VRTX-20231231
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UnitedStates成員美國-公認會計準則：產品成員2021-01-012021-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：McKessonCorporation成員2023-01-012023-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：McKessonCorporation成員2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：McKessonCorporation成員2021-01-012021-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員VRTX：McKessonCorporation成員美國公認會計準則：應收賬款成員2023-01-012023-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員VRTX：McKessonCorporation成員美國公認會計準則：應收賬款成員2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：AccredoHealthGroupIncMember2023-01-012023-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：AccredoHealthGroupIncMember2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：AccredoHealthGroupIncMember2021-01-012021-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員VRTX：AccredoHealthGroupIncMember2023-01-012023-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員VRTX：AccredoHealthGroupIncMember2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：WalgreenCo.成員2023-01-012023-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：WalgreenCo.成員2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：WalgreenCo.成員2021-01-012021-12-310000875320VRTX：WalgreenCo.成員美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員2023-01-012023-12-310000875320VRTX：WalgreenCo.成員美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：LloydsPharmacyMember2023-01-012023-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：LloydsPharmacyMember2022-01-012022-12-310000875320美國公認會計準則：產品集中度風險成員美國-GAAP：SalesRevenueNetMembersVRTX：LloydsPharmacyMember2021-01-012021-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員VRTX：LloydsPharmacyMember2023-01-012023-12-310000875320美國-公認會計準則：信用集中度風險成員美國公認會計準則：應收賬款成員VRTX：LloydsPharmacyMember2022-01-012022-12-310000875320國家：美國2023-12-310000875320國家：美國2022-12-310000875320國家：GB2023-12-310000875320國家：GB2022-12-310000875320Vrtx:OtherCountriesOutsideoftheUnitedStatesandtheUnitedKingdomMember2023-12-310000875320Vrtx:OtherCountriesOutsideoftheUnitedStatesandtheUnitedKingdomMember2022-12-310000875320VRTX：Outside the UnitedStates成員2023-12-310000875320VRTX：Outside the UnitedStates成員2022-12-31

美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
☒根據1934年頒佈的《證券交易法》第13或15(D)節的規定提交年度報告。
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
☐根據1934年《證券交易法》第13節或第15(D)節提交的過渡報告
的過渡期  至   
委員會文件編號：000-19319
Vertex製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
馬薩諸塞州
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)
北街50號, 波士頓, 馬薩諸塞州
(主要執行辦公室地址)

04-3039129
(國際税務局僱主身分證號碼)
02210
(郵政編碼)
註冊人的電話號碼，包括區號 (617) 341-6100
根據《交易法》第12(B)節登記的證券：
每個班級的標題交易符號註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股面值0.01美元VRTX納斯達克全球精選市場
根據《交易法》第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是*☒No：The☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據《交易法》第13節或第15(D)節提交報告。*是-☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。他説：是*☒No：The☐
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是*☒No：The☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則(勾選一項)中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：
大型加速文件服務器☒加速文件服務器☐非加速文件服務器☐較小的報告公司☐新興成長型公司☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。*☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒
根據2023年6月30日(註冊人最近完成的2023年第二財季的最後一個營業日)的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$90.71000億美元。
截至2024年2月9日，註冊人已258,307,816發行在外的普通股。
以引用方式併入的文件
我們預計將於2024年5月15日召開的2024年股東年會的最終委託書的部分內容以引用的方式併入本年度報告第III部分的Form 10-K。


Vertex製藥公司
表格10-K的年報
目錄
第一部分
第1項。
業務
1
關於我們的執行官員的信息
28
項目1A.
風險因素
31
項目1B。
未解決的員工意見
62
項目1C.
網絡安全
62
第二項。
屬性
63
第三項。
法律訴訟
63
第四項。
煤礦安全信息披露
63
第II部
第5項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券
64
第6項。
[已保留]
65
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
66
項目7A。
關於市場風險的定量和定性披露
84
第8項。
財務報表和補充數據
85
第9項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
85
項目9A。
控制和程序
85
項目9B。
其他信息
88
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
88
第三部分
第10項。
董事、高管與公司治理
89
第11項。
高管薪酬
89
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項
89
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
89
第14項。
首席會計師費用及服務
89
第四部分
第15項。
展品和財務報表附表
90
第16項。
表格10-K摘要
92
簽名
93
本10-K表格年度報告中使用的“Vertex”、“We”、“Us”和“Our”是指Vertex製藥公司、馬薩諸塞州的一家公司及其子公司。
“頂點®，《Kalydeco》®，“”Orkambi®，“”SYMDEKO®，“”SYMKEVI®，“”TRIKAFTA®，“”KAFTRIO®和“CASGEVY™”是頂點公司的註冊商標。本年度報告Form 10-K中包含的其他品牌、名稱和商標均為其各自所有者的財產。
當我們提及已獲批准的產品以及經批准的標籤上的指示時，我們使用產品的品牌名稱。否則，包括在討論我們的囊性纖維化、鐮狀細胞病和貝塔地中海貧血開發計劃時，我們通過科學(或通用)名稱或VX開發名稱來指代我們的候選產品。
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。諸如“預期”、“可能”、“預測”、“預期”、“打算”、“計劃”、“可能”、“相信”、“尋求”、“估計”等詞彙和類似表述的變體旨在識別此類前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞彙。有關我們的前瞻性陳述以及此類陳述的相關風險和不確定性的討論，請參閲第一部分第1A項中的“關於前瞻性陳述的特別説明”。


第一部分

第1項。生意場
概述
我們是一家全球性的生物技術公司，投資於科學創新，創造變革性的藥品針對患有嚴重疾病的人，重點放在專業市場。我們有四種已批准的藥物可治療囊性纖維化(“CF”)的根本原因，這是一種危及生命的遺傳性疾病，還有一種已獲批准的治療方法用於治療嚴重的鐮狀細胞病(“SCD”)和輸血依賴型β地中海貧血(“TDT”)，後者可縮短遺傳性血液疾病的壽命。我們正在籌備的臨牀階段項目包括慢性粒細胞白血病、鐮狀細胞疾病、β地中海貧血、急性和神經性疼痛、APOL1介導的腎臟疾病、1型糖尿病、1型強直性肌營養不良和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
我們在CF的目標是開發治療方案，為所有CF患者提供好處，並加強目前向服用我們藥物的人提供的好處。我們上市的治療CF患者的藥物有TRIKAFTA/KAFTRIO(elexaftor/tezacaftor/iVacaftor和IVAVAFTOR)、SYMDEKO/SYMKEVI(tezacaftor/iVacaftor和iVacaftor)、Orkambi(Lumacaftor/iVacaftor)和Kalydeco(IVacaftor)。在北美、歐洲和澳大利亞，我們的四種上市的CF藥物總共用於治療大約92,000名CF患者中的近四分之三。
通過擴大標籤、批准新藥和擴大報銷範圍，我們專注於增加有資格和能夠接受我們藥物治療的CF患者的數量。我們正在評估我們目前的藥物在其他患者羣體中的應用，包括年幼的兒童，目標是為所有對我們的CFTR調節劑有反應的囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)基因至少有一個突變的人提供小分子治療。我們已經完成了三重組合的第三階段開發Vanzacaftor/tezacaftor/deutiacaftor，已證明有可能為CFTR基因至少有一個突變對CFTR調節劑有反應的CF患者提供額外的臨牀益處和每日一次的劑量。這種方案還帶來了較低的版税負擔。我們計劃在2024年年中之前提交這種新的三聯療法的全球監管文件。此外，我們還啟動了VX-522的1/2期臨牀試驗的多個遞增劑量部分。VX-522是我們與Moderna公司(“Moderna”)合作開發的一種研究信使核糖核酸療法。我們預計在2024年底或2025年初分享這項臨牀試驗的數據。VX-522有可能使北美、歐洲和澳大利亞的5000多名CF患者受益，他們不能製造全長CFTR蛋白質，也不能從CFTR調節劑中受益。此外,我們正在繼續我們對CFTR調節劑的研究和開發，目的是開發一流的藥物，幫助更多的患者達到CFTR功能的攜帶者水平，我們正在研究其他可能的治療方法，用於那些不能產生全長CFTR蛋白且無法從CFTR調節劑中受益的CF患者。
在SCD和TDT，我們的目標是分別消除血管閉塞危象(“VOC”)(以及血管閉塞器官損傷)和輸血依賴。我們上市的治療方法是CASGEVY(exagamlobgene autemcel，或“exa-cel”)，這是一種體外、非病毒CRISPR/Cas9基因編輯的細胞療法，已在美國(“美國”)、歐盟(“EU”)、英國(“英國”)、沙特阿拉伯王國(“沙特阿拉伯”)和巴林王國(“巴林”)獲得批准用於治療SCD和TDT。我們估計，在美國和歐洲，大約有35,000名嚴重SCD或TDT患者有資格參加CASGEVY，在沙特阿拉伯和巴林，還有更多符合條件的人。結合我們的系列創新方法，我們正在開發臨牀前資產，用於CASGEVY的更温和的條件調節，這可能會擴大符合條件的患者羣體，我們正在研究用於SCD和TDT潛在治療的小分子。
2024年1月，我們宣佈了評估VX-548的第三階段臨牀試驗的積極結果，VX-548是一種非阿片類研究NAV 1.8抑制劑，用於治療中到重度急性疼痛。我們計劃在2024年年中之前將VX-548提交監管部門批准，用於治療美國的中到重度急性疼痛。此外，2023年12月，我們宣佈了評估VX-548治療糖尿病周圍神經病變(DPN)的第二階段臨牀試驗的積極結果，DPN是一種周圍神經病理性疼痛。我們預計在2024年將VX-548推進到DPN的關鍵開發階段。

1

下面的圖表代表了我們的臨牀階段計劃，並選擇了臨牀前計劃：
Pipeline Slide from Labrador 2.13.24.jpg
除了CF、SCD、TDT和Pain之外，我們還在推進跨多個疾病領域和方式的計劃，包括：
•載脂蛋白1介導的腎臟疾病。我們正在2/3期臨牀試驗中評估依那普林，以前被稱為VX-147，我們用於治療APOL1介導的腎臟疾病(AMKD)的研究小分子。我們預計將在2024年第一季度選擇劑量並進入臨牀試驗的第三階段。
•1型糖尿病。我們正在評估VX-880，一種研究中的同種異基因幹細胞來源的完全分化的胰島細胞療法，在1/2階段的臨牀試驗中，患者還接受免疫抑制治療，以保護胰島細胞免受免疫排斥。我們已經完成了這項臨牀試驗的C部分。VX-880處於協議指定的暫停狀態，等待獨立數據監控委員會和全球監管機構對整個數據進行審查。我們在T1D的第二個臨牀項目VX-264正在進行中，在該項目中，植入的胰島細胞被包裹在免疫保護設備中。我們已經完成了這一1/2期臨牀試驗的A部分，並在多箇中心和國家啟動了B部分。
•強直性肌營養不良症1型。我們正在探索多種方法來解決強直性肌營養不良1型(DM1)的潛在病因生物學問題，包括小分子。我們啟動了評估VX-670的1/2期臨牀試驗，這是一種基於寡核苷酸的方法，我們從Entrada治療公司(“Entrada”)獲得了許可。臨牀試驗正在進行中，並在加拿大註冊，並將於近期在英國啟動。
•α-1抗胰蛋白酶缺乏症。我們繼續招募健康志願者參加VX-634和VX-668的第一階段臨牀試驗，VX-634和VX-668是我們的下一波研究分子，與我們之前的α-1抗胰蛋白酶(“AAT”)校正劑相比，其效力和類藥物特性都有顯著改善。
•除了上面列出的項目外，我們還有其他針對符合我們研發戰略的疾病的研究項目，以及符合我們系列創新方法的現有疾病領域的後續項目。
我們的核心戰略是通過將人類疾病理解方面的變革性進展與治療學相結合來發現和開發創新藥物，以極大地促進人類健康。這一戰略的重點是解決因果人類生物學、預測性實驗室分析和臨牀生物標記物、註冊和批准的快速途徑以及具有變革性患者利益潛力的候選產品的驗證目標。我們的方法包括將每個計劃中的多種化合物或療法推進到早期臨牀試驗中，以獲得患者數據，這些數據可以為後期開發選擇最有前景的療法提供信息，併為我們正在進行的發現和開發工作提供信息。我們的目標是迅速遵循我們一流的療法，實現與潛在的一流候選人的概念驗證。我們計劃繼續投資以推進我們的戰略，通過內部研究努力確定更多的候選產品來促進科學創新，並投資於業務發展交易以獲得

2

新興技術、產品和候選產品。
我們的系列創新方法旨在增加成功為患者帶來變革性藥物的可能性，並提供持久的臨牀和商業成功。我們的CF藥物是這一戰略的典範，因為我們繼續通過擴大標籤、批准新藥和擴大報銷範圍，接觸到比以往任何時候都更多的CF患者。此外，我們已經獲得了CASGEVY治療SCD和TDT的歷史性批准，並正在努力為符合條件的患者廣泛使用這一潛在的根治療法。我們繼續推進我們廣泛和多樣化的渠道，為近期可能在新疾病領域推出的全球商業活動做準備，並進一步加強我們的財務狀況。

3


上市產品
下表列出了有關我們銷售的產品的信息，包括有關疾病區域、初始批准和批准治療的年齡組的信息。
疾病初步批准
合資格的年齡組別(1)
囊性纖維化
TRIKAFTA_R_US_NoDose_RGB_nogeneric.jpg
20192歲及以上
Kaftrio_R_Logo_RGB_nodose_nogeneric.jpg
20202歲及以上
SYMDEKO_R_US_Logo_NoDose_RGB_nogeneric.jpg
20186歲及以上
Symkevi_R_RGB_nodose_nogeneric.jpg
20186歲及以上
ORKAMBI_Logo_R_US_NoDose_RGB_nogeneric.jpg
20151歲及以上
Kalydeco_R_US_NoDose_RGB_nogeneric.jpg
20121個月及以上
鐮狀細胞病與輸血依賴型β地中海貧血
casgevy_logo_TM_RGB.jpg
202312歲及以上
(1) 指定任何主要市場中最年輕的合格年齡組。
CF
在北美、歐洲和澳大利亞，大約92,000名CF患者中有近四分之三在共同使用我們的CF藥物。Cf是一種縮短生命的遺傳病，由cftr基因突變引起的cftr蛋白缺陷或缺失引起。要發展成慢性纖維性心臟病，兒童必須遺傳兩個有缺陷的CFTR基因，這兩個基因被稱為等位基因；父母各繼承一個等位基因。絕大多數CF患者至少攜帶一個F508del突變。F508del突變導致CFTR蛋白的缺陷，其中CFTR蛋白不能以足夠的數量到達細胞表面，也不能充分運輸氯離子。
缺乏有效的cftr蛋白導致鹽和水流入和流出包括肺在內的許多器官的細胞的流動不暢。結果，粘稠的粘液堆積起來，堵塞了許多器官的通道，導致各種症狀。特別是，粘液會積聚並堵塞肺部的呼吸道，導致慢性肺部感染和進行性肺損傷。Cftr增強劑，如iVacaftor，增加了cftr蛋白通道在細胞表面打開的可能性，增加了進入和流出細胞的鹽和水的流量。Cftr校正器，如Lumacaftor、tezacaftor和elexaftor，增加了突變的cftr蛋白的適當蛋白質加工和摺疊，從而使更多的

4

功能性CFTR蛋白到達細胞表面。我們的CFTR方案針對的是疾病的根本原因，並已被證明改善了CF患者的CFTR蛋白功能，因此已被證明為CF患者提供了變革性的益處。
我們的CF藥物被60多個國家的患者使用，TRIKAFTA/KAFTRIO目前已在其中40多個國家獲得批准和報銷或獲得。除了歐盟和美國，我們還在其他國家銷售我們的產品，包括英國、澳大利亞、加拿大、巴西和瑞士。我們通過擴大標籤和擴大報銷範圍，繼續增加有資格和能夠接受我們目前藥物治療的患者數量。
鐮狀細胞病與輸血依賴型β地中海貧血
CASGEVY是我們治療SCD和TDT的藥物，最近在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林獲得批准。SCD和TDT是一種血紅蛋白病，是一組遺傳性血液疾病，由改變血紅蛋白的基因突變引起。血紅蛋白是紅細胞中的一種蛋白質，負責向全身輸送氧氣。我們估計，在美國和歐洲，大約有35,000名嚴重SCD或TDT患者有資格參加CASGEVY，在沙特阿拉伯和巴林，還有更多符合條件的人。
系統性紅斑狼瘡是由β-血紅蛋白基因中單一氨基酸的變化引起的，這種變化導致紅細胞在低氧環境下改變形狀。這些鐮狀細胞阻礙血液流動，可能導致嚴重疼痛、器官損傷和壽命縮短。治療通常側重於緩解疼痛和最大限度地減少器官損傷，需要藥物治療，對一些患者來説，還需要每月輸血和頻繁去醫院就診。
貝塔地中海貧血是由β-血紅蛋白基因功能喪失突變引起的，這種突變會導致患者出現嚴重的貧血，從而導致疲勞和呼吸急促。在嬰兒中，β地中海貧血會導致發育遲緩、黃疸和餵養問題。β地中海貧血的併發症會導致脾、肝和/或心臟增大，骨骼畸形和青春期延遲。貝塔地中海貧血的治療方法根據每個患者的病情不同而不同。TDT是該病最嚴重的形式，患者需要定期輸血，頻率高達每兩到四周一次。反覆輸血最終會導致患者體內鐵的不健康積聚，導致器官損傷。
我們的體外非病毒CRISPR/Cas9基因編輯療法CASGEVY是與我們的合作伙伴CRISPR Treateutics AG(“CRISPR”)共同開發的，用於治療嚴重的SCD和TDT。患者首先在授權的治療中心(“ATC”)接受治療，該中心從骨髓動員一批造血幹細胞和祖細胞(“HSPC”)進入血液。從患者的血液中收集血細胞，並將其轉移到製造工廠，在那裏對HSPC進行純化，並進行CRISPR/Cas9基因編輯。基因編輯程序在BCL11A基因的非編碼內含子中產生精確和特定的基因編輯。在HSPC細胞被送回患者體內並植入後，基因編輯導致胎兒血紅蛋白紅細胞水平顯著增加，從而減少或消除與疾病相關的症狀。製造後，編輯的單元(現在稱為CASGEVY)被傳輸回ATC。在輸注CASGEVY之前，患者接受骨髓清除性調理治療。到目前為止公佈的療效數據支持CASGEVY作為治療嚴重SCD和TDT患者的潛在一次性功能療法的概況。
我們的CASGEVY全球發佈戰略側重於對患者、護理人員、醫療保健專業人員、付款人和政策制定者進行疾病教育和提高認識，以及與科學和醫學界就CASGEVY臨牀數據進行接觸。我們的戰略還側重於激活ATC，以確保它們準備好治療患者，並建立一個全球化的製造和供應鏈來滿足患者的需求。此外，我們的方法集中於通過與政府和商業支付者達成補償協議，以及在適用的情況下通過早期獲取計劃來實現患者的獲取。

研究和開發計劃
我們投資於研究和開發，以發現和開發針對嚴重疾病患者的變革性藥物，重點放在特殊市場。我們的研究戰略是將對人類疾病的理解和治療科學的變革性進展結合起來，極大地促進人類健康。我們的重點是：
•具有已知致病原因的人類生物學的病區；
•通過因果人類生物學驗證的目標；

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•預測性實驗室分析和臨牀生物標記物；
•無論方式如何，都有可能帶來變革性的好處；以及
•高效的註冊和審批途徑。
我們的開發階段產品用於治療我們關注的嚴重疾病，包括CF、SCD、TDT、急性和神經性疼痛、AMKD、T1D、DM1和AAT缺乏症(“AATD”)。在追求系列創新的過程中，我們的研發方法包括推動多個候選者進入臨牀試驗，並追求多種模式，目標是為患者帶來一流和/或一流的治療方法。
我們的研發戰略已經得到驗證，我們成功地將新的候選產品投入臨牀試驗，並獲得了用於治療CF的TRIKAFTA/KAFTRIO、Kalydeco、Orkambi和SYMDEKO/SYMKEVI以及用於治療SCD和TDT的CASGEVY的營銷批准。我們在其他四個疾病領域的成功臨牀概念驗證進一步驗證了我們的藥物發現方法：使用我們的NaV1.8抑制劑治療急性和神經性疼痛，使用依那普林治療AMKD，以及使用幹細胞來源的胰島細胞治療T1D。
在過去的幾年裏，這一戰略使我們擴大了我們的能力，包括更多的創新治療方式，重點是細胞和遺傳基因療法，這些療法有可能通過解決疾病的根本原因來治療疾病，在某些情況下還可以治癒疾病。最近在包括美國在內的多個地區獲得批准的CASGEVY就是這樣一個例子。我們繼續在細胞和基因療法方面進行重大的內部投資。這些投資包括開發一個位于波士頓的研究園區和當前的良好製造規範(“cGMP”)臨牀製造能力，致力於我們的細胞和基因治療技術和團隊組合。
為了加強我們的內部計劃，我們收購業務和技術，並與生物製藥和技術公司、領先的學術研究機構、政府實驗室、基金會和其他組織合作，以推進我們感興趣的疾病領域的研究，並獲得執行我們戰略所需的技術。我們的內部和外部創新方法基於相同的戰略，這使我們能夠在投資外部創新的同時有效地整合和執行新的內部能力。我們對外部創新的投資包括與CRISPR的合作，這導致了CASGEVY的成功開發和批准，以及其他流水線項目的建立和推進，其中包括我們通過收購Semma Treateutics，Inc.(“SEMA”)實現的T1D計劃，通過與Moderna的合作，針對CF的基因治療藥物VX-522，以及通過與Entrada的合作，針對DM1的細胞內治療藥物，包括VX-670。
CF
我們已經完成了第三階段全球計劃，評估每天一次的Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯研究。我們的第三階段計劃包括兩個為期52周的隨機對照臨牀試驗，Skyline 102和Skyline 103，它們在大約950名12歲及以上的CF患者中評估了新組合相對於TRIKAFTA的安全性和有效性，以及單臂脊線試驗，在6至11歲的CF兒童中評估vanzacaftor/tezacaftor/deutivanaftor。2024年2月，我們宣佈了這一第三階段計劃的積極數據。這些試驗的數據表明，對於至少有一個對CFTR調節器有反應的等位基因上有F508del突變的CF患者來説，這種三重組合除了TRIKAFTA之外，還提供了額外的好處。這種新的三聯療法在所有三個臨牀試驗中都是安全和耐受性良好的。我們預計在2024年年中之前向美國食品和藥物管理局(FDA)提交關於這三種組合的全球監管文件，包括使用優先審查憑證向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥申請(NDA)，以及向EMA和加拿大衞生部提交針對CF6歲及以上患者的營銷授權申請。我們估計，大約90%的CF患者可以受益於vanzacaftor/tezacaftor/deutiacaftor。我們繼續識別和開發更多的CFTR調節劑，目標是開發同類最好的藥物，幫助更多對CFTR調節劑有反應的患者達到攜帶者水平的CFTR活性。
為了治療那些不能製造全長CFTR蛋白並因此不能從我們的CFTR調節器中受益的CF患者，我們正在研究和開發針對CF的遺傳療法，如mRNA和基因編輯方法。與Moderna合作，我們正在開發VX-522，一種CFmRNA療法，旨在通過使肺細胞產生功能性CFTR蛋白來治療這些人CF的潛在原因。2023年底，我們完成了VX-522在CF患者身上的1/2期臨牀試驗的單次遞增劑量部分，我們啟動了

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臨牀試驗的多個遞增劑量部分。我們預計在2024年底或2025年初分享這項臨牀試驗的數據。
鐮狀細胞病與輸血依賴型β地中海貧血
兩個評估CASGEVY在5至11歲嚴重SCD患者中的全球第三階段臨牀試驗(SCD-151臨牀試驗)和TDT(THAL141臨牀試驗)正在進行中。我們已經完成了這兩項臨牀試驗的登記。
結合我們的系列創新方法，我們正在開發具有更好耐受性的清髓調理劑的臨牀前資產，這些藥物可用於CASGEVY治療，顯著擴大了符合條件的SCD和TDT患者羣體。此外，我們還在研究用於治療SCD和TDT的小分子藥物。
疼痛
疼痛可能會使人虛弱，並在各種情況下發展。疼痛患者可分為三種類型：急性疼痛、慢性神經性疼痛(主要由周圍神經損傷或功能障礙引起)或慢性肌肉骨骼疼痛(主要由肌肉、關節或骨骼損傷引起)。急性疼痛通常在幾天或幾周內消失(例如，手術或受傷後)，而慢性疼痛通常持續三個月以上，因為未解決或持續的組織損傷。目前，一些可用的治療方法療效有限，其他方法會產生顯著的副作用和/或有上癮的風險。由於這些挑戰，目前的止痛藥可能會出現過度和未充分利用以及不當使用的情況。
鈉通道NaV1.8和Nav1.7在疼痛的生理過程中起着重要作用。我們發現了多種選擇性的NaV1.8小分子抑制劑作為潛在的疼痛治療藥物。我們用第一代NaV1.8抑制劑對所有三種臨牀疼痛類型：急性疼痛、慢性神經性疼痛和慢性肌肉骨骼疼痛進行了NAV1.8抑制的藥理學驗證。
在急性疼痛方面，我們為我們的先導化合物VX-548完成了兩項隨機、安慰劑對照的3期臨牀試驗，評估腹部成形術或****切除術後中到重度急性疼痛的患者。我們還完成了一項單臂臨牀試驗，評估VX-548對其他多種中到重度急性疼痛的安全性和有效性。2024年1月，我們宣佈了這些臨牀試驗的積極結果。臨牀試驗表明，與安慰劑相比，VX-548治療導致疼痛強度差異的時間加權總和的主要終點在統計上有顯著改善，並在腹部整形手術或****切除術後的數字疼痛評級量表上從基線上有臨牀意義的疼痛減少。VX-548在所有三個3期試驗中都是安全和耐受性良好的。我們還宣佈了我們的計劃，將在2024年年中向FDA提交一份NDA，目標是確保治療中重度急性疼痛的廣泛標籤。
在神經病方面2023年12月，我們宣佈了對DPN患者進行VX-548的第二階段臨牀試驗的結果，DPN是一種常見的周圍神經性疼痛。臨牀試驗表明，VX-548的治療導致主要終點的變化在統計學上顯著且具有臨牀意義。在第12周時，VX-548在數字疼痛分級量表上的每日疼痛強度每週平均基線變化。在臨牀試驗中測試的所有劑量下，VX-548的耐受性通常都很好。我們還宣佈了將用於治療DPN的VX-548推進到關鍵開發階段的計劃，最終目標是確保治療周圍神經性疼痛的廣泛標籤。
為了支持我們尋求的這一廣泛的外周神經病理性疼痛指徵，我們於2023年12月啟動了第二階段腰骶神經根病臨牀試驗，這是一種由腰椎區域的神經根損傷或損傷引起的疼痛，是另一種外周神經病理性疼痛。在美國，沒有被批准的藥物被貼上治療周圍神經性疼痛的標籤。
為了與我們的系列創新方法保持一致，我們還我們已經完成了評估新一代NaV1.8抑制劑VX-993口服配方的第一階段臨牀試驗，我們預計將在2024年啟動第二階段臨牀試驗，評估VX-993用於治療中重度急性疼痛和治療周圍神經性疼痛。我們還預計在2024年啟動一項評估靜脈注射VX-993配方的第一階段臨牀試驗。此外，我們正在通過疼痛研究和早期開發階段推進多種NaV1.8抑制劑和Nav1.7抑制劑。

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載脂蛋白1介導的腎臟疾病
APOL1基因的遺傳突變在被稱為AMKD的嚴重蛋白尿性腎病的生物學中起着因果作用。在AMKD中，腎臟的過濾單元被稱為腎小球，其中的細胞被稱為足細胞，受到破壞，導致蛋白質泄漏到尿液中，腎功能惡化，疤痕形成，最終導致永久性腎臟損傷。遺傳了兩個APOL1突變副本的蛋白尿患者表現出快速進展為終末期腎病。一些AMKD患者的組織學表現為局灶節段性腎小球硬化(FSGS)，並伴有高血壓等併發症。我們正在評估多個新的小分子，這些小分子抑制突變的APOL1蛋白的功能，具有治療APOL1介導的腎臟疾病的潛力。
在第二階段概念驗證臨牀試驗中，在治療標準的基礎上，使用依那普林治療APOL1介導的FSGS患者實現了統計上顯著的、實質性的和臨牀上有意義的蛋白尿的減少。在這項臨牀試驗中，患者對依那普林的耐受性良好。基於這些積極的2期數據，我們於2022年在AMKD患者的單期2/3適應性臨牀試驗中啟動了依那普林的關鍵開發。E2/3期臨牀試驗的2B期部分的登記已經完成。我們預計將在2024年第一季度選擇劑量並開始臨牀試驗的第三階段。
1型糖尿病
T1D是一種慢性代謝性疾病，由胰腺中的β細胞分泌不足的胰島素引起。在患有T1D的患者中，胰腺中產生胰島素的胰島細胞被人體自身的免疫系統破壞，導致胰島素缺乏。雖然胰島素療法可以讓患者在疾病中存活數十年，但胰島素療法的挑戰包括對血糖(高血糖和低血糖)控制不足，患者和家人的護理負擔沉重，以及長期的血管併發症。
我們正在開發非自體(異體)完全分化的幹細胞來源的胰島細胞療法，旨在取代T1D患者體內破壞的產生胰島素的胰島細胞，目標是提供功能性治療。我們正在進行三個有功能的胰島移植到患者體內的計劃：僅在免疫抑制後移植胰島細胞以保護移植的細胞，將胰島細胞移植到新的免疫保護裝置中，以及開發免疫功能低下的胰島細胞以優化對移植的胰島細胞的保護，使其免受免疫系統的影響。
VX-880是我們的第一個項目，是一種幹細胞來源的、異基因的、完全分化的、產生胰島素的胰島細胞替代療法，使用標準的免疫抑制來保護植入的細胞。1/2期試驗是一項順序、多部分的臨牀試驗，旨在評估VX-880的安全性和有效性。在A部分，前兩名患者接受了目標劑量的一半的VX-880細胞，結果證明VX-880可以恢復葡萄糖調節的胰島素產生並改善血糖控制。在B部分，患者接受了全部目標劑量。我們已經完成了臨牀試驗C部分的登記，在美國、加拿大、挪威、英國、意大利、德國、瑞士、荷蘭和法國進行了完全目標劑量的同步劑量試驗。到目前為止，VX-880臨牀試驗提供的數據繼續顯示出前所未有的療效和治療潛力。安全性數據與免疫抑制劑、圍手術期和既往病史相符。在兩名患者死亡後，我們已經按照協議規定暫停了臨牀試驗，等待獨立的數據監測委員會和全球監管機構對整個數據進行審查，試驗調查人員確定這兩名患者與VX-880無關。
在我們的第二個項目中，我們正在評估VX-264，在VX-264中，來自異基因幹細胞的、完全分化的、產生胰島素的胰島細胞被包裹在植入患者體內的免疫保護設備中。我們正在1/2期臨牀試驗中招募和給患者服用VX-264，這是一項評估VX-264安全性、耐受性和有效性的順序多部分研究。這項研究的A部分給患者提供部分劑量的細胞/設備，並在患者之間交錯給藥，B部分將給患者提供全目標劑量和患者之間的交錯劑量，然後在C部分轉向同步、全劑量給藥。臨牀試驗正在美國、加拿大、英國、瑞士、意大利、德國和荷蘭招募患者，未來幾個月將啟動更多的全球地點。我們已經完成了臨牀試驗的A部分，B部分已經在多箇中心和國家啟動。

在我們的第三個項目中，研究針對的是通過在分化為完全分化的胰島之前對VX-880和VX-264項目中使用的相同幹細胞進行基因編輯來開發低免疫細胞，以便將它們隱藏在免疫系統之外。該計劃在臨牀前開發方面繼續取得進展。

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強直性肌營養不良症1型
DM1是一種遺傳性疾病，隨着時間的推移，會導致骨骼肌的虛弱和破壞。我們有一個針對DM1的內部小分子計劃，並在2022年與Entrada建立了合作關係，專注於實現寡核苷酸的細胞內高效遞送，我們相信這將解決潛在的病理生理問題，並幫助恢復正常的細胞功能。我們評估第一個候選藥物VX-670的1/2期臨牀試驗已經在加拿大啟動，並將於近期在英國啟動。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症
AATD是一種嚴重的肝臟和肺部疾病，由編碼AAT蛋白的SERPINA1基因遺傳突變引起。我們已經發現了多個小分子校正器，可以恢復突變的Z-AAT蛋白(AATD患者中最常見的SERPINA1突變形式)的摺疊，導致功能性AAT蛋白的產生增加。我們繼續在評估VX-634和VX-668的第一階段臨牀試驗中招募受試者並給予受試者劑量，VX-634和VX-668是下一波正在研究的小分子AAT校正劑，與我們之前的AATD校正劑相比，其效力和類藥物特性都有顯著改善。

我們的藥品商業化
商業組織
我們的商業組織專注於支持TRIKAFTA/KAFTRIO、SYMDEKO/SYMKEVI、Orkambi、Kalydeco和CASGEVY在這些產品獲得批准的市場上的適當使用。我們的銷售和營銷組織負責向醫療保健提供者推廣產品，確保我們的產品得到有效分銷，確保我們產品的安全使用，並從第三方付款人那裏獲得我們產品的報銷，包括美國和前美國市場的政府組織。
我們通過與醫生和相關醫療保健專業人員的個人互動來營銷我們的產品。與此同時，我們的政府事務和公共政策小組倡導促進生命科學創新的政策，並提高人們對我們與州和聯邦立法機構、政府機構、公共衞生官員和其他政策制定者關注的疾病的認識。
CF類藥物的商業化
在美國，我們主要向有限的專業藥房和專業分銷商銷售CF產品。在國際市場，我們主要通過分銷商安排銷售CF產品，並向零售藥店以及醫院和診所銷售，其中許多是政府擁有或支持的。
我們的美國現場CF商業團隊由少數個人組成，以支持我們用於CF的藥物的商業化。我們在美國的CF營銷工作集中在相對少數的醫生和醫療保健專業人員身上，他們為CF藥物開了大部分處方。這些醫生和醫療保健專業人員中的許多人位於美國有限數量的認可中心，專注於CF的治療。在國際市場上，我們或我們的分銷商擁有小型銷售團隊，在這些產品獲得批准的司法管轄區內支持TRIKAFTA/KAFTRIO、SYMDEKO/SYMKEVI、ORKAMBI和KALDECO。
我們還在美國建立了一些項目，根據特定的資格標準，免費或降低費用向合格的未投保或投保不足的患者提供我們的CF產品。
CASGEVY的商業化
在美國獲得批准後，我們已經開始了CASGEVY的商業發佈，歐盟，英國，沙特阿拉伯和巴林。我們預計CASGEVY將於2024年在加拿大和瑞士獲得額外的監管批准。我們估計，美國和歐洲約有35，000人患有嚴重的SCD和TDT，沙特阿拉伯和巴林還有其他符合條件的人。
由於CASGEVY是第一個獲得批准的基於CRISPR的療法，我們的全球發佈戰略重點是教育醫生、患者和護理人員、付款人和政策制定者瞭解SCD和TDT的重大疾病負擔以及CASGEVY作為治療選擇的可用性。此外，我們正集中精力與科學和

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醫學界關於CASGEVY的臨牀特徵和證明其安全性和有效性的數據。我們還建立了全球製造網絡，以確保CASGEVY的商業規模生產和供應充足。考慮到患者的地理集中性，我們希望通過我們的專業商業模式（由少量基於現場的個人組成）覆蓋大多數患者。由於CASGEVY的管理需要在幹細胞移植方面的專業經驗，我們正在與經驗豐富的醫院合作，在美國建立一個由大約75個授權治療中心（每個中心都是“ATC”）組成的網絡，歐洲和中東。我們已經在美國啟動了12個ATC，歐洲有三個空中交通管制中心，沙特阿拉伯有一個空中交通管制中心，我們正在努力啟動更多的中心。
我們的團隊積極與主要治療中心、政策制定者和第三方支付者合作，以確保可能符合CASGEVY資格的患者能夠獲得這種潛在的治癒性治療。我們正在尋求與美國國內外的政府和商業付款人廣泛接觸CASGEVY。我們正在努力制定醫療政策，並通過政府和商業支付者為SCD或TDT患者確定報銷途徑。在英國，我們還開始與國家健康和護理卓越研究所（NICE）合作，這是尋求政府償還CASGEVY的過程的開始。在歐盟，我們正在與國家衞生當局合作，以實現准入和報銷。在法國，國家衞生局（“HAS”）批准了我們實施搶先體驗計劃（“EAP”）的請求，使用CASGEVY治療符合條件的TDT患者，我們正在為SCD實施類似計劃。在中東地區，我們已在當地建立業務，並與沙特阿拉伯和巴林的當地醫療機構合作，以實現准入和報銷。
近期發佈機會
我們還準備近期可能推出兩種候選產品：一種是用於治療CF的vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯製劑，另一種是用於治療急性疼痛的VX-548。
CF
我們相信，vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor的三重組合將幫助更多的CF患者達到CFTR功能的載體水平，從而改善患者的臨牀結局，並鞏固我們作為CF領先公司的既定地位。此外，這種新的三重組合是一個每日一次的方案，並具有較低的版税負擔。我們相信新的三聯組合將為三種類型的患者提供機會：（i）目前正在使用CFTR調節劑的患者，他們可能希望轉換為新的三聯組合，（ii）尚未開始使用CFTR調節劑的患者，以及（iii）已經停止使用CFTR調節劑的患者。我們希望通過我們現有的商業基礎設施支持vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯製劑的上市。
急性疼痛
我們相信VX-548的創新可以為急性疼痛提供一種變革性選擇，基於現有藥物的次優獲益風險特徵，例如阿片類藥物的不良反應和成癮潛力，以及VX-548的獲益風險特徵，如我們的3期臨牀試驗結果所確定的。
對於我們在急性疼痛方面的近期機會，我們關注的是美國每年約8000萬因中度至重度急性疼痛而開藥的患者。目前，超過三分之二的患者在醫院或門診手術中心就診或出院時接受急性疼痛處方。由於醫院驅動的處方集中在大約2，000家醫院和200個綜合交付網絡中，我們相信我們可以通過專業銷售隊伍接觸到大部分接受急性疼痛治療的人。我們在建立我們的組織以支持VX-548的推出方面取得了重大進展，目前正在招聘額外的關鍵團隊，以支持VX-548在美國的醫院和其他環境中的使用。此外，我們正在與制定實踐指南的政策制定者和機構合作，以支持適當使用非阿片類止痛藥，包括避免患者獲得與仿製阿片類藥物相關的此類藥物的重大財務障礙。
批准治療的報銷
我們產品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人（如政府健康計劃、商業保險和管理型醫療保健組織）對我們產品的報銷程度。這些第三方支付者在評估和報銷醫療產品和服務方面越來越嚴格。

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此外，控制醫療保健費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取更嚴格的政策，可能會限制我們的收入。第三方支付者決定不支付產品可能會減少醫生對產品的使用。
我們的CF藥物在美國由第三方支付者廣泛報銷，包括聯邦政府。我們參與Medicaid藥品回扣計劃、Medicare和其他政府定價計劃。醫療補助是一個聯邦和州的聯合計劃，由各州為低收入和殘疾受益人管理。根據Medicaid藥品回扣計劃，我們必須為承保的門診藥物向每個州的Medicaid計劃支付回扣，其中包括分配給Medicaid受益人的單獨報銷的住院藥物。醫療補助回扣基於我們每月和每季度向醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）報告的定價數據，CMS是管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。
任何參與醫療補助藥品回扣計劃的公司還必須參與340 B藥品定價計劃（“340 B計劃”）和聯邦供應計劃（“FSS”）定價計劃。由衞生資源和服務管理局管理的340 B計劃要求參與公司同意向法定的受保實體收取不超過340 B的門診藥品“上限價格”的費用。340億美元的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥物回扣計劃計算的定價數據。由退伍軍人事務部（“VA”）管理的FSS定價計劃還要求參與公司將折扣價格擴展到VA，國防部，海岸警衞隊和公共衞生服務。與340 B計劃類似，FSS價格是利用我們每季度和每年向VA報告的定價數據計算的。
聯邦醫療保險計劃包括“A部分”，該部分通常涵蓋為符合條件的受益人提供的某些醫院服務。一般來説，A部分包括住院服務、熟練護理和臨終關懷。大多數個人在年滿65歲時參加聯邦醫療保險A部分(儘管其他個人有資格參加A部分，包括那些接受終末期腎臟疾病服務的人)。在住院期間使用的處方藥將由聯邦醫療保險A部分承保，這些產品通常作為捆綁或綜合費率的一部分支付(例如，與診斷相關的組)。
Medicare Part D計劃為Medicare受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，Medicare受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，該計劃提供門診處方藥的保險，如我們的CF藥物。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍並不標準化。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方表，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，包括CF，儘管不一定是每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。美國政府為處方藥支付的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。
私人支付者在設定自己的支付率時，通常遵循聯邦醫療保險的覆蓋政策和支付限制。因此，D部分報銷導致的任何付款減少都可能導致非政府付款人為我們的產品支付類似的減少。此外，包括美國的健康維護組織和藥房福利經理在內的私人付款人正在採用更積極的利用管理技術，並越來越多地採用可能影響患者和製造商的限制性計劃設計，他們繼續從製造商那裏爭取大幅折扣和回扣。因此，這些付款人可能無法覆蓋或充分報銷使用我們的產品，或者可能在與競爭產品相比處於劣勢的水平上這樣做。
美國政府對實施藥品成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，並在州和聯邦層面實施了改革，旨在修改處方藥報銷金額和方法，並以其他方式控制醫療成本。例如，2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。儘管比較有效性研究的結果並不是為了強制要求公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚研究將對我們產品的銷售產生什麼影響(如果有的話)。在未來，比較有效性研究證明競爭對手的產品的好處可能會對

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我們產品的銷售量。如果第三方付款人認為我們的產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將我們的產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。
患者保護和平價醫療法案(“ACA”)於2010年3月頒佈，旨在擴大未參保者的覆蓋範圍，同時控制總體醫療費用。在藥品方面，ACA旨在擴大和增加Medicaid計劃覆蓋的藥品的行業回扣，對品牌製藥製造商徵收年費，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，並改變Medicare Part D計劃的覆蓋要求。此外，2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，確立了聯邦醫療保險藥品價格談判計劃、聯邦醫療保險通脹回扣，並重新設計了D部分福利結構。某些孤兒藥物，包括我們的CF藥物，被排除在****談判計劃之外。我們預計，美國政府將繼續參與解決藥品定價和報銷問題的活動。此外，某些州還頒佈了設立處方藥負擔能力委員會(“PDAB”)的法律。一些州的PDAB，包括科羅拉多州、馬裏蘭州、華盛頓州和明尼蘇達州的PDAB，要麼有權，要麼已經定義了一條途徑，根據這條途徑，他們可能被授予建立處方藥支付上限的權力。例如，2023年，科羅拉多州PDAB選擇了5種藥物進行可負擔性審查，其中包括TRIKAFTA，儘管它最終得出結論，TRIKAFTA並不是負擔不起的，因此沒有資格獲得上限支付。
在歐洲和其他外國司法管轄區，我們產品的成功在很大程度上取決於獲得和維持政府報銷，因為患者通常無法獲得未得到政府報銷的處方藥產品。在一些國家，如德國，新產品的商業銷售可能會開始，同時定價和補償條款正在討論中。在其他國家，公司必須在藥品開始商業供應之前完成報銷談判。管理藥品定價的要求因國家和地區的不同而大不相同。例如，歐盟成員國可以限制其國家醫療保險系統提供報銷的藥品範圍，並可以控制處方藥的價格。此外，許多前美國政府付款人要求公司提供產品的健康經濟評估，這些評估由為此目的設立的政府機構進行評估。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制公司供應藥品的總金額的制度。各國還可能考慮隨着時間的推移增加強制性折扣，以試圖應對日益增長的醫療預算需求。在國外進行的報銷討論通常會導致報銷價格低於公司在美國可以獲得的產品淨價。此外，有關報銷的討論可能需要很長一段時間，從而導致商業化延遲。我們產品的報銷不能得到保證，因為一個國家或地區可能只提供我們認為不適當的條款的報銷。此外，許多前美國政府已經或正在制定立法，重點關注製藥業的成本控制措施。這些法律最終敲定後的影響、正在考慮的法律的最終形式及其相關的實際應用目前尚不清楚，但可能會導致較低的價格、回報或其他形式的折扣或特別税。
我們的CF藥物被60多個國家的患者使用，TRIKAFTA/KAFTRIO在美國以外的40多個國家/地區得到報銷或獲得。我們預計將繼續集中大量資源，以維持報銷，並在美國以外市場擴大我們的CF藥物和流水線療法的報銷範圍。
在SCD和TDT，CASGEVY在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林獲得批准，我們正在積極與相關利益攸關方接觸，以獲得政府和商業付款人對CASGEVY的廣泛准入和補償。在美國，聯邦和私人付款人正在採取不同的方法來報銷新的細胞和基因治療產品，包括在捆綁付款之外單獨報銷。我們一直在與美國的主要政府和商業付款人和政策制定者合作，支持獲得CASGEVY，部分是通過了解疾病的負擔以及CASGEVY有效治療SCD和TDT的能力。目前在美國，在商業和政府付款人之間，所有符合條件的CASGEVY患者都可以通過單一病例協議獲得個案保險。我們繼續與付款人取得進展，確定了潛在的償還途徑，並正在參與有針對性的創新合同解決方案。例如，我們已經與覆蓋約1億人的Synergie藥物集體簽署了一項協議，為CASGEVY提供訪問權限。在Medicaid內部，我們已經聯繫了美國所有50個州的所有Medicaid管理人員，重點關注SCD患者患病率最高的25個州，並確認了幾乎所有這些優先州的報銷途徑。此外，2023年2月，拜登政府展示了支付細胞和基因療法費用的承諾

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通過被稱為細胞和基因治療准入模式(“CGT准入模式”)的CMS計劃，對諸如SCD等疾病進行治療。CGT Access Model旨在通過允許州醫療補助機構授權CMS與我們這樣的細胞和基因治療製造商協調和促進基於結果的支付安排(OBA)，為美國所有50個州的符合條件的患者提供加速和增強廣泛的醫療補助獲得機會。
除了CASGEVY的付款人管理外，醫院還將為CASGEVY的管理尋求補償，這需要從患者身上收集細胞的程序，然後是在注射基因療法之前和之後的其他程序。其他流水線細胞和基因療法可能也是如此。為這些服務提供補償的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會對ATC和醫生推薦我們未來獲得批准的任何產品的決定以及我們營銷或銷售相關細胞或基因療法的能力產生不利影響。此類網絡啟動和發展時潛在的治療中心網絡也可能影響吸收，如果一些受益人在其所在州內無法獲得ATC，則可能需要跨州訪問，這可能導致外州醫療補助計劃進一步支付不足。
對於CASGEVY在美國以外的市場，我們預計最初會有一些早期接入計劃，例如最近在法國批准的TDT的EAP，同時我們正在尋求長期的報銷安排。我們已經開始與英國、歐盟、沙特阿拉伯和巴林的付款人接觸。

戰略交易和協作
作為我們業務戰略的一部分，我們尋求許可或收購與我們的公司和研發戰略相一致的技術、產品、候選產品和業務，並補充和推進我們正在進行的研發工作。此外，我們還與合作伙伴建立業務關係，以支持我們的研究活動，並領導或支持某些候選產品的開發和/或商業化。我們預計將繼續識別和評估潛在的收購、許可和合作，這些收購、許可和合作可能與我們之前參與的交易相似或不同。
戰略交易
•2017年，我們通過從Concert PharmPharmticals Inc.收購某些CF資產，包括deutivaftor，增強了我們的CF產品組合。我們最近宣佈了評估我們新的每日一次的研究性三聯療法的第三階段臨牀試驗的積極結果，萬紮卡夫/特扎卡夫/德伊蒂卡夫特，適用於6歲及以上的CF患者。
•2019年，我們通過收購Semma建立了我們的T1D計劃，Semma是一傢俬人持股公司，專注於使用幹細胞來源的人類胰島作為治療T1D的潛在療法。我們正在臨牀試驗中評估VX-880對T1D的潛在治療作用，並已完成該試驗C部分的登記。此外，我們在T1D的第二個臨牀項目VX-264正在進行中，在該項目中，植入的胰島細胞被包裹在免疫保護設備中。我們已經完成了試驗A部分的劑量，B部分正在進行中。
協作和許可安排
與CRISPR聯合開發和商業化協議
2017年12月，我們與CRISPR簽訂了聯合開發和商業化協議(“原JDCA”)，根據協議，我們正在共同開發和共同商業化SCD和TDT的CASGEVY。我們在行使期權後加入了原始的JDCA共同開發並共同商業化我們在2015年與CRISPR達成的合作協議中包含的血紅蛋白疾病計劃。
2021年4月，我們和CRISPR修訂並重述了原始的JDCA(A&R JDCA)。根據A&R JDCA，各方同意，除其他事項外，(A)調整合作的治理結構並調整各方在此框架下的責任；(B)調整各方之間的淨利潤和淨虧損的分配；(C)向我們獨家許可(在CRISPR保留的開展某些活動的權利的情況下)與以下產品有關的某些知識產權研究過，根據該協議開發、製造和商業化。
根據A&R JDCA，我們在CRISPR的支持下，領導CASGEVY的全球開發、製造和商業化。根據A&R JDCA的條款和條件，我們有權進行所有研究，

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在全球範圍內與A&R JDCA(包括CASGEVY)下的候選產品和產品相關的開發、製造和商業化活動，但CRISPR保留開展某些活動的權利。
在A&R JDCA方面，我們賺了$900.02021年第二季度向CRISPR預付了100萬美元。CRISPR獲得了額外的一次性收入$200.0在收到FDA對CASGEVY的上市批准後，獲得百萬里程碑付款。
我們和CRISPR平均分攤原始JDCA項下發生的所有費用。2021年7月1日，關於CASGEVY，根據A&R JDCA產生的淨利潤和淨虧損開始分配60%給我們，40%分配給CRISPR，但需要進行某些調整，而所有其他候選產品和產品繼續由雙方平分淨利潤和淨虧損。
任何一方均可在另一方重大違約時終止A&R JDCA，但須遵守特定的通知和補救條款，或者在我們的情況下，如果CRISPR受到指定的破產、清盤或類似情況的影響。任何一方在另一方開始或參與質疑根據A&R JDCA授權給該挑戰方的任何專利的有效性或可執行性的任何訴訟或程序的情況下，均可終止A&R JDCA。為方便起見，我們也有權在事先書面通知後隨時終止A&R JDCA。 如果出現一方有權因未治癒的重大違約而終止A&R JDCA的情況，該方可選擇保持A&R JDCA的效力，並使該違約方被視為已就與該未治癒的重大違約相關的產品行使了選擇退出的權利，向違約方支付的特許權使用費將按指定的百分比減少。
根據A&R JDCA，任何一方都可以在候選產品開發的預定時間點之後，逐個候選地選擇退出該候選產品的開發。在這種選擇退出的情況下，選擇退出的一方將不再分享與該候選產品相關的淨利潤和淨虧損，相反，如果該產品商業化，選擇退出的一方將有權從該產品的淨銷售額中獲得較高的單一至中年百分比的版税。
許可內協議
我們已經簽訂了各種協議，根據這些協議，我們從第三方獲得了技術，並正在與合作者進行研究和開發活動。根據這些安排，我們已經獲得了最終候選產品的開發權和商業化權利。根據協議的條款，我們可能負責研究活動的費用，在實現某些研究、開發和商業目標時需要支付預付款和/或里程碑付款，和/或支付因合作而產生的商業產品的未來銷售(如果有)的版税。我們目前的許可協議包括：
•CRISPR治療公司。除了上述與CRISPR的安排外，我們還行使了獨家許可特定目標治療的選擇權，包括CF，根據我們與CRISPR於2015年達成的合作協議，這些治療受研究計劃的約束。2019年，我們通過與CRISPR達成新協議，獲得了CRISPR針對Duchenne肌營養不良症(DMD)和DM1基因編輯產品的全球獨家知識產權。2023年，我們通過與CRISPR達成的一項新協議，獲得了CRISPR用於開發針對T1D的低免疫基因編輯細胞療法的非獨家知識產權。
•Moderna公司 2016年，我們與Moderna達成合作，以確定和開發編碼CFTRmRNA的治療CF的方法。2022年12月，FDA批准了我們的研究用新藥申請(“IND”)對於VX-522，一種我們正在根據這次合作與Moderna合作開發的信使核糖核酸療法。2023年底，我們完成了VX-522在CF患者的1/2期臨牀試驗中的單劑量上升劑量部分，並啟動了臨牀試驗的多劑量上升劑量部分。
•Entrada治療公司2022年，我們與Entrada建立了合作關係，專注於實現寡核苷酸的高效細胞內遞送。這項合作包括現在稱為VX-670的ENTR-701，這是一種治療處於臨牀開發中的DM1的研究候選藥物。評估VX-670的臨牀試驗正在進行中，並在加拿大註冊，近期將在英國啟動。

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超出許可協議
我們已經簽訂了各種協議，根據這些協議，我們將某些候選產品的許可權外包給第三方合作伙伴。根據這些外部許可安排，我們的合作者負責與這些候選產品的持續開發相關的所有成本，並獲得這些候選產品的開發和商業化權利。根據協議的條款，我們的合作者可能被要求支付預付款、在實現某些研發目標時的里程碑付款和/或根據協議授權的商業產品的未來銷售(如果有)的版税。
囊性纖維化基金會
2004年，我們與囊性纖維化基金會簽訂了一項合作協議，作為囊性纖維化基金會治療公司的接班人，以支持研究和開發活動。根據經修訂的合作協議，我們同意就2014年2月28日或之前的研究期限內首次合成和/或測試的涵蓋化合物支付個位數至十幾歲以下的分級特許權使用費，並就在2014年3月1日至2016年8月31日期間首次合成和/或測試的某些化合物的潛在淨銷售額支付低至個位數至中個位數的特許權使用費。對於在2016年9月1日或之後首次合成和測試的化合物，我們沒有任何版税義務。對於Orkambi、SYMDEKO/SYMKEVI和TRIKAFTA/KAFTRIO等組合產品，銷售額平均分配給組合產品中的每種有效藥物成分。

知識產權
專利和其他知識產權，如商標、商業祕密和版權，對我們的業務至關重要。我們積極尋求通過適當的美國和外國專利、商標和版權來保護我們的產品和專有信息。此外，我們依靠商業祕密保護和合同安排來保護我們的某些專有信息和產品。
專利提供了一段獨佔期，這可能會使競爭對手更難營銷和使用我們的技術。我們擁有並控制與化合物、配方、合成路線、中間體、設備、疾病治療和其他發明有關的專利和未決專利申請。
為了保護我們的知識產權，我們通常在產品獲得上市批准前幾年申請專利。根據現行法律，專利自首次有效申請之日起20年內到期。由於藥物開發過程可能會持續很多年，可能會有一段時間我們擁有已頒發的專利，但沒有上市許可來銷售藥物。為了補償產品在臨牀試驗和上市審批過程中失去的專利期，我們可以在一些國家申請延長專利期或補充保護證書(“SPC”)。除了專利保護，我們還獲得了美國和歐洲監管機構對活性藥物和生物製劑的監管排他性，並在適用的情況下，在一定時間段內批准了它們的孤立適應症。監管排他性與專利排他性同時運行，併為我們的產品提供補充保護。
對於我們批准的商業產品和正在開發的產品，我們在世界各地擁有或持有數百項專利的獨家和非獨家許可。在美國，一旦NDA或其補充物獲得批准，我們就必須向FDA列出每一項美國專利，並要求其聲明涵蓋我們的產品或產品的使用方法。FDA公佈了我們在一本名為《橙色書》的書中列出的專利。我們在橙色手冊中列出了13項已頒發的美國專利，涵蓋Kalydeco的活性藥物成分、其上市配方和/或其批准的適應症。我們在Orange Book中列出了20項已頒發的美國專利，涵蓋Orkambi的活性藥物成分、其上市配方和/或其批准的適應症。我們在橙色手冊中列出了24項已頒發的美國專利，涵蓋SYMDEKO的活性藥物成分、其上市配方和/或其批准的適應症。我們在橙色手冊中列出了28項美國專利，涵蓋TRIKAFTA的活性藥物成分、其上市配方和/或其批准的適應症。
FDA根據生物製品許可申請(“BLA”)批准的產品，包括CASGEVY，從產品批准之日起在美國獲得12年的監管排他性。此外，我們還擁有數十項已頒發的美國專利的許可證，這些專利涵蓋CASGEVY、其批准的適應症和/或其製造。經FDA批准的產品

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BLA不受Orange Book專利清單要求的約束。
下表列出了涵蓋我們每種批准產品的基本產品專利的預計到期年份。對於由兩種或兩種以上有效成分組合而成的產品，該表列出了涵蓋任何有效藥物成分(用於Orkambi的Lumacaftor、用於SYMDEKO/SYMKEVI的tezacaftor和用於TRIKAFTA/KAFTRIO的elexaftor)的最新到期專利的預計到期時間。除非另有説明，專利期延長和兒科專有期不會反映在下表所列的到期日中，並可能延長保護期限。在某些情況下，我們還擁有與固體形式、配方、製造方法或這些藥物在治療特定疾病或條件中的使用有關的較晚到期的專利和申請。然而，在某些情況下，這些專利可能無法在基礎專利到期後保護我們的藥物免受仿製藥競爭的影響。
產品到期年份
美國基礎產品專利		到期年份
歐洲基礎產品專利
卡萊德科
2027
  2027 1
奧爾坎比
2030
  2030 1
SYMDEKO/SYMKEVI
2027
  2033 1
TRIKAFTA/KAFTRIO
2037
2037
CASGEVY
  2035 2
    2034 2, 3
1 到期日反映了在五個主要歐洲市場(法國、德國、意大利、西班牙和英國)授予的SPC。
2 到期年份反映了監管排他性的到期，該專利的到期時間晚於該產品在該市場上的基本產品專利。
3產品在英國獲得批准，具有監管排他性，直到2033年11月，晚於基本產品專利到期。
除了保護我們的市場產品外，我們還積極在美國和外國就與我們正在進行的發明相關的發明提交專利申請。例如，我們還擁有和/或控制與以下相關的美國和外國專利和/或專利申請：
•Vanzacaftor、deutiVacaftor和其他CF增強劑和校正劑以及許多其他相關化合物，以及這些化合物用於治療CF。
•VX-522和其他基於mRNA的治療CF的方法。
•VX-548和其他化合物正在研究中，用於潛在的疼痛治療。
•依那普林和其他化合物正在研究中，以潛在地治療AMKD。
•VX-880、VX-264和用於治療T1D的其他基於細胞的方法。
•VX-634、VX-668和其他化合物正在研究中，用於AATD的潛在治療。
•用於治療DM1的VX-670。
•其他臨牀前和臨牀候選藥物以及這些候選藥物用於治療特定疾病的情況。
•上述許多化合物的製造、藥物組合物、相關固體形式、配方、給藥方案和使用方法。
我們和CRISPR打算依靠包括專利權、商業祕密保護和監管排他性在內的一系列權利來保護CASGEVY。CRISPR已經從Emmanuelle Charpentier博士那裏獲得了覆蓋CRISPR/Cas9編輯平臺技術的各個方面的全球專利組合的某些權利，包括物質的成分和使用方法，包括它們在靶向或切割DNA方面的使用。除了Charpentier博士之外，該專利組合還將將其權利轉讓給加州大學或維也納大學董事會的發明人與Charpentier博士一起稱為CVC Group。CRISPR對保護CRISPR/Cas9核心基因編輯技術的專利權擁有非排他性或共同排他性的權利。例如，包括競爭對手在內的某些第三方已報告獲得了該專利組合在某些領域的權利的許可。此外，這一專利組合中的專利和專利申請是美國、歐洲和其他國家對抗性訴訟的主題

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CVC集團與Sigma-Aldrich，Co.LLC(“Sigma-Aldrich”)、ToolGen，Inc.(“ToolGen”)以及布羅德研究所、哈佛大學和麻省理工學院(統稱為“布羅德”)之間的訴訟。到目前為止，CVC集團和遠大都已獲得授權專利，聲稱涵蓋CRISPR/Cas9編輯平臺技術的各個方面。CVC Group、BRoad、Sigma-Aldrich和/或ToolGen專利組合中的專利和專利申請正在或可能涉及類似於歐洲或其他外國司法管轄區的幹擾或優先權糾紛的訴訟程序。2023年12月，我們與Editas Medicine，Inc.(“Editas”)達成了一項協議，向我們提供了與CRISPR/Cas9技術相關的某些專利的非排他性再許可，這些專利由布羅德和哈佛擁有，並被授權給Editas。除了從Charpentier博士、布羅德博士和哈佛大學獲得許可的專利組合外，我們還擁有與CASGEVY的合成、製造和使用相關的專利和/或專利申請。
我們不時就與我們的研究活動相關的專有第三方技術簽訂排他性和非排他性許可協議。這些許可協議通常規定我們支付許可費，但也可能包括有關研究產生的我們的藥物產品的開發和/或商業化的里程碑式付款或特許權使用費的條款。
我們不能確定我們擁有或許可的已發佈專利是否可強制執行或提供足夠的保護，或者未決專利申請是否會導致已發佈的專利。專利的存在並不保證我們實踐專利技術或將專利產品商業化的權利。訴訟，干涉，反對，各方間在某些情況下，為了確定某些專利、法規排他性或其他專有權的有效性和範圍，以及在其他情況下，確定第三方可能聲稱與我們的產品的製造、使用或銷售相關的知識產權的有效性、範圍或非侵權行為，可能需要進行審查、行政挑戰或其他類似類型的訴訟。

製造業
隨着我們營銷和銷售我們批准的產品，並通過臨牀開發推動我們的候選產品走向商業化，我們繼續建立和維護我們的供應鏈和質量保證資源。我們依靠內部能力和全球第三方網絡來製造和分銷我們用於臨牀試驗的候選產品，以及用於商業銷售和批准後臨牀試驗的產品。除了為每一種新批准的產品建立供應鏈外，我們還必須調整現有產品的供應鏈，以包括治療年輕患者或增加現有產品生產規模所需的額外配方。我們專注於確保我們當前產品的供應鏈的穩定性，包括Kalydeco、Orkambi、SYMDECO/SYMKEVI、TRIKAFTA/KAFTRIO、CASGEVY和我們的流水線項目。此外，我們還專注於確定和確保我們正在開發的細胞和基因療法的高效製造和交付流程，包括我們的T1D幹細胞療法計劃。
我們已經在波士頓建立了自己的製造能力，用於臨牀試驗和商業供應，包括與我們商業供應的TRIKAFTA/KAFTRIO相關的某些製造步驟。我們預計將繼續依賴第三方來滿足我們的商業供應需求，包括TRIKAFTA/KAFTRIO和流水線項目的需求，以及在可預見的未來我們的臨牀供應需求的很大一部分。我們已經建立並繼續評估我們當前和未來產品的額外製造能力，包括具有近期推出潛力的產品(例如，用於CF的Vanzacaftor/tezacaftor/deutiacaftor和用於Pain的VX-548的三重組合)。
我們採購原材料和製造產品的供應鏈，包括獲得所有必要的供應，是一項多步驟的全球努力。一般來説，這些原材料和其他必要的供應品可以從多種來源獲得。第三方代工廠，包括中國的一些代工廠，執行我們生產過程的不同部分。這些代工廠為我們提供原材料，將這些原材料轉化為藥材和/或將藥材或產品轉化為最終劑型。此外，第三方還協助我們進行產品的包裝、倉儲和全球分銷。
為我們的每一種產品和候選產品建立和管理這一全球供應鏈需要大量的資金投入，以及建立和維護大量的第三方合同關係。為了生產我們的商用CF產品，我們利用連續製造技術以及批量製造工藝。
我們開發了系統和流程來跟蹤、監控和監督我們和我們的第三方製造商的

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活動，包括旨在確保我們的第三方製造商遵守cGMP的質量保證計劃。我們在生產、質量控制和質量保證領域投入了大量的時間、資源和精力來保持cGMP的合規性。我們定期評估我們的第三方製造商的表現，目的是確認他們的持續能力，以高效和經濟地滿足我們的需求。我們的製造設施，無論是國內外的，都受到FDA和其他美國和外國政府機構的檢查或授權。儘管我們積極與監管部門接觸，但由於多種原因，這些設施的檢查和監管批准的時間可能會推遲。
細胞和遺傳療法的製造過程比小分子藥物所需的更復雜，需要不同的系統、設備、設施和專業知識。此外，我們無法為我們所有的細胞和基因療法利用一個單一的過程；它們必須為每個計劃和療法定製。我們正在投資，並計劃繼續投入大量資源，以獨立和通過第三方網絡擴大和加強我們的製造供應、基礎設施和能力，如cGMP臨牀製造，以努力開發我們的細胞和基因療法並將其商業化。我們已經就CASGEVY與全球第三方建立了關係，並正在確定和評估各種第三方，這些第三方將使我們能夠擴大和加強此類能力，以支持我們當前和未來的細胞和基因治療計劃，包括T1D。
我們依靠第三方製造商生產或加工細胞培養試劑、基因編輯組件，如Cas9蛋白和引導RNA分子，用於臨牀試驗和CASGEVY的商業供應，併產生基因編輯細胞以供應CASGEVY。我們繼續依賴第三方製造商提供CASGEVY的商業供應。CASGEVY的製造過程涉及到將藥物產品最終注入患者體內之前的一些步驟。在動員和收集患者的血細胞後，細胞被轉移到製造地點，在那裏HSPC被純化並執行CRISPR/Cas9基因編輯。編輯後的細胞產品被稱為CASGEVY，被冷凍並運輸回ATC，在給患者輸液之前將其儲存在那裏。每一步都必須成功和及時地完成，這需要我們、ATC、第三方製造商和運輸供應商之間的協調。為了將產量提高到商業水平，我們正在進行大量投資，以確保增加產能，並在更大範圍內協調多個設施的製造、測試和物流活動，以服務於我們預計治療CASGEVY患者的地區。除了確定CASGEVY的安全性和有效性的臨牀數據外，還需要獲得用於製造和測試關鍵基因編輯組件的過程和設施的監管批准。
我們已經在波士頓地區建立了自己的製造能力，以支持我們的T1D計劃。此外，為了進一步擴大我們在細胞治療製造方面的能力，2023年6月，我們宣佈與Lonza達成戰略協議，支持我們的研究同種異基因幹細胞衍生、完全分化、產生胰島素的胰島細胞治療組合的製造。我們預計將依靠第三方來滿足我們未來T1D計劃的大部分商業供應需求。

競爭
醫藥行業的特點是研究力度大、技術進步快、競爭激烈。有許多公共和私營公司，包括製藥公司和生物技術公司，致力於為我們的藥物被批准治療的適應症和我們的研究和開發活動所針對的治療領域開發產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構、其他公共和私人研究組織以及進行研究、尋求專利保護和/或為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的慈善風險慈善組織。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致資源更集中在我們數量較少的競爭對手中。我們的一些競爭對手可能比我們擁有更多的財務、技術、營銷和人力資源。
我們相信，除其他因素外，我們行業的競爭是基於創新研究、候選產品的有效和快速開發、產品營銷和獲得產品報銷的能力以及建立有效專利保護的能力。我們面臨着基於我們的產品和候選產品的安全性和有效性、監管批准的時間和範圍、供應的可用性和成本、營銷和銷售能力、報銷範圍、價格、專利保護和其他因素的競爭。我們的競爭對手可能會開發或商業化比我們能夠開發或商業化或獲得更有效的專利保護的更有效、更安全或更實惠的產品。因此，我們的競爭對手可能會比我們更快或更有效地將產品商業化，這將對我們的

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競爭地位，我們的候選產品如果獲得批准，將獲得並保持市場接受度的可能性，以及我們從我們的產品中創造有意義收入的能力。未來有競爭力的產品可能會使我們的產品或未來的產品過時或不具競爭力。在我們的行業中保持競爭力的另一個關鍵因素是招聘和留住領先的科學、技術和管理人員來開展我們的研究活動和推進我們的開發計劃，包括擁有商業專業知識來有效地營銷我們的產品。
囊性纖維化
許多公司正在尋求確定和開發治療CF的候選產品，包括CFTR調節劑和其他旨在解決CF潛在原因的療法。
蛋白抑制療法公司在被Yumanity治療公司(“Yumanity”)收購之前，正在開發潛在的CFTR型調節劑療法。合併後，尤曼西將CF計劃的授權外包給了Fair Treateutics。2023年8月，歐洲患者權益團體聯合會CF-Europe的研究項目HIT-CF Europe宣佈，計劃在CFTR基因罕見突變的歐洲CF患者中啟動Fair Treeutics的CFTR調節劑組合的第三階段試驗。Sionna治療公司在第一階段開發中至少有兩個CFTR調節器，在臨牀前開發中有幾個CFTR調節器。
其他治療方法包括利用核酸療法治療CF，核酸療法是一種允許表達功能性CFTR蛋白的化合物，與5000多名無法制造全長CFTR蛋白和無法受益於CFTR調節劑的CF患者相關。Arcturus治療控股公司、ReCode治療公司、克里斯特爾生物技術公司、Spirovant Sciences公司、勃林格-英格爾海姆國際公司、GmbH、4D分子治療公司和SpliSense，Ltd.等公司正在開發核酸療法。
我們在快速開發和商業化我們的產品方面的成功可能會增加我們的競爭對手分配給開發這些潛在的CF治療方法的資源。此外，我們的競爭對手進行的臨牀試驗可能會與我們自己的試驗同時進行，如果我們無法招募足夠的臨牀試驗對象，可能會減緩我們的開發速度。如果一種或多種競爭療法被成功開發為治療CF患者的方法，我們目前的產品和/或額外的CF產品的收入如果獲得批准，可能會面臨巨大的競爭壓力。
鐮狀細胞與β地中海貧血
目前有多種已獲批准的小分子和生物療法可用於治療SCD和貝塔地中海貧血，包括諾華國際公司(“諾華”)、輝瑞(“輝瑞”)和百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)以及默克公司的產品。此外，藍鳥生物公司(Bluebird Bio，Inc.)於2022年8月獲得FDA批准其基因療法Zynteglo(Betibelogene Autemcel)用於治療需要定期輸血的貝塔地中海貧血患者。2023年末，藍鳥也獲得了FDA對SCD Lyfgenia(Lovotieglogene Autemcel)的基因治療批准。
Editas還在調查CRISPR的一項基因編輯資產，該資產目前正在進行臨牀試驗。此外，許多公司和私人學術/醫療機構正在利用CRISPR技術、慢病毒載體、鋅指核酸酶技術或轉錄激活物樣效應核酸酶、基因校正、鹼基或基本編輯，開發用於治療SCD或β地中海貧血的基因療法或基因編輯候選者。
管道
近年來，我們投入了大量的研究資源，並對我們潛在的治療疼痛、AMKD、T1D、肌營養不良、AATD和其他疾病的新療法進行了大量投資。
疼痛
急性疼痛市場主要包括傳統的止痛藥，包括阿片類藥物、非類固醇抗炎藥、對乙酰氨基酚和局部麻醉藥、低成本仿製藥和旨在提供更安全、更耐受或更方便治療的重新配方。周圍神經病理性疼痛是由周圍神經損傷或功能障礙引起的一種慢性疼痛。周圍神經性疼痛市場主要由非專利抗驚厥藥物和抗抑鬱藥物組成。
幾家公司正在致力於急性和慢性疼痛適應症的新作用機制的臨牀開發，包括Orion公司進行的一期臨牀試驗中的一種選擇性NaV1.8抑制劑。其他幾個

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NaV1.8/1.7抑制劑正在進行疼痛的臨牀前開發，包括默克公司和Grünenthal公司的計劃。
其他計劃
我們的某些其他候選產品面臨着來自許多製藥和生物技術公司的競爭。例如，其他製藥和生物技術公司正在積極參與T1D產品的研究和開發，包括防止β細胞破壞、保護β細胞功能或替換丟失的β細胞的策略，以及其他細胞治療方法，如向免疫系統隱藏細胞的免疫逃避技術、可能不需要免疫抑制的微囊化和大囊化技術，以及結合免疫抑制的胰島細胞。除了CellTrans，Inc.的S Lantidra是美國食品和藥物管理局批准的第一種治療T1D的身體胰島療法外，其他開發T1D細胞療法的公司包括諾和諾德A/S、禮來公司、Sernova Corp、Sana Biotech，Inc.和Evotec A.G.。隨着多家公司正在開發新的胰島素配方、先進的泵和葡萄糖傳感器以及閉環系統，T1D外源性胰島素注射的護理標準繼續朝着人造胰腺邁進。
目前還沒有針對AMKD的已獲批准的療法。慢性腎病患者服用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑來治療高血壓；類固醇和免疫抑制劑來減少蛋白尿；以及SGLT2抑制劑來降低CKD進展的風險。這些慢性腎臟病治療可以減少蛋白尿，但不能阻止AMKD患者的快速疾病進展。幾家公司有為AMKD患者開發APOL1靶向資產的早期計劃，包括阿斯利康、迷宮治療和OmniAb.禮來公司的Janus激酶抑制劑(巴利替尼)正在杜克大學進行的一項第二階段研究中用於AMKD患者。
幾種新的治療方法正在開發中，專門用於治療FSGS患者。我們不知道這些療法中有任何一種針對具有兩個APOL1突變的FSGS患者的作用機制。Travere的Sparsenan目前正在接受監管審查，而Dimerix的QYTOVRA正在進行一項關鍵研究。
許多其他製藥和生物技術公司正在投入資源，用於發現和開發小分子以及細胞和基因療法，以治療我們正在開發療法的相同疾病領域。如果這些競爭對手中的任何一個開發或成功地將涉及與我們的流水線療法競爭的療法的產品商業化，我們在這些流水線療法上的潛在投資回報可能會受到影響。

政府監管
我們的業務和活動受到美國、歐洲和其他國家眾多政府當局的廣泛監管。在美國、歐洲和其他國家，我們的產品在測試、製造、標籤、儲存、記錄保存、審批以及廣告和促銷方面都受到嚴格的監管。由於這些規定，產品開發和產品審批過程非常昂貴和耗時。適用於藥物和生物研發、批准和營銷的法規要求可能會發生變化。此外，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。無法預測立法變化是否會頒佈，或者FDA或類似的前美國法規、指導或解釋是否會改變。
美國政府監管
新藥申請和生物製品許可證申請審批流程
FDA在一種藥物或生物藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成臨牀前實驗室測試、動物研究和根據良好實驗室操作規範(“GLP”)和其他適用法規進行的配方研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在美國臨牀試驗開始之前生效；
•根據良好臨牀實踐(“GCP”)和其他臨牀試驗相關法規進行充分和良好控制的臨牀試驗，以確定擬用於其預期用途的藥物的安全性和有效性；

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•向FDA提交NDA或BLA；
•滿意地完成FDA對將生產該產品的一個或多個製造設施的預先批准的檢查，以評估符合cGMP的情況；以及
•FDA對NDA或BLA的審查和批准。
一旦一種藥物或生物被確定要開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物藥理學和毒理學研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息和分析數據一起提交給FDA，作為IND的一部分，IND尋求FDA批准在人體上測試藥物或生物。即使在IND提交後，臨牀前或非臨牀試驗通常仍在繼續。
如果FDA接受IND，藥物或生物可以在人體臨牀試驗中進行研究，以確定候選產品是否安全有效。臨牀試驗涉及三個獨立的階段，這三個階段經常重疊，可能需要多年時間，而且成本高昂。這三個階段受到相當大的監管，具體如下：
•第一階段。藥物或生物藥物最初被引入有限數量的健康人體受試者或具有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和消除進行測試。在一些治療嚴重或危及生命的疾病(如癌症)的藥物或生物製品的情況下，特別是當藥物或生物製品可能天生毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體試驗通常在患者身上進行。
•第二階段。接下來，在藥物或生物藥物打算治療的特定疾病或疾病的有限患者羣體中啟動臨牀試驗，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估藥物或生物候選藥物對其打算治療的疾病或疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
•第三階段。臨牀試驗是為了在地理分散的臨牀試驗地點擴大患者羣體中進一步評估劑量、臨牀療效和安全性。這些臨牀試驗旨在確定藥物或生物的總體風險-效益比，併為監管批准和產品標籤提供充分的基礎。
第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在任何指定時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可以在最初30天的IND審查期內的任何時間，或在IND下的臨牀試驗進行期間，出於各種原因(包括髮現健康的志願者或患者面臨不可接受的健康風險)，在任何時間強制部分或全部暫停臨牀試驗。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交一次，在其他情況下更頻繁，還必須報告嚴重不良事件的發生。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給國家衞生研究院，以便在Www.clinicaltrials.gov網站。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。
藥物或生物開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物或生物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該藥物或生物的上市。FDA對提交的每一份NDA或BLA進行審查，以確保其在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。它可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議或BLA進行備案。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA審查NDA或BLA以確定藥物或生物是否對其預期用途安全有效，以及其生產是否符合cGMP，以確保和保持藥物或生物的身份、強度、質量和純度。FDA可以將NDA或BLA提交給諮詢委員會進行審查和建議，以決定是否應該批准NDA或BLA以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA或BLA之前，FDA將對設施進行檢查

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藥物或生物製品的生產和測試地點。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。
作為批准的條件，FDA可能要求限制分發和使用、加強標籤、特殊包裝或標籤、加快某些不良事件的報告、促銷材料的預批准、限制直接面向消費者的廣告或承諾在批准後進行額外的研究。如果FDA決定不批准目前形式的NDA或BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信。
加快審批
FDA已經開發了一些不同的方法，在沒有可用的治療方法或比現有治療方法有優勢的情況下，儘可能快地提供新藥或生物製品。
FDA可能會批准那些已經過研究的產品在治療嚴重疾病方面的安全性和有效性，以及那些比現有治療方法更能為患者提供有意義的治療益處的產品。為了加速批准，該產品必須對被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響，例如對不可逆轉的發病率和死亡率的影響。當批准是基於替代終點或臨牀終點而不是存活率或發病率時，贊助商將被要求進行額外的批准後臨牀研究，以驗證和描述臨牀益處。這些研究被稱為“驗證性試驗”。如果這些試驗未能驗證臨牀益處或沒有證明足夠的臨牀益處以證明與藥物或生物相關的風險是合理的，則藥物的批准可能被撤回，或者藥物的標籤適應症被改變。
FDA可能會授予治療嚴重疾病或病症的產品“快速通道”地位，並展示其解決未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道是一種旨在通過提供更頻繁的會議與FDA討論產品的開發計劃和滾動審查來促進開發和加快對這類產品的審查的過程，這允許在整個提交完成之前提交單獨完成的NDA或BLA的部分供FDA審查。快速通道狀態並不能確保產品開發得更快或獲得FDA的批准。
“突破性療法”是一種旨在加快藥物或生物製品的開發和審查的過程，這些藥物或生物製品旨在治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。突破性的治療指定除了FDA與贊助商之間強大的互動和溝通外，還提供了快速指定的所有好處，以幫助確定最有效和最快捷的臨牀開發路徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
“再生醫學高級療法”(“RMAT”)是2016年12月由21世紀治療法創建的一項程序。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病或狀況的再生醫學療法，並且如果初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得RMAT指定。指定RMAT的好處包括突破性治療的好處，包括基於替代或中間終點的優先審查和加速批准的潛在資格。
FDA可能會給予一種產品“優先審查”的地位，如果該產品獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供顯著改善。優先審查旨在減少FDA審查NDA或BLA所需的時間，目標是在申請提交後6個月內對申請採取行動，而標準審查為10個月。
製造質量控制
NDA或BLA批准的條件之一是要求潛在製造商的質量控制和製造程序持續符合cGMP。製造商必須在生產、質量控制和質量保證方面投入大量的時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。製造設備、位置或工藝的材料更改可能會導致額外的監管審查和批准。FDA和其他監管機構在產品獲得初步批准後，定期檢查設備、設施和工藝。如果製造設施在實質上不符合在產品獲得批准時施加的適用法規和要求，則可啟動監管或司法執法行動，其中可能包括警告

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信件、暫停製造、產品扣押或禁止從工廠發貨和/或召回之前發貨的產品的禁令。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。未來的FDA、州和外國檢查可能會發現我們合同製造商工廠的合規性問題，這些問題可能會擾亂我們產品的製造或分銷，或者需要大量資源才能糾正。
審批後要求
一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制或完全退出市場。此外，經批准的藥物在美國的贊助商不得宣傳該藥物用於未經批准的或標籤外的用途，儘管醫生可以根據醫學慣例為標籤外的用途開出藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。此外，在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。此外，FDA可能要求進行測試，包括第四階段試驗和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的效果，FDA有權根據這些上市後計劃的結果阻止或限制產品的進一步銷售。
FDA通常建議接受基因治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。作為FDA批准CASGEVY用於治療SCD和TDT的一部分，我們需要進行兩項上市後要求(PMR)安全性研究，以評估CRISPR/CAS9對惡性血液病的長期風險和非靶標基因組編輯效果。這兩項PMR安全性研究都與FDA關於人類基因治療產品使用後長期隨訪的行業指南一致。
我們根據FDA批准製造或分銷的產品受FDA持續監管，其中包括：
·取消記錄保存要求；
·禁止報告與產品有關的不良體驗；
·正在向FDA提供最新的安全性和有效性信息；
·修訂藥品抽樣和分銷要求；
·允許通知FDA，並獲得其對特定製造或標籤更改的批准；
·申請人必須遵守某些電子記錄和簽名要求；以及
·他們遵守了FDA的宣傳和廣告要求。
在藥物或生物研發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使我們或我們的合作者受到行政或司法制裁，其中任何一項都可能對我們產生實質性的不利影響。這些制裁可能包括：
·取消對產品營銷或製造的限制；
·發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他包含有關產品的警告或其他安全信息的通信；
·拒絕批准或推遲審查待決申請；
·允許撤回對先前批准的使用適應症的批准或實施限制；
·禁止實施臨牀擱置、風險評估和緩解戰略(“REMS”)或其他與安全有關的限制；
·沒有標題的警告信或“無標題的信”；
·禁止扣押、召回或拘留產品，或拒絕允許產品進出口；

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·禁止完全或部分暫停生產或分銷；
·取消同意法令、企業誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；或
·禁止禁止禁令、罰款、交還、拒絕政府合同或民事或刑事處罰。
美國專利期限恢復與監管排他性
一旦獲得批准，根據適用的知識產權和監管制度，產品可能有權獲得某些類型的獨家經營權。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)允許最長五年的專利恢復期限，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利延期的長度大致是根據從化合物的IND申請到這種化合物的NDA提交的50%的時間，加上從NDA提交到監管部門批准的100%的時間。然而，延期不能超過5年，監管批准後剩餘的專利期限不能超過14年。
如果FDA批准的藥物產品含有之前未獲批准的新化學實體，該產品通常有權獲得五年的非專利監管排他性。如果批准是基於FDA對NDA申請人提交的對批准至關重要的新臨牀研究的依賴，其他產品可能有權獲得三年的排他性。
根據《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，生物製品也有權享有排他性，該法案作為第七條通過給ACA。該法律為批准與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的產品提供了一條途徑。根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據排他性，在這段時間內，創新者的臨牀數據不能被其他公司使用，從該產品首次獲得許可之時起，生物相似產品的申請不得提交給FDA，直到該參考產品首次獲得FDA許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。生物製品也有資格獲得孤兒藥物排他性，如下所述。該法律還包括一個廣泛的程序，讓創新者生物和生物相似物製造商在批准生物相似物之前就專利侵權、有效性和可執行性提起訴訟。正在進行的聯邦立法和行政努力以及尋求廢除、修改或廢除ACA的部分或全部條款的司法挑戰。雖然所有這些努力都沒有集中於對ACA中與生物相似監管框架相關的條款進行修改，但如果ACA被廢除、大幅修改或失效，目前尚不清楚這種行動將對生物相似監管產生什麼影響。
如果NDA或BLA申請人研究供兒童使用的產品，FDA可能會授予兒科專有權，將與該產品相關的每個現有專有權(專利和監管)延長180天。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥物法案》，FDA可以將孤兒藥物指定給用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。
如果一種被指定為孤兒藥物的藥物或生物製劑隨後獲得了FDA對該藥物或其所屬疾病的生物製劑的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在上市批准後的七年內不得批准任何其他針對相同疾病或狀況的藥物上市的申請，除非在某些非常有限的情況下，例如後者被證明在臨牀上優於孤兒產品。然而，如果競爭對手首先獲得FDA定義的針對我們正在尋求批准的相同疾病或條件的相同藥物的批准，孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。Kalydeco、Orkambi、SYMDEKO、TRIKAFTA和CASGEVY已被FDA授予孤兒藥物獨家經營權。
我們可能會為我們未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物稱號，由於與開發新療法相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症候選產品的營銷批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭。

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因為孤兒藥物的排他性不會阻止不同的藥物在相同的條件下獲得批准。此外，孤兒藥物排他性可能不會阻止另一讚助商的產品被認為是針對不同疾病或狀況的相同藥物的批准，即使這種產品可以在標籤外用於受孤兒藥物排他性保護的適應症。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果監管機構得出結論，認為另一家制造商生產的同一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼監管機構隨後可能會批准另一家制造商生產的同一種藥物用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物或生物製品的研發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物或生物製品帶來任何優勢。
外國監管
我們在美國以外的許多司法管轄區進行臨牀試驗和銷售我們的產品。這些司法管轄區中的大多數都有原則上與美國相似的臨牀試驗、產品審批和審批後監管流程。因此，無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。
在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。對於孤兒藥物、生物技術生產的藥物，以及用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病或糖尿病的藥物，集中化程序是強制性的，對於那些高度創新的藥物是可選的，規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。除了中央程序之外，歐盟還有一個國家化的程序，它需要向每個國家分別提出申請和批准決定；一個分散的程序，即申請者向幾個國家提交相同的申請，並同時獲得批准；以及相互承認程序，即申請者向一個國家提交申請進行審查，其他國家可以接受或拒絕最初的決定。
此外，我們的歐洲總部和歐洲研究機構位於英國。儘管英國於2020年1月31日正式退出歐盟，但英國法律中保留了一些歐盟法規。英國政府已經傳達了刪除或取代其中一些歐盟條款的意圖，這可能會增加英國和歐盟之間的一些監管分歧。鑑於英國法律可能納入哪些變化的不確定性，目前尚不清楚任何此類變化是否會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
其他規例
製藥公司還必須遵守與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種法律，包括聯邦“反回扣法規”(“AKS”)、“虛假申報法”(“FCA”)以及其他州和聯邦法律法規。在美國，反回扣法規一般規定，故意和故意索要、提供、收受或支付任何報酬，以換取或誘使業務轉介，包括購買或開出由州或聯邦醫療保健計劃報銷的特定藥物，都是違法的。FCA禁止故意並自願地向第三方付款人(包括Medicare和Medicaid)提交或導致提交任何虛假或欺詐性的報銷藥品或服務索賠、未按索賠提供的物品或服務的索賠或醫療不必要的物品或服務的索賠。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括罰款和民事罰款，以及被排除在聯邦醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外的可能性。當違反與基礎產品相關的某些法律或法規(例如，違反不正當促銷活動、製造法規或非法付款)導致提交虛假索賠時，也可能出現FCA下的責任。如果我們受到有關這些法律的指控，或被判違反這些法律，我們的業務可能會受到損害。
聯邦政府和各州也頒佈了法律和法規，以規範藥品製造商的銷售和營銷做法。這些法律法規通常限制製造商和醫療保健提供者之間的財務互動，要求製造商採用某些合規標準，或者要求向政府和公眾披露此類互動。這些法律包括美國聯邦和州的“陽光”條款。聯邦陽光條款適用於根據某些政府計劃報銷產品的藥品製造商，並要求這些製造商每年向聯邦政府披露(向公眾重新披露)向醫生、醫生助理、高級執業註冊護士和教學醫院支付的某些款項和其他價值轉移。州法律還可能要求披露藥品價格信息和營銷支出。

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這些法律和法規中的許多都包含可供解釋的要求。在美國以外，其他國家已經實施了披露與醫療保健提供者的財務互動的要求，更多的國家可能會考慮或實施此類法律。
我們受各種聯邦和外國法律的約束，這些法律管理我們向政府官員付款的國際商業慣例。這些法律包括美國《反海外腐敗法》（“FCPA”），該法案禁止美國公司及其代表向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨、或政治候選人，以獲得或保留業務或以其他方式獲得優惠待遇或影響在官方能力。在許多國家，我們經常接觸的醫療保健專業人員可能符合FCPA對外國政府官員的定義。我們也受到英國。2010年《反賄賂法》（“《反賄賂法》”），其中禁止在公共和私營部門行賄和受賄、賄賂外國公職人員以及沒有適當程序防止僱員和其他代理人行賄。在英國開展業務的美國公司一般都要遵守反賄賂法。
我們受制於聯邦法律，包括醫療補助藥品回扣計劃、340計劃和FSS定價計劃，這些法律要求製藥商向政府報告某些計算的產品價格，或向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為政府醫療保健計劃下的報銷條件。
作為我們商業活動的一部分，我們收集和使用個人數據受到各種隱私和數據安全法律法規的約束，包括美國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、巴西和其他司法管轄區的各種監管機構或其他政府機構的監督。這樣的法律和法規有可能對我們的業務產生實質性影響，並將繼續發展，並越來越多地得到執行。
我們現在和未來的業務一直並將繼續受到各種其他法律和法規的約束。與安全工作條件、實驗室操作、動物實驗使用以及購買、儲存、移動、進口、出口以及使用和處置危險或潛在危險物質有關的各種法律、法規和建議適用於或可能適用於我們的活動。此外，隨着我們擴大我們的渠道並考慮可能包括醫療器械使用的不同方法，這些方法可能需要遵守適用於醫療器械的監管法律，包括那些管理醫療器械的測試、製造、批准、分銷和營銷的法律。此外，無法準確預測未來立法或行政行動可能導致的政府監管程度。
我們有一個全球企業合規計劃，旨在通過實施合規政策和系統以及促進合規文化等方式，積極識別、預防和減輕醫療欺詐和濫用風險。我們將繼續投入大量資源，根據需要加強和擴大我們的企業合規計劃，以幫助我們管理和緩解隨着我們的業務增長和全球擴張而不斷變化的合規風險環境。然而，即使採取了這些措施，我們也不能保證遵守我們現在或將來要遵守的各種複雜的法律和法規。

員工與人力資本管理
截至2023年12月31日，我們約有5,400名員工。在這些員工中，大約4,400人在美國，大約1,000人在美國以外。我們的美國員工都不在集體談判協議的覆蓋範圍內。由於當地法律或行業要求，美國以外的一小部分員工受到此類協議的保護。我們認為我們與員工的關係很好。我們面臨着來自我們的競爭對手和整個行業的其他公司以及大學和研究機構對我們人員的激烈競爭。在過去的幾年裏，由於當前行業就業市場的動態，整個生物技術行業在招聘和留住員工方面的挑戰大幅增加。
我們依靠技術嫻熟、經驗豐富、富有創新精神的員工來管理公司的運營。生物技術行業競爭非常激烈，招聘和留住這些員工對我們業務的持續成功非常重要。我們致力於打造一支優秀、敬業和充滿激情的團隊，我們專注於一種重視包容、多樣性和公平對待所有員工的文化。我們相信，每個員工都會帶來獨特的視角和優勢，通過擁抱這些優勢，我們可以為患者做最好的工作。我們專注於招聘、留住和

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培養來自不同背景的員工，以開展我們的研究、開發、商業和其他商業活動。
我們的執行管理團隊體現了我們對包容性、多樣性和公平的承諾：十名成員中有五名是女性和/或來自代表性不足的社區。在我們的董事會中，11名成員中有4名是女性，4名成員來自代表性不足的社區。截至2023年12月31日，女性佔我們全球勞動力的54.5%，佔我們領導層(副總裁及以上)的40.0%。截至2023年12月31日，40.5%的美國勞動力和20.5%的美國領導層(副總統及以上)來自代表性不足的族裔和種族羣體。
我們的包容性、多樣性和公平戰略和努力對我們的文化很重要。我們通過包含文化、背景、經驗和世界觀的廣泛視角來看待多樣性，以促進創造力和創新。我們的舉措包括促進工作場所包容性、多樣性和公平性的學習、資源和論壇；努力培養從職業早期到領導力的多樣化人才渠道；四個全球員工資源網絡，促進不同級別和職能的連接與合作，並讓同事參與個人和職業發展機會，包括指導、社區外聯和文化意識活動；以及投資，以支持在我們周圍社區解決種族主義和社會不公正的努力。
為了促進員工的持續福祉和發展，我們提供各種包容性的福利和機會。我們提供全面的工作-生活福利，包括健康、牙科和收入保障，如人壽保險和退休儲蓄計劃，我們還增強和擴大了這些員工福利。例如，我們增加了全公司的個人休假時間，繼續推廣和擴大精神健康工具，並加強了所有員工的兒童/老年人護理福利。我們不斷審查和擴大我們的計劃，以包括擴大父母關係，增加對計劃生育的支持，以及性別肯定福利等福利。我們的管理層將繼續評估和迴應員工不斷變化的需求。
此外，我們還為員工提供職業發展和晉升機會，包括輪崗、指導和管理培訓。我們致力於識別和培養我們的下一代領導者，並制定了專注於我們組織中關鍵角色的經理卓越、人才和繼任的計劃。

其他事項
財務信息和重要客户
我們只在一個領域運營，那就是製藥。關於我們按產品和重要客户劃分的收入的財務信息在本年度報告10-K表格中包括的綜合財務報表的附註Q“細分信息”中列出。
互聯網上提供的信息
我們的互聯網地址是Www.vrtx.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告，以及對這些報告的所有修訂，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者/金融信息/美國證券交易委員會備案”部分免費向您索取。
企業信息
Vertex於1989年在馬薩諸塞州成立，我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州波士頓北部大道50號，郵政編碼02210。


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關於我們的執行官員的信息
我們的行政人員的姓名、年齡和職位如下：
名字
年齡
職位
Reshma Kewalramani，醫學博士51首席執行官兼總裁
傑弗裏·M·萊頓醫學博士68執行主席
David，醫學博士，博士。59全球研究執行副總裁兼首席科學官總裁
斯圖爾特·A·阿巴克58常務副總裁兼首席運營官
E.Morrow Atkinson，III，Ph.D.58常務副總裁，首席技術運營官，生物製藥科學和製造運營主管
喬納森·比勒，J.D.60常務副首席法務官總裁
醫學博士卡門·博齊克61全球藥品開發和醫療事務常務副主任總裁，首席醫療官
Amit K.Sachdev，J.D.56常務副主任總裁，首席患者和對外事務官
Ourania“Nia”Tatsis，博士54常務副總裁和首席監管和質量官
小查爾斯·F·瓦格納55常務副總裁兼首席財務官
克里斯汀·C·安布羅斯，註冊會計師47高級副總裁與首席會計官
Kewalramani博士自2020年4月以來一直擔任我們的首席執行官和總裁，並自2020年2月以來一直是我們的董事會成員。Kewalramani博士在2018年4月至2020年4月期間擔任我們的執行副總裁總裁和首席醫療官。她是我們的高級副總裁，從2017年2月到2018年4月的後期開發。2004年8月至2017年1月，她在安進擔任責任日益增加的職務，最近擔任的職務是副總裁和美國醫療組織負責人。從2014年到2019年，Kewalramani博士是FDA內分泌和代謝藥物諮詢委員會的行業代表。凱瓦拉馬尼博士自2021年9月以來一直在銀杏生物工場的董事會任職。她在馬薩諸塞州總醫院完成了內科實習和住院醫師工作，並在馬薩諸塞州總醫院和布里格姆婦女醫院聯合項目完成了腎病學研究員學位。Kewalramani博士擁有波士頓大學的學士學位和波士頓大學醫學院的醫學博士學位。Kewalramani博士還完成了哈佛商學院的綜合管理課程，是該學院的校友。
萊頓博士是我們的執行主席，他自2020年4月以來一直擔任這一職位。2012年至2020年3月，他擔任我們的首席執行官和總裁。他自2009年7月起擔任董事董事會成員，自2012年5月起擔任董事會主席，並於2010年10月至2011年12月期間擔任董事首席獨立董事。2006年至2012年1月，萊登博士擔任生命科學風險投資公司Clarus Ventures的董事董事總經理。2001年至2006年，萊頓博士擔任醫藥產品集團總裁兼首席運營官雅培，並擔任雅培公司董事會成員。從1987年到2000年，萊登博士多次擔任學術職務，包括芝加哥大學心血管研究所羅森醫學和病理學教授兼心臟病學和董事主任，哈佛大學公共衞生學院生物科學埃爾坎·R·布盧特教授，以及哈佛醫學院醫學教授。他是美國藝術與科學學院和美國國家科學院醫學研究所的當選成員。萊登博士自2015年以來一直是私營保險公司馬薩諸塞州相互人壽保險公司的董事會成員。萊登博士自2022年起擔任私營生物技術公司奧德賽治療公司的董事會執行主席，並自2021年起擔任私營醫療保健技術公司Casana的董事會主席。萊登博士於2006年至2012年1月擔任專業生物製藥公司Shire plc的董事會非執行副主席，於2014年12月至2019年5月擔任上市醫療診斷公司Quest Diagnostics的董事董事，並於2021年4月至2022年12月擔任特殊目的收購公司Revise Healthcare Acquisition Corp.的董事長。萊登博士在芝加哥大學獲得了醫學博士、博士和學士學位。
自2015年1月以來，Altshuler博士一直擔任我們的執行副總裁、全球研究和首席科學官總裁，並在2012年5月至2014年12月期間擔任我們的董事會成員。阿爾特舒勒博士是博德研究所的四名創始成員之一，博德研究所是哈佛大學和麻省理工學院、懷特黑德研究所和哈佛醫院的合作研究機構。年，他擔任該研究所項目的董事

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2003年至2014年12月，擔任醫學和人口遺傳學研究所副研究員；2009年至2014年12月，擔任該研究所副研究員兼首席學術官。阿爾特舒勒博士於2000年加入哈佛醫學院和馬薩諸塞州總醫院的教職，並在2008年至2014年12月期間擔任遺傳學和醫學教授。2012年至2014年12月，他擔任麻省理工學院生物學兼職教授。阿爾特舒勒博士在麻省理工學院獲得學士學位，在哈佛大學獲得博士學位，在哈佛醫學院獲得醫學博士學位。Altshuler博士在馬薩諸塞州總醫院完成了內科、內分泌學、糖尿病和新陳代謝的臨牀培訓。
阿巴克爾先生是我們的執行副總裁，首席運營官總裁，他自2021年7月以來一直擔任這一職位。在此之前，Arbakle先生於2021年3月至2021年7月擔任我們的執行副總裁總裁首席商務和運營官，並於2012年9月至2021年2月擔任我們的執行副總裁總裁首席商務官。在加入我們之前，Arbakle先生在2004年7月至2012年8月期間在安進公司擔任過多個商業領導職務。自1986年以來，阿巴克一直在生物製藥行業工作，其中包括在葛蘭素史克工作了15年以上，在那裏他擔任了越來越多的銷售和營銷職位，負責治療呼吸系統、代謝、肌肉骨骼、心血管和其他疾病的藥物。他於2015年6月至2017年7月擔任Cerulean Pharma，Inc.董事會成員，並自2018年1月起擔任免疫基因公司董事會成員，自2019年7月以來擔任Rhythm PharmPharmticals Inc.董事會成員。阿巴克爾先生擁有利茲大學的藥理學和生理學學士學位。
自2023年8月以來，阿特金森博士一直擔任我們的執行副總裁總裁，首席技術運營官，生物製藥科學和製造運營主管。他之前擔任我們的高級副總裁，自2020年7月以來擔任商業製造和供應鏈負責人。在加入我們之前，Atkinson博士曾在百時美施貴寶公司擔任過各種職務，包括2019年9月至2020年6月擔任全球製造業務部高級副總裁；2019年1月至2019年9月擔任企業細胞治療及全球開發與製造副總裁兼整合負責人；2017年6月至2019年1月擔任生物製品內部製造副總裁總裁；2012年至2017年6月擔任生物製品開發及臨牀製造副總裁總裁。在加入百時美施貴寶之前，他曾在Cook Pharmica，LLC(現為Catalent，Inc.所有)擔任過各種職務。Eli Lilly&Co.Atkinson博士自2022年2月以來一直擔任上市生物製藥公司89io，Inc.的董事會成員。阿特金森博士擁有印第安納大學生物學學士學位和斯坦福大學生物科學博士學位。
比勒先生自2022年9月以來一直擔任我們的執行副總裁總裁，首席法務官。從2019年11月到加入我們，比勒先生在Agios PharmPharmticals，Inc.擔任過多個高管職務，包括首席法務官和最近的首席財務官兼公司事務主管。在加入Agios之前，他於2018年7月至2019年11月擔任Celgene律師事務所常務副法律總法律顧問總裁，負責其全球法律職能；2011年至2018年6月擔任高級副總裁税務和國庫。在加入Celgene之前，Biller先生是全球上市農業和食品公司Bunge Limited的總法律顧問、首席税務官和祕書。在他職業生涯的早期，他在阿爾康公司擔任過各種領導職務，並是霍普金斯-薩特和福利-拉德納公司的合夥人。比勒先生擁有布朗大學的學士學位和耶魯大學法學院的法學博士學位。
Bozic博士是我們的全球藥品開發和醫療事務執行副總裁總裁，她自2019年10月以來一直擔任該職位，並自2020年4月以來一直擔任我們的首席醫療官。2019年5月至2019年10月，她擔任我們的高級副總裁和全球臨牀開發負責人。在加入我們之前，Bozic博士在專注於神經疾病的生物技術公司Biogen Inc.工作了20多年，最近的職務是2015年至2019年5月擔任全球開發和投資組合轉型部門的高級副總裁，並於2013年至2015年擔任臨牀與安全科學部門的高級副總裁。Bozic博士曾擔任FDA風險溝通諮詢委員會的行業代表，並是PhRMA臨牀和臨牀前開發委員會以及BioMotiv管理委員會的成員。她獲得了醫學博士和醫學碩士學位，完成了她的住院醫師生涯，是麥吉爾大學內科的首席住院醫師。她在布里格姆婦女醫院完成了肺部和重症護理醫學研究，在加入生物製藥行業之前是貝絲以色列女執事醫學中心和哈佛醫學院的副內科醫生。
Sachdev先生是我們的執行副總裁總裁，首席患者和對外事務官，他自2023年7月以來一直擔任這一職務。2019年10月至2023年7月，任我司常務副主任總裁，首席患者官。此外，薩赫德夫自2020年4月以來一直擔任首席執行長的幕僚長。他於2017年1月至2019年9月擔任我們的執行副總裁總裁和首席監管官，並於2014年10月至2016年12月擔任我們的執行副總裁總裁，負責政策、訪問和價值。2010年，他在加拿大建立了我們的第一個國際商業業務。

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2007年，他以高級副總裁的身份加入我們，建立了我們的政府事務和公共政策活動，以及我們的患者倡導計劃。在加入我們之前，Sachdev先生曾在生物技術產業組織(BIO)擔任衞生執行副總裁，並在FDA擔任政策副專員，在那裏他還擔任過其他幾個高級職位。在加入FDA之前，Sachdev先生曾擔任美國眾議院能源和商業委員會的多數法律顧問，並在美國化學理事會從事法律工作，隨後在Repes&Gray LLP律師事務所從事法律工作。他自2019年4月起擔任艾格生物製藥公司董事會成員。薩赫德夫先生擁有卡內基梅隆大學的理科學士學位和埃默裏大學法學院的法學博士學位。
Tatsis博士是我們的執行副總裁總裁，首席法規和質量官，她自2020年8月以來一直擔任這一職位。此前，她於2019年10月至2020年8月擔任我們的高級副總裁兼首席監管官，並於2017年9月至2019年10月擔任我們的高級副總裁，負責全球監管事務。在加入我們之前，Tatsis博士在賽諾菲、Stemnion、輝瑞和惠氏等幾家製藥公司擔任過責任越來越大的職位。最近，從2014年到2017年，她在賽諾菲Genzyme業務部擔任全球監管事務主管總裁副主任，專注於炎症/免疫學、罕見疾病、多發性硬化症、眼科、神經科和腫瘤學/免疫腫瘤學。塔西斯博士還曾在維斯塔爾研究所擔任免疫學和疫苗開發方面的助理研究員和研究員，並在託馬斯·傑斐遜大學完成了免疫學博士後研究獎學金。她在佛蒙特大學獲得細胞和分子生物學博士學位，並在坦普爾大學獲得生物學學士學位。
瓦格納先生是我們的執行副總裁總裁兼首席財務官，他自2019年4月以來一直擔任該職位。在加入我們之前，瓦格納先生在2015年6月至2019年3月期間擔任凱雷集團投資組合公司Ortho臨牀診斷公司的首席財務官兼財務執行副總裁總裁。在這一職位上，他領導了金融、會計、税務、財政部、全球金融系統、貸款人關係以及收購和資產剝離小組，並共同領導了幾個企業範圍的項目。2012年7月至2015年6月，瓦格納先生擔任科學儀器製造商布魯克公司執行副總裁總裁首席財務官。在此之前，瓦格納先生曾擔任企業軟件供應商Progress Software Corporation和生命科學工具市場全球產品和服務提供商MilliPore Corporation的首席財務官。瓦格納先生於2014年4月至2017年8月擔任分子診斷公司Good Start Genetics，Inc.的董事和審計委員會主席，並於2010年8月至2012年6月擔任布魯克公司的董事和審計委員會成員。自2023年9月以來，他一直擔任公共百貨公司TJX Companies，Inc.的董事會成員。瓦格納先生擁有波士頓學院會計學學士學位和哈佛商學院工商管理碩士學位。
安博思女士是我們的首席會計官高級副總裁，她自2021年5月以來一直擔任這個職位。自2021年3月以來，劉漢章女士曾擔任我們的高級副總裁、會計、税務、財務、戰略採購和企業服務。從2003年2月到加入我們，Ambrose女士在醫療器械公司波士頓科學公司擔任了越來越多的責任職位，最近的職務是於2019年7月至2021年3月擔任全球內窺鏡事業部財務副主任兼財務總監總裁，並於2017年2月至2019年6月擔任全球內部審計部總裁副主任。在加入波士頓科學公司之前，安布羅斯女士曾在安永會計師事務所擔任會計師。她擁有弗吉尼亞大學的商業學士學位，是一名註冊公共會計師。

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第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定因素，以及本10-K表格年度報告中通過引用包括或併入的其他信息。如果實際發生以下任何風險或不確定性，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到影響，可能會造成重大影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降。
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，我們將在下一節更詳細地討論這一點。除其他外，這些風險包括以下主要風險：
與我們的業務相關的風險
•我們在嚴重疾病的研究、開發、製造和供應方面投入了大量資源，如果我們不能成功地開發更多產品並將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。
•在過去的幾年裏，我們所有的產品收入都來自於我們的CF藥物的銷售。如果我們不能繼續增加我們的CF藥物的銷售收入，我們的業務將受到實質性的損害，我們普通股的市場價格可能會下降。
•如果我們不能成功地將CASGEVY商業化，我們的收入增長可能會受到限制，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•如果我們不能成功地開發、獲得批准和商業化治療急性和神經性疼痛，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•如果我們的競爭對手將具有卓越產品特徵的產品推向市場，我們的產品可能沒有競爭力，我們的收入可能會下降。
•如果我們發現我們的任何產品存在安全問題，或者如果我們未能遵守持續的美國和適用的外國法規，該產品的商業化努力可能會受到負面影響，批准的產品可能會失去批准或暫停銷售，我們的業務可能會受到實質性損害。
•如果醫生和患者不接受我們的產品，或者如果患者不繼續接受治療或不遵守他們的處方劑量方案，我們的產品收入在未來將受到實質性損害。
•細胞和基因療法面臨公眾和醫學界更嚴格的審查，商業成功將在一定程度上取決於這些社區的接受程度。
與我們產品定價相關的風險
•政府和其他第三方付款人尋求通過立法和其他手段控制醫療成本。如果他們不能為我們的產品提供保險和足夠的報銷率，我們的收入將受到損害。
•我們的產品可能面臨定價壓力，這可能會減少我們的收入和未來的盈利能力。
•美國目前的醫療法律法規和未來對美國醫療體系的立法或監管改革可能會影響我們將市場上的產品有利可圖地商業化的能力。
•我們在美國以外的市場上遇到了產品商業化的挑戰，我們未來的收入將取決於我們能否在美國以外的市場為我們的產品獲得足夠的報銷。
•我們的細胞或基因療法的保險覆蓋範圍和報銷情況尚不確定。
與我們的產品和候選產品的開發和臨牀測試相關的風險
•我們的候選產品仍需接受臨牀測試和監管部門的批准，我們未來的成功取決於我們是否有能力成功開發更多適用於CF和非CF適應症的候選產品。
•如果我們無法獲得或延遲獲得監管部門的批准，我們可能會產生額外的成本，在商業化過程中遇到延遲，或者無法將我們的候選產品商業化。
•如果臨牀試驗被延長或推遲，我們受影響的開發計劃的開發時間表可能會延長，我們開發候選產品的成本可能會增加，候選產品的競爭地位可能會受到不利影響。

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•招募患者的困難可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗，並最終推遲或阻止監管部門的批准。
•我們的細胞和基因療法的臨牀試驗的登記可能面臨額外和獨特的挑戰，與這些臨牀試驗相關的不利發展可能導致監管機構採取行動，包括修訂審批要求。
與政府監管相關的風險
•如果監管機構將我們的任何行為，包括我們的營銷行為，解釋為違反了適用的醫療保健法律，包括欺詐和濫用法律、禁止標籤外促銷的法律、披露法律或其他類似法律，我們可能會受到民事或刑事處罰。
•如果我們未能履行美國醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
•如果我們的流程和系統不符合監管要求，我們可能會受到營銷我們產品的限制，或者可能會推遲提交監管文件，以尋求批准我們的候選產品。
•我們的細胞和基因療法的監管審批過程涉及與監管機構的額外諮詢、成本，以及與小分子相比可能更長的時間表。
與供應、製造和依賴第三方有關的風險
•我們依賴第三方製造商和我們的內部能力來生產我們的產品和臨牀試驗所需的材料。我們依賴第三方物流提供商來管理我們的全球發貨。 我們可能無法維持我們的第三方關係，並可能經歷我們無法控制的供應中斷。
•我們依賴第三方進行臨牀前工作、臨牀試驗和其他活動，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在既定的期限內完成此類研究和/或試驗，或未能滿足監管要求。
與業務開發活動相關的風險
•我們執行長期戰略的能力在一定程度上取決於我們與其他實體進行交易和合作的能力，這些交易和合作增加了我們的渠道或為我們提供了新的商業機會。
•在我們的產品和候選產品的開發、製造和商業化方面，我們面臨與現有和未來合作相關的風險。
•我們可能無法實現現有或未來收購業務或技術的預期收益，任何此類收購後的整合可能會擾亂我們的業務和管理。
有關知識產權的風險
•如果我們的專利不保護我們的產品，而我們的產品侵犯了第三方專利，我們可能會受到訴訟，這可能導致禁止我們出售產品、實質性損害賠償或第三方規避我們的專利。
•製藥和生物技術行業知識產權方面的不確定性一直是訴訟和其他糾紛的來源，這些糾紛本身就代價高昂，而且不可預測。
•我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
與我們的運營相關的風險
•如果我們不能擴大業務規模以適應增長，我們的業務可能會受到影響。
•與在國外經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
•如果我們不能吸引和留住技術熟練的員工，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•如果我們的信息技術系統出現故障或遭到破壞，我們可能要承擔責任或中斷業務運營。
與財務業績相關的風險和持有我們的普通股
•我們的有效税率是浮動的，税收法律、法規和條約的變化，對我們所承擔的税收狀況的不利解決，或者承擔額外的所得税負擔，都可能對我們未來的應税收入產生實質性影響。

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與我們的業務相關的風險
我們在嚴重疾病的研究、開發、製造和供應方面投入了大量資源，如果我們不能成功地開發更多產品並將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們投入大量資源研究和開發嚴重疾病的治療方法，包括CF、SCD、TDT、急性和神經性疼痛、AMKD、T1D、DM1和AATD。產品開發是高度不確定和昂貴的，我們可能會遇到意想不到的延誤，包括監管和商業化延誤。在研究和開發的早期階段看起來很有希望的候選產品可能由於許多原因而無法獲得商業成功，包括未能證明可接受的臨牀試驗結果或未能獲得市場批准，無法以經濟可行的條件製造或商業化候選產品，或出現安全問題。
當我們獲得流水線產品的營銷批准時，我們不能確定我們將獲得市場認可或從第三方支付者或外國政府那裏獲得足夠的補償水平。此外，我們正在開發的許多療法針對的是影響有限數量患者的罕見疾病。但不能保證我們將有效地識別符合我們臨牀試驗或候選產品治療條件的患者。即使我們確實成功地確定了符合條件的患者，我們的候選產品能夠治療的患者數量可能會比我們預期的要少，或者新患者可能變得越來越難以識別，每一種情況都可能對我們的收入產生不利影響，並對我們的業務造成實質性損害。如果我們不能成功地開發和商業化更多的產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。
在過去的幾年裏，我們所有的產品收入都來自於我們的CF藥物的銷售。如果我們不能繼續增加我們的CF藥物的銷售收入，我們的業務將受到實質性的損害，我們普通股的市場價格可能會下降。
我們幾乎所有的淨產品收入都來自過去幾年來我們的CF藥物的銷售。因此，我們的業務依賴於我們維持和增加我們的CF藥物銷售收入的能力。我們尋求通過一系列創新繼續增加我們的CF產品收入，包括可能批准我們的Vanzacaftor/tezacaftor/deutiacaftor三聯療法、在患有CF的幼兒中開發和商業化CF藥物，以及通過確保我們的CF藥物在美國以外市場獲得更多批准和報銷。
我們集中的收入來源給我們的業務帶來了許多風險，包括：
•一種或多種相互競爭的療法可能被成功地開發出來，作為對CF患者的治療；
•付款人和其他第三方的報銷政策可能會使我們難以獲得報銷或降低我們產品的淨價；
•我們的CF藥物可能會經歷生產或供應中斷；以及
•我們可能會在我們的CF藥物的開發或商業化方面遇到不利的發展。
如果上述任何風險成為現實，如果我們無法通過其他方式增加我們的CF藥物的銷售收入，或者如果我們沒有達到投資者或公開股票市場分析師的預期，我們的業務將受到實質性損害，我們為我們的運營提供資金的能力可能受到不利影響。
如果我們不能成功地將CASGEVY商業化，我們的收入增長可能會受到限制，我們的業務可能會受到實質性的損害。
我們最近獲得了CASGEVY的批准，用於在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林治療12歲及以上的SCD和TDT患者。我們在CASGEVY的研發上投入了大量資源。雖然我們之前已經成功地將幾種小分子藥物商業化，但我們在細胞和基因療法的商業化方面經驗有限。CASGEVY的製造和商業化面臨着與小分子類似的風險和不確定性。此外：
•CASGEVY的製造工藝比我們的CF藥物的製造工藝更復雜，我們在CASGEVY的生產和確保產品滿足要求方面可能會遇到困難

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規格；
•CASGEVY患者的治療過程有多個步驟，其中許多步驟涉及由第三方執行的重大臨牀複雜性，包括從患者身上採集血細胞，將這些細胞轉移到製造設施和從製造設施轉移，以及在交付CASGEVY之前或之後的其他程序；
•商業上的成功CASGEVY 將在一定程度上取決於醫療界、患者、政府和第三方或政府付款人是否接受並提供CASGEVY產品的適當補償，並承認適用的藥物在醫學上有用、成本效益高、合乎道德和安全；以及
•市場接受度將部分取決於與實施CASGEVY的程序相關的副作用的流行率和嚴重程度，清髓性預適應方案引起的任何副作用的發生率和嚴重程度。
如果我們不能成功地將CASGEVY商業化，我們的收入增長可能會受到限制，我們的業務可能會受到實質性的損害。
如果我們不能成功開發、獲得批准和商業化治療急性和神經性疼痛，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們相信，投資者賦予我們公司的部分價值是基於我們對急性和神經性疼痛的潛在治療方法，包括VX-548。我們已經完成了用於急性疼痛的VX-548的第三階段開發計劃，我們計劃在2024年年中向FDA提交一份保密協議。我們計劃根據我們在2023年第四季度收到的陽性第二階段臨牀結果，啟動用於神經病理性疼痛的VX-548的第三階段開發計劃。
獲得VX-548的批准是一個不確定的過程，我們可能不會成功。如果我們沒有獲得VX-548的批准，我們的業務可能會受到實質性的損害。VX-548如果獲得批准，可能不會獲得或保持醫生和患者或醫學界其他成員的市場接受度。除了通常與推出新品牌產品相關的風險外，VX-548還需要在急性疼痛市場上競爭，這個市場主要由低成本仿製藥組成，包括阿片類藥物、非類固醇抗炎藥、對乙酰氨基酚和局部麻醉藥。同樣，如果我們成功地開發並獲得了VX-548治療神經性疼痛的批准，VX-548將面臨來自非專利抗驚厥和抗抑鬱藥物的競爭。如果我們不能成功開發、批准急性和神經性疼痛的治療方法並將其商業化，我們未來的淨產品收入和現金流將受到不利影響，我們的業務可能會受到實質性損害。
如果我們的競爭對手將具有卓越產品特徵的產品推向市場，我們的產品可能沒有競爭力，我們的收入可能會下降。
許多公司正在尋求確定和開發用於治療CF、SCD、TDT、疼痛和我們研發活動所針對的其他治療領域的候選產品。我們在快速開發和商業化我們的CF藥物方面的成功，可能會增加我們的競爭對手分配給潛在競爭療法開發的資源。如果一種或多種競爭療法被成功開發出來，用於治療CF、SCD、TDT、疼痛或我們目前正在開發的任何其他疾病領域的患者，我們的產品和我們的淨產品收入可能會面臨競爭壓力。如果一種或多種競爭療法被證明優於我們當時現有的產品和/或候選產品，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。
此外，我們的業務還面臨着來自擁有比我們擁有的財力大得多的大型製藥公司的競爭，以及來自許多規模較小的公共和私人公司、學術機構、政府機構、公共和私人研究組織以及慈善風險慈善組織的競爭，這些組織開展研究、尋求專利保護和/或建立研究、開發、製造和商業化的合作安排。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
我們的產品和我們未來開發的任何產品都可能無法與市場上的產品有效競爭

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可能由競爭對手開發的新療法。競爭風險對我們公司來説尤其重要，因為我們幾乎所有的收入都與CF患者的治療有關。還有許多其他公司為我們正在追求的相同患者羣體開發產品。為了在這些領域成功競爭，我們必須證明安全性、有效性和/或耐受性得到改善，易於製造，並獲得和保持市場對競爭產品的認可。
如果我們發現我們的任何產品存在安全問題，或者如果我們未能遵守持續的美國和適用的外國法規，該產品的商業化努力可能會受到負面影響，批准的產品可能會失去批准或暫停銷售，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們的產品受到持續的監管監督，包括對其他安全信息的審查。一旦獲得批准，產品將更廣泛地被患者使用，因此在批准後可能會觀察到副作用和其他問題，這些副作用和其他問題在批准前的臨牀試驗或非臨牀研究中沒有觀察到或預期到，或者沒有那麼普遍或嚴重。隨後發現的產品先前未知或被低估的問題可能會對產品的商業銷售產生負面影響，導致對產品的限制或導致產品從市場上撤回。我們的每一種CF產品都與我們的另一種產品共享至少一種活性藥物成分。因此，如果我們的任何CF產品出現安全問題，我們的其他CF產品可能會受到不利影響。在SCD和TDT中，作為FDA批准CASGEVY的一部分，我們被要求進行兩項上市後要求的安全性研究，以評估血液惡性腫瘤的長期風險和CRISPR/Cas9的脱靶基因組編輯效應。這些研究的負面或模稜兩可的結果也可能對我們將CASGEVY商業化的能力產生重大影響。報告涉及我們產品的不良安全事件或公眾對此類事件的猜測可能導致我們的股價下跌或經歷波動期。我們的業務也可能因產品銷售受損、監管批准被拒絕或撤銷、有條件監管批准未續期、要求的標籤變更或額外臨牀試驗、聲譽損害或政府調查或對我們提起的訴訟而受到重大損害。
我們的產品在測試、製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、銷售、分銷、進口、出口、記錄保存以及安全性和其他上市後信息的提交方面均受到持續監管要求的約束。我們和我們的第三方製造商必須遵守cGMP和管理我們產品製造和分銷的其他適用法規。監管機構定期檢查我們的藥品生產設施，以及我們的第三方製造商，以評估是否符合cGMP和其他監管要求。
如果我們或我們的合作者或代表我們行事的第三方未能遵守適用的持續監管要求，我們或我們的合作者可能會受到罰款、暫停或撤銷特定產品的監管批准、產品召回和沒收、經營限制和/或刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的業務、聲譽、財務狀況、和經營成果。
如果醫生和患者不接受我們的產品，或者如果患者不繼續接受治療或不遵守他們的處方劑量方案，我們的產品收入在未來將受到實質性損害。
我們批准的產品可能無法獲得或維持醫生和患者或醫學界其他成員的市場認可。有效地營銷我們的產品和我們的任何候選產品或研究性療法（如果獲得批准），需要在發佈之前和批准之後做出大量努力。醫生可以選擇不開我們的產品或推薦我們的細胞或基因療法，患者可以選擇不服用或接受它們，或者他們可以在治療開始後停止使用我們的產品，原因包括：
•不良反應的發生率和嚴重程度；
•無法從第三方付款人（包括政府實體）獲得償還;
•與替代治療方法相比，已證實的療效、安全性和/或耐受性較低;
•缺乏成本效益;
•決定等待開發中的其他療法的批准，這些療法與我們的產品相比具有顯著的感知優勢;

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•管理的便利性和簡便性；
•標籤中包含的限制或警告;
•我們的產品以及競爭產品的市場推出時間;
•其他替代治療方法的潛在優勢；以及
•銷售、營銷和/或分銷支持不足。
如果我們的藥品未能達到或保持市場認可度，我們可能無法在未來期間產生可觀的收入。
細胞和基因療法面臨公眾和醫學界越來越多的審查，商業成功將部分取決於這些社區的接受程度。
對於細胞和基因療法是否會被公眾或醫學界接受，我們面臨着不確定性。細胞和基因治療的商業成功，包括CASGEVY，將在一定程度上取決於醫生、患者和基因治療產品的第三方付款人，特別是我們的候選產品在醫學上必要、成本效益和安全的接受度。特別是，我們的成功將取決於醫生開出我們的療法，而不是他們已經熟悉的、可能有更多臨牀數據的現有療法。此外，醫生和患者可能會推遲接受細胞和基因療法，直到這些療法在市場上上市一段時間。此外，包括ATC在內的管理伴隨治療程序的醫療中心可能會遇到能力限制，而且這些中心受到相互競爭的優先事項的限制，這可能會推遲患者獲得與細胞和基因治療產品相關的程序。負面輿論或更嚴格的政府法規可能會推遲或損害細胞和基因療法的成功商業化和需求。
與我們產品定價相關的風險
政府和其他第三方付款人尋求通過立法和其他手段控制醫療成本。如果他們不能為我們的產品提供保險和足夠的報銷率，我們的收入將受到損害。
我們產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人能否報銷。第三方付款人包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府醫療項目，以及前美國市場的國家醫療保健系統、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。醫療保健行業的趨勢是成本控制，第三方付款人控制或降低醫療保健成本的努力可能會對我們為我們的產品或我們可能開發和商業化的任何藥物建立或保持適當價格的能力產生不利影響。
在美國，已經有，我們預計將繼續有許多聯邦和州的提案，以實施類似於歐洲目前存在的政府控制。例如，ACA要求Medicare Part D品牌藥物的製造商在覆蓋缺口期間向Medicare Part D受益人提供這些藥物的折扣；增加製藥公司對Medicaid覆蓋的藥物向州Medicaid計劃支付的回扣；對品牌製藥製造商的銷售徵收年費，年費每年都會增加。此外，包括美國的健康維護組織和藥房福利經理在內的私人付款人正在採用更積極的利用管理技術，並越來越多地採用可能影響患者和製造商的限制性計劃設計，他們繼續從製造商那裏爭取大幅折扣和回扣。
此外，2022年8月16日，****頒佈。除其他事項外，****建立了一個藥品價格談判計劃，根據該計劃，政府可以為醫療保險覆蓋的某些沒有仿製藥或生物相似競爭的藥物談判最高公平價格。第一套最高公平價格將於2026年生效。某些產品被排除在談判計劃之外，包括只有一個孤兒藥物名稱的藥物，以及沒有被批准用於任何其他孤兒或非孤兒疾病或條件的藥物。我們不能肯定地預測，這些排除的範圍未來是否會有立法上的變化。該法律還要求，如果一種聯邦醫療保險藥物(根據B部分和D部分)的價格增長快於通貨膨脹率，製造商必須向聯邦醫療保險支付退税。該法律還重新設計了D部分的福利。目前的覆蓋缺口折扣計劃要求製造商在覆蓋缺口階段為品牌藥品和生物製品提供70%的折扣，該計劃將在2024計劃年後取消。從2025年開始，品牌藥品和生物製品製造商將被要求在初始階段提供10%的折扣

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在D部分福利的災難性階段提供20%的折扣。****延續了美國降低藥品價格和限制聯邦醫療保健計劃在藥品上的支出的趨勢。我們無法預測CMS將如何解釋IRA，或者一旦完全實施，法律條款將如何影響我們的業務，但這些變化或其他立法更新可能會對我們的收入產生不利影響。****還要求衞生與公眾服務部部長(“部長”)就與實施法律要求相關的許多領域發佈計劃指導，包括藥品價格談判和通貨膨脹退税。我們不知道這一計劃指導將採取什麼形式，也不知道它將如何影響我們的業務。
美國國會或政府可能會採取進一步行動，解決醫療成本和獲得藥物的問題，特別是解決細胞和基因療法的覆蓋範圍和報銷問題。例如，2022年10月，總裁·拜登發佈了一項行政命令，指示聯邦醫療保險和醫療補助創新中心考慮新的醫療支付和交付模式，以降低藥品成本，促進聯邦醫療保險和醫療補助受益人獲得創新藥物療法。2023年2月，部長向白宮提交了一份報告，描述了部長選擇測試的三種型號。在選定的模式中，有一個細胞和基因治療准入模式，在該模式下，CMS將在參與州和製造商之間構建和協調基於醫療補助結果的多州協議。該報告還指導CMS考慮潛在的醫療保險服務費選擇，以支持細胞和基因治療的獲得和負擔能力。2023年10月，CMMI進一步宣佈，將把細胞和基因治療准入模式的開始日期從2026年推遲到2025年。2024年1月30日，CMMI發佈了關於細胞和基因治療准入模型的更多信息，包括最初對鐮狀細胞疾病的細胞和基因治療的關注。CMS打算在2024年5月至2024年11月期間與製造商談判基於結果的協議。除了根據以結果為基礎的協議談判達成的補充回扣外，參與的製造商將被要求涵蓋某些生育力保持服務和輔助服務的支持(例如，旅行、病例管理、行為健康服務)。CMS要求各州在2024年4月之前提交一份可選的、不具約束力的意向書。各國可能在2025年1月至2026年1月期間開始滾動參與細胞和基因治療獲取模式。
鑑於全球經濟壓力，世界各地的第三方付款人也一直在試圖控制毒品支出。在報銷談判中，許多付款人要求價格折扣和總支出上限，並限制如果他們無法獲得他們將覆蓋的藥物的類型和種類。一些付款人將報銷限制在某些患者羣體或按適應症進行。作為這些談判的一部分，許多前美國政府付款人也要求公司將產品成本效益作為償還的條件。這些成本效益審查可能會忽視創新藥物提供的許多好處，而且在很大程度上沒有考慮到治療罕見疾病的產品的具體情況。這導致得出結論，某些藥品，包括我們在某些司法管轄區的產品，不符合成本效益。因此，某些國家拒絕報銷或推遲報銷我們的一些產品。儘管在美國沒有強制要求，但各種組織已經開始在美國倡導成本效益分析以及基於價值的合同，在這種合同中，產品的報銷金額基於患者結果和與產品性能相關的其他臨牀或經濟指標。如果美國付款人採用這種評估，並做出負面的承保決定，或利用基於價值的合同，導致懲罰或降低報銷率，可能會對我們的產品收入產生不利影響。如果我們不能廣泛、及時或令人滿意地從第三方付款人那裏獲得或維持我們的產品的承保和償還，或者如果此類承保受到過於寬泛或限制性的使用管理控制，我們的業務將受到重大不利影響。
治療罕見疾病的創新專用藥物的供應和使用日益增多，再加上與其他類型的藥物產品相比，這些藥物的成本更高，第三方付款人對制定針對這一部門的成本控制戰略產生了極大的興趣。美國和美國以外市場的政府法規可能會進一步限制我們產品的價格，並可能限制我們的商業機會。在世界各地的市場上越來越多地使用成本效益評估，以及許多政府面臨的財政挑戰，可能會對我們的業務造成重大不利影響。
我們的產品可能面臨定價壓力，這可能會減少我們的收入和未來的盈利能力。
與藥品定價和藥品定價透明度有關的國家立法和法規也有所增加。在美國，包括內華達州、馬裏蘭州、路易斯安那州、紐約州、加利福尼亞州、華盛頓州、馬薩諸塞州、新澤西州、康涅狄格州、佛蒙特州、新罕布夏州、猶他州、明尼蘇達州、俄勒岡州、科羅拉多州、新墨西哥州、弗吉尼亞州、緬因州、德克薩斯州、北達科他州、西弗吉尼亞州、佛羅裏達州和新澤西州在內的多個州已經通過立法，要求公司廣泛披露

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與藥品價格、藥品價格上漲以及研發和營銷支出等有關的信息。儘管並不總是清楚各州將如何處理收集到的信息，但一些法律旨在獲得額外的產品折扣。此外，某些州還頒佈了建立PDAB的法律。一些州的PDAB要麼有權，要麼已經定義了一條途徑，在那裏他們可能被授予權力，為處方藥設定支付上限，包括科羅拉多州、馬裏蘭州、華盛頓州和明尼蘇達州。根據華盛頓的法律，PDAB不能選擇僅用於治療孤兒指定疾病或狀況的藥物進行負擔能力審查。2023年8月，科羅拉多州PDAB選擇了5種藥物進行可負擔性審查，其中包括TRIKAFTA；12月，它發現TRIKAFTA並非負擔不起，因此沒有資格獲得上限支付。然而，我們無法預測科羅拉多州PDAB或任何其他PDAB未來的審查是否會對TRIKAFTA或我們的任何其他療法得出相同的結論，或任何潛在的支付上限。我們可能會繼續看到更多需要更多披露或其他行動的國家行動。其他國家的行動，包括從其他國家進口藥品，也可能影響我們藥品的可獲得性和可及性。例如，2024年1月5日，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第804條授權佛羅裏達州衞生保健管理局的藥物進口計劃，這最終將允許佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥。從加拿大或其他可能與我們的藥品競爭的國家進口藥品，可能會給我們的收入和盈利能力帶來更大的壓力。此外，我們可以看到，與藥品定價和透明度相關的聯邦活動增加，要求披露或採取其他行動，而不是州政府的要求。類似的舉措也在我們的一些不包括美國的市場上發生，或正在考慮中，包括意大利和巴西。
遵守這些法律的費用可能很高，需要大量的人員和運營資源。此外，任何額外的所需折扣都將對我們產品的定價和收入產生不利影響。最後，雖然我們尋求遵守所有法律和法規要求，但我們面臨着美國聯邦政府、州政府和私人付款人就定價和報銷相關問題針對製藥和生物技術公司的執法活動增加，以及美國國會的詢問。
尋求具體解決藥品定價和報銷問題的其他聯邦活動包括：
•制定有關從加拿大進口處方藥的規則，以及有關從其他國家進口處方藥的指導意見；
•試圖為某些醫生管理的藥物建立參考價格；
•與藥品定價有關的行政命令，旨在廣泛影響製藥業；
•修改聯邦反回扣法規安全港，取消對某些製造商回扣安排的反回扣法規折扣安全港保護；以及
•與藥品定價有關的立法，包括提高藥品定價的透明度措施。
我們預計政府將繼續對藥品定價、報銷和分銷進行審查。未來政府對藥品價格或報銷的潛在監管給我們的投資組合帶來了不確定性，並可能對我們的運營產生實質性的不利影響。此外，反托拉斯法和/或競爭法越來越多地被用來審查高價值藥品的定價。針對反壟斷或競爭索賠進行辯護可能代價高昂，需要大量人員和運營資源，最終可能導致我們產品的價格下降，並最終對我們的盈利能力和整體業務造成實質性的不利影響。此外，政府推行強制許可的努力，包括拜登政府提出的追求所謂“進軍”權利的框架，可能會影響我們的定價策略，並對我們的收入造成不利影響。
美國目前的醫療法律法規和未來對美國醫療體系的立法或監管改革可能會影響我們將市場上的產品有利可圖地商業化的能力。
美國政府、各州和一些外國司法管轄區也一直在積極推行立法和監管改革，這可能會影響我們銷售產品的能力。例如，在美國，聯邦立法和行政部門一直在努力廢除、實質性修改或廢除ACA的部分或全部條款，這可能會影響藥品的覆蓋範圍和支付。此外，聯邦政府還提出並頒佈了立法，導致醫療保險支付給提供者的總金額減少，這最終可能會影響藥物的使用。

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其他改革包括2018年的兩黨預算法案，其中包含影響藥物覆蓋範圍和報銷的各種條款，包括增加Medicare Part D品牌藥物製造商必須在覆蓋範圍差距期間向Medicare Part D受益人提供的折扣從50%增加到70%。根據IRA，覆蓋缺口階段和相關的覆蓋缺口折扣計劃將在2024計劃年後取消。從2025年開始，將有一個新的D部分製造商折扣計劃，該計劃要求在初始階段提供10%的折扣，在福利的災難階段提供20%的折扣。****還授權政府談判某些醫療保險藥物的最高公平價格。它還規定了B部分和D部分藥物的強制性回扣，其價格增長速度超過通貨膨脹。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可以開發新的支付和交付模型，例如捆綁支付模型。
在聯邦或州一級通過新的醫療改革立法可能會影響我們的產品或候選產品（如果批准銷售）的需求或定價。然而，我們無法預測任何醫療改革立法或行動的最終內容、時間或效果，或其對我們的影響，包括增加合規要求和成本，所有這些都可能對我們未來的業務、運營和財務業績產生不利影響。
我們在美國以外的市場上遇到了產品商業化的挑戰，我們未來的收入將取決於我們能否在美國以外的市場為我們的產品獲得足夠的報銷。
在大多數美國以外的市場，治療產品和其他藥品的定價和報銷受到政府控制，政府當局正在加大力度限制或監管藥品價格。美國以外市場的報銷流程可能需要很長時間才能完成，報銷決定是按國家或地區做出的。此外，許多前美國政府正在引入新的立法，重點是製藥行業的成本控制措施。這些法律的最終形式和相關的實際應用目前尚不清楚，但可能會導致更低的價格、回報或其他形式的折扣或特別税。
我們的藥物治療危及生命的疾病，並解決相對較小的患者羣體，我們的研發計劃主要集中在開發治療類似疾病的藥物。政府和私人支付者都瞄準了這些類型的治療，在某些情況下拒絕支付。我們在美國以外的各個國家獲得及時的產品報銷方面遇到了挑戰。我們未來的產品收入，包括來自TRIKAFTA/KAFTRIO的收入，取決於我們在美國以外市場保持產品報銷的能力。我們無法保證我們的五種獲批藥物或任何未來藥物在美國以外的地區可以獲得承保和報銷，即使可以獲得，報銷的時間或水平是否足以讓我們銷售我們的藥物。不利的定價限制或延遲獲得保險和報銷將減少我們未來的淨產品收入，並損害我們的業務。
細胞和基因療法的保險範圍和報銷是不確定的。
與細胞或基因治療產品的保險範圍和報銷有關的重大不確定性，包括潛在的一次性治療的基因治療（例如，CASGEVY）。很難預測第三方支付者，包括美國或前美國政府或私人保險公司，將決定對CASGEVY和我們正在開發的其他新型細胞和基因療法的報銷。此外，在我們之前批准的細胞和基因療法的報銷率可能會為我們最終商業化的任何療法的報銷創造不利的環境。我們產品的給藥可能需要從患者身上採集細胞，然後在細胞或基因治療之前或之後進行其他程序。償還這些服務的方式和數額也很重要。對此類服務的補償不足可能會阻礙醫生推薦決定推薦我們未來獲得批准的任何產品，並損害我們營銷或銷售相關細胞或基因治療的能力。
與我們的產品和候選產品的開發和臨牀測試相關的風險
我們的候選產品仍需接受臨牀測試和監管部門的批准，我們未來的成功取決於我們是否有能力成功開發更多適用於CF和非CF適應症的候選產品。
我們的業務取決於候選產品的成功開發和商業化。這些候選產品處於不同的開發階段，必須滿足嚴格的安全性和有效性標準，然後才能上市。

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FDA或類似的外國監管機構批准銷售。為了滿足這些標準，我們必須在各種開發項目中分配資源，並且必須對我們的候選產品進行昂貴而漫長的測試。新的藥物和生物製品，包括新的聯合療法的發現和開發工作是資源密集型的，每種候選產品可能需要10至15年或更長時間。無法預測我們的任何候選產品何時或是否會在人體中證明有效和安全，或是否會獲得監管批准。儘管我們做出了努力，但我們的候選產品可能不會：
•提供優於現有競爭療法的治療或其他改進;
•顯示FDA或其他監管機構批准藥物或生物製品所要求的安全性和有效性水平，包括統計學顯著性水平;
•符合適用的監管標準;
•能夠以可接受的成本按商業數量生產;或
•如果批准商業銷售，則作為藥品或生物製品成功上市。
我們最近已經完成和/或正在進行或計劃對我們的幾個候選產品進行臨牀試驗。我們的產品組合和管線的實力將在很大程度上取決於這些臨牀試驗的結果，包括評估TRIKAFTA/KAFTRIO和vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor在CF兒童中的應用，VX-522在CF中的應用，VX-548在神經性疼痛中的應用，以及VX-880和VX-264在T1 D中的應用。未能通過臨牀開發推進候選產品可能會損害我們最終將產品商業化的能力，這可能會對我們的業務和長期前景造成重大損害。
我們的臨牀試驗結果和非臨牀研究結果（包括與臨牀試驗同時進行的非臨牀研究中的毒理學結果）可能導致我們的開發活動發生突然變化，包括可能停止與特定候選產品或項目相關的開發活動。例如，2023年10月，由於部分患者出現非嚴重皮疹事件，我們決定不再進一步開發VX-864（一種治療AATD的候選藥物）。
此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。此外，我們的臨牀試驗結果可能不符合統計意義的水平，或提供FDA或其他監管機構批准候選產品所需的證據水平或安全性和有效性。最後，臨牀試驗是昂貴的，需要大量的運營資源來實施和維護。
包括我們公司在內的許多製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。例如，已完成的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不會在以後的臨牀試驗中複製，我們候選產品的正在進行的臨牀試驗可能無法預測我們可能在後期臨牀試驗中獲得的結果，也不能預測候選產品獲得批准商業化銷售的可能性。
此外，我們不定期報告我們臨牀試驗的中期、背線和初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會發生變化。臨牀試驗的中期或初步數據可能不能預測臨牀試驗的最終結果，並可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
第三方審查和/或分析我們臨牀試驗數據的能力，包括政府披露的結果，也可能增加違反商業機密的風險，並導致對我們臨牀試驗結果的更嚴格審查。例如，臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號，以及EMA關於公佈臨牀數據的政策

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對於人類使用的醫藥產品，兩者都允許EMA發佈在營銷授權申請中提交的臨牀信息。第三方審查和審查可能會導致公眾對我們的藥物和候選產品產生誤解。這些出版物還可能導致向我們的競爭對手泄露我們認為是機密的信息，這可能會損害我們的業務。
如果我們無法獲得或延遲獲得監管部門的批准，我們可能會產生額外的成本，在商業化過程中遇到延遲，或者無法將我們的候選產品商業化。
完成臨牀試驗並滿足FDA和其他國家的監管審查程序所需的時間是不確定的，通常需要很多年。我們對從非臨牀和臨牀活動中獲得的數據的分析需要得到監管部門的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。在藥物開發、臨牀試驗和政府監管審查期間，由於未來立法或行政行動的政府監管或政府政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道、優先審查、突破性治療和/或RMAT認證。獲得一個或多個這些指定的候選產品可能有資格接受優先監管審查等。每一種指定都在FDA的自由裁量權範圍內。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合快速通道、優先審查、突破療法和/或RMAT指定標準，FDA也可能不同意，並決定不進行此類指定。與根據FDA常規程序開發或考慮批准的產品相比，收到候選產品的一個或多個這些指定並不能保證更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個產品或候選產品有資格獲得快速通道、優先審查、突破療法和/或RMAT認證，如果FDA確定該產品或候選產品不再符合資格條件，它可能會在以後決定撤回此類認證。
任何未能獲得監管部門批准的候選產品都將阻止我們將該候選產品商業化。在獲得所需的監管批准方面的任何延誤都可能對我們成功將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准可能會受到我們沒有預料到的對我們可能銷售該產品的指定用途的限制。任何此類限制都可能減少該藥物的市場規模或需求。
我們還受到許多外國監管要求的約束，這些要求涉及臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。非美國司法管轄區的審批程序與FDA要求的不同，這些司法管轄區可能會對我們的候選產品提出額外的測試要求。外國監管審批流程包括與上述FDA審批流程相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國要求的風險。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，外國監管機構的批准也不能確保FDA的批准。此外，儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須由符合道德原則的合格研究人員精心設計、進行和執行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們適用候選產品的開發。
如果臨牀試驗被延長或推遲，我們受影響的開發計劃的開發時間表可能會延長，我們開發候選產品的成本可能會增加，候選產品的競爭地位可能會受到不利影響。
我們無法預測我們是否會在任何已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中遇到問題，從而導致我們或監管機構推遲或暫停臨牀試驗，或推遲我們已完成或正在進行的臨牀試驗的數據分析。可能會推遲我們的發展計劃的因素包括：

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•正在與FDA或類似的外國當局就我們的臨牀試驗的範圍或設計以及我們必須進行的臨牀試驗的數量進行討論；
•未能或延遲與預期合同研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
•未能增加或延遲增加足夠數量的臨牀試驗地點，並在每個臨牀試驗地點獲得機構審查委員會或獨立倫理委員會的批准；
•因各種原因暫停或終止候選產品的臨牀試驗，包括不符合監管要求；
•臨牀試驗地點偏離臨牀試驗方案或者退出臨牀試驗的；
•延遲招募志願者或患者參加臨牀試驗，包括由於符合試驗資格標準的患者數量較少；
•志願者或患者在臨牀試驗中的保留率低於預期；
•由於不良或不確定的結果、測試中不可預見的併發症或臨牀研究人員的錯誤而需要重複臨牀試驗；
•進行臨牀試驗所需的候選產品材料或其他材料的供應不足或質量不佳；
•對提供臨牀試驗材料或其相關製造記錄或臨牀試驗場地或任何臨牀或臨牀前調查記錄的製造設施進行不利的FDA或外國監管機構檢查和審查；
•來自臨牀試驗的不利的或不確定的科學結果；
•我們臨牀試驗的參與者或我們的競爭對手正在進行的臨牀試驗的參與者所經歷的與治療相關的嚴重和意想不到的副作用，以評估具有與我們正在開發的療法相似的作用機制或結構的候選產品；
•對我們競爭對手的候選產品進行測試，或FDA或外國監管機構批准我們競爭對手的候選產品；或
•FDA或外國監管機構採取的行動，對試驗或化合物進行臨牀擱置或部分臨牀擱置，或認為臨牀試驗行為存在問題。
出於計劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是基於各種假設的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在許多情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，我們估計的可信度可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下跌。
招募患者的困難可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗，並最終推遲或阻止監管部門的批准。
我們能否及時招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，取決於許多因素。臨牀試驗費用昂貴，需要大量的操作資源。患者登記的延遲或不可預見的輟學率可能會導致成本增加和開發時間延長。患者的登記還取決於許多因素，包括：
•患者與臨牀試驗地點的距離；
•患者羣體的大小、方案的性質以及臨牀試驗的設計；

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•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•正在進行的和競爭同一適應症患者的其他臨牀試驗的數量；
•我們獲得和維護患者同意的能力；
•報告我們的任何臨牀試驗的初步結果；
•有關疾病的有效治療方法的可用性和臨牀試驗的資格標準；
•參加臨牀試驗的病人在臨牀試驗完成前退出臨牀試驗的風險；以及
•我們可能無法控制的因素，例如當前或潛在的大流行可能會限制患者、主要研究人員或工作人員或臨牀地點的可用性。
如果我們或他們認為參與臨牀試驗的健康志願者或患者面臨不可接受的健康風險或其他原因，我們、我們的合作者、FDA或其他適用的監管機構可以隨時暫停候選產品的臨牀試驗。任何此類暫停都可能對特定候選產品的發展和我們的業務產生實質性的不利影響。
我們的細胞和基因療法的臨牀試驗的登記可能面臨額外和獨特的挑戰，與這些臨牀試驗相關的不利發展可能導致監管機構採取行動，包括修訂審批要求。
對於患者人數較少的罕見遺傳病的細胞和基因治療計劃，我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或具有所需或所需特徵的患者，以充分和及時地完成我們的臨牀研究。此外，患者可能不願意參加我們的臨牀試驗，原因是擔心細胞和基因療法不安全或不道德，生物技術或基因療法行業不良安全事件的負面宣傳，或其他原因，包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀研究。此外，其他人對細胞和基因治療產品或使用類似技術創造的產品進行的臨牀試驗中的不利發展，或公眾對細胞和基因治療領域的不利看法，可能會導致FDA和其他監管機構修改對我們可能開發的任何細胞或基因治療產品候選的批准要求，或限制使用我們的技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。
與政府監管相關的風險
如果監管機構將我們的任何行為，包括我們的營銷行為，解釋為違反了適用的醫療保健法律，包括欺詐和濫用法律、禁止標籤外促銷的法律、披露法律或其他類似法律，我們可能會受到民事或刑事處罰。
我們受到醫療欺詐和濫用法律的約束，如FCA和AKS，以及美國和非美國市場的其他類似法律和法規。
在美國，聯邦反回扣法令禁止故意直接或間接地提供、支付、索取、接受或提供報酬，以換取或誘使個人推薦，或訂購、提供、安排或推薦可由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃全部或部分報銷的項目或服務。由於禁令的範圍很廣，藥品製造商與處方者、購買者、第三方付款人和患者之間的大多數財務互動都將受到該法規的約束。儘管有許多法定例外和監管安全港保護某些常見活動不受起訴，但金融互動必須仔細構建，才有資格獲得保護，否則就經得起審查。
聯邦虛假申報法，包括FCA，禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致虛假陳述以獲得虛假索賠。根據這些法律，製藥公司因各種所謂的促銷和營銷活動而被起訴，例如向客户提供免費產品，預期客户會向聯邦計劃收取產品費用；向定價服務機構報告虛高的平均批發價，然後由聯邦計劃用來設定報銷率；從事未經FDA批准的用途的促銷活動，即所謂的“標籤外”用途，導致將那些標籤外用途的索賠提交給Medicaid；提交誇大的“最佳價格”信息

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醫療補助退税計劃；以及某些與製造業相關的違規行為。這項法律和其他法律的範圍可能會擴大，從而使遵守變得更加困難和昂貴。
FDA和其他監管機構密切監管產品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。儘管醫生通常被允許根據他們的醫學判斷，為相關監管機構批准的適應症以外的產品開出處方，但製造商被禁止推廣其產品用於此類標籤外的用途。我們向符合條件的CF、SCD和TDT患者推銷我們的產品，並向醫生提供有關在這些患者羣體中使用每種產品的宣傳材料和信息計劃。這些符合條件的人並不代表所有患有CF、SCD和TDT的人。如果監管機構確定我們的促銷材料或其他活動構成標籤外促銷，它可以要求我們修改我們的促銷材料或其他活動，進行糾正性廣告，或要求我們採取監管執法行動，如發佈警告或無標題信件、禁令、扣押、民事罰款和刑事處罰。其他聯邦、州或外國執法機構也可能採取行動，如果他們認為被指控的不當促銷導致提交和支付非標籤使用的索賠，這可能導致根據其他法定權力機構(如禁止虛假報銷申請的法律)的鉅額罰款或處罰。即使後來確定我們沒有違反這些法律，我們也可能面臨負面宣傳，為我們的行為付出鉅額費用，並不得不從其他事務中轉移大量管理資源。
在美國，聯邦和州法律規範製藥商和醫療保健提供者之間的財務互動，要求向政府當局和公眾披露此類互動，並要求採用合規標準或計劃。例如，所謂的聯邦“陽光法”要求製藥商每年向CMS報告該實體向醫生、醫生助理、高級執業註冊護士和教學醫院支付的款項或其他價值轉移。我們也有類似的報告義務，在整個歐盟的財務互動。我們投入了大量的努力來建立，並將繼續投入大量的資源來維護和加強系統和流程，以遵守這些法規。要求跟蹤和披露與衞生保健提供者和組織的財務互動，增加了政府和公眾對這些財務互動的審查。不遵守報告要求可能導致重大民事罰款。
我們行業的銷售和營銷實踐一直受到美國和我們銷售產品的其他國家政府當局的嚴格審查，我們相信這一趨勢將繼續下去。其中許多法律尚未得到政府當局或法院的充分解釋，其條款可作各種解釋。雖然我們設有企業合規計劃，連同我們的政策及程序，旨在透過實施合規政策及系統及推廣合規文化，積極識別、預防及減輕風險，但倘我們被發現未能完全遵守該等法律及規例，我們的業務可能會受到重大損害。我們可能會受到處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃之外和/或削減或重組我們的業務。即使我們成功抵禦政府的挑戰，應對挑戰可能會導致我們產生鉅額法律費用，並分散管理層對業務運營的注意力。
如果我們未能履行美國醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
我們參與了Medicaid藥品回扣計劃、340 B計劃以及美國其他一些聯邦和州政府定價計劃，以獲得某些政府醫療保健計劃對我們產品的覆蓋。這些計劃要求我們在向這些計劃的受益人分發產品時，向與我們的產品有關的某些政府付款人或私人購買者支付回扣或提供折扣。在某些情況下，例如醫療補助藥物回扣計劃，回扣是基於我們每月和每季度向管理該計劃的政府機構報告的定價和回扣計算。這些政府定價計劃的條款、範圍和複雜性經常變化。例如，2020年12月完成的法規為口服固體劑型的“產品線擴展”創建了一個替代醫療補助回扣公式。此外，在2020年12月，CMS完成了對醫療補助藥物回扣計劃定價計算的修改，涉及向可能受到私人保險公司或藥房福利管理人員運營的所謂累積計劃影響的患者提供共同支付援助。本規則的部分

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美國哥倫比亞特區地方法院於2022年5月駁回了有關製造商共同支付援助的訴訟（上訴截止日期已過）。2023年5月，CMS發佈了一項建議規則，將撤回受到質疑的累加器調整規定，與法院的命令一致。該規則還提出了重大變化，如果最終確定，可能會對我們的醫療補助回扣責任產生影響，影響我們對醫療補助藥物回扣計劃的參與，並實施新的報告要求。
此外，通過ACA擴大340 B藥品折扣計劃，增加了有資格獲得品牌藥品大幅折扣的購買者數量。政府定價計劃、法律和法規的這些和未來變化可能對我們的收入和運營產生重大不利影響。
如果我們未能向政府提供及時準確的信息、支付正確的回扣或提供正確的折扣價格，我們也可能有償還義務或受到處罰。這些計劃的價格報告或折扣要求的變更將影響我們支付折扣或提供折扣的義務。例如，從2024年1月1日起，取消單一來源和創新多來源藥物的醫療補助回扣責任的現行法定100%單位平均製造商價格上限，根據2021年美國救援計劃法案，可能會影響根據醫療補助計劃支付的處方藥回扣金額以及根據醫療補助計劃向受保實體收取的價格。340 B藥品折扣計劃。此外，****要求製造商為醫療保險B部分和D部分藥物支付回扣，價格上漲速度超過通貨膨脹率。對這些和其他Medicaid藥品回扣計劃要求的當前和未來變化做出響應可能會減少我們的淨收入和合規性的複雜性，這將是耗時的，並可能對我們的運營結果產生重大不利影響。
如果我們的流程和系統不符合監管要求，我們可能會受到營銷我們產品的限制，或者可能會推遲提交監管文件，以尋求批准我們的候選產品。
在我們的候選藥品和產品獲得批准之前和之後，我們都需要一些受監管的流程和系統。這些流程和系統受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查。此外，我們在非臨牀研究和臨牀試驗中與之合作的臨牀研究組織和其他第三方以及我們對這些各方的監督都受到FDA和其他監管機構的類似審查和定期檢查。如果在開發和審批過程中的任何時候發現合規性問題，我們可能會遇到為我們的候選產品申請監管批准的延遲，或者在提交後獲得監管批准的延遲(如果有的話)。任何後來發現的與已批准藥品或生產工藝有關的以前未知的問題或安全問題，或未能遵守監管要求，可能會導致對此類藥品或製造工藝的限制，從市場上撤回藥品，施加民事或刑事處罰，或FDA和/或其他監管機構拒絕批准待批准的新藥上市申請或已批准申請的補充劑，任何這些都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們是協議的一方，這些協議將遵守特定法規要求的責任轉移給我們的合作者和第三方製造商，例如提交和維護營銷授權和安全報告或符合製造要求。如果我們的合作者或第三方製造商不履行這些監管義務，我們或他們獲得批准的任何藥物可能會在以後受到製造或銷售的限制，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們的細胞或基因療法的監管審批過程涉及與監管機構的額外諮詢、成本，以及與小分子相比可能更長的時間表。
當我們推進我們的細胞和基因治療候選產品時，我們將被要求諮詢各種監管機構，我們必須遵守所有適用的法律、規則和法規，這些法律、規則和法規可能會不時變化，包括在我們的細胞和基因治療產品候選的開發過程中。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們某些候選細胞和基因治療產品的臨牀開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。即使我們遵守適用的法律、規則和法規，即使我們與適用的監管機構保持密切協調，監督我們的細胞和基因治療產品候選產品，我們的開發計劃也可能會遇到延誤或無法成功。延遲或未能獲得將潛在細胞或基因治療產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准所需的意外成本，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
細胞和基因療法的監管審批過程和臨牀試驗要求可能比其他更知名或更廣泛研究的候選產品和監管要求更昂貴，耗時更長。

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管理細胞和基因治療產品已經頻繁地改變，並且在未來可能繼續改變。例如，FDA在其生物製品評估和研究中心（“CBER”）內設立了組織和先進療法辦公室，以整合對細胞療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止這些治療候選物的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或約束。
我們受各種不斷變化的法律和法規的約束，這些法律和法規管轄個人數據的隱私和安全，我們未能遵守這些法律和法規可能會對我們的業務產生不利影響，導致罰款和/或刑事處罰，並損害我們的聲譽。
我們遵守不同司法管轄區的數據隱私和安全法律法規，這些法律法規適用於個人數據（包括健康信息）的收集、存儲、使用、共享和安全，並規定了重大合規義務。此外，許多其他聯邦和州法律，包括州安全漏洞通知法，州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，對個人信息的收集，使用，披露和安全進行管理。隱私和數據保護的立法和監管環境不斷髮展，隱私和數據保護問題越來越受到關注，可能會影響我們的業務。
例如，歐盟《通用數據保護條例》（“GDPR”）於2018年生效，對我們處理個人數據和跨境傳輸此類數據施加了新的義務，包括更高的獲得同意標準、更嚴格的透明度要求、數據泄露通知要求、與數據處理者的合同語言要求以及更強的個人數據權利。不一樣的歐盟歐盟成員國對GDPR的解釋各不相同，許多成員國還提出了額外的要求，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。GDPR還對將個人數據傳輸到歐盟以外的國家實施了嚴格的規定，包括美國和英國，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以高額罰款。與跨境數據傳輸相關的GDPR規則將繼續根據歐盟的規定進行演變。法院判決和監管機構的指導，這對合規提出了某些實際挑戰。監管機構還繼續將執法工作的重點放在行為廣告和公司常用的其他在線跟蹤技術上。遵守這些不斷變化的規則具有挑戰性，因為各國的具體指導和規則不斷變化，目前市場上的替代品有限。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務實踐，儘管我們做出了這些努力，但我們仍有可能因GDPR範圍內的任何活動而受到罰款和處罰、訴訟以及聲譽損害。
在美國，加州通過了《加州消費者隱私法》（“CCPA”），該法案於2020年1月1日生效。於二零二零年十一月，加州亦通過《加州隱私權法案》（“CPRA”），擴大並建立在CCPA的消費者隱私權之上。CPRA將於2023年1月1日生效。其他一些州也制定了保護個人數據的立法，其他幾個州和聯邦政府正在積極考慮類似的立法提案。其他一些州也出臺了隱私立法，其中一些州特別關注健康數據。此外，巴西通過了《通用數據保護法》，並於2020年8月生效。儘管我們繼續應對新數據隱私法規的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷髮展的領域。每一項法律也受到法院和監管機構的各種解釋，從而產生更多的不確定性。雖然我們有一個全球隱私計劃來應對這些法律法規，但我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。
我們必須投入大量資源，以瞭解和順應這一地區不斷變化的情況。不遵守數據保護法可能會使我們面臨數據保護當局採取執法行動的風險，在某些司法管轄區有私人訴訟權利，如果我們被發現不遵守，可能會受到重大處罰。如果不遵守GDPR和歐洲經濟區成員國適用的國家數據保護法，可能會被處以最高20,000,000歐元或上一財政年度全球年收入總額的4%的罰款，以金額較高者為準。其中一些法律法規還帶有刑事制裁的可能性。例如，雖然我們不直接受經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HIPAA)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》的約束，但如果我們故意從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者那裏獲取或披露個人可識別的健康信息，我們可能會受到懲罰，包括刑事處罰。

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未遵守HIPAA關於披露此類信息的要求的研究機構。此外，細胞和基因療法的商業化需要收集和處理比傳統療法更多的個人數據，這可能會增加風險。此外，與數據安全事件和侵犯隱私有關的政府調查數量繼續增加，特別是在線數據共享，政府調查通常需要大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務和聲譽。
新冠肺炎疫情進一步增加了個人數據處理的複雜性。例如，旨在保護我們網站的員工、承包商和其他訪問者的安全措施和政府健康法規可能需要收集某些個人數據。儘管我們專注於確保個人數據得到適當保護，但我們的努力可能會失敗，我們可能無意中受到此類個人數據的未經授權訪問或披露。
如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的研究和開發工作涉及對危險材料、化學品和各種受控和放射性化合物的規範使用。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合州、聯邦和外國法規規定的標準，但無法消除這些材料丟失、意外污染或傷害的風險。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工人賠償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。我們根據我們產生的少量危險材料，為污染狀況或與我們使用和處置危險材料有關的其他特殊或意外事件提供保險。未來可能會通過影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規。我們可能會招致鉅額成本來遵守這些法律或法規，如果我們違反了這些法律或法規，我們可能會被處以鉅額罰款或處罰。
與供應、製造和依賴第三方有關的風險
我們依賴第三方製造商和我們的內部能力來生產我們的產品和臨牀試驗所需的材料。我們依賴第三方物流提供商來管理我們的全球發貨。我們可能無法維持我們的第三方關係，並可能經歷我們無法控制的供應中斷。
我們依靠第三方製造商的全球網絡和我們的內部能力，包括我們在波士頓的製造設施，生產用於臨牀試驗的候選產品以及我們用於商業用途的藥物。雖然我們已經開發了內部能力來供應用於臨牀試驗的候選產品以及用於商業銷售的產品，但生產我們的藥品、候選產品和藥物產品所需的大部分製造步驟都是通過第三方製造網絡執行的。我們產品和候選產品的製造可能很複雜，這可能需要我們與我們所依賴的第三方之間進行漫長的技術轉讓。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續依賴第三方來滿足我們的商業供應需求和很大一部分臨牀供應需求。
由於第三方或我們內部製造能力的中斷，我們可能會受到嚴重的供應中斷的影響。我們採購原材料和製造可供分銷的藥品的供應鏈，包括獲得必要的供應，是一項多步驟的國際努力。第三方合同製造商，包括中國的一些製造商，執行我們製造過程的不同部分。合同製造商可以向我們提供原料，將這些原料轉化為藥材和/或將藥材轉化為最終劑型。第三方用於產品的包裝、倉儲和分銷。
細胞和基因療法的製造和物流是高度複雜、交貨期短的業務，需要與廣泛的第三方網絡合作才能交付產品。這些製造和物流業務需要我們進行大量投資，以確保擁有專業知識的第三方能夠滿足我們的要求。即使擁有相關的經驗和專業知識，細胞和基因治療產品的製造商在生產中也經常遇到困難，包括生產成本和產量、質量控制以及符合聯邦、州和

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外國法規。有許多風險可能導致延誤和額外費用，包括需要僱用和培訓合格的僱員以及獲得必要的設備和第三方技術。這種能力可能會受到其他尋求類似支持的公司正在進行的其他臨牀試驗和商業生產的數量的限制。
如果第三方不願意或無法滿足我們的要求，我們可能會遇到我們無法控制的供應中斷。此外，國內外的製造設施都要接受FDA和其他美國和外國政府機構的檢查。儘管我們積極與監管部門接觸，但由於各種原因，這些設施的監管審批時間可能會推遲。如果監管機構無法檢查我們所依賴的製造設施，我們可能會經歷供應中斷。此外，我們和與我們接觸的第三方必須在全球範圍內保持對質量法規的遵守。如果不能遵守這些法規，包括cGMP要求，可能會對我們的業務和運營造成重大中斷。
此外，建立、管理和擴大我們的全球製造和供應鏈需要大量的財務承諾，以及建立和維護我們眾多的第三方合同關係。我們可能無法根據生產我們產品的需要與第三方就合同條款達成一致。儘管我們試圖管理與合作伙伴的業務關係，但我們可能會受到我們無法控制的供應中斷的影響。
供應中斷可能由多種因素引起，包括產品原材料短缺、勞動力或技術困難、監管檢查或限制、運輸或海關延誤、全球供應鏈整體中斷，或我們或我們所依賴的任何第三方製造商的任何其他性能故障。此外，不利的地緣政治事件或情況可能會影響我們與我們全球供應網絡中的特定供應商互動或開展業務的能力，或者可能阻止或延誤將物資或產品運送到計劃目的地。任何此類中斷都可能擾亂我們產品的銷售和/或我們臨牀試驗的時間或進度。
如果我們或我們的第三方製造商不能或不願意繼續生產產品，並且我們不能及時確定另一家制造商，我們當時銷售的藥品的商業供應可能會中斷，這將對患者、我們的業務和我們的產品收入產生重大影響。同樣，候選產品的臨牀供應中斷可能會推遲臨牀試驗的完成，並影響監管申報的時間表。在我們的製造過程中，只有有限數量的關鍵步驟是單一來源的，包括商業化產品。為了確保我們供應鏈的穩定性，我們繼續為我們的製造過程開發替代供應商。然而，我們不能保證我們將能夠為我們所有的候選產品和產品及時或根本沒有能力建立和維持更多的製造商或產能。
在提供服務的過程中，合同製造商可以獨立或與我們合作，開發與製造我們的產品或製造商擁有的候選產品相關的工藝技術。這將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便其他供應商使用相同的工藝製造我們的產品或候選產品。
我們依賴第三方進行臨牀前工作、臨牀試驗和其他活動，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在既定的期限內完成此類研究和/或試驗，或未能滿足監管要求。
我們依靠CRO等第三方幫助管理某些臨牀前工作和我們的臨牀試驗，並依靠醫療機構、臨牀研究人員和臨牀研究組織(如主要由囊性纖維化基金會資助的治療發展網絡)來協助設計和審查以及進行我們的臨牀試驗，包括招募合格的患者。此外，我們還聘請第三方承包商支持許多其他研究、商業和行政活動。我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照臨牀試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀前和臨牀試驗結果的標準，這些標準通常被稱為良好的實驗室實踐和良好的臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。這些標準，特別是關於較新的細胞和基因療法的標準，將繼續發展，並使我們和第三方受到新的或不斷變化的要求。
如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，我們可能會

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需要用來替換它們。儘管我們認為，我們可以聘請其他一些第三方承包商來繼續這些活動，但這可能會導致受影響的臨牀試驗、藥物開發計劃或適用活動的延遲。如果臨牀試驗沒有按照我們的合同期望或監管要求進行，監管機構的行動可能會對這些臨牀試驗的進行或進度產生重大和不利的影響，或者在特定情況下可能會導致要求重新進行臨牀試驗。因此，我們為候選產品獲得監管部門批准並將其商業化的努力可能會被推遲。此外，如果任何第三方承包商未能按照我們的期望開展活動，可能會對相關的研究、開發、商業或行政活動產生不利影響。
與業務開發活動相關的風險
我們執行長期戰略的能力在一定程度上取決於我們與其他實體進行交易和合作的能力，這些交易和合作增加了我們的渠道或為我們提供了新的商業機會。
為了實現我們的長期業務目標，我們尋求許可或收購有潛力補充我們正在進行的研發工作的產品、候選產品和其他技術，獲得新興技術並許可或收購流水線資產。這些交易可能類似於之前的交易，可能結構不同於之前的交易，或者可能涉及更大的交易或後期資產。我們已經並將繼續面臨着從各種其他公司獲得這些類型的產品、候選產品和其他技術的權利的激烈競爭，其中一些公司在業務開發活動方面的財力和經驗比我們多得多。此外，非營利組織可能願意向控制額外產品、候選產品或技術的公司提供資本，這可能會激勵公司獨立推進這些產品、候選產品或技術。此外，近年來，獲取、授權或以其他方式獲得此類產品、候選產品或其他技術的權利的成本大幅增長，可能處於我們負擔不起的水平，或者我們認為市場潛力不合理的水平。因此，我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得其他產品、候選產品或其他技術的權利、許可內權利或其他權利。
在我們的產品和候選產品的開發、製造和商業化方面，我們面臨與現有和未來合作相關的風險。
我們當前的合作(包括與CRISPR、Moderna和Entrada的合作)以及未來的任何合作都面臨以下風險：
•合作者可以單獨或與其他人一起開發和商業化與他們與我們合作的產品或候選產品類似或具有競爭力的藥物或療法。
•與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任或成本，或者可能導致訴訟或仲裁。任何此類分歧都會分散管理層的注意力和資源，而且會耗費時間和費用。
•合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致訴訟，從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟。
•合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。
•針對合作者的調查和/或合規或執法行動，這可能使我們因與該合作者的合作而承擔間接責任。
如果合作者參與與第三方的業務合併，則可能會削弱或終止我們授權的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到損害。

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此外，作為我們持續戰略的一部分，我們可能會為我們的某些開發計劃尋求額外的合作安排，並/或尋求擴大現有的合作，以涵蓋額外的商業化和/或開發活動。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對一些因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或其他監管機構批准的可能性、申報產品候選的潛在市場、生產和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對適用知識產權的所有權存在不確定性，如果這種所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及行業和市場的一般條件，這種挑戰就可能存在。我們無法保證我們為尋求額外合作安排所作的任何努力將及時成功完成或完全完成。
我們可能無法實現現有或未來收購業務或技術的預期利益，並且任何此類收購後的整合可能會擾亂我們的業務和管理。
有效整合收購的業務、技術和獨家許可證是一項挑戰。我們可能無法從外部創新交易中獲得預期的收益。實現任何交易的預期收益併成功整合收購的業務或技術涉及許多風險，包括：
•未能成功地開發和商業化所收購的產品，候選產品或技術或實現其他戰略目標;
•延遲或無法將臨牀前項目進展到臨牀開發階段，或來自評估所收購或許可產品或候選產品的臨牀試驗的不利數據;
•難以整合被收購資產或公司的產品、候選產品、技術、業務運營和人員;
•幹擾我們的持續業務，分散我們的管理層和員工對日常運營或其他機遇和挑戰的注意力;
•被收購公司關鍵員工的潛在流失;
•進入我們沒有直接經驗或直接經驗有限的市場，或該等市場的競爭對手擁有更強大的市場地位的市場;
•盡職調查過程可能未能識別被收購公司或被收購或許可產品、候選產品或技術的重大問題、責任或挑戰，包括與知識產權、臨牀或非臨牀數據、安全、會計實踐、員工或第三方關係以及其他已知和未知責任有關的問題、責任或挑戰;
•被收購公司或許可方在收購或許可前的活動責任，包括知識產權侵權索賠、違法行為、商業糾紛、税務責任以及其他已知和未知的責任;
•與收購或許可相關的訴訟或其他索賠風險，或因收購或許可而繼承的索賠或訴訟風險，包括來自被解僱員工、客户、前股權持有人或其他第三方的索賠;以及
•在整合被收購公司的部門、系統（包括會計、人力資源和其他行政系統）、技術、賬簿和記錄以及程序方面，以及在維持統一標準、控制（包括2002年薩班斯-奧克斯利法案要求的財務報告內部控制）和相關程序和政策方面存在困難。
收購、許可安排和其他戰略交易具有內在風險，最終，如果我們未能及時成功地完成已宣佈的收購、合作或戰略交易，或整合已收購或許可的資產、業務或技術，我們可能無法實現戰略交易的預期收益。
我們隨後可能會產生與任何此類交易中收購的資產相關的減值費用。即使我們實現了長期-

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與我們的戰略交易相關的長期利益、我們的費用和短期成本可能會大幅增加，並對我們的流動性和短期淨收入產生不利影響。未來的戰略性交易可能導致運營費用增加、潛在攤薄的股本證券發行、債務的產生、或有負債的產生、與商譽相關的減值費用或與其他無形資產相關的減值或攤銷費用，所有這些都可能損害我們的財務狀況。
有關知識產權的風險
如果我們的專利不能保護我們的產品或我們的產品侵犯第三方專利，我們可能會受到訴訟，這可能導致禁止我們銷售我們的產品，重大損害或第三方規避我們的專利。
我們在美國擁有和/或控制着眾多已發佈的專利和正在申請的專利，以及其他國家的同行。我們的成功將在很大程度上取決於我們獲得和捍衞美國和外國專利的能力，這些專利涵蓋我們的產品，其用途和我們的工藝，保護我們的商業祕密，並在不侵犯第三方專有權利的情況下運營。我們無法確定任何專利將從我們的未決專利申請中發佈，或者即使專利發佈或已經發布，發佈的權利要求將為我們提供足夠的保護，以對抗競爭產品或具有商業價值。美國和外國專利申請通常在最初向適用的專利局提交後的一段時間內保持保密。因此，我們無法確定我們是否是第一個就我們的產品或候選產品或其用途提交專利申請的公司。如果第三方已提前提交了與我們的產品或候選產品、其用途或類似發明有關的專利申請，我們可能無法從我們的申請中獲得已頒發的專利。
由於涉及製藥和生物技術發明專利的可專利性、有效性和可撤銷性以及根據這些專利提出的權利要求範圍的法律標準不斷演變，我們獲得、維護和執行專利的能力不確定，涉及複雜的法律和事實問題。
專利權的授予並不決定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性。我們的專利可能會受到第三方的質疑，我們的某些專利已經受到質疑。這可能導致專利被視為無效、不可執行或範圍縮小，或者第三方可能規避任何此類已頒發的專利，包括通過強制許可機制。此外，我們的未決專利申請可能不會發布，我們可能不會收到任何額外的專利。
我們的專利或我們許可的專利可能不包含足夠廣泛的權利要求，以阻止其他公司開發與之競爭的產品。例如，已頒發的專利，或未來可能頒發的專利，(I)與我們的小分子有關，可能僅限於特定的一個或多個分子，可能不包括具有類似臨牀特性的類似分子，以及(Ii)與細胞或基因療法有關的專利，可能不包括類似的技術，使競爭對手能夠達到類似的結果。因此，我們的競爭對手可以獨立開發不侵犯我們的專利或其他知識產權的競爭產品。
許多外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國，我們製藥行業中的許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞此類權利方面遇到了巨大的困難。如果我們在保護我們的知識產權方面遇到這樣的困難，或者在其他方面無法在外國司法管轄區有效地保護我們的知識產權，包括通過強制許可，我們的業務可能會受到嚴重損害。
由於候選產品的發現、開發、測試和監管審查需要很長的時間，因此有可能在候選產品商業化之前專利到期，或者專利可能在候選產品商業化後短期內失效或保持有效。這將導致最短的或根本不存在的專利專有期。如果我們的候選產品沒有在任何適用專利的到期日期之前大量商業化，或者如果我們對這些候選產品沒有專利保護，那麼在可用範圍內，我們將依賴其他形式的排他性，例如數據排他性或孤立藥物排他性。
製藥和生物技術行業知識產權方面的不確定性一直是訴訟和其他糾紛的來源，這些糾紛本身就代價高昂，而且不可預測。
對於在美國和世界其他地方頒發的許多專利的有效性、範圍和可執行性，我們的行業內存在相當大的不確定性，到目前為止，在授權機構中，法律和實踐仍在不斷變化

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專利和在法庭上。我們目前不能確定未來可能授予第三方的專利的最終範圍和有效性，也不能確定哪些專利可能被我們產品的製造、使用和銷售所侵犯。
製藥業已經發生了，我們預計可能會繼續有關於專利和其他知識產權的重大訴訟。與私人當事人和政府當局就專利和其他知識產權進行的訴訟、仲裁、行政訴訟和其他法律行動可能會曠日持久、費用高昂，並分散管理的注意力。競爭對手可能會起訴我們，以拖延我們產品的推出或將我們的產品從市場上撤下。任何訴訟，包括與簡化新藥申請(“ANDA”)有關的訴訟、與505(B)(2)申請有關的訴訟、確定發明優先權的幹擾訴訟、衍生訴訟、各方間審查、反對外國專利、對我們的合作者提起訴訟或類似的行動，可能既昂貴又耗時，並可能損害我們的業務。我們預計在某些情況下可能需要訴訟來確定我們某些專有權利的有效性和範圍。在其他情況下，可能有必要提起訴訟，以確定第三方聲稱的與我們產品的製造、使用或銷售相關的某些專利權的有效性、範圍或未侵權行為。最終，這類訴訟的結果可能會對我們的專利或其他專有權利的有效性和範圍產生不利影響，阻礙我們製造和營銷產品的能力，或者導致評估針對我們的重大金錢損失，這些損失可能超過我們綜合財務報表中的應計金額(如果有的話)。
2020年7月24日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Sun製藥工業有限公司(“Sun”)侵犯了我們的第10,646,481號美國專利(“‘481專利”)。在此訴訟之前，我們在2020年6月11日收到了一封通知信，通知Sun已向FDA提交了ANDA，要求批准在美國製造和銷售150毫克Kalydeco片劑的仿製藥版本。通知信指出，Sun向FDA提交了一份“第四段”證明，其中Sun聲稱‘481專利無效或不會受到Sun的仿製藥的侵犯。‘481專利將於2029年8月13日到期，於2020年5月12日發佈，並於2020年6月1日列入與Kalydeco平板電腦有關的橙皮書。Sun在2023年6月5日的信函中通知我們，它已經修改了ANDA，加入了與我們於2023年1月31日頒發的美國專利號11,564,916(“916專利”)有關的第四段認證，該專利與‘481專利有關，並於2023年2月28日被列入FDA的橙皮書。2023年6月16日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Sun侵犯了‘916專利。2023年12月，我們解決了針對孫中山的案件。和解條款是保密的。
2021年7月13日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Lupin Limited和Lupin PharmPharmticals，Inc.(統稱為Lupin)侵犯了‘481專利。在此訴訟之前，我們在2021年6月2日收到了一封通知信，通知Lupin已向FDA提交了ANDA，尋求批准在美國製造和銷售150毫克Kalydeco片劑的仿製藥。通知信指出，Lupin向FDA提交了一份“第四段”證明，其中Lupin聲稱‘481專利無效，或Lupin的仿製藥不會侵犯Lupin的仿製藥。在2023年4月25日的信中，Lupin通知我們，它已經修改了ANDA，包括與‘916專利有關的第四段認證。2023年5月26日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控盧平侵犯了‘916專利。2023年11月，我們解決了針對盧平的案件。和解協議的條款是保密的。
2022年6月2日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Aurobindo Pharma Limited(“Aurobindo”)侵犯了‘481號專利。在此訴訟之前，我們在2022年4月21日收到了一封通知信，通知Aurobindo已向FDA提交了ANDA，尋求批准在美國製造和銷售150毫克Kalydeco片劑的仿製藥。通知信指出，Aurobindo向FDA提交了一份“第四段”證明，其中Aurobindo聲稱‘481專利無效或不會受到Aurobindo的仿製藥的侵犯。在2023年4月12日的信中，Aurobindo通知我們，它已經修改了ANDA，包括與‘916專利有關的第四段認證。2023年5月26日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Aurobindo侵犯了‘916專利。2023年11月，我們解決了針對Aurobindo的案件。和解協議的條款是保密的。
2022年7月22日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Lupin侵犯了‘481號專利和美國專利第8,883,206號(“206號專利”)、10,272,046號(“046號專利”)和11,147,770號(“770號專利”)。在這起訴訟之前，我們在2022年6月9日收到了一封通知信，通知盧平已向FDA提交了ANDA，尋求批准在

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美國的通知信指出，Lupin向FDA提交了一份“第四段”證明，其中Lupin聲稱‘481號專利、’206號專利和‘046號專利無效或不會受到Lupin的仿製藥的侵犯。在2023年4月25日的信中，Lupin通知我們，它已經修改了ANDA，包括與‘916專利有關的第四段認證。2023年5月26日，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控盧平侵犯了‘916專利。2023年10月11日，美國專利號11,752,106(“‘106專利”)被列入橙皮書，被列為涵蓋Kalydeco顆粒的專利。我們還沒有收到關於Lupin已經提交了‘106專利的“第四款”認證的通知。除了2022年4月14日在橙皮書中列出的‘770專利外，Lupin似乎沒有挑戰我們涵蓋Kalydeco顆粒的其他美國專利，最後一項專利將於2027年8月5日到期。因此，無論訴訟結果如何，Lupin都不能在該日期之前獲得其ANDA的最終批准。法院已經輸入了日程安排令，審判定於2025年4月進行。我們打算大力執行與Kalydeco顆粒和‘481、’206、‘046、’770、‘916和’106專利相關的知識產權。
CRISPR已向一個涵蓋CRISPR/Cas9編輯平臺技術各個方面的全球專利組合授予了某些權利，例如，包括物質的組成以及該專利組合的發明人之一Emmanuelle Charpentier博士在靶向或切割DNA時的使用方法。專利組合還列出了將權利轉讓給CVC集團的發明人。例如，據報道，在他們的合作中，諾華和Intellia治療公司已經在某些領域獲得了這一專利組合的許可證。CVC集團和遠大集團都已獲得授權專利，聲稱涵蓋CRISPR/Cas9編輯平臺技術的各個方面。這一專利組合中的專利和專利申請在美國、歐洲和其他司法管轄區一直是許多有爭議的訴訟的主題，包括CVC集團與(分別)BRoad、Sigma-Aldrich和ToolGen之間的USPTO幹擾訴訟。2021年2月28日，USPTO在第106,115號幹擾案中發佈了一項裁決，得出結論：布羅德在CVC集團之前發明了CRISPR/Cas9技術在真核細胞中的某些應用。CVC集團已就這一決定向美國聯邦巡迴上訴法院提出上訴。如果上訴(包括可能隨後向最高法院提起的上訴)維持原判，遠大將維持其針對真核細胞中CRISPR/Cas9技術的那些申請的已授予專利，CVC集團針對該主題的未決專利申請將不會繼續進行授予。我們不能對這些訴訟的最終結果或CVC集團與布羅德、西格瑪-奧爾德里奇和ToolGen之間的糾紛做出任何保證。2023年12月，我們與Editas簽訂了一項協議，為我們提供了與遠大和哈佛擁有的CRISPR/Cas9技術相關的某些專利的非排他性再許可，這些專利被授權給Editas。
除了遠大，其他第三方也提交了要求CRISPR/Cas9相關發明的專利申請，並可能聲稱他們發明了CVC集團聲稱的一項或多項發明。因此，美國專利商標局未來可能宣佈某些CVC集團專利申請與一項或多項專利申請之間存在幹擾。第三方可以根據我們基於CRISPR/CAS9的活動，包括商業化，尋求維護他們的專利(如果獲得)。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並可能導致管理層和其他員工資源從我們的業務中大量分流。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化CASGEVY或我們可能使用從CRISPR獲得許可的CRISPR/CAS9技術開發的其他產品。
如果當前或未來有效的第三方專利或其他知識產權涵蓋我們的產品、候選產品或技術，我們或我們的戰略合作伙伴可以向此類權利的持有者尋求許可或其他協議，以避免或解決法律索賠。此類許可證可能無法以可接受的條款提供，這可能會阻礙我們製造和營銷產品的能力。根據我們能夠獲得的任何許可證進行的付款將減少我們從承保產品獲得的利潤。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

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此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。
如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。
與我們的運營相關的風險
如果我們不能擴大業務規模以適應增長，我們的業務可能會受到影響。
我們已經並將繼續擴大我們的全球業務和能力，這已經並將繼續對我們的管理以及我們的運營、研發和金融基礎設施提出重大要求。為了有效地管理我們的業務，我們需要隨着我們的業務在多個疾病狀態、醫療模式和地理位置的規模和複雜性的增長而繼續適應，包括：
•執行並清楚地傳達我們的全公司戰略；
•加強我們的業務和財務基礎設施，包括擴大我們對數據、記錄和信息的控制；
•加強我們的業務、行政、財務和管理進程，包括我們的跨職能決策進程和我們的預算優先系統；
•有效地發展、培訓和管理我們的全球員工基礎；以及
•擴大我們的合規和法律資源。
與在國外經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
在過去的幾年裏，我們擴大了我們的國際業務，以營銷我們的藥物，並擴大我們的研發能力。歐盟和其他地方的新法律和行業法規擴大了對向醫療專業人員支付和轉移價值的透明度要求，對患者級臨牀試驗數據的要求，對個人數據的保護，以及對違規行為的更嚴厲制裁。總體而言，我們的擴張和這些新要求正在增加我們的合規成本，並可能使我們在這些司法管轄區發生侵權或未報告的情況下面臨制裁。此外，我們的商業供應鏈的很大一部分，包括原材料採購和製造，都位於中國和歐盟。因此，我們正在並將繼續受到與在國外運營相關的風險的影響，包括與知識產權保護和業務中斷相關的風險。對於中國這樣的國家來説，這些風險會增加，因為這些國家的當地法律和商業實踐存在很大差異，對知識產權的保護也較弱。經營一家全球生物技術公司的相關風險包括：
•國外對藥品審批的不同監管要求和對已批准藥品的監管；
•不同的報銷制度和困難或無法及時獲得國外產品的報銷；
•不同的患者治療基礎設施，特別是因為我們的業務專注於治療影響相對較小數量的患者的嚴重疾病，通常由專科醫生開出處方；
•應收賬款的可回收性；
•關税、貿易壁壘和監管要求的變化，在當前的政治環境下，這些變化的風險似乎有所增加；

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•經濟疲軟，包括衰退和通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•合同和知識產權的強制執行和/或承認程度不同；
•遵守當地法律法規，這些法規可能會隨着時間的推移而發生重大變化；
•外國税，包括預扣工資税；
•外匯波動，這可能導致收入減少或業務費用增加，以及在另一國開展業務或經營活動所附帶的其他義務；
•在勞工騷亂比美國更常見的國家，勞動力的不確定性；
•依賴第三方供應商、分銷商和供應商；
•進出口許可要求、關税以及其他貿易和旅行限制；
•可能影響我們的運營或業務的全球或地區性突發公共衞生事件；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動造成的商業中斷。
由於我們業務的全球性，我們的收入會受到匯率波動的影響。儘管我們有外幣遠期合約來對衝某些以外幣計價的預測產品收入，但我們減少貨幣匯兑損失的努力可能不會成功。因此，我們的報告貨幣、美元和我們開展業務的貨幣之間的匯率波動將通常以不可預測的方式影響我們的經營業績。
此外，我們的國際業務受到美國法律的監管。例如，《反海外腐敗法》禁止美國公司及其代表為獲得或保留海外業務的目的向外國官員提供、承諾、授權或支付款項。在許多國家，我們經常接觸的醫療保健專業人員可能符合《反海外腐敗法》對外國政府官員的定義。我們還受到進出口管制法律的約束。不遵守國內或國外法律可能會導致各種不利後果，包括可能延遲批准或拒絕批准產品、召回、扣押、從市場上撤回經批准的產品、實施民事或刑事制裁、起訴負責我們國際業務的高管以及相應的不良宣傳和外國對我們公司的負面印象。
如果我們不能吸引和留住技術熟練的員工，我們的業務可能會受到實質性的損害。
由於我們的藥物發現和開發活動具有高度技術性，我們需要高素質和訓練有素的科學家提供服務，他們擁有進行這些活動所需的技能。此外，我們需要吸引和留住在藥物和療法(包括細胞和基因療法)的開發、營銷和商業化方面具有經驗的員工。我們向所有關鍵員工提供與股票相關的薪酬福利，這些福利隨着時間的推移而授予，因此誘使他們留在我們這裏，並與一些高管簽訂了僱傭協議。然而，行政人員可以在相對較短的時間內終止僱傭協議。隨着時間的推移，與股票相關的福利對員工的價值可能會受到我們股價和業務業績變動的重大影響，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。我們面臨着來自我們的競爭對手和整個行業的其他公司對我們人員的激烈競爭，特別是在擁有細胞或基因療法專業知識的員工方面。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，當地生物技術公司的增長和主要製藥公司向波士頓地區的擴張加劇了對現有熟練員工池的競爭，特別是在技術領域。高昂的生活成本可能會使我們很難將員工吸引到我們位於波士頓的全球總部和位於倫敦的國際總部。目前的就業市場動態，部分是受新冠肺炎和其他宏觀事件的影響，許多僱主無法填補組織各級的現有職位空缺，可能會導致我們招聘和留住員工的成本大幅增加。如果我們沒有足夠的工作人員履行必要的職能，挑戰可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。此外，

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如果移民法的變化增加了對移民的限制，現有的熟練員工池將進一步減少。我們繼續將我們的產品商業化並實現我們的研發目標的能力取決於我們有效響應這些需求的能力。如果我們無法招聘和留住合格的人員，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們的信息技術系統出現故障或遭到破壞，我們可能要承擔責任或中斷業務運營。
我們維護並廣泛依賴信息技術系統和網絡基礎設施來有效地運營我們的業務。在我們的業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括個人信息和知識產權)，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的機密性、完整性和可用性。由於軟件或硬件故障、計算機病毒、網絡攻擊、員工盜竊或濫用、電力中斷、自然災害、洪水或事故導致的我們的信息技術系統或任何數據中心的中斷、滲透或故障，可能會導致數據安全遭到破壞和關鍵數據的丟失，這反過來可能對我們的業務造成實質性的不利影響，並使我們受到私人和政府訴訟的影響。雖然我們已採取安全措施儘量減少對我們的數據和信息技術系統的這些風險，並採取了業務連續性計劃來處理我們的信息技術系統的中斷，但不能保證我們保護我們的數據和信息系統的努力將防止我們的系統出現可能對我們的業務產生不利影響的故障或漏洞。此外，我們維持網絡責任保險，然而，該保險可能不足以覆蓋因我們的系統和關鍵第三方的系統中斷或入侵而可能導致的財務、法律、商業或聲譽損失。
網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。它們往往是由資源豐富、技術熟練的各方實施的，包括民族國家、有組織犯罪集團、“黑客活動家”以及粗心大意或懷有惡意的員工或承包商。網絡攻擊包括部署有害的惡意軟件和密鑰記錄器、勒索軟件、拒絕服務攻擊、惡意網站、使用社會工程和其他手段來影響我們的技術系統和數據的保密性、完整性和可用性。網絡攻擊還包括製造業、硬件或軟件供應鏈攻擊，這些攻擊可能導致產品或代工產品的製造延遲，或導致數據隱私或安全漏洞。我們的主要業務合作伙伴面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全造成不利影響。此外，我們越來越多地使用雲技術增加了這些第三方和其他運營風險，雲或其他技術服務提供商未能充分保護其系統和防止網絡攻擊可能會擾亂我們的運營，並導致挪用、腐敗或丟失機密或適當信息。我們的勞動力中有很大一部分繼續利用混合工作。員工遠程工作增加了網絡攻擊的風險。遠程工作增加了我們可能容易受到網絡安全相關事件(如網絡釣魚攻擊和其他安全威脅)的風險。
我們的業務存在產品責任索賠和其他訴訟責任的重大風險。
我們正在或可能參與各種法律程序，包括證券/股東信息事項以及與產品責任、知識產權、勞動法、競爭法、數據隱私和違約相關的索賠。這類訴訟可能涉及對損害賠償或罰款的索賠或可能性，以及涉及大量金錢或其他救濟的處罰，包括民事或刑事罰款和處罰。如果這些法律程序中的任何一項導致不利結果，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
關於產品責任和臨牀試驗風險，在正常業務過程中，我們會面臨責任索賠和訴訟，包括可能的集體訴訟，聲稱我們的產品或候選產品已經或可能導致嚴重的不良事件或其他傷害。我們有產品責任保險和臨牀試驗保險，我們認為這些保險的金額足以涵蓋這一風險。然而，我們的保險可能不能為所有潛在的責任提供足夠的保險。如果對我們提出索賠，我們可能被要求支付法律和其他費用來為索賠辯護，以及支付因成功向我們提出索賠而產生的未涵蓋損害賠償金，這些損害可能是重大的，並對我們的財務狀況產生重大不利影響。此外，無論我們最終是否成功地為任何此類索賠辯護，我們可能都需要投入大量的財政和管理資源進行此類辯護，並可能導致負面宣傳。

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如果我們的設施遭受災難性的損失，我們的運營將受到嚴重損害。
我們的大部分業務，包括我們的研發活動，都是在有限的設施中進行的。如果我們的任何主要設施因地震、嚴重風暴、火災或類似事件而遭受災難性損失，我們的運營可能會受到嚴重損害。例如，我們的公司總部，以及我們用於某些後勤、實驗室操作和製造的額外租賃空間，都位於馬薩諸塞州海岸的洪泛區。我們已經採用了業務連續性計劃來應對大多數危機。然而，如果我們無法完全實施我們的業務連續性計劃，我們可能會遇到數據恢復延遲和/或無法執行重要公司職能的情況，這可能會導致我們的研究、開發、製造和/或商業活動嚴重中斷，維修或更換設施的鉅額費用和/或關鍵數據的丟失，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
社交媒體平臺和人工智能工具的使用帶來了風險和挑戰。
社交媒體正被第三方用來交流我們的產品和候選產品，以及我們的療法旨在治療的疾病。我們認為，支持嚴重疾病的社區成員可能會在社交媒體上更加活躍S與其他患者羣體進行了比較，因為這些患者羣體的人口統計學特徵。製藥和生物技術行業的社交媒體實踐正在演變，這帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險。例如，患者可能會使用社交媒體平臺對產品或候選產品的有效性或不良體驗發表評論，這可能會導致報告義務。此外，我們的員工可能會以不符合法律或監管要求的方式在社交媒體上從事活動，這可能會引起責任、導致商業祕密和其他知識產權的損失，或導致受保護的個人信息公開披露。在任何社交網站上，都存在不適當地披露敏感信息、負面或不準確的帖子或評論的風險。在社交媒體上分享的對我們或我們的業務的負面情緒，或通過冒充我們的員工或我們的業務的欺詐性賬户傳播的錯誤信息，或其他方式，都可能損害我們的業務和聲譽，無論它是否基於事實。某些數據保護法規，如GDPR，適用於社交媒體上包含的個人數據。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成損害，包括損害我們的聲譽。與不適當披露敏感信息或出現在公共領域的不準確信息相關的類似風險也可能適用於我們從事和使用新人工智能工具(如ChatGPT)的員工。
與財務業績相關的風險和持有我們的普通股
我們的股票價格可能會波動。
像我們這樣的公司的證券市場價格波動很大。從2023年1月1日到2023年12月31日，我們的普通股交易價格在每股282.21美元到413.00美元之間。我們的股票市場，就像生物技術行業的其他公司一樣，經歷了重大的價格和成交量波動。我們證券的未來市場價格可能會受到以下因素的重大不利影響：
•我們季度收益發布中包含的信息，包括關於我們的商業化產品或我們的候選產品的更新、我們的淨產品收入和完成時期的運營費用以及關於未來時期的財務指導；
•FDA對我們或競爭對手的療法採取行動的公告，或我們或競爭對手的療法的監管文件，或與我們或競爭對手的療法有關的臨牀試驗或非臨牀研究的中期或最終結果的公告；
•關於我們疼痛計劃中候選產品的臨牀開發，我們做出的公告或公募股權分析師的評論；
•國內和國際政府政策或法規的發展情況，例如與藥品定價和税制改革有關的情況；
•我們的競爭對手進行技術創新或推出新藥；
•政府監管行為；

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•公眾對我們或我們的競爭對手開發的藥物的安全性的擔憂；
•專利或其他知識產權的發展或與這些事項有關的公告；
•第三方披露的有關本公司業務或產品的信息；
•具體與其他公司有關的動態以及製藥和生物技術股票或一般股票的市場狀況；
•業務發展、資本結構或融資活動；以及
•普遍的全球或國家經濟、政治和資本市場狀況，包括通貨膨脹和利率快速波動的結果。
在公司證券的市場價格經歷一段時間的波動之後，股東衍生品訴訟和證券集體訴訟是常見的。如果對我們或我們的高級管理人員和董事提起此類訴訟，可能會導致鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源。
我們的有效税率是浮動的，税收法律、法規和條約的變化，對我們所承擔的税收狀況的不利解決，或者承擔額外的所得税負擔，都可能對我們未來的應税收入產生實質性影響。
我們的有效税率是由我們在全球經營的不同地區的適用税率的組合得出的。由於許多因素，我們的有效税率可能與過去不同，這些因素包括我們在不同國家/地區的盈利組合的變化、税務機關對我們税務申報的審查/審計、對我們不確定税收頭寸價值的調整、所得税會計的變化以及不同司法管轄區税法的變化或條約的修改。這些因素中的任何一個都可能導致我們經歷一個與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同的有效税率。
2022年12月12日，歐盟成員國達成協議，實施經濟合作與發展組織(OECD)的全球國際税制改革倡議的最低税收部分(“第二支柱”)，生效日期為2024年1月1日和2025年。2023年7月17日，經合組織發佈了《行政指導意見》，提出了某些安全港，有效地將某些生效日期延長至2027年1月1日。歐盟成員國需要在其當地的第二支柱立法中採納這一行政指導意見，才能適用這種安全港。此外，英國獨立發佈了立法草案，將經合組織的第二支柱改革引入英國法律。我們正在繼續評估第二支柱指導方針對未來時期的潛在影響，等待個別國家，包括我們開展業務的國家通過立法。.
我們在不同的司法管轄區正在接受持續的税務審計，當地税務機關可能不同意我們的某些立場，並評估額外的税收。我們定期評估這些審計的可能結果，以確定我們的税務撥備是否適當，併為重大税務風險建立了應急準備金。然而，不能保證我們將準確預測這些糾紛或其他税務審計的結果，或税務機關提出的問題將以不超過我們相關準備金的財務成本得到解決，並且這些糾紛和其他税務審計的實際結果可能對我們的運營結果或財務狀況產生重大影響。
我們的季度經營業績會有很大的波動。
我們過去的經營業績在每個季度都有波動，我們預計未來還會繼續這樣做。我們的收入主要取決於我們的CF藥物銷售的淨產品收入。我們的產品淨收入總額可能會根據我們重要客户的訂單時間等因素而按季度變化。近年來導致我們經營業績出現季度波動的其他因素包括：可變數額的收入；我們在研發、已收購的研發和商業化活動方面的重大投資產生的費用；我們的戰略投資、衍生工具和或有對價負債的公允價值變化；對過多和過時的庫存、利息收入、利息支出的費用；以及我們的所得税撥備。由於我們業務的全球性，我們的收入也會受到匯率波動的影響。儘管我們有外幣遠期合約來對衝以外幣計價的預測產品收入，但我們減少貨幣匯兑損失的努力可能不會成功。因此，我們的報告貨幣、美元和我們所使用的貨幣之間的貨幣波動

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做生意可能會影響我們的經營結果，通常是以不可預測的方式。我們的季度業績也可能受到重大費用的重大影響，這些費用可能與我們過去經歷的費用相似，也可能不相似。我們的大部分運營費用與我們的研發活動有關，不會直接隨收入數額變化，短期內很難調整。因此，如果特定季度的收入低於預期，我們不太可能按比例減少該季度的運營費用。這些例子只是説明性的，其他風險，包括這些“風險因素”中討論的風險，也可能導致我們報告的財務業績出現波動。我們在任何一個時期的經營業績並不一定意味着未來時期的業績。
我們預計，我們的臨牀開發活動和我們競爭對手的臨牀開發活動的結果將繼續定期發佈，並可能導致我們的普通股價格大幅波動。
有關我們的產品和候選產品、或競爭產品或潛在競爭產品候選產品的任何新信息，都可能極大地影響投資者對我們未來前景的看法。我們、我們的合作者和我們的競爭對手定期提供有關藥物和治療開發計劃的最新信息，通常是通過新聞稿、電話會議和醫學會議上的演示。這些定期更新通常包括我們或我們的競爭對手進行的臨牀試驗的中期或最終結果和/或關於我們或我們的競爭對手對監管申報和提交的期望以及我們的產品或候選產品、競爭產品或潛在競爭產品候選的未來臨牀開發的信息。我們發佈有關我們的藥物和治療開發計劃的信息的時間往往超出我們的控制，並受到從我們的臨牀試驗中接收數據的時間以及製藥公司在醫學會議期間披露臨牀數據的普遍偏好的影響。此外，披露的有關我們的臨牀試驗或我們競爭對手的臨牀試驗的信息可能基於臨時數據，而不是最終數據，這些數據可能涉及解釋困難，在任何情況下都可能無法準確預測最終結果。這些信息的發佈可能會導致我們普通股的價格波動。
一般風險因素
未來的債務可能會對我們的財務狀況產生實質性的不利影響，我們的信貸協議條款對我們的業務施加了限制，降低了我們的運營靈活性，並造成違約風險。
2022年7月，我們簽訂了一項信貸協議，規定提供5.0億美元的循環信貸安排，並終止了2019年簽訂的現有5.0億美元信貸協議。2022年9月，我們在2020年簽訂的20億美元信貸協議根據其條款到期。在符合某些條件的情況下，我們目前的信貸協議規定，我們可以要求將借款能力額外增加5.0億美元，總計10億美元。如果我們根據當前的信貸協議或任何未來的信貸協議借款，這種債務可能會對我們的業務產生重要後果，包括增加我們對普遍不利的金融、商業、經濟和行業狀況的脆弱性，以及我們無法控制的其他因素。信貸協議要求我們遵守某些金融契約，包括綜合槓桿率契約。此外，信貸協議包括負面契約，除例外情況外，限制或限制吾等及附屬公司招致額外債務、授予留置權、從事某些投資、收購及處置交易，以及與聯屬公司進行交易的能力。因此，我們可能會受到限制，不能從事可能改善我們業務的商業活動。未能遵守公約可能會導致違約事件，從而可能引發我們的債務加速，這將要求我們償還信貸協議和/或我們的融資租賃下的所有欠款，並可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們在信貸協議下的義務由我們的某些國內子公司無條件擔保。如果我們承擔額外的債務，與我們的業務相關的風險以及我們償還或償還債務的能力將會增加。
發行我們普通股的額外股份可能會導致我們普通股的價格下跌。
截至2023年12月31日，我們有2.577億股普通股已發行和流通。截至2023年12月31日，我們還擁有300萬個未歸屬限制性股票單位(“RSU”)、120萬個未歸屬績效股票單位(“PSU”)以及未償還期權，可購買190萬股普通股，加權平均行權價為每股151.37美元。
我們大多數未授權的RSU可能會基於我們員工的持續就業而授予。歸屬的PSU數量取決於根據某些財務和非財務里程碑可發行的潛在股票範圍，以及我們員工的繼續就業情況。如果我們普通股的市場價格超過適用的行權價格，則可能會行使未償還的既得期權。在未來，我們預計將發佈有限數量的額外選項

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敬我們的導演們。
此外，我們未來可能會發行額外的普通股或限制性證券，作為融資活動或業務發展活動的一部分，任何此類發行可能會對我們當時的現有股東產生稀釋效應。在公開市場上出售大量我們的普通股，或出售這些股票，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。在行使任何未償還期權時發行受限普通股或普通股將是稀釋的，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。
不能保證我們會回購普通股，也不能保證我們會以優惠的價格回購股票。
2023年2月，我們的董事會批准了一項股份回購計劃(“股份回購計劃”)，根據該計劃，我們有權不時通過公開市場或私下協商的交易回購最多30億美元的普通股。除其他因素外，我們的股票回購將取決於市場狀況、我們的現金餘額和未來潛在的資本需求、經營結果、財務狀況以及我們認為相關的其他因素。我們不能保證我們會以優惠的價格回購股票，如果有的話。
我們採用了我們的組織章程和章程中的條款，並受馬薩諸塞州公司法的約束，這些法律可能會阻止任何罷免或更換我們董事會成員的嘗試，或實現涉及我們的某些類型的業務合併。
我們的組織章程、章程和馬薩諸塞州法律的規定可能會挫敗任何罷免或更換我們當前董事會成員的嘗試，並可能阻止涉及我們的某些類型的企業合併。我們的章程允許董事會在股東大會召開前將其休會。我們可以在未來發行任何類別或系列的優先股，而無需股東批准，並可按董事會決定的條款發行。普通股持有人的權利將受制於未來可能發行的任何類別或系列優先股的持有人的權利，並可能受到這些權利的不利影響。馬薩諸塞州法律還禁止我們與有利害關係的股東進行特定的商業合併，但某些例外情況除外，除非該合併是以規定的方式批准或完成的，並對未經非利益股東批准而獲得總股東投票權20%或更多的任何股東的投票權施加了限制。因此，股東或其他各方可能會發現很難撤換我們的董事或完成涉及我們的某些類型的業務合併。
關於前瞻性陳述的特別説明
本10-K表格年度報告，包括第一部分第1項對我們業務的描述、第I部分第1A項所述的我們的風險因素以及第二部分第7項所述的我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析，均含有前瞻性陳述。前瞻性陳述並不純粹是歷史性的，可能伴隨着“預期”、“可能”、“預測”、“預期”、“打算”、“計劃”、“可能”、“相信”、“尋求”、“估計”以及其他類似含義的詞語和術語。此類陳述可能與以下內容有關：
•我們對財務業績的金額、時間和趨勢的預期，包括收入、成本和費用以及其他收益和損失;
•我們對臨牀試驗的預期，包括對患者入組的預期、開發時間表、我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗的預期數據時間，以及監管機構提交的文件和我們治療的其他提交材料;
•我們維持並獲得產品和候選產品足夠補償的能力，我們推出、商業化和營銷我們的產品或我們獲得監管批准的任何其他療法（包括CASGEVY）的能力，以及我們獲得現有療法標籤擴展的能力;
•我們對通過增加符合CF資格並能夠接受我們藥物的患者數量以及為已經符合我們藥物資格的患者提供更好的治療選擇來繼續發展CF業務的能力的期望;

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•正在進行的和計劃的臨牀試驗將產生的數據，以及使用這些數據來推進化合物、繼續開發或支持監管申報的能力，包括來自 VX-522的I/II期臨牀試驗的多次劑量遞增部分， CASGEVY作為SCD和TDT患者的一次性功能性治癒的持久療效和有效性，以及支持VX-548作為急性疼痛的變革性選擇的獲益風險特徵，與現有藥物相比，我們的vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯組合將 為CFTR中至少有一個突變的CF患者提供額外的臨牀益處;
•我們關於近期可能推出用於治療CF的vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三聯製劑和用於治療急性疼痛的VX-548的信念和計劃;
•我們對臨牀試驗以及臨牀前和非臨牀研究所提供的支持的信念，以進一步研究、臨牀試驗或作為治療的潛在用途;
•我們計劃繼續投資於我們的研發項目，包括我們項目的預期時間表，以及我們單獨或與第三方合作開發管道項目的戰略;
•我們對我們關注的疾病領域的近似患者人羣的信念;
•我們的收購和合作的潛在好處和治療範圍，包括我們收購ViaCyte及其加速我們基於幹細胞的T1 D項目開發的潛力，以及我們與CRISPR的基因編輯技術合作，以加速我們針對T1 D的低免疫細胞療法的開發;
•潛在的業務發展活動，包括確定潛在的合作伙伴或收購目標;
•建立、發展和維護合作關係，包括潛在的里程碑付款或其他義務;
•我們擴大和保護我們的知識產權組合以及以其他方式維護產品專有權的能力;
•外匯匯率的潛在波動以及我們外匯管理計劃的有效性;
•我們對經營活動產生的現金數額、現金餘額、預期產生的現金和利息收入的預期;
•我們對所得税準備金或所得税收益以及遞延所得税資產利用的預期;
•我們有能力利用我們的研究計劃來識別和開發新的候選產品，以解決嚴重的疾病和重大的未滿足的醫療需求;
•我們的治理、計劃和戰略在管理網絡安全風險和對我們的信息技術系統的其他威脅方面的有效性；
•我們計劃擴大、加強和投資於我們的全球供應鏈和製造基礎設施和能力，包括細胞和基因療法；
•我們吸引和留住技術人才的能力；
•我們的期望包括政府成本控制和其他監管努力；
•我們對我們的產品和候選產品所面臨的競爭格局的期望；以及
•我們的流動性和我們對籌集額外資本的可能性的預期。
前瞻性陳述會受到某些風險、不確定性或其他因素的影響，這些風險、不確定因素或其他因素很難預測，可能會導致實際事件或結果與任何此類陳述中指出的大不相同。 這些風險、不確定性和其他因素包括但不限於第一部分第1A項所述的我們的風險因素以及本報告其他部分所述的風險因素，以及我們在提交給美國證券交易委員會的未來報告中不時描述的那些因素。
任何此類前瞻性陳述都是根據我們截至提交文件之日的觀點和假設作出的，並不是對未來業績的估計。除非法律要求，我們不承擔公開更新任何前瞻性陳述的義務。告誡讀者不要過度依賴任何這樣的説法。

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項目1B。未解決的員工意見
在截至2023年12月31日的財年結束前180天之前，我們沒有收到美國證券交易委員會就我們根據1934年修訂的《證券交易法》提交的尚未解決的任何書面意見。

項目1C。網絡安全
風險管理和戰略
我們認識到制定、實施和保持強有力的網絡安全措施的極端重要性，以維護我們的業務系統和機密信息(包括個人信息和知識產權)的安全性、保密性、完整性和可用性。我們的網絡安全計劃包括用於評估、識別和管理網絡安全威脅的重大風險的系統和流程，包括維護和監測與全球監管控制相一致的信息安全政策；用户和員工對網絡政策和實踐的認識；信息系統配置管理；第三方風險管理系統；身份和信息資產保護；基礎設施安全系統；以及持續監測和威脅追蹤的網絡威脅行動。該計劃包括監督和識別與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅的重大風險的流程。我們還聘請了一系列第三方專家參與與我們的網絡安全計劃相關的各種開發、實施和維護活動。
我們的網絡安全計劃集成到我們的整體風險管理系統中，包括我們的年度企業風險管理計劃、內部審計計劃、業務連續性和危機管理計劃、第三方風險管理計劃、保險風險管理計劃和員工合規計劃。作為我們整體風險管理計劃的一部分，我們維護着一個擁有全面網絡覆蓋的全球保險組合。我們的首席信息安全官(“CISO”)和信息安全職能部門為每個項目提供建議、諮詢或提供意見，以確保來自網絡安全威脅的重大風險得到適當的評估、識別和管理。
截至本報告之日，尚未有任何網絡安全威脅對我們的業務、運營或財務狀況產生重大影響或可能產生重大影響。
治理
雖然我們的董事會一般對風險管理負有監督責任，但審計和財務委員會(“審計委員會”)專門負責監督我們的網絡安全風險管理計劃，以確保識別、評估、管理和監測網絡安全風險。我們的CISO在這方面定期向審計委員會提供更新，並涵蓋我們的網絡安全計劃的狀態，並得到與風險管理和治理、身份和信息資產保護、核心安全和終端安全以及網絡威脅行動相關的一系列網絡安全職能的關鍵績效指標的支持。這些更新包括對感興趣的網絡安全事件的描述，包括與我們的第三方服務提供商相關的事件；將及時向董事會通報來自網絡安全威脅的重大風險。
我們努力創造一種網絡安全韌性和意識的文化，並相信網絡安全是每個員工和承包商的責任。與此同時，評估、監控和管理我們的網絡安全風險的主要責任在於我們的CISO邁克爾·戴利。Daly先生在安全和信息系統方面擁有超過35年的經驗，並在雷神技術公司工作了25年，最近擔任的職務是網絡安全、特別任務、培訓和服務的首席技術官。戴利先生為美國總裁國家安全電信諮詢委員會提供了20多年的支持，是馬薩諸塞州網絡安全戰略委員會的成員，也是美國大學神神網絡安全治理中心的主席。此前，他曾在羅德島國土安全諮詢委員會任職，並是各種商業網絡產品委員會的成員。
Daly先生管理着一支技術嫻熟的網絡安全專業人員團隊，他們擁有認證信息系統安全專業人員(“CSSP”)證書、來自SANS研究所的全球信息保證認證以及其他安全和網絡認證。網絡安全團隊持續監控和評估我們的網絡安全態勢和性能，包括通過定期漏洞掃描、滲透測試和威脅情報饋送。網絡安全團隊使用各種工具和方法來管理網絡安全風險，並定期進行測試，

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並評估和評估網絡安全事件，根據協議將某些網絡安全事件上報給戴利先生。Daly先生不斷被告知網絡安全計劃的表現，以及網絡安全的最新發展，包括潛在的威脅和創新的風險管理技術。

第二項。特性
公司總部
根據2011年5月簽訂的兩份租約，我們在馬薩諸塞州波士頓的公司總部租用了兩棟大樓約110萬平方英尺的辦公和實驗室空間。該等租約於二零一三年十二月開始，續期至二零二八年十二月。我們可以選擇將租期再延長十年。
在美國和世界各地開設更多辦事處
除了我們的公司總部，我們在全球租賃了總計約840,000平方英尺的空間。這一空間包括物流、實驗室、商業和製造業務，以及實驗室和辦公空間，以支持我們的研發組織。我們在馬薩諸塞州的連續生產工廠也擁有大約21.3萬平方英尺的面積。

第三項。法律程序
我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

第四項。煤礦安全信息披露
不適用。

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第II部

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“VRTX”。
股東
截至2024年2月9日，我們普通股的登記持有者有106人。
性能圖表
我們的業績圖表包括納斯達克生物科技指數，我們認為這是一個由具有類似行業分類的公司組成的可比指數，我們計劃在未來的業績圖表中使用它。
Stock Performance Chart_2023.jpg

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分紅
我們從未為我們的普通股支付過任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付任何現金股息。
發行人回購股權證券
2023年2月，我們的董事會批准了一項股份回購計劃(“股份回購計劃”)，根據該計劃，我們被授權回購最多30億美元的普通股。我們的股票回購計劃沒有到期日，可以隨時終止。下表顯示了我們在截至2023年12月31日的三個月內根據我們的股票回購計劃回購的證券。

期間
總數
所購股份的百分比
平均價格
按股支付
作為以下部分購買的股份總數
公開宣佈的計劃(1)
可能尚未達到的股票的大約美元價值
根據計劃購買(1)
2023年10月1日至2023年10月31日
179,000 $360.95 179,000 $2,651,316,977 
2023年11月1日至2023年11月30日
172,552 $362.50 172,552 $2,588,767,489 
2023年12月1日至2023年12月31日
46,464 $352.39 46,464 $2,572,394,027 
總計398,016 $360.62 398,016 $2,572,394,027 
(1)根據我們的股份回購計劃，我們有權不時通過公開市場或私下協商的交易購買股份。此類購買可以根據規則10 b5 -1計劃或我們管理層確定的其他方式進行，並符合證券交易委員會的要求。

第六項。[已保留]

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第7項。管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
下文討論我們對二零二三年與二零二二年相比的財務狀況及經營業績的討論及分析。有關我們2022年的財務狀況和經營業績與2021年相比的討論，請參閲我們2022年年度報告10-K表格中的第7項“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”，下文所述除外。
概述
我們是一家全球性的生物技術公司，投資於科學創新，創造變革性的藥品針對患有嚴重疾病的人，重點放在專業市場。我們有四種已批准的藥物可治療囊性纖維化(“CF”)的根本原因，這是一種危及生命的遺傳性疾病，還有一種已獲批准的治療方法用於治療嚴重的鐮狀細胞病(“SCD”)和輸血依賴型β地中海貧血(“TDT”)，後者可縮短遺傳性血液疾病的壽命。我們正在籌備的臨牀階段項目包括慢性粒細胞白血病、鐮狀細胞疾病、β地中海貧血、急性和神經性疼痛、APOL1介導的腎臟疾病、1型糖尿病、1型強直性肌營養不良和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
我們的三聯治療方案TRIKAFTA/KAFTRIO（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）於2019年在美國（“美國”）獲得批准。及於二零二零年於歐洲聯盟（“歐盟”）。總體而言，我們的四種藥物正在用於治療北美，歐洲和澳大利亞約92，000名CF患者中的近四分之三。我們正在其他患者人羣（包括年幼兒童）中評估我們的CF藥物，目標是為所有囊性纖維化跨膜傳導調節因子（“CFTR”）基因中至少有一個突變的人提供小分子治療，該突變對我們的CFTR調節劑有反應。我們還在為不能產生全長CFTR蛋白質的CF患者尋求信使核糖核酸（“mRNA”）和基因療法，因此無法從我們目前的CF藥物中獲益。
CASGEVY（Xamglogene autotemcel或“exa-cel”）是一種離體、非病毒CRISPR/Cas9基因編輯的細胞療法，最近在美國獲得批准，歐盟，聯合王國（“U.K.”），沙特阿拉伯王國（“沙特阿拉伯”）和巴林王國（“巴林”）治療12歲及以上SCD和TDT患者的許可證。我們估計，在美國和歐洲，大約有35，000名患有嚴重SCD或TDT的人有資格獲得CASGEVY，沙特阿拉伯和巴林還有更多的人。此外，我們正在準備近期推出CF和急性疼痛的潛在新產品。
財務亮點
收入
於二零二三年，我們的產品淨收入增至99億元，而二零二二年則為89億元。這一增長主要是由於TRIKAFTA/KAFTRIO在美國以外市場的持續強勁增長和年輕羣體的標籤擴展，以及TRIKAFTA在美國的持續表現，TRIKAFTA在2至5歲CF兒童中啟動後。
費用
我們的總研發（“研發”）、收購的進行中研發（“AIPR&D”）以及銷售、一般及行政（“SG&A”）開支由2022年的36億元增加至2023年的48億元。這一增長主要是由於AIPR&D的增加，中期到後期臨牀開發階段的幾個候選產品的進展以及支持全球發佈的成本。於二零二三年及二零二二年，銷售成本分別佔我們產品淨收入的13%及12%。
現金
截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券總額增至137億美元，而截至2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券總額為109億美元，這主要是由於我們的淨產品收入和利息收入推動了我們的運營收入，但我們的所得税支付和普通股回購部分抵消了這一收入。

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MDA Chart.gif
注：由於四捨五入的關係，以上圖表可能不會相加。
商業動態
上市產品
囊性纖維化
我們預計，通過(I)在我們推出初期的國家/地區的患者繼續吸收我們的CF業務，例如最近達成報銷協議的國家/地區，(Ii)標籤擴展，包括進入較年輕的患者羣體，以及(Iii)CF患者數量的增長。支持持續吸收和標籤擴展的活動的最新進展如下：
•美國食品和藥物管理局(FDA)、歐盟委員會、藥品和保健產品監管機構(MHRA)和加拿大衞生部批准TRIKAFTA/KAFTRIO用於治療CFTR基因至少有一個F508del突變的2至5歲CF2至5歲兒童。
•歐洲藥品管理局(“EMA”)批准了KAFTRIO與iVacaftor聯合使用的營銷授權申請(“MAA”)延期，將CFTR基因罕見突變的患者包括在內，該突變基於臨牀和/或體外數據，包括N1303K突變。我們計劃在澳大利亞、巴西、加拿大、新西蘭和瑞士提交這些突變的監管文件，並計劃向FDA提交目前未包括在美國TRIKAFTA標籤中的這些突變的子集，以供監管部門批准。
•FDA和歐盟委員會批准將Orkambi用於CFTR基因F508del突變純合子的CF12至24個月以下兒童。
•FDA和MHRA批准Kalydeco用於1個月至4個月以下的CF兒童。
鐮狀細胞病與β地中海貧血
•CASGEVY目前在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林被批准用於12歲及以上患有SCD或TDT的患者。
•法國國家衞生局(“HAS”)批准了我們實施早期獲取計劃(“EAP”)的請求，該計劃使用CASGEVY治療12至35歲符合條件的TDT患者。我們還在尋求在法國提交SCD的EAP申請，我們預計在未來幾個月內收到這一決定的結果。
•我們在SCD和TDT提交的CASGEVY監管文件目前正在瑞士進行審查。我們預計將於2024年上半年在加拿大提交CASGEVY的監管批准。

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•我們已在美國啟動了12個授權治療中心(“ATC”)，在歐洲啟動了3個ATC。我們的目標是在美國激活大約50個ATC，在歐洲激活25個ATC。我們還啟動了沙特阿拉伯兩個計劃中的ATC之一。
•我們與覆蓋約1億人的藥品合同組織Synergie Medical Collective達成了一項協議，為CASGEVY提供訪問權限。
潛在的近期發佈機會
我們正在為以下潛在新產品的近期發佈做準備：
Cf中的Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor
•我們完成了關鍵的天際線102和天際線103臨牀試驗，評估了我們新的每日一次的試驗性三聯藥物Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor相對於TRIKAFTA在12歲及以上患者中的療效和安全性，以及2023年底在CF6至11歲兒童中使用vanzacaftor/tezacaftor/deutiacaftor的脊線臨牀試驗。
•2024年2月，我們宣佈了評估新的三聯療法的第三階段計劃的積極數據。我們預計在2024年年中之前提交全球監管文件，包括使用優先審查憑證向FDA提交新藥申請(NDA)，向EMA和加拿大衞生部提交MAAS。
VX-548在急性疼痛中的作用
•我們完成了評估我們的先導化合物VX-548治療中重度急性疼痛的關鍵計劃，其中包括一項腹部成形術的隨機對照第三階段關鍵試驗，一項關於拇指切除的隨機對照第三階段臨牀試驗，以及一項單臂安全性和有效性臨牀試驗。2024年1月，我們宣佈了這些臨牀試驗的積極結果，並宣佈計劃在2024年年中之前向FDA提交VX-548治療中到重度急性疼痛的NDA。
•在美國，VX-548已獲得突破性治療和快速通道稱號，用於治療中到重度急性疼痛。
管道
我們繼續利用一系列模式推進治療嚴重疾病的可能具有變革性的藥物的多樣化管道。支持這些努力的活動最近和預期的進展情況如下：
囊性纖維化
•與Moderna合作，我們正在開發VX-522，一種CFTRmRNA療法，用於治療不產生全長CFTR蛋白的CF患者。我們完成了VX-522臨牀試驗的單一上升劑量部分的劑量，並於2023年底啟動了臨牀試驗的多個上升劑量部分。我們預計在2024年底或2025年初分享這項臨牀試驗的數據。在美國，FDA已經批准了VX-522的快速通道稱號。
•我們正在研究其他小分子的組合，目標是研究CF的潛在原因，目的是實現CFTR功能的載體水平。我們還在研究其他可能的治療方法，用於那些不能產生全長CFTR蛋白，也不能受益於CFTR調節劑的CF患者。
鐮狀細胞病與β地中海貧血
•我們已經完成了兩個全球第三階段臨牀試驗的登記，評估CASGEVY在5至11歲患有SCD或TDT的兒童中的應用。
•我們繼續致力於清髓調理劑的臨牀前資產，這些藥物副作用較輕，可以與CASGEVY結合使用，從而擴大符合條件的患者羣體。

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周圍神經病理性疼痛
•我們已經完成了評估VX-548在糖尿病周圍神經病變患者中的第二階段劑量範圍臨牀試驗，這是一種常見的慢性周圍神經病理性疼痛，並宣佈了這項臨牀試驗的積極結果。我們計劃在2024年第一季度與監管機構會面，然後我們預計將用於治療糖尿病周圍神經病變的VX-548推進到關鍵開發階段。
•我們於2023年12月啟動了第二階段臨牀試驗，評估VX-548在周圍神經病理性疼痛患者中的應用。這項臨牀試驗將評估VX-548在腰骶神經根病患者中的應用，這是第二種類型的周圍神經病理性疼痛。在這項臨牀試驗中，篩選、登記和給藥正在進行中。
•我們預計將在2024年啟動一項第二階段臨牀試驗，評估下一代NaV1.8抑制劑VX-993的口服配方，用於治療周圍神經性疼痛。
急性疼痛
•我們已經完成了一項第一階段臨牀試驗，評估下一代NaV1.8抑制劑VX-993的口服配方。我們預計在2024年下半年啟動一項第二階段臨牀試驗，評估VX-993口服制劑治療中重度急性疼痛的效果。
•我們預計將在2024年完成IND研究，並提交用於靜脈注射VX-993治療中到重度急性疼痛的研究性新藥申請(IND)。
•我們正在通過治療急性和外周神經性疼痛的研究和早期開發階段，推進多種Nav1.7抑制劑，包括與NaV1.8抑制劑的聯合使用。
載脂蛋白1介導的腎臟疾病
•Inaxaplin是我們的小分子藥物，用於治療APOL1介導的腎臟疾病(AMKD)，包括APOL1介導的局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)。我們完成了Pivotal計劃的2B階段劑量範圍部分的註冊對於依那普林，這是一項針對AMKD患者的單期2/3臨牀試驗。WE預計將在2024年第一季度選擇劑量並開始臨牀試驗的第三階段。
•FDA批准了 用於APOL1介導的FSGS的突破性治療指定為inaxaplin，EMA授予用於AMKD的inaxaplin的孤兒藥物和Prime名稱。
1型糖尿病
•VX-880是一種異基因幹細胞衍生的、完全分化的、產生胰島素的胰島細胞替代療法，使用標準的免疫抑制來保護移植的細胞。我們正在評估VX-880作為一種治療1型糖尿病(“T1D”)的潛在藥物的可能性，這是一項由三部分組成的1/2期連續臨牀試驗。我們已經完成了臨牀試驗C部分的登記。在兩名患者死亡後，我們已將臨牀試驗置於協議指定的暫停狀態，等待獨立數據監測委員會和全球監管機構對整個數據進行審查，這兩名患者都與VX-880無關。
•我們在T1D的第二階段1/2計劃評估VX-264，它將相同的VX-880細胞封裝在一個旨在消除免疫抑制需求的新型設備中。這項試驗是一項多部分序貫研究，旨在評估VX-264的安全性、耐受性和有效性。我們已經完成了臨牀試驗的A部分，B部分已經在多箇中心和國家啟動。
•我們的低免疫胰島細胞計劃使用CRISPR/Cas9技術對VX-880和VX-264計劃中使用的相同的同種異基因幹細胞來源的、完全分化的胰島進行基因編輯。其目標是將細胞從免疫系統中隱蔽起來，以探索另一種可能的途徑來消除免疫抑制治療的需要。該計劃在研究階段繼續取得進展。

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強直性肌營養不良症1型
•我們已經與Entrada治療公司(“Entrada”)建立了合作關係，以解決導致強直性肌營養不良1型(“DM1”)的基因的因果突變對功能的影響，該基因包括VX-670。VX-670被設計成能夠有效地在細胞內遞送寡核苷酸，我們相信這將解決潛在的病理生理問題並恢復正常的細胞功能。
•我們啟動了一項1/2期臨牀試驗，評估VX-670在DM1患者中的應用。臨牀試驗正在進行中，並在加拿大註冊，並將於近期在英國啟動。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症
•我們正在努力解決阿爾法-1抗胰蛋白酶(“AAT”)缺乏(“AATD”)的潛在遺傳原因。我們正在開發Z-AAT蛋白摺疊的新型小分子校正器，目的是使功能性AAT能夠分泌到血液中，並解決AATD的肺和肝臟方面的問題。我們繼續招募健康志願者參加第一階段臨牀試驗，評估我們的下一波研究分子AAT校正劑VX-634和VX-668，與第一代AATD校正劑相比，它們的效力和類藥物特性都有顯著改善。
我們的營商環境
2023年，我們的淨產品收入來自於我們治療CF的藥物的銷售。我們的CF戰略包括繼續開發和獲得治療方案的批准和報銷，這些方案將為所有CF患者提供好處，並增加有資格和能夠接受我們的藥物的CF患者數量，包括通過擴大標籤、擴大報銷和開發新藥。我們正在推進治療慢性阻塞性肺疾病以外嚴重疾病的候選產品線，包括最近在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林獲得市場批准的治療SCD和TDT的CASGEVY。我們預計CASGEVY將在美國與政府和商業付款人廣泛接觸，我們預計初步將實施早期使用計劃，例如最近批准的TDT在法國的早期使用計劃，並正在尋求美國以外的長期補償協議。
我們的戰略是將對因果人類生物學和治療學的理解方面的變革性進展結合起來，以發現和開發創新藥物。這種方法包括將每個項目中的多種化合物或療法推進到早期臨牀試驗中，以獲得患者數據，這些數據可以為後期開發選擇最有希望的療法提供信息，也可以為發現和開發工作提供信息。我們的目標是迅速採用我們一流的療法，與潛在的一流候選療法實現概念驗證，以提供持久的臨牀和商業成功。
為了在專業市場尋求新的候選產品和療法，我們投資於研究和開發。我們相信，在不同領域進行研究使我們能夠平衡產品開發中固有的風險，並可能提供將在未來幾年形成我們渠道的候選產品。為了補充我們的內部研究計劃，我們收購技術和計劃，並根據需要與生物製藥和技術公司、領先的學術研究機構、政府實驗室、基金會和其他組織合作，以推進我們感興趣的治療領域的研究，並獲得執行我們戰略所需的技術。
發現和開發新的藥品或生物製品是一個艱難而漫長的過程，需要大量的財政資源以及廣泛的技術和管理專門知識。縱觀整個行業，大多數潛在的藥物或生物製品從未進入開發階段，而大多數進入開發階段的產品也從未獲得上市批准。我們在候選產品上的投資面臨相當大的風險。我們密切關注我們的發現、研究、臨牀試驗和非臨牀研究的結果，並經常根據新數據以及科學、商業和商業見解評估我們的產品開發計劃，以平衡風險和潛力。隨着新信息的出現，以及我們對我們正在進行的計劃和潛在的新計劃以及競爭對手的計劃有了更多的瞭解，這一過程可能會導致重點和優先事項的快速變化。
我們的業務還要求確保我們產品的適當製造和報銷。隨着我們通過臨牀開發推動我們的候選產品走向商業化和市場，並銷售我們批准的產品，我們建立並維護我們的供應鏈和質量保證資源。我們依靠全球第三方網絡和我們的內部能力來製造和分銷我們的產品，用於商業銷售和批准後的臨牀試驗，並

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製造和分銷我們的臨牀試驗候選產品。除了為每一種新批准的產品建立供應鏈外，我們還根據需要調整現有產品的供應鏈，以包括其他配方或增加現有產品的生產規模。細胞和遺傳療法的過程可能比小分子藥物所需的過程更復雜，需要對不同的系統、設備、設施和專業知識進行額外投資。我們專注於確保我們現有產品以及我們的流水線項目的供應鏈的穩定性。
我們產品的銷售在很大程度上取決於我們的產品在多大程度上得到了第三方付款人的報銷，如政府健康計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。我們產品的報銷，包括我們潛在的流水線療法，不能得到保證，可能需要很長時間才能獲得。我們投入了大量的管理和其他資源，以從第三方付款人(包括美國和前美國市場的政府組織)那裏獲得和維持我們產品的適當水平的報銷。
在美國，我們已經成功地與第三方付款人合作，迅速為我們的CF藥物獲得適當水平的報銷，目前正在與美國政府和商業付款人就CASGEVY進行合作。我們計劃繼續與眾多商業保險公司和管理的醫療保健組織以及通常由各州當局管理的政府醫療項目進行討論，以確保付款人認識到我們的療法提供的重大好處，並在現在和未來為患者提供適當水平的藥物和療法。然而，我們無法預測最近法律上的變化，包括通過2022年《通貨膨脹率降低法》和通過州法律(例如，透明度法律和處方藥負擔能力委員會)，將如何影響我們與第三方付款人成功談判和分銷我們產品的能力。同樣，在除美國以外的市場，我們根據需要逐個國家或地區為我們的藥品尋求政府報銷。這對於每一種新藥以及我們現有藥物的標籤擴展都是必要的。我們開始與前美國付款人就CASGEVY進行合作。我們預計將繼續集中大量資源，擴大和維持我們的CF藥物、CASGEVY以及最終在美國和前美國市場的流水線療法的報銷。
戰略交易
收購
作為我們業務戰略的一部分，我們尋求獲得與我們的公司和研發戰略相一致的技術、產品、候選產品和其他業務，並補充和推進我們正在進行的研發工作。在過去的幾年裏，我們參與了對私人持股的生物技術公司的多項收購。2019年，我們收購了Semma Treateutics，Inc.和Exonics Treateutics，Inc.，根據該公司我們建立了T1D計劃，Exonics Treateutics，Inc.增強了我們的基因編輯能力，以修復導致嚴重神經肌肉疾病(如DM1和Duchenne肌營養不良)的突變。2022年，我們收購了ViaCyte，Inc.(“ViaCyte”)，該公司擁有知識產權、工具、技術和資產，有可能加快我們T1D計劃的開發。我們以3.15億美元收購了ViaCyte，這筆交易被視為一項業務合併。截至收購日期，現金付款主要分配給正在進行的研究和開發資產的商譽和公允價值。
2023年和2022年，我們還收購了計入資產收購的項目，分別產生了4750萬美元和6000萬美元的AIPR&D。
有關與我們收購相關的重大判斷和估計的進一步信息，請參考我們的關鍵會計政策“收購”。
協作和許可內安排
我們與第三方達成安排，包括合作和許可安排，以開發、製造和商業化產品、候選產品和其他有可能補充我們正在進行的研發工作的技術。
在過去的幾年中，我們與許多公司簽訂了合作協議，其中包括CRISPR、Entrada和Moderna。通常，當我們向候選技術或產品授予許可時，我們向協作者預付款，承擔計劃的成本和/或同意支付或有付款，其中可能包括里程碑付款、版税和選項付款。這些協作付款大多作為AIPR&D支出，包括2023年我們向Entrada支付的2.426億美元，以及我們向CRISPR支付的與T1D相關的1.7億美元的預付款和里程碑付款，因為它們主要歸因於收購的正在進行的研發，而沒有

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未來的替代用途。然而，根據許多因素，包括協作的結構、所獲得技術的開發階段、許可內候選產品對協作者運營的重要性以及我們的協作者所從事的其他活動，這些交易的會計處理可能會有很大差異。我們希望繼續識別和評估可能與我們之前參與的協作和許可類似或不同的協作和許可機會。
與CRISPR聯合開發和商業化協議
2017年，我們與CRISPR簽訂了聯合開發和商業化協議(原JDCA)，根據該協議，我們正在為SCD和TDT開發CASGEVY並將其商業化。最初的JDCA是在我們執行一項期權後簽訂的共同開發和共同商業化血紅蛋白疾病計劃，該計劃包含在我們與CRISPR於2015年達成的合作協議中。
2021年4月，我們和CRISPR對原JDCA(“A&R JDCA”)進行了修正和重述。2021年6月，我們向CRISPR預付了9.0億美元，與A&R JDCA計劃完成的交易有關。我們得出的結論是，我們對收購的正在進行的研究和開發沒有任何未來的替代用途，並記錄了向AIPR&D支付的這筆預付款。根據A&R JDCA的條款，我們領導着CASGEVY的全球開發、製造和商業化。截至2021年7月1日，CASGEVY的60%的淨利潤和淨虧損將分配給我們，CASGEVY的40%的淨利潤和淨虧損將分配給CRISPR，但有一定的調整。我們的結論是，最初的JDCA和A&R JDCA是費用分攤安排，這導致該安排的淨影響(不包括記入AIPR&D的金額)記錄在“研究和開發費用”或“銷售、一般和行政費用”中。在我們的綜合損益表中。
CASGEVY於2023年12月被FDA批准用於治療SCD。在獲得批准後，我們向CRISPR支付了200.0美元的里程碑式付款，截至2023年12月31日，我們將這筆款項計入我們綜合資產負債表的其他無形資產淨值中。我們還在2023年第四季度記錄了與這項無形資產相關的無形資產攤銷費用，計入了“銷售成本”。在獲得CASGEVY的上市批准後，我們繼續領導A&R JDCA下的研究和開發活動，但CRISPR保留進行某些活動的權利。CRISPR在這些研究和開發活動中的40%份額由CRISPR報銷，但可能會進行某些調整，我們將繼續將CRISPR的這一報銷記錄在“研究和開發費用”中。我們還與CRISPR分享與CASGEVY有關的淨商業利潤或虧損的40%，可進行某些調整。2023年，與CASGEVY有關的淨商業虧損對我們的綜合損益表並不重要。
收購的正在進行的研發費用
在2023年和2022年，我們的AIPR&D分別包括5.271億美元和1.155億美元，與我們的業務開發交易（包括上述合作、第三方技術許可和資產收購）的前期、或有里程碑或其他付款有關。有關我們的合作、許可協議和資產收購的進一步信息，請參閲附註B“合作、許可和其他安排”。


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行動的結果
2023更改百分比2022更改百分比2021
(in百萬，百分比和每股金額除外）
收入$9,869.2 11%$8,930.7 18%$7,574.4 
營運成本及開支6,037.2 31%4,623.3 (4)%4,792.3 
營業收入3,832.0 (11)%4,307.4 55%2,782.1 
其他營業外收入(費用)，淨額547.8 **(75.0)45%(51.7)
所得税撥備760.2 (16)%910.4 134%388.3 
淨收入
$3,619.6 9%$3,322.0 42%$2,342.1 
每股攤薄普通股淨收益$13.89 $12.82 $9.01 
每股計算中使用的攤薄股份260.5 259.1 259.9 
**沒有意義
收入
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
TRIKAFTA/KAFTRIO$8,944.7 16%$7,686.8 35%$5,697.2 
卡萊德科475.5 (14)%553.2 (19)%684.2 
奧爾坎比326.0 (36)%510.7 (34)%771.6 
SYMDEKO/SYMKEVI123.0 (32)%180.0 (57)%420.4 
產品收入，淨額9,869.2 11%8,930.7 18%7,573.4 
其他收入
— **— **1.0 
總收入$9,869.2 11%$8,930.7 18%$7,574.4 
**沒有意義
產品收入，淨額
2023年，我們的淨產品收入比2022年增加了9.385億美元，增幅為11%。這一增長主要是由於TRIKAFTA/KAFTRIO在美國以外市場的持續強勁增長和年輕羣體的標籤延伸，以及TRIKAFTA在美國推出後在CF2至5歲兒童中的持續表現。除了TRIKAFTA/KAFTRIO之外，我們產品的收入減少主要是因為患者從這些藥物轉向TRIKAFTA/KAFTRIO。
我們在美國和美國以外市場的淨產品收入如下：
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
美國$6,040.4 6%$5,699.3 8%$5,287.3 
前美國3,828.8 18%3,231.4 41%2,286.1 
產品收入，淨額$9,869.2 11%$8,930.7 18%$7,573.4 
我們預計，由於TRIKAFTA/KAFTRIO的持續表現、我們之前批准的產品向年輕羣體的標籤擴展以及我們藥品的更多獲得，我們的CF淨產品收入在2024年將會增加。從2023年第四季度開始，我們已經獲得了CASGEVY在美國、歐盟、英國、沙特阿拉伯和巴林用於治療SCD和TDT的批准。我們預計2024年將是CASGEVY的基礎年，因為我們為第一批患者開始這種為期數月的治療奠定了基礎。

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營運成本及開支
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
銷售成本$1,262.2 17%$1,080.3 19%$904.2 
研發費用3,162.9 25%2,540.3 31%1,937.8 
已獲得的正在進行的研發費用527.1 356%115.5 (90)%1,113.3 
銷售、一般和行政費用1,136.6 20%944.7 12%840.1 
或有對價的公允價值變動(51.6)**(57.5)**(3.1)
總成本和費用$6,037.2 31%$4,623.3 (4)%$4,792.3 
**沒有意義
從2022年開始，我們將根據我們的業務發展交易，包括協作、第三方技術許可和資產收購，在我們的合併損益表中將預付款、或有里程碑或其他付款單獨歸類為“已收購的正在進行的研發費用”，以防這些已收購的資產在未來沒有替代用途。為了與我們當前的陳述保持一致，我們已將2021年11億美元的“研發費用”重新歸類為AIPR&D。
銷售成本
我們的銷售成本主要包括按產品淨銷售額支付的第三方特許權使用費以及生產庫存的成本。根據我們與囊性纖維化基金會的協議，我們對TRIKAFTA/KAFTRIO、SYMDEKO/SYMKEVI、Kalydeco和Orkambi的銷售收取的分級第三方特許權使用費，以淨銷售額的百分比計算，範圍從個位數到十幾歲以下，TRIKAFTA/KAFTRIO的銷售特許權使用費低於我們的其他產品。在過去的幾年裏，由於產品淨收入的增加，我們的銷售成本一直在增加。2023年和2022年，我們的銷售成本分別佔產品淨收入的13%和12%。2024年，我們預計我們的總銷售成本，包括佔我們淨產品收入的百分比，將由於我們的CF淨產品收入和與CASGEVY相關的成本預期增加而增加。
研究和開發費用
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
研究費用$705.6 13%$626.7 22%$512.3 
開發費用
2,457.3 28%1,913.6 34%1,425.5 
研發費用總額
$3,162.9 25%$2,540.3 31%$1,937.8 
我們的研發費用包括為研發我們的產品和候選產品而產生的內部和外部成本。我們不會將我們的內部成本，如工資和福利、基於股票的薪酬費用、實驗室用品和其他直接費用和基礎設施成本，分配給單個產品或產品候選人，因為我們研發團隊的員工通常部署在多個研發項目中。我們為臨牀研究機構向我們提供的服務和其他外包研究按個人計劃分配外部成本。我們的內部成本大於我們的外部成本。我們的產品和候選產品的所有研究和開發成本都是按發生的費用計算的。
在過去的三年裏，我們總共產生了94億美元的研發費用，以及與產品發現和開發相關的AIPR&D費用。我們候選產品的成功開發是高度不確定的，並受到許多風險的影響。此外，根據候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標疾病適應症的不同，臨牀試驗的持續時間可能會有很大差異。FDA和外國的類似機構對引入治療性藥物產品提出了大量要求，通常需要宂長和詳細的實驗室和臨牀測試程序、抽樣活動和其他昂貴和耗時的程序。在測試過程的任何步驟中，從非臨牀和臨牀活動中獲得的數據可能是不利的，並導致停止或改變開發活動的方向。從這些活動中獲得的數據也容易受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。持續時間和成本

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在項目的整個生命週期中，發現、非臨牀研究和臨牀試驗可能會有很大的不同，並且很難預測。因此，將我們的候選產品推向市場的最終成本的準確和有意義的估計是不可用的。
對我們候選產品的開發和監管時間表的任何估計都是高度主觀的，可能會發生變化。在我們獲得3期臨牀試驗的數據之前，我們無法對臨牀開發計劃何時或是否會產生收入和現金流做出有意義的估計。
研究費用
2023更改百分比2022更改百分比2021
(單位：百萬，百分比除外)
研究費用：
工資和福利$184.1 15%$159.5 17%$136.7 
基於股票的薪酬費用92.4 10%84.0 9%77.3 
外包服務和其他直接費用237.0 25%189.6 19%160.0 
無形資產減值準備— **13.0 **— 
基礎設施成本
192.1 6%180.6 31%138.3 
總研究費用
$705.6 13%$626.7 22%$512.3 
**沒有意義
在過去的幾年裏，我們的研究費用一直在增加，因為我們對我們的流水線進行了投資，並擴大了我們的細胞和基因治療能力，導致員工人數、外部服務和其他直接費用以及與我們的研究設施相關的基礎設施成本增加。我們預計將繼續投資於我們的研究項目，重點是創造治療嚴重疾病的變革性藥物。
開發費用
2023更改百分比2022更改百分比2021
(單位：百萬，百分比除外)
開發費用：
工資和福利$590.9 24%$475.1 37%$347.6 
基於股票的薪酬費用262.5 23%213.9 12%191.0 
外包服務和其他直接費用1,238.7 36%912.9 45%629.4 
基礎設施成本
365.2 17%311.7 21%257.5 
總開發費用
$2,457.3 28%$1,913.6 34%$1,425.5 
與2022年相比，我們的開發費用在2023年增加了5.437億美元，增幅為28%，主要是因為支持臨牀試驗的成本增加，以及與我們推進的流水線計劃(包括Pain和T1D)相關的藥物供應，以及我們的基於股票的薪酬支出。我們在員工人數、利用外包服務以及基礎設施方面進行了大量投資，以支持這些計劃。與2022年相比，我們的股票薪酬支出在2023年有所增加，主要是因為符合我們員工股票計劃條件的員工人數增加，以及與某些基於業績的限制性股票單位相關的費用確認時間。我們預計，由於我們不斷推進的流水線計劃，包括我們的T1D計劃，我們的開發費用在2024年將繼續增加。
收購的正在進行的研發費用
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
已獲得的正在進行的研發費用$527.1 356%$115.5 (90)%$1,113.3 
2023年的AIPR&D主要與我們向Entrada支付的2.251億美元的預付款有關，預付款為1.0億美元

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支付7,000萬美元給CRISPR的T1D研究里程碑，以4,750萬美元收購Septerna的一個新的GPCR計劃，以及各種其他付款。2022年的AIPR&D主要涉及支付6,000萬美元收購Catalyst的補充物組合，根據我們與Verve的許可協議預付2,500萬美元，以及各種其他付款。根據我們現有和未來的業務發展交易，包括合作、第三方技術許可和資產收購在內的預付款、或有里程碑和其他付款，我們的AIPR&D在歷史上一直存在波動，預計將繼續波動。
2021年的AIPR&D主要涉及我們向CRISPR支付的與A&R JDCA相關的9.00億美元預付款。
銷售、一般和行政費用
2023
更改百分比
2022
更改百分比
2021
(單位：百萬，百分比除外)
銷售、一般和行政費用$1,136.6 20%$944.7 12%$840.1 
與2022年相比，2023年的銷售、一般和行政費用增加了20%，這主要是由於繼續投資支持我們的藥品商業化，包括增加商業員工、外包服務以支持我們的流水線產品候選以及基於股票的薪酬支出。我們預計，隨着我們為VX-548的潛在商業化做準備並推出CASGEVY，我們的銷售、一般和管理費用在2024年將繼續增加。
或有對價
2023年，我們的或有對價的公允價值減少了5160萬美元，這主要是因為我們決定需要對我們的Duchenne肌營養不良症(DMD)基因編輯組件的輸送系統進行額外的臨牀前研究。2022年，我們的或有對價的公允價值減少了5750萬美元，這主要是因為2022年第二季度修訂了某些基因編輯計劃的範圍。在未來期間，我們預計或有對價的公允價值將根據我們對實現這些或有發展和監管里程碑付款的可能性和時間的估計，以及貨幣的時間價值和市場利率的變化等因素而增加或減少。
其他營業外收入(費用)，淨額
利息收入
利息收入從2022年的1.446億美元增加到2023年的6.147億美元，主要是由於市場利率上升以及現金等價物和可供出售的債務證券增加。我們未來的利息收入取決於我們的未償還現金等價物和可供出售的債務證券的金額和現行市場利率。
利息支出
2023年的利息支出為4410萬美元，而2022年為5480萬美元。在此期間，我們的大部分利息支出與我們在波士頓租用的公司總部相關的推定利息支出有關。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(支出)，2023年和2022年的淨支出分別為2280萬美元和1.648億美元。這些金額主要與我們某些戰略股權投資的公允價值變化或銷售導致的未實現淨收益或虧損有關，這些投資包括對我們的合作伙伴的投資，這些合作伙伴可能是上市公司或私人公司。在一定程度上，我們繼續持有上市公司的戰略股權投資，我們預計，由於生物技術公司股價的波動，我們的其他收入(支出)、淨額將在未來期間根據我們戰略股權投資的公允價值的增加或減少而波動。截至2023年12月31日，這些投資的公允價值為4600萬美元。我們將進一步討論這些潛在的未來波動項目7a。關於市場風險的定量和定性披露。

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所得税
由於我們業務的全球性，我們的有效税率每年都會波動。對我們的有效税率影響最大的因素包括税法的變化、我們的應税收益在多個司法管轄區之間的分配變化、我們的研發費用的數額和特徵、某些扣除和抵免的水平、對我們不確定的税收頭寸價值的調整、收購以及第三方合作和許可交易。
我們2023年的所得税撥備為7.602億美元，2022年為9.104億美元。我們2023年17.4%的有效税率低於美國法定税率，主要是因為2023年完成的一項研發税收抵免研究的好處，以及與股票薪酬相關的超額税收優惠，但被不確定税收狀況的變化部分抵消。
我們2022年的有效税率為21.5%，高於美國法定税率，主要是因為我們與公司間轉移定價事項相關的不確定税收頭寸增加，部分被與基於股票的薪酬、税收抵免相關的超額税收優惠以及我們估計的上一年税收負債的變化所抵消。

流動資金和資本資源
下表彙總了我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況：
20232022
更改百分比
(單位：百萬，百分比除外)
現金、現金等價物和有價證券：
現金和現金等價物$10,369.1 $10,504.0 
有價證券849.2 274.5 
長期有價證券2,497.8 112.2 
現金、現金等價物和有價證券總額$13,716.1 $10,890.7 26%
營運資金：
流動資產總額$14,144.2 $13,234.8 7%
流動負債總額(3,547.4)(2,742.1)29%
總營運資金$10,596.8 $10,492.7 1%
營運資金
截至2023年12月31日，我們的總營運資本為106億美元，與截至2022年12月31日的105億美元的總營運資本類似，主要是因為38億美元的運營收入主要被24億美元的長期有價證券淨購買、所得税支付和4.276億美元的普通股回購所抵消。
現金流
202320222021
(單位：百萬)
提供的現金淨額(用於)：
經營活動$3,537.3 $4,129.9 $2,643.5 
投資活動
$(3,141.7)$(321.1)$(340.9)
融資活動$(562.2)$(67.7)$(1,478.0)
經營活動
2023年，經營活動提供的現金為35億美元，而2022年為41億美元。最大的驅動力

77

與2022年相比，2023年經營活動提供的現金減少是支付所得税的現金增加。
投資活動
2023年和2022年，用於投資活動的現金分別為31億美元和3.211億美元。2023年，我們的投資活動主要涉及淨購買29億美元的可供出售債務證券。2022年，我們的投資活動包括淨支付2.959億美元收購ViaCyte，以及2.047億美元的物業和設備購買，但被2.273億美元的可供出售債務證券的淨銷售額和到期日部分抵消。
融資活動
2023年和2022年，用於融資活動的現金分別為5.622億美元和6770萬美元。2023年，我們的融資活動主要與根據我們的股票回購計劃回購我們的普通股以及與我們的員工股票福利計劃相關的支付有關。2022年，我們融資活動的最大部分是與員工股票福利計劃相關的付款和融資租賃付款。
流動性的來源和用途
截至2023年12月31日，我們的流動現金、現金等價物和有價證券為112億美元，比截至2022年12月31日的108億美元增加了4.398億美元。我們打算依靠我們現有的現金、現金等價物和當前的有價證券，以及產品銷售的現金流作為我們的主要流動性來源。
我們預計，我們產品銷售的現金流，加上我們的現金、現金等價物和當前的有價證券，將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。我們的可用資金是否足以滿足我們未來的運營和資本需求將取決於許多因素，包括我們未來的產品銷售，以及我們一個或多個其他候選產品的潛在推向市場的可能性，我們的業務開發活動，以及我們研究和開發計劃的數量、廣度、成本和前景。
信貸安排與融資策略
根據我們在2022年7月達成的循環信貸安排，我們可以借入總計5.0億美元，並可以根據該循環信貸協議償還和再借款金額，而不會受到懲罰。在滿足某些條件的情況下，我們可以要求將借款能力額外增加5.0億美元，總計10億美元。我們信貸協議中的負面條款可能會禁止或限制我們獲得這一流動性來源的能力。截至2023年12月31日，該設施尚未提取，我們遵守了這些公約。
我們還可以通過根據信貸協議借款、通過公開發行或私募我們的證券、或獲得新的合作協議或其他融資方式來籌集額外資本。我們將繼續管理我們的資本結構，並將考慮所有可能發生的融資機會，以增強我們的長期流動性狀況。不能保證任何這樣的融資機會將以可接受的條件獲得，如果真的有的話。
未來資本需求
我們未來有重大的資本需求，包括：
•預計用於開展研發活動、製造現有和未來產品並將其商業化，以及運營我們組織的運營費用。
•我們繳納所得税的現金。
•我們支付的版税與我們的CF產品的銷售相關。
•如下所述的設施、經營和融資租賃義務。
•與我們的供應和製造流程相關的公司採購義務。
此外，其他潛在的重大未來資本要求可能包括：

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•我們已經與第三方簽訂了某些與業務發展相關的戰略協議，其中包括為某些研究、開發、製造和商業化努力提供資金。我們的某些交易，包括合作、許可安排和資產收購，包括我們未來在實現預先設定的開發和監管目標和/或商業目標時支付里程碑和特許權使用費的可能性。其他交易包括未來可能發生的與租賃相關的費用和其他成本。我們有義務為這些研發和商業化努力提供資金，並支付這些潛在的里程碑、費用和特許權使用費，這取決於我們是否繼續參與這些計劃和/或沒有任何可能導致這些計劃中斷的不利事件。我們可能會簽訂額外的業務發展交易和戰略協議，包括收購、合作、許可安排和股權投資，這些都需要額外的資本。
•就我們根據現有信貸協議借入的金額而言，我們將被要求在2027年償還任何未償還的本金金額。
•截至2023年12月31日，根據我們董事會於2023年2月批准的30億美元股票回購計劃，我們還有26億美元的剩餘授權。我們希望通過手頭現金和運營產生的現金相結合的方式為回購普通股提供資金。此計劃沒有到期日，可以隨時終止。
下面提供了有關我們未來幾項資本要求的更多信息。
研發成本
在任何時候，我們在臨牀開發的不同階段都有幾項正在進行的臨牀試驗。我們的臨牀試驗成本取決於我們進入後期臨牀開發階段的研究活動，以及我們臨牀試驗的規模、數量和持續時間。
租契
融資租賃
我們的公司總部位於馬薩諸塞州波士頓的Fan Pier租賃的兩棟建築內。我們於2013年開始支付這些建築的租賃費用，初始租賃期將於2028年12月結束。我們還在加利福尼亞州聖地亞哥租用了辦公室和實驗室。根據最初的16年租賃期，我們於2019年開始支付這座建築的租賃費用。我們將這些建築中的每一棟都作為融資租賃進行核算。
經營租約
我們將剩餘的房地產租賃視為運營租賃，包括公司總部附近傑弗裏·萊頓細胞和基因治療中心的辦公和實驗室空間。根據該大樓最初15年的租賃期，基本租金於2021年開始支付。
我們未來五年每年的融資和經營租賃的最低租賃付款總額包括在L的説明《租賃》中。截至2023年12月31日，與我們的融資和運營租賃相關的未來未貼現最低租賃付款總額分別為5.83億美元和4.361億美元。

關鍵會計政策和估算
我們對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們按照美國公認會計原則編制的合併財務報表。編制這些財務報表要求我們做出某些估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。管理層對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計數未來可能發生重大變化。估計數的變化反映在發生變化的期間的報告結果中。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。如果過去的經驗或其他假設被證明不是實質上準確的，實際結果可能與我們的估計不同。

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我們認為，我們應用以下會計政策，其中每一項都需要管理層做出重大判斷和估計，對於幫助充分理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的：
•收入確認；
•收購，包括無形資產、商譽和或有對價；以及
•所得税。
我們的會計政策，包括下面討論的政策，在附註A“商業和會計政策的性質”中有更全面的描述。
收入確認
Cf產品收入，淨額
我們從美國和國際市場的銷售中獲得了CF產品的收入。我們主要向美國有限數量的專業藥房和專業分銷商銷售我們的CF產品，它們佔我們總收入的最大部分。我們在美國的客户隨後將我們的產品轉售給患者和醫療保健提供者。我們與政府機構簽訂合同，以便我們的產品有資格獲得此類第三方付款人的購買，或部分或全部償還。我們主要通過經銷商安排和零售藥店以及醫院和診所進行國際銷售，其中許多是政府擁有或支持的客户。當我們的客户控制我們的產品時，我們確認銷售我們產品的淨CF產品收入，這通常發生在交付給我們的客户時。我們的CF產品銷售收入以淨銷售價格或交易價格記錄，這要求我們對淨銷售價格做出幾個重要的估計。
我們需要對我們的CF產品收入進行的最重要的估計與政府和私人支付者回扣、按存儲容量使用計費、折扣和費用以及集體回扣有關。每個療程提供給第三方支付者的回扣價值差異很大，基於政府規定的折扣和我們與其他第三方支付者的安排。為了估計我們的總返點，我們估計每個第三方付款人將覆蓋的處方的百分比，這稱為付款人組合。我們跟蹤有關我們產品的付款人組合、我們與第三方付款人的合同條款以及分銷渠道中適用的政府計劃和法規以及產品級別的更改(如果有)的可用信息。當新信息可用時，我們會根據新的信息調整我們的估計返點，包括有關我們產品的實際返點的信息。第三方付款人的返點申請在相關銷售後提交給我們，這可能會導致新信息知曉的時間段的調整。
下表彙總了與我們2023、2022和2021年返點的CF產品應計收入相關的活動：
(單位：百萬)
2020年12月31日的餘額
$775.6 
與2021年銷售相關的撥備
2,126.1 
與上年(S)銷售額相關的調整(27.6)
貸方/付款(2,035.5)
截至2021年12月31日的餘額
$838.6 
與2022年銷售相關的撥備
2,977.2 
與上年(S)銷售額相關的調整(10.4)
貸方/付款(2,514.0)
截至2022年12月31日的餘額
$1,291.4 
與2023年銷售相關的撥備
3,481.4 
與上年(S)銷售額相關的調整(6.5)
貸方/付款(3,064.7)
截至2023年12月31日的餘額
$1,701.6 

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我們還與國際市場上政府擁有和支持的客户簽訂了年度合同，限制了我們的CF產品每年可以獲得的報銷金額。超過客户與我們簽訂的合同規定的年度報銷金額後，免費提供產品，這是一項實質性的權利。如果我們估計合同規定的年度報銷金額將在一個年度期間超過，我們將推遲收到的部分對價，包括預付款和費用，用於支付達到年度報銷限額的貨物，作為“其他流動負債”。一旦達到年度報銷限額，我們將在發運免費產品時將遞延金額確認為收入。為了估計收到的確認為收入的對價部分和應遞延的部分金額，我們依賴於我們對每個國際市場適用的年度期間我們將分發的單位數量的預測，在每個國際市場上，我們與政府擁有和支持的客户的合同限制了我們可以獲得的年度報銷金額。我們的預測尤其是基於我們的歷史經驗。
上述估計和判斷對我們確認淨現金流量產品收入有重大影響。我們對淨現金流量產品收入的估計的變化可能會對我們確定發生變化的期間記錄的淨現金流量產品收入產生重大影響。
收購
作為我們業務戰略的一部分，我們尋求獲得與我們的公司和研發戰略相一致的產品、候選產品和其他技術和業務，並補充和推進我們正在進行的研發工作。如果我們確定幾乎所有與收購相關的公允價值都集中在一項單一資產中，並且該收購不構成一項業務，我們將其計入資產收購。對於涉及與正在進行的研發相關的知識產權的資產收購，如果該資產尚未與獲得監管批准的產品相關聯，我們通常會記錄我們向AIPR&D支付的預付款，因為所收購的資產沒有其他未來的用途。例如，我們在2021年將我們的A&R JDCA與CRISPR一起入賬，作為對正在進行的研發權利的資產收購，我們未來沒有任何替代用途，並記錄了向AIPR&D支付的相關預付款9.00億美元。
如果我們在一次收購中獲得的公允價值在一項以上的資產中分配，並且這項收購構成了一項業務，我們將其作為業務組合進行會計處理。
我們需要做出幾個重要的判斷和估計，以計算我們業務組合的收購價格，然後將其分配到我們在合併資產負債表上收購的資產和承擔的負債。最重要的判斷和估計涉及與這些業務合併相關的正在進行的研發資產和或有對價負債的公允價值。根據這些判斷和估計，我們因這些業務合併而記錄的商譽的公允價值可能是重要的。
正在進行的研究和開發無形資產
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年，我們的合併資產負債表中有6.036億美元的正在進行的研究和開發資產，這些資產都屬於“其他無形資產，淨額”。最近，我們在2022年的合併資產負債表上記錄了與我們收購ViaCyte相關的2.166億美元正在進行的研發無形資產。我們在合併資產負債表上將正在進行的研究和開發資產定性為無限期無形資產，直至相關項目完成或資產減值並隨後註銷。我們每年測試我們正在進行的研究和開發無形資產的減值，如果有指標或情況變化表明可能存在減值，我們會更頻繁地進行測試。當我們確定一項壽命不定的無形資產已減值或放棄相關研發項目時，我們將賬面價值減記至其公允價值，並在發生減值期間計入減值費用。例如，由於決定修改某些收購的基因編輯計劃的範圍，我們在2022年將一項正在進行的研發無形資產的1300萬美元減值記錄為“研發費用”。如果我們的其中一個候選產品獲得監管部門的批准，與該候選產品相關的正在進行的研發無形資產將成為有限壽命的無形資產，如下所述。
為了確定我們正在進行的研發資產的公允價值，我們採用了多期超額收益或收益法中的特許權使用費減免方法。每種方法都要求我們估計技術和監管成功的可能性、收入預測和增長率，以及適當的貼現和税率。

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多期超額收益法還要求我們估算開發成本和商業成本。免除特許權使用費的方法還要求我們估計我們收購的資產的所有權預計可節省的税後特許權使用費。
或有對價
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們合併資產負債表上的負債分別為7740萬美元和1.29億美元，歸因於我們在完成與專注於DMD和其他嚴重神經肌肉疾病(包括DM1)的研究項目相關的某些事件後可能欠Exonics前股權持有人的或有發展和監管付款的公允價值。
我們按季度在綜合資產負債表和綜合損益表中記錄或有對價負債的公允價值增加或減少。我們使用收益法的概率加權貼現現金流方法來確定或有對價負債的公允價值，這要求我們估計監管和商業里程碑成就的時間以及相應的技術和監管成功率的估計概率。我們在每個報告期內使用重大判斷來確定這些假設的適當性。這些假設的合理變化可能導致我們或有對價負債的公允價值發生重大變化。由於Exonics計劃的早期階段，這些重要的假設可能會受到未來經濟和市場狀況的影響。
2023年11月，我們確定需要對我們的DMD基因編輯組件的輸送系統進行額外的臨牀前研究。因此，我們修改了對發展和監管里程碑的時間以及實現這些里程碑的可能性的估計，這降低了截至2023年12月31日的或有對價的估計公允價值。
商譽
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的合併資產負債表上的商譽為11億美元。在2023年期間，我們沒有任何業務合併。2022年，我們在合併資產負債表上記錄了與收購ViaCyte相關的8,580萬美元商譽。商譽反映轉讓對價的公允價值與取得的淨資產的公允價值之間的差額。因此，我們記錄的商譽取決於這些公允價值所固有的重大判斷和估計。我們有一個報告單位，用於商譽報告。我們每年評估我們的減值商譽，如果有指標或情況變化表明可能存在減值，我們會更頻繁地評估我們的商譽。到目前為止，我們沒有發現任何商譽減值。
有限壽命無形資產
截至2023年12月31日，我們的合併資產負債表上有2.363億美元的有限壽命無形資產，計入“其他無形資產淨值”。這些在2023年期間記錄的有限壽命無形資產涉及2.08億美元的CASGEVY監管審批里程碑，包括我們根據A&R JDCA向CRISPR支付的2億美元，以及與CASGEVY相關的開發技術的非排他性再許可的3,000萬美元。
我們於取得監管批准或收購資產期間開始，並於我們不再擁有獨家銷售與資產相關產品的權利或資產相關知識產權的許可權期間，於資產的剩餘估計年期內，於“銷售成本”內使用直線法攤銷我們的有限年期無形資產。如果存在跡象或情況變化表明資產的賬面價值可能無法收回，我們對有限壽命的無形資產進行減值測試。如果我們確定有限壽命無形資產的賬面價值可能無法收回，我們將資產的賬面價值與我們預期資產產生的未貼現現金流量進行比較。當我們確定一項壽命有限的無形資產已經減值時，我們將該資產的賬面價值減記至其公允價值，並在減值發生期間記錄減值費用。
所得税
我們採用資產負債法核算所得税。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債之税基之間之差額，按預期暫時差額可撥回之年度之已頒佈税率釐定。如果我們對轉回暫時性差異的税務影響的估計（i）不反映實際結果，（ii）修改以反映新的

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税法的發展或詮釋，或（iii）修訂以納入新的會計原則，或預期撥回的時間或方式發生變化，我們的經營業績可能會受到重大影響。
當遞延所得税資產很可能無法變現時，我們會計提估值準備。我們定期重新評估遞延税項資產的估值撥備，權衡正面及負面證據以評估遞延税項資產的可收回性。在作出該等評估時，需要作出重大判斷以維持或調整我們的估值撥備，而倘我們的未來預期出現變動，我們將須於當時評估該等遞延税項資產的可收回性。截至2023年12月31日，我們保持了2.666億美元的估值準備金，主要與美國州税屬性有關。
我們記錄與不確定税務狀況相關的負債，方法是就財務報表確認及計量納税申報表中已採取或預期採取的税務狀況規定最低確認門檻及計量屬性。我們調整我們的責任，以反映圍繞不確定狀況的相關事實和情況的任何後續變化。我們須遵守多個司法權區的税務法例及審核，並須於作出此評估時作出重大判斷。因此，我們定期重新評估不確定的税務狀況，並考慮各種因素，包括税法的變化、納税申報表中已採取或預期採取的税務狀況的計量，以及與税務狀況相關的事實或情況的變化。截至2023年12月31日，我們的不確定税務狀況負債為6.159億美元。

最近的會計聲明
有關近期會計公告及於2023年採納的新會計公告的討論，請參閲綜合財務報表附註中附註A“業務性質及會計政策”。


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第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
利率風險
金融工具
作為我們投資組合的一部分，我們擁有對市場風險敏感的金融工具。投資組合用於保存我們的資本，提供充足的流動性，並賺取與我們的風險偏好相稱的回報。我們投資於符合我們投資政策中概述的信用質量標準的工具，這也限制了對任何一種發行或類型的工具的信用敞口。這些工具主要包括美國政府及其機構發行的證券、投資級公司債券和商業票據，以及貨幣市場基金。這些投資是以美元計價的，沒有一項是為了交易目的而持有的。
我們所有的計息證券都受到利率風險的影響，如果利率波動，價值可能會發生變化。我們幾乎所有的投資組合都由具有活躍的二級或轉售市場的有價證券組成，以幫助確保投資組合的流動性，我們已經實施了限制我們投資工具期限至到期日的指導方針。由於我們將這些證券視為可供出售，除非我們在到期前出售我們的投資或發生信用損失，否則不會因我們投資的公允價值變化而實現收益或損失。由於這些工具的保守性質，我們不認為我們投資的公允價值對利率風險有重大風險敞口。
雖然我們受到全球利率波動的影響，但我們的投資組合最受美國利率波動的影響，美國利率波動會影響我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息。
信貸協議
2022年，我們簽訂了一項5.0億美元的無擔保循環信貸安排(“信貸協議”)。本信貸協議下的貸款按基本利率或有擔保隔夜融資利率(“SOFR”)收取利息，外加基於我們的綜合槓桿率(我們的綜合融資負債總額與最近結束的四個會計季度的綜合EBITDA的比率)的適用保證金。根據我們的信貸協議，基本利率貸款的適用保證金為0.000%至0.500%，SOFR貸款的適用保證金為1.000%至1.500%。我們不認為與我們的信貸協議相關的利率變化會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。截至2023年12月31日，我們的信貸安排下沒有未償還的本金或利息。2024年我們的一部分“利息支出”將取決於我們是否以及在多大程度上借入了這項貸款。
外匯市場風險
由於我們的海外業務，我們面臨着外幣匯率變動的巨大風險，主要是歐元和英鎊兑美元。外匯收入的波動和外幣匯率的波動，可能會對我們的外匯風險敞口產生積極或消極的影響。目前的風險主要來自現金、應收賬款、公司間應收賬款和應付賬款、應付賬款和應計項目以及庫存。
我們有一個獨立於我們的投資政策和投資組合的外匯管理計劃，目的是減少匯率波動對我們的經營業績和以外幣計價的預測收入的影響。我們目前有歐元、英鎊、加元、瑞士法郎和澳元的現金流對衝，這些現金流與我們預測的產品收入的一部分相關，符合美國公認會計原則下的對衝會計處理。我們不會為影響我們經營業績的與貨幣資產和負債相關的外幣遠期合約尋求對衝會計處理。截至2023年12月31日，我們持有被指定為現金流對衝的外匯遠期合約，名義金額總計24億美元，代表我們合併資產負債表上約3190萬美元的淨負債。
儘管不能預測，但我們認為，假設的10%門檻反映了合理可能的短期匯率變化。如果2023年12月31日的匯率假設變化10%，那麼截至2023年12月31日被指定為現金流對衝的外匯遠期合約在我們的合併資產負債表上記錄的公允價值將變化約2.392億美元。然而，由於這些合同對衝了我們以某些外幣計價的預測產品收入的特定部分，這些合同的公允價值的任何變化都記錄在我們綜合資產負債表的“累計其他綜合(虧損)收入”中，並且是

84

重新分類到基礎產品收入影響收益的同一時期的收益。因此，假設匯率變化10%導致的這些合同公允價值的任何變化都將被與基礎對衝產品收入相關的價值變化完全抵消，從而不會影響我們未來的預期收益和與我們預測產品收入的對衝部分相關的現金流。
股權價格風險
我們持有某些上市公司和私營公司的戰略股權投資，我們預計未來還會進行更多的戰略股權投資。於2023年及2022年，我們在綜合損益表中分別錄得淨虧損60萬美元及1.491億美元至“其他收入(支出)淨額”，以反映公允價值易於釐定的股權投資(包括上市證券)的公允價值變動。截至2023年12月31日，我們在上市公司的股權投資的公允價值不到5000萬美元。
就我們繼續持有上市公司的戰略股權投資而言，我們預計，由於生物技術公司股價的波動，我們的“其他收入(支出)淨額”將在未來一段時間內根據我們戰略股權投資的公允價值的增加或減少而波動。

第八項。財務報表和補充數據
本項目8所要求的資料載於本年度報告表格10-K的F-1至F-46頁。

第九項。會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
不適用。

第9A項。控制和程序
(1)披露控制和程序的評估。我們的首席執行官和首席財務官在評估了截至本10-K表格年度報告所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序(定義見1934年證券交易法修訂後的規則第13a-15(E)條和規則15d-15(E)條)的有效性後，得出結論，根據該評估，我們的披露控制和程序是有效的。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時應用我們的判斷。
(二)管理層財務報告內部控制年度報告。管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制定義於根據1934年《證券交易法》(經修訂)頒佈的規則13a-15(F)和規則15d-15(F)，該規則是由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：
·風險與保存記錄有關，這些記錄合理詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置；
·會計人員應提供合理保證，確保必要時記錄交易，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並確保我們的收入和支出僅根據管理層和董事的授權進行；以及
·我們應就防止或及時發現可能對財務報表產生實質性影響的未經授權獲得、使用或處置我們的資產提供合理保證。

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由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
管理層評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在作出這項評估時，我們採用了內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)發佈。根據我們的評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們對財務報告的內部控制的認證報告。請參閲下面的第4節。
(3)內部控制的變化。在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

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(4)
獨立註冊會計師事務所報告
致Vertex製藥有限公司的股東和董事會
財務報告內部控制之我見
我們審計了Vertex Pharmaceuticals Incorporated截至2023年12月31日的財務報告內部控制，基於Treadway委員會贊助組織委員會發布的內部控制綜合框架（2013框架）（COSO標準）中制定的標準。我們認為，截至2023年12月31日，Vertex Pharmaceuticals Incorporated（公司）在所有重大方面均根據COSO標準對財務報告保持了有效的內部控制。
我們還根據美國上市公司會計監督委員會（PCAOB）的標準對公司2023年合併財務報表進行了審計，並於2024年2月15日出具了無保留意見的審計報告。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月15日


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項目9B。其他信息
規則10b5-1交易計劃
本公司管理本公司董事、管理人員和僱員證券交易的政策允許本公司的管理人員、管理人員和僱員根據1934年證券交易法（經修訂）第10 b5 -1條訂立交易計劃，該計劃旨在滿足第10 b5 -1條的積極防禦條件（以下簡稱“交易計劃”）。 無我們的執行官或董事在2023年第四季度簽訂了交易計劃。
其他信息
Bastiano Sanna博士因個人原因辭去了執行副總裁兼細胞和遺傳療法主管的職務。Sanna博士將繼續以公司顧問的新角色提供諮詢服務。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
沒有。

88

第三部分
我們為2024年股東周年大會所作的最終委託書(“2024年委託書”)的部分內容以引用方式併入我們10-K表格年度報告的第III部分。

第10項。董事、行政人員和公司治理
本條款所要求的有關董事的信息將包括在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。我們預計這些信息將在“董事選舉”、“公司治理和風險管理”、“股東對2025年年會的提議和董事提名”、“拖欠部分16(A)報告”和“行為準則”中提供。本年度報告第I部分以表格10-K的形式提供了本項目所要求的有關執行幹事的信息。

第11項。高管薪酬
本條款所要求的信息將包括在2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。我們預計這些信息將在“薪酬委員會聯鎖和內部人士參與”、“薪酬討論和分析”、“薪酬和權益表”、“董事薪酬”、“管理髮展和薪酬委員會報告”和/或“公司治理和風險管理”中提供。

第12項。某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項
本條款12所要求的信息將包括在2024年委託書中，並通過引用併入本文。我們預計這些信息將在“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“股權補償計劃信息”中提供。

第13項。某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
本條款13所要求的信息將包括在2024年委託書中，並通過引用併入本文。我們預計這些信息將在“董事選舉”、“公司治理和風險管理”和“審計和財務委員會”中提供。

第14項。首席會計師費用及服務
本條款14所要求的信息將包括在2024年委託書中，並通過引用併入本文。我們預計這一信息將在“批准獨立註冊會計師事務所的任命”中提供。


89

第四部分

第15項。展品和財務報表附表
（a）（1）表格10-K第8項和第15（c）項要求提交的財務報表如下：
此表格10-K中的頁碼
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)
F-1
截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度之綜合收益表
F-3
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合全面收益表
F-4
截至2023年12月31日和2022年12月的合併資產負債表
F-5
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股東權益綜合報表
F-6
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合併現金流量表
F-7
合併財務報表附註
F-8
（a）（2）由於財務報表附表不適用或所需資料已載於上文（a）（1）所列綜合財務報表或其附註，故財務報表附表已予略去。
(A)(3)展品。
以下是作為本年度報告的一部分提交的10-K表格中的證物清單。
展品編號
展品説明
隨本報告提交
由以下公司合併
本文引用自-表格或附表
提交日期/
所涵蓋的期間
美國證券交易委員會文件/註冊表數
收購計劃
2.1
Vertex PharmPharmticals Inc.、VXP Merge Sub，Inc.、Exonics Treeutics，Inc.和股東代表服務有限責任公司之間截至2019年6月6日的合併協議和計劃，經2019年6月12日《協議和計劃修正案》修訂的Vertex PharmPharmticals Inc.、VXP Merge Sub，Inc.、Exonics Treateutics Inc.和股東代表服務有限責任公司之間僅以股東代表的身份進行合併。†
10-Q
(附件10.1)		2019年8月1日000-19319
治理文件
3.1
經修訂的重述的Vertex製藥公司的組織章程。
10-Q
(附件3.1)		2018年7月26日000-19319
3.2
修訂及重訂“頂點製藥公司附例”。
10-K
(附件3.2)		2023年2月10日000-19319
股票憑證
4.1
樣品存放證。
10-K
(附件4.1)		2018年2月15日000-19319
4.2
證券説明。
10-K
(附件4.2)		2023年2月10日000-19319
協作協議
10.1
截至2004年5月24日，Vertex製藥公司和囊性纖維化基金會治療公司之間的研究、開發和商業化協議。†
10-Q
(附件10.1)		2021年11月3日000-19319
10.2
截至2006年1月6日，Vertex製藥公司和囊性纖維化基金會治療公司之間的研究、開發和商業化協議的第1號修正案。†
10-Q
(附件10.2)		2021年11月3日000-19319
10.3
Vertex PharmPharmticals Inc.和囊性纖維化基金會治療公司於2006年3月17日簽署的研究、開發和商業化協議第2號修正案。
10個問題/答案
(附件10.6)		2011年8月19日000-19319
10.4
Vertex製藥公司和囊性纖維化基金會治療公司之間的研究、開發和商業化協議第5號修正案，自2011年4月1日起生效。†
10-Q
(附件10.3)		2021年11月3日000-19319

90

展品編號
展品説明
隨本報告提交
由以下公司合併
本文引用自-表格或附表
提交日期/
所涵蓋的期間
美國證券交易委員會文件/註冊表數
10.5
Vertex製藥公司和囊性纖維化基金會治療公司之間於2016年10月13日簽署的研究、開發和商業化協議的第7號修正案。†
10-Q
(附件10.4)		2021年11月3日000-19319
10.6
修訂和重新簽署了Vertex製藥公司、Vertex製藥(歐洲)有限公司和CRISPR治療公司、CRISPR治療有限公司、CRISPR治療公司、TRACR血液學有限公司之間於2021年4月16日簽署的聯合開發和商業化協議。†
10-Q
(附件10.1)		2021年7月30日000-19319
10.7
修訂和重新簽署的聯合開發和商業化協議的第1號修正案，日期為3023年12月23日，Vertex製藥公司，Vertex製藥(歐洲)有限公司和CRISPR治療公司，CRISPR治療有限公司，CRISPR治療公司，TRACR血液學有限公司†
X
租契
10.8
租約日期為2011年5月5日，租約在50 Northern Avenue LLC和Vertex PharmPharmticals Inc.之間。†
10-Q
(附件10.2)		2021年7月30日000-19319
10.9
Eleven Fan Pier Boulevard LLC和Vertex PharmPharmticals Inc.之間的租約，日期為2011年5月5日。†
10-Q
(附件10.3)		2021年7月30日000-19319
融資協議
10.10
信貸協議，日期為2022年7月1日，由Vertex PharmPharmticals Inc.、美國銀行、N.A.和其他貸款人簽署。
10-Q
(附件10.1)		2022年8月5日000-19319
股權計劃
10.11
2006年股票和期權計劃的修訂和重述。
10-Q
(附件10.1)		2018年10月25日000-19319
10.12
根據2006年股票和期權計劃（2013年7月30日或之後授予）修訂和重述的股票期權協議格式。
10-K
(附件10.20)		2015年2月13000-19319
10.13
2013年股票和期權計劃的修訂和重述。
定義14A
（附錄A）		2022年4月7日000-19319
10.14
2013年股票和期權計劃下的非限定股票期權協議格式。*
10-K
(附件10.17)		2015年2月13000-19319
10.15
2013年股票和期權計劃下的限制性股票單位協議格式（美國）。*
10-K
（表10 - 25）		2016年2月16000-19319
10.16
2013年股票和期權計劃（國際）下的限制性股票單位協議格式。*
10-K
(附件：10.19)		2015年2月13000-19319
10.17
2013年股票和期權計劃下的限制性股票單位協議格式。*
10-K
(附件10.17)		2020年2月13日000-19319
10.18
非員工董事遞延薪酬計劃。*
10-K
(附件10.27)		2016年2月16000-19319
10.19
Vertex製藥公司員工股票購買計劃。*
定義14A
(附錄B)		2019年4月26日000-19319
與行政人員和董事簽訂的協議
10.20
Vertex PharmPharmticals Inc.和Jeffrey M.Leiden，M.D.，Ph.D.簽訂的僱傭協議，日期為2020年4月1日
8-K
(附件10.1)		2020年4月1日000-19319
10.21
Jeffrey M.Leiden與Vertex PharmPharmticals Inc.之間的僱傭協議的第1號修正案，日期為2022年2月7日。*
10-K
(附件10.24)		2022年2月9日000-19319
10.22
Jeffrey M.Leiden與Vertex PharmPharmticals Inc.之間的僱傭協議第2號修正案，日期為2023年2月8日*
10-K
(附件10.23)		2023年2月10日000-19319
10.23
傑弗裏·M·萊頓與Vertex製藥公司簽訂的員工保密、競業禁止和發明協議，日期為2011年12月14日。*
10-K
(附件：10.35)		2012年2月22日000-19319
10.24
Vertex製藥公司和Reshma Kewalramani之間的僱傭協議，日期為2019年7月24日。*
8-K
(附件10.1)		2019年7月25日000-19319
10.25
Vertex PharmPharmticals Inc.和Reshma Kewalramani於2019年7月24日簽署的控制變更協議。*
8-K
(附件10.2)		2019年7月25日000-19319
10.26
Vertex製藥公司和斯圖爾特·阿巴克之間的僱傭協議，日期為2012年8月27日。*
10-Q
(附件10.1)		2012年11月6日000-19319
10.27
Vertex製藥公司和斯圖爾特·阿巴克之間的控制變更協議，日期為2012年8月27日。*
10-Q
(附件10.2)		2012年11月6日000-19319
10.28
Vertex PharmPharmticals Inc.與David·奧特舒勒之間的僱傭協議，日期為2014年12月12日。*
10-K
(附件：10.34)		2016年2月16000-19319

91

展品編號
展品説明
隨本報告提交
由以下公司合併
本文引用自-表格或附表
提交日期/
所涵蓋的期間
美國證券交易委員會文件/註冊表數
10.29
Vertex PharmPharmticals Inc.與David Altshuler於2014年12月10日簽署的控制權變更協議。*
10-K
(附件：10.35)		2016年2月16000-19319
10.30
Vertex PharmPharmticals Inc.和Amit Sachdev之間的第三次修訂和重新簽署的僱傭協議，日期為2013年2月26日。*
10-K
(附件10.42)		2017年2月23日000-19319
10.31
Vertex PharmPharmticals Inc.和Amit Sachdev之間的第三次修訂和重新簽署的控制變更協議，日期為2013年2月26日。*
10-K
(附件10.43)		2017年2月23日000-19319
10.32
Vertex PharmPharmticals Inc.和Charles F.Wagner，Jr.之間的僱傭協議，日期為2019年3月28日*
10-Q
(附件10.1)		2019年5月1日000-19319
10.33
Vertex PharmPharmticals Inc.和Charles F.Wagner，Jr.之間的控制變更協議，日期為2019年3月28日*
10-Q
(附件10.2)		2019年5月1日000-19319
10.34
Vertex製藥公司和Nia Tatsis之間的僱傭協議，日期為2020年8月1日。*
10-K
(附件10.36)		2022年2月9日000-19319
10.35
Vertex製藥公司和Nia Tatsis之間的控制變更協議，日期為2020年8月1日。*
10-K
(附件10.37)		2022年2月9日000-19319
10.36
Vertex PharmPharmticals員工薪酬計劃*
X
10.37
Vertex製藥公司非員工董事會薪酬。*
10-K
(附件10.39)		2022年2月9日000-19319
附屬公司
21.1
Vertex製藥公司的子公司。
X
同意書
23.1
獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。
X
證書
31.1
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節頒發首席執行官證書。
X
31.2
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節頒發首席財務官證書。
X
32
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節對首席執行官和首席財務官進行認證。
X
退還政策
97.1
與追回錯誤判給的賠償有關的政策
X
101.INSXBRL實例X
101.SCHXBRL分類擴展架構X
101.CALXBRL分類可拓計算X
101.LABXBRL分類擴展標籤X
101.PREXBRL分類擴展演示文稿X
101.DEFXBRL分類擴展定義X
104封面交互數據文件--封面交互數據文件不會顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。X
*
管理合同、補償計劃或協議。
†本文檔的機密部分已根據適用規則進行了編輯。

第16項。表格10-K摘要
不適用。


92

簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
Vertex製藥公司
2024年2月15日
發信人：
/S/Reshma Kewalramani
雷什馬·凱瓦拉馬尼
首席執行官
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
名字
標題
日期
/S/Reshma Kewalramani
雷什馬·凱瓦拉馬尼
董事首席執行官總裁(首席執行官)2024年2月15日
/S/小查爾斯·F·瓦格納
小查爾斯·F·瓦格納常務副總裁兼首席財務官(首席財務官)2024年2月15日
撰稿S/克里斯汀·C·安布羅斯
克里斯汀·C漢銓高級副總裁和首席會計官(首席會計官)2024年2月15日
/s/Jeffrey M.萊頓
Jeffrey M.萊頓執行主席2024年2月15日
Sangeeta N. Bhatia
桑吉塔N Bhatia
董事2024年2月15日
勞埃德·卡尼
勞埃德·卡尼
董事
2024年2月15日
/s/ Alan Garber
艾倫·嘉伯
董事2024年2月15日
Terrence C.科爾尼
特倫斯·科爾尼
董事2024年2月15日
/發稿S/米歇爾·拉加德
米歇爾·拉加德
董事2024年2月15日
/S/戴安娜·麥肯齊
戴安娜·麥肯齊
董事2024年2月15日
/S/南希·A·桑伯裏
南希·A·桑伯裏董事2024年2月15日
/S/布魯斯·I·薩克斯
布魯斯·I·薩克斯
董事2024年2月15日
/S/Suketu Upadhyay
Suketu Upadhyay董事2024年2月15日

93


獨立註冊會計師事務所報告
致Vertex製藥有限公司的股東和董事會
對財務報表的幾點看法
我們審計了Vertex PharmPharmticals Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日期間各年度的相關綜合收益表、全面收益表、股東權益和現金流量表以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2024年2月15日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
F-1


美國的醫療補助藥品退税計劃
有關事項的描述
正如本公司合併財務報表附註A所述，本公司確認產品銷售收入的依據是客户應得的金額，扣除可變對價津貼，其中包括根據醫療補助和其他政府定價計劃規定的法律規定的回扣。最重要的估計涉及政府和私人支付者回扣、按存儲容量使用計費、折扣和費用，以及集體回扣。當產品控制權轉移到客户手中時，該公司在其銷售時的交易價格中包括可變對價的估計。該公司根據每月銷售額、各州和司法管轄區提交的索賠的歷史經驗、歷史退税比率和退税發票的估計滯後時間來估計其醫療補助和其他政府定價應計項目。回扣應計費用包括尚未收到或處理的作為公司醫療補助計劃一部分的索賠的估計應付金額，計入公司綜合資產負債表的應計費用。
審計根據美國醫療補助藥品回扣計劃而欠下的回扣津貼是複雜和判斷的，因為在確定某些假設時需要進行重大估計，包括基於銷售給符合條件的患者的產品數量的這些回扣的預期利用水平，以及政府強制計算的複雜性。在美國，根據醫療補助藥品退税計劃拖欠的退税津貼對這些重要的假設和計算很敏感。
我們是如何在審計中解決這個問題的
我們取得了瞭解，評估了設計，並測試了對公司收入確認過程的控制的操作有效性，包括對管理層審查醫療補助回扣津貼的控制。我們測試了公司的控制措施，以評估支持醫療補助估計的當前和歷史數據、與所用投入相關的重大假設以及管理層對政府定價法規應用的審查的完整性和準確性。
我們測試根據美國醫療補助藥品退款計劃所欠退款津貼的審計程序包括：我們執行審計程序，以評估用於確定估計的方法，並測試重要假設以及公司在分析中使用的基本數據。我們還通過將假設與歷史趨勢進行比較，並評估與前一時期相比的變化，評估了公司對醫療補助返點估計的歷史準確性。我們通過與第三方發票、索賠數據和實際現金支付的對賬，進一步測試了公司計算中使用的基礎數據的完整性和準確性。此外，我們讓我們的政府定價專家協助評估管理層在衡量某些估計回扣時所使用的方法和計算方法。
/s/ 安永律師事務所
自2005年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月15日

F-2

Vertex製藥公司
合併損益表
(單位：百萬，每股除外)
截至2013年12月31日止的年度，
202320222021
收入：
產品收入，淨額$9,869.2 $8,930.7 $7,573.4 
其他收入
— — 1.0 
總收入9,869.2 8,930.7 7,574.4 
成本和支出：
銷售成本1,262.2 1,080.3 904.2 
研發費用3,162.9 2,540.3 1,937.8 
已獲得的正在進行的研發費用527.1 115.5 1,113.3 
銷售、一般和行政費用1,136.6 944.7 840.1 
或有對價的公允價值變動(51.6)(57.5)(3.1)
總成本和費用
6,037.2 4,623.3 4,792.3 
營業收入3,832.0 4,307.4 2,782.1 
利息收入614.7 144.6 4.9 
利息支出(44.1)(54.8)(61.5)
其他(費用)收入，淨額(22.8)(164.8)4.9 
未計提所得税準備的收入4,379.8 4,232.4 2,730.4 
所得税撥備760.2 910.4 388.3 
淨收入
$3,619.6 $3,322.0 $2,342.1 
每股普通股淨收入：
基本信息
$14.05 $12.97 $9.09 
稀釋
$13.89 $12.82 $9.01 
每股計算中使用的股份：
基本信息
257.7 256.1 257.7 
稀釋
260.5 259.1 259.9 
請參閲附註A，“業務和會計政策的性質”，以解釋2021年從“研究和開發費用”重新歸類為“已取得的正在進行的研究和開發費用”的數額。
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-3

Vertex製藥公司
綜合全面收益表
(單位：百萬)
Year ended December 31,
202320222021
淨收入
$3,619.6 $3,322.0 $2,342.1 
其他綜合(虧損)收入：
可交易證券的未實現持有收益(虧損)，税後淨額為$(2.7), 零和零，分別
9.7 0.4 (0.8)
外幣遠期合約未實現(虧損)收益，税後淨額#美元14.0, $1.0和$(21.8)，分別
(50.9)(4.1)83.2 
外幣折算調整26.1 (11.4)2.0 
其他綜合(虧損)收入合計(15.1)(15.1)84.4 
綜合收益$3,604.5 $3,306.9 $2,426.5 
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-4

Vertex製藥公司
合併資產負債表
(單位：百萬，不包括PT共享數據)
12月31日，
20232022
資產
流動資產：
現金和現金等價物$10,369.1 $10,504.0 
有價證券849.2 274.5 
應收賬款淨額1,563.4 1,442.2 
盤存738.8 460.6 
預付費用和其他流動資產
623.7 553.5 
流動資產總額
14,144.2 13,234.8 
財產和設備，淨額1,159.3 1,108.4 
商譽1,088.0 1,088.0 
其他無形資產，淨額
839.9 603.6 
遞延税項資產
1,812.1 1,246.9 
經營性租賃資產293.6 347.4 
長期有價證券2,497.8 112.2 
其他資產
895.3 409.6 
總資產
$22,730.2 $18,150.9 
負債與股東權益
流動負債：
應付帳款$364.9 $303.9 
應計費用2,655.3 2,126.7 
其他流動負債
527.2 311.5 
流動負債總額
3,547.4 2,742.1 
長期融資租賃負債376.1 430.8 
長期經營租賃負債348.6 379.5 
其他長期負債
877.7 685.8 
總負債
5,149.8 4,238.2 
承付款和或有事項— — 
股東權益：
優先股，$0.01票面價值；1,000,000授權股份；無已發行和未償還
— — 
普通股，$0.01票面價值；500,000,000授權股份，257,695,221和257,011,628分別發行和發行的股份
2.6 2.6 
額外實收資本7,449.7 7,386.5 
累計其他綜合(虧損)收入(14.3)0.8 
留存收益10,142.4 6,522.8 
股東權益總額
17,580.4 13,912.7 
總負債和股東權益
$22,730.2 $18,150.9 
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-5

Vertex製藥公司
合併股東權益報表
(單位：百萬)
普通股
其他內容
實收資本
累計
其他
綜合收益(虧損)
留存收益
總計
股東權益
股票
金額
2020年12月31日餘額259.9 $2.6 $7,894.0 $(68.5)$858.7 $8,686.8 
其他綜合收益，税後淨額
— — — 84.4 — 84.4 
淨收入
— — — — 2,342.1 2,342.1 
普通股回購(7.3)(0.1)(1,425.3)— — (1,425.4)
因員工納税義務而預扣的普通股
(0.6)(0.0)(135.9)— — (135.9)
福利計劃下普通股的發行
2.5 0.0 102.5 — — 102.5 
基於股票的薪酬費用
— — 445.5 — — 445.5 
2021年12月31日的餘額254.5 $2.5 $6,880.8 $15.9 $3,200.8 $10,100.0 
其他綜合虧損，税後淨額
— — — (15.1)— (15.1)
淨收入
— — — — 3,322.0 3,322.0 
因員工納税義務而預扣的普通股
(0.7)(0.0)(172.0)— — (172.0)
福利計劃下普通股的發行3.2 0.1 187.3 — — 187.4 
基於股票的薪酬費用
— — 490.4 — — 490.4 
2022年12月31日的餘額257.0 $2.6 $7,386.5 $0.8 $6,522.8 $13,912.7 
其他綜合虧損，税後淨額
— — — (15.1)— (15.1)
淨收入
— — — — 3,619.6 3,619.6 
普通股回購(1.3)(0.0)(427.6)— — (427.6)
因員工納税義務而預扣的普通股
(0.7)(0.0)(226.1)— — (226.1)
福利計劃下普通股的發行2.7 0.0 133.4 — — 133.4 
基於股票的薪酬費用— — 583.5 — — 583.5 
2023年12月31日的餘額257.7 $2.6 $7,449.7 $(14.3)$10,142.4 $17,580.4 
附註是這些合併財務報表的組成部分。
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合併現金流量表
(單位：百萬)
截至2013年12月31日止的年度，
202320222021
經營活動的現金流：
淨收入
$3,619.6 $3,322.0 $2,342.1 
將淨收入與經營活動提供的現金淨額進行調整：
基於股票的薪酬費用581.2 491.3 441.4 
折舊及攤銷費用181.3 148.3 125.6 
遞延所得税(536.5)(275.9)(154.6)
股權證券的損失(收益)0.6 149.1 (17.1)
或有對價的公允價值減少(51.6)(57.5)(3.1)
其他非現金項目，淨額8.4 11.8 14.4 
經營性資產和負債變動情況：
應收賬款淨額(84.1)(358.6)(274.7)
盤存(322.9)(136.4)(92.8)
預付費用和其他資產(545.7)(326.4)(91.8)
應付帳款48.7 120.8 31.9 
應計費用429.4 542.5 305.4 
其他負債208.9 498.9 16.8 
經營活動提供的淨現金
3,537.3 4,129.9 2,643.5 
投資活動產生的現金流：
購買可供出售的債務證券(3,786.5)(692.7)(528.2)
可供出售債務證券的銷售及到期日839.1 920.0 499.3 
購置財產和設備(200.4)(204.7)(235.0)
出售股本證券95.1 — — 
股本證券投資及應收票據(31.0)(47.8)(77.0)
與壽命有限的無形資產有關的付款(58.0)— — 
收購ViaCyte的付款，扣除收購的現金— (295.9)— 
用於投資活動的現金淨額
(3,141.7)(321.1)(340.9)
融資活動的現金流：
福利計劃下普通股的發行134.6 186.3 102.0 
普通股回購(427.6)— (1,425.4)
與為員工納税義務預扣的普通股有關的付款(226.1)(172.0)(135.9)
融資租賃的付款(44.9)(85.5)(47.0)
融資租賃和其他融資活動所得款項1.8 3.5 28.3 
用於融資活動的現金淨額
(562.2)(67.7)(1,478.0)
匯率變動對現金的影響
26.9 (29.2)(13.4)
現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增(139.7)3,711.9 811.2 
現金、現金等價物和限制性現金--期初
10,512.0 6,800.1 5,988.9 
現金、現金等價物和受限現金--期末
$10,372.3 $10,512.0 $6,800.1 
補充披露現金流量信息：
繳納所得税的現金$1,677.3 $1,057.8 $476.3 
支付利息的現金$43.1 $52.3 $56.3 
CRISPR治療公司與有限壽命無形資產相關的淨付款$180.0 $— $— 
附註是這些合併財務報表的組成部分。
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合併財務報表附註

A.企業性質和會計政策
業務
Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”、“We”、“Us”或“Our”)是一家全球生物技術公司，投資於科學創新，為患有嚴重疾病的人創造變革性藥物，專注於特殊市場。我們有 四治療囊性纖維化的根本原因的批准藥物，囊性纖維化是一種危及生命的遺傳性疾病，以及一經批准的治療嚴重鐮狀細胞病(SCD)和輸血依賴型β地中海貧血(TDT)的療法，可縮短遺傳性血液疾病的壽命。我們正在籌備的臨牀階段項目包括慢性粒細胞白血病、鐮狀細胞疾病、β地中海貧血、急性和神經性疼痛、APOL1介導的腎臟疾病、1型糖尿病、1型強直性肌營養不良和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
我們銷售的CF藥物有TRIKAFTA/KAFTRIO(elexaftor/tezacaftor/iVacaftor和iVacaftor)、SYMDEKO/SYMKEVI(tezacaftor/iVacaftor和iVacaftor)、Orkambi(Lumacaftor/iVacaftor)和Kalydeco(IVacaftor)。
從2023年第四季度開始，我們已獲準在美國(美國)、歐盟、英國(英國)、沙特阿拉伯王國和巴林王國銷售治療SCD和TDT的CASGEVY(exagamglobal autemcel或“exa-cel”)。
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，反映了Vertex及其全資子公司的經營情況。所有重要的公司間餘額和交易均已註銷。我們的業務是在一醫藥分部。有關我們按地理區域劃分的收入、主要客户和長期資產的企業範圍的披露，請參閲附註Q，“部門信息”。
2022年，我們開始根據我們的業務發展交易，包括協作、第三方技術許可和資產收購，將預付款、或有里程碑和其他付款單獨歸類為合併損益表中的“收購的正在進行的研發費用”，以防這些收購的資產在未來沒有替代用途。為了使以前的期間符合當前的列報方式，我們重新分類了$1.110億美元的收入“研發費用到2021年的“已獲得的正在進行的研發費用”。有關這些交易的詳細信息，請參閲附註B“合作、許可和其他安排”。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制合併財務報表時，我們需要做出某些估計和假設，這些估計和假設會影響我們在合併財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內的收入和費用。我們的估計是基於歷史經驗和各種其他假設，包括在某些情況下我們認為在這種情況下合理的未來預測。實際結果可能與這些估計不同。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。
收入確認
當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入。我們記錄的收入金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。我們採用以下五步模式來確定這一數額：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同範圍內是否不同；(3)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(4)將交易價格分配給履約義務；以及(5)在我們履行每項履約義務時(或作為履行義務)確認收入。
只有當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉讓給客户的商品或服務時，我們才能適用於我們的五步走模式。一旦合同被確定在
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合併財務報表附註(續)
《會計準則編纂範圍》(ASC)606，與客户簽訂合同的收入在合同開始時，我們審查合同，以確定我們必須交付哪些履約義務，以及這些履約義務中哪些是不同的。我們確認在履行履行義務或履行履行義務時分配給該履行義務的交易價格的金額為收入。通常，我們的履約義務在某個時間點轉移給客户，通常是在交付時。
產品收入，淨額
產品銷售收入以銷售淨價或“交易價”計入，其中包括因(A)即時付款和分銷費用的發票折****)政府和私人付款人回扣、按存儲容量使用計費、折扣和費用以及(C)某些間接客户的其他激勵措施而產生的可變對價估計，包括患者自付援助計劃的成本。儲備金是根據相關銷售所賺取或將申索的金額為變動對價的估計而設立的。準備金被歸類為減記“應收賬款淨額”(如果應付給客户)或“應計費用”(如果應付給第三方)。在適當的情況下，我們根據我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢等因素，利用期望值方法來確定用於估計可變對價的適當金額。行業數據和預測的客户購買和支付模式。交易價格中包含的可變對價金額可能會受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能在未來一段時間內不會發生重大逆轉的情況下，才會包括在我們的淨產品收入中。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整這些估計，這將影響產品淨收入和已知差異期間的收益。
發票折扣和經銷費：在美國，我們可能會為及時付款的客户提供產品銷售的發票折扣，併為分銷服務支付費用，例如客户向我們提供的某些數據的費用。我們估計，根據我們的經驗，我們的客户將獲得這些折扣和費用，並在確認這些收入時從我們的總收入和應收賬款中扣除全部折扣和費用。
返點、按存儲容量使用計費、折扣和費用：我們與政府機構(我們的“第三方付款人”)簽訂合同，以便產品有資格獲得此類第三方付款人的購買，或部分或全部償還。我們估計我們將提供給第三方付款人的回扣、退款、折扣和費用，並在確認收入時從我們的總產值收入中扣除這些估計金額。對於每個產品，我們根據(I)我們與這些第三方付款人的合同，(Ii)適用於政府資助計劃的政府強制折扣和費用，(Iii)從我們客户那裏獲得的信息和有關該產品付款人組合的其他第三方數據，估計我們將向第三方付款人提供的返點、退款和折扣總額。
其他激勵措施：我們提供的其他激勵措施包括我們在美國向有商業保險並居住在允許自付緩解計劃的州的商業保險患者提供的自付緩解回扣。根據我們自付緩解計劃的條款，我們估計我們每種產品的平均自付緩解金額，以建立適當的應計項目。
我們作出重大估計和判斷，這些估計和判斷對我們確認淨產品收入有重大影響。我們根據新信息調整我們的估計返點、退款和折扣，包括有關我們產品的實際返點、退款和折扣的信息，當這些信息可用時。第三方付款人對返點、退款和折扣的索賠經常在相關銷售之後提交給我們，這可能會導致新信息知曉的時間段的調整。我們對與前期銷售相關的產品收入的積分並不顯著，主要與返點和折扣有關。
我們不從收入中扣除從客户那裏收取的與產品銷售有關的税收，並將其匯給政府當局。
Cf產品收入
我們主要向美國有限數量的專業藥房和專業分銷商銷售我們的CF產品。
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合併財務報表附註(續)
它們佔我們總收入的最大部分。我們在美國的客户隨後將產品轉售給患者和醫療保健提供者。我們主要向專業分銷商和零售藥店以及醫院和診所進行國際銷售，其中許多醫院和診所是政府所有或支持的。如上所述，當我們的客户控制我們的產品時，我們確認來自銷售的產品淨收入，這通常發生在交付給我們的CF客户時。我們在美國的付款期限約為30天，與國際市場的通行做法一致。
CASGEVY產品收入
我們希望將CASGEVY主要銷售給有限數量的專業分銷商，或直接銷售給未使用專業分銷商的市場中的授權醫院和診所。在將這種基因編輯療法注入我們的患者後，控制權預計將轉移到我們的CASGEVY客户手中，從而獲得收入確認。
合同責任
我們有合同責任共$170.3百萬及$159.6截至2023年12月31日和2022年12月31日，分別與國際市場上政府擁有和支持的客户簽訂的年度合同有關，這些合同限制了我們的CF產品可以獲得的年度報銷金額。超過客户與我們合同規定的年度報銷金額後，我們的CF產品將免費提供，這是一項實質性的權利。這些合同包括預付款和手續費。如果我們估計我們將超過合同規定的年度報銷金額，我們將推遲為達到年度報銷限額的發貨而收到的部分對價作為“其他流動負債”的一部分。一旦達到報銷限額，我們將在發運免費產品時將遞延金額確認為收入。我們的CF產品收入合同包括一年或一年以下的履約義務。
我們在每個財年結束時的合同負債涉及國際市場上具有CF年度償還限額的合同，在這些合同中，與合同相關的年度期間與我們的財年不同。在這些市場，我們確認與前幾年履行的業績義務相關的收入；然而，這些收入不涉及在本年度開始前12個月之前履行的任何業績義務。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們錄得159.6百萬，$171.7百萬美元和美元191.5年初記錄為合同負債的CF產品收入分別為100萬美元。
信用風險集中
可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物和有價證券。我們將這些投資放在評級較高的金融機構，並根據政策限制對任何一家金融機構的信貸敞口。我們還維持着一個外幣對衝計劃，其中包括與幾個交易對手簽訂的外幣遠期合約。我們沒有經歷過任何與這些金融工具相關的信用損失，也不認為我們面臨與這些工具相關的任何重大信用風險。
我們還面臨與產品銷售和合作夥伴相關的應收賬款的信用風險。我們評估我們每個客户的信譽，並確定我們所有的重要客户都是信譽良好的。到目前為止，我們在應收賬款的收回方面沒有遇到重大損失。我們認為，截至2023年12月31日，我們的津貼(對我們的合併財務報表並不重要)是足夠的。有關更多信息，請參閲附註Q，“細分市場信息”。
現金和現金等價物
我們將所有在購買之日原始到期日為三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。
有價證券
截至2023年12月31日，我們的有價證券包括對公允價值易於確定的可供出售債務證券和公司股權證券的投資。我們將當前期限不到一年的有價證券歸類為綜合資產負債表上的流動資產。我們剩餘的有價證券被歸類為長期資產，在我們的綜合資產負債表上屬於“長期有價證券”。的公允價值
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合併財務報表附註(續)
這些證券以相同或相似資產的報價為基礎。
我們將可供出售債務證券的未實現收益(虧損)記錄為“累計其他綜合(虧損)收入”的一個組成部分，這是我們合併資產負債表中股東權益的一個單獨組成部分，直到此類損益實現為止。已實現的損益，如有的話，使用特定的確認方法確定。
對於未實現損失頭寸中的可供出售債務證券，我們被要求評估是否使用預期損失模型來記錄信用損失準備。信用損失限於一項投資的攤餘成本超過其公允價值的金額。如果我們對投資的公允價值的估計增加，先前確認的信貸損失可能會在隨後的時期減少。為了確定是否記錄信用損失，我們考慮了發行人特定的信用評級和歷史損失，以及當前的經濟狀況和我們對未來經濟狀況的預期。
我們在合併損益表中將公司股權證券投資的公允價值變動記錄為“其他(費用)收入，淨額”。已實現的收益和損失也包括在“其他(費用)收入，淨額”中，是在原始加權平均成本的基礎上確定的。
應收帳款
根據我們的經驗，我們的客户將獲得這些折扣和費用，因此我們從應收賬款中扣除及時付款的發票折扣和分銷服務費。我們對信貸損失撥備的估計迄今並不顯著，是根據現有的合同付款條款、歷史付款模式、當前經濟狀況以及我們對未來經濟狀況的預期來確定的。
基於股票的薪酬費用
我們以直線方式在相關的員工服務期內支出員工限制性股票單位的公允價值和其他形式的基於股票的員工薪酬。基於股票的薪酬支出是根據授予日獎勵的公允價值確定的，並在每個期間進行調整，以反映實際沒收和某些業績條件的結果。
對於具有業績條件的獎勵，即除非滿足業績條件，否則不授予獎勵，如果並且在一定程度上，我們估計有可能實現業績條件，則確認費用。如果我們認為歸屬是可能的，我們確認從我們得出這一結論之日起到估計歸屬日期為止的費用。
我們向在Vertex服務了一定年限並滿足某些年齡要求的員工提供部分或全部加速授予這些股權獎勵，但受某些條件(包括通知期)的限制，在非因其他原因終止僱傭時。大致5截至2023年12月31日，我們有%的員工有資格部分或全部加速其任何股權獎勵。我們確認在服務期內與這些獎勵相關的基於股票的薪酬支出，以反映符合條件的員工是否有資格部分或全部加速歸屬。
請參考附註N“基於股票的薪酬支出”，瞭解在我們的綜合損益表中按獎勵類型和項目顯示基於股票的薪酬支出的表格。
研究和開發費用
研發費用包括我們在進行研發活動中產生的成本，包括工資和福利；基於股票的薪酬支出；外包服務和其他直接費用，包括臨牀試驗、藥物開發和藥品供應成本；無形資產減值費用；以及基礎設施成本，包括設施成本和折舊費用。我們確認研究和開發費用是已發生的。我們將我們為研發活動支付的不可退還的預付款資本化，並在相關商品交付或相關服務執行時支出這些付款。
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合併財務報表附註(續)
收購的正在進行的研發費用
我們的研發活動包括根據我們的業務發展交易預付、或有里程碑和其他付款，包括協作、第三方技術許可和資產收購。通過不符合美國公認會計原則的業務合併且未來沒有其他用途的交易獲得的正在進行的研究和開發，在收購期間在我們的綜合損益表中計入“已獲得的正在進行的研究和開發費用”。
盤存
我們以較低的成本或可變現淨值對庫存進行估值。我們在先進先出的基礎上確定庫存成本，包括與材料和製造間接費用相關的金額。我們在每個報告期內對資本化庫存的可回收性進行評估，並在首次確認減值的期間將任何過剩和陳舊的庫存減記至其可變現淨值。購買存貨所產生的運輸和搬運成本在銷售時被資本化，並在我們的綜合損益表的“銷售成本”中記錄。因產品運輸而產生的運輸和搬運成本在我們的綜合損益表中記為“銷售成本”。
當相關候選產品被認為極有可能獲得監管機構批准，且相關成本預計可通過出售庫存收回時，我們會將為啟動銷售候選產品而產生的庫存資本化。在確定是否將這些庫存資本化時，除其他因素外，我們還會評估有關候選產品的安全性和有效性、監管提交情況和與監管當局的溝通情況以及商業銷售前景，包括當前或預期的競爭性藥物的存在和報銷的可能性。此外，我們還評估了與製造候選產品和庫存剩餘保質期相關的風險。
財產和設備
財產和設備按扣除累計折舊後的成本入賬。折舊費用一般在相關資產的估計使用年限內採用直線法入賬，具體如下：
描述預計使用壽命
建築物和改善措施
15至40年份
實驗室設備、其他設備和傢俱
7至10年份
租賃改進；融資租賃項下的資產資產的使用年限或關聯租約的預計剩餘期限中較短的一個
計算機和軟件
3至5年份
對資產的維護和維修不能改善或延長其使用壽命的，在發生時計入費用。當資產報廢或以其他方式處置時，這些資產和相關的累計折舊將從賬目中註銷，任何由此產生的收益或損失將反映在我們的綜合損益表中。如果在報告期內發現減值指標，我們將對資產的公允價值進行評估，並按資產的賬面淨值或公允價值中的較低者記錄資產。
我們將在應用程序開發階段開發供內部使用的軟件所產生的成本資本化，這些成本在相關資產的使用壽命內折舊。
雲計算服務合同
我們將實施雲計算服務合同所產生的成本歸類為合併資產負債表中的“其他資產”。攤銷記錄在雲計算服務合同的不可取消期限內，外加合理確定將被行使的任何可選續期。
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合併財務報表附註(續)
租契
我們在一開始就確定一項安排是否包含租約。如果在一項安排中確定了租賃，我們將在我們的綜合資產負債表上確認使用權資產和負債，並確定該租賃是否應被歸類為融資租賃或經營租賃。對於租期少於12個月的租賃，我們不確認資產或負債。
如果租賃開始時符合下列任何一項標準，則租賃符合融資租賃的條件：(1)租賃資產的所有權在租賃期限結束時轉讓給Vertex，(2)我們持有購買租賃資產的選擇權，我們合理地確定將行使該期權，(3)租賃期限是租賃資產剩餘經濟壽命的主要部分，(4)租賃付款總額的現值等於或基本上超過租賃資產的全部公允價值，或(V)租賃資產的性質是專門的，預計在租賃期結束時不會為出租人提供任何替代用途。所有其他租約均記作經營租約。
融資及經營租賃資產及負債於租賃開始日按租賃期間租賃付款的現值按租賃隱含的貼現率確認。如果隱含利率不容易確定，我們將在租賃開始日使用我們的增量借款利率。經營租賃資產根據預付或應計租賃付款進行進一步調整。經營租賃付款採用直線法作為租賃期間的經營費用計提。融資租賃資產按相關資產的使用年限或租賃期限中較短的部分，採用直線法攤銷折舊費用。融資租賃付款分為(I)計入計入利息支出的部分和(Ii)減少與租賃相關的融資負債的部分。
我們在決定將哪些租賃付款計入我們的租賃資產和負債的計算中時，並沒有將我們的房地產租賃的租賃和非租賃組成部分分開。可變租賃付款在發生時計入費用。如果租約包括延長或終止租約的選擇權，我們在合理確定我們將行使選擇權的情況下，在租賃期內反映該選擇權。
融資租賃計入“財產和設備淨額”、“其他流動負債”和“長期融資租賃負債”，經營租賃計入綜合資產負債表的“經營租賃資產”、“其他流動負債”和“長期經營租賃負債”。
所得税
我們的所得税撥備是按照資產負債法核算的，包括聯邦税、州税、地方税和外國税。
遞延税項資產及負債是根據財務報表賬面金額與資產及負債的所得税基礎之間的暫時性差異而估計的未來税項影響而確認。遞延税項資產及負債採用制定税率計量，預計適用於預計收回或結算暫時性差額的年度的應納税所得額。如果根據現有證據，部分或全部遞延税項資產很可能不會變現，則對任何遞延税項淨資產計入估值準備。我們會定期重新評估我們的遞延所得税資產的估值撥備，權衡正面和負面的證據，以評估我們的遞延税項資產的可回收性。除其他事項外，我們在這項定期評估中包括我們最近的財務表現和我們對未來的預測。
我們通過規定對納税申報表中已採取或預期採取的税收狀況進行財務報表確認和計量的最低確認門檻和計量屬性，來記錄與不確定税收狀況有關的負債。我們每季度評估我們不確定的税務狀況，並考慮各種因素，包括但不限於税法的變化、對我們納税申報表中採取或預期採取的税收狀況的衡量，以及與税收狀況相關的事實或情況的變化。我們調整我們的負債，以反映圍繞不確定頭寸的相關事實和情況的任何後續變化。我們計入與未確認的税收優惠相關的利息和罰款，作為我們“所得税準備金”的一部分。
作為美國2017年減税和就業法案的一部分，我們必須遵守地區税制，在這種税制下，我們必須
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合併財務報表附註(續)
制定會計政策，規定對某些外國子公司賺取的全球無形低税收收入(“GILTI”)徵税。在我們的“所得税規定”中，我們選擇將GILTI的影響作為當前的税收支出來處理。
可變利息實體
我們審查每一份協議，根據這些協議，我們許可第三方擁有的技術，以確定我們是否通過與第三方的許可協議擁有可變權益，該可變權益是否為作為整體的第三方的可變權益，以及我們是否為該可變權益實體(“VIE”)的主要受益人。如果我們在許可協議開始時確定我們是VIE的主要受益人，它將被視為業務合併，我們將VIE的財務報表合併到我們的合併財務報表中，直到我們不再是合併VIE的主要受益人，或不再在VIE中擁有可變權益。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有任何合併的VIE。
或有對價的公允價值
我們對實現與或有付款公允價值相關的里程碑的可能性的估計基於行業數據以及我們對計劃和計劃的可行性的瞭解。貼現現金流模型中與或有付款有關的估計數還包括：(1)有關開發和商業里程碑時間以及特許權使用費的估計數；(2)以及適當的貼現率。我們在合併損益表中記錄“或有對價公允價值變動”的或有付款的公允價值的任何增加或減少。我們按公允價值在綜合資產負債表上將或有對價負債記為“其他流動負債”或“其他長期負債”，視乎我們估計何時支付而定。有關進一步信息，請參閲附註D，“公允價值計量”。
正在進行的研究和開發資產
我們在合併後的資產負債表中記錄了企業合併交易日進行中的研究和開發資產的公允價值，稱為“其他無形資產淨值”。這些資產用於研究和開發活動，但尚未達到技術可行性，當我們通過獲得監管機構的批准來營銷潛在的候選產品來完成研究和開發工作時，就會發生這種情況。我們在合併資產負債表上將正在進行的研發資產描述為無限期無形資產，直到它們獲得監管部門的批准併成為有限壽命的無形資產，或者資產減值。於相關研究及開發工作完成後，我們將釐定上市產品的剩餘估計壽命，並開始在此期間攤銷資產的賬面價值。如果資產減值或被放棄，賬面價值將減記至公允價值，我們將在發生減值期間計入減值費用。截至10月1日，我們每年都會測試正在進行的研發資產的減值，如果有指標或情況變化表明可能存在減值，我們會更頻繁地進行測試。
我們正在進行的研發資產的公允價值是使用多期超額收益或收益法中的特許權使用費減免方法來確定的。每種方法都要求我們做出：(I)對候選產品獲得上市批准的可能性的假設；(Ii)對候選產品潛在產品銷售的未來現金流的估計；以及(Iii)適當的折扣和税率。多期超額收益法還要求我們估計開發和商業化候選產品的時機和預期成本。免收特許權使用費的方法還要求我們估計我們獲得的候選產品的所有權預計可節省的税後特許權使用費。
有限壽命無形資產
我們將有限年限的無形資產按成本計算，扣除累計攤銷後，在我們的合併資產負債表上記為“其他無形資產，淨額”。這些資產中的每一項都與我們的市場產品有關，可能包括已完成的研發項目，這些項目以前在我們的合併資產負債表中作為正在進行的研發資產反映，或與許可證內相關的開發技術的權利，因我們的合作者而獲得的監管批准里程碑，或其他付款。我們使用直線法在“銷售成本”內攤銷我們有限壽命的無形資產，攤銷自監管期間開始的剩餘估計壽命。
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合併財務報表附註(續)
在我們不再擁有與資產相關的產品的獨家營銷權或與資產相關的知識產權的許可權期間，獲得批准或收購資產並繼續進行。如果存在指標或環境變化表明資產的賬面價值可能無法收回，我們將測試我們有限壽命的無形資產的減值。如果我們確定一項壽命有限的無形資產的賬面價值可能無法收回，我們就將該資產的賬面價值與我們預計該資產將產生的未貼現現金流進行比較。當我們確定一項有限年限的無形資產已經減值時，我們將該資產的賬面價值減記為其公允價值，並在發生減值期間記錄減值費用。
商譽
於業務合併中所收購資產及所承擔負債之購買價與公平值之差額乃分配至商譽。商譽於每年10月1日進行減值評估，如有跡象顯示或情況變化顯示可能存在減值，則會更頻繁地進行減值評估。中指出 陳述的基礎在上面，我們有 一運營部門，製藥，這是我們唯一的報告單位。
對衝活動
我們將根據美國公認會計原則指定並符合對衝工具資格的對衝工具、外幣遠期合約的公允價值確認為我們綜合資產負債表上的資產或負債。該等工具之公平值變動於各期間於“累計其他全面（虧損）收益”中記錄為未變現收益及虧損，直至預測相關交易發生為止。該等外幣遠期合約的未變現收益及虧損分別計入我們綜合資產負債表的“預付開支及其他流動資產”或“其他資產”以及“其他流動負債”或“其他長期負債”，視乎合約到期前的剩餘期間而定。該等合約有效部分的已變現收益及虧損於我們確認受對衝外匯匯率變動影響的產品收入的同一期間在我們的綜合收益表中的“產品收入，淨額”中確認。我們將來自對衝工具的現金流量分類為與來自對衝項目的現金流量相同的類別。
我們的若干對衝工具須遵守總淨額結算安排，以減低與交易對手進行該等交易所產生的風險。我們在綜合資產負債表內按總額基準呈列外幣遠期合約的未變現收益及虧損。
我們亦訂立合約到期日少於 一個月旨在減輕外匯匯率變動對貨幣資產和負債（包括公司間餘額）的影響。根據美國公認會計原則，該等合約並非指定為對衝工具。該等合約的已變現收益及虧損於各期間綜合收益表的“其他（開支）收入淨額”中確認。
綜合收益
全面收益包括收益淨額及其他全面收益（虧損），包括外幣換算調整及外幣遠期合約及可供出售債務證券的未變現收益及虧損。就全面收益披露而言，我們記錄與外幣遠期合約及可供出售債務證券的未變現收益及虧損有關的所得税撥備或收益。我們僅就我們不打算永久再投資的海外子公司的未分配盈利記錄與我們的累計換算調整相關的所得税準備金或收益。
外幣折算和交易
我們的大部分業務發生在以美元為功能貨幣的實體中。本集團實體以美元以外的功能貨幣結算的資產及負債按年末有效的匯率換算為美元。該等實體的收入及開支金額採用期內平均匯率換算。外幣換算產生的變動計入“累計其他全面（虧損）收益”。外幣匯兑交易虧損淨額（計入綜合收益表的“其他（開支）收入淨額”）為$24.6百萬，$15.1百萬美元和美元13.92023年、2022年和2021年分別為100萬。這些淨外匯匯兑損失是在扣除外國貨幣影響後列報的。
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合併財務報表附註(續)
貨幣遠期合約旨在減輕它們對我們綜合損益表的影響。
共享回購計劃
根據我們既定的會計政策，我們普通股的回購被記錄為“普通股”和“額外繳入資本”的減值。如果“額外實收資本”減少到零，超過面值的回購將被記錄為“留存收益”的減少。
每股普通股淨收入
每股普通股的基本淨收入是以該期間已發行普通股的加權平均數為基礎的。採用庫存股方法的每股普通股攤薄淨收入是根據當期已發行普通股的加權平均數加上影響攤薄期間已發行的額外加權平均普通股等值股份計算得出的。潛在攤薄股份源於假設(I)歸屬限制性股票單位和基於業績的限制性股票單位，以及(Ii)行使已發行股票期權。這種投資或行使的收益被假定用於使用庫存股方法回購流通股。
近期採用和發佈的會計準則
在截至2023年12月31日的三年中，我們沒有被要求採用任何對我們的合併財務報表產生重大影響的會計準則。
近期發佈的會計準則
細分市場報告
2023年，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2023-07，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露(“ASU 2023-07”)，其中要求公共實體披露重大分部支出和其他分部項目。ASU 2023-07還要求公共實體在過渡期內提供目前每年需要披露的有關可報告部門的損益和資產的所有信息。ASU 2023-07在2024年1月1日開始的年度期間和2025年1月1日開始的過渡期內生效。我們正在分析採用ASU 2023-07將對我們的部門披露產生的影響。
所得税披露
2023年，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(專題740)：所得税披露的改進(“ASU 2023-09”)，其中要求公共實體在其税率調節表中披露有關聯邦、州和外國所得税的更多類別的信息，並在某些類別中提供有關核對項目的更多細節，如果項目達到數量門檻。ASU 2023-09從2025年1月1日開始生效。我們正在分析採用ASU 2023-09將對我們的所得税披露產生的影響。

B.協作、許可和其他安排
我們已經與第三方簽訂了許多協議，在研究、開發和商業化計劃、許可技術或收購資產方面進行合作。我們的“收購的正在進行的研發費用”包括$527.1百萬，$115.5百萬美元和美元1.12023年、2022年和2021年分別為10億美元，與我們的業務發展交易相關的預付款、或有里程碑或其他付款，包括協作、第三方技術許可和符合正在進行的研發的資產收購。
許可內協議
我們已經簽訂了幾項許可證內協議，以推進和獲得與我們的研究和早期開發活動相關的技術和服務。我們通常被要求在執行許可協議時支付預付款；開發、監管和商業化里程碑在實現某些
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合併財務報表附註(續)
產品研究、開發和商業化目標；以及我們合作產生的商業產品未來銷售(如果有的話)的特許權使用費。
根據我們的許可協議條款，我們的合作者通常領導發現工作，我們領導與任何候選產品的推進相關的所有臨牀前、開發和商業化活動，併為所有費用提供資金。
我們通常可以通過提前通知我們的合作者來終止我們的許可內協議。我們的許可協議可由任何一方因另一方的重大違約而終止，但須遵守通知和補救條款。除非提前終止，否則這些許可協議通常在所有國家/地區的所有產品的版税期限和所有付款義務到期之日之前一直有效。
CRISPR治療公司
CRISPR-Cas9基因編輯療法協議
2015年，我們與CRISPR治療股份公司及其附屬公司(“CRISPR”)達成了一項戰略合作、選擇和許可協議(“CRISPR協議”)，以合作發現和開發潛在的新療法，旨在利用CRISPR-Cas9基因編輯技術針對人類疾病的潛在遺傳原因進行治療。我們擁有授權某些目標的獨家權利。2019年，我們選擇獨家授權三根據《CRISPR協定》，包括林業在內的目標。對於每個三我們選擇許可的目標，CRISPR有可能獲得額外的$410.0開發、監管和商業里程碑以及由此產生的產品淨銷售額的特許權使用費。
2017年，我們根據CRISPR協議(“原JDCA”)的條款與CRISPR簽訂了一項聯合開發和商業化協議，根據該協議，我們和CRISPR正在共同開發和準備將CASGEVY共同商業化，用於治療血紅蛋白疾病，包括治療SCD和TDT。
2021年，我們和CRISPR修訂並重述了原來的JDCA(“A&R JDCA”)，據此，各方同意，其中包括：(A)調整合作的治理結構並調整各方在此框架下的責任；(B)調整各方之間的淨利潤和淨虧損的分配；(C)向我方獨家許可(在CRISPR保留進行某些活動的權利的情況下)與根據該協議可能研究、開發、製造和商業化的產品有關的某些知識產權。根據A&R JDCA，我們在CRISPR的支持下，領導CASGEVY的全球開發、製造和商業化，如下所述。我們還在世界各地進行與A&R JDCA下的其他候選產品和產品相關的所有研究、開發、製造和商業化活動，但CRISPR保留開展某些活動的權利。
在A&R JDCA方面，我們賺了$900.02021年第二季度向CRISPR預付了100萬美元。我們得出的結論是，我們對收購的正在進行的研究和開發沒有任何未來的替代用途，並將這筆預付款記錄為“收購的正在進行的研究和開發費用”。在獲得CASGEVY的上市批准之前，我們將A&R JDCA作為成本分攤安排進行核算，並分配了與CASGEVY相關的費用60%給我們並且40經若干調整後，我們確認該項安排的影響為“研發開支”或“銷售、一般及行政開支”。在2021年7月1日之前，我們和CRISPR平攤了原JDCA下發生的所有費用，這也是一種成本分擔安排。
CASGEVY於2023年12月被美國食品和藥物管理局批准用於治療SCD。與這一批准相關的是，我們賺了$200.02024年1月向CRISPR支付了100萬美元的里程碑式付款，我們應計為“其他流動負債”，並在截至2023年12月31日的綜合資產負債表中計入“其他無形資產，淨額”。詳情請參閲附註J，“商譽和其他無形資產”。在獲得CASGEVY的上市批准後，我們繼續領導A&R JDCA下的研究和開發活動，但CRISPR保留進行某些活動的權利。我們由CRISPR報銷其40這些研究和開發活動的%份額，可能會進行某些調整，我們將繼續將CRISPR的這筆報銷記錄在“研究和開發費用”中。我們還與CRISPR分享40商業淨利潤的%或
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合併財務報表附註(續)
與CASGEVY有關的損失，可進行某些調整。2023年，與CASGEVY有關的淨商業虧損對我們的綜合損益表並不重要。
在2023年、2022年和2021年，我們確認A&R JDCA和原始JDCA的淨影響為“研發費用”$227.01000萬，$194.21000萬美元和300萬美元108.2和“銷售、一般和行政費用”，分別為400萬美元和94.91000萬，$61.41000萬美元和300萬美元20.8在我們的綜合收益表中分別為2,000,000美元。
CRISPR-Cas9基因編輯低免疫細胞療法協議
2023年3月，我們簽署了一項非獨家許可協議(“CRISPR T1D協議”)，使用CRISPR的CRISPR-Cas9基因編輯技術來加速我們針對1型糖尿病(“T1D”)的低免疫細胞療法的開發。根據CRISPR T1D協議，我們獲得了$100.0我們向CRISPR支付了100萬美元的預付款，我們確定，我們預付款的幾乎所有公允價值都可歸因於正在進行的研究和開發，對此未來沒有其他用途，也沒有獲得構成業務的實質性流程。在2023年第二季度，我們實現了一個研究里程碑，導致了70.0向CRISPR支付1000萬美元。我們記錄了預付款和研究里程碑，總額為$170.02000萬美元，用於在2023年“收購進行中的研發費用”。CRISPR有資格獲得最高額外的$160.0該協議可能產生的任何產品的研究、開發、監管和商業里程碑，以及由此產生的產品淨銷售額的特許權使用費。
Entrada治療公司
2023年2月，我們與Entrada治療公司(“Entrada”)達成了一項戰略合作和許可協議(“Entrada協議”)，專注於發現和開發針對1型強直性肌營養不良症(“DM1”)的細胞內療法。成交後，我們預付了#美元。225.1300萬美元給Entrada，併購買了$24.92000萬股Entrada普通股與Entrada協議相關。我們確定，我們預付款的幾乎所有公允價值都可歸因於正在進行的研究和開發，未來沒有其他用途，也沒有收購構成業務的實質性流程。2023年，Entrada也實現了一個研究里程碑，產生了1美元17.5向Entrada支付了100萬美元。我們記錄了預付款和里程碑付款，總額為$242.62023年，該公司將把600萬美元用於“收購的在製品研發費用”。我們以公允價值將對Entrada普通股的投資記錄在我們的合併資產負債表中的“有價證券”中。Entrada有資格獲得最高額外的$410.0Entrada協議可能導致的任何產品的研究、開發、監管和商業里程碑，以及由此產生的產品淨銷售額的特許權使用費。
VERVE治療公司
2022年，我們與Verve Treateutics，Inc.(“Verve”)達成了一項戰略合作和許可協議，專注於發現和開發一種肝病的體內基因編輯程序。根據協議條款，我們賺了一美元。25.0向Verve預付了100萬美元，還購買了$35.0與該協議相關的Verve普通股中的1,000萬股。VERVE還有資格獲得最高$66.02000萬美元的成功付款，最高可額外支付$340.0合作協議可能產生的任何產品的開發、監管和商業里程碑，以及產品淨銷售額的版税。我們確定，幾乎所有預付款的公允價值都可歸因於正在進行的研究和開發，並未獲得構成業務的實質性流程。我們得出的結論是，收購的正在進行的研發在未來沒有其他用途，並將預付款記錄為“收購的正在進行的研究和開發費用”。對Verve公司普通股的投資以公允價值記錄在我們的綜合資產負債表中的“有價證券”中。
ApoLo1 Bio，LLC
2016年，我們與ApoLo1 Bio，LLC(“ApoLo1”)簽訂了一項戰略合作和許可協議，涉及我們在APOL1介導的腎臟疾病方面的藥物發現工作。2021年，基於在APOL1介導局灶節段性腎小球硬化患者中進行的VX-147第2期概念驗證研究的陽性結果，我們向ApoLo1支付了$15.0一百萬美元的里程碑，並行使了我們的60.0100萬英鎊的選擇權，可以買斷所有未來的開發里程碑、監管里程碑和未來產品淨銷售額的版税。我們記錄了這些支付給“收購的正在進行的研究和
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開發費用“是因為我們得出結論，收購的正在進行的研究和開發在未來沒有任何替代用途。
Moderna公司
2016年，我們與Moderna公司(“Moderna”)達成了一項戰略合作和許可協議，根據該協議，雙方正在尋求識別和開發編碼囊性纖維化跨膜傳導調節劑的信使核糖核酸療法，用於治療CF。Moderna有資格獲得最高美元的獎金270.02000萬美元的開發和監管里程碑以及與該協議相關的產品淨銷售額的特許權使用費。
2020年，我們與Moderna簽訂了第二項戰略合作和許可協議，旨在發現和開發能夠向肺細胞輸送基因編輯療法用於治療CF的脂質納米顆粒和mRNA。Moderna有資格獲得最高美元的獎金380.0開發、監管和商業里程碑以及與該協議相關的產品淨銷售額的特許權使用費。
資產收購
Septerna，Inc.--新型G蛋白偶聯受體計劃
2023年9月，根據一項資產購買協議，我們從Septerna，Inc.收購了一項新的G蛋白偶聯受體(GPCR)計劃。我們確定，幾乎所有獲得的公允價值都集中在GPCR正在進行的研發資產中，該資產不構成業務，我們確定未來沒有替代用途。因此，我們記錄了$47.52023年，該公司將把600萬美元用於“收購的在製品研發費用”。
催化劑生物科學公司-補體3降解器計劃
2022年，根據一項資產購買協議，我們從Catalyst Biosciences，Inc.‘S手中收購了一系列針對補體系統和相關知識產權的蛋白酶藥物組合，包括CB2782-PEG，這是一種臨牀前補體成分3降解劑計劃，用於治療乾性老年性黃斑變性的地理萎縮。我們確定，幾乎所有收購的公允價值都集中在CB-2782聚乙二醇乙二醇酯正在進行的研發資產中，這些資產不構成業務，我們確定未來沒有其他用途。因此，我們記錄了我們的$60.01000萬美元的預付款用於“收購的正在進行的研發費用”。
其他許可內協議和其他安排
除上述協議外，我們還記錄了預付款、期權和里程碑付款，總額為#美元。67.02023年，百萬美元30.52022年為100萬美元，138.3於二零二一年，本集團將2021年的已收在建研究及開發開支轉撥至“已收在建研究及開發開支”，該等開支與我們認為對我們的綜合財務報表而言個別並不重大的額外許可協議及其他業務開發交易有關。這些金額中最重要的付款是預付款，31.0 Mammoth Biosciences，Inc.（“猛獁象”）和$25.0 Arbor Biotechnologies，Inc.（“Arbor”）於2021年。
就我們於二零二一年、二零二二年及二零二三年訂立的Mammoth、Arbor及其他若干對我們的綜合財務報表而言個別並不重大的許可協議而言，我們釐定各個別協議代價的絕大部分公平值均歸屬於進行中的研發，而我們並無任何替代未來用途，且未收購構成業務的實質性流程。我們將這些協議的付款記錄為“已收購的在製品研發費用”。請參閲附註D“公允價值計量”及附註E“有價證券及股權投資”，以瞭解有關我們於合作者的投資的進一步資料。
Editas Medicine，Inc.
於二零二三年十二月，我們與Editas Medicine，Inc.訂立轉許可協議（“Editas協議”）。（“Editas”）獲得Editas與SCD和TDT相關的CRISPR/Cas9基因編輯技術的非獨家許可，包括CASGEVY。根據Editas協議，我們提供了$50.0 100萬美元的預付款給Editas和Editas是
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有資格獲得額外的$50.0 在解決與Editas的技術許可證有關的某些意外事件後，將支付100萬美元的許可證費用。Editas也有資格獲得基於某些年度CASGEVY銷售閾值的商業里程碑。根據上述A&R JDCA，CRISPR將向我們報銷 40%或$20.0 萬元，預付款，也將償還我們 40額外或有費用的百分比50.0 萬元的許可證付款，但有一定的調整。我們記錄了淨價30.0 截至2023年12月31日，我們的綜合資產負債表中的“其他無形資產，淨額”與我們對Editas開發的技術的分許可有關的預付款。有關進一步資料，請參閲附註J“商譽及其他無形資產”。
超出許可協議
我們已訂立許可協議，據此，我們將若干候選產品的許可權授予第三方合作者。根據該等外部許可協議，我們的合作者將負責持續開發該等候選產品的所有相關成本，並獲得該等候選產品的開發和商業化權利。視乎協議的條款，我們的合作者可能須於達成若干產品研發目標後支付預付款項、里程碑付款，亦可能須就合作產生的商業產品的未來銷售（如有）支付特許權使用費。與這些合作相關的終止條款通常與上述與我們的許可協議相關的條款相同。
囊性纖維化基金會
2004年，我們與囊性纖維化基金會簽訂了一項合作協議，作為囊性纖維化基金會治療公司的接班人，以支持研究和開發活動。根據經修訂的合作協議，我們同意就2014年2月28日或之前的研究期限內首次合成和/或測試的涵蓋化合物支付個位數至十幾歲以下的分級特許權使用費，並就在2014年3月1日至2016年8月31日期間首次合成和/或測試的某些化合物的潛在淨銷售額支付低至個位數至中個位數的特許權使用費。對於在2016年9月1日或之後首次合成和測試的化合物，我們沒有任何版税義務。對於Orkambi、SYMDEKO/SYMKEVI和TRIKAFTA/KAFTRIO等組合產品，銷售額平均分配給組合產品中的每種有效藥物成分。我們將與這些特許權使用費義務相關的費用記入“銷售成本”。

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C.每股收益
下表列出了計算終了期間普通股每股基本淨收入和攤薄淨收入的方法：
202320222021
(單位：百萬，每股除外)
淨收入$3,619.6 $3,322.0 $2,342.1 
基本加權平均已發行普通股257.7 256.1 257.7 
潛在稀釋證券的影響：
限制性股票單位(包括PSU)
1.6 1.6 1.1 
股票期權1.2 1.4 1.1 
員工購股計劃
0.0 0.0 0.0 
稀釋加權平均已發行普通股260.5 259.1 259.9 
每股普通股基本淨收入$14.05 $12.97 $9.09 
稀釋後每股普通股淨收益$13.89 $12.82 $9.01 
在計算每股普通股的稀釋淨收入時，我們沒有將下表中的證券包括在內，因為這將在每個時期產生反稀釋的影響：
202320222021
(單位：百萬)
未歸屬的限制性股票單位(包括PSU)0.1 0.2 0.4 
股票期權0.0 0.0 0.7 

D.公允價值計量
以下公允價值層次結構用於根據用於確定金融資產和負債公允價值的可觀察輸入和不可觀察輸入對資產和負債進行分類：
第1級：相同資產或負債在活躍市場上的報價。資產或負債的活躍市場是指資產或負債的交易發生的頻率和數量足以持續提供定價信息的市場。
第二級：可觀察到的輸入，而不是一級輸入。二級投入的例子包括活躍市場上類似資產或負債的報價，以及不活躍市場上相同資產或負債的報價。
第三級：基於我們對市場參與者將在資產或負債定價中使用的假設的評估，無法觀察到的輸入。
我們的投資策略以保本為重點。我們投資於符合我們投資政策中概述的信用質量標準的工具，這也限制了對任何一種發行或類型的工具的信用敞口。我們將戰略性股權投資與管理我們的其他現金、現金等價物和有價證券的投資政策分開進行，如附註E“可上市證券和股權投資”中所述。此外，我們使用外幣遠期合約，旨在減輕外匯匯率變化對我們綜合損益表的影響。
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下表列出了我們的金融資產和負債，這些資產和負債須按公允價值層次中的級別進行計量(不包括#美元)。3.310億美元3.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的現金分別為10億美元)：
截至2023年12月31日截至2022年12月31日
公允價值層次結構
公允價值層次結構
總計
第1級
二級
第三級
總計
第1級
二級
第三級
(單位：百萬)
按公允價值列賬的金融工具(資產頭寸)：
現金等價物：
貨幣市場基金$5,328.4 $5,328.4 $— $— $5,162.6 $5,162.6 $— $— 
定期存款1,450.0 — 1,450.0 — 2,000.0 — 2,000.0 — 
美國國債68.9 68.9 — — — — — — 
政府支持的企業證券174.8 — 174.8 — — — — — 
公司債務證券5.2 — 5.2 — 5.8 — 5.8 — 
商業票據6.6 — 6.6 — 204.5 — 204.5 — 
有價證券：
公司股權證券46.0 46.0 — — 116.8 88.8 28.0 — 
美國國債546.5 546.5 — — — — — — 
政府支持的企業證券425.2 — 425.2 — 127.1 — 127.1 — 
資產支持證券306.0 — 306.0 — — — — — 
存單33.7 — 33.7 — — — — — 
公司債務證券1,802.8 — 1,802.8 — 87.0 — 87.0 — 
商業票據186.8 — 186.8 — 55.8 — 55.8 — 
預付費用和其他流動資產：
外幣遠期合約1.8 — 1.8 — 47.5 — 47.5 — 
其他資產：
外幣遠期合約— — — — 0.8 — 0.8 — 
金融資產總額
$10,382.7 $5,989.8 $4,392.9 $— $7,807.9 $5,251.4 $2,556.5 $— 
按公允價值列賬的金融工具(負債頭寸)：
其他流動負債：
外幣遠期合約$(33.7)$— $(33.7)$— $(14.3)$— $(14.3)$— 
或有對價— — — — (14.6)— — (14.6)
其他長期負債：
外幣遠期合約— — — — (0.9)— (0.9)— 
或有對價(77.4)— — (77.4)(114.4)— — (114.4)
財務負債總額$(111.1)$— $(33.7)$(77.4)$(144.2)$— $(15.2)$(129.0)
請參閲附註E，“有價證券和股權投資”，瞭解按投資類型分列的賬面金額和相關的未實現收益(虧損)。
公司股權證券的公允價值
我們將對上市公司股權證券的投資歸類為綜合資產負債表中的“有價證券”。一般來説，我們對上市公司普通股的投資是基於一級投入進行估值的，因為它們具有易於確定的公允價值。然而，由於與這些投資相關的轉讓限制，我們對上市公司的某些投資一直或繼續基於二級投入進行估值。有關這些投資的更多信息，請參閲附註E，“有價證券和股權投資”。
截至2023年12月31日，我們對上市公司股權證券的一項投資受到合同銷售限制的限制，部分將於2024年到期，部分將於2025年到期，總公允價值為$24.4百萬美元。我們
F-22

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合併財務報表附註(續)
在2023年第一季度直接從上市公司購買了這項投資，並且預計在上述期間之前不會有任何情況導致這一限制失效。
或有對價的公允價值
2019年，我們收購了Exonics治療公司(“Exonics”)，這是一傢俬人持股公司，專注於創造變革性基因編輯療法，以修復導致Duchenne肌營養不良症(“DMD”)和其他嚴重神經肌肉疾病(包括DM1)的突變。我們的3級或有對價負債涉及$678.3可能支付給前Exonics股權持有人的數百萬個開發和監管里程碑。我們對實現與或有付款公允價值相關的里程碑的可能性的估計基於可歸因於基因療法的行業數據以及我們對計劃進展和可行性的瞭解。
下表是我們或有對價負債的公允價值的前滾：
截至2023年12月31日的年度
(單位：百萬)
2022年12月31日的餘額
$129.0 
或有付款的公允價值減少
(51.6)
2023年12月31日的餘額
$77.4 
2023年11月，我們決定需要對我們的DMD基因編輯組件的交付系統進行更多的臨牀前研究，這導致我們的或有對價負債的公允價值在2023年第四季度下降。這一下降的主要驅動因素是對我們關於開發和監管里程碑的時間以及實現里程碑的可能性的估計的重新評估。或有付款估值模型中使用的貼現率，介於4.7%和4.9%截至2023年12月31日，代表與清償債務相關的信用風險和市場風險的衡量標準。
在每個報告期確定這些假設的適當性時使用了重大判斷。由於與製藥行業候選產品的開發和商業化相關的不確定性，以及包括貼現率在內的其他假設變化的影響，我們預計我們對或有對價公允價值的估計在未來將繼續變化，導致我們對或有對價負債的公允價值進行調整，任何此類調整的影響可能是重大的。

F-23

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合併財務報表附註(續)
E.有價證券和股權投資
按公允價值記錄的現金等價物和有價證券彙總表(不包括#美元3.310億美元3.12023年12月31日和2022年12月31日的現金分別為10億美元)，如下所示：
截至2023年12月31日截至2022年12月31日
攤銷成本
毛收入
未實現
收益
毛收入
未實現
損失
公允價值
攤銷成本
毛收入
未實現
收益
毛收入
未實現
損失
公允價值
(單位：百萬)
現金等價物：
貨幣市場基金
$5,328.4 $— $— $5,328.4 $5,162.6 $— $— $5,162.6 
定期存款1,450.0 — — 1,450.0 2,000.0 — — 2,000.0 
美國國債68.9 — — 68.9 — — — — 
政府支持的企業證券
174.8 — — 174.8 — — — — 
公司債務證券5.2 — — 5.2 5.8 — — 5.8 
商業票據
6.6 — — 6.6 204.5 — — 204.5 
現金等價物合計$7,033.9 $— $— $7,033.9 $7,372.9 $— $— $7,372.9 
有價證券：
美國國債$544.5 $3.0 $(1.0)$546.5 $— $— $— $— 
政府支持的企業證券
424.8 0.9 (0.5)425.2 127.0 0.2 (0.1)127.1 
資產支持證券304.9 1.4 (0.3)306.0 — — — — 
存單33.7 — — 33.7 — — — — 
公司債務證券1,794.0 10.5 (1.7)1,802.8 87.2 — (0.2)87.0 
商業票據
186.8 0.1 (0.1)186.8 55.8 — — 55.8 
可交易債務證券總額3,288.7 15.9 (3.6)3,301.0 270.0 0.2 (0.3)269.9 
公司股權證券
72.1 — (26.1)46.0 104.4 30.9 (18.5)116.8 
有價證券總額$3,360.8 $15.9 $(29.7)$3,347.0 $374.4 $31.1 $(18.8)$386.7 
可供出售的債務證券在我們的綜合資產負債表中按公允價值分類如下：
12月31日，
20232022
(單位：百萬)
現金和現金等價物$5,583.9 $5,372.9 
有價證券
803.2 157.7 
長期有價證券2,497.8 112.2 
總計
$8,884.9 $5,642.8 
按合約到期日劃分之可供出售債務證券如下：
12月31日，
20232022
(單位：百萬)
一年內成熟$6,387.1 $5,530.6 
一年到五年後成熟
2,495.6 112.2 
五年後的成熟
2.2 — 
總計
$8,884.9 $5,642.8 
F-24

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合併財務報表附註(續)
我們做到了不於二零二三年、二零二二年或二零二一年記錄任何信貸虧損撥備以調整可供出售債務證券的公平值。此外，我們還 不記錄對我們2023年、2022年或2021年的綜合收益表而言屬重大的任何已實現收益或虧損。截至2023年12月31日，我們持有的可供出售債務證券的公允價值總額為$1.510億美元的未實現虧損頭寸，總額為3.61000萬美元；然而，無這些投資中，有超過12個月處於未實現虧損狀態。
我們在合併損益表中將公司股權證券投資的公允價值變動記錄為“其他(費用)收入，淨額”。在截至2023年12月31日的三年中，我們在每個期間結束時持有的公司股權證券的未實現(虧損)淨收益如下：
202320222021
(單位：百萬)
未實現(虧損)淨收益
$(7.5)$(149.1)$17.1 
在2023年，我們收到了$95.1與出售上市公司普通股有關的百萬美元，其原始總成本基數為#美元。57.3百萬美元。在2022年和2021年，我們做到了不出售任何上市公司的普通股。
截至2023年12月31日，我們在綜合資產負債表上的“其他資產”中記錄的沒有隨時可確定的公允價值的股權投資的賬面價值為$。98.6百萬美元。

F-25

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合併財務報表附註(續)
F.累計其他綜合收益(虧損)
下表概述按組成部分劃分的累計其他全面收益（虧損）變動：
未實現的持有收益(虧損)，税後淨額
外幣折算調整淺談可供出售的債務證券淺談外幣遠期合約總計
(單位：百萬)
2020年12月31日的餘額
$(15.6)$0.3 $(53.2)$(68.5)
重新分類前的其他綜合收益(虧損)2.0 (0.8)59.7 60.9 
從累計其他全面收益(虧損)中重新歸類的金額— — 23.5 23.5 
本期淨其他綜合收益(虧損)2.0 (0.8)83.2 84.4 
截至2021年12月31日的餘額
$(13.6)$(0.5)$30.0 $15.9 
改敍前的其他綜合(虧損)收入(11.4)(3.3)138.9 124.2 
從累計其他全面收益(虧損)中重新歸類的金額— 3.7 (143.0)(139.3)
本期其他綜合(虧損)收入淨額(11.4)0.4 (4.1)(15.1)
截至2022年12月31日的餘額
$(25.0)$(0.1)$25.9 $0.8 
改敍前的其他綜合收益(虧損)收入26.1 9.7 (27.2)8.6 
從累計其他全面收益(虧損)中重新歸類的金額— — (23.7)(23.7)
本期淨其他綜合收益(虧損)26.1 9.7 (50.9)(15.1)
截至2023年12月31日的餘額
$1.1 $9.6 $(25.0)$(14.3)

G.對衝
外幣遠期合約--指定為對衝工具
我們維持着一個套期保值計劃，旨在減輕以某些外幣計價的部分預測產品收入的匯率變化的影響。該計劃包括根據美國公認會計原則被指定為現金流對衝的外幣遠期合同，合同期限為一至18個月。我們在確認受套期匯率變動影響的產品收入的同時，在我們的綜合損益表的“產品收入，淨額”中確認此類合同有效部分的已實現損益。
我們正式記錄外幣遠期合約(套期保值工具)和預測產品收入(套期項目)之間的關係，以及我們進行各種套期保值活動的風險管理目標和戰略，包括將所有被指定為現金流對衝的外幣遠期合約與預測交易相匹配。我們亦於對衝開始時及持續進行正式評估，評估外幣遠期合約在抵銷預期及追溯對衝項目現金流變動方面是否非常有效。如果我們確定(I)外幣遠期合約作為現金流對衝不是高度有效的，(Ii)外幣遠期合約不再是高度有效的對衝，或(Iii)預測交易不再可能發生，我們將前瞻性地停止對衝會計處理。我們根據遠期合同的公允價值變化和假設的遠期外幣的公允價值來衡量有效性。
F-26

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合併財務報表附註(續)
條款與被對衝風險的關鍵條款相匹配的合同。截至2023年12月31日，所有對衝都被確定為高度有效。
我們考慮交易對手的信用風險對外幣遠期合約公允價值的影響。截至2023年12月31日和2022年12月31日，信用風險沒有改變我們外幣遠期合約的公允價值。
下表彙總了根據美國公認會計原則被指定為現金流對衝的未償還外幣遠期合約的美元名義金額：
截至2013年12月31日，
20232022
外幣(單位：百萬)
歐元$1,720.6 $1,497.7 
加元
229.5 216.3 
英鎊，英鎊
225.0 247.4 
澳元
153.3 174.9 
瑞士法郎63.9 65.2 
外幣遠期合約總額
$2,392.3 $2,201.5 
外幣遠期合約--未被指定為對衝工具
我們亦訂立合約到期日少於 一個月，旨在減輕外匯匯率變化對貨幣資產和負債的影響，包括公司間餘額。根據美國公認會計原則，這些合同不被指定為對衝工具。我們在每個期間的合併損益表中，在“其他(費用)收入，淨額”中確認這類合同的已實現損益。截至2023年12月31日，我們做到了不有任何未償還的外幣遠期合約，但未按美國公認會計原則進行對衝會計處理。
在截至2023年12月31日的三年中，我們在綜合損益表中確認了以下與外幣遠期合同相關的項目：
202320222021
(單位：百萬)
指定為套期保值工具-從AOCI重新分類
產品收入，淨額$30.2 $182.5 $(30.0)
未被指定為對衝工具
其他(費用)收入，淨額$4.4 $(9.9)$(18.6)
在綜合損益表中報告的總額
產品收入，淨額$9,869.2 $8,930.7 $7,573.4 
其他(費用)收入，淨額$(22.8)$(164.8)$4.9 
F-27

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合併財務報表附註(續)
下表彙總了我們合併資產負債表中根據美國公認會計原則被指定為現金流量對衝的未償還外幣遠期合約的公允價值：
截至2023年12月31日
資產負債
分類公允價值分類公允價值
(單位：百萬)
預付費用和其他流動資產
$1.8 
其他流動負債
$(33.7)
其他資產
— 
其他長期負債
— 
總資產
$1.8 
總負債
$(33.7)
截至2022年12月31日
資產負債
分類公允價值分類公允價值
(單位：百萬)
預付費用和其他流動資產
$47.5 
其他流動負債
$(14.3)
其他資產
0.8 
其他長期負債
(0.9)
總資產
$48.3 
總負債
$(15.2)
截至2023年12月31日，我們預計在“預付費用和其他流動資產”和“其他流動負債”中記錄的與根據美國公認會計原則指定為現金流量對衝的外匯遠期合約相關的金額將在12個月內重新分類為收益。
正如在“附註A，商業和會計政策的性質”一文中所討論的，“我們在綜合資產負債表中按毛計列報外幣遠期合約的公允價值。下表總結了在我們的綜合資產負債表上按美國公認會計原則下被指定為現金流對衝的金融工具類型來抵消衍生品的潛在影響：
截至2023年12月31日
確認的總金額總金額抵銷已列報的總金額未抵銷的總金額法定抵銷
外幣遠期合約(單位：百萬)
總資產$1.8 $— $1.8 $(1.8)$— 
總負債(33.7)— (33.7)1.8 (31.9)
截至2022年12月31日
確認的總金額總金額抵銷已列報的總金額未抵銷的總金額法定抵銷
外幣遠期合約(單位：百萬)
總資產$48.3 $— $48.3 $(15.2)$33.1 
總負債(15.2)— (15.2)15.2 — 

F-28

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合併財務報表附註(續)
H.盤存
“庫存”包括以下各項：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
原料$78.7 $38.1 
在製品525.1 260.7 
成品
135.0 161.8 
總計
$738.8 $460.6 

I.財產和設備
“財產和設備淨額”包括：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
建築物和改善措施$928.6 $903.1 
實驗室設備、其他設備和傢俱579.1 476.5 
租賃權改進474.6 410.9 
計算機和軟件332.8 312.1 
土地33.1 33.1 
財產和設備總額(毛額)2,348.2 2,135.7 
減去：累計折舊
(1,188.9)(1,027.3)
財產和設備合計(淨額)
$1,159.3 $1,108.4 
我們記錄的折舊費用為#美元。167.8百萬，$148.3百萬美元和美元125.62023年、2022年和2021年分別為100萬美元，其中包括我們的融資租賃攤銷。

F-29

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合併財務報表附註(續)
J.商譽及其他無形資產
無形資產
“其他無形資產，淨額”包括：
截至2023年12月31日
截至2022年12月31日
估計可用壽命
總賬面金額
累計攤銷
賬面淨額
總賬面金額
累計攤銷
賬面淨額
(以百萬計，但有用的壽命除外)
有限壽命無形資產
10至12幾年前。
$238.0 $(1.7)$236.3 $— $— $— 
正在進行的研究和開發不定603.6 — $603.6 603.6 — $603.6 
其他無形資產總額，淨額$841.6 $(1.7)$839.9 $603.6 $— $603.6 
截至2023年12月31日，有限壽命無形資產總額為238.01000萬美元。在幾個市場獲得監管機構對CASGEVY的批准後，我們支付了$208.02000萬美元的監管審批里程碑，包括200.02000萬美元給CRISPR，以及淨額#美元30.0與《埃迪塔斯協定》有關的100萬美元。我們將這些金額記錄為有限壽命的無形資產，並在最後一項相關專利到期或我們擁有CASGEVY獨家銷售權的期限（以較長者為準）內按直線法攤銷。我們記錄了無形資產攤銷費用為美元。1.7於二零二三年，該等資產之“銷售成本”增加約100，000，000港元。有關進一步資料，請參閲附註B“合作、許可及其他安排”。
截至2023年12月31日，我們的有限壽命無形資產的估計未來攤銷如下：
年
預計攤銷費用
(單位：百萬)
2024$20.2 
2025$20.2 
2026$20.2 
2027$20.2 
2028$20.2 
在2022年，我們錄得$13.0由於決定修訂若干已收購基因編輯項目的範圍，一項進行中的研發無形資產減值撥備至“研發開支”。
商譽
截至2023年及2022年12月31日，我們的商譽為$1.1在我們的綜合資產負債表上。

F-30

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合併財務報表附註(續)
K.其他資產負債表詳細信息
“預付費用和其他流動資產”包括：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
與税收有關的預付和應收款項$429.0 $319.8 
預付費用108.6 111.8 
現金流量對衝公平值1.8 47.5 
其他84.3 74.4 
總計
$623.7 $553.5 
“應計費用”包括以下內容：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
產品收入應計項目$1,716.4 $1,300.8 
工資總額和福利295.0 246.5 
研究、開發和商業合同費用265.2 198.7 
應繳特許權使用費237.6 215.0 
與税務有關的應計項目
99.5 123.3 
其他
41.6 42.4 
總計
$2,655.3 $2,126.7 
“其他流動負債”包括：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
CRISPR的里程碑付款$200.0 $— 
合同責任170.3 159.6 
融資租賃負債50.6 40.8 
經營租賃負債33.1 48.6 
其他73.2 62.5 
總計$527.2 $311.5 
F-31

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合併財務報表附註(續)
“其他長期負債”包括：
截至2013年12月31日，
20232022
(單位：百萬)
與税務有關的負債$681.4 $452.8 
或有對價77.4 114.4 
其他118.9 118.6 
總計$877.7 $685.8 
現金流量表中的現金、現金等價物和限制性現金
我們合併現金流量表中列報的每個期間期初和期末的現金、現金等價物和受限現金餘額如下：
截至12月31日，
2023202220212020
(單位：百萬)
現金和現金等價物$10,369.1 $10,504.0 $6,795.0 $5,988.2 
預付費用和其他流動資產
3.2 8.0 5.1 0.7 
現金、現金等價物和合並現金流量表中的限制性現金$10,372.3 $10,512.0 $6,800.1 $5,988.9 
我們的受限現金(如果有的話)包括在我們綜合資產負債表上的“預付費用和其他流動資產”和“其他資產”中。
雲計算服務合同
截至2023年12月31日和2022年12月31日，“其他資產”包括58.91000萬美元和300萬美元40.2百萬美元，分別與實施雲計算服務合同所產生的成本有關。我們記錄了與雲計算服務合同相關的攤銷，金額為11.82023年將達到100萬。我們與雲計算服務合同相關的攤銷是不是在2022年或2021年測試材料。

L.租契
融資租賃
我們的融資租賃資產和負債主要與我們位於波士頓的公司總部和位於聖地亞哥的研究基地(“大樓”)有關。這些建築物被歸類為融資租賃，因為與建築物相關的租賃付款總額的現值基本上超過了建築物在租賃開始時的公允價值。我們也有一份與我們擁有的設施相關的土地的未償還融資租賃。
公司總部
2011年，我們進入了二租賃協議，根據這些協議，我們租賃了大約1.1100萬平方英尺的辦公和實驗室空間二馬薩諸塞州波士頓的建築，任期為15好幾年了。基本租金支付從2013年開始，將持續到2028年12月。我們用這個初始期限作為我們的租賃期。我們可以選擇將租期再延長一年十年.
聖地亞哥租賃公司
2015年，我們簽訂了一項租賃協議，根據該協議，我們租賃了大約170,000平方英尺的辦公面積和
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合併財務報表附註(續)
加州聖地亞哥的實驗室空間，為期16好幾年了。基本租金支付從2019年開始，將持續到2034年5月。我們用這個初始期限作為我們的租賃期。我們可以選擇將租期延長到二其他內容五年制條款。
經營租約
我們的經營租賃與我們的房地產租賃有關，不被歸類為融資租賃。
傑弗裏·萊頓細胞和遺傳治療中心
2019年，我們達成了一項協議，租賃了大約269,000我們位於馬薩諸塞州波士頓的公司總部附近有一平方英尺的辦公室和實驗室，任期為16好幾年了。基本租金支付從2021年開始，將持續到2036年11月。我們用最初的租期作為租期。我們可以選擇將租期延長到二其他內容十年句號。
請參考我們的會計政策，租契，在附註A“業務和會計政策的性質”中，瞭解有關我們的融資和經營租賃的會計處理的進一步信息。
彙總租賃信息
在我們的綜合損益表中記錄的租賃費用的組成部分如下：
202320222021
(單位：百萬)
經營租賃成本$47.8 $35.3 $33.9 
融資租賃成本
租賃資產攤銷42.7 51.0 51.9 
租賃負債利息38.8 43.5 47.4 
可變租賃成本44.6 39.8 33.6 
轉租收入(2.7)(2.7)(0.4)
淨租賃成本$171.2 $166.9 $166.4 
我們在2023年、2022年和2021年的可變租賃成本主要與我們的融資租賃相關的運營費用、税收和保險有關。
F-33

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合併財務報表附註(續)
我們的租賃包括在我們的綜合資產負債表中如下：
截至12月31日，
20232022
(單位：百萬)
融資租賃
財產和設備，淨額$272.8 $315.5 
融資租賃資產總額
$272.8 $315.5 
其他流動負債$50.6 $40.8 
長期融資租賃負債376.1 430.8 
融資租賃負債總額
$426.7 $471.6 
經營租約
經營性租賃資產$293.6 $347.4 
經營租賃資產總額
$293.6 $347.4 
其他流動負債$33.1 $48.6 
長期經營租賃負債348.6 379.5 
經營租賃負債總額
$381.7 $428.1 
截至2023年12月31日，我們的融資和經營租賃負債的到期日如下：
年
融資租賃
經營租約
總計
(單位：百萬)
2024$81.4 $42.1 $123.5 
202589.0 41.4 130.4 
202689.3 40.4 129.7 
202789.7 36.5 126.2 
202890.1 33.5 123.6 
此後
143.5 242.2 385.7 
租賃付款總額
583.0 436.1 1,019.1 
減去：代表利息的數額
(156.3)(54.4)(210.7)
租賃負債現值
$426.7 $381.7 $808.4 
F-34

Vertex製藥公司
合併財務報表附註(續)
與我們的租賃相關的加權平均剩餘租期及貼現率如下：
截至12月31日，
20232022
加權平均剩餘租賃年限(年)
融資租賃10.0610.60
經營租約11.2411.57
加權平均貼現率
融資租賃
8.20 %8.36 %
經營租約
2.42 %2.46 %
有關我們租賃的補充現金流量資料如下：
202320222021
(單位：百萬)
為計入租賃負債的金額支付的現金
來自經營租賃的經營現金流$62.8 $50.8 $21.5 
融資租賃的營運現金流$38.4 $42.5 $46.2 
融資租賃產生的現金流$44.9 $85.5 $47.0 
以租賃義務換取的使用權資產
經營租約
$2.4 $58.6 $36.3 

M.普通股、優先股和股權計劃
普通股和優先股
我們被授權發行500.0百萬股普通股。普通股持有者有權一按股投票。如果我們的董事會宣佈，普通股持有人有權獲得股息，並有權按比例分享我們合法可用的資產，以便在發生清算時分配給我們的股東。普通股持有人沒有優先認購權、認購權、贖回權或轉換權。普通股持有者沒有累積投票權。
我們被授權發行1.0吾等有權釐定一個或多個系列之優先股之權力、指定、優先及相對參與、選擇權或其他權利，包括股息權、轉換權、投票權、贖回條款、清盤優先及任何系列之股份數目，而無需股東進一步投票或採取任何行動。截至2023年12月31日和2022年，我們有不是已發行或已發行的優先股。
共享回購計劃
2020年11月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，根據該計劃，我們回購了$500.0在2020年和2021年，我們的普通股將達到100萬美元。2021年，我們回購了2.0根據這一計劃，我們的普通股為100萬股，總金額為美元424.9百萬美元。
2021年6月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，根據該計劃，我們被授權回購至多美元1.5到2022年12月31日，我們的普通股將減少10億美元。2021年，我們回購了5.3根據這一計劃，我們的普通股為100萬股，總金額為美元1.0十億美元。2022年12月31日，該計劃到期，金額為$499.7剩餘授權的百萬。
F-35

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合併財務報表附註(續)
2023年2月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，根據該計劃，我們被授權回購至多$3.0我們普通股的10億美元。此計劃沒有到期日，可以隨時終止。2023年，我們回購了1.3根據這一計劃，我們的普通股為100萬股，總金額為美元427.6百萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有2.6該計劃下的剩餘授權數為10億美元。
股票和期權計劃
我們每一項股票和期權計劃的目的都是為了吸引、留住和激勵我們的員工、顧問和董事。根據這些計劃授予的獎勵可以是非法定股票期權(“NSO”)、激勵性股票期權(“ISO”)、限制性股票單位(“RSU”)，包括基於業績的RSU(“PSU”)、限制性股票(“RSS”)或個人計劃中規定的其他基於股權的獎勵。
根據我們所有計劃發行的股票都是通過發行新股籌集資金的。下表包含有關我們股權計劃的信息：
截至2023年12月31日
圖則的標題
符合條件的團體
獲獎類別
傑出獎項
授權授予的其他獎項
(單位：千)
2013年股票和期權計劃僱員、非僱員董事和顧問NSO、RS、RSU和PSU6,054 16,509 
2006股票和期權計劃僱員、非僱員董事和顧問國家統計局、塞爾維亞和塞爾維亞支助股43 — 
總計
6,097 16,509 
受限制股票單位（不包括PSU）
下表概述我們於截至2023年12月31日止年度的受限制股份單位活動：
受限制股票單位（不包括PSU）
股份數量
加權平均
授予日期-公允價值
(單位：千)(每股)
未歸屬於2022年12月31日2,913 $240.54 
授與1,574 $331.23 
既得(1,349)$238.92 
取消
(176)$275.18 
未歸屬於2023年12月31日2,962 $287.41 
2023年、2022年和2021年期間歸屬的限制性股票單位的總公允價值（根據歸屬日我們普通股的市場價格計量）為$433.4百萬，$372.5百萬美元和美元281.1分別為100萬美元。
基於性能的RSU（PSU）
根據我們的PSU獎勵，可能發行的股票範圍從0%至200基於財務和非財務指標的目標股份的百分比。對於我們的大部分PSU獎項，50可賺取的PSU的百分比具有一年制業績期間，實際賺取的金額取決於我們的財務業績，並將賺取的股份歸屬於三等額分期付款三年制句號。對於這些相同的PSU獎項，剩餘的50可賺取的PSU的百分比具有三年制績效期間，賺取的金額取決於多個臨牀開發里程碑的完成情況，並在年末獲得收益懸崖歸屬三年制演出期。
F-36

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合併財務報表附註(續)
下表彙總了我們在截至2023年12月31日的一年中的PSU活動：
基於性能的RSU
單位數
加權平均
授予日期-公允價值
(單位：千)(每股)
未歸屬於2022年12月31日(1)1,227 $226.75 
已批准(2)581 $317.83 
既得(545)$237.14 
取消
(68)$241.25 
未歸屬於2023年12月31日1,195 $247.12 
(1)“未獲授權”是指在業績未獲認證的範圍內，我們在目標情況下的PSU加上繼續受服務條件所規限的實際股份數目，而該等服務條件已達到及已獲認證。
(2)“已授出”指(I)於2023年可供授出的目標股份數目及(Ii)於2023年期間根據業績認證根據已發行認購單位可發行股份數目的任何變化。
2023年、2022年和2021年期間歸屬的PSU的總公允價值(在歸屬之日計算)為#美元160.4百萬，$98.7百萬美元和美元92.2分別為100萬美元。
股票期權
根據本公司2013年股票及期權計劃(“2013計劃”)及2006年股票及期權計劃(“2006計劃”)授出的所有購股權，其行使價均等於授出日相關普通股的公允價值。截至2023年12月31日，我們僅被授權根據我們的2013年計劃進行新的股權獎勵。根據2013年計劃，任何股票期權的行權價不得低於授予日的公平市場價值。根據我們的股票和期權計劃授予的所有期權的到期時間不超過10從授予之日起的數年內。在截至2023年12月31日的三年中，我們只在5月1日向某些非僱員董事授予了股票期權。
下表彙總截至2023年12月31日止年度內與未行使及可行使期權有關的資料：
股票期權
加權平均
行權價格
加權平均剩餘合同壽命
聚合內在價值
(單位：千)(每股)(單位：年)(單位：百萬)
在2022年12月31日未償還2,527 $146.11 
授與16 $342.73 
已鍛鍊(602)$134.27 
被沒收(1)$174.87 
截至2023年12月31日的未償還債務1,940 $151.37 3.97$497.6 
可於2023年12月31日行使1,940 $151.37 3.97$497.6 
上表的總內在價值是指如果所有期權持有人在2023年最後一個營業日以低於市場價的行權價行使了所有期權，那麼期權持有人將收到的税前總金額，扣除行權價格，即#美元。407.84基於當日我們普通股的高低價的平均值。
2023年、2022年和2021年期間行使的股票期權的總內在價值(公平市場價值超過行權價格的金額)為#美元。128.4百萬，$157.2百萬美元和美元43.0分別為100萬美元。在2023年、2022年和2021年期間，我們因行使股票期權而獲得的現金總額為$80.8百萬，$144.6百萬美元和美元64.2
F-37

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合併財務報表附註(續)
分別為100萬美元。
下表彙總了截至2023年12月31日的未償還股票期權信息，這些期權均可行使：
未償還和可行使的期權
行權價格區間
數
傑出的
加權平均
剩餘合同期限
加權平均
行權價格
(單位：千)(單位：年)(每股)
$77.31–$100.00
495 2.58$88.70 
$100.01–$150.00
170 1.74$123.38 
$150.01–$200.00
1,189 4.59$172.73 
$200.01–$342.73
86 7.69$272.22 
總計
1,940 3.97$151.37 
員工購股計劃
我們有員工股票購買計劃(“ESPP”)。ESPP允許符合條件的員工參加12個月發售期限包括二六個月購買期限。參與者可以通過工資扣除購買我們普通股的股票，價格相當於85在適用的第一天普通股的公允市值的12個月優惠期，或適用的最後一天六個月購買期，以較低者為準。根據ESPP的購買日期為每年的5月14日和11月14日左右。截至2023年12月31日，有1.3根據ESPP授權發行的百萬股普通股。
2023年，根據員工持股計劃向員工發行了以下股票：
截至2023年12月31日的年度
股份數量(千)203 
每股平均支付價格$259.42 
員工福利
我們有一項401(K)退休計劃(“頂點401(K)計劃”)，基本上我們所有的永久美國員工都有資格參加。參賽者最多可貢獻60Vertex 401(K)計劃的年薪的%，受法定限制。我們可以宣佈對頂點401(K)計劃的酌情匹配貢獻。我們以現金的形式支付相應的捐款。在美國以外的市場，我們也有類似的福利計劃。在2023年、2022年和2021年，我們記錄了大約43.6百萬，$36.4百萬美元和美元29.9分別與這些計劃相關的百萬美元費用。

N.基於股票的薪酬費用
我們使用公允價值法確認以股份為基礎支付給員工的費用為補償費用。限制性股票單位的公允價值，包括PSU，以授予之日的內在價值為基礎。根據ESPP和股票期權購買的股票的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型計算的。基於股票的薪酬支出在授予之日根據獎勵的公允價值計量，通常在必要的服務期內按比例確認。
F-38

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合併財務報表附註(續)
在截至2023年12月31日的三年中，我們確認了以下基於股票的薪酬支出：
202320222021
(單位：百萬)
按獎勵類型劃分的基於股票的薪酬支出：
限制性股票單位(包括PSU)$563.7 $456.1 $384.3 
ESPP股票發行15.8 16.7 24.4 
股票期權4.0 17.6 36.8 
與存貨相關的庫存薪酬費用(2.3)0.9 (4.1)
計入“總成本和費用”的股票薪酬費用總額
$581.2 $491.3 $441.4 
按行項目的基於庫存的薪酬費用：
銷售成本$7.5 $9.4 $6.3 
研發費用354.9 297.9 268.3 
銷售、一般和行政費用218.8 184.0 166.8 
計入“總成本和費用”的股票薪酬費用總額
581.2 491.3 441.4 
所得税效應(167.5)(144.1)(82.9)
基於股票的薪酬支出總額，扣除税額$413.7 $347.2 $358.5 
我們將一部分基於股票的薪酬費用計入庫存，所有這些都歸因於支持我們產品製造的員工。
下表列出了截至2023年12月31日未確認的基於股票的薪酬支出，按獎勵類型和我們預計確認該支出的加權平均期間列出：
截至2023年12月31日
未確認費用
加權平均識別期
(單位：百萬)(單位：年)
獎項類型：
限制性股票單位(包括PSU)$593.6 1.90
ESPP股票發行11.9 0.61
未確認的基於股票的薪酬支出總額$605.5 
限制性股票單位和基於業績的限制性股票單位
我們授予有服務條件的限制性股票單位，這些條件通常是獎勵的獲得期。
如附註M“普通股、優先股和股權計劃”所述，我們將我們的大部分PSU授予高級管理層的某些成員。我們以財務為基礎的PSU授予高級管理層三等額分期付款三年制在同一時期內，根據對可能的成就水平的評估，按比例計提費用。我們以非財務為基礎的PSU到高級管理層的懸崖背心在年底三年制在同一期間內，根據對可能的業績水平的評估，按直線方式列支。
員工購股計劃
2023年、2022年和2021年期間授予的每項購買權的加權平均公允價值為#美元。90.91, $79.36和
F-39

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合併財務報表附註(續)
$51.71，分別為。下表反映了布萊克-斯科爾斯期權定價模型在2023年、2022年和2021年使用的加權平均假設：
202320222021
預期股價波動28.52%33.55%34.06%
無風險利率5.13%4.05%0.05%
預期期限(以年為單位)0.710.710.69
預期年度股息———
股票期權
我們向非僱員董事發放了股票期權，總授予日期公允價值為$1.82023年、2022年和2021年各為100萬。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計股票期權在授予日的公允價值。2023年、2022年和2021年期間授予的期權的加權平均授予日每股公允價值為#美元。114.92, $89.65及$65.94，分別為。

O.所得税
我們要繳納美國聯邦、州和外國所得税。在截至2023年12月31日的三個年度中，扣除所得税準備金前的收入構成如下：
202320222021
(單位：百萬)
美國$3,089.1 $3,257.0 $2,030.7 
外國
1,290.7 975.4 699.7 
未計提所得税準備的收入$4,379.8 $4,232.4 $2,730.4 
截至2023年12月31日止三個年度，我們的所得税撥備組成部分包括以下各項：
202320222021
(單位：百萬)
當期税額：
聯邦制$900.4 $779.0 $374.9 
狀態46.2 34.9 26.5 
外國350.1 372.4 141.5 
當期税額總額
1,296.7 1,186.3 542.9 
遞延税金：
聯邦制(569.9)(404.0)(36.9)
狀態
(21.9)(11.0)(19.3)
外國55.3 139.1 (98.4)
遞延税金總額(536.5)(275.9)(154.6)
所得税撥備$760.2 $910.4 $388.3 
未匯出的收益
截至2023年12月31日，我們不認為我們海外子公司的部分盈利將無限期再投資。在以分配或其他形式將非無限期投資收益匯回後，我們可以
F-40

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合併財務報表附註(續)
須繳納美國聯邦政府支付給各個國家的非實質性預扣税，以及某些州的所得税。我們在海外子公司的投資沒有因財務報表報告超出納税基礎而記錄的重大遞延税項。如果我們出售海外子公司或發生其他各種事件，任何永久性再投資基差都可能逆轉，截至2023年12月31日，這些事件都不被認為是可能的。上述税項負債對我們的綜合財務報表並不重要。
有效税率對賬
美國聯邦法定税率21%與我們的有效税率之間的對賬如下：
202320222021
聯邦法定税率21.0 %21.0 %21.0 %
扣除聯邦福利後的州税0.3 %0.6 %0.8 %
外國所得税税率差異(0.6)%(0.3)%(0.3)%
美國對外國收益的税收，扣除抵免0.7 %1.9 %0.7 %
外國派生無形收入扣除(1.7)%(1.4)%(0.8)%
税收抵免(6.0)%(2.2)%(6.4)%
税率變動
0.0 %0.0 %(3.5)%
股票補償(福利)、短缺和註銷
(0.8)%(0.8)%0.0 %
不確定的税收狀況
3.4 %2.7 %2.0 %
其他
1.1 %0.0 %0.7 %
實際税率17.4 %21.5 %14.2 %
我們的17.42023年的有效税率低於美國法定税率，主要是由於2023年完成的研發税收抵免研究帶來的好處，以及與股票薪酬相關的超額税收優惠，但被不確定税收狀況的變化部分抵消。
我們的21.52022年的有效税率高於美國法定税率，主要是因為我們與公司間轉移定價事項相關的不確定税收頭寸增加，被與基於股票的薪酬、税收抵免相關的超額税收優惠以及我們估計的上一年税收負債的變化所抵消。
我們的14.22021年實際税率低於美國法定税率的主要原因是英國S將公司税率從19%提高到25%，該税率於2021年頒佈並於2023年4月生效，並受益於我們於2021年完成的研發税收抵免研究。
F-41

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合併財務報表附註(續)
遞延税項資產和負債
遞延税項資產及負債乃根據財務報表與税基之間的差額，按預期差額將轉回的年度的現行税率釐定。遞延税款的構成如下：
截至12月31日，
20232022
(單位：百萬)
遞延税項資產：
税收抵免結轉$261.0 $223.0 
無形資產799.2 738.5 
基於股票的薪酬144.1 124.4 
融資租賃負債92.1 94.9 
經營性租賃資產72.5 79.6 
研發資本化919.3 438.3 
其他146.6 146.6 
遞延税項總資產2,434.8 1,845.3 
估值免税額(266.6)(237.8)
遞延税項資產總額2,168.2 1,607.5 
遞延税項負債：
財產和設備(145.1)(139.8)
獲得性無形資產(130.2)(130.5)
經營租賃負債(55.6)(63.1)
其他(25.2)(27.2)
遞延税項負債總額(356.1)(360.6)
遞延税項淨資產$1,812.1 $1,246.9 
我們會定期重新評估遞延所得税資產的估值撥備，權衡正面和負面證據以評估遞延税項資產的可回收性。截至2023年12月31日，我們維持估值津貼為$266.6百萬美元，主要與美國的州税收屬性有關。
除遞延税項資產和負債外，我們還記錄了與實體內存貨銷售相關的遞延費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日，遞延費用總額為$185.8百萬美元和美元195.1分別為100萬美元。
截至2023年12月31日，我們的淨營業虧損(NOL)結轉為$53.1100萬美元，出於美國聯邦所得税的目的，它們受到年度使用限制。2027年，我們確定的活着的美國聯邦NOL為$18.2100萬美元將開始到期，而剩餘部分可能會無限期結轉。出於美國州所得税的目的，我們有NOL結轉$525.51000萬美元和税收抵免結轉$334.81000萬美元。國家NOL和税收抵免結轉將於2024年開始到期。出於徵收外國所得税的目的，我們有1美元的淨結轉。113.21000萬美元和税收抵免結轉$20.61000萬美元。外國NOL結轉可以無限期結轉，但美元除外。38.2這筆資金將於2041年到期。結轉的外國税收抵免將於2024年開始到期。
F-42

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合併財務報表附註(續)
未確認的税收優惠
截至2023年12月31日的三年中，未確認的税收優惠如下：
202320222021
(單位：百萬)
期初餘額$459.6 $147.2 $86.6 
與本期税務頭寸有關的增加116.0 128.3 42.0 
與上期税務頭寸有關的增加62.5 205.3 19.9 
與前期税務頭寸有關的減少額(14.4)(14.4)— 
訴訟時效到期
(8.1)(4.5)(1.3)
外幣折算調整
0.3 (2.3)— 
期末餘額
$615.9 $459.6 $147.2 
在2023年期間，我們將未確認的税收優惠總額增加了美元156.3百萬美元，主要與公司間轉移定價事宜有關。這項未確認的税收優惠被記錄為#美元。3.7我們的遞延税項總資產增加了100萬美元，160.0上百萬的總税負。
在2022年期間，我們將未確認的税收優惠總額增加了美元312.4百萬美元，主要與公司間轉移定價事宜有關。這項未確認的税收優惠被記錄為#美元。29.7我們的遞延税項總資產減少了100萬美元，282.7上百萬的總税負。
截至2023年12月31日，我們已將美元47.9百萬美元和美元568.0在我們的綜合資產負債表上，我們的未確認的税收優惠中有100萬作為抵免分別計入了“遞延税收資產”和“其他長期負債”。
包括在截至2023年、2022年和2021年12月31日的未確認税收優惠中，我們有288.7百萬，$208.5百萬美元和美元129.5(扣除州問題上的聯邦福利)分別為未確認的税收優惠，如果得到確認，這將影響我們的有效所得税税率。
我們在所得税撥備中確認了與未確認税收優惠相關的潛在利息和罰款。在2023年和2022年，我們確認了利息和罰款費用總額為$84.9百萬美元和美元36.6分別為100萬美元。我們在2021年的利息和罰金支出總額為不這是我們合併財務報表的重要組成部分。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的利息和罰款應計金額為$124.1百萬美元和美元39.2分別為100萬美元。
美國國税局和其他地方和外國税務機關定期檢查我們的納税申報單，包括公司間轉移定價，當我們從不同的税務機關收到更多信息時，我們有可能合理地調整與這些事項和其他問題有關的不確定税收頭寸的價值，包括與這些當局達成和解。在公司間轉讓定價的情況下，合理的可能是，徵税當局在收入的重新分配或知識產權的估值上彼此不同意，在這種情況下，我們可能會受到雙重徵税，儘管有雙邊條約協議可以防止這種情況。在截至2023年12月31日的年度內，我們與英國S税務海關總署就2015年至2020年的税務狀況達成和解。由於調整的性質，我們將根據雙方商定的關於免除這些事項的雙重徵税的程序，維護我們在美國/英國所得税公約下的權利。
由於各種審計關閉、和解和訴訟時效，我們估計，我們的未確認税收優惠總額可能合理地減少高達$81.8由於訴訟時效到期，在未來12個月內將有100萬美元。
我們在各個州、地方和外國司法管轄區提交美國聯邦所得税申報單和所得税申報單。我們在世界各地的任何時候都有各種所得税審計正在進行。除我們設有NOL或税項抵免結轉的司法管轄區外，在2014年前對我們的綜合財務報表有重大影響的司法管轄區，我們不再須接受税務機關的任何税務評估。
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P.承付款和或有事項
2022年信貸安排
2022年7月，Vertex及其部分子公司簽訂了一項500.0與作為行政代理的美國銀行及該協議所指的貸款人(“貸款人”)訂立的百萬無抵押循環融資(“信貸協議”)，將於2027年7月1日到期。信貸協議在成交時並未動用，我們至今亦未動用該協議。根據信貸協議提取的款項(如有)將用於一般企業用途。在滿足某些條件的情況下，我們可以要求將信貸協議的借款能力再增加#美元。500.0百萬美元。此外，信貸協議還規定了#美元的昇華。100.0一百萬元的信用證。
根據信貸協議借入的任何款項將按基本利率或有擔保隔夜融資利率(“SOFR”)計息(由吾等選擇)，在每種情況下均另加適用保證金。根據信貸協議，基本利率貸款的適用保證金範圍為0.000%至0.500%，SOFR貸款的適用保證金範圍為1.000%至1.500%，在每種情況下，基於我們的綜合槓桿率(我們的綜合融資債務總額與最近結束的四個會計季度的綜合EBITDA的比率)。
根據信貸協議借入的任何款項均由若干現有及未來的國內附屬公司擔保，但某些例外情況除外。
信貸協議包含慣常的陳述和保證，以及肯定和否定的契約，包括一項金融契約，除某些有限的例外情況外，維持綜合槓桿率為3.50至1.00，但須增加至4.00在一次材料收購後跌至1.00。截至2023年12月31日，我們遵守了上述公約。信貸協議還包含違約的慣例事件。在違約持續發生的情況下，行政代理機構將有權行使各種補救辦法，包括加快未償貸款項下的到期金額。
與信貸協議有關的直接成本在其期限內入賬，對我們的財務報表並不重要。
擔保及彌償
在馬薩諸塞州法律允許的情況下，我們的組織章程和細則規定，我們將賠償我們的某些高級職員和董事因他們作為高級職員或董事的服務而提出的某些索賠。根據這些賠償條款，我們未來可能被要求支付的最大潛在金額是無限的。然而，我們已經購買了董事和高級管理人員的責任保險，這可以減少我們的貨幣風險，並使我們能夠收回未來支付的任何金額的一部分。不是賠償要求目前尚未解決，我們認為這些賠償安排的估計公允價值是最低的。
在我們的正常業務過程中，我們通常同意在與臨牀試驗研究人員和我們產品開發計劃中的地點達成的協議、與學術和非營利機構的贊助研究協議、涉及為我們提供服務的各方的各種類似協議中的賠償條款，以及我們的房地產租賃。我們通常也同意在我們的藥物發現、開發和商業化合作協議中的某些賠償條款。對於我們的臨牀試驗和贊助研究協議，這些賠償條款通常適用於針對研究人員或研究機構的任何索賠，這些索賠涉及因我們的化合物或候選產品的研究或臨牀測試而導致的人身傷害或財產損失、違法或違反我們的合同義務。在租賃協議方面，賠償條款通常適用於因我們造成的人身傷害或財產損失、我們的違法行為或某些違反我們合同義務的行為而向房東提出的索賠。我們的合作協議中出現的賠償條款與上面討論的其他協議中的賠償條款類似，但另外還為我們的合作者提供了一些有限的賠償，如果第三方指控侵犯知識產權的話。在上述每一種情況下，賠償義務一般在協議終止後一段較長的時間內仍然有效，儘管我們認為該義務通常在合同期限內及其之後的一段短時間內具有最大的相關性。根據這些規定，我們未來可能需要支付的最高金額通常是無限制的。我們已經購買了人身傷害、財產損失和
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一般責任，減少我們的賠償風險，並在許多情況下使我們能夠追回未來支付的全部或部分金額。我們從未支付任何實質性金額來為訴訟辯護或解決與這些賠償條款相關的索賠。因此，我們認為這些賠償安排的估計公允價值是最低的。
其他或有事項
我們有某些或有負債是在我們正常的業務活動過程中產生的。我們應計此類或有負債，前提是未來有可能發生支出，並且此類支出可以合理估計。除了我們在附註D“公允價值計量”中討論的或有對價負債外，還有不是截至2023年12月31日或2022年12月31日的重大或有負債。

Q.細分市場信息
我們的首席執行官是我們的首席運營決策者，負責管理業務、做出運營決策和評估業績，我們的部門報告是在相同的基礎上編制的。我們的業務是在一醫藥分部。關於收入、重要客户以及財產和設備的全企業範圍的披露，按地點淨額如下。
按產品分類的收入
產品收入，淨額包括以下內容：
202320222021
(單位：百萬)
TRIKAFTA/KAFTRIO$8,944.7 $7,686.8 $5,697.2 
卡萊德科475.5 553.2 684.2 
奧爾坎比326.0 510.7 771.6 
SYMDEKO/SYMKEVI123.0 180.0 420.4 
產品總收入，淨額$9,869.2 $8,930.7 $7,573.4 
按地理位置劃分的產品收入
產品淨收入根據客户所在的國家/地區計算，由以下部分組成：
202320222021
(單位：百萬)
美國$6,040.4 $5,699.3 $5,287.3 
美國以外的國家
歐洲3,109.0 2,705.5 1,972.9 
其他
719.8 525.9 313.2 
美國以外的產品總收入
3,828.8 3,231.4 2,286.1 
產品總收入，淨額
$9,869.2 $8,930.7 $7,573.4 
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重要客户
我們每個客户的總收入和應收賬款分別佔總產值收入的10%或以上和/或應收賬款總額的10%或更多，包括以下內容：
百分比
生產總值總收入
百分比
應收帳款
截至十二月三十一日止的年度：
截至12月31日，
20232022202120232022
麥凱森公司26 %25 %22 %23 %22 %
Accredo Health Group，Inc.11 %12 %12 %10%10%
沃爾格林公司10%10 %10 %10%10%
勞埃德藥房*10%10%10%10 %12 %
*McKesson Corporation在英國的全資子公司，直至2022年。
按地點列出的長期資產
按地點劃分的長期資產包括：
截至12月31日，
20232022
(單位：百萬)
美國$1,359.7 $1,365.5 
美國以外的國家
英國77.3 75.7 
其他15.9 14.6 
美國以外的長期資產總額93.2 90.3 
長期資產總額$1,452.9 $1,455.8 

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