美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

的過渡期 至

委託文件編號：001-39094

PHATHOM製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(877) 742-8466

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$526.0根據註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股14.32美元計算。

自.起2024年3月4日，註冊人擁有58,477,351 s已發行的普通股(面值0.0001美元)。

以引用方式併入的文件

PHATHOM製藥公司

目錄

表格10-K

截至2023年12月31日止的年度

索引

部分 I

表格10-K上的這份年度報告包含1934年證券交易法第21 E節（經修訂）或交易法所指的前瞻性陳述。除本年度報告所載的歷史事實陳述外，所有陳述，包括有關我們未來經營業績和財務狀況、業務戰略、研發計劃和成本、監管備案和批准的時間和可能性、商業化計劃、定價和報銷、開發未來候選產品的潛力、管理層對未來運營的計劃和目標的時間和成功的可能性，以及預期產品開發工作的未來結果，都是前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險，不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果，業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果，業績或成就存在重大差異。這份10-K表格的年度報告還包含獨立方和我們對市場規模和增長的估計和其他統計數據以及有關我們行業的其他數據。這些數據涉及許多假設和限制，請注意不要對這些估計給予過度的重視。此外，對我們未來表現以及我們經營所在市場的未來表現的預測、假設及估計必然存在高度不確定性及風險。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、”項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、”預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定詞或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況，經營業績，業務戰略以及短期和長期業務運營和目標。這些前瞻性陳述僅反映截至本年度報告之日的情況，並受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。此外，我們在一個不斷變化的環境中運作。新的風險因素及不確定性可能不時出現，管理層不可能預測所有風險因素及不確定性。除非適用法律要求，否則我們不計劃公開更新或修改本文所載的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名不帶®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其權利。

我們在www.phathompharma.com上有一個網站，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的其他信息。我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的文件，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。

項目1.BU錫西

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於開發和商業化治療胃腸道疾病的新療法。我們批准的產品VOQUEZNA®、VOQUEZNA®Triple PAK®和VOQUEZNA®Dual PAK®含有口服小分子鉀競爭酸阻滯劑vonoprazan。PCAB是一種新型的藥物，可以阻斷胃酸的分泌。Vonoprazan是30多年來美國、歐洲或加拿大批准的第一種新型胃抗分泌劑，並顯示出快速、有效和持久的抗分泌作用。Vonoprazan在治療糜爛性胃食道反流病(或侵蝕性GERD)方面也顯示出比目前的護理標準更好的臨牀療效，並與抗生素聯合治療幽門螺桿菌，或幽門螺桿菌、感染。武田藥業有限公司開發了vonoprazan，並已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多國家和地區獲得了營銷批准。自2014年底在日本獲得批准以來，Vonoprazan在市場上的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。2019年5月，我們從武田獲得了美國、歐洲和加拿大的vonoprazan授權。

2021年，我們報告了vonoprazan的兩個關鍵的3期臨牀試驗的陽性背線數據：一個用於治療幽門螺桿菌一種是用於感染或Phalcon-HP的藥物，另一種是用於治療侵蝕性GERD或Phalcon-EE的藥物。作為武田在日本和其他市場的vonoprazan開發計劃的一部分，武田產生了大量現有的臨牀數據，對這些數據進行了補充。2021年9月，我們提交了兩個新的藥物申請，或稱NDA，用於含有vonoprazan的聯合包裝，用於治療糖尿病幽門螺桿菌成人感染，一種聯合阿莫西林和克拉黴素(vonoprazan三聯療法)，另一種聯合阿莫西林(vonoprazan雙重療法)。2022年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了VOQUEZNA Triple PAK品牌下的vonoprazan三聯療法和VOQUEZNA Dual PAK品牌下的Vonoprazan雙重療法的NDA。根據我們合格的傳染病產品，或QIDP，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK的名稱，我們獲得了基於這些NDA中vonoprazan成分的新化學實體或NCE的五年延長。我們認為，延長的NCE獨家經營權應該適用於我們開發並獲得FDA批准的任何其他經批准的或未來含有vonoprazan的產品。

雖然VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的NDA仍在FDA的審查中，但在2022年3月，我們以VOQUEZNA為品牌提交了針對vonoprazan的額外NDA，作為成人治療所有級別的侵蝕性GERD的治療方法，維持所有級別的腐蝕性GERD的癒合，以及緩解與侵蝕性GERD相關的胃灼熱。2022年8月，在VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK獲得批准但在推出之前，儘管VOQUEZNA針對腐蝕性GERD的NDA仍在審查中，我們宣佈了一種亞硝胺雜質的痕量水平，N-亞硝基-vonoprazan，或NVP，存在於我們最初的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙重PAK的商業藥物產品中。在確定這一雜質之後，在推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK之前，我們提交了針對我們批准的NDA的補充材料，目的是解決這個問題。然而，在2023年2月，我們收到了來自FDA的完整回覆信，涉及我們腐蝕性的GERD NDA和我們批准的NDA補充劑幽門螺桿菌NDA。完整的回覆信正式確認了FDA先前的要求，即我們提供額外的穩定性數據，以證明在產品的擬議保質期內，NVP的水平將保持在或低於96 ng/天，即FDA為NVP制定的每日可接受攝入量或AI。FDA在完整的回覆信中沒有提到其他不足之處。2023年5月，我們向FDA重新提交了腐蝕性GERD NDA，2023年6月，我們提交了新的事先批准的補充劑幽門螺桿菌NDA。2023年10月27日和11月1日，FDA批准了事先批准的我們幽門螺桿菌NDA和我們的腐蝕性GERD NDA。因此，我們啟動了VOQUEZNA的商業發佈，用於腐蝕性GERD和幽門螺桿菌適應症，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK治療幽門螺桿菌2023年第四季度感染。

VOQUEZNA商業發射於2023年11月啟動

我們還在繼續開發vonoprazan作為治療與非侵蝕性GERD相關的胃灼熱症狀的藥物。2023年1月，我們報告了Phalcon-NERD-301的TOPLINE陽性結果，這是一項評估vonoprazan用於成人非腐蝕性GERD日常治療的安全性和有效性的第三階段研究，2023年8月，我們宣佈Phalcon-NERD-301的20周延長期成功完成。基於這項研究的結果，我們在2023年9月提交了一份NDA，尋求批准vonoprazan作為與成人非侵蝕性GERD相關的胃灼熱症狀的每日一次治療。FDA已經為這一NDA分配了一項處方藥使用費法案，即PDUFA，目標行動日期為2024年7月19日，如果獲得批准，我們預計將在2024年第三季度推出這一新適應症的VOQUEZNA。此外，我們計劃在2024年啟動一項第三階段試驗，評估vonoprazan的新劑量方案作為治療非侵蝕性GERD患者發作性胃灼熱的必要治療方法，該劑量方案在美國未獲批准用於質子泵抑制劑或PPI。這項試驗將構成我們對vonoprazan的第四個第三階段試驗。2022年2月，我們報告了Phalcon-NERD-201的陽性背線結果，這是一項評估這種新劑量方案的第二階段概念驗證研究。

雖然我們最初專注於開發vonoprazan用於治療GERD和H.幽門 對於感染，我們相信在我們許可的領土上有機會在其他適應症中開發vonoprazan。例如，我們計劃將vonoprazan在美國的臨牀開發擴大到嗜酸性食管炎或EoE，這是最常見的嗜酸性胃腸道疾病類型。EoE是一種自身免疫性疾病，具有顯著的未滿足需求，可導致吞嚥困難、胸痛、嘔吐和食道食物嵌塞，這是一種醫療緊急情況。FDA批准的EoE治療方法只有兩種。儘管沒有被批准用於這一適應症，但PPI通常被開作為治療EoE的一線療法。鑑於治療EoE的療法選擇有限，以及vonoprazan已證明的潛力，我們認為EoE是未來研究的重要適應症，我們預計將於2024年晚些時候啟動第二階段試驗，評估vonoprazan作為治療EoE成人和青少年患者的方法。

我們正在美國獨立地將VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK商業化。我們計劃評估vonoprazan在歐洲和加拿大的商業合作伙伴關係，將vonoprazan的開發擴展到其他適應症、給藥方案和替代配方和包裝，並以資本高效的方式獲得或獲得更多用於治療胃腸道疾病的臨牀或商業階段候選產品。

Gerd和幽門螺桿菌感染是與酸有關的兩種最常見的胃腸道疾病，影響着數百萬人。據估計，GERD的患病率佔美國人口的20%，佔歐洲五個主要國家(法國、德國、意大利、西班牙和英國)人口的15%，或共同佔歐盟5國人口的15%。GERD是一種當酸性胃內容物反流引起麻煩的症狀和/或併發症時發生的疾病。據估計，美國有1700萬成年人患有腐蝕性GERD，而這個數字的兩倍多，即3800萬成年人，被認為患有非腐蝕性GERD。幽門螺桿菌是一種細菌性病原體，感染了大約35%的美國人口和45%的歐盟5國人口。由於慢性病

引起炎症的原因是幽門螺桿菌大約20%的感染患者會發展成一系列的病理，包括消化不良、消化性潰瘍疾病、胃癌和粘膜相關淋巴組織或MALT、淋巴瘤。

在過去的三十年裏，質子泵抑制劑，或PPI類，一直是治療酸相關胃腸道疾病的標準藥物。PPI通常作為單一藥物用於GERD的治療，並與抗生素聯合用於治療幽門螺桿菌感染。PPI類別包括Prilosec(奧美拉唑)、Nexium(埃索美拉唑)和Prevacid(蘭索拉唑)等藥物。在推出仿製藥和非處方藥或OTC替代品之前，PPI類產品在美國的年銷售額約為125億美元，其中個別品牌的最高銷售額約為37億美元，Nexium為35億美元，Prevacid為34億美元。

雖然PPI是目前的護理標準，並取得了巨大的商業成功，但它們有很大的侷限性，導致大量未得到滿足的醫療需求。在GERD中，PPI治療對於許多患者來説是次佳的，因為起效慢，控酸持續時間不足，可能導致症狀緩解不足。大約15%到45%的GERD患者仍然沒有得到充分的PPI治療。在治療中幽門螺桿菌對於感染，護理標準包括PPI和至少兩種口服抗生素的組合。然而，抗生素耐藥性的增加導致基於PPI的治療的根治率下降。我們認為，這些未得到滿足的醫療需求部分是由與PPI的作用機制和藥代動力學相關的限制所驅動的。

PPI通過不可逆地結合和抑制壁細胞上表達的活性質子泵來減少胃酸的分泌。在進餐期間，壁細胞的質子泵被激活，因此，理想情況下，需要在進餐前口服PPI以達到最大療效。PPI也需要被胃酸激活，但它們在酸存在下不穩定，因此口服時需要腸溶塗層以防止它們在胃中降解。所有這些因素，加上PPI的循環半衰期很短，限制了它們的有效性。此外，由於質子泵不斷在激活和非激活狀態之間切換，因此需要多劑量的PPI來抑制足夠多的質子泵以實現臨牀益處。因此，PPI的起效相對較慢，效力和持續時間有限，這可能導致患者僅經歷部分緩解，增加PPI劑量，和/或循環通過多個PPI尋求緩解。
 

Vonoprazan與PPI有不同的作用機制。與PPI不同，vonoprazan：

這些因素使vonoprazan在口服兩到三小時後在人體內表現出比PPI埃索美拉唑和蘭索拉唑更快速和更有效的酸抑制，並在隨機、開放標籤、交叉臨牀試驗中保持目標酸抑制超過24小時。相比之下，PPI需要三到五天才能達到穩定的酸抑制狀態，並且不能可靠地在24小時內保持目標酸抑制。此外，與蘭索拉唑和埃索美拉唑相比，vonoprazan的酸控效果約為10到100倍。

與PPI蘭索拉唑相比，Vonoprazan在治療腐蝕性GERD和幽門螺桿菌在美國和歐洲進行的已完成的3期臨牀試驗中的感染情況，包括：

此外，我們認為，與PPI相比，vonoprazan的抗分泌機制具有潛在的額外臨牀優勢，例如在治療非侵襲性GERD患者時，通過“按需”劑量快速緩解症狀。

侵蝕性GERD。FDA批准VOQUEZNA用於治癒和維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合，並緩解與腐蝕性食管炎相關的胃灼熱，這是基於我們在美國和歐洲進行的第三階段臨牀試驗Phalcon-EE的結果。這項試驗評估了vonoprazan和lansoprazole在癒合和維持成人腐蝕性GERD患者癒合方面的作用。在Phalcon-EE中，vonoprazan達到了它的主要癒合終點，表明在8周治療後腐蝕性GERD完全癒合的患者數量上並不低於蘭索拉唑。此外，在預先指定的次要終點中，與蘭索拉唑相比，vonoprazan在中到重度糜爛性GERD患者治療兩週後顯示出更好的癒合效果。經過兩週的治療，70%的中到重度糜爛性胃腸反流病患者在接受vonoprazan治療後痊癒，而接受蘭索拉唑治療的患者痊癒的比例為53%(p=0.0008)。在試驗的維持階段，與蘭索拉唑相比，兩種劑量的vonoprazan(10毫克和20毫克)在所有在24周內保持腐蝕性GERD癒合的患者數量上達到了非劣化的主要終點。此外，兩種vonoprazan劑量也都達到了預先指定的次要終點，顯示出與蘭索拉唑相比，維持癒合的優勢(vonoprazan 10 mg組79%，vonoprazan 20 mg組81%，而lansoprazole 15 mg組72%)(p

在Phalcon-EE中，在治癒期間24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，vonoprazan 20 mg達到了顯示不低於蘭索拉唑30 mg的次要終點，而在維持期內24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，兩種vonoprazan都達到了顯示不低於蘭索拉唑15 mg的次要終點。最後，在治癒階段第三天胃灼熱開始持續緩解的優勢測試中，伏諾拉贊20毫克與蘭索拉唑30毫克也進行了比較，但沒有統計學意義(p=0.2196)。

症狀性非糜爛性胃食道反流病(非糜爛性GERD)。 在Phalcon-NERD-301中，一項評估vonoprazan對患有非糜爛性GERD的成人患者日常治療的有效性和安全性的第三階段研究中，兩種劑量(10 mg和20 mg)的vonoprazan都達到了主要終點，通過與安慰劑(平均45%vonoprazan 10 mg，44%vonoprazan 20 mg，而安慰劑組為28%；p

在Phalcon-NERD-201中，一項第二階段研究評估了三種劑量的vonoprazan(10 mg、20 mg和40 mg)作為緩解非糜爛性GERD患者發作性胃灼熱所需的治療方法，所有三種劑量的vonoprazan都成功地達到了主要終點，評估了在三小時內完全緩解並緩解超過24小時的胃灼熱發作的百分比，並具有統計學意義(p

根據Phalcon-NERD-201的陽性結果，我們預計將在2024年開始第三階段試驗，這是我們針對vonoprazan的第四次第三階段試驗，評估VOQUEZNA是對有症狀的非侵襲性GERD患者的間歇性胃灼熱緩解的“按需”治療，這是一種在美國未批准用於PPI的劑量方案。

幽門螺桿菌。FDA批准VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK是基於Phalcon-HP的結果，這是我們在美國和歐洲進行的研究兩種基於vonoprazan的治療方案的美國和歐洲臨牀試驗的結果幽門螺桿菌感染，這兩種病毒都成功地到達了它們的主要和所有次要終結點。這項試驗研究了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑聯合阿莫西林和克拉黴素或蘭索拉唑三聯療法的比較。Phalcon-Hp試驗的目的是比較所有治療對象以及兩個預先確定的患者亞組的根治率：那些具有克拉黴素耐藥菌株的患者幽門螺桿菌，而那些沒有對克拉黴素或阿莫西林耐藥的患者幽門螺桿菌。出於規範的目的，這項研究的主要終點是與蘭索拉唑三聯療法相比，在非耐藥亞組中對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法進行非劣勢比較。

在Phalcon-HP中，兩種基於vonoprazan的方案都成功地達到了它們的主要終點。在改良的意向治療或手套人羣中，幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為84.7%，vonoprazan二聯療法的根治率為78.5%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為78.8%(P幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為90.4%，vonoprazan二聯療法為81.2%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為82.1%(P

在Phalcon-HP vonoprazan三聯療法和vonoprazan雙重療法中，也滿足所有次級終點，在所有患者和對克拉黴素耐藥菌株的亞組患者中，顯示出優於蘭索拉唑三聯療法的根治率。幽門螺桿菌。在所有患者中，幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法(80.8%vs.68.5%；p=0.0001)和符合方案的人羣(85.7%vs.70.0%；p幽門螺桿菌對克拉黴素耐藥的菌株H.幽門 在兩組患者中，vonoprazan三聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(65.8%vs.31.9%；p

在所有患者中，幽門螺桿菌在MITT組(77.2%vs.68.5%；p=0.0127)和按方案治療組(81.1%vs.70.0%；p=0.0027)中，vonoprazan二聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法。這個幽門螺桿菌Vonoprazan二聯療法的根治率也優於蘭索拉唑三聯療法幽門螺桿菌兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為69.6%和31.9%(P

我們的管理層

我們的管理團隊在開發和商業化治療藥物(包括抗分泌劑)方面擁有深厚的專業知識，並在武田擁有開發vonoprazan的直接經驗。我們的首席執行官Terrie Curran在生物製藥行業擁有超過25年的經驗。柯蘭女士於2017年至2019年擔任全球炎症和免疫(I&I)特許經營部總裁，並擔任Celgene Corporation執行委員會成員。柯倫於2013年加入Celgene，擔任I&I特許經營權的美國商業主管，在那裏她建立了能力，並招募了成功推出Otezla的團隊。Otezla於2019年11月以134億美元的價格出售給安進。莫莉·亨德森，我們的首席財務和業務官，在生物製藥行業擁有20多年的豐富財務經驗。亨德森女士曾在UroGen Pharma，Advaxis，Inc.和Iovance BioTreateutics，Inc.等多家公司擔任首席財務官，負責公司融資戰略、投資者關係和融資的方方面面。我們的首席商務官馬丁·吉利根在該行業有30多年的經驗，曾在大型和小型生物製藥公司工作過。他的商業經驗包括在美國和全球推出專業和初級保健產品。在加入Phathom之前，Gilligan先生在Celgene Corporation工作，擔任I&I特許經營公司副總裁總裁，負責市場營銷、市場準入、早期產品開發和業務開發。

阿茲米·納布爾西，醫學博士，M.P.H.，我們的首席運營官，曾在武田擔任副首席醫療和科學官。我們的首席發展科學官湯姆·哈里斯是武田全球監管主管高級副總裁。納布爾****和

Harris先生廣泛參與武田Vonoprazan的開發，並繼續領導我們為VOQUEZNA進行的開發工作。

我們的管道

下表彙總了我們當前的發展計劃：

我們的戰略

我們的使命是改善胃腸道疾病患者的生活。我們的戰略最初側重於將vonoprazan商業化，並進一步開發vonoprazan，作為美國治療酸相關胃腸道疾病的一流PCAB。這一戰略的關鍵要素包括：

與酸有關的胃腸道疾病

概述

胃酸是一種在胃中形成的消化液。胃的高度酸性環境會導致食物蛋白質的展開或變性，然後這些蛋白質會被胃酶分解。胃酸是由氫鉀ATPase酶分泌的，這種酶被稱為質子泵。質子泵在胃中分泌酸的壁細胞的通道表面或小管上表達。質子泵被不斷地合成，並在活躍和非活躍狀態之間切換，以響應各種刺激，如食物。當質子泵被激活時，會增加酸的分泌。

治療與胃酸控制有關的胃腸道疾病，如GERD、消化性潰瘍疾病、佐林格-埃裏森綜合徵，以及幽門螺桿菌感染，由於其高患病率、慢性性質和臨牀後遺症，是重大的醫學問題。GERD是由於酸對胃腸道粘膜防禦系統的破壞所致。胃酸反流到食道會產生頻繁和/或嚴重的胃灼熱、消化不良和反流症狀。慢性GERD可能損害食道組織，並進展為更嚴重的疾病，包括腐蝕性GERD、Barrett‘s食道和食道癌。鑑於其慢性性質和後遺症，GERD和相關疾病與生活質量受損和醫療保健系統的鉅額成本有關。在……裏面幽門螺桿菌感染，胃酸限制了用來根除感染的抗生素的有效性。慢性幽門螺桿菌感染可導致消化不良、消化性潰瘍疾病、胃癌和MALT淋巴瘤。

患病率

胃腸道疾病的患病率很高。大約20%的美國人口和15%的EU5人口報告了可能與GERD有關的慢性胃灼熱或反流症狀。我們估計，美國約有6500萬人患有GERD，歐盟5國約有5000萬人患有GERD。在美國，GERD是最常見的與胃腸病相關的門診診斷。此外，大約35%的美國人口和45%的歐盟五國人口感染了幽門螺桿菌。我們估計，美國約有1.15億人感染，歐盟五國中有1.45億人感染幽門螺桿菌.

胃腸道反流病的患病率和幽門螺桿菌感染

治療

酸相關胃腸道疾病的治療旨在緩解急性症狀，修復受損組織，並防止與慢性酸暴露相關的長期臨牀後遺症。胃酸度是通過酸鹼度來衡量的，這是一個對數的酸度，7.0表示中性狀態，較低的酸度表示較高的酸度。胃的酸鹼值通常在1.5到3.5之間。在與酸相關的胃腸道疾病患者中，提高胃的pH值已被證明可以提高粘膜癒合率，併為患者提供更快的症狀緩解。例如，胃內酸度大於pH 3.0的時間與十二指腸和胃潰瘍的癒合相關，pH大於4.0的時間與腐蝕性GERD的癒合相關。同樣，在患有幽門螺桿菌感染時，較中性的胃液pH值在6.0至8.0之間可保留抗生素功能，是成功根除的最佳選擇。

藥物引起的胃酸抑制是酸相關胃腸道疾病治療的關鍵組成部分。在美國和歐洲，有三類作用機制不同的藥物主要用於治療：抗酸劑、組胺受體拮抗劑和PPI。

抗酸劑

20世紀30年代首次上市的抗酸劑可以直接中和胃酸，提高胃內的pH值，並可以緩解與酸相關的胃腸道疾病的間歇性、輕度症狀，如胃灼熱，但它們只能在短期內有效，需要每天頻繁服用。此外，抗酸劑並不能顯著幫助治癒或預防與酸有關的疾病的併發症。抗酸劑包括常見的非處方藥產品，如Alka-Seltzer、Pepto-Bisol、Rolaid和TUMS。

組胺受體拮抗劑

20世紀70年代首次上市的H_2RAs可以減少胃酸分泌，從而提高胃的酸鹼度。與抗酸劑相比，H_2RAs在控制胃酸和治療胃酸相關疾病方面有了顯著的進步。H_2RA通常也是安全和耐受性良好的。在H2 RA類藥物中，有第一批商業重磅炸彈藥物，Pepcid(法莫替丁)，Tagamet(西咪替丁)和Zantac(雷尼替丁)。在20世紀90年代中期，Zantac是世界上銷量最高的處方藥，全球銷售額最高，為37億美元，美國銷售額為22億美元。在推出非專利H_2RA和來自PPI的日益激烈的競爭之前，H_2RA類別在美國實現了大約35億美元的銷售額。儘管存在臨牀侷限性，包括不可靠的24小時酸度控制、餐後症狀控制不力以及隨着時間的推移而失去療效，H2 RAs仍取得了商業上的成功。

質子泵抑制劑(PPI)

PPI於1989年首次投入商業使用，提供了對H_2RA的更好的酸控制。藥效學數據表明，PPI將胃的pH值維持在高於目標水平的時間長於H_2RAs。一個常用的抗分泌活性基準是24小時內胃pH超過4.0的時間百分比，我們稱為超過pH 4.0的時間，PPI的範圍從40%到71%，而H2RAs的範圍為33%。

考慮到這一改進的藥效學特徵，PPIs顯示出比H2 RAs更好的臨牀症狀緩解和癒合。在對33個隨機臨牀試驗和3000多名GERD患者的結果進行的薈萃分析中，服用PPI的患者中有83%的患者症狀減輕，而服用H2 RAs的患者中症狀減輕的比例為60%。在第二個薈萃分析中，腐蝕性GERD患者的8周癒合率在PPI組為82%，而在H2RAS組為52%。

PPI類目前是酸相關胃腸道疾病的一線治療。在推出和採用仿製藥和非處方藥之前，PPI類產品在美國的年銷售額約為125億美元，其中單個品牌的最高銷售額約為37億美元的Prilosec、35億美元的Nexium和34億美元的Prevacid。就在2015年，最後一個品牌的PPI，Dexilant(葡蘭索拉唑)，在美國的銷售額達到了大約5.3億美元，儘管與其他PPI的差異化有限。雖然與其他PPI相比，Dexilant在pH 4.0以上的時間略有改善，但在治療腐蝕性GERD的第三階段試驗中，批准的劑量並沒有顯示出與其他PPI相比的一致優勢，而且還沒有在其他適應症上與PPI進行測試。我們相信，Dexilant的商業成功突出了相對於其他PPI的增量改善對醫生和患者的價值。

胃酸控制藥物的歷史沿革

PPI限制

雖然PPI為數百萬患有酸相關胃腸道疾病的患者提供了臨牀上有意義的症狀緩解和癒合，但它們對許多患者來説是不夠的。PPIs的次優抗分泌特徵導致症狀緩解緩慢，夜間或餐後胃灼熱突破，治療失敗。最近在美國對70,000多名參與者進行的一項基於人羣的調查顯示，55%報告有GERD症狀的患者正在服用PPI，68%的患者每天服用，54%的日常PPI使用者報告持續症狀。這與早期的研究一致，研究表明，大約15%至45%的GERD患者沒有得到充分的PPI治療，出現持續的、令人困擾的症狀，如燒心和反流。在大約三分之二的有症狀的GERD患者中，在第一次注射PPI後，返流症狀沒有得到充分控制，近50%的患者在三天後仍有症狀。鑑於這些侷限性，接受PPI治療的GERD患者中，超過20%的人每天服用兩次PPI，這不是FDA批准的，或者在他們的處方藥之外購買非處方藥治療胃灼熱。在對大約1,000名GERD患者和1,000名醫生的調查中，大約三分之一的GERD患者報告了持續的症狀並對PPI治療感到不滿意，35%的醫生認為患者對PPI治療有些滿意到完全不滿意。此外，在2020年和2021年進行的一項現實世界研究中，評估了美國400多名醫生和患者在酸相關疾病管理方面的前景和未得到滿足的需求，只有不到三分之一的醫生參與者對患者目前的治療方案感到滿意。此外，在這項研究中，只有不到50%的患者報告他們對目前的治療感到滿意。

在腐蝕性GERD分級更嚴重的患者中，PPI研究報告了食道糜爛癒合失敗率超過25%。此外，在接受維持性PPI治療的已痊癒的糜爛性GERD患者中，糜爛復發是常見的。

心理治療。一項研究報告了15%至23%的輕度糜爛性GERD患者和24%至41%的重度糜爛性GERD患者的復發。我們認為，PPI的這些侷限性在一定程度上是由其作用機制和藥代動力學驅動的。

由於PPI的這些限制，現實世界的數據顯示，使用處方PPI治療的GERD患者中，高達50%的患者在治療過程中進行了治療改變。現實世界的數據還表明，接受處方PPI治療的患者中，有35%在大約3個月後轉換為不同的PPI。

PPI與Vonoprazan的作用機制差異

PPI指數

口服給藥後，PPI通過血液到達胃壁細胞。PPI是一種前體藥物，在壁細胞分泌小管的酸性環境中轉化為活性形式，但由於其活性形式在酸中不穩定，因此迅速降解。例如，奧美拉唑(Prilosec)在pH 2.0時的半衰期不到10分鐘。PPI的活性形式通過共價結合到活性質子泵來阻止酸的產生，這些活性質子泵在刺激壁細胞(如一頓飯)激活後移動到分泌小管表面。由於PPI只與主動分泌泵結合，因此通常建議在用餐前30到60分鐘給藥，以達到最大的療效。一旦與質子泵共價結合，活性的PPI分子就不能再與新合成或激活的質子泵結合。此外，考慮到大多數PPI的血漿半衰期相對較短，只有一到兩個小時，從血液中補充額外的PPI分子是有限的，新激活的泵也不會受到抑制。由於這種情況，PPI必須分幾天給藥，以抑制足夠多的質子泵，使胃的pH值提高到具有臨牀意義的閾值。此外，PPI的療效窗口有限，導致24小時給藥間隔內酸抑制不完全。此外，PPI主要由CYP2C19代謝，這是一種基於基因的患者間具有顯著代謝變異性的酶。因此，一些患者的PPI暴露水平可能無法達到目標水平，可能會降低臨牀療效。

沃諾普拉贊

Vonoprazan是一種PCAB，相對於PPI有不同的作用機制。Vonoprazan被設計為在靜息和刺激狀態下選擇性地集中在壁細胞中。與大多數PPI不同，vonoprazan不需要胃酸來激活，在胃酸存在下保持穩定，以非共價和可逆的方式與活性質子泵結合，可以獨立於膳食服用，並與活性和非活性質子泵保持關聯，並保留在分泌小管中，在那裏它在較長時間內繼續抑制酸的分泌。Vonoprazan的持久效果也是通過從質子泵緩慢解離並從血液中重新補充來維持的，因為它的半衰期約為7小時。這些特性通常允許vonoprazan在單次劑量的兩到三個小時內快速實現目標24小時抑酸，而不像PPI需要三到五天才能實現穩定的抑酸。此外，vonoprazan主要由CYP3A4/5代謝，這是一種比CYP2C19遺傳變異性小的酶，在美國和歐洲人羣中可能表現出比PPI更一致的活性。

下表總結了PPI和vonoprazan的作用機理和藥理差異：

Vonoprazan藥效學與PPI

一項隨機、開放、交叉的臨牀試驗證明，與PPI蘭索拉唑(普雷維酸)相比，Vonoprazan更快速、更有效、更持久的抗分泌作用。這項隨機、開放、交叉的臨牀試驗對41名健康志願者進行了為期7天的每日1次20 mg的vonoprazan與30 mg qd的lansoprazole的比較。如下所示，在pH>4.0的第1天(62.4%比22.6%)和第7天(87.8%比42.3%)和pH>6.0的第1天(33.1比7.4)和第7天(62.5%比16.4%)，vonoprazan的24小時保持時間比率顯著高於蘭索拉唑(62.5%比16.4%)。Vonoprazan和lansoprazole的24小時胃內平均pH值在第1天分別為4.6和2.8，在第7天分別為5.9和3.8。胃的pH值水平是在0.0到14.0的對數範圍內測量的，其中每個點代表酸度變化10倍，pH值越高表示酸性越弱。在這項研究中，vonoprazan在第7天保持比蘭索拉唑高出大約兩個點的平均PH值。

Vonoprazan與Lansoprazole在第1天和第7天改善pH控制的起效和效力

通過24小時的pH保持時間和pH 4.0以上的時間來衡量，vonoprazan改善了pH控制的效力和持續時間，不僅在第1天，而且在蘭索拉唑達到穩定狀態的第7天也是明顯的(見下表)。

Vonoprazan與Lansoprazole在第1天和第7天的24小時保持時間>pH 4.0和平均pH

在一項隨機、開放、交叉的臨牀試驗中，在20名健康志願者中，Vonoprazan與埃索美拉唑20 mg qd的對比試驗顯示，Vonoprazan在pH 4.0以上的時間與PPI埃索美拉唑(Nexium)相似。在該試驗中，觀察到vonoprazan在第1天和第7天的pH控制持續時間更長(見下表)，這是通過超過pH 4.0的時間衡量的。

Vonoprazan與埃索美拉唑在第1天和第7天的24小時保持時間>pH 4.0

Vonoprazan治療酸相關性胃腸道疾病

鑑於PPI療法的缺點，我們認為，對於一種安全有效、具有快速、有效和持久的抗分泌物作用的抗分泌劑，醫學上仍有大量未得到滿足的需求。2022年5月，我們獲得了FDA對VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的批准，分別用於治療幽門螺桿菌成人感染。2023年11月，我們獲得FDA批准，品牌為VOQUEZNA的vonoprazan用於治療和維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合，並緩解與腐蝕性食管炎相關的胃灼熱。2023年9月，我們提交了一份保密協議，尋求批准vonoprazan作為成人有症狀的非腐蝕性GERD相關的胃灼熱的每日一次治療。在我們在美國開發並獲得VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的初步批准之前，vonoprazan是武田通過廣泛的臨牀計劃在美國以外的市場開發的，包括19項第三階段臨牀試驗。截至2023年12月，自vonoprazan推出以來，日本和亞洲其他國家估計已有6000多萬患者接受了vonoprazan治療。Vonoprazan於2014年底在日本獲得上市批准，在日本市場的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。

Vonoprazan在GERD

根據尚未得到滿足的重大醫療需求、日本和亞洲其他地區之前的第三階段試驗結果以及商業潛力，我們優先考慮在GERD開發和商業化vonoprazan，特別是用於：

Gerd疾病概述

GERD是所有類型中最流行的疾病之一，也是最常見的胃腸道疾病，影響大約20%的美國人口和大約15%的歐洲人口。我們估計，美國約有6500萬GERD患者，歐盟5國約有5000萬GERD患者。GERD是一種疾病，當酸性胃內容物反流到食道時會引起麻煩的症狀和/或併發症。這一術語涵蓋了一系列疾病，主要包括侵蝕性GERD或EE，以及非侵蝕性反流病或非侵蝕性GERD。這些疾病的詳細情況如下：

GERD患者通常會出現燒心和反流症狀。根據這些症狀，患者通常在診斷內窺鏡檢查腐蝕性GERD或非侵蝕性GERD的特定疾病分類之前一線進行PPI治療。臨牀指南建議，儘管每天進行4至8周的PPI，但仍有症狀或有警報症狀的患者應進行內窺鏡檢查，包括消化道出血、貧血、體重減輕、胸痛、吞嚥困難或疼痛。我們的市場研究表明，大多數患者根據症狀進行經驗治療，而不是根據疾病的內窺鏡特徵進行治療。

GERD治療範式

我們的市場研究表明，大約80%的患者

藥物治療獲得PPI，大約85%的PPI使用是處方藥而不是非處方藥。大多數PPI的使用是慢性的，超過70%的患者每天都會使用PPI。根據IQVIA Xponent處方數據，每年約有1.1億張PPI處方在所有適應症中書寫和填寫。

對於那些沒有得到充分的PPI治療的GERD患者來説，幾乎沒有什麼治療選擇。在2020年和2021年進行的一項現實世界研究中，評估了美國400多名醫生和患者在酸相關疾病管理方面的前景和未得到滿足的需求，只有一半的醫生報告説，他們的患者從PPI中獲得了長期緩解，導致大約25%的患者每天服用一次以上的PPI，儘管患者擔心使用PPI的長期副作用。少數患者進行外科手術，如尼森胃底摺疊術。然而，這項手術的術後發病率為5%至20%，恢復期為兩至六週，住院時間中位數為兩天。

我們的美國市場研究調查報告顯示，55%至60%的受訪醫生認為，與現有的腐蝕性GERD治療方法相比，vonoprazan在癒合和維持癒合的食道糜爛方面顯示出更好的療效，與現有的GERD治療方法相比，起效更快，與現有的GERD治療方法相比，vonoprazan具有更好的胃酸控制持續時間和幅度。

Vonoprazan治療GERD的臨牀資料

我們在侵蝕性GERD中的發展計劃

我們已經完成了五項比較vonoprazan和PPI治療侵蝕性胃腸道反流病的第三階段臨牀試驗：我們在美國和歐洲的Heating and Maintain of Healing試驗；日本的一項Heaving試驗；日本的一項Maintain of Heating試驗；亞洲(中國、臺灣和韓國)的一項Heaving試驗；以及亞洲的一項Maintain of Heating試驗。除了這些3期試驗外，幾項已發表的研究人員贊助的研究還比較了vonoprazan與PPI在給藥方案和終點之間的差異。這些臨牀試驗的結果摘要如下。

美國和歐洲腐蝕性GERD的癒合和維持(Phalcon-EE)

2021年10月，我們宣佈vonoprazan在Phalcon-EE中成功達到其主要終點和關鍵的次級優勢終點，這是我們的關鍵3期試驗，評估vonoprazan與蘭索拉唑治療侵蝕性GERD的療效。

Phalcon-EE是一項隨機、雙盲、兩期、多中心、3期試驗，在美國和歐洲招募了1024名EE患者。Phalcon-EE仿照了在日本和亞洲進行的成功的3期臨牀試驗，差異有限，包括將康復和維持階段合併為一項研究，而在日本和亞洲，針對這些適應症的每一項都進行了單獨的臨牀試驗。

試驗的第一階段，即癒合階段，評估了vonoprazan 20 mg qd與蘭索拉唑30 mg qd治療侵蝕性GERD的療效和安全性，療程長達8周。在癒合階段，患者在治療2周後通過內窺鏡進行評估以確定完全癒合，如果沒有完全癒合，則在治療8周時進行第二次內窺鏡檢查。獲得完全癒合的患者被重新隨機進入試驗的第二階段，即維持階段，在這一階段中，將vonoprazan 10 mg和20 mg與蘭索拉唑15 mg進行比較，以評估在治療24周後通過內窺鏡檢查對腐蝕性GERD的癒合的維持情況。根據每天兩次的電子日記數據收集，在研究的癒合和維持階段，通過次級終點評估胃灼熱症狀的緩解。

腐蝕性GERD癒合和維持癒合的美國/歐盟3期臨牀試驗設計

療愈階段

癒合階段的主要終點分析是，在8周前腐蝕性GERD完全癒合的所有患者中，沃諾拉津20 mg與蘭索拉唑30 mg的比例不低於30 mg。與蘭索拉唑相比，vonoprazan的治癒率為93%，而蘭索拉唑的治癒率為85%(p

在第2周，Vonoprazan達到了中到重度疾病患者癒合的次要優勢終點，Vonoprazan被定義為洛杉磯(LA)分類系統將食道侵蝕分級為C或D級的患者，其癒合速度明顯快於Lansoprazole(Vonoprazan 20 mg和Lansoprazole 30 mg分別為70%和53%)(p=0.0008)。Vonoprazan還達到了次要終點，即在治癒期間24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，顯示出不遜於蘭索拉唑30 mg。在其他預先指定的次要終點優勢比較中，在第2周時，所有患者的vonoprazan 20 mg的治癒率均高於蘭索拉唑30 mg(標稱p=0.0348)，在第8周時，中至重度患者的治癒率高於蘭索拉唑30 mg(標稱p

Vonoprazan 20 mg與Lansoprazole 30 mg在第3天開始持續緩解胃灼熱的優勢檢驗中也進行了比較，但沒有統計學意義(p=0.439)。

美國/歐盟治療糜爛性GERD的3期臨牀試驗結果

維護階段

Vonoprazan在維護階段滿足了主要和所有次要端點。維持期的主要終點是vonoprazan 10 mg和20 mg與蘭索拉唑15 mg相比，在所有患者在24周內保持腐蝕性GERD癒合的百分比中不低於vonoprazan 10 mg和20 mg。

兩種劑量的vonoprazan都達到了維持期的主要終點非劣質，同時也滿足了預先指定的二級比較，表明維持癒合優於蘭索拉唑(vonoprazan 10 mg組79%，vonoprazan 20 mg組81%，而lansoprazole 15 mg組72%)(p

兩種劑量的vonoprazan也都達到了第二個終點，即在24周內保持腐蝕性胃腸道反流病癒合的中到重度疾病患者的百分比的優越性(75%vonoprazan 10 mg，77%vs.61%lansoprazole 15 mg)(vonoprazan 10 mg優勢比較p=0.0490；vonoprazan 20 mg優勢比較p=0.0196)。此外，兩種vonoprazan劑量也達到了次要終點，即在維持期內24小時無胃灼熱天數的平均百分比上顯示不遜於蘭索拉唑15毫克。

美國/歐盟維持糜爛性GERD癒合的3期臨牀試驗結果

日本和亞洲腐蝕性GERD臨牀試驗的癒合和維持

Phalcon-EE的結果與Vonoprazan早期3期試驗的結果一致，即Vonoprazan對糜爛性GERD的癒合和維持癒合的作用。這些試驗是在日本和亞洲其他國家進行的。

在兩個治療腐蝕性GERD的3期試驗中，vonoprazan 20 mg qd與lansoprazole 30 mg qd進行了長達8周的比較，一項在日本進行，另一項在亞洲幾個國家進行，vonoprazan與lansoprazole相比在8周前治癒的侵蝕性GERD患者的百分比達到了非劣勢的主要終點。探索性測試表明，在兩項研究的第二週，在中到重度患者中，vonoprazan的治癒率高於lansoprazole。

同樣，在維持侵蝕性GERD癒合的兩個3期試驗中，兩種劑量的vonoprazan(10毫克和20 mg qd)與蘭索拉唑15 mg qd比較24周，一種在日本進行，另一種在亞洲幾個國家進行，在24周的維持期內，兩種vonoprazan與lansoprazole相比，在腐蝕性GERD的複發率方面都達到了非劣勢的主要終點。在這兩項研究中，探索性測試表明，在所有患者和中到重度患者中，vonoprazan劑量與蘭索拉唑相比保持了更高的治癒率。

我們在症狀性非糜爛性胃食道反流病(非糜爛性GERD)方面的發展計劃

我們認為，除了我們目前批准的治療腐蝕性GERD的適應症外，還有機會廣泛定位vonoprazan在GERD中的使用情況，除了我們目前批准的治療腐蝕性GERD的適應症外，還有一種適應症用於治療與胃灼熱相關的無糜爛性GERD患者，也稱為非腐蝕性GERD。事實上，我們正在開發vonoprazan作為治療與症狀性非侵襲性GERD相關的胃灼熱的方法，包括每日和根據需要的劑量方案。非腐蝕性GERD患者沒有需要長期治療的食道侵蝕，以防止侵蝕復發及其潛在的後遺症。此外，我們相信，vonoprazan的快速控酸作用可能使非糜爛性GERD患者的胃灼熱得到必要的治療，作為慢性日常治療的替代方案。

每日劑量的Vonoprazan治療心臟燒傷合併症狀性非侵襲性GERD(Phalcon-NERD-301)

2023年1月，我們報告了Phalcon-NERD-301中主要終點的陽性背線數據，我們的第三階段研究評估了與安慰劑(QD)相比，vonoprazan 10 mg和20 mg作為每日劑量(QD)治療的安全性和有效性，在四周內緩解患有症狀性非侵蝕性反流病或非侵蝕性GERD的成年參與者的胃灼熱。在這項試驗中，每個vonoprazan治療組的患者，10毫克和20毫克，在四周後與安慰劑相比，24小時無胃灼熱日(根據每日日記評估沒有白天或夜間胃灼熱)的平均百分比明顯更高。這與美國批准用於治療非腐蝕性GERD的PPI的其他3期試驗中使用的終點相同。

Phalcon-NERD-301還包括20周的盲法長期延長期，以在連續使用6個月後進一步評估兩種劑量的vonoprazan的安全性和有效性。在美國的多點試驗中，共有772名非糜爛性GERD患者參加了隨機分組和劑量試驗。

Phalcon-NERD-301三期無腐蝕性每日給藥臨牀試驗設計

治療非糜爛性GERD的3期臨牀試驗的主要終點

這項研究的主要終點是在四周、雙盲、安慰劑控制期內測量的，是24小時無胃灼熱天數的平均百分比。研究的TOPLINE結果顯示，兩種劑量的vonoprazan，20 mg和10 mg，都達到了主要終點，並顯示出與安慰劑相比，24小時無胃灼熱天數的平均百分比明顯更高(45%vonoprazan 10 mg，44%vonoprazan 20 mg，28%安慰劑；p

在試驗的最初四周雙盲、安慰劑對照階段，Vonoprazan總體耐受性良好。所有vonoprazan藥物的總體不良事件與安慰劑相當，並與先前研究報告的一致。最常見的不良事件是噁心(2.3%的vonoprazan 10 mg，3.1%的vonoprazan 20 mg，0.4%的安慰劑)，在兩個劑量組中都沒有超過3.0%的其他事件報告。

治療非糜爛性GERD的3期臨牀試驗結果

在20周的延長期內，在最初的4週期間，隨機服用10 mg和20 mg vonoprazan的患者仍在進行盲法治療。在20周的延長期內，這些患者報告的胃灼熱緩解天數的平均百分比，vonoprazan 10 mg組為63%，vonoprazan 20 mg組為61%。此外，在最初的4週期間隨機服用安慰劑的患者，在20周的延長期內再次隨機服用vonoprazan 10 mg或20 mg。對於這些患者，在20周延長期內報告的胃灼熱緩解天數的平均百分比，vonoprazan 10 mg組為62%，vonoprazan 20 mg組為63%。下面的圖表顯示了在整個24周的研究過程中，意向治療受試組中沒有胃灼熱的受試者的百分比，這組受試者代表在隨機治療期間接受了至少一劑研究藥物的受試者。

在20周的延長期內，Vonoprazan總體耐受性良好。在此期間，兩種劑量的vonoprazan報告的最常見的不良反應是上呼吸道感染、鼻竇炎、流感、尿路感染、鼻咽炎、噁心和胃腸炎，每個報告的比例都在5%或以下。

Vonoprazan按需劑量治療非糜爛性GERD

2022年2月，我們宣佈vonoprazan(10毫克、20毫克和40毫克)成功地達到了Phalcon-NERD-201的主要終點，這是一項第二階段試驗，根據需要評估三劑vonoprazan與安慰劑作為非侵蝕性GERD的治療方法。

Phalcon-NERD-201是一項2期隨機、雙盲、多中心研究，在美國招募了458名受試者，以評估在非腐蝕性胃腸道反流病(經內窺鏡檢查證實)的受試者中，根據需要給予vonoprazan 10毫克、20毫克和40毫克緩解發作性胃灼熱的療效和安全性。在初始四周的vonoprazan 20 mg qd劑量開放標籤磨合期之後，207名在磨合期的最後7天內沒有胃灼熱發作並且也符合藥物和日記依從性要求的受試者被隨機分成接受vonoprazan 10 mg、20 mg、40 mg或根據需要服用安慰劑6周。受試者完成一份電子日記，以評估胃灼熱症狀的存在和嚴重程度，以及搶救性抗酸劑的使用(如果需要)。

Phalcon-nerd二期無腐蝕性GERD按需配藥試驗設計

在這項第二階段的概念驗證試驗中，主要終點是胃灼熱發作在3小時內完全緩解的百分比，以及服用研究藥物後24小時內沒有進一步胃灼熱的報告。所有三種vonoprazan劑量都達到了這個主要終點，並且具有統計學意義(p

在Phalcon-nerd開放標籤每日劑量試運行階段，所有登記的參與者都接受vonoprazan 20 mg qd，連續四周，觀察到24小時無胃灼熱天數的平均百分比為65.4%(中位數76.0%)。

基於Phalcon-NERD-201的以下結果，我們計劃在2024年啟動一項第三階段試驗，以根據需要評估vonoprazan的新劑量方案作為非侵蝕性GERD患者發作性胃灼熱緩解的治療方案，該劑量方案在美國未獲批准用於PPI。

2期非腐蝕性GERD按需劑量試驗結果

Vonoprazan聯合抗生素治療紅斑狼瘡幽門螺桿菌感染

疾病負擔和結果

幽門螺桿菌是一種細菌性病原體，感染大約35%的美國人口、45%的歐盟五國人口和超過50%的全球人口。我們估計，美國約有1.15億人感染，歐盟五國中有1.45億人感染幽門螺桿菌，我們相信大約有250萬名患者因幽門螺桿菌在美國每年都有感染。由於引起慢性炎症的原因幽門螺桿菌在感染方面，大約20%的感染患者會出現一系列的病理變化，包括消化不良、消化性潰瘍疾病、胃癌和MALT淋巴瘤。胃癌是全球癌症相關死亡的第三大常見原因，超過80%的胃癌被歸因於幽門螺桿菌感染。全球每年有100多萬新的胃癌病例和大約782,000人死亡。根除幽門螺桿菌感染已被證明可以降低胃癌的發病率，美國胃腸病專家學會(ACG)的指南建議所有被診斷為幽門螺桿菌感染。

2017年，世界衞生組織(WHO)列出了幽門螺桿菌在對人類健康構成最大威脅的16種抗藥性細菌中，被指定為幽門螺桿菌作為一種1類致癌物質，這意味着它是一個明確的已知致癌原因。2014年，FDA增加了幽門螺桿菌根據Gain Act，該機構將有可能對公共健康構成嚴重威脅的合格病原體名單上。儘管重要的是幽門螺桿菌在根除方面，自1990年代以來，根除率已下降到目前的水平，據估計，約有25%的患者未能通過一線治療。這些下降的根治率是由多種因素造成的，特別是抗生素耐藥率的上升，現有治療方案的複雜性，導致患者依從性不佳，以及酸抑制不足。抑酸很重要，因為它有助於保持pH水平，從而提高抗生素的有效性。

對2016年至2019年美國新診斷患者索賠數據的審查表明，美國需要改進治療方案H.幽門 病人。這項研究的結果表明，不僅根治率下降，需要改進治療，而且需要改進檢測和後續行動。這項研究不僅表明，近三分之一的患者沒有接受與當時美國臨牀治療指南一致的治療，而且近22%的患者接受了與治療指南一致的一線治療，但未能根除他們的幽門螺桿菌感染，只有11%的人沒有收到任何後續的幽門螺桿菌治療。

一項評估以克拉黴素為基礎的方案治療卵巢癌療效的全球時間趨勢的研究H.幽門 感染的結論是，基於Vonoprazan的三聯療法部分緩解了基於PPI的三聯療法的根治率下降，這可能是由於Vonoprazon更強的酸抑制(Moss等人。這是胃腸激素。2023年；16)。基於vonoprazan的治療方案的潛力可以從一項回顧研究的結果中看出，該研究彙編了2008年至2016年日本真實世界的醫療保險索賠數據H.幽門 根除。在vonoprazan於2014年底獲得批准之前，幽門螺桿菌如下圖所示，日本各地的根治率降至80%以下。在vonoprazan推出大約一年後，根治率增加到85%以上。從2015年1月到2016年3月，在日本，含PPI方案的根治率在78%至82%之間，而在本分析的所有患者中，含vonoprazan方案的根治率為91%。

在使用不同的日本健康保險索賠數據庫的現實世界研究中，結果相似。在2015年1月至2020年1月期間開始接受vonoprazan或PPI治療的患者幽門螺桿菌在感染方面，接受vonoprazan治療的患者中有93%沒有接受二線三聯療法，相比之下，接受PPI治療的患者中這一比例為80%。

在2015年vonoprazan在日本推出後，不僅幽門螺桿菌隨着根治率的提高，含vonoprazan方案迅速成為最常見的一線治療方案。推出後一年，約80%的患者接受了治療幽門螺桿菌-感染患者接受以vonoprazan為基礎的方案。在對…的研究中幽門螺桿菌在2015年至2019年期間，vonoprazan方案取代PPI方案成為最常見的一線治療方案。在這個日本數據庫中，使用vonoprazan方案的患者數量從6,594人增加到28,956人，而使用PPI方案的患者數量從11,238人減少到2,629人，如下圖所示。

Vonoprazan為基礎的一線治療與PPI為基礎的治療的吸收幽門螺桿菌2015-2019年日本的感染情況

這項使用日本索賠數據的現實世界研究也表明，提高的根治率有可能導致顯著減少幽門螺桿菌-相關 醫療成本和醫療資源利用率。這項研究的結果表明，與基於PPI的治療方法相比，vonoprazan與更低的醫療成本和醫療資源利用率有關幽門螺桿菌日本的感染。具體地説，在開始治療後的12個月內H.幽門 與基於PPI的三聯療法相比，接受基於vonoprazan的三聯療法治療的患者的感染、全原因醫療成本和醫療資源利用率顯著降低。

鑑於日本市場的臨牀和上市後經驗，我們認為，基於vonoprazan的治療方案不僅有可能將美國和歐洲的根治率恢復到20世紀90年代的水平，而且還有可能顯著降低幽門螺桿菌-與醫療成本和醫療資源利用率相關。

美國和歐洲當前的治療模式

ACG治療指南幽門螺桿菌感染建議將PPI與抗生素聯合使用，以提高抗生素對幽門螺桿菌感染。抗分泌劑的使用在兩個方面增強了抗生素的效果。首先，抗分泌劑會提高胃的酸鹼度，進而增加抗生素的穩定性。例如，阿莫西林和克拉黴素在人的胃中通常存在的低pH值下化學不穩定。其次，包括阿莫西林和克拉黴素在內的幾種抗生素對幽門螺桿菌在最大細菌複製時，發生在pH 6.0至8.0之間。幽門螺桿菌在較低的pH值下處於休眠狀態，這降低了抗生素的有效性。

下表顯示了根除90%的肺炎所需的抗生素最低抑菌濃度幽門螺桿菌在體外，或MIC 90。隨着pH值的增加，90%根除所需的抗生素量大幅減少。

幽門螺桿菌小鼠90值作為pH值的函數

三聯治療方案（PPI、克拉黴素和阿莫西林或甲硝唑）是臨牀實踐中最常用的一線治療方案， 幽門螺桿菌感染但是，在這方面， H.幽門 20世紀90年代PPI三聯療法的根除率已降至目前的水平， 幽門螺桿菌克拉黴素和甲硝唑。一

最近的薈萃分析表明，2012年至2016年測量的美國耐藥率為克拉黴素20%，甲硝唑29%，左氧氟沙星19%。此外，在美國-根據2021年的研究，65.6%的受試者 幽門螺桿菌對目前用於治療的至少一種抗生素耐藥，克拉黴素的耐藥率為33%，甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率約為30%。這些數字表明，從2009年到2011年，克拉黴素和甲硝唑的耐藥性顯著增加，克拉黴素的耐藥性為9%，甲硝唑為21%，左氧氟沙星為11%。 幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥性仍然很低，儘管它在大多數三聯治療方案中使用;耐藥性通常是

鑑於根除率下降， 幽門螺桿菌在已知克拉黴素或甲硝唑耐藥率較高的地區，建議將鉍劑四聯療法作為一線治療;然而，我們的美國市場研究報告稱，醫生僅為17%的一線患者開具四聯療法處方。主要是出於方便性和患者依從性的考慮，在我們的市場研究中，約75%的醫生表示更喜歡方便或組合包裝，而不是用於雙聯和三聯治療的單瓶。此外，對美國耐藥的地理分佈模式知之甚少，治療主要是經驗性的，一線治療前很少進行藥敏試驗。我們的美國市場調查研究報告稱，只有8%和16%的醫生在為一線和二線藥物開處方治療前進行耐藥性測試 H.幽門 分別為感染。

在我們的美國市場研究中，醫生們強調了需要更有效和更簡單的一線治療方案。用於治療幽門螺桿菌在感染方面，接受調查的醫生強調，需要提高根治率和更方便的劑量，作為關鍵的未得到滿足的需求。事實上，平均而言，53%和52%的患者報告傾向於使用vonoprazan一線治療H.幽門 感染，在難治性患者中H.幽門 分別為感染。

我們在美國和歐洲進行的幽門螺桿菌3期臨牀試驗-Phalcon-HP

2021年4月，我們宣佈在Phalcon-HP中，我們的關鍵3期臨牀試驗旨在根除幽門螺桿菌兩種以vonoprazan為基礎的方案都成功地達到了它們的主要終點，並達到了所有次級終點。這項試驗研究了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑三聯療法的比較。我們相信Phalcon-HP是美國有史以來最大的第三階段註冊試驗幽門螺桿菌感染，隨機選擇992名確診為幽門螺桿菌感染。

Phalcon-HP是一項隨機、多中心的3期試驗，共招募了1046名患者，其中992名確診為H.幽門 感染被隨機分配到三組中的一組：

Phalcon-Hp試驗的目的是比較所有治療對象以及兩個預先確定的患者亞組的根治率：那些具有克拉黴素耐藥菌株的患者幽門螺桿菌，而那些沒有對克拉黴素或阿莫西林耐藥的患者幽門螺桿菌。出於規範的目的，這項研究的主要終點是與蘭索拉唑三聯療法相比，在非耐藥亞組中對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法進行非劣勢比較。所有終點測量患者成功根除肺炎的百分比幽門螺桿菌由以下人員評估的感染13治療結束4周後進行C-尿素呼氣試驗。在非耐藥人羣中的初步分析評估了vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑三聯療法和vonoprazan三聯療法與蘭索拉唑三聯療法的非劣勢。對所有患者和克拉黴素耐藥患者進行了二次優勢分析。H.幽門 感染。進一步的療效分析是使用預先指定的按方案進行的人羣(n=822)，該人羣由FDA建立的標準所定義的符合方案的患者組成。

Phalcon-HP三期工程的設計H.幽門 臨牀試驗

主要終點分析

兩種基於vonoprazan的方案都成功地在亞組患者中達到了它們的主要終點幽門螺桿菌未顯示對克拉黴素或阿莫西林耐藥的菌株。在戴手套的人羣中、幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為84.7%，與蘭索拉唑三聯療法的78.8%相比，vonoprazan二聯療法的根治率為78.5%(P

在按協議羣體中，H.幽門 Vonoprazan三聯療法的根治率為90.4%，vonoprazan二聯療法為81.2%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為82.1%(P

次要終點分析

Vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法也滿足所有次級終點，並且在所有患者和對克拉黴素耐藥菌株的患者中顯示出優於蘭索拉唑三聯療法的根治率。幽門螺桿菌。克拉黴素耐藥菌株的患者佔Phalcon-HP研究人羣的20.3%。

沃諾拉贊三聯療法

這個H.幽門 在兩組患者中，vonoprazan三聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(80.8%vs.68.5%；p=0.0003)和符合治療方案的人羣(85.7%vs.70.0%；p

這個H.幽門 Vonoprazan三聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法。H.幽門 兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為65.8%和31.9%(p

Vonoprazan雙重療法

這個H.幽門 在兩組患者中，vonoprazan二聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(77.2%vs.68.5%；p=0.0127)和符合方案人羣(81.1%vs.70.0%；p=0.0027)。

這個H.幽門 Vonoprazan二聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法H.幽門 兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為69.6%和31.9%(P

年美國/歐盟3期臨牀試驗結果H.幽門 感染

初級終點分析--沒有克拉黴素或阿莫西林耐藥菌株的受試者

二次終點分析-所有受試者和克拉黴素耐藥菌株受試者

抗生素耐藥性和根治率下降是重要的臨牀問題，我們相信vonoprazan三聯療法和vonoprazan雙重療法有可能在解決這些問題時提供比基於PPI的療法更好的效果。Vonoprazan雙重療法也有可能避免使用克拉黴素，這意味着通過避免使用額外的抗生素，既可以進行有效的治療，又可以進行合理的抗生素管理。作為多種抗生素藥物方案的替代方案，vonoprazan雙重療法也可能有助於限制耐藥性在人羣中的其他病原菌之間的傳播。此外，Vonoprazan三聯療法和Vonoprazan雙重療法都將在每日劑量水泡卡中提供，其中包括適當的抗生素。我們相信，在完全遵守治療方案往往是一個挑戰的類別中，這種便利包具有提高依從性的潛力。

幽門螺桿菌方便包

2021年9月，我們提交了vonoprazan三聯療法或vOQUEZNA三聯PAK和vonoprazan雙重療法，或VOQUEZNA雙PAK的NDA用於治療H.幽門 成人感染，每種都是預先包裝的便利，或

與克拉黴素和阿莫西林或單獨使用阿莫西林聯合包裝。2022年5月3日，FDA批准了這兩種NDA，2023年12月，這兩種產品都在美國的零售藥店上市。

方便包有可能提高患者的依從性和治療結果，我們相信這種產品有一個有意義的市場機會。在美國，Prevpac以前是作為蘭索拉唑、克拉黴素和阿莫西林的預包裝方便包銷售的，最高銷售額為1.5億美元。在日本，vonoprazan既作為獨立藥物銷售，也作為預先包裝的便利包裝與克拉黴素和阿莫西林(Vonosap)或甲硝唑和阿莫西林(Vonopion)一起銷售。

Vonoprazan聯合抗生素治療幽門螺桿菌感染的日本3期臨牀試驗

Phalcon-HP的結果與#年的3期臨牀試驗結果一致幽門螺桿菌-陽性患者在日本完成。在這項試驗中，患者接受vonoprazan三聯療法(vonoprazan 20 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉黴素(200 mg或400 mg bid))或蘭索拉唑三聯療法(蘭索拉唑30 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉黴素(200 mg或400 mg bid))治療7天，這在日本是慣例。臨牀試驗的主要終點得到確認幽門螺桿菌根除由以下因素決定13C-尿素呼氣試驗。主要分析為非劣勢，另外還對二線根治率和抗生素耐藥亞組的根治率進行了分析。

Vonoprazan三聯療法的非劣根率為93%，蘭索拉唑三聯療法的非劣根率為76%(P幽門螺桿菌不同方案的vonoprazan三聯療法根治率為98%。探索性分析表明，在克拉黴素耐藥菌株亞組中，基於vonoprazan的三聯療法的根治率顯著高於基於蘭索拉唑的三聯療法。幽門螺桿菌.

Vonoprazan安全數據綜述

臨牀研究中的安全性

截至2023年12月，已有9000多名受試者在已完成和正在進行的1至3期臨牀試驗中暴露於vonoprazan。研究的劑量從1毫克到120毫克不等，持續時間長達一年。

在Phalcon-HP中，兩種基於vonoprazan的方案總體上耐受性良好，安全性結果與接受蘭索拉唑三聯療法的患者相當。在vonoprazan三聯療法、vonoprazan二聯療法和蘭索拉唑三聯療法中報告的最常見的不良事件(≥2.0%)分別是腹瀉(4.0%、5.2%和9.6%)、排便困難(4.3%)、

其次為腹痛(2.3%、2.6%、2.9%)、頭痛(2.6%、1.4%、1.4%)、外陰****念珠菌病(2.3%、1.4%、1.2%)、高血壓(2.0%、1.1%、0.9%)、鼻咽炎(0.3%、2.0%、0.9%)。接受vonoprazan三聯療法治療的患者因不良事件而停用的總體比率為2.3%，接受vonoprazan二聯療法治療的患者為0.9%，接受蘭索拉唑三聯療法治療的患者為1.2%。

此外，在Phalcon-EE中觀察到的vonoprazan的安全性結果與先前臨牀研究中觀察到的結果一致。在研究的治癒階段，最常見的不良反應(≥2%)是腹痛(vonoprazan為2.1%，lansoprazole為1.2%)、腹瀉(vonoprazan為2.1%，lansoprazole為2.5%)。在癒合期，由於不良事件導致的停藥率，vonoprazan 20 mg組為1%，蘭索拉唑30 mg組為2.2%。

在研究的維持階段，最常見的不良事件(≥2%)是胃炎(2.7%vonoprazan 10 mg，6.4%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，腹瀉(1.0%vonoprazan 10 mg，2.7%vonoprazan 20 mg，4.4%lansoprazole)，腹痛(4.1%vonoprazan 10 mg，5.4%vonoprazan 20 mg，2.4%lansoprazole)，消化不良(3.7%vonoprazan 10 mg，4.1%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，胃反流疾病(2.4%vonoprazan 10 mg，2.4%lansoprazole)高血壓(3.0%vonoprazan 10 mg，3.4%vonoprazan 20 mg，2.0%lansoprazole)，肝功能檢查(1.0%vonoprazan 10 mg，2.0%vonoprazan 20 mg，3.0%lansoprazole)，噁心(2.0%vonoprazan 10 mg，1.4%vonoprazan 20 mg，1.0%lansoprazole)。維持期因不良事件而停用的比例，伏諾拉贊10毫克、伏諾拉贊20毫克和蘭索拉唑分別為0.7%、2.7%和0.7%。

在癒合階段，vonoprazan 20 mg和蘭索拉唑0.6%的嚴重不良事件或SAE的頻率相似。在維持期，vonoprazan 20 mg、vonoprazan 10 mg和lansoprazole的SAE發生率分別為4.7%、3.4%和2.4%。此外，這項臨牀試驗是在2020-2021年全球大流行期間進行的，報告了2.1%的服用vonoprazan 20 mg的患者和1.8%的服用蘭索拉唑的患者處於癒合期，而6.1%的vonoprazan 10 mg治療的患者、10.1%的vonoprazan 20 mg治療的患者和6.7%的蘭索拉唑治療的患者處於維持期。服用vonoprazan 20 mg的患者中有2人死於冠狀病毒感染。調查人員認為，報告的冠狀病毒感染事件中沒有一起與此有關。

在Phalcon-NERD-301試驗中，在試驗的最初四周雙盲、安慰劑對照階段，vonoprazan總體耐受性良好。所有vonoprazan藥物的總體不良事件與安慰劑相當，並與先前研究報告的一致。最常見的不良事件是噁心(2.3%的vonoprazan 10 mg，3.1%的vonoprazan 20 mg，0.4%的安慰劑)，在兩個劑量組中都沒有超過3.0%的其他事件報告。在為期四周的研究期間，共有3例SAE報告，其中1例在vonoprazan 10 mg組，2例在vonoprazan 20 mg組。在20周的延長期內，兩種劑量的vonoprazan報告的最常見的不良反應是上呼吸道感染、鼻竇炎、流感、尿路感染、鼻咽炎、噁心和胃腸炎，報告的比例為5%或以下。

在Phalcon-Nerd-201中，vonoprazan總體耐受性良好。在試驗的兩個階段，治療組中超過3%的參與者沒有報告不良事件。每日給藥階段共有4例不良反應，僅有1例與研究藥物有關，按需給藥階段未見不良反應。所有vonoprazan藥物的安全性數據都與安慰劑相當，與之前的研究報告一致。

某些以前由其他公司開發的前一代PCAB可能已經停止使用，部分原因是它們的肝臟安全性。這些肝臟安全問題可能是化合物特有的，不能推廣到PCAB類。值得注意的是，vonoprazan是基於吡咯化學結構的，在化學上不同於以前停產的基於咪唑結構的多氯聯苯。在武田進行的所有臨牀研究中，Vonoprazan的肝臟安全性與Lansoprazole相似，在接受vonoprazan 10 mg或20 mg治療的受試者中，1.0%的受試者丙氨酸轉氨酶或ALT或天冬氨酸轉氨酶或AST升高超過正常上限的三倍，而接受Lansoprazole 15 mg或30 mg治療的受試者中，0.8%的受試者丙氨酸轉氨酶或ALT或AST升高超過正常上限的三倍，或膽紅素升高上限超過正常值上限的兩倍。同樣，在Phalcon-EE的癒合期，服用vonoprazan 20 mg的受試者中有0.4%的受試者ALT或AST一過性升高超過正常上限的3倍，而服用蘭索拉唑的受試者中有0.2%的受試者觀察到一過性升高。在維持期，服用vonoprazan 10 mg的1%、服用vonoprazan 20 mg的0.3%和服用蘭索拉唑的2%的受試者的ALT或AST一過性升高超過正常上限的三倍。

Vonoprazan在日本和亞洲的上市後安全

2023年12月發佈的最新上市後安全報告包括自2015年推出以來全球超過6000萬名患者接受vonoprazan治療的累積估計。根據上市後的經驗，更新了日本處方中vonoprazan的臨牀嚴重不良反應部分，包括休克、過敏反應、肝臟損害、皮膚反應，如中毒性表皮壞死鬆解、Steven-Johnson綜合徵和多形性紅斑；以及全血細胞減少、粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少事件。這些反應的發生率被認為是極其罕見的(不到10萬名患者中的1例)，不能排除與vonoprazan的因果關係。儘管在日本上市後的環境中，暴露於vonoprazan的患者中觀察到了嚴重的肝臟不良事件，但這些病例通常會被合併症或其他伴隨藥物混淆，並被認為是特殊反應。上市後安全數據，包括2023年12月的上市後安全報告，已提交給藥品和醫療器械局。此外，VISION試驗的最終結果進一步表明，VISION試驗的最終結果進一步表明，VISION試驗的安全性總體上與蘭索拉唑相當。VISION試驗是武田公司進行的一項為期5年的隨機、開放、多中心研究，評估了伏諾拉贊與PPI蘭索拉唑在EE患者中的長期療效和安全性。

Vonoprazan在日本推出

Vonoprazan的監管狀況

Vonoprazan於2014年12月26日在日本首次獲得批准，隨後不久於2015年2月推出，作為TAKECAB®，用於以下適應症：

Vonoprazan隨後於2016年2月在日本被批准用於治療幽門螺桿菌作為抗生素的組合包裝(Vonosap Pack 400、Vonosap Pack 800和Vonopion Pack)，自那以來已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多其他國家獲得批准。

Vonoprazan在日本的商業化

沃諾拉贊於2014年12月在日本獲批。2021年是沃諾拉贊上市的第七個全年，沃諾拉贊在日本的淨銷售額約為8.5億美元。根據截至2023年6月30日的3個月期間的銷售額，沃諾拉贊在日本的處方酸抑制療法中實現了32%的市場份額（基於銷量）和60%的市場份額（基於銷售額）。

我們認為，日本抗分泌劑的市場動態與美國相似。在這兩個國家，抗分泌藥物市場在很大程度上是通用的。在沃諾拉贊在日本上市之前，除耐信外，所有PPI均為仿製藥。截至2022年9月，日本的仿製藥約佔市場份額的80%，而美國的仿製藥目前約佔市場份額的90%。儘管沃諾拉贊和Dexilant在日本和美國的價格分別高於仿製PPI，但兩者都取得了商業成功。

沃諾拉贊商業機會和戰略

美國和歐洲預防和治療酸相關胃腸道疾病的市場很大。在美國，在截至2023年12月31日的12個月內，共分發了約78億劑處方PPI。PPI以量為基礎的市場由處方產品佔93%，其餘7%由非處方產品組成。

經過幾十年的使用，多種藥物類別和單個藥物已證明治療酸相關GI疾病的療法具有巨大的商業機會。包括Axid、Pepcid、Tagamet和Zantac在內的H2 RA在抗酸劑的疾病管理方面首次取得了重大進展，年銷售額達到約35億美元。在H2 RA之後，PPI成為新的護理標準。在引入仿製藥和OTC替代品之前，PPI類藥物在美國的年銷售額約為125億美元，各品牌的銷售額峯值分別為Prilosec約37億美元、Nexium約35億美元和Prevacid約34億美元。

我們相信，我們在Escherichia GERD中進行的3期臨牀試驗的結果， 幽門螺桿菌支持我們基於VOQUEZNA的產品與基於PPI的標準治療的差異化，這可以為廣泛的市場準入和處方集定位提供支持。例如，在VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK獲得批准後，我們相信我們與付款人的互動突出了這些產品的商業潛力。截至2024年2月，美國約有6000萬商業覆蓋的生命可以使用VOQUEZNA片劑，約佔美國商業生命總數的38%。我們相信，我們批准的基於VOQUEZNA的療法有可能通過為數百萬對目前其他治療方案不完全滿意的患者提供安全有效的治療方案，提高酸相關胃腸道疾病的護理標準。

2022年5月，我們對90名胃腸病學家、90名初級保健醫生和45名治療GERD的高級實踐提供者進行了一項美國市場研究。在看到沃諾拉贊臨牀數據之前，82%的臨牀醫生強烈同意PPI是最有效的抑酸劑。在審查沃諾拉贊臨牀數據和信息後，只有34%的人強烈同意PPI是最有效的抑酸劑。

銷售和市場營銷

我們已經建立了強大的營銷、銷售和分銷能力，以支持我們批准的產品的推出，我們正在通過以下方式在美國獨立商業化VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK：

經驗豐富的全國銷售隊伍。我們相信，我們可以成功地在美國將我們已批准的產品商業化，並將重點銷售隊伍瞄準PPI的高處方者，特別是胃腸病學家和初級保健醫生。我們的策略是針對約52，000名高容量PPI處方者治療GERD， H.幽門 感染根據IQVIA的數據，在這些醫生中，每人每年平均開大約1,200張PPI處方。近十年來，我們沒有發現任何抗分泌產品被推廣到這一核心處方人羣，也沒有推廣到更廣泛的醫學界。因此，我們預期我們的推廣工作將在市場上佔據獨特地位。

為了解決沃諾拉贊在歐洲和加拿大的商業機會，我們計劃尋求一個或多個在這些市場擁有現有商業基礎設施和專業知識的合作伙伴。

其他沃諾拉贊開發機會

嗜酸性粒細胞性食管炎和其他適應症

雖然我們最初專注於開發沃諾拉贊用於治療GERD， 幽門螺桿菌感染，我們認為有機會將沃諾拉讚的使用擴展到我們許可地區的其他適應症。例如，我們計劃將沃諾拉贊在美國的臨牀開發擴展到EoE，這是最常見的嗜酸性粒細胞性胃腸道疾病類型。EoE是一種自身免疫性疾病，具有顯著未滿足的需求，可導致吞嚥困難、胸痛、嘔吐和食物嵌塞在食管中，這是一種醫療緊急情況。FDA批准的EoE治療方法只有兩種。儘管未批准用於該適應症，但PPI通常被處方作為治療EoE的一線療法。在日本的一項製藥商申辦的EoE臨牀試驗中，沃諾拉贊顯示出與PPI相似的療效。在這項臨牀試驗中，112例EoE患者接受沃諾拉贊或PPI雷貝拉唑或埃索美拉唑治療。在接受沃諾拉贊治療的患者中，82%的患者症狀完全緩解，而埃索美拉唑為70%，雷貝拉唑為76-78%。同樣，35%的沃諾拉贊治療患者表現出組織學EoE完全緩解，而埃索美拉唑為37%，雷貝拉唑為31-38%。鑑於EoE的治療選擇有限，沃諾拉讚的潛力已得到證實，我們認為EoE是未來研究的重要適應症，並計劃在2024年晚些時候啟動一項II期試驗，研究沃諾拉贊作為成人和青少年患者EoE的治療。

除了EoE，Barrett‘s食道和Zollinger Ellison綜合徵都是與胃酸分泌有關的嚴重疾病，PPI是目前的護理標準。相對於PPI，vonoprazan的酸控制改進可能導致在這些適應症中使用比PPIs更好的結果。

配方和包裝

口腔崩解片

武田目前正在日本商業化vonoprazan的口腔崩解片(ODT)配方。我們可能會進行一項或多項第一階段試驗，以支持對ODT製劑的潛在批准。我們相信，ODT配方對於成人吞嚥困難的患者來説是一個有意義的商業機會，也將為兒童提供更理想的劑量給藥選擇。據估計，蘭索拉唑ODT配方在美國的最高銷售額超過4.5億美元。

非處方藥使用

我們認為，vonoprazan具有非處方藥產品的理想配置文件，包括按需緩解症狀的可能性和耐受性良好的安全性配置文件。非處方藥緩解胃灼熱產品在美國的銷量很大，構成了一個數十億美元的市場。

競爭

生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視自主產品。我們面臨着來自許多來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。在美國，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK都與現有療法和未來可能推出的新療法競爭，如果在歐洲和/或加拿大獲得批准，也將與之競爭。

我們的一些競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他治療方法的監管批准並將這些治療方法商業化方面擁有更多的財力、技術和人力資源，並擁有更多的經驗。這些競爭對手可能會發明與vonoprazan競爭的技術。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗受試者招募以及在獲取補充或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。在美國以外，我們的競爭對手可能比我們獲得批准或推出含有vonoprazan的產品更快地獲得監管部門的批准或啟動其產品的商業推出，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的定價高於美國競爭對手的仿製藥，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用仿製藥的影響。

我們預計，對於治療H.幽門 VOQUEZNA用於治療感染、侵襲性GERD，如果獲得批准，還可用於治療與症狀性非侵襲性GERD相關的燒心症狀，VOQUEZNA將主要與處方藥和非處方藥市場上多家制藥公司銷售的非專利PPI展開競爭。除了基於PPI的通用三聯和四聯療法外，我們預計VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK將與Talicia競爭，Talicia是一種聯合配方膠囊，由通用奧美拉唑、阿莫西林和利福布汀組成，用於治療H.幽門 感染，由RedHill Biophma Ltd.於2020年3月推出。

我們知道美國還有其他正在開發的PCAB，以及美國以外地區的一些其他PCAB，如果在我們的領土上開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。在美國，大宇製藥有限公司(Daewoong Pharmtics Co.，簡稱Daewoong)正在尋找戰略合作伙伴，以推進非索普拉讚的開發。此外，Cclus Pharma AG，或Cclus，獲得了利納普贊與抗生素聯合治療糖尿病的合格QIDP稱號H.幽門 該公司於2022年11月完成了侵蝕性GERD的第二階段劑量選擇研究，並計劃在2024年啟動治療侵蝕性GERD的第三階段研究。最後，Sebela製藥公司從韓國HK Inno.N公司手中獲得了在美國和加拿大對替戈拉讚的開發權和商業化經營權，該公司已在美國啟動了兩項第三階段研究，一項是關於非侵蝕性GERD的研究，另一項是關於侵蝕性GERD的治療和維持癒合的研究。這些研究的估計最早完成日期是2024年。在美國以外，大宇於2022年在韓國推出了Fexuclue品牌用於治療侵蝕性胃腸道反流病的Fexuprazan，已在亞洲和拉丁美洲的更多國家提交了監管批准申請，並將在中國開發Fexuprazan的許可權外包給了中國的長江醫藥集團子公司上海海內。同樣在美國以外，瑞瑞帕拉贊由韓國宇韓公司銷售，替高拉贊由HK Inno.N和Boryung Corp.在韓國聯合銷售，還在中國、印度尼西亞、墨西哥、蒙古、菲律賓和新加坡銷售，目前正在阿根廷和泰國接受衞生當局的審查，並由RaQualia Pharma，Inc.在日本和由Reddy‘s博士在俄羅斯開發。此外，傑爾製藥公司已經在韓國啟動了其PCAB候選藥物JP-1366在侵蝕性胃腸道反流病中的3期試驗，辛克萊公司的linaprazan glurate已經在歐洲完成了2期臨牀試驗。據我們所知，在3期臨牀試驗中，這些化合物都沒有表現出優於PPI。

此外，我們知道在美國以外的地區有幾種臨牀階段的PPI，如果在我們的許可地區開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。這些藥物包括目前在菲律賓和印度尼西亞推出的Dexa Medica的DLBS-2411，目前在中國處於第三階段的四環製藥公司的Anaprazole，以及目前在中國處於第二階段的衞材公司的氮卓拉唑。

知識產權

知識產權，包括專利、商業祕密、商標和版權，對我們的業務非常重要。我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護vonoprazan專有知識產權保護的能力，以及未來產品候選和新發現、產品開發技術和訣竅的能力。我們的商業成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及

防止他人侵犯我們的專有權。我們的政策是通過許可或提交與我們的技術、發明和改進有關的美國和外國專利和申請等方法，發展和保持對我們的專有地位的保護，這些專利和申請對我們的業務的發展和實施非常重要。

我們的專利組合包括獨家授權給我們的專利和專利申請，旨在建立廣泛的保護，對於產品候選化合物，通常包括針對物質組成、藥物組合物或配方、合成方法以及使用該等藥物組合物或配方的治療方法的權利要求。截至2023年12月31日，我們涵蓋vonoprazan的專利組合主要由武田的獨家許可專利和專利申請組成。根據我們於2019年5月7日與武田簽訂的許可協議或武田許可的條款，我們已從武田在美國、歐洲和加拿大的獨家權利獲得專利和專利申請，涵蓋vonoprazan的物質組成、配方、使用和/或製造。我們的專利組合包括11個不同的專利系列，保護與化合物vonoprazan及其合成中間體、vonoprazan及其相關化合物的合成方法、vonoprazan產品的各種配方以及vonoprazan及其相關化合物治療疾病的方法相關的技術。截至2023年12月31日，我們的投資組合包括大約25項已頒發的美國專利、4項待批准的美國專利、15項已頒發的歐洲專利隨後在各個歐洲國家獲得驗證、3項待批准的歐洲申請、6項已頒發的加拿大專利以及2項待批准的加拿大申請。已頒發的專利和待定申請的名義到期日從2024年到2038年不等，不包括任何可用的專利期限調整或延長。已頒發的涵蓋vonoprazan組合物的美國專利預計將於2028年8月到期，不包括專利期限延長。已頒發的涵蓋vonoprazan配方的美國專利預計將於2030年8月到期，不包括專利期限延長。

我們產品組合中單個專利的期限取決於獲得這些專利的國家/地區的專利法律期限。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限可能有資格進行專利期限調整，這允許恢復專利期限，作為對美國專利商標局(USPTO)在專利起訴過程中發生的延遲的補償。此外，對於涵蓋FDA批准的藥物的專利，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。雖然專利期限延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關，但專利期限延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，而且根據哈奇-瓦克斯曼法案，每種批准的藥物只能延長一項專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃對我們在任何司法管轄區可能被授予的任何已頒發專利尋求任何可用的專利期延長；但是，不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准此類延長以及如果批准的話，此類延長的長度的評估。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證我們的任何許可的未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保未來可能授予我們或武田的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面將是商業上有用的。此外，已頒發的專利並不保證在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。已頒發的專利只允許我們阻止潛在的競爭對手實踐已頒發的專利所聲稱的發明。

此外，製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化並實踐我們的專有技術的阻止專利，任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制vonoprazan和任何未來候選產品的專利保護期。此外,

根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在vonoprazan和任何未來的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議，並要求員工和顧問與我們簽訂發明轉讓協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。在適用的情況下，協議規定，個人作為發明人貢獻的所有發明應轉讓給Phathom，並因此成為我們的財產。然而，不能保證在未經授權使用或披露商業祕密的情況下，這些協議將為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

此外，我們已經在美國、歐盟和其他外國司法管轄區申請並收到了我們公司名稱“Phathom PharmPharmticals”的商標註冊，並正在尋求在某些其他外國司法管轄區進行商標保護。

與武田藥品工業株式會社簽訂許可協議

於2019年5月7日，吾等與武田訂立獨家許可，或武田許可，據此，武田根據若干專利授予吾等獨家、可再許可(在武田的合理同意下)許可，並知道如何在武田許可的有效期內擁有或控制與vonoprazan相關並由武田擁有或控制的vonoprazan產品，以便在美國、歐洲及加拿大將使用指定配方的vonoprazan產品商業化，並根據該等專利授予非獨家許可，並知道如何在世界任何地方開發及製造該等vonoprazan產品(須徵得武田對每個國家的同意)。歐洲和加拿大。我們根據我們對任何專利和專有技術的權利授予武田非獨家、免版税、可再許可的許可，這些專利和專有技術對於武田在世界任何地方開發和製造vonoprazan產品以實現美國、歐洲和加拿大以外的商業化目的是必要或有用的。我們還根據我們對我們擁有或控制的某些專利和專有技術的權利授予武田獨家免版税許可，這些專利和專有技術是開發vonoprazan產品所必需的，在每種情況下，武田都可以將任何vonoprazan產品在美國、加拿大和歐洲以外的地方商業化，並用於非人類治療用途。

在武田許可證有效期內，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我們及其附屬公司不得將任何治療酸相關疾病的藥品商業化，但在特定情況下某些仿製藥和非處方藥競爭產品除外。我們將自費負責vonoprazan產品的開發、製造和商業化。我們被要求使用商業上合理的努力，在我們許可的領土上開發和商業化vonoprazan產品。

根據武田的許可，武田擁有在我們的參與下，在全球範圍內自費準備、提交、起訴和維護所有武田和聯合專利的唯一權利和權力。我們負責準備、提交、起訴和維護由我們單獨製造的與vonoprazan相關的發明專利，費用由我們承擔，但須受武田的影響。我們擁有在美國、歐洲和加拿大對某些侵權產品行使許可專利權的優先權利。

我們向武田支付了預付對價，包括現金支付2,500萬美元、1,084,000股普通股和購買7,588,000股普通股的認股權證，或武田認股權證。我們同意向武田支付里程碑式的付款，條件是在美國、歐洲和加拿大實現授權產品的某些分級年淨銷售額，總最高里程碑金額為2.5億美元。我們還同意按授權產品的淨銷售額向十幾歲左右的青少年支付較低的兩位數的分級版税，但須有特定的抵消和減少。特許權使用費將從此類產品在該國的首次商業銷售開始，按產品和國家/地區支付，直至

涵蓋適用產品的許可專利，在該國的監管排他性到期，或在該國首次商業銷售後15年。

武田許可證將一直有效，直到在所有國家和所有產品上支付版税的義務到期。在六個月前發出書面通知後，我們可以無故終止武田許可證的全部內容。我們和武田可以在對方資不抵債的情況下終止武田許可證，或者在指定的時間段內對另一方尚未治癒的重大違約行為發出事先書面通知。如果我們挑戰被許可的專利，或者如果我們協助任何第三方挑戰此類專利，武田可能會完全終止武田許可。

製造業

我們目前沒有擁有或經營生產臨牀或商業數量的vonoprazan的製造設施。Vonoprazan是一種可以使用商業技術製造的小分子。

對於未來的任何候選產品，我們預計將繼續依賴第三方合同製造商生產任何經批准的產品的臨牀用品和商業批量。儘管我們依賴合同製造商，但我們有具有製造經驗的人員來監督我們與Sandoz、Catalent和Evonik的關係。

Sandoz供應和包裝協議

2020年12月，我們與Sandoz GmbH簽訂了供應和包裝服務協議，根據該協議，Sandoz同意提供商業數量的阿莫西林膠囊和克拉黴素片，將這些抗生素與vonoprazan藥物產品一起包裝在成品便利包裝中，並向我們供應這些便利包裝。

根據Sandoz供應協議，我們同意以商定的每包價格從Sandoz購買一定數量的便利包。每包的價格在美國推出後的頭兩(2)年是固定的，此後可能會根據Sandoz的成本增加進行調整，但有年度上限。Sandoz供應協議規定了我們在推出便利包產品後每年必須購買的最低便利包數量，如果我們在給定的年份沒有達到最低訂單，我們將被要求向Sandoz支付與缺口相應的金額。Sandoz沒有義務提供超過最大包裝數量的便利包裝，超過我們預測的一定百分比。我們已經同意在推出後的五年內，專門從Sandoz購買方便包裝、阿莫西林膠囊和克拉黴素片劑，每種情況下都打算在美國銷售。

Sandoz供應協議將自便利包在美國推出後持續五年，如果任何一方在推出後第三年結束前發出書面通知，該協議可能會在最初的五年期限結束時終止。在沒有此類通知的情況下，Sandoz供應協議將自動延長三年，此後由雙方商定。桑多茲供應協議也可在任何一方書面通知後，因未治癒的材料違規而隨時終止。

加泰羅尼亞商業供應協議

2021年7月，我們與Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent簽訂了一項商業供應協議，即片劑供應協議，根據該協議，Catalent已同意向我們供應商業數量的富馬酸伏諾拉宗片劑。

根據經修訂的片劑供應協議，Catalent已同意向我們供應，我們已同意以商定的單位價格從Catalent購買成品vonoprazan片劑。每單位價格可能每年根據Catalent產生的成本增加進行調整。片劑供應協議要求我們從Catalent購買其要求的特定百分比的成品vonoprazan片劑，該百分比可能會在2027年1月1日之後進行調整。

除非提早終止，否則《片劑供應協議》的有效期自生效之日起計為五年。除非任何一方提前至少24個月書面通知終止，否則平板電腦供應協議將自動延長兩年。平板電腦供應協議也可在下列情況下隨時終止

如果另一方未能在收到書面通知後的特定時間內糾正嚴重違反《片劑供應協議》的條款，則任何一方均應發出書面通知。

Evonik商業供應協議

2022年8月，我們與Evonik Operations GmbH或Evonik簽訂了商業供應協議或API供應協議，根據該協議，Evonik已同意向我們供應商業數量的vonoprazan藥物物質或API。

根據原料藥供應協議，Evonik已同意向我們供應一定數量的原料藥，我們也已同意以商定的價格購買，價格取決於訂購的產品數量。價格也可能根據Evonik發生的實際成本變化進行調整。在對武田已有的購買義務的約束下，我們已同意從Evonik購買我們每年需要的原料藥的一定百分比，對於該百分比，我們每年需要的原料藥將根據原料藥供應協議下的原料藥價格進行調整。

除非提前終止，否則原料藥供應協議的初始期限將於2027年8月到期。如果Evonik成功地使第二家制造工廠有資格在2024年12月31日之前生產原料藥，這一初始期限將再延長兩年。原料藥供應協議可在任何一方發出至少24個月的書面通知後於初始期限結束時終止。在沒有通知的情況下，原料藥供應協議將自動延長兩年，可在18個月前通知終止。如果另一方在收到重大違反供應協議條款的書面通知後，未能在指定時間內作出補救，則任何一方亦可在任何時間發出書面通知而終止《原料藥供應協議》。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。臨牀前研究的進行受到聯邦法規和要求的約束，包括針對某些研究的GLP法規。在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。贊助商還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP規定在一名或多名合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準等方案進行的。每項協議都必須作為IND的一部分以及任何後續的協議修正案提交給FDA。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明對暴露於藥物的人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明暴露於藥物的人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比，任何臨牀重要的疑似不良反應發生率增加。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為披露的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。

保密協議審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前的PDUFA指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP

要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產產品。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀試驗或其他與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的重要且耗時的要求來支持應用程序。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求贊助商在NDA批准後進行第四階段測試，以進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃來監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能對其他條件進行批准，包括要求風險評估和緩解戰略或REMS，以確保藥物的安全使用，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物、新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、未能保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，申請可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定或突破性治療指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，根據適用的臨牀試驗的設計，候選產品可能有資格獲得加速批准。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果，並可能要求在批准加速批准之前進行此類驗證性試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性研究，或者此類研究未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、加速審批和優先級不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商施加要求和限制，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求和限制，禁止推廣產品用於或在患者羣體中推廣產品，這些產品未在產品批准的標籤中描述(稱為“非標籤使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的溝通

產品。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或審批後的任何時候，如果申請人或製造商未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或未命名的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

非專利數據與市場排他性

FDCA中的數據和市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，那麼藥物就是NCE，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請或ANDA或根據第505(B)(2)或505(B)(2)條提交的NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有法定權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA或現有NDA的補充提供三年的非專利市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是美國提供的另一種類型的市場專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

此外，根據Gain Act，FDA可以將一種產品指定為QIDP。為了獲得這一稱號，一種藥物必須符合人類使用的抗菌或抗真菌藥物的資格，用於治療嚴重或危及生命的感染，包括由(1)抗菌或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的傳染病病原體引起的感染，或(2)FDA根據法律建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”。FDA解釋QIDP名稱適用於特定的藥物產品，包括該產品的特定劑型。贊助商必須在提交營銷申請之前請求指定QIDP，FDA將在收到請求之日起60天內對指定QIDP的請求做出迴應。Gain Act允許FDA撤銷QIDP指定，如果此類指定的請求包含對重大事實的不真實陳述。

指定QIDP的好處包括有可能獲得優先審查和快速通道指定的資格，並將任何授予的非專利專有期再延長五年，例如為新化學實體授予的五年NCE專有期。這一延期是對可能授予的任何兒科專營權延期的補充，延期將僅授予在頒佈之日或之後首次批准的藥物。《增益法》條款禁止在以下情況下授予排他性延期：申請是對延期有效或已到期的申請的補充，是

對核準產品的指定變更的後續申請，或對基於最終核準用途的合格身份證明文件定義不符合的產品的申請。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

除了FDA對藥品的監管外，美國聯邦和州醫療保健法律法規還限制製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們目前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，並限制業務或財務安排以及與醫療保健提供者和其他各方的關係。這些法律包括反回扣和虛假索賠法、民事罰款法，以及關於向醫生和其他醫療保健提供者提供的藥品定價和付款或其他價值項目的透明度法。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法，以及民事罰款法，除其他外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提出虛假索賠，故意製作，使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠，或故意作出虛假陳述，以避免，減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以聲稱，索賠，包括項目或服務所產生的違反聯邦反回扣法規構成虛假或欺詐性索賠的目的，民事虛假索賠法。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案（HIPAA）創建了額外的聯邦刑事法規，禁止故意和故意執行欺騙任何醫療保健福利計劃的計劃，包括私人第三方支付者，以及故意和故意偽造，隱瞞或掩蓋重要事實或製造任何重大虛假，與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的虛假或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療保健欺詐法規或違反該法規的具體意圖，就可以違反該法規。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些藥物，設備，生物製劑和醫療用品的製造商，根據醫療保險，醫療補助或兒童健康保險計劃支付，除特定例外情況外，每年向醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）報告與支付或其他向醫生轉移價值有關的信息。（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生及脊醫）、某些其他非醫生執業者（醫師助理、執業護士、臨牀護理專家、麻醉師助理、註冊麻醉師、麻醉學助理和註冊助產士）和教學醫院，以及適用的製造商和適用的集團採購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

類似的州和地方法律法規也可能限制製藥行業的商業行為，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業行為，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人（包括私人保險公司）或患者自己報銷的醫療保健項目或服務的索賠;要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉診來源支付的款項;要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告或要求跟蹤禮品和其他信息的國家法律和法規向醫生、其他醫療保健提供者和實體提供的報酬和有價物品;以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、沒收、額外的報告要求和監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束者，以解決不遵守這些法律或法規的指控。

法律、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、上繳利潤、被排除參與政府醫療保健計劃以及我們的業務縮減或重組。

美國保險和報銷

我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國的銷售將部分取決於第三方支付者是否提供足夠的保險和足夠的報銷，其中包括政府醫療計劃，如醫療保險，醫療補助，TRICARE和退伍軍人管理局，以及管理式醫療機構和私人健康保險公司。我們或我們的客户為VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK以及任何未來候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、減少或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個支付者提供科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和適當的補償將得到一致的應用或首先獲得補償。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。第三方付款人可能不認為vonoprazan或任何未來的候選產品與其他可用療法相比在醫學上是必要的或具有成本效益，或者確保有利承保範圍所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，減少任何產品的第三方報銷或第三方支付者決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

醫療補助是一項由各州管理的聯邦和州聯合計劃，面向低收入和殘疾受益人。聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)，作為向各州提供聯邦資金用於聯邦醫療補助下覆蓋的門診藥物的條件，以及如果適用，聯邦醫療保險B部分，製藥商必須與衞生與公共服務部部長達成協議，為分配給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付的每單位覆蓋的門診藥物向州醫療補助計劃支付回扣。醫療補助藥品回扣是基於製藥商每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理MDRP和Medicare計劃的聯邦機構。對於MDRP，這些數據包括每種藥物的平均製造商價格(AMP)，對於創新者產品，包括最佳價格(BP)，它代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果製造商意識到其提交的上一季度MDRP政府價格報告不正確或由於重新計算定價數據而發生更改，製造商必須在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。如果製造商未能及時提供信息或被發現故意向政府提交虛假信息，製造商可能會受到民事罰款和其他制裁，包括終止MDRP。

聯邦法律要求參與MDRP的製造商也必須參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃或340B計劃，以便聯邦資金可用於製造商在Medicaid和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，並要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B的門診承保藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，

這是根據MDRP計算的承保門診藥物的AMP和返點金額。一般而言，接受醫療補助價格報告和返點責任的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。製造商必須每季度向HRSA報告340B的最高價格，HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。HRSA已經敲定了關於340B最高價格的計算和對明知和故意向承保實體收取340B合格藥品過高費用的製造商實施民事罰款的規定。HRSA還敲定了一項行政糾紛解決程序，通過該程序，340B涵蓋的實體可就多收費用向參與的製造商提出索賠，製造商可通過該程序向340B涵蓋的實體提出索賠，指控其從事非法轉移或重複打折340B藥品。此外，可能會提出立法，如果通過，將進一步擴大340B計劃，例如增加更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。

為了有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下使用聯邦資金支付藥品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)或定價計劃。根據VA/FSS計劃，製造商必須向VA報告其承保藥品的非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，並向某些聯邦機構收取不超過聯邦最高價格的費用，聯邦最高價格是根據非FAMP使用法定公式計算的。這些聯邦機構是退伍軍人事務部、美國國防部、美國海岸警衞隊和美國公共衞生服務(包括印度健康服務)。製造商還必須為軍事人員和家屬通過TRICARE零售藥房計劃購買的產品支付回扣。

我們加入或參與了MDRP、340B計劃、退伍軍人管理局/FSS計劃和TRICARE零售藥房計劃，並根據這些計劃和其他計劃承擔價格報告和付款義務。定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。我們不能確保根據這些計劃我們需要提交的任何材料不會被發現不完整或不正確。

個別州繼續考慮並已經頒佈立法，以限制醫療成本的增長，包括處方藥和聯合產品的成本。一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和製造商在進行漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本，以及新產品通知和報告。此類立法可能限制某些藥品的價格或支付，一些州被授權對未能遵守藥品價格透明度要求的製造商實施民事罰款或採取其他執法機制，包括不及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息。

美國醫療改革

在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經並將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》或《平價醫療法案》獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。《平價醫療法案》將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療機構支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥製造商或進口商徵收不可抵扣的年費；實施了新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在MDRP下的回扣；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創造了以患者為中心的新成果

該研究所將監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了司法和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決《平價醫療法案》的合憲性。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，從2013年4月1日開始，根據2011年預算控制法案要求的自動減支，向提供者支付的醫療保險金額減少，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥物AMP的100%。

此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。

最重要的是，2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。這項法規標誌着自2010年通過《平價醫療法案》以來，國會針對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。****對製藥業的影響還不能完全確定，但很可能是巨大的。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。

實施更多改革舉措的可能性尚不確定。此外，在未來幾年，可能會對政府的健康計劃進行更多的立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們的候選產品的成功產生重大影響。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題在歐洲聯盟或歐盟的情況下也同樣適用，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得批准所需的時間，甚至可能比獲得批准所需的時間長。

FDA批准。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

歐盟藥品銷售授權的法規和程序

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的不同階段也受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或GLP的原則(除非對某些特定的醫藥產品另有理由，例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規以及國際人用藥品技術要求協調理事會(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。

CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥物必須按照良好的製造規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。要獲得歐盟監管機構對候選產品的批准，我們必須提交MA申請或MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

有兩種類型的MA：

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。根據集中程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內(不包括時鐘停止)對MA進行加速審查。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。在獲得MA後，創新的醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學(或生物)實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

兒科調查計劃

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據來

證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有者必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，或QPPV，負責建立和維護該系統，並監督醫療產品的安全概況和任何新出現的安全問題。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述我們將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

不遵守上述歐盟和成員國法律可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

承保和報銷

在美國以外的許多國家，藥品和醫療器械的定價受到政府的控制。在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。其他國家可能允許公司為產品定價，但監控產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，在過渡期內，現有的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。這個

過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認對醫藥產品製造設施的GMP檢查和發佈的GMP文件，但不預期英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟臨牀試驗條例或與孤兒藥物有關的新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛或GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。英國退歐後，在英國成立的公司不能使用集中程序，而必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得MA將產品在英國商業化。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經到位，根據該框架，MHRA在決定新的GB MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。

數據隱私和安全法律

作為一家制藥公司，我們受到聯邦、州和外國數據隱私、網絡安全和數據泄露通知法律的約束，這些法律規範着與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。例如，在美國，HIPAA向“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息或PHI的個人或實體強加隱私、安全和違規報告義務，這些義務與為承保實體或代表承保實體提供某些服務有關。HIPAA要求向HHS報告某些受保護的健康信息被泄露的情況，向受影響的個人報告，如果泄露的程度足夠大，則向媒體報告。由於違反不安全的個人健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA違規的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。雖然HIPAA沒有建立私人訴訟權利，允許個人就違反HIPAA的行為在民事法院起訴我們，但其標準已被用作州民事訴訟中注意義務的基礎，例如那些因濫用或違反PHI而疏忽或魯莽的民事訴訟。

根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平行為或做法，或違反聯邦貿易委員會法第5(A)條，影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的網絡安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。此外，某些其他聯邦、州法律，如加州消費者隱私法，或CCPA，美國其他州的類似州法律，包括科羅拉多州、康涅狄格州、弗吉尼亞州和猶他州，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA和許多

它們在很大程度上各不相同，並可能產生不同的效果，從而使遵約工作複雜化。我們還受歐盟/英國一般數據保護法規(GDPR)的約束，該法規對我們收集、處理、共享、披露、轉移和以其他方式使用與可識別的活着的個人或“個人數據”有關的數據規定了全面的數據隱私合規義務，包括問責原則和通過政策、程序、培訓和審計證明合規的義務。不遵守適用的數據隱私和安全法律可能會導致施加重大的民事和/或刑事處罰和私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2024年2月29日，我們有452名全職員工，其中許多人擁有各自領域的博士、醫學博士或其他高級學位。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們在2023財年繼續增加員工，重點是建立我們的內部銷售管理和現場銷售團隊。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和發展我們的現有和新員工、顧問和顧問。我們為每一名員工維持股權和現金激勵計劃，併為其提供全面的福利方案，以吸引、留住和獎勵員工。我們現金和股權薪酬計劃的目的是通過激勵我們的員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

我們最初於2018年1月9日根據特拉華州法律成立，名稱為North Bridge IV，Inc.。2019年3月13日，我們更名為Phathom PharmPharmticals，Inc.，並將特拉華州的YamadaCo IIA，Inc.或YamadaCo與我們的公司合併，Phathom PharmPharmticals，Inc.作為剩餘實體，或合併。我們的主要執行辦公室位於新澤西州弗洛勒姆公園102室校園大道100號，郵編：07932，我們的電話號碼是。

可用信息

我們的互聯網地址是www.phathompharma.com。我們的投資者關係網站位於https://investors.phathompharma.com.我們在向美國證券交易委員會提交或提交這些材料後，在我們的投資者關係網站的“財務與備案”項下，儘快在合理可行的範圍內免費提供我們的年度報告Form 10-K、季度報告Form 10-Q、當前的Form 8-K報告、董事和高級管理人員報告第16條以及對這些報告的任何修訂。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。

我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。

第1A項。國際扶輪SK因素

在作出購買或出售普通股的決定之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本公司10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。在本節中，我們首先概述我們面臨的更重大的風險和不確定性，然後提供全套風險因素並對其進行更詳細的討論。

彙總風險因素

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

作為一家商業公司，我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。

因此，如果我們有更長的成功開發和商業化產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們已經從一家只專注於臨牀開發的公司轉變為一家也從事商業活動的公司。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延，這樣的過渡可能不會成功。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.016億美元和1.977億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.287億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生費用和運營虧損。如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK或其他候選產品獲得批准，可能需要數年時間才能產生可觀的收入，以抵消這些費用和運營虧損。因此，我們不確定何時或是否能夠實現盈利，如果是的話，我們是否能夠維持盈利。我們造成的淨虧損可能會隨季度和年度的變化而大幅波動。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計這些損失將大幅增加，因為我們：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地將一個或多個具有巨大市場潛力的候選產品商業化。這將要求我們成功地製造、營銷和銷售我們目前批准的產品，特別是VOQUEZNA，以及我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的任何未來候選產品。我們只是處於許多此類活動的早期階段，在某些情況下，我們尚未開始某些此類活動。

如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、繼續我們的產品開發努力、使我們的候選產品線多樣化，甚至繼續我們的運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發和商業化是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們繼續實現VOQUEZNA和其他經批准的產品的產品銷售以及推進我們的非侵蝕性GERD開發計劃的情況下。此外，我們還需要向武田支付里程碑和特許權使用費，根據武田許可證，我們已從武田獲得了在美國、歐洲和加拿大開發和商業化vonoprazan的權利。此外，如果我們在未來尋求獲得或在許可範圍內獲得更多候選產品，我們可能需要支付大量預付款、里程碑付款和/或版税。如果我們獲得對vonoprazan的額外監管批准或任何未來候選產品的監管批准，我們預計還將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的大量額外商業化費用。因為任何臨牀試驗的結果都是高度不確定的，我們不能合理地估計成功完成vonoprazan用於更多人羣的開發和商業化所需的實際數量，例如

作為非腐蝕性GERD或EoE的患者，或其他候選產品。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們的貸款和擔保協議或與Hercules Capital或Hercules簽訂的貸款協議提取的剩餘1.6億美元，足以為至少未來12個月的運營提供資金，加上預期的產品收入，將足以為我們到2026年底的運營提供資金。特別是，我們預計這些資金將使我們能夠資助正在進行的VOQUEZNA的推出，包括治療與症狀性非侵襲性GERD相關的胃灼熱，如果獲得批准，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK，並根據需要完成vonoprazan的臨牀開發，作為非侵襲性GERD的治療方法。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發vonoprazan或任何未來候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准的未來候選產品所需的必要數據或結果。此外，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK，或者任何未來的產品候選，都可能無法獲得商業成功。在可預見的未來，我們的商業收入將完全來自在美國銷售含有vonoprazan的產品。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、我們與Hercules的貸款協議、我們的收入利息融資協議、其他債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。我們的貸款協議和我們的收入利息融資協議包括，以及任何未來的債務融資和優先股融資(如果有)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。例如，我們與Hercules的貸款協議包含最低現金財務契約。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

與VOQUEZNA、VOQUEZNA三重PAK、VOQUEZNA雙PAK以及任何未來候選產品商業化相關的風險

我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源，無法單獨或與合作伙伴一起成功地將VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK以及任何可能獲得監管批准的未來候選產品商業化。

在2023年之前，我們的業務主要限於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、獲得vonoprazan的權利和進行臨牀試驗。儘管我們在2021年VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK計劃商業化之前就開始開發營銷和分銷能力，但由於審批和推出延遲，我們直到2023年底才僱用我們的野戰部隊。我們批准的產品在美國的商業化成功，以及我們未來可能獲得FDA批准的任何候選產品，都將取決於這些營銷、銷售和分銷能力。可能影響我們成功地將我們批准的產品和未來的候選產品商業化的因素包括獲得或説服足夠數量的醫生開我們的產品處方。建立和維護銷售和營銷組織需要並將繼續需要大量投資，而且非常耗時。我們的銷售和營銷組織可能會被證明是無效的。如果我們無法保持包括VOQUEZNA在內的經批准的產品的有效銷售和營銷能力，或無法找到合適的合作伙伴進行此類商業化，我們可能難以從這些產品中獲得收入。

在收到監管批准後，我們必須履行持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致重大的額外費用。

對於VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK和任何未來的候選產品，FDA、EMA或其他類似的監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究、上市後監督或臨牀試驗施加持續要求，以監控該產品的安全性和有效性。FDA和類似的監管機構也可能要求REMS或類似的風險管理措施作為批准任何未來候選產品的條件，這可能包括要求

藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限的分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，對於我們批准的產品或獲得批准的未來產品，特別是在任何此類產品商業推出後，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的法規要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守cGMP和類似要求以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將當前產品和任何未來候選產品商業化並創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們當前產品的任何未來候選產品或其他適應症的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

此外，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們目前的產品或任何未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK以及任何未來的候選產品，如果獲得批准，可能不會在商業上成功。我們目前的產品或任何未來候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對此類產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們目前的產品或任何未來產品的接受程度，如果獲得批准，將取決於許多因素，包括：

如果我們當前的產品或任何未來的候選產品，如果獲得批准，沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付者或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

武田有權在美國、歐洲和加拿大以外的地區開發和商業化vonoprazan，並已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多國家獲得了vonoprazan的營銷批准。我們很少或根本不能控制武田在我們許可區域以外的有關vonoprazan的商業化活動，儘管這些活動可能會影響我們成功商業化vonoprazan的能力。例如，武田可以在我們的許可地區之外發表關於vonoprazan的聲明或使用與我們在美國、歐洲和加拿大的產品定位不一致的促銷材料，並可能在國外以遠低於我們在許可地區收取的價格銷售vonoprazan。這些活動和決定雖然發生在我們許可的地區之外，但可能會損害我們的商業化戰略。此外，在我們的許可地區之外的產品召回或vonoprazan的安全問題可能會對品牌造成嚴重損害，並削弱我們在我們的許可地區成功銷售含有vonoprazan的產品的能力。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥產品(如我們目前批准的產品)以及任何包含vonoprazan的額外候選產品和任何未來候選產品(如果獲得批准)提出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。例如，FDA已經批准VOQUEZNA用於治療 用於治癒和維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合，緩解成人與腐蝕性食管炎相關的胃灼熱，並與阿莫西林或阿莫西林和克拉黴素聯合治療幽門螺桿菌我們目前不允許將該產品用於任何其他用途，除非FDA批准此類用途。然而，對於我們已經獲得上市批准的任何產品，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們當前產品或任何候選產品的促銷，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們當前產品或任何未來候選產品的成功商業化，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價。

政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者能夠負擔得起VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK或任何未來可能獲得批准的候選產品至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方支付者越來越多地挑戰藥品和服務的價格，許多第三方支付者可能會在有同等的仿製藥或更便宜的治療方法時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體下降的壓力，特別是

處方藥和外科手術等治療手段，已經變得非常緊張。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果我們未能遵守醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參與了各種政府計劃，如醫療補助藥品回扣計劃，這些計劃要求製藥商承擔廣泛的藥品價格報告和付款義務。

醫療補助是一項聯邦和州聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)覆蓋的門診藥物的條件，製藥商必須與衞生與公眾服務部部長達成協議，為分配給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付的每一單位覆蓋的門診藥物向州醫療補助計劃支付回扣。醫療補助藥品回扣是基於製藥商每月和每季度向美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告的定價數據，CMS是管理MDRP和聯邦醫療保險計劃的聯邦機構。對於MDRP，這些數據包括每種藥物的平均製造商價格(AMP)，對於創新者產品，包括最佳價格(BP)，它代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果製造商意識到其上一季度提交的MDRP政府價格報告不正確或由於重新計算定價數據而發生更改，製造商必須在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。如果製造商未能及時提供信息或被發現故意向政府提交虛假信息，製造商可能會受到民事罰款和其他制裁，包括終止MDRP。

聯邦法律要求任何參與MDRP的公司也要參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃或340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下的製造商的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，並要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B門診使用的製造商承保藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式是基於根據MDRP計算的承保門診藥物的AMP和回扣金額。一般而言，接受醫療補助價格報告和返點責任的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。製造商必須每季度向HRSA報告340B的最高價格，HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。HRSA已經敲定了關於340B最高價格的計算和對明知和故意向承保實體收取340B合格藥品過高費用的製造商實施民事罰款的規定。HRSA還敲定了一項行政糾紛解決程序，通過該程序，340B涵蓋的實體可就多收費用向參與的製造商提出索賠，製造商可通過該程序向340B涵蓋的實體提出索賠，指控其從事非法轉移或重複打折340B藥品。此外，可能會提出立法，如果通過，將進一步擴大340B計劃，例如增加更多的覆蓋實體，或要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。

為了有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分(如果適用)下使用聯邦資金支付藥品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)或定價計劃。根據VA/FSS計劃，製造商必須向VA報告其承保藥品的非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，並向某些聯邦機構收取不超過聯邦最高價格的費用，聯邦最高價格是根據非FAMP使用法定公式計算的。這些聯邦機構是退伍軍人事務部、美國國防部、美國海岸警衞隊和美國公共衞生服務(包括印度健康服務)。製造商還必須為軍事人員和家屬通過TRICARE零售店購買的產品支付回扣

藥房項目。如果參與FSS計劃的製造商未能及時提供信息或被發現故意提交虛假信息，該製造商可能會受到民事罰款。

個別州繼續考慮並已經頒佈立法，以限制醫療成本的增長，包括處方藥和聯合產品的成本。一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法，這可能會阻止或限制我們以特定的費率或頻率進行價格上漲的能力。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和製造商在進行漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本，以及新產品通知和報告。此類立法可能限制某些藥品的價格或支付，一些州被授權對未能遵守藥品價格透明度要求的製造商實施民事罰款或採取其他執法機制，包括不及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息。如果我們被發現違反了州法律的要求，我們可能會受到懲罰或其他執法機制，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到製藥商、政府或監管機構以及法院的解釋，這些因素可能會隨着時間的推移而變化和發展。這種定價計算和報告，以及任何必要的重述和重新計算，可能會增加遵守管理MDRP和其他政府計劃的法律法規的成本，並且根據MDRP，可能會導致過去幾個季度的醫療補助退税責任超額或未成年。MDRP下的價格重新計算也可能影響製造商根據340B計劃提供產品的最高價格。如果我們被發現故意向政府提交任何虛假的價格或產品信息，如果我們沒有及時提交所需的價格數據，或者如果我們被發現向340B承保實體收取的費用超過法定最高價格，可以適用民事罰款。CMS還可以終止我們的醫療補助藥品回扣協議，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據醫療補助為我們承保的門診藥物支付款項。我們不能向您保證，我們提交的材料不會被發現不完整或不正確。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或產品候選比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與VOQUEZNA競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療胃腸道疾病，我們可能會嘗試開發vonoprazan或任何未來的候選產品。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點、招募患者進行臨牀試驗以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，對於治療H.幽門 VOQUEZNA用於治療各種級別的腐蝕性食管炎，緩解與腐蝕性食管炎相關的燒心症狀，如果獲得批准，用於治療與症狀性非腐蝕性GERD相關的燒心症狀，VOQUEZNA將主要與處方藥和非處方藥市場上多家制藥公司銷售的非專利藥品展開競爭。除了基於PPI的通用三聯和四聯療法外，我們預計VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK將與Talicia競爭，Talicia是一種聯合配方膠囊，由通用奧美拉唑、阿莫西林和利福布汀組成，用於治療H.幽門 感染，由RedHill Biophma Ltd.於2020年3月推出。

我們知道美國還有其他正在開發的PCAB，以及美國以外地區的一些其他PCAB，如果在我們的領土上開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。在美國，大宇製藥有限公司(Daewoong Pharmtics Co.，Ltd.)正在尋找戰略合作伙伴來推進非索普拉讚的開發。此外，Cclus Pharma AG，或Cclus，獲得了Linaprazan glurate與抗生素聯合治療糖尿病的QIDP稱號

H.幽門 該公司於2022年11月完成了侵蝕性GERD的第二階段劑量選擇研究，並計劃在2024年啟動治療侵蝕性GERD的第三階段研究。最後，Sebela製藥公司從韓國HK Inno.N公司手中獲得了在美國和加拿大對替戈拉讚的開發權和商業化經營權，該公司已在美國啟動了兩項第三階段研究，一項是關於非侵蝕性GERD的研究，另一項是關於侵蝕性GERD的治療和維持癒合的研究。這些研究的估計最早完成日期是2024年。在美國以外，大宇於2022年在韓國推出了Fexuclue品牌用於治療侵蝕性胃腸道反流病的Fexuprazan，已在亞洲和拉丁美洲的更多國家提交了監管批准申請，並將在中國開發Fexuprazan的許可權外包給了中國的長江醫藥集團子公司上海海內。同樣在美國以外，瑞瑞帕拉贊由韓國宇韓公司銷售，替高拉贊由HK Inno.N和Boryung Corp.在韓國聯合銷售，還在中國、印度尼西亞、墨西哥、蒙古、菲律賓和新加坡銷售，目前正在阿根廷和泰國接受衞生當局的審查，並由RaQualia Pharma，Inc.在日本和由Reddy‘s博士在俄羅斯開發。此外，傑爾製藥公司已經在韓國啟動了其PCAB候選藥物JP-1366在侵蝕性胃腸道反流病中的3期試驗，辛克萊公司的linaprazan glurate已經在歐洲完成了2期臨牀試驗。據我們所知，在3期臨牀試驗中，這些化合物都沒有表現出優於PPI。

此外，我們知道在美國以外的地區有幾種臨牀階段的PPI，如果在我們的許可地區開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。這些藥物包括目前在菲律賓和印度尼西亞推出的Dexa Medica的DLBS-2411，目前在中國處於第三階段的四環製藥公司的Anaprazole，以及目前在中國處於第二階段的衞材公司的氮卓拉唑。

2012年7月，美國食品和藥物管理局通過了《安全與創新法案》，其中包括《現在產生抗生素激勵措施法案》，或稱《增益法案》。Gain法案旨在為新的、合格的傳染病產品的開發提供激勵。2016年12月，通過了《21世紀治癒法案》，為新傳染病產品的開發提供了額外的支持。這些激勵措施可能會導致新抗生素市場的競爭加劇，並可能導致擁有比我們更多資源的製藥和生物技術公司將精力轉向開發可能與vonoprazan或任何未來產品候選產品競爭的候選產品。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。我們將面臨基於許多不同因素的對我們現有產品和任何未來候選產品的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品的監管批准範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回當前產品或任何未來候選產品的開發和商業化費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK或任何未來候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們目前的產品或未來的任何候選產品所針對的所有疾病的確切發病率和流行率都是未知的。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們當前產品或任何未來候選產品的治療中受益的這些疾病患者的子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們當前產品和任何未來候選產品適應症的總潛在市場最終將取決於，除其他外，每個產品和任何未來被批准銷售的適應症產品的最終標籤中包含的診斷標準，替代療法的可用性，以及我們當前產品和任何未來候選產品相對於此類替代療法的安全性、便利性、成本和有效性、醫學界和患者的接受度、藥品定價和報銷。美國和其他主要市場以及其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能不會以其他方式服從

使用我們的產品或新患者進行治療可能會變得越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們只是在最近才建立了我們的營銷、銷售和分銷基礎設施。如果我們在發展和維持銷售、營銷和分銷能力方面的努力不成功，或者如果我們不能實現足夠的定價或報銷，我們將不會成功地將我們當前的產品或任何未來的候選產品商業化。

我們最近才在推出VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK之前擴大了我們的營銷、銷售和分銷能力。這種擴張極大地增加了我們的費用，並且非常耗費管理層的時間。我們目前通過自己的銷售和營銷組織營銷、銷售和分銷VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK。我們目前的銷售隊伍可能不夠大，在我們打算瞄準的醫療市場上可能沒有足夠的專業知識。我們的銷售、營銷和分銷能力的任何不足或未來此類能力發展的延遲都將對我們產品的商業化產生不利影響。如果我們在未來就當前產品和任何未來候選產品的營銷、銷售或分銷達成任何合作協議，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品的情況。我們計劃就我們的產品在歐洲和加拿大的營銷、銷售和分銷達成合作協議。我們在這些市場獲得的任何收入都將全部或部分依賴於這些第三方合作者的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。

如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在外國市場，特別是歐洲和加拿大市場的運營能力，在這些市場，我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場，特別是歐洲和加拿大開發和商業化我們目前的產品和任何未來候選產品的能力。在我們獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣vonoprazan和任何未來的候選產品，我們可能永遠不會獲得vonoprazan或任何未來候選產品的監管批准。為了在任何其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及監管vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷。如果我們目前的產品和任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們完全依賴VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的產品的成功。如果我們沒有獲得監管機構對vonoprazan用於治療與非侵蝕性GERD相關的燒心症狀的批准，或者如果我們沒有成功將VOQUEZNA用於侵蝕性GERD或非侵蝕性GERD(如果獲得批准)的商業化，或者我們在這樣做方面遇到了重大延遲，我們可能永遠不會盈利。

我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將用於vonoprazan的商業化，以及vonoprazan的開發和監管批准，用於更多適應症；具體地説，持續審查vonoprazan的NDA，將其作為治療症狀性非侵蝕性GERD相關胃灼熱的每日一次，以及計劃中的3期試驗，研究vonoprazan作為與非侵蝕性GERD相關的胃灼熱症狀的必要治療方法。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於vonoprazan的成功開發、監管批准以及(如果獲得批准)vonoprazan的商業化，以實現這種額外的適應症和劑量方案。我們不能確定我們能夠在我們預期的時間內提交或獲得對vonoprazan的任何額外的NDA或NDA補充劑或sNDA的批准，我們不能確定我們提交的任何NDA或sNDA將被FDA及時或根本接受備案，或者我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准或成功商業化，即使它們獲得了監管部門的批准。

我們候選產品的測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都將受到FDA和類似外國監管機構的全面監管。在獲得任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明，該候選產品用於每個目標適應症是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在我們的臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。如果vonoprazan的其他適應症或未來的候選產品在美國未能獲得監管部門的批准，我們將無法將這些適應症或我們的候選產品vonoprazan商業化和營銷。Vonoprazan在未來適應症和我們的候選產品中的成功將取決於其他幾個因素，包括：

其中許多因素超出了我們的控制範圍，包括充分完成臨牀試驗所需的時間、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及競爭格局的變化。沃諾拉讚的新適應症和未來候選產品可能永遠不會獲得監管批准，即使我們花費大量時間和資源尋求此類批准。如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個或根本不能實現，我們可能會經歷重大延遲或無法成功完成臨牀試驗、獲得監管批准或（如果獲得批准）商業化其他沃諾拉贊適應症或任何其他候選產品，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大損害。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定， 臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。

臨牀藥物開發是昂貴的，可能需要許多年才能完成，其結果本質上是不確定的。即使我們相信我們的臨牀試驗結果是積極的，獲得監管批准可能不會及時發生，如果在所有。候選產品的臨牀試驗或臨牀前研究結果可能無法預測候選產品後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定代表最終結果。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初始臨牀試驗取得了進展。許多製藥和生物技術行業的公司在臨牀開發方面遭受了重大挫折，即使候選產品在早期臨牀試驗中取得了有希望的結果。我們的試驗結果可能無法與以前的結果進行比較，無論是由於試驗設計、患者人羣還是其他方面的差異。

例如，在我們的3期臨牀試驗中， H.幽門I感染，沃諾拉贊雙聯治療組不是雙盲的，因為該組中的患者接受阿莫西林每日3次給藥，而三聯治療方案為每日2次。兩種三聯治療方案均為雙盲。無法雙盲雙治療組可能會影響監管機構或醫療保健支付者如何解釋這些結果。例如，EMA指出，它預計會對雙藥治療組的治療依從性和脱落率進行額外分析，因為它不是雙盲的。

此外，在2019年7月，我們收到了EMA關於沃諾拉贊治療Escherichia GERD癒合和維持癒合的III期臨牀試驗的科學建議。對於研究的癒合期，EMA建議我們除了計劃在第2周和第8周進行內鏡檢查外，還在第4周進行內鏡檢查以評估癒合情況，因為蘭索拉唑的產品特徵總結表明，治療4周可評估Escherichia GERD的癒合情況。考慮到研究受試者在8周內返回進行第三次內窺鏡檢查的額外負擔，我們決定不將該變更納入研究設計。這一決定可能會影響沃諾拉贊產品特性的未來總結，或可能導致EMA要求我們對沃諾拉贊進行額外的臨牀試驗以支持上市批准。

此外，我們無法控制的第三方武田有權在美國、歐洲和加拿大以外的地區開發沃諾拉贊並將其商業化。武田已在亞洲和拉丁美洲的某些國家獲得了沃諾拉讚的上市批准，武田正在進行沃諾拉贊在某些適應症中的臨牀試驗，我們也在進行這些試驗。如果這些正在進行的試驗未能達到其主要終點，發生嚴重不良事件或遇到其他問題，則沃諾拉讚的開發潛力可能會受到重大不利影響。此外，如果使用在我們許可地區以外銷售的沃諾拉讚的患者發生嚴重不良事件或其他問題，或者如果武田或其他機構正在進行或未來進行的沃諾拉贊臨牀試驗的結果產生陰性結果或與我們的臨牀試驗結果相沖突的結果，FDA或其他監管機構可能會延遲、限制或拒絕批准沃諾拉贊，要求我們進行額外的臨牀試驗作為上市批准的條件，或撤銷對沃諾拉讚的批准，或限制我們上市和銷售沃諾拉讚的能力（如果批准）。此外，由於擔心此類試驗結果或不良事件，治療醫生可能不太願意處方沃諾拉贊，這將限制我們將沃諾拉贊商業化的能力。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗法規（CTR）於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，並於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向國家衞生主管部門和獨立倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請或CTA，但CTR引入了集中程序，僅要求提交多中心試驗的單一申請。CTR允許申辦者向主管當局和倫理委員會提交一份申報材料

在每個成員國，導致每個成員國的單一決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有相關成員國進行聯合評估，以及由每個成員國就與其本國領土相關的具體要求（包括道德規則）進行單獨評估。每個成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給申辦者。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。合作減少威脅報告預計有一個三年的過渡期。正在進行的和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理。對於（i）在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之間提交申請的臨牀試驗，申辦者選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）將受CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國或英國將在多大程度上尋求與歐盟保持一致。與臨牀試驗相關的英國監管框架源自現有歐盟立法（通過二級立法實施到英國法律中）。英國決定不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，這可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是其他國家。

由於上述原因，我們正在進行的和未來的臨牀試驗以及我們為獲得沃諾拉讚的額外監管批准所做的努力可能不會成功。此外，在我們針對目標適應症的任何一項正在進行或未來的臨牀試驗中觀察到的任何安全性問題可能會限制沃諾拉贊或任何未來候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得額外監管批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們正在進行的或未來的臨牀試驗在開始或完成、終止或暫停方面的任何困難或延誤都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們產生收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管機構關於沃諾拉贊用於其他適應症的上市批准或任何未來候選產品的批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明沃諾拉贊用於此類新適應症或任何未來候選產品在人體中的安全性和療效。我們不知道是否有任何正在進行的研究將按時完成，如果有的話，或者是否有任何未來的臨牀試驗將按時開始。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。FDA或類似的外國監管機構可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們對vonoprazan所做的那樣，以及可能對任何未來的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員目前擔任並可能繼續擔任我們不時的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對臨牀試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致vonoprazan或任何未來候選產品的上市審批被拒絕。

如果我們延遲完成或終止任何vonoprazan或任何未來候選產品的臨牀試驗，vonoprazan和任何未來候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會讓

如果對vonoprazan或任何未來的候選產品進行配方或製造更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們的修改後的候選產品與更早的版本連接起來。我們的臨牀試驗因此出現的任何延遲都可能縮短我們可能擁有獨家商業化vonoprazan或任何未來候選產品的期限，我們的競爭對手可能會先於我們將產品推向市場，而vonoprazan和任何未來候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續vonoprazan或任何未來候選產品的臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的患者。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們在確定和招募具有適合我們臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。如果我們無法找到足夠數量的符合條件的患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。

我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括存在針對類似患者的並行臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行試驗和獲得監管部門對vonoprazan和任何未來候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設可能不正確，我們可能會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用含有vonoprazan的產品或候選產品或任何未來的候選產品可能會導致副作用、不良事件或其他屬性或安全風險，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與藥品的一般情況一樣，VOQUEZNA或vonoprazan或任何未來候選產品的使用可能會產生副作用和不良事件。我們正在進行的或未來的臨牀試驗的結果可能會揭示出副作用或意外特徵的嚴重程度和普遍程度，這是不可接受的。Vonoprazan和任何未來候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果vonoprazan或任何其他未來候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或亞羣中，在這些亞羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更嚴重。

從風險-收益的角度來看是可以接受的，如果獲得批准，這可能會限制對候選產品的商業期望。

隨着我們繼續在臨牀試驗中測試vonoprazan和任何未來的候選產品，或者隨着任何監管批准後VOQUEZNA和任何未來候選產品的使用變得更加廣泛，患者將報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未檢測到的情況。如果在開發後期或批准後發現任何此類副作用，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，如果在亞洲或其他地方發現與vonoprazan的商業使用或第三方臨牀試驗相關的嚴重安全問題，這些問題可能會對vonoprazan的開發潛力產生不利影響，或導致監管機構限制我們開發vonoprazan用於其他適應症的能力。

如果我們的任何獲得上市批准的產品，包括VOQUEZNA，被發現引起不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們目前的產品和任何未來的候選產品都必須遵守廣泛的法規和合規義務，這是昂貴和耗時的，此類法規可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將vonoprazan商業化以獲得更多適應症或任何未來候選產品所需的批准。

我們目前批准的產品(包括VOQUEZNA)和任何未來的候選產品的臨牀開發、製造、標籤、存儲、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和其他外國市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，我們不被允許銷售vonoprazan用於其他適應症或任何未來的候選產品，直到我們獲得FDA的必要監管批准，在歐盟，我們不被允許銷售我們的任何批准的產品或任何未來的產品候選，直到我們獲得歐盟委員會或歐盟成員國主管部門的營銷授權。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，以及聘用和留住關鍵人員的能力。此外，審批政策或法規可能會發生變化，而FDA和EMA並具有可比性

監管機構在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。例如，在2023年2月，我們收到了FDA關於我們腐蝕性GERD NDA的完整回覆信，併發布了對我們批准的H.幽門 NDA。因此，VOQUEZNA用於治療腐蝕性GERD的批准被推遲到2023年11月，我們推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK的能力被推遲到2023年10月。

在獲得批准在美國或國際上將候選產品商業化之前，我們必須通過充分和受控的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為vonoprazan或任何未來候選產品的額外監管批准的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對vonoprazan或任何未來的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕對候選產品的批准，包括：

關於國外市場，各國的批准程序各不相同，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局的協議。此外，引起某些上市藥物安全性問題的事件可能導致FDA、EMA和其他類似的外國監管機構在基於安全性、療效或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的顯著延遲。延遲獲得或無法獲得適用的監管批准將阻止我們或我們任何潛在的未來合作者將沃諾拉贊和任何未來候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA、EMA或外國監管機構的批准程序，並實現了商業化。漫長的批准過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得額外的監管批准以銷售沃諾拉贊和任何未來候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

關於我們在美國的批准，FDA已經批准，並可能在未來批准，要求我們進行額外的昂貴的臨牀試驗，包括兒科試驗。外國監管機構也可能以類似的要求作為批准的條件。FDA或其他類似的外國監管機構也可能批准用於比我們最初要求的適應症或患者人羣更有限的候選產品，並且FDA或其他類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對於產品成功商業化是必要或可取的標籤。延遲獲得或無法獲得額外的監管批准將延遲或阻止該適應症或候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們可能無法通過確定併成功開發沃諾拉讚的其他適應症和製劑來擴大我們的產品線。我們可能會花費有限的資源來尋求沃諾拉讚的特定適應症或製劑，而未能利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品、適應症或製劑。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於VOQUEZNA的特定適應症和配方。因此，由於多種原因，我們可能無法為沃諾拉贊創造額外的臨牀開發機會，包括沃諾拉贊在某些適應症中可能在進一步研究中顯示出有害的副作用，僅限於無療效，或其他特徵表明其不太可能獲得上市批准並在此類額外適應症中獲得市場認可。

例如，我們認為在沃諾拉贊臨牀研究中觀察到的胃酸抑制快速起效，可根據需要用於管理與非興奮性GERD相關的燒心症狀。然而，沒有質子泵抑制劑獲得FDA批准用於該給藥方案。關於沃諾拉贊作為非Escherichia GERD按需治療的潛力，我們的信念可能不正確，我們在非Escherichia GERD患者中進行的任何未來研究沃諾拉贊按需給藥的臨牀試驗可能不會成功，包括由於我們的設計和入組標準。

此外，確定沃諾拉贊其他適應症的研究項目需要大量的技術、財政和人力資源。我們還可能尋求沃諾拉讚的其他製劑和包裝，如用於吞嚥困難患者的口腔崩解片和其他口服劑型，以及用於醫院應用的靜脈製劑。然而，由於化學相關、穩定性相關或其他原因，我們可能無法成功開發這些額外的製劑。如果我們不能準確評估沃諾拉贊或任何未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

此外，我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。識別、選擇和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、資金和

人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。

我們招募了歐洲的患者參加我們的侵蝕性GERD和幽門螺桿菌試驗。此外，我們可能會在美國以外的地方進行未來的臨牀試驗。然而，FDA和其他類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們在歐洲招募了侵蝕性GERD患者，H.幽門 我們可能會在美國以外進行一項或多項未來的臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，不受IND的限制，但接受這些數據要受到FDA施加的某些條件的制約。例如，如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；試驗由公認能力的臨牀研究人員進行；數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。類似的要求可能適用於外國司法管轄區。

對於僅在美國以外的地點進行且不受IND約束的試驗，FDA要求臨牀試驗必須根據GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。對於不受IND約束的此類試驗，FDA通常不會就試驗的臨牀方案提供預先評論，因此存在一個額外的潛在風險，即FDA可能會確定非美國臨牀試驗的試驗設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。此外，此類外國審判將受制於外國監管機構適用的當地法律和進行審判的地方的法律要求。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA或類似的監管機構不接受我們的vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀試驗數據，很可能會導致需要進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們針對其他適應症和任何未來候選產品的vonoprazan開發。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們或其他人不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們或武田等其他公司可能會不時公開披露基於對當時可用數據的初步分析的臨牀試驗的初步或主要數據，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們或其他人報告的主要或初步結果可能與相同臨牀試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

有時，我們或其他人也可能披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的增加，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化

變得有空。初步、頂線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的主要數據與實際結果不同，或者包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得沃諾普蘭和任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，法律，法規和政策變化，政府機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響政府機構履行日常職能的能力的事件。因此，FDA和其他政府機構的平均審查時間近年來有所波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的供資受制於政治進程，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構（如EMA）的幹擾也可能減緩新藥和/或批准藥物的修改或由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不解僱關鍵的FDA員工並停止關鍵活動。

另外，為應對COVID-19大流行，FDA推遲了對國內和國外製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準檢查操作，但病毒的任何死灰復燃或新變種的出現都可能導致進一步的檢查或行政延誤。如果發生長期政府關閉，或者如果全球健康問題阻礙或阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查，審查或其他監管活動，則可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠武田許可證為我們提供在美國、歐洲和加拿大開發和商業化沃諾拉讚的權利。如果許可協議終止，我們將失去開發和商業化沃諾拉讚的權利。

根據武田許可證，我們已獲得武田的獨家許可，可在美國、歐洲和加拿大使用特定製劑將沃諾拉贊產品商業化，用於所有人類治療用途，並獲得在世界任何地方開發和生產沃諾拉贊產品的非獨家許可（須徵得武田對每個國家的同意），以便在美國、歐洲和加拿大銷售沃諾拉贊產品。

除非提前終止，否則武田許可證將繼續有效，直至在所有國家和所有產品上支付特許權使用費的義務到期。我們可以在事先書面通知的情況下，無故終止武田許可證的全部內容。如果另一方破產或另一方的重大違約行為未得到糾正，我方和武田可終止武田許可。如果我們對授權專利提出質疑，或者如果我們協助任何第三方對此類專利提出質疑，武田可能會完全終止武田許可。此外，如果任何商業里程碑或其他現金付款根據武田許可證的條款到期，我們可能沒有足夠的資金來履行我們的義務，這將使武田能夠終止

武田許可證。如果許可協議終止，我們將失去開發和商業化含沃諾拉贊產品的權利，這反過來將對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果第三方未能按照GCP和其他要求及時開展臨牀試驗，可能會延遲或阻止我們尋求或獲得沃諾拉讚的額外監管批准以及任何未來候選產品的監管批准。

我們依賴第三方進行臨牀前和臨牀試驗。具體而言，我們已經並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究者、CRO和顧問，根據我們的臨牀方案和監管要求開展臨牀試驗。這些CRO、研究者和其他第三方將在這些試驗的實施和時間安排以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。雖然我們訂有規管第三方承包商活動的協議，但我們對其實際表現的影響力有限。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這是FDA和類似的外國監管機構對沃諾拉贊和任何未來進入臨牀開發的候選產品實施的法規和指南。監管機構通過對試驗申辦者、主要研究者和試驗中心進行定期檢查來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗中心未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或類似法規生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將延遲監管審批過程。

CRO、研究者或其他第三方可能沒有投入足夠的時間和資源進行此類試驗或未按照合同要求進行試驗。如果這些第三方中的任何一方未能滿足預期的最後期限，遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以不合格的方式執行，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止。此外，與我們簽訂合同的許多第三方也可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為這些商業實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能會不時擔任我們的科學顧問或諮詢師，並可能會獲得與此類服務相關的現金或股權報酬。如果這些關係和任何相關補償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA或類似監管機構認為財務關係可能影響了研究的解釋，則相關臨牀試驗中心生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到損害，這可能導致FDA或類似監管機構延遲或拒絕我們提交的任何NDA或類似上市申請。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將沃諾拉贊商業化用於其他適應症和任何未來候選產品。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們的CRO、調查人員和其他第三方的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，這些延誤或挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們目前依賴並預計在可預見的未來將依賴Evonik和Catalent生產用於臨牀開發和商業銷售的vonoprazan藥物物質和藥物產品，我們預計將依賴Sandoz提供VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK以及這些產品中的阿莫西林和克拉黴素的商業供應。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的成品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們已經與Catalent簽訂了成品藥品供應協議，與Evonik達成了藥品供應協議，與Sandoz達成了商業供應阿莫西林、克拉黴素的協議

並完成了含有VOQUEZNA和這兩種抗生素中的一種或兩種的便利袋。因此，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產vonoprazan，併為臨牀開發和商業銷售提供相關原材料。如果Catalent、Evonik或Sandoz未能履行其各自供應協議下的義務，或者Catalent或Evonik供應的任何vonoprazan藥品或藥物因質量或cGMP或類似問題、監管檢查中的不利發現或其他原因而無法使用，如果獲得批准，我們的vonoprazan開發計劃和商業化可能會顯著推遲或受到其他不利影響。Catalent和Evonik用於生產vonoprazan的設施以及Sandoz用於生產阿莫西林和克拉黴素以及包裝抗生素和vonoprazan的設施必須得到FDA和外國監管機構的批准，這些檢查可能在我們向FDA和類似的外國監管機構提交上市授權後進行。我們不控制Catalent、Evonik和Sandoz的製造過程，並完全依賴它們遵守適用的cGMP或類似要求。如果Catalent、Evonik、Sandoz或我們未來與之簽約的任何其他第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，包括與製造高效能化合物相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制Catalent、Evonik、Sandoz或任何其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准第三方製造商用於生產vonoprazan的設施，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們繼續開發、獲得額外監管批准或繼續營銷我們現有產品的能力。

我們或Catalent、Evonik、Sandoz或任何其他第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

我們或Catalent、Evonik或Sandoz的失敗，或任何未來第三方製造商未能執行我們的製造要求，未能按照商業上合理的條款執行，並遵守cGMP或類似的外國要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括：

我們目前的產品，包括VOQUEZNA，以及我們可能開發的任何候選產品，都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。此外，在cGMP或類似法規下運營的製造商可能數量有限，可能有能力為我們製造產品。

Catalent、Evonik、Sandoz或任何未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或額外的營銷批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前沒有安排為製造我們現有產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果Catalent、Evonik或Sandoz不能按約定執行，我們可能需要更換它們，而我們可能無法及時或根本無法更換它們。此外，由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或突發公共衞生事件(如新冠肺炎大流行或烏克蘭和中東地區持續的敵對行動)，加泰羅蘭、贏創、山德士和我們可能使用的任何其他第三方製造商可能會遇到製造或運輸困難。如果Catalent、Evonik、Sandoz或其他第三方製造商因這些因素而遇到任何製造或運輸困難或延誤，我們向臨牀試驗中的患者提供vonoprazan或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們目前和預期未來依賴他人生產我們目前的產品或任何未來的候選產品或產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴，包括Sandoz、Catalent和Evonik，要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴，並預計將繼續依賴Sandoz、Catalent和Evonik來生產我們目前獲得批准的產品並進行質量測試，因此我們必須有時與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工和顧問簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

我們可能會尋求就我們當前產品或任何未來候選產品的開發或商業化達成合作、合資企業、許可和其他類似安排，例如，由於開發或商業化我們當前產品或任何未來候選產品所需的資本成本，或製造限制。我們建立此類合作的努力可能不會成功，因為除其他原因外，第三方可能不認為我們當前的產品或未來的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。在戰略交易或許可證之後，我們可能無法獲得證明此類交易合理的經濟利益。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可能會就某些控制權進行談判

關於Vonoprazan和任何未來候選產品的開發和商業化的決定，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。我們未來進行的任何合作的終止或合作的任何延遲，都可能延遲或損害vonoprazan的進一步開發和商業化，或任何未來候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的業務受到流行病風險的影響，例如新冠肺炎大流行。

新冠肺炎等公共衞生大流行有可能影響全球經濟活動，並帶來我們或我們的員工、承包商，包括我們的CRO、供應商和其他合作伙伴可能被無限期阻止開展業務活動的風險，包括由於疾病在這些組織內傳播或政府當局可能要求或強制關閉的風險。2020年3月，由於抗擊新冠肺炎疫情的努力，我們

宣佈暫停我們第三階段試驗中新患者的隨機化，直到2020年6月才重新開始隨機化。雖然目前無法估計未來公共衞生大流行可能對我們的業務產生的全面影響，但受影響國家/地區政府採取的措施除了可能擾亂我們的商業活動和臨牀試驗外，還可能擾亂供應鏈以及用於我們臨牀試驗或商業分銷的vonoprazan藥物物質和成品的製造或運輸，這可能會推遲我們正在進行的臨牀試驗，增加開發成本，或者削弱我們成功將經批准的產品商業化的能力，在這兩種情況下，都會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。新冠肺炎大流行和緩解措施對全球經濟狀況產生了不利影響，而針對未來任何公共衞生大流行的緩解措施可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。未來的公共衞生大流行對我們結果的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展。

我們的負債可能會限制我們經營業務的靈活性，並對我們的財務健康和競爭地位產生不利影響，而我們負債下的所有債務都以我們的幾乎所有資產為抵押，不包括我們的知識產權和某些其他資產。如果我們在這些債務上違約，我們的貸款人可能會取消我們資產的抵押品贖回權。

2021年9月，我們與Hercules簽訂了貸款協議，並於2023年12月增加了貸款協議下的可用金額，並延長了貸款協議的到期日。我們在貸款協議開始時借入了1億美元，2023年12月借入了4000萬美元，並可能有資格再借入1.6億美元。貸款協議下的所有債務均以我們幾乎所有資產的優先留置權為抵押，包括知識產權和某些其他資產。因此，如果我們拖欠貸款協議下的任何義務，Hercules可能會取消其擔保權益的抵押品贖回權，並清算部分或全部抵押品，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能要求我們減少或停止運營。

為了償還我們目前的債務和未來可能產生的任何額外債務，我們需要從我們的經營活動或其他融資中產生現金。我們產生現金的能力在一定程度上取決於我們成功執行業務戰略的能力，以及我們無法控制的一般經濟、金融、競爭、監管和其他因素。我們的業務可能無法從運營中產生足夠的現金流，並且我們可能無法獲得足夠的未來借款或其他融資，以使我們能夠償還債務和滿足我們的其他流動性需求。如果我們被要求使用運營現金或未來融資的收益來償還債務，而不是為營運資本或其他一般企業用途提供資金，我們將更難計劃或應對我們商業、行業和整體經濟的變化。與負債較少的競爭對手相比，這可能會使我們處於競爭劣勢。

貸款協議包含慣常的肯定和否定契約，這些契約限制了我們從事某些可能符合我們長期最佳利益的交易的能力。這些肯定契約包括，要求我們在以Hercules為受益人的控制協議的約束下保持一定水平的現金，從2024年9月30日開始，銷售VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的產品的特定水平的往績三個月產品淨收入，提供某些財務報告，維持保險覆蓋範圍，並滿足我們的運營賬户的某些要求。負面公約包括限制我們招致額外債務和留置權、與其他公司合併或完成某些控制權變更、收購其他公司、從事新業務、進行某些投資、派發股息、轉讓或處置資產、修訂某些重大協議或進行各種指定交易的能力。

雖然我們相信我們目前遵守了貸款協議中的公約，但我們未來可能會違反這些公約。我們遵守這些公約的能力可能會受到我們無法控制的事件和因素的影響。如果我們違反了一個或多個契約，貸款人可以選擇宣佈違約事件，並要求我們立即償還適用協議下的所有未償還金額，終止任何進一步提供信貸的承諾和抵押品的止贖。任何此類事件的發生都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們的收入利息融資協議可能會限制我們業務的現金流，並使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響的風險。

於2022年5月，吾等與初始投資者訂立收入利息融資協議，根據該協議，吾等可從初始投資者獲得最多2.6億美元的資金，並於2022年10月訂立聯合協議，根據該協議，吾等可從額外投資者獲得最多4,000萬美元，使收入利息融資協議下的可用資金總額增至最高3億美元。根據收入利息融資協議和聯合協議的條款，我們在最初完成交易時獲得1億美元，並在FDA批准vonoprazan用於治療腐蝕性GERD後，於2023年11月額外獲得1.75億美元。此外，我們有資格獲得2500萬美元的額外資金，以實現銷售里程碑。

根據收入利息融資協議，投資者有權就含有vonoprazan的產品的淨銷售收取10%的特許權使用費。特許權使用費税率取決於超過某些年度門檻的淨銷售額，以及如果我們獲得FDA批准vonoprazan用於治療與非侵蝕性GERD相關的胃灼熱的適應症。當投資者的支付總額等於投資額的200%時，投資者從淨銷售額中獲得特許權使用費的權利將終止。

如果投資者在2028年12月31日之前沒有收到投資額的100%以上的合計付款，在2037年12月31日之前沒有收到投資額的至少200%，這兩項都是最低金額，那麼我們將有義務向投資者支付足以使投資者總額達到適用的最低金額的現金。

根據《收入利息融資協議》，我們還同意了具體的肯定和否定公約，包括在商業上合理的努力在美國推廣含有vonoprazan的產品的公約，以及要求我們保持一定現金水平的公約。收入利息融資協議還包含陳述和擔保、其他契諾、賠償義務以及此類交易慣常使用的其他條款。在收入利息融資協議下發生違約事件時，投資者可能有權從VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的產品的淨銷售額中止贖質押抵押品，其中包括特許權使用費融資協議下適用的特許權使用費。

我們未來的增長和競爭能力取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。

我們高度依賴我們的高級管理層在管理、商業、開發、臨牀和財務方面的經驗。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。缺乏保險意味着我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。生物製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能商業、科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他生物製藥公司和其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住努力不成功，我們可能難以實施業務戰略，這可能會損害我們的業務。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定和實施我們的開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們無法繼續吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們實現商業和發展目標、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

在過去的一年裏，我們大幅擴大了組織的規模，在管理我們的增長和成功擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

我們的員工數量在2023年大幅增加，為VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的商業化做準備。我們業務的這種擴展導致了我們商業組織的顯著增加，這可能會將我們的管理和業務開發資源從我們的臨牀開發部門轉移出來。為了管理我們最近的增長和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財政資源有限，而

由於我們的管理團隊在管理一家預期增長如此之快的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或招聘和培訓更多的合格人員。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們受到各種外國、聯邦和州醫療保健法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括但不限於：

我們在開展業務時也可能受到額外的監管。例如，我們可能受到1977年美國《反海外腐敗法》的約束，該法案禁止美國公司及其僱員和代理人直接或間接向外國政府官員、國際公共組織和外國政府擁有或關聯實體的僱員、外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、利潤減少以及我們業務的削減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

頒佈和未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們將vonoprazan和任何未來候選產品商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並預計將繼續存在對醫療保健系統的多項立法和監管變化以及擬議的變化，包括成本控制措施，這些變化可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，這項法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，《平價醫療法案》包括：

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了司法和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決《平價醫療法案》的合憲性。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，從2013年4月1日開始，根據2011年預算控制法案要求的自動減支，向提供者支付的醫療保險金額減少，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2021年3月11日，2021年美國救援計劃法案簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥物AMP的100%。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。在聯邦一級，這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。

最重要的是，2022年8月16日，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。這項法規標誌着自2010年通過《平價醫療法案》以來，國會針對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。IRA允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施許多這些規定，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見，隨着這些計劃的實施。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。****對製藥業的影響還不能完全確定，但很可能是巨大的。實施這些和其他改革舉措的可能性是不確定的。在接下來的幾年裏，可能會對政府的健康計劃進行更多的立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們候選產品的成功產生重大影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。這些改革可能會減少對vonoprazan和任何未來候選產品的最終需求，如果獲得批准，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，未來可能採取的這些醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，並對我們收到的任何批准的產品的價格施加額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化(如果獲得批准)。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

我們面臨着潛在的產品責任風險，這些風險存在於藥品的開發、製造、營銷和使用中。我們目前和未來在臨牀試驗中使用候選產品，以及銷售VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK和未來任何其他經批准的產品，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能很難辯護或解決，而且可能會損害市場對我們候選產品的接受程度，或我們產品以及如果獲得批准的候選產品的商業化前景。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

儘管我們購買了產品責任保險，但任何可能針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解，金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或超過我們的保險範圍。我們的保單亦有各種除外責任及免賠額，而我們可能會受到產品責任索償的影響，而我們並無承保範圍。我們將必須支付任何由法院裁定或在和解協議中協商的金額，該金額超過我們的保險範圍限制或不在我們的保險範圍內，並且我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付該等金額，在這種情況下，我們的業務運營可能會受到損害。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受損失。

如果我們的任何獲批產品導致或促成了不良醫療事件，我們和其他方（包括我們的任何潛在未來合作者）將被要求向監管機構報告，如果不這樣做，將導致對我們業務造成重大損害的制裁。

FDA和外國監管機構將要求我們和武田（關於含沃諾拉讚的產品）以及我們任何潛在的未來合作者報告我們已批准產品的不良醫學事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們獲悉不良事件的日期以及事件的性質觸發。我們、武田以及我們未來的任何潛在合作者或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們、武田或我們任何潛在的未來合作者或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、民事罰款、扣押我們的產品或延遲批准未來的產品。

遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求涉及大量支出和資源，我們、我們的合作伙伴或供應商在遵守方面的任何實際或預期失誤都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速發展，我們正在或可能會受到許多聯邦、州和外國法律、法規、標準和其他要求的約束，這些法律、法規、標準和其他要求涉及個人數據的收集、使用、披露、保留、安全和其他處理，例如我們可能在美國的營銷活動以及美國和國外的臨牀試驗中收集的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們尚無法確定未來法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區運營或收集、存儲、傳輸、使用、共享和以其他方式處理個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致責任或給我們帶來額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且將來可能會增加。如果我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律、法規或標準、我們的內部政策和程序或我們與隱私、安全或我們處理個人信息有關的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠、重大處罰、重大法律責任、我們的運營方式發生變化，以及我們的聲譽受損。任何可能對我們的運營、財務表現和業務產生重大不利影響的情況。

隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求的約束或影響，並面臨監管機構越來越多的審查或關注。在美國，除其他外，《健康保險和責任法案》規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。雖然我們不是HIPAA的覆蓋實體，但我們與作為覆蓋實體受HIPAA監管的醫療保健提供者進行互動。某些州還通過了全面和針對健康的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。此類法律法規將以解釋為準

不同的法院和其他政府機構，從而為我們和我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加利福尼亞州於2018年6月28日頒佈了CCPA，並於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理加州居民個人信息的覆蓋企業的隱私和安全義務。它規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些數據泄露行為的私人訴權和法定損害賠償。CPRA修訂了CCPA，自2023年1月1日起生效，對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制，以及選擇退出敏感數據的某些使用。它還成立了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，這可能會導致加強隱私和網絡安全執法。類似的法律已經在弗吉尼亞州、康涅狄格州、科羅拉多州和猶他州等其他州生效，並在其他州和聯邦一級頒佈或提出，反映出美國對個人信息的收集、使用、披露和其他處理方式進行更嚴格監管的趨勢。此類法律的頒佈可能會造成重疊但不同且可能相互衝突的要求拼湊在一起，這可能會使合規面臨挑戰。如果我們受到HIPAA、CCPA和類似的州隱私法的約束，遵守可能涉及大量支出和資源，任何未能或被認為未能遵守這些法律的要求可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，聯邦貿易委員會和許多州總檢察長繼續執行聯邦和州消費者保護法，防止因各種數據隱私和安全問題，如隱私政策中作出的承諾或未能適當保護個人信息，被視為違反聯邦貿易委員會法第5(A)條或類似的州法律，在商業中或影響商業的不公平或欺騙性行為或做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的網絡安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。

鑑於我們過去曾在歐洲贊助臨牀試驗，我們還須遵守歐盟一般數據保護條例或歐盟GDPR，以及英國一般數據保護條例和2018年數據保護法，或統稱為英國GDPR(歐盟GDPR和英國GDPR統稱為“GDPR”)，這些法規就處理歐洲經濟區和英國境內個人數據施加全面的數據隱私合規義務。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以最高2000萬歐元/英鎊或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。

此外，GDPR還加強了對從歐洲經濟區和英國向美國和歐盟委員會不認為具有“充分”數據保護法律的其他司法管轄區傳輸個人數據的審查。歐洲聯盟法院（CJEU）的判例法指出，僅依賴標準合同條款（歐盟委員會批准的標準合同形式，作為適當的個人數據傳輸機制）可能不一定在所有情況下都足夠，傳輸必須根據具體情況進行評估。2022年10月7日，拜登總統簽署了一項關於“加強對美國情報活動的保障”的行政命令，該命令引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施，以解決歐盟委員會就從歐洲經濟區向美國傳輸數據提出的擔憂，並構成了2022年12月13日發佈的新歐盟-美國數據隱私框架（DPF）的基礎。歐盟委員會於2023年7月10日通過了關於DPF的認證決定，使DPF成為歐盟GDPR轉移機制，適用於根據DPF進行自我認證的美國實體。2023年10月12日，DPF的英國擴展生效（經英國政府批准），作為英國GDPR數據傳輸機制，根據DPF的英國擴展進行自我認證。在未來，如果適用，我們希望依靠DPF將某些個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，並依靠DPF的英國擴展將某些個人數據從英國轉移到美國。過去，我們依賴歐盟標準合同條款和歐盟標準合同條款的英國附錄，將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的第三方轉移。我們預計國際個人數據傳輸方面現有的法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF的保密性決定將受到挑戰，向美國和其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的嚴格審查。隨着與數據傳輸相關的監管指導和執法環境的不斷髮展，我們可能會遭受額外的成本，投訴和/或監管調查或罰款，我們可能不得不停止使用某些工具和供應商並進行其他運營更改，我們必須並將不得不在規定的時間範圍內為現有客户和供應商安排實施修訂的標準合同條款，和/或如果我們無法以其他方式傳輸個人數據

在我們經營的國家和地區之間，它可能會影響我們提供服務的方式，地理位置或我們相關係統和運營的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

我們的內部信息系統，或我們的任何CRO、合同製造商、服務提供商、其他承包商或顧問或潛在未來合作者的信息系統，可能會出現故障或遭受網絡安全事件或違規行為，這可能會導致我們的產品開發計劃受到重大幹擾。

美國聯邦政府、各州政府和外國政府已通過或提出了關於收集、分發、使用、安全和存儲個人身份信息及其他個人數據的要求，聯邦和州消費者保護法正在被應用於執行與在線收集、使用和傳播數據有關的法規。儘管實施了網絡安全措施，但我們的內部信息系統以及我們當前和任何未來的CRO、合同製造商和其他服務提供商、承包商、顧問和合作者的內部信息系統容易受到眾多不斷變化的網絡安全風險的影響，這些風險威脅到我們信息系統和機密信息的機密性、完整性和可用性，包括來自不同威脅行為者的風險。例如國家贊助的組織、機會主義黑客和黑客活動家，以及通過各種攻擊媒介，例如社會工程/網絡釣魚、惡意軟件（包括勒索軟件）、內部人員的不當行為、人為或技術錯誤，以及由於開源軟件中嵌入的惡意代碼或錯誤配置，集成到我們（或我們的供應商或服務提供商）IT系統、產品或服務中的商業軟件中的“漏洞”或其他漏洞，以及自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障造成的損害。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由具有各種動機、專門知識、技術和工具-包括人工智能-的複雜和有組織的團體和個人進行的，以規避安全控制、逃避偵查和消除法醫證據。例如，2024年2月22日，UnitedHealth Group（UHG）披露，一名涉嫌與民族國家相關的網絡安全威脅行為者已經獲得了Change Healthcare的部分信息技術系統的訪問權限，該公司是UHG的附屬公司之一，為醫療保健行業提供眾多服務，如支付系統，索賠提交，福利驗證和事先授權。除其他事項外，這一違規行為擾亂了我們的患者自付援助卡計劃下的交易處理，以及某些藥店開具處方的能力，包括VOQUEZNA的處方。目前，UHG無法估計中斷的持續時間或程度。如果這種中斷持續下去，可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

由於我們對互聯網技術的依賴，以及我們遠程工作的員工(以及與我們建立戰略關係的供應商、承包商和其他組織的員工)數量的增加，我們還面臨着更多的網絡安全風險，這可能會為威脅參與者創造更多利用漏洞的機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到網絡安全事件或數據泄露，這些事件或數據泄露可能會在較長一段時間內保持不被檢測到。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，導致未經授權訪問、披露、丟失、處理或以其他方式泄露個人信息或個人可識別的健康信息(違反某些隱私法，如GDPR)或機密信息，或危及我們的信息系統或其中駐留的任何信息的機密性、完整性或可用性，則可能導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人信息的某些網絡安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。即使我們可能與此類供應商、承包商或其他組織有合同保護，但與網絡安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們招致包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產vonoprazan和任何未來的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。不能保證我們的網絡安全風險管理計劃和流程，包括我們的政策、控制或程序，在保護我們的信息系統和個人或機密信息方面將得到全面實施、遵守或有效保護。任何中斷或網絡安全事件將危及我們信息系統的機密性、完整性或可用性，或導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息

如果我們不提供任何信息，我們可能會招致責任，vonoprazan和任何未來的候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和網絡安全法律的行為而面臨鉅額罰款、處罰或責任。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或其他未經授權的行為，違反：(I)FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP和類似要求；或(Iii)聯邦和州醫療保健、安全、欺詐和濫用法律、數據隱私和網絡安全法律，以及其他類似的非美國法律，要求真實、完整和準確地報告財務信息或數據。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃的參與、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們已經並可能在未來聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，一旦進入商業化階段，我們可能會聘請第三方將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為可能

導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，如收購公司、資產購買和知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可，類似於我們在內部許可和獲得當前候選產品方面的方法。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然吾等可能不會進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等完成的任何額外交易可能會對本公司的業務、經營業績、財務狀況及前景產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們目前含有vonoprazan的產品和任何未來的候選產品、專有技術及其用途獲得並保持專利保護和商業祕密保護，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。如果我們無法保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不適用於我們的技術或vonoprazan或任何未來的候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害。我們通常通過在美國和海外提交與vonoprazan或對我們業務重要的任何未來候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們目前沒有任何已頒發的專利或未決的專利申請。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或未決專利申請來保護我們的專有地位。我們已經從武田獲得了一些美國、歐洲和加拿大的專利和專利申請的許可，這些專利和專利申請與化合物vonoprazan以及vonoprazan產品的使用和製造有關。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請頒發專利，而且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們未來的專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請將導致專利被髮布，或者已發佈的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證專利在發佈後不會被第三方侵犯、設計或失效。

即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們在適當保護與vonoprazan和任何未來候選產品相關的知識產權的能力方面的這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們不能確定許可人在美國的未決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家的專利申請中的權利要求是否會被美國專利商標局或美國專利商標局或外國的專利局和法院視為可申請專利，也不能確定許可人已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可強制執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴通過獲得和保護專利，成功地保護vonoprazan和任何未來的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們和我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，例如在武田許可下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護針對我們從第三方許可的技術的專利。我們也可能需要許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

我們不能確定我們的許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，包括我們從武田獲得許可的vonoprazan的權利，或者我們與許可人的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是武田許可證的一方，根據該許可證，我們被授予對我們的業務至關重要的知識產權權利，我們未來可能會與其他第三方簽訂額外的許可證協議。武田許可規定，我們預計未來任何許可知識產權的許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產有關的程序的影響，許可方

可能有權終止許可證，在這種情況下，我們將無法銷售許可證涵蓋的產品。此外，如果未來的許可協議包括來自不是相關知識產權原始許可人的第三方的從屬許可，則我們必須依賴我們的直接許可人履行其在主要許可協議下的義務，該許可人根據該主要許可協議獲得適用知識產權的權利，而我們可能與該權利的原始許可人沒有任何關係。如果該許可方未能履行其上游許可協議下的義務，原第三方許可方可能有權終止原始許可，這可能會終止我們的再許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠從相關權利的所有者那裏獲得我們自己的直接許可，而我們可能無法以合理的條款這樣做，或者根本不能這樣做，這可能會影響我們繼續開發和商業化vonoprazan和任何未來包含相關知識產權的候選產品的能力。

我們可能需要從第三方獲得更多許可以推進我們的研究或允許vonoprazan和任何未來候選產品的商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下不存在針對vonoprazan和任何未來候選產品的第三方專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，我們的某些協議可能會限制或延遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或可能會限制我們進行某些活動的能力。例如，如果我們選擇將我們與武田簽訂的現有許可協議中關於任何許可產品的權利再許可或轉讓給任何第三方，我們可能需要等待一段時間，或者直到出現某些資金或開發里程碑。

如果我們獲得的任何專利保護或非專利監管排他性的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去或未能獲得我們的任何專利保護或非專利監管排他性，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可撤銷性及商業價值存在高度不確定性。我們的許可未決和未來專利申請可能不會導致保護沃諾拉贊或任何未來候選產品或有效阻止其他人將競爭候選產品商業化的專利被髮布。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會大大減少，並且其範圍在發佈之後可能會重新解釋。即使我們將來擁有的專利申請或許可目前作為專利發佈，它們也可能不會以一種能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們現在或將來擁有或許可的任何未來專利可能會受到第三方的質疑或規避，或者可能會因第三方的質疑而縮小或無效。因此，我們不知道沃諾拉贊或任何未來候選產品是否會受到有效和可執行專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠以不侵權的方式開發類似或替代技術或產品，從而規避我們未來的專利或我們當前和未來許可方的專利，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

專利的發佈並不決定其發明人身份、範圍、有效性或可轉讓性，我們未來的專利或我們當前和未來許可方的專利可能不涵蓋沃諾拉贊或任何未來候選產品，也可能在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對，推導，撤銷，複審，授予後審查或PGR，以及在美國專利商標局或外國專利局挑戰我們的專利權的其他類似程序。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定不存在我們或我們的前任以及專利審查員在起訴期間不知道的無效現有技術。我們不能保證已找到與我們的授權專利和專利申請相關的所有潛在相關現有技術。我們也不能保證我們、我們的前任或許可方不存在已知的現有技術，但我們認為這些現有技術不會影響我們的授權專利和專利申請中權利要求的有效性或可撤銷性，儘管如此，最終被發現影響索賠的有效性或可撤銷性。在任何此類提交、程序或訴訟中的不利決定可能會縮小我們的專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方在不向我們付款的情況下將沃諾拉贊或任何未來候選產品商業化，並直接與我們競爭。在我們或我們當前和未來許可方的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權要求、發明人身份、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們未來的專利或未來的專利申請或我們當前和未來許可方的專利或專利申請在形式、準備、執行或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或無法執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效、可執行的專利。

任何專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的縮小、無效或不可執行可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制沃諾拉贊或任何未來候選產品的專利保護期限，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致我們的科學家和管理層花費大量成本和時間。此外，如果我們的未來專利和未來專利申請或我們當前和未來許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能阻止公司與我們合作許可、開發或商業化沃諾拉贊或任何未來候選產品。

除了專利獨佔性，我們產品的成功商業化還在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和保持非專利獨佔期，在此期間，FDA被排除在接受根據FDCA第505(B)(2)條提交的新藥申請或針對某些競爭產品的簡化新藥申請或ANDA。2021年5月，fda批准vonoprazan片劑分別與阿莫西林膠囊和克拉黴素片以及單獨使用阿莫西林膠囊聯合使用，獲得合格的傳染病產品或QIDP的稱號，用於治療幽門螺桿菌感染。2022年5月3日，FDA批准了我們用於這些產品的NDA，品牌分別為VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK。因為這些批准是針對含有活性部分的QIDP指定藥物，

Vonoprazan之前沒有得到批准，FDA授予了五年的NCE獨家經營權，根據GAIN法案將其延長了五年，導致總共十年的NCE獨家經營權，直到2032年5月3日。

2023年11月，我們獲得了VOQUEZNA的批准，它也含有vonoprazan。NCE排他性防止在排他性期間提交和FDA接受引用該NCE的505(B)(2)NDA或ANDA，FDA將這種形式的排他性解釋為附加於活性部分，使得具有該活性部分的藥物的ANDA和505(B)(2)NDA的提交和FDA接受直到創新者的排他性到期，無論FDA是否批准了有權獲得排他性的藥物的其他版本，也無論ANDA或505(B)(2)申請所指的特定上市藥物產品如何。因此，我們認為VOQUEZNA，因為它含有vonoprazan，應該受益於與我們針對VOQUEZNA Dual PAK和VOQUEZNA Triple Pack授予的NCE專有期相同的延長期限，直到2032年5月3日。

FDA的出版物《經批准的藥物產品與治療等效性評估》被稱為橙皮書，其中指出VOQUEZNA受益於與VOQUEZNA雙PAK和VOQUEZNA三PAK相同的五年NCE獨家專利期，但目前沒有確定Gain Act將我們認為它有權獲得的額外五年NCE獨家專利權延長。我們非正式地要求FDA更正VOQUEZNA列表，以反映與VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK相同的延長NCE獨家期限。然而，FDA到目前為止拒絕更新這些清單。因此，我們正在進一步與FDA接洽VOQUEZNA的橙色圖書清單，並向VOQUEZNA申請與vonoprazan捆綁在一起的延長的NCE獨家經營權。如果FDA最終得出結論，與我們的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK NDA相關的Gain Act延長NCE獨家經營權的期限不會延伸到我們的VOQUEZNA NDA，那麼我們可能會比目前預期的更早受到競爭。如果發生這種情況，將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

Vonoprazan或任何未來候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

我們可能依賴第三方來提交和起訴專利申請，並根據某些當前和未來的許可協議(如武田許可)維護專利或以其他方式保護許可的知識產權。在這種安排下，我們可能不會對某些特許專利或專利申請和其他知識產權的這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。此外，我們目前和未來的許可人可能不會在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們完全合作或不同意，這可能會損害此類專利權。我們未來可能會簽訂許可協議，許可人可能有權控制我們許可專利的實施或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或任何未來的許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋VOQUEZNA或任何未來候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，即使我們有權控制專利申請的起訴或我們從第三方獲得或許可的專利的執行，我們仍可能受到我們的前任或許可人及其律師在我們控制此類活動之前的行為或不作為的不利影響或損害。

第三方可能保留對他們許可給我們的技術的某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利、發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。例如，根據武田許可證，武田保留了除美國、歐洲和加拿大以外的所有國家的發明權。武田還保留了開發含有vonoprazan的某些藥物產品的權利，而vonoprazan並不是唯一的活性藥物成分。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超出許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、出售或進口VOQUEZNA和任何未來候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造VOQUEZNA和任何未來候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。

隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，VOQUEZNA和任何未來的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道VOQUEZNA和任何未來候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，而VOQUEZNA和任何未來的候選產品可能會侵犯這些專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本年度報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了我們的專利，但其他人可能持有可能阻止VOQUEZNA和任何未來候選產品上市的專有權利。

任何針對我們要求損害賠償並試圖禁止與VOQUEZNA和任何未來產品候選或工藝有關的活動的專利相關法律訴訟，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或開發VOQUEZNA和任何未來產品候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計VOQUEZNA和任何未來的產品候選或流程，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化VOQUEZNA和任何未來的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能無法通過收購和許可獲得或保持對我們當前產品和任何未來候選產品的必要權利。

由於我們的開發計劃未來可能需要使用其他第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們當前產品(包括VOQUEZNA)和任何未來候選產品必需的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或強制執行我們未來的專利或我們當前和未來許可方的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到挑戰，我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利可能被認定為無效或不可強制執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們當前和未來許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或任何此類許可方可能被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們當前和未來的任何許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對VOQUEZNA和任何未來產品候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或我們當前或未來許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們未來的專利和未來的專利申請或我們當前和未來的許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、程序或知識產權的感知價值可能是

被削弱了。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。

由第三方或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生或幹擾程序或外國專利局的類似程序可能是必要的，以確定關於我們未來專利或未來專利申請或我們當前和未來許可人的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的商業活動、臨牀試驗、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將幫助我們繼續將我們現有的產品商業化，並將任何未來的候選產品推向市場。

專利改革立法可能會增加圍繞我們未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請的起訴，以及我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利的執行或辯護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們可能不能確定我們或我們當前和未來的許可人是第一個(1)提交與VOQUEZNA和任何未來產品候選有關的專利申請或(2)發明專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請的起訴，以及我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

2012年，歐洲專利包或歐盟專利包法規獲得通過，目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利一攬子計劃於2023年6月1日開始實施。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC將

為我們的競爭對手提供一個新的論壇，集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據目前提議的歐盟專利套餐，我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。此外，如果我們不符合UPC下選擇退出的所有手續和要求，我們未來的歐洲專利可能仍然處於UPC的管轄之下。

美國專利法或其他國家或地區法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前產品和未來任何候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們未來的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。不斷演變的專利法司法解釋也可能對我們的業務產生不利影響。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行現有許可專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們未來專利、我們當前和未來許可人的專利或其他知識產權的發明權或所有權的索賠。.

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們未來專利、我們當前和未來許可人的專利或其他知識產權的所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在VOQUEZNA和任何未來候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們目前的產品包括VOQUEZNA和任何未來的候選產品都獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們當前產品和任何未來候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們當前的產品和未來的任何候選產品不能獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對vonoprazan的首次上市批准，我們相信我們的一項或多項美國專利或我們當前和未來許可方的專利，可能有資格根據藥品價格競爭和專利期限獲得有限的專利期限恢復

1984年的《修復法》或《哈奇-韋克斯曼修正案》。哈奇-韋克斯曼修正案允許專利恢復期限長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，以補償FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長不能將專利的剩餘期限延長至產品批准之日起14年以上，並且只有那些涵蓋此類已批准藥品、使用方法或生產方法的權利要求才可以延長。在某些外國，沃諾拉贊和任何未來候選產品獲得監管批准後，也可延長專利期限。但是，我們可能無法獲得延期，例如，未能在適用的最後期限內申請，未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。此外，所提供的專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限短於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，並提前推出他們的產品。

我們可能無法在我們的許可區域內保護我們的知識產權。

儘管我們已在美國和我們打算將我們的產品商業化的某些其他國家頒發了專利和正在申請的專利，但在我們許可地區的所有相關國家申請、起訴和維護專利的費用可能高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如美國的知識產權廣泛。此外，國外一些國家的法律對知識產權的保護程度也不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且可能會將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與VOQUEZNA或任何未來的候選產品競爭，我們的專利、我們當前和未來許可方的專利或其他知識產權可能無法有效或足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多外國的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的執行，這可能使我們難以阻止侵犯我們知識產權的行為或違反我們專有權利的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟可能會導致大量成本，並轉移我們的努力和注意力，從我們的業務的其他方面，可能使我們未來的專利或我們當前和未來許可人的專利面臨無效或狹義解釋的風險，使我們未來的專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能激怒第三方。對我們提出索賠我們可能無法在我們提起的任何訴訟中獲勝，並且賠償或其他補救措施（如果有的話）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們未來的專利和/或未來的申請以及我們當前和未來的許可人的專利和/或未來的申請的生命週期內的不同時間點向美國專利商標局和各外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們採用

在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則採取其他方式來補救因疏忽而造成的過失。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。倘發生該等事件，可能對我們的業務造成重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們可能需要與當前或未來的合作伙伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和專有技術，包括通過私人當事人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是其他國家。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們保護我們商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發vonoprazan和任何未來的候選產品，這在生物製藥行業是常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們為加強或保護我們與商標相關的所有權所做的努力，

商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們已經或可能在未來達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發產品和將其商業化的能力產生不利影響。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和合作夥伴的努力和活動。例如，根據武田許可證，武田有某些義務協助向我們轉移信息和材料，以及提供vonoprazan產品的臨牀和商業供應。協作和夥伴關係面臨許多風險，其中可能包括：

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們可能會在未來獲得或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規(也包括

稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人發放許可證，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

與我們普通股相關的風險

我們普通股股票的交易價格一直非常不穩定，而且很可能繼續如此，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們的普通股交易歷史有限，市場價格波動很大，未來可能會大幅波動，這取決於許多因素，如本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素，其中一些是我們無法控制的，包括以下因素：

此外，在過去，股東曾在生物製藥公司股票市場價格波動期間對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生大量成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們的執行官、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。此外，我們目前的許多董事都是由我們的主要股東任命的。

我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的大部分。因此，這些共同行動的人有能力控制或顯著影響提交給我們的董事會或股東批准的所有事項，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，根據貸款協議的條款，未經貸款人同意，吾等不得支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。我們普通股的股票可能不會升值，甚至不會維持股東購買股票的價格。

包括武田在內的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量普通股或認為這些出售可能發生可能會大大降低我們普通股的市場價格，並損害我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

截至2023年12月31日，武田擁有7,459,286股普通股，在證券法第144條允許的範圍內，有資格在公開市場出售。此外，截至2023年12月31日，最多9,378,875股普通股

受未償還期權、認股權證或其他權利約束，或根據我們的員工福利計劃為未來發行而預留的股票，在各種歸屬時間表、行使限制以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，我們提交了一份登記聲明，於2023年11月17日生效，登記了轉售由Frazier Life Sciences IX，L.P.或Frazier持有的最多5,827,415股普通股。作為註冊聲明的結果，Frazier能夠自由出售其部分或全部普通股。這些股東的任何出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興成長型公司，在IPO完成五週年後的財年最後一天之前，我們可能一直是一家新興成長型公司。然而，如果某些事件在這五年期滿之前發生，包括如果我們成為交易法第12b-2條所定義的“大型加速申報公司”，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期末之前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

如果我們依賴這些豁免，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不使用這項豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂會計準則。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7億美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可用的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院，包括任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟；但這一規定不適用於為執行《證券法》或《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。在任何此類索賠可能基於聯邦法律索賠的範圍內，《交易法》第27條對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟設立了獨家的聯邦管轄權。我們修訂和重述的公司註冊證書中對法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這些條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉，並在受到限制的情況下，抵消未來的應税收入，直到該等未使用的虧損到期(如果有的話)。

根據美國現行税法，在2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損或NOL結轉可以無限期結轉，但只能用於抵消我們每年80%的應税收入。我們的NOL結轉會受到美國國税局(IRS)和州税務機關的審查和可能的調整。根據修訂後的1986年《國税法》第382節或該法典，如果重要股東的所有權權益在三年期間累計變化超過50個百分點，我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制。由於所有權變更，包括與我們的首次公開募股或未來發行相關的變更，我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應税收入或納税義務的能力可能會受到限制。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未確定首次公開募股或其他交易導致我們所有權的累計變化金額，也沒有確定任何由此對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的限制。如果我們賺取應税收入，這些限制可能會導致我們未來的納税義務增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。

最近的美國税法可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。

2017年的減税和就業法案顯著改變了美國企業的聯邦所得税，包括降低美國企業所得税税率和修訂NOL規則。其中許多變化從2018年開始生效，沒有任何過渡期，也沒有對現有交易進行追溯。這項立法在許多方面都不清楚，可能會繼續受到美國財政部和美國國税局的潛在修訂和技術更正以及解釋和執行法規的影響，這已經減少或增加了立法的某些不利影響，未來可能會這樣做。我們將繼續與我們的税務顧問合作，以確定最近的税收立法作為一個整體將對我們產生的全面影響。我們敦促我們的投資者就此類立法和投資於我們普通股的潛在税收後果與他們的法律和税務顧問進行磋商。

一般風險因素

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病和其他自然或人為災害或業務的影響。

中斷，對此我們主要是自我保險。我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產vonoprazan，包括VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK以及任何未來的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克繼續上市的要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動可能不允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

作為一家上市公司，我們會產生大量成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。作為一家上市公司，我們產生的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，這些規章制度使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求在未來保持相同或類似的保險範圍而產生大量成本。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》規定的作為報告公司的要求，我們正在實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並招聘更多的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

未來，我們對財務報告的內部控制可能存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為我們和許多其他生物技術和製藥公司一樣，最近經歷了嚴重的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。取消解析D工作人員評論

不適用。

項目1C。網絡安全風險管理和戰略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。

我們基於國家標準與技術研究所網絡安全框架(NIST CSF)來設計和評估我們的計劃。這意味着我們使用NIST CSF作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。然而，這並不意味着我們符合任何技術標準、規範或要求。

我們的網絡安全風險管理計劃是我們整體企業風險管理計劃的一部分，並共享類似的治理流程和報告渠道，這些流程和報告渠道適用於整個企業風險管理計劃，適用於金融、法律、合規和其他運營風險領域。然而，不能保證我們的網絡安全風險管理計劃和流程，包括我們的政策、控制程序或程序，將在保護我們的系統和信息方面得到充分實施、遵守或有效。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

• 風險評估，旨在幫助識別我們的關鍵系統、信息、產品、服務和更廣泛的企業IT環境的重大網絡安全風險;

作為一個內部團隊，除其他外，負責管理(1)我們的網絡安全風險評估程序，(2)我們的安全控制，以及(3)我們對網絡安全事件的反應；

-酌情使用具有專題專門知識的外部服務提供商來評估、測試或以其他方式協助我們的安全控制的各個方面；

對我們的員工、事件應對人員和高級管理人員進行網絡安全意識培訓；

網絡安全事件應對計劃，其中包括應對網絡安全事件的程序；以及

為有權訪問我們的信息系統或數據的服務提供商、供應商和供應商提供第三方風險管理評估流程。

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險，包括任何先前的網絡安全事件，這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

網絡安全治理

本委員會認為網絡安全風險是其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(委員會)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。委員會定期收到管理層關於我們的網絡安全風險的報告。此外，還需要管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件的最新情況。

委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還聽取管理層關於我們的網絡風險管理計劃的簡報。

我們的管理團隊，包括首席財務和業務官，負責評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部IT人員，這些人員反過來又管理我們聘請的外部網絡安全顧問。我們的

管理團隊的經驗包括在加入我們之前負責開發和維護網絡安全風險管理計劃以及管理網絡安全風險。

我們的管理團隊通過各種方式監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部IT人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及由我們內部IT環境中部署的安全工具生成的警報和報告。

項目2.新聞歌劇

我們的公司辦公室位於伊利諾伊州的布法羅格羅夫和新澤西州的弗洛拉姆公園。我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

有關其他資料，請參閲本年度報告表格10-K第15項所載附註5“租賃承諾書”。

項目3.法律訴訟程序

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股自2019年10月25日首次公開募股以來，一直在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“PHAT”，向公眾公佈的價格為每股19.00美元。在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2024年3月4日，我們的普通股中有58,477,351股流通股由大約46名普通股的記錄持有人持有。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。此外，根據我們的貸款協議條款，我們被禁止在未經貸款人同意的情況下支付任何現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K的第12項，通過引用將其併入本文。

性能圖表

不適用。

股權證券的未登記銷售

不適用。

使用註冊證券所得收益

不適用。

發行人回購股權證券

沒有。

第六項。[R已保存]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分的相關説明。本討論和分析包含基於我們目前的信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括在“風險因素”或本年度報告其他部分中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於開發和商業化治療胃腸道疾病的新療法。我們批准的產品VOQUEZNA®、VOQUEZNA®Triple PAK®和VOQUEZNA®Dual PAK®含有口服小分子鉀競爭酸阻滯劑vonoprazan。PCAB是一種新型的藥物，可以阻斷胃酸的分泌。Vonoprazan是30多年來美國、歐洲或加拿大批准的第一種新型胃抗分泌劑，並顯示出快速、有效和持久的抗分泌作用。Vonoprazan在治療糜爛性胃食道反流病(或侵蝕性GERD)方面也顯示出比目前的護理標準更好的臨牀療效，並與抗生素聯合治療幽門螺桿菌，或幽門螺桿菌、感染。武田藥業有限公司開發了vonoprazan，並已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多國家和地區獲得了營銷批准。自2014年底在日本獲得批准以來，Vonoprazan在市場上的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。2019年5月，我們從武田獲得了美國、歐洲和加拿大的vonoprazan授權。

2021年，我們報告了vonoprazan的兩個關鍵的3期臨牀試驗的陽性背線數據：一個用於治療H.幽門 一種是用於感染或Phalcon-HP的藥物，另一種是用於治療侵蝕性GERD或Phalcon-EE的藥物。作為武田在日本和其他市場的vonoprazan開發計劃的一部分，武田產生了大量現有的臨牀數據，對這些數據進行了補充。2021年9月，我們提交了兩個新的藥物申請，或稱NDA，用於含有vonoprazan的聯合包裝，用於治療糖尿病幽門螺桿菌成人感染，一種聯合阿莫西林和克拉黴素(vonoprazan三聯療法)，另一種聯合阿莫西林(vonoprazan雙重療法)。2022年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了VOQUEZNA Triple PAK品牌下的vonoprazan三聯療法和VOQUEZNA Dual PAK品牌下的Vonoprazan雙重療法的NDA。根據我們合格的傳染病產品，或QIDP，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK的名稱，我們獲得了基於這些NDA中的vonoprazan成分的新化學實體或NCE的五年延長。我們認為，延長的NCE獨家經營權應該適用於我們開發並獲得FDA批准的任何其他經批准的或未來含有vonoprazan的產品。

雖然VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的NDA仍在FDA的審查中，但在2022年3月，我們以VOQUEZNA為品牌提交了針對vonoprazan的額外NDA，作為成人治療所有級別的侵蝕性GERD的治療方法，維持所有級別的腐蝕性GERD的癒合，以及緩解與侵蝕性GERD相關的胃灼熱。2022年8月，在VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK獲得批准但在推出之前，儘管VOQUEZNA針對腐蝕性GERD的NDA仍在審查中，我們宣佈了一種亞硝胺雜質的痕量水平，N-亞硝基-vonoprazan，或NVP，存在於我們最初的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙重PAK的商業藥物產品中。在確定這一雜質之後，在推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK之前，我們提交了針對我們批准的NDA的補充材料，目的是解決這個問題。然而，在2023年2月，我們收到了來自FDA的完整回覆信，涉及我們腐蝕性的GERD NDA和我們批准的NDA補充劑幽門螺桿菌NDA。完整的回覆信正式確認了FDA先前的要求，即我們提供額外的穩定性數據，以證明在產品的擬議保質期內，NVP的水平將保持在或低於96 ng/天，即FDA為NVP設定的每日可接受攝入量(AI)。FDA在完整的回覆信中沒有提到其他不足之處。2023年5月，我們向FDA重新提交了腐蝕性GERD NDA，2023年6月，我們提交了新的事先批准的補充劑幽門螺桿菌NDA。2023年10月27日和11月1日，FDA批准了我們的幽門螺桿菌NDA和我們的腐蝕性GERD NDA。因此，我們啟動了VOQUEZNA的商業發佈，用於腐蝕性GERD和幽門螺桿菌適應症，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA雙PAK治療H.幽門 2023年第四季度感染。

我們還在繼續開發vonoprazan作為治療與非侵蝕性GERD相關的胃灼熱症狀的藥物。2023年1月，我們報告了Phalcon-NERD-301的TOPLINE陽性結果，這是一項評估vonoprazan用於成人非腐蝕性GERD日常治療的安全性和有效性的第三階段研究，2023年8月，我們宣佈Phalcon-NERD-301的20周延長期成功完成。基於這項研究的結果，我們在2023年9月提交了一份保密協議

尋求批准vonoprazan作為成人非腐蝕性GERD相關胃灼熱症狀的每日一次治療。FDA已經為這個NDA分配了一項處方藥使用費法案，或PDUFA，目標行動日期為2024年7月19日，如果獲得批准，我們預計將在2024年第三季度推出vonoprazan這一新的適應症。此外，我們計劃在2024年啟動一項第三階段試驗，評估vonoprazan的新劑量方案是對非侵蝕性GERD患者的發作性胃灼熱緩解的“按需”治療，該劑量方案在美國未獲批准用於PPI。這項試驗將構成我們對vonoprazan的第四個第三階段試驗。2022年2月，我們報告了Phalcon-NERD-201的陽性背線結果，這是一項評估這種新劑量方案的第二階段概念驗證研究。我們計劃將vonoprazan在美國的臨牀開發擴大到嗜酸性食管炎，或EoE，這是最常見的嗜酸性胃腸道疾病類型。鑑於EoE的治療選擇有限，以及vonoprazan已證明的潛力，我們認為EoE是未來研究的重要適應症，並預計在2024年晚些時候啟動第二階段試驗，評估vonoprazan作為治療EoE成人和青少年患者的方法。

我們正在獨立地將VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK在美國商業化。我們計劃評估vonoprazan在歐洲和加拿大的商業合作伙伴關係，將vonoprazan的開發擴展到其他適應症、給藥方案和替代配方和包裝，並以資本高效的方式獲得或獲得更多用於治療胃腸道疾病的臨牀或商業階段候選產品。

我們於2018年開始運營，到目前為止，我們幾乎所有的資源都用於組織和配備我們公司的人員，業務規劃，籌集資金，授權我們最初和批准的候選產品vonoprazan，與監管機構會面，進行vonoprazan的第三階段臨牀試驗，準備vonoprazan的監管批准申請，以及準備我們的商業推出。到目前為止，我們的業務資金主要來自發行可轉換本票、商業銀行債務、我們首次公開發行的收益、我們的後續公開發行、我們的自動取款機發行和我們的收入利息融資協議。自公司成立至2023年12月31日，我們通過發行可轉換本票籌集了總計9,030萬美元的總收益，通過發行債務籌集了1.4億美元，通過出售10,997,630股普通股首次公開發行獲得了1.915億美元的淨收益，其中包括承銷商在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，全面行使其以每股19.00美元的公開發行價額外購買1,434,473股股票的選擇權，以及通過以每股39.48美元的公開發行價出售2,250,000股普通股獲得的淨收益8,860萬美元。以及額外的發售成本、收入利息融資協議所得款項淨額2.681億美元、根據自動櫃員機發售3,929,116股股份所得款項淨額3,870萬美元，以及出售12,793,750股普通股所得款項淨額1.414億美元，其中包括承銷商在扣除承銷折扣及佣金後，全面行使其按每股11.75美元價格購買1,668,750股股票的選擇權。截至2023年12月31日，我們擁有3.814億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與Hercules的貸款協議提取的剩餘1.6億美元，以及預期的產品收入，足以為至少未來12個月的運營提供資金，並將足夠為我們的運營提供資金，直至2026年底。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.016億美元和1.977億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.287億美元。我們預計在可預見的未來將繼續出現運營虧損。如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK或其他候選產品獲得批准，可能需要數年時間才能產生可觀的收入，以抵消這些運營虧損。因此，我們不確定何時或是否能夠實現盈利，如果是的話，我們是否能夠維持盈利。我們造成的淨虧損可能會隨季度和年度的變化而大幅波動。

到目前為止，我們產生的收入有限，在我們能夠從銷售我們批准的含有vonoprazan的產品中產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、我們的貸款協議、我們的收入利息融資協議、額外的債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的現金需求提供資金。然而，我們可能無法在需要時以有利條件或根本無法籌集更多資金或作出此類其他安排，這種風險可能會因世界各地持續的衝突和全球經濟狀況的影響而加劇。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

與武田簽訂的許可協議

2019年5月7日，我們和武田簽訂了獨家許可或武田許可，根據該許可，我們向美國、歐洲和加拿大授予了富馬酸vonoprazan的權利。在武田許可證有效期內，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我們及其附屬公司不得將任何治療酸相關疾病的藥品商業化，但在特定情況下某些仿製藥和非處方藥競爭產品除外。我們將負責vonoprazan產品的開發、製造和商業化。我們被要求使用商業上合理的努力，在我們許可的領土上開發和商業化vonoprazan產品。

根據武田的許可，武田擁有在我們的參與下，在全球範圍內自費準備、提交、起訴和維護所有武田和聯合專利的唯一權利和權力。我們負責準備、提交、起訴和維護由我們單獨製造的與vonoprazan相關的發明專利，費用由我們承擔，但須受武田的影響。

我們預先向武田支付了2,500萬美元的現金費用、1,084,000股普通股、以每股0.00004613美元的行使價購買7,588,000股普通股的認股權證或武田權證，並向武田授予權利，如果武田對公司的完全攤薄所有權低於完全攤薄資本的特定百分比，則武田有權獲得額外的普通股認股權證，或武田認股權證權利，包括在緊接我們首次公開募股結束前計算的未償還可轉換本票轉換後可發行的股票。武田權證於完成首次公開招股時並未獲分配公允價值，故此武田認股權證於到期時失效，且並無增發認股權證。我們同意在美國、歐洲和加拿大特許產品的年淨銷售額達到一定的階梯總銷售額時，向武田支付里程碑式的付款，最高里程碑總金額為2.5億美元。我們還同意按授權產品淨銷售額的較低兩位數百分比進行分級專利使用費支付，但須有特定的抵消和減少。使用費將按產品和國家/地區支付，從此類產品在該國的首次商業銷售開始，直至適用產品的許可專利最遲到期、該國的監管排他性到期，或在該國首次商業銷售後15年。

經營成果的構成部分

收入

2023年11月，隨着VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK在美國的商業推出，我們開始確認產品銷售收入，扣除返點、按存儲容量使用計費、折扣和其他調整。

收入成本

收入成本包括生產和分配與產品銷售有關的庫存的成本。這還包括根據武田許可協議向武田支付的特許權使用費(詳情請參閲附註4)。此外，產品銷售的運輸和處理成本被記錄為已發生的費用。最後，收入成本還可能包括與過多或過時的庫存調整費用有關的成本。

運營費用

研究與開發

到目前為止，我們的研發費用與vonoprazan的開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

研發費用包括：

我們計劃在可預見的未來繼續投資我們的研究和開發費用，同時繼續開發vonoprazan。由於臨牀和臨牀前開發本身的不可預測性，我們不能確定vonoprazan或任何未來候選產品的當前或未來臨牀試驗和非臨牀研究的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

根據以下因素，我們未來的臨牀開發成本可能會有很大差異：

銷售、一般和行政

銷售、一般和行政費用包括薪金和與員工有關的費用，包括商業、行政、財務、會計、法律、人力資源和其他行政職能人員的股票薪酬，與知識產權和公司事務有關的法律費用，以及會計和諮詢服務的專業費用。我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動和商業化活動。我們還預計與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的費用、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本都將增加。

利息收入

利息收入包括我們貨幣市場基金的利息。

利息支出

自2022年5月3日開始，利息支出包括收入利息融資協議的利息，該協議基於預期未來付款得出的推定實際利率和債務的賬面價值。我們根據當前賬面價值和經修訂的估計未來付款重新計算每個期間的實際利率。未來付款與以前估計數相比的變化計入當前和未來的融資費用。

從2023年12月14日開始，Hercules貸款項下的利息支出包括(I)浮動年利率的現金利息，等於(A)9.85%和(B)最優惠利率(如《華爾街日報》報道)加1.35%中較大者，條件是現金利率上限為10.35%，當公司實現某些里程碑時，現金利息將減少0.35%，(Ii)實物支付利息，年利率等於2.15%，及(Iii)就發行予貸款人的認股權證的公允價值、所產生的債務發行成本及支付末期付款的責任所記錄的Hercules貸款協議債務折讓攤銷。

自二零二一年九月十七日至二零二三年十二月十三日，Hercules貸款項下的利息開支包括(I)浮動年利率的現金利息，相當於(A)5.50%及(B)最優惠利率(如《華爾街日報》報道)加2.25%或利率中較大者的現金利息，(Ii)年利率等於3.35%的實物支付利息，及(Iii)就向貸款人發出的認股權證的公允價值、所產生的債務發行成本及支付末期付款的責任而記錄的Hercules貸款協議債務折讓攤銷。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

收入。截至2023年12月31日的一年中，與VOQUEZNA的銷售相關的產品收入為70萬美元，VOQUEZNA於2023年第四季度推出。

收入成本。截至2023年12月31日的一年，收入成本為20萬美元。在獲得FDA批准VOQUEZNA之前，我們確認與生產VOQUEZNA相關的庫存和相關成本為研發費用，因此，銷售商品的成本和相關毛利率不一定指示未來銷售商品的成本和毛利率。因此，與FDA批准之前發生的庫存積累相關的製造成本

已在上一期間支出，因此不包括在截至2023年12月31日的年度的銷售商品成本中。這些先前支出的成本對截至2023年12月31日的年度並不重要。

研究和開發費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為4990萬美元和7140萬美元。2150萬美元的減少包括與臨牀研究相關的費用減少2480萬美元，與vonoprazan有關的化學制造和控制(CMC)費用減少460萬美元，與諮詢和其他研究費用有關的費用減少180萬美元，但與人事相關的費用增加780萬美元和監管費用增加190萬美元，部分抵消了減少的費用。

銷售、一般和行政費用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，銷售、一般和行政費用分別為1.179億美元和1.01億美元。增加1,690萬美元的原因是，與人事有關的費用增加3,110萬美元，法律和其他費用增加60萬美元，但商業、醫療事務和其他服務的專業服務費用減少1,330萬美元，保險費減少110萬美元，諮詢費用減少40萬美元。

其他收入(費用)。截至2023年12月31日的年度的3430萬美元的其他支出包括大力神貸款和收入利息融資協議項下的4200萬美元的利息支出，部分被790萬美元的存款利息收入所抵消。截至2022年12月31日的年度的2,530萬美元的其他支出包括大力神貸款和收入利息融資協議項下的2,740萬美元的利息支出，但被存款利息收入210萬美元部分抵消。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們的運營已經產生了淨虧損和負現金流，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受淨虧損。截至2023年12月31日，我們擁有3.814億美元的現金和現金等價物。

與Hercules簽訂的貸款協議

於2021年9月17日，或截止日期，吾等與Hercules Capital，Inc.(以代理人或Hercules的身份)、作為行政代理和抵押代理以及作為貸款人和不時成為貸款協議當事方的其他金融機構(統稱為貸款人)簽訂了經修訂的貸款和擔保協議。

貸款協議規定，本金總額最高可達2億美元的定期貸款，或分多批發放的定期貸款。這些部分包括(I)本金總額為1億美元的第一批定期貸款，全部在截止日期獲得資金，或第一筆預付款，(Ii)第二批，最多額外5,000萬美元，(Iii)第三和第四批，額外總額5,000萬美元，於2022年5月向我們提供。

2022年9月27日，我們簽署了一項貸款協議修正案，即第二次貸款修正案，根據該修正案，本公司仍可獲得的5000萬美元第二批資金的日期已推遲到2023年5月15日，而不是2022年12月15日。

2023年5月9日，我們與貸款人簽訂了《貸款和擔保協議第三修正案》，根據該修正案，除其他事項外，(I)第二批可獲得性從2023年5月15日延長至2023年12月15日，並於2023年10月1日可用，(Ii)第三部分可獲得性從2023年9月30日延長至2023年12月15日，並於2023年10月1日可用，(Iii)履約契約的生效日期被修訂，以提供將契約觸發日期延長至2024年5月15日的選項，取決於FDA在2024年2月15日之前批准vonoprazan用於腐蝕性GERD或EE里程碑，以及(Iv)與Hercules的權證協議按如下所述進行了修改。2023年11月1日，EE達到里程碑，公約觸發日期延長至2024年5月15日。關於第三項貸款修正案，已向代理人支付150,000美元的部分延期修正案費用和100,000美元的契約延期修正案費用。這些費用一直是

計入債務貼現，並在貸款剩餘期限內按實際利息方法攤銷為利息支出。

2023年12月14日，我們與貸款人簽訂了《貸款和擔保協議第四修正案》，即《第四貸款修正案》，根據該修正案，除其他事項外，(I)將定期貸款的本金總額從2億美元增加到3億美元；(2)規定有可能通過被稱為第2至第6批的5個額外付款獲得2億美元的承付款，這些付款可根據某些里程碑和條件獲得：(A)第2批：5,000萬美元，其中4,000萬美元於2023年12月14日提供資金，截至2024年3月15日；(B)第3批：至2024年6月15日可動用2,500萬美元；(C)第4批：至2024年12月15日可動用2,500萬美元；(D)第5批：可動用5,000萬美元，但須達到規定的收入里程碑，直至2025年6月30日，和(E)第六期：可供使用的5,000萬美元，視實現具體的收入里程碑而定，直至2025年12月31日；(Iii)將純息期及到期日由2026年10月延長至2027年12月，(Iv)將現金利率由10.75%(浮動年利率相等於(A)5.50%及(B)最優惠利率(如《華爾街日報》所報道)加2.25%至9.85%(浮動利率以(A)9.85%或(B)美國《華爾街日報》Prime+1.35%中較大者為準)下調，惟現金利率上限應為10.35%，並於我們達到若干里程碑後，現金利息降低0.35%，(V)將實物支付利率由年利率3.35%降至2.15%。關於第四次貸款修正案，向代理人支付了250,000美元的修正費，記為債務貼現，並在剩餘期限內使用實際利息法攤銷利息支出。

定期貸款將於2027年12月1日或到期日到期。定期貸款包括(I)現金利息，年利率浮動等於(A)9.85%和(B)最優惠利率(如《華爾街日報》報道)加1.35%，或利率中較大者，以及(Ii)實物支付利息，年利率等於2.15%。我們只能在到期日之前支付利息。在唯利期過後，本金餘額及相關利息須於到期日全額償還。

此外，我們有義務支付定期貸款實際墊付金額的原始本金的7.50%的最後付款費用，或每筆定期貸款預付款和定期貸款預付款一起支付。關於第四次貸款修正案，最終支付費用被修訂為1,000,000美元外加根據協議於最終到期時到期的任何未來部分提款的3.00%。此外，第一期貸款預付款的初始最終付款費用被修改為於2026年10月1日支付。截至2023年12月31日，第一期貸款預付款總額為750萬美元，第二期限貸款預付款總額為220萬美元，兩者均計入其他長期負債。

根據《第四次貸款修正案》，我們可以選擇在到期前預付全部或部分定期貸款預付款，但在2026年10月1日之前預付時，預付最高可達定期貸款預付本金餘額的1.25%，如果預付款發生在2026年10月1日或之後，則預付0.50%的預付款費用。還款後，不得再借入定期貸款金額。

貸款協議包括慣例結算費、預付費和條款、違約事件以及陳述、擔保和契諾，包括金融契諾。《第四次貸款修正案》下的金融契約包括(I)最低現金契約和(Ii)履約契約如下：

一旦發生違約事件，在任何特定的治療期內，我們所欠的所有金額都可以宣佈立即到期，並由作為抵押品代理人的Hercules支付。截至2023年12月31日，我們遵守了貸款協議下所有適用的公約。

作為債務的抵押品，我們授予Hercules對我們幾乎所有財產(包括知識產權)的所有權利、所有權和權益的優先擔保權益。

關於訂立貸款協議，吾等向Hercules發出認股權證或認股權證，以購買相當於所資助定期貸款墊款總額2.5%的若干普通股，並將在未來定期貸款墊款獲得資金時向Hercules增發認股權證。在截止日期，我們發行了74,782股普通股的認股權證。認股權證的行使期限為七年，自發行之日起，每股行權價相當於33.43美元，這是我們普通股在2021年9月16日的收盤價。關於訂立第三項貸款修訂，吾等修訂將於提取未來部分時發行的認股權證的格式，使該等認股權證的行使價等於(I)11.6783美元，即訂立第三項貸款修訂前的往績十日抵押貸款額度及(Ii)吾等提取未來貸款額度的日期之前的累算十日抵押貸款額度。關於加入第四修正案，我們取消了未來所有部分的認股權證協議。與第一次付款一起簽發的認股權證沒有作為這項修正案的一部分進行修改。未償還認股權證的行使價和條款保持不變。

認股權證最初的130萬美元公允價值、970萬美元的最終利息支付費用和350萬美元的債務發行成本已記錄為債務貼現，並正在使用有效利息方法攤銷至定期貸款期限內的利息支出。

收入利息融資協議

2022年5月3日，我們與NovaQuest Capital Management(NQ)、Sagard Holdings Manager LP(Sagard)、Hercules Capital，Inc.(Hercules Capital，Inc.)以及NQ和Sagard或初始投資者管理或提供諮詢的實體簽訂了收入利息融資協議，根據該協議，我們可以從初始投資者那裏獲得高達2.6億美元的資金。根據收入利息融資協議的條款，我們在最初成交時收到1億美元，並在FDA於2023年第四季度批准vonoprazan用於治療腐蝕性GERD後獲得額外1.6億美元。此外，於2022年10月31日，吾等與初始投資者及CO Finance LVS XXXVII LLC或額外投資者，以及Hercules Capital，Inc.(其根據該特定貸款協議或聯合協議就收入利息融資協議為其本身及貸款人的行政代理及抵押品代理)訂立合併及豁免協議。根據聯合協議的條款，在FDA批准vonoprazan用於腐蝕性GERD後，我們在2023年第四季度獲得了1,500萬美元的額外資金，併為實現銷售里程碑提供了2,500萬美元的額外資金，或里程碑額外資金，以及與批准的額外資金一起，或額外投資者資金。最初的投資者放棄了獲得任何額外投資者資金的第一要約權利。由初始投資者和任何後續投資者出資的總金額在本文中被稱為投資額。

根據收入利息融資協議，初始投資者和額外投資者有權就含有vonoprazan的產品的淨銷售收取10%的特許權使用費。特許權使用費税率取決於超過某些年度門檻的淨銷售額，以及如果我們獲得FDA批准vonoprazan用於治療與非侵蝕性GERD相關的胃灼熱的適應症。當投資者的支付總額等於投資額的200%時，投資者從淨銷售額中獲得特許權使用費的權利將終止。此外，在(I)2024年4月30日和(Ii)腐蝕性GERD監管審批付款日期(以較早者為準)之後的任何時間，我們有權支付相當於投資額的200%減去已經支付的任何特許權使用費的上限付款，屆時協議將終止。

如果投資者在2028年12月31日之前沒有收到投資額的100%以上的合計付款，在2037年12月31日之前沒有收到投資額的至少200%，這兩項都是最低金額，那麼我們將有義務向投資者支付足以使投資者總額達到適用的最低金額的現金。

在2025年4月1日之前、2025年4月1日至2028年4月1日之間以及2028年4月1日之後發生違約事件時，我們有義務分別支付投資額的1.30倍、投資額的1.65倍和投資額的2.0倍，減去我們之前根據協議支付的任何金額。

在市場上提供產品

2020年11月10日，我們簽訂了公開市場銷售協議SM，或與Jefferies LLC或銷售代理簽訂的銷售協議，根據該協議，我們可不時透過銷售代理或2020年自動櫃員機發售，出售總髮行價高達1.25億美元的普通股股份。根據銷售協議進行的普通股銷售(如果有)將在我們於2020年11月10日提交併由美國證券交易委員會宣佈於2020年11月16日生效的S-3表格貨架登記表下進行。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等將根據銷售協議出售任何股份。銷售代理或我方可隨時終止銷售協議。銷售協議於2023年11月9日到期。在截至2022年12月31日的一年中，我們通過ATM發售出售了2,414,897股普通股，扣除80萬美元的發行成本後，淨收益約為2,460萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們通過ATM發售出售了1,514,219股普通股，扣除40萬美元的發行成本後，淨收益約為1,410萬美元。截至2023年12月31日，我們使用了2020年自動取款機產品中可用的1.25億美元中的3990萬美元。

2023年11月9日，我們簽訂了公開市場銷售協議SM，或與Jefferies LLC或銷售代理簽訂的銷售協議，根據該協議，我們可不時通過銷售代理或自動櫃員機發售，出售總髮行價高達1.5億美元的普通股。根據銷售協議進行的普通股銷售(如果有)將在我們於2023年11月9日提交併由美國證券交易委員會宣佈於2023年11月17日生效的S-3表格貨架登記表下進行。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等將根據銷售協議出售任何股份。截至2023年12月31日，我們沒有使用自動取款機產品下可用的1.5億美元。

承銷的公開發行

2023年5月23日，我們完成了承銷的公開發行，出售了12,793,750股普通股，其中包括承銷商全面行使購買1,668,750股的選擇權，每股價格為11.75美元，總毛收入為1.503億美元。扣除承銷折扣和佣金後的淨收購價為每股11.08美元，產生淨收益1.418億美元。我們因此次公開募股額外產生了40萬美元的發售費用。

資金需求

根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，以及根據與Hercules簽訂的貸款協議提取的剩餘1.6億美元，以及預期的產品收入，足以為至少未來12個月的運營提供資金，並將足以為我們的運營提供資金，直到2026年底。我們預計這些金額將使我們能夠完成正在進行的研究沃諾拉贊治療非Escherichia GERD（每日給藥）的III期臨牀試驗，以及VOQUEZNA治療Escherichia GERD（每日給藥）的商業活動。 H.幽門 和埃克塞特。然而，我們對我們的財務資源將足以支持我們的運營的時間段的預測是一個前瞻性的陳述，涉及風險和不確定性，實際結果可能會有很大的不同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更快地耗盡我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，並且這些試驗的進展和費用的時間是不確定的。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、貸款協議、收入利息融資協議、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

包括我們現有的現金和現金等價物，我們相信我們手頭有足夠的營運資本為運營提供資金，因此在財務報表發佈之日，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力是毋庸置疑的。我們不能保證我們將成功地獲得額外的資金，我們對未來營運資金需求的預測將被證明是準確的，或者任何額外的資金將足以在未來幾年繼續運營。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與Hercules的貸款協議提取的剩餘1.6億美元，以及預期的產品收入，足以為至少未來12個月的運營提供資金，並將足夠為我們的運營提供資金，直至2026年底。

現金流

下表彙總了所示每個期間的現金流量淨額活動(以千計)：