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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：20-F

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(標記一)

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或

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或

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或

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由_至_的過渡期

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委託文件編號：001-37891

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交流免疫SA

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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不適用

(註冊人姓名英文譯本)

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瑞士

(成立為法團的司法管轄權)

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EPFL創新公園

B號樓

1015洛桑

瑞士

(主要執行辦公室地址)

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Andrea Pfeifer

電話：+4121 345 91 21

EPFL創新公園

B號樓

1015洛桑

瑞士

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

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複製到：

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根據該法第12(B)款登記或將登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記或將登記的證券：

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無

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根據該法第15(D)款負有報告義務的證券：

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無

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説明截至年度報告所涉期間結束時發行人所屬各類股本或普通股的流通股數量。

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普通股：99,197,829

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用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。

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☐是☒ 不是

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如果本報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記標明註冊人是否根據《1934年證券交易法》第13條或第15（d）條的規定提交報告。

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☐是☒ 不是

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注—勾選上述方框並不免除根據《1934年證券交易法》第13條或第15條（d）規定提交報告的註冊人在這些條款下的義務。

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

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☒ 是☐不是

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用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

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☒ 是☐不是

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用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制財務報表，則應通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則。

☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。

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☒是☐不是

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。

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☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。

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☐

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用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

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如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，則用複選標記表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

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☐項目17☐項目18

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如果這是一份年度報告，請用複選標記標明註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12B-2條所定義)。

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☐是☒不是

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交流免疫SA

目錄

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II

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財務和其他資料的列報

除非另有説明或上下文另有要求，本年報表格20—F（“年報”）中所有提及的“AC Immune”、“ACIU”、“公司”、“我們”、“我們的”、“我們的”或類似術語均指AC Immune SA及其子公司。公司擁有各種註冊和未註冊商標，其中一些已經獲得或正在尋求保護，包括Morphomer ™、SupraAntigen^®以及公司名稱、標誌和納斯達克全球市場標誌。本年報中出現的其他公司的所有其他商標、商號及服務標記均為其各自擁有人的財產。僅為方便起見，本年報中的商標和商品名稱可在沒有相應的 ^®和™符號，但這些引用不應解釋為任何指示，表明其各自的所有人不會在適用法律的最大程度上主張其權利。本公司不打算使用或展示其他公司的商標和/或商號以暗示與任何其他公司的關係或認可或贊助本公司。

財務報表

我們的綜合財務報表以瑞士法郎呈列，並根據國際會計準則理事會（IASB）頒佈的國際財務報告準則（IFRS）會計準則。概無綜合財務報表乃根據美國公認會計原則編制。除非另有説明，術語"美元"和"美元"指美元，術語"瑞士法郎"和"瑞士法郎"指瑞士的法定貨幣。我們已對本年報所載部分數字作出四捨五入調整。因此，任何表格中所列數額總額與總數之間的任何數字差異均為四捨五入所致。

前瞻性陳述

本年報包含構成前瞻性陳述的陳述。本年度報告中所載的歷史事實聲明以外的所有聲明，包括有關我們未來經營業績和財務狀況、業務策略、候選產品、產品線、正在進行和計劃進行的臨牀研究（包括我們的合作伙伴的臨牀研究）、監管批准、研發（R & D）成本、時間和成功可能性的聲明，以及未來運營的管理計劃和目標，均為前瞻性陳述。本年報所載的許多前瞻性陳述可通過使用前瞻性詞語識別，例如“預期”、“相信”、“可能”、“預期”、“應該”、“計劃”、“打算”、“估計”、“將”和“潛在”等。

前瞻性陳述出現在本年報的多個地方，包括但不限於關於我們的意圖、信念或當前期望的陳述。前瞻性陳述基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前可用的信息。這些陳述受風險和不確定性的影響，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果存在重大差異，原因包括但不限於“第3項”下所確定的因素。關鍵信息—D。本年度報告中的風險因素。這些風險和不確定性包括多個因素：

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這些前瞻性陳述僅適用於本年報日期，並受本年報標題為“第3項”的章節中所述的若干風險、不確定性和假設的影響。關鍵信息—D。風險因素"和"第5項。營運及財務回顧及展望”及本年報其他部分。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，其中一些超出了我們的控制範圍，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在不斷變化的環境中運作。新的風險因素及不確定因素可能不時出現，管理層無法預測所有風險因素及不確定因素。除適用法律要求外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

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第I部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

A.董事和高級管理人員

不適用。

B.顧問

不適用。

C.審計師

不適用。

第二項報價統計及預期時間表

A.報價統計

不適用。

B.方法和預期時間表

不適用。

第3項：關鍵信息

A.[已保留]

B.資本化和負債化

不適用。

C.提供和使用收益的原因

不適用。

D.風險因素

閣下在投資我們的普通股之前，應仔細考慮以下所述的風險和不確定性以及本年報中的其他信息。如果發生任何這些風險，我們的業務、財務狀況或經營業績可能會受到重大不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。本年報亦載有涉及風險及不確定性之前瞻性陳述。見"前瞻性聲明"。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中的預期結果存在重大不利差異。

以下概述了我們的主要風險因素：

與我們的業務相關的風險：

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與我們與第三方的關係有關的風險：

知識產權風險：

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與我們的財務狀況和資本要求有關的風險：

與監管環境相關的風險：

與我們普通股有關的風險：

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與我們的業務相關的風險

我們在很大程度上依賴於臨牀產品的成功，在較小程度上依賴於臨牀前產品的成功。我們的臨牀候選產品包括我們的主動免疫療法（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056）、單克隆抗體（semorinemab和creenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589）。如果我們的臨牀研究不成功，如果我們或我們的合作伙伴沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們或我們的合作伙伴無法將我們的主動免疫療法商業化，（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056），單克隆抗體（Semorinemab和Crenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589），或如果我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和經營業績將受到重大不利影響。

我們目前沒有批准銷售的產品，我們已經投入了很大一部分的努力和財政資源來開發我們的主動免疫療法，（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056），單克隆抗體（Semorinemab和Crenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589），所有這些都在臨牀開發以及其他臨牀前候選藥物，如我們的小分子項目，包括治療，（Morphomer Tau），我們的TDP—43抗體，Morphomer a—syn和炎性體治療劑（NLRP 3小分子和ASC抗體）。我們創造產品收入的能力（我們預計至少在未來幾年內不會出現）將在很大程度上取決於這些候選產品的成功臨牀開發、獲得監管部門批准和最終商業化。在這方面，我們非常依賴我們的合作伙伴進行某些候選產品的臨牀開發，他們可能會在某些情況下選擇中止臨牀開發過程。此外，我們目前沒有從任何藥物或診斷產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化可銷售的藥物或診斷產品。我們當前和未來候選產品的成功將取決於幾個因素，包括但不限於以下因素：

如果我們或我們的合作伙伴未能及時或根本未能實現其中一項或多項因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們當前或未來的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

早期臨牀研究的結果可能無法預測未來的研究結果。

臨牀前或早期臨牀研究的陽性或及時結果不能確保中期至晚期臨牀研究或產品獲得美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）或

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國外監管機構。臨牀前或早期臨牀結果呈陽性的產品在後期臨牀研究中可能無法顯示足夠的安全性或有效性，因此可能無法獲得監管部門的批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現令人滿意，但未能獲得候選產品的上市批准。FDA、EMA和類似的外國監管機構在批准過程中以及在確定我們的任何候選產品何時或是否獲得監管批准方面有很大的自由裁量權。即使我們認為從我們候選產品的臨牀研究中收集的數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的研究程序的變更、患者人羣規模和類型的差異、對給藥方案和其他研究方案的依從性以及臨牀研究參與者的脱落率，同一候選產品的不同研究之間的安全性和/或療效結果可能存在顯著差異。對於我們的後期臨牀候選產品，由於臨牀研究中心數量較多，以及這些臨牀研究涉及的其他國家和語言，結果可能總體上有所不同。

臨牀研究可能包括受試者報告的結局，其中一些結局可能通過電子日誌記錄。我們不能保證，也不能依賴過去的經驗，即高頻率的提問不會影響衡量結果。此外，對每日報告要求的遵守率低可能會影響研究的有效性或統計效力。我們無法向您保證，我們或我們的合作伙伴正在進行或可能進行的任何II期、III期或其他臨牀研究將證明一致或充分的療效和安全性，以獲得監管部門批准，以銷售我們的候選產品。

如果我們或我們的合作伙伴需要對我們或我們的合作伙伴開發的任何當前或未來候選產品進行額外的臨牀研究或其他測試，超出我們或我們的合作伙伴預期的研究和測試，如果我們或我們的合作伙伴無法成功完成候選產品的臨牀研究或其他測試，如果這些研究或測試的結果是不利的或只是適度有利的，或者如果存在與我們當前或未來候選產品相關的安全性問題，我們可能：

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加，我們可能需要獲得額外資金以完成臨牀研究。我們無法向您保證，我們的臨牀研究將按計劃開始或如期完成（如果有的話），或者我們在研究開始後無需修改。重大臨牀研究延遲也可能縮短我們或我們的合作伙伴可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，導致或導致臨牀研究延遲的一些因素可能最終導致我們候選產品的監管批准被拒絕。

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我們可能進行一項或多項重大公司交易，這些交易可能無法達到預期結果，可能對我們的財務狀況及經營業績造成不利影響，或對我們的業務造成不可預見的風險。

我們持續評估經營業務和資產的收購或處置，並可能在未來進行一項或多項重大交易，例如我們於2021年收購Affiris AG（Affiris）針對a—syn的治療方案組合，特別是ACI—7104.056，這是一種臨牀驗證的用於治療帕金森病（PD）的活性免疫療法候選物。任何該等交易可能對我們的業務構成重大，並可能採取多種形式，包括合併、合資企業及購買股權等。該等收購交易的代價可能包括（其中包括）現金、普通股或本公司或本公司附屬公司的股權，或投入設備以獲得股權，以及本公司可能會產生額外債務。我們還定期評估出售某些資產的好處。

該等交易可能會帶來重大風險，例如收入不足以抵銷所承擔的負債、潛在的重大收入和收入來源損失、增加或意外開支、資本回報不足、監管或合規問題、觸發我們債務協議中的某些契約（包括加速償還）以及盡職調查中未發現的未識別問題。此外，這種交易可能會分散管理層對當前業務的注意力。由於該等交易所固有的風險，我們無法保證任何該等交易最終將實現其預期利益，或不會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。如果我們要完成此類收購、處置、投資或其他戰略性交易，我們可能需要額外的債務或股權融資，這可能導致我們的債務數額和我們的償債義務或已發行普通股數量大幅增加，從而稀釋收購前我們已發行普通股的持有人。

其他競爭對手可能以我們產品的仿製品進入市場，這可能導致受影響產品的銷售大幅下降。

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇—韋克斯曼法案》，製藥商可以提交簡化新藥申請（ANDA），尋求批准已批准的創新產品的仿製品的批准。根據Hatch—Waxman法案，製造商還可以根據第505（b）（2）節提交新藥申請（NDA），其中引用FDA對創新產品的事先批准。505（b）（2）NDA產品可提交原始創新產品的新版本或改進版本。Hatch—Waxman還規定了特定的監管獨佔期，這阻止了FDA批准（或在某些情況下，FDA備案和審查）ANDA或505（b）（2）NDA。除某些例外情況外，這些包括FDA批准的藥物受非藥物獨佔的時期。除了監管排他性的好處，創新者NDA持有者可能擁有聲稱活性成分、產品配方或藥物批准用途的專利，這些專利將與FDA出版物“具有治療等效性評估的獲批藥品”一起列出，被稱為“橘子書”。如果有專利在奧蘭治書中列出，在專利到期前尋求銷售其產品的仿製藥或505（b）（2）申請人必須在ANDA中包括所謂的“第IV段認證”，質疑所列專利的有效性或可撤銷性，或聲稱不侵權。認證的通知也必須給予創新者，如果在收到通知的45天內，創新者，為了保護其專利，授權生產仿製藥的公司，則ANDA的批准被擱置30個月，或延長或縮短法院。

因此，如果我們的主動免疫療法（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056），單克隆抗體（Semorinemab和Crenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589）獲得批准，競爭對手可以為我們的主動免疫療法的通用版本提交ANDA（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056），單克隆抗體（Semorinemab和Crenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589）或505（b）（2）NDA，參考我們的主動免疫療法（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056）、單克隆抗體（Semorinemab和克瑞珠單抗）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589）。如果我們主動免疫療法的專利被列入了橘書（ACI—35.030、ACI—24.060和ACI—7104.056），單克隆抗體（Semorinemab和Crenezumab）和診斷（Tau—PET示蹤劑PI—2620和a—syn—PET示蹤劑ACI—12589），這些ANDA和505（b）（2）NDA將被要求包括每一項上市專利的證明，表明ANDA申請人是否這樣做，

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並不打算挑戰專利。我們無法預測我們正在申請中的專利是否有資格列入橘書，任何仿製藥競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會起訴任何此類專利或任何此類訴訟的結果。

我們可能無法成功地為我們開發或許可的產品和技術確保或維持專利保護。此外，如果任何已授予和列入橘書的專利通過第四段認證和隨後的訴訟而被成功地挑戰，受影響的產品可能立即面臨仿製藥競爭，其銷售可能會迅速和嚴重地下降。倘銷售額下降，我們可能須撇銷部分或全部與受影響產品有關的無形資產，我們的經營業績及現金流量可能受到重大不利影響。

我們候選產品的成功商業化將部分取決於政府當局和健康保險公司制定適當的覆蓋範圍和報銷水平以及定價政策的程度。

我們候選產品的成功商業化將部分取決於政府和衞生管理當局、私人健康保險公司和其他第三方支付方為我們產品提供的覆蓋範圍和報銷範圍。為了管理醫療成本，許多政府和第三方支付者越來越多地審查新技術的定價，並要求在擴大覆蓋範圍之前，更高水平的有利臨牀結果和成本效益的證據。例如，2022年的《降低通貨膨脹法》（IRA）鼓勵與美國政府重新談判某些藥品的價格，並對價格上漲快於通貨膨脹率的醫療保險藥品實施處罰。參見下文“—已頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格”。鑑於價格方面的挑戰，以及對新技術益處和臨牀結果證據水平不斷提高的要求，我們無法確定我們或我們的合作伙伴將商業化的任何當前或未來候選產品是否可獲得覆蓋，或者（如果有的話）在每個相應地區是否足夠的報銷率。如果我們無法為我們的候選產品獲得足夠水平的覆蓋和補償，其適銷性將受到負面和重大影響。

第三方付款人可能會拒絕對特定藥品的承保和報銷狀態，或者可能承保該產品，但也會將價格定在太低的水平，使我們無法從產品開發的投資中獲得適當的回報。由於有關保險範圍和報銷的規則和條例經常發生變化，在某些情況下，即使有有利的保險範圍和報銷，未來的變化也可能會對有利地位產生不利影響。此外，根據美國國會頒佈的政策變化，藥品淨報銷額可能會在未來進一步減少。

第三方覆蓋和報銷的不可用性或不充分性和可變性可能會對我們候選產品的市場接受度以及我們預期從這些產品中獲得的未來收入產生重大不利影響。此外，我們無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療保健行業或第三方承保及報銷有關的額外法例或規例，或該等法例或規例會對我們的業務產生何種影響。

我們的產品可能無法獲得市場認可，在這種情況下，我們或我們的協作合作伙伴可能無法產生產品收入，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

即使FDA、EMA或任何其他監管機構批准我們開發的任何候選產品的營銷，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界也可能不接受或使用這些產品。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們當前或未來的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們或我們的協作合作伙伴可能不會產生顯著的產品或版税收入或任何

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來自運營的利潤。我們的候選產品被批准用於商業銷售的市場接受度將取決於各種因素，包括：

如果我們的候選產品不能獲得市場認可，這將對我們創造收入以提供令人滿意的投資回報的能力產生實質性的不利影響。即使一些產品獲得了市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。

此外，我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計基於幾個關鍵假設，如行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，這些假設的合理性不可能由獨立消息來源全面評估。如果任何假設被證明是不準確的，那麼我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。如果我們候選產品的實際市場比我們預期的要小，或者如果任何經批准的產品未能達到醫生、醫療保健付款人和患者足夠接受的水平，我們的產品或特許權使用費收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

我們的候選產品依賴於臨牀研究中的患者登記人數。如果我們不能將患者納入我們的臨牀研究，我們的研究和開發努力可能會受到實質性的不利影響。

成功和及時地完成臨牀研究將需要我們招募足夠數量的患者候選人。由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，研究可能會受到延遲的影響。患者入選取決於許多因素，包括患者羣體的大小和性質、研究的資格標準、患者與臨牀地點的接近程度、臨牀方案的設計、競爭臨牀研究的存在、臨牀研究正在調查的適應症批准的新藥的可用性，以及臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法。此外，隨着《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項3期臨牀試驗或任何其他關鍵新藥研究制定並提交多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體而言，行動計劃必須包括贊助商的目標

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註冊人數，這些目標的基本原理，以及申辦者打算如何實現這些目標的解釋。除這些要求外，立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

一般而言，特定的患者目標人羣和治療時間窗可能會使我們難以招募足夠的患者，以及時且具有成本效益的方式完成候選產品的臨牀研究。延遲完成我們候選產品的任何臨牀研究將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和批准過程，並延遲或潛在地危及我們或我們的合作伙伴開始產品銷售和產生收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀研究開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品無法獲得監管部門的批准。

如果在我們的候選產品開發過程中或在獲得批准（如有）後發現嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄此類候選產品的開發，任何批准標籤的商業形象可能受到限制，或者我們可能會在獲得上市批准後遭受其他重大負面後果（如有）。

如果我們的候選產品與嚴重的不良、不良或不可接受的副作用有關，我們可能需要放棄其開發，或將開發限制在某些用途或亞羣中，這些副作用不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更可接受。許多最初在臨牀前或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會引起副作用，限制了它們的使用，並阻止了該化合物用於更大適應症的進一步開發。

嚴重的手術或治療相關副作用的發生可能會阻礙臨牀研究入組和獲得FDA、EMA和類似的國外監管機構的上市批准。不良事件（AE）也可能對醫生或患者對我們候選產品的接受度產生不利影響。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現這些產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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我們經營的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，並受到重大和快速的技術變革。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品和創新產品的營銷批准，併成功營銷它們的能力。在此過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種業務的激烈競爭，包括大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構以及歐洲、美國和其他司法管轄區的其他私營和公共研究機構。我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴相比，擁有比我們更多的財政、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構的批准以及這些治療的商業化方面也有着更豐富的經驗。製藥和生物製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。

製藥和生物製藥行業的高度競爭性和快速的技術變化可能使我們的候選產品或技術過時或缺乏競爭力。如果我們的競爭對手：

倘發生上述任何情況，我們的業務、財務狀況及經營業績均可能受到重大不利影響。

我們認為，我們的主要競爭對手候選產品為（i）AADvac1 ACI—35.030（Axon Neuroscience）；（ii）UB—311（Vaxxinity）和ABvac—40 ACI—24.060（Araclon Biotech）；㈢ UB—312 ACI—7104.056（Vaxxinity）；（iv）bepranemab（UCB/Roche），E—2814（Kesai）和JNJ63733657（Janssen）用於semorinemab；㈤ Leqembi（BioArctic/Kendai），donanemab（Eli Lilly and Company）及其皮下製劑、曲替尼單抗（Roche）和ACU193（vi）HMTM（TauRx Pharmaceuticals）用於Morphomer Tau；㈦陶維德（Eli Lilly and Company），florzolotau（Aprinoia Therapeutics）、MK—6240（Cerveau/Merck）和GTP 1（Genentech）用於PI—2620；和（viii）UCB—2897（UCB）用於ACI—12589，如"第4項所述。公司信息—B企業概況—競爭”。

我們可能無法成功地使用和擴展我們的Morphomer和SuperraAntigen專有技術平臺，以構建我們的管道的其他候選產品。

我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴展我們的Morphomer和SuperraAntigen專有技術平臺，以創建獨特的治療方法和診斷錯誤摺疊蛋白質的疾病，如AD，PD和其他疾病（包括神經孤兒疾病，如ALS和PSP），並通過臨牀開發來發展這些候選產品。雖然我們迄今為止的研發工作已經產生了一系列候選產品，但我們可能無法在未來開發出安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續建設我們的管道，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀，

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可能是由於具有有害副作用或其他特徵，表明它們可能不太可能獲得上市批准並獲得市場認可。

我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務面臨與國際業務開展相關的風險。我們和我們的許多供應商以及合作和臨牀研究關係都位於美國境外。因此，我們未來的結果可能會受到多種因素的影響，包括：

此外，哈馬斯在加沙對以色列人的襲擊和以色列的軍事迴應已經或可能在以色列與鄰國阿拉伯國家及其在世界各地的各自盟友之間產生地區性軍事對抗，可能造成政治和經濟混亂。此外，自2021年底以來，隨着俄羅斯在烏俄邊境集結大量軍事地面部隊和支援人員，以及2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭，美俄之間的緊張局勢升級。作為迴應，北約向東歐部署了更多的軍事力量，包括立陶宛，拜登政府宣佈了對俄羅斯的某些制裁。對烏克蘭的入侵以及美國、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的報復措施引發了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，否則將對地區和全球經濟產生持久影響，任何或所有這些都可能擾亂我們的供應鏈，對我們正在進行的和未來對我們的候選產品進行臨牀試驗的能力產生不利影響，並對我們在該地區將我們的產品商業化(有待監管部門批准)的能力產生不利影響。目前，我們的臨牀開發或業務活動都不是直接或以其他方式在俄羅斯或烏克蘭進行的。

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目錄表

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或業績產生不利影響行動。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，利率上升和高通脹可能會導致我們的經營成本大幅增加，並可能對我們的運營能力產生不利影響，或者可能對我們依賴的研發能力所依賴的其他方面產生不利影響。最近的全球金融危機造成了資本和信貸市場的劇烈波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作伙伴延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

公共衞生危機，如新冠肺炎疫情，可能會影響我們的業務，包括臨牀前和臨牀試驗以及監管批准。

為應對公共衞生危機，國家和地方的政府、公共機構和其他組織可採取某些預防性或保護性措施來遏制病毒的傳播，包括實施旅行限制或禁令、關閉非必要的企業、限制公共集會、其他社會距離和就地避難措施，以及推遲或取消選擇性手術。公共衞生危機可能導致公司、我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴因州和聯邦政府當局可能要求或強制關閉而在無限期內無法開展業務活動。

我們的業務和計劃中的臨牀試驗可能會受到中斷的實質性影響，例如：

此外，公共衞生危機可能會擾亂我們的運營，原因是受感染或患病的執行管理層成員或其他員工曠工，或執行管理層成員和其他員工因疾病影響我們辦公室或實驗室設施中的其他人或由於隔離而選擇不來工作。這種公共衞生危機也可能影響我們理事會的成員及其舉行會議的能力。

我們有能力有效地監控和應對與環境、社會和治理(ESG)事務相關的快速和持續的發展和預期，包括相關的社會期望和關切，這可能會給我們帶來意想不到的成本，或導致我們的聲譽或其他損害，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們不能充分認識和應對與ESG事務相關的快速和持續的發展以及政府和社會的期望，如氣候變化和獲得醫療保健和負擔得起的藥物，這種失敗可能導致錯過預期的公司機會，對我們和我們的業務進行額外的監管、社會或其他審查，施加意外成本或損害我們的聲譽或我們與政府、客户、員工、第三方和我們所在社區的各種關係，在每一種情況下，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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氣候變化以及與氣候變化有關的法律、法規和政策也可能對温室氣體排放報告、碳定價和強制性減排目標提出額外的法律或監管要求。這些更嚴格的要求可能會增加我們的採購、生產和運輸成本，如果我們不能滿足這些要求，還會產生負面的聲譽影響。未能應對與氣候變化有關的風險可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和聲譽產生實質性的不利影響。

我們沒有將生物製品或醫藥產品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們於2003年開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，開發我們的候選產品以及臨牀試驗。我們還沒有證明有能力成功完成大規模的關鍵臨牀研究，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發生物製品或藥品並將其商業化的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

我們未來的增長和競爭能力取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。

我們的成功有賴於我們的主要管理人員、科學和技術人員的持續貢獻，他們中的許多人對我們和我們的項目具有豐富的經驗或對我們的項目起到了重要作用。我們主要管理層的成員包括首席執行官Andrea Pfeifer博士、首席科學官Madiha Derouazi博士、首席醫療官Nuno Mendonça博士、首席技術運營官Piergiorgio Donati、首席財務官Christopher Roberts、首席人力資源官Howard Donovan、首席行政官Jean-Fabien Monin、負責監管事務和質量保證的高級副總裁高級副總裁博士、臨牀開發副總裁Olivier Sol博士；我們負責知識產權和業務發展(IP和BD)的副總裁Bojana Portmann博士；我們的總法律顧問Alexandre Caratsch；以及我們的信息系統和人工智能高級副總裁Mark Danton。

我們主要管理人員和高級科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。關於高管薪酬的法律法規，包括我們本國瑞士的立法，可能會限制我們吸引、激勵和留住所需水平的合格人員的能力。瑞士正在實施影響上市公司的立法，除其他事項外，規定股東每年就高管管理層(包括高管和董事會)的總薪酬進行具有約束力的“薪酬話語權”投票，並禁止遣散費或類似的薪酬、公司收購和出售的獎金，以及作為集團其他公司顧問或員工的額外合同。此外，製藥和生物製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住工作不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

當我們在診所或商業階段測試我們的候選產品時，或者由於對我們的董事和高級管理人員的索賠，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠；我們的責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的臨牀試驗責任和專業賠償風險，這些風險是製藥或生物製藥產品的研究、開發、生產、營銷和使用固有的。目前，我們沒有已批准商業銷售的產品，但是，我們目前和未來在臨牀研究中使用的候選產品，以及未來銷售任何批准的產品，可能會使我們面臨責任索賠。這些聲明可能由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥或生物製藥公司或銷售此類產品的其他人提出。任何針對我們的索賠，無論其價值如何，都可能難以辯護且成本高昂，並可能對我們候選產品的市場或我們候選產品的商業化前景產生重大不利影響。

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雖然臨牀研究過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准後，藥物也可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀研究期間或候選產品批准後導致不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應和不應使用我們候選產品的患者的任何警告。

我們購買與我們進行的臨牀研究有關的責任保險，併為我們認為符合行業規範的金額賠償董事和高級管理人員的索賠。我們的責任可能超過我們的保險範圍。例如，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們將打算擴大我們的保險範圍，以包括銷售商業產品。然而，我們可能無法以合理成本維持保險或獲得足以履行可能產生的任何責任的保險。如果我們就未投保負債或超出投保負債而成功提出責任申索或一系列申索，我們的資產可能不足以支付該等申索，我們的業務運營可能受到損害。

如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能會尋求為我們的某些候選產品獲得非藥物指定。孤兒藥指定可能無法確保我們將在特定市場享有市場獨家經營權，倘我們未能取得或維持該等候選產品的孤兒藥獨家經營權，我們可能會受到較早的競爭，我們的潛在收入將減少。

根據《孤兒藥法案》，FDA可以將一種產品指定為孤兒藥，如果它旨在治療罕見疾病或病症，定義為美國患者人羣少於20萬，或在美國超過20萬的患者人羣，沒有合理的預期，該藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。在歐盟（EU），EMA的孤兒藥品委員會授予非藥物指定，以促進滿足以下標準的產品的開發：a）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病，影響歐盟每10，000人中不超過5人，或預期用於診斷、預防或治療危及生命的疾病的產品，嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病，如果沒有獎勵措施，該藥物在歐盟的銷售不可能足以證明在開發該藥物或生物製品方面進行必要投資的合理性；及b）沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或如有此方法，藥物必須對受病情影響的人有顯著益處。

在美國，新藥指定為一方提供了財政激勵措施，如臨牀研究費用、税收優惠和用户費用豁免等機會。此外，如果一種產品獲得FDA首次批准，其具有孤兒指定的適應症，則該產品有權獲得非專利藥物排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，以相同適應症上市同一種藥物，為期7年，除非在有限的情況下，例如，顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優越性，或者如果製造商不能保證足夠的產品數量。在歐盟，無菌藥物指定允許一方享受財政獎勵，如降低費用或費用豁免以及在藥物或生物製品批准後10年的孤兒適應症市場獨佔權，前提是孤兒指定的標準在授予上市許可時仍然適用。如果在第五年結束時，不再符合藥品指定標準，包括證明產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則該期限可縮短至6年。

我們可能無法為我們的任何候選產品獲得非上市藥物的指定，即使我們這樣做，我們也可能不是第一個獲得任何特定孤兒適應症上市批准的公司，因為開發藥物或生物製藥產品相關的不確定性。此外，即使我們獲得了產品的非專利藥物指定，這種排他性可能無法有效地保護產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

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目錄表

由於我們的資源和資金渠道有限，我們必須優先開發某些候選產品。

由於我們的資源和資金有限，為我們的運營提供資金，我們必須決定追求哪些候選產品，以及分配給每個候選產品的資源數量。我們關於將研究、合作、管理和財政資源分配給特定化合物、候選產品或治療領域的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並且可能會將資源從更好的機會中轉移出去。同樣地，我們就某些產品開發計劃延遲、終止或與第三方合作的潛在決定也可能被證明並非最佳，並可能導致我們錯失寶貴的機會。如果我們對候選產品的市場潛力作出錯誤判斷，或錯誤解讀製藥或生物製藥行業的趨勢，特別是神經系統疾病，我們的業務、財務狀況和經營業績可能受到重大不利影響。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律和法規要求我們在進行人體臨牀研究之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過在這些領域推動立法和規章，並通過抗議和其他手段破壞這些活動，來阻止這些活動。只要這些團體的活動取得成功，我們的研究和發展活動可能會中斷、延誤或變得更昂貴。

我們的信息技術系統和網絡安全措施或我們的主要業務合作伙伴、CRO或服務提供商的信息技術系統和網絡安全措施的故障或違反，可能使我們承擔責任或聲譽受損或中斷我們的業務運營。

我們越來越依賴技術系統和數據。由於業務增長，我們的計算機系統數量不斷增加，複雜性不斷增加，使其可能容易受到故障、惡意入侵和隨機攻擊。儘管已實施保安措施，我們及主要業務夥伴、CRO及服務供應商的內部電腦系統仍可能受到電腦病毒、未經授權的存取或其他類似網絡攻擊或事故的破壞。近年來，此類事件顯著增加，部分原因是新技術（包括人工智能）的激增，如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大影響。

數據隱私或安全漏洞、網絡攻擊和其他網絡安全事件，包括授權訪問我們技術系統的個人或其他人的事件，可能會造成敏感數據（包括知識產權、商業祕密或屬於我們、患者、受試者或其他業務合作伙伴的個人信息）暴露給未經授權的人或公眾的風險。網絡攻擊的頻率、複雜程度和強度都在增加，而且越來越難以發現。這些行為往往是由有動機、資源充足、技術熟練和持久的行為體實施的，包括民族國家、國家資助的行為體、有組織犯罪集團、“黑客活動主義者”、惡意行事的僱員或承包商以及其他外部行為體，這些行為體可能會看到人工智能的使用增強其效力。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件和密鑰記錄器、勒索軟件、拒絕服務攻擊、惡意網站、網絡釣魚攻擊、計算機病毒、社交工程以及其他影響我們技術系統和數據機密性、完整性和可用性的手段。我們的系統和網絡也容易受到軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、電信故障、內部盜竊、火災、恐怖襲擊、自然災害、停電、戰爭、誤用、錯誤、欺詐、不當行為或其他可能損害我們系統和網絡的事件的損害或中斷。我們的主要業務合作伙伴、CRO和服務提供商面臨類似的風險，任何安全漏洞或其系統的其他故障都可能對我們的安全狀況造成不利影響。例如，已完成、正在進行或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方研究機構合作者進行候選產品的研究和開發，並依賴其他第三方生產候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能有一個材料，

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對我們的業務造成不利影響。我們評估和監控CRO、承包商和顧問的數據安全實踐的能力有限，並且由於適用的法律法規或合同義務，我們可能會對歸因於他們的任何安全漏洞或網絡安全攻擊負責，因為它們與我們與他們共享的信息有關。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不當披露我們的員工、合作伙伴或研究受試者的機密或專有信息或個人數據，我們可能承擔責任，包括通知義務。（包括受影響的個人和適用的監管機構或監管機構），我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

雖然我們繼續建設和改進我們的系統和基礎設施，並實施技術、組織和法律安全措施，並相信我們已經採取適當的安全措施來降低我們的數據和信息技術系統的風險，但不能保證我們的努力將防止，檢測或適當應對我們系統中可能對我們業務和運營產生不利影響的故障或漏洞，和/或或導致關鍵或敏感信息（包括個人信息）丟失，這可能導致財務、法律、業務或聲譽損害。我們將繼續投資於行業標準的IS/IT解決方案和託管服務，這些服務通常包括圍繞我們的數據和IT系統以及相關基礎設施的相關分層保護和監控實踐。這些投資進一步降低了這些風險，因為它們使像我們這樣的組織能夠利用必要的資源來監控IT系統和基礎設施，以防止任何當前或潛在的威脅。我們還定期進行風險和影響評估，評估結果通常會導致實施旨在提高我們數據保護水平的若干措施。這些投資成本高昂，隨着網絡威脅的不斷髮展，我們可能需要花費大量額外的資源，以繼續修改和/或加強我們的保護、偵查和響應措施，以修復任何已識別的信息安全漏洞。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞有關的索賠，我們無法確定我們現有的保險將繼續以可接受的條款提供或根本無法提供，或者我們的保險公司不會拒絕為任何未來索賠提供保險。我們可能需要花費大量資金和其他資源，以防範和應對任何企圖或現有的網絡安全事件。此外，我們的補救措施可能不會成功。

此外，某些全球地緣政治事件可能會增加我們的網絡安全風險。例如，由於最近的俄羅斯—烏克蘭衝突，已經公開威脅要增加針對任何國家或組織的關鍵基礎設施的網絡攻擊活動，因為俄羅斯入侵烏克蘭。由於以色列和加沙地帶不斷髮生的事件，網絡攻擊的風險也可能增加。對我們或我們的主要業務合作伙伴、CRO或服務提供商的此類攻擊的任何增加都可能對我們的系統或其他運營造成不利影響。

與數據隱私和安全相關的法律、規則或法規的變更，或我們實際或感覺上未能遵守該等法律、規則、法規和標準，或與數據隱私和安全相關的合同或其他義務，可能導致索賠、我們的業務慣例的變更、處罰、運營成本增加，並可能對我們的聲譽、運營業績、財務狀況和現金流量。

我們正在並可能越來越多地受到與我們運營所在司法管轄區的數據隱私和安全相關的各種法律、規則、法規、條約、決定和標準以及合同義務的約束。與數據隱私及安全相關的監管環境日益嚴格，我們的業務適用新的及不斷變化的要求，而執法措施在可見的將來可能仍不明朗。這些法律、規則、法規、條約、決定和標準可能會隨着時間的推移和不同的司法管轄區的不同而不同的解釋和應用，其方式與我們的數據慣例不一致，並可能對我們的經營業績、財務狀況和現金流產生重大不利影響。新的法律、對現有法律、規則、條例、條約、決定、標準和其他義務的修訂或重新解釋可能會要求我們承擔額外的成本並限制我們的業務運營，並可能要求我們改變使用、收集、存儲、傳輸或以其他方式處理某些類型的個人信息的方式，並實施新的流程以遵守這些法律。

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在美國，有許多聯邦和州的法律法規與個人信息的隱私和安全有關。根據1996年《美國健康保險攜帶和責任法案》（HIPAA）頒佈的法規制定了隱私和安全標準，限制了受保護健康信息的使用和披露，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護健康信息的隱私並確保其機密性。電子受保護的健康信息的完整性和可用性。確定受保護的健康信息的處理是否符合適用的隱私標準和我們的合同義務可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋。許多州已經制定或正在制定州一級的數據隱私法律和法規，管理州居民的個人信息的收集，使用和其他處理，如加州消費者隱私法（CCPA），經2020年加州隱私權法案（CPRA）修訂，該法案為加州居民提供了新的和增強的數據隱私權。例如賦予加州居民訪問和刪除其信息的權利，以及選擇退出某些個人信息的共享和銷售。此外，所有50個州的法律都要求企業向個人信息因數據泄露而被披露的個人提供通知。

在國際上，許多法域的法律、法規和標準廣泛適用於個人信息的收集、使用、保留、安全、披露、轉移和其他處理。例如，2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)極大地擴大了歐盟委員會對其法律的管轄範圍，並增加了處理個人數據的一系列要求。根據GDPR，歐盟成員國的任務是頒佈並已經頒佈某些執行立法，以增加和/或進一步解釋GDPR的要求，並可能擴大我們的義務和未能履行這些義務的潛在責任。GDPR與歐盟成員國和瑞士(通過其聯邦數據保護法)管理個人數據處理的國家立法、法規和指導方針一起，對收集、使用、保留、保護、披露、轉移和以其他方式處理個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制。特別是，GDPR包括與個人數據相關的個人的同意和權利(以及作為數據控制者的臨牀試驗贊助商的義務)、將個人數據轉移到歐洲經濟區(EEA)之外、安全漏洞的通知以及個人數據的安全和保密的義務和限制。GDPR授權對某些違規行為處以高達全球年收入4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。GDPR也適用於我們的主要業務合作伙伴、CRO和服務提供商，無論他們是否位於歐洲，我們與他們共享受GDPR約束的個人數據。此外，在英國脱歐後，我們還受到英國一般數據保護條例(UK GDPR)(即英國法律實施的GDPR的一個版本)的約束，使我們面臨兩個平行的制度，對於某些違規行為可能有不同的解釋和執法行動。儘管歐盟委員會發布了一項關於英國數據保護框架的充分性決定，旨在持續到2025年6月，允許從歐盟成員國向英國的數據轉移繼續，而不要求組織實施合同或其他措施，以便在領土之間合法轉移個人數據，但英國和歐盟在數據隱私和安全法的某些方面的關係仍不明朗。例如，如果英國數據保護制度的改革方式與GDPR大相徑庭，歐盟委員會未來可能會撤銷這一決定。雖然我們在英國沒有實質性的業務，但我們不能排除與適用於我們在英國的臨牀研究的臨牀監管框架有關的潛在幹擾，以及與英國供應商和臨牀研究人員共享個人數據的數據隱私和安全規則方面的潛在幹擾，我們也無法預測未來的影響。同樣，儘管歐盟委員會於2023年7月10日通過了一項充分性決定，得出結論認為，根據歐盟-美國數據隱私框架，美國確保對從歐洲經濟區轉移到美國的個人數據提供足夠水平的保護(2023年10月12日，英國通過了關於英美數據橋的充分性決定)，但該決定並不排除，而且很可能面臨未來的法律挑戰和持續的法律不確定性。此外，為了實施必要的保障措施以遵守GDPR和英國GDPR，可能需要產生額外的成本，而且可能出臺的關於數據跨境流動的新規則和限制可能會增加在某些市場開展業務的成本和複雜性。如果我們或我們的主要業務合作伙伴、CRO或服務提供商的政策和做法不充分，或者如果我們的用户對我們的數據傳輸存在擔憂，我們可能會受到個別歐盟或英國數據保護機構的執法行動或調查，或私人當事人的訴訟。雖然我們已採取步驟，根據適用的法規實施補充措施，以減輕這種複雜性和不確定性對我們的影響，但由於快速變化的監管環境，這些機制的有效性和持久性仍不確定。

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所有這些不斷變化的合規性和運營要求都會帶來巨大的成本，隨着時間的推移，這些成本可能會增加。此外，這樣的要求可能需要我們修改我們的數據處理做法和政策，分散管理層的注意力，或者將資源從其他倡議和項目中轉移出來。如果我們不能適當地保護個人信息的隱私和安全，包括受保護的健康信息，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們未能或被認為未能遵守與數據隱私和安全相關的任何適用的聯邦、州或類似的外國法律和法規，可能會導致我們的聲譽和我們與客户的關係受到損害，以及政府機構、客户、合作伙伴、合作者和/或研究對象的訴訟或訴訟，包括在某些司法管轄區的集體訴訟隱私訴訟，這將使我們面臨鉅額罰款、制裁、獎勵、懲罰或判決，所有這些都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們沒有為這些情況提供部分保險。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。此外，哈馬斯在加沙對以色列人的襲擊和以色列的軍事迴應已經或可能在以色列與鄰國阿拉伯國家及其在世界各地的各自盟友之間產生地區性軍事對抗，可能造成政治和經濟混亂。此外，自2021年底以來，隨着俄羅斯在烏俄邊境集結大量軍事地面部隊和支援人員，以及2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭，美俄之間的緊張局勢升級。作為迴應，北大西洋公約組織向東歐部署了更多的軍事力量，包括立陶宛，拜登政府宣佈了對俄羅斯的某些制裁。對烏克蘭的入侵以及美國、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的報復措施引發了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，否則將對地區和全球經濟產生持久影響，任何或所有這些都可能擾亂我們的供應鏈，對我們正在進行的和未來對我們的候選產品進行臨牀試驗的能力產生不利影響，並對我們在該地區將我們的產品商業化(有待監管部門批准)的能力產生不利影響。目前，我們的臨牀開發或業務活動都不是直接或以其他方式在俄羅斯或烏克蘭進行的。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

我們的絕大多數業務，包括我們的公司總部，都位於瑞士沃德州洛桑附近的厄瓜多爾。由於火災、自然災害、斷電、通信故障、未經授權進入或其他事件對我們的公司、開發或研究設施造成的損壞或長時間中斷，可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們對這些設施維持財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。

我們以前從來沒有將候選產品商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來單獨或與合適的合作伙伴一起成功地將我們的產品商業化。

我們從未將候選產品商業化，目前我們也沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了使我們的候選產品在商業上取得成功，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或者將這些活動外包給第三方。

可能影響我們自己將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員，接觸或説服足夠數量的醫生開出我們候選產品的處方，以及與創建一個

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獨立的銷售和營銷組織。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。此外，成功的商業化還需要一個加強的監管組織，而我們目前還沒有這樣的組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，或者沒有成功地獲得必要的監管能力，我們可能無法從這些產品中獲得收入，也無法達到或保持盈利。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及對用户費用支付的接受程度，以及法律、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。如果發生長時間的政府停擺，如果FDA被要求休假審查工作人員或必要的員工，或者如果機構的運營受到其他影響，可能會顯著影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

與我們與第三方的關係相關的風險

如果我們不能與禮來公司(禮來公司)、強生旗下的楊森製藥公司、生命分子成像公司以及我們當前或未來的其他戰略合作伙伴保持目前的戰略關係，我們的業務、商業化前景和財務狀況可能會受到重大不利影響。

2018年12月，我們與禮來公司簽署了一項許可協議，研發用於治療AD和其他神經退行性疾病(NDD)的Morphmer Tau小分子。此協作於2019年第1季度開始。我們正在與Janssen合作開發治療性抗Tau主動免疫療法並將其商業化，用於治療AD和其他潛在的牛磺酸疾病。我們還與LMI建立了診斷夥伴關係，用於化合物的診斷，這些化合物結合了病理Tau，用作PET示蹤劑。我們的合作伙伴均有權在向我們提供一定的通知期後，以任何理由終止與我們的協議。如果禮來、Janssen、LMI或我們當前或未來的其他戰略合作伙伴隨時終止與我們的協議，可能會推遲或阻止我們候選產品的開發，並對我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果造成實質性損害。

與禮來公司、揚森公司、LMI公司和我們目前或未來的其他戰略合作伙伴保持良好的關係對我們的業務前景非常重要。如果我們與禮來、Janssen、LMI或我們當前或未來的其他戰略合作伙伴的關係大幅惡化，或者如果Lilly、Janssen、LMI或我們當前或未來的其他戰略合作伙伴對我們對其知識產權的使用或我們根據協議欠我們的款項的計算提出質疑，我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果可能會受到重大不利影響。

最後，我們與禮來公司、Janssen公司和LMI公司的合作協議為每個合作伙伴提供了對臨牀開發過程的控制和責任，包括獲得監管和營銷批准、製造成本以及銷售和營銷成本。未來的協作協議可能還會將開發控制權讓給我們的合作伙伴。我們目前或未來的合作伙伴可能而且確實會單獨開發競爭產品、治療方法或技術，以開發我們或我們合作努力所針對的疾病的治療方法。即使我們的合作伙伴繼續為我們作為締約方的合作協議做出貢獻，他們仍可能決定不積極開發任何結果產品或將其商業化。我們的

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合作伙伴也可能無法履行合作協議規定的義務，或者履行義務的速度可能較慢。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、商業化前景或運營結果造成重大不利影響。

我們可能會尋求在未來就我們的候選產品建立額外的戰略聯盟，如果我們未能意識到該等聯盟的好處，我們的業務、財務狀況、商業化前景和經營業績可能會受到重大不利影響。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的流動資金來為費用提供資金，並可能需要銷售和營銷專業知識，而我們目前還不具備這些專業知識。因此，除了我們與禮來公司、揚森公司和LMI公司的關係外，我們還可能決定與製藥或生物製藥公司建立戰略聯盟或建立合資企業或合作關係，以進一步開發我們的這些和其他候選產品並實現潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判、記錄和管理既複雜又耗時。與我們的候選產品相關的新戰略合作伙伴協議的任何延誤都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。根據現有和未來的合作協議，我們也可能受到限制，不能以某些條款與其他潛在的合作伙伴簽訂戰略夥伴關係或合作協議。我們可能無法以可接受的條款談判任何現有或未來的候選產品和計劃的合作，因為潛在合作伙伴可能認為我們的研發渠道不夠發達，不足以證明合作努力是合理的，或者我們的候選產品和計劃不具備在目標人羣中證明安全性和有效性的必要潛力。如果我們未能就特定候選產品建立和保持合作，我們可能不得不縮減該候選產品的開發，縮小或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並進行我們沒有預算的費用的開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。即使我們成功地建立了新的戰略合作伙伴關係或達成了合作協議，我們也不能確定，在這樣的戰略交易或許可之後，我們是否能夠如設想的那樣推進適用的候選產品的開發和商業化，或者我們是否能夠獲得證明此類交易合理的收入，並且我們可能會受到以下風險的影響，每一種風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

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目錄表

我們依賴第三方進行非臨牀和臨牀研究，併為我們執行其他任務。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門的批准或將候選產品商業化，我們的業務可能會受到重大損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方臨牀CRO，以監測和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據，包括我們候選產品的臨牀研究。我們依賴這些方執行我們的非臨牀和臨牀研究，並僅控制其活動的某些方面。儘管如此，我們有責任確保我們的每項研究均按照適用的方案、法律、監管和科學標準進行，我們對臨牀CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的臨牀CRO和其他供應商必須遵守現行藥品生產質量管理規範（cGMP）、現行藥品臨牀試驗質量管理規範（cGCP）和現行藥品非臨牀研究質量管理規範（cGLP），這些規範是FDA、歐盟成員國主管部門和國外類似監管機構針對我們的非臨牀和臨牀開發（如適用）產品候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查研究申辦者、主要研究者、研究中心和其他承包商來執行這些法規。如果我們或我們的任何臨牀CRO或供應商未能遵守適用的法規，我們的非臨牀和臨牀研究中生成的數據可能被視為不可靠，EMA、FDA和其他監管機構可能要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的非臨牀和臨牀研究。我們無法向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們所有的臨牀研究均符合cGCP法規。此外，我們的臨牀研究必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複臨牀研究，這將延遲監管審批程序。

如果我們與這些第三方臨牀CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代臨牀CRO達成協議，或以商業上合理的條款達成協議。此外，我們的臨牀CRO並非我們的僱員，除根據我們與該等臨牀CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的非臨牀和臨牀項目投入足夠的時間和資源。如果臨牀CRO未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或者由於未能遵守我們的方案、監管要求或其他原因，他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、延遲，或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選產品商業化。臨牀CRO也可能產生比預期更高的成本。因此，我們的經營業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

切換或添加額外的臨牀CRO涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的臨牀CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。儘管我們審慎管理與臨牀CRO的關係，但無法保證我們將來不會遇到類似挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況及前景造成重大不利影響。

我們目前依賴第三方供應商及其他第三方生產我們的候選產品，而我們對該等第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進展以及我們候選產品的開發。

我們目前依賴並預期將繼續依賴第三方來生產和供應化學和生物化合物和配方，用於我們當前和未來候選產品的臨牀研究。在可預見的未來，如果我們的任何候選產品獲得監管部門批准，我們預計將繼續依賴該等第三方在臨牀或商業規模上生產我們的任何候選產品。依賴第三方供應商可能會使我們面臨與我們自己生產候選產品不同的風險。我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施必須得到FDA或其他監管機構的批准，根據我們向FDA或其他監管機構提交NDA或類似上市申請後將進行的檢查。我們無法控制供應商或

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目錄表

製造商遵守這些法律、法規和適用的cGMP標準以及其他法律和法規，例如與環境健康和安全事項相關的法律和法規。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的質量標準和FDA或其他公司嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得和/或維持其生產設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制（QC）、質量保證（QA）和合格人員的能力。如果我們被迫或希望尋找替代生產設施，這可能會嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷候選產品的能力。任何未能達到並維持遵守該等法律、法規及標準的行為，均可能使我們面臨暫停生產候選產品或已獲批准被撤銷的風險，這將對我們的業務及聲譽造成不利影響。

第三方供應商可能會因我們無法控制的因素而違反他們與我們達成的協議。合同製造商經常遇到生產產量、質量控制和質量保證等方面的困難，以及合格人員短缺。他們也可能因自身的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，可能在成本高昂或其他方面對我們造成不便的時候。如果我們無法及時找到足夠的替代品或其他可接受的解決方案，我們的臨牀研究可能會被推遲或我們的商業活動可能會受到損害。

此外，我們依賴供應商和其他第三方來生產、儲存和分銷我們的候選產品，這意味着我們面臨候選產品和商業產品（如果獲得批准）可能存在我們預防或控制能力有限的製造缺陷的風險。銷售含有該等缺陷的產品可能導致召回或監管執法行動，從而對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

零部件或原材料成本及開支的增長（尤其是由於通脹上升所致）亦可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。供應來源可能不時中斷，如中斷，我們無法確定供應可在合理時間內以可接受的成本或根本恢復（無論部分或全部）。我們當前和未來候選產品的生產依賴他人，可能會對我們未來的利潤率以及我們或我們的合作伙伴及時和有競爭力地將任何獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們與戰略夥伴的合作安排可能使我們在某些情況下成為潛在收購的有吸引力的目標。

在某些情況下，由於我們與戰略夥伴的合作安排的結構，我們的戰略夥伴可能寧願收購我們，而不是支付合作安排下的里程碑付款或專利權費，這可能會給我們的業務發展和前景帶來額外的不確定性。例如，根據我們與禮來和楊森的合作安排，我們可能有權獲得大量里程碑付款和版税。因此，禮來或強生或其關聯公司可能會選擇收購我們，而不是支付里程碑付款或特許權使用費。

有關知識產權的風險

我們可能沒有足夠的專利條款來有效保護我們的產品和業務。

專利的壽命有限。在美國，專利的自然有效期一般為提出申請後二十年。雖然可以進行各種延期或調整，例如基於美國專利商標局（USPTO）引起的某些延遲進行的調整，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有、共同擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。即使

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目錄表

如果我們獲得了涵蓋我們候選產品的專利並且沒有受到挑戰，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。

雖然美國的Hatch—Waxman法案和歐洲的補充保護證書（SPC）下的專利期限延長可以延長我們產品的專利獨佔期，但我們不能保證將獲得任何此類專利期限延長，如果是，延長多長時間。Hatch—Waxman法案允許專利延長長達5年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，我們可能不會因為以下原因而被授予任何延期：例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查、未能在適用期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求。如果專利在獲得受專利保護的臨牀產品的上市許可（MA）之前到期，則歐洲SPC不可能基於歐洲成員國的專利。由於“產品”（活性成分）必須“受有效的基本專利保護”，因此只有有效且在其完整期限結束之前仍然有效的已授予專利才可作為SPC所依據的“基本專利”。因此，過期專利和待審專利申請不能作為SPC的依據。鑑於生物製劑和用於治療目的的新化學實體的臨牀開發時間表相對較長，我們可能無法獲得任何專利延期，因為我們可能無法在相關專利到期前申請延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。倘吾等未能獲得專利期延長，或任何有關延長的期限少於吾等要求，則有關結果可能對吾等業務造成重大不利影響。

我們或我們的許可或合作伙伴可能會受到與知識產權相關的訴訟或其他程序的影響，以保護或執行我們的專利或我們的許可方或被許可方和合作方的專利，其中任何一種可能是昂貴的、耗時的和不成功的，並可能最終導致我們失去知識產權的所有權。

競爭對手可能侵犯我們的專利或我們的許可方或合作方的專利。為了打擊此類侵權行為，我們可能需要向這些競爭對手提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。如果我們或我們的一個許可或合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴涵蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行，或者被告的產品沒有侵犯我們或我們的許可合作伙伴的專利，或者我們或我們的許可合作伙伴侵犯了被告的專利。在美國的專利訴訟中，被告人聲稱無效、不可撤銷和不侵權的反訴是司空見慣的。有效性質疑的理由可能是聲稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯性、明顯性類型的雙重專利、缺乏書面説明或未授權。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了相關信息，或發表了誤導性聲明。此外，第三方可能向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，甚至在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查，授予後審查，各方之間，審查、干涉和派生程序以及外國法域的同等程序，如歐洲的反對程序。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。此類訴訟或專利訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可或合作伙伴在起訴過程中並不知情。法院還可以以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止第三方使用該技術。任何訴訟中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，這可能對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。

由我們提起或由USPTO聲明的第三方引發的幹擾、衍生或其他訴訟可能是確定與我們或我們的許可人、被許可人或合作者的專利或專利申請相關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能需要我們或我們的許可或合作伙伴

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目錄表

停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得許可權利。如果勝利方不按商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可或協作合作伙伴提供許可，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們或我們的許可或協作合作伙伴在任何干擾、派生或其他訴訟中不成功，我們可能會失去我們對知識產權的所有權，或者我們的專利可能會縮小或失效。不能保證幹擾、派生或其他訴訟的結果，任何前述事項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景造成重大不利影響。

我們對訴訟、幹擾、衍生或其他訴訟或其他知識產權相關訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的正常責任。此類訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並可能大幅減少繼續我們的臨牀研究和研究計劃所需的資金，或迫使我們從第三方獲得必要的技術許可，或達成開發合作伙伴關係，以幫助我們將候選產品推向市場。我們可能無法單獨或與我們的許可或合作伙伴一起防止盜用我們的知識產權，特別是在法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議、決定或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的許可或協作合作伙伴無法獲得和維護我們的技術、候選產品或任何未來候選產品的有效專利權，或者如果獲得的專利權範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，而我們或我們的協作合作伙伴成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可或合作伙伴在美國、歐盟和其他國家就我們的專有技術和候選產品獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。特別是，禮來公司、Janssen或我們的其他許可或協作合作伙伴可能依賴與第三方的許可來開發我們的候選產品並在未來實現商業化。

我們試圖通過在美國和海外提交與我們的任何對我們的業務重要的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。這一過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們或我們的許可或合作伙伴的研發成果中的可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們許可給第三方或從第三方獲得許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

製藥和生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未解決。因此，我們的專利權的發明權、發行權、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有、共同擁有或許可中的未決或未來的專利申請可能無法發佈，無法導致已發佈的專利聲明涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品，或無法有效阻止他人

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目錄表

將有競爭力的技術和候選產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

我們可能不知道可能與我們的技術或候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請在申請後一段時間內仍是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然保密。因此，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品或技術相關的專利申請的公司，或者我們是否是第一個在我們擁有或共同擁有的專利或未決專利申請中提出所要求的發明的公司，我們也不能知道我們獲得專利許可的人是第一個提出所要求的發明的人還是第一個提出申請的人。

不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會質疑其有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利縮小、無法強制執行或失效，從而允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們或我們的合作伙伴無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，阻止其他人圍繞我們的主張進行設計，或為我們提供競爭優勢。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益或所有權的限制。例如，我們可能會有因顧問、CRO、CMO、學術機構或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而引起的發明爭議。訴訟可能是必要的，以防禦這些和其他索賠，挑戰發明人或我們的專利或其他知識產權的所有權。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利政策和規則的變化可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，從而削弱我們保護我們技術和產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變更，歐盟或其他地方可能會增加專利申請起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設符合專利性的其他要求，在2013年3月15日之前，在美國，第一個提出要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提出專利申請的人，2013年3月15日，根據2011年9月16日頒佈的《萊希—史密斯美國發明法》（Leahy—Smith Act），美國已轉向先備案制度。在先申請制度下，假設符合專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而不管該發明是否第三方是第一個發明。Leahy—Smith法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及在授予後程序（包括複審程序）期間， 各方間審查、授予後審查和派生程序。因此，Leahy—Smith法案及其實施增加了圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。此外，美國國會未來的行動，

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目錄表

聯邦法院和USPTO可能導致管理專利的法律法規以不可預測的方式發生變化。上述任何情況均可能損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

在歐洲，統一專利法院（UPC）於2023年6月生效。該委員會為歐盟成員國（27個歐盟成員國中的17個）的泛歐訴訟提供了一個新的集中論壇。歐洲專利在歐盟以外的歐洲專利公約國家（如瑞士、英國、土耳其）和非締約歐盟國家（如西班牙、波蘭）的訴訟繼續在各國法院面前逐國進行。在過渡期內（最初為七年），專利所有者可以選擇將其歐洲專利保留在UPC管轄範圍之外（“選擇退出”）。雖然歐洲專利可以在過渡期內被選擇退出UPC，但在過渡期屆滿後，歐盟立法規定，對於所有歐洲專利，UPC管轄權將適用於UPC締約國。因此，UPC的出現及其實施增加了有關已頒佈專利的執行或辯護以及相關成本的不確定性，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

此外，公司在生物製劑和藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。這些事件的組合造成了專利一旦獲得的有效性和可撤銷性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的未來行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來在美國保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

如果我們無法為我們的技術、候選產品或任何未來候選產品保持有效的所有權，我們可能無法在市場上有效競爭。

除了專利提供的保護外，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、專利難以強制執行的工藝以及我們候選產品發現和開發工藝中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他元素。然而，商業祕密可能難以保護，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。歐盟已頒佈一項關於商業祕密的指令，提高了保護標準。由於我們依賴我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問來研究、開發和生產我們的候選產品，我們有時必須與他們分享我們的知識產權。我們尋求通過與我們的顧問、員工、承包商、顧問、許可和合作夥伴以及其他具有保密條款的第三方簽訂保密協議和主服務協議（如適用）、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的知識產權和其他專有技術。這些協議通常限制這些第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的知識產權和商業祕密。這些協議通常還限制第三方發佈可能與我們知識產權相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們將來可能與之合作的任何學術機構都可能期望獲得發佈因此類合作而產生的數據的權利，前提是我們有權提前獲得通知，並有機會在有限的時間內延遲發佈，以便我們能夠確保對因合作而產生的知識產權的專利保護。除此之外，還有機會從任何此類出版物中刪除機密或商業機密信息。我們還開展聯合研發計劃，這些計劃可能要求我們根據研發或類似協議的條款共享知識產權。然而，我們不能保證我們已與可能或已經接觸我們的商業祕密或其他機密信息或專有技術和流程的各方簽訂了此類協議，或該等協議不會被違反，或我們的商業祕密或其他機密信息不會以其他方式被披露。儘管在與這些顧問、員工、第三方承包商和顧問合作時採用了合同條款，但共享知識產權和其他機密信息的需要增加了這些機密信息被我們的競爭對手所知、無意中納入他人的產品開發或違反這些協議被披露或使用的風險。此外，我們的贈款協議通常規定向學術機構和公眾傳播成果。因此，我們的信息可能會在失去保護地位的情況下傳播。

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目錄表

我們還通過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來維護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。儘管我們努力保護我們的知識產權，但我們的競爭對手可能會通過第三方違反我們的協議而發現我們的商業祕密，對此，我們可能沒有足夠的補救措施來應對我們的任何違反，或我們的任何CRO、學術合作伙伴、資助組織或我們的許可或合作伙伴的信息發佈。此外，如果我們採取的或我們強加給我們的CRO以維護我們的商業祕密的步驟被法律認為是不適當的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方盜用該等商業祕密。盜用或未經授權披露我們的商業機密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務造成重大不利影響。此外，如果我們的任何商業祕密被競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手或其他第三方使用該技術或信息與我們競爭。競爭對手或其他第三方發現我們的知識產權將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生重大不利影響。

此外，某些外國的法律並不以與美國法律相同的程度或相同的方式保護所有權，因此，我們在美國和海外保護和捍衞我們的知識產權時可能會遇到重大問題。如果我們無法防止向第三方披露與我們技術相關的知識產權，我們將無法在市場上建立或維持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

儘管我們與員工的僱傭協議及其他協議中有保密條款，但我們無法確保離職員工不會違反該等協議中的任何終止後承諾，允許他人訪問我們的商業機密。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利和專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守這些要求，我們也依賴我們的許可人或合作伙伴採取必要的行動，以遵守與我們的某些知識產權有關的這些要求。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，不支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們一些候選產品的專利保護和專利起訴依賴於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人或合作伙伴控制。如果我們當前或未來的任何許可或協作合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付適用於我們候選產品的所有費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們或我們的協作合作伙伴開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們向第三方授權的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的被許可人、我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為的不利影響或損害。

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目錄表

此外，我們可能會因我們的外部和內部專利顧問的作為或不作為而受到不利影響或偏見，或代表我們和合作夥伴的聯合專利顧問。

如果我們未能遵守知識產權協議中的義務，包括我們向第三方或從第三方授權知識產權和其他權利的協議，或以其他方式中斷我們與被授權人、我們的許可人和合作夥伴的業務關係，我們可能會失去對我們業務至關重要的知識產權。

我們是多項知識產權許可及共有權協議以及研發合作的一方，這些協議對我們的業務十分重要，並預期將來會訂立額外的該等協議。在若干情況下，根據該等協議應付予我們的特許權使用費須作出若干削減，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。此外，我們現有的協議對我們施加了，我們預計未來的協議將施加各種盡職、商業化、里程碑付款、版税和其他義務。如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們可能會被要求向許可方支付某些款項，我們可能會失去許可證的排他性，或者許可方可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可證涵蓋的產品。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。在許可協議或共有權協議下，可能會發生與知識產權有關的爭議，包括：

如果知識產權和我們擁有、已獲許可或共同擁有的其他權利的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有許可或排他性安排的能力，我們或我們的合作伙伴可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

此外，我們目前向第三方授權知識產權或技術的協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能產生的任何合同解釋分歧可能會縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，增加我們認為我們在相關協議下的財務或其他義務，或減少第三方在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一項可能對我們的業務造成重大不利影響，財務狀況、經營業績及前景。

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目錄表

我們或我們的許可人或被許可人和合作者可能無法通過收購和授權內從第三方成功獲得或維護我們候選產品的必要權利。

我們或我們的授權人或被許可人和合作者將來可能要求使用第三方持有的所有權，而我們業務的增長將部分取決於我們獲取、授權、維護或使用這些所有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的工藝和/或配方以有效和高效地工作，這些工藝和/或配方的權利可能由其他人持有。我們或我們的許可人或被許可人可能無法從第三方獲得或授權我們認為對我們的候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，許多較成熟的公司可能會採取策略，以許可或收購我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們或我們的授權人或被許可人也可能無法以允許我們獲得適當投資回報的條款授權或獲取第三方知識產權。

例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。通常情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法這樣做，該機構可能會向其他方提供知識產權，這可能會阻礙我們追求適用的候選產品或計劃的能力。

如果我們無法成功獲得開發候選產品或程序所需的第三方知識產權的許可，我們可能不得不放棄該候選產品或程序的開發，我們的業務和財務狀況可能受到影響。

第三方侵犯知識產權的索賠可能會使我們承擔重大責任，或者可能會阻止或延遲我們或我們的合作伙伴的開發和商業化努力。

在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，我們知道第三方專利或專利申請可能被解釋為涵蓋我們的一個或多個候選產品。如果這些專利被指控針對我們或我們的許可或協作合作伙伴，而我們或我們的許可或協作合作伙伴被發現侵犯了這些專利中的任何一項，並且未能成功地證明此類專利無效或不可強制執行，則我們和我們的許可或協作合作伙伴可能被要求支付鉅額金錢損失，或停止我們的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化，或被迫與此類第三方簽訂繁重的許可協議。也可能存在與使用或製造我們的候選產品和技術相關的其他第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請對材料、配方、製造方法或處理方法提出了要求。儘管我們通常對我們的候選產品進行操作自由的搜索和審查，但我們不能保證我們的搜索和審查是完整和徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和國外與我們候選產品的製造或商業化或我們技術的使用相關或必要的每一項專利和待定申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來申請和獲得更多專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮是非曲直。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們或我們的合作伙伴將我們的候選產品或主張的第三方專利所涵蓋的技術商業化的能力產生實質性的不利影響。

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對我們提出索賠的各方也可能獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們或我們的合作伙伴進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的管理層和員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

也可以公開宣佈聽證、動議、決定或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們的一些競爭對手可能比我們擁有更多的資源和更成熟和發展的知識產權組合，並且可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟的費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利持有公司可能會針對我們。隨着製藥和生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的索賠的風險增加。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們僱用和使用以前受僱於大學或其他製藥或生物製藥公司或向其提供服務的個人的服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在他們的工作中不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了任何員工、顧問或獨立承包商的前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求我們的員工、顧問和可能參與知識產權概念或開發的獨立承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國和日本銷售或進口使用我們的發明製造的產品

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美國或其他司法管轄區。在正常的起訴和維護活動中，我們決定是否在美國以外以及在哪些國家尋求專利保護。這也適用於我們從第三方獲得或授權的專利。在某些情況下，我們或我們感興趣的前輩或我們投資組合中的專利許可人已經為我們的產品候選專利在有限的幾個國家/地區尋求專利保護。競爭對手可能在我們尚未獲得或無法充分執行專利保護的司法管轄區使用我們的技術和產品來開發自己的產品，並可能向我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止對我們知識產權和專有權的侵犯、挪用或其他侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的名稱和品牌可能會被第三方盜用，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經在選定的地理位置提交了商標申請，要求保護我們的公司名稱、徽標、納斯達克全球市場標誌和我們技術平臺的精選名稱。雖然我們已獲準在某些地區註冊某些商標，但不能保證我們的商標申請將獲得相關當局的批准，也不能保證我們不會被要求縮小某些或所有地區的保護範圍。我們的申請在過去和未來都會面臨第三方的反對，可能會導致缺乏保護或保護範圍縮小。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商品名稱、域名或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，可能會有其他註冊商標或商標的所有者提出的潛在商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標和域名相關的專有權利的努力可能無效，可能會導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的公司，有運營虧損的歷史。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。自2003年以來，雖然我們收到了合作伙伴的預付款和里程碑付款以及若干其他合同收入，但我們也產生了重大的經營虧損。截至2023年12月31日止年度，我們產生淨虧損（定義為歸屬於公司擁有人的淨虧損）54. 2百萬瑞士法郎。此外，截至2023年12月31日，我們的累計虧損為3.162億瑞士法郎。

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我們的虧損主要來自研發開支以及一般業務及行政開支。我們預期未來將繼續產生重大經營虧損，因為我們繼續為現有及未來候選產品進行研發，並尋求獲得監管部門批准及將該等候選產品商業化。

到目前為止，本公司主要通過公開發行、股票發行、許可證和合作協議的合同收入和贈款來滿足其流動性需求。我們沒有產品批准商業化，也從未從產品銷售中產生任何收入。生物製藥和製藥產品開發是一項高度投機的事業，涉及相當大的風險。我們或我們的合作伙伴可能需要幾年時間才能完成關鍵臨牀研究，並獲得候選產品的商業化批准，我們開始從產品銷售中產生收入或版税。

雖然我們從與我們的許可證和合作協議相關的預付款和里程碑付款中獲得了收入，但我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

雖然我們從與我們的許可證和合作協議相關的預付款和里程碑付款中產生了合同收入，但我們沒有批准商業化的產品，也從未從產品銷售中產生任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們和我們的授權人和合作夥伴成功完成開發並獲得必要的營銷批准，以將我們的一個或多個候選產品商業化。我們預計不會從產品銷售中產生收入，除非我們或我們的合作伙伴獲得監管部門對我們的候選產品的批准並商業化。我們能否從產品銷售中獲得未來收入，在很大程度上取決於我們和我們的合作伙伴在許多領域的成功，包括但不限於：

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由於生物製藥和製藥產品開發面臨許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，以及何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、EMA或其他國內或國外監管機構要求我們改變我們的生產工藝，或進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。如果我們成功獲得監管部門批准以銷售我們的一個或多個候選產品，我們的收入將部分取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的接受價格、以任何價格獲得覆蓋和補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的可尋址患者數量沒有我們估計的那麼重要，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南或其他商業相關因素而縮小，我們可能不會從此類產品的銷售中產生顯著收入，即使獲得批准。因此，我們將來可能無法從銷售任何經批准的產品中獲利。

我們或我們的合作伙伴可能無法開發和商業化我們當前或未來的任何候選產品，即使我們這樣做，未來也可能無法實現盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們在未來無法盈利，將降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續運營的能力。本公司價值的下降可能導致您失去全部或部分投資。

如果我們未能獲得額外資金，我們可能會推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們目前正在通過臨牀開發推進我們的臨牀候選產品，無論是與合作伙伴（ACI—35.030和PI—2620）一起，還是獨立（ACI—24.060、ACI—7104.056、ACI—12589 semorinemab和creenezumab）。我們預計我們的研發費用將隨着我們正在進行的活動而繼續增加，特別是當我們和/或我們的合作伙伴繼續進行我們正在進行的研究，並啟動ACI—35.030、ACI—24.060、ACI—7104.056、Morphomer Tau、PI—2620和ACI—12589的新研究，並啟動我們其他候選產品的臨牀前和臨牀開發時。

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為7850萬瑞士法郎，短期金融資產為2460萬瑞士法郎，總流動資金頭寸為1.031億瑞士法郎。2024年2月1日，該公司收到了Janssen公司為啟動第一階段2b臨牀研究而支付的1480萬瑞士法郎的里程碑式付款。我們目前相信，我們現有的資本資源，假設與實現ACI-35.030的未披露註冊目標和其他里程碑相關的潛在里程碑付款2,460萬瑞士法郎，將足以滿足我們到2026年第一季度的預計運營需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，不斷變化的情況，包括通貨膨脹，可能會導致我們調整我們的預計支出，使其超過目前的預期。由於開發活動的範圍和進度、監管審批結果和競爭技術的出現等各種因素，我們可能還需要比預期更早地籌集額外資金。

我們預計我們將需要額外的資金來開發我們的某些候選產品並將其商業化。如果我們當前和未來的候選產品獲得監管部門的批准，並且我們尚未將此類候選產品授權給協作合作伙伴，並選擇將這些候選產品獨立商業化，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷、分銷和建立監管結構相關的鉅額商業化費用，具體取決於我們選擇在哪裏商業化。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件提供，或者根本沒有，如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略，特別是由於通貨膨脹。此外，我們可能依賴於尋求此類資本時資本市場的狀況。此外，根據我們的“按市場定價”計劃，我們籌集足夠資本的能力可能會因我們股票的市場價格而減弱。如果我們不能在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

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籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們知識產權或未來收入來源的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品使用費收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、贈款以及與合作相關的許可和開發協議的組合來滿足我們的流動性需求。2020年9月，公司通過與Jefferies LLC(Jefferies)簽訂公開市場銷售協議(銷售協議)，建立了“在市場發售”(ATM)，可不時出售價值高達800萬美元(6810萬瑞士法郎)的普通股。2021年第二季度，我們在F-3表格上提交了一份新的註冊聲明，並簽訂了一份新的銷售協議，以取代和延長ATM計劃。我們沒有任何物質承諾的外部資金來源。如果我們需要尋求額外的資金，我們可以通過出售股權、可轉換債券或其他證券來籌集額外的資本。在這種情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或向我們的股東提議分紅。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不授予或以其他方式放棄對我們的知識產權或未來收入來源的寶貴權利。

我們在瑞士使用税損結轉的能力可能有限。

截至2023年12月31日，我們報告了2017財年至2023年瑞士企業所得税的税收損失結轉總額為3.13億瑞士法郎，可用於抵消未來的應税收入。如果不使用，這些税收損失將在發生税收損失的第一年後7年到期。由於我們的收入有限，結轉的税收損失將部分或全部到期的風險很高，我們將無法使用它們來抵消未來用於瑞士企業所得税目的的應税收入。

匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。

根據我們現有的協議，我們以瑞士法郎、美元和歐元收取和支付大量款項。因此，瑞士法郎與其他貨幣之間貨幣匯率的變化和波動，特別是美元和歐元，可能會對我們的經營業績產生重大不利影響。由於我們的報告貨幣是瑞士法郎，財務明細項目按適用的匯率折算成瑞士法郎。我們還預計，在未來，我們的收入和支出的很大一部分將以瑞士法郎、美元和歐元計價。因此，與美元、歐元或任何其他貨幣相比，瑞士法郎價值的不利發展可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們重要的正在進行的研發(IPR&D)資產可能會減值。

我們的綜合資產負債表包含一項重大的知識產權及發展資產。對於知識產權和開發資產而言，失敗的風險很大，無法確定該資產是否會成為成功的候選者。我們實現這項重大投資價值的能力通常取決於監管部門的批准和市場的接受程度。因此，倘相關研發工作被放棄或縮減，該知識產權及開發可能會在未來某個時間受損及╱或被撇銷。有關我們的知識產權及開發資產的完整討論，請參閲“附註7。無形資產"。

與監管環境相關的風險

我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准，這是商業化之前所必需的。

我們未來的成功取決於我們和我們的合作伙伴是否有能力成功開發一個或多個候選產品，獲得監管部門的批准，然後成功商業化一個或多個候選產品。目前，我們有五個候選產品正在進行II期臨牀研究，一個正在進行III期臨牀研究。我們不允許銷售

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在我們獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准之前，或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。

我們無法確定我們的任何候選產品將在臨牀研究中獲得成功或獲得監管部門的批准。我們候選產品的申請可能因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

為了響應對加速批准途徑的審查，FDORA第3210條（納入2023年撥款法案）修訂了這一途徑，其中包括：要求FDA規定所需上市後試驗的條件；允許FDA要求此類試驗在批准前或批准後的特定時間內進行；要求申辦者在批准後180天內提供上市後試驗進展報告，此後每隔180天提供一次，直至試驗完成；禁止未盡職調查進行規定的上市後試驗和未提交規定的報告；並詳細説明FDA必須遵循的程序，以加快的基礎上撤回加速批准。然而，這項立法並沒有改變加速批准的標準。甚至在這項立法之前，FDA已經召開了腫瘤藥物諮詢委員會會議，討論加速批准的確認性試驗尚未驗證臨牀益處，導致某些產品和適應症在加速基礎上被批准。雖然目前尚不清楚這些立法和監管舉措將如何影響我們尋求加速批准任何候選產品的能力，但這些發展可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們通常計劃尋求監管部門的批准，以便在美國將我們的候選產品商業化，歐盟和其他擁有商業和知識產權的國家。為了獲得其他國家的監管批准，我們必須遵守其他國家關於我們候選產品的安全性、有效性、化學、生產和控制、臨牀研究、商業銷售、定價、營銷和分銷的眾多和不同的監管要求。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。未能就我們的候選產品取得營銷授權將導致我們無法營銷及銷售該等產品，這將對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。如果我們未能在任何司法管轄區獲得批准，我們候選產品的地理市場可能會受到限制。同樣，監管機構可能不會批准我們候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

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臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，時間表不確定，結果不確定。如果候選產品的臨牀研究被延長或延遲，我們可能無法獲得所需的監管批准，因此無法及時或根本無法將候選產品商業化。

為了獲得必要的監管批准以上市和銷售我們的任何候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前和臨牀研究證明我們的產品在人體中是安全有效的。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。臨牀研究過程中的任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前和早期臨牀研究的結果可能無法預測後期臨牀研究的結果。例如，迄今為止，我們候選產品的臨牀研究中產生的陽性結果並不能確保以後的臨牀研究將證明類似的結果。在臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀研究取得進展。包括我們在內的許多製藥或生物製藥行業的公司在先進的臨牀研究中由於缺乏療效或不良的安全性特徵而遭受了重大挫折，儘管早期的研究取得了令人鼓舞的結果。我們未來的臨牀研究結果可能不會成功。

臨牀研究必須按照FDA、EMA和國外類似監管機構的法律要求、法規和指南進行，並接受這些政府機構和臨牀研究所在醫療機構的機構審查委員會（IRB）的監督。此外，臨牀研究必須使用我們根據cGMP和其他要求生產的候選產品進行。我們依靠醫療機構和CRO按照cGCP標準進行臨牀研究。如果CRO未能招募臨牀研究的參與者，未能按照cGCP標準進行研究，或在研究執行過程中被推遲了很長時間（包括實現全部入組），我們可能會受到成本增加、項目延遲或兩者兼而有之的影響，這可能會損害我們的業務。

迄今為止，我們和我們的合作伙伴都沒有完成批准我們任何候選產品所需的所有臨牀研究。

我們候選產品的臨牀研究的完成可能會因許多因素而延遲、暫停或終止，包括但不限於：

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此外，隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查參與準備、進行或分析提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的設施，以及持有研究記錄或以其他方式參與研究過程的人員，這可能會延遲或增加我們的臨牀試驗的複雜性。

任何延遲完成我們的臨牀研究將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生銷售收入的能力。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀研究開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品無法獲得監管部門的批准。

即使我們從一個司法管轄區獲得並維持對我們候選產品的批准，我們可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們候選產品的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務造成不利影響。

我們銷售的獲批藥物將遵守美國和非美國監管要求，管理臨牀研究和監管部門批准，我們計劃尋求監管部門批准，以便在美國將我們的候選產品商業化，歐洲經濟區（EEA）和其他國家。在一個國家進行的臨牀研究可能不被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不確保在任何其他國家獲得批准，而一個國家未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能對其他國家的監管批准過程產生負面影響。例如，FDA在美國的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准，同樣，非美國監管機構（如EMA）的批准也不確保其他國家監管機構（包括FDA）的批准。各國的批准程序和監管要求各不相同，可能涉及額外的藥物測試和驗證以及額外的行政審查期。即使一種藥物獲得批准，FDA或EMA（視情況而定）也可能限制該藥物可能上市的適應症，要求在藥物標籤上註明廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的臨牀研究或報告作為批准條件。在美國以外的許多國家，候選產品必須在批准在該國銷售之前獲得報銷。在某些情況下，藥物的價格也需要得到批准。其他國家的監管機構對候選產品的批准也有自己的要求，我們必須在這些國家上市前遵守這些要求。獲得非美國監管部門批准並遵守此類非美國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能會延遲或阻止我們在某些國家引入當前和未來的藥物。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並維持所需的批准，或如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將被縮小，我們無法實現候選產品的全部市場潛力。

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即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果我們的任何候選產品獲得了上市許可，該產品將繼續接受持續的監管審查，因此隨後可能會撤回或限制授權。我們獲得的候選產品的任何監管批准也可能受到產品上市的批准適應用途或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括用於監測候選產品的安全性和有效性的第四期臨牀研究和監督。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的任何候選產品，我們將受到監管機構的持續監管義務和監督，包括生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告和營銷限制、記錄保存以及潛在的其他上市後義務，所有這些都可能導致大量費用，並限制我們或我們的合作伙伴將這些產品商業化的能力。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀研究的持續遵守cGMP和cGMP要求。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或生產工藝有關的不良事件，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

倘發生任何該等事件，本公司銷售該等產品的能力或會受損，且本公司或會因遵守監管規定而產生大量額外開支，從而可能對本公司的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。FDA或適用的外國監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持合規性，則我們可能會失去已獲得的任何營銷批准，從而對我們的業務、前景以及實現或維持盈利能力造成不利影響。

我們已經並可能在未來對我們的候選產品在美國以外進行臨牀研究，FDA和適用的外國監管機構可能不接受此類研究的數據。

我們已經進行並可能在未來選擇在美國境外進行一項或多項臨牀研究，包括德國、奧地利、丹麥、瑞典、芬蘭、英國、波蘭、西班牙和荷蘭。FDA或適用的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀研究的研究數據可能受到某些條件的限制。如果預期來自國外臨牀研究的數據

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作為在美國上市批准的基礎，FDA不會僅根據外國數據批准申請，除非以下情況屬實：數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；研究由具有公認能力的臨牀研究者進行；並且這些數據被認為是有效的，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀研究要求，包括足夠的患者人羣規模和統計效力。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，此類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律的約束。無法保證FDA或任何適用的外國監管機構將接受來自美國或適用司法管轄區以外進行的研究的數據。如果FDA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要進行額外的研究，這將是昂貴和耗時的，並延遲我們的業務計劃，這可能導致我們的藥物或候選產品無法在適用司法管轄區獲得商業化批准或批准。

制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

在美國，在歐盟和一些外國司法管轄區，已採納和擬議的醫療保健系統立法和監管變更，這些變更可能會阻止或延遲對我們候選產品的監管批准，限制或監管批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。

在美國，2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》（"MMA"）改變了醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。本法規的成本削減措施和其他條款可能會限制我們為任何經批准的候選產品獲得的覆蓋範圍和補償率。雖然MMA僅適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者通常遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率。因此，綜合管理辦法導致的償還額的任何減少都可能導致私人支付者的付款額的類似減少。

2010年3月，頒佈了經2010年《保健和教育協調法》（統稱《保健改革法》）修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》。《醫療改革法》旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税收和費用，並實施額外的醫療政策改革。《醫療改革法》通過提高品牌和仿製藥的最低迴扣金額，增加了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣責任，並修訂了“平均製造商價格”（“AMP”）的定義，這也可能增加製造商須支付給各州的醫療補助藥品回扣金額。該立法還擴大了醫療補助藥物的回扣，併為某些現有產品的某些新配方創建了一個替代回扣公式，旨在增加這些藥物的回扣。負責管理醫療補助藥品回扣計劃的醫療保險和醫療補助服務中心也提議將醫療補助回扣擴大到美國境內的使用，比如波多黎各和維爾京羣島。此外，從2011年開始，《醫療改革法》對生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。在州和聯邦一級都提出了立法和監管建議，以擴大藥品的批准後要求，並限制銷售和促銷活動。

我們不確定是否會頒佈額外的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批可能會產生什麼影響(如果有的話)。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後審批測試和其他要求的影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在除其他外，為

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在聯邦和州兩級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。最近立法行動的一個重要例子是2022年的《降低通貨膨脹法案》(“IRA”)，該法案被認為是《更好的重建法案》的縮減版。****於2022年8月16日簽署成為法律。雖然IRA仍在制定規則(更多信息將通過負責的聯邦機構的指導文件提供)，但根據IRA的規定，除其他變化外，IRA將賦予HHS直接與製造商談判聯邦醫療保險將為某些高價藥物支付的價格的能力和權力。IRA還將要求某些B部分和D部分藥品的製造商根據某些計算和觸發因素(即當藥品價格上漲並超過通貨膨脹率)向HHS發放回扣。2023年3月15日和2023年6月30日，HHS發佈了關於在2026年初始價格適用年實施醫療保險藥品價格談判計劃的指導意見。目前尚不清楚，如果提起此類訴訟或其他訴訟，是否會成功。

此外，在歐盟，新的臨牀試驗法規於2022年1月31日生效。這項新立法強制實行臨牀試驗申請(CTA)和審批的集中化，這消除了宂餘，但在某些情況下，這可能會延長臨牀研究審批的時間表，因為可能會有更長的等待時間。如果我們的產品獲得批准，某些歐洲國家的緊縮措施也可能影響我們能夠尋求的價格。在美國和歐盟，都提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物製藥產品的銷售和促銷活動。我們不知道是否會頒佈更多的立法變化，法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品的上市批准產生什麼影響(如果有的話)。

如果我們未能遵守環境、健康和安全法律或法規，或以其他方式產生的成本可能對我們的業務成功產生重大不利影響，我們可能會受到環境、健康和安全法律或法規的責任，或罰款、處罰或其他制裁。

我們受到許多環境、健康和安全法律、法規和許可要求的制約，包括那些管理實驗室程序、去污活動以及處理、運輸、使用、補救、儲存、處理和處置危險材料、人類物質和廢物的法律、法規和許可要求。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括產生危險廢物產品的化學品和生物材料。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料或廢物在我們的場地或第三方處置場地受到污染或傷害的風險。如果發生這種污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料、人體物質或其他與工作有關的傷害而對員工造成的傷害所產生的成本和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規或許可要求而承擔大量費用。這些法律、法規和要求正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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我們與臨牀中心的關係以及潛在客户和付款人將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，如果違反，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

醫療保健提供者、醫生和其他人在我們獲得上市許可的任何產品的推薦和處方中發揮着主要作用。我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規限制了我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的醫療保健法律和法規的限制包括：

由於這些法律的廣泛性以及美國聯邦反回扣法令下的法定例外和安全港的狹窄性，我們未來的一些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的保健改革立法加強了這些法律。例如，《醫療改革法》修正了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解本條例或違反本條例的具體意圖。此外，《醫療改革法》規定，政府可以認定因違反聯邦反回扣條例而導致的包括物品或服務在內的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

美國以外的司法管轄區已頒佈法律法規，界定製藥組織與政府辦公室、醫療機構和醫療保健專業人員（HCP）互動的商業實踐框架，以保障醫療判斷、處方和購買決策的獨立性。這些法規通常禁止向機構參與者非法支付和其他價值轉移

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在某些司法管轄區，條例規定披露現有關係和/或支付的薪酬。除政府法規外，製藥行業協會（例如歐洲製藥工業與協會聯合會（EFPIA），我們自2021年以來一直是其成員）已制定行業行為守則，為其會員與政府部門、醫療機構及醫護人員互動提供其本身的合規規則。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）之外，其他外國醫療保健報銷和採購計劃之外，以及我們的運營縮減或重組。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他供應商或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

員工、代理商、承包商或合作者不當行為的風險可能會對我們的聲譽、業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們無法確保我們的合規控制、政策和程序在任何情況下都能保護我們免受我們的員工、代理人、承包商、合作者或其他方違反我們經營所在司法管轄區的法律或法規的行為，包括但不限於醫療保健、僱傭、外國腐敗行為、環境、競爭、以及患者隱私和其他隱私法律法規。該等不當行為可能會使我們面臨民事或刑事調查、金錢及禁令處罰，並可能對我們的經營業績、我們的業務能力及我們的聲譽造成不利影響。

我們面臨僱員欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA或EMA法規，向FDA或EMA提供準確信息，或故意不準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的資料，這可能導致監管制裁及嚴重損害我們的聲譽。於2023年6月，我們修訂了我們的行為守則，但並非總能識別及阻止員工不當行為，而我們為偵測及防止該活動而採取的預防措施未必能有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守該等法律或法規而導致的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》（FCPA）以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

我們的業務活動可能受《反海外腐敗法》和我們經營所在的其他國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國反賄賂法。《反海外腐敗法》一般禁止直接或間接向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人給予任何有價值的東西，以影響官方行為，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與公職人員（包括非美國政府官員）的大量互動。此外，在許多其他國家，開處方藥品或生物藥品的醫療保健提供者和進行我們研究的研究者受僱於他們的政府，藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些決策者的交易受FCPA的監管。美國證券交易委員會（SEC）和司法部（Department of Justice）已加強了其在製藥領域的反海外腐敗法執法活動，

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公司。我們的所有員工、代理商、承包商、合作者或其他各方或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉我們的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格是不穩定的，可能會因為我們無法控制的因素而波動。

上市的製藥、生物製藥和藥物發現和開發公司的股價一直波動性很大，未來可能會保持高度波動性。我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，包括：

無論實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素可能會對公司股票的市場價格產生實質性影響，包括我們的股票。此外，像我們這樣的發行人，其證券交易量歷來有限和/或容易受到相對較高的波動性水平的影響，尤其容易受到對衝基金等非基本面投資者對我們普通股的賣空者攻擊和交易，這些投資者可能會頻繁和突然地進入和退出我們普通股的頭寸，導致我們股價的波動性增加。賣空是指出售賣方並不擁有的證券，而是從第三方借入或打算借入的證券，目的是在以後購買相同的證券，然後返還給貸款人，並從過程中證券價值的下降中獲利。賣空者發表任何旨在製造負面市場勢頭的評論，可能會導致我們普通股的市場價格暫時或可能長期下跌。

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我們的普通股只有有限的自由流通股；這可能會對我們普通股的流動性和市場價格產生負面影響。

截至本文發佈之日，某些控制我們5%或以上普通股的主要股東以及我們的高管和董事共同實益擁有我們約54.7%的普通股。有限的自由流通股可能會對我們普通股的流動性產生負面影響，並導致我們普通股的交易量較低，這可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

我們的某些現有股東對我們行使重大控制權，您的利益可能與該等股東的利益發生衝突。

若干主要股東以及我們的執行人員和董事共同實益擁有我們約54.7%的普通股。視乎股東大會的出席率，該等股東或可決定任何該等股東大會所作決定的結果。在該等股東的利益可能與本公司其他股東的利益不同的情況下，後者可能因該等股東尋求採取的任何行動而處於不利地位。除其他後果外，這種所有權的集中可能會產生延遲或阻止控制權變更的效果，因此可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

未來出售，或未來出售的可能性，我們的大量普通股可能會對我們的普通股的價格產生不利影響。

未來出售大量我們普通股，或認為這種出售將發生，可能導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們的某些股東在公開市場出售大量普通股，或市場認為可能發生此類出售，我們普通股的市價和我們未來通過發行股本證券籌集資本的能力可能受到不利影響。於二零一九年，我們採納了一項新的綜合股權激勵計劃，據此，我們可酌情向合資格參與者授出廣泛的股權獎勵。這些股份是根據我們向SEC提交的S—8表格註冊的，因此，在發行時可以在公開市場自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。如果我們的大量普通股在獲得出售資格後在公開市場上出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們籌集未來資本的能力。

我們在使用現金及現金等價物以及短期金融資產（流動性）方面擁有廣泛的酌情權，且可能無法有效地使用這些資產。

我們的管理層在運用現金及現金等價物以及短期金融資產方面擁有廣泛的酌情權。我們或我們的合作伙伴關於向特定候選產品或治療領域分配研究、開發、協作、管理和財政資源的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能會轉移資源，使其無法獲得更好的機會。如果我們對我們的任何項目或候選產品的可行性或市場潛力作出錯誤的判斷，或錯誤解讀製藥或生物製藥行業的趨勢，特別是神經退行性疾病，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的機會，這些疾病和疾病途徑可能後來證明比我們選擇追求的那些更有商業潛力，或通過合作放棄對這些候選產品的寶貴權利。特許權或其他特許權使用費安排，如果我們投資額外資源以保留獨家開發權和商業化權，本公司會有好處。

我們預計在可預見的未來不會支付股息。

自注冊成立以來，我們並無支付任何股息。即使未來業務帶來可觀的可分配利潤，我們目前打算將任何盈利再投資於我們的業務，並在我們有一個既定的收入來源支持持續股息之前，不會派付股息。根據瑞士法律和我們的公司章程，股息的宣佈需要一項決議，以簡單多數票通過，

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股東大會不分棄權和空票或無效票。此外，向股東派付未來股息的建議將實際上由董事會在考慮多項因素後酌情決定，包括業務前景、流動資金需求、財務表現及新產品開發。此外，根據瑞士法律或我們的公司章程，未來股息的支付受若干限制，必須由我們的核數師確認遵守。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資於我們普通股的任何回報將可能完全取決於我們普通股價格的未來升值。

我們是一家瑞士公司。我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家瑞士公司。我們的公司事務受我們的公司章程和管理在瑞士註冊成立的公司(包括上市公司)的法律管轄。我們股東的權利和董事會成員的責任可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司股東和董事的權利和義務。在履行職責時，瑞士法律要求我們的董事會首先考慮我們公司的利益，然後考慮我們的股東、我們的員工和其他利益相關者的利益，在任何情況下都要適當地遵守他們的謹慎和忠誠的受託責任。其中一些人的利益可能與您作為股東的利益不同，或者不同於您作為股東的利益。瑞士公司法限制我們的股東在法庭上挑戰我們董事會作出的決議或採取的其他行動的能力。我們的股東通常不被允許提起訴訟來推翻我們董事會的決定或行動，而只被允許就董事違反他們的受託責任尋求損害賠償。根據瑞士法律，股東對我們董事會成員違反受託責任的索賠必須在瑞士洛桑或我們董事會相關成員所在的國家提出。此外，根據瑞士法律，我們的股東對我們提出的任何索賠原則上必須僅在瑞士洛桑提起(可能向美國聯邦法院提起的某些美國證券和其他索賠除外)。

我們的普通股是根據瑞士法律發行的，這可能不會像在美國州註冊所提供的那樣保護投資者。

我們是根據瑞士的法律組織的。不能保證瑞士法律未來不會以損害股東的方式改變，也不能保證它將以美國公司法原則提供的類似方式保護投資者，這可能會對投資者的權利造成不利影響。

我們作為瑞士公司的地位可能會限制我們在資本管理某些方面的靈活性，並可能導致我們無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

我們目前的條款是根據當時生效的瑞士法律制定的，允許我們的股東授權由董事會發行的股本，而無需額外的股東批准。這項授權以現有註冊股本的50%為限，到期後可由股東續期。自2023年1月1日起，引入資本波段機制的瑞士新公司法正式生效。在2024年6月24日之後，公司現有的法定股本將不能再續期。相反，本公司只能根據第653條及以下條款引入資本區間。根據經修訂的瑞士債務守則，本公司須透過正式召開的股東大會決議修訂組織章程細則。根據資本帶機制，股東大會可以在最長五年的任期內隨時授權董事會增加或減少股本，最高金額為現行股本的50%。

此外，作為一項原則，瑞士法律授予現有股東優先認購權，以認購任何新發行的股票。任何保留優先認購權的普通股增資決議在3個月後失效，需要在股東大會上投出的簡單多數票，而不考慮棄權票和空票或無效票。瑞士法律也不像其他一些司法管轄區的法律那樣，在適用於不同類別股票的各種條款方面提供了很大的靈活性。瑞士法律也保留了批准的時間

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股東在其他一些司法管轄區董事會有權處理的某些公司行為。例如，分紅必須得到股東的批准。這些與我們的資本管理相關的瑞士法律要求可能會限制我們的靈活性，可能會出現更大的靈活性本可以為我們的股東提供實質性好處的情況。

根據瑞士法律，瑞士公司只有在前幾個財政年度有足夠的可分配利潤，或者公司有可分配儲備，每一項都有其經審計的法定資產負債表證明的情況下，才可以支付股息。可自由分配的儲備通常被記為“自由儲備”或“資本貢獻”(首都設施（自股東收到的出資）計入“出資儲備”。分配只能通過資本削減的方式從已發行股本（公司已發行股份的總面值）中進行。倘本公司於二零二四年引入資本範圍，則只有使用資本範圍增資所得款項淨額（減若干開支及扣除本公司還款）將於各資本範圍有效期結束時確認為出資儲備）。截至2023年12月31日，本公司在其經審核法定資產負債表上擁有經瑞士聯邦税務局確認的出資儲備4.325億瑞士法郎，已發行股本2，082，858瑞士法郎（包括104，142，905股每股面值為0. 02瑞士法郎的普通股，無優先股）。在全部已發行股份及已發行股本中，本公司持有5，243，958股繳足庫存股，相當於已發行股本104，879瑞士法郎。

一般而言，不論股東居住地為何，我們的股東的股息及類似分派均須繳納35%的瑞士預扣税，除非分派是以下列方式向股東作出的：（i）減少面值或（ii）假設滿足某些條件，於1997年1月1日或之後累積的出資儲備。我們預期瑞士聯邦税務局確認的出資儲備及股本總額，減去結轉總虧損，（以抵銷出資或股本準備金為限），減去庫存股份（以資本出資準備金入賬為限），減去法定最低已發行股本和法定儲備金，以代表未來股息或資本削減的最大金額，並在瑞士免税基礎上。我們亦可從可分派溢利或可自由分派儲備中支付股息，但該等股息須繳納瑞士預扣税。我們無法保證我們將有足夠的可分派溢利、自由儲備、出資儲備或註冊股本以支付股息或進行股本削減，我們的股東將批准我們建議的股息或股本削減，或我們將能夠滿足因股本削減而支付股息或分派的其他法定要求。

根據《美利堅合眾國和瑞士聯邦避免所得税雙重徵税公約》（我們稱之為"美國—瑞士條約"可申請退還超過15%條約税率的預扣税（或對持有我們投票權股份至少10%的合資格企業股東，可申請退還超過5%的經減免的條約税率，或在合資格退休基金的情況下，可申請全額退還）。我們無法保證我們將有足夠的資本出資儲備支付股息而不繳納瑞士預扣税，或瑞士預扣税規則將來不會改變。此外，吾等無法保證現行瑞士法律有關從出資中提取儲備的分派不會改變，或瑞士法律的變動不會對吾等或吾等股東造成不利影響，尤其是由於從出資中提取儲備的分派受額外公司法或其他限制所規限。如果我們無法通過減少面值或動用資本出資確認儲備進行分配，我們將無法在不向股東繳納瑞士預扣税的情況下進行分配。

美國股東可能無法獲得針對我們或我們的高管或董事會成員的判決或執行民事責任。

我們是根據瑞士法律組織的，我們的註冊辦事處和住所位於瑞士沃州洛桑附近的Ecublens。此外，我們的一些董事和執行官不是美國居民，且該等人士的全部或大部分資產位於美國境外。因此，投資者可能無法在美國境內向我們或該等人士送達法律程序，或無法強制執行在美國法院獲得的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的訴訟判決。我們的瑞士律師已向我們提供建議有疑問，

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在瑞士，原始訴訟或執行美國法院判決的訴訟的可執行性，僅基於美國聯邦和州證券法的民事責任。僅基於美國聯邦或州證券法的針對瑞士個人的原始訴訟受管轄，除其他外，《瑞士聯邦國際私法法》規定的原則。該規約規定，如果結果與瑞士公共政策相牴觸，則瑞士法院不得適用非瑞士法律的規定。此外，瑞士法律的某些強制性條款可能適用，而不管其他任何法律適用。

瑞士和美國沒有條約規定在民事和商事案件中相互承認和執行判決。瑞士對美國法院判決的承認和執行受《瑞士聯邦國際私法法》規定的原則管轄。該規約原則上規定，只有在下列情況下，非瑞士法院作出的判決才可在瑞士執行：

我們作為瑞士公司的身份意味着我們的股東享有某些權利，這些權利可能會限制我們籌集資本、發行股息和以其他方式管理持續資本需求的靈活性。

瑞士法律保留了由股東批准的某些公司行動，在其他一些司法管轄區，董事會有權批准這些行動。例如，派發股息和註銷庫藏股必須經股東批准。瑞士法律還要求我們的股東自己決定或授權我們的董事會增加我們的股本。雖然根據現行瑞士法律，我們的股東可以通過授權董事會增加或減少股本而無需額外股東批准的資本範圍，但瑞士法律將此授權限制為授權時已發行股本的50%。此外，授權的期限有限，最長為五年，此後股東必須不時更新。

自2023年1月1日起，引入資本區間機制的新瑞士公司法正式生效。2024年6月24日以後，公司將不再可能更新現有的授權股本。相反，本公司只能根據第653條s及其後條引入資本範圍。經修訂的瑞士義務守則，要求通過正式召開的本公司股東大會的決議案修訂組織章程。

此外，除特定例外情況外，包括本公司公司章程中明確描述的例外情況外，瑞士法律授予現有股東認購新發行股份的優先認購權。瑞士法律也沒有像其他一些司法管轄區的法律那樣，在可附加於不同類別股份的各種權利和法規方面提供那麼大的靈活性。這些瑞士法律與我們的資本管理有關的要求可能會限制我們的靈活性，並且可能會出現更大的靈活性會為我們的股東帶來利益的情況。

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瑞士法律限制我們支付股息的能力。

有關分配給我們普通股持有人的股息的某些瑞士税收後果的摘要，請參閲“第10項.其他信息-E.税務-瑞士税務考慮事項”。

持有瑞士法郎以外貨幣的國家的股東因持有我們的普通股而面臨貨幣匯率波動帶來的額外投資風險。

未來的任何股息支付，如果有的話，都可能以瑞士法郎計價。在我們的普通股上支付或因出售我們的普通股而收到的任何股息的外幣等值(如果有)可能會受到瑞士法郎對這種其他貨幣貶值的不利影響。

我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受美國委託書規則的約束，並受《交易法》報告義務的約束，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

我們根據《交易法》作為一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。由於我們符合《交易法》規定的境外私人發行人資格，並且雖然我們在此類事項上受瑞士法律法規的約束，並打算每季度向美國證券交易委員會提供財務信息，但我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，這些條款包括：(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵求委託書、同意書或授權的條款；(Ii)《交易法》中要求內部人士提交其股權和交易活動的公開報告的條款，以及他們對在短時間內從交易中獲利的內部人的責任；以及(Iii)根據交易法制定的規則，要求在發生指定的重大事件時，向美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的10-Q表季度報告，或提交當前的8-K表報告。此外，外國私人發行人在每個財政年度結束後4個月前不需要提交Form 20-F年報，而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75個月內提交Form 10-K年報。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

作為一家外國私人發行人，並在納斯達克上市要求允許的情況下，我們依賴某些母國治理做法，而不是納斯達克的公司治理要求。

我們是一家外國私人發行商。因此，根據納斯達克上市規則第5615(A)(3)條，吾等遵守所在國家(本例中為瑞士)的管治要求及據此規定的若干豁免，而非遵守納斯達克的若干公司管治要求。瑞士法律並不要求我們的董事會多數由獨立董事組成。因此，如果我們遵守納斯達克上市規則第5605(B)(1)條的規定，董事會中獨立董事的人數可能會少於所要求的人數。此外，我們不受納斯達克上市規則第5605(B)(2)條的約束，該規則要求獨立董事定期安排只有獨立董事出席的會議。

雖然瑞士法律還要求我們的董事會從其成員中選舉一個審計和財務委員會，但作為一家外國私人發行人，該委員會成員的獨立性由本國法規和證券交易法第10B條的條件決定，不包括任何納斯達克上市規則。《證券交易法》第10B條還規定了審計和財務委員會的資格要求。瑞士法律還要求我們選舉一個薪酬委員會，我們遵守有關該委員會的母國要求，我們的薪酬、提名和公司治理委員會負責某些董事提名和治理責任。因此，我們的做法與納斯達克上市規則第5605(D)條對薪酬委員會的職責、組成和獨立性提出了某些要求，以及納斯達克上市規則第5605(E)條對董事提名的獨立董事監督要求有所不同。

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此外，根據瑞士法律和普遍接受的商業慣例，我們的組織章程細則沒有規定一般適用於股東大會的法定人數要求。因此，我們的做法與納斯達克上市規則第5620(C)條的要求有所不同，後者要求發行人在其章程中規定普遍適用的法定人數，並且該法定人數不得少於已發行有表決權股票的三分之一。我們的公司章程規定由我們的股東選出一個獨立的委託書持有人，他可以代表我們的股東出席股東大會，我們必須向股東提供股東大會的議程和其他相關文件。我們的做法與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同，後者就徵求委託書提出了某些要求。此外，對於某些事件，例如收購另一家公司的股票或資產、建立或修訂基於股權的員工薪酬計劃、變更我們的控制權以及某些私人配售，我們已選擇不需要股東批准發行證券。在這方面，我們的做法與納斯達克上市規則第5635條的要求有所不同，後者一般要求發行人在與此類活動相關的證券發行前獲得股東批准。

有關我們的公司治理原則的概述，請參閲“項目16G”。公司治理。“由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

我們是一家外國私人發行人，因此我們不需要遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。自2024年6月30日(或隨後任何財年的第二財季結束)起，我們可能不再是外國私人發行人，這將要求我們遵守自2025年1月1日起(或緊接第二財季結束後的財年第一天)適用於美國國內發行人的所有定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，(A)我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有，或(B)(I)我們的大多數高管或董事可能不是美國公民或居民，(Ii)我們50%以上的資產不能位於美國，(Iii)我們的業務必須主要由美國以外的國家管理。如果我們失去了這一地位，我們將被要求遵守適用於美國國內發行人的《交易法》報告和其他要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據各種美國證券交易委員會和證券交易所規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度，將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生大幅提高的承保成本。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的適當內部控制。對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐等目標。任何未能實施任何必要的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或由我們的獨立註冊會計師事務所進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告的內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能

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要求對我們的合併財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或確定需要進一步關注或改進的其他領域。

此外，如果我們不能及時遵守適用於我們的第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所發現我們的財務報告內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，如果發現不足，投資者對我們公司的看法可能會受到影響，這可能會導致我們普通股的市場價格下降。無論是否遵守第404條，我們對財務報告的任何內部控制的失敗都可能對我們聲明的經營業績產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。如果我們不能有效或高效地執行這些要求，可能會損害我們的運營、財務報告或財務結果，並可能導致我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制產生負面看法。

如果證券或行業分析師不發佈關於我們業務的研究報告，或發佈不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或太少的證券或行業分析師報道我們的公司，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們普通股的價格和交易量下降。

我們於二零一九年、二零二零年及二零二二年應課税年度可能為被動外國投資公司（“PFIC”）。雖然我們認為我們可能不會成為2023年的PFIC，但無法保證美國國税局會同意。我們無法對我們2024年或未來應課税年度的PFIC地位表示任何預期。如果我們是PFIC的任何納税年度，美國投資者擁有我們的普通股，投資者通常將受到不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的1986年《國內税收法》（“守則”），我們將在任何應課税年度成為私人金融公司，在適用有關附屬公司的若干審查規則後，（i）我們總收入的75%或以上是被動收入（“收入測試”）或（ii）我們資產平均值的50%或以上（一般按季度確定）包括產生或持有以產生被動收入的資產（"資產測試"）。被動收入通常包括股息、利息、某些非主動租金和特許權使用費以及金融投資收益。現金通常是一種被動資產。商譽和其他無形資產（其價值可參照公司的市值和負債之和超過其資產價值的差額確定）一般為活動資產，但應歸因於產生活動收入的業務活動。就上述計算而言，吾等將被視為猶如吾等持有任何其他法團按價值直接或間接擁有該等法團至少25%股份的按比例應佔的資產，並直接收取按比例應佔的收入。

雖然，收入測試應用於像我們這樣的公司（其研發活動的整體虧損顯著超過其總收入）尚不完全清楚，但如果我們在該年度的總收入（根據美國聯邦所得税的目的而釐定）的75%或以上由利息和其他被動收入組成，則我們將在收入測試下在任何應課税年度成為PFIC。在我們的任何候選產品商業化和銷售之前，我們的總收入可能主要包括前期或里程碑付款和補助金（我們認為可能被視為主動收入）和利息（被動收入）。收取前期付款屬非經常性質，收取補助金或里程碑付款須符合多項條件。因此，我們無法保證我們將於任何應課税年度收到的補助金、里程碑付款或前期付款（如有）的金額。此外，我們可能會從分授權中賺取收入，除非滿足某些條件，否則這可能是被動的。我們無法保證美國國税局（“IRS”）不會就任何應課税年度的PFIC目的質疑我們的任何收入項目分類。因此，概不保證我們在任何應課税年度根據收入測試不會成為私人金融公司。

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此外，我們目前持有並預計將繼續持有大量被動資產，包括現金。為釐定本公司於任何應課税年度之私人金融公司地位，本公司資產（包括商譽及其他無形資產）之平均值可大部分參考本公司之市值釐定，該市值隨時間大幅波動，並可能繼續波動。由於我們的市值波動性，倘我們的現金及其他被動資產佔我們總資產價值的50%或以上，我們可能會在任何應課税年度接受資產測試。

正如我們在2019年、2020年和2022年表格20—F年度報告中所討論的那樣，這些年我們很可能是一傢俬人投資公司。如果我們在2019年、2020年或2022年或任何其他應課税年度是PFIC，我們一般將繼續被視為PFIC，就在這些年度的任何部分擁有我們普通股的美國投資者而言，即使我們在2023年或任何隨後的應課税年度不是PFIC。除非美國投資者對我們的普通股作出“視為出售”的選擇。

雖然我們尚未獲得資產的估值，本集團於二零二三年的收入及資產組成及資產估計價值，因此無法就二零二三年是否為私人金融公司作出明確決定（根據二零二三年的平均市值計算），我們相信二零二三年我們可能不會成為PFIC。然而，由於上述原因，不能保證國税局會同意。由於我們的私人金融機構地位是一項實際的年度決定，僅可在相關應課税年度結束後釐定，我們無法就我們2024年或任何未來應課税年度的私人金融機構地位發表意見。

在我們是（或曾經是）PFIC的任何應課税年度內擁有我們普通股的美國投資者一般將受到不利的美國聯邦所得税後果，包括（i）處置我們普通股所得收益的全部或部分視為普通收入，（ii）就該收益應用遞延利息費用和收取某些股息，以及（iii）向IRS提交某些報告的要求。我們不打算提供使投資者能夠進行“合格選擇基金”選擇的信息，如果我們是任何納税年度的PFIC，則這些信息可能會對投資者的美國聯邦所得税後果產生重大影響。

關於進一步討論，見"項目10。補充資料—E節。税收。”

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第4項：公司情況

A.公司的歷史與發展

我們是一家瑞士股份公司（匿名者協會根據瑞士法律組織的。我們成立為瑞士有限責任公司（社會責任限額）於2003年2月13日，註冊辦事處和住所位於瑞士巴塞爾。我們轉換為瑞士股份公司（匿名者協會2003年8月25日根據瑞士法律。我們的瑞士企業識別號為CHE—109.878.825。我們的住所和註冊辦事處位於厄瓜多爾，位於洛桑聯邦理工學院（EPFL）創新園B棟，1015 Lausanne，Vaud，瑞士。我們的普通股於2016年9月23日獲準在納斯達克全球市場交易，並以ACIU交易代碼進行交易。

我們的一般電話號碼是（41）21 345 91 21，我們的互聯網地址是www.acimmune. com。 對我們網站地址的引用並不構成通過引用併入網站上的信息，網站上包含的信息也不是本文件或我們向美國證券交易委員會備案或提供的任何其他文件的一部分。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，該網站可在http://www.sec.gov.上找到我們在美國的送達代理是Cogency Global Inc.，地址為紐約東42街122號，18樓，New York 10168。

自2021年1月1日以來，我們的主要支出一直是我們的研發費用，本年度報告的其他部分對此進行了更全面的描述。

B.業務概述

AC免疫公司是一家領先的臨牀階段生物製藥公司，致力於開拓治療神經退行性疾病的精密藥物，推出了最廣泛的產品組合之一。我們高度差異化的方法集成了新的治療和診斷方法，以克服該治療領域的根本挑戰-推動疾病發展和進展的大量共同病理，以及迫切需要更定製的治療方案。

利用我們的兩個專有技術平臺--超級抗原和Morphmer，我們建立了一系列一流或一流候選藥物的綜合渠道，涵蓋多種治療方式，並針對已有的和新興的神經退行性病變。我們目前正在推進16個治療和診斷計劃，其中一個處於第三階段臨牀試驗，五個處於第二階段臨牀試驗，目標是與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和其他神經退行性疾病相關的五種不同類型的錯誤摺疊病理蛋白。我們與領先的全球製藥公司建立的多種合作伙伴關係進一步驗證了我們的流水線資產。我們相信，我們經過臨牀驗證的技術平臺和多靶點、多模式方法使AC免疫能夠徹底改變神經退行性疾病的治療模式，將其轉向精準醫學和疾病預防。

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圖1：AC免疫投資亮點

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(1)截至2023年12月31日；不包括庫藏股；(2)包括2024年2月1日收到的來自Janssen的1,480萬瑞士法郎里程碑；(3)假設與ACI-35相關的第二筆里程碑付款將於2025年收到2,460萬瑞士法郎，沒有其他里程碑

我們的團隊

我們組建了一支優秀的管理團隊，擁有相關的科學、臨牀和監管專業知識。我們的科學創始人Jean-Marie Lehn、Claude Nicolau和Fred van Leuven被認為是各自科學領域的先驅，包括AD研究。我們的聯合創始人兼首席執行官Andrea Pfeifer是一位擁有癌症研究博士學位的藥理學家，曾任美國國立衞生研究院研究員，在產品創新和實施方面擁有30年的跟蹤記錄，曾任雀巢全球研究主管和雀巢風險基金的聯合創始人。我們的首席科學官Madiha Derouazi擁有免疫學家、企業家和主動免疫療法開發商的國際記錄。我們的首席醫療官Nuno Mendonça是一名註冊神經科醫生，在神經退行性疾病研究療法的臨牀開發方面擁有國際行業經驗，包括在領先的全球製藥公司擔任高級職位。

神經退行性疾病中未得到滿足的需求

神經退行性疾病，包括與蛋白質錯誤摺疊有關的痴呆和運動障礙，很普遍，但目前缺乏針對這些疾病的可靠的早期診斷和疾病修正治療。患有神經退行性疾病的人數顯著增加，阿爾茨海默病和帕金森病這兩種最常見的神經退行性疾病患者的患病率就是明證。

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圖2：神經退行性疾病代表着一個巨大且不斷增長的市場

(1)2019年阿爾茨海默病國際；(2)Gustavsson等人的研究。，2023(3)阿爾茨海默病；(4)單抗

診斷通常採取觀察認知、功能和行為障礙以及疾病的其他症狀的形式，這些症狀通常只有在不可逆轉的神經元損傷已經發生後才能顯現。在美國，截至2024年第一季度，只有兩種已獲批准的AD疾病修改療法。這些藥物提供了不完全的臨牀療效，存在不可忽視的安全風險，或者未能阻止疾病的進展。其中一種被批准的產品的皮下給藥配方導致了更高的ARIA-E(澱粉樣蛋白相關成像異常-水腫相關)的發生率，並且仍然需要頻繁的劑量，使其不適合預防。儘管存在這些缺點，但市場上僅針對症狀的療法，如衞材和輝瑞的Aricept，在失去獨家經營權之前，全球年銷售額已達到約24億美元的峯值。同樣，在帕金森病的治療方面，目前的護理標準僅旨在緩解臨牀症狀。

因此，lecanemab於2023年1月6日被美國FDA加速批准作為治療AD的藥物。2023年7月6日，FDA將lecanemab的加速批准轉換為治療阿爾茨海默病的傳統批准。

在歐洲，衞材於2023年1月9日向EMA提交了營銷授權申請。在中國，衞材於2022年12月23日向國家醫療產品管理局提交了血乳酸數據，並於2024年1月9日被批准用於AD的治療。2023年9月25日，lecanemab在日本獲得批准，用於減緩阿爾茨海默病(AD)引起的輕度認知障礙(MCI)和輕度痴呆的進展。每兩週靜脈輸液給藥對脆弱的患者及其照顧者來説仍然是一個嚴重的不便，也是醫療保健基礎設施的進一步負擔。

神經退行性疾病概述

蛋白質的摺疊和解摺疊是調節這些蛋白質的生物活性和細胞位置的重要方式。蛋白質的錯誤摺疊是由於細胞質量控制系統的崩潰造成的，是許多神經退行性疾病的共同特徵。錯誤摺疊的蛋白質無法執行其正常功能，並聚集在大腦中形成不可溶的沉積物，最終導致神經元損傷和細胞死亡。神經退行性疾病的進展，如阿爾茨海默病和帕金森病，與錯誤摺疊的病理性蛋白質的擴散有關

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聚集在整個大腦中。圖3顯示了錯誤摺疊的蛋白質如何在神經退行性疾病的病理中發揮關鍵作用。

圖3：錯誤摺疊的蛋白質對神經退行性疾病病理的關鍵影響

通常情況下，蛋白質錯誤摺疊發生在對細胞壓力的反應中，這可以由許多不同的、基本上未知的原因觸發。下跌的分子事件始於細胞內單一蛋白質的錯誤摺疊，然後聚集並最終形成更大的聚集體，包括斑塊和纏結。這些錯誤摺疊的蛋白質然後從死亡的神經元中輸出或脱落，在那裏它們可以傳播到附近的健康細胞。一旦進入，錯誤摺疊的蛋白質可能會與正常蛋白質相互作用，導致它們在一個被稱為“種子”的過程中錯誤摺疊，導致疾病病理在整個大腦傳播，增加神經元死亡和認知功能的進行性下降。

上圖還顯示了我們的療法是如何設計來幹預和預防神經退行性疾病進展中的關鍵病理步驟的。它們旨在(I)防止最初的錯誤摺疊；(Ii)促進錯誤摺疊的蛋白質解體；(Iii)抑制病理性蛋白質向健康細胞的擴散；(Iv)防止在健康細胞內播種新的錯誤摺疊的蛋白質聚集體；以及(V)抑制下游神經退化。這一針對神經退行性疾病的強大方法得益於我們兩個經過驗證的技術平臺--超級抗原和Morphmer，這兩個平臺可以產生高度特異的生物製劑和小分子抑制劑，可以區分正常和錯誤摺疊的蛋白質，並抑制細胞內外的關鍵疾病途徑。

我們的戰略願景

我們的目標是繼續利用我們的專利發現平臺--超級抗原和Morphmer，將神經退行性疾病的治療範式轉向精準醫學和疾病預防。我們正在執行一項建立在三大支柱之上的明確業務戰略：(I)與我們的合作伙伴加快AD新療法的開發；(Ii)擴大我們在帕金森病(PD)和非AD神經退行性疾病方面的戰略重點，包括NeuroOrphan適應症和邊緣主導的年齡相關TDP-43腦病(晚期)；以及(Iii)繼續專注於診斷，使Precision Medicine成為公司的最終差異化。

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圖4：AC免疫的三大支柱戰略

(1)阿爾茨海默病；(2)唐氏綜合徵；(3)α-突觸核蛋白；(4)TAR DNA結合蛋白43

我們的三大支柱執行策略反映了我們獨特的精準醫學方法，由於我們能夠解決AD和其他神經退行性疾病中存在的高水平共病，最終創造了差異。就像癌症一樣，神經退行性疾病是異質性的，可能需要針對患者特定疾病驅動因素量身定製的多種治療幹預措施，並結合使用以減緩或停止疾病進程。最終，我們相信精準醫學將通過使臨牀試驗參與者更好地定義其各種蛋白質病變，從而在正確的時間使用正確的療法來增加治療成功的機會。

AC Immune已成為開發神經退行性疾病精密藥物的領導者，通過利用我們的診斷能力，改善共病診斷、患者選擇和臨牀試驗結果評估。我們的雙技術平臺允許採用多模式方法，包括針對驅動患者疾病的潛在病理學定製的主動免疫療法、抗體和小分子組合。除了產生有針對性的單藥治療外，這種方法還創造了聯合治療方案的潛力，可以治療更廣泛的疾病並提供更大的療效。

神經退行性疾病的精準醫療

神經退行性疾病的治療方法的發展正朝着治療早期疾病的方向發展，以通過在神經功能不可挽回地喪失之前保留神經功能來延遲或防止進展。因此，早期發現神經退行性疾病對於提高對症治療和疾病改善治療的有效性至關重要。

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這始於一個真正的挑戰。通常使用的方法採取受影響的組織活檢，以檢測相應的病理是不可能的大腦疾病。考慮到這些複雜性，我們開發改進的方法來充分表徵不同患者的潛在病變，從而最終為疾病的各個階段提供更好的治療幹預機會變得更加重要。血液或腦脊液樣本可用於間接監測生物標誌物水平，但這些液體都不能提供蛋白質錯誤摺疊和聚集發生的確切解剖學信息。

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在AC Immune，我們在發現高靈敏度和特異性的成像劑方面有着良好的記錄，可以使用PET掃描直接在患者大腦中檢測和量化病理蛋白及其聚集形式。這些試劑

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可以提供關鍵信息來確認或排除某些診斷，從而確定哪種可能是患者最合適的治療策略。

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我們正在開發一個綜合的診斷和治療策略，為神經退行性疾病患者提供精準醫療。這將導致一種聯合治療方法，通過在正確的時間在正確的患者中解決正確的蛋白質病變來治療每個患者的獨特疾病。

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阿爾茨海默病和帕金森病的主動免疫治療

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與這種方法一致，我們正在進展我們的主動免疫療法，靶向驅動神經退行性疾病的標誌性蛋白，如Abeta，Tau和α—突觸核蛋白（a—syn）。我們的臨牀階段主動免疫治療方案ACI—24.060（抗—Abeta主動免疫治療）、ACI—35.030（抗—pTau主動免疫治療）和ACI—7104.056（抗—α—syn主動免疫治療）已顯示刺激患者自身的免疫系統以產生特異性針對這些靶蛋白的病理種類的抗體。

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我們認為，這些抗體將通過支持清除有毒蛋白聚集體（正如某些單克隆抗體的最近臨牀數據所顯示的），或通過防止其擴散和積累來改變疾病的進程，從而保護神經元的健康和功能。重要的是，在症狀性疾病發展之前，長期使用主動免疫療法，並在被確定為“處於風險中”的人羣中使用，將提供與我們的精準醫學策略一致的合理、有針對性的方法。

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我們方法的關鍵要素包括：

圖5：我們廣泛而強大的臨牀階段管道

(1)老年痴呆症；（2）唐氏綜合徵相關的阿爾茨海默病；（3）與ACI—24.060在AD患者中的ABATE 1b/2期試驗的預期讀數一致；（4）α—突觸核蛋白；（5）帕金森病；（6）正電子發射斷層掃描；（7）進行性核上麻痺；（8）多系統萎縮；* 授權Genentech（羅氏集團成員）至2024年4月19日

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我們的臨牀階段產品候選包括：

ABATE是一項多中心、適應性、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評估ACl—24.060在前驅AD受試者和成人DS中的安全性、耐受性、免疫原性和藥效學作用。CTA已獲得英國藥品和保健產品管理局（MHRA）和西班牙藥品和保健產品管理局（AEMPS）的批准，於2022年6月首次接受AD患者治療。2023年6月，AC Immune獲得FDA的ACI—24.060快速通道認證，用於治療AD。這是在FDA於2023年5月批准研究性新藥（IND）申請之後，啟動ABATE研究，以納入臨牀試驗中心，在美國招募DS受試者。根據AD患者ACI—24.060給藥後的安全性特徵和抗體應答誘導，2023年6月首次接受DS給藥.

除ACI—35.030外，還在Ib/IIa期試驗中評估了一種探索性替代pTau活性免疫治療候選物JACI—35.054。在第二次注射（第10周）後，以2個測試劑量產生了更不同的抗體應答（抗pTau、抗ePHF和抗Tau IgG）。雖然2個檢測劑量之間無明顯的劑量效應，但在低劑量下觀察到滴度變異性較高。從第2次注射觀察到針對病理性Tau和非磷酸化Tau種類的加強作用。對於JACI—35.054，與使用ACI—35.030觀察到的非磷酸化Tau相比，針對病理Tau種類的特異性抗體應答程度較低。ACI—35.030和JACI—35.054均顯示出良好的安全性和耐受性特徵。大多數不良事件（AE）的嚴重程度為輕度。未報告死亡。無導致研究中止或研究治療中止的AE。注射部位反應是活性治療受試者中最常報告的AE之一。主要在ACI—35.030治療受試者中觀察到的嚴重不良事件（SAE）似乎與劑量無任何特定關係。

因此，對病理性磷酸化Tau（pTau）具有選擇性的ACI—35.030（JNJ—64042056）正在進行研究，並將在臨牀前（即，在一項2b期研究中，首例患者將於2024年上半年接受給藥。試驗將隨機抽取大約500名參與者

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患有早期Tau病變的患者將接受為期四年的治療。該試驗將包括中期分析，這可能有助於加速提交監管申請.

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除了AD，我們正在研究其他神經退行性疾病，如帕金森病（PD）和神經孤兒適應症，特別是Tau—，a—syn—和TDP—43驅動的疾病，如FTLD—Tau（例如PSP，CBD，FTLD—MAPT），MSA，ALS和FTLD—TDP，分別。作為這一戰略舉措的一部分，AC Immune於2021年從Affiris收購了某些a—syn資產，獲得了先進的臨牀階段和經驗證的a—syn主動免疫療法候選者，用於在此過程中開發抗PD。

追求NeuroOrphan適應症可能使我們能夠獲得簡化的監管批准途徑和任何批准產品的優惠報銷。此外，我們正在加速我們的新的治療和診斷候選物靶向α—syn作為帕金森病和其他α—突觸核蛋白病的主要病理。參見圖6，我們早期多樣化的新型靶點管道總結，包括非AD神經退行性疾病，內部重點關注NeuroOrphan適應症。

圖6：強大的新型目標管道：向非AD多樣化¹非CNS²疾病

(1)老年痴呆症；（2）中樞神經系統；（3）TAR DNA結合蛋白43；（4）肢體優勢型年齡相關性TDP—43腦病；（5）α—突觸核蛋白；（6）帕金森病；（7）（NOD）樣受體蛋白3；（8）含有CARD，也稱為PYCARD的凋亡相關斑點樣蛋白；（9）正電子發射斷層掃描

神經退行性疾病的早期檢測對於提高對症治療和疾病改善治療的有效性至關重要。因此，AD的治療開發越來越側重於治療早期疾病，以延遲或預防進展，並在認知功能不可逆地喪失之前保留最大量。大多數臨牀研究現在針對的是輕度甚至臨牀前階段的疾病，這增加了對獨立於潛在主觀認知指標的準確診斷的需求。至少有一項研究估計，在以前的AD研究中，多達三分之一的患者實際上沒有AD。因此，AD的準確和早期診斷是一個巨大的未滿足的市場需求，診斷產品將在產生新的治療範式方面發揮關鍵作用，包括通過選擇更統一和階段特異性的臨牀研究對象，跟蹤患者的進展和結果，

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管理正在接受治療的病人，並最終在最早階段診斷疾病，以便立即治療。

圖7：AD患者對精準醫學的需求：改善神經退行性疾病的臨牀試驗、診斷和治療

(1)α—突觸核蛋白；（2）TAR DNA結合蛋白43；（3）肌萎縮性側索硬化症；（4）肢體優勢型年齡相關性TDP—43腦病

參考文獻：Attems 等人的研究。，紐卡斯爾大學，AAIC 2017；Nelson 等人的研究。，Brain，2019

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我們正在開發一套旨在成為一流或一流的診斷方法，這將有助於改善病理診斷、患者選擇和臨牀試驗結果評估。目前，我們有四個診斷程序在我們的管道中，使用我們的專有技術平臺和目標：Tau，a—syn和TDP—43。

利用我們的Morphomer平臺，我們正在開發專有的PET成像診斷方法，用於治療由a—syn和TDP—43蛋白質錯誤摺疊引起的疾病。目前還沒有此類診斷方法可用於這些重要的病理學，AC Immune已鑑定出具有高親和力和靶點特異性以及有利的中樞神經系統（CNS）藥代動力學特性的有前途的化合物。

我們的各種PET示蹤劑，包括a—syn和TDP—43，已通過MJFF，歐盟聯合計劃—神經退行性疾病研究"（JPND）和Target ALS基金會的聲望和競爭性贈款進行驗證。如果臨牀驗證，我們的示蹤劑可能成為世界上第一個有效診斷這些蛋白質病變的示蹤劑，這些蛋白質病變與多種神經退行性疾病高度相關。

4.通過選擇性地與候選產品合作，進行全球開發和商業化，繼續優化我們的長期增長

我們在與領先的製藥公司（如楊森、禮來和FMI）建立價值驅動合作協議方面有着良好的往績記錄。這一戰略使我們能夠充分利用合作伙伴的科學、開發、製造和商業化專業知識和其他資源，同時部分地將我們的投資貨幣化，降低風險並加速我們候選產品的開發。這一策略還使我們能夠使用非稀釋性

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合作伙伴的收入，以支持我們對早期專有項目的投資，並推動我們的持續增長。下表概述了我們的合作協議：

圖8：外部驗證和通過外部協作產生現金¹

(1)由於與合作伙伴簽訂了保密協議，披露受到限制；（2）百萬美元；（3）在協議終止之前從合作伙伴收到的總付款；（4）正電子發射斷層掃描；（5）阿爾茨海默病；（6）第一階段完成；（7）股權投資；（8）收到之日兑換成瑞士法郎；（9）不包括5000萬美元的可轉換票據協議；* 授權Genentech（羅氏集團成員）至2024年4月19日

對於針對大型市場的任何其他候選產品，我們可能會（如適用）選擇性地與我們認為可以貢獻開發、製造和營銷專業知識、地理覆蓋和/或其他資源的領先公司合作，以提高我們全資擁有的產品的價值。我們將繼續尋求保留某些適應症（如NeuroOrphan）和/或地區，以便我們可以開始發展我們自己的營銷能力，並將AC Immune發展為一家完全整合的製藥公司。

我們經過臨牀驗證的專有技術平臺的優勢

推動我們發展的引擎是我們兩個獨特的專有和多功能技術平臺：我們的SuperraAntigen平臺，這是我們的生物和免疫學平臺，以及我們的Morphomer平臺，這是我們的化學平臺。這些平臺分別產生生物製劑（主動免疫療法和抗體）和小分子，其設計用於選擇性地與廣泛的神經退行性疾病中常見的錯誤摺疊蛋白質相互作用。這些經過臨牀驗證的平臺構成了我們正在進行的管道開發和迄今為止建立的價值驅動戰略合作伙伴關係的基礎。

我們的SuperraAntigen和Morphomer技術平臺的關鍵方面是構象特異性，我們認為這是開發有效和安全的神經退行性疾病治療藥物的核心。我們的SupraAntigen平臺通過脂質體表面展示的抗原靶向錯誤摺疊的蛋白質，其模擬蛋白質的靶向病理形式。在一種互補的方法中，我們的Morphomer平臺使用小分子量化合物來靶向聚集和接種過程，防止錯誤摺疊的蛋白質在細胞內聚集，並通過接種機制防止新的錯誤摺疊蛋白質在健康的鄰近細胞中形成。衍生自我們的Morphomer平臺的小分子，我們稱之為Morphomers，不僅抑制病理蛋白的聚集，而且促進已經形成的聚集體的分解，從而潛在地增強其治療潛力，即使在已確定的疾病狀態。

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圖9：超抗原和形態異構體平臺：CNS特異性治療的綜合方法

(1)納摩爾；（2）皮摩爾；（3）中樞神經系統；（4）血腦屏障；（5）α—突觸核蛋白；（6）TAR DNA結合蛋白43

SupraAntigen平臺最初由AC Immune的科學聯合創始人開發，旨在克服神經退行性疾病常見的挑戰：致病自身蛋白缺乏免疫原性。SuperraAntigen平臺使用脂質體（由脂質雙層形成的小球形囊泡）來呈現旨在引發免疫應答的特異性抗原。SuperraAntigen用於生成用於神經退行性疾病免疫治療的構象特異性抗體。該平臺背後的首要想法是，抗體體積較大，非常適合靶向細胞外蛋白，中斷病理蛋白的傳播，並通過吞噬作用分解和清除錯誤摺疊蛋白的聚集體。

AC Immune已獲得先進的脂質體設計和操作的掌握，以開發被動或主動免疫技術，以產生針對神經退行性疾病的抗體。當追求主動免疫方法時，我們使用攜帶特定抗原的脂質體作為主動免疫療法。在用主動免疫療法治療後，特異性靶向靶蛋白的病理形式的抗體由宿主以非常高的親和力自然產生，無需進一步優化。這種免疫反應可以是持久的，可能是預防疾病發作的理想方法，因為免疫系統現在已經準備好快速識別導致疾病的錯誤摺疊蛋白質。

利用SupraAntigen平臺生成的候選產品包括主動免疫療法（i）ACI—35.030，現已推進到早期AD臨牀前的大型2b期臨牀試驗，以及（ii）在前驅AD受試者和DS成人中進行的ABATE 1b/2期研究中的ACI—24.060。抗體包括：靶向α—syn、TDP—43和ASC（含有C—末端半胱天冬酶募集結構域的脱落相關斑點樣蛋白）用於PD和神經孤兒適應症的臨牀前候選物。

Morphomer平臺旨在開發能夠與包含候選人選擇的β—片層結合/相互作用的小分子（Morphomers），通過臨牀前概念驗證。形態異構體可以靶向任何腦區隔室中的病理蛋白聚集體，同樣適用於治療和診斷應用。

Morphomer平臺的第一個關鍵組件是其合理設計、CNS優化的非染料化合物庫。AC Immune廣泛的專業知識已經使識別出穿透大腦並表現出對靶點的高選擇性的CNS化合物。這一知識已被用於將Morphomer庫集中到大約16，000種顯示這些有利特徵的化合物中，使該庫成為開發靶向中樞神經系統人類蛋白質病變分子的理想起點。因此，Morphomer平臺不是使用典型藥物開發過程中的非指導性試錯策略，而是利用其成功CNS的偏倚。

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候選人以提高效率並加快藥物開發過程的早期階段。廣泛的藥物化學專業知識和一套專為篩選和驗證候選化合物而開發的檢測試劑盒使AC Immune能夠快速優化多種高度多樣化的先導化合物，以進一步的臨牀前和臨牀開發。

由Morphomer平臺生成的候選治療產品包括我們的Morphomer Tau候選產品。我們還分別在III期研究中使用了Morphomer a—syn候選物和診斷程序PI—2620，在PD、MSA和其他突觸核蛋白病的I期臨牀試驗中使用了ACI—12589。最後，我們還獲得了—TDP—43—PET顯像劑和Morphomomer a—synn候選物。

改變神經退行性疾病的當前治療模式

改變疾病的進展需要靶向驅動疾病進展的特定潛在生物學過程。不幸的是，這些過程在症狀表現之前的許多年中演變，並且在臨牀表現之前可能會丟失高百分比的神經元。早期幹預或預防疾病可能會產生重大影響，但它需要在出現症狀之前進行準確的疾病檢測。由於生物標誌物研究的最新進展，有患AD風險的人可以在症狀發生前10—20年被診斷出來。這為預防NDD開闢了一個全新的市場，其中積極免疫將發揮關鍵作用。這種早期的、潛在的預防性的精準醫學方法最終可能會為神經退行性疾病患者帶來更好的疾病管理。

圖10：主動免疫療法作為神經退行性疾病的一種新型治療方法

鑑於主動免疫療法與單克隆抗體相比的固有優勢，我們相信，我們的計劃作為一種新型的神經生成性疾病治療方法，可以產生深遠的全球社會和經濟影響。

在治療方面，主動免疫療法具有潛在的改善安全性和療效特徵。通過刺激患者自身的免疫系統產生抗體，我們相信安全性和耐受性將通過避免重複引入大劑量的外部製造抗體而得到增強。此外，由於它們能夠以持久和一致的免疫應答靶向多個表位，由主動免疫療法產生的多克隆抗體應答可以潛在地解決靶向蛋白的多個病理種類。

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主動免疫療法也更容易管理。它們適合於方便的每年或每兩年給藥，而單克隆抗體需要頻繁靜脈輸注（每月最多兩次）。這些給藥方案將主動免疫療法定位為先前已用抗體實現斑塊清除的患者的維持療法的明顯解決方案。這種方法將減少輸注中心的負擔，並增加對更廣泛患者人羣的訪問。

除了這些優點外，主動免疫療法還允許更簡化的配送物流和成本效益。這些因素對於使其作為預防療法在全球應用至關重要。鑑於神經元損傷的不可逆性質，早期幹預，甚至在症狀顯現之前，有望成為保護患者功能和生活質量的最佳策略。

圖11：針對主要原發病和併發病的市場機會

(1)老年痴呆症協會；（2）（NOD）樣受體蛋白；（3）含有CARD，也稱為PYCARD的凋亡相關斑點樣蛋白；（4）GBD 2016年帕金森病合作者 《柳葉刀》神經病學2018年；（5）肢體優勢型年齡相關性TDP—43腦病；（6）Nelson et. al. 腦區2019年；（7）TAR DNA結合蛋白43；（8）美國國家神經疾病和中風研究所（NINDS）進行性核上性麻痺事實表；（9）NINDS多系統萎縮事實表；（10）ALS協會 罕見病 2013；（199）NINDS肌萎縮性側索硬化症事實完全；（12）Knopman和Roberts J. Mol. Neurosci. 2011

由於神經退行性疾病涉及的高水平的共同病理學，未來的治療範式可能涉及疾病的不同階段的疾病調節劑的不同組合。因此，聯合療法可包括免疫療法的組合或靶向蛋白質病和神經炎症的小分子和大分子的組合。我們的治療產品候選人試圖通過在疾病進展的早期階段，在不可逆的神經元損傷之前進行幹預來改變AD的病程。除了AD，我們相信我們可以利用我們的專有平臺來生成和使用解決其他神經退行性疾病病理學的分子。

為了支持將當前的治療範式從治療轉向預防，我們是發現新的PET顯像劑以改善神經退行性疾病診斷的時機和準確性的領導者。在我們的管道中，我們有三個家族的診斷候選物是通過我們的Morphomer平臺開發的，靶向Tau，a—syn和TDP—43。我們相信，我們的Tau—PET成像項目已經通過我們與成像劑領導者FMI的合作以及幾個實驗室贊助的試驗獲得了外部驗證。我們還在開發用於PD和其他神經退行性疾病的a—syn和TDP—43 PET顯像劑。

憑藉我們專注於精準醫學的獨特集成方法，我們相信我們的診斷產品候選管道將補充我們的疾病改善治療產品候選管道，並有可能重塑神經退行性疾病的臨牀過程和治療。

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我們的臨牀項目

ACI-24.060

ACI—24.060來源於AC Immune的抗Abeta主動免疫療法ACI—24，該療法在AD患者和DS患者中進行了評估。由於ACI—24在這兩個研究人羣中安全且耐受性良好，初步證據表明免疫原性和藥效學效應，因此創建了增強版ACI—24.060。ACI—24.060含有額外的Abeta無關T輔助細胞表位，並且在小鼠和NHP研究中證明瞭類似的安全性和耐受性，並且與原始ACI—24相比具有更好的免疫原性。

主動免疫療法的目的是刺激患者的免疫系統，以產生和維持結合和去除病理性Abeta的抗體，目的是防止斑塊累積和增強毒性Abeta物種的清除。該公司正在尋求ACI—24.060的臨牀開發，用於早期AD以及患有DS的患者，表現出大腦澱粉樣蛋白病變的存在。

ACI—24.060為獨資企業。

行動機制

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圖12：ACI-24.060免疫的NHP中的Abeta1-42和pyroGlu AbetaIg抗體滴度

裁判：菲奧里尼等人的研究。，CTAD 2023

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圖13：ACI-24.060免疫的NHP中的寡聚體AbetaIg G滴度優先於Abeta單體結合

裁判：菲奧里尼等人的研究。，CTAD 2023

臨牀發展

減弱階段1b/2

減量1b/2期研究設計

ABATE臨牀研究（NCT 05462106）是一項多中心、適應性、安慰劑對照、劑量遞增、雙盲、隨機研究，包含兩個部分。

研究第1部分：

研究第1部分目前在前驅AD受試者中進行，以評估研究治療（三種不同遞增劑量的ACI—24.060或安慰劑）在48周內給藥的效果。

研究藥物通過肌內注射給藥。

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隨機化AD受試者在第0、4、12、24和48周接受5次研究藥物注射（ACI—24.060或安慰劑）。對於每例研究受試者，治療期後為26周隨訪期。

研究第1部分最多可納入4個隊列。每個隊列在每次注射的劑量和/或給藥方案方面可能與其他隊列不同，有可能在任何時間點擴展任何隊列，以更好地瞭解抗體應答和/或安全性和耐受性。後續隊列的隨機化啟動基於既往隊列的中期安全性和耐受性數據審查以及數據和安全性監測委員會（DSMB）的批准。

在不同的預定研究時間點，在每個隊列中進行安全性/耐受性和免疫原性的中期分析。

根據DSMB的定期審查，迄今為止在前驅AD受試者中未觀察到與研究藥物相關的臨牀相關安全性問題，特別是迄今為止在腦部MRI中未報告ARIA—E（澱粉樣相關成像缺失—血管源性水腫）病例。

ACI—24.060免疫原性初始設盲中期分析的數據顯示了針對毒性Abeta物種的抗Abeta抗體應答的明確證據。

前驅AD受試者治療6個月後擴展的第二劑量水平隊列的Abeta正電子發射斷層掃描（PET）成像中期結果預計於2024年上半年，治療12個月後Abeta—PET中期數據預計於2024年下半年。

該公司的CTA於2022年第二季度獲得了英國MHRA和2022年第三季度獲得了AEMPS的批准，以啟動在前驅AD患者和存在腦澱粉樣蛋白病變的成人DS受試者中開發ACI—24增強型製劑。

研究第1部分正在英國和西班牙的幾個中心進行。前驅AD受試者於二零二二年六月開始給藥。

研究第2部分：

研究第2部分計劃在多達88名患有DS且通過PET掃描證實存在澱粉樣蛋白病理的非痴呆成人中進行。目的是評估74周內研究治療（ACI—24.060或安慰劑）的效果。

隨機化DS受試者根據研究第1部分相同的方案在第0、4、12、24、48周接受前5次注射（ACI—24.060或安慰劑），並在第74周接受額外注射，以加強/維持應答。對於每例研究受試者，治療期後為26周隨訪期。

研究第2部分的DS受試者的給藥已於2023年6月開始，前驅AD受試者中的ACI—24.060的首次給藥水平先前被證明具有免疫原性、安全性和耐受性良好。

根據免疫原性和安全性/耐受性數據，可能需要調整DS研究人羣中ACI—24.060的劑量水平。

中期分析可在不同預定義的研究時間點、治療期間和隨訪期間進行。

2023年6月，AC Immune還獲得FDA的ACI—24.060快速通道認證，用於治療AD。這是在FDA批准了新藥研究（IND）申請之後，允許ABATE研究擴展到包括美國的臨牀試驗中心和參與者。

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研究第2部分的DS受試者已在西班牙和英國開始給藥。研究第2部分目前正在美國積極擴展，2023年5月已獲得IND批准。

AD中的ACI—24開發

通常在DS患者中發生的AD病理與家族性和散發性AD具有顯著的相似性，其特徵是Abeta在大腦中逐漸積累成澱粉樣蛋白斑塊，導致AD相關認知下降和其他相關生物標誌物的改變。該公司正在開創性地開發其抗Abeta主動免疫治療AD患者和DS受試者。

患有DS的個體有一個額外的21號染色體拷貝，這是澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）的基因所在。這些人患AD的速度是普通人羣的3到5倍，並且在更年輕的年齡發展疾病。屍檢時，80%的40歲以上的DS患者和100%的60歲以上的DS患者報告了AD病理。DS患者的AD患病率在50歲以上超過50%，在60歲以上超過75—100%（Strydom，2018）。據估計，全世界有600萬人患有DS，其中25萬人在美國。AC Immune與加利福尼亞大學聖地亞哥分校的Mobley博士合作於2016年3月發表的臨牀前研究結果顯示，在DS小鼠模型（Ts65Dn）中，在用ACI—DS—01免疫後，記憶力顯著提高了20%，大腦中Abeta降低了27%，相當於ACI—24的小鼠。

ACI—7104.056—抗—α—syn主動免疫療法

ACI—7104.056是一種優化的肽綴合物主動免疫治療製劑，設計用於誘導識別聚集的α—syn種類的α—syn特異性抗體，這些聚集的α—syn種類已被證明對神經元有毒。相比之下，ACI—7104.056誘導的抗體不與α—syn的單體生理形式結合，並且不與突觸核蛋白家族的其他成員如β—和γ—突觸核蛋白交叉反應。

使用PD 01（ACI—7104.056的前身）生成了大量臨牀前和臨牀數據包。在PD和Lewy體痴呆（DLB）的兩種不同的轉基因小鼠模型，mThy1—和PDGF—人a—syn轉基因小鼠中測試了該候選物。PD01的主動免疫導致受轉基因過表達影響最大的腦區域（包括黑質和紋狀體）的a—syn病理學降低。這一減少伴隨着神經變性的減少， 體內mThy1和PDGF—人a—syn轉基因小鼠的運動和記憶缺陷的改善。此外，ACI—7104.056已顯示在非人靈長類動物中具有高度免疫原性，誘導抗體選擇性地結合病理形式的α—syn。

PD01是第一個在涉及早期PD患者的臨牀研究中測試的針對病理性a—syn的主動免疫治療候選物。一系列I期研究已於2018年6月完成。在早期PD患者中進行的II期VacSYn試驗的首次給藥於2023年7月進行，以評價ACI—7104.056。

作用機制

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目錄表

臨牀發展

I期研究設計

ACI—7104.056抗—α—syn活性免疫治療前體的安全性、耐受性和免疫原性在24名早期PD受試者中進行了為期三年半的研究，並且先前已發表（Volc等人.，《柳葉刀神經病學》，2020年）。在這組患者中有四個連續的研究，患者隨機接受更低或更高劑量的α突觸核蛋白主動免疫治療。在四次初免給藥後，受試者被重新隨機分組接受兩次劑量之一的加強注射，隨後接受高劑量的第二次加強注射。

安全問題

該I期研究系列表明PD01具有良好的長期安全性特徵。

抗體反應

PD01誘導了持久和可增強的抗體反應(圖14，左)。這種誘導的抗體已被證明優先結合聚集的a-syn物種。誘導的抗體也被證明與人PD和DLB腦組織中的a-syn聚集體結合。

藥理作用和臨牀作用

證據：體內在PD的這些第一階段研究中觀察到了靶點參與和臨牀療效信號，因為免疫與治療患者腦脊液中a-syn寡聚體的減少以及臨牀評分的穩定有關，如MDS-UPDRS第三部分評分(Volc)所示等人，《柳葉刀神經病學》，2020)。對這一系列研究的事後分析提供了關於靶參與和確定潛在的帕金森病生物標誌物的非常令人鼓舞的數據，包括：

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目錄表

圖14：PD01免疫在早期PD患者中的藥代動力學和藥效學效應

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(1)75微克劑量組的數據；(4)腦脊液；(5)第26周計算的寡聚體α-SYN的變化，第100周計算的UPDRS III的變化；(6)統一的帕金森病分級量表

參考：體積等人，《柳葉刀神經病學》，2020

這些綜合數據證實了a-syn在疾病進展中的作用，並表明a-syn定向免疫有可能對臨牀結果產生積極影響。經優化的配方ACI-7104.056目前正在歐盟和英國的早期帕金森病受試者中進行測試，這是一項第二階段的多中心、安慰劑對照、雙盲、隨機研究(VacSYn研究；NCT06015841)。研究概況包括長達8周的篩查期、74周的雙盲治療期和26周的治療後隨訪期。第一次給藥於2023年7月進行，隊列1的招募工作於2023年底完成。在DSMB審查之後，與之前的結果一致，到目前為止還沒有提出任何安全問題，這引發了隊列1最初擴大到32名受試者。該試驗的安全性和免疫原性中期分析的最新情況將於2024年下半年報告。

ACI-35.030-抗ptau主動免疫療法

ACI—35.030是AC Immune與Janssen合作開發的主動免疫療法，對病理性磷酸化Tau（pTau）具有選擇性，並正在推進到計劃於2024年上半年啟動的2b期研究。將在臨牀前（即，前症狀）AD。該試驗將隨機分配約500名確診為早期Tau病理的參與者，他們將在四年內接受治療。該試驗將包括Tau PET作為潛在替代生物標誌物的分析，這可能用於加速監管備案。ACI—35.030（JNJ—64042056）使用我們的SupraAntigen技術開發，旨在刺激患者的免疫系統，產生抗病理性磷酸化Tau的抗體，Tau聚集形成表徵AD的神經纖維纏結。

抗pTau主動免疫療法相對於其他治療方法的潛在優勢

ACI—35.030誘導針對病理性Tau物種的特異性、早期、持久和可增強的多克隆抗體應答。與抗tau單克隆抗體相比，後者通常表現出更短的半衰期， 體內並且需要更頻繁地施用更高的藥物體積（靜脈內或皮下遞送），ACI—35.030因此可以提供一種用於治療Tau病理學的成本更低且負擔更小的方法。這對於解決慢性神經退行性Tauopathy，如AD可能特別相關。

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目錄表

ACI-35.030

ACI—35.030是一種優化的脂質體抗pTau活性免疫治療製劑，旨在引發針對細胞外pTau蛋白的抗體，以預防和減少Tau病理在腦內的傳播和發展。在非臨牀研究中，ACI—35.030表現出優異的非臨牀安全性特徵和針對pTau的高度特異性抗體應答，與初始製劑ACI—35相比有所改善。根據我們的合作協議，ACI—35.030（JNJ—64042056）目前正在進入一項具有潛在加速途徑的2b期臨牀研究。

作用機制

圖15：ACI—35.030和JACI—35.054誘導的非人靈長類動物（NHP）中pTau特異性IgG滴度

參考：Kén—Vilbois,2022年

JACI-35.054

JACI—35.054是一種替代的pTau主動免疫療法，它是根據我們的合作協議與楊森開發的。在非臨牀研究中，JACI—35.054顯示出良好的安全性，並誘導了針對pTau的強烈抗體應答。

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作用機制

在下面描述的ACI-35.030和JACI-35.054之間的面對面比較之後，選擇了ACI-35.030而不是JACI-35.054，以根據較早觸發的抗體反應(在第一次免疫後不久)和針對病理Tau物種的更特異的抗體反應(特別是針對內源性EPHF)進入下一個臨牀階段。

臨牀發展

1b/2a期研究

1b/2a期研究(NCT04445831)是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究，主要目的是評估不同劑量的ACI-35.030和JACI-35.054在早期AD參與者中的安全性、耐受性和免疫原性。次級目標評估了額外的免疫原性參數，而探索性終點包括AD進展的顯著生物標誌物和臨牀評估。這項1b/2a階段研究是在歐洲進行的，旨在評估ACI-35.030和JACI-35.054。臨牀試驗於2023年9月完成。臨牀研究報告將於2024年上半年完成。

安全性(數據將進行整合在最終臨牀學習報告)

共有57名受試者被隨機分組，其中41名受試者被隨機分到隊列1(低、中、高劑量的ACI-35.030或安慰劑)，16名受試者隨機進入隊列2(低或中劑量的JACI-35.054或安慰劑)。在每個隊列中，活動/安慰劑的比例為3：1。

ACI-35.030和JACI-35.054表現出良好的安全性和耐受性。大多數不良事件(AEs)強度較輕。目前尚無死亡報告。無不良反應導致研究中斷或研究治療中斷。注射部位反應是積極治療受試者中最常見的不良反應之一。嚴重不良事件(SAE)主要發生在服用ACI-35.030的受試者身上，與劑量無關。他們被認為不太可能與研究藥物有關(除了一名受試者出現一次注射部位反應和頭暈，作為預防措施，因為受試者急於獨自回家)。在核磁共振檢查中沒有相關的臨牀發現。在活動組和安慰劑組之間，心血管疾病的發生率沒有差異。在接受小劑量ACI-35.030治療的一名受試者中，觀察到一例竇房結功能障礙。

抗體反應(數據將在最終臨牀研究報告中彙總)

ACI-35.030(脂質體制劑)在第一次注射後(第2周)在所有三個測試劑量下都產生了快速的抗體應答(抗ptau、抗ePHF和抗tau Ig G)。中、高劑量組大鼠血清中抗EPHF免疫球蛋白抗體滴度呈持久反應。

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在第10周再次注射JACI-35.054(載體蛋白製劑)後，在兩個試驗劑量下，產生了更不同的抗體應答(抗ptau、抗ePHF和抗tauIg G)。雖然兩個受試劑量之間沒有明顯的劑量效應，但在低劑量下觀察到了更高的滴度變異性。對病理性Tau和非磷酸化Tau物種有促進作用第二次注射。與非磷酸化牛磺酸相比，與ACI-35.030相比，針對病理性牛磺酸的抗體反應的特異性較小。

圖16：aci-35.030產生的抗體反應優先於病理性牛磺酸(Ephf)和磷酸化牛磺酸(Ptau)，而不是非磷酸化牛磺酸(Tau)。

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(1)ACI—35.030原始亞隊列1.2數據；（2）富集成對螺旋絲；（3）磷酸化Tau；（4）阿爾茨海默病；（5）抗體

參考：Streffer， 等人的研究。，2022年

在所有劑量水平下，首次和所有後續免疫後，觀察到ACI—35.030的應答率較高。在測量的所有時間點，在中等劑量下觀察到pTau的100%應答率（即高於治療前值乘以大於2x的閾值因子）。在測量的所有時間點，與高劑量組相比，中劑量組的ePHF應答率更高。JACI 35.054產生了強有力的抗體應答，而不偏好病理性Tau（ePHF）或磷酸化Tau（pTau），而非非磷酸化Tau（Tau）。

在第26周，分析來自7/8名用ACI—35.030或安慰劑免疫的受試者和來自8/8名用JACI—35.054或安慰劑免疫的受試者的多克隆血清與pTau或Tau肽的結合譜，所述肽的C末端上不含或包含1個額外氨基酸（1aa）。

結合分析顯示由ACI—35.030誘導的多克隆抗體優先結合pTau肽而不結合肽的截短C末端（Streffer 等人，2022年）。相比之下，JACI—35.054誘導抗體以非磷酸特異性方式與肽的C末端結合。總之，這些數據表明，ACI—35.030中在脂質體表面上的B細胞肽的呈遞驅動了針對病理性Tau物種的抗體應答。

2023年12月15日，該公司宣佈其合作伙伴已計劃啟動2b期臨牀研究，以評估ACI—35.030（JNJ—64042056）在臨牀前AD患者（即尚未出現症狀的個體）中的作用。

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Tau診斷

AD患者認知障礙的嚴重程度與Tau蛋白纏結的存在相關，這使我們相信Tau的成像劑在評估大腦中病理學的擴散方面與Abeta—PET同等重要。2020年5月，禮來公司獲得FDA批准，首款Tau—PET示蹤劑TAUVID（flortaucipir F18注射液）。然而，TAUVID僅獲得病理學適應症的批准（即與Braak 5和6例患者的組織病理學結果的相關性），但尚未獲得預後標籤（即基於陽性Tau—PET掃描預測認知惡化）。

我們的Tau—PET示蹤劑被設計為特異性結合AD和其他Tauopathies中人類Tau的病理形式。他們已經表現出出色的PET示蹤劑特徵，具有跨越血腦屏障的能力，並且即使在早期疾病中也對病理性Tau具有高選擇性。

2014年5月，我們與FMI就Tau—PET成像項目簽訂了許可證和合作協議。我們的臨牀候選藥物PI—2620在AD中的I期臨牀研究於2018年第一季度完成。韓國AD II期縱向研究（Asan Medical Center，NCT 03903211）於2021年第四季度完成，結果在AAIC 2022上公佈。研究表明，通過測量Tau積累， ¹⁸F—PI—2620在早發受試者中（18F—PI—2620 PET是治療靶點選擇和監測Tau靶向治療劑治療效果的潛在生物標誌物（Oh M 等人的研究。，Alzheimer's Dement，2023（Suppl.3））。AD的關鍵ADvance III期組織病理學研究（NCT 05641688）於2022年12月啟動，第一例阿爾茨海默病患者於2023年1月接受PI—2620成像。

ADvance研究將僅在美國進行，將入組約200例生命終了受試者。主要目的是確定視覺評估的靈敏度和特異性， ¹⁸F—PI—2620 PET成像與屍檢組織病理學驗證與AD相關的tau神經元病理學比較作為真理標準。 ¹⁸F—PI—2620是一種潛在的最佳Tau—PET示蹤劑，對聚集的Tau具有高結合親和力和選擇性。

與目前已發表的開發中Tau—PET試劑相比，PI—2620對Tau的選擇性優於Abeta和其他"脱靶"結合，因為不與Abeta結合 體內在基底神經節或脈絡叢中沒有觀察到“脱靶”滯留。此外，PI—2620被證明適用於測量縱向Tau累積。PI—2620的一個主要區別是其結合4—重複（4R）Tau同種型的能力，這些同種型在不同神經退行性疾病中以不同的量存在。開發中的大多數Tau—PET示蹤劑不能結合4R Tau，並且對於由這些Tau物種驅動的某些疾病的用途有限。

Tau PET示蹤劑 ¹⁸F—PI—2620被納入Elenbecestat MissionAD試驗的子研究中，以評估診斷為AD或輕度AD痴呆引起的輕度認知障礙（MCI）的Abeta陽性受試者中的Tau沉積（Bullich S 等人，老年痴呆症Res Ther.，2022年）。研究結果支持了這樣的假設， ¹⁸神經病理性Tau沉積的F—PI—2620 PET成像可反映AD中潛在的神經變性。觀察到海馬體積和CSF生物標誌物顯著相關性，以及Tau和Abeta負荷之間的相關性。可量化的增長 ¹⁸在早期Tau沉積區域觀察到F—PI—2620 PET SUVR超過1年，結果與皮質Tau與認知障礙相關的假設一致。這項研究支持的效用， ¹⁸F—PI—2620 PET用於評估早期AD人羣中的Tau負荷。可定量的Tau負荷及其在早期AD中的相應增加可能是抗Tau以及抗澱粉樣蛋白臨牀試驗的相關靶點接合標誌物。

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圖17：PI—2620—在早期AD人羣中檢測Tau沉積的能力

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參考：Bullich 等人的研究。阿爾茨海默病研究與治療，2022年

圖17示出 ¹⁸與T1加權MRI配準的F—PI—2620 SUVR PET圖像（頭皮剝除），顯示了Tau陰性受試者（上排）、Tau陽性受試者（中間排）和Tau陽性受試者（廣泛新皮質攝取）中的示蹤劑分佈。

馬拉特 等人的研究。、毛黴菌Mol.精神病學，2022年表明³H-PI-2620在AD、CBD和PSP腦組織中具有相似的結合親和力，儘管結合部位密度在這些病理之間的順序為AD>CBD>PSP。競爭結合研究表明，PI-2620可以在AD、CBD和PSP腦組織中檢測到多個結合位點。重要的是，在CBD和PSP腦中，PI-2620表現出其他示蹤劑所沒有的高特異性。

弗蘭茨邁爾等人的研究。、NAT.通信，2022年比較體內對獨立的屍檢樣本進行Tau-PET分析，從而提供了PI-2620與4R Tau結合的進一步證據。這項研究證明瞭4R Tau沉積模式與連接性之間的密切聯繫，支持4R Tau病的跨神經元Tau擴散的概念。

PSP和CBD是非典型帕金森綜合徵(AP)，被歸類為tauopathy。患有這些AP的患者可能會出現類似於PD的早期臨牀表現，但事實證明，他們對抗帕金森病藥物沒有反應。中東和北非等人的研究。，Mov Disord Clin Pract，2023發現第二代示蹤劑¹⁸F-PI-2620是本研究中對PSP和CBD進行TAU成像的最佳選擇。

Tau診斷是一個主要的市場機會，將受到老齡化人口增長以及疾病修改藥物的測試和可獲得性的推動。我們相信，一流的Tau示蹤劑有潛力在這個龐大且不斷增長的市場中獲得相當大的全球市場份額，其中包括AD以及其他重要的牛磺酸疾病。

A-SYN診斷

我們還在開發PET顯像劑來檢測a-syn聚集體，這種聚集體在帕金森病患者的大腦中逐漸積累，被認為是帕金森病患者神經退化過程的核心，以及其他幾種疾病，包括路易體痴呆和MSA，使其成為治療和治療發展的優先靶點。

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診斷。我們已經確定了利用我們的Morphmer技術的分子，這些分子與人類PD大腦的a-syn病理結構具有高親和力和選擇性，而不是常見的共同病理。

我們正在推進aci-12589的臨牀開發，這是第一個能夠檢測msa患者大腦中病理性a-syn的分子，並將他們與對照組、其他聯體核病和更廣泛的其他神經退行性疾病區分開來(圖18)。臨牀前和臨牀數據於2023年10月發表在《自然通訊》雜誌上。目前，ACI-12589已經完成了健康志願者的生物分佈研究和進入臨牀開發後期階段所需的所有制造活動，包括監測msa中a-syn病理縱向進展的正電子發射計算機斷層掃描研究。

圖18：多發性硬化患者與對照組的ACI-12589正電子發射計算機斷層掃描信號比較

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裁判：史密斯等人的研究。自然通訊，2023

此外，在2023年，我們確定了我們的下一代臨牀候選藥物ACI—15916。ACI—15916在不同突觸核蛋白病（包括最常見的特發性PD）病例的人腦組織中顯示出顯著更高的結合和靶點佔有率。ACI—15916還保留了ACI—12589的優異選擇性和藥代動力學特徵，且無主要脱靶結合。該化合物將於2024年第一季度進入IND/CTA使能研究，預計將於2025年第一季度啟動FiH。

目前還沒有針對a—syn的商業化成像產品。這為我們提供了成為a—syn—PET成像市場領導者的機會。我們相信，對大腦中a—syn沉積物進行成像的能力將使診斷和治療a—syn相關疾病的方法發生根本性變化。

異構體Tau

到目前為止，已經為Morphomer Tau計劃篩選了大約2550種化合物。這使得可以鑑定出幾個化學系列的口服生物可利用小分子，具有合適的CNS特性。先導化合物表現出結合病理性Tau聚集體的選擇性，優於其他蛋白聚集體。此外，先導化合物能夠防止Tau聚集並促進其分解。

ACI—3024

ACI—3024是一種有效的Tau聚集抑制劑，其對3R和4R人Tau同種型以及與人Tau病相關的突變體形式（例如FTLD—Tau（例如PSP、皮克病、皮質基底節變性）具有活性。ACI—3024選擇性地結合聚集的Tau而不結合Tau的單體形式。此外，與Tau聚集體的結合是選擇性的，與Abeta和a—syn的聚集體沒有交叉反應性。

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離體ACI—3024在細胞內自發性Tau聚集和錯誤摺疊方面顯示出強效且劑量依賴性的減少，並促進細胞內Tau聚集和錯誤摺疊。 離體人AD腦切片上Tau神經纖維纏結的解體。在 體內臨牀前研究（Ramsden 等人的研究。ACI—3024減少聚集的和不溶性的過度磷酸化的Tau和減少錯誤摺疊的Tau，其作用與其血漿濃度成比例。

腦脊液（CSF）中的總Tau濃度與血漿中ACI—3024暴露量呈負相關，表明探索CSF Tau濃度作為靶點接合的生物標誌物的可能性。

臨牀前安全性評估表明ACI—3024具有良好的 體外培養和體內ADME特徵，包括通過腦和CSF濃度評估的低清除率、長半衰期和良好的CNS分佈。ACI—3024呈陰性， 體外培養和體內遺傳毒性試驗和廣泛的毒理學和安全藥理學評估。

ACI—3024也顯示出有效減少病理性Tau誘導的神經炎症， 體外培養和體內模特們。

臨牀發展

1期研究

這項I期研究是一項首次人體試驗（FiH）、隨機化、安慰劑對照、雙盲、序貫單次和多次給藥遞增研究。該研究評估了ACI—3024的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。第I部分包括健康志願者中的5個單次遞增劑量，第四個劑量隊列中的食物效應評估。在第II部分中，評價了三種遞增多次給藥方案；在不同健康志願者人羣中評估了方案2。

ACI—3024將不會在合作下進一步開發，兩家公司已決定從AC Immune的研究平臺尋求其他有前途的Tau Morphomer候選物，用於AD的潛在臨牀開發。

為此，該公司已經成功地鑑定出了幾個其他化學系列的強效小分子Tau聚集抑制劑。這些化合物的生物活性通過多種方法評估。 體外培養和體外測定和使用 體內老鼠模型。觀察到細胞內錯摺疊Tau的顯著減少 體外培養進行細胞分析

Semorinemab

Semorinemab是一種人源化高親和力IgG4同種型候選抗體，可結合所有形式的Tau。Semorinemab旨在阻斷細胞外Tau，阻止或減緩病理性Tau在大腦中的細胞間擴散和增殖。Semorinemab完成了2項AD II期臨牀試驗。正如1月22日宣佈的那樣^發送2024年，AC Immune將在終止與羅氏集團成員Genentech的合作協議後重新獲得semorinemab的全球權利，該協議終止將於2024年4月生效。

臨牀發展

繼成功的I期臨牀試驗之後，於2017年第四季度開始了II期臨牀試驗（Tauriel），首次給藥患者。這項多中心試驗招募了457名受試者，評估了Semorinemab在前驅至輕度AD患者中的安全性、耐受性和療效。參與者接受三種活性劑量之一或安慰劑治療72周，隨後接受96周的可選開放標籤擴展（OLE）。主要終點包括安全性評估和複合功能和認知終點CDR—SB評分。

2020年9月，該公司報告Genentech告知我們最高結果，顯示Semorinemab未達到其主要療效終點，即與安慰劑相比降低CDR—SB下降。兩個次要終點，阿爾茨海默病評估量表—認知子量表13（ADAS—Cog13）和阿爾茨海默病

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疾病合作研究組—日常生活活動量表（ADCS—ADL）也未達到要求。然而，達到了主要安全性終點。

進一步的分析顯示，血清藥代動力學呈劑量依賴性增加，靶點參與的證據，通過血漿Tau水平的增加來測量，這與先前的I期研究結果一致。

第二項II期試驗（Lauriet）於2019年第一季度啟動。這是一項多中心研究，招募了272名參與者，旨在評價Semorinemab在中度AD患者中的臨牀療效、安全性、藥代動力學和藥效學。

2021年8月，該公司報告稱，Lauriet研究已達到其中一個共同主要終點ADAS—Cog 11。未達到第二個共同主要終點ADCS—ADL。安全性數據顯示，Semorinemab耐受性良好，安全性特徵可接受，無非預期安全性信號。2021年11月，該公司報告稱，Genentech已在14日的最後一次會議上展示了Lauriet研究的全部頂線數據。^這是阿爾茨海默病臨牀試驗會議。

在Lauriet，272名受試者隨機分配入研究，267名受試者接受給藥。美國有49個研究中心參與，法國、西班牙和波蘭。在所有接受至少一劑研究藥物並至少接受一次基線後ADAS—Cog 11評估的試驗參與者的改良意向治療（mITT）人羣中，與安慰劑相比，認知功能下降減慢了42.2%，結果具有高度統計學顯著性（p = 0.0008）。

通過GTP—1 PET評估，對整體或局部腦Tau負荷無明顯影響。然而，Genentech在2022年的CLUB上展示了CSF生物標誌物數據，顯示pTau181、pTau217和總Tau（但N—末端Tau）的統計學顯著降低。這些結果與Tauriel研究中觀察到的結果相似。

在2023年的Keystone會議上，Schauer等人提出了額外的生物標誌物數據，表明在Lauriet研究中接受semornemab治療的受試者中，膠質和突觸功能生物標誌物的影響趨勢。在膠質細胞功能方面，Semorinemab治療後CSF YKL—40顯著升高，但血漿YKL—40未觀察到變化。兩組的CSF GFAP在研究期間無顯著增加。安慰劑組的血漿GFAP在研究期間增加，但治療組穩定。總之，這些結果表明Semorinemab可能緩解反應性星形膠質細胞增生。在突觸生物標誌物的變化方面，CSF Ng和SNAP—25在安慰劑組中穩定了49周和61周，但在治療組中有下降的趨勢。

安全性數據表明，Semorinemab耐受性良好，嚴重或非嚴重不良事件或因不良事件而停藥的頻率無差異。Semorinemab組輸注相關反應較安慰劑組更常見（分別為10. 4% vs 3. 8%）。強度均為3級或以上（即重度）。

Semorinemab的結果為抗Tau mAb治療AD提供了首個積極的認知結果。

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圖19：ADAS—Cog11評估的Semorinemab對認知的積極影響

參考：蒙泰羅 等人的研究。2021年

crenezumab

克雷珠單抗是一種人源化的構象特異性單克隆抗體，靶向錯誤摺疊的Abeta，具有廣泛的結合特性，與寡聚Abeta具有高親和力結合。與基於IgG1的抗體相比，其IgG4骨架降低了小膠質細胞的活化，這與其對寡聚Abeta的特異性一起導致在臨牀研究中ARIA—E的優異安全性特徵與安慰劑相當（Cummings et al. 2014：2018；Ostrowitzki et al.，JAMA Neurology，2022）。Creezumab是使用我們專有的SupraAntigen平臺開發的。2006年，克雷珠單抗被授權給Genentech。 正如1月22日宣佈的那樣^發送2024年，AC Immune將在終止與羅氏集團成員Genentech的合作協議後重新獲得crenezumab的全球權利，該協議終止將於2024年4月生效。.

II期和III期臨牀試驗的活動總結

II期研究（ABBY和BLAZE）

III期研究（CREAD和CREAD 2）

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安全性特徵良好

最新臨牀試驗，II期AD預防研究（API—ADAD）完成

從由於基因突變而處於AD風險的患者中的研究中越來越多地瞭解到，Abeta在大腦中的積累是該病症的非常早期的事件，在症狀發展之前大約25年開始（McDade 等人的研究。2018年）。為了有效地治療潛在的澱粉樣蛋白病變，因此可能有必要在預防性模式下使用抗澱粉樣蛋白治療，從症狀尚未出現的患者開始。

2012年，克瑞珠單抗從25種候選產品中獨立選擇，用於首次同類AD預防研究。這項研究是NIH、班納阿爾茨海默病研究所和基因泰克公司之間價值1億美元的合作，是全球阿爾茨海默病預防倡議（API）的基石。家庭成員通常在45歲前出現症狀。入組了252名受試者。

169名PSEN1 E280A突變攜帶者，沒有輕度認知障礙或痴呆，隨機接受克雷珠單抗（85名受試者）或安慰劑（84名受試者）。另一組非攜帶者（83名受試者）接受安慰劑。突變攜帶者的平均年齡為37歲。這比發生輕度認知障礙的中位年齡提前了大約7年。

受試者接受治療5—8年隨訪，雙盲治療持續至末例受試者接受治療5年。

主要終點是API常染色體顯性遺傳AD（ADAD）複合評分和遊離和提示選擇性提醒測試提示指數（FCRST）的年變化率。在盲態中期分析表明複合終點下降低於預期後，將後一量表提升為共同主要終點。因此，在最終評估中，該研究的統計學顯著性把握度不足。

正如Tariot et al.在AAIC 2022上報告的，在廣泛的臨牀和生物標誌物終點中一致觀察到有利於克雷珠單抗的數值差異。血漿Abeta 40和Abeta 42在整個研究期間升高，表明外周靶點參與。在澱粉樣澱粉樣蛋白PET掃描測量中觀察到有利於克雷珠單抗的小差異。在臨牀量表中，包括兩個主要終點（即API ADAD綜合評分，FCRST），觀察到支持克瑞珠單抗的數值差異。結果未達到統計學意義。

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次要終點也觀察到有利於克雷珠單抗的數值變化，包括至MCI/AD所致痴呆的時間、CDR—SB、至CDR總體評分非零評分的時間和RBANS總評分。類似地，在所有報告的生物標誌物中觀察到有利於克雷珠單抗的數值差異。僅血漿GFAP達到統計學顯著性（p = 0.04，未校正多重性）。

在研究期間，克雷珠單抗的劑量增加了7倍，以響應來自II期的新數據，即更高的劑量可能更有效。因此，受試者接受靜脈給藥的時間少於治療期的一半。

耐受性良好，ARIA發生率低，無ARIA—E病例，無巨噬細胞。

我們的臨牀前項目

使用我們的SuperraAntigen和Morphomer平臺，我們已經產生了額外的發現和臨牀前階段分子，靶向驅動一系列神經退行性疾病的關鍵病理，包括TDP—43，a—syn和NLRP3—ASC。我們正在加速開發目前處於臨牀前開發的幾種治療產品，包括幾個專注於AD以外適應症的項目，作為我們擴張戰略的關鍵部分。

根據迄今為止的數據，我們的技術平臺可以應用於廣泛適應症中的錯誤摺疊蛋白質。參見上面圖6中的新目標管道。

A—syn抗體

使用我們的SupraAntigen平臺生成的a—syn抗體具有獨特的結合特性，允許它們優先結合病理形式的a—syn。利用具有不同結合表位和對聚集的a—syn的亞nM結合親和力的廣泛收集的抗a—syn抗體，正在開發用於檢測生物流體中的病理性a—syn的新的免疫測定法。A—syn聚集和擴散是PD、MSA和其他突觸核蛋白病的既定靶點。幹擾α—syn的聚集和擴散機制的抗體提供了治療PD的治療選擇。a—syn抗體能顯著延緩病理性a—syn在一個人體內的聚集， 體外培養聚集試驗，並能夠顯著減少病理性a—syn擴散， 體內PD動物模型使用多重正交表徵 體外培養和體內針對結合性、特異性、功能性和藥理學特性的測試導致了主要候選物ACI—5755的鑑定。

電極導線表徵

ACI—5755以低納摩爾親和力選擇性地結合病理形式的α—syn，並且顯示出優於單體α—syn的顯著偏好。此外，ACI—5755在PD和MSA的患者來源組織中顯示出對病理性a—syn的強烈識別。ACI—5755顯示出一種有效的劑量依賴性降低病理性a—syn的種子能力， 體外培養聚集試驗此外，ACI—5755顯著減少了基於細胞的模型中a—syn聚集體的傳播。的 體內ACI—5755的效力在M83繁殖小鼠模型（Luk 等人.，2012年）。ACI—5755處理小鼠顯著降低病理性a—syn擴散 體內.此外，對於用ACI—5755處理的小鼠，觀察到與溶劑處理的對照組相比體重減輕率顯著降低。

異構體a—syn

利用我們的Morphomer平臺，我們發現並表徵了第一個靶向細胞內a—syn聚集體的生物活性小分子抑制劑。從幾個不同的化學系列中鑑定出的化合物，通過幹擾種子和纖維化過程顯著減少神經元中a—syn聚集體的積累。迭代的藥物化學優化導致確定了具有良好的CNS滲透藥代動力學性質的口服化合物，這一進展， 體內α—突觸核蛋白病動物模型的概念驗證研究。用hit化合物治療導致病理性a—syn顯著，劑量依賴性降低，

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聚集體 體內.成功的藥物化學優化產生了一種新的候選物，具有改善的效力 體外培養和對病理性a—syn的親和力比早期化合物， 體外培養安全性和藥代動力學特徵。這個化合物發展成 體內在帕金森病動物模型中的療效評價。藥物化學工作將繼續改善先導化學品系列的性質，同時鑑定符合目標產品特性的結構多樣性化合物。

TDP—43抗體

TDP—43是最近確定的神經孤兒適應症（如額顳葉痴呆（FTD）和ALS）越來越感興趣的靶點。有趣的是，TDP—43在其他重要的神經退行性適應症（如AD或LATE）中也起着重要作用。

通過我們的SupraAntigen平臺生成與TDP—43的不同區域結合的抗TDP—43抗體。一個亞組顯示出對錯誤摺疊的TDP—43的構象選擇性，而其他亞組識別所有TDP—43同種型（圖20A）。產生多個抗體並表徵 體外培養，從中篩選出兩種PAN-TDP-43抗體(ACI-5891和ACI-5886)，用於評價它們抑制TDP-43聚集的效果體外培養和體內(圖20B-C)。ACI-5891表現出與TDP-43的高結合親和力和減少TDP-43聚集的能力體外和體內。ACI5891被成功人性化，臨牀鉛被選擇(ACI-5891.9)。該鉛分子在非人靈長類動物中表現出良好的藥代動力學，並具有良好的發展性。

電極導線表徵

TDP-43抗體的功能療效評價體外培養，檢測ACI-5891對TDP-43聚集的抑制作用。在一個體外培養重組TDP-43與同型對照相比，ACI-5891顯著抑制TDP-43的聚集，並顯著促進小鼠原代和ALS患者來源的小膠質細胞吞噬TDP-43。FTLD-TDP患者腦提取液誘導模板TDP-43聚集體外培養，ACI-5891與TDP-43的C-末端結構域結合，能夠大大幹擾這一播種過程(圖20B)。此外，ACI-5891還顯示出功能功效體內通過減少ALS和FTD兩種不同小鼠模型的病理TDP-43(圖20C)。重要的是，這些有益的效果是在保持生理TDP-43活性的同時實現的。我們的發現首次表明，針對TDP-43 C末端區域的單抗通過小膠質細胞的參與清除錯誤摺疊的TDP-43，從而限制了病理和神經毒性，並支持通過被動免疫療法靶向TDP-43的臨牀策略(AFroz等人的研究。, 2023).

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圖20：TDP—43抗體項目的關鍵結果

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參考：Afroz，AD/PD 2022

臨牀負責人聲明和啟動IND啟用研究

ACI—5891在人抗體框架上成功人源化。與嵌合單克隆抗體相比，幾種變體對TDP—43具有相似的結合能力，同時保留抑制TDP—43聚集的效力。在靶點親和力、功能療效和人性化百分比方面，先導候選人達到了目標值。然後評價這些變體在非人靈長類動物中的藥代動力學。選定的臨牀先導藥物（ACI—5891.9）在非人靈長類動物中表現出優異的藥代動力學。在可製造性評估研究（Ollier 等人，2023年）。評價臨牀鉛在非人靈長類動物中安全性的劑量範圍探索研究表明，血清中mAb暴露量與劑量成比例增加，無免疫原性，對評價的所有參數均無不良反應。

基於TDP—43抗體的生物流體試驗

由於TDP—43在生物流體中的水平較低，因此開發了一種用於檢測病理性TDP—43種子的實時震顫誘導轉化（RT—QuIC）方法。使用該試驗，與健康對照相比，在散發性ALS供體的CSF中證實了有種子能力的TDP—43物質的存在（圖21A—C）。使用該試驗證明ACI—5891.9中和種子活性物質的能力（圖21D—E）。此外，為了評估臨牀先導藥物在體內的靶點接合，使用SIMOA技術建立了測量生物流體中游離TDP—43的新的測定方法。該試驗允許測量給予臨牀鉛的動物血清和CSF中的遊離TDP—43（圖21 F）。

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圖21：用於評估CSF中是否存在種子活性TDP—43的生物標誌物試驗

參考：Audrain 等人的研究。《大腦通訊》，2023年

神經炎症和NLRP3—ASC炎性體通路

小膠質細胞是大腦中主要的常駐免疫細胞，通過清除受損細胞和錯誤摺疊的蛋白質聚集體來維持健康的環境。當過度刺激時，小膠質細胞可以驅動神經炎症，導致神經元死亡和疾病進展增加。由神經變性和其他疾病相關的錯誤摺疊蛋白激活的一個關鍵分子通路是NLRP3炎性體，這是一種在小膠質細胞內形成的多蛋白複合物，導致產生加劇神經元萎縮的促炎因子。NLRP3通路的一個關鍵組分是ASC（包含C末端半胱天冬酶募集結構域的細胞分裂症相關斑點樣蛋白），其由活化的小膠質細胞形成和釋放。在細胞內，ASC斑點參與促炎細胞因子的產生，而細胞外ASC斑點引起急性炎症反應。在NDD（Venegas）患者的中樞神經系統內的小膠質細胞中發現了ASC斑點， 等人的研究。，Nature 2017）以及患者的體液。

如圖22所示，Abeta、Tau、a—syn和TDP—43的病理種類誘導NLRP 3炎性體活化和ASC斑點形成。AC Immune正在開發多種基於小分子和抗體的候選物，具有抑制NLRP3通路的潛力。最近 體外培養研究和 體內在AD、PD和ALS的動物模型中的實驗已經驗證了這種方法。

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圖22：蛋白質病變加劇NLRP3驅動的神經元損傷並促進進一步的神經變性

(1)肌萎縮性側索硬化症；（2）額顳葉痴呆；（3）TAR DNA結合蛋白43；（4）NOD樣受體蛋白3；（5）含有CARD，也稱為PYCARD的凋亡相關斑點樣蛋白；（6）神經纖維纏結

靶向NLRP3—ASC治療神經退行性疾病

在AD中，積累形成AD中特徵性斑塊的Abeta肽激活NLRP 3炎性體（Halle等人的研究。，Nature Immunology，2008）。下游促炎因子IL—1b和IL—18在這些患者分離的細胞中增加（Saresella等人的研究。，分子神經變性，2016）。AD中這些靶點的進一步驗證涉及將NLRP3或ASC敲除小鼠與Abeta驅動的病理學模型雜交。在這些模型中，神經炎症減少，神經元和記憶功能改善（Heneka等人的研究。《自然》，2013；Dempsey等人的研究。大腦行為與免疫，2017年；威尼斯 等人的研究。，Nature，2017）。最近，ASC斑點和IL—18水平顯示在人類輕度認知障礙（MCI）和AD腦樣品中較高，表明ASC是MCI和AD的有前途的生物標誌物（Scott 等人的研究。國際分子科學雜誌，2020）。

在帕金森病中，NLRP3被激活並且ASC形成被上調（Gordon等人的研究。《科學轉化醫學》，2018年；安德森等人的研究。，NPJ帕金森氏病，2021年)。外顯子組測序分析發現了NLRP3的多個單核苷酸多態，包括rs7525979，這與患帕金森病的風險顯著降低有關(von Herrmann等人的研究。，NPJ帕金森氏病，2018年)。在體外，抑制NLRP3可減少α-SYN介導的小鼠小膠質細胞炎性小體激活和細胞外ASC釋放。在多種帕金森病動物模型中，靶向NLRP3有效地減輕運動障礙、黑質紋狀體多巴胺能變性和a-syn聚集體的積累(Gordon等人，科學轉化醫學，2018年)。綜上所述，NLRP3負責推動神經炎症，導致進行性多巴胺能神經病理，突出NLRP3是PD疾病修改治療的潛在靶點。

如圖22所示，細胞外Tau激活小膠質細胞中NLRP3和ASC的形成。在額顳葉痴呆患者中，觀察到caspase-1裂解增加，asc水平增加和成熟的IL-1b(Ising等人的研究。，自然，2019年)。此外，在臨牀前模型中，注射纖維狀Abeta以NLRP3依賴的方式誘導Tau病理(Ising等人的研究。，自然，2019)，ASC的缺乏或NLRP3的抑制減少了Tau的播種體內和體外培養(斯坦庫等人的研究。，《神經病理學學報》，2019年)。最後，抑制NLRP3可以改善

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Tau驅動的病理模型中的炎症和內質網應激信號，以及部分正常化磷酸化Tau水平(赫爾等人的研究。，《神經藥理學》，2020)。

關於肌萎縮側索硬化症，TDP-43介導的小膠質細胞激活導致運動神經元細胞死亡體外培養(趙某)等人的研究。與核因子-kB和NLRP3的下游激活(Clarke)等人的研究。，Brain，2020)，並涉及CD14。這一發現與臨牀相關，因為在死後ALS患者的脊髓組織中觀察到小膠質細胞CD14表達增加，ALS是一種由TDP-43驅動的疾病(Clarke等人的研究。，Brain，2020)。此外，野生型和突變型TDP-43激活小膠質細胞產生IL-1b，而IL-1b可被NLRP3抑制作用消除(Deora等人的研究。，Glia，2020)。

從ALS小鼠模型SOD1G93A分離的小膠質細胞表達高水平的NLRP3(Deora，2019)。當小膠質細胞與可溶性或聚集的SOD1G93A孵育時，NLRP3被激活，形成ASC斑點，並分泌IL 1b，這是由NLRP3抑制劑(Deora)阻止的等人的研究。，Glia，2020)。

我們針對NLRP3-ASC炎症體的策略

AC免疫正在探索這一關鍵途徑，以減少由NLRP3炎症體過度激活引起的疾病和綜合徵中不必要的炎症進展。我們的目標是開發治療方法，減少促炎因子的產生，同時保持對碎片和錯誤摺疊的蛋白質的正常吞噬，並允許其他病原體感知途徑的功能。目前，AC免疫正在使用兩種互補的方法瞄準NLRP3-ASC途徑，這兩種方法源自我們的兩個技術平臺(圖23)：

圖23：使用我們的雙專有技術平臺瞄準NLRP3-ASC的戰略

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(1)（NOD）樣受體蛋白3；（2）神經變性疾病；（3）中樞神經系統；（4）納摩爾；（5）帕金森病；（6）皮摩爾對人和小鼠ASC的親和力；（7）含有CARD，也稱為PYCARD的凋亡相關斑點樣蛋白；（8）阿爾茨海默病；（9）唐氏綜合徵；（10）多發性硬化；（11）冷凍蛋白相關週期綜合徵；（12）化膿性汗腺炎

參考文獻：改編自Ransohoff，Nature，2017

NLRP3小分子抑制劑

利用我們專有的Morphomer平臺，已經確定了幾個化學系列，提供了非常有效的NLRP3抑制劑化合物。許多化合物，包括ACI—19764（圖24 A），在檢測時顯示低nM IC 50 體外培養使用標準的IL—1b誘導試驗，並且至少多一個log

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比參比標準化合物MCC950有效。此外，當測試時 體內使用LPS—ATP介導的全身炎症模型，ACI—19764以劑量依賴性抑制IL—1b的產生，在低劑量2 mg/kg時具有100%抑制。

圖24：ACI—19764對活化的人全血中IL—1 β產生的高效抑制， 體內在小鼠外周炎症模型中，

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(1)LPS：脂多糖；（2）ATP：三磷酸腺苷

參考文獻：Basco，第五屆炎症體治療峯會，2023年

ACI—19764的這些特殊抑制特性使我們在小鼠中進行的10天研究中評價了藥代動力學特性。為此，將該化合物配製在食物顆粒中以經口遞送一致的暴露量，這通過小鼠血漿中ACI—19764的每日未結合濃度證實（圖25）。研究結束時，獲得腦脊液（CSF）和腦中的未結合濃度。數據顯示，大腦與血漿的比例為0.7。在相同的圖（虛線）上繪製使用小鼠小膠質細胞的80%水平的NLRP3抑制的nM濃度，結果表明該化合物具有良好的腦滲透並且可以達到有效抑制腦中NLRP3的相關水平。ACI—19764和其他化合物目前正在神經退行性疾病的小鼠模型中進行評估， 離體從化膿性汗腺炎患者獲得的活組織檢查，化膿性汗腺炎是一種疼痛的長期皮膚病，會導致皮膚髮炎和皮膚瘢痕形成。

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圖25：在餵食食物顆粒中配製的化合物的小鼠中進行的10天藥代動力學研究中評價ACI—19764的腦血漿濃度水平

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(1)腦脊液；（2）NOD樣受體蛋白3；（3）小鼠小膠質細胞。

參考文獻：Basco，第五屆炎症體治療峯會，2023年

神經炎症治療性單克隆抗體（mAb—ASC）

細胞凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis associated spark like protein containing CARD，ASC）是一種參與炎性體組裝和焦中毒的銜接蛋白。它含有由皮蛋白酶（PYD）和半胱天冬酶募集結構域（CARD）結構域組成的二分結構。這兩個結構域幫助ASC作為銜接分子發揮功能。ASC在中樞神經系統和外周的各種炎症性疾病中起着關鍵作用。因此，使用抗ASC抗體是一種有吸引力的治療方法。在AD的APP/PS1小鼠模型中，存在細胞內和細胞外ASC斑點。使用靶向細胞外ASC斑點的抗ASC抗體治療降低了這些小鼠中的Abeta負荷（圖26）。

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圖26：ASC¹AD患者和AD小鼠模型

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(1)含有CARD的凋亡相關斑點樣蛋白；（2）澱粉樣前體蛋白/早老素1

參考：Venegas 等人的研究。《自然》雜誌，2017

使用我們專有的SupraAntigen平臺，生成了許多單克隆抗體（mAb），這些抗體以皮摩爾親和力結合到ASC的不同區域，包括CARD和PYD結構域。重要的是，證實了與天然ASC或聚集體（稱為ASC斑點）的結合，所述聚集體從活化的人和小鼠巨噬細胞中獲得。使用內部開發的ASC聚合試驗，選定的mAb也能夠有效地抑制聚集。

利用我們新的、首先在類mAb中的這些有利特徵，我們建立了一種測定法來評估介導人類吞噬細胞對這些病理性ASC聚合物的攝取和去除的能力。在不存在選擇的抗ASC mAb ACI—6635的情況下，24小時內觀察到分化的巨噬細胞幾乎沒有攝取。然而，在數小時內觀察到通過吞噬指數測量的強而顯著的吸收。當檢測效應子功能降低的ACI—6635變體（ACI—6635—ER）時，由於攝取延遲和減少，這種內化通過抗體的完全效應子功能介導。因此，預期治療候選者保留該特徵。

圖27：ACI—6635誘導ASC病理性聚集物質的吞噬作用

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(1)簡化的

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參考文獻：Basco，第五屆炎症體治療峯會，2023年

根據這些數據， 體外培養測定，評價ACI—6635的療效， 體內使用神經炎症和脱髓鞘的小鼠模型。誘導髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）誘導的炎症後，ACI—6635顯著延遲麻痺的發作以及疾病的進展（圖28A）。在脊髓水平，mAb處理導致脱髓鞘減少（黑色箭頭，圖28 B）和顯著限制促炎性T細胞浸潤（黑色箭頭，圖28 C）。這種專有的、疾病修飾的mAb現在正在人類神經變性和外周炎症的其他模型中進行測試。

圖28：ACI—6635在神經炎症驅動的脱髓鞘模型中顯著延遲疾病發作並防止嚴重疾病

(1)髓鞘鹼性蛋白；（2）免疫組織化學

參考文獻：Seredenina，第四屆炎症體治療峯會，2022年

TDP—43成像診斷

為了補充我們的PET成像示蹤劑管道，我們還選擇TDP—43作為第三個靶標（在Tau和a—syn之後）。使用專有的檢測方法，使用我們的Morphomer平臺鑑定了來自七個化學性質不同系列的一組小分子量化合物。這些結合患者來源的病理性TDP—43。這些化合物中的幾種在齧齒類動物中表現出良好的藥代動力學特徵，表明適合進一步開發作為PET配體的性質。藥物化學優化導致鑑定出兩個一流的TDP—43配體ACI—19278和ACI—19626，表明：1）對FTLD—TDP腦組織的低nM親和力（Kd），2）在各種適應症（包括FTLD—TDP、ALS、AD和LATE）中檢測TDP—43病理學的潛力，3）對包括Abeta、Tau和a—syn的常見共病理學的選擇性，4）乾淨的脱靶特徵，包括MAO—A、MAO—B，和5）非人靈長類動物中的快速腦攝取和快速洗脱。ACI—19626被選為FiH研究的臨牀候選藥物，該研究預計將於2024年下半年開始。已經啟動了圍繞ACI—19626的臨牀前、FiH使能活動。

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圖29：ACI—19278和ACI—19626，使用Morphomer平臺鑑定的潛在同類中的第一種TDP—43 PET示蹤劑

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參考：Vokali 等人，ALS/MND國際會議，2023

目前市場上沒有針對TDP—43的成像產品。我們相信，成像大腦中TDP—43沉積物的能力將使治療原發性和繼發性TDP—43蛋白病的方法發生根本性變化，包括改進AD臨牀試驗的設計，為患者提供更好的結局。

許可協議和協作

我們的SupraAntigen和Morphomer平臺已經產生了大量臨牀資產，用於解決與蛋白質錯誤摺疊相關的多種疾病。產品管道中的選定關鍵資產已獲授權支付預付款、里程碑及專利費，以幫助抵銷我們研究及內部產品開發的成本。我們與領先的製藥公司簽署了多項授權協議，以協助和加速我們的產品線的開發，包括：

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