我們獲得了此類指定，此類指定也可能不會導致更快的監管審查或審批過程。

我們可以尋求將我們的平臺技術指定為指定的平臺技術。根據《藥品和生物製品條例》，在下列情況下，納入藥物或生物製品或由其使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被併入或被根據《生物法》批准的藥物使用；(2)被批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據，或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被不止一種藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始BLA的開發和審查。即使我們認為我們的平臺技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，獲得平臺技術的這種指定並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可能會撤銷指定。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或獨家經營權。如果我們的競爭對手能夠獲得與我們的候選產品構成相同藥物和治療相同適應症的產品的孤兒藥物獨家經營權，我們可能不會

能夠在相當長的一段時間內獲得相關監管機構對競爭對手產品的批准。

我們的某些項目在美國獲得了FDA的孤兒藥物稱號，歐盟委員會也為我們的某些項目或合作項目指定了孤兒藥物，包括治療TDT和SCD的CASGEVY。我們未來可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法保持孤兒藥物指定或獲得與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括市場排他性。

我們目前的某些候選產品和未來的候選產品可能針對的是少於孤兒藥物指定所需數量的患者羣體。如果我們要求為我們的候選產品指定孤兒藥物，不能保證FDA或歐盟委員會會批准我們的任何候選產品指定此類名稱。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家營銷批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤兒指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或歐盟委員會批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，那麼在美國的排他期可以延長六個月。對於在批准產品之前遵守商定的兒科調查計劃的藥物，歐盟的專營期可以延長兩年。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，則歐盟的專營期也可縮短至六年，因為，例如，該產品的利潤足夠高，因此不再有理由獲得市場排他性。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，包括如果它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後也可以批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

不能保證我們將能夠獲得其他候選產品的孤兒藥物稱號。孤兒藥物的指定不會改變產品批准的標準，也不能保證這樣的指定會導致快速的審查或批准。

有關美國孤兒藥物指定的更多信息，請參閲標題為“企業-政府監管-美國生物製品的許可和監管-孤兒藥物指定”的章節。有關歐盟孤兒藥物指定的更多信息，請參閲題為“企業-政府監管-歐洲藥品批准的監管和程序-孤兒藥物指定和排他性”一節。

公眾對基因編輯和細胞療法產品的負面看法可能會對我們的候選產品的需求或監管批准產生負面影響。

我們的候選產品涉及編輯人類基因組。我們候選產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因編輯療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因編輯不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對基因治療的普遍負面反應可能會導致政府對基因編輯產品(包括我們的任何候選產品)進行更嚴格的監管和更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們的入學能力產生不利影響

臨牀試驗。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

特別是，由於與將基因編輯技術應用於人類胚胎或人類生殖繫有關的倫理問題，基因編輯技術受到公眾辯論和更嚴格的監管審查。例如，2016年4月，一羣科學家報告了他們試圖編輯人類胚胎的基因組，以修改血紅蛋白β基因的嘗試。這是遺傳性血液疾病β地中海貧血患者發生突變的基因。儘管這項研究是有目的地在不能存活的胚胎中進行的，但這項工作促使人們呼籲暫停或其他類型的限制人類卵子、精子和胚胎的基因編輯。此外，據報道，2018年11月，深圳南方科技大學生物系副教授、生物物理學研究員何建奎博士聲稱，他創造了第一個人類基因編輯的嬰兒，雙胞胎女孩。這一説法，以及另一種説法，即何博士幫助創造了第二個基因編輯的懷孕，隨後得到了中國當局的證實，並得到了公眾的負面反應，尤其是科學界的人。新聞報道顯示，2019年12月，何醫生因與此類活動有關的非法行醫行為被中國政府判處有期徒刑三年，並處罰金43萬美元。在此之後，世界衞生組織成立了一個新的諮詢委員會，為人類基因編輯制定全球治理和監督標準。位於華盛頓特區的再生醫學聯盟呼籲自願暫停在涉及改變人類胚胎或人類生殖細胞的研究中使用基因編輯技術，包括CRISPR/Cas9，併發布了一些使用基因編輯技術的公司認可的在治療應用中使用基因編輯的原則。同樣，美國國立衞生研究院宣佈，它不會資助在人類胚胎中使用任何基因編輯技術，並指出現有的多項立法和監管機構禁止此類工作，包括迪基-威克修正案，該修正案禁止將撥款用於為研究目的創造人類胚胎或用於破壞人類胚胎的研究。英國法律禁止將轉基因胚胎植入女性體內，但在獲得人類受精和胚胎學管理局許可的情況下，研究實驗室可以對胚胎進行改造。在其他許多歐洲國家，對胚胎的研究受到更嚴格的控制。

儘管我們不使用我們的技術來編輯人類胚胎或人類生殖系，但這種關於在人類胚胎中使用基因編輯技術的公開辯論以及更嚴格的監管審查可能會阻止或推遲我們候選產品的開發。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們可能識別和開發的潛在候選產品測試或批准的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷基於我們技術的產品，如果任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們在治療產品的銷售、營銷或分銷方面沒有經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的候選產品取得商業成功，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動(如果有)。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。例如，根據我們修訂的A&R Vertex JDCA，Vertex有權在世界各地進行與CASGEVY有關的所有商業化活動，根據協議產生的淨利潤和淨虧損(如果適用)將分配給CRISPR 40%和Vertex 60%。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能都不會成功地將我們的候選產品商業化。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管也可能需要大量的資源支出，並可能限制我們或他們製造和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們或我們的任何合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、當前良好製造規範或cGMP、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求，以及關於記錄保存的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交擬議的REMS才能獲得批准。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。此外，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們或我們的任何合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品可能會受到限制或退出市場，如果我們或他們未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品遇到意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們或他們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們可能擁有的任何合作伙伴沒有就其批准的適應症營銷我們的產品，我們或他們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構(包括美國司法部)的標籤外營銷執法行動的影響。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們或其他合作者的製造工藝，或未能遵守法規要求，除其他外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持法規遵從性，我們或我們的協作者可能會失去我們或我們的協作者可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景以及實現或維持盈利的能力產生不利影響。

任何政府對涉嫌違法的調查，包括對我們任何供應商的調查，都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰也可能會抑制我們或我們的合作者將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的任何產品或候選產品的商業成功將取決於其被醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐盟EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們的產品或候選產品的商業成功在很大程度上仍將取決於醫生、患者和一般基因治療產品的醫療保健付款人是否接受，尤其是我們的產品或候選產品，是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和未來的臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。如果我們的候選產品沒有達到足夠的水平

在監管部門批准後，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。

我們在生物技術和製藥行業面臨着激烈的競爭。

生物技術和製藥行業，包括基因編輯、基因治療和細胞治療領域，其特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們目前面臨並將繼續面臨來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司；學術機構和政府機構；以及公共和私營研究機構，其中一些或所有機構可能比我們更容易獲得資本或資源。對於我們最終可能商業化的任何產品，我們不僅將與任何現有的療法和目前正在開發的療法競爭，而且還將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場利用涵蓋基因組藥物的技術來創造療法，包括基因編輯、基因療法和細胞療法。此外，我們還與致力於在與我們的特定研發計劃相關的領域開發療法的公司競爭。我們的平臺和產品重點是開發使用CRISPR/Cas9基因編輯技術的療法。有關我們在業務方面面臨的競爭的詳細討論，包括我們的平臺、產品適應症、其他技術(例如小分子、抗體或蛋白質療法)、基因編輯技術、基因或細胞療法、知識產權、新技術、人員、臨牀試驗地點、報銷機會和合作者，請參閲標題為“商業-競爭“。”如果我們不能在這個競爭激烈的生物製藥行業中取得成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新生物產品的上市審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，處方藥定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。第三方付款人，如私人健康保險公司、健康維護組織和政府計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府和私人第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，而且報銷範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們可能開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。有關更多信息，請參閲標題為“業務-保險、定價和報銷”和“業務-醫療改革”的章節。另請參閲“風險因素—與我們與Third的關係相關的風險

各方—我們已經與Vertex在我們的領先計劃CASGEVY上建立了合作伙伴關係；Vertex對CAGEVY計劃擁有重要的控制權。”

與我們與第三方的關係相關的風險

我們的合作伙伴和戰略合作伙伴可能會控制我們的臨牀試驗和商業化努力的各個方面，這可能會導致我們建議的產品商業化的延遲和其他障礙，並對我們的運營結果造成實質性損害。

我們已經達成了戰略合作和許可，包括例如與Vertex的合作，並可能在未來與其他第三方達成更多的合作和許可。對於一些項目，我們還依賴或未來可能依賴第三方合作伙伴和戰略合作伙伴來設計和進行我們的臨牀試驗，以及對於任何經批准的產品，此類產品的商業化。其中一些合作為我們提供了重要的技術，以便更全面地開發我們的候選產品，我們可能會與其他公司進行合作，為我們的計劃提供重要的技術或資金。這些安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和許可合作伙伴的努力和活動。

協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權，並且協作者可能不會按預期履行他們的義務。在某些情況下，我們可能無法影響我們的協作合作伙伴關於我們的合作伙伴候選產品的開發和商業化的決策，因此，我們的協作合作伙伴可能不會以符合我們最佳利益的方式追求或優先考慮這些合作伙伴候選產品的開發和商業化。此外，如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選產品的商業化，在某些情況下，合作安排的終止或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。合作伙伴也可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求。許可人通常在決定他們將應用於許可產品的努力和資源方面擁有唯一的自由裁量權。

因此，我們可能無法按照我們目前考慮的方式或時間表執行任何合作項目，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果這些合作伙伴或戰略合作伙伴中的任何一個撤回對我們的計劃或提議的產品的支持，或以其他方式損害其開發或商業化，我們的業務可能會受到負面影響。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

我們已經與Vertex在我們的領先計劃CASGEVY上建立了合作伙伴關係；Vertex對CASGEVY計劃擁有重要的控制權。

我們與Vertex簽訂了一系列協議，涉及涉及各種目標的某些研究，開發，製造和商業化活動。根據這些協議，Vertex擁有開展某些活動的唯一權力。例如，根據我們與Vertex簽訂的2015年合作協議，針對人類疾病的潛在遺傳原因研究、開發和商業化新療法，Vertex擁有選擇遺傳靶點的獨家權力，我們對所選遺傳靶點的任何候選產品的開發沒有控制權。此外，根據我們與Vertex的2019年合作協議，Vertex擁有根據協議開發和商業化治療DMD和DM1產品的獨家授權（視乎我們是否選擇共同開發和共同商業化治療DM1的產品而定）。

此外，根據經修訂的A&R Vertex JDCA，根據該協議的條款和條件，Vertex有權進行與指定候選產品和產品有關的所有研究、開發、製造和商業化活動（包括CASGEVY，於2023年獲若干司法管轄區的若干監管機構批准或批准上市，用於治療TDT及SCD並於2024年獲得批准），但我們保留開展某些活動的權利。雖然我們將繼續以觀察員身份參與此類活動的某些方面，除非雙方另有約定，並且我們和Vertex在聯合監督委員會和過渡委員會中擁有相同數量的代表，但Vertex控制CASGEVY或受修訂後的A&R Vertex JDCA約束的任何未來候選產品的開發。

我們在與Vertex的某些協議中缺乏對臨牀開發、製造、監管提交和商業化活動的控制，可能會在候選產品的開發和商業化方面造成延遲或其他困難，包括CASGEVY，這可能會阻止及時完成預期的IND申請，或者完成或導致BLA申請或其他適用的監管或所需的定價批准的延遲。

我們必須依靠Vertex來製造CASGEVY並將其商業化。例如，細胞和基因療法的製造需要大量的專業知識，即使擁有相關的經驗和專業知識，細胞和基因療法產品的製造商在生產過程中也經常遇到困難，包括生產成本和產量、質量控制以及遵守聯邦、州和外國法規方面的困難。我們不能保證Vertex不會遇到任何這些問題，也不能保證它能夠及時解決或解決發生的問題。此外，為了將生產提高到商業水平，Vertex正在進行重大投資，以跨多個設施在更大範圍內協調製造、測試和物流活動，以服務於CASGEVY獲得批准的地區。我們不能保證Vertex將能夠及時將產量提高到商業水平，或者根本不能。此外，我們必須依賴Vertex在某些司法管轄區獲得定價批准，與將治療接受CASGEVY的患者的授權治療中心建立和維護關係，並在協調和向此類授權治療中心的患者提供CASGEVY方面管理製造能力和供應鏈運營。我們不參與CASGEVY的這些和其他商業化努力，我們可能從中獲得收入，也無法控制此類商業化努力的程度或有效性。我們來自CASGEVY的收入可能低於我們的預期和我們股東的預期，這可能對我們的經營業績和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此外，根據經修訂的A&R Vertex JDCA產生的淨利潤和淨虧損(如適用)將40%分配給CRISPR，60%分配給Vertex。Vertex可能有與CASGEVY計劃相關的額外支出，我們無法預測，根據協議，我們將被要求支付我們的部分或同意支付未來的部分。

此外，終止我們與Vertex的任何協議將阻止我們根據該協議獲得任何里程碑、特許權使用費和其他福利，這可能對我們的運營結果和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會採取對我們不利的方式，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者和戰略合作伙伴正在與我們合作的每個領域進行多項產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。無論是由協作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由協作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們的候選產品的支持。

目前或未來的合作伙伴或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，或未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能決定採用替代技術，或者可能無法使用我們的技術開發商業上可行的產品，這將對我們的財務業績和我們開發這些產品的戰略產生負面影響。

我們的合作者或戰略合作伙伴可能會採用替代技術，這可能會降低我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的市場性。此外，由於我們當前的合作者或戰略合作伙伴是，並且我們預計任何未來的合作者或戰略合作伙伴將致力於多個開發項目，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試我們技術的能力，並將推遲或終止基於我們的CRISPR/Cas9基因編輯技術的潛在產品的開發。此外，我們的合作者和戰略合作伙伴可以選擇不開發由我們的協作和戰略合作安排產生的產品，或者將足夠的資源投入到這些產品的開發、製造、營銷或銷售中。例如，ViaCyte(Vertex的全資子公司)選擇退出我們與糖尿病的合作。因此，在未來，我們將獨自承擔與糖尿病計劃相關的費用，根據ViaCyte JDCA，我們將欠ViaCyte某些選擇退出版税，這將增加我們的費用。此外，未能根據我們與當前或未來合作伙伴的協議開發和商業化候選產品將使我們無法收到未來的里程碑和特許權使用費付款，這將對我們的財務業績產生負面影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的候選產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何其他合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及總體行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰時，可能存在的不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。例如，我們已經向Vertex授予了某些基因目標的獨家權利，在合作協議期間，我們將被限制向其他各方授予使用我們的基因編輯技術來尋求針對這些基因目標的療法的權利。此類協議中的競業禁止條款可能會限制我們與未來的合作者進行戰略合作的能力。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。如果我們無法協商並達成新的合作，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入，或者進行裁員以節省資本。

我們依賴並期望依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗和某些方面的臨牀前研究。如果這些第三方不能成功履行其合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們預計將依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)進行未來的臨牀試驗，目前我們依賴第三方為我們的候選產品進行某些方面的臨牀前研究。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究、臨牀試驗以及我們贊助的任何未來臨牀前研究和臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保每一項此類研究或臨牀試驗都是按照此類研究或試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。我們還依賴並預計將繼續依賴合同製造組織來生產我們的某些臨牀試驗材料。例如，請參閲“風險因素--與製造相關的風險--我們希望依靠第三方來生產我們的臨牀產品供應，我們打算在我們的候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方遇到供應鏈短缺、不能向我們提供足夠數量的產品或不能以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。以獲取更多信息。

我們和我們的CRO將被要求遵守進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的法規，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，試驗患者被充分告知參與臨牀試驗的潛在風險，他們的權利得到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的衞生監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的衞生監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們的CRO未能或未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，還可能使我們受到執法行動的影響，並需要顯著增加支出。

雖然我們通常為我們的候選產品設計臨牀試驗，並打算為我們未來的候選產品設計臨牀試驗，但CRO進行並將繼續進行所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們承受超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO未能以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反其對我們的義務或未能遵守監管要求，我們的候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能會受到重大且不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長我們進行的任何臨牀試驗的持續時間或增加其規模，這可能會顯著延遲商業化並需要顯著增加的支出。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

在我們將候選產品商業化或向將醫療產品商業化的合作者提供支持和幫助的範圍內，我們將受到美國聯邦政府和州以及我們開展業務所在其他司法管轄區的其他國家、地區或地方政府的額外醫療法律和法規要求和執法的約束。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發並獲得市場批准的任何產品或候選產品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。見標題為“”的部分商業-醫療保健法和法規.”

歐盟禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵醫生開具處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。提供利益或好處以誘使或獎勵不當表現一般亦受歐盟成員國的國家反賄賂法及英國的《2010年賄賂法》規管。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。歐盟第2001/83/EC號指示（即規管供人用醫藥產品的歐盟指示）進一步訂明，如向合資格處方或供應醫藥產品的人士推銷醫藥產品，則不得向該等人士提供、要約提供或承諾給予禮物、金錢利益或實物利益，除非該等禮物、金錢利益或實物利益價格廉宜，並與醫學或藥劑學執業有關。該規定已被納入2012年人用藥品法規，因此儘管英國脱離歐盟，但仍適用於英國。

在某些歐盟成員國，支付給醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟各成員國的監管機構並獲得批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有所規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的運營，包括可能由我們建立的銷售和營銷團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與製造業相關的風險

基因編輯產品是新奇的，可能會很複雜，很難製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

用於生產基於CRISPR/CAS9的候選產品的製造工藝是新穎的，可能很複雜，而且實施和執行此類工藝以滿足臨牀和商業生產需求的行業經驗有限。幾個因素可能導致生產中斷，包括無法開發新的製造工藝、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害，包括流行病、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷，包括第三方收購供應商或宣佈破產。製造這些候選產品所需的專業知識可能是特定合同製造組織所獨有的，因此，尋找替代合同製造組織將是困難和耗時的。我們的製造工廠或第三方製造商的任何相關係統出現故障或工藝缺陷，都可能對我們製造和供應用於研究、臨牀和商業生產的候選細胞治療產品及其某些組件的能力產生不利影響。

我們的候選產品將需要比大多數小分子藥物所需的更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同，生物製品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們將採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程有效，並嚴格和一致地按照該過程製造候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，或其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些製造設施的生產可能會中斷很長一段時間，以調查和補救污染。我們可能會遇到一些問題，無法獲得符合FDA、EMA或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，以及一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他衞生監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品以及顯示適用測試結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他衞生監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不要分發大量藥物。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量故障可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，我們可能需要進行產品召回，所有這些對我們來説都可能代價高昂，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足市場對產品需求的能力。

我們還可能遇到直接或通過合同製造組織招聘和保留操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的供應鏈、製造工藝或設施中的任何問題都可能導致計劃中的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使

對於包括大型製藥公司和學術研究機構在內的潛在合作伙伴來説，美國是一個吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的發展項目。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來潛在市場對產品的需求的能力。

我們的合作伙伴Vertex是CASGEVY的製造商和獨家許可證持有者。有關CASGEVY製造的更多信息，請參閲“風險因素-與我們與第三方的關係相關的風險-我們與Vertex在我們的Lead計劃CASGEVY上建立了合作伙伴關係；Vertex對CAGEVY計劃擁有重要的控制權.”

我們候選產品的製造設施受到嚴格法規的約束，如果不能獲得或保持監管批准或與既定的cGMP和國際最佳實踐保持一致，可能會推遲或削弱我們將候選產品商業化的能力。

我們和我們候選產品的第三方製造商受FDA規定的適用cGMP以及EMA和其他監管機構規定的其他規章制度的約束。為了使我們在美國和歐洲的候選產品獲得FDA和EMA的批准，我們需要對我們或我們的第三方製造設施進行嚴格的批准前檢查。在檢查我們或我們承包商的製造設施時，FDA或EMA可能會列舉cGMP缺陷，無論是輕微的還是重大的，我們可能不會被要求披露。補救缺陷可能既費力又昂貴，並耗費大量時間。此外，如果FDA或EMA注意到其檢查結果存在缺陷，它通常會重新檢查設施，以確定缺陷是否得到了令其滿意的補救。FDA或EMA可能會注意到其重新檢查的結果中的進一步缺陷，要麼與先前確定的缺陷有關，要麼與其他方面有關。如果我們或我們候選產品的製造商不能及時滿足FDA和EMA對cGMP的合規性，我們候選產品的上市審批可能會嚴重延誤，這反過來又會推遲我們候選產品的商業化。

我們受制於與我們的內部製造設施相關的監管和操作風險。

我們在馬薩諸塞州弗雷明翰擁有一個約50,000平方英尺的細胞療法制造工廠，旨在為我們的某些項目提供候選產品及其某些組件的臨牀和商業生產。我們正在遵循為我們的臨牀試驗發佈產品所必需的cGMP流程，並滿足包括FDA在內的監管機構的所有要求，以使我們能夠支持我們的全資細胞治療候選產品及其某些組件的研究、臨牀和商業生產，以滿足我們的某些計劃。我們不能保證我們將能夠支持或運營我們的設施，以支持我們預期的內部製造能力和/或需求，或遵守監管機構的要求。雖然我們設施的設計是基於生物技術設施的當前標準，但它沒有經過任何監管機構的預先批准，也沒有經過任何監管機構(如FDA)的檢查。在馬薩諸塞州弗雷明翰建造我們的工廠時，我們已經產生了大量支出，並預計未來運營我們的工廠將產生顯著的額外支出。

我們希望依靠第三方來生產我們的臨牀產品，我們打算在我們的候選產品的製造過程中至少依賴第三方。如果第三方遇到供應鏈短缺、無法向我們提供足夠數量的產品投入品或無法以可接受的質量水平或價格提供產品，我們的業務可能會受到損害。我們的第三方合同製造合作伙伴受到監管和操作風險的影響。

儘管我們已經建立了內部製造能力，並建立了我們自己的細胞療法制造設施，但我們仍然依賴外部供應商來製造供應品，並在我們對此類候選產品進行任何臨牀試驗時加工我們的候選產品。我們還沒有促使任何候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們將在努力優化製造過程的同時做出改變，我們不能確保即使是過程中的微小改變也能產生安全有效的治療方法。

用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA或其他司法管轄區的其他衞生監管機構根據我們向FDA或其他衞生監管機構提交申請後進行的檢查進行評估。我們不會控制我們的合同製造夥伴的製造過程，而是完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守法規要求，即所謂的cGMP要求，以生產我們的候選產品。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，或者監管機構可能會以他們的缺陷為由，我們可能無法獲得或可能延遲獲得FDA或其他監管機構對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的衞生監管機構不批准這些設施或引用這些設施存在缺陷來生產我們的候選產品，或者如果它撤回任何此類批准或在未來引用缺陷，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管的能力

批准或營銷我們的候選產品，如果獲得批准的話。此外，如果我們的合同製造商由於FDA或類似的衞生監管機構採取的行動或冠狀病毒大流行而無法及時履行職責或分心，我們可能會遇到製造延遲或可能需要尋找替代製造設施，在任何情況下，這都將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

我們對有限數量的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括以下風險：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響(如果獲得批准)。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

與員工事務相關的風險、管理增長以及與我們業務相關的其他風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴首席執行官Samarth Kulkarni博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員在研發、臨牀、商業和業務發展方面的專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和成果

和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。如果我們無法留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制。

我們還需要招聘和留住合格的科學、臨牀和商業人員，因為我們正在推進我們的候選產品和產品線的開發。鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學、臨牀和商業人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

有關高管薪酬的瑞士公司治理可能會影響我們的業務。

瑞士公司法除其他事項外，(A)要求股東就高管團隊和董事會成員的薪酬進行具有約束力的年度“薪酬話語權”投票，(B)一般禁止向執行管理層和董事會成員支付遣散費、預付款、交易溢價和類似款項，以及(C)要求公司在其組織章程中具體説明與薪酬相關的各種事項，從而要求這些事項必須經股東投票批准。在我們的年度股東大會上，我們的股東被要求批准我們董事會和我們的執行管理團隊的最高總薪酬。瑞士法律還規定，如果董事和執行管理層成員不遵守有關賠償的某些要求，將受到刑事處罰。這些規定可能會對我們吸引和留住執行管理層和董事會成員的能力產生負面影響。

我們的員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們的員工、顧問、商業合作伙伴和主要調查人員面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療行業的銷售、營銷和業務安排鬚遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷及促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息或與FDA或其他監管機構的互動，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已採納適用於所有僱員的行為守則，但並非總能識別及阻止僱員的不當行為，而我們為偵測及防止該等行為而採取的預防措施未必能有效控制未知或未受管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守該等法律或規例而引致的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨着一個人可能會指控此類欺詐或其他不當行為的風險，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，則這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的運營縮減，其中任何一項都可能對我們經營業務的能力和經營業績產生不利影響。

如果我們未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們須遵守多項環境、健康及安全法律及法規，包括規管實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理及處置危險材料及廢物的法律及法規。我們的業務涉及使用危險及易燃材料，包括化學品及生物材料。我們的業務亦產生有害廢棄物。我們與第三方簽訂合同，以處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因我們使用危險材料而導致污染或傷害，我們可能對任何由此造成的損害承擔責任，並且任何責任可能超出我們的資源。我們還可能因未能遵守此類法律法規而產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們面臨產品責任和其他與產品相關的索賠和訴訟的風險，這可能會導致我們承擔大量責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品進行商業銷售，我們將面臨與我們的產品相關的更大的索賠和訴訟風險。例如，如果我們在任何臨牀試驗中對受試者或患者的知情同意以任何方式不充分或不準確，或未能充分告知受試者或患者他們參與或提供其他材料或所需信息所涉及的任何潛在風險，我們可能會被起訴，或可能會對我們提出索賠。如果我們的候選產品在臨牀試驗、生產、營銷或售後銷售和使用期間或與其他藥物一起使用時，或與其他藥物一起使用時，導致或被認為或被指控造成傷害、甚至死亡，或被發現在其他方面不適合，我們也可能被起訴或索賠，即使建議使用也是如此。任何此類產品責任索賠可能包括但不限於對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任、欺詐/失實陳述、不適當的標籤、營銷或促銷索賠或違反保修等索賠。索賠也可以根據州消費者保護法、普通法或其他法規或法規來主張。

如果我們不能成功地針對產品責任索賠或與我們產品相關的其他索賠為自己辯護，包括但不限於我們的產品造成了傷害或死亡，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化，並可能面臨相應的監管執法行動。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。即使我們與任何過去或未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得全部或部分損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。無論是非曲直或最終結果如何，賠償責任的結果可能包括：

雖然我們已經獲得了產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。此外，我們預計，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們可能必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們的承保範圍或不在我們的保險覆蓋範圍內的金額，或根據與合作者的任何賠償協議支付的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們的經營業績和我們經營業務的能力可能會受到損害。

確保我們有足夠的內部財務和會計控制和程序，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們必須遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act，簡稱SOX)的要求，該法案要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，我們必須進行系統和流程評估，記錄我們的控制措施，並對我們對財務報告的關鍵控制進行測試，以使管理層和我們的獨立會計師事務所能夠根據SOX第404條的要求報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們的測試，或我們獨立會計師事務所隨後的測試，可能會揭示我們在財務報告方面的內部控制缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點。如果我們不能及時遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的會計師事務所在財務報告的內部控制中發現了被認為是重大弱點的缺陷，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到監管機構的訴訟、制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們繼續投資於更強大的技術和更多的資源，以管理這些報告要求。對我們的內部控制進行適當的更改可能會分散我們的官員和員工的注意力，如果我們實施新的流程或修改現有的流程，可能會導致大量成本，並需要大量時間才能完成。實施這些控制的任何困難或延誤都可能影響我們及時報告財務業績的能力。此外，我們目前在某些領域依賴人工流程，這增加了我們在報告財務業績時遇到人為錯誤或幹預的風險。由於這些原因，我們可能會在及時和準確地報告我們的財務結果方面遇到困難，這將影響我們提供

為我們的投資者及時提供信息。因此，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們的股價可能會下跌。

此外，任何此類變化都不能保證我們將有效地保持內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性的情況都可能阻止我們準確報告我們的財務業績。另外，請參閲“風險因素--與信息安全和數據隱私相關的風險--我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷。"

我們的業務有相當大的國際足跡，我們未來可能會進一步擴張，這對我們的業務運營管理提出了挑戰。

我們的總部設在瑞士的祖格，並在美國設有辦事處。此外，我們未來可能會將我們的國際業務擴展到其他國家。雖然我們已經獲得了大量的管理人員和其他具有豐富經驗的人員，但在多個國家開展業務使我們面臨各種風險和複雜性，這些風險和複雜性可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性和不利影響，其中包括：

我們繼續擴大我們的業務，我們的公司結構和税收結構是複雜的。關於我們目前和未來的潛在合作伙伴關係，我們積極參與技術和知識產權的開發和應用，以實現全球產品的商業化，通常與商業化合作夥伴合作。在這些活動中，我們已經並可能繼續參與涉及我們的技術，知識產權和其他資產的複雜跨境和全球交易，我們與合作伙伴和許可證持有人等其他實體之間，以及我們與我們的子公司之間。這種跨境和全球安排既難以管理，也可能在税務處理等方面帶來複雜性，特別是因為我們受到多個税收制度的約束，不同的税務機關甚至對同一跨境交易或安排也會有不同的看法。無法保證我們將有效地管理這種增加的複雜性，而不會遇到運營效率低下，控制缺陷或税務責任。我們需要大量的管理時間和精力來有效地管理公司日益增加的複雜性，如果我們不能成功地做到這一點，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們無法獲得或保護與我們專有的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他司法管轄區就我們的CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術獲得和維護專有或知識產權保護的能力。我們依靠包括專利權、商業祕密保護和保密協議在內的一系列知識產權來保護與我們的基因編輯技術和候選產品相關的知識產權。目前，我們擁有某些知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的專利權，開發我們的基因編輯技術和/或候選產品。例如，通過我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可，我們獨家許可了全球專利組合的某些權利，包括一百(100)多項已授予或允許的專利，以及正在進行的專利申請，這些專利申請涵蓋了我們基因編輯平臺技術的各個方面，例如， 物質的組成(如CRISPR/CAS9系統)和使用方法，包括使用CRISPR/CAS9系統進行基因編輯。我們將這一全球範圍內的專利組合稱為“專利組合”。此外，我們還提交了大量關於我們的候選產品的專利申請，這些申請涵蓋了我們候選產品的各個方面，例如，物質的組成以及製造和使用的方法。

我們尋求通過授權知識產權來涵蓋我們的平臺技術，並在美國和其他司法管轄區提交與我們的技術和產品候選有關的專利申請，以保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的

專有和知識產權地位。如果我們或我們的許可方無法獲得或保持對我們的CRISPR/Cas9平臺技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。

然而，專利在生物技術和製藥領域的優勢，特別是基因組編輯領域，涉及複雜的法律和科學問題，並且可能不確定，我們無法保證我們擁有或許可的專利權將發佈，任何此類專利權的廣度或任何已發佈的專利是否會被發現無效和不可執行或受到第三方的威脅。例如，我們在美國和其他國家獲得的專利保護範圍是不確定的。美國和其他國家/地區專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護知識產權、獲取、維護、捍衞和執行知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們知識產權的價值或縮小我們擁有和授權專利的範圍。關於授權和擁有的知識產權，我們無法預測我們和我們的許可方目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的保護免受競爭對手的侵害，或者如果我們的競爭對手提出質疑，任何此類專利是否會被發現無效，不可執行或不侵權。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與有權訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，在我們正在開發我們的基因編輯技術和/或候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能是我們未能確定相關的第三方專利或申請。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於美國和其他司法管轄區的實際發現和專利申請，通常要在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能在任何程度上確定我們的許可專利和申請的發明人是否是我們擁有或任何許可專利或未決專利申請中聲稱的發明的第一個發明人，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，不能保證與我們擁有的和許可內的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。

任何未決或允許的專利申請或已授予專利的最終結果是不確定的，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅減少，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們目前許可或擁有的專利申請在未來以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。有大量挑戰專利的訴訟和行政訴訟，包括美國專利商標局的幹擾、派生、複審和其他授予後訴訟，以及外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，我們預計CRISPR/CAS9領域也是如此。請參閲“風險因素-與知識產權相關的風險-第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作瞭解更多信息. 此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能限制我們實施發明的能力，或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

競爭對手也可能聲稱他們在我們的發明人之前發明了這些已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能已經在我們的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們的產品和技術侵犯了它的專利，因此，如果我們的專利申請被髮布，我們就不能實踐我們的技術。任何此類索賠中的不利裁決可能會導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。競爭對手也可以通過證明發明不符合專利資格、不新穎、明顯或專利主張不符合任何其他可專利性要求來對我們的專利提出異議。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，或允許第三方

將我們的技術或產品商業化，並與我們直接競爭，而不向我們付款。

此外，我們或我們的許可人之一可能必須參與美國專利商標局宣佈的其他干涉訴訟，以確定發明的優先權或授予後的質疑訴訟，例如在非美國專利局的異議，質疑發明的優先權或其他專利性特徵。此類質疑可能導致專利權的喪失、排他性或經營自由的喪失，或專利權利要求全部或部分被縮小、撤銷、無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致我們的科學家和管理層花費大量成本和時間。

此外，即使它們不受挑戰，我們擁有和授權的專利和專利申請可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性或阻止他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。因此，我們不知道我們的任何基因組編輯平臺進展和候選產品是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會以非侵權方式開發類似或替代技術或產品，從而規避我們的專利。例如，我們知道第三方已經建議將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合使用。我們擁有和授權的專利可能不包括此類技術。如果我們的競爭對手將CRISPR技術與Cas9以外的蛋白質結合商業化，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間將縮短。

由於我們的基因編輯技術和候選產品可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。我們可能無法從我們確定的第三方獲得或許可此類知識產權。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。此外，隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的基因編輯技術、候選產品或使用此類候選產品不侵犯第三方專利。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。我們未決的和未來的專利申請或我們通過許可內安排獲得權利的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或未來的候選產品全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大問題

美國和國外。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

第三方對我們、我們的許可人或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的有效專利和專有權利。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着行業、政府、學術界和其他生物技術和製藥研究的擴大，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的技術、未來的候選產品或此類候選產品的使用不侵犯第三方專利。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利權是按司法管轄區授予的，我們實施某些技術的自由，包括我們研究、開發和商業化我們的候選產品的能力，可能會因國家而異。

第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，包括我們發現和開發的候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利由有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

第三方的知識產權聲明可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

第三方可能尋求要求包含或與我們擁有的或從他們或其他人許可的知識產權重疊的知識產權。可能會啟動法律程序來確定這些權利的範圍和所有權，並可能導致我們失去權利，包括禁令或其他公平救濟，這些可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請相關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹預或派生程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

例如，第三方可以斷言我們對某些CRISPR/CAS9技術沒有權利，或者可以斷言並在過去已經斷言，CVC集團沒有對某些CRISPR/CAS9技術的權利，包括CVC集團的一些專利的發明權和所有權，或者這種權利是有限的。

具體地説，博德研究所和麻省理工學院，在某些情況下，我們單獨和統稱為“博德”的總裁和哈佛學院的研究員擁有一系列專利，其中包括在美國和歐洲頒發的專利，這些專利要求CRISPR/CAS9系統的某些方面可以編輯真核細胞，包括人類細胞中的DNA。2016年1月，美國專利商標局宣佈，專利組合中當時正在審理的美國專利申請之一(現已發佈為美國專利第10,266,850號)與布羅德共同擁有的12項已發佈美國專利之間存在幹擾(幹擾編號106,048，或‘048幹擾)，以確定哪組發明人最先發明，從而有權在美國獲得發明專利。PTAB的結論是，應停止所宣佈的幹擾，因為所涉及的索賠集被認為在專利上彼此不同。在CVC集團提出上訴後，2018年9月10日，聯邦巡迴法院確認了PTAB終止幹擾程序的決定，但沒有確定哪些發明者實際上發明了CRISPR/Cas9基因組編輯技術在真核細胞中的使用。

此外，2019年6月，美國專利商標局宣佈，CVC集團共同擁有的十四(14)項未決美國專利申請與十三(13)項專利與布羅德共同擁有的一項專利申請之間存在第二次幹擾(幹擾編號106,115，或‘115幹擾)。遠大的專利包括那些受到048幹擾的專利。2020年9月，臨時技術諮詢機構發佈了一項命令，除其他事項外，將程序提前到優先階段。2022年2月，PTAB發佈了一項決定

優先權和判斷認定遠大集團在幹擾的標的方面優先於CVC集團。CVC集團已就這一決定向聯邦巡迴上訴。聯邦巡迴法院的任何最終決定都可以進一步上訴到最高法院。

除The BRoad外，其他第三方，如維爾紐斯大學、ToolGen，Inc.、MillipreSigma(默克KGaA的子公司，以前稱為“Sigma-Aldrich”)和哈佛大學在CVC集團申請後大約或一年內提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並聲稱(或可能聲稱)他們發明了CVC集團在CVC集團之前聲稱的一項或多項發明。如果USPTO認為這些當事人中的一方或多方的索賠範圍與CVC集團申請中允許的索賠充分重疊，USPTO可以宣佈其他幹預程序，以確定此類索賠的實際發明人。例如，在2020年12月，美國專利商標局宣佈，在要求CRISPR/Cas9系統的某些方面以在包括人類細胞在內的真核細胞中編輯DNA的ToolGen專利申請與參與‘115幹擾的CVC集團共同擁有的14項未決美國專利申請之間存在幹擾(幹擾編號106,127或’127幹擾)。這種幹擾一直被擱置，等待聯邦巡迴法院對‘115幹擾做出裁決。PTAB的判決可以上訴到聯邦巡迴法院，並最終上訴到最高法院。此外，2021年6月，美國專利商標局宣佈，在要求CRISPR/Cas9系統的某些方面以在包括人類細胞在內的真核細胞中編輯DNA的MilLiporeSigma專利申請與參與‘115幹擾的CVC集團共同擁有的14項未決美國專利申請之間存在幹擾(幹擾編號106,132或’132幹擾)。這種幹擾一直被擱置，等待聯邦巡迴法院對‘115幹擾做出裁決。最終，PTAB的判決可能會上訴到聯邦巡迴法院，並最終上訴到最高法院。

CVC集團、Broad、ToolGen、維爾紐斯大學、MilliporeSigma和哈佛大學都可以在美國和其他地方申請現有或新的專利。由於CVC集團和其他第三方都聲稱擁有知識產權，聲稱CRISPR/Cas9系統和方法在真核細胞（包括人類細胞）中編輯DNA的重疊方面，因此我們營銷和銷售基於CRISPR/Cas9的人類治療劑的能力可能會受到不利影響，這取決於競爭專利組合中聲稱的發明的範圍和實際所有權。

展望未來，USPTO可能會宣佈對CVC集團或我們個人的新干擾，這些幹擾與CRISPR/Cas9技術的使用有關。此外，我們和CVC集團繼續起訴其他涉及CRISPR/Cas9發明的專利申請，這也可能導致在美國獲得許可或頒發的專利。CVC集團和我們正在起訴的某些索賠，如果被美國專利商標局認定是允許的，可能會導致對第三方擁有的專利或專利申請的干涉訴訟，包括上述專利或專利申請。如果美國專利商標局認為一方或多方的權利要求範圍與專利組合或我們的專利組合內的專利或專利申請的可允許權利要求充分重疊，則美國專利商標局可以宣佈其他干涉訴訟，以確定此類權利要求的第一發明人。我們無法確定這些結果中的哪一個，如果有的話，實際上會發生。如果有其他幹擾，幹擾的任何一方都可以再次向聯邦巡迴法院提出不利決定的上訴。此外，CVC集團的任何現有或新專利或我們現有或新專利的有效性或可撤銷性可能會受到其他挑戰。任何此類結果可能對我們和我們的知識產權狀況產生的影響目前尚不清楚。

如果任何第三方通過這些法律程序成功干涉並在其發明權主張中獲勝，或獲得涵蓋我們候選產品或相關活動的專利主張，則該方可能會根據我們基於CRISPR/Cas9的活動（包括商業化）尋求對其已頒發的專利提出主張。對我們主張其專利權的第三方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地限制或阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品的能力。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能需要從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術，或避免或無效該第三方的知識產權。這些第三方沒有義務向我們授予任何此類許可，此類許可可能無法按商業上合理的條款獲得或根本無法獲得，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維持此類許可，我們和我們的合作伙伴可能需要停止我們的核心基因編輯實踐，以及我們可能開發的一種或多種候選產品的開發、製造和商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢賠償責任，包括三倍賠償金和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將一個或多個候選產品商業化，迫使我們重新設計侵權產品或迫使我們停止部分或全部業務運營，其中任何一項都可能對我們的業務造成重大損害，並可能阻止我們進一步開發和商業化我們未來的候選產品，從而對我們造成重大損害。排他性的喪失或我們專利權利要求的縮小可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業祕密可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。對這些索賠進行辯護，無論其價值如何，都將涉及大量訴訟費用，將大量轉移管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。

無論如何，可能需要數年時間才能最終確定優先次序。根據與Charpentier博士的許可協議條款，我們負責支付或償還Charpentier博士的專利訴訟、辯護以及與我們的許可技術相關的相關費用。

第三方擁有的與CRISPR/Cas9或其他開發、製造和商業化可行CRISPR/Cas9療法所需的相關技術相關的知識產權-例如產品或組分的組成、治療方法、遞送技術、化學修飾以及分析和製造方法-可能會對我們最終營銷和銷售產品的能力產生不利影響。第三方可能擁有知識產權，包括專利，涵蓋我們的技術和潛在產品的全部或各個方面，並且可能是我們開發或商業化可行產品所必需的。如果我們無法成功許可、避免或質疑此類第三方知識產權，我們可能無法在所有或某些司法管轄區開發可行的產品並將其商業化。此外，如果我們擁有或許可的產品或技術的知識產權受到法律損害或丟失，我們可能無法實現足夠的財務回報以支持我們產品的開發或商業化。

此外，第三方通常會提交其美國申請的國際同行，其中一些已經或未來可能在歐洲和/或其他非美國司法管轄區獲得批准。我們以及其他各方已經對其中一些贈款提起了反對程序，我們未來可能會反對向這些或其他申請者提供其他贈款。同樣，我們的知識產權在歐洲或其他司法管轄區，例如澳大利亞、日本、中國和印度，正在並可能參與反對訴訟。這些反對意見可能導致專利全部或部分被撤銷，或者可能導致索賠範圍縮小，從而削弱或排除我們在歐洲針對競爭對手執行專利的能力。例如，2018年2月，幾方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第一項授權內歐洲專利。2018年晚些時候和2019年，幾個締約方向歐洲專利局提出反對，反對授予我們的第二和第三項授權內歐洲專利。反對程序可導致專利的全部撤銷；維持已授予的專利，或以修正的形式維持專利。反對派的訴訟程序通常需要數年時間才能解決，包括任何一方都可以提起上訴所需的時間。我們不能保證對我們授權的歐洲專利的反對結果，不利的結果可能會阻止我們在歐洲針對第三方強制執行我們的權利。例如，2020年初，歐洲專利局以修改後的形式維持了我們的第一項授權內歐洲專利；2021年末，他們撤銷了我們的第二項歐洲專利；2022年，歐洲專利局以修改後的形式維持了我們的第三項歐洲專利。有關第一和第三項歐洲專利的裁決已被上訴，上訴正在審理中。

我們無法預測這些事件的結果，也無法對不利結果可能導致的損失金額或範圍做出有意義的估計。在未來，我們可能會成為在正常業務過程中產生的法律問題和索賠的一方，我們預計這些問題的解決不會對我們的財務狀況、運營業績或現金流產生重大不利影響。

我們開發和商業化我們候選技術和產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴來自第三方的某些知識產權許可證，這些知識產權對我們的基因編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要。這些許可和其他許可可能不會提供在所有相關使用領域使用此類知識產權和技術的獨家權利，也不會覆蓋我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

此外，根據我們的許可內協議，包括我們2014年與Dr.Charpentier的獨家許可協議，我們將被要求根據我們使用許可技術銷售產品的收入支付版税，這些版税支付可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。根據我們與Charpentier博士達成的每一項許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發並獲得監管部門的批准，以銷售獲得許可的治療產品。我們與Charpentier博士的許可協議還包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市場國家提交同等產品)的義務，以及在2024年4月之前提交IND(或主要市場國家的同等產品)的義務。雖然我們履行了在2021年4月之前提交IND的義務，但我們可能無法在未來及時或根本不成功地履行其他剩餘義務。如果我們不能履行剩餘的義務，Charpentier博士可能會有權終止我們的許可權。我們將需要在許可協議涵蓋的產品的臨牀開發的許多方面外包並依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們履行盡職調查義務的能力以及我們與第三方許可方的許可協議的延續產生不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。此外，我們可能尋求從我們的許可人那裏獲得更多許可，在獲得此類許可的過程中，我們可能同意以對許可人更有利的方式修改我們現有的許可，包括同意可能使第三方

各方(可能包括我們的競爭對手)獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

保護我們核心基因編輯技術的知識產權是共同擁有的，而我們的許可證只來自其中一個共同所有人，這嚴重限制了我們在美國和其他司法管轄區的權利。

我們從Charpentier博士那裏獲得獨家許可的專利組合是我們基因編輯技術的核心專利保護。然而，這個家族包括其他被點名的發明家，他們將自己的權利轉讓給了加利福尼亞州或維也納。因此，專利組合目前由加利福尼亞州的Charpentier博士和維也納的Dr.Charpentier共同擁有。2016年12月15日，我們與加利福尼亞州、維也納及其被許可人(包括Cariou和Cariou的被許可人Intellia Treeutics)達成了一項同意轉讓、許可、共同所有權和發明管理協議(IMA)。根據IMA，共同所有人向其他共同所有人的被許可人和分被許可人提供了全球範圍內的相互交叉同意，並商定了關於支持和管理CRISPR/Cas9基因編輯基本知識產權的若干其他承諾和義務，包括費用分攤協議。正如下面更詳細解釋的那樣，這使得我們只能持有保護我們核心基因編輯技術的專利權的非獨佔或共同獨佔權利，我們必須繼續履行IMA下的合同義務，以保持加州和維也納同意我們從Charpentier博士那裏獲得許可的有效性。

在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。因此，我們無法獨家獲得Charpentier博士與加州和維也納等其他實體共同擁有的任何知識產權。因此，我們與Charpentier博士的許可對於此類共同所有的權利是非排他性的。此外，在美國，每一位共同所有人都被要求加入我們可能提出的任何索賠或訴訟的一方，以強制執行這些專利權。此外，在美國，非獨家許可沒有資格向法院提起專利侵權訴訟。因此，對於加州和維也納擁有的專利，如果沒有加州和維也納的合作，我們沒有能力追究第三方侵權索賠，可能還沒有他們的被許可人的合作。儘管我們已經與維也納和加利福尼亞州及其被許可人簽訂了IMA，其中規定了在第三方侵犯專利組合中的專利權的情況下的通知和協調，但不能保證維也納和加利福尼亞州將在未來的任何侵權行為中與我們合作。如果我們不能執行從Charpentier博士那裏獲得的核心專利權，我們可能無法阻止第三方與我們競爭，也可能無法説服公司再許可我們的技術，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會與我們從中獲得知識產權許可的第三方或我們向其許可知識產權的第三方發生糾紛。與這些各方的任何糾紛都可能對我們的業務產生不利影響，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們從第三方那裏獲得了涵蓋我們基因編輯技術的知識產權許可，我們希望在擴大我們的基因編輯技術的同時，繼續獲得額外的第三方知識產權許可。由於各種原因，我們可能會與授權我們知識產權的第三方發生糾紛，包括：

此外，我們目前根據哪些協議向第三方許可知識產權或技術，或根據IMA保持同意，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會以這樣一種方式發生衝突，使我們違反一個或多個協議，這將使我們容易與我們的一個或多個許可合作伙伴或IMA各方發生漫長而昂貴的糾紛。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

同樣，隨着我們繼續與第三方簽訂許可協議、合作協議和合作夥伴關係，以擴大我們的開發項目，我們已經並預計將繼續將我們的一些知識產權授權給這些第三方。由於各種原因，我們可能會與這些第三方發生糾紛，我們將知識產權授權給這些第三方，包括根據任何此類協議授予的權利範圍以及其他與解釋相關的問題。與我們當前或未來的合作伙伴或被許可方就我們授予此類合作伙伴或被許可方的知識產權範圍發生的任何糾紛都可能導致開發計劃的延遲，並使我們容易與我們的合作伙伴或被許可方發生曠日持久且代價高昂的糾紛。

我們可能無法成功獲取或維護任何候選產品或我們可能通過收購和許可證內開發的其他技術的必要權利。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可，識別和開發候選產品，以及使用其他技術。許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在基因編輯技術領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。例如，我們知道有幾項第三方專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。對於基因編輯技術的某些修改或改進的組件，例如修改的核酸或蛋白質，以及非CRISPR/CAS9技術(例如我們正在評估的用於我們可能開發的候選產品的交付方法)，我們還可能需要第三方的許可證。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。但是，對於我們可能開發的候選產品和基因編輯技術，我們可能無法從第三方獲得此類許可，或以其他方式獲取或獲得許可中的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司可能正在採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品或技術的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序、技術或候選產品的開發，或者停止我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術的實踐，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果在法庭或USPTO或類似的外國當局提出質疑，涉及我們候選技術和產品的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的候選產品或我們的技術(包括CRISPR/Cas9)的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。

第三方對我們的某些許可內專利申請的有效性提出了質疑，例如我們的許可內專利申請CRISPR/CAS9在第三方意見和反對的背景下提出，例如在歐洲、澳大利亞、日本、中國和印度，以及在美國的幹預，並可能在未來向美國或其他司法管轄區的行政機構提出與我們許可內和擁有的專利申請和專利相關的類似索賠，甚至在訴訟之外。在專利局質疑專利有效性的機制包括重新審查、授權後複審、各方間審查、幹預訴訟、派生訴訟和非美國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。在用盡可用的上訴後，此類訴訟可能會導致我們的專利申請或專利的損失，或者它們的範圍縮小到不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定不存在使現有技術無效的問題。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

包括CRISPR/CAS9在內的圍繞基因編輯技術的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會發起並在法律訴訟中獲勝，聲稱我們許可或擁有的專利無效，或者我們正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

基因編輯領域，特別是基因編輯技術領域，尚處於起步階段。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局在不斷變化，未來幾年可能仍然不確定。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售任何我們可能開發和使用我們的專有技術的候選產品的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。對於我們的技術和我們可能開發的任何候選產品，我們受到或可能在未來成為有關我們的技術和任何候選產品的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，包括重新審查幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及其他司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。如果我們不能證明這些專利是無效的，並且我們不能以商業上合理的條款獲得或保持許可，那麼這些專利可能會對我們的業務行為產生重大不利影響。如果我們被發現侵犯了此類第三方專利，我們和我們的合作伙伴可能會被要求支付損害賠償金，停止將侵權技術商業化，包括我們的核心CRISPR/Cas9基因編輯技術，或者從這些第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性、所有權或優先權等問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們還可能被迫停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常責任的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常責任，並通常損害我們的業務。此外，由於某些國家(包括美國)在知識產權訴訟中需要披露大量的信息，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行權利”、某些報告要求和對美國製造商的優先考慮。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們在Charpentier博士的共同利益下獲得許可的知識產權由加利福尼亞州共同擁有，加利福尼亞州表示，其中一項或多項發明是在美國國家衞生研究院授予的批准號GM 081879下完成的。因此，這些權利受某些聯邦條例的制約。根據1980年的《貝赫-多爾法案》（Bayh-Dole Act of 1980），美國政府對在政府資助的項目下開發的某些發明的政府權利擁有一定的專利權。這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：（i）尚未採取足夠的步驟來實現該發明在使用領域的實際應用;（ii）政府行動是滿足公共健康或安全需求所必需的;（iii）我們有權要求我們向第三方授予這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。或（iii）政府行為是滿足聯邦法規下的公共使用要求所必需的，也稱為“遊行權”。如果我們或適用的承包商未能向政府披露發明，並且未能在規定的時限內提交知識產權註冊申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的承包商花費大量資源。此外，美國政府要求體現本發明或通過使用本發明生產的任何產品基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明，已經作出合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國進行大量生產的潛在被許可人發放許可證，或者在這種情況下，國內生產在商業上不可行，則可以放棄生產優惠要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們當前或未來的任何發明專利是通過使用美國政府資金產生的，則Bayh-Dole法案的規定可能同樣適用。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在世界各國為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到世界各地知識產權法律意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法沒有提供與美國法律相同程度的知識產權保護。例如，與美國的專利法不同，歐洲和許多其他司法管轄區的專利法排除了人體治療方法的可專利性，並對其將授予的權利要求的範圍施加了實質性限制，如果其範圍比具體披露的實施方式更廣泛。

在全球不同司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。在全球不同司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與生物技術和製藥領域的其他公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，尤其是專利。由於技術和法律的複雜性，我們行業的專利獲取和執行是複雜的，昂貴的和不確定的。

專利法或其解釋的變化可能會加劇這些不確定性並增加成本，特別是自2013年3月以來，美國從“首先發明”轉向“首先申請”專利制度。這一變化意味着第一申請人，不一定是第一發明人，可以獲得專利。由於專利申請最初是保密的，因此不確定我們是否是第一個申請或發明我們的技術的人。

《Leahy-Smith美國發明法》引入了重大變化，包括與聯邦法院相比，在USPTO訴訟中證明專利無效的負擔較低，這可能使第三方更容易挑戰我們的專利。美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院最近的裁決也縮小了專利保護範圍，削弱了專利所有者的權利，造成了專利有效性和可撤銷性的不確定性。這些變化以及未來潛在的法律發展可能會削弱我們獲得新專利或執行現有專利的能力。

地緣政治事件也會影響專利程序。例如，美國和外國政府就俄羅斯入侵烏克蘭採取的行動可能會阻礙俄羅斯的專利申請和維護。俄羅斯2022年頒佈的法令允許在未經同意的情況下利用某些外國實體的專利，這可能會影響我們的競爭地位和業務。

此外，最近成立的歐洲統一專利法院（UPC）允許在歐盟進行集中的專利撤銷程序。雖然我們目前沒有擁有受該法院管轄的歐洲專利，但我們未來受該法院管轄的歐洲專利可能會帶來風險，可能會影響我們在歐洲的業務和商業化努力。UPC不斷髮展的法律可能會影響我們捍衞或執行這些歐洲專利的能力。我們可能會選擇在未來的歐洲專利中不受UPC的管轄，但合規挑戰依然存在。

總體而言，不斷變化的專利法帶來了持續的挑戰，並可能影響我們的業務和知識產權戰略。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有和機密信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及人員從學術職位轉移到行業科學職位在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護專有信息。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們將無法依靠我們的專利地位在我們的專利到期後阻止競爭產品的銷售，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主或其他第三方的機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主或其他第三方的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。我們的未註冊商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，我們需要這些商標在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們不能成功註冊我們的商標並根據我們的商標建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們在使用我們的現金儲備方面有很大的自由裁量權，並且可能不能有效地使用這些現金儲備.

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發或商業化。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，可能會使您更難以您認為合適的時間和價格出售您的普通股，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。例如，我們積極維護與傑富瑞的銷售協議，根據該協議，我們能夠不時通過傑富瑞作為我們的銷售代理，自行決定提供和出售我們的普通股，每股面值0.03瑞士法郎。截至2023年12月31日，我們目前的招股説明書補充資料中還有3.856億美元，我們已經以每股139.91美元的平均價格發行和出售了總計150萬股普通股，總收益為2.115億美元，扣除股票發行成本290萬美元。

我們預計在可預見的未來不會有紅利。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何股息。即使未來的運營帶來了可觀的可分配利潤水平，我們目前也打算將任何收益再投資於我們的業務，並且在我們擁有支持持續股息的既定收入來源之前不會支付股息。此外，向股東支付未來股息的建議實際上將由我們的董事會和股東在考慮到包括我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發在內的各種因素後酌情決定。此外，根據瑞士法律或我們的公司章程，未來股息的支付受到某些限制。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。對我們普通股支付的股息(如果有的話)應繳納瑞士聯邦預扣税，除非從出資準備金中支付，或卡皮塔林根。如需更多資料，請參閲“風險因素-與我們普通股所有權相關的風險-我們作為瑞士公司的身份可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配".

我們是一家瑞士公司。我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家瑞士公司。我們的公司事務由我們的公司章程和瑞士法律管理。我們股東的權利和董事會成員的責任可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司股東和董事的權利和義務。瑞士法律要求我們的董事會在履行其職責時，在充分遵守合理和公平原則的情況下，考慮公司、股東和員工的利益。董事會可能會考慮與你作為股東的利益不同的利益，或者除了你作為股東的利益之外的利益。瑞士公司法限制我們的股東在法庭上挑戰我們董事會作出的決議或採取的其他行動的能力。我們的股東通常不被允許提起訴訟，以推翻我們董事會的決定或行動，而只被允許為違反注意義務和忠誠義務尋求損害賠償。根據瑞士法律，股東對我們董事會成員違反注意義務和忠誠義務的索賠必須在瑞士Zug提出，或者我們董事會相關成員的住所。此外，根據瑞士法律，我們的股東對我們提出的任何索賠都必須完全在瑞士祖格提起。

作為一家瑞士公司，我們受到瑞士法律條款的約束，這些條款可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們需要不時評估我們在關聯公司的投資的賬面價值，如我們的瑞士獨立資產負債表所示。如果我們確定任何這類投資的賬面價值超過其公允價值，我們可以得出這樣的投資已減值的結論。與此類非現金減值相關的已確認虧損可能導致我們的淨資產不再涵蓋我們的法定股本和法定資本儲備。根據瑞士法律，如果我們的淨資產覆蓋不到法定股本、法定資本公積金和法定收益公積金的50%，而這些公積金不能償還給股東，董事會必須採取適當的措施來克服這種情況，並在必要時召開股東大會，並提出補救此類資本損失的措施。適當的措施取決於相關情況和已確認虧損的大小，可能包括尋求股東批准用我們的法定資本儲備抵消總虧損或部分虧損，包括符合資格的額外實收資本，否則可用於分配給股東或籌集新股本。根據情況，我們可能還需要使用符合條件的額外實收資本進行分配，以減少我們累計的淨虧損，這種使用可能會降低我們在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配的能力。這些瑞士法律要求可能會限制我們迅速實施某些倡議或戰略的靈活性。

我們公司章程中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止對我們公司的收購或我們董事會組成的變化。除其他事項外，這些條款要求在股東大會上出席或投票的代表股份至少三分之二批准罷免我們的董事會成員並增加我們董事會成員的最高人數；將任何個人或實體的累計投票權限制在我們註冊股本的15%；限制收購方在我們董事會沒有規定豁免的交易或一系列交易中的投票權超過我們註冊股本的5%，這可能會阻止或推遲我們公司的控制權變更；規定董事會有權在2028年6月8日之前的任何時間進行一次或多次增加公司股本，或在資本範圍屆滿之前(如較早)(見風險因素--與我們普通股所有權相關的風險--我們作為一家瑞士公司的身份可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。)，在資本範圍內發行指定數量的股份，在我們目前的資本範圍內，約為商業登記處登記股本的16%，以及限制或撤回現有的優先購買權

(I)通過行使與債券或類似工具(包括可轉換債務工具)有關的轉換及/或購股權，及(Ii)與行使授出予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的購股權有關；及(Ii)與行使授出予本公司或其任何附屬公司的僱員或其他服務提供者的購股權有關；以及規定合併或分拆交易須獲得至少三分之二於股東大會上代表的股份的贊成票。

儘管我們認為這些條款共同提供了一個機會，通過要求潛在收購人與我們的董事會進行談判，為股東獲得更大的價值，即使我們的董事會拒絕的要約被一些股東認為是有利的，它們也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難以更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東更換或罷免現任管理層的任何企圖。

我們的普通股是根據瑞士法律發行的，這可能不會以在美國州註冊成立所提供的類似方式保護投資者。

我們是在瑞士法律下成立的。然而，不能保證瑞士法律將來不會改變，也不能保證它將以美國公司法原則所提供的類似方式保護投資者，這可能對投資者的權利產生不利影響。

我們作為瑞士公司的地位可能會限制我們在資本管理的某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

我們的公司章程允許我們的股東引入一個資本範圍，授權董事會在沒有額外股東批准的情況下增加股本。我們股東批准的資本範圍將於2028年6月8日到期，根據有效的公司章程，資本範圍限制在我們目前註冊股本的約16%。除特定的例外情況外，瑞士法律授予現有股東認購任何新發行股票的優先權。瑞士法律也沒有像其他一些司法管轄區的法律那樣，在不同類別股份的各種條款方面提供足夠的靈活性。瑞士法律還規定，某些公司行動須經股東批准，而在其他一些司法管轄區，董事會有權對這些行動進行審批。例如，股息的支付和庫藏股的註銷必須得到股東的批准。這些與我們的資本管理有關的瑞士法律要求可能會限制我們的靈活性，並且可能會出現更大的靈活性將為我們的股東帶來重大利益的情況。

根據瑞士法律，瑞士公司只有在公司有足夠的可分配利潤，或公司有可分配儲備的情況下，才可以支付股息，每一項都可以通過其經審計的獨立法定資產負債表證明，並在扣除瑞士法律和公司章程規定的儲備分配之後。可自由分配的準備金一般記作“法定資本準備金”（gesetzliche Kapitalreserven，從股東收到的繳款）或記作法定或自願的“留存收益”。分配只能通過減少資本的方式從註冊股本中進行，註冊股本是公司註冊股票的面值總額。我們將無法按瑞士預扣税基準向股東支付股息或作出超過我們合資格供款總額及註冊股本的其他分派，除非我們增加股本或來自資本供款的儲備。我們還可以從可分配利潤或可自由分配的儲備中支付股息，但此類股息將需要繳納瑞士預扣税。概不保證我們將有足夠可分派溢利、資本儲備、保留盈利或註冊股本以派付股息或進行股本削減，概不保證我們的股東將批准我們建議的股息或股本削減，或概不保證我們將能夠因股本削減而符合有關股息派付或分派的其他法律規定。

公司向股東進行的股息和類似現金或實物分配（包括清算所得和股票股息）須繳納瑞士預扣税（Verrechnungssteuer），現時税率為35%（適用於應課税分派總額）。本公司有責任從任何應課税分派的總額中扣除瑞士預扣税，並於該分派到期日起計30個歷日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值及償還任何合資格額外實繳資本（資本出資儲備（保留奧斯·卡皮塔林)不需要繳納瑞士預扣税。瑞士預扣税也將適用於本公司回購股份時的付款(超過各自的股本和已動用股本儲備)，(I)如果本公司的股本因該等回購(贖回股份)而減少，(Ii)如果回購的股份總數超過本公司股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有回售。只要回購的股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)，回購股票的六年最後期限就被暫停。在回購應税股份的情況下，瑞士對回購價格與回購股份面值和回購時已償還的人均繳款準備金之和之間的差額徵收預扣税。

持有股份作為私人資產的瑞士居民個人，或居民私人股東，原則上有資格獲得

如果他們在所得税申報表中正式報告了基本收入，則可以全額退還或抵免瑞士預扣税。此外，（i）為税務目的而居住在瑞士的公司和個人股東，（ii）不居住在瑞士的公司和個人股東，在每種情況下，他們通過在瑞士為税務目的設有固定營業地點的常設機構持有股份，作為在瑞士進行的貿易或業務的一部分，以及（iii）居住在瑞士的個人，就所得税而言，被歸類為“專業證券交易商”，原因之一是經常交易或槓桿投資於股票和其他證券（統稱為“國內商業股東”）原則上有資格獲得瑞士預扣税的全額退款或所得税抵免，前提是他們在損益表或所得税申報表中適當報告相關收入，視屬何情況而定

為税務目的而非瑞士居民，且在有關課税年度內，並未在瑞士境內設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，且因任何其他原因在瑞士不須繳納公司或個人所得税的股東(統稱為“非居民股東”)，可獲退還全部或部分瑞士預扣税，前提是收款人為税務目的而居住的國家與瑞士維持避免雙重課税的雙邊條約或税務條約，並符合該税務條約的其他條件。

根據《美國-瑞士税收條約》，有資格享受福利的美國股東可以申請退還超過15%條約税率(或超過5%降低的條約税率，適用於擁有至少10%投票權的合格公司股東，或在合格養老基金的情況下申請全額退還)的扣繳税款。非居民股東應當意識到，申領條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股票的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還瑞士預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

如果我們是一家受控制的外國公司，某些美國股東可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

非美國公司的每個“10%股東”(定義如下)在美國聯邦所得税中被歸類為“受控外國公司”或CFC，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額的CFCF子部分收入和投資於美國財產的收益，即使CFCs沒有向其股東進行分配。F分編收入一般包括股息、利息、租金和特許權使用費、出售證券的收益以及與關聯方的某些交易的收入。在2017年12月31日之後的納税年度，氟氯化碳的每10%股東還被要求在收入中計入與該氟氯化碳有關的10%股東份額的“全球無形低税收入”。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有有權投票的公司所有類別股票的總投票權或該公司股票總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFCs。“百分之十的股東”是指擁有或被認為擁有(1)有權投票的所有類別股票的總投票權或(2)該公司所有類別股票的價值的美國人(根據1986年修訂的美國國税法或該法典的定義)。氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用並不完全確定。

在我們的2023納税年度，我們相信我們的某些股東是美國聯邦所得税的10%的股東。然而，我們在截至2023年12月31日的納税年度和本納税年度的氟氯化碳狀況是未知的，我們可能是截至2023年12月31日的納税年度的氟氯化碳，也就是我們的本納税年度或下一年。此外，最近與確定氟氯化碳地位有關的歸屬規則的變化可能會使我們難以確定任何課税年度的氟氯化碳地位。此外，即使我們在本納税年度或未來納税年度不是氟氯化碳，我們的非美國子公司也有可能成為氟氯化碳(S)。美國持有者應就成為氟氯化碳10%股東的潛在不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。如果我們同時被歸類為CFC和被動型外國投資公司(PFIC)，對於那些在我們是CFC期間符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。

如果我們被描述為被動型外國投資公司，某些美國股東可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，如果在任何納税年度，至少75%的總收入是被動收入，或者至少50%的資產價值可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產，包括現金，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息和出售或交換投資性財產的收益，以及租金和特許權使用費以外的租金和特許權使用費，這些收入是從與積極開展貿易或業務有關的無關各方獲得的。如果我們被定性為PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果，包括將出售普通股所實現的收益視為普通收入，而不是資本收益，損失適用於普通股股息的優惠利率。

作為美國持有者的個人，並收取利息費用，適用於我們的分配和出售普通股的收益。

我們作為PFIC的地位將取決於我們收入的構成以及我們資產的構成和價值，這在一定程度上可能是參考我們普通股的季度市值來確定的，普通股的季度市值可能會波動。我們的地位還可能在一定程度上取決於我們如何以及以多快的速度在我們的業務中利用之前發行的現金收益。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就我們過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。

因為我們可能是2022納税年度的PFIC，所以我們為我們的股東提供了必要的信息，以便在2022納税年度對我們進行合格的選舉基金或QEF選舉。我們在我們的網站上提供了這樣的信息(www.crisprtx.com)。就我們的股票進行QEF選舉的美國持有者，無論我們是否進行分配，都必須在當前基礎上按比例計入我們的收入份額。就2022課税年度而言，就優質教育基金納入規則而言，本公司全公司範圍內的普通收益及淨資本收益金額為普通收益及淨資本收益0.00美元，而我們可能於2023課税年度或未來課税年度就優質教育基金納入規則而言有重大金額的普通收益及/或淨資本收益。雖然我們還沒有確定我們是2022納税年度還是本納税年度的PFIC，但我們也可能是2022納税年度和/或本納税年度的PFIC。對於我們是或可能是PFIC的每個課税年度，我們將努力向您提供一份PFIC年度信息報表，其中包含您就我們進行QEF選擇所需的信息。或者，美國持有者也可以進行按市值計價的選擇，前提是我們的股票構成了《準則》下的“有價證券”，這通常避免了上文所述的PFIC地位的不利後果，但要求美國持有者每年將我們股票的任何價值增加作為普通收入報告(以及通常允許扣除我們股票價值的任何減少)。

如果我們被確定為PFIC，美國持有人通常將被視為擁有我們在我們的任何直接或間接子公司中擁有的比例數量(按價值計算)的股份，這些子公司也是PFIC，每個都將受到類似的不利規則的約束，涉及從此類較低級別的PFIC的分配或處置，在每種情況下，就像該美國持有人直接持有此類股份一樣(即使該美國持有人沒有直接收到此類分配或處置的收益)。我們尚未確定我們的任何子公司(包括TRACR和CRISPR Treateutics Ltd.)是或可能是上一個課税年度、本課税年度或未來課税年度的較低級別的PFIC，我們不打算這樣做。我們也不打算提供美國持有者就任何較低級別的PFIC進行優質教育基金選舉所需的信息，因此您應該預料到您將無法就它們進行優質教育基金選舉。我們敦促您諮詢您自己的税務顧問，瞭解我們的PFIC地位和與投資PFIC相關的税務考慮因素，包括對我們進行QEF選舉或按市值計價選舉的可用性、可行性和程序，以及PFIC規則適用於我們的任何子公司。

美國股東可能無法獲得針對我們或我們的高管或董事會成員的判決或執行民事責任。

我們是根據瑞士法律成立的，我們的註冊辦事處和註冊地位於瑞士的Zug。此外，我們之前的某些董事和高管不是美國居民，未來也不可能是美國居民，並且這些人的全部或大部分資產位於或未來可能位於美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或該等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院取得的判決，包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款而作出的訴訟判決。我們的瑞士律師告知我們，對於僅以美國聯邦和州證券法為基礎的民事責任在瑞士的可執行性，或在執行美國法院判決的訴訟中的可執行性，存在疑問。在瑞士，僅根據美國聯邦或州證券法對個人提起的原始訴訟，除其他事項外，受瑞士聯邦國際私法中規定的原則管轄。該規約規定，如果結果與瑞士公共政策不一致，瑞士法院應禁止適用非瑞士法律的規定。此外，瑞士法律的強制性條款可能適用，而不考慮其他任何適用的法律。

瑞士和美國沒有關於相互承認和執行民商事判決的條約。美國法院在瑞士的判決的承認和執行受《瑞士聯邦國際私法法案》規定的原則管轄。該規約原則上規定，非瑞士法院作出的判決只有在下列情況下才可在瑞士執行：

與信息安全和隱私相關的風險

我們可能無法遵守不斷演變的歐洲和其他隱私法。

我們受歐洲隱私法的約束，例如GDPR，我們收集和使用與歐洲有關的個人數據，包括與在歐洲經濟區和瑞士的數據保護制度進行臨牀試驗有關的個人數據。GDPR對受GDPR約束的公司提出了廣泛的嚴格要求，包括以下方面的要求：處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、具有處理與可識別個人有關的個人數據並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據、向這些個人提供處理其個人數據的細節、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、與處理個人數據的第三方簽訂數據處理協議、迴應個人對其個人信息行使權利的請求、向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，確保某些問責措施和記錄保存。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的國家實施了嚴格的規則，在某些情況下，如美國，除非建立了有效的GDPR轉移機制(例如，歐盟委員會批准了標準合同條款或“SCCS”，以及英國的國際數據轉移協議/附錄或“英國IDTA”)，否則無法確保充分的保護水平。在依賴SCCS/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，我們還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。任何無法根據數據保護法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國的行為都可能阻礙我們進行試驗的能力，並可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

如果不遵守GDPR和任何附加的EEA成員國或英國國家數據保護法，這些法律可能因我們收集其個人數據的個人所在地點而適用，可能會導致鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(根據英國GDPR)或我們全球年營業額4%的罰款。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR仍然是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其業務做法，以確保完全遵守。特別是，歐洲經濟區成員國實施的國家法律可能部分偏離了歐盟GDPR，並在不同國家施加了不同的、更具限制性的義務，因此我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR明確允許歐盟成員國頒佈法律，施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。

英國的數據保護制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐洲經濟區的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。英國政府現在還在英國立法程序中引入了數據保護和數字信息法案，即數據改革法案，以改革英國脱歐後的數據保護制度。如果獲得通過，數據改革法案的最終版本可能會進一步改變英國與歐洲經濟區數據保護制度之間的相似之處，並威脅到歐盟委員會對英國充足率的決定。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行在未來可能會進一步不同，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。這種對未來英國法律法規及其與歐盟法律法規相互作用的缺乏清晰度，可能會增加我們處理個人數據以及我們的隱私和數據安全合規計劃的法律風險、複雜性和成本，並可能要求我們針對英國和歐洲經濟區實施不同的合規措施。

此外，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠根據歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，特別是轉移到美國。在某些情況下，我們依賴最近更新的標準合同條款(新的標準合同條款)來將個人數據轉移到

來自設在歐洲經濟區以外的控制器或處理器的歐洲經濟區(不受GDPR約束)。英國不受歐盟新的標準合同條款的約束，但已經公佈了自己的轉移機制--國際數據轉移協議，該協議允許從英國轉移。任何這些事項的變化都可能導致額外的成本，並增加我們的總體風險敞口。歐盟和美國通過了於2023年7月11日生效的《歐盟-美國數據隱私框架》(簡稱《框架》)的充分性決定。該框架規定，對歐盟和美國之間傳輸的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一條途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。

瑞士通過了一項修訂後的數據保護制度。一般而言，瑞士的國家數據保護制度與歐盟的數據保護制度是一致的。瑞士的數據保護制度對從瑞士向歐洲經濟區和英國以外的接收者傳輸數據也有類似的限制。預計這些限制將會改變，以便根據《框架》將數據從瑞士轉移到美國的接收方。

我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們遵守歐洲隱私法規定的任何義務的努力是否足夠。如果不遵守歐洲數據保護法，可能會導致數據保護機構採取執法行動，這可能會導致罰款和其他處罰、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的開發和使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。對於經過法律和信息安全審查的特定用例，我們可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們、我們的供應商或我們的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。

我們的內部信息技術系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部信息技術系統以及我們目前和未來的任何合作者和其他承包商或顧問的系統很容易受到計算機病毒、勒索軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們可能面臨挪用、誤用、泄露、通過勒索軟件篡改加密，或故意或意外泄露或丟失公司和供應商的信息系統和網絡中維護的信息，包括我們員工和研究對象的個人信息，以及公司和供應商的機密數據所造成的風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚和其他網絡攻擊，如拒絕服務和內部威脅。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽可能會受到損害。

而且可信度可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法和其他數據隱私法律和法規有關的隱私問題，包括對濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而持續監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們第三方承包商的系統，或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，將足以保護我們免受系統故障時的故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或防止數據在網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或可能導致金融、法律、商業或聲譽損害的內部威脅攻擊時被竊取或損壞。

一般風險

作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。SOX、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持對這些要求的遵守。此外，這些要求增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

根據SOX第404條，我們必須提交管理層關於財務報告的內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。在這方面，我們產生了大量的會計費用，並花費了大量的管理努力。我們的測試可能會揭示我們對財務報告的內部控制的缺陷，這些缺陷被認為是重大缺陷或重大缺陷。如果我們發現一個或多個重大弱點，或無法及時補救的重大缺陷，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

我們普通股的市場價格一直波動很大，這可能會給股東帶來重大損失。

我們的股價一直受到大幅波動的影響，未來可能也是如此。此外，整個股市，尤其是納斯達克上市的生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。例如，從2016年10月19日，也就是我們在納斯達克全球市場上市的第一天到2023年12月31日，我們的股票在每股220.20美元的高價和11.63美元的低價之間交易。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。此外，我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

不利的全球經濟狀況可能會影響我們的業務、財務狀況或經營業績。

我們的經營業績可能會受到全球經濟的整體狀況、全球金融市場的混亂以及經濟衰退或市場調整的不利影響，包括，例如，由於冠狀病毒大流行、政治動盪（包括地緣政治緊張局勢，如美國與中國關係惡化、中國與臺灣之間的緊張局勢升級，俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突以及對俄羅斯的相關制裁，或以色列-哈馬斯戰爭，以及其他全球宏觀經濟因素，如通貨膨脹。這些情況可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響，並可能對我們的業務和普通股價值產生重大影響。

我們的業務可能會受到大流行、流行病或傳染病爆發的不利影響，例如最近的冠狀病毒大流行和其他變種的出現。

我們的業務可能會受到我們臨牀試驗場所或其他業務活動集中地區的流行病的不利影響，並可能對我們依賴的第三方合同製造商和合同研究組織的運營以及我們招募患者進行臨牀試驗的能力造成重大幹擾。

最近的新型冠狀病毒大流行對全球社會、經濟、金融市場及全球商業慣例造成不可預測的影響。例如，由於冠狀病毒大流行，我們經歷了，並可能再次經歷一些暫時的延遲或中斷，包括暫停和延遲患者給藥，限制或減少患者進入ICU病牀，醫院和醫療資源，延遲啟動新的臨牀試驗中心以及各試驗中心的現場人員支持有限。此外，我們的若干第三方製造商及供應商因疫情而暫停營運，日後若新一波冠狀病毒或其他大流行病影響當地社區及╱或因國家及地方法規而可能再次暫停營運。雖然與冠狀病毒有關的全球公共衞生緊急狀態聲明已於二零二三年五月結束，但我們繼續積極監察及管理我們的應對措施，並繼續評估對我們業務營運的實際及潛在影響，包括對我們正在進行及計劃進行的臨牀試驗的影響。我們將繼續與我們的第三方供應商、合作者和其他各方密切合作，以尋求推進我們的計劃和候選產品管道，同時將我們的員工及其家人、合作伙伴、第三方供應商、醫療保健提供者、患者和社區的健康和安全作為首要任務。

銀行系統和金融市場的狀況，包括銀行和金融機構的倒閉，可能對我們的運營和財務業績產生不利影響。

涉及有限流動性、違約、不履行或其他不利發展的實際事件，影響金融機構、交易對手或金融服務行業或金融服務行業的其他公司，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，在過去和未來可能導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月，聯邦存款保險公司接管並被任命為硅谷銀行、Signature Bank和Silvergate Capital Corp.的接管人，在每家銀行都無法繼續

行動。自那以後，更多的金融機構也經歷了類似的破產，並被置於破產管理程序。未來其他銀行也有可能面臨類似的困難。這些事件暴露了銀行業的脆弱性，包括法律上的不確定性、顯著的波動性和蔓延風險，並導致區域銀行股的市場價格暴跌。例如，如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲取現有現金、現金等價物和投資的能力可能會受到威脅。雖然目前無法預測市場的高度波動和銀行業的不穩定對經濟活動，特別是我們的業務可能產生的影響的程度，但其他銀行和金融機構的倒閉，以及政府、企業和其他組織為應對這些事件而採取的措施，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們普通股的負面評價，我們普通股的價格可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們普通股的估值，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的普通股，我們可能會失去我們普通股在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格下跌。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們和我們的一些供應商以及合作和臨牀研究關係位於美國境外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

由於資金短缺或潛在資金短缺造成的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行正常的業務職能，這可能會對我們的業務和我們的時間表產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金會受到政治事件的影響，這些事件本身就具有流動性和不可預測性。

FDA和其他機構的中斷可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長時間停擺，它可能會

這將嚴重影響FDA和美國證券交易委員會及時審查和處理我們提交的材料的能力，這可能會對我們的業務和我們的時間表產生實質性的不利影響。

項目1B。未解決員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理

在我們的正常業務過程中，我們使用、存儲和處理數據，包括員工、合作伙伴、合作者和供應商的數據。我們還處理涉及我們某些候選產品的臨牀試驗參與者的匿名信息。我們實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在識別、評估和緩解網絡安全對這些數據和我們的系統構成的威脅帶來的風險。

我們的網絡安全風險管理計劃包括多個組成部分，包括信息安全計劃評估和使用自動化工具持續監控來自網絡安全威脅的關鍵風險。我們定期聘請第三方對我們的系統進行風險評估，包括滲透測試和其他漏洞分析。我們的財務部門在外部技術顧問的協助下，定期對不同的系統進行內部評估，以評估我們的風險管理流程，包括網絡安全風險管理。此外，我們還實施了一項員工教育計劃，旨在提高人們對網絡安全威脅的認識，包括網絡釣魚企圖帶來的風險。這種培訓包括在員工入職過程中，並在此之後定期進行。作為我們網絡安全風險管理計劃的一部分，我們維護評估和審查第三方供應商和供應商的網絡安全做法的流程。在與第三方供應商和關鍵供應商接洽之前，我們會進行安全評估，並酌情在合同中包括安全要求。像我們行業的其他公司一樣，我們面臨着與我們的業務相關的許多網絡安全風險。儘管到目前為止，我們的業務戰略、運營結果和財務狀況尚未受到網絡安全威脅風險的實質性影響，包括之前確定的網絡安全事件，但我們不時遇到與我們的數據和系統相關的威脅和安全事件，包括網絡釣魚攻擊。有關我們的網絡安全相關風險的更多信息，請參閲“風險因素-與信息安全和隱私相關的風險-我們的內部信息技術系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃發生重大中斷.”

治理

在我們的首席執行官或首席執行官和我們的執行管理團隊(包括我們的總法律顧問擔任我們的首席合規官)的最終指導下，在我們的董事會審計委員會或審計委員會的監督下，我們的信息技術主管或IT主管主要負責評估、運營和管理我們的網絡安全威脅管理計劃。我們的IT主管定期與我們的首席合規官會面，討論網絡安全格局和我們的網絡安全風險管理計劃的當前發展，包括提供有關我們面臨的關鍵風險的來源和性質以及IT部門如何評估這些風險的最新信息，包括此類風險的可能性、影響的嚴重性和漏洞補救方面的進展。

我們的首席合規官和IT主管與我們信息技術部門的其他成員以及在網絡安全方面具有專業知識的第三方(包括虛擬首席信息安全官或vCISO)協商，以制定戰略來評估、處理網絡安全工作，並使其與我們的業務目標和運營要求保持一致。IT負責人目前由在信息安全和業務系統(包括數字基礎設施和網絡安全)方面擁有20多年經驗的個人擔任。目前作為我們的vCISO運營的個人擁有超過15年的企業vCISO提供服務的經驗，涉及各個行業，包括生命科學和國防，併為美國聯邦政府的各個機構提供過建議。

作為我們董事會或董事會企業風險管理計劃的一部分，我們的董事會負責監督網絡安全風險管理。我們的董事會已委託審計委員會監督我們的網絡安全風險管理計劃，包括監督信息安全和網絡安全威脅以及相關的合規和披露要求。我們的IT主管和vCISO每年都會向我們的審計委員會提供有關我們的網絡安全風險管理計劃的最新信息，包括與關鍵網絡安全風險、持續的網絡安全計劃和戰略以及適用的法規要求和行業標準相關的最新情況。審計委員會定期向董事會全體成員報告網絡安全風險管理情況。

項目2.專業人員佩爾特斯。

根據一項每三個月更新一次的房地產租賃協議，我們的主要執行辦事處位於瑞士Zug。我們的美國研發總部位於馬薩諸塞州波士頓西第一街105號，在那裏我們租用了大約263,500平方英尺的實驗室和辦公空間。該設施租賃至2034年10月，可以選擇將租期再延長兩個五年期。

2020年5月，我們在馬薩諸塞州弗雷明翰簽訂了一項50,249平方英尺的建築租賃協議，我們將其用作臨牀生產的細胞治療製造設施，並計劃用於我們研究中的細胞治療候選產品的商業生產。該設施租賃至2036年3月，可以選擇將租期再延長兩個七年。

例如，我們還在加利福尼亞州舊金山租用實驗室和辦公空間。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要，如果需要，我們將提供適當的額外或替代空間。

項目3.法律法律程序。

在正常業務過程中，我們正在或曾經不時捲入與我們的知識產權(包括專利組合)、商業安排和其他事項有關的訴訟、調查、法律程序和訴訟威脅。此類訴訟可能包括準訴訟，各方間美國專利商標局和歐洲專利局或其他國家的專利局的行政訴訟，涉及我們的知識產權，包括專利組合。上述任何一種情況的結果，本質上都是不確定的。此外，訴訟和相關事項的費用高昂，可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將被用於其他活動。如果我們不能在任何此類訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“CRSP”。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

下圖比較了2018年12月31日至2023年12月31日期間我們股票的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設於2018年12月31日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。下圖所示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。

CRISPR治療股指、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數總回報的比較

瑞士税務方面的考慮

瑞士預扣税

根據瑞士現行税法，我們向股東支付的到期股息和類似的現金或實物分配(包括清算收益和股票股息)須繳納瑞士聯邦預扣税(Verrechnungssteuer)(“預扣税”)，目前的税率為35%(適用於應税分配的總額)。我們有義務從任何應税分配的總額中扣除預扣税，並在此類分配到期之日起30個日曆日內向瑞士聯邦税務局繳納税款。然而，償還股份面值和償還任何符合資格的額外實收資本(出資儲備(保留奧斯·卡皮塔林))不需要繳納預扣税。預扣税也將適用於我們回購股份時的支付(超過各自的股本和已使用的股本儲備)，(I)如果我們的股本在該回購(贖回股份)時減少，(Ii)如果回購的股份總數超過我們股本的10%，或(Iii)如果回購的股份在回購後六年內沒有再出售。回售回購股票的六年期限暫停，只要股票被保留用於支付可轉換債券、期權債券或員工股票期權計劃下的義務(如果是員工股票期權計劃，最長暫停時間為六年)。在回購應税股份的情況下，對回購價格與回購股份面值和回購時已繳回的合格額外實收資本之和之間的差額徵收預扣税。

作為私人資產持有其股份的瑞士居民個人(“居民私人股東”)原則上有資格全額退還或抵免預扣税的所得税，如果他們在所得税申報單中適當地報告相關收入的話。此外，(I)出於納税目的居住在瑞士的公司股東和個人股東，(Ii)非居住在瑞士的公司股東和個人股東，在每一種情況下，他們通過為納税目的在瑞士設有固定營業地點的常設機構持有其股票，作為在瑞士進行的貿易或業務的一部分，以及(Iii)出於所得税目的，被歸類為“專業證券交易商”的瑞士居民私人，除其他原因外，經常進行股票和其他證券的交易或槓桿投資(統稱為，境內商業股東“)原則上有資格全額退還或抵免預扣税所得税，只要他們在其損益表或所得税申報表(視情況而定)中適當地報告相關收入。

股東如因税務目的並非居住於瑞士，且在有關課税年度內，並未在瑞士境內設有固定營業地點的常設機構從事貿易或業務，且因任何其他原因在瑞士無須繳納公司或個人所得税(統稱為“非居民股東”)，則可獲退還預扣税款的全部或部分，前提是該收款人為税務目的而居住的國家與瑞士維持避免雙重課税的雙邊條約(“税務條約”)，且符合該税務條約的其他條件。非居民股東應當意識到，申領條約福利的程序(以及獲得退款所需的時間)可能因國而異。非居民股東應就股份的接收、所有權、購買、出售或其他處置以及申請退還預扣税的程序諮詢自己的法律、財務或税務顧問。

信息的自動交換

税務資料自動交換計劃是由經濟合作暨發展組織牽頭的一項全球性計劃。它的目的是建立一個自動交換税務信息的通用標準，並增加税務透明度。

致力於實施或已經實施AEI的司法管轄區(如瑞士、歐盟成員國和全球許多其他司法管轄區)要求其申報金融機構根據各自當地實施法律確定其賬户持有人和控制人(視情況而定)的納税居住地(S)，如果是應報告賬户，則向當地税務機關報告某些身份信息、賬户信息和財務信息(包括賬户餘額和相關付款，如利息、股息、其他收入和毛收入)，然後當地税務機關將收到的信息與相關應報告司法管轄區的税務機關交換。

瑞士已生效或已簽署並生效的AEI協定清單可在國際金融事務國家祕書處的網站上找到。

瑞士聯邦印花税

根據發售計劃及在發售過程中發行股份及出售股份，須繳交瑞士聯邦證券發行印花税(發射abgabe)1%，由我們承擔。

隨後購買或出售我們的股票，無論是由常駐私人股東、國內商業股東或非常駐股東(二級市場交易)進行的，可能需要繳納瑞士聯邦證券轉讓印花税(烏姆薩扎巴加貝)現行税率最高可達0.15%，分別按購買價格或銷售收益計算，條件是：(I)此類轉讓

通過或與瑞士或列支敦士登銀行發生，或由瑞士聯邦印花税税法定義的另一家瑞士證券交易商或在其參與下發生，且(Ii)不適用豁免。

瑞士聯邦、州和社區個人所得税和企業所得税
 

非居民股東s

非居民股東無需就股息支付和類似分配繳納任何瑞士聯邦、州或社區所得税，因為他們僅僅持有我們的股票。出售股票的資本利得也適用於此。有關預扣税的後果，請參閲上文。

居民私人股東與境內商業股東

居民私人股東如收取股息及類似的現金或實物分派(包括上述清算收益及股票股息或應課税股份回購)，並不是償還股份面值或合資格的額外實收資本，則須在其個人所得税報税表中申報該等收入，並須就相關税期的任何應納税所得額繳納瑞士聯邦、州及社區所得税。此外，出於瑞士聯邦個人所得税的目的，上述股息和類似的分配僅按聯邦水平的70%徵税(Teilbesteuerung)，如果投資額至少達到我們股本的10%。在州和社區一級也引入了類似的規定，但根據居住地的不同，規定可能會有所不同。

常駐私人股東在向第三方出售或以其他方式處置股份時變現的收益或虧損通常將是免税的私人資本收益或不可扣税的資本損失，視具體情況而定。

獲得股息和類似現金或實物分派(包括清算收益和紅股)的國內商業股東必須在相關納税期間的損益表中確認該等支付，並就該期間累積的任何應納税所得額(包括股息)繳納瑞士聯邦、州和社區個人所得税或公司所得税(視情況而定)。身為公司納税人的國內商業股東可能有資格獲得股息分配的參與減免(Beteiligungsabzug)，如果持有的股票市值至少為100萬瑞士法郎，或至少佔我們股本的10%，或分別有權獲得至少10%的利潤和準備金。

國內商業股東必須在各自課税期間的損益表中確認出售股份時實現的損益，並須就該課税期間的任何應納税所得額(包括出售或以其他方式處置股份而實現的損益)繳納瑞士聯邦、州和社區個人所得税或公司所得税。對於屬於個人納税人的國內商業股東，出售股份所實現的收益按聯邦水平(Teilbesteuerung)，如(I)該投資是與某一貿易或業務的經營有關而持有的，或符合選擇業務資產的資格(格施哈夫茨弗莫爾根)根據瑞士税法，(Ii)出售的股份反映了公司股本中至少10%的權益，以及(Iii)持有至少一年。在州和社區一級也引入了類似的規定，但這些規定可能因居住地的不同而有所不同。身為公司納税人的境內商業股東可能有權獲得參與減免(Beteiligungsabzug)，如果在納税期間出售的股份(I)反映了公司股本中至少10%的權益，或者如果出售的股份允許至少10%的利潤和儲備，以及(Ii)持有至少一年。參與寬免適用於出售收益與參與初始成本之間的差額(格斯提亨斯柯斯滕)，導致對以前的參與減記重新徵税。

瑞士財產税和資本税

非居民股東
 

持有我們股票的非居民股東不需要繳納州和社區的財富税或每年的資本税，因為他們僅僅持有這些股票。

居民私人股東與境內商業股東

居民私人股東被要求將其股票作為其私人財富的一部分進行報告，並須繳納州和社區財富税。國內商業股東被要求將其股票報告為其定義的商業財富或應納税資本的一部分，並須繳納州和社區財富或年度資本税。

瑞士促進美國《外國賬户税收遵從法案》的實施

瑞士與美國締結了一項政府間協定，以促進《外國賬户税收遵從法》的執行。該協議確保美國人在瑞士金融機構持有的賬户在徵得賬户持有人同意的情況下或在行政援助範圍內以團體請求的方式向美國税務機關披露。在沒有得到同意的情況下，信息不會自動傳輸，而是會交換

僅在美國和瑞士之間的雙重徵税協定基礎上的行政援助範圍內。2014年10月8日，瑞士聯邦委員會批准了一項授權，要求與美國進行談判，將目前以直接通知為基礎的制度改為將相關信息發送給瑞士聯邦税務局，後者再向美國税務當局提供信息。

上面的討論是對瑞士重要税收考慮因素的總結。它不包括可能對特定股東重要的所有税務事項。各股東應根據股東本身的情況，就税務後果向其本身的税務顧問徵詢意見。

持有者

截至2024年2月16日，我們約有17名普通股登記持有人。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

自成立以來，我們一直沒有就我們的普通股支付任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

項目6.保留

不適用。

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家領先的基因編輯公司，專注於基於CRISPR/Cas9的療法的開發。CRISPR/Cas9是一項革命性的基因編輯技術，即精確改變基因組DNA特定序列的過程。我們的目標是應用這項技術來幹擾、刪除、糾正和插入基因，以治療遺傳病，並設計先進的細胞療法。我們以無與倫比的速度將這項技術從發現推進到批准的藥物，最終以里程碑式的方式首次批准了基於CRISPR的療法CASGEVY(exagamlobgene Autotemcel[Exacel])，2023年與我們在Vertex製藥公司或Vertex的合作者。我們相信，我們的技術、研發能力和公認的執行能力相結合，可能使我們能夠為患有罕見和常見疾病的患者創造一種全新的高效和潛在的根治療法，目前的生物製藥方法對這些患者的成功有限。

使用CRISPR/CAS9進行基因編輯是由我們的科學創始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同發明的，他是位於德國柏林的馬克斯·普朗克病原體科學單位的代理和創始人董事。Charpentier博士和她的合作者發表了一項工作，闡明瞭CRISPR/Cas9的關鍵組成部分Cas9核酸內切酶可以被編程在特定位置切割雙鏈DNA的機制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納博士，因他們的開創性工作分享了2020年的諾貝爾化學獎。我們從Charpentier博士那裏獲得了包括CRISPR/CAS9和相關技術在內的知識產權的獨家權利，並通過我們自己的研究和額外的許可內努力，繼續加強我們的知識產權，進一步鞏固我們在基因編輯療法方面的領先地位。

我們已經建立了一系列治療計劃，涵蓋四個核心特許經營權：

根據方案的不同，我們要麼採取體外方法，即在給患者注射之前編輯人體外的細胞，要麼採取體內編輯方法，將基於CRISPR的治療藥物直接輸送到人體內的靶細胞。此外，我們繼續在我們的平臺上創新，開發能夠實現新療法的下一代技術。通過這些努力，我們的目標是充分釋放CRISPR/Cas9的潛力，創造能夠改變患者生活的藥物。

我們的使命是為嚴重的人類疾病創造變革性的基於基因的藥物。我們相信，我們的創新研究、翻譯專業知識和臨牀開發經驗使我們在基於CRISPR的療法開發方面處於領先地位。

血紅蛋白病

CASGEVY是一種非病毒，離體CRISPR/Cas9基因編輯細胞療法，其中患者自己的造血幹和祖細胞在紅系特異性增強子區域進行編輯BCL11A基因通過精確的雙鏈斷裂。這項編輯的結果是在紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白，這可以彌補SCD和TDT患者成人血紅蛋白的缺陷。CASGEVY是我們與Vertex製藥公司或Vertex的戰略合作伙伴關係中出現的第一種療法，根據我們與Vertex及其某些附屬公司之間的聯合開發和商業化協議正在推進。

2023年，CASGEVY成為世界上第一個獲得批准的基於CRISPR的基因編輯療法。到目前為止，CASGEVY已在美國、歐洲、英國、沙特阿拉伯和巴林獲得批准，用於治療符合條件的12歲及以上的SCD或TDT患者。到目前為止公佈的療效數據支持這種療法作為一種潛在的一次性功能性治癒嚴重SCD和TDT的方法。

免疫腫瘤學與自身免疫

我們相信CRISPR/CAS9有潛力創造下一代CAR T細胞療法，與目前的自體療法相比，這種療法可能具有更好的產品概況，並允許更廣泛的患者接觸。我們正在推進幾個針對腫瘤學和/或自身免疫適應症的細胞治療計劃，包括兩個下一代同種異體CAR T計劃，靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。這些候選產品包含兩種新的基因編輯--Regnase-1的敲除和轉化生長因子-β受體2(TGFBR2)的敲除--旨在增強CAR T的效力和減少CAR T的消耗。來自正在進行的CTX112和CTX131臨牀試驗的新興藥理學數據，包括藥代動力學，表明與我們沒有整合這些編輯的第一代候選基因相比，新的效力基因編輯導致患者的CAR T細胞擴張率和功能持久性顯著提高。此外，下一代候選產品表現出更強的製造穩定性，每批生產的CAR T細胞數量更高、更一致。我們正在生產CTX112和CTX131用於臨牀試驗，在我們的內部GMP製造工廠。

CTX112正在進行一項臨牀試驗，旨在評估該候選藥物在患有復發或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤的成年患者中的安全性和有效性，這些患者至少接受過兩種先前的治療。此外，我們計劃在2024年上半年啟動CTX112治療系統性紅斑狼瘡的臨牀試驗，未來有可能擴大到更多的自身免疫適應症。CTX131正在進行一項臨牀試驗，旨在評估該候選藥物在患有復發或難治性實體腫瘤的成年患者中的安全性和有效性。此外，我們計劃將CTX131的試驗擴大到血液系統惡性腫瘤，包括T細胞和B細胞腫瘤。

在生活中

我們的體內基因編輯戰略的重點是基因破壞和全基因糾正--這兩項技術需要解決絕大多數最普遍的嚴重單基因疾病以及許多常見疾病。我們已經建立了領先的平臺體內並正在迅速推進一系列廣泛的體內程序。我們的第一次體內這些計劃以肝臟為目標，利用經過驗證的LNP遞送技術，旨在治療我們可以通過安全地幹擾與眾所周知的遺傳關聯的基因而產生強大治療效果的疾病。例如，我們的前兩個體內CTX310和CTX320計劃旨在通過分別幹擾有效的靶點Angptl3和Lp(A)來解決心血管疾病。我們已經啟動了CTX310和CTX320的第一階段臨牀試驗。在CTX310和CTX320的基礎上，我們有許多早期調查體內利用肝臟中的基因破壞治療罕見和常見疾病的計劃。此外，我們還有專注於肝臟基因校正的項目，包括利用我們CRISPR-X研究團隊開發的技術的項目。最後，我們正在尋求更多的輸送技術，包括納米顆粒技術和AAV載體的進一步進步，以便將其輸送到肝臟以外的組織，包括造血幹細胞。

1型糖尿病

我們正在推進一系列項目，重點是開發用於治療T1D的基因編輯幹細胞衍生療法。我們相信，我們的基因編輯能力有可能使貝塔細胞替代產品成為候選產品，該產品可能會為患者帶來持久的好處，而不需要長期的免疫抑制。我們有三個並行的努力來實現這一目標。首先，我們最先進的候選產品CTX211是一種同種異體、基因編輯、免疫低下的幹細胞衍生產品候選產品，該設備植入患者體內，旨在以葡萄糖依賴的方式產生胰島素。該程序以前稱為VCTX211，源於我們與Vertex的子公司ViaCyte，Inc.的合作，並通過將我們的基因編輯技術應用於ViaCyte的專有幹細胞能力而開發。CTX211正在進行1/2期臨牀試驗，旨在評估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。其次，我們的研究工作集中在無設備的β細胞替代方法上，該方法由來自編輯的幹細胞的未被包裹的β細胞組成。第三，我們已經向Vertex授予了我們的某些CRISPR/Cas9知識產權的非獨家許可，以加速Vertex針對T1D的低免疫細胞療法的開發，我們在2023年收到了1.7億美元的預付款和里程碑付款，並仍有資格獲得額外的研發里程碑和未來產品的版税。

CRISPR-X

雖然我們目前的項目組合取得了重大進展，但我們認識到，我們需要繼續創新，以釋放基因編輯的全部力量，併為更多患者帶來潛在的變革性療法。我們有一個專門的早期研究團隊，名為CRISPR-X，專注於創新下一代編輯模式。CRISPR-X正在開發能夠在不需要同源定向修復或DNA病毒傳遞的情況下進行全基因校正和插入的技術，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒傳遞和新的基因插入技術。

製造業

細胞和基因療法的製造工藝很複雜，需要為每個項目和療法定製系統、設備、設施和專業知識。由於高質量製造以及生產時機和技術的控制至關重要，我們正在建立內部製造能力，並建立了自己的細胞治療製造設施，以支持我們的多方面戰略，即通過變革性的基因藥物為患有嚴重疾病的患者開發治療和治療方法。我們在馬薩諸塞州弗雷明翰擁有一個約50,000平方英尺的製造工廠，用於臨牀和商業生產我們的候選產品及其某些組件，以滿足我們的某些計劃。我們在該工廠的運營符合當前的良好製造規範(CGMP)，並於2023年開始在該工廠生產CTX112和CTX131，用於這些候選產品的臨牀試驗。

除了利用我們的內部製造設施外，我們預計將繼續依賴通過在美國和海外的合同製造組織關係實現的外部製造能力。我們已經與第三方供應商達成了某些製造和供應安排，以支持我們候選產品及其零部件的生產。我們計劃繼續依靠合格的第三方組織來生產或加工散裝化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，以支持IND活動和早期臨牀試驗。

夥伴關係

考慮到CRISPR/CAS9的眾多潛在治療應用，我們進行了戰略性合作，以擴大我們可以追求的適應症，並通過獲得特定技術和/或疾病領域的專業知識來加快項目的實施。有關其中某些夥伴關係的更多信息，請參閲“業務-戰略夥伴關係和協作.”

頂點。我們於2015年與Vertex建立了初步合作協議，專注於TDT、SCD、囊性纖維化和選擇其他適應症。2017年12月，我們與Vertex簽訂了一項聯合開發和商業化協議，根據該協議，除其他事項外，我們將共同開發和共同商業化TDT和SCD的CASGEVY。2021年4月，我們和Vertex修改並重申了我們現有的聯合開發和商業化協議，根據該協議，

在其他方面，我們將繼續與Vertex合作開發用於TDT和SCD的CASGEVY並將其商業化。2019年6月，我們還與Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，以開發和商業化治療Duchenne肌營養不良症(DMD)和強直性肌營養不良1型(DM1)的產品。2023年3月，我們與Vertex簽訂了一項非獨家許可協議，Vertex將我們的基因編輯技術用於糖尿病。

ViaCyte。2018年9月，我們與ViaCyte簽署了一項研究與合作協議，以尋求用於治療糖尿病的基因編輯異基因幹細胞療法的發現、開發和商業化。2021年7月，我們與ViaCyte或ViaCyte JDCA簽訂了聯合開發和商業化協議。關於加入ViaCyte JDCA，我們與ViaCyte現有的研究合作協議根據其條款到期。2022年第三季度，Vertex宣佈已收購ViaCyte和ViaCyte協作場的權利，並於2023年3月簽署了ViaCyte JDCA修正案，根據修正案，我們調整了各方在該修正案下的某些權利和義務。2023年12月，ViaCyte選擇退出與我們的合作，共同開發用於治療糖尿病的基因編輯幹細胞療法，並將其共同商業化。根據選擇退出條款，一旦選擇退出完成，正在進行的協作資產將由我們全資擁有，並對未來欠ViaCyte的銷售收取版税。選擇退出於2024年2月初生效。ViaCyte的合作資產包括CTX211(以前的VCTX211)，這是一種移植到患者體內的設備中的同種異體、基因編輯、免疫力低下的幹細胞衍生產品，旨在以葡萄糖依賴的方式產生胰島素。我們正在繼續推進CTX211治療T1D的一期臨牀試驗。

拜耳。我們於2019年第四季度與拜耳達成了一項期權協議，根據該協議，拜耳有權在特定時間段內共同開發和共同商業化我們為診斷、治療或預防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A而預先提供的兩種產品，或者在某些情況下獨家許可此類可選產品。

其他合作伙伴關係。我們已經簽訂了一些額外的合作和許可協議，以支持和補充我們的造血幹細胞、免疫腫瘤學和自身免疫，體內以及T1D計劃和平臺，包括與以下公司達成的協議：Nkarta，Inc.開發和商業化利用捐贈者衍生的、經過基因編輯的CAR-NK細胞的產品；Capsida BioTreateutics，Inc.開發體內通過工程AAV載體提供的基因編輯療法；羅斯韋爾公園綜合癌症中心針對新靶點推進基因編輯的自體CAR T計劃；MaxCyte，Inc.離體為我們的血紅蛋白病和免疫腫瘤學項目提供服務；CureVac AG針對某些特定的基因結構和製造進行優化體內與KSQ Treateutics，Inc.就我們的同種異體免疫腫瘤學計劃的知識產權進行了磋商。

財務概述

自2013年10月成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到我們的研究和開發工作中，承擔藥物發現和臨牀前開發活動，建立和保護我們的知識產權，建立內部製造能力，組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過私募我們的優先股、發行普通股、可轉換貸款以及與我們與戰略合作伙伴的某些合作協議相關的付款來為我們的運營提供資金。

雖然由於與Vertex合作的預付款，我們在前幾年處於淨收益狀況，但我們有反覆虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，隨着我們繼續目前的研究計劃和開發活動；尋求確定更多的研究計劃和更多的候選產品；進行支持臨牀前研究的初始藥物應用併為我們的候選產品啟動臨牀試驗；為我們確定和開發的任何其他候選產品啟動臨牀前測試和臨牀試驗；維護、捍衞、保護和擴大我們的知識產權；進一步開發我們的基因編輯平臺；聘用更多的研究、臨牀和科學人員；與此類人員增長相關的設施成本；建立內部製造能力和基礎設施；以及與上市公司運營相關的額外成本，我們預計我們的費用將會增加。

收入確認

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。截至以下年度 2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，我們分別確認了3.7億美元、40萬美元和9.131億美元的協作收入，這主要與我們與Vertex的協作協議有關。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們分別創造了120萬美元、80萬美元和190萬美元的贈款收入，這些收入與與非營利性實體的某些合同有關。

有關我們的收入確認政策的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中包括的經審計綜合財務報表附註2和附註8。

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的產品發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

我們的外部研發費用支持我們的各種臨牀前和臨牀計劃，因此我們不會進一步細分外部研發費用。我們的內部研發支出包括工資和福利支出、設施支出以及為支持整體研發活動而產生的其他間接研發支出，因此不會分配到特定的開發階段或治療領域。研究和開發成本在發生時計入費用。未來收到的研發商品或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。目前，我們無法合理地估計或知道完成我們可能確定和開發的任何候選產品所需的努力的性質、時間或估計成本。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

在任何候選產品的開發或隨後我們可能成功開發的任何候選產品的商業化方面，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們當前開發項目的進展、新項目的增加以及我們繼續準備監管申報文件，我們的研發成本將會增加。這些增加可能包括與實施和擴大臨牀試驗地點相關的成本，以及當前和未來臨牀試驗的相關患者登記、監測、計劃管理和製造費用。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與僱員有關的費用，包括行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能人員的薪金、福利和基於公平的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

我們預計將繼續產生與我們規模和發展階段的研發公司的一般和行政職能一致的一般和行政費用，未來可能會增加，以支持繼續

研發活動，以及我們候選產品的潛在商業化。此外，我們預計與與我們的某些許可內知識產權相關的第三方專利相關費用的報銷相關的持續費用。

協作費用，淨額

協作費用淨額包括與我們與Vertex合作下的CASGEVY計劃相關的運營費用。根據修訂後的A&R Vertex JDCA，我們有權在截至2022年、2023年和2024年12月31日的年度內，推遲我們在CASGEVY計劃中超過1.103億美元的指定成本部分。2023年的1.103億美元不包括我們從Vertex與第三方之間的許可協議產生的某些成本中應佔的金額，我們同意在A&R Vertex JDCA修正案1中規定並在本年度報告中包括的合併財務報表附註8中進一步描述的事件發生時向Vertex支付這些費用。我們行使了我們的選擇權，將CASGEVY計劃在2022年和2023年發生的指定成本中超過上述金額的部分推遲。任何遞延金額只能支付給Vertex，作為對CASGEVY計劃未來盈利能力的抵消，並且應支付金額的上限為每年指定的最高金額。

其他收入(淨額)

其他收入主要包括從投資中獲得的利息收入。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。我們認為，幾項會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績非常重要。我們將這些政策稱為關鍵，因為這些特定領域通常要求我們在作出估計時對不確定的事項作出判斷和估計，而本可以使用不同的估計--這些估計也是合理的。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括下面更詳細描述的那些。吾等根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和運營結果是最關鍵的。

收入

會計準則編碼主題606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606，適用於與客户的所有合同，但屬於其他標準範圍內的合同除外，如租賃和協作安排。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

1)確定與客户的合同

當(I)我們與客户訂立可強制執行的合同，該合同規定了每一方對要轉讓的商品或服務的權利並確定了相關的支付條款，(Ii)合同具有商業實質，以及(Iii)我們根據客户的意圖和支付承諾的對價的能力確定可能收取所轉讓的商品和服務的幾乎所有對價時，與客户的合同就存在。

2)確定合同中的履約義務

合同中承諾的履約義務是根據將轉讓給客户的貨物和服務確定的，這些貨物和服務都能夠是不同的，客户可以單獨或與其他可用資源一起從貨物或服務中受益，並且在合同上下文中是不同的，因此貨物或服務的轉讓可以與合同中的其他承諾分開識別。如果一份合同包括多個承諾的貨物和服務，我們必須運用判斷來確定承諾的貨物和服務是否能夠在合同的上下文中區分開來。如果不符合這些標準，承諾的貨物和服務將作為綜合履約義務入賬。

3)確定成交價

交易價格是根據我們將有權獲得的對價確定的，以換取將商品和服務轉移給客户。在交易價格包括可變對價的範圍內，如研究、開發、監管和商業里程碑，我們確定我們是否有可能收到這樣的金額，並且不存在

顯著的收入逆轉。當我們不能得出結論認為有可能收到此類金額時，我們限制相關變量對價，從而將其排除在交易對價之外。在確定交易對價中受限制的部分時，我們考慮了相關研究、開發、監管和商業里程碑將在給定研究和臨牀開發的性質以及基本計劃的階段的情況下實現的可能性和不確定性。這項評估是在每個報告期進行的。在進行這項評估時，我們考慮了可獲得的內部和外部信息，包括來自行業出版物的信息和其他相關因素。變動對價限制的變化可能會對當期確認的收入數額產生實質性影響。

4)將交易對價分配給合同中的履行義務

如果合同包含單一履行義務，則將整個交易對價分配給該單一履行義務。包含多項履約義務的合同要求在相對獨立的銷售價格基礎上將交易對價分配給每項履約義務，除非交易對價是可變的，並且符合完全分配給一項履約義務或構成一項單一履約義務一部分的不同服務的標準。將收到的對價根據相對獨立的銷售價格在單獨的履約義務之間分配。在確定這些估計的獨立銷售價格時，我們會做出許多重要判斷，包括對於許可證，管理層對每個協作開發計劃的概率加權預計貼現現金流的假設。估計的獨立銷售價格對假設的變化很敏感，例如科學成功的概率、貼現率和構成預測現金流基礎的某些假設。在制定這些假設時，管理層考慮了可用的內部和外部信息，包括來自同一行業內其他準則公司的信息和其他相關因素。這些假設的改變可能會對交易對價在履約義務中的分配以及確認收入的金額和時間產生重大影響。

5)當我們履行履行義務時確認收入

我們根據履行義務的性質，隨時間或在某個時間點履行履行義務。如果客户同時收取和消費實體業績所提供的利益，實體業績在創建或增強資產時創建或增強客户控制的資產，或實體業績沒有創建可替代實體用途的資產，且實體具有可強制執行的支付迄今完成的業績的權利，則收入將隨着時間的推移確認。如果實體在一段時間內沒有履行履行義務，則在某個時間點通過將承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户來履行相關的履行義務。

協作安排

我們根據ASC 808記錄代表聯合運營活動的協作協議的元素，協作安排，或ASC 808。因此，代表雙方都是積極參與者的活動，以及雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的合作協議的要素，被記錄為合作安排。

我們評估與合作協議相關的商業活動的恰當呈現以及fit和損失分擔。ASC 808規定，當合作安排的當事人之間的付款不在其他權威會計文獻的範圍內時，損益表的分類應基於該安排的性質、其業務運作的性質以及該安排的合同條款。如果這些付款不在其他權威會計文獻的範圍內，則這些付款的損益表分類應基於與權威會計文獻的類比，或者如果沒有適當的類比，則應基於合理、合理和一致適用的會計政策選擇。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的多個CRO簽訂的合同，對我們收到的服務和花費的努力進行估計，從而產生與臨牀研究相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。根據其中一些合同支付的費用取決於受試者的成功註冊和臨牀研究里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的工作支出水平，並進行相應調整。

基於股權的薪酬

我們的基於股票的薪酬計劃授予包括股票期權、限制性股票單位和限制性股票獎勵在內的獎勵。補助金授予僱員和非僱員，包括董事。

我們根據ASC主題718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工董事支付的所有基於股票的付款，包括授予員工股票期權和限制性股票單位以及對現有股票期權的修改，都必須根據其公允價值在綜合經營報表和全面虧損中確認。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

我們在沒收發生時對其進行核算，而不是在贈與時估計沒收，並在隨後的期間修訂這些估計，如果實際沒收不同於其估計的話。在財務報表中確認的以股票為基礎的薪酬支出是基於預期能夠滿足業績或服務條件的獎勵。

我們的基於股票的獎勵受服務或基於業績的授予條件的約束。與以服務為基礎歸屬條件的僱員、董事及非僱員所獲獎勵有關的補償開支，按授予日期按授予相關服務期間(一般為歸屬期限)的公允價值按直線基準確認。在有可能達到績效條件的情況下，與獎勵績效歸屬條件的員工相關的薪酬支出根據授予日期在必要服務期間的公允價值進行確認，採用加速歸屬法。

我們根據獎勵的公允價值，在獎勵的相關服務期內，以直線為基礎，向員工支出限制性股票單位獎勵。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計我們對員工、董事和非員工的期權獎勵的公允價值，該模型要求輸入主觀假設，包括(I)預期股價波動，(Ii)預期獎勵期限的計算，(Iii)無風險利率和(Iv)預期股息。在2023年，我們改變了對波動率估計的計算，從使用公司數據以及同行公司數據的混合，改為使用公司上市股票的歷史波動性作為年內授予的獎勵。在以前的期間，預期波動率是根據公司報告的波動率數據和具有代表性的上市公司集團的歷史數據(可獲得歷史信息)的混合計算得出的。對於這些分析，本公司選擇了具有與其自身類似特徵的公司，包括企業價值、風險概況、在行業中的地位，以及具有足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命的歷史股價信息。本公司使用計算的股票獎勵預期期限的等值期間的每日收盤價計算曆史波動率數據。我們使用“簡化”方法估計了員工股票期權的預期期限，即由於缺乏足夠的歷史數據，預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以到期日與相關獎勵的預期期限相稱的美國國債為基礎。我們從未支付過紅利，也不希望在可預見的未來支付紅利。

近期會計公告

有關近期會計聲明的討論，請參閲本年度報告中包含的綜合財務報表附註2的表格10-K。

經營成果

以下是對運營結果的組成部分的討論。本節一般討論2023年和2022年的項目以及2023年和2022年之間的同比比較。關於2021年的討論以及2022年和2021年之間的同比比較，如果不包括在本10-K年報中，可以在我們於2023年2月21日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財年10-K年報的第二部分，第七項中找到。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的業務結果，以及這些項目的美元變化：